CN109694351B - 苯并氮杂*衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

苯并氮杂*衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN109694351B
CN109694351B CN201811226964.2A CN201811226964A CN109694351B CN 109694351 B CN109694351 B CN 109694351B CN 201811226964 A CN201811226964 A CN 201811226964A CN 109694351 B CN109694351 B CN 109694351B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
cancer
group
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201811226964.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109694351A (zh
Inventor
张国宝
刘柏年
贺峰
陶维康
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd, Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Publication of CN109694351A publication Critical patent/CN109694351A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109694351B publication Critical patent/CN109694351B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及苯并氮杂
Figure DDA0001836176610000012
衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的苯并氮杂
Figure DDA0001836176610000013
衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为TLR8激动剂的用途，其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

苯并氮杂*衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的新的苯并氮杂
Figure BDA0001836176600000012
衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为TLR8激动剂的用途。
背景技术
Toll样受体(toll-like receptors；TLRs)是参与先天免疫的一类重要受体。TLRs是单体跨膜的非催化性受体，通常在岗哨细胞如巨噬细胞和树突状细胞中表达，可以识别由微生物产生的结构保守的分子。一旦这些微生物突破如皮肤或肠道粘膜的物理屏障，就会被TLRs识别，继而激活免疫细胞应答(Mahla,R S.等人,Front Immunol.4:248(2013))。免疫系统之所以具有广泛识别病原微生物的能力，某种程度上是由于Toll样免疫受体的广泛存在。
在哺乳动物中至少有10种不同的TLRs。一些此类受体的配体和相应的信号级联放大已经被鉴定出。TLR8是TLRs(TLRs 3、7、8和9)亚组的成员，局限于专门识别非己核酸的细胞的内涵体隔室。TLR8在人身上主要通过单核细胞，NK细胞和髓样树突细胞(mDC)表达。TLR8激动剂可以导致各种不同的促炎细胞因子的释放，如IL-6，IL-12，TNF-α和IFN-γ。
TLR8在机体的固有免疫和获得性免疫都起着重要的作用。TLR8激动剂作为免疫调节剂，可以用于各种不同与免疫相关的疾病的治疗，如卵巢癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌(basal cell carcinoma)、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎(COPD)、溃疡性结肠炎、肝纤维化，HBV、黄病毒科(Flaviviridae)病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒的病毒感染等。
由于TLR8和TLR7高度同源，因此TLR8激动剂在大多数情况下也是TLR7激动剂。因此TLR8和TLR7的双重激动剂在很多专利里都有报道，如WO2009111337，WO2011017611，WO2011068233，WO2011139348，WO2012066336，WO2013033345。TLR8选择性的激动剂报道的比较少，主要有VentiRX公司的VTX-2337(WO2007024612)和Gilead公司的GS-9688(WO2016141092)。所以仍有必要继续研发安全的和治疗上更有效的TLR8激动剂。
本发明针对上述技术问题，提供一种起效浓度更低，选择性更好，激活效果更明显的药物化合物，是更安全和更有效的TLR8激动剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物：
Figure BDA0001836176600000021
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
环B为5元杂芳基；
R1选自-NR4R5、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)mR6、-C(O)R6和-C(O)OR6，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、-S(O)mR6、-C(O)R6和-C(O)OR6中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)mR6、-C(O)R6和-C(O)OR6；
R4和R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
n为0、1、2、3或4；
s为0、1、2或3；且
m为0、1或2。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的环A为苯基或吡啶基。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物：
Figure BDA0001836176600000031
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
环B、R1～R3、n和s如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的R1为-NR4R5；R4和R5为烷基，其中所述的烷基任选被选自烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或正戊基。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物：
Figure BDA0001836176600000032
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
Ra选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)mR6、-C(O)R6和-C(O)OR6；
R4和R5为烷基，其中所述的烷基任选被选自烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6选自烷基、氨基和环烷基；
p为0、1、2或3；且
环B、R2、R3和s如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述环B为5元杂芳基，优选为咪唑基、吡唑基、1H-1,2,3-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,3-三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、5H-四唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基或噁唑基；更优选为吡唑基或咪唑基。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的R2选自氢原子、卤素、烷基和-S(O)mR6；R6选自烷基、氨基和环烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、氨基或环丙基；m为0、1或2。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的R3选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素和卤代烷基。
本发明的典型化合物包括但不限于：
Figure BDA0001836176600000041
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。
本发明的另一方面涉及一种通式(IA)所示的化合物，
Figure BDA0001836176600000051
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
环B为5元杂芳基；
W为氨基保护基；
