CN118561872A - 嘧啶并吡啶类生物抑制剂、其制备方法和应用 - Google Patents

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CN118561872A CN202410224447.0A CN202410224447A CN118561872A CN 118561872 A CN118561872 A CN 118561872A CN 202410224447 A CN202410224447 A CN 202410224447A CN 118561872 A CN118561872 A CN 118561872A
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刘世强
李鹏
李海清
郁明诚
俞文胜
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Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
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Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
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Abstract

本发明涉及嘧啶并吡啶类生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及嘧啶并吡啶类化合物或其立体异构体、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其在制备治疗癌症及其他相关疾病药物中的应用。

Description

嘧啶并吡啶类生物抑制剂、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种嘧啶并吡啶类生物抑制剂、其制备方法和应用，还涉及其药学上可接受的盐及其药物组合物在治疗癌症等相关疾病中的应用。
背景技术
大鼠肉瘤(rat sarcoma，RAS)蛋白由原癌基因HRAS、NRAS以及KRAS编码，分为4种蛋白HRAS、NRAS、KRAS4A和KRAS4B，是一种GTP(guanosine triphosphate)结合蛋白。RAS位于细胞膜内表面，上游为受体酪氨酸激酶(RTK)，激活后调控下游的PI3K，RAF等信号通路，从而调控细胞的生长、存活、迁移和分化等功能。
RAS在机体内主要有两种状态：与GDP(guanosine diphosphate)结合的失活状态和与GTP结合的激活状态。其活性受两个蛋白调控，鸟苷交换因子(guanine nucleotideexchange factor，GEF)促使GDP从RAS蛋白上释放，使GTP结合激活RAS；GTP酶激活蛋白(GTPase activating protein，GAP)激活RAS蛋白的GTP酶活性，将结合在RAS蛋白上的GTP水解成GDP，使RAS失活。正常情况下，RAS蛋白处于非活化状态，突变后构象发生改变，RAS处于持续激活状态，且下游信号通路也被持续激活，从而导致多种癌症的发生。
RAS是第一个被确认的癌基因，也是突变率最高的致癌基因，在人类癌症中平均占25％。RAS家族中最常见的致癌突变为KRAS(85％)，而NRAS(12％)和HRAS(3％)则较为少见。KRAS突变主要高发于胰腺癌(95％)、结直肠癌(52％)和肺癌(31％)等一系列癌症。KRAS最常见的突变方式为点突变，多发生在p-loop(aa 10～17)中的G12、G13和Switch II区(aa59-76)的Q61，其中以G12突变最为常见(83％)。在欧美国家的的流行病学研究显示，在胰腺癌、肠癌、子宫内膜癌和肺癌中，KRAS G12D是最常见的致病突变，发生率分别为36％、12％、6％和4％。
虽然存在极大的临床需求，但至今没有一个直接靶向KRAS的药物上市，目前临床治疗KRAS突变的患者一般只能采取化疗。KRAS抑制剂的研发困难主要有两个因素，首先RAS蛋白结构平滑，小分子难以结合到蛋白表面；其次RAS GTP酶对GTP的亲和力高达皮摩尔(pM)级别，且内源性GTP水平高，小分子药物难以阻断二者结合。目前暂无任何KRAS G12D抑制剂进入临床。
KRAS G12D目前没有特异的靶向药，存在较大的临床需求。选择性更高、活性更好、安全性更佳的KRAS G12D抑制剂有治疗多种癌症的潜力，具有广阔的市场前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I-B)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
M1选自N或C；优选N；
L1选自键、C1-4亚烷基、C3-12环烷基或3-12元杂环基，所述C1-4亚烷基、C3-12环烷基和3-12元杂环基任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选键、C1-4亚烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述C1-4亚烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者C1-4亚烷基、C3-12环烷基或3-12元杂环基中同一个碳原子上的两个取代基链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环A选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；优选3-8元杂环基或7-10元桥杂环基；
R1选自C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C6-10芳基和5-10元杂芳基任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基或苯并5-6元杂芳基，所述的苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基和苯并5-6元杂芳基任选的被氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n4ORd、-(CH2)n4SRd、-(CH2)n4NRdRe、-(CH2)n4C(O)Rd或-(CH2)n4C(O)NRdRe，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)n4ORd、-(CH2)n4SRd、-(CH2)n4NRdRe、-(CH2)n4C(O)Rd或-(CH2)n4C(O)NRdRe，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rf选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n5Rm、-(CH2)n5ORm、-(CH2)n5SRm、-(CH2)n5NRmRn、-(CH2)n5C(O)Rm、-(CH2)n5C(O)NRmRn、-(CH2)n5NRnC(O)Rm、-(CH2)n5S(O)m1NRmRn或-(CH2)n5NRnS(O)m1Rm，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)n5Rm、-(CH2)n5ORm、-(CH2)n5SRm、-(CH2)n5NRmRn、-(CH2)n5C(O)Rm、-(CH2)n5C(O)NRmRn、-(CH2)n5NRnC(O)Rm、-(CH2)n5S(O)m1NRmRn或-(CH2)n5NRnS(O)m1Rm，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者任意两个Rf链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rb、Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者任意两个Rc与其相邻的原子链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rm和Rn各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n1选自0、1、2或3；
n2选自0、1、2或3；
n3选自0、1、2或3；
n4选自0、1、2或3；
n5选自0、1、2或3；
m1选自0、1或2；
p选自0、1、2、3、5、6、7或8；
y选自0、1、2、3、5或6；且
z选自0、1、2、3、5或6。
在一个优选的实施方案中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(I-A)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
环A选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；优选3-8元杂环基或7-10元桥杂环基；
R1选自C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C6-10芳基和5-10元杂芳基任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基或苯并5-6元杂芳基，所述的苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基和苯并5-6元杂芳基任选的被氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n4ORd、-(CH2)n4SRd、-(CH2)n4NRdRe、-(CH2)n4C(O)Rd或-(CH2)n4C(O)NRdRe，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)n4ORd、-(CH2)n4SRd、-(CH2)n4NRdRe、-(CH2)n4C(O)Rd或-(CH2)n4C(O)NRdRe，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rf选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n5Rm、-(CH2)n5ORm、-(CH2)n5SRm、-(CH2)n5NRmRn、-(CH2)n5C(O)Rm、-(CH2)n5C(O)NRmRn、-(CH2)n5NRnC(O)Rm、-(CH2)n5S(O)m1NRmRn或-(CH2)n5NRnS(O)m1Rm，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者任意两个Rf链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rb、Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者任意两个Rc与其相邻的原子链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rm和Rn各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n1选自0、1、2或3；
n2选自0、1、2或3；
n3选自0、1、2或3；
n4选自0、1、2或3；
n5选自0、1、2或3；
m1选自0、1或2；
p选自0、1、2、3、5、6、7或8；
y选自0、1、2、3、5或6；且
z选自0、1、2、3、5或6。
在一个优选的实施方案中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环A选自6元杂环基、7元杂环基、7元桥杂环基、8元桥杂环基、9元桥杂环基或10元桥杂环基；优选
在一个优选的实施方案中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(I)所示：：
R1选自C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C6-10芳基和5-10元杂芳基任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基或苯并5-6元杂芳基，所述的苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基和苯并5-6元杂芳基任选的被氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n4ORd、-(CH2)n4SRd、-(CH2)n4NRdRe、-(CH2)n4C(O)Rd或-(CH2)n4C(O)NRdRe，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORd、-NRdRe、-C(O)Rd或-C(O)NRdRe，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-ORd、-NRdRe、-C(O)Rd或-C(O)NRdRe，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n5Rm、-(CH2)n5ORm、-(CH2)n5SRm、-(CH2)n5NRmRn、-(CH2)n5C(O)Rm、-(CH2)n5C(O)NRmRn、-(CH2)n5NRnC(O)Rm、-(CH2)n5S(O)m1NRmRn或-(CH2)n5NRnS(O)m1Rm，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rb、Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者任意两个Rc与其相邻的原子链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rm和Rn各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n1选自0、1、2或3；
n2选自0、1、2或3；
n3选自0、1、2或3；
n4选自0、1、2或3；
n5选自0、1、2或3；
m1选自0、1或2；
x选自0、1、2、3、5或6；
y选自0、1、2、3、5或6；且
z选自0、1、2、3、5或6。
在一个优选的实施方式中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐进一步如通式(II)所示：
R2a选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORd、-NRdRe、-C(O)Rd或-C(O)NRdRe，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-ORd、-NRdRe、-C(O)Rd或-C(O)NRdRe，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f或R6g各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在一个优选的实施方式中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐进一步如通式(III)所示：
R7a、R7b、R7c、R7d或R7e各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在一个优选的实施方式中，R2a选自-ORd；
Rd选自C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、氰基取代的C1-3烷基或C3-8环烷基，所述的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、氰基取代的C1-3烷基和C3-8环烷基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在一个优选的实施方式中，R6a、R6c、R6d和R6e各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟异丙基，优选氢、氟、氯、甲基或三氟甲基；
R6b选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟异丙基，优选羟基、氨基、氟、氯、甲基或三氟甲基；
R6f选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟异丙基，优选羟基、氨基、氟、氯、甲基或三氟甲基
R6g选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟异丙基，优选羟基、氨基、氰基、氟、氯、甲基、乙基、乙炔基或三氟甲基。
本发明还提供一种如通式(IV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
Rx选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；
Ry选自氢或Pg；所述Pg选自烯丙氧羰基、三氟乙酰基、2,4-二甲氧基苄基、笏甲氧羰基、9-芴甲氧羰基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苄基、乙酰基、苄氧羰基、邻苯二甲酰基、叔丁氧羰基、苄基或对甲氧苯基；优选叔丁氧羰基；
R2a、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、n1、n2、x、y和z如上述任一实施方案所定义。
本发明还提供一种制备通式(II)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括如下步骤：
通式(II-A)所示化合物与通式(II-B)所示化合物在碱存在条件下反应得到通式(II-C)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
通式(II-C)所示化合物进一步与通式(II-D)所示化合物在钯催化剂和碱存在条件下反应，任选地再进一步脱除保护基，得到通式(II)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
Rx选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；
Ry选自氢或Pg；所述Pg选自烯丙氧羰基、三氟乙酰基、2,4-二甲氧基苄基、笏甲氧羰基、9-芴甲氧羰基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苄基、乙酰基、苄氧羰基、邻苯二甲酰基、叔丁氧羰基、苄基或对甲氧苯基；优选叔丁氧羰基；
Rz选自硼酸基、硼酸盐基、链状硼酸酯基或环状硼酸酯基；
R2a、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、n1、n2、x、y和z如上述任一实施方案所定义；
当R6g为炔基时，除以上定义外可任选进一步被C1-6硅烷基取代。
在一个优选的实施方案中，Rz选自取代或未取代的 优选
RL选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4卤代烯基、C2-4炔基或C3-8环烷基；
a选自0、1、2、3、4、5或6。
在一个优选的实施方案中，所述钯催化剂选自钯碳、醋酸钯、二苯基磷二茂铁二氯化钯、四三苯基膦钯、二(三苯基膦)二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[(二(1-金刚烷基)丁基膦基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲磺酸酯、甲烷磺酸盐(二甲基-正丁基膦基)-2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)二氯甲烷加合物或甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；
在一个优选的实施方案中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、正丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂；优选氢化钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
