MX2011006152A - Moduladores de receptores tipo toll. - Google Patents

Moduladores de receptores tipo toll.

Info

Publication number
MX2011006152A
MX2011006152A MX2011006152A MX2011006152A MX2011006152A MX 2011006152 A MX2011006152 A MX 2011006152A MX 2011006152 A MX2011006152 A MX 2011006152A MX 2011006152 A MX2011006152 A MX 2011006152A MX 2011006152 A MX2011006152 A MX 2011006152A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
substituted
compound
heterocyclyl
alkyl
carbocyclyl
Prior art date
Application number
MX2011006152A
Other languages
English (en)
Inventor
Hong Yang
Manoj C Desai
Paul Hrvatin
Randall L Halcomb
Hon Chung Hui
Ryan Mc Fadden
Paul A Roethle
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41621203&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2011006152(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of MX2011006152A publication Critical patent/MX2011006152A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/527—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/10—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with an aromatic or hetero-aromatic ring directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/12—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems containing pteridine ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
  • Devices For Checking Fares Or Tickets At Control Points (AREA)
  • Digital Transmission Methods That Use Modulated Carrier Waves (AREA)

Abstract

Se proporcionan moduladores de TLRs de la fórmula (II): sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones que contienen dichos compuestos y métodos terapéuticos que incluyen la administración de dichos compuestos.

