JP7285027B2 - 化合物、その薬学的に許容される塩又は立体異性体、その使用、及び薬物組成物 - Google Patents

化合物、その薬学的に許容される塩又は立体異性体、その使用、及び薬物組成物 Download PDF

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Description

本出願は、抗ウイルス化合物に関し、特に抗HBV化合物、その薬学的に許容される化合物又は立体異性体、その調製方法及びそのHBV感染を治療、根絶若しくは抑制し、又はHBV感染による肝損傷を軽減するための用途等に関する。
B型ウイルス性肝炎（略称：B型肝炎）は、人間の健康の主要な「キラー」の1つである。B型肝炎ウイルス（HBV）によって引き起こされ、肝臓の炎症性病変を主とし、多数の臓器に損害を与えうる病気である。B型肝炎ウイルスは、ヘパドナウイルス科（hepadnaviridae）に属するDNAウイルスである。B型肝炎は、世界中の国々で広く流行しており、世界中で子供及び若年成人を主とする約2.5億人がB型肝炎ウイルスに感染しており、かなりの数の患者は肝硬変又は肝癌に転化する可能性がある。従って、人間の健康を深刻に脅かす世界的な病気となっている。
現在、市場に出回っている抗B型肝炎ウイルスヌクレオシド（酸）系薬物は、ラミブジン、テルビブジン、エンテカビル、テノホビルジソプロキシル、クレブジン等がある。このような薬物は、不定な治療過程、ウイルスの薬品耐性が生じやすい、投薬停止後に再発しやすい等、多くの欠点がある。
また、B型肝炎ウイルスの複製過程で、ウイルスDNAが宿主細胞核に侵入し、DNA重合酵素の作用により、欠損している2重鎖部分が補完されるため、超螺旋形状の共有、閉鎖、環状DNA分子（共有結合閉環状DNA（covalently closed circular DNA、cccDNA））が形成される。細胞外B型肝炎ウイルスDNAは、不完全形状2重鎖DNA（relaxed circular DNA、rcDNA）分子の一種である。cccDNAはB型肝炎ウイルスのプレゲノムRNA複製の前駆体の初期テンプレートであり、その含有量は少なく、それぞれの肝細胞内には約5～50個のコピーしか存在しないが、B型肝炎ウイルスの複製と感染状態の確立を満足させるのに十分に重要な意味があり、細胞核内のcccDNAを除去してはじめて、B型肝炎ウイルスの保有状態を徹底的に排除できることになるので、これが抗ウイルス治療の目的である。
重合酵素標的ヌクレオシド系薬物とは異なり、キャプシドタンパク標的抑制剤は、B型肝炎ウイルスの潜伏型、すなわちcccDNAを減少させることができる。現在、いくつかの文献では、キャプシドタンパク標的抑制剤の標的について報告を行っており、例えば、特許WO 2015/011281、WO 2017/156255、WO 2018/039531、WO 2018/121689、WO 2019/165374、WO 2019/154343、WO 2019/118358、WO 2019/185016では、いくつかのキャプシドタンパク標的抑制剤が報告されている。
しかしながら、既存の技術で報告される抑制剤の抑制活性と薬物の安全性に関連する細胞毒性は不均一であり、良好な薬物効果を有する化合物の構造式を予測することが困難である。本発明者は、長期間にわたる研究の経験に基づき、一連の新しい抗HBV化合物を獲得したが、構造が明らかでない多くの化合物は優れた効果があり、薬物に利用されることが見込まれていることは特に驚くべきことである。
本発明は、一般式I又は一般式IIに示される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体又は鏡像異性体若しくは非鏡像異性体を提供する。
Figure 0007285027000001
ここで、
Xは、N又はCR3から選択される。
Yは、N又はCR4から選択される。
Qは、O、Sから選択される。
Wは、O、S、NR5から選択される。
R1は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルから選択される。
R2は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、N、O、Sヘテロ原子を含有するC3-C8飽和又は不飽和ヘテロ環、アリールから選択される。
ここで、R2は、出現するたびに、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C1-C3アルコキシで置換されたC1-C6アルキル、N、O、Sヘテロ原子を含有するC3-C8飽和又は不飽和ヘテロ環、アリール、CF3、-OR、-N(R)2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)C(O)Rという組成の群から選択される1つ若しくは複数の置換基で任意に置換される。
R3及びR4は、それぞれ独立でH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ハロゲンで置換されたC1-C6アルキルから選択される。
R5は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヒドロキシで置換されたC1-C6アルキル、C1-C3アルコキシで置換されたC1-C6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-C6アルキル、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2から選択される。ここで、Bが単環である場合は、R5はH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルではない。
Rは、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ハロゲンで置換されたC1-C6アルキル、ヒドロキシで置換されたC1-C6アルキル、C1-C3アルコキシで置換されたC1-C6アルキルから選択される。
環A及び環Bは、それぞれ独立で5-12員置換又は非置換の単環又は二環式環から選択されており、前記単環若しくは二環式環は飽和の単環若しくは二環式環、部分的に不飽和の単環若しくは二環式環又は芳香族単環若しくは二環式環であり、前記単環又は二環式環上の環炭素原子は0～5個のヘテロ原子で置換され、前記ヘテロ原子はO、N又はSを指す。
第１の態様では、環A又は環Bはそれぞれ独立で次から選択されることを特徴とする新型構造の抗B型肝炎ウイルス（HBV）抑制剤の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体：
Figure 0007285027000002
ここで、
mは、0、1又は2から選択される。
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9は、それぞれ独立でCR6又はNから選択される。
R6は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ハロゲンで置換されたC1-C6アルキル、ヒドロキシで置換されたC1-C6アルキル、アルコキシで置換されたC1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、-OR、-N(R)2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)C(O)Rから選択される。
R7は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ハロゲンで置換されたC1-C6アルキル、ヒドロキシで置換されたC1-C6アルキル、アルコキシで置換されたC1-C6アルキルから選択される。
各Rは、独立でH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ハロゲンで置換されたC1-C6アルキル、ヒドロキシで置換されたC1-C6アルキル、アルコキシで置換されたC1-C6アルキルから選択される。
環A又は環Bはそれぞれ独立で次から選択されることを特徴とする新型構造の抗B型肝炎ウイルス（HBV）抑制剤の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体：
Figure 0007285027000003
環A又は環Bはそれぞれ独立で次から選択されることを特徴とする新型構造の抗B型肝炎ウイルス（HBV）抑制剤の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体：
Figure 0007285027000004
環A又は環Bはそれぞれ独立で次から選択されることを特徴とする新型構造の抗B型肝炎ウイルス（HBV）抑制剤の化合物又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体：
Figure 0007285027000005
X1、X2、X3、X5、X6、X8、X9はそれぞれ独立でCR6から選択され、X4、X7はそれぞれ独立でCR6又はNから選択されることを特徴とする新型構造の抗B型肝炎ウイルス（HBV）抑制剤の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
R6はH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ハロゲンで置換されたC1-C6アルキル、ヒドロキシで置換されたC1-C6アルキル、アルコキシで置換されたC1-C6アルキル、ニトロ、シアノ、-OR、-N(R)2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)C(O)Rから選択され、R7はH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、ハロゲンで置換されたC1-C6アルキルから選択され、各Rは独立でH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、ハロゲンで置換されたC1-C6アルキルから選択されることを特徴とする新型構造の抗B型肝炎ウイルス（HBV）抑制剤の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
R6はH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルキニル、ハロゲンで置換されたC1-C6アルキルから選択され、R7はH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキルから選択されることを特徴とする新型構造の抗B型肝炎ウイルス（HBV）抑制剤の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
XはCR3から選択され、YはCR4から選択され、QはO、Sから選択され、WはNR5から選択され、R1はHから選択され、R2はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、N、O、Sヘテロ原子を含有するC3-C8飽和又は不飽和ヘテロ環、アリールから選択されることを特徴とする新型構造の抗B型肝炎ウイルス（HBV）抑制剤の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
ここで、R2は、出現するたびに、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C1-C3アルコキシで置換されたC1-C6アルキル、N、O、Sヘテロ原子を含有するC3-C8飽和又は不飽和ヘテロ環、アリール、CF3、-OR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2という組成の群から選択される1つ又は複数の置換基で任意に置換される。
R3及びR4は、それぞれ独立でH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、ハロゲンで置換されたC1-C6アルキルから選択される。
R5は、H、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、ハロゲンで置換されたC1-C6アルキル、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2から選択される。ここで、Bが単環である場合は、R5はH、C1-C6アルキルではない。
Rは、H、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、ハロゲンで置換されたC1-C6アルキルから選択される。
R2はメチル、エチル、イソプロピル、Tert-ブチル、シクロペンチルから選択されることを特徴とする新型構造の抗B型肝炎ウイルス（HBV）抑制剤の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
Figure 0007285027000006
R2はTert-ブチル、シクロペンチルから選択されることを特徴とする新型構造の抗B型肝炎ウイルス（HBV）抑制剤の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
Figure 0007285027000007
好ましくは次の化合物から選択されることを特徴とする新型構造の抗B型肝炎ウイルス（HBV）抑制剤の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体：
Figure 0007285027000008
Figure 0007285027000009
Figure 0007285027000010
Figure 0007285027000011
Figure 0007285027000012
より好ましくは、次から選択される新型構造の抗B型肝炎ウイルス（HBV）抑制剤の化合物：
Figure 0007285027000013
第２態様では、本発明は、本発明の第１の態様の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶剤化合物又はそのN-酸素化合物、及び薬学的に許容される添加剤を含む薬物組成物を提供する。
好ましくは、本発明の第２態様の薬物組成物では、薬学的に許容される添加剤は賦形剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤のうち少なくとも1つから選択され、好ましくは、薬学的に許容される添加剤にはリン酸二カルシウム、セルロース、圧縮性糖、リン酸水素カルシウム脱水物、乳糖マンニトール、微結晶セルロース、デンプン及び/又はリン酸三カルシウムを含む。
好ましくは、本発明の第２態様の薬物組成物には、一種又は多種の抗ウイルス剤も含み、好ましくは、抗ウイルス剤は、B型肝炎ウイルス（HBV）重合酵素抑制剤、インターフェロン、ウイルス侵入抑制剤、ウイルス成熟抑制剤、アセンブリモジュレーター、逆転写酵素抑制剤、TLR-アゴニストのうち少なくとも1つから選択される。
より好ましくは、本発明の第２態様の薬物組成物では、前記逆転写酵素抑制剤は、エンテカビル（Entecavir）、テノホビル（Tenofovir）、HepDirect-テノホビル、エントリシタビン（Entricitabine）、アデホビル（Adefovir）、HepDirect-アデホビル（Pradefovir）、アシクロビル（Acyclovir）、ガンシクロビル（Ganciclovir）、GS-7340（TAF）、ベシフォビル（Besifovir）、Birinapant（HY-16591）、リバビリン（Ribavirin）、エファビレンツ（Efavirenz）のうち少なくとも1つから選択され、好ましくはテノホビルである。
第３の態様では、本発明は、本発明の第１の態様の化合物、その薬学的に許容される塩、B型肝炎ウイルス（HBV）感染の治療のための薬物又はB型肝炎ウイルス（HBV）感染による肝損傷の緩和のための薬物の調製におけるその溶剤化合物又はそのN-酸素化合物の用途及び方法を提供する。
第４の態様では、本発明は、必要とする個体に有効量で投与する本発明の第１の態様の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶剤化合物又はそのN-酸素化合物を含むB型肝炎ウイルス（HBV）感染を治療、根絶、減少、軽減若しくは抑制する方法又はB型肝炎ウイルス（HBV）感染による肝損傷を緩和する方法を提供する。
第５の態様では、本発明は、次の4つのシナリオの調製フローを含む本発明の第１の態様の化合物の調製方法を提供する。
シナリオ1：一般式Iの化合物の合成は、シナリオ1で説明するように実施できる。カルボキシル酸I-A及びアミンI-Bは、縮合剤の作用下で結合し、中間体アミドI-Cが得られる。中間体I-Cは、AlCl3或いはLDA等のルイス酸、N-ブチルリチウム及びTert-ブチルリチウムの下で中間体I-Dが得られ、この中間体I-Dがアルカリ性条件下で加水分解され、その中間体I-E、中間体I-Eのαケトン酸及びI-Fが、縮合剤の作用下で結合し、一般式Iの化合物が得られる。
Figure 0007285027000014
シナリオ2：一般式Iの化合物の合成は、シナリオ2で説明する2つの経路で実施することもできる。
a) カルボキシル酸エステルI-Gは、まず加水分解され、そして縮合剤の作用下で直接アミンI-Bと結合し、中間体I-Hのアミドが得られる。中間体I-Hは、AlCl3或いはLDA等のルイス酸、N-ブチルリチウム及びTert-ブチルリチウムの下で中間体I-Dが得られ、この中間体I-Dは、無機塩基NaOHで選択的に加水分解し、中間体I-Eが得られ、中間体I-Eのαケトン酸とアミンI-Fは、縮合剤の作用下で結合し、一般式Iの化合物が得られる。
b) カルボキシル酸エステルI-Gはアルキルメチレンアミンと反応し、中間体I-Iが得られ、この中間体I-Iは加水分解され、中間体一般式I-Jが得られ、中間体I-Jのカルボキシル酸とアミンI-Bは縮合剤の作用下で結合し、一般式Iの化合物が得られる。
Figure 0007285027000015