R1选自-NR4R5、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)mR6、-C(O)R6和-C(O)OR6，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、-S(O)mR6、-C(O)R6和-C(O)OR6中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)mR6、-C(O)R6和-C(O)OR6；
R4和R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
n为0、1、2、3或4；
s为0、1、2或3；且
m为0、1或2。
通式(IA)所示的化合物包括，但不限于：
Figure BDA0001836176600000052
Figure BDA0001836176600000061
本发明的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括：
Figure BDA0001836176600000062
通式(IA)的化合物脱去保护基得到通式(I)的化合物；
其中：
W为氨基保护基；
环A、环B、R1～R3、n和s如通式(I)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及通式(I)所示化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或包含其的药物组合物在制备用于激动TLR8的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或包含其的药物组合物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或包含其的药物组合物在制备用于治疗由病毒引起的感染的药物中的用途。
本发明进一步涉及一种激动TLR8的方法，其包括将通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物与TLR8接触的步骤。
本发明进一步涉及一种治疗或预防肿瘤的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物。
本发明进一步涉及一种治疗由病毒引起的感染的方法，所述方法包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物。
本发明进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物，其用作药物。
本发明进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物，其用于激动TLR8。
本发明进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物，其用于治疗或预防肿瘤。
本发明进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物，其用于治疗或预防由病毒引起的感染。
在本发明中，其中所述的肿瘤优选选自：黑色素瘤、肺癌、肝癌、基底细胞癌、肾癌、骨髓瘤、胆道癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、绒毛膜癌、结肠癌、直肠癌、头颈癌、腹膜肿瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、成神经细胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、皮肤癌和甲状腺癌。
在本发明中，其中所述的病毒优选选自：登革热病毒、黄热病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、昆津病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、济卡病毒、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS和流感病毒。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本发明化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。
本发明治疗方法中所用化合物或组合物的剂量通常将随疾病的严重性、患者的体重和化合物的相对功效而改变。不过，作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本发明的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，造粒剂、崩解剂，粘合剂，和润滑剂，。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基独立地任选选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烯基、炔基、巯基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、-S(O)mR6、-C(O)R6和-C(O)OR6中的一个或多个取代基所取代。
术语“烯基”指分子中含有碳碳双键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基独立地任选选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烯基、炔基、巯基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、-S(O)mR6、-C(O)R6和-C(O)OR6中的一个或多个取代基所取代。
术语“炔基”指分子中含有碳碳三键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基独立地任选选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烯基、炔基、巯基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、-S(O)mR6、-C(O)R6和-C(O)OR6中的一个或多个取代基所取代。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子，最优选包含5至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0001836176600000101
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0001836176600000111
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0001836176600000112
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选苯基并环戊基、四氢萘基。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基独立地任选选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烯基、炔基、巯基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、-S(O)mR6、-C(O)R6和-C(O)OR6中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含5至6个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0001836176600000121
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0001836176600000122
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0001836176600000123
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure BDA0001836176600000131
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基独立地任选选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烯基、炔基、巯基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、-S(O)mR6、-C(O)R6和-C(O)OR6中的一个或多个取代基所取代。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0001836176600000132
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基独立地任选选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烯基、炔基、巯基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、-S(O)mR6、-C(O)R6和-C(O)OR6中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、1H-1,2,3-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,3-三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、5H-四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更优选吡唑基或咪唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0001836176600000141