本发明还提供了一种优选方案，涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的上述文本任一所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或其前药以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及上述文本任一所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或其前药，或所述的药用组合物在制备KRAS抑制剂药物中的应用；优选在KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G13D突变药物中的应用。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐或其前药，或所述的药用组合物在治疗预防和/或治疗预制备治疗由KRAS抑制剂介导的病症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效剂量的上述化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐或其前药，或其药用组合物。
本发明还提供了一种优选方案，涉及本文任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或其前药，或所述的药用组合物在制备治疗努南氏症候群、豹皮症候群、白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、食管癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、胰腺癌、肺癌及其结直肠癌等疾病或病症的药物中的应用；优选非小细胞肺癌、结直肠癌、食管癌、胰腺癌和头颈部肿瘤。
本发明还提供了一种优选方案，涉及本发明的化合物和组合物在治疗努南氏症候群、豹皮症候群、白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、食道癌、头颈部肿瘤、胰腺癌、肺癌及其结直肠癌等疾病或病症中的用途。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗癌症病症的方法，其包含将本发明的化合物或组合物给予患有癌症病症的患者。
在本发明的某些实施方案中，所述的药物组合物，以游离碱计，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的重量百分比为0.1％～95％，优选90％、85％、80％、75％、70％、60％、50％。
在本发明的某些实施方案中，所述药物组合物选自片剂、胶囊剂、液体制剂或注射剂，优选的，还包含填充剂，任选的还包含崩解剂，或者进一步包含助流剂或润滑剂中的一种或多种。
在本发明的某些实施方案中，所述药物组合物为速释制剂或缓释制剂。
在本发明的某些实施方案中，所述的药物组合物，以游离碱计，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的单位剂量为1-1000mg，优选1-500mg，或者优选1mg、2mg、3mg，5mg、10mg、20mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，可以通过任何便利的方法给予，例如，通过口服，肠胃外，口腔，舌下，鼻腔，直肠，鞘内或经皮给予，以及相应地调整的药物组合物。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，可以配制成液体或固体制剂，例如糖浆剂，混悬剂，乳剂，片剂，胶囊剂，粉剂，颗粒剂，或锭剂。
在一些实施例中，由本发明的化合物或组合物治疗的癌症为努南氏症候群、豹皮症候群、白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、食道癌、头颈部肿瘤、胃癌、胰腺癌、肺癌及其结直肠癌；优选非小细胞肺癌、结直肠癌、食管癌、胰腺癌和头颈部肿瘤。
发明的详细说明
除非有相反陈述，此处所用的所有技术和科学术语通常与本领域普通技术人员的一般理解具有相同的含义，具体而言，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指直链或支链的饱和脂肪族烃基团，所述烷基可任选地被一个或多个取代基取代。在特定的实施方式中，烷基是指具有1至20(C1-20)、1至15(C1-15)、1至12(C1-12)、1至10(C1-10)、1至8(C1-8)、1至6(C1-6)或1至3(C1-3)个碳原子的直链饱和烃基，或者具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)、3至8(C3-8)或3至6(C3-6)个碳原子的带支链饱和烃基。此处所用的直链C1-6烷基和带支链C3-6烷基基团也称为“低级烷基”。例如，C1-6烷基指具有1至6个碳原子的线性饱和单价烃基或者具有3至6个碳原子的带支链饱和单价烃基。在一个实施方式中，所述C1-6烷基含有1至6个(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个)碳原子。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基及其各种支链异构体等。在一个实施方式中，该烷基是本文别处描述的任选地取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，其中“烷基”的定义同前所述。“亚烷基”的非限制性实例包括：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-(CH2)2-)、亚丙基(-(CH2)3-)或亚丁基(-(CH2)4-)。在一个实施方式中，该亚烷基是本文别处描述的任选地取代的烷基。
术语“烯基”指直链或支链的不饱和脂肪族烃基团，其含有至少一个碳碳双键且碳碳双键可以位于烯基内的任何位置，所述烯基可任选地被一个或多个取代基所取代。在特定的实施方式中，烯基是具有2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至12(C2-12)、2至10(C2-10)、2至8(C2-8)、2至6(C2-6)或2至4(C2-4)个碳原子的直链不饱和烃基，或者具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)、3至8(C3-8)或3至6(C3-6)个碳原子的带支链不饱和烃基。除非另行指明，此处所用的术语“烯基”同时包括了直链和带支链的烯基。例如，C2-6烯基指具有2至6个碳原子的直链不饱和烃基或者具有3至6个碳原子的带支链不饱和烃基。在一个实施方式中，所述C2-6烯基含有2至6个(例如2个、3个、4个、5个、6个)碳原子。烯基的非限制性实例包括： 本领域普通技术人员可以理解，术语“烯基”还可包括具有“顺式”和“反式”构型的基团，或者替代性地，“E”和“Z”构型的基团。在一个实施方式中，该烯基是本文别处描述的任选地取代的烯基。
术语“炔基”指直链或支链不饱和脂肪族烃基团，其含有至少一个碳碳三键且碳碳三键可以位于炔基内的任何位置，所述炔基可任选地被一个或多个取代基所取代。在特定的实施方式中，炔基是具有2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至12(C2-12)、2至10(C2-10)、2至8(C2-8)、2至6(C2-6)或2至4(C2-4)个碳原子的直链不饱和烃基，或者具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)、3至8(C3-8)或3至6(C3-6)个碳原子的带支链不饱和烃基。除非另行指明，此处所用的术语“炔基”同时包括了直链和带支链的炔基。例如，C2-6炔基指具有2至6个碳原子的直链不饱和烃基或者具有3至6个碳原子的带支链不饱和烃基。在一个实施方式中，所述C2-6炔基含有2至6个(例如2个、3个、4个、5个、6个)碳原子。炔基的非限制性实例包括：在一个实施方式中，该炔基是本文别处描述的任选地取代的炔基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的脂肪烃单环、多环(两个及以上)环状基团，其可任选地被一个或多个取代基取代。在特定的实施方式中，环烷基环包含3至20(C3-20)、3至12(C3-12)、3至8(C3-8)或3至6(C3-6)个碳原子；在一个实施方式中，环烷基环包含6至14(C6-14)或7至10(C7-10)个碳原子；其可以含有一个或多个双键，但不具有完全共轭的π电子系统。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基或环辛基等；多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基在一个实施方式中。在一个实施方式中，该环烷基是本文别处描述的任选地取代的环烷基或任选与杂环基、芳基或杂芳基稠合的环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硼、磷或硫的杂原子，其中该氮、磷或硫原子可被任选地氧化，氮原子可被任选地季铵化，环碳原子可任选地被氧取代，但不包括-O-O-、-O-S-的环部分，其余环原子为碳，其可以含有一个或多个双键，但不具有完全共轭的π电子系统。在特定实施方式中，杂环基包含3至20、3至12、3至8或3至6个环原子，其中1～4个是杂原子；在一个实施方式中，杂环基包含3至6、4至6、3至8、3至10、6至10或7至11个环原子；在一个实施方式中，杂环基包含3至8个(例如3个、4个、5个、6个、7个、8个)环原子。单环杂环基的非限制性实例包括四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和吡喃基等。多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。在一个实施方式中，所述的杂环基是本文别处描述的任选地取代的，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接的杂环基。
术语“螺杂环基”指环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硼、磷或硫的杂原子，其余环原子为碳，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。在特定实施方式中，螺杂环基包含5至20或6至14个环原子；在一个实施方式中包含7至11个(例如7个、8个、9个、10个、11个)个环原子；根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基；优选单螺杂环基和双螺杂环基；在一个实施方式中，螺杂环基为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基；在一个实施方式中，该螺杂环基是本文别处描述的任选地取代的螺杂环基；螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硼、磷或硫的杂原子，其余环原子为碳。在特定实施方式中，稠杂环基为包含5至20或6至14个环原子，在一个实施方式中包含7至10个(例如7个、8个、9个、10个)环原子；根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基；优选双环或三环；在一个实施方式中为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基；在一个实施方式中，该稠杂环基是本文别处描述的任选地取代的，或可与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合的稠杂环基；稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硼、磷或硫的杂原子，其余环原子为碳。在特定的实施方式中，桥杂环基包含5至20或6至14个环原子；在一个实施方式中包含7至10个(例如7个、8个、9个、10个)环原子；根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基；优选双环、三环或四环；在一个实施方式中为双环或三环；在一个实施方式中，该桥杂环基是本文别处描述的任选地取代的桥杂环基；桥杂环基的非限制性实例包括：
术语“芳基”指至少含有一个具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，其可任选地被一个或多个取代基取代。在特定的实施方式中，芳基包含6至20个、6至14个或6至10个环原子；在一个实施方式中，芳基可以进一步指双环、三环或四环的环系统，其中至少一个环是芳香族环，其他的环可以是饱和的、部分不饱和的碳环或包含一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的环；在一个实施方式中，所述芳基选自苯并5-10元杂芳基、苯并3-10元环烷基或苯并3-10元杂环基。在一个实施方式中，所述芳基选自苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基或苯并3-6元杂环基，其中杂环基为含1-3个氮原子、氧原子或硫原子的杂环基。其非限制性实例包括苯基、萘基、芴基、甘菊环基、蒽基、菲基、芘基、联苯基、三联苯基、二氢萘基、茚基、四氢萘基(萘满基)、
术语“亚芳基”是指芳基的一个氢原子进一步被取代形成的二价芳基，其中，亚芳基是任选取代的或非取代的，芳基定义如上所述。
术语“杂芳基”指包含至少一个芳香族环的任选地取代的单环、多环基团或环系统，其中该芳香族环具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子。在特定的实施方式中，杂芳基包含5至20个、5至15个或者5至10个环原子，其中1至4个为杂原子；在一个实施方式中，杂芳基包含5个或6个环原子；在特定的实施方式中，杂芳基可以进一步指双环、三环或四环状环，其中至少含有一个环是具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的芳香族环，其他的环可以是饱和的、部分不饱和的碳环或包含一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的环。在一个实施方式中，所述杂芳基选自杂芳基并6-10元芳基、杂芳基并3-10元环烷基或杂芳基并3-10元杂环基；进一步在一个实施方式中，所述杂芳基选自5元或6元杂芳基并6-10元芳基、5元或6元杂芳基并3-6元环烷基、5元或6元杂芳基并3-6元杂环基，其中杂环基为含1-3个氮原子、氧原子或硫原子的杂环基。其非限制性实例包括：呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基、三唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基、噻吩并吡啶基、吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、联苯并呋喃基、菲咯啉基、菲啶基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基、
术语“亚杂芳基”是指环烷基的一个氢原子进一步被取代形成的二价杂芳基，其中，亚杂芳基是任选取代的或非取代的，杂芳基定义如上所述。
术语“杂烷基”指稳定的直链或支链，或者环状的烃基，或其组合，其由所示数量的碳原子和选自O、N、Si和S的一个或多个(在一个实施方式中为一至三个)杂原子组成，且其中氮和硫原子任选地被氧化，该氮杂原子可任选地被季铵化。在一个实施方式中，杂原子O、N和S可被放在杂烷基基团的任意内部位置。在一个实施方式中，杂原子Si可被放在杂烷基基团的任意位置(例如，内部或末端位置)，包括烷基基团与分子的剩余部分连接的位置。其非限制性实例包括：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。最多两个杂原子可以是连续的，例如，-CH2-NH-O-CH3和-CH2-O-Si(CH3)3。在特定的实施方式中，该杂烷基是本文别处描述的任选地取代的杂烷基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基或环烷基的定义同前所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。在一个实施方式中，该烷氧基是本文别处描述的任选地取代的烷氧基。
术语“烷基酰基”指-C(O)-烷基，其中烷基的定义同前所述。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基的定义同前所述。所述卤代烷基非限制性实例包括：三氟甲基、-CH2CF3、
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基的定义同前所述。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基的定义同前所述。
术语“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的环烷基)，其中烷基或环烷基的定义同前所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基或环己硫基。在一个实施方式中，该烷硫基是本文别处描述的任选地取代的烷硫基。
术语“卤代烷硫基”指被一个或多个卤素取代的烷硫基，其中烷硫基的定义同前所述。
术语“烯基羰基”指-C(O)-(烯基)，其中烯基的定义同前所述。烯基羰基的非限制性实例包括：乙烯基羰基、丙烯基羰基或丁烯基羰基。在一个实施方式中，该烯基羰基是本文别处描述的任选地取代的烯基羰基。
术语“氨基羰基”指NH2-C(O)-。
术语“烷基氨基羰基”指氨基羰基(NH2-C(O)-)上的两个氢中的一个或全部被烷基取代，其中烷基的定义同前所述。
术语“烷基氨基”指氨基上的两个氢中的一个或全部被烷基取代，其中烷基的定义同前所述。
术语“羰基””指-C(O)-、-(CO)-或-C(＝O)-基团。所有的标记在说明书中可交换使用。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氧代”或“侧氧”指＝O。
术语“氢”包括质子(1H)、氘(2H)、氚(3H)和/或其混合物。在特定的实施方式中，化合物中一个或多个被氢占据的位置可被氘和/或氚富集。该种同位素富集类似物可通过由商业来源获得的合适的同位素标记起始原料制备得到或者由已知的文献步骤制备得到。
所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、亚芳基、杂芳基、亚杂芳基、杂烷基、烷氧基、烷硫基、羟烷基、烯基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨基、烷基酰基可以是取代的或非取代的，在一个实施方式中，取代基选自一个或多个以下基团：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烷基酰基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、叠氮基、肟基、磷酸酯基、氧代基、硫代基、羧基、羧酸酯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、杂环烷氧基、环烷硫基或杂环烷硫基。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
“取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的在一个实施方式中在一个实施方式中。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
除非有相反的陈述，在本说明书和权利要求书中的不定冠词“一个”和“一种”以及定冠词“该”包括复数和单数形式。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
“立体异构体”包含了所有的对映异构/非对应异构/立体异构纯和对映异构/非对应异构/立体异构富集的本发明化合物。
“立体异构纯”指一种包含某化合物的一种立体异构体而基本没有该化合物的另一立体异构体的组合物。例如，一种具有一个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将基本没有该化合物的相对的对映异构体。一种具有两个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将基本不含该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含质量含量大于约80％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约20％的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约90％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约10％的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约95％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约5％的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约97％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约3％的该化合物另一立体异构体或者质量含量大于约99％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约1％的该化合物另一立体异构体。
“立体异构富集”指包含了质量含量大于约55％、质量含量大于约60％、质量含量大于约70％或质量含量大于约80％的某化合物的一种立体异构体的组合物。
“对映异构纯”指一种具有一个手性中心的化合物的立体异构纯组合物。类似地，术语“对映异构富集”指一种具有一个手性中心的化合物的立体异构富集组合物。
“光学活性”和“对映异构活性”指一个分子组合，其具有不少于约50％、不少于约70％、不少于约80％、不少于约90％、不少于约91％、不少于约92％、不少于约93％、不少于约94％、不少于约95％、不少于约96％、不少于约97％、不少于约98％、不少于约99％、不少于约99.5％或不少于约99.8％的对映体过量或非对映体过量。在特定的实施方式中，该化合物包含了占外消旋物总重约95％或更多的所需对映体或非对映体和约5％或更少的次优选对映体或非对映体。在描述光学活性化合物时，前缀R和S被用于表示该分子相对于其手性中心的绝对构型。(+)和(-)被用于表示该化合物的光学旋转，即，经该光学活性化合物旋转的偏振光的平面的方向。前缀(-)表示该化合物是左旋的，即，该化合物将偏振光的平面向左或逆时针旋转。前缀(+)表示该化合物是右旋的，即，该化合物将偏振光的平面向右或顺时针旋转。然而，光学旋转的符号(+)和(-)与分子的绝对构型R和S无关。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD),内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商:Thermo,型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：正己烷和乙酸乙酯体系，B：正己烷和四氢呋喃体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
中间体1
叔-丁基3-三苯代甲基-1-乙烯基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备第一步：叔-丁基(1R,5S)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将叔-丁基(1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1g,4.71mmol)，(氯甲三基)三苯(1.71g,6.12mmol)，DIPEA(608.8mg,4.71mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，混合均匀后，在20℃下反应16小时，加入水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化，得目标化合物INT1-2(1.5g,产率70.1％)。
MS m/z(ESI):455[M+H].
第二步：叔-丁基1-甲酰基-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将INT1-2(500mg,1.10mmol)，Sec-BuLi(0.5M,2.2mL)加入THF(10mL)中，混合均匀后，在0℃下反应1.5小时，向反应液加入甲酸乙酯(163mg,2.20mmol)，完毕，继续反应0.5小时，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化，得目标化合物INT1-3(400mg,产率75.3％)。
MS m/z(ESI):483[M+H].
第三步：叔-丁基3-三苯代甲基-1-乙烯基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将n-BuLi(2.5M,762.52μL)，溴化甲基三苯基磷(385mg,1.08mmol)加入THF(10mL)中，混合均匀后，在0℃下反应1.5小时，向反应液加入INT1-3(400mg,828.82μmol)完毕，继续反应0.5小时，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化，得目标化合物INT1-4(300mg,产率75.3％)。
MS m/z(ESI):481[M+H].
第四步：叔-丁基1-乙烯基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将INT1-4(300mg,624.17μmol)加入醋酸(5mL)中，混合均匀后，在50℃下反应0.5小时，减压浓缩，粗品INT-1(140mg,醋酸盐)直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):239[M+H].
中间体2
叔-丁基1,5-二乙烯基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
第一步：叔-丁基1,5-二甲酰基-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将叔-丁基(1R,5S)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(500mg,1.10mmol)，Sec-BuLi(0.5M,6.6mL)加入THF(10mL)中，混合均匀后，在0℃下反应1.5小时，向反应液加入甲酸乙酯(500mg,6.76mmol)，完毕，继续反应0.5小时，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化，得目标化合物INT2-2(400mg,产率70.9％)。
MS m/z(ESI):483[M+H].
第二步：叔-丁基3-三苯代甲基-1,5-二乙烯基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将n-BuLi(2.5M,3mL)，溴化甲基三苯基磷(83.7mg,2.35mmol)加入THF(10mL)中，混合均匀后，在0℃下反应1.5小时，向反应液加入INT2-2(400mg,784.3μmol)完毕，继续反应0.5小时，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化，得目标化合物INT2-3(250mg,产率63.0％)。
MS m/z(ESI):507[M+H].
第三步：叔-丁基1,5-二乙烯基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将INT2-3(250mg,494.1μmol)加入醋酸(5mL)中，混合均匀后，在50℃下反应0.5小时，减压浓缩，粗品INT2(100mg,醋酸盐)直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):265[M+H].
实施例1
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((1-((4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-
酚的制备
第一步:2,6-二氯-5-氟-4-碘烟酸的制备
室温下，将THF(100mL)，LDA(60mL)依次加入三口瓶中，氮气置换三次，冷却至-78℃，滴加2,6-二氯-5-氟烟酸(10g,47.62mmol)的THF(20mL)溶液，加完继续搅拌1.5小时。再滴加I2(12g,47.28mmol)的THF(20mL)溶液，加完在-78℃继续搅拌1小时。逐渐升温至0℃下加水淬灭，乙酸乙酯萃取，水相用稀盐酸调节pH至1-2，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得目标产物2,6-二氯-5-氟-4-碘烟酸(15.2g,产率95.1％)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):334[M-1]。
第二步:2,6-二氯-5-氟-4-碘烟酸甲酯的制备
将2,6-二氯-5-氟-4-碘烟酸(15g,44.66mmol)溶于二氯甲烷/DMF(100mL/0.25mL)中，氮气置换三次，并用水浴控温到25℃，滴加草酰氯(15g,118.18mmol)，加完继续搅拌2小时，浓缩反应液，加入MeOH(50mL)，加热至60℃反应5小时，浓缩反应液，随后加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。用MeOH重结晶得目标产物2,6-二氯-5-氟-4-碘烟酸甲酯(13.5g,产率86.6％)。
MS m/z(ESI):350[M+1]。
第三步:5,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇的制备
2,6-二氯-5-氟-4-碘烟酸甲酯(12g,34.29mmol)(32.0g)溶于二氧六环(100mL)，加入脲(2.5g,41.62mmol)，碳酸铯(22.5g,69.06mmol)，氮气置换3次，加入Xantphos(2.0g,3.46mmol)，Pd2(dba)3(1.5g,1.64mmol)，氮气再置换3次，加热至90℃搅拌反应20小时，冷却过滤，滤饼用二氧六环洗涤。所得滤饼加入水(100mL)中，用稀盐酸调节pH至1-2，过滤，滤饼用水洗涤，干燥后得目标产物5,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(4.2g,产率49.0％)。
MS m/z(ESI):250[M+1]。
第四步:7-氯-8-氟-5-甲氧基吡啶[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇的制备
室温下往5,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(4g,16.0mmol)的MeOH(50mL)溶液里加入NaH(2.5g,62.5mmol，60％)，加完加热至70℃搅拌16小时。浓缩，加入冰水中淬灭，用稀盐酸调节至pH＝6，析出固体，过滤，甲醇洗涤，干燥得到7-氯-8-氟-5-甲氧基吡啶[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(1.8g,产率45.7％)。
MS m/z(ESI):246[M+1]。
第五步:2,4,7-三氯-8-氟-5-甲氧基吡啶[4,3-d]嘧啶的制备
将7-氯-8-氟-5-甲氧基吡啶[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(1.7g,6.92mmol)溶于乙腈(50mL)中，氮气置换保护下，加入DIPEA(900mg,6.96mmol)，将反应液冷却到0℃，滴加POCl3(5mL)，0℃搅拌10分钟，然后加热到110℃，搅拌1.5小时。将反应液浓缩得到粗品(2.8g)。直接用于下一步反应。
第六步:叔丁基(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟-5-甲氧基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将2,4,7-三氯-8-氟-5-甲氧基吡啶[4,3-d]嘧啶(2.8g)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入DIPEA(2.7g,20.89mmol)，氮气置换保护下，搅拌10分钟，加入叔-丁基rac-(1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.62g,7.63mmol)，然后室温搅拌2小时。将反应液浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，硅胶色谱柱纯化得到目标化合物叔丁基(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟-5-甲氧基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(2.3g,两步产率72.5％)。
MS m/z(ESI):458[M+1]。
第七步:叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-2-((1-((4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟-5-甲氧基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将(1-((4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲醇(280mg,1.29mmol)和叔丁基(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟-5-甲氧基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(500mg,1.09mmol)溶于THF(30mL)中，冰浴下加入氢化钠(65mg,1.63mmol，60％)，在0℃搅拌0.5小时。升至室温搅拌5小时。反应液用氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱柱纯化得目标化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-2-((1-((4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟-5-甲氧基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(380mg,产率54.6％)。
MS m/z(ESI):639[M+1]。
第八步:叔丁基(1R,5S)-3-(2-((1-((4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘基-1-基)-5-甲氧基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
微波管中加入叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-2-((1-((4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟-5-甲氧基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(350mg,0.55mmol)，[6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(581mg,1.05mmol)，氢氧化钠溶液(2M,1.42mL)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)二氯甲烷络合物(62mg,85.03μmol)以及四氢呋喃(3mL)，氮气换气，微波100℃搅拌45分钟。反应液浓缩，硅胶色谱柱纯化得目标化合物叔丁基(1R,5S)-3-(2-((1-((4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘基-1-基)-5-甲氧基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(370mg,产率68.0％)。
MS m/z(ESI):989[M+1]。
第九步:叔丁基(1R,5S)-3-(2-((1-((4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘基-1-基)-8-氟-5-甲氧基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将叔丁基(1R,5S)-3-(2-((1-((4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘基-1-基)-5-甲氧基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,0.1mmol)和氟化铯(77mg,0.51mmol)加入乙腈(20mL)中，混合均匀后，在100℃下反应1小时。减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱纯化，得目标化合物叔丁基(1R,5S)-3-(2-((1-((4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘基-1-基)-8-氟-5-甲氧基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(55mg,产率65.3％)。
MS m/z(ESI):833[M+1]。
第十步:4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((1-((4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟-5-甲氧基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚的制备
将叔丁基(1R,5S)-3-(2-((1-((4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘基-1-基)-8-氟-5-甲氧基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg,0.06mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，冰浴下滴加入盐酸/二氧六环溶液(2M,1mL)，混合均匀后，在冰浴下反应1小时。减压浓缩，粗品用制备HPLC分离纯化，得目标产物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((1-((4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟-5-甲氧基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(18mg,产率43.9％)。
MS m/z(ESI):689[M+1]。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.84–7.79(m,1H),7.31–7.22(m,2H),7.19(d,J＝4Hz,1H),5.31(t,J＝4Hz,1H),4.50–4.41(m,3H),3.80–3.47(m,7H),2.50(t,J＝8Hz,3H),2.45(d,J＝8Hz,1H),2.19(d,J＝8Hz,5H),2.01(s,1H),1.63(d,J＝24Hz,3H),0.88(t,J＝8Hz,2H),0.71(s,2H),0.46(s,2H).
实施例2～65的合成参考实施例1
以下实施例还可通过如下方法合成：
实施例2
4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-5-(三氘代甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-
2-酚的制备
第一步：叔-丁基3-[7-氯-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-5-(三氘代甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将叔-丁基3-[2,7-二氯-8-氟-5-(三氘代甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(2.5g,5.42mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，加入[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲醇(1.41g,6.50mmol)，反应体系降温至0℃冰水浴)，分批加入氢化钠(433.49mg,10.84mmol,60％purity)，撤除冰水浴，缓慢升温至室温，搅拌6小时。反应完全，反应体系冷却至0℃，缓慢滴加饱和氯化铵(100mL)溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶色谱柱纯化得2-2(2.5g,产率71.8％)。
MS m/z(ESI):642[M+H].
第二步：7-氯-4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-5-(三氘代甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将2-2(2.5g,3.89mmol)溶于混合溶剂二氯甲烷/三氟乙酸(50mL)(体积比3:1)，搅拌4小时。反应完全，反应体系减压浓缩，剩余物二氯甲烷(50mL)稀释，溶液冷却至0℃，逐滴加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH～7，分液，水相二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品化合物2-3(2.2g,crude)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):542[M+H].
第三步：4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-5-(三氘代甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-6-氟-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-2-酚的制备
将2-3(2.2g,4.06mmol)溶于混合溶剂1'4-二氧六环(20mL)和水(4mL)，加入6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-2-酚(3g,6.40mmol),碳酸铯(3.97g,12.18mmol)，氮气置换三次，氮气氛围下，加入[(二(1-金刚烷基)丁基膦基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲磺酸酯(295.6mg,405.90μmol)，反应体系加热至95℃，搅拌16小时。反应完全，反应体系冷却至室温。加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品化合物，硅胶色谱柱纯化得2-4(2g,产率58.1％)。
MS m/z(ESI):848[M+H].
第四步：4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-5-(三氘代甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-酚的制备
将2-4(2g,2.36mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，加入四丁基氟化铵(1M,4.72mL)(四氢呋喃溶液)，搅拌2小时。反应完全，反应体系加水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品化合物，制备色谱柱纯化得目标化合物2(848mg,产率52.0％)。
MS m/z(ESI):692[M+H].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.12(s,1H),7.86(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.52(t,J＝9.0Hz,1H),7.41(d,J＝2.6Hz,1H),7.19(d,J＝2.6Hz,1H),4.61(d,J＝12.4Hz,1H),4.33(m,J＝7.9Hz,3H),3.84(s,J＝1.0Hz,1H),3.82–3.65(m,5H),2.55(m,J＝5.6Hz,4H),2.23(m,2H),2.15(m,J＝5.8Hz,4H),1.77(m,4H),0.69(m,J＝4.2Hz,2H),0.48(m,J＝4.0Hz,2H).
实施例3
4-[4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-(二氟甲氧基)-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-yl]-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的制备
第一步：3-(7-氯-2-乙基硫烷基-8-氟-5-异丙氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
0℃下往3-(2,7-二氯-8-氟-5-异丙氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(280mg,0.58mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液里，加乙硫醇钠(73mg,0.86mmol)，加完0℃搅拌1小时。补加乙硫醇钠(25mg,0.3mmol)，加完0℃搅拌1小时。往反应液加氯化铵水溶液(20mL)，乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标化合物3-2(280mg,产率95％)。
MS m/z(ESI):512[M+H].
第二步：7-氯-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-乙基硫烷基-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-5-醇氢溴酸盐的制备
0℃下往3-2(270mg,0.53mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液里，加入三溴化硼(1M,1.6mL)，加完慢慢升至室温搅拌13小时。浓缩反应液得到3-3氢溴酸盐(237.6mg,产率100％)。
MS m/z(ESI):370[M+H].
第三步：3-(7-氯-2-乙基硫烷基-8-氟-5-羟基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
室温下往3-3(237.6mg,0.57mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液里，加入三乙胺(534mg,5.27mmol)和二碳酸二叔丁酯(230mg,1.05mmol)，加完室温搅拌1小时。往反应液加二氯甲烷(30mL)，用氯化铵水溶液(50mL)洗涤，饱和食盐水洗涤(20mL)，过滤，浓缩，硅胶色谱柱纯化得到目标化合物3-4(200mg,产率81％)。
MS m/z(ESI):470[M+H].
第四步：3-[7-氯-5-(二氟甲氧基)-2-乙基硫烷基-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
化合物3-4(100mg,0.21mmol),2,2-二氟-2-氟磺酰基乙酸(114mg,0.64mmol)和硫酸钠(91mg,0.64mmol)溶于乙腈(10mL)中，80℃搅拌1小时。补加2,2-二氟-2-氟磺酰基乙酸(114mg,0.64mmol)和硫酸钠(91mg,0.64mmol)，80℃搅拌1小时。反应液用碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱柱纯化得到目标化合物3-5(60mg,产率54％)。
MS m/z(ESI):520[M+H].
第五步：3-[7-氯-5-(二氟甲氧基)-2-乙基磺酰基-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
室温下往3-5(60mg,0.11mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液里，加入间氯过氧苯甲酸(70mg,0.35mmol,纯度85％)，加完室温搅拌20分钟。浓缩反应液，硅胶色谱柱纯化得到目标化合物3-6(50mg,产率79％)。
MS m/z(ESI):552[M+H].
第六步：3-[7-氯-5-(二氟甲氧基)-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
0℃下往3-6(50mg,0.09mmol)和[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲醇(39mg,0.18mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液里加钠氢(11mg,0.27mmol,纯度60％)，加完室温搅拌1.5小时。反应液用氯化铵水溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层制备板纯化得到目标化合物3-7(40mg,产率65％)。
MS m/z(ESI):675[M+H].
第七步：3-[5-(二氟甲氧基)-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-7-[7-氟-3-羟基-8-(2-三异丙基甲硅烷基)-1-萘基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
3-7(40mg,0.06mmol)，6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-2-醇(42mg,0.09mmol)，甲烷磺酸(二甲基-正丁基膦基)-2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)二氯甲烷加合物(4mg,0.005mmol)，氢氧化钠水溶液(2M,0.15mL)在四氢呋喃(3mL)中，微波90℃搅拌50分钟。加氯化铵水溶液(3mL)，乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层制备板纯化得到目标化合物3-8(40mg,产率69％)。
MS m/z(ESI):981[M+H].
第八步：3-[5-(二氟甲氧基)-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
室温下往3-8(40mg,0.04mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液里，加四丁基氟化铵(1M,0.16mL)，加完室温搅拌0.5小时。往反应液加水(20mL)，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层制备板纯化得到目标化合物3-9(20mg,产率59％)。
MS m/z(ESI):825[M+H].
第九步：4-[4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-(二氟甲氧基)-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-yl]-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的制备
3-9(20mg,24.25μmol)溶于1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(2mL)中，100℃微波搅拌6小时。浓缩反应液，经过高效液相色谱柱纯化，冻干得到目标化合物3(3.7mg,产率20％)。
MS m/z(ESI):725[M+H].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.84–7.80(m,1H),7.34–7.25(m,3H),7.21(d,J＝4Hz,1H),5.35(t,J＝4Hz,1H),3.84–3.49(m,7H),2.51(t,J＝8Hz,3H),2.44(d,J＝8Hz,1H),2.21(d,J＝8Hz,5H),2.04(s,1H),1.63(d,J＝24Hz,3H),0.90(t,J＝8Hz,2H),0.71(s,2H),0.48(s,2H).
实施例5
4-[4-[(1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基]-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-5-乙氧基-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-
2-酚的制备
第一步：2,7-二氯-5-乙氧基-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚的制备
于100mL两口圆底烧瓶中，将乙醇钠(395mg,5.81mmol)溶于THF(30mL)中，氮气置换保护下，冷却到0℃，滴加2,5,7-三氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚(1.04g,3.87mmol)的THF(15mL)溶液，滴加完毕，室温搅拌2小时；LCMS检测，60％原料未消耗，补加乙醇钠(51mg)，继续搅拌10小时。浓缩，粗品分散于150mL水中，搅拌15分钟,然后用1M HCl水溶液调节pH至2-3,不断有固体析出，搅拌均匀，过滤，固体用水洗涤，烘干得到目标化合物5-2(840mg,产率78％)。
MS m/z(ESI):260[M+H].
第二步：2,4,7-三氯-5-乙氧基-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
于250mL圆底烧瓶，将底物5-2(840mg,3.02mmol)溶于POCl3(10mL)中，0℃条件下，缓慢滴加DIPEA(1.48g,11.48mmol,2mL),氮气置换保护下，加热到95℃(油浴温度，外温)，搅拌2小时。LCMS检测(用甲醇作溶剂送样,检测相应Cl被甲氧基取代的MS信号)，原料反应完全，将反应液浓缩，得到粗品5-3(870mg,crude)，直接用于下步反应。
第三步：叔-丁基(1R,5S)-3-(2,5,7-三氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将底物5-3(870mg,2.93mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，氮气置换保护下，冷却到0℃，搅拌15分钟，然后加入叔-丁基3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(498.30mg,2.35mmol)，继续搅拌1.5小时。浓缩，然后将反应液溶于180mL混合溶剂(EtOAc/H2O＝1:1)中，然后用硅藻土过滤，滤液用EtOAc萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱柱纯化得到目标化合物5-4(941mg,产率56％)。
MS m/z(ESI):472[M+H].
第四步：叔-丁基(1S,5R)-3-[7-氯-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-5-乙氧基-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将底物5-4(914mg,1.98mmol)和[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲醇(858.25mg,3.95mmol)溶于THF(15mL)中，氮气置换保护下，室温加入氢化钠(94.81mg,3.95mmol)，然后室温搅拌1.5小时。将反应液用150mL乙酸乙酯稀释，然后缓慢加入到200mL水中淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱柱纯化得到目标化合物5-5(841mg,产率66.0％)。
MS m/z(ESI):653[M+H].
第五步：叔-丁基(1R,5S)-3-[2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-5-乙氧基-8-氟-7-[7-氟-3-羟基-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将底物5-5(280mg,428.70μM)，6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-2-酚(261.09mg,557.31μmol)溶于THF(5mL)和H2O(0.5mL)中，置于30mL微波管中，氮气置换保护下，加入甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-甲胺基-1,1'-联苯-2-基)钯(46.87mg,64.31μmol)，微波100℃搅拌反应0.5小时。浓缩，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品目标化合物5-6(360mg,crude)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):959[M+H].
第六步：叔-丁基(1R,5S)-3-[2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-5-乙氧基-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将底物5-6(360mg,375.32μmol)溶于THF(10mL)中，加入四丁基氟化铵(196.26mg,750.63μmol,0.75mL，1M in THF)，室温搅拌反应2小时。浓缩，然后溶于200mL乙酸乙酯中，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱柱纯化得到目标化合物5-7(187mg,产率62％)。
MS m/z(ESI):803[M+H].
第七步：4-[4-[(1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基]-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-5-乙氧基-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-酚的制备
将底物5-7(187mg,232.92μmol)溶于六氟异丙醇(3mL)中，置于5mL微管中，微波100℃反应4小时。浓缩，制备液相色谱纯化得到目标化合物5(6mg,产率3.0％)。
MS m/z(ESI):703[M+H].
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.76(ddd,J＝8.1,3.8,2.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.43(d,J＝2.2Hz,1H),7.40(t,J＝2.2Hz,1H),7.26(dd,J＝10.2,8.1Hz,1H),4.35(q,J＝6.6Hz,2H),4.06(s,2H),3.95(dd,J＝13.2,3.1Hz,2H),3.61(dd,J＝13.2,3.1Hz,2H),3.36-3.29(m,3H),2.75(t,J＝3.3Hz,4H),2.63-2.56(m,3H),2.31(dtt,J＝6.4,4.0,3.1Hz,4H),2.26-2.19(m,2H),2.01-1.92(m,4H),1.72-1.64(m,2H),1.48(t,J＝6.7Hz,3H).
实施例6
4-[4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-5-异丙氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-醇的制备
第一步：7-氯-8-氟-5-异丙氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇的制备
0℃下往5,7-二氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(1g,4mmol)和异丙醇(720mg,12mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(25mL)溶液里，加入钠氢(640mg,16mmol,含量60％)，加完70℃搅拌13小时。补加异丙醇(480mg,8mmol)，和NaH(320mg,8mmol)，继续80℃搅拌3小时。反应液用盐酸(3M)调节至pH～5，搅拌10分钟，过滤，滤饼用水洗，烘干得到6-2(860mg,产率79％)。
MS m/z(ESI):274[M+H].
第二步：2,4,7-三氯-8-氟-5-异丙氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
0℃下往6-2(860mg,3.14mmol)的三氯氧磷(15mL)溶液里，加入N,N-二异丙基乙胺(812mg,6.29mmol)，加完90℃搅拌1小时。浓缩反应液得到6-3(2.6g,产率100％)，直接投入下一步。
MS m/z(ESI):310[M+H].
第三步：3-(2,7-二氯-8-氟-5-异丙氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
0℃下往6-3(2.6g,3.14mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4g,31.4mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液里，加入3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(600mg,2.83mmol)，加完0℃搅拌0.5小时。加水(50mL)，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱柱纯化得到6-4(500mg,产率33％)。
MS m/z(ESI):486.1[M+H].
第四步：3-[7-氯-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-5-异丙氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
0℃下往6-4(268mg,1.23mmol)和[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲醇(268mg,1.23mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液里，加入钠氢(53mg,1.34mmol,含量60％)，加完室温搅拌3小时。反应液用氯化铵水溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱柱纯化得到6-5(180mg,产率26％)。
MS m/z(ESI):667[M+H].
第五步：3-[2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-7-[7-氟-3-羟基-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-5-异丙氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
6-5(80mg,0.12mmol)，6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-2-醇(84mg,0.18mmol)，甲烷磺酸(二甲基-正丁基膦基)-2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)二氯甲烷加合物(8mg,0.01mmol)，氢氧化钠(2M,0.3mL)在四氢呋喃(2mL)中，加热至90℃搅拌50分钟。加氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱柱纯化得到6-6(50mg,产率43％)。
MS m/z(ESI):973[M+H].
第六步：3-[2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-5-异丙氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
室温下往6-6(50mg,0.05mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液里，加四丁基氟化铵(1M,0.2mL)，加完室温搅拌0.5小时。往反应液加水(20mL)，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层层析板纯化得到6-7(40mg,产率95％)。
MS m/z(ESI):817[M+H].
第七步：4-[4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-5-异丙氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-醇的制备
化合物6-7(30mg,0.037mmol)在1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(2mL)中，微波100℃搅拌6小时。浓缩反应液，经过高效液相色谱分离，冻干得到目标化合物6(6.1mg,产率21％)。
MS m/z(ESI):717[M+H].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.84–7.80(m,1H),7.32–7.24(m,2H),7.20(d,J＝4Hz,1H),5.33(t,J＝4Hz,1H),4.60–4.49(m,1H),3.82–3.48(m,7H),2.50(t,J＝8Hz,3H),2.44(d,J＝8Hz,1H),2.20(d,J＝8Hz,5H),2.02(s,1H),1.63(d,J＝24Hz,3H),1.33(d,J＝12Hz,6H),0.90(t,J＝8Hz,2H),0.70(s,2H),0.47(s,2H).
实施例30
4-[4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-
醇的制备
第一步：7-氯-8-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇的制备
茄形瓶中加入5,7-二氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(1g,4.0mmol)，2-甲氧基乙醇(1.52g,20.0mmol)和40mL N,N-二甲基乙酰胺。氮气置换，冰浴下分批加入氢化钠(0.96g,24.0mmol,含量60％)，油浴75℃加热反应过夜。反应毕，冷却，用2N盐酸调至反应液pH＝6，过滤，水洗，烘干，得30-2(1.04g,产率90％)。
MS m/z(ESI):290[M+H].
第二步：2,4,7-三氯-8-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
茄形瓶中，向30-2(1.04g,3.6mmol)中加入三氯氧磷(10mL,109.2mmol)，冰浴下缓慢加入二异丙基乙胺(1mL,5.74mmol)后，氮气置换，油浴100℃反应2小时。反应毕，浓缩反应液，得30-3(1.18g,产率100％)。
第三步：3-[2,7-二氯-8-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
将30-3(1.18g,3.6mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入二异丙基乙胺(1.4g,10.8mmol)后，冰浴下加入3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.0g,4.7mmol)，氮气置换，转至室温反应1小时。反应毕，浓缩反应液，硅胶色谱柱纯化得30-4(1.1g,产率60.6％)。
MS m/z(ESI):502[M+H].
第四步：3-[7-氯-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
将[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲醇(260.52mg,1.2mmol)和30-4(502mg,1.0mmol)溶于四氢呋喃中(20mL)，氮气置换，冰浴下加入氢化钠(59.95mg,1.5mmol,含量60％)后，转至室温反应2小时。反应毕，向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱柱纯化得30-5(380mg,产率56％)。
MS m/z(ESI):683[M+H].
第五步：7-氯-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
冰浴下把30-5(200mg,0.3mmol)溶于二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(1mL)，室温反应0.5小时。反应毕，浓缩反应液，粗品用饱和碳酸氢钠中和，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得30-6(170.69mg,产率100％)。
MS m/z(ESI):583[M+H].
第六步：4-[4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-6-氟-5-(-2-三异丙基甲硅烷基)萘-2-醇的制备
微波管中加入6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-2-醇(192.01mg,0.4mmol)，55-6(170.69mg,0.3mmol)，2M氢氧化钠溶液(439.13μL,0.9mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(21.32mg,29.3μmol)和四氢呋喃(4mL)。氮气置换，微波100℃反应1小时。反应毕，浓缩，薄层层析制备板纯化得30-7(180mg,产率69％)。
MS m/z(ESI):889[M+H].
第七步：4-[4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-醇的制备
茄形瓶中，将30-7(160mg,0.2μmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，加入1M四丁基氟化铵(0.36mL,0.4μmol)后，室温反应1小时。反应毕，加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，高效液相色谱柱纯化得到目标化合物55(77.2mg,产率58％)。
MS m/z(ESI):733[M+H].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.85–7.80(m,1H),7.33–7.25(m,2H),7.20(d,J＝2.5Hz,1H),5.34(t,J＝4.8Hz,1H),4.62–4.49(m,2H),4.39(d,J＝4.4Hz,2H),3.83–3.48(m,7H),3.38(s,3H),2.51(t,J＝5.5Hz,3H),2.44(d,J＝6.7Hz,1H),2.20(d,J＝6.9Hz,5H),2.03(s,1H),1.63(d,J＝23.6Hz,3H),0.90(t,J＝6.5Hz,2H),0.70(s,2H),0.48(s,2H).
实施例48
4-(2-((1-((4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟-5-(甲氧基-d3)-4-(1-((甲氧基-d3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-
乙炔基-6-氟萘-2-酚的制备
第一步：7-氯-8-氟-5-(甲氧基-d3)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚的制备
将5,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚(5g,20.00mmol)，氘代甲醇(3.61g,99.99mmol)，NaH(3.20g,80.00mmol,含量60％)加入DMA(250mL)中，混合均匀后，在80℃下反应16小时。用浓盐酸调节pH至2，过滤，用水洗涤滤饼，干燥得到目标化合物48-2(4.5g,产率90.5％)。
MS m/z(ESI):249[M+H].
第二步：2,4,7-三氯-8-氟-5-(甲氧基-d3)吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将48-3(700mg,2.82mmol)，DIPEA(742mg,5.74mmol,1mL)加入POCl3(10mL)中，混合均匀后，在110℃下反应1小时，减压浓缩，粗品48-3(650mg)直接用于下一步反应。
第三步：叔-丁基3-(2,7-二氯-8-氟-5-(甲氧基-d3)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-((甲氧基-d3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将48-3(290.6mg,1.02mmol)，叔-丁基1-((甲氧基-d3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(220mg,848.25μmol)，DIPEA(328.88mg,2.54mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，混合均匀后，在0℃下反应1小时，加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱柱纯化得到48-4(300mg,产率69.6％)。
MS m/z(ESI):508[M+H].
第四步：叔-丁基3-(7-氯-2-((1-((4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟-5-(甲氧基-d3)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-((甲氧基-d3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将48-4(150mg,295.04μmol)，(1-((4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲醇(96.2mg,442.56μmol)，NaH(23.6mg,590.08μmol,60％purity)加入THF(5mL)中，混合均匀后，在0℃下反应2小时，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱柱纯化得到48-5(150mg,产率73.8％)。
MS m/z(ESI):689[M+H].
第五步：7-氯-2-((1-((4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟-5-(甲氧基-d3)-4-(1-((甲氧基-d3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将48-5(150mg,217.64μmol)，TFA(2mL)加入二氯甲烷(5mL)中，混合均匀后，在20℃下反应1小时，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至中性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品48-6(120mg)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):589[M+H].
第六步：4-(2-((1-((4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟-5-(甲氧基-d3)-4-(1-((甲氧基-d3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚的制备
将48-6(120mg,203.71μmol)，6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚(178.94mg,381.95μmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(37.07mg,50.93μmol)，NaOH溶液(0.5mL)加入THF(2mL)中，混合均匀后，在90℃下反应1小时，冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱柱纯化得48-7(150mg,产率82.2％)。
MS m/z(ESI):895[M+H].
第七步：4-(2-((1-((4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟-5-(甲氧基-d3)-4-(1-((甲氧基-d3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚的制备
将4-(2-((1-((4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟-5-(甲氧基-d3)-4-(1-((甲氧基-d3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚(150mg,167.57μmol)，TABF(1M,335.14μL)加入THF(5mL)中，混合均匀后，在20℃下反应1小时，加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，高效液相色谱柱纯化得到目标化合物48(40mg,产率32.3％)。
MS m/z(ESI):739[M+H].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.83(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),7.33–7.27(m,2H),7.22(dd,J＝7.6,2.6Hz,1H),4.41–4.36(m,2H),3.63–3.41(m,4H),2.58–2.33(m,6H),2.19(s,4H),1.86(s,2H),1.57(s,2H),1.08–1.03(m,6H),0.70(s,2H),0.48(s,2H).
实施例66～67的合成参考实施例48
实施例68
1-(2-甲基丙酰氧基)乙基3-[2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
第一步：1-氯乙基(4-硝基苯基)碳酸酯的制备
0℃下往4-硝基苯酚(5.35g,38mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液里加入三乙胺(4.60g,45mmol)，1-氯乙基氯甲酸酯(5g,35mmol)，加完室温搅拌1小时。往反应液加水(100mL)，二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱柱纯化得到1-氯乙基(4-硝基苯基)碳酸酯(7.7g,产率90％)。
第二步：1-碘乙基(4-硝基苯基)碳酸酯的制备
1-氯乙基(4-硝基苯基)碳酸酯(6g,24mmol)和碘化钠(14.7g,97.7mmol)在丙酮(60mL)中50℃搅拌40小时。过滤反应液，浓缩滤液，加入乙酸乙酯，再过滤，滤液浓缩后硅胶色谱柱纯化得到1-碘乙基(4-硝基苯基)碳酸酯(2g,产率24％)。
第三步：异丁酸银盐的制备
异丁酸(1.5g,17mmol)和氧化银(2.37g,10mmol)在乙腈(15mL)和水(7.5mL)中室温搅拌13小时。过滤反应液，浓缩滤液得到异丁酸银盐(1.3g,产率39％)。第4步：2-甲基丙酸1-(4-硝基苯氧基)羰氧基乙酯的制备
1-碘乙基(4-硝基苯基)碳酸酯(500mg,1.5mmol)和异丁酸银盐(1.2g,5.9mmol)在甲苯(10mL)中50℃搅拌13小时。浓缩反应液，硅胶色谱柱纯化得到2-甲基丙酸1-(4-硝基苯氧基)羰氧基乙酯(200mg,产率45％)。
第五步：1-(2-甲基丙酰氧基)乙基3-[2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
室温下往4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(170mg,0.24mmol)和2-甲基丙酸1-(4-硝基苯氧基)羰氧基乙酯(93mg,0.31mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液里，加入三乙胺(73mg,0.73mmol)和4-二甲氨基吡啶(12mg,0.1mmol)。加完升温至40℃搅拌13小时。浓缩后硅胶色谱柱纯化得到1-(2-甲基丙酰氧基)乙基3-[2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150mg,产率72％)。
MS m/z(ESI):861[M+H]。
第六步：1-(2-甲基丙酰氧基)乙基3-[2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
0℃下往1-(2-甲基丙酰氧基)乙基3-[2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(75mg,0.087mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液里加三氟乙酸(1mL)，加完室温搅拌1.5小时。浓缩反应液，重新溶于二氯甲烷(30mL)中，碳酸氢钠水溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后制备HPLC纯化得到1-(2-甲基丙酰氧基)乙基3-[2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg,产率70.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),7.69–7.59(m,1H),7.24–7.12(m,3H),7.04–6.93(m,1H),6.90–6.81(m,1H),4.74–4.27(m,7H),3.97–3.90(m,1H),3.82–3.53(m,2H),3.30–3.05(m,2H),3.03–2.65(m,4H),2.62–2.38(m,4H),2.32–2.07(m,2H),2.05–1.77(m,2H),1.54(d,J＝4Hz,3H),1.18(d,J＝8Hz,6H),1.04–0.79(m,4H).
MS m/z(ESI):817[M+H]。
实施例69～83的合成参考实施例68。
实施例84
[4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[1-[[3-氟-4-(2-甲基丙基桥氧基)吡咯烷-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-2-萘基]2-甲基丙酸酯的制备
第一步:叔-丁基3-[2-[[1-[[3-[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧代-4-氟-吡咯烷-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]-7-氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将叔-丁基3-[7-氯-8-氟-2-[[1-(甲基磺氧基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(90mg,157.33μmol)，叔-丁基-(4-氟吡咯烷-3-基)氧代-二苯基-硅烷(108mg,314.66μmol)，碘化钠(24mg,157.33μmol)和二异丙基乙胺(61mg,471.99μmol)加入乙腈(1mL)中。混合均匀后，在50℃下反应6小时，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化，得目标化合物叔-丁基3-[2-[[1-[[3-[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧代-4-氟-吡咯烷-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]-7-氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,产率77.6％)。
MS m/z(ESI):819[M+1]。
第二步:叔-丁基3-[2-[[1-[[3-[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧代-4-氟-吡咯烷-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-7-[7-氟-3-羟基-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将叔-丁基3-[2-[[1-[[3-[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧代-4-氟-吡咯烷-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]-7-氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,122.03μmol)，[6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(101mg,183.05μmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(18mg,24.41μmol)，氢氧化钠溶液(2M,0.5mL)加入四氢呋喃(2mL)中，混合均匀后，在100℃下反应45分钟，减压浓缩，粗品用柱层析分离纯化，得目标化合物叔-丁基3-[2-[[1-[[3-[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧代-4-氟-吡咯烷-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-7-[7-氟-3-羟基-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,产率72.8％)。
第三步:叔-丁基3-[7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-2-[[1-[(3-氟-4-羟基-吡咯烷-1-基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将叔-丁基3-[2-[[1-[[3-[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧代-4-氟-吡咯烷-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-7-[7-氟-3-羟基-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,88.85μmol)，氟化铯(59mg,388.41μmol)加入乙腈(2mL)中，混合均匀后，在100℃下反应0.5小时，减压浓缩，粗品用柱层析分离纯化，得目标化合物叔-丁基3-[7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-2-[[1-[(3-氟-4-羟基-吡咯烷-1-基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg,产率61.6％)。
MS m/z(ESI):731[M+1]。
第四步:叔-丁基3-[7-[8-乙炔基-7-氟-3-(2-甲基丙基桥氧基)-1-萘基]-8-氟-2-[[1-[[3-氟-4-(2-甲基丙基桥氧基)吡咯烷-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将叔-丁基3-[7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-2-[[1-[(3-氟-4-羟基-吡咯烷-1-基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg,54.74μmol)，异丁基酰氯(14.58mg,136.84μmol)，DIPEA(7.07mg,54.74μmol)加入二氯甲烷(10mL)中，混合均匀后，在20℃下反应8小时，萃取，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化，得目标化合物叔-丁基3-[7-[8-乙炔基-7-氟-3-(2-甲基丙基桥氧基)-1-萘基]-8-氟-2-[[1-[[3-氟-4-(2-甲基丙基桥氧基)吡咯烷-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(20mg,产率41.9％)。
MS m/z(ESI):871[M+1]。
第五步:[4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[1-[[3-氟-4-(2-甲基丙基桥氧基)吡咯烷-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-2-萘基]2-甲基丙酸酯的制备
将叔-丁基3-[7-[8-乙炔基-7-氟-3-(2-甲基丙基桥氧基)-1-萘基]-8-氟-2-[[1-[[3-氟-4-(2-甲基丙基桥氧基)吡咯烷-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(20mg,22.96μmol)，TFA(1mL)加入二氯甲烷(5mL)中，混合均匀后，在20℃下反应1小时。减压浓缩，粗品用Pre-HPLC分离纯化，得目标化合物[4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[1-[[3-氟-4-(2-甲基丙基桥氧基)吡咯烷-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-2-萘基]2-甲基丙酸酯(3.6mg,产率18.2％)。
MS m/z(ESI):771[M+1]。
实施例85～117的合成参考实施例84。
实施例118
(5-甲基-2-羰基-1,3-二噁唑-4-基)甲基(1R,5S)-3-(2-((1-((2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
第一步：叔-丁基3-[7-[3-(2,2-二甲基丙基桥氧基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-8-氟-2-[[1-(甲基磺氧基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
0℃往叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(800mg,1.09mmol)和三乙胺(332mg,3.28mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液里加甲磺酰氯(250mg,2.19mmol)，加完0℃搅拌1小时。反应用氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得到叔-丁基3-[7-[3-(2,2-二甲基丙基桥氧基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-8-氟-2-[[1-(甲基磺氧基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(885mg,产率100％)黄色固体。
MS m/z(ESI):810[M+H]。
第二步：叔-丁基(1R,5S)-3-(2-((1-((2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
叔-丁基3-[7-[3-(2,2-二甲基丙基桥氧基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-8-氟-2-[[1-(甲基磺氧基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,0.12mmol)，2,5-二氢-1H-吡咯盐酸盐(60mg,0.57mmol)，二异丙基乙胺(160mg,1.23mmol)，碘化钠(56mg,0.37mmol)在乙腈(20mL)中50℃搅拌12小时。冷却，加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，薄层层析板纯化得到叔-丁基(1R,5S)-3-(2-((1-((2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(35mg,产率33％)。
MS m/z(ESI):783[M+H]。
第三步：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((1-((2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-基特戊酰茚二酮酸酯的制备
室温下往叔-丁基(1R,5S)-3-(2-((1-((2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(35mg,0.048mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液里加三氟乙酸(1mL)，室温搅拌1小时。浓缩反应液得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((1-((2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-基特戊酰茚二酮酸酯(35mg,产率97％)。
MS m/z(ESI):683[M+H]。
第四步：(5-甲基-2-羰基-1,3-二噁唑-4-基)甲基(1R,5S)-3-(2-((1-((2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
室温下往4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((1-((2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-基特戊酰茚二酮酸酯(20mg,29.29μmol)的DMSO(3mL)溶液里加(5-甲基-2-羰基-1,3-二噁唑-4-基)甲基(4-硝基苯基)碳酸酯(17.29mg,58.58μmol)，加完室温搅拌12小时。浓缩反应液，经过制备HPLC分离，冻干得到(5-甲基-2-羰基-1,3-二噁唑-4-基)甲基(1R,5S)-3-(2-((1-((2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(8.0mg,产率30.8％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.96(s,1H),7.66–7.54(m,1H),7.24(d,J＝4Hz,1H),7.18(t,J＝8Hz,1H),6.97(d,J＝2.6Hz,1H),5.80–5.75(m,1H),5.69–5.63(m,1H),4.75–4.51(m,4H),4.45(s,1H),4.09–3.89(m,2H),3.78–3.57(m,5H),3.53–3.43(m,1H),3.40–3.26(m,3H),2.49–2.20(m,5H),1.89–1.69(m,4H),1.45–1.28(m,9H),0.75–0.66(m,3H),0.63–0.51(m,4H).
MS m/z(ESI):839[M+H]。
实施例119的合成参考实施例118。
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
一、本发明化合物对阻断KRAS G12D-SOS1蛋白结合活性的测定
1.实验目的：
该测试例的目的是测试化合物阻断KRAS G12D和SOS1蛋白结合能力的测定。
2.实验试剂和仪器
2.1实验仪器：
离心机(5810R)购自Eppendorf公司；
移液器购自Eppendorf或Rainin公司；
酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
2.2实验试剂：
KRAS-G12D/SOS1 Binding Assay Kit购自Cisbio，货号63ADK000CB17PEG；
GTP购自Sigma，货号G8877；
384孔板购自Perkin Elmer，货号6007299。
3.实验方法：
使用试剂盒里的Diluent buffer将化合物稀释成不同浓度的10×化合物溶液，每孔2uL加入至384孔板。使用Diluent buffer将Tag2-KRAS G12D蛋白和GTP配制成5×KRASG12D-GTP蛋白混合溶液，将Tag1-SOS1蛋白配制成5×SOS1蛋白溶液，分别加入至384孔板，每孔4uL，室温孵育15分钟。将使用detection buffer配制的2×anti-Tag1-Tb3+和anti-Tag2-XL665混合溶液加入到384孔板中，每孔10μL，4℃避光孵育3小时。使用BiotekSynergy H1仪器的时间分辨荧光程序进行读板，检测665nm和620nm发射波长处的荧光值。
4.实验处理方法：
计算信号比值(665nm/620nm*10,000)，并在GraphPad Prism 6中将信号比值与样品浓度使用四参数方程进行非线性拟合，得出IC50值。
5.实验结果：
通过以上方案得出，本发明所示的化合物在KRAS G12D-SOS1结合实验中显示出约0.01nM至1000nM(IC50)的生物活性。
在一些实施方案中，本发明的化合物对于KRAS G12D的IC50小于约50nM、优选化合物小于约10nM、进一步优选小于约5nM、更优选小于约1nM、本发明所列示的化合物中最优选小于0.1nM。
6.实验结论：
本发明实施例化合物能有效阻断KRAS G12D和SOS1蛋白的结合。
二、本发明化合物对KRAS G12D突变肿瘤细胞株的增殖抑制活性测定1.实验目的：
测定实施例化合物对5株KRAS G12D突变细胞株SNU-1、HPAF-II、Panc0403、AsPC-1和GP2D的增殖抑制活性。
2.实验仪器：
2.1仪器：
酶标仪(BioTek Synergy H1)；
移液器(Eppendorf&Rainin)。
2.2试剂：
HPAF-II、PANC0403、AsPC-1和GP2D购自南京科佰生物科技有限公司；
SNU-1购自中国科学院细胞库，Cell Titer-Glo购自Promega公司，货号为G7573；
RPMI 1640购自Gibco，货号为22400089；
DMEM购自Gibco，货号为11995065；
FBS购自Gibco，货号为10091148；
PBS购自Gibco，货号为10010023；
胰酶购自Gibco，货号为25200056；细胞培养板购自Corning公司，货号为3610。
3.实验方法：
培养SNU-1、HPAF-II、Panc0403、AsPC-1或GP2D细胞至合适的融合度时，收集SNU-1、HPAF-II、Panc0403、AsPC-1或GP2D细胞，使用完全培养基将细胞调整为合适的细胞密度，将细胞悬液铺于96孔板，每孔90μL，放入37℃，5％CO2培养箱贴壁过夜，使用DMSO以及培养基配制不同浓度的化合物溶液，设置溶媒对照，将化合物溶液加入到96孔板中，每孔10μL，放入37℃，5％ CO2培养箱中继续培养约72小时后，加入CellTiter-Glo溶液，振荡混合均匀，避光孵育10分钟，用BioTek Synergy H1酶标仪进行读数。
4.实验数据处理方法：
使用发光信号值计算抑制率，将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到EC50值。
5.实验结果：
表1-1本发明化合物对KRAS G12D突变肿瘤细胞株GP2D的增殖抑制活性
化合物编号 GP2D EC50(nM)
实施例1 0.88
实施例2 1.21
实施例5 1.5
实施例6 2.1
实施例7 3.7
实施例41 1.3
实施例47 4.0
实施例48 4.4
表1-2本发明化合物对KRAS G12D突变肿瘤细胞株AsPC-1的增殖抑制活性
化合物编号 AsPC-1EC50(nM)
实施例1 5.8
6.实验结论：
本发明实施例化合物对SNU-1、HPAF-II、Panc0403、AsPC-1和GP2D细胞具有显著的增殖抑制作用。
三、本发明化合物对AsPC-1细胞p-ERK的抑制活性
1.实验目的：
测定实施例化合物对KRAS G12D突变细胞AsPC-1中磷酸化ERK水平的抑制活性。
2.实验仪器：
2.1仪器：
酶标仪(BioTek Synergy H1)
移液器(Eppendorf&Rainin)
2.2试剂：
Phosphorylated ERK1/2(T202-Y204)LANCE Ultra Cellular Detection Kit购自PerkinElmer公司，货号为TRF4000M；
DMEM购自Gibco，货号为11995065；
FBS购自Gibco，货号为10091148；
PBS购自Gibco，货号为10010023；
胰酶购自Gibco，货号为25200056；
细胞培养板购自Corning公司，货号为3610；
White opaque OptiPlateTM-384板购自PerkinElmer公司，货号为6007290。
3.实验方法：
培养AsPC-1细胞至合适的融合度时，收集AsPC-1细胞，使用完全培养基将细胞密度调整为1×106/mL，将细胞悬液铺于96孔板，每孔50μL，放入37℃，5％CO2培养箱贴壁过夜，使用DMSO以及完全培养基配制不同浓度的化合物溶液，设置溶媒对照，将化合物溶液加入到96孔板中，每孔25μL，放入37℃，5％CO2培养箱中继续培养2小时后，细胞培养板弃去上清，每孔加入50μL的裂解液，室温振荡裂解30分钟，放入离心机1000rpm离心1分钟，转移15μL上清到384孔板中，每孔加入5μL的检测混合液(检测终浓度为0.5nM的Eu-labeled anti-ERK1/2(T202-Y204)Antibody以及检测终浓度为5nM的ULight labeled anti-ERK1/2Antibody)，1000rpm离心1分钟混合均匀，室温反应过夜，用BioTek Synergy H1进行读板，采用时间分辨荧光程序检测620nm以及665nm发射波长处的信号值。
4.实验数据处理方法：
计算665nm与620nm发射波长处信号值的比值，使用比值计算抑制率，将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC50值。
5.实验结果：
通过以上方案得出，本发明实施例化合物对AsPC-1细胞中pERK抑制作用较好，其IC50为0.1-100nM。
本发明中优选化合物对AsPC-1细胞中pERK的IC50小于约50nM、本发明中更优选化合物对AsPC-1细胞中pERK的IC50小于约5nM、本发明中进一步优选化合物对AsPC-1细胞中pERK的IC50小于约1nM、本发明中更进一步优选化合物对AsPC-1细胞中pERK的IC50小于0.1nM。
6.实验结论：
本发明实施例化合物对AsPC-1细胞中pERK具有良好的抑制作用。
四、小鼠药代动力学测定
1.研究目的：
以Balb/c小鼠为受试动物，研究化合物口服给药在小鼠体内(血浆)的药代动力学行为。
2.试验方案
2.1试验药品：
本发明实施例化合物，自制；
2.2试验动物：
Balb/c小鼠，雄性，购自上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
2.3药物配制：
口服给药药物配制：10％ Captisol in 50mM citrate buffer pH 5.0
配制50mM柠檬酸:称量4.8g柠檬酸至1000ml玻璃瓶，加超纯水至300ml，磁力搅拌使其完全溶解，补充超纯水至500ml，配制成50mM柠檬酸。
配制含50mM柠檬酸(10％ Captisol，PH＝5):称量50g Captisol粉末,加入至1000ml玻璃瓶，加入300ml 50mM柠檬酸，磁力搅拌使其完全溶解，补充柠檬酸至500ml，10MNaOH调节PH＝5。
称取实施例化合物，分别加入4-mL玻璃瓶，加入2.4mL该溶液，超声10分钟，得到无色澄清溶液，浓度为3mg/mL。
静脉给药药物配制：5％DMSO+10％Solutol HS15+85％PBS
称取实施例化合物，按给药总体积比例先加入5％ DMSO，涡旋、超声2min，使其完全溶解；再加入10％Solutol HS15，涡旋、超声2min，使其完全溶解；最后加入85％PBS，涡旋、超声5min，过0.22um滤膜，得到无色透明澄清溶液，浓度为0.2mg/mL。
2.4给药：
Balb/c小鼠3只，雄性；禁食过夜后分别PO给药，剂量为30mg/kg，给药体积10mL/kg。
Balb/C小鼠3只，雄性；禁食一夜后分别IV给药，剂量为1mg/kg，给药体积5mL/kg。
2.5样品采集：
于给药前和给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h眼眶采血0.04mL，血液置于EDTA-2K试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-20℃保存；给药后4h进食。
3测定结果：
应用LCMS/MS方法得到最后测定结果：
表2本发明化合物口服给药在小鼠体内的药代动力学参数
实施例 tmax(h) Cmax(ng/mL) AUC0-∞(ng/mL*h) t1/2(h)
实施例1 1.0 208 2385 8.0
实施例6 1.0 345 4584 8.8
实施例47 6.0 425 6680 7.6
MRTX-1133 2.0 11 NA NA
NA：未检测到
4实验结论：
结果显示实施例化合物具有较高的口服暴露量。相比临床上需要通过静脉给药的化合物MRTX-1133，本发明提供了一类可用于口服给药的化合物。
五、大鼠药代动力学测定
1.研究目的：
以SD大鼠为受试动物，研究实施例化合物口服给药在大鼠体内(血浆)的药代动力学行为。
2.试验方案
2.1试验药品：
本发明实施化合物，自制。
2.2试验动物：
SD大鼠每组3只，雄性。上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
2.3药物配制：
口服给药药物配制：10％ Captisol in 50mM citrate buffer pH 5.0
配制50mM柠檬酸:称量4.8g柠檬酸至1000ml玻璃瓶，加超纯水至300ml，磁力搅拌使其完全溶解，补充超纯水至500ml，配制成50mM柠檬酸。
配制含50mM柠檬酸(10％ Captisol，PH＝5):称量50g Captisol粉末,加入至1000ml玻璃瓶，加入300ml 50mM柠檬酸，磁力搅拌使其完全溶解，补充柠檬酸至500ml，10MNaOH调节PH＝5。
称取实施例化合物溶于该溶液中，摇匀，超声15分钟，得到无色澄清溶液，浓度为3mg/mL。
静脉给药药物配制：5％DMSO+10％Solutol HS15+85％PBS
称取实施例化合物，按给药总体积比例先加入5％ DMSO，涡旋、超声2min，使其完全溶解；再加入10％Solutol HS15，涡旋、超声2min，使其完全溶解；最后加入85％PBS，涡旋、超声5min，过0.22um滤膜，得到无色透明澄清溶液，浓度为0.2mg/mL。
2.4给药：
SD大鼠每组3只，雄性；禁食过夜后分别PO给药，剂量为30mg/kg，给药体积10mL/kg。
SD大鼠每组3只，雄性；禁食一夜后分别IV给药，剂量为1mg/kg，给药体积5mL/kg。
2.5样品采集：
于给药前和给药后0.25h，0.5h，1.0h，2.0h，4.0h，6.0h，8.0h，24.0h颈静脉采血0.2mL，置于EDTA-2K试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-20℃保存；给药后4h进食。
3.实验数据：
应用LCMS/MS方法得到最后测定结果：
表3本发明化合物口服给药在大鼠体内的药代动力学参数
实施例 tmax(h) Cmax(ng/mL) AUC0-∞(ng/mL*h) t1/2(h)
实施例2 4.0 51 606 8.5
实施例47 6.0 106 1413 5.9
MRTX-1133 2.0 11 NA NA
NA：未检测到
4.实验结果
结果显示实施例化合物具有较高的口服暴露量。相比临床上需要通过静脉给药的化合物MRTX-1133，本发明提供了一类可用于口服给药的化合物。

Claims (13)

1.通式(I-B)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
M1选自N或C；优选N；
L1选自键、C1-4亚烷基、C3-12环烷基或3-12元杂环基，所述C1-4亚烷基、C3-12环烷基和3-12元杂环基任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选键、C1-4亚烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述C1-4亚烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者C1-4亚烷基、C3-12环烷基或3-12元杂环基中同一个碳原子上的两个取代基链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环A选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；优选3-8元杂环基或7-10元桥杂环基；
R1选自C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C6-10芳基和5-10元杂芳基任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基或苯并5-6元杂芳基，所述的苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基和苯并5-6元杂芳基任选的被氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n4ORd、-(CH2)n4SRd、-(CH2)n4NRdRe、-(CH2)n4C(O)Rd或-(CH2)n4C(O)NRdRe，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)n4ORd、-(CH2)n4SRd、-(CH2)n4NRdRe、-(CH2)n4C(O)Rd或-(CH2)n4C(O)NRdRe，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rf选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n5Rm、-(CH2)n5ORm、-(CH2)n5SRm、-(CH2)n5NRmRn、-(CH2)n5C(O)Rm、-(CH2)n5C(O)NRmRn、-(CH2)n5NRnC(O)Rm、-(CH2)n5S(O)m1NRmRn或-(CH2)n5NRnS(O)m1Rm，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)n5Rm、-(CH2)n5ORm、-(CH2)n5SRm、-(CH2)n5NRmRn、-(CH2)n5C(O)Rm、-(CH2)n5C(O)NRmRn、-(CH2)n5NRnC(O)Rm、-(CH2)n5S(O)m1NRmRn或-(CH2)n5NRnS(O)m1Rm，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者任意两个Rf链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rb、Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者任意两个Rc与其相邻的原子链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rm和Rn各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n1选自0、1、2或3；
n2选自0、1、2或3；
n3选自0、1、2或3；
n4选自0、1、2或3；
n5选自0、1、2或3；
m1选自0、1或2；
p选自0、1、2、3、5、6、7或8；
y选自0、1、2、3、5或6；且
z选自0、1、2、3、5或6。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(I-A)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
环A选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；优选3-8元杂环基或7-10元桥杂环基；
R1选自C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C6-10芳基和5-10元杂芳基任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基或苯并5-6元杂芳基，所述的苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基和苯并5-6元杂芳基任选的被氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n4ORd、-(CH2)n4SRd、-(CH2)n4NRdRe、-(CH2)n4C(O)Rd或-(CH2)n4C(O)NRdRe，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)n4ORd、-(CH2)n4SRd、-(CH2)n4NRdRe、-(CH2)n4C(O)Rd或-(CH2)n4C(O)NRdRe，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rf选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n5Rm、-(CH2)n5ORm、-(CH2)n5SRm、-(CH2)n5NRmRn、-(CH2)n5C(O)Rm、-(CH2)n5C(O)NRmRn、-(CH2)n5NRnC(O)Rm、-(CH2)n5S(O)m1NRmRn或-(CH2)n5NRnS(O)m1Rm，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者任意两个Rf链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rb、Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者任意两个Rc与其相邻的原子链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rm和Rn各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；n1选自0、1、2或3；
n2选自0、1、2或3；
n3选自0、1、2或3；
n4选自0、1、2或3；
n5选自0、1、2或3；
m1选自0、1或2；
p选自0、1、2、3、5、6、7或8；
y选自0、1、2、3、5或6；且
z选自0、1、2、3、5或6。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环A选自6元杂环基、7元杂环基、7元桥杂环基、8元桥杂环基、9元桥杂环基或10元桥杂环基；优选
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(I)所示：
R1选自C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C6-10芳基和5-10元杂芳基任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基或苯并5-6元杂芳基，所述的苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基和苯并5-6元杂芳基任选的被氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n4ORd、-(CH2)n4SRd、-(CH2)n4NRdRe、-(CH2)n4C(O)Rd或-(CH2)n4C(O)NRdRe，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORd、-NRdRe、-C(O)Rd或-C(O)NRdRe，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-ORd、-NRdRe、-C(O)Rd或-C(O)NRdRe，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n5Rm、-(CH2)n5ORm、-(CH2)n5SRm、-(CH2)n5NRmRn、-(CH2)n5C(O)Rm、-(CH2)n5C(O)NRmRn、-(CH2)n5NRnC(O)Rm、-(CH2)n5S(O)m1NRmRn或-(CH2)n5NRnS(O)m1Rm，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rb、Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者任意两个Rc与其相邻的原子链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rm和Rn各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n1选自0、1、2或3；
n2选自0、1、2或3；
n3选自0、1、2或3；
n4选自0、1、2或3；
n5选自0、1、2或3；
m1选自0、1或2；
x选自0、1、2、3、5或6；
y选自0、1、2、3、5或6；且
z选自0、1、2、3、5或6。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(II)所示：
R2a选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORd、-NRdRe、-C(O)Rd或-C(O)NRdRe，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-ORd、-NRdRe、-C(O)Rd或-C(O)NRdRe，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f或R6g各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
6.根据权利要求5所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2a选自-ORd；
Rd选自C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、氰基取代的C1-3烷基或C3-8环烷基，所述的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、氰基取代的C1-3烷基和C3-8环烷基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
7.根据权利要求5或6所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
R6a、R6c、R6d和R6e各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟异丙基，优选氢、氟、氯、甲基或三氟甲基；
R6b选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟异丙基，优选羟基、氨基、氟、氯、甲基或三氟甲基；
R6f选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟异丙基，优选羟基、氨基、氟、氯、甲基或三氟甲基
R6g选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟异丙基，优选羟基、氨基、氰基、氟、氯、甲基、乙基、乙炔基或三氟甲基。
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物结构如下：
9.一种如通式(IV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
Rx选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；
Ry选自氢或Pg；所述Pg选自烯丙氧羰基、三氟乙酰基、2,4-二甲氧基苄基、笏甲氧羰基、9-芴甲氧羰基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苄基、乙酰基、苄氧羰基、邻苯二甲酰基、叔丁氧羰基、苄基或对甲氧苯基；优选叔丁氧羰基；
R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、n1、n2、x、y和z如上述任一权利要求1、2或4任一项所定义；
R2a如权利要求5所定义。
10.一种制备通式(II)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括如下步骤：
通式(II-A)所示化合物与通式(II-B)所示化合物在碱存在条件下反应得到通式(II-C)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
通式(II-C)所示化合物进一步与通式(II-D)所示化合物在钯催化剂和碱存在条件下反应，任选地再进一步脱除保护基，得到通式(II)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
Rx选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；
Ry选自氢或Pg；所述Pg选自烯丙氧羰基、三氟乙酰基、2,4-二甲氧基苄基、笏甲氧羰基、9-芴甲氧羰基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苄基、乙酰基、苄氧羰基、邻苯二甲酰基、叔丁氧羰基、苄基或对甲氧苯基；优选叔丁氧羰基；
Rz选自硼酸基、硼酸盐基、链状硼酸酯基或环状硼酸酯基；
R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、n1、n2、x、y和z如上述任一权利要求1、2或4任一项所定义；
R2a、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e和R6f如权利要求5所定义；
当R6g为炔基时，除以上定义外可任选进一步被C1-6硅烷基取代。
11.一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1-8中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
12.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求11所述的药用组合物在制备KRAS抑制剂药物中的应用；优选在KRAS G12D、KRASG12V或KRAS G13D突变药物中的应用。
13.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求11所述的药用组合物在制备治疗努南氏症候群、豹皮症候群、白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、食管癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、胰腺癌、肺癌及其结直肠癌疾病或病症的药物中的应用；优选在制备治疗非小细胞肺癌、结直肠癌、食管癌、胰腺癌和头颈部肿瘤的药物中的应用。
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