シナリオ3：一般式IIの化合物の合成は、シナリオ3で説明する経路で実施できる。カルボキシル酸エステルII-Aは、AlCl3或いはLDA等のルイス酸、N-ブチルリチウム、Tert-ブチルリチウムの下で合成され、中間体II-Bが得られ、この中間体II-Bは対応のシュウ酸II-Cに選択的に加水分解され、中間体II-CとアミンI-Fは縮合剤の作用下で結合し、中間体II-Dが得られ、この中間体II-Dはさらに加水分解され、II-Eが得られ、中間体II-Eとアミンは縮合剤の作用下で結合し、一般式IIの化合物が得られる。
Figure 0007285027000016
シナリオ4：一般式IIの化合物の合成は、シナリオ4で説明する経路で実施することもできる。カルボキシル酸エステルII-Aは、まず加水分解され、対応のカルボキシル酸中間体II-Fが得られ、この中間体II-Fとアミンは縮合剤の作用下で結合し、中間体II-Gが得られ、この中間体II-GはAlCl3或いはLDA等のルイス酸、N-ブチルリチウム、Tert-ブチルリチウムの下で合成され、中間体II-Hが得られ、この中間体II-Hはさらに加水分解され、II-Iが得られ、この中間体II-IとアミンI-Fは縮合剤の作用下で結合し、一般式IIの化合物が得られる。
Figure 0007285027000017
ここで、本発明のいくつかの実施形態を詳細に説明する。本発明は、特許請求の範囲で定義する本発明の範囲に含まれる全ての代替、修正及び同等の技術的解決策を網羅することを意図している。当業者は、本明細書で説明するものと類似又は同等の多くの方法及び材料が本発明の実現に利用できることを認識すべきである。本発明は、決して本明細書に記載の方法及び材料に限定されるものではない。合わせて述べた文献、特許及び類似の資料の1つ若しくは複数が本出願と異なるか、又は矛盾するかする場合（定義する用語、用語の応用、説明する技術等を含むがこれらに限定されない）、本発明が優先する。
別段の定義がない限り、本発明で使用される用語は、本分野で一般に認められている意味を有する。さらに、本発明で使用される一部の用語を次の通り定義する：
用語「含む」は、オープンな表現であり、すなわち本発明で指定される内容を含むが、他の内容を除外するものではない。
本発明で使用される用語「患者」は、人間（成人及び子供）又は動物を含むことができる。いくつかの実施形態では、「患者」は人間を指す。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。特に、ハロゲンはフッ素、塩素及び臭素を指す。
用語「シアノ」は、シアノ基（-CN）を指す。
用語「ヒドロキシ」は、ヒドロキシ基（-OH）を指す。
用語「カルボニル」は、カルボニル基-（C(=O)-）を指す。
用語「シュウ酸基は、シュウ酸基
Figure 0007285027000018
 を指す。
用語「カルボキシル」は、カルボキシル基（-COOH）を指す。
用語「アルキニル」は、アルキニル基
Figure 0007285027000019
 を指す。
用語「アミノ」は、一級アミノ基（-NH2）、二級アミノ基（-NH-）又は三級アミノ基
Figure 0007285027000020
 を指す。
「アルキル」は、直鎖又は分鎖付きの飽和脂肪族炭化水素基を指す。本出願におけるアルキルは、好ましくはC1-6アルキルであり、すなわち1～6個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分鎖アルキルを意味し、本出願において特に好ましいアルキルはC1-4アルキルであり、すなわち、メチル、エチル、N-プロピル、イソプロピル、1-ブチル、2-ブチル、Tert-ブチル等の1～4個の炭素原子の飽和直鎖又は分鎖アルキルである。
「アルコキシ」は、（アルキル-O-）の基を指す。ここで、アルキルは前記で定義した通りである。好ましいアルコキシはC1-6アルコキシであり、特に好ましいアルコキシはC1-4アルコキシである。用語C1-6アルコキシは、メトキシ、エトキシ、N-プロポキシ、イソプロポキシ等を含む。
用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等、3～12個の炭素原子、特に3～6個の炭素原子の飽和炭素環を意味する。
「ハロアルキル」又は「ハロアルコキシ」は、アルキル又はアルコキシ基が同じ又は異なる1つ若しくは複数のハロゲン原子で置換されることを意味する。実例には、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等を含むがこれらに限定されない。
用語「互変異性体」は、互変異性化と呼ばれる化学反応により互いに変換されやすい有機化合物の構造異性体を指す。この反応は通常、単結合と隣接する二重結合の変換を伴う水素原子又はプロトンの形式移動につながる。
用語「キラル」は、その鏡像と重なることができない特性を有する分子を指し、「アキラル」は、その鏡像と重なることができる分子を指す。
用語「鏡像異性体」は、重なることができないが互いに鏡像である1つの化合物の2つの異性体を指す。
用語「非鏡像異性体」は、2つ以上のキラル中心を有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。非鏡像異性体は、一般に沸点、融点、スペクトル特性、反応性等様々な物理的特性を有する。
本発明で説明するように、本発明の化合物は、上記の一般式化合物、本発明の特定の化合物、又は実施例における特定の例、サブクラス、並びに本発明に含まれる一類化合物等、1つ若しくは複数の置換基で任意に置換されることができる。用語「任意に置換された」と用語「置換又は非置換の」は交換可能で使用できることを理解されたい。一般に言えば、用語「置換された」は、所与の構造内の1つ又は複数の水素原子が特定の置換基で置換されることを意味する。特に明記しない限り、任意の置換基は、基の各置換可能な位置で置換することができる。所与の構造式中の複数の位置が特定の基から選択される1つ又は複数の置換基で置換され得る場合、置換基は各位置で同じ又は異なって置換され得る。ここでの置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチレン（＝ＣＨ2）、オキソ（＝Ｏ）、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、メルカプト、アミノ等であり得るがこれらに限定されない。
用語「薬学的に許容される塩」は、上記の化合物に含まれる、元の生物活性を維持でき、かつ医薬用途に適する特定の塩を指す。一般式I、一般式IIに示される化合物の薬学的に許容される塩は、適切な酸と形成される塩であり得る。この適切な酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸を含む。
理解を容易にするために、以下に具体的な実施例及び図面を通じて本発明を詳細に説明する。特別に説明しておくが、これらの説明は、例示的な説明に限定され、本発明の範囲を制限するものではない。本明細書の論述に基づき、本発明の多くの変更、修正は、当業者にとって明らかである。なお、本発明は、本発明をより明確に説明する目的で公開文献を引用しているが、それらの公開文献の全文が、本明細書に繰り返しかつ明確に記載されることで、参考として本明細書に引用されるものである。
本発明の化合物36、52、53、54及び対照のCpd 7aのラット胃内投薬（20 mg/kg）の血中濃度図である。
次の反応は、一般的に窒素の陽圧下で行われる。反応フラスコには適切なゴム栓を付け、基質は注射器で注入することができる。ガラス器具は乾燥処理されたものを使用する。クロマトグラフカラムはシリカゲルカラムを使用する。核磁気共鳴データは、CDCl3、DMSO-d6又はCD3ODを溶媒（報告ではppmを単位とする）とし、TMS（0 ppm）又はクロロホルム（7.25 ppm）を参照基準としてBruker Advance 400核磁気共鳴装置で測定する。マルチプレットが出現する場合は、s（singlet、シングレット）、s、s（singlet、singlet、シングレット、シングレット）、d（doublet、ダブレット）、t（triplet、トリプレット）、m（multiple、マルチプレット）、br（broadened、ブロード）、dd（doublet of doublets、ダブレットのダブレット）、ddd（doublet of doublet of doublets、ダブレットのダブレットのダブレット）、ddt（doublet of doublet of triplets、トリプレットのダブレットのダブレット）、dddd（doublet of doublet of doublet of doublets、ダブレットのダブレットのダブレットのダブレット）、td（triplet of doublets、ダブレットのトリプレット）、brs（broadened singlet、ブロードシングレット）という略語を使用する。結合定数はヘルツ（Hz）で表す。
低分解能質量分析（MS）データは、Agilent 1100シリーズLC-MSの分光計で測定する。ESIソースはLC-MS分光計に応用する。
化合物の純度は、Agilent 1100シリーズ高速液体クロマトグラフィー（HPLC）で評価する。ここで、UV検出は220nm及び254nmの位置で行い、Zorbax SB-C18カラムの仕様は2.1X30mm、4μm、10分、流速は0.6ml/minであり、5-95%の（0.1%ギ酸アセトニトリル溶液）及び（0.1%ギ酸水溶液）のカラム温度は40°Cに維持する。
次の略語が、本発明全体で使用される：
Figure 0007285027000021
Figure 0007285027000022
調製実施例：
本発明の化合物の合成は、次の合成シナリオ（シナリオ1-4）を利用することができる。説明する方法は、実施例をより容易に理解するための例示的なシナリオ説明であり、本発明の範囲を制限するものではない。
シナリオ1
Figure 0007285027000023
シナリオ2
Figure 0007285027000024
シナリオ3
Figure 0007285027000025
シナリオ4
Figure 0007285027000026
以下は、実施例に合わせて本発明をさらに説明するが、この実施例は、本発明の保護範囲を制限するためのものではない。
実施例1～実施例17は、シナリオ1に示される下図の経路により合成をした。
Figure 0007285027000027
実施例1：2-メチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-フラン（化合物1）
Figure 0007285027000028
手順1a: 2-メチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル) -フラン（化合物I-2）
2-メチルフラン-3-ギ酸(I-1、10.1g、1.0eq.)を300mLのジクロロメタンに溶解し、撹拌しながらトリエチルアミン(24.2g、3.0eq.)、HATU(36.5g、1.2eq.)を加えた。室温で5min反応させた後、3-塩素-4-フルオロアニリン（13.9g、1.2eq.）を加え、室温で2 h反応させ、TLCには反応終了を示した。水を加えて反応を終止させ、30mLの飽和食塩水で3回洗浄し、有機相が乾燥した後に減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムで分離した後、12.7gの目的化合物を63%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=254.
手順1b：2-メチル-3--アミド-N -(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-シュウ酸エチル-フラン（化合物I-3）
窒素で保護する下、AlCl3（17.1g、4.0eq.）をジクロロメタンに溶解し、反応液を0℃に下げ、撹拌しながらクロログリオキシル酸エチル（17.4g、4.0eq.）を加え、0℃で30 min撹拌した。次にI-2（8.1g、1.0eq.）を上記の反応液に加え、自然の複温反応を16hさせた。TLCには反応終了を示した。希塩酸を加えて急冷反応をさせ、そしてそれぞれ水、飽和食塩水で洗浄し、有機相が乾燥した後に減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムで分離した後、5.0gの目的化合物を44%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=354.
手順1c：2-メチル-3--アミド-N -(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-シュウ酸基-フラン（化合物I-4）
I-3（353mg、1.0eq.）を6mLのテトラヒドロフラン、2mLの水に溶解し、反応液を0℃に下げ、LiOH（84mg、2.0eq.）を加えた。5 min反応させた。TLCには反応終了を示した。減圧濃縮によりテトラヒドロフランを除去し、氷浴下で1Mの希塩酸でPH=3に調整し、10倍の酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行った後、次の手順に直接使用した。(ES、m/z): [M+1]+=326.
手順1d：2-メチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-フラン（化合物1）
中間体I-4を5 mL のDMFに溶解し、DIPEA（387mg、3.0eq.）、Tert-ブチルアミン（110mg、1.5eq.）を順次加えた後、HATU（456mg、1.2eq.）を加え、室温で2h反応させた。TLCには反応終了を示した。水を加えて急冷反応をさせ、さらに酢酸エチルを加え、その後、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムで分離した後、90 mgの目的化合物を白色の固体として24%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=381、1H-NMR: (400MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.33 (s、1H)、8.49(s、1H)、8.24(s、1H)、8.05(dd、J=6.8、2.4Hz、1H)、7.70(ddd、J=6.8、4.0、2.4 Hz、1H)、7.42(t、J=9.2 Hz、1H)、2.70(s、3H)、1.38(s、9H).
実施例2：2-メチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-(2-プロパルギルアミノ-オキサリル)-フラン（化合物2）
Figure 0007285027000029
中間体I-4を5 mLのDMFに溶解し、DIPEA（387mg、3.0eq.）、プロパルギルアミン（83mg、1.5eq.）を順次加えた後、HATU（456mg、1.2eq.）を加え、室温で2h反応させた。TLCには反応終了を示した。水を加えて急冷反応をさせ、さらに酢酸エチルを加え、その後、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムで分離した後、109 mgの目的化合物を白色の固体として30%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=363、H-NMR: (300MHz、CDCl3、ppm): δ8.45(s、1H)、7.87(dd、J=6.6、2.4Hz、1H)、7.80(s、1H)、7.60(b、1H)、7.39(m、1H)、7.15(t、J=2.4Hz、1H)、4.19(dd、J=5.7、2.4Hz、2H)、2.80(s、3H)、2.34(t、J=2.4Hz、1H).
実施例3：2-メチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-(2-(1-メチルプロパルギルアミン)-オキサリル)-フラン（化合物3）
Figure 0007285027000030
中間体I-4を5 mLのDMFに溶解し、DIPEA（387mg、3.0eq.）、1-プロパルギルアミン（104mg、1.5eq.）を順次加えた後、HATU（456mg、1.2eq.）を加え、室温で2h反応させた。TLCには反応終了を示した。水を加えて急冷反応をさせ、さらに酢酸エチルを加え、その後、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムで分離した後、85mgの目的化合物を淡黄色の固体として23%の収率を得た。(ES、m/z): [M+1]+=377、H-NMR: (400MHz、CDCl3、ppm): δ8.43(s、1H)、8.88(dd、J=6.4、2.4Hz、1H)、7.57(s、1H)、7.52(m、1H)、7.43(d、J=3.2Hz、1H)、7.17(t、J=8.4Hz、1H)、4.84(m、1H)、2.83(d、J=12.4Hz、3H)、2.38(d、J=2.4Hz、1H)、2.34(t、J=6.8Hz、3H).
実施例4：2-メチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-(2-(1、1-ジメチルプロパルギルアミノ)-オキサリル)-フラン（化合物4）
Figure 0007285027000031
中間体I-4を5 mLのDMFに溶解し、DIPEA（387mg、3.0eq.）、1、1-ジメチルプロパルギルアミン（124mg、1.5eq.）を順次加えた後、HATU（456mg、1.2eq.）を加え、室温で2h反応させた。TLCには反応終了を示した。水を加えて急冷反応をさせ、さらに酢酸エチルを加え、その後、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムで分離した後、58mgの目的化合物を白色の固体として15%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=391、H-NMR: (300MHz、CDCl3、ppm): δ8.50(s、1H)、7.88(dd、J=6.6、2.7Hz、1H)、7.70(s、1H)、7.44(s、1H)、7.37(m、1H)、7.16(t、J=8.4Hz、1H)、2.81(s、3H)、2.45(s、1H)、1.75(s、3H)、1.70(s、3H).