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基独立地任选选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烯基、炔基、巯基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、-S(O)mR6、-C(O)R6和-C(O)OR6中的一个或多个取代基所取代。
术语:“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基和环烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基独立地任选选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烯基、炔基、巯基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、-S(O)mR6、-C(O)R6和-C(O)OR6中的一个或多个取代基所取代。
术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，用易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性实施例包含叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。所述氨基保护基优选为叔丁氧羰基。
术语“杂环基烷基”指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指＝O。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
m和R6如通式(I)化合物中所定义。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
方案一
本发明通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0001836176600000151
第一步，通式(I-1)的化合物和通式(I-2)的化合物在碱性条件下，催化剂存在下发生偶联反应得到通式(IA)的化合物；
第二步，通式(IA)的化合物在酸性条件下，脱去保护基得到通式(I)的化合物；
其中：
W为氨基保护基，选自叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基，优选为叔丁氧羰基；
X为卤素，优选为溴；
G优选为
Figure BDA0001836176600000161
环A、环B、R1～R3、n和s如通式(I)中所定义。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环壬-5-烯(DBN)、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。
提供酸性的条件的试剂包括但不限于氯化氢、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、氯化铵、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸和TMSOTf。
催化剂包括但不限于二(乙腈)二氯化钯、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯或三(二亚苄基丙酮)二钯，优选为[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案二
本发明通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0001836176600000162
第一步，通式(II-1)的化合物和通式(II-2)的化合物在碱性条件下，催化剂存在下发生偶联反应得到通式(IIA)的化合物；
第二步，通式(IIA)的化合物在酸性条件下，脱去保护基得到通式(II)的化合物；
其中：
W为氨基保护基，选自叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基，优选为叔丁氧羰基；
X为卤素，优选为溴；
G优选为
Figure BDA0001836176600000171
环B、R1～R3、n和s如通式(I)中所定义。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环壬-5-烯(DBN)、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。
提供酸性的条件的试剂包括但不限于氯化氢、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、氯化铵、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸和TMSOTf。
催化剂包括但不限于二(乙腈)二氯化钯、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯或三(二亚苄基丙酮)二钯，优选为[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案三
本发明通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0001836176600000181
第一步，通式(III-1)的化合物和通式(III-2)的化合物在碱性条件下，催化剂存在下发生偶联反应得到通式(IIIA)的化合物；
第二步，通式(IIIA)的化合物在酸性条件下，脱去保护基得到通式(III)的化合物；
其中：
W为氨基保护基，选自叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基，优选为叔丁氧羰基；
X为卤素，优选为溴；
G优选为
Figure BDA0001836176600000182
环B、Ra、R2～R5、s和p如通式(I)中所定义。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环壬-5-烯(DBN)、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。
提供酸性的条件的试剂包括但不限于氯化氢、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、氯化铵、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸和TMSOTf。
催化剂包括但不限于二(乙腈)二氯化钯、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯或三(二亚苄基丙酮)二钯，优选为[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
具体实施方式
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
8-(3-(1H-咪唑-1-基)苯基)-2-氨基-N,N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001836176600000202
-4-甲酰胺1
Figure BDA0001836176600000201
第一步
(8-(3-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001836176600000203
-2-基)氨基甲酸叔丁酯1c
将1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑1a(28mg，0.10mmol，采用专利申请“WO2016046230”公开的方法制备而得)、(8-溴-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001836176600000204
-2-基)氨基甲酸叔丁酯1b(40mg，0.09mmol，采用专利申请“WO2007024612”公开的方法制备而得)、[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(6mg，0.009mmol)和磷酸钾(55mg，0.26mmol)溶于11mL1,4-二氧六环和水(V:V＝10:1)混合溶剂中，氩气保护，加热至85℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，过滤，加入20mL水和20mL二氯甲烷，分液，有机相减压浓缩得到粗品标题化合物1c(45mg)，产物不经纯化直接下一步反应。
第二步
8-(3-(1H-咪唑-1-基)苯基)-2-氨基-N,N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001836176600000205
-4-甲酰胺1
将粗品化合物1c(20mg，0.04mmol)溶于10mL二氯甲烷和三氟乙酸(V:V＝4:1)混合溶剂中，氩气保护，搅拌反应1小时。向反应液中加入10mL饱和碳酸钾溶液和10mL二氯甲烷，搅拌调节溶液pH大于7，分液，有机相，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物1(5mg，产率：31％)。MS m/z(ESI):428.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(s,1H),7.84(s,1H),7.72-7.67(m,2H),7.64-7.60(m,2H),7.51(s,1H),7.45(s,2H),7.19(s,1H),6.91(s,1H),3.46-3.42(m,4H),3.31(s,2H),1.71-1.66(m,4H),0.92-0.90(m,6H).
