CN113527293A

CN113527293A - Kras g12c突变蛋白抑制剂及其药物组合物、制备方法和用途

Info

Publication number: CN113527293A
Application number: CN202110421023.XA
Authority: CN
Inventors: 朱加望; 姚瑶
Original assignee: Suzhou Puzheng Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Suzhou Puzheng Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2020-04-20
Filing date: 2021-04-19
Publication date: 2021-10-22
Anticipated expiration: 2041-04-19
Also published as: CN113527293B

Abstract

本发明提供了具有G12C突变体KRAS蛋白质的不可逆抑制剂活性的化合物、其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物，其结构如式(I)所示。还提供了与这种化合物的制备及用途相关的方法、包含这种化合物的药物组合物及调节G12C突变体KRAS蛋白质活性以供治疗诸如癌症等病症的方法。

Description

KRAS G12C突变蛋白抑制剂及其药物组合物、制备方法和用途

本申请要求享有申请人于2020年4月20日向中国国家知识产权局提交的专利申请号为202010313445.0，发明名称为“KRAS G12C突变蛋白抑制剂及其药物组合物、制备方法和用途”的在先申请的优先权。该申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。

技术领域

本发明属于医药药物领域，具体涉及一类KRAS G12C突变蛋白抑制剂及其药物组合物、制备方法和用途。

背景技术

RAS基因突变是在肿瘤等疾病中的突变频率很高基因，针对其突变的蛋白的靶向干预是突变Ras蛋白相关疾病药物开发的重要目标。RAS代表一组紧密相关的单体球状蛋白质(21kDa分子量)，其具有189个氨基酸且与质膜结合，同时结合二磷酸鸟苷(GDP)或三磷酸鸟苷(GTP)。RAS起到分子开关的作用，当RAS含有所结合的GDP时，其处于休眠或关闭位置且“无活性”。当RAS与GTP结合时，RAS“接通”且能够与其他蛋白质(其“下游标靶”)相互作用并活化所述其他蛋白质。细胞暴露于某些促生长性刺激物后，RAS经诱导可使其所结合的GDP与GTP交换。RAS蛋白自身使GTP水解而恢复为GDP(即，使其自身转换为关断状态)的固有能力极低。将RAS关断需要成为GTP酶活化蛋白(GAP)的外源性蛋白，GAP与RAS相互作用能够极大地加速GTP转化为GDP。影响RAS与GAP相互作用或使GTP转化回至GDP的能力的RAS中的任何突变将导致蛋白质活化时间延长，且因此导致信号传导细胞延长，促使细胞继续生长及分裂。由于这种信号引起细胞生长及分裂，因此过度活化的RAS信号传导最终可导致癌症。

在结构上，RAS蛋白含有G域，G域决定着RAS的酶活性，即与鸟苷酸的结合及水解(GTP酶反应)。G域具有约21-25kDa尺寸且其含有磷酸酯结合环(P环)。P环代表核苷酸在蛋白质中所结合的袋囊，且此P环为该域的刚性部分，其具有对于核苷酸结合及水解必需的保守性氨基酸残基(甘氨酸12、苏氨酸26及赖氨酸16)。G域还含有所谓的开关I(残基30-40)及开关II(残基60-76)区域，此两者均为蛋白质的动态部分，由于其能够在休眠与负载状态之间切换，因此其通常表示为“弹簧负载”机构。主要相互作用为苏氨酸-35及甘氨酸-60与GTP的γ-磷酸酯所形成的氢键，其使开关I及开关II区域分别维持其活性构象。GTP水解及磷酸酯释放之后，此两者松驰而变成无活性的GDP构象。

RAS(HRAS、NRAS或KRAS)基因的三种主要异型体中任意一个的突变均为人肿瘤发生中的常见事件之一。研究发现，所有人肿瘤中约30％在RAS基因中携带一些突变。值得注意的是，在25-30％肿瘤中检测到KRAS突变，而NRAS及HRAS家族成员中发生致癌性突变的比率则低得多，分别为8％及3％。在KRAS突变，较为常见的突变发现于P环中的残基G12、G13以及Q61上，其中G12C突变为KRAS基因的频繁突变(甘氨酸-12突变为半胱氨酸)。在约13％的癌症、约43％的肺癌及几乎100％的MYH相关息肉病(家族性结肠癌症候群)中已发现此突变。然而用小分子靶向此基因具挑战性，近年来共价抑制剂有了新的希望(Nature,2013,503,548-551；Rasmus Hansen et.Al.2018.；J.Med.Chem.,(2020),63(1),52-65.)。

因此，虽然该领域中已取得一些进展，但更多不同特性的有效安全的通过抑制KRAS、HRAS或NRAS的形成共价键的小分子药物对治疗Ras相关癌症等疾病是紧迫需要和重要意义的。

发明内容

为改善上述技术问题，本发明提供式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物：

其中，

代表存在或不存在化学键；

W选自CH、CH₂、NH或N；

R¹选自无取代或被一个、两个或更多个R¹¹取代的下列基团：C_6-20芳基、5-20元杂芳基；

每个R¹¹相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN，无取代或被一个、两个或更多个R¹²取代的下列基团：C_1-40烷基、C_2-40烯基、C_2-40炔基、C_3-40环烷基、C_1-40烷基氧基、C_2-40烯基氧基、C_2-40炔基氧基、C_3-40环烷基氧基、C_1-40烷基硫基、C_2-40烯基硫基、C_2-40炔基硫基、C_3-40环烷基硫基、氨基；

R³代表在基团W和/或与其相连的碳原子上存在或不存在的取代基，每个R³相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN，无取代或被一个、两个或更多个R³¹取代的下列基团：C_1-40烷基、C_2-40烯基、C_2-40炔基、C_3-40环烷基、C_1-40烷基氧基、C_2-40烯基氧基、C_2-40炔基氧基、C_3-40环烷基氧基、C_1-40烷基硫基、C_2-40烯基硫基、C_2-40炔基硫基、C_3-40环烷基硫基、氨基；

每个R³¹相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN，无取代或被一个、两个或更多个R³²取代的下列基团：C_1-40烷基、C_2-40烯基、C_2-40炔基、C_3-40环烷基、C_1-40烷基氧基、C_2-40烯基氧基、C_2-40炔基氧基、C_3-40环烷基氧基、C_1-40烷基硫基、C_2-40烯基硫基、C_2-40炔基硫基、C_3-40环烷基硫基、氨基；

m选自0、1或2；

J选自N或CR^J；

R^J选自H、卤素、OH、CN，无取代或被一个、两个或更多个R^J1取代的下列基团：C_1-40烷基、C_2-40烯基、C_2-40炔基、C_3-40环烷基、C_1-40烷基氧基、C_2-40烯基氧基、C_2-40炔基氧基、C_3-40环烷基氧基、C_1-40烷基硫基、C_2-40烯基硫基、C_2-40炔基硫基、C_3-40环烷基硫基、氨基；

每个R^J1相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN，无取代或被一个、两个或更多个R^J2取代的下列基团：C_1-40烷基、C_2-40烯基、C_2-40炔基、C_3-40环烷基、C_1-40烷基氧基、C_2-40烯基氧基、C_2-40炔基氧基、C_3-40环烷基氧基、C_1-40烷基硫基、C_2-40烯基硫基、C_2-40炔基硫基、C_3-40环烷基硫基、氨基；

L选自C＝O、CHR⁶或CR⁶；

R⁶选自H、卤素、OH、CN、羟基、巯基，无取代或被一个、两个或更多个R⁶¹取代的下列基团：氨基、C_1-40烷基、C_3-40环烷基、3-20元杂环基、C_6-20芳基、5-20元杂芳基、C_1-40烷基氧基、C_3-40环烷基氧基、3-20元杂环基氧基、C_6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、C_1-40烷基硫基、C_3-40环烷基硫基、3-20元杂环基硫基、C_6-20芳基硫基、5-20元杂芳基硫基；

每个R⁶¹相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN，无取代或被一个、两个或更多个R⁶²取代的下列基团：C_1-40烷基、C_2-40烯基、C_2-40炔基、C_3-40环烷基、3-20元杂环基、C_6-20芳基、5-20元杂芳基、C_1-40烷基氧基、C_2-40烯基氧基、C_2-40炔基氧基、C_3-40环烷基氧基、3-20元杂环基氧基、C_6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、C_1-40烷基硫基、C_2-40烯基硫基、C_2-40炔基硫基、C_3-40环烷基硫基、3-20元杂环基硫基、C_6-20芳基硫基、5-20元杂芳基硫基、氨基；

M选自化学键或C_1-6亚烷基；

R²选自无取代或任选被一个、两个或更多个R⁵取代的下列基团：C_1-40烷基、C_3-40环烷基、3-20元杂环基、C_6-20芳基、5-20元杂芳基、NH₂或-C(O)NH₂；

每个R⁵相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN，无取代或任选被一个、两个或更多个R⁵¹取代的下列基团：C_1-40烷基、C_2-40烯基、C_2-40炔基、C_3-40环烷基、C_1-40烷基氧基、C_2-40烯基氧基、C_2-40炔基氧基、C_3-40环烷基氧基、C_1-40烷基硫基、C_2-40烯基硫基、C_2-40炔基硫基、C_3-40环烷基硫基、氨基；

或者作为选择，-M-R²不存在；

A选自无取代或被一个、两个或更多个R⁴取代的下列基团：3-20元杂环基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基氧基、5-20元杂芳基氧基、3-20元杂环基硫基、5-20元杂芳基硫基；

每个R⁴相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN，无取代或被一个、两个或更多个R⁴¹取代的下列基团：C_1-40烷基、C_3-40环烷基、C_1-40烷基氧基、C_3-40环烷氧基、C_1-40烷基硫基、C_3-40环烷硫基；

每个R⁴¹相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN，无取代或被一个、两个或更多个R⁴²取代的下列基团：C_1-40烷基、C_2-40烯基、C_2-40炔基、C_3-40环烷基、C_1-40烷基氧基、C_2-40烯基氧基、C_2-40炔基氧基、C_3-40环烷基氧基、C_1-40烷基硫基、C_2-40烯基硫基、C_2-40炔基硫基、C_3-40环烷基硫基、氨基；

E选自能够与K-Ras、H-Ras或N-Ras突变体蛋白的12位的半胱氨酸残基形成共价键的亲电结构；

每个R¹² _、R⁵¹、R³²、R⁴²、R⁶²、R^J2相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、SH、CN、氨基、C_1-40烷基、C_2-40烯基、C_2-40炔基、C_3-20环烷基、3-20元杂环基、C_6-20芳基、5-20元杂芳基、C₁-₄₀烷基氧基、C_3-20环烷基氧基、3-20元杂环基氧基、C_6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、C₁-₄₀烷基硫基、C_3-20环烷基硫基、3-20元杂环基硫基、C_6-20芳基硫基、5-20元杂芳基硫基。

根据本发明的实施方案，分别将同一碳原子或氮原子上的氢原子取代的两个基团，可以与其共同键合的所述碳原子或氮原子结合，一起形成C_3-40环烷基或3-20元杂环基。例如，当氨基的两个氢原子均被上文所述的取代基取代后，两个取代基与其共同键合的氮原子一起结合，形成3-20元杂环基。