実施例5：2-メチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-(2-(2-アルキニルブチルアミノ)-オキサリル)-フラン（化合物5）
Figure 0007285027000032
中間体I-4を5 mLのDMFに溶解し、DIPEA（387mg、3.0eq.）、1、1-ジメチルプロパルギルアミン（104mg、1.5eq.）を順次加えた後、HATU（456mg、1.2eq.）を加え、室温で2h反応させた。TLCには反応終了を示した。水を加えて急冷反応をさせ、さらに酢酸エチルを加え、その後、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムで分離した後、74mgの目的化合物を類白色の固体として20%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=377、H-NMR: (400MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.33(s、1H)、9.35(t、J=5.6Hz、1H)、8.59(s、1H)、8.05(dd、J=6.8、2.4Hz、1H)、7.70(m、1H)、7.43(t、J=9.2Hz、1H)、3.97(dd、J=5.6、2.4Hz、2H)、2.71(s、3H)、1.79(t、J=2.4Hz、3H).
実施例6：2-メチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-(2-(4-メチル-2アルキニルアミルアミノ)-オキサリル)-フラン（化合物6）
Figure 0007285027000033
中間体I-4を5 mLのDMFに溶解し、DIPEA（387mg、3.0eq.）、2-(4-メチル-2アルキニルアミルアミノ（146mg、1.5eq.）を順次加えた後、HATU（456mg、1.2eq.）を加え、室温で2h反応させた。TLCには反応終了を示した。水を加えて急冷反応をさせ、さらに酢酸エチルを加え、その後、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムで分離した後、102mgの目的化合物を白色の固体として25%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=405、H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.33(s、1H)、9.33(t、J=5.4Hz、1H)、8.58(s、1H)、8.05(dd、J=6.9、2.4Hz、1H)、7.70(m、1H)、7.42(t、J=9.0Hz、1H)、4.00(dd、J=5.7、1.8Hz、2H)、2.71(s、3H)、2.60(m、1H)、1.12(s、3H)、1.10(s、3H).
実施例7：2-メチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-(2-(3-フェニル-2アルキニルプロピルアミノ)-オキサリル)-フラン（化合物7）
Figure 0007285027000034
中間体I-4を5 mLのDMFに溶解し、DIPEA（387mg、3.0eq.）、3-フェニル-2アルキニルプロピルアミン（196mg、1.5eq.）を順次加えた後、HATU（456mg、1.2eq.）を加え、室温で2h反応させた。TLCには反応終了を示した。水を加えて急冷反応をさせ、さらに酢酸エチルを加え、その後、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムで分離した後、86mgの目的化合物を白色の固体として20%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=439、H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.33(s、1H)、9.53(t、J=5.7Hz、1H)、8.62(s、1H)、8.05(dd、J=6.9、2.4Hz、1H)、7.70(m、1H)、7.42(m、6H)、4.29(d、J=5.7Hz、2H)、2.72(s、3H).
実施例8：2-メチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-(2-(1-メチル-イミダゾール-2-基)メチルアミノ)-オキサリル)-フラン（化合物8）
Figure 0007285027000035
中間体I-4を5 mLのDMFに溶解し、DIPEA（387mg、3.0eq.）、(1-メチル-イミダゾール-2-基)メチルアミン（166mg、1.5eq.）を順次加えた後、HATU（456mg、1.2eq.）を加え、室温で2h反応させた。TLCには反応終了を示した。水を加えて急冷反応をさせ、さらに酢酸エチルを加え、その後、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、HPLC（高効率液相）で調製した後、16mgの目的化合物を淡黄色の固体として4%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=419、H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.36(s、1H)、9.36(t、J=6.0Hz、1H)、8.58(s、1H)、8.05(dd、J=6.9、2.4Hz、1H)、7.70(m、1H)、7.46(d、J=9.2Hz、1H)、7.09(s、1H)、6.80(s、1H)、4.47(d、J=5.7Hz、2H)、3.89(s、3H)、2.71(s、3H).
実施例9：2-メチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-(2-アニリノ-オキサリル)-フラン（化合物9）
Figure 0007285027000036
中間体I-4を5 mLのDMFに溶解し、DIPEA（387mg、3.0eq.）、アニリン（140mg、1.5eq.）を順次加えた後、HATU（456mg、1.2eq.）を加え、室温で2h反応させた。TLCには反応終了を示した。水を加えて急冷反応をさせ、さらに酢酸エチルを加え、その後、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、HPLC（高効率液相）で調製した後、35mgの目的化合物を淡黄色の固体として9%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=401、H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.89(s、1H)、10.36(s、1H)、8.63(s、1H)、8.05(dd、J=6.9、2.7Hz、1H)、7.78(d、J=7.8Hz、1H)、7.70(m、1H)、7.40(m、3H)、7.18(t、J=7.2Hz、2H)、2.74(s、3H).
実施例10：2-メチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-(2-(1-アリル-1H-[1、2、3]トリアゾール-4-基メチルアミノ)-オキサリル)-フラン（化合物10）
Figure 0007285027000037
中間体I-4を5 mLのDMFに溶解し、DIPEA（387mg、 3.0eq.）、1-アリル-1H-[1、2、3]トリアゾール-4-基)メチルアミン（207mg、1.5eq.）を順次加えた後、HATU（456mg、1.2eq.）を加え、室温で2h反応させた。TLCには反応終了を示した。水を加えて急冷反応をさせ、さらに酢酸エチルを加え、その後、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、HPLC（高効率液相）で調製した後、35mgの目的化合物を淡黄色の固体として8%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=446、H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.33(s、1H)、9.47(d、J=6.0Hz、1H)、8.60(s、1H)、8.06(dd、J=6.9、2.4Hz、1H)、8.04(s、1H)、7.71(m、1H)、7.42(t、J=9.0Hz、1H)、6.04(m、1H)、5.23(m、2H)、5.00(d、J=2.7Hz、2H)、4.48(d、J=6.0Hz、2H)、2.71(s、3H).
実施例11：2-メチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-(2-(1-シクロプロピル-1H-[1、2、3]トリアゾール-4-基メチルアミノ)-オキサリル)-フラン（化合物11）
Figure 0007285027000038
中間体I-4を5 mLのDMFに溶解し、DIPEA（387mg、3.0eq.）、1-シクロプロピル-1H-[1、2、3]トリアゾール-4-基)メチルアミン（207mg、1.5eq.）を順次加えた後、HATU（456mg、1.2eq.）を加え、室温で2h反応させた。TLCには反応終了を示した。水を加えて急冷反応をさせ、さらに酢酸エチルを加え、その後、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、HPLC（高効率液相）で調製した後、5mgの目的化合物を淡黄色の固体として1%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=446. H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.34(s、1H)、9.47(s、1H)、8.60(s、1H)、8.05(dd、J=6.9、2.4Hz、1H)、7.95(s、1H)、7.71(m、1H)、7.42(t、J=9.0Hz、2H)、6.04(m、1H)、5.25(m、2H)、5.00(m、2H)、4.49(d、J=6.0Hz、2H)、2.71(s、3H).
実施例12：2-メチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-(2-(チアゾール-2-アミノ)-オキサリル)-フラン（化合物12）
Figure 0007285027000039
中間体I-4を5 mLのDMFに溶解し、DIPEA（387mg、3.0eq.）、2-アミノチアゾール（150mg、1.5eq.）を順次加えた後、HATU（456mg、1.2eq.）を加え、室温で2h反応させた。TLCには反応終了を示した。水を加えて急冷反応をさせ、さらに酢酸エチルを加え、その後、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、HPLC（高効率液相）で調製した後、7mgの目的化合物を淡黄色の固体として2%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=408.
実施例13：2-メチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-(2-(3-メチル-3-オキセタナミン基)-オキサリル)-フラン（化合物13）
Figure 0007285027000040
中間体I-4を5 mLのDMFに溶解し、DIPEA（387mg、3.0eq.）、3-メチル-3-オキセタナミン（130mg、1.5eq.）を順次加えた後、HATU（456mg、1.2eq.）を加え、室温で2h反応させた。TLCには反応終了を示した。水を加えて急冷反応をさせ、さらに酢酸エチルを加え、その後、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムで分離した後、40mgの目的化合物を淡黄色の固体として10%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=395.
実施例14：2-メチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-(2-シクロペンチルアミノ-オキサリル)-フラン（14）
Figure 0007285027000041
中間体I-4を5 mLのDMFに溶解し、DIPEA（387mg、3.0eq.）、シクロペンチルアミノ（128mg、1.5eq.）を順次加えた後、HATU（456mg、1.2eq.）を加え、室温で2h反応させた。TLCには反応終了を示した。水を加えて急冷反応をさせ、さらに酢酸エチルを加え、その後、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムで分離した後、36mgの目的化合物を淡い類白色の固体として9%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=393.
実施例15：2-メチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-(2-((S)-1、1、1-トリフルオロプロパン-2-アミノ)-オキサリル)-フラン（15）
Figure 0007285027000042
中間体I-4を5 mLのDMFに溶解し、DIPEA（387mg、3.0eq.）、(S)-1、1、1-トリフルオロプロパン-2-アミン（170mg、1.5eq.）を順次加えた後、HATU（456mg、1.2eq.）を加え、室温で2h反応させた。TLCには反応終了を示した。水を加えて急冷反応をさせ、さらに酢酸エチルを加え、その後、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムで分離した後、53mgの目的化合物を淡黄色の固体として13%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=421.
実施例16：2-メチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-(2-(1-トリフルオロメチル-シクロプロピルアミノ)-オキサリル)-フラン（16）
Figure 0007285027000043
中間体I-4を5 mLのDMFに溶解し、DIPEA（387mg、3.0eq.）、1-トリフルオロメチル-シクロプロピルアミン（188mg、1.5eq.）を順次加えた後、HATU（456mg、1.2eq.）を加え、室温で2h反応させた。TLCには反応終了を示した。水を加えて急冷反応をさせ、さらに酢酸エチルを加え、その後、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムで分離した後、76mgの目的化合物を淡黄色の固体として18%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=433.
実施例17：2-メチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-(2-(1H-1、2、3-トリアゾール-4-メチルアミノ)-オキサリル)-フラン（化合物17）
Figure 0007285027000044
化合物2（300mg、1.0eq.）を5 mLのアセトニトリルに溶解し、反応液にNaN3（376mg、7.0eq.）を加え、60℃まで加熱し、1 h反応させてから、室温まで冷却し、さらにCuSO4、アスコルビン酸ナトリウムを加え、80℃で1 h反応させてから、反応液を飽和NH4Clに注入し、EAで3回抽出して得られた有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムで分離した後、40mgの目的化合物を白色の固体として10%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=406、H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ14.80(b、1H)、10.33(s、1H)、9.49(b、1H)、8.60(s、1H)、8.05(dd、J=6.9、2.7Hz、1H)、7.70(m、2H)、7.42(t、J=9.0Hz、1H)、4.50(d、J=5.4Hz、2H)、2.71(s、3H).
実施例18～実施例28は、シナリオ1に示される下図の経路により合成をした。
Figure 0007285027000045
実施例18：2-メチル-3-アミド-N-(4-フルオロフェニル)-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-フラン（化合物18）
Figure 0007285027000046
手順18a:2-メチル-3-アミド-N-(2-フルオロフェニル)-フラン（化合物I-2-18）
2-メチルフラン-3-ギ酸(I-1、3.7g、1.0eq.)を150mLのDCMに溶解し、撹拌しながらTEA（8.1mL、3.0eq.）、HATU（13.4g、1.2eq.）を加え、室温で15min反応させ、さらに4-フルオロアニリン（6.5g、2.0eq.）を加えた。室温で2 h反応させ、LCMSには反応終了を示した。反応液は食塩水で洗い、さらに水で洗った。乾燥、スピン乾燥、試料混合を行ってから順相カラムを通過させた。5.8gの生成物を白色の固体として得た。(ES、m/z): [M+1]+=220.
手順18b：2-メチル-3--アミド-N -(2-フルオロフェニル)-5-シュウ酸エチル-フラン（化合物I-3-18）
窒素で保護する下、AlCl3（2.7g、4.0eq.）をジクロロメタンに溶解し、反応液を0℃に下げ、撹拌しながらクロログリオキシル酸エチル（2.7g、4.0eq.）を加え、0℃の条件下で30 min撹拌した。さらにI-2-18（1.1g、1.0eq.）を上記の反応液に加え、自然の複温反応を16hさせた。TLCには反応終了を示した。希塩酸を加えて急冷反応をさせ、そしてそれぞれ水、飽和食塩水で洗浄し、有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムで分離した後、1.1gの目的化合物を得た。(ES、m/z): [M+1]+=320.
手順18c：2-メチル-3--アミド-N -(2-フルオロフェニル)-5-シュウ酸基-フラン（化合物I-4-18）
I-3-18（300mg、1.0eq.）を6mLのテトラヒドロフラン、2mLの水に溶解し、反応液を0℃に下げ、LiOH（48mg、2.0eq.）を加えた。5 min反応させ、TLCには反応終了を示した。減圧濃縮によりテトラヒドロフランを除去し、氷浴下で1Mの希塩酸でPH=3に調整し、10倍の酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮を行った後、次の手順に直接使用した。(ES、m/z): [M+1]+=292.
手順18d：2-メチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-フラン（化合物18）
中間体I-4-18を5 mLのDMFに溶解し、DIPEA（365mg、3.0eq.）、Tert-ブチルアミン（104mg、1.5eq.）を順次加えた後、HATU（396mg、1.1eq.）を加え、室温で2h反応させた。TLCには反応終了を示した。水を加えて急冷反応をさせ、さらに酢酸エチルを加え、その後、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムで分離した後、90mgの目的化合物を白色の固体として得た。(ES、m/z): [M+1]+=347、H-NMR: (300MHz、CDCl3、ppm): δ8.42(s、1H)、7.57(dt、J=6.9、4.2Hz、2H)、7.50(s、1H)、7.09(t、J=4.2Hz、2H)、2.84(s、3H)、1.48(s、9H).
