JP2015155472A - Toll様レセプターモジュレーターとしての置換ベンゾアゼピン - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2009年8月18日に出願された米国仮特許出願番号61/234,971に対する優先権を主張する。上記出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
(発明の分野)
本発明は、免疫機能を調節するための方法および組成物に関する。より特定すると、本発明は、TLR7および/またはTLR8により媒介されるシグナル伝達を調節するための組成物および方法に関する。
免疫系の刺激(先天免疫および適応性免疫のいずれかまたは両方の刺激を包含する)は、宿主に対する保護的な結果または有害な生理学的結果のいずれかをもたらし得る、複雑な現象である。近年、適応性免疫を開始させて支持すると考えられている、先天免疫の基礎にある機構に対する興味が増大している。この興味は、部分的には、高度に保存されたパターン認識レセプタータンパク質のファミリーの最近の発見によってもたらされている。このファミリーは、Toll様レセプター(TLR)として公知であり、病原体関連分子パターン(PAMP)に対するレセプターとして、先天免疫に関与すると考えられている。従って、先天免疫を調節するために有用な組成物および方法は、非常に興味深い。なぜなら、これらの組成物および方法は、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、対宿主性移植片病(GvHD)、感染、がん、および免疫欠損を包含する状態に対する治療アプローチに影響を与え得るからである。
(項目1)
式I:
を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式Iにおいて:
Yは、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールであり、ここで該置換されたアリールまたは該置換されたヘテロアリールは、CN、OH、-C(=O)R9、ハロゲン、および-CH=CHC(=O)R9から独立して選択される1個以上の基で置換されており;
R9は、アルキル、OR15、およびNR10R11から選択され;
R15は、H、アルキル、および-CH2O(アルキル)から選択され、
R10およびR11は各々独立して、アルキルであり、ここで該アルキルは、-OHで必要に応じて置換されているか、またはR10とR11とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、ここで該複素環式環は、1個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
R2は、OR14およびNR6R7から選択され;
R6およびR7は、各々独立して、H、アルキル、シクロアルキル、複素環またはベンジルから選択され、ここで該アルキル、該シクロアルキル、または該ベンジルは、-F、-OR8、-NR12SO2R13、-C(=O)NR12R13から独立して選択される1個以上の基で必要に応じて置換されるか、またはR6とR7とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、さらに、該複素環式環は、1個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
R8は、水素およびアルキルから選択され、そして
R12、R13およびR14は、各々独立して、Hおよびアルキルから選択され、ここで該アルキルは、-OHで必要に応じて置換されており;
ただし、
a)Yが
で置換されたアリールである場合、R2は-OEtではなく、または
b)Yが、-C(=O)R9で置換されたアリールであり、R9がNR10R11であり、かつR10とR11とが、これらが結合している窒素原子と一緒になって非置換ピロリジン環を形成する場合、R2は、-OEtでも-N(プロピル)2でもない、
化合物。
(項目2)
式II:
を有する、項目1に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式IIにおいて、Wは、Hまたは-OHであり;Zは、Hまたは-OHであり;そしてnは、1または2であり、
ただし、WとZとの両方がHであり、かつnが1である場合、R2は-OEtでも-N(プロピル)2でもない、
化合物。
(項目3)
式III:
を有する、項目1に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいは
その塩であって、式IIIにおいて、
Tは、CH、CZ、またはNであり;
Uは、CH、CZ、またはNであり;
Vは、CH、CZ、またはNであり;
Xは、CH、CZ、またはNであり;
Wは、CH、CZ、またはNであり;
Zは、ハロゲン、-CN、-CONR16R17、-COOR18、-CH=CHCOOR18、および-OR19から選択され;そして
R16、R17、R18、およびR19は、各々独立して、H、アルキル、および-CH2O(アルキル)から選択される、
化合物。
(項目4)
式IV:
を有する、項目5に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩。
(項目5)
式V:
を有する、項目5に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式Vにおいて、Uは、NまたはCZであり、そしてZはハロゲンである、化合物。
(項目6)
式VI:
を有する、項目1に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式VIにおいて、
Jは独立して、ハロゲン、-C(=O)R9および-CH=CHC(=O)R9から選択され;
pは、1、2、および3から選択され;
ただし、pが1であり、かつJが、アリール環の4位に結合した
である場合、R2は-OEtではなく、そしてさらに、pが1であり、かつJが、アリール環の4位に結合した
である場合、R2は、-OEtでも-N(プロピル)2でもない、
化合物。
(項目7)
式VII:
を有する、項目1に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式VIIにおいて:
Yは、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、ここで該アリールまたは該ヘテロアリールは、-C(=O)R9、ハロゲン、および-CH=CHC(=O)R9から独立して選択される1個以上の基で置換されており;
R9は、アルキル、OR15、およびNR10R11から選択され;
R15は、H、アルキル、および-CH2O(アルキル)から選択され;
R10およびR11は各々独立して、アルキルであり、ここで該アルキルは、-OHで必要に応じて置換されているか、またはR10とR11とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、ここで該複素環式環は、1個以上の-OHで必要に応じて置換されており;そして
R6およびR7は、各々独立して、H、アルキルまたはアルケニルから選択され、ここで該アルキルまたは該アルケニルは、-Fまたは-OHから独立して選択される1個以上の基で必要に応じて置換されており;
ただし、Yが、-C(=O)R9で置換されたアリールであり、R9がNR10R11であり、かつR10とR11とが、これらが結合している窒素原子と一緒になって非置換ピロリジン環を形成する場合、R6とR7とは両方がプロピルにはならない、
化合物。
(項目8)
Yは、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、ここで該アリールまたは該ヘテロアリールは、-C(=O)R9、ハロゲン、および-CH=CHC(=O)R9から独立して選択される1個以上の基で置換されており;
R9は、OR15であり;
R15は、H、アルキル、および-CH2O(アルキル)から選択され;そして
R6およびR7は、各々独立して、H、アルキルまたはアルケニルから選択され、ここで該アルキルまたは該アルケニルは、-Fまたは-OHから独立して選択される1個以上の基で必要に応じて置換されている、
項目7に記載の化合物。
(項目9)
Yは、置換されたアリールであり、ここで該アリールは、-C(=O)R9で置換されており;
R9は、アルキル、OR15、およびNR10R11から選択され;
R15は、H、アルキル、および-CH2O(アルキル)から選択され;
R10とR11とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、ここで該複素環式環は、1個以上の-OHで必要に応じて置換されており;そして
R6およびR7は、各々独立して、H、アルキルまたはアルケニルから選択され、ここで該アルキルまたは該アルケニルは、-Fまたは-OHから独立して選択される1個以上の基で必要に応じて置換されており;
ただし、R9がNR10R11であり、かつR10とR11とが、これらが結合している窒素原子と一緒になって非置換ピロリジン環を形成する場合、R6とR7とは両方がプロピルにはならない、
項目7に記載の化合物。
(項目10)
式VIIa:
を有する、項目7に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式VIIaにおいて:
vは、0、1、または2であり;
R6は、H、アリル、プロパ-1-エニル、およびプロピルから選択され、ここで該プロピルは、1個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
R7は、アリル、プロパ-1-エニル、およびプロピルから選択され、ここで該プロピルは、1個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
ただし、vが0である場合、R6とR7とは両方がプロピルにはならない、
化合物。
(項目11)
およびその互変異性体、そのエナンチオマーならびにその塩からなる群より選択される、項目1に記載の化合物。
(項目12)
およびその互変異性体、そのエナンチオマーならびにその塩からなる群より選択される、項目11に記載の化合物。
(項目13)
およびその互変異性体、そのエナンチオマーならびにその塩からなる群より選択される、項目11に記載の化合物。
(項目14)
およびその互変異性体、そのエナンチオマーならびにその塩からなる群より選択される、項目11に記載の化合物。
(項目15)
前記塩が薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物。
(項目16)
TLR7および/またはTLR8により媒介される状態を処置するためのキットであって:
a)項目1に記載の化合物またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩を含有する薬学的組成物;および
b)必要に応じて、使用説明書
を備える、キット。
(項目17)
項目1に記載の化合物またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩を、薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと一緒に含有する、薬学的組成物。
(項目18)
TLR7および/またはTLR8により媒介される状態を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、有効量の項目1に記載の化合物またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩を投与する工程を包含する、方法。
(項目19)
患者の免疫系を調節する方法であって、免疫系の調節を必要とする患者に、有効量の項目1に記載の化合物またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩を投与する工程を包含する、方法。
(発明の要旨)
本明細書中に記載される組成物は、インビトロおよびインビボにおいて、免疫応答を調節するために有用である。このような組成物は、多数の治療用途において(例えば、望ましくない免疫活性が関与する状態(炎症性障害および自己免疫障害が挙げられる)を処置または予防するための方法において)用途を見出す。
Yは、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールであり、ここでこの置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールは、CN、OH、-C(=O)R9、ハロゲン、および-CH=CHC(=O)R9から独立して選択される1個以上の基で置換されており;
R9は、アルキル、OR15、またはNR10R11から選択され;
R15は、H、アルキル、および-CH2O(アルキル)から選択され、
R10およびR11は各々独立して、アルキルであり、ここでこのアルキルは、-OHで必要に応じて置換されているか、またはR10とR11とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、ここでこの複素環式環は、1個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
R2は、OR14およびNR6R7から選択され;
R6およびR7は、各々独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはベンジルから選択され、ここでこのアルキル、シクロアルキル、またはベンジルは、-F、-OR8、-NR12SO2R13、-C(=O)NR12R13から独立して選択される1個以上の基で必要に応じて置換されるか、またはR6とR7とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、さらに、この複素環式環は、1個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
R8は、水素およびアルキルから選択され、そして
R12、R13およびR14は、各々独立して、Hおよびアルキルから選択され、ここでこのアルキルは、-OHで必要に応じて置換されており;
ただし、
a)Yが
b)Yが、-C(=O)R9で置換されたアリールであり、R9がNR10R11であり、かつR10とR11とが、これらが結合している窒素原子と一緒になって非置換ピロリジン環を形成する場合、R2は-OEtでも-N(プロピル)2でもない。
ただし、WとZとの両方がHであり、かつnが1である場合、R2は-OEtでも-N(プロピル)2でもない。
Tは、CH、CZ、またはNであり;
Uは、CH、CZ、またはNであり;
Vは、CH、CZ、またはNであり;
Xは、CH、CZ、またはNであり;
Wは、CH、CZ、またはNであり;
Zは、ハロゲン、-CN、-CONR16R17、-COOR18、-CH=CHCOOR18、および-OR19から選択され;
R16、R17、R18、およびR19は、各々独立して、H、アルキル、および-CH2O(アルキル)から選択され;そしてR2は、式Iにおいて定義されたとおりである。
Jは独立して、ハロゲン、-C(=O)R9および-CH=CHC(=O)R9から選択され;
pは、1、2、および3から選択され;そしてR2は、式Iにおいて定義されたとおりであり;
ただし、pが1であり、かつJが、アリール環の4位に結合した
Yは、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、ここでこのアリールまたはヘテロアリールは、-C(=O)R9、ハロゲン、および-CH=CHC(=O)R9から独立して選択される1個以上の基で置換されており;
R9は、アルキル、OR15、およびNR10R11から選択され;
R15は、H、アルキル、および-CH2O(アルキル)から選択され;
R10およびR11は各々独立して、アルキルであり、ここでこのアルキルは、-OHで必要に応じて置換されているか、またはR10とR11とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、ここでこの複素環式環は、1個以上の-OHで必要に応じて置換されており;そして
R6およびR7は、各々独立して、H、アルキルまたはアルケニルから選択され、ここでこのアルキルまたはアルケニルは、-Fまたは-OHから独立して選択される1個以上の基で必要に応じて置換されており;
ただし、Yが、-C(=O)R9で置換されたアリールであり、R9がNR10R11であり、かつR10とR11とが、これらが結合している窒素原子と一緒になって非置換ピロリジン環を形成する場合、R6とR7とは両方がプロピルにはならない。
性疾患、炎症性障害、移植片拒絶、および対宿主性移植片病)を、このような疾患または
状態を罹患する哺乳動物(例えば、ヒト)において処置する際の医薬として使用するための、本発明の化合物またはその塩が提供される。また、本明細書中に記載される疾患および状態(例えば、がん、自己免疫疾患、感染性疾患、炎症性障害、移植片拒絶、および対宿主性移植片病)の、このような疾患または状態を罹患する哺乳動物(例えば、ヒト)における処置のための医薬の調製における、本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。
ための医薬の調製における、本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。
特定の局面において、本発明は、TLR7および/またはTLR8により媒介されるシグナル伝達を調節するために有用な組成物および方法を提供する。より特定すると、本発明の1つの局面は、式I:
Yは、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールであり、ここでこの置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールは、CN、OH、-C(=O)R9、ハロゲン、および-CH=CHC(=O)R9から独立して選択される1個以上の基で置換されており;
R9は、アルキル、OR15、およびNR10R11から選択され;
R15は、H、アルキル、および-CH2O(アルキル)から選択され、
R10およびR11は各々独立して、アルキルであり、ここでこのアルキルは、-OHで必要に応じて置換されているか、またはR10とR11とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、ここでこの複素環式環は、1個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
R2は、OR14およびNR6R7から選択され;
R6およびR7は、各々独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはベンジルから選択され、ここでこのアルキル、シクロアルキル、またはベンジルは、-F、-OR8、-NR12SO2R13、-C(=O)NR12R13から独立して選択される1個以上の基で必要に応じて置換されるか、またはR6とR7とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、さらに、この複素環式環は、1個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
R8は、水素およびアルキルから選択され、そして
R12、R13およびR14は、各々独立して、Hおよびアルキルから選択され、ここでこのアルキルは、-OHで必要に応じて置換されており;
ただし、
a)Yが
b)Yが、-C(=O)R9で置換されたアリールであり、R9がNR10R11であり、かつR10とR11とが、これらが結合している窒素原子と一緒になって非置換ピロリジン環を形成する場合、R2は-OEtでも-N(プロピル)2でもない。
式Iの化合物である。
そしてR2は、式Iについて記載されたとおりである。1つの実施形態において、本発明は、式IIを有する化合物またはその塩に関するが、ただし、WとZとの両方がHであり、nが1である場合、R2は-OEtでも-N(プロピル)2でもない。
Tは、CH、CZ、またはNであり;
Uは、CH、CZ、またはNであり;
Vは、CH、CZ、またはNであり、
Xは、CH、CZ、またはNであり、