根据本发明的实施方案，当

代表存在化学键时，

代表毗邻的原子间形成双键

，当

代表不存在化学键时，

代表毗邻的原子间形成单键—。

根据本发明的实施方案，当W与毗邻的碳原子形成双键时，W可选自CH或N，并且所述CH可以无取代或进一步被R³取代；当W与毗邻的碳原子形成单键时，W可以选自CH₂或NH，并且可以无取代或进一步被R³取代。

根据本发明的实施方案，当L与毗邻的N原子形成双键时，-M-R²不存在，L为C-R⁶：当L与毗邻的N原子形成单键时，-M-R²存在，L选自C＝O、CHR⁶。

根据本发明的实施方案，A可以选自含有1-2个N原子的4-12元单环、双环、桥环或螺环，所述A可任选地进一步被一个、两个或更多个R⁴取代。

根据本发明的实施方案，R⁴可以选自CN，无取代或被一个、两个或更多个卤素、CN取代的C_1-6烷基、C_3-6环烷基。

根据本发明的实施方案，式(I)所示化合物可以选自如下式(I-1)所示的结构：

其中，

R¹选自无取代或被一个、两个或三个个下述基团所取代的C_6-14芳基或5-14元杂芳基：卤素、羟基、氨基、C_1-3烷基、C_2-4烯基、C_3-6环烷基、C_1-3烷氧基、卤素取代的C_1-3烷基或卤素取代的C_1-3烷氧基；

R³选自氢、无取代或被一个、两个或三个卤素取代的C_1-3烷基；

M选自化学键或C_1-6亚烷基；

R²选自无取代或任选被一个、两个或更多个R⁵取代的下列基团：C_6-14芳基、5-14元杂芳基、氨基C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷基-C(O)NH-、3-8元杂环基；

每一个R⁵相同或不同，彼此独立地选自卤素、O、CN、OH、二C_1-6烷基氨基-、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、卤素取代的C_1-3烷基或卤素取代的C_1-3烷氧基；

A选自无取代或被一个、两个或更多个R⁴取代的4-12元杂环基，所述4-12元杂环基可以为二价且含有1-2个N原子的4-12元单环或二环(如桥环或螺环)基团；

R⁴独立选自H、C_1-3烷基、羟基C_1-3烷基-、卤代C_1-3烷基或氰基C_1-3烷基。

根据本发明的实施方案，E可以选自含亲电碳碳双键或碳碳叁键的基团，例如无取代或任选被一个、两个或更多个选自R^a、R^b的基团取代的-C(O)-CH＝CH₂、-C(O)-C≡CH、-C(O)-CH₃、-S(O)₂-CH＝CH₂。例如，E可以选自-C(O)-C(R^a)＝CHR^b、-C(O)-C≡CR^b、-C(O)-CH₂R^b、-S(O)₂-CH＝CHR^b；

其中，R^a可以为H、卤素、无取代或任选被一个、两个或更多个选自卤素、OH取代的C_1-40烷基，如H或F；

R^b可以为H、卤素、无取代或任选被一个、两个或更多个R^b1的取代基取代的下列基团：C_1-40烷基、C_1-40烷基磺酰基、C_1-40烷基磺酰基氧基、C_3-40环烷基、3-20元杂环基、氨基、C_1-40烷基C(O)NH-、-C(O)NH₂；

或者，R^a、R^b与其所连接的碳原子一起形成选自无取代或任选被一个、两个或更多个R^b1取代的下列环系：C_3-40环烷基、3-20元杂环基、C_6-20芳基、5-20元杂芳基；

每个R^b1相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN、氧代(＝O)，无取代或任选被一个、两个或更多个R^b2取代的下列基团：C_1-40烷基、C_1-40烷基氧基、C_1-40烷基磺酰基、C_1-40烷基磺酰基氧基、C_3-40环烷基、3-20元杂环基、氨基、C_1-40烷基C(O)NH-、-C(O)NH₂；

每个R^b2相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN、氧代(＝O)，无取代或任选被一个、两个或更多个R^b3取代的下列基团：C_1-40烷基、C_1-40烷基氧基、C_1-40烷基磺酰基、C_1-40烷基磺酰基氧基、C_3-40环烷基、3-20元杂环基、氨基、C_1-40烷基C(O)NH-、-C(O)NH₂；

每个R^b3相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN、氧代(＝O)，无取代或任选被一个、两个或更多个R^b4取代的下列基团：C_1-40烷基、C_1-40烷基氧基、C_1-40烷基磺酰基、C_1-40烷基磺酰基氧基、C_3-40环烷基、3-20元杂环基、氨基、C_1-40烷基C(O)NH-、-C(O)NH₂；

每个R^b4相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN、氧代(＝O)、C_1-40烷基、C_1-40烷基氧基、C_1-40烷基磺酰基、C_1-40烷基磺酰基氧基、C_3-40环烷基、3-20元杂环基、氨基、C_1-40烷基C(O)NH-、-C(O)NH₂。

根据本发明的实施方案，E可以选自如下结构：

根据本发明的实施方案，-A-E可以选自如下基团：

其中，n为0、1、2、3或4；

每个R⁴可以相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN，无取代或被一个、两个或更多个R⁴¹取代的C_1-6烷基；

每个R⁴¹相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN。

根据本发明的实施方案，上述-A-E中存在螺环或其他多环环系的，R⁴可以任选地取代在其中任一个、两个或更多个环上，而不应拘囿于结构式中“—”指向的环系。

根据本发明示例性的实施方案，-A-E可以选自如下基团：

根据本发明的实施方案，M可以选自化学键、-CH₂-、-CH(CH₃)-或-CH₂CH₂-；优选化学键或-CH₂-。

根据本发明的实施方案，每个R⁵相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN，无取代或任选被一个、两个或更多个卤素、CN、OH、C_1-6烷基取代的下列基团：C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基氧基、C_3-6环烷基氧基、氨基。

根据本发明的实施方案，R²可以选自下列基团：

其中，n为1或2；

R^e和R^f相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、OH、CN，无取代或被一个、两个或更多个C_1-6烷基、卤素、OH、CN取代的下列基团：氨基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基氧基；

R^g选自H，无取代或被一个、两个或更多个C_1-6烷基、卤素、OH、CN取代的下列基团：C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基烷基、C_1-6烷氧基烷基、

根据本发明的实施方案，R¹可以选自下列基团：

其中，R^c和R^d相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN，无取代或任选被一个、两个或更多个C_1-6烷基、卤素、OH、CN取代的下列基团：氨基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基。

根据本发明的实施方案，R³可以选自卤素、CN、无取代或被一个、两个或更多个卤素和/或CN取代的下列基团：C_1-6烷基、C_3-6环烷基，例如CH₃或CF₃。

根据本发明的实施方案，R⁶选自卤素、OH、CN，无取代或被一个、两个或更多个R⁶¹取代的下列基团：氨基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氧基、C_3-6环烷基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、C_6-20芳基、C_6-20芳基氧基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基。

根据本发明的实施方案，每个R⁶¹相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN，无取代或被一个、两个或更多个R⁶²取代的下列基团：C_1-8烷基、C_3-8环烷基、C_1-8烷基氧基、C_3-8环烷基氧基、氨基。

根据本发明的实施方案，R⁶可以选自NR⁷R^7’，其中，R⁷、R^7’相同或不同，彼此独立地选自C_1-8烷基氨基、C_3-7环烷基氨基、螺旋环烷基氨基、环胺基取代的烷基、无取代或取代的C_1-8烷胺基、无取代或取代的环胺基，或者R⁷可以和R^7’与相连的N原子一起形成环。

根据本发明的实施方案，式(I)所示化合物或其氮氧化物可以选自如下式(II)、(III)、(IV)或(V)所示的结构：

其中，R¹、R²、R³、R⁶、A、E、M、W、J独立地具有上文所述的定义；

R^5’与R⁵相同或不同，独立地选自上文所述R⁵的定义。

根据本发明的实施方案，式(I)所示化合物及消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型体或其药学上可接受的盐中，非限制性的具体实例如下所示：

本发明还提供式(I)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：

其中，Prot为保护基团；

R¹、R²、R³、m、A、E、J、L、M、W和

均具有上文所述的定义。

根据本发明的实施方案，Prot为保护基团，化合物M1在脱去保护基团Prot的条件下进行反应后向体系中加入E-L¹继续反应，得到式(I)化合物。所述脱去保护基团Prot的条件是本领域技术人员已知的。

根据本发明的实施方案，所述制备方法包括以下路线1或路线2：

路线1：

或路线2：

其中，

R¹、R²、R³、M、A、E均具有上文所述的定义，Prot为保护基团；

根据本发明的实施方案，原料M1和丙二酸甲酯酰氯反应得到M2，M2进一步与

反应生成M3，M3发生环化反应后，水解生成中间体M5，中间体M5加入DPPA后重排胺化反应得到中间体M6，中间体M6碘代或溴代后进一步氰化反应得到氰代物中间体M8，中间体M8通过羰基环化反应得到中间体M9，中间体M9发生氯化反应得到中间体M10，中间体M10被带保护的A基团取代后得到中间体M11，中间体M11发生水解反应后再通过Chan-Lam、Buchwald或Ullmann反应生成中间体M13，中间体M13在脱去保护基团Prot的条件下进行反应后向体系中加入E-L¹继续反应，得到式(I)化合物。所述脱去保护基团Prot的条件是本领域技术人员已知的。

或者，根据本发明的实施方案，中间体M8通过Chan-Lam、Buchwald或Ullmann反应生成中间体M14,中间体M14的氰基水解成酰胺再环化反应获得中间体M16，中间体M16在三氯氧磷条件下进行反应浓缩得到粗品M17,随后向体系中加入A-E继续反应，得到式(I)化合物。

根据本发明的实施方案，能够提供E基团的化合物可以选自E-L¹，其中L¹选自离去基团如卤素、卤代C_1-40烷基或酰卤基团，例如为丙烯酰氯、4-二甲基胺基巴豆酰氯。

根据本发明的实施方案，Prot为保护基团，可以选自氨基保护基。其中，Prot可以选自苄基、叔丁氧基羰基(Boc)、2-联苯基-2-丙氧羰基、苄氧基羰基、芴甲氧羰基(Fmoc)、三氟乙酰基。

根据本发明的实施方案，所述制备方法可以在溶剂如有机溶剂的存在下进行。例如，所述的有机溶剂可以选自下列的至少一种：醚类，如乙基丙基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基乙二醇、联苯醚、二丙基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲基醚、异丙基乙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、二氯二乙基醚、以及环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚；脂肪族、环脂肪族或芳香族烃类，如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷，以及可能被氟和氯原子取代的类，如亚甲基氯化物、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯、氯苯或二氯苯；环己烷、甲基环己烷、石油醚、辛烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、二甲苯；酯类如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯及碳酸二甲酯、碳酸二丁酯或碳酸乙烯酯。