Description

MODULADORES DE RECEPTORES TIPO TOLL Campo de la Invención La presente solicitud se relaciona de manera general con derivados de pteridinona y pirimidinodiazepinona y composiciones farmacéuticas que modulan en forma selectiva los receptores tipo (tal como TLR7), y métodos para elaborar y utilizar dichos compuestos.
Antecedentes de la Invención El sistema inmune innato proporciona al cuerpo una defensa de primera línea contra patógenos invasivos. En una respuesta inmune innata, se reconoce un patógeno invasivo a través de un receptor codificado por línea germinal, cuya activación inicia una cascada de señalización que conduce a la inducción de expresión de citocina. Los receptores del sistema inmune innato tienen amplia especificidad, reconociendo estructuras moleculares que están altamente conservadas entre diferentes patógenos. Una familia de estos receptores es conocida como receptores tipo (TLRs), debido a su homología con receptores que fueron identificados primero y nombrados en Drosophila, y están presentes en células tales como macrófagos, células dendríticas y células epiteliales.
Existen al menos diez diferentes TLRs en mamíferos. Los ligandos y cascadas de señalización correspondientes han sido identificadas por algunos de estos receptores. Por ejemplo, se activa TLR2 a través de la lipoproteina de bacteria (por ejemplo, E. coli.), se activa TLR3 mediante ARN de hebra doble, se activa TLR4 mediante lipopolisacárido (por ejemplo, LPS o endotoxina) de bacteria Gram-negativa (por ejemplo, Salmonella y E. coii 0157:H7), se activa TLR5 mediante flagelina de bacteria mótil (por ejemplo, Listeria), se reconoce TLR7 y responde a imiquimod y se activa TLR9 mediante secuencias CpG no metiladas de ADN de patógeno. La estimulación de cada uno de estos receptores conduce a la activación del factor de transcripción NF- ?, y a otras moléculas de señalización que están implicadas en regular la expresión de genes de citocina, incluyendo los que codifican el factor-alfa de necrosis de tumor (TNF-a), interleucina-1 (1L-1), y ciertas quimocinas. Los agonistas de TLR-7 son inmunoestimulantes e inducen a la producción de interferón-a endógeno in vivo.
Existe una cantidad de enfermedades, trastornos y condiciones enlazadas a TLRs, de modo que se consideran prometedoras las terapias que utilizan un agonista TLR, incluyendo pero sin limitarse a melanoma, carcinoma de pulmón de célula no pequeña, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula renal, mieloma, rinitis alérgica, asma, OPD, colitis ulcerativa, fibrosis hepática, e infecciones virales tal como virus de HBV, virus de Flaviviridae , HCV, HPV, RSV, SARS, HIV, o influenza.
El tratamiento de infecciones de virus Flaviviridae con agonistas TLR, es particularmente prometedor. Los virus de la familia Flaviviridae comprenden al menos tres géneros distinguibles incluyendo pestiviruses, flaviviruses , y hepaciviruses (Calisher, y asociados, J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). Aunque los pestiviruses originan muchas enfermedades en los animales económicamente importantes, tal como virus de diarrea viral de bovino (BVDV), virus de fiebre de cerdo clásica (CSFV, cólera de porcino) y enfermedad de frontera de oveja (BDV), su importancia en enfermedades humanas está menos caracterizada (Moennig, V., y asociados, Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). Los Flaviviruses son responsables de importantes enfermedades humanas tal como fiebre de dengue y fiebre amarilla, en tanto que los hepaciviruses originan infecciones de virus de hepatitis C en humanos. Otras infecciones virales importantes originadas por la familia Flaviviridae incluyen virus West Nile (WNV) virus de encefalitis Japonesa (JEV), virus de encefalitis llevada por garrapata, virus de Junjin, encefalitis de Murray Valley, encefalitis de St Louis, virus de fiebre hemorrágica Omsk y virus Zika. Combinadas, las infecciones de la familia del virus Flaviviridae origina una mortalidad, morbididad y pérdidas económicas significativas a nivel mundial. Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar tratamientos efectivos para infecciones de virus Flaviviridae.
El virus de hepatitis C (HCV) es la causa principal de enfermedad crónica del hígado a nivel mundial (Boyer, N. y asociados, J Hepatol. 32:98-112, 2000), de modo que se dirige un enfoque significativo de investigación antiviral actual hacia el desarrollo de métodos mejorados para el tratamiento en humanos de infecciones HCV crónicas (Di Besceglie, A.M. y Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Gordon, C. P., y asociados, J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D. ; y asociados, Nat. Rev, Micro. 2007, 5(6), 453-463). Se ha revisado una cantidad de tratamientos HCV en la Publicación de Bymock y asociados, in Antiviral Chemistry & Chemotherapy , 11:2; 79-95 (2000). Actualmente, existen principalmente dos compuestos antivirales, ribavirina, un análogo de nucleósido, y interferón-alfa (a) (IFN), que se utilizan para el tratamiento de infecciones HCV crónicas en humanos. La ribavirina sola no es efectiva para reducir los niveles de ARN viral, tiene toxicidad significativa y es conocida por inducir anemia. La combinación de IFN y ribavirina ha sido reportada por ser efectiva en el manejo de hepatitis C crónica (Scott, L. J., y asociados, Drugs 2002, 62, 507-556), aunque menos de la mitad de los pacientes a los que se les administró este tratamiento, muestran un beneficio persistente.
HCV es reconocido por mecanismos de sensibilización de virus innato que inducen una rápida respuesta IFN (Dustin, y asociados, Annu. Rev, Immunol. 2007, 25, 71-99). Es probable que las fuentes de IFN sean, al menos, los hepatocitos infectados y particularmente las células dendríticas plasmacitoides (pDC), que expresan en alto nivel receptores TLR 7, y secretan altas cantidades de IFN. Horsmans, y asociados, (Hepatology, 2005, 42, 724-731), demostró que un tratamiento de una vez al día durante 7 días con el agonista TLR 7, isatoríbina, reduce las concentraciones de virus en plasma en pacientes infectados con HCV. Lee, y asociados (Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A., 2006, 103, 1828-1833), demostraron que la estimulación TLR 7 puede inducir la inmunidad HCV a través de mecanismos tanto IFN como independientes de IFN. Estos operadores han revelado que TLR 7 se expresa en hepatocitos normales, así como hepatocitos infectados con HCV. Estos resultados combinados soportan la conclusión de que la estimulación de receptores TLR 7, tal como a través de la administración de un agonista TLR 7, es un mecanismo variable para tratar efectivamente infecciones HCV naturales. Debido a la necesidad de tratamientos más efectivos para infecciones HCV, existe la necesidad de desarrollar agonistas TLR 7 seguros y terapéuticamente efectivos.
Las pterina-6,7-dionas estructuralmente relacionadas han sido descritas por Breault, y asociados, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2008, 18, 6100-6103. Las purineonas estructuralmente relacionadas descritas en las Publicaciones Internacionales EP 1 939 201 A1, WO 2006/117670 A1, y WO 2008/101867 A1.
Breve Descripción de la Invención Se proporciona un compuesto de la fórmula II: Fórmula II o tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: Y-Z es -CR R5-, -CR R5-CR4R5-, -C(0)CR4R5-, CR4R5C(0)-, -NR8C(0)-, -C(0)NR8-, -CR4R5S(0)2-, o -CR5 = CR5-; L1 es -NR8-, -O-, -S-, -N(R8)C(0)-, -S(0)2-, -S(O)-, -C(0)N(R8)-, -N(R8)S(0)2-, -S(0)2N(R8)- o un enlace covalente; R1 es alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, o heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo, o heteroarilheteroalquilo sustituido; X1 es alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno, alquinileno sustituido, carbociclileno, carbociclileno sustituido, heterociclileno, heterociclileno sustituido, -NR8-, -O-, -C(O)-, -S(O)-, S(0)2-, o un enlace; D es carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido en donde el carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido, es sustituido con uno o dos -L2-NR6R7; o D es un heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, en donde el heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido comprende uno a cuatro átomos de nitrógeno; cada L2 es independientemente alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, o un enlace covalente; cada R3 es independientemente halógeno, ciano, azido, nitro, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, amino, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, -CHO, -C(0)OR\ -S(0)R8, -S(0)2R8; -C(0)NR9R10, -N(R9)C(0)R8, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -S(0)2NR9R10, -N(R9)S(0)2R8, - N(R9)S(0)2OR10, - OS(0)2NR9R10; n es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; R4 y R5 son cada uno independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo , heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilal quilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo , carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo, o heteroarilheteroalquilo sustituido, ciano, azido, OR8, -C(0)H, -C(0)R8, -S(0)R8, -S(0)2R8, -C(0)OR8, o -C(0)NR9R10; o R4 y R5, tomado junto con el carbono al cual se adhieren ambos, forman un carbociclo, carbociclo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; o R4 y R5, cuando están en el mismo átomo de carbono, tomados junto con el carbono la cual se adhieren son -C(O)- o -C(NR8)-; o dos R4 o dos R5 en átomos de carbono adyacentes, cuando se toman junto con los carbonos a los cuales se adhieren, forman un carbociclo de 3 a 6 miembros, carbociclo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; R6 y R7 son cada uno independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbocicliio, carbocicliio sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo, o heteroarilheteroalquilo sustituido, -C(0)H, -C(0)R8, -S(0)R8, -S(0)2R8, -C(0)OR8, o -C(0)NR9R10, S(0)2NR9R10; o R6 y R7, tomados junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un heterociclo sustituido o no sustituido, el cual puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, P, o S; o R7 tomados junto con L2, y el N al cual ambos se adhieren, forman un heterociclo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S, o P; R8 es H, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbocicliio, carbocicliio sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbocic!ilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilhe tero alquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo, o heteroarilheteroalquilo sustituido; y R9 y R10 son cada uno independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociciilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterocíclilo, heterocíclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo, o heteroarilheteroalquilo sustituido; o R9 y R10, tomados junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un heterociclo sustituido o no sustituido; en donde cada alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, heteroalquilo sustituido, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo sustituido, heterocíclilo sustituido, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, sustituido carbociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo sustituido, alquileno sustituido, heteroalquileno sustituido, alquenileno sustituido, alquinileno sustituido, carbociclileno_sustituido, o heterociclileno sustituido es independientemente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -halógeno, -R, -0\ =0, -OR, -SR, -S\ -NR2, -N( + )R3, =NR, -C(halógeno)3, -CR(halógeno)2, -CR2{halógeno), -CN, -OCN, -SCN, -N = C = 0, -NCS, -N08 -N02, =N2, -N3, -NRC( = 0)R, -NRC( = 0)OR, -NRC( = 0)NRR, -C( = 0)NRR, -C( = 0)OR, 0C( = O)NRR, -OC( = 0)OR, -C( = 0)R, -S( = 0)2OR, -S( = 0)2R, -OS( = 0)2OR, -S(0)2NR, -S( = 0)R, -NRS( = 0)2R, -N RS( = 0)2N RR, -NRS( = 0)2OR, -OP( = 0)(OR)2, -P( = 0)(OR)2, -P(0)(OR)(0)R, -C( = 0)R, -C( = S)R, -C( = 0)OR, -C( = S)OR, -C( = 0)SR, -C( = S)SR, -C(0)NRR, -C( = S)NRR, -C( = NR)NRR, y -NRC( = NR)NRR; en donde cada R es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, o heterociclilo.
Sin pretender limitarse a teoría alguna, los inventores consideran actualmente que los compuestos de la fórmula II son agonistas de TLR-7 y también pueden ser agonistas de otros TLRs.
Otro aspecto de la presente invención incluye un método para tratar una infección viral, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula II. El compuesto se administra a un sujeto humano que está en riesgo, tal como un humano quien está infectado con un virus de la familia Flaviviridae, tal como virus de hepatitis C. En una modalidad, la infección viral es una infección HCV aguda o crónica. En una modalidad, el tratamiento da como resultado uno o más de una reducción en la carga viral o despeje de ARN.
Otro aspecto de la presente invención incluye el uso de un compuesto de la fórmula II, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección viral.
Otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de la fórmula II para utilizarse en el tratamiento de una infección viral. En una modalidad, la infección viral es infección de HCV aguda o crónica. En una modalidad, el tratamiento da como resultado una o más de una reducción en la carga viral o despeje de ARN.
En otro aspecto, se proporciona un método para tratar infecciones virales de Flaviviridae, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula II a un paciente que necesita del mismo. El compuesto de la fórmula II se administra a sujeto humano que necesita del mismo, tal como un humano que está infectado con virus de la familia Flaviviridae . En otra modalidad, el compuesto de la fórmula II se administra a sujeto humano que necesita del mismo, tal como un humano que esté infectado con un virus HCV. En una modalidad, el tratamiento da como resultado la reducción de una o más de cargas virales o despeje de ARN en el paciente.
En otra modalidad, se proporciona un método para tratar y/o prevenir una enfermedad originada por una infección viral, en donde la infección viral es originada por un virus seleccionado del grupo que consiste en virus de dengue, virus de fiebre amarilla, virus de West Nile, virus de encefalitis Japonesa, virus de encefalitis transportada por garrapata, virus de Junjin, virus de encefalitis de Murray Valley, virus de encefalitis de St Louis, virus de fiebre hemorrágica Omsk, virus de diarrea viral de bovino, virus Zika y virus de Hepatitis C, administrando a un sujeto que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula II para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones virales Flaviviridae . En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la fórmula II para utilizarse en el tratamiento de una infección viral Flaviviridae. En una modalidad, la infección viral Flaviviridae es infección HCV aguda o crónica. En una modalidad de cada aspecto de uso y compuesto, el tratamiento da como resultado la reducción de una o más de las cargas virales o despeje del ARN en el paciente.
En otro aspecto, se proporciona un método para tratar o prevenir HCV, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula II a un paciente que necesita del mismo. En otro aspecto, se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de HCV.
En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula II y uno o más transportadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica de la fórmula II puede comprender además uno o más agentes terapéuticos adicionales. El uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser, sin limitación seleccionados de: interferonas, ribavirina o sus análogos, inhibidores de proteasa HCV NS3, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores de nucleósido o nucleótido de polimerasa HCV NS5B, inhibidores de no nucleósido de polimerasa HCV NS5B, inhibidores HCV NS5A, agonistas TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de HCV IRES, aumentadores farmacocinéticos, y otros fármacos para tratar HCV, o mezclas de los mismos.
En otro aspecto, se proporciona un método para el tratamiento o prevención de los síntomas o efectos de una infección HCV en un animal infectado, en donde el método comprende administrar, por ejemplo tratar, al animal con una composición o formulación de combinación farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de la fórmula II, y un segundo compuesto que tiene propiedades anti-HCV.
En otra modalidad, se proporcionan compuestos de la fórmula II y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y todos los racematos, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos y formas amorfas de los mismos.
En otro aspecto, se proporcionan procesos e intermediarios novedosos aquí descritos los cuales son útiles para preparar los compuestos de la fórmula II.
En otros aspectos, se proporcionan métodos novedosos para la síntesis, análisis, separación, aislamiento, purificación, caracterización y pruebas de los compuestos de la fórmula II.
La presente invención incluye combinaciones de aspectos y modalidades, así como preferencias, tal como aquí se describen a lo largo de la presente especificación.
Descripción Detallada de la Invención A continuación se hará referencia con detalle a ciertas reivindicaciones de la presente invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas. Aunque la presente invención se ha descrito junto con las reivindicaciones numeradas, quedará entendido que no se limita a dichas reivindicaciones. Por el contrario, la presente invención pretende cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes, que pueden incluirse dentro del alcance de la misma tal como se define a través de las reivindicaciones.
Todos los documentos aquí referenciados, están incorporados cada uno en su totalidad como referencia para todos los propósitos.
En una modalidad de la fórmula II, L1 es -NR6-. En otra modalidad de la fórmula II, L1 es -O-. En otra modalidad de la fórmula II, L1 es -S-. En otra modalidad de la fórmula II, L1 es -N(R8)C(0)-. En otra modalidad de la fórmula II, L1 es -S(O)-. En otra modalidad de la fórmula II, L1 es -S(0)2-. En otra modalidad de la fórmula II, L1 es un enlace covalente. En otra modalidad de la fórmula II, L1 es -C(0)N(R8)-. En otra modalidad de la fórmula II, L1 es -N(R8)S(0)2-. En otra modalidad de la fórmula II, L1 es -S(0)2N(R8)-.
En una modalidad de la fórmula II, R1 es alquilo. En otra modalidad de la fórmula II, R1 es alquilo sustituido. En otra modalidad de la fórmula II, R1 es heteroalquilo. En otra modalidad de la fórmula II, R1 es heteroalquilo sustituido.
En otra modalidad de la fórmula II, X1 es alquileno. En otra modalidad de la fórmula II, X1 es alquileno sustituido. En otra modalidad de la fórmula II, X1 es heteroalquileno. En otra modalidad de la fórmula II, X1 es heteroalquileno sustituido. En una modalidad de la fórmula II, X1 es Ci-C6 alquileno. En otra modalidad de la fórmula II, X1 es sustituido C!-Ce alquileno. En otra modalidad de la fórmula II, X1 es C^Ce heteroalquileno. En otra modalidad de la fórmula II, X1 es sustituido 0,-(_:6 heteroalquileno. En otra modalidad de la fórmula II, X1 es -CH2- En una modalidad de la fórmula II, D es un carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido en donde el carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido es sustituido con uno o dos -L2-NR6R7. En otra modalidad de la fórmula II, D es un heterociclilo o heteroarilo en donde el heterociclilo o heteroarilo comprenden uno a cuatro átomos de nitrógeno. En otra modalidad de la fórmula II, D es un carbociclilo de 3 a 12 miembros o un heterociclilo de 3 a 12 miembros, en donde el carbociclilo o heterociclilo es sustituido con -L2-NR6R7. En otra modalidad de la fórmula II, D es fenilo, bifenilo o piridinilo en donde el fenilo, bifenilo o piridinilo es sustituido con -L2-NRBR7. En otra modalidad de la fórmula II, D es un heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido en donde el heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido comprende uno a cuatro átomos de nitrógeno. En otra modalidad de la fórmula II, D es un heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido en donde el heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido es piridinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido o 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad de la fórmula II, D es un carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido en donde el carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido es sustituido con uno o dos -L2-NR6R7 y R6 y R7 son independientemente H, alquilo, heteroalquilo, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se adhiere, forman un heterociclilo sustituido o no sustituido. En otra modalidad de la fórmula II, D es carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido en donde el carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido es sustituido con uno o dos -L2-NR6R7 y R6 y R7 tomados junto con el nitrógeno al cual se adhieren, forman un anillo mono- o bicíciico de 4 a 10 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, o S. En otra modalidad de la fórmula II, D es carbociclilo, sustituido carbociclilo, heterociclilo o heterociclilo sustituido en donde el carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido es sustituido con uno o dos -L2-NR6R7 y R7 tomado junto con L2, y el N al cual ambos se adhieren, forman un heterociclo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S, o P.
En una modalidad de la fórmula II, -Y-Z- es -CR R5-. En otra modalidad de la fórmula II, -Y-Z- es -CR4R5CR4R5-. En otra modalidad de la fórmula II, -Y-Z- es - CR4R5- en donde cada uno de R4 o R5 es independientemente H o C-|-C6 alquilo. En otra modalidad de la fórmula II, -Y-Z- es -CH2-. En otra modalidad de la fórmula II, -Y-Z- es -(CH2)2-. En otra modalidad de la fórmula II, -Y-Z- es -C(O)-.
En una modalidad de la fórmula II, -Y-Z- es -CR4R5- o -CR R5-CR R5- y D es carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido, en donde el carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido es sustituido con uno o dos -L2-NR6R7. En otro aspecto de esta modalidad, D es un carbociclilo de 3 a 12 miembros o heterociclilo de 3 a 12 miembros en donde el carbociclilo o heterociclilo es sustituido con -L2-NR6R7. En otro aspecto de esta modalidad, D es fenilo, bifenilo o piridinilo en donde el fenilo, bifenilo o piridinilo es sustituido con -L2-NR6R7. En otro aspecto de esta modalidad, R6 y R7 son independientemente H, alquilo, heteroalquilo, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se adhieren, forman un heterociclilo sustituido o no sustituido. En otro aspecto de esta modalidad, R6 y R7 tomados junto con el nitrógeno al cual se adhieren forman un anillo mono o bicíclico de 4 a 10 miembros, saturado, parcialmente saturado, o insaturado que contiene de 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, o S. En otro aspecto de esta modalidad, R7 tomado junto con L2, y el N al cual se adhieren ambos, forma un heterociclo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, el cual puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S, o P. En otro aspecto de esta modalidad, cada uno de R6 y R7 es independientemente H, alquilo, o heteroarilo. En otro aspecto de esta modalidad, R6 y R7 tomados junto con el nitrógeno al cual se adhieren forman un heterociclo de 4 a 6 miembros sustituido o no sustituido que comprenden 0 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O o S. En otro aspecto de esta modalidad, L1 es -NH- o -O-. En otro aspecto de esta modalidad, R1 es alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, carbociclilalquilo o sustituido carbociclilalquilo.
En una modalidad de la fórmula II, -Y-Z- es -CR4R5- o -CR4R5-CR4R5- y D es un heterociclilo o heteroarilo en donde el heterociclilo o heteroarilo comprenden uno a cuatro átomos de nitrógeno. En otro aspecto de esta modalidad, D es piridinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta modalidad, L1 es - NH- o -O-. En otro aspecto de esta modalidad, R1 es alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, sustituido heteroalquilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, carbociclilalquilo o sustituido carbociclilalquilo.
En una modalidad de la fórmula II, -Y-Z- es -CR4R5- en donde cada R4 o R5 es independientemente H o CH3 y D es carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido en donde el carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido es sustituido con uno o dos -L2-NR6R7. En otro aspecto de esta modalidad, D es un carbociclilo de 3 a 12 miembros o un heterociclilo de 3 a 12 miembros en donde el carbociclilo o heterociclilo es sustituido con -L2-NR6R7. En otro aspecto de esta modalidad, D es fenilo, bifenilo o piridinilo, en donde el fenilo, bifenilo o piridinilo es sustituido con -L2-NR6R7. En otro aspecto de esta modalidad, R6 y R7 son independientemente H, alquilo, heteroalquilo, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se adhieren, forman un heterociclilo sustituido o no sustituido. En otro aspecto de esta modalidad, R6 y R7 se toman junto con el nitrógeno al cual se adhieren para formar un anillo mono- o bicíclico de 4 a 10 miembros, saturado, parcialmente saturado, o insaturado que contiene de 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, o S. En otro aspecto de esta modalidad, R7 tomado junto con L2, y el N al cual ambos se adhieren, forma un heterociclo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, el cual puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S, o P. En otro aspecto de esta modalidad, cada uno de R6 y R7 es independientemente H, alquilo, o heteroarilo. En otro aspecto de esta modalidad, R6 y R7 tomado junto con el nitrógeno al cual se adhiere, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros sustituido o no sustituido que comprende 0 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O o S. En otro aspecto de esta modalidad, L es -NH- o -O-. En otro aspecto de esta modalidad, R1 es alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, carbociclilalquilo o sustituido carbociclilalquilo.
En una modalidad de la fórmula II, -Y-Z- es -CR4R5- en donde cada R4 o R5 es independientemente H o CH3 y D es un heterociclilo o heteroarilo en donde el heterociclilo o heteroarilo comprende uno a cuatro átomos de nitrógeno. En otro aspecto de esta modalidad, D es piridinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido o 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoiinilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta modalidad, L1 es -NH- o -O-. En otro aspecto de esta modalidad, R1 es alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, carbociclilalquilo o sustituido carbociclilalquilo.
En una modalidad de la fórmula II, -Y-Z- es -CR4R5-, en donde R4 y R5 tomado junto con el carbono al cual se adhieren es -C(O)- y D es carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido en donde el carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido es sustituido con uno o dos -L2-NR6R7. En otro aspecto de esta modalidad, D es un carbociclilo de 3 a 12 miembros o de heterociclilo 3 a 12 miembros, en donde el carbociclilo o heterociclilo es sustituido con -L2-NR6R7. En otro aspecto de esta modalidad. D es fenilo, bifenilo o piridinilo en donde el fenilo, bifenilo o piridinilo es sustituido con -L2-NR6R7. En otro aspecto de esta modalidad, R6 y R7 son independientemente H, alquilo, heteroalquilo, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se adhieren, forman un heterociclilo sustituido o no sustituido. En otro aspecto de esta modalidad, R6 y R7 tomado junto con el nitrógeno al cual se adhieren forman un anillo mono- o bicíclico de 4 a 10 miembros, saturado, parcialmente saturado, o insaturado que contiene de 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, o S. En otro aspecto de esta modalidad, R7 tomado junto con L2, y el N al cual se adhieren ambos, forma un heterociclo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, el cual puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S, o P. En otro aspecto de esta modalidad, cada uno de R6 y R7 es independientemente H, alquilo, o heteroarilo. En otro aspecto de esta modalidad, R6 y R7 tomados junto con el nitrógeno al cual se adhieren, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros sustituido o no sustituido que comprende 0 a 2 heteroátomos, seleccionados de N, O o S. En otro aspecto de esta modalidad, L1 es -NH- o -O-. En otro aspecto de esta modalidad, R1 es alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, carbociclilalquilo o carbociclilalquilo sustituido.
En una modalidad de la fórmula II, -Y-Z- es -CR4R5- en donde R4 y R5 tomado junto con el carbono al cual se adhieren es -C(O)- y D es un heterociclilo o heteroarilo en donde el heterociclilo o heteroarilo comprende uno a cuatro átomos de nitrógeno. En otro aspecto de esta modalidad, D es piridinilo opcionalmente sustituido piridinilo, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta modalidad, L1 es -NH- o -O-. En otro aspecto de esta modalidad, R1 es alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, carbociclilalquilo o carbociclilalquilo sustituido.
En una modalidad de la fórmula II, -Y-Z- es -CH2CH2- y D es carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido en donde el carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido es sustituido con uno o dos -L2-NR6R7. En otro aspecto de esta modalidad, D es un carbociclilo de 3 a 12 miembros o un heterociclilo de 3 a 12 miembros en donde el carbociclilo o heterociclilo es sustituido con -L2-NR6R7. En otro aspecto de esta modalidad, D es fenilo, bifenilo o piridinilo, en donde el fenilo, bifenilo o piridinilo es sustituido con -L2-NR6R7. En otro aspecto de esta modalidad, R6 y R7 son independientemente H, alquilo, heteroalquilo, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se adhieren, forman un heterociclilo sustituido o no sustituido. En otro aspecto de esta modalidad, R6 y R7 tomados junto con el nitrógeno al cual se adhieren, forman un anillo mono- o biciclico de 4 a 10 miembros, saturado, parcialmente saturado, o insaturado que contiene de 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, o S. En otro aspecto de esta modalidad, R7 tomados junto con L2, y el N al cual se adhieren ambos, forma un heterociclo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, el cual puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S, o P. En otro aspecto de esta modalidad, cada uno de R6 y R7 es independientemente H, alquilo, o heteroarilo. En otro aspecto de esta modalidad, R6 y R7 tomados junto con el nitrógeno al cual se adhieren forman un heterociclo de 4 a 6 miembros sustituido o no sustituido que comprende 0 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O o S. En otro aspecto de esta modalidad, L1 es -NH- o -O- En otro aspecto de esta modalidad, R1 es alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, carbociclilalquilo o carbociclilalquilo sustituido.
En una modalidad de la fórmula II, -Y-Z- es -CH2CH2- y D es un heterociclilo o heteroarilo en donde el heterociclilo o heteroarilo comprende de uno a cuatro átomos de nitrógeno. En otro aspecto de esta modalidad, D es opcionalmente sustituido piridinilo, piridinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido o 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta modalidad, L1 es -NH- o -O-. En otro aspecto de esta modalidad, R1 es alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo , heteroalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, carbociclilalquilo o carbociclilalquilo sustituido.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula II, es representado por la fórmula la: la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: L1 es -NH- o -O-; R1 es alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, carbociclilalquilo o carbociclilalquilo sustituido; cada uno de R4 y R5 es independientemente H o C!-Ce alquilo o R4 y R5 tomados junto con el carbono al cual se adhieren es -C(O)-; X1 es CrC6 alquileno, C!-C6 heteroalquileno o heteroalquileno sustituido C,-C6; D es fenilo, bifenilo o piridinilo, en donde el fenilo, bifenilo o piridinilo es sustituido con -L2-NR6R7; o D es piridinilo, piperidinilo, piperazinilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo; n es 0 ó 1 ; R3 es halógeno, ciano, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, haloalquilo, -C(0)OR8, -C(0)NR9R10 o -CHO; L2 es Cí-Ce alquileno o un enlace covalente; cada uno de R6 y R7 es independientemente H, alquilo, o heteroarilo; o R6 y R7 tomado junto con el nitrógeno al cual se adhieren forman un heterociclo de 4 a 6 miembros sustituido o no sustituido que comprende 0 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O o S.
En una modalidad de la fórmula la, cada uno de R4 y R5 es independientemente H o C!-C6 alquilo. En otra modalidad de la fórmula la, cada uno de R4 y R5 es H. En otra modalidad de la fórmula la, R4 y R5 tomado junto con el carbono al cual se adhieren es -C(O)-. En otra modalidad de la fórmula la, L1 es -O-. En otra modalidad de la fórmula la, L es -NH-. En otra modalidad de la fórmula la, X1 es CrC6 alquileno. En otra modalidad de la fórmula la, X1 es C^Cg heteroalquileno. En otra modalidad de la fórmula la, X1 es heteroalquileno sustituido C¡-C6. En otra modalidad de la fórmula la, X1 es -CH2-. En otra modalidad de la fórmula la, D es fenilo, bifenilo o piridinilo, en donde el fenilo, bifenilo o piridinilo es sustituido con -L2-NR6R7. En otra modalidad de la fórmula la, D es piridinilo, piperidinilo, piperazinilo o 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo. En otra modalidad de la formúlala, L2 es -CH2-. En otra modalidad de la fórmula la, cada uno de R6 y R7 es independientemente H, alquilo, o heteroarilo. En otra modalidad de la fórmula la, R6 y R7 tomados junto con el nitrógeno al cual se adhieren forman un heterocicio de 4 a 6 miembros sustituido o no sustituido que comprenden 0 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O o S.
En una modalidad de la fórmula la, cada uno de R4 y R5 es independientemente H o CH3 y D es fenilo, bifenilo o piridinilo, en donde el fenilo, bifenilo o piridinilo es sustituido con -L2-NR6R7. En otro aspecto de esta modalidad, cada uno de R6 y R7 es independientemente H, alquilo, o heteroarilo En otro aspecto de esta modalidad, R6 y R7 tomado junto con el nitrógeno al cual se adhieren forman un heterocicio de 4 a 6 miembros sustituido o no sustituido que comprende 0 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O o S. En otro aspecto de esta modalidad, L2 es -CH2-. En otro aspecto de esta modalidad, X1 es -CH2-. En otro aspecto de esta modalidad, L1 es -O-. En otro aspecto de esta modalidad, L1 es -NH-.
En una modalidad de la fórmula la, cada uno de R4 y R5 es independientemente H o CH3 y D es piridinilo, piperidinilo, piperazinilo o 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo. En otro aspecto de esta modalidad, X1 es -CH2-. En otro aspecto de esta modalidad, X1 es Ci-C6 alquileno. En otro aspecto de esta modalidad, X1 es Ci-C6 heteroalquileno. En otro aspecto de esta modalidad, X1 es heteroalquileno sustituido C|-C6. En otro aspecto de esta modalidad, L1 es -O-. En otro aspecto de esta modalidad, L1 es -NH-.
En una modalidad de la fórmula la, R4 y R5 tomado junto con el carbono al cual se adhieren es -C(O)- y D es fenilo, bifenilo o piridinilo, en donde el fenilo, bifenilo o piridinilo es sustituido con -L2-NR6R7. En otro aspecto de esta modalidad, cada uno de R6 y R7 es independientemente H, alquilo, o heteroarilo. En otro aspecto de esta modalidad, R6 y R7 tomado junto con el nitrógeno al cual se adhieren forman un heterociclo de 4 a 6 miembros sustituido o no sustituido que comprende 0 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O o S. En otro aspecto de esta modalidad, L2 es -CH2-. En otro aspecto de esta modalidad, X1 es -CH2-- En otro aspecto de esta modalidad, L1 es -O-. En otro aspecto de esta modalidad, L1 es -NH-.
En una modalidad de la fórmula la, R4 y R5 tomados junto con el carbono al cual se adhieren es -C(O)- y D es piridinilo, piperidinilo, piperazinilo o 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo. En otro aspecto de esta modalidad, X1 es -CH2-. En otro aspecto de esta modalidad, X1 es C-i-C6 alquileno. En otro aspecto de esta modalidad, X1 es Ci-Ce heteroalquileno. En otro aspecto de esta modalidad, X1 es heteroalquileno sustituido En otro aspecto de esta modalidad, L es -O-. En otro aspecto de esta modalidad, L1 es -NH-.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula II se representa mediante la fórmula lia: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: L1 es -NH- o -O-; R1 es alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, carbociclilalquilo o carbociclilalquilo sustituido; cada uno de R4 y R5 es independientemente H o CrC6 alquilo o cualesquiera de R4 y R5 en el mismo átomo de carbono, cuando se toman junto con el carbono al cual se adhieren es -C(O)-; X1 es C1-C6 alquileno, Ci-C6 heteroalquileno o heteroalquileno sustituido (- -06; D es fenilo, bifenilo o piridinilo, en donde el fenilo, bifenilo o piridinilo es sustituido con -L2-NR6R7; o D es piridinilo, piperidinilo, piperazinilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo; n es 0 o 1 ; R3 es halógeno, ciano, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, hatoalquilo, -C(0)OR8, -C(0)NR9R10 o -CHO; L2 es Ci-C6 alquileno o un enlace covalente; cada uno de R6 y R7 es independientemente H, alquilo, o heteroarilo, o R6 y R7 tomado junto con el nitrógeno al cual se adhieren forman un heterociclo de 4 a 6 miembros sustituido o no sustituido que comprende 0 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O o S, En una modalidad de la fórmula Na, cada uno de R4 y R5 es independientemente H o C^-Ce alquilo. En otra modalidad de la fórmula lia, cada uno de R4 y R5 es H. En otra modalidad de la fórmula Na, L1 es -O-. En otra modalidad de la fórmula Na, L1 es -NH-.
En otra modalidad de la fórmula lia, X1 es C^-Ce alquileno. En otra modalidad de la fórmula lia, X1 es C1-C6 heteroalquileno. En otra modalidad de la fórmula lia, X1 es heteroalquileno sustituido CrC6. En otra modalidad de la fórmula Na, X1 es -CH2-. En otra modalidad de la fórmula Ha, D es fenilo, bifenilo o piridinilo, en donde el fenilo, bifenilo o piridinilo es sustituido con -L2-NR6R7. En otra modalidad de la fórmula Ha, D es piridinilo, piperidinilo, o piperazinilo. En otra modalidad la fórmula lia, L2 es -CH2-. En otra modalidad de la fórmula lia, cada uno de R6 y R7 es independientemente H, alquilo, o heteroarilo. En otra modalidad de la fórmula lia, R6 y R7 tomado junto con el nitrógeno al cual se adhieren forman un heterociclo de 4 a 6 miembros sustituido o no sustituido que comprende 0 a 2 heteroatomo seleccionados de N, O o S.
En una modalidad de la fórmula lia, cada uno de R4 y R5 es independientemente H o CH3 y D es fenilo, bifenilo o piridinilo, en donde el fenilo, bifenilo o piridinilo es sustituido con -L2-NR6R7. En otro aspecto de esta modalidad, cada uno de R6 y R7 es independientemente H, alquilo, o heteroarilo. En otro aspecto de esta modalidad, R6 y R7 tomado junto con el nitrógeno al cual se adhieren forman un heterociclo de 4 a 6 miembros sustituido o no sustituido que comprende 0 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O o S. En otro aspecto de esta modalidad, L2 es -CH2-. En otro aspecto de esta modalidad, X1 es -CH2-. En otro aspecto de esta modalidad, L es -O-. En otro aspecto de esta modalidad, L1 es -NH-. En una modalidad de la fórmula lia, cada uno de R4 y R5 es independientemente H o CH3 y D es piridinilo, piperidinilo, piperazinilo o 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo. En otro aspecto de esta modalidad, X es -CH2-. En otro aspecto de esta modalidad, X1 es Ci-C6 alquileno. En otro aspecto de esta modalidad, X1 es heteroalquileno. En otro aspecto de esta modalidad, X1 es Ci-C6 sustituido heteroalquileno. En otro aspecto de esta modalidad, L es -O-. En otro aspecto de esta modalidad, L1 es -NH-.
En otra modalidad, se proporcionan compuestos fórmula II seleccionados del grupo que consiste en ?? ?? ?? 41 43 44 o tautomeros; o una sal farmacéuticamente aceptable de ismos.
Definiciones A menos que se manifieste de otra manera, los siguientes términos y frases tal como se utilizan en la presente invención, están proyectados para tener los siguientes significados. El hecho de que un término o frase en particular no sea definido específicamente, no deberá ser correlacionado con una indefinición o que carece de claridad, sino más bien los términos aquí utilizados están dentro de su significado ordinario. Cuando en la presente invención se utilicen marcas comerciales, los solicitantes pretenden incluir de manera independiente la marca comercial del producto y el ingrediente(s) farmacéutico activo del producto de la marca comercial .
El término "tratamiento", y equivalentes gramáticas del mismo, cuando se utilizan dentro del contexto de tratar una enfermedad, significa disminuir o detener el progreso de una enfermedad, o disminuir al menos un síntoma en una enfermedad, más preferentemente disminuir más de un síntoma de una enfermedad. Por ejemplo, el tratamiento de infección de virus de hepatitis C puede incluir la reducción de la carga viral HCV en un ser humano infectado con HCV, y/o reducir la severidad de la ictericia presente en un ser humano infectado con HCV.
Tal como se utiliza en la presente invención, "un compuesto de la presente invención" o "un compuesto de la fórmula la o fórmula II o fórmula Na" significa un compuesto de la fórmula la o II o Na, incluyendo las formas alternativas del mismo, tal como formas solvatadas, formas hidratadas, formas esterificadas, o derivados fisiológicamente funcionales del mismo. Los compuestos de la presente invención también incluyen formas tautoméricas de la misma, por ejemplo, "enoles" tautoméricos tal como aquí se describe. En forma similar, con respecto a los intermediarios aislables, la frase "un compuesto de la fórmula (número)" significa un compuesto de dicha fórmula y las formas alternativas de la misma.
El término "alquilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener 1 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, C^C2o alquilo), 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, d-C10 alquilo), o 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, C1-C6 alquilo). Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen pero no se limitan a, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (L-Pr, L-propilo, -CH(CH3)2), 1 -butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1 -propilo (L-Bu, [-butilo, CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (a-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1 -butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1 -butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (- CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (- CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-d¡met¡l-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3, y octilo (-(CH2)7CH3).
El término "alcoxi" significa un grupo que tiene la fórmula - O-alquilo, en donde un grupo alquilo, es tal como se definió anteriormente, se adhiere a la moléculas de origen a través de un átomo de oxígeno. La parte de alquilo de un grupo alcoxi puede tener 1 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, Ci-C20 alcoxi), 1 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, C1-C12 alcoxi), o 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, Ci-C6 alcoxi). Los ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen pero no se limitan a, metoxi (-0-CH3 o -OMe), etoxi (-OCH2CH3 o -OEt), t-butoxi (0-C(CH3)3 o -OtBu), y similares.
El término "haloalquilo" es un grupo alquilo, tal como se definió anteriormente, en el cual uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se reemplazan con un átomo de halógeno. La porción alquilo de un grupo haloalquilo puede tener 1 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, C1-C20 haloalquilo), 1 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, C1-C12 haloalquilo), o 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, Ci-Ce alquilo). Los ejemplos de grupos haloalquilo adecuados incluyen pero no se limitan a, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, y similares.
El término "alquenilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, por ejemplo un enlace doble sp2 de carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo alquenilo puede tener 2 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, C2-C2o alquenilo), 2 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, C2-Ci2 alquenilo), o 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, C2-C6 alquenilo). Los ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen pero no se limitan a, etileno, vinilo (-CH-CH2), a I i I o (-CH2CH = CH2), ciclopentenilo (-C5H7), y 5-hexenilo (-??2??2??2??2?? = ??2).
El término "alquinilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono, normales secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, es decir un enlace triple sp de carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo alquinilo puede tener 2 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, C2-C2o alquinilo), 2 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, C2-C 2 alquino), o 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, C2-C6 alquinilo). Los ejemplos de grupos alquinilo adecuados incluyen pero no se limitan a, acetilénico (-C=CH), propargilo (-CH2C=CH), y similares.
El término "alquileno" se refiere a un radical de hidrocarburo saturado, de cadena recta o ramificada o cíclico que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos diferentes átomos de carbono de un alcano de origen. Por ejemplo, un grupo alquileno puede tener 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, o 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales de alquileno típicos incluyen pero no se limitan a, metileno (-CH2-), 1,1-etileno (-CH(CH3)-), 1,2-etileno (-CH2CH2-), 1 ,1-propileno (-CH(CH2CH3)-), 1 ,2-propileno (-CH2CH(CH3)-), 1 ,3-propileno (-CH2CH2CH2-), 1,4-butileno (-CH2CH2CH2CH2-), y similares.
El término "alquenileno" se refiere a un radical hidrocarburo ¡nsaturado, de cadena recta o ramificada o cíclico que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos diferentes átomos de carbono de un alqueno de origen. Por ejemplo, y un grupo alquenileno que tiene 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, o 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales de alquenileno típicos incluyen pero no se limitan a, ,2-etileno (-CH = CH-).
El término "alquinileno" se refiere a un radical hidrocarburo insaturado, de cadena recta o ramificada, o cíclico que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos diferentes átomos de carbono de un alquino de origen. Por ejemplo, un grupo alquinileno puede tener 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, o 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales de alquinileno típicos incluyen pero no se limitan a, acetileno (-C=0), propargilo (-CH2OC-), y 4-pentinilo (- El término "aminoalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en donde uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, es reemplazado con un radical amino.
El término "amidoalquilo" se refiere a un radical de alquilo atípico en el cual uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, es reemplazado con un grupo -NRaCORb en donde Ra es hidrógeno o alquilo y Rb es alquilo, alquilo sustituido, arilo, o sustituido arilo tal como se define en la presente invención, por ejemplo, -(CH2)2-NHC(0)CH3, -(CH2)3-NH-C(0)-CH3, y similares.
El término "arilo" significa un radical de hidrocarburo aromático monovalente derivado mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo carbono simple de un sistema de anillo aromático de origen. Por ejemplo, un grupo arilo puede tener 6 a 20 átomos de carbono, 6 a 14 átomos de carbono, o 6 a 12 átomos de carbono. Los grupos arilo típicos incluyen pero no se limitan a, radicales derivados de benceno (por ejemplo, fenilo), benceno sustituido, naftaleno, antraceno, bifenilo, y similares.
El término "arileno" se refiere a un arilo, tal como se definió anteriormente, que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos diferentes átomos de carbono de un arilo de origen. Los radicales arileno típicos incluyen pero no se limitan a, fenileno.
El término "arilaquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico, en el cual uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza con un radical arilo. Los grupos de arilalquilo típicos incluyen pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, naftilmetil, 2-naftiletan-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1 -ilo y similares. El grupo arilalquilo puede comprender 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo la porción alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono y la porción arilo es de 6 a 14 átomos de carbono.
El término "arilalquenilo" se refiere a un radical alquenilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, aunque también un átomo de carbono sp2, se reemplaza con un radical arilo. La porción arilo de arilalquenilo puede incluir, por ejemplo, cualesquiera de los grupos arilo aquí descritos, y la porción alquenilo del arilalquenilo puede incluir, por ejemplo, cualesquiera de los grupos alquenilo aquí descritos. El grupo arilalquenilo puede comprender 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquenilo es de 1 a 6 átomos de carbono y la porción arilo es de 6 a 14 átomos de carbono.
El término "arilalquinilo" se refiere a un radical alquinilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un átomo de carbono, normalmente a un átomo de carbono terminal o sp3, aunque también a un átomo de carbono sp, se reemplaza con un radical arilo. La porción arilo del arilalquinilo puede incluir, por ejemplo, cualesquiera de los grupos arilo aquí descritos, y la porción alquinilo del arilalquinilo puede incluir, por ejemplo, cualesquiera de los grupos alquinilo aquí descritos. El grupo arilalquinilo puede comprender 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquinilo es de 1 a 6 átomos de carbono y la porción arilo es 6 a 14 átomos de carbono.
El término "halógeno" se refiere a F, Cl, Br, o I.
Tal como se utiliza en la presente invención el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, que es sustituido con al menos un halógeno. Los ejemplos de grupos "haloalquilo" de cadena recta o ramificada, tal como se utiliza en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, y t-butilo sustituido independientemente con uno o más halógenos, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, y yodo. El término "haloalquilo" deberá ser interpretado para incluir sustituyentes tales como grupos perfluoroalquilo, tal como -CF3.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "haloalcoxi" se refiere a un grupo -ORa, en donde Ra es un grupo haloalquilo tal como aquí se define. Como ejemplos no limitantes, los grupos haloalcoxi incluyen -0(CH2)F, -0(CH)F2, y El término "sustituido" en referencia a alquilo, arilo, arilalquilo, carbociclilo, heterociclilo, y otros grupos aquí utilizados, por ejemplo, "alquilo sustituido", "arilo sustituido", "arilalquilo sustituido", "heterociclilo sustituido", y "carbociclilo sustituido" significa un grupo, alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heterociclilo, carbociclilo respectivamente, en donde uno o más átomos de hidrógeno cada uno son reemplazados independientemente con un sustituyente de no hidrógeno. Los sustituyentes típicos incluyen pero no se limitan a, -X, -R, -O- , = 0, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N( + )R3, =NR, -CX3, -CRX2, -CR2X, -CN, -OCN, -SCN, -N = C = 0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, -NRC(0)R, -NRC( = 0)OR, -NRC( = 0)NRR, -C( = 0)NRR, - C(0)OR, -OC( = 0)NRR, -OC(0)OR, -C(0)R, -S(0)2OR, -S(0)2R, -OS( = 0)2OR, -S(0)2NR, -S(0)R, -NRS( = 0)2R, -NRS( = 0)2NRR, -NRS( = 0)2OR, -OP(0)(OR)2, -P(0)(OR)2, -P(0)(OR)(0)R, -C(0)R, -C( = S)R, -C(0)OR, -C( = S)OR, -C(0)SR, -C( = S)SR, - C(0)NRR, -C( = S)NRR, -C( = NR)NRR, -NRC( = NR)NRR, en donde cada X es independientemente un halógeno: F, Cl, Br, o I; y cada R es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, anlalquilo, un heterociclo, o un grupo de protección o porción de profármaco. Los grupos divalentes también pueden ser similarmente sustituidos.
Los expertos en la técnica, reconocerán que cuando las porciones tales como "alquilo", "arilo", "heterociclilo", etc. son sustituidos con uno o más sustituyentes, pueden ser referidas en forma alternativa como porciones de "alquileno", "arileno", "heterociclileno", etc (por ejemplo, indicando que al menos uno de los átomos de hidrógeno de las porciones "alquilo", "arilo", "heterociclilo" de origen, han sido reemplazados con el sustituyente(s) indicado). Cuando las porciones tales como "alquilo", "arilo", "heterociclilo", etc, son referidas en la presente invención como "sustituidas", o se muestran en forma de diagrama para ser sustituidas (o opcionalmente sustituido, por ejemplo, cuando el número de sustituyentes fluctúa de cero a un entero positivo), entonces los términos "alquilo", "arilo", "heterociclilo", etc, quedarán entendidos como intercambiables con "alquileno", "arileno", "heterociclileno", etc.
El término "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo, en donde uno o más átomos de carbono han sido reemplazados con un heteroátomo, tal como, O, N, o S. Por ejemplo, si el átomo de carbono del grupo alquilo que se adhiere a la molécula de origen se reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S) los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo alcoxi (por ejemplo, -OCH3, etc.), una amina (por ejemplo, -NHCH3, -N(CH3)2, y similares), o un grupo tioalquilo (por ejemplo, -SCH3). Si un átomo de carbono no terminal del grupo alquilo el cual no se ha adherido a la molécula de origen es reemplazado con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S) y los grupos heteroalquilo resultante son respectivamente un éter alquílico (por ejemplo, -CH2CH2-0-CH3) etc.). una alquilamina (por ejemplo, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, y similares), o un éter tioalquilo (por ejemplo, -CH2-S-CH3). Si un átomo de carbono terminal del grupo alquilo es reemplazado con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S), los grupos heteroalquilo resultantes, son respectivamente, un grupo hidroxialquilo (por ejemplo, -CH2CH2-OH), un grupo aminoalquilo (por ejemplo, -CH2NH2), o un grupo alquiltiol (por ejemplo, -CH2CH2-SH). Un grupo heteroalquilo puede tener, por ejemplo, 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, o 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo Ci-C6 heteroalquilo significa un grupo heteroalquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono.
El término "heterociclo" o "heterociclilo" tal como se utiliza en la presente invención, incluye a manera de ejemplo y no de limitación, los heterociclos descritos en la Publicación de Paquette, Leo A.; Principios de Química Heterocíclica Moderna (W. A. Benjamín, Nueva York, 1968), particularmente los capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; Química de Compuestos Heterociclícos. Serie de Monografías" (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 hasta la fecha), en particular los Volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. En una modalidad específica de la presente invención el término "heterociclo" incluye un "carbociclo" tal como aquí se define, en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, ó 4) átomos de carbono han sido reemplazados con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, P o S). Los términos "heterociclo" o "heterociclilo" incluyen anillos saturados, anillos parcialmente insaturados, y anillos aromáticos (por ejemplo, anillos heteroaromáticos). Los heterociclos incluyen anillos mono, bi o poiicíclicos aromáticos y no aromáticos, ya sea fusionados, puenteados o espiro. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "heterociclo" comprende, pero no se limita a "heteroarilo".
Los heterociclilos sustituidos incluyen, por ejemplo, anillos heterocíciicos sustituidos con cualesquiera de los sustituyentes aquí descritos incluyendo grupos carbonilo. Un ejemplo sin limitación de un heterociclilo sustituido con carbonilo es: Los ejemplos de heterociclos incluyen a manera de ejemplo y no de limitación piridilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado con azufre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzof uranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidoni!o, pirrolidinilo, azetidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetra hidroquinolinilo, tet ra hidro isoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1 ,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1 ,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1H-indazoli, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazoiidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazoiilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoilo, y bis-tetrahidrofuranilo: A manera de ejemplo y no de limitación, los heterociclos enlazados con carbono, son enlazados en la posición 2, 3, 4, 5, ó 6 de una piridina, la posición 3, 4, 5, ó 6 de una piridazina, la posición 2, 4, 5, ó 6 de una pirimidina, la posición 2, 3, 5, ó 6 de una pirazina, la posición 2, 3, 4, ó 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno pirrol o tetrahidropirrol , la posición 2, 4, ó 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, la posición 3, 4, ó 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol, la posición 2 ó 3 de una aziridina, la posición 2, 3, ó 4 de una azetidina, la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, ó 8 de una quinoiina o la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, o 8 de una isoquinolina. Aún más normalmente, los heterociclos enlazados con carbono incluyen 2-piridilo, 3-plridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazlnilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, ó 5-tiazolilo.
A manera de ejemplo y no se limitación, los heterociclos enlazados con nitrógeno se enlazan en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirroiina, imidazol, imidazolldina, 2-¡midazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, la posición 2 de un isoindol, o isoindolina, la posición 4 de una morfolina, y la posición 9 de una carbazol, o ß-carbolina. Aún más normalmente, los heterociclos enlazados por nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1 -imidazolilo, 1 -pirazolilo, y 1 -piperidinilo.
El "heterociclileno" se refiere a un heterociclilo, tal como aquí se define, derivado reemplazando un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono o heteroátomo de un heterociclilo, con una valencia abierta. En forma similar, el término "heteroarileno" se refiere a un heterociclileno aromático.
El término "heterociclilalquilo" se refiere a un radical de alquilo acíclico en donde uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, es reemplazado con un radical de heterociclilo (por ejemplo, una porción heterociclil-alquileno). Los grupos heterociclilalquilo típicos incluyen pero no se limitan a heterociclil-CH2-, 2-(heterociclil)etan-1 -ilo, y similares, en donde la porción "heterociclilo" incluye cualesquiera de los grupos heterociclilo antes descritos, incluyendo los descritos en la Publicación de Principios de Química Heterocíclica Moderna. Un experto en la técnica también comprenderá que el grupo heterociclilo puede adherirse a la porción alquilo del heterociclilalquilo, por medio de un enlace de carbono-carbono o un enlace de carbono-heteroátomo, siempre que el grupo resultante sea químicamente estable. El grupo heterociclilalquilo comprende 2 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquilo de grupo arilalquilo comprende 1 a 6 átomos de carbono y la porción heterociclilo comprende 1 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos de heterociclilalquilos incluyen a manera de ejemplo y no de limitación un azufre, oxígeno y/o nitrógeno de 5 miembros que contienen heterociclos tales como tiazolilmetilo, 2-tiazoliletan- -ilo, imidazolilmetilo, oxazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, y similares, un azufre, oxígeno y/o nitrógeno de 6 miembros que contiene heterociclos tales como piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, piridinilmetilo, piridizilmetilo, pirimidilmetilo, pirazinilmetilo, y similares.
El "heterociclilalquenílo" se refiere a un radical alquenilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, pero también un átomo de carbono sp2, se reemplaza con un radical de heterociclilo (por ejemplo, una porción heterociclil-alquenileno-). La porción heterociclilo del grupo de heterociclilalquenílo incluye cualesquiera de los grupos heterociclilo aquí descritos, incluyendo los descritos en la Publicación de Principios de Química Heterocíclica Moderna, y la porción alquenilo del grupo heterociclilalquenílo incluye cualesquiera de los grupos alquenilo aquí descritos. Un experto en la técnica también comprenderá que el grupo heterociclilo puede adherirse a la porción alquenilo del heterociclilo alquenilo por medio de un enlace de carbono-carbono o un enlace de carbono-heteroátomo, siempre que el grupo resultante sea químicamente estable. El grupo heterociclilo alquenilo comprende 2 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquenilo del grupo heterociclilo alquenilo comprende 1 a 6 átomos de carbono y la porción heterociclilo comprende 1 a 14 átomos de carbono.
El término "heterociclilalquinilo" se refiere a un radical alquinilo acíclico en donde uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, pero también un átomo de carbono sp, se reemplazan con un radical de heterociclilo (por ejemplo, una porción heterociclil-alquinileno-). La porción heterociclilo del grupo heterociclilo alquinilo incluye cualesquiera de los grupos heterociclilo aquí descritos, incluyendo los descritos en la Publicación de Principios de Química Heterocíclica Moderna, y la porción alquinilo del grupo heterociclilo alquinilo incluye cualesquiera de los grupos alquinilo aquí descritos. Un experto en la técnica también comprenderá que el grupo heterociclilo pueda adherirse a la porción alquinilo del heterociclilo alquinilo por medio de un enlace de carbono-carbono o un enlace de carbono-heteroátomo, siempre que el grupo resultante sea químicamente estable. El grupo heterociclilo alquinilo comprende 2 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquinilo del grupo heterociclilo alquinilo comprende 1 a 6 átomos de carbono y la porción heterociclilo comprende 1 a 14 átomos de carbono.
El término "heteroarilo" se refiere un heterociclilo aromático monovalente que tiene al menos un heteroátomo en el anillo. Los ejemplos no limitantes de heteroátomos adecuados que se pueden incluir en el anillo aromático incluyen oxígeno, azufre, y nitrógeno. Los ejemplos no limitantes de anillos heteroarilo incluyen todos los descritos en la definición de "heterociclilo", incluyendo piridinilo, pirrolilo, oxazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, imidazoiilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazoiilo, quinolilo, isoquinoiilo, piridazilo, pirimidilo, pirazilo, y similares. El heteroarilo también incluye heterociclilo aromático monovalente, que comprende una porción arilo y un grupo heteroarilo. Los ejemplos no limitantes de estos heteroarilos son: El término "carbociclo" o "carbociclilo" se refiere a un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 3 a 7 átomos de carbono como un monociclo, 7 a 12 átomos de carbono como un biciclo, y hasta 20 átomos de carbono como un policiclo. Los carbociclos monocíclicos tienen 3 a 6 átomos de anillo, aún más normalmente 5 ó 6 átomos de anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen 7 a 12 átomos de anillo, por ejemplo, ajustados como un sistema biciclo (4,5), (5,5), (5,6) o (6,6), o 9 ó 10 átomos de anillo ajustados como un sistema biciclo (5,6) o (6,6). Los carbociclos incluyen anillos aromáticos y no aromáticos, mono-, bi-, y policíclicos, ya sea fusionados, puenteados o espiro. Los ejemplos no limitantes de carbociclos monocíclicos incluyen los grupos de cicloalquilos tales como grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, -ciclopent- -enilo, 1 -ciclopent-2-enilo, 1 -ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1 -ciclohex-2-enilo, 1 -ciclohex-3-enilo o grupos arilo tal como fenilo, y similares. Por lo tanto, "carbociclo," tal como se utiliza en la presente invención, comprende pero no se limita a "arilo", "fenilo" y "bifenilo".
El término "carbociclileno" se refiere a un carbociclilo o carbociclo definido anteriormente que tiene dos centros radicales monovalentes derivados mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos diferentes átomos de carbono de una carbociclilo de origen. Los radicales de carbociclileno típicos incluyen pero no se limitan a, fenileno. Por lo tanto, el "carbociclileno," tal como se utiliza en la presente invención, comprende pero no se limita a "arileno" El "carbociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclíco en el cual uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, es reemplazado con un radical carbociclilo tal como se definió anteriormente. Los grupos carbociclilalq uilo típicos incluyen pero no se limitan a los grupos arilalquilo tales como grupos bencilo, 2-feniletan-1 -ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo o los grupos cicloalquiloalquilo tal como ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo, ciclohexilmetilo y similares. El grupo arilalquilo puede comprender 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono y la porción arilo es de 6 a 14 átomos de carbono. El grupo cicloalquilalquilo puede comprender 4 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el grupo cicloalquilo es de 3 a 14 átomos de carbono.