实施例2
2-氨基-8-(3-(甲磺酰基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N,N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001836176600000212
-4-甲酰胺2
Figure BDA0001836176600000211
第一步
1-(4-溴-2-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑2c
将4-溴-1-碘-2-(甲磺酰基)苯2a(260mg，0.72mmol，采用专利申请“WO2010092043”公开的方法制备而得)、1H-吡唑2b(35mg，0.51mmol)、碳酸铯(670mg，2.06mmol)和碘化亚铜(40mg，0.2mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加热至120℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，加入50mL水，用50mL乙酸乙酯萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化，得到标题化合物2c(110mg，产率：71％)。MS m/z(ESI):301.3[M+1]
第二步
(3-(甲磺酰基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)硼酸2d
将化合物2c(110mg，0.37mmol)溶于10mL1,4-二氧六环中，加入双联频哪醇硼酸酯(139mg，0.58mmol)、乙酸钾(108mg，1.10mmol)和[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(28mg，0.037mmol)，氩气保护，加热至100℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物2d(110mg)，产物不经纯化直接下一步反应。
第三步
(4-(二丙基氨基甲酰基)-8-(3-(甲磺酰基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001836176600000221
-2-基)氨基甲酸叔丁酯2e
将粗品化合物2d(54mg，0.16mmol)、化合物1b(60mg，0.13mmol)、[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(10mg，0.013mmol)和磷酸钾(83mg，0.39mmol)溶于12mL1,4-二氧六环和水(V:V＝5:1)混合溶剂中，氩气保护，加热至85℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂系C纯化所得残余物，得到标题化合物2e(20mg，产率：25％)。
第四步
2-氨基-8-(3-(甲磺酰基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N,N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001836176600000222
-4-甲酰胺2
将化合物2e(20mg，0.03mmol)溶于10mL二氯甲烷和三氟乙酸(V:V＝4:1)混合溶剂中，氩气保护，搅拌反应1小时。向反应液中加入10mL饱和碳酸钾溶液和10mL二氯甲烷，搅拌调节溶液pH大于7，分液，有机相减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物2(5mg)，产率：30％。
MS m/z(ESI):506.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),8.14(d,1H),8.00(s,1H),7.80(s,1H),7.64(d,1H),7.51-7.44(m,3H),6.90(s,1H),6.57(s,1H),3.45-3.43(m,4H),3.42(s,2H),3.15(s,3H),1.71-1.67(m,4H),0.91-0.88(m,6H).