根据本发明的实施方案，所述制备方法可以例如在酸或碱的存在下进行，或者在氢化条件下进行。

所述的酸可以为有机酸或无机酸，例如选自甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、HCl、硫酸中的至少一种。

所述的碱可以为有机碱或无机碱。例如，所述无机碱可以选自下列的至少一种：碱金属或碱土金属的氢化物、氢氧化物、醇盐、醋酸盐、氟化物、磷酸盐、碳酸盐及碳酸氢盐。优选的碱是氨基钠、氢化钠、二异丙基氨基锂、甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、磷酸钠、磷酸钾、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠及碳酸铯；所述有机碱可以选自下列的至少一种：叔胺、被取代或未被取代的吡啶类及被取代或未被取代的三乙胺、三甲胺、N,N-二异丙基乙基胺、三正丙胺、三正丁胺、三正己胺、三环己胺、N-甲基环己胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶、2,3-或4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、甲基喹啉、N,N,N,N-四甲基乙二胺、N,N-二甲基-1,4-二氮杂环己烷，、N,N-二乙基-1,4-二氮杂环己烷、1,8-双(二甲氨基)萘、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烷(DBN)、二氮杂二环十一烷(DBU)、丁基咪唑及甲基咪唑。

所述氢化可以在催化剂和氢气的存在下进行。所述催化剂可以选自钯碳或氢氧化钯。

根据本发明的实施方案，式(I)所示化合物的制备方法包括下述一般反应流程1-2中的至少一种：

一般反应流程1

参照WO2019141250A1里面的合成方法，原料a-1和丙二酸甲酯酰氯反应得到中间体a-2，中间体a-2进一步与

反应生成中间体a-3，中间体a-3发生环化反应后，水解生成中间体a-5，中间体a-5加入DPPA后重排胺化反应得到中间体a-6，中间体a-6碘代或溴代后进一步氰化反应得到氰代物中间体a-8，中间体a-8通过羰基环化反应得到中间体a-9，中间体a-9发生氯化反应得到中间体a-10，中间体a-10被带保护的A基团取代后得到中间体a-11，中间体a-11发生水解反应后再通过Chan-Lam、Buchwald或Ullmann反应生成中间体a-13，中间体a-13脱保护后进行酰化反应得到式I-1所示化合物。

一般反应流程2

化合物b-1通过Chan-Lam、Buchward或Ullmann反应生成中间体b-2，中间体b-2还原氨基后，再发生卤代反应，进一步氰化反应得到氰代物中间体b-5，中间体b-5通过羰基环化反应获得中间体b-6，中间体b-6发生氯化反应得到中间体b-7，中间体b-7进行取代反应得到中间体b-8，中间体b-8发生水解反应后，再发生Chan-Lam、Buchward或Ullmann反应生成中间体b-10，中间体b-10脱保护后进行酰化反应得到式II所示化合物。

或者，

化合物b-5进行Chan-Lam、Buchwald或Ullmann反应生成中间体b-11，中间体b-11氰基通过水解再环化反应得到中间体b-13，中间体b-13与三氯氧磷反应得到中间体b-14，随后向体系中加入A-E继续反应，反应得到式I-1所示化合物。

一般反应流程3

化合物c-1(参照中间体a-8或中间体b-5的合成方法制备得到)进行Chan-Lam、Buchward或Ullmann反应生成中间体c-2，中间体c-2通过羰基环化反应得到中间体c-3，中间体c-3与三氯氧磷反应得到中间体c-4，中间体c-4进行取代反应生成中间体c-5，中间体c-5脱保护后进行酰化反应得到式II所示化合物。

一般反应流程4

化合物d-1发生硝化反应后得到中间体d-2，中间体d-2依次经过酯化反应和氯化反应得到中间体d-4，中间体d-4进行取代反应得到中间体d-5，中间体d-5水解得到中间体d-6，中间体d-6硝基还原得到中间体d-7，中间体d-7通过酰胺化反应后再进行环化生成中间体d-9，中间体d-9进一步的通过Chan-Lam、Buchward或Ullmann反应生成中间体d-10，中间体d-10脱保护后发生酰化反应得到式II所示化合物。

一般反应流程5

中间体a-7插羰生成中间体e-1，中间体e-1进行Chan-Lam、Buchward或Ullmann反应生成中间体e-2，中间体e-2与溴乙酰氯酰化环化反应获得中间体e-3，中间体e-3进一步氰化反应得到氰代物中间体e-4，中间体e-4发生氯化反应得到中间体e-5，中间体e-5被带保护的A基团取代得到中间体e-6，中间体e-6脱保护后再发生酰化反应得到式II所示化合物。

一般反应流程6

式II所示化合物氧化为吡啶氧化物N⁺-O^-结构，脱保护再发生酰化反应得到式III所示化合物。

一般反应流程7

参照US20190375749A1和WO2017191599的合成方法，让中间体e-1与溴乙酰氯酰化环化反应获得中间体f-1，中间体f-1进一步氰化反应得到氰代物中间体f-2，中间体f-2发生氯化反应得到中间体f-3，中间体f-3被带保护的A基团取代生成中间体f-4，中间体f-4与能提供R⁶基团的化合物反应生成中间体f-5。中间体f-5脱保护再发生酰化反应得到式IV所示化合物。

一般反应流程8

参考专利US4200756方法从化合物g-1制备中间体g-2，中间体g-2再进行Chan-Lam反应或Ullmann生成中间体g-3，中间体g-3与对甲氧基苄胺反应后脱掉对甲氧基苄基得到中间体g-5。参照US20190375749A1或WO2019141259A1里面的合成方法，中间体g-5进行相应的环化反应获得中间体g-6，中间体g-6氯化反应得到中间体g-7，中间体g-7被带保护的A基团取代生成中间体g-8，中间体g-8与能提供R⁶基团的化合物反应生成中间体g-9。中间体g-9脱保护再发生酰化反应得到式V所示化合物。

其中，所述一般反应流程1-8中，R¹、R²、R³、R⁵、R⁵’、R⁶、A、E、M、J、W和Prot具有上文所述的定义；

X选自卤素。

本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物。

根据本发明的实施方案，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料，例如载体或赋形剂。

根据本发明的实施方案，所述药物组合物还可以进一步含有或不含有一种或多种额外的治疗剂。

本发明还提供预防或治疗疾病或病征的方法，包括给予患者预防或治疗有效量的式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物，或其药物组合物。

本发明还提供预防或治疗癌症的方法，包括给予患者预防或治疗有效量的式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物，或其药物组合物。

在一些实施方案中，所述患者是人。

本发明还提供用于预防或治疗疾病或病征的式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物，或其药物组合物。

根据本发明的实施方案，所述疾病或病征可以是由K-Ras、H-Ras和/或G12C N-Ras突变介导的疾病或病征，例如癌症，如可以为血液癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、MYH相关息肉病或结肠直肠癌。

本发明还提供用于改变(如抑制或降低)K-Ras、H-Ras或G12C N-Ras突变蛋白活性的式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物，或其药物组合物。

本发明还提供式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物在制备药物中的用途。优选地，所述药物可以用于预防或治疗上述疾病，例如癌症，或者用于改变K-Ras、H-Ras或G12C N-Ras突变蛋白的活性。

作为药物时，可按药物组合物的形式给予本发明化合物。可按药剂领域中熟知的方式制备这些组合物，可通过多种途径给予它们，这取决于是否需要局部或全身治疗和所治疗的区域。可局部(例如，透皮、皮肤、眼和粘膜包括鼻内、阴道和直肠递药)、肺(例如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内、鼻内)、口服或肠胃外给药。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或脑室内给药。可按单次大剂量形式肠胃外给药，或可通过例如连续灌注泵给药。局部给予的药用组合物和制剂可包括透皮贴剂、软膏、洗剂、霜剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体剂和散剂。常规药物载体、水、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必须的或需要的。

在制备本发明的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或装入例如胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的这种载体内。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，用作溶媒、载体或活性成分的介质。因此，组合物可以是以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体溶媒)；含例如高达10％重量活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末。

适宜的赋形剂的某些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可含有：润滑剂例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂例如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟基丙酯；甜味剂和矫味剂。可通过使用本领域中已知的方法配制本发明组合物，以便在给予患者后提供速释、缓释或延迟释放活性成分的作用。

可按单位剂型配制组合物，每一剂量含约5～1200mg，更通常约50～800mg活性成分。术语“单位剂型”是指物理上分离的适宜作为用于人患者和其它哺乳动物的单一剂量单位，各单位含有与适宜的药物赋形剂混合的经计算可产生所需疗效的预定量的活性物质。

活性化合物的有效剂量的范围可很大，通常按药用有效量给药。但是，可以理解实际给予的化合物的量通常由医师根据相关情况决定，它们包括所治疗的病症、所选择的给药途径、所给予的实际化合物；患者个体的年龄、重量和反应；患者症状的严重程度等。

对于制备固体组合物例如片剂，将主要的活性成分与药物赋形剂混合，形成含本发明化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当称这些预制剂组合物为均匀时，是指活性成分通常均匀地分布在整个组合物中，致使该组合物可容易地划分为同等有效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂划分为上述类型的含例如约0.1～1000mg本发明活性成分的单位剂型。

可将本发明片剂或丸剂包衣或复合，得到提供长效作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂含内剂量和外剂量组分，后者是前者的被膜形式。可通过肠溶层将两种组分隔离，肠溶层用于在胃中阻止崩解，以使内组分完整通过十二指肠或延迟释放。多种物质可用于此类肠溶层或包衣剂，此类物质包括多种高分子酸和高分子酸与此类物质如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。

其中可掺入本发明化合物和组合物，用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆剂、水或油混悬液；和用食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳剂；以及酏剂和类似的药用溶媒。

用于吸入或吹入的组合物包括溶于药学上可接受的水或有机溶剂或其混合物的溶液剂和混悬液、散剂。液体或固体组合物可含有如上所述适宜的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，通过口服或鼻呼吸途径给予组合物，实现局部或全身作用。可通过使用惰性气体，使组合物成雾化。可直接由雾化装置吸入雾化溶液，或雾化装置可与面罩帷或间歇正压呼吸机连接。可通过口服或由按适当方式递送制剂的装置通过鼻给予溶液、混悬液或粉末组合物。

给予患者的化合物或组合物的量不固定，取决于给予的药物、给药的目的例如预防或治疗；患者的状态、给药的方式等。在治疗应用时，可给予已患疾病的患者足够治愈或至少部分抑制疾病及其并发症症状的量的组合物。有效剂量应取决于所治疗的疾病状态和主治临床医师的判断，该判断取决于例如疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等因素。

给予患者的组合物可以是上述药用组合物形式。可通过常规灭菌技术或可过滤灭菌，将这些组合物灭菌。可将水溶液包装原样使用，或冻干，给药前，将冻干制剂与无菌水性载体混合。化合物制剂的pH通常为3～11，更优选5～9，最优选7～8。可以理解，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂会导致形成药物盐。

本发明化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本发明化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1～10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本发明化合物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1μg/kg～约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg～约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。可通过由体外或动物模型试验系统导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。

