CN117088861A - 2-取代芳基-恶唑啉-4-酮衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种2‑取代芳基‑恶唑啉‑4‑酮衍生物，具体涉及该类化合物的游离碱、同分异构体、溶剂化物、及药学上可接受的盐型等结构形式；该类化合物还可作为抗乙肝病毒药物应用于治疗乙肝疾病。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种2-取代芳基-恶唑啉-4-酮衍生物，具体涉及该类化合物的游离碱、同分异构体及药学上可接受的盐型等结构形式；该类化合物还可以作为抗乙肝病毒药物，应用于治疗乙肝疾病。
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的慢性乙型肝炎(CHB)是世界上主要的传染病之一，乙型肝炎病毒感染严重威胁人类健康，目前全球有约4亿HBV慢性感染患者，每年约有90万人直接或间接死于慢性乙型肝炎。目前，临床上用于治疗慢性乙肝的药物主要有两类药物：核苷(核苷酸)类似物(NAs)和干扰素(IFN)，我国常用的核苷类似物有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替诺福韦酯等，2016年替诺福韦艾拉酚胺(TAF，又称磷丙替诺福韦)获得FDA批准，是近10年来FDA批准的首个乙肝药物。
核苷类似物(NAs)虽然可以有效降低患者体内的病毒滴度，改善转氨酶指标，但不能有效的清除 cccDNA和降低HBeAg和HBsAg，不能提升人体特异性的免疫功能和清除病毒，且容易产生耐药，停药后复发率高。五年治疗后，只有不到10％的患者实现了HBV表面抗原(HBsAg)的丧失。与NAs相比， IFN可以减少cccDNA的数量并导致HBsAg血清清除的频率更高，但其仅对特定类型的患者有效，且耐受性差，限制了其在临床中的应用。
目前临床上现有的抗HBV药物有一定的疗效，但是药物分子仍存在一些副作用和局限性，且现有药物都不能彻底治愈HBV。因此，急需研发针对不同靶点的新型强效抗HBV药物，为HBV的治疗提供更多手段。
近年来，国内外药企针对乙肝新药的研发，陆续开发了进入抑制剂(EntryInhibitors)、核衣壳抑制剂 (Capsid Inhibitors)、SiRNA、表面抗原抑制剂(HBsAgInhibitors)、免疫调节剂(Immunodulators)、基因编辑(Gene Editing)等产品或技术用于乙肝的治疗，以期通过药物组合实现治愈乙肝或功能性治愈乙肝的目的。
HBV核衣壳在病毒复制和病毒稳定性方面的多重作用，抑制核衣壳的形成可以抑制HBV病毒组装和 DNA复制，从而抑制病毒复制，恢复自主免疫功能，阻断新肝细胞的感染，减少并最终消除感染的肝细胞，从而提高乙肝的治愈率。目前全球在研的HBV衣壳蛋白抑制剂从化合物结构上以两大类为主：杂环二氢嘧啶类(以Roche、东阳光、齐鲁为代表)和磺酰胺类(以Janssen、Arbutus、Assembly为代表)，但都处于临床前研究或临床研究阶段，尚未有上市药物出现，未来市场的潜力可观。
WO 2007014023A1披露了噻唑烷酮、噁唑烷酮和吡咯烷酮化合物用于HBV的治疗，代表性化合物11 的结构如下所示，显示出良好的体外抗HBV活性。
2019年，上海挚盟医药披露了吡唑-噁唑烷酮化合物作为抗乙肝病毒的专利，公开号为CN109311865A，其通式结构如下所示，其中代表性化合物3对HepG2.2.15细胞HBV DNA的EC50＝31.2nM，但是该分子的口服生物利用度仅为18％，对于口服药物而言，其生物利用度亟待提升。另外，该类吡唑-恶唑烷酮类分子的2位为手性碳原子，专利中需采用超临界流体色谱法用手性柱进行分离制备立体异构体，给后续的工业化生产带来成本提升和困难。
综上所述，如何选择适宜骨架的恶唑啉-4-酮类衍生物，以得到抗HBV活性、药代动力学特性等效果更优于CN109311865A的化合物，进而开发出具有良好的临床前景的候选药物，是本领域技术人员尚未解决的技术难题。
发明内容
本发明旨在提供一种结构全新的2-芳基-恶唑啉-4-酮衍生物，可作为HBV衣壳蛋白抑制剂用于治疗乙肝。相比于先导分子(吡唑-恶唑啉酮化合物-3)，更加容易分离纯化立体异构体，并且在大鼠模型上，代表性分子显示出比先导分子更好的口服生物利用度，预期在临床上可能有更加优秀的体内药代动力学特性。
为解决上述技术问题，本发明采取了以下技术方案：
一种2-芳基-恶唑啉-4-酮衍生物，为式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同分异构体：
其中：
环A选自被至少一个R1取代的芳环或芳杂环，环B选自被至少一个R2取代的芳环或芳杂环；
X、Z各自独立地选自N、O、S或CR0，Y选自N或C，且X、Y、Z不同时依次为N、N、CR0；
W选自选自CH2CH2、CH(CH3)CH2、CH2CH2CH2；
R0选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R1、R2各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羧基、氨基、氰基、酰胺基、C1-6烷胺基或杂环基；
R3、R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基；且当X＝N,Y＝N,Z＝CH时，R3、R4不同时为氢；
R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基、羧基、羰基、-COR7、-COOR7、-CONR7R8、-(CH2)nOR7、-CR7R8或-NR7R8、芳基或杂环基；或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基上的取代基选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、酰胺基中的一种或几种；
R7、R8各自独立地选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基；
所述的杂环基为选自一个或多个杂原子的3-12元杂环，杂原子选自N、O、S原子中的一种或几种，且O原子和S原子不同时存在；
所述的芳杂环含有至少一个杂原子，杂原子选自N、O、S原子中的一种或几种，且O原子和S原子不同时存在；
n选自0、1、2、3、4、5或6。
优选的，通式结构Ⅰ中，选自如下结构：
优选的，通式结构Ⅰ中，R3、R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基，且R3和R4不同时为氢。
优选的，通式结构Ⅰ中，R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、 C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、羧基、羰基、-COR7、-COOR7、-CONR7R8、-(CH2)nOR7、-CR7R8或-NR7R8、芳基或杂环基。
优选的，通式结构Ⅰ中，R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的杂环基，所述的杂环基上的取代基选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、酰胺基中的一种或几种。
一种2-芳基-恶唑啉-4-酮衍生物，为式II所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同分异构体：
其中：
W选自CH2CH2、CH(CH3)CH2、CH2CH2CH2；
R0选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R1、R2各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羧基、氨基、氰基、酰胺基、C1-6烷胺基或杂环基；
R3、R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基；
R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、羧基、羰基、-COR7、-COOR7、-CONR7R8、-(CH2)nOR7、-CR7R8或-NR7R8、芳基或杂环基；或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的杂环基，所述的杂环基上的取代基选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、酰胺基中的一种或几种；
R7、R8各自独立地选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基；
所述的杂环基为选自一个或多个杂原子的3-12元杂环，杂原子选自N、O、S原子中的一种或几种，且O原子和S原子不同时存在；
所述的芳杂环含有至少一个杂原子，杂原子选自N、O、S原子中的一种或几种，且O原子和S原子不同时存在；