测试例：
生物学评价
测试例1、本发明化合物对人源TLR8激动活性的测定
本发明化合物对HEK-BlueTM hTLR8稳转株细胞表达的hTLR8激活作用采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.DMEM(Gibco，10564-029),
2.胎牛血清(GIBCO,10099),
3.台盼蓝溶液(Sigma,T8154-100ML),
4.Flexstation 3多功能酶标仪(Molecμlar Devices),
5.HEK-BlueTM hTLR8细胞系(InvivoGen,hkb-hTLR8),
6.HEK-Blue检测试剂(InvivoGen,hb-det3),
7.磷酸盐缓冲液(PBS)pH7.4(上海源培生物科技股份有限公司，B320)。
二、实验步骤
配置HEK-Blue检测培养基，取HEK-Blue检测干粉一袋，加入50ml去内毒素水溶解，再放入37℃培养箱，10分钟后无菌过滤。化合物先配制成20mM的原液；再用纯DMSO稀释至最高浓度为6×106nM，然后3倍梯度稀释，共10个点；用培养基先把化合物稀释20倍，然后每孔加入20μl稀释后的化合物。
取HEK-BlueTM hTLR8细胞，先去掉上清，加入2-5ml预热的PBS，放入培养箱1-2分钟,轻轻吹打细胞，台盼蓝染色计数。用HEK-Blue检测培养基重悬细胞调整浓度为2.2×105个细胞/ml，加180μl细胞至上述已加入20μl药物的96孔细胞培养板中，37℃，培养6-16h。
酶标仪读数，波长为620nm。可获得相应的OD值，经Graphpad Prism计算得到药物的EC50值。
本发明化合物和阳性化合物VTX-2337对人源TLR8激活作用可通过以上的试验进行测定，测得的EC50值见表1。
表1本发明化合物对人源TLR8的EC50。
实施例编号 EC<sub>50</sub>(nM) Emax(％)
1 62 90
2 12 95
VTX-2337 416 100
结论：本发明化合物对人源TLR8具有较好的激活作用，与阳性化合物VTX-2337相比具有显著的进步。
测试例2、本发明化合物对人源TLR7激动活性的测定
本发明化合物对HEK-BlueTM hTLR7稳转株细胞表达的hTLR7激活作用采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.DMEM(Gibco，10564-029),
2.胎牛血清(GIBCO,10099),
3.台盼蓝溶液(Sigma,T8154-100ML),
4.Flexstation 3多功能酶标仪(Molecμlar Devices),
5.HEK-BlueTM hTLR7细胞系(InvivoGen,hkb-hTLR7),
6.HEK-Blue检测试剂(InvivoGen,hb-det3),
7.磷酸盐缓冲液(PBS)pH7.4(上海源培生物科技股份有限公司，B320)。
二、实验步骤
配置HEK-Blue检测培养基，取HEK-Blue检测干粉一袋，加入50ml去内毒素水溶解，再放入37℃培养箱，10分钟后无菌过滤。化合物先配制成20mM的原液；再用纯DMSO稀释至最高浓度为6×106nM，经3倍梯度稀释，共10个点。用培养基先把上述配制好的化合物稀释20倍，然后每孔加入20μl稀释后的化合物。
取HEK-BlueTM hTLR7细胞，先去掉上清，再加入2-5ml预热的PBS，放入培养箱1-2分钟，轻轻吹打细胞，台盼蓝染色计数。用HEK-Blue检测培养基重悬细胞调整浓度为2.2×105个细胞/ml，加180μl细胞至上述已加入20μl药物的96孔细胞培养板中，37℃，培养6-16h。
酶标仪读数，波长为620nm。可获得相应的OD值，经Graphpad Prism计算得到药物的EC50值。
本发明化合物对人源TLR7激活作用可通过以上的试验进行测定，测得的EC50值见表2。
表2本发明化合物对人源TLR7的EC50。
实施例编号 EC<sub>50</sub>(nM) Emax(％)
1 1.2×10<sup>3</sup> 22
2 2.4×10<sup>3</sup> 64
结论：本发明化合物对人源TLR7激活作用较弱，说明本发明化合物对TLR8具有选择性。
测试例3、本发明化合物对人肝微粒体CYP3A4咪达唑仑代谢位点的酶活性的抑制作用
本发明化合物对人肝微粒体CYP3A4咪达唑仑代谢位点的酶活性采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.磷酸缓冲液(PBS),
2.NADPH(Sigma N-1630),
3.人肝微粒体(Corning Gentest),
4.ABI QTrap 4000液质两用仪(AB Sciex),
5.Inertsil C8-3柱,4.6×50mm,5μm(美国迪马公司),
6.CYP探针底物(15μM的咪达唑仑，SIGMA UC429)和阳性对照抑制剂(酮康唑，SIGMA K1003)。
二、实验步骤
配置100mM的PBS缓冲液，用该缓冲液配制2.5mg/ml的微粒体溶液和5mM的NADPH溶液，用PBS梯度稀释5X浓度的化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS梯度稀释5X浓度的酮康唑工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS稀释至15μM浓度的咪达唑仑工作液。
分别取2.5mg/ml的微粒体溶液、15μM的咪达唑仑工作液、MgCl2溶液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM，每个浓度设置不同的反应体系)各20μl，混合均匀。阳性对照组用相同浓度的酮康唑代替化合物。同时将5mM的NADPH溶液一起在37℃预孵育5分钟。5分钟之后取20μl NADPH加入到个孔中，启动反应，孵育30分钟。所有孵育样品设双样本。30分钟后向所有样本中加入250μl含内标的乙腈，混匀，800rpm摇10分钟，然后3700rpm离心10分钟。取80μl的上清液，转移至LC-MS/MS分析。
数值经Graphpad Prism计算得到药物对CYP3A4咪达唑仑代谢位点的IC50值见表3。
表3本发明化合物对CYP3A4咪达唑仑代谢位点的IC50值
实施例编号 IC<sub>50</sub>(μM)
2 >30
结论：本发明化合物对人肝微粒体CYP3A4的咪达唑仑代谢位点没有抑制作用，表现出更好的安全性，提示不会发生基于CYP3A4代谢咪达唑仑代谢位点的代谢性药物相互作用。