有益效果

本发明化合物对于K-Ras、H-Ras或G12C N-Ras突变蛋白具有良好的抑制活性和选择性，可用于治疗由此介导的癌症或相关病征，亦能与其它药物起相关疾病的协同治疗效果。并且，本发明化合物显示出良好的药代动力学性质和药代稳定性。本发明化合物有较好的药物安全性和较少的药副作用。

术语定义与说明

除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。

除非另有说明，本说明书和权利要求书记载的数值范围相当于至少记载了其中每一个具体的整数数值。例如，数值范围“1-40”相当于记载了数值范围“1-10”中的每一个整数数值即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，以及数值范围“11-40”中的每一个整数数值即11、12、13、14、15、......、35、36、37、38、39、40。应当理解，本文在描述取代基时使用的一个、两个或更多个中，“更多个”应当是指≥3的整数，例如3、4、5、6、7、8、9或10。此外，当某些数值范围被定义为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点、该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“0～10的数”应当理解为不仅记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。

术语“键”或“单键”指两个原子间或两个片断间(当通过键来连接的原子被认为是大结构的一部分时)的化学键。

术语“元环”包括任何环状结构。术语“元”意为表示构成环的骨架原子的数量。这样，如，环己基、吡啶基、吡喃基、噻喃基是六元环，环戊基、吡咯基、呋喃基和噻吩基是五元环。

术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。

术语“C_1-40烷基”应理解为表示具有1～40个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。例如，“C_1-10烷基”表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链和支链烷基，“C_1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链和支链烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。

术语“C_2-40烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个、两个或更多个双键并且具有2～40个碳原子，优选“C_2-10烯基”。“C_2-10烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个、两个或更多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，例如，具有2、3、4、5或6个碳原子(即，C_2-6烯基)，具有2或3个碳原子(即，C_2-3烯基)。应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。

术语“C_2-40炔基”应理解为表示直连或支链的一价烃基，其包含一个、两个或更多个三键并且具有2～40个碳原子，优选“C_2-10炔基”。术语“C_2-10炔基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个、两个或更多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，，例如，具有2、3、4、5或6个碳原子(即，“C_2-6炔基”)，具有2或3个碳原子(“C_2-3炔基”)。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。

术语“C_3-40环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其具有3～40个碳原子，优选“C_3-10环烷基”。术语“C_3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述C_3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。

术语“3-20元杂环基”意指饱和的或不饱和的单环或二环基团(如桥环基团或螺环基团)，其包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子的总成环原子数为3-20(如原子数为3、4、5、6、7、8、9、10等)的非芳族环状基团，优选“3-10元杂环基”。术语“3-10元杂环基”意指饱和的或不饱和的单环或二环基团(如桥环基团或螺环基团)，其包含1-5个，优选1-3个选自N、O和S的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。所述杂环基可以是螺环，例如但不限于螺[3,5]环，如2,7-二氮杂螺[3,5]壬烷，或者螺[3,4]环，如2,6-二氮杂螺[3,4]辛烷。所述杂环基可以是桥环，例如但不限于二环，如2,5-二氮杂二环[2,2,1]庚烷、2,6-二氮杂二环[2,2,2]辛烷。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个、两个或更多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢恶唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。所述3-20元杂环基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为3-20元杂环基上的碳原子与其它基团相连，也可以为3-20元杂环基环上杂环原子与其它基团相连。作为选择，杂环基与其他基团的连接位置可以为杂环基的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10位或其他适宜的位置。例如，当3-20元杂环基选自哌嗪基时，可以为哌嗪基上的氮原子或碳原子与其它基团相连；或者，当3-20元杂环基选自哌啶基时，可以为哌啶基环上的氮原子和其对位、邻位、间位上的碳原子与其它基团相连。

术语“C_6-20芳基”应理解为优选表示具有6～20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“C_6-14芳基”。术语“C_6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C_6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C₆芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C₉芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C₁₀芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C₁₃芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C₁₄芳基”)，例如蒽基。当所述C_6-20芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。

术语“5-20元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5～20个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，例如“5-14元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、恶二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基等。当所述5-20元杂芳基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为5-20元杂芳基环上的碳原子与其它基团相连，也可以为5-20元杂芳基环上的杂原子与其它基团相连。当所述5-20元杂芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为杂芳基环上与碳原子相连的氢被取代，或者杂芳基环上与杂原子相连的氢被取代。

除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，可以包括在其1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-位等(如果存在)中的一个、两个或更多个位置上取代或与其他基团键合的形式，包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基；吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基。

除非另有说明，本文中术语的定义同样适用于包含该术语的基团，例如C_1-6烷基的定义也适用于C_1-6烷基氧基等。

本领域技术人员可以理解，式(I)所示化合物可以以各种药学上可接受的盐的形式存在。如果这些化合物具有碱性中心，则其可以形成酸加成盐；如果这些化合物具有酸性中心，则其可以形成碱加成盐；如果这些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含碱性中心(例如氨基)，则其还可以形成内盐。

本发明的化合物可以多晶型物、溶剂合物(如水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。

根据其分子结构，本发明的化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以消旋体形式或光学活性形式存在。本发明的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。

可以根据已知的方法，例如通过萃取、过滤或柱层析来分离相应的稳定异构体。

术语“离去基团”是指在化学反应中被代替成为稳定物质，携带结合电子离去的原子或原子团。优选地，离去基团选自：卤素(如氯、溴或碘)、羟基、卤代C_1-40烷基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴苯)磺酰氧基、(4-硝基苯)磺酰氧基、(2-硝基苯)磺酰氧基、(4-异丙基苯)磺酰氧基、(2,4,6-三异丙基苯)磺酰氧基、(2,4,6-三甲基苯)磺酰氧基、(4-叔丁基苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基和(4-甲氧基苯)磺酰氧基。

术语“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。

术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：(1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。(2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。(3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。

术语“可接受的”是指处方组分或活性成分对一般治疗目标的健康没有过分的有害影响。

“药学上可以接受的赋形剂或载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能与本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药理上可以接受的赋形剂或载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

具体实施方式

下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。

下文实施例中，¹H NMR用Bruker AVANCE NEO 400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；分离用硅胶未说明均为200-300目，洗脱液的配比均为体积比。

本发明采用下述缩略词：Ar代表氩气；CDCl₃代表氘代氯仿；CDI代表1,1'-羰基二咪唑；CD₃OD代表氘代甲醇；CuI代表碘化亚铜；DCM代表二氯甲烷；DIPEA代表二异丙基乙基胺；DMF代表二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲基亚风；EA代表乙酸乙酯；h代表小时；NaOH代表氢氧化钠；LC-MS代表液相-质谱；m-CPBA代表间氯过氧苯甲酸；MeOH代表甲醇；min代表分钟；MS代表质谱；NMR代表核磁共振；Pd(dppf)₂Cl₂代表[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；PE代表石油醚；Ruphos-Pd-G₃代表甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；TFA代表三氟乙酸；THF代表四氢呋喃。

除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。

实施例1：实例1化合物及其中间体的合成

参照WO2019141250A1的合成方法，设计中间体J和中间体K的合成路线如下：

化合物1-2的合成：

将化合物1-1(1g，7.09mmol，1eq)和化合物1-1A(1.26g，9.21mmol，982.46uL，1.3eq)溶于DCM(20mL)中的溶液中，添加TEA(1.43g，14.17mmol，1.97mL，2eq),混合物在15-20℃下搅拌2小时。混合液用DCM(30mL)稀释，用5％盐酸(50mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，分离有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品，经柱层析纯化(0-100％梯度洗脱，石油醚/乙酸乙酯)得到黄色固体化合物1-2(660mg,产率38.62％)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.58(s,1H),7.23-7.15(m,1H),6.81-6.70(m,2H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),3.64-3.48(m,2H).

化合物1-2A的合成：

将化合物1-2B(15.29g，72.81mmol，1.05eq)和DMAP(847.15mg，6.93mmol，0.1eq)溶于DCM(50mL)中，加入化合物1-2C(5g，69.34mmol，6.63mL，1eq)，在0℃下搅拌16小时。将饱和NaHCO₃(30mL)水溶液加入混合液中，分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色液体化合物1-2A(7.67g，产率65.75％)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.91(d,J＝12.4Hz,1H),5.86(d,J＝12.4Hz,1H),4.13-4.07(m,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)

化合物1-3的合成：

将化合物1-2A(17.42g,103.64mmol,1eq)和化合物1-2(25g,103.64mmol,1eq)溶于THF(200mL)中的溶液中，加入DBU(16.57g,108.82mmol,1.05eq)，混合液在15-20℃下搅拌2小时，减压浓缩，用乙酸乙酯(150mL)稀释，用5％盐酸(100mL)和食盐水(60mL)洗涤，分离有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到油状化合物1-3(40g，粗品)。MS:(M+H)⁺:382.0。

化合物1-4的合成：

将化合物1-3溶于甲苯(150mL)中，加入对甲苯磺酸(713.60mg，4.14mmol，0.1eq)，混合液在140℃下搅拌2小时。用水(100mL)稀释反应液，用乙酸乙酯(60mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩得到化合物1-4(7g,粗品)。MS:(M+H)⁺:345.9。

化合物1-5的合成：

将化合物1-4(2.3g，6.66mmol，1eq)溶于THF(25mL)溶液，加入NaOH(2M，25mL，7.51eq)溶液，混合液在10-15℃下搅拌2小时。将反应液旋干除去溶剂，加水(20mL)稀释，用甲基叔丁基醚(20mL*2)萃取，将水相用0.2M的盐酸调节pH约2左右，再用DCM(25mL*2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩得到化合物1-5(1.7g,产率77.04％)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝14.44-12.33(m,1H),8.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(dt,J＝6.4,8.4Hz,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),6.96-6.86(m,2H),3.83(s,3H).

化合物1-6的合成：

将化合物1-5(20.1g，60.68mmol，1eq)和TEA(9.21g，91.03mmol，12.67mL，1.5eq)溶于甲苯(100mL)中，加入DPPA(20.04g，72.82mmol，1.2eq)，混合液在氮气氛围中75℃搅拌16小时，浓缩得残渣经柱层析纯化(0-10％梯度洗脱，石油醚/乙酸乙酯)得到棕色固体化合物1-6(11.3g,产率61.84％)。MS:(M+H)⁺:303.0。

化合物1-7的合成：

将化合物1-6(10g,33.09mmol,1eq)溶于DMF(25mL)中，加入NIS(8.19g,36.40mmol,1.1eq)，混合液在70℃下搅拌16小时，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩，得残渣经柱层析(SiO₂，0-50％梯度洗脱，石油醚/乙酸乙酯)纯化得到黄色固体化合物1-7(9.72g,产率68.56％)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.47-7.42(m,1H),7.00(s,1H),6.89-6.76(m,3H),3.81(s,3H),1.52(s,9H).MS:(M+H)⁺:428.9。

中间体J的合成：

将化合物1-7(1.88g，4.40mmol，1.0eq)和CuCN(473.76mg，5.29mmol，1.2eq)溶于NMP(12mL)中，混合液在190℃微波中反应4.5小时。向混合液中加入乙酸乙酯(50mL)水(35mL)和氨水(15mL)稀释，分离有机相并用饱和食盐水(40mL*3)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩得残渣经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0～1:1)纯化得到黄色固体中间体J(713mg,产率49.5％)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.45(dt,J＝6.4,8.4Hz,1H),6.91-6.82(m,2H),6.76(s,1H),5.77(s,2H),3.81(s,3H).

