ES2962605T3 - Compuestos de pirrolizina sustituidos como inhibidores de la replicación del VHB - Google Patents

Compuestos de pirrolizina sustituidos como inhibidores de la replicación del VHB Download PDF

Info

Publication number
ES2962605T3
ES2962605T3 ES19710245T ES19710245T ES2962605T3 ES 2962605 T3 ES2962605 T3 ES 2962605T3 ES 19710245 T ES19710245 T ES 19710245T ES 19710245 T ES19710245 T ES 19710245T ES 2962605 T3 ES2962605 T3 ES 2962605T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
inhibitors
optionally substituted
independently
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19710245T
Other languages
English (en)
Inventor
David Alan Gutierrez
Tetsuya Kobayashi
Scott E Lazerwith
Rick Andrew Lee
Philip Anthony Morganelli
Hyung-Jung Pyun
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2962605T3 publication Critical patent/ES2962605T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses

Abstract

Esta solicitud se refiere en general a ciertos compuestos de pirrolizina sustituida y a composiciones farmacéuticas que inhiben la replicación del VHB, y a métodos para prepararlos y utilizarlos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de pirrolizina sustituidos como inhibidores de la replicación del VHB
[0002]El virus de la hepatitis B (VHB) es un virus de ADN parcialmente bicatenario envuelto. El VHB es una enfermedad infecciosa que afecta al hígado. Los síntomas iniciales de infección pueden incluir vómitos, ictericia, letargo, orina oscura y dolor abdominal. La infección crónica por VHB puede provocar cirrosis y cáncer de hígado. Las terapias actualmente disponibles pueden inhibir la replicación del virus y minimizar el daño hepático; sin embargo, actualmente no hay terapias disponibles que puedan eliminar de manera confiable una infección por VHB.
[0003]En vista de la prevalencia continua de la infección por VHB, existe la necesidad de nuevas opciones terapéuticas, incluidos nuevos inhibidores de la replicación del VHB. Además, los compuestos capaces de inhibir la replicación del VHB mientras tienen un aclaramiento metabólico previsto bajo son de particular interés.
WO2017156255 se refiere a compuestos, composiciones y métodos para prevenir, tratar o curar la infección por hepatitis B en seres humanos u otros animales huéspedes.
WO2015011281 se refiere a los inhibidores de la replicación del VHB de la Fórmula (IA) definida en ella, incluidas las formas estereoquímicamente isoméricas, y sus sales, hidratos y solvatos. El documento también se refiere al proceso de preparación de dichos compuestos, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso, solo o en combinación con otros inhibidores del V, en la terapia del VHB.
BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0004]La presente invención se define por las reivindicaciones anexas.
[0005]En una forma de realización, la presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde:
R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1A, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros heterociclilo que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C;
cada R1A es independientemente halógeno, -OH, -CN, haloalquilo C1-2, C(O)NRXRY, arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D, o un heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1A sea arilo C6-10 opcional y sustituido con 1 a 3 R1D o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
cada R1B es independientemente halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 - OH o -NRaRb, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-2, alquino C2-6, - C(O)NRXRY, o un heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1B sea heteroarilo de 5 a 8 miembros que tenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
cada R1C es independientemente alquilo C1-6, oxo, haloalquilo C1-4, -C(O)H, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, C(O)NRXRY o un heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D,
cada RX es independientemente -H, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ, heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
cada RY es independientemente H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
o RX y RY se toman juntos para formar un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
donde cada RZ es independientemente halógeno, metilo, etilo, oxo, -OH, -S(O)2alquilo C1-3, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
cada Ra es -H, alquilo C1-3, o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
cada Rb es -H o alquilo C1-3; o
Ra y Rb tomados juntos forman un heterociclo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
cada uno de R2A, R2B, R2C, R2D, R2E y R2F son independientemente -H, halógeno, alquilo C1-3, -OH o -alquilo O1-3, o R2C o R2D pueden tomarse junto con R2A o R2B o con R2E o R2F para formar un grupo ciclopropilo;
R3 es halógeno o metilo;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R4A, o piridinilo, opcionalmente sustituido con 1 a 4 R4B; y
cada R1D, R4Ay R4Bson independientemente-CN, halógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -Si(alquilo C1-4H -Oalquilo C1-4, Ohaloalquilo C1-4 o haloalquilo C1-4.
[0006]En determinadas formas de realización, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmaceúticamente aceptable. En determinadas formas de realización, la composición farmacéutica comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales.
[0009]En determinadas formas de realización, se proporciona un compuesto de la presente descripción, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en la terapia médica.
[0010]En determinadas formas de realización, se proporciona un compuesto de la presente descripción, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en tratar o prevenir una infección por VHB.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
I. GENERALIDADES
[0001]Los compuestos de la presente invención incluyen ciertas 5-oxoacetil-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamidas que tienen una solubilidad cinética mejorada en comparación con otras pirrolizinas sustituidas en la técnica, como 7-oxoacetil-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxamidas. Los compuestos se pueden combinar con un excipiente farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes terapéuticos adicionales para formar una composición farmacéutica. Los compuestos y composiciones farmacéuticas son útiles para tratar o prevenir una infección viral de hepatitis B.
II. DEFINICIONES
[0002]A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la materia. Un guión al principio o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia para indicar el punto de unión a un resto principal; los grupos químicos se pueden representar con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. Un prefijo como “Cu-v” o (Cu-Cv) indica que el siguiente grupo tiene de u a v átomos de carbono, donde u y v son números enteros. Por ejemplo, "alquilo C W indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
[0003]“Alquilo” es un hidrocarburo monovalente saturado lineal o ramificado. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 10 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-10)) o de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, (C1-10)
8) alquilo) o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, (alquilo C1-6) o de 1 a 4 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-4)). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otros, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, /-propilo, -CH(CH3)2), 1 -butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1 -propilo (/-Bu,/ -butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (/-Bu, i-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (npentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo
(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3 y octilo (-(CH2)tCH3).016*
[0016]"Alcoxi" se refiere al grupo -0 - alquilo, donde alquilo es como se define anteriormente. Por ejemplo, alcoxi C1-4 se refiere a un grupo -O-alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos.
[0017]“Alquinilo” es un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado con al menos un triple enlace carbonocarbono. Por ejemplo, un grupo alquinilo puede tener de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquino C2-8) o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-6) o de 2 a 4 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-4). Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, entre otros, acetilenilo (-CECH), propargilo (-CH2CECH) y -C H 2-CEC-CH3.
[0018]"Halo" o "halógeno" como se usa en el presente documento se refiere a fluoro (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br) y yodo (-I).
[0019]"Haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un alquilo como se define en el presente documento, en el que uno o más átomos de hidrógeno del alquilo se reemplazan independientemente por un sustituyente halo, que puede ser igual o diferente. Por ejemplo, haloalquilo C1-4 es un alquilo C1-4 en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del alquilo C1-4 han sido reemplazados por un sustituyente halo. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, entre otros, fluorometilo, fluoroclorometilo, difluorometilo, difluoroclorometilo, trifluorometilo, 1,1,1 -trifluoroetilo y pentafluoroetilo.
[0020]"Arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un solo anillo aromático de carbono o un sistema de anillo de carbono múltiple condensado en el que al menos uno de los anillos es aromático. Por ejemplo, en determinadas formas de realización, un grupo arilo tiene de 6 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono o de 6 a 12 átomos de carbono. Arilo incluye un radical fenilo. Arilo también incluye múltiples sistemas de anillos condensados (p. ej., sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos) que tienen alrededor de 9 a 20 átomos de carbono en los que al menos un anillo es aromático y en los que los otros anillos pueden ser aromáticos o no aromáticos (es decir, carbociclo). Dichos sistemas de anillos condensados múltiples están opcionalmente sustituidos con uno o más (p. ej., 1,2 o 3) grupos oxo en cualquier parte de carbociclo del sistema de anillos condensados múltiples. Los anillos del sistema de anillos múltiples condensados se pueden conectar entre sí a través de fusibles, enlaces espiro y puenteados cuando lo permitan los requisitos de valencia. También debe entenderse que cuando se hace referencia a un cierto arilo de miembros de rango de átomos (por ejemplo, arilo de 6-10 miembros), el rango de átomos es para los átomos totales del anillo del arilo. Por ejemplo, un arilo de 6 miembros incluiría fenilo y un arilo de 10 miembros incluiría naftilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, indenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, antracenilo y similares.
[0021]"Heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un solo anillo aromático que tiene al menos un átomo distinto del carbono en el anillo, en el que el átomo se selecciona del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; "heteroarilo" también incluye múltiples sistemas de anillos condensados que tienen al menos uno de tales anillos aromáticos, cuyos múltiples sistemas de anillos condensados se describen más adelante. Por lo tanto, "heteroarilo" incluye anillos aromáticos individuales de aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono y aproximadamente 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre. Los átomos de azufre y nitrógeno también pueden estar presentes en forma oxidada siempre que el anillo sea aromático. Los sistemas de anillo de heteroarilo de ejemplo incluyen, entre otros, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo o furilo. "Heteroarilo" también incluye múltiples sistemas de anillos condensados (p. ej., sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos) en los que un grupo heteroarilo, como se define anteriormente, se condensa con uno o más anillos seleccionados de heteroarilos (para formar, por ejemplo, 1,8-naftiridinilo), heterociclos (para formar, por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridinilo), carbociclos (para formar, por ejemplo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo) y arilos (para formar, por ejemplo, indazolilo) para formar el sistema de anillos múltiples condensados. Por lo tanto, un heteroarilo (un solo anillo aromático o un sistema de múltiples anillos condensados) tiene alrededor de 1 a 20 átomos de carbono y alrededor de 1 a 6 heteroátomos dentro del anillo de heteroarilo. Dichos sistemas de anillos múltiples condensados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (p. ej., 1, 2, 3 o 4) grupos oxo en las porciones de carbociclo o heterociclo del anillo condensado. Los anillos del sistema de anillos múltiples condensados se pueden conectar entre sí a través de enlaces fusionados, espiro y puenteados cuando lo permitan los requisitos de valencia. Debe entenderse que los anillos individuales del sistema de anillos múltiples condensados pueden conectarse en cualquier orden entre sí. Debe entenderse que el punto de unión para un heteroarilo o sistema de anillo condensado múltiple de heteroarilo puede ser cualquier átomo adecuado del sistema de anillo condensado múltiple de heteroarilo o heteroarilo que incluye un átomo de carbono y un heteroátomo (p. ej., un nitrógeno). También debe entenderse que cuando se hace referencia a un determinado heteroarilo perteneciente a un intervalo de átomos (p. ej., un heteroarilo de 5 a 10 miembros), el rango de átomos es para los átomos totales del anillo del heteroarilo e incluye átomos de carbono y heteroátomos. Por ejemplo, un heteroarilo de 5 miembros incluiría un tiazolilo y un heteroarilo de 10 miembros incluiría un quinolinilo. Heteroarilos de ejemplo incluyen pero no se limitan a piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, tienilo, indolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, quinoxalilo, quinazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo benzofuranilo, bencimidazolilo, tianaftenilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, quinazolinil-4(3H)-ona y triazolilo.02*
[0022]"Cicloalquilo" se refiere a un único anillo de carbono saturado o parcialmente insaturado que tiene de 3 a 20 átomos de carbono anulares (es decir, cicloalquilo C3-20), por ejemplo de 3 a 12 átomos anulares, por ejemplo de 3 a 10 átomos anulares, o de 3 a 8 átomos anulares, o de 3 a 6 átomos anulares, o de 3 a 5 átomos anulares, o de 3 a 4 átomos anulares. átomos nulares. El término "cicloalquilo" también incluye múltiples sistemas de anillos de carbono condensados, saturados y parcialmente insaturados (p. ej., sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos carbocíclicos). Por consiguiente, cicloalquilo incluye carbociclos multicíclicos tales como carbociclos bicíclicos (p. ej., carbociclos bicíclicos que tienen entre 6 y 12 átomos de carbono anulares, como biciclo[3.1.0]hexano y biciclo[2.1.1]hexano), y carbociclos policíclicos (p. ej., carbociclos tricíclicos y tetracíclicos con hasta aproximadamente 20 átomos de carbono anulares). Los anillos de un sistema de anillos múltiples condensados se pueden conectar entre sí a través de enlaces fusionados, espiro y puenteados cuando lo permitan los requisitos de valencia. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo y 1-ciclohex-3-enilo.
[0023]"Heterociclilo" o "heterociclo" o "heterocicloalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un solo anillo no aromático saturado o parcialmente insaturado o un sistema de múltiples anillos no aromáticos que tiene al menos un heteroátomo en el anillo (es decir, al menos un heteroátomo anular seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre). A menos que se especifique lo contrario, un grupo heterociclilo tiene de 3 a aproximadamente 20 átomos anulares, por ejemplo, de 3 a 12 átomos anulares, por ejemplo, de 3 a 10 átomos anulares, o de 3 a 8 átomos anulares, o de 3 a 6 átomos anulares, o de 3 a 5 átomos anulares, o de 4 a 6 átomos anulares, o de 4 a 5 átomos anulares. Por lo tanto, el término incluye anillos únicos saturados o parcialmente insaturados (por ejemplo, anillos de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros) que tienen de 1 a 6 átomos de carbono anulares y de 1 a 3 heteroátomos anulares seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo. Los anillos del sistema de múltiples anillos condensados (p. ej., heterociclilo bicíclico) se pueden conectar entre sí a través de enlaces fusionados, espiro y puenteados cuando lo permitan los requisitos de valencia. Los heterociclos incluyen, entre otros, azetidina, aziridina, imidazolidina, morfolina, oxirano (epóxido), oxetano, tietano, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, pirrolidinona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, quinuclidina, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-ilo, 6-oxa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-ilo, 2-thia-6-azaspiro[3.3]heptan-6-ilo, 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-ilo, 2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-azabiciclo[2.1.1]hexanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, 4-azaspiro[2.4]heptanilo, 5-azaspiro[2.4]heptanilo y similares.
[0024]“Oxo” como se usa en este documento se refiere a =O.
[0025]Un "compuesto de la presente divulgación" incluye compuestos descritos en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), incluidos los compuestos de los Ejemplos.
[0026]"Tratamiento" o "tratar" o "tratado" como se usa en el presente documento se refiere a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados. Para los fines de la presente descripción, los resultados beneficiosos o deseados incluyen, entre otros, el alivio de un síntoma y/o la disminución de la extensión de un síntoma y/o la prevención del empeoramiento de un síntoma asociado con una enfermedad o afección. En una forma de realización, "tratamiento" o "tratar" incluye uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o condición (p. ej., disminuir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o condición, y/o disminuir la extensión de la enfermedad o condición); b) ralentizar o detener el desarrollo de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o afección (p. ej., estabilizar la enfermedad o afección, retrasar el empeoramiento o la progresión de la enfermedad o afección); y c) aliviar la enfermedad o afección, por ejemplo, provocando la regresión de los síntomas clínicos, mejorando el estado de la enfermedad, retrasando la progresión de la enfermedad, aumentando la calidad de vida y/o prolongando la supervivencia.
[0027]"Retraso", como se usa en el presente documento, se refiere al desarrollo de una enfermedad o afección que significa aplazar, dificultar, ralentizar, retardar, estabilizar y/o posponer el desarrollo de la enfermedad o afección. Este retraso puede variar en la duración del tiempo, dependiendo de la historia de la enfermedad y/o del individuo que se está tratando. Como es evidente para un experto en la materia, un retraso suficiente o significativo puede, en efecto, abarcar la prevención, en el sentido de que el individuo no desarrolle la enfermedad o afección.
[0028]'Prevenir' o 'prevención' o 'prevenido' como se usa en el presente documento se refiere a un régimen que protege contra la aparición de la enfermedad o trastorno de manera que no se desarrollan los síntomas clínicos de la enfermedad. Por lo tanto, "prevención" se refiere a la administración de una terapia (p. ej., administración de una sustancia terapéutica) a un sujeto antes de que los signos de la enfermedad sean detectables en el sujeto (p. ej., administración de una sustancia terapéutica a un sujeto en ausencia de un agente infeccioso detectable (p. ej., virus) en el sujeto). El sujeto puede ser un individuo en riesgo de desarrollar la enfermedad o el trastorno, tal como un individuo que tiene uno o más factores de riesgo que se sabe que están asociados con el desarrollo o la aparición de la enfermedad o el trastorno. Así, en determinadas formas de realización, el término "prevenir la infección por VHB" se refiere a administrar a un sujeto que no tiene una infección por VHB detectable una sustancia terapéutica anti-VHB. Se entiende que el sujeto de la terapia preventiva anti-VHB puede ser un individuo en riesgo de contraer el virus VHB. También se entiende que la prevención no requiere una tasa de éxito del 100%. En algunos casos, la prevención puede entenderse como una reducción del riesgo de infección, pero no como una eliminación completa de la aparición de una infección.029*
[0029]"Individuo en riesgo" como se usa en el presente documento se refiere a un individuo que está en riesgo de desarrollar una afección a tratar. Un individuo "en riesgo" puede o no tener una enfermedad o condición detectable, y puede o no haber mostrado una enfermedad detectable antes del tratamiento de los métodos descritos en este documento. “En riesgo” indica que un individuo tiene uno o más de los denominados factores de riesgo, que son parámetros medibles que se correlacionan con el desarrollo de una enfermedad o afección y son conocidos en la técnica. Un individuo que tiene uno o más de estos factores de riesgo tiene una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad o condición que un individuo sin estos factores de riesgo.
[0030] "Cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad que es eficaz para provocar la respuesta biológica o médica deseada, incluida la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La cantidad eficaz variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del sujeto a tratar. La cantidad efectiva puede incluir un rango de cantidades. Como se entiende en la técnica, una cantidad eficaz puede estar en una o más dosis, es decir, puede ser necesaria una dosis única o dosis múltiples para lograr el punto final del tratamiento deseado. Se puede considerar una cantidad eficaz en el contexto de la administración de uno o más agentes terapéuticos, y se puede considerar que un solo agente se administra en una cantidad eficaz si, junto con uno o más agentes, puede conseguirse un resultado deseable o beneficioso. Las dosis adecuadas de cualquier compuesto coadministrado pueden reducirse opcionalmente debido a la acción combinada (p. ej., efectos aditivos o sinérgicos) de los compuestos.
[0031] "Excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye, entre otros, cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizador, agente isotónico, solvente o emulsionante que haya sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos como aceptable para su uso en humanos o animales domésticos.
[0032] "Coadministración", tal como se usa en el presente documento, se refiere a la administración de dosis unitarias de los compuestos descritos en el presente documento antes o después de la administración de dosis unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, la administración del compuesto descrito en el presente documento dentro de los segundos, minutos u horas posteriores a la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, en algunas formas de realización, una dosis unitaria de un compuesto de la presente descripción se administra primero, seguido en segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, en otras formas de realización, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación en segundos o minutos. En algunas formas de realización, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación, seguida, después de un período de horas (p. ej., 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras formas de realización, primero se administra una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido, después de un período de horas (p. ej., 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la presente descripción. La coadministración de un compuesto descrito en el presente documento con uno o más agentes terapéuticos adicionales generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto descrito en el presente documento y uno o más agentes terapéuticos adicionales, de modo que cantidades terapéuticamente eficaces de cada agente estén presentes en el cuerpo del paciente.
[0033] También se proporcionan sales, hidratos, solvatos, formas tautoméricas, polimorfos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. "Farmacéuticamente aceptable" o "fisiológicamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles en la preparación de una composición farmacéutica que es adecuada para uso farmacéutico humano o veterinario.
[0034] Los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse y/o formularse como sales farmacéuticamente aceptables o, cuando sea apropiado, como una base libre. Las sales farmacéuticamente aceptables son sales no tóxicas de una forma de base libre de un compuesto que posee la actividad farmacológica deseada de la base libre. Estas sales pueden derivarse de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Por ejemplo, se puede preparar un compuesto que contiene un nitrógeno básico como una sal farmacéuticamente aceptable poniendo en contacto el compuesto con un ácido inorgánico u orgánico. Los ejemplos no limitativos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos y mandelatos. Las listas de otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se encuentran en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición, Lippincott Wiliams and Wilkins, Filadelfia, Pa., 2006.
[0035] Los ejemplos de "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos descritos en el presente documento también incluyen sales derivadas de una base apropiada, como un metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio), un metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio y NX4+ (donde X es alquilo C1-C4). También se incluyen sales de adición de bases, tales como sales de sodio o potasio.036
[0036] También se proporcionan compuestos descritos en el presente documento o sales farmacéuticamente aceptables, isómeros o una mezcla de los mismos, en los que de 1 a n átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono pueden reemplazarse por un átomo de deuterio o D, en el que n es el número de átomos de hidrógeno en la molécula. Como se sabe en la técnica, el átomo de deuterio es un isótopo no radiactivo del átomo de hidrógeno. Dichos compuestos pueden aumentar la resistencia al metabolismo y, por lo tanto, pueden ser útiles para aumentar la vida media de los compuestos descritos en el presente documento o sales, isómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables cuando se administran a un mamífero. Véase, por ejemplo, Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”, Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo, al emplear materiales de inicio en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por deuterio.
[0037] Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos descritos también incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I, respectivamente. La sustitución con isótopos emisores de positrones, como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en los estudios de topografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Los compuestos de Fórmula (I) marcados con isótopos generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los ejemplos que se establecen a continuación usando un reactivo marcado con isótopos apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente.
[0038] Los compuestos de las formas de realización descritas en el presente documento, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisómeras que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)-o (S)- o, como (D)- o (L)- para aminoácidos. La presente descripción pretende incluir todos los posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Se pueden preparar isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R)- y (S)-, o (D)- y (L)- usando sintones quirales o reactivos quirales, o resueltos usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Técnicas convencionales para la preparación/solación de enantiómeros individuales incluye la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (CLAR) quiral. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefámicos u otros centros de asimetría geométrica, ya menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z. Asimismo, también se pretende incluir todas las formas tautoméricas. Cuando los compuestos se representan en su forma quiral, se entiende que la forma de realización abarca, pero no se limita a, la forma diastereoisómera o enantioméricamente enriquecida específica. Cuando no se especifica la quiralidad pero está presente, se entiende que la forma de realización está dirigida a la forma diastereomérica o enantioméricamente enriquecida específica; o una mezcla racémica o escalemica de dicho(s) compuesto(s). Como se usa en el presente documento, "mezcla escalémica" es una mezcla de estereoisómeros en una proporción distinta de 1:1.
[0039] "Estereoisómero", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto formado por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales, que no son intercambiables. La presente descripción contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye "enantiómeros", que se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes o minúsculas no superponibles entre sí.
[0040] “Tautómero”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un cambio de protones de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. La presente divulgación incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos.
[0041] "Solvato", tal como se usa en el presente documento, se refiere al resultado de la interacción de un disolvente y un compuesto. También se proporcionan solvatos de sales de los compuestos descritos en el presente documento. También se proporcionan hidratos de los compuestos descritos en el presente documento.
[0042] “Profármaco”, como se usa en el presente documento, se refiere a un derivado de un fármaco que, tras la administración al cuerpo humano, se convierte en el fármaco original de acuerdo con alguna ruta química o enzimática.
III. COMPUESTOS
[0043] La presente descripción proporciona compuestos para tratar el VHB. En algunas formas de realización, la presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde:
R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1A, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C;
cada R1A es independientemente halógeno, -OH, -CN, haloalquilo C1-2, -C(O)NRXRY, arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D, o un heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1A sea arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
cada R1B es independientemente -CN, halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 -OH o -NRaRb, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-2, cicloalquilo C3-6, - C(O)NRXRY, o un heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1B sea cicloalquilo C3-6 o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; cada R1C es independientemente alquilo C1-6, oxo, haloalquilo C1-4, -C(O)H, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)NRXRY o un heteroarilo de 5 a 12 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1C es un heteroarilo de 5 a 12 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
cada RX es independientemente -H, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ, heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
cada RY es independientemente -H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
o RX y RY se toman juntos para formar un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
donde cada RZ es independientemente halógeno, metilo, etilo, oxo, OH, -S(O)2alquilo C1-3, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
cada Ra es -H, alquilo C1-3, o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
cada Rb es -H o alquilo C1-3; o
Ra y Rb
tomados juntos forman un heterociclo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
El resto es una pirrolidina o un heterociclo bicíclico de 5 a 7 miembros que tiene un nitrógeno, opcionalmente sustituido con 1 a 6 grupos R2;
en donde cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-3, -OH o alquilo OC1-3;
R3 es -H, halógeno o alquilo C1-4;
R4 es arilo Ca-io opcionalmente sustituido con 1 a 5 R4A, o heteroarilo de 5 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 4 R4B; y
cada R1D, R4A y R4B son independientemente -CN, halógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -S i(C 1-4 alquil)3, -Oalquilo C1-4, -OC1-4 haloalquilo o C1-4 haloalquilo.
[0044] En determinadas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), el resto
Es
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 6 R2
[0045] En determinadas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), el resto
es
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 6 R2
[0046]En determinadas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), el resto
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 6 R2
[0047]En determinadas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), el resto
que está opcionalmente sustituido con 1 a 6 R2
[0048]En determinadas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), el resto
que está opcionalmente sustituido con 1 a 6 R2
[0049]En determinadas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), el resto
que está opcionalmente sustituido con 1 a 6 R2
[0050]En algunas formas de realización, cuando el resto
es una pirrolidina o un heterociclo bicíclico de 5 a 7 miembros que tiene un nitrógeno, el nitrógeno se refiere al nitrógeno representado en la estructura
[0051]En determinadas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), el resto
donde cada uno de R2A, R2B, R2C, R2D, R2E y R2F es independientemente -H, halógeno, alquilo C1-3, -OH o -O C 1.3 alquilo, o R2C o R2D pueden tomarse junto con R2A o R2B o con R2E o R2F para formar un grupo ciclopropilo. En determinadas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I) o (II), cada uno de R2A, R2B, R2C, R2D, R2E y R2F es independientemente -H o alquilo C1-3, o R2C o R2D se pueden tomar junto con R2A o R2B o con R2E o R2F para formar un grupo ciclopropilo. En determinadas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I) o (II), cada uno de R2A, R2B, R2C, R2D, R2E y R2F es -H, o R2C o R2D se pueden tomar junto con R2A o R2B o con R2E o R2F para formar un grupo ciclopropilo.
[0052]En algunas formas de realización, el compuesto de Fórmula (I) puede ser un compuesto de Fórmula (II):
R1 es alquilo C-ue opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1A, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C; cada R1A es independientemente halógeno, -OH, -CN, haloalquilo C1-2, -C(O)NRXRY, arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D, o un heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1A sea arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
cada R1B es independientemente halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 -OH o -NRaRb, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-2, alquino C2-6, -C(O)NRXRY o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D, siempre que no haya más de 1 R1B es heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
cada R1C es independientemente alquilo C1-6, oxo, haloalquilo C1-4, -C(O)H, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)NRXRY o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D;
cada RX es independientemente -H, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ, heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
cada RY es independientemente -H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
o RX y RY se toman juntos para formar un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
donde cada RZ es independientemente halógeno, metilo, etilo, oxo, -OH, -S(O)2alquilo C1-3, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
cada Ra es -H, alquilo C1-3, o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
cada Rb es -H o alquilo C1-3; o
Ra y Rb tomados juntos forman un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
cada uno de R2A, R2B, R2C, R2D, R2E y R2F son independientemente -H, halógeno, alquilo C1-3, -OH o -O C 1-3 alquilo, o R2C 0 R2D pueden tomarse junto con R2A o R2B o con R2E o R2F para formar un grupo ciclopropilo;
R3 es halógeno o metilo;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R4A, o piridinilo, opcionalmente sustituido con 1 a 4 R4B; y
cada R1D, R4A y R4B son independientemente -CN, halógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -Si(alquilo C1-4)3, -Oalquilo C1-4, -Ohaloalquilo C1-4 o haloalquilo C1-4.
[0053]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I) o (II), R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1A, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C. En algunas formas de realización, R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1A En algunas formas de realización, R1 es cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C. En algunas formas de realización, R1 es cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B En algunas formas de realización, R1 es un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1C.
[0054]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I) o (II), R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1A, en el que cada R1A es independientemente halógeno, -OH, -CN, haloalquilo C1-2, C(O)NRXRY, arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D, o un heteroárido de 5 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, siempre que no más de 1 R1A sea arilo C6-10 o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tenga 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
[0055]En algunas formas de realización del compuesto de Fórmula (I) o (II), R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1A, en el que cada R1A es independientemente halógeno, -OH, -CN, haloalquilo C1-2 o -C(O)NRXRY En algunas formas de realización, R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1A, en donde cada R1A es independientemente haloalquilo C1-2, o -C(O)NRXRY. En algunas formas de realización, R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1A, en donde cada R1A es independientemente haloalquilo C1-2 o -C(O)NH2. En algunas formas de realización, R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1A, en donde cada R1A es independientemente CF3 o -C(O)NH2.
[0056]En algunas formas de realización del compuesto de Fórmula (I) o (II), R1 es
[0057]En algunas formas de realización del compuesto de Fórmula (I) o (II), R1 es
[0058]En algunas formas de realización del compuesto de Fórmula (I) o (II), R3 es un halógeno. En algunas formas de realización, R3 es Cl.
[0055]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I) o (II), R1 es cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C;
cada R1B es independientemente halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 OH o -NRaRb, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-2, alquino C2-6, -C(O)NRXRY o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D, siempre que no haya más de 1 R1B heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
cada R1C es independientemente alquilo C1-6, oxo, haloalquilo C1-4, -C(O)H, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)NRXRY o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D;
cada RX es independientemente -H, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ, heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
cada RY es independientemente -H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
o RX y RY se toman juntos para formar un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
donde cada RZ es independientemente halógeno, metilo, etilo, oxo, -OH, -S(O)2alquilo C1-3, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
cada Ra es H, alquilo C1-3, o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ;
cada Rb es -H o alquilo C1-3; o
Ra y Rb tomados juntos forman un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 RZ; y
cada R1D es independientemente -CN, halógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -Si(alquilo C1-4H -Oalquilo C1-4, -haloalquilo C1-4 o haloalquilo C1-4.
[0056]En algunas formas de realización, un compuesto de Fórmula (I) puede ser un compuesto de Fórmula (II): opcionalmente sustituido con
heterociclilo monocíclico de
3 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C;
cada R1B es independientemente halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-OH, alquino C2-6, -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con
1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1B sea heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S;
cada R1C es independientemente -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D;
cada R1D es independientemente alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con —Si(alquilo C-m ^;
cada RX es independientemente H o alquilo C1-6;
cada RY es independientemente -H o alquilo C1-6;
cada uno de R2A, R2B, R2C, R2D, R2E y R2F son -H, o R2C o R2D pueden tomarse junto con R2A o R2B formar un grupo ciclopropilo;
R3 es metilo;
R4 es fenilo sustituido con 1 a 5 R4A o piridinilo sustituido con 1 a 4 R4B;
cada R4A es independientemente —CN, halógeno o haloalquilo C1-4; y
cada R4B es independientemente halógeno o haloalquilo C1-4.
[0057]En algunas formas de realización del compuesto de Fórmula (II), cada uno de R2A, R2B, R2C, R2D, R2E y R2F son -H, o R2C o R2D pueden tomarse junto con R2A o R2B o con R2E o R2F para formar un grupo ciclopropilo. En algunas formas de realización del compuesto de Fórmula (II), cada uno de R24, R2B, R2C, R2D, R2E y R2F son -H. En algunas formas de realización del compuesto de Fórmula (II), cada uno de R2A y R2B es H, y R2C o R2D se toman junto con R2E o R2F para formar un grupo ciclopropilo. En algunas formas de realización del compuesto de Fórmula (II), cada uno de R2E y R2F es -H, y R2C o R2D se toman junto con R2A o R2B para formar un grupo ciclopropilo.
[0058]En determinadas formas de realización, un compuesto de Fórmula (I) o (II) es un compuesto de Fórmula (IIa):
en donde R1, R2C, R2D, R2E, R2F, R3 y R4 son como se definen arriba o abajo para las fórmulas (I) y (II), o cualquier combinación de los mismos.
[0059]En determinadas formas de realización, un compuesto de Fórmula (I), (II) o (IIa) es un compuesto de Fórmula (IIb):
donde R1, R2C, R2D, R2E, R2F y R4 son como se definen arriba o abajo para las fórmulas (I) y (II), o cualquier combinación de los mismos.
[0060]En determinadas formas de realización, un compuesto de Fórmula (I) o (II) es un compuesto de Fórmula (III):
en donde R1, R2A, R2B y R4 son como se definen arriba o abajo para las fórmulas (I) y (II), o cualquier combinación de los mismos. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), R2A y R2B son cada uno independientemente -H, halógeno, alquilo C1-3, -OH o Oalquilo C1-3. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), R2A y R2B son cada uno independientemente -H y alquilo C1-3. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), cada uno de R2A y R2B es -H.
[0061]En determinadas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), el compuesto es un compuesto de Fórmula (IIIa):
en donde<r>1, R2A, R2B yFormula [liaR4 son como se definen arriba o abajo para las Fórmulas (I), (II) y (III), o cualquier combinación de los mismos.
[0062] En determinadas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), el compuesto es un compuesto de Fórmula (IIIb):
en donde R1, R2A, R2B y R4 son como se definen arriba o abajo para las Fórmulas (I), (II) y (III), o cualquier combinación de los mismos.
[0063] En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IIIb), cada uno de R2A y R2B es independientemente -H, halógeno, alquilo C1-3, -OH o -OC1-3 alquilo. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa) o (IIIb), cada uno de R2A y R2B es independientemente -H y alquilo C1-3. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (11), (III), (IIIa) o (IIIb), cada uno de R2A y R2B es -H.
[0064] En determinadas formas de realización, un compuesto de Fórmula (I) o (II) es un compuesto de Fórmula (IV):
en donde R1, R2A, R2B y R4 son como se definen arriba o abajo para las fórmulas (I) y (II), o cualquier combinación de los mismos.
[0065]En determinadas formas de realización, un compuesto de Fórmula (I) o (II) es un compuesto de fórmula (V):
en donde R1, R2E, R2F y R4 son como se definen arriba o abajo para las fórmulas (I) y (II), o cualquier combinación de los mismos.
[0066]En determinadas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (V), el compuesto es un compuesto de Fórmula (Va):
en donde R1, R2E, R2F y R4 son como se definen arriba o abajo para las fórmulas (I), (II) y (V), o cualquier combinación de los mismos.
[0067]En determinadas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (V), el compuesto es un compuesto de Fórmula (Vb):
en donde R1, R2E, R2F y R4 son como se definen arriba o abajo para las fórmulas (I), (II) y (V), o cualquier combinación de los mismos.
[0068]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (V), (Va) o (Vb), cada uno de R2E y R2F es independientemente -H, halógeno, alquilo C1-3, -OH o alquilo OC1-3. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (V), (Va) o (Vb), cada uno de R2E y R2F es independientemente -H y alquilo C1-3. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (V), (Va) o (Vb), cada uno de R2E y R2F es -H.