実施例19：2-メチル-3-アミド-N-(3、4-ジフルオロフェニル)-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-フラン（化合物19）
Figure 0007285027000047
実施例18の合成経路及び反応条件により、手順19aで原料を3、4-ジフルオロアニリンに置き換え、化合物19を合成した。総収率は15%であった。(ES、m/z): [M+1]+=365、H-NMR: (400MHz、CDCl3、ppm): δ8.43(s、1H)、7.76(dt、J=11.2、7.6Hz、1H)、7.62(s、1H)、7.24(s、1H)、7.17(m、2H)、2.82(s、3H)、1.48(s、9H).
実施例20：2-メチル-3-アミド-N-(3、4、5-トリフルオロフェニル)-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-フラン（化合物20）
Figure 0007285027000048
実施例18の合成経路及び反応条件により、手順20aで原料を3、4、5-トリフルオロアニリンに置き換え、化合物20を合成した。総収率は19%であった。(ES、m/z): [M+1]+=383、H-NMR: (300MHz、CDCl3、ppm): δ8.37(s、1H)、8.36(s、1H)、7.38(dd、J=9.0、6.0Hz、2H)、6.84(m、1H)、2.82(s、3H)、1.48(s、9H).
実施例21： 2-メチル-3-アミド-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-フラン（化合物21）
Figure 0007285027000049
実施例18の合成経路及び反応条件により、手順21aで原料を3-シアノ-4-フルオロアニリンに置き換え、化合物21を合成した。総収率は11%であった。(ES、m/z): [M+1]+=372、H-NMR: (400MHz、CDCl3、ppm): δ8.43(s、1H)、7.75(dt、J=8.4、4.8Hz、1H)、7.60(s、1H)、7.22(m、1H)、7.17(m、2H)、2.82(s、3H)、1.48(s、9H).
実施例22： 2-メチル-3-アミド-N-( 4-トリフルオロメチルフェニル)-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-フラン（化合物22）
Figure 0007285027000050
実施例18の合成経路及び反応条件により、手順22aで原料を4-トリフルオロメチルアニリンに置き換え、化合物22を合成した。総収率は11%であった。(ES、m/z): [M+1]+=397、H-NMR: (300MHz、CDCl3、ppm): δ8.46(s、1H)、7.76(d、J=8.4Hz、1H)、7.65(d、J=8.4Hz、1H)、7.23(s、1H)、2.82(s、3H)、1.48(s、9H).
実施例23：2-メチル-3-アミド-N-( 3-臭素4-フルオロフェニル)-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-フラン（化合物23）
Figure 0007285027000051
実施例18の合成経路及び反応条件により、手順23aで原料を3-臭素4-フルオロアニリンに置き換え、化合物23を合成した。総収率は12%であった。(ES、m/z): [M+1]+=425、427.
実施例24：2-メチル-3-アミド-N-( 3-ヨードフェニル)-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-フラン（化合物24）
Figure 0007285027000052
実施例18の合成経路及び反応条件により、手順24aで原料を3-ヨードアニリンに置き換え、化合物24を合成した。総収率は12%、13%であった。(ES、m/z): [M+1]+=455.
実施例25：2-メチル-3-アミド-N-(3-トリメチルシリルエチニル-4-フルオロフェニル)-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-フラン（化合物25）
Figure 0007285027000053
化合物23（681mg、1.0eq.）を15mLのトリエチルアミンに溶解し、トリメチルシリルアセチレン（441mg、3.0eq.）、Ph3P（157mg、0.4eq.）、Pd(OAc)2（101mg、0.3eq.）を加え、窒素置換を行い、100℃まで加熱し、逆流反応を一晩行い、LCMSには反応終了を示した、反応液を濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムで精製した。88mgの化合物25を黄色の固体として得た。(ES、m/z): [M+1]+=443.
実施例26：2-メチル-3-アミド-N-(3-トリメチルシリルエチニルフェニル)-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-フラン（化合物26）
Figure 0007285027000054
化合物24（600mg、1.0eq.）を15mLのトリエチルアミンに溶解し、トリメチルシリルアセチレン（415mg、3.0eq.）、Ph3P（148mg、0.4eq.）、Pd(OAc)2（94mg、0.3eq.）を加え、窒素置換を行い、100℃まで加熱し、逆流反応を一晩行い、LCMSには反応終了を示した、反応液を濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムで精製した。67mgの化合物26を類白色の固体として得た。(ES、m/z): [M+1]+=425.
実施例27：2-メチル-3-アミド-N-(3-アルキニル-4-フルオロフェニル)-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-フラン（化合物27）
Figure 0007285027000055
化合物25（85mg、1.0eq.）を5mLのメタノールに溶解し、KOH（13mg、1.2eq.）を加え、室温で一晩反応させ、LCMSには反応終了を示し、シリカゲルカラムで精製した。化合物27を類白色の固体として得た。この手順の収率は14%であった。(ES、m/z): [M+1]+=419、H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.27(s、1H)、8.53(s、1H)、8.48(s、1H)、7.99(m、1H)、7.78(m、1H)、7.31(t、J=9.0Hz、1H)、4.52(s、1H)、2.70(s、3H)、1.38(s、9H).
実施例28：2-メチル-3-アミド-N-(3-アルキニルフェニル)-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-フラン（化合物28）
Figure 0007285027000056
化合物26（67mg、1.0eq.）を5mLのメタノールに溶解し、KOH（10mg、1.2eq.）を加え、室温で一晩反応させ、LCMSには反応終了を示し、シリカゲルカラムで精製した。化合物28を類白色の固体として得た。この手順の収率は17%であった。(ES、m/z): [M+1]+=353、H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.24(s、1H)、8.50(s、1H)、8.23(s、1H)、7.93(s、1H)、7.78(d、J=8.1Hz、1H)、7.37(t、J=7.8Hz、1H)、7.22(d、J=7.8Hz、1H)、4.20(s、1H)、2.70(s、3H)、1.39(s、9H).
実施例29～実施例41は、シナリオ1に示される下図の経路により合成をした。
Figure 0007285027000057
実施例29：2-メチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-チオフェン（化合物29）
Figure 0007285027000058
手順29a: 2-メチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-チオフェン（化合物I-7-29）
2-メチルチオフェン-3-ギ酸(I-6、3.3g、1.0eq.)を300mLのジクロロメタンに溶解し、撹拌しながらトリエチルアミン(7.0g、3.0eq.)、HATU(10.6g、1.2eq.)を加えた。室温で5min反応させた後、3-塩素-4-フルオロアニリン（4.0g、1.2eq.）を加え、室温で2h反応させ、TLCには反応終了を示した。水を加えて反応を終止し、30mLの飽和食塩水で3回洗浄し、有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムで分離した後、1.9gの目的化合物を白色の固体として30%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=270.
手順29b：2-メチル-3--アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-シュウ酸エチル-チオフェン（化合物I-8-29）
窒素で保護する下、AlCl3（1.1g、4.0eq.）をジクロロメタンに溶解し、反応液を0℃に下げ、撹拌しながらクロログリオキシル酸エチル（1.1g、4.0eq.）を加え、0℃の条件下で30 min撹拌した。さらにI-7-29（538g、1.0eq.）を上記の反応液に加え、自然の複温反応を16hさせた。TLCには反応終了を示した。希塩酸を加えて急冷反応をさせ、そしてそれぞれ水、飽和食塩水で洗浄し、有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムで分離した後、521mgの目的化合物を淡黄色の固体として70%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=370.
手順29c：2-メチル-3--アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-シュウ酸基-チオフェン（化合物I-9-29）
I-8-29（369mg、1.0eq.）を6mLのテトラヒドロフラン、2mLの水に溶解し、反応液を0℃に下げ、LiOH（84mg、2.0eq.）を加えた。5min反応し、TLCには反応終了を示した。減圧濃縮によりテトラヒドロフランを除去し、氷浴下で1Mの希塩酸でPH=3に調整し、10倍の酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮を行った後、次の手順に直接使用した。(ES、m/z): [M+1]+=341.
手順29d：2-メチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-チオフェン（化合物29）
中間体I-9-29を5 mLのDMFに溶解し、DIPEA（387mg、3.0eq.）、Tert-ブチルアミン（110mg、1.5eq.）を順次加えた後、HATU（456mg、1.2eq.）を加え、室温で2h反応させた。TLCには反応終了を示した。水を加えて急冷反応をさせ、さらに酢酸エチルを加え、その後、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムで分離した後、106mgの目的化合物を白色の固体として27%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=397、H-NMR: (400MHz、CDCl3、ppm): δ8.56(s、1H)、7.86(dd、J=8.8、3.2Hz、1H)、7.23(s、1H)、7.42(b、1H)、7.14(m、2H)、2.86(s、3H)、1.48(s、9H).
実施例30：2-メチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-(2-プロパルギルアミノ-オキサリル)-チオフェン（化合物30）
Figure 0007285027000059
実施例29の合成経路及び反応条件により、手順30dで原料をプロパルギルアミンに置き換え、化合物30を合成した。総収率は25%であった。(ES、m/z): [M+1]+=379、H-NMR: (300MHz、CDCl3、ppm): δ8.44(s、1H)、7.86(dd、J=7.2、3.6Hz、1H)、7.80(s、1H)、7.61(b、1H)、7.38(m、1H)、7.14(t、J=3.2Hz、1H)、4.19(dd、J=6.6、3.6Hz、2H)、2.80(s、3H)、2.33(t、J=3.6Hz、1H).
実施例31：2-メチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-(2-(3-メチル-3-オキセタナミン基)-オキサリル)-チオフェン（化合物31）
Figure 0007285027000060
実施例29の合成経路及び反応条件により、手順31dで原料を3-メチル-3-オキセタナミンに置き換え、化合物31を合成した。総収率は25%、9%であった。(ES、m/z): [M+1]+=411.
実施例32：2-メチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-(2-シクロペンチルアミノ-オキサリル)-チオフェン（化合物32）
Figure 0007285027000061
実施例29の合成経路及び反応条件により、手順32dで原料をシクロペンチルアミノに置き換え、化合物32を合成した。総収率は10%であった。(ES、m/z): [M+1]+=409.
実施例33：2-メチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-(2-((S)-1、1、1-トリフルオロプロパン-2-アミノ)-オキサリル)-チオフェン（化合物33）
Figure 0007285027000062
実施例29の合成経路及び反応条件により、手順33dで原料を(S)-1、1、1-トリフルオロプロパン-2-アミンに置き換え、化合物33を合成した。総収率は10%であった。(ES、m/z): [M+1]+=437.
実施例34：2-メチル-3-アミド-N-(3、4-ジフルオロフェニル)-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-チオフェン（化合物34）
Figure 0007285027000063
実施例29の合成経路及び反応条件により、手順34aで原料アミンを3、4-ジフルオロアニリンに置き換え、化合物34を合成した。総収率は17%であった。(ES、m/z): [M+1]+=381、H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.45(s、1H)、8.44(s、1H)、8.27(s、1H)、7.90(m、1H)、7.48(m、2H)、2.74(s、3H)、1.38(s、9H).
実施例35：2-メチル-3-アミド-N-(3、4、5-トリフルオロフェニル)-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-チオフェン（化合物35）
Figure 0007285027000064
実施例29の合成経路及び反応条件により、手順35aで原料アミンを3、4、5-トリフルオロアニリンに置き換え、化合物35を合成した。総収率は21%であった。(ES、m/z): [M+1]+=399、H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.35(s、1H)、8.48(s、1H)、8.28(s、1H)、7.39(m、2H)、2.75(s、3H)、1.38(s、9H).
実施例36：2、4-ジメチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル) -5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-チオフェン（化合物36）
Figure 0007285027000065
実施例29の合成経路及び反応条件により、手順36aで出発原料を2、4-ジメチルチオフェン-3-ギ酸(I-6-36)に置き換え、化合物36を合成した。総収率は16%であった。(ES、m/z): [M+1]+=411、H-NMR: (300MHz、CDCl3、ppm): δ7.90(dd、J=6.3、2.4Hz、1H)、7.56(s、1H)、7.51(m、1H)、7.32(s、1H)、7.17(t、J=8.7Hz、1H)、2.62(d、J=5.4Hz、3H)、1.46(s、9H).
実施例37：2、4-ジメチル-3-アミド-N-(3、4-ジフルオロフェニル)-5-(2-(3-メトキシメチル-3-オキセタナミン基)-オキサリル)-チオフェン（化合物37）
Figure 0007285027000066
実施例29の合成経路及び反応条件により、手順37aで出発原料を2、4-ジメチルチオフェン-3-ギ酸(I-6-37)に置き換え、同時に原料アミンを3-メトキシメチル-3-オキセタナミンに置き換え、化合物37を合成した。総収率は11%であった。(ES、m/z): [M+1]+=455.
実施例38：2、4-ジメチル-3-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-5-(2-(1、1-ジメチルプロパルギルアミノ)-オキサリル)-チオフェン（化合物38）
Figure 0007285027000067
実施例29の合成経路及び反応条件により、手順38aで出発原料を2、4-ジメチルチオフェン-3-ギ酸(I-6-38)に置き換え、同時に原料アミンを1、1-ジメチルプロパルギルアミンに置き換え、化合物38を合成した。総収率は26%であった。(ES、m/z): [M+1]+=421、H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.66(s、1H)、8.88(s、1H)、8.04(dd、J=6.9、2.4Hz、1H)、7.61(m、1H)、7.44(t、J=9.0Hz、1H)、3.25(s、1H)、2.73(s、3H)、2.28(s、3H)、1.58(s、6H).