化合物1-8的合成：

将DBU(5g,49.98mmol,3.60mL,1eq)在0℃下滴入三氟乙醇(7.61g,49.98mmol,1eq)中，混合液在50℃下搅拌16小时，减压浓缩得到黄色离子液体([HDBU+][TFE-],12.1g)备用。

将中间体J(1.77g,5.41mmol,1eq)溶于上述离子液体中(10g,39.80mmol,7.36eq)中的溶液中，在CO₂氛围下(15Psi)25℃搅拌16小时，反应液用水(40mL)稀释，用DCM萃取(30mL*3)，合并有机相并用饱和食盐水(40mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩得残渣经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0～1:1)纯化得到黄色固体化合物1-8(650mg,产率32.37％)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.82(br s,1H),8.63(br s,1H),7.49(dt,J＝6.4,8.4Hz,1H),7.40(s,1H),6.96-6.78(m,2H),3.82(s,3H).

化合物1-9的合成：

将化合物1-8(810mg，2.18mmol，1eq)溶于POCl₃(16.50g，107.61mmol，10mL，49.32eq)中，反应液在120℃下搅拌6小时，浓缩得粗品化合物1-9(900mg，粗品)立即用于下一步。

化合物1-10的合成：

将化合物1-9(810mg，1.98mmol，1eq)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(554.46mg，2.98mmol，1.5eq)和DIEA(2.08g，16.08mmol，2.8mL，8.10eq)溶于DCM(15mL)中，混合液在10-15℃下搅拌16小时，减压浓缩得残渣，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0:1～1:9)纯化得到黄色固体化合物1-10(450mg，产率40.64％)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.45(dt,J＝6.4,8.4Hz,1H),6.92(s,1H),6.90-6.81(m,2H),3.89-3.81(m,4H),3.79(s,3H),3.70-3.62(m,4H),1.51(s,9H).

中间体K的合成：

将化合物1-10(330mg，591.48μmol，1eq)溶于THF(6mL)和水(2mL)中，加入LiOH.H₂O(99.28mg，2.37mmol，4eq)，混合液在40℃下搅拌4小时，减压浓缩得到残渣，用水(20mL)稀释，用DCM(15mL*3)萃取，合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩，得到粗品经过柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0:1～1:9)纯化得到黄色固体中间体K(150mg,产率47.01％)。SFC方法(1.662min，1.937min)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.91(br s,1H),7.55-7.44(m,1H),6.98(s,1H),6.94-6.82(m,2H),3.91-3.84(m,4H),3.86(s,3H),3.68-3.61(m,4H),1.51(s,9H).

对中间体K进行Chan-Lam反应生成一对非对映体1-11a化合物和1-11b化合物，再经过去保护和酰化反应得到实例1a(对映异构体)和实例1b(对映异构体)。

化合物1-11a的合成：

将中间体K(145mg，268.78μmol，1eq)，2-异丙基苯硼酸(220.41mg，1.34mmol，5eq)，醋酸铜(58.58mg，322.53μmol，1.2eq)溶于甲醇(6mL)和水(1.2mL)中，加入TMEDA(93.70mg，806.33μmol，121.69μL，3eq)，混合液氧气氛围下40℃搅拌16小时，减压浓缩，用水(20mL)稀释，用DCM(15mL*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，经prep-TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)纯化，得到化合物1-11a(25mg，产率14.14％)和化合物1-11b(P2,20mg,产率11.31％)；

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.38-7.31(m,3H),7.23-7.16(m,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.78-6.69(m,2H),3.92-3.84(m,2H),3.80-3.72(m,3H),3.70(s,3H),3.69-3.59(m,3H),2.78-2.63(m,1H),1.52(s,9H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H).

化合物1-12a的合成：

将化合物1-11a(10.00mg，15.21μmol，1eq)溶于DCM(2mL)中溶液中，加盐酸/二氧六环(4M，0.5mL，131.53eq)，混合液在10-15℃下搅拌2小时，浓缩得粗品化合物1-12a(10mg，粗品)。

实例1a的合成：

将化合物1-12a(10mg，17.94μmol，8.33e-1eq)，DIEA(8.35mg，64.63μmol，11.26μL，3eq)溶于DCM(1mL)中，加入丙烯酰氯(2mg，22.10μmol，1.80μL，1.03eq)，在0℃下搅拌反应混合物1小时，反应液浓缩得粗品经prep-HPLC(甲酸体系)纯化得实例1a(1.5mg，产率11.26％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.38-7.30(m,3H),7.22-7.15(m,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.80-6.69(m,2H),6.67-6.57(m,1H),6.40(dd,J＝1.6,16.8Hz,1H)5.84-5.78(m,1H),4.01-3.79(m,8H),3.76(s,3H),2.73-2.63(m,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),1.11(d,J＝7.2Hz,3H).MS:(M+H):612.1。

按照合成实例1a同样的方式合成实例1b：

实例1b(1.5mg,产率13.20％,纯度98.9％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.41-7.31(m,3H),7.24-7.17(m,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.78-6.69(m,2H),6.67-6.57(m,1H),6.40(dd,J＝1.6,16.8Hz,1H),5.85-5.78(m,1H),4.09-3.78(m,8H),3.71(s,3H),2.73-2.63(m,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H).MS:(M+H):612.1。

实例1a和实例1b的第二种制备路线如下：

化合物1-13的合成：

将中间体J(2g,6.11mmol,1eq)，2-异丙基苯硼酸(2g,12.22mmol,2eq)，Cu₂O(1.75g,12.22mmol,2eq)溶于甲醇(40mL)，混合液氧气氛围下50℃搅拌2小时，减压浓缩，用水(80mL)稀释，用乙酸乙酯(80mL*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，经prep-TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)纯化，得到化合物1-13(2.48g,产率91％)。

LCMS:(M+H)⁺:446.2。

化合物1-14的合成：

化合物1-13(2g,4.50mmol,1.0eq)溶于乙醇(10mL)和二甲基亚砜(10mL)，加入碳酸钾(1.92g,13.47mmol,3eq)和H₂O₂(2.62g,23.1mL,5eq)，将反应液加热至50℃搅拌反应过夜。用饱和NaHSO₃水溶液淬灭，水(50mL)和乙酸乙酯(80mL*3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到产物1-14(700mg,产率32.7％)。LCMS:(M+H)⁺:464.1。

化合物1-15-P1和其非对映异构体化合物1-15-P2的合成：

将化合物1-14(650mg,1.403mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃下加入NaH(224mg,5.61mmol,4eq,60％)，升至室温搅拌0.5h，加入CDI(341mg,2.101mmol,1.5eq)，升温至70℃搅拌过夜。用水溶液淬灭，水(30mL)和乙酸乙酯(40mL*3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到一对非对映化合物1-15-P1(240mg P1)和化合物1-15-P2(270mg P2,产率74％)。LCMS:(M+H)⁺:490.1。

化合物1-16-P1的合成：

将化合物1-15-P1(240mg P1,0.490mmol,1.0eq)和DIPEA(2mL)溶于乙腈(2mL)，加入三氯氧磷(2mL)，80℃搅拌2小时，反应液浓缩的粗品化合物1-16-P1(250mg)直接用于下一步。

实例1a的合成：

将化合物1-16-P1(150mg,0.295mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三乙胺(89.49mg,0.886mmol,3eq)，1-(哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮三氟乙酸盐(140.71mg,0.591mmol,2eq)，室温搅拌2小时，反应液加入水(1mL)和二氯甲烷萃取(2mL*2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩的粗品，制备HPLC纯化得到目标产实例1a(8.61mg,产率4.6％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50(dd,J＝15.3,8.5Hz,1H),7.33–7.22(m,2H),7.16–7.07(m,2H),7.06–6.93(m,3H),6.84(dd,J＝16.7,10.4Hz,1H),6.18(dd,J＝16.7,2.3Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),3.95–3.66(m,11H),2.68–2.55(m,1H),1.13–1.06(m,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H).LCMS:(M+H)⁺:612.2。

中间体化合物1-16-P2的合成；

将化合物1-15-P2(60.0mg P2,0.12mmol,1.0eq)溶于乙腈中(2.0mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(46mg,0.36mmol,3.0eq),三氯氧磷(46mg,0.36mmol,3.0eq),在80℃下搅拌3小时，浓缩后得到粗品1-16-P2(75mg)并直接用于下一步。LCMS:(M+H)⁺:508.0。

将化合物1-16-P2(75mg,粗品)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三乙胺(2mL,15.4mmol)，1-(哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮三氟乙酸盐(41.2mg,0.22mmol)，室温搅拌1小时，反应液加入水(10mL)和二氯甲烷萃取(10mL*2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩的粗品，制备HPLC纯化得到目标产物实例1b(1.92mg,产率6％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35-7.33(m,3H),7.18(s,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(s,1H),6.75-6.70(m,2H),6.65-6.58(m,1H),6.41(d,J＝16.4Hz,1H),5.82(d,J＝10.0Hz,1H),3.92-3.88(m,8H),3.75(s,3H),2.70-2.63(m,1H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H).LCMS:(M+H)⁺:612.2。

实施例2：实例2化合物的制备

对实例1a通过三溴化硼脱甲基得到实例2化合物，MS:(M+H):598.1

将实例1a(120.0mg,182.47μmol,1eq)溶于DCM中(3mL)，0℃下加入BBr₃(0.3mL)，搅拌1小时，反应液倒入冰的NaHCO₃(20mL)，加入水(10mL)和二氯甲烷萃取(10mL*2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩的粗品，制备HPLC纯化得到目标产物实例2(6.9mg,产率6.1％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)＝7.39-7.31(m,2H),7.23-7.09(m,2H),7.00(d,J＝6.4Hz,1H),6.91(s,1H),6.72-6.52(m,3H),6.45-6.34(m,1H),5.85-5.78(m,1H),4.01-3.61(m,8H),2.65(q,J＝6.7Hz,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H).LCMS:(M+H)⁺:598.0

实施例3：实例3化合物及其中间体的合成

化合物3-1的合成：

将中间体K(100mg,0.1854mmol,1.0eq)，吡啶-3-硼酸(226.2mg,1.854mmol,10eq)，Cu₂O(133mg,0.927mmol,5eq)溶于甲醇(10mL)，混合液氧气氛围下50℃搅拌2小时，减压浓缩，用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(15mL*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，经prep-TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)纯化，得到化合物3-1(110mg,产率96.5％)。LCMS:(M+H)⁺:617.1。

化合物3-2的合成：

将化合物3-1(100mg,0.197mmol,1.0eq)溶于DCM(5mL)中溶液中，加入三氟乙酸(1mL)，混合液在室温下搅拌1小时，浓缩得粗品化合物3-2(70mg,产率83.6％,TFA盐)。LCMS:(M+H)⁺:517.1。

实例3的合成：

将化合物3-2(70mg,0.1357mmol,1.0eq)，TEA(20.56mg,0.2035mmol,1.5eq)溶于DCM(1mL)中，加入丙烯酰氯(18.42mg,0.2035mmol,1.5eq)，在25℃下搅拌反应混合物1小时，反应液浓缩得粗品经prep-HPLC(氯化铵体系)纯化得实例ITG-04-077(5.03mg,产率6.5％)。LCMS:(M+H)⁺:571.2。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.45(d,J＝20.2Hz,2H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(dd,J＝14.7,8.4Hz,2H),7.22(s,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),6.88–6.74(m,2H),6.28(dd,J＝16.8,1.7Hz,1H),5.81(d,J＝10.6Hz,1H),4.01(s,4H),3.90(s,4H),3.77(s,3H).