[0069]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o heterociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C
[0070]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es cicloalquilo C3-5 opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1B En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1B En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (Illa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1B. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclopropilo, sustituido con 1 R1B En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (llla) , (nib), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclobutilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1B En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclobutilo, sustituido con 3 R1B En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclopentilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1B
[0071]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cada R1B es independientemente halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-OH, alquino C2-6, -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1B sea heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (lllb) , (IV), (V), (Va) o (Vb), cada R1B es independientemente halógeno, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con -OH, alquinilo C2-4, -C(O)NRXRY o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III) , (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cada R1B es independientemente halógeno, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con -OH, alquinilo C2-4, -C(O)NRXRY o heteroarilo de 5 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (lla) , (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cuando R1B es independientemente -C(O)NRXRY, R1B es -C(O)NH2, -C(O)NHMe o -C(O)NMe2. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cuando R1B es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D, el heteroarilo puede ser pirrolilo, piridinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazolilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo u oxadiazolilo. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cuando R1B es heteroarilo de 5 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, el heteroarilo puede ser pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo u oxadiazolilo. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1B es triazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo u oxadiazolilo. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1B es triazolilo, tiadiazolilo u oxadiazolilo. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (<ll>b) , (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1Bes triazolilo o tiadiazolilo. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula ( i), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1B es triazolilo. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (Illa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1B es tiadiazolilo. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (Illa), (lllb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cada R1B es independientemente F, -C H 2OH, -CeCH, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, triazolilo o tiadiazolilo, donde el triazolilo y el tiadiazolilo están opcionalmente sustituidos con Me o -C H 2Si(Me)3. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (Illa), (lllb), (IV), (V), (Va) o (Vb), donde 2 R1B son opcionalmente F, y 1 R1B es -C H 2OH, -CeCH, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -CeCH, triazolilo o tiadiazolilo, en el que el triazolilo y el tiadiazolilo están opcionalmente sustituidos con Me o -C H 2Si(Me)3. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (Illa), (lllb), (IV) , (V), (Va) o (Vb), donde 2 R1B son opcionalmente F y 1 R1B es -C(O)NH2 o -C(O)NHMe. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (llb), (III), (Illa), (lllb), (IV), (V), (Va) o (Vb), donde 2 R1B son opcionalmente F y 1 R1B es tiadiazolilo.
[0072]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (llb), (III), (Illa), (lllb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cada R1B es independientemente halógeno, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con -OH, alquinilo C2-4, -C(O)NRXRY o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D; cada R1D es independientemente alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con -Si(alquilo ^ - 2)3; RX es alquilo C1-2; y RY es -H.
[0073]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (llb), (III), (Illa), (lllb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cada R1D es independientemente alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -Si(alquilo ^ - 4)3. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (llb), (III), (Illa), (lllb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cada R1D es independientemente alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con -Si(alquilo ^ - 2)3. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (llb), (III), (Illa), (lllb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cada R1D es independientemente Me o -CH2Si(Me)3.
[0074]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (llb), (III), (Illa), (lllb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cada RX es independientemente -H, o alquilo C1-6; y cada RY es independientemente H o alquilo C1-6. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (llb), (III), (Illa), (lllb), (IV), (V), (Va) o (Vb), RX es alquilo C1-2; y RY es -H. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (llb), (lll), (illa), (lllb), (IV), (V) , (Va) o (Vb), RX es Me; y RY es -H.
[0075]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (lia), (llb), (lll), (Illa), (lllb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es cicloalquilo C3-5 opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, donde cada R1B es independientemente halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-OH, alquino C2-6, -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1B sea heteroarilo de 5 a 8 miembros que tenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es cicloalquilo C3-5 opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, donde cada R1B es independientemente halógeno, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con -OH, alquinilo C2-4, -C(O)NRXRY o heteroarilo de 5 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es cicloalquilo C3-5 opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, donde cada R1B es independientemente F, -C H 2OH, -CeCh , -C(O)NH2, -C(O)NHMe, triazolilo o tiadiazolilo, en el que el triazolilo y el tiadiazolilo están opcionalmente sustituidos con Me o -CH 2Si(Me)3.
[0076]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es cicloalquilo C3-5 sustituido con 1 a 4 R1B, en el que cada R1B es independientemente halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-OH, alquino C2-6, -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, sustituido con 1 a 3 R1B, donde cada R1B es independientemente halógeno, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con -OH, alquinilo C2-4, -C(O)NRXRY o heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, sustituido con 1 a 3 R1B, donde cada R1B es independientemente F, -C H 2OH, -CeCh , -C(O)NH2, -C(O)NHMe, triazolilo o tiadiazolilo, en el que el triazolilo y el tiadiazolilo están opcionalmente sustituidos con Me o -C H 2Si(Me)3. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (lla) , (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclopropilo sustituido con F, -C H 2OH, -CeCH, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, triazolilo o tiadiazolilo, en el que el triazolilo y el tiadiazolilo están opcionalmente sustituidos con Me o -CH2Si(Me)3. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, sustituido con 1 a 3 R1B, donde 2 R1B son opcionalmente F y 1 R1B es tiadiazolilo.
[0077]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclopropilo sustituido con -CeCH, triazolilo o tiadiazolilo, en el que el triazolilo está opcionalmente sustituido con Me o CH2Si(Me)3. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclopropilo sustituido con tiadiazolilo. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclobutilo sustituido con 1 a 3 R1B, donde cada R1B es independientemente F, -C H 2OH, -CeCH, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, triazolilo o tiadiazolilo, donde el el triazolilo y el tiadiazolilo están cada uno opcionalmente sustituidos con Me o -C H 2Si(Me)3. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclobutilo sustituido con 2 fluoro y 1 -C H 2OH, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, triazolilo o tiadiazolilo, en el que el triazolilo está opcionalmente sustituido con Me. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclobutilo sustituido con 2 fluoro y 1 -C(O)NH2, o -C(O)NHMe. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclobutilo sustituido con 2 fluoro y 1 tiadiazolilo. (llb) , (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclobutilo sustituido con 2 fluoro y 1 -C(O)NH2, o -C(O)NHMe. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (iV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclobutilo sustituido con 2 fluoro y 1 tiadiazolilo. (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclobutilo sustituido con 2 fluoro y 1 -C(O)NH2, o -C(O)NHMe. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclobutilo sustituido con 2 fluoro y 1 tiadiazolilo.
[0078]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es
[0079]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (Ilb), (III), (Illa), (IlIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es
[0080]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es
[0081]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es
[0082]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es
[0083]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (Ilb), (III), (Illa), (IlIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es
[0087]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (Ilb), (III), (Illa), (IlIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es
[0088]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es
[0089]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es heterociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III) , (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es heterociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene 1 heteroátomo que es O, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV) , (V), (Va) o (Vb), R1 es oxiranilo u oxetanilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es oxetanilo sustituido con 1 R1C En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es oxetan-2-ilo, oxetan-3-ilo u oxetan-4-ilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es oxetan-3-ilo sustituido con 1 R1C.
[0090]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cada R1C es independientemente -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 alquilo C1-2; RX es alquilo C1-2; y RY es -H. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cuando R1C es independientemente -C(O)NRXRY, R1C es -C(O)NH2, -C(O)NHMe o -C(O)NMe2. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cuando R1C es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, el heteroarilo puede ser pirrolilo, piridinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazolilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo u oxadiazolilo. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cuando R1C es un heteroarilo de 5 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D, el heteroarilo puede ser pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo u oxadiazolilo. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cada R1C es independientemente -C(O)NHMe o triazolilo.
[0091]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es un heterociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1C, donde cada R1C es independientemente -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 alquilo C1-2, RX es alquilo C1-2 y RY es -H. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es un heterociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene 1 heteroátomo que es O, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C, donde cada R1C es independientemente -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 alquilo C1-2, RX es alquilo C1-2 y RY es -H. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es un heterociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene de 1 heteroátomo que es O, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C, donde cada R1C es independientemente -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NMe2, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo u oxadiazolilo
[0092]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, sustituido con -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NMe2, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo u oxadiazolilo. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (Illa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, sustituido con -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NMe2, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo u oxadiazolilo. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es oxiranilo u oxetanilo, sustituido con -C(O)NHMe o triazolilo. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es oxetanilo sustituido con -C(O)NHMe o triazolilo. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (<i>), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (<i>V), (V), (Va) o (Vb), R1 es oxetan-2-ilo, oxetan-3-ilo u oxetan-4-ilo, sustituido con -C(O)NHMe o triazolilo.
[0093]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (Illa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es oxetan-3-ilo sustituido con -C(O)NHMe o triazolilo. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es
[0094]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (lla), (llb), (III), (Illa), (Illb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es cicloalquilo C3.5 opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o R1 es heterociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene 1 heteroátomo que es O, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1c, en el que cada R1B es independientemente halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-OH, alquino C2-6, -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1B sea heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, donde cada R1C es independientemente -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 alquilo C1-2, RX es alquilo C1-2y RY es -H. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (lla), (llb), (III), (Illa), (lllb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es cicloalquilo C3-5 opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o heterociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene 1 heteroátomo que es O, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C, donde cada R1B es independientemente F, -CH2OH, -C=CH, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, triazolilo o tiadiazolilo, en el que el triazolilo y el tiadiazolilo están opcionalmente sustituidos con Me o -CH2Si(Me)3, y en el que cada R1C es independientemente -C(O)NHMe o triazolilo. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II) , (lla), (llb), (III), (Illa), (lllb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, sustituido con 1 a 3 R1B, donde cada R1B es independientemente F, -CH2OH, -C=CH, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, triazolilo o tiadiazolilo, donde el triazolilo y el tiadiazolilo están opcionalmente sustituidos con Me o -CH2Si(Me)3, o R1 es oxetanilo sustituido con -C(O)NHMe o triazolilo.
[0095]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (lla), (llb), (III), (Illa), (lllb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R4 es fenilo sustituido con 1 a 5 R4A, o piridinilo sustituido con 1 a 4 R4B. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (lla), (llb), (III), (Illa), (lllb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R4A, o piridinilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos R4B. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (lla), (llb), (III), (Illa), (lllb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cuando R4 es piridinilo, el piridinilo puede ser piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, cada uno sustituido con 1 a 2 grupos R4B. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (ll), (lla), (llb) (III), (Illa), (lllb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R4 es 4-F-fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos R4A, o piridin-4-ilo sustituido con 1 a 2 grupos R4B.
[0096]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (lla), (llb), (III), (Illa), (lllb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cada R4A es independientemente -CN, halógeno o haloalquilo C1-4. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (lla), (llb), (III), (Illa), (lllb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cada grupo R4A es independientemente F, Cl, CN, CH2F, CHF2, CF3 o CH2CF3. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (lla), (llb), (III) , (Illa), (lllb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cada grupo R4A es independientemente F, Cl, CN o CHF2. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (lla), (llb), (III), (Illa), (lllb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cada grupo R4A es F.
[0101]En algunas formas de realización del compuesto de Fórmula (I), (II), (lla), (llb), (III), (Illa), (lllb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cada R4A es independientemente -CN, halógeno, alquilo C1-4 sustituido con -Oalquilo C1-4 o C1-4 haloalquilo. En algunas formas de realización del compuesto de Fórmula (I), (II), (lla), (llb), (III), (Illa), (lllb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cada grupo R4A es independientemente F, Cl, CN, CH2F, CHF2, CF3, CH2OCH3 o CH2CF3. En algunas formas de realización del compuesto de Fórmula (I), (II), (lla), (llb), (III), (Illa), (lllb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cada grupo R4A es independientemente F, Cl, CN, CH2OCH13 o CHF2. En algunas formas de realización del compuesto de Fórmula (I), (II), (lla), (llb), (III), (Illa), (lllb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cada grupo R4A es independientemente F o CH2OCH3.
[0097]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (lla), (llb), (III), (Illa), (lllb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cada R4B es independientemente halógeno o haloalquilo C1-4. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (lla), (llb), (III), (Illa), (lllb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cada grupo R4B es independientemente F, Cl, CH2F, CHF2, CF3 o CH2CF3. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (lla), (llb), (III), (Illa), (lllb), (IV) , (V), (Va) o (Vb), cada grupo R4B es independientemente F, Cl o CHF2. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (Ila), (IIb), (III), (Illa), (IlIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cada grupo R4B es independientemente F o CHF<2>.
[0098]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cada R4A es independientemente -CN, halógeno o haloalquilo C1-4, y cada R4B es independientemente halógeno o haloalquilo C1-4. En algunas formas de realización de un compuesto de la Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cada R4A es independientemente -CN, F, Cl, CH2F, CHF2, CF3 o CH2CF3, y cada R4B es independientemente F, Cl, CH2F, CHF2, CF3 o CH2CF3. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cada grupo R4A es independientemente F, Cl, CN o CHF2; y cada grupo R4B es independientemente F, Cl o CHF2. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), cada grupo R4A es independientemente F, Cl, CN o CHF2; y cada grupo R4B es independientemente F o CHF2.
[0099]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R4 es fenilo sustituido con 1 a 5 R4A, o piridinilo sustituido con 1 a 4 R4B, donde cada R4A es independientemente -CN, halógeno o haloalquilo C1-4, y cada R4B es independientemente halógeno o haloalquilo C1-4. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R4A, o piridinilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos R4B, donde cada grupo R4A es independientemente F, Cl, CN o CHF2; y cada grupo R4B es independientemente F, Cl o CHF2. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R4 es 4-F-fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos R4A, o piridin-4-ilo sustituido con 1 a 2 grupos R4B, en el que cada grupo R4A es independientemente F, Cl, CN o CHF2; y cada grupo R4B es independientemente F o CHF2.
[0100]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R4 es 4-F-fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos R4A donde cada uno es independientemente F, Cl, CN o CHF2. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (mb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R4 es 4-F-fenilo opcionalmente sustituido con 1F, Cl, CN o CHF2. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R4 es 4-F-fenilo opcionalmente sustituido con 2 grupos R4A en los que cada uno es independientemente F, Cl, CN o CHF2. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R4 es 4-F-fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos R4A en donde cada uno es F.
[0101]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R4 es piridin-4-ilo sustituido con 1 a 2 grupos R4B en los que cada uno es independientemente F, Cl o CHF2. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R4 es piridin-4-ilo sustituido con 1 a 2 grupos R4B en los que cada uno es independientemente F o CHF2.
[0102]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), donde
[0103]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), donde R4 es
[0104]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (Ila), (IIb), (III), (Illa), (IlIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), donde R4 es
[0105]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), donde R4 es
[0106]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), donde R4 es
[0107]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), donde R4 es
[0108]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), donde R4 es
[0109]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (Ila), (IIb), (III), (Illa), (IlIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), donde R4 es
[0116]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o
as de
[0111]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (lla), (llb), (III), (Illa), (Illb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es cicloalquilo C3-5 opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o R1 es heterociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene 1 heteroátomo que es O, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C, en el que cada R1B es independientemente halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-OH, alquino C2-6, -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1B sea heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, donde cada R1C es independientemente -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 alquilo C1-2, RX es alquilo C1-2, RY es -H, R4 es fenilo sustituido con 1 a 3 R4A, o piridinilo sustituido con 1 a 2 R4B, donde cada R4A es independientemente -CN, halógeno o haloalquilo C1.4, y donde cada R4B es independientemente halógeno o haloalquilo C1-4. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (Illa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es cicloalquilo C3.5 opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o heterociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene 1 heteroátomo que es O, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C, donde cada R1B es independientemente F, -C H 2OH, -CeCH, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, triazolilo o tiadiazolilo, donde el triazolilo y el tiadiazolilo están opcionalmente sustituidos con Me o -C H 2Si(Me)3, y donde cada R1C es independientemente -C(O)NHMe o triazolilo, R4 es fenilo sustituido con 1 a 3 R4A, o piridinilo sustituido con 1 a 2 R4B, donde cada grupo R4A es independientemente F, Cl, CN o CHF2, y donde cada grupo R4B es independientemente F, Cl o CHF2. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I) (II), (lla), (llb), (III), (llla), (Illb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclopropilo 0 ciclobutilo sustituido con 1 a 3 R4A, o piridinilo sustituido con 1 a 2 R4B, donde cada grupo R4A es independientemente F, Cl, CN o CHF2, y donde cada grupo R4B es independientemente F, Cl o CHF2. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, sustituido con 1 a 3 R1B, donde cada R1B es independientemente F, CH2OH, -CeCH, -C(O)NH2, -C(o)NHMe, triazolilo o tiadiazolilo, donde el triazolilo y el tiadiazolilo están opcionalmente sustituidos con Me o -C H 2Si(Me)3, o R1 es oxetanilo sustituido con -C(O)NHMe o triazolilo, R4 es 4-F-fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos R4A, o piridin-4-ilo sustituido con 1 a 2 grupos R4B en el que cada grupo R4A es independientemente F, Cl, CN o CHF2, y donde cada grupo R4B es independientemente F, Cl o CHF2.
[0112]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es cicloalquilo C3-5 opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, donde cada R1B es independientemente halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-OH, alquino C2-6, -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1B sea heteroarilo de 5 a 8 miembros que tenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D, RX es alquilo C1-2, RY es H, R4 es fenilo sustituido con 1 a 3 R4A, y cada R4A es independientemente -CN, halógeno o haloalquilo C1-4. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es cicloalquilo C3-5 opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, en donde cada R1B es independientemente F, -C H 2OH, -CeCH, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, triazolilo o tiadiazolilo, en el que el triazolilo y el tiadiazolilo están opcionalmente sustituidos con Me o -C H 2Si(Me)3, R4 es fenilo sustituido con 1 a 3 R4A, y cada grupo R4A es independientemente F, Cl, CN o CHF2. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, sustituido con 1 a 3 R1B, donde cada R1B es independientemente F, -C H 2OH, -CeCH, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, triazolilo o tiadiazolilo, en el que el triazolilo y el tiadiazolilo están cada uno opcionalmente sustituido con Me o -C H 2Si(Me)3, R4 es 4-F-fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos R4A, en el que cada grupo R4A es independientemente F, Cl, CN o CHF2.
[0113]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclobutilo sustituido con 1 a 3 R1B, en el que cada R1B es independientemente F, -C H 2OH, -Ce c H, -C(O)n H2, -C(O)NHMe, triazolilo o tiadiazolilo, en el que el triazolilo y el tiadiazolilo están opcionalmente sustituidos con Me o -CH2Si(Me)3, R4 es 4-F-fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos R4A, en el que cada grupo R4A es independientemente F, Cl, CN o CHF2. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclobutilo sustituido con 2 fluoro y 1-C H 2OH, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, triazolilo 0 tiadiazolilo, donde el triazolilo está opcionalmente sustituido con Me, R4 es 4-F- fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos R4A, donde cada grupo R4A es independientemente F, Cl, CN o CHF2. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclobutilo sustituido con 2 fluoro y 1 -C(O)NH2, o -C(O)NHMe, R4 es 4-F-fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos R4A, donde cada grupo R4A es independientemente F, Cl, CN o CHF2. En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es ciclobutilo sustituido con 2 fluoro y 1 -C(O)NH2, o -C(O)NHMe, R4 es 4-F-fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos R4A, donde cada grupo R4A es F.
[0114]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es
R4 es
[0115] En
algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (Illa), (IlIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es R4 es
[0116]En algunas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), R1 es
R4 es
[0117] En algunas formas de realización, un compuesto de Fórmula (I) puede ser un compuesto de Fórmula (II):
donde
R1 es cicloalquilo C3-5 opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o R1 es heterociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene 1 heteroátomo que es O, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C;
cada R1B es independientemente halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-OH, alquino C2-6, -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1B sea heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, en el que cada R1C es independientemente -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo C1-2;
RX es alquilo C1-2;
RY es -H;
cada uno de R2A, R2B, R2C, R2D, R2E y R2F son -H, o R2C o R2D pueden tomarse junto con R2A o R2B o con R2E o R2F para formar un grupo ciclopropilo;
R4 es fenilo sustituido con 1 a 3 R4A o piridinilo sustituido con 1 a 2 R4B;
cada R4A es independientemente -CN, halógeno o haloalquilo C1-4; y
cada R4B es independientemente halógeno o haloalquilo C1-4.
[0118]En algunas formas de realización, un compuesto de Fórmula (I) puede ser un compuesto de Fórmula (II):
donde
R1 es cicloalquilo C3-5 opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o heterociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene 1 heteroátomo que es O, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C;
cada R1B es independientemente F, -C H 2OH, -CeCH, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, triazolilo o tiadiazolilo, en el que el triazolilo y el tiadiazolilo están opcionalmente sustituidos con Me o -CH 2Si(Me)3;
cada R1C es independientemente -C(O)NHMe o triazolilo;
cada uno de R2A, R2B, R2C, R2D, R2E y R2F son -H, o pueden tomarse junto con R2A o R2B formar un grupo ciclopropilo;
R4 es fenilo sustituido con 1 a 3 R4A o piridinilo sustituido con 1 a 2 R4B; cada grupo R4A es independientemente F, Cl, CN o CHF2; y
cada grupo R4B es independientemente F o CHF2.
[0119]En algunas formas de realización, un compuesto de Fórmula (I) puede ser un compuesto de Fórmula (II):
donde
R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, sustituido con 1 a 3 R1B, donde cada R1B es independientemente F, CH2OH, -CeCH, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, triazolilo o tiadiazolilo, donde el triazolilo y el tiadiazolilo están opcionalmente sustituidos con Me o -CH2Si(Me)3;
o R1 es oxetanilo sustituido con -C(O)NHMe o triazolilo;
cada uno de R2A, R2B, R2C, R2D, R2E y R2F son -H, o R2C o R2D pueden tomarse junto con R2A o R2B o con R2E o R2F para formar un grupo ciclopropilo;
R4 es 4-F-fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos R4A, o piridin-4-ilo sustituido con 1 a 2 grupos R4B;
cada grupo R4A es independientemente F, Cl, CN o CHF2; y
cada grupo R4B es independientemente F o CHF2.
[0120]En determinadas formas de realización, un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III) tiene la estructura:
donde
R1 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o heterociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C;
cada R1B es independientemente halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-OH, alquino C2-6, -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1B sea heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S;
cada R1C es independientemente -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D;
cada R1D es independientemente alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -Si(alquilo ^ -4)3;
cada RX es independientemente -H, o alquilo C1-6;
cada RY es independientemente -H o alquilo C1-6;
R4 es fenilo sustituido con 1 a 5 R4A o piridinilo sustituido con 1 a 4 R4B;
cada R4A es independientemente -CN, halógeno o haloalquilo C1-4; y
cada R4B es independientemente halógeno o haloalquilo C1-4.
[0121]En determinadas formas de realización, un compuesto de Fórmula (I), (II), (Ila), (IIb) o (III) tiene la estructura:
donde
R1 es
R4 es
[0122]En determinadas formas de realización, un compuesto de Fórmula (I) o (II) es un compuesto de Fórmula a (IV):
donde
R1 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o heterociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C;
cada R1B es independientemente halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-OH, alquino C2-6, -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1B sea heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S;
cada R1C es independientemente -C(O)NR RY, o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D;
cada R1D es independientemente alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -Si(alquilo C-m ^;
cada RX es independientemente H o alquilo C1-6;
cada RY es independientemente -H o alquilo C1-6;
R4 es fenilo sustituido con 1 a 5 R4A o piridinilo sustituido con 1 a 4 R4B;
cada R4A es independientemente -CN, halógeno o haloalquilo C1-4; y
cada R4B es independientemente halógeno o haloalquilo C1-4.
[0123]En determinadas formas de realización, un compuesto de Fórmula (I) o (II) es un compuesto de Fórmula (IV):
donde
R1 es cicloalquilo C3-5 opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o R1 es heterociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene 1 heteroátomo que es O, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C;
cada R1B es independientemente halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-OH, alquino C2-6, -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1B sea heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S;
cada R1C es independientemente -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo C1-2;
RX es alquilo C1-2;
RY es -H;
R4 es fenilo sustituido con 1 a 3 R4A o piridinilo sustituido con 1 a 2 R4B;
cada R4A es independientemente -CN, halógeno o haloalquilo C1-4; y
cada R4B es independientemente halógeno o haloalquilo C1-4.
[0124]En determinadas formas de realización, un compuesto de Fórmula (I) o (II) es un compuesto de fórmula (IV):
donde
R1 es cicloalquilo C3-5 opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o heterociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene 1 heteroátomo que es O, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C;
cada R1B es independientemente F, -C H 2OH, -CeCH, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, triazolilo o tiadiazolilo, en el que el triazolilo y el tiadiazolilo están opcionalmente sustituidos con Me o -CH 2Si(Me)3;
cada R1C es independientemente -C(O)NHMe o triazolilo;
R4 es fenilo sustituido con 1 a 3 R4A o piridinilo sustituido con 1 a 2 R4B;
cada grupo R4A es independientemente F, Cl, CN o CHF2; y
cada grupo R4B es independientemente F, Cl o CHF2.
[0125]En determinadas formas de realización, un compuesto de Fórmula (I) o (II) es un compuesto de Fórmula (IV):
donde
R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, sustituido con 1 a 3 R1B;
o R1 es oxetanilo sustituido con C(O)NHMe o triazolilo;
cada R1B es independientemente F, -C H 2OH, -CeCH, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, triazolilo o tiadiazolilo, en el que el triazolilo y el tiadiazolilo están opcionalmente sustituidos con Me o -CH 2Si(Me)3;
R4 es 4-F-fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos R4A, o piridin-4-ilo sustituido con 1 a 2 grupos R4B; cada grupo R4A es independientemente F, Cl, CN o CHF2; y
cada grupo R4B es independientemente F, Cl o CHF2.
[0126]En determinadas formas de realización, un compuesto de Fórmula (I) o (II) es un compuesto de fórmula (IV):
donde
R1 es
R4 es
[0127] En determinadas formas de realización, un compuesto de Fórmula (I) o (II) es un compuesto de Fórmula (IV):
donde
R1 es
R4 es
[0128] En determinadas formas de realización, un compuesto de Fórmula (I), (II) o (V) tiene la estructura:
donde
R1 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o heterociciMo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C;
cada R1B es independientemente halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-OH, alquino C2-6, -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1B sea heteroarilo de 5 a 8 miembros que tenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
cada R1C es independientemente -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D;
cada R1D es independientemente alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -Si(alquilo ^ -4)3;
cada RX es independientemente -H, o alquilo;
cada RY es independientemente H o alquilo C1-6;
R4 es fenilo sustituido con 1 a 5 R4A o piridinilo sustituido con 1 a 4 R4B; cada R4A es independientemente -CN, halógeno o haloalquilo C1-4; y
cada R4B es independientemente halógeno o haloalquilo C1-4.
[0129]En determinadas formas de realización, un compuesto de Fórmula (I) o (II) es:
��
��
[0130]En determinadas formas de realización, un compuesto de Fórmula (I) o (II) es:
[0131]En determinadas formas de realización, un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III) es:
[0132]En determinadas formas de realización, un compuesto de Fórmula (I), (II) o (IV) es:
[0133]En determinadas formas de realización, un compuesto de Fórmula (I), (II) o (IV) es:
[0134]En determinadas formas de realización, un compuesto de Fórmula (I), (II) o (V) es:
[0141]En algunas formas de realización, el compuesto de Fórmula (I) o (II) es
IV. COMPOSICIONES
[0135]En determinadas formas de realización, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0136]En determinadas formas de realización, la composición farmacéutica comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales, como se establece con más detalle a continuación.
[0137]Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos en el presente documento, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden seleccionar de acuerdo con la práctica habitual. Las tabletas pueden contener excipientes que incluyen deslizantes, rellenos, aglutinantes y similares. Las composiciones acuosas se pueden preparar en forma estéril y, cuando se pretende que se administren mediante una administración diferente a la oral, generalmente pueden ser isotónicas. Todas las composiciones pueden contener opcionalmente excipientes como los establecidos en Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, American Pharmacists Association, 2009. Los excipientes pueden incluir ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes como EDTA, carbohidratos como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares. En determinadas formas de realización, la composición se proporciona como una forma de dosificación sólida, incluida una forma de dosificación oral sólida.
[0138]Las composiciones incluyen las adecuadas para varias vías de administración, incluida la administración oral. Las composiciones se pueden presentar en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en el campo de la farmacia. Dichos métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo (p. ej., un compuesto de la presente descripción o una de sus sales farmacéuticas) con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones se pueden preparar asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con excipientes líquidos o excipientes sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto. Las técnicas y formulaciones generalmente se encuentran en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición, Lippincott Wiliams and Wilkins, Filadelfia, Pa., 2006.
[0139]Las composiciones descritas en el presente documento que son adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas (una forma de dosificación unitaria) que incluyen, entre otras, cápsulas, sellos o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo. En una forma de realización, la composición farmacéutica es una tableta.
[0140]Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden uno o más compuestos descritos en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otros agentes terapéuticos. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración pretendido. Cuando se usa para uso oral, por ejemplo, se pueden preparar comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas al uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más excipientes que incluyen agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar una preparación palatable. Son aceptables los comprimidos que contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico o sódico, lactosa, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, povidona, fosfato cálcico o sódico; agentes de granulación y disgregación, tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas, incluida la microencapsulación para retrasar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material retardador de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
[0141]La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los ingredientes inactivos para producir una forma de dosificación puede variar según el sujeto de tratamiento previsto y el modo particular de administración. Por ejemplo, en algunas formas de realización, una forma de dosificación para administración oral a seres humanos puede contener aproximadamente de 1 a 1000 mg de material activo formulado con una cantidad apropiada y conveniente de un excipiente farmacéuticamente aceptable. En determinadas formas de realización, el excipiente farmacéuticamente aceptable varía desde alrededor del 5 hasta alrededor del 95% de las composiciones totales (peso:peso).
[0142]En determinadas formas de realización, una composición que comprende un compuesto de la presente descripción (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (Illa), (IIIb), (IV), (V), (Va) o (Vb)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una variación no contiene un agente que afecte la velocidad a la que se metaboliza el ingrediente activo. Por lo tanto, se entiende que las composiciones que comprenden un compuesto de la presente divulgación en un aspecto no comprenden un agente que afectaría (p. ej., retrasaría, obstaculizaría o retardaría) el metabolismo de un compuesto de la presente divulgación o cualquier otro ingrediente activo administrado por separado, secuencial o simultáneamente con un compuesto de la presente divulgación. También se entiende que cualquiera de los métodos, kits, artículos de fabricación y similares detallados en el presente documento en un aspecto no comprenden un agente que afectaría (p. ej., retrasaría, dificultaría o retardaría) el metabolismo de un compuesto de la presente divulgación o cualquier otro ingrediente activo administrado por separado, secuencial o simultáneamente con un compuesto de la presente divulgación.
III. MÉTODOS
[0143]En determinadas formas de realización, la presente divulgación proporciona métodos para tratar una infección por VHB, que comprende administrar a un individuo (p. ej., un ser humano) infectado con el virus de la hepatitis B una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Típicamente, el individuo padece una infección crónica por hepatitis B, aunque está dentro del alcance de la presente divulgación tratar a personas que están gravemente infectadas con VHB.
[0144]En determinadas formas de realización, se proporciona un método para inhibir la replicación del VHB, que comprende administrar un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un individuo (p. ej., un ser humano).
[0145]En determinadas formas de realización, la presente descripción proporciona un método para reducir la carga viral asociada con la infección por VHB, en el que el método comprende administrar a un individuo (p. ej., un ser humano) infectado con VHB una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para reducir la carga viral de VHB en el individuo.
[0146]Como se describe más completamente en el presente documento, los compuestos de la presente descripción se pueden administrar con uno o más agentes terapéuticos adicionales a un individuo (p. ej., un ser humano) infectado con el VHB. Los agentes terapéuticos adicionales se pueden administrar al individuo infectado (p. ej., un ser humano) al mismo tiempo que un compuesto de la presente divulgación o antes o después de la administración de un compuesto de la presente divulgación.
[0147]En determinadas formas de realización, se proporciona un compuesto de la presente divulgación, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento o la prevención de una infección por VHB.
[0148]Como se describe más completamente en el presente documento, los compuestos de la presente descripción se pueden administrar con uno o más agentes terapéuticos adicionales a un individuo (p. ej., un ser humano) infectado con el VHB. Además, en determinadas formas de realización, cuando se usa para tratar o prevenir el VHB, un compuesto de la presente descripción puede administrarse con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro o más) agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en fármacos combinados contra el VHB, vacunas contra el VHB, inhibidores de la polimerasa del ADN del VHB, moduladores del receptor de tipo toll (TLR) inmunomoduladores, ligandos del receptor del interferón alfa, inhibidores de la hialuronidasa, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis b (HBsAg), inhibidores de proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidores de la ciclofilina, inhibidores de la entrada viral del VHB, oligonucleótidos antisentido que se dirigen al ARNm viral, ARN de interferencia cortos (ARNic) y moduladores de la endonucleasa ddARNi, inhibidores de la ribonucelótida reductasa, inhibidores del antígeno E del VHB, inhibidores del ADN circular covalentemente cerrado (cccADN), agonistas del receptor X del farenoide, anticuerpos contra el VHB, antagonistas de la quimiocina CCR2, agonistas de la timosina, citoquinas, moduladores de nucleoproteínas, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores NOD2, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), inhibidores de la ruta de la indoleamina-2,3-dioxigenasa (IDO), inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de la tirosina quinasa de bruton (BTK), inhibidores de KDM,
Inhibidores de la replicación del VHB, inhibidores de la arginasa y otros medicamentos contra el VHB.
VI. ADMINISTRACIÓN
[0149]Los compuestos de la presente divulgación (también denominados en el presente documento como los ingredientes activos), se pueden administrar por cualquier vía apropiada para la afección a tratar. Las vías adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural) y similares. Se apreciará que la ruta preferida puede variar con, por ejemplo, la condición del destinatario. Una ventaja de ciertos compuestos descritos en el presente documento es que están biodisponibles por vía oral y se pueden dosificar por vía oral.
[0150]Un compuesto de la presente descripción puede administrarse a un individuo de acuerdo con un régimen de dosificación efectivo durante un período de tiempo o duración deseado, como al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses o al menos aproximadamente 12 meses o más. En una variación, el compuesto se administra en un programa diario o intermitente durante la vida del individuo.
[0151]La dosificación o frecuencia de dosificación de un compuesto de la presente descripción puede ajustarse durante el curso del tratamiento, según el criterio del médico que lo administra.
[0152]El compuesto se puede administrar a un individuo (p. ej., un ser humano) en una cantidad eficaz. En determinadas formas de realización, el compuesto se administra una vez al día.
[0153]El compuesto se puede administrar por cualquier vía y medio útiles, como por ejemplo por administración oral o parenteral (por ejemplo, intravenosa). Las cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto pueden incluir desde alrededor de 0,00001 mg/kg de peso corporal al día hasta alrededor de 10 mg/kg de peso corporal al día, como desde alrededor de 0,0001 mg/kg de peso corporal al día hasta alrededor de 10 mg/kg de peso corporal al día, o desde alrededor de 0,001 mg/kg de peso corporal al día hasta alrededor de 1 mg/kg de peso corporal al día, o desde alrededor de 0,01 mg/kg de peso corporal al día hasta alrededor de 0,01 mg/kg de peso corporal al día. 1 mg/kg de peso corporal al día, o como de aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal por día, o como de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 30 mg por día, o como de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg por día.
[0154]Un compuesto de la presente divulgación se puede combinar con uno o más agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación del compuesto de la presente divulgación (p. ej., de 1 mg a 1000 mg de compuesto). Las cantidades terapéuticamente eficaces pueden incluir desde alrededor de 1 mg por dosis hasta alrededor de 1000 mg por dosis, como desde alrededor de 50 mg por dosis hasta alrededor de 500 mg por dosis, o como desde alrededor de 100 mg por dosis hasta alrededor de 400 mg por dosis, o como desde alrededor de 150 mg por dosis hasta alrededor de 350 mg por dosis, o como desde alrededor de 200 mg por dosis hasta alrededor de 300 mg por dosis. Otras cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de la presente descripción son aproximadamente 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475 o aproximadamente 500 mg por dosis. Otras cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de la presente descripción son alrededor de 100 mg por dosis, o alrededor de 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450 o alrededor de 500 mg por dosis. Se puede administrar una sola dosis cada hora, diariamente o semanalmente. Por ejemplo, se puede administrar una dosis única una vez cada 1 hora, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 o una vez cada 24 horas. También se puede administrar una dosis única una vez cada 1 día, 2, 3, 4, 5, 6 o una vez cada 7 días. También se puede administrar una dosis única una vez cada 1 semana, 2, 3 o una vez cada 4 semanas. También se puede administrar una dosis única una vez cada 1 día, 2, 3, 4, 5, 6 o una vez cada 7 días. También se puede administrar una dosis única una vez cada 1 semana, 2, 3 o una vez cada 4 semanas. También se puede administrar una dosis única una vez cada 1 día, 2, 3, 4, 5, 6 o una vez cada 7 días. También se puede administrar una dosis única una vez cada 1 semana, 2, 3 o una vez cada 4 semanas. En determinadas formas de realización, se puede administrar una dosis única una vez por semana. También se puede administrar una dosis única una vez al mes.