実施例39：2、4-ジメチル-3-アミド-N-(ベンゾフラン-5-基)-5-(2-(1、1-ジメチルプロパルギルアミノ)-オキサリル)-チオフェン（化合物39）
Figure 0007285027000068
実施例29の合成経路及び反応条件により、手順39aで出発原料を2、4-ジメチルチオフェン-3-ギ酸(I-6-39)に置き換え、同時に原料アミンを1、1-ジメチルプロパルギルアミンに置き換え、手順39dで原料アミンを5-ベンゾフランアミンに置き換え、化合物39を合成した。総収率は14%であった。(ES、m/z): [M+1]+=409.
実施例40：2、4-ジメチル-3-アミド-N-(ベンゾフラン-5-基)-5-(2-(1-アセチレンシクロプロパン-1-アミノ)-オキサリル)-チオフェン（化合物40）
Figure 0007285027000069
実施例29の合成経路及び反応条件により、手順40aで出発原料を2、4-ジメチルチオフェン-3-ギ酸(I-6-40)に置き換え、同時に原料アミンを1-アセチレンシクロプロパン-1-アミンに置き換え、手順40dで原料アミンを5-ベンゾフランアミンに置き換え、化合物40を合成した。総収率は14%であった。(ES、m/z): [M+1]+=407.
実施例41：2、4-ジメチル-3-アミド-N-(ベンゾフラン-5-基)-5-(2-(3-メトキシメチル-3-オキセタナミン基)-オキサリル)-チオフェン（化合物41）
Figure 0007285027000070
実施例29の合成経路及び反応条件により、手順41aで出発原料を2、4-ジメチルチオフェン-3-ギ酸(I-6-41)に置き換え、同時に原料アミンを3-メトキシメチル-3-オキセタナミンに置き換え、手順41dで原料アミンを5-ベンゾフランアミンに置き換え、化合物41を合成した。総収率は15%であった。(ES、m/z): [M+1]+=443.
実施例42～実施例43は、シナリオ1に示される下図の経路により合成をした。
Figure 0007285027000071
実施例42：3-アミド-N-(4-フルオロフェニル)-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-フラン（化合物42）
Figure 0007285027000072
手順42a: 3-アミド-N-(4-フルオロフェニル) -フラン（化合物I-11-42）
3-ギ酸フラン(I-10-42、2.6g、1.0eq.)を120mLのDCMに溶解し、撹拌しながらTEA（6.5mL、3.0eq.）、HATU（10.7g、1.2eq.）を加え、室温で15min反応させ、さらに4-フルオロアニリン（5.2g、2.0eq.）を加えた。室温で2 h反応させ、LCMSには反応終了を示した。反応液は食塩水で洗い、さらに水で洗った。乾燥、スピン乾燥、試料混合を行ってから順相カラムを通過させた。4.3gの生成物を白色の固体として得た。(ES、m/z): [M+1]+=206.
手順42b：3-アミド-N-(4-フルオロフェニル)-5-シュウ酸エチル-フラン（化合物I-12-42）
窒素で保護する下、AlCl3（1.8g、4.0eq.）をジクロロメタンに溶解し、反応液を0℃に下げ、撹拌しながらクロログリオキシル酸エチル（1.8g、4.0eq.）を加え、0℃の条件下で30min撹拌した。さらにI-11-42（0.71g、1.0eq.）を上記の反応液に加え、自然の複温反応を16hさせた。TLCには反応終了を示した。希塩酸を加えて急冷反応をさせ、そしてそれぞれ水、飽和食塩水で洗浄し、有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムで分離した後、756mgの目的化合物を得た。(ES、m/z): [M+1]+=306.
手順42c：3-アミド-N-(4-フルオロフェニル)-5-シュウ酸基-フラン（化合物I-13-42）
I-12-42（305mg、1.0eq.）を6mLのテトラヒドロフラン、2mLの水に溶解し、反応液を0℃に下げ、LiOH（84mg、2.0eq.）を加えた。5min反応させ、TLCには反応終了を示した。減圧濃縮によりテトラヒドロフランを除去し、氷浴下で1Mの希塩酸でPH=3に調整し、10倍の酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮を行った後、次の手順に直接使用した。(ES、m/z): [M+1]+=278.
手順42d：3-アミド-N-(4-フルオロフェニル)-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-フラン（化合物42）
中間体I-13-42を5mL DMFに溶解し、DIPEA（387mg、3.0eq.）、Tert-ブチルアミン（110mg、1.5eq.）を順次加えた後、HATU（456mg、1.2eq.）を加え、室温で2h反応させた。TLCには反応終了を示した。水を加えて急冷反応をさせ、さらに酢酸エチルを加え、その後、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムで分離した後、79mgの目的化合物を白色の固体として得た。(ES、m/z): [M+1]+=333、H-NMR: (300MHz、CDCl3、ppm): δ8.48(s、1H)、8.37(s、1H)、7.71(s、1H)、7.60(m、2H)、7.18(s、1H)、7.10(t、J=8.7Hz、2H)、1.48(s、9H).
実施例43：2-Tert-ブチル-3-アミド-N-(4-フルオロフェニル)-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-フラン（化合物43）
Figure 0007285027000073
実施例42の合成経路及び反応条件により、手順42aで出発原料を2-Tert-ブチルチオフェン-3-ギ酸(I-6-43)に置き換え、化合物43を合成した。総収率は13%であった。(ES、m/z): [M+1]+=389、H-NMR: (300MHz、CDCl3、ppm): δ8.35(s、1H)、7.61(s、1H)、7.56(m、2H)、7.19(s、1H)、7.08(t、J=8.7Hz、2H)、1.52(s、9H)、1.46(s、9H).
実施例44～実施例48は、シナリオ2に示される下図の経路により合成をした。
Figure 0007285027000074
実施例44：2-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-4-アミド-N-(3-塩素-4-フッ素-フェニル)-チアゾール（44）
Figure 0007285027000075
手順44a：2-臭素-4-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル) -チアゾール（化合物I-15-44）
2-臭素チアゾール-4-カルボキシル酸(I-14-44、1.04g、1.0eq.)を300mLのジクロロメタンに溶解し、撹拌しながらトリエチルアミン(1.5g、3.0eq.)、HATU(2.3g、1.2eq.)を加えた。室温で5min反応させた後、3-塩素-4-フルオロアニリン（0.9g、1.2eq.）を加え、室温で2h反応させ、TLCには反応終了を示した。水を加えて反応を終止し、30mLの飽和食塩水で3回洗浄し、有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムで分離した後、1.1gの目的化合物を65%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=335、337.
手順44b：2-シュウ酸エチル-4-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-チアゾール（I-16-44）
窒素で保護する下、I-15-44（1.0g、1.0eq.）をTHFに溶解し、反応液を-78℃に下げ、撹拌しながら1Nのn-BuLi溶液（3.6mL、1.2eq.）をゆっくりと滴加し、-78℃を維持する下で30min撹拌し、さらにシュウ酸ジエチル（0.9g、 2.0eq.）をゆっくりと上記の反応液に滴加し、-78℃を維持する下で30min撹拌し、室温まで自然に温めた。飽和塩化アンモニウム溶液を加えて急冷反応させ、そして酢酸エチルで有機相を抽出し、有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムで分離した後、250mgの目的化合物を23%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=357.
手順44c：2-シュウ酸基-4-アミド-N-(3-塩素-4-フルオロフェニル)-チアゾール（I-17-44）
I-16-44（240mg、1.0eq.）を6mLのテトラヒドロフラン、2mLの水に溶解し、反応液を0℃に下げ、LiOH（32mg、2.0eq.）を加えた。5min反応させ、TLCには反応終了を示した。減圧濃縮によりテトラヒドロフランを除去し、氷浴下で1Mの希塩酸でPH=3に調整し、10倍の酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮を行った後、次の手順に直接使用した。(ES、m/z): [M+1]+=329.
手順44d：2-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-4-アミド-N-(3-塩素-4-フッ素-フェニル)-チアゾール（化合物44）
中間体I-17-44を5 mLのDMFに溶解し、DIPEA（259mg、3.0eq.）、Tert-ブチルアミン（73mg、1.5eq.）を順次加えた後、HATU（305mg、1.2eq.）を加え、室温で2h反応させた。TLCには反応終了を示した。水を加えて急冷反応をさせ、さらに酢酸エチルを加え、その後、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、HPLC（高効率液相）で調製して51mgの目的化合物を淡黄色の固体として得た。2段階の収率は20%であった。(ES、m/z): [M+1]+=384.H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.60(s、1H)、8.92(s、1H)、8.55(s、1H)、8.13(dd、J=6.9、2.7Hz、1H)、7.81(m、1H)、7.44(t、J=9.0Hz、1H)、1.40(s、9H).
実施例45：2-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-4-アミド-N-(3-塩素-4-フッ素-フェニル)-5-メチル-チアゾール（化合物45）
Figure 0007285027000076
実施例44の合成経路及び反応条件により、手順45aで原料を2-臭素-5-メチルチアゾール-4-カルボキシル酸（I-14-45）に置き換え、化合物51を合成した。総収率は4%であった。(ES、m/z): [M+1]+=398.
実施例46：2-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-4-アミド-N-(3-塩素-4-フッ素-フェニル)-オキサゾール（化合物46）
Figure 0007285027000077
実施例44の合成経路及び反応条件により、手順46aで原料を2-臭素-オキサゾール-4-カルボキシル酸（I-14-46）に置き換え、化合物46を合成した。総収率は3%であった。(ES、m/z): [M+1]+=368.
実施例47：2-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-4-アミド-N-(3-塩素-4-フッ素-フェニル)-5-メチル-オキサゾール（化合物47）
Figure 0007285027000078
実施例44の合成経路及び反応条件により、手順47aで原料を2-臭素-5-メチルオキサゾール-4-カルボキシル酸（I-14-47）に置き換え、化合物47を合成した。総収率は5%であった。(ES、m/z): [M+1]+=382.
実施例48：3-アミド-N-(3-塩素-4-フッ素-フェニル)-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)--イソオキサゾール（化合物48）
Figure 0007285027000079
実施例44の合成経路及び反応条件により、手順48aで原料を2-臭素イソオキサゾール-4-カルボキシル酸（I-14-48）に置き換え、化合物48を合成した。総収率は5%、4%であった。(ES、m/z): [M+1]+=368.
実施例49～実施例51は、シナリオ2に示される下図の経路により合成をした。
Figure 0007285027000080
実施例49：2-メチル-3-アミド-N-(3、4、5-トリフルオロフェニル) -4-塩素-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-フラン（化合物49）
Figure 0007285027000081
手順49a：2-メチル-3-カルボキシル酸エチル-4-塩素-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-フラン（I-19-49）
窒素で保護する下、ZnCl2（2.0g、3.0eq.）を反応フラスコに加え、20mLのTHFを加えた後、2-メチル-3-カルボキシル酸エチル-4-塩素-5-アルデヒド-フラン（I-18-49、1.0g、1.0eq.）、MeNHOH.HCl（0.7g、1.6eq.）、NaHCO3（0.7g、1.6eq.）を加え、30分撹拌し、さらにN-tert-ブチルアゾメチン（0.8g、2.0eq.）、AcOH（0.9g、3eq.）を加えた後、室温で一晩撹拌した。反応が終了後、反応液を10倍量の酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過し、濾液をスピン乾燥させた。順相カラムで精製し、550mgの黄色の油状物を38%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=316.
手順49b：2-メチル-3-カルボキシル酸-4-塩素-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-フラン（I-20-49）
I-19-49（450mg、1.0eq.）を6mLのテトラヒドロフラン、6mLのメタノール、2mLの水に溶解し、NaOH（120mg、2.0eq.）を加えた。30min反応させ、TLCには反応終了を示した。反応が終了後、反応液に10倍量の水、10倍量の酢酸エチルを加えて分離し、1N HClで水相のPHを約3に調整した。10倍量の酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相をスピン乾燥させ、粗生成物を得た。この粗生成物を次の手順に直接使用した。(ES、m/z): [M+1]+=288.
手順49c：2-メチル-3-アミド-N-(3、4、5-トリフルオロフェニル)-4-塩素-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-フラン（化合物49）
2-メチル-3-カルボキシル酸-4-塩素-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-フラン（I-20-49、3.3g、1.0eq.）、3、4、5-トリフルオロアニリン（194mg、2.0eq.）、DMF（2mL）、TEA（133mg、2.0eq.）を反応フラスコに順次加え、温度を0℃に下げ、HATU（377mg、1.5eq.）を加えた。自然に室温まで複温させ、一晩撹拌した。反応が終了後、逆相カラムで精製し、さらに調製した後、70mgの黄色の固体を12%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=417.H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.98(b、1H)、8.58(s、1H)、7.66(m、2H)、2.74(s、3H)、1.35(s、9H).
実施例50：3-アミド-N-(3-塩素-4-フッ素-フェニル)-4-塩素-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-フラン（化合物50）
Figure 0007285027000082
実施例49の合成経路及び反応条件により、手順50aで原料を3-カルボキシル酸エチル-4-塩素-5-アルデヒドフラン（I-18-50）に置き換え、手順50cで原料を3-塩素-4-フルオロアニリンに置き換え、化合物50を合成した。総収率は6%であった。(ES、m/z): [M+1]+=401. H-NMR: (300MHz、CDCl3、ppm): δ8.40(s、1H)、8.31(s、1H)、7.81(dd、J=6.9、3.9Hz、1H)、7.48(m、1H)、7.21(t、J=8.7Hz、1H)、6.82(s、1H)、1.48(s、9H).
実施例51：2-塩素-3-アミド-N-(3-塩素-4-フッ素-フェニル)-5-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-フラン（化合物51）
Figure 0007285027000083
実施例49の合成経路及び反応条件により、手順51aで原料を2-塩素-3-カルボキシル酸エチル-5-アルデヒドフラン（I-18-51）に置き換え、手順51cで原料を3-塩素-4-フルオロアニリンに置き換え、化合物51を合成した。総収率は5%であった。(ES、m/z): [M+1]+=401.
実施例52～実施例78は、シナリオ3に示される下図の経路により合成をした。
Figure 0007285027000084
実施例52：1、3、5-トリメチル-2-アミド-N-(ベンゾフラン-5-基)-4-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-ピロール（化合物52）
Figure 0007285027000085
手順52a：1、3、5-トリメチル-2-カルボキシル酸エチル-4-シュウ酸エチル基-ピロール（II-2）
窒素で保護する下、AlCl3（5.3g、4.0eq.）をジクロロメタンに溶解し、反応液を0℃に下げ、撹拌しながらクロログリオキシル酸エチル（5.5g、4.0eq.）を加え、0℃の条件下で30min撹拌した。さらに1、3、5-トリメチル-2-カルボキシル酸エチル-ピロール（II-1、1.8g、1.0eq.）を上記の反応液に加え、自然の複温反応を16hさせた。TLCには反応終了を示した。希塩酸を加えて急冷反応をさせ、さらにそれぞれ水、飽和食塩水で洗浄し、有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムで分離した後、2.1gの目的化合物を74%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=282.
手順52b：1、3、5-トリメチル-2-カルボキシル酸エチル-4-シュウ酸基-ピロール（II-3）
II-2（2.1g、1.0eq.）を60mLのテトラヒドロフラン、20mLの水に溶解し、反応液を0℃に下げ、LiOH（357mg、2.0eq.）を加えた。5min反応させ、TLCには反応終了を示した。減圧濃縮によりテトラヒドロフランを除去し、氷浴下で1Mの希塩酸でPH=3に調整し、10倍の酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮を行った後、次の手順に直接使用した。(ES、m/z): [M+1]+=254.
手順52c：1、3、5-トリメチル-2-カルボキシル酸エチル-4-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-ピロール（II-4-52）
中間体II-3を10mLのDMFに溶解し、DIPEA（2.9g、3.0eq.）、Tert-ブチルアミン（810mg、1.5eq.）を順次加えた後、HATU（3.4g、1.2eq.）を加え、室温で6h反応させた。TLCには反応終了を示した。水を加えて急冷反応をさせ、さらに酢酸エチルを加え、その後、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、HPLC（高効率液相）で調製して1.5gの目的化合物を淡黄色の固体として得た。2段階の収率は66%であった。(ES、m/z): [M+1]+=309.
手順52d：1、3、5-トリメチル-2-カルボキシル酸-4-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-ピロール（II-5-52）
II-4-52（308mg、1.0eq.）を6mLのテトラヒドロフラン、6mLのメタノール、2mLの水に溶解し、NaOH（80mg、2.0eq.）を加えた。30min反応させ、TLCには反応終了を示した。反応が終了後、反応液に10倍量の水、10倍量の酢酸エチル分液を加え、1N HClで水相のPHを約3に調整した。10倍量の酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相をスピン乾燥させ、粗生成物を得た。この粗生成物を次の手順に直接使用した。(ES、m/z): [M+1]+=281.
手順52e：1、3、5-トリメチル-2-アミド-N-(ベンゾフラン-5-基)-4-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-ピロール（化合物52）
II-5-52、 ベンゾフラン-5-アミン（266mg、2.0eq.）、DMF（2mL）、TEA（202mg、2.0eq.）を反応フラスコに順次加え、温度を0℃に下げ、HATU（570mg、1.5eq.）を加えた。自然に室温まで複温させ、一晩撹拌した。反応が終了後、逆相カラムで精製し、さらに調製した後、95mgの淡黄色の固体を24%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=396.H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.23(s、1H)、8.24(s、1H)、8.11(s、1H)、7.98(s、1H)、7.62(s、1H)、7.56(s、1H)、6.97(s、1H)、3.75(s、3H)、2.51(s、3H)、2.43(s、3H)、1.41(s、9H).
実施例53：1、3、5-トリメチル-2-アミド-N-(ベンゾフラン-5-基)-4-(2-プロパルギルアミノ-オキサリル)-ピロール（化合物53）
Figure 0007285027000086
実施例52の合成経路及び反応条件により、手順53cで原料アミンをプロパルギルアミンに置き換え、化合物53を合成した。総収率は11%であった。(ES、m/z): [M+1]+=378.H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.26(s、1H)、9.14(t、J=5.7Hz、1H)、8.11(s、1H)、7.98(s、1H)、7.56(s、2H)、6.97(s、1H)、4.01(dd、J=5.7、3.3Hz、2H)、3.61(s、3H)、3.18(s、1H)、2.41(s、3H)、2.57(s、3H).
実施例54：1、3、5-トリメチル-2-アミド-N-(ベンゾフラン-5-基)-4-(2-(1、1-ジメチルプロパルギルアミノ)-オキサリル)-ピロール（化合物54）
Figure 0007285027000087
実施例52の合成経路及び反応条件により、手順54cで原料アミンを1、1-ジメチルプロパルギルアミンに置き換え、化合物54を合成した。総収率は10%であった。(ES、m/z): [M+1]+=406.H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.26(s、1H)、8.76(s、1H)、8.11(s、1H)、7.99(s、1H)、7.56(s、2H)、6.97(s、1H)、3.61(s、3H)、3.22(s、1H)、2.44(s、3H)、2.29(s、3H)、1.57(s、6H).
実施例55：1、3、5-トリメチル-2-アミド-N-(ベンゾフラン-5-基)-4-(2-(1-アセチレンシクロプロパン-1-アミノ)-オキサリル)-ピロール（化合物55）
Figure 0007285027000088
実施例52の合成経路及び反応条件により、手順55cで原料アミンを1-アセチレンシクロプロパンアミンに置き換え、化合物55を合成した。総収率は11%であった。(ES、m/z): [M+1]+=404.H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.26(s、1H)、9.29(s、1H)、8.11(s、1H)、7.98(s、1H)、7.56(s、2H)、6.97(s、1H)、3.61(s、3H)、2.41(s、3H)、2.32(s、3H)、1.18(t、J=4.2Hz、2H)、1.06(t、J=4.2Hz、2H).
実施例56：1、3、5-トリメチル-2-アミド-N-(ベンゾフラン-5-基)-4-(2-((S)-1、1、1-トリフルオロプロパン-2-アミノ)-オキサリル)-ピロール（化合物56）
Figure 0007285027000089
実施例52の合成経路及び反応条件により、手順56cで原料アミンを(S)-1、1、1-トリフルオロプロパン-2-アミンに置き換え、化合物56を合成した。総収率は10%であった。(ES、m/z): [M+1]+=436.H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.29(s、1H)、9.36(d、J=9.0Hz、1H)、8.11(s、1H)、7.99(s、1H)、7.56(s、2H)、6.97(s、1H)、4.74(m、1H)、3.74(s、3H)、2.41(s、3H)、2.36(s、3H)、1.32(d、J=6.9Hz、3H).
実施例57：1、3、5-トリメチル-2-アミド-N-(ベンゾフラン-5-基)-4-(2-(3-メチル-3-オキセタナミン基)-オキサリル)-ピロール（化合物57）
Figure 0007285027000090
実施例52の合成経路及び反応条件により、手順57cで原料アミンを3-メチル-3-オキセタナミンに置き換え、化合物57を合成した。総収率は11%であった。(ES、m/z): [M+1]+=410.H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.26(s、1H)、9.20(s、1H)、8.11(s、1H)、7.99(d、J=2.1Hz、1H)、7.56(s、2H)、6.97(d、J=2.1Hz、1H)、4.68(d、J=6.3Hz、2H)、4.38(d、J=6.3Hz、2H)、3.62(s、3H)、2.42(s、3H)、2.28(s、3H)、1.60(s、3H).
実施例58：1、3、5-トリメチル-2-アミド-N-(ベンゾフラン-5-基)-4-(2-シクロペンチルアミノ-オキサリル)-ピロール（化合物58）
Figure 0007285027000091
実施例52の合成経路及び反応条件により、手順58cで原料アミンをシクロペンチルアミノに置き換え、化合物58を合成した。総収率は13%であった。(ES、m/z): [M+1]+=408.H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.25(s、1H)、8.65(d、J=2.1Hz、1H)、8.11(s、1H)、7.98(d、J=2.1Hz、1H)、7.56(s、2H)、6.97(d、J=2.1Hz、1H)、4.11(d、J=6.3Hz、1H)、3.83(s、3H)、2.41(s、3H)、2.26(s、3H)、1.86(m、2H)、1.71(m、2H)、1.65(m、4H).
実施例59：1、3、5-トリメチル-2-アミド-N-(ベンゾフラン-5-基)-4-(2-(チアゾール-2-アミノ)-オキサリル)-ピロール（化合物59）
Figure 0007285027000092
実施例52の合成経路及び反応条件により、手順59cで原料アミンをチアゾール-2-アミンに置き換え、化合物59を合成した。総収率は7%であった。(ES、m/z): [M+1]+=423.H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ13.00(b、1H)、10.36(s、1H)、8.11(s、1H)、7.98(s、1H)、7.58(m、3H)、7.38(d、J=3.6Hz、1H)、7.01(s、1H)、3.74(s、3H)、2.41(s、3H)、2.22(s、3H).
実施例60：1、3、5-トリメチル-2-アミド-N-(ベンゾフラン-5-基)-4-(2-(N-メチル-1-ホルムアミド-3、3-ジフルオロシクロブタン-1-アミノ)-オキサリル)-ピロール（化合物60）
Figure 0007285027000093
実施例52の合成経路及び反応条件により、手順60cで原料アミンをN-メチル-1-ホルムアミド-3、3-ジフルオロシクロブタン-1-アミンに置き換え、化合物60を合成した。総収率は8%であった。(ES、m/z): [M+1]+=487.H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.25(s、1H)、9.52(s、1H)、8.11(s、1H)、7.99(d、J=2.4Hz、1H)、7.72(t、J=4.8Hz、1H)、7.59(s、2H)、6.97(s、1H)、3.62(s、3H)、3.32(m、2H)、2.98(m、2H)、2.73(s、3H)、2.39(s、3H)、2.26(s、3H).
実施例61：1、3、5-トリメチル-2-アミド-N-(ベンゾフラン-5-基)-4-(2-(1-エチニル-3、3-ジフルオロシクロブタン-1-アミノ)-オキサリル)-ピロール（化合物61）
Figure 0007285027000094
実施例52の合成経路及び反応条件により、手順61cで原料アミンを1-エチニル-3、3-ジフルオロシクロブタン-1-アミンに置き換え、化合物61を合成した。総収率は9%であった。(ES、m/z): [M+1]+=454.
実施例62：1、3、5-トリメチル-2-アミド-N-(ベンゾフラン-5-基)-4-(2-(3-メトキシメチル-3-オキセタナミン基)-オキサリル)-ピロール（化合物62）
Figure 0007285027000095
実施例52の合成経路及び反応条件により、手順62cで原料アミンを3-メトキシメチル-3-オキセタナミンに置き換え、化合物62を合成した。総収率は11%であった。(ES、m/z): [M+1]+=440.H-NMR: (300MHz、CDCl3、ppm): δ8.02(s、1H)、7.67(s、1H)、7.52(m、2H)、7.42(m、2H)、6.93(s、1H)、4.96(d、J=6.9Hz、2H)、4.63(d、J=6.9Hz、2H)、3.98(s、2H)、3.70(s、3H)、3.53(s、3H)、2.45(s、6H).
実施例63：1、3、5-トリメチル-2-アミド-N-(ベンゾチオフェン-5-基)-4-(2-プロパルギルアミノ-オキサリル)-ピロール（化合物63）
Figure 0007285027000096
実施例52の合成経路及び反応条件により、手順63cで原料アミンをプロパルギルアミンに置き換え、手順63eで原料アミンを5-ベンゾチオフェンアミンに置き換え、化合物63を合成した。総収率は8%であった。(ES、m/z): [M+1]+=394.H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.35(s、1H)、9.16(t、J=5.7Hz、1H)、8.38(s、1H)、7.95(d、J=8.4Hz、1H)、7.78(d、J=5.4Hz、1H)、7.60(dd、J=8.7、1.8Hz、1H)、7.46(d、J=5.4Hz、1H)、4.01(m、2H)、3.76(s、3H)、3.12(s、1H)、2.41(s、3H)、2.26(s、3H).
実施例64：1、3、5-トリメチル-2-アミド-N-(1-メチル-1H-インドール-5-基)-4-(2-プロパルギルアミノ-オキサリル)-ピロール（化合物64）
Figure 0007285027000097
実施例52の合成経路及び反応条件により、手順64cで原料アミンをプロパルギルアミンに置き換え、手順64eで原料アミンを1-メチル-1H-5-インドールアミンに置き換え、化合物64を合成した。総収率は10%であった。(ES、m/z): [M+1]+=391.H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.07(s、1H)、9.14(s、1H)、7.98(s、1H)、7.39(s、2H)、7.31(s、1H)、6.40(s、1H)、4..01(s、2H)、3.78(s、3H)、3.61(s、3H)、3.18(s、1H)、2.40(s、3H)、2.26(s、3H).
実施例65：1、3、5-トリメチル-2-アミド-N-(ベンゾフラン-6-基)-4-(2-プロパルギルアミノ-オキサリル)-ピロール（化合物65）
Figure 0007285027000098
実施例52の合成経路及び反応条件により、手順65cで原料アミンをプロパルギルアミンに置き換え、手順65cで原料アミンを6-ベンゾフランアミンに置き換え、化合物65を合成した。総収率は6%であった。(ES、m/z): [M+1]+=378.

実施例66：1、3、5-トリメチル-2-アミド-N-(ナフタレン-2-基)-4-(2-プロパルギルアミノ-オキサリル)-ピロール（化合物66）
Figure 0007285027000099
実施例52の合成経路及び反応条件により、手順66cで原料アミンをプロパルギルアミンに置き換え、手順66eで原料アミンを2-ナフタレンアミンに置き換え、化合物66を合成した。総収率は13%であった。(ES、m/z): [M+1]+=388.H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.45(s、1H)、9.17(t、J=5.7Hz、1H)、8.42(s、1H)、7.87(m、3H)、7.37(dd、J=8.7、1.8Hz、1H)、7.46(m、2H)、4.01(dd、J=5.7、2.4Hz、2H)、3.87(s、3H)、3.20(s、1H)、2.42(s、3H)、2.28(s、3H).
実施例67：1、3、5-トリメチル-2-アミド-N-(キノキサリン-6-基)-4-(2-プロパルギルアミノ-オキサリル)-ピロール（化合物67）
Figure 0007285027000100
実施例52の合成経路及び反応条件により、手順67cで原料アミンをプロパルギルアミンに置き換え、手順67eで原料アミンを6-キノキサリンアミンに置き換え、化合物67を合成した。総収率は4%であった。(ES、m/z): [M+1]+=390.H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.74(s、1H)、9.18(t、J=5.7Hz、1H)、8.91(d、J=2.1Hz、1H)、8.50(d、J=2.1Hz、1H)、8.60(s、1H)、8.09(s、2H)、4.01(dd、J=5.4、3.0Hz、2H)、3.65(s、3H)、3.19(t、J=2.4Hz、1H)、2.43(s、3H)、2.29(s、3H).
実施例68：1、3、5-トリメチル-2-アミド-N-(キノリン-6-基)-4-(2-プロパルギルアミノ-オキサリル)-ピロール（化合物68）
Figure 0007285027000101
実施例52の合成経路及び反応条件により、手順68cで原料アミンをプロパルギルアミンに置き換え、手順68eで原料アミンを6-キノリンアミンに置き換え、化合物68を合成した。総収率は3%であった。(ES、m/z): [M+1]+=389.H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.68(s、1H)、9.16(m、1H)、8.94(d、J=3.0Hz、1H)、8.61(s、1H)、8.07(m、2H)、7.69(m、1H)、4.01(m、2H)、3.70(s、3H)、3.19(s、1H)、2.43(s、3H)、2.35(s、3H).
実施例69：1、3、5-トリメチル-2-アミド-N-(2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-基)-4-(2-プロパルギルアミノ-オキサリル)-ピロール（化合物69）
Figure 0007285027000102
実施例52の合成経路及び反応条件により、手順69cで原料アミンをプロパルギルアミンに置き換え、手順69eで原料アミンを2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミンに置き換え、化合物69を合成した。総収率は8%であった。(ES、m/z): [M+1]+=380.H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.06(s、1H)、9.14(t、J=5.7Hz、1H)、7.62(s、1H)、7.36(d、J=8.7Hz、1H)、6.72(d、J=8.7Hz、1H)、4.51(t、J=8.7Hz、2H)、4.00(dd、J=5.4、2.4Hz、2H)、3.58(s、3H)、3.19(m、3H)、2.42(s、3H)、2.27(s、3H).
実施例70：1、3、5-トリメチル-2-アミド-N-(ベンゾチアゾール-5-基)-4-(2-プロパルギルアミノ-オキサリル)-ピロール（化合物70）
Figure 0007285027000103
実施例52の合成経路及び反応条件により、手順70cで原料アミンをプロパルギルアミンに置き換え、手順70eで原料アミンを5-ベンゾチアゾールアミンに置き換え、化合物70を合成した。総収率は2%であった。(ES、m/z): [M+1]+=395.H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.48(s、1H)、9.40(s、1H)、9.17(t、J=5.4Hz、1H)、8.57(s、1H)、8.12(d、J=8.7Hz、1H)、7.76(dd、J=8.7、1.5Hz、1H)、4.01(dd、J=5.4、2.4Hz、2H)、3.70(s、3H)、3.20(s、1H)、2.42(s、3H)、2.27(s、3H).
実施例71：1、3、5-トリメチル-2-アミド-N-(ベンゾオキサゾール-5-基)-4-(2-プロパルギルアミノ-オキサリル)-ピロール（化合物71）
Figure 0007285027000104
実施例52の合成経路及び反応条件により、手順71cで原料アミンをプロパルギルアミンに置き換え、手順71eで原料アミンを5-ベンゾオキサゾールアミンに置き換え、化合物71を合成した。総収率は2%であった。(ES、m/z): [M+1]+=379.
実施例72：1、3、5-トリメチル-2-アミド-N-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-基)-4-(2-プロパルギルアミノ-オキサリル)-ピロール（化合物72）
Figure 0007285027000105
実施例52の合成経路及び反応条件により、手順72cで原料アミンをプロパルギルアミンに置き換え、手順72eで原料アミンを1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-アミンに置き換え、化合物72を合成した。総収率は3%であった。(ES、m/z): [M+1]+=392.H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.26(s、1H)、9.14(m、1H)、8.23(s、1H)、8.03(s、1H)、7.61(s、2H)、4.04(m、5H)、3.62(s、3H)、3.19(s、1H)、2.41(s、3H)、2.26(s、3H).
実施例73：1、3、5-トリメチル-2-アミド-N-(1-メチル-1H-インダゾール-5-基)-4-(2-プロパルギルアミノ-オキサリル)-ピロール（化合物73）
Figure 0007285027000106
実施例52の合成経路及び反応条件により、手順73cで原料アミンをプロパルギルアミンに置き換え、手順73eで原料アミンを1-メチル-1H-インダゾール-5-アミンに置き換え、化合物73を合成した。総収率は2%であった。(ES、m/z): [M+1]+=392.H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.21(s、1H)、9.16(t、J=5.7Hz、1H)、8.16(s、1H)、8.09(s、1H)、7.53(t、J=8.7Hz、2H)、4.01(dd、J=5.7、3.0Hz、2H)、3.83(s、3H)、3.62(s、3H)、3.19(s、1H)、2.41(s、3H)、2.26(s、3H).
実施例74：1、3、5-トリメチル-2-アミド-N-(ベンジソキサゾール-5-基)-4-(2-プロパルギルアミノ-オキサリル)-ピロール（化合物74）
Figure 0007285027000107
実施例52の合成経路及び反応条件により、手順74cで原料アミンをプロパルギルアミンに置き換え、手順74eで原料アミンを5-ベンジソキサゾールアミンに置き換え、化合物74を合成した。収率は5%であった。(ES、m/z): [M+1]+=379.H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ9.24(t、J=5.4Hz、1H)、7.17(d、J=9.3Hz、1H)、6.93(s、1H)、6.91(s、1H)、5.62(d、J=4.8Hz、2H)、4.01(d、J=3.3Hz、2H)、3.80(s、3H)、3.20(s、1H)、2.42(s、3H)、2.36(s、3H).
実施例75：1、3、5-トリメチル-2-アミド-N-(4-フルオロベンゾフラン-5-基)-4-(2-プロパルギルアミノ-オキサリル)-ピロール（化合物75）
Figure 0007285027000108
実施例52の合成経路及び反応条件により、手順75cで原料アミンをプロパルギルアミンに置き換え、手順75eで原料アミンを4-フルオロベンゾフラン-5-アミンに置き換え、化合物75を合成した。総収率は9%であった。(ES、m/z): [M+1]+=396.
実施例76：1、3、5-トリメチル-2-アミド-N-(4-クロロベンゾフラン-5-基)-4-(2-プロパルギルアミノ-オキサリル)-ピロール（化合物76）
Figure 0007285027000109
実施例52の合成経路及び反応条件により、手順76cで原料アミンをプロパルギルアミンに置き換え、手順76eで原料アミンを4-クロロベンゾフラン-5-アミンに置き換え、化合物76を合成した。総収率は11%であった。(ES、m/z): [M+1]+=412.
実施例77：1、3、5-トリメチル-2-アミド-N-(ベンゾフラン-5-基)-4-(2-(3、3-ジフルオロ-1-(1H-1、2、3-トリアゾール-4-基)シクロブタン-1-アミノ)-オキサリル)-ピロール（化合物77）
Figure 0007285027000110
NaN3（192mg、6.6eq.）を1mLの水に溶解し、マイクロ波管に入れ、上記の反応液に化合物61（203mg、1.0eq.）、1mLのアセトニトリルを順次加え、さらにCuSO4（86mg、1.2eq.）、アスコルビン酸ナトリウム（44mg、0.5eq.）を加え、マイクロ波の下で80℃で1h反応させ、反応液を飽和NH4Clに注入し、EAで3回抽出して得られた有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、高速液体クロマトグラフィーで分離した後、40mgの目的化合物を白色の固体として18%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=497、H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ14.90(b、1H)、10.26(s、1H)、9.73(s、1H)、8.10(s、1H)、7.98(s、1H)、7.81(s、1H)、7.56(s、3H)、6.97(s、1H)、3.60(s、3H)、3.25(m、4H)、3.23(s、3H)、2.08(s、3H).
実施例78：1、3、5-トリメチル-2-アミド-N-(ベンゾフラン-5-基)-4-(2-(2-(1H-1、2、3-トリアゾール-4-基)-2-プロピルアミノ)-オキサリル)-ピロール（化合物78）
Figure 0007285027000111
実施例77の合成経路及び反応条件により、出発原料を化合物54に置き換え、化合物78を合成した。収率は22%であった。(ES、m/z): [M+1]+=449、H-NMR: (300MHz、CDCl3、ppm): δ8.01(s、1H)、7.98(b、1H)、7.65(s、1H)、7.62(d、J=2.1Hz、1H)、7.47(s、1H)、7.44(s、1H)、7.37(d、J=8.4Hz、2H)、3.66(s、3H)、2.34(s、3H)、2.27(s、3H)、1.85(s、6H).
実施例79～実施例82は、シナリオ4に示される下図の経路により合成をした。
Figure 0007285027000112
実施例79：1-シクロプロピル-2-アミド-N-(ベンゾフラン-5-基)-3、5-ジメチル-4-(2-(1、1-ジメチルプロパルギルアミノ)-オキサリル)ピロール（化合物79）
Figure 0007285027000113
手順79a：1-シクロプロピル-3、5-ジメチル-ピロール-2-カルボキシル酸（II-7-79）
1-シクロプロピル-2-カルボキシル酸エチル-3、5-ジメチル-ピロール（II-6-79、537mg、1.0eq.）を6mLのテトラヒドロフラン、6mLのメタノール、2mLの水に溶解し、NaOH（240mg、2.0eq.）を加えた。30min反応させ、TLCには反応終了を示した。反応が終了後、反応液に10倍量の水、10倍量の酢酸エチル分液を加え、1N HClで水相のPHを約3に調整した。10倍量の酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相をスピン乾燥させ、粗生成物を得た。この粗生成物を次の手順に直接使用した。(ES、m/z): [M+1]+=180.
手順79b：1-シクロプロピル-2-アミド-N-(ベンゾフラン-5-基)-3、5-ジメチル-ピロール（II-8-79）
II-7-79、ベンゾフラン-5-アミン（798mg、2.0eq.）、DMF（20mL）、TEA（606mg、2.0eq.）を反応フラスコに順次加え、温度を0℃に下げ、HATU（1.7g、1.5eq.）を加えた。自然に室温まで複温させ、一晩撹拌した。反応が終了後、後処理を行い、逆相カラムで精製し、さらに調製した後、300mgの淡黄色の固体を34%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=295.
手順79c：1-シクロプロピル-2-アミド-N-(ベンゾフラン-5-基)-3、5-ジメチル-4-シュウ酸エチル-ピロール（II-9-79）
窒素で保護する下、AlCl3（532mg、4.0eq.）をジクロロメタンに溶解し、反応液を0℃に下げ、撹拌しながらクロログリオキシル酸エチル（548g、4.0eq.）を加え、0℃の条件下で30min撹拌した。さらに1、3、5-トリメチル-2-カルボキシル酸エチル-ピロール（II-8-79、295mg、1.0eq.）を上記の反応液に加え、自然の複温反応を16hさせた。TLCには反応終了を示した。希塩酸を加えて急冷反応をさせ、さらにそれぞれ水、飽和食塩水で洗浄し、有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムで分離した後、213mgの目的化合物を54%の収率で得た。(ES、m/z): [M+1]+=395.
手順79d：1-シクロプロピル-2-アミド-N-(ベンゾフラン-5-基)-3、5-ジメチル-4-シュウ酸基-ピロール（II-10-79）
II-9-79（213mg、1.0eq.）を6mLのテトラヒドロフラン、2mLの水に溶解し、反応液を0℃に下げ、LiOH（26mg、2.0eq.）を加えた。5min反応させ、TLCには反応終了を示した。減圧濃縮によりテトラヒドロフランを除去し、氷浴下で1Mの希塩酸でPH=3に調整し、10倍の酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮を行った後、次の手順に直接使用した。(ES、m/z): [M+1]+=367.
手順79e：1-シクロプロピル-2-アミド-N-(ベンゾフラン-5-基)-3、5-ジメチル基-4-(2-(1、1-ジメチルプロパルギルアミノ)-オキサリル)ピロール（化合物79）
中間体II-10-79を5 mL DMFに溶解し、DIPEA（209mg、3.0eq.）、1、1-ジメチルプロパルギルアミン（67mg、1.5eq.）を順次加えた後、HATU（246mg、1.2eq.）を加え、室温で2h反応させた。TLCには反応終了を示した。水を加えて急冷反応をさせ、さらに酢酸エチルを加え、その後、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機相が乾燥した後、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムで分離した後、48mgの目的化合物を白色の固体として得た。2段階の収率は21%であった。(ES、m/z): [M+1]+=432.
実施例80：1-ジフルオロメチル-2-アミド-N-(ベンゾフラン-5-基)-3、5-ジメチル-4-(2-(1、1-ジメチルプロパルギルアミノ)-オキサリル)ピロール（化合物80）
Figure 0007285027000114
実施例79の合成経路及び反応条件により、手順80aで出発原料を1-ジフルオロメチル-3、5-ジメチル-ピロール-2-カルボキシル酸（II-7-80）に置き換え、化合物80を合成した。総収率は5%であった。(ES、m/z): [M+1]+=442.
実施例81：1-メチルスルホ-2-アミド-N-(3、4-ジフルオロフェニル)-3、5-ジメチル-4-(2-(1、1-ジメチルプロパルギルアミノ)-オキサリル)ピロール（化合物81）
Figure 0007285027000115
実施例79の合成経路及び反応条件により、手順81aで出発原料を1-メチルスルホ-3、5-ジメチル-ピロール-2-カルボキシル酸（II-7-81）に置き換え、手順81eで原料アミンを3、4-ジフルオロアニリンに置き換え、化合物81を合成した。総収率は1%であった。(ES、m/z): [M+1]+=466.
実施例82：1-(2、2、2-トリフルオロエチル)-2-アミド-N-(3、4-ジフルオロフェニル)-3、5-ジメチル-4-(2-(1、1-ジメチルプロパルギルアミノ)-オキサリル)ピロール（化合物82）
Figure 0007285027000116
実施例79の合成経路及び反応条件により、手順82aで出発原料を1-(2、2、2-トリフルオロエチル)-3、5-ジメチル-ピロール-2-カルボキシル酸（II-7-82）に置き換え、手順81eで原料アミンを3、4-ジフルオロアニリンに置き換え、化合物82を合成した。総収率は2%であった。(ES、m/z): [M+1]+=470.
実施例83：2-アミド-N-(3-塩素-4-フッ素-フェニル)-3-メチル-4-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-フラン（化合物83）
Figure 0007285027000117
シナリオ3に基づき、実施例52の合成経路及び反応条件により、手順83aで出発原料を3-メチル-2-カルボキシル酸エチル-フランに置き換え、手順83eで原料アミンを3-塩素-4-フッ素-アニリンに置き換え、化合物83を合成した。総収率は8%であった。(ES、m/z): [M+1]+=381.H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.67(s、1H)、8.91(s、1H)、8.12(dd、J=6.9、2.4Hz、1H)、8.01(s、1H)、7.76(s、1H)、7.55(t、J=4.8Hz、1H)、2.56(s、3H)、1.37(s、9H).
実施例84：2-アミド-N-(3-塩素-4-フッ素-フェニル)-3、5-ジメチル-4-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-フラン（化合物84）
Figure 0007285027000118
シナリオ3に基づき、実施例52の合成経路及び反応条件により、手順84aで出発原料を3、5-ジメチル-2-カルボキシル酸エチル-フランに置き換え、手順84eで原料アミンを3-塩素-4-フッ素-アニリンに置き換え、化合物84を合成した。総収率は12%であった。(ES、m/z): [M+1]+=395.
実施例85：2-アミド-N-(3-塩素-4-フッ素-フェニル)-3-メチル-4-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-チオフェン（化合物85）
Figure 0007285027000119
シナリオ3に基づき、実施例52の合成経路及び反応条件により、手順85aで出発原料を3-メチル-2-カルボキシル酸エチル-チオフェンに置き換え、手順85eで原料アミンを3-塩素-4-フッ素-アニリンに置き換え、化合物85を合成した。総収率は7%であった。(ES、m/z): [M+1]+=397.H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.55(s、1H)、8.37(s、1H)、8.01(dd、J=6.9、2.4Hz、1H)、7.92(s、1H)、7.66(s、1H)、7.45(t、J=4.8Hz、1H)、2.46(s、3H)、1.38(s、9H).
実施例86：2-アミド-N-(3-塩素-4-フッ素-フェニル)-3、5-ジメチル-4-(2-Tert-ブチルアミノ-オキサリル)-チオフェン（化合物86）
Figure 0007285027000120
シナリオ3に基づき、実施例52の合成経路及び反応条件により、手順86aで出発原料を3、5-ジメチル-2-カルボキシル酸エチル-チオフェンに置き換え、手順86eで原料アミンを3-塩素-4-フッ素-アニリンに置き換え、化合物84を合成した。総収率は5%であった。(ES、m/z): [M+1]+=411.
実施例87：1、3-ジメチル-2-アミド-N-(ベンゾフラン-5-基)-4-(2-(3-メトキシメチル-3-オキセタナミン基)-オキサリル)-ピロール（化合物90）
Figure 0007285027000121
シナリオ3に基づき、実施例52の合成経路及び反応条件により、手順87aで出発原料を1、3-ジメチル-2-カルボキシル酸エチル-ピロールに置き換え、手順87eで原料アミンを3-メチル-3-オキセタナミンに置き換え、化合物90を合成した。総収率は8%であった。(ES、m/z): [M+1]+=426.H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.25(s、1H)、9.24(s、1H)、8.11(s、1H)、8.07(s、1H)、7.99(d、J=2.1Hz、1H)、7.56(m、2H)、6.98(d、J=1.8Hz、1H)、4.68(d、J=6.9Hz、2H)、4.51(d、J=6.9Hz、2H)、3.78(s、3H)、3.70(s、2H)、3.32(s、3H)、2.42(s、3H).
実施例88：1-メチル-2-アミド-N-(ベンゾフラン-5-基)-4-(2-(3-メトキシメチル-3-オキセタナミン基)-オキサリル)-ピロール（化合物91）
Figure 0007285027000122
シナリオ3に基づき、実施例52の合成経路及び反応条件により、手順88aで出発原料を1-メチル-2-カルボキシル酸エチル-ピロールに置き換え、手順88eで原料アミンを3-メチル-3-オキセタナミンに置き換え、化合物91を合成した。総収率は10%であった。(ES、m/z): [M+1]+=412.H-NMR: (300MHz、DMSO-d6、ppm): δ10.16(s、1H)、9.32(s、1H)、8.16(s、1H)、8.11(s、1H)、7.98(d、J=2.1Hz、1H)、7.61(s、1H)、7.57(m、2H)、6.96(s、1H)、4.69(d、J=6.6Hz、2H)、4.51(d、J=6.6Hz、2H)、3.99(d、J=8.4Hz、3H)、3.70(s、2H)、3.38(s、3H).
実施例89：1、5-ジメチル-2-アミド-N-(ベンゾフラン-5-基)-4-(2-(3-メトキシメチル-3-オキセタナミン基)-オキサリル)-ピロール（化合物92）
Figure 0007285027000123
シナリオ3に基づき、実施例52の合成経路及び反応条件により、手順89aで出発原料を1、5-ジメチル-2-カルボキシル酸エチル-ピロールに置き換え、手順89eで原料アミンを3-メチル-3-オキセタナミンに置き換え、化合物92を合成した。総収率は10%であった。(ES、m/z): [M+1]+=426.H-NMR: (300MHz、CDCl3、ppm): δ8.16(s、1H)、8.11(s、1H)、7.97(s、1H)、7.85(s、1H)、7.57(s、1H)、7.48(d、J=6.0Hz、1H)、7.35(d、J=2.1Hz、1H)、6.79(m、1H)、5.99(d、J=6.9Hz、2H)、4.63(d、J=6.9Hz、2H)、3.97(s、3H)、3.88(s、2H)、3.46(s、3H)、2.67(s、3H).
効果の実施例：生物活性試験
生体内及び生体外の生物学的実験及び試験によると、本発明の化合物、特に好ましい化合物は、HBVウイルスに対して強い活性を有するとともに、一般に低い毒性を有し、生体内で良好な薬物動態特性を有し、薬としての明らかな優位特性を有する。本特許のすべての構造分子の構造活性分析によると、一般式分子は高活性、低毒性及び創薬可能性の高い一類分子構造を有するという結論が明確に得られる。
一、抗B型肝炎ウイルス活性及びHepG2.2.15細胞活性の実験
1.実験方法
本実験では、リアルタイム蛍光定量PCR（qPCR）法によりHepG2.2.15細胞の上清中のHBV DNAの含有量を検出し、HepG2.2.15細胞での化合物の抗B型肝炎ウイルス活性を測定し、Cell-titer BlueによりHepG2.2.15細胞活性に対する試験化合物の影響を検出した。実験では、エンテカビル（entecavir、ETV）を参照化合物として実験の品質を監視した。
1.1抗ウイルス実験
1日目に細胞を96ウェルプレートに播種し、2日目に化合物を加えて細胞を処理し、5日目に新しい化合物含有培養液に置き換え、8日目に上清を収集してDNAを抽出した。定量PCRでHBV DNAの含有量を検出した。
試験化合物と対照化合物は、8つの濃度点で3倍段階希釈を行い、2つの複製ウェルを並行して測定した。培養液中のDMSOの終濃度は0.5%であった。
抑制率の計算式は次のとおりである：
%inh.=（1-HBV copy number of sample/HBV copy number of 0.5% DMSO control）×100
EC50は、Graphpad Prismソフトウェアで分析した（four parameter logistic equations）。
1.2細胞毒性実験（Cell-titer Blue法）
化合物の濃度、プレート配置、化合物の処理プロセスは、抗ウイルス実験と一致した。細胞を化合物で処理してから6日後、細胞活性をCell-titer Blueで測定した。
データを分析し、相対的な細胞活性を計算した。次の式で細胞活性のパーセンテージを計算した：
%細胞活性=(サンプル蛍光読み取り値-培養液コントロールの蛍光読み取り値)/( DMSOコントロールの蛍光読み取り値-培養液コントロールの蛍光読み取り値)×100。
最後に、GraphPad Prismソフトウェアを使用して化合物のCC50値を計算した。
2.実験の結果
本発明の抗B型肝炎ウイルス（HBV）抑制剤は、ウイルスの転写を抑制して、抗ウイルスの効果を実現することができる。リアルタイム蛍光定量PCR（qPCR）法により、HepG2.2.15細胞の上清中のHBV DNAの含有量を検出し、HepG2.2.15細胞での化合物の抗B型肝炎ウイルス活性（EC50で表す。）を測定し、Cell-titer BlueによりHepG2.2.15細胞活性に対する試験化合物の影響（CC50で表す。）を検出した。次のレベルを使用した：抗B型肝炎ウイルス活性のEC50の場合、I： >50μM、II： ≦50μMかつ>5μM、III： ≦5μMかつ>0.5μM、IV： ≦0.5μMかつ>0.05μM、V： ≦0.05μM。通常のHepG2.2.15細胞活性のCC50の場合、実際の試験数値又は桁を表す数値を使用した。例えば、「>100μM」は、当該分子が細胞活性のCC50値に対して試験の最高濃度より大きいことを意味し、この試験で実際に使用された最高濃度は100μMであった。結果は表1に示した。文献では、Cpd 7a（WO 2017/156255 A1におけるCompound 7a）は高活性の抗B型肝炎ウイルス（HBV）抑制剤であり、正常細胞の活性に対して明らかな影響がないと報告している。Cpd 7aを対照として、本発明の化合物とともに試験した。本発明の化合物は、ウイルスの転写を効果的に抑制し、正常なHepG2.2.15細胞活性に明らかな影響を与えることなく抗ウイルスの効果を実現することができる。
Figure 0007285027000124
Figure 0007285027000125
二、 薬物動態（PK）実験
1、実験方法
体重215～343グラムの雄性SDラットを使用し、試験前に一晩絶食させた。試験化合物を総量5%のDMSOに完全に溶解し、さらに30%のCaptisolで2mg/mLに希釈し、20mg/kgで胃内投与した。投与後15分、30分、1、2、4、6、8、24時間後に、各時点で尾端を切って約0.3mlの血液を採取し、K2-EDTAを含有する遠心分離管に入れ、遠心分離（3500rpm、10分、4°C）してから-80℃の超低温冷蔵庫に保存した。50μLの血液サンプルを135ミリリットルのアセトニトリル（内部標準ISを含む。）と混合し、30sボルテックスし、15000rpm 4°Cで10min遠心分離し、10ミリリットルの上清を採取してLC-MS/MSに注入して分析した。
2、実験の結果
本発明で提供する化合物2、化合物8、化合物11、化合物36、化合物42は、ラットへの経口投与後、十分に吸収され、血液曝露量が高かった。結果は図1及び表2に示した。本発明の化合物のTmaxは0.5～1.67時間、Cmaxは3673～9433ng/mlで、参照化合物Cpd 7a Cmaxの2.1～5.3 倍であり、AUC0-24hは17113-87187ng/ml*hで、参照化合物Cpd 7a AUC0-24hの1.4～7.2倍である。Cmaxは最大血中濃度、T1/2は半減期、AUC0-24は0～24時間の時間-濃度曲線下面積、AUC0-infは0-Inf時間-濃度曲線下面積である。
Figure 0007285027000126

Claims (8)

  1. Figure 0007285027000127
     から選択される化合物、その薬学的に許容される塩又は立体異性体。
  2. Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を治療、根絶、減少若しくは抑制し、又はＨＢＶ感染による肝損傷を軽減するための請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又は立体異性体。
  3. 請求項１～２のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又は立体異性体、及び薬学的に許容される添加剤を含む薬物組成物。
  4. 前記添加剤は、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤及び潤滑剤のうち少なくとも１つから選択され、前記添加剤には、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮性糖、リン酸水素カルシウム脱水物、乳糖マンニトール、微結晶セルロース、デンプン及び／又はリン酸三カルシウムが含まれることを特徴とする請求項３に記載の薬物組成物。
  5. 一種又は多種の抗ウイルス剤をさらに含み、
    抗ウイルス剤は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ポリメラーゼ抑制剤、インターフェロン、ウイルス侵入抑制剤、ウイルス成熟抑制剤、アセンブリモジュレーター、逆転写酵素抑制剤、ＴＬＲ－アゴニストから選択される少なくとも一つである
    ことを特徴とする請求項３に記載の薬物組成物。
  6. 前記逆転写酵素抑制剤は、エンテカビル（Ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）、テノホビル（Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）、ＨｅｐＤｉｒｅｃｔ－テノホビル、エントリシタビン（Ｅｎｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、アデホビル（Ａｄｅｆｏｖｉｒ）、ＨｅｐＤｉｒｅｃｔ－アデホビル（Ｐｒａｄｅｆｏｖｉｒ）、アシクロビル（Ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ガンシクロビル（Ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ＧＳ－７３４０（ＴＡＦ）、ベシフォビル（Ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ）、Ｂｉｒｉｎａｐａｎｔ（ＨＹ－１６５９１）、リバビリン（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）及びエファビレンツ（Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）から選択される少なくとも一つである
    ことを特徴とする請求項５に記載の薬物組成物。
  7. ＨＢＶ感染を治療、根絶、減少若しくは抑制し、又はＨＢＶ感染による肝損傷を軽減するための薬物の調製における請求項１～２のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の使用。
  8. Figure 0007285027000128
    Figure 0007285027000129
     から選択される化合物。
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