测试例4、本发明化合物对人肝微粒体CYP2D6酶活性的抑制作用
本发明化合物对人肝微粒体CYP2D6酶活性采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.磷酸缓冲液(PBS),
2.NADPH(Sigma N-1630),
3.人肝微粒体(Corning Gentest),
4.ABI QTrap 4000液质两用仪(AB Sciex),
5.Inertsil C8-3柱,4.6×50mm,5μm(美国迪马公司),
6.CYP探针底物(20μM的右美沙芬，SIGMA Q0750)和阳性对照抑制剂(奎尼丁，SIGMA D9684)。
二、实验步骤
配置100mM的PBS缓冲液，用该缓冲液配制2.5mg/ml的微粒体溶液和5mM的NADPH溶液，用PBS梯度稀释5X浓度的化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS梯度稀释5X浓度的奎尼丁工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS稀释至20μM浓度的右美沙芬工作液。
分别取2.5mg/ml的微粒体溶液、20μM的右美沙芬工作液、MgCl2溶液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM，每个浓度设置不同的反应体系)各20μl，混合均匀。阳性对照组用相同浓度的奎尼丁代替化合物。同时将5mM的NADPH溶液一起在37℃预孵育5分钟，5分钟之后取20μl NADPH加入到个孔中，启动反应，孵育30分钟。所有孵育样品设双样本。30分钟后向所有样本中加入250μl含内标的乙腈，混匀，800rpm摇10分钟。3700rpm离心10分钟。取80μl的上清液，转移至LC-MS/MS分析。
数值经Graphpad Prism计算得到药物对CYP2D6代谢位点的IC50值见表4。
表4本发明化合物对CYP2D6代谢位点的IC50值
Figure BDA0001836176600000251
Figure BDA0001836176600000261
结论：本发明化合物对人肝微粒体CYP2D6的酶活性抑制作用弱，表现出更好的安全性，提示不会发生基于CYP2D6发生代谢性药物相互作用。
测试例5、本发明化合物对人肝微粒体CYP3A4睾酮代谢位点的酶活性的抑制作用
本发明化合物对人肝微粒体CYP3A4睾酮代谢位点的酶活性采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.磷酸缓冲液(PBS),
2.NADPH(Sigma N-1630),
3.人肝微粒体(Corning Gentest),
4.ABI QTrap 4000液质两用仪(AB Sciex),
5.Inertsil C8-3柱,4.6×50mm,5μm(美国迪马公司),
6.CYP探针底物(睾酮/100μM，SIGMA K1003)和阳性对照抑制剂(酮康唑，Dr.Ehrenstorfer GmbH,C17322500)。
二、实验步骤
配置100mM的PBS缓冲液，用该缓冲液配制2.5mg/ml的微粒体溶液和5mM的NADPH溶液，用PBS梯度稀释5X浓度的化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS梯度稀释5X浓度的酮康唑工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS稀释至50μM浓度的右美沙芬工作液。
分别取2.5mg/ml的微粒体溶液、50μM的睾酮工作液、MgCl2溶液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM，每个浓度设置不同的反应体系)各20μl，混合均匀。阳性对照组用相同浓度的酮康唑代替化合物。同时将5mM的NADPH溶液一起在37℃预孵育5分钟。5分钟之后取20μl NADPH加入到个孔中，启动反应，孵育30分钟。所有孵育样品设双样本。30分钟后向所有样本中加入250μl含内标的乙腈，混匀，800rpm摇10分钟。3700rpm离心10分钟。取80μl的上清液，转移至LC-MS/MS分析。
数值经Graphpad Prism计算得到药物对CYP3A4睾酮代谢位点的IC50值见表5。
表5本发明化合物对CYP3A4睾酮代谢位点的IC50值
实施例编号 IC<sub>50</sub>(μM)
2 >30
结论：本发明化合物对对人肝微粒体CYP3A4的睾酮代谢位点没有抑制作用，表现出更好的安全性，提示不会发生基于CYP3A4的睾酮代谢位点的代谢性药物相互作用。

Claims (17)

1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
Figure FDA0002504259030000011
其中：
环A为苯基或吡啶基；
环B选自咪唑基、吡唑基和吡咯基；
R1为-NR4R5；
R2选自氢原子、C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基和-S(O)mR6；
R3选自氢原子、C1-6烷基、卤素和卤代C1-6烷基；
R4和R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和3-8元杂环基，其中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基和3-8元杂环基任选被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氨基、氰基和和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R6选自氢原子、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
n为0、1、2、3或4；
s为0、1、2或3；且
m为2。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物：
Figure FDA0002504259030000012
其中：
环B、R1～R3、n和s如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的R1为-NR4R5；R4和R5为C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选被选自C1-6烷氧基、卤素、氨基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
Figure FDA0002504259030000021
其中：
Ra选自氢原子、C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基和-S(O)mR6；
R4和R5为C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选被选自C1-6烷氧基、卤素、氨基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
R6为C1-6烷基；
p为0、1、2或3；且
环B、R2、R3、s和m如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述环B为吡唑基或咪唑基。
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的R2选自氢原子、卤素、C1-6烷基和-S(O)mR6；R6选自C1-6烷基；且m为2。
7.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其选自：
Figure FDA0002504259030000031
8.一种通式(IA)所示的化合物或其可药用的盐：
Figure FDA0002504259030000032
其中：
环A为苯基或吡啶基；
环B选自咪唑基、吡唑基和吡咯基；
W选自叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基；
R1为-NR4R5；
R2选自氢原子、C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基和-S(O)mR6；
R3选自氢原子、C1-6烷基、、卤素和卤代C1-6烷基；
R4和R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基和3-8元杂环基，其中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基和3-8元杂环基各自独立地任选被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氨基、氰基和羟基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R6选自氢原子、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
n为0、1、2、3或4；
s为0、1、2或3；且
m为2。
9.根据权利要求8所述的通式(IA)所示的化合物或其可药用的盐，其选自：
Figure FDA0002504259030000041
10.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括：
Figure FDA0002504259030000042
通式(IA)的化合物脱去保护基W得到通式(I)的化合物；
其中：
W选自叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基；
环A、环B、R1～R3、n和s如权利要求1中所定义。
11.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1～7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
12.根据权利要求1～7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求11所述的药物组合物在制备用于激动TLR8的药物中的用途。
13.根据权利要求1～7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求11所述的药物组合物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述的肿瘤为癌症。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述的癌症选自黑色素瘤、肺癌、肝癌、基底细胞癌、肾癌、骨髓瘤、胆道癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、绒毛膜癌、结肠癌、直肠癌、头颈癌、腹膜肿瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、成神经细胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、皮肤癌和甲状腺癌。
16.根据权利要求1～7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求11所述的药物组合物在制备用于治疗由病毒引起的感染的药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述的病毒选自登革热病毒、黄热病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、昆津病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、济卡病毒、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS和流感病毒。
CN201811226964.2A 2017-10-23 2018-10-22 苯并氮杂*衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Active CN109694351B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2017109935484 2017-10-23
CN201710993548 2017-10-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109694351A CN109694351A (zh) 2019-04-30
CN109694351B true CN109694351B (zh) 2020-07-28

Family

ID=66230074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811226964.2A Active CN109694351B (zh) 2017-10-23 2018-10-22 苯并氮杂*衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109694351B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114621230B (zh) * 2020-12-10 2023-06-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 含氮杂环化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201402124A (zh) * 2005-08-19 2014-01-16 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
PL2467380T3 (pl) * 2009-08-18 2017-09-29 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Podstawione benzoazepiny jako modulatory receptora typu Toll
PT2663555T (pt) * 2011-01-12 2017-03-23 Array Biopharma Inc Benzoazepinas substituídas como moduladores de recetores tipo-toll
BR112013017943A2 (pt) * 2011-01-12 2018-12-18 Array Biopharma Inc benzoazepinas substituídas como moduladores receptores do tipo toll
CN108055842B (zh) * 2015-09-17 2021-06-29 豪夫迈·罗氏有限公司 亚磺酰基苯基或磺亚胺酰基苯基苯并氮杂䓬

Also Published As

Publication number Publication date
CN109694351A (zh) 2019-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI760390B (zh) 吡唑並雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN115710266B (zh) 吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110177793B (zh) 杂芳基并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112351778B (zh) 稠合三环杂环类化合物及其治疗用途
CN108794486B (zh) 稠环基酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022247816A1 (zh) 含氮杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113527293A (zh) Kras g12c突变蛋白抑制剂及其药物组合物、制备方法和用途
WO2022022489A1 (zh) 吲哚稠环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20220009910A1 (en) Tyrosine kinase 2 inhibitors, preparation methods and medicinal uses thereof
TW202214603A (zh) 一種噠嗪類衍生物游離鹼晶型及其製備方法和應用
CN114075212B (zh) 稠合三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN109694351B (zh) 苯并氮杂*衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113527206B (zh) 一种苯并氮杂环类化合物、其制备方法及用途
CN109485595B (zh) 亲水性基团取代的吲哚甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2017185959A1 (zh) 具有ido/tdo抑制活性的稠合咪唑衍生物及其制备方法和应用
CN108467386B (zh) 稠杂芳基取代的1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111433201B (zh) 苯并氮杂䓬衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112574212B (zh) 一种嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112996783B (zh) 2-氨基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022002243A1 (zh) 咪唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN109956903B (zh) 苯并氮杂䓬衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111065636B (zh) 稠合杂芳基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
RU2778524C2 (ru) Производное пиридопиримидина, способ его получения и его применение в медицине
CN118561872A (zh) 嘧啶并吡啶类生物抑制剂、其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant