PT2818469T - Intermediários para a preparação de moduladores de recetores do tipo toll - Google Patents

Intermediários para a preparação de moduladores de recetores do tipo toll Download PDF

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L Halcomb Randall
Hrvatin Paul
Chung Hui Hon
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Description

DESCRIÇÃO
INTERMEDIÁRIOS PARA A PREPARAÇÃO DE MODULADORES DE RECETORES DO TIPO TOLL
CAMPO DA INVENÇÃO
Este pedido refere-se a intermediários para a preparação de derivados de pteridinona e pirimidinodiazepinona que modulam seletivamente recetores do tipo Toll (tal como TLR7É.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 sistema imune inato proporciona ao corpo uma primeira linha de defesa contra agentes patogénicos invasores. Numa resposta imune inata, um agente patogénico invasor é reconhecido por um recetor codificado por uma linhagem germinativa, cuja ativação inicia uma cascata de sinalização que leva à indução da expressão de citocina. Os recetores do sistema imune inato possuem uma especificidade ampla, reconhecendo estruturas moleculares que são altamente conservadas entre diferentes agentes patogénicos. Uma família desses recetores é conhecida como recetores do tipo Toll (TLRsÉ, em função de sua homologia com recetores que foram primeiro identificados e denominados em Drosophila, e estão presentes em células como, por exemplo, macrófagos, células dendríticas e células epiteliais. Há pelo menos dez TLRs diferentes em mamíferos. Ligandos e cascatas de sinalização correspondentes foram identificados para alguns desses recetores. Por exemplo, TLR2 é ativado pela lipoproteína de bactérias (por exemplo, E. coliÉ, TLR3 é ativado por ARN de cadeia dupla, TLR4 é ativado por lipopolissacárido (ou seja, LPS ou endotoxinaÉ de bactérias Gram-negativas (por exemplo, Salmonella e E. coli 0157:H7É, TLR5 é ativado por flagelina de bactérias móveis (por exemplo, ListeriaÊ, TLR7 reconhece e responde ao imiquimod e TLR9 é ativado por sequências CpG não metiladas do ADN do agente patogénico. A estimulação de cada um desses recetores leva à ativação do fator de transcrição NF-κΒ, e outras moléculas de sinalização que estão envolvidas na regulação da expressão de genes de citocina, incluindo aqueles que codificam fator de necrose tumoral-alfa (TNF-oíÉ, interleucina-1 (IL-1É e algumas quimiocinas. Agonistas de TLR-7 são imunoestimulantes e induzem a produção de interferão-α endógeno in vivo. Há diversas doenças, distúrbios e condições ligadas ao TLRs para as quais se acredita que terapêuticas que utilizam um agonista de TLR sejam promissoras, incluindo, mas não limitado a, melanoma, carcinoma pulmonar de célula não pequena, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula renal, mieloma, rinite alérgica, asma, DPOC, colite ulcerativa, fibrose hepática e infeções virais como, por exemplo, VHB, vírus Flaviviridae, VHC, HPV, RSV, SARS, VIH ou influenza. 0 tratamento de infeções por vírus Flaviviridae com agonistas de TLR é particularmente promissor. Os vírus da família Flaviviridae compreendem pelo menos três gêneros distinguíveis, incluindo pestivírus, flavivírus e hepacivírus (Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43É. Embora os pestivírus possam causar muitas doenças animais economicamente importantes como, por exemplo, o vírus da diarreia bovina virai (BVDVÉ, o vírus da febre suína clássica (CSFV, cólera suínaÉ e doença da fronteira dos ovinos (BDVÉ, sua importância em doença humana é menos bem caraterizada (Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98É. Flavivírus são responsáveis por doenças humanas importantes como, por exemplo, dengue e febre amarela, enquanto hepacivírus causam infeções pelo vírus da hepatite C em seres humanos. Outras infeções virais importantes causadas pela família Flaviviridae incluem o vírus West Nile (WNVÉ, vírus da encefalite japonesa (JEVÉ, vírus da encefalite transmitida por carrapato, vírus de Junj in, vírus da encefalite de Murray Valley, vírus da encefalite de St. Louis, vírus da febre hemorrágica Omsk e vírus Zika. Combinadas, as infeções pela família de vírus Flaviviridae causam mortalidade, morbidade e perdas económicas significativas por todo o mundo. Portanto, há necessidade do desenvolvimento de tratamentos eficazes para infeções pelo vírus Flaviviridae. 0 vírus da hepatite C (VHCÉ é a causa principal de doença hepática crónica em todo o mundo (Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32: 98-112, 2000É e, portanto, um foco significativo das pesquisas antivirais atuais se dirige ao desenvolvimento de métodos de tratamento aprimorados de infeções crónicas pelo VHC em seres humanos (Di Besceglie, A.M. e Bacon, B.R., Scientific American, Outubro: 80-85, (1999É+ Gordon, C. P. , et al. , J. Med. Chem. 2005, 48, 1- 20+ Maradpour, D.+ et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5 (6É, 453-463É. Diversos tratamentos de VHC são revisados por Bymock et al. em Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2 + 79-95 (2000É. Atualmente, há basicamente dois compostos antivirais, ribavirina, um análogo de nucleósido, e interferão-alfa (aÉ (IFNÉ, que são usados para o tratamento de infeções crónicas pelo VHC em seres humanos. A ribavirina isoladamente não é eficaz na redução dos níveis de ARN virai, possui toxicidade significativa, e sabidamente induz anemia. A combinação de IFN e ribavirina foi relatada como sendo eficaz no tratamento de hepatite C crónica (Scott, L. J., et al. Drugs 2002, 62, 507-556É, mas menos da metade dos pacientes que recebem esse tratamento apresenta um benefício persistente. 0 VHC é reconhecido por mecanismos inatos de perceção de vírus que induzem uma resposta de IFN rápida (Dustin, et al., Annu. Rev. immunol. 2007, 25, 71-99É. 0 provável que as fontes do IFN sejam, pelo menos, os hepatócitos infetados e, particularmente, as células dendríticas plasmacitoides (pDCÉ que expressam altamente recetores TLR- 7 e segregam quantidades elevadas de IFN. Horsmans et al. (Hepatology, 2005, 42, 724-731É demonstraram que um tratamento uma vez ao dia por 7 dias com o agonista de TLR-7 isatorribina reduz as concentrações plasmáticas de vírus em pacientes infetados pelo VHC. Lee et al. (Proc. Natl.
Acad. Sei. USA, 2006, 103, 1.828-1.833É demonstraram que a estimulação de TLR-7 pode induzir imunidade para VHC por mecanismos tanto IFN-dependentes quanto IFN-independentes. Esses pesquisadores também revelaram que TLR-7 é expresso tanto em hepatócitos normais quanto em hepatócitos infetados pelo VHC. Estes resultados combinados apoiam a conclusão de que a estimulação de recetores TLR-7, por exemplo, por meio da administração de um agonista de TLR-7, é um mecanismo viável para tratar eficazmente infeções naturais pelo VHC. Considerando a necessidade de mais tratamentos eficazes para infeções por VHC, há necessidade do desenvolvimento de agonistas de TLR-7 seguros e terapeuticamente eficazes.
SUMARIO DA INVENÇÃO 13 proporcionado um composto selecionado a partir do grupo que consiste em: e
Numa forma de realização, o composto tem a estrutura:
Os compostos são intermediários que são úteis para preparar os compostos de Fórmula II:
Fórmula II
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA
Os compostos da presente invenção são intermediários para preparar os compostos de Fórmula II. Os compostos de Fórmula II são descritos em termos gerais a seguir.
Numa forma de realização de Fórmula II, L1 é -NHd-. Numa outra forma de realização de Fórmula II, L1 é -0-. Numa outra forma de realização de Fórmula II, L1 é -S-. Numa outra forma de realização de Fórmula II, L1 é N (R8ÉC(0É-. Numa outra forma de realização de Fórmula II, L1 é -S(0É-. Numa outra forma de realização de Fórmula II, L1 é -S(0É2-. Numa outra forma de realização de Fórmula II, L1 é uma ligação covalente. Numa outra forma de realização de Fórmula II, L1 é -C(OÉN (R8É-. Numa outra forma de realização de Fórmula II, L1 é -N (RsÉS (0É2-. Numa outra forma de realização de Fórmula II, L1 é -S (OÉ2N (R8É-.
Numa forma de realização de Fórmula II, R1 é alquilo. Numa outra forma de realização de Fórmula II, R1 é alquilo substituído. Numa outra forma de realização de Fórmula II, R1 é heteroalquilo. Numa outra forma de realização de Fórmula II, R1 é heteroalquilo substituído.
Numa outra forma de realização de Fórmula II, X1 é alquileno. Numa outra forma de realização de Fórmula II, X1 é substituído alquileno. Numa outra forma de realização de Fórmula II, X1 é heteroalquileno. Numa outra forma de realização de Fórmula II, X1 é heteroalquileno substituído. Numa forma de realização de Fórmula II, X1 é Ci-C6 alquileno. Numa outra forma de realização de Fórmula II, X* é Ci-Cs alquileno substituído. Numa outra forma de realização de Fórmula II, X1 é Ci-C6 heteroalquileno. Numa outra forma de realização de Fórmula II, X1 é substituído Ci-Cs heteroalquileno. Numa outra forma de realização de Fórmula II, X1 é -CH2-.
Numa forma de realização de Fórmula II, D é carbociclilo, carbociclilo substituído, heterociclilo ou heterociclilo substituído em que o dito carbociclilo, carbociclilo substituído, heterociclilo ou heterociclilo substituído é substituído com um ou dois -L2-NR6R/. Numa outra forma de realização de Fórmula II, D é um heterociclilo ou heteroarilo em que o dito heterociclilo ou heteroarilo compreende um a quatro átomos de azoto. Numa outra forma de realização de Fórmula II, D é um carbociclilo de 3 a 12 membros ou heterociclilo de 3 a 12 membros em que o dito carbociclilo ou heterociclilo é substituído com -L2-NRbR7. Numa outra forma de realização de Fórmula II, D é fenilo, bifenilo ou piridinilo em que o dito fenilo, bifenilo ou piridinilo é substituído com -L2-NR6R'. Numa outra forma de realização de Fórmula II, D é um heterociclilo, heterociclilo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído em que o dito heterociclilo, heterociclilo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído compreende um a quatro átomos de azoto. Numa outra forma de realização de Fórmula II, D é um heterociclilo, heterociclilo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído em que o dito heterociclilo, heterociclilo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído é piridinilo opcionalmente substituído, piperidinilo opcionalmente substituído, piperazinilo opcionalmente substituído ou 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo opcionalmente substituído.
Numa forma de realização de Fórmula II, D é carbociclilo, carbociclilo substituído, heterociclilo ou heterociclilo substituído em que o dito carbociclilo, carbociclilo substituído, heterociclilo ou heterociclilo substituído é substituído com um ou dois -L2-NRbR7 e R6 e R7 independentemente são H, alquilo, heteroalquilo, ou, juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos, formam um heterociclilo substituído ou não substituído. Numa outra forma de realização de Fórmula II, D é carbociclilo, carbociclilo substituído, heterociclilo ou heterociclilo substituído em que o dito carbociclilo, carbociclilo substituído, heterociclilo ou heterociclilo substituído é substituído com um ou dois -L2-NR6R7 e Rs e R7 tomados juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um anel mono ou bicíclico, saturado, parcialmente saturado, ou insaturado de 4 a 10 membros que contém de 0 a 3 heteroátomos adicionais selecionados a partir de N, 0, ou S. Numa outra forma de realização de Fórmula II, D é carbociclilo, carbociclilo substituído, heterociclilo ou heterociclilo substituído em que o dito carbociclilo, carbociclilo substituído, heterociclilo ou heterociclilo substituído é substituído com um ou dois -L2-NR6R7 e R7 tomados juntamente com L2, e o N ao qual são ambos unidos, forma um heterociclo de 3 a 8 membros substituído ou não substituído que pode conter um ou mais heteroãtomos adicionais selecionados a partir de N, 0, S, ou P.
Numa forma de realização de Fórmula II, -Y-Z- é - CR4R5-. Numa outra forma de realização de Fórmula II, -Y-Z-é -CR4R5-CR4R5-. Numa outra forma de realização de Fórmula II, -Y-Z- é-CR4R5- em que cada R4 ou R5 é independentemente H ou Ci-C6 alquilo. Numa outra forma de realização de Fórmula II, -Y-Z- é -CH2-. Numa outra forma de realização de Fórmula II, -Y-Z- é - (CH2É2-. Numa outra forma de realização de Fórmula I -Y-Z- é -C(0É-.
Numa forma de realização de Fórmula II, -Y-Z- é - CR4R5- ou -CR4R5-CR4R5- e D é carbociclilo, carbociclilo substituído, heterociclilo ou heterociclilo substituído em que o dito carbociclilo, carbociclilo substituído, heterociclilo ou heterociclilo substituído é substituído com um ou dois -L2-NR6R7. Num outro aspeto desta forma de realização, D é um carbociclilo de 3 a 12 membros ou heterociclilo de 3 a 12 membros em que o dito carbociclilo ou heterociclilo é substituído com -L2-NR6R7. Num outro aspeto desta forma de realização, D é fenilo, bifenilo ou piridinilo em que o dito fenilo, bifenilo ou piridinilo é substituído com - L2-NRbR7. Num outro aspeto desta forma de realização, R6 e R7 independentemente são H, alquilo, heteroalquilo, ou, juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos, formam um heterociclilo substituído ou não substituído. Num outro aspeto desta forma de realização, R6 e R' tomados juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um anel mono ou bicíclico, saturado, parcialmente saturado, ou insaturado de 4 a 10 membros que contém de 0 a 3 heteroãtomos adicionais selecionados a partir de N, 0, ou S. Num outro aspeto desta forma de realização, R7 tomado juntamente com L2, e o N ao qual são ambos unidos, forma um heterociclo de 3 a 8 membros substituído ou não substituído que pode conter um ou mais heteroãtomos adicionais selecionados a partir de N, 0, S, ou P. Num outro aspeto desta forma de realização, cada um de R5 e R7 independentemente é H, alquilo, ou heteroarilo. Num outro aspeto desta forma de realização, R6 e R7 tomados juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 4-6 membros substituído ou não substituído que compreende 0 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, 0 ou S. Num outro aspeto desta forma de realização, L1 é -NH- ou -0-. Num outro aspeto desta forma de realização, R1 é alquilo, alquilo substituído, heteroalquilo, heteroalquilo substituído, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo substituído, carbociclilalquilo ou carbociclilalquilo substituído.
Numa forma de realização de Fórmula II, -Y-Z- é -CR4R5- ou -CR4R5-CR4R5- e D é um heterociclilo ou heteroarilo em que o dito heterociclilo ou heteroarilo compreende um a quatro átomos de azoto. Num outro aspeto desta forma de realização, D é piridinilo opcionalmente substituído, piperidinilo opcionalmente substituído, piperazinilo opcionalmente substituído ou 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo opcionalmente substituído. Num outro aspeto desta forma de realização, L1 é - NH- ou -0-. Num outro aspeto desta forma de realização, R1 é alquilo, alquilo substituído, heteroalquilo, heteroalquilo substituído, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo substituído, carbociclilalquilo ou carbociclilalquilo substituído.
Numa forma de realização de Fórmula II, -Y-Z- é -CR4R5- em que cada R4 ou R5 é independentemente H ou CH?1 e D é carbociclilo, carbociclilo substituído, heterociclilo ou heterociclilo substituído em que o dito carbociclilo, carbociclilo substituído, heterociclilo ou heterociclilo substituído é substituído com um ou dois -L2-NR6R7. Num outro aspeto desta forma de realização, D é um carbociclilo de 3 a 12 membros ou heterociclilo de 3 a 12 membros em que o dito carbociclilo ou heterociclilo é substituído com -L2- NR°R7. Num outro aspeto desta forma de realização, D é fenilo, bifenilo ou piridinilo em que o dito fenilo, bifenilo ou piridinilo é substituído com -L2-NR6R7. Num outro aspeto desta forma de realização, R6 e R; independentemente são H, alquilo, heteroalquilo, ou, juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos, formam um heterociclilo substituído ou não substituído. Num outro aspeto desta forma de realização, Rfe e R7 tomados juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um anel mono ou bicíclico, saturado, parcialmente saturado, ou insaturado de 4 a 10 membros que contém de 0 a 3 heteroãtomos adicionais selecionados a partir de N, 0, ou S. Num outro aspeto desta forma de realização, R7 tomado juntamente com L2, e o N ao qual são ambos unidos, forma um heterociclo de 3 a 8 membros substituído ou não substituído que pode conter um ou mais heteroátomos adicionais selecionados a partir de N, 0, S, ou P. Num outro aspeto desta forma de realização, cada um de R6 e R7 independentemente é H, alquilo, ou heteroarilo. Num outro aspeto desta forma de realização, R6 e R7 tomados juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 4-6 membros substituído ou não substituído que compreende 0 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, 0 ou S. Num outro aspeto desta forma de realização, L1 é -NH- ou -0-. Num outro aspeto desta forma de realização, R1 é alquilo, alquilo substituído, heteroalquilo, heteroalquilo substituído, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo substituído, carbociclilalquilo ou carbociclilalquilo substituído.
Numa forma de realização de Fórmula II, -Y-Z- é -CR4R5- em que cada R4 ou R5 é independentemente H ou CH3 e D é um heterociclilo ou heteroarilo em que o dito heterociclilo ou heteroarilo compreende um a quatro átomos de azoto. Num outro aspeto desta forma de realização, D é piridinilo opcionalmente substituído, piperidinilo opcionalmente substituído, piperazinilo opcionalmente substituído ou 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo opcionalmente substituído. Num outro aspeto desta forma de realização, L1 é -NH- ou -0-. Num outro aspeto desta forma de realização, R1 é alquilo, alquilo substituído, heteroalquilo, heteroalquilo substituído, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo substituído, carbociclilalquilo ou carbociclilalquilo substituído.
Numa forma de realização de Fórmula II, -Y-Z- é -CR4R5- em que R4 e R5 tomados juntamente com o carbono ao qual são unidos é -C(0É- e D é carbociclilo, carbociclilo substituído, heterociclilo ou heterociclilo substituído em que o dito carbociclilo, carbociclilo substituído, heterociclilo ou heterociclilo substituído é substituído com um ou dois -L/-NRSR7. Num outro aspeto desta forma de realização, D é um carbociclilo de 3 a 12 membros ou heterociclilo de 3 a 12 membros em que o dito carbociclilo ou heterociclilo é substituído com -L2-NR6R7. Num outro aspeto desta forma de realização, D é fenilo, bifenilo ou piridinilo em que o dito fenilo, bifenilo ou piridinilo é substituído com -L2-NR6R'. Num outro aspeto desta forma de realização, Rfa e R7 independentemente são H, alquilo, heteroalquilo, ou, juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos, formam um heterociclilo substituído ou não substituído. Num outro aspeto desta forma de realização, R6 e R7 tomados juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um anel mono ou bicíclico, saturado, parcialmente saturado, ou insaturado de 4 a 10 membros que contém de 0 a 3 heteroátomos adicionais selecionados a partir de N, 0, ou S. Num outro aspeto desta forma de realização, R7 tomado juntamente com L2, e o N ao qual são ambos unidos, forma um heterociclo de 3 a 8 membros substituído ou não substituído que pode conter um ou mais heteroátomos adicionais selecionados a partir de N, 0, S, ou P. Num outro aspeto desta forma de realização, cada um de R6 e R' independentemente é H, alquilo, ou heteroarilo. Num outro aspeto desta forma de realização, Rs e R7 tomados juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 4-6 membros substituído ou não substituído que compreende 0 a 2 heteroãtomos selecionados a partir de N, 0 ou S. Num outro aspeto desta forma de realização, L1 é -NH- ou -0-. Num outro aspeto desta forma de realização, R1 é alquilo, alquilo substituído, heteroalquilo, heteroalquilo substituído, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo substituído, carbociclilalquilo ou carbociclilalquilo substituído.
Numa forma de realização de Fórmula II, -Y-Z- é -CR4R5- em que R4 e R5 tomados juntamente com o carbono ao qual são unidos é -C(0É- e D é um heterociclilo ou heteroarilo em que o dito heterociclilo ou heteroarilo compreende um a quatro átomos de azoto. Num outro aspeto desta forma de realização, D é piridinilo opcionalmente substituído, piperidinilo opcionalmente substituído, piperazinilo opcionalmente substituído ou 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo opcionalmente substituído. Num outro aspeto desta forma de realização, L1 é -NH- ou -0-. Num outro aspeto desta forma de realização, R* é alquilo, alquilo substituído, heteroalquilo, heteroalquilo substituído, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo substituído, carbociclilalquilo ou carbociclilalquilo substituído.
Numa forma de realização de Fórmula II, -Y-Z- é -CH2CH2- e D é carbociclilo, carbociclilo substituído, heterociclilo ou heterociclilo substituído em que o dito carbociclilo, carbociclilo substituído, heterociclilo ou heterociclilo substituído é substituído com um ou dois -If-NRSR'. Num outro aspeto desta forma de realização, D é um carbociclilo de 3 a 12 membros ou heterociclilo de 3 a 12 membros em que o dito carbociclilo ou heterociclilo é substituído com -L2-NR6R7. Num outro aspeto desta forma de realização, D é fenilo, bifenilo ou piridinilo em que o dito fenilo, bifenilo ou piridinilo é substituído com -L2-NRSR'. Num outro aspeto desta forma de realização, R6 e R7 independentemente são H, alquilo, heteroalquilo, ou, juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos, formam um heterociclilo substituído ou não substituído. Num outro aspeto desta forma de realização, R6 e R7 tomados juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um anel mono ou bicíclico, saturado, parcialmente saturado, ou insaturado de 4 a 10 membros que contém de 0 a 3 heteroátomos adicionais selecionados a partir de N, 0, ou S. Num outro aspeto desta forma de realização, R7 tomado juntamente com L2, e o N ao qual são ambos unidos, forma um heterociclo de 3 a 8 membros substituído ou não substituído que pode conter um ou mais heteroátomos adicionais selecionados a partir de N, 0, S, ou P. Num outro aspeto desta forma de realização, cada um de R6 e R7 independentemente é H, alquilo, ou heteroarilo. Num outro aspeto desta forma de realização, R6 e R7 tomados juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 4-6 membros substituído ou não substituído que compreende 0 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, 0 ou S. Num outro aspeto desta forma de realização, L1 é -NH- ou -0-. Num outro aspeto desta forma de realização, R1 é alquilo, alquilo substituído, heteroalquilo, heteroalquilo substituído, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo substituído, carbociclilalquilo ou carbociclilalquilo substituído.
Numa forma de realização de Fórmula II, -Y-Z- é -CH2CH2- e D é um heterociclilo ou heteroarilo em que o dito heterociclilo ou heteroarilo compreende um a quatro átomos de azoto. Num outro aspeto desta forma de realização, D é piridinilo opcionalmente substituído, piperidinilo opcionalmente substituído, piperazinilo opcionalmente substituído ou 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinilo opcionalmente substituído. Num outro aspeto desta forma de realização, L1 é -NH- ou -0- . Num outro aspeto desta forma de realização, R1 é alquilo, alquilo substituído, heteroalquilo, heteroalquilo substituído, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo substituído, carbociclilalquilo ou carbociclilalquilo substituído.
Numa forma de realização da presente revelação, o composto de Fórmula II é representado pela Fórmula Ia:
ía ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L1 é -N H- ou -0-+ R1 é alquilo, alquilo substituído, heteroalquilo, heteroalquilo substituído, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo substituído, carbociclilalquilo ou carbociclilalquilo substituído+ cada um de R4 e R5 independentemente é H ou Ci-C6 alquilo ou R4 e R5 tomados juntamente com o carbono ao qual são unido é -C(0É- + X1 é Ci-Cs alquileno, Ci-C6 heteroalquileno ou C;L-C6 heteroalquileno substituído+ D é fenilo, bifenilo ou piridinilo, em que o dito fenilo, bifenilo ou piridinilo é substituído com -L2-NR5R7+ ou D é piridinilo, piperidinilo, piperazinilo ou 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo+ n é 0 ou 1 + R3 é halogénio, ciano, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, haloalquilo, -C(0É0R8, - C(OÉNR9R10 ou -CH0+ I/: é C].-C6 alquileno ou uma ligação covalenten- cada um de Rs e R7 independentemente é H, alquilo, ou heteroarilo+ ou R6 e R; tomados juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 4-6 membros substituído ou não substituído que compreende 0 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, 0 ou S.
Numa forma de realização de Fórmula Ia, cada um de R4 e R5 independentemente é H ou Ci-C6 alquilo. Numa outra forma de realização de Fórmula Ia, cada um de R4 e R5 é H. Numa outra forma de realização de Fórmula Ia, R4 e R5 tomados juntamente com o carbono ao qual são unidos é -C(0É-. Numa outra forma de realização de Fórmula Ia, L1 é -0-. Numa outra forma de realização de Fórmula Ia, L1 é -NH-. Numa outra forma de realização de Fórmula Ia, X1 é Ci-C6 alquileno. Numa outra forma de realização de Fórmula Ia, X1 é Ci-Cs heteroalquileno. Numa outra forma de realização de Fórmula Ia, X1 é Ci-C6 heteroalquileno substituído. Numa outra forma de realização de Fórmula Ia, X1 é -CH2-. Numa outra forma de realização de Fórmula Ia, D é fenilo, bifenilo ou piridinilo, em que o dito fenilo, bifenilo ou piridinilo é substituído com -L2-NR6R7. Numa outra forma de realização de Fórmula Ia, D é piridinilo, piperidinilo, piperazinilo ou 1,2,3,4 -tetrahidroisoquinolinilo. Numa outra forma de realização de Fórmula Ia, L2 é -CH2- . Numa outra forma de realização de Fórmula Ia, cada um de R6 e R7 independentemente é H, alquilo, ou heteroarilo. Numa outra forma de realização de Fórmula Ia, RD e R7 tomados juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 4-6 membros substituído ou não substituído que compreende 0 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, 0 ou S.
Numa forma de realização de Fórmula Ia, cada um de R4 e R5 independentemente é H ou CH3 e D é fenilo, bifenilo ou piridinilo, em que o dito fenilo, bifenilo ou piridinilo é substituído com -L2-NR6R'. Mum outro aspeto desta forma de realização, cada um de RD e R7 independentemente é H, alquilo, ou heteroarilo. Num outro aspeto desta forma de realização, R6 e R; tomados juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 4-6 membros substituído ou não substituído que compreende 0 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, 0 ou S. Num outro aspeto desta forma de realização, L2 é -CH2-. Num outro aspeto desta forma de realização, X1 é -CH2-. Num outro aspeto desta forma de realização, L1 é -0-. Num outro aspeto desta forma de realização, L1 é -NH- .
Numa forma de realização de Fórmula Ia, cada um de R4 e Ra independentemente é H ou CH3 e D é piridinilo, piperidinilo, piperazinilo ou 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinilo. Num outro aspeto desta forma de realização, X1 é -CH2-. Num outro aspeto desta forma de realização, X1 é C±-C6 alquileno. Num outro aspeto desta forma de realização, X1 é Ci-Cs heteroalquileno. Num outro aspeto desta forma de realização, X1 é Ci-C6 heteroalquileno substituído. Num outro aspeto desta forma de realização, L1 é -0-. Num outro aspeto desta forma de realização, L1 é -NH- .
Numa forma de realização de Fórmula Ia, R4 e R5 tomados juntamente com o carbono ao qual são unidos é -C(0E- e D é fenilo, bifenilo ou piridinilo, em que o dito fenilo, bifenilo ou piridinilo é substituído com -L2-NR6R7. Num outro aspeto desta forma de realização, cada um de R6 e R7 independentemente é H, alquilo, ou heteroarilo. Num outro aspeto desta forma de realização, R6 e R7 tomados juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 4-6 membros substituído ou não substituído que compreende 0 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, 0 ou S. Num outro aspeto desta forma de realização, L2 é -CH2-. Num outro aspeto desta forma de realização, X1 é -CH2-. Num outro aspeto desta forma de realização, L1 é -0-.
Num outro aspeto desta forma de realização, L1 é -NH- .
Numa forma de realização de Fórmula Ia, R4 e R5 tomados juntamente com o carbono ao qual são unidos é -C(OÉ- e D é piridinilo, piperidinilo, piperazinilo ou 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo. Num outro aspeto desta forma de realização, X1 é -CH2-. Num outro aspeto desta forma de realização, X1 é Ci-C6 alquileno. Num outro aspeto desta forma de realização, X1 é Ci-C6 heteroalquileno. Num outro aspeto desta forma de realização, X1 é Ci-C6 heteroalquileno substituído. Num outro aspeto desta forma de realização, L1 é -0-. Num outro aspeto desta forma de realização, L1 é -NH-.
Numa forma de realização da presente revelação, o composto de Fórmula II é representado pela Fórmula lia:
S13 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L1 é -N H- ou -0-+ R1 é alquilo, alquilo substituído, heteroalquilo, heteroalquilo substituído, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo substituído, carbociclilalquilo ou carbociclilalquilo substituído+ cada um de R4 e Rb independentemente é H ou Ci-C6 alquilo ou quaisquer R4 e R5 no mesmo átomo de carbono quando tomados juntamente com o carbono ao qual são unidos é -C(0É- + X1 é Ci.-C6 alquileno, Ci.-C6 heteroalquileno ou Ci-C6 heteroalquileno substituído+ D é fenilo, bifenilo ou piridinilo, em que o dito fenilo, bifenilo ou piridinilo é substituído com -L2-NR6R7+ ou D é piridinilo, piperidinilo, piperazinilo ou 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinilo+ n é 0 ou 1+ R3 é halogénio, ciano, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, haloalquilo, -C(OÉOR8, - C(OÉNR9Ri0 ou -CHO+ L2 é Ci-Ce alquileno ou uma ligação covalente+ cada um de R° e R' independentemente é H, alquilo, ou heteroarilo+ ou R6 e R7 tomados juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 4-6 membros substituído ou não substituído que compreende 0 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, 0 ou S.
Numa forma de realização de Fórmula lia, cada um de R4 e R5 independentemente é H ou Ci~C6 alquilo. Numa outra forma de realização de Fórmula lia, cada um de R4 e R5 é H.
Numa outra forma de realização de Fórmula lia, L1 é -0-.
Numa outra forma de realização de Fórmula lia, L1 é -NH-.
Numa outra forma de realização de Fórmula lia, X1 é Ci-C6 alquileno. Numa outra forma de realização de Fórmula lia, X1 é Ci~C6 heteroalquileno. Numa outra forma de realização de Fórmula lia, X1 é Ci~C6 heteroalquileno substituído. Numa outra forma de realização de Fórmula lia, X1 é -CH2- . Numa outra forma de realização de Fórmula lia, D é fenilo, bifenilo ou piridinilo, em que o dito fenilo, bifenilo ou piridinilo é substituído com -L2-NR6R7. Numa outra forma de realização de Fórmula lia, D é piridinilo, piperidinilo, ou piperazinilo. Numa outra forma de realização de Fórmula lia, L2 é -CH2-. Numa outra forma de realização de Fórmula lia, cada um de RD e R7 independentemente é H, alquilo, ou heteroarilo. Numa outra forma de realização de Fórmula lia, R6 e R7 tomados juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 4-6 membros substituído ou não substituído que compreende 0 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, 0 ou S.
Numa forma de realização de Fórmula lia, cada um de R4 e R° independentemente é H ou CH3 e D é fenilo, bifenilo ou piridinilo, em que o dito fenilo, bifenilo ou piridinilo é substituído com -L2-NR°R7. Num outro aspeto desta forma de realização, cada um de R6 e R7 independentemente é H, alquilo, ou heteroarilo. Num outro aspeto desta forma de realização, R6 e R7 tomados juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 4-6 membros substituído ou não substituído que compreende 0 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, 0 ou S. Num outro aspeto desta forma de realização, L2 é -CH2-. Num outro aspeto desta forma de realização, X1 é -CH2-. Num outro aspeto desta forma de realização, L1 é -0-. Num outro aspeto desta forma de realização, 1/ é -NH-.
Numa forma de realização de Fórmula lia, cada um de R4 e R5 independentemente é H ou CH3 e D é piridinilo, piperidinilo, piperazinilo ou 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinilo. Num outro aspeto desta forma de realização, X1 ê -CH2-. Num outro aspeto desta forma de realização, X1 é Ci-C6 alquileno. Num outro aspeto desta forma de realização, X1 é Ci-C6 heteroalquileno. Num outro aspeto desta forma de realização, X1 é Ci~C5 heteroalquileno substituído. Num outro aspeto desta forma de realização, L1 é -0-. Num outro aspeto desta forma de realização, L1 é -NH- .
Exemplos de compostos de Fórmula II incluem:
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster dos mesmos. Definições A não ser que indicado de outro modo, os seguintes termos e frases usados no presente documento possuem os seguintes significados. 0 facto de um termo ou frase em particular não ser especificamente definido não deve ser correlacionado com indefinição ou ausência de clareza, mas sim que os termos no presente documento apresentados são usados com seu significado comum. Quando são usados no presente documento nomes comerciais, os requerentes visam incluir independentemente o nome comercial do produto do e o (sÉ ingrediente(sÉ farmacêutico(sÉ ativo(sÉ do nome comercial do produto. 0 termo "que trata", e equivalentes gramaticais deste, quando usado no contexto de tratamento de uma doença, significa retardar ou interromper a progressão de uma doença, ou melhorar pelo menos um sintoma de uma doença, mais preferentemente, a melhora de mais de um sintoma de uma doença. Por exemplo, o tratamento de uma infeção pelo vírus da hepatite C pode incluir a redução da carga virai de VHC num ser humano infetado pelo VHC e/ou redução da gravidade da icterícia presente num ser humano infetado pelo VHC. "Alquilo" é hidrocarboneto que contém átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos. Por exemplo, um grupo alquilo pode ter 1 a 20 átomos de carbono (isto é, C1-C20 alquiloÉ, 1 a 10 átomos de carbono (isto é, C1-C10 alquiloÉ, ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, Ci-C6 alquiloÉ. Exemplos de grupos alquilo adequados incluem, mas não se limitam a, metilo (Me, -CH3É, etilo (Et,-CH2CH3É, 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3É, 2-propilo (_i-Pr, i_- propilo, -CH(CH3É2É, 1-butilo (n-Bu, n-butilo, CH2CH2CH2CH3É, 2- metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, CH2CH (CH3É2É, 2-butilo (j3-Bu, £3-butilo, -CH (CH3ÉCH2CH3É, 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3É3É, 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3É, 2-pentilo ( - CH (CH3ÉCH2CH2CH3É, 3- pentilo (- CH (CH2CH3É2É, 2-metil-2-butilo {-C (CH3É2CH2CH3É, 3-metil-2-butilo (-CH (CH3ÉCH (CH3É2É, 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3É2É, 2-metil-1-butilo (-CH2CH (CH3ÉCH2CH3É, 1-hexilo ( - CH2CH2CH2CH2CH2CH3É, 2-hexilo (- CH (CH3ÉCH2CH2CH2CH3É, 3-hexilo (-CH(CH2CH3É(CH2CH2CH3ÉÉ, 2-metil-2-pentilo (-C (CH3É2CH2CH2CH3É, 3-metil -2-pentilo ( -CH (CH3ÉCH (CH3ÉCH2CH3É, 4 -metil-2 -pent ilo ( - CH (CH3ÉCH2CH (CH3É2É, 3-metil-3-pentilo ( -C (CH3É (CH2CH3É2É, 2-metil-3-pentilo ( - CH (CH2CH3ÉCH (CH3É2É, 2,3-dimetil-2-butilo (-C (CH3É2CH (CH3E2É, 3,3-dimetil-2-butilo (-CH (CH3ÉC (CH3É3, e octilo (- (CH2É7CH3É . "Alcoxi" significa um grupo que possui a fórmula -0-alquilo, em que um grupo alquilo, como definido acima, é anexado à molécula parente por meio de um átomo de oxigénio. A porção alquilo de um grupo alcoxi pode ter 1 a 20 átomos de carbono (ou seja, Ci-C2o alcoxiÉ, 1 a 12 átomos de carbono (ou seja, C1-C12 alcoxiÉ ou 1 a 6 átomos de carbono (ou seja, Ci-Cs alcoxiÉ. Exemplos de grupos alcoxi adequados incluem, mas não se limitam a, metoxi (-0-CH3 ou -OMeÉ, etoxi (-OCH2CH3 ou -OEtÉ, t-butoxi (-0-C(CH3É3 ou -OtBuÉ, e semelhantes. "Haloalquilo" é um grupo alquilo, como definido acima, em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo são substituídos com um átomo de halogénio. A porção alquilo de um grupo haloalquilo pode ter 1 a 20 átomos de carbono (ou seja, C1-C20 haloalquiloÉ, 1 a 12 átomos de carbono (ou seja, C1-C12 haloalquiloÉ ou 1 a 6 átomos de carbono (ou seja, Ci-C6 alquiloÉ. Exemplos de grupos haloalquilo adequados incluem, mas não se limitam a, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, e semelhantes. "Alcenilo" é um hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com pelo menos um sítio de insaturação, ou seja, uma ligação dupla carbono-carbono, sp2. Por exemplo, um grupo alcenilo pode ter 2 a 20 átomos de carbono (ou seja, C2-C20 alceniloÉ, 2 a 12 átomos de carbono (ou seja, C2-Ci2 alcenilÉ ou 2 a 6 átomos de carbono (ou seja, C2-C6 alceniloÉ. Exemplos de grupos alcenilo adequados incluem, mas não se limitam a, etileno, vinilo (-CH=CH2É, alilo (- CH2CH=CH2É, ciclopentenilo (-C5H7É e 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2É. "Alcinilo" é um hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com pelo menos um sítio de insaturação, ou seja, uma ligação tripla carbono-carbono, sp. Por exemplo, um grupo alcinilo pode ter 2 a 20 átomos de carbono (ou seja, C2-C2o alciniloÉ, 2 a 12 átomos de carbono (ou seja, C2-Ci2 alcinoÉ ou 2 a 6 átomos de carbono (ou seja, C2-C6 alciniloÉ.
Exemplos de grupos alcinilo adequados incluem, mas não se limitam a, acetilénico (-C=CHÉ, propargilo (-CH2OCHÉ, e semelhantes. "Alquileno" refere-se a um radical hidrocarboneto saturado, ramificado ou de cadeia linear ou cíclico que possui dois centros do radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio dos mesmos átomos de carbono ou de dois átomos de carbono diferentes de um alcano parente. Por exemplo, um grupo alquileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono ou 1 a 6 átomos de carbono. Radicais alquileno típicos incluem, mas não se limitam a, metileno (-CH2-É, 1,1-etileno (-CH(CH3É-É, 1,2 -etileno (-CH2CH2-É, 1,1-propileno ( - CH (CH2CH3É-É, 1,2-propileno (-CH2CH (CH3É-É, 1,3-propileno (-CH2CH2CH2-É, 1,4 -butileno (-CH2CH2CH2CH2-É, e semelhantes . "Alcenileno" refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado, ramificado ou de cadeia linear ou cíclico que possui dois centros do radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio dos mesmos átomos de carbono ou de dois átomos de carbono diferentes de um alceno parente. Por exemplo, um grupo alcenileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Radicais alcenileno típicos incluem, mas não se limitam a, 1,2-etileno (-CH=CH-É. "Alcinileno" refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado, ramificado ou de cadeia linear ou cíclico que possui dois centros do radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio dos mesmos átomos de carbono ou de dois átomos de carbono diferentes de um alcino parente. Por exemplo, um grupo alcinileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Radicais alcinileno típicos incluem, mas não se limitam a, acetileno (-C^c-É, propargilo (-CH2C=C-É e 4-pentinilo ( -CH2CH2CH2C=C-É . "Aminoalquilo" refere-se a um radical alquilo acíclico no qual um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical amino. "Amidoalquilo" refere-se a um radical alquilo acíclico no qual um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um grupo -NRaCOR°, em que Ra é hidrogénio ou alquilo e Rb é alquilo, alquilo substituído, arilo ou arilo substituído, como definido no presente documentos, por exemplo, - (CH2É2-NHC (OÉCH3, - (CH2É3-NH-C (OÉ-CH3, e semelhantes. "Arilo" significa um radical hidrocarboneto monovalente aromático derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático parente. Por exemplo, um grupo arilo pode ter 6 a 20 átomos de carbono, 6 a 14 átomos de carbono ou 6 a 12 átomos de carbono. Grupos arilo típicos incluem, mas não se limitam a, radicais derivados de benzeno (por exemplo, feniloÉ, benzeno substituído, naftaleno, antraceno, bifenilo, e semelhantes. "Arileno" refere-se a um arilo, como definido acima, que possui dois centros do radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio dos mesmos átomos de carbono ou de dois átomos de carbono diferentes de um arilo parente. Radicais arileno típicos incluem, mas não se limitam a, fenileno. "Arilalquilo" refere-se a um radical alquilo acíclico no qual um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical arilo. Grupos arilalquilo típicos incluem, mas não se limitam a, benzilo, 2-feniletan-l-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-l-ilo, naftobenzilo, 2-naftofeniletan-l-ilo, e semelhantes. 0 grupo arilalquilo pode compreender 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquilo é 1 a 6 átomos de carbono e a porção arilo é 6 a 14 átomos de carbono. "Arilalcenilo" refere-se a um radical alcenilo acíclico no qual um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono sp2, é substituído com um radical arilo. A porção arilo do arilalcenilo pode incluir, por exemplo, qualquer um dos grupos arilo revelados no presente documento, e a porção alcenilo do arilalcenilo pode incluir, por exemplo, qualquer um dos grupos alcenilo revelados no presente documento. 0 grupo arilalcenilo pode compreender 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alcenilo é 1 a 6 átomos de carbono e a porção arilo é 6 a 14 átomos de carbono. "Arilalcinilo" refere-se a um radical alcinilo acíclico no qual um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono, é substituído com um radical arilo. A porção arilo do arilalcinilo pode incluir, por exemplo, qualquer um dos grupos arilo revelados no presente documento, e a porção alcinilo do arilalcinilo pode incluir, por exemplo, qualquer um dos grupos alcinilo revelados no presente documento. 0 grupo arilalcinilo pode compreender 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alcinilo é 1 a 6 átomos de carbono e a porção arilo é 6 a 14 átomos de carbono. "Halogénio" refere-se a F, Cl, Br ou I.
Como usado no presente documento, o termo "haloalquilo" refere-se a um grupo alquilo, como definido no presente documento, que é substituído com pelo menos um halogénio. Exemplos de grupos "haloalquilo" de cadeia ramificada ou linear, como usados no presente documento, incluem, mas não se limitam a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo e t-butilo substituídos independentemente com um ou mais halogénios, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo. 0 termo "haloalquilo" deve ser interpretado como incluindo como substituintes grupos perfluoralquilo como, por exemplo, -CF3.
Como usado no presente documento, o termo "haloalcoxi" refere-se a um grupo -0Ra, em que Ra é um grupo haloalquilo, como definido no presente documento. Como exemplos não limitantes, grupos haloalcoxi incluem 0(CH2ÉF, -0(CHÉF2 e -ocf3. 0 termo "substituído", em referência aos grupos alquilo, arilo, arilalquilo, carbociclilo, heterociclilo e a outros grupos usados no presente documento, por exemplo, "alquilo substituído", "arilo substituído", "arilalquilo substituído", "heterociclilo substituído" e "carbociclilo substituído" significa um grupo alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heterociclilo, carbociclilo, respetivamente, no qual um ou mais átomos de hidrogénio são, cada um, independentemente, substituídos com um substituinte não hidrogénio. Substituintes típicos incluem, mas não se limitam a, -X, -R, -0-, =0, -0R, -SR, -S-, -NR2, -N (%ÉR3, =NR, -CX3, -CRX2, -CR2X, -CN, -0CN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NRC(=0ÉR, -NRC (=0É0R, -NRC (=0ÉNRR, C(=0ÉNRR, -C(=0É0R, -0C(=0ÉNRR, -0C(=0É0R, -C(=0ÉR, S (=0É20R, -S (=0É2R, -OS (=0É20R, -S (=0É2NR, -S (=0ÉR, NRS(=0É2R, -NRS( = 0É2NRR, -NRS (=0É20R, -0P(=0É (0RÉ2, -P(=0É (0RÉ2í -P(0É (ORÉ (OÉR, -C(=0ÉR, -C(=SÉR, -C(=0É0R, C(=SÉ0R, -C(=0ÉSR, -C(=SÉSR, -C(=0ÉNRR, -C(=SÉNRR, C(=NRÉNRR, -NRC (=NRÉNRR, em que cada X é independentemente um halogénio: F, Cl, Br ou 1+ e cada R é independentemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, um heterociclo, ou um grupo de proteção ou porção de pró-fármaco. Grupos divalentes também podem ser similarmente substituídos.
Os peritos na especialidade reconhecerão que, quando porções como "alquilo", "arilo", "heterociclilo" etc. são substituídas com um ou mais substituintes, elas poderiam alternativamente ser denominadas porções "alquileno", "arileno", "heterociclileno" etc. (ou seja, indicando que pelo menos um dos átomos de hidrogénio das porções "alquilo", "arilo", "heterociclilo" parentes foi substituído com o (sÉ substituinte(sÉ indicados(sÉÉ. Quando porções como "alquilo", "arilo", "heterociclilo" etc. são no presente documento citadas como "substituídas" ou são mostradas num diagrama como sendo substituídas (ou opcionalmente substituídas, por exemplo, quando o número de substituintes varia de zero a um número inteiro positivoÉ, então se entende que os termos "alquilo", "arilo", "heterociclilo" etc. são intercambiáveis com "alquileno", "arileno", "heterociclileno" etc. "Heteroalquilo" refere-se a um grupo alquilo no qual um ou mais átomos de carbono foram substituídos com um heteroãtomo, por exemplo, 0, N ou S. Por exemplo, se o átomo de carbono do grupo alquilo que está anexado à molécula parente é substituído com um heteroátomo (por exemplo, 0, N ou SÉ, os grupos heteroalquilo resultantes são, respetivamente, um grupo alcoxi (por exemplo, -0CH3 etc. É, uma amina (por exemplo, -NHCH3, -N(CH3É2, e semelhantesÉ ou um grupo tioalquilo (por exemplo, -SCH3É. Se um átomo de carbono não terminal do grupo alquilo que não está anexado à molécula parente é substituído com um heteroátomo (por exemplo, 0, N ou SÉ, os grupos heteroalquilo resultantes são, respetivamente, um alquil éter (por exemplo, -CH2CH2-0-CH3 etc. É, uma alquilo amina (por exemplo, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3É2, e semelhantesÉ ou um tioalquil éter (por exemplo, -CH2-S-CH3É. Se um átomo de carbono terminal do grupo alquilo é substituído com um heteroátomo (por exemplo, 0, N ou SÉ, os grupos heteroalquilo resultantes são, respetivamente, um grupo hidroxialquilo (por exemplo, -CH2CH2-OHÉ, um grupo aminoalquilo (por exemplo, -CH2NH2É ou um grupo alquilo tiol (por exemplo, -CH2CH2-SHÉ. Um grupo heteroalquilo pode ter, por exemplo, 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono ou 1 a 6 átomos de carbono. Um grupo heteroalquilo Ci-Cs significa um grupo heteroalquilo que possui 1 a 6 átomos de carbono. "Heterociclo" ou "heterociclilo", como usado no presente documento, inclui, apenas como exemplo e não como limitação, aqueles heterociclos descritos em Paquette, Leo A.+ Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, Nova York, 1968É, particularmente Capítulos 1, 3, 4, 6, 7 e 9+ "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monoqraphs" (John Wiley & Sons, Nova York, 1950 até o presenteÉ, em particular os Volumes 13, 14, 16, 19 e 28+ e J. Am. Chem. Soc. (1960É 82: 5.566. Numa forma de realização específica da revelação, "heterociclo" inclui um "carbociclo", como definido no presente documento, em que um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4É átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo (por exemplo, O, N, P ou SÉ, Os termos "heterociclo" ou "heterociclilo" incluem anéis saturados, anéis parcialmente insaturados e anéis aromáticos (ou seja, anéis heteroaromáticosÉ. Heterociclos incluem anéis aromáticos e não aromáticos, mono-, bi- e policíclicos, sejam eles fundidos, em ponte ou espiro. Como usado no presente documento, o termo "heterociclo" abrange, mas não se limita a "heteroarilo".
Heterociclilos substituídos incluem, por exemplo, anéis heterocíclicos substituídos com qualquer um dos substituintes revelados no presente documento, incluindo grupos carbonilo. Um exemplo não limitante de um heterociclilo substituído com carbonilo ê:
Exemplos de heterociclos incluem por meio de exemplo e não limitação piridilo, diidropiridilo, tetrahidropiridilo (piperidiloÉ, tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado com enxofre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, azetidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, lH-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, β-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoilo e bis-tetrahidrofuranilo:
Por meio de exemplo e não limitação, heterociclos ligados por carbono estão ligados na posição 2, 3, 4, 5 ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5 ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5 ou 6 de uma pirimidina, posição 2, 3, 5 ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4 ou 5 de um furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetrahidropirrol, posição 2, 4 ou 5 de um oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4 ou 5 de um isoxazol, pirazol ou isotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2, 3 ou 4 de uma azetidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 de uma quinolina, ou posição 1, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 de uma isoquinolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados por carbono incluem 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo ou 5-tiazolilo.
Por meio de exemplo e não limitação, heterociclos ligados por azoto estão ligados na posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3 -imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posição 2 de um isoindol ou isoindolina, posição 4 de um morfolino e posição 9 de um carbazol ou 1-carbolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados por azoto incluem 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1 -imidazolilo, 1-pirazolilo e 1-piperidinilo. "Heterociclileno" refere-se a um heterociclilo, como definido no presente documento, derivado por substituição de um átomo de hidrogénio de um átomo de carbono ou heteroátomo de um heterociclilo, com uma valência aberta. Similarmente, "heteroarileno" refere-se a um heterociclileno aromático. "Heterociclilalquilo" refere-se a um radical alquilo aciclico no qual um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical heterociclilo (ou seja, uma porção heterociclil-alquilenoÉ. Grupos heterociclilo típicos alquilo incluem, mas não se limitam a, heterociclil-CH2-, 2-(heterociclilÉetan-1-ilo, e semelhantes, em que a porção "heterociclilo" inclui qualquer um dos grupos heterociclilo descritos acima, incluindo aqueles descritos em Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. Os peritos na especialidade também compreenderão que o grupo heterociclilo pode ser anexado à porção alquilo do heterociclilalquilo por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, desde que o grupo resultante seja quimicamente estável. 0 grupo heterociclilalquilo compreende 2 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquilo do grupo arilalquilo compreende 1 a 6 átomos de carbono, e a porção heterociclilo compreende 1 a 14 átomos de carbono. Exemplos de heterociclilalquilos incluem, por meio de exemplo e não como limitação, heterociclos de 5 membros contendo enxofre, oxigénio e/ou azoto como, por exemplo, tiazolilmetilo, 2-tiazoliletan-l-ilo, imidazolilmetilo, oxazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, e semelhantes, heterociclos de 6 membros contendo enxofre, oxigénio e/ou azoto como, por exemplo, piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, piridinilmetilo, piridizilmetilo, pirimidilmetilo, pirazinilmetilo, e semelhantes. "Heterociclilalcenilo" refere-se a um radical alcenilo acíclico no qual um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono sp2, é substituído com um radical heterociclilo (ou seja, uma porção heterociclilalcenilenoÉ. A porção heterociclilo do grupo heterociclilalcenilo inclui qualquer um dos grupos heterociclilo descritos no presente documento, incluindo aqueles descritos em Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, e a porção alcenilo do grupo heterociclilalcenilo inclui qualquer um dos grupos alcenilo revelados no presente documento. Os peritos na especialidade também compreenderão que o grupo heterociclilo pode ser anexado à porção alcenilo do heterociclilalcenilo por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, desde que o grupo resultante seja quimicamente estável. 0 grupo heterociclilalcenilo compreende 2 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alcenilo do grupo heterociclilalcenilo compreende 1 a 6 átomos de carbono e a porção heterociclilo compreende 1 a 14 átomos de carbono. "Heterociclilalcinilo" refere-se a um radical alcinilo acíclico no qual um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono sp3, é substituído com um radical heterociclilo (ou seja, uma porção heterociclilalcinilenoÉ. A porção heterociclilo do grupo heterociclilalcinilo inclui qualquer um dos grupos heterociclilo descritos no presente documento, incluindo aqueles descritos em Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, e a porção alcinilo do grupo heterociclilalcinilo inclui qualquer um dos grupos alcinilo revelados no presente documento. Os peritos na especialidade também compreenderão que o grupo heterociclilo pode ser anexado à porção alcinilo do heterociclilalcinilo por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, desde que o grupo resultante se j a quimicamente estável. 0 grupo heterociclilalcinilo compreende 2 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alcinilo do grupo heterociclilalcinilo compreende 1 a 6 átomos de carbono e a porção heterociclilo compreende 1 a 14 átomos de carbono. "Heteroarilo" refere-se a um heterociclilo monovalente aromático que possui pelo menos um heteroátomo no anel. Exemplos não limitativos de heteroátomos adequados que podem ser incluídos no anel aromático incluem oxigénio, enxofre e azoto. Exemplos não limitativos de anéis heteroarilo incluem todos aqueles listados na definição de "heterociclilo", incluindo piridinilo, pirrolilo, oxazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, piridazilo, pirimidilo, pirazilo, e semelhantes. Heteroarilo também inclui heterociclilo monovalente aromático que compreende uma porção arilo e um grupo heteroarilo. Exemplos não limitativos desses heteroarilos são:
"Carbociclo" ou "carbociclilo" refere-se a um anel saturado, parcialmente insaturado ou aromático que possui 3 a 7 átomos de carbono como um monociclo, 7 a 12 átomos de carbono como um biciclo, e até cerca de 2 0 átomos de carbono como um policiclo. Carbociclos monocíclicos possuem 3 a 6 átomos no anel, ainda mais tipicamente 5 ou 6 átomos no anel. Carbociclos bicíclicos possuem 7 a 12 átomos no anel, por exemplo, dispostos como um sistema biciclo (4,5É, (5,5É, (5,6É ou (6,6É, ou 9 ou 10 átomos no anel dispostos como um sistema biciclo (5,6É ou (6,6É. Carbociclos incluem anéis aromáticos e não aromáticos, mono-, bi- e policíclicos, sejam eles fundidos, em ponte ou espiro.
Exemplos não limitativos de carbociclos monocíclicos incluem os grupos cicloalquis como, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, l-ciclopent-2-enilo, l-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-l-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo ou grupos arilo como, por exemplo, fenilo, e semelhantes. Dessa forma, "carbociclo", como usado no presente documento, abrange, mas não se limita a "arilo", "fenilo" e "bifenilo". "Carbociclileno" refere-se a um carbociclilo ou carbociclo, como definido acima, que possui dois centros do radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio dos mesmos átomos de carbono ou de dois átomos de carbono diferentes de um carbociclilo parente. Radicais carbociclileno típicos incluem, mas não se limitam a, fenileno. Dessa forma, "carbociclileno", como usado no presente documento, abrange, mas não se limita a "arileno". "Carbociclilalquilo" refere-se a um radical alquilo acíclico no qual um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical carbociclilo como definido acima. Grupos carbociclilalquilo típicos incluem, mas não se limitam a, os grupos arilalquilo como, por exemplo, benzilo, 2-feniletan-l-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-l-ilo, naftobenzilo, 2-naftofeniletan-l-ilo, ou os grupos cicloalquilalquilo como, por exemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo, ciclohexilmetilo, e semelhantes. 0 grupo arilalquilo pode compreender 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquilo é 1 a 6 átomos de carbono e a porção arilo é 6 a 14 átomos de carbono. 0 grupo cicloalquilalquilo pode compreender 4 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquilo é 1 a 6 átomos de carbono e o grupo cicloalquilo é 3 a 14 átomos de carbono. "Arilheteroalquilo" refere-se a um heteroalquilo, como definido no presente documento, no qual um átomo de hidrogénio, que pode ser anexado a um átomo de carbono ou a um heteroátomo, foi substituído com um grupo arilo como definido no presente documento. Os grupos arilo podem ser ligados a um átomo de carbono do grupo heteroalquilo, ou a um heteroátomo do grupo heteroalquilo, desde que o grupo arilheteroalquilo resultante proporcione uma porção quimicamente estável. Por exemplo, um grupo arilheteroalquilo pode ter as fórmulas gerais -alquileno-O-arilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquileno-NH-arilo, -alquileno-NH-alquileno-arilo, -alquileno-S-arilo, alquileno-S-alquileno-arilo, e semelhantes. Além disso, qualquer uma das porções alquileno nas fórmulas gerais acima pode ainda ser substituída com qualquer um dos substituintes definido no presente documentos ou exemplificados. "Heteroarilalquilo" refere-se a um grupo alquilo, como definido no presente documento, no qual um átomo de hidrogénio foi substituído com um grupo heteroarilo como definido no presente documento. Exemplos não limitativos de heteroarilo alquilo incluem -CH2-piridinilo, -CH2- pirrolilo, -CH2-oxazolilo, -CH2-indolilo, -CH2-isoindolilo, -CH2-purinilo, -CH2-furanilo, -CH2-tienilo, -CH2- benzofuranilo, -CH2-benzotiofenilo, -CH2-carbazolilo, -CH2-imidazolilo, -CH2-tiazolilo, - CH2 -i soxazolilo, -CH2- pirazolilo, -CH2-isotiazolilo, -CH2-quinolilo, -CH2- isoquinolilo, -CH2-piridazilo, -CH2-pirimidilo, -CH2- pirazilo, -CH(CH3É-piridinilo, -CH(CH3É-pirrolilo, -CH(CH3É-oxazolilo, -CH(CH3É-indolilo, -CH(CH3É-isoindolilo, CH(CH3É-purinilo, -CH(CH3É-furanilo, -CH(CH3É-tienilo, CH (CH3É-benzofuranilo, -CH (CH3É-benzotiof enilo, -CH(CH3É-carbazolilo, -CH(CH3É-imidazolilo, -CH(CH3É-tiazolilo, CH(CH3É-i soxazolilo, -CH(CH3É-pirazolilo, -CH(CH3É- isotiazolilo, -CH (CH3É-quinolilo, -CH(CH3É-isoquinolilo, -CH(CH3É-piridazilo, -CH(CH3É-pirimidilo, -CH(CH3É-pirazilo, e semelhantes. 0 termo "opcionalmente substituído", em referência a uma porção particular do composto das Fórmulas reveladas no presente documento, por exemplo, um grupo arilo opcionalmente substituído, refere-se a uma porção que possui 0, 1 ou mais substituintes.
Como será observado pelos peritos na especialidade, os compostos revelados no presente documento são capazes de existir em forma solvatada ou hidratada. 0 âmbito da presente revelação inclui tais formas. De novo, como será apreciado pelos peritos na especialidade, os compostos podem ser capazes de esterificação. 0 âmbito da presente revelação inclui ésteres e outros derivados fisiologicamente funcionais. 0 âmbito da presente revelação também inclui formas tautoméricas, especificamente "enóis" tautoméricos, como descrito no presente documento. Além disso, o âmbito da presente revelação inclui formas de pró-fãrmaco dos compostos descritos no presente documento. "Éster" significa qualquer éster de um composto no qual qualquer uma das funções --COOH da molécula é substituída por uma função -C(0) OR, ou em que qualquer uma das funções -OH da molécula é substituída com uma função -OC (0) R, em que a porção R do éster é qualquer grupo contendo carbono que forme uma porção éster estável, incluindo, mas não limitado a, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, e derivados substituídos destes. Ésteres também podem incluir ésteres -como descrito acima - de "enóis tautoméricos", por exemplo, como mostrado a seguir:
0 termo "éster dos mesmos" inclui, mas não se limita a ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. 0 termo "pró-fármaco" como usado no presente documento refere-se a qualquer composto que quando administrado a um sistema biológico gera a substância de fãrmaco, isto é, ingrediente ativo, como resultado de reação(õesÉ química(sÉ espontânea(sÉ, reação(õesÉ química(sÉ catalisada(sÉ por enzima, fotólise, e/ou reação(ÕesÉ química(sÉ metabólica(sÉ. Um pró-fãrmaco é assim um análogo covalentemente modificado ou forma latente de um composto terapeuticamente ativo.
Os peritos na especialidade reconhecerão que substituintes e outras porções dos compostos de Fórmula I ou II devem ser selecionados com a finalidade de proporcionar um composto que seja suficientemente estável para proporcionar um composto farmaceuticamente que pode ser formulado numa composição farmacêutica aceitavelmente estável. Compostos de Fórmula I ou II que possuem essa estabilidade são contemplados como incluídos no âmbito da presente revelação.
Como será observado pelos peritos na especialidade, os compostos da presente revelação podem conter um ou mais centros quirais. 0 âmbito da presente revelação inclui tais formas. De novo, como será apreciado pelos peritos na especialidade, o composto é capaz de esterificação. 0 âmbito da presente revelação inclui ésteres e outros derivados fisiologicamente funcionais. 0 âmbito da presente revelação também inclui formas tautoméricas, especificamente "enóis" tautoméricos como descrito no presente documento. Além disso, o âmbito da presente revelação inclui formas de pró-fármaco do composto descrito no presente documento.
Um composto de Fórmula Ia, lia ou II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem existir como polimorfos ou pseudopolimorfos diferentes. Como usado no presente documento, polimorfismo cristalino significa a habilidade de um composto cristalino existir em diferentes estruturas cristais. 0 polimorfismo geralmente pode ocorrer como uma resposta às alterações em temperatura, pressão, ou ambos. 0 polimorfismo também pode resultar de variações no processo de cristalização. Os polimorfos podem ser distinguidos por várias caraterísticas físicas conhecidas na técnica como, por exemplo, padrões de difração de raios-X, solubilidade e ponto de fusão. 0 polimorfismo cristalino pode resultar de diferenças no empacotamento cristal (polimorfismo por empacotamentoÉ ou diferenças no empacotamento entre diferentes confórmeros da mesma molécula (polimorfismo conformacionalÉ. Como usado no presente documento, pseudopolimorfismo cristalino significa a habilidade de um hidrato ou solvato de um composto existir em diferentes estruturas cristais. Os pseudopolimorfos da presente revelação podem existir em função de diferenças no empacotamento cristal (empacotamento pseudopolimorfismoÉ ou em função de diferenças no empacotamento entre diferentes confórmeros da mesma molécula (pseudopolimorfismo conformacionalÉ. A presente revelação compreende todos os polimorfos e pseudopolimorfos dos compostos de Fórmula III e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um composto de Fórmula Ia, lia ou II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis também podem existir como um sólido amorfo. Como usado no presente documento, um sólido amorfo é um sólido no qual não há uma ordem de longo alcance das posições dos átomos no sólido. Essa definição também se aplica quando o tamanho do cristal é de dois nanômetros ou menos. Aditivos, incluindo solventes, podem ser usados para criar as formas amorfas da presente revelação. A presente revelação compreende todas as formas amorfas dos compostos de Fórmula Ia, lia ou II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Alguns dos compostos descritos no presente documento contêm um ou mais centros quirais, ou podem de algum outro modo existir como estereoisómeros múltiplos. 0 âmbito da presente revelação inclui misturas de estereoisómeros, além de enantiómeros purificados ou misturas enantiomericamente/ diastereomericamente enriquecidas. Também estão incluídos dentro do âmbito da revelação os isómeros individuais dos compostos representados pelas fórmulas da presente revelação, além de quaisquer misturas total ou parcialmente equilibradas destes. A presente revelação também inclui os isómeros individuais dos compostos representados pelas fórmulas acima como misturas com isómeros destes nas quais um ou mais centros quirais estão invertidos. 0 termo "quiral" refere-se às moléculas que possuem a propriedade de não serem superponíveis com a imagem especular do parceiro, enquanto o termo "aquiral" refere-se às moléculas que são superponíveis com a imagem especular do parceiro. 0 termo "estereoisómeros" refere-se aos compostos que possuem constituição química idêntica, mas diferem com relação ao arranjo dos átomos ou grupos no espaço. "Diastereómero" refere-se a um estereoisómero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens especulares entre elas. Diastereómeros possuem propriedades físicas diferentes, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais e reatividades. Misturas de diastereómeros podem se separar sob procedimentos analíticos de alta resolução como, por exemplo, eletroforese e cromatografia. "Enantiómeros" referem-se a dois estereoisómeros de um composto que são imagens especulares não superponíveis uns dos outros.
Definições e convenções estereoquímicas no presente documento usadas geralmente seguem S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill "Dictionary of Chemical Terms" (1994É McGraw-Hill Book Company, Nova York+ e Eliel, E. e Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds" (1994É John Wiley & Sons, Inc., Nova York. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, ou seja, eles possuem a habilidade para rodar o plano do plano da luz polarizada. Na descrição de um composto opticamente ativo, os prefixos D e L ou R e S são usados para denotar a configuração absoluta da molécula em torno de seu(sÉ centro(sÉ quiral (isÉ. Os prefixos d e 1 ou (%É e (-É são empregados para designar o sinal de rotação do plano da luz polarizada pelo composto, com (-É ou 1 significando que o composto é levorrotatõrio. Um composto com prefixo de (%É ou d é dextrorrotatório. Para certa estrutura química, esses estereoisómeros são idênticos, exceto que são imagens especulares uns dos outros. Um estereoisómero específico também pode ser denominado um enantiómero, e uma mistura desses isómeros é frequentemente denominada uma mistura enantiomérica. Uma mistura de enantiómeros 50:50 é denominada uma mistura racémica ou um racemato, que pode ocorrer quando não houve nenhuma estereosseleção ou estereoespecificidade numa reação ou processo químico. Os termos "mistura racémica" e "racemato" referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas desprovidas de atividade ótica. A presente revelação inclui um sal ou solvato dos compostos descritos no presente documento, incluindo combinações destes como, por exemplo, um solvato de um sal. Os compostos da presente revelação podem existir em formas solvatadas, por exemplo, hidratadas, bem como em formas não solvatadas, e a presente revelação abrange todas essas formas.
Tipicamente, mas não absolutamente, os sais da presente revelação são sais farmaceuticamente aceitáveis, Sais englobados dentro do termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se aos sais atóxicos dos compostos desta revelação.
Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais de adição de ácido inorgânico como, por exemplo, cloreto, brometo, sulfato, fosfato e nitrato* sais de adição de ácido orgânico como, por exemplo, acetato, galactarato, propionato, sucinato, lactato, glicolato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato e ascorbato+ sais com aminoácidos ácidos como, por exemplo, aspartato e glutamato+ sais de metal alcalino como, por exemplo, sal de sódio e sal de potássio+ sais de metal alcalino terroso como, por exemplo, sal de magnésio e sal de cálcio+ sal de amónio* sais básicos orgânicos como, por exemplo, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolino, sal de diciclohexi lamina e sal de N,N'-dibenziletilenodiamina+ e sais com aminoácido básicos como, por exemplo, sal de lisina e sal de arginina. Os sais podem ser, em alguns casos, hidratos ou solvatos de etanol.
Grupos de Proteção
No contexto da presente revelação, grupos de proteção incluem frações de pró-fármaco e grupos químicos de proteção.
Grupos de proteção estão disponíveis, são comumente conhecidos e usados, e são opcionalmente usados para evitar reações secundários com o grupo protegido durante procedimentos sintéticos, ou seja, vias ou métodos para preparar os compostos da revelação. Pela maior parte, a decisão sobre quais grupos proteger, quando fazê-lo e a natureza do grupo químico de proteção "GP" dependerão da química da reação contra a qual será feita a proteção (por exemplo, condições ácidas, básicas, oxidativas, redutivas ou outrasÉ e da direção da síntese desejada. Os grupos GP não precisam ser, e geralmente não são, os mesmos se o composto é substituído com múltiplos GP. Em geral, o GP será usado para proteger grupos funcionais como, por exemplo, grupos carboxilo, hidroxilo, tio ou amino, e, dessa forma, evitar reações secundários ou de algum outro modo facilitar a eficiência sintética. A ordem de desproteção para gerar grupos desprotegidos livres é dependente da direção da síntese desejada e das condições de reação a serem encontradas, e pode ocorrer em qualquer ordem, como determinado pelo perito. Vários grupos funcionais dos compostos da revelação podem ser protegidos. Por exemplo, grupos de proteção para grupos -OH (sej a hidroxilo, ácido carboxílico, ácido fosfónico ou outras funçõesÉ incluem "grupos formadores de éter ou éster". Grupos formadores de éter ou éster são capazes de funcionar como grupos químicos de proteção nos esquemas sintéticos no presente documento apresentados. No entanto, alguns grupos de proteção de hidroxilo e tio não são grupos formadores de éter nem de éster, como será compreendido pelos peritos na especialidade, e são incluídos com amidas, como discutido a seguir.
Um número muito grande de grupos de proteção de hidroxilo e grupos formadores de amida e reações químicas de clivagem correspondentes são descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., Nova York, 1999, ISBN 0-471-16019-9É ("Greene"É. veja-se também Kocienski, Philip J. + "Protecting Groups" (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nova York, 1994É. Em particular, Capítulo 1, "Protecting Groups: An Overview", páginas 1-20, Capítulo 2, "Hydroxyl Protecting Groups", páginas 21-94, Capítulo 3, "Diol Protecting Groups", páginas 95-117, Capítulo 4, "Carboxyl
Protecting Groups", páginas 118-154, Capítulo 5, "Carbonyl Protecting Groups", páginas 155-184. Para grupos de proteção para ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico e outros grupos de proteção para ácidos, veja-se Greene, como apresentado a seguir. Esses grupos incluem, por meio de exemplo e não como limitação, ésteres, amidas, hidrazidas, e semelhantes.
Grupos de proteção formadores de Éter e Éster
Grupos formadores de éster incluem: (10 grupos formadores de éster de fosfonato, por exemplo, ésteres de fosfonamidato, ésteres de fosforotioato, ésteres de fosfonato e fosfon-bis-amidatos+ (20 grupos formadcoes de éster de carboxilo, e (30 grupos formadores de éste de enxofre, por exemplo, sulfonato, sulfato e sulfinato. Metabólitos dos Compostos da Revelação
Também estão dentro do âmbito desta revelação os produtos metabólicos in vivo dos compostos descritos no presente documento. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e semelhantes do composto administrado, primariamente devido a processos enzimáticos. Consequentemente, a revelação inclui compostos produzidos por um processo que compreende colocar em contato um composto desta revelação com um mamífero por um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico do mesmo. Tais produtos tipicamente são identificados por meio da preparação de um composto radiomarcado (por exemplo, Ch4 ou H30 da revelação, administrando-o parentericamente ntaa dose detetável (por exemplo, superior a cerca de 0,5 mg/kg0 a um animal tal como rato, ratinho, porquinho-da-índia, macaco, ou ao homem, deixando tempo suficiente para que o metabolismo atue (tipicamente cerca de 30 segundos a 30 horasS e isolando os seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Estes produtos são facilmente isolados uma vez que forem marcados (outros são isolados pela utilização de anticorpos capazes de ligarem-se a epítopos que sobrevivem no metabólitoÉ. As estruturas do metabólito são determinadas de maneira convencional, por exemplo, por meio da análise de MS ou RMN. Em geral, a análise de metabólitos é feita do mesmo modo que em estudos de metabolismo de fármaco convencionais bem conhecidos aos peritos na especialidade. Os produtos de conversão, contanto que não forem encontrados de outro modo in vivo, são úteis em ensaios de diagnóstico para a dosagem terapêutica dos compostos da revelação mesmo se não possuírem atividade anti-infeciosa por si mesmos.
Compostos de Fórmula Ia ou II ou lia
Os compostos desta revelação são formulados com veículos e excipientes convencionais, que serão selecionados de acordo com a prática comum. Comprimidos conterão excipientes, glidantes, enchimentos, aglutinantes, e semelhantes. Formulações aquosas são preparadas em forma estéril, e quando destinadas à libertação por outra via que não a administração oral geralmente serão isotónicas. Todas as formulações opcionalmente conterão excipientes, tais como aquelas apresentadas no "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986É. Excipientes incluem ácido ascórbico e outros antioxidantes, agentes quelantes como, por exemplo, EDTA, hidratos de carbono como, por exemplo, dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico, e semelhantes. 0 pH das formulações varia de cerca de 3 a cerca de 11, mas é normalmente de cerca de 7 a 10.
Embora seja possível que os ingredientes ativos sejam administrados isoladamente, pode ser preferível apresenta-los como formulações farmacêuticas. As formulações da revelação, para utilização tanto veterinário quanto humano, compreendem pelo menos um ingrediente ativo, junto com um ou mais veículos aceitáveis e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos. 0(sÉ veículo(sÉ deve(mÉ ser "aceitável(isÉ", na medida em que deve(mÉ ser compatível(isÉ com os outros ingredientes da formulação e fisiologicamente inócuo(sÉ para seu recetor.
As formulações incluem aquelas adequadas às vias de administração citadas anteriormente. As formulações podem convenientemente ser apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na especialidade de farmácia. Técnicas e formulações geralmente são encontradas em "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing Co., Easton, Pa. É, no presente documento incorporado por referência em sua totalidade. Esses métodos incluem a etapa de colocação em associação do ingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas colocando-se em associação uniformemente e intimamente o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e depois, se for necessário, modelagem do produto.
Formulações da presente revelação adequadas à administração oral podem ser apresentadas como unidades distintas como, por exemplo, cápsulas, pílulas ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo+ como um pó ou grânulos+ como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso+ como uma emulsão óleo-em-água líquida ou emulsão líquida uma água-em-óleo. 0 ingrediente ativo também pode ser administrado como um bolo, electuário ou pasta.
Um comprimido é feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos compactados podem ser preparados por compressão numa máquina adequada do ingrediente ativo numa forma de fluxo livre como, por exemplo, um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, agente tensioativo ou dispersante. Comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem numa máquina adequada de uma mistura do ingrediente ativo em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados e, opcionalmente, são formulados de modo a proporcionar libertação lenta ou controlada do ingrediente ativo.
Para administração ao olho ou a outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, na medida em que as formulações são preferentemente aplicadas como uma pomada ou creme tópico contendo o(sÉ ingrediente(sÉ ativo(sÉ numa quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20 % p/p (incluindo o(sÉ ingrediente(sÉ ativo(sÉ num intervalo entre 0,1 % e 20 % em incrementos de 0,1 % p/p, por exemplo, 0,6 % p/p, 0,7 % p/p etc.Ê, preferentemente 0,2 a 15 % p/p e, principalmente, 0,5 a 10 % p/p. Quando formulados numa pomada, os ingredientes ativos podem ser utlizados com uma pomada base parafínica ou uma base miscível em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados num creme com uma base de creme óleo-em-água.
Se for desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 30 % p/p de um álcool poliídrico, ou seja, um álcool que possui um ou mais grupos hidroxilo como, por exemplo, propileno glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (incluindo PEG 400É, e misturas destes. As formulações tópicas podem desejavelmente incluir um composto que aumenta a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou de outras áreas afetadas. Exemplos desses intensificadores de penetração dérmica incluem dimetilo sulfóxido e análogos relacionados. A fase oleosa das emulsões desta revelação pode ser constituída por ingredientes conhecidos de uma forma conhecida. Embora a fase possa compreender simplesmente um emulsificante (também conhecido como emulgenteÉ, ela desejavelmente compreende uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo, ou com ambos, uma gordura e um óleo. De preferência, um emulsificante hidrofílico é incluído junto com um emulsificante lipofílico que atua como um estabilizante. Prefere-se também incluir tanto um óleo quanto uma gordura. Juntos, o(sÉ emulsificante(sÉ com ou sem estabilizante(sÉ constituem a denominada cera emulsificante, e a cera junto com o óleo e a gordura constituem a denominada base emulsificante de pomada que forma a fase oleosa dispersa das formulações de creme.
Emulgentes e estabilizantes de emulsão adequados para utilização na formulação da revelação incluem Tween® 60, Span® 80, álcool cetoestearílico, álcool benzílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerilo e lauril sulfato de sódio. A escolha de óleos ou gorduras adequadas para a formulação se baseia na obtenção das propriedades cosméticas desejadas. O creme deve preferentemente ser um produto não gorduroso, que não cora, e lavável com consistência adequada para evitar extravasamento dos tubos ou de outros recipientes. Alquilo ésteres de cadeia linear ou ramificada, mono- ou dibásicos como, por exemplo, diisoadipato, estearato de isoacetilo, diéster de propileno glicol de ácidos gordos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecida como Crodamol CAP podem ser usados, os últimos três sendo ésteres preferidos. Esses podem ser usados isoladamente ou em combinação, dependendo das propriedades necessárias. Alternativamente, são usados lipídeos com ponto de fusão elevado como, por exemplo, parafina branca sólida e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais.
As formulações farmacêuticas de acordo com a presente revelação compreendem um ou mais compostos da revelação junto com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, outros agentes terapêuticos. Formulações farmacêuticas que contêm o ingrediente ativo podem estar em qualquer forma adequada para o método de administração desejado. Quando usados para utilização oral, podem ser preparados, por exemplo, comprimidos, troches, losangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas rígidas ou macias, xaropes ou elixires. Composições destinadas à utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas, e essas composições podem conter um ou mais agentes, incluindo agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes, com a finalidade de proporcionar a preparação palatável. Comprimidos contendo o ingrediente ativo misturado com excipientes atóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados à fabricação de comprimidos são aceitáveis. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, por exemplo, carbonato de cálcio ou sódio, lactose, monoidrato de lactose, croscarmelose sódica, povidona, fosfato de cálcio ou sódio+ agentes de granulação e desintegrantes, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico+ agentes aglutinantes, por exemplo, celulose, celulose microcristalina, amido, gelatina ou acácia+ e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Comprimidos podem não ser revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas que incluem microencapsulação para retardar a desintegração e adsorção no trato gastrintestinal e, dessa forma, proporcionar uma ação sustentada ao longo de um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo como, por exemplo, monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo isoladamente ou com uma cera, pode ser utlizado.
Formulações para utilização oral também podem ser apresentadas como cápsulas duras de gelatina nas quais o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas macias de gelatina nas quais o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.
As suspensões aquosas da revelação contêm os materiais ativos misturados com excipientes adequados à fabricação de suspensões aquosas. Esses excipientes incluem um agente de suspensão como, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilo metilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, e agentes dispersantes ou molhantes como, por exemplo, um fosfátido de ocorrência natural (por exemplo, lecitinaÉ, um produto da condensação de um óxido de alquileno com um ácido gordo (por exemplo, estearato de polioxietilenoÉ, um produto da condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxicetanolÉ, um produto da condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido gordo e um anidrido de hexitol (por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitanoÉ. A suspensão aquosa também pode conter um ou mais conservantes como, por exemplo, etilo ou n-propilo p-hidroxi-benzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes f lavor iz antes e um ou mais agentes adoçantes, por exemplo, sacarose ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do ingrediente ativo num óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou num óleo mineral, por exemplo, parafina líquida. As suspensões orais podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina rígida ou álcool cetílico. Agentes adoçantes, por exemplo, aqueles no presente documento apresentados, e agentes flavorizantes, podem ser adicionados para proporcionar uma preparação oral palatável. Essas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante como, por exemplo, ácido ascórbico. Pós e grânulos dispersíveis da revelação adequados à preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo misturado com um agente dispersante ou molhante, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou molhantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles revelados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, flavorizantes e corantes, também podem estar presentes.
As composições farmacêuticas da revelação também podem estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite de oliva ou óleo de amendoim, um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida, ou uma mistura destes. Agentes emulsificantes adequados incluem gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma acácia e goma tragacanto, fosfátidos de ocorrência natural, por exemplo, lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano, e produtos da condensação desses ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. A emulsão também pode conter agentes adoçantes e flavorizantes. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, sorbitol ou sacarose. Essas formulações também podem conter um demulcente, um conservante, um agente flavorizante ou um agente corante.
As composições farmacêuticas da revelação podem estar na forma de uma preparação injetável estéril, por exemplo, uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril injetável. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida com a utilização de agentes dispersantes ou molhantes e agentes de suspensão adequados que foram no presente documento mencionados. A preparação injetãvel estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente atóxico parentericamente aceitável, por exemplo, uma solução em 1,3-butano-diol ou preparada como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utlizados, estão água, solução de Ringer e solução isotónica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis podem convencionalmente ser utlizados como um solvente ou meio de suspensão. Para essa finalidade, qualquer mistura de óleos fixos pode ser utlizada, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, da mesma forma, ácidos gordos como, por exemplo, ácido oleico, podem ser usados na preparação de injetáveis. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material de transporte para produzir uma forma de dosagem única irá variar, dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração particular. Por exemplo, uma formulação de libertação temporizada destinada à administração oral a seres humanos pode conter aproximadamente 1 a 1.000 mg de material ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material de transporte que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95 % das composições totais (peso:peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para proporcionar quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa destinada à infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 yg do ingrediente ativo por mililitro de solução com a finalidade de que possa ocorrer a infusão de um volume adequado numa taxa de cerca de 3 0 ml/h.
Formulações adequadas à administração ao olho incluem colírios, nos quais o ingrediente ativo está dissolvido ou suspenso num veículo adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. 0 ingrediente ativo está preferentemente presente nessas formulações numa concentração de 0,5 a 20 Ά, vantajosamente 0,5 a 10 A, particularmente cerca de 1,5 À p/p.
Formulações adequadas à administração tópica na boca incluem losangos que compreendem o ingrediente ativo numa base flavorizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto+ pastilhas que compreendem o ingrediente ativo numa base inerte como, por exemplo, gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia+ e colutórios que compreendem o ingrediente ativo num veículo líquido adequado.
Formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada que compreende, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.
Formulações adequadas à administração intrapulmonar ou nasal possuem um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 0,1 a 500 pm (incluindo tamanhos de partícula num intervalo entre 0,1 e 500 pm em incrementos como, por exemplo, 0,5 pm, 1 pm, 30 pm, 35 pm etc.É, que são administradas por inalação rápida através da passagem nasal ou por inalação através da boca de modo a alcançar os sacos alveolares. Formulações adequadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. Formulações adequadas para administração em aerossol ou pó seco podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais, e podem ser libertadas com outros agentes terapêuticos como, por exemplo, compostos usados no tratamento ou profilaxia de infeções, como no presente documento descrito.
Formulações adequadas à administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray, contendo, além do ingrediente ativo, veículos como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.
Formulações adequadas à administração parentérica incluem soluções estéreis aquosas e não aquosas para injeção que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostãticos e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do recetor ao qual se destina+ e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.
As formulações são apresentadas em recipientes de dose unitária ou multidoses, por exemplo, ampolas e frascos lacrados, e podem ser armazenadas numa condição liofilizada que necessita apenas da adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes da utilização. Soluções e suspensões para injeção extemporânea são preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo previamente descrito. Formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose diária ou uma subdose diária unitária, como citadas acima, ou uma fração apropriada desta, do ingrediente ativo.
Deve-se entender que, além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações desta revelação podem incluir outros agentes convencionais na técnica considerando o tipo de formulação em questão, por exemplo, aquelas adequadas à administração oral podem incluir agentes flavorizantes.
Os compostos da revelação também podem ser formulados para fornecerem libertação controlada do ingrediente ativo para permitir uma dosagem menos frequente ou para melhorar o perfilo farmacocinético ou de toxicidade do ingrediente ativo. Consequentemente, a revelação também proporciona composições que compreendem um ou mais compostos da revelação formulados para libertação sustentada ou controlada. A dose eficaz de um ingrediente ativo depende pelo menos da natureza da condição que está a ser tratada, toxicidade, se o composto está a ser usado profilaticamente (doses menoresÉ ou contra uma doença ou condição ativa, do método de libertação e da formulação farmacêutica, e será determinada pelo médico assistente com a utilização de estudos convencionais de escalonamento de doses. Espera-se que a dose eficaz seja de cerca de 0,0001 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia, tipicamente de cerca de 0,001 a cerca de 1 mg/kg de peso corporal por dia, mais tipicamente de cerca de 0,01 a cerca de 1 mg/kg de peso corporal por dia, ainda mais tipicamente de cerca de 0,05 a cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal por dia. Por exemplo, a dose diária candidata para um humano adulto com peso corporal de aproximadamente 70 kg irá variar de cerca de 0,05 mg a cerca de 100 mg, ou entre cerca de 0,1 mg e cerca de 25 mg, ou entre cerca de 0,4 mg e cerca de 4 mg, e pode assumir a forma de doses únicas ou múltiplas. 0 presente pedido revela também composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Vias de Administração
Um ou mais compostos da revelação (no presente documento denominados ingredientes ativosÉ são administrados por qualquer via adequada à condição a ser tratada. Vias adequadas incluem a via oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingualÉ, vaginal e parentérica (incluindo administração subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epiduralÉ, e semelhantes. Será observado que a via preferida pode variar com, por exemplo, a condição do recetor. Uma vantagem dos compostos desta revelação é que eles são oralmente biodisponíveis e podem ser dosados oralmente.
Terapêutica de Combinação
Numa forma de realização da presente revelação, os compostos da presente revelação são usados em combinação com um ingrediente ativo ou agente terapêutico adicional.
Numa forma de realização da presente revelação, combinações dos compostos de Fórmula Ia, II ou lia e agentes ativos adicionais podem ser selecionadas para tratar pacientes com uma infeção virai, por exemplo, infeção por VHB, VHC ou VIH.
Agentes ativos terapêuticos úteis para VHB incluem inibidores da transcriptase reversa, por exemplo, lamivudina (Epivir®É, adefovir (Hepsera®É, tenofovir (Viread®É, telbivudina (Tyzeka®É, entecavir (Baraclude®É, e Clevudine®. Outros agentes ativos terapêuticos úteis incluem imunomoduladores, por exemplo, interferão-alfa-2b (Intron A®É, interferão-alfa-2a peguilado (Pegasys®É, interferão-alfa 2a (Roferon®É, interferão-alfa Nl, prednisona, predinisolona, Thymalfasin®, agonistas do recetor de ácido retinoico, 4-metilumbeliferona, Alamifovir®, Metacavir®, Albuferon®, agonistas de TLRs (por exemplo, agonistas de TLR-7É e citocinas.
Com relação ao tratamento para VHC, outros ingredientes ou agentes ativos terapêuticos são interferões, ribavirina ou seus análogos, inibidores da NS3 protease de VHC, inibidores da alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores nucleosídicos ou nucleotídicos de NS5B polimerase de VHC, inibidores não nucleosídicos de NS5B polimerase de VHC, inibidores de NS5A de VHC, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de IRES de VHC, potencializadores farmacocinéticos e outros fármacos para o tratamento de VHC, ou misturas destes.
Combinações dos compostos são tipicamente selecionadas com base na condição a ser tratada, reatividades cruzadas de ingredientes e propriedades farmacológicas da combinação. Por exemplo, quando se trata uma infeção (por exemplo, VHCÉ, as composições da revelação são combinadas com outros agentes ativos (por exemplo, aqueles descritos no presente documentoÉ.
Agentes ou ingredientes ativos adequados que podem ser combinados com os compostos de Fórmula I ou II ou um sal destes podem incluir um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em: (1É interferões selecionados do grupo que consiste em rIFN-alfa 2b peguilado (PEG-IntronÉ, rIFN-alfa 2a peguilado (PegasysÉ, rIFN-alfa 2b (Intron AÉ, rIFN-alfa 2a (Roferon-AÉ, interferão-alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferone, Alfanative, Multiferon, subalinÉ, interferão-alfacon-1 (InfergenÉ, interferão-alfa-nl (WellferonÉ, interferão-alfa-n3 (AlferonÉ, interferão-beta (Avonex, DL-8234É, interferão-ómega (ómega DUROS, Biomed 510É, albinterferon-alfa-2b (AlbuferonÉ, IFN alfa-2b XL, BLX-883 (LocteronÉ, DA-3021, interferão-alfa-2b glicosilado (AVI-005É, PEG-Infergen, interferão PEGuilado lambda-1 (IL-29 PEGuiladoÉ, belerofon, e misturas destes+ (2É ribavirina e seus análogos selecionados do grupo que consiste em ribavirina (Rebetol, CopegusÉ, taribavirina (ViramidineÉ, e misturas destes+ (3É inibidores da NS3 protease de VHC selecionados do grupo que consiste em boceprevir (SCH-503034, SCH-7É, telaprevir (VX-950É, TMC43 53 50, Bl-1335, Bl-1230, MK-7009, VBY-376, VX-500, BMS-790052, BMS-605339, PHX-1766, AS -101, YH-5258, YH5530, YH5531, FT-MN-191, e misturas destes+ (4É inibidores da alfa-glicosidase 1 selecionados do grupo que consiste em celgosivir (MX-3253É, Miglitol, UT-231B, e misturas destes+ (5É hepatoprotetores selecionados do grupo que consiste em IDN-6556, ME 3738, LB-84451, silibinina, MitoQ, e misturas destes+ (6É inibidores nucleosídicos ou nucleotídicos de NS5B polimerase de VHC selecionados do grupo que consiste em R1626, R7128 (R4048É, 1DX184, IDX-102, BCX-4678, valopicitabina (NM-283É, MK-0608, e misturas destes+ (7É inibidores não nucleosídicos de NS5B polimerase de VHC selecionados do grupo que consiste em PF-868554, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A- 48547, BC-2329, VON-796 (nesbuvirÉ, GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, GS-9190, e misturas destes+ (8É inibidores de NS5A de VHC selecionados do grupo que consiste em AZD-2836 (A-831É, A-689, e misturas destes+ (9É agonistas de TLR-7 selecionados do grupo que consiste em ANA-975, SM-360320, e misturas destes+ (10É inibidores de ciclofilina selecionados do grupo que consiste em DEBIO-025, SCY-635, NIM811, e misturas destes+ (11É inibidores de IRES de VHC selecionados do grupo que consiste em MCI-067+ (12É potencializadores farmacocinéticos selecionados do grupo que consiste em BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-
41629, roxitromicina, e misturas destes+ e (13É outros fármacos para o tratamento de VHC selecionados do grupo que consiste em timosina alfa 1 (ZadaxinÉ, nitazoxanida (Alinea, NTZÉ, BIVN-401 (virostatÉ, PYN-17 (altirexÉ, KPE02003002, actilon (CPG-10101É, KRN-7000, civacir, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, 1TX2865, TT-033Í, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS- 791325, Bavituximab, MDX-1106 (ONO-4538É, Oglufanida, VX-497 (merimepodibÉ, e misturas destes.
Além disso, os compostos da revelação podem ser utlizados em combinação com outros agentes terapêuticos para o tratamento ou profilaxia de SIDA e/ou uma ou mais outras doenças presentes num indivíduo humano que sofre de SIDA (por exemplo, infeções bacterianas e/ou fúngicas, outras infeções virais como, por exemplo, hepatite B ou hepatite C, ou cancros como, por exemplo, sarcoma de KaposiÉ. 0 (sÉ agente(sÉ terapêutico(sÉ adicional pode ser co-formulado com um ou mais sais da revelação (por exemplo, co-formulado num comprimidoÉ.
Exemplos desses agentes terapêuticos adicionais incluem agentes que são eficazes para o tratamento ou profilaxia de infeções virais, parasitárias ou bacterianas, ou condições associadas, ou para o tratamento de tumores ou condições relacionadas, incluem 3'-azido-3'-desoxitimidina (zidovudina, AZTÉ, 2'-desoxi-3'-tiacitidina (3TCÉ, 2',3'-didesoxi-2',3'-didesidroadenosina (D4AÉ, 2',3'-didesoxi-2',3'-didesidrotimidina (D4TÉ, carbovir (carbocíclico 2',3'-didesoxi-2' ,3'-dides idroguanos inaÉ, 3'-azido-2' ,3' - didesoxiuridina, 5-fluortimidina, (EÉ-5-(2-bromovinilÉ-2'- desoxiuridina (BVDUÉ, 2-clorodesoxiadenosina, 2 - desoxicoformicina, 5-fluoruracilo, 5-fluoruridina, 5-fluoro-2'-desoxiuridina, 5-trifluormetil-2'-desoxiuridina, 6-azauridina, ácido 5-fluororótico, metotrexato, triacetiluridina, 1-(2'-desoxi-2'-fluoro-1-β-arabinosilÉ-S-iodocitidina (FIACÉ, tetrahidro-imidazo(4,5,1-jkÉ-(1,4É-benzodiazepin-2(lHÉ-tiona (TIROÉ, 2'-nor-GMP cíclico, 6-metoxipurina arabinósido (ara-MÉ, 2'-O-valerato de 6-metoxipurina arabinósido+ citosina arabinósido (ara-CÉ, 2' ,3'-didesoxi-nucleósidos como, por exemplo, 2',3'-didesoxicitidina (ddCÉ, 2',3'-didesoxiadenosina (ddAÉ e 2',3'-didesoxiinosina (ddlÉ+ nucleósidos acíclicos como, por exemplo, aciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, HPMPC, PMEA, PMEG, PMPA, PMPDAP, FPMPA, HPMPA, HPMPDAP, (2R, 5RÉ-9—>tetrahidro-5 -(fosfonometoxiÉ-2- furaniladenina, (2R, 5RÉ-l-4tetrahidro-5-(fosfonometoxiÉ-2-furaniltimina+ outros antivirais incluindo ribavirina (adenina arabinósidoÉ, 2-tio-6-azauridina, tubercidina, ácido aurintricarboxílico, 3 -deaz aneop1anoc ina, neop1anoc ina, rimantidina, adamantina e foscarnet (fosfonoformato trissódicoÉ+ agentes antibacterianos, incluindo fluorquinolonas bactericidas (ciprofloxacina, pef loxacina e senaelhantesÉ+ antibióticos bactericidas de aminoglicósido (estreptomicina, gentamicina, amicacina e semelhantesÉ+ inibidores da β-lactamase (cefalosporinas, penicilinas e semelhantesÉ+ outros antibacterianos, incluindo tetraciclina, isoniazida, rifampina, cefoperazona, claitromicina e azitromicina, agentes antiparasitários ou antifúngicos, incluindo pentamidina (1,5-bis(4'-aminofenoxiÉpentanoÉ, 9-deaza-inosina, sulfametoxazol, sulfadiazina, quinapiramina, quinina, fluconazol, cetoconazol, itraconazol, anfotericina B, 5-fluorcitosina, clotrimazol, hexadecilfosfocolina e nistatina+ inibidores da excreção renal como, por exemplo, probenicide+ inibidores do transporte de nucleósido como, por exemplo, dipiridamol, dilazep e nitrobenziltioinosina, imunomodu1adores como, por exemplo, FK506, ciclosporina A, timosina a-l+ citocinas, incluindo TNF e TGF-3+ interferões, incluindo IFN-a, IFN-β e IFN-y+ interleucinas, incluindo várias interleucinas, fatores estimuladores de colónias de macrófagos/granulócitos, incluindo GM-CSF, G-CSF, M-CSF, antagonistas de citocina, incluindo anticorpos anti-TNF, anticorpos anti-interleucina, recetores solúveis de interleucina, inibidores da proteína cinase C, e semelhantes.
Exemplos de agentes ou ingredientes ativos terapêuticos adequados que podem ser combinados com os compostos da revelação, e que possuem atividade contra VIH, incluem: 1É inibidores da protease de VIH, por exemplo, amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, lopinavir + ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450É, JE-2147 (AG1776É, AG1859, DG3 5, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 e GW640385X, DG17, PPL-10G, 2É um inibidor não nucleosídico da transcriptase reversa de VIH, por exemplo, capravirina, emivirina, defavirdina, efavirenz, nevirapina, (+É calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150 e TMC-120, TMC-2 78 (rilpivirinaÉ, efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA8G6, 3É um inibidor de nucleósido de VIE da transcriptase reversa, por exemplo, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, andoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (-FTCÉ, D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxilo, fosalvudina tidoxilo, apricitibina (AVX754É, andoxovir, KP-1461, abacavir % lamivudina, abacavir % lamivudina % zidovudina, zidovudina % lamivudina, 4É um inibidor de nucleótido de VIH de transcriptase reversa, por exemplo, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato % emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato % emtricitabina % efavirenz e adefovir, 5É um inibidor da integrase de VIH, por exemplo, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, fenetilo éster de ácido cafeico, derivados de éster fenetílico de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177É, L-870812, e L-870810, MK-0518 (raltegravirÉ, BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C, 6É um inibidor de gp41, por exemplo, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX e REP 9, 7É um inibidor de CXCR4, por exemplo, AMD-070, 8É um inibidor da entrada, por exemplo, SP01A, TNX-355, 9É um inibidor de gpl20, por exemplo, BMS-488043 e BlockAide/CR, 10É um inibidor de G6PD e NADH-oxidase, por exemplo, imunitina, 10É um inibidor de CCR5, por exemplo, aplaviroc, vicriviroc, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5rnAb004 e maraviroc, 11É um interferão, por exemplo, rIFN-alfa 2b peguilado, rIFN-alfa 2a peguilado, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta peguilado, interferão-alfa oral, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen % actimune, IFN-ômega com DUROS e albuferon, 12É análogos de ribavirina, por exemplo, rebetol, copegus, levovirin, VX-497 e viramidina (taribavirinaÉ 13É inibidores de NS5a, por exemplo, A-831 e A-689, 14É inibidores de NS5b polimerase, por exemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656É, VIH-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH- 759, PF-868554, GSK625433 e XTL-2125, 15É inibidores da NS3 protease, por exemplo, SCH-503034 (SCH-7É, VX-950 (TelaprevirÉ, ITMN-191 e BILN-2065, 16É inibidores da alfa-glicosidase 1, por exemplo, MX-3253 (celgosivirÉ e UT-231B, 17É hepatoprotetores, por exemplo, IDN-6556, ME 3738, MitoQ e LB-84451, 18É inibidores não nucleosídicos de VIH, por exemplo, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4 -tiadiazina e derivados de fenilalanina, 19É outros fãrmacos para o tratamento de VIH, por exemplo, zadaxin, nitazoxanida (alineaÉ, BIVN-401 (virostatÉ, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101É, KRN-7000, civacir, GI- 5005, ANA-975 (isatorribinaÉ, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18 e NIM811, 19É potencializadores farmacocineticos, por exemplo, BAS-100 e SP1452, 20É inibidores da RNAse H, por exemplo, ODN-93 e ODN-112, 21É outros agentes anti-VIH, por exemplo, VGV-1, PA-457 (bevirimatE, ampligen, HRG214, citolina, polimun, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 VIH, BAY 50-4798, MDX010 (iplimumabÉ, PBS119, ALG889 e PA-1050040.
Novamente por meio de exemplo, a lista seguinte revela antivirals para VIH exemplares, com seus números de Patentes US correspondentes, que podem ser combinados com os compostos da presente revelação.
Antivirals contra VIH Exemplares e Números de Patentes
Ziagen (sulfato de Abacavir, documento US 5.034.394É
Epzicom (sulfato de Abacavir/lamivudina, documento US 5.034.394É
Hepsera (Adefovir dipivoxil, documento US 4.724.233É
Agenerase (Amprenavir, documento US 5.646.180É Reyataz (sulfato de Atazanavir, documento US 5.849.911É Rescriptor (mesilato de Delavirdina, documento US 5.563.142Ê
Hivid (Didesoxicitidina+ Zalcitabina, documento US 5.028.595É
Videx (Didesoxiinosina+ Didanosina, documento US 4.861.759É
Sustiva (Efavirenz, documento US 5.519.021É Emtriva (Emtricitabina, documento US 6.642.245É Lexiva (Fosamprenavir cálcico, documento US 6.436.989É Virudin+ Triapten+ Foscavir (Foscarnet sódico, documento US 6.476.009É
Crixivan (sulfato de Indinavir, documento US 5.413.999É Epivir (Lamivudina, documento US 5.047.407É Combivir (Lamivudina/Zidovudina, documento US 4.724.232É Aluviran (LopinavirÉ
Kaletra (Lopinavir/ritonavir, documento US 5.541.206É
Viracept (mesilato de Nelfinavir, documento US 5.484.926É
Viramune (Nevirapina, documento US 5.366.972É
Norvir (Ritonavir, documento US 5.541.206É
Invirase+ Fortovase (mesilato de Saquinavir, documento US 5.196.438É
Zerit (Estavudina, documento US 4.978.655É Truvada (Tenofovir disoproxil fumaratoiemtricitabina, documento US 5.210.085É Aptivus (TipranavirÉ
Retrovir (Zidovudina+ Azidotimidina, documento US 4.724.232É
Quando o distúrbio é cancro, é prevista a combinação com pelo menos outra terapêutica anticancro. Em particular, na terapêutica anticancro, é prevista a combinação com outro agente antineoplãsico (incluindo agentes quimioterãpicos, hormonais ou anticorposÉ, além da combinação com terapêutica cirúrgica e radioterapia. Dessa forma, as terapêuticas combinadas de acordo com a presente revelação compreendem a administração de pelo menos um composto de fórmula (IÉ ou um sal ou solvato deste, e a utilização de pelo menos outro método de tratamento anticancro. De preferência, as terapêuticas combinadas de acordo com a presente revelação compreendem a administração de pelo menos um composto de fórmula (IÉ ou um sal ou solvato deste, e pelo menos outro agente farmaceuticamente ativo, preferentemente um agente antineoplásico. 0 (sÉ composto(sÉ de fórmula (IÉ e o outro agente(sÉ farmaceuticamente ativo(sÉ podem ser administrados juntos ou separadamente e, quando administrados separadamente, isso pode ocorrer simultânea ou sequencialmente em qualquer ordem (incluindo a administração em dias diferentes de acordo com o regime da terapêuticaÉ e por qualquer via conveniente. As quantidades do(sÉ composto(sÉ de fórmula (IIÉ e o(sÉ outro(sÉ agente(sÉ farmaceuticamente ativo(sÉ e os momentos relativos da administração serão selecionados com a finalidade de obter o efeito terapêutico combinado desejado.
Numa forma de realização da presente revelação, a terapêutica anticancro adicional é pelo menos um agente antineoplásico adicional. Qualquer agente antineoplásico que possui atividade versus um tumor suscetível que está a ser tratado pode ser utilizado na combinação. Agentes antineoplásicos típicos úteis incluem, mas não se limitam a, agentes antimicrotúbulo como, por exemplo, diterpenoides e alcaloides da vinca+ complexos de coordenação de platina+ agentes alquilantes como, por exemplo, mostardas nitrogenadas, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureias e triazenos+ agentes antibióticos como, por exemplo, antraciclinas, actinomicinas e bleomicinas+ inibidores da topoisomerase II como, por exemplo, epipodofilotoxinas+ antimetabõlitos como, por exemplo, análogos de purina e pirimidina e compostos antifolato+ inibidores da topoisomerase I como, por exemplo, camptotecinas+ hormonas e análogos hormonals+ inibidores da via de transdução de sinal+ inibidores da angiogénese da tirosina cinase não-recetor+ agentes imunoterápicos+ agentes pró-apoptóticos+ e inibidores da sinalização do ciclo celular.
Agentes antimicrotúbulo ou antimitóticos são agentes fase-específicos ativos contra os microtúbulos de células tumorais durante a fase M ou de mitose do ciclo celular. Exemplos de agentes antimicrotúbulo incluem, mas não se limitam a, diterpenoides e alcaloides da vinca.
Diterpenoides, que são derivados de fontes naturais, são agentes anticancro fase-específicos que operam nas fases G2/M do ciclo celular. Acredita-se que os diterpenoides estabilizam a subunidade de β-tubulina dos microtúbulos, por ligação com essa proteína. A desmontagem da proteína parece então ser iniciada e depois inibida com a mitose sendo interrompida e morte celular ocorrendo em seguida. Exemplos de diterpenoides incluem, mas não se limitam a, paclitaxel e seu análogo docetaxel.
Paditaxei, 5β,20-epoxi-l,2α,4,7β,10β,13a-hexa-hidroxitax-i l-en-9-ona 4,10-diacetato 2-benzoato 13-éster com (2R,3SÉ-N-benzoil-3 -fenilisosserina+ é um produto natural de diterpeno isolado da árvore teixo-do-pacífico Taxus brevifolia e está disponível comercialmente como uma solução injetável como TAXOL®. IS3 um membro da famíla taxano de terpenos. Paclitaxel foi aprovado para utilização clínico no tratamento de cancro ovariano refratário nos Estados Unidos (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64: 583, 1991+ McGuire et al., Ann. Intern, Med., 11 1: 273, 1989É e para o tratamento de cancro de mama (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83: 1.797, 1991É. 0 um candidato potencial para o tratamento de neoplasias na pele (Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20: 46É e carcinomas da cabeça e pescoço (Forastire et al., Sem.
Oncol., 20: 56, 1990É. O composto também exibe potencial para o tratamento de doença renal policística (Woo et al., Nature, 368: 750, 1994É, cancro de pulmão e malária. 0 tratamento de pacientes com paclitaxel resulta em supressão da medula óssea (linhagens celulares múltiplas, Ignoff, R.J. et al., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998É relacionada à duração da dosagem acima de uma concentração-limite (50 nMÉ (Kearns, C.M. et al., Seminars in Oncology, 3(6É p. 16-23, 1995É.
Docetaxel, (2R,3SÉ-N-carboxi-3-fenilisosserina,N-te/f-butil éster, 13-éster com 5β-20-εροχϊ-1,2α,4,7β,10β,13α-hexahidroxitax-1 l-en-9-ona 4-acetato 2-benzoato, triidrato+ está disponível comercialmente como uma solução injetável como TAXOTERE®. Docetaxel está indicado para o tratamento de cancro de mama. Docetaxel é um derivado semissintético de paclitaxel q.v., preparado com a utilização de um precursor natural, 10-deacetil-bacatina III, extraído da agulha da árvore teixo-europeu.
Os alcaloides da vinca são agentes antineoplásicos fase-específicos derivados da planta mirta. Os alcaloides da vinca atuam na fase M (mitoseÉ do ciclo celular por ligação específica à tubulina. Consequentemente, a molécula de tubulina ligada é incapaz de se polimerizar em microtúbulos. Acredita-se que a mitose seja interrompida na metãfase com morte celular subsequente. Exemplos de alcaloides da vinca incluem, mas não se limitam a, vinblastina, vincristina e vinorelbina.
Vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, está disponível comercialmente como VELBAN® como uma solução injetável. Embora tenha possível indicação como uma terapêutica de segunda linha de vários tumores sólidos, está indicada primariamente no tratamento de cancro testicular e vários linfornas, incluindo doença de Hodgkin+ e linfornas linfocíticos e histiocíticos. A mielossupressão é o efeito secundário limitativo da dose de vinblastina.
Vincristina, vincaieucoblastina, 22-oxo-, sulfato, está disponível comercialmente como ONCOVIN® como uma solução injetãvel. Vincristina está indicada para o tratamento de leucemias agudas e também encontrou utilização em regimes de tratamento para linfornas malignos de Hodgkin e não Hodgkin. Alopecia e efeitos neurológicos são os efeitos secundários mais comuns de vincristina e, em menor grau, ocorrem efeitos de mielossupressão e mucosite gastrointestinal.
Vinorelbina, 3',4'-didesidro-4'-desoxi-C-norvincaleucoblastina [R-(R*,R*É-2,3-diidroxibutanodioato (1: 2É (salÉ], disponível comercialmente como uma solução injetãvel de tartrato de vinorelbina (NAVELBINE®É, é um alcaloide da vinca semissintético. Vinorelbina está indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos, por exemplo, cisplatina, no tratamento de vários tumores sólidos, particularmente cancros de pulmão de células não pequenas, de mama avançados e de próstata refratário a hormonas. A mielossupressão é o efeito secundário limitativo da dose mais comum da vinorelbina.
Complexos de coordenação de platina são agentes anticancro não fase-específicos, que são interativos com ADN. Os complexos de platina entram nas células tumorais, passam, introduzem água e formam entrecruzamentos intra- e interfitas com ADN causando efeitos biológicos adversos ao tumor. Exemplos de complexos de coordenação de platina incluem, mas não se limitam a, oxaliplatina, cisplatina e carboplatina. Cisplatina, cis-diaminadicloroplatina, está disponível comercialmente como PLATINOL® como uma solução injetável. Cisplatina está primariamente indicada no tratamento de cancro metastático testicular e ovariano e cancro de bexiga avançado. Carboplatina, platina, diamina [1,1-ciclobutano-dicarboxilato(2-É-O,0'], está disponível comercialmente como PARAPLATIN® como uma solução injetável.
Carboplatina está indicada primariamente no tratamento de primeira e segunda linha de carcinoma ovariano avançado.
Agentes alquilantes são agentes anticancro não fase-específicos e eletrófilos fortes. Tipicamente, os agentes alquilantes formam ligações covalentes, por alquilação, com o ADN por meio de porções nucleofílicas da molécula de ADN como, por exemplo, grupos fosfato, amino, sulfidrilo, hidroxilo, carboxilo e imidazol. Esta alquilação rompe a função de ácido nucleico levando à morte celular. Exemplos de agentes alquilantes incluem, mas não se limitam a, mostardas nitrogenadas como, por exemplo, ciclofosfamida, melfalan e clorambucilo+ alquilo sulfonatos como, por exemplo, bussulfan+ nitrosoureias como, por exemplo, carmustina+ e triazenos como, por exemplo, dacarbazina. A ciclofosfamida, monoidrato de 2 -[bis(2 - cloroetilÊamino]tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafosforina-2-óxido, está disponível comercialmente como uma solução injetãvel ou comprimidos como CYTOXAN®. A ciclofosfamida está indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos, no tratamento de linfornas malignos, mieloma múltiplo e leucemias. Melfalan, 4-[bis(2-cloroetilÉamino]-L-fenilalanina, está disponível comercialmente como uma solução inj etável ou comprimidos as ALKERAN®. Melfalan está indicado para o tratamento paliativo de mieloma múltiplo e carcinoma epitelial não ressecável do ovário. A supressão da medula óssea é o efeito secundário limitativo da dose mais comum de melfalan. Clorambucilo, ácido 4-[bis(2- cloroetilÉamino]benzenobutanoico, está disponível comercialmente como comprimidos de LEUKERAN®. Clorambucilo está indicado para o tratamento paliativo de leucemia linfática crónica e linfornas malignos como, por exemplo, 1infossarcoma, linforna folicular gigante e doença de
Hodgkin. Bussulfan, 1,4-butanodiol dimetanossulfonato, está disponível comercialmente como comprimidos de MYLERAN®.
Bussulfan está indicado para o tratamento paliativo de leucemia mielógena crónica. Carmustina, 1,3-[bis(2-cloroetilÉ-l-nitrosoureia, está disponível comercialmente como frascos únicos de material liofilizado como BiCNU®. Carmustina está indicada para o tratamento paliativo como um agente único ou em combinação com outros agentes para tumores cerebrais, mieloma múltiplo, doença de Hodgkin e linfomas não Hodgkin. Dacarbazina, 5-(3,3-dimetil-l-triazenoÉ-imidazol-4-carboxamida, está disponível comercialmente como frascos únicos de material como DTIC-Dome®. Dacarbazina está indicada para o tratamento de melanoma maligno metastático e em combinação com outros agentes para o tratamento de segunda linha de doença de Hodgkin.
Antineoplásicos antibióticos são agentes não fase-específicos que se ligam ou intercalam com ADN. Tipicamente, essa ação resulta em complexos de ADN estáveis ou quebra da fita, o que rompe a função comum dos ácidos nucleicos, levando à morte celular. Exemplos de agentes antineoplásicos antibióticos incluem, mas não se limitam a, actinomicinas como, por exemplo, dactinomicina, antrociclinas como, por exemplo, daunorrubicina e doxorrubicina+ e bleomicinas. Dactinomicina, também conhecida como Actinomicina D, está disponível comercialmente em forma inj etável como COSMEGEN®.
Dactinomicina está indicada para o tratamento de tumor de Wilms e rabdomiossarcoma. Daunorrubicina, cloridrato de (8S-cis-É-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranosilÉoxi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,ll-triidroxi-1-metoxi-5,12-naftacenodiona, está disponível comercialmente como uma forma lipossômica injetável como DAUNOXOME® ou como um injetável como CERUBIDINE®. Daunorrubicina está indicado para indução de remissão no tratamento de leucemia não linfocítica aguda e sarcoma de Kaposi associado ao VIH avançado. Doxorrubicina, (8S, 10SÉ-10-[(3-amino-2,3,6- tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranosilÉoxi]-8-glicoloilo, cloridrato de 7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-triidroxi-l- metoxi-5,12-naftacenodiona, está disponível comercialmente como uma forma injetável como RUBEX® ou ADRIAMYCIN RDF®. Doxorrubicina está indicada primariamente para o tratamento de leucemia linfoblástica aguda e leucemia mieloblástica aguda, mas também é um componente útil no tratamento de alguns tumores sólidos e linfomas. Bleomicina, uma mistura de antibióticos de glicopéptido citotóxico isolado de uma cepa de Streptomyces verticillus, está disponível comercialmente como BLENOXAN E®. Bleomicina está indicada como um tratamento paliativo, como um agente único ou em combinação com outros agentes, de carcinoma de célula escamosa, linfomas e carcinomas testiculares.
Inibidores da topoisomerase II incluem, mas não se limitam a, epipodofilotoxinas. Epipodofilotoxinas são agentes antineoplásicos fase-específicos derivados da planta mandrágora. Epipodofilotoxinas tipicamente afetam as células nas fases S e G2 do ciclo celular por formação de um complexo ternário com topoisomerase II e ADN causando quebra de fita de ADN. As quebras de fita se acumulam e ocorre a morte celular. Exemplos de epipodofilotoxinas incluem, mas não se limitam a, etopósido e tenipósido. Etopósido, 4'-demetil-epipodofilotoxina 9 [4,6-0-(RÉ- etilideno-3-D- glicopiranósido], está disponível comercialmente como uma solução injetável ou cápsulas como VePESID® e é comumente conhecido como VP-16. Etopósido está indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de cancros testiculares e pulmonares de célula não pequena.
Tenipósido, 4'-demetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(RÉ- tenilideno-p-D-glicopiranósido], está disponível comercialmente como uma solução injetável como VUMON® e é comumente conhecida como VM-26. Tenipósido está indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterãpicos no tratamento de leucemia aguda em crianças,
Agentes neoplãsicos antimetabólitos são agentes antineoplásicos fase-específicos que atuam na fase S (síntese de ADNÉ do ciclo celular por inibição da síntese de ADN ou por inibição da síntese de base de purina ou pirimidina e, desta forma, limitando a síntese de ADN. Consequentemente, a fase S não procede e ocorre a morte celular. Exemplos de agentes antineoplásicos antimetabólitos incluem, mas não se limitam a, fluoruracilo, metotrexato, citarabina, mecaptopurina, tioguanina e gemcitabina. 5-Fluoruracilo, 5-fluoro-2,4-(1H, 3HÉpirimidinadiona, está disponível comercialmente como fluoruracilo. A administração de 5-fluoruracilo leva à inibição da síntese de timidilato e é também incorporada tanto no ARN quanto no ADN. 0 resultado tipicamente é a morte celular. 5-Fluoruracilo está indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterãpicos no tratamento de carcinomas da mama, cólon, reto, estômago e pâncreas. Outros análogos de fluorpirimidina incluem 5-fluordesoxiuridina (floxuridinaÉ e monofosfato de 5-fluordesoxiuridina.
Citarabina, 4-amino-l-p>-D-arabinofuranosil-2 (1HÉ-pirimidinona, está disponível comercialmente como CYTOSAR-U® e é comumente conhecida como Ara-C. Acredita-se que citarabina exibe especificidade da fase da célula na fase S por inibição do alongamento da cadeia de ADN por incorporação terminal de citarabina na cadeia de ADN em crescimento. A citarabina está indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de leucemia aguda. Outros análogos de citidina incluem 5-azacitidina e 2' ,2'-difluordesoxicitidina (gemcitabinaÉ. Mercaptopurina, monoidrato de 1,7-diidro-6H-purina-6-tiona, está disponível comercialmente como PURINETHOL®. Mercaptopurina exibe especificidade de fase da célula na fase S por inibição da síntese de ADN por um mecanismo ainda não especificado. Mercaptopurina está indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de leucemia aguda. Um análogo de mercaptopurina útil é azatioprina. Tioguanina, 2-amino-l,7-diidro-6H-purina-6-tiona, está disponível comercialmente como TABLOID®. Tioguanina exibe especificidade de fase da célula na fase S por inibição da síntese de ADN por um mecanismo ainda não especificado. Tioguanina está indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de leucemia aguda. Outros análogos de purina incluem pentostatina, eritrohidroxinoniladenina, fosfato de fludarabina e cladribina. Gemcitabina, monocloridrato 2'-desoxi-2',2'-difluorcitidina (isómero βΕ, está disponível comercialmente como GEMZAR®. Gemcitabina exibe especificidade de fase da célula na fase S e por bloqueio da progressão de células por meio do limiar Gl/S. Gemcitabina está indicada em combinação com cisplatina no tratamento de cancro pulmonar de célula não pequena localmente avançado e isoladamente no tratamento de cancro pancreático localmente avançado. Metotrexato, ácido N-[4[[(2,4-diamino-6-pteridinilÉmetil]metilamino]benzoil]-L-glutâmico, está disponível comercialmente como metotrexato sódio. Metotrexato exibe efeitos na fase da célula, especificamente na fase S, por inibição da síntese, reparo e/ou replicação de ADN, por meio da inibição de ácido diidrofólico redutase, que é necessária para a síntese de nucleótidos de purina e timidilato. Metotrexato está indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de coriocarcinoma, leucemia meníngea, linfoma não Hodgkin e carcinomas da mama, cabeça, pescoço, ovário e bexiga.
Camptotecinas, incluindo camptotecina e derivados de camptotecina, estão disponíveis ou sob desenvolvimento como inibidores da Topoisomerase I. Acredita-se que a atividade citotóxica de camptotecinas esteja relacionada à sua atividade inibidora de Topoisomerase I. Exemplos de camptotecinas incluem, mas não se limitam a irinotecan, topotecan, e as várias formas óticas de 7-(4- metilpiperazino-metilenoÉ-10,11-et ilenodioxi-20-camptotecina descrita a seguir. Irinotecan HC1, cloridrato de (4SÉ-4,ll-dietil-4-hidroxi-9 - [ (4- piperidinopiperidinoÉcarboniloxi]-1H- pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14(4H,12HÉ-diona, está disponível comercialmente como a solução injetãvel CAMPTOSAR®. Irinotecan é um derivado de camptotecina que se liga, juntamente com seu metabólito ativo SN-38, ao complexo topoisomerase I - ADN. Acredita-se que a citotoxicidade ocorra em consequência de quebras irreparáveis da cadeia dupla causadas por interação do complexo ternário topoisomerase I:ADN:irintecan ou SN-38 com enzimas de replicação. Irinotecan está indicado para o tratamento de cancro metastático do cólon ou reto. Topotecan HC1, monocloridrato de (SÉ-10- [(dimetilaminoÉmetil]-4-etil-4,9-diidroxi-lH-pirano [3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14-(4H,12HÉ-diona, está disponível comercialmente como a solução injetável HYCAMTI N®. Topotecan é um derivado de camptotecina que se liga ao complexo topoisomerase I-ADN e evita a religação de quebras de fitas simples causadas por Topoisomerase I em resposta à força de torção da molécula de ADN. Topotecan está indicado para o tratamento de segunda linha de carcinoma metastático do ovário e cancro pulmonar de pequena célula.
Hormonas e análogos hormonais são compostos úteis para o tratamento de cancros nos quais há um relacionamento entre a (sÉ hormona (sÉ e o crescimento e/ou ausência de crescimento do cancro. Exemplos de hormonas e análogos hormonais úteis no tratamento anticancro incluem, mas não se limitam a, adrenocorticosteroid.es como, por exemplo, prednisona e prednisolona, que são úteis no tratamento de linfoma maligno e leucemia aguda em crianças+ aminoglutetimida e outros inibidores de aromatase como, por exemplo, anastrozol, letrazol, vorazol e exemestano, úteis no tratamento de carcinoma adrenocortical e carcinoma de mama hormona-dependente contendo recetores de estrogénio+ progestrinas como, por exemplo, acetato de megestrol, úteis no tratamento de cancro de mama e carcinoma endometrial hormona-dependente+ estrogénios, androgénios e antiandrogénios como, por exemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona e 5a-redutases como, por exemplo, finasterida e dutasterida, úteis no tratamento de carcinoma prostático e hipertrofia prostática benigna+ antiestrogénios como, por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno, além de moduladores seletivos do recetor de estrogénio (SERMSÉ, tais como aqueles descritos nas Patentes US Nos 5.681.835, 5.877.219 e 6.207.716, úteis no tratamento de carcinoma de mama hormona-dependente e outros cancros suscetíveis+ e hormona de libertação de gonadotrofina (GnRHÉ e análogos deste que estimulam a libertação de hormona luteinizante (LHE e/ou hormona estimulante de folículo (FSHÉ para o tratamento carcinoma prostático, por exemplo, agonistas e antagonistas de LHRH como, por exemplo, acetato de goserelina e luprolida.
Inibidores da via de transdução de sinal são aqueles inibidores que bloqueiam ou inibem um processo químico que evoca uma alteração intracelular. Como no presente documento usada, essa alteração é proliferação ou diferenciação celular. Inibidores da transdução de sinal úteis na presente revelação incluem inibidores de tirosina cinases de recetor, tirosina cinases não-recetor, bloqueadores do domínio SH2/SH3, serina/treonina cinases, fosfatidil inositol-3 cinases, sinalização de mio-inositol e oncogenes Ras. Várias proteína tirosina cinases catalisam a fosforilação de resíduos de tirosil específicos em várias proteínas envolvidas na regulação do crescimento celular. Essas proteína tirosina cinases podem ser classificadas de forma ampla como cinases de recetor ou não-recetor.
Tirosina cinases de recetor são proteínas transmembrana que possuem um domínio de ligação de ligando extracelular, um domínio transmembrana e um domínio de tirosina cinase. Tirosina cinases de recetor estão envolvidas na regulação do crescimento celular e são geralmente denominados recetores de fator de crescimento. A ativação inadequada ou descontrolada de muitas dessas cinases, ou seja, atividade aberrante de cinase de recetor de fator de crescimento, por exemplo, por superexpressão ou mutação, demonstrou resultar em crescimento celular descontrolado. Consequentemente, a atividade aberrante dessas cinases foi ligada ao crescimento de tecido maligno. Consequentemente, inibidores dessas cinases forneceriam métodos de tratamento anticancro. Recetores de fator de crescimento incluem, por exemplo, recetor de fator de crescimento epidérmico (EGFrÉ, recetor de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFrÉ, erbB2, erbB4, ret, recetor de fator de crescimento vascular endotelial (VEGFrÉ, tirosina cinase com domínios de homologia to tipo imunog1obu1ina e de fator de crescimento epidérmico (TIE-2É, recetor do fator de crescimento de insulina-I (IGFIÉ, fator estimulante de colónia de macrófagos (cfmsÉ, BTK, skit, cmet, recetores de fator de crescimento de fibroblastos (FGFÉ, recetores Trk (TrkA, TrkB e TrkCÉ, recetores de efrina (ephÉ e o proto-oncogene RET. Vários inibidores de recetores de crescimento estão sob desenvolvimento e incluem antagonistas de ligando, anticorpos, inibidores de tirosina cinase e oligonucleótidos antissense. Recetores de fator de crescimento e agentes que inibem a função do recetor de fator de crescimento são descritos, por exemplo, em Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000É 10(6 É: 803-818 +
Shawver et al. DDT Vol 2, N° 2 Fevereiro de 1997+ e Lofts, F.J. et al. , "Growth factor recetors as targets", "New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy", ed. Workman, Paul e Kerr, David, CRC press 1994, Londres.
Tirosina cinases que não são cinases do recetor de fator de crescimento são denominadas tirosina cinases não-recetor. Tirosina cinases não-recetor úteis na presente revelação, que são alvos ou alvos potenciais de fármacos anticancro, incluem cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbi, FAK (cinase de adesão focalÉ, tirosina cinase de Brutons e Bcr-Abl. Estas cinases não recetor e agentes que inibem a função de tirosina cinase não-recetor são descritos em Sinh, S. e Corey, S. J., (1999É Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5É: 465-80+ e Bolen, J, B.,
Brugge, J.S., (1997É Annual review of Immunology. 15: 371- 404. Bloqueadores do domínio SH2/SH3 são agentes que rompem a ligação do domínio SH2 ou SH3 em diversas enzimas ou proteínas adaptadoras, incluindo, P13-K subunidade p85, cinases da família Src, moléculas adaptadoras (She, Crk, Nek, Grb2É e Ras-GAP. Domínios SH2/SH3 como alvos para fármacos anticancro são discutidos em Smithgall, T.E. (1995É, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3É 125-32 .
Inibidores de serina/treonina cinases, incluindo bloqueadores da cascata de MAP, que incluem bloqueadores de Raf cinases (rafkÉ, cinase regulada por mitogénio ou extracelular (MEKsÉ, e cinases reguladas extracelulares (ERKsÉ+ e bloqueadores dos membros da família proteína cinase C, incluindo bloqueadores de PKCs (alfa, beta, gama, épsilon, mu, lambda, iota, zetaÉ. Membros da família de IkB cinase (IKKa, IKKbÉ, da família de PKB cinases, da família de akt cinase e de cinases do recetor beta de TGF. Estas serina/treonina cinases e seus inibidores são descritos em Yamamoto, T. , Taya, S. , Kaibuchi, K. , (1999É, Journal of Biochemistry. 126 (5É 799-803+ Brodt, P., Samani, A. e Navab, R. (2000É, Biochemical Pharmacology, 60. 1.101-1.107+ Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996É Cancer Surveys. 27: 41-64+ Philip, P.A. e Harris, A.L. (1995É, Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry- Letters, (10É, 2000, 223-226+ Patente US N° 6.268.391+ e Martinez- lacaci, L., et al., Int. J. Cancer (2000É, 88(1É, 44-52.
Membros da família de inibidores de fosfotidilo inositol-3 cinase, incluindo bloqueadores de P13-cinase, ATM, ADN-PK e Ku, também são úteis na presente revelação. Essas cinases são discutidas em Abraham, R.T. (1996Ξ, Current Opinion in Immunology. 8 (3É 412-8+ Canman, C.E., Lim, D.S. (1998É, Oncogene 17 (25É 3301-3308+ Jackson, S. P. (1997Ξ, International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7É: 935-8+ e Zhong, H. et al., Cancer Res., (2000É 60 (6É, 1541-1545.
Também úteis na presente revelação são inibidores da sinalização de mio-inositol como, por exemplo, bloqueadores da fosfolipase C e análogos de mio-inositol. Esses inibidores da sinalização são descritos em Powis, G., e Kozikowski A. , (1994É "New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy" ed. , Paul Workman e David Kerr, CRC Press 1994, Londres.
Outro grupo de inibidores da via de transdução de sinal são os inibidores do oncogene Ras. Esses inibidores incluem inibidores de farnesiltransferase, geranil-geranilo transferase e CAAX proteases, bem como oligonucleótidos antissense, ribozimas e imunoterapia. Foi demonstrado que esses inibidores bloqueiam a ativação de ras em células que contêm ras mutante do tipo selvagem, atuando, desta forma, como agentes antiproliferação. A inibição do oncogene Ras é discutida em Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000É, Journal of Biomedical Science. 7(4É 292-8+ Ashby, M.N. (1998É, Current Opinion in Lipidology. 9 (2É 99-102+ e BioChim. Biophys. Acta, (1999É 1423(3É: 19-30.
Como mencionado acima, antagonistas de anticorpo para ligação do ligando da cinase recetora também podem servir como inibidores da transdução de sinal. Esse grupo de inibidores da via de transdução de sinal inclui a utilização de anticorpos humanizados para o domínio extracelular de ligação de ligando de tirosina cinases recetoras. Por exemplo, o anticorpo específico para EGFR Imclone C225 (veja Green, M.C. et al., "Monoclonal Antibody Therapy for Solid Turmors", Cancer Treat. Rev., (2000É, 26(4É, 269-286É+ anticorpo para erbB2 Herceptina® (veja "Tyrosine Kinase Signalling in Breast cance erbB Family Recetor Tyrosine Kniases", Breast Cancer Res., 2000, 2 (3É, 176-183É+ e o anticorpo específico para VEGFR2 2CB (see Brekken, R.A. et al., "Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice", Cancer Res. (2000É 60, 5117-5124É.
Agentes antiangiogénicos, incluindo inibidores da angiogénese não-cinase recetora, também podem ser úteis. Agentes antiangiogénicos, tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento vascular endotelial (por exemplo, o anticorpo anti-fator de crescimento celular vascular endotelial bevacizumab [Avastin™] , e compostos que funcionam por outros mecanismos (por exemplo, Linomide, inibidores da função de integrina 3νβ3, endostatina e angiostatinaÉ.
Agentes usados em regimes imunoterápicos também podem ser úteis em combinação com os compostos de fórmula (IÉ. Abordagens de imunoterapia, incluindo, por exemplo, abordagens ex vivo e in vivo, para aumentar a imunogenicidade das células tumorais do paciente, por exemplo, transfeção com citocinas como, por exemplo, interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulante de colónia de granulócito-macrófagos, abordagens para diminuir a anergia de célula T, abordagens que utilizam células imunes transfetadas, por exemplo, células dendríticas transfetadas com citocina, abordagens que utilizam linhagens de células tumorais transfetadas com citocina e abordagens que utilizam anticorpos anti-idiotípicos.
Agentes usados em regimes pró-apoptóticos (por exemplo, oligonucleótidos antissense bcl-2É também podem ser usados na combinação da presente revelação.
Inibidores da sinalização do ciclo celular inibem moléculas envolvidas no controle do ciclo celular. Uma família de proteína cinases denominada cinases ciclina-dependentes (CDKsÉ e sua interação com uma família de proteínas denominadas ciclinas controlam a progressão através do ciclo de células eucarióticas. A ativação e a inativação coordenadas de diferentes complexos de ciclina/CDK são necessárias para a progressão normal através do ciclo celular. Vários inibidores da sinalização do ciclo celular estão sob desenvolvimento. Por exemplo, exemplos de cinases ciclina-dependentes, incluindo CDK2, CDK4 e CDK6, e inibidores para as mesmas, são descritos, por exemplo, em Rosania et al., Exp. Opin. Ther, Patents (2000É 10(2É: 215-230.
Para o tratamento ou profilaxia de distúrbios pulmonares, anticolinérgicos de utilização potencial no tratamento de asma, DPOC, bronquite, e semelhantes e, portanto, úteis como um agente terapêutico adicional, incluem antagonistas do recetor muscarínico (particularmente do subtipo M3É que demonstraram eficácia terapêutica no homem para o controle de tônus colinérgico em DPOC (Witek, 1999É+ (l-metil-piperidin-4-ilmetilÉ-amida de ácido 1-{4-hidroxi-l-[3,3,3-tris-(4-fluoro-fenilÉ- propionil]-pirrolidina-2-carbonil}-pirrolidina-2-carboxílico+ 3 -[3-(2-Dietilamino-acetoxiÉ-2-fenil- propioniloxi] -8-isopropi1-8-metil-8-azonia- biciclo[3.2.1]octano(ipratrópio-N,N-dietilglicinatoÉ+ éster 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ílico de ácido l-ciclohexil-3,4-diidro-lH-isoquinolina-2-carboxílico (SolifenacinE+ 1-aza-biciclo [2.2.2]oct-3-ilo éster de ácido 2-hidroximet i1-4-metanossulfin.il-2 -fenil-butírico (RevatropateE+ 2-{l-[2-(2,3-diidro-benzofuran-5-ilÉ-etil]-pirrolidin-3-il}-2,2-difenil-acetamida (DarifenacinÉ+ 4-azepan-l-il-2,2-difenil-butiramida (BuzepideE+ 7-[3-(2-dietilamino-acetoxiE-2-fenil-propioniloxi]-9-etil-9-metil-3-oxa-9-azonia-triciclo[3.3.1.02,4]nonana (oxitrópio-N,N-dietilglicinatoÉ+ 7-[2-(2-dietilamino-acetoxiÉ-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azonia-triciclo[3.3.1.02,4]nonana (tiotrópio-N,N-dietilglicinatoÉ+ 2-(3-diisopropilamino-l-fenil-propilÉ-4-metil-fenilo éster de ácido dimetilamino-acético (talterodina-N,N-dimetilglicinatoÉ+ 3-[4,4-bis-(4-fluoro-fenilE-2-oxo-imidazolidin-l-il]-1-metil-l-(2-oxo-2-piridin-2-il-etilE-pirrolidinio+ 1-[1-(3-fluoro-benzilÉ-piperidin-4-il]-4,4-bis-(4 -fluoro-fenilÉ-imidazolidin-2-ona+ l-ciclooctil-3-(3-metoxi-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilÉ-1-fenil-prop-2 - in-1-ol+ 3-[2-(2-dietilamino-acetoxiÉ- 2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi]-1-(3 -fenoxi-propilÉ-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano (aclidinio-N,N-dietilglicinatoÉ+ ou 1-metil-1-(2-fenoxi-etilÉ-piperidin-4-ilo éster de ácido (2-dietilamino-acetoxiÉ-di-tiofen-2-il-acético+ agonista beta-2 usados para tratar broncoconstrição em asma, DPOC e bronquite incluem salmeterol e albuterol+ moduladores anti-inflamatórios da transdução de sinal para asma.
Com relação à condição pulmonar da asma, os peritos na especialidade percebem que a asma é uma doença inflamatória crónica das vias aéreas resultante da infiltração de células pró-inflamatórias, principalmente eosinõfilos e linfócitos T ativados na mucosa e submucosa brônquicas. A secreção de mediadores químicos potentes, incluindo citocinas, por estas células pró-inflamatórias altera a permeabilidade mucosa, produção de muco, e causa contração do músculo liso. Todos esses fatores levam a uma reatividade aumentada das vias aéreas a uma ampla variedade de estímulos irritantes (Kaliner, 1988É. 0 direcionamento às vias de transdução de sinal é uma abordagem atrativa para o tratamento de doenças inflamatórias, na medida em que as mesmas vias estão normalmente envolvidas em vários tipos de células e regulam vários processos inflamatórios coordenados e, desta forma, os moduladores têm a perspetiva de um amplo espectro de efeitos benéficos. Vários sinais inflamatórios ativam diversos recetores da superfície celular que ativam um número limitado de vias de transdução de sinal, a maioria delas envolvendo cascatas de cinases. Essas cinases, por sua vez, podem ativar fatores de transcrição que regulam múltiplos genes inflamatórios. A aplicação de "moduladores anti-inflamatõrios da transdução de sinal" (denominados neste texto AISTMÉ, como inibidores da fosfodiesterase (por exemplo, específicos para PDE-4, PDE-5 ou PDE-7É, inibidores do fator de transcrição (por exemplo, bloqueio de NFkB por meio da inibição de IKKÉ, ou inibidores de cinase (por exemplo, bloqueio de P38 MAP, JNK, PI3K, EGFR ou SykÉ, é uma abordagem lógica para o desligamento da inflamação, na medida em que essas pequenas moléculas visam um número limitado de vias intracelulares comuns - aquelas vias de transdução de sinal que são pontos críticos para a intervenção terapêutica anti- inflamatória (veja a revisão por P.J. Barnes, 2006É.
Agentes terapêuticos adicionais incluem: (2 -dimetilamino-etilÉ-amida de ácido 5-(2,4-diflúor-fenoxiÉ-l-isobutil-lH-indazol-6-carboxílico (inibidor da P38 Map cinase ARRY-797É+ 3-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-piridin-4-ilÉ-4-difluormetoxi-benzamida (inibidor de PDE-4 RoflumilastÉ+ 4 -[2 -(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilÉ-2-fenil-etil]-piridina (inibidor de PDE-4 CDP-840É+ N-(3,5-dicloro-4-piridinilÉ-4-(difluormetoxiÉ-8 -[(metilsulfonilÉ amino]-1-dibenzafurancarboxamida (inibidor de PDE-4 OglemilastE+ N-(3,5-dicloro-piridin-4-Í1É-2-[1-(4- fluorbenz ilE-5-hidroxi-1H-indol-3-il]-2-oxo-acetamida (inibidor de PDE-4 AWD 12-281É+ (3,5-dicloro-l-oxi-piridin- 4-ilÉ-amida de ácido 8-metoxi-2-trifluormetil-quinolina-5-carboxilico (inibidor de PDE-4 Sch 351591É+ 4-[5-(4-
FluorofenilE-2-(4-metanossulfinil-fenilÉ-lH-imidazol-4-il]-piridina (inibidor de P38 SB-203850É+ 4-[4-(4-fluoro- fenilE-l-(3-fenil-propilE-5-piridin-4-il-lH-imidazol-2-il]-but-3-in-l-ol (inibidor de P38 RWJ-67657É+ 2-dietilamino-etilo éster de ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenilÉ-ciclohexanocarboxílico (pró-fármaco de 2-dietil-etilo éster de Cilomilast, inibidor de PDE-4É+ (3-cloro-4-fluorfenilÉ-[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxiE-quinazolin-4-il]-amina (Gefitinib, inibidor de EGFRÉ+ e 4-(4-hetil-piperazin-1-ilmetilÉ-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilaminoÉ-fenil]-benzamida (Imatinib, inibidor de EGFRÉ.
Além disso, a asma é uma doença inflamatória crónica das vias aéreas produzida pela infiltração de células pró-inflamatórias, principalmente eosinófilos e linfócitos T ativados (Poston, Am. Rev. Respir. Dis., 145 (4 Pt 1É, 918-921, 1992+ Walker, J. Allergy Clin. Immunol., 88 (6É, 935- 42, 1991É na mucosa e submucosa brônquicas. A secreção de mediadores químicos potentes, incluindo citocinas, por essas células pró-inflamatórias altera a permeabilidade mucosa, produção de muco, e causa contração do músculo liso. Todos esses fatores levam a uma reatividade aumentada das vias aéreas a uma ampla variedade de estímulos irritantes (Kaliner, "Bronchial asthma, Immunologic Diseases"" E.M, Samter, Boston, Little, Brown e Company: 117-118, 1988É.
Os glucocorticoides, que foram introduzidos primeiramente como uma terapêutica da asma em 1950 (Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950É, permanecera a terapêutica mais potente e consistentemente eficaz para essa doença, embora seu mecanismo de ação ainda não seja totalmente compreendido (Morris, J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 PtÉ 1-13, 1985É. Infelizmente, as terapêuticas com glucocorticoide oral estão associadas a efeitos secundários indesejáveis profundos como, por exemplo, obesidade do tronco, hipertensão, glaucoma, intolerância à glicose, aceleração da formação de catarata, perda mineral óssea, e efeitos psicológicos, todos limitando seu utilização como agentes terapêuticos de longo prazo (Goodman e Gilman, 10a Edição, 2001É. Uma solução para os efeitos secundários sistémicos é a libertação de fármacos esteroides diretamente ao local de inflamação. Corticosteroides inalados (ICSÉ foram desenvolvidos para atenuar os efeitos adversos severos dos esteroides orais. Embora os ICS sejam muitos eficazes no controle da inflamação na asma, eles também não são libertados com precisão no local de ação ótimo nos pulmões e produzem efeitos secundários indesejados na boca e na faringe (candidíase, inflamação de garganta, disfoniaÉ. Combinações de broncodilatadores inalados de agonista do recetor adrenérgico β2 como, por exemplo, formoterol ou salmeterol, com ICSs também são usadas para tratar tanto a broncoconstrição quanto a inflamação associadas à asma e ao DPOC (Symbicort® e Advair®, respetivamenteÉ. No entanto, essas combinações possuem os efeitos secundários tanto dos ICSs quanto do agonista do recetor adrenérgico β2, por causa da absorção sistémica (taquicardia, arritmias ventriculares, hipocalemiaÉ primariamente porque nenhum agente é libertado aos locais de ação ótimos nos pulmões. Considerando-se todos os problemas e desvantagens relacionadas ao perfilo de efeitos secundários adversos de ICS e dos agonistas 62, seria altamente vantajoso proporcionar um pró-fármaco mutuo de esteroide-agonista β2 para mascarar as propriedades farmacológicas tanto dos esteroides quanto dos agonistas 62 até que esse pró-fãrmaco alcance os pulmões, atenuando, desta forma, os efeitos secundários orofaríngeos de ICS e os efeitos secundários cardiovasculares dos agonistas β2. Num aspeto, um prõ-fármaco mútuo de esteroide-agonista β2 desse tipo seria libertado eficazmente ao espaço endobrônquico e seria convertido nos fármacos ativos pela ação de enzimas pulmonares, liberando, desta forma, ao local de inflamação e broncoconstrição uma quantidade terapêutica de ambos os fármacos. Um agente anti- inflamatório para terapêutica de combinação inclui dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, fluormetolona, acetato de fluormetolona, loteprednol, etabonato de loteprednol, hidrocortisona, prednisolona, fludrocortisonas, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, betametasona, diproprionato de beclometasona, metilprednisolona, fluocinolona, acetonida de fluocinolona, flunisolida, fluocortin-21-butilato, flumetasona, pivalato de flumetasona, budesonida, propionato de halobetasol, furoato de mometasona, propionato de fluticasona, ciclesonida+ ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. A resposta imune a certos antigénios pode ser aumentada por meio da utilização de potencializadores imunes, conhecidos como adjuvantes de vacina. Uma discussão de adjuvantes imunológicos pode ser encontrada em "Current Status of Immunological Adjuvants", Ann. Rev. Immunol., 1986, 4, páginas 369-388 e "Recent Advances in Vaccine Adjuvants and Delivery Systems" por D.T. O'Hagan e N.M. Valiante. As revelações dos documentos US 4.806.352, 5.026.543 e 5.026.546 descrevem vários adjuvantes de vacina que aparecem na literatura de patente.
Numa forma de realização da presente revelação, são fornecidos métodos de administração de uma vacina por administração de um composto de Fórmula II isoladamente ou em combinação com antigénios e/ou outros agentes. Noutra forma de realização da presente revelação, respostas imunes às vacinas com a utilização de epítopos antigénicos de fontes como, por exemplo, péptidos sintéticos, antigénios bacterianos ou virais, são aumentadas por coadministração dos compostos de Fórmula II. Noutras formas de realização, a presente revelação proporciona composições imunogénicas que compreendem um ou mais antigénios e um composto de Fórmula II eficazes para estimular uma resposta mediada por células aos ditos um ou mais antigénios.
Numa outra forma de realização da presente revelação, os compostos de Fórmula II podem ser usados no fabrico de um medicamento para o aumento da resposta imune a um antigénio. Outras formas de realização proporcionam a utilização do composto de Fórmula II no fabrico de um medicamento para estimulação imune, e outro agente, por exemplo, um antigénio, para administração simultânea, separada ou sequencial.
Numa outra forma de realização da presente revelação, é fornecida uma preparação farmacêutica que compreende: (aÉ um composto de Fórmula II e (bÉ um antigénio, em que (aÉ e (bÉ estão misturados ou são composições separadas. Essas formas de realização são para administração simultânea, separada ou sequencial. Quando em composições separadas, o composto de Fórmula II pode ser administrado por via entérica, oral, parentérica, sublingual, intradérmica, por spray de inalação, por via retal ou tópica em formulações de dosagem unitária que incluem transportadores, adjuvantes e veículos atóxicos convencionais farmaceuticamente aceitáveis, como desejado. Por exemplo, modos de administração adequados incluem administração oral, subcutânea, transdérmica, transmucosa, iontoforética, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, subdérmica, retal, e semelhantes. A administração tópica também pode incluir a utilização de administração transdérmica como, por exemplo, emplastros transdérmicos ou dispositivos de iontoforese. 0 termo "parentérica", como usado no presente documento, inclui injeções subcutâneas, injeção intravenosa, intramuscular, intra-esternal, ou técnicas de infusão.
Numa outra forma de realização da presente revelação, os compostos de Fórmula II são usados como ativadores policlonais para a produção de antigénios. Mais particularmente, a revelação está relacionada a um método de preparação de anticorpos monoclonais com uma especificidade de antigénio desejada, que compreende o contato de um composto de Fórmula com células B imortalizadas de memória. Os anticorpos monoclonais produzidos a partir delas, ou fragmentos destes, podem ser usados para o tratamento de doença, para a prevenção de doença ou para o diagnóstico de doença.
Vacinas ou composições imunogénicas da presente revelação que compreendem um composto de Fórmula II podem ser administradas em conjunto com um ou mais agentes imunorreguladores. Em particular, as composições podem incluir outro adjuvante. Adjuvantes incluem, mas não se limitam a, composições que contêm minerais como, por exemplo, sais de cálcio ou alumínio, por exemplo, A1K(S04) 2, AI(OH)3, AIPO4, ou combinações destes. Outros adjuvantes incluem emulsões oleosas, particularmente emulsões óleo-em-água submícron, tais como aquelas descritas em WO 90/14837, documento US 6.299.884 e documento US 6.452.325. Outros adjuvantes incluem formulações de saponina como, por exemplo, QS7, QS17, QS18, QS21, QH-A, QH-B e QH-C, veja-se documento US 5.057.540 e Barr, et al. "Advanced Drug Delivery Reviews" (1998), 32: 247-271. Outros adjuvantes incluem virossomos e partículas vírus-líke (VLPs) (Gluck, et al. , Vaccine (2002) 20: B10-B16, documento US 20090263470)+ derivados bacterianos ou microbianos, derivados de Lipídeo A, oligonucleótidos imunoestimulantes, toxinas de ribosilação de ADP e derivados detoxifiçados destas, bioadesivos e mucoadesivos, micropartículas, lipossomos, polifosfazenos (PCPPÉ e outros imunopotencializadores de pequena molécula. Um ou mais dos adjuvantes especificados acima podem ser usados numa combinação de uma vacina com um composto de Fórmula II. A revelação também se refere aos métodos de administração das composições imunogénicas da revelação, em que a composição imunogénica inclui, numa forma de realização, um ou mais adjuvantes e antigénios, como descritos no presente documento, em combinação com um composto de Fórmula II. Em algumas formas de realização, a composição imunogénica é administrada ao indivíduo numa quantidade eficaz para estimular uma resposta imune. A quantidade que constitui uma quantidade eficaz depende, entre outros, da composição imunogénica em particular usada, do composto adjuvante em particular que está a ser administrado e da quantidade deste, da resposta imune que deve ser aumentada (humoral ou mediada por célulasÉ, do estado do sistema imune (por exemplo, suprimido, comprometido, estimuladoÉ e do resultado terapêutico desej ado. Consequentemente, não é prático estabelecer geralmente a quantidade que constitui uma quantidade eficaz da composição imunogénica. Os peritos na especialidade, no entanto, podem facilmente determinar a quantidade apropriada com a devida consideração desses fatores.
As composições imunogénicas da presente revelação podem ser usadas no fabrico de uma vacina. Vacinas adequadas incluem, mas não se limitam a, qualquer material que desperte uma resposta imune humoral ou mediada por células, ou ambas. Vacinas adequadas podem incluir antigénios virais e bacterianos vivos e antigénios virais inativados, derivados de tumor, de protozoários, derivados do organismo, fúngicos e bacterianos, toxoides, toxinas, polissacáridos, proteínas, glicoproteínas, péptidos, e semelhantes.
As composições de um composto de Fórmula II podem ser administradas em conjunto com um ou mais antigénios para utilização em métodos terapêuticos, profiláticos ou diagnósticos da presente revelação. Num outro aspeto desta forma de realização, estas composições podem ser usadas para tratar ou evitar infeções causadas por agentes patogénicos. Num outro aspeto desta forma de realização da presente revelação, estas composições também podem ser combinadas com um adjuvante, como descrito supra.
Antigénios para utilização na presente revelação incluem, mas não se limitam a, um ou mais dos antigénios que compreendem antigénios bacterianos, antigénios virais, antigénios fúngicos, antigénios de doenças sexualmente transmitidas (DSTÉ, antigénios respiratórios, antigénios de vacinas pediátricas, antigénios adequados à utilização em idosos ou indivíduos imunocomprometidos, antigénios adequados à utilização em vacinas para adolescentes e antigénios tumorais.
Ainda em outra forma de realização da presente revelação, o presente pedido revela composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente revelação, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com pelo menos um agente ativo adicional, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Ainda em outra forma de realização, o presente pedido revela um agente farmacêutico em combinação com dois ou mais agentes terapêuticos numa forma de dosagem unitária. Desta forma, também é possível combinar qualquer composto da revelação com um ou mais outros agentes ativos numa forma de dosagem unitária. A terapêutica de combinação pode ser administrada como um regime simultâneo ou sequencial. Quando administrada sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações. A coadministração de um composto da revelação com um ou mais outros agentes ativos geralmente refere-se à administração simultânea ou sequencial de um composto da revelação e um ou mais outros agentes ativos, de tal forma que quantidades terapeuticamente eficazes do composto da revelação e um ou mais outros agentes ativos estão presentes no corpo do paciente. A coadministração inclui a administração de dosagens unitárias dos compostos da revelação antes ou depois da administração de dosagens unitárias de um ou mais outros agentes ativos, por exemplo, administração dos compostos da revelação dentro de segundos, minutos ou horas da administração de um ou mais outros agentes ativos. Por exemplo, uma dose unitária de um composto da revelação pode ser administrada primeiro, seguida após segundos ou minutos por administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes ativos. Alternativamente, uma dose unitária de um ou mais outros agentes ativos pode ser administrada primeiro, seguida por administração de uma dose unitária de um composto da revelação após segundos ou minutos. Em alguns casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um composto da revelação primeiro, seguida, após um período de horas (por exemplo, 1-12 horasÉ, por administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes ativos. Noutros casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um ou mais outros agentes ativos primeiro, seguida, após um período de horas (por exemplo, 1-12 horasÉ, por administração de uma dose unitária de um composto da revelação. A terapêutica de combinação pode proporcionar "sinergia" e "efeito sinérgico", ou seja, o efeito obtido quando os ingredientes ativos usados em conjuntos é maior do que a soma dos efeitos que resultam da utilização dos compostos separadamente. Um efeito sinérgico pode ser obtido quando os ingredientes ativos são: (1É co-formulados e administrados ou libertados simultaneamente numa formulação combinada+ (2É libertados por alternação ou em paralelo como formulações separadas+ ou (3É administrados por algum outro regime. Quando libertados em terapêutica alternada, um efeito sinérgico pode ser obtido quando os compostos são administrados ou libertados sequencialmente, por exemplo, em comprimidos, pílulas ou cápsulas separadas, ou por injeções diferentes em seringas separadas. Em geral, durante a terapêutica alternada, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada sequencialmente, ou seja, serialmente, enquanto na terapêutica de combinação, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas juntas. Métodos de Tratamento
Como usado no presente documento, um "agonista" é uma substância que estimula seu parceiro de ligação, tipicamente um recetor. Estimulação é definida no contexto do ensaio específico, ou pode ser evidente na literatura a partir de uma discussão no presente documento apresentada que faz uma comparação com um fator ou substância que é aceita como um "agonista" ou um "antagonista" do parceiro de ligação em particular sob circunstâncias substancialmente similares, como observado pelos peritos na especialidade. A estimulação pode ser definida com relação a um aumento num efeito ou função em particular que é induzido por interação do agonista ou agonista parcial com um parceiro de ligação, e pode incluir efeitos alostéricos.
Como usado no presente documento, um "antagonista" é uma substância que inibe seu parceiro de ligação, tipicamente um recetor. Inibição é definida no contexto de um ensaio específico, ou pode ser evidente na literatura a partir de uma discussão no presente documento apresentada que faz uma comparação com um fator ou substância que é aceita como um "agonista" ou um "antagonista" do parceiro de ligação em particular sob circunstâncias substancialmente similares, como observado pelos peritos na especialidade. Inibição pode ser definida com relação a uma diminuição num efeito ou função em particular que é induzido por interação do antagonista com um parceiro de ligação, e pode incluir efeitos alostéricos.
Como usado no presente documento, um "agonista parcial" ou um "antagonista parcial" é uma substância que proporciona um nível de estimulação ou inibição, respetivamente, ao seu parceiro de ligação que não é total ou completamente agonista ou antagonista, respetivamente. Será reconhecido que a estimulação e, portanto, a inibição, é definida intrinsecamente para qualquer substância ou categoria de substâncias para serem definidas como agonistas, antagonistas ou agonistas parciais.
Como usado no presente documento, "atividade intrínseca" ou "eficácia" está relacionada a alguma medida de eficácia biológica do complexo de parceiros de ligação. Com relação à farmacologia do recetor, o contexto no qual a atividade intrínseca ou eficácia deve ser definida dependerá do contexto do complexo de parceiros de ligação (por exemplo, recetor/ligandoÉ e considerando a atividade relevante a um resultado biológico final específico. Por exemplo, em algumas circunstâncias, a atividade intrínseca pode variar, dependendo do sistema segundo mensageiro específico envolvido. Quando essas avaliações contextualmente específicas são relevantes, e como elas podem ser relevantes no contexto da presente revelação, ficará evidente para os peritos na especialidade.
Como usado no presente documento, a modulação de um recetor inclui agonismo, agonismo parcial, antagonismo, antagonismo parcial ou agonismo inverso de um recetor.
Como será observado pelos peritos na especialidade, quando se trata uma infeção virai como, por exemplo, VHC, VHB ou VIH, esse tratamento pode ser caraterizado de diversas formas e medido por diversos resultados finais. 0 âmbito da presente revelação visa englobar todas essas caraterizações.
Numa forma de realização da presente revelação, o método podem ser usados para induzir uma resposta imune contra múltiplos epítopos de uma infeção virai num ser humano. A indução de uma resposta imune contra infeção virai pode ser avaliada com a utilização de qualquer metodologia conhecida pelos peritos na especialidade para determinar se uma resposta imune ocorreu. Métodos adequados de deteção de uma resposta imune para a presente revelação incluem, entre outros, a deteção de uma diminuição na carga virai ou antigénio no soro de um indivíduo, deteção de células T específicas para o péptido de secreção de IFN-gama, e deteção de níveis elevados de uma ou mais enzimas hepáticas, por exemplo, alanina transferase (ALTÉ e aspartato transferase (ASTÉ. Numa forma de realização, a deteção de células T específicas para o péptido de secreção de IFN-gama é obtida com a utilização de um ensaio ELISPOT. Outra forma de realização inclui a redução da carga virai associada à infeção por VHB, incluindo uma redução medida por testes de PCR.
Numa outro aspeto, a presente revelação proporciona métodos para o tratamento de uma infeção virai por hepatite B ou uma infeção virai por hepatite C, em que cada um dos métodos inclui a etapa de administração a um indivíduo humano infetado com o vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C de uma quantidade terapeuticamente eficaz um composto de Fórmula Ia, II ou lia ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Tipicamente, o indivíduo humano sofre de uma infeção crónica por hepatite B ou uma infeção crónica por hepatite C, embora esteja incluído no âmbito da presente revelação tratar pessoas que estão agudamente infetadas com VHB ou VHC. 0 tratamento de acordo com a presente revelação tipicamente resulta na estimulação de uma resposta imune contra VHB ou VHC num ser humano infetado com VHB ou VHC, respetivamente, e uma redução consequente na carga virai de VHB ou VHC na pessoa infetada. Exemplos de respostas imunes incluem a produção de anticorpos (por exemplo, anticorpos IgGÉ e/ou produção de citocinas, por exemplo, interferões, que modulam a atividade do sistema imune. A resposta do sistema imune pode ser uma resposta recém-induzida, ou pode ser o reforço de uma resposta imune existente. Em particular, a resposta do sistema imune pode ser a seroconversão contra um ou mais antigénios de VHB ou VHC. A carga virai pode ser determinada por medição da quantidade de ADN de VHB ou ADN de VHC presente no sangue. Por exemplo, o ADN de VHB do soro sanguíneo pode ser quantificado usando o ensaio "COBAS Amplicor Monitor PCR" da Roche (versão 2.0+ limite inferior de quantificação, 300 cópias/ml [57 Ul/ml]É e o ensaio "Quantiplex bDNA" (limite inferior de quantificação, 0,7 MEq/ml+ Bayer Diagnostics, anteriormente Chiron Diagnostics, Emeryville, CAÉ. A quantidade de anticorpos contra antigénios de VHB ou VHC específicos (por exemplo, antigénio de superfície de hepatite B (HBsAGÉÉ pode ser medida usando metodologias reconhecidas na técnica como, por exemplo, imunoensaios ligados à enzima e ensaios imunoabsorventes ligados à enzima. Por exemplo, a quantidade de anticorpos contra antigénios de VHB ou VHC específicos pode ser medida usando o sistema de imunoensaio de micropartícula de enzima "AxSYM" da Abbott (Abbott Laboratories, North Chicago, ILOÉ.
Um composto de Fórmula II pode ser administrado por qualquer via e meio útil, por exemplo, por administração oral ou parentérica (por exemplo, intravenosaÉ. Quantidades terapeuticamente eficazes de Fórmula II são de cerca de 0,00001 mg/kg de peso corporal ao dia a cerca de 10 mg/kg de peso corporal ao dia, por exemplo, de cerca de 0,0001 m9/k9 de peso corporal ao dia a cerca de 10 mg/kg de peso corporal ao dia ou, por exemplo, de cerca de 0,001 mg/kg de peso corporal ao dia a cerca de 1 mg/'kg de peso corporal ao dia ou, por exemplo, de cerca de 0,01 mg/kg de peso corporal ao dia a cerca de 1 mg/kg de peso corporal ao dia ou, por exemplo, de cerca de 0,05 mg/kg de peso corporal ao dia a cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal ao dia ou, por exemplo, de cerca de 0,3 pg a cerca de 30 mg ao dia ou, por exemplo, de cerca de 30 pg a cerca de 300 pg ao dia. A frequência de dosagem de Fórmula II será determinada pelas necessidades do paciente individual e pode ser, por exemplo, uma vez ao dia ou duas ou mais vezes ao dia. A administração da Fórmula II continua pelo tempo necessário para tratar a infeção por VHB ou por VHC. Por exemplo, Fórmula II pode ser administrada a um ser humano infetado com VHB ou VHC por um período a partir de 20 dias até 180 dias ou, por exemplo, por um período a partir de 2 0 dias até 90 dias ou, por exemplo, por um período a partir de 30 dias até 60 dias. A administração pode ser intermitente, com um período de vários ou mais dias, durante os quais o paciente recebe uma dose diária de Fórmula II, seguido por um período de vários ou mais dias, durante os quais o paciente não recebe uma dose diária de Fórmula II. Por exemplo, um paciente pode receber uma dose de Fórmula II em dias alternados, ou três vezes por semana. Novamente por meio de exemplo, um paciente pode receber uma dose de Fórmula II a cada dia por um período de 1 a 14 dias, seguido por um período de 7 a 21 dias, durante os quais o paciente não recebe uma dose de Fórmula II, seguido por um período subsequente (por exemplo, de 1 a 14 diasÉ, durante o qual o paciente novamente recebe uma dose diária de Fórmula II. Períodos alternantes de administração de Fórmula II, seguidos por não administração de Fórmula II, podem ser repetidos como for clinicamente necessário para tratar o paciente.
Como no presente documento descrito mais plenamente, a Fórmula II pode ser administrada com um ou mais agentes terapêuticos adicionais a um ser humano infetado com VHB ou VHC. Os agentes terapêuticos adicionais podem ser administrados ao ser humano infetado ao mesmo tempo em que a Fórmula II, ou antes ou depois da administração da Fórmula II.
Numa outro aspeto, a presente revelação proporciona um método para atenuação de um sintoma associado a uma infeção por infeção por VHB ou por VHC, em que o método compreende administração a um indivíduo humano infetado com o vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para melhorar um sintoma associado a uma infeção por VHB ou a uma por infeção por VHC. Esses sintomas incluem a presença de partículas do vírus VHB (ou partículas do vírus VHCÉ no sangue, inflamação hepática, icterícia, dores musculares, fraqueza e fadiga.
Num aspeto adicional, a presente revelação proporciona um método para redução da taxa de progressão de uma infeção virai por hepatite B, ou de uma infeção pelo vírus da hepatite C, num ser humano, em que o método compreende a administração a um indivíduo humano infetado com o vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para reduzir a taxa de progressão da infeção virai por hepatite B ou da infeção virai por hepatite C. A taxa de progressão da infeção pode ser acompanhada por medição da quantidade de partículas do vírus VHB ou de partículas do vírus VHC no sangue.
Numa outro aspeto, a presente revelação proporciona um método para redução da carga virai associada a uma infeção por VHB ou a uma por infeção por VHC, em que o método compreende a administração a um ser humano infetado com VHB ou VHC de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para reduzir a carga viral de VHB ou a carga viral de VHC no ser humano.
Num aspeto adicional, a presente revelação proporciona um método de indução ou reforço de uma resposta imune contra o vírus da Hepatite B ou o vírus da Hepatite C num ser humano, em que o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, ao ser humano, em que uma nova resposta imune contra o vírus da Hepatite B ou contra o vírus da Hepatite C é induzida no ser humano, ou uma resposta imune preexistente contra o vírus da Hepatite B ou o vírus da Hepatite C é reforçada no ser humano. A seroconversão com relação ao VHB ou VHC pode ser induzida no ser humano. Exemplos de respostas imunes incluem a produção de anticorpos, por exemplo, moléculas de anticorpo IgG, e/ou a produção de moléculas de citocina que modulam a atividade de um ou mais componentes do sistema imune humano. A indução de seroconversão contra VHC ou VHB em pacientes cronicamente infetados com um desses vírus é uma propriedade inesperada da Fórmula II. Na prática clínica, um paciente com VHB, ou um paciente com VHC, é tratado com a Fórmula II, isoladamente ou em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos, até que uma resposta imune contra VHB ou VHC seja induzida ou aumentada, e a carga virai de VHB ou VHC seja reduzida. A seguir, embora o vírus VHB ou VHC possa persistir numa forma latente no corpo do paciente, o tratamento com Fórmula II pode ser interrompido, e o próprio sistema imune do paciente é capaz de suprimir uma replicação virai adicional. Em pacientes tratados de acordo com a presente revelação e que já recebem tratamento com um agente antiviral que suprime a replicação do vírus VHB ou do vírus VHC, pode haver poucas ou nenhuma partícula virai detetável no corpo do paciente durante o tratamento com o agente antiviral (ou agentes antiviraisÉ. Nesses pacientes, seroconversão será evidente quando o agente antiviral (ou agentes antiviraisÉ não for mais administrado ao paciente e não houver aumento na carga virai de VHB ou VHC.
Na prática da presente revelação, uma resposta imune é induzida contra um ou mais antigénios de VHB ou VHC. Por exemplo, uma resposta imune pode ser induzida contra o antigénio de superfície de VHB (HBsAgÉ, ou contra a forma pequena do antigénio de superfície de VHB (antigénio S pequenoÉ, ou contra a forma média do antigénio de superfície de VHB (antigénio S médioÉ, ou contra uma combinação destes. Novamente por meio de exemplo, uma resposta imune pode ser induzida contra o antigénio de superfície de VHB (HBsAgÉ e também contra outros antigénios derivados do VHB, por exemplo, a polimerase central ou proteína x. A indução de uma resposta imune contra VHC ou VHB pode ser avaliada com a utilização de qualquer metodologia conhecida pelos peritos na especialidade para determinar se uma resposta imune ocorreu. Métodos adequados de deteção de uma resposta imune para a presente revelação incluem, entre outros, a deteção de uma diminuição na carga viral no soro de um indivíduo, por exemplo, por medição da quantidade de ADN de VHB ou ADN de VHC no sangue de um indivíduo com a utilização de um ensaio de PCR e/ou por medição da quantidade de anticorpos anti-VHB, ou anticorpos anti-VHC, no sangue do indivíduo usando um método como, por exemplo, um ELISA.
Adicionalmente, os compostos desta revelação são úteis no tratamento de cancro ou tumores (incluindo displasias, por exemplo, displasia uterinaÉ. Estes incluem malignidades hematológicas, carcinomas orais (por exemplo, do lábio, língua ou faringeÉ, órgãos digestivos (por exemplo, esófago, estômago, intestino delgado, cólon, intestino grosso ou retoÉ, fígado e passagens biliares, pâncreas, sistema respiratório, por exemplo, laringe ou pulmão (célula pequena e célula não pequenaÉ, ossos, tecido conjuntivo, pele (por exemplo, melanomaÉ, mama, órgãos reprodutores (útero, cérvice, testículos, ovário ou próstataÉ, trato urinário (por exemplo, bexiga ou rimÉ, cérebro e glândulas endócrinas, por exemplo, a tireoide. Em resumo, os compostos desta revelação são utlizados para tratar qualquer neoplasia, incluindo não somente malignidades hematológicas, mas também tumores sólidos de todos os tipos.
Malignidades hematológicas são definidas de forma ampla como distúrbios proliferativos de células sanguíneas e/ou seus progenitores, nos quais essas células proliferam de uma forma descontrolada. Anatomicamente, as malignidades hematológicas são divididas em dois grupos primários: linfomas - massas malignas de células linfoides, primariamente, mas não exclusivamente, em gânglios linfáticos, e leucemias - neoplasia derivadas tipicamente de células linfoides ou mieloides e que afetam primariamente a medula óssea e o sangue periférico. Os linfomas podem ser subdivididos em doença de Hodgkin e linfoma não Hodgkin (NHLÉ. Esse último grupo compreende várias entidades distintas, que podem ser distinguidas clinicamente (por exemplo, linfoma agressivo, linfoma indolenteÉ, histologicamente (por exemplo, linfoma folicular, linfoma da célula do mantoÉ ou com base na origem da célula maligna (por exemplo, linfócito B, linfócito TÉ. As leucemias e malignidades relacionadas incluem leucemia mielógena aguda (AMLÉ, leucemia mielógena crónica (CMLÉ, leucemia linfoblástica aguda (ALLÉ e leucemia linfocítica crónica (CLLÊ. Outras malignidades hematológicas incluem as discrasias da célula plasmática, incluindo mieloma múltiplo, e as síndromes mielodisplásicas.
Exemplos Sintéticos
Certas abreviaturas e acrónimos são usados na descrição dos detalhes experimentais. Embora a maioria destes seria compreendida pelos peritos na especialidade, o Quadro 1 contém uma lista de muitas dessas abreviaturas e acrónimos.
Quadro 1. Lista de abreviaturas e acrónimos.
Esquema Geral de Derivados de Pteridinona
Esquema 1
E €
Composto B A uma solução do composto A (2,46 g, 10,2 mmolÉ em THF (34 mlÉ a -20 °C, foi adicionado Et3N (3,14 ml, 22,5 mmolÉ seguido de uma solução de NH3 (2,0 M em MeOH, 5,4 ml, 11 mmolÉ. A mistura foi agitada durante aquecimento até 0 °C por 1,5 h (LC/MS indicou consumo de materiais de partidaÉ. A mistura de reação foi levada adiante sem tratamento final.
Composto C A uma solução de 3-((1-pirrolidinilmetilÉfenilÉ metanamina E (1,95 g, 10,2 mmolÉ em THF (34 mlÉ a 0 °C, foi adicionado Et3N (3,14 mmol, 22,5 mmolÉ seguido de bromoacetato de metilo (1,04 ml, 22,3 mmolÉ gota a gota. A mistura de reação foi agitada até que LC/MS indicasse consumo de materiais de partida, aproximadamente 2 h. A mistura foi levada adiante para a síntese de composto D sem tratamento final.
Composto D A mistura de reação acima contendo composto C foi adicionada à mistura de reação contendo composto Ba 0 °C. A mistura de reação foi agitada até que LC/MS indicasse o consumo de composto B, aproximadamente 45 min. Uma solução saturada de NH4C1 (50 mlÉ foi adicionada. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 mlÉ. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgS04, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel forneceu 2,11 g (46 % de AÉ do composto D. 1H-RMN (CD30D, 300 MHzÉ: Ô (ppmÉ 7,32-7,16 (m, 4HÉ, 4,69 (s, 2HÉ, 4,19 (q, J = 7 Hz, 2HÉ, 4,07 (s, 2HÉ, 3,60 (s, 2ΗΞ, 2,49 (m, 4HÉ, 2,40 (s, 3HÉ, 1,78 (m, 4HÉ, 1,23 (t, 3 H, J = 7 HzÉ. LCMS-ESI+: calculado para C2iH29N604S: 461,2 (M+H+É; Encontrado: 461,0 (M+H+É.
Exemplo de Referência 1
Uma solução de composto 4 (50 mgÉ e pó de Fe (117 mgÉ em AcOH (2 mlÉ foi agitada em temperatura ambiente por 13 h. A reação foi filtrada através de Celite e purificada por HPLC numa coluna C18, eluindo com um gradiente de 2-98 % de acetonitrilo em H20 para proporcionar o Exemplo de Referência 1 em 13 % de rendimento. 1H-RMN (CD30DÉ: δ 7,40-7,22 (m, 4HÉ, 4,82 (s, 2HÉ, 3,93 (s, 2HÉ, 3,73 (s, 2HÉ, 2,70-2,60 (m, 4HÉ, 2,41 (s, 3HÉ, 1,90-1,78 (m, 4 HÉ; MS: 385,2 (M+H+É.
Esquema 2
Composto F 0 Composto D foi dissolvido em metanol (2 mlÉ, e a este foi adicionada uma solução de Oxone (1,08 gÊ em H20 (3 mlÉ. A mistura foi agitada por 30 min, e depois a oxidação estava quase completa. A mistura foi adicionada à água e extraída com CH2C12. A fase orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o intermediário de sulfona desejado, que foi levado para a etapa seguinte. A sulfona e Cs2C03 (384 mgÉ foram recolhidos em CH2C12 (4 mlÉ e a este foi adicionado 2-metoxietanol (880 μΙΕ gota a gota. Após agitação durante uma hora, permanecia algum material de partida de sulfona, como indicado por LC/MS, e mais 200 μΐ de 2-metoxietanol foram adicionados, e a reação foi agitada por mais 30 min. A mistura de reação foi diluída com CH2C12 e lavada com água. A camada orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada sob vácuo. 0 produto foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel, eluindo com 20 % de MeOH em CH2C12, para gerar o composto F em 40 % de rendimento. 1H-RMN (CD30DÉ+ δ 7,40-7,1 (m, 4HÉ, 4,69 (S 1, 2HÉ, 4,33 (t, J = 4,8 Hz, 2HÉ, 4,17 (q, J = 6,9
Hz, 2HÉ, 4,04 (s, 2HÉ, 3,68 (s, 2HÉ, 3,03 (t, J = 4,2 Hz, 2HÉ, 3,68 (S, 3HÉ, 2,60 (s, 4HÉ, 1,81 (s, 4HÉ, 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3HÉ+ MS: 489,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 2
Uma mistura do composto F (33 mgÉ, põ de ferro (56 mgÉ e ácido acético (1 mlÉ foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. Após esse tempo, a conversão estava incompleta e, portanto, outra porção de pó de ferro (20 mgÉ foi
adicionada e a reação foi agitada por mais 6 h. Uma terceira porção de pó de ferro (30 mgÉ foi adicionada e a mistura foi agitada por mais 12 h. A mistura foi filtrada através de sílica gel, e o solvente foi removido sob vácuo. O produto foi purificado do material restante por HPLC preparativa numa coluna C18, eluindo com um gradiente de 2-98 % de acetonitrilo em H20, proporcionando o Exemplo de Referência 2. 1H-RMN (CD30DÉ: δ 7,62 (s, 1 HÉ, 7,50 (s, 3HÉ, 4,95 (s, 2HÉ, 4,60-4,53 (m, 2HÉ, 4,39 (s, 2HÉ, 4,15 (s, 2HÉ, 3,95-3,67 (m, 2HÉ, 3,60-3,42 (m, 2HÉ, 3,68 (s,
3HÉ, 3,25-3,12 (m, 2HÉ, 2,23-1,95 (m, 4HÉ+ MS: 413,2 (Μ M H^é _
Esquema 3
Método 1: 3-(pirrolidin-1'-il)-metil benzonitrilo: A uma solução de 3-(bromometilÉ-benzonitrilo (30,0 g, 1,00 equivalenteÉ em EtOH absoluto (600 mlÉ, foi adicionada pirrolidina (13,3 ml, 1,00 equivalenteÉ, seguida por K2C03 (anidro, 63,5 g, 3,00 equivalentesÉ. A reação foi agitada vigorosamente a 65 °C até que o consumo do brometo estivesse completo (a reação é monitorizada em placas de TLC Merck de 254 nm revestidas com sílica usando uma combinação de EtOAc/hexano como eluenteÉ. A reação (que pode ser de cor laranjaÉ foi arrefecida até 23 °C e filtrada sobre fritas de vidro áspero, e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi dividido entre H20 e
EtOAc (300 ml cadaÉ e a fase orgânica colhida. A camada aquosa foi extraída (2 x 200 ml de EtOAcÉ. Todas as camadas orgânicas resultantes foram combinadas, secas (Na2S04É, filtradas e concentradas a vácuo, gerando a nitrilo do título (21,1 g, 74 À de rendimentoÉ como um resíduo laranja. ^-RMN (CDC13, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,65 (s, 1 HÉ, 7,59 (d, J = 7,7 Hz, 1 HÉ, 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1 HÉ, 7,41 (dd, J = 7,7 Hz, 7,6 Hz, 1 HÉ, 3,65 (s, 2HÉ, 2,52 (m, 4HÉ, 1,81 (m, 4HÉ. LCMS-ESI%: calculado para Ci2H15N2 : 187,1 (M%H%É+ Encontrado: 187,1 (M%H%É.
Esquema 4
Método II: 3-(pirrolidin-1'-il)-metil benzaldeído: Uma suspensão de K2C03 (2,09 g, 15,2 mmol, 3,00 equivalentesÉ em etanol absoluto (20 mlÉ foi tratada com pirrolidina (439 μΐ, 5,05 mmol, 1,00 equivalenteÉ. 3-(BromometilÉ- benzaldeído (1,00 g, 5,05 mmol, 1,00 equivalenteÉ foi introduzido, e a reação foi aquecida até 65 °C por 1 h. A reação foi arrefecida e filtrada. 0 bolo foi lavado com mais etanol. 0 filtrado foi concentrado até um óleo nebuloso e dividido entre DCM (50 mlÉ e 2 À p/v de NaHC03 aquoso (50 mlÉ. A fase orgânica foi colhida, e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 mlÉ. Todas as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04É, filtradas e concentradas, gerando 3 -(pirrolidin-1-ilmetilÉ-benzaldeído (84 6 mg, 88 Ã de rendimentoÉ como um óleo amarelo pálido, que foi usado sem purificação adicional. 1H-RMN: 300 MHz, (CDC13É δ: 10,00 (s, 1HÉ, 7,84 (s, 1 HÉ, 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1 HÉ, 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1 HÉ, 7,47 (dd, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 1 HÉ, 3,69 (s, 2HÉ, 2,52 (m, 4HÉ, 1,79 (m, 4HÉ. LCMS-ESI%: calculado para Ci2H16N0 : 190,1 (M%H%É+ Encontrado: 190,1 (M%H%É.
Esquema 5
Método III: 3-(pirrolidin-1'-il)metil benzilamina: Um
balão de fundo redondo de 1 litro foi carregado com LiAlH4 (7,55 gÉ e Et20 anidro (230 mlÉ. Após arrefecimento até 0 °C, 3-(pirrolidin-l-ilmetilÉ-benzonitrilo (18,55 gÉ em THF (30 mlÉ foi adicionada lentamente ao longo de um período de 5 min. A reação mudou de laranja para verde. Após o término da reação (como indicado por TLC usando placas Merck de 254 nm revestidas com sílica com DCM/MeOH/aquoso, eluente de NH40H ou por LCMSÉ, ela foi lentamente tratada, primeiro com H20 (7,5 mlÉ com tempo suficiente para permitir o fim da evolução de gás, e depois (após um período de 5 min após o final da evolução de gásÉ com 15 % p/v de NaOH aquoso (7,5 mlÉ (novamente permitindo o término da evolução de gás, seguido de uma espera de 5 minÉ, e finalmente com mais H20 (26,5 mlÉ. A reação foi filtrada sobre fritas de vidro para remover todos os sólidos presentes, e o bolo do filtro foi lavado com Et20 (100 mlÉ. O filtrado foi seco com MgS04 copioso, filtrado e concentrado, gerando a amina do título (17,0 g, 90 % de rendimentoÉ como um óleo. 1H-RMN (CDC13, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,32-7,17 (m, 4HÉ, 3,86 (s, 2HÉ, 3,62 (s, 2HÉ, 2,52 (m, 4HÉ, 1,79 (m, 4HÉ, 1,61 (s, amplo, 2HÉ. LCMS-ESIa: calculado para Ci2Hi9N2 : 191,1 (MS SÉ+ Encontrado: 191,0 (M0 ÍÉ.
Esquema 6
Método IV: Etil-Na-[3-(pirrolidin-1'-ilmetil)-benzil]-glicinato: Uma solução de 3-(pirrolidin-l-ilmetilÉ- benzilamina (17,0 g, 1,00 equivalenteÉ em THF (160 mlÉ foi tratada com Et3N (27,4 ml, 2,20 equivalentesÉ. Bromoacetato de etilo (9,90 ml, 1,00 equivalenteÉ foi adicionado gota a gota a essa solução a 23 °C ao longo de um período de 10 min. Após 24 horas, a reação foi diluída com H20 (600 mlÉ e extraída com EtOAc (3 x 150 mlÉ. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgS04É, filtradas e concentradas, gerando o produto do título como um óleo amarelo (21,2 g, 86 ÀÉ. ^-RMN (CDC13, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,32-7,18 (m, 4HÉ, 4,19 (q, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 3,80 (s, 2HÉ, 3,61 (s, 2HÉ, 2,51 (m, 4HÉ, 1,79 (m, 4HÉ, 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C16H25N202: 277,2 (M%H%É+ Encontrado: 277,1 (M%H*É.
Esquema 7
Método V: 4,6-diidroxi-2-metiltio-5-nitropirimidina:
Uma solução de 4,6-diidroxi-2-metiltiopirimidina (42 g, 0,257 molÉ em ácido trifluoracético (91 ml, 1,186 molÉ foi agitada a 23 °C e aquecida até que todo o sólido tivesse entrado em solução. A reação foi agitada por 5 horas a 23 °C. A seguir, HN03 fumegante (15 ml, 350 mmolÉ foi adicionado porção a porção à mistura de reação ao longo de 25 minutos a 0 °C. A reação foi agitada por 20 horas a 23 °C, e tratada com H20 (a 23 °CÉ a 80 À de conversão (de acordo com LC-MSÉ. 0 precipitado sólido foi capturado por meio de filtração gerando 4,6-diidroxi-2-metiltio-5- nitropirimidina como um sólido de cor castanha. 0 sólido bruto foi submetido à azeotropia com tolueno para gerar 35 g do sólido em pó castanho pálido. hl-RMN: 300 MHz, (CD30D, 300 MHzÉ δ (ppmÉ 2,63 (s, 3HÉ. LCMS-ESI": calculado para C5H4N3O4S: 202,0 (M-H"É+ Encontrado: 202,0 (M-H“É.
Esquema 8
Método VI: 4,6-Dicloro-2-metiltio-5-nitropirimidina:
Um balão de fundo redondo de 500 ml foi carregado com P0C13 (89,5 ml, 0,960 mol, 5,00 equivalentesÉ, e N,N- dimetilanilina (73,0 ml, 0,576 mol, 3,00 equivalentesÉ. A reação foi arrefecida até 0 °C, e 4,6-diidroxi-2-metiltio- 5-nitropirimidina (39,0 g, 0,192 mol, 1,00 equivalenteÉ foi adicionada porção a porção de modo a controlar a exotermia. Após o término da exotermia, a reação foi cuidadosamente aquecida até 100 °C durante 2 h. A reação foi então transferida para o reservatório superior de um extrator contínuo de fase contínua de densidade menor e extraída continuamente com hexanos quentes, que formaram um pool no reservatório inferior. 0 reservatório inferior estava a 140 °C durante a extração. Após atividade UV (254 nmÉ na fase de hexano no reservatório superior estar em seu mínimo, o sistema foi arrefecido. A fase de hexano foi concentrada até um óleo a vácuo. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (1 g de resíduo,/3 g de sílicaÉ (eluente: DCMÉ. Durante a carga (20 ml de DCM foram adicionados ao resíduo para ajudar 11a fluidezÉ sobre a coluna, havia uma leve exotermia. Após cromatografia, foram obtidos 34,9 g de 4,6-dicloro-2-metiltio-5-nitropirimidina cristalina (76 % de rendimentoÉ. 1H-RMN: 300 MHz, (CDC13É δ (ppmÉ: 2,62 (s, 3HÉ. LCMS-ESI: o composto não ioniza.
Esquema 9
Método VII, Parte 1: 4-Amino-6-cloro-2-metiltio-5- nitropirimidina: A uma solução do dicloreto acima (2,46 g,
10,2 mmolÉ em THF (34 mlÉ a -20 °C, foi adicionado Et3N (3,14 ml, 22,5 mmolÉ, seguido de uma solução de NH3 (2,0 M em MeOH, 5,4 ml, 11 mmolÉ. A mistura foi agitada durante aquecimento até 0 °C durante 1,5 h (LC/MS indicou consumo de materiais de partida. Alguma adição-Jbís ê observadaÉ. A mistura de reação foi levada adiante sem tratamento final. Esquema 10
Método VII, Parte 2: Etil-Na- [4-amino-2-metiltio-5-nitropirimidin-6-i1],Na-[3' -(pirrolidin-1''-ilmetil)-benzil]-glicinato: À mistura de reação prévia a 0 °C, foi adicionada a amina secundária (2,82 g, 10,2 mmolÉ em THF (10 mlÉ ao longo de 5 min. A mistura de reação foi agitada até que LC/MS indicasse o consumo de material de partida, aproximadamente 30 min. A reação foi filtrada sobre fritas de vidro+ o bolo do filtro foi lavado com EtOAc. O filtrado foi concentrado e dividido entre EtOAc (30 mlÉ e Na2C03 aquoso 5 0 (30 mlÉ. A fase orgânica foi colhida, ea fase aquosa extraída duas vezes mais com EtOAc (30 ml cadaÉ. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgS04, filtradas e concentradas sob vácuo. EtOH absoluto (30 mlÉ foi adicionado, e o material foi concentrado novamente. 0 resíduo foi recolhido num mínimo de EtOH absoluto a 70 °C (aproximadamente 12 mlÉ, e depois foi permitido que a solução arrefecesse gradualmente até 23 °C. Os cristais foram filtrados sobre fritas de vidro e lavados com hexano, e depois secos a vácuo. 0 produto é um sólido verde-amarelado. ^-RMN (CDC13/ 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,32-7,16 (m, 4HÉ, 4,69 (s, 2HÉ, 4,19 (q, J = 7 Hz, 2HÉ, 4,07 (s, 2HÉ, 3,60 (s, 2HÉ, 2,49 (m, 4HÉ, 2,40 (s, 3HÉ, 1,78 (m, 4HÉ, 1,23 (t, 3 H, J = 7 HzÉ. LCMS-ESI%: calculado para C2iH29N604S: 461,2 (M%H%É+ Encontrado: 461,0 (M%H%É.
Esquema 11
Método VIII: Etil-N0-[4-amino-2-metanossulfonil-5- nitropirimidin-6-il],Na-[3' -(pirrolidin-1'-ilmetil)-benzil]-glicinato: A uma solução do sulfeto (3,68 g, 8,00 mmolÉ em EtOH (4 0 mlÉ a 0 °C, foi adicionado dihidrato de tungstato de sódio (792 mg, 2,40 mmolÉ, ácido acético (4,6 ml, 80 mmolÉ e peróxido de hidrogénio (3,4 ml, aproximadamente 40 mmol, 35 % p/p em H20É sequencialmente. Após 3 h, ácido acético (4,6 mlÉ e peróxido de hidrogénio (3,4 mlÉ adicionais foram adicionados. A reação foi mantida a 0 °C durante 16 horas. Uma solução saturada de Na2S03 (50 mlÉ foi adicionada cuidadosamente a 0 °C, seguida por CH2C12 (75 mlÉ. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (4 x 50 mlÉ. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgS04, filtradas e concentradas sob vácuo e usadas sem purificação adicional. Esquema 12
Método IX: Metil-α,α-(1''',2' "-etilideno),N0- [3- (pirrolidin-1'-ilmetil)-benzil]-glicinato: A uma solução de 3-(pirrolidin-1'-ilmetilÉ-benzaldeído (284 mg, 1,50 mmolÉ em MeOH (5 mlÉ, foram adicionados ácido acético (258 μΐ, 4,50 mmolÉ, triacetoxiborohidreto de sódio (636 mg, 3,00 mmolÉ e cloridrato de metil 1-aminociclopropanocarboxilato (250 mg, 1,65 mmolÉ sequencialmente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h e depois foi deitada em salmoura (15 mlÉ e CH2C12 (15 mlÉ. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (3 x 10 mlÉ. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04É, filtradas e concentradas a vácuo e o produto do título foi recolhido sem purificação adicional como no Método XV, Partes 1 e 2 (a seguirÉ. LCMS-ESI%: calculado para Ci7H25N202: 289,4 (M%H%É+ Encontrado: 289,1 (M%HÉ.
Esquema 13
Método X: A uma solução de sulfona (1,0 g, 2,0 mmolÉ em álcool (R-OHÉ (10 mlÉ, foi adicionado TFA (470 μΐ, 6,1 mmolÉ. A reação foi agitada a 100 °C durante 1 h. A mistura de reação foi deitada sobre uma solução saturada de NaHC03 (20 mlÉ e CH2C12 (30 mlÉ. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (30 mlÉ. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgS04, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação foi efetuada por cromatografia em sílica gel (1 g de substrato/10 g de Si02É (2-15 EI de MeOH/C£El2É.
Esquema 14
Método XI: A uma solução de sulfona (1,0 g, 2,0 mmolÉ em álcool (R-OHÉ (10 mlÉ, foram adicionados DMF (1,0 mlÉ e TFA (470 μΐ, 6,1 mmolÉ. A reação foi agitada a 90-100 °C durante 1 h. A mistura de reação foi deitada sobre uma solução saturada de NaHC03 (20 mlÉ e CH2C12 (30 mlÉ. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (30 mlÉ. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgS04, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação foi efetuada por cromatograf ia em sílica gel (1 g de substrato/10 g de Si02É (2-15 À de MeOH/CH2Cl2É.
Esquema 15
Método XII: A uma solução de composto nitro (730 mg, 1,5 mmolÉ em MeOH (10 mlÉ, foi adicionado um níquel de Raney (aproximadamente 200 μΐ, caldo em H20É. 0 recipiente de reação recebeu um jato de H2 e depois foi agitado sob uma atmosfera de H2 durante 1,5 h. A mistura foi filtrada através de celite com CH2C12 e MeOH (1: 1É. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo e deixado no liofilizador durante a noite. 0 produto do título foi obtido como uma base livre como um sólido branco.
Esquema 16
Método XIII: Uma suspensão da sulfona (50 mgÉ, THF (1,0 mlÉ e a amina (R1R2NHÉ (100 μΙΕ foi aquecida até 60 °C durante 3 h. A reação foi arrefecida até 23 °C a carregada diretamente a uma coluna C18 de fase reversa (50 mg/4 g de material de empacotamentoÉ e purificada por LC (eluente: H2O/CH3CN neutro 95 : 5->0 :100->H3CN/MeOH neutro 100 : 0->50 : 50E para proporcionar o produto.
Esquema 17
Método XIV: Uma solução do composto nitro (50 mgÉ em
MeOH (4,0 mlÉ foi tratada com níquel de Raney (aproximadamente 200 μΐ, caldo em H2OÉ. 0 recipiente de reação recebeu um jato de H2 e depois foi agitado sob uma atmosfera de H2 durante 1,5 h. A mistura foi filtrada através de celite com CH2C12 e MeOH (1: 1É. 0 filtrado foi concentrado e seco a vácuo, gerando o produto como uma base livre. Ocasionalmente, 1,0 M de HC1 aquoso (200 μΙΕ foi adicionado ao filtrado antes da concentração. Isso gerou um sal de HC1, que normalmente tinha ressonâncias Ul-RMN mais agudas.
Esquema 18
Método XV, Parte 1: 4-Amino-6-cloro-2-metiltio-5- nitropirimidina: A uma solução de 4,6-dicloro-2-(metiltioÉ-5-nitropirimidina (327 mg, 1,36 mmolÉ em THF (5,4 mlÉ a -10 °C, foi adicionado Et3N (474 μΐ, 3,40 mmolÉ, seguido de uma solução de NH3 (2,0 M em MeOH, 750 ul, 1,5 mmolÉ. A mistura foi agitada durante aquecimento até 0 °C durante 1,5 h (LC/MS indicou consumo de materiais de partidaÉ. A mistura de reação foi levada adiante sem tratamento final.
Esquema 19
Método XV, Parte 2: Metil-a,a-(1''',2' " - etilideno) ,Na- [4-amino-2-metiltio-5-nitropirimidin-6-il] ,Na-[3'-(pirrolidin-1''-ilmetil)-benzil]-glicinato: À mistura de reação prévia a 0 °C, foi adicionada a amina secundária bruta (aproximadamente 1,5 mmolÉ em THF (1,5 mlÉ. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 he depois a 60 °C durante 6 h. Uma solução saturada de NH4C1 (10 mlÉ foi adicionada. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mlÉ. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgS04, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (aproximadamente 1 g de substrato/15 g de Si02É (2-20 % de MeOH/DCMÉ forneceu o produto. LCMS-ESI+: calculado para C22H29Ns04S : 473,6 (M+H+É; Encontrado: 473,1 (M+HÉ.
Esquema 20
Método XVI: A uma solução de 3-((1- pirrolidinilmetilÉfenilÉmetanamina (1,95 9, 10,2 mmolÉ em THF (34 mlÉ a 0 °C, foi adicionado Et3N (3,14 mmol, 22,5 mmolÉ, seguido de bromoacetato de metilo (1,04 ml, 22,3 mmolÉ gota a gota. A mistura de reação foi agitada até que LC/MS indicasse consumo de materiais de partida, aproximadamente 2 h. A mistura de produto foi levada adiante sem tratamento final. LCMS-ESI%: calculado para Ci5H23N202: 263,4 (M%H%É+ Encontrado: 263,1 (M%HÉ.
Composto G: Preparado usando o método VIII
Metil-α,a-(1"',2"'-etilideno), Na-[4-ami.no-2-metanossulfonil-5-nitropirimidin-6-il],Na-[3' -(pirrolidin-l"-ilmetil)-benzil]-glicinato: LCMS-ESI%: calculado para C22H29N606S: 505,6 (M%H%É+ Encontrado: 505,2 (M%HÉ.
Composto H: Preoarado usando o
método X
Metil-α, a- (1"', 2"' -etilideno) ,Na- [4-amino-2-n-butoxi-5-nitropirimidin-6-il],Nw-[3' -(pirrolidin-1"-ilmetil)-benzil] -glicinato: LCMS-ESI%: calculado para C25H35N605: 4S9,6 (M%H%É+ Encontrado: 499,2 (M%HÉ.
Exemplo de Referência 3: Preparado usando o Método XII
4-Amino-2-n-butoxi-7-(1"',2"'-etilidenoÉ-8-[3'-(pirrolidin-1"-ilmetilÉ-benzil]-5,6,7,8- tetrahidropteridina- 6-ona: 1H - RMN: 300 MHz, (CD3ODÉ δ: 7,39-7,60 (m, 4HÉ, 4,91 (s, 2 HE, 4,30-4,41 (m, 4HÉ, 3,47 (m, 2HÉ, 3,18 (m, 2HÉ, 2,18 (m, 2HÉ, 2,03 (m, 2HÉ, 1,65 (m, 2HÉ, 1,42 (m, 2HÉ, 0,79-0,98 (m, 7HÉ - [sal HCl] . LCMS- ESI%: calculado para C24H33N6O2: 437,6 (M%H%É+ Encontrado: 437.2 (M%HÉ.
Composto I: Preparado usando o Método XV, Partes 1 e 2
Etil)-Na-[4-amino-2-metil)tio-5-nitropirimidin-6-il) ] ,Na-[4'-(pirro)idin-l"-il)metil)-benzil]-glicinato: "H- RMN: 300 MHz, (DMS0-dsÉ δ: 7,22-7,25 (m, 4HÉ, 4,64 (s, 2HÉ, 4,08 (m, 2HÉ, 3,54 (s, 2HÉ, 3,31 (s, 2HÉ, 2,39 (s, 3HÉ, 2,32 (m, 4HÉ, 1,66 (m, 4HÉ, 1,16 (t, J = 7 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C2iH29N604S : 4 61,6 (M%H%É+ Encontrado: 461.2 (M%HÉ.
Composto J: Preparado usando o Método VIII
Etil-Na-[4-amino-2-metanossulfonil-5-nitropirimidin-6 -il] ,Na-[4'-(pirrolidin-1"-ilmetil)-benzil]-glicinato: LCMS-ESI%: calculado para C2iH29N606S: 4 93,6 (M%H%É+ Encontrado: 493,2 (M%HE.
Composto K (um composto da invenção): Preparado usando ο Método X:
Etil-Na-[4 -amino-2 -n-butoxi-5-ni tropirimidin-6-i1],N„-[4'-(pirrolidin-1"-ilmetil)-benzil]-glicinato: 1H - RMN: 300 MHz, (CD30DE δ: 7,32 (m, 4HÉ, 4,75 (s, 2HÉ, 4,13-4,24 (m, 6HÉ, 3,67 (s, 2HÉ, 2,59 (m, 4HÉ, 1,82 (m, 4HÉ, 1,66 (m, 2HÉ, 1,40 (m, 2HÉ, 1,25 (t, J = 7 Hz, 3HÉ, 0,92 (m, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C24H35N605: 487,6 (M%H*É+ Encontrado: 487,3 (M%HE.
Exemplo de Referência 4: Preparado usando o Método XII:
4 -amino-2 -η-butoxi- 8 -[4'-(pirrolidin-1"-ilmetil)-benzil]-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6-ona: 1H-RMN: 300 MHz , (CD3ODÉ δ: 7,47-4,62 (m, 4HÉ, 4,94 (s, 2HÉ, 4,38-4,46 (m, 4HÉ, 4,13 (s, 2ΗΞ, 3,48 (m, 2HÉ, 3,20 (m, 2ΗΞ, 2,17 (m, 2HÉ, 2,02 (m, 2HÉ, 1,75 (m, 2HÉ, 1,43 (m, 2HÉ, 0,94 (t, J = 7 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C22H3iN602: 411,5 (M%H%É+ Encontrado: 411,2 (M%HE.
Composto L: Preparado usando o Método X:
Metil-Na-[4-amino-2-{(ciclopropil)metoxi}-5-nitropirimidin-6-il], Na-[3' -(pirrolidin-l"-ilmetil)-benzil]-glicinato: 1H RMN (CD30D, 300 MHzÉ: δ 7,22-7,32 (m, 4HÉ, 4,76 (s, 2HÉ, 4,16 (s, 2ΗΞ, 4,02 (d, J = 7 Hz, 2HÉ, 3,73 (s, 3HÉ, 3,64 (s, 2HÉ, 2,53 (m, 4HÉ, 1,80 (m, 4HÉ, 1,16 (m, 1 HÉ, 0,55 (m, 2HÉ, 0,28 (m, 2HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C23H3 iNgOs; 471,5 (M%H%É+ Encontrado: 471,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 5: Preparado usando o Método XII:
4-amino-2-{(ciclopropil)metoxi}-8-[3'-(pirrolidin-1"-ilmetil)-benzil]-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6- ona: RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,64 (s, 1HÉ, 7,50 (m, 3HÉ, 4,95 (s, 2HÉ, 4,39 (S, 2HÉ, 4,26 (d, J = 7 Hz, 2HÉ, 4,15 (s, 2HÉ, 3,47 (m, 2HÉ, 3,19 (m, 2HÉ, 2,17 (m, 2HÉ, 2,04 (m, 2HÉ, 1,13 (m, 1 HÉ, 0,59 (m, 2HÉ, 0,34 (m, 2HÉ - [sal HCl] . LCMS-ESI%: calculado para C22H29N602: 409,5 (M%H%É+
Encontrado: 409,2 (M%H%É.
Composto M: Preparado usando o Método X:
Metil-Na- [4-amino-2-{ (1"' -metilcicloprop-1"' -il)metoxi}-5-nitropirimidin-6-il] , Na- [3' - (pirrolidin- 1" -ilmetil) -benzil] -glicinato: ΑΗ RMN (CD3OD, 300 ΜΗζΕ: δ 7,25-7,33 (m, 4HÉ, 4,75 (s, 2HÉ, 4,16 (s, 2HÉ, 3,99 (s, 2HÉ, 3,73 (s, 3HÉ, 3,67 (s, 2HÉ, 2,57 (m, 4HÉ, 1,81 (m, 4HÉ, 1,16 (s, 3HÉ, 0,48 (m, 2HÉ, 0,39 (m, 2HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C24H33N60s: 485,6 (M%H%É+ Encontrado: 485,2 (M%H%E .
Exemplo de Referência 6: Preparado usando o Método XII:
4-amino-2-{(1"'-metilcicloprop-1"'-il)metoxi}-8-[3'-(pirrolidin-1 "-ilmetilÉ-benzil]-5,6,7,8- tetrahidropteridin-6-ona: ΧΗ RMN (CD3OD, 300 ΜΗζΕ: δ 7,63 (S, 1 HE, 7,51 (m, 3HÉ, 4,94 (s, 2HÉ, 4,39 (s, 2HÉ, 4,24 (S, 2HÉ, 4,14 (s, 2HÉ, 3,48 (m, 2HÉ, 3,18 (m, 2HÉ, 2,17 (m, 2HÉ, 2,04 (m, 2HÉ, 1,19 (s, 3HÉ, 0,56 (m, 2HÉ, 0,43 (m, 2HE [sal HC1] . LCMS-ESI%: calculado para C23H3oN602: 423,5 (M%H%É+ Encontrado: 423,1 (M%H%É.
Composto N: Preparado usando o Método X:
Metil-Na-[4-amino-2-{(ciclobutil)metoxi}-5-nitropirimidin-6-il],Να-[3'-(pirrolidin-l"-ilmetil)-benzil] -glicinato: 1H RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,22-7,3 (m, 4HÉ, 4,77 (S, 2HÉ, 4,16 (m, 4HÉ, 3,74 (s, 3ΗΞ, 3,64 (s, 2HÉ, 2,67 (m, 1 HE, 2,54 (m, 4HÉ, 2,08 (m, 2HÉ, 1, 95 (m, 2HÉ, 1,83 (m, 6HÉ. LCMS-ESI*: calculado para C24H33N6O5: 485,6 (M%H%É+ Encontrado: 485,2 (M%H%E.
Exemplo de Referência 7: Preparado usando o Método XII:
4-amino-2-{(ciclobutil)metoxi}-8-[3'-(pirrolidin-1"-ilmetil)-benzil]-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6- ona: ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,63 (s, 1 HE, 7,50 (m, 3HÉ, 4,96 (s, 2HÉ, 4,39 (m, 4HÉ, 4,16 (s, 2HÉ, 3,47 (m, 2HÉ, 3,19 (m, 2HÉ, 1,85-2,17 (m, 11HÉ-[sal HC1] . LCMS-ESI%: calculado para C23H3iN602 : 423,5 (M%H%É+ Encontrado: 423,2 (M%H%É. Composto O: Preparado usando o Método X:
Metil-Na- [4-amino-2-{ (ciclopentil)metoxi}-5-ni tropirimidin-6-i1],Na-[3f-(pirrolidin-1"-ilmetil)-benzil] -glicinato: ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,21-7,31 (m, 4HÉ, 4,76 (S, 2HÉ, 4,15 (s, 2HÉ, 4,06 (d, J = 7 Hz, 2HÉ, 3.73 (s, 3HÉ, 3,61 (s, 2HÉ, 2,51 (m, 4HÉ, 2,26 (m, 1 HE, 1,79 (m, 4HÉ, 1,58 (m, 4HÉ, 1,29 (m, 4HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C25H35N605: 499,6 (M%H%É+ Encontrado: 499,2 (M%H%E .
Exemplo de Referenda 8: Preparado usando o Método XII:
4-amino-2-{(ciclopentil)metoxi}-8-[3'-(pirrolidin-1"-ilmetil)-benzil]-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6- ona: iH RMN (CD30D, 300 MHzÉ: δ 7,65 (s, 1 HÉ, 7,50 (m, 3HÉ, 4,95 (s, 2HÉ, 4,39 (S, 2HÉ, 4,31 (d, J = 7 Hz, 2HÉ, 4,16 (s, 2HÉ, 3,47 (m, 2HÉ, 3,19 (m, 2HÉ, 2,33 (m, 1 HÉ, 2,17 (m, 2HÉ, 2,03 (m, 2HÉ, 1,77 (m, 2HÉ, 1,60 (m, 4HÉ, 1,33 (m, 2HÉ - [sal HC1 ] . LCMS-ESI%: calculado para C24H33N602: 437,6 (M%H%É+ Encontrado: 437,2 (M%H%É.
Composto P: Preparado usando o Método X:
Metil-Na-[4-amino-2-{2"'-(ciclopropil)etoxi}-5-nitropirimidin-6-il],Na-[3' -(pirrolidin-1"-ilmetil)-benzil]-glicinato: 1H RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,21-7,31 (m, 4HÉ, 4,76 (s, 2HÉ, 4,26 (t, J = 7 Hz, 2HÉ, 4,16 (s, 2HÉ, 3.73 (s, 3HÉ, 3,62 (s, 2HÉ, 2,50 (m, 4HÉ, 1,79 (m, 4HÉ, 1,56 (q, 2 H, 7 HzÉ, 0,76 (m, 1 HÉ, 0,44 (m, 2HÉ, 0,08 (m, 2HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C24H33N605: 485,6 (M%H%É+
Encontrado: 485,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 9: Preparado usando o Método XII:
4-amino-2-{2"'-(ciclopropil)etoxi}-8-[3'-(pirrolidin-1"-ilmetil)-benzil]-5,6,7,8-tetrahidropteridin- 6-ona: ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,67 (s, 1HÉ, 7,50 (m, 3HÉ, 4,95 (S, 2HÉ, 4,50 (t, J = 7 Hz, 2HÉ, 4,40 (s, 2HÉ, 4,17 (s, 2HÉ, 3,49 (m, 2HÉ, 3,19 (m, 2HÉ, 2,17 (m, 2HÉ, 2,04 (m, 2HÉ, 1,63 (q, J = 7 Hz, 2HÉ, 0,80 (m, 1 HÉ, 0,44 (m, 2HÉ, 0,05 (m, 2HÉ - [sal HC1] . LCMS-ESI*: calculado para C23H31N602: 423,5 (M%H%É+ Encontrado: 423,2 (M%H%É.
Composto Q: Preparado usando o Método X:
ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHsÉ: δ 7,32-7,39 (m, 4HÉ, 4,77 (s, 2HÉ, 4,19 (s, 2HÉ, 3,96 (d, J = 7 Hz, 2HÉ, 3,89 (s, 2HÉ, 3,74 (s, 3HÉ, 2,81 (m, 4HÉ, 2,00 (m, 1 HÉ, 1,92 (m, 4HÉ, 0,95 (d, 6 H, J = 7 HzÉ. LCMS-ESI%: calculado para C23H33N60s: 473,5 (M%H%É+ Encontrado: 473,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 10: Preparado usando o Método XII:
RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,64 (s, 1 HÉ, 7,49 (m, 3HÉ, 4,96 (s, 2HÉ, 4,39 (s, 2HÉ, 4,20 (d, J = 7 Hz, 2HÉ, 4.15 (s, 2HÉ, 3,47 (m, 2HÉ, 3,19 (m, 2HÉ, 2,16 (m, 2HÉ, 2,04 (m, 3HÉ, 0,97 (d, 6 H, J = 6 HzÉ - [sal HC1] . LCMS- ESI%: calculado para C22H3iN602: 411,5 (M%H%É+ Encontrado: 411.2 (M%H%É.
Composto R: Preparado usando o Método X:
ΧΗ RMN (CD30D, 300 MHzÉ: δ 7,22-7,32 (m, 4HÉ, 4,77 (s, 2HÉ, 4,22 (t, J = 7 Hz, 2HÉ, 4,16 (s, 2HÉ, 3,73 (s, 3HÉ, 3,64 (s, 2HÉ, 2,54 (m, 4HÉ, 1,80 (m, 4HÉ, 1,75 (m, 1 HÉ, 1,56 (q, J = 7 Hz, 2HÉ, 0,92 (d, 6 H, J = 7 HzÉ. LCMS-ESI%: calculado para C24H35N60s: 487,6 (M%H%É+ Encontrado: 487,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 11: Preparado usando o Método XII:
ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,67 (s, 1 HÉ, 7,49 (m, 3HÉ, 4,95 (S, 2HÉ, 4,46 (t, J = 7 Hz, 2HÉ, 4,40 (s, 2HÉ, 4.16 (s, 2HÉ, 3,47 (m, 2HÉ, 3,17 (m, 2HÉ, 2,16 (m, 2HÉ, 2.02 (m, 2HÉ, 1,72 (m, 1 HÉ, 1,64 (q, J = 7 Hz, 2HÉ, 0,91 (d, 6 H, J= 7 HzÉ - [sal HC1] . LCMS-ESI%: calculado para C23H33N602: 425,5 (M%H%É+ Encontrado: 425,3 (M%H%É.
Composto S: Preparado usando o Método X:
ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,25-7,33 (m, 4HÉ, 4,77 (s, 2HÉ, 4,16-4,22 (m, 4HÉ, 3,73 (s, 3HÉ, 3,66 (s, 2HÉ, 2,56 (m, 4HÉ, 1,82 (m, 4HÉ, 1,70 (m, 2HÉ, 1,37 (tn, 4HÉ, 0,92 (t, J = 7 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C24H35N605: 487,6 (M%H%É+ Encontrado: 487,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 12: Preparado usando o Método XII:
:lH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,65 (s, 1 HÉ, 7,50 (m, 3HÉ, 4,96 (s, 2HÉ, 4,40 (m, 4HÉ, 4,16 (s, 2HÉ, 3,48 (m, 2HÉ, 3,19 (m, 2HÉ, 2,18 (m, 2HÉ, 2,03 (m, 2HÉ, 1,76 (m, 2HÉ, 1,36 (m, 4HÉ, 0,91 (t, J = 7 Hz, 3HÉ - [sal HC1] . LCMS-ESI%: calculado para C23H33N602: 425,5 (M%H%É+
Encontrado: 425,3 (M%H%É.
Composto T: Preparado usando o Método X:
XH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,24-7,32 (m, 4HÊ, 4,77 (s, 2HÉ, 4,16 (s, 2HÉ, 3,99 (d, J = 7 Hz, 2HÉ, 3,74 (s, 3HÉ, 3,63 (s, 2HÉ, 2,52 (tn, 4HÉ, 1,67-1,82 (tn, 9HÉ, 1,25 (m, 4HÉ, 1,00 (m, 2HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C26H37N605: 513,6 (M%H%É+ Encontrado: 513,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 13: Preparado usando o Método XII:
ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,65 (s, 1 HÉ, 7,50 (m, 3HÉ, 4,95 (s, 2HÉ, 4,40 (s, 2HÉ, 4,22 (d, J = 7 Hz, 2HÉ, 4,16 (s, 2HÉ, 3,47 (m, 2HÉ, 3,19 (tn, 2HÉ, 2,17 (in, 2HÉ, 2,03 (m, 2HÊ, 1,76 (m, 5HÉ, 1,23 (m, 4HÉ, 1,04 (m, 2HÉ - [sal HC1] . LCMS-ESI%: calculado para 025Η35Ν602: 451,6 (M%H%É+ Encontrado: 451,3 (M%H%É.
Composto U: Preparado usando o Método X:
^ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,27-7,34 (m, 4HÉ, 4,76 (s, 2HÉ, 4,17 (s, 2HÉ, 3,88 (s, 2HÉ, 3,74 (s, 3HÉ, 3,65 (s, 2HE, 2,54 (m, 4HE, 1,80 (tn, 4HE, 0,97 (s, 9HE. LCMS- ESI : calculado para C24H34N605: 487,6 (M%H%É+ Encontrado: 487,2 (M%H%É .
Exemplo de Referência 14: Preparado usando o Método XII:
ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,65 (s, 1 HÉ, 7,50 (m, 3HÉ, 4,96 (S, 2HÉ, 4,39 (s, 2HÉ, 4,16 (s, 2HÉ, 4,11 (s, 2HÉ, 3,48 (m, 2HÉ, 3,19 (m, 2HÉ, 2,17 (m, 2HÉ, 2,04 (m, 2HÉ, 1,00 (s, 9HÉ - [sal HC1] . LCMS-ESI%: calculado para C23H33N6O2 : 425,5 (M%H%É+ Encontrado: 425,2 (M%H%É.
Composto V: Preparado usando o Método X:
ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: [todas as ressonâncias eram especialmente largas] δ 7,33 (9HÉ, 5,26 (2HÉ, 4,78 (2HÉ, 4,17 (4HÉ, 3,94 (2HÉ, 2,86 (4HÉ, 1,90 (4HÉ, 1,23 (3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C27H33N6O5: 521,6 (M%H%É+
Encontrado: 521,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 15: Preparado usando o Método XII:
XH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,31-7,59 (m, 9HÉ, 5,46 (s, 2HÉ, 4,97 (s, 2HÉ, 4,35 (s, 2HÉ, 4,14 (s, 2HÉ, 3,44 (m, 2HÉ, 3,13 (m, 2HÉ, 2,14 (m, 2HÉ, 2,00 (m, 2HÉ - [sal HC1]. LCMS-ESI%: calculado para C25H29N602: 445,5 (M%H%É+
Encontrado: 44 5,2 (M%H%É.
Composto W: Preparado usando o Método X:
1H RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: [todas as ressonâncias eram especialmente largas] δ 8,54 (2HÉ, 7,87 (1 HÉ, 7,43 (1HÉ, 7,27 (4HÉ, 5,33 (2HÉ, 4,77 (2HÉ, 4,15 (4HÉ, 3,64 (2HÉ, 2,54 (4HÉ, 1,79 (4ΗΞ, 1,23 (3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C26H32N7O5: 522,6 (M%H%É+ Encontrado: 522,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 16: Preparado usando o Método XII:
1H RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: [todas as ressonâncias eram especialmente largas] δ 9,04 (1 HÉ, 8,78 (2HÉ, 8,06 (1HÉ, 7,62 (1HÉ, 7,48 (3HÉ, 5,77 (2HÉ, 4,91 (2HÉ, 4,38 (2HÉ, 4,12 (2HÉ, 3,45 (2HÉ, 3,16 (2HÉ, 2,14 (2HÉ, 2,01 (2HÉ - [sal HC1] . LCMS-ESI%: calculado para C24H28N7O2: 446,5 (M%H%É+
Encontrado: 446,2 (M%H%É .
Composto X: Preparado usando o Método X:
XH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,35 (s, 1 HÉ, 7,29 (m, 3HÉ, 4,77 (s, 2HÉ, 4,16 (m, 6HÉ, 3,81 (m, 2HÉ, 3,75 (s, 2HÉ, 3,36 (s, 2HÉ, 2,65 (m, 5HÉ, 2,04 (m, 1 HÉ, 1,84 (m, 4HÉ, 1,65 (m, 1 HÉ, 1,24 (m, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C25H35N606: 515,6 (M%H%É+ Encontrado: 515,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 17: Preparado usando o Método XII: λΕ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ
: δ 7,68 (s, 1 HÉ, 7,48 (s, 3HÉ, 4,92 (s, 2HÉ, 4,39 (m, 4HÉ, 4,15 (s, 2HÉ, 3,63-3,82 (m, 4HÉ, 3,47 (m, 2HÉ, 3,16 (m, 2HÉ, 2,70 (m, 1HÉ, 2,01- 2,1.4 (m, 5HÉ, 1,68 (m, 1HÉ - [sal HC1] . LCMS-ESI%: calculado para C23H3iN603: 43 9,5 (M%H%É+ Encontrado: 43 9,3 (M%H%É .
Composto Y: Preparado usando o Método X:
XH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,37 (s, 1 HÉ, 7,31 (m, 3HÉ, 4,79 (s, 2HÉ, 4,44 (m, 2HÉ, 4,18 (m, 4HÉ, 3,83 (s, 2HÉ, 3,75 (m, 3HÉ, 3,35 (m, 3HÉ, 2,74 (m, 4HÉ, 2,31 (m, 2HÉ, 1,88 (m, 4HÉ, 1,26 (m, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C24H36N608P: 56 7,5 (M%H*É+ Encontrado: 567,2 (M%H*É.
Exemplo de Referência 18: Preparado usando o Método XII:
XH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,69 (s, 1 HÉ, 7,49 (s, 3HÉ, 4,96 (s, 2HÉ, 4,66 (m, 2HÉ, 4,40 (s, 2HÉ, 4,17 (s, 2HÉ, 3,71 (d, 6 H, J = 11 HzÉ, 3,48 (m, 2HÉ, 3,16 (m, 2HÉ, 2,42 (m, 2HÉ, 2,16 (m, 2HÉ, 2,03 (m, 2HÉ - [sal HC1]. LCMS- ESI%: calculado para C22H32N6O5P: 491,5 (M%H%É+ Encontrado: 4 SI,2 (Μ%Η%Ξ.
Composto Z: Preparado usando o
Método X: ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,66 (s, 1 HÉ, 7,32 (s, 1 HÉ, 7,27 (m, 3HÉ, 7,16 (s, 1HÉ, 6,96 (s, 1 HÉ, 4,77 (s, 2HÉ, 4,47 (m, 2HÉ, 4,32 (m, 2HÉ, 4,18 (m, 4HÉ, 3,72 (s, 2HÉ, 2,61 (m, 2HÉ, 1,82 (m, 2HÉ, 1,24 (m, 3HÉ. LCMS-ESI°: calculado para C25H33N805: 525,6 (M%H%É+ Encontrado: 525,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 19: Preparado usando o Método XII:
lH RMN (CD3OD, 3 00 MHzÉ: δ 9,17 (s, largo, 1HÉ, 7,63- 7,80 (m, 3HÉ, 7,49 (m, 3HÉ, 4,93 (s, 2HÉ, 4,73 (s, largo, 2HÉ, 4,39 (m, largo, 4HÉ, 4,15 (s, 2HÉ, 3,47 (m, 2HÉ, 3,18 i,m, 2HE, 2,17 (m, 2HE, 2,02 (m, 2HE - [sal HC1 ] . LCMS - ES X °: calculado para C23H28N8O2: 44 9,5 (M%H%É+ Encontrado: 44 9,2 (M%H%É .
Composto ΑΆ: Preparado usando o Método X:
XH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,40-7,47 (m, 4HÉ, 4,81 (s, largo, 2HÉ, 4,61 (s, 2HÉ, 4,19 (m, largo, 6HÉ, 3,50 (s, largo, 2HÉ, 3,12 (m, 4HÉ, 3,02 (s, 3HÉ, 2,01 (m, 4HÉ, 1,26 (m, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C23H33N6O7S: 537,6 (M%H%E+ Encontrado: 537,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 20: Preparado usando o Método XII:
:lH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,74 (s, 1 HÉ, 7,48 (s, 3HÉ, 4,94 (s, 2HÉ, 4,90 (s, 2HÉ, 4,39 (s, 3HÉ, 4,17 (s, 2HÉ, 3,61 (m, largo, 2HÉ, 3,48 (m, 2HÉ, 3,14 (m, 2HÉ, 3,06 (s, 3HÉ, 2,13 (m, 2HÉ, 2,01 (m, 2HÉ - [sal HC1]. LCMS-ESI%: calculado para C2iH29N604S : 4 61,6 (M%H%É+ Encontrado: 461,2 (M%H%É .
Composto ÀB: Preparado usando o Método X:
lH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,23-7,34 (m, 4HÉ, 5,20 (m, 1 HÉ, 4,77 (s, 2HÉ, 4,19 (q, J = 7 Hz, 2HÉ, 4,16 (s, 2HÉ, 3,68 (s, 2HÉ, 2,58 (m, 4HÉ, 1,73-1,87 (m, 10HÉ, 1,60 (m, 2ΗΞ, 1,26 (t, J = 7 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para (^25^35^6()5 ; 499,6 (M%H%É+ Encontrado: 499,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 21: Preparado usando o Método XII:
ΧΗ RMN (CD3OD, 400 MHzÉ: δ 7,60 (s, 1 HE, 7,47 (m, 3HÉ, 5,40 (m, 1 HÉ, 4,93 (s, 2HÉ, 4,32 (s, 2HÉ, 4,03 (s, 2HÉ, 3,45 (m, 2HÉ, 3,16 (m, 2HÉ, 2,15 (m, 2HÉ, 2,00 (m, 3HÉ, 1,86 (ui, 4HÉ, 1,62-1,75 (m, 3HÉ - [sal HC1] . LCMS- ESI%: calculado para 023Η31Ν602: 423,5 (M%H%É+ Encontrado: 423,2 (M%H%É.
Composto AC: Preparado usando o Método X:
^ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,40 (s, 2HÉ, 7,33 (m, 3HÉ, 4,79 (s, 2HÉ, 4,36 (t, J = 5 Hz, 2HÉ, 4,21 (m, 4HÉ, 3,89 (s, 2HÉ, 3,54 (m, 4HÉ, 2,81 (m, 4HÉ, 2,36 (t, J = 8 Hz, 2HÉ, 2,02 (m, 2HÉ, 1,90 (m, 4HÉ, 1,26 (t, J = 7 Hz, 3HÉ. LCMS- ESI%: calculado para C26H36N706: 542,6 (M%H°SÉ+
Encontrado: 542,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 22: Preparado usando o Método XII:
:lH RMN (CD3OD, 400 MHzÉ: δ 7,64 (s, 1 HÉ, 7,47 (s, 3HÉ, 4,94 (s, 2HÉ, 4,55 (m, 2HÉ, 4,36 (s, 2HÉ, 4,14 (s, 2HÉ, 3,61 (m, 2HÉ, 3,54 (t, 2 H, J = 5 HzÉ, 3,45 (m, 2HÉ, 3,15 (m, 2HÉ, 2,37 (t, J = 6 Hz, 2HÊ 2,13 (m, 2HÉ, 2,02 (m, 4HÉ - [sal HC1] . LCMS-ESI%: calculado para C24H31N7O3: 466,6 (M%H%É+ Encontrado: 466,1 (M%H%É.
Composto AD: Preparado usando o Método X:
ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,47 (s, 1 HÉ, 7,37 (m, 3HÉ, 7,27 (t, 2 H, J = 8 HzÉ, 6,92 (m, 3HÉ, 4,80 (s, 2HÉ, 4,54 (t, J= 5 Hz, 2HÉ, 4,12-4,22 (m, 8HÉ, 3,07 (m, 4HÉ, 1,99 (m, 4HÉ, 1,25 (t, J = 7 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C28H35N606: 551,6 (M%H%É+ Encontrado: 551,2 (M%H%É. Exemplo de Referência 23: Preparado usando o Método XII:
lH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,63 (s, 1 HÉ, 7,46 (s, 3HÉ, 7,24 (t, 2 H, J = 6 HzÉ, 6,92 (t, J = 6 Hz, 1 HÉ, 6,86 (d, J = 6 Hz, 2HÉ, 4,91 (s, 2HÉ, 4,76 (s, largo, 2HÉ, 4,33 (s, 2HÉ, 4,26 (m, 2HÉ, 4,14 (s, 2HÉ, 3,43 (m, 2HÉ, 3,12 (m, 2HÉ, 2,11 (m, 2HÉ, 1,98 (m, 2HÉ - [sal HC1] . LCMS-ESI%: calculado para C26H3oN603: 475,6 (M%H*É+ Encontrado: 475,2 (M%H%É.
Composto AE: Preparado usando o Método X:
ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,26-7,37 (m, 4HÉ, 4,99 (m, 1 HÉ, 4,78 (s, 2HÉ, 4,20 (m, 4HÉ, 3,77 (s, 2HÉ, 2,68 (m, 4HÉ, 1,85 (m, 4HÉ, 1,50-1,62 (m, 2HÉ, 1,29 (m, 2HÉ, 1,25 (m, 6HÉ, 0,90 (t, J = 7 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para CzsHsvNgOs: 501,6 (M%H%É+ Encontrado: 501,2 (M%H%E.
Exemplo de Referência 24: Preparado usando o Método XII:
ΧΗ RMN (CD30D, 300 MHzÉ: δ 7,64 (s, 1 HÉ, 7,49 (m, 3HÉ, 5,16 (m, 1 HÉ, 4,94 (s, 2HÉ, 4,38 (s, 2HÉ, 4,18 (s, 2HÉ, 3,47 (m, 2HÉ, 3,16 (m, 2HÉ, 2,16 (m, 2HÉ, 2,03 (m, 2HÉ, 1,55-1,72 (m, 2HÉ, 1,32 (m, 5HÉ, 0,87 (t, J = 7 Hz, 3HÉ - [sal HC1] . LCMS-ESI%: calculado para C23H33N6O2: 425,5 (M%H%É+ Encontrado: 425,2 (M%H%É.
Composto AF: Preparado usando o Método X:
XE RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,29-7,37 (m, 4HÉ, 4,83 (m, 1 HÉ, 4,78 (s, 2HÉ, 4,19 (m, 4HÉ, 3,77 (s, 2HÉ, 2,67 (m, 4HÉ, 1,85 (m, 4HÉ, 1,62 (m, 4HÉ, 1,27 (t, J = 7 Hz, 3HÉ, 0,88 (t, 6 H, J = 7 HzÉ. LCMS-ESI%: calculado para C25H37N6O5: 501,6 (M%H%É+ Encontrado: 501,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 25: Preparado usando o Método XII:
ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,60 (s, largo, 1 HÉ, 7,49 (m, 3HÉ, 4,94 (s, 2HÉ, 4,39 (s, largo, 2HÉ, 4,20 (s, 2HÉ, 3,48 (m, 2HÉ, 3,17 (m, 2HÉ, 2,17 (m, 2HÉ 2,04 (m, 2HÉ, 1,70 (m, 4HÉ, 0,89 (ra, largo, 6HÉ - [sal HC1]. LCMS-ESI%: calculado para C23H33N602: 425,5 (M%H%É+ Encontrado: 425,2 (M%H%É .
Composto AG: Preparado usando o Método X (notada variação):
A reação foi realizada em CH2C12 sem TFA a 40 °C em frasco vedado. ‘'H RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,20-7,32 (m, 4HÉ, 4,78 (s, 2HÉ, 4,20 (q, J = 7 Hz, 2HÉ, 4,15 (s, 2HÉ, 3,64 (s, 2HÉ, 2,96 (t, 2 H, J =7 HzÉ, 2,54 (m, 4HÉ, 1,80 (m, 4HÉ, 1,60 (m, 2HÉ, 1,42 (m, 2HÉ, 1,26 (t, J = 7 Hz, 3HÉ, 0,90 (t, J = 7 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C24H35N604S: 503,6 (M%H%É+ Encontrado: 503,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 26: Preparado usando o Método XII: ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ
7,61 (s, 1HÉ, 7,49 (m, 3HÉ, 5,01 (s, 2ΗΞ, 4,39 (s, 2HÉ, 4,19 (s, 2HÉ, 3,47 (m, 2HÉ, 3,11 (m, 4ΗΞ, 2,16 (m, 2HÉ, 2,03 (m, 2HÉ, 1,61 (m, 2HÉ, 1,30 (m, 2HÉ, 0,78 (t, J = 7 Hz, 3HÉ - [sal HG1] . LCMS-ESI%: calculado para C22H3oN6OS: 427,6 (M%H%É+ Encontrado: 42 7,2 (M%H%É.
Composto AH: Preparado usando o Método X:
ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,29-7,38 (m, 4HÉ, 4,77 (s, 2HÉ, 4,16-4,25 (m, 6HÉ, 3,77 (s, 2HÉ, 3,57 (m, 2HÉ, 2,68 (m, 4HÉ, 1,85 (m, 4HÉ, 1,75 (m, 2HÉ, 1,58 (m, 2HÉ, 1,26 (t, J = 7 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para Cs^sNgOe: 503,6 (M%H%É+ Encontrado: 503,2 (M%H%É .
Exemplo de Referência 27: Preparado usando o Método XII:
λΕ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,45-7,60 (m, largo, 4HÉ, 4,96 (s, largo, 2HÉ, 4,44 (m, largo, 2HÉ, 4,19 (s, largo, 2HÉ, 3,55 (s, 2HÉ, 3,48 (m, 2HÉ, 3,31 (s, largo, 2HÉ, 3,18 (m, largo, 2HÉ, 2,15 (m, 2HÉ, 2,03 (m, 2HÉ, 1,81 (m, 2HÉ, 1,58 (m, 2HÉ - [sal HC1] . LCMS-ESI%: calculado para C22H31N603: 427,5 (M%H%É+ Encontrado: 427,2 (M%H%É.
Composto AI: Preparado usando o Método X:
:lH RMN (CD3OD, 300 ΜΗζΕ: δ 7,27-7,34 (m, 4HÉ, 4,78 (s, 2HÉ, 4,35 (t, J = 7 Hz, 2HÉ, 4,20 (q, J = 7 Hz, 2HÉ, 4,16 (s, 2HÉ, 3,69 (s, 2HÉ, 2,59 (m, 4HÉ, 1,82-1,89 (m, 6HÉ, 1,26 (t, J = 7 Hz, 3HÉ, 1,22 (s, 6HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C25H37N606: 517,6 (M%H%É+ Encontrado: 517,2 (M%H%E. Exemplo de Referência 28: Preparado usando o Método XII:
λΕ RMN (CD3OD, 300 ΜΗζΕ: δ 7,47-7,64 (m, largo, 4HÉ, 4,94 (s, largo, 2HÉ, 4,57 (m, largo, 2HÉ, 4,41 (m, 2HÉ, 4,19 (s, largo, 2HÉ, 3,48 (m, 2HÉ, 3,18 (m, 2HÉ, 2,16 (m, 2HÉ, 2,03 (m, 2HÉ, 1,93 (m, 2HÉ, 1,19 (s, 6HÉ - [sal HC1]. LCMS-ESI%: calculado para C23H33N603: 441,5 (M%H%É+
Encontrado: 441,2 (M%H%É .
Composto AJ: Preparado usando o Método X:
XH RMN (CD3OD, 300 ΜΗζΕ: δ 7,26-7,36 (m, 4HÉ, 4,77 (s, 2HÉ, 4,13-4,23 (m, 5HÉ, 3,73-3,95 (m, 4HÉ, 3,51 (m, 2HÉ, 2,68 (m, 4HÉ, 1,81-2,02 (m, 6HÉ, 1,64 (m, 2HÉ, 1,27 (t, J = 7 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C25H35N606: 515,6 (M%H%É+ Encontrado: 515,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 29r Preparado usando o Método XII:
^ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,66 (s, 1 HÉ, 7,49 (m, 3HÉ, 4,96 (s, 2HÉ, 4,37-4,47 (m, 4HÉ, 4,18 (m, 1 HÉ, 4,16 (s, 2HÉ, 3,80 (m, 2HÉ, 3,48 (m, 2HÉ, 3,17 (m, 2HÉ, 2,16 (m, 2HE, 2,01 (κι, 2HÉ, 1,92 (m, 2HE, 1,70 (m, 2HE - [sal HC1]. LCMS-ESI%: calculado para C23H3:LN603: 439,5 (M%H%É+
Encontrado: 43 9,2 (M%H%É.
Composto AK: Preparado usando o Método X:
:lH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,24-7,34 (m, 4HÉ, 4,77 (s, 2ΗΞ, 4,19 (¢3, J = 7 Hz, 2HE, 4,16 (s, 2HE, 4,05 (d, J = 7
Hz, 2HÉ, 3,94 (m, 2HÉ, 3,71 (s, 2HÉ, 3,39 (m, 2HÉ, 2,61 (m, 4HÉ, 1,95 (m, 1 HÉ, 1,83 (m, 4HE, 1,65 (m, 2HÉ, 1,24-1,36 (m, 5HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C26H37N606: 52 9,6 (M%H%É+
Encontrado: 52 9,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 30: Preparado usando o Método XII:
1H RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,67 (s, 1 HÉ, 7,49 (m, 3HÉ, 4,96 (s, 2HÉ, 4,40 (s, largo, 2HÉ, 4,29 (d, J = 6 Hz, 2HÉ, 4,16 (s, 2HÉ, 3,95 (m, 2HÉ, 3,48 (m, 2HÉ, 3,40 (m, 2HÉ, 3,17 (m, 2HÉ, 2,16 (m, 2HÉ, 1,98-2,07 (m, 3HÊ, 1,65 (m, 2HÉ, 1,34 (m, 2HÉ - [sal HC1] . LCMS-ESI%: calculado para C24H33N603: 453,6 (M%H%É+ Encontrado: 453,2 (M%H%E. Composto ÀL: Preparado usando o Método X:
RMN (CD3OD, 300 ΜΗζΕ: δ 7,23-7,33 (m, 4HÉ, 4,77 (s, 2ΗΞ, 4,19 (q, 2 H, J= 7 HzÉ, 4,16 (s, 2HÉ, 4,11 (d, J = 6
Hz, 2HÉ, 3,66 (s, 2HÉ, 2,56 (m, 4HÉ, 1,80 (m, 4HÉ, 1,58 (m, 1 HÉ, 1,41 (m, 4HÉ, 1,28 (t, J = 7 Hz, 3HÉ, 0,90 (t, J = 7
Hz, 6HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C26H38N605: 515,6 (M%H%É+
Encontrado: 515,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 31: Preparado usando o Método XII:
XH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,66 (s, 1 HÉ, 7,49 (m, 3HÉ, 4,96 (s, 2HÉ, 4,34-4,39 (m, 4HÉ, 4,16 (s, 2HÉ, 3,48 (m, 2HÉ, 3,16 (m, 2HÉ, 2,16 (m, 2HÉ, 2,03 (m, 2HÉ, 1,63 (m, 1 HÉ, 1,42 (m, 4HÉ, 0,90 (t, J = 7 Hz, 6HÉ - [sal HC1] . LCMS- ESI%: calculado para C24H34N602: 439,6 (M%H%É+
Encontrado: 439,2 (M%H%É.
Composto AM: Preparado usando o Método XIII t
XH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,34-7,20 (m, 4HÉ, 4,74 (s, 2HÉ, 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 4,05-3,98 (m, largo, 2 linhas, 2HÉ, 3,63 (s, 2HÉ, 3,23 (t, J = 6,7 Hz, 2HÉ, 2,54 (m, 4HÉ, 1,79 (m, 4HÉ, 1,56-1,34 (m, 4HÉ, 1,24 (t, J = 7,0
Hz, 3HÉ, 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C24H36N704: 486,3 (M%H%É+ Encontrado: 486,2 (M%H%É, 243,7 ( (M%2H%É/2É.
Exemplo de Referência 32: Preparado usando o Método XIV:
XH RMN (CD3OD, 400 MHzÉ: δ 7,56 (s, 1 HÉ, 7,46 (m, 3HÉ, 4,90 (s, 1 HÉ, 4,37 (s, 1 HÉ, 4,08 (s, 1 HÉ, 3,46 (m, 2HÉ, 3,32 (s, 1 HÉ 3,29 (m, 2HÉ, 3,16 (m, 2HÉ, 2,14 (m, 2HÉ, 2,01 (m, 2HÉ, 1,51 (m, 2HÉ, 1,32 (m, 2HÉ, 0,86 (t, J = 7 Hz, 3HÉ - [sal HC1] . LCMS-ESI%: calculado para C22H32N70: 410,5 (M%H%É+ Encontrado: 410,3 (M%H%É.
Composto AN: Preparado usando o Método XIII:
ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,34-7,19 (m, 4HÉ, 4,73 (s, 2HÉ, 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 4,10-3,95 (m, largo, 2 linhas, 2HÉ, 3,62 (s, 2HÉ, 3,50 (m, 2HÉ, 3,39 (m, 2HÉ, 3,30 (S, 3HÉ, 2,52 (m, 4HÉ, 1,79 (m, 4HÉ, 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C23H33N705: 488,3 (M%H%É+
Encontrado: 488,0 (M%H°SÉ, 244,6 ( (M%2H%É/2É.
Exemplo de Referência 33: Preparado usando o Método XIV:
λα RMN (CD3OD, 400 ΜΗζΕ: δ 7,57 (s, 1 HE, 7,46 (m, 3HÉ, 4,90 (S, 1 HÉ, 4,37 (s, 1 HÉ, 4,08 (s, 1 HÉ, 3,48 (m, 4HÉ, 3,32 (s, 1 HÉ, 3,30 (s, 3HÉ, 3,16 (m, 2HÉ, 2,14 (m, 2HÉ, 2,00 (m, 2HÉ- [sal HC1] . LCMS-ESI%: calculado para C21H30N7O2: 412,5 (M%H%É+ Encontrado: 412,2 (M%H%É.
Composto AO: Preparado usando o Método XIII:
XH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,34-7,19 (m, 4HÉ, 4,73 (s, 2ΗΞ, 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 4,15-3,96 (m, largo, 2 linhas, 2HÉ, 3,63 (s, 2HÉ, 3,41-3,16 (m, largo, 2 linhas, 2HÉ, 2,53 (m, 4ΗΞ, 1,79 (m, 4HÉ, 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ, 0,96-0,62 (m, 2 linhas, largo, 9HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C25H3SN7O4: 500,3 (M%H%É+ Encontrado: 500,1 (M%H%É, 250,7 ((M%2H%É/2É.
Exemplo de Referência 34: Preparado usando o Método XIV:
XH RMN (CD3OD, 400 MHzÉ: δ 7,56 (s, 1 HÉ, 7,46 (m, 3HÉ, 4,90 (s, 1 HÉ, 4,36 (s, 1 HÉ, 4,08 (s, 1 HÉ, 3,43 (m, 2HÉ, 3,32 (s, 1 HÉ, 3,17 (m, 2HÉ, 3,16 (s, 2HÉ, 2,16 (m, 2HÉ, 2,01 (m, 2HÉ, 0,87 (s, 9HÉ - [sal HC1] . LCMS-ESI%: calculado para C23H34N70: 424,6 (M%H%É+ Encontrado: 424,3 (M%H%É.
Composto AP: Preparado usando o Método XIII:
XH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,36-7,20 (m, 4HÉ, 4,75 (s, 2HÉ, 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 4,07 (s ap. , largo, 2HÉ, 3,62 (s, 2HÉ, 2,67 (m, 1 HÉ, 2,53 (m, 4HÉ, 1,79 (m, 4HÉ, 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ, 0,67 (m, 2HÉ, 0,48 (m, 2HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C23H32N7O4: 470,3 (M%H%É+ Encontrado: 470,0 (M%H%É, 235,6 ((M%2H%É/2É.
Exemplo de Referência 35: Preparado usando o Método XIV:
ΧΗ RMN (CD3OD, 400 MHzÉ: δ 7,60 (s, 1 HÉ, 7,46 (s, 3HÉ, 4,89 (3, 1 HÉ, 4,37 (s, 1 HÉ, 4,06 (s, 1 HÉ, 3,46 (m, 2ΗΞ, 3,29 (s, 1 HÉ, 3,16 (m, 2HÉ, 2,63 (m, 1 HÉ, 2,14 (m, 2HÉ, 2,01 (m, 2HÉ, 0,87 (m, 2HÉ, 0,64 (m, 2HÉ - [sal HC1]. LCMS - ESI%: calculado para C21H28N7O: 394,5 (M%H%É+
Encontrado: 394,2 (M%H%É.
Composto AQ: Preparado usando o Método XIII:
ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,34-7,20 (m, 4HÉ, 4,73 (s, 2HÉ, 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 4,18-3,95 (m, largo, 2 linhas, 2HÉ, 3,61 (s, 2HÉ, 2,51 (m, 5HÉ, 1,83-1,53 (m, 6HÉ, 1,79 (m, 4HÉ, 1,39-1,09 (m, 7HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C26H38N7O4: 512,3 (M%H%É+ Encontrado: 512,1 (M%H%É, 256,7 ((M%2H%É/2É.
Exemplo de Referência 36: Preparado usando o Método XIV:
ΧΗ RMN ÍCD3OD, 400 MHzÉ: δ 7,55 (s, 1HÉ, 7,45 (m, 3HÉ, 4,87 (s, 1HÉ, 4,36 (s, 1HÉ, 4,10 (s, 1 HÉ, 3,64 (m, 1 HÉ, 3,44 (m, 2HÉ, 3,32 (s, 1 HÉ, 3,15 (m, 2HÉ, 2,13 (m, 2HÉ, 1,99 (m, 2HÉ, 1,86 (m, 2HÉ, 1,67 (tn, 2HÉ, 1,25 (m, 6HÉ [sal HC1] . LCMS - ESI%: calculado para C24H34N7O: 436,6 (M%H%É+
Encontrado: 436,3 (M%H%É.
Composto AR: Preparado usando o Método XXII s
λΕ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,38-7,21 (m, 4HÉ, 4,73 (s, 2HÉ, 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2HÊ, 4,14-3,96 (m, largo, 2 linhas, 2HÉ, 3,65 (s, 2HÉ, 3,40-3,25 (m, 3ΗΞ, 3,29 (s, 3HÉ, 2,55 (m, 4HÉ, 1,80 (m, 4HÉ, 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ, 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C24H36N7O5: 502,3 (M%H%É+ Encontrado: 502,1 (M%H%É, 251,6 ((M%2H%É/2É. Exemplo de Referência 37: Preparado usando o Método XIV:
:lH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,55-7,40 (m, 4HÉ, 4,91 (s, 1 HÉ, 4,37 (s, 1 HÉ, 4,08 (s, 1 HÉ, 3,47 (m, 2HÉ, 3,42-3,29 (m 1 HÉ, 3,37 (d, J = 4,9 Hz, 2HÉ, 3,32 (s, 1 HÉ, 3,31 (s, 3HÉ, 3,16 (m, 2HÉ, 2,15 (m 2HÉ, 2,01 (m, 2HÉ, 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3HÉ - [sal HC1] . LCMS-ESI%: calculado para C22H32N7O2: 426,3 (M%H%É+ Encontrado: 426,2 (M%H%É, 213,6 ((M%2H%É/2É.
Composto AS: Preparado usando o Método XIII:
XH RMN (CD3OD, 400 MHzÉ: δ 7,60-7,36 (m, 4HÉ, 6,49 (d, J = 2,2 Hz, 1 HÉ, 6,44 (d, J = 2,8 Hz, 1HÉ, 6,40-6,26 (m, 1HÉ, 4,80-4,73 (m, largo, 2 linhas, 2HÉ, 4,60-4,35 (m, 2HÉ, 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 4,16 (s, 2HÉ, 4,16-4,08 (m, 2HÉ, 3,06 (m, 4HÉ, 1,98 (m, 4HÉ, 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C25H32N7O5: 510,2 (M%H%É+ Encontrado: 510,1 (M%H%É, 255,6 ((M%2H%É/2É.
Exemplo de Referência 38: Preparado usando o Método XIV:
lH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,60-7,40 (m, 4HÉ, 6,40 (m, 1 HÉ, 6,26 (d ap., J = 2,2 Hz, 1 HÉ, 6,15 (d ap., J = 2,8 Hz, 1 HÉ, 4,91 (S, 1 HÉ, 4,49 (s, 1 HÉ, 4,36 (s, 1 HÉ, 4,34 (s, 1 HÉ, 4,07 (s, 1 HÉ, 3,56 (m, 2HÉ, 3,32 (s, 1 HÉ, 3,15 (ui, 2HÉ, 2,14 (m, 2HÉ, 1,98 (ut, 2HÉ - [sal HC1] . LCMS-ESI’: calculado para C23H28N7O2: 434,2 (M%H%É+ Encontrado: 434,2 (M%H%É, 217,5 ((M%2H%Ê/2É.
Composto AT: Preparado usando o Método XIII:
ΧΗ RMN (CD3OD, 400 MHzÉ: δ 7,36-7,19 (m, 4H0, 4,71 (s, 2HÉ, 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 4,06-3,85 (m, largo, 2 linhas, 2HÉ, 3,61 (s, 2HÉ, 3,20-3,00 (m, 2HÉ, 2,51 (m, 4HÉ, 1,79 (m, 4HÉ, 0,90 (m, 1 HÉ, 0,40 (m, 2HÉ, 0,13 (m, 2HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C24H34N7O4: 484,3 (M%H%É+
Encontrado: 484,1 (M%H%É, 242,7 ((M%2H%É/2É.
Exemplo de Referência 39: Preparado usando o Método XIV:
]Ή RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,54-7,44 (m, 4HÉ, 4,91 (s, 1 HÉ, 4,37 (S, 1 HE, 4,08 (s, 1 HE, 3,45 (m, 2HÉ, 3,33 (s, 1HÉ, 3,18 (d, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 3,16 (m, 2HÉ, 2,15 (m, 2HÉ, 1,99 (m, 2HÉ, 1,06-0,97 (m, 1 HE, 0,48 (d ap., J = 7,6 Hz, 2HÉ, 0,19 (d ap., J = 5,5 Hz, 2HÉ - [sal HC1] . LCMS-ESI%: calculado para C22H30N70: 408,3 (M%H%É+ Encontrado: 408,2 (M%H%É, 204,7 ((M%2H%É/2É.
Composto AU: Preparado usando o Método XIII:
ΧΗ RMN (CD3OD, 400 MHzÉ: δ 7,34-7,19 (m, 4HÉ, 4,71 (s, 2HÉ, 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 4,15-3,99 (m, largo, 2 linhas, 2HÉ, 3,62 (s, 2HÉ, 3,50 (quinteto, J = 6,4 Hz, 1 HÉ, 2,53 (m, 4HÉ, 1,79 (m, 4HÉ, 1,64 (m, 2HÉ, 1,57 (m, 2HÉ, 1,40 (m, 2HÉ, 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C24H34N704: 4 84,3 (M%H%É+ Encontrado: 484,2 (M%H%É, 242,7 ((M%2H%É/2É.
Exemplo de Referência 40: Preparado usando o Método XIV:
ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,50-7,40 (m, 4HÉ, 4,80 (s, 1 HE, 4,34 (s, 1 HE, 4,22 (quinteto, J = 8,4 Hz, 1 HÉ, 4,04 (s, 1 HÉ, 3,44 (m, 2HÉ, 3,30 (s, 1 HÉ, 3,14 (m, 2HÉ, 2,24 (m, 2HÉ, 2,13 (m, 2HÉ, 2,03-1,88 (m, 4HÉ, 1,68 (quinteto, J = 8,9 Hz, 2HÉ - [sal HC1] . LCMS-ESI%: calculado para C22H30N7O: 408,3 (M%H%É+ Encontrado: 408,2 (M%H%É, 204,7 ( (M%2H%É/2É.
Composto AV: Preparado usando o Método XIII:
ΧΗ RMN (CD3OD, 400 MHzÉ: δ 7,34-7,19 (m, 4HÉ, 4,71 (s, 2HÉ, 4,20 (quinteto, J = 5,6 Hz, 1HÉ, 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 4,15-3,96 (m, largo, 2 linhas, 2HÉ, 3,75-3,62 (m, largo, 2 linhas, 2HÉ, 2,53 (m, 4HÉ, 1,98-1,58 (m, 4HÉ, 1,79 (m, 4HÉ, 1,24 (m, 4HÉ, 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C25H36N7O4: 4 98,3 (M%H%É+ Encontrado: 4 98,2 (M%H%É, 249,8 ((M%2H%É/2É.
Exemplo de Referência 41: Preparado usando o Método XIV:
XH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,51-7,40 (m, 4HÉ, 4,92 (s, 1 HE, 4,37 (s, 1 HE, 4,08 (s, 1 HE, 3,48 (m, 2HÉ, 3,30 (m, 1HÉ, 3,19 (m, 2HÉ, 2,17 (m, 2HÉ, 2,08-1,86 (m, 4HÉ, 1,79-1,63 (m, 2HÉ, 1,63-1,45 (m, 4HÉ - [sal HC1] . LCMS-ESI%: calculado para C23H32N70: 422,2 (M%H%É+ Encontrado: 422,2 (M%H%É, 211,7 ((M%2H%É/2É.
Composto AW: Preparado usando o Método XTTT ·
lE RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,40-7,20 (m, 4HÉ, 4,76-4,71 (m, largo, 2 linhas, 2HÉ, 4,20-3,96 (m, 4HÉ, 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 4,01 (s, 2HÉ, 3,73-3,65 (m, largo, 2 linhas, 2HÉ, 2,57 (m, 4HÉ, 2,30 (quinteto, J = 7,3 Hz, 2HÉ, 1,81 (m, 4HÊ, 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ . LCMS-ESI%: calculado para C23H31N704: 4 70,3 (M%H%É+ Encontrado: 470,1 (M%H%É, 235,6 ((M%2H%É/2É.
Exemplo de Referência 42 : Preparado usando o Método XIV:
:lH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,50-7,40 (m, 4HÉ, 4,94 (s, 0,5HÉ, 4,37 (s, 1 HE, 4,21 (t ap. , J = 7,3 Hz, 2HÉ, 4,0 9 (s, 0,5HÉ, 4,05 (s, 1 HE, 3,60-3,48 (m, 3HÉ, 3,32 (s, 1 HE, 3,20 (m, 2HÉ, 2,45 (m, 1 HE, 2,17 (m, 2HÉ, 1,98 (m, 2HÊ -[sal HC1] . LCMS - ESI%: calculado para C2iH28N70 : 394,2 (M%H%E+
Encontrado: 394,2 (M%H%É, 197,7 ((M%2H%É,/2É.
Composto ΑΧ: Preparado usando o Método XIII:
:lH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,36-7,19 (m, 4HÉ, 4,72 (s, 2HÉ, 4,17 (cj, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 4,03 (s, 2HÉ, 3,62 (s, 2HÉ, 3,55-3,48 (m, 2HÉ, 3,48-3,40 (m, 2HÉ, 2,52 (m, 4HÉ, 1,91 (m, 4 HE, 1,79 (m, 4HE, 1,24 (t, J = /, 0 Hz, 3HÉ. LCMS -ESI%: calculado para C24H34N704: 4 84,3 (M%H%É+ Encontrado: 484,1 (M%H%É, 242,7 ((M%2H%É/2É.
Exemplo de Referência 43: Preparado usando o Método XIV: ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ
7,58-7,43 (m, 4HÊ, 4,99 (s, 0,5HÉ, 4,89 (s, 0,5HÉ, 4,35 (s, 1 HÉ, 4,05 (s, 1 HÉ, 3,62-3,45 (m, 4HÉ, 3,44 (m, 2HÉ, 3,14 (m, 2HÉ, 3,31 (s, 1HÉ, 3,14 (m, 2HÉ, 2,17 (m, 2ΗΞ, 2,15-1,80 (m, 6HÉ - [sal HC1]. LCMS-ESI%: calculado para C22H30N7O: 408,3 (M%H%É+
Encontrado: 408,2 (M%H%É, 204,7 ((M%2H%É/2É.
Composto AY; Preparado usando o Método X J J J «
^ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,36-7,19 (til, 4HÉ, 4,80-4,70 (m, largo, 2 linhas, 2HÉ, 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 4,14-3,95 (m, largo, 2 linhas, 2HÉ, 3,80-3,60 (m, 2HÉ, 3,62 (s, largo, 2HÉ, 3,44-3,16 (m, 2HÉ, 3,02-2,86 (m, largo, 2 linhas, 3HÉ, 2,53 (m, 4HÉ, 1,79 (m, 4HÉ, 1,23 (t, J = 7,0
Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C23H34N706S: 536,2 (M%H%É+ Encontrado: 53 6,1 (M%H%É, 2 6 8,5 ((M%2H%É/'2É.
Exemplo de Referência 44: Preparado usando o Método XIV:
RMN (CD30D, 300 MHzÉ: δ 7,60-7,40 (m, 4HÉ, 4,92 (s, 1HÉ, 4,36 (s, 1HÉ, 4,12 (s, 1 HÉ, 3,81 (t, J - 7,3 Hz, 2HÉ, 3,46 (m, 2HÉ, 3,40-3,26 (m, 2HÉ, 3,32 (s, 1 HÉ, 3,15 (m, 2HE, 2,90 (s, 3HE, 2,13 (m, 2HE, 1,99 (rn, 2HE - [sal HC1]. LCMS-ESI%: calculado para C2iH3oN703S: 460,2 (M%H%É+
Encontrado: 460,2 (M%H%É, 230,7 ((M%2H%É/2É.
Composto AS: Preparado usando o Método XIII:
ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,36-7,19 (m, 4HÉ, 4,80- 4,68 (m, largo, 2 linhas, 2HÉ, 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 4,07 (s, 2HÉ, 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 4HÉ, 3,62 (s, 2HÉ, 3,52 (m, 2HÉ, 2,52 (m, 4HÉ, 2,20-1,93 (m, 2HÉ, 1,79 (m, 4HÉ, 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 6HÉ, 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ. LCMS- ESI%: calculado para C26H41N7O7P: 5 94,3 (M%H%É+ Encontrado: 594,2 (M%H%É, 297,6 ( (M%2H%É/2É.
Exemplo de Referência 45: Preparado usando o Método XIV:
XH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,60-7,40 (m, 4HÉ, 5,03 (s, 0,5HÉ, 4,93 (s, 0,5HÉ, 4,36 (s, 1 HÉ, 4,08 (s, 1 HÉ, 4,07- 3,92 (m, 4HÉ, 3,62-3,50 (m, 2HÉ, 3,45 (m, 2HÉ, 3,32 (s, 1 HÉ, 3,16 (m, 2HÉ, 2,30-1,90 (m, 6HÉ, 1,34-1,19 (m, 6HÉ - [sal HC1] . LCMS-ESI%: calculado para C24H37N704P: 518,3 (M%H%É+ Encontrado: 518,2 (M%H%É, 259,7 ((M%2H%É/2É.
Composto BA: Preparado usando o Método XIII:
XH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,38-7,21 (m, 4HÊ, 4,74 (s, 2HE, 4,33 (in, 1 HE, 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2HÈ, 4,08-3,96 (m, largo, 2 linhas, 2HÉ, 3,93-3,80 (m, 2HÉ, 3,80-3,70 (m, 2HÉ, 3,62 (s, 2HÉ, 3,54-3,48 (m, 1 HE, 2,53 (m, 4HÉ, 2,22-2,06 (m, 1 HE, 1,79 (m, 4HÉ, 1,24 (t, J - 7,0 Hz, 3ΗΞ. LCMS- ESI%: calculado para C24H34N7O5 : 500,3 (M%H%É+ Encontrado: 500,1 (M%H%É, 250,7 ((M%2H%É/'2É.
Exemplo de Referência 46: Preparado usando o Método XIV:
^ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,60-7,40 (m, 4HÉ, 4,95 (s, 0,5HÉ, 4,37 (s, 1,5HÉ, 4,10 (s, 1,0HÉ, 3,91 (q ap., J = 7,3 Hz, 1 HÉ, 3,81-3,73 (m 2HÉ, 3,65 (d ap.d, J = 7,3 Hz, 2,2 Hz, 1 HÉ, 3,46 (m, 2HÉ, 3,33 (s, 1 HÉ, 3,20-3,08 (m, 3HÉ, 2,25-1,85 (m, 6HÉ - [sal HC1] . LCMS-ESI%: calculado para C22H30N7O2: 424,2 (M%H%É+ Encontrado: 424,2 (M%H%É, 212,7 ((M%2H%É/2É.
Esquema 21
Método XVII: BB dissolvido (2,4 g, 10 mmolÉ em THF anidro (40 mlÉ e agitado sob N2 (gásÉ num banho de gelo. NH3 a 7 N adicionado em solução de MeOH (1,6 ml, 11 mmolÉ gota a gota ao longo de 5-10 minutos. A reação foi agitada durante 60 minutos. BC dissolvido (2,2 g, 10 mmolÉ em THF anidro (4 mlÉ e adicionado à reação porção a porção ao longo de 5-10 minutos. DIPEA (1,7 ml, 10 mmolÉ adicionado porção a porção ao longo de 5-10 minutos. A mistura de reação foi então agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Reação diluída com EtOAc e lavada com solução saturada de NaHC03 (aquosoÉ (2XÉ, seguida por NaCl (aquosoÉ saturado. Extrato orgânico seco sobre Na2S04 anidro e concentrado sob pressão reduzida. Resultante redissolvido em pequena quantidade de EtOAc e hexanos adicionados para gerar um sólido, que foi colhido e seco sob alto vácuo para gerar BD (3,7 g, 9,2 mmolÉ. 1H-RMN: 300 MHz, (DMS0-dsÉ δ: 8,05 (s, largo, 2HÉ, 7,78-7,52 (m, 4HÉ, 4,73 (s, 2HÉ, 4,17-4,08 (m, 4HÉ, 2,28 (s, 3HÉ, 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para Ci7H18N604S: 4 03,1 (M%H%É+ Encontrado: 403,0 (M%H%É.
Esquema 22
Método XVIII: BD dissolvido (1 g, 2,5 mmolÉ em acetonitrilo anidro (25 mlÉ e agitado sob N2 (gãsÉ num banho de gelo. Solução de ácido peracético a 32 À adicionada (2,1 ml, 10 mmolÉ gota a gota ao longo de 10 minutos. Agitada durante 2 horas. Solução saturada de Na2S203 (aquosoÉ adicionada e agitada durante 5-10 minutos. Extraída com EtOAc. 0 extrato orgânico foi então lavado com NaCl (aquosoÉ saturado, seco sobre Na2S04 anidro e concentrado sob pressão reduzida. Misturado o resultante com n-BuOH (15 mlÉ e TFA (963 μΐ, 12,5 mmolÉ e depois agitado a 100 °C durante 2-3 horas. Concentrado sob pressão reduzida. Dissolvido em EtOAc e lavado com solução saturada de NaHC03 (aquosoÉ (2XÉ, seguido de NaCl (aquosoÉ saturado. Extrato orgânico seco sobre Na2S04 anidro e concentrado sob pressão reduzida. Purificado com coluna de sílica gel Combiflash (EtOAc 0-40 Ã em hexanosÉ para gerar BE (830 mg, 1,95 mmolÉ. 1H-RMN: 300 MHz, (CDC13É δ: 7,68-7,47 (m, 4HÉ, 4,78 (s, 2HÉ, 4,25-4,17 (m, 4HÉ, 4,02 (s, 2HÉ, 1,69 (m, 2HÉ, 1,44 (m, 2HÉ, 1,29 (t, J = 6,9 Hz, 3HÉ, 0,94 (t, J = 7.5 Hz, 3HÊ. LCMS-ESI%: calculado para C2oH24NG05: 429,2 (M%H%É+ Encontrado: 42 9,0 (M%H%É.
Esquema 23
Método XIX: BE dissolvido (650 mg, 4,54 mmolÉ em Et OH e acetonitrilo. Pd/C 10 À adicionado e agitado sob atmosfera de H2 (gãsÉ durante 18 horas. Adicionou-se HC1 a 0,5 M (aquosoÉ (5 mlÉ e filtrou-se através de Celite. Concentrou-se sob pressão reduzida para gerar BF (585 mg, 1.5 mmolÉ. Purificou-se com HPLC preparativa. 1H-RMN: 300 MHz, (DMS0-d6É δ: 9,70 (s, 1HÉ, 7,78-7,54 (m, 4HÉ, 6,23 (s, 2HÉ, 4,68 (s, 2HÉ, 4,04 (t, J = 6,6 Hz, 2HÉ, 3,89 (s, 2HÉ, 1,54 (m, 2HÉ, 1,31 (m, 2HÉ, 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para Ci8H2oN602 : 353,2 (M%H%É+ Encontrado: 353,1 (M%H%É.
Esquema 24
Método XX: BF dissolvido (176 mg, 0,5 mmolÉ em ácido fórmico (2 mlÉ. Adicionado níquel de Raney e agitado a 80 °C durante 90 minutos. Filtrado através de Celite e lavado com ácido fórmico. Filtrado diluído com EtOAc e lavado com água (2XÉ, solução saturada de NaHC03 (aquosoÉ (2XÉ, seguido de NaCl (aquosoÉ saturado. Extrato orgânico seco sobre Na2S04 anidro e concentrado sob pressão reduzida. Purificado com coluna de sílica gel Combiflash (MeOH 0-10 % em DCMÉ para gerar BG (40 mg, 0,11 mmolÉ. ^H-RMN: 300 MHz, (DMSO-deÉ õ: 9,99 (s, 1 HÉ, 9,71 (s, 1 HÉ, 7,84-7,57 (m, 4ΗΞ, 6,23 (s, 2HÉ, 4,74 (s, 2HÉ, 4,07 (t, J = 6,6 Hz, 2HÉ, 3,87 (s, 2HÉ, 1,56 (m, 2HÉ, 1,32 (m, 2HÉ, 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C18H21N5O3: 356,2 (M%H%É+
Encontrado: 356,0 (M%H%É.
Esquema 25
Exemplo de Referência 47
Método XXI: BG misturado (20 mg, 0,056 mmolÉ com acetonitrilo anidro (500 μΙΕ. Adicionado morfolino (15 μΐ, 0,169 mmolÉ e HOAc (10 μΐ, 0,169 mmolÉ e agitado durante 15 minutos. NaBH(OAcÉ3 adicionado (36 mg, 0,169 mmolÉ e agitado durante 3 horas. Adicionado mais morfolino (15 μΐ, 0,169 mmolÉ e NaBH(0AcÉ3 (36 mg, 0,169 mmolÉ e agitado durante 16 horas. MeOH adicionado e agitado durante 5-10 minutos. Diluído com EtOAc e lavado com solução saturada de NaHC03 (aquosoÉ (2XÉ, seguido de NaCl (aquosoÉ saturado. Extrato orgânico seco sobre Na2S04 anidro e concentrado sob pressão reduzida. Purificado com HPLC preparativa para gerar o Exemplo de Referência 47 (15 mg, 0,035 mmolÉ. 1H- RMN: 300 MHz, (Metanol-d4É S: 7,72 (s, 1 HÉ, 7,51 (m, 3HÉ, 4,96 (s, 2HÉ, 4,46 (t, J = 6,6 Hz, 2HÉ, 4,38 (s, 2HÉ, 4,16 (s, 2HÉ, 4,05-3,82 (m, 4HÉ, 3,35-3,15 (m, 4HÉ, 1,74 (m, 2HÉ, 1,45 (m, 2HÉ, 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C22H30N6O3: 427,2 (Μ%ΗΐΕ+ Encontrado: 427,1 (M%H%É .
Esquema 26
Exemplo de Referência 48
BG misturado (20 mg, 0,056 mmolÉ com acetonitrilo anidro (5 mlÉ. Adicionados piperidina (55 μΐ, 0,56 mmolÉ e HOAc (16 μ.1, 0,28 mmolÉ e agitados durante 15 minutos.
Adicionado NaBH(0AcÉ3 (59 mg, 0,28 mmolÉ e agitado durante 3 horas. Adicionados mais piperidina (55 μΐ, 0,56 mmolÉ e NaBH(0AcÉ3 ((59 mg, 0,28 mmolÉ e agitados durante 48 horas. Adicionados MeOH e 0,5 M de HC1 (aquosoÉ. Concentrados sob pressão reduzida. Purificados com HPLC preparativa para gerar o Exemplo de Referência 48 (13,8 mg, 0,033 mmolÉ. 1H-RMN: 300 MHz, (Metanol-d4É δ: 7,51-7,45 (m, 4HÉ, 4,82 (s, 2HÉ, 4,24 (s, 2HÉ, 4,18 (t, J = 6,3 Hz, 2HÉ, 3,95 (s, 2HÉ, 3,14 (s, largo, 4HÉ, 1,82-1,67 (m, 8HÉ, 1,44 (m, 2HÉ, 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C23H32N602: 425,3 (M%H%E+ Encontrado: 425,2 (M%H%É.
Composto BH (composto da invenção): Preparado usando o Método X:
Etil -Na-[4-amino-2-n-butoxi-5-nitropirimidin-6-il],Na-[3'-(pirrolidin-l"-ilmetil)-benzil]-glicinato: 1H RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,24-7,31 (m, 4HÉ, 4,77 (s, 2HÉ, 4,14- 4,23 (m, 6HÉ, 3,62 (m, 2HÉ, 2,51 (m, 4HÉ, 1,79 (m, 4HÉ, 1,66 (m, 2HÉ, 1,40 (m, 2HÉ, 1,26 (t, J = 7 Hz, 3HÉ, 0,94 (t, J = 7 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C24H35N605: 487,6 (M%H%É+ Encontrado: 487,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 49: Preparado usando o Método XII:
4-amino-2-n-butoxi-8-[3'-(pirrolidm-1"-ilmetil)-benzil]-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6-ona: 1H RMN (CD30D, 300 MHzÉ: δ 7,65 (s, 1HÉ, 7,50 (m, 3HÉ, 4,96 (s, 2HÉ, 4,44 (t, J = 7 Hz, 2HÉ, 4,40 (s, 2HÉ, 4,16 (s, 2HÉ, 3,48 (m, 2HÉ, 3,19 (m, 2HÉ, 2,02-2,17 (m, 4HÉ, 1,74 (m, 2HÉ, 1,45 (m, 2HÉ, 0,94 (t, J = 7 Hz, 3HÉ - [sal HC1] . LCMS-ESI%: calculado para C22H3iN602: 411,5 (M%H%É+ Encontrado: 411,3 (M%H%É .
Esquema 27
Método XXII: Cianoacetilcianamida, sal monossôdico (Composto BI). Num balão de 1 tubuladura com fundo redondo de 3,0 litros, uma solução de cianamida (50,0 g, 1,19 molÉ, cianoacetato de etilo (126,4 ml, 1,19 molÉ e n-BuOH anidro (1,00 1 mlÉ foi tratada com 20 À p/p de NaOBu/BuOH (571 ml, 1,19 mmolÉ a 23 °C. A reação foi agitada vigorosamente e tornou-se turva e espessa. Após 12-16 horas, a reação foi adaptada com uma cabeça de destilação. 0 braço lateral da cabeça de destilação foi adaptado com um condensador de refluxo longo (circulado com ãguaÉ. No final do condensador, um adaptador de vácuo Claisen foi anexado e deixado num balão recetor (f. r. de 2,0 litros, arrefecido num banho de geloÉ. Todas as articulações de vidro esmerilhado foram lubrificadas e fixadas. Um vácuo de 10 mmHg ou menos foi aplicado ao sistema a 23 °C (ocorreu um pequeno choque leve. Foi utlizada captura com gelo seco/acetona numa dispositivo em dedo para capturar os vapores não condensadosÉ. Após o choque se tornar mínimo, a reação foi aquecida externamente até 45-60 °C (banho de óleo ou ãguaÉ, e o solvente (1,1 litroÉ foi retirado por destilação. 0 vácuo foi libertado e, enquanto o sistema ainda estava morno, foram adicionados hexanos (2,0 litrosÉ. Foi permitido que o sistema arrefecesse até 23 °C, e um precipitado foi observado. 0 caldo foi filtrado sobre fritas de vidro áspero para capturar o sólido. 0 bolo do filtro foi lavado com hexanos enquanto a sucção estava desligada (2 x 250 ml+ a cada vez, agitar o bolo/hexanos, e depois religar a sucçãoÉ. 0 bolo foi então seco num forno a vácuo a 40-45 °C durante a noite, gerando cianoacetilcianamida, sal monossôdico (128,14 g, 82 À de rendimentoÉ como um pó de fluxo livre, ligeiramente higroscópico. 0 pó foi imediatamente colocado num jarro de vidro e armazenado num dessecador.
Esquema 28
Método XXIII: Cloreto de N-cianoacetil-butilisourónio (Composto BJ) . Uma suspensão de cianoacetilcianamida, sal monossódico BI (20,0 g, 153 mmolÉ em n-BuOH (300 mlÉ foi tratada com HC1 (4,0 M em dioxano, 100 ml, 400 mmolÉ. Durante a adição, a suspensão se tornou mais coloidal e houve uma leve exotermia até uma temperatura interna de 35 °C, e depois a reação apresentou uma transição para uma consistência mais espessa. Após 2 h, NaHC03 aquoso 10 % p/v (200 mlÉ foi adicionado cuidadosamente (efervescênciaÉ até que o pH da fase aquosa alcançasse 7,5. A camada orgânica foi colhida, seca (Na2S04É, e filtrada sobre fritas de vidro, e depois transferida para um balão de fundo redondo de 500 ml. A remoção por destilação de 330 ml de solvente da fase orgânica seca foi obtida usando o procedimento acima (etapa 1, pressão aproximadamente 10 mmHg, temperatura do banho de 60 °CÉ. 0 resíduo em xarope espesso contém cloreto de N - c ianoaceti1-buti1isourónio bruto, BJ, que é instável e foi usado imediatamente na reação seguinte.
Esquema 29
Método XXIV: 4-Amino-2-butoxi- 6-hidroxlplrlmldlna (Composto BK). Uma emulsão de todo o cloreto de N-cianoacetil-butilisourónio BJ bruto (33,35 g, 153 mmolÉ numa mistura de dioxano e n-BuOH (aproximadamente 70 mlÉ foi tratada com Na2C03 aquoso 10 À p/v (200 mlÉ e foi agitada vigorosamente a 90 °C durante 16 h. Foi permitido então que a reação arrefecesse até 23 °C ao longo da hora seguinte. Formou-se um precipitado semicristalino branco. A seguir, o sistema foi arrefecido até 0 °C durante 3 h, e o precipitado branco-marrom foi colhido em fritas de vidro áspero. O bolo do filtro foi lavado com hexano (2 x 50 mlÉ e seco num forno a vácuo a 40 °C, gerando o produto desejado BK (14,1 g, 50 À de rendimento ao longo de 2 etapasÉ. A fase aquosa neutralizada foi então extraída com CH2C12 (3 x 50 mlÉ. Os extratos foram combinados, secos (MgS04É, filtrados e concentrados até um óleo marrom. Após repouso a 23 °C durante a noite, o óleo se solidificou. 0 sólido pegajoso foi triturado com hexano (50 mlÉ e filtrado. 0 sólido colhido provou ser produto puro adicional (1,17 g, 4 À de rendimentoÉ. ΧΗ RMN (DMS0-d6, 400 MHzÉ: δ (ppmÉ 11,16 (s, largo, 1 HÉ, 6,29 (s, largo, 2HÉ, 4,73 (s, 1 HÉ, 4,23 (t, J = 7 Hz, 2HÉ, 1,70-1,60 (m, 2HÉ, 1,43-1,33 (m, 2HÉ, 0,92 (t, J = 7 Hz, 3HÉ.
Escruema 30
Método XXV: 4-Amino-2-butoxi-5-nitro-6- hidroxipirimidina, BL (sal de nitrato e base livre). Um balão de 50 ml contendo HN03 aquoso fumegante (18 mlÉ a 0 °C foi tratado com 4-amino-2-butoxi-6-hidroxipirimidina BK (8,00 gÉ por meio de um funil de adição de sólido sob N2. A pirimidina foi adicionada numa taxa de aproximadamente 266 mg a cada minuto ao longo de um período de 30 min. A reação foi de amarela para um vermelho profundo. Após o término da adição, a reação foi agitada a 0 °C por mais 2 h. A seguir, a reação foi adicionada lentamente a uma mistura de CH2C12 e H20 (100 ml cadaÉ a 0 °C. Após o término da adição, a
reação diluída foi agitada durante 30 min. Formou-se um precipitado rosa que foi colhido por meio de filtração a vácuo. A análise por LCMS e ^H-RMN em DMSO (idêntico aos valores a segui rÉ revelam que o composto é o sal de mononitrato do produto (6,63 g, 52 % de rendimentoÉ. A camada orgânica foi colhida. A camada aquosa foi extraída exaustivamente com CH2C12 (porções de 100 mlÉ até que a camada aquosa não mostrasse traços de produto. Todas as fases orgânicas foram combinadas, secas (MgS04É, filtradas e concentradas. 0 resíduo foi purificado em cromatografia flash de sílica gel (eluente: CH2Cl2:MeOH 100/0 a 80/20, gradiente linearÉ, gerando o produto desejado BL como uma base livre (2,02 g, 20 % de rendimentoÉ (pó amareloÉ. 1H RMN (base livre ou sal nitrato, DMS0-ds, 400 MHzÉ: δ (ppmÉ 12,07 (s, largo, 1HÉ, 8,83 (s, largo, 1HÉ, 8,77 (s, largo, 1 HÉ, 4,36 (t, J = 7 Hz, 2HÉ, 1,73-1,63 (m, 2HÉ, 1,44-1,34 (m, 2HÉ, 0,94 (t, J = 7 Hz, 3HÉ.
Esquema 31
Método XXVI: 4-Amino-2-butoxi-5-nitro-6-(para- toluenossulfoniloxi)pirimidina (BM). Uma solução de 4 -amino-2-butoxi-5-nitro-6-hidroxipirimidina BL (forma de sal de nitrato, 8,00 g, 27,5 mmol, 1,00 equivalente, vej a-se observação a seguirÉ em acetonitrilo (80,0 mlÉ foi tratada com 2,4,6-colidina (destilada sob vácuo de NaH, 10,90 ml, 82,4 mmol, 3,00 equivalentesÉ, seguida por TsCl (26,21 g, 0,138 mol, 5,00 equivalentesÉ. A reação foi agitada durante 4 h a 60 °C. Nesse ponto, 95 Ã da conversão no produto foram observados usando LC-MS como o método analítico (água/acetonitrilo (com traços de AcOHÉ 95:5-2:98 numa coluna C18 GeminiÉ. A reação foi adicionada gota a gota a uma mistura a 0 °C de H20 (400 mlÉ e GH2C12 (200 mlÉ. Após 10 min, a mistura foi extraída (3 x 200 ml de CH2C12É. Todas as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04É, filtradas e concentradas até um volume total de 50 ml. A solução bruta de produto foi purificada carregando-se diretamente numa coluna de 330 g de sílica gel, seguida por cromatografia (eluente hexano/EtOAc 9:1 0:100É gerando BM semipuro contaminado com 2,4,6-colidina. O sólido oleoso foi recolhido em hexano (50 mlÉ e agitado, e depois filtrado sobre fritas de vidro. O bolo do filtro foi lavado com várias porções de 30 ml de hexano até que não estivesse presente colidina, gerando o produto BM puro (5,44 g, 52 À de rendimentoÉ. ΧΗ RMN em CDC13 foi obtido, juntamente com a análise de LCMS. 1H RMN (CDC13, 400 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 2HÉ, 7,95 (s, largo, 1 HÉ, 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2HÉ, 6,19 (s, largo, 1HÉ, 4,26 (t, J = 7,4 Hz, 2HÉ, 2,48 (s, 3HÉ, 1,73 (quinteto ap., J = 7,4 Hz, 2HÉ, 1,43 (sexteto ap., J = 7,4 Hz, 2HÉ, 0,96 (t, J = 7,4
Hz, 3HÉ.
Esquema 32
Método XXVII: Etil-Na- [4-axnino-2-metanossulfonil-5-nitropirimidin-6-il],N0-[3' -(pirrolidin-l"-ilmetil)-benzil]-glicinato (BN). A uma suspensão do sulfeto D (100 mg, 0,217 mmolÉ em EtOH (2,0 mlÉ, foram adicionados Ac OH glacial (124 μΐ, 2,17 mmolÉ e dihidrato de tungstato de sódio (21,5 mg, 65,1 pmolÉ. A reação foi arrefecida até 0 °C, e peróxido de hidrogénio aquoso 30 Â (245 μΐ, 2,17 mmolÉ foi adicionado gota a gota ao longo de um período de 2 min. Após 9 h, a reação foi adicionada a uma solução a 0 °C de Na2S203 aquoso 10 À p/v (6 mlÉ. Após 5 min, a reação foi extraída com CH2C12 (7 x 10 mlÉ. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, filtradas e concentradas sob vácuo até um pó amarelo, contendo a sulfona BN e o sulfóxido correspondente como uma mistura 1:1 (45,5 mg, 43 À de rendimento com base na massa de sulfonaÉ. Em toda a química subsequente, tanto o sulfóxido quanto a sulfona reagiram similarmente. 1H RMN (sulfona, CDC13, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,50-7,24 (m, 4HÉ, 4,79 (s, 2HÉ, 4,21 (q, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 4,16 (s, 2HÉ, 3,97 (s, 2HÉ, 3,17 (s, 3HÉ, 3,01-2,85 (m, 4HÉ, 2,02-1,91 (m, 4HÉ, 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C2iH29Ns06S (sulfonaÉ: 493,2 (M%H%É+ Encontrado: 4 93,1 (M%H%É.
Esquema 33
Método XXVIII: Etil-Np-[3-(pirrolidin-1'-ilmetil)-benzil]-β-alaninoato (BO). A uma suspensão de cloridrato de etilo β-alaninoato (890 mg, 6,39 mmol, 1,1 equivalenteÉ, 3-(pirrolidin-1'-ilmetilÉ-benzaldeído (1,10 g, 5,81 mmol, 1,0 equivalenteÉ, NaBH(0AcÉ3 (2,46 g, 11,6 mmol, (2,0 equivalentesÉ e 1,2-dícloroetano (7,0 mlÉ, foi adicionado AcOH glacial (830 μΐ, 5,81 mmol, 1,0 equivalenteÉ a 23 °C. Para auxiliar a fluidez, mais 1,2-dicloroetano (500 μΐΕ foi adicionado. Após 75 min, a reação foi cuidadosamente extinta com 0,1 M de HC1 aquoso, ajustando o pH até aproximadamente 3. A seguir, Na2C03 aquoso saturado foi adicionado até que o pH fosse de aproximadamente 8. A reação foi extraída com CH2C12 (3 x 150 mlÉ. Todas as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04É, filtradas e concentradas até um óleo amarelo pálido BO (740 mg, 44 % de rendimentoÉ. XH RMN (CDC13, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,30-7,21 (m, 4HÉ, 4,16 (q, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 3,80 (s, 2HÉ, 3,64 (s, 2HÉ, 2,99 (s, largo, 1 HÉ, 2,91 (t, J = 6,4 Hz, 2HÉ, 2,58-2,48 (m, 4HÉ, 2,53 (t, J = 6,4 Hz, 2HÉ, 1,85-1,76 (m, 4HÉ, 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI0: calculado para C17H27N2O2: 291,2 (MS lÉ+ Encontrado: 291,1 (MS SÊ. Esquema 34
Método XXIX: 4-Amino-6-cloro-2-metiltio-5- nitropirimidina (B). A uma solução de 4,6-dicloro-2-(metiltioÉ-5-nitropirimidina (3,53 g, 14,7 mmolÉ em THF (15 mlÉ a -78 °C foi adicionado Et3N (3,75 ml, 27,0 mmolÉ, seguido de NH3 (7 N em MeOH, 1,80 ml, 12,86 mmolÉ. A reação foi então aquecida até 0 °C e agitada durante 1 h. A solução bruta de produto B foi usada imediatamente na reação seguinte (Esquema 35É.
Esquema 35
BO Método XXX: Composto BP. A uma solução de 4-amino-6 -cloro-2- (metiltioÉ-5-nitropirimidina (da reação prévia acimaÉ a -78 °C, foram adicionados Et3N (3,75 ml, 27,0 mmolÉ e etil-NP-[3-(pirrolidin-1'-ilmetilÉ-benzil]-β-alaninoato (3,56 g, 12,3 mmolÉ, Foi permitido que a reação se aquecesse até 23 °C durante a noite. A reação foi extinta com NH4C1 aquoso saturado (excessoÉ e extraída com EtOAc (2xÉ. Todas as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04É, filtradas e concentradas. 0 resíduo foi purificado em sílica gel usando 20 % de MeOH/CH2C12 (isocráticoÉ como o eluente, gerando o produto BP (6,5 g, rendimento não determinado, pois algum solvente estava presenteÉ. XH RMN (CDC13, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,26-7,16 (m, 4HÉ, 4,55 (s, 2HÉ, 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 3,74 (t, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 3,61 (s, 2HÉ, 3,48 (s, 2HÉ, 2,64 (t, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 2,54-2,45 (m, 4HÉ. 2,43 (s, 3HÉ, 1,83-1,74 (m, 4HÉ, 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI+: calculado para C22H31N7O4S: 475,2 (M+H+ÉE Encontrado: 475,0 (M+fiÉ.
Esquema 36
Método XXXI: Composto BP. A uma solução do sulfeto BP (869 mg, 1,83 mmolÉ, em EtOH absoluto (20 mlÉ a 0 °C foi adicionado dihidrato de tungstato de sódio (180 mg, 0,550 mmolÉ, seguido de AcOH glacial (590 μΐ, 18,3 mmolÉ.
Finalmente, H202 aquoso 30 % p/v (2,77 ml, 18,3 mmolÉ foi adicionado gota a gota. Após o término da reação, ele foi adicionado gota a gota a uma mistura de Na2S203 aquoso 10 % p/v (excesso em relação ao H202É e CH2C12. A mistura foi então extraída repetidamente com CH2C12. Todos os extratos orgânicos foram combinados, secos (Na2S04É, filtrados e concentrados até um sólido amarelo (3,0 g, rendimento não encontrado, pois um pouco de AcOH glacial e CH2C12 ainda estavam presentesÉ. 0 sólido bruto BQ foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. LCMS-ESI%: calculado para C22H31N606S : 507,2 (M%H%É+ Encontrado: 507,1 (M%H%É. Esquema 37
Método XXXII: Composto BR. Uma solução da sulfona BQ (bruta do produto acima, 927 mg de massa líquidaÉ em n-butanol (15 mlÉ foi tratada com TFA (420 μΙΕ e agitada a 95 °C. Mais TFA (280 μΙΕ foi adicionado após 2,5 h, e a reação foi aquecida até 100 °C. Três horas mais tarde, a reação foi extinta com NaHC03 aquoso saturado. A mistura foi extraída com CH2C12 (8xÉ, e todas as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04É, filtradas e concentradas. 0 resíduo foi purificado em sílica gel usando 20 % de MeOH em CH2C12 (isocráticoÉ como o eluente. Frações contendo produto, que eram semipuras, foram combinadas e purificadas numa coluna C-18 de fase reversa (primeiro eluente: H2O/CH3CN 100:0 -» 0:100+ segundo eluente: CH3CN/MeOH 100 : 0 -» 0:100É gerando o produto BR puro (59 mg, rendimento não determinadoÉ. ΧΗ RMN (CDC13, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,26-7,06 (m, 4HÉ, 4,53 (s, 2HÉ, 4,24 (t, J = 6,7 Hz, 2HÉ, 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 3,71 (t, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 3,58 (s, 2HÉ, 3,48 (s, 2HÉ, 2,64 (t, J = 6,7 Hz, 2HÉ, 2,52-2,43 (m, 4HÉ, 1,81- 1,74 (m, 4HÉ, 1,74-1,56 (m, 2HÉ, 1,50-1,33 (m, 2HÉ, 1,22 (t, J = 7,0, 3HÉ, 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI3: calculado para C25H37N605: 501,3 (MIS ÍÊ+ Encontrado: 501,1 (MIEI Se.
Esquema 38: Exemplo de Referência 50
Método XXXIII: Exemplo 50. Uma suspensão do composto nitro BR (5,0 mgÉ e pó de zinco (6,5 mgÉ em AcOH glacial (500 μΙΕ foi aquecida até 60 °C. Após 1 h, mais pó de zinco (6,5 mgÉ foi adicionado, e o aquecimento continuou. Duas horas mais tarde, a reação foi diluída com H20 (500 μΙΕ e diretamente purificada numa coluna de fase reversa C-18 de 4,3 g sep-pak (HC1/CH3CN aquoso 0,05 % p/v 100:0 —> 0:100É gerando o Exemplo de Referência 50 (3,9 mg, 78 % de rendimentoÉ como um sal di-HCl. XH RMN (CD30D, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,57-7,39 (m, 4HÉ, 5,00 (s, 2HÉ, 4,38 (s, 2HÉ, 4,28 (t, J = 6,5 Hz, 2HÉ, 3,86-3,82 (m, 2HÉ, 3,50-3,40 (m, 2HÉ, 3,20-3,09 (m, 2HÉ, 2,88-2,78 (m, 2HÉ, 2,24-2,08 (m, 2HÉ, 2,08-1,96 (m, 2HÉ, 1,64 (quinteto ap. , J = 6,5 Hz, 2HÉ, 1,34 (s ap.eptet, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3ΗΞ. LCMS-ESI0: calculado para C23H33N602: 425,3 (M0 ÍÊ+
Encontrado: 42 5,3 (M0 Sé .
Esquema 39
Método XXXIV, Parte 1: 6-amino-2,4-dieloro-5- nitropirimidina. Uma solução de 2,4,6 -tricloro-5- nitropirimidina (94 mg, 0,413 mmolÉ em THF (5 mlÉ foi arrefecida até -78 °C e tratada com Et3N (110 μΐ, 0,757 mmolÉ, seguido de NH3 (7 N em MeOH, 50 μΐ, 0,344 mmolÉ. A reação foi aquecida até 0 °C. Após TLC indicar consumo completo do material de partida, a solução bruta do produto foi usada imediatamente na reação a seguir (Esquema 40É.
Esquema 40
Método XXXIV, Parte 2: Composto BS. Uma solução bruta de 6-amino-2,4-dicloro-5-nitropirimidina (da reação acimaÉ foi arrefecida até -78 °C e Et3N (110 μΐ, 0,757 mmolÉ foi adicionada, seguida por uma solução de Etil-Np-[3-(pirrolidin-1'-ilmetilÉ-benzil]-β-alaninoato (100 mg, 0,344 mmolÉ em THF (1,0 mlÉ. A reação foi aquecida até 0 °C. Após 80 min, a reação mostrou conversão completa em BS. Uma alíquota foi analisada por meio de LCMS. 0 restante da solução foi usado imediatamente na reação seguinte a seguir. LCMS-ESI%: calculado para C2iH28C1N604: 463,2 (M%H%É+ Encontrado: 463,1 (M%H% para 35C1É e 465,1 (M%H% para 37C1É. Esquema 41
Método XXXIV, Parte 3: Composto BT. Uma solução da cloropirimidina BS bruta (da reação acimaÉ em THF foi tratada com n-butilamina (170 μΙΕ e aquecida até 80 °C. Após 2,5 h, H20 (100 μΙΕ foi adicionada para aumentar a fluidez, e o aquecimento continuou. A reação completada foi carregada diretamente numa coluna C-18 de fase reversa e cromatografada (eluente: TFA aquoso 0,1 E3 p/v/C|EN 100:0 —> 0:100É, gerando o produto BT puro (23,5 mg, 14 0 de rendimento ao longo de 3 etapasÉ. RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,32-7,14 (m, 4HÉ, 4,64-4,61 (d ap., largo, J = 5,5
Hz, 2HÉ, 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 3,72-3,61 (m, 2HÉ, 3,62 (S, 2HÉ, 3,30 (S, 2HÉ, 2,72-2,60 (m, 2HÉ, 2,58-2,46 (m, 4HÉ, 1,84-1,73 (m, 4HÉ, 1,69-1,24 (m, 4HÉ, 1,20 (t, J = 7,0
Hz, 3HÉ. LCMS-ESI*: calculado para C25H38N704: 500,3 (M%H%É+
Encontrado: 500,1 (M%H%Ê.
Esquema 42
Método XXXV: Composto BU. (2-morfolinopiridin-4- ilÉmetilamina (900 mg, 4,657 mmolÉ foi dissolvida em acetonitrilo e combinada com carbonato de potássio sólido (2,52 g, 18,23 mmolÉ, seguido de aquecimento até 70 °C.
Etil-2-bromoacetato (566 μΐ, 5,114 mmolÉ foi então adicionado ao longo de 10-15 minutos e a mistura continuou a ser agitada a 70 °C durante 45 min, quando o consumo de SM foi observado por análise por HPLC. A mistura foi removida da fonte de calor, foi permitido que arrefecesse até a temperatura ambiente e foi diluída com EtOAc (100 mlÉ e H20. A reação foi lavada com salmoura (3xÉ e seca com Na2S04, filtrada e concentrada. O produto BU desejado foi obtido em 84,4 % de rendimento e usado sem purificação. Esquema 43
Método XXXVI: Composto BV. Dicloropirimidina A (1,0715 g, 4,502 mmolÉ foi dissolvida em 25 ml THF e arrefecida até 0 °C. NH3 foi adicionado (3,5 equivalentesÉ e a mistura foi agitada fria durante 1 h. Aminoéster (1,22 g, 4,37 mmolÉ foi então adicionado gota a gota como uma solução em 10 ml de THF ao longo de 10-15 minutos, e foi permitido que a mistura resultante aquecesse até a temperatura ambiente. Após 3 h, a reação foi extinta com a adição de água, diluída com EtOAc e o pH foi ajustado até = 8 usando K2C03 sólido. A mistura foi lavada com água, lavada com salmoura e depois seca com sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O produto bruto foi então submetido a cromatografia em sílica com um gradiente de CH2C12 e 20 % de MeOH/CH2Cl2 sobre 10-15 volumes de coluna para gerar BV.
Esquema 44
Método XXXVII; Composto BX. Composto BW (500 mg, 3,16 mmolÉ foi adicionado a THF (15 mlÉ. A este foi adicionada trietilamina (659 μΐ, 4,74 mmolÉ. Uma solução de anidrido de Boc (75 9 mg, 3,4 8 mmolÉ em THF foi adicionada porção a porção. A mistura foi agitada durante 2 horas. Após esse tempo, a reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHC03 saturado (aquosoÉ (2XÉ, seguido com ácido cítrico 5 % (aquosoÉ e depois NaCl (aquosoÉ saturado. 0 extrato orgânico foi seco sobre Na2S04 anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 produto foi purificado com cromatografia em sílica gel (EtOAc 0-20 % em hexanosÉ para gerar BX (751 mg, 2,9 mmolÉ. 1H-RMN: (CDC13, 300 MHzÉ: δ 7,44-7,25 (m, 3HÉ, 4,60 (s, 2HÉ, 3,67 (t, J = 5,7 Hz, 2HÉ, 2,89 (t, J = 6,0 Hz, 2HÉ, 1,50 (s, 9HÉ.
Esquema 45
Método XXXVIII: Composto BY. Composto BX (751 mg, 2,9 mmolÉ foi dissolvido em MeOH. A este foram adicionados HOAc (300 μΙΕ e Pd/C 10 À. A mistura foi agitada sob 1 atmosfera de H2 durante 6 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com NaHC03 saturado (aquosoÉ (2XÉ, seguido de NaCl (aquosoÉ saturado. 0 extrato orgânico foi seco sobre Na2S04 anidro e concentrado sob pressão reduzida para gerar BY (474 mg, 1,47 mmolÉ. ΧΗ RMN: (CDC13, 300 MHzÉ: δ 7,13 (m, 3HÉ, 4,56 (S, 2HÉ, 3,87 (s, 2HÉ, 3,63 (s, 2HÉ, 2,80 (m, 2HÉ, 1,49 (s, 9HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C11H15N2O2: 206,1 (M-tBu%H%É+ Encontrado: 206,8 (M-tBu%H%É Esquema 46
Método XXXIX: Composto BZ. Composto BY (474 mg, 1,47 mmolÉ foi adicionado ao THF anidro (15 mlÉ. A este foi adicionado carbonato de potássio, e a reação foi agitada sob N2 num banho de gelo. Uma solução de bromoacetato de etilo em THF anidro foi adicionada gota a gota. A esta foi adicionado anidro CH2C12 (5 mlÉ e a mistura foi agitada durante 48 horas. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHC03 saturado (aquosoÉ (2XÉ, seguido de NaCl (aquosoÉ saturado. 0 extrato orgânico foi seco sobre Na2S04 anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 produto foi purificado com HPLC preparativa para gerar BZ (180 mg, 0,52 mmolÉ. 1H RMN: (CDC13, 300 MHzÉ: δ 7,12 (m, 3HÉ, 4,57 (s, 2HÉ, 4,22 (m, 2HÉ, 3,77 (s, 2HÉ, 3,64 (m, 2HÉ, 3,41 (s, 2HÉ, 2,82 (m, 2HÉ, 1,50 (S, 9HÉ, 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C19H28N2O4: 349,2 (M%H%É+ Encontrado: 348,9 (M%H%É
Esquema 47: Exemplo de Referenda 51
Método XL: Exemplo de Referência 51. 0 Composto CA foi dissolvido em HOAc (6 mlÉ. A este foi adicionado pó de ferro e a reação foi agitada a 60 °C durante 3 horas. A mistura foi filtrada e lavada com HOAc. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 intermediário 1actama protegido por Boc foi purificado com cromatografia em sílica gel (MeOH 0-5 % em CH2C12É. 0 material foi então dissolvido em MeOH e a este foi adicionado HC1 4 N em dioxano. A mistura foi agitada durante 30-60 minutos, concentrada sob pressão reduzida, e depois purificada por HPLC preparativa com uma coluna Cl8 Phenomenex Gemini de 5 μ e eluída com um gradiente linear de acetonitrilo 5-100 % contendo TFA 0,1 % para gerar o Exemplo de Referência 51 (109 mg, 0,28 mmolÉ. :LH RMN: (CD30D, 300 MHzÉ: δ 7,30-7,22 (m, 3HÉ, 4,88 (s, 2HÉ, 4,45 (t, J = 6,3 Hz, 2HÉ, 4,37 (s, 2HÉ, 4,09 (s, 2HÉ, 3,51 (t, J = 6,3 Hz, 2HÉ, 3,12 (m, 2HÉ, 1,76 (m, 2HÉ, 1,47 (m, 2HÉ, 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3HÉ. LCMS- ESI3: calculado para C2oH27N602: 383,2 (MH SÉ+ Encontrado: 383,0 (MH SÉ.
Esquema 48: Exemplo de Referência 52
netoao aí,í: jtsxempro ae xererencia . u Exemplo ae
Referência 51 (20 mg, 0,0417 mmolÉ foi dissolvido em DMF anidra (1 mlÉ. A esta foram adicionados iodoetano (3,7 μΐ, 0,0459 mmolÉ e DIPEA (16 μΐ, 0,0 917 mmolÉ. A mistura foi agitada durante 14 horas. 0 produto foi purificado por HPLC preparativa com uma coluna Cl8 Phenomenex Gemini de 5 μ e eluída com um gradiente linear de acetonitrilo 5-100 À contendo TFA 0,1 À para gerar o Exemplo de Referência 52 (6,4 mg, 0,0156 mmolÉ. ]H RMN: (CD30D, 300 MHzÉ: δ 7,32-7,25 (m, 3HÉ, 4,65 (m, 1 HÉ, 4,46 (t, J = 6,9 Hz, 2HÉ, 4,35 (m, 1 HÉ, 4,10 (s, 2HÉ, 3,80 (m, 1 HÉ, 3,39-3,19 (m, 8HÉ, 1,75 (m, 2HÉ, 1,46 (m, 5HÉ, 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C22H31N602 : 411,2 (M%H%É+ Encontrado: 411,1 (M%H%É.
Esquema 49
Método XLII: Composto CB. A uma solução de 2,4,6-tricloro-5-nitropirimidina (200 mg, 0,88 mmolÉ em THF (3 mlÉ a 0 °C, foram adicionados Cs2C03 (286 mg, 0,88 mmolÉ e NH3 em EtOH (2 M, 540 μΐ, 1,08 mmolÉ gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 30 min. Após 2,4,6-tricloro-5-nitropirimidina ter sido consumida, uma solução de 3-((2-etoxi-2-oxoetilaminoÉmetilÉbenzonitrilo (190 mg, 0,88 mmolÉ em THF (2 mlÉ foi adicionada à mistura de reação a 0 °C. A seguir, foi permitido que a temperatura da mistura de reação se elevasse até a temperatura ambiente e ela foi agitada durante 2 h. A mistura de reação foi lavada com NaHC03 saturado (aquosoÉ e extraída com CH2C12 (x3É. A fase orgânica foi combinada, seca em Na2S04, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por coluna de sílica gel (EtOAc 0-50 À em hexanosÉ para gerar CB. 1H RMN: (CDC13, 300 MHzÉ: δ 7,65-7,43 (m, 4HÉ, 4,75 (s, 2HÉ, 4,23- 4,19 (m, 2HÉ, 4,03 (s, 2HÉ, 1,28 (t, J = 6,9 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para Ci6Hi6C1N604 : 391,8 (M%H%É+ Encontrado: 3 91,0 (M%H%É.
Escruema 50
Método XLIII: Composto CC. A uma solução de CB em tolueno, foram adicionados ácido pent-l-enilborónico (420 mg, 3,04 mmolÉ, K2C03 (3 50 mg, 3,07 mmolÉ e tetrakis(trifenilfosfinoÉpalãdio (353 mg, 0,30 mmolÉ. A mistura de reação foi reagida a 100 °C durante 4 h. A reação foi arrefecida, lavada com NaHC03 saturado (aquosoÉ e extraída com CH2C12 (x3É. A fase orgânica foi combinada, seca em Na2S04 e filtrada. 0 filtrado foi concentrado e purificado por coluna de sílica gel (EtOAc 0-50 % em hexanosÉ para gerar CC. XH RMN: (CDC13, 300 MHzÉ: δ 7,70- 7,44 (m, 4HÉ, 7,14-6,99 (m, 1HÉ, 6,18 (d, J = 15,3 Hz, 1HÉ, 4,78 (s 2HÉ, 4,27-4,19 (m, 2HÉ, 4,05 (s, 2HÉ, 2,28-2,15 (m, 2HÉ, 1,59-1,14 (m, 2HÊ, 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3HÉ, 0,98-0,91 (m, 3HÉ. LCMS-ESIH: calculado para C2iH25N604: 425,5 (MS ÍÉ+ Encontrado: 42 5,1 (MS Se .
Esquema 51
Método XLIV: Composto CD. A uma solução de CC (200 mg, 0,47 mmolÉ em EtOH (5 mlÉ, foi adicionado Pd/C (100 mgÉ. 0 recipiente de reação recebeu um jato de H2 e depois foi agitado sob uma atmosfera de H2 durante 20 min. A seguir, mais Pd/C (30 mgÉ foi adicionado e agitado durante mais 10 min. A mistura de reação foi filtrada sobre Celite e foi concentrada para gerar CD, que foi usado sem purificação. LCMS-ESI%: calculado para C2iH27N804: 427,5 (M%H%É+
Encontrado: 427,2 (M%H%É.
Esquema 52
Método XLV: Composto CE. A uma solução de CD (120 mg, 0,28 mmolÉ em ácido acético glacial (3 mlÉ, foi adicionado pó de zinco (370 mg, 5,7 mmolÉ. A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 3 h. 0 solvente foi removido até a secura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi lavado com solução saturada de NaHC03 (aquosoÉ e extraído com CH2C12 (x3É. A fase orgânica foi combinada, seca em Na2S04 e filtrada. 0 filtrado foi concentrado e purificado por coluna de sílica gel (EtOAc 0-100 % em hexanosÉ para gerar CE. 1H-RMN (CD30D, 300 MHzÊ: δ 7,80-7,52 (m, 4HÉ, 4,79 (s, 2HÉ, 3,98 (s, 2HÉ, 3,35 (s, 2HÉ, 1,69-1,29 (m, 6HÉ, 0,90- 0,86 (m, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para Ci9H23NsO: 351,4 (M%H*É+ Encontrado: 351,2 (M%H%É.
Esquema 53: Exemplo de Referência 53
Método XLVI: Exemplo de Referência 53. A uma solução de CE (50 mg, 0,14 mmolÉ em CH2C12 (2 mlÉ a 0 °C, foi adicionado DIBAL-H (1 M em tolueno, 710 μΐ, 0,71 mmolÉ gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 15 min. A reação foi extinta por água. A mistura foi extraída com CH2C12 (x3É . A fase orgânica foi combinada, seca em Na2S04 e filtrada. 0 filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi dissolvido em CH2Cl2/MeOH (1:1, 2 mlÉ e a este foram adicionados pirrolidina (60 μΐ, 0,72 mmolÉ, triacetoxiborohidreto de sódio (75 mg, 0,35 mmolÉ a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi extinta por adição de gotas de HC1 1 N, filtrada e purificada por HPLC de fase reversa (acetonitrilo 5-100 % em H20É para gerar o Exemplo de
Referência 53. 1H-RMN (300 MHz, metanol-d4É: δ 7,49-7,47 (m, 4HÉ, 4,82 (s, 2HÉ, 4,99 (s, 2HÉ, 4,38 (s, 2HÉ, 4,14 (s, 2HÉ, 3,47-3,42 (m, 2HÉ, 3,22-3,18 (m, 2HÉ, 2,72 (t, J = 7,2 Hz, 2HÉ, 2,20-2,16 (m, 2HÉ, 2,03-2,00 (m, 2HÉ, 1,36-1,34 (m, 4HÉ, 0,90 (t, J = 6,6 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C23H33N60: 409,5 (M%H%É+ Encontrado: 409,1 (M%H%É. Esquema 54: Exemplo de Referência 54
Método XLVII: Exemplo de Referência 54. A uma solução do aldeído BG (20 mg, 0,056 mmolÉ em MeOH/CH2Cl2 (1:1, 3 mlÉ, foram adicionados metilo piperidina-4-carboxilato (40 mg, 0,28 mmolÉ e triacetoxiborohidreto de sódio (30 mg, 0,14 mmolÉ a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A reação foi extinta por adição de gotas de HC1 1 N, filtrada e purificada por HPLC de fase reversa (5-100 Ã de acetonitrilo em H20É para gerar o Exemplo de Referência 54. XH RMN (CD30D, 300 MHzÉ: δ 7,53-7,48 (m, 4HÉ, 4,92 (s, 2HÉ, 4,39-4,33 (m, 4HÉ, 4,09 (S, 2HÉ, 3,70 (S, 3HÉ, 3,55-3,51 (m, 2HÉ, 3,08-2,99 (m, 2HÉ, 2,70-2,66 (m, 1 HÉ, 2,25-2,20 (m, 2HÉ, 1,87-1,82 (m, 2HÉ, 1,75-1,67 (m, 2HÉ, 1,48-1,40 (m, 2HÉ, 0,94 (t, J = 7,8 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C25H35N604: 483,6 (M%H%É+ Encontrado: 483,3 (M%H%É.
Composto CF, Preparado usando o Método XI:
XH RMN (CD30D, 300 MHzÉ: δ 7,52-7,36 (m, 4HÉ, 4,78 (s, 1HÉ, 4,39 (t, J = 6,3 Hz, 2HÉ, 4,20 (s, 1 HÉ, 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 4,08 (s, 1 HÉ, 3,36 (s, 1 HÉ, 3,06 (m, 4HÉ, 2,60 (qt, Jfh — 8,5 Hz, Jhh - 6,3 Hz, 2HE, 1,98 (m, 4HÉ, 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ. 19F RMN (CD3OD, 282 MHzÉ: sn -66,8 (t, JFH = 8,5 Hz, 3FÉ. LCMS-ESI%: calculado para C23H3oF3N605 : 527,2 (M%H%É+ Encontrado: 527,2 (Μ%Η%Ξ.
Exemplo de Referência 55, Preparado usando o Método XII:
RMN (CD30D, 300 MHzÉ: δ 7,40-7,20 (m, 4HÉ, 4,77 (s, 1ΗΞ, 4,40 (t, J = 6,3 Hz, 2HÉ, 4,39 (s, 1HÉ, 3,92 (s 1HÉ, 3,31 (s, 1HÉ, 2,50 (m, 4HÉ, 2,11-1,95 (m, 2HÉ, 1,78 (m, 4HÉ [base livre] . 19F RMN (CD3OD, 282 MHzÉ: δ -66,8 (m, 3FÉ. LCMS-ESI%: calculado para C2iH26F3N602 : 451,2 (M%H%É+
Encontrado: 451,2 (M%H%É.
Composto BI, Preparado usando o Método XI:
ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,40-7,25 (m, 4HÉ, 4,76 (s, 1HÉ, 4,26 (t, J = 6,3 Hz, 2HÉ, 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 4,16 (S, 1HÉ, 3,72 (s, 1HÉ, 3,32 (s, 1HÉ, 2,63 (m, 4HÉ, 2,28 (qt, JFH = 11,4 Hz, JHH = 6,3 Hz, 2HÉ, 1, 95-1,75 (m, 2HÉ, 1,83 (m, 4HÉ, 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ. 19F RMN (CD3OD, 282 MHzÉ: 6 -68,5 (t, JKH = 11,4 Hz, 3 FÉ. LCMS-ESI%: calculado para C24H32F3N605: 541,2 (M%H%É+ Encontrado: 541,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 56, Preparado usando o Método XII:
:lH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,40-7,20 (m, 4HÉ, 4,79 (s, 1HÉ, 4,27 (t, J = 6,3 Hz, 2HÉ, 4,27 (s, 1 HÉ, 3,91 (s, 1 HÉ, 3,34 (s, 1 HÉ, 2,69 (m, 4HÉ, 2,34-2,18 (m, 2HÉ, 1,96- 1,82 (m, 2HÉ, 1,85 (m, 4HÉ [base 1 ivre] . 19F RMN (CD3OD, 2 82 MHzÉ: δ -68,5 (m, 3FÉ. LCMS-ESI*: calculado para C2iH28F3N602 : 465,2 (M%H%É+ Encontrado: 465,2 (M%H%É.
Composto CG, Preparado usando o Método XV partes 1 e 2: ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ:
δ 7,25-7,37 (m, 2HÉ, 4,75 (s, 2HÉ, 4,12 (m, 4HÉ, 3,52 (s, 2HÉ, 2,38 (s, 3HÉ, 2,35 (m, 4HÉ, 1,73 (m, 4HÉ, 1,20 (t, J = 7 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C21H29N6O4S: 461,6 (M%H%É+ Encontrado: 461,2 (M%HÉ.
Composto CH, Preparado usando o Método VIII:
Etil-Na-[4 - amino-2-metanossulfoni1-5-ni tropirimidin-6 -il] ,Ν0-[2'-(pirrolidin-1"-ilmetil)-benzil]-glicinato: LCMS- ESI*: calculado para C2i.H29N606S : 4 93,6 (M%H%É+ Encontrado: 493,2 (M%HE.
Composto Cl (composto da invenção), Preparado usando ο Método X:
ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,26-7,34 (m, 4HÉ, 4,77 (s, 2HÉ, 4,07-4,23 (m, 6HÉ, 3,53 (s, 2HÉ, 2,36 (m, 4HÉ, 1,73 (m, 4HÉ, 1,64 (m, 2HÉ, 1,41 (m, 2HÉ, 1,22 (t, J = 7 Hz, 3HÉ, 0,94 (t, J = 7 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para CsAsNsOs: 487,6 (M%H%É+ Encontrado: 487,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 57, Preparado usando o Método XII: ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ:
δ 7,37-7,67 (m, 4HÉ, 5,20 (s, 2HÉ, 4,58 (S, 2HÉ, 4,39 (t, J = 7 Hz, 2HÉ, 4,16 (s, 2HÉ, 3,61 (m, 2HÉ, 3,31 (m, 2ΗΞ, 2,21 (m, 2HÉ, 2,09 (m, 2HÉ, 1,67 (m, 2HÉ, 1,42 (m, 2HÉ, 0,90 (t, J = 7 HzÉ - [sal HC1]. LCMS-ESI%: calculado para C22H3iN602 : 411,5 (M%H%É+
Encontrado: 411,2 (M%H*É.
Composto CJ, Preparado usando o Método XI:
:lH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,26-7,37 (m, 4HÉ, 4,99 (m, 1HÉ, 4,78 (s, 2HÉ, 4,20 (m, 4HÉ, 3,77 (s, 2HÉ, 2,68 (m, 4HÉ, 1,85 (m, 4HÉ, 1,50-1,62 (m, 2HÉ, 1,29 (m, 2HÉ, 1,25 (m, 6HÉ, 0,90 (t, J = 7 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C25H37N6O5: 501,6 (M%H%É + Encontrado: 501,2 (M%H%E.
Exemplo de Referenda 58, Preparado usando o Método XII:
ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,64 (s, 1 HÉ, 7,49 (m, 3HÉ, 5,16 (m, 1 HÉ, 4,94 (s, 2HÉ, 4,38 (s, 2HÉ, 4,18 (s, 2HÉ, 3,47 (m, 2HÉ, 3,16 (m, 2HÉ, 2,16 (m, 2HÉ, 2,03 (m, 2HÉ, 1,55-1,72 (m, 2HÉ, 1,32 (m, 5HÉ, 0,87 (t, J = 7 Hz, 3HÉ - [sal HC1] . LCMS-ESI%: calculado para C23H33N602: 425,5 (M%H%É+ Encontrado: 425,2 (M%H%É.
Composto CK, Preparado usando o Método XI:
λΕ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,26-7,37 (m, 4HÉ, 4,99 (m, 1HÉ, 4,78 (s, 2HÉ, 4,20 (m, 4HÉ, 3,77 (s, 2HÉ, 2,68 (m, 4HÉ, 1,85 (m, 4HÉ, 1,50-1,62 (m, 2HÉ, 1,29 (m, 2HÉ, 1,25 (m, 6HÉ, 0,90 (t, J = 7 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C25H37N605: 501,6 (M%H%É+ Encontrado: 501,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 59, Preparado usando o Método XII:
ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,64 (s, 1 HE, 7,49 (m, 3HÉ, 5,16 (m, 1 HÉ, 4,94 (s, 2HÉ, 4,38 (s, 2HÉ, 4,18 (s, 2HÉ, 3,47 (m, 2HÉ, 3,16 (m, 2HÉ, 2,16 (m, 2HÉ, 2,03 (m, 2HE, 1,55-1,72 (m, 2HE, 1,32 (rn, 5HE, 0,87 (t, J = / Hz, 3HÉ - [sal HC1] . LCMS-ESI%: calculado para C23H33N602: 425,5 (M%H%É+ Encontrado: 425,2 (M%H%É.
Composto CL, Preparado usando o Método XI:
^ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,31 (m, 4HÉ, 5,00 (m, 1 HÉ, 4,76 (s, 2HÉ, 4,19 (q, J = 7 Hz, 2HÉ, 4,13 (s, 2HÉ, 3,64 (s, 2HÉ, 2,56 (m, 4HÉ, 1,82 (m, 4HÉ, 1,62 (m, 2HÉ, 1,40 (m, 2HÉ, 1,25 (m, 6HÉ, 0,90 (t, J = 7 Hz, 3HÉ. LCM5-ESI%: calculado para C25H37N605: 501,6 (M%H%É+ Encontrado: 501,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 60, Preparado usando o Método XII:
LH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,47-7,58 (m, 4HÉ, 5,12 (m, 1 HÉ, 4,94 (s, 2HÉ, 4,39 (s, 2HÉ, 4,14 (s, 2HÉ, 3,47 (m, 2HÉ, 3,19 (m, 2HÉ, 2,12 (m, 2ΗΞ, 2,03 (m, 2HÉ, 1,55-1,72 (m, 2HÉ, 1,36 (m, 5HÉ, 0,87 (t, J = 7 Hz, 3HÉ - [sal HC1]. LCMS-ESI%: calculado para C23H33N6O2: 425,5 (M%H%É+
Encontrado: 425,2 (M%H%É.
Composto CM, Preparado usando o Método XI:
XH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,31 (m, 4HÉ, 5,00 (m, 1 HÉ, 4,76 (s, 2HÉ, 4,19 (q, J = 7 Hz, 2HÉ, 4,13 (s, 2HÉ, 3,64 (s, 2HÉ, 2,56 (m, 4HÉ, 1,82 (m, 4HÉ, 1,62 (m, 2HÉ, 1,40 (m, 2HÉ, 1,25 (m, 6HÉ, 0,90 (t, J = 7 Hz, 3HÉ. LCMS- ESI%: calculado para C2sH37N605: 501,6 (M%H%É+ Encontrado: 501,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 61, Preparado usando o Método XII:
XH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,47-7,58 (m, 4HÉ, 5,12 (m, 1 HÉ, 4,94 (s, 2HÉ, 4,39 (s, 2HÉ, 4,14 (s, 2HÉ, 3,47 (m, 2HÉ, 3,19 (m, 2HÉ, 2,12 (m, 2HÉ, 2,03 (m, 2HÉ, 1,55-1,72 (m, 2HÉ, 1,36 (m, 5HÉ, 0,87 (t, J = 7 Hz, 3HÉ - [sal HC1]. LCMS-ESI%: calculado para C23H33N602: 425,5 (M%H%É+
Encontrado: 425,2 (M%H%É.
Composto CN, Preparado usando o Método X:
XH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,22-7,32 (m, 4HÉ, 4,76 (s, 2HÉ, 4,14-4,29 (m, 6HÉ, 3,63 (s, 2HÉ, 2,53 (m, 4HÉ, 1,80 (m, 4HÉ, 1,28 (m, 6HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C22H31N605: 4 5 9,5 (M%H%É+ Encontrado: 459,2 (M%H%E.
Exemplo de Referência 62, Preparado usando o Método XII:
ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,68 (s, 1 HÉ, 7,49 (m, 3HÉ, 4,96 (s, 2HÉ, 4,48 (q, J = 7 Hz, 2HÉ, 4,41 (s, 2HÉ, 4,15 (s, 2HÉ, 3,4 7 (m, 2HÉ, 3,18 (m, 2HÉ, 2,17 (m, 2HÉ, 2,03 (m, 2HÉ, 1,37 (t, J = 7 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C20H27N6O2: 383,5 (M%H%É+ Encontrado: 383,1 (M%H%É. Composto CM, Preparado usando o Método X:
:lH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,42-7,56 (m, 4HÉ, 4,81 (s, 2HÉ, 4,40 (s, 2HÉ, 4,21 (q, J = 7 Hz, 2HÉ, 4,12 (s, 2HÉ, 3,50 (m, 2ΗΞ, 3,17 (m, 2HÉ, 2,17 (m, 2HÉ, 2,00 (m, 2HÉ, 1,25 (t, J = 7 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI*: calculado para C2oH27N605: 4 31,5 (M%H%É+ Encontrado: 431,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 63, Preparado usando o Método XII:
ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,64 (s, 1HÉ, 7,45-7,53 (m, 3HÉ, 4,85 (s, 2HÉ, 4,40 (s, 2HÉ, 4,08 (s, 2HÉ, 3,48 (m, 2HÉ, 3,18 (m, 2HÉ, 2,14 (m, 2ΗΞ, 2,01 (m, 2HÉ. LCMS-ESI*: calculado para Ci8H23N502 : 355,4 (Μ%ΗΐΕ+ Encontrado: 355,1 (M%H%É.
Composto CN, Preparado usando o Método IV e Método VII partes 1 e 2:
LCMS-ESI%: calculado para C12H27N202: 291,4 (M%H%É+
Encontrado: 291,2 (M%HÉ.
^ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,27 (s, 1HÉ, 7,20 (m, 3HÉ,
4,78 (d, J = 16 Hz, 1HÉ, 4,63 (q, J = 7 Hz, 1HÉ, 4,55 (d, J = 16 Hz, 1HÉ, 4,20 (m, 2HÉ, 3,56 (m, 2HÉ, 2,44 (m, 2HÉ, 2,36 (s, 3HÉ, 1,76 (m, 4HÉ, 1,63 (d, J = 7 Hz, 3HÉ, 1,25 (t, J = 7 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C22H3iN604S: 475,6 (M%H%É+ Encontrado: 475,2 (M%HÉ.
Composto CO, Preparado usando o Método VIII:
LCMS-ESI'°: calculado para C22H3iN606S : 507,6 (M%H6É+
Encontrado: 507,2 (M%HÉ.
Composto CP, Preparado usando o Método X:
XH RMN (CD3OD 300 MHzÉ: δ 7,30 (s, 1 HÉ, 7,22 (m, 3HÉ, 4,80 (d, J = 16 Hz, 1 HÉ, 4,57 (m, 2HÉ, 4,12-4,25 (m, 4HÉ, 3,58 (m, 2HÉ, 2,46 (m, 4HÉ, 1,76 (m, 4HÉ, 1,62 (m, 5HÉ, 1,44 (m, 2HÉ, 1,24 (t, J = 7 Hz, 3HÉ, 0,96 (t, J = 7
HzÉ. LCMS- ESI%: calculado para C25H37N605: 501,6 (M%H%É+
Encontrado: 501,2 (M%HÉ.
Exemplo de Referência 64, Preparado usando o Método XII:
ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,66 (s, 1 HÉ, 7,49 (m, 3HÉ, 5,34 (d, u = 16 Hz, 1 HÉ, 4,64 (d, J = 16 Hz, 1 HÉ, 4,40 (m, 4HÉ, 4,22 (q, J = 7 Hz, 1 HÉ, 3,46 (m, 2HÉ, 3,18 (m, 2HÉ, 2,17 (m, 2HÉ, 2,03 (m, 2HÉ, 1,70 (m, 2ΗΞ, 1,44 (m, 5HÉ, 0,93 (t, J = 7 Hz, 3HÉ. LCM5-ESI%: calculado para C23H33N602: 4 2 5,5 (M%H%É+ Encontrado: 425,2 (M%HÉ.
Composto CQ: Preparado via Método IV:
LCMS-ESr5: calculado para C12H27N2O2: 291,4 (M%H%É+
Encontrado: 291,1 (M%HÉ.
Composto CR, Preparado usando o Método VII partes 1 e 2: lH RMN (CD3OD, 300 MHZÉ: δ
7,21-7,30 (m, 4HÉ, 4,76 (d, J = 16 Hz, 1HE, 4,57 (m, 2HE, 4,20 (m, 2HE, 3,58 (s, 2HE, 2,50 (m, 4HÉ, 2,36 (s, 3HÉ, 1,78 (m, 4HÉ, 1,62 (d, J = 7 Hz, 3HÉ, 1,25 (t, J = 7 Hz, 3HÉ, LCMS-ESI%: calculado para C22H3iN604S: 4 75,6 (M%H%É+ Encontrado: 4 75,2 (M%HÉ.
Composto CS, Preparado usando o Método VIII:
LCMS-ESI4: calculado para C22H3iN606S: 507,6 (M%H%É+
Encontrado: 507,2 (M%HÉ.
Composto CT, Preparado usando o Método X:
:lH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,23-7,31 (m, 4HÉ, 4,78 (d, J = 16 Hz, 1HÉ, 4,54 (m, 2HÉ, 4,11-4,22 (m, 4HÉ, 3,59 (m, 2HÉ, 2,51 (m, 4HÉ, 1,79 (m, 4HÉ, 1,62 (m, 5HÉ, 1,43 (m, 2HÉ, 1,25 (t, J = 7 Hz, 3HÉ, 0,95 (t, J = 7 HzÉ. LCMS- ESI%: calculado para C25H37N6O5: 501,6 (M%H%É+ Encontrado: 501,2 (M%HE.
Exemplo de Referência 65, Preparado usando o Método XII:
^ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,61 (d, J = 8 Hz, 2HÉ,
7,49 (d, J = 8 Hz, 2HÉ, 5,32 (d, J = 16 Hz, 1HÉ, 4,65 (d, J - 16 Hz, 1HÉ, 4,40 (m, 4HÉ, 4,22 (q, J = 7 Hz, 1HÉ, 3,48 (m, 2HÉ, 3,19 (m, 2HÉ, 2,17 (m, 2HÉ, 2,03 (m, 2HÉ, 1,70 (m, 2HÉ, 1,45 (m, 5HÉ, 0,94 (t, J = 7 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C23H33N6O2: 425,5 (M%H%É+ Encontrado: 425,2 (M%HÉ.
Esquema 55: Exemplo de Referência 66, Método VIII seguido do Método X seguido do Método XII
0 Composto CU, que foi feito a partir de BU seguindo o mesmo procedimento para fazer D, foi convertido em CV usando o Método VIII, e depois o grupo butoxi foi instalado seguindo o Método X para gerar CW. Finalmente, o produto final, Exemplo de Referência 66 foi produzido seguindo o Método XII. XH RMN (DMSO-ds, 300 MHzÉ: δ 9,70 (s, 1HÉ, 8,05 (d, J = 5,1 Hz, 1 HÉ, 6,73 (s, 1 HÉ, 6,58 (d, J = 5,1 Hz, 1 HÉ, 6,22 (s, largo, 2HÉ, 4,56 (s, 2HÉ, 4,06-4,02 (m, 2HÉ, 3,86 (s, 2HÉ, 3,67-3,66 (m, 4HÉ, 3,41-3,37 (m, 4HÉ, 1,57- 1,50 (m, 2HÉ, 1,35-1,17 (m, 2HÉ, 0,88-0,83 (m, 3HÉ. LCMS- ESI%: calculado para C20H28N7O3: 413,4 7 (M%H%É+ Encontrado: 414,1 (M%H%É.
Exemplo de Referência 67, Método X seguido do Método XII
A partir da sulfona/sulfóxido correspondente, esse composto foi feito seguindo o Método X usando tetrahidrofurfurol como o álcool. O Método XII foi então utlizado para obter o produto final. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHzÉ: δ 9,71 (s, largo, 1HÉ, 8,05 (d, J = 5,1 Hz, 1 HÉ, 6,73 (s, 1 HÉ, 6,54 (d, J = 4,8 Hz, 1 HÉ, 6,23 (s, largo, 2HÉ, 4,56 (s, 2HÉ, 4,01 (s, 2HÉ, 3,87 (s, 2HÉ, 3,71-3,58 (m, 7HÉ, 3,46-3,39 (m, 4HÉ, 1,93-1,75 (m, 4HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C21H28N7O4: 441,48 (M%H%É+ Encontrado: 442,1 (M%H%É .
Esquema 56: Preparado Via o Método XI
0 Composto CX foi feito seguindo o Método XI usando a sulfona BN correspondente (125 mgÉ e (IS,3R,5RÉ- biciclo [3.1.0] hexan-3-ol (440 mgÉ com 2,5 ml de DMF como co-solvente e 4 gotas de TFA a 102 °C ao longo de 2 h. A mistura foi extinta com água, diluída com EtOAc, e o pH foi ajustado até = 8 usando K2C03 sólido. A mistura foi dividida em EtOAc, e a camada orgânica foi seca com Na2S04, filtrada e concentrada a vácuo. A cromatografia em sílica gel usando CH2C12 e MeOH/CH2Cl2 como eluente gerou 23 mg do composto CX desejado. LCMS-ESI%: calculado para C26H35Ns05: 510,59 (M%H%É+ Encontrado: 511,1 (M%H%É.
Esquema 57: Exemplo de Referência 68, Método XII
0 CX não purificado de antes foi levado adiante seguindo o Método XII em MeOH e agitado durante 3 h até que o material de partida se mostrasse consumido por HPLC/LCMS. A mistura foi diluída com CH2C12, filtrada através de um bloco curto de Celite, e o Celite foi lavado com metanol:CH2C12 (50-50É copioso, e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi redissolvido em acetonitrilo, e filtrado através de um filtro de 0,2 micron para remover qualquer Celite residual. Água foi adicionada, a mistura foi congelada e liofilizada. Foram obtidos 4,7 mg do Exemplo de Referência 68 foi obtido. 1H RMN (DMS0-ds, 300 MHzÉ: δ 11,37 (s, largo, 1HÉ, 10,23-10,17 (m, 1HÉ, 7,54- 7,39 (m, 4HÉ, 5,35-5,25 (m, 1HÉ, 4,76 (m, 2HÉ, 4,29-4,28 (m, 2HÉ, 4,05 (m, 3HÉ, 3,28 (s, largo, 2HÉ, 2,98 (s, largo, 2HÉ, 2,14-1,46 (m, 9HÉ, 1,38-1,16 (m, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C24H3iN602: 434,53 (M%H%É+ Encontrado: 435,1 (M%H%É.
Esquema 58: Exemplo de Referência 69, Método X seguido do Método XII
Partindo de CV, o Método X foi utlizado para instalar a funcionalidade ciclopentoxi no anel pirimidina e gerar CY. Esse intermediário foi então avançado no Método XII para dar origem ao Exemplo de Referência 69. ΧΗ RMN: (DMSO-d6, 300 MHzÉ: δ 9,70 (s, largo, 1 HÉ, 8,04 (s, 1 HÉ, 6,77 (s, 1 HÉ, 6,58 (s, 1 HÉ, 6,19 (s, largo, 2HÉ, 5,08 (s, largo, 2HÉ, 4,55 (s, largo, 2HÉ, 3,85 (s, largo, 1 HÉ, 3,66 (s, largo, 4HÉ, 3,38 (s, largo, 4HÉ, 1,78-1,22 (m, largo, 8HÉ. LCMS-ESI®: calculado para C21H28N703: 425,48 (MB ÍÉ +
Encontrado: 426,1 (MB Sé.
Esquema 59: Preparado Via o Método XVII:
0 Composto A (224 mg, 0,844 mmolÉ foi dissolvido em THF anidro (10 mlÉ e a mistura foi agitada sob N2 (gásÉ num banho de gelo. NH3 7 N em solução de MeOH (131 ul, 0,92 mmolÉ em THF (1 mlÉ foi adicionado gota a gota ao longo de 3 minutos. A reação foi agitada durante 30 minutos, e depois mais NH3 7 N em solução de MeOH (4 0 μΐ, 0,3 6 mmolÉ foi adicionado, e a mistura foi agitada por mais 30
minutos. Uma solução de BZ (2 67 mg, 0,767 mmolÉ em THF anidro (2 mlÉ foi adicionada à reação, seguida por DIPEA (267 μΐ, 1,53 mmolÉ. A mistura de reação foi então agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc e lavada com solução saturada de NaHC03 (aquosoÉ (2XÉ, seguido de NaCl (aquosoÉ saturado. 0 extrato orgânico foi seco sobre Na2S04 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. A purificação com cromatografia em sílica gel (EtOAc 0-30 % em hexanosÉ gerou CZ (353 mg, 0,663 mmolÉ. ΧΗ RMN (CDC13, 300 MHzÉ: δ 7,11- 7.04 (m, 3HÉ, 4,66 (s, 2HÉ, 4,55 (s, 2HÉ, 4,21 (m, 2HÉ, 4.05 (s, 2HÉ, 3,64 (m, 2HÉ, 2,82 (m, 2HÉ, 2,42 (s, 3HÉ, 1,50 (s, 9HÉ, 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3HÉ.
Esquema 60: Composto CA Preparado Via o Método XVIII:
0 Composto CZ (353 mg, 0,663 mmolÉ foi dissolvido em acetonitrilo anidro (13 mlÉ e agitado sob N2 (gásÉ num banho de gelo. Uma solução de ácido peracético a 32 À (700 μΐ, 3,22 mmolÉ foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 4-5 horas. A esta foram adicionados uma solução saturada de Na2S203 (aquosoÉ e EtOAc, e a mistura foi agitada durante 5 minutos. 0 extrato orgânico foi então lavado com solução de NaHC03 (aquosoÉ, seguida por NaCl (aquosoÉsaturado, seco sobre Na2S04 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. 0 intermediário foi adicionado ao n-BuOH (10 mlÉ e TFA (204 μΐ, 2,65 mmolÉ e depois agitado a 100 °C durante 7 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o Composto CA, que foi usado sem purificação.
Esquema 61: Exemplo de Referência 70, Método XLVIII
0 Exemplo de Referência 51 (20 mg, 0,0417 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (1 mlÉ. A este foram adicionados bromometi1cic1opropano (4,5 μΐ, 0,0459 mmolÉ e DIPEA (16 μΐ, 0,0917 mmolÉ, e a mistura foi agitada durante 14 horas. A purificação por HPLC preparativa com coluna C-18
Phenomenex Gemini de 5 μ e eluída com um gradiente linear de acetonitrilo 5-100 À contendo TFA 0,1 À gerou o Exemplo de Referência 70 (8,2 mg, 0,0188 mmolÉ. 1H RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,32-7,26 (m, 3HÉ, 4,73 (m, 1HÉ, 4,42 (m, 3HÉ, 4,11 (s, 2HÉ, 3,87 (m, 1 HÉ, 3,43-3,19 (m, 8HÉ, 1,77 (m, 2HÉ, 1,48 (m, 2HÉ, 1,26 (m, 1 HÉ, 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3HÉ, 0,83 (d, J = 7,2 Hz, 2HÉ, 0,52 (d, J = 4,5 Hz, 2HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C22H3iN602: 437,3 (M%H%É+ Encontrado: 437,2 (M%H%É.
Esquema 62: Exemplo de Referência 71, Método XLVIII:
0 Exemplo de Referência 51 (20 mg, 0,0417 mmolÉ foi dissolvido em DMF anidra (1 mlÉ. A este foram adicionados 2-iodopropano (4,6 μΐ, 0,0459 mmolÉ e DIPEA (16 μΐ, 0,0917 mmolÉ, e a mistura foi agitada durante 14 horas. A purificação por HPLC preparativa em coluna C18 Phenomenex Gemini de 5 μ e eluída com um gradiente linear de acetonitrilo 5-100 À contendo TFA 0,1 À gerou o Exemplo de Referência 71 (5,5 mg, 0,0130 mmolÉ. 1H RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,30-7,28 (m, 3HÉ, 5,52 (m, 1HÉ, 4,68 (m, 1HÉ, 4,45 (m, 4HÉ, 3,78 (m, 2HÉ, 3,38-3,15 (m, 6HÉ, 1,75 (m, 2HÉ, 1,47 (m, 8HÉ, 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C23H33N602: 425,3 (M%H%É+ Encontrado: 425,2 (M%H%É.
Esquema 63: Exemplo de Referência 72, Método XLVIII: O Exemplo de Referência
51 (20 mg, 0,0417 mmolÉ foi dissolvido em DMF anidra (1 mlÉ. A este foram adicionados b r omome t i1butano (5,2 μΐ, 0,0459 mmolÉ e DIPEA (16 μΐ, 0,0917 mmolÉ, e a mistura foi agitada durante 14 horas. A purificação por HPLC preparativa com coluna C-18 Phenomenex Gemini de 5 μ e eluída com um gradiente linear de acetonitrilo 5-100 À contendo TFA 0,1 À gerou o Exemplo de Referência 72 (8,4 mg, 0,0186 mmolÉ. ΧΗ RMN (CD30D, 300 MHzÉ: δ 7,35-7,20 (m, 3HÉ, 5,43 (m, 1HÉ, 4,41 (m, 4HÉ, 3,70 (m, 1HÉ, 3,32-3,22 (m, 7HÉ, 3,13 (m, 1HÉ, 2,89 (m, 1HÉ, 2,22 (m, 2HÉ, 1,99 (m, 4HÉ, 1,73 (m, 2HÉ, 1,45 (m, 2HÉ, 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI*: calculado para C25H35N602: 4 51,3 (M%H%É+ Encontrado: 451,2 (M%H%É.
Composto DC, Método VII seguido do Método VIII seguido do Método X
Preparado usando o Método VII Composto DA: LCMS-ESI*: calculado para Ci8H2oN604S: 417,4 (M%H%É+ Encontrado: 417,0 (M%H%É. Após o Método VIII: Composto DB: LCMS-ESI%: calculado para Cis^oNeOeS: 449,4 (M%H%É+ Encontrado: 448,8 (M%H%É. Após o Método X: Composto DC: λΗ RMN (CDC13, 300 MHzÉ: δ 7,68-7,48 (m, 4HÉ, 5,10-4,90 (m, 1HÉ, 4,22-4,09 (m, 4ΗΞ, 3,91 (d, J = 4,8 Hz, 2HÉ, 1,72-1,65 (m, 2HÉ, 1,52-1,40 (m, 2HÉ, 1,29-1,19 (m, 6HÉ, 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C2iH27N605: 443,5 (M%H%É+ Encontrado: 443,1 (M%H%É.
Esquema 64: Composto DD Preparado Via o Método XXXIII:
0 Composto DD foi feito por um método similar àquele usado para fazer o Composto CE. LCMS-ESI%: calculado para CiaH23N602: 367,4 (M%H%É+ Encontrado: 367,1 (M%H%É.
Esquema 65: Exemplo de Referência 73, Método XLIX:
XH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,60-7,50 (m, 4HÉ, 4,22- 4.17 (m, 1HÉ, 4,50-4,41 (m, 4HÉ, 4,13 (d, J = 16,8 Hz, 1 HÉ, 3,60 (d, J = 17,1 Hz, 1 HÉ, 3,49-3,42 (m, 2HÉ, 3,20- 3.17 (m, 2HÉ, 2,20-2,16 (m, 2HÉ, 2,03-2,00 (m, 2HÉ, 1,80- 1,68 (m, 5HÉ, 1,52-1,42 (m, 2HÉ, 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C23H33N602: 425,5 (M%H%É+
Encontrado: 425,3 (M%H%É.
Exemplo de Referência 74, Método XXXIII seguido do Método XLIX:
ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 7,58-7,48 (m, 4HÉ, 6,22- 6.18 (m, 1HÉ, 4,45-4,35 (m, 4HÉ, 4,12 (d, J = 17,1 Hz, 1HÉ, 3,58 (d, J = 16,8 Hz, 1HÉ, 3,49-3,42 (m, 2HÉ, 3,22-3,18 (m, 2HÉ, 2,20-2,16 (m, 2HÉ, 2,03-2,00 (m, 2HÉ, 1,80-1,45 (m, 7HÉ, 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C23H33N602: 425,5 (M%H%É+ Encontrado: 425,2 (M%H%É.
Esquema 66: Exemplo de Referência 75, Método L:
A uma solução de BG (20 mg, 0,056 mmolÉ em MeOH/CH2C12 (1:1, 3 mlÉ foram adicionados ácido piperidina-4-carboxílico (33 mg, 0,25 mmolÉ e triacetoxiborohidreto de sódio (30 mg, 0,14 mmolÉ a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A seguir, o solvente foi removido e o resíduo foi redissolvido em DMF (2 mlÉ. À mistura foi adicionado cianoborohidreto de sódio (15 mg, 0,24 mmolÉ. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 dia. A reação foi extinta com HC1 1 N, a mistura foi diluída por MeOH, filtrada e purificada por HPLC de fase reversa (5-100 % de acetonitrilo em H20É para gerar o Exemplo de Referência 75. ^ RMN (CD30D, 300 MHzÉ: δ 7,53-7,49 (m, 4HÉ, 4,93 (s, 2HÉ, 4,39-4,33 (m, 4HÉ, 4,10 (s, 2HÉ, 3,55-3,51 (m, 2HÉ, 3,08-2,99 (m, 2HÉ, 2,63-2,60 (m, 1 HÉ, 2,26-2,21 (m, 2HÉ, 1,87-1,83 (m, 2HÉ, 1,73-1,68 (m, 2HÉ, 1,50-1,38 (m, 2HÉ, 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3HÉ. LCMS-ESIS: calculado para C24H33N604: 4 6 9,5 (M0 ÍÉ+ Encontrado: 469,2 (M0 Sé .
Esquema 67: Exemplo de Referência 76, Preparado usando o Método XIV:
Exemplo de Referência 76. Um balão contendo uma solução de BT (23,0 mgÉ em MeOH (4,0 mlÉ foi tratado com um caldo de níquel de Raney aquoso 50 % p/v (1 mlÉ. 0 sistema foi depurado/preenchido novamente com H2/vácuo várias vezes, e depois agitado vigorosamente sob um balão de H2 a 23 °C durante 4 dias. A reação foi filtrada sobre Celite com o auxílio de MeOH/CH2Cl2. 0 filtrado foi concentrado, gerando o Exemplo de Referência 76 como um sólido amarelo (20 mg, 99 À de rendimentoÉ. ΧΗ RMN (CD30D, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,31-7,17 (m, 4HÉ, 4,77 (s, 2HÉ, 3,65-3,58 (m, 2HÉ, 3,61 (s, 2HÉ, 3,17 (t, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 2,63-2,56 (m, 2HÉ, 2,54-2,47 (m, 4HÉ, 1,83-1,74 (m, 4HÉ, 1,47-1,38 (m, 2HÉ, 1,38-1,18 (m, 2HÉ, 0,83 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ. LCMS- ESI%: calculado para C23H34N70: 424,3 (M%H%É+ Encontrado: 424,2 (M%H%É.
Esquema 68: Composto DE Preparado Via o Método XIII
A sulfona BN (74,3 mgÉ foi dissolvida em 1,5 ml THF, e 300 μΐ de tetrahidrofurfurilo amina foram adicionados. A mistura foi aquecida até 60 °C durante uma hora, e depois extinta pela adição de água e diluída com EtOAc. Após lavagem da camada orgânica com água, e depois salmoura, os extratos orgânicos foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. 0 produto DE foi purificado com cromatografia em sílica gel, eluindo com MeOH/CH2C12 para gerar 35,3 mg. LCMS-ESI%: calculado para C25H35N705: 513,59 (M%H%É+ Encontrado: 514,0 (M%H%É, 257,6 (M%2H%/2É.
Esquema 69: Exemplo de Referência 77, Método XII
0 Composto DE foi avançado pelo Método XII para dar origem ao Exemplo de Referência 77. ‘Ή RMN (DMSO- d6, 300 MHzÉ: δ 9,52 (s, largo, 1HÉ, 7,27-7,21 (m, 4HÉ, 5,85 (s, largo, 2HÉ, 4,67 (s, 2HÉ, 3,96-3,86 (m, 1HÉ, 3,70 (m, 3HÉ, 3,64-3,45 (m, 3HÉ, 3,35-3,08 (m, 3HÉ, 2,49 (s, largo, 4HÉ, 1,89-1,64 (m, 6HÉ, 1,58-1,41 (m, 2HÉ. LCMS-ESI%: calculado
para C23H32N7O2: 437,54 (M%H%É+ Encontrado: 438,2 (M%H%É. Esquema 70: Composto DF Preparado Via o Método XIII
Partindo de CV, o Método XIII foi utlizado com butilamina. Após purificação em sílica gel eluindo com CH2C12 e a um gradiente de 2 0 EI de MeOH/C£El2, o Composto DF foi obtido. LCMS-ESI%: calculado para C23H32N7O2: 488,54
(M%H*É+ Encontrado: 489,1 (M%H%É , 245,0 ((M % 2H%É/2É. Esquema 71: Exemplo de Referência 78, Método XII 0 Composto DF foi avançado usando o Método XII para dar origem ao Exemplo de Referência 78. LH RMN (DMS0-d6 300 MHzÉ: δ 10,05 (s, 1HÉ, 7,80 (s, largo, 1ΗΞ, 7,51 (d, largo, J = 5,7 Hz, 1 HÉ, 7,39 (s, largo, 2HÉ, 7,03 (s, 1 HÉ, 6,81 (s, 1 HÉ, 4,71 (s, 2HÉ, 4,10 (s, 2HÉ, 3,72 (s, largo, 4HÉ, 3,58 (S, largo, 4HÉ, 3,16-3,14 (m, 2HÉ, 1,38-1,16 (m, 4HÉ, 0,78 (t, J = 7 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI*: calculado para C2oH29N802: 412,4 9 (M%H%É+ Encontrado: 413,2 (M%H%É.
Esquema 72: Exemplo de Referência 79, Feito Usando o Método XXI:
0 Composto BG (23 mg, 0,066 mmolÉ foi adicionado ao NMP anidro (1 mlÉ. A este foram adicionados metil piperazina (73 μΐ, 0,66 mmolÉ e HOAc (19 μΐ, 0,33 mmolÉ, e a mistura foi agitada durante 5 minutos. A esta foi adicionado NaBH(0AcÉ3 (140 mg, 0,66 mmolÉ, e a mistura foi agitada durante 16 horas. A mistura foi diluída com MeOH e purificada por HPLC preparativa com coluna C18 Phenomenex Gemini de 5 μ e eluída com um gradiente linear de acetonitrilo 5-100 À contendo TFA 0,1 À para gerar o Exemplo de Referência 79 (16 mg, 0,036 mmolÉ. 1H RMN (CD30D 300 MHzÉ: δ 7,48-7,45 (m, 4HÉ, 4,44 (m, 2HÉ, 4,19 (s, 2HÉ, 4,11 (s, 2HÉ, 3,52 (bs, 4HÉ, 3,32 (bs, 3HÉ, 1,75 (m, 2HÉ, 1,46 (m, 2HÉ, 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI1: calculado para C23H34N7O2: 44 0,3 (M%H'°'É+ Encontrado: 44 0,2 (M%H%É.
Esquema 73: Exemplo de Referência 80, Feito Usando o Método XXI: O Composto BG (23 mg,
0,066 mmolÉ foi adicionado ao NMP anidro (1 mlÉ. A este foram adicionados 2-amino piridina (62 mg, 0,66 mmolÉ e HOAc (19 μΐ, 0,33 mmolÉ, e a mistura foi agitada durante 5 minutos. A esta foi então adicionado NaBH (OAcÉ3 (14 0 mg, 0,66 mmolÉ, e a mistura foi agitada durante 16 horas. A mistura foi diluída com MeOH e purificada com HPLC preparativa com coluna C-18 Phenomenex Gemini de 5 μ e eluída com um gradiente linear de 5-100 À de acetonitrilo contendo TEA a 0,1 À para gerar o Exemplo de Referência 80 (6 mg, 0,014 mmolÉ. 1H RMN (CD3OD 300 MHzÉ: δ 7,93 (m, 2HÉ, 7,43-7,37 (m, 4HÉ, 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 1 HÉ, 6,93 (m, 1 HÉ, 4,62 (s, 2HÉ, 4,39 (t, J = 6,3 Hz, 2HÉ, 4,07 (s, 2HÉ, 1,74 (m, 2HÉ, 1,44 (m, 2HÉ, 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C23H28N7O2: 434,2 (M%H%É+ Encontrado: 434,1 (M%H%É.
Esquema 74
Método LI: Cloreto de N-cianoacetil-(2-metoxietoxil)-isourónio (Composto DG) . Uma suspensão de cianoacetilcianamida, sal monossódico BI (20,0 g, 153 mmolÉ em 2-metoxietanol (100 mlÉ foi tratada com HC1 (4,0 M em dioxano, 100 ml, 400 mmolÉ. Durante a adição, a suspensão se tornou mais coloidal e houve uma leve exotermia até uma temperatura interna de 52 °C. Após 3 h, NaHC03 aquoso 10 À p/v (140 mlÉ foi adicionado cuidadosamente (efervescênciaÉ até que o pH da fase aquosa alcançasse 8,0. A camada orgânica foi colhida, e a fase aquosa foi extraída (2 x 100 ml EtOAcÉ. Todas as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04É e filtradas sobre fritas de vidro, e concentradas até um volume de aproximadamente 10 ml. 0 resíduo em xarope espesso contém cloreto de N-cianoacetil-(2-metoxietoxilÉ-isourónio bruto, DG, que é instável e foi usado imediatamente na reação seguinte. LCMS-ESI%: calculado para C7H12N3O3: 186,1 (M%H%É+ Encontrado: 186,0 (M%H%É.
Esquema 75
Método LII: 4-Amino-2-(2'-metoxietoxil)-6- hidroxipirimidina (Composto DH) . Uma emulsão de todo o cloreto de N-cianoacetil-butilisourónio bruto DG (28,4 g, 153 mmolÉ numa mistura de dioxano e 2-metoxietanol (aproximadamente 10 mlÉ foi tratada com Na2C03 aquoso 10 À p/v (120 mlÉ e foi agitada vigorosamente a 90 °C durante 18 h. Foi permitido então que a reação arrefecesse até 23 °C ao longo da hora seguinte. A reação foi extraída com várias porções de EtOAc. A camada aquosa foi neutralizada atê o pH = 7,0 com HC1 aquoso concentrado e concentrada até um semi-sólido. As camadas orgânicas e semi-sólido aquoso derivado foram combinados e triturados com MeOH/EtOAc quente. O sistema foi arrefecido até 23 °C e filtrado. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por meio de cromatografia instantânea em sílica gel (eluente: DCM/MeOH 100:0—>80:20É, gerando o Composto do produto semipuro DH como um sólido oleoso. O sólido foi triturado com DCM, e os cristais brancos de Composto OH puro foram obtidos por meio de filtração (584 mg, 2 À de rendimento ao longo de 2 etapasÉ. RMN (DMSO-d6, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 11,22 (s, largo, 1HÉ, 10,43 (s, largo, 1HÉ, 7,40 (s, largo, 1 HÉ, 6,39 (s, 1 HÉ, 4,36 (t, J = 4,6 Hz, 2HÉ, 3,61 (t, J = 4,6
Hz, 2HÉ, 3,30 (s, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C7H12N303: 186,1 (M%H%É+ Encontrado: 186,0 (M%H%É.
Esquema 76
Método LIII: 4-Amino-2-(2'-xnetoxietoxil)-5-nitro-6- hidroxipirimidina, DJ. Um balão contendo HN03 aquoso fumegante (1,0 mlÉ a 0 °C foi tratado com 4-amino-2- (2' -metoxietoxiÉ-6-hidroxipirimidina DH (500 mgÉ porção a porção ao longo de um período de 10 min. A reação marrom foi tratada com HN03 fumegante adicional (200 μΙΕ. Após 2 h, a reação foi adicionada gota a gota a H20 (10 mlÉ a 0 °C. 0 pH foi ajustado até 11,0 por meio da adição porção a porção de Na2C03 sólido a 0 °C. A seguir, 1,0 M de HC1 aquoso foi adicionado gota a gota até que o pH alcançasse 3,0. 0 sólido rosa que se precipitou foi removido por meio de filtração, e o filtrado permaneceu em repouso ao ar durante a noite. A solução foi da cor roxa à amarela. 0 filtrado foi então carregado diretamente sobre uma coluna C18 Teledyne Isco "gold" de 50 gramas e submetido a cromatografia flash (eluente: HC1 aquoso a 0,05 % p/v/CH3CN 95 :5—>0:100É, gerando uma mistura de Dl e DJ. Essa mistura foi dissolvida num mínimo de DMSO e carregada diretamente numa coluna Cl8 Teledyne Isco "gold" de 15 gramas e submetido a cromatografia flash (eluente: HC1 aquoso a 0,05 % p/v/CH3CN 95:5—»0:100É, gerando produtos separados Dl (produto com polaridade maiorÉ (175 mg, 28 % de rendimentoÉ e DJ (produto com polaridade menorÉ (44,2 mg, 7 % de rendimentoÉ. Dados para Dl (produto com polaridade elevadaÉ: ^-RMN (DMSO-d6, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 12,15 (s, 1HÉ, 8,83 (s, 1HÉ, 8,79 (s, 1HÉ, 4,50 (t, J = 4,6 Hz, 2HÉ, 3,66 (t, J = 4,6 Hz, 2HÉ, 3,31 (s, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C7HHN4O6: 231,1 (M%H%É+ Encontrado: 230,9 (M%H%É. Dados para DJ (produto com polaridade elevadaÉ: ^-RMN (DMSO-ds, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 12,40 (s, amplo, 1HÉ, 6,38 (s, 1HÉ, 4,43 (t, J = 4,6 Hz, 2HÉ, 3,66 (t, J = 4,6 Hz, 2HÉ, 3,31 (s, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C7HUN4O5: 231,1 (M%H%É+
Encontrado: 230,8 (M%H%É.
Uma amostra analiticamente pura de Dl (36,3 mgÉ foi tratada com HN03 fumegante (500 μΙΕ a 0 °C. A seguir, H2S04 aquoso concentrado (500 μΙΕ foi introduzido gota a gota ao longo de um período de 3 min. Após 5 min, a reação foi adicionada a uma suspensão gelada de NaHC03 (2,52 gÉ em H20 (10 mlÉ gota a gota. Foi permitido que a reação se aquecesse até 23 °C. A solução homogénea foi carregada diretamente numa coluna Teledyne Isco "gold" de 15 gramas e submetido a cromatografia flash (eluente: HC1 aquoso a 0,05 % p/v/CH3CN 95:5—>0:100É, gerando DJ (16,2 mg, 45 % de rendimentoÉ, tendo dados analíticos como detalhados acima. Esquema 77
Método LIV: Na-(4'-Iodobenzil)-glicinato de etilo, cloridrato, composto DK. Uma suspensão de etilo glicinato cloridrato (944 mgÉ em DMF (6,0 mlÉ foi agitada durante 5 min. Brometo de p-iodobenzilo (2,00 gÉ foi adicionado. 0 sistema heterogéneo foi aquecido até 50 °C e agitado durante 5 min, e durante esse tempo a maioria dos sólidos se dissolveu. K2C03 (2,80 g, granularÉ foi adicionado firmemente ao longo de 5 min. Após 2 h, a reação foi arrefecida até 23 °C. HC1 aquoso concentrado (3,3 mlÉ foi adicionado, seguido de H20 (7,0 mlÉ. A mistura heterogénea foi agitada durante 15 min e filtrada (o bolo foi lavado com CH3CN (4x5 mlÉÉ. O filtrado líquido foi concentrado até que não houvesse mais CH:3CN. A solução bruta do produto foi filtrada através de um filtro de Teflon de 0,45 micron e carregada diretamente numa coluna Teledyne Isco "gold" de 100 gramas e submetido a cromatografia flash (eluente: HC1 aquoso a 0,05 Ã p/v/CH3CN 95:5-40:100É, gerando DK (6 88 mg, 29 À de rendimentoÉ como um sal de HC1. λΕ RMN (DMS0-ds, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 9,78 (s, 2HÉ, 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 2HÉ, 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 2HÉ, 4,23 (q, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 4,15 (S, 2HÉ, 3,95 (S, 2HÉ, 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI*: calculado para CiiHi5IN02: 320,0 (M%H%É+ Encontrado: 319,9 (M%H%É.
Esquema 78
Método LV: Composto DL. Uma suspensão de N0-(4'-iodobenzilÉ-glicinato de etilo, cloridrato (DKÉ (200 mgÉ, pinacolato diéster de ácido 3-(pirrolidin-1'-ilmetilÉbenzenoborónico (162 mgÉ, KOAc (166 mgÉ, H20 (1,0 mlÉ, EtOH absoluto (1,0 mlÉ e PhMe (2,0 mlÉ foi desgaseifiçada com argónio por meio de uma agulha durante 5 min. PdCl2 (dppfÉ (12 mgÉ foi adicionado e a reação foi aquecida até 80 °C. Após 12 h, nenhuma conversão foi obtida e, portanto, K2C03 (233 mgÉ foi adicionado, seguido após 2 h por mais PdCl2 (dppfÉ (12 mgÉ. Após o término da reação, ela foi arrefecida até 23 °C e dividida entre Na2C03 a 10 À e EtOAc. A fase orgânica foi colhida, seca (Na2S04É, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi tratado com 1,0 M de HC1 aquoso e CH3CN (mínimo para obter soluçãoÉ e carregada diretamente numa coluna Teledyne Isco "gold" de 50 gramas e submetido a cromatografia flash (eluente: HC1 aquoso a 0,05 À p/v/CH3CN 95:5—>0:100É, gerando DL (185,2 mg, 77 À de rendimentoÉ como um sólido branco (na forma de dicloridratoÉ. ’Ή RMN (CD30D, 300 MHzÉ: S (ppmÉ 7,96 (s, 1HÉ, 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 2HÉ, 7,85-7,76 (m, 1 HÉ, 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 2HÉ, 7,64-7,58 (m, 2HÉ, 4,49 (s, 2HÉ, 4,35 (s, 2HÉ, 4,33 (q, J = 7,0 hz, 2HÉ, 4,03 (s, 2HÉ, 3,60-3,48 (m, 2HÉ, 3,31-3,27 (m, 2HÉ, 2,23-2,13 (m, 2HÉ, 2,12-2,00 (m, 2HÉ, 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C22H29N2O2: 3 53,2 (M%H%É+ Encontrado: 3 53,1 (M%H%É.
Esquema 79
Método LVI: Composto DM. Uma suspensão de Na-(4'- iodobenzilÉ-glicinato de etilo, cloridrato (DKÉ (200 mgÉ, pinacolato diéster de ácido 4-(pirrolidin-1'-ilmetilÉ benzenoborónico (162 mgÉ, PdCl2 (dppfÉ (24 mgÉ e K2C03 (233 mgÉ em PhMe (2,0 mlÉ, EtOH absoluto (1,0 mlÉ e H20 (1,0 mlÉ foi desgaseifiçada com argónio por uma agulha durante 2 min. A seguir, a reação foi aquecida até 80 °C durante 16 h. A reação foi arrefecida até 23 °C, e o pH foi ajustado até 1,0 usando 1,0 M de HC1 aquoso (aproximadamente 4,0 mlÉ. A reação foi concentrada para remover PhMe e EtOH, e H20 foi adicionada juntamente com CH3CN (mínimo necessário para salvaçãoÉ. A solução foi carregada numa coluna Teledyne Isco "gold" de 50 gramas e submetido a
cromatografia flash (eluente: HC1 aquoso a 0,05 À p/v/CH3CN 95 :5—>0:100É, gerando DM (187 mg, 78 À de rendimentoÉ como um sólido branco (na forma de dicloridratoÉ. "H RMN (CD30D 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,891 (d, J = 7,6 Hz, 2HÉ, 7,890 (d, J = 7,6 Hz, 2HÉ, 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 2HÉ, 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 2HÉ, 4,44 (s, 2HÉ, 4,33 (s, 2HÉ, 4,32 (q, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 4,02 (s, 2HÉ, 3,58-3,48 (m, 2HÉ, 3,30-3,18 (m, 2HÉ, 2,24- 2,11 (m, 2HÉ, 2,10-1,96 (m, 2HÉ, 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ. LCMS- ESI%: calculado para C22H29N2O2: 353,2 (M%H%É+
Encontrado: 353,0 (M%H%É.
Esquema 80
Método LVII: Composto DN. Uma solução de 2-carboxi-4,6-dicloropirimidina (1,00 gÉ em NMP (10 mlÉ a 23 °C foi tratada gota a gota com NH4OH aquoso concentrado (2,0 mlÉ. Após o término da efervescência, a reação foi lentamente aquecida até 60 °C, e mantida nessa temperatura durante 4 h. A reação foi arrefecida até 23 °C, e H20 (10 mlÉ foi adicionada, gerando uma suspensão leitosa. HC1 aquoso concentrado (2,0 mlÉ foi adicionado gota a gota. Após 30 min, a suspensão foi filtrada, e o bolo do filtro foi seco num forno a vácuo a 4 5 °C, gerando DN (53 7 mg, 61 ÀÉ como um sólido branco. 1H-RMN (DMS0-d6, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 13,40 (s, amplo, 1HÉ, 7,58 (ap. s, amplo, 2HÉ, 6,58 (s, 1HÉ. LCMS-ESI: o composto não ioniza.
Esquema 81:
Método LVIII: Composto DO: Uma suspensão de 4-amino-2-carboxi-6-cloropirimidina (535 mgÉ, DMF (3,0 mlÉ e N-metil-morfolino (1,72 mlÉ foi aquecida até 60 °C. N-Metil-propilamina (642 ylÉ foi adicionada, juntamente com mais DMF (1,0 ml, para auxiliar na f luidezÉ. A seguir, HATU (1,19 gÉ foi introduzido. Após o término da reação, ela foi concentrada a 60 °C para remover aminas voláteis. A reação foi arrefecida até 23 °C, e 1,0 M de HC1 aquoso (2,0 mlÉ foi adicionado. A solução foi carregada diretamente numa coluna Teledyne Isco "gold" de 50 gramas e submetido a cromatografia flash (eluente: HC1 aquoso a 0,05 % p/v/CH3CN 95 :5—>0:100É, gerando DO (618 mg, 87 %É como um óleo de cor laranja, que se solidificou mediante repouso. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHzE (o composto existe como uma mistura de dois rotámeros de amida a 23 °C com alguns protões associados que possuem ressonâncias distintasÉ: δ (ppmÉ 7,50 (s ap., largo, 2HÉ, 6,49 (s, 1 HÉ, 3,36 (t, J = 7,6 Hz, 1,5 H, um rotámeroÉ, 3,06 (t, J = 7,6 Hz, 1,5 H, um rotámeroÉ, 2,93 (s, 1,5 H, um rotámeroÉ, 2,80 (s, 1,5H, um rotámeroÉ, 1,56 (qt ap. , J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H, ambos os rotámerosÉ, 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 1,5H, um rotámeroÉ, 0,76 (t, J = 7,6 Hz, 1,5H, um rotámeroÉ. LCMS-ESI%: calculado para C9Hi4C1N40 : 229.1 (M%H%É e 231,1 (M%2%H%É+ Encontrado: 229,1 (M%H%É e 231.1 (M%2%H°SÉ.
Esquema 82
Método LIX: Composto DP. Um balão contendo a pirimidina DO (538 mgÉ foi arrefecido até 0 °C. HN03 fumegante (1,0 mlÉ foi adicionado. Após o término da exotermia inicial, H2S04 aquoso concentrado (1,0 mlÉ foi introduzido ao longo de um período de 3 min. Foi então permitido que a reação se aquecesse até 23 °C. Após 45 h, a reação foi adicionada gota a gota a uma suspensão gelada de NaHC03 (5,0 gÉ em H20 (20 mlÉ. Formou-se um precipitado amarelo. A reação extinta foi então tratada com CH3CN (4,5 mlÉ e DMF (1,5 mlÉ. A solução agora homogénea foi carregada diretamente numa coluna Teledyne Isco "gold" de 50 gramas e submetido a cromatografia flash (efluente: HC1 aquoso a 0,05 % p/v/CH3CN 95:5-40:100É, gerando DP (180,4 mg, 28 % de rendimentoÉ como um óleo incolor. 1H - RMN (CDC13, 300 MHzÉ (o composto existe como uma mistura de dois rotámeros de amida a 23 °C com alguns protões associados que possuem ressonâncias distintasÉ: δ (ppmÉ 7,91 (s ap., largo, 2HÉ, 3,50 (t, J = 7,6 Hz, 1 H, rotámero unicoÉ, 3,17 (t, J = 7,6 Hz, 1 H, rotámero de amida únicoÉ, 3,10 (s, 1,5H, rotámero únicoÉ, 2,98 (s, 1,5H, rotámero únicoÉ, 1,68 (qt ap. , J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H, ambos os rotámerosÉ, 0,97 (t, J = 7,6, 1,5H, rotámero únicoÉ, 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 1,5H, rotámero únicoÉ. LCMS-ESI%: calculado para C9Hi3ClN503: 274,1 (M%H%É e 276,1 (M%2%H*É+ Encontrado: 274,0 (M%H%É e 276,0 (M%2%H%É. Esquema 83:
Método LX: Composto DQ. Uma solução de E (30 mgÉ em DMF (500 μΙΞ foi adicionada a um balao contendo a pirimidina DP (30 mgÉ. Finalmente, Et3N (31 μΙΕ foi adicionado a 23 °C. Após 2 h, a reação estava completa. Um M de HC1 aquoso (300 μΙΕ e CH3CN (50 μΙΕ foram adicionados. A reação foi carregada diretamente numa coluna Teledyne Isco "gold" de 5,5 gramas e submetido a cromatografia flash (eluente: HC1 aquoso a 0,05 À p/v/CH3CN 95:5—>0:100É, gerando DQ (16,4 mg, 27 Â de rendimentoÉ como um sal de monocloridrato. 1H-RMN (CDC13, 300 MHzÉ (o composto existe como uma mistura de dois rotãmeros de amida a 23 °C com alguns protões associados que possuem ressonâncias distintasÉ: δ (ppmÉ 12,65 (s, largo, 1 HÉ, 7,71 (s ap. , largo, 2HÉ, 7,44-7,26 (m, 4HÉ, 4,83 (s, 2HÉ, 4,30-4,02 (m, 4HÉ, 3,63-3,57 (m, 2HÉ, 3,43 (t, J = 7,6 Hz, 1 H, rotámero únicoÉ, 3,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H, rotámero únicoÉ, 3,02 (s, 1,5H, rotámero únicoÉ, 3,01-2,79 (m, 4HÉ, 2,92 (s, 1,5H, rotámero ÚnicoÉ, 2,30-2,20 (m, 2HÉ, 2,20-2,10 (m, 2HÉ, 1,61 (qt ap., J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H, ambos os rotámerosÉ, 1,27 (t, J = 6,8 Hz, 3HÉ, 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 1,5H, rotámero únicoÉ, 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 1,5H, rotámero únicoÉ. LCMS- ESI*: calculado para C25H36N705: 514,3 (M%H%É+ Encontrado: 514,2 (M%H%É.
Esquema 84: Exemplo de Referência 81
Método LXI: Exemplo de Referência 81. Uma solução da amida DQ ( 16,4 mgÉ em AcOH glacial (1,64 mlÉ foi tratada com pó de zinco (4 8 mgÉ a 23 °C. Após o término da reação (3 hÉ, ela foi diluída com H20 (300 μΙΕ e carregada numa coluna
Teledyne Isco "gold" de 5,5 gramas e submetido a cromatografia flash (eluente: HC1 aquoso a 0,05 À p/v/CH3CN 95:5—>0:100É, gerando o Exemplo de Referência 81 (1,8 mg, 14 À de rendimentoÉ como um sólido branco em forma de monocloridrato. 1H-RMN (CD30D, 300 MHzÉ (o composto existe como uma mistura de dois rotãmeros de amida a 23 °C com alguns protões associados que possuem ressonâncias distintasÉ: δ (ppmÉ 7,60-7,42 (m, 4HÉ, 5,50 (s, 2HÉ, 4,94 (s, 2HÉ, 4,38 (s, 2HÉ, 4,18 (s ap. , 1H, rotámero únicoÉ, 4,16 (s ap., 1H, rotámero ÚnicoÉ, 3,55-3,41 (m, 2HÉ, 3,40- 3,25 (m, 2HÉ, 3,14 (s, 1,5H, rotámero ÚnicoÉ, 3,07 (s, 1,5H, rotámero únicoÉ, 2,22-2,08 (m, 2HÉ, 2,08-1,99 (m, 2HÉ, 1,68-1,64 (m, 2H, ambos os rotámerosÉ, 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 1,5H, rotámero ÚnicoÉ, 0,75 (t, J = 7,6 Hz, 1,5HÉ, rotámero únicoÉ. LCMS-ESI+: calculado para C23H32N7O2: 438,3 (M+H+É,- Encontrado: 438,2 (M+H+É e 219,7 ( (M+2H+É/2É.
Esquema 85
Método LXII: Composto ZZ. Uma suspensão da sulfona (BNÉ (15,8 mgÉ, (RÉ-1-metoxi-2-propanol (300 μΙΕ e TFA (10 μΙΕ foi aquecida até 100 °C durante 17,5 h. A reação foi arrefecida até 23 °C, diluída com H20 (600 μΙΕ e carregada diretamente numa coluna Teledyne Isco "gold" de 5,5 gramas e submetido a cromatografia flash (eluente: HC1 aquoso a 0,05 À p/v/CH3CN 95:5—>0:100É, gerando DR (13 mg, 76 À de rendimentoÉ como um sal de monocloridrato. RMN (CDC13, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 12,64 (s, 1 HÉ, 9,68 (s, 1 HÉ, 8,36 (s, 1 HÉ, 7,93 (s, 1 HÉ, 7,49-7,20 (m, 4HÉ, 5,27 (s, largo, 2HÉ, 4,87 (s, 2HÉ, 4,40-4,08 (m, 5HÉ, 3,67-3,30 (m, 4HÉ, 3,34 (s, 3HÉ, 2,85-2,70 (m, 2HÉ, 2,30-2,20 (m, 2HÉ, 2,20-2,10 (m, 2HÉ, 1,35-1,18 (m, 6HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C24H35N606: 503,3 (M%H%É+ Encontrado: 503,2 (M%H%É.
Escruema 86
Método LXIII: Composto DS. Uma suspensão de nitropirimidina (DIÉ (15,3 mgÉ, éster de aminoácido (DLÉ (31,4 mgÉ e DMF (589 μΙΕ foi tratada com Et3N (37 μΙΕ. HATU (33 mgÉ foi introduzido, seguido de mais DMF (589 μΙΕ para auxiliar na fluidez. Após 1 h, a reação completada foi tratada com 1,0 M de HC1 aquoso (300 ulÉ, seguido de CH3CN (100 μΙΕ. A reação foi carregada diretamente numa coluna Teledyne Isco "gold" de 15 gramas e submetido a cromatografia flash (eluente: HC1 aquoso a 0,05 À w/v/CH3CN 95:5—>0:100É, gerando DS (31,1 mg, 78 À de rendimentoÉ como um sal de monocloridrato. RMN (CDC13, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 12,74 (s, largo, 1HÉ, 8,96 (s, largo, 1 HÉ, 8,24 (s, largo, 1 HÉ, 8,07 (s, 1 HÉ, 7,72-7,40 (m, 5HÉ, 7,35 (d, J = 7,0
Hz, 2HÉ, 4,82 (s, 2HÉ, 4,47 (s, 2HÉ, 4,30-4,10 (m, 6HÉ, 3,62-3,51 (m, 4HÉ, 3,35 (s, 3HÉ, 2,94-2,70 (m, 2HÉ, 2,29- 2,12 (m, 2HÉ, 2,11-2,00 (m, 2HÉ, 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C29H37N606: 565,3 (M%H%É+
Encontrado: 565,3 (M%H%É.
Esquema 87
(forma de base livreÉ Método LXIV: Exemplos de Referência 82 e 83: Uma solução de Exemplo de Referência 49 (base livre, 10,2 mgÉ em DMSO (800 μΙΕ e H20 (200 μΙΕ foi aquecida até 80 °C e tratada com Mn02 (85 À, ativado, de Sigma-Aldrich, 21 mgÉ. Após 45 min, a reação foi rapidamente arrefecida até 23 °C e filtrada através de um filtro de Teflon de 0,45 micron. 0 filtrado foi carregado diretamente numa coluna Teledyne Isco "gold" de 5,5 gramas e submetido a cromatografia flash (eluente: HC1 aquoso a 0,05 À p/v/CH3CN 95:5-»0:100É, gerando o Exemplo de Referência 82 (1,0 mg, 8,7 À de rendimento, produto de polaridade mais elevadaÉ como um sal de monocloridrato. LH-RMN (CD30D, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,60-7,39 (m, 4HÉ, 5,48 (S ap. , 1HÉ, 5,38 (d ap. , J = 15,2 Hz, 1HÉ, 5,05 (s, 1HÉ, 4,36 (s, 2HÉ, 4,36-4,34 (m, 2HÉ, 3,60-3,40 (m, 2HÉ, 3,32-3,10 (m, 2HÉ, 2,20-2,05 (m, 4HÉ, 1,69 (tt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz , 2HÉ, 1,41 (qt, 7,6 Hz , 7,6 Hz, 2HÉ, 0,93 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI*: calculado para C22H3iN603 : 427,2 (M%H%É e calculado para C22H29N602: 409,2 (M- OHE%+
Encontrado: 409,1 (M-OHÉ%. Além disso, o Exemplo de
Referência 83 (5,7 mg, 50 À de rendimento, produto de polaridade mais baixaE foi obtido como um sal de monocloridrato. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,60-7,39 (m, 4HÉ, 5,50 (s, 2HÉ, 4,34 (q, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 4,33 (s, 2HÉ, 3,48-3,39 (m, 2HÉ, 3,20-3,04 (m, 2HÉ, 2,20-2,05 (m, 2HÉ, 2,05-1,90 (m, 2HÉ, 1,70 (tt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2HÉ, 1,42 (qt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2HÉ, 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para 022Η29Ν603: 425,2 (M%H%É+
Encontrado: 425,2 (M%H%É.
Esquema 88:
Exemplo 4 Exemplo 84 (forma de base livreÉ Método LXV: Exemplo de Referência 84. Uma solução de Exemplo de Referência 4 (forma de base livre, 9,9 mgÉ em DMSO (2,4 mlÉ foi tratada com H20 (600 μΙΕ, seguido de Mn02 (85 À, ativado, de Sigma-Aldrich, 104 mgÉ a 23 °C. Após o término da reação, ela foi filtrada através de um filtro de Teflon de 0,45 micron. O filtrado foi carregado diretamente numa coluna Teledyne Isco "gold" de 5,5 gramas e submetido a cromatografia flash (eluente: HC1 aquoso a 0,05 À P/v/CH3CN 95 :5—>0 :100É, gerando o Exemplo de Referência 84 (3,0 mg, 27 À de rendimentoÉ como um sal de monocloridrato. 1H - RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 2HÉ, 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 2HÉ, 5,50 (s, 2HÉ, 4,34 (S, 2HÉ, 4,32 (t, J = 7,6 Hz, 2HÉ, 3,50-3,38 (m, 2HÉ, 3,21-3,09 (m, 2HÉ, 2,25-2,18 (m, 2HÉ, 2,17-1,99 (m, 2HÉ, 1,70 (tt, J = 7 - 6 Hz,
7,6 Hz, 2HÉ, 1,45 (qt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2HÉ, 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C22H29N6O3: 425,2 (M%H%É+ Encontrado: 425,1 (M%H%E.
Esquema 89:
Método LXVI: Composto DT: A uma solução de composto BM (220 mg, 0,57 mmolÉ em THF, foram adicionados trietilo amina (160 ul, 1,14 mmolÉ, 6- ( (2-etoxi-2- oxoetilaminoÉmetilÉ-3,4-diidroisoquinolina-2(1HÉ-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,57 mmolÉ. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, tratada com NaHC03 aquoso saturado e extraída por EtOAc (3 xÉ. A camada orgânica foi combinada, seca em MgS04, filtrada, concentrada e purificada numa coluna de sílica gel. (eluente: EtOAc 0—>100 % em hexanosÉ, gerando o Composto DT. 'lH RMN (CDC13, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,30-7,06 (m, 3HÉ, 4,66 (s, 2HÉ, 4,54 (s, 2HÉ, 4,21-4,10 (m, 4HÉ, 4,03 (s, 2HÉ, 3,62-3,34 (m, 2HÉ, 2,81-2,79 (m, 2HÉ, 1,69-1,65 (m, 2HÉ, 1,50 (s, 9HÉ, 1,48-1,43 (m, 2HÉ, 1,28-1,22 (m, 3HÉ, 0,96-0,89 (m, 3HÉ.
Composto DU: Preparado pelo Método I:
0 Composto DU foi preparado de acordo com o Método I: (a forma de base livre de DU foi convertida em sal de ácido dioxálico por mistura com 2,0 equivalentes de ácido oxãlico em EtOH absoluto aquecido. 0 precipitado foi seco num forno a vácuo após filtraçãoÉ. 1H RMN (D20, 300 MHzÉ: δ 7,46 (s, 4HÉ, 4,29 (s, 2HÉ, 4,25 (s, 2HÉ, 4,16 (q, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 3,90 (s, 2ΗΞ, 3,39 (m, 2HÉ, 3,06 (m, 2HÉ, 2,04 (m, 2HÉ, 1,84 (m, 2HÉ, 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3ΗΞ. LCMS-ESI%: calculado para C16H25N2O2: 277,4 (M%H%É+ Encontrado: 277,1 (M%H%É.
Composto DV, Método LX
O Composto DV foi preparado a partir do Composto DU e 0 Composto DP de acordo com o Método LX: 11 À de rendimento^ o composto é um sal de monocloridrato. ^-RMN (CDCI3, 300 MHzÉ (o composto existe como uma mistura de dois rotámeros de amida a 23 °C com alguns protões associados que possuem ressonâncias distintasÉ: δ (ppmÉ 12,75 (s, 1HÉ, 7,66 (s ap., largo, 2HÉ, 7,38 (s ap., largo, 2HÉ, 4,76 (s, 2HÉ, 4,33-4,27 (m, 4HÉ, 3,62 (s, 2HÉ, 3,16 (t, J = 7,6 Hz, 1 H, rotámero únicoÉ, 3,02 (t, J = 7,6 Hz, 1 H, rotámero únicoÉ, 2,91 (s, 1,5H, rotámero ÚnicoÉ, 2,90-
2,80 (m, 2HÉ, 2,84 (s, 1,5H, rotámero únicoÉ, 2,80-2,65 (m, 2HÉ, 2,30-2,18 (m, 2HÉ, 2,18-2,06 (m, 2HÉ, 1,64 (qt ap. , J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H, ambos os rotámerosÉ, 1,24 (t, J = 6,8 Hz, 3HÉ, 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 1,5H, rotámero ÚnicoÉ, 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 1,5H, rotámero únicoÉ. LCMS-ESI%: calculado para C25H36N705: 514,3 (M%H%É+ Encontrado: 514,2 (M%H%É. Exemplo de Referência 85: Preparado pelo Método LXX:
Exemplo 85 0 Exemplo de Referência 85 foi obtido em 20 Ã de rendimento como um sólido branco na forma de um sal de monocloridrato. ‘H-RMN (CD30D, 300 MHzÉ (o composto existe como uma mistura de dois rotámeros de amida a 23 °C com alguns protões associados que possuem ressonâncias distintasÉ: δ (ppmÉ 7,62-7,53 (m, 2HÉ, 7,50-7,45 (m, 2HÉ, 5,50 (S, 2HÉ, 4,97 (s, 2HÉ, 4,40 (s, 2HÉ, 4,19 (s ap., 1H, rotámero únicoÉ, 4,15 (s ap., 1H, rotámero únicoÉ, 3,55-3,40 (m, 2HÉ, 3,40-3,25 (m, 2HÉ, 3,20 (s, 1,5H, rotámero únicoÉ, 3,09 (s, 1,5H, rotámero únicoÉ, 2,30-1,95 (m, 4HÉ, 1,69-1,65 (m, 2H, ambos os rotámerosÉ, 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 1,5 H, rotámero únicoÉ, 0,76 (t, J = 7,6 Hz, 1,5H, rotámero únicoÉ. LCMS-ESI%: calculado para C23H32N702: 438,3 (M%H%É+
Encontrado: 438,2 (M%H%É e 219,7 ( (M%2H%É/2É.
Composto 86: Preparado pelo Método LXII:
DW 0 Composto DW foi preparado em 38 À de rendimento como um sal monocloridrato. RMN (CDC13, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 12,63 (s, 1HÉ, 7,75-7,30 (m, 4HÉ, 5,24-5,06 (m, 2HÉ, 4,79 (s, 2HÉ, 4,32-4,16 (m, 5HÉ, 3,66-3,35 (m, 4HÉ, 3,34 (s, 3HÉ, 2,85-2,70 (m, 2HÉ, 2,30-2,20 (m, 2HÉ, 2,20-2,10 (m, 2HÉ, 1,34-1,20 (m, 6HÉ. LCMS-ESI%: calculado para Cs^sNsOg: 503,3 (M%H%É+ Encontrado: 503,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 87: Preparado pelo Método LXI:
Exemplo 87 0 Exemplo de Referência 87 foi obtido em 43 À de rendimento como um sal dicloridrato. λΐΙ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,56 (s, 1 HÉ, 7,54-7,50 (m, 3HÉ, 5,38-5,30 (m, 1 HÉ, 4,94 (s, 2HÉ, 4,39 (s, 2HÉ, 4,17 (s, 2HÉ, 3,60- 3,48 (m, 4HÉ, 3,34 (s, 3HÉ, 3,26-3,17 (m, 2HÉ, 2,22-2,12 (m, 2HÉ, 2,11-1,99 (m, 2HÉ, 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C22H3iN603 : 427,2 (M%H'°É+ Encontrado: 427,2 (M%H%É, 214,2 ((M%2H%É/2É.
Exemplo de Referência 88: Preparado pelo Método LXI:
Exemplo 88 0 Exemplo de Referência 88 foi obtido em 18 À de rendimento como um sal dicloridrato. 1H RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,54 (s, 1 HÉ, 7,53-7,50 (m, 3HÉ, 5,37-5,29 (m, 1 HÉ, 4,94 (s, 2HÉ, 4,39 (s, 2HÉ, 4,14 (s, 2HÉ, 3,58- 3,45 (m, 4HÉ, 3,34 (s, 3HÉ, 3,22-3,18 (m, 2HÉ, 2,27-1,96 (m, 4HÉ, 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C22H31N6O3: 427,2 (M%H%É+ Encontrado: 427,2 (M%H%É, 214,2 ((M%2H%É/2É.
Composto DX: Preparado pelo Método LX1II:
DX O Composto DX foi preparado em 54 À de rendimento como um sal monocloridrato. ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 2HÉ, 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 2HÉ, 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 2HÉ, 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 2HÉ, 4,91 (s, 2HÉ, 4,48 (t, J = 4,4 Hz, 2HÉ, 4,44 (s, 2HÉ, 4,30 (s, 2HÉ, 4,23 (q, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 3,65 (t, J = 4,4 Hz, 2HÉ, 3,60- 3,48 (m, 2HÉ, 3,35 (s, 3HÉ, 3,30-3,17 (m, 2HÉ, 2,25-2,15 (m, 2HÉ, 2,10-1, 99 (m, 2HÉ, 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI% : calculado para C29H37N606: 565,3 (M%H%E+ Encontrado: 565,1 (M%H%É.
Composto DY: Preparado pelo Método LXIIX:
DY 0 Composto DY foi preparado em 75 À de rendimento como um sal monocloridrato. RMN (CDC13, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 12,76 (s, largo, 1HÉ, 8,85 (s, largo, 1HÉ, 8,21 (s, largo, 1HÉ, 8,07 (s, 1 HÉ, 7,72-7,40 (m, 5HÉ, 7,40-7,33 (m, 2HÉ, 4,80 (s, 2HÉ, 4,37-4,10 (m, 6HÉ, 3,73-3,59 (m, 2HÉ, 2,94- 2,79 (m, 2HÉ, 2,30-2,15 (m, 2HÉ, 2,14-1,96 (m, 2HÉ, 1,75- 1,62 (m, 2HÉ, 1,43-1,30 (m, 2HÉ, 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ, 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C30H39N6O5: 563,3 (M%H%É+ Encontrado: 563,3 (M%H%É.
CompOStO DZ : naln
T.YTTT ;
DZ 0 Composto DZ foi preparado em 54 À de rendimento como um sal monocloridrato. LH RMN (CD30D, 3 00 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 2HÉ, 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 2HÉ, 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 2HÉ, 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 2HÉ, 4,94 (s, 2HÉ, 4,43 (s, 2HÉ, 4,39 (t, J = 6,7 Hz, 2HÉ, 4,35 (s, 2HÉ, 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2HÉ, 3,58-3,48 (m, 2HÉ, 3,30-3,16 (m, 2HÉ, 2,25-2,10 (m, 2ΗΞ, 2,10-1,96 (m, 2HÉ, 1,71 (tt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2HÉ, 1,45 (qt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2HÉ, 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ, 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3HÉ. LCMS- ESI%: calculado para C30H39N6O5: 563,3 (M%H%É+ Encontrado: 563,2 (M%H%E.
Exemplo de Referência 89: Preparado pelo Método LXV:
Exemplo 89 O Exemplo de Referência 89 foi obtido em 35 À de rendimento como um sal monocloridrato. 1H RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,55-7,38 (m, 4HÉ, 5,58 (s, 2HÉ, 4,73 (s,
2HÉ, 4,31 (t, J = 7,6 Hz, 2HÉ, 3,72-3,59 (m, 2HÉ, 3,42-3,30 (m, 2HÉ, 2,32-2,20 (m, 2HÉ, 2,20-2,02 (m, 2HÉ, 1,71 (tt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2HÉ, 1,42 (qt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2HÉ, 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C22H29N603: 425,2 (M%H%É+ Encontrado: 425,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 90: Preparado pelo Método LXV:
Exemplo 90 O Exemplo de Referência 90 foi obtido em 14 À de rendimento como um sal monocloridrato. ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,70-7,40 (m, 4HÉ, 4,36 (q, J = 7,6, 2HÉ, 3,60-3,20 (m, 4HÉ, 2,25-1,95 (m, 4HÉ, 1,60-1,20 (m, 4HÉ, 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 2HÉ+ outras ressonâncias eram muito largas ou pouco resolvidas para serem marcadas definitivamente. LCMS-ESI5: calculado para C22H30N7O2: 424,2 (M%H%É+ Encontrado: 424,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 91: Preparado pelo Método LXV:
Exemplo 91 0 Exemplo de Referência 91 foi obtido em 80 À de rendimento como um sal monocloridrato. 1H RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,60-7,35 (m, 4HÉ, 5,52 (s, 2HÉ, 4,40-4,36 (m, 2HÉ, 4,34 (s, 2HÉ, 3,69-3,65 (m, 2HÉ, 3,60-3,23 (m, 4HÉ, 3,38 (S, 3HÉ, 2,30-2,20 (m, 2HÉ, 2,20-2,10 (m, 2HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C2iH27N604: 427,2 (M%H%É+
Encontrado: 427,2 (M%H%Ê.
Exemplo de Referência 92: Preparado pelo Método LXV
Exemplo 92 0 Exemplo de Referência 92 foi obtido em 9 Ã de rendimento como um sal monocloridrato. Para alcançar a conversão completa, 100 equivalentes extras de Mn02 foram implementados. RMN (CD30D, 300 MHzÉ (o composto existe como uma mistura de dois rotámeros de amida a 23 °C com alguns protões associados que possuem ressonâncias distintasÉ: δ (ppmÉ 7,60-7,40 (m, 4HÉ, 5,52 (s, 2HÉ, 4,38 (s, 2HÉ, 3,80-3,25 (m, 6HÉ, 3,08 (s, 1,5H, rotãmero únicoÉ, 2,93 (s, 1,5H, rotãmero ÚnicoÉ, 2,25-2,10 (m, 2HÉ, 2,ΙΟ Ι, 95 (m, 2HÉ, 1,47 (t ap., J = 8,4 Hz, 1H, rotãmero únicoÉ, 1,05 (t ap., J = 8,4 Hz, 1H, rotãmero únicoÉ, 0,98-0,86 (m, 1,5H, rotãmero únicoÉ, 0,85-0,78 (m, 1,5H, rotãmero únicoÉ. LCMS-ESI%: calculado para C23H30N7O3: 452,2 (M%H%É+
Encontrado: 452,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 93: Preparado pelo Método LXV
Exemplo 93 O Exemplo de Referência 93 foi obtido em 16 À de rendimento como um sal de monocloridrato. Para alcançar a conversão completa, 100 equivalentes extras de Mn02 foram implementados. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHzÉ (o composto existe como uma mistura de dois rotámeros de amida a 23 °C com alguns protões associados que possuem ressonâncias distintasÉ: δ (ppmÉ 7,60-7,40 (m, 4ΗΞ, 5,52 (s, 2HÉ, 4,34 (s, 2HÉ, 3,80-3,25 (m, 6HÉ, 3,05 (s, 1,5H, rotãmero ÚnicoÉ, 2,88 (s, 1,5H, rotãmero ÚnicoÉ, 2,21-2,10 (m, 2HÉ, 2,ΙΟ Ι, 96 (m, 2HÉ, 1,47 (t ap., J = 8,4 Hz, 1H, rotãmero únicoÉ, 0,95 (t ap., J = 8,4 Hz, 1H, rotãmero únicoÉ, 0,92-0,86 (m, 1,5H, rotãmero únicoÉ, 0,82-0,70 (m, 1,5H, rotãmero únicoÉ. LCMS-ESI%: calculado para C23H30N7O3: 452,2 (M%H%É+
Encontrado: 452,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 94: Preparado pelo Método LXI
Exemplo 94 0 Exemplo de Referência 94 foi obtido em 87 À de rendimento como um sal dicloridrato. ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ (pprnÉ 7,89 (s, 1HÉ, 7,79-7,70 (m, 3HÉ, 7,61-7,43 (m, 4HÉ, 4,96 (s, 2HÉ, 4,61 (t, J = 4,7, 2HÉ, 4,47 (s, 2HÉ, 4,16 (s, 2HÉ, 3,73 (t, J = 4,7 Hz, 2HÉ, 3,60-3,43 (m, 2HÉ, 3,38 (S, 3HÉ, 3,30-3,18 (m, 2HÉ, 2,25-2,13 (m, 2HÉ, 2,11- 1,96 (m, 2HÉ. LCMS- ESI%: calculado para C27H33N603: 489,3 (M%H%É+ Encontrado: 489,2 (M%H%É, 245,2 ( (M%2H%É/2É.
Exemplo de Referência 95: Preparado pelo Método LXV
Exemplo 95 0 Exemplo de Referência 95 foi obtido em 97 À de rendimento como um sal monocloridrato. RMN (CD30D, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,80-7,46 (m, 8HÉ, 5,53 (s, 2HÉ, 4,46 (t, J = 4,5 Hz, 2HÉ, 4,45 (s, 2HÉ, 3,68 (t, J = 4,5 Hz, 2HÉ, 3,58-3,42 (m, 2HÉ, 3,36 (s, 3HÉ, 3,35-3,21 (m, 2HÉ, 2,28-2,10 (m, 2HÉ, 2,10-1,99 (m, 2HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C27H31N604: 503,2 (M%H%É+ Encontrado: 503,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 96: Preparado pelo Método LXI
Exemplo 96 0 Exemplo de Referência 96 foi obtido em 87 À de rendimento como um sal dicloridrato. LH RMN (CD3OD, 3 00 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,89 (s, 1HÉ, 7,76-7,70 (m, 3HÉ, 7,61-7,44 (m, 4HÉ, 4,97 (s, 2HÉ, 4,49 (t, J = 7,6 Hz, 2HÉ, 4,47 (s, 2HÉ, 4,17 (s, 2HÉ, 3,58-3,51 (m, 2HÉ, 3,31-3,19 (m, 2HÉ, 2,23-2,11 (m, 2HÉ, 2,10-1,99 (m, 2HÉ, 1,77 (tt, J = 7,6 Hz,
7,6 Hz, 2HÉ, 1,48 (qt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2HÉ, 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para CssHasNgOs: 487,3 (M%H%É+ Encontrado: 487,2 (M%H%É e 244,2 ( (M%2H%É/2É.
Exemplo de Referência 97: Preparado pelo Método LXV
Exemplo 97 0 Exemplo de Referência 97 foi obtido em 21 À de rendimento como um sal monocloridrato. ]'H RMN (CD30D, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,80-7,43 (m, 8HÉ, 5,54 (s, 2HÉ, 4,45 (s, 2HÉ, 4,32 (t, J = 7,6 Hz, 2HÉ, 3,58-3,47 (m, 2HÉ, 3,45-3,38 (m, 2HÉ, 2,21-1,87 (m, 4HÉ, 1,76 (tt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2HÉ, 1,47 (qt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2HÉ, 0,95 (t, J = 7,6
Hz, 3HÉ. LCMS- ESI%: calculado para C28H33N603: 501,3 (M%H%É+ Encontrado: 501,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 98: Preparado pelo Método LXI
Exemplo 98 0 Exemplo de Referência 98 foi obtido em rendimento quantitativo como um sal dicloridrato. 1H RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 2HÉ, 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 2ΗΞ, 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 2HÉ, 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 2HÉ, 4,97 (s, 2HÉ, 4,62 (t, J = 4,4 Hz, 2HÉ, 4,45 (s, 2HÉ, 4,18 (S, 2HÉ, 3,72 (t, J = 4,4 Hz, 2HÉ, 3,58-3,49 (m, 2HÉ, 3,38 (S, 3HÉ, 3,30-3,17 (m, 2HÉ, 2,26-2,12 (m, 2HÉ, 2,11- 1,99 (m, 2HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C27H33N603: 489,3 (M%H%É+ Encontrado: 489,1 (M%H%É e 245,2 ( (M%2H%É/2É.
Exemplo de Referência 99: Preparado pelo Método LXV
Exemplo 99 0 Exemplo de Referência 99 foi obtido em 20 À de rendimento como um sal monocloridrato. ΧΗ RMN (CD30D, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 2HÉ, 7,62-7,50 (m, 6HÉ, 5,53 (S, 2HÉ, 4,43 (t, J = 4,4 Hz, 2HÉ, 4,42 (s, 2HÉ, 3,66 (t, J = 4,4 Hz, 2HÉ, 3,58-3,44 (m, 2HÉ, 3,42-3,30 (m, 2HÉ,
2,25-2,10 (m, 2HÉ, 2,10-1,99 (m, 2HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C27H31N604: 503,2 (M%H%É+ Encontrado: 503,1 (M%H%É. Exemplo de Referência 100: Preparado pelo Método LXI
Exemplo 100 O Exemplo de Referência 100 foi obtido em 86 À de rendimento como um sal dicloridrato. 1H RMN (CD30D, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 2HÉ, 7,70 (d, J = 7,8
Hz, 2HÉ, 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 2HÉ, 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 2HÉ, 4,96 (s, 2HÉ, 4,49 (t, J = 7,6 Hz, 2HÉ, 4,44 (s, 2HÉ, 4,18 (s, 2HÉ, 3,60-3,50 (m, 2HÉ, 3,27-3,19 (m, 2HÉ, 2,22- 2,10 (m, 2HÉ, 2,09-1,96 (m, 2HÉ, 1,76 (tt, J = 7,6 Hz, 7,6
Hz, 2HÉ, 1,46 (qt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2HÉ, 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C28H35N602: 487,3 (M%H%É+ Encontrado: 487,1 (M%H%É e 244,2 ( (M%2H%É/2É.
Exemplo de Referência 101: Preparado pelo Método LXV
Exemplo 101 O Exemplo de Referência 101 foi obtido em 23 À de rendimento como um sal monocloridrato. 1H RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 2HÉ, 7,62-7,50 (m, 6HÉ, 5,54 (s, 2HÉ, 4,42 (s, 2HÉ, 4,29 (t, J = 7,6 Hz, 2HÉ, 3,56- 3,41 (m, 2HÉ, 3,38-3,26 (m, 2HÉ, 2,27-2,10 (m, 2HÉ, 2,09- 1,96 (m, 2HÉ, 1,69 (tt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2ΗΞ, 1,45 (qt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2HÉ, 0, 96 (t, J = 7,6 Hz, 3HÉ. LCMS- ESI%: calculado para C28H33N603: 501,3 (M%H%É+ Encontrado: 503,1 (M%H%É.
Composto EA: Preparado pelo Método I
EA 0 Composto EA foi feito usando THF a 23 °C com um tempo de reação de 2 h. A reação foi extinta com água e cromatografada numa coluna de sílica ISCO (eluente 0—>40 % B+ A = DCM+ 33= MeOH/DCM 1:4É. 0 Produto EA foi obtido como uma base livre: δ (ppmÉ 7,74-7,73- (d, J=5,1 Hz, 1 HÉ, 7,69-7,65 (m, 2HÉ, 7,53-7,48 (m, 1 HÉ, 3,81-3,55 (m, 2HÉ, 2,96-2,88 (m, 1HÉ, 2,59-2,56 (m, 1HÉ, 1,99-1,89 (m, 1HÉ, 1,82-1,73, (m, 1HÉ, 1,35-1,26 (m, 2HÉ, 0,92-0,90 (d, J = 14,4 Hz, 6HÉ. LCMS-ESI%: calculado para Ci4H19N2: 215,3 (M%H%É+ Encontrado: 215,1 (M%H%É.
Composto EB: Preparado pelo Método III
EB 0 Composto EB foi sintetizado em THF ao longo de um intervalo de tempo de reação de 100 h. 0 material bruto foi levado adiante sem purificação adicional, e foi obtido como uma base livre. LCMS-ESI%: calculado para C14H23N2: 219,3 (M%H%É4· Encontrado: 219,2 (M%H%É.
Composto EC: Preparado pelo Método IV
EC 0 Composto EC foi sintetizado ao longo de um intervalo de tempo de reação de 3 h e extinto com água. Após cromatografia numa coluna de sílica ISCO (eluente: 0—»40 % B ao longo de 15 min+ A = D CM, B = MeOH/DCM 1: 4É, EC foi obtido como uma base livre. RMN (DMSO-d6, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,26-7,12 (m, 4HÉ, 4,12-4,05 (m, 2HÉ, 3,78-3,74 (d, J = 20,0 Hz, 1HÉ, 3,68 (s, 2HÉ, 3,62 (s, largo, 1 HÉ, 3,47-3,42 (d, J = 14,0 Hz, 1 HÉ, 3,27-3,26 (d, J = 3,6 Hz, 2HÉ, 2,96-2,90 (m, 1HÉ, 1,98-1,89 (m, 2HÉ, 1,79-1,72 (m, 1HÉ, 1,34-1,24 (m, 2HÉ, 1,20-1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ, 0,94-0,90 (m, 6HÉ. LCMS-ESI0: calculado para C13H29N2O2: 305,4 (MH SÉ+ Encontrado: 305,2 (MH fÉ .
Composto ED: Preparado pelo Método LXVI
ED 0 Composto ED foi preparado usando um intervalo de tempo de reação de 3,5 h. 0 produto foi submetido a cromatograf ia numa coluna de sílica de ISCO de 12 gramas (eluente: 0—»3 0 % B se elevando ao longo de 5 min. A = DCM+ B = MeOH/DCM 1:4É. ED foi obtido como uma base livre. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,97 (s, largo, 2HÉ, 7,26-7,09 (m, 4HÉ, 4,67 (s, 2HÉ, 4,10-4,06 (m, 6HÉ, 3,76-3,71 (d, J = 14,1 Hz, 1 HÉ, 3,61 (s, 1 HÉ, 3,44-3,39 (d, J=14,l
Hz, 1 HÉ, 2,87 (s, largo, 1HÉ, 1,94-1,88 (m, 1HÉ, 1,70 (s, largo, 1HÉ, 1,6-1,51 (m, 2HÉ, 1,37-1,14 (m, 7HÉ, 0,90-0,84 (m, 9HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C26H39N605: 514,6 (M%H%É+
Encontrado: 515,3 (M%H%É.
Exemplo de Referência 102: Preparado pelo Método XIV
Exemplo 102 O Exemplo de Referência 102 foi sintetizado ao longo de um intervalo de tempo de reação de 2 h. O Exemplo de Referência 102 foi obtido como uma base livre. 1H RMN (DMSO d6, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 11,06 (s, largo, 1 HÉ, 10,60 (s, largo, 1 HÉ, 10,29 (s, largo, 1 HÉ, 7,76-7,71 (m, 4HÉ, 4,79 (s, 2HÉ, 4,31-4,17 (m, 4HÉ, 4,07-4,04 (d, J = 8,7 Hz, 2HÉ, 3,72 (m, 1HÉ, 3,61-3,50 (m, 1HÉ, 2,28-2,00 (m, largo, 3HÉ, 1,71-1,53 (m, 4HÉ, 1,36-1,16 (m, 7HÉ, 1,13-1,04 (m, 2HÉ, 0,85-0,80 (t, J = 7,6 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C24H35N6O2: 438,6 (M%H%É+ Encontrado: 439,3 (M%H%É.
Composto ΞΕ: Preparado pelo Método XXXVII
EE XH RMN (CDCI3, 300 MHzÉ δ (ppmÉ 7,48-7,45 (m, 2HÉ, 7,21 (d, 1 H, J = 8,1 HzÉ, 4,62 (s, 2HÉ, 3,67 (t, J = 5,8
Hz, 2HÉ, 2,87 (t, J = 5,5 Hz, 2HÉ, 1,50 (s, 9HÉ.
Composto EP: Preparado pelo Método XXXVIII
λΕ RMN (CD3OD, 300 ΜΗζΕ δ (ppmÉ 7,14-7,03 (m, 3HÉ, 4,74 (s, 2HÉ, 3,71 (s, 2HÉ, 3,57 (t, J = 5,7 Hz, 2HÉ, 2,78 (t, J = 5,8 Hz, 2HÉ, 1,48 (s, 9HÉ. LCMS-ESI%: calculado
para C15H23N2O2: 263,3 (M%H%É+ Encontrado: 262,9 (M%H%É. Composto EG: Preparado pelo Método XXXIX
XH RMN (CDCI3, 300 MHzÉ δ (ppmÉ 7,18-7,07 (m, 3HÉ, 4,56 (s, 2HÉ, 4,24-4,17 (m, 2HÉ, 3,81 (s, 2HÉ, 3,66-3,64 (m, 2HÉ, 3,43 (s, 2HÉ, 2,83 (t, 2H, J = 6,3 HzÉ, 1,50 (s, 9HÉ, 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ+ LCMS-ESI%: calculado para
Ci9H29N204 : 349,4 (M%H%É+ Encontrado: 349,0 (M%H%É.
Composto EH: Preparado pelo Método LXVI
λΕ RMN (CDCI3, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,30-7,06 (m, 3HÉ, 4,66 (s, 2HÉ, 4,54 (s, 2HÉ, 4,10-4,21 (m, 4ΗΞ, 4,032 (s, 2HÉ, 3,62-3,34 (m, 2HÉ, 2,79-2,81 (m, 2HÉ, 1,69-1,65 (m, 2HÉ, 1,50 (s, 9HÉ, 1,43-1,48 (m, 2HÉ, 1,22-1,28 (m, 3HÉ, 0,89-0,96 (m, 3HÉ+ LCMS-ESI%: calculado para CsgHsgNgOv: 559,6 (M%H%É+ Encontrado: 559,0 (M%H%É.
Exemplo de Referência 103: Preparado pelo Método XL
0 Exemplo de Referência 103 fn-i * U1 teito de acordo com Método XL. ‘H RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,26_7,22 (m, 3HÉ, 4,86 (s, 2HÊ 4,43-4.36 (m, 4HÉ, 4,05 (s, 2HÉ, 3,50 (t, J = 6,4 Hz, 2HÉ, 3,12 (t, J = 6,1 Hz> 2HÉ, i,78-l,70 {m, 2HÉ, 1,49-1,42 {m, 2HÉ, 0,95 (t, j „ 75 3Hg lCMS- ESI*: calculado para Ο20Ηϊ7Ν6θϊ: 383,4 (M%H*É+ Encontrado: 383,1 (M%H%É.
Exemplo de Referência 104: Preparado pelo Método XLI
0 Exemplo de Referencia 104 foi feito de acordo com Método XLI. lH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,32-7,24 (m, 3HÉ, 4,58-4,56 (m, 2HÉ, 4,38 (t, J = 6,5 Hz, 2HÉ, 4,26-4,24 (m, 2HÉ, 4,03 (s, 2HÉ, 3,79-3,71 (m, 2HÉ, 3,21-3,10 (m, 2HÉ, 1,80-1,68 (m, 2HÉ, 1,47-1,39 (m, 2HÉ, 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C22H3iN602 : 411,5 (M%H%É+
Encontrado: 411,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 105: Preparado pelo Método XLVIII
O Exemplo de Referência 105 foi feito de acordo com Método XLVIII. ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,29-7,26 (m, 3HÉ, 4,46-4,35 (m, 4HÉ, 4,02 (s, 2HÉ, 3,76-3,72 (m, 2HÉ, 3,23-3,21 (m, 2HÉ, 1,77-1,72 (m, 2HÉ, 1,47-1,44 (m, 8HÉ, 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ+ LCMS-ESI%: calculado para C23H33N6O2: 425,5 (M%H%É+ Encontrado: 425,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 106: Preparado pelo Método XLVIII
0 Exemplo de Referência 106 foi feito de acordo com Método XLVIII. XH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,30-7,26 (m, 3HÉ, 4,67-4,64 (m, 1 HÉ, 4,41-4,37 (m, 3HÉ, 4,04-4,02 (m, 2HÉ, 3,88-3,85 (m, 1HÉ, 3,43-3,41 (m, 1HÉ, 3,34-3,20 (m, 4HÉ, 1,76-1,72 (m, 2HÉ, 1,49-1,44 (m, 2HÉ, 1,24-1,20 (m, 1 HÉ, 0,99-0,94 (m, 3HÉ, 0,82 (t, J = 6 Hz, 2HÉ, 0,45 (m, 2HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C24H33N602: 437,2 (M%H%É+
Encontrado: 437,1 (M%H%É.
Esquema 90
Método XLIX: Composto PB. 2-(Piperidin-4-ilÉ-etanol, (520 mg, 4 mmolÉ foi dissolvido em DMF anidra (8 mlÉ e a este foi adicionado K2C03, e a mistura foi agitada sob N2 num banho de gelo. A esta foi adicionado cloroformato de benzilo (623 μΐ, 4,4 mmolÉ gota a gota. Foi permitido que a reação se aquecesse até temperatura ambiente e depois ela foi agitada por mais 90 minutos. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHC03 saturado (aquosoÉ (2XÉ, seguido de NaCl (aquosoÉ saturado. 0 extrato orgânico foi seco sobre Na2S04 anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado com cromatografia em sílica gel (EtOAc 20-80 Ã em hexanosÉ para gerar o Composto FB (0,99 g, 3,76 mmolÉ. XH RMN (CDC13, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,36 (m, 5HÉ, 5,13 (s, 2HÉ, 4,18 (bs, 2HÉ, 3,72 (m, 2HÉ, 2,79 (m, 2HÉ, 1,73-1,52 (m, 5HÉ, 1,27-1,18 (m, 3HÉ.
Esquema 91
Método XLX: Composto FC. O Composto FB (989 mg, 3,76 mmolÉ foi dissolvido em DMSO anidro (12 mlÉ e agitado sob N2 a 5 °C. Trietilamina (1,3 ml, 9,4 mmolÉ foi adicionada, seguida por complexo de trióxido de enxofre-piridina (1,5 g, 9,4 mmolÉ. A reação foi agitada a 0-5 °C durante 90 minutos. Gelo e EtOAc foram adicionados à reação, seguido de agitação por vários minutos. A camada orgânica foi colhida e lavada com NaHC03 saturado (aquosoÉ (2XÉ, seguido de NaCl (aquosoÉ saturado. 0 extrato orgânico foi seco sobre Na2S04 anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 óleo resultante foi dissolvido em acetonitrilo anidro (10 mlÉ e NMP (3 mlÉ. A este foi adicionado sal clorídrico de éster metílico de glicina (708 mg, 5,64 mmolÉ, seguido de agitação durante 15 minutos. NaBH(OAcÉ3 (1,59 g, 7,52 mmolÉ foi adicionado, e a reação foi agitada durante 16 horas. A seguir, Me OH foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 5 minutos. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHC03 saturado (aquosoÉ (2XÉ, seguido de NaCl (aquosoÉ saturado. 0 extrato orgânico foi seco sobre Na2S04 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado com cromatografia em sílica gel (MeOH 0-10 À em CH2C12É para gerar o Composto FC (142 mg, 0,43 mmolÉ.
Esquema 92
Método XLXI: Composto FD. 4,6-Dicloro-5-nitro-2- metiltiopirimidina (124 mg, 0,468 mmolÉ foi dissolvido em THF anidro (5 mlÉ e agitado sob N2 (gãsÉ num banho de gelo. Uma solução de 7 N NH3 em MeOH (73 μΐ, 0,51 mmolÉ em THF (500 μΙΕ foi adicionada gota a gota ao longo de 2-3 minutos. A reação foi agitada durante 60 minutos. Mais NH3 7 N em solução de MeOH (73 μΐ, 0,51 mmolÉ foi adicionado, e a mistura foi agitada por mais 60 minutos. Uma solução de FC (142 mg, 0,42 mmolÉ em THF anidro (0,5 mlÉ foi adicionada à reação. A DIPEA (89 μΐ, 0,51 mmolÉ foi adicionada. A mistura de reação foi então agitada durante 16 horas em temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com solução saturada de NaHC03 (aquosoÉ (2XÉ, seguida por NaCl (aquosoÉ saturado. 0 extrato orgânico foi seco sobre Na2S04 anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 produto foi purificado com cromatografia em sílica gel (EtOAc 20-50 % em hexanosÉ para gerar o Composto FD (150 mg, 0,29 mmolÉ. :LH RMN: (CDC13, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,36 (m, 5HÉ, 5,13 (s, 2HÉ, 4,12 (m, 4HÉ, 3,76 (s, 3HÉ, 3,41 (m, 2HÉ, 2,76 (m, 2HÉ, 2,42 (s, 3HÉ, 1,67 (m, 4HÉ, 1,45 (m, 1 HÉ, 1,20 (m, 2HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C23H3iN606S: 519,2 (M%H%É+ Encontrado: 519,0 (M%H%É.
Esquema 93
Método XLXII: Composto FE. 0 Composto FD (150 mg, 0,29 mmolÉ foi dissolvido em acetonitrilo anidro (10 mlÉ e agitado sob N2 (gásÉ num banho de gelo. Solução aquosa de ácido peracético 32 À (244 μΐ, 1,16 mmolÉ foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 2 horas. Solução saturada de Na2S203 (aquosoÉ foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 5 minutos. A mistura foi extraída com EtOAc. 0 extrato orgânico foi então lavado com solução de NaHC03 (aquosoÉ, seguida com NaCl (aquosoÉ saturado, seco sobre Na2S04 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi adicionado ao n-BuOH (5 mlÉ e TFA (90 μΐ, 1,16 mmolÉ e depois agitado a 100 °C durante 2-3 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em EtOAc e lavada com solução saturada de NaHC03 (aquosoÉ (2XÉ, seguida por NaCl (aquosoÉ saturado. 0 extrato orgânico foi seco sobre Na2S04 anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 produto foi purificado com cromatografia em sílica gel (EtOAc 20-50 À em hexanosÉ para gerar o Composto FE (108 mg, 0,20 mmolÉ. 1H RMN (CDC13, 300 MHzÉ: δ 7,36 (m, 5HÉ, 5,13 (s, 2HÉ, 4,22-4,10 (m, 6HÉ, 3,76 (S, 3HÉ, 3,40 (m, 2HÉ, 2,76 (m, 2HÉ, 1,71 (m, 6HÉ, 1,45 (m, 3HÉ, 1,20 (m, 2HÉ, 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C26H37N6O7: 54 5,3 (M%H%É+ Encontrado: 545,1 (M%H%É.
Esquema 94
Método XLXIII: Exemplo de Referência 107. 0 Composto
FE (108 mg, 0,20 mmolÉ foi dissolvido em THF (4 mlÉ e MeOH (15 mlÉ. A este foi adicionado Pd/C 10 À, e a reação foi agitada sob 1 atmosfera de H2 (gásÉ durante 16 horas. A reação foi filtrada reação através de Celite. A concentração sob pressão reduzida gerou o Exemplo de Referência 107 (60 mg, 0,17 mmolÉ. RMN: (CDC13, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 5,15 (s, 2HÉ, 3,97 (t, J = 6,9 Hz, 2HÉ, 3,75 (s, 2HÉ, 3,35 (m, 2HÉ, 2,76 (m, 2HÉ, 1,65-1,05 (m, 13HÉ, 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para Ci7H29N602: 34 9,2 (M%H%É+ Encontrado: 34 9,1 (M%H%É.
Esquema 95: Exemplo de Referência 108
Método XLXIV: Exemplo de Referência 108: O Exemplo de Referência 107 (20 mg, 0,057 mmolÉ foi dissolvido em DMF anidra (0,5 mlÉ. A este foram adicionados diisopropiletilamina, DIPEA, (15 μΐ, 0,086 mmolÉ e brometo de benzilo (8 μΐ, 0,068 mmolÉ. A reação foi agitada durante 16 horas. A reação foi purificada diretamente por HPLC preparativa em coluna Cl8 Phenomenex Gemini de 5 μ e eluída com um gradiente linear de acetonitrilo 5-100 Ã contendo TFA 0,1 À para gerar o Exemplo de Referência 108 (11,2 mg, 0,025 mmolÉ. ^ RMN: (CD3OD 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,50 (s, 5HÉ, 4,42 (t, J = 6,3 Hz, 2HÉ, 4,30 (s, 2HÉ, 4,20 (s, 2HÉ, 3,69 (m, 2HÉ, 3,51 (m, 2HÉ, 3,00 (m, 2HÉ, 2,03 (m, 2HÉ, 1,80-1,46 (m, 9HÉ, 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C24H35N602: 439,3 (M%H%É+ Encontrado: 439,2 (M%H%É.
Esquema 96:
Método XLXV: Composto FG: Partindo com (2-metilpiridina-5-ilÉ-metanol (5,07 gÉ em CH2C12 (50,0 mlÉ, 4 equivalentes de S0C12 (12,0 mlÉ foram adicionados a 23 °C. A mistura foi agitada durante a noite e foi então concentrada a vácuo, gerando o Composto FG como um sal de monocloridrato, que foi usado sem purificação. 1H RMN: (DMSO- d6/ 300 MHzÉ: δ 8,84 (s, 1 HÉ, 8,44 (d, J = 6,9 Hz, 1 HÉ, 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1 HÉ, 4,92 (s, 2HÉ, 2,1 (s, 3HÉ.
Esquema 97
Método XLXVI: Composto FH. Cloridrato de etil
glicinato (113 mgÉ foi misturado em DMF (3,0 mlÉ com K2C03 (270 mgÉ e com o cloreto de piridinilo bruto (FGÉ (110 mgÉ. A mistura foi aquecida até 40 °C e deixada em agitação durante a noite. A reação foi extinta pela adição de água e foi diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com uma solução 5 À de LiCI (3x5 mlÉ para remover DMF, seguido de uma lavagem com salmoura, e os extratos orgânicos foram secos com sulfato de sódio e concentrados a vácuo. A cromatografia em sílica usando CH2C12 e 20 À de MeOH/CH2Cl2 como eluente deu origem ao produto de aminoéster de piridilo desejado (55 mgÉ. XH RMN: (DMS0-d6/ 300 MHzÉ: δ 8,42 (s, 1 HÉ, 7,71-7,62 (m, 1HÉ, 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1HÉ, 5,03 (s, 2HÉ, 4,12-4,05 (m, 2HÉ, 3,73 (d, J = 11,7 Hz, 2HÉ, 2,45 (S, 3HÉ, 1,30 (t, J = 7 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para CAHi7N202: 208,26 (M%H%É+ Encontrado: 208,9 (M%H%É. Escmema 98
Método XLXVII: Composto FJ. 4,6-dicloro-5-nitro-2-metilmercaptopurina (1,0715 g, 4,502 mmolÉ foi dissolvida em 25 ml THF e arrefecida até 0 °C. NH3/MeOH foi adicionado (3,5 equivalentesÉ e a mistura foi agitada fria durante 1 h. Aminoéster (1,22 g, 4,37 mmolÉ foi então adicionado gota a gota como uma solução em 10 ml THF ao longo de 10-15 minutos, e foi permitido que a mistura resultante aquecesse até a temperatura ambiente. Após 3 h, a reação foi extinta com a adição de água, diluída com EtOAc, e o pH foi ajustado até = 8 usando K2C03 sólido. A mistura foi lavada com água, lavada com salmoura e depois seca com sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O produto bruto foi então submetido a cromatografia em sílica com um gradiente de CH2C12 e 20 % de MeOH/CH2Cl2 sobre 10-15 volumes de coluna. Algumas vezes são obtidos produtos das misturas de 6-cloropirimidina e 6-aminopirimidina (1,02 gÉ e são sequencialmente tratados com excesso de NH3 em MeOH em THF ao longo de 45 minutos em temperatura ambiente e cromatografados novamente como acima para gerar o produto puro 6-aminopirimidina (716 mgÉ. LCMS-ESI0: calculado para C16H21N304S: 392,43 (MS fiÉ+ Encontrado: 393,0 (MS fiÉ.
Esquema 99:
Metoao xlxviii: composto fk. a uma solução do suiieto FJ (3,68 g, 8,00 tnmolE em EtOH (4 0 mlÉ a 0 °C, foram adicionados dihidrato de tungstato de sódio (792 mg, 2,40 mmolÉ, ácido acético (4,6 ml, 80 mmolÉ e peróxido de hidrogénio (3,4 ml, aproximadamente 40 mmol, 35 À p/p em H20É sequencialmente. Após 3 h, mais ácido acético (4,6 mlÉ e peróxido de hidrogénio (3,4 mlÉ foram adicionados. A reação foi mantida a 0 °C durante 16 h. Uma solução saturada de Na2S03 (50 mlÉ foi adicionada cuidadosamente enquanto a 0 °C, seguida por CH2C12 (75 mlÉ. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (4 x 50 mlÉ. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgS04, filtradas e concentradas sob vácuo para gerar FK, que foi usado sem purificação adicional. LCMS-ESI%: calculado para sulfóxido Ci6H20N6O5S : 408,43 (M%H%É+
Encontrado: 409,0 (M%H%É. LCMS-ESI%: calculado para sulfona Ci6H2iN606S : 424,43 (M%H%É+ Encontrado: 425,1 (M%H%É.
Esouema 100:
Método XLXIX: Composto FL. A uma solução de sulfona FK (1,0 g, 2,0 mmolÉ em 2-pentanol racémico (10 mlÉ, foi adicionado TFA (470 μΐ, 6,1 mmolÉ. A reação foi agitada a 100 °C durante 1 h. A mistura de reação foi deitada sobre uma solução saturada de NaHC03 (20 mlÉ e CH2C12 (30 mlÉ. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (30 mlÉ. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgS04, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação foi efetuada por cromatograf ia em sílica gel (1 g de substrato/10 g de Si02É (2-15 À de MeOH/CH2Cl2É. LCMS-ESI%: calculado para C2oH29N605: 432,47 (M%H%É+ Encontrado: 433,1 (M%H%É.
Esquema 101:
Método XLXX: Exemplo de Referência 109. A uma solução de composto nitro (730 mg, 1,5 mmolÉ em MeOH (10 mlÉ, foi adicionado um níquel de Raney (aproximadamente 200 μΐ, caldo em H20É. 0 recipiente de reação recebeu um jato de H2 e depois foi agitado sob uma atmosfera de H2 durante 1,5 h. A mistura foi filtrada através de celite com CH2C12 e MeOH (1:1É. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo e deixado no liofilizador durante a noite. 0 produto do título foi obtido como uma base livre. LH RMN (DMS0-d6, 300 MHzÉ: δ 9,66 (s, largo, 0,78HÉ, 8,40 (s, 1 HÉ, 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1 HÉ, 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1 HÉ, 6,18 (s, largo, 1,5HÉ, 5,60-5,56 (m, largo, 0,78HÉ, 4,96-4,85 (m, 1 HÉ, 4,61 (s, 2HÉ, 3,82 (s, 2HÉ, 2,42 (s, 3HÉ, 1,53-1,04 (m, 7HÉ, 0,83 (t, J = 7 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para CisHssNgOs: 3 56,42 (M%H%É+ Encontrado: 356,9 (M%H%É.
Esquema 102: Preparado Via o Método XLXV:
ΧΗ RMN (DMS0-d6, 300 MHzÉ: δ 8,84 (s, 1HÉ, 8,17 (d, J=8,1 Hz, 1HÉ, 7,94 (d, J=8,4 Hz, 1 HE, 4,82 (s, 2HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C7H6C1F3N 195,57 (M % H%E+
Encontrado: durante 35C1 195,9 (M % H%E e 37C1 197,9 (M % H%E.
Esquema 103: Preparado Via o Método XLXVI:
19F RMN (DMSO-ds, 282 ΜΗζΕ: δ -66,69. XH RMN (DMSO-ds, 300 MHzÉ: 8,69 (s, 1 HE, 8,02 (dd, J=7,8 Hz, 1 HE, 7,85 (d, J=7,8 Hz, 1 HE, 4,08 (d, 2HÉ, 3,85 (s, 2HÉ, 2,82 (bs, 1 HE, 1,15-1,19 (t, J = 7 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para
ChHi3F3N202 262,23 (M % H%É+ encontrado: 262,9 (Μ + H+) . Esquema 104:
Método XLXXI: Composto FM. 0 Composto FT (6,5 mg, 0,025 mmolÉ foi dissolvido em THF (1 mlÉ e a este foi adicionado BM (9,6 mg, 0,025 mmolÉ. A seguir, trietilamina (10 μΐ, 0,075 mmolÉ foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 12 horas. A mistura foi adicionada ao EtOAc e lavada com solução saturada de MaHC03 (aquosoÉ seguido de NaCl (aquosoÉ saturado. 0 extrato orgânico foi seco sobre Na2S04 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. 0 produto foi então purificado por HPLC preparativa em coluna Cl 8 Phenomenex Gemini de 5 μ e eluído com um gradiente linear de 25-100 À de acetonitrilo contendo TFA 0,1 À. LCMS-ESI%: calculado para C19H24F3N6O5: 472,42 (M%H%É+
Encontrado: 473,1 (M%H%É.
Composto FAB: Preparado pelo Método XLXXI
0 Composto FAB foi feito a partir de éster etílico de N-[3-(terc-butoxilcarbonilaminoÉpropil]glicina comercial de acordo com o Método XLXXL. A uma solução agitada de tosilato (BMÉ (648,6 mgÉ em 30 ml de THF, foi adicionado éster etílico de N-3-(terc-butoxilcarbonilaminoÉpropil] glicina (475 mgÉ, e a solução resultante ficou amarela em segundos. Et3N (500 μΙΕ foi adicionado, e a mistura foi agitada durante a noite a 23 °C. Após extinção com água, a mistura foi diluída 100 % com EtOAc e dividida com solução saturada de salmoura. A camada orgânica foi colhida, seca com sulfato de sódio e concentrada a vácuo. Após cromatografia em sílica gel (eluente: D CM MeOH/DCM 1: 4É, FAB puro foi obtido como uma base livre (852 mgÉ em 98 % de rendimento. RMN (DMSO d6, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ: 7,98 (s, braod, 2HÉ+ 6,79 (m, largo, 1HÉ+ 4,18-4,06 (m, 6HÉ+ 3,29 (m, 2HÉ+ 2,93-2,85 (m, 2HÉ+ 1,79-1,70 (m, 2HÉ+ 1,66-1,57 (m, 2HÉ+ 1,42-1,32 (m, 11 HÉ+ 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ+ 0,90 (t, J = 7,6 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI0: calculado para C2oH35N607 : 471,52 (mH SÉ+ Encontrado: 471,1 (mH SÉ.
Esquema 105:
Método XLXXII: Composto FO. 0 substrato FAB (400 mgÉ foi dissolvido em DCM (25 mlÉ e arrefecido até 0 °C. TFA (2 mlÉ foi adicionado. Após uma hora a 0 °C, o progresso das reações foi observado como sendo lento+ mais TFA (1 mlÉ foi adicionado, e a mistura continuou a ser agitada no banho gelado sem adição de gelo adicional. Em 2 h, observou-se que a temperatura era de 5,8 °C, e a mistura estava em 60:40 (produto:material de partidaÉ. 0 banho gelado foi removido e deixou-se a mistura aquecer gradualmente até 23 °C. Após aproximadamente 7,5 h, a reação tinha progredido até 95 % completa, de acordo com HPLC. Água foi adicionada, e a mistura foi agitada a 23 °C durante a noite. A mistura foi neutralizada até pH = 8 com NaHC03 saturado, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada até um xarope. O material bruto não foi purificado. LCMS-ESI+: calculado para C15H27N605: 371,4 (M+H+ÉB Encontrado: 371,1 (M+ÍE.
Escruema 106:
Método XLXXIII: Composto FP. O Composto FO (forma de base livreÉ (200 mgÉ foi dissolvido em EtOH e tratado com benzaldeído (65 μΙΕ, DIPEA (100 μΙΕ e 1 gota de HOAc, de modo que a mistura estava num pH de aproximadamente 5,8. Após poucos minutos de agitação, NaHB(OAcÉ3 (344 mg, 3 equivalentes com base em FO puroÉ foi adicionada, e a mistura agitada a 23 °C durante a noite. Após diluição com um volume de EtOAc em relação ao EtOH usado previamente, a mistura foi lavada com água, seguida por salmoura saturada. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. Cromatografia instantânea deu origem consistentemente às misturas de material de partida não reagido, produto desejado e um produto de aminação redutiva dupla. Desta forma, várias rodadas de coluna cromatografia em sílica gel por gravidade usando MeOH 5 À em DCM foram necessárias para obter pequenas quantidades de produto desejado FP purificado como uma base livre (77,1 mgÉ. LCMS-ESIh: calculado para C22H32N605: 4 61,53 (MS SÊ+ Encontrado: 461,2 (MS SÉ.
Esquema 107:
Método XLXXIV: Composto FQ. Â solução agitada da benzilo amina FP (47 mgÉ em DMF (3 mlÉ, foi adicionado ácido 2-(4-metilpiperazin-l-ilÉacético (21 mgÉ, seguido de HATU (51,3 mgÉ. A mistura foi agitada por poucos minutos. DIPEA (100 μΙΕ foi então adicionado, e a mistura resultante foi agitada a 23 °C. Após 45 minutos, observou-se que o material de partida estava consumido de acordo com análise por HPLC, e a reação foi extinta com água e diluída com EtOAc (30 mlÉ. A mistura foi lavada com LiCl aquoso 5 S w/v (3 x 20 mlÉ, e depois lavada com salmoura saturada. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e filtrada. Após concentração in vácuo, o produto bruto foi submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel ISCO (eluente: 0—>20 13 B aumentando ao longo de 20 minutos: A = DCM e solvente B = MeOH/DCM 1:4É para dar origem ao produto desejado FQ (60 mgÉ como uma base livre. RMN (MeOH-d4, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 7,36-7,23 (m, 5HÉ+ 4,71-4,36 (m, 2HÉ+ 4,28-4,10 (m, 6HÉ+ 4,01 (s, 1 HÉ+ 3,50-3,47 (m, 2HÉ+ 3,38- 3,17 (m, 4HÉ+ 2,59 (s ap. , largo, 8HÉ+ 2,43-2,36 (m, 3HÉ+ 2,10-1,78 (m, 2HÉ+ 1,69 (m, largo, 2HÉ, 1,48-1,38 (m,
largo, 2HÊ, 1,31-1,22 (t, J - 7,0 Hz, 3HÉ, 0,99-0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI*: calculado para C29H45N8O6: 601,71 (M%H%É+ Encontrado: 602,3 (M%H%É.
Esquema 108: Exemplo de Referência 110: Método XLXX:
O Exemplo de Referência 110 foi preparado de acordo com o Método XLXX. HPLC preparativa foi utilizada para isolar o Exemplo de Referência 110 desejado como uma base livre (eluente: gradiente de CH3CN/H2OÉ. ΧΗ RMN (DMSO-d6, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 9,64-9,62 (d, largo, J= 6,9 Hz, 1 HÉ, 7,72-7,64 (m, largo, 1HÉ, 7,36-7,15 (m, 5HÉ+ 6,12 (s, 2HÉ, 4,67 (s, 1HÉ+ 4,51 (d, J = 49,8 Hz, 2HÉ, 4,04-3,87 (m, 4HÉ, 3,50-3,23 (m, 2HÉ, 3,12 (s, 2HÉ, 2,37-2,27, (d, largo, J = 30,3 Hz, 8HÉ, 2,13 (s, 3HÉ+ 1,85 (m, 2HÉ+ 1,75-1,50 (m, largo, 4HÉ, 1,36-1,14 (m, 2HÉ, 0,89-0,80 (t, J = 7,6 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para α27Η4ΐΝ803: 525,74 (M%H%É+
Encontrado: 525,3 (M%H%É.
Esquema 109: Preparado Via o Método XLXIX
A mistura de sulfóxido/sulfona (FKÉ foi avançada com o Método XLXIX para instalar a cadeia lateral de (SÉ-(%É-2-pentanol. LCMS-ESI+: calculado para C19H27N6O5: 418,45 (M+H+) ; Encontrado: 419,1 (M+H+) .
Esquema 110: Exemplo de Referência 111, Método XLXX
0 Método XLXX foi usado para produzir o produto final. XH RMN (DMSO-dg, 300 MHzÉ: δ 9,67 (s, 1 HÉ, 8,42 (s, 1 HÉ, 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1 HÉ, 7,20 (d J = 7,8 Hz, 1 HÉ, 6,22 (s, largo, 2HÉ, 4,62 (s, 2HÉ, 4,10-4,06 (m, 2HÉ, 3,83 (s, 2HÉ, 2,43 (s, 3HÉ, 1,63-1,53 (m, 2HÉ, 1,40-1,30 (m, 2HÉ, 0,88 (t, J = 7 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para Ci7H23N602: 342,4 (M%H%É+ Encontrado: 343,2 (M%H%É.
Esquema 111
Método XLXXV: Exemplo de Referência 112. Uma solução do Exemplo 111 (10,0 mgÉ em DMSO (2,9 mlÉ foi tratada com H20 (750 μΙΕ, seguida por Mn02 (85 À, ativado, de Sigma
AldrichÉ (126 mgÉ a 23 °C. Após 5 h, a reação foi filtrada através de um cartucho de filtro de Teflon de 0,45 micron. 0 filtrado foi carregado diretamente numa coluna Teledyne Isco "gold" de 5,5 gramas e submetido a cromatografia flash (eluente: HC1 aquoso a 0,05 À p/v/CH3CN 95:5—»0:100É, gerando o Exemplo de Referência 112 (4,7 mg, 41 À de rendimentoÉ como um sólido branco em forma de monocloridrato. 1Ή RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 8,80 (s, 1HÉ, 8,57 (d, J = 8,2 Hz, 1HÉ, 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 1 HÉ, 5,59 (S, 2HÉ, 4,33 (t, J = 7,6 Hz, 2HÉ, 2,76 (s, 3HÉ, 1,73 (tt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2HÉ, 1,46 (qt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2HÉ, 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3HÉ. LCM5-ESI%: calculado para Ci7H21N603: 357,2 (M%H%É+ Encontrado: 357,2 (M%H%É.
Exemplo de Referência 113: Preparado pelo Método XLXIV
0 Exemplo de Referência 113 foi preparado de acordo com o Método XLXIV: XH RMN (CD3OD, 300 MHzÉ: δ 4,45 (t, J =
6,3 Hz, 2HÉ, 4,24 (s, 2HÉ, 3,69 (m, 4HÉ, 3,02 (m, 4HÉ, 2,07 (m, 2HÉ, 1,82-1,49 (m, 9HÉ, 1,06 (m, 1 HÉ, 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3HÉ, 0,78 (m, 2HÉ, 0,44 (m, 2HÉ. LCMS-ESI%: calculado para 02ιΗ35Ν602: 403,3 (M%H%É+ Encontrado: 403,2 (M%H%É. Escmema 112: Preoarado Via oMétodo XLXIX
Composto FU. A mistura
de sulfóxido/sulfona (FKE foi avançada com o Método XLXIX usando tetrahidrofurfurol para instalar a cadeia lateral de tetrahidrofurfurilo. LCMS-ESI+: calculado para C2oH27N606: 446,46 (M+H+) ; Encontrado: 447,1 (M+H+) .
Esquema 113: Exemplo de Referência 114, Método XLXX
0 Método XLXX foi usado para produzir o produto final. ΧΗ RMN (DMSO-d6, 300 MHzÊ: δ 9,63 (s, largo, 1HÉ, 8,41 (s, 1HÉ, 7,55-7,62 (m, 1HÉ, 7,19 (d, J = 8 Hz, 1HÉ, 6,25 (s, 2HÉ, 4,62 (s, 2HÉ, 4,24-3,96 (m, 3HÉ, 3,83 (s, 2HÉ, 3,77-3,69 (m, 1 HÉ, 3,66-3,58 (m, 1 HÉ, 2,43 (s, 3HÉ, 1,93-1,72 (m, 3HÉ, 1,62-1,48 (m, 1 HÉ. LCMS-ESI%: calculado para C18H23N603: 370,41 (M%H%É+ Encontrado: 371,0 (M%H%É.
Esquema 114: Preparado Via o Método XLXIX
A mistura de sulfóxido/sulfona (FKÉ foi avançada com o Método XLXIX usando tetrahidrofuran-3-metanol para instalar a cadeia lateral alcoxi. LCMS-ESI4: calculado para C2oH27N606 : 446,46 (M%H%É+ Encontrado: 447,1 (M%H%É.
Esquema 115: Exemplo de Referência 115, Método XLXX
O Método XLXX foi usado para produzir o produto final. RMN (DMSO-de, 300 MHzÉ: δ 9,69 (s, largo, 1 HÉ, 8,42 (s, 1 HÉ, 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1 HÉ, 7,19-7,22 (d J = 7,5, 1 HÉ, 6,25 (s, largo, 2HÉ, 4,62 (s, 2HÉ, 4,1-3,95 (m, 4HÉ, 3,83 (s, 2ΗΞ, 3,75-3,69 (m, 3HÉ, 3,64-3,57 (m, 2HÉ, 3,46- 3,43 (m, 2HÉ, 2,43 (s, 3HÉ, 2,02-1,88 (m, 2HÉ, 1,62-1,50 (m, 2HÉ, 1,22 (s, largo, 1 HE. LCMS-ESI%: calculado para
Ci8H23N603 : 370,41 (M%H%É+ Encontrado: 371,0 (M%H%E.
Esquema 116: Preparado Via o Método XLXIX
Partindo da mistura de sulfona/sulfóxido (FKÉ, o Método XLXIX foi usado para instalar a cadeia lateral quiral de 2-pentoxi. LCMS-ESI%: calculado para C2oH27Ns05: 432,47 (M%H%É+ Encontrado: 433,2 (M%H%E.
Esquema 117: Exemplo de Referência 116, Método XLXX
O Método XLXX foi usado para produzir o produto final. ]H RMN (DMS0-d6, 300 MHzÉ: δ 9,66 (s, 1 HÉ, 8,40 (s, 1 HÉ, 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 HÉ, 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1 HÉ, 6,18 (s, largo, 2HÉ, 4,94-4,87 (m, 1 HÉ, 4,61 (s, 2HÉ, 3,83 (s, 2HÉ, 2,42 (s, 3HÉ, 1,58-1,07 (m, 7HÉ, 0,84 (t, J = 7 Hz, 3HÉ. calculado para C20H27N6O5: 356,42 (M%H%É+ Encontrado: 3 57,1 (M%H%É.
Esquema 118: Exemplo de Referência 117, Método XLXX
0 composto final foi sintetizado usando o Método XLXX. RMN (DMSO-dg, 300 MHzÉ: δ 9,70 (s, 1HÉ, 8,73 (s, 1HE, 8,01-7,98 (S, J = 7,8 Hz, 1HÉ, 7,86 (d, J = 7'8 Hz' 1HE' 6,25 (s, largo, 2HÉ, 4,75 (s, 2HÉ, 4,00 (m, 5HÉ, 1,54-1,51 (m, 2HÉ, 1,32-1,22 (m, 4HÉ, 0,84-0,86 (t, J = 7 Hz' 3HE· LCMS-ESI%: calculado para Ci7H2oF3N602 : 396,37 (M%H É+
Encontrado: 3 97,1 (M%H%É.
Composto FY: Preparado pelo Método XLXVII
0 Composto FY foi preparado a partir de FT e isolado como uma base livre. ΧΗ RMN (DMSO d6, 300 MHzÉ: δ (ppmÉ 8,71 (s, 1 HÉ, 8,53-8,41 (d, largo, J = 38,1 Hz, 1 HÉ+ 8,22 (s, largo, 2HÉ, 8,04-8,01 (d, J = 7,5 Hz, 1 HÉ, 7,89-7,76 (d, J=7,5 Hz, 1 HÉ, 4,81 (s, 2HÉ, 4,19 (s, 2HÉ, 4,15-4,08 (m, 2HÉ+ 2,27 (s, 3HÉ, 1,19-1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3HÉ. LCMS-ESI%: calculado para Ci6Hi8F3N604S: 447,4 (M%H%É+ Encontrado: 446,9 (M%H%É.
Composto FZ: Preparado pelo Método XLXVIII
0 Composto FZ foi preparado a partir de FY de acordo com o Método XLXVIII. MS-ESI%: calculado para Ci6H18F3N606S : 478.4 (M%H%É+ Encontrado: 478,9 (M%H%É.
Esquema 119: Composto FAA Preparado Via o Método XLXZX
A mistura de sulfóxido/sulfona (FZÉ foi avançada com o Método XLXIX usando tetrahidropiran-4-metanol para instalar a cadeia lateral alcoxi do Composto FAA. LCMS-ESI%: calculado para C2oH27N606: 446,46 (M%H%É+ Encontrado: 447,1 (M%H%É.
Esquema 120: Exemplo de Referência 118, Método XLXX
0 Método XLXX foi usado para produzir o produto final. ΧΗ RMN (DMSO-dg, 300 MHzÉ: δ 9,73 (s, largo, 1HÉ, 8,71 (d, J = 13,8 Hz, 1HÉ, 8,00-7,82 (m, 2HÉ, 6,27 (s, 2HÉ, 5,73 (s, largo, 1 HÉ, 4,75 (s, 2HÉ, 4,58 (m, 2HÉ, 3,96 (s, 2HÉ, 3,89-3,77 (m, 2HÉ, 3,27-3,16 (m, 2HÉ, 1,56-1,42 (m, 3HÉ, 1,26-1,08 (m, 2HÉ. LCMS-ESI%: calculado para Ci9H22F3N603 : 438.4 (M%H%É+ Encontrado: 439,0 (M%H%É.
Exemplos de Referência Proféticos
Como com os exemplos descritos no presente documento, os seguintes compostos podem ser preparados usando métodos sintéticos análogos:
Ήemiâtna (ΐάΥ*ά 1 avi sraHacs Ha Ό ί γ*^ wτ Η τ μλΗ ι s >?anί ηλττιa líwfl £9 ^μ4 «νν ÇwEJLle%58i ^ι«Β Ç5 s5· w&amp;» JL^ JL· «Im i> »58i * m* £<( ^ha Ç5 Ju «1« Jw a aBa «1« mw a a * m* mw C5fc am Ç5 mA« a JL \ir J· A €3i
Exemplos de Referência Proféticos
Os seguintes compostos podem ser preparados usando métodos sintéticos análogos:
Exemplos de Referência Biológicos Protocolo do Ensaio de PBMC
Foram feitos ensaios para determinar a estimulação de citocina em 24 horas de células mononucleares do sangue periférico humano (PMBCÉ usando os compostos da presente revelação. Os ensaios foram executados em duplicata, com curvas de diluição de 8 pontos, meio-log. Os compostos da presente revelação foram diluídos de uma solução de DMSO de 10 mM. Os sobrenadantes das células são testados diretamente para IFNc* e numa diluição 1:10 para TNFa. Os ensaios foram realizados de forma similar ao descrito em Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 4.559, (2006É.
Especificamente, PBMCs criopreservadas foram descongeladas e semeadas em placas de 96 poços com 750.000 células/poço em 190 μΐ/poço de meio de célula. As PBMCs foram então incubadas durante 1 hora a 37 °C em C02 a 5 À. A seguir, os compostos da presente revelação foram adicionados em 10 μΐ de meios de célula numa titulação de diluição de 8 pontos, meio-log. As placas foram incubadas a 37 °C e C02 5 Â durante 24 horas e depois centrifugadas a 1.200 rpm durante 10 min, que foi seguida por coleta do sobrenadante e seu armazenamento a -80 °C. A secreção de citocina foi avaliada com kits multiplex Luminex e Upstate, usando um instrumento de análise Luminex. 0 valor MEC de IFN-a para um composto era a menor concentração na qual o composto estimulava a produção de IFN-α pelo menos 3 vezes em relação ao nível de fundo, como determinado usando o método de ensaio acima.
Os compostos da presente revelação possuem valores MEC de IFN-α (μΜΕ na faixa de > 0,03 μΜ ou = 0,03 μΜ. Numa forma de realização, os compostos da presente revelação possuem valores MEC de IFN < 0,01 μΜ. 0 Quadro 1 mostra valores MEC de IFN para os compostos revelados nos Exemplos de Referência 1-118 do presente pedido.
Quadro 1
As respostas farmacológicas específicas observadas podem variar de acordo e dependendo do composto ativo em particular selecionado ou se estão presentes veículos farmacêuticos, além do tipo de formulação e do modo de administração utlizado, e essas variações ou diferenças esperadas nos resultados são contempladas de acordo com a prática da presente revelação, A supressão de replicons de VHC por exudatos de leucócitos primários tratados com esses compostos pode então ser medida pelo procedimento de Thomas, et al. (Antimicrob. Agents Chemother. 2007, 51, 2.969-2.978). Alternativamente, a eficácia desses compostos para a supressão de replicons de VHC na presença de PBMCs e pDCs pode ser determinada pelo procedimento de Goldchild, et al. (J. Bíomol. Screen. 2009, 14, 723-730).
Os compostos de Fórmula Ia, II ou lia também podem ser testados quanto à sua habilidade para induzir expressão de citocinas imunomoduladoras em macacos Cynomolgus (Exemplo de Referência B3), camundongos (Exemplo de Referência B4) e marmotas saudáveis (Exemplo de Referência B5) . Além disso, como descrito no Exemplo de Referência B6, os compostos de Fórmula Ia, II ou lia também podem ser testados quanto à sua habilidade para causar seroconversão contra vírus da hepatite de marmota (WHV) em marmotas orientais (Marmota monax) infetadas cronicamente, que é um sistema-modelo reconhecido na técnica para infeção por VHB em seres humanos (veja, por exemplo, Tennant, B.C., "Animal models of hepatitis B virus infetion", Clin. Liver Dis. 3: 241-266 (1999)+ Menne, S. e P.J. Cote, "The woodchuck as an animal model for pathogenesis and therapy of chronic hepatitis B virus infetion", World J. Gastroenterol. 13: 104-124 (2007)+ e Korba B.E., et al., "Treatment of chronic WHV infetion in the Eastern woodchuck (M. monax) with nucleoside analogues is predictive of therapy for chronic hepatitis B virus infetion in man", Hepatology, 31: 1.165-1.175 (2000ÉÉ.
Exemplo de Referencia B3: Indução de interferão-alfa por compostos em macacos Cynomolgus
Uma dose de um composto de Fórmula II é administrada oralmente ou iv aos macacos Cynomolgus (3 ou mais animais por grupo de doseÉ e o soro é colhido em 4 horas e 8 horas após dosagem. As amostras de soro são analisadas quanto aos níveis de interferão-alfa por ELISA. Antes da dosagem, os níveis séricos de interferão-alfa estão normalmente próximos ou a seguir do nível de deteção em cada animal. 0 limite de quantificação (LOQÉ para IFN-α com base no padrão de IFN-α do macaco Cynomolgus é de cerca de 625 pg/ml.
Adicionalmente, múltiplas doses de um composto podem ser administradas aos macacos Cynomolgus, e as concentrações de interferão-alfa foram medidas.
Exemplo de Referência B4: Indução de citocinas por compostos em ratinhos
Um composto de Fórmula II pode ser dosado uma ou mais vezes ao dia durante 14 dias normal mente por ingesta oral forçada, a 0,5 mg/kg ou 2,5 mg/kg, em ratinhos CD-I. Amostras de soro de ratinho são colhidas no Io e 14° dias, e os níveis séricos de citocina são determinados com a utilização do método seguinte. As amostras são descongeladas no gelo e diluídas 2 vezes em diluente de ensaio. 0 ensaio para interferão-α é feito por ELISA (Kit ELISA VeriKine™ Mouse Interferon Alpha (Mu-IFN-αΕ, Produto Número: 42100-1, PBL Biomedical Laboratories, New
Brunswick, Nova JerseyÉ, e as outras citocinas do soro são testadas com os kits de glóbulos Luminex e Millipiex. Os níveis de citocina são determinados com a utilização de uma curva de parâmetros não linear de cinco pontos para interpolação de dados usando o ajuste = (A%((B-AÉ/(1%(((B- EÉ/(E-AÉÉ*((x/CÉADÉÉÉÉÉ.
Exemplo de Referência 55: Indução de citocinas por compostos em marmotas saudáveis
Um composto de Fórmula II pode ser administrado oralmente às marmotas adultas WHV-negativas numa ou mais doses diferentes. Três marmotas-macho recebem um composto de Fórmula II a cerca de 0,1 a cerca de 0,05 mg/kg e três outras marmotas-macho em doses maiores. Amostras de sangue total (4 mlÉ são colhidas de cada marmota antes da dosagem em TO, e depois em 4, 8, 12 e 24 horas pós-dose usando tubos de colheita contendo EDTA. A indução de uma resposta imune em marmotas após administração de um composto é determinada por medição da expressão de ARNm de genes de citocinas e indutíveis por interferão em amostras de sangue total colhidas em diferentes pontos do tempo. 0 ARN total é isolado usando o kit "QIAamp ARN Blood Mini Kit" (QiagenÉ de acordo com as especificações do fabricante. 0 ARN é eluído em 40 μΐ de água sem nuclease e armazenado em -70 °C. A concentração de ARN é determinada espectrofotometricamente em OD 260 nm. Dois ug de ARN são tratados com DNasel (InvitrogenÉ e transcritos de forma reversa em ADNc com "MultiScribe Reverse Transcriptase" (Applied BiosystemsÉ usando hexámeros aleatórios. Triplicatas de 2 μΐ de ADNc foram amplificadas por PCR em tempo real num instrumento "ABI PRISM 7000 Sequence Detetion" (Applied BiosystemsÉ usando "SYBR GREEN Master Mix" (Applied BiosystemsÉ e iniciadores marmota-específicos. Os genes-alvo amplificados incluem IFN-a, IFN-γ, TNF-a, IL-2, IL-β, IL-10, IL-12, 2'5'-OAS, IDO e MxA. A expressão de ARNm de β-actina de marmota é usada para normalizar a expressão do gene-alvo. Os níveis de transcrição de genes de citocinas de marmota e indutíveis por interferão são representados pela fórmula 2ACt, em que ACt indica a diferença no ciclo-limite entre a expressão do gene de β-actina e do gene-alvo. Os resultados podem ainda ser representados como número de vezes de alteração em relação ao nível de transcrição em TO.
Exemplo de Referência B6: Seroconversão em marmotas infetadas cronicamente com o vírus da hepatite de marmota (WHV)
Um composto de Fórmula II ou placebo é administrado oralmente a cinco marmotas por grupo que são transportadoras crónicas do vírus da hepatite de marmota (WHVÉ. 0 composto pode ser administrado numa dose de cerca de 1 a cerca de 0,5 mg/kg/dia durante 28 dias. Amostras de sangue são colhidas antes da dosagem e várias vezes durante e após o período de dosagem de 28 dias. A atividade antiviral do composto ê avaliada por comparação do ADN de WHV no soro de marmotas transportadoras de WHV tratadas com marmotas transportadoras de WHV de controlo que recebem veículo. A habilidade do composto para causar seroconversão em animais infetados cronicamente é avaliada por comparação dos níveis séricos de anticorpo contra o antigénio de superfície do vírus da hepatite de marmota (anti-WHsAgÉ em animais infetados com os níveis de anticorpo anti-WHsAg em animais tratados com placebo.
As marmotas usadas nesse estudo são nascidas de fêmeas WHV-negativas e criadas em instalações laboratoriais animais ambientalmente controladas. As marmotas são inoculadas em 3 dias de idade com doses infeciosas para marmota de 5 milhões de um inoculo de WHV padronizado (CWHV7P1 ou WHV7P2É. As marmotas selecionadas para utilização desenvolvem antigenemia sérica de antigénio de superfície de WHV (WHsAgÉ e se tornaram transportadoras crónicas de WHV. 0 estado de transportador crónico dessas marmotas é confirmado antes do início do tratamento farmacológico.
As concentrações séricas de ADN de WHV são medidas antes do tratamento, durante o tratamento e durante o período de acompanhamento pós-tratamento em intervalos frequentes. A viremia de WHV em amostras de soro é avaliada por hibridização dot blot usando três volumes replicados (10 μΙΕ de soro não diluído (sensibilidade, 1,0 x 107 de equivalentes de genoma de WHV por ml [WHVge/ml]É comparados com uma série de diluição padronizada de plasmídeo de ADN de WHV recombinante (pWHVSÉ.
Os níveis de antigénio de superfície do vírus da hepatite de marmota (WHsAgÉ e anticorpos para WHsAg (anti-WHsÉ são determinados antes do tratamento, durante o tratamento e durante o período de acompanhamento pós-tratamento em intervalos frequentes, usando imunoensaios enzimáticos WHV-específicos. A atividade antiviral de um composto de Fórmula II é avaliada por comparação dos ADN de WHV sérico e dos ácidos nucleicos de WHV hepáticos de marmotas transportadoras de WHV tratadas com marmotas transportadoras de WHV de controlo que recebem veículo. A atividade imunoestimulante de um composto necessária para causar seroconversão é avaliada por comparação dos níveis séricos de WHsAg e de anticorpos para WHsAg (anti-WHsAgÉ.
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. Não constitui uma parte integrante do documento de patente europeu. Embora a compilação das referências tenha sido feita com grande cuidado, não são de excluir erros ou omissões e o EPO não aceita qualquer responsabilidade a esse respeito.
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Claims (2)

REIVINDICAÇÕES
1. Um composto selecionado a partir do grupo que consiste em·. e
2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, que tem a estrutura:
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