El término "arilheteroalquilo" se refiere a un heteroalquilo tal como aquí se define, en el cual un átomo de hidrógeno, el cual puede ser adherido ya sea a un átomo de carbono o un heteroátomo, ha sido reemplazado con un grupo arilo tal como aquí se define. Los grupos arilo pueden ser unidos a un átomo de carbono del grupo heteroalquilo, o un heteroátomo del grupo heteroalquilo, siempre que el grupo arilheteroalquilo resultante proporcione una porción químicamente estable. Por ejemplo, un grupo arilheteroalquilo puede tener las fórmulas generales de -alquileno-O-arilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquilen o- NH-arilo, -alquileno-NH-alquileno-arilo, -alquileno-S-arilo, alquileno-S-alquileno-arilo, y similares. Además, cualesquiera de las porciones alquileno en las fórmulas generales anteriores pueden ser sustituidas en forma adicional con cualesquiera de los sustituyentes definidos o aquí ejemplificados.
El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo, tal como aquí se define, en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con un grupo heteroarilo tal como aquí se define. Los ejemplos no limitantes de heteroarilo alquilo incluyen -CH2-piridinilo, ~CH2-pirroiilo, -CH2-oxazolilo, -CH2-indolilo, -CH2-isoindolilo, -CH2-purinilo, -CH2-furanilo, -CH2-tienilo, -CH2-benzofuranilo, -CH2-benzotiofenilo, -CH2-carbazolilo, -CH2-imidazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-pirazoiilo, -CH2-isotiazolilo, -CH2-quinolilo, -CH2-isoquinolilo, -CH2-piridazilo, -CH2-pirimidilo, -CH2-pirazilo, -CH(CH3)-piridinilo, -CH(CH3)-pirrolilo, -CH(CH3)-oxazolilo, -CH(CH3)-indolilo, -CH(CH3)-isoindolilo, -CH(CH3)-purinilo, -CH(CH3)-furanilo, -CH(CH3)-tienilo, -CH(CH3)-benzofuranilo, -CH(CH3)-benzotiofenilo, -CH(CH3)-carbazolilo, -CH(CH3)-imidazolilo, -CH(CH3)-tiazolilo, -CH(CH3)-¡soxazolilo, -CH(CH3)-pirazolilo, -CH(CH3)-isotiazolilo, -CH(CH3)-quinolilo, -CH(CH3)-isoquinolilo, -CH(CH3)-piridazilo, -CH(CH3)-pirimidilo, -CH(CH3)-pirazilo, y similares.
El término "opcionalmente sustituido" en referencia a una porción particular del compuesto de las fórmulas de la presente invención, por ejemplo, un grupo arilo opcionalmente sustituido, se refiere a una porción que tiene 0, 1, o más sustituyentes.
Tal como lo apreciarán los expertos en la técnica, los compuestos de la presente invención tienen la capacidad de existir en una forma solvatada o hidratada. El alcance de la presente invención incluye dichas formas. El alcance de la presente invención también incluye formas tautoméricas, es decir, "enoles" tautoméricos tal como aquí se describe.
El término "éster" significa cualquier éster de un compuesto en el cual cualesquiera de las funciones -COOH de la molécula es reemplazada por una función -C(0)OR, o en la cual cualesquiera de las funciones -OH de la molécula es reemplazada con una función -OC(0)R, en donde la porción R del éster es cualquier grupo que contiene carbono que forma una porción de éster estable, incluyendo pero sin limitarse a alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo y derivados sustituidos de los mismos. Los ésteres también pueden incluir ésteres - tal como se describió anteriormente - de "enoles tautoméricos", por ejemplo como se muestra a continuación: Un experto en la técnica reconocerá que los sustituyentes y otras porciones de los compuestos de la fórmula I o II, deben ser seleccionados con el objeto de proporcionar un compuesto el cual sea lo suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmacéuticamente útil que pueda ser formulado en una composición farmacéutica, aceptablemente estable. Los compuestos de la fórmula I o II, que tienen dicha estabilidad, están contemplados como dentro del alcance de la presente invención.
Tal como lo podrán apreciar los expertos en la técnica, los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros quirálicos. El alcance de la presente invención incluye dichas formas. El alcance de la presente invención también incluye formas tautoméricas, es decir, "enoles" tautoméricos tal como aquí se describe.
Un compuesto de la fórmula la, lia, o II y sus sales farmacéuticamente aceptables puede existir como polimorfos o pseudopolimorfos diferentes. Tal como se utiliza en la presente invención, el polimorfismo cristalino significa la capacidad que tiene un compuesto cristalino de existir en diferentes estructuras de cristal. El polimorfismo generalmente puede ocurrir como una respuesta a los cambios en temperatura, presión, o ambos. El polimorfismo también puede resultar de variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos pueden ser distinguidos a través de varias características físicas conocidas en ta técnica, tal como patrones de difracción de rayos X, solubilidad y punto de fusión. El polimorfismo cristalino puede resultar de las diferencias en el empaque de cristal (polimorfismo de empaque) o diferencias en el empaque entre los diferentes conformadores de la misma molécula (polimorfismo de conformación). Tal como se utiliza en la presente invención, el pseudopolimorfismo cristalino significa la capacidad que tiene un hidrato o solvato de un compuesto de estructura en diferentes estructuras de cristal. Los pseudomorfos de la presente invención pueden existir debido a diferencias en el empaque de cristal (pseudopolimorfismo de empaque) o debido a diferencias en el empaque entre diferentes conformadores de la misma molécula (pseudomorfismo de conformación). La presente invención comprende todos los polimorfos y pseudopolimorfos de los compuestos de la fórmula l-ll y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto de la fórmula la, Ha, o II y sus sales farmacéuticamente aceptables también puede existir como un sólido amorfo. Tal como se utiliza en la presente invención, un sólido amorfo es un sólido en el cual no existe un orden de rango largo de las posiciones de los átomos en el sólido. Esta definición aplica también cuando el tamaño del cristal es de dos nanómetros o menos. Los aditivos, incluyendo solventes, se pueden utilizar para crear formas amorfas de la presente invención. La presente invención comprende todas las formas amorfas de los compuestos de la fórmula la, lia, o II y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Ciertos de los compuestos aquí descritos contienen uno o más centros quirálicos, o de otra manera pueden tener la capacidad de existir como estereoisómeros múltiples. El alcance de la presente invención incluye mezclas de estereoisómeros así como enantiomeros purificados o mezclas enantiomérica/diastereoméricamente enriquecidas. También se incluyen dentro del alcance de la presente invención los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas de la presente invención, así como cualesquiera mezclas completa o parcialmente equilibradas de los mismos. La presente invención también incluye los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores, como mezclas con isómeros de los mismos, en donde se invierten uno o más centros quirálicos.
El término "quirálico" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no-superimposición de la parte de imagen de espejo, en tanto que el término "aquirálico" se refiere a las moléculas que tienen la capacidad de superimposición en su parte de imagen de espejo.
El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren con respecto al ajuste de los átomos o grupos en espacio.
El término "diastereómeros" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes de espejo una de la otra. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades de espectro y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse bajo procedimientos analíticos de alta resolución, tal como electroforesis y cromatografía.
Los "enantiómeros" se refieren a dos estereoisómeros de un compuesto que no son imágenes de espejo de super-imposición una de la otra.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas aquí utilizadas, generalmente siguen los lineamientos de las Publicaciones de Parker, Ed., Diccionario McGraw-Hill de Términos Químicos (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York, y Eliel, E. y Wilen, S, Estereoquímica de Compuestos Orgánicos (1994) John Wiley & Sons, inc, Nueva York. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, por ejemplo, tienen la capacidad de girar el plano de luz polarizada por el plano. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, se utilizan los prefijos D y L o R y S para indicar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su centro(s) quirálico. Los prefijos d y i o ( + ) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada por el plano a través del compuesto, con (-) o 1 significando que el compuesto es levorotatorio. Un compuesto con prefijo ( + ) o d es dextrorotatorio. Para una estructura química determinada, estos estereoisómeros son idénticos excepto que son imágenes de espejo uno del otro. Un estereoisómero específico también puede ser referido como un enantiómero, y una mezcla de dichos isómeros con frecuencia es llamada una mezcla enantiómerica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros es referida como una mezcla racémica o un racemato, que puede ocurrir en donde no ha habido estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o proceso químico. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, desprovistas de actividad óptica.
La presente invención incluye una sal o solvato de los compuestos aquí descritos, incluyendo combinaciones de los mismos tal como un solvato o una sal. Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatada, por ejemplo hidratada, así como forma no solvatada, y la presente invención comprende todas de dichas formas.
Normalmente, pero no de manera absoluta, las sales de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales comprendidas en el término "sales farmacéuticamente aceptables", se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de la presente invención.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de adición de ácido inorgánico tal como cloruro, bromuro, sulfato, fosfato, y nitrato, sales de adición de ácido inorgánico tales como acetato, galactarato, propionato, succinato, lactato, glicolato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, y ascorbato, sales con aminoácido acídico tal como aspartato y glutamato; sales de metal álcali tal como sal de sodio y sal de potasio; sales de metal de tierra alcalina tal como sal de magnesio y sal de calcio; sal de amonio; sales de base orgánica tal como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina y sal de ?,?'-dibenciletilenodiamina, y sales con aminoácidos básicos tales como sal de lisina y sal de arginina. Las sales en algunos casos pueden ser hidratos o solvatos de etanol.
Grupos de Protección Dentro del contexto de la presente invención, los grupos de protección incluyen porciones de profármaco y grupos de protección química.
Los grupos de protección están disponibles, comúnmente son conocidos y utilizados, y se utilizan opcionalmente para evitar reacciones secundarias con el grupo protegido durante procedimientos sintéticos, es decir, rutas o métodos para tratar los compuestos de la presente invención. En la mayoría de los casos, el tomar las decisiones con respecto a cuáles grupos proteger, cuando realizar esto, y la naturaleza del grupo de protección química "PG", dependerá de la química de la reacción contra la cual se protegerá (por ejemplo condiciones ácidas, básicas, oxidativas, reductivas u otras) y la dirección de la síntesis proyectada. Los grupos PG no necesitan ser, y generalmente no lo son, los mismos si el compuesto es sustituido con PG múltiple. En general, PG será utilizado para proteger grupos funcionales tal como grupos carboxilo, hidroxilo, tio, o amino y por lo tanto evita reacciones secundarias o de otra manera facilitar la eficacia sintética. El orden de desprotección para producir grupos desprotegidos, libres, depende de la dirección proyectada de la síntesis y las condiciones de reacción que se encuentren, y puede ocurrir en cualquier orden tal como lo determine un experto en la técnica.
Se pueden proteger varios grupos funcionales de los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, los grupos de protección para grupos -OH (ya sea funciones de hidroxilo, ácido carboxílico, ácido fosfónico y otras) incluyen "grupos que forman éter o éster". Los grupos que forman éter o éster tienen la capacidad de funcionar como grupos de protección química en los esquemas sintéticos aquí establecidos. Sin embargo, algunos grupos de protección hidroxilo y tio no son grupos que forman ni éter ni éster, tal como lo comprenderán los expertos en la técnica, y están incluidos con amidas, tal como se describe más adelante.
Se describe un número muy grande de grupos de protección hidroxilo y grupos que forman amida y las reacciones de disociación química correspondientes en la Publicación de Grupos de Protección en Síntesis Orgánica. Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., Nueva Yorks 1999, ISBN 0-471 -16019-9) ("Greene"). También ver la Publicación de Kocienski, Philip J.; Grupos de Protección (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994), la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. En particular, el Capítulo 1, de Grupo de Protección: Revisión General, páginas 1 a 20, Capítulo 2 de Grupo de Protección Hidroxilo, páginas 21 a 94, Capítulo 3 de Grupos de Protección Diol, páginas 95 a 117, Capítulo 4 de Grupo de Protección Carboxilo, páginas 118 a 154, Capítulo 5, Grupo de Protección Carbonilo, páginas 155 a 184. Para grupos de protección de ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico, y otros grupos de protección para ácidos, consultar la Publicación de Greene tal como se describe más adelante. Dichos grupos incluyen a manera de ejemplo y no de limitación, ésteres, amidas, hidrazidas y similares.
Grupos de protección que forman éter y éster Los grupos que forman éster, incluyen: (1) grupos que forman éster de fosfonato, tal como ésteres de fosfonamidato, ésteres de fosforotioato, ésteres de fosfonato, y fosfon-bis- amidatos; (2) grupos que forman éster de carboxilo, y (3) grupos que forman éster de azufre, tal como sulfonato, sulfato, y sulfinato. etabolitos de los Compuestos de la Presente Invención También está dentro del alcance de la presente invención, los productos metabólicos in vivo de los compuestos aquí descritos. Dichos productos pueden resultar por ejemplo de oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. Por consiguiente, la presente invención incluye compuestos producidos a través de un proceso que comprende contactar un compuesto de la presente invención con un mamífero, durante un periodo de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Dichos productos normalmente son identificados preparando un compuesto radioetiquetado (por ejemplo, C14 o H3) de la presente invención, administrándolo en forma parenteral en una dosis detectable (por ejemplo, mayor a aproximadamente 0.5 mg/kg) a un animal tal como una rata, ratón, cerdo de guinea, mono, o a un hombre, permitiendo un tiempo suficiente para que ocurra el metabolismo (normalmente aproximadamente 30 segundos a 30 horas) y aislando sus productos de compresión de la orina, sangre y otras muestras biológicas. Estos productos son fácilmente aislados, ya que están etiquetados (otros son aislados a través del uso de anticuerpos con la capacidad de enlazar epítopes que sobreviven en el metabolito). Las estructuras de metabolito se determinan en un modo convencional, por ejemplo, mediante análisis MS o RMN. En general, el análisis del metabolito se realiza en la misma forma que los estudios de metabolismo de fármaco convencionales conocidos para los expertos en la técnica. Los productos de conversión, siempre que no se encuentren de otra manera in vivo, son útiles en ensayos de diagnóstico para dosificación terapéutica de los compuestos de la presente invención, incluso si no poseen actividad anti-infección por sí mismos.
Compuestos de la fórmula la o II o Na Las definiciones y sustituyentes para los diversos géneros y subgéneros de los compuestos de la presente invención, se describen e ilustran en la misma. Deberá quedar entendido para los expertos en la técnica, que cualquier combinación de las definiciones y sustituyentes descritas anteriormente no debe dar como resultado una especie o compuesto inoperable. Las "especies o compuestos inoperables" significan estructuras de compuesto que violan los principios científicos relevantes (tal como, por ejemplo, un átomo de carbono que conecta a más de cuatro enlaces covalentes) o compuestos demasiado inestables para permitir el aislamiento y formulación en formas de dosificación farmacéuticamente aceptable.
Formulaciones Farmacéuticas Los compuestos de la presente invención se formulan con transportadores y excipientes convencionales, que serán seleccionados de acuerdo con la práctica ordinaria. Las tabletas contendrán excipientes, deslizantes, rellenos, enlazadores y similares. Las formulaciones acuosas se preparan en forma estéril, y cuando se proyectan para suministro a través de una administración diferente a administración oral, generalmente serán isotónicas. Todas las formulaciones contendrán opcionalmente excipientes, tal como los establecidos en el Manual de Excipientes Farmacéuticos, (1986), incorporado en su totalidad a la presente invención como referencia. Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes de quelación tal como EDTA, carbohidratos tal como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares. El pH de las formulaciones fluctúa de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 11, aunque normalmente es de aproximadamente 7 a 10.
Aunque es posible que los ingredientes activos sean administrados solos, puede ser preferible presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones de la presente invención, tanto para uso veterinario como humano, comprenden al menos un ingrediente activo, junto con uno o más transportadores aceptables y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El transportador(s) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación, y fisiológicamente inocuo para el receptor del mismo.
Las formulaciones incluyen las adecuadas para la ruta de administración anteriores. Las formulaciones pueden presentarse en forma conveniente en una forma de dosificación unitaria y se pueden preparar a través de cualesquiera de los métodos conocidos en la técnica en el arte de la farmacia. Las técnicas y formulaciones generalmente se encuentran en la Publicación de Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.), incorporado en su totalidad a la presente invención como referencia. Dichos métodos incluyen el paso de poner en asociación el ingrediente activo con el transportador, que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general las formulaciones se preparan mediante asociar de manera uniforme y profunda el ingrediente activo con transportadores líquidos o transportadores sólidos finamente divididos o ambos, y posteriormente, si es necesario, formar el producto.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades separadas tales como cápsulas, sellos o tabletas que contienen cada una una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también se puede administrar como un bolo, electuario o pasta.
Se elabora una tableta mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar, comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre, tal como un polvo o granulos, mezclado opcionalmente con un enlazador, lubricante, diluyente inerte, conservador, agente de dispersión o superficie activa. Las tabletas moldeadas se pueden elaborar, moldeando en una máquina adecuada una mezcla del ingrediente activo pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden ser opcionalmente recubiertas o surcadas y se formulan opcionalmente para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo.
Para administración al ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones se aplican preferentemente como un ungüento tópico o crema que contiene el ingrediente(s) activo en una cantidad de por ejemplo, 0.075 a 20% p/p (incluyendo el ingrediente(s) activo en un rango de entre 0.1% y 20% en incrementos de 0.1 % p/p tal como 0.6% p/p, 0.7% p/p, etc.), preferentemente 0.2% a 15% p/p y lo más preferentemente 0.5% a 10% p/p. Cuando se formulan un ungüento, los ingredientes activos pueden ser empleados ya sea con una base de ungüento parafínico o mezclable en agua. Como alternativa, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base de crema de aceite en agua.
Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos el 30% p/p del alcohol polihídrico, es decir como un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tal como propilenglicol , butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir en forma deseable un compuesto que aumenta la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de dichos aumentadores de penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados.
La fase de aceite de las emulsiones de la presente invención, se pueden constituir de ingredientes conocidos en una forma conocida. Aunque la fase puede comprender meramente un emulsificante (conocidos de otra manera como emulgente), comprende en forma deseable una mezcla de al menos un emulsificante con una grasa o un aceite, o con tanto una grasa como un aceite. Preferentemente, se incluye un emulsificante hidrofílico junto con un emulsificante lipofílico que actúa como un estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el emulsificante(s) con o sin el estabilizador(s), elaboran la llamada tinta emulsificante, y la cera junto con el aceite y grasa elaboran la llamada base de ungüento emulsificante, que forma la fase dispersa aceitosa de las formulaciones en crema.
Los emulgentes y estabilizadores de emulsión adecuados para utilizarse en la formulación de la presente invención, incluyen Tween® 60, Span® 80. alcohol cetostearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y sulfato laurilo de sodio.
La elección de los aceites o grasa adecuados para la formulación se basa en el logro de las propiedades cosméticas deseadas. La crema debe ser preferentemente un producto no grasoso, que no manche y lavable con consistencia adecuada, para evitar la filtración de tubos u otros contenedores. Los ésteres alquílicos mono o dibásicos, de cadena recta o ramificada, tal como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de ésteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP pueden ser utilizados, siendo los últimos tres los preferidos. Estos se pueden utilizar solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, se utilizan lípidos de alto punto de fusión, tal como parafina blanda color blanco y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención comprenden uno o más compuestos de la presente invención, junto con uno o más transportadores o excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo, pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración proyectado. Cuando se utiliza para uso oral, por ejemplo, se pueden preparar tabletas, grageas, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o granulos dispersibles, emulsiones, cápsulas duras y blandas, jarabes o elíxires. Las composiciones proyectadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes incluyendo agentes edulcorantes, agentes de saborización , agentes de coloración y agentes de conservación, con el objeto de proporcionar una preparación de sabor agradable. Son aceptables las tabletas que contienen el ingrediente activo en una mezcla en adiciones con un excipiente farmacéuticamente aceptable no tóxico, las cuales son adecuadas para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o sodio, lactosa, monohidrato lactosa, sodio de croscarmelosa, povidona, fosfato de calcio o sodio; agentes de granulación o desintegración tal como almidón de maíz o ácido algínico, aceites de enlace tal como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina o acacia; y agentes de lubricación tal como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no cubiertas o se pueden cubrir a través de técnicas conocidas incluyendo microencapsulación para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, y de esta forma proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material con retraso de tiempo tal como mooestearato de glicerilo y diestearato de glicerilo solo o con una cera.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo fosfato de calcio o caolina o como cápsulas de gelatina blanda, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio de aceite, tal como aceite de coco, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas de la presente invención, contienen los materiales activos en mezcla en adiciones con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen una agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidina, goma de tragacanto y goma de acacia, y agentes de dispersión o humectación tal como fosfatida que ocurre naturalmente (por ejemplo lecitina) un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo heptadecaetilenooxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitano de polioxietileno). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservadores tal como p-hidroxi-benzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes de coloración, uno o más agentes de saborización y uno o más agentes edulcorantes, tal como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones aceitosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente engrosador, tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes, tal como los establecidos en la presente invención, y agentes de saborización pueden agregarse para proporcionar una preparación oral con sabor agradable. Estas composiciones se pueden conservar a través de la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersibles de la presente invención, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo en mezcla en adiciones con un agente de dispersión o humectación, un agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectación adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican a través de los descritos anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, de saborización y coloración.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, también puede estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de araquis, un aceite mineral, tal como parafina líquida o una mezcla de los dos. Los agentes de emulsificación adecuados incluyen gomas que ocurren naturalmente tal como goma de acacia y goma de tragacanto, fosfatidas que ocurren naturalmente, tal como lecitina de frijol soya, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tal como monooleato sorbitano y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tal como monooleato de sorbitano de polioxietileno. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y de saborización. Los jarabes y elíxires se pueden formular con agentes edulcorantes, tal como glicerol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservador, un agente de saborización o de coloración.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril.
Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando los agentes de dispersión o humectación adecuados, y agentes de suspensión que han sido mencionados en la presente invención. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una solución en 1 ,3-butano-diol , o prepararse como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se pueden emplear convencionalmente aceites fijos estériles, como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se pueden utilizar de igual manera en la preparación inyectables, ácidos grasos tal como ácido oleico.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material transportador para producir una forma de dosificación simple, variará dependiendo del receptor tratado y el modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación de liberación con tiempo proyectada para administración oral a humanos puede contener aproximadamente 1 a 1000 mg de material activo, elaborar un compuesto con una cantidad adecuada y conveniente del material transportador, que puede variar de 5 hasta aproximadamente 95% de la composición total (peso:peso). La composición farmacéutica puede preparase para proporcionar cantidades fácilmente medibles para la administración. Por ejemplo, una solución acuosa proyectada para infusión intravenosa puede contener de aproximadamente 3 hasta 500 pg del ingrediente activo por mililitro de solución, con el objeto de que pueda ocurrir la infusión de un volumen adecuado en un rango de aproximadamente 30 mL/hr.
Las formulaciones adecuadas para administración al ojo, incluyen gotas para los ojos, en donde el ingrediente activo se disuelve o suspende en un transportador adecuado, especialmente un solvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo está presente preferentemente en formulaciones en una concentración de 0.5% a 20%, en forma conveniente 0.5% a 10% particularmente 1.5% p/p.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grajeas, que comprenden el ingrediente activo en una base con sabor, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; las pastillas comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y los enjuagues bucales comprenden el ingrediente activo en un transportador líquido adecuado.
Las formulaciones para administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprende por ejemplo mantequilla de cocoa o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula por ejemplo dentro del rango de 0.1 a 500 pm (incluyendo tamaños de partícula en un rango de entre 0.1 y 500 pm en incrementos tal como 0.5 µ?t?, 1 µp?, 30 µ?t?, 35 pm, etc.), que se administra mediante inhalación rápida a través del pasaje nasal o mediante inhalación a través de la boca, para alcanzar los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas o aceitosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para administración en aerosol o polvo seco se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales, y se pueden suministrar con otros agentes terapéuticos, tal como los compuestos utilizados hasta ahora en el tratamiento o profilaxis de infecciones tal como aquí se describe.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como óvulos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de rocío que contienen, además del ingrediente activo, los transportadores que son conocidos en la técnica como adecuados.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estéril acuosa y no acuosa que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostatos, y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor proyectado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes de engrosamiento.
Las formulaciones se presentan en contenedores de dosis unitaria o dosis múltiple, por ejemplo, ampolletas y frascos sellados, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada), se requiere únicamente la adición de un transportador líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de utilizarse. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporánea, se preparan a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas del tipo descrito anteriormente. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son las que contienen una dosis diaria o subdosis diaria de unidad, tal como se mencionó anteriormente, o una fracción adecuada de la misma, del ingrediente activo.
Deberá quedar entendido que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de la presente invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica, que tengan correspondencia con el tipo de la formulación en cuestión, por ejemplo las que son adecuadas para administración oral pueden incluir agentes de saborización .
Los compuestos de la presente invención también se pueden formular para proporcionar la liberación controlada del ingrediente activo, para permitir una dosificación menos frecuente o para mejorar el perfil farmacocinético o toxicidad del ingrediente activo. Por consiguiente, la presente invención también proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos de la presente invención, formuladas para liberación o sostenida o controlada.
La dosis efectiva de un ingrediente activo depende al menos de la naturaleza de la condición que esté siendo tratada, la toxicidad, si el compuesto está siendo utilizado en forma profiláctica (dosis más baja) o contra una enfermedad o condición activa, el método de suministro y la formulación farmacéutica, y será determinada por el médico utilizando estudios de escala de dosis convencionales. La dosis efectiva puede esperarse que sea de zproximadamente 0.0001 hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, normalmente de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día, más normalmente de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día, incluso más normalmente de aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal por día. Por ejemplo, la dosis candidata diaria para un humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal fluctuará de aproximadamente 0.05 mg hasta aproximadamente 100 mg, o entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 25 mg, o entre aproximadamente 0.4 mg y aproximadamente 4 mg, y puede tomar la forma de dosis simples o múltiples.
Aún en otra modalidad, la presente solicitud describe composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Rutas de Administración Se administran uno o más compuestos de la presente invención (aquí referidos como los ingredientes activos) a través de cualquier ruta adecuada para la condición que esté siendo tratada. Las rutas adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), y similares. Se podrá apreciar que la ruta preferida puede variar como por ejemplo con la condición del receptor. Una ventaja de los compuestos de la presente invención, es que son oralmente biodisponibles y se pueden dosificar en forma oral.
Terapia de Combinación En una modalidad, los compuestos de la presente invención se utilizan en combinación con un ingrediente o agente terapéutico activo adicional.
En una modalidad, las combinaciones de los compuestos de la fórmula la, II o lia y los agentes activos adicionales se pueden seleccionar para tratar pacientes con una infección viral, por ejemplo, infección HBV, HCV, o HIV.
Los agentes terapéuticos activos útiles para HBV incluyen inhibidores de transcriptasa inversa, tal como lamivudina (Epivir®), adefovir (Hepsera®), tenofovir (Viread®), tefbivudina (Tyzeka®), entecavir (Baraciude®), y Clevudine®. Otros agentes terapéuticos útiles incluyen inmunomoduladores tales como interferón alfa-2b (Intron A®), interferón alfa-2a pegilado (Pegasys®), interferón alfa 2a (Roferon®), interferón alfa N1, prednisona, prednisolona, Thymalf asi n®, agonistas de receptor de ácido retinoico, 4-metilumbeliferona, Alamifovir®, Metacavir®, Albuferon®, agonista de TLRs (por ejemplo, agonistas TLR-7), y citocinas.
Con respecto al tratamiento para HCV, otros ingredientes o agentes terapéuticos activos son interferónas, ribavirina o sus análogos, inhibidores de proteasa HCV NS3, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores de nucleósido o nucleótido de polimerasa HCV NS5B, inhibidores de no nucleósido de polimerasa HCV NS5B, inhibidores HCV NS5A, agonistas TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores HCV IRES, aumentadores farmacocinéticos, y otros fármacos para tratar HCV, o mezclas de los mismos.
Las combinaciones de los compuestos normalmente se seleccionan con base en la condición que será tratada, y las reactividades cruzadas de los ingredientes y fármaco- propiedades de la combinación. Por ejemplo, cuando se trata una infección (por ejemplo, HCV), las composiciones de la presente invención se combinan con otros agentes activos (tal como los descritos en la presente invención).
Los agentes activos adecuados que se pueden combinar con los compuestos de la fórmula I o II o una sal de los mismos, pueden incluir uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en: (1) interferonas seleccionadas del grupo que consiste en rIFN-alfa 2b pegilada (PEG-Intron), rIFN-alfa 2a pegilada (Pegasys), rIFN-alfa 2b (Intron A), rIFN-alfa 2a (Roferon-A), interferón alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferona, Alfanativa, Multiferon, subalina), interferón alfacon-1 (Infergen), interferón alfa-n1 (Wellferon), interferón alfa-n3 (Alferon), interferón-beta (Avonex, DL-8234), interferón-omega (omega DUROS, Biomed 510), albinterferón alpha-2b (Albuferon), IFN alfa-2b XL, BLX-8S3 (Locteron), DA-3021, interferón alfa-2b glucosilado (AVI-005), PEG-Infergen, interferón lambda-1 Pegilado (IL-29 Pegilado), belerofon, y mezclas de los mismos; (2) ribavirina y sus análogos seleccionados del grupo que consiste en ribavirina (Rebetol, Copegus), taribavirina (Viramidina), y mezclas de los mismos; (3) inhibidores de proteasa HCV NS3 seleccionados del grupo que consiste en boceprevir (SCH-503034, SCH-7), telaprevir (VX-950), T C435350, BI-1335, BI-1230, MK-7009, VBY-376, VX-500, BMS-790052, BMS-605339, PHX- 766, AS- 101, YH-5258, YH5530, YH5531, IT N-191, y mezclas de los mismos; (4) inhibidores de alfa-glucosidasa 1 seleccionados del grupo que consiste en celgosivir (MX-3253), Miglitol, UT-231B, y mezclas de los mismos; (5) hepatoprotectores seleccionados del grupo que consiste en IDN-6556, ME 3738, LB-84451, silibilina, MitoQ, y mezclas de los mismos; (6) inhibidores de nucleósido o nucleótido de polimerasa HCV NS5B seleccionados del grupo que consiste en R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, BCX-4678, valopicitabina (NM-283), MK-0608, y mezclas de los mismos; (7) inhibidores de no nucleósido de polimerasa HCV NS5B seleccionados del grupo que consiste en PF-868554, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (nesbuvir), GSK625433, BILN-1941 , XTL-2125, GS-9190, y mezclas de los mismos; (8) inhibidores HCV NS5A seleccionados del grupo que consiste en AZD-2836 (A-831), A-689, y mezclas de los mismos; (9) agonistas TLR-7 seleccionados del grupo que consiste en ANA-975, SM-360320, y mezclas de los mismos; (10) inhibidores de ciclofilina seleccionados del grupo que consiste en DEBIO-025, SCY-635, N1M811, y mezclas de los mismos; (11) inhibidores HCV IRES seleccionados del grupo que consiste en MCI-067, (12) aumentadores farmacocinéticos seleccionados del grupo que consiste en BAS-100, SPI-452, PF-4194477, T C-41629, roxitromicina, y mezclas de los mismos; y (13) otros fármacos para tratar HCV seleccionados del grupo que consiste en timosina alfa 1 (Zadaxin), nitazoxanida (Alinea, NTZ), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE020Q3002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, Gl-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033Í, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituximab, MDX-1106 (ONO-4538), Oglufanida, VX-497 (merimepodib), y mezclas de los mismos.
Además, los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento o profilaxis de AIDS y/o una o más de otras enfermedades presentes en un sujeto humano que padece de AIDS (por ejemplo, infecciones bacterianas y/o fúngicas, otras infecciones virales tales como hepatitis B o hepatitis C, o cánceres tales como sarcoma de Kaposi). El agente(s) terapéutico adicional se puede formular junto con una o más sales de la presente invención (por ejemplo formularse juntos en una tableta).
Los ejemplos de dichos agentes terapéuticos adicionales incluyen agentes que son efectivos para el tratamiento o profilaxis de infecciones virales, de parásitos o bacterianas, o condiciones asociadas, o para el tratamiento de tumores o condiciones relacionadas, incluyen 3'-azido-3'-desoxit¡midina (zidovudina, AZT), 2'-desoxi-3'-tiacitidina (3TC), 2',3'-didesoxi-2',3'-didehidroadenosina (D4A), 2,,3,-didesoxi-2',3'-didehidrotimidina (D4T), carbovir (2\3'-didesoxi-2\3'-didehidroguanosina carbocíclica), 3'-azido-2',3'-didesoxiuridina , 5-fluorotimidina, (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina (BVDU), 2-clorodesoxiadenosina, 2-desoxicoformicina, 5-fluorouracilo, 5-fluorouridina, 5-f luoro-2'-desoxiuridina, 5-trifluorometil-2'-desoxiuridina, 6-azauridina, ácido 5-fluoroorótico, metotrexato, triacetiluridina, 1 -(2'-desoxi-2'-fluoro-1 -P-arabinosil)-5-yodocitidina (FIAC), tetrahidro-imidazo(4,5,1-jk)-(1 ,4)-benzodiazepin-2(1 H)-tiona (TIBO), 2'-nor-ciclicGMP, arabinosida de 6-metoxipurina (ara-M), 2'-0-valerato de arabinosida de 6-metoxipurina; arabinosida de citosina (ara-C), 2',3'-didesoxinucleósidos tales como 2',3'-didesoxicitidina (ddC), 2',3'-didesoxiadenosina (ddA) y 2',3'-didesoxiinosina (ddl); nucleósidos acíclicos tales como aciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, HPMPC, PMEA, PMEG, P PA, P PDAP, FPMPA, HPMPA, HPMPDAP, (2R,5R)-9->tetrahidro-5-(fosfonometoxi)-2-furaniladenina , (2R,5R)-1 -> tetra hidro-5- (fosfonometoxi)-2-furaniltimina; otros antivirales que incluyen ribavirina (arabinosida de adenina), 2-tio-6-azauridina, tubercidina, ácido aurintricarboxílico, 3-deazaneoplanocina, neoplanocina, rimantidina, adamantina y foscarnet (fosfonoformato de trisodio); agentes antibacterianos que incluyen fluoroquinolonas bactericidas (ciprofloxacina, pefloxacina y similares); antibióticos bactericidas de aminoglucósido (estreptomicina, gentamicina, amicacina y similares); inhibidores de ß-lactamasa (cefalosporinas, penicilinas y similares); otros antibacterianos que incluyen tetraciclina, isoniazid, rifampin, cefoperazona, claitromicina y azitromicina, agentes antiparásitos o antifúngicos que incluyen pentamidina (1 ,5-bis(4'-aminofenoxi)pentano), 9-deaza-inosina, sulfametoxazol , sulfadiazina, quinapiramina, quinina, fluconazol, ketoconazol , itraconazol, Amfotericina B, 5-fluorocitosina , clotrimazol, hexadecilfosfocolina y nistatina; inhibidores de excreción renal tal como probenicid; inhibidores de transporte de nucleósidos tal como dipiridamol, dilazep y nitrobenciltioinosina, inmunomoduladores tales como FK506, ciclosporina A, timosina a-1; atocinas incluyendo TNF y TGF-ß; interferonas incluyendo IFN-a, IFN-ß y IFN-?; interleucinas incluyendo diversas interleucinas, factores de estimulación de colonia de macrófago/granuiocito que incluyen GM-CSF, G-CSF, M-CSF, antagonistas de citocina incluyendo anticuerpos anti-TNF, anticuerpo de anti-leucina, receptores de interleucina soluble, inhibidores de proteína de cinasa C y similares.
Los ejemplos de agentes o ingredientes terapéuticos activos adecuados que se pueden combinar con compuestos de la presente invención, y que tienen actividad contra HIV, incluyen 1) inhibidor de proteasa HIV, por ejemplo, amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, lopinavir + ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 y GW640385X, DG17, PPL-100, 2) un inhibidor sin nucleósido HIV de transcriptasa inversa, por ejemplo, capravirina, emivirina, delaviridina , efavirenz, nevirapina, ( + ) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, y TMC-120, TMC-278 (rilpivirina), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806, 3) un inhibidor de nucleósido HIV de transcriptasa inversa, por ejemplo, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, eivucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, tidoxil de fozivudina, tidoxil de fosalvudina, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, abacavir + lamivudina, abacavir + lamivudina + zidovudina, zidovudina + lamivudina, 4) un inhibidor de nucleótido HIV de transcriptasa inversa, por ejemplo, tenofovir, fumarato de disoproxil tenofovir + emtricitabina, fumarato disoproxil tenofovir + emtricitabina + efavirenz y adefovir, 5) un inhibidor de integrasa HIV, por ejemplo curcumina, derivados de curcumina, ácido quicórico, derivados de ácido quicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de aurintricarboxílico, éster fenetílico de ácido cafeico, derivados de éster fenetílico de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812 y L-870810, MK-0518 (raltegravir), B S-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C, 6) un inhibidor gp41, por ejemplo, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX y REP 9, 7) un inhibidor CXCR4, por ejemplo, AMD-070, 8) un inhibidor de entrada, por ejemplo, SP01A, TNX-355, 9) un inhibidor gp120, por ejemplo, BMS-488043 y BlockAide/CR, 10) un inhibidor de G6PD y oxidasa NADH, por ejemplo, imunitina, 10) un inhibidor CCR5, por ejemplo, aplaviroc, vicriviroc, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5mAb004 y maraviroc, 11) una interferona, por ejemplo, rIFN-alfa 2b pegilado, riFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen , IFN-beta pegilado, interferón alfa oral, ferón, referón, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-omega con DUROS y albuferón, 12) análogos de ribavirina, por ejemplo, rebetol, copegus, levovirin, VX-497 y viramidina (taribavirina) 13) inhibidores NS5a, por ejemplo, A-831 y A-689, 14) inhibidores de polimerasa NS5b, por ejemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6 30 (R1656), HIV-796, BILB 1941, M -0608, NM- 107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433 y XTL-2125, 15) inhibidores de proteasa NS3, por ejemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-19 , y BILN-2065, 16) inhibidores de alfa-glucosidasa 1, por ejemplo, MX-3253 (celgosivir) y UT-231B, 17) hepatoprotectores, por ejemplo, IDN-6556, ME 3738, MitoQ y LB-84451, 18) inhibidores de no nucleósido de HIV, por ejemplo, derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina y derivados de fenilalanina, 19) otros fármacos para tratar HIV, por ejemplo, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975 (isatoribina), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18 y NIM811, 19) aumentadores farmacocinéticos, por ejemplo, BAS-100 y SPI452, 20) inhibidores de RNAse, por ejemplo, ODN-93 y ODN-112, 21) otros agentes HIV, por ejemplo, VGV-1, PA-457 (bevirimat), ampligen, HRG214, citolin, polimun, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, BAY 50-4798, MDX010 (iplimumab), PBS119, ALG889 y PA-1050040.
Meramente a manera de ejemplo, la lista que se encuentra a continuación describe antivirales HIV de ejemplo con sus números de Patente Norteamericana correspondientes, incorporados como referencia con respecto a la preparación de dichos antivirales, que se pueden combinar con los compuestos de la presente invención.
Antivirales HIV de Ejemplo y Números de Patente Ziagen (Sulfato de abacavir, US 5,034,394) Epzicom (Sulfato de abacavir/lamivudina, US 5,034,394) Hepsera (Dipivoxil de adefovir, US 4,724,233) Agenerasa (Amprenavir, US 5,646,180) Reyataz (Sulfato de atazanavir, US 5,849,911) Rescriptor (Mesilato de delavirdin, US 5,563,142) Hivid (Didesoxicitidina; Zalcitabina, US 5,028,595) Videx (Didesoxiinosina; Didanosina, US 4,861,759) Sustiva (Efavirenz, US 5,519,021) Emtriva (Emtricitabina, US 6,642,245) Lexiva (Calcio de fosamprenavir, US 6,436,989) Virudina, Triapten, Foscavir (Sodio de foscarnet, US ,009) Crixivan (Sulfato de indinavir, US 5,413,999) Epivir (Lamivudina, US 5 047,407) Combivir (Lamivudina/Zidovudina, US 4,724,232) Aluviran (Lopinavir) Kaletra (Lopinavir/ritonavir, US 5,541,206) Viracept (Mesilato de nelfinavir, US 5,484,926) Viramune (Nevirapina, US 5,366,972) Norvir (Ritonavir, US 5,541,206) Invirasa; Fortovasa (Mesilato de saquinavir, US 5,196,438) Zeri (Estavudina, US 4,978,655) Truvada (Fumarato de diisoproxil de tenofovir/emtricitabina, US 5,210,085) Aptivus (Tipranavir) Retrovir (Zidovudina, Azidotimidina, US 4,724,232) Cuando el trastorno es cáncer, se considera la combinación con al menos otra terapia anti-cáncer. En particular, en terapia anti-cáncer, se considera la combinación con otro agente anti-neoplástico (incluyendo agentes quimioterapéuticos, hormonales o de anticuerpo) así como la combinación con terapia quirúrgica y radioterapia. Las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención, comprenden por lo tanto la administración de al menos un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato del mismo, y el uso de al menos otro método de tratamiento de cáncer. Preferentemente, la terapia de combinación de acuerdo con la presente invención, comprende la administración de al menos un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato del mismo, y al menos otro agente farmacéuticamente activo, preferentemente un agente anti-neoplástico. El compuesto(s) de la fórmula (I), y el otro agente(s) farmacéuticamente activo, se pueden administrar juntos o por separado, y cuando se administran por separado esto puede ocurrir en forma simultánea o en secuencias en cualquier orden (incluyendo la administración en diferentes días de acuerdo con el régimen de terapia) y a través de cualquier ruta conveniente. Las cantidades del compuesto(s) de la fórmula (II) y el otro agente(s) farmacéuticamente activo y las programaciones de administración relativas, serán seleccionadas con el objeto de lograr el efecto terapéutico combinado deseado.
En una modalidad, la terapia anti-cáncer adicional es al menos un agente antineoplástico adicional. Cualquier agente anti-neoplástico que tenga actividad versus un tumor susceptible que esté siendo tratado, se puede utilizar en la combinación. Los agentes anti-neoplásticos típicos útiles incluyen, pero no se limitan a, agentes de anti-microtúbulo tales como diterpenoides y alcaloides vinca; complejos de coordinación de platino; agentes de alquilación tal como mostazas de nitrógeno, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureas y triazenos; agentes antibióticos tales como antraciclinas, actinomicinas y bleomicinas; inhibidores de topoisomerasa II tal como epipodofilotoxinas; antimetabolitos tales análogos de purina y pirimidina y compuestos anti-folato; inhibidores de topoisomerasa I tal como camptotecinas; análogos de hormonas y hormonales; inhibidores de trayectoria de transducción de señal; inhibidores de angiogénesis de cinasa de tirosina sin receptor; agentes inmunoterapéuticos; agentes proapoptoticos e inhibidores de señalización de ciclo celular.
Los agentes de anti-microtúbulo o anti-mitóticos son agentes específicos de fase activos contra los microtúbulos de células de tumor durante M o la fase de mitosis del ciclo celular. Los ejemplos de agentes de anti-microtúbulo incluyen pero no se limitan a, diterpenoides y alcaloides vinca.
Los diterpenoides, los cuales se derivan de fuentes naturales, son agentes son agentes anti-cáncer específicos de fase que operan en las fases G2/M del ciclo celular. Se considera que los dipertenoides estabilizan la subunidad ß-tubulina de los microtúbulos, enlazando con esta proteína. El desensamble de la proteína posteriormente parece no ser inhibido con la mitosis que está siendo detenida, y la muerte celular que sigue. Los ejemplos de dipertenoides incluyen pero no se limitan a paclitaxel y su análogo docetaxel.
Paclitaxel, 13-éster de 2-benzoato de 4, 10-diacetato de 5ß,20-ß????-1 ,23,4,7ß,10ß,13a-hexa-hidroxitax-11 -en-9-ona con (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina; es un producto de diterpeno natural aislado de la brevifolia Taxus del árbol de Tejo del Pacífico y está comercialmente disponible como una solución inyectable TAXOL®. Es un miembro de la familia taxano de los terpenos. Paclitaxel ha sido aprobado para uso clínico en el tratamiento de cáncer de ovario refractario en los Estados Unidos ( arkman y asociados, Yale Journal of Biology and Medicina, 64:583, 1991; McGuire y asociados, Ann. Intern, Med., 111:273, 1989) y para el tratamiento de cáncer de seno (Holmes y asociados, J. Nat. Cáncer Inst, 83:1797, 991). Es un candidato potencial para el tratamiento de neoplasmas en la piel (Einzig y asociados, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) y carcinomas de cabeza y cuello (Forastire y asociados, Sem. Oncol., 20:56, 1990). El compuesto también muestra potencial para el tratamiento de enfermedad de riñon poliquística (Woo y asociados, Nature, 368:750. 1994), cáncer de pulmón y malaria. El tratamiento de pacientes con paclitaxel da como resultado la supresión de médula ósea (linajes de célula múltiple, Ignoff, RJ. y asociados, Cáncer Chemoterapy Pocket GuideA 1998) relacionado con la duración de la dosificación arriba de una concentración de valor de umbral (50 nM) (Kearns, CM. y asociados, Seminare in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995).
Docetaxel, éster (2R,3S)-N-carboxi-3-fenilisoserina,N-te/f-butilo, éster N-te/f-butítico , 13-éster con 2-benzoato de 4-acetato de 1-en-9-ona de 5ß-20-ß????-1 ,2a, 4, 7ß, 10ß, 13a-hexahidroxitax-11 -en-9-ona, trihidrato; está comercialmente disponible como una solución inyectable como TAXOTERE®. Docetaxel es indicado para el tratamiento de cáncer de seno. Docetaxel es un derivado semisintético de paclitaxel q.v., preparado utilizando un precursor natural, 10-deacetil-baccatin III, extraído de la aguja del árbol de Tejo Europeo.
Los alcaloides Vinca son agentes anti-neoplásticos específicos de fase derivados de la planta de hierba doncella. Los alcaloides Vinca actúan en la fase M (mitosis) del ciclo celular, enlazando específicamente a tubulina. En consecuencia, la molécula de tubulina enlazada no tiene la capacidad de polimerizar los microtúbulos. Se considera que la mitosis será detenida en la metafase con la subsecuente muerte celular. Los ejemplos de alcaloides vinca incluyen, pero no se limitan a, vinblastina, vincritina y vinorelbina.
La vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, está comercialmente disponible como VELBAN®, en la forma de una solución inyectable. Aunque, tiene una posible indicación como una terapia de segunda línea de diversos tumores sólidos, está indicada principalmente en el tratamiento de cáncer testicular y diversos linfomas, incluyendo enfermedad de Hodgkin; y linfomas linfociticos e histiocíticos. La mielosupresión es el efecto secundario de vinblastina que limita la dosis. La vincristina, vincaleucoblastina, 22-oxo-, sulfato, está comercialmente disponible como ONCOVIN® en la forma de una solución inyectable. La vincristina está indicada para el tratamiento de leucemias agudas y también tiene uso en el tratamiento de regímenes para linfomas malignos de Hodgkin y no-Hodgkin. La alopecia y efectos neurológicos son el efecto secundario más común de vincristina, y en un menor grado ocurren efectos de mielosupresión y mucositis gastrointestinal.
La vinorelbina, 3',4'-didehidro-4'-desoxi-C'-norvincaleucoblastina [R-(R*,R )-2,3-dihidroxibutanodioato (1:2)(sal)], comercialmente disponible como una solución inyectable de tartrato de vinorelbina (NAVELBINE®), es un alcaloide vinca semisintético. La vinorelbina está indicada como un agente simple o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, tal como cisplastin, en el tratamiento de varios tumores sólidos, particularmente cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de seno avanzado y cáncer de próstata refractario hormonal. La mielosupresión es el efecto secundario de vinorelbina más común que limita la dosis.
Los complejos de coordinación de platino, son agentes anti-cáncer específicos de no fase, que interactúan con el ADN. Los complejos de platino ingresan a las células de tumor, pasando por acuosidad y forman reticulaciones intra e interhebra con ADN, originando efectos biológicos adversos para el tumor. Los ejemplos de los complejos de coordinación de platino incluyen, pero no se limitan a, oxaliplatin, cisplatin y carboplatin. Cisplatin, cis-diaminodicloroplatino, está comercialmente disponible como PLATINOL® en la forma de una solución inyectable. Cisplatin está indicado principalmente en el tratamiento de cáncer testicular y de ovario metastático, y cáncer de vejiga avanzado. Carboplatin, platino, diamina [1,1-ciclobutano-dicarboxilato(2-)-0,0'], está comercialmente disponible como PARAPLATIN® en la forma de una solución inyectable. Carboplatin está indicado principalmente en el tratamiento de primera y segunda línea de carcinoma de ovario avanzado.
Los agentes de alquilación son agentes específicos anticáncer de no fase y electrofilos fuertes. Normalmente, los agentes de alquilación forman ligaduras covalentes mediante alquilación al ADN a través de porciones nucleof Micas de la molécula de ADN, tal como grupos fosfato, amino, suifhidrilo, hidroxilo, carboxilo e imidazol. Dicha alquilación interrumpe la función de ácido nucleico que conduce a muerte celular. Los ejemplos de agentes de alquilación incluyen, pero no se limitan a mostazas de nitrógeno tales como ciclofosfamida, melfalan y clorambucilo; sulfonatos de alquilo tales como busulfan; nitrosoureas tales como carmustina; y triazenos tales como dacarbazina. Ciclofosfamida, monohidrato de 2-óxido de 3,2-oxazafosforina, está comercialmente disponible como una solución inyectable o tabletas como CYTOXAN®. La ciclofosfamida está indicada como un agente simple o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, en el tratamiento de linfomas malignos, mieloma múltiple y leucemias. Melfalan, 4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanina, está comercialmente disponible como una solución inyectable o tabletas como ALKERAN®. Melfalan está indicado para el tratamiento paliativo de mieloma múltiple y carcinoma epitelial no extirpable del ovario. La supresión de médula ósea es el efecto secundario de melfalan más común que limita la dosis. Clorambucil, ácido 4-[bis(2-cloroetil)amino]bencenobutanoico, está comercialmente disponible como tabletas LEUKERAN®. Clorambucil está indicado para el tratamiento paliativo de leucemia linfática crónica, y linfomas malignos tales como linfosarcoma, linfoma folicular gigante y enfermedad de Hodgkin. Busulfan, dimetanosulfonato de 1 ,4-butanodiol, está comercialmente disponible como tabletas MYLERAN®. Busulfan está indicado para el tratamiento paliativo de leucemia mielagenosa crónica. Carmustina, 1 ,3-[bis(2-cloroetil)-1-nitrosourea, está comercialmente disponible como frascos simples de material liofilizado como BiCNU®. Carmustina está indicado para el tratamiento paliativo como un agente simple o en combinación con otros agentes para tumores cerebrales, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin y linfomas de no Hodgkin. Dacarbazina 5-(3,3-dimetil-1 -triazeno)-imidazol-4-carboxamida, está comercialmente disponible como frascos simples de material como DTIC-Dome®. Dacarbazina está indicada para el tratamiento de melanoma maligno metastático y en combinación con otros agentes para el tratamiento de segunda línea de enfermedad de Hodgkin.
Los antineoplásticos antibióticos son agentes específicos de no fase, que enlazan o se pueden intercalar con el ADN. Normalmente, dicha acción da como resultado complejos de ADN estables o ruptura de hebra, que interrumpe la función ordinaria de los ácidos nucleicos que conducen a muerte celular. Los ejemplos de agentes anti-neoplásticos antibióticos incluyen, pero no se limitan a actinomicinas tales como dactinomicina, antrociclinas tal como daunorubicin y doxorubicin; y bleomicinas. Dactinomicina, también conocida como Actinomicina D, está comercialmente disponible en forma inyectable como COSMEGEN®. Dactinomicina está indicada para el tratamiento de tumor de Wilm y rabdomiosarcoma. Daunorubicin, (8S-cis-)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixo- exopiranosil)oxi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8, 11 -tri hid roxi- 1 -metoxi-5, clorhidrato de 12 naftacenodiona, está comercialmente disponible como una forma inyectable liposomal como DAUNOXOME®, o como un inyectable como CERUBIDINE®. Daunorubicin está indicada para la inducción de remisión en el tratamiento de leucemia no linfocítica aguda y sarcoma de Kaposi asociado con HIV avanzado. Doxorubicin, (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-glicoloil , 7,8,9,10-tetrahidro-6,8, 1 clorhidrato de 1-trihidroxi-1-metoxi-5,12 naftacenodiona, está comercialmente disponible como una forma inyectable como RUBEX® o ADRIAMYCIN RDF®. Doxorubicin está indicado principalmente para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda y leucemia mieloblástica aguda, aunque también es un componente útil en el tratamiento de algunos tumores sólidos y linfomas, aunque también es un componente útil en el tratamiento de algunos tumores sólidos y linfomas. Bleomicina, una mezcla de antibióticos de glucopéptido citotóxico aislados de una cepa de Streptomyces verticillus, está comercialmente disponible como BLENOXAN E®. Bleomicina está indicada como un tratamiento paliativo, como un agente simple o en combinación con otros agentes, de carcinoma de célula escamosa, linfomas y carcinomas testiculares.
Los inhibidores de topoisomerasa II incluyen, pero no se limitan a epipodofilotoxinas. Las epipodofilotoxinas son agentes anti-neoplásticos específicos de fase derivados de la planta de mandragora. Las epipodofilotoxinas normalmente afectan células en las fases S y G2 del ciclo celular formando un complejo ternario con topoisomerasa II y ADN que origina rompimientos de la hebra de ADN. Estos rompimientos de hebra se acumulan y ocurre posteriormente la muerte celular. Los ejemplos de epipodofilotoxinas incluyen, pero no se limitan a, etoposida y teniposida. Etoposida, 4'-demetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-etilideno-P-D-glucopiranosida], está comercialmente disponible como una solución inyectable o cápsulas como VePESID®, y es comúnmente conocida como VP-16. Etoposida está indicado como un agente simple o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de cánceres testiculares y de pulmón de célula no pequeña. Teniposida, 4'-demetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-tenilideno-3-D-glucopiranosida], está comercialmente disponible como una solución inyectable como VUMON® y es comúnmente conocida como VM-26. Teniposida es indicada como un agente simple o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de leucemia aguda en niños.
Los agentes neoplásticos antimetabolito, son agentes anti- neoplásticos específicos de fase que actúan en la fase (síntesis de ADN) del ciclo celular, inhibiendo la síntesis de ADN o inhibiendo la síntesis de base de purina o pirimidina y de esta forma limitando la síntesis de ADN. En consecuencia, la fase S no procede y sigue la muerte celular. Los ejemplos de agentes anti-neoplásticos de antimetabolito incluyen, pero no se limitan a fluorouracilo, metotrexato, citarabina, mecaptopuri na , tioguanina y gemcitabina. 5-fluorouracilo, 5-f luoro-2 ,4-(1 H,3H)pirimidinediona, está comercialmente disponible como fluorouracilo. La administración de 5-fluorouracilo conduce a la inhibición de síntesis de timidilato y también está incorporada tanto en el ARN como ADN. El resultado normalmente es la muerte celular. 5-fluorouracilo está indicado como un agente simple o en combinación con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de carcinomas del seno, colon, recto, estómago y páncreas. Otros análogos de fluoropirimidina incluyen desoxiuridina 5-fluoro (floxuridina) y monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina.
Citarabina, 4-amino-1-p-D-arabinofuranosil-2(IH)-pirimidinona, está comercialmente disponible como CYTOSAR-U® y es comúnmente conocida como Ara-C. Se considera que citarabina exhibe especificidad de fase celular en la fase S, inhibiendo la elongación de la cadena de ADN mediante incorporación terminal de citarabina en la cadena de ADN en crecimiento. La citarabina está indicada como un agente simple o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de leucemia aguda. Otros análogos de citidina incluyen 5-azacitidina y 2',2'-difluorodesoxicitida (gemcitabina). La mercaptopurina, monohidrato de 1 ,7-dihidro-6H-purina-6-tiona, está comercialmente disponible como PURINETHOL®. La mercaptopurina exhibe especificidad de fase celular en la fase S, inhibiendo la síntesis de ADN a través de un mecanismo aún no específico. La tioguanina está indicada como un agente simple o en combinación con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de leucemia aguda. Un análogo de mercaptopurina útil es azatioprina. Tioguanina, 2-amino-1,7-dihidro-6H-purina-6-tiona, está comercialmente disponible como TABLOID®. Tioguanina exhibe especificidad de fase celular en la fase S inhibiendo la síntesis de ADN a través de un mecanismo aún no específico. La tioguanina está indicada como un agente simple o en combinación con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de leucemia aguda. Otros análogos de purina incluyen pentostatina, eritrohidroxinoniladenina, fosfato de fludarabina y cladribina. Gemcitabina, monohidrato de 2'-desoxi-2',2'-difluorocitidina (ß-isómero), está comercialmente disponible como GEMZAR®. Gemcitabina exhibe especificidad de fase celular en la fase S, y bloquea el progreso de las células a través del límite G1/S. La gemcitabina está indicada en combinación con cisplatin en el tratamiento de cáncer de pulmón de célula no pequeña avanzado en forma local, y sólo en el tratamiento de cáncer pancreático avanzado en forma local. Metotrexato, ácido N-[4[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]metilamino]benzoil]-L-glutámico, está comercialmente disponible como sodio de metotrexato. El metotrexato exhibe efectos de fase celular específicamente en la fase S, inhibiendo la síntesis de ADN, reparando y/o replicándose a través de la inhibición de la reductasa de ácido dihidrofólico que se requiere para la síntesis de nucleótidos de purina y timidilato. El metotrexato está indicado como un agente simple o en combinación con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de coriocarcinoma , leucemia de meninge, linfoma de no Hodgkin y carcinomas del seno, cabeza, cuello, ovario y vejiga.