[0155]Otras cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de la presente descripción son aproximadamente 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o aproximadamente 100 mg por dosis.
[0156]La frecuencia de dosificación del compuesto de la presente descripción estará determinada por las necesidades del paciente individual y puede ser, por ejemplo, una vez al día o dos o más veces al día. La administración del compuesto continúa durante el tiempo que sea necesario para tratar la infección por VHB. Por ejemplo, se puede administrar un compuesto a un ser humano infectado con VHB durante un período de 20 días a 180 días o, por ejemplo, durante un período de 20 días a 90 días o, por ejemplo, durante un período de 30 días a 60 días.
[0157]La administración puede ser intermitente, con un período de varios o más días durante los cuales un paciente recibe una dosis diaria del compuesto de la presente descripción seguido de un período de varios o más días durante los cuales un paciente no recibe una dosis diaria del compuesto. Por ejemplo, un paciente puede recibir una dosis del compuesto cada dos días, o tres veces por semana. De nuevo a modo de ejemplo, un paciente puede recibir una dosis del compuesto cada día durante un período de 1 a 14 días, seguido de un período de 7 a 21 días durante el cual el paciente no recibe una dosis del compuesto, seguido de un período posterior (p. ej., de 1 a 14 días) durante el cual el paciente recibe de nuevo una dosis diaria del compuesto. Los períodos alternos de administración del compuesto, seguidos de no administración del compuesto, pueden repetirse según se requiera clínicamente para tratar al paciente.
[0158]En una forma de realización, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0159]En una forma de realización, se proporcionan kits que comprenden un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales.
[0160]En determinadas formas de realización, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En determinadas formas de realización, un compuesto de la presente descripción, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En otras formas de realización, un compuesto de la presente divulgación, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En formas de realización adicionales, un compuesto de la presente descripción, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. Los uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser diferentes agentes terapéuticos seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos, y/o pueden seleccionarse entre diferentes clases de agentes terapéuticos.
[0161]En determinadas formas de realización, cuando un compuesto de la presente divulgación se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describe en el presente documento, los componentes de la composición se administran como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones.
[0162]En determinadas formas de realización, un compuesto de la presente divulgación se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales en una forma de dosificación unitaria para administración simultánea a un paciente, por ejemplo, como una forma de dosificación sólida para administración oral.
[0163]En determinadas formas de realización, un compuesto de la presente descripción se administra conjuntamente con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
VIM. TERAPIA DE COMBINACION
[0164]En determinadas formas de realización, se proporciona un método para tratar o prevenir una infección por VHB en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales. En una forma de realización, se proporciona un método para tratar una infección por VHB en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro) agentes terapéuticos adicionales.
[0165]En determinadas formas de realización, la presente descripción proporciona un método para tratar una infección por VHB, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por VHB.
[0166]En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En otras formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En formas de realización adicionales, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. Los uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser diferentes agentes terapéuticos seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos.
Administración de la terapia combinada contra el VHB
[0167]En determinadas formas de realización, cuando un compuesto descrito en el presente documento se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describe anteriormente, los componentes de la composición se administran como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones.
[0168]La coadministración de un compuesto descrito en el presente documento con uno o más agentes terapéuticos adicionales generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto descrito en el presente documento y uno o más agentes terapéuticos adicionales, de modo que cantidades terapéuticamente eficaces de cada agente estén presentes en el cuerpo del paciente.
[0169]La coadministración incluye la administración de dosis unitarias de los compuestos descritos en el presente documento antes o después de la administración de dosis unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales. El compuesto descrito en el presente documento puede administrarse en segundos, minutos u horas después de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, en algunas formas de realización, primero se administra una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento, seguido en segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, en otras formas de realización, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto descrito en este documento en segundos o minutos. En algunas formas de realización, primero se administra una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento, seguido, después de un período de horas (p. ej., 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras formas de realización, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido, después de un período de horas (p. ej., 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento.
[0170]En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales en una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea a un paciente, por ejemplo, como una forma de dosificación sólida para la administración oral.
[0171]En determinadas formas de realización, un compuesto de Fórmula (I) se formula como una tableta, que puede contener opcionalmente uno o más compuestos útiles para tratar el VHB. En determinadas formas de realización, la tableta puede contener otro ingrediente activo para tratar el VHB.
[0172]En determinadas formas de realización, dichos comprimidos son adecuados para una dosificación una vez al día.
Terapia combinada VHB
[0173]Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse o combinarse con uno o más de un agente quimioterapéutico, un inmunomodulador, un agente inmunoterapéutico, un anticuerpo terapéutico, una vacuna terapéutica, un anticuerpo biespecífico y una proteína terapéutica "similar a un anticuerpo" (como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab), un conjugado de anticuerpo-fármaco (ADC), modificadores de genes o editores de genes (como CRIS PR Cas9, nucleasas con dedos de zinc, endonucleasas autodirigidas, nucleasas sintéticas, TALEN), terapias celulares como agente CAR-T (célula T receptora de antígeno quimérico) y TCR-T (un receptor de célula T diseñado) o cualquier combinación de los mismos.
[0174]En las formas de realización anteriores, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-VHB. Por ejemplo, el agente terapéutico adicional puede seleccionarse del grupo que consiste en fármacos combinados contra el VHB, otros fármacos para el tratamiento del VHB, inhibidores de la 3-dioxigenasa (IDO), oligonucleótido antisentido que se dirige al ARNm viral, modulador de apolipoproteína A1, inhibidores de la arginasa, inhibidores del atenuador de linfocitos B y T, inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), antagonista de la quimioquina CCR2, inhibidores de CD137, inhibidores de CD160, inhibidores de CD305, agonista y modulador de CD4, compuestos dirigidos contra HBcAg, compuestos dirigidos contra el antígeno central de la hepatitis B (HBcAg), inhibidores de ADN circular covalentemente cerrado (cccADN), inhibidores de ciclofilina, citocinas, inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidor de polimerasa de ADN, modulador de endonucleasa, modificadores epigenéticos, agonista del receptor Famesoid X, modificadores o editores de genes, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, anticuerpos contra el VHB, inhibidores de la ADN polimerasa del VHB, inhibidores de la replicación del VHB, inhibidores de la ARNasa del VHB, vacunas contra el VHB, inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de HBx, modulador de proteína de envoltura grande de hepatitis B, estimulador de proteína de envoltura grande de hepatitis B, hepatitis B modulador de proteínas estructurales, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores de la secreción o del ensamblaje, inhibidores del antígeno E de la hepatitis B, inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B, inhibidores de la proteína estructural de la hepatitis B, inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH-1, inhibidores de la hialuronidasa, inhibidores de las IAP, agonista de la IL-2, agonista de la IL-7, agonista de la inmunoglobulina, modulador de la inmunoglobulina G, inmunomoduladores, indolamina-2, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, agonista del interferón, interferón ligando de ferón alfa 1, ligando de interferón alfa 2, modulador de ligando de interferón alfa 5, ligando de interferón alfa, modulador de ligando de interferón alfa, ligandos de receptor de interferón alfa, ligando de interferón beta, ligando de interferón, modulador de receptor de interferón, ligando de interleucina-2, inhibidores de ipi4, inhibidores de lisina desmetilasa, inhibidores de histona desmetilasa, inhibidor de KDMS s, inhibidores de KDM1, inhibidores del miembro l de la subfamilia G del receptor tipo lectina de células asesinas, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, activadores del receptor de linfotoxina beta, agentes de terapia génica de microARN (miARN), moduladores de Axl, moduladores de 87-H3, moduladores de B7-H4, moduladores de CD160, moduladores de CD161, moduladores de CD27, moduladores de CD47, moduladores de CD70, moduladores de GITR, moduladores de HEVEM, moduladores de ICOS, moduladores de Mer, moduladores de NKG-2A, moduladores de NKG2D, moduladores de OX40, moduladores de SIRPalpha, moduladores de TIGIT, moduladores de Tim-4, moduladores de Tyro, inhibidores del polipéptido cotransportador de Na+-taurocolato (NTCP), inhibidores del receptor de células asesinas naturales 2B4, estimulador del gen NOD2, inhibidor de nucleoproteína, nucleoproteína moduladores, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-Ll, PEG-interferón lambda, inhibidor de la peptidilprolil isomerasa, inhibidores de la fosfatidilinosítol-3 quinasa (PI3K), proteínas del receptor A secuestrante recombinante (SRA), timosina alfa-1 recombinante, estimulador del gen 1 inducible por ácido retinoico, inhibidor de la transcriptasa inversa, inhibidor de la ribonucleasa, inhibidor de polimerasa de ARN ADN, ARN de interferencia corta (ARNic),<a>R<n>de horquilla sintética corta (sshARN), inhibidor del gen SLC10A1, miméticos SMAC, inhibidor de la tirosina quinasa Src, agonistas del estimulador del gen del interferón (STING), estimuladores de NOD1, inhibidor de la glicoproteína CD28 de la superficie de las células T, modulador de la glicoproteína CD8 de la superficie de las células T, agonista de la timosina, ligando de la timosina alfa 1, inhibidores de Tim-3, agonista de TLR-3, agonista de TLR-7, agonista de TLR-9, estimulador del gen TLR9, moduladores del receptor tipo toll (TLR), inhibidor de la ribonucleótido reductasa viral, nucleasas con dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALEN) y combinaciones de los mismos.
[0175]En determinadas formas de realización, un compuesto de Fórmula (I) se formula como una tableta, que puede contener opcionalmente uno o más compuestos útiles para tratar el VHB. En determinadas formas de realización, la tableta puede contener otro ingrediente activo para tratar el VHB, como inhibidores de la 3-dioxigenasa (IDO), modulador de la apolipoproteína A1, inhibidores de la arginasa, inhibidores del atenuador de linfocitos B y T, inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), antagonista de la quimioquina CCR2, inhibidores de CD137, inhibidores de CD160, inhibidores de CD305, agonista y modulador de CD4, compuestos dirigidos al HBcAg, compuestos dirigidos al antígeno central de la hepatitis B (HBcAg), moduladores alostéricos de la proteína central, inhibidores del ADN circular covalentemente cerrado (cccADN), inhibidores de la ciclofilina, inhibidores de la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidor de la ADN polimerasa, modulador de la endonucleasa, modificadores epigenéticos, agonista del receptor farnesoide X, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, inhibidores de la ADN polimerasa del VHB, inhibidores de la replicación del VHB, inhibidores de la ARNasa del VHB, inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de HBx, modulador de la proteína de envoltura grande de la hepatitis B, estimulador de la proteína de envoltura grande de la hepatitis B, modulador de la proteína estructural de la hepatitis B, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), hepatitis Inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie B (HBsAg), inhibidores del antígeno E de la virus de la hepatitis B, inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B, inhibidores de la proteína estructural del virus de la hepatitis, inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH-1, inhibidores de la hialuronidasa, inhibidores de IAP, agonista de IL-2, agonista de IL-7, inmunomoduladores, inhibidores de indolamina-2, inhibidores de ribonucleótido reductasa, ligando de interleucina-2, inhibidores de ipi4, inhibidores de la lisina desmetilasa, inhibidores de la histona desmetilasa, inhibidores de KDM1, inhibidores de KDM<s>, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor de tipo lectina de células asesinas, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, activadores del receptor de linfotoxina beta, moduladores de Axl, moduladores de B7-H3, moduladores de B7-H4, moduladores de CD160, moduladores de CD161, moduladores de CD27, moduladores de CD47, moduladores de CD70, moduladores de GITR, moduladores de HEVEM, moduladores de ICOS, moduladores de Mer, moduladores de NKG2A, moduladores de NKG2D, moduladores de 0X40, moduladores de SIRPalfa, moduladores de TIGIT, moduladores de Tim-4, moduladores de Tyro, inhibidores del polipéptido cotransportador de Na+-taurocolato (NTCP), inhibidores del receptor de células asesinas naturales 2B4, estimulador del gen NOD2, inhibidor de nucleoproteína, moduladores de nucleoproteínas, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de peptidilprolil isomerasa, inhibidores de fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K), estimulador del gen 1 inducible por ácido retinoico, inhibidor de transcriptasa inversa, inhibidor de ribonucleasa, inhibidor de polimerasa de ARN ADN, inhibidor del gen SLC-|0A1, miméticos SMAC, inhibidor de tirosina quinasa Src, estimulador de inter agonistas del gen feron (STING), estimuladores de NOD1, inhibidor de la glicoproteína CD28 de la superficie de las células T, modulador CD8 de glicoproteína de superficie de células T, agonista de timosina, ligando de timosina alfa 1, inhibidores de Tim-3, agonista de TLR-3, agonista de TLR-7, agonista de TLR-9, estimulador del gen TLR9, moduladores del receptor tipo toll (TLR), inhibidor de la ribonucleótido reductasa viral y combinaciones de los mismos.
[0176]En determinadas formas de realización, un compuesto de la presente divulgación, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de fármacos combinados contra el VHB, vacunas contra el VHB, inhibidores de la polimerasa del ADN del VHB, moduladores del receptor de tipo toll (TLR) inmunomoduladores, ligandos del receptor del interferón alfa, inhibidores de la hialuronidasa, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis b (HBsAg), inhibidores de la proteína 4 asociada a los de los linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidores de la ciclofilina, inhibidores de la entrada viral del VHB, oligonucleótidos antisentido dirigidos contra el ARNm viral, ARN de interferencia cortos (ARNic) y moduladores de la endonucleasa ddARNi, inhibidores de la ribonucelótida reductasa, inhibidores del antígeno E del VHB, inhibidores del ADN circular covalentemente cerrado (cccADN), agonistas del receptor farnesoide X, anticuerpos contra el VHB, antagonistas de la quimiocina CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteínas, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), inhibidores de la vía de la indoleamina-2,3-dioxigenasa (IDO), inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, timosina alfa-1 recombinante, tirosina quinasa de bruton (BTK), inhibidores de KDM, inhibidores de la replicación del VHB, inhibidores de la arginasa y otros medicamentos contra el VHB.
Medicamentos combinados contra el VHB
[0177]Los ejemplos de fármacos combinados para el tratamiento del VHB incluyen TRUVADA® (tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); ABX-203, lamivudina y PEG-IFN-alfa; ABX-203 adefovir y PEG-IFNalfa; e iNo -1800 (INO-9112 y RG7944).
Otros medicamentos contra el VHB
[0178]Los ejemplos de otros fármacos para el tratamiento del VHB incluyen alfa-hidroxitropolonas, amdoxovir, nucleósidos de beta-hidroxi citosina, AL-034, CCC-0975, elvucitabina, ezetimiba, ciclosporina A, gentiopicrina (gentiopicrósido), JNJ-56136379, nitazoxanida, birinapant, NJK14047, NOV-205 (molixan, BAM-205), oligótido, mivotilato, feron, GST-HG-131, levamisol, Ka Shu Ning, alloferon, WS-007, Y-101 (Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, ácido oleanólico, HepB-nARN, cTP-5 (rTP-5), HSK-II -2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Flepbama, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, ES A-204, Jiangantai (Ganxikang), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, picrósido, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, T CM-800B, glutatión reducido, RO-6864018, RG-7834, UB-551 y ZH-2N, y los compuestos descritos en US20150210682, (Roche), US 2016/0122344 (Roche), WO2015173164, WO2016023877, US2015252057A (Roche), WO16128335A1 (Roche), WO16120186A1 (Roche), US2016237090A (Roche), WO16107833A1 (Roche), WO16107832A1 (Roche), US2016176899A (Roche), WO16102438A1 (Roche), WO16012470A1 (Roche), US2016220586A (Roche) y US2015031687A (Roche).
Vacunas contra el VHB
[0179]Las vacunas contra el VHB incluyen tanto vacunas profilácticas como terapéuticas. Los ejemplos de vacunas profilácticas contra el VHB incluyen Vaxelis, Hexaxim, Heplisav, Mosquirix, vacuna DTwP-VHB, Bio-Hep-B, D/T/P/F1BV7M (LBVP-0101; LBVW-0101), vacuna DTwP-Hepb-Hib-IPV, Heberpenta L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-VHB- 001, Tetrabhay, vacuna profiláctica contra la hepatitis B (Advax Super D), Hepatrol-07, GSK-223192A, ENGERIX B®, vacuna recombinante contra la hepatitis B (intramuscular, Kangtai Biological Products), vacuna recombinante contra la hepatitis B (levadura Hansenual polymorpha, intramuscular, Hualan Biological Engineering), vacuna recombinante contra el antígeno de superficie contra la hepatitis B, Bimmugen, Euforavac, Eutravac, anrix-DTaP-IPV-Hep B, HBAI-20, Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib, Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib, Comvac 4, Twinrix, Euvax-B, Tritanrix HB, Infanrix Hep B, Comvax, vacuna DTP-Hib-VHB, vacuna DTP-VHB, Yi Tai, Heberbiovac HB, Trivac HB, GerVax, vacuna DTwP-Hep B-Hib, Bilive, gen Hepavax, SUPERVAX, Comvac5, Shanvac-B, Hebsulina, Recombivax HB, Revac B mcf, Revac B+, Fendrix, DTwP-HepB-Hib, ADN-001, Shan5, Shan6, vacuna rhHBsAG, vacuna pentavalente HBI, LBVD, Infanrix HeXa y vacuna DTaP-rHB-Hib.
[0180]Los ejemplos de vacunas terapéuticas contra el VHB incluyen el complejo HBsAG-HBIG, ARB-1598, Bio-Hep-B, NASVAC, abi-HB (intravenosa), ABX-203, Tetrabhay, GX-110E, GS-4774, vacuna peptídica (epsilonPA-44), Hepatrol-07, NASVAC (NASTERAP), IMP-321, BEVAC, Revac B met; Revac B+, MGN-1333, KW-2, CVI-VHB-002, AltraHepB, VGX-6200, FP-02, FP-02.2, TG-1050, NU-500, HBVax, vacuna im/TriGrid/antígeno, vacuna con adyuvante Mega-CD40L, HepB-v, RG7944 (INO-1800), V recombinante Vacuna terapéutica basada en LP (infección por V<h>B, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG-17910 AdTG-18202, ChronVac-B, TG-1050 y Lm VHB.
Inhibidores de la ADN polimerasa del VHB
[0181]Los ejemplos de inhibidores de la polimerasa del ADN del VHB incluyen adefovir (HEPSERA®), emtricitabina (EMTRIVA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, tenofovir dipivoxil, tenofovir dipivoxil fumarato, éster octadeciloxietílico de tenofovir, CMX-157, besifovir, entecavir (BARACLUDE®), maleato de entecavir, telbivudina (TYZEKA®), pradefovir, clevudina, ribavirina, lamivudina (EPIVIR-HBV®), fosfazida, famciclovir, fusolina, metacavir, SNC-019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, HIP-1302, aspartato de disoproxilo de tenofovir, orotato de disoproxilo de tenofovir y HS-10234. Otros ejemplos de inhibidores de la ADN polimerasa del VHB incluyen filocilovir.
Inmunomoduladores
[0182]Los ejemplos de inmunomoduladores incluyen rintatolimod, clorhidrato de imidol, ingaron, dermaVir, plaquenil (hidroxicloroquina), proleucina, hidroxiurea, micofenolato mofetilo (MPA) y su éster derivado micofenolato mofetilo (MMF), WF-10, ribavirina, IL-12, INO-9112, polímero polietilenimina (PEI), Gepon, VG V-1, MOR-22, BMS-936559, RO-7011785, RO-6871765, AIC-649 e IR-103. Otros ejemplos de inmunomoduladores incluyen JNJ-440, AB-452, CRV-431, JNJ-0535, TG-1050, ABI-H2158, GS-9688, RG-7854 y AB-506.
Moduladores de receptores tipo toll (TLR)
[0183]Los moduladores TLR incluyen moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 y TLR13. Los ejemplos de moduladores de TLR3 incluyen rintatolimod, poli-ICLC, RIBOXXON®, Apoxxim, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475, GS-9688 y ND-1.1.
[0184]Los ejemplos de moduladores TLR7 incluyen GS-9620, GSK-2245035, imiquimod, resiquimod, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795, RG-7854 y los compuestos divulgados en US20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences) y US20090047249 (Gilead Sciences). Ejemplos adicionales de moduladores TLR7 incluyen telratolimod, SP-0509 y LHC-165.
[0185]Los ejemplos de moduladores de TLR8 incluyen motolimod, resiquimod, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, Vt X-763, VTX-1463 y los compuestos descritos en US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US201402 75167 (Novira Therapeutics), US20130251673 (Novira Therapeutics), patente de EE. UU. n.° 9670205, US20160289229, solicitud de patente de EE. UU. n.° 15/692161 y solicitud de patente de EE. UU. n.° 15/692093.
[0186]Los ejemplos de moduladores TLR9 incluyen BB-001, BB-006, CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, agatolimod, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, leftolimod (MGN-1703), litenimod y CYT-003-QbG10.
[0194]Otros ejemplos de moduladores de TLR7, TLR8 y TLR9 incluyen los compuestos descritos en WO2017047769 (Teika Seiyaku), WO2015014815 (Janssen), WO2018045150 (Gilead Sciences Inc), WO2018045144 (Gilead Sciences Inc), WO2015162075 (Roche), WO2017034986 (Universidad de Kansas), WO2018095426 (Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd), WO2016091698 (Roche), WO2016075661 (GlaxoSmithKline Biologicals), WO2016180743 (Roche), WO2018089695 (Dynavax Technologies), WO2016055553 (Roche), WO2015168279 (Novartis), WO2016107536 (Medshine Discovery), WO2018086593 (Livo (Shanghai) Pharmaceutical), WO2017106607 (Merck), WO2017061532 (Sumitomo Dainippon Pharma), WO2016023511 (Chia Tai Tianqing Pharmaceutical), WO201 7076346 (Chia Tai Tianqing Pharmaceutical) 17001307 (Roche), WO2018005586 (BristolMyers Squibb), WO201704023 (3M Co), WO2017163264 (Consejo de Investigación Científica e Industrial (India)), WO2018046460 (GlaxoSmithKline Biologicals), WO2018047081 (Novartis), WO2016142250 (Roche), WO2015168269 (Novartis), WO201804163 (Roche), WO2018038877 (3M Co), WO2015057659 (Eisai Co Ltd), WO2017202704 (Roche), WO2018026620 (BristolMyers Squibb), WO2016029077 (Janus Biotherapeutics), WO201803143 (Merck), WO2016096778 (Roche), WO2017190669 (Shanghai De Novo Pharmatech), US09884866 (Universidad de Minnesota), WO2017219931 (Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical), WO2018002319 (Janssen Sciences), WO2017216054 (Roche), WO2017202703 (Roche), WO2017184735 (IFM Therapeutics), WO2017184746 (IFM Therapeutics), WO2015088045 (Takeda Pharmaceutical), WO2017038909 (Takeda Pharmaceutical), WO2015095780 (Kansas (Kansas), WO20150 (Kansas), WO20150 (Kansas), WO20150 (KANSASAS), WO20150 (KANSASA) 23958 (Universidad de Kansas).
Ligandos del receptor de interferón alfa
[0187]Los ejemplos de ligandos de receptores de interferón alfa incluyen interferón alfa-2b (INTRON A®), interferón pegilado alfa-2a (PEGASYS®), interferón pegilado alfa-1b, interferón alfa 1b (HAPGEN®), Veldona, Infradure, Roferon-A, YPEG-interferón alfa-2a (YPEG-rhIFNalfa-2a), P-1101, Algeron, Alfarona, Ingaron (interferón gamma), rSIFN-co (interferón supercompuesto recombinante), Ypeginterferón alfa-2b (YPEG-rhIFNalfa-2b), MOR-22, peginterferón alfa-2b (PEG-INTRON®), Bioferon, Novaferon, Inmutag (Inferon), MULTIFERON®, interferón alfa-n1 (HUMOFERON®), interferón beta-1a (AV) ONEX®), Shaferon, interferón alfa-2b (Axxo), Alfaferón, interferón alfa-2b (BioGeneric Pharma), interferónalfa 2 (<c>J), Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-A, BLAUF<e>R<o>N-B, Intermax Alfa, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B PDferon-B, interferón alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), interferona alfa-2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferón alfa 2b (Zydus-Cadila), interferón alfa 2a, Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), ropeginterferón alfa-2b, rHSA-IFN alfa-2a (albúmina sérica humana recombinante, proteína de fusión intereferon alfa 2a), rHSA-IFN alfa 2b, interferón humano recombinante alfa-(lb, 2a, 2b), peginterferón alfa-2b (Amega), peginterferón alfa-2a, Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferón alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, Layfferon, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Pegstat, rHSA-IFN alfa-2b, SFR-9216 e Interapo (Interapa).
Inhibidores de hialuronidasa
[0188]Los ejemplos de inhibidores de hialuronidasa incluyen astodrímero.
Inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)
[0189]Los ejemplos de inhibidores de HBsAg incluyen HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031 y REP-006, y REP-9AC'.
[0190]Los ejemplos de inhibidores de la secreción de HBsAg incluyen BM601.
Inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4)
[0191]Los ejemplos de inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4) incluyen AGEN-2041, AGEN-1884, ipilumimab, belatacept, PSI-001, PRS-010, Probody mAbs, tremelimumab y JHL-1155.
Inhibidores de ciclofilina
[0192]Los ejemplos de inhibidores de ciclofilina incluyen CPI-431-32, EDP-494, OCB-030, SCY-635, NVP-015, NVP-018, NVP-019,<s>T<g>-175 y los compuestos descritos en US8513184 (Gilead Sciences), US20140030221 (Gilead Sciences), US20130344030 (Gilead Sciences) y US20130344029 (Gilead Sciences).
Inhibidores de la entrada viral del VHB
[0193]Los ejemplos de inhibidores de la entrada viral de VHB incluyen Myrcludex B.
Oligonucleótido antisentido dirigido a ARNm viral
[0194]Los ejemplos de oligonucleótidos antisentido que se dirigen al ARNm viral incluyen ISIS-HBVRX, IONIS-HBVRX, IONIS-GSK6-LRX, GSK-3389404, RG-6004.
ARN de interferencia cortos (ARNic) y ddARNi.
[0195]Los ejemplos de ARNic incluyen TKM-VHB (TKM-HepB), ALN-VHB, SR-008, HepB-nARN, y ARC-520, ARC-521, ARB-1740, ARB-1467.
[0196]Los ejemplos de interferencia de ARN dirigida por ADN (ddARNi) incluyen BB-HB-331.
Moduladores de endonucleasas
[0197]Los ejemplos de moduladores de endonucleasa incluyen PGN-514.
Inhibidores de la ribonucelotida reductasa
[0198]Los ejemplos de inhibidores de la ribonucleótido reductasa incluyen Trimidox.
Inhibidores del antígeno VHB E
[0199]Los ejemplos de inhibidores del antígeno E del VHB incluyen wogonina.
Inhibidores de ADN circular cerrado covalentemente (cccADN)
[0200]Los ejemplos de inhibidores de cccADN incluyen BSBI-25 y CHR-101.
Agonista del receptor farnesoide X
[0201]Ejemplo de agonista del receptor farnesoide x tal como EYP-001. Ejemplos adicionales de agonista del receptor farnesoide x incluyen GS-9674, EDP-305, MET-409, Tropifexor, AKN-083, RDX-023, BWD-100, LMB-763, INV-3, NTX-023-1, EP-024297 y GS-8670.
Anticuerpos VHB
[0202]Los ejemplos de anticuerpos contra el VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B incluyen GC-1102, XTL-17, XTL-19, KN-003, IV Hepabulina SN y terapia con anticuerpos monoclonales completamente humanos (infección por el virus de la hepatitis B, Humabs BioMed).
[0203]Los ejemplos de anticuerpos contra el VHB, incluidos los anticuerpos monoclonales y los anticuerpos policlonales, incluyen Zutectra, Shang Sheng Gan Di, Uman Big (hepatitis B hiperinmune), Omri-Hep-B, Nabi-HB, Hepatect CP, HepaGam B, igantibe, Niuliva, CT-P24, inmunoglobulina contra la hepatitis B (intravenosa, pH4, infección por VHB, productos sanguíneos Shanghai RAAS) y Fovepta (BT-0). 88).
[0204]Anticuerpos monoclonales completamente humanos tales como HBC-34.
Antagonistas de quimioquinas CCR2
[0205]Los ejemplos de antagonistas de quimioquinas CCR2 incluyen propagermanio.
Agonistas de timosina
[0206]Los ejemplos de agonistas de timosina incluyen Timalfasina, timosina alfa 1 recombinante (GeneScience)Citocinas
[0207]Los ejemplos de citocinas incluyen IL-7 recombinante, CYT-107, interleucina-2 (IL-2, Immunex), interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), IL-15, IL-21, IL-24 y celmoleucina.
Moduladores de nucleoproteínas
[0208]Los moduladores de nudeoproteínas pueden ser inhibidores de la proteína del núcleo o de la cápside del VHB. Los ejemplos de moduladores de nudeoproteína incluyen AB-423, AT-130, GLS4, NVR-1221, NVR-3778, BAY 41-4109, mesilato de morfotiadina, JNJ-379, RG-7907, ABI-H0731, ABI-H2158 y DVR-23. Otros ejemplos de moduladores de nudeoproteínas incluyen GS-4882, AL-3778, ARB-168786, ARB-880, HEC-72702, AB-506 y JNJ-440.
[0209]Los ejemplos de inhibidores de la cápside incluyen los compuestos descritos en los documentos US20140275167 (Novira Therapeutics), US20130251673 (Novira Therapeutics), US20140343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), US20130267517 (Roche), WO2014131847 (Jans sen), WO2014033176 (Janssen), WO2014033170 (Janssen), WO2014033167 (Janssen), WO2015/059212 (Janssen), WO2015118057 (Janssen), WO2015011281 (Janssen), WO2014184365 (Janssen), WO2014184350 (Janssen), WO2014161888 (Janssen), WO2013096744 (Novira), US20150225355 (Novira), US20140178337 (Novira), US20150315159 (Novira), US20150197533 (Novira), US20150274652 (Novira), US20150259324, (Novira), US20150132258 (Novira), US9181288 (Novira), WO2014184350 (Janssen), WO2013144129 (Roche). Ejemplos adicionales de inhibidores de la cápside incluyen los compuestos descritos en WO2017198744 (Roche), US 20170334882 (Novira), US 20170334898 (Roche), WO2017202798 (Roche), WO2017214395 (Enanta), WO2018001944 (Roche), WO2018001952 (Roche), WO2018005881 (Novira), WO2018005883 (Novira), WO2018011100 (Roche), WO2018011160 (Roche), WO2018011162 (Roche), WO2018011163 (Roche), WO2018036941 (Roche), WO2018043747 (Universidad de Kyoto), US20180065929 (Janssen), WO2016168619 (Universidad de Indiana), WO2016195982 (The Penn State Foundation), WO2017001655 (Janssen), WO2017048950 (Assembly Biosciences), WO2017048954 (Assembly Biosciences), WO2017048962 (Assembly Biosciences), US20170121328 (Novira) y US 20170121329 (Novira).
[0218]Los ejemplos de inhibidores de la transcripción incluyen los compuestos descritos en WO2017013046 (Roche), WO2017016960 (Roche), WO2017017042 (Roche), WO2017017043 (Roche), WO2017061466 (Toyoma Chemicals), WO2016177655 (Roche), WO2016161268 (Enanta). WO2017001853 (Redex Pharma), WO2017211791 (Roche), WO2017216685 (Novartis), WO2017216686 (Novartis), WO2018019297 (Ginkgo Pharma), WO2018022282 (Newave Pharma), US20180030053 (Novartis), WO2018045911 (Zhejiang Pharma).
Estimuladores del gen 1 inducibles por ácido retinoico
[0210]Los ejemplos de estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico incluyen SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198 y ORI-7170, RGT-100.
Estimuladores NOD2
[0211]Los ejemplos de estimuladores de NOD2 incluyen SB-9200.
Inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)
[0212]Los ejemplos de inhibidores de PI3K incluyen idelalisib, ACP-319, AZD-8186, AZD-8835, buparlisib, CDZ-173, Cl R-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib sódico, EN-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, IPI-549, U CB-5857, taselisib, XL-765, gedatolisib, ME-401, VS-5584, copanlisib, CAI orotato, perifosina, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisib, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, IN CB-40093, pilaralisib, BAY-1082439, mesilato de puquitinib, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, LY-3023414, SAR-26030l, TAK-117, HMPL-689, tenalisib, voxtalisib y CLR-1401.
Inhibidores de la ruta de la indoleam¡na-2.3-diox¡genasa (IDO)
[0213]Los ejemplos de inhibidores de IDO incluyen epacadostat (INCB24360), resminostat (4SC-201), indoximod, F-001287, SN-35837, NLG-919, GDC-0919, GBV-1028, GBV-1012, NKTR-218 y los compuestos descritos en US20100015178 (Incyte), US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.), WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.) y WO2015188085 (Flexus Biosciences, Inc.).
Inhibidores de PD-1
[0214]Los ejemplos de inhibidores de PD-1 incluyen nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BGB-108, SHR-1210, PDR-001, PF-06801591, IBI-308, GB-226, STI-1110 y mDX-400. Ejemplos adicionales de inhibidores de PD-1 incluyen cemiplimab, STI-A1014, JNJ-63723283, CA-170, durvalumab, atezolizumab, JS-001, camrelizumab, sintilimab, sintilimab, tislelizumab, BCD-100, BGB-A333 JNJ-63723283, GLS-010 (WBP -3055), CX-072, AGEN-2034, GNS-1480 (antagonista del receptor del factor de crecimiento epidérmico; inhibidor del ligando 1 de muerte celular programada), CS-1001, M-7824 (proteína de fusión bifuncional PD-L1/TGF-p), Genolimzumab y BMS-936559.
Inhibidores de PD-L1
[0215]Los ejemplos de inhibidores de PD-L1 incluyen atezolizumab, avelumab, AMP-224, MEDI-0680, RG-7446, GX-P2, durvalumab, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014, CX-072 y BMS-9 36559. Ejemplos adicionales de inhibidores de PD-L1 incluyen GS-4224.
[0225]Otros ejemplos de inhibidores de PD-1/PD-L1 incluyen los compuestos descritos en WO2017112730 (Incyte Corp), WO2017087777 (Incyte Corp), WO2017017624, WO2014151634 (BristolMyers Squibb Co), WO201317322 (BristolMyers Squibb Co), WO2018119286 (Incyte Corp), WO2018119266 (Incyte Corp), WO2018119263 (Incyte Corp), WO2018119236 (Incyte Corp), WO2018119221 (Incyte Corp), WO2018118848 (BristolMyers Squibb Co), WO20161266460 (Bris tolMyers Squibb Co), WO2017087678 (BristolMyers Squibb Co), WO2016149351 (BristolMyers Squibb Co), WO2015033299 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015179615 (Eisai Co Ltd; Eisai Research Institute), WO2017066227 (BristolMyers Squibb Co), WO20161 42886 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2016142852 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2016142835 (Aurigene Discovery Technologies Ltd; Individual), WO2016142833 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2018085750 (BristolMyers Squibb Co), WO2015033303 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2017205464 (Incyte Corp), WO2016019232 (3M Co; Individual; Texas A&M University System), WO2015160641 (BristolMyers Squibb Co), WO2017079669 (Incyte Corp), WO2015033301 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015034820 (BristolMyers Squibb Co), WO2018073754 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2016077518 (BristolMyers Squibb Co), WO2016057624 (BristolMyers Squibb Co), WO2018044783 (Incyte Corp), WO2 016100608 (BristolMyers Squibb Co), WO2016100285 (BristolMyers Squibb Co), WO2016039749 (BristolMyers Squibb Co), WO2015019284 (Cambridge Enterprise Ltd), WO2016142894 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015134605 (BristolMyers Squibb Co), WO 2018051255 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2018051254 (Aurigene Discovery Technologies Ltd),WO2017222976 (Incyte Corp), WO2017070089 (Incyte Corp), WO2018044963 (BristolMyers Squibb Co), WO2013144704 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2018013789 (Incyte Corp), WO2017176608 (BristolMyers Squibb Co), WO2018009 505 (BristolMyers Squibb Co), WO2011161699 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015119944 (Incyte Corp; Merck Sharp & Dohme Corp), WO2017192961 (Incyte Corp), WO2017106634 (Incyte Corp), WO2013132317 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2012168944 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015036927 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015044900 (Aurigene Discovery Technologies Ltd) y WO2018026971 (Arising International).