Wは、CH、CZ、またはNであり、
Zは、ハロゲン、-CN、-CONR16R17、-COOR18、-CH=CHCOOR18、および-OR19から選択され;
R16、R17、R18、およびR19は、各々独立して、H、アルキル、および-CH2O(アルキル)から選択され;そしてR2は、式Iについて記載されたとおりである。
Uは、CH、CZ、またはNであり;Zは、ハロゲン、-CN、-CONR16R17、-COOR18、-CH=CHCOOR18、および-OR19から選択され;R16、R17、R18、およびR19は、各々独立して、H、アルキル、および-CH2O(アルキル)から選択され;そしてR2は、式Iについて記載されたとおりである。
Vは、CH、CZ、またはNであり;Zは、ハロゲン、-CN、-CONR16R17、-COOR18、-CH=CHCOOR18、および-OR19から選択され;R16、R17、R18、およびR19は、各々独立して、H、アルキル、および-CH2O(アルキル)から選択され;そしてR2は、式Iについて記載されたとおりである。
T、UおよびVは、各々独立して、CH、CZ、またはNから選択され;Zは、ハロゲン、-CN、-CONR16R17、-COOR18、-CH=CHCOOR18、および-OR19から選択され;R16、R17、R18、およびR19は、各々独立して、H、アルキル、および-CH2O(アルキル)から選択され;そしてR2は、
式Iについて記載されたとおりである。
式IIIc、式IIIdまたはその塩を有する化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、R16とR17との両方がアルキルである、化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、アルキルがメチルおよびエチルから選択される、化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、アルキルがメチルである、化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、アルキルがエチルである、化合物またはその塩に関する。
、本発明は、アルキルがメチルおよびエチルから選択される、化合物またはその塩に関する。
態において、本発明は、アルキルがエチルである、化合物またはその塩に関する。
関する。
Jは独立して、ハロゲン、-C(=O)R9および-CH=CHC(=O)R9から選択され;
pは、1、2、および3から選択され;
R2は、OR14およびNR6R7から選択され;
R6およびR7は、各々独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはベンジルから選択され、ここでこのアルキル、シクロアルキル、またはベンジルは、-F、-OR8、-NR12SO2R13、-C(=O)NR12R13から独立して選択される1個以上の基で必要に応じて置換されるか、またはR6とR7とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、さらに、この複素環式環は、1個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
R8は、水素およびアルキルから選択され;
R9は、アルキル、OR15、およびNR10R11から選択され;
R10およびR11は各々独立して、アルキルであり、ここでこのアルキルは、-OHで必要に応じて置換されているか、またはR10とR11とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、ここでこの複素環式環は、1個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
R12、R13およびR14は、各々独立して、Hおよびアルキルから選択され;そして R15は、H、アルキル、および-CH2O(アルキル)から選択される。1つの実施形態において、本発明は、式VIを有する化合物またはその塩に関するが、ただし、pが1であり、かつJが、アリール環の4位に結合した
たはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、pが2であり、一方のJが-C(=O)R9であり、そして他方のJがハロゲンである、化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、R9がOR15である化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、R15がアルキルである化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、R15がエチルおよびメチルから選択される化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、一方のJが-C(=O)R9であり、そして他方のJがFである、化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、R9がOR15である化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、R15が-CH2O(アルキル)である化合物またはその塩に関する。
Yは、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、ここでこのアリー
ルまたはヘテロアリールは、-C(=O)R9、ハロゲン、および-CH=CHC(=O)R9から独立して選
択される1個以上の基で置換されており;
R9は、アルキル、OR15、およびNR10R11から選択され;
R15は、H、アルキル、および-CH2O(アルキル)から選択され;
R10およびR11は各々独立して、アルキルであり、ここでこのアルキルは、-OHで必要に
応じて置換されているか、またはR10とR11とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、ここでこの複素環式環は、1個以上の-OHで必要に応じて置
換されており;そして
R6およびR7は、各々独立して、H、アルキルまたはアルケニルから選択され、ここでこ
のアルキルまたはアルケニルは、-Fまたは-OHから独立して選択される1個以上の基で必
要に応じて置換されており;
ただし、Yが、-C(=O)R9で置換されたアリールであり、R9がNR10R11であり、かつR10とR11とが、これらが結合している窒素原子と一緒になって非置換ピロリジン環を形成する場合、R6とR7とは両方がプロピルにはならない。
Yは、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、ここでこのアリー
ルまたはヘテロアリールは、-C(=O)R9、ハロゲン、および-CH=CHC(=O)R9から独立して選
択される1個以上の基で置換されており;
R9は、OR15であり;
R15は、H、アルキル、および-CH2O(アルキル)から選択され;そして
R6およびR7は、各々独立して、H、アルキルまたはアルケニルから選択され、ここでこ
のアルキルまたはアルケニルは、-Fまたは-OHから独立して選択される1個以上の基で必
要に応じて置換されている。
Yは、置換されたアリールであり、ここでこのアリールは、-C(=O)R9で置換されており;
R9は、アルキル、OR15、およびNR10R11から選択され;
R15は、H、アルキル、および-CH2O(アルキル)から選択され、
R10とR11とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、ここでこの複素環式環は、1個以上の-OHで必要に応じて置換されており;そして
R6およびR7は、各々独立して、H、アルキルまたはアルケニルから選択され、ここでこ
のアルキルまたはアルケニルは、-Fまたは-OHから独立して選択される1個以上の基で必
要に応じて置換されており;
ただし、R9がNR10R11であり、R10とR11とが、これらが結合している窒素原子と一緒に
なって非置換ピロリジン環を形成する場合、R6とR7とは両方がプロピルにはならない、
式VIIを有する化合物に関する。
、式VIIを有する化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、R6およびR7が、各
々独立してアルキルであり、ここでこのアルキルは置換されていない、式VIIを有する化
合物に関する。別の実施形態において、本発明は、Yが置換されたアリールである、式VIIを有する化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、Yが置換されたフェニルで
ある、式VIIを有する化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、Yが置換されたヘテロアリールである、式VIIを有する化合物に関する
別の実施形態において、本発明は、式VIIa:
vは、0、1、または2であり;
R6は、H、アリル、プロパ-1-エニル、およびプロピルから選択され、ここでこのプロピルは、1個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
R7は、アリル、プロパ-1-エニル、およびプロピルから選択され、ここでこのプロピル
は、1個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
ただし、vが0である場合、R6とR7とは両方がプロピルにはならない。
に関する。別の実施形態において、本発明は、R6およびR7が各々独立してプロピルであり、ここでR6またはR7のうちの一方が1個以上の-OHで置換されており、そして他方は置換
されていない、式VIIaを有する化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、R6およびR7が各々、置換されていないプロピルである、式VIIaを有する化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、vが0である、式VIIaを有する化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、vが1または2である、式VIIaを有する化合物に関する。
する。1つの実施形態において、本発明は、R14がアルキルである、化合物またはその塩
に関する。1つの実施形態において、本発明は、アルキルがエチルである、化合物またはその塩に関する。
する。1つの実施形態において、本発明は、R6またはR7のうちの一方がHであり、そして
他方がアルキルである、化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、R6とR7との両方が各々独立してアルキルである、化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、各アルキルが独立して、イソプロピル、プロピル、イソブチル、およびsec−ブチルから選択される、化合物またはその塩に関する。1つの実施
形態において、本発明は、アルキルが1個以上の-OHで必要に応じて置換されている、化
合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、アルキルが1個の-OH
で置換されている、化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、-OH基に隣接する立体中心がS配置である、化合物またはその塩に関する。
またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、アルキルが2個の-OHで置
換されている、化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、アルキルが1個以上の-O(アルキル)で必要に応じて置換されている、化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、アルキルが1個の-O(アルキル)で置換されている、化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、アルキルが2個の-O(アルキル)で置換されている、化合物またはその塩に関する。
する。1つの実施形態において、本発明は、R6またはR7のうちの一方がアルキルであり、そして他方がベンジルである、化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、ベンジルが-OHで置換されている、化合物またはその塩に関する。
する。1つの実施形態において、本発明は、R6またはR7のうちの少なくとも一方がアルキルである、化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、1個のアルキルが-NR12SO2R13で置換されている、化合物またはその塩に関する。1つの実施形態
において、本発明は、R12がHである、化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、R13がメチルである、化合物またはその塩に関する。
する。1つの実施形態において、本発明は、R6またはR7のうちの少なくとも一方がアルキルである、化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、1個のアルキルが-C(=O)NR12R13で置換されている、化合物またはその塩に関する。1つの実施形
態において、本発明は、R12とR13との両方がHである、化合物またはその塩に関する。
する。1つの実施形態において、本発明は、R6またはR7のうちの少なくとも一方がアルキルである、化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、アルキルがハロゲンで置換されている、化合物またはその塩に関する。
する。1つの実施形態において、本発明は、R6とR7との両方がプロピルである、化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、R6またはR7のうちの一方がシクロアルキルであり、そして他方がヘテロシクロアルキルである、化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、シクロアルキルがシクロプロピルである、化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、ヘテロシクロアルキルがピペリジンである、化合物またはその塩に関する。
する。1つの実施形態において、本発明は、R6とR7とが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成している、化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、複素環式環が、ピロリジンおよびピペリジンから選択される、化合物に関する。
施形態において、本発明は、化合物101、102、103、104、105、106、107、109、110、112、117、119、120、174、176、178、127、128、129、130、182、115、121、122、および202(式IIa)から選択される化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、化合物126および156(式IIb)から選択される化合物またはその塩に関する。1つの実
施形態において、本発明は、化合物143、146、154、155、124、125、134、137、139、188、190、195、202、206、207、208、209、および220(式IIIa)から選択される化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、化合物142、145、147、133、136
、138、186、187、および194(式IIIb)から選択される化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、化合物141、203、および204(式IIIc)から選択される化
合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、化合物144および135(
式IV)から選択される化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は
、化合物210、211、および212(式V)から選択される化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、化合物139、220、211、187、190、203、204、206、207、208、212、および210(式VI)から選択される化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、化合物101、102、103、104、105、106、107、109、110、117、124
、125、126、127、128、129、130、138、139、220、186、182、187、188、190、202、203、204、206、207、208、209、212、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、および239(式VII)から選択される化合物またはその塩に関する。1つの実施形態において、本発明は、化合物101、104、105、106、109、110、127、128、129、130、182、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、および239(式VIIa)から選択される化合物またはその塩に関する。
のキットに関し、このキットは:
a)本発明の化合物またはその塩を含有する第一の薬学的組成物;および
b)必要に応じて、使用説明書
を備える。
関し、ここでこの第二の薬学的組成物は、TLR7および/またはTLR8により媒介される状態
を処置するための、第二の化合物を含有する。1つの実施形態において、本発明は、必要のある患者への、これらの第一の薬学的組成物および第二の薬学的組成物の、同時投与、連続投与または別々の投与についての指示書をさらに備える、キットに関する。
に関し、この方法は、その必要がある患者に、有効量の本発明の化合物またはその塩を投与する工程を包含する。
、ここでこのアルキル基は、必要に応じて、以下に記載される1個以上の置換基で独立して置換され得る。アルキル基の例としては、メチル(Me、-CH3)、エチル(Et、-CH2CH3)、1-プロピル(n-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr、i-プロピル、-CH(CH3)2)、1-ブチル(n-Bu、n-ブチル、-CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル(i-Bu、i-ブチル、-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(s-Bu、s-ブチル、-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu、t-ブチル、-C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-
メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-l-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチ
ル(-CH(CH3)C(CH3)3、1-ヘプチル、および1-オクチルなどであるがこれらに限定されない、炭化水素部分が挙げられる。
重結合を有する、直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基をいい、そしてエテニル、プロペニル、1-ブタ-3-エニル、1-ペンタ-3-エニル、1-ヘキサ-5-エニルなどが挙げられるが、こ
れらに限定されず、ここでこのアルケニル基は、必要に応じて、本明細書中に記載される1個以上の置換基で独立して置換され得、そして「シス」配向および「トランス」配向、あるいは「E」配向および「Z」配向を有する基を含む。用語「アルケニル」は、アリルを含む。
れるが、これらに限定されず、ここでこのアルキニル基は、必要に応じて、本明細書中に記載される1個以上の置換基で独立して置換され得る。
ロ[5,5]系、ビシクロ[5,6]系もしくはビシクロ[6,6]系として配置された7個〜12個の環原子を有するか、またはビシクロ[5,6]系もしくはビシクロ[6,6]系として配置された9個も
しくは10個の環原子を有するか、またはビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、およびビシクロ[3.2.2]ノナンなどの有橋系として配置される。シクロアルキルは
、必要に応じて、1個以上の置換可能な位置で、本明細書中に記載される1個以上の置換基で、独立して置換され得る。このようなシクロアルキル基は、例えば、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1 C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ(C1〜C6)アルキル、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキルおよびジ(C1 C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキルから独立して選択される1個以上の基で必要に応じて置換され得る。
素原子(C3〜C6)が挙げられる)を有し、そして少なくとも1個の二重結合を炭素環内に有する、部分不飽和の環状炭化水素基をいう。
原子(C1〜C6)および1個〜4個の炭素原子(C1〜C4)が挙げられる)の、飽和の直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基であって、これらの炭素原子のうちの少なくとも1個が、N、O
、またはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており、そしてその基は、炭素基で
あってもヘテロ原子基であってもよい(すなわち、ヘテロ原子がこの基の中間に現れても
末端に現れてもよい)ものをいう。このヘテロアルキル基は、必要に応じて、本明細書中
に記載される1個以上の置換基で独立して置換され得る。用語「ヘテロアルキル」は、アルコキシ基およびヘテロアルコキシ基を包含する。
1個以上の置換基で独立して置換され得るものをいう。この基は、炭素基であってもヘテロ原子基であってもよい。用語「複素環」は、ヘテロシクロアルコキシを包含する。この用語はさらに、芳香族基に縮合した複素環を含む、縮合環系を包含する。「ヘテロシクロアルキル」はまた、複素環基が芳香族環またはヘテロ芳香族環に縮合している基を包含する。ヘテロシクロアルキル環の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニ
ル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジ
チオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシク
ロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]ヘキサニル、3H-インドリルキノリジニルお
よびN-ピリジル尿素が挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もまた、この定義の範囲内に含まれる。上記基は、上に列挙された基から誘導される場合、可能であれば、Cで結合してもNで結合してもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール-1-イル(Nで結合)であってもピロール-3-イル(Cで結合)であってもよい。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール-1-イル(Nで結合)であってもイミダゾール-3-イ
ル(Cで結合)であってもよい。2個の環炭素原子がオキソ(=O)部分で置換されている複素環式基の例は、1,1-ジオキソ-チオモルホリニルである。本明細書中の複素環基は、置換さ
れないか、または特定されるように、1つ以上の置換可能な位置で種々の基で置換される。例えば、各複素環基は、例えば、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C66)アルキル
アミノ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ(C1〜C6)アルキル、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキルまたはジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキルから独立して選択される1個以上の基で必要に応じて置換され得る。
ロナフチル、ナフチルなど)を有する、一価の芳香族炭素環式基をいい、これは、例えば
、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシから独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換される。1つの実施形態において、アリールは、6員アリールである。例えば、アリールは
フェニルである。
いい、そして5個〜10個の原子の縮合環系(そのうちの少なくとも1個が芳香族である)が
挙げられる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イソベンゾフラン-1(3H)-
オン、およびフロピリジニルである。スピロ部分もまた、この定義の範囲内に含まれる。ヘテロアリール基は、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヒドロキシから独立して選択される1個以上の置換基で、必要に応じて置換される。
リールである。例えば、アリールはフェニルである。
ルキル)シクロアルケニル基のアルキル部分は、必要に応じて置換されている。
ラセミ混合物の分解により得られ得る。本発明のキラルな化合物のラセミ混合物は、任意の適切な方法((1)キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別晶
出または他の方法による分離、(2)キラルな誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の
形成、これらのジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への転換、ならびに(3)キラル条件下での、実質的に純粋または富化された立体異性体の直接の分離が挙げられ
る)によって、調製および単離され得る。Drug Stereochemistry,Analytical Methods
and Pharmacology,Irving W.Wainer編,Marcel Dekker,Inc.,New York(1993)を参照のこと。
えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニン、およびα-メチル-13-フェニ
ルエチルアミン(アンフェタミン)など)と、酸性官能基を有する不斉化合物(例えば、カルボン酸およびスルホン酸)との反応により、形成され得る。これらのジアステレオマー塩は、分別晶出またはイオンクロマトグラフィーにより、分離を誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離のためには、キラルなカルボン酸またはスルホン酸(例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸)の付加が、ジアステレオマー塩の形成をもたらし得る。
オマーと反応させられて、ジアステレオマー対を形成する(E.およびWilen,S.「Stereochemistry of Organic Compounds」,John Wiley & Sons,Inc.,1994,p.322)。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬(例えば、メンチル誘導体)と反応させることによって形成され得、続いてこれらのジアステレオマーの分離および加水分解により、純粋または富化されたエナンチオマーが得られる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステル(例えば、塩基の存在下での(-)クロロギ酸メンチルなどのメンチルエステル、またはMosherエステル(酢酸α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル(Jacob III,(1982)J.Org.Chem.47:4165)を作製する
こと、および2つのアトロプ異性体のエナンチオマーまたはジアステレオマーの存在について、NMRスペクトルを分析することを包含する。アトロプ異性体化合物の適切なジアス
テレオマーは、アトロプ異性体のナフチル-イソキノリンの分離のための方法(WO 96/15111)に従って、順相クロマトグラフィーおよび逆相クロマトグラフィーによって、分離お
よび単離され得る。方法(3)によって、2つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル
固定相を使用するクロマトグラフィーによって、分離され得る(Chiral Liquid Chromatography(1989)W.J.Lough編,Chapman and Hall,New York;Okamoto,(1990)J.of Chromatogr.513:375-378)。富化または精製されたエナンチオマーは、不斉炭素原子を有する他
のキラル分子を区別するために使用される方法(例えば、旋光および円偏光二色性)によって、区別され得る。
酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-l-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。本発明の1つの化合物は、1個より多くの酸性部分または塩基性部分を含み得るので、本発明の化合物は、1つの化合物の単塩(mono-salt)、二塩(di-salt)または三塩(tri-salt)を含み得る。
ルグルコサミンと形成された塩、ならびにグリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸と形成された塩が挙げられ得る。
して、当該分野において利用可能な技術を採用して、容易に入手可能な出発物質を使用して、調製され得る。
せず)は、THF/pH7.2リン酸緩衝液中のNaIO4で、室温またはそれに近い温度で切断されて
、式IIのアルデヒドになり得る。式IIのアルデヒドは、70℃〜110℃の範囲の温度(1時間
〜16時間)で、トルエン中のホスホニウムイリドでオレフィン化されて、式IIIの化合物を与え得る。式IVの化合物は、式IIIの化合物から、酢酸中の鉄粉を使用して調製され得る
。この反応は、約90℃の温度で約3時間〜14時間行われ得る。
体における薬力学的応答の調節を意味する。レセプター活性を調節する化合物としては、アゴニスト、アンタゴニスト、混合アゴニスト/アンタゴニスト、およびレセプター活性
の調節に直接的もしくは間接的に影響を与える化合物が挙げられる。
得る化合物をいう。アゴニストは、レセプターに直接結合するリガンドであり得る。あるいは、アゴニストは、例えば、(a)レセプターに直接結合する別の分子と複合体を形成す
ること、または(b)他の化合物がレセプターに直接結合するように、この他の化合物の修
飾を他にもたらすことによって、レセプターと間接的に合わさり得る。アゴニストは、特定のTLRのアゴニスト(例えば、TLR7アゴニストおよび/またはTLR8アゴニスト)と呼ばれ
得る。用語「部分アゴニスト」とは、部分的な細胞応答を生じるが完全な細胞応答は生じない、化合物をいう。TLR7およびTLR8に関連するアッセイは、当該分野において公知である(例えば、Gordenら,Journal of Immunology 177,pp.8164-8170(2006)およびZhuら,Molecular Immunology,第45巻(11),pp.3238-3242(2008))。
ピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息)、感染性疾患(ワクチンおよび抗ウイルスによる予防)、ならびに免疫欠損を含めた状態の処置において有用な方法は、TLR7および/また
はTLR8により媒介されるシグナル伝達を阻害する、本発明の化合物を使用する。
質)におそらく曝露される前に、本発明の化合物が被験体に投与されることを意味する。
一般に、予防処置は、(a)処置を受ける被験体がその状態を発症する可能性、ならびに/
または(b)被験体がその状態を発症する場合の持続時間および/もしくは重篤度を減少させ得る。
性硬化症、乾癬、サルコイドーシス、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、全身性硬化症(強皮症およびCREST症候群)、高安動脈炎、側頭動脈炎、およびヴェーゲナー肉芽腫症が
挙げられるが、これらに限定されない。自己免疫疾患はまた、特定の免疫複合体関連疾患を包含する。
肝臓の内外の総胆管の線維性炎症性破壊により特徴付けられる希な疾患であり、胆汁停止、肝線維症、および最終的に、肝硬変症、および末期肝疾患をもたらす);肺線維症(例え
ば、特発性肺線維症(IPF));ならびに全身性硬化症(過剰な線維症が複数の器官系(皮膚、血管、心臓、肺、および腎臓が挙げられる)において起こる変性障害)が挙げられる。
て、特に小児において起こり得る);心内膜心筋線維症;縦隔線維症、骨髄線維症;後腹膜
線維症;進行性塊状線維症、炭坑労働者の塵肺症の合併症;腎性全身性線維症;ならびに特
定の型の外科手術用移植物の合併症(例えば、真性糖尿病の処置のための人工膵臓を作製
する試みにおける発症)が挙げられる。
がん;絨毛上皮腫;結腸がん;子宮内膜がん;食道がん;胃(gastric)(胃(stomach))がん;上皮内新生物;白血病;リンパ腫;肝臓がん;肺がん(例えば、小細胞および非小細胞);黒色
腫;神経芽細胞腫;口腔がん;卵巣がん;膵臓がん;前立腺がん;直腸がん;腎臓(renal)(腎
臓(kidney))がん;肉腫;皮膚がん;精巣がん;甲状腺がん;ならびに他の癌腫および肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。がんは、原発性または転移性であり得る。
ち、抗体と、その抗体により特異的に結合される抗原とを含む、任意の結合体)の産生お
よび/または組織堆積により特徴付けられる、任意の疾患をいい、全身性エリテマトーデス(SLE)および関連する結合組織疾患、慢性関節リウマチ、C型肝炎関連免疫複合体疾患およびB型肝炎関連免疫複合体疾患(例えば、クリオグロブリン血症)、ベーチェット症候群
、自己免疫性糸球体腎炎、ならびにLDL/抗LDL免疫複合体の存在に関連する血管症が挙げ
られるが、これらに限定されない。
の腫瘍、ならびに他の癌腫および肉腫)、または感染を排除するため)が有用である、疾
患または障害をいう。免疫欠損は、後天性であり得るか、または先天性であり得る。
増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびオーメン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
含む)のために使用する目的で、その化合物またはその塩は通常、標準的な薬学的実施に
従って、薬学的組成物として処方される。
と一緒に)、例えば、従来の薬学的配合技術に従う薬学的に受容可能なキャリアとしっか
りと混合されて、一用量を生成する。キャリアは、投与(例えば、経口または非経口)のために望ましい調製物の形態に依存して、広範な種々の形態をとり得る。適切なキャリアの例としては、任意の全ての溶媒、分散媒、アジュバント、コーティング、抗菌剤および真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、甘味料、安定剤(長期間の保存を促進するため)、乳化剤、結合剤、増粘剤、塩、防腐剤、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、矯味矯臭剤、ならびに特定の治療組成物を調製する目的で必要とされ得る緩衝剤および吸収剤などの多種多様な物質が挙げられる。薬学的に活性な物質とのこのような媒質および剤の使用は、当該分野において周知である。いずれかの従来の媒質または剤が本発明の化合物と非適合性である場合を除いて、治療組成物および調製物における使用が想定される。補助的な活性成分もまた、本明細書中に記載されるような組成物および調製物に組み込まれ得る。
ルもしくは軟カプセル、水性懸濁物もしくは油性懸濁物、エマルジョン、分散可能な粉末もしくは顆粒、シロップまたはエリキシルとして)、局所用途のために適切な形態(例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁物として)、吸入
(inhalation)による投与のために適切な形態(例えば、微細に分割された粉末または液
体エアロゾルとして)、吸入(insufflation)による投与のために適切な形態(例えば、微細に分割された粉末として)、あるいは非経口投与のために適切な形態(例えば、静脈内投薬、皮下投薬、もしくは筋肉内投薬のための滅菌された水溶液もしくは油性溶液として、または直腸投薬のための坐剤として)であり得る。例えば、経口用途が意図される組成物
は、例えば、1種以上の着色剤、甘味剤、矯味矯臭剤および/または防腐剤を含有し得る。
または滑石);防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp-ヒドロキシ安息香
酸プロピル)、および酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸)が挙げられる。錠剤処方物は、コーティングされていなくてもよく、あるいは胃腸管内での活性成分の崩壊および引き続く吸収を改変するため、またはそれらの安定性および/もしくは外観を改善するためのいずれかでコーティングされてもよく、いずれの場合においても、当該分野において周知である従来のコーティング剤および手順を使用する。
およびアカシアガム);分散剤または湿潤剤(例えば、レシチン、もしくはアルキレンオ
キシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン)、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)との縮合生成物、もしくはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、もしくはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート))と一緒に含有する。水性懸濁物はまた、1種以上の防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エ
チルもしくはp-ヒドロキシ安息香酸プロピル)、酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸)、着色剤、矯味矯臭剤、および/または甘味剤(例えば、スクロース、サッカリンもしくは
アスパルテーム)を含有し得る。
ヤシ油)または鉱油(例えば、流動パラフィン)中に懸濁させることによって、処方され得
る。油性懸濁物はまた、増粘剤(例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール)を含有し得る。上記のような甘味剤、および矯味矯臭剤が、味のよい経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により、保護され得る。
ウム(sodium cromoglycate)の吸入のために使用される)との使用のために、例えば、1mg〜50mgの活性成分を含むカプセルに保持される。
リオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリ酸無水物)が挙げられる。薬物を含む上記ポリマーのマイクロカプセルが、例えば、米国特許第5,075,109号に記載されている。送達系としてはまた、非ポリマー系が挙げられ、これらは、ステロール(例えば、コレステロール、コレステロールエステル、および脂肪酸または天然脂肪(例えば、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド))が挙げられる脂質;ヒドロゲル放出系;シラスチック系;ペプチ
ドベースの系;蝋コーティング;従来の結合剤および賦形剤を使用した圧縮錠剤;ならびに
部分的に融合した移植物などである。具体的な例としては、(a)米国特許第4,452,775号、同第4,675,189号、および同第5,736,152号に記載されるもののような、本発明の剤がマトリックス内の形態で含まれるエアロゾル系、ならびに(b)米国特許第3,854,480号、同第5,133,974号および同第5,407,686号に記載されるような、活性成分が制御された速度でポリマーから浸透する拡散系が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、ポンプベースのハードウェア送達系が使用され得、これらのうちのいくつかは、移植のために適合される。
に緩衝されると記載されている(Remington's Pharmaceutical Sciences,編者Arthur Osol,p.1445(1980))。もちろん、当業者は、経鼻投与のための無害な水性キャリアについ
ての適切な生理食塩水含有量およびpHを容易に決定し得る。
有するキャリアはまた、布材料(例えば、ガーゼ)に染み込まされ得、この布材料が鼻粘膜表面に付けられて、隔離された画分の活性物質がこの粘膜に侵入することを可能にし得る。
えば、投薬量は、単回用量または分割用量で、約0.0005g/日〜約1g/日である。いくつか
の例において、上記範囲の下限より低い投薬レベルが、十二分であり得、一方で、他の場合において、さらにより多い用量が、いずれの有害な副作用をも引き起こすことなく使用され得る。ただし、このようなより多い用量は、最初、その日全体での投与のために、数回分の小さい用量に分割される。
Chemistry(Corwin Hansch;Chairman of Editorial Board),Pergamon Press 1990の第5巻の第25.3章を参照のこと。これは、本明細書中に参考として明示的に援用される
。
活性化されたウイルス性、腫瘍由来、原性生物性、生物由来、真菌性、または細菌性の、免疫抗原、トキソイド、毒素;自己抗原;多糖類;タンパク質;糖タンパク質;ペプチド;細胞性ワクチン;DNAワクチン;組換えタンパク質;糖タンパク質;およびペプチドなど)と組み
合わせて、例えば、BCG、コレラ、悪疫、腸チフス、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザA型、インフルエンザB型、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、麻疹、耳下腺炎、風疹、黄熱、破傷風、ジフテリア、好血性インフルエンザb型、ヒト型結核菌、髄膜
炎および肺炎球菌のワクチン、アデノウイルス、HIV、水痘、サイトメガロウイルス、デ
ング熱、ネコ白血病、家禽ペスト、HSV-1およびHSV-2、ブタコレラ、日本脳炎、RSウイルス、ロタウイルス、パピローマウイルス、黄熱、ならびにアルツハイマー病に関連して使用するための、ワクチンアジュバントとして有用であり得る。
疫の抑制後に起こる、日和見感染および腫瘍を処置または予防するために使用され得る。
剤;(vi)脈管損傷剤;(vii)アンチセンス治療;(viii)遺伝子治療アプローチ;(ix)インター
フェロン;ならびに(x)免疫療法アプローチ。
、フルチカゾン、ブデソニドおよびトリアムシノロンアセトニドが挙げられる)が挙げられるが、これらに限定されない。呼吸性疾患の処置または予防に関連して使用される抗炎症薬としては、ステロイド(例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリドおよびフルチカゾン)が挙げられる。他の抗炎症薬としては、クロモリンナトリウムなどのクロモグリケート(cromoglycate)が挙げられる。気管支拡張薬とみなされる他の呼吸器用薬物としては、イプラトロピウムブロミドが挙げられる抗コリン作用性物質が挙げられる。抗ヒスタミン薬としては、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、クレマスチン、ジメンヒドリネート、ピリラミン(pryilamine)、トリペレナミン、クロルフェニラミン、ブロムフェニルアミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、クロルサイクリジン、プロメタジン、ドキシラミン、ロラタジン、およびテルフェナジンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の抗ヒスタミン薬としては、リノラスト(rhinolast)(Astelin(登録商標))、クララチン(claratyne)(Claritin(登録商標))、クララチンD(Claritin D(登録商標))、テルファスト(telfast)(Allegra(登録商標))、Zyrtec(登録商標)、およびベコナーゼが挙げられる。
(例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾンなど)、またはこれらの組み合わせとの併用療法として、投与される。
ン;臭化イプラトロピウム(ipatropium bromide))などが挙げられるが、これらに限定さ
れない。
な栓を有する静脈内溶液用のバッグまたはバイアルであり得る)。このラベルまたはパッ
ケージインサートは、その組成物が、選択された状態を処置または予防するために使用されることを示す。1つの実施形態において、このラベルまたはパッケージインサートは、本発明の化合物を含有する組成物が、例えば、TLR7および/またはTLR8により媒介される細胞活性の調節によって処置可能な障害を処置または予防するために使用され得ることを示す。このラベルまたはパッケージインサートはまた、その組成物が、他の障害を処置または予防するために使用され得ることを示し得る。あるいは、またはさらに、このキットは、薬学的に受容可能な緩衝剤(例えば、静菌性の注射用水(BWFI)、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液およびブドウ糖溶液)を含む、第二の容器をさらに備え得る。この容器は、市販および使用者の観点から望ましい他の材料(他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、および注射器が挙げられる)をさらに含み得る。
数字、文字、または他の印の形態で、あるいはカレンダーインサートと一緒に提供され得、その投薬量が投与され得る処置スケジュールの日にちを指定し得る。
第二の薬学的処方物は、TLR7および/またはTLR8により媒介される細胞活性の選択的調節により状態または障害を処置または予防する際に有効であり得る、第二の化合物を含有する。あるいは、またはさらに、このキットは、薬学的に受容可能な緩衝液(例えば、静菌性の注射用水(BWFI)、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液およびブドウ糖溶液)を含む第三の容器をさらに備え得る。このキットは、市販および使用者の観点から望ましい他の材料(他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、および注射器が挙げられる)をさらに備え得る。
順に従って評価され得る。
製せずに使用した。
に記載されない限り)、無水溶媒中で行い、そして注射器を介しての物質および試薬の導
入のために、反応フラスコには代表的に、ゴムセプタムを取り付けた。ガラス器具を、オーブン乾燥および/または加熱乾燥した。
および376MHzで作動するVarian装置で記録した。1H-NMRスペクトルを、CDCl3溶液またはd6-DMSO溶液として(ppmで報告される)、クロロホルム(7.26ppm)またはテトラメチルシラン(0ppm)を参照標準物質として使用して得た。ピークの多重度が報告される場合、以下の略語が使用される:s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、br(幅広)、dd(二重線の二重線)、dt(三重線の二重線)、m(多重線)。
合成手順
スキームII.全体的な合成経路
の無水酢酸および50g(0.23モル)の4-ブロモ-1-メチル-2-ニトロベンゼンを入れる。この
溶液に、54mLの濃硫酸を撹拌しながらゆっくりと添加する。この混合物が0℃まで冷えた
ら、360mLの無水酢酸中の64gの三酸化クロムの溶液を、温度が10を超えないような速度で撹拌しながらゆっくりと添加し、そしてこの添加が完了した後に、撹拌を氷水浴中5℃〜10℃で2時間続ける。このフラスコの内容物を、氷と水との混合物に注ぐ。その固体を濾過し、そして洗浄液が無色になるまで水で洗浄した。その生成物を300mLの2%重炭酸ナトリ
ウム水溶液に懸濁させ、そして撹拌する。徹底的に混合した後に、その固体を濾過し、そして水で洗浄し、そして乾燥させた。
混合物を、2.5時間穏やかに還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧
下で濃縮して、粗製物質を得、これをさらに精製せずに直接使用した。
れた混合物を85℃で4時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてCH2Cl2(8mL)で希釈した。得られた混合物を濾過し、その固体をCH2Cl2で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、粘性油状物を得た。この粗製物質にCH2Cl2(8mL)、水性Na2CO3を添加し、
続いて、そのpHが9〜10になるまで、撹拌しながら水をゆっくりと添加した。この混合物
を濾別し、そしてCH2Cl2で洗浄した。その有機層を分離した。その水層をCH2Cl2で抽出した。その有機層を分離した。その水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そしてその混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、1H-NMRに基づけば0.329g(2工程について33%)の所望の生成物が得られた。
(実施例101)
工程A:(E)-1-(4-ブロモ-2-ニトロスチリル)ピロリジンの調製:4-ブロモ-2-ニトロトル
エン(100g,463mmol)、ピロリジン(46.2mL,565mmol)、およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(75.6mL,565mmol)の溶液を、110℃で4時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、粗製(E)-1-(4-ブロモ-2-ニトロスチリル)ピ
ロリジンを得、これをさらに精製せずに直接使用した。
ン(138g,464mmol)を添加した。この混合物を15時間撹拌し、次いで濾過して、固体沈殿物を除去した。その濾液からのその水層を分離し、そしてEtOAc(4×200mL)で抽出した。合
わせた有機層をH2O(2×200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン中5%のEtOAc)により精製して、91g(86%)の4-ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒドを得た
。
ェニルボロン酸(21.2g,96.7mmol)、およびPd(PPh3)4(508mg,0.440mmol)の、トルエン(200mL)中の溶液に、室温でEtOH(40mL)を添加し、続いてNa2CO3(70.0mL,140mmol,2M水溶液)を添加した。得られた混合物を100℃で18時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し
、そしてその有機層を分離した。その水層をEtOAc(300mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、同じ反応規模でのさらなる実施から得られた粗製物質の別のバッチと合わせた。合わせた粗製物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2〜CH2Cl2中1%のMeOH)により精製して、51g(90%)の3-ニトロ-4'-(ピロリジン-1-カルボニル)
ビフェニル-4-カルバルデヒドを得た。
ニルホスホラン(26.3g,67.8mmol)との、トルエン(200mL)中の混合物を、2.5時間穏やかに還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、粗製(E)-2-(
シアノメチル)-3-(3-ニトロ-4'-(ピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-4-イル)アクリル酸エチルを得、これをさらに精製せずに直接使用した。
ゼピン-4-カルボン酸エチルの調製:粗製(E)-2-(シアノメチル)-3-(3-ニトロ-4'-(ピロリ
ジン-1-カルボニル)ビフェニル-4-イル)アクリル酸エチルのAcOH(650mL)中の溶液に、鉄(29.1g,521mmol)を室温で添加した。得られた混合物を85℃で4時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてCH2Cl2(250mL)で希釈した。その固体を濾別し、そしてCH2Cl2(200mL)で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをCH2Cl2(250mL)で再度希釈した。この混合物に、飽和水性Na2CO3(約330mL)を、激しく撹拌しながら塩基性(pH約9〜10)になるまでゆっくりと添加した。得られた混合物を濾別し、そしてCH2Cl2(約250mL)で洗浄した。その水層を分離し、そしてCH2Cl2(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濾過して粗製物質を得、これをEtOAc(70mL)で希釈した。この混合物を室温で16時間維持した。その懸濁物を濾過した。濾別した固体をEtOAc(100mL)で洗浄して、粗製生成物を得、これを少量のCH2Cl2で洗浄して、20g(95%の純度に基づいて62%)の(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチルを得た。
ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチル(9.60g,23.8mmol)のCH2Cl2(100mL)中の混合物に、Boc2O(5.97mg,27.4mmol)を室温で添加した。この反応混合物を3日間撹拌した。得られた混合物を飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄
した。その有機層を分離し、そしてMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して
、12.7gの粗製(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチルを得、これをさらに精製せずに直接使用した。MS APCI(+) m/z 504 (M+1)が検出された。
ボン酸エチル(12.0g,23.8mmol)のTHF-EtOH(60mL/60mL)中の溶液に、4Nの水性LiOH(23.8mL,95.3mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして21時間撹拌した。
さらに6mLの4Nの水性LiOHを、21時間後および24時間後に2回添加した。さらに6時間撹拌した後に、得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを水(50mL)で希釈し、1Nの水性リン酸(約450mL)で約3.5のpHまで酸性化した。酸化中に約250mLのCH2Cl2を添
加して、粗製生成物を粘性懸濁物から抽出した。酸性化中に形成された固体を、セライトを詰めたガラスフィルタを使用して濾別した。その水層を分離し、そしてCH2Cl2(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、10.2g(90%)の粗製(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸を得、これをさらに精製せずに直接使用した。MS APCI(+) m/z 476 (M+1)が検出された。
の、DMF(5mL)中の混合物を、室温で1時間撹拌した。この混合物に、トリエチルアミン(0.12mL,0.84mmol)およびプロパン-1-アミン(0.043mL,0.53mmol)を室温で添加した。得られ
た溶液を、さらに2時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、そして飽和水
性NH4Clで洗浄した。その水層を分離し、そしてEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(5mL)、飽和水性NaHCO3(5mL)、およびブライン(5mL)で洗浄した。その有
機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製(1E,4E)-4-(プロピルカルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イル
カルバミン酸tert-ブチルを得、これをさらに精製せずに直接使用した。
のMeOH,勾配)により精製して、27mg(7%)の(1E,4E)-2-アミノ-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドを得た。MS APCI(+) m/z 417 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.27 (t, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 3.43-3.51 (m, 4H), 3.18 (q, 2H), 2.99 (s, 2H), 1.81-1.90 (m, 4H), 1.48-1.58
(m, 2H), 0.90 (t, 3H)。
って、(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸およびN-プロピルブタン-2-アミンまたはジイソブチルアミンを使用して、調製した。
ル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
MS APCI(+) m/z 473 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.21-4.26 (m, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.37-3.44 (m, 1H), 2.95-3.10 (m, 1H), 2.92 (d, 1H), 2.79 (d, 1H), 1.88-2.00 (m, 4H), 1.50-1.77 (m, 4H), 1.29 (d, 3H), 0.94 (t, 3H), 0.86 (br s, 3H)。
ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
MS APCI(+) m/z 487 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.22-3.52 (br s, 4H), 2.81 (s, 2H), 1.88-2.14 (m, 6H), 0.90 (br s, 12H)。