Las camptotecinas, incluyendo camptotecina y derivados de camptotecina están disponibles o bajo desarrollo como inhibidores de Topoisomerasa I. La actividad citotóxica de las camptotecinas se considera que está relacionada con su actividad inhibidora de Topoisomerasa I. Los ejemplos de camptotecinas incluyen pero no se limitan a irinotecan, topotecan, y las diversas formas ópticas de 7-(4-metilpiperazino-metileno)-10, 11 -etilenodioxi-20-camptotecina que se describe más adelante. Irinotecan HCI, clorhidrato de (4S)-4, 11 -dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino)carboniloxi]- 1H-pirano[3,,4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14(4H,12H)-diona, está comercialmente disponible como la solución inyectable CAMPTOSAR®. Irinotecan es un derivado de camptotecina que enlaza, junto con su metabolito activo SN-38, al complejo de ADN de topoisomerasa. Se considera que la citotoxicidad ocurre con un resultado de rompimientos de hebra doble irreparables originados por la interacción de la topoisomerasa I: ADN: irintecan o el complejo ternario SN-38 con enzimas de réplica. Irinotecan está indicado para el tratamiento de cáncer metastático del colon o recto. Topotecan HCI, monoclorhidrato de (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-IH-pirano^^^ Jindolizinon ,2-b]quinolina-3,14-(4H,12H)-diona, está comercialmente disponible como la solución inyectable HYCA TI N®. Topotecan es un derivado de camptotecina que enlaza al complejo de ADN de topoisomerasa I y evita la religadura de los rompimientos de hebra simple originados por Topoisomerasa I en respuesta a la deformación por torsión de la molécula de ADN. Topotecan está indicado para el tratamiento de segunda línea de carcinoma metastático de cáncer de ovario y de pulmón de célula pequeña.
Las hormonas y análogos hormonales son compuestos útiles para tratar cánceres, en donde existe una relación entre la hormona(s) y el crecimiento y/o carencia de crecimiento del cáncer. Los ejemplos de hormonas y análogos hormonales útiles en el tratamiento de cáncer incluyen, pero no se limitan a, adrenocorticoesteroides tal como prednisona y prednisolona que son útiles en el tratamiento de linfoma maligno y leucemia aguda en niños; aminoglutetimida y otros inhibidores de aromatasa tal como anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano, útil en el tratamiento de carcinoma adrenocortical y carcinoma de seno dependiente de hormonas que contienen receptores de estrógenos; progesterinas tales como acetato de megestrol útiles en el tratamiento de cáncer de seno dependiente de hormonas y carcinoma endometrial; estrógenos, andrógenos y anti-andrógenos tales como glutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona y 5a-reductasas, tal como finasterida y dutasterida, útiles en el tratamiento de carcinoma prostético e hipertrofia prostética benigna, anti-estrógenos tales como tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno, así como moduladores del receptor de estrógeno selectivo (SERMS) tal como los descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,681,835, 5,877,219 y 6,207,716, útiles en el tratamiento carcinoma de seno dependiente de hormonas y otros cánceres susceptibles; y hormona de liberación de gonadotropina (GnRH) y análogos de la misma que estimulan la liberación de hormona de leutinizacion (LH) y/o hormona de estimulación de folículo (FSH) para el tratamiento de carcinoma protastático, por ejemplo, agonistas y antagonistas LHRH, tal como acetato de goserelina y luprolida.
Los inhibidores de la trayectoria de transducción de señal, son los inhibidores que bloquean o inhiben un proceso químico que evoca un cambio intracelular. Tal como se utiliza en la presente invención este cambio es proliferación o diferenciación celular. Los inhibidores de transducción de señal útiles en la presente invención incluyen inhibidores de las cinasas de tirosina receptora, cinasas de tirosina no receptora, bloqueadores de dominio SH2/SH3, cinasas de serina/treonina, cinasas de inositol-3 de fosfotidilo, señalización de mio-inositol y oncogenes Ras.
Diversas cinasas de tirosina de proteína catalizan la fosforilación de residuos de tirosilo específicos en varias proteínas implicadas en la regulación del crecimiento celular. Dichas cinasas de tirosina de proteína pueden ser clasificadas ampliamente como cinasas receptoras y no receptoras.
Las cinasas de tirosina receptoras son proteínas de transmembrana que tienen un dominio de enlace de ligando extracelular, un dominio de transmembrana, y un dominio de cinasa de tirosina. Las cinasas de tirosina receptoras están implicadas en la regulación del crecimiento celular y generalmente son denominadas receptores de factor de crecimiento. La activación inadecuada o no controlada de muchas de estas cinasas, es decir, actividad aberrante del receptor de factor de crecimiento de cínasa, por ejemplo, mediante sobreexpresión o mutación, ha mostrado dar como resultado un crecimiento celular no controlado. Por consiguiente, la actividad aberrante de dichas cinasas ha estado ligada con crecimiento de tejido maligno. En consecuencia, los inhibidores de dichas cinasas pueden proporcionar métodos de tratamiento para cáncer. Los receptores de factor de crecimiento incluyen, por ejemplo, receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFr), receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFr), erbB2, erbB4, ret, receptor de factor de crecimiento endoteliai vascular (VEGFr), cinasa de tirosina con dominios de homología del factor de crecimiento epidérmico y tipo inmunoglobulina (TIE-2), receptor de factor-I de crecimiento de insulina (IGFI), factor de estimulación de colonia de macrófago (cfms), BTK, ckit, cmet, receptores del factor de crecimiento de fibroblasto (FGF), receptores Trk (TrkA, TrkB y TrkC), receptores de efrina (eph) y el protooncogen RET. Varios inhibidores de los receptores de crecimiento están bajo desarrollo e incluyen antagonistas de ligando, anticuerpos, inhibidores de cinasa de tirosina y oligonucleótidos anti-sentido. Los receptores del factor de crecimiento y agentes que inhiben la función del receptor del factor de crecimiento se describen por ejemplo en las Publicaciones de Kat, John C, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver y asociados DDT Vol 2, No. 2 Febrero 1997; y Lofts, F. J. y asociados, "Receptores de factor de crecimiento como objetivos", New Molecular Targets for Cáncer Chemoterapy, ed. Workman, Paul y Kerr, David, CRC press 1994, Londres.
Las cinasas de tirosina, las cuales no son cinasas del receptor de factor de crecimiento se llaman cinasas de tirosina no receptora. Las cinasas de tirosina no receptora útiles en la presente invención, las cuales son objetivos u objetivos potenciales de fármacos anti-cáncer, incluyen cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (cinasa de adhesión focal), cinasa de tirosina de Brutons y Bcr-Abl. Dichas cinasas no receptoras y agentes que inhiben la función de la cinasa de tirosina no receptora se describen en las Publicaciones de Sinh, S. y Corey, S. J., (1999) Journal of Hematoterapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80; y Bolen, J, B., Brugge, J. S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404. Los bloqueadores del dominio SH2/SH3 son agentes que interrumpen el dominio SH2 o SH3 enlazando una variedad de enzimas o proteínas adaptadoras, incluyendo la subunidad PI3-K p85, cinasas de la familia Src, moléculas adaptadoras (She, Crk, Nek, Grb2) y dominios Ras-GAP. SH2/SH3, como objetivos para fármacos anti-cáncer y se describen en la Publicación de Smitgall, T. E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32.
Los inhibidores de cinasas de Serina/Treonina incluyendo bloqueadores de la cascada de cinasa MAP que incluyen bloqueadores de las cinasas Raf (rafk), Cinasa Regulada Extracelular o por Mitógeno ( EKs) y Cinasas Reguladas Extracelulares (ERKs); y los bloqueadores del miembro de la familia de cinasa de proteína C incluyendo bloqueadores PKCs (alfa, beta, gamma, epsilon, mu, lambda, iota, zeta). La familia de cinasa IkB (IKKa, IKKb), cinasas de la familia PKB, miembros de la familia de cinasa akt y cinasas receptoras beta TGF. Dichas cinasas de serina/treonina e inhibidores de los mismos se describen en las Publicaciones de Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry . 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., y Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cáncer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., y Harris, A.L (1995), Cáncer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. y asociados Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; Patente Norteamericana No. 6,268,391; y Martinez-lacaci, L., y asociados, Int. J. Cáncer (2000), 88(1), 44-52.
Los inhibidores de los miembros de la familia de cinasa de inositol-3 de fosfotidilo incluyendo los bloqueadores de PI3-cinasa, ATM, DNA-PK y Ku, también son útiles en la presente invención. Dichas cinasas se describen en las Publicaciones de Abraham, RT. (1996), Current Opinión in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C. E., Lim, D. S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S. P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; y Zhong, H. y asociados, Cáncer res, (2000) 60(6), 1541-1545.
También útiles en la presente invención son los inhibidores de señalización de Mio-inositol tal como bloqueadores de fosfolipasa C y análogos de Mioinositol.
Dichos inhibidores de señal se describen en la Publicación de Powis, G, y Kozikowski A., (1994) Nueva Molecular Targets for Cáncer Chemoterapy ed., Paul Workman y David Kerr, CRC press 1994, Londres.
Otro grupo de inhibidores de trayectoria de transducción de señal son inhibidores del Oncogen Ras. Dichos inhibidores incluyen inhibidores de farnesiltransferasa, transferasa de geranil-geranil y proteasas CAAX, así como oligonucleótidos antisentido, ribozimas e inmunoterapia. Dichos inhibidores has mostrado bloquear la activación ras en células que contienen el mutante tipo natural ras, estando de esta forma como agentes antiproliferación. La inhibición del oncogen Ras se describe en las Publicaciones de Scharovsky, O. G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.l. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinión in Lipidology. 9 (2) 99 - 102; y BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30.
Tal como se mencionó anteriormente, los antagonistas de anticuerpo para el enlace de ligando cinasa de receptor, también pueden servir como inhibidores de transducción de señal. Este grupo de inhibidores de la trayectoria de transducción de señal incluye el uso de anticuerpos humanizados para el dominio de enlace de ligando extracelular de las cinasas de tirosina de receptor. Por ejemplo, el anticuerpo específico de Imclone C225 EGFR (ver la Publicación de Green, M. C. y asociados, Terapia de Anticuerpo Monoclonal para Tumores Sólidos, Cáncer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286); anticuerpo Herceptin ® erbB2 (ver la Publicación de Señalización de Cinasa de Tirosina en Cinasas de Tirosina de Receptor de Familia erbB de Cáncer de Seno, Breast cáncer Res., 2000, 2(3), 176-183); y anticuerpo específico de 2CB VEGFR2 (ver la Publicación de Brekken, R.A. y asociados, Inhibición Selectiva de Actividad VEGFR2 mediante anticuerpo Anti-VEGF monoclonal bloquea el crecimiento de tumor en ratones, Cáncer Res. (2000) 60, 51 17-5124).
Los agentes anti-angiogénicos que incluyen inhibidores de angiogénesis de cinasa no receptora también pueden ser útiles. Los agentes anti-angiogénicos tal como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento celular endotelial anti-vascular bevacizumab [Avastin™], y los compuestos que trabajan a través de otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de integrina avp3, endostatina y angiostatina).
Los agentes utilizados en regímenes inmunoterapéuticos también pueden ser útiles en combinación con los compuestos de la fórmula (I). Los métodos de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo métodos ex vivo e in vivo para incrementar la inmunogenicidad de células de tumor de paciente, tal como transfección con citocinas tal como interleucina 2, interleucina 4 o factor de estimulación de colonia de granulocito-macrófago, métodos para disminuir la alergia de célula-T, métodos que utilizan células inmune transfectadas, tal como células dendríticas transfectadas-citocina, métodos que utilizan líneas celulares de tumor transfectadas-citocina y métodos que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos.
Los agentes utilizados en regímenes proapoptóticos (por ejemplo, oligonucleótidos antisentido bcl-2) también se pueden utilizar en la combinación de la presente invención.
Los inhibidores de la señalización del ciclo celular, inhiben moléculas implicadas en el control del ciclo celular. Una familia de cinasas de proteínas, llamada, cinasas dependientes de ciclina (CDKs) y su interacción con una familia de proteínas, llamada ciclinas, controlan el progreso a través del ciclo celular eucariótico. La activación y desactivación coordinada de diferentes complejos de ciclina/CDK, es necesaria para el progreso normal a través del ciclo celular. Están bajo desarrollo diversos inhibidores de la señalización del ciclo celular. Por ejemplo, los ejemplos de cinasas dependientes de ciclina, incluyendo CDK2, CDK4 y CDK6, e inhibidores para los mismos se describen por ejemplo en la Publicación de Rosania y asociados, Exp Opin Ther Patents (2000) 10(2) 215-230.
Para el tratamiento o profilaxis de trastornos pulmonares, los anticolinérgicos de uso potencial para tratar asma, COPD, bronquitis y similares, y por consiguiente útiles como un agente terapéutico adicional, incluyen antagonistas del receptor muscarínico (particularmente del subtipo M3) que han mostrado eficacia terapéutica en hombres para el control del tono colinérgico en COPD (Witek, 1999), (1-metil-piperidin-4-ilmetil)-amida de ácido 1 -{4-Hidroxi-1 -[3,3,3-tris-(4-fluoro-fenil)-propionil]-pirrohdina-2-carbonil}-pirrolidina-2-carboxílico, 3-[3-(2-Dietilamino-acetoxi)-2-fenil-propioniloxi]-8-isoprop¡l-8-metil-8-azonia-biciclo[3.2.1] octano (lpratropio-N,N-dietilglicinato), éster 1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ílico de ácido 1 -Ciclohexil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (Solifenacin), éster 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ílico de ácido 2-Hidroximetil-4-metanosulfinil-2-fenil-butirico (Revatropato), 2-{1 -[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-pirrolidin-3-il}-2,2-difenil-acetamida (Darifenacin), 4-Azepan-1 -il-2,2-difenil-butiramida (Buzepida); 7-[3-(2-Dietilamino-acetoxi)-2-fenil-propioniloxi]-9-etil-9-metil-3-oxa-9-azonia-triciclo[3.3.1.02,4]nonano (Oxitropio-N,N-dietilglicinato), 7-[2-(2-Dietilammo-acetoxi)-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azonia-triciclo[3.3.1.02,4]nonano (Tiotropio-N.N-dietilglicinato), éster 2-(3-diisopropilamino-1 -fenil-propil)-4-metil-fenílico de ácido Dimetilamino-acético (Tolterodina-N,N-dimetilglicinato), 3-[4,4-Bis-(4-fluoro-fenil)-2- oxo-imidazolidin-1 -il]-1 -metil-1 - (2-oxo-2-piridin-2-il-etil)- pirrolidinio, 1-[1-(3-Fluoro-bencil)-pipendin-4-ik]-4,4-bis-(4-fluoro- fenil)-imidazolidin-2-ona, 1 -Ciclooctil-3-(3-metoxi- 1 -aza- biciclo[2.2.2]oct-3-il)-1-fenil-prop-2-in-1-ol; 3-[2-(2-Dietilamino-acetox¡)-2,2-di-tiofen— 2-¡l-acetoxi]-1 -(3-fenox¡-propil)-1 -azonia-biciclo[2.2.2]octano (Acl¡d¡n¡o-N,N-diet¡lglic¡nato), o éster 1-metil-1 -(2-fenox¡-et¡l)-piperidin-4-ílico de ácido (2-Dietilamino-acetoxi)-di-tiofen-2-il-acético; el agonista beta-2 utilizado para tratar bronco-constricción en asma, COPD y bronquitis incluye salmeterol y albuterol, modulares de transducción de señal antiinflamatoria para asma.
Con respecto a la condición pulmonar del asma, los expertos en la técnica apreciarán que el asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias que resulta de la infiltración de células pro-inflamatorias, en su mayoría eosinófilos y T-linfocitos activados en la mucosa y submucosa bronquial. La secreción de transmisores químicos potentes, incluyendo citocinas, a través de estas células pro-inflamatorias alteran la permeabilidad de la mucosa, la producción de moco y originan contracción muscular suave. Todos estos factores conducen a una reactividad incrementada de las vías respiratorias a una amplia variedad de estímulos irritantes (Kaliner, 1988). La dirección de las trayectorias de transducción de señal, es un método atractivo para tratar enfermedades inflamatorias, ya que las mismas trayectorias normalmente están implicadas en diversos tipos de células y regulan diversos procesos inflamatorios coordinados, por lo tanto los moduladores tienen el prospecto de un amplio espectro de efectos benéficos. Las señales inflamatorias múltiples activan una variedad de receptores de superficie celular que activan un número limitado de trayectorias de transducción de señal, cuya mayor parte implica cascadas de cinasas. Estas cinasas a su vez, pueden activar factores de transcripción que regulan genes inflamatorios múltiples. El aplicar "moduladores de transducción de señal antiinflamatorio" (referidos en este texto como AISTM), tipo inhibidores de fosfodiesterasa (por ejemplo específicos de PDE-4, PDE-5 o PDE-7), inhibidores de factor de transcripción (por ejemplo que bloquean NF B a través de la inhibición de IKK) o inhibidores de cinasa (por ejemplo que bloquean P38 MAP, JNK, PI3K, EGFR o Syk) es un método lógico para desactivar la inflamación en estas moléculas pequeñas, dirigiendo un número limitado de trayectorias intracelulares comunes-las trayectorias de transducción de señal que son puntos críticos para la intervención terapéutica anti-inflamatoria (ver la revisión de P J Barnes, 2006) Los agentes terapéuticos adicionales incluyen: (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-(2,4-Difluoro-fenoxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico (inhibidor de cinasa Map P38 ARRY-797); 3-Ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-4-difluorometoxi-benzamida (inhibidor PDE-4 Roflumilast); 4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-fenil-etil]-piridina (inhibidor PDE-4 CDP-840); N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-4-(difluorometoxi)-8- [(metilsulfonil)amino]-1 -dibenzof urancarboxamida (inhibidor PDE-4 Oglemilast), N-(3,5-Dicloro-piridin-4-il)-2-[1 -(4-fluorobencil)-5- idroxi-1 H-indol-3-il]-2-oxo-acetamida (inhibidor PDE-4 AWD 12-281); (3,5-dicloro-1 -oxi-piridin-4-il)-amida de ácido 8-metoxi-2-trifluorometil-quinolina-5-carboxílico (inhibidor PDE-4 Sch 351591), 4-[5-(4-Fluorofenil)-2-(4-metanosulfinil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-piridina (inhibidor P38 SB-203850); 4-[4-(4-Fluoro-fenil)-1 -(3-fenil-propil)-5-piridin-4-il-1 H-imidazol-2-il]-but-3-in-1-ol (inhibidor P38 RWJ-67657); éster 2-dietilamino-etílico de ácido 4-Ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil )-ciclohexanocarboxílico (profármaco de éster 2-dietil-etílico de Cilomilast, inhibidor PDE-4); (3-Cloro-4-fiuorofenil)-[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-4-il]-amina (Gefitinib , inhibidor EGFR); y 4-(4-Metil-piperazin-1 -ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida (Imatinib, inhibidor EGFR).
Además, el asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias producida por infiltración de células pro-inflamatorias, en su mayoría eosinófilos y T-linfocitos activados (Poston, Am. Rev. Respir. Dis., 145 (4 Pt 1), 918-921, 1992; Walker, J. Allergy Clin. Immunol., 88 (6), 935-42, 1991) en la mucosa y submucosa bronquial. La secreción de transmisores químicos potentes, incluyendo citocinas, a través de estas células proinflamatorias altera la permeabilidad de la mucosa, producción de moco y origina contracción de músculo liso. Todos estos factores conducen a una reactividad incrementada de las vías respiratorias a una amplia variedad de estímulos irritantes (Kaliner, "Asma bronquial, Enfermedades inmunológicas", E. M. Samter, Boston, Little, Brown and Company: 117-118. 1988).
Los glucocorticoides, que fueron introducidos primero como una terapia antiasma en el año de 1950 (Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950), permanecen como la terapia más potente y consistentemente efectiva para esta enfermedad, aunque su mecanismo de acción aún no es completamente comprendido (Morris, J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985). Desafortunadamente, las terapias glucocorticoides orales están asociadas con profundos efectos secundarios indeseables, tal como obesidad truncal, hipertensión, glaucoma, intolerancia a la glucosa, aceleración de formación de cataratas, pérdida mineral ósea y efectos psicológicos, los cuales todos limitan su uso como agentes terapéuticos a largo plazo (Goodman y Gilman, 10° edición, 2001). Una solución a estos efectos secundarios sistémicos, es proporcionar fármacos esteroides directamente al sitio de inflamación. Se han desarrollado corticoesteroides inhalados (ICS) para mitigar los efectos adversos severos de los esteroides orales. Aunque ICS son muy efectivos para controlar la inflamación en asma, tampoco se administran en forma precisa a sitios de acción óptimos en los pulmones y producen efectos secundarios no deseados en la boca y faringe (candidiasis, úlceras en la garganta, disfonia). Las combinaciones de broncodilatadores del agonista 32-adrenorreceptor, tal como formoterol o salmeterol con ICS, también se utilizan para tratar tanto la broncoconstricción, la inflamación asociada con asma y COPD (Symbicort® y Advair®, respectivamente). Sin embargo, estas combinaciones tienen los efectos secundarios tanto de los ICS como del agonista 2-adrenorreceptor, debido a la absorción sistémica (taquicardia, disritmias ventriculares, hipocalemia) principalmente debido a que ningún agente se suministra en los sitios de acción óptimos en los pulmones. En consideración a todos los problemas y desventajas relacionados con el perfil de efectos secundarios adversos de CIS y de los agonistas-p2, puede ser altamente conveniente proporcionar un profármaco del agonista-p2 esferoide mutuo para cubrir las propiedades farmacológicas tanto de los esferoides como de los agonistas-ß2, hasta que el profármaco llegue a los pulmones, mitigando de esta forma los efectos secundarios orofaríngeos de ICS y los efectos secundarios cardiovasculares de los agonistas- 2. En un aspecto, dicho profármaco de agonista-P2 esferoide mutuo puede ser suministrado en forma efectiva al espacio intrabronquial y convertirse a fármacos activos a través de la acción de las enzimas del pulmón, para suministrar de esta forma en el sitio de inflamación y broncoconstricción, una cantidad terapéutica de ambos fármacos. Un agente anti- inflamatorio para terapia de combinación incluye dexametasona, fosfato de sodio de dexametasona, fluorometolona, acetato de fluorometolon, loteprednol, etabonato de loteprednol, hidrocortisona, prednisolona, fludrocortisonas, triamcinolona , acetonida de triamcinolona, betametasona , diproprionato de beclometasona, metilprednisolona, fluocinolona , acetonida de fluocinolona, flunisolida, fluocortin-21 -butilato, flumetasona, pivalato de flumetasona, budesonida, propionato de halobetasol, furoato de mometasona, propionato de fluticasona, ciclesonida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La respuesta inmune a ciertos antígenos se puede mejorar a través del uso de potenciadores inmune, conocidos como adyuvantes de vacuna. Se pueden encontrar una descripción de los adyuvantes inmunológicos en la Publicación de "Estado Actual de Adyuvantes Inmunológicos", Ann. Rev. Immunol, 1986, 4, pp. 369-388 y "Avances Recientes en Adyuvantes de Vacuna y Sistemas de Suministro" de D. T. O'Hagan y N. M. Valíante. Las descripciones de las Patentes Norteamericanas Nos. 4,806,352; 5,026,543; y 5,026,546, describen diversos adyuvantes de vacuna que aparecen en la literatura de patentes. Cada una de estas referencias está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia.
En una modalidad de la presente invención, se proporcionan métodos para administrar una vacuna, administrando un compuesto de la fórmula II solo o en combinación con antígenos y/o otros agentes. En otra modalidad, las respuestas inmune a vacunas utilizando epítopes antigénicos de fuentes tales como péptidos sintéticos, antígenos bacterianos o virales se mejoran mediante la coadministración de los compuestos de la fórmula II. En otras modalidades, la presente invención proporciona composiciones inmunogénicas que comprenden uno o más antígenos y un compuesto de la fórmula II efectivo para estimular una respuesta transmitida por células al uno o más antígenos.
En otra modalidad, los compuestos de la fórmula II se pueden utilizar en la fabricación de un medicamento para aumentar la respuesta inmune a un antígeno. Otras modalidades proporcionan el uso del compuesto de la fórmula II en la fabricación de un medicamento para estimulación inmune, y otro agente, tal como un antígeno, para administración simultánea, separada o en secuencias.
En otra modalidad, se proporciona una preparación farmacéutica que comprende (a) un compuesto de la fórmula II y (b) un antígeno, en donde (a) y (b) están ya sea en mezcla en adiciones o son composiciones separadas. Estas modalidades son para la administración simultánea, separada o en secuencias. Cuando están en composiciones separadas, el compuesto de la fórmula II se puede administrar en forma enteral, oral, parenteral, sublingual, intradérmica, mediante rocío de inhalación, rectal o tópica en formulaciones de unidad de dosificación que incluyen transportadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, convencionales, según se desee. Por ejemplo, los modos de administración adecuados incluyen administración oral, subcutánea, transdérmica, transmucosa iontoforética, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, subdérmica, rectal y similar. La administración tópica también puede incluir el uso de administración transdérmica, tal como parches transdérmicos o dispositivos de ionoforesis. El término parenteral tal como se utiliza en la presente invención, incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión, administración oral, tópica, nasal, rectal, mediante inhalación o mediante inyección.
En otra modalidad, los compuestos de la fórmula II se utilizan como activadores policlonales para la producción de antigenos. Más particularmente, la presente invención se refiere a un método para preparar anticuerpos monoclonales con una especificidad de antígeno deseada que comprende contactar un compuesto de la fórmula con células B de memoria inmortalizadas. Los anticuerpos monoclonales producidos de las mismas, o fragmentos de los mismos, se pueden utilizar para el tratamiento de la enfermedad, para la prevención de la enfermedad o para el diagnóstico de la misma.
Las vacunas o composiciones inmunogénicas de la presente invención que comprenden un compuesto de la fórmula II, se pueden administrar junto con uno o más agentes inmunorreguladores. En particular, las composiciones pueden incluir otro adyuvante. Los adyuvantes para utilizarse con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, composiciones que contienen minerales tales como sales de calcio o aluminio, por ejemplo AIK(S04)2, AI(OH)3, AIPO4, o combinaciones de los mismos. Otros adyuvantes incluyen emulsiones-aceite, particularmente emulsiones de aceite en agua de submicras, tal como las descritas en las Publicaciones de Patente WO90/14837, US 6,299,884 y US 6,452,325. Otros adyuvantes incluyen formulaciones de saponina tales como QS7, QS17, QS18, QS21, QH-A, QH-B y QH-C, ver la Patente Norteamericana No. 5,057,540 y la Publicación de Barr, y asociados, Advanced Drug Delivery Reviews (1998), 32:247-271. Otros adyuvantes incluyen virosomas y partículas tipo virus (VLPs) (Gluck, y asociados, Vaccine (2002) 20:B10-B16, US 20090263470); derivados bacterianos o microbianos, derivados de Lípido A, oligonucleótidos inmunoestimuladores, toxinas de ribosilación-ADP y derivados destoxificados de los mismos, bioadhesivos y mucoadhesivos, micropartículas, liposomas, polifasfaceno (PCPP), y otros inmunopotenciadores de molécula pequeña. Se pueden utilizar uno o más de los adyuvantes nombrados anteriormente en una combinación de vacunas con un compuesto de la fórmula II.
La presente invención también se dirige a métodos para administrar las composiciones inmunogénicas de la presente invención, en donde la composición inmunogénica incluye en una modalidad, uno o más adyuvantes y antígenos, tal como aquí se describe, en combinación con un compuesto de la fórmula II. En algunas modalidades, la composición inmunogénica se administra al sujeto en una cantidad efectiva para estimular una respuesta inmune. La cantidad que constituye una cantidad efectiva depende, entre otras cosas, de la composición inmunogénica particular usada, el compuesto adyuvante particular que está siendo administrado y la cantidad del mismo, la respuesta inmune que será mejorada (humoral o transmitida por célula), el estado del sistema inmune (por ejemplo, suprimido, comprometido, estimulado) y el resultado terapéutico deseado. Por consiguiente, no es práctico establecer de manera general la cantidad que constituye una cantidad efectiva de la composición inmunogénica. Sin embargo, los expertos en la técnica podrán determinar fácilmente la cantidad adecuada, con una consideración debida de dichos factores.
Las composiciones inmunogénicas de la presente invención, se pueden utilizar en la fabricación de una vacuna. Las vacunas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, cualquier material que eleve cualquiera de o ambas de las respuestas inmune transmitidas por células o humorales. Las vacunas adecuadas pueden incluir antígenos virales y bacterianos vivos y antígenos virales desactivados, derivados de tumor, de protozoario, derivados de organismos, fúngicos y bacterianos, toxoides, toxinas, polisacáridos, proteínas, glucoproteínas, péptidos y similares.
Las composiciones de un compuesto de la fórmula II se pueden administrar junto con uno o más antígenos para utilizarse en métodos terapéuticos, profilácticos o de diagnóstico de la presente invención. En otro aspecto de esta modalidad, estas composiciones se pueden utilizar para tratar o prevenir infecciones originadas por patógenos. En otro aspecto de la presente modalidad, estas composiciones también se pueden combinar con un adyuvante, tal como se describe supra.
Los antígenos para utilizarse con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, uno o más de los antígenos que comprenden antígenos bacterianos, antígenos virales, antígenos fúngicos, antígenos de enfermedades de transmisión sexual (STD), antígenos respiratorios, antígenos de vacunas pediátricas, antígenos adecuados para utilizarse en individuos de edad avanzada o inmunocomprometidos, antígenos adecuados para utilizarse en vacunas para adolescentes y antígenos de tumor.
Aún en otra modalidad, la presente solicitud describe composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos un agente aditivo adicional, y un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Aún en otra modalidad, la presente solicitud proporciona una combinación de agente farmacéutico con dos o más agentes terapéuticos en una forma de dosificación unitaria. Por lo tanto, también es posible combinar cualquier compuesto de la presente invención con uno o más de otros agentes activos en una forma de dosificación unitaria.
La terapia de combinación se puede administrar como un régimen simultáneo o en secuencias. Cuando se administra en secuencias, la combinación puede ser administrada en dos o más administraciones.
La co-administración de un compuesto de la presente invención, con uno o más de otros agentes activos, se refiere de manera general a la administración simultánea o en secuencias de un compuesto de la presente invención y uno o más de otros agentes activos, de modo que las cantidades terapéuticamente efectivas del compuesto de la presente invención y uno o más agentes activos, ambos estén presentes en el cuerpo del paciente.
La co-administración incluye administración de dosificaciones de unidad de los compuestos de la presente invención, antes o después de la administración de dosificaciones de unidad de uno o más de otros agentes activos, por ejemplo, administración de los compuestos de la presente invención dentro de algunos segundos, minutos u horas de la administración de uno o más de otros agentes activos. Por ejemplo, una dosificación de unidad de un compuesto de la presente invención se puede administrar primero, seguido de algunos segundos o minutos de la administración de una dosis de unidad de uno o más de otro agentes activos. Como alternativa, una dosis de unidad de uno o más de otro agentes activos se puede administrar primero, seguido de administración de una dosis de unidad de un compuesto de la presente invención en algunos segundos o minutos. En algunos casos, puede ser deseable administrar una dosis de unidad de un compuesto de la presente invención primero, seguido, después de un período de horas (por ejemplo de 1 a 12 horas) de la administración de una dosis de unidad de uno o más de otros agentes activos. En otros casos, puede ser deseable administrar una dosis de unidad de uno o más de otros agentes activos primero, seguido, después de un período de horas (por ejemplo 1 a 12 horas) de la administración de una dosis de unidad de un compuesto de la presente invención.
La terapia de combinación puede proporcionar "sinergia" y "efectos sinérgicos", es decir, el efecto logrado cuando los ingredientes activos utilizados juntos son mayores a la suma de los efectos que resultan del uso de los compuestos por separado. Se puede lograr un efecto sinérgico cuando los ingredientes activos son: (1) formulados en conjunto y administrados o suministrados en forma simultánea en una formulación combinada; (2) suministrados mediante alternación o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) a través de algún otro régimen. Cuando se suministran en terapia de alternación, se puede lograr un efecto sinérgico cuando los compuestos se administran o suministran en secuencias, por ejemplo, en tabletas, pildoras o cápsulas separadas, o mediante diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante la terapia de alternación, una dosis efectiva de cada ingrediente activo se administra en secuencias, es decir, en serie, en tanto que en terapia de combinación, las dosificaciones efectivas de dos o más ingredientes activos se administran juntas.
Métodos de Tratamiento Tal como se utiliza en la presente invención, un "agonista" es una sustancia que estimula su parte de enlace, normalmente un receptor. La estimulación se define dentro del contexto del ensayo particular, o puede apreciarse en la literatura a partir de una descripción en la presente invención, que hace una comparación con un factor o sustancia que es aceptado como un "agonista" o un "antagonista" de la parte de enlace particular bajo circunstancias sustancialmente similares tal como lo pueden apreciar los expertos en la técnica. La estimulación puede definirse con respecto a un incremento en un efecto o función particular, que es inducido mediante la interacción del agonista o agonista parcial con una parte de enlace que puede incluir efectos alostéricos.
Tal como se utiliza en la presente invención, un "antagonista" es una sustancia que inhibe su parte de enlace, normalmente un receptor. La inhibición se define dentro del contexto del ensayo particular, o puede ser apreciado en la literatura a partir de una descripción en la presente invención, que hace una comparación con un factor o sustancia que es aceptada como un "agonista o antagonista" de la parte de enlace particular bajo circunstancias sustancialmente similares, tal como lo aprecian los expertos en la técnica. La inhibición puede ser definida con respecto a una disminución en un efecto o función particular que es inducido por la interacción del antagonista con una parte de enlace, y puede incluir efectos alostéricos.
Tal como se utiliza en la presente invención, un "agonista parcial" o "antagonista parcial" es una sustancia que proporciona un nivel de estímulo o inhibición, respectivamente, a su parte de enlace que no es total o completamente agonista o antagonista, respectivamente. Se podrá reconocer que la estimulación, y por lo tanto, la inhibición se define en forma intrínseca para cualquier sustancia o categoría de sustancias que serán definidas como agonistas, antagonistas o agonistas parciales.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "actividad intrínseca" o "eficacia" se refiere a cierta medida de efectividad biológica del complejo de la parte de enlace. Con respecto a la farmacología del receptor, el contexto en el cual la actividad intrínseca o eficacia deberá ser definida dependiendo del contexto del complejo de la parte de enlace (por ejemplo receptor/ligando) y la consideración de una actividad relevante para un resultado biológico particular. Por ejemplo, en algunas circunstancias, la actividad intrínseca puede variar dependiendo del segundo sistema mensajero particular implicado. Cuando dichas evaluaciones específicas en forma contextual son relevantes, y como pueden ser relevantes dentro del contexto de la presente invención, podrá ser apreciado por un experto en la técnica.
Tal como se utiliza en la presente invención, la modulación de un receptor incluye el agonismo, agonismo parcial, antagonismo, antagonismo parcial o agonismo inverso de un receptor.
Tal como lo podrán apreciar los expertos en la técnica, cuando se trata una infección viral tal como HCV, HBV o HIV, dicho tratamiento puede estar caracterizado por una variedad de formas y medirse a través de una variedad de puntos extremos. El alcance de la presente invención está proyectado para comprender todas de dichas caracterizaciones.
En una modalidad, el método se puede utilizar para inducir una respuesta inmune contra múltiples epítopes de una infección viral en un humano. La inducción de una respuesta inmune contra infección viral, se puede evaluar utilizando cualquier técnica que sea conocida por los expertos en el arte, para determinar si ha ocurrido una respuesta inmune. Los métodos adecuados para detectar una respuesta inmune para la presente invención, incluyen, entre otros, detectar una disminución en la carga viral o antígeno en el suero de un sujeto, la detección de células T específicas de péptido que secretan IFN-gamma, y la detección de niveles elevados de una o más enzimas de hígado, tal como transferasa de alanina (ALT) y transferasa de aspartato (AST). En una modalidad, la detección de células T específicas de péptido que secretan IFN-gamma se logra utilizando un ensayo ELISPOT. Otra modalidad incluye reducir la carga viral asociada con infección HBV, incluyendo una reducción tal como se mide mediante prueba PCR.
En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para tatar una infección viral de hepatitis B o una infección viral de hepatitis C, en donde cada uno de los métodos incluye el paso de administrar a un sujeto humano infectado con virus de hepatitis B o virus de hepatitis C, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula la, II o lia o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Normalmente, el sujeto humano padece de una infección crónica de hepatitis B, o una infección crónica de hepatitis C, aunque está dentro del alcance de la presente invención, tratar personas quienes están infectadas en forma aguda con HBV o HCV.
El tratamiento de acuerdo con la presente invención, normalmente da como resultado la estimulación de una respuesta inmune contra HBV o HCV en un ser humano infectado con HBV o HCV, respectivamente, y una reducción consecuente en la carga viral de HBV o HCV en la persona infectada. Los ejemplos de respuestas inmune incluyen producción de anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos IgG) y/o producción de citocinas, tal como interferonas, que modulan la actividad del sistema inmune. La respuesta del sistema inmune puede ser una respuesta inducida recientemente, o puede ser el refuerzo de una respuesta inmune existente. En particular, la respuesta del sistema inmune puede ser una seroconversión contra uno o más antígenos HBV o HCV.
La carga viral se puede determinar midiendo la cantidad de ADN HBV o ADN HCV presente en la sangre. Por ejemplo, el ADN HBV de suero en la sangre puede ser cuantificado utilizando el ensayo PCR de monitor Roche COBAS Amplicor (versión 2.0; límite inferior de cuantificacion, 300 copias/mL [57 IU/mL]) y el ensayo Quantiplex bDNA (límite inferior de cuantificacion, 0.7 MEq/mL; Bayer Diagnostics, anteriormente Chiron Diagnostics, Emeryville, CA). La cantidad de anticuerpos contra antígenos HBV o HCV específicos (por ejemplo, antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAG)) se puede medir utilizando técnicas reconocidas en el arte tales como inmunoensayos enlazados por enzima y ensayos inmunoabsorbentes enlazados por enzima. Por ejemplo, la cantidad de anticuerpos contra antígenos HBV o HCV específico se puede medir utilizando el sistema de inmunoensayo de enzima de microparticula Abbott AxSYM (Abbott Laboratories, North Chicago, IL).
Se puede administrar un compuesto de la fórmula II a través de cualquier ruta y medios útiles, tal como mediante administración oral y parenteral (por ejemplo, intravenosa). Las cantidades terapéuticamente efectivas de la fórmula II son de aproximadamente 0.00001 mg/kg de peso corporal por día hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, tales como desde aproximadamente 0.0001 mg/kg de peso corporal por día hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, o desde aproximadamente 0.001 mg/kg de peso corporal por día hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día, o desde aproximadamente 0.01 mg/kg de peso corporal por día hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día, o desde aproximadamente 0.05 mg/kg de peso corporal por día hasta aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal por día, o desde aproximadamente 0.3 pg hasta aproximadamente 30 mg por día, o desde aproximadamente 30 µg hasta aproximadamente 300 pg por día.
La frecuencia de dosificación de la fórmula II será determinada de acuerdo con las necesidades del paciente y puede ser, por ejemplo, una vez o dos veces al día, o más veces al día. La administración de la fórmula II continúa siempre que sea necesario para tratar la infección HBV o HCV. Por ejemplo, la fórmula II puede ser administrada a un ser humano infectado con HBV o HCV durante un período de 20 días a 180 días, por ejemplo, durante un período de 20 días a 90 días, por ejemplo, durante un período de 30 días a 60 días.
La administración puede ser intermitente, con un período de varios a más días tiempo durante el cual, un paciente recibe una dosis diaria de la fórmula II, seguido de un período de varios o más días, tiempo durante el cual el paciente no recibe una dosis diaria de la fórmula II. Por ejemplo, un paciente puede recibir una dosis de la fórmula II cada tercer día, o tres veces a la semana. Nuevamente a manera de ejemplo, un paciente puede recibir una dosis de la fórmula II cada día durante un período de 1 a 14 días, seguido de un período de 7 a 21 días, tiempo durante el cual el paciente no recibe una dosis de la fórmula II, seguido de un período subsecuente (por ejemplo, de 1 a 14 días) tiempo durante el cual el paciente nuevamente recibe una dosis diaria de la fórmula II.
Se pueden repetir períodos alternantes de administración de la fórmula II, seguido de no administración de la fórmula II, según sea requerido clínicamente para tratar al paciente.
Tal como se describe de manera más completa en la presente invención, la fórmula II puede ser administrada con uno o más agentes terapéuticos adicionales a un ser humano infectado con HBV o HCV. El agente(s) terapéutico adicional puede ser administrado al ser humano infectado al mismo tiempo que la fórmula II, o antes o después de la administración de la fórmula II.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para disminuir un síntoma asociado con una infección HBV o infección HCV, en donde el método comprende administrar a un sujeto humano infectado con el virus de hepatitis B o virus de hepatitis C, una cantidad terapéuticamente efectiva de la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva es suficiente para disminuir un síntoma asociado con la infección HBV o infección HCV. Dichos síntomas incluyen la presencia de partículas de virus HBV (o partículas de virus HCV) en la sangre, inflamación del hígado, ictericia, dolores musculares, debilidad y cansancio.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para reducir el grado de progreso de una infección viral de hepatitis B, o una infección de virus de hepatitis C, en un ser humano, en donde el método comprende administrar a un sujeto humano infectado con el virus de hepatitis B o virus de hepatitis C, una cantidad terapéuticamente efectiva de la fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva es suficiente para reducir el rango de progreso de la infección viral de hepatitis B o infección viral de hepatitis C. El rango del progreso de la infección, se le puede dar seguimiento midiendo la cantidad de partículas de virus HBV o virus HCV en la sangre.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir la carga viral asociada con infección HBV o infección HCV, en donde el método comprende administrar a un ser humano infectado con HBV o HCV, una cantidad terapéuticamente efectiva de la fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva es suficiente para reducir la carga viral HBV o la carga viral HCV en el ser humano.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para inducir o reforzar una respuesta inmune contra virus de Hepatitis B o virus de Hepatitis C en un ser humano, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al ser humano, en donde la nueva respuesta inmune contra virus de Hepatitis B o virus de Hepatitis C es inducida en el ser humano, o se refuerza en el ser humano una respuesta inmune preexistente contra el virus de Hepatitis B o virus de Hepatitis C. La seroconversión con respecto a HBV o HCV puede ser inducida en el ser humano. Los ejemplos de respuestas inmune incluyen la producción de anticuerpos, tal como moléculas de anticuerpo IgG, y/o la producción de moléculas de citocina que modulan la actividad de uno o más componentes del sistema inmune humano.
La inducción de seroconversión contra HBV o HCV en pacientes infectados crónicamente con cualesquiera de estos virus, es una propiedad no esperada de la fórmula II. En la práctica clínica, un paciente HBV o un paciente HCV es tratado con la fórmula II, sola o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, hasta que se induce o mejora una respuesta inmune contra HBV o HCV, y se reduce la carga viral de HBV o HCV. Posteriormente, aunque el virus HBV o HCV puede persistir en una forma latente en el cuerpo del paciente, se puede detener el tratamiento con la fórmula II, y el propio sistema inmune del paciente tiene la capacidad de suprimir la réplica viral adicional. En pacientes tratados de acuerdo con la presente invención, y quienes ya están recibiendo tratamiento con un agente antiviral que suprime la réplica del virus HBV o virus HCV, puede haber muy poca o ninguna partícula viral detectable en el cuerpo del paciente durante el tratamiento con el agente(s) antiviral. En estos pacientes, la seroconversión será evidente cuando el agente(s) antiviral ya no se administra al paciente, y no existe incremento en la carga viral de HBV o HCV.
En la práctica de la presente invención, se induce una respuesta inmune contra uno o más antígenos de HBV o HCV. Por ejemplo, se puede inducir una respuesta inmune contra el antígeno de superficie HBV (HBsAg), o contra la forma pequeña del antígeno de superficie HBV (antígeno S pequeño), o contra la forma mediana del antígeno de superficie HBV (antígeno S mediano), o contra una combinación de los mismos. Nuevamente a manera de ejemplo, se puede inducir una respuesta inmune contra el antígeno de superficie HBV (HBsAg) y también contra otros antígenos derivados de HBV, tal como la polimerasa de centro o proteína x.
Se puede evaluar la inducción de una respuesta inmune contra HBV o HCV, utilizando cualquier técnica que sea conocida para los expertos en el arte, para determinar si ha ocurrido una respuesta inmune. Los métodos adecuados para detectar una respuesta inmune de la presente invención incluyen, entre otros, detectar una disminución en la carga viral en el suelo de un sujeto, tal como medir la cantidad de ADN HBV o ADN HCV en la sangre de un sujeto utilizando un ensayo PCR y/o medir la cantidad de anticuerpos anti-HBV, o anticuerpos HCV, en la sangre del sujeto utilizando un método tal como ELISA.
Además, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de cáncer o tumores (incluyendo displasias, tal como displasia uterina). Éstos incluyen malignidades hematologicas, carcinomas orales (por ejemplo del labio, lengua o faringe), órganos digestivos (por ejemplo, esófago, estómago, intestino delgado, colon, intestino grueso o recto), hígado y pasajes biliares, páncreas, sistema respiratorio tal como laringe o pulmón (célula pequeña y célula no pequeña), huesos, tejido conectivo, piel (por ejemplo, melanoma), seno, órganos reproductores (útero, cerviz, testículos, ovarios o próstata) tracto urinario (por ejemplo vejiga o riñon), cerebro y glándulas endocrinas tal como la tiroides. En síntesis, los compuestos de la presente invención son empleados para tratar cualquier neoplasma, incluyendo no únicamente malignidades hematologicas sino también tumores sólidos de todos los tipos.
Las malignidades hematologicas son ampliamente definidas como trastornos proliferativos de células de sangre y/o sus progenitores, en donde estas células proliferan en una manera no controlada. Anatómicamente, las malignidades hematologicas se dividen en dos grupos primarios: linfomas -masas malignas de células linfoides, principal pero no exclusivamente en nodos linfáticos, y leucemias - neoplasma derivados típicamente de células linfoides o mieloides y que afectan principalmente la médula ósea y sangre periférica. Los linfomas pueden ser subdivididos en enfermedad de Hodgkin y linfoma de no Hodgkin (NHL). El último grupo comprende varias entidades distintas, las cuales pueden ser distinguidas clínicamente (por ejemplo linfoma agresivo, linfoma indolente), histológicamente (por ejemplo, linfoma folicular, linfoma de célula de manto) o basadas en el origen de la célula maligna (por ejemplo linfocito B, linfocito T). Las leucemias y malignidades relacionadas incluyen leucemia mielagenosa aguda (A L), leucemia mielagenosa crónica (CML), leucemia linfoblástica aguda (ALL) y leucemia linfoblástica crónica (CLL). Otras malignidades hematológicas incluyen las discrasias de célula de plasma incluyendo mieloma múltiple y síndromes mielodisplásticos.
Ejemplos Sintéticos Se utilizan ciertas abreviaturas y acrónimos en la descripción de los detalles experimentales. Aunque la mayor parte de éstos pueden ser entendidos por un experto en la técnica, la tabla 1 contiene una lista de muchas de estas abreviaturas y acrónimos.
T a b l a 1 . Li sta d e a b revi a t u ra s y a cró n i m os .
Abreviaturas Significado Ac20 anhídrido ácético AIBN 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) Bn bencilo BnBr bencilbromuro BSA bis(trimetilsilil)acetamida BzCI cloruro de benzoilo CDI diimidazol de carbonilo DABCO 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano DBN 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno DDQ 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona DBU 1 ,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno DCA dicloroacetamida DCC diciclohexilcarbodiimida DCM diclorometano DMAP 4-dimetilaminopiridina DME 1 ,2-dimetox¡etano DMTCI cloruro de dimetoxitritilo DMSO Dimetilsulfóxido DMTr 4,4'-d¡metoxitritilo DMF Dimetilformamida EtOAc acetato de etilo ESI Ionización de electrorrocío HMDS hexametildisilaza no HPLC Cromatografía líquida de alta presión LDA düsopropilamida de litio LRMS espectro de masa de baja resolución MCPBA ácido meta-cloroperbenzoico MeCN acetonitrilo MeOH metanol MMTC cloruro de mono metoxitritilo m/z o m/e proporción masa a carga MH+ masa más 1 MH- masa menos 1 MsOH ácido metanosulfónico MS o ms espectro de masa NBS N-bromosuccinimida Ph Fenilo rt o r.t. temperatura ambiente TBAF fluoruro de tetrabutilamonio TMSCI clorotrimetilsilano TMSBr bromotrimetilsilano TMSI yodotrimetilsilano TMSOTf (trimetilsilil)trifluorometilsulfonato TEA trietilamina TBA tributilamina TBAP pirofosfato de tributilamonio TBSC) cloruro de t-butildimetilsililo TEAB bicarbonato de trietilamonio TFA ácido trifluoroacético TLC o tic cromatografía de capa delgada Tr trifenilmetilo Tol 4-metilbenzoilo Turbo Grignard 1:1 mezcla de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio d partes por millón debajo del campo de tetrametilsilano Esquema General Derivados de Pteridinona Esquema 1 E C Compuesto B A una solución del compuesto A (2.46 g, 10.2 mmoles) en THF (34 mL) a una temperatura de -20°C se le agregó Et3N (3.14 mL, 22.5 mmoles) seguido de una solución de NH3 (2.0 M en MeOH, 5.4 mL, 11 mmoles). La mezcla se agitó mientras se templó a una temperatura de 0°C durante 1.5 horas (el LC/MS indicó el consumo de los materiales de partida). La mezcla de reacción se tomó directamente sin operación.
Compuesto C A una solución de 3-((1-pirrolidinilmetil)fenil)metanmina E (1.95 g, 10.2 mmoles) en THF (34 mL) a una temperatura de 0°C, se le agregó Et3N (3.14 mmoles, 22.5 mmoles) seguido de bromoacetato de metilo (1.04 mL, 22.3 mmoles) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó hasta que el LC/MS indicó el consumo de los materiales de partida, aproximadamente 2 horas. La mezcla se tomó directamente para la síntesis del compuesto D sin trabajo adicional.
Compuesto D La mezcla de reacción anterior que contiene el compuesto C, se agregó a la mezcla de reacción que contiene el compuesto B a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se agitó hasta que el LC/MS indicó el consumo del compuesto B, aproximadamente 45 minutos. Se agregó una solución saturada de NH4CI (50 mL). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extractó con EtOAc (2 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo vacío. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice proporcionó 2.11 g (46% de A) del compuesto D. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d (ppm) 7.32-7.16 (m, 4H), 4.69 (S, 2H), 4.19 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.49 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.78 (m, 4H), 1.23 (t, 3H, J = 7 Hz). LCMS-ESI + : calculado para C2iH29N604S: 461.2 (M + H + ); Encontrado: 461.0 (M + H + ).
Ejemplo 1 Una solución del compuesto 4 (50 mg) y polvo Fe (117 mg) en AcOH (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. La reacción se filtró a través de Celite y se purificó mediante HPLC en una columna C18, eluyendo con un gradiente de 2 a 98% de acetonitrilo en H20 para proporcionar el Ejemplo 1 con un rendimiento del 13%. 1H RMN (CD3OD): d 7.40-7.22 (m, 4H), 4.82 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.70-2.60 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.90-1.78 (m, 4 H); MS: 385.2 (M + H + ).
Esquema 2 Compuesto F El Compuesto D se disolvió en metanol (2 mL), y a esto se le agregó una solución de Oxona (1.08 g) en H20 (3 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos, después de lo cual la oxidación fue casi completa. La mezcla se agregó a agua y se extractó con CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró bajo vacío para proporcionar el intermediario de sulfona deseado, el cual se llevó en el siguiente paso. La sulfona y Cs2C03 (384 mg) se tomaron en CH2CI2 (4 ml_) y a esto se le agregó en forma de gotas 2-metoxietanol (880 pl_). Después de agitar durante una hora, parte del material de partida de sulfona permaneció tal como se indica mediante LC/MS, y otros 200 µ?_ de 2-metoxietanol se agregaron y la reacción se agitó durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró bajo vacío. El producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 20% de MeOH en CH2CI2, para proporcionar el compuesto F con un rendimiento del 40%. ? RMN (CD3OD): d 7.40-7.15 (m, 4H), 4.69 (br s, 2H), 4.33 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.03 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.60 (s, 4H), 1.81 (s, 4H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H); S: 489.2 ( + H + ).
Ejemplo 2 Una mezcla del compuesto F (33 mg), polvo de hierro (56 mg) y ácido acético (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de este tiempo la conversión estaba incompleta, de modo que se agregó otra porción de polvo de hierro (20 mg) y la reacción se agitó durante otras 6 horas. Se agregó una tercera parte de polvo de hierro (30 mg) y la mezcla se agitó durante otras 12 horas. La mezcla se filtró a través de gel de sílice, y el solvente se eliminó bajo vacío. El producto se purificó a partir del material restante mediante HPLC de preparación en una columna C18, eluyendo con un gradiente de 2 a 98% de acetonitrilo en H20, para proporcionar el Ejemplo 2. 1H RMN (CD3OD) d 7.62 (s, 1H), 7.50 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 4.60-4.53 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.95-3.67 (m, 2H), 3.60-3.42 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.25-3.12 (m, 2H), 2.23-1.95 (m, 4H), MS 413.2 (M + H + ).
Esquema 3 Método I: benzonitrilo de 3-(pirrolidin-1'-il)-metilo: A una solución de 3-(bromometil)-benzonitrilo (30.0 g, 1 00 equiv) en EtOH absoluto (600 ml_) se le agregó pirrolidina (13.3 ml_, 1.00 equiv), seguido de K2C03 (anhidro, 63.5 g, 3.00 equiv). La reacción se agitó vigorosamente a una temperatura de 65°C hasta que se completó el consumo del bromuro (La reacción se monitoreó en placas TLC recubiertas con 254 nm Merck utilizando una combinación de EtOAc/hexano como el eluente). La reacción (la cual puede tener color naranja) se enfrió a una temperatura de 23°C y se filtró sobre sinterizadores de vidrio grueso, y el filtrado se concentró. El residuo resultante se dividió entre H20 y EtOAc (300 mL cada uno) y la fase orgánica se recolectó. La capa acuosa se extractó (2 x 200 mL EtOAc).
Todas las capas orgánicas resultantes se combinaron, se secaron (Na2S0 ), se filtraron y concentraron in vacuo, para proporcionar el nitrilo del título (21.1 g, 74% rendimiento) en la forma de un residuo color naranja. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d (ppm) 7.65 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.7 Hz, 7.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.81 (m, 4H) LCMS-ESf calculado para C12H15N2 187.1 (M + H + ), Encontrado 187.1 (M + H + ).
Esquema 4 Método II: benzaldehído de 3-(pirrolidin-1 '-il)-metilo: Una suspensión de K2C03 (2.09 g, 15.2 mmoles, 3.00 equiv) en etanol absoluto (20 mL) se trató con pirrolidina (439 µ?_, 5.05 mmoles, 1.00 equiv) 3-(bromometil)-benzaldehído (1.00 g, 5.05 mmoles, 1.00 equiv), y la reacción se calentó a una temperatura de 65°C durante 1 horas. La reacción se enfrió y se filtró. La pasta se lavó con más etanol. El filtrado se concentró hasta obtener un aceite nebuloso y se dividió entre DCM (50 mL) y 2% p/v de NaHC03 acuoso (50 mL). La fase orgánica se recolectó, y la capa acuosa se extractó con DCM (2 x 50 mL). Todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron para proporcionar 3-(pirrolidin-1- ilmetil)-benzaldehido (846 mg, 88% rendimiento) en la forma de un aceite color amarillo pálido, el cual se utilizó sin purificación adicional. H-RMN: 300 MHz, (CDCI3) d: 10.00 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.79 (m, 4H). LCMS-EST: calculado para C12H16NO: 190.1 (M + H + ); Encontrado: 190.1 (M + H + ).
Esquema 5 Método III: bencilamina de 3-(pirrolidin-1 '-il)metilo: Se cargó un frasco de fondo redondo de 1 litro con LiAIH4 (7.55 g) y Et20 anhidro (230 ml_). Después de enfriarse a una temperatura de 0°C, se agregó lentamente 3-(pirrolidin-1 -ilmetil)-benzonitrilo (18.55 g) en THF (30 mL) durante un período de 5 minutos. Rxn transitó de color naranja a color verde. Una vez que la reacción se completó (tal como se indica mediante TLC utilizando placas recubiertas con 254 nm Merck con eluente DCM/MeOH/NH4OH acuoso o mediante LCMS), se trató primero lentamente con H20 (7.5 mL) con suficiente tiempo para permitir que terminara la evolución de gas, segundo (después de una espera de 5 minutos al final de la evolución de gas) con 15% p/v de NaOH acuoso (7.5 mL) (nuevamente permitiendo que se detuviera la evolución de gas, seguido de una espera de 5 minutos) y finalmente con más H20 (26.5 mL). La reacción se filtró sobre sinterizadores de vidrio para eliminar todos los sólidos presentes, y la pasta del filtro se lavó con Et20 (100 mL). El filtrado se secó con MgS0 , se filtró y concentró para producir la amina del título (17.0 g, 90% rendimiento) en la forma de un aceite. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d (ppm) 7.32-7.17 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 1.61 (s, amplio, 2H). LCMS-EST: calculado para C12H19N2: 191.1 (M + H + ); Encontrado: 191.0 (M + H + ).
Esquema 6 Método IV: Et i l-Na-[3-( pi rrol id i n-1 '-i I met i I )-be n c il]-glicinato: Una solución de 3-(pirrolidin-1 -ilmetil)-bencilamina (17.0 g, 1.00 equiv) en THF (160 mL), se trató con Et3N (27.4 mL, 2.20 equiv). Se agregó en forma de gotas bromoacetato de etilo (9.90 mL, 1.00 equiv) a esta solución a una temperatura de 23°C durante un período de 10 minutos. Después de 24 horas, la reacción se diluyó con H20 (600 mL) y se extractó con EtOAc (3 x 150 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron para proporcionar el producto del título en la forma de un aceite amarillo (21.2 g, 86%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d (ppm) 7.32-7.18 (m, 4H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.51 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C16H25N202: 277.2 (M + H + ); Encontrado: 277.1 (M + H + ).
Esquema 7 Método V: 4,6-Dihidroxi-2-metiltio-5-nitropirimidina: Una solución de 4,6-dihidroxi-2-metiltiopirimidina (42 g, 0.257 moles) en ácido trif luoroacético (91 mi, 1.186 mol) se agitó a una temperatura de 23°C y se templó hasta que todo el sólido se había ido en la solución. La reacción se agitó durante cinco horas a una temperatura de 23°C. Posteriormente, se agregó en porciones HN03 (15 mi, 350 mmoles) humeante a la mezcla de reacción durante 25 minutos a una temperatura de 0°C. La reacción se agitó durante 20 horas a una temperatura de 23°C, y se trató con H20 (a una temperatura de 23°C) en una conversión del 80% (de acuerdo con LC- S). El precipitado sólido fue capturado mediante filtración para proporcionar 4,6-dihidroxi-2-metiltio-5-nitropirimidina en la forma de un sólido color marrón. El sólido crudo fue azeotropado con tolueno para proporcionar 35 g de un sólido pulverizado color marrón pálido. 1H-RMN: 300 MHz, (CD3OD, 300 MHz) d (ppm) 2.63 (s, 3H). LCMS-ESI": calculado para C5H4N3O4S: 202.0 (M-H ); Encontrado: 202.0 (M-H ).
Esquema 8 Método VI: 4,6-Dicloro-2-metiltio-5-nitropirimidi cargó un frasco de fondo redondo de 500 mL con POCI3 (89.5 mL, 0.960 moles, 5.00 equiv), y N ,N-dimetilalanina (73.0 mL, 0.576 mol, 3.00 equiv). La reacción se enfrió a una temperatura de 0°C y se agregó en porciones 4,6-dihidroxi-2-metiltio-5-nitropirimidina (39.0 g, 0.192 moles, 1.00 equiv) de tal forma para controlar el exotermo. Una vez que el exotermo se había disminuido, la reacción se templó cuidadosamente a una temperatura de 100°C durante 2 horas. Posteriormente la reacción se transfirió al depósito superior de un extractor continuo de fase de menor densidad, y se trató en forma continua con hexanos calientes, que se recolectaron en el depósito inferior. El depósito inferior estaba a una temperatura de 140°C durante la extracción. Después de la actividad UV (254 nm) en el depósito superior estaba la fase de hexano en su mínimo, el sistema se enfrió. La fase de hexano se concentró hasta obtener un aceite in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (1 g residuo/3 g sílice) (Eluente: DCM). Durante la carga (se agregaron 20 ml_ de DCM al residuo para ayudar a la fluidez) en la columna, hubo un exotermo leve. Después de la cromatografía, se obtuvo la 4,6-dicloro-2-metiltio-5-nitropirimidina cristalina 34.9 g (76% rendimiento). 1H-RMN: 300 MHz, (CDCI3) d (pp 2.62 (s, 3H). LCMS-EST: el compuesto no se ioniza.
Esquema 9 Método VII, Parte 1; 4-Amino-6-cloro-2-metiltio-5-nitropirimidina: A una solución del dicloruro anterior (2.46 g, 10.2 mmoles) en THF (34 ml_) a una temperatura de -20°C se le agregó Et3N (3.14 ml_, 22.5 mmoles) seguido de una solución de NH3 (2.0 M en MeOH, 5.4 ml_, 11 mmoles). La mezcla se agitó, mientras se templó a una temperatura de 0°C durante 1.5 horas (el LC/MS indicó el consumo de los materiales de partida. Se observó cierta adición-bis). La mezcla de reacción se tomó directamente sin trabajo adicional.