Timosina alfa-1 recombinante
[0216]Los ejemplos de timosina alfa-1 recombinante incluyen NL-004 y timosina alfa-1 PEGilada.
Inhibidores de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton
[0217]Los ejemplos de inhibidores de BTK incluyen ABBV-105, acalabrutinib (ACP-196), ARQ-531, BMS-986142, dasatinib, ibrutinib, GDC-0853, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, ML-319, MSC-2364447, RDX-022, X-022, AC-058, RG-7845, spebrutinib, TAS-5315, TP-0158, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, M-2951, TAK-020, AC-0025 y los compuestos descritos en US20140330015 (Ono Pharmaceutical), US20130079327 (Ono Pharmaceutical) y US20130217880 (Ono Pharmaceutical).
Inhibidores de KDM
[0218]Los ejemplos de inhibidores de KDM5 incluyen los compuestos descritos en WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195 (Epitherapeutics) y US20140371214 (Epitherapeutics), US20160102096 (Epitherapeutics), US20140194469 (Quanticel), US20140171432, US20140213591 (Quanticel), US20160039808 (Quanticel), US20140275084 (Quanticel), WO2014164708 (Quanticel).
[0219]Los ejemplos de inhibidores de KDM1 incluyen los compuestos descritos en US9186337B2 (Oryzon Genomics) y GSK-2879552, RG-6016, ORY-2001.
Agonistas de STING
[0230]Los ejemplos de agonistas de STING incluyen SB-1 1285, AdVCA0848 y STINGVAX. Otros ejemplos de agonistas de STING incluyen los compuestos descritos en el documento WO 2018065360 (Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH, Alemania), WO 2018009466 (Aduro Biotech), WO 2017186711 (InvivoGen), WO 2017161349 (Immune Sensor), WO 2017106740 (Aduro Biotech), US 20170158724 (Glaxo Smithkiline), WO 2017075477 (Aduro Biotech), US 20170044206 (Merck), WO 2014179760 (Universidad de California), WO2018098203 (Janssn), WO2018118665 (Merck), WO2018118664 (Merck), WO2018100558 (Takeda), WO2018067423 (Merck) y WO2018060323 (Boehringer).
Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI)
[0231]Los ejemplos de NNRTI incluyen los compuestos descritos en WO2018118826 (Merck), WO2018080903 (Merck), WO2018119013 (Merck), WO2017100108 (Idenix), WO2017027434 (Merck), WO2017007701 (Merck) y WO2008005555 (Gilead).
Inhibidores de la replicación del VHB
[0220]Los ejemplos de inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B incluyen isotiafludina, IQP-VHB, RM-5038 y Xingantie.
Inhibidores de arginasa
[0221]Los ejemplos de inhibidores de arginasa incluyen CB-1158, C-201 y resminostat.
Terapia Génica y Terapia Celular
[0222]Terapia Génica y Terapia Celular incluyendo la modificación genética para silenciar un gen; enfoques genéticos para matar directamente las células infectadas; la infusión de células inmunitarias diseñadas para reemplazar la mayor parte del propio sistema inmunitario del paciente para mejorar la respuesta inmunitaria a las células infectadas, o activar el propio sistema inmunitario del paciente para eliminar las células infectadas, o encontrar y eliminar las células infectadas; enfoques genéticos para modificar la actividad celular para alterar aún más la respuesta inmune endógena contra la infección.
Editores de genes
[0223]El sistema de edición del genoma se selecciona del grupo que consiste en un sistema CRISPR/Cas9, un sistema de nucleasa con dedos de zinc, un sistema TALEN, un sistema de endonucleasas autodirigidas y un sistema de meganucleasa; por ejemplo, eliminación de cccADN a través de escisión dirigida y alteración de uno o más de los genes virales del virus de la hepatitis B (VHB). Alterar (p. ej., desactivar y/o eliminar) el gen PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P o SP se refiere a (1) reducir o eliminar la expresión del gen PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P o SP, (2) interferir con la proteína Precore, Core, X, proteína de superficie larga, proteína de superficie media, proteína S (también conocida como antígeno HBs y HBsAg), proteína polimerasa y/o empalme de hepatitis B función proteica (HBe, HBc, HBx, PreSl, PreS2, S, Pol y/o HBSP o (3) reducir o eliminar los niveles intracelulares, séricos y/o intraparenquimatosos de proteínas HBe, HBc, HBx, LHB, MHB, SHB, Pol, y/o HBSP. La desactivación de uno o más de los genes PreC, C, X, PreS1, PreS2, S, P y/o SP se realiza dirigiendo los genes dentro del cccADN del VHB y/o el ADN del VHB integrado.
Terapia de células CAR-T
[0224]Una población de células efectoras inmunitarias diseñadas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR), en el que CAR comprende un dominio de unión a antígeno VHB. La célula efectora inmunitaria es una célula T o una célula NK. En algunas formas de realización, la célula T es una célula T CD4+, una célula T CD8+ o una combinación de las mismas. Las células pueden ser autólogas o alogénicas.
Terapia de células TCR-T
[0225]Células T que expresan receptores de células T específicos de VHB. Las células TCR-T están diseñadas para atacar los péptidos derivados del VHB que se presentan en la superficie de las células infectadas por virus.
[0226]Células T que expresan TCR específico del antígeno de superficie de VHB (HBsAg).
[0227]Terapia TCR-T dirigida al tratamiento de VHB, tal como LTCR-H2- 1.
Terapia combinada VHB
[0228]En una forma de realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, enteca vir (BARACLUDE®), telbivudina (T<y>Z<e>KA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®). En una forma de realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®). En una forma de realización, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, o uno a tres, o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Terapia de combinación de inhibidores de la polimerasa de ADN VHB
[0229]En una forma de realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con un inhibidor de la polimerasa de ADN del VHB. En otra forma de realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa del VHB y al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: inmunomoduladores, moduladores de TLR, ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de hialuronidasa, IL-7 recombinante, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, compuestos dirigidos contra HBcAg, inhibidores de ciclofilina, vacunas contra el VHB, inhibidores de entrada viral, inhibidores de NTCP, oligonucleótidos antisentido dirigidos a ARNm viral, ARNic, agentes de terapia génica de miARN, moduladores de endonucleasa, inhibidores de ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, proteínas SRA recombinantes, inhibidores de la quinasa src, inhibidores de HBx, inhibidores del cccADN, sshARN, anticuerpos contra el VHB, incluidos los anticuerpos contra el VHB dirigidos contra los antígenos de superficie de la hepatitis B virus y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, DUOBODIES®, B<i>T<e>S®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), antagonistas de quimiocinas CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inhibidores de arginasa, agonistas de STlNG, inhibidores de P13K, activadores del receptor de linfotoxina beta, inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, inhibidores de CD160, proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidores de CD137, inhibidores del miembro l de la subfamilia G del receptor similar a la lectina de células asesinas, inhibidores de TIM-3, inhibidores del atenuador de linfocitos B y T, inhibidores de CD305, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-Ll, PEG-Interferón lambda, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de OX40, moduladores epigenéticos, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores o editores de genes como CRISPR (incluido CRISPR Cas9), nucleasas con dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALEN), inhibidores de IAP, miméticos de SMAC, inhibidores de KDM5, inhibidores de IDO e inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B.
[0230]En otra forma de realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la polimerasa de ADN del VHB, uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB que incluyen anticuerpos contra el VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2, y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de entrada viral de VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de cccADN,Anticuerpos contra el VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNic, agentes de terapia génica de miARN, sshARN, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).
[0231]En otra forma de realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa del VHB y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el v Hb , anticuerpos contra el VHB que incluyen anticuerpos contra el VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (tales como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2.
[0232]En otra forma de realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con un inhibidor de la polimerasa de ADN del VHB y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores del cccADN, anticuerpos del VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNic, agentes de terapia génica de miARN, sshARN, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteína (inhibidores de la proteína central o de la cápside del VHB).
Terapia de combinación de medicamentos contra el VHB
[0233]En una forma de realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir hemifumarato de alafenamida, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®), y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consta de inmunomoduladores, moduladores de TLR, ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de hialuronidasa, IL-7 recombinante, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, compuestos dirigidos contra HBcAg, inhibidores de ciclofilina, vacunas contra el VHB, inhibidores de la entrada del virus del VHB, inhibidores de NTCP, oligonucleótidos antisentido dirigidos contra el ARNm viral, ARNic, agentes de terapia génica de miARN, moduladores de endonucleasas, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, proteínas SRA recombinantes, inhibidores de la quinasa src, inhibidores de HBx, inhibidores de cccADN, sshARN, anticuerpos contra el VHB, incluidos los anticuerpos contra el VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab y anticuerpos similares a TCR), antagonistas de quimiocinas CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB), estimuladores de gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inhibidores de IDO, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de arginasa, agonistas de STING, inhibidores de PI3K, activadores del receptor de linfotoxina beta, inhibidores del receptor de células asesinas naturales 2B4, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, inhibidores de CD160, inhibidores de ipi4, Inhibidores de CD137, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor tipo lectina de células asesinas, inhibidores de TIM-3, inhibidores del atenuador de linfocitos B y T, modificadores epigenéticos, inhibidores de CD305, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-Interferon Lambd, inhibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de 0X40, moduladores de NKG 2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD 160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores de genes o editores como CRISPR (incluido CRISPR Cas9), nucleasas con dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALEN), inhibidores IAP, miméticos de SMAC, inhibidores de KDM5 e inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B.
[0234]En una forma de realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®) y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo formado por peginterferón alfa-2b (PEG-INTRON®), MULTIFERON®, interferón alfa 1b (HAPGEN®), interferón alfa-2b (INTRON A®), interferón alfa-2a pegilado (PEGASYS®), interferón alfa-n1 (HUMOFERON®), ribavirina, interferón beta-1a (AVONEX®), Bioferon, Ingaron, Inmutag (Inferon), Algeron, Roferon-A, Oligótido, Zutectra, Shaferon, interferón alfa-2b (AXXO), Alfaferona, interferón alfa-2b (BioGeneric Pharma), Feron, interferón-alfa 2 (CJ), BEVAC, Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alpha, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B, interferón alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferón alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), peginterferón alfa-2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferón alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, MOR-22, interleucina-2 (IL-2, Immunex), interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), Layfferon, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Alloferon y celmoleucina.
[0235]En una forma de realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®), y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consta de inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB, incluidos los anticuerpos contra el VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como Da RTs®, DUOBODIES®, B iTES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2.
[0236]En una forma de realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®), y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de cccADN, anticuerpos contra el VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNic, agentes de terapia génica de miARN, sshARN, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).
[0237]En una forma de realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®); uno, dos o tres agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consta de inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB, incluidos los anticuerpos contra el VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TansAbs®, derivados de Fab, o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2; y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de cccADN, anticuerpos contra el VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNic, agentes de terapia génica de miARN, sshARN, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).
[0238]En una forma de realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®); uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB que incluyen anticuerpos contra el VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DART®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TansAbs®, derivados de Fab, o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2; y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de cccADN, anticuerpos contra el VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNic, agentes de terapia génica de miARN, sshARN, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).
[0239]En una forma de realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafen amida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®); y uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consta de inmunomoduladores, moduladores de TLR7, moduladores de TLR8, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB, incluidos los anticuerpos contra el VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de Arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO, estimuladores de NOD2, inhibidores de entrada viral de VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de ITBx, inhibidores de cccADN, ARNic, agentes de terapia génica de miARN, sshARN, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO, estimuladores de inhibidores de entrada viral NOD2 VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de ITBx, inhibidores de cccADN, ARNic, agentes de terapia génica de miARN, sshARN, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).
[0240]En una forma de realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con compuestos como los descritos en la Publicación de EE. UU. n.° 2010/0143301 (Gilead Sciences), Publicación de EE. UU. n.° 2011/0098248 (Gilead Sciences), Publicación de EE. UU. n.° 2009/0047249 (Gilead Sciences), Patente de EE. UU. n.° 8722054 (Gilead Sciences), Publicación de EE. UU. n.° 2014/0045849 (Janssen), Publicación de EE. UU. n.° 2014/0073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), W02014/128189 (Janssen), Publicación de EE. UU. n.° 2014/0350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), Publicación de EE. UU. n.° 2008/0234251 (Array Biopharma), Publicación de EE. UU. n.° 2008/0306050 (Array Biopharma), Publicación de EE. UU. n.° 2010/0029585 (Ventirx Pharma), Publicación de EE. UU. n.° 2011/0092485 (Ventirx Pharma), US2011/0118235 (Ventirx Pharma), Publicación de EE. UU. n.° 2012/0082658 (Ventirx Pharma), Publicación de EE. UU. n.° 2012/0219615 (Ventirx Pharma), Publicación de EE. UU. n.° 2014/0066432 (Ventirx Phaima), Publicación de EE. UU. n.° 2014/0088085 (Ventirx Pharma), Publicación de EE. UU. n.° 2014/0275167 (Novira Therapeutics), Publicación de EE. UU. n.° 2013/0251673 (Novira Therapeutics), Patente de EE. UU. n.° 8513184 (Gilead Sciences), Publicación de EE. UU. n.° 2014/0030221 (Gilead Sciences), Publicación de EE. UU. n.° 2013/0344030 (Gilead Sciences), Publicación de EE. UU. n.° 2013/0344029 (Gilead Sciences), US20140275167 (Novira Therapeutics), US20130251673 (Novira Therapeutics), Publicación de EE. UU. n.° 2014/0343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), Publicación de EE. UU. n.° 2013/0267517 (Roche), WO2014131847 (Janssen), WO2014033176 (Janssen), WO2014033170 (Janssen), WO2014033167 (Janssen), WO2015/059212 (Janssen), WO2015118057(Janssen), WO2015011281 (Janssen), WO2014184365 (Janssen), WO2014184350 (Janssen), WO2014161888 (Janssen), WO2013096744 (Novira), US20150225355 (Novira), US20140178337 (Novira), US20150315159 (Novira), US20150197533 (Novira), US20150274652 (Novira), US20150259324, (Novira), US20150132258 (Novira), US9181288 (Novira), WO2014184350 (Janssen), WO2013144129 (Roche), US20100015178 (Incyte), US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.), WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.), WO2015188085 (Flexus Biosciences, Inc.), Publicación de EE. UU. n.° 2014/0330015 (Ono Pharmaceutical), Publicación de EE. UU. n.° 2013/0079327 (Ono Pharmaceutical), Publicación de EE. UU. n.° 2013/0217880 (Ono Pharmaceutical), WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195 (Epitherapeutics) and US20140371214 (Epitherapeutics), US20160102096 (Epitherapeutics), US20140194469 (Quanticel), US20140171432, US20140213591 (Quanticel), US20160039808 (Quantícel), US20140275084 (Quanticel), WO2014164708 (Quanticel), US9186337B2 (Oryzon Genomics), y otros fármacos para tratar el VHB, y combinaciones de los mismos.
[0241]En determinadas formas de realización, un compuesto como se describe en el presente documento (p. ej., cualquier compuesto de fórmula I) puede combinarse con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación del compuesto de fórmula I (p. ej., de 10 mg a 1000 mg de compuesto).
[0242]En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con inarigivir.
[0243]En una forma de realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con un inhibidor de PD-1. En una forma de realización particular, un compuesto de la presente descripción, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con un inhibidor de PD-L1. En una forma de realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con un inhibidor de IDO. En una forma de realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con un inhibidor de IDO y un inhibidor de PD-1. En una forma de realización particular, un compuesto de la presente descripción, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con un inhibidor de IDO y un inhibidor de PD-L1. En una forma de realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con un inhibidor de IDO, un agonista de TLR8 y un inhibidor de PD-1. En una forma de realización particular, un compuesto de la presente descripción, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con un inhibidor de<i>D<o>, un agonista de TLR8 y un inhibidor de PD-L1. En una forma de realización particular, un compuesto de la presente descripción, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con un modulador de TLR7, como GS-9620. En una forma de realización particular, un compuesto de la presente descripción, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con un modulador de TLR8, como GS-9688.
[0244]En una forma de realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con un modulador de TLR8 y un inhibidor de IDO. En una forma de realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con un modulador de TLR8 como GS-9688 y un inhibidor de IDO como epacadostat.
[0245]En determinadas formas de realización de las combinaciones enumeradas en el presente documento, el modulador de TLR8 es un agonista de TLR8 descrito en la patente de EE. UU. n.° 9.670.205, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad y específicamente con respecto a los compuestos descritos (como, entre otros, los compuestos de los ejemplos 59, 61, 62, 63, 65, 66, 80 y 98 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos) y métodos de hacer y usar el mismo. En algunas formas de realización, el agonista del receptor tipo Toll 8 (TLR8) se selecciona del grupo que consiste en:
farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas formas de realización, el agonista de TLR8 se selecciona del grupo que consta de:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0246]En determinadas formas de realización de las combinaciones enumeradas en el presente documento, el inhibidor de PD-1 se selecciona del grupo que consiste en nivolumab, lambrolizumab, pembrolizumab, pidilizumab, PDR001 y TSR-001, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. En algunas formas de realización, el inhibidor de PD-L1 se selecciona del grupo que consiste en atezolizumab, durvalumab o avelumab, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
[0247]En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con 5-30 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir o alafenamida de tenofovir. En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; o 10-30 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir o alafenamida de tenofovir. En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con 10 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir o alafenamida de tenofovir. En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con 25 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir o alafenamida de tenofovir. Un compuesto como se describe en el presente documento (p. ej., un compuesto de fórmula I) puede combinarse con los agentes proporcionados en el presente documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (p. ej., de 50 mg a 500 mg del compuesto), como si cada combinación de dosificaciones se enumerara específica e individualmente.
[0248]En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con 100-400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con 100-150; 100-200, 100-250; 100-300; 100-350; 150-200; 150-250; 150-300; 150-350; 150-400; 200-250; 200-300; 200-350; 200-400; 250-350; 250-400; 350 400 o 300-400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil fumarato. En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con 30o mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con 250 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con 150 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. Un compuesto como se describe en el presente documento (p. ej., un compuesto de fórmula I) puede combinarse con los agentes proporcionados en el presente documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (p. ej., de 50 mg a 500 mg del compuesto), como si cada combinación de dosificaciones se enumerara específica e individualmente.
[0249]En una forma de realización, se proporcionan kits que comprenden un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, o uno a tres, o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales.
VIH. KITS
[0250]La presente divulgación proporciona un kit que comprende un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El kit puede comprender además instrucciones de uso, por ejemplo, para el uso en el tratamiento de una infección por VHB. Las instrucciones de uso son generalmente instrucciones escritas, aunque también son aceptables los medios de almacenamiento electrónico (p. ej., disquete magnético o disco óptico) que contienen instrucciones.
[0251]La presente divulgación también proporciona un kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes que comprenden un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Asociado opcionalmente con dicho(s) contenedor(es) puede haber un aviso en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, aviso que refleja la aprobación de la agencia para la fabricación, uso o venta para administración humana. Cada componente (si hay más de un componente) se puede empaquetar en contenedores separados o algunos componentes se pueden combinar en un solo contenedor donde lo permitan la reactividad cruzada y la vida útil. Los kits pueden estar en formas de dosificación unitaria, envases a granel (p. ej., envases multidosis) o dosis de subunidades. Los kits también pueden incluir dosis unitarias múltiples de los compuestos e instrucciones de uso y estar envasados en cantidades suficientes para el almacenamiento y uso en farmacias (p. ej., farmacias de hospitales y farmacias de compuestos).
[0252]También se proporcionan artículos de fabricación que comprenden una dosificación unitaria de un compuesto de la presente descripción o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en un envase adecuado para usar en los métodos descritos en el presente documento. Los envases adecuados son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, viales, recipientes, ampollas, botellas, tarros, envases flexibles y similares. Un artículo de fabricación puede además esterilizarse y/o sellarse.
IX. EJEMPLOS
[0253]Las formas de realización también se refieren a procesos e intermedios útiles para preparar los compuestos en cuestión o sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0254]Están disponibles muchas referencias generales que proporcionan condiciones y esquemas de síntesis química comúnmente conocidos útiles para sintetizar los compuestos divulgados (véase, por ejemplo, Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7a edición, Wiley-Interscience, 2013).
[0255]Los compuestos descritos en el presente documento pueden purificarse por cualquiera de los medios conocidos en la técnica, incluidos los medios cromatográficos, como la cromatografía líquida de alta resolución (CLAR), la cromatografía en capa fina preparativa, la cromatografía en columna flash y la cromatografía de intercambio iónico. Puede utilizarse cualquier fase estacionaria adecuada, incluidas las fases normal e inversa, así como las resinas iónicas. Lo más típico es que los compuestos descritos se purifiquen mediante cromatografía en gel de sílice y/o alúmina. Véase, por ejemplo, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2a ed., ed. L. R. Snyder y J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; y Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, Nueva York, 1969.
[0256]Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos en cuestión, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales como se describe en trabajos estándar, como T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 4a ed., Wiley, Nueva York 2006. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.
[0257]Las entidades químicas ejemplares útiles en los métodos de las formas de realización se describirán ahora con referencia a los esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general en este documento y los ejemplos específicos que siguen. Los artesanos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos de este documento, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente de modo que los sustituyentes deseados finalmente se lleven a través del esquema de reacción con o sin protección, según sea apropiado, para producir el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que pueda llevarse a cabo a través del esquema de reacción y reemplazarse según corresponda con el sustituyente deseado. Además, un experto en la técnica reconocerá que las transformaciones que se muestran en los siguientes esquemas se pueden realizar en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos colgantes particulares. Cada una de las reacciones representadas en los esquemas generales se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0 °C a la temperatura de reflujo del disolvente orgánico utilizado.
[0258]Los ejemplos proporcionados en el presente documento describen la síntesis de los compuestos descritos en el presente documento, así como los intermedios utilizados para preparar los compuestos. Debe entenderse que los pasos individuales descritos en este documento pueden combinarse. También debe entenderse que pueden combinarse lotes separados de un compuesto y luego llevarse a cabo en el siguiente paso de síntesis.
[0259]En la siguiente descripción de los Ejemplos, se describen formas de realización específicas. Estas formas de realización se describen con suficiente detalle para permitir que los expertos en la técnica pongan en práctica determinadas formas de realización de la presente divulgación. Se pueden utilizar otras formas de realización y se pueden realizar cambios lógicos y de otro tipo sin apartarse del alcance de la descripción. Por lo tanto, la siguiente descripción no pretende limitar el alcance de la presente divulgación.
[0260]Los métodos de la presente invención generalmente proporcionan un enantiómero o diastereómero específico como producto deseado, aunque la estereoquímica del enantiómero o diastereómero no se determinó en todos los casos. Cuando no se determina la estereoquímica del estereocentro específico en el enantiómero o diastereoisómero, el compuesto se dibuja sin mostrar ninguna estereoquímica en ese estereocentro específico aunque el compuesto pueda ser sustancialmente puro enantiomérica o disatereoméricamente.
[0261]Las síntesis representativas de los compuestos de la presente descripción se describen en los siguientes esquemas y los ejemplos particulares que siguen.
Ejemplo 1. 5-(2-((3.3-difluoro-1-(1.3.4-tiadiazol-2-ihciclobutihamino)-2-oxoacetin-6-metil-N-(3.4.5-trifluorofen¡n-2.3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida
[0262]A una solución de 5-(2-metoxi-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxilato de terc-butilo (619 mg, 2,01 mmol) en metanol (16 mL) se añadió una solución 2N de hidróxido de litio acuoso (3 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos, momento en el que se diluyó con agua, se acidificó con cloruro de hidrógeno acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar ácido 2-(7-(terc-butoxicarbonil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il)-2-oxoacético que se llevó a cabo sin purificación adicional.
[0263]Una solución de ácido 2-(7-(terc-butoxicarbonil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il)-2-oxoacético (503 mg, 2,21 mmol), cloruro de hidrógeno de 3,3-difluoro-1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclobutan-1-amina (503 mg, 2,21 mmol), N-metilmorfo (0,75 ml, 6,8 mmol) y (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato) (985 mg, 2,59 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, momento en el cual la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con cloruro de hidrógeno acuoso 1M., bicarbonato de sodio acuoso al 5%, cloruro de litio acuoso al 5% y cloruro de sodio acuoso saturado. A continuación, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 5-(2-((3,3-difluoro-1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxilato de terc-butilo, que se procesó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 89,11 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,24 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,67 (dd, J = 14,1, 12,0 Hz, 2H), 3,33 (dd, J = 13,0, 7,8 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,49 (d, J = 13,9 Hz, 5H), 1,54 (s, 9H).
[0264]Se agitó a temperatura 40 °C durante 3,5 h, momento en el que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió éter dietílico para iniciar la precipitación. El precipitado resultante se recogió por filtración con trituración etérea para producir ácido 5-(2-((3,3-difluoro-1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxílico que se llevó adelante sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,26 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 4,18 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,58 - 3,50 (m, 2H), 3,31 (dd, J = 14,1, 8,0 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H).
[0265]Una solución de ácido 5-(2-((3,3-difluoro-1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxílico (40,6 mg, 0,1 mmol), 3,4,5-trifluoroanilina (96 mg, 0,65 mmol), N-metilmorfaolina (0,05 ml, 0,45 mmol) y (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato) (59 mg, 0,16 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (0,5 ml) se agitó a 100 °C durante 24 h, momento en el que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se pasó a través de un filtro de jeringa y se purificó mediante hp preparativa!c (10-100 % de acetonitrilo en agua, 0,1 % de tampón TFA) para proporcionar 3,4-tiadiazol-2-il)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (I).
Síntesis de 5-(2-metoxi-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxilato de terc-butilo:
(2-etoxi-2-oxoacetil)-i- 7-(ferc-butil) 5-etil 6-metil-2,3-prolina dihidro-lH-pirrol¡z¡na-5,7-dicarboxilato
- -c ano- - e ra ro- - o en-Ácido 7-(ferc-butoxicarbonil)-6-metill-ilideno)acetil)-6-mettl-2,3-dih¡dro-2,3-dihidro-lH-p¡rrolizina-5-lH-pirrolizina-7-carboxilato de ferc-butilo
carboxílico
5-(2-metoxi-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-d¡hidro-lW-pirrol¡z¡na-7-carboxilato de ferc-butilo
[0266](2-etoxi-2-oxoacetil)-L-prolina (30,5 g, 142 mmol) y but-2-inoato de terc-butilo (22,5 g, 161 mmol) se agitaron en anhídrido acético (150 ml, 1,6 mol) a una temperatura de 120 °C durante 18 h. La mayor parte del anhídrido acético se eliminó a presión reducida, adsorbiendo el material de reacción bruto sobre gel de sílice. El regioísmo de cicloadición deseado, 7-(terc-butil) 5-etilo 6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5,7-dicarboxilato, se aisló como el producto principal tras la purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-15 % de acetato de etilo: hexanos). RMN 1H (400 MHz, cloroformod) 84,32 - 4,16 (m, 4H), 3,10 - 2,97 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,43 (dq, J = 8,5, 7,4 Hz, 2H), 1,56 (s, 9H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0267]Se disolvió 7-(terc-butil) 5-etilo 6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5,7-dicarboxilato (11,7 g, 39,9 mmol) en etanol (130 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso 4N (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 18 h y el volumen de reacción se concentró a la mitad a presión reducida. A continuación, esta mezcla se enfrió a 0 °C y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso diluido. El precipitado resultante se recogió por filtración, triturando secuencialmente con agua, etanol y éter dietílico para producir ácido 7-(terc-butoxicarbonil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 84,14 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,42 - 2,28 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
[0268]A una suspensión de ácido 7-(terc-butoxicarbonil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxílico (10,6 g, 39,9 mmol) en diclorometano (340 ml) se añadió tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminio (15,0 g, 50 mmol), N,N-diisopropiletilamina (25 ml, 144 mmol) y bromuro de 1-(cianometil)tetrahidro-1H-tiofen-1-io (10,2 g, 49,0 mmol). Se añadieron 3,3 g adicionales de bromuro de 1-(cianometil)tetrahidro-1H-tiofen-1-io y 13 ml de N,N-diisopropiletilamina después de 2 h, después de lo cual la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y cloruro de amonio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna de gel de sílice (metanol al 0-10 %: diclorometano) proporcionó 5-(2-ciano-2-(tetrahidro-1A4-tiofen-1-iliden)acetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxilato de terc-butilo.
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 84,08 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,47 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 3,38 (dt, J = 13,1, 6,7 Hz, 2H), 3,00 (dd, J = 13,8, 6,4 Hz, 2H), 2,66 - 2,52 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,41 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,18 - 2,01 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).
[0269]Se añadió peroximonosulfato de potasio a una solución de 5-(2-ciano-2-(tetrahidro-1A4-tiofen-1-iliden)acetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxilato de terc-butilo (15,0 g, 39,9 mmol) en N,N-dimetilformamida:metanol 1:1 (340 ml). (61,4 g, 100 mmol) y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró parcialmente a presión reducida y luego se repartió entre bicarbonato de sodio acuoso al 5% y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de litio acuoso al 5% y luego con salmuera. A continuación, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano al 20-100%: hexanos) proporcionó 5-(2-metoxi-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 84,37 - 4,26 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,06 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,55 - 2,45 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
Síntesis de cloruro de hidrógeno de 3,3-difluoro-1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclobutan-1-amina:
[0270]A una solución a 0 °C de ácido 1-amino-3,3-difluorociclobutano-1-carboxílico (990 mg, 6,55 mmol) en metanol (8 ml) se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (7 ml, 7 mmol) seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (1,8 g, 8,2 g). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 14 h, se acidificó con cloruro de hidrógeno acuoso diluido y se extrajo con éter dietílico. La fase etérea se lavó con agua:salmuera 1:1, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar ácido 1-((terc-butoxicarbonil)amino)-3,3-difluorociclobutano-1-carboxílico que se llevó adelante sin purificación adicional.
[0271]A una solución de ácido 1-((terc-butoxicarbonil)amino)-3,3-difluorociclobutano-1-carboxílico (1,95 g, 7,75 mmol), formohidrazida (1,26 g, 20,1 mmol) y l-hidroxibenzotriazol (1,06 g, 7,81 mmol) en diclorometano (60 ml) se añadió 1-etil-3-(3-dimetilpropil)carbodiimida (3,69 g, 19,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 h, momento en el que se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de una capa de celite y la fase orgánica se lavó secuencialmente con cloruro de hidrógeno acuoso 1 M, bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado para proporcionar (3,3-difluoro-1-(2-formilhidracina-1-carbonil)ciclobutil)carbamato de terc-butilo, que se llevó a cabo sin más purificación.
[0272]Se añadió reactivo de Lawesson (2,65 g, 6,55 mmol) a una solución de (3,3-difluoro-1-(2-formilhidrazina-1-carbonil)ciclobutil)carbamato de terc-butilo (1,87 g, 6,36 mmol) en dioxano (80 ml). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 2 h, momento en el que se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con una solución 1:1 de carbonato de sodio saturado: agua y luego salmuera. A continuación, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-60 % de acetato de etilo: hexanos) para proporcionar (3,3-difluoro- 1-(1,3,4-thi adiazol-2-il)ciclobutil)carbamato de terc-butilo.
[0273]Una solución de (3,3-difluoro-1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclobutil)carbamato de terc-butilo (1,1 g, 3,8 mmol) en cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (20 ml) se agitó a 60 °C durante 1 h, momento en el que la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y los sólidos resultantes se recogieron por filtración con trituración etérea para producir cloruro de hidrógeno de 3,3-difluoro-1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclobutan-1-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,74 (s, 1H), 3,65 -3,41 (m, 4H).
Ejemplo 2. N-(3-c¡ano-4-fluorofen¡l)-5-(2-((3.3-d¡fluoro-1-(1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l)c¡clobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-6-met¡l-2.3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (2)
[0274]El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 1 usando 3-ciano-4-fluoroanilina en lugar de 3,4,5-trifluoroanilina.
Ejempl
dihidro
[0275]El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 1 utilizando 3,4-difluoroanilina en lugar de 3,4,5-trifluoroanilina.
Ejemplo 4. 5-(2-((3.3-d¡fluoro-1-(1-met¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)c¡clobut¡l)am¡no)-2-oxoacetil)-6-met¡l-N-(3.4.5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolizina-7-carboxamida (4)
[0276]El producto se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 1 usando 3,3-difluoro-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutan-1-amina bis(cloruro de hidrógeno) en lugar de cloruro de hidrógeno de 3,3-difluoro-1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclobutan-1-amina.
Síntesis de 3,3-difluoro-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutan-1-amina bis(cloruro de hidrógeno):
(3,3-difluoro-l-formilciclobutil) (l-etinil-3,3-difluorocidobutil) 3 (3.d ¡f1 u o e til)-lH -l,2 ,3carbamato de tere-butilo<carbamato de terc-butilo>-triazol-4-¡l e tere-butilo
TBAr HC I
lili- dioxano
(3,3-difluoro-l-(l-metil-lH-l,2,3 3,3-difluoro-l-(l-mettl-lH
triazol-4-il)ciclobutil)carbamato de tere-butilo l,2,3-triazol-4-il)cidobutan-l-amina
[0277]A una solución de (3,3-difluoro-1-formilcidobutil)carbamato de terc-butilo (1,66 g, 7,04 mmol) en metanol (50 ml) se añadió carbonato de potasio (3,12 g, 22,6 mmol) seguido de (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo (1,6 ml, 10,7 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, momento en el que se pasó a través de una almohadilla de celite, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-10 % de acetato de etilo:hexanos) para proporcionar (1-etinil-3,3-difluorociclobutil)carbamato de terc-butilo RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 83,06 (t, J = 11,1 Hz, 4H), 2,44 (s, 1H), 1,46 (s, 9H).
[0278]Se agitó a 80 °C una solución de (1-etinil-3,3-difluorociclobutil)carbamato de terc-butilo (739 mg, 3,2 mmol), (trimetilsilil)metilazida (0,7 ml, 4,7 mmol) y tiofeno-2-carboxilato de cobre(I) (610 mg, 3,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) durante 45 minutos, momento en el cual se enfrió a temperatura ambiente, se pasó a través de una almohadilla de celite y se lavó secuencialmente con cloruro de litio acuoso al 5 % y luego con cloruro de sodio acuoso saturado para producir (3,3-difluoro-1-(1-((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutil)carbamato de terc-butilo que se llevó a cabo sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 87,48 (d, J = 28,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,22 (s, 4H), 1,41 (s, 9H), 0,13 (s, 9H).
[0279]A una solución de (3,3-difluoro-1-(1-((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutil)carbamato de terc-butilo (1,11 g, 3,09 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) se añadió una solución 1 M de fluoruro de tetra-N-butilamonio en tetrahidrofurano (4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos, momento en el que se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar (3,3-difluoro-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutil)carbamato de terc-butilo que se llevó a cabo sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 87,54 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,20 (t, J = 11,8 Hz, 4H), 1,42 (s, 9H).
[0280]Una solución de (3,3-difluoro-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutil)carbamato de terc-butilo (892 mg, 3,09 mmol) en dioxano (6 ml) se trató con cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (8 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, momento en el que la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y los sólidos resultantes recogido por filtración con trituración etérea para proporcionar 3,3-difluoro-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutan-1-amina bis(cloruro de hidrógeno). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,17 (s, 3H), 8,34 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,48 - 3,33 (m, 2H), 3,25 (td, J = 15,6, 14,5, 4,2 Hz, 2H).
Ejemplo 5. N-(3-c¡ano-4-fluorofenvP-5-(2-((3.3-d¡fluoro-1-(1-met¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-il)c¡clobut¡l)am¡no)-2-oxoacetil)-6-metil-2.3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (5)
[0281]El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 4 usando 3-ciano-4-fluoroanilina en lugar de 3,4,5-trifluoroanMina.