工程A:2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-N-プロピルプロパン-1-アミンの調製:1-(プロピルアミノ)プロパン-2-オール(8.00g,68.3mmol)、tert-ブチルクロロジメチルシラン(10.9g,72.4mmol)、および触媒量のDMAPの、CH2Cl2(68mL)中の溶液に、0℃で、TEA(9.61ml,68.3mmol)を滴下により添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして20時間撹
拌した。さらに1mLのTEAを添加し、そしてさらに20時間撹拌した。水(60mL)を添加した。層を分離した。その水層をEtOAc(1回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを再度濾過し
て、2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-N-プロピルプロパン-1-アミンを定量的に得
、これをさらに精製せずに直接使用した。
実施例101(工程HおよびI)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-2-(tert-ブトキシ
カルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸および2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-N-プロピルプロパン-1-アミンを使用して、調製した。MS APCI(+) m/z 475 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.11 (br s, 1H), 3.48-3.71 (m, 7H), 3.29 (dd,
1H), 2.93 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 1.86-2.01 (m, 4H), 1.61-1.74 (m, 2H), 1.22 (d, 3H), 0.91 (t, 3H)。
製用カラム(10mm×250mm);流量:4.8mL/分;UV:220nm,溶媒:EtOH-イソオクタン(50:50))に
より調製した。それらの絶対配置を独断的に帰属した。
保持時間10.08分。
保持時間9.09分。
表題化合物を、実施例104に記載されるような手順によって、(1E,4E)-2-(tert-ブトキ
シカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸およびN-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)プロパン-1-アミ
ン(これを、実施例104(工程A)に記載されるような手順によって、2-(プロピルアミノ)エタノールを使用して調製した)を使用して調製した。MS APCI (+) m/z 461 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.67 (t, 4H), 3.50 (t, 4H), 2.84 (s, 2H), 1.88-2.00 (m, 4H), 1.66-1.72 (m,
2H), 0.93 (t, 3H)。
工程A:3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-N-プロピルプロパン-1-アミンの調製:表題化合物を、実施例104(工程A)に記載されるような手順によって、3-(プロピルアミノ)プロパン-1-オールを使用して調製した。
バミン酸tert-ブチルの調製:表題化合物を、実施例101(工程H)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸および3-(tert-ブチルジメチルシリルオ
キシ)-N-プロピルプロパン-1-アミンを使用して調製した。MS APCI(+) m/z 689が検出された。
ン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(459mg,0.37mmol)のCH2Cl2(4mL)中の混合物に、0℃で、TFA(1.00mL)を添加した。得られた混
合物を室温まで温め、そして1時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製
物質を得、これをトルエン-EtOH(3mL/1mL)と2回共沸した。その粗製物質を減圧下で30分間乾燥させた。その粗製物質をCH2Cl2(約3mL)に再度溶解し、そして室温で、MeOH中のNH3(0.30mL,2.1mmol,MeOH中7Nの溶液)で処理した。得られた混合物を、1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中3%〜7%のMeOH,勾配)により精製して、105mg(59%)の(1E,4E)-2-
アミノ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニ
ル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドを得た。MS APCI (+) m/z 475が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.51 (br s, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.60-3.69 (m, 6H), 3.48-3.52 (m, 4H), 2.83 (s, 2H), 1.82-2.00 (m, 6H), 1.68-1.74 (m, 2H), 0.93 (t, 3H)。
工程A:2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルバルデヒドの調製:無水DMSO(3.41mL,48mmol)のCH2Cl2(5mL)中の溶液を、塩化オキサリル(1.92mL,22mmol)のCH2Cl2(50mL)中の撹拌溶液に-60℃で滴下により添加した。この混合物に、(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-メタノール(2.48mL,20mmol)のCH2Cl2(10mL)中の溶液を添加した。得られた混合物を、-60℃で15分間撹拌した。TEA(13.9mL,100mmol)を滴下により添加した。次いで、この反応混合物を室温まで温めた。水(50mL)およびCH2Cl2(50mL)を添加した。その有機層を分離し、そして水(25mL)で洗浄した。その水層をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。その有機層
をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルバルデヒドを得、これをさらに精製せずに直接使用した。
で、この反応混合物を飽和水性NaHCO3でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有機
層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2〜CH2Cl2中10%のMeOH,勾配)により精製して、1.26g(73%)のN-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)プロパン-1-ア
ミンを得た。
ン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの調製:表題化合物を、実施例101(工程HおよびI)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-2-(tert-ブト
キシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸およびN-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)プロパン-1-アミンを使用して調製した。
工程A:(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジンの調製:(3R,4R)-1-ベンジルピロリジン-3,4-ジオール(7.00g,36.2mmol)および1H-イミダゾ
ール(10.9g,159mmol)のDMF(35mL)中の溶液に、0℃で、tert-ブチルクロロジメチルシラン(12.0g,79.7mmol)を添加した。10分間撹拌した後に、この混合物を60℃まで4時間加熱し
た。室温まで冷却した後に、この反応物をH2O(25ml)で希釈し、そして石油エーテル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、H2O(2×20mL)および飽和水性NaHCO3(2×20mL)で洗
浄しMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカプ
ラグ(CH2Cl2中1%のMeOH)で濾過して、13.4g(88%)の(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ビス(tert-
ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジンを得た。
ン)で20時間撹拌した。この反応混合物をセライトプラグで濾過し、そして減圧下で濃縮
して、10.5g(91%)の粗製(3R,4R)-3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジ
ンを得、これをさらに精製せずに直接使用した。
に用い、(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸および(3R,4R)-3,4-ビス(tert-ブチルジ
メチルシリルオキシ)ピロリジンを使用して、調製した。
って、(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸を使用して調製し、そして適切なアミン(2-メチル-1-(プロピルアミノ)プロパン-2-オールを、J.Am.Chem.Soc.1939,61,3562)に報告
される手順により調製したか、またはヒドロキシルアミンであった。
ルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
m/z (APCI-pos) M+1 = 481.2。
m/z (APCI-pos) M+1 = 489.2。
うな手順によって、(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-
カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸および適切なアミンを使用して調製した。
MS APCI (+) m/z 475 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.68 (t, 4H), 3.58 (br s, 2H), 3.50 (t, 4H),
3.37 (s, 3H), 2.85 (s, 2H), 1.88-2.01 (m, 4H), 1.62-1.70 (m, 2H), 0.93 (t, 3H)。
MS APCI (+) m/z 491 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.76 (br s, 4H), 3.67 (t, 2H), 3.60 (br s, 4H),
3.50 (t, 2H), 3.37 (s, 6H), 2.83 (s, 2H), 1.88-2.00 (m, 4H)。
フェニル)(ピロリジン-1-イル)メタノン
MS APCI (+) m/z 429 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.74 (br s, 2H), 3.67 (br s, 2H), 3.60 (br s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.90-1.97 (m, 8H)。
フェニル)(ピロリジン-1-イル)メタノン
MS APCI (+) m/z 443 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, 1H), 7.62-7.67 (m, 4H), 7.56 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.66-3.70 (m, 6H), 3.49 (t, 2H), 3.23 (s, 2H), 1.90-2.01 (m,
4H), 1.74 (m, 2H), 1.67 (m, 4H)。
工程A:(E)-3-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-2-(シアノメチル)アクリル酸エチルの調製:4-ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒド(30.0g,130.4mmol)およびα-シアノメチルカルボエトキシエチリデントリフェニルホスホラン(54.4g,140mmol)のトルエン(480mL)中の混合物を、110℃で3時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。その固体を濾別し、そしてトルエン(50mL)で洗浄した。その濾液を再度減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをヘプタン(100mL)で粉砕した。その沈殿物を濾別し、そしてヘプタン(20mL)で洗浄した
。減圧下で乾燥させた後に、その粗製生成物を室温でMeOH(250mL)に溶解し、そして30分
間の間に数回振り混ぜた。この混合物を16時間冷凍庫に入れ、濾過し、そして予め冷却したMeOH(2×20mL)ですすいで、36.6g(83%)の(E)-3-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-2-(シアノメチル)アクリル酸エチルを得た。
熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてAcOHですすぎながらセライトを詰めたGF/Fフィルタで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを水(150mL)で希釈した。この水性混合物を、塩基性(pH>8)になるまで飽和NaHCO3(200mL)で処理した。この懸濁物にさらなるEtOAc(350mL)を添加した。この混合物全体を、セライトを詰めたフィルタで濾過した。濾別した固体をEtOAc(300mL)で希釈し、15分間撹拌し、そして再度濾過した。このプロセスを、固体の濾別を含めてもう1回繰り返した。有機層の全てを合わせ、そして飽和水性NaHCO3(300mL)、続いてブライン(300mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥さ
せ、EtOAcですすぎながら濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをエー
テル(100mL)で粉砕して、16.5g(91%)の(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-3H-ベンゾ[b]アゼピ
ン-4-カルボン酸エチルを得た。
拌した。さらに1.16g(5.32mmol)のBoc2Oおよび0.75mL(5.35mmol)のTEAを添加した。得ら
れた混合物を、さらに24時間撹拌した。この反応混合物を水(65mL)でクエンチした。その有機層を分離し、そしてその水層をCH2Cl2(65mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性NaHCO3(2×100mL)、続いてブライン(100mL)で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、CH2Cl2ですすぎながら濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをヘプタン(100mL)で処理した。ヘプタン中のこの粗製物質の懸濁物を、室温で1.5時間撹拌し、濾過し、そしてヘプタンですすいで、19.0g(87%)の(1E,4E)-8-ブロモ-2-(tert-ブトキシカ
ルボニルアミノ)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチルを得た。MS APCI(+) m/z
409, 411 (M+1, Br pattern)が検出された。
まで温め、そして18時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水(500mL)に注いだ。この混合
物のpHを、0.5Nの水性HCl(約260mL)を用いて注意深く5〜6に調整した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。その水層をEtOAc(1回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄
し、MgSO4で乾燥させ、EtOAcですすぎながら濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをMeCN(20mL)で粉砕した。その固体を濾別し、そして減圧下で乾燥させて、7.56g(54%)の所望の生成物を得た。その濾液を減圧下で再度濃縮して、第二の粗製物質を得、これをMeCNで再度粉砕して、さらに1.33g(9.5%)の生成物を得た。合計8.89g(64%)の(1E,4E)-8-ブロモ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン
酸が得られた。MS APCI(+) m/z 381, 383 (M+1, Br pattern)が検出された。
カルバミン酸tert-ブチルの調製:ジプロピルアミン(2.16ml,15.7mmol)のCH2Cl2(50mL)中
の溶液に、-10℃でEDCI(3.02g,15.7mmol)を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン(2.97ml,17.1mmol)を5分間かけて添加した。得られた混合物を、-15℃で40分間撹拌した。この反応混合物に(1E,4E)-8-ブロモ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3H-ベンゾ[b]
アゼピン-4-カルボン酸(5.00g,13.1mmol)を添加し、続いてその反応温度を-15℃〜-12℃
に維持しながら、HOBt(2.13g,15.7mmol)を5分間かけて添加した。得られた混合物を室温
まで温め、そして19時間撹拌した。この反応混合物を水(50mL)に注いだ。その有機層を分離し、そしてその水層をCH2Cl2(50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NH4Cl(75mL)で洗浄した。その有機層を分離した。この飽和水性NH4Cl溶液をCH2Cl2(50mL)で再度抽出した。合わせた有機層を、飽和水性NaHCO3(2×75mL)、続いてブライン(2×100mL)で洗浄
した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得
、これをエーテル(50mL)に溶解して、冷凍庫に16時間入れておいた。その沈殿物を濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、4.64g(76%)の(1E,4E)-8-ブロモ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た。MS APCI(+) m/z 464, 466 (M+1, Br pattern)が検出された。
ン)ビスベンゼンスルホン酸二カルシウム水和物(45mg,0.081mmol)を添加した。得られた
混合物を、N2を吹き込みながら65℃まで温めた。この混合物に、4-(ジメチルカルバモイ
ル)フェニルボロン酸(97mg,0.49mmol)のEtOH(0.6mL)中の溶液を添加した。得られた混合