Esquema 10 Método VII, Parte 2: Eti l-Na-[4-amino-2-meti ltio-5-nitropirimidin-6-il],Na-[3' -(pirro lidin-1"-¡lmet il)-bencil)-glicinato: A la mezcla de reacción anterior a una temperatura de 0°C, se le agregó la amina secundaria (2.82 g, 10.2 mmoles) en THF (10 mL) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó hasta que el LC/MS indicó el consumo del material de partida, aproximadamente 30 minutos. La reacción se filtró sobre sinterizadores de vidrio; la pasta del filtro se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró y se dividió entre EtOAc (30 mL) y 5% de Na2C03 acuoso (30 mL). La fase orgánica se recolectó, y la fase acuosa se extractó dos veces más con EtOAc (30 mL cada uno). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre gS04, se filtraron y concentraron bajo vacío. Se agregó EtOH absoluto (30 mL) y el material se concentró nuevamente. El residuo se tomó en un mínimo de EtOH absoluto a una temperatura de 70°C (~12 mL), posteriormente la solución se dejó enfriar gradualmente a una temperatura de 23°C. Los cristales se filtraron sobre sinterizadores de vidrio y se lavaron con hexano, posteriormente se secaron in vacuo. El producto es un sólido color verde-amarillento. H RMN (CDCI3, 300 MHz): d (ppm) 7.32-7.16 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.49 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.78 (m, 4H), 1.23 (t, 3H, J = 7 Hz). LCMS-ESI + : calculado para C2iH29N604S: 461.2 (M + H + ); Encontrado: 461.0 (M + H + ).
Esquema 11 Método VIII: Etil-Na-[4-am¡no-2-metanosulfon¡l-5-nitropirimidin-6-il],Na-[3'-(pirrolidin-1 "-ilmetil)-bencil]-glicinato: A una solución de una suspensión del sulfuro (3.68 g, 8.00 mmoles) en EtOH (40 mL) a una temperatura de 0°C, se le agregó dihidrato de tungstato de sodio (792 mg, 2.40 mmoles), ácido acético (4.6 mL, 80 mmoles), y peróxido de hidrógeno (3.4 mL, ~40 mmoles, 35% p/p en H20) en secuencias. Después de 3 horas, se agregaron ácido acético adicional (4.6 mL) y peróxido de hidrógeno (3.4 mL). La reacción se mantuvo a una temperatura de 0°C durante 16 horas. Se agregó cuidadosamente una solución saturada de Na2S03 (50 mL), mientras se mantenía la temperatura en 0°C seguido de CH2CI2 (75 mL). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extractó con CH2CI2 (4 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo vacío y se utilizaron sin purificación adicional .
Esquema 12 Método IX: Metil-a,a-(1 ",2"-etilideno),Na-[3-(pirrolid in-1 '-ilmetil)-bencil]-glicinato: A una solución de 3-(pirrolidin-1 '-ilmetil)-benzaldehído (284 mg, 1.50 mmoles) en MeOH (5 ml_) se le agregó ácido acético (258 µ?_, 4.50 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (636 mg, 3.00 mmoles), y clorhidrato de 1 -aminociclopropanocarboxilato de metilo (250 mg, 1.65 mmoles) en secuencias. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y posteriormente se vertió sobre salmuera (15 mL) y CH2CI2 (15 mL). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extractó con CH2CI2 (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron in vacuo, y el producto del título se tomó sin purificación adicional como en el Método XV, Partes 1 y 2 (más adelante). LCMS-EST: calculado para C17H25N202: 289.4 (M + H + ); Encontrado: 289.1 (M + H).
Esquema 13 Método X: A una solución de sulfona (1.0 g, 2.0 mmoles) en alcohol (R-OH) (10 mL) se le agregó TFA (470 µ?_, 6.1 mmoles). La reacción se agitó a una temperatura de 100°C durante 1 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución saturada de NaHC03 (20 mL) y CH2CI2 (30 mL). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extractó con CH2CI2 (30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo vacío. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía de gel de sílice (1 g de substrato/10 g Si02) (2 a 15% MeOH/CH2CI2).
Esquema 14 Método XI: A una solución de sulfona (1.0 g, 2.0 mmoles) en alcohol (R-OH) (10 mL) se le agregó DMF (1.0 mL) y TFA (470 pL, 6.1 mmoles). La reacción se agitó a una temperatura de 90 a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución saturada de NaHC03 (20 mL) y CH2CI2 (30 mL). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extractó con CH2CI2 (30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo vacío. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía de gel de sílice (1 g de substrato/10 g Si02) (2 a 15% MeOH/CH2CI2).
Esquema 15 Método XII: A una solución de compuesto nitro (730 mg, 1.5 mmoles) en MeOH (10 mL) se le agregó Níquel Raney (-200 µ?, pasta en H20). El envase de reacción se enjuagó con H2 y posteriormente se agitó bajo una atmósfera H2 durante 1.5 horas. La mezcla se filtró a través de celita con CH2CI2 y MeOH (1:1). El filtrado se concentró bajo vacío y se dejó en el liofilizador durante la noche. El producto que se obtuvo en la forma de una base libre, es un sólido color blanco.
Esquema 16 Método XIII: Una suspensión de sulfona (50 mg), THF (1.0 mL), y amina (R1R NH) (100 µ?) se calentó a una temperatura de 60°C durante 3 horas. La reacción se enfrió a una temperatura de 23°C y se cargó directamente a una columna de fase inversa C18 (50 mg/4 g material de empaque) y se purificó mediante LC (Eluente: neutral H20/CH3CN 95:50:100 ? neutral CH3CN/MeOH 100:0? 50:50) para proporcionar el producto. Esquema 17 Método XIV: Una solución del compuesto nitro (50 mg) en MeOH (4.0 mL) se trató con Níquel Raney (-200 µ?, pasta en H20). En envase de reacción se enjuagó con H2 y posteriormente se agitó bajo un atmósfera de H2 durante 1.5 horas. La mezcla se filtró a través de celita con CH2CI2 y MeOH (1:1). El filtrado se concentró y se secó in vacuo, proporcionando el producto en la forma de una base libre. Ocasionalmente, se agregó 1.0 M de HCI acuoso (200 L) al filtrado antes de concentrarse. Esto produjo una sal HCI, la cual normalmente tuvo resonancias 1H RMN más pronunciadas.
Esquema 18 Método XV, Parte 1: 4-Amino-6-cloro-2-metiltio-5-nitropirimidina: A una solución de 4,6-dicloro-2-(metiltio)-5-nitropirimidina (327 mg, 1.36 mmoles) en THF (5.4 mL) a una temperatura de -10°C se le agregó Et3N (474 µ?_, 3.40 mmoles) seguido de una solución de NH3 (2.0 M en MeOH, 750 L, 1.5 mmoles). La mezcla se agitó mientras se templó a una temperatura de 0°C durante 1.5 horas (LC/MS indicó el consumo de los materiales de partida). La mezcla de reacción se tomó directamente sin trabajo adicional.
Esquema 19 Método XV, Parte 2: Meti l-a,a-(1 "' ,2"'-etilideno), Na-[4-amino-2-metiltio-S-nitropirimidin-6-il],Na-[3'-(pirrolidin-1 "-ilmetil)-bencil]-glicinato: A la mezcla de reacción anterior a una temperatura de 0°C, se le agregó la amina secundaria cruda (-1.5 mmoles) en THF (1.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas posteriormente a una temperatura de 60°C durante 6 horas. Se agregó una solución saturada de NH4CI (10 mL). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extractó con EtOAc (2 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo vacío. La purificación mediante cromatografía de gel d sílice (~1 g substrato/15 g Si02) (2 a 20% MeOH/DCM) proporcionó el producto. LCMS-ESI + : calculado para C22H29 604S: 473.6 (M + H*); Encontrado: 473.1 (M + H).
Esquema 20 Método XVI: A una solución de 3-((1-pirrolidinilmetil)fenil)metanamina (1.95 g, 10.2 mmoles) en THF (34 mL) a una temperatura de 0°C se le agregó Et3N (3,14 mmoles, 22.5 mmoles) seguido de bromoacetato de metilo (1.04 mL, 22.3 mmoles) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó hasta que el LC/MS indicó el consumo de los materiales de partida, aproximadamente 2 horas. La mezcla del producto se tomó directamente sin trabajo adicional. LCMS-ESI + : calculado para C 5H23 202: 263.4 (M + H + ); Encontrado: 263.1 (M + H).
Compuesto G: Preparado utilizando método VIII Metil-a,a-(1",,2",-etilideno),Na-[4-amino-2-metanosulfonil-5-nitropir¡midin-6-il],Na-E3'-(pirrolidin-1 ' ilmetil)-bencil]-glicinato. LCMS-EST: calculado C22H29N606S: 505.6 (M + H + ); Encontrado: 505.2 (M + H).
Compuesto H: Preparado utilizando Método X Metil-a,a-(1,",2"'-et¡lideno),Na-[4-amino-2-n>butoxi-5-nitro irimidin-6-il],Na-[3'-(pirrolidin-1"-ilmetil}-bencil]-glicinato: LCMS-ESI + : calculado para C25H35N6O5: 499. (M + H + ); Encontrado: 499.2 (M + H).
Ejemplo 3: Preparado utilizando Método XII 4-Am¡no-2-n-butox¡-7-(1" 2,"-etilideno)-8-[3,-(pirrolidin-1"-ilmetil)-bencil]5,6,7,8-tetrahidropteridina-6-ona. 1 H-RMN: 300 Hz, (CD3OD) d: 7.39-7.60 (m, 4H), 4.91 (s, 2H), 4.30-4.41 (m, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.79-0.98 (m, 7H) - [sal HCI]. LCMS-EST: calculado para C24H33N602: 437.6 (M + H + ); Encontrado: 437.2 (M + H).
Compuesto I: Preparado utilizando Método XV, Partes 1 y 2 Etil-Na-[4-amino-2-metiltio-5-nitropirimidin-6-il],Na"[4'-(pirrolidin-1 "-ilmetil)-bencil]-glicinato: 1 H-RMN: 300 MHz, (DMSO-d6) d: 7.22-7.25 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (m, 4H), 1.66 (m, 4H), 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C21H29N604S: 461.6 (M + H + ); Encontrado: 461.2 (M + H).
Compuesto J: Preparado utilizando método VIII Etil-Na-[4-amino-2-metanosulfonil-5-nitrop¡rimidin-6-il].Na-[4,-(p¡rrolid¡n-1"-ilmetil)-bencil]-glicinato: LCMS-ESI + : calculado para C2iH29N606S: 493.6 (M + H + ); Encontrado: 493.2 (M + H).
Compuesto K: Preparado utilizando Método X: Etil-Na-l4-amino-2-n-butox¡-5-nitropirimidin-6-il],Na-[4'-(pirrolidin-1"-ilmetil)-bencil]-glicinato: ?-R N: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.32 (m, 4H), 4.75 (s, 2H), 4.13-4.24 (m, 6H), 3.67 (s, 2H), 2.59 (m, 4H), 1.82 (m, 4H), 1.66 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.92 (m, 3H). LCMS-EST: calculado para C24H35N605: 487.6 (M + H + ); Encontrado: 487.3 (M + H).
Ejemplo 4: Preparado utilizando Método XII: 4-amino-2-n-butoxi-8-[4'(pirrolidin-1 "-ilmet¡l)-bencil]-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6-ona: 1 H-RMN: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.47-4.62 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 4.38-4.46 (m, 4H), 4.13 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7 Hz, 3H). LC S-EST: calculado para C22H31N6O2: 411.5 (M + H + ); Encontrado: 411.2 ( + H).
Compuesto L: Preparado utilizando Método X: Metil-Na-[4-amino-2-((ciclopropil)metoxi}-5-nitropirimidin-6-il],Na-[3'-(pirrolidin-1 "-¡lmeti)-bencil]-glicinato: H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.22-7.32 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.02 (d, J = 7 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.53 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 1.16 (m, 1H), 0.55 (m, 2H), 0.28 (m, 2H). LCMS-EST: calculado para C23H3iN605: 471.5 (M + hT); Encontrado: 471.2 (M + H+).
Ejemplo 5: Preparado utilizando Método XII: 4-amino-2-{(ciclopropil)metoxi}-8-[3'-(pirrolidin-1 i lmetil)-bencil]-5,6, 7,8-tetrahidropterid i ?-6-ona: 1 H (CD3OD, 300 MHz): d 7.64 (s, 1H), 7.50 (m, 3H), 4.95 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.26 (d, J = 7 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.13 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.34 (m, 2H) - [sal HCI]. LCMS-EST: calculado para C22H29 6O2: 409.5 ( + H + ); Encontrado: 409.2 (M + H + ).
Compuesto M: Preparado utilizando Método X: Metil-Na-[4-amino-2-{(1'"-metilcicloprop-1",-il)metoxi}-5-nitropirimidin-6-il], a-[3'-(pirrolidin-1"-ilmetil)-bencil]-glicinato: H RMN (CD3OD , 300 MHz): d 7.25-7.33 (m, 4H), 4.75 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.57 (m, 4H), 1.81 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 0.48 (m, 2H), 0.39 (m, 2H). LCMS-EST: calculado para Cs^HasNeOs'. 485.6 (M + hf); Encontrado: 485.2 (M + H + ).
Ejemplo 6: Preparado utilizando Método XII: 4-amino-2-{(1'"-metilcicloprop-1",-¡l)metoxi}-8-[3'- (pirrolidin-1"-ilmetil}-bencil]-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6-ona: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.63 (s, 1H), 7.51 (m, 3H), 4.94 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.56 (m, 2H), 0.43 (m, 2H) - [sal HCI]. LCMS-EST: calculado para C23H30 6O2: 423.5 (M+H + ); Encontrado: 423.1 (M + H + ).
Compuesto N: Preparado utilizando Método X: Metil-Na-[4-amino-2-{(ciclobutil)-metoxi)-5-nitropirimidin-6-il],Na-[3'-(pirrolidin-1"-ilmetil)-bencil]-glicinato: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.22-7.32 (m, 4H), 4.77 (s, 2H), 4.16 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.54 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.83 (m, 6H). LCMS-EST: calculado para C^H^NeOs". 485.6 (M + H + ); Encontrado: 485.2 (M + H + ).
Ejemplo 7: Preparado utilizando Método XII: 4-amino-2-{(ciclobutil)metoxi}-8-[3'-{ irrolidin-1 "-ilmetil)-bencil]-5,6,7,8-tetrah¡dropteridin-6-ona: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz); d 7.63 (s, 1H), 7.50 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.39 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 1.85-2.17 (m, 11 H) [sal HCI]. LCMS-EST: calculado para C23H31N6O2: 423.5 (M + H + ); Encontrado: 423.2 (M + hf ).
Compuesto O: Preparado utilizando Método X: Metí l-Na-[4-am i no-2-{( ciclope n ti l)m etoxi}-5-nitropirimidin-6-il],Na-[3'-(pirrolidin-1"-ilmetil)-bencil]-glicinato: 1H RMN (CD3OD, 300 Hz): d 7.21 -7.31 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.06 (d, J = 7 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 1.79 (m, 4H), 1.58 (m, 4H), 1.29 (m, 4H). LCMS-EST: calculado para C25H35N6O5: 499.6 (M + H + ); Encontrado: 499.2 (M + H + ).
Ejemplo 8: Preparado utilizando Método XII: 4-amino-2-{(ciclopent¡l)metoxi}-8-[3"-(pirrolidin-1 "'-ilmetil)-bencil]-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6-ona: 1H R N (CD3OD, 300 MHz): d 7.65 (s, 1H), 7.50 (m, 3H), 4.95 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.31 (d, J = 7 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.33 (m, 2H) - [sal HCI], LCMS-EST: calculado para C24H33N602: 437.6 (M + H + ); Encontrado: 437.2 (M + H + ).
Compuesto P: Preparado utilizando Método X: Metil-Na-[4-amino-2-{2"'-(c¡clopropil)etoxi)-5-nitropirimidin-6-il],Na-[3'-{pirrolidin-1 "-ilmetil}-bencil]-glicinato: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.21-7.31 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 4.26 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (S, 2H), 2.50 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 1.56 (q, 2 H, 7 Hz), 0.76 (m, 1H), 0.44 (m, 2H), 0.08 (m, 2H). LCMS-ESI + : calculado para C24H33N605: 485.6 (M + H + ); Encontrado: 485.2 (M + H + ).
Ejemplo 9: Preparado utilizando Método XII: 4-amino-2-{2",-(cicloprop¡l)etox¡}-8-[3'-(p¡rrolid¡n-1"-ilmetil)-bencil]-5,6|7,8-tetrahidropteridin-6-ona: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.67 (s, 1H), 7.50 (m, 3H), 4.95 (s, 2H), 4.50 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.63 (q, J = 7 Hz, 2H), 0.80 (m, 1H), 0.44 (m, 2H), 0.05 (m, 2H) - [sal HCIJ. LCMS-ESI + : calculado para C23H31N602: 423.5 (M + H + ); Encontrado: 423.2 (M + H + ).
Compuesto Q: Preparado utilizando Método X: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.32-7.39 (m, 4H), 4.77 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.96 (d, J = 7 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.81 (m, 4H), 2.00 (m, 1H), 1.92 (m, 4H), 0.95 (d, 6 H, J = 7 Hz). LCMS-ESI + : calculado para C23H33 605: 473.5 (M + H + ); Encontrado: 473.2 (M + H÷).
Ejemplo 10: Preparado utilizando Método XII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.64 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 4.96 (s, 2H). 4.39 (s, 2H). 4.20 (d, J = 7 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.04 (m, 3H), 0.97 (d, 6 H, J = 6 Hz) - [sal HCI]. LCMS-ESI + : calculado para C22H31N6O2: 411.5 (M + H + ); Encontrado: 411.2 (M + H + ).
Compuesto R: Preparado utilizando Método X: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.22-7.32 (m, 4H), 4.77 (s, 2H), 4.22 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (s. 2H), 2.54 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 1.56 (q, J = 7 Hz, 2H), 0.92 (d, 6 H, J = 7 Hz). LCMS-EST: calculado para C24H35N605: 487.6 (M + H + ); Encontrado: 487.2 (M + H + ).
Ejemplo 11: Preparado utilizando Método XII: H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.67 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 4.95 (s, 2H), 4.46 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.64 (q, J = 7 Hz, 2H), 0.91 (d, 6 H, J= 7 Hz) - [sal HCI]. LCMS-EST: calculado para C23H33N602: 425.5 (M + H + ); Encontrado: 425.3 (M + H + ).
Compuesto S: Preparado utilizando Método X: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.25-7.33 (m, 4H), 4.77 (s, 2H), 4.16-4.22 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.56 (m, 4H), 1.82 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.37 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C24H35N6O5: 487.6 (M + H + ); Encontrado: 487.2 (M + H + ).
Ejemplo 12: Preparado utilizando Método XII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.65 (s, 1H), 7.50 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.40 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.36 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7 Hz, 3H) - [HCS salt]. LCMS-ESf: calculado para C23H33N602: 425.5 (M + H + ); Encontrado: 425.3 (M + H + ).
Compuesto T: Preparado utilizando Método X: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.24-7.32 (m, 4H), 4.77 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.99 (d, J = 7 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.67-1.82 (m, 9H), 1.25 (m, 4H), 1.00 (m, 2H). LCMS-ESf: calculado para C2eH37N605: 513.6 (M + H + ); Encontrado: 513.2 (M + H + ).
Ejemplo 13: Preparado utilizando Método XII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.65 (s, 1H), 7.50 (m, 3H), 4.95 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.22 (d, J = 7 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.76 (m, 5H), 1.23 (m, 4H), 1.04 (m, 2H) - [sal HCI]. LCMS-EST: calculado para C25H35N602: 451.6 (M + H + ); Encontrado: 451.3 (M + H + ).
Compuesto U: Preparado utilizando Método X: 1H RMN (CD3OD , 300 MHz): d 7.27-7.34 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.54 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 0.97 (s, 9H). LCMS-EST: calculado para C24H34N6O5: 487.6 (M+H + ); Encontrado: 487.2 (M + H + ).
Ejemplo 14: Preparado utilizando Método XII: H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.65 (s, 1H). 7.50 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.00 (s, 9H) - [sal HCI]. LCMS-EST: calculado para C23H33N602: 425.5 (M + H + ); Encontrado: 425.2 (M + H + ).
Compuesto V: Preparado utilizando Método X: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): [todas las resonancias fueron más bien amplias] d 7.33 (9H), 5.26 (2H), 4.78 (2H), 4.17 (4H), 3.94 (2H), 2.86 (4H), 1.90 (4H), 1.23 (3H). LCMS-ESI + : calculado para C27H33 605: 521.6 (MH-H + ); Encontrado: 521.2 (M + H + ).
Ejemplo 15: Preparado utilizando Método XII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.31-7.59 (m, 9H), 5.46 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.00 (m, 2H) - [sal HCI]. LCMS- EST: calculado para C25H29N602: 445.5 (M + H + ); Encontrado: 445.2 (M + H + ).
Compuesto W: Preparado utilizando Método X: H RMN (CD3OD, 300 MHz): [todas las resonancias fueron más bien amplias] d 8.54 (2H), 7.87 (1 H), 7.43 (1H), 7.27 (4H), 5.33 (2H), 4.77 (2H), 4.15 (4H), 3.64 (2H), 2.54 (4H), 1.79 (4H), 1.23 (3H). LCMS-ESI + : calculado para C26H32N705: 522.6 (M + H + ); Encontrado: 522.2 (M + H + ).
Ejemplo 16: Preparado utilizando Método XII: 1H RMN (CD3OD, 300 Hz): [todas las resonancias fueron más bien amplias] d 9.04 (1H), 8.78 (2H), 8.06 (1 H), 7.62 (1 H), 7.48 (3H), 5.77 (2H), 4.91 (2H), 4.38 (2H), 4.12 (2H), 3.45 (2H), 3.16 (2H), 2.14 (2H), 2.01 (2H) - [sal HCI]. LCMS-EST: calculado para C24H28 7O2: 446.5 (M + H + ); Encontrado: 446.2 (M + H + ).
Compuesto X: Preparado utilizando Método X: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.35 (s, 1H), 7.29 (m, 3H), 4.77 (s, 2H), 4.16 (m, 6H), 3.81 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.65 (m, 5H), 2.04 (m, 1H), 1.84 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 1.24 (m, 3H). LCMS-ESI+: calculado para C25H35N606: 515.6 (M + H + ); Encontrado: 515.2 (M + H*).
Ejemplo 17: Preparado utilizando Método XII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.68 (s, 1H), 7.48 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 4.39 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.63-3.82 (m, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.01-2.14 (m, 5H), 1.68 (m, 1H) - [sal HCI]. LCMS-EST: calculado para C23H31N603: 439.5 (M + H + ); Encontrado: 439.3 (M + Hf ).
Compuesto Y: Preparado utilizando Método X: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.37 (s, 1H), 7.31 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.18 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.75 (m, 3H), 3.35 (m, 3H), 2.74 (m, 4H), 2.31 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.26 (m, 3H). LCMS-EST: calculado para C24H36N608P: 567.5 (M + H + ); Encontrado: 567.2 (M + H + ).
Ejemplo 18: Preparado utilizando Método XII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.69 (s, 1H), 7.49 (s, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.40 (S, 2H), 4.17 (s, 2H). 3.71 (d, 6 H, J = 11 Hz), 3.48 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 2H) - [sal HCI], LCMS-EST: calculado para C22H32 6O5P: 491.5 (M + H + ); Encontrado: 491.2 ( + H + ).
Compuesto Z: Preparado utilizando Método X: H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.66 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.18 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.24 (m, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C25H33 805: 525.6 (M + H + ); Encontrado: 525.2 (M + H + ).
Ejemplo 19: Preparado utilizando Método XII: H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 9.17 (s, amplio, 1H), 7.63-7.80 (m, 3H), 7.49 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 4.73 (s, amplio, 2H), 4.39 (m, amplio, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.02 (m, 2H) - [sal HCI]. LCMS-EST: calculado para C23H28N802: 449.5 (M + H + ); Encontrado: 449.2 (M + H + ).
Compuesto AA: Preparado utilizando Método X: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.40-7.47 (m, 4H), 4.81 (s, amplio, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.19 (m, amplio, 6H), 3.50 (s, amplio, 2H), 3.12 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.01 (m, 4H), 1.26 (m, 3H). LCMS-EST: calculado para C23H33 607S: 537.6 (M + H + ); Encontrado: 537.2 (M + H + ).
Ejemplo 20: Preparado utilizando Método XII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.74 (s, 1H), 7.48 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.39 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 3.61 (m, amplio, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.01 (m, 2H) - [sal HCI]. LCMS-ESI + : calculado para C21H29N604S: 461.6 (M + H + ); Encontrado: 461.2 (M + H + ).
Compuesto AB: Preparado utilizando Método X: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7,23-7.34 (m, 4?), 5.20 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.16 (S, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.58 (m, 4H), 1 .73-1.87 (m, 10H), 1.60 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para CzsHssNsOs: 499.6 (M + H + ); Encontrado: 499.2 (M + H*).
Ejemplo 21: Preparado utilizando Método XII: H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7.60 (s, 1H), 7.47 (m, 3H). 5.40 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.00 (m, 3H), 1.86 (m, 4H), 1.62-1.75 (m, 3H) - [sal HCI]. LCMS-ESI + : calculado para C23H31N602: 423.5 (M + hT); Encontrado: 423.2 (M + hT).
Compuesto AC: Preparado utilizando Método X: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.40 (s, 2?), 7.33 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 4.36 (t, J = 5 Hz, 2H), 4.21 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 3.54 (m, 4H), 2.81 (m, 4H), 2.36 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS-ESf: calculado para CzeHaeNyOg: 542.6 (M + H + ); Encontrado: 542.2 (M + H + ).
Ejemplo 22: Preparado utilizando Método XII: RMN (CD3OD, 400 ???): d 7.64 (s, 1?), 7.47 (s, 3?), 4.94 (s, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.54 (t, 2 H, J = 5 Hz), 3.45 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.37 (t, J = 6 Hz, 2H) 2.13 (m, 2H), 2.02 (m, 4H) - [sal HCI]. LCMS-ESI + : calculado para C24H31N703: 466.6 (M + H + ); Encontrado: 466.1 (M + H + ).
Compuesto AD: Preparado utilizando Método X: 1H RMN (CD3OD, 300 M Hz): 6 7.47 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.27 (t, 2 H, J = 8 Hz), 6.92 (m, 3H), 4.80 (s, 2H), 4.54 (t, J= 5 Hz, 2H), 4.12-4.22 (m, 8H), 3.07 (m, 4H), 1.99 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C^HasNeOe: 551.6 (M + H + ); Encontrado: 551.2 (MH-H + ).
Ejemplo 23: Preparado utilizando Método XII: H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.63 (s, 1H), 7.46 (s, 3H), 7.24 (t, 2 H, J = 6 Hz), 6.92 (t, J = 6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.76 (s, amplio, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.98 (m, 2H) - [sal HCI]. LCMS-ESI + : calculado para C26H3oN603: 475.6 (M + hf); Encontrado: 475.2 ( + H + ).
Compuesto AE: Preparado utilizando Método X: H RMN (CD3OD, 300 MHz) d 7 26-7 37 (m, 4H), 4 99 (m, 1H), 4 78 (s, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 2 68 (m, 4H), 1.85 (m, 4H), 1 50-1.62 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.25 (m, 6H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H) LCMS-ESr calculado para CzsHayNeOj. 501.6 (M + H + ), Encontrado 501.2 (M + H + ) Ejemplo 24: Preparado utilizando Método XII: H RMN (CD3OD, 300 Hz) d 7 64 (s, 1H), 7 49 (m, 3H), 5 16 (m, 1H), 4 94 (s, 2H), 4 38 (s. 2H), 4.18 (s, 2H), 3 47 (m, 2H), 3 16 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2 03 (m, 2H), 1.55-1.72 (m, 2H), 1 32 (m, 5H), 0 87 (t, J = 7 Hz, 3H) - [sal HCI] LCMS-ESI + calculado para C23H33 602 425.5 (M + H+); Encontrado. 425.2 (M + H + ) Compuesto AF: Preparado utilizando Método X: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz), d 7 29-7.37 (m, 4H), 4.83 (m, 1H), 478 (s, 2H), 4 19 (m, 4H), 3 77 (s, 2H), 2 67 (m, 4H), 1.85 (m, 4H), 1 62 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.88 (t, 6 H, J = 7 Hz) LCMS-EST: calculado para C25H37N6C>5. 501.6 (M + H + ); Encontrado. 501 2 (M + H + ).
Ejemplo 25: Preparado utilizando Método XII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.60 (s, amplio, 1H), 7.49 (m, 3H), 4.94 (s, 2H), 4.39 (s, amplio, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.17 (m, 2H) 2.04 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 0.89 (m, amplio, 6H) - [sal HCI]. LCMS-EST: calculado para C23H33N602: 425.5 (M + H + ); Encontrado: 425.2 (M + H + ).
Compuesto AG: Preparado utilizando Método X (variation indicada): La reacción se llevó a cabo en CH2CI2 sin TFA a una temperatura de 40°C en un frasco sellado. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.20-7.32 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.96 (t, 2 H, J =7 Hz), 2.54 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H). LC S-EST: calculado para C24H35N60 S: 503.6 (M + H + ); Encontrado: 503.2 (M + H*).
Ejemplo 26: Preparado utilizando Método XII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.61 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 5.01 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7 Hz, 3H) - [sal HCI], LCMS-EST: calculado para C22H3oN6OS: 427.6 (M + H + ); Encontrado: 427.2 (M + H*).
Compuesto AH: Preparado utilizando Método X: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.29-7.36 (m. 4H), 4.77 (s, 2H), 4.16-4.25 (m, 6H), 3.77 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 1.85 (m, 4H), 1 .75 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C24H35N606: 503.6 (M + H + ); Encontrado: 503.2 (M + H+).
Ejemplo 27: Preparado utilizando Método XII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.45-7.60 (m, amplio, 4H), 4.96 (s, amplio, 2H), 4.44 (m, amplio, 2H), 4.19 (s, amplio, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.31 (s, amplio, 2H), 3.18 (m, amplio, 2H)i 2.15 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.58 (m, 2H) - [sal HCI]. LCMS- EST: calculado para C22H3iN603: 427.5 (M + H + ); Encontrado: 427.2 (M + H+).
Compuesto Al: Preparado utilizando Método X: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.27-7.34 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.59 (m, 4H), 1.82-1.89 (m, 6H), 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H). LCMS-EST: calculado para C25H37N606: 517.6 (M + H + ); Encontrado: 517.2 (M + H + ).
Ejemplo 28: Preparado utilizando Método XII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.47-7.64 (m, amplio, 4H), 4.94 (s, amplio, 2H), 4.57 (m, amplio, 2H), 4.41 (m, 2H), 4.19 (s, amplio, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.19 (s, 6H) - [sal HCI). LCMS-ESI + : calculado para C23H33N603: 441.5 (M + H + ); Encontrado: 441.2 (M + H + ).
Compuesto AJ: Preparado utilizando Método X: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.26-7.36 (m, 4H), 4.77 (s, 2H), 4.13-4.23 (m, 5H), 3.73-3.95 (m, 4H), 3.51 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 1.81-2.02 (m, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C25H35N606: 515.6 ( + H + ); Encontrado: 515.2 (M + H + ).
Ejemplo 29: Preparado utilizando Método XII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.66 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.37-4.47 (m, 4H), 4.18 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.70 (m, 2H) - [sal HCI]. LCMS-ESI + : calculado para C23H31N603: 439.5 (M + H+); Encontrado: 439.2 (M+hf).
Compuesto AK: Preparado utilizando Método X: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.24-7.34 (m, 4H), 4.77 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.05 (d, J = 7 Hz, 2H), 3.94 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.61 (m, 4H), 1.95 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.24-1.36 (m, 5H). LCMS-ESI*: calculado para C26H37N606: 529.6 (M + H + ); Encontrado: 529.2 (M + H + ).
Ejemplo 30: Preparado utilizando Método XII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.67 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.40 (s, amplio, 2H), 4.29 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.98-2.07 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.34 (m, 2H) -[sal HCI]. LCMS- EST: calculado para C24H33 6O3: 453.6 (M + H + ); Encontrado: 453.2 (M + H + ).
Compuesto AL: Preparado utilizando Método X: 1H RMN (CD3OD, 300 Hz): d 7.23-7.33 (m, 4H), 4.77 (s, 2H), 4.19 (q, 2 H, J= 7 Hz), 4.16 (s, 2H), 4.11 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.56 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 1.58 (m, 1H), 1.41 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 6H). LCMS-ESI*: calculado para C26H38 605: 515.6 (M + H + ); Encontrado: 515.2 (M + H + ).
Ejemplo 31: Preparado utilizando Método XII: 1H RMN (CD3OD5 300 MHz): d 7.66 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.34-4.39 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.16 (m, 2H). 2.03 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.42 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 6H) - [sal HCI]. LCMS-ESI + : calculado para C24H34N602: 439.6 (M+H+); Encontrado; 439.2 (M + H + ).
Compuesto AM: Preparado utilizando Método XIII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.34-7.20 (m, 4H), 4.74 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.05-3.98 (m, amplio, 2 líneas, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.23 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.54 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 1.56-1.34 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C24H36N704; 486.3 (M + H + ); Encontrado: 486.2 (M + H + ), 243.7 ((M + 2H + )/2).
Ejemplo 32: Preparado utilizando Método XIV: 1H R N (CD3OD, 400 MHz): d 7.56 (s, 1H), 7.46 (m, 3H), 4.90 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.32 (s, 1H) 3.29 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H) - [sal HCI]. LCMS-ESI + : calculado para C22H32N7O: 410.5 (M + H + ); Encontrado: 410.3 (M + H + ).
Compuesto AN: Preparado utilizando Método XIII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.34-7.19 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.10-3.95 (m, amplio, 2 líneas, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.52 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C23H33N7O5: 488.3 ( + H+); Encontrado ( + H + ), 244.6 ((M + 2H + )/2).
Ejemplo 33: Preparado utilizando Método XIV: 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7.57 (s, 1H), 7.46 (m, 3H), 4.90 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.48 (m, 4H), 3.32 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.00 (m, 2H) - [sal HCI]. LCMS-ESI + : calculado para C21H3o 702: 412.5 (M + H*); Encontrado: 412.2 (M + H + ).
Compuesto AO: Preparado utilizando Método XIII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.34-7.19 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.15-3.96 (m, amplio, 2 líneas, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.41 -3.16 (m, amplio, 2 lineas, 2H), 2.53 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96-0.62 (m, 2 líneas, amplio, 9H). LCMS-ESI + : calculado para C25H38N704: 500.3 (M + H + ); Encontrado: 500.1 (M + H+), 250.7 ((M + 2H + )/2).
Ejemplo 34: Preparado utilizando Método XIV: 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7.56 (s, 1H), 7.46 (m, 3H), 4.90 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.17 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 0.87 (s, 9H) - [sal HCI]. LCMS-ESf: calculado para C23H34N70: 424.6 (M + H + ); Encontrado: 424.3 (M + H + ).
Compuesto AP: Preparado utilizando Método XIII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.36-7.20 (m, 4H), 4.75 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.07 (app. s, amplio, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.53 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.67 (m, 2H), 0.48 (m, 2H). LCMS-ESI + : calculado para C23H32N7O4: 470.3 (M + H + ); Encontrado: 470.0 (M + H + ), 235.6 ((M + 2H+)/2).
Ejemplo 35: Preparado utilizando Método XIV: 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7.60 (s, 1H), 7.46 (s, 3H), 4.89 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.06 (s. 1H), 3.46 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 0.64 (m, 2H) - [sal HCI]. LCMS-EST: calculado para C21H28N7O: 394.5 (M + H + ); Encontrado: 394.2 (M + H+).
Compuesto AQ: Preparado utilizando Método XIII: 1H RMN (CD3OD, 300 Hz): d 7.34-7.20 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.18-3.95 (m, amplio, 2 líneas, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.51 (m, 5H), 1.83-1.53 (m, 6H), 1.79 (m, 4H), 1.39-1.09 (m, 7H). LCMS-EST: calculado para C26H3B 704: 512.3 (M + H + ); Encontrado: 512.1 (? + ?- ), 256.7 ((M + 2H+)/2). Ejemplo 36: Preparado utilizando Método XIV: 1H RMN (CDjOD, 400 MHz): 6 7.55 (s. 1H), 7.45 (m, 3H), 4.87 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1 .86 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.25 (m, 6H) - [sal HCI]. LCMS-EST: calculado para C24H34N70: 436.6 (M + H*); Encontrado: 436.3 (M + H + ).
Compuesto AR: Preparado utilizando Método XIII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.38-7.21 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.14-3.96 (m, amplio, 2 líneas, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.40-3.25 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.55 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C24H36N7O5: 502.3 (MíH + ); Encontrado: 502.1 (M + H + ), 251.6 ((M + 2H + )/2).
Ejemplo 37: Preparado utilizando Método XIV: 1H R N (CD3OD, 300 Hz): d 7.55-7.40 (m, 4H), 4.91 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.42-3.29 (m 1H), 3.37 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.15 (m 2H), 2.01 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H) - [sal HCI]. LCMS-EST: calculado para C22H32N7O2: 426.3 ( +H + ); Encontrado: 426.2 (M + H + ), 213.6 ((M + 2H + )/2).
Compuesto AS: Preparado utilizando Método XIII: 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7.60-7.36 (m, 4H), 6.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.40-6.26 (m, 1H), 4.80-4.73 (m, amplio, 2 líneas, 2H), 4.60-4.35 (m, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.16-4.08 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C25H32 7O5: 510.2 (M + H + ); Encontrado: 510.1 (M + H + ), 255.6 ((M + 2H + )/2).
Ejemplo 38: Preparado utilizando Método XIV: H R N (CD3OD, 300 MHz): 6 7.60-7.40 (m, 4H), 6.40 (m, 1H), 6.26 (app. d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.15 (app. d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.98 (m, 2H) - [sal HCI]. LCMS-ESI+: calculado para C23H28 7O2: 434.2 (M + H + ); Encontrado: 434.2 (M + H+), 217.5 ((M + 2H + )/2).
Compuesto AT: Preparado utilizando Método XIII: 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7.36-7.19 (m, 4H0, 4.71 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.06-3.85 (m, amplio, 2 líneas, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 0.90 (m, 1H), 0.40 (m, 2H), 0.13 (m, 2H). LCMS-EST: calculado para C24H34N704: 484.3 (M + H + ); Encontrado: 484.1 (M + H + ), 242.7 ((M + 2H + )/2).
Ejemplo 39: Preparado utilizando Método XIV: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.54-7.44 (m, 4H), 4.91 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.18 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.06-0.97 (m, 1H), 0.48 (app. d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.19 (app. d, J = 5,5 Hz, 2H) - [sal HCI]. LCMS-ESf: calculado para C22H30N7O: 408.3 (M + H + ); Encontrado: 408.2 (M + H + ), 204.7 ((M + 2H + )/2). Compuesto AU: Preparado utilizando Método XIII: 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7.34-7.19 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.15-3.99 (m, amplio, 2 líneas, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.50 (quinteto J = 6.4 Hz, 1H), 2.53 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C24H34N704: 484.3 (M + H + ); Encontrado: 484.2 (M + H + ), 242.7 (( + 2H + )/2).
Ejemplo 40: Preparado utilizando Método XIV: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.50-7.40 (m, 4H), 4.80 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.22 (quinteto, J = 8.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.30 (s, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.03-1.88 (m, 4H), 1.68 (quinteto, J = 8.9 Hz, 2H) - [sal HCI]. LCMS-EST: calculado para C22H30N7O: 408.3 (M + H + ); Encontrado: 408.2 (M + H+), 204.7 (( + 2H + )/2).
Compuesto AV: Preparado utilizando Método XIII: 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7.34-7.19 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 4.20 (quinteto, J = 5.6 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.15-3.96 (m, amplio, 2 líneas, 2H), 3.75-3.62 (m, amplio, 2 líneas, 2H), 2.53 (m, 4H), 1.98-1.58 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 1.24 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C25H36 704: 498.3 (M + H + ); Encontrado: 498.2 (M + H+), 249.8 ((M + 2H + )/2).
Ejemplo 41: Preparado utilizando Método XIV: 1H RMN (CD3OD , 300 MHz): d 7.51-7.40 (m, 4H), 4.92 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.08-1.86 (m, 4H), 1.79-1.63 (m, 2H), 1.63-1.45 (m, 4H) - [sal HCI]. LCMS-ESI + : calculado para C23H32N70: 422.2 (M + H + ); Encontrado: 422.2 (M + H + ), 211.7 ((M + 2H+)/2).
Compuesto AW: Preparado utilizando Método XIII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz); d 7.40-7.20 (m, 4H), 4.76-4.71 (m, amplio, 2 líneas, 2H), 4.20-3.96 (m, 4H), 4.18 (q, J - 7.0 Hz, 2H), 4.01 (s. 2H). 3.73-3.65 (m, amplio, 2 líneas, 2H), 2.57 (m, 4H). 2.30 (quinteto, J = 7.3 Hz, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C23H31N704: 470.3 (M + H + ); Encontrado: 470.1 (M + H + ), 235.6 ((M + 2H + )/2).
Ejemplo 42: Preparado utilizando Método XIV: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.50-7.40 (m, 4H), 4.94 (s. 0.5H), 4.37 (s, 1H), 4.21 (app. t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.09 (s, 0.5H), 4.05 (s, 1H), 3.60-3.48 (m, 3H), 3,32 (s, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.98 (m, 2H) - [sal HCI]. LCMS-ESI + : calculado para C2iH28N70: 394.2 (M + H + ); Encontrado: 394.2 (M + H + ), 197.7 ((M + 2H + )/2).
Compuesto AX: Preparado utilizando Método XIII: 1H RMN (CD3ODs, 300 MHz): d 7.36-7.19 (m, 4H), 4.72 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.55 3.48 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.91 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC S-ESI + : calculado para C24H34N704: 484.3 (M + H + ); Encontrado: 484.1 ( + H + ), 242.7 (( + 2H + )/2).
Ejemplo 43: Preparado utilizando Método XIV: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.58-7.43 (m, 4H), 4.99 (s, 0.5H), 4.89 (s, 0.5H), 4.35 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.62-3.45 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.31 (s, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.15-1.80 (m, 6H) - [sal HCI]. LCMS-ESI + : calculado para C22H30N7O: 408.3 (M + H + ); Encontrado: 408.2 (M + H+), 204.7 (( + 2H + )/2).
Compuesto AY: Preparado utilizando Método XIII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.36-7.19 (m, 4H), 4.80-4.70 (m, amplio, 2 líneas, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.14-3.95 (m, amplio, 2 líneas, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.62 (s, amplio, 2H), 3.44-3.16 (m, 2H), 3.02-2.86 (m, amplio, 2 líneas, 3H), 2.53 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C23H34N706S: 536.2 (M + H + ); Encontrado: 536.1 (M + H + ), 268.5 ((M + 2H + )/2).
Ejemplo 44: Preparado utilizando Método XIV: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.60-7.40 (m, 4H), 4.92 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.40-3.26 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.99 (m, 2H) - [sal HCI], LCMS-ESI + : calculado para C21H30N7O3S: 460.2 (M + H + ); Encontrado: 460.2 (M + H + ), 230.7 ((M + 2H + )/2).
Compuesto AZ: Preparado utilizando Método XIII: 1H RMN (CD3OD, 300 Hz): d 7.36-7.19 (m, 4H), 4.80-4.68 (m, amplio, 2 líneas, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 4H)5 3.62 (s, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.20-1.93 (m, 2H), 1.79 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C26H41N7O7P: 594.3 (M + H + ); Encontrado: 594.2 ( + H + ), 297.6 ((M + 2H + )/2).
Ejemplo 45: Preparado utilizando Método XIV: 1H R N (CD3OD, 300 MHz): d 7.60-7.40 (m, 4H), 5.03 (s, 0.5H), 4.93 (s, 0.5H), 4.36 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.07-3.92 (m, 4H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.30-1.90 (m, 6H), 1.34-1.19 (m, 6H) - [sal HCI]. LCMS-ESI + : calculado para C24H37N7O4P: 518.3 ( + H+); Encontrado: 518.2 ( + H + ), 259.7 ((M + 2H + )/2).
Compuesto BA: Preparado utilizando Método XIII: H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.38-7.21 (m, 4H), 4.74 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.08-3.96 (m, amplio, 2 líneas, 2H), 3.93-3.80 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.54-3.48 (01, 1H), 2.53 (m, 4H), 2.22-2.06 (m, 1H), 1.79 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C24H34N705: 500.3 ( + H+); Encontrado: 500.1 (M + H + ), 250.7 (( + 2H + )/2).
Ejemplo 46: Preparado utilizando Método XIV: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.60-7.40 (m, 4H), 4.95 (s, 0.5H), 4.37 (s, 1.5H), 4.10 (s, 1.0H), 3.91 (app. q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.81-3.73 (m 2H), 3.65 (app. dd, J = 7.3 Hz, 2.2 Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.20-3.08 (m, 3H), 2.25-1.85 (m, 6H) - [sal HCI]. LCMS- ESI + : calculado para 424.2 (M + H + ); Encontrado: 424.2 (M + H + ), 212.7 ((M+2H + )/2).
Esquema 21 Método XVII: Se disolvió BB (2.4 g, 10 mmol) en THF anhidro (40 mL) y se agitó bajo N2(g) en un baño de hielo. Se agregó 7N NH3 en una solución MeOH (1.6 mL, 11 mmol) en forma de gotas durante 5 a 10 minutos. La reacción se agitó durante 60 minutos. Se disolvió BC (2.2 g, 10 mmol) en THF anhidro (4 mL) y se agregó a la reacción en porciones durante 5 a 10 minutos. Se agregó DIPEA (1.7 mL, 10 mmol) en porciones durante 5 a 10 minutos. Posteriormente la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc y lavó con una solución de NaHC03 (acuoso) saturada (2X) seguido de NaCI(acuoso) saturado. Se secó el extracto orgánico sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El resultado se volvió a disolver en una pequeña cantidad de EtOAc y se agregaron hexanos para producir un sólido, el cual se recolectó y secó bajo alto vacío para proporcionar BD (3.7g, 9.2 mmol). 1 H-RMN: 300 MHz, (D SO-d6) d: 8.05 (s, amplio, 2H), 7.78-7.52 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 4.17-4.08 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.17 (t, J = 6.9Hz, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C^H^Ne ^S: 403.1 ( + H + ); Encontrado: 403.0 (M + H + ).
Esquema 22 Método XVIII: Se disolvió BD (1 g, 2 5 mmol) en acetonitrilo anhidro (25 mL) y se agitó bajo N2(g) en un baño de hielo. Se agregó una solución de ácido peracético al 32% (2.1 mL, 10 mmol) en forma de gotas durante 10 minutos. Se agitó durante 2 horas. Se agregó solución de Na2S203(acuosa) saturada y se agitó durante 5 a 10 minutos. Se extractó con EtOAc. Posteriormente el extracto orgánico se lavó con NaCI (acuoso) saturado, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se mezcló lo resultante con nBuOH (15 mL) y TFA (963 µ?, 12 5 mmol) y posteriormente se agitó a una temperatura de 100°C durante 2 a 3 horas. Se concentró bajo presión reducida. Se disolvió en EtOAc y lavó con una solución de NaHCÜ3 (acuosa) saturada (2X) seguido de NaCI(acuosa) saturado. Se secó el extracto orgánico sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó con una columna de gel de sílice Combifiash (0% a 40% EtOAc en hexanos) para proporcionar BE (830mg, 1 95 mmol). 1H-RMN 300 MHz, (CDCI3) d 7.68-7.47 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 4.25-4.17 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 1 69 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.29 (t, J = 6.9Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7 5Hz, 3H). LCMS-ESI + calculado para C20H24N6O5 429 2 (M + H + ), Encontrado 429.0 (M + H + ).
Esquema 23 Método XIX: Se disolvió BE (650 mg, 4.54 mmol) en EtOH y acetonitrilo. Se agregó 10% Pd/C y se agitó bajo una atmósfera de H2(g) durante 18 horas. Se agregó 0.5M HCI(acuosa) (5 mL) y se filtró a través de Celita. Se concentró bajo presión reducida para proporcionar BF (585 mg, 1.5 mmol). Se purificó con HPLC de preparación. 1H-RMN: 300 MHz, (DMSO-de) d: 9.70 (s, 1H), 7.78-7.54 (m, 4H), 6.23 (s, 2H), 4.68 (s. 2H), 4.04 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.5Hz, 3H). LCMS-ESI + : calculado para Ci8H2oN602: 353.2 (M + H + ); Encontrado: 353.1 (M + H + ).
Esquema 24 Método XX: Se disolvió BF (176 mg, 0.5 mmol) en ácido fórmico (2 mL). Se agregó Raney-Ni y se agitó a una temperatura de 80°C durante 90 minutos. Se filtró a través de Celita y lavó con ácido fórmico. Se diluyó el filtrado con EtOAc y lavó con agua (2X), saturado NaHC03 (acuoso) solución (2X) seguido de con saturado NaCI(acuoso). Se secó el extracto orgánico sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó con columna de gel de sílice Combiflash (0% a 10% MeOH en DCM) para proporcionar BG (40 mg, 0.11 mmol). 1H-RMN: 300 MHz, (DMSO-d6) d: 9.99 (s, 1H), 9.71 (S, 1H), 7.84-7.57 (m, 4H), 6.23 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C18H21 503: 356.2 (M + H + ); Encontrado: 356.0 (M + H+).
Esquema 25 Método XXI: Se mezcló BG (20 mg, 0.056 mmol) con acetonitrilo anhidro (500 µ?_). Se agregó morfolina (15 µ?_, 0.169 mmol) y HOAc (10 µ?_, 0.169 mmol) y se agitó durante 15 minutos. Se agregó NaBH (OAc)3 (36 mg, 0.169 mmol) y se agitó durante 3 horas. Se agregó más morfolina (15 µ?, 0.169 mmol) y NaBH (OAc), (36 mg, 0.169 mmol) y se agitó durante 16 horas. Se agregó MeOH y se agitó durante 5 a 10 minutos. Se diluyó con EtOAc y lavó con una solución de NaHC03(acuoso) saturado (2X) seguido de NaCI(acuoso) saturado. Se secó el extracto orgánico sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó con HPLC de Preparación para proporcionar el Ejemplo 47 (15 mg, 0.035 mmol). 1H-RMN; 300 MHz, (Metanol-d4) d: 7.72 (s, 1H), 7.51 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.05-3.82 (m, 4H), 3.35-3.15 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.94 (t. J = 7.2 Hz, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C22H30 6O3: 427.2 (M + H + ); Encontrado: 427.1 ( + H + ).
Esquema 26 emplo 48 mezcló BG (20 mg, 0.056 mmol) con acetonitrilo anhidro (5 mL). Se agregó piperidina (55 µ?_, 0.56 mmol) y HOAc (16 µ?_, 0.25 mmol) y se agitó durante 15 minutos. Se agregó NaBH (OAc)3 (59 mg, 0.28 mmol) y se agitó durante 3 horas. Se agregó más piperidina (55 µ?_, 0.56 mmol) y NaBH(OAc)3 ((59 mg, 0.28 mmol) y se agitó durante 48 horas. Se agregó MeOH y 0.5M HCI(acuoso). Se concentró bajo presión reducida. Se purificó con HPLC de Preparación para proporcionar el Ejemplo 48 (13.8mg, 0.033 mmol). 1 H-R N: 300 MHz, (Metanol-d4) d: 7.51-7.45 (m, 4H), 4.82 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.3Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.14 (s, amplio, 4H), 1.82-1.67 (m, 8H), 1.44 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2Hz, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C23H32N6O2: 425.3 <M + H+); Encontrado: 425.2 (M + H + ).
Compuesto BH: Preparado utilizando Método X: Etil-Na-[4-amino-2-n-butoxi-5-nitropirimidin-6-il],Na-[3"-(pirrolidin-1 "-ilmetil)-bencil]-glicinato: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.24-7.31 (m, 4H), 4.77 (s, 2H), 4.14-4.23 (m, 6H), 3.62 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 1.66 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C24H35N605: 487.6 (M + H+); Encontrado: 487.2 (M + H + ).
Ejemplo 49: Preparado utilizando Método XII: 4-amino-2-n-butoxi-8-[3'-(pirrolidin-1"-ilmetil)-bencil]-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6-ona: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.65 (s, 1H), 7.50 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.44 (t, J - 7 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.02-2.17 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7 Hz, 3H) - [sal HCI]. LCMS-ESI + : calculado para C22H3|N602: 41 1.5 (M + H + ); Encontrado: 411.3 (? + ?').
Esquema 27 Método XXII: Cianoacetilcianamida, Sal de Monosodio (Compuesto Bl). En un frasco de un cuello de fondo redondo de 3.0 L, se trató una solución de cianamida (50.0 g, 1.19 mol), cianoacetato de etilo (126.4 m L, 1.19 mol), y n-BuOH anhidro (1.00 L mL) con 20% p/p de NaOBu/BuOH (571 mi, 1.19 mmol) a una temperatura de 23°C. La reacción se agitó vigorosamente y se hizo nebulosa y espesa. Después de 12 a 16 horas, la reacción se adaptó con una cabeza de Destilado. El brazo lateral de la cabeza se destilado se adaptó con un condensador de reflujo largo (agua circulada). En el extremo del condensador, se adhirió un adaptador de Vacío Classen y se condujo en un frasco de recepción (2.0 L r.b., enfriado en un baño de hielo). Todas las uniones de vidrio molido se engrasaron y se sujetaron. Se aplicó un vacío de 10 mmHg o menos al sistema a una temperatura de 23°C (ocurrió un bombeo leve. Se empleó una trampa de hielo seco/acetona en una trampa de dedo dewar para atrapar los vapores no condensados). Una vez que el bombeo estuvo en el mínimo, la reacción se calentó en forma externa a una temperatura de 45°C a 60°C (baño de aceite o agua), y se destiló el solvente (1.1 L). Se liberó el vacío, y aunque el sistema aún estaba caliente, se agregaron hexanos (2.0 L). El sistema se dejp enfriar a una temperatura de 23°C, y se observó un precipitado. La pasta se filtró sobre sinterizadores de vidrio grueso para capturar el sólido. La pasta del filtro se lavó con hexanos mientras se desconectó la succión (2 x 250 mL; cada vez que se agitó la pasta/hexanos, se volvió a conectar la succión9. Posteriormente la pasta se secó en un horno de vacío a una temperatura de 40°C a 45°C durante la noche, produciendo cianoacetilcianamida, sal de monosodio (128.14 g, 82% rendimiento) en la forma de un polvo ligeramente higroscópico, de flujo libre. El polvo se colocó inmediatamente en una jarra de vidrio y se almacenó en un disecador.
Esquema 28 Método XXIII: Cloruro de N-Cianoacetil-butilisouronio (Compuesto BJ). Una suspensión de cianoacetilcianamida, sal de monosodio Bl (20.0 g, 153 mmol) en n-BuOH (300 mL), se trató con HCI (4.0 en dioxano, 100 mL, 400 mmol). Durante la adición la suspensión se hizo más coloidal y hubo un exotermo leve a una temperatura interna de 35°C, posteriormente la reacción transitó a una consistencia más gruesa. Después de 2 horas, se agregó cautelosamente (efervescencia) NaHCÜ3 acuoso al 10% p/v (200 mL) hasta que el pH de la fase acuosa alcanzó 7.5. Se recolectó la capa orgánica, se secó (Na2S04), y se filtró sobre sinterizadores de vidrio, posteriormente se transfirió en un frasco redondo de 500 mL. Se logró el destilado de 330 mL de solvente fuera de la fase orgánica seca, utilizando el procedimiento anterior (paso 1, presión -10 mm Hg, temperatura de baño 60°C). El residuo de jarabe grueso contiene cloruro de N-cianoacetil-butilisouronio crudo, BJ, el cual es inestable y se utiliza inmediatamente en la siguiente reacción .
Esquema 29 Método XXIV: 4-Amino-2-butoxi-6-hidroxipir¡mid¡na (Compuesto BK). Se trató una emulsión de todo el cloruro de N-cianoacetil-butilisouronio BJ (33.35 g, 153 mmol) en una mezcla de dioxano y n-BuOH (-70 mL), con Na2C03 acuoso al 10% p/v (200 mL) y se agitó vigorosamente a una temperatura de 90°C durante 16 horas. Posteriormente la reacción se dejo enfriar a una temperatura de 23°C en la siguiente hora. Se formó un precipitado semi-cristalino color blanco. Posteriormente el sistema se enfrió a una temperatura de 0°C durante 3 horas, y el precipitado color café-blanco se recolectó sobre sinterizadores de vidrio grueso. La pasta del filtro se lavó con hexano (2 x 50 mL) y se secó en un horno de vacío a una temperatura de 40°C, proporcionando el producto deseado BK (14.1 g, 50% rendimiento en 2 pasos). Posteriormente la fase acuosa neutralizada se extractó con CH2CI2 (3 x 50 mL). Los extractos se combinaron, se secaron (MgS04), se filtraron, y concentraron hasta obtener un aceite color café. Después de asentarse durante la noche a una temperatura de 23°C, el aceite se solidificó. Se trituró el sólido pegajoso con hexano (50 mL) y se filtró. El sólido recolectado se probó ser el producto puro adicional (1.17 g, 4% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6> 400 MHz): d (ppm) 11.16 (s, amplio, 1H), 6.29 (s, amplio, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.23 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7 Hz, 3H).
Esquema 30 BK BL Método XXV: 4-Amino-2-butoxi-5-n itro-6-hidroxipirimidina, BL (sal de nitrato y base libre). Se trató un frasco de 50 mL que contiene HN03 acuoso humeante (18 mL) una temperatura de 0°C, con 4-amino-2-butoxi-6-hidroxipirimidina BK (8.00 g) a través de un embudo de adición de sólido bajo N2. Se agregó pirimidina en un rango de ca. 266 mg cada minuto durante un período de 30 minutos. La reacción procedió de color amarillo a rojo profundo. Una vez que se completó la adición, la reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante otras 2 horas. Posteriormente la reacción se agregó lentamente a una mezcla de CH2CI2 y H20 (100 mL cada uno) a una temperatura de 0°C. Una vez que la adición se completó, la reacción diluida se dejo en agitación durante 30 minutos. Se formó un precipitado color rosa y se recolectó mediante filtración de vacío. El análisis LC S análisis y 1H RMN en DIVISO (idéntico a los valores que se encuentran más adelante) reveló que el compuesto es la sal de mononitrato del producto (6.63 g, 52% rendimiento). Se recolectó la capa orgánica. La capa acuosa se extractó en forma exhaustiva con CH2CI2 (porciones de 100 mL) hasta que la capa acuosa no mostró restos del producto. Se combinaron todas las fases orgánicas, se secaron (MgS04), se filtraron, y concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice mediante intermitencia (Eluente. CH2CI2:MeOH 100/0 a 80/20, gradiente lineal) para proporcionar el producto deseado BL en la forma de una base libre (2.02 g, 20% rendimiento)(polvo color amarillo). 1H R N (base libre o sal de nitrato, DMSO-d6, 400 MHz): d (ppm) 12.07 (s, amplio, 1H), 8.83 (s, amplio, 1H), 8.77 (s, amplio, 1H), 4.36 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7 Hz, 3H).
Esquema 31 BL BM Método XXVI: 4-Amino-2-butoxi-5-nitro-6-(para-toluenosulfoniloxi)p¡rimidina (BM). Una solución de 4-amino-2-butoxi-5-nitro-6-hidroxipirimidina BL (forma de sal de nitrato, 8.00 g, 27.5 mmol, 1.00 equiv, ver nota que se encuentra más adelante) en acetonitrilo (80.0 mL), se trató con 2,4,6-colidina (destilado bajo vacío de NaH, 10.90 mi, 82.4 mmol, 3.00 equiv), seguido de TsCI (26.21 g, 0.138 mol, 5.00 equiv). La reacción se agitó durante 4 horas a una temperatura de 60°C. A través de este punto, se observó la conversión del 95% al producto utilizando LC-MS como el método analítico (Agua/Acetonitrilo (con AcOH residual) 95:5-2:98 en una columna C-18 gemini). La reacción se agregó en forma de gotas a una mezcla 0°C de H2O (400 mL) y CH2Ci2 (200 mL). Después de 10 minutos, la mezcla se extractó (3 x 200 mL CH2CI2). Todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron hasta un volumen total de 50 mL. La solución cruda del producto se purificó cargando directamente en 330 g de una columna de gel de sílice, seguido de cromatografía (Eluente hexano/EtOAc 9:1 ? 0:100) para proporcionar BM semi-puro, contaminado con 2,4,6-Colidina. El sólido aceitoso se tomó en hexano (50 mL) y se agitó, posteriormente se filtró sobre sinterizadores de vidrio. La pasta del filtro se lavó con varias porciones de 30 mL de hexano hasta que no estuvo presente colidina, proporcionando el producto puro BM (5.44 g, 52% rendimiento). Se obtuvo 1H RMN en CDCI3, junto con el análisis LCMS. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d (ppm) 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95 (s, amplio, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.19 (s, amplio, 1H), 4.26 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.73 (app. quinteto, J = 7.4 Hz, 2H), 1.43 (app. sexteto, J = 7.4 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Esquema 32 Método XXVII: Etil-Na-[4-am i ??-2-metan osu If onil-5- nitropirimidin-6-il],Na-[3'-(pirrolidin-1 "-ilmetil)-benc¡l]- glicinato (BN). A una suspensión de sulfuro D (100 mg, 0.217 mmol) en EtOH (2.0 mL) se le agregó AcOH glacial (124 µ?, 2.17 mmol) y dihidrato de tungstato de sodio (21.5 mg, 65.1 µp???). La reacción se enfrió a una temperatura de 0°C, y se agregó en forma de gotas peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (245 µ?_, 2.17 mmol) durante un período de 2 minutos. Después de 9 horas, la reacción se agregó a una solución a una temperatura de 0°C de Na2S203 acuoso al 10% p/v (6 ml_). Después de 5 minutos, la reacción se extractó con CH2C2 (7 x 10 ml_). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y concentraron bajo vacío hasta obtener un polvo color amarillo, que contiene la sulfona BN y el sulfóxido correspondiente como una mezcla 1:1 (45.5 mg, 43% de rendimiento con base en la masa de sulfona). En toda la química subsecuente, tanto el sulfóxido como la sulfona reaccionan en forma similar. H RMN (sulfona, CDCI3, 300 MHz): d (ppm) 7.50-7.24 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.01-2.85 (m, 4H), 2.02-1 ,91 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C21H29N606S (sulfona): 493.2 ( + H + ); Encontrado: 493.1 (? + ?-G).
Esquema 33 Método XXVIII: Etil-Np-[3-(pirrold¡n-1 '-ilmetii)-bencil]-p-alaninoato (BO). A una suspensión clorhidrato de ß-alaninoato de etilo (890 mg, 6.39 mmol, 1.1 equiv), 3-(pi rrol id i n- 1 '-¡Imetil)-benzaldehído (1.10 g, 5.81 mmol, 1.0 equiv), NaBH (OAc)3 (2.46 g, 11.6 mmol, (2.0 equiv), y 1 ,2-dicloroetano (7.0 ml_) se le agregó AcOH glacial (830 pL, 5.81 mmol, 1.0 equiv) a una temperatura de 23°C. Para ayudar a la fluidez, se agregó más 1 ,2-dicloroetano (500 pl_). Después de 75 minutos, la reacción se extinguió cuidadosamente con HCI acuoso 0.1 M, ajustando el pH a ~3. Posteriormente se agregó Na2CC>3 acuoso saturado hasta que el pH fue de ~8. La reacción se extractó con CH2Ci2 (3 x 150 mL). Todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04), se filtraron, y concentraron hasta obtener un aceite color amarillo pálido BO (740 mg, 44% rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d (ppm) 7.30-7.21 (m, 4H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.99 (s, amplio, 1H), 2.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.58-2.48 (m, 4H), 2.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.85-1.76 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C17H27N202: 291.2 (M + H + ); Encontrado: 291.1 (M + H + ).
Esquema 34 Método XXIX: 4-Amino-6-cloro-2-metiltio-5-nitropirimidina (B). A una solución de 4,6-dicloro-2-(metiltio)-5-nitropirimidina (3.53 g, 14.7 mmol) en THF (15 ml_) a una temperatura de - 78°C se le agregó Et3N (3.75 mL, 27.0 mmol), seguido de NH3 (7 N en MeOH , 1.80 mL, 12.86 mmol). Posteriormente la reacción se templó a una temperatura de 0°C y se agitó durante 1 hora. La solución cruda del producto B, se utilizó inmediatamente en la siguiente reacción (Esquema 35). Esquema 35 BO Método XXX: Compuesto BP. A una solución de 4-amino-6-cloro-2-(metiltio)-5-nitropirimidina (de la reacción anterior) a una temperatura de - 78°C, se le agregó Et3N (3.75 mL, 27.0 mmol) y etil-Np-[3-(pirroldin-1 '-ilmetil)-bencil]^-alaninoato (3.56 g, 12.3 mmol). La reacción se dejo templar durante la noche a una temperatura de 23°C. La reacción se extinguió con NH4CI saturado acuoso (exceso) y se extractó con EtOAc (2x), Todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron ( a2S04), se filtraron, y concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice utilizando 20% MeOH/CH2CI2 (¡socrático) como el eluente, para proporcionar el producto BP (6.5 g, rendimiento no determinado debido a que había parte de solvente presente). 1H RMN (CDCI3> 300 MHz): d (ppm) 7.26-7.16 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.54-2.45 (m, 4H). 2.43 (s, 3H), 1.83-1.74 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C22H31 704S: 475.2 (M + H + ); Encontrado: 475.0 (M + H + ).
Esquema 36 Método XXXI: Compuesto BP. A una solución del sulfuro BP (869 mg, 1.83 mmol), en EtOH absoluto (20 ml_) a una temperatura de 0°C se le agregó dihidrato de tungsteno de sodio (180 mg, 0.550 mmol), seguido de AcOH glacial (590 µ?, 18.3 mmol). Finalmente, se agregó en forma de gotas H202 acuoso al 30% p/v (2.77 mL, 18.3 mmol). Una vez que la reacción se completó, se agregó en forma de gotas a una mezcla de Na2S203 acuoso al 10% p/v (exceso relativo a H202) y CH2CI2. Posteriormente la mezcla se extractó en forma repetida con CH2CI2. Todos los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron hasta obtener un sólido color amarillo (3.0 g, rendimiento no encontrado debido a que aún estaba presente parte del AcOH glacial y CH2CI2). El sólido crudo BQ se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. LCMS-EST: calculado para C22H31N506S: 507.2 (M + H + ); Encontrado: 507.1 (M + H + ).
Esquema 37 Método XXXII: Compuesto BR. A una solución de la sulfona BQ (crudo del anterior, 927 mg masa neta) en n-butanol (15 mL) se trató con TFA (420 \iL) y se agitó a una temperatura de 95°C. Se agregó más TFA (280 µ?_) después de 2.5 horas, y la reacción se calentó a una temperatura de 100°C. 3 horas después, la reacción se extinguió con NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se extractó con CH2CI2 (Sx), y todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04), se filtraron, y concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice utilizando 20% MeOH en CH2CI2 (¡socrático) como el eluente. Las fracciones que contienen el producto, que fueron semi-puras, se combinaron y purificaron en una columna de fase inversa C-18 (primer eluente H20/CH3CN 100:0 ? 0:100, segundo eluente CH3CN/ eOH 100 0 ? 0 100) para proporcionar el producto puro BR (59 mg, rendimiento no determinado) 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm) 7 26-7 06 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 4.24 (t, J = 6 7 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H) 3.58 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.64 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.52-2.43 (m, 4H), 1.81-1.74 (m, 4H), 1.74-1.56 (m, 2H), 1.50-1.33 (m 2H), 1.22 (t, J = 7.0, 3H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H) LCMS-EST: calculado para C25H37N605 501 3 (M + H + ), Encontrado 501.1 (M + H + ).
Esquema 38: Ejemplo 50 Método XXXIII: Ejemplo 50. Una suspensión del compuesto nitro BR (50 mg) y polvo de zinc (6 5 mg) en AcOH glacial (500 µ?_), se calentó a una temperatura de 60°C. Después de 1 hora, se agregó más polvo de zinc (6 5 mg), y se continuó con el calentamiento. 2 horas después, la reacción se diluyó con H20 (500 µ?_) y se purificó directamente en 4.3 g de una columna sep-pak de fase inversa C-18 (HCI acuoso al 0.05% p/v/CH3CN 1000 ? 0 100) para proporcionar el Ejemplo 50 (3.9 mg, 78% rendimiento) en el cambio en la forma de una sal d¡-HCI. 1H R N (CD3OD, 300 MHz) d (ppm) 7.57-7.39 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.28 (t, J = 6 5 Hz, 2H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.20-3.09 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.24-2.08 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.64 (app Quinteto, J = 6 5 Hz, 2H), 1.34 (app Septeto, J = 7.0 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H) LCMS-ESI + : calculado para C23H33N602 425.3 ( + H + ) Encontrado 425.3 (M + H + ).