Ejemplo 6. 5-(2-((3.3-d¡fluoro-1-(1-met¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)c¡clobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-N-(3.4-d¡fluorofen¡l)-6-metil-2.3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (6)
[0282]El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 4 usando 3,4-difluoroanilina en lugar de 3,4,5-trifluoroanilina.
Ejemplo 7. 5-(2-((3.3-d¡fluoro-1-(1-met¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-5-¡l)c¡clobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-N-(4-fluorofenil)-6-met¡l-2.3- dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (7)
Ejemplo 9. 5-(2-((3.3-d¡fluoro-1-(2-met¡l-2H-1.23-tr¡azol-4-¡l)c¡clobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-N-(4-fluorofenil)-6-met¡l-2.3- dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (9)
Ejemplo 10. 5-(2-((3.3-d¡fluoro-1-(1-met¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)c¡clobut¡l)am¡nov-2-oxoacet¡l)-N-(4-fluorofenil)-6-metil-2.3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (10)
5 -(2 -((3 ,3 -d ¡flu o ro -l-(lH -l,2 ,3 -tria zo l-5 - 5-(2-((3,3-d ifluoro-l-(l-m et1l-lH -l,2 ,3-triazol-5-¡l)ciclobutil)am¡no)-2-oxoacetil)-A/-(4- il)ciclobuttl)amino)-2-oxoacet1l)-A/-(4-fluoro fen¡l)-6 -m etil-2 ,3 -d ih idro -lH - fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-lH-pirrolizina-7-carboxam ida pirrolizina-7-carboxamida
5 -(2 -((3 ,3 -d ¡flu o ro -l-(2 -m e til-lH -l,2 ,3 -tria zo l-4 - 5 -(2 -((3 ,3 -d iflu o ro -l-( l-m e til- lH -l,2 ,3 -tr ia zo l-4 -il)cidobutil)am ¡no)-2-oxoacetil)-/V-(4- ¡l)ciclobutil)amino)-2-oxoacet1l)-/V-(4-fluoro fen il)-6-m etil-2 ,3 -d ih ¡dro -lH - fluoro fen il)-6-m etil-2 ,3 -d ih ¡dro -lH -p¡rrol¡z¡na-7-carboxam¡da p¡rrol¡zina-7-carboxam¡da
[0283]Una solución de 5-(2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-5-il)cidobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (Ejemplo 17) (29,7 mg, 0,06 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se trató con carbonato de potasio (12 mg, 0,09 mmol) seguido de yodometano (0,05 ml, 0,8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 h, momento en el que la mezcla de reacción se pasó a través de una jeringa, se filtró y se purificó mediante CLAR preparativa (10-100 % de acetonitrilo en agua, 0,1 % de tampón TFA) para producir una mezcla máxima de 5-(2-((3,3-difluoro-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (7) y 5-(2-((3,3-difluoro-1-(1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (Ejemplo 10) (eluye primero) y un pico puro de 5-(2-((3,3-difluoro-1-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (Ejemplo 9) (eluye en segundo lugar). Los compuestos 7 y 10 se separaron adicionalmente entre sí mediante cromatografía de fluidos supercríticos (30% metanol:CO2 IC-5um-4,6x100mm columna) con 5-(2-((3,3-difluoro-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (Ejemplo 10) eluyendo primero como producto principal y 5-(2-((3,3-difluoro-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (Ejemplo 7) eluyendo en segundo lugar como producto minoritario.
Ejemplo 8. 5-(2-((3.3-d¡fluoro-1-(1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l)c¡clobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-N-(4-fluorofen¡l)-6-met¡l-2.3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (8)
[0284]El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 1 usando 4-fluoroanilina en lugar de 3,4,5-trifluoroanilina.
Ejemplo 11. N-(3.4-d¡fluorofen¡l)-6-met¡l-5-(2-((1-(1-met¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-2.3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (II)
W-(3,4-d¡fluorofen¡l)-6-metil-5-(2-oxo-2-((l N-(3,4-difluorofen¡l)-6-metil-5-(2-(l-((trimet1lsilil)metil)lH-l,2,3-tnazol-4- ((l-(l-met1l-lH-l,2,3-triazol-4-il)cidopropll)amino)acetil)-2¡l)ciclopropil)amino)acetil)-2,3-dihldro-lHoxoacetil)-2,3-dihidro-lH-pirrol¡z¡na-7-carboxamida
pirrolizina-7-carboxamida
[0285]A una solución de N-(3,4-difluorofenil)-6-metii-5-(2-oxo-2-((1-(1 -((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)cidopropil)amino)acetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (Ejemplo 12) (28,8 mg, 0,05 mmol) en tetrahidrofurano (1,8 mi) se añadió a una solución 1 M de fluoruro de tetra-N-butilamonio en tetrahidrofurano (0,2 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos, momento en el que se concentró a presión reducida, se disolvió en N,N-dimetilformamida, se pasó a través de un filtro de jeringa y se purificó mediante CLAR preparativa (10-100 % de acetonitrilo en agua, 0,1 % de tampón TFA) para producir el producto.
Ejemplo_________ 12_________ N-(3.4-d¡fluorofen¡l)-6-met¡l-5-(2-oxo-2-((1-(1-((tr¡met¡ls¡l¡l)met¡l)-1H-1.2.3-tr¡azoI-4-inciclopropil)amino)acetil)-2.3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (12)
[0286]Una solución de N-(3,4-difluorofenN)-5-(2-((1-etinNciclopropN)amino)-2-oxoacetN)-6-metN-2,3-dihidro-1H-pirroNzina-7-carboxamida (Ejemplo 13) (55,8 mg, 0,14 mmol), (trimetilsNN)metNazida (0,03 ml, 0,2 mmol) y cobre (I) tiofeno-2-carboxilato (26,4 mg, 0,14 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se agitó a 80 °C durante 40 minutos, momento en el que se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con cloruro de litio acuoso al 5 % y luego con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-7 % de metanol:diclorometano) para producir el producto.
Ejemplo 13. N-(3.4-d¡fluorofen¡l)-5-(2-((1-et¡n¡lc¡cloprop¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-6-met¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡na-7-carboxamida (13)
[0287]Una solución de 5-(2-metoxi-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxilato de terc-butilo (763 mg, 2,48 mmol) en cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (20 ml) se agitó a 40 °C durante 2,5 h momento en el cual la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar ácido 5-(2-metoxi-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxílico que se llevó adelante sin purificación adicional.
[0288]Una solución de ácido 5-(2-metoxi-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxílico (624 mg, 2,48 mmol), 3,4-difluoroanilina (1,5 ml, 15,1 mmol), N-metilmorfolina (1,2 ml, 10,9 mmol) y (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato) (1,10 g, 2,89 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (1,5 ml) se agitó a 100 °C durante 1 hora, momento en el que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con cloruro de hidrógeno acuoso 1N, cloruro de litio acuoso al 5 % y salmuera, y luego se secó sobre sulfato de sodio., se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-100 % acetato de etilo: hexanos) para producir 2-(7-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il)-2-oxoacetato de metilo.
[0289]A una solución de 2-(7-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il)-2-oxoacetato de metilo (751 mg, 2,07 mmol) en metanol (16 mL) se añadió una solución 2N de hidróxido de litio acuoso (2,6 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, momento en el que se diluyó con agua, se acidificó con cloruro de hidrógeno acuoso y el producto se extrajo en diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar ácido 2-(7-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3dihidro-1H-pirrolizin-5-il)-2-oxoacético que se llevó a cabo sin purificación adicional.
[0290]Una solución de ácido 2-(7-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirtolizin-5-il)-2-oxoacético (85,6 mg, 0,25 mmol), cloruro de hidrógeno de etinil ciclopropil amina (62 mg, 0,53 mmol), N-metilmorfolina (0,1 ml, 0,91 mmol) y (Se agitó 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridimio 3-óxido hexafluorofosfato) (123 mg, 0,32 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (1 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos, momento en el cual la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con cloruro de hidrógeno acuoso 1 M, bicarbonato de sodio acuoso al 5 %, cloruro de litio y cloruro de sodio acuoso saturado. A continuación, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0-100% acetato de etilo: hexanos) para producir N-(3,4-difluorofenil)-5-(2-((1-etinilciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (13).
Ejemplo 14. (1aS.6bR)-4-[2-[[3.3-d¡fluoro-1-[1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l]c¡clobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-N-(4-fluorofen¡l)-5-m l-1.1 .2. - r h r l r rr l z n - - r x m 14
[0291]El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 34 usando ácido (1R,2S,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico en lugar de (1R,3S,5R)-3-(hidroxi(oxo)-A5-metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano y 4-fluoroanilina en lugar de 3,4-difluoroanilina.
Ejemplo 15. N-(3-c¡ano-4-fluorofen¡l)-5-(2-((3.3-d¡fluoro-1-(1H-1.23-tr¡azol-4-¡l)c¡clobut¡l)am¡no]-2-oxoacet¡l)-6-metil-2.3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (15)
[0292]El producto se sintetizó de manera similar al ejemplo 1 usando cloruro de hidrógeno de 3,3-difluoro-1-(1 H-1,2,3-triazol-5-il)ciclobutan-1-amina en lugar de cloruro de hidrógeno de 3,3-difluoro-1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclobutan-1-amina y 3-ciano-4-fluoroanilina en lugar de 3,4,5-trifluoro anilina.
Síntesis de cloruro de 3.3-d¡fluoro-1-(1H-1.2.3-tr¡azol-4-il)c¡clobutan-1-am¡n¡o:
Paso l
Cloruro de 3.3-difluoro-l- ,3-difluoro-l-(hidroximetil)ciclo rmilciclobutll)
butan-l-aminio amato de benzilo
de benzilo
(l-etlnil-3,3 (3,3-difluoro-l-(lH Cloruro de S^-difluoro-l-ílW -l^S dlfluorociclobutll) l,2,3-tr¡azol-4- triazoI-4-¡l)cidobutan-l-am¡nio carbamato de ihciclobutillcarbamato
bencilo de bencilo
[0293]Se añadió carbonato de bencilo (2,5-dioxopirrolidin-1-il) (696 mg, 2,79 mmol) como un sólido a una mezcla agitada de cloruro de 3,3-difluoro-1-(hidroximetil)cidobutan-1-aminio (485 mg, 2,79 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,22 ml, 6,99 mmol) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente. Después de 19 h, se agregaron agua (5 ml) y éter dietílico (100 ml) se añadieron secuencialmente. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de cloruro de hidrógeno (2 x 70 mL) y agua (70 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Peryodinano de Dess-Martin (1,78 g, 4,19 mmol) como un sólido. Después de 4 h, se añadieron secuencialmente solución acuosa de tiosulfato de sodio (1,0 M, 25 ml) y éter dietílico (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 100 mL) y agua (100 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (20 ml), se añadió carbonato de potasio (1,16 g, 8,38 mmol) como un sólido y la mezcla heterogénea resultante se agitó a 0 °C. Se añadió (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo (629 pL, 4,19 mmol) mediante una jeringa. Después de 5 min, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 15 h, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, y la torta del filtro se extrajo con acetato de etilo (80 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en éter dietílico (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (0 a 10 % de acetato de etilo en hexanos) para dar (1-etinil-3,3-difluorociclobutil)carbamato de bencilo.
[0294]Azidotrimetilsilano (344 pL, 2,59 mmol) mediante una jeringa a una mezcla agitada de carbamato de bencilo (1-etinil-3,3-difluorociclobutilo) (491 mg, 1,85 mmol) y yoduro de cobre (I) (17,6 mg, 92,5 pmol) en N,N-dimetilformamida (3,5 mL) y metanol (0,4 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó a 100 °C. Después de 6 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió éter dietílico (130 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con una mezcla de salmuera y agua (1:1, 100 ml) y agua (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (0 a 40 % de acetato de etilo en hexanos) para dar (3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutil)carbamato de bencilo.
[0295]Se colocó una mezcla heterogénea de (3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutil)carbamato de bencilo (307 mg, 0,995 mmol) y paladio sobre carbón activado (10 % p/p, 248 mg, 23,3 pmol) en etanol (10 ml) a temperatura ambiente a 1 atm de gas hidrógeno y se agitó vigorosamente. Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y la torta del filtro se extrajo con acetato de etilo (80 ml). Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en 1,4-dioxano, 0,5 ml) con una jeringa al filtrado y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 1 min y luego se concentró a presión reducida para dar cloruro de 3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutan-1-amonio.
empo . - -coro- - uoroen¡ - - - . - ¡ uoro- - - .. -r¡azo- -¡ c¡co u¡ am¡no- -oxoace¡ - -metil-2.3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (16)
[0296] El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 15 usando 3-cloro-4-fluoroanilina en lugar de 3-ciano-4-fluoroanilina
Ejempl xoacet¡l)-N-(4-fluorofen¡l)-6-metil-2.3-dihidro
[0297]El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 15 usando 4-fluoroanilina en lugar de 3-ciano-4-fluoroanilina.
Ejemplo 18.5-(2-((3.3-difluoro-1-(1H -1.2.3-tr¡azol-4-¡l)c¡clobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-6-met¡l-N-(3.4.5-tr¡fluorofenil)-2.3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (18)
[0298]El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 15 usando 3,4,5-trifluoroanilina en lugar de 3-ciano-4-fluoroanilina.
Ejemplo 19. 5-(2-((3.3-d¡fluoro-1-(h¡drox¡met¡l)c¡clobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-N-(3.4-d¡fluorofenil)-6-met¡l-2.3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida
[0299]Se cargó un vial de microondas secado a la llama con ácido 1-amino-3,3-difluorociclobutano-1-carboxílico (250 mg, 1,65 mmol) y luego se purgó con nitrógeno y se disolvió en THF anhidro y se enfrió a 0 °C. A continuación, se añadió hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 0,8 ml). La mezcla se agitó en un baño de hielo y, una vez completada la adición, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se calentó a 50 °C durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se enfría de nuevo y se diluye con THF. La reacción se apaga durante un período de 30 minutos con agua, hidróxido de sodio acuoso al 15% y agua. La solución se agita durante 30 min y el precipitado blanco se filtra. La torta del filtro se lava con éter etílico (3 x 150 ml) y los filtrados orgánicos se combinan, y el filtrado se concentra usando ACN para destilar el agua azeotrópicamente. El material del producto bruto se usó luego en la siguiente reacción.
[0300]Ácido 2-(7-((3,4-difluorofenil1)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il)-2-oxoacético (40 mg 0,072 mmol) HATU (20 mg 0,086 mmol) se disolvieron en 0,5 ml de DMF y luego se añadió NMM (0,05 ml 44 mg 0,431 mmol), (Se disolvió 1-amino-3,3-difluorociclobutil)metanol (40 mg, 0,287 mmol) en 0,25 ml de DMF y se añadió a la mezcla de reacción. Esto se agitó a ta durante 3 h, hasta que no hubo más reacción por CLEM. La reacción se diluyó en EtOAc, se lavó con HCl 1N (ac.), (3x), NaHCO3 (3x) y salmuera (1x), la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y luego se concentró. A continuación, el material crudo se purificó en CLAR preparatoria para producir 5-(2-((3,3-difluoro-1-(hidroximetil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3,4-difluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (15 mg 28%). ES/MS m/z: calculado para C22H21F4N3O4+H: 468,1541, encontrado: M+H 468,18. RMN 1H (400 MHz, Acetonitrilo-cb) 88,10 (s, 1H), 7,78 (ddd, J = 13,2, 7,4, 2,5 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 1H), 4,31 - 4,19 (m, 2H), 3,73 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,02 - 2,75 (m, 5H), 2,54 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H).
Ejemplo 20. 5-(2-((33-d¡fluoro-1-(met¡lcarbamo¡l)c¡clobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-N-(2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluorop¡r¡din-4-il)-6-metil-2.3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida
Paso2
5- 2-metoxi-2-oxoacetilÁcido 2-{7-(ferc-butoxlcarboml)
6-metil-2,3-d¡h¡dro-metil-2,3-dih¡dro-lW <l->lH-pirrol¡zina-7pirrolizina-5-il)-2-oxoacetico<ato>
carboxllato de tere-butilo
Paso
5-(2-((3,3-difluoro-l-(metil Acido 5-(2-((3,3-d¡fluoro-l-
carbamo¡l)ciclobutil)am¡no-2- (metilcarbamo¡l)ciclobutil)amino-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dih¡dro-lH oxoacetll)-6-metil-2,3-dihidro-lH
pirrollzina-7-carboxilato pirroliz¡na-7-carboxilico
[0301]Paso 1. Se disolvió 5-(2-metoxi-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxilato de terc-butilo (0,150 g, 0,488 mmol) en 1,5 ml de EtOH. Se añadió NaOH (0,048 g, 1,220 mmol) y la reacción se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se acidificó a pH ~3 usando HCl (ac.), luego se extrajo usando EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Ácido 2-(7-(terc-butoxicarbonil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il)-2-oxoacético aislado. ES/MS m/z: calculado para C15H19NO5+H: 294,1336, encontrado: M+H 294,1.
[0302]Paso 2. Ácido 2-(7-(terc-butoxicarbonil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il)-2-oxoacético (132 mg, 0,450 mmol), 4-metilbencenosulfonato de 3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutan-1-amonio (166 mg, 0,495 mmol) y HATU (240 mg 0,633 mmol) en un vial de microondas de 5 ml tapado y sellado. A continuación, se añadió NMP (1,5 ml). NMM (0,2 ml, 1,77 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. La TLC en 6/4/1/Hex/EtOAc/MeOH mostró una conversión completa. La mezcla de reacción se diluyó en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y luego se concentró. Se recuperó 5-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxilato de terc-butilo y se transportó como crudo. ES/MS m/z: calculado para C21H27F2N305+H: 440,1992, encontrado: M+H 440,2
[0303]Paso 3. Se disolvió 5-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxilato de terc-butilo (274 mg, 0,623 mmol) en DCM (2 ml) y la reacción se enfrió a 0 °C. A continuación, TEA (0,3 ml) se añadió y la reacción se agitó durante 2 h. TLC 1/1 Hex/EtOAc no mostró SM. La mezcla de reacción se concentró para producir ácido 5-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxílico. ES/MS m/z: calculado para C17H19F2N3o5+Na: 406,1185, encontrado: M+H 406,21.
[0304]Paso 4. Ácido 5-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxílico (75 mg, 0,196 mmol) Cloruro de 2-(difluorometil)-3-fluoropiridin-4-amonio (213 mg, 1,07 mmol)) y solución de anhídrido 1-propanofosfónico (74,7 mg, 0,23 mmol) al 50 % en peso en EtOAc (140 mg, 0,274 mmol) se cargó en un vial de microondas y se disolvió en 1 ml de DMF. A continuación, se añadieron 0,2 mL de NMM y la reacción se agitó a 100 oC durante 5 h. Ningún material de partida detectado por CLEM. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1N (2x) y NaHCO3 (2x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y luego se concentró y purificó mediante CLAR preparatoria para producir el producto deseado. ES/MS m/z: calculado para C23H22F5N504+Na: 528,1665, encontrado: M+H 528,11. RMN 1H (400 MHz, Acetona-d6) 88,88 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,59 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 53,6 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,38 (td, J = 15,4, 11,6 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,00 (td, J = 14,7, 6,6 Hz, 2H), 2,77 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,65 - 2,57 (m, 2H), 2,55 (s, 3H).
Ejemplo 21. (1aR.6bS)-4-(2-((3.3-d¡fluoro-1-(1H-1.2.3-tr¡azol-5-¡l)c¡clobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-N-(3.4-d¡fluorofen¡l)-
El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 34 usando ácido (1S,2S,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico en lugar de (1R,3S,5R)-3-(hidroxi(oxo)-A5-metil)-2-azabiciclo[3.1.0] hexano.
Ejemplo 22. (1aR.6bS)-4-(2-((3.3-d¡
[0306]El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 21 utilizando clorhidrato de 1-amino-3,3-difluoro-N-metilciclobutano-1-carboxamida en lugar de cloruro de 3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutan-1-amonio.
Síntesis de clorhidrato de 1-am¡no-3.3-d¡fluoro-N-metilc¡clobutano-1-carboxam¡da:
[0307]A una solución a 0 °C de ácido 1-amino- 3,3-difluorocidobutano-1-carboxílico (990 mg, 6,55 mmol) en metanol (8 ml) se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (7 ml, 7 mmol) seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (1,8 g, 8,2 g). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 14 h, se acidificó con cloruro de hidrógeno acuoso diluido y se extrajo con éter dietílico. La fase etérea se lavó con agua:salmuera 1:1, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar ácido 1-((terc-butoxicarbonil)amino)-3,3-difluorociclobutano-1-carboxílico que se llevó adelante sin más purificación.
[0308]A una solución a 0 °C de ácido 1-((terc-butoxicarbonil)amino)-3,3-difluorociclobutano-1-carboxílico (1,65 g, 6,6 mmol), clorhidrato de metanamina (2,28 g, 33,8 mmol) y trietilamina (7,4 ml, 53 mmol) en N,N-dimetilformamida (24 ml) se añadió 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato (3,75 g, 9,86 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 h, momento en el cual la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una solución acuosa al 5% de cloruro de litio y salmuera. A continuación, la fase etérea se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar (3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)carbamato de terc-butilo que se llevó adelante sin purificación adicional.
[0309]Se disolvió (3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)carbamato de terc-butilo (1,3 g, 4,92 mmol) en una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano (20 ml, 80 mmol) y se agitó a 90 °C durante 90 minutos. El disolvente se eliminó a presión reducida, se destiló dos veces azeotrópicamente con tolueno y el material resultante se secó a alto vacío para producir clorhidrato de 1-amino-3,3-difluoro-N-metilciclobutano-1-carboxamida: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,86 (s, 3H), 8,44 (s, 1H), 3,27 (dd, J = 13,3, 7,5 Hz, 2H), 3,05 (q, J = 14,3 Hz, 2H), 2,69 (d, J = 4,5 Hz, 3H).
Ejemplo 23. (1aS.6aS)-3-(2-((3.3-d¡fluoro-1-(1H-1.2.3-tr¡azol-5-¡l)c¡clobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-N-(3.4-d¡fluorofen¡l)-4-metil-1.1a.6.6a-tetrahidrocicloproparblpirrolizina-5-carboxamida (23)
[0310]El producto se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 34 usando ácido (1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico en lugar de (1R,3S,5R)-3-(hidroxi(oxo)-A5-metil)-2-azabiciclo[3.1.0] hexano.
Ejemplo 24. (1aS.6aS)-3-12-((3.3-d¡fluoro-1-(met¡lcarbamo¡l)c¡clobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-N-(3.4-d¡fluorofen¡l)-4-met¡l-1.1a.6.6a-tetrah¡droc¡cloproparb1p¡rrol¡z¡na-5-carboxam¡da (24)
[0311]El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 23 utilizando clorhidrato de 1-amino-3,3-difluoro-Nmetilciclobutano-1-carboxamida en lugar de cloruro de 3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)cidobutan-1-amonio.
Ejemplo 25. (1aS.6bR)-4-(2-((33-d¡fluoro-1-(1H-1.2.3-tr¡azoS-5-¡l)c¡clobut¡l)am¡nol-2-oxoacet¡l)-N-(3.4-d¡fluorofen¡l)-5-metil-1.1a.2.6b-tetrahidrocicloproparalpirrolizina-6-carboxamida (25)
[0312]El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 14 utilizando 3,4-difluoroanilina en lugar de 4-fluoroanilina.
Ejemplo 26. (1aS.6bR)-4-(2-((3.3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutillamino)-2-oxoacetil)-N-(3.4-difluorofenil)-S-metil-1.1a.2.6b-tetrahidrociclopropalalpirrolizina-6-carboxamida (26)
[0313]El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 25 utilizando clorhidrato de 1-amino-3,3-difluoro-N-metilcidobutano-1-carboxamida en lugar de cloruro de hidrógeno de 3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-5-il)ciclobutan-1-amina.
. - - - - . . - - - - - - - - - - - - -2.3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida
Acido 5-(2-metoxi-2-oxoacetil)-6-m etil-2<3-dihidro-lH-pirrolizina-7-carboxilico
- - - uoromet - -fluorofenil)carbamoil)-6-rnetil-2,3-dih¡drolH-pirroli2¡n-5-il)-2-oxoacetato de metilo
Acido l-(lH-l,2,3-triazol-4-il)ciclopropan-l-am ina dihidrodorico
Acido 2-(7-((3-(d¡fluorometil)-4-Fluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro
lH-pirrolizin-5-il)-2-oxoacetico
[0314]Se preparó 2-(7-((3-(difluorometil)-4-fluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il)-2-oxoacetato de metilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 3-(difluorometil)-4-fluoroanilina en lugar de 3,4,5-trifluoroanilina. ES/MS m/z: calculado para C19H18FaN2O4: 395,11, encontrado: 395,42.
[0315]Se preparó ácido 2-(7-((3-(difluorometil)-4-fluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il)-2-oxoacético como se describe en el ejemplo 1. ES/MS m/z: calculado para C18 H16 F3N2 O4 : 381,10, encontrado: 381,36.
[0316]El producto se preparó como se describe en el Ejemplo 1 usando ácido clorhídrico 1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropan-1-amina en lugar de 3,3-difluoro-1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclobutan-1-amina. RMN 1H (400 MHz, acetona-d6 ) 8 8,88 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,08 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,27 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 540,5 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,55 (quin, J = 7,5 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,50 - 1,28 (m, 4H). ES/MS m/z: calculado para C23H22F3N603: 487,16, encontrado: 487,54.
Síntesis del ácido diclorhídrico 1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropan-1-amina:
[0317]Paso 1. (1-etinilciclopropil)carbamato de terc-butilo (200,0 mg, 1,104 mmol) se trató con azidotrimetilsilano (508,6 mg, 4,414 mmol, 4 equiv.) en presencia de yoduro de cobre (21,0 mg, 0,11 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y metanol (1 ml) y se agitó a 110 °C durante 2 h. Después de enfriar, la purificación por CLAR preparatoria dio (1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)carbamato de terc-butilo.CLEM-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C10H17N4O2: 225,1; encontrado: 225,1.
[0318]Paso 2. Se trató (1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)cidopropil)carbamato de terc-butilo (243,2 mg, 1,084 mmol) con cloruro de hidrógeno (4 N en 1,4-dioxano, 4 ml) en metanol (2 ml) y se agitó a 110 °C durante 1 h. El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida para dar ácido clorhídrico 1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropan-1-amina.CLEM-ESI+(m/z):
[M+H]+ calculado para C5H9N4: 125,1; encontrado: 125,1.
Ejemplo 28. N-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-(2-((3.3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2.3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida
[0319]Ácido 5-(2-((3,3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxílico (75 mg, 0,196 mmol) 5-amino-2-fluorobenzonitrilo (146 mg, 1,07 mmol) y HATU (64 mg, 0,274 mmol)) se cargaron en un vial de microondas y se disolvieron en 1 ml de DMF. A continuación, se añadieron 0,2 ml de NMM y la reacción se agitó a 100 °C durante 5 h. Ningún material de partida detectado por CLEM. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1N (2x) y NaHCO3 (2x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y luego se concentró y purificó mediante CLAR preparatoria para producir el producto deseado. ES/MS m/z: calculado para C24H22 FaN5 O4+Na: 524,1516, encontrado: M+H 524,1. RMN 1H (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 88,16 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 5,7, 2,7 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,87 - 7,79 (m, 1H), 7,28 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,35 - 3,23 (m, 2H), 3,07 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,88 (dd, J = 14,8, 7,3 Hz, 2H), 2,68 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,50 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H).
E em lo 29. 5- 2- 1- 134- tiadiazol-2-il)ciclopropil)amino)-2-
trifluorofenil)-2.3-dihidro-1H-
[0320]El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 1 utilizando 1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclopropan-1-amina en lugar de cloruro de hidrógeno de 3,3-difluoro-1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclobutan-1-amina.
Ejemplo 30. 5-(2-((1-(1.3.4-tiadiazol-2-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluorofenil)-6-metil-2.3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (30)
[0321]El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 29 usando 4-fluoroanilina en lugar de 3,4,5-trifluoroanilina.
Ejemplo 31. 5-(2-((1-(1.3.4-tiadiazol-2-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-6-metil-2.3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (31)
[0322]El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 29 usando 3-(difluorometil)-4-fluoroanilina en lugar de 3,4,5-trifluoroanilina.
Ejemplo 32. 5-(2-((1-carbamoil-3.3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolizina-7-carboxamida (32)
[0323]El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 1 utilizando 3-(difluorometil)-4-fluoroanilina en lugar de 3,4,5-trifluoroanilina y 1-amino-3,3-difluorociclobutano-1-carboxamida en lugar de cloruro de hidrógeno de 3,3-difluoro-1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclobutan-1-amina.
Síntesis de 1-am¡no-3.3-difluoroc¡clohutano-1-carboxam¡da:
[0324]A una solución de ácido 1-amino-3,3-difluorociclobutano-1-carboxílico (5,09 g, 33,7 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (14 mL) en diclorometano (100 mL) se añadió N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (7,1 mL, 34,1 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h, momento en el cual la reacción el volumen se concentró en dos tercios a presión reducida. A continuación, esta solución se diluyó con éter dietílico y se lavó con cloruro de hidrógeno acuoso 1 M, luego agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar ácido 1-(((benciloxi)carbonil)amino)-3,3-difluorociclobutano-1-carboxílico que se utilizó como vehículo sin purificación adicional.
[0325]A una solución a 0 °C de ácido 1-(((benciloxi)carbonil)amino)-3,3-difluorociclobutano-1-carboxílico (9,61 g, 35,4 mmol), cloruro de amonio (9,52 g, 178 mmol) y trietilamina (40 ml, 287 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se añadió 1-[bis(dimetilamino)metileno ]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridimio 3-óxido hexafluorofosfato (20,4 g, 53,8 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h, momento en el que la mezcla de reacción se concentró parcialmente a presión reducida, se diluyó con éter dietílico, se lavó secuencialmente con cloruro de hidrógeno acuoso 0,25 M, bicarbonato sódico acuoso al 5 %, cloruro de litio acuoso al 5 % y soluciones acuosas saturadas de cloruro sódico que dieron como resultado la precipitación del producto en la fase orgánica. Este precipitado se recogió por filtración para proporcionar (1-carbamoil-3,3-difluorociclobutil)carbamato de bencilo que se llevó adelante sin purificación adicional.
[0326]A una solución de (1-carbamoil-3,3-difluorociclobutil)carbamato de bencilo (1,2 g, 4,44 mmol) en etanol (20 ml) se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (510 mg, 0,48 mmol). Esta mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado resultante se concentró a presión reducida para proporcionar 1-amino-3,3-difluorociclobutano-1-carboxamida que se llevó a cabo sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,40 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,06 - 2,91 (m, 2H), 2,54 (s, 2H), 2,44 - 2,27 (m, 2H).
Ejemplo 33. (1aR.6aR)-3-(2-((3.3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3.4-difluorofenil)-4-metil-1.1a.6.6a-tetrahidrocicloproparblpirrolizina-5-carboxamida
[0327]El compuesto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 34 excepto que se usó 4-metilbencenosulfonato de 1-amino-3,3-difluoro-N-metilciclobutano-1-carboxamida en lugar de diclorhidrato de 3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutan-1-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89.67 (d, J = 19,2 Hz, 2H), 7,85 - 7,74 (m, 2H), 7,44 - 7,32 (m, 2H), 4,34 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,36 (dd, J = 18,1, 6,8 Hz, 1H), 3,21 (t, J = 14,1 Hz, 2H), 3,10 (d, J = 18,2 Hz, 1H), 2,59 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1,14 - 1,04 (m, 1H), 0,23 (d, J = 4,7 Hz, 1H),CLEM-ESI+(m/z): [M+H]+: 507,13
Ejemplo 34. (1aR.6aR)-3-(2-((3.3-d¡fluoro-1-(1H-1.2.3-tr¡azol-5-¡l)c¡clobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-N-(3.4-d¡fluorofen¡l)-4-met¡l-1.1a.6.6a-tetrah¡droc¡clopropa[blp¡rroliz¡na-5-carboxam¡da
[0328]Paso 1. A una solución de ácido (1R,3S,5R)-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (10 g, 44 mmol) y carbonato de cesio (21,5 g, 66 mmol) en DMF (100 mL) se añadió bromuro de bencilo (6,4 mL, 53,7 mmol). La mezcla se agitó durante 10 ha temperatura ambiente. A continuación, la reacción se repartió con acetato de etilo (500 ml) y agua (500 ml). A continuación, se tomó el acuoso y se extrajo con acetato de etilo (300 ml), luego se secó el orgánico sobre sulfato de magnesio y luego se purificó a través de la cromatografía de fase normal 0-40% de acetato de etilo/hexanos para dar 2-(terc-butil)(1R,3S,5R)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 3-bencilo.
[0329]Paso 2. Se disolvió 2-(terc-butil)(1R,3S,5R)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 3-bencilo (13,7 g mL, 43,1 mmol) en DCM (120 mL). A esto se le añadió TFA (26 ml, 345 mmol). Esto se dejó en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se condensó y coevaporó con tolueno (100 ml) dos veces para dar (1R,3S,5R)-2-(2-metoxi-2-oxoacetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de bencilo, que se usó crudo para el siguiente paso.
[0330]Paso 3. Se disolvió (1R,3S,5R)-2-(2-metoxi-2-oxoacetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de bencilo en DCM (120 ml) y se le añadió DIPEA (53 ml, 304 mmol). La reacción se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. A continuación, se añadió gota a gota durante 30 minutos cloruro de metiloxalilo (4,3 ml, 47 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora. A continuación, la reacción se diluyó con agua (300 ml) y la fase orgánica se separó. La reacción se lavó con acetato de etilo (200 ml) y los extractos orgánicos se combinaron y secaron con sulfato de magnesio y luego se condensaron en un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía de fase normal 0-60 % de acetato de etilo/hexanos que se condensó en un aceite. A continuación, este material se trató con paladio al 10%en peso sobre carbón (~50%de agua, 1 g, 1,5 mmol) en etanol (250 ml) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla cruda se filtró a través de celite con enjuagues de etanol y se concentró a presión reducida para proporcionar ácido (1R,3S,5R)-2-(2-metoxi-2-oxoacetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico que se llevó a cabo sin más purificación.
[0331] Paso 4.A una solución de cloruro de oxalilo (16,4 ml, 192 mmol) y DMF al 1 % en tolueno (0,5 ml) en tolueno (60 ml) se le añadió ácido (1R,3S,5R)-2-(2-metoxi-2-oxoacetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (37,2 mmol) en diclorometano (80 ml) gota a gota. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se concentró y el residuo se coevaporó con tolueno (100 ml). El residuo resultante se secó al vacío durante 30 min para dar 2-((1R,3S,5R)-3-(clorocarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2-oxoacetato de metilo bruto.
[0332]Después de disolver el 2-((1R,3S,5R)-3-(clorocarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2-oxoacetato de metilo bruto anterior en acetonitrilo (50 ml), 2,6-di-terc-butilpiridina (12,7 ml, 57 mmol) seguido de 2-oxopent-3-inoato de etilo (10,8 ml), 84 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 0 - 50 % de acetato de etilo en hexanos para dar (1aR,6aR)-5-(2-etoxi-2-oxoacetil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxilato de metilo.CLEM-ESI+(m/z): [M+H]+: 291,98
[0333] Paso 5.Se disolvió (1aR,6aR)-5-(2-etoxi-2-oxoacetil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxilato de metilo (7,7 g, 26,5 mmol) en MeOH (1:1)/THF (40 ml), se enfrió a 0 °C y LiOH 1 N (40 ml). mL), la reacción se agitó durante 30 minutos hasta que se completó, la reacción se condensó y se evaporó dos veces con tolueno para dar ácido 2-((1aR,6aR)-3-(metoxicarbonil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-5-il)-2-oxoacético que se llevó a cabo sin más purificación.CLEM-ESI+(m/z): [M+H]+: 264,00
[0334] Paso 6.Se disolvió ácido 2-((1aR,6aR)-3-(metoxicarbonil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-5-il)-2- oxoacético (2 g, 7,6 mmol) en EtOAc (100 ml), a esto se le añadió TBAI (0,14 g, 0,38 mmol), seguido de la adición de 5 Hidroperóxido de terc-butilo 0,0-6,0 M (1,7 ml, 8,4 mmol) La reacción se calentó a 80 °C durante 38 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se condensó a ~40 ml de volumen y se enfrió a 0 °C. El material se filtró para dar (1aR,6aR)-3-(metoxicarbonil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-5-ácido carboxílico que se usó en el siguiente paso sin más purificación.CLEM-ESI+(m/z): [M+H]+: 236,07
[0335] Paso 7.Se disolvió ácido (1aR,6aR)-3-(metoxicarbonil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-5-carboxílico (1,2 g, 5,1 mmol) en DMF (15 ml) y se le añadió HA<t>U (2,3 g, 6,1 mmol) y DIPEA (3,6 ml, 20,4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó dos veces con cloruro de amonio saturado (50 ml), bicarbonato de sodio saturado (50 ml) dos veces y cloruro de sodio saturado (50 ml). Los orgánicos se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía de fase normal EtOAc/Hexanos (0-70 %) para dar 5-(3H-[1,2,3 ]triazolo[4, 5-b]piridin-3-il) 3-metil (1aR,6aR)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3,5-dicarboxilato que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
[0336] Paso 8.5-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il) 3-metil (1aR,6aR)-4-metil-1,1a,6,6atetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3,5-dicarboxilato (350 mg, 0,99 mmol), 3,4-difluoroanilina (0,3 ml), 3 mmol), 2,6-lutidina (0,45 ml, 3,9 mmol) se disolvieron en dioxano (2 ml) en un vial sellado. A continuación, se calentó durante 32 h a 100 °C. A continuación, la reacción se diluyó con DCM (5 ml) y se purificó mediante cromatografía de fase normal con EtOAc/Hexanos (0-80 %) para dar metil (1aR,6aR)-5-((3,4-difluorophenyl)carbamoyl)-4-methyl-1,1a,6,6atetrahydrocyclopropa[b]pyrrolizine-3-carboxylate RMN 1H (400 MHz, DMSG-d6) 89,52 (s, 1H), 7,83 - 7,72 (m, 1H), 7,41 - 7,27 (m, 2H), 4,31 (s, 1H), 3,37 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,11 (s, 1H), 1,08 (dt, J = 8,5, 5,8 Hz, 1H), 0,21 (td, J = 5,3, 2,1 Hz, 1H).CLEM-ESI+(m/z): [M+H]+: 347,14
[0337] Paso 9.Se disolvió (1aR,6aR)-5-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3- carboxilato de metilo (300 mg, 0,87 mmol) en (1:1) MeOH/THF (6 ml) y se le añadió LiOH 1N (2,6 ml, 2,6 mmol).). La reacción se calentó durante 1 hora a 60 °C. A continuación, la reacción se neutralizó con HCl 1N (2,6 ml) y se condensó para dar ácido (1aR,6aR)-5-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxílico que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
[0338] Paso 10.Se disolvió ácido (1aR,6aR)-5-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-4-metil-1,1a,6,6atetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-3-carboxílico (258 mg, 0,78 mmol) en DMF (3 ml) a esto se le añadió 1-(cianometil)tetrahidro-1H-tiofen-1-io bromuro (210 mg, 1,0 mmol), DlpEA (0,96 ml, 5,5 mmol) y HBTU (330 mg, 0,85 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente, luego se filtró para dar (1aR,6aR)-3-(2-ciano-2-(tetrahidro-114-tiofen-1-ilideno)acetil)-N-(3,4-difluorofenil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-5-carboxamida que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
[0339] Paso 11:(1aR,6aR)-3-(2-ciano-2-(tetrahidro-114-tiofen-1-ilideno)acetil)-N-(3,4-difluorofenil)-4-metil-1,1a,6,6atetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-5-carboxamida (340 mg, 0,77 mmol) y OXONA (1,0 g, 1,7 mmol) se suspendieron en DMF (4 mL) y MeOH (4 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó con DCM (25 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (20 ml) y luego la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró hasta obtener un aceite. A continuación, el aceite se purificó mediante cromatografía de fase normal con EtOAc/Hexanos (0-70 %) para dar 2-((1aR, 6aR)-5 -((3,4-difluorofenil)carbamoil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-il)-2-oxoacetato de metilo.
[0340] Paso 12.Se disolvió 2-((1aR,6aR)-5-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-4-metil-1,1a,6,6atetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-il)-2-oxoacetato de metilo (199 mg, 0,5 mmol) en (1:1) MeOH/THF (4 ml) y se añadió LiOH 1N (1:1). 1,0 ml). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A esto se añadió HCl 1 N (1,0 ml). y la reacción se condensó para dar ácido 2-((1aR,6aR)-5-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-4-metil-1,1a,6,6atetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-il)-2-oxoacético, que se usó en el siguiente paso sin más purificación.CLEM-ESI+(m/z):
[M+H]+: 361,09.
[0341]Paso 13. Ácido 2-((1aR,6aR)-5-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-4-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[b]pirrolizin-3-il)-2-oxoacético (95 mg, 0,26 mmol) y diclorhidrato de 3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutan-1-amina (65 mg, 0,26 mmol) se disolvieron en DMF (10 mL) a esto se le añadió HATH (200 mg, 0,52 mmol) y DIPEA (0,32 mL, 20 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y luego se purificó mediante CLAR de fase inversa para dar (1aR,6aR)-3-(2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-5-il)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3,4-difluorofenil)-4-metil-1,1a,6,6atetrahidrociclopropa[b]pirrolizina-5-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,87 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,84 - 7,72 (m, 2H), 7,44 -7,27 (m, 2H), 4,28 (s, 1H), 3,27 (d, J = 9,9 Hz, 4H), 3,11 (s, 1H), 3,06 (s, 1H), 2,17 (s, 4H), 1,13 -0,99 (m, 1H), 0,23 (d, J = 4,7 Hz, 1H).CLEM-ESI+(m/z): [M+H]+: 517,17
Ejemplo 35 N-[3-cloro-4-fluorofen¡l)-5-(2-((3.3-d¡fluoro-1-(met¡larbamo¡l)c¡clobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-6-met¡l-2.3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida
[0342]El producto se preparó como se describe en el Ejemplo 16 usando 1-amino-3,3-difroro-N-metilciclobutano-1-carboxamida en lugar de 3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-5-il)ciclobutan-1-amina. RMN 1H (400 MHz, Acetona-4) 88,85 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,05 (ddd, J = 6,8, 2,6, 1,7 Hz, 1H), 7,64 (dddd, J = 8,5, 4,2, 2,7, 1,4 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,26 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,38 (td, J = 15,2, 11,5 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,00 (td, J = 14,7, 6,6 Hz, 2H), 2,77 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 2,54 (quin, J = 7,5 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C23H23C1FaN4O4: 511,13, encontrado: 511,1.
. - - - - . . - - - - - - - - - . - - - - . - -1H-pirrolizina-7-carboxamida
Ácido 2-(7-((3,4-pivalato de (4-(3-((ferc- Clorhidrato de plvalato de DifIuorofenil)carbamoil)-6-butilsulfinil)amino)oxetan-3- (4-(3-aminooxetan-3-il)- Metil-2,3-dihidro-lH-il)-lH -l,2 ,3 -triazo l-l lW -l,2,3-tr¡azol-l- Pirrol!zm-S-il)-2-oxoacetico il)metilo ilimetilo
Pivalato de (4-(3-(2-(7-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3
dihidro-lH-pirrolizin-5-il)-2-oxoacetamido)oxetan-3-il)-lW-l,2,3-
[0343] triazol-l-il)metilo
Paso 1Pivalato de (4-(3-((terc-butilsulfmyl) amino) oxetano-3-il) -1h-1,2,3-triazol-1-il)metilo (69,7 mg, 0,194 mmol) en metanol (0,7 ml) se agitó a 0 °C como ácido 4 N hidroclórico en dioxano (0,3 mL, 1,20 mmol) se añadió por el lado del matraz. Después de ~3 min, la mezcla se concentró sin calentar. El residuo se trató con éter etílico y luego se concentró de nuevo y se secó al vacío durante la noche para dar clorhidrato de pivalato de (4-(3-aminooxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metilo bruto.
[0344] Paso 2Una solución de ácido 2-(7-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il)-2-oxoacético (62 mg, 0,18 mmol), el clorhidrato de pivalato de (4-(3-aminooxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metilo anterior (0,19 mmol) y hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (82 mg, 0,21 mmol) en dimetilformamida (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente mientras se añadía N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,148 mmol). Después de 30 min a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con cloruro de amonio acuoso (x 2), NaHCO3 acuoso (x 2) y salmuera (x 1). Después de extraer las fracciones acuosas con acetato de etilo (x 1), las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante CLAR preparativa (columna, Gemini 10u C18 110A, AXI/; 250 x 21,2 mm) eluyendo con acetonitrilo al 10-70 % (0,1 % TFA) en agua (0,1 % TFA) para dar (4-(3-(2-(7-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il)-2-oxoacetamido)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil pivalato: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 88,24 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,70 - 7,58 (m, 2H), 7,17 - 7,01 (m, 2H), 6,22 (s, 2H), 5,10 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 5,03 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,49 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,18 (s, 9H). RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 8 -136,19 (ddd, J = 21,9, 12,2, 7,7 Hz), -141,81 - -144,80 (m). ES/MS m/z: calculado para C28H31F2N6O6 (M+H): 585,23, encontrado: 585,27.
[0345] Paso 3Una solución de (4-(3-(2-(7-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il)-2-oxoacetamido)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil pivalato (73 mg, 0,13 mmol) en metanol (2 ml) se agitó a ta como se añadió hidróxido de sodio 2 M (0,2 ml, 0,4 mmol). Después de 30 min, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1 N (~0,08 ml) y la mezcla resultante se concentró. El residuo resultante se purificó mediante CLAR preparativo (Synergi 4u Polar-RP 80 A, Axia; acetonitrilo acuoso al 10 % - acetonitrilo acuoso al 60 % con TFA al 0,1 %, durante 30 min. de gradiente) seguido de un CLAR preparativo adicional sin modificador de ácido trifluoroacético y liofilizado para dar 5-(2-((3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)oxetan-3-il)amino)-2-oxoacetil)-N-(3,4-difluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7carboxamida: RMN 1H (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 58 ,17 (s,1H), 8,10 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,79 -7,70 (m, 1H), 7,33 -7,26 (m, 1H), 7,22 (dt, J = 10,6, 8,8 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,96 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,50 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz, acetonitrilo-d3) 5 -139,21 (ddd, J = 21,5, 13,2, 8,8 Hz), -146,32--146,83 (m). ES/MS m/z: calculado para C22H21F2N6O4 (M+H): 471,16, encontrado: 471,22.
Ejemplo 37. 5-(2-((3-(1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡I)oxetan-3-¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-N-(3.4-d¡fluorofen¡l)-6-met¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-pirrolizina-7-carboxamida
metil-2,3 dimdro-lHm otil 7,3 d h>dro 1Hmetil-2,3*<í«mdro-lW
cjrboxflico
2-(7-((3-(diíluofometil)-S-(2-ciano-2-(tetrahidro-ll-4-fluorofeml)carbam oil)-6-Tiofen-l-ilideno)acetil)-/V-(3
Metil-2,3-dihidro-l«-DifltKxometil)-4-fluorofenil)
Pírrohílrv5íl)-2-oxoacetato
6-metil-2,3 dihidro-lH- de metilo
4-fluorofenil)carbamoil)-6-Metil-2,3-dihidro-lH
Pirrotitin-S il)-2-oxoac*ttco
[0346] Paso 1Se sintetizó 7-((3-(difluorometil)-4-fluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxilato de metilo de manera similar al Ejemplo 40, paso 4, usando 3-(difluorometil)-4-fluoroanilina en lugar de 3,4-difluoroanilina: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,82- 7,75 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 6,0, 2,7 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 1H), 6,88 (t, J = 54,9 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 8,1,6,5 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,15 (dd, J = 8,0, 7,1 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,54 (ddd, J = 14,9, 8,0, 6,8 Hz, 2H). RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 5 -114,59 (d, J = 55,4 Hz, 2F), -125,61 - -125,98 (m, 1F). ES/MS m/z: calculado para C18H18F3N2O3 (M+H): 367,13, encontrado: 367,16.
[0347] Paso 2Se sintetizó ácido 7-((3-(difluorometil)-4-fluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxílico de una manera similar al ejemplo 40, paso 5 usando 7-((3-(difluorometil)-4-fluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxilato de metilo.
[0348] Paso 3Se sintetizó 5-(2-ciano-2-(tetrahidro-114-tiofen-1-ilideno)acetil)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida de una manera similar al ejemplo 40, paso 6 , usando ácido 7-((3-(difluorometil)-4-fluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxílico: Es /MS m/z: calculado para C23H23F3N3O2S (M+H): 462,15, encontrado: 462 ,27.
[0349] Paso 4Se sintetizó 2-(7-((3-(difluorometil)-4-fluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il)-2-oxoacetato de metilo de manera similar al Ejemplo 40, paso 7, usando 5-(2-ciano-2-(tetrahidro-114-tiofen-1-iliden)acetil)-N-(3-(difluoro metil)-4-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 8 7,82- 7,73 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 6,0, 2,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,17 - 7,07 (m, 1H), 6,88 (t, J = 54,9 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,94 (s, 31 if 3,13 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,58 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 8 -114,72 (d, J = 55,0 Hz), -125,27 (dt, J = 10,3, 5,2 Hz). ES/MS m/z: calculado para C19H18F3N2O4 (M+H): 395,12, encontrado: 395,20.
[0350] Paso 5Ácido 2-(7-((3-(difluorometil)-4-fluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il)-2-oxoacético se sintetizó de manera similar al Ejemplo 40, paso 8, utilizando 2-(7-((3-(difluorometil)-4-fluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il)-2-oxoacetato de metilo: ES/MS m/z: calculado para C18H16F3N2O4 (M+H): 381,11, encontrado: 381,06.
[0351] Paso 6Se sintetizó 5-(2-((3,3-Difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (21) de manera similar al Ejemplo 40, paso 9, usando 3,3-di fluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutan-1-amina diclorhidrato en lugar de diclorhidrato de 1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropan-1-amina y ácido 2-(7-((3-(difluorometil)-4-fluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il)-2-oxoacético: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 87,82- 7,73 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 6,0, 2,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,17 -7,07 (m, 1H), 6,88 (t, J = 54,9 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,13 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,58 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 8 -114,72 (d, J = 55,0 Hz), -125,27 (dt, J = 10,3, 5,2 Hz). ES/MS m/z: calculado para C24H22F5N6O3 (M+H): 537,17, encontrado: 537,13.
Ejemplo 38. N-(3.4-d¡fluorofen¡l)-6-met¡l-5-(2-((3-(met¡lcarbamo¡l)oxetan-3-¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (38)
[0352]El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 13 utilizando 3-amino-N-metiloxetano-3-carboxamida en lugar de cloruro de hidrógeno de etinil ciclopropil amina.
Síntesis de 3-amino-N-metiloxetano-3-carboxamida:
[0353]A una solución de ácido 3-aminooxetano-3-carboxílico (4,99 g, 42,6 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (18 mL) en diclorometano (120 mL) se añadió N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (9,21 mL, 34,1 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 h, momento en el cual el volumen de reacción se concentró en dos tercios bajo presión reducida A continuación, esta solución se diluyó con éter dietílico y se lavó con cloruro de hidrógeno acuoso 1 M y luego con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar ácido 3-(((benciloxi)carbonil)amino)ox etano-3-carboxílico que se mantuvo como vehículo sin purificación adicional.
[0354]A una solución de ácido 3-(((benciloxi)carbonil)amino)oxetano-3-carboxílico (9,2 g, 36,6 mmol), clorhidrato de metilamina (12,9 g, 191,5 mmol) y N-metilmorfolina (25 ml, 230 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se añadió 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio hexafluorofosfato (21,4 g, 56,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, momento en el que la mayoría de N,N-dimetilformamida se eliminó a presión reducida, el material restante se diluyó con éter dietílico, se lavó secuencialmente con cloruro de hidrógeno acuoso 1 M, bicarbonato de sodio acuoso al 5 %, cloruro de litio acuoso al 5 % y soluciones acuosas saturadas de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-10 % de metanol:diclorometano) para proporcionar (3-(metilcarbamoil)oxetan-3-il)carbamato de bencilo.
[0355]A una solución de (3-(metilcarbamoil)oxetan-3-il)carbamato de bencilo (4,9 g, 18,5 mmol) en etanol (80 ml) se añadió paladio al 10 % sobre carbono (1,95 g, 0,92 mmol). Esta mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado resultante se concentró a presión reducida para proporcionar 3-amino-N-metiloxetano-3-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 87,82 (s, 1H), 4,70 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,61 (d, J = 4,7 Hz, 3H).
Ejemplo 39. 5-(2-((3.3-d¡fluoro-1-(1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)c¡clobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-N-(3.4-d¡fluorofen¡l)-6-met¡l-2.3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida
[0356]El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 1, paso 9, usando diclorhidrato de 3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutan-1-amina en lugar de diclorhidrato de 1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropan-1-amina: RMN 1H (400 MHz, Acetonitrilo-cb) 88,08 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,75 (ddd, J = 12,8, 7,5, 2,6 Hz, 1H), 7,28 (dddd, J = 9,0, 4,2, 2,6, 1,3 Hz, 1H), 7,22 (dt, J = 10,5, 8,8 Hz, 1H), 4,25 - 4,17 (m, 2H), 3,42- 3,21 (m, 4H), 3,07 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,49 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz, acetonitrilo-db) 8 -77,32 (d, J = 15,1 Hz), -90,19 --90,89 (m, 1F), -90,98 - 91,69 (m, 1F), -139,21 (ddd, J = 21,6, 13,2, 8,5 Hz, IF), -146,56 (ddd, J = 14,9, 10,9, 7,3 Hz, FI). ES/MS m/z: calculado para C23H21F4N6O3 (M+H): 505,16, encontrado: 505,19.
Ejemplo 40. 5-(2-((1-(1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-N-(3.4-d¡fluorofen¡l)-6-metil-2.3-d¡h¡dro-1H-pirrolizina-7-carboxamida
[0357] Paso 1Una solución de 7-(2-etoxi-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxilato de metilo (10,4126 g, 37,28 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y metanol (20 ml) se agitó a 0 °C mientras se añadía hidróxido de litio 1 N (56 ml). Después de agitar durante 45 min a 0 °C, la mezcla de reacción se lavó con éter etílico (200 ml x 1), se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar ácido 2-(5-(metoxicarbonil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacético: ES/MS m/z: calculado para C12H14NO5 (M+H) = 252,09, encontrado: 251,97.
[0358] Paso 2A una mezcla de ácido 2-(5-(metoxicarbonil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-il)-2-oxoacético (300 mg, 1,2 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio 1 (44 mg, 0,12 mmol) en acetato de etilo (12 ml) se le añadió 5,0-6,0 M de tercbutil hidroperóxido en decano (0,27 mL, 1,350-1,620 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó en un baño a 80 °C durante 16 h. Los sólidos de la mezcla de reacción se disolvieron mediante la adición de acetato de etilo (~40 ml) y calentamiento, y la solución resultante se lavó con agua (~50 ml), se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se separaron las dos fracciones. Después de extraer la fracción acuosa con acetato de etilo (~30 ml), las dos fracciones orgánicas se lavaron con agua (con 1~2 gotas de ácido clorhídrico 1 N), se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar un ácido 5-(metoxicarbonil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxílico bruto: ES/MS m/z: calculado para C11H14NO4 (M+H) = 224,09, encontrado: 224,03.
[0359] Paso 3El ácido bruto anterior y hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (546 mg, 1,44 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se agitó en un baño a 0 °C mientras se añadía N,N-diisopropiletilamina (0,9 ml, 5,2 mmol). Después de 1 hora a 0 °C, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (~40 ml), se lavó con solución saturada de NH4Cl (x 2), solución saturada de NaHCO3 (x 2) y salmuera (x 1). Después de extraer las fracciones acuosas con acetato de etilo (~30 ml x 1), las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante CombiFlash (columna de 40 g) eluyendo con acetato de etilo al 0-100 % en hexano para dar 7-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il) 5-metil 6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5,7-dicarboxilato: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,72 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,4, 4,5 Hz, 1H), 4,45 - 4,33 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,35 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,64 - 2,54 (m, 2H), 2,61 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C16H16N5O4 (M+H): 342,12, encontrado: 341,77.
[0360] Paso 47-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il) 6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5,7-dicarboxilato de 5-metilo (230 mg, 0,67 mmol), 3,4-difluoroanilina (0,2 ml, 2,0 mmol), 2,6-lutidina (0,3 ml, 2,6 mmol) y 1,2-dicloroetano (0,5 ml) se mezclaron en un matraz y se agitaron en un baño a 70 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se purificó mediante CombiFlash (columna de 40 g) eluyendo con acetato de etilo al 0-85 % en hexano dos veces y se purificó más mediante CLAR preparativa (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; acetonitrilo acuoso al 10 % - acetonitrilo acuoso al 70 % con TFA al 0,1 %, durante un gradiente de 30 min). Las fracciones que contenían el pico UV principal se combinaron, se concentraron para eliminar la mayor parte del acetonitrilo, se neutralizaron añadiendo algo de solución saturada de NaHCO3 y el producto se extrajo con acetato de etilo (x 2). Después de lavar las fracciones orgánicas con agua (x 1), combinar y concentrar, el residuo se secó al vacío durante el fin de semana para dar 7-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxilato de metilo: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 87,77 - 7,62 (m, 1<h>), 7,29 (s, 1H), 7,15 -7,05 (m, 2H), 4,39 - 4,21 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,13 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,53 (p, J = 7,3 Hz, 2H). RMN 19F (376 MHz, Clorofom-d) 8 -136,09 - -136,53 (m), -143,53 - -143,94 (m). ES/MS m/z: calculado para C17H17F2N2O3 (M+H): 335,12, encontrado: 335,10.
[0361] Paso 5A una suspensión de 7-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxilato de metilo (252 mg, 0,754 mmol) en metanol (3 mL) y tetrahidrofurano (3 mL) se añadió Li OH 1 N (2,25 mL) y la suspensión resultante se agitó a 60 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N (~2,3 ml), se concentró para eliminar los disolventes orgánicos, se diluyó con agua (40~50 ml) y la suspensión acuosa residual se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar ácido 7-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxílico bruto.
[0362] Paso 6Una suspensión del ácido crudo anterior, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (317 mg, 0,84 mmol) y bromuro de 1-(cianometil)tetrahidro-1H-tiofen-1-io (209 mg, 1,0 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se agitó a temperatura ambiente como N,N-diisopropilo. Se añadió etilamina (0,94 ml, 5,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó -17 h y se diluyó con agua (30 ml) y algo de solución saturada de NH4CL Los sólidos restantes se filtraron y los sólidos recogidos se lavaron con agua y luego con diclorometano. Los sólidos resultantes se recogieron y se secaron durante 1 h al vacío para dar 5-(2-ciano-2-(tetrahidro-1H-tiofen-1-ilideno)acetil)-N-(3,4-difluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida: RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 9,39 (s, 1H), 7,91 - 7,73 (m, 1H), 7,43 - 7,26 (m, 2H), 4,01 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,74 - 3,55 (m, 2H), 3,19 (dt, J = 12,5, 6,3 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,40 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,07 (m, 2H). RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6) 8 -138,09 - -138,58 (m), -146,15 - -146,66 (m). ES/MS m/z: calculado para C22H22F2N3O2S (M+H): 430,14, encontrado: 430,16.
[0363] Paso 7Una suspensión de 5-(2-ciano-2-(tetrahidro-114-tiofen-1-ilideno)acetil)-N-(3,4-difluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (250 mg, 0,58 mmol) y OXONA, compuesto de monopersulfato (2 KHSO5-KHSO4-K2 SO4, 724 mg, 1,2 mmol) en dimetilformamida (2 ml) y metanol (2 ml) se agitó a ta. Después de 15 min, se añadieron disolventes adicionales, dimetilformamida (2 ml) y metanol (2 ml). Después de 22 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (~15 ml), diclorometano (~30 ml) y solución saturada de NaHCO3. Después de separar las dos capas, la fracción orgánica se lavó con una solución de 5 LiCl (x 1) y salmuera (x 1). Después de extraer las fracciones acuosas con diclorometano (~20 ml x 1), las dos fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante CombiFlash (columna de 24 g) eluyendo con acetato de etilo al 0-70 % en hexano para dar 2-(7-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il)-2-oxoacetato de metilo: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 87,66 (ddd, J = 12,0, 7,2, 2,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,16 - 7,02 (m, 2H), 4,36 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,13 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,59 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 8 -135,74 - -136,19 (m), -142,87 - -143,19 (m). ES/MS m/z: calculado para C18H17F2N2O4 (M+H): 363,12, encontrado: 363,15.
[0364] Paso 8Una solución de 2-(7-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-y1)-2-oxoacetato de metilo (181 mg, 0,50 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y MeOH (1 ml) se agitó a temperatura ambiente mientras se añadía Li OH 1 N (1,0 ml). Después de 30 min a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró para eliminar la mayor parte del disolvente orgánico, se diluyó con agua, se acidificó y el producto se extrajo con acetato de etilo (x 2). Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar ácido 2-(7-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il)-2-oxoacético bruto: ES/MS m/z: calculado para C17H15F2N2O4 (M+H): 349,10, encontrado: 349,11.
[0365] Paso 9Una solución del ácido 2-(7-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il)-2-oxoacético bruto (49 mg, 0,14 mmol), diclorhidrato de 1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)cidopropan-1-amina (40 mg, 0,20 mmol), y hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (150 mg, 0,39 mmol) en dimetilformamida (1,2 ml) se agitó a temperatura ambiente a medida que se añadía N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,15 mmol). Después de 30 min a temperatura ambiente, se añadió metanol (1 ml) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con cloruro de amonio acuoso (x 2), NaHCO3 acuoso (x 2) y salmuera (x 1). Después de extraer las fracciones acuosas con acetato de etilo (x 1), las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante preparación CLAR (columna, Gemini 10u C18 110A, AXI/; 250 x 21,2 mm) eluyendo con acetonitrilo al 10-80 % (0,1 % TfA) en agua (0,1 % TFA) y se liofilizó para dar 5-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil)amino)-2-oxo acetil)-N-(3,4-difluorofenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida: RMN 1H (400 MHz, Acetonitrilo-cb) 88,08 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,76 (ddd, J = 13,2, 7,5, 2,5 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,33 -7,26 (m, 1H), 7,22 (dt, J = 10,5, 8,8 Hz, 1H), 4,30 -4,19 (m, 2H), 3,07 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,50 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,43 - 1,34 (m, 2H), 1,34 - 1,25 (m, 2H), RMN 19F (376 MHz, acetonitrilo-cb) 8 -77,34 (s, 3F), -139,21 (ddd, J = 21,3, 12,9, 8,6 Hz, 1F), -146,26 - -147,01 (m, IF), ES/MS m/z: calculado para C22H21F2N6O3 (M+H): 455,16, encontrado: 455,13.
Ejemplo 41. 5-(2-((3.3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-6-metil-2.3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida
[0366]El producto se preparó como se describe en el Ejemplo 27 usando 1-amino-3, 3-difluoro-N-metilciclobutano-1-carboxamida en lugar de ácido diclorhídrico 1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropan-1-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,79 (br s, 1H), 9,62 (br s, 1H), 8,01 (dd, J = 6 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 8,75 - 8,82 (m, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 1H), 7,22 (t, J = 54,3 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,24 (q, J = 14,1 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,01 - 2,82 (m, 2H), 2,62 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,45 (quin, J = 7,4 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C24H24F5N4O4: 527,16, encontrado: 527,1.
Ejemplo 42. 5-(2-((3.3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-N-(3.4.5-trifluorofenil)-2.3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida
[0367]El producto se preparó como se describe en el Ejemplo 1 usando 1-amino-3,3-difluoro-N-metil ciclobutano-1-carboxamida en lugar de 3,3-difluoro-1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclobutan-1-amina. RMN 1H (400 MHz, acetona-4) 88,99 (br s, 1H), 8,73 (br s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,39 (br s, 1H), 4,26 (br s, 2H), 3,37 (br s, 2H), 3,16 (br s, 2H), 2,99 (br s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,50 (br s, 2H), 2,48 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C23H22F5N4O4: 513,15, encontrado: 513,1.
Ejemplo 43. S-(2-((1-(1.3.4-tiadiazol-2-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3.4-difluorofenil)-6-metil-2.3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (43)
[0368]El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 29 usando 3,4-difluoroanilina en lugar de 3,4,5-trifluoroanilina.
Ejemplo 44. 5-(2-((1-carbamoil-3.3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-[3.4-difluorofenil)-6-metil-2.3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (44)
[0369]El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 32 utilizando 3,4-difluoroanilina en lugar de 3-(difluorometil)-4-fluoroanilina.
Ejemplo 45. 5-(2-((3.3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluorofenil)-6-metil-2.3-dihidro-1H-pirroIizina-7-carboxamida
[0370]El producto se preparó como se describe en el Ejemplo 7 utilizando 1-amino-3,3-difluoro-N-metilciclobutano-1-carboxamida en lugar de 3,3-difluoro-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)ciclobutan-1-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,18 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,32 (q, J = 4,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,12 (m, 2H), 6,70 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,79 (q, J = 14,1 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,46 (td, J = 14,5, 7,7 Hz, 2H), 2,16 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 2,00 (quin, J = 7,5 Hz, 2H), 1,89 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C23H24F3N4O4: 477,17, encontrado: 477,1.
Ejemplo 46. 5-(2-((3.3-difluoro-1-(metilcarbamoil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-N-(3.4-difluorofenil)-6-metil-2.3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (46)
[0371]El producto se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 1 utilizando clorhidrato de 1-amino-3,3-difluoro-N-metil ciclobutano-1-carboxamida en lugar de cloruro de hidrógeno de 3,3-difluoro-1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclobutan-1-amina y 3,4-difluoroanilina en lugar de 3,4,5-trifluoroanilina.
Ejemplo 47. (ff)-5-(2-((3-amino-1.1.1-trifluoro-2-metil-3-oxopropan-2-il)amino)-2-oxoacetil)-N-(3.4-difluorofenil)6-metil-2.3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (47)
2
metil-2,3-dihidro-lH-pirrolizin-5-il)-2-oxoacetamido)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanoico
(R)-5-(2-((3-amino-l,l,l- Acido (/?)-5-(2-((3-am¡no-1,1,1
trifluoro-2-metil-3-oxopropan- trifluoro-2-met1l-3-oxopropan
2-il)amino)-2-oxoacetil)-6 2-¡l)amino)-2-oxoacetil)-6-rnetll-2,3-dihidro-lH-pirrolizina-7metil-2,3-dihidro-lH
carboxilato de ferr-butilo pirrolizina-7-carboxilico
(R)-5-(2-((3-amino-l,l,l-trifluoro-2-met1l-3
Oxopropan-2-il)amino)-2-oxoacebl)-W(3,4-Difluorofenil)-6-metíl-2,3-dihidro-lH-Pirrohzina-7-carboxamida
[0384] Paso 1Una solución de clorhidrato de ácido (R)-2-amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanoico (116 mg, 0,60 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató con trimetilamina (0,2 ml, 1,47 mmol) y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se volvió a disolver en N-metil-2-pirrolidona (2 ml), se trató con cloruro de trimetilsililo (0,1 ml, 0,8 mmol) y se agitó durante 20 minutos. A continuación, esta mezcla se agregó a una solución premezclada de ácido 2-(7-(terc-butoxicarbonil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il)-2-oxoacético (102 mg, 0,35 mmol), trimetilamina (0,20 ml, 1,5 mmol) y HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]hexafluorofosfato de 3-óxido de piridinio) (159 mg, 0,42 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (1 ml) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos, momento en el cual la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con cloruro de hidrógeno acuoso 1 M, cloruro de litio acuoso al 5 % y cloruro de sodio acuoso saturado. A continuación, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida, luego se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-20 % de etanol: diclorometano) y CLAR preparativa (10-100 % de acetonitrilo en agua, 0,1 % de tampón TFA) para producir ácido (R)-2-(2-(7-(terf-butoxicarbonil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il)-2-oxoacetamido)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanoico.
[0385] Paso 2Una solución de ácido (R)-2-(2-(7-(terc-butoxicarbonil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il)-2-oxoacetamido)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanoico (33 mg, 0,08 mmol), cloruro de amonio (23 mg, 0,43 mmol), N-metilmorfolina (0,10 ml), 0,91 mmol), 4-dimetilaminopiridina (11 mg, 0,09 mmol) y HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato) (94 mg, 0,25 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, momento en el cual la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con cloruro de hidrógeno acuoso 1 M, bicarbonato de sodio acuoso al 5%, cloruro de litio acuoso al 5% y cloruro de sodio acuoso saturado. A continuación, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar (R)-5-(2-((3-amino-1,1,1-trifluoro-2-metil-3-oxopropan-2-il)amino)-2oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxilato de terc-butilo, que se procesó sin más purificación.
[0386] Paso 3Una solución de (R)-5-(2-((3-amino-1,1,1-trifluoro-2-metil-3-oxopropan-2-il)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxilato de ferc-butilo (33 mg, 0,08 mmol) en 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano (1 ml) se agitó a 40°C. °C durante 45 minutos, momento en el cual la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó a presión reducida para producir ácido (R)-5-(2-((3-amino-1,1,1-trifluoro-2-metil-3-oxopropan-2-il)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-lH-pirrolizina-7-carboxílico que se llevó adelante sin purificación adicional.
[0387] Paso 4Una solución de ácido (R)-5-(2-((3-amino-1,1,1-trifluoro-2-metil-3-oxopropan-2-il)amino)-2-oxoacetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxílico (29 mg, 0,08 mmol), 3,4-difluoroanilina (0,1 ml, 1,0 mmol), W-metilmorfolina (0,05 ml, 0,45 mmol) y HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato) (41 mg, 0,11 mmol) en W-metil-2-pirrolidona (1 ml) se agitó a 100 °C durante 3 h, momento en el cual la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se pasó a través de un filtro de jeringa y purificado por CLAR preparativa (10-100 % de acetonitrilo en agua, 0,1 % de tampón TEA) para proporcionar (R)-5-(2-((3-amino-1,1,1-trifluoro-2-metil-3-oxopropan-2-il)amino)-2-oxoacetil)-N-(3,4-difluorofenil)-6-raetil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxaraida (47).
Ejemplo 48. (S)-5-(2-((3-am¡no-1.1.1-tr¡fluoro-2-met¡l-3-oxopropan-2-¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-N-(3.4-d¡fluorofenil)-6-metil-2.3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (48)
[0388]El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 47 utilizando clorhidrato de ácido (S)-2-amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanoico en lugar de clorhidrato de ácido (R)-2-amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanoico.
Ejemplo 49. 5-(2-((3.3-d¡fluoro-1-(1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l)c¡clobut¡l)amo)-2-oxoacet¡l)-N-(3-(d¡fluoromet¡l)-4-fluorofen¡l)-6-met¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rroliz¡na-7-carboxam¡da (49)
[0389]El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 1 usando 3-(difluorometil)-4-fluoroanilina en lugar de 3,4,5-trifluoroanilina.
Ejemplo________ 50________ S-(2-((3.3-d¡fluoro-1-(1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l)c¡clobut¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-N-(4-fluoro-3-(metox¡met¡l)fen¡l)-6-met¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡na-7-carboxamida (50)
[0390]El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 1 usando 4-fluoro-3-(metoximetil)anilina en lugar de 3,4,5trifluoroanilina.
[0391]El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 15 usando 4-fluoro-3-(metoximetil)anilina en lugar de 3-ciano-4-fluoroanilina.
Ejemplo 52. 5-(2-((1-(1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-6-cloro-N-(3.4-d¡fluorofen¡l8)-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrol¡z¡na-7-carboxam¡da (52)
[0392] Paso 1A una solución a 0 °C de cloruro de aluminio (557 mg, 4,2 mmol) en diclorometano (16 ml) se le añadió 6-cloro-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxilato de metilo (395 mg, 2,0 mmol) seguido de cloruro de tricloroacetilo (0,5 ml, 4,5 mmol). Después, la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h, momento en el que se pasó a repartir entre diclorometano y agua helada. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-10 % de acetato de etilo:hexanos) para producir 6-cloro-7-(2,2,2-tricloroacetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxilato de metilo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 64,48 - 4,35 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,33 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,54 (p, J = 7,5 Hz, 2H).
[0393] Paso 2Se disolvió 6-cloro-7-(2,2,2-tricloroacetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxilato de metilo (358 mg, 1,0 mmol) en una mezcla de metanol (24 ml) y tetrahidrofurano (16 ml) y luego se trató con hidróxido de sodio acuoso 4 N (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se acidificó con ácido clorhídrico acuoso diluido. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 6-cloro-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5,7-dicarboxilato de dimetilo, que se procesó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 64,41 - 4,28 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,20 - 3,07 (m, 2H), 2,55 - 2,44 (m, 2H).
[0394] Paso 3Se disolvió 6-cloro-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5,7-dicarboxilato de dimetilo (260 mg, 1,0 mmol) en metanol (6 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso 4 N (0,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 24 h, se diluyó con agua y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso diluido. La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar ácido 6-cloro-7-(metoxicarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxílico que se llevó adelante sin más purificación.
[0395] Paso 4A una solución de ácido 6-cloro-7-(metoxicarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-5-carboxílico (160 mg, 0,62 mmol) en diclorometano (4 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,75 ml, 9,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 4 h, se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado. A continuación, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-30 % de acetato de etilo:hexanos) para proporcionar 6-cloro-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxilato de metilo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 6 6,61 (s, 1H), 3,97 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,15 - 2,98 (m, 2H), 2,49 (p, J = 7,3 Hz, 2H).
[0396] Paso 5A una solución de 6-cloro-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxilato de metilo (26 mg, 0,13 mmol) y 3,4-difluoroanilina (39 mg, 0,30 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) se añadió una solución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (0,25 ml, 0,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, momento en el cual se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico acuoso diluido y luego con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0-30 % de acetato de etilo:hexanos) para producir 6-cloro-W-(3,4-difluorofenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 68,46 (s, 1H), 7,79 (ddd, J = 12,5, 7,3, 2,5 Hz, 1H), 7,21 - 7,04 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 3,99 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,26 - 3,16 (m, 2H), 2,53 (tt, J = 8,0, 6,9 Hz, 2H).
[0397] Paso 6A una solución de 6-cloro-W-(3,4-difluorofenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida (24 mg, 0,08 mmol) en acetato de etilo (1 ml) se añadió 2-cloro-2-oxoacetato de metilo (0,1 ml, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 2-(6-cloro-7-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il)-2-oxoacetato de metilo que se procesó sin más purificación.
[0398] Paso 7Una solución de 2-(6-cloro-7-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il)-2-oxoacetato de metilo (30 mg, 0,08 mmol) en metanol (1 ml) se trató con una solución 2 M de hidróxido de litio (0,1 ml, 0,2 mmol). Después de agitar durante 40 min a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico acuoso diluido y se extrajo tres veces hasta acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar ácido 2-(6-cloro-7-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirtolizin-5-il)-2-oxoacético que se llevó adelante sin purificación adicional.
[0399] Paso 8Una solución de ácido 2-(6-cloro-7-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il)-2-oxoacético (20 mg, 0,09 mmol), bromhidrato de 1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclopropan-1-amina (30 mg, 0,14 mmol), A-metilmorfo (0,05 ml, 0,45 mmol) y HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato) (43 mg, 0,11 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, momento en el cual la mezcla de reacción se pasó a través de un filtro de jeringa y se purificó mediante CLAR preparativa (acetonitrilo al 10-100 % en agua, tampón TFA al 0,1 %) para producir 5-(2-((1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-6-cloro-N-(3,4-difluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolizina-7-carboxamida (52).
Ejemplo 53. 5-(2-((1-(1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-6-cloro-N-[3.4-d¡fluorofen¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-pirrol¡z¡na-7-carboxamida (53)
[0400]El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 52 usando 1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropan-1-amina bis(cloruro de hidrógeno) en lugar de bromhidrato de 1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclopropan-1-amina.
Ejemplo 54. 6-cloro-5-(2-((3.3-d¡fluoro-1-(1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)c¡clobut¡l)amo)-2-oxoacet¡l)-N-(3.4-d¡fluorofen¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rroliz¡na-7-carboxam¡da (54)
[0401]El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 52 usando 3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-4- il)ciclobutan-1-amina bis(cloruro de hidrógeno) en lugar de bromhidrato de 1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclopropan-1 -amina.
Ejemplo 5
fluorofen¡l)
[0402]El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 54 usando 3-(difluorometil)-4-fluoroanilina en lugar de 3,4-difluoroanilina.
Ejemplo 56. 5-(2-((1-(1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)-2-oxoacet¡l)-6-cloro-N-(3-(d¡fluoromet¡l)-4-fluorofen¡l)-2. - h r -1H- irr l z n -7- r x m
[0403]El producto se sintetizó de manera similar al Ejemplo 53 utilizando 3-(difluorometil)-4-fluoroanilina en lugar de 3,4-difluoroanilina.
Tabla 1. Datos de caracterización de compuestos
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Ejemplo 57. Ensayo de cuantificación de ADN de VHB
[0372] Una línea celular HepG2 que sobreexpresa el polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio del receptor de unión del virus VHB (NTCP) se cultivó hasta la confluencia en medio de crecimiento DMEM, medio Eagle modificado de Dulbecco sin piruvato de sodio (Life Technologies, Rockville, MD) suplementado con 10 % de FBS (Thermo Scientific, Waltham, AID), 1 % de penicilina/estreptomicina (Life Technologies, Rockville, MD) y L-glutamina 2 mM (Life Technologies, Rockville, AID) en matraces T175. Las células se infectaron con partículas virales VHB AD38 (Texcell, Frederick, EE. UU.) a 4000 equivalentes de genoma por célula. Después de permitir que se produjera la infección viral durante 4 días, las células infectadas se recogieron de los matraces mediante tripsinización, se lavaron dos veces con OptiMEM (Life Technologies, Rockville, AID) y se resuspendieron en DMEAI que contenía FBS al 2 % y DMSO al 1 % a una densidad de 0,25 E6 células/ml. Las células infectadas se sembraron en placas recubiertas de colágeno de 384 pocillos (Greiner, Austria) a una densidad de 20.000 células/pocillo que contenían compuestos diluidos en serie de la presente descripción o DMSO (0,5%) en un volumen final de 80 pl. Las placas de ensayo se incubaron durante un período de 5 días y se analizó la actividad antiviral de los compuestos de prueba mediante la detección de la presencia de ADN del VHB en el sobrenadante del cultivo utilizando el kit de cuantificación de ácidos nucleicos QuantiGene™ 2.0 (Affymetrix, Santa Clara, CA).
[0373] El sobrenadante del cultivo se recogió y se trató con tampón de lisis que contenía proteinasa K (Affymetrix, Santa Clara, CA). El sobrenadante se incubó con sondas específicas de ADN viral del VHB (Affymetrix, Santa Clara, CA) durante 30 minutos a 55 °C. A esto le siguió la adición de NaOH 0,2 M durante 30 minutos a temperatura ambiente para desnaturalizar el ADN, seguido de la adición de tampón de neutralización (Affymetrix, Santa Clara, CA). El sobrenadante lisado y neutralizado resultante se añadió luego a placas de pocillos QuantiGene™ 2.0384 recubiertas con oligonucleótidos de captura y se incubó durante la noche a 55 °C. El conjunto de sondas específicas del VHB consta de oligonucleótidos extensores de captura (CE) y sondas de bloqueo. Después de la incubación durante la noche, los pocillos se incubaron durante una hora secuencialmente con un preamplificador, un amplificador y sondas marcadas conjugadas con fosfatasa alcalina con un paso de lavado entre incubaciones. Después del paso de lavado final, se añadió el sustrato de fosfatasa alcalina (Luminol APS5) y la señal de luminiscencia resultante se leyó en un lector de placas EnVision Multilabel (PerkinElmer, Santa Clara, CA). Los valores de CE50 se calcularon a partir del ajuste de las curvas dosisrespuesta a una ecuación de cuatro parámetros. Todos los valores de CE50 representan valores medios geométricos de un mínimo de cuatro determinaciones. Los valores CE50 para ciertos compuestos de la presente descripción se informan en la siguiente tabla.
Tabla 2. Datos de actividad del compuesto
(Continuación)
Ejemplo 58. Solubilidad cinética
[0374]La solución madre de DMSO 10 mM del compuesto de ensayo se diluye en serie en una "placa de dilución madre de DMSO" de 96 pocillos. A continuación, pipetee 2 j l de la placa de dilución madre de DMSO en la "placa de muestra" y diluya con 198 L de los medios de ensayo para generar las concentraciones finales del compuesto de prueba que oscilan entre 0,2 y 100 pM. La "placa de muestra" se ejecuta en un escáner de solubilidad BD Gentest.
Generalmente se requiere una solubilidad acuosa significativa para lograr una biodisponibilidad oral adecuada tanto en humanos como en especies preclínicas. Cuando los compuestos muestran una solubilidad muy baja, la absorción de las formulaciones cristalinas sólidas suele ser baja.
Tabla 3. Datos de solubilidad cinética
(Continuación)
[0376]Aunque la invención anterior se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo con fines de claridad de comprensión, un experto en la técnica apreciará que se pueden practicar ciertos cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (28)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (II):
    en el que R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1A, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1C; cada R1A es independientemente halógeno, -OH, -CN, haloalquilo C1-2, -C(O)NRXRY, arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D, o un heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1A sea arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1D o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; cada R1B es independientemente halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 -OH o -NRaRb, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-2, alquino C2-6, -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1B sea de 5 a 8 heteroarilo de miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; cada R1C es independientemente alquilo C1-6, oxo, haloalquilo C1-4, -C(O)H, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)NRXRY o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D; cada RX es independientemente -H, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ, heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ; cada RY es independientemente -H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ; o RX y RY se toman juntos para formar un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ; en donde cada RZ es independientemente halógeno, metilo, etilo, oxo, -OH, -S(O)2 alquilo C1-3, o heterociclilo monocíclico 0 bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; cada Ra es -H, alquilo C1-3, o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ; cada Rb es -H o alquilo C1-3; o Ra y Rb tomados juntos forman un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituidos con 1 a 3 RZ; cada uno de R2A, R2B, R2C, R2D, R2Ey R2F son independientemente -H, halógeno, alquilo C1-3, -OH, o -Oalquilo C1-3, o R2C o R2D pueden tomarse junto con R2A o R2B o con R2E o R2F para formar un grupo ciclopropilo; R23 es halógeno o metilo; R4 es fenilo opcionalmente sustituidos con 1 a 5 R4A, o piridinilo, opcionalmente sustituidos con 1 a 4 R4B; y cada R1D, R4A y R4B son independientemente -CN, halógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituidos con -Si(alquilo C1-4)3, -alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o haloalquilo C1-4.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituidos con 1 a 4 R1B, o heterociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1C; cada R1B es independientemente halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con 1-OH, alquino C2-6, -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D, siempre que no más de 1 R1B sea heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; cada R1C es independientemente -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D; cada R1D es independientemente alquilo C1-4 opcionalmente sustituidos con -Si(alquilo ^ -4)3; cada RX es independientemente -H, o alquilo C1-6; cada RY es independientemente -H o alquilo C1-6; cada uno de R2A, R2B, R2C, R2D, R2E y R2F son -H, o R2C o R2D pueden tomarse junto con R2A o R2B o con R2E o R2F para formar un grupo ciclopropilo; R3 es metilo; R4 es fenilo sustituido con 1 a 5 R4A o piridinilo sustituido con 1 a 4 R4B; cada R4A es independientemente -CN, halógeno o haloalquilo C1-4; y cada R4B es independientemente halógeno o haloalquilo C1-4.
  3. 3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es un compuesto de: (a) Fórmula (III):
    Formula I I I (b) Fórmula (lila):
    (c) Fórmula (Illb):
    (d) Fórmula (IV):
    Formula IV (e) Fórmula (V):
    (f) Fórmula (Va):
    (g) Fórmula (Vb):
  4. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es: (a) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1 a 4 R1B; o (b) cicloalquilo C3-5 sustituido con 1 a 4 R1B; o (c) R1 es ciclopropilo o ciclobutilo, sustituido con 1 a 3 R1B
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R1B es independientemente halógeno, alquilo C1-3 opcionalmente sustituidos con -OH, alquinilo C2-4, -C(O)NRXRY o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1D; y cada R1D es independientemente alquilo C1-3 opcionalmente sustituidos con -Si(alquilo ^ -2)3; RX es alquilo C1-2; y RY es -H.
  6. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que cada R1B es independientemente F, -CH2OH, -C=CH, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, triazolilo o tiadiazolilo, en el que el triazolilo y el tiadiazolilo están opcionalmente sustituidos con Me o -CH2Si(Me)3; por ejemplo donde 2 R1B son opcionalmente F, y 1 R1B es -CH2OH, -C=CH, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, triazolilo o tiadiazolilo, donde el triazolilo y el tiadiazolilo están opcionalmente sustituidos con Me o -CH2Si(Me)3.
  7. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es ciclopropilo sustituido con -C=CH, triazolilo o tiadiazolilo, donde el triazolilo está opcionalmente sustituidos con Me o -CH2Si(Me)3; por ejemplo, donde R1 es ciclobutilo sustituido con 2 fluoro y 1 -CH2OH, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, triazolilo o tiadiazolilo, donde el triazolilo está opcionalmente sustituidos con Me.
  8. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que: (a) R1 es:
    (b) R1 es:
  9. 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R1 es: (a) heterociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1C; o: (b) heterociclilo de 3 a 4 miembros que tiene 1 heteroátomo que es O, opcionalmente sustituidos con 1 R1C; o: (c) oxetanilo sustituido con 1 R1C; o: (d) oxetan-3-ilo sustituido con 1 R1C
  10. 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o la reivindicación 9, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que cada R1C es independientemente -C(O)NRXRY, o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 alquilo C1-2; RX es alquilo C1-2; y RY es -H.
  11. 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o las reivindicaciones 9 o 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R1C es independientemente -C(O)NHMe o triazolilo.
  12. 12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o reivindicaciones 9 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es: (a) oxetan-3-ilo sustituido con -C(O)NHMe o triazolilo; o
  13. 13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R4 es fenilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R4A, o piridinilo opcionalmente sustituidos con 1 a 2 grupos R4B; por ejemplo donde R4 es 4-F-fenilo opcionalmente sustituidos con 1 a 2 grupos R4A, o piridin-4-ilo sustituido con 1 a 2 grupos R4B.
  14. 14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que cada grupo R4A es independientemente F, Cl, CN o CHF2; y cada grupo R4B es independientemente F, Cl o CHF2.
  15. 15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R4 es: (a) 4-F-fenilo opcionalmente sustituidos con 1 a 2 grupos R4A donde cada uno es independientemente F, Cl, CN o CHF2; o: (b) piridin-4-ilo sustituido con 1 a 2 grupos R4B donde cada uno es independientemente F, Cl o CHF2; o (c)
    (d)
  16. 16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4-15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es un halógeno; por ejemplo donde R3 es Cl.
  17. 17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 13-16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1A, en el que cada R1A es independientemente halógeno, -OH, -CN, haloalquilo C1-2 o -C(O)NRXRY; por ejemplo donde R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R1A, donde cada R1A es independientemente haloalquilo C1-2, o -C(O)NRXRY;
  18. 18. El compuesto de la reivindicación 17, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1A, en el que cada R1A es independientemente haloalquilo C1-2 o -C(O)NH2; por ejemplo donde R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 R1A, donde cada R1A es independientemente CF3 o -C(O)NH2.
  19. 19. El compuesto de la reivindicación 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
  20. 20. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es: (a)
    ı22
    ���
    ���
  21. 21. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
  22. 22. La composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  23. 23. La composición farmacéutica de la reivindicación 22, que además comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales; por ejemplo, en el que uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de fármacos combinados contra el VHB, vacunas contra el VHB, inhibidores de la ADN polimerasa del VHB, inmunomoduladores, moduladores del receptor tipo toll (TLR), ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de la hialuronidasa, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis b (HBsAg), inhibidores de la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidores de la ciclofilina, inhibidores de la entrada del virus del VHB, ARNm viral dirigido a oligonucleótidos antisentido, ARN de interferencia cortos (ARNic) y moduladores de la endonucleasa ddARNi, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del VHB, inhibidores del ADN circular covalentemente cerrado (cccADN), agonistas del receptor farnesoide X, anticuerpos contra el VHB, antagonistas de la quimiocina CCR2, agonistas de la timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteínas, estimuladores del gen 1 inducibles por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PBK), inhibidores de la vía de la indoleamina-2,3-dioxigenasa (IDO), inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de la tirosina quinasa de bruton (BTK), inhibidores de KDM, inhibidores de la replicación del VHB, inhibidores de la arginasa y otros medicamentos contra el VHB.
  24. 24. La composición farmacéutica de la reivindicación 23, donde uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de: (a) adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA ®) y lamivudina (EPIVIR-HBV®); o: (b) tenofovir alafenamida, tenofovir alafenamida fumarato y tenofovir alafenamida hemifumarato.
  25. 25. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia médica.
  26. 26. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento o prevención de una infección por VHB en un ser humano.
  27. 27. El compuesto para uso según la reivindicación 26, en el que el compuesto se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales; por ejemplo, donde el uno o más agentes terapéuticos se selecciona de fármacos de combinación VBH, vacunas contra VBH, inhibidores de polimerasa de ADN de HBV, moduladores de receptor de tipo toll (TLD) inmunomodulares, ligandos de receptor de interferón alfa, inhibidores de hialuronidasa, inhibidores de antígeno de superficie de hepatitis b (HbsAg), inhibidores de la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidores de la ciclofilina, inhibidores de la entrada del virus del VHB, ARNm viral antisentido dirigido contra oligonucleótidos, ARN de interferencia cortos (ARNic) y moduladores de la endonucleasa ddARNi, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del VHB, inhibidores del ADN circular covalentemente cerrado (cccADN), agonistas del receptor farnesoide X, anticuerpos contra el VHB, antagonistas de quimiocinas CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteínas, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PBK), inhibidores de la ruta de la indoleamina-2,3-dioxigenasa (IDO), inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-Ll, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de la tirosina quinasa de bruton (BTK), inhibidores de KDM, inhibidores de la replicación del VHB, inhibidores de la arginasa y otros medicamentos contra el VHB.
  28. 28. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 27, en el que uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®), y lamivudina (EPIVIR-HBV®); por ejemplo, en el que uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de tenofovir alafenamida, tenofovir alafenamida fumarato y tenofovir alafenamida hemifumarato.
ES19710245T 2018-02-26 2019-02-25 Compuestos de pirrolizina sustituidos como inhibidores de la replicación del VHB Active ES2962605T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862635262P 2018-02-26 2018-02-26
PCT/US2019/019428 WO2019165374A1 (en) 2018-02-26 2019-02-25 Substituted pyrrolizine compounds as hbv replication inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2962605T3 true ES2962605T3 (es) 2024-03-20

Family

ID=65724563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19710245T Active ES2962605T3 (es) 2018-02-26 2019-02-25 Compuestos de pirrolizina sustituidos como inhibidores de la replicación del VHB

Country Status (11)

Country Link
US (3) US10836769B2 (es)
EP (1) EP3759109B1 (es)
JP (1) JP7050165B2 (es)
KR (1) KR102526964B1 (es)
CN (1) CN111788204B (es)
AU (1) AU2019223182B2 (es)
CA (1) CA3091142C (es)
ES (1) ES2962605T3 (es)
PL (1) PL3759109T3 (es)
TW (1) TWI731309B (es)
WO (1) WO2019165374A1 (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106687465B (zh) 2014-06-11 2019-04-16 维纳拓尔斯制药公司 β-内酰胺酶抑制剂
JOP20190024A1 (ar) * 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
WO2018218154A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Penicillin-binding protein inhibitors
WO2018218190A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Penicillin-binding protein inhibitors
WO2019118358A1 (en) 2017-12-11 2019-06-20 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b capsid assembly modulators
EP3759109B1 (en) 2018-02-26 2023-08-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds as hbv replication inhibitors
CN111868026B (zh) 2018-03-30 2022-11-25 正大天晴药业集团股份有限公司 含有n杂五元环的衣壳蛋白装配抑制剂、其药物组合物和用途
AU2019272481B2 (en) 2018-05-25 2024-03-21 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. 2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-7-formamide derivative and application thereof
SG11202012346YA (en) 2018-06-11 2021-01-28 Venatorx Pharmaceuticals Inc Hepatitis b capsid assembly modulators
EA202092159A1 (ru) * 2019-01-25 2020-12-15 Чиа Тай Тянцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Содержащий n-гетероциклическое пятичленное кольцо ингибитор сборки капсидного белка, его фармацевтическая композиция и их применение
CN113365999B (zh) * 2019-01-31 2023-04-14 正大天晴药业集团股份有限公司 含有吡咯并杂环的衣壳蛋白装配抑制剂
WO2021058001A1 (zh) * 2019-09-29 2021-04-01 正大天晴药业集团股份有限公司 N杂五元环化合物的晶型及其应用
US20230212117A2 (en) * 2019-09-29 2023-07-06 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Crystalline form of capsid protein assembly inhibitor containing n hetero five-membered ring, and application thereof
CN114502538A (zh) * 2019-09-30 2022-05-13 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的经取代的3,4-二氢喹唑啉
JP7285027B2 (ja) 2019-11-13 2023-06-01 西安新通薬物研究股▲フン▼有限公司 化合物、その薬学的に許容される塩又は立体異性体、その使用、及び薬物組成物
US20230026869A1 (en) * 2019-11-22 2023-01-26 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Crystal form of nucleoprotein inhibitor and use thereof
US20230107941A1 (en) * 2019-12-10 2023-04-06 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b capsid assembly modulators
JP2023547150A (ja) * 2020-11-05 2023-11-09 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド カプシドタンパク質阻害剤及びヌクレオシド類似体を含む医薬組合せ

Family Cites Families (418)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4851423A (en) 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
MX9200299A (es) 1991-02-07 1992-12-01 Roussel Uclaf Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
EP2223920A3 (en) 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
US5733912A (en) 1997-02-19 1998-03-31 Abbott Laboratories 7A-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
CA2304473A1 (en) 1997-09-29 1999-04-22 Rajeev S. Bhide Inhibitors of farnesyl protein transferase
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
SK18542000A3 (sk) 1998-06-04 2001-12-03 Abbott Laboratories Protizápalové zlúčeniny inhibujúce bunkovú adhéziu
EP1181296A1 (en) 1999-06-03 2002-02-27 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
EP1202970A1 (en) 1999-07-30 2002-05-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cyclic amine derivatives for the treatment of neurological diseases
WO2001014336A1 (fr) 1999-08-20 2001-03-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Derives benzeniques substitues par un cycle aromatique, et leur procede de production
AU2001264313A1 (en) 2000-06-20 2002-01-02 Japan Tobacco Inc. Pyrazolopyridine compounds and use thereof as drugs
GB0021885D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
DE10046029A1 (de) 2000-09-18 2002-03-28 Bayer Ag Indazole
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
EP1379243B1 (en) 2001-02-20 2009-09-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for treating metabolic diseases using malonyl-coa decarboxylase inhibitors
WO2002070491A1 (fr) 2001-03-01 2002-09-12 Shionogi & Co., Ltd. Derive a noyau heteroaromatique azote presentant une activite d'inhibiteur d'integrase du vih
WO2002083628A1 (en) 2001-04-13 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused compounds
ES2333412T3 (es) 2001-05-25 2010-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de hidantoina como inhibidores de metaloproteinasas de matriz.
AU2002322585A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulating compounds
US7294624B2 (en) 2001-12-20 2007-11-13 Bristol Myers Squibb Company Barbituric acid derivatives as inhibitors of TNF-α converting enzyme (TACE) and/or matrix metalloproteinases
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
ES2399362T3 (es) 2002-04-25 2013-03-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuestos derivados de dicetohidrazina y fármacos que contienen los compuestos como ingrediente activo
AU2003262023A1 (en) 2002-09-10 2004-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic compounds
EP1537105A2 (en) 2002-09-13 2005-06-08 Synta Pharmaceuticals Corporation Synthesis of indolizines
TW200413372A (en) 2002-09-18 2004-08-01 Ono Pharmaceutical Co Derivatives of triazaspiro [5.5] undecane and medicants using such derivatives as effective ingredient
WO2004035581A1 (ja) 2002-10-18 2004-04-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロ複素環誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
WO2004050613A2 (en) 2002-12-02 2004-06-17 Gilead Sciences, Inc. 2-substituted-3-propenamide derivatives and methods of using the same
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
JP2006520385A (ja) 2003-03-13 2006-09-07 シンタ ファーマスーティカルズ コーポレイション 縮合ピロール化合物
EP1479676A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Benzimidazole-derivatives as factor xa inhibitors
JP4895811B2 (ja) 2003-09-11 2012-03-14 ケミア，インコーポレイテッド サイトカイン阻害剤
WO2005033072A2 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Scios Inc. Heterocyclic amides and sulfonamides
BRPI0415678A (pt) 2003-10-23 2006-12-19 Pharmacia Corp compostos de pirimidina para o tratamento de inflamação
EP1678168B1 (en) 2003-10-24 2012-07-11 Exelixis, Inc. P70s6 kinase modulators and method of use
US20050137187A1 (en) 2003-12-23 2005-06-23 Souers Andrew J. Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
US7049307B2 (en) 2003-12-23 2006-05-23 Abbott Laboratories Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
US7071182B2 (en) 2003-12-23 2006-07-04 Abbott Laboratories Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
US20050137243A1 (en) 2003-12-23 2005-06-23 Souers Andrew J. Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
BRPI0508095A (pt) * 2004-02-27 2007-07-17 Schering Corp compostos como inibidores de ns3 serina protease do vìrus da hepatite c
ATE432273T1 (de) 2004-03-09 2009-06-15 Boehringer Ingelheim Pharma 3-ä4-heterocyclyl-1,2,3-triazol-1-ylü-n- arylbenzamide als inhibitoren der cytokinenproduktion für die behandlung von chronischen entzündlichen erkrankungen
WO2005099824A1 (en) 2004-03-30 2005-10-27 Synta Pharmaceuticals, Corp. 1-glyoxylamide indolizines for treating lung and ovarian cancer
JPWO2005102381A1 (ja) 2004-04-26 2008-03-06 小野薬品工業株式会社 カテプシンｋ阻害薬およびｐｔｈ類を併用することを特徴とする骨密度増加剤
US7531560B2 (en) 2004-11-10 2009-05-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
GB0426661D0 (en) 2004-12-06 2005-01-05 Isis Innovation Pyrrolidine compounds
JP2008527031A (ja) 2005-01-19 2008-07-24 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なピロロピリジン誘導体
GB0503054D0 (en) 2005-02-14 2005-03-23 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
WO2006091862A2 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Cytokine inhibitors and their use in therapy
EP1910363A4 (en) 2005-08-04 2010-05-26 Glaxosmithkline Llc INHIBITORS OF HIV INTEGRASE
TWI382019B (zh) 2005-08-19 2013-01-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之胺基二氮雜呯
TW201402124A (zh) 2005-08-19 2014-01-16 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
PT1940786E (pt) 2005-09-16 2010-10-04 Arrow Therapeutics Ltd Derivados de bifenilo e sua utilização no tratamento de hepatite c
WO2007058990A2 (en) 2005-11-14 2007-05-24 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
MY162590A (en) 2005-12-13 2017-06-30 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors
CN101007798B (zh) 2006-01-24 2011-01-26 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 苯并间二氧杂环戊烯衍生物及其制备方法和医药用途
US8222423B2 (en) 2006-02-14 2012-07-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional histone deacetylase inhibitors
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
TW200815437A (en) 2006-06-13 2008-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted aminopyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
EP1867647A1 (en) 2006-06-13 2007-12-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminopyrazolopyridines and salts thereof, their preparations and pharmaceutical compositions comprising them.
EP1870410A1 (en) 2006-06-13 2007-12-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted arylpyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
TW200815438A (en) 2006-06-13 2008-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
CN101443330B (zh) 2006-06-13 2012-12-19 上海海和药物研究开发有限公司 杂环非核苷类化合物及其制备方法、药物组合物和作为抗病毒抑制剂的用途
EP1867648A1 (en) 2006-06-13 2007-12-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminopyrazolopyridines and salts thereof, their preparations and pharmaceutical compositions comprising them.
WO2008005555A1 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptor 7
US8158810B2 (en) 2006-07-27 2012-04-17 Gilead Sciences, Inc. ALDH-2 inhibitors in the treatment of addiction
EP1900739A1 (en) 2006-08-30 2008-03-19 Cellzome Ag Diazolodiazine derivatives as kinase inhibitors
CL2007003627A1 (es) 2006-12-15 2008-07-25 Bayer Schering Pharma Ag Compuestos derivados de 3-h-pirazolopiridinas; metodo de preparacion; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento de enfermedades de crecimiento vascular desregulado tal como leucemia mielogena aguda, retinopatia, artritis reumatoide, psorias
EP1932845A1 (en) 2006-12-15 2008-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-H-pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
WO2008091681A2 (en) 2007-01-23 2008-07-31 Housey Gerard M Theramutein modulators
DK2134689T3 (da) 2007-03-16 2014-06-30 Scripps Research Inst Inhibitorer af fokal adhæsionskinase
PE20090996A1 (es) 2007-04-02 2009-07-15 Palau Pharma Sa Derivados de pirrolopirimidina como inhibidores de cinasa jak3
BRPI0809500A2 (pt) 2007-04-10 2014-09-23 Sgx Pharmaceuticals Inc Composto, e, métodos para modular a atividade de uma proteína quinase e para tratar uma doença
TWI434849B (zh) 2007-06-29 2014-04-21 Gilead Sciences Inc 類鐸（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ）受體７之調節劑
BRPI0814294A2 (pt) 2007-07-19 2015-02-03 Metabolex Inc Agonistas de receptor heterocíclico ligado a n para o tratamento do diabetes e de desordens metabólicas.
WO2009019295A2 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Nv Remynd Phenyl- and benzylthiazolylpiperazine derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2009034433A2 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. 3-azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as vanilloid receptor ligands
CN101861151B (zh) 2007-09-14 2014-08-13 梅特希尔基因公司 使用组蛋白脱乙酰基酶hdac1、hdac2和/或hdac3的选择性抑制剂和微管稳定剂的癌症组合治疗
US20100298306A1 (en) 2007-10-22 2010-11-25 Memory Pharmaceuticals Corporation (1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]non-6-en-4-yl)-heterocyclyl-methanone Ligands for Nicotinic Acetylcholine Receptors, Useful for the Treatment of Disease
EP2070929A1 (en) 2007-12-11 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkynylaryl compounds and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
RU2544856C2 (ru) 2008-01-25 2015-03-20 Сергей Олегович Бачурин НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
US8673970B2 (en) 2008-02-21 2014-03-18 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitor and cytochrome p450 inhibitor combinations
AR072249A1 (es) 2008-04-09 2010-08-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibidores de amida hidrolasa de acido graso. usos. metodos.
WO2009133834A1 (ja) 2008-04-28 2009-11-05 塩野義製薬株式会社 血管内皮リパーゼ阻害活性を有するケトアミド誘導体
US20090298834A1 (en) 2008-06-02 2009-12-03 Hassan Pajouhesh 4-(aminomethyl)cyclohexanamine derivatives as calcium channel blockers
US20090326019A1 (en) 2008-06-11 2009-12-31 Yat Sun Or 3,4-bicyclic pyrrolidine antivirals
MX2010013876A (es) 2008-06-20 2011-03-04 Metabolex Inc Agonistas de arilo grpr119 y sus usos .
KR101783004B1 (ko) 2008-07-08 2017-09-28 인사이트 홀딩스 코포레이션 인돌아민 ２,３-디옥시게나아제의 억제제로서의 １,２,５-옥사디아졸
DK177227B1 (da) 2008-07-10 2012-07-23 Si Holding Aulum Aps Proces til kantbehandling på emner fremstillet af MDF materiale
JO3041B1 (ar) 2008-07-25 2016-09-05 Galapagos Nv مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية
FR2934593B1 (fr) 2008-07-29 2010-09-10 Pf Medicament Derives dimeriques d'artemisinine et application en therapie anticancereuse
ES2438496T3 (es) 2008-08-01 2014-01-17 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones de agonistas de receptores de tipo toll y su uso
JP2012500800A (ja) 2008-08-21 2012-01-12 リヒター ゲデオン ニルバーノシャン ミーケデーレスベニュタールシャシャーグ 神経因性疼痛の治療法
CA2736970A1 (en) 2008-09-12 2010-03-18 Biolipox Ab Pyrimidinone derivatives for use as medicaments
TW201024298A (en) 2008-09-23 2010-07-01 Palau Pharma Sa (R)-3-(N,N-dimethylamino)pyrrolidine derivatives
EP2358720B1 (en) 2008-10-16 2016-03-02 The Regents of The University of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
WO2010053998A1 (en) 2008-11-05 2010-05-14 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Spiro-condensed indole derivatives as sodium channel inhibitors
KR101787309B1 (ko) 2008-12-09 2017-10-18 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨-유사 수용체의 조절제
US20110237633A1 (en) 2008-12-11 2011-09-29 Bijoy Panicker Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
TW201035102A (en) 2009-03-04 2010-10-01 Gruenethal Gmbh Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products
CN102369186B (zh) 2009-04-02 2014-07-09 默克专利有限公司 作为自分泌运动因子抑制剂的哌啶和哌嗪衍生物
EA201101396A1 (ru) 2009-04-02 2012-09-28 Мерк Патент Гмбх Ингибиторы аутотаксина
CA2767079A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
HUE032626T2 (en) 2009-08-18 2017-10-30 Ventirx Pharmaceuticals Inc Toll receptor modulator substituted benzoazepines
CN105669552A (zh) 2009-08-18 2016-06-15 文蒂雷克斯药品公司 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂*
PE20210668A1 (es) 2009-09-21 2021-04-05 Gilead Sciences Inc Analogos de carba-nucleosidos sustituidos con 2'-fluoro antivirales
WO2011048611A1 (en) 2009-10-07 2011-04-28 Torrent Pharmaceuticals Limited Novel fused pyridazine derivatives
NZ598933A (en) 2009-10-22 2013-04-26 Gilead Sciences Inc Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections
JP2013516470A (ja) 2010-01-07 2013-05-13 ポリメディックス・インコーポレーテッド 抗ヘパリン化合物
JPWO2011087051A1 (ja) 2010-01-14 2013-05-20 国立大学法人金沢大学 Ｓ１ｐ２受容体アンタゴニストを含む粥状動脈硬化治療薬
WO2011106106A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
SG184073A1 (en) 2010-03-18 2012-10-30 Pasteur Institut Korea Anti-infective compounds
US8871799B2 (en) 2010-04-23 2014-10-28 Kineta, Inc. Iminochromene anti-viral compounds
CA2812043A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Kineta, Inc. Pyrimidinedione anti-viral compounds
AR081039A1 (es) 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
US20110312996A1 (en) 2010-05-17 2011-12-22 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2011145669A1 (ja) 2010-05-19 2011-11-24 大日本住友製薬株式会社 アミド誘導体
MX2012013622A (es) 2010-05-31 2013-02-01 Ono Pharmaceutical Co Derivado de purinona.
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
US8975232B2 (en) 2010-07-29 2015-03-10 President And Fellows Of Harvard College Macrocyclic kinase inhibitors and uses thereof
CN103119030A (zh) 2010-07-30 2013-05-22 兰贝克赛实验室有限公司 基质金属蛋白酶抑制剂
WO2012020567A1 (en) 2010-08-09 2012-02-16 Raqualia Pharma Inc. Acyl piperazine derivatives as ttx-s blockers
CA2809892C (en) 2010-09-02 2019-05-28 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyridinone derivatives as lpa receptor antagonists
CN103228634A (zh) 2010-09-24 2013-07-31 兰贝克赛实验室有限公司 基质金属蛋白酶抑制剂
US9139565B2 (en) 2010-09-28 2015-09-22 Georgia Tech Research Corporation Histone deacetylase (HDAC) inhibitors targeting prostate tumors and methods of making and using thereof
CA2812787A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Robert Hershberg Methods for the treatment of allergic diseases
CN103458902B (zh) 2010-10-01 2017-11-07 帆德制药股份有限公司 Tlr激动剂和联合治疗的治疗应用
WO2012058645A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Biogen Idec Ma Inc. Heterocyclic tyrosine kinase inhibitors
UY33775A (es) 2010-12-10 2012-07-31 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrocíclicos de virus flaviviridae, composiciones farmacéuticas que los comprenden y sus usos
TWI574687B (zh) 2011-01-03 2017-03-21 古利斯股份有限公司 具有鋅結合部份之刺蝟拮抗劑
HUE032036T2 (en) 2011-01-12 2017-08-28 Ventirx Pharmaceuticals Inc Toll-type receptor modulator substituted benzodiazepines
US20140088085A1 (en) 2011-01-12 2014-03-27 Array Biopharma, Inc Substituted Benzoazepines As Toll-Like Receptor Modulators
US20120184572A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Metabolex, Inc. Aryl gpr119 agonists and uses thereof
PE20140844A1 (es) 2011-02-12 2014-07-14 Globeimmune Inc Terapeuticos a base de levadura para infeccion de la hepatitis b cronica
CA2827311A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Chroman-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
CA2827392A1 (en) 2011-02-24 2012-08-30 Emory University Noggin blocking compositions for ossification and methods related thereto
EP2685976B1 (en) 2011-03-17 2017-12-27 Tel HaShomer Medical Research Infrastructure and Services Ltd. Quinolone analogs for treating autoimmune diseases
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
SI2694484T1 (sl) 2011-04-08 2018-10-30 Janssen Sciences Ireland Uc Derivati pirimidina za zdravljenje virusnih okužb
EP2709619B1 (en) 2011-05-16 2017-10-11 Cellceutix Corporation Compounds for use in treatment of mucositis
EP2709609B1 (en) 2011-05-17 2017-10-04 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds
RS57023B1 (sr) 2011-05-18 2018-05-31 Janssen Sciences Ireland Uc Derivati hinazolina za tretman viralnih infekcija i drugih bolesti
AU2012255029B2 (en) 2011-05-19 2016-04-28 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for preparing anti-HIV agents
EP2718283A4 (en) 2011-06-07 2014-10-29 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd INDAZOLE AND PYRROLOPYRIDINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
US9096642B2 (en) 2011-06-08 2015-08-04 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic compounds for immunomodulation
CN106166157B (zh) 2011-07-01 2019-08-02 巴鲁·S·布隆伯格研究所 作为防乙型肝炎病毒感染的抗病毒剂的氨磺酰苯甲酰胺衍生物
EP2737554B1 (de) 2011-07-29 2017-01-11 Merck Patent GmbH Verbindungen für elektronische vorrichtungen
DE102011080362A1 (de) 2011-08-03 2013-02-07 Robert Bosch Gmbh Elektrisches Kontaktelement mit Rastlanze für ein Steckergehäuse
WO2013042139A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Advinus Therapeutics Limited Amide compounds, compositions and applications thereof
EP2768517A4 (en) 2011-10-17 2015-03-11 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
BR112014012727B1 (pt) 2011-11-29 2022-10-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd Cloridrato de 6-amino-9-[(3r)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-di-hidro-8h-puri- 8-ona e composição farmacêutica
WO2013085877A1 (en) 2011-12-05 2013-06-13 Brandeis University Treatment of amyloidosis by compounds that regulate retromer stabilization
DE102011121022A1 (de) 2011-12-13 2013-06-13 Merck Patent Gmbh Organische Sensibilisatoren für Up- Conversion
TWI519515B (zh) 2011-12-21 2016-02-01 諾維拉治療公司 Ｂ型肝炎抗病毒劑
AR092790A1 (es) 2012-02-01 2015-05-06 Euro Celtique Sa Derivados bencimidazolicos del acido hidroxamico
ES2716811T3 (es) 2012-02-08 2019-06-17 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados piperidinopirimidínicos para el tratamiento de infecciones víricas
EP2822957A1 (en) 2012-03-07 2015-01-14 Aurigene Discovery Technologies Limited Peptidomimetic compounds as immunomodulators
WO2013144228A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Basf Se Pesticidal methods using heterocyclic compounds and derivatives for combating animal pests
JP2015512910A (ja) 2012-03-29 2015-04-30 オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ヒトｐｄ１のｂｃループに由来する免疫調節性環状化合物
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2013144129A1 (en) 2012-03-31 2013-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2013161871A1 (ja) 2012-04-25 2013-10-31 興和株式会社 Ｔｌｒ阻害作用を有するチオフェン誘導体
PT2861604T (pt) 2012-06-08 2017-05-05 Gilead Sciences Inc Inibidores macrocíclicos de vírus flaviridae
AR091279A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae
WO2013185090A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Gilead Sciences, Inc. Macrocyclic inhibitors of flaviviridae viruses
DK2882721T3 (en) 2012-08-10 2019-03-18 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co ALKYLPYRIMIDINE DERIVATIVES FOR TREATING VIRAL INFECTIONS AND ADDITIONAL DISEASES
WO2014031872A2 (en) 2012-08-23 2014-02-27 The Broad Institute, Inc. Small molecule inhibitors for treating parasitic infections
EA026957B1 (ru) 2012-08-28 2017-06-30 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Конденсированные бициклические производные сульфамоила и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
EA027280B1 (ru) 2012-08-28 2017-07-31 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Сульфамоил-ариламиды и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
US9428511B2 (en) 2012-09-06 2016-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine JAK3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
KR20150054795A (ko) 2012-09-10 2015-05-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 6-아미노산 헤테로아릴다이하이드로피리미딘
JP2015529242A (ja) 2012-09-21 2015-10-05 アドヴィヌス セラピューティクス リミテッドＡｄｖｉｎｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 置換された縮合三環式化合物、組成物およびその医薬用途
MD20150043A2 (ro) 2012-10-02 2015-08-31 Epitherapeutics Aps Inhibitori ai histon-demetilazelor
HUE037064T2 (hu) 2012-10-10 2018-08-28 Janssen Sciences Ireland Uc Pirrolo[3,2-d]-pirimidin származékok vírusos fertõzések és egyéb betegségek kezelésére
KR101268466B1 (ko) 2012-11-12 2013-06-04 유병수 사축형 윈드 터빈
EP2925729B1 (en) 2012-11-16 2017-10-18 Janssen Sciences Ireland UC Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
NZ708392A (en) 2012-12-06 2020-05-29 Baruch S Blumberg Inst Functionalized benzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection
US8987461B2 (en) 2012-12-06 2015-03-24 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
JP2014133739A (ja) 2012-12-12 2014-07-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd インダゾール誘導体またはピロロピリジン誘導体からなる医薬
RS56821B1 (sr) 2012-12-19 2018-04-30 Celgene Quanticel Research Inc Inhibitori histon demetilaze
JP2016507496A (ja) 2012-12-21 2016-03-10 ゼニス・エピジェネティクス・コーポレイションＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ． ブロモドメイン阻害剤としての新規複素環式化合物
WO2014100818A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
AP2015008502A0 (en) 2012-12-24 2015-06-30 Cadila Healthcare Ltd Novel quinolone derivatives
SG11201504740UA (en) 2012-12-27 2015-07-30 Univ Drexel Novel antiviral agents against hbv infection
CN105101970B (zh) 2013-01-10 2018-11-20 维纳拓尔斯制药公司 β-内酰胺酶抑制剂
CN105026387B (zh) 2013-01-29 2018-06-08 Redx制药公开有限公司 作为软rock抑制剂的吡啶衍生物
GB201303109D0 (en) 2013-02-21 2013-04-10 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
DK2958900T3 (da) 2013-02-21 2019-07-01 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co 2-aminopyrimidinderivater til behandling af virusinfektioner
EP3170811A1 (en) 2013-02-27 2017-05-24 Gilead Sciences, Inc. Ethyl pyridine-4-carboxylate compound as inhibitor of histone demethylases
CA2899706C (en) 2013-02-28 2021-10-19 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JP6320506B2 (ja) 2013-03-12 2018-05-09 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． ヒストンデメチラーゼ阻害剤
US8993771B2 (en) 2013-03-12 2015-03-31 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis B antiviral agents
CN105980386B (zh) 2013-03-13 2021-08-13 基因泰克公司 吡唑并化合物及其用途
AU2014236711A1 (en) 2013-03-14 2015-09-17 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
EP2970340B1 (en) 2013-03-14 2020-02-12 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
PL2970211T3 (pl) 2013-03-15 2018-01-31 Quanticel Pharmaceuticals Inc Inhibitory demetylazy histonowej
US9895349B2 (en) 2013-04-03 2018-02-20 Janssen Sciences Ireland Us N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
WO2014179144A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal heterocyclic compounds
CN105377867B (zh) 2013-05-03 2019-11-12 加利福尼亚大学董事会 I型干扰素的环状二核苷酸诱导
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
BR112015028538A2 (pt) 2013-05-17 2017-07-25 Janssen Sciences Ireland Uc derivados de sulfamoiltiofenamida e o uso dos mesmos como medicamentos para o tratamento da hepatite b
CN105209470B (zh) 2013-05-17 2018-02-06 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6‑桥连的杂芳基二氢嘧啶
WO2014206344A1 (en) 2013-06-28 2014-12-31 Beigene, Ltd. Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors
CA2917167A1 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Pharmacyclics Llc Purinone compounds as kinase inhibitors
NO3024819T3 (es) * 2013-07-25 2018-07-21
SG11201510736PA (en) 2013-07-30 2016-02-26 Janssen Sciences Ireland Uc THIENO[3,2-d]PYRIMIDINES DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
JP2016527303A (ja) 2013-08-05 2016-09-08 ケンブリッジ エンタープライズ リミテッド がん免疫療法におけるｃｘｃｒ４シグナル伝達の阻害
US10471139B2 (en) 2013-08-15 2019-11-12 The University Of Kansas Toll-like receptor agonists
JP2016530273A (ja) 2013-08-20 2016-09-29 シティ・オブ・ホープＣｉｔｙ ｏｆ Ｈｏｐｅ 癌を治療するためのｈｄａｃ８阻害剤
KR101715090B1 (ko) 2013-08-28 2017-03-13 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
MX2016002544A (es) 2013-09-04 2016-06-17 Squibb Bristol Myers Co Compuestos utiles como inmunomoduladores.
PL3041827T3 (pl) 2013-09-06 2018-09-28 Aurigene Discovery Tech Limited Pochodne 1,2,4-oksadiazolu jako immunomodulatory
CN105813640A (zh) 2013-09-06 2016-07-27 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为免疫调节剂的环肽类化合物
PL3041828T3 (pl) 2013-09-06 2018-10-31 Aurigene Discovery Technologies Limited Pochodne 1,3,4-oksadiazolu i 1,3,4-tiadiazolu jako immunomodulatory
WO2015036927A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunomodulating peptidomimetic derivatives
RS61540B1 (sr) 2013-09-11 2021-04-29 Inst Nat Sante Rech Med Postupci i farmaceutske kompozicije za tretiranje infekcije hepatitis b virusa
WO2015044900A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic immunomodulating compounds
US9920073B2 (en) 2013-10-04 2018-03-20 Drexel University Compositions useful for inhibiting HIV-1 infection and methods using same
EP3057948B1 (en) 2013-10-14 2018-03-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline derivatives
WO2015057659A1 (en) 2013-10-14 2015-04-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
JP6491202B2 (ja) 2013-10-18 2019-03-27 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の多環阻害剤
CA2927560A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Indiana University Research And Technology Corporation Hepatitis b viral assembly effectors
CA2923712C (en) 2013-10-23 2021-11-02 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JP6490686B2 (ja) 2013-11-14 2019-03-27 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド アゼパン誘導体及びｂ型肝炎感染の治療方法
WO2015085238A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 The Regents Of The University Of California, A California Corporation Inhibitors of lpxc
CA2933466A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives as tlr inhibitors
US10654807B2 (en) 2013-12-20 2020-05-19 The University Of Kansas Toll-like receptor 8 agonists
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
EA201691261A1 (ru) 2014-01-30 2016-11-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые дигидрохинолизиноны для лечения и профилактики инфекции, вызванной вирусом гепатита b
KR20220153677A (ko) 2014-02-04 2022-11-18 인사이트 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 ido1 억제제의 조합
RU2702109C1 (ru) 2014-02-05 2019-10-04 Новира Терапьютикс, Инк. Комбинированная терапия для лечения инфекций вгв
CN110483484A (zh) 2014-02-06 2019-11-22 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
US20170088626A1 (en) 2014-03-05 2017-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent
PT3114128T (pt) 2014-03-07 2019-02-27 Hoffmann La Roche Novas heteroarildihidropirimidinas fundidas em 6 para o tratamento e profilaxia da infeção pelo vírus da hepatite b.
CN106456602B (zh) 2014-03-27 2020-11-24 范德比尔特大学 取代的吲哚mcl-1抑制剂
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
AR100137A1 (es) 2014-04-22 2016-09-14 Hoffmann La Roche Compuestos 4-amino-imidazoquinolina
EA030603B1 (ru) 2014-05-01 2018-08-31 Новартис Аг СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ Toll-ПОДОБНОГО РЕЦЕПТОРА 7
NZ724878A (en) 2014-05-01 2019-03-29 Novartis Ag Compounds and compositions as toll-like receptor 7 agonists
WO2015173164A1 (en) 2014-05-13 2015-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN106572993B (zh) 2014-05-23 2019-07-16 卫材R&D管理有限公司 Ep4拮抗剂在制备治疗癌症的药物中的应用
CA2950807C (en) 2014-05-30 2022-05-31 Medshine Discovery Inc. Dihydropyrimido fused ring derivative as hbv inhibitor
BR112016028255A2 (pt) 2014-06-06 2017-08-22 Flexus Biosciences Inc agentes imunorreguladores
RU2017104856A (ru) 2014-07-16 2018-08-16 Новоджен Лтд Функционализированные и замещенные индолы в качестве противораковых средств
WO2016012470A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New amorphous and crystalline forms of (3s)-4-[[(4r)-4-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1, 4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]morpholine-3-carboxylic acid
US9980956B2 (en) 2014-08-01 2018-05-29 3M Innovative Properties Company Methods and therapeutic combinations for treating tumors
CA2952541C (en) 2014-08-14 2019-10-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridazones and triazinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
UA117634C2 (uk) 2014-08-15 2018-08-27 Чиа Тай Тяньцін Фармасьютикал Ґруп Ко., Лтд. Піролопіримідинові сполуки, що використовуються як агоніст tlr7
US20170275287A1 (en) 2014-08-22 2017-09-28 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel n2, n4, n7, 6-tetrasubstituted pteridine-2,4,7-triamine and 2, 4, 6, 7-tetrasubstituted pteridine compounds and methods of synthesis and use thereof
CN107074807A (zh) 2014-08-27 2017-08-18 吉利德科学公司 用于抑制组蛋白脱甲基酶的组合物和方法
US9884866B2 (en) 2014-09-08 2018-02-06 Regents Of The University Of Minnesota Immunomodulators and immunomodulator conjugates
TN2017000084A1 (en) 2014-09-11 2018-07-04 Bristol Myers Squibb Co Macrocyclic inhibitors of the pd-1/pd-l1 and cd80 (b7-1)/pd-li protein/protein interactions
EP3204379B1 (en) 2014-10-10 2019-03-06 Genentech, Inc. Pyrrolidine amide compounds as histone demethylase inhibitors
US9732119B2 (en) 2014-10-10 2017-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
JP2017531655A (ja) 2014-10-11 2017-10-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 感染性疾患の処置に使用するための化合物
US9637485B2 (en) 2014-11-03 2017-05-02 Hoffmann-La Roche Inc. 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
MX2017006302A (es) 2014-11-13 2018-02-16 Glaxosmithkline Biologicals Sa Derivados de adenina que son utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas u otras afecciones inflamatorias.
US9856292B2 (en) 2014-11-14 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
SI3230298T1 (sl) 2014-12-08 2021-04-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Spojine 3-substituiranega 5-amino-6H-tiazolo(4,5-d)pirimidin-2,7-diona za zdravljenje ali preprečevanje okužbe z virusom
CN107148417B (zh) 2014-12-18 2020-09-08 豪夫迈·罗氏有限公司 苯并氮杂*磺酰胺化合物
US9861680B2 (en) 2014-12-18 2018-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US9944678B2 (en) 2014-12-19 2018-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016102438A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of 4-phenyl-5-alkoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidine analogues
US9676793B2 (en) 2014-12-23 2017-06-13 Hoffmann-Laroche Inc. Co-crystals of 5-amino-2-oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-3(2H)-yl-5-hydroxymethyl tetrahydrofuran-3-yl acetate and methods for preparing and using the same
CN105732635A (zh) 2014-12-29 2016-07-06 南京明德新药研发股份有限公司 一类Toll样受体7激动剂
US9550779B2 (en) 2014-12-30 2017-01-24 Novira Therapeutics, Inc. Derivatives and methods of treating hepatitis B infections
WO2016107832A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2016107833A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 F. Hoffmann-La Roche Ag A novel high-throughput method for quantification of hbv cccdna from cell lysate by real-time pcr
BR112017014770A2 (pt) 2015-01-08 2018-01-16 Advinus Therapeutics Ltd compostos bicíclicos, composições e aplicações médicas dos mesmos
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
EP3250685A1 (en) 2015-01-27 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Recombinant hbv cccdna, the method to generate thereof and the use thereof
CN107207505B (zh) 2015-02-11 2018-12-14 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗和预防乙型肝炎病毒感染的 2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸衍生物
WO2016128908A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
MD3097102T2 (ro) 2015-03-04 2018-02-28 Gilead Sciences Inc Compuşi de 4,6-diamino-pirido[3,2-D]pirimidină modulatori ai receptorilor de tip Toll
CN107295798B (zh) 2015-03-06 2020-10-30 豪夫迈·罗氏有限公司 苯并氮杂*二甲酰胺化合物
US20180044305A1 (en) 2015-03-10 2018-02-15 Aurigene Discovery Technologies Limited 3-substituted 1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
AU2016230793B2 (en) 2015-03-10 2021-03-25 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
SG11201706902SA (en) 2015-03-10 2017-09-28 Aurigene Discovery Tech Ltd 3-substituted-1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
JP2018513118A (ja) 2015-03-10 2018-05-24 オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 免疫調節剤としての治療性環式化合物
US20180044304A1 (en) 2015-03-10 2018-02-15 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
US9809625B2 (en) 2015-03-18 2017-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016161268A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antviral agents
WO2016168619A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Indiana University Research And Technology Corporation Hepatitis b viral assembly effectors
WO2016177655A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines as inhibitors of hbsag (hbv surface antigen) and hbv dna production for the treatment of hepatitis b virus infections
CN107592864B (zh) 2015-05-12 2021-04-16 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防病毒感染的新的取代的氨基噻唑并嘧啶二酮
WO2016189129A1 (de) 2015-05-28 2016-12-01 Basf Se Verfahren zur homogen katalysierten reduktiven aminierung von carbonyl-verbindungen
US10196701B2 (en) 2015-06-01 2019-02-05 The Penn State Research Foundation Hepatitis B virus capsid assembly
EP3307728A4 (en) 2015-06-12 2019-07-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. ASSOCIATION THERAPY USING TRANSCRIPTION INHIBITORS AND KINASE INHIBITORS
WO2016201440A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 The Regents Of The University Of California Spiroindolinones and therapeutic uses thereof
US20160376864A1 (en) 2015-06-29 2016-12-29 Cameron International Corporation Apparatus and method for distributing fluids to a wellbore
GB201511477D0 (en) 2015-06-30 2015-08-12 Redx Pharma Plc Antiviral compounds
EP3317289B1 (en) 2015-06-30 2021-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Novel substituted aminothiazolopyrimidinedione for the treatment and prophylaxis of virus infection
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
WO2017007701A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral phosphodiamide compounds
US10500577B2 (en) 2015-07-20 2019-12-10 CE Pharm CO., LTD Oxalic amide ligands, and uses thereof in copper-catalyzed coupling reaction of aryl halides
JP6598974B2 (ja) 2015-07-21 2019-10-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための新規な三環式４−ピリドン−３−カルボン酸誘導体
WO2017015451A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2017016960A1 (en) 2015-07-24 2017-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of (6s)-6-alkyl-10-alkoxy-9-(substituted alkoxy)-2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid analogues
JP6506880B2 (ja) 2015-07-27 2019-04-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウィルス感染症の治療および予防のための新規な四環式４−オキソ−ピリジン−３−カルボン酸誘導体
WO2017017043A1 (en) 2015-07-28 2017-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 6,7-dihydropyrido[2,1-a]phthalazin-2-ones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN108235685A (zh) 2015-07-29 2018-06-29 诺华股份有限公司 Pd-1拮抗剂与egfr抑制剂的组合
GB2537192B (en) * 2015-08-05 2017-04-12 Harkness Screens Int Ltd A projection screen
TN2018000048A1 (en) 2015-08-10 2019-07-08 Merck Sharp & Dohme Antiviral beta-amino acid ester phosphodiamide compounds
BR112018002757A8 (pt) 2015-08-13 2023-04-11 Merck Sharp & Dohme Composto, composição farmacêutica, e, métodos para induzir uma resposta imune, para induzir uma produção de interferon tipo i e para tratamento de um distúrbio
US11130736B2 (en) 2015-08-21 2021-09-28 University Of Kansas Human TLR8-selective agonists
WO2017038909A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds
WO2017040233A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 3M Innovative Properties Company GUANIDINE SUBSTITUTED IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS
WO2017040963A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Forma Therapeutics, Inc. [6,6] fused bicyclic hdac8 inhibitors
TWI730985B (zh) 2015-09-15 2021-06-21 美商艾森伯利生物科學公司 B型肝炎核心蛋白質調節劑
JP6856900B2 (ja) 2015-09-17 2021-04-14 国立大学法人富山大学 トール様受容体７またはトール様受容体９の活性化阻害剤
WO2017046112A1 (en) 2015-09-17 2017-03-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfinylphenyl or sulfonimidoylphenyl benzazepines
GB201516614D0 (en) 2015-09-18 2015-11-04 Redx Pharma Plc Antibacterial compounds
US10308642B2 (en) 2015-10-05 2019-06-04 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Anti-hepatitis B virus agent
JP6769976B2 (ja) 2015-10-07 2020-10-14 大日本住友製薬株式会社 ピリミジン化合物
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2017070089A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
UY36969A (es) 2015-10-28 2017-05-31 Novartis Ag Composiciones y métodos para activar la señalización dependiente del estimulador del gen de interferon
CN108472245A (zh) 2015-11-04 2018-08-31 因赛特公司 用于吲哚胺2,3-双加氧酶抑制及其适应症的药物组合物和方法
BR112018008880B1 (pt) 2015-11-05 2023-01-17 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. 7-(tiazol-5-il) pirrolopirimidina, seu uso, e composição farmacêutica
SI3346995T1 (sl) 2015-11-09 2019-11-29 Gilead Sciences Inc Terapevtski sestavek za zdravljenje virusa človeške imunske pomanjkljivosti
EP4141002A1 (en) 2015-11-19 2023-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
AU2016356780A1 (en) 2015-11-19 2018-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR) and uses thereof
MX363780B (es) 2015-12-03 2019-04-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dinucleótidos de purina cíclica como moduladores del estimulador de los genes de interferón.
WO2017100108A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral phosphodiamide prodrugs of tenofovir
US20180369268A1 (en) 2015-12-16 2018-12-27 Aduro Biotech, Inc. Methods for identifying inhibitors of "stimulator of interferon gene"- dependent interferon production
CN113603675A (zh) 2015-12-17 2021-11-05 默克专利有限公司 多环tlr7/8拮抗剂及其在治疗免疫失调中的用途
MA44075A (fr) 2015-12-17 2021-05-19 Incyte Corp Dérivés de n-phényl-pyridine-2-carboxamide et leur utilisation en tant que modulateurs des interactions protéine/protéine pd-1/pd-l1
PL3394033T3 (pl) 2015-12-22 2021-05-31 Incyte Corporation Związki heterocykliczne jako immunomodulatory
WO2017114512A1 (zh) 2015-12-31 2017-07-06 上海医药集团股份有限公司 含氮稠杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用
US20200270265A1 (en) 2016-02-19 2020-08-27 Novartis Ag Tetracyclic pyridone compounds as antivirals
JP7126947B2 (ja) * 2016-03-09 2022-08-29 エモリー ユニバーシティー 抗ウイルス剤によるｂ型肝炎ウイルスの排除
EP3429591B1 (en) 2016-03-16 2023-03-15 Kura Oncology, Inc. Substituted thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives as inhibitors of menin-mll and methods of use
HRP20221263T1 (hr) 2016-03-18 2023-03-03 Immune Sensor, Llc Ciklički di-nukleotidni spojevi i postupci uporabe
AU2017238758B2 (en) 2016-03-21 2021-01-21 Council Of Scientific & Industrial Research Blocking toll-like receptor 9 signaling with small molecule antagonist
WO2017161524A1 (zh) 2016-03-23 2017-09-28 华东理工大学 丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂及其应用
CN107226805A (zh) 2016-03-24 2017-10-03 北京天诚医药科技有限公司 芳香族酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US10738030B2 (en) 2016-03-31 2020-08-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US10358463B2 (en) 2016-04-05 2019-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
KR20180134395A (ko) 2016-04-19 2018-12-18 인네이트 튜머 이뮤니티, 인코포레이티드 Nlrp3 조정제
US10533007B2 (en) 2016-04-19 2020-01-14 Innate Tumor Immunity, Inc. NLRP3 modulators
EP3448393A1 (en) 2016-04-25 2019-03-06 Invivogen Novel complexes of immunostimulatory compounds, and uses thereof
TW201808888A (zh) 2016-05-05 2018-03-16 嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
HRP20220577T1 (hr) 2016-05-06 2022-06-24 Shanghai De Novo Pharmatech Co., Ltd. Derivat benzazepina, metoda pripreme, farmaceutski sastav i njegova upotreba
TW201808950A (zh) 2016-05-06 2018-03-16 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
WO2017198744A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyrazine compounds with oxygen, sulfur and nitrogen linker for the treatment of infectious diseases
JP7022702B2 (ja) 2016-05-23 2022-02-18 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 第二級アミド基を有するベンズアゼピンジカルボキサミド化合物
CN109153648B (zh) 2016-05-23 2022-07-22 豪夫迈·罗氏有限公司 具有叔酰胺官能团的苯并氮杂卓二甲酰胺化合物
JP6957522B2 (ja) 2016-05-26 2021-11-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス疾患の治療および予防のためのキサントン誘導体
MA45116A (fr) 2016-05-26 2021-06-02 Incyte Corp Composés hétérocycliques comme immunomodulateurs
WO2017209265A1 (ja) 2016-06-03 2017-12-07 塩野義製薬株式会社 二環性複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2017211791A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of an hbsag inhibitor and a tlr7 agonist
CN109843296A (zh) * 2016-06-10 2019-06-04 英安塔制药有限公司 乙型肝炎抗病毒药剂
EP3468963B1 (en) 2016-06-12 2021-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Dihydropyrimidinyl benzazepine carboxamide compounds
WO2017216685A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag Pentacyclic pyridone compounds as antivirals
WO2017216686A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag 8,9-fused 2-oxo-6,7-dihydropyrido-isoquinoline compounds as antivirals
MX2018016273A (es) 2016-06-20 2019-07-04 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
WO2017219931A1 (zh) 2016-06-22 2017-12-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 二氢蝶啶酮类衍生物、其制备方法及其用途
US10071079B2 (en) 2016-06-29 2018-09-11 Bristol-Myers Squibb Company [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl substituted indole compounds
TW201806956A (zh) 2016-06-29 2018-03-01 諾維拉治療公司 二氮呯酮衍生物及治療ｂ型肝炎感染之方法
CN107537157B (zh) 2016-06-29 2022-05-17 无敌媒体有限公司 用于减少具有虚拟货币的电子游戏中的欺诈的系统和方法
CN109641896B (zh) 2016-06-29 2021-09-21 诺维拉治疗公司 二氮杂酮衍生物及其在治疗乙型肝炎感染中的用途
EP3478686B1 (en) 2016-06-29 2020-04-15 H. Hoffnabb-La Roche Ag Novel dihydropyrrolopyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
JP6742452B2 (ja) 2016-06-29 2020-08-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｈｂｖ感染の処置および予防のための新規のテトラヒドロピリドピリミジン
KR102468272B1 (ko) 2016-06-30 2022-11-18 삼성전자주식회사 음향 출력 장치 및 그 제어 방법
JP6301402B2 (ja) 2016-07-01 2018-03-28 日新製鋼株式会社 フェライト系ステンレス鋼板およびその製造方法
MA45539A (fr) 2016-07-01 2019-05-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Dihydropyranopyrimidines pour le traitement d'infections virales
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
CA3029991A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 Bristol-Myers Squibb Company 1,3-dihydroxy-phenyl derivatives useful as immunomodulators
WO2018011160A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases
EP3484886B1 (en) 2016-07-14 2020-03-04 Hoffmann-La Roche AG 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine and 6,7-dihydro-4h-triazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases
JP6936848B2 (ja) 2016-07-14 2021-09-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 感染症の治療のための新規テトラヒドロピラゾロピリジン化合物
EP3484885B1 (en) 2016-07-14 2020-03-04 H. Hoffnabb-La Roche Ag Carboxy 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases
EP3484866B1 (en) 2016-07-14 2022-09-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018019297A1 (zh) 2016-07-29 2018-02-01 银杏树药业(苏州)有限公司 异喹啉酮类化合物及其制备抗病毒药物的应用
JP6991213B2 (ja) 2016-07-29 2022-01-14 グアンジョウ・ルペン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド Ｈｂｖ感染の治療のための新規治療薬
US11180474B2 (en) 2016-07-30 2021-11-23 Bristol-Myers Squibb Company Dimethoxyphenyl substituted indole compounds as TLR7, TLR8 or TLR9 inhibitors
AU2017305399A1 (en) 2016-08-03 2019-01-31 Arising International, Inc. Symmetric or semi-symmetric compounds useful as immunomodulators
JP2019526562A (ja) 2016-08-24 2019-09-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｈｂｖキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシ（チ）ド類似体の併用療法
EP3504215B1 (en) 2016-08-26 2022-04-06 3M Innovative Properties Company Fused [1,2]imidazo[4,5-c]ring compounds substituted with guanidino groups
JOP20190024A1 (ar) * 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
US10144706B2 (en) 2016-09-01 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
PT3507276T (pt) 2016-09-02 2022-01-11 Gilead Sciences Inc Compostos moduladores do recetor de tipo toll
WO2018043747A1 (ja) 2016-09-05 2018-03-08 国立大学法人京都大学 抗ｂ型肝炎ウイルス剤
EP3510036B1 (en) 2016-09-07 2021-07-21 GlaxoSmithKline Biologicals SA Imidazoquinoline derivatives and their use in therapy
ES2902504T3 (es) 2016-09-09 2022-03-28 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de indol sustituidos con piridilo
BR112019004597A2 (pt) 2016-09-09 2019-06-11 Novartis Ag compostos e composições como inibidores de receptores endossomais do tipo toll
TWI670266B (zh) 2016-09-09 2019-09-01 大陸商浙江海正藥業股份有限公司 二氫嘧啶類化合物及其製備方法和用途
WO2018051254A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic substituted-1,2,4-oxadiazole compounds as immunomodulators
WO2018051255A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic substituted-1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
US10537590B2 (en) 2016-09-30 2020-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic dinucleotide compounds
TN2020000159A1 (en) 2016-10-04 2022-04-04 Merck Sharp & Dohme BENZO[b]THIOPHENE COMPOUNDS AS STING AGONISTS
WO2018065360A1 (de) 2016-10-07 2018-04-12 Biolog Life Science Institute Forschungslabor Und Biochemica-Vertrieb Gmbh Benzimidazolhaltige cyclische dinukleotide, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung zur aktivierung von stimulator von interferongenen (sting)-abhängigen signalwegen
SG10202010584XA (en) 2016-10-20 2020-12-30 Aurigene Discovery Tech Ltd Dual inhibitors of vista and pd-1 pathways
WO2018080903A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral aryl-amide phosphodiamide compounds
WO2018078149A1 (en) 2016-10-31 2018-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cyclicsulfonimidoylpurinone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
CN110267971B (zh) 2016-11-07 2023-12-19 百时美施贵宝公司 免疫调节剂
WO2018089695A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 Dynavax Technologies Corporation Toll-like receptor antagonist compounds and methods of use
JP6932394B2 (ja) 2016-11-11 2021-09-08 ヘポ ファーマスーティカル カンパニー リミテッド 含窒素複素環化合物、製造方法、中間体、医薬組成物及び応用
JOP20170188A1 (ar) 2016-11-25 2019-01-30 Janssen Biotech Inc ثنائي النوكليوتيدات الحلقية كمنبهات ستينغ (sting)
AU2017366621B2 (en) 2016-11-28 2021-07-29 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pyrazolo-heteroaryl derivative, preparation method and medical use thereof
JOP20170192A1 (ar) 2016-12-01 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co داي نوكليوتيد حلقي
AU2017378783A1 (en) 2016-12-20 2019-07-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic dinucleotide sting agonists for cancer treatment
RU2019122602A (ru) 2016-12-20 2021-01-22 Мерк Шарп И Доум Корп. Комбинации антагонистов pd-1 и циклических динуклеотидных агонистов sting для лечения рака
JP7106572B2 (ja) 2016-12-20 2022-07-26 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 免疫調節剤として有用な化合物
WO2018119263A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
CN110582493B (zh) 2016-12-22 2024-03-08 因赛特公司 作为免疫调节剂的苯并噁唑衍生物
EP3558989B1 (en) 2016-12-22 2021-04-14 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
CN110099912B (zh) 2016-12-22 2021-10-15 默沙东公司 抗病毒替诺福韦脂肪族酯前药
EP3558322B1 (en) 2016-12-22 2021-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral benzyl-amine phosphodiamide compounds
ES2899402T3 (es) 2016-12-22 2022-03-11 Incyte Corp Derivados de piridina como inmunomoduladores
WO2018119286A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
EP3759109B1 (en) 2018-02-26 2023-08-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds as hbv replication inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN111788204A (zh) 2020-10-16
AU2019223182B2 (en) 2021-08-19
KR20200124716A (ko) 2020-11-03
EP3759109B1 (en) 2023-08-30
KR102526964B1 (ko) 2023-04-28
US10836769B2 (en) 2020-11-17
US11420974B2 (en) 2022-08-23
EP3759109A1 (en) 2021-01-06
PL3759109T3 (pl) 2024-03-04
TW201945366A (zh) 2019-12-01
AU2019223182A1 (en) 2020-08-27
US20230148157A1 (en) 2023-05-11
JP2021514966A (ja) 2021-06-17
US20190292187A1 (en) 2019-09-26
JP7050165B2 (ja) 2022-04-07
TWI731309B (zh) 2021-06-21
CA3091142A1 (en) 2019-08-29
US20210147429A1 (en) 2021-05-20
CN111788204B (zh) 2023-05-05
WO2019165374A1 (en) 2019-08-29
CA3091142C (en) 2023-04-11
EP3759109C0 (en) 2023-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2962605T3 (es) Compuestos de pirrolizina sustituidos como inhibidores de la replicación del VHB
ES2879674T3 (es) Compuestos de pirrolizina sustituidos y usos de los mismos
EA038135B1 (ru) Замещенные пирролизины и их применение