物を65℃で1時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して
、粗製物質を得、これを水(5mL)およびEtOAc(10mL)で希釈した。この混合物を、GF/Fフィルタで濾過した。その水層を分離し、そしてEtOAc(10mL)で抽出した。合わせた有機層を
ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製生
成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2〜CH2Cl2中2%
のMeOH)により精製して、178mg(83%)の(1E,4E)-8-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを
得た。MS APCI(+) m/z 533 (M+1)が検出された。
れるような手順によって、調製した。MS APCI(+) m/z 433 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.68 (d, 2H), 7.49-7.51 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.47 (br s, 4H), 3.13 (br s, 3H),
3.05 (br s, 3H), 2.81 (s, 2H), 1.62-1.72 (m, 4H), 0.93 (t, 6H)。
って、(1E,4E)-8-ブロモ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカ
ルバミン酸tert-ブチルおよび適切なボロン酸を使用して調製した。
MS APCI (+) m/z 461(M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.56 (br s, 2H), 3.47 (br s, 4H), 3.33 (br s, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.62-1.72 (m, 4H), 1.25 (br s, 3H), 1.17 (br s, 3H), 0.93 (t, 6H)。
ンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
MS APCI (+) m/z 473 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, 2H), 7.46-7.50 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.73 (br s, 2H), 3.47 (br s, 6H), 2.81 (s, 2H), 1.62-1.70 (m, 10H), 0.93 (t, 6H)。
ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
工程A:(R)-1-ベンジル-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジンの調製:表題
化合物を、実施例112(工程A)に記載されるような手順によって、(R)-1-ベンジルピロリジン-3-オールを使用して調製した。
チルシリルオキシ)ピロリジンを使用して調製した。
実施例101(工程H)に記載されるような手順によって、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸および(R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロ
リジンを使用して調製した。
酸tert-ブチルの調製:表題化合物を、実施例124(工程F)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-8-ブロモ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバ
ミン酸tert-ブチルおよび(R)-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン-1-イル)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)メタノンを使用して調
製した。MS APCI (+) m/z 689 (M+1)が検出された。
ル)-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチ
ル(225mg,0.327mmol)のTHF(4mL)中の溶液に、0℃で、TBAF(0.34mL,0.34mmol,THF中1Mの溶液)を添加した。得られた混合物を室温まで温め、そして1.5時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてブライン(2回)で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、
濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製(1E,4E)-4-(ジプロピルカルバモイル)-8-(4-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを得、これをさらに精製せずに直接使用した。MS APCI (+) m/z 575 (M+1)が検出された。
された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.53-7.65 (m, 5H), 7.33-7.38 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.60 (br s, 0.5H), 4.47 (br s, 0.5H), 3.45-3.83 (m, 8H), 2.92 (s, 2H), 1.99-2.12 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, 4H), 0.93 (t,
6H)。
ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
表題化合物を、実施例127に記載されるような手順によって、(1E,4E)-8-ブロモ-4-(ジ
プロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび(S)-1-ベンジルピロリジン-3-オールを使用して調製した。MS APCI (+) m/z 475 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.53-7.66 (m, 5H), 7.32-7.38 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.60 (br s, 0.5H), 4.47 (br s, 0.5H), 3.46-3.84 (m, 8H), 2.88 (s, 2H), 1.99-2.11 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, 4H), 0.93 (t, 6H)。
ン-2-イル)フェニル)メタノンを使用して調製した。
ル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
工程A:(3S,4S)-ピロリジン-3,4-ジオールの調製:表題化合物を、実施例112(工程B)に記載されるような手順によって、(3S,4S)-1-ベンジルピロリジン-3,4-ジオールを使用して
調製した。
調製:表題化合物を、実施例124(工程F)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-8-ブ
ロモ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび((3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノンを使用して調製した。MS APCI (+) m/z 591 (M+1)が検出された。
フェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの調製:表題化合物
を、実施例109(工程C)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-8-(4-((3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを使用して調製した: MS APCI (+) m/z
491 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.65 (d, 2H), 7.57
(d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.97-4.00 (m, 1H), 3.85-3.87 (m, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.46 (br s, 5H), 2.81 (s, 2H), 1.62-1.71 (m, 4H),
0.93 (t, 6H)。
ル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
表題化合物を、実施例129に記載されるような手順によって、(1E,4E)-8-ブロモ-4-(ジ
プロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび(3R,4R)-1-ベンジルピロリジン-3,4-ジオールを使用して調製した。MS APCI (+) m/z 491 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.62 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.94-3.96 (m, 1H), 3.81-3.83 (m, 1H), 3.63
(d, 1H), 3.44 (br s, 5H), 2.79 (s, 2H), 1.62-1.68 (m, 4H), 0.92 (t, 6H)。
ルボキサミド
MS APCI (+) m/z 363 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, 1H), 8.59 (dd, 1H), 7.94 (dt, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.47 (br s, 4H), 2.81 (s, 2H), 1.63-1.72 (m, 4H), 0.94 (m, 6H)。
ルボキサミド
MS APCI (-) m/z 361 (M-1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, 2H), 7.55-7.57 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.47 (br s, 4H), 2.81 (s, 2H), 1.63-1.72 (m, 4H), 0.94 (m,
6H)。
カルボキサミド
工程A:(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの調製:表題化合物を、実施例101(工程I)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-8-ブロモ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを使用して調製した。MS APCI (+) m/z 364, 366 (M+1, Br pattern)
が検出された。
シビフェニル-3-スルホン酸ナトリウムをH2O-MeCN中で使用して調製した。MS APCI (+)
m/z 364 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.21 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.47 (br s, 4H), 2.84 (s, 2H), 1.63-1.72 (m, 4H), 0.94 (t,
6H)。
表題化合物を、実施例124(工程F)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドおよび3-シアノフェニルボロン酸を使用して調製した。MS APCI (+) m/z 387 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.91 (m, 1H), 7.87-7.89 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H),
6.85 (s, 1H), 3.46 (br s, 4H), 2.90 (s, 2H), 1.62-1.72 (m, 4H), 0.94 (t, 6H)。
シアノフェニルボロン酸または3-(ジメチルカルバモイル)フェニルボロン酸を使用して調製した。
MS APCI (+) m/z 387 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.76 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.46 (br s, 4H), 2.86 (s, 2H), 1.62-1.72 (m, 4H), 0.93 (t, 6H)。
MS APCI (+) m/z 433 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.69 (m, 2H), 7.54 (br s, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 3.46 (br s, 4H), 3.14 (br s, 3H),
3.03 (br s, 3H), 2.92 (s, 2H), 1.62-1.71 (m, 4H), 0.93 (t, 6H)。
息香酸エチル
表題化合物を、実施例124(工程F)および実施例101(工程I)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-8-ブロモ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカ
ルバミン酸tert-ブチルおよび4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸を使用して調製
した。MS APCI (+) m/z 434 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.40 (q, 2H), 3.47 (br s, 4H), 2.83 (s, 2H),
1.62-1.72 (m, 4H), 1.42 (t, 3H), 0.94 (t, 6H)。
工程A:2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズア
ルデヒドの調製:表題化合物を、実施例124(工程F)に記載されるような手順によって、4-
ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒド、ビス(ピナコラト)ジボロン、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、PCy3、およびKOAcをジオキサン中(還流)で使用して調製した。
還流)使用して調製した。
エチルの調製:表題化合物を、実施例101(工程D)に記載されるような手順によって、2-ニ
トロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンズアルデヒドおよびα-シアノメチルカルボエトキシエチ
リデントリフェニルホスホランを使用して調製した。
MS APCI (+) m/z 308 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ
8.92 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.80 (2, 1H), 7.58 (d,
1H), 7.49 (dd, 1H), 7.36-7.38 (m, 2H), 4.26 (q, 2H), 2.98 (s, 2H),
1.32 (t, 3H)。
MS APCI (+) m/z 308 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66-8.68 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.49-7.57 (m, 4H), 7.36 (dd, 1H), 4.33 (q, 2H), 2.99 (s, 2H), 1.39 (t, 3H)。
表題化合物を、実施例124(工程F)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチルおよびピリミジン-5-イルボロン酸を使用して調製した。MS APCI (+) m/z 309 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 4.34 (q, 2H), 2.99 (s, 2H), 1.40 (t, 3H)。
工程A:(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(3-シアノフェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチルの調製:(1E,4E)-8-ブロモ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチル(2.05g,5mmol)、3-シアノフェニルボロン酸(1.47g,10mmol)、CsF(2.28g,15mmol)、およびPd(PPh3)4(0.345g,0.3mmol)の、無水THF(100mL)中の混合物を、12時間還流した。室温まで冷却した後に、この反応混合物を水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして
減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.12g(52%)の(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(3-シ
アノフェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチルを得た。
エチルの調製:表題化合物を、実施例101(工程I)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(3-シアノフェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチルを使用して調製した。MS APCI (+) m/z 332 (M+1)が検出された;
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.17 (s, 1H), 8.04-8.06 (m, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 6.93 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 2.92 (s, 2H), 1.31 (t, 3H)。
実施例146の場合、Cs2CO3を、Suzukiカップリングのための塩基として使用した。
MS APCI (+) m/z 332 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.72-7.77 (m, 4H), 7.49 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 4.33 (q, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.39 (t, 3H)。
カルボン酸エチル
MS APCI (+) m/z 378 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.40-7.42 (m, 1H),
7.32 (dd, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.14 (br s, 3H), 3.02 (br s, 3H), 2.98 (s, 2H), 1.39 (t, 3H)。
うな手順によって、4-ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒドおよび適切なボロン酸を使用して調製した。
カルボン酸エチル
MS APCI (+) m/z 378 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.46-7.51 (m, 4H), 7.32 (dd, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.14 (br s, 3H), 3.05 (br s, 3H), 2.98 (s, 2H), 1.39 (t, 3H)。
カルボン酸エチル
MS APCI (+) m/z 406 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.44-7.49 (m, 4H), 7.32 (dd, 1H), 4.33 (q, 2H), 3.57 (br s, 2H), 3.33 (br s, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.39 (t, 3H), 1.25 (br s, 3H), 1.17 (br s, 3H)。
MS APCI (+) m/z 418 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.46-7.48 (m, 4H), 7.32 (dd, 1H), 4.33 (q, 2H), 3.73 (br s, 2H), 3.42 (br s, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.62-1.70 (m, 6H), 1.39 (t, 3H)。
工程A:2-ヒドロキシ安息香酸メチルの調製:2-ヒドロキシ安息香酸(110g,796mmol)のMeOH(400mL)中の溶液に、HCl(気体)を1時間吹き込んだ。得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、粗製2-ヒドロキシ安息香酸メチルを得、これをさらに精製せずに直接使用した。
拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、120g(84%)の2-ヒドロキシ-N-プロピルベンズアミドを得た。LCMS ESI (+) m/z 180 (M+1)が検出された。
ズアミド(66g,0.37mol)を滴下により添加した。この反応混合物を80℃で一晩加熱した。
この反応混合物を、0℃でのH2O(300mL)の添加によりクエンチした。次いで、THF(200mL)
中のBoc2O(96.5g,0.44mol)を滴下により添加した。5時間撹拌した後に、飽和水性NaHCO3(200mL)を添加した。その水層を分離し、そしてEtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有
機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、89g(91%)の2-ヒドロキシベンジル(プロピル)カルバミン酸tert-ブチルを得た。
込んだ。室温で5時間撹拌した後に、この反応混合物を減圧下で濃縮して、61g(90%)の2-((プロピルアミノ)メチル)フェノールをHCl塩として得た。
ン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの調製:表題化合物を、実施例101(工程H)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]
アゼピン-4-カルボン酸および2-((プロピルアミノ)メチル)フェノール塩酸塩を使用して
調製した。
ル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの無水CH2Cl2(15mL)中の溶液に、0℃で、HCl(気体)を4時間吹き込んだ。得られた混合物を室温まで温め、そしてこの反応が完了するまで撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、(1E,4E)-2-アミノ-N-(2-ヒドロキシベンジル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドを塩酸塩として得た。MS APCI (+)
m/z 523 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.68 (br s,
1H), 7.76 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.59 (br s, 3H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.03 (br s, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 4.62 (br s, 2H), 3.44-3.49 (m, 6H), 3.19 (br s, 2H), 1.83-1.89 (m, 4H), 1.56-1.57 (m, 2H), 0.77-0.83 (m, 3H)。
順によって、(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボ
ニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸、およびN-(2-(プロピルアミノ)エ
チル)メタンスルホンアミドまたは3-(プロピルアミノ)プロパン-1-スルホンアミドを使用して調製した。
ン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
MS APCI (+) m/z 538 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.66-3.69 (m, 4H), 3.51 (t, 2H), 3.42 (t, 4H), 2.90 (s, 5H), 1.89-2.00 (m, 4H), 1.60-1.68 (m, 2H), 0.87 (t, 3H)。
ルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
工程A:2-(プロピルアミノ)アセトアミド塩酸塩の調製:プロパン-1-アミン(236g,3.99mol)のアセトニトリル(100mL)中の溶液に、0℃で、2-クロロアセトアミド(93.6g,1.00mol)
のアセトニトリル(1500mL)中の溶液を3時間かけて添加した。得られた混合物を室温まで
温め、そして一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを再結晶(MeOHおよびCH2Cl2)により精製して、80g(69%)の2-(プロピルアミノ)アセトアミドをHCl塩として得た。LCMS ESI (+) m/z 117 (M+1)が検出された。
ル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの無水CH2Cl2(15mL)中の溶液に、0℃でHCl(気体)を4時間吹き込んだ。得られた混合物を室温まで温め、そしてこの反応が完了するまで撹拌した。この混合物に、飽和NaHCO3を0℃で添加した。その
水層を分離し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2 = 1:50)により精製して、225mg(45%)の(1E,4E)-2-アミノ-N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-
ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドを得た。MS APCI (+) m/z 474 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.67 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.50 (br s, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.58 (br s, 2H), 3.50 (t, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.89-2.00 (m, 4H), 1.69-1.74 (m, 2H), 0.93 (t, 3H)。
カルボニル)フェニル)-N-プロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
工程A:(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの調製:表題化合物を、実施例101(工程H)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-8-ブロモ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸および3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-N-プロピルプロパン-1-アミンを使用して調製した。MS APCI (+) m/z 594, 596 (M+1, Br pattern)が検出された。
れるような手順によって、(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブ
チルおよび(S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノン(これを、実施例101(工程H)に記載されるよう
な手順によって、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸および(S)-ピロリジン-3-オールを使用して調製した)を使用して調製した。MS APCI (+)
m/z 705 (M+1)が検出された。
ロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを使用して調製した。MS APCI (+) m/z 491 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.59-7.66 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (d, 1H),
7.31 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.61 (br s, 0.5H), 4.48 (br s, 0.5H),
3.75-3.84 (m, 2H), 3.62-3.70 (m, 6H), 3.46-3.50 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.96-2.15 (m, 4H), 1.82-1.87 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H), 0.93 (t,
3H)。
息香酸
工程A:3-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸ベンジル(52%)を、実施例206の工程Bに従って、3-(ベンジルオキシカルボニ
ル)フェニルボロン酸を4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製
した。m/z (APCI-pos) M+1 = 496.2。
カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸ベンジルを4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸ベンジルの代わり
に用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37-8.42 (m, 1H), 8.00-8.06 (m, 1H), 7.81-7.87 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.51-7.63 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.15-3.41 (m, 4H, partially obscured by water peak), 1.53-1.68 (m, 4H), 0.75-0.94 (m, 6H); m/z (APCI-pos)
M+1 = 406.2。
息香酸エチル
工程A:3-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(45%)を、実施例206の工程Bに従って、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸を4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 -8.37 (m, 1H), 8.02 - 8.05 (m, 1H), 7.82 - 7.86 (m, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 7.33 - 7.39 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.37 - 4.45 (m, 2H), 3.36 -3.55 (m, 4H), 2.84 (s, 2H), 1.62 - 1.72 (m, 4H), 1.38 - 1.45 (m, 3H), 0.89 - 0.98 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 434.3。
息香酸
工程A:4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸ベンジル(31%)を、実施例206の工程Bに従って、4-(ベンジルオキシカルボニ
ル)フェニルボロン酸を4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製
した。m/z (APCI-pos) M+1 = 496.2。
素化した。次いで、この混合物をGF/F濾紙で濾過し、そしてその濾液を濃縮して、16mgの4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息
香酸(78%)にした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98-8.03 (m, 2H), 7.76-7.82 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H),
6.92 (br s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.28-3.36 (m, 4H, 水のピークにより部
分的に妨害されている), 2.74 (s, 2H), 1.51-1.62 (m, 4H), 0.71-0.97 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 406.2。
工程A:4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチル
シリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(44%)を、実施例206の工程Bに従って、(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イル
カルバミン酸tert-ブチルを(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]
アゼピン-4-カルボキサミドの代わりに用い、そして4-(エトキシカルボニル)フェニルボ
ロン酸を4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。m/z (APCI-pos) M+1 = 664.0。
シリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(0.050g,0.075mmol)を、2mlのジクロロメタンおよび0.5mlのTFAに溶解した。約
1時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、そして1mlの濃水酸化アンモニウムを添加し、そしてこの混合物を15分間激しく撹拌
した。次いで、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2回)で抽出し、抽出物を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,10% MeOH/DCM/0.5% NH4OH)により、0.012g(35%)の4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08-8.14 (m, 2H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.35-4.44 (m, 2H), 3.58-3.71 (m, 5H), 3.45-3.53 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 1.81-1.88 (m, 2H), 1.64-1.77 (m, 2H), 1.36-1.44 (m, 3H), 0.90-0.97 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 450.2。
工程A:(1E,4E)-2-アミノ-8-(3-ヒドロキシフェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]ア
ゼピン-4-カルボキサミド(39%)を、実施例206の工程Bに従って、3-ヒドロキシフェニルボロン酸を4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.64 (m, 1H), 7.24-7.38 (m, 4H), 7.08-7.14
(m, 1H), 6.81-6.86 (m, 2H), 5.10 (br s, 2H), 3.35-3.35 (m, 4H), 2.86 (s, 2H), 1.58-1.71 (m. 4H), 0.80-0.98 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1
= 378.2。
工程A:(1E,4E)-8-ブロモ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イル
カルバミン酸tert-ブチル(0.095g,0.205mmol)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(0.040g,0.286mmol)、Pd(OAc)2(0.0045g,0.020mmol)、4,4'-(フェニルホスフィニデン)ビスベンゼ
ンスルホン酸二カルシウム水和物(0.022g,0.041mmol)、2Mの炭酸ナトリウム溶液(0.307ml,0.614mmol)を2mlのエタノール中で合わせ、そしてこの混合物をアルゴンで5分間パージ
し、次いで、65℃までアルゴン下で1.5時間温めた。次いで、この混合物をクエン酸で希
釈し、EtOAc(2回)で抽出し、抽出物を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。Flash 40 Biotage(40Sカートリッジ,30% EtOAc/ヘキサン)により、0.040gの(1E,4E)-4-(ジプロピルカルバモイル)-8-(4-ヒドロキシフ
ェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(41%)を得た。m/z (APCI-pos) M+1 = 478.0。
溶解した。次いで、0.5mlのTFAを添加し、そしてこの混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によりこの反応をクエンチし、そして15分間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで1回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(0.5mmのプレート,7% MeOH/DCM)により、6mg(19%)の(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-ヒドロキシフェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼ
ピン-4-カルボキサミドを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.53 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 6.88-6.93 (m, 2H), 6.83 (s, 2H), 3.42-3.54 (m, 4H), 2.81 (s, 2H), 1.61-1.72 (m, 4H),
0.89-0.97 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 378.2。
工程A:(1E,4E)-4-((3-フルオロプロピル)(プロピル)カルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(19%)を、実施例208の工程Dに従って、(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸を(1E,4E)-8-ブロ
モ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸の代わりに用いて調製した。m/z (APCI-pos) M+1 = 577.0。
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70-7.76 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.24-7.34 (m, 2H), 6.78-6.84 (m, 3H), 4.40-4.61 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 6H), 2.75 (s, 2H), 1.79-1.96 (m, 6H), 1.53-1.63 (m,
2H), 0.79-0.90 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 477.3。
息香酸エチル
工程A:2-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(24%)を、実施例206の工程Bに従って、2-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸を4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.86 (m, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.28
(br s, 1H), 4.08-4.16 (m, 2H), 3.41-3.51 (m, 4H), 2.82 (s, 2H), 1.61-1.72 (m, 4H), 1.00-1.05 (m, 3H), 0.90-0.97 (m, 6H); m/z (APCI-pos)
M+1 = 434.2。
工程A:2-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(30%)を、実施例190の工程AおよびBに従って
、2-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸を4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57-7.76 (m, 2H), 7.43-7.56 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 1H), 6.74-7.01 (m, 5H), 4.43-4.55 (m, 1H), 3.98-4.14 (m, 2H), 3.26-3.55 (m, 6H, partially obstructed by
water peak), 2.74 (s, 2H), 1.67-1.82 (m, 2H), 1.49-1.66 (m, 2H), 0.71-1.02 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 450.2。
息香酸メチル
工程A:撹拌棒および窒素入口を備えた50mlの丸底フラスコに、15mlの乾燥トルエンおよびジプロピルアミン(0.44ml,3.24mmol)を入れた。これを0℃まで冷却し、次いでAlMe3(4.04ml,8.09mmol,トルエン中2M)を添加した。一旦、この添加が完了したら、この混合物を
室温まで温めた(約20分〜30分間)。次いで、(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチル(0.5g,1.62mmol)を少しずつ添加して、暗色の溶液を得た。この混合物を100℃まで約16時間温め、次いで室温まで冷却した。次いで、この混合物をRochelle塩の30%水溶液50mlに注ぎ、そして20分間激しく撹拌し、次いでEtOAc(2X)で抽出し
、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。Flash 40 Biotage(40Mカートリッジ,5% MeOH/DCM)により、201mg(32%)の(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドを得た。m/z (APCI-pos) M+1 = 364.2, 366.2。
カリウム(0.309ml,0.618mmol)マイクロ波反応バイアル中で2mlのアセトニトリル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7% MeOH/DCM)により、20mg(23%)の4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安
息香酸メチルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08-8.13 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.37-3.51 (m, 4H), 2.86 (s, 2H), 1.60-1.72 (m, 4H), 0.88-0.98 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 420.2。
息香酸エトキシメチル
工程A:4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(0.50g,2.02mmol)を20mlの乾燥アセトニトリルに溶解した。この溶液に、炭酸カリウム(0.42g,3.02mmol)を滴下により添加し、続いてクロロメチルエチルエーテル(0.24ml,2.42mmol)を添加
した。この混合物を65℃まで2時間温め、次いで、室温まで冷却し、濾過し、そしてその
濾液を濃縮して、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸エトキシメチルを白色固体として得た(84%)。この物質を、さらに精製せずに次の工程に持
ち越した。
チル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸エトキシメチルを4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12-8.17 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.61-3.70 (m, 2H),
3.36-3.53 (m, 4H), 2.84 (s, 2H), 1.58-1.74 (m, 4H), 1.26-1.31 (m, 3H), 0.89-0.99 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 464.2。
工程A:3-フルオロプロパン-1-アミン塩酸塩(1.00g,8.81mmol)を90mlの乾燥ジクロロメ
タンに溶解した。これにジ炭酸ジ-t-ブチル(2.11g,9.69mmol)およびトリエチルアミン(2.70ml,19.37mmol)を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌し、次いで1Nの水性HCl(1回)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1.6g(100%)の3-フルオロプロピルカルバミン酸tert-ブチルを無色透明な油
状物として得た。
に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム(1.44g,36.12mmol,鉱油中60%の分散物)を添加
し、そしてこの混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、ヨードプロパン(3.17ml,27.09mmol)を添加し、そしてこの混合物を65℃まで10時間温め、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。これをEtOAc(2回)で抽出し、抽出物をブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、2g(100%)の3-フルオロプロピル(プロピル)カルバミン酸tert-ブチルを透明な油状物として得た。
に15分間吹き込み、反応容器にキャップをし、そしてこの混合物を室温まで温め、そして6時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して粘着性固体にし、1.6g(99%)の3-フルオロ-N-プロピルプロパン-1-アミン塩酸塩を得た。
撹拌した。次いで、3-フルオロ-N-プロピルプロパン-1-アミン塩酸塩(0.124mmol,0.794mmol)、続いてトリエチルアミン(0.211ml,1.515mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで数回洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。Flash 40 Biotage(40Sカートリッジ,25% EtOAc/ヘキサン)により、0.089g(26%)の(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-フルオロプロ
ピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル
を得た。m/z (APCI-pos) M+1 = 481.8および483.8。
ロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチルを、実施例206の工程Bに従って、(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-フルオロプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-
ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの代わりに用い、そして4-(エトキ
シカルボニル)フェニルボロン酸を4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに
用いて調製した。m/z (APCI-pos) M+1 = 551.9。
(400 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.14 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.52-7.55
(m, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.57-4.63 (m, 1H), 4.46-4.52 (m, 1H), 4.37-4.45 (m, 2H), 3.57-3.73 (m, 2H),
3.42-3.55 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.99-2.15 (m, 2H), 1.62-1.76 (m, 2H), 1.38-1.45 (m, 3H), 0.89-0.98 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 452.2
。
工程A:4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸ベンジル(8%)を、実施例190の工程AおよびBに従って、4-(ベンジルオキシカルボニル)フェニルボロン酸を4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。
= 422.3。
工程A:4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)-2-フルオロ安息香酸エチル(32%)を、実施例206の工程Bに従って、3-フルオロ-4-(メ
トキシカルボニル)フェニルボロン酸を4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わ
りに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97-8.02 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.29-7.43 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 4.36-4.46 (m, 2H), 3.56-3.68 (m, 2H), 3.38-3.50 (m, 4H), 2.84 (s, 2H), 1.60-1.71 (m, 4H),
1.38-1.44 (m, 3H), 0.90-0.97 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 452.2。
工程A:4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)-2-フルオロ安息香酸エチル(19%)を、実施例190の工程Aおよ
びBに従って、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸を4-(エトキシカル
ボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
7.97-8.04 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.38-4.47 (m, 2H), 3.59-3.72
(m, 5H), 3.45-3.52 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.79-1.90 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.40-1.42 (m, 3H), 0.89-0.97 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1
= 468.2。
コリン酸メチル
工程A:5-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)ピコリン酸メチル(17%)を、実施例206の工程Bに従って、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリン酸メチルを4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H),
8.98-9.10 (s, 1H), 8.32-8.36 (m, 1H), 8.18-8.22 (m, 1H), 7.71-7.89 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.23-3.40 (m, 4H), 1.53-1.63 (m,
4H), 0.75-0.97 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 421.2。
工程A:(E)-3-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)アクリル酸エチル(40%)を、実施例190の工
程AおよびBに従って、(E)-4-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エニル)フェニルボロン酸を4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.75 (m, 3H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.24-4.32 (m 2H), 3.58-3.70 (m, 4H), 2.82 (s, 2H), 1.78-1.89 (m, 2H),
1.66-1.78 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 3H), 0.89-0.99 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 476.2。
HEK/TLRアッセイ
本発明の化合物の活性は以下のアッセイによって決定され得る。
含むプラスミドを一過性に同時トランスフェクトしたHEK293細胞を用いる。TLRの刺激は
、その下流のシグナル伝達経路を活性化し、そして、転写因子NF-κBの核転座を誘導する。次いで、レポーター遺伝子活性を、分光測光アッセイを用いて測定する。
κB−ルシフェラーゼレポーター遺伝子とを安定に発現するヒト胚性腎臓(HEK)細胞(例えば、InvivoGen,San Diego,CAから入手可能な293XL-hTLR8細胞)を、供給元の指示書に従って調製し、そして、種々の濃度の試験化合物とともに一晩インキュベートする。誘導されたルシフェラーゼの量を、650muにおける吸光度を読み取ることによって測定する。本
発明のアゴニスト化合物は、25μM以下のMC50を有し、ここで、MC50は、最大誘導の50%が認められる濃度として定義される。
TLR7およびTLR8についてのPBMCアッセイ
ヒト血液由来の末梢血単核細胞(PBMC)を、クエン酸ナトリウム入りのBD Vacutainer Cell Preparation Tubeを用いて単離した。細胞を化合物とともに一晩インキュベート
した。TLR8活性を、ELISAにより上清中のTNFαの量を測定することによってアッセイした。TLR7活性を、ELISA(R&D Systems)により上清中のIFNαの量を測定することによってアッセイした。本発明の化合物は、100以下のMC50を有しており、ここで、MC50は、最大誘
導の50%が認められる濃度である。このアッセイの結果は以下の表2および3に示される
。
Claims (1)
- 明細書中に記載の発明。
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