实施例4：实例4和实例4a化合物的合成

将化合物1-16(100mg,0.197mmol,1.0eq)溶于DCM(1mL)中，加入TEA(59.67mg,0.591mmol,3eq)和化合物4-1A(38.32mg,0.394mmol,2eq)，在25℃下搅拌反应混合物1小时，反应液浓缩得粗品经prep-HPLC(甲酸体系)纯化得实例4(11.77mg P1)和实例4a(3.49mg P2)。

实例4的¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50(dd,J＝15.3,8.5Hz,1H),7.34–7.23(m,2H),7.17–7.07(m,2H),7.06–6.91(m,3H),5.33(ddd,J＝49.9,31.8,4.0Hz,2H),4.01–3.62(m,11H),2.66–2.57(m,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H).LCMS:(M+H)⁺:630.2。

实例4a的¹H-NMR:P2(400MHz,DMSO-d6)

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50(dd,J＝15.3,8.5Hz,1H),7.32–7.23(m,2H),7.19–7.06(m,2H),6.99(dt,J＝17.7,8.1Hz,3H),5.33(ddd,J＝49.9,31.6,4.0Hz,2H),4.07–3.60(m,11H),2.62(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H).LCMS:(M+H)⁺:630.2。

实施例5：实例5化合物及其中间体的合成

化合物5-1的合成：

将中间体J(1.88g,5.74mmol,1.0eq)，2-甲基-吡啶-3-硼酸盐酸盐(1.99g,11.48mmol,2.0eq)，Cu₂O(1.64g,11.48mmol,2.0eq)溶于甲醇(25mL)，混合液氧气氛围下50℃搅拌16小时，减压浓缩，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100:1～20:1)纯化，得到化合物5-1(1.00g,纯度70％,产率29.16)。LCMS:(M+H)⁺:419.3。

化合物5-2的合成：

化合物5-1(1.0g,纯度70％,1.67mmol,1.0eq)溶于乙醇(50mL)和二甲基亚砜(50mL)，加入碳酸钾(691mg,5.01mmol,3.0eq)和H₂O₂(30％,946mg,5.0eq)，室温搅拌3小时。用饱和NaHSO₃水溶液淬灭，水(50mL)和乙酸乙酯(80mL*3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100:1～20:1)纯化得到化合物5-2(0.50g,产率91.41％)。LCMS:(M+H)⁺:437.1。

化合物5-3的合成：

将化合物5-2(500mg,1.14mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(20mL)中，0℃下加入NaH(182mg,4.56mmol,4.0eq)，升至室温搅拌0.5h，加入CDI(277mg,1.71mmol,1.5eq)，室温搅拌1小时。用水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100:1～20:1)纯化得到化合物5-3(560.00mg，粗品)。

化合物5-4的合成：

将化合物5-3(200mg,0.432mmol,1.0eq)和DIPEA(167.2mg,1.296mmol,3.0eq)溶于乙腈(10mL)，加入三氯氧磷(132mg,0.864mmol,2.0eq)，80℃搅拌2小时，反应液浓缩的粗品化合物5-4(210mg)直接用于下一步。

实例5的合成：

将化合物5-4(104mg,0.216mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(0.279mL,2.160mmol,10.0eq)及化合物4-1A(63.0mg,0.324mmol,1.5eq)，室温搅拌2小时，反应液加入水(1mL)和二氯甲烷萃取(2mL*2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩的粗品，制备HPLC纯化得到目标产实例5(23.62mg,产率17.69％,纯度95％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.41–8.23(m,1H),7.62–7.36(m,2H),7.22(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),7.18(s,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,1H),6.98(td,J＝8.8,5.2Hz,1H),5.39(d,J＝4.0Hz,1H),5.37–5.31(m,1H),5.23(d,J＝4.0Hz,1H),4.02–3.65(m,12H),2.17(s,3H).LCMS:(M+H)⁺:603.0。

实施例6：实例6化合物及其中间体的合成

化合物6-2B的合成：

将化合物6-2A(1.0g,11.0mmol,1eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃下滴加(COCl)₂(1.41g,11.1mmol,1eq)和DMF(81.2mg,1.11mmol,0.1eq)，逐渐升温至25℃氮气氛围下搅拌2小时，随后降温到0℃加入化合物6-1A(2.48g,13.3mmol,1.2eq)和TEA(2.24g,22.1mmol,2eq),在0℃下搅拌1小时。浓缩得到粗品，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0到10:3)纯化得到化合物6-2B(2.55g,产率89％)。LCMS:(M+H-56)⁺:203.1。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.29(dd,J＝47.5,3.5Hz,1H),5.15(dd,J＝16.9,3.5Hz,1H),3.58(s,4H),3.47(dd,J＝6.4,3.8Hz,4H),1.48(s,9H).

化合物6-3C合成：

化合物6-2B(2.55g,9.87mmol,1eq)溶于3M的HCl/MeOH(30mL)，室温下搅拌2小时，浓缩得到化合物6-3C(1.9g,产率99％)。LCMS:(M+H)⁺:159.1。

化合物6-1的合成：

将中间体J(2.0g,6.11mmol,1eq)溶于乙腈(20mL)和盐酸甲醇溶液(6M,20mL)，0℃下加入NaNO₂(2.5M,3.1mL,7.75mmol,1.25eq)，随后滴加溶于盐酸(5mL)的CuCl(0.91g,9.19mmol,1.5eq)溶液，逐渐升至室温搅拌2小时，再升温至100℃搅拌2小时。用水(40mL)和乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，将残余物通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0到4:1)纯化得到化合物6-1(1.0g,产率47％)。LCMS:(M+H)⁺:346.9。

化合物6-2的合成：

化合物6-1(1.0g,2.88mmol,1eq)，2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺(520mg,3.46mmol,1.2eq)溶于甲苯(2mL)中,加入Pd(OAc)]₂(32.4mg,0.144mmol,0.05eq),BINAP(89.8mg,0.144mmol,0.05eq)以及K₂CO₃(800mg,5.79mmol,2eq)氮气置换，将反应液升温至120℃搅拌4小时，冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，将残余物通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0到1:1)纯化得到化合物6-2(950mg,产率71％)。LCMS:(M+H)⁺:461.1。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.62(s,1H),8.43(d,J＝4.9Hz,1H),7.61(td,J＝8.5,6.8Hz,1H),7.19(d,J＝4.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.11–7.05(m,1H),7.03(s,1H),3.82(d,J＝5.8Hz,3H),3.12(tt,J＝8.7,3.4Hz,1H),2.17(s,3H),1.20(dd,J＝6.7,3.5Hz,3H),1.17(dd,J＝6.7,3.1Hz,3H).

化合物6-3的合成：

化合物6-2(950mg,2.06mmol,1eq)溶于乙醇(10mL)和二甲基亚砜(10mL)，加入碳酸钾(855mg,6.19mmol,3eq)和H₂O₂(30％,1.17g,10.3mmol,5eq)，将反应液加热至50℃搅拌反应过夜。用饱和NaHSO₃水溶液淬灭，水(50mL)和乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0到1:1)纯化得到产物6-3(675mg,产率68％)。LCMS:(M+H)⁺:479.0

化合物6-4的合成

将化合物6-3(675mg,1.41mmol,1eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃下加入NaH(60％,225mg,5.63mmol,4eq)，升至室温搅拌0.5h，加入CDI(342mg,2.11mmol,1.5eq)，升温至50℃搅拌2小时。用水溶液淬灭，水(30mL)和二氯甲烷(20mL*2)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0到1:1)纯化得到化合物6-4(520mg,产率73％)。LCMS:(M+H)⁺:505.2。

化合物6-5的合成：

将化合物6-4(180mg,0.357mmol,1eq)溶于乙腈(2mL)，加入三氯氧磷(2mL)和DIPEA(9mL)，80℃搅拌3小时，反应液浓缩的粗品化合物6-5(200mg,粗品)直接用于下一步。LCMS:(M+H)⁺:523.0。

实例6的合成：

将化合物6-5(180mg,0.344mmol,1eq)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三乙胺(105mg,1.04mmol,3eq)，化合物6-5D(101mg,0.519mmol,1.5eq)，室温搅拌1小时，反应液加入水(1mL)和二氯甲烷萃取(2mL*2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩的粗品，制备HPLC纯化得到实例6(14.47mg,产率6％)。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.31(d,J＝5.0Hz,1H),7.48(dd,J＝15.1,8.5Hz,1H),7.25(s,1H),7.13(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),6.95(dd,J＝8.6,4.8Hz,1H),6.85(t,J＝8.4Hz,1H),5.35(dd,J＝23.0,3.8Hz,1H),5.27(dd,J＝9.1,3.8Hz,1H),4.10–4.01(m,4H),3.90(s,4H),3.75(d,J＝15.1Hz,3H),2.90–2.75(m,1H),2.08(d,J＝1.9Hz,3H),1.18(dd,J＝6.8,1.6Hz,3H),1.09(dd,J＝6.8,4.0Hz,3H).LCMS:(M+H)⁺:645.1

实施例7：实例7化合物及其中间体的合成

化合物7-1的合成：

将化合物6-5(110mg,0.21mmol,1eq)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三乙胺(63.9mg,0.631mmol,3eq)，化合物7-1a(58.8mg,0.316mmol,1.5eq)，室温搅拌1小时，反应液加入水(1mL)和二氯甲烷萃取(2mL*2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩的粗品，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0到0:1)纯化得到化合物7-1(140mg,产率99％)。LCMS:(M+H)⁺:673.2。

化合物7-2的合成：

将化合物7-1(140mg,0.208mmol,1eq)溶于DCM(4mL)中溶液中，加入三氟乙酸(2mL)，混合液在室温下搅拌30min，浓缩得粗品化合物7-2(120mg,粗品)。LCMS:(M+H)⁺:573.2。