Esquema 39 Método XXXIV, Parte 1: 6-amino-2,4-dicloro-5-nitropirimidina. Una solución de 2,4,6-tricloro-5-nitropirimidina (94 mg, 0.413 mmol) en THF (5 mL) se enfrió a una temperatura de - 78°C y se trató con Et3N (110 µ?_, 0.757 mmol), seguido de NH3 (7 N en MeOH, 50 µ?, 0.344 mmol). La reacción se templó a una temperatura de 0°C. Una vez que TLC indicó el consumo total del material de partida, la solución del producto crudo se utilizó inmediatamente en la reacción que se encuentra más adelante (Esquema 40).
Esquema 40 Método XXXIV, Parte 2: Compuesto BS. Una solución cruda de 6-amino-2,4-dicloro-5-nitropirimidina (de la reacción anterior) se enfrió a una temperatura de -78°C y se agregó Et3N (110 pL, 0.757 mmol), seguido de una solución de Eti I - N p-[3-(pirroldin-1 '-ilmetil)-bencil]-p-alaninoato (100 mg, 0.344 mmol) en THF (1.0 mL). La reacción se templó a una temperatura de 0°C. Después de 80 minutos, la reacción mostró la conversión total de BS. Se analizó una alícuota mediante LCMS. El resto de la solución se utilizó inmediatamente en la reacción que se encuentra más adelante. LCMS-ESI + : calculado para C21H2eCIN604: 463.2 ( + hf); Encontrado: 463.1 ( + rT para 35CI) y 465.1 ( + H+ para 37CI).
Esquema 41 Método XXXIV, Parte 3: Compuesto BT. Una solución del cloropirimidina cruda BS (de la reacción anterior) en THF se trató con n-butilamina (170 pL) y se calentó a una temperatura de 80°C. Después de 2.5 horas, se agregó H20 (100 µ?_) para mejorar la fluidez, y se continuo con el calentamiento. La reacción completa se cargó directamente en una columna de fase inversa C-18 y se cromatografió (eluente: TFA acuoso al 0.1% p/v/CH3CN 100:0 ? 0:100), para proporcionar el producto crudo BT (23.5 mg, rendimiento 14% en 3 pasos). H R N (CD3OD, 300 MHz): d (ppm) 7.32-7.14 (m, 4H), 4.64-4.61 (app. d, amplio, J = 5.5 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.72-3.61 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.30 (s. 2H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.58-2.46 (m, 4H), 1.84-1.73 (m, 4H), 1.69-1.24 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC S-ESf : calculado para CzsHae yC : 500.3 ( + H + ); Encontrado: 500.1 (M + H + ).
Esquema 42 Método XXXV: Compuesto BU. Se disolvió (2-morfolinopiridin-4-il)metilamina (900 mg, 4.657 mmol) en acetonitrilo y se combinó con carbonato de potasio sólido (2.52 g, 18.23 mmol) seguido de calentamiento a una temperatura de 70°C. Posteriormente se agregó etilo-2-bromoacetato (566 pL, 5.114 mmol) durante 10 a 15 minutos y la mezcla continuó la agitación a una temperatura de 70°C durante 45 minutos en donde se observó el consumo de SM mediante análisis HPLC. La mezcla se eliminó de la fuente de calor, se dejo enfriar a una temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (100 mL) y H20. La reacción lavó con salmuera (3x) y se secó con Na2S04, se filtró, y concentró. El producto deseado BU se obtuvo con un rendimiento del 84.4% y se utilizó sin purificación.
Esquema 43 Método XXXVI: Compuesto BV. Se disolvió dicloropirimidina A (1.0715 g, 4.502 mmol) en 25 mL de THF y se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregó NH3 (3.5 Equiv) y la mezcla se dejo agitar en frío durante 1 hora. Posteriormente se agregó aminoéster (1 22 g, 4.37 mmol) en forma de gotas a una solución de 10 mL THF durante 10 a 15 minutos, y la mezcla resultante se dejo templar a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se extinguió con la adición de agua, se diluyó con EtOAc y el pH se ajustó a = 8 utilizando K2C03 sólido. La mezcla se lavó con agua, se lavó con salmuera, posteriormente se secó con sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El producto crudo se cromatografió posteriormente sobre sílice con un gradiente de CH2CI2 y MeOH/CH2CI2 al 20% en de 10 a 15 volúmenes de columna para proporcionar BV.
Esquema 44 Método XXXVII: Compuesto BX. Se agregó el compuesto BW (500 mg, 3.16 mmol) a THF (15 mL). A esto se le agregó trietilamina (659 µ?_, 4.74 mmol). Se agregó en porciones una solución de anhídrido Boc (759 mg, 3 48 mmol) en THF. La mezcla se agitó durante 2 horas. Después de esto, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03(acuoso) saturado (2X) seguido de ácido cítrico(acuoso) acuoso al 5% y posteriormente NaCI(acuoso) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó con cromatografía de gel de sílice (0-20% EtOAc en hexanos) para proporcionar BX (751 mg, 2.9 mmol). 1H RMN: (CDCI3, 300 MHz) d 744-725 (m, 3H), 460 (s, 2H), 3 67 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).
Esquema 45 BX BY Método XXXVIII: Compuesto BY. Se disolvió el compuesto BX (751 mg, 2.9 mmol) en MeOH. A esto se le agregó HOAc (300 pL) y Pd/C al 10%. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 6 horas. La mezcla se filtró a través de Celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHC03 (acuoso) saturado (2X) seguido de NaCI (acuoso) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró' bajo presión reducida para proporcionar BY (474 mg, 1.47 mmol). ? RMN: (CDCI3, 300 MHz): d 7.13 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). LCMS-ESI + : calculado para CiiH15N202: 206.1 (M-tBu + H + ); Encontrado: 206.8 (M-tBu + hf ) Esquema 46 Método XXXIX: Compuesto BZ. Se agregó el compuesto BY (474 mg, 1.47 mmol) a THF anhidro (15 mL). A esto se le agregó carbonato de potasio y la reacción se agitó bajo N2 en un baño de hielo. Una solución de bromoacetato de etilo en THF anhidro se agregó en forma de gotas. A esto se le agregó CH2CI2 anhidro (5 mL) y la mezcla se agitó durante 48 horas. La reacción se diluyó con EtOAc y lavó con NaHC03 (acuoso) saturado (2X) seguido de NaCI(acuoso) saturado. El extracto orgánico se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó con HPLC de Preparación para proporcionar BZ (180 mg, 0.52 mmol), H RMN: (CDC , 300 MHz). d 7.12 (m, 3H), 4.57 (s. 2H), 4.22 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.82 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2Hz, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C19H28N204: 349.2 (M + H*); Encontrado: 348.9 (M + hf ).
Esquema 47: Ejemplo 51 Método XL: Ejemplo 51. Se disolvió el Compuesto CA en HOAc (6 mL). A esto se le agregó polvo de hierro y la reacción se agitó a una temperatura de 60°C durante 3 horas. La mezcla se filtró y se lavó con HOAc. La mezcla se concentró bajo presión reducida. Se purificó el intermediario de lactam protegido con Boc con cromatografía de gel de sílice (0% a 5% MeOH en CH2CI2). Posteriormente el material se disolvió en eOH y a esto se le agregó 4N HCI en dioxano. La mezcla se agitó durante 30 a 60 minutos, se concentró bajo presión reducida, y posteriormente se purificó con una columna Cíe Prep HPLC Phenomenex Gemini 5u y se eluyó con un gradiente lineal de Acetonitrilo del 5 a 100% que contiene 0.1% de TFA para proporcionar Ejemplo 51 (109 mg, 0.28 mmol). 1H R N (CD3OD, 300 MHz) d 7.30-7.22 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 4.45 (t, J = 6.3 Hz. 2H), 4.37 (s, 2H), 4 09 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.3Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.5Hz, 3H) LCMS-EST calculado para C2oH27 602 383.2 (M + H+), Encontrado 383.0 (M + H + ).
Esquema 48: Ejemplo 52 Método XLI: Ejemplo 52. Se disolvió el Ejemplo 51 (20 mg, 0 0417 mmol) en DMF anhidro (1 mL). A esto se le agregó yodoetano (3 7 µ?, 0 0459 mmol) y DIPEA (16 pL, 0 0917 mmol). La mezcla se agitó durante 14 horas. El producto se purificó con una columna C18 Prep HPLC Phenomenex Gemini 5u y se eluyó con un gradiente lineal de Acenonitrilo del 5% al 100% contiene 0.1% TFA para proporcionar el Ejemplo 52 (6 4 mg, 0.0156 mmol). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) d 7 32-7 25 (m, 3H), 465 (m, 1H), 4.46 (t, J = 6.9Hz, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.39-3.19 (m, 8H), 1.75 (m, 2H), 1.46 (m, 5H), 0.97 (t, J = 7.5Hz, 3H). LCMS-EST calculado para C22H3iN602. 411.2 (M + hf), Encontrado 411.1 (M + H + ).
Esquema 49 Método XLII: Compuesto CB. A una solución de 2,4,6-tricloro-5-nitropirimidina (200 mg, 0.88 mmol) en THF (3 ml) a una temperatura de 0°C se le agregó Cs2C03 (286 mg, 0.88 mmol) y NH3 en EtOH (2 M, 540 µ?_, 1.08 mmol) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Después de que se consumió 2,4,6-tricloro-5-nitropirimidina, se agregó una solución de 3-((2-etox¡-2-oxoetilam¡no)metil)benzonitrilo (190 mg, 0.88 mmol) en THF (2 ml_) a la mezcla de reacción a una temperatura de 0°C. Posteriormente la mezcla de reacción se dejo elevar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con NaHC03 (acuoso) saturado y se extractó con CH2CI2 (x3). La fase orgánica se combinó, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (0 a 50% EtOAc en hexanos) para proporcionar CB. 1H RMN: (CDCI3, 300 MHz): d 7.65-7.43 (m, 4H), 4.75 (s, 2H), 4.23-4.19 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para Ci6Hi6CIN604: 391.8 (M + H + ); Encontrado: 391.0 (? + ? + ).
Esquema 50 Método XLIII: Compuesto CC. A una solución de CB en tolueno se le agregó ácido pent-1 -enilborónico (420 mg, 3.04 mmol), K2C03 (350 mg, 3.07 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (353 mg, 0.30 mmol). La mezcla de reacción se hizo reaccionar a una temperatura de 100°C durante 4 horas. La reacción se enfrió, lavó con NaHC03 saturado (acuoso) y se extractó con CH2CI2 (x3). La fase orgánica se combinó, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante columna de gel de sílice (0 a 50% EtOAc en hexanos) para proporcionar CC. ? RMN: (CDCI3, 300 Hz): d 7.70-7.44 (m, 4H), 7.14-6.99 {m, 1H), 6.18 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.27-4.19 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.59-1.14 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.98-0.91 (m, 3H). LC S- ESI + : calculado para C2iH25 604: 425.5 (M + H + ); Encontrado: 425.1 ( + H + ).
Esquema 51 Método XLIV: Compuesto CD. A una solución de CC (200 mg, 0.47 mmol) en EtOH (5ml) se le agregó Pd/C (100mg). El envase de reacción se enjuagó con H2 y posteriormente se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 20 minutos. Posteriormente se agregó más Pd/C (30 mg) y se agitó durante otros 10 minutos. La mezcla de reacción se filtró sobre Celita y se concentró para proporcionar CD, el cual se utilizó sin purificación. LC S-EST: calculado para C21H27N6O4: 427.5 (M + H + ); Encontrado: 427.2 ( + H+).
Esquema 52 Método XLV: Compuesto CE. A una solución de CD (120 mg, 0.28 mmol) en ácido acético glacial (3ml) se le agregó polvo de zinc (370 mg, 5.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 60°C durante 3 horas. El solvente se eliminó hasta secarse bajo presión reducida. El residuo se lavó con una solución de NaHC03 saturado (acuosa) y se extractó con CH2CI2 (x3). La fase orgánica se combinó, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante columna de gel de sílice (0-100% EtOAc en hexanos) para proporcionar CE. 1H RMN (CD3OD, 300 Hz): d 7.80-7.52 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 1.69-1.29 (m, 6H), 0.90-0.86 (m, 3H). LCMS-EST: calculado para C19H23N60: 351.4 (M + H + ); Encontrado: 351.2 (M + H + ).
Esquema 53: Ejemplo 53 Método XLVI: Ejemplo 53. A una solución de CE (50 mg, 0 14 mmol) en CH2CI2 (2 mi) a una temperatura de 0°C se le agregó DIBAL-H (1 en tolueno, 710 pL, 0.71 mmol) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 15 minutos. La reacción se extinguió mediante agua La mezcla se extractó con CH2CI2 (x3) La fase orgánica se combinó, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2/ eOH (1:1, 2 mi) y a esto se le agregó pirrolidina (60 pL, 0.72 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (75 mg, 0 35 mmol) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió agregando gotas de 1 N HCI, se filtró y purificó mediante HPLC de fase inversa (5 a 100% de Acetonitrilo en H20) para proporcionar el Ejemplo 53. 1 H-RM (300 MHz, metanol-d4) d 7 49-7 47 (m, 4H), 4.82 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20-2.16 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.36-1.34 (m, 4H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H) LC S-EST calculado para C23H33 6O: 409.5 (M + H + ), Encontrado 409.1 (M + H + ).
Esquema 54: Ejemplo 54 Método XLVII: Ejemplo 54. A una solución de aldehido BG (20 mg, 0 056 mmol) en MeOH/CH2CI2 (1:1, 3 mi) se le agregó piperidina-4-carboxilato de metilo (40 mg, 0 28 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (30 mg, 0 14 mmol) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se extinguió agregando gotas de 1 N HCI, se filtró y purificó mediante HPLC de fase inversa (5 a 100% acetonitrilo en H20) para proporcionar el Ejemplo 54. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.53-7.48 (m, 4H), 4.92 (s, 2H), 4.39-4.33 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.8 Hz, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C25H35N604: 483.6 (M + H + ); Encontrado: 483.3 (M + H + ).
Compuesto CF, Preparado utilizando Método XI: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.52-7.36 (m, 4H), 4.78 (s, 1H), 4.39 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.20 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.60 (qt, JFH = 8.5 Hz, JHH = 6.3 Hz, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 19F RMN (CD3OD, 282 MHz): d -66.8 (t, JFH = 8.5 Hz, 3F). LCMS-EST: calculado para C23H30F3N6O5: 527.2 (M + H + ); Encontrado: 527.2 (M + H + ).
Ejemplo 55, Preparado utilizando Método XII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.40-7.20 (m, 4H), 4.77 (s, 1H), 4.40 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.50 (m, 4H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.78 (m, 4H) [base libre], 9F RMN (CD3OD, 282 MHz). d -66.8 (m, 3F). LCMS-ESI + : calculado para C^ ^eFaNeC^: 451.2 (M + H + ); Encontrado: 451.2 (M + H + ).
Compuesto Bl, Preparado utilizando Método XI: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) d 7.40-7.25 (m, 4H), 4.76 (s, 1H), 4.26 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.63 (m, 4H), 2.28 (qt, JFH = 1.14 Hz, JHH = 6.3 Hz, 2H), 1.95-1.75 (m, 2H), 1.83 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H) 19F RMN (CD3OD, 282 MHz) d -68 5 (t, JFH = 11.4 Hz, 3F) LCMS-ESr calculado para CzAHaaFa e . 541.2 (M + H*), Encontrado 541.2 (M + H + ).
Ejemplo 56, Preparado utilizando Método XII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) d 7 40-7.20 (m, 4H), 4.79 (s, 1H), 4.27 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.91 (s. 1H), 3.34 (s, 1H), 2.69 (m, 4H), 2.34-2.18 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.85 (m, 4H) [base libre] 9F RMN (CD3OD, 282 Hz) d -68.5 (m, 3F) LCMS-ES calculado para C21H28F3N602 465.2 (M + H + ), Encontrado 4652 (M + H + ).
Compuesto CG, Preparado utilizando Método XV partes 1 y 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) d 7.25-7.37 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.12 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7 Hz, 3H) LCMS-ESI+ calculado para C2iH29N604S 461.6 (M + H + ), Encontrado 461 2 (M + H).
Compuesto CH, Preparado utilizando Método VIII: Etil-Na-[4-amino-2-metanosulfonil-5-nitropirimidin-6-il],Na-[2'-( irrolidin-1 "-ilmetil)-bencil]-glicinato: LCMS-EST: calculado para C2iH2gN606S: 493.6 (M + H+); Encontrado: 493.2 (M + H).
Compuesto Cl, Preparado utilizando Método X: 1H RMN (CD3OD, 300 Hz): d 7.26-7.34 (m, 4H), 4.77 (s, 2H), 4.07-4.23 (m, 6H), 3.53 (s, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calculado para C24H35 605: 487.6 (M + H + ); Encontrado: 487.2 (M + H + ).
Ejemplo 57, Preparado utilizando Método XII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.37-7.67 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.39 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.61 (m. 2H), 3.31 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7 Hz) - [sal HCI]. LCMS-EST: calculado para C22H3i 602: 411.5 ( + H+); Encontrado: 411.2 (M + H + ).
Compuesto CJ, Preparado utilizando Método XI: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.26-7.37 (m, 4H), 4.99 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 2.68 (m, 4H), 1.85 (m, 4H), 1.50-1.62 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.25 (m, 6H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS-ESI + : calculado para CzsHs eOg: 501.6 (M + H + ); Encontrado: 501.2 (M + H+).
Ejemplo 58, Preparado utilizando Método XII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.64 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 5.16 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.55-1.72 (m, 2H), 1.32 (m, 5H), 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H) - [sal HCI]. LCMS-EST: calculado para C23H33N6O2: 425.5 (M + H + ); Encontrado: 425.2 (M + H + ).
Compuesto CK, Preparado utilizando Método XI: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.26-7.37 (m, 4H), 4.99 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 2.68 (m, 4H), 1.85 (m, 4H), 1.50-1.62 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.25 (m, 6H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C25H37N605: 501.6 (M + H + ); Encontrado: 501.2 (M + H+).
Ejemplo 59, Preparado utilizando Método XII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.64 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 5.16 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.55-1.72 (m, 2H), 1.32 (m, 5H), 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H) - [sal HCI]. LCMS-ESI + : calculado para C23H33N6O2: 425.5 (M + H + ); Encontrado: 425.2 (M + H + ).
Compuesto CL, Preparado utilizando Método XI: 1H RMN (CD3OD, 300 Hz): d 7.31 (m, 4H), 5.00 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.56 (m, 4H), 1.82 (m, 4H), 1.62 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.25 (m, 6H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H). LC S-ESI+: calculado para CzsHar eOs: 501 .6 (M + H + ); Encontrado: 501.2 (M + H + ).
Ejemplo 60, Preparado utilizando Método XII: 1H RMN (CD3OD, 300 Hz): d 7.47-7.58 (m, 4H), 5.12 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.55-1.72 (m, 2H), 1.36 (m, 5H), 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H) - [sal HCI]. LCMS-ESI + : calculado para C23H33N602: 425.5 (M + H + ); Encontrado: 425.2 (M + H + ).
Compuesto CM, Preparado utilizando Método XI: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.31 (m, 4H), 5.00 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.56 (m, 4H), 1.82 (m, 4H), 1.62 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.25 (m, 6H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para CzsHay eOg: 501.6 (M + H + ); Encontrado: 501.2 (M + H + ).
Ejemplo 61, Preparado utilizando Método XII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.47-7.58 (m, 4H), 5.12 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.55-1.72 (m, 2H), 1.36 (m, 5H), 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H) - [sal HCI]. LCMS-EST: calculado para C23H33N602: 425.5 (M + H + ); Encontrado: 425.2 (M + H + ).
Compuesto CN, Preparado utilizando Método X: H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.22-7.32 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 4.14-4.29 (m, 6H), 3.63 (s, 2H), 2.53 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 1.28 (m, 6H). LCMS-EST: calculado para C22H31N605: 459.5 (M + H + ); Encontrado: 459.2 (M + H + ).
Ejemplo 62, Preparado utilizando Método XII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.68 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.48 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C20H27N6O2: 383.5 (M + H + ); Encontrado: 383.1 (M + H + ).
Compuesto CM, Preparado utilizando Método X: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.42-7.56 (m, 4H), 4.81 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C20H27 6O5: 431.5 (M + H + ); Encontrado: 431.2 (M + H + ).
Ejemplo 63, Preparado utilizando Método XII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.64 (s, 1H), 7.45-7.53 (m, 3H), 4.85 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.01 (m, 2H). LCMS-EST: calculado para Ci8H23N602: 355.4 (M + H + ); Encontrado: 355.1 (M + hT).
Compuesto CN, Preparado utilizando Método IV y Método VII partes 1 y 2: LCMS-ESI + : calculado para 291.4 (M + H + ); Encontrado: 291.2 ( + H). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.27 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 4.78 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.76 (m, 4H), 1.63 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C22H31N604S: 475.6 (M + H + ); Encontrado: 475.2 (M + H).
Compuesto CO, Preparado utilizando Método VIII: LCMS-EST: calculado para C22H31N606S: 507.6 (M + H*); Encontrado: 507.2 (M + H).
Compuesto CP, Preparado utilizando Método X: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.30 (s, 1H), 7.22 (m, 3H), 4.80 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.12-4.25 (m, 4H), 3.58 (m, 2H), 2.46 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 1.62 (m, 5H), 1.44 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7 Hz). LCMS-ESI + : calculado para C25H37N6O5: 501.6 (M + H+); Encontrado: 501.2 (M + H).
Ejemplo 64, Preparado utilizando Método XII: H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.66 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 5.34 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.40 (m, 4H), 4.22 (q, J = 7 Hz, 1H), 3,46 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.44 (m, 5H), 0.93 (t. J = 7 Hz, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C23H33 602: 425.5 ( + H + ); Encontrado: 425.2 (M + H).
Compuesto CQ: Preparado a través del Método IV: LCMS-EST: calculado para CUH27 2O2: 291.4 (M + H + ); Encontrado: 291.1 (M + H).
Compuesto CR, Preparado utilizando Método VII partes 1 y 2: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.21-7.30 (m, 4H), 4.76 (d, J = 16 Hz, 1H). 4.57 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.78 (m, 4H), 1.62 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.25 (t, J - 7 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C22H31N604S: 475.6 (M + H + ); Encontrado: 475.2 (M + H).
Compuesto CS, Preparado utilizando Método VIII: LCMS-ESI*: calculado para C22H31N606S: 507.6 (M + H + ); Encontrado: 507.2 (M + H).
Compuesto CT, Preparado utilizando Método X: H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.23-7.31 (m, 4H), 4.78 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.11-4.22 (m, 4H), 3.59 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 1.62 (m, 5H), 1.43 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7 Hz). LCMS-ESI + : calculado para CzsHar eOs: 501 .6 (M + H + ); Encontrado: 501.2 (M + H).
Ejemplo 65, Preparado utilizando Método XII: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.61 (d, J = d Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.40 (m, 4H), 4.22 (q, J = 7 Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.45 (m, 5H), 0.94 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C23H33N602: 425.5 (M + H + ); Encontrado: 425.2 (M + H).
Esquema 55: Ejemplo 66, Método VIII seguido de Método X seguido de Método XII El compuesto CU, el cual se elaboró a partir de BU siguiendo el mismo procedimiento para elaborar D, se convirtió en CV utilizando el Método VIII, posteriormente el grupo butoxi se instaló siguiendo el Método X para proporcionar CW. Finalmente, el producto final del Ejemplo 66 se produjo siguiendo el Método XII. 1H R N (DMSO-d6, 300 MHz): d 9.70 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.22 (s, amplio, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.67-3.66 (m, 4H), 3.41-3.37 (m, 4H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.35-1.17 (m, 2H), 0.88-0.83 (m, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C20H28N7O3: 413.47 (M + H + ); Encontrado: 414.1 (M + H + ).
Ejemplo 67, Método X seguido de Método XII A partir de la sulfona/sulfóxido correspondiente, este compuesto se elaboró siguiendo el Método X utilizando tetrahidrofurfurol como el alcohol. Posteriormente el Método XII se empleó para lograr el producto final. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): d 9.71 (s, amplio, 1H), 8.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.23 (s, amplio, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.71-3.58 (m, 7H), 3.46-3.39 (m, 4H), 1.93-1.75 (m, 4H). LCMS-ESf: calculado para C21H28N704: 441.48 (M + H + ); Encontrado: 442.1 (M + H + ).
Esquema 56: Preparado a través del Método XI El compuesto CX se elaboró siguiendo el Método XI utilizando la sulfona correspondiente BN (125 mg) y (1S, 3R, 5R)-biciclo [3.1.0]hexan-3-ol (440 mg) con 2.5 mL de DMF como el co-solvente y 4 gotas de TFA a una temperatura de 102°C durante 2 horas. La mezcla se extinguió con agua, se diluyó con EtOAc, y el pH se ajustó a = 8 utilizando K2C03 sólido. La mezcla se dividió en EtOAc, y la capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró in vacuo. La cromatografía sobre gel de sílice utilizando CH2CI2 y MeOH/CH2CI2 como el eluente, produjo 23 mg del compuesto CX deseado. LCMS-ESI + : calculado para C^H s eOs: 510.59 (M + H + ); Encontrado: 511.1 (M + H + ).
Esquema 57: Ejemplo 68, Método XII El CX no purificado anterior se llevó a cabo siguiendo: el Método XII en MeOH y se agitó 3 horas hasta que el material de partida se consumió mediante HPLC/LCMS. La mezcla se diluyó con CH2CI2, se filtró a través de un tapón corto de celita, y la celita se lavó con abundante metanol: CH2CI2 (50-50), y el filtrado se concentró. El residuo se volvió a disolver en acetonitrilo, y se filtró a través de un filtro de 0.2 mieras para eliminar cualquier celita residual. Se agrego agua, la mezcla se congeló y liofilizó. Se obtuvieron 4.7 mg del Ejemplo 68. 1H RMN (DIvISO-de, 300 MHz): d 11.37 (s, amplio, 1H), 10.23-10.17 (m, 1H), 7.54-7.39 (m, 4H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.76 (m, 2H), 4.29-4.28 (m, 2H), 4.05 (m, 3H), 3.28 (s, amplio, 2H), 2.98 (s, amplio, 2H), 2.14-1.46 (m, 9H), 1.38-1.16 (m, 3H). LCMS- ESI + : calculado para C24H3iN602: 434.53 (M + H + ); Encontrado: 435.1 (M + H + ).
Esquema 58: Ejemplo 69, Método X seguido del Método XII Comenzando a partir del CV, se empleó el Método X para instalar la funcionalidad del ciclopentoxi en el anillo de pirimidina y proporcionar CY. Posteriormente este intermediario se avanzó en el Método XII para dar surgimiento al Ejemplo 69. 1H RMN: (DMSO-d6, 300 MHz): d 9.70 (s, amplio, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.19 (s, amplio, 2H), 5.08 (s, amplio, 2H), 4.55 (s, amplio, 2H), 3.85 (s, amplio, 1H), 3.66 (s, amplio, 4H), 3.38 (s, amplio, 4H), 1.78-1.22 (m, amplio, 8H). LCMS-EST: calculado para C2iH28N703: 425.48 (M + hT); Encontrado: 426.1 ( -HH + ).
Esquema 59: Preparado a través del Método XVII: Se disolvió el compuesto A (224 mg, 0.844 mmol) en THF anhidro (10 mL) y la mezcla se agitó bajo N2(g) en un baño de hielo. Se agregó en forma de gotas durante 3 minutos 7 N NH3 en una solución MeOH (131 µ?_, 0.92 mmol) en THF (1 mL). La reacción se agitó durante 30 minutos, después de lo cual se agregó más 7 N NH3 en una solución MeOH (40 pL, 0.36 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 minutos más. Se agregó a la reacción una solución de BZ (267 mg, 0.767 mmol) en THF anhidro (2 mL), seguido de DIPEA (267 pL, 1.53 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se diluyó la reacción con EtOAc y lavó con una solución de NaHC03(acuoso) saturada (2X) seguido de NaCI(acuoso) saturado. El extracto orgánico se secó sobre anhidro Na2S04, se filtró, y concentró bajo presión reducida. La purificación con cromatografía de gel de sílice (0-30% EtOAc en hexanos) produjo CZ (353 mg, 0.663 mmol). 'H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 7.11- 7.04 (m, 3H), 4.66 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.2Hz, 3H).
Esquema 60: Compuesto CA Preparado a través del Método XVIII: Se disolvió el compuesto CZ (353 mg, 0.663 mmol) en acetonitrilo anhidro (13 mL) y se agitó bajo N2(g) en un baño de hielo. Se agregó una solución de ácido peracético al 32% (700 µ?_, 3,22 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 a 5 horas, A esto se le agregó una solución de Na2S2C>3(acuoso) saturado y EtOAc y la mezcla se agitó durante 5 minutos. El extracto orgánico se lavó posteriormente con una solución de NaHC03(acuoso) seguido de NaCI(acuoso) saturado, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El intermediario se agregó a n-BuOH (10 mL) y TFA (204 iL, 2.65 mmol) y posteriormente se agitó a una temperatura de 100°C durante 7. horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto CA que se utilizó sin purificación adicional.
Esquema 61: Ejemplo 70, Método XLVIII El Ejemplo 51 (20 mg, 0.0417 mmol) se disolvió en DMF anhidro (1 mL). A esto se le agregó bromometilciclopropano (4.5 µ?, 0.0459 mmol) y DIPEA (16 L, 0.0917 mmol), y la mezcla se agitó durante 14 horas. Se purificó con una columna Cíe Prep HPLC de Phenomenex Gemini 5u y se eluyó con un gradiente lineal de Acetonitrilo del 5% al 100% que contiene 0.1% TFA para proporcionar el Ejemplo 70 (8.2mg, 0.0188 mmol). 1H R N (CD3OD, 300 MHz): d 7.32-7.26 (m, 3H), 4.73 (m, 1H), 4.42 (m, 3H), 4.11 (s, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.43-3.19 (m, 8H), 1.77 (m, 2H), 1 .48 (m, 2H), 1.26 (m, 1H), 0.96 (t. J = 7.5Hz, 3H), 0.83 (d, J = 7.2Hz, 2H), 0.52 (d, J = 4.5Hz, 2H). LCMS-EST: calculado para C22H31N602: 437.3 (M + H + ); Encontrado: 437.2 (M + H + ).
Esquema 62: Ejemplo 71, Método XLVIII: Ese disolvió el Ejemplo 51 (20 mg, 0.0417 mmol) en DMF anhidro (1 mL). A esto se le agregó 2-yodopropano (4.6 µ?_, 0.0459 mmol) y DiPEA (16 µ?_, 0.0917 mmol), y la mezcla se agitó durante 14 horas. Se purificó con una columna C18 Prep HPLC de Phenomenex Gemini 5u y se eluyó con un gradiente lineal de Acetonitrilo del 5% al 100% que contiene 0.1 % TFA para proporcionar el Ejemplo 71 (5.5 mg, 0.0130 mmol). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.30-7.28 (m, 3H), 5.52 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.45 (m, 4H), 3.78 (m, 2H), 3.38-3.15 (m, 6H), 1.75 (m, 2H), 1.47 (m, 8H), 0.97 (t, J = 7.5Hz, 3H). LCMS-ESI*: calculado para C23H33N602: 425.3 (M + H + ); Encontrado: 425.2 (M + H + ).
Esquema 63: Ejemplo 72, Método XLVIII: Se disolvió el Ejemplo 51 (20 mg, 0.0417 mmol) en DMF anhidro (1 ml_). A esto se le agregó bromometilbutano (5.2 pL, 0.0459 mmol) y DiPEA (16 µ?_, 0.0917 mmol), y la mezcla se agitó durante 14 horas. Se purificó con una columna C18 Prep HPLC Phenomenex Gemini 5u y se eluyó con un gradiente lineal de Acetonitrilo del 5% al 100% que contiene 0.1 % TFA para proporcionar el Ejemplo 72 (8.4 mg, 0.0186 mmol). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.35-7.20 (m, 3H)5 5.43 (m, 1H), 4.41 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 7H), 3.13 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.73 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.5Hz, 3H). LCMS-ESf : calculado para C25H35 602: 451.3 (M + H + ); Encontrado: 451.2 (M + H + ).
Compuesto DC, Método VII seguido de Método VIII seguido de Método X Preparado utilizando el Método VII, Compuesto DA: LC S-EST: calculado para C18H2oN604S: 417.4 ( + H + ); Encontrado: 417.0 (? + ? ). Después de Método VIII: Compuesto DB: LCMS-ESI + : calculado para Ci8H2oN606S: 449.4 (M + H + ); Encontrado: 448.8 (M + H + ). Después de Método X: Compuesto DC: H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 7.68-7.48 (m, 4H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.22-4.09 (m, 4H), 3.91 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1 .52-1.40 (m, 2H), 1.29-1.19 (m, 6H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC S-EST: calculado para C2|H27N605: 443.5 (M + H + ); Encontrado: 443.1 (M + H + ).
Esquema 64: Compuesto DD Preparado a través del Método XXXIII: Se elaboró el compuesto DD a través del método similar al utilizado para elaborar el compuesto CE. LCMS-EST: calculado para C19H23 602: 367.4 (M + H + ); Encontrado: 367.1 ( + H + ).
Esquema 65: Ejemplo 73, Método XLIX: 1H RMN (CD3OD. 300 MHz) d 7 60-7 50 (m, 4H), 4 22-4 17 (m, 1H), 4 50-441 (m, 4H), 4 13 (d, J = 16 8 Hz, 1H), 3 60 (d, J = 17 1 Hz, 1H), 3 49-3 42 (m, 2H), 3 20-3 17 (m, 2H), 2 20-2 16 (m, 2H), 2 03-2 00 (m, 2H), 1 80-1 68 (m, 5H), 1 52-1 42 (m, 2H), 0 98 (t, J = 7 5 Hz, 3H) LCMS-ESI + : calculado para C23H33 602 425 5 (M + H + ), Encontrado. 425 3 (M + H+).
Ejemplo 74, Método XXXIII seguido del Método XLIX: *? RMN (CD3OD, 300 MHz) d 7 58-748 (m, 4H), 6 22-6 18 (m, 1H), 445-435 (m, 4H), 4.12 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 168 Hz, 1H), 349-3 42 (m, 2H), 3 22-3 18 (m, 2H), 2 20-2 16 (m, 2H), 2 03-2 00 (m, 2H), 1 80-1 45 (m, 7H), 0 98 (t, J = 7 5 Hz, 3H). LCMS- EST: calculado para C23H33N602 425 5 ( + H + ), Encontrado 4252 (M + H + ) Esquema 66: Ejemplo 75, Método L: A una solución de BG (20 mg, 0 056 mmol) en MeOH/CH2CI2 (1:1, 3 ml_) se agregó ácido piperidina-4-carboxílico (33 mg, 0 25 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (30 mg, 0 14 mmol) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Posteriormente el sobrenadante se eliminó y el residuo se volvió a disolver en DMF (2 mL). A la mezcla se le agregó cianoborohidruro de sodio (15mg, 0.24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. La reacción se extinguió con 1 N HCI, la mezcla se diluyó con MeOH, se filtró y purificó mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5 a 100% en H20) para proporcionar el Ejemplo 75. H RMN (CD3OD, 300 Hz): d 7.53-7.49 (m, 4H), 4.93 (s, 2H), 4.39-4.33 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.63-2.60 {m, 1H), 2.26-2.21 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C24H33N604: 469.5 ( + H + ); Encontrado: 469.2 (M + H+).
Esquema 67: Ejemplo 76, Preparado utilizando Método XIV: Ejemplo 76. Se trató un frasco que contiene una solución de BT (23.0 mg) en MeOH (4.0 mL) con una pasta de 50% p/v de Níquel Raney acuoso (1 mL). El sistema se purgó/rellenó con H2/vacío varias veces, posteriormente se agitó en forma vigorosa bajo un balón de H2 a una temperatura de 23°C durante 4 días. La reacción se filtró sobre Celita con la ayuda de MeOH/CH2CI2. El filtrado se concentró, proporcionando el Ejemplo 76 en la forma de un sólido color amarillo (20 mg, 99% rendimiento). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d (ppm) 7.31 -7.17 (m, 4H), 4.77 (s, 2H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63-2.56 (m. 2H), 2.54-2.47 (m, 4H), 1.83-1.74 (m, 4H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.38-1.18 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C23H34N70: 424.3 (M + H + ); Encontrado: 424.2 (M + H + ).
Esquema 68: Compuesto DE Preparado a través del Método XIII Se disolvió la sulfona BN, (74.3 mg) en 1.5 mL THF, y se agregaron 300 µ1_ de amina de tetrahidrofurfurilo. La mezcla se calentó a una temperatura de 60°C durante una hora, posteriormente se extinguió mediante la adición de agua y se diluyó con EtOAc. Después de lavar la capa orgánica con agua, posteriormente salmuera, los extractos orgánicos se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron in vacuo. El producto DE se purificó con cromatografía de gel de sílice, eluyendo con MeOH/CH2CI2 para proporcionar 35.3 mg. LCMS-ESI + : calculado para C25H35N7O5: 513.59 (M + H + ); Encontrado: 514.0 (M + H + ), 257.6 (M + 2H+/2).
Esquema 69: Ejemplo 77, Método XII El Compuesto DE se avanzó a través del Método XII para proporcionar el Ejemplo 77. H RMN (DMSO-d6, 300 Hz): d 9.52 (s, amplio, 1H), 7.27-7.21 (m, 4H), 5.85 (s, amplio, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.64-3.45 (m, 3H), 3.35-3.08 (m, 3H), 2.49 (s, amplio, 4H), 1.89-1.64 (m, 6H), 1.58-1.41 (m, 2H). LCMS-ESI + : calculado para C23H32N702: 437.54 (M + H + ); Encontrado: 438.2 (M-H + ).
Esquema 70: Compuesto DF Preparado a través del Método XIII Comenzando a partir de CV, se empleó el Método XIII con butilamina. Después de purificación sobre gel de sílice eluyendo con CH2C¡2 y un gradiente de MeOH/CH2CI2 al 20%, se obtuvo el Compuesto DF. LCMS-ESI + : calculado para C23H32N702: 488.54 (M + H + ); Encontrado: 489.1 ( + H + ) , 245.0 (( + 2H + )/2).
Esquema 71: Ejemplo 78, Método XII El Compuesto DF se avanzó utilizando el Método XII para dar surgimiento al Ejemplo 78. 1H RMN (D SO-d6, 300 MHz): d 10.05 (s, 1H), 7.80 (s, amplio, 1H), 7.51 (d, amplio, J = 5.7Hz, 1H), 7.39 (s, amplio, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.72 (s, amplio, 4H), 3.58 (s, amplio, 4H), 3.16-3.14 (m, 2H), 1.38-1.16 (m, 4H), 0.78 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C20H29N8O2: 412.49 (M + H + ); Encontrado: 413.2 (M + l-f ).
Esquema 72: Ejemplo 79, Elaborado Utilizando el Método XXI: Se agregó el compuesto BG (23 mg, 0,066 mmol) a NM anhidro P (1 ml_). A esto se le agregó piperazina de metilo (73 pL, 0.66 mmol) y HOAc (19 L, 0.33 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. A esto se le agregó NaBH (OAc)3 (140 mg, 0.66 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla se diluyó con MeOH y se purificó con una columna C18 Prep HPLC Phenomenex Gemini 5u y se eluyó con un gradiente lineal de Acetonitrilo del 5% al 100% que contiene 0.1% TFA para proporcionar el Ejemplo 79 (16 mg, 0.036 mmol). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.48-7.45 (m, 4H), 4.44 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.52 (bs, 4H), 3.32 (bs, 3H), 1.75 (m. 2H), 1.46 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2Hz, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C23H34N7O2: 440.3 (M + H + ); Encontrado: 440.2 (M + H + ).
Esquema 73: Ejemplo 80, Elaborado Utilizando el Método XXI: Se agregó el compuesto BG (23 mg, 0.066 mmol) a NMP anhidro (1 ml_). A esto se le agregó 2-amino piridina (62 mg, 0.66 mmol) y HOAc (19 µ?_, 0.33 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Posteriormente a esto se le agregó NaBH(OAc)3 (140 mg, 0.66 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla se diluyó con MeOH y se purificó con una columna C18 Prep HPLC Phenomenex Gemini 5u y se eluyó con un gradiente lineal de Acetonitrilo del 5% al 100% que contiene 0.1% TFA para proporcionar Ejemplo 80 (6 mg, 0.014 mmol). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.93 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 4H), 7.09 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.39 (t, J = 6.3HZ1 2H), 4.07 (s, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.2Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C23H28N7O2: 434.2 (M + hT); Encontrado: 434.1 (M + H + ).
Esquema 74 Método Ll Cloruro de N-Cianoacetil-(2-metoxietoxil)-isouronio (Compuesto DG). Se trató una suspensión de cianoacetilcianamida, sal de monosodio Bl (20.0 g, 153 mmol) en 2-Metoxietanol (100 ml_) con HCI (4.0 M en dioxano, 100 ml_, 400 mmol). Durante la adición, la suspensión se volvió más coloidal y hubo un exotermo leve a una temperatura interna de 52°C. Después de 3 horas, se agregó cuidadosamente (efervescencia) NaHC03 acuoso al 10% p/v (140 ml_) hasta que el pH de la fase acuosa alcanzó 8.0. La capa orgánica fue recolectada, y la fase acuosa se extractó (2 x 100 mL EtOAc). Todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04), y filtraron sobre sinterizadores de vidrio, y se concentraron hasta un volumen de -10 mL. El residuo de jarabe grueso contiene cloruro de N-cianoacetil-(2-metoxietoxil)-isouronio crudo, DG, el cual es inestable y se utilizó inmediatamente en la siguiente reacción. LCMS-EST: calculado para C7H12N303: 186.1 (M + H + ); Encontrado: 186.0 (M + H+).
Esquema 75 Método Lll. 4-Amino-2-(2'-Metoxietoxil)-6-hidroxipirimidina {Compuesto DH).
Una emulsión de todo el cloruro de N-cianoacetil-butilisouronio crudo DG (28,4 g, 153 mmol) en una mezcla de dioxano y 2-metoxietano! (-10 mL) se trató con Na2C03 acuoso al 10% p/v (120 mL) y se agitó vigorosamente a una temperatura de 90°C durante 18 horas. Posteriormente la reacción se dejo enfriar a una temperatura de 23°C durante la siguiente hora. La reacción se extractó con varias porciones de EtOAc. La capa acuosa se neutralizó a pH = 7.0 con HCI acuoso concentrado y se concentró hasta obtener un semi-sólido. Las capas orgánicas y el semi-sólido derivado de la capa acuosa se combinaron, y trituraron con MeOH/EtOAc caliente. El sistema se enfrió a una temperatura de 23 °C y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice (Eluente: DC /MeOH 100:0 ? 80:20), para proporcionar el producto semi-puro del Compuesto DH en la forma de un sólido aceitoso. El sólido se trituró con DCM, y los cristales color blanco del Compuesto DH puro se obtuvieron mediante filtración (584 mg, rendimiento al 2% durante 2 pasos). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 1 1.22 (s, amplio, 1H), 10.43 (s, amplio, 1H), 7.40 (s, amplio, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.36 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C7H12N303: 186.1 ( + H + ); Encontrado: 186.0 (M + H + ).
Esquema 76 DJ Método LUI: 4-Amino-2-(2'-metox¡etoxil)-5-nitro-6-hidroxipirimidina, DJ. Se trató un frasco que contiene HN03 acuoso humeante (1.0 ml_) a una temperatura de 0°C con 4-amino-2-(2'-metoxietoxi)-6-hidroxipirimidina DH (500 mg) en porciones durante un período de 10 minutos. Se trató la reacción color granate con HN03 humeante adicional (200 µ?_). Después de 2 horas, la reacción se agregó en forma de gotas a H20 (10 mL) a una temperatura de 0°C. Se justó el pH a 11.0 a través de la adición en porciones de Na2C03 sólido a una temperatura de 0°C. Posteriormente, se agregó en forma de gotas 1.0 M HCI acuoso hasta que el pH alcanzó 3.0. El sólido color rosa que se precipitó fue eliminado mediante filtración, y el filtrado se dejó asentar abierto al aire durante la noche. La solución fue de color morado a amarillo. Posteriormente el filtrado se cargó directamente en una columna de 50 gramos "dorada" C18 Teledyne Isco y se emitió (Eluente: 0.05% de p/v de HCI/CH3CN acuoso 95:5 -? 0:100) para proporcionar una mezcla de DI y DJ. Esta mezcla se disolvió en un mínimo de DMSO y se cargó directamente en una columna de 15 gramos "dorada" Teledyne Isco y se emitió (Eluente: 0.05% de p/v de HCI/CH3CN acuoso 95:5 ? 0:100), para proporcionar los productos separados DI (producto de mayor polaridad) (175 mg, 28% rendimiento) y DJ (producto de menor polaridad) (44.2 mg, 7% rendimiento). Datos para DI (producto de alta polaridad): 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): d (ppm) 12.15 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 4.50 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H). LCMS-EST: calculado para C7HnN405: 231.1 (M + H + ); Encontrado: 230.9 (M + H + ). Datos para DJ (producto de alta polaridad): H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 12.40 (s, amplio, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C7HnN405: 231.1 ( + H*); Encontrado: 230.8 (M + H + ).
Se trató una muestra analíticamente pura de DI (36.3 mg) con HN03 humeante (500 µ?_) a una temperatura de 0°C. Posteriormente se introdujo en forma de gotas H2S04 acuoso concentrado (500 pL) durante un período de 3 minutos. Después de 5 minutos, la reacción se agregó a una suspensión enfriada con hielo de NaHC03 (2.52 g) en H20 (10 ml_) en forma de gotas. La reacción se dejó templar a una temperatura de 23°C. La solución homogénea se cargó directamente en una columna de 15 gramos "dorada" Teledyne Isco y se emitió (Eluente: 0.05% de p/v de HCI/CH3CN acuoso 95:5 ? 0:100), para proporcionar DJ (16.2 mg, 45% rendimiento) que tiene datos analíticos tal como se describió anteriormente.
Esquema 77 Método LIV: Na-(4'-Yodobencil)-glicinato de etilo, clorhidrato, compuesto OK. Se agitó durante 5 minutos una suspensión de clorhidrato de glicinato de etilo (944 mg) en DMF (6.0 mL). Se agregó bromuro de p-yodobencilo (2.00 g). El sistema heterogéneo se templó a una temperatura de 50°C y se agitó durante 5 minutos, tiempo durante el cual, la mayor parte de los sólidos se disolvieron. Se agregó en forma constante durante 5 minutos K2C03 (2.80 g, granular). Después de 2 horas, la reacción se enfrió a una temperatura de 23°C. Se agregó HCI acuoso concentrado (3.3 mL) seguido de H20 (7.0 mL). La mezcla heterogénea se agitó durante 15 minutos y se filtró (la pasta se lavó con CH3CN (4 x 5 mL)). El filtrado neto se concentró hasta que ya no permaneció CH3CN. La solución del producto crudo se filtró a través de un filtro de teflón de 0.45 mieras y se cargó directamente en una columna de 100 g "dorada" Teledyne Isco y se emitió (Eluente: 0.05% de p/v de HCI/CH3CN acuoso 95:5 ? 0:100), para proporcionar DK (688 mg, 29% rendimiento) en la forma de una sal HCI. 1H R N (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 9.78 (s, 2H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC S-EST: calculado para C H15IN02: 320.0 (M + H + ); Encontrado: 319.9 (M + H + ).
Esquema 78 DL Método LV: Compuesto DL. A una suspensión de N Yodobencilo)-glicinato de etilo, clorhidrato (DK)(200 mg), diéster de pinacolato de ácido bencenoborónico de 3-(pirrolidin-r-ilmetil), (162 mg), KOAc (166 mg), H20 (1.0 mL), EtOH absoluto (1.0 mL), y PhMe (2.0 mL) se le extrajeron los fases con argón a través de una aguja durante 5 minutos. Se agregó PdCI2(dppf) (12 mg) y la reacción se calentó a una temperatura de 80°C. Después de 12 horas, no se logró la conversión, de modo que se agregó K2C03 (233 mg), seguido después de 2 horas de PdCI2(dppf) adicional (12 mg). Después de que la reacción se completó, se enfrió a una temperatura de 23°C y se dividió entre Na2C03 al 10% y EtOAc. La fase orgánica se recolectó, se secó (Na2S04), se filtró y concentró. El residuo se trató con HCI acuoso 1.0 M y CH3CN (mínimo para lograr la solución) y se cargó directamente en una columna de 50 gramos "dorada" Teledyne Isco y se flashed (Eluente: 0.05% de p/v de HCI/CH3CN acuoso 95:5 ? 0:100), para proporcionar DL (185.2 mg, 77% rendimiento) en la forma de un sólido color blanco (en la forma de un sólido color blanco). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d (ppm) 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64-7.58 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.0 hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C22H29N202: 353.2 (M+H+); Encontrado: 353.1 (M + H + ).
Esquema 79 DM Método LVI: Compuesto DM. A una suspensión de N Yodobencilo)-glicinato de etilo, clorhidrato (DK)(200 mg), diéster de pinacolato de ácido bencenoborónico de 4-(pirrolidin-V-ilmetil) (162 mg), PdCI2(dppf) (24 mg) y K2C03 (233 mg) en PhMe (2.0 mL), EtOH absoluto (1.0 ml_) y H20 (1.0 ml_), se le extrajeron los gases son argón desde una aguja durante 2 minutos. Posteriormente la reacción se calentó a una temperatura de 80°C durante 16 horas. La reacción se enfrió a una temperatura de 23°C, y el pH se ajustó a 1.0 utilizando HCI acuoso 1.0 (~4.0 mL). La reacción se concentró para eliminar PhMe y EtOH, y se agregó H20 junto con CH3CN (mínimo necesario para la salvación). La solución se cargó en una columna de 50 gramos "dorada" Teledyne Isco y se emitió (Eluente: 0.05% de p/v de HCI/CH3CN acuoso 95:5 — 0:100), para proporcionar DM (187 mg, 78% rendimiento) en la forma de un sólido color blanco (en la forma de diclorhidrato). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d (ppm) 7.891 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.890 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.30-3.18 (m, 2H), 2.24-2.11 (m, 2H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C22H29 2O2: 353.2 ( + H + ); Encontrado: 353.0 (M + H + ).
Esquema 80 DN Método LVII: Compuesto DN. Una solución de 2-carboxi-4,6-dicloropirimidina (1.00 g) en NMP (10 ml_) a una temperatura de 23°C, se trató en forma de gotas con NH4OH acuoso concentrado (2.0 ml_). Una vez que terminó la efervescencia, la reacción se templó lentamente a una temperatura de 60°C, y se mantuvo a esta temperatura durante 4 horas. La reacción se enfrió a una temperatura de 23°C y se agregó H20 (10 ml_), para proporcionar una suspensión lechosa. Se agregó en forma de gotas HCI acuoso concentrado (2.0 mL). Después de 30 minutos, la suspensión se filtró, y la pasta del filtro se secó en un horno de vacío a una temperatura de 45°C, para proporcionar DN (537 mg, 61%) en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (DMSO-d6, 300 Hz): d (ppm) 13.40 (s, amplio, 1H), 7.58 (app. s, amplio, 2H), 6,58 (s, 1H). LCMS-ESI: el compuesto no se ioniza.
Esquema 81 : DN DO Método LV III: Compuesto DO: Una suspensión de 4-amino-2-carboxi-6-cloropirimidina (535 mg), DMF (3.0 mL), y morfolina de N-Metilo (1.72 mL) se calentó a una temperatura de 60°C. Se agregó N-Metil-Propilamina (642 pL), junto con más DMF (1.0 mL, para ayudar a la fluidez). Posteriormente se introdujo HATU (1.19 g). Después de que la reacción se completó, se concentró a una temperatura de 60°C para eliminar las aminas volátiles. La reacción se enfrió a una temperatura de 23°C, y se le agregó HCI acuoso 1.0 M (2.0 mL). La solución se cargó directamente en una columna de 50 gramos "dorada" Teledyne Isco y se flashed (Eluente: 0.05% de p/v de HCI/CH3CN acuoso 95:5? 0:100), para proporcionar DO (618 mg, 87%) en la forma de un aceite color naranja, el cual se solidificó al momento de asentarse. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz)(el compuesto existe en la forma de una mezcla de dos rotámeros de amida a una temperatura de 23°C con algunos protones asociados que tienen distintas resonancias): d (ppm) 7.50 (app. s, amplio, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.36 (t, J = 7.6 Hz, 1.5 H, un rotámero), 3.06 (t, J = 7.6 Hz, 1.5 H, un rotámero), 2.93 (s, 1.5 H, un rotámero), 2.80 (s, 1.5H, un rotámero), 1.56 (app. qt, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H, ambos rotámeros), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 1.5H, un rotámero), 0.76 (t, J = 7.6 Hz, 1.5H, un rotámero). LCMS-EST calculado para C9H14CIN40: 229.1 (M + H + ) y 231.1 (M + 2 + H + ), Encontrado 229.1 (M + H + ) y 231.1 (M + 2 + H + ).
Esquema 82 DO DP Método LIX: Compuesto DP. Se enfrió a una temperatura de 0°C un frasco que contiene la pirimidina DO (538 mg). Se agregó HN03 humeante (1 0 mL). Después de que se disminuyó el exotermo inicial, se introdujo H2S04 acuoso concentrado (1 0 mL) durante un período de 3 minutos. Posteriormente la reacción se dejó templar a una temperatura de 23°C. Después de 45 horas, la reacción se agregó en forma de gotas a una suspensión enfriada con hielo de NaHC03 (5 0 g) en H20 (20 mL). Se formó un precipitado color amarillo. La reacción extinguida se trató posteriormente con CH3CN (4.5 mL) y DMF (1.5 mL). La solución ahora homogénea se cargó directamente en una columna de 50 gramos "dorada" Teledyne Isco y se emitió (Eluente: 0.05% de p/v de HCI/CH3CN acuoso 95:5 ? 0:100), para proporcionar DP (180.4 mg, 28% rendimiento) en la forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz)(el compuesto existe como una mezcla de dos rotámeros de amida a una temperatura de 23°C con algunos protones asociados que tienen distintas resonancias) d (ppm) 7.91 (app s, amplio, 2H), 3.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H, rotámero simple), 3.17 (t, J = 7 6 Hz, 1H, rotámero de amida simple), 3.10 (s, 1.5H, rotámero simple), 2.98 (s, 1.5H, rotámero simple), 1.68 (app qt, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H, ambos rotámeros), 0.97 (t, J = 7.6, 1.5H, rotámero simple), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 1.5H, rotámero simple) LC S-EST calculado para OgH^CINaOs 274.1 (M + H + ) y 276.1 (M + 2 + H + ), Encontrado.274.0 (M + H + ) y 276.0 (M + 2 + H + ).
Esquema 83 DQ Método LX: Compuesto DQ. Una solución de E (30 mg) en DMF (500 µ?_) se agregó a un frasco que contiene la pirimidina DP (30 mg). Finalmente, Et3N (31 L) se agregó a una temperatura de 23°C. Después de 2 horas, la reacción se completó. HCI acuoso 1.0 M (300 pL) y CH3CN (50 pL). La reacción se cargó directamente en una columna de 5.5 gramos "dorada" Teledyne Isco y se emitió (Eluente: 0.05% de p/v de HCI/CH3CN acuoso 95:5 ? 0:100), para proporcionar DQ (16.4 mg, 27% rendimiento) en la forma de una sal de monoclorhidrato. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz)(el compuesto existe como una mezcla de dos rotámeros de amida a una temperatura de 23°C con algunos protones asociados que tienen distintas resonancias): d (ppm) 12.65 (s, amplio, 1H), 7.71 (app. s, amplio, 2H), 7.44-7.26 (m, 4H), 4.83 (s, 2H), 4.30-4.02 (m, 4H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H, rotámero simple). 3.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H, rotámero simple), 3.02 (s, 1.5H, rotámero simple), 3.01-2.79 (m, 4H), 2.92 (s, 1.5H, rotámero simple), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.61 (app. qt, J = 7.6 Hz, 7.6Hz, 2H, ambos rotámeros), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 1.5H, rotámero simple), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 1.5H, rotámero simple). LCMS-EST: calculado para C25H36 7O5: 514.3 (M + H + ); Encontrado: 514.2 ( + H+).
Esquema 84: Ejemplo 81 Método LXI: Ejemplo 81. Se trató una solución de amida DQ (16.4 mg) en AcOH glacial (1.64 mL) con polvo de zinc (48 mg) a una temperatura de 23eC. Después de que la reacción se completó (3 horas), se diluyó con H20 (300 µ?_) y cargó en una columna de 5.5. gramos "dorada" Teledyne Isco y se emitió (Eluente: 0.05% de p/v de HCI/CH3CN acuoso 95:5 ? 0:100), para proporcionar el Ejemplo 81 (1.8 mg, 14% rendimiento) en la forma de un sólido color blanco en forma de monoclorhidrato. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz)(el compuesto existe como una mezcla de dos rotámeros de amida a una temperatura de 23°C con algunos protones asociados que tienen distintas resonancias): d (ppm) 7.60-7.42 (m, 4H), 5.50 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.18 (app. s, 1H, rotámero simple), 4.16 (app. s, 1H, rotámero simple), 3.55-3.41 (m, 2H), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.14 (s, 1.5H, rotámero simple), 3.07 (s, 1.5H, rotámero simple), 2.22-2.08 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 2H, ambos rotámeros), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 1.5H, rotámero simple), 0.75 (t, J = 7.6 Hz, 1.5H), rotámero simple). LCMS-EST: calculado para C23H32N7O2: 438.3 ( + H + ); Encontrado: 438.2 (M + H + ) y 219.7 ((M + H+)/2).
Esquema 85 Método LXII: Compuesto ZZ. Una suspensión de la sulfona (BN)(15.8 mg), (R)-1 -metoxi-2-propanol (300 pL), y TFA (10 pL) se calentó a una temperatura de 100°C durante 17.5 horas. La reacción se enfrió a una temperatura de 23°C, se diluyó con H20 (600 pL) y se cargó directamente en una columna de 5.5. gramos "dorada" Teledyne Isco y se emitió (Eluente: 0.05% de p/v de HCI/CH3CN acuoso 95:5 ? 0:100), proporcionando DR (13 mg, 76% rendimiento) en la forma de una sal de monoclorhidrato. 1H R N (CDCI3, 300 MHz): d (ppm) 12.64 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.49-7.20 (m, 4H), 5.27 (s, amplio, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.40-4.08 (m, 5H), 3.67-3.30 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.35-1.18 (m, 6H). LCMS-ESI + : calculado para C24H35N606: 503.3 (M + H+); Encontrado: 503.2 (M + H + ).
Esquema 86 Método LXIII: Compuesto DS. Una suspensión de nitropirimidina (Dl)(15.3 mg), éster de aminoácido (DL)(31.4 mg), y DMF (589 µ?_) se trató con Et3N (37 µ?_). Se introdujo HATU (33 mg), seguido de más DMF (589 µ?_) para ayudar a la fluidez. Después de 1 hora, la reacción completa se trató con HCI acuoso 1.0 M (300 µ?_) seguido de CH3CN (100 pL). La reacción se cargó directamente en una columna de 15 gramos "dorada" Teledyne Isco y se emitió (Eluente: 0.05% de p/v de HCI/CH3CN acuoso 95:5? 0:100), proporcionando DS (31.1 mg, 78% rendimiento) en la forma de una sal de clorhidrato. 1H RMN (CDC , 300 MHz): d (ppm) 12.74 (s, amplio, 1H), 8.96 (s, amplio, 1H), 8.24 (s, amplio, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72-7.40 (m, 5H), 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.30-4.10 (m, 6H), 3.62-3.51 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.94-2.70 (m, 2H), 2.29-2.12 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C29H37N606: 565.3 (M + H + ); Encontrado: 565.3 (M + H + ).
Esquema 87 Ejemplo 49 Ejemplo 82 Ejemplo 83 (forma de base libre) Método LXIV: Ejemplos 82 y 83: Una solución del Ejemplo 49 (base libre, 10.2 mg) en DMSO (800 µ?_) y HzO (200 µ?_) se calentó a una temperatura de 80°C y se trató con Mn02 (85%, activado de Sigma-Aldrich, 21 mg). Después de 45 minutos, la reacción se enfrió rápidamente a una temperatura de 23°C y se filtró a través de un filtro de Teflón de 0.45 mieras. El filtrado se cargó directamente en una columna de 5.5. gramos "dorada" Teledyne Isco y se emitió (Eluente: 0.05% de p/v de HCI/CH3CN acuoso 95:5 ? 0:100), proporcionando Ejemplo 82 (1.0 mg, 8.7% rendimiento, producto de mayor polaridad) en la forma de una sal de monohidrato. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d (ppm) 7.60-7.39 (m, 4H), 5.48 (app. s, 1H), 5.38 (app. d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.36-4.34 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.32-3.10 (m, 2H), 2.20- 2.05 (m, 4H), 1.69 (tt, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 1.41 (qt, 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C22H31N603: 427.2 (M + H + ) y calculado para C22H29N602: 409.2 (M-OH)+; Encontrado: 409.1 (M-OH)+. Además, el Ejemplo 83 (5.7 mg, 50% rendimiento, producto de menor polaridad) se obtuvo en la forma de una sal de monoclorhidrato. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d (ppm) 7.60-7.39 (m, 4H), 5.50 (s, 2H), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.20-3.04 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.70 (tt, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 1.42 (qt, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C22H29N603: 425.2 (M + H + ); Encontrado: 425.2 (M + H + ).
Esquema 88: Ejemplo 4 Ejemplo 84 (forma de base libre) Método LXV: Ejemplo 84. Se trató una solución del Ejemplo 4 (forma de base libre, 9.9 mg) en DMSO (2.4 mi), con H20 (600 µ?_) seguido de Mn02 (85%, activado de Sigma-Aldrich, 104 mg) a una temperatura de 23°C. Una vez que la reacción se completó, se filtró a través de un filtro de Teflón de 0.45 mieras. El filtrado se cargó directamente en una columna de 5.5. gramos "dorada" Teledyne Isco y se emitió (Eluente: 0.05% de p/v de HCI/CH3CN acuoso 95:5 ? 0: 100), proporcionando el Ejemplo 84 (3.0 mg, 27% rendimiento) en la forma de una sal de monoclorhidrato. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d (ppm) 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.50-3.38 (m, 2H), 3.21-3.09 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.17-1.99 (m, 2H), 1.70 (tt, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 1.45 (qt, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC S-ESI + : calculado para C22H29N6O3: 425.2 (M + H + ); Encontrado: 425.1 (M + H + ).
Esquema 89: Método LXVI: Compuesto DT: A una solución del compuesto BM (220 mg, 0.57 mmoles) en THF, se le agregó trietil amina (160 pL, 1.14 mmoles), 6-((2-etoxi-2-oxoetilamino)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilate de ter-butilo (200 mg, 0.57 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez que la reacción terminó, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se trató con NaHC03 acuoso saturado y se extractó mediante EtOAc (3 x). La capa orgánica se combinó, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y purificó sobre una columna de gel de sílice. (Eluente: 0 ? 100% EtOAc en Hexanos), proporcionando el Compuesto DT. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d (ppm) 7.30-7.06 (m, 3H), 4.66 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.21-4.10 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 3.62-3.34 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.48-1.43 (m, 2H), 1.28-1.22 (m, 3H), 0.96-0.89 (m, 3H).
Compuesto DU: Preparado a través del Método I: El Compuesto DU se preparó de acuerdo con el Método I: La forma de base libre de DU se convirtió a sal de ácido dioxálico elaborándose en pasta con 2.0 equivalentes de ácido oxálico y EtOH absoluto templado. El precipitado se secó en un horno de vacío después de la filtración). 1H RMN (D20, 300 MHz): d 7.46 (s, 4H), 4.29 (s, 2H), 4.25 (S, 2H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C16H25N202: 277.4 (M + H + ); Encontrado: 277.1 (M + H + ).
Compuesto DV, Método LX DV El Compuesto DV se preparó a partir del Compuesto DU y el Compuesto DP de acuerdo con el Método LX: rendimiento 11%; el compuesto es una sal de monoclorhidrato. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz)(el compuesto existe como una mezcla de dos rotámeros de amida a una temperatura de 23°C con algunos protones asociados que tienen distintas resonancias): d (ppm) 12.75 (s, 1H), 7.66 (app. s, amplio, 2H), 7.38 (app. s, amplio, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.33-4.27 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H, rotámero simple), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H, rotámero simple), 2.91 (s, 1.5H, rotámero simple), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.84 (s, 1.5H, rotámero simple), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.64 (app. qt, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H, ambos rotámeros), 1.24 (t. J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 1.5H, rotámero simple), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 1.5H, rotámero simple). LCMS-ESI + ; calculado para C25H36N7O5: 514.3 (M + H + ); Encontrado: 514.2 (M + H + ).
Ejemplo 85: Preparado a través del Método LXI: Ejemplo 85 El Ejemplo 85 se obtuvo con un rendimiento del 20% en la forma de un sólido color blanco como una sal de monoclorhidrato. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz)(el compuesto existe como una mezcla de dos rotámeros de amida a una temperatura de 23°C con algunos protones asociados que tienen distintas resonancias): d (ppm) 7.62-7.53 (m, 2H), 7.50- 7.45 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.19 (app. s, 1H, rotámero simple), 4.15 (app. s, 1H, rotámero simple), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.20 (s, 1.5H, rotámero simple), 3.09 (s, 1.5H, rotámero simple), 2.30-1.95 (m, 4H), 1.69-1.65 (m, 2H, ambos rotámeros), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 1.5 H, rotámero simple), 0.76 (t, J = 7.6 Hz, 1.5H, rotámero simple). LCMS-ESf: calculado para C23H32 7O2: 438.3 ( + hT); Encontrado: 438.2 (M + hf) y 219.7 ((M+2H + )/2).
Compuesto 86: Preparado a través del Método LXII: El Compuesto DW se preparó con un rendimiento del 38% en la forma de una sal de monohidrato. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d (ppm) 12.63 (s, 1H), 7.75-7.30 (m, 4H), 5.24-5.06 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.32-4.16 (m, 5H), 3.66-3.35 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 6H). LCMS-EST: calculado para C24H35 6O6: 503.3 (M + H + ); Encontrado: 503.2 (M + H + ).
Ejemplo 87: Preparado a través del Método LXI: emplo 87 El Ejemplo 87 se obtuvo con un rendimiento del 43% en la forma de una sal de diclorhidrato. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d (ppm) 7.56 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 3H), 5.38-5.30 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.60-3.48 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C22H3iN603: 427.2 (M + H + ); Encontrado: 427.2 (M + H + ), 214.2 ((M + 2H + )/2).
Ejemplo 88: Preparado a través del Método LXI: emplo 88 El Ejemplo 88 se obtuvo con un rendimiento del 18% en la forma de una sal de diclorhidrato. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d (ppm) 7,54 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 3H), 5.37-5.29 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.58-3.45 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.22-3.18 (m, 2H), 2.27-1.96 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C22H3iN603: 427.2 (M + H + ); Encontrado: 427.2 (M + H*), 214.2 ((M + 2H+)/2).
Compuesto DX: Preparado a través del Método LXIII: DX El Compuesto DX se preparó con un rendimiento del 54% en la forma de una sal de monoclorhidrato. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d (ppm) 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.48 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.30-3.17 (m. 2H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI + : calculado para CzgHayNeC 565.3 (M + H+); Encontrado: 565.1 (M + H + ).
Compuesto DY: Preparado a través del Método L X 111 : DY Se preparó el Compuesto DY con un rendimiento del 75% en la forma de una sal de monoclorhidrato. 1H R N (CDCI3, 300 Hz): d (ppm) 12.76 (s, amplio, 1H), 8.85 (s, amplio, 1H), 8.21 (s, amplio, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72-7.40 (m, 5H), 7.40-7.33 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 4.37-4.10 (m, 6H), 3.73-3.59 (m, 2H), 2.94-2.79 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.14-1.96 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.43-1.30 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C3oH39 e05: 563.3 (M + H + ); Encontrado: 563.3 (M + H + ).
Compuesto DZ: Preparado a través del Método LXIII: DZ Se preparó el Compuesto DZ con un rendimiento del 54% en la forma de una sal de monoclorhidrato. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d (ppm) 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.39 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.30-3.16 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.71 (tt, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 1.45 (qt, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C3oH39N605: 563.3 (M + H + ); Encontrado: 563.2 ( + H+).
Ejemplo 89; Preparado a través del Método LXV: Ejemplo 89 Se obtuvo el Ejemplo 89 con un rendimiento del 35% en la forma de una sal de monoclorhidrato. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d (ppm) 7.55-7.38 (m, 4H), 5.58 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.72-3.59 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 2H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.20-2.02 (m, 2H), 1.71 (tt, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 1.42 (qt, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C22H29 603: 425.2 (M + H*); Encontrado: 425.2 (M + H + ).
Ejemplo 90: Preparado a través del Método LXV; Ejemplo 90 Se obtuvo el Ejemplo 90 con un rendimiento del 14% en la forma de una sal de monoclorhidrato. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d (ppm) 7.70-7.40 (m, 4H), 4.36 (q, J = 7.6, 2H), 3.60-3.20 (m, 4H), 2.25-1.95 (m, 4H), 1.60-1.20 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H); otras resonancias fueron demasiado amplias o resueltas pobremente para ser etiquetadas en forma definitiva. LCMS-ESI + : calculado para C22H30N7O2: 424.2 (M + H + ); Encontrado: 424.2 (M + H + ).
Ejemplo 91: Preparado a través del Método LXV: emplo 91 Se obtuvo el Ejemplo 91 con un rendimiento del 80% en la forma de una sal de monoclorhidrato. H RMN (CD3OD, 300 MHz): d (ppm) 7.60-7.35 (m, 4H), 5.52 (s, 2H), 4.40-4.36 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.60-3.23 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H). LCMS-ESI + : calculado para C2iH27N604: 427.2 (M + H + ); Encontrado; 427.2 (M + H + ).
Ejemplo 92; Preparado a través del Método LXV Ejemplo 92 Se obtuvo el Ejemplo 92 con un rendimiento del 9% en la forma de una sal de monoclorhidrato. Para alcanzar la conversión completa, se implementaron un extra de 100 equivalentes de Mn02. 1H R N (CD3OD, 300 MHz)(el compuesto existe en la forma de una mezcla de dos rotámeros de amida a una temperatura de 23°C con algunos protones asociados que tienen distintas resonancias): d (ppm) 7.60-7.40 (m, 4H), 5.52 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.80-3.25 (m, 6H), 3.08 (s, 1.5H, rotámero simple), 2.93 (s, 1.5H, rotámero simple), 2.25-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.47 (app. t, J = 8.4 Hz, 1H, rotámero simple), 1.05 (app. t, J = 8.4 Hz, 1H, rotámero simple), 0.98-0.86 (m, 1.5H, rotámero simple), 0.85-0.78 (m, 1.5H, rotámero simple). LCMS-ESI + : calculado para C23H3oN703: 452.2 (M + H + ); Encontrado: 452.2 (M + H + ).
Ejemplo 93; Preparado a través del Método LXV Ejemplo 93 Se obtuvo el Ejemplo 93 con un rendimiento del 16% en la forma de una sal de monoclorhidrato. Para alcanzar la conversión total, se implementó un extra de 100 equivalentes de n02. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz)(el compuesto existe como una mezcla de dos rotámeros de amida a una temperatura de 23°C con algunos protones asociados que tienen distintas resonancias): d (ppm) 7.60-7.40 (m, 4H), 5.52 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.80-3.25 (m, 6H), 3.05 (s, 1.5H, rotámero simple), 2.88 (s, 1.5H, rotámero simple), 2.21-2.10 (m, 2H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.47 (app. t, J = 8.4 Hz, 1H, rotámero simple), 0.95 (app. t, J = 8.4 Hz, 1H, rotámero simple), 0.92-0.86 (m, 1.5H, rotámero simple), 0.82-0.70 (m, 1.5H, rotámero simple). LCMS-ESf: calculado para C23H30 7O3: 452.2 (M + H + ); Encontrado: 452.2 (M + H + ).
Ejemplo 94: Preparado a través del Método LXI emplo 94 Se obtuvo el Ejemplo 94 con un rendimiento del 87% en la forma de una sal de diclorhidrato. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d (ppm) 7.89 (s, 1H), 7.79-7.70 (m, 3H), 7.61-7.43 (m, 4H), 4.96 (S, 2H), 4.61 (t, J = 4.7, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.73 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.60-3.43 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.30-3.18 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 2H). LC S-EST: calculado para Cjrh aNeOa: 489.3 (M + H+); Encontrado; 489.2 (M + H + ), 245.2 ((M + 2H + )/2).
Ejemplo 95: Preparado a través del Método LXV emplo 95 Se obtuvo el Ejemplo 95 con un rendimiento del 97% en la forma de una sal de monoclorhidrato. 1H RMN (CD3OD, 300 Hz): d (ppm) 7.80-7.46 (m, 8H), 5.53 (s, 2H), 4.46 (t, J = 4.5 Hz. 2H), 4.45 (s, 2H), 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.58-3.42 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.35-3.21 (m, 2H), 2.28-2.10 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 2H). LCMS-EST: calculado para C27H3i 604: 503.2 (M + H + ); Encontrado: 503.2 ( + ?-G).
Ejemplo 96: Preparado a través del Método LXI emplo 96 Se obtuvo el Ejemplo 96 con un rendimiento del 87% en la forma de una sal de diclorhidrato. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d (ppm) 7.89 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 3H), 7.61-7.44 (m, 4H), 4.97 (s, 2H), 4.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.58-3.51 (m, 2H), 3.31-3.19 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.77 (tt, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 1.48 (qt, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC S-ESI + : calculado para C28H35 602: 487.3 (M + H*); Encontrado: 487.2 (M + H + ) y 244.2 ((M + 2H + )/2).
Ejemplo 97: Preparado a través del Método LXV emplo 97 Se obtuvo el Ejemplo 97 con un rendimiento del 21% en la forma de una sal de monoclorhidrato. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d (ppm) 7.80-7.43 (m, 8H), 5.54 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.58-3.47 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 2.21-1.87 (m, 4H), 1.76 (tt, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 1.47 (qt, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C28H33N603: 501.3 ( + H + ); Encontrado: 501.2 (M + H + ).
Ejemplo 98: Preparado a través del Método LXI emplo 98 Se obtuvo el Ejemplo 98 con un rendimiento cuantitativo en la forma de una sal de diclorhidrato. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d (ppm) 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.62 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.72 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.58-3.49 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.26-2.12 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 2H). LCMS-ESI + : calculado para C27H33N603: 489.3 (M + H+); Encontrado: 489.1 (M + H + ) y 245.2 ((M + 2H + )/2).
Ejemplo 99: Preparado a través del Método LXV Ejemplo 99 Se obtuvo el Ejemplo 99 con un rendimiento del 20% en la forma de una sal de monoclorhidrato. H RMN (CD3OD, 300 MHz): d (ppm) 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.62-7.50 (m, 6H), 5.53 (s, 2H), 4.43 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.66 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.58-3.44 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 2H). LCMS-ESI + : calculado para 503.2 (M + H + ); Encontrado: 503.1 (M + H+).
Ejemplo 100: Preparado a través del Método LXI Ejemplo 100 Se obtuvo el Ejemplo 100 con un rendimiento del 86% en forma de una sal de diclorhidrato. 1H RMN (CD3OD, 300 ??): d (ppm) 7.77 (d. J = 7.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.27-3.19 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 2H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.76 (tt, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 1.46 (qt, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para CseHss eOj: 487.3 (M + H + ); Encontrado: 487.1 (M + H + ) y 244.2 ((M + 2H + )/2).
Ejemplo 101: Preparado a través del Método LXV emplo 101 Se obtuvo el Ejemplo 101 con un rendimiento del 23% en la forma de una sal de monoclorhidrato. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d (ppm) 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.62-7.50 (m, 6H), 5.54 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.56-3.41 (m, 2H), 3.38-3.26 (m, 2H), 2.27-2.10 (m, 2H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.69 (tt, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 1.45 (qt, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C28H33 6O3: 501.3 (M + H*); Encontrado: 503.1 (M + H + ).
Compuesto EA: Preparado a través del Método I EA Se elabora el Compuesto EA utilizando THF a una temperatura de 23°C con un tiempo de reacción de 2 horas. La reacción se extinguió con agua y se cromatografió sobre una columna de sílice ISCO (Eluente: 0 ? 40%B A=DCM B = MeOH/DCM 1:4). Se obtuvo el producto EA en la forma de una base libre. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 7.74-7.73- (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 1H), 3.81-3.55 (m, 2H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.59-2.56 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.82-1.73, (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 2H), 0.92-0.90 (d, J = 14.4 Hz, 6H). LCMS-EST: calculado para C14Hi9N2: 215.3 (M + H + ); Encontrado: 215.1 (M + H + ).
Compuesto EB: Preparado a través del Método III EB Se sintetizó el Compuesto EB en THF durante una estructura de tiempo de reacción de 100h. Se llevó el material crudo directamente sin purificación adicional, y se obtuvo < forma de una base libre. LCMS-ESI + : calculado para Ci H 219.3 (M + H + ); Encontrado: 219.2 (M + H + ).
Compuesto EC: Preparado a través del Método IV EC Se sintetizó el Compuesto EC durante una estructura de tiempo de reacción de 3 horas y se extinguió con agua. Después de la cromatografía sobre una columna de sílice ISCO (Eluente: 0 ? 40% B durante 15 minutos; A=DCM, B = MeOH/DCM 1:4), se obtuvo EC en la forma de una base libre. H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 7.26-7.12 (m, 4H), 4.12- 4.05 (m, 2H), 3.78-3.74 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.62 (s, amplio, 1H), 3.47-3.42 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.27-3.26 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.96-2.90 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.34-1.24 (m, 2H), 1.20-1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.94-0.90 (m, 6H). LC S-EST: calculado para C18H29N202: 305.4 (M + H + ); Encontrado: 305.2 (M + H + ).
Compuesto ED: Preparado a través del Método LXVI ED Se preparó el Compuesto ED utilizando una estructura de tiempo de reacción de 3.5 horas. El producto se cromatografió sobre una columna de sílice ISCO de 12 gramos (Eluente: 0 -? 30% B elevado en 5 minutos. A=DCM B= MeOH/DCM 1 :4). Se obtuvo ED en la forma de una base libre. 1H RMN (D SO-d6, 300 MHz): d (ppm) 7.97 (s, amplio, 2H), 7.26-7.09 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 4.10-4.06 (m, 6H), 3.76-3.71 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.44-3.39 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.87 (s, amplio, 1H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.70 (s, amplio, 1H), 1.6-1.51 (m, 2H), 1.37-1.14 (m, 7H), 0.90-0.84 (m, 9H). LCMS-ESI + : calculado para CzeHagNeOs: 514.6 (M + H + ); Encontrado: 515.3 (M + H + ).
Ejemplo 102: Preparado a través del Método XIV Ejemplo 102 Se sintetizó el Ejemplo 102 durante una estructura de tiempo de reacción de 2 horas. Se obtuvo el Ejemplo 102 en la forma de una base libre. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 11.06 (s, amplio, 1H), 10.60 (s, amplio, 1H), 10.29 (s, amplio, 1H), 7.76-7.71 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 4.31-4.17 (m, 4H), 4.07-4.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 1H), 2.28-2.00 (m, amplio, 3H), 1.71-1.53 (m, 4H), 1.36-1.16 (m, 7H), 1.13-1.04 (m, 2H), 0.85-0.80 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS-ESI + : calculado para 438.6 (M + H+); Encontrado: 439.3 (M + H + ).
Compuesto EE: Preparado a través del Método XXXVII EE 1H RMN (CDCI3, 300MHz) d (ppm) 7.48-7.45 (m, 2H), 7.21 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.62 (s, 2H), 3.67 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).
Compuesto EF: Preparado a través del Método XXXVIII H RMN (CD3OD, 300MHz) d (ppm) 7.14-7.03 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.57 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H). LCMS-ESI + : calculado para C15H23 2O2; 263.3 (M + H + ); Encontrado: 262.9 (M + H + ).
Compuesto EG: Preparado a través del Método XXXIX 1H RMN (CDCI3, 300MHz) d (ppm) 7.18-7.07 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 4.24-4.17 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.83 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.50 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS-ESI + : calculado para C9H29N2O4: 349.4 (M + H + ); Encontrado: 349.0 (M + H + ).
Compuesto EH: Preparado a través del Método LXVI 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d (ppm) 7.30-7.06 (m, 3H), 4.66 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.10-4.21 (m, 4H), 4.032 (s, 2H), 3.62-3.34 (m, 2H), 2.79-2.81 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.43-1.48 (m, 2H), 1.22-1.28 (m, 3H), 0.89-0.96 (m, 3H); LCMS-EST: calculado para C29H39 607: 559.6 (M + H + ); Encontrado: 559.0 (M + l-f ).
Ejemplo 103: Preparado a través del Método XL Ejemplo 103 Se elaboró el Ejemplo 103 de acuerdo con Método XL. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d (ppm) 7.26-7.22 (m, 3H), 4.86 (s, 2H), 4.43-4.36 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C2oH27 602: 383.4 (M + H + ); Encontrado: 383.1 (M + H + ).
Ejemplo 104: Preparado a través del Método XLI Ejemplo 104 Se elaboró el Ejemplo 104 de acuerdo con el XLI. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d (ppm) 7.32-7.24 (m, 3H), 4.58-4.56 (m, 2H), 4.38 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.26-4.24 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.21-3.10 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C22H31N602: 411.5 (M + H + ); Encontrado: 411.2 (M + H + ).
Ejemplo 105: Preparado a través del Método XLVIII Ejemplo 105 Se elaboró el Ejemplo 105 de acuerdo con el Método XLVIII. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d (ppm) 7.29-7.26 (m, 3H), 4.46-4.35 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.23-3.21 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.47-1.44 (m, 8H), 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS-ESI + : calculado para C^HasNeOz: 425.5 (M + H+); Encontrado: 425.2 (M + hf ).
Ejemplo 106: Preparado a través del Método XLVIII Ejemplo 106 Se elaboró el Ejemplo 106 de acuerdo con el Método XLVIII. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d (ppm) 7.30-7.26 (m, 3H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.41-4.37 (m, 3H), 4.04-4.02 (m, 2H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.43-3.41 (m, 1H), 3.34-3.20 (m, 4H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 2H), 1.24-1.20 (m, 1H), 0.99-0.94 (m, 3H), 0.82 (t, J = 6 Hz, 2H), 0.45 (m, 2H). LCMS-ESI + : calculado para C24H33 6O2: 437.2 (M + H + ); Encontrado: 437.1 (M + H + ).
Esquema 90 Método XLIX: Compuesto FB. Se disolvió 2-(piperidin-4-il)-etanol, (520 mg, 4 mmoles) en DMF anhidro (8 ml_) y a esto se le agregó K2C03 y la mezcla se agitó bajo N2 en un baño de hielo. A esto se le agregó cloroformato de bencilo (623 µ?_, 4.4 mmoles) en forma de gotas. La reacción se dejó templar a temperatura ambiente y posteriormente se agitó durante 90 minutos adicionales. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03(acuoso saturado) (2X) seguido de NaCI(acuso saturado). El extracto orgánico se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía de gel de sílice (20-80% EtOAc en hexanos) para proporcionar el Compuesto FB (0.99 g, 3.76 mmoles). 1H R N (CDCI3, 300 Hz): d (ppm) 7.36 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.18 (bs, 2H). 3.72 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.73-1.52 (m, 5H), 1.27-1.18 (m, 3H).
Esquema 91 Método XLX: Compuesto FC. El Compuesto FB (989 mg, 3.76 mmoles) se disolvió en D SO anhidro (12 mL) y se agitó bajo N2 a una temperatura de 5°C. Se agregó trietilamina (1.3 mL, 9.4 mmoles) seguido de un complejo de piridina de trióxido de azufre (1.5 g, 9.4 mmoles). La reacción se agitó a una temperatura de 0 a 5°C durante 90 minutos. Se agregó hielo y EtOAc a la reacción seguido de agitación durante varios minutos. La capa orgánica se recolectó y lavó con NaHC03(acuoso saturado) (2X) seguido de NaCI(acuoso saturado). El extracto orgánico se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se disolvió en acetonitrilo anhidro (10 mL) y NMP (3 mL). A esto se le agregó sal hidroclórica de éster metílico de glicina (708 mg, 5.64 mmoles) seguido de agitación durante 15 minutos. Se agregó NaBH(OAc)3(1.59 g, 7.52 mmoles) y la reacción se agitó durante 16 horas. Posteriormente se agregó MeOH y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03(acuoso saturado) (2X) seguido de NaCI(acuoso saturado). El extracto orgánico se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía de gel de sílice (1 a 10% eOH en CH2CI2) para proporcionar Compuesto FC (142 mg, 0.43 mmoles).
Esquema 92 Método XLXI: Compuesto FD. Se disolvió 4,6-dicloro-5-nitro-2-metiltiopirimidina (124 mg, 0.468 mmoles) en THF anhidro (5 mL) y se agitó bajo N2(g) en un baño de hielo. Se agregó en forma de gotas durante 2 a 3 minutos una solución de 7 N NH3 en MeOH (73 µ?, 0.51 mmoles) en THF (500 µ?_). La reacción se agitó durante 60 minutos. Se agregó 7 N NH3 adicional en una solución MeOH (73 µ?, 0.51 mmoles) y la mezcla se agitó durante 60 minutos adicionales. Se agregó a la reacción una solución de FC (142 mg, 0.42 mmoles) en THF anhidro (0.5 mL). Se agregó DIPEA (89 µ?, 0.51 mmoles). La mezcla de reacción se agitó posteriormente durante 16 horas a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, y se lavó con una solución de NaHC03(acuoso saturado) (2X) seguido de NaCI(acuoso saturado). El extracto orgánico se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó con cromatografía de gel de sílice (20 a 50% EtOAc en hexanos) para proporcionar Compuesto FD (150 mg, 0.29 mmoles). 1H RMN: (CDCI3, 300 MHz): d (ppm) 7.36 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.12 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.67 (m, 4H), 1.45 (m, 1H), 1.20 (m, 2H). LC S-ESI + : calculado para C23H31N606S: 519.2 ( + H*); Encontrado: 519.0 (M + H + ).
Esquema 93 Método XLXII: Compuesto FE. Se disolvió el Compuesto FD (150 mg, 0.29 mmoles) en acetonitrilo anhidro (10 mL) y se agitó bajo N2(g) en un baño de hielo. Se agregó una solución acuosa de ácido peracético al 32% (244 µ?_, 1.16 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se agregó una solución de Na2S203(acuoso saturado) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La mezcla se extractó con EtOAc. El extracto orgánico se lavó posteriormente con una solución de NaHC03(acuoso) seguido de NaCI(acuoso saturado), se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se agregó a n-BuOH (5 mL) y TFA (90 pL, 1.16 mmoles) y posteriormente se agitó a una temperatura de 100CC durante 2 a 3 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se disolvió en EtOAc y se lavó con una solución de NaHC03(acuoso saturado) (2X) seguido de NaCI(acuoso saturado). El extracto orgánico se secó sobre anhidro Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó con cromatografía de gel de sílice (20 a 50% EtOAc en hexanos) para proporcionar el Compuesto FE (108 mg, 0.20 mmoles). H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 7.36 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.22-4.10 (m, 6H), 3.76 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 1.71 (m, 6H), 1.45 (m, 3H), 1.20 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2Hz, 3H). LCMS-ESI*: calculado para C26H37N6O7: 545.3 (M + H + ); Encontrado: 545.1 (M+H + ).
Esquema 94 Método XLXIII: Ejemplo 107. El Compuesto FE (108 mg, 0.20 mmoles) se disolvió en THF (4 mL) y MeOH (15 mL). A esto se le agregó Pd/C al 10% y la reacción se agitó bajo una atmósfera de H2(g) durante 16 horas. La reacción se filtró a través de celita. La concentración bajo presión reducida proporcionó el Ejemplo 107 (60 mg, 0.17 mmoles). H RMN: (CDCI3. 300 Hz): d (ppm) 5.15 (s, 2H), 3.97 (t, J = 6.9Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 1.65-1.05 (m, 13H), 0.95 (t, J = 7.2Hz, 3H). LCMS-ESf: calculado para C17H29N602: 349.2 (M + H + ); Encontrado: 349.1 (M + H + ).
Esquema 95: Ejemplo 108 Método XLXIV: Ejemplo 108: Se disolvió el Ejemplo 107 (20 mg, 0.057 mmoles) en DMF anhidro (0.5 mL). A esto se le agregó diisopropiletilamina, DIPEA, (15 pL, 0.086 mmoles) y bromuro de bencilo (8 pL, 0.068 mmoles). La reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se purificó directamente con una columna C18 Prep HPLC Phenomenex Gemini 5u y se eluyó con un gradiente lineal de acetonitrilo de 5 al 100% que contiene 0.1% TFA para proporcionar Ejemplo 108 (11.2 mg, 0.025 mmoles). H RMN: (CD3OD, 300 MHz): d (ppm) 7.50 (s, 5H), 4.42 (t, J = 6.3Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.80-1.46 (m, 9H), 0.98 (t, J = 7.2Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C24H35N602: 439.3 (M + H + ); Encontrado: 439.2 (M + H+).
Esquema 96: Método XLXV: Compuesto FG: Comenzando con (2-metilpiridina-5-il)-metanol (5.07 g) en CH2CI2 (50.0 mL), se agregaron 4 equivalentes de SOCI2 (12.0 mL) a una temperatura de 23eC. La mezcla se dejó agitar durante la noche y posteriormente se concentró in vacuo, para proporcionar el Compuesto FG en la forma de una sal de monoclorhidrato, la cual se utilizó sin purificación. 1H RMN: (DMSO-d6, 300 MHz): d 8.84 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.1 (s, 3H).
Esquema 97 Método XLXVI: Compuesto FH. Se hizo pasta clorhidrato de glicinato de etilo (113 mg) en DMF (3.0 mL) con K2C03 (270 mg) y el cloruro de piridinilo crudo (FG)(110 mg). La mezcla se calentó a una temperatura de 40°C y se dejó agitar durante la noche. La reacción se extinguió mediante la adición de agua y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con una solución al 5% de LiCI (3 x 5 mi) para eliminar DMF, seguido de un lavado de salmuera, y los extractos orgánicos se secaron con sulfato de sodio y se concentraron in vacuo. La cromatografía sobre sílice utilizando CH2CI2 y 20% MeOH/CH2CI2 como el eluente, dio surgimiento al producto de aminoéster de piridilo deseado (55 mg). 1H RMN: (DMSO-d6, 300 MHz): d 8.42 (s, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.73 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para CnH17N202: 208.26 (M + H + ); Encontrado: 208.9 (M + H + ).
Esquema 98 Método XLXVII: Compuesto FJ. Se disolvió 4,6-dicloro-5-nitro-2-metilmercaptopurina (1.0715 g, 4.502 mmoles) en 25 mL THF y se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregó NH3/MeOH (3.5 Equiv) y la mezcla se dejó agitar en frió durante 1 hora. Posteriormente se agregó en forma de gotas aminoéster (1.22 g, 4.37 mmoles) en la forma de una solución en 10 mL THF durante 10 a 15 minutos, y la mezcla resultante se dejó templar a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se extinguió con la adición de agua, se diluyó con EtOAc y el pH se ajustó a = 8 utilizando K2C03 sólido. La mezcla se lavó con agua, se lavó con salmuera, posteriormente se secó con sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El producto crudo se cromatografió posteriormente sobre sílice con un gradiente de CH2CI2 y MeOH/CH2CI2 al 20% sobre 10 a 15 volúmenes de columna. Algunas veces se obtuvieron (1.02 g) mezclas de productos de 6-cloropirimidina y 6-aminopirimidina y se trataron en secuencias con NH3 en exceso en eOH en THF durante 45 minutos a temperatura ambiente y se volvieron a cromatografiar como se indicó anteriormente para proporcionar el producto de 6-aminopirimidina puro (716 mg). LCMS-ESI + : calculado para C16H2iN604S: 392.43 (M + H + ); Encontrado: 393.0 (M + H + ).
Esquema 99: Método XLXVIII: Compuesto FK. A una solución de una suspensión del sulfuro FJ (3.68 g, 8.00 mmoles) en EtOH (40 ml_) a una temperatura de 0°C se le agregó dihidrato de tungstato de sodio (792 mg, 2.40 mmoles), ácido acético (4.6 ml_, 80 mmoles), y peróxido de hidrógeno (3.4 mL, ~40 mmoles, 35% p/p en H20) en secuencias. Después de 3 horas, se agregó ácido acético adicional (4.6 mL) y peróxido de hidrógeno (3.4 mL). La reacción se mantuvo a una temperatura de 0°C durante 16 horas. Se agregó cuidadosamente una solución saturada de Na2S03 (50 mL) mientras se mantuvo a una temperatura de 0°C seguido de CH2CI2 (75 mL). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extractó con CH2CI2 (4 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo vacío para proporcionar FK, el cual se utilizó sin purificación adicional. LC S-EST: calculado para sulfóxido Ci6H2oN605S: 408.43 (M + H + ); Encontrado: 409.0 (M + H + ). LCMS-EST: calculado para sulfona Ci6H21N606S: 424.43 (M + H + ); Encontrado: 425.1 (M + H+).
Esquema 100: Método XLXIX: Compuesto FL. A una solución de sulfona FK (1.0 g, 2.0 mmoles) en 2-pentanol racémico (10 mL) se le agregó TFA (470 L, 6.1 mmoles). La reacción se agitó a una temperatura de 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución saturada de NaHC03 (20 mL) y CH2CI2 (30 mL). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extractó con CH2CI2 (30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo vacío. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía de gel de sílice (1 g substrato/10 g Si02) (2 a 15% MeOH/CH2CI2). LCMS-EST: calculado para C2oH29N605: 432.47 (M + H+); Encontrado: 433.1 (M + H + ).
Esquema 101: Método XLXX: Ejemplo 109. A una solución del compuesto nitro (730 mg, 1.5 mmoles) en MeOH (10 mL) se le agregó Níquel Raney (~200 pL, pasta en H20). El envase de reacción se enjuagó con H2 y posteriormente se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 1.5 horas. La mezcla se filtró a través de celita con CH2CI2 y MeOH (1:1). El filtrado se concentró bajo vacío y se dejó durante la noche en un liofilizador. El producto crudo se obtuvo en la forma de una base libre. 1H RMN (DMSO-d6, 300 Hz): d 9.66 (s, amplio, 0.78H), 8.40 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.18 (s, amplio, 1.5H), 5.60-5.56 (m, amplio, 0.78H), 4.96-4.85 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.53-1.04 (m, 7H), 0.83 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C18H25N602: 356.42 (M + H + ); Encontrado: 356.9 (M + H + ).
Esquema 102: Preparado a través del Método XLXV: 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): d 8.84 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H). LCMS-EST: calculado para C7H6CIF3N 195.57 (M + H + ); Encontrado: durante 35CI 195.9 ( + H + ) y 37CI 197.9 (M + H + ).
Esquema 103: Preparado a través del Método XLXVI: 19F RMN (DMSO-d6, 282 MHz): d -66.69. 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 8.69 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.08 (d, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.82 (bs, 1H), 1.15-1.19 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para CnH13F3N202 262.23 (M + H + ); encontrado: 262.9 (M + H + ).
Esquema 104: Método XLXXI: Compuesto FM. Se disolvió el Compuesto FT (6.5 mg, 0.025 mmoles) en THF (1 mL) y a esto se le agregó BM (9.6 mg, 0.025 mmoles). Posteriormente se agregó trietilamina (10 µ?_, 0.075 mmoles) y la mezcla se agitó durante 12 horas. La mezcla se agregó a EtOAc y se lavó con una solución de NaHC03(acuoso saturado) seguido de NaCI(acuoso saturado). El extracto orgánico se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida. Posteriormente el producto se purificó con una columna C18 Phenomenex Gemini 5u y se eluyó con un gradiente lineal de Acetonitrilo del 25 al 100% que contiene 0.1% TFA. LCMS-ESI + : calculado para C19H24F3NB05: 472.42 (M + H+); Encontrado: 473.1 (M + H+).
Compuesto FAB; Preparado a través del Método XLXXI Se elaboró el Compuesto FAB a partir de éster etílico de glicina N-[3-(ter-butoxilcarbonilamino)propi] comercial de acuerdo con el Método XLXXI. A una solución agitada de tosilato (BM)(648.6 mg) en 30 mL de THF se le agregó éster etílico de glicina N-[3-(ter-butoxilcarbonilamino)propil] (475 mg), y la solución resultante se volvió amarilla en segundos. Se agregó Et3N (500 pL) y la mezcla se dejó en agitación durante la noche a una temperatura de 23°C. Después de extinguir con agua, la mezcla se diluyó 100% con EtOAc y se dividió con solución de salmuera saturada. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. Después de cromatografía sobre gel de sílice (Eluente: DCM ? MeOH/DCM 1:4) se obtuvo FAB puro en la forma de una base libre (852 mg) con un rendimiento del 98%. 1H RMN (DMSO d6, 300 MHz): d (ppm): 7.98 (s, amplio, 2H); 6.79 (m, amplio, 1H); 4.18-4.06 (m, 6H); 3.29 (m, 2H); 2.93-2.85 (m, 2H); 1.79-1.70 (m, 2H); 1.66-1.57 (m, 2H); 1.42-1.32 (m, 11H); 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C20H35N6O7: 471.52 (M + H + ); Encontrado: 471.1 (? + ?-G).
Esquema 105: Método XLXXII: Compuesto FO. Se disolvió el substrato FAB (400 mg) en DCM (25 mL) y se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregó TFA (2 mL). Después de 1 hora a una temperatura de 0°C, el progreso de las reacciones se observó como lento; se agregó más TFA (1 mL) y la mezcla continuó en agitación en un baño frío sin haberse agregado hielo adicional. A las 2 horas, la temperatura se observó de 6.8°C y la mezcla se observó con una proporción de 60:40 (producto: material de partida). Se eliminó el baño frío y la mezcla se dejó templar gradualmente a una temperatura de 23°C. Después de ~ 7.5 horas, la reacción había progresado hasta el 95% de su totalidad de acuerdo con HPLC. Se agregó agua y la mezcla se dejó agitar a una temperatura de 23°C durante la noche. La mezcla se neutralizó a un pH de 8 con NaHC03 saturado y se extractó con EtOAc. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró hasta obtener un jarabe. No se purificó el material crudo. LCMS-ESI + : calculado para C15H27 605: 371.4 (M + H + ); Encontrado: 371.1 (M + H + ).
Esquema 106: Método XLXXIII: Compuesto FP. Se disolvió el Compuesto FO (forma de base libre)(200 mg) en EtOH y se trató con benzaldehído (65 pL), DIPEA (100 pL), y 1 gota de HOAc de modo que la mezcla tuviera un pH de aproximadamente 5.8. Después de unos cuantos minutos de agitación, se agregó NaHB(OAc)3 (344 mg, 3 equivalentes a base de FO puro) y la mezcla se agitó a una temperatura de 23°C durante la noche. Después de la dilución con un volumen de EtOAc relativo a EtOH utilizado previamente, la mezcla se lavó con agua, seguido de salmuera saturada. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía instantánea produjo en forma consistente mezclas de material de partida no reactivado, el producto deseado y un producto de aminación reductiva doble. Por lo tanto, fueron necesarias múltiples corridas de cromatografía de columna de gravedad sobre gel de sílice utilizando MeOH al 5% en DCM, para obtener pequeñas cantidades del producto deseado purificado FP en la forma de una base libre (77.1 mg). LCMS-EST: calculado para C22H32 6O5: 461.53 (M + H + ); Encontrado: 461.2 (M + H + ).
Esquema 107: Método XLXXIV; Compuesto FQ. A una solución agitada de amina de bencilo FP (47 mg) en DMF (3 mL) se le agregó ácido 2-(4-metilpiperazin-1 -il)acético (21 mg) seguido de HATU (51.3 mg). La mezcla se agitó durante unos cuantos minutos. Posteriormente se agregó DIPEA (100 µ?) y la mezcla resultante se dejó en agitación a una temperatura de 23°C. Después de 45 minutos, el material de partida se observó consumido de acuerdo con el análisis HPLC, y la reacción se extinguió con agua y se diluyó con EtOAc (30 mL). La mezcla se lavó con 5% de p/v de LiCI acuoso (3 x 20 mL), posteriormente se lavó con salmuera saturada. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se filtró. Después de concentrarse in vacuo, el producto crudo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice ISCO (Eluente: 0 ? 20% B elevación en 20 minutos: A = DCM y solvente B = MeOH/DCM 1:4) para dar surgimiento al producto deseado FQ (60 mg) en la forma de una base libre. H RMN (MeOH-d4, 300 MHz): d (ppm) 7.36-7.23 (m, 5H); 4.71-4.36 (m, 2H); 4.28-4.10 (m, 6H); 4.01 (s, 1H); 3.50-3.47 (m, 2H); 3.38-3.17 (m, 4H); 2.59 (app. s, amplio, 8H); 2.43-2.36 (m, 3H); 2.10-1.78 (m, 2H); 1.69 (m, amplio, 2H), 1.48-1.38 (m, amplio, 2H), 1.31-1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.99-0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C29H45N806: 601.71 (M + hf); Encontrado: 602.3 (M + H + ).
Esquema 108: Ejemplo 110: Método XLXX: Se preparó el Ejemplo 110 de acuerdo con el Método XLXX. Se utilizó HPLC de preparación para aislar el Ejemplo 110 deseado en la forma de una base libre (Eluente: gradiente CH3CN/H2O). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 9.64-9.62 (d, amplio, J= 6.9 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, amplio, 1H), 7.36-7.15 (m, 5H); 6.12 (s, 2H), 4.67 (s, 1H); 4.51 (d, J = 49.8 Hz, 2H), 4.04-3.87 (m, 4H), 3.50-3.23 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.37-2.27, (d, amplio, J = 30.3 Hz, 8H), 2.13 (s, 3H); 1.85 (m, 2H); 1.75-1.50 (m, amplio, 4H), 1.36-1.14 (m, 2H), 0.89-0.80 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C27H4i 803: 525.74 (M + H + ); Encontrado: 525.3 (M + H + ).
Esquema 109: Preparado a través del Método XLXIX La mezcla de sulfóxido/sulfona (FK) se avanzó con Método XLXIX utilizando para la instalación la cadena lateral (S)-(*)-2- pentanol. LCMS-EST: calculado para C^h^rNeOs: 418.45 (M + H + ); Encontrado: 419.1 (M + H + ).
Esquema 110: Ejemplo 111, Método XLXX Ejemplo 111 Se utilizó el Método XLXX para producir el producto final. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): d 9.67 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d J = 7.8 Hz, 1H), 6.22 (s, amplio, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C17H23N602: 342.4 (M + H + ); Encontrado: 343.2 (M + H + ).
Esquema 11 Método XLXXV: Ejemplo 112. Una solución del Ejemplo 111 (10.0 mg) en DMSO (2.9 mL) se trató con H20 (750 pL) seguido de Mn02 (85%, activado de Sigma Aldrich)(126 mg) a una temperatura de 23°C. Después de 5 horas, la reacción se filtró a través de un filtro de cartucho de filtro de Teflón de 0.45 mieras. El filtrado se cargó directamente sobre una columna de 5.5. gramos "dorada" Teledyne Isco y se emitió (Eluente: 0.05% de p/v de HCI/CH3CN acuoso 95:5 ? 0:100), proporcionando el Ejemplo 112 (4.7 mg, 41% rendimiento) como un sólido color blanco en la forma de monoclorhidrato. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d (ppm) 8.80 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.73 (tt, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 1.46 (qt, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS-EST: calculado para C17H21N603: 357.2 (M + H*); Encontrado: 357.2 (M + H + ).
Ejemplo 113: Preparado a través del Método XLXIV Se preparó el Ejemplo 113 de acuerdo con el Método XLXIV: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 4.45 (t, J = 6.3Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 1.82- 1.49 (m, 9H), 1.06 (m, 1H), 1.00 (t. J = 7.2Hz, 3H), 0.78 (m, 2H), 0.44 (m, 2H). LCMS-ESS + : calculado para C2iH35N602: 403.3 (M + H + ); Encontrado: 403.2 (M + H + ).
Esquema 112: Preparado a través del Método XLXIX Compuesto FU. La mezcla de sulfóxido/sulfona (FK) se avanzó con Método XLXIX utilizando tetrahidrofurfurol para instalar la cadena lateral de tetrahidrofurfurilo. LCMS-EST: calculado para C2oH27N606: 446.46 (M + H + ); Encontrado: 447.1 (M + H + ).
Esquema 113: Ejemplo 114, Método XLXX Ejemplo 114 El Método XLXX se utilizó para producir el producto final. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): d 9.63 (s, amplio, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.24-3.96 (m, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.93-1.72 (m, 3H), 1.62-1.48 (m, 1H). LCMS-EST: calculado para C18H23N603: 370.41 (M + H+); Encontrado: 371.0 (M + H+).
Esquema 114: Preparado a través del Método XLXIX Se avanzó la mezcla de sulfóxido/sulfona (FK) con Método XLXIX utilizando tetrahidrofuran-3-metanol para instalar la cadena lateral de alcoxi LCMS-EST: calculado para C2oH27N606: 446.46 (M + H + ); Encontrado: 447.1 (M + H + ).
Esquema 115: Ejemplo 115, Método XLXX Se utilizó el Método XLXX para producir el producto final. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): d 9.69 (s, amplio, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19-7.22 (d J = 7.5, 1H), 6.25 (s, amplio, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.1-3.95 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.75-3.69 (m, 3H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.22 (s, amplio, 1H). LCMS-ESI*: calculado para CieHza eOa: 370.41 (M + l-T); Encontrado: 371.0 (M + H + ).
Esquema 116: Preparado a través del Método XLXIX Comenzando a partir de la mezcla de sulfona/sulfóxido (FK), se utilizó el Método XLXIX para instalar la cadena lateral de 2-pentoxi quirálica. LCMS-EST: calculado para C20H27 6O5: 432.47 (M + H + ); Encontrado: 433.2 (M + H + ).
Esquema 117: Ejemplo 116, Método XLXX Ejemplo 116 Se utilizó el Método XLXX para producir el producto final. 1H RMN (DMSO-d6l 300 MHz): d 9.66 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.18 (s, amplio, 2H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.58-1.07 (m, 7H), 0.84 (t, J = 7 Hz, 3H). Calculado para C2oH27 605: 356.42 (M + H + ); Encontrado: 357.1 (M + H + ).
Esquema 118: Ejemplo 117, Método XLXX Ejemplo 117 Se sintetizó el compuesto final utilizando el Método XLXX. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): d 9.70 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.01-7.98 (s, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.25 (s, amplio, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.00 (m, 5H), 1.54-1.51 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 4H), 0.84-0.86 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS-ES + : calculado para C17H2oF3N602: 396.37 (M + H + ); Encontrado: 397.1 (M + H + ). Compuesto FY: Preparado a través del Método XLXVIII Se preparó el Compuesto FY a partir de FT y se aisló en la forma de una base libre. 1H RMN (DMSO d6, 300 MHz): d (ppm) 8.71 (s, 1H), 8.53-8.41 (d, amplio, J = 38.1 Hz, 1H); 8.22 (s, amplio, 2H), 8.04-8.01 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.89-7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.15-4.08 (m, 2H); 2.27 (s, 3H), 1.19-1.15 (t, J = 7.0 Hz. 3H). LCMS-EST: calculado para Ci6H18F3N604S: 447.4 (M + H + ); Encontrado: 446.9 (M + H + ).
Compuesto FZ. Preparado a través del Método XLXVIII Se preparó el Compuesto FZ a partir de FY de acuerdo con el Método XLXVIII. MS-EST: calculado para C16H18F3N606S : 478.4 (M + H + ); Encontrado: 478.9 (M + H*).
Esquema 119: Compuesto FAA Preparado a través del Método XLXIX Se avanzó la mezcla de sulfóxido/sulfona (FZ) con el Método XLXIX utilizando tetrahidropiran-4-metanol para instalar la cadena lateral alcoxi del Compuesto FAA. LCMS- ESI + : calculado para C20H27N6O6: 446.46 (M + H+); Encontrado: 447.1 (M + H + ).
Esquema 120: Ejemplo 118, Método XLXX Ejemplo 118 Se utilizó el Método XLXX para producir el producto final. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): d 9.73 (s, amplio, 1H), 8.71 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 8.00-7.82 (m, 2H), 6.27 (s, 2H), 5.73 (s, amplio, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.58 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.27-3.16 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 3H), 1.26-1.08 (m, 2H). LCMS-ESI + : calculado para C19H22F3 603: 438.4 (M + H + ); Encontrado: 439.0 (M + hT).
Ejemplos Predictivos Como con los ejemplos aquí descritos, los compuestos que se encuentran a continuación pueden prepararse utilizando métodos sintéticos análogos: Esquema General Derivados de Pirimidinodiazepinona Ejemplos Predictivos Se pueden preparar los siguientes compuestos utilizando métodos sintéticos análogos: Ejemplos Biológicos Protocolo de Ensayo PBMC Los ensayos se llevaron a cabo para determinar la estimulación de citocina en 24 horas de Célula Mononuclear de Sangre Periférica (PMBC) humana utilizando los compuestos de la presente invención. Los ensayos se corrieron por duplicado con curvas de dilución de medio-registro de 8 puntos. Los compuestos de la presente invención se diluyeron a partir de una solución 10 mM DMSO. Se ensayaron los sobrenadantes celulares directamente para IFNa y una dilución 1:10 para TNFa. Los ensayos se llevaron a cabo en un modo similar tal como se describe en la Publicación de Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 4559, (2006). Específicamente, se descongelaron PBMCs crioconservadas y se sembraron placas de 96 depósitos con 750,000 células/depósito en un medio celular de 190 pL/depósito. Las PBMCs se incubaron posteriormente durante 1 hora a una temperatura de 37°C en C02 al 5%. Posteriormente, los compuestos de la presente invención se agregaron en 10 µ? de medio celular en una trituración de dilución de medio-registro de 8 puntos. Las placas se incubaron a una temperatura de 37°C y C02 al 5% durante 24 horas, y posteriormente se giraron en 1200 rpm durante 10 minutos, seguido de recolección del sobrenadante y almacenamiento del mismo a una temperatura de -80°C. Se ensayó la secreción de citocina con equipos Luminex y Upstate multi-plex, utilizando un instrumento de análisis Luminex. El valor IFN-a MEC de un compuesto fue la concentración más baja en donde el compuesto estimuló la producción IFN-a al menos tres veces con respecto al antecedente, tal como se determina utilizando el método de ensayo anterior.
Los compuestos de la presente invención tienen valores IFN-a MEC (µ?) dentro del rango de > 0.03 µ? ó = 0.03 µ?. En una modalidad, los compuestos de la presente invención tienen valores IFN MEC de <_ 0.01 µ?. La tabla 1 muestra valores IFN MEC para los compuestos descritos en los Ejemplos 1 a 118 de la presente solicitud. 5 10 20 25 Las respuestas farmacológicas específicas observadas, pueden variar de acuerdo y dependiendo del compuesto activo particular seleccionado, o si están presentes transportadores farmacéuticos, así como el tipo de formulación y modo de administración empleado, y dichas variaciones o diferencias esperadas en los resultados, están contempladas de acuerdo con la práctica de la presente invención.
Supresión de replicones HCV mediante exudados de leucocitos primarios tratados con estos compuestos, se puede medir a través del procedimiento de Thomas, y asociados, (Antimicrob. Agents Chemoter. 2007, 51 , 2969-2978), el cual está incorporado a la presente invención como referencia. Como alternativa, la efectividad de estos compuestos para la supresión de replicones HCV en la presencia de PBMCs y pDCs, se puede determinar a través del procedimiento de Goldchild, y asociados (J. Biomol. Screen. 2009, 14, 723-730), el cual está incorporado a la presente invención como referencia.
Los compuestos de la fórmula la, II o lia también pueden probarse con respecto a su capacidad para inducir la expresión de citocinas inmunomoduladoras de monos Cinomolgo (Ejemplo B3), ratones (Ejemplo B4) y marmotas saludables (Ejemplo B5). Además, tal como se describe en el Ejemplo B6, los compuestos de la fórmula la, II, o lia también pueden probarse con respecto a su capacidad para originar la seroconversión contra el Virus de Hepatitis de marmota (WHV) en marmotas del Este (Marmota monax) infectados en forma crónica, el cual es un sistema reconocido en la técnica para infección HBV en seres humanos (ver por ejemplo la Publicación de Tennant, B. C. Modelos animales de infección de virus de hepatitis B, Clin. Liver Dis. 3:241-266 (1999); Menne, S., y P. J. Cote, La marmota como un modelo animal para patogénesis y terapia de infección de virus de hepatitis B crónica, World J. Gastroenterol . 13:104-124 (2007); y Korba BE, y asociados, Tratamiento de infección WHV crónica en marmotas del Este (M. monax) con análogos de nucleósido es predictivo de terapia para infección de virus de hepatitis B crónico en hombres, Hepatology, 31: 1165-1175 (2000)).
Ejemplo B3: Interferón Alfa mediante Compuestos en Monos Cinomolgo Se administró en forma oral o iv un compuesto de la fórmula II a monos cinomolgo (3 o más animales por grupo de dosis) y se recolectó el suero a las 4 horas y 8 horas después de la dosificación. Las muestras de suero fueron analizadas para niveles de interferón-alfa mediante ELISA. Antes de la dosificación, los niveles de interferón-alfa en suero está normalmente cerca debajo del nivel de detección en cada animal. El límite de cuantificación (LOQ) para IFN-a basado en el estándar IFN-a de mono cinomolgo es de aproximadamente 625 pg/mL.
Además, se pueden administrar múltiples dosis del compuesto a mono Cinomolgo, y se midieron las concentraciones del interferón alfa.
Ejemplo B4: Inducción de Citocinas mediante Compuestos en Ratones Se puede dosificar un compuesto de la fórmula II una o más veces al día durante 14 días, normalmente mediante gavaje oral, en 0.5 mg/kg o 2.5 mg/kg, en ratones CD-1. Las muestras de suero de ratón se recolectan el día 1 y día 14, y los niveles de citocina en suero se determinan utilizando el siguiente método. Las muestras se descongelaron en hielo y se diluyeron 2 veces en diluyente de ensayo. El ensayo para interferón-a se realiza mediante ELISA (VeriKine™ Interferón Alfa de Ratón (Mu-IFN-a) equipo ELISA, Número de Producto: 42100-1, PBL Biomedical Laboratories, Nueva Brunswick, Nueva Jersey) y las otras citocinas de suero se ensayaron con equipos de cuentas Luminex y Millipiex. Los niveles de citocina se determinan utilizando una curva de parámetro de cinco puntos no lineal para la interpolación de datos utilizando la adaptación = (A+((B-A)/(1+(((B-E)/(E-A))"((x/C)AD))))).
Ejemplo B5: Inducción de Citocinas mediante Compuestos en Woodchucks Saludables Se puede administrar un compuesto de la fórmula II en forma oral a marmotas negativos-WHV adultos en una o más diferentes dosis. Tres marmotas machos reciben un compuesto de la fórmula II en aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 0.05 mg/kg, y otros tres marmotas macho en dosis mayores. Se recolectaron muestras de sangre completa (4 mis) de cada marmotas antes de la dosificación en T0, y posteriormente a las 4, 8, 12 y 24 horas posterior a la dosis utilizando tubos de recolección que contienen EDTA.
La inducción de una respuesta inmune en marmotas seguido de la administración de un compuesto, se determina midiendo la expresión mARN de citocinas y los genes inducibles con interferon en muestras de sangre completa recolectadas en diferentes puntos de tiempo. Se aisló ARN total utilizando el Mini Equipo QlAamp ARN Blood (Qiagen) de acuerdo con las especificaciones del fabricante. Se eluyó ARN en 40 µ? de agua libre de nucleasa y se almacenó a una temperatura de -70°C. La concentración de ARN se determinó en forma espectrofotométrica en OD 260 nm. Se trataron dos pg de ARN con DNasa I (Invitrogen) y se transcribieron en forma inversa a cADN con Transcriptasa Inversa MultiScribe (Applied Biosystems) utilizando hexámeros aleatorios. Se amplificaron triplicados de 2 µ? de cADN mediante PCR de tiempo real en un Instrumento de Detección de Secuencia ABI PRIS 7000 (Applied Biosystems) utilizando SYBR GREEN Master ix (Applied Biosystems) en cebadores específicos de marmotas. Los genes objetivo amplificados incluyen IFN-a, IFN-?, TNF-a, IL-2, IL-6, IL-10 IL-12, 2'5'-OAS, IDO y MxA. Se utilizó la expresión de mRNA de ß-actina de marmota para normalizar la expresión de gen objetivo. Los niveles de transcripción de citocinas de marmota y genes inducibles con interferon son representados por la fórmula 2ACt, en donde ACt indica la diferencia en el ciclo de valor de umbral entre ß-actina y la expresión de gen objetivo. Los resultados pueden ser representados en forma adicional como un cambio de doblez a partir del nivel de transcripción en T0.
Ejemplo B6: Seroconversion en marmotas Infectados Crónicamente con Virus de Hepatitis de marmotas (WHV) Se administra un compuesto de la fórmula II o placebo en forma oral a cinco marmotas por grupo que son transportadores crónicos de virus de hepatitis de marmotas (WHV). El compuesto se puede administrar en una dosis de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 0.5 mg/kg/día durante 28 días. Las muestras de sangre se recolectan antes de la dosificación y múltiples veces durante y después del período de dosificación de 28 días. La actividad antiviral de los compuestos se evalúa comparando el ADN WHV en suero de transportadores de WHV tratados con marmotas transportadoras de WHV de control que reciben vehículo. Se evalúa la capacidad del compuesto para originar la seroconversion en animales infectados crónicamente, comparando los niveles de anticuerpo en suero contra el antígeno de superficie de virus de hepatitis de marmota (anti-WHsAg) en animales infectados con los niveles de anticuerpo anti-WHsAg en animales tratados con placebo.
Las marmotas utilizadas en este estudio son transportadas a hembras negativo-WHV y criadas en instalaciones de animales de laboratorio controladas en forma ambiental. Las marmotas son inoculadas a los 3 días de edad con 5 millones de dosis infecciosas de marmota de un inoculo de WHV estandarizado (cWHV7P1 o WHV7P2). Las marmotas seleccionadas para utilizarse desarrollan antigenemia de suero de antígeno de superficie WHV (WHsAg) y se vuelven transportadores crónicos de WHV. El estado de transportador crónico de estas marmotas, es confirmado antes del inicio del tratamiento de fármacos.
Se miden las concentraciones de ADN WHV en suero antes de tratamiento, durante el tratamiento y durante el período de seguimiento post-tratamiento en intervalos frecuentes. La viremia WHV en muestras de suero es evaluada a través de hibridación de manchado de punto utilizando tres volúmenes de réplica (10 µ?) de suero no diluido (sensibilidad de 1.0 x 107 equivalentes de genoma WHV por mi [WHVge/ml]) en comparación con una serie de dilución estándar de plásmido de ADN recombinante (pWHV8).
Los niveles de antígeno de superficie de Virus de Hepatitis de marmota (WHsAg) y los anticuerpos para WHsAg (anti-WHs), son determinados antes del tratamiento, durante el tratamiento y durante el período de seguimiento post-tratamiento de intervalos frecuentes, utilizando inmunoensayos de enzima específicos de WHV.
La actividad antiviral de un compuesto de la fórmula II es evaluada comparando el ADN de WHV en suero y los ácidos nucleicos de WHV hepático de marmotas transportadoras de WHV tratadas con marmotas transportadoras de WHV de control que reciben el vehículo.
Se evalúo la actividad estimuladora inmune de un compuesto requerida para originar la seroconversión comparando los niveles de suero de WHsAg y anticuerpos para WHsAg (anti-WHsAg).
Aunque las modalidades específicas de la presente invención se ilustran en la presente invención y describen con detalle, la presente invención no se limita a las mismas. Las descripciones detalladas anteriores se proporcionan como un ejemplo de la presente invención y no deberán construirse como que constituyen alguna limitación de la presente invención. Las modificaciones serán obvias para los expertos en la técnica, y todas las modificaciones que no se aparten del espíritu de la presente invención, están proyectadas para quedar incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (36)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula II: Fórmula II o tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: Y-Z es -CR4R5-, -CR R5-CR4R5-, -C(0)CR4R5-, CR R5C(0)-, -NR8C(0)-, -C(0)NR8-, -CR4R5S(0)2-, o -CR5 = CR5-; L1 es -NR8-, -O-, -S-, -N(R8)C(0)-, -S(0)2-, -S(O)-, -C(0)N(R8)-, -N(R8)S(0)2-, -S(0)2N(R8)- o un enlace covalente; R1 es alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, aiquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, o heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, a r i I a I q u i I o sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroal quilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo, o heteroarilheteroalquilo sustituido; X1 es alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno, alquinileno sustituido, carbociclileno, carbociclileno sustituido, heterociclileno, heterociclileno sustituido, -NR8-, -O-, -C(O)-, -S(O)-, S(0)2-, o un enlace; D es carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido en donde el carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido, es sustituido con uno o dos -L2-NR6R7; o D es un heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, en donde el heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido comprende uno a cuatro átomos de nitrógeno; cada L2 es independientemente alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, o un enlace covalente; cada R3 es independientemente halógeno, ciano, azido, nitro, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, amino, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, -CHO, -C(0)OR\ -S(0)R8, -S(0)2R8; -C(0)NR9R10, -N(R9)C(0)R8, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, ¡ 365 alquinilo, alquinilo sustituido, -S(0)2NR9R1°, -N(R9)S(0)2R8, - N(R9)S(0)2OR10, - OS(0)2NR9R1°; n es 0, 1, 2, 3, 40 5; R4 y R5 son cada uno independientemente H, alquilo, 5 alquilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, 10 heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclil heteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo, o heteroarilheteroalquilo sustituido, ciano, azido, OR8, -C(0)H, - 15 C(0)R8, -S(0)R8, -S(0)2R8, -C(0)OR8, o -C(0)NR9R10; o R4 y R5, tomado junto con el carbono al cual se adhieren ambos, forman un carbociclo, carbociclo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; o R4 y R5, cuando están en el mismo átomo de carbono, 20 tomados junto con el carbono la cual se adhieren son -C(O)- o - C(NR8)-; o dos R4 o dos R5 en átomos de carbono adyacentes, cuando se toman junto con los carbonos a los cuales se adhieren, forman un carbociclo de 3 a 6 miembros, carbociclo sustituido, 25 heterociclo o heterociclo sustituido; 6 y R7 son cada uno independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo , heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo, o heteroarilheteroalquilo sustituido, -C(0)H, -C(0)R8, -S(0)R8, -S(0)2R8, -C(0)OR8, o -C(0)NR9R10, S(0)2NR9R10; o R6 y R7, tomados junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un heterociclo sustituido o no sustituido, el cual puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, P, o S; o R7 tomados junto con L2, y el N al cual ambos se adhieren, forman un heterociclo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S, o P; R3 es H, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, aril heteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo, o heteroarilheteroalquilo sustituido; y R9 y R10 son cada uno independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo su tituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo, o heteroarilheteroalquilo sustituido; o R9 y R10, tomados junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un heterociclo sustituido o no sustituido; en donde cada alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, heteroalquilo sustituido, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, sustituido carbociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo sustituido, alquileno sustituido, heteroalquileno sustituido, alquenileno sustituido, alquinileno sustituido, carbociclileno sustituido, o heterociclileno sustituido es independientemente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -halógeno, -R, -O-, =0, -OR, -SR, -S , -NR2, -N( + )R3, =NR, -C(halógeno)3, -CR(halógeno)2, -CR2{halógeno), -CN, -OCN, -SCN, -N = C = 0, -NCS, -N08 -N02, =N2, -N3, -NRC( = 0)R, -NRC( = 0)OR, -NRC( = 0)NRR, -C( = 0)NRR, -C( = 0)OR, 0C( = O)NRR, -OC( = 0)OR, -C( = 0)R, -S( = 0)2OR, -S( = 0)2R, -OS( = 0)2OR, -S(0)2NR, -S( = 0)R, -NRS( = 0)2R, -NRS( = 0)2NRR, -NRS( = 0)2OR, -OP( = 0)(OR)2, -P( = 0)(OR)2, -P(0)(OR)(0)R, -C( = 0)R, -C( = S)R, -C( = 0)OR, -C( = S)OR, -C( = 0)SR, -C( = S)SR, -C(0)NRR, -C( = S)NRR, -C( = NR)NRR, y -NRC( = NR)NRR; en donde cada R es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, o heterociclilo.
2. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Y-Z es -CR4R5-.
3. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 ó 2 caracterizado porque Y-Z es -CH2- o -C(O)-.
4. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Y-Z es -CR4R5-CR4R5.
5. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque L1 es -NH- o -O-.
6. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque R1 es alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, carbociclilalquilo o carbociclilalquilo sustituido.
7. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, caracterizado porque X1 es ?t-?ß alquileno, d-C6 heteroalquileno o heteroalquileno sustituido Ci-C6.
8. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque X1
9. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8, caracterizado porque D es un carbociclilo de 3 a 12 miembros o un heterociclilo de 3 a 12 miembros en donde el carbociclilo o heterociclilo es sustituido con -L2-NR6R7.
10. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9, caracterizado porque D es fenilo o bifenilo.
11. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9 caracterizado porque D es piridinilo.
12. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, caracterizado porque L2 es alquileno o un enlace covalente.
13. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12, caracterizado porque L2 es -CH2-.
14. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, caracterizado porque R6 y R7 son independientemente H, alquilo, heteroalquilo, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se adhieren, forman un heterociclilo sustituido o no sustituido.
15. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14, caracterizado porque R6 y R7 tomado junto con el nitrógeno al cual se adhieren forman un anillo mono o bicíclico de 4 a 10 miembros, saturado, parcialmente saturado, o insaturado que contiene de 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S.
16. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8, caracterizado porque D es un heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, en donde el heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido comprende uno a cuatro átomos de nitrógeno.
17. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8 ó 16, caracterizado porque D es piridinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido o 1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo opcionalmente sustituido.
18. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 representado por la fórmula la: la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: L1 es -NH- o -O-; R1 es alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, carbociclilalquilo o carbociclilalquilo sustituido; cada uno de R4 y R5 es independientemente H o Ci-C6 alquilo o R4 y R5 tomado junto con el átomo al cual se adhieren es -C(O)-; X1 es Ci-C6 alquileno, Ci-CB heteroalquileno o heteroalquileno sustituido ?!-06; D es fenilo, bifenilo o piridinilo, en donde fenilo, bifenilo o piridinilo es sustituido con -L2-NR6R7; o D es piridinilo, piperidinilo, piperazinilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo; n es 0 ó 1 ; R3 es halógeno, ciano, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, haloalquilo, -C(0)OR8, -C(0)NR9R10 o -CHO; L2 es Ci-C6 alquileno o un enlace covalente; cada uno de R6 y R7 es independientemente H, alquilo, o heteroarilo; o R6 y R7 tomado junto con el nitrógeno al cual se adhieren forman un heterociclo de 4 a 6 miembros sustituido o no sustituido que comprende 0 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O o S.
19. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 representado por la fórmula lia: lia o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en I 373 donde: L1 es -NH- o -O-; R1 es alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, carbociclilalquilo o carbociclilalquilo sustituido; cada uno de R4 y R5 es independientemente H o C1-C6 alquilo o cualquiera de R4 y R5 en el mismo átomo de carbono cuando se toma junto con el carbono al cual se adhieren, es -C(O)-; X1 es ?,-?ß alquileno, heteroalquileno o heteroalquileno sustituido (- -?ß; D es fenilo, bifenilo o piridinilo, en donde el fenilo, bifenilo o piridinilo es sustituido con -L2-NR6R7; o D es piridinilo, piperidinilo, piperazinilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo; n es 0 ó 1 ; R3 es halógeno, ciano, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, haloalquilo, -C(0)OR8, -C(0)NR9R10 o -CHO; L2 es C -C6 alquileno o un enlace covalente; cada uno de R6 y R7 es independientemente H, alquilo, o heteroarilo; o R6 y R7 tomado junto con el nitrógeno al cual se adhieren forman un heterociclo de 4 a 6 miembros sustituido o no sustituido que comprende 0 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O o S.
20. El compuesto tal como se describe en cualesquiera i 374 de las reivindicaciones de la 1 a la 19, caracterizado porque L es -O-.
21. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en ?75 ?77 ??? 380 ?? 382 383 ?? ?? o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 21 y un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
23. La composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 22, caracterizada porque comprende además al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en interferonas, ribavirina y sus análogos, inhibidores de proteasa HCV NS3, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores de nucleósido o nucleótido de polimerasa HCV NS5B, inhibidores de no nucleósido de polimerasa HCV NS5B, inhibidores HCV NS5A, agonistas TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores HCV IRES, aumentadores farmacocinéticos, y otros fármacos para tratar HCV, o mezclas de los mismos.
24. Un método para tratar una infección viral originada por un virus seleccionado del grupo que consiste en virus de dengue, virus de fiebre de amarilla, virus de West Nile, virus de encefalitis Japonesa, virus de encefalitis transportado por garrapata, virus de Kunjin, virus de encefalitis de Murray Valley, virus de encefalitis de St. Louis, virus de fiebre hemorrágica Omsk, virus de diarrea viral de bovino, virus de Zika y virus de Hepatitis C, en donde el método comprende administrar a un mamífero que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 21.
25. El método tal como se describe en la reivindicación 24, caracterizado porque la infección viral es originada por el virus de Hepatitis C.
26. El método tal como se describe en la reivindicación 24 ó 25, caracterizado porque comprende administrar al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en ¡nterferonas, ribavirina o sus análogos, inhibidores de proteasa HCV NS3, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores de nucleósido o nucleótido de polimerasa HCV NS5B, inhibidores de no nucleósido de polimerasa HCV NS5B, inhibidores HCV NS5A, agonistas TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores HCV IRES, aumentadores farmacocinéticos, y otros fármacos para tratar HCV, o mezclas de los mismos.
27. El uso de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 21, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección de Flaviviridae viral.
28. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 21 , para utilizarse en el tratamiento una infección de Flaviviridae viral.
29. Un método para tratar infección viral de hepatitis B, en donde el método comprende administrar a un sujeto humano infectado con el virus de hepatitis B, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 21.
30. El método tal como se describe en la reivindicación 29, caracterizado porque comprende administrar un agente terapéutico adicional al ser humano.
31. El método tal como se describe en la reivindicación 30, caracterizado porque el agente terapéutico humano, se selecciona del grupo que consiste en lamivudina, adefovir, tenofovir, telbivudina, entecavir, interferón alfa-2b, interferón alfa-2a pegilado, interferón alfa 2a, interferón alfa N1 , prednisona, predinisolona, Thymalfasin®, agonistas de receptor de ácido retinoico, 4-metilumbelliferona, Alamifovir®, etacavir®, Albuferon®, citocinas y agonistas de TLRs.
32. El uso de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 21 , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infección viral de hepatitis B.
33. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 21 para utilizarse en el tratamiento de una infección viral de hepatitis B.
34. Un método para tratar melanoma, carcinoma de pulmón de célula no pequeña, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula renal, mieloma, rinitis alérgica, asma, COPD, colitis ulcerativa, fibrosis hepática, HBV, HCV, HPV, RSV, SARS, HIV, o influenza, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 21, a un mamífero que necesita del mismo.
35. El uso de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 20, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de melanoma, carcinoma de pulmón de célula no pequeña, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula renal, mieloma, rinitis alérgica, asma, COPD, colitis ulcerativa, fibrosis hepática, HBV, HCV, HPV, RSV, SARS, HIV o influenza.
36. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 21, para utilizarse en el tratamiento o prevención de melanoma, carcinoma de pulmón de célula no pequeña, carcinoma hepatocelular, carcinoma de I 391 célula basal, carcinoma de célula renal, mieloma, rinitis alérgica, asma, COPD, colitis ulcerativa, fibrosis hepática, HBV, HCV, HPV, RSV, SARS, HIV o influenza.
MX2011006152A 2008-12-09 2009-12-07 Moduladores de receptores tipo toll. MX2011006152A (es)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12106108P 2008-12-09 2008-12-09
US17040409P 2009-04-17 2009-04-17
US22438609P 2009-07-09 2009-07-09
US22737809P 2009-07-21 2009-07-21
US24263509P 2009-09-15 2009-09-15
PCT/US2009/067002 WO2010077613A1 (en) 2008-12-09 2009-12-07 Modulators of toll-like receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011006152A true MX2011006152A (es) 2011-07-28

Family

ID=41621203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011006152A MX2011006152A (es) 2008-12-09 2009-12-07 Moduladores de receptores tipo toll.

Country Status (33)

Country Link
US (8) US8367670B2 (es)
EP (3) EP2818469B1 (es)
JP (3) JP5600116B2 (es)
KR (2) KR101787309B1 (es)
CN (2) CN102272134B (es)
AP (1) AP2011005745A0 (es)
AR (1) AR074506A1 (es)
AU (1) AU2009333559B2 (es)
BR (1) BRPI0923305B1 (es)
CA (1) CA2745295C (es)
CL (1) CL2011001392A1 (es)
CO (1) CO6362010A2 (es)
CY (1) CY1115176T1 (es)
DK (1) DK2364314T3 (es)
EA (3) EA026557B1 (es)
EC (2) ECSP11011189A (es)
ES (2) ES2467108T3 (es)
HK (2) HK1161880A1 (es)
HR (1) HRP20140539T1 (es)
IL (2) IL213101A (es)
MX (1) MX2011006152A (es)
NZ (2) NZ612380A (es)
PE (1) PE20120106A1 (es)
PL (1) PL2364314T3 (es)
PT (2) PT2364314E (es)
RS (1) RS53347B (es)
SG (1) SG172060A1 (es)
SI (1) SI2364314T1 (es)
SM (1) SMT201400083B (es)
TW (5) TWI534136B (es)
UY (1) UY32306A (es)
WO (1) WO2010077613A1 (es)
ZA (1) ZA201104998B (es)

Families Citing this family (235)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102272134B (zh) 2008-12-09 2013-10-16 吉里德科学公司 Toll样受体调节剂
JP5988492B2 (ja) 2009-09-02 2016-09-07 ノバルティス アーゲー Ｔｌｒ活性モジュレーターを含む免疫原性組成物
PL2477987T3 (pl) * 2009-09-14 2018-06-29 Gilead Sciences, Inc. Modulatory receptorów toll-podobnych
EP2516441B1 (en) * 2009-12-23 2015-01-21 Elan Pharmaceuticals Inc. Pteridinones as inhibitors of polo-like kinase
EA201890869A3 (ru) 2010-06-03 2019-03-29 Фармасайкликс, Инк. Применение ингибиторов тирозинкиназы брутона (btk)
EP2719395A1 (en) 2010-09-01 2014-04-16 Novartis AG Adsorption of immunopotentiators to insoluble metal salts
CA2822037A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hcv
EP3208263A1 (en) * 2011-01-12 2017-08-23 VentiRx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
CA2828844C (en) 2011-03-02 2020-07-14 Novartis Ag Combination vaccines with lower doses of antigen and/or adjuvant
CA2832818A1 (en) * 2011-04-06 2012-10-11 The Trustees Of Princeton University Anti-viral combination therapy
FR2975600B1 (fr) * 2011-05-24 2013-07-05 Assist Publ Hopitaux De Paris Agents pour le traitement de tumeurs
US9540343B2 (en) 2011-07-06 2017-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
SG11201400210RA (en) 2011-09-01 2014-03-28 Novartis Ag Adjuvanted formulations of staphylococcus aureus antigens
NZ623396A (en) 2011-09-16 2016-07-29 Gilead Pharmasset Llc Methods for treating hcv
JP2015504881A (ja) 2011-12-20 2015-02-16 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 胃腸感染および障害を処置するための医薬組成物および方法
EP2822589A1 (en) 2012-03-07 2015-01-14 Novartis AG Adjuvanted formulations of rabies virus immunogens
CN104519910B (zh) 2012-03-07 2017-05-03 诺华股份有限公司 肺炎链球菌抗原的含佐剂制剂
WO2013132041A2 (en) 2012-03-08 2013-09-12 Novartis Ag Adjuvanted formulations of booster vaccines
CN103566377A (zh) 2012-07-18 2014-02-12 上海博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
WO2014018567A1 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Pharmacyclics, Inc. Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
MX2015002717A (es) 2012-09-06 2015-05-15 Novartis Ag Vacunas combinadas con meningococo del serogrupo b y toxoides de difteria/tetanos/tosferina.
CN102952084A (zh) * 2012-11-15 2013-03-06 大连九信生物化工科技有限公司 一种4，6－二氯－2－甲硫基－5－硝基嘧啶的合成方法
LT2950786T (lt) 2013-01-31 2020-03-10 Gilead Pharmasset Llc Dviejų antivirusinių junginių preparatų kompozicija
JP6411378B2 (ja) 2013-02-01 2018-10-24 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストを含む免疫学的組成物の皮内送達
CA2923075C (en) 2013-09-12 2022-07-26 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
CN114671954A (zh) 2014-01-10 2022-06-28 博笛生物科技有限公司 靶向her2阳性肿瘤的化合物和组合物
CN112546231A (zh) 2014-07-09 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN107074958A (zh) 2014-07-09 2017-08-18 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗‑pd‑l1组合
CN105440135A (zh) 2014-09-01 2016-03-30 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
JP6522732B2 (ja) * 2014-07-11 2019-05-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖを治療するためのトール様受容体の調節因子
CN112898308A (zh) 2014-08-15 2021-06-04 正大天晴药业集团股份有限公司 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物
JP2017526730A (ja) 2014-09-16 2017-09-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーターの固体形態
ES2706527T3 (es) * 2014-09-16 2019-03-29 Gilead Sciences Inc Métodos para preparar moduladores de receptores tipo Toll
MX2017006302A (es) * 2014-11-13 2018-02-16 Glaxosmithkline Biologicals Sa Derivados de adenina que son utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas u otras afecciones inflamatorias.
NZ733125A (en) 2014-12-24 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Isoquinoline compounds for the treatment of hiv
TW202237569A (zh) 2014-12-24 2022-10-01 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
CA2972014C (en) 2014-12-24 2019-09-24 Gilead Sciences, Inc. Fused pyrimidine compounds for the treatment of hiv
HUE056470T2 (hu) 2014-12-26 2022-02-28 Univ Emory Vírusellenes N4-Hidroxicitidin származékok
RS56787B1 (sr) 2015-03-04 2018-04-30 Gilead Sciences Inc Toll-like receptor koji modulira jedinjenja 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina
US10208045B2 (en) 2015-03-11 2019-02-19 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
WO2016177833A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Bionor Immuno As Dosage regimen for hiv vaccine
PL3294740T3 (pl) * 2015-05-08 2020-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Nowe sulfonoimidoilopurynony i pochodne do leczenia i profilaktyki infekcji wirusowych
MA42684A (fr) 2015-08-26 2018-07-04 Gilead Sciences Inc Modulateurs deutérés du récepteur toll
AU2016349080B2 (en) 2015-11-05 2019-03-14 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. 7-(thiazol-5-yl) pyrrolopyrimidine compound as TLR7 agonist
WO2017106328A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
EP3389652B1 (en) 2015-12-14 2022-09-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
TWI814056B (zh) 2015-12-15 2023-09-01 美商基利科學股份有限公司 人類免疫不全病毒中和抗體
AU2016370916A1 (en) 2015-12-17 2018-06-07 Gilead Sciences, Inc. Tank-binding kinase inhibitor compounds
PT3393468T (pt) 2015-12-22 2023-01-19 X4 Pharmaceuticals Inc Métodos para tratar imunodeficiências
CN115554406A (zh) 2016-01-07 2023-01-03 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN115252792A (zh) 2016-01-07 2022-11-01 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN107043378A (zh) 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种吡咯并[3,2-d]嘧啶类化合物的制备方法及其中间体
CN107043377A (zh) 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的三氟乙酸盐、晶型b及其制备方法、药物组合物和用途
CN107043380A (zh) 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途
CN107043379A (zh) 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的晶型a、其制备方法和医药用途
WO2017177230A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
CA3023154C (en) * 2016-05-06 2021-01-12 Shanghai De Novo Pharmatech Co., Ltd. Benzazepine derivative, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
BR112018073858A2 (pt) 2016-05-27 2019-02-26 Gilead Sciences, Inc. métodos para tratamento de infecções pelo vírus da hepatite b usando inibidores de ns5a, ns5b ou ns3
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
CA3027495A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
EP3808748A1 (en) 2016-06-21 2021-04-21 X4 Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperidines as cxcr4-inhibitors
CA3027500A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
CN108290893B (zh) * 2016-06-22 2021-01-05 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 二氢蝶啶酮类衍生物、其制备方法及其用途
AU2017286890B2 (en) * 2016-06-29 2021-09-09 Novira Therapeutics, Inc. Oxadiazepinone derivatives and their use in the treatment of hepatitis B infections
CN105943529B (zh) * 2016-06-29 2018-12-18 广州中医药大学 菊苣酸在制备防治登革热ⅱ型病毒感染的药物中的应用
WO2018005883A1 (en) * 2016-06-29 2018-01-04 Novira Therapeutics, Inc. Diazepinone derivatives and their use in the treatment of hepatitis b infections
EP3597646B1 (en) 2016-08-19 2023-06-21 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
CN109689627B (zh) * 2016-08-26 2022-10-11 高雄医学大学 吡唑基喹啉化合物及其制备方法与医药组成物
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
KR20220147702A (ko) * 2016-08-29 2022-11-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 7-치환된 설폰이미도일푸린온 화합물
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
CA3035346A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
MX2019002678A (es) 2016-09-13 2019-05-20 Hoffmann La Roche Tratamiento combinado con un agonista de tlr7 y un inhibidor de montaje de capsida de hbv.
WO2018064080A1 (en) 2016-09-28 2018-04-05 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating hiv infection
EP3526323B1 (en) 2016-10-14 2023-03-29 Precision Biosciences, Inc. Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis b virus genome
US10407438B2 (en) 2016-10-27 2019-09-10 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of darunavir
CN108884092B (zh) * 2016-11-28 2021-06-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡唑并杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US11426566B2 (en) * 2016-12-14 2022-08-30 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a TLR modulator
WO2018137614A1 (zh) * 2017-01-24 2018-08-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 杂芳基并噻二嗪-2,2-二氧化物类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TWI784370B (zh) 2017-01-31 2022-11-21 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
CA3057813A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Vaccine adjuvant formulation
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
EP3636646A4 (en) 2017-05-18 2020-12-09 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. HETEROARYL PYRAZOL DERIVATIVE AND MANUFACTURING METHOD FOR IT AND MEDICAL USES THEREOF
CN108948016B (zh) * 2017-05-19 2021-02-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘌呤酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP3641770A4 (en) * 2017-06-21 2021-06-16 X4 Pharmaceuticals, Inc. METHOD OF TREATMENT OF CANCER
JP7009517B2 (ja) 2017-06-21 2022-01-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ ｇｐ１２０およびｃｄ３を標的とする多重特異性抗体
EP3641771A4 (en) 2017-06-23 2020-12-16 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
ES2892402T3 (es) 2017-08-01 2022-02-04 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2-il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de etilo para tratar infecciones virales
US10508115B2 (en) 2017-08-16 2019-12-17 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having heteroatom-linked aromatic moieties, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10472361B2 (en) 2017-08-16 2019-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a benzotriazole moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10494370B2 (en) 2017-08-16 2019-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10487084B2 (en) 2017-08-16 2019-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a heterobiaryl moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10457681B2 (en) 2017-08-16 2019-10-29 Bristol_Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a tricyclic moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
TWI687415B (zh) 2017-08-17 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
WO2019040102A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Gilead Sciences, Inc. THERAPEUTIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
TW201915000A (zh) * 2017-09-22 2019-04-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 稠合雜芳基衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
TWI714942B (zh) * 2017-10-05 2021-01-01 高雄醫學大學 用於預防或治療罹患登革熱所引起之發炎反應的醫藥組合物及其用途
JOP20180092A1 (ar) 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
WO2019084060A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Silverback Therapeutics, Inc. CONJUGATES AND METHODS OF USE FOR THE SELECTIVE DELIVERY OF IMMUNOMODULATORY AGENTS
WO2019084020A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF TREATING PATIENTS CO-INFECTED BY A VIRUS AND TUBERCULOSIS
CN109824670B (zh) * 2017-11-23 2021-11-05 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 喋啶酮类化合物或其盐的多晶型物及其制备方法和用途
GB2590198B (en) 2017-12-07 2022-02-23 Univ Emory N4-hydroxycytidine derivatives and anti-viral uses related thereto
CN111601822A (zh) 2017-12-15 2020-08-28 希沃尔拜克治疗公司 用于治疗肝炎的抗体构建体-药物缀合物
PL3728252T3 (pl) 2017-12-18 2023-10-23 Bristol-Myers Squibb Company Związki 4-azaindolowe
CA3084569A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019123339A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
EP3730152A4 (en) 2017-12-21 2022-01-12 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. COMBINATION DRUGS WITH TLR7 AGONIST
WO2019155042A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel sulfone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
KR102586510B1 (ko) 2018-02-13 2023-10-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
EP3752495B1 (en) 2018-02-15 2023-07-19 Gilead Sciences, Inc. Pyridine derivatives and their use for treating hiv infection
CN112055712B (zh) 2018-02-16 2023-07-14 吉利德科学公司 用于制备可用于治疗逆转录病毒科病毒感染的治疗性化合物的方法和中间体
ES2962605T3 (es) 2018-02-26 2024-03-20 Gilead Sciences Inc Compuestos de pirrolizina sustituidos como inhibidores de la replicación del VHB
JP7089596B2 (ja) 2018-02-28 2022-06-22 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 肝がんの治療及び予防のための７位置換スルホンイミドイルプリノン化合物及び誘導体
US10870691B2 (en) 2018-04-05 2020-12-22 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
WO2019204609A1 (en) 2018-04-19 2019-10-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US11485741B2 (en) 2018-04-24 2022-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic toll-like receptor 7 (TLR7) agonists
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
CN110526918B (zh) * 2018-05-25 2021-09-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吡唑并杂芳基类衍生物的晶型及制备方法
CN110526917B (zh) * 2018-05-25 2021-09-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吡唑并杂芳基类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法
CA3100873A1 (en) * 2018-05-25 2019-11-28 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Crystal form of hydrochloride of pyrazoloheteroaryl derivative and preparation method
SG11202012043RA (en) 2018-07-03 2021-01-28 Gilead Sciences Inc Antibodies that target hiv gp120 and methods of use
CA3103987C (en) 2018-07-06 2023-08-01 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
WO2020010223A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
TWI814350B (zh) 2018-07-16 2023-09-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
CN112839673A (zh) 2018-07-23 2021-05-25 日本国立感染症研究所所长代表之日本国 包含流感疫苗的组合物
TWI829205B (zh) 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
US11554120B2 (en) 2018-08-03 2023-01-17 Bristol-Myers Squibb Company 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
CN113164618A (zh) 2018-09-12 2021-07-23 希沃尔拜克治疗公司 用免疫刺激性缀合物治疗疾病的方法和组合物
WO2020072656A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
CN111072667A (zh) * 2018-10-22 2020-04-28 罗欣药业(上海)有限公司 五元或六元杂环并嘧啶类化合物及其用途
JP7158577B2 (ja) 2018-10-24 2022-10-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
FI3873903T3 (fi) 2018-10-31 2024-03-26 Gilead Sciences Inc Substituoituja 6-azabentsiimidatsoliyhdisteitä HPK1-inhibiittoreina
CN111349152B (zh) * 2018-12-20 2022-04-05 深圳翰宇药业股份有限公司 一种制备胸腺法新的方法
BR112021015577A8 (pt) 2019-02-08 2021-10-05 Research & Business Found Sungkyunkwan Univ Complexo-colesterol agonista do receptor toll-like 7/8, composição de nanopartícula, composição adjuvante, composição de vacina, composição para regular uma função imunológica, composição farmacêutica e uso do complexo
WO2020176510A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020176505A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
KR20210137518A (ko) 2019-03-07 2021-11-17 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
CA3129022C (en) 2019-03-07 2023-08-01 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
MX2021011394A (es) 2019-03-22 2021-10-13 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona triciclica puenteada y su uso farmaceutico.
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
US20200347036A1 (en) 2019-04-17 2020-11-05 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an hiv protease inhibitor
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
TW202231277A (zh) 2019-05-21 2022-08-16 美商基利科學股份有限公司 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法
CN113924114A (zh) 2019-05-22 2022-01-11 吉利德科学公司 Tlr7调节化合物和hiv疫苗的组合
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
US20220305115A1 (en) * 2019-06-18 2022-09-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
WO2020257407A1 (en) 2019-06-19 2020-12-24 Silverback Therapeutics, Inc. Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates thereof
CA3142513A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
TW202115056A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
JP7454645B2 (ja) 2019-07-16 2024-03-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖワクチン並びにその作製方法及び使用方法
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CA3155068A1 (en) * 2019-09-29 2021-04-01 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Drug combination containing tlr7 agonist
AU2020357502A1 (en) 2019-09-30 2022-05-19 Gilead Sciences, Inc. HBV vaccines and methods treating HBV
AU2020358726A1 (en) 2019-10-01 2022-04-07 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
CN118178645A (zh) 2019-10-18 2024-06-14 四十七公司 用于治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的联合疗法
JP2022552748A (ja) 2019-10-31 2022-12-19 フォーティ セブン， インコーポレイテッド 抗ｃｄ４７及び抗ｃｄ２０による血液癌の治療
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
CN114727999A (zh) 2019-11-26 2022-07-08 吉利德科学公司 用于预防hiv的衣壳抑制剂
EP4069729A1 (en) 2019-12-06 2022-10-12 Precision BioSciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
CN114901275A (zh) 2019-12-20 2022-08-12 纳米医疗有限公司 可用于治疗癌症的含有Toll样受体(“TLR”)激动剂前药的配制和/或共同配制的脂质体组合物及其方法
KR20220131918A (ko) 2019-12-24 2022-09-29 카나 바이오사이언스, 인코포레이션 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물
EP4097108A1 (en) 2020-01-27 2022-12-07 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
US20230127326A1 (en) 2020-01-27 2023-04-27 Bristol-Myers Squibb Company C3-SUBSTITUTED 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
KR20220132591A (ko) 2020-01-27 2022-09-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물
KR20220132601A (ko) 2020-01-27 2022-09-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물
CN115151548A (zh) 2020-01-27 2022-10-04 百时美施贵宝公司 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物
JP2023512205A (ja) 2020-01-27 2023-03-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストとしての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
WO2021154665A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
EP4097105A1 (en) 2020-01-27 2022-12-07 Bristol-Myers Squibb Company 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
EP4097103A1 (en) 2020-01-27 2022-12-07 Bristol-Myers Squibb Company 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
TWI832035B (zh) 2020-02-14 2024-02-11 美商基利科學股份有限公司 結合ccr8之抗體及融合蛋白及其用途
US11179473B2 (en) 2020-02-21 2021-11-23 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
WO2021173522A1 (en) 2020-02-24 2021-09-02 Gilead Sciences, Inc. Tetracyclic compounds for treating hiv infection
WO2021177679A1 (ko) 2020-03-02 2021-09-10 성균관대학교산학협력단 병원균 외벽 성분 기반 생병원체 모방 나노 입자 및 그 제조 방법
EP4121437A1 (en) 2020-03-20 2023-01-25 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
WO2021222522A1 (en) 2020-05-01 2021-11-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 inhibiting 2,4-dioxopyrimidine compounds
WO2021236944A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
CN115996925A (zh) 2020-06-25 2023-04-21 吉利德科学公司 用于治疗hiv的衣壳抑制剂
EP4175673A1 (en) 2020-07-01 2023-05-10 ARS Pharmaceuticals Inc. Anti-asgr1 antibody conjugates and uses thereof
CN116322751A (zh) 2020-08-04 2023-06-23 蛋白科技先锋 包含能够动力学控制的佐剂的mRNA疫苗
US20230277525A1 (en) 2020-08-04 2023-09-07 Progeneer Inc Conjugate of functional drug and toll-like receptor 7 or 8 agonist of which active site is temporarily inactivated and use thereof
WO2022031011A1 (ko) 2020-08-04 2022-02-10 성균관대학교산학협력단 동력학적으로 작용하는 아주번트 앙상블
KR20230048118A (ko) 2020-08-07 2023-04-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 포스폰아미드 뉴클레오티드 유사체의 프로드러그 및 이의 약학적 용도
KR20230079137A (ko) 2020-09-30 2023-06-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 가교된 트리사이클릭 카르바모일피리돈 화합물 및 이의 용도
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
US20220144923A1 (en) 2020-11-11 2022-05-12 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH gp120 CD4 BINDING SITE-DIRECTED ANTIBODIES
LT4196479T (lt) 2021-01-19 2023-12-11 Gilead Sciences, Inc. Pakeistieji piridotriazino junginiai ir jų panaudojimo būdai
WO2022217022A1 (en) 2021-04-10 2022-10-13 Profoundbio Us Co. Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
TW202308699A (zh) 2021-04-23 2023-03-01 美商普方生物製藥美國公司 Ｃｄ７０結合劑、其結合物及其使用方法
AU2022274607A1 (en) 2021-05-13 2023-11-16 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
WO2022245671A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Gilead Sciences, Inc. Methods of using flt3l-fc fusion proteins
CN117480155A (zh) 2021-06-23 2024-01-30 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
CA3222439A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
EP4359413A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022299051A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
CN113684152A (zh) * 2021-08-30 2021-11-23 贵州安康医学检验中心有限公司 一种细菌保藏培养基及其制备方法
CA3234909A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
AU2022376954A1 (en) 2021-10-29 2024-05-02 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2023102523A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
WO2023102529A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
AU2022401696A1 (en) 2021-12-03 2024-05-09 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
US20230220106A1 (en) 2021-12-08 2023-07-13 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibodies targeting 5t4 and uses thereof
WO2023107956A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4
US20240124412A1 (en) 2021-12-22 2024-04-18 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023122615A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
EP4245756A1 (en) 2022-03-17 2023-09-20 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20230355796A1 (en) 2022-03-24 2023-11-09 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
TW202400172A (zh) 2022-04-06 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
TW202400138A (zh) 2022-04-21 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ調節化合物
US20240034724A1 (en) 2022-07-01 2024-02-01 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
WO2024006929A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2024015741A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Gilead Sciences, Inc. Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof
US20240083984A1 (en) 2022-08-26 2024-03-14 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
WO2024064668A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPα DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY
WO2024076915A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use

Family Cites Families (197)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
JPS5246234B2 (es) * 1972-05-02 1977-11-22
GB1437800A (en) 1973-08-08 1976-06-03 Phavic Sprl Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles
DE2341925A1 (de) * 1973-08-20 1975-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
CH595061A5 (es) * 1974-05-10 1978-01-31 Ciba Geigy Ag
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
JPS55111420A (en) * 1979-02-20 1980-08-28 Ono Pharmaceut Co Ltd Antitumorigenic agent
MA18829A1 (fr) * 1979-05-18 1980-12-31 Ciba Geigy Ag Derives de la pyrimidine,procedes pour leur preparation,compositions pharmaceutiques contenant ces composes et leur utilisation therapeutique
US4414220A (en) * 1980-02-20 1983-11-08 Pfizer Inc. Organic diamine therapeutic compositions
US4643992A (en) 1982-11-09 1987-02-17 Scripps Clinic And Research Foundation Modulation of animal cellular responses with compositions containing 8-substituted guanine derivatives
US4539205A (en) 1982-11-09 1985-09-03 Scripps Clinic And Research Foundation Modulation of animal cellular responses with compositions containing 8-substituted guanine derivatives
NL8400798A (nl) 1984-03-13 1985-10-01 B M I B V Inrichting voor het bereiden van een mengsel.
US4724232A (en) 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
CS263952B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Holy Antonin Remedy with antiviral effect
WO1987001284A1 (en) 1985-08-26 1987-03-12 United States Of America, Represented By The Unite Inhibition of in vitro infectivity and cytopathic effect of htlv-iii/lav by 2',3'-dideoxynosine, 2',3'-dideoxyguanosine, or 2',3'-dideoxyadenosine
US6492352B1 (en) 1985-10-31 2002-12-10 Astra Lakemedel Aktiebolag Method for the control and treatment of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)
US5011828A (en) 1985-11-15 1991-04-30 Michael Goodman Immunostimulating guanine derivatives, compositions and methods
US4806352A (en) 1986-04-15 1989-02-21 Ribi Immunochem Research Inc. Immunological lipid emulsion adjuvant
US4978655A (en) 1986-12-17 1990-12-18 Yale University Use of 3'-deoxythymidin-2'-ene (3'deoxy-2',3'-didehydrothymidine) in treating patients infected with retroviruses
EP0273512B1 (en) 1986-12-19 1991-02-27 Duphar International Research B.V Stabilised adjuvant suspension comprising dimethyl dioctadecyl ammonium bromide
ES2052685T3 (es) 1987-03-17 1994-07-16 Akzo Nv Metodo para producir un adyuvante libre.
US5057540A (en) 1987-05-29 1991-10-15 Cambridge Biotech Corporation Saponin adjuvant
US5028595A (en) 1987-09-18 1991-07-02 Hoffmann-La Roche Inc. Method for preventing AIDS in a subject or treating a subject infected with the AIDS virus
US5041426A (en) 1987-12-21 1991-08-20 Brigham Young University Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides
US4880784A (en) 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
CA2012681A1 (en) * 1989-03-31 1990-09-30 Masayasu Okuhira Quinolone derivatives, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same
US5366972A (en) 1989-04-20 1994-11-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
US5696270A (en) 1989-05-23 1997-12-09 Abbott Laboratories Intermediate for making retroviral protease inhibiting compounds
CA2017507C (en) 1989-05-25 1996-11-12 Gary Van Nest Adjuvant formulation comprising a submicron oil droplet emulsion
JP2886570B2 (ja) 1989-09-29 1999-04-26 エーザイ株式会社 縮合ヘテロ環を有する化合物
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US5563142A (en) 1989-12-28 1996-10-08 The Upjohn Company Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
JPH05320143A (ja) 1992-03-18 1993-12-03 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規ピリミジン誘導体
SK116294A3 (en) 1992-04-01 1996-11-06 Merck & Co Inc Recombinant human hiv-antibodies, cassette for expression, host cell and pharmaceutical agent against hiv
US5519021A (en) 1992-08-07 1996-05-21 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
TW274550B (es) * 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
AU1599395A (en) * 1994-01-03 1995-08-01 Cocensys, Inc. 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the use thereof as antagonists for the glycine/nmda receptor
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
JPH07330770A (ja) 1994-06-03 1995-12-19 Japan Energy Corp プリン誘導体及びそれを有効成分とする治療剤
US5646180A (en) 1995-12-05 1997-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the CNS effects of HIV
US5849911A (en) 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
ZA973884B (en) 1996-05-23 1998-11-06 Du Pont Merck Pharma Tetrahydropteridines and pyridylpiperazines for treatment of neurological disorders
TW552261B (en) 1996-07-03 2003-09-11 Japan Energy Corp Novel purine derivative
BR9710808A (pt) 1996-08-06 1999-08-17 Pfizer Derivados biciclicos 6,6 ou 6,7 contendo pirito ou pirimido substitu¡dos
JPH1045736A (ja) * 1996-08-08 1998-02-17 Mitsubishi Gas Chem Co Inc メタキシリレンジアミン誘導体
US5693641A (en) * 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
US6329381B1 (en) 1997-11-28 2001-12-11 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Heterocyclic compounds
JPH11180981A (ja) * 1997-12-19 1999-07-06 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 複素環誘導体
PT1040108E (pt) 1997-12-19 2004-06-30 Schering Ag Derivados de orto-antranilamida como anticoagulantes
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
JP4160645B2 (ja) 1997-12-24 2008-10-01 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン誘導体及びその医薬用途
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
CN1297447A (zh) * 1998-02-17 2001-05-30 图拉列克股份有限公司 抗病毒嘧啶衍生物
SE9802209D0 (sv) * 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
CA2334332A1 (en) 1998-06-26 2000-01-06 Robert Joseph Mchugh Substituted quinoxalin-2(1h)-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
US6217921B1 (en) 1998-07-24 2001-04-17 The Procter & Gamble Company Coated low-fat and fat-free snack food products and method to prepare the same
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
US6629831B2 (en) 1999-04-16 2003-10-07 Coach Wei Apparatus for altering the physical properties of fluids
MXPA02001108A (es) 1999-09-15 2002-08-20 Warner Lambert Co Pieridinonas como inhibidores de la cinasa.
EP1230225A2 (en) * 1999-11-01 2002-08-14 Eli Lilly And Company Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives
US6452325B1 (en) 2000-07-24 2002-09-17 Thermoplastic Processes, Inc. Shatterproofing of fluorescent lamps
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
WO2002058726A1 (en) 2001-01-26 2002-08-01 The Immune Response Corporation Method for treating an hiv-infected individual by combining immunization with structured interruption of anti-retroviral treatment
WO2002076954A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
KR100892614B1 (ko) 2001-04-17 2009-04-09 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규 아데닌 유도체
US6806272B2 (en) * 2001-09-04 2004-10-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
UY27427A1 (es) 2001-09-04 2003-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas dihidro-pteridinonas, procedimientos para su preparación y su utilización como medicamentos
TWI349671B (en) 2002-09-27 2011-10-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine derivative and its use
US6960568B2 (en) 2002-12-17 2005-11-01 Yale University Nucleosides and related processes, pharmaceutical compositions and methods
JP2004217582A (ja) * 2003-01-16 2004-08-05 Abbott Japan Co Ltd ９ｈ−プリン誘導体
NZ542498A (en) 2003-02-26 2009-01-31 Boehringer Ingelheim Pharma Dihydropteridinones, method for the production and use thereof in the form of drugs
WO2005016349A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Methods of inhibiting leukocyte accumulation
WO2005016348A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Method of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
ES2342069T4 (es) 2003-09-05 2011-01-26 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Ligandos de tlr7 para el tratamiento de la hepatitis c.
JP2005089334A (ja) 2003-09-12 2005-04-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ８−ヒドロキシアデニン化合物
US20050239809A1 (en) 2004-01-08 2005-10-27 Watts Stephanie W Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders
US7592326B2 (en) 2004-03-15 2009-09-22 Karaolis David K R Method for stimulating the immune, inflammatory or neuroprotective response
CN1938307B (zh) 2004-03-26 2010-06-16 大日本住友制药株式会社 9-取代的8-氧代腺嘌呤
WO2005112935A1 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Vanderbilt University Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis
EP1755609A1 (en) 2004-05-25 2007-02-28 Icos Corporation Methods for treating and/or preventing aberrant proliferation of hematopoietic cells
AU2005249212B2 (en) 2004-05-28 2010-05-20 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine compositions comprising virosomes and a saponin adjuvant
JP2008501707A (ja) 2004-06-04 2008-01-24 アイコス、コーポレーション マスト細胞障害を処置するための方法
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20060058286A1 (en) 2004-09-16 2006-03-16 Mark Krystal Methods of treating HIV infection
CA2598409A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
US7498409B2 (en) 2005-03-24 2009-03-03 Schering Corporation Screening assay for TLR7, TLR8 and TLR9 agonists and antagonists
ATE517897T1 (de) * 2005-03-25 2011-08-15 Tibotec Pharm Ltd Heterobicyclische inhibitoren von hvc
AU2006242920A1 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 Pfizer Limited 2-amido-6-amino-8-oxopurine derivatives as Toll-Like receptor modulators for the treatment of cancer and viral infections, such as hepatitis C
FR2889189A1 (fr) * 2005-07-28 2007-02-02 Cerep Sa Composes derives d'hydantoine et leur utilistion en tant qu'antagonistes de mchr-1
WO2007014838A1 (en) 2005-08-03 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones in the treatment of respiratory diseases
ES2577514T3 (es) 2005-08-22 2016-07-15 The Regents Of The University Of California Antagonistas de TLR
EP1924581A1 (en) 2005-09-02 2008-05-28 Pfizer, Inc. Hydroxy substituted 1h-imidazopyridines and methods
TW200801003A (en) 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200745114A (en) 2005-09-22 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2007034916A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
US20080269240A1 (en) 2005-09-22 2008-10-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel Adenine Compound
EP1939198A4 (en) 2005-09-22 2012-02-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
WO2007034917A1 (ja) * 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規なアデニン化合物
EP1939202A4 (en) 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW COMPOUND OF ADENINE
JP5251127B2 (ja) * 2005-10-28 2013-07-31 小野薬品工業株式会社 塩基性基を含有する化合物およびその用途
US8088790B2 (en) 2005-11-04 2012-01-03 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazoquinolines and methods
WO2007089334A2 (en) 2005-12-12 2007-08-09 Elan Pharmaceuticals, Inc. Assay for parkinson's disease therapeutics and enzymatically active parkin preparations useful therein
US7915411B2 (en) * 2005-12-21 2011-03-29 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
JP5243970B2 (ja) 2006-02-14 2013-07-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤として有用なジヒドロジアゼピン
ES2374455T3 (es) 2006-02-17 2012-02-16 Pfizer Limited Derivados de 3-deazapurinza como moduladores de tlr7.
AU2007223801A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Amgen Inc. Quinoline and isoquinoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
AU2007227664A1 (en) 2006-03-13 2007-09-27 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
WO2007106852A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted fused[1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
EP2029597A4 (en) 2006-05-31 2011-11-23 Univ California purine analogs
WO2007148064A1 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Astrazeneca Ab Pteridine derivatives and their use as cathespin inhibitors
EP2041135A4 (en) 2006-07-05 2010-12-01 Astrazeneca Ab As TLR7 MODULATORS, 8-OXOADENINE DERIVATIVES WORK
WO2008003149A2 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Gilead Sciences , Inc. Substituted pteridines for the treatment and prevention of viral infections
DK2038290T3 (da) 2006-07-07 2013-12-02 Gilead Sciences Inc Modulatorer af toll-lignende receptor 7
US7866135B2 (en) 2006-08-28 2011-01-11 Exmark Manufacturing Company, Inc. Flow control baffle for turf mower
ZA200902382B (en) 2006-10-19 2010-08-25 Signal Pharm Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and their use as protein kinase inhibitors
WO2008055870A1 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200831105A (en) 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7977344B2 (en) * 2007-02-19 2011-07-12 Glaxosmithkline Llc Compounds
AU2008218186C1 (en) 2007-02-23 2014-07-17 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
WO2008114006A1 (en) 2007-03-19 2008-09-25 Astrazeneca Ab 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7) modulators
US8067413B2 (en) 2007-03-19 2011-11-29 Astrazeneca Ab 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (TLR7 ) modulators
TW200902018A (en) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine compound
EP2138497A4 (en) 2007-03-20 2012-01-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
PL2139892T3 (pl) 2007-03-22 2012-03-30 Takeda Pharmaceuticals Co Podstawione pirymidynodiazepiny użyteczne jako inhibitory plk1
CN101679318A (zh) 2007-04-05 2010-03-24 美国西门子医疗解决公司 使用链接化学法的用于碳酸酐酶-ix的分子成象探针的发展
US20100179109A1 (en) 2007-04-05 2010-07-15 Baldwin Jonh J Renin inhibitors
KR101524817B1 (ko) 2007-04-18 2015-06-01 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 질소 함유 축합환 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그 의약 용도
CA2686163A1 (en) 2007-05-08 2008-11-13 Astrazenca Ab Imidazoquinolines with immuno-modulating properties
JP5824212B2 (ja) 2007-05-15 2015-11-25 ストライカー コーポレイションＳｔｒｙｋｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 骨形成タンパク質の濃縮されたタンパク質製剤およびその使用方法
JP2009007273A (ja) 2007-06-27 2009-01-15 Ajinomoto Co Inc ジアミノピリミジン化合物の製造方法
AR067182A1 (es) 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Moduladores del receptor 7 tipo toll
JP2010535755A (ja) 2007-08-03 2010-11-25 ファイザー・リミテッド イミダゾピリジノン
MX2010001677A (es) 2007-08-15 2010-03-11 Vertex Pharma Derivados de 4-(9-(3,3-difluorociclopentil)-5,7,7-trimetil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5h-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-me toxibenzamida como inhibidores de las proteinas cinasas humanas plk1 a plk4 para el tratamiento de enfermedades proli
WO2009022185A2 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Astrazeneca Ab 6, 6-fused heterocycles, their pharmaceutical compositions and methos of use
WO2009062285A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20090291938A1 (en) 2007-11-19 2009-11-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Polo-like kinase inhibitors
PE20091236A1 (es) 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
UY31531A1 (es) * 2007-12-17 2009-08-03 Sales derivadas de 8-oxoadenina composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia como moduladores de receptor tipo toll (tlr)
HUE025528T2 (en) 2008-04-23 2016-05-30 Gilead Sciences Inc 1'-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2009151910A2 (en) 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
CN101284810A (zh) 2008-06-02 2008-10-15 秦引林 氰基吡咯烷和氰基噻唑烷衍生物
WO2009155332A1 (en) 2008-06-17 2009-12-23 Cedars-Sinai Medical Center Use of toll-like receptor ligands as adjuvants to vaccination therapy for brain tumors
DK2313111T3 (da) 2008-08-01 2013-12-02 Ventirx Pharmaceuticals Inc Toll-lignende receptoragonistformuleringer og anvendelse deraf
US8802684B2 (en) 2008-08-11 2014-08-12 Glaxosmithkline Llc Adenine derivatives
ES2640535T3 (es) 2008-08-11 2017-11-03 Glaxosmithkline Llc Derivados novedosos de adenina
EP2326646B1 (en) 2008-08-11 2013-07-31 GlaxoSmithKline LLC Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
CA2733743A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
WO2010018132A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Compounds
CN102264394B (zh) 2008-10-24 2014-01-01 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 脂化咪唑并喹啉衍生物
CN102272134B (zh) 2008-12-09 2013-10-16 吉里德科学公司 Toll样受体调节剂
US8202974B2 (en) 2009-02-10 2012-06-19 Idera Pharmaceuticals, Inc. Synthetic RNA-based agonists of TLR7
JP2012517428A (ja) 2009-02-11 2012-08-02 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｔｏｌｌ様レセプター調節因子および疾患の処置
SI3260136T1 (sl) 2009-03-17 2021-05-31 Theraclone Sciences, Inc. Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
GB0908772D0 (en) 2009-05-21 2009-07-01 Astrazeneca Ab New salts 756
CA2771484C (en) 2009-08-18 2019-01-15 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
JO3257B1 (ar) 2009-09-02 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات كمعدلات لفاعلية tlr
PL2477987T3 (pl) 2009-09-14 2018-06-29 Gilead Sciences, Inc. Modulatory receptorów toll-podobnych
US9175070B2 (en) 2009-09-25 2015-11-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to HIV-1 and their use
AU2010310813B2 (en) 2009-10-22 2015-06-18 Gilead Sciences, Inc. Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections
PT2588450T (pt) 2010-07-02 2017-08-03 Gilead Sciences Inc Derivados do ácido naft-2-ilacético para tratamento da sida
PE20130525A1 (es) 2010-07-02 2013-05-05 Gilead Sciences Inc Derivados de acido 2 quinolinil acetico como compuestos antivirales frente a vih
CA3201524A1 (en) 2010-08-31 2012-03-08 Theraclone Sciences, Inc. Human immunodeficiency virus (hiv)-neutralizing antibodies
CA2822037A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hcv
EP2699558B1 (en) 2011-04-21 2016-11-23 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
EP2701736A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 Advanced Bioscience Laboratories, Inc. Truncated hiv envelope proteins (env), methods and compositions related thereto
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
NZ623396A (en) 2011-09-16 2016-07-29 Gilead Pharmasset Llc Methods for treating hcv
US20130109647A1 (en) 2011-10-31 2013-05-02 Gilead Pharmasset Llc Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EA033830B1 (ru) 2011-11-09 2019-11-29 Janssen Sciences Ireland Uc Производные аденина в качестве активаторов толл-подобных рецепторов tlr7
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
EP2620446A1 (en) 2012-01-27 2013-07-31 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Immunogens for HIV vaccination
MX2014009172A (es) 2012-02-03 2014-08-27 Gilead Sciences Inc Terapia de combinacion que comprende hemifumarato de tenofovir alafenamida y cobicistat para el uso en el tratamiento de infecciones virales.
WO2013132041A2 (en) 2012-03-08 2013-09-12 Novartis Ag Adjuvanted formulations of booster vaccines
WO2013159064A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol- 6 -yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection
CN104603146B (zh) 2012-09-29 2018-01-02 诺华股份有限公司 环肽类化合物及其作为药物的用途
IL285049B (en) 2012-10-18 2022-07-01 California Inst Of Techn Broad-spectrum neutralizing antibodies against the AIDS virus
US9415070B2 (en) 2012-11-09 2016-08-16 Massachusetts Institute Of Technology Methods and compositions for localized delivery of agents to virally infected cells and tissues
EP3052132B1 (en) 2013-09-30 2020-07-29 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Antibody therapies for human immunodeficiency virus (hiv)
JP6522732B2 (ja) 2014-07-11 2019-05-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖを治療するためのトール様受容体の調節因子
JP2017526730A (ja) 2014-09-16 2017-09-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーターの固体形態
ES2706527T3 (es) 2014-09-16 2019-03-29 Gilead Sciences Inc Métodos para preparar moduladores de receptores tipo Toll
CN113924114A (zh) 2019-05-22 2022-01-11 吉利德科学公司 Tlr7调节化合物和hiv疫苗的组合

Also Published As

Publication number Publication date
NZ612380A (en) 2015-01-30
KR20160142898A (ko) 2016-12-13
EP2818469B1 (en) 2017-02-15
CA2745295A1 (en) 2010-07-08
CO6362010A2 (es) 2012-01-20
JP5945567B2 (ja) 2016-07-05
AU2009333559A1 (en) 2011-07-14
TW201031667A (en) 2010-09-01
US20180085370A1 (en) 2018-03-29
AU2009333559B2 (en) 2015-03-12
AR074506A1 (es) 2011-01-19
ECSP11011189A (es) 2011-08-31
US9452166B2 (en) 2016-09-27
BRPI0923305A2 (pt) 2016-12-13
EA201491607A1 (ru) 2015-07-30
EA201692167A1 (ru) 2017-07-31
US10172860B2 (en) 2019-01-08
HK1161880A1 (en) 2012-08-10
KR101787309B1 (ko) 2017-10-18
PT2818469T (pt) 2017-05-05
JP2012511577A (ja) 2012-05-24
TW201441204A (zh) 2014-11-01
SG172060A1 (en) 2011-07-28
US11110091B2 (en) 2021-09-07
US20140316132A1 (en) 2014-10-23
TWI480268B (zh) 2015-04-11
TW201639852A (zh) 2016-11-16
JP2016172762A (ja) 2016-09-29
TW201623255A (zh) 2016-07-01
EP3210982A1 (en) 2017-08-30
UY32306A (es) 2010-07-30
EP2818469A1 (en) 2014-12-31
EA021377B1 (ru) 2015-06-30
DK2364314T3 (da) 2014-05-12
JP2014208692A (ja) 2014-11-06
CN103497192B (zh) 2015-09-23
IL213101A0 (en) 2011-07-31
CN103497192A (zh) 2014-01-08
US9127006B2 (en) 2015-09-08
US20190321366A1 (en) 2019-10-24
EA021377B9 (ru) 2015-09-30
ES2467108T3 (es) 2014-06-11
HK1205737A1 (en) 2015-12-24
PT2364314E (pt) 2014-06-09
US8809527B2 (en) 2014-08-19
TWI557117B (zh) 2016-11-11
EA201190021A1 (ru) 2012-04-30
BRPI0923305B1 (pt) 2019-01-22
KR101687841B1 (ko) 2016-12-19
SMT201400083B (it) 2014-09-08
US20140081022A1 (en) 2014-03-20
EP2364314A1 (en) 2011-09-14
CN102272134B (zh) 2013-10-16
WO2010077613A1 (en) 2010-07-08
ES2623794T3 (es) 2017-07-12
TWI432436B (zh) 2014-04-01
RS53347B (en) 2014-10-31
US20100143301A1 (en) 2010-06-10
IL236272A (en) 2016-09-29
AP2011005745A0 (en) 2011-06-30
TWI534136B (zh) 2016-05-21
TW201529559A (zh) 2015-08-01
US20130071354A1 (en) 2013-03-21
JP6104432B2 (ja) 2017-03-29
CY1115176T1 (el) 2016-12-14
CN102272134A (zh) 2011-12-07
PL2364314T3 (pl) 2014-08-29
ZA201104998B (en) 2012-03-28
CL2011001392A1 (es) 2011-11-11
HRP20140539T1 (hr) 2014-07-18
KR20110098809A (ko) 2011-09-01
US8629142B2 (en) 2014-01-14
PE20120106A1 (es) 2012-02-20
US8367670B2 (en) 2013-02-05
IL213101A (en) 2014-12-31
CA2745295C (en) 2017-01-10
ECSP11011310A (es) 2011-10-31
US20170065592A1 (en) 2017-03-09
EP2364314B1 (en) 2014-03-12
SI2364314T1 (sl) 2014-07-31
IL236272A0 (en) 2015-01-29
NZ593110A (en) 2013-06-28
EA026557B1 (ru) 2017-04-28
JP5600116B2 (ja) 2014-10-01
US20160015713A1 (en) 2016-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11110091B2 (en) Modulators of toll-like receptors
AU2015203139B2 (en) Modulators of toll-like receptors
OA16225A (en) Modulators of toll-like receptors.

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration