JP6192027B2 - Toll様受容体調節薬としての置換ベンゾアゼピン - Google Patents
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Description
本発明は、免疫機能を調節するための方法および組成物に関する。より詳細には、本発明は、TLR7−および/またはTLR8に媒介されるシグナル伝達を調節する組成物および方法に関する。
[式中、
は二重結合または単結合であり;R2およびR3は独立に、Hおよび低級アルキルから選択されるか、またはR2およびR3は接続して、3から7環員を有する飽和炭素環を形成し;
R7およびR8の一方は、
または
であり、他方は水素であり;R4は、−NRcRdまたは−OR10であり;RcおよびRdは低級アルキルであ
り、ここで前記アルキルは場合によって、1個または複数の−OHで置換されており;R10はアルキルであり、ここで、前記アルキルは場合によって、1個または複数の−OHで置換されており;ZはCであり、かつ
は二重結合であるか、またはZはNであり、かつ
は単結合であり;RaおよびRbは独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびReから選択され、ここで、前記アルキルは場合によって、1個または複数の−OR10またはReで置換されており、Reは、−NH2、−NH(アルキル)、および−N(アルキル)2から選択され;
が二重結合である場合、R1は存在せず、
が単結合である場合、N1−R1とRaまたはRbの一方とは接続して、5〜7環員を有する飽和、部分不飽和、または不飽和複素環を形成し、RaまたはRbの他方は、水素であるか、または環不飽和に合わせる必要に応じて存在しなくてよく;下記のA〜Dの少なくとも1つが当てはまる:A)R7は水素ではない;B)R8は水素ではなく、RaまたはRbの少なくとも一方は水素ではない;C)ZはNである;またはD)N1−R1とRaまたはRbの一方とは接続して、5〜7環員を有する飽和、部分不飽和、または不飽和複素環を形成している]。
であるか、または
である。加えて、式(I)の化合物のRaまたはRbの少なくとも一方は水素ではないか、または例えば、RaまたはRbの一方はアルキルであり、RaまたはRbの他方は、水素である。さらに、式(I)のアルキルは、Reで置換されている。異なる実施形態では、RaおよびRbは両方ともアルキルであるか、またはRaおよびRbの一方はReであり、RaおよびRbの他方は水素である。例えば、式(I)のR8は水素ではない。
または
である。
[式中、R4は、−NRcRdおよび−OR10から選択され;RcおよびRdは低級アルキルであり、ここで、前記アルキルは場合によって、1個または複数の−OHで置換されており;R10はアルキルであり、ここで、前記アルキルは場合によって、1個または複数の−OHで置換されており;RfおよびRgは低級アルキルであるか、またはRfおよびRgは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6環員を有する飽和複素環を形成している]。例えば、式(II)の化合物中のRfおよびRgは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和複素環を形成しており、ここで、前記複素環式環はピロリジンである。
であり、残りのRcまたはRdはプロピルである。
[式中、
は二重結合または単結合であり;R2およびR3は独立に、Hおよび低級アルキルから選択されるか、またはR2およびR3は接続して、3から7環員を有する飽和炭素環を形成し;
R7およびR8の一方は、
または
であり、他方は水素であり;R4は、−NRcRdまたは−OR10であり;RcおよびRdは低級アルキルであり、ここで前記アルキルは場合によって、1個または複数の−OHで置換されており;R10はアルキルであり、ここで、前記アルキルは場合によって、1個または複数の−OHで置換されており;ZはCであり、かつ
は二重結合であるか、またはZはNであり、かつ
は単結合であり;RaおよびRbは独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびReから選択され、ここで、前記アルキルは場合によって、1個または複数の−OR10またはReで置換されており、Reは、−NH2、−NH(アルキル)、および−N(アルキル)2から選択され;
が二重結合である場合、R1は存在せず、
が単結合である場合、N1−R1とRaまたはRbの一方とは接続して、5〜7環員を有する飽和、部分不飽和、または不飽和複素環を形成し、RaまたはRbの他方は、水素であるか、または環不飽和に合わせる必要に応じて存在しなくてもよく;下記のA〜Dの少なくとも1つが当てはまる:A)R7は水素ではない;B)R8は水素ではなく、RaまたはRbの少なくとも一方は水素ではない;C)ZはNである;またはD)N1−R1とRaまたはRbの一方とは接続して、5〜7環員を有する飽和、部分不飽和、または不飽和複素環を形成している]。
であるか、または
である。加えて、式(I)の化合物のRaまたはRbの少なくとも一方は水素ではないか、または例えば、RaまたはRbの一方はアルキルであり、RaまたはRbの他方は、水素である。さらに、式(I)のアルキルは、Reで置換されている。異なる実施形態では、RaおよびRbは両方ともアルキルであるか、またはRaおよびRbの一方はReであり、RaおよびRbの他方は水素である。例えば、式(I)のR8は水素ではない。
または
である。
[式中、R4は、−NRcRdおよび−OR10から選択され;RcおよびRaは低級アルキルであり、ここで、前記アルキルは場合によって、1個または複数の−OHで置換されており;R10はアルキルであり、ここで、前記アルキルは場合によって、1個または複数の−OHで置換されており;RfおよびRgは低級アルキルであるか、またはRfおよびRgは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6環員を有する飽和複素環を形成している]。例えば、式(II)の化合物中のRfおよびRgは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和複素環を形成しており、ここで、前記複素環はピロリジンである。
であり、残りのRcまたはRdはプロピルである。
およびその塩または
ならびにその塩のいずれかである。別法では、本発明は、
および
から選択される化合物およびその塩に関する。
例えば、本化合物は、
またはその塩である。ある種の実施形態では、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。さらに、化合物は、TLR8アゴニストである。
a)本発明の化合物またはその塩を含む第1の医薬組成物;および
b)場合によって、使用のための指示書
を含む。
一態様では、本発明は、TLR8に関してIC50値≦25μMを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、TLR8に関してIC50値≦15μMを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、TLR8に関してIC50値≦10μMを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、TLR8に関してIC50値≦7.5μMを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、TLR8に関してIC50値≦5μMを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、TLR8に関してIC50値≦2.5μMを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、TLR8に関してIC50値≦1.5μMを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、TLR8に関してIC50値≦1μMを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、TLR8に関してIC50値≦0.5μMを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、TLR8に関してIC50値≦0.25μMを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、TLR8に関してIC50値≦0.1μMを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、TLR8に関してIC50値≦0.01μMを有する化合物またはその塩を包含する。他の態様では、本発明は、TLR8に関してIC50値≦0.001μMを有する化合物またはその塩を包含する。
本発明を説明するために、下記の実施例は包含されている。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定するものではなく、本発明を実行する方法を提案することを単に意図していることを理解されたい。
化合物63の合成
(1E,4E)−エチル2−アミノ−7−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボキシレート
ステップA:硝酸カリウム(49.2g、0.486mol)を冷却されている硫酸240gに、25℃未満の温度に維持されている三つ口丸底フラスコ内で加えた。これに続いて、3−ブロモベンズアルデヒド(30.0g、0.162mol)を徐々に加えた。添加が完了したら、混合物を徐々に室温に一晩加温した。次いで、混合物を氷水500mLに注ぐと、薄黄色の沈澱物が生じた。濾過によって、固体を収集し、真空下で数時間乾燥させた。粗製生成物の精製を次の方式で行った:収集した固体を2つのロットに分け、それぞれのロットを、2つの340g Biotage Snap Cartridgeを使用し、3:1のヘキサン:EtOAcを連続して溶出液として用いて精製した。5−ブロモ−2−ニトロベンズアルデヒド20g(54%)が薄黄色の固体として得られた。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 10.42(s,1H)、8.07、(d,1H)、8.03、(d,1H)、7.89(dd,1H)。
(1E,4E)−2−ヒドラジニル−N,N−ジプロピル−8−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボキシアミド
ステップA:(E)−1−(4−ブロモ−2−ニトロスチリル)ピロリジンの調製:4−ブロモ−2−ニトロトルエン(100g、463mmol)、ピロリジン(46.2mL、565mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(75.6mL、565mmol)の溶液を110℃で4時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗製の(E)−1−(4−ブロモ−2−ニトロスチリル)ピロリジンを得、これをさらに精製することなく直接使用した。
(1E,4E)−エチル2−アミノ−7−メトキシ−8−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボキシレート
ステップA:4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシベンズアルデヒド(2.00g、8.090mmol)の1,2−ジクロロエタン(8mL)中の溶液に−30℃で発煙硝酸(4.00ml、88.21mmol)を、その間、温度を−15℃に維持しながら3時間で徐々に加えた。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをEtOAcおよびヘキサンの混合溶媒で摩砕して、4−(ベンジルオキシ)−5−メトキシ−2−ニトロベンズアルデヒド1.81g(78%)を得た。濾液を再び減圧下で濃縮して、追加の所望の生成物615mg(純度91%に対して24%)を得た。合計2.37gの生成物を、純度の検討後に得た。生成物は、所望の生成物およびO−ベンジル基上で過剰に硝酸化された生成物との混合物であるようであった。両方のバッチを、さらに精製することなく直接使用した。
(1E,4E)−2−アミノ−8−(4−(ジプロピルカルバモイル)フェニル)−7−メトキシ−N,N−ジプロピル−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボキシアミドおよび
(1E,4E)−2−アミノ−7−メトキシ−N,N−ジプロピル−8−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボキシアミド
ステップA:(1E,4E)−2−アミノ−7−メトキシ−N,N−ジプロピル−8−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボキサミド(20%)を、化合物70、ステップEの合成に従って調製したが、(1E,4E)−エチル2−アミノ−7−メトキシ−8−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボキシレート(化合物76)を(1E,4E)−エチル2−アミノ−7−メトキシ−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボキシレートの代わりに用いた。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.54-7.62 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 6.79-6.82 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.64-3.70 (m, 2H), 3.39-3.55 (m, 6H), 2.89 (s, 2H), 1.85-2.01 (m, 4H), 1.61-1.71 (m, 4H), 0.87-0.98 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1=489.2。(1E,4E)−2−アミノ−8−(4−(ジプロピルカルバモイル)フェニル)−7−メトキシ−N,N−ジプロピル−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボキサミド(19%)もまた、反応混合物から単離された。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.55−7.60 (m, 2H)、 7.37−7.41 (m, 2H)、 7.33 (s, 1H)、 6.81−6.84 (m, 2H)、3.82(s, 3H)、 3.38−3.53 (m, 6H)、 3.20−3.29 (m, 2H)、 2.98 (s, 2H)、 1.52−1.77 (m, 8H)、 0.75−1.03 (m, 12H); m/z (APCI−pos) M+1 = 519.3。
(1E,4E)−エチル2−アミノ−7−(ピリジン−2−イルメトキシ)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボキシレート
ステップA:5−ヒドロキシ−2−ニトロベンズアルデヒド(7.44g、44.5mmol)をDMF60ml中に溶かした。この溶液に、炭酸カリウム(13.0g、93.5mmol)を加えたところ、オレンジ−赤色の混合物が生じた。室温で5分間撹拌した後に、次いで、2−クロロメチルピリジンヒドロクロリド(6.25g、49.0mmol)を加え、混合物を65℃に16時間加温した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた粗製物質をジクロロメタンに入れ、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。2−ニトロ−5−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾアルデヒド10.45g(91%)が得られた。
(E)−エチル2−アミノ−8−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)スピロ[ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3,1’−シクロプロパン]−4(5H)−カルボキシレート
ステップA:ステップA:(E)−1−(4−ブロモ−2−ニトロスチリル)ピロリジンの調製:4−ブロモ−2−ニトロトルエン(100g、463mmol)、ピロリジン(46.2mL、565mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(75.6mL、565mmol)の溶液を110℃で4時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗製の(E)−1−(4−ブロモ−2−ニトロスチリル)ピロリジンを得、これをさらに精製することなく直接使用した。
(1E,4E)−2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−プロピル−8−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボキシミド
ステップA:(E)−1−(4−ブロモ−2−ニトロスチリル)ピロリジンの調製:4−ブロモ−2−ニトロトルエン(100g、463mmol)、ピロリジン(46.2mL、565mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(75.6mL、565mmol)の溶液を110℃で4時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗製の(E)−1−(4−ブロモ−2−ニトロスチリル)ピロリジンを得、これをさらに精製することなく、直接使用した。
(E)−エチル9−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−2,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[f]イミダゾ[1,2−a]アゼピン−5−カルボキシレート
ステップA:4−ブロモ−1−メチル−2−ニトロベンゼン(300g、1.38mol)の無水酢酸(2400mL)中の溶液に0℃で、濃硫酸(324ml)を、続いて、三酸化クロム(384g、3.84mole)の無水酢酸(2160ml)中の溶液を徐々に加えた。内部温度を10℃未満に制御した。1時間撹拌した後に、フラスコ中の内容物を氷および水の混合物に注いだ。固体を濾過し、洗浄液が無色になるまで水で洗浄した。生成物を2%炭酸ナトリウム水溶液1800mlに撹拌しながら懸濁させた。完全に混合した後に、固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。
(1E,4E)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−(メチルアミノ)−N−プロピル−8−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボキシアミド
ステップA:tert−ブチル(1E,4E)−4−((3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)−8−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−2−イルカルバメート(59%)を化合物33、ステップHの合成に従って調製したが、3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−N−プロピルプロパン−1−アミンを、ジプロピルアミンの代わりに用いた。m/z(APCI−pos) M+l=689.0。
(1E,4E)−2−アミノ−7−メトキシ−N,N−ジプロピル−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボキサミド
ステップA:(E)−1−(5−メトキシ−2−ニトロスチリル)ピロリジン(100%)を化合物47、ステップAの合成に従って調製したが、4−メトキシ−2−メチル−1−ニトロベンゼンを4−ブロモ−2−ニトロトルエンの代わりに用い、さらに精製することなく使用した。
(1E,4E)−2−アミノ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−7−メトキシ−N−プロピル−8−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボキシアミド
ステップA:(1E,4E)−2−アミノ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−7−メトキシ−N−プロピル−8−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボキシアミド(25%)を化合物70、ステップEの合成に従って調製したが、3−(プロピルアミノ)プロパン−1−オールをジプロピルアミンおよび(1E,4E)−エチル2−アミノ−7−メトキシ−8−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボキシレート(化合物76)を、(1E,4E)−エチル2−アミノ−7−メトキシ−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボキシレートの代わりに用いた。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.54−7.63 (m, 4H)、 7.24 (s, 1H)、6.83(s, 1H)、 6.80 (s, 1H)、 4.90 (br s, 2H)、 3.81 (s, 3H)、 3.58−3.70 (m, 6H)、 3.44−3.55 (m, 4H)、 2.81 (s, 2H)、 1.80−2.00 (m, 6H)、 1.66−1.75 (m, 2H)、 0.82−0.97 (m, 3H); m/z (APCI−pos) M+1 =505.2。
HEK/TLRアッセイ
本発明の化合物の活性は以下のアッセイによって決定してもよい。
ヒトPBMCアッセイ
本発明の化合物のアンタゴニスト活性を、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を使用してさらに実証した。PBMCは、TLR8を発現する単球および骨髄性樹状細胞(mDC)を包含する細胞の混合物を含有する。小分子TLR8アゴニストで刺激されると、PBMCは高レベルのIL−8を産生する。TLR8アンタゴニストがヒトPBMCにおいてTLR8産生を阻害する能力を評価した。構造的に別個のチアゾキノリンTLR8アゴニストであるCL075で細胞を刺激すると、用量依存性阻害が観察された。図1は、CL075で刺激されたヒトPBMCにおけるIL−8産生の用量依存性阻害を示している。図1に示されているデータは、二重培養ウェルで評価された1ドナーからの代表的な実験である。化合物3348、2987、3261、3387、および3448(図1ではVTX−3348、VTX−2987、VTX−3261、VTX−3387、VTX−3448として標識)を濃度を上げながら(3から1000nM)、ヒトPBMC(RPMI中50,000細胞/ウェル)に加え、37℃の加湿CO2インキュベーター内で2時間インキュベートした。CL075(Invivogen)を、100ng/ML(400nM)の最終濃度まで加え、細胞を一晩インキュベートした。インキュベーションの終了時に、細胞を遠心分離し、細胞培養上清をIL−8についてELISA(eBiosciene kit)によって、製造者の指示に従って分析した。IL−8レベルの代表的な吸光度(OD450nM)を、図1のy軸に示す。何らTLR8アゴニストまたはアンタゴニストが存在しない場合(NS)、ODは0.417であり、CL075を加えるとODは1.3777まで上昇した(図1の左2つのバー)。図1において実証されているとおり、TLR8アンタゴニストの濃度が高まるにつれて、IL−8レベルは用量依存的に低下した。
を有する。
本明細書に列挙されている特許文献および科学論文それぞれの開示全体が、あらゆる目的のために参照によって組み込まれる。
本発明は、本発明の意図または本質的な特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で実施することができる。したがって、前述の実施形態は、全てに関して、本明細書に記載されている本発明を限定するものとしてよりはむしろ、本発明を説明するものとしてみなされるべきである。したがって、本発明の範囲は、前記の記載によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と同意義の意味および範囲内に該当するあらゆる変更が、本発明に含まれることが意図されている。
Claims (6)
- 請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
- TLR7および/またはTLR8に媒介される状態の治療で使用するための請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- TLR7および/またはTLR8に媒介される状態が、癌、免疫複合体関連疾患、自己免疫疾患または障害、炎症性障害、免疫不全、移植片拒絶、移植片対宿主疾患、アレルギー、心臓血管疾患、線維性疾患、喘息、感染、および敗血症からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 自己免疫疾患の治療で使用するための、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 自己免疫疾患が、インスリン依存型糖尿病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、アテローム硬化症、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、自己免疫溶血性貧血、ベーチェット症候群、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少症、重症筋無力症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性筋炎/皮膚筋炎、原発性胆汁性硬化症、乾癬、サルコイドーシス、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、全身性硬化症(強皮症およびCREST症候群)、高安動脈炎、一過性動脈炎、およびウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、請求項5に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
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