实例7的合成：

将化合物7-2(120mg,0.209mmol,1eq)，TEA(63.6mg,0.628mmol,3eq)溶于DCM(3mL)中，加入丙烯酰氯(19.0mg,0.210mmol,1eq)，在0℃下搅拌混合液1小时，反应液浓缩得粗品经prep-HPLC(甲酸体系)纯化得实例7(11.41mg,产率8％)。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.32(d,J＝5.0Hz,1H),7.53–7.44(m,1H),7.26(s,1H),7.17(d,J＝4.7Hz,1H),6.95(dd,J＝8.6,4.8Hz,1H),6.88–6.77(m,2H),6.29(dd,J＝16.8,1.9Hz,1H),5.82(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),4.08–4.00(m,4H),3.92(s,4H),3.75(d,J＝15.0Hz,3H),2.91–2.80(m,1H),2.10(d,J＝1.8Hz,3H),1.19(dd,J＝6.8,1.5Hz,3H),1.10(dd,J＝6.8,3.8Hz,3H).LCMS:(M+H)⁺:627.2。

实施例8：实例8、实例9化合物及其中间体的合成

化合物8-1的合成：

将化合物6-5(110mg,0.21mmol,1eq)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三乙胺(63.9mg,0.631mmol,3eq)，化合物8-1a(63.2mg,0.316mmol,1.5eq)，室温搅拌1小时，反应液加入水(1mL)和二氯甲烷萃取(2mL*2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩的粗品，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0到0:1)纯化得到化合物8-1(130mg,产率90％)。LCMS:(M+H)⁺:687.2。

化合物8-2的合成：

将化合物8-1(130mg,0.189mmol,1eq)溶于DCM(3mL)中溶液中，加入三氟乙酸(2mL)，混合液在室温下搅拌30min，浓缩得粗品化合物8-2(120mg,粗品)。LCMS:(M+H)⁺:587.2。

实例8的合成：

将化合物8-2(120mg,0.209mmol,1eq)，TEA(63.6mg,0.628mmol,3eq)溶于DCM(3mL)中，加入丙烯酰氯(19.0mg,0.210mmol,1eq)，在0℃下搅拌混合液1小时，反应液浓缩得粗品经prep-HPLC(甲酸体系)纯化得实例8(11.15mg,产率8％)。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.31(d,J＝5.0Hz,1H),7.52–7.45(m,1H),7.18–7.12(m,2H),6.96(dd,J＝8.6,4.8Hz,1H),6.90–6.77(m,2H),6.31(d,J＝16.9Hz,1H),5.83(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),4.67–3.98(m,4H),3.90–3.51(m,6H),2.91–2.75(m,1H),2.11–2.07(m,3H),1.48(d,J＝6.5Hz,3H),1.18(dd,J＝6.7,2.9Hz,3H),1.10(dd,J＝6.4,3.3Hz,3H).LCMS:(M+H)⁺:641.1。

实例9的合成：

实例8(25mg,39.02umol,1eq)溶于1M的BBr₃的二氯甲烷溶液(1mL)，氮气氛围，0℃下搅拌混合液1小时，反应液升温至80℃搅拌5小时，用甲醇淬灭(3mL),浓缩得粗品经prep-HPLC(甲酸体系)纯化得实例9(2.89mg,产率12％)。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.52(d,J＝5.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.32(ddd,J＝12.9,8.5,4.3Hz,1H),7.21(s,1H),6.91–6.65(m,3H),6.32(d,J＝15.8Hz,1H),5.83(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),4.64–4.33(m,2H),4.32–4.05(m,1H),3.66(d,J＝88.5Hz,3H),3.21(s,2H),2.31(d,J＝4.0Hz,3H),1.55–1.43(m,3H),1.33–1.30(m,3H),1.23(t,J＝6.1Hz,3H).LCMS:(M+H)⁺:627.2。

实施例10：实例10化合物及其中间体的合成

化合物10-2的合成：

将化合物10-1(1.0g,4.03mmol,1.0eq)溶于DMF(15mL)中，加入NBS(716.9mg,4.03mmol,1.0eq)，混合液在室温下搅拌2小时，反应液倒入NaHCO₃水溶液，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩，得残渣经柱层析(SiO₂,石油醚：乙酸乙酯＝1:0～1:1)纯化得到化合物10-2(451.0mg,产率34.1％)。LCMS:(M+H)⁺:326.9。

化合物10-3的合成：

将化合物10-2(1.11g,3.38mmol,1.0eq)和CuCN(605.0mg,6.76mmol,2.0eq)溶于NMP(10mL)中，混合液在190℃微波中反应1小时。向混合液中加入乙酸乙酯(50mL)水(35mL)，分离有机相并用饱和食盐水(40mL*3)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩得残渣经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0～1:1)纯化得到黄色固体中间体10-3(570.1mg,产率:61.7％)。LCMS:(M+H)⁺:274.0。

化合物10-4的合成：

将化合物10-3(570.1mg,2.09mmol,1.0eq)，2-异丙基苯硼酸(855.5mg,5.22mmol,2.5eq)，Cu₂O(398.50mg,5.22mmol,2.5eq)溶于甲醇(30mL)中，混合液氧气氛围下40℃搅拌16小时，减压浓缩，用水(20mL)稀释，用DCM(50mL*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，经prep-TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)纯化，得到化合物10-4(621.5mg,产率:76.1％)。LCMS:(M+H)⁺:392.0。

化合物10-5的合成：

化合物10-4(621.5mg,1.59mmol,1.0eq)溶于乙醇(30mL)和二甲基亚砜(30mL)，加入碳酸钾(657.5mg,4.76mmol,3.0eq)和30％的H₂O₂(900.1mg,7.94mmol,5.0eq)，将反应液加热至50℃搅拌反应过夜。用饱和NaHSO₃水溶液淬灭，水(50mL)和乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物10-5(531.3mg,产率81.4％)。LCMS:(M+H)⁺:410.0。

化合物10-6的合成：

将化合物10-5(280.0mg,0.68mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(28.0mL)中，0℃下加入NaH(60％)(109.4mg,2.74mmol,4.0eq),升至室温搅拌0.5h，加入CDI(166.4mg,1.03mmol,1.5eq)，升温至50℃搅拌2小时。用水溶液淬灭，水(30mL)和乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物10-6(265.1mg,产率:75.7％)。LCMS:(M+H)⁺:436.0。

化合物10-7的合成：

将化合物10-6(100.0mg,0.23mmol,1.0eq)和DIPEA(3mL)溶于乙腈(2mL)，加入三氯氧磷(1mL)，80℃搅拌2小时，反应液浓缩的粗品化合物10-7(110mg，粗品)直接用于下一步。

化合物10-8的合成：

将化合物10-7(156.4mg,0.34mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(2mL)，加入DIEA(359.5mg,2.79mmol,8.1eq)，1-叔丁氧羰基哌嗪(76.9mg,0.41mmol,1.2eq)，室温搅拌2小时，反应液加入水(1mL)和二氯甲烷萃取(2mL*2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩的粗品，柱层析(PE:EA＝3:1)纯化得到化合物10-8(141.5mg,产率68.3％)。LCMS:(M+H)⁺:604.1。

化合物10-9的合成：

将化合物10-8(141.5mg,0.235mmol,1.0eq)溶于DCM(5mL)中溶液中，加入三氟乙酸(1.5mL)，混合液在室温下搅拌1小时，浓缩得粗品化合物10-9(222.5mg，粗品)。LCMS:m/z504.1(M+1)。

实例10的合成：

将化合物10-9(118.2mg,0.235mmol,1.0eq)，TEA(83.1mg,0.823mmol,3.5eq)溶于DCM(5mL)中，加入丙烯酰氯(25.6mg,0.282mmol,1.2eq)，在0℃下搅拌混合液1小时，加入水(20mL)淬灭和二氯甲烷萃取(30mL*2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩的粗品，反应液浓缩得粗品经prep-HPLC(甲酸体系)纯化得实例10(21.5mg,产率16.5％)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO)δ7.47(m,1H),7.31–7.18(m,2H),7.15–6.92(m,4H),6.84(m,1H),6.53(s,1H),6.29–6.06(m,1H),5.75(m,1H),3.99–3.51(m,11H),2.58(m,1H),1.92(s,3H),1.13–0.91(m,6H).LCMS:(M+H)⁺:558.1。

实施例11：实例11化合物及其中间体的合成

化合物11-1的合成：

将化合物6-5(103.2mg,0.198mmol,1eq)溶于二氯甲烷(5mL)，加入TEA(145mg,1.43mmol,3eq)，(s)-1-Boc-3-(叔丁基二甲基硅氧基)哌嗪(78.67mg,0.238mmol,1.5eq)，室温搅拌2小时，反应液加入水(1mL)和二氯甲烷萃取(2mL*2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩的粗品，经prep-TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得到化合物11-1(94.0mg,产率58.1％)。LCMS:(M+H)⁺:817.1。

化合物11-2的合成：

将化合物11-1(94.0mg,0.115mmol,1eq)溶于DCM(3mL)中溶液中，加入三氟乙酸(1mL)，混合液在室温下搅拌1小时，反应液用饱和NaHCO₃(20mL)水溶液稀释，用DCM萃取(10mL*2),合并有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩得粗品化合物11-2(82.6mg,粗品)。LCMS:(M+H)⁺:717.1。

化合物11-3的合成：

将化合物11-2(136.9mg,0.191mmol,1eq)溶于DCM(5mL)加入TEA(67.5mg,0.669mmol,3.5eq)，丙烯酰氯(20.7mg,0.503mmol,1.2eq)，在0℃下搅拌混合液1小时，加入水(10mL)淬灭和二氯甲烷萃取(10mL*2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩的粗品，经prep-TLC(二氯甲烷：甲醇＝9:1)纯化得到化合物11-3(147.2mg,产率99％)。LCMS:(M+H)⁺:771.1。

实例11的合成：

将化合物11-3(154.9mg,0.20mmol,1eq)溶于DMF(3mL)中，加入CsF(91.6mg,30.60mmol,3.0eq)，在室温下搅拌混合液3小时，反应液浓缩得粗品经prep-HPLC(甲酸体系)纯化得实例11(10.15mg,产率3.9％)。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.46–8.10(m,1H),7.88–7.00(m,3H),7.00–6.72(m,3H),6.26(t,J＝16.8Hz,1H),5.81(t,J＝9.9Hz,1H),4.81–4.14(m,3H),4.11–3.44(m,6H),3.20–2.54(m,4H),2.26–1.98(m,3H),1.21–0.99(m,6H).LCMS:(M+H)⁺:657.1。

实施例12：实例12化合物及其中间体的合成

化合物12-2的合成：

将化合物12-1(2.0g,9.25mmol,1eq)溶于DCM(40mL)加入TBSCl(2.09g,13.7mmol,1.5eq),DMAP(56.5mg,0.462mmol,0.05eq)和TEA(2.57mL,18.5mmol,2eq)，在室温下搅拌混合液16小时，反应液浓缩，经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝1:0～1：1)纯化得到化合物12-2(2.0g,产率65％)。LCMS:(M+H)⁺:331.1。

化合物12-3的合成：

将化合物6-5(250mg,0.478mmol,1eq)溶于二氯甲烷(10mL)，加入TEA(250mg,0.478mmol,1eq)，化合物12-2(237mg,0.717mmol,1.5eq)，室温搅拌1小时，反应液加入水(30mL)和二氯甲烷萃取(20mL*2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩的粗品，经prep-TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得到化合物12-3(350mg,产率89％)。LCMS:(M+H)⁺:817.3。

化合物12-4的合成：

将化合物12-3(350mg,0.428mmol,1eq)溶于DCM(8mL)中溶液中，加入三氟乙酸(2mL)，混合液在室温下搅拌1小时，反应液用饱和NaHCO₃(50mL)水溶液稀释，用DCM萃取(30mL*2),合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩得粗品化合物12-4(300mg,粗品)。LCMS:(M+H)⁺:717.3。

化合物12-5的合成：

将化合物12-4(300mg,0.418mmol,1eq)溶于DCM(5mL)加入TEA(84.8mg,0.828mmol,2eq)，丙烯酰氯(45.5mg,0.503mmol,1.2eq)，在0℃下搅拌混合液1小时，加入水(10mL)淬灭和二氯甲烷萃取(10mL*2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩的粗品，经prep-TLC(二氯甲烷：甲醇＝9:1)纯化得到化合物12-5(100mg,产率31％)。LCMS:(M+H)⁺:771.2。

实例12的合成：

将化合物12-5(100mg,0.13mmol,1eq)溶于DCM(6mL)中，加入三氟乙酸(1.5mL)，在室温下搅拌混合液4小时，反应液浓缩得粗品经prep-HPLC(甲酸体系)纯化得实例12(14.01mg,产率16％)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.35–8.21(m,1H),7.81–7.01(m,3H),6.98–6.71(m,3H),6.33–6.17(m,1H),5.84–5.71(m,1H),4.58(s,1H),4.47–3.92(m,2H),3.84–3.68(m,4H),3.59(dd,J＝18.8,13.0Hz,1H),3.13(d,J＝1.7Hz,1H),3.01–2.59(m,4H),2.11(ddd,J＝17.6,16.3,5.3Hz,3H),1.22–1.03(m,6H).LCMS:(M+H)⁺:717.3。

实施例13：实例13化合物及其中间体的合成

化合物13-1的合成：

将中间体K(400.0mg,0.74mmol,1.0eq)，化合物13-1A(255.7mg,2.22mmol,3.0eq)和三苯基磷(973.1mg,3.71mmol,5.0eq)溶于甲苯(20mL)中，保持氮气氛围，再加入偶氮二甲酸二异丙酯(749.6mg,3.71mmol,5.0eq)，升温到100℃，在此温度下搅拌16小时，减压浓缩得残渣，经prep-TLC纯化得到黄色固体化合物13-1(120.1mg,产率25.5％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.50(s,1H),7.61(dd,J＝15.2,8.4Hz,1H),7.23–6.96(m,3H),4.82–4.63(m,2H),3.86–3.58(m,9H),3.53(s,4H),3.11(s,1H),2.84(s,3H),2.20–2.05(m,1H),1.91(dd,J＝18.3,9.6Hz,2H),1.80–1.65(m,1H),1.43(s,9H).LCMS:(M+H)⁺637.1。

化合物13-2的合成：

将化合物13-1(130.0mg,0.204mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(5mL)中加入三氟乙酸(1.5mL)，室温下搅拌1小时，反应液浓缩的粗品化合物13-2(176mg，粗品)直接用于下一步。LCMS:(M+H)⁺537.0

实例13的合成：

将化合物13-2(109.5mg,0.204mmol,1.0eq)溶于DCM(1mL)中加入三乙胺(71.1mg,0.714mmol,3.5eq)，降低温度到0℃，加入丙烯酰氯(22.2mg,0.245mmol,1.2eq)，在0℃下搅拌反应混合物1小时，用水溶液淬灭，水(50mL)和乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，经prep-HPLC(甲酸体系)纯化得实例13(4.34mg,产率3.6％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.20(s,1H),7.58(d,J＝6.3Hz,1H),7.25–6.99(m,3H),6.83(d,J＝14.3Hz,1H),6.17(d,J＝16.7Hz,1H),5.74(d,J＝9.2Hz,1H),4.65(d,J＝53.3Hz,2H),3.78(s,11H),2.85(s,1H),2.11(d,J＝19.6Hz,4H),1.80–1.37(m,4H).LCMS:(M+H)⁺591.1。

参考上述方法制备得到实例14-25化合物，表征数据汇总于下表：

表1:实例14-25化合物

实施例16：本发明化合物的Kras耦合核苷酸交换抑制活性测试：

KRAS是一种在细胞信号传导中起开关作用的基因，它控制细胞增殖。当它发生变异时，负信号被破坏。因此，细胞可以不断增殖。KRAS在其活动状态下与GTP绑定，当GTP转换为GDP时，KRAS被失活。

参考J.Med.Chem.,(2020),63(1),52-65和US20180334454，耦合核苷酸交换测试法：将系列浓度稀释的抑制剂与负载GDP的His-标签Kras G12C孵育5分钟，然后加入SOS蛋白和5′-三磷酸鸟苷三钠三磷酸鸟苷三钠盐水合物(GTP)添加到分析孔中室温孵育1小时。然后加入GST标记的cRAF、镍螯合ALPHALISA受体珠和和ALPHASCREEN-谷胱甘肽供体珠添加到分析孔中并孵育5分钟，然后使用PerkinElmer EnVision多标签阅读器读取分析板荧光数值，并使用4-参数logistic模型分析数据以计算IC₅₀值。

试剂和消耗品:

本发明实施例化合物的耦合核苷酸交换IC₅₀值选自≤10μM，优选≤1μM，更优选≤0.3μM，最优选≤0.1μM。

实施例17：参考WO2019141250A1和US20180334454相关生物测试方法，测试本发明化合物对KRAS G12C突变的NCI-H358人非小细胞肺癌细胞的增殖抑制效果。

主要试剂：细胞株NCI-H358Cell Titer-Glo检测试剂盒、RPMI1640培养基、胎牛血清、0.25％胰蛋白酶-EDTA消化液、细胞培养级DMSO、青链霉素。

主要仪器：多标记微孔板检测仪Envision、细胞培养瓶、96细胞培养微孔板、CO₂恒品培养箱、300μL 12道电动移液器。

实验方法：对从培养瓶中胰酶消化获得的细胞稀释至合适浓度，按100μL/孔将细胞加入96孔板中，并转移至5％CO₂培养箱中，37℃过夜培养。对测试化合物进行3倍系列稀释，药物终浓度为10,3.3333,1.1111,0.3704,0.1235,0.0412,0.0137,0.0046,0.0015,0.0005μM。每孔加入50μL药物溶液，37℃,5％CO₂继续孵育72h。然后每孔中加入40μL

试剂，并转如摇床中振摇2分钟使细胞完全裂解。室温孵育60min至荧光信号稳定。将细胞培养板放入多标记微孔板检测仪Envision进行数据读取。

数据分析：IC₅₀结果由IDBS公司的GraphPad Prism 5.0软件进行分析。

以上的生物活性为A<1μM；B为1-30μM；C为>30μM。

上文对本发明的示例性技术方案和实施方式进行了说明，但是本发明的保护范围不拘囿于上述示例性的实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.如式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物：

其中，---代表存在或不存在化学键；

W选自CH、CH₂、NH或N；

m选自0、1或2；

J选自N或CR^J；

L选自C＝O、CHR⁶或CR⁶；

M选自化学键或C_1-6亚烷基；

或者作为选择，-M-R²不存在；

每个R¹²、R⁵¹、R³²、R⁴²、R⁶²、R^J2相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、SH、CN、氨基、C_1-40烷基、C_2-40烯基、C_2-40炔基、C_3-20环烷基、3-20元杂环基、C_6-20芳基、5-20元杂芳基、C₁-₄₀烷基氧基、C_3-20环烷基氧基、3-20元杂环基氧基、C_6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、C₁-₄₀烷基硫基、C_3-20环烷基硫基、3-20元杂环基硫基、C_6-20芳基硫基、5-20元杂芳基硫基。

2.根据权利要求1所述的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物，其中式(I)所示化合物可以选自如下式(I-1)所示的结构：

其中，

M选自化学键或C_1-6亚烷基；

3.根据权利要求1或2所述的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物，其中：

E可以选自含亲电碳碳双键或碳碳叁键的基团，例如无取代或任选被一个、两个或更多个选自R^a、R^b的基团取代的-C(O)-CH＝CH₂、-C(O)-C≡CH、-C(O)-CH₃、-S(O)₂-CH＝CH₂。例如，E可以选自-C(O)-C(R^a)＝CHR^b、-C(O)-C≡CR^b、-C(O)-CH₂R^b、-S(O)₂-CH＝CHR^b；

4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物，其中E可以选自如下结构：

优选地，-A-E选自如下基团：

其中，n为0、1、2、3或4；

每个R⁴¹相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN；

更优选地，-A-E可以选自如下基团：

5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物，其中：

每个R⁵相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN，无取代或任选被一个、两个或更多个卤素、CN、OH、C_1-6烷基取代的下列基团：C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基氧基、C_3-6环烷基氧基、氨基；

R²可以选自下列基团：

其中，n为1或2；

R¹可以选自下列基团：

其中，R^c和R^d相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN，无取代或任选被一个、两个或更多个C_1-6烷基、卤素、OH、CN取代的下列基团：氨基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基；

R³可以选自卤素、CN、无取代或被一个、两个或更多个卤素和/或CN取代的下列基团：C_1-6烷基、C_3-6环烷基，例如CH₃或CF₃；

R⁶选自卤素、OH、CN，无取代或被一个、两个或更多个R⁶¹取代的下列基团：氨基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氧基、C_3-6环烷基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、C_6-20芳基、C_6-20芳基氧基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基；

每个R⁶¹相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN，无取代或被一个、两个或更多个R⁶²取代的下列基团：C_1-8烷基、C_3-8环烷基、C_1-8烷基氧基、C_3-8环烷基氧基、氨基；

或者，R⁶可以选自NR⁷R^7’，其中，R⁷、R^7’相同或不同，彼此独立地选自C_1-8烷基氨基、C_3-7环烷基氨基、螺旋环烷基氨基、环胺基取代的烷基、无取代或取代的C_1-8烷胺基、无取代或取代的环胺基，或者R⁷可以和R^7’与相连的N原子一起形成环。

6.根据权利要求1所述的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物，其中所述化合物选自以下结构：

7.权利要求1-6任一项所述化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物的制备方法，包括如下步骤：

其中，Prot为保护基团；

R¹、R²、R³、m、A、E、J、L、M、W和---均具有权利要求1-6任一项所述的定义。

8.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-6任一项所述的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物；

优选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料，例如载体或赋形剂；

优选地，所述药物组合物还可以进一步含有或不含有一种或多种额外的治疗剂。

9.一种预防或治疗疾病或病征的方法，包括给予患者预防或治疗有效量的权利要求1-6任一项所述的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物，或权利要求8所述的药物组合物。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病或病征是由K-Ras、H-Ras和/或G12C N-Ras突变介导的疾病或病征，例如癌症，如可以为血液癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、MYH相关息肉病或结肠直肠癌。