n选自0、1、2、3、4、5或6。
优选的，通式结构Ⅱ中，W选自CH2CH2；R0选自氢或C1-4烷基；R1、R2各自独立地选自氢、卤素、 C1-6烷基或卤代C1-6烷基；R3、R4各自独立地选自氢或C1-6烷基；R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、羧基、羰基、-COR7、-COOR7、-CONR7R8、 -(CH2)nOR7、-CR7R8、-NR7R8、芳基或杂环基；或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的杂环基，所述的杂环基上的取代基选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、酰胺基中的一种或几种；R7、R8各自独立地选自C1-4烷基或卤代C1-4烷基；所述的杂环基为选自一个或多个杂原子的3-12元杂环，杂原子选自N、O、S原子中的一种或几种，且O原子和S原子不同时存在；n选自0、1、2、3、4、5或6。
一种2-芳基-恶唑啉-4-酮衍生物，为式III所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同分异构体：
其中：
W选自CH2CH2、CH(CH3)CH2、CH2CH2CH2；
R0选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R1、R2各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羧基、氨基、氰基、酰胺基、C1-6烷胺基或杂环基；
R3、R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基；
R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、羧基、羰基、-COR7、-COOR7、-CONR7R8、-(CH2)nOR7、-CR7R8或-NR7R8、芳基或杂环基；或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的杂环基，所述的杂环基上的取代基选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、酰胺基中的一种或几种；
R7、R8各自独立地选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基；
所述的杂环基为选自一个或多个杂原子的3-12元杂环，杂原子选自N、O、S原子中的一种或几种，且O原子和S原子不同时存在；
所述的芳杂环含有至少一个杂原子，杂原子选自N、O、S原子中的一种或几种，且O原子和S原子不同时存在；
n选自0、1、2、3、4、5或6。
优选的，通式结构Ⅲ中，W选自CH2CH2；R0选自氢或C1-4烷基；R1、R2各自独立地选自氢、卤素、 C1-6烷基或卤代C1-6烷基；R3、R4各自独立地选自氢或C1-6烷基；R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、羧基、羰基、-COR7、-COOR7、-CONR7R8、 -(CH2)nOR7、-CR7R8、-NR7R8、芳基或杂环基；或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的杂环基，所述的杂环基上的取代基选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、酰胺基中的一种或几种；R7、R8各自独立地选自C1-4烷基或卤代C1-4烷基；所述的杂环基为选自一个或多个杂原子的3-12元杂环，杂原子选自N、O、S原子中的一种或几种，且O原子和S原子不同时存在；n选自0、1、2、3、4、5或6。
一种2-芳基-恶唑啉-4-酮衍生物，为式Ⅳ所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同分异构体：
其中：
W选自CH2CH2、CH(CH3)CH2或CH2CH2CH2；
R1、R2各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羧基、氨基、氰基、酰胺基、C1-6烷胺基或杂环基；
R3、R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基；
R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、羧基、羰基、-COR7、-COOR7、-CONR7R8、-(CH2)nOR7、-CR7R8或-NR7R8、芳基或杂环基；或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的杂环基，所述的杂环基上的取代基选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、酰胺基中的一种或几种；
R7、R8各自独立地选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基；
所述的杂环基为选自一个或多个杂原子的3-12元杂环，杂原子选自N、O、S原子中的一种或几种，且O原子和S原子不同时存在；
所述的芳杂环含有至少一个杂原子，杂原子选自N、O、S原子中的一种或几种，且O原子和S原子不同时存在；
n选自0、1、2、3、4、5或6。
优选的，通式结构Ⅲ中，W选自CH2CH2；R0选自氢或C1-4烷基；R1、R2各自独立地选自氢、卤素、 C1-6烷基或卤代C1-6烷基；R3、R4各自独立地选自氢或C1-6烷基；R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、羧基、羰基、-COR7、-COOR7、-CONR7R8、 -(CH2)nOR7、-CR7R8、-NR7R8、芳基或杂环基；或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的杂环基，所述的杂环基上的取代基选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、酰胺基中的一种或几种；R7、R8各自独立地选自C1-4烷基或卤代C1-4烷基；所述的杂环基为选自一个或多个杂原子的3-12元杂环，杂原子选自N、O、S原子中的一种或几种，且O原子和S原子不同时存在；n选自0、1、2、3、4、5或6。
一种2-芳基-恶唑啉-4-酮衍生物，为式V所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同分异构体：
其中：
W选自CH2CH2、CH(CH3)CH2或CH2CH2CH2；
R1、R2各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羧基、氨基、氰基、酰胺基、C1-6烷胺基或杂环基；
R3、R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基；
R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、羧基、羰基、-COR7、-COOR7、-CONR7R8、-(CH2)nOR7、-CR7R8或-NR7R8、芳基或杂环基；或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的杂环基，所述的杂环基上的取代基选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、酰胺基中的一种或几种；
R7、R8各自独立地选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基；
所述的杂环基为选自一个或多个杂原子的3-12元杂环，杂原子选自N、O、S原子中的一种或几种，且O原子和S原子不同时存在；
所述的芳杂环含有至少一个杂原子，杂原子选自N、O、S原子中的一种或几种，且O原子和S原子不同时存在；
n选自0、1、2、3、4、5或6。
优选的，通式结构Ⅲ中，W选自CH2CH2；R0选自氢或C1-4烷基；R1、R2各自独立地选自氢、卤素、 C1-6烷基或卤代C1-6烷基；R3、R4各自独立地选自氢或C1-6烷基；R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、羧基、羰基、-COR7、-COOR7、-CONR7R8、 -(CH2)nOR7、-CR7R8、-NR7R8、芳基或杂环基；或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的杂环基，所述的杂环基上的取代基选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、酰胺基中的一种或几种；R7、R8各自独立地选自C1-4烷基或卤代C1-4烷基；所述的杂环基为选自一个或多个杂原子的3-12元杂环，杂原子选自N、O、S原子中的一种或几种，且O原子和S原子不同时存在；n选自0、1、2、3、4、5或6。
更优选的，通式结构Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ或V中，R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的杂环基，所述的杂环基上的取代基选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、酰胺基中的一种或几种；
所述的杂环基选自如下结构：
一种2-芳基-恶唑啉-4-酮衍生物，选自如下结构的化合物或其药学上可接受的盐或其同分异构体：
本发明所述的“化合物”，包括但不限于化合物的如下情形：游离碱、立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药(酯或磷酸酯)等形式。
本发明所述的“化合物”，可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明中含有不对称碳原子的化合物，可以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式，获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐，包括但不限于钠、钾、钙、镁盐、铵或有机氨。例如：碱金属盐、碱土金属盐、其他金属盐、无机碱盐、有机碱盐、无机酸盐、低级烷磺酸盐、芳基磺酸盐、有机酸盐、氨基酸盐等。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
含有前述通式结构的化合物，本文中所用的术语具有如下含义：
术语“卤素”，指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。
术语“烷基”，指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和烃基团，如C1-C6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基(含正丙基和异丙基)、丁基(含正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(含正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基己基。
术语“环烷基”，指由碳原子和氢原子组成单环或双环烷基，如C3-C8环烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。
术语“烷氧基”，指通过氧原子相连的直链或支链烷基，如C1-C6烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基(含正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(含正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基)、戊氧基 (含正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基)、正己氧基、2-甲基己氧基等。
术语“烷胺基”，指含有氮原子的开链烷基，如C1-C6烷胺基，包括但不限于甲胺基、乙胺基、异丙胺基、二甲基胺基、甲基乙基胺基、二乙基胺基等。
术语“芳基”，是指5-12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π-电子体系，包括但不限于苯环、萘环、蒽环。
术语“杂环基”，指具有3-12个(整数)环原子的单环或稠合环，其中有1、2或3个环原子选自N、O 中的一个或多个，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系。杂环基可以是饱和的、或非饱和的基团。杂环基的实例包括但不限于吡咯基、吲哚基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、呋喃基、吡喃基、吗啉基。
本发明如前所述的化合物中，更优选为恶唑啉-4-酮的2-位碳原子为R构型的异构体，如表1所示的化合物。
表1.部分2-位碳原子为R构型的目标化合物
本发明还提供了一种制备如前所述化合物的方法，通过以下步骤制备，包括但不限于以下方法：
路线1I系列目标分子的合成
具体的反应过程如下：
根据文献方法制备得到中间体Ia(具体制备方法见实施例),中间体Ia经二异丁基氢化铝还原得到中间体Ib,再经戴斯-马丁试剂氧化制备得到中间体Ic；原料Id与原料Ie缩合得到中间体If；中间体Ic、If和对甲苯磺酸在甲苯溶剂中加热回流带水反应制得Ig，后者用氯化亚锡还原得到系列I目标化合物。
当R3和R4均为氢时，将系列I目标化合物经手性柱分离得到相应的2R,2S立体异构体，制得目标分子(2R)-I-1、2、4、5、7、8、10和11,(2S)-I-1、2、4、5、7、8、10和11。
当R3或R4中一个为氢，另一个为烷基时，对中间体Ig进行柱层析分离纯化，得到相应的2R,2S立体异构体后,再经还原反应，制得目标分子(2R,5R)-I-3、6、9、12,(2S,5R)-I-3、6、9、12,(2R,5S)-I-3、6、 9、12,(2S,5S)-I-3、6、9、12。
路线2II和III系列目标分子的合成
具体的反应过程如下：
苯胺衍生物I溶于二氯甲烷中，在冰浴下加入乙酸酐，制得乙酰苯胺衍生物II；乙酰苯胺衍生物II溶于浓硫酸中，在低温下缓慢加入发烟硝酸，制得硝化中间体IIIa，后者用氯化亚锡还原得到邻硝基苯胺衍生物IIIb；后者经盐酸水解制得邻苯二胺衍生物IIIc，再与CDI溶于无水DMF中，60℃反应制得苯并咪唑啉酮衍生物III。
当R3和R4均为氢时，将系列II和III目标化合物经手性柱分离得到相应的2R,2S立体异构体，制得目标分子(2R)-II-1～(2R)-II-4,(2S)-II-1～(2S)-II-4,(2R)-III-1～(2R)-III-5,(2S)-III-1～(2S)-III-5, (2R)-III-7、9和10,(2S)-III-7、9和10。
当R3或R4中一个为氢，另一个为烷基时，以相对应的苯胺衍生物I立体异构体为原料，按照上述方法可以制备得到立体异构的乙酰苯胺、邻硝基苯胺、邻苯二胺和苯并咪唑啉酮衍生物的立体异构体，制备得到目标分子(2R,5R)-III-6、8、11和12,(2S,5R)-III-6、8、11和12,(2R,5S)-III-6、8、11和12,(2S,5S)-III-6、8、11和12。
路线3IV和V系列目标分子的合成
具体的反应过程如下：
5-吲哚啉-2酮乙胺IVa和2-羟基-烷基酸Ie缩合生成中间体IVb，将中间体Ic、IVb和对甲苯磺酸在甲苯溶剂中加热回流带水反应制得5-吲哚啉-2酮-乙胺衍生物IV。
同样的，用6-吲哚啉-2酮乙胺Va代替IVa，制得6-吲哚啉-2酮-乙胺衍生物V。
当R3和R4均为氢时，将系列IV和V目标化合物经手性柱分离得到相应的2R,2S立体异构体，制得目标分子(2R)-IV-1、3、5、6、8和9,(2S)-IV-1、3、5、6、8和9；(2R)-V-1、3、5和7,(2S)-V-1、3、5和 7。
当R3或R4中一个为氢，另一个为烷基时，将系列IV和V目标化合物经柱层析分离，制备得到目标分子(2R,5R)-IV-2、4、7和10,(2S,5R)-IV-2、4、7和10,(2R,5S)-IV-2、4、7和10,(2S,5S)-IV-2、4、7和 10；(2R,5R)-V-2、4、6和8,(2S,5R)-V-2、4、6和8,(2S,5R)-V-2、4、6和8,(2S,5S)-V-2、4、6和8。
本发明所述的“药物组合物”，指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给药输送。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的给药途径，包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
本发明还提供了一种如前所述的化合物或药物组合物在制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用。
优选的，所述药物用于治疗哺乳动物的乙型肝炎病毒感染。
除外，本发明还提供了一种如前所述的化合物与其他药物联合使用在抗乙肝病毒药物中的用途，所述的“其他药物”包括但不限于至少一种如下药物：①核苷(核苷酸)类似物，包括但不限于恩替卡韦、富马酸替诺福韦、富马酸丙酚替诺福韦等；②干扰素，包括但不限于干扰素α2a、干扰素α1b、干扰素α2b、聚乙二醇干扰素等。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本专利以上述吡唑-噁唑烷酮化合物作为先导，采用药物化学中的“差向异构体“和“烷基化效应”，选择性的在恶唑烷酮的5位引入1个C1-4烷基，使目标分子中有2个手性碳原子，并利用差向异构体的区别，用柱层析的方法可以快速实现对立体异构体的分离纯化。体外活性测试表明，绝大多数分子均显示出优良的抗HBV活性，另一方面，令人惊喜的是，在大鼠的药代动力学实验中，部分目标分子显示出比专利CN109311865A化合物-3更优的药代动力学特性，尤其是生物利用度明显提升，因此具有良好的临床开发前景。
此外，本专利还采用生物电子等排原理，对吡唑环进行系统的结构优化，设计合成了恶唑-恶唑烷酮、吡唑-恶唑烷酮、三氮唑-恶唑烷酮等多个系列的目标分子，部分化合物显示出优良的抗HBV活性。
总之，本发明基于HBV抑制剂的靶标出发，开发了一系列的结构新颖的2-芳基-恶唑啉-4-酮衍生物，并进行了相关的生物学试验，具有显著的HBV抑制活性。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1化合物I-1的制备
步骤一：化合物3a的制备
将4-氟苯乙酮(1a)(5.00g,36.20mmol)溶于无水THF(40.00mL)中，冰浴下依次缓慢加入60％氢化钠(7.24g,180.98mmol)的无水THF(10.00mL)溶液和碳酸二乙酯(2a)(8.77mL,72.40mmol)，投料完毕，加热回流反应，反应完全后，冰浴下向体系中加入水淬灭反应，加乙酸乙酯萃取，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥、浓缩，粗品通过硅胶柱层析纯化,得到化合物3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(3a)，为黄色油状物，7.0g，收率:88％。
ESI-MS:m/z＝211[M+H]+。
步骤二：化合物4a的制备
将化合物3a(2.35g,12.00mmol)和NH4OAc(4.60g，60.00mmol)溶于甲醇(12.00mL)溶液中，回流反应。反应完全后，减压浓缩，将残余物用二氯甲烷(50.00mL)稀释，过滤，并将固体用二氯甲烷(2×30mL)洗涤。合并的滤液，用水和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。浓缩，粗品通过硅胶柱层析纯化，得到化合物3-氨基-3-(4-氟苯基)丙烯酸甲酯(4a)。白色固体；收率86.7％。
ESI-MS:m/z＝196[M+H]+。
步骤三：化合物Ia-1的制备
将化合物4a(1.96g,10.00mmol)、对溴苯重氮四氟硼酸盐(5a)(4.00g，15.00mmol)CuCl2(1.70g，10.00 mmol)和Cs2CO3(6.50g，20.00mmol)，溶于乙腈(30.00mL)溶液中，室温搅拌。反应完全后，将混合物通过硅藻土塞过滤，并用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤。浓缩，粗品通过硅胶柱层析纯化，得到化合物2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯(Ia-1)。白色固体；收率85.3％。
ESI-MS:m/z＝375[M+H]+。
步骤四：化合物Ib-1的制备
将化合物Ia-1(3.00g,7.97mmol)溶于无水二氯甲烷溶液(30.00mL)中，N2保护，-78℃搅拌下，缓慢加入1.50mol/L二异丁基氢化铝(15.40mL,23.14mmol)，-78℃搅拌反应，反应结束后，萃取、浓缩，粗品通过硅胶柱层析纯化，得化合物(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(Ib-1)，白色固体。
收率89.2％。
ESI-MS:m/z＝347[M+H]+。
步骤五：化合物Ic-1的制备
将化合物Ib-1(2.50g,6.68mmol)溶于无水二氯甲烷(15.00mL)中，冰浴搅拌下加入戴斯-马丁试剂(5.87g, 20.76mmol)的无水二氯甲烷(15.00mL)溶液，室温搅拌，反应结束后，萃取、浓缩，粗品通过硅胶柱层析纯化，得化合物2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛(Ic-1)，白色固体；收率92.0％。
ESI-MS:m/z＝344[M+H]+。
步骤六：化合物If-1的制备
将N-甲基炔甲苯磺酰胺(MYTsA)(11.62g,55.51mmol)和2-羟基乙酸(Ie-1)(3.37mL,55.51mmol)溶于 CH2Cl2(50.00mL)，室温下搅拌至MYTsA被完全反应，将对硝基苯乙胺(Id-1)(9.22g,55.51mmol)加到体系中，继续在室温下反应直至完全，浓缩反应混合物，残留物用硅胶柱层析分离得到2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)乙酰胺(If-1)，白色固体，10.62g，收率:85.1％。
ESI-MS:m/z＝225[M+H]+。
化合物N-(3-氟-5-硝基苯乙基)-2-羟基乙酰胺(If-2)的制备
参考上述步骤六的方法，将对硝基苯乙胺(Id-1)替换为2-(3-氟-5-硝基苯基)乙胺(Id-2)，制备得到化合物N-(3-氟-5-硝基苯乙基)-2-羟基乙酰胺(If-2)，白色固体；收率78.0％。
ESI-MS:m/z＝243[M+H]+。
化合物(S)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)丙酰胺(If-3)的制备
参考上述步骤六的方法，将2-羟基乙酸(Ie-1)替换为(S)-2-羟基丙酸(Ie-2)，制备得到化合物(S)-2-羟基 -N-(4-硝基苯乙基)丙酰胺(If-3)，白色固体；收率80.0％。
ESI-MS:m/z＝239[M+H]+。
化合物(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)丙酰胺(If-4)的制备
参考上述步骤六的方法，将2-羟基乙酸(Ie-1)替换为(R)-2-羟基丙酸(Ie-3)，制备得到化合物(R)-2-羟基 -N-(4-硝基苯乙基)丙酰胺(If-4)，白色固体；收率78.0％。
ESI-MS:m/z＝239[M+H]+。
步骤七：化合物Ig-1的制备
将化合物2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛(Ic-1)(1.99g,5.79mmol)、2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)乙酰胺(If-1)(1.43g,6.37mmol)和对甲苯磺酸(28.90mg,0.17mmol)溶于甲苯(20.00mL)中,加热回流反应，并用分水器分出水分，反应结束后，浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化，得到化合物2-(2-(4-溴苯基)-5-(4- 氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(4-硝基苯乙基)恶唑烷-4-酮(Ig-1)，2.79g，白色固体；收率87.5％。
ESI-MS:m/z＝551[M+H]+。
步骤八：化合物I-1、(2R)-I-1和(2S)-I-1的制备
上述化合物(Ig-1)(1.0g,1.77mmol)、二水合氯化亚锡(2.00g,8.84mmol)和乙醇(10mL)混合，加热回流反应，减压浓缩，粗品通过硅胶柱层析纯化，得化合物I-1:3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)恶唑烷-4-酮。白色固体；收率95.0％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝9.0Hz,2H),7.81(d,J＝9.0Hz,2H),7.74-7.69(m,2H),7.40 (t,J＝9.0Hz,2H),6.72(d,J＝8.5Hz,2H),6.40(d,J＝8.5Hz,2H),6.35(s,1H),4.89(s,2H),4.33-4.25(m,2H), 3.66-3.59(m,1H),3.01-2.93(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.49-2.45(m,1H)，ESI-MS:m/z＝521[M+H]+。
将化合物I-1通过手性柱分离得到一对对映异构体，(2R)-I-1:(2R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)恶唑烷-4-酮，白色固体；收率45.0％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝9.0Hz,2H),7.85(d,J＝9.0Hz,2H),7.83-7.70(m,2H),7.52 (t,J＝9.0Hz,2H),6.32(d,J＝8.0Hz,2H),6.51(d,J＝8.0Hz,2H),6.43(s,1H),4.90(s,2H),4.35-4.27(m,2H), 3.70-3.68(m,1H),3.11-2.96(m,1H),2.73-2.60(m,1H),2.52-2.43(m,1H)，ESI-MS:m/z＝522[M+H]+。
(2S)-I-1:(2S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)恶唑烷-4-酮，白色固体；收率45.0％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝9.0Hz,2H),7.79(d,J＝9.0Hz,2H),7.81-7.75(m,2H),7.49 (t,J＝9.0Hz,2H),6.30(d,J＝8.0Hz,2H),6.48(d,J＝8.0Hz,2H),6.39(s,1H),4.82(s,2H),4.30-4.25(m,2H), 3.69-3.63(m,1H),3.01-2.93(m,1H),2.63-2.50(m,1H),2.42-2.40(m,1H)，ESI-MS:m/z＝522[M+H]+。
实施例2化合物I-2的制备
参考实施例1的方法，将对硝基苯乙胺(Id-1)替换为2-(3-氟-5-硝基苯基)乙胺(Id-2)，制备得到化合物 N-(3-氟-5-硝基苯乙基)-2-羟基乙酰胺(If-2)；化合物If-2与2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛 (Ic-1)经缩合、还原和手性柱分离纯化，得到一对对映异构体，其中(2R)-I-2:(2R)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)恶唑烷-4-酮，白色固体；收率40.0％；ESI-MS:m/z ＝540[M+H]+；(2S)-I-2:(2S)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)恶唑烷-4-酮，白色固体；收率43.0％。
ESI-MS:m/z＝540[M+H]+。
实施例3化合物I-3的制备
参考实施例1的方法，将2-羟基乙酸(Ie-1)替换为(S)-2-羟基丙酸(Ie-2)，制备得到化合物(S)-2-羟基-N-(4- 硝基苯乙基)丙酰胺(If-3)；化合物If-3与2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛(Ic-1)经缩合反应后，柱层析分离纯化，得到一对差向异构体，后者分别经氯化亚锡还原制备得到目标化合物，(2R,5R)-I-3: (2R,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，白色固体；收率43.0％；ESI-MS:m/z＝536[M+H]+；(2S,5R)-I-3:(2S,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，白色固体；收率43.5％。
ESI-MS:m/z＝536[M+H]+。
参考实施例1的方法，将2-羟基乙酸(Ie-1)替换为(R)-2-羟基丙酸(Ie-3)，制备得到化合物(R)-2-羟基 -N-(4-硝基苯乙基)丙酰胺(If-4)；化合物If-4与2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛(Ic-1)经缩合反应后，柱层析分离纯化，得到一对差向异构体，后者分别经氯化亚锡还原制备得到目标化合物，(2R,5S)-I-3: (2R,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，白色固体；收率41.5％；ESI-MS:m/z＝536[M+H]+；(2S,5S)-I-3:(2S,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，白色固体；收率42.6％。
ESI-MS:m/z＝536[M+H]+。
表2目标化合物I-1～I-3立体异构体产物结构
实施例4化合物I-4的制备
步骤一：化合物3b的制备
将4-氟苯乙酮(1a)(5.00g,36.20mmol)溶于无水THF(40.00mL)中，冰浴下依次缓慢加入60％氢化钠 (7.24g,180.98mmol)的无水THF(10.00mL)溶液和碳酸二乙酯(2b)(8.77mL,72.40mmol)，投料完毕，加热回流反应，反应完全后，冰浴下向体系中加入水淬灭反应，加乙酸乙酯萃取，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥、浓缩，粗品通过硅胶柱层析纯化,得到化合物3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(3a)，为黄色油状物，7.0g，收率:88％。
ESI-MS:m/z＝211[M+H]+。
步骤二：化合物4b的制备
将化合物3b(5.00g,23.80mmol)和对甲苯磺酸叠氮(6.32mL,28.50mmol)溶于乙腈(50.00mL)中，向体系中加入三乙胺(24.70mL,190.30mmol)，0℃反应，反应完全后，然后缓慢升至室温，将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，依次采用水、饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，粗品通过硅胶柱层析纯化，得到 2-重氮-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(4b)，为黄色油状物，5.10g，收率:90.0％。
ESI-MS:m/z＝237[M+H]+。
步骤三：化合物Ia-2的制备
将化合物4b(4.00g,16.92mmol)、对溴苯甲酰胺(5b)(3.38g,16.92mmol)、六氟锑酸银(291.00mg,0.51 mmol)和[Rh(COD)Cl]2(3mol％)溶于乙酸乙酯(30.00mL)中，氮气保护下，在schlenk管中100℃反应，反应完全后，加入乙酸乙酯稀释，室温搅拌使金属沉淀物悬浮，抽滤，滤液依次采用水、饱和食盐水洗涤， Na2SO4干燥，浓缩，粗品通过硅胶柱层析纯化，得到化合物2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-羧酸乙酯，为白色固体，5.47g，收率:83.0％。
ESI-MS:m/z＝390[M+H]+。
步骤四：化合物Ib-2的制备
参考实施例1步骤四的方法，将化合物2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯(Ia-1)替换为化合物Ia-2，经二异丁基氢化铝还原，制备得到化合物(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)甲醇(Ib-2)，黄白色固体；收率83.0％；。
ESI-MS:m/z＝348[M+H]+。
步骤五：化合物Ic-2的制备
参考实施例1步骤五的方法，将化合物(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(Ib-1)替换为Ib-2，经戴斯-马丁试剂氧化，制备得到化合物2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-甲醛(Ic-2)，黄白色固体；收率95.0％。
ESI-MS:m/z＝346[M+H]+。
步骤六：化合物Ig-2的制备
参考实施例1步骤七的方法，将2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛(Ic-1)替换为化合物 Ic-2，与2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)乙酰胺(If-1)缩合，制备得到化合物2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5- 基)-3-(4-硝基苯乙基)恶唑烷丁-4-酮(Ig-2)白色固体；收率92.0％。
ESI-MS:m/z＝552[M+H]+。
步骤七：化合物I-4、(2R)-I-4和(2S)-I-4的制备
参考实施例1步骤八的方法，将化合物Ig-1替换为化合物Ig-2,经还原反应，手性柱分离得到一对对映异构体。(2R)-I-4：(2R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)恶唑烷-4-酮，为白色固体；收率45.0％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝8.5Hz,2H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.66-7.60(m,2H),7.38 (t,J＝8.5Hz,2H),6.69(d,J＝8.5Hz,2H),6.41(d,J＝8.5Hz,2H),6.30(s,1H),4.92(s,2H),4.53-4.31(m,2H), 3.63-3.55(m,1H),3.00-2.92(m,1H),2.59-2.51(m,1H),2.44-2.37(m,1H)；ESI-MS:m/z＝522[M+H]+。
(2R)-I-4：(2S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)恶唑烷-4-酮，为白色固体；收率45.0％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝8.5Hz,2H),7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.68-7.63(m,2H),7.42 (t,J＝8.5Hz,2H),6.70(d,J＝8.5Hz,2H),6.43(d,J＝8.5Hz,2H),6.36(s,1H),4.95(s,2H),4.57-4.32(m,2H), 3.65-3.58(m,1H),3.12-2.97(m,1H),2.61-2.67(m,1H),2.48-2.40(m,1H)；ESI-MS:m/z＝522[M+H]+。
实施例5化合物I-5的制备
参考实施例4的方法，将2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)乙酰胺(If-1)替换为N-(3-氟-5-硝基苯乙基)-2-羟基乙酰胺(If-2)；化合物If-2与化合物2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-甲醛(Ic-2)经缩合、还原和手性柱分离纯化，得到一对对映异构体，其中(2R)-I-5:(2R)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5- 基)恶唑烷-4-酮，白色固体；收率42.0％；ESI-MS:m/z＝540[M+H]+；(2S)-I-5:(2S)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)恶唑烷-4-酮，白色固体；收率43.5％。
ESI-MS:m/z＝540[M+H]+。
实施例6化合物I-6的制备
参考实施例4的方法，将2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)乙酰胺(If-1)为化合物(S)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基) 丙酰胺(If-3)；化合物If-3与化合物2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-甲醛(Ic-2)经缩合反应后，柱层析分离纯化，得到一对差向异构体，后者分别经氯化亚锡还原制备得到目标化合物，(2R,5R)-I-6:(2R,5R)-3-(4- 氨基苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，白色固体；收率42.7％；ESI-MS:m/z＝536[M+H]+；(2S,5R)-I-6:(2S,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，白色固体；收率42.5％。
ESI-MS:m/z＝536[M+H]+。
参考实施例4的方法，将2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)乙酰胺(If-1)为化合物(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基) 丙酰胺(If-4)；化合物If-4与化合物2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-甲醛(Ic-2)经缩合反应后，柱层析分离纯化，得到一对差向异构体，后者分别经氯化亚锡还原制备得到目标化合物，(2R,5S)-I-6:(2R,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，白色固体；收率42.7％；ESI-MS:m/z ＝536[M+H]+；(2S,5S)-I-6:(2S,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-5-甲基恶唑烷 -4-酮，白色固体；收率42.5％。
ESI-MS:m/z＝536[M+H]+。
表3目标化合物I-4～I-6立体异构体产物结构
实施例9：化合物III-7的制备
步骤一：化合物3c的制备
在0℃下，向对溴苯肼(1b)(3.00g,13.40mmol)和三乙胺(1.87mL,13.40mmol)的无水THF(30ml)中的搅拌溶液中滴加乙醛酸乙酯(2c)(1.33mL,13.40mmol)，投料完毕，继续0℃反应，反应完全后，抽滤，滤液浓缩，残余物加二氯甲烷稀释，有机层依次采用水、饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，粗品通过硅胶柱层析纯化，得到化合物2-(2-(2-(4-溴苯基)肼基)乙酸乙酯(3c)。白色固体；收率80.6％。
ESI-MS:m/z＝271[M+H]+。
步骤二：化合物Ia-3的制备
将化合物3c(1.00g,4.00mmol)，CuCl(792.00mg,0.80mmol)，K2CO3(552.00mg,4.00mmol)，2-硝基乙烯基苯(4c)(80.00mg,0.48mmol)溶于1,4-二氧六环(2.00mL)中，将反应混合物在100℃下搅拌，反应完全后，抽滤，滤液浓缩，粗品通过硅胶柱层析纯化，得到化合物1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(Ia-3)。白色固体；收率81.0％。
ESI-MS:m/z＝389[M+H]+。
步骤三：化合物Ib-3的制备
参考实施例1步骤四的方法，将化合物2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯(Ia-1)替换为化合物Ia-3，经二异丁基氢化铝还原，制备得到化合物(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲醇 (Ib-3)，白色固体；收率88.00％。
ESI-MS:m/z＝347[M+H]+。
步骤四：化合物Ic-3的制备的制备
参考实施例1步骤五的方法，将化合物(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(Ib-1)替换为Ib-3，经戴斯-马丁试剂氧化，制备得到化合物1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醛(Ic-3)，白色固体；收率90.0％。
ESI-MS:m/z＝345[M+H]+。
步骤五：化合物Ig-3的制备
参考实施例1步骤七的方法，将2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛(Ic-1)替换为化合物 Ic-3，与2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)乙酰胺(If-1)缩合，制备得到化合物2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑 -3-基)-3-(4-硝基苯乙基)恶唑烷-4-酮(Ig-3),白色固体；收率90.0％。
ESI-MS:m/z＝550[M+H]+。
步骤六：化合物I-7、(2R)-I-7和(2S)-I-7的制备
参考实施例1步骤八的方法，将化合物Ig-1替换为化合物Ig-3,经还原反应，手性柱分离得到一对对映异构体。(2R)-I-7：(2R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)恶唑烷-4-酮，为白色固体；收率43.2％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,2H),7.75(d,J＝9.0Hz,2H),7.46(dd,J ＝8.5,5.5Hz,2H),7.29(t,J＝9.0Hz,2H),6.70(d,J＝9.0Hz,2H),6.41(d,J＝8.5Hz,2H),6.16(s,1H),4.89(s, 2H),4.25–4.13(m,2H),3.58–3.51(m,1H),2.89–2.81(m,1H),2.58–2.52(m,1H),2.46–2.39(m,1H)， ESI-MS:m/z＝520[M+H]+。
(2R)-I-7：(2S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)恶唑烷-4-酮，为白色固体；收率40.0％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,2H),7.70(d,J＝9.0Hz,2H),7.43(dd,J ＝8.5,5.5Hz,2H),7.30(t,J＝9.0Hz,2H),6.72(d,J＝9.0Hz,2H),6.40(d,J＝8.5Hz,2H),6.17(s,1H),4.87(s, 2H),4.22–4.10(m,2H),3.55–3.49(m,1H),2.90–2.83(m,1H),2.57–2.50(m,1H),2.48–2.40(m,1H)，ESI-MS:m/z＝520[M+H]+。
实施例8化合物I-8的制备
参考实施例4的方法，将2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)乙酰胺(If-1)替换为N-(3-氟-5-硝基苯乙基)-2-羟基乙酰胺(If-2)；化合物If-2与化合物1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醛(Ic-3)经缩合、还原和手性柱分离纯化，得到一对对映异构体，其中(2R)-I-8:(2R)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H- 吡唑-3-基)恶唑烷-4-酮，白色固体；收率40.0％；ESI-MS:m/z＝539[M+H]+；(2S)-I-8:(2S)-3-(4-氨基-2- 氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)恶唑烷-4-酮，白色固体；收率38.5％。
ESI-MS:m/z＝539[M+H]+。
实施例9化合物I-9的制备
参考实施例4的方法，将2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)乙酰胺(If-1)为化合物(S)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基) 丙酰胺(If-3)；化合物If-3与化合物1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醛(Ic-3)经缩合反应后，柱层析分离纯化，得到一对差向异构体，后者分别经氯化亚锡还原制备得到目标化合物，(2R,5R)-I-9:(2R,5R)-3-(4- 氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，白色固体；收率40.4％； ESI-MS:m/z＝535[M+H]+；(2S,5R)-I-9:(2S,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3- 基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，白色固体；收率42.0％。
ESI-MS:m/z＝535[M+H]+。
参考实施例4的方法，将2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)乙酰胺(If-1)为化合物(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基) 丙酰胺(If-4)；化合物If-4与化合物1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醛(Ic-3)经缩合反应后，柱层析分离纯化，得到一对差向异构体，后者分别经氯化亚锡还原制备得到目标化合物，(2R,5S)-I-9:(2R,5S)-3-(4- 氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，白色固体；收率42.1％。
ESI-MS:m/z＝535[M+H]+。
(2S,5S)-I-9:(2S,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，白色固体；收率40.2％。
ESI-MS:m/z＝535[M+H]+。
表4目标化合物I-7～I-9立体异构体产物结构
实施例10：化合物I-10的制备
步骤一：化合物3d的制备
在O2下，向对溴苯胺(1d)(3.00g,17.64mmol)、Pd(OAc)2(198.0mg,0.882mmol)、LiBr(6.12g,70.56mmol), 无水THF(30ml)中的搅拌溶液中滴加丙烯酸甲酯(2d)(911mg,13.40mmol)，投料完毕，继续50℃反应，反应完全后，抽滤，滤液浓缩，残余物加二氯甲烷稀释，有机层依次采用水、饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，粗品通过硅胶柱层析纯化，得到化合物3-(4-溴苯基)氨基)丙烯酸甲酯(3d)。白色固体；收率70.6％。
ESI-MS:m/z＝256[M+H]+。
步骤二：化合物Ia-4的制备
在封管中装入β-硝基苯乙烯(4c)(2.98g,20mmol)，烯胺(7.68g,30mmol)和CH3OH(20mL)。将混合物在120℃下搅拌，反应完全后，浓缩，粗品通过硅胶柱层析纯化，得到化合物1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H- 吡咯-3-羧酸甲酯(Ia-4)。黄色油状液体；收率83.5％。
ESI-MS:m/z＝373[M+H]+。
步骤三：化合物Ib-4的制备
参考实施例1步骤四的方法，将化合物2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯(Ia-1)替换为化合物Ia-4，经二异丁基氢化铝还原，制备得到化合物(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲醇(Ib-4)，白色固体；收率85.3％。
ESI-MS:m/z＝345[M+H]+。
步骤四：化合物Ic-4的制备
参考实施例1步骤五的方法，将化合物(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(Ib-1)替换为Ib-4，经戴斯-马丁试剂氧化，制备得到化合物1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(Ic-4)，白色固体；收率89.0％。
ESI-MS:m/z＝343[M+H]+。
步骤五：化合物Ig-4的制备
参考实施例1步骤七的方法，将2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛(Ic-1)替换为化合物 Ic-4，与2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)乙酰胺(If-1)缩合，制备得到化合物2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯 -3-基)-3-(4-硝基苯乙基)恶唑烷丁-4-酮(Ig-4)，白色固体；收率78.0％。
ESI-MS:m/z＝549[M+H]+。
步骤六：化合物I-10、(2R)-I-10和(2S)-I-10的制备
参考实施例1步骤八的方法，将化合物Ig-1替换为化合物Ig-4,经还原反应，手性柱分离得到一对对映异构体。(2R)-I-10：(2R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)恶唑烷丁-4-酮，为白色固体；收率40.0％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.81-7.76(m,2H),7.61(d,J＝15.0Hz,2H),7.43-7.32(m,4H),7.20 -7.08(m,2H),6.92-6.82(m,3H),6.34(d,J＝15.0Hz,2H),4.91(s,2H),3.68(d,J＝10.5Hz,1H),3.54(d,J＝ 10.5Hz,1H),2.95(s,2H),2.84(t,J＝10.5Hz,2H),ESI-MS:m/z＝520[M+H]+。
(2R)-I-10：(2S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)恶唑烷丁-4-酮，为白色固体；收率41.0％；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.80-7.77(m,2H),7.63(d,J＝15.0Hz,2H),7.45-7.33(m,4H),7.21 -7.10(m,2H),6.90-6.80(m,3H),6.35(d,J＝15.0Hz,2H),4.90(s,2H),3.69(d,J＝10.5Hz,1H),3.56(d,J＝ 10.5Hz,1H),2.97(s,2H),2.83(t,J＝10.5Hz,2H),ESI-MS:m/z＝520[M+H]+。
实施例11化合物I-11的制备
参考实施例4的方法，将2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)乙酰胺(If-1)替换为N-(3-氟-5-硝基苯乙基)-2-羟基乙酰胺(If-2)；化合物If-2与化合物1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(Ic-4)经缩合、还原和手性柱分离纯化，得到一对对映异构体，其中(2R)-I-11:(2R)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H- 吡咯-3-基)恶唑烷-4-酮，白色固体；收率40.0％；ESI-MS:m/z＝538[M+H]+；(2S)-I-11:(2S)-3-(4-氨基-2- 氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)恶唑烷-4-酮，白色固体；收率40.5％。
ESI-MS:m/z＝538[M+H]+。
实施例12化合物I-12的制备
参考实施例4的方法，将2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)乙酰胺(If-1)为化合物(S)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基) 丙酰胺(If-3)；化合物If-3与化合物1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(Ic-4)经缩合反应后，柱层析分离纯化，得到一对差向异构体，后者分别经氯化亚锡还原制备得到目标化合物，(2R,5R)-I-12: (2R,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，白色固体；收率42.0％；ESI-MS:m/z＝534[M+H]+；(2S,5R)-I-6:(2S,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H- 吡咯-3-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，白色固体；收率40.0％。
ESI-MS:m/z＝534[M+H]+。
参考实施例4的方法，将2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)乙酰胺(If-1)为化合物(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基) 丙酰胺(If-4)；化合物If-4与化合物1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(Ic-4)经缩合反应后，柱层析分离纯化，得到一对差向异构体，后者分别经氯化亚锡还原制备得到目标化合物，(2R,5S)-I-12:(2R,5S)-3-(4- 氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，白色固体；收率41.0％； ESI-MS:m/z＝534[M+H]+；(2S,5S)-I-12:(2S,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3- 基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，白色固体；收率39.0％。
ESI-MS:m/z＝534[M+H]+。
表5目标化合物I-10～I-12立体异构体产物结构
实施例13：化合物II-1和III-1的制备
步骤一：化合物II-1的制备
将化合物I-1(1.00g，1.92mmol)溶解于二氯甲烷(10.00mL)中，在冰浴条件下，将醋酸酐(8.90mL，9.60 mmol)滴加到体系中。投料完毕，室温反应。反应完全后，浓缩，将残余物加入水(30.00mL)中，搅拌30min, 过滤得到化合物II-1:N-(4-(2-(2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基) 苯基)乙酰胺，为白色固体，收率88.0％。
将化合物II-1采用手性柱分离得到一对对映异构体，(2R)-II-1:(2R)-N-(4-(2-(2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)乙酰胺，白色固体，收率45.0％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.89-7.82(m,2H),7.68-7.61(m,3H),7.54-7.42(m,4H),7.34-7.27(m, 2H),7.17(d,J＝15.0Hz,2H),6.93(s,1H),5.01(s,2H),3.83(t,J＝10.0Hz,1H),3.54(t,J＝10.0Hz,1H),2.86 (t,J＝10.0Hz,2H),2.06(s,3H),ESI-MS:m/z＝564[M+H]+。
(2S)-II-1:(2S)-N-(4-(2-(2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)乙酰胺，白色固体，收率40.0％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.90-7.85(m,2H),7.70-7.63(m,3H),7.55-7.42(m,4H),7.36-7.23(m, 2H),7.20(d,J＝15.0Hz,2H),6.91(s,1H),5.10(s,2H),3.85(t,J＝10.0Hz,1H),3.53(t,J＝10.0Hz,1H),2.87 (t,J＝10.0Hz,2H),2.10(s,3H),ESI-MS:m/z＝564[M+H]+。
步骤二：化合物IIIa-1的制备
将化合物II-1(2.00g,3.55mmol)溶于浓硫酸(10.00mL)中，在0℃下，缓慢将发烟硝酸(10.00mL)滴加入体系中，投料完毕，室温搅拌。反应完全后，将反应液缓慢加入冰水(20.00mL)中，搅拌15min，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得化合物IIIa-1，白色固体，1.90g，收率88.0％。
ESI-MS:m/z＝609[M+H]+。
步骤三：化合物IIIb-1的制备
化合物IIIb-1的制备参考实施例1步骤八，将2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(4- 硝基苯乙基)恶唑烷-4-酮(Ig-1)替换为IIIa-1，经氯化亚锡还原，得到化合物IIIb-1，为白色固体，收率92.0％。
ESI-MS:m/z＝567[M+H]+。
步骤四：化合物IIIc-1的制备
将化合物IIIb-1(1.80g,3.17mmol)溶于盐酸(6M，20.00mL),加热至120℃反应，反应完全后，浓缩，加饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，有机层依次采用水、饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得化合物IIIc-1，直接用于下一步反应。
ESI-MS:m/z＝537[M+H]+。
步骤五：化合物III-1的制备
将化合物IIIc-1(1.50g,2.79mmol)溶于无水DMF(15.00mL)中,搅拌下加入N,N-羰基二咪唑(542.7mg, 3.35mmol)加热至60℃反应，反应完全后，浓缩，粗品通过硅胶柱层析纯化，得化合物III-1:2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮，白色固体，1.33g，收率85.0％；
参考实施例1步骤八，将化合物III-1采用手性柱分离得到一对对映异构体，(2R)-III-1:(2R)-2-(2-(4- 溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮，白色固体，收率45.0％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.35(s,1H),7.89-7.81(m,2H),7.68-7.57(m,3H),7.49(d, J＝15.1Hz,2H),7.34-7.26(m,2H),7.08(d,J＝15.0Hz,1H),7.01(s,1H),6.70-6.63(m,1H),5.05(s,2H),4.02 (t,J＝10.0Hz,1H),3.56(t,J＝10.0Hz,1H),2.99(t,J＝10.0Hz,2H)，ESI-MS:m/z＝563[M+H]+。
(2S)-III-1:(2S)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮，白色固体，收率39.0％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.35(s,1H),7.92-7.80(m,2H),7.69-7.59(m,3H),7.51(d, J＝15.1Hz,2H),7.36-7.28(m,2H),7.11(d,J＝15.0Hz,1H),7.01(s,1H),6.71-6.65(m,1H),5.15(s,2H),4.00 (t,J＝10.0Hz,1H),3.55(t,J＝10.0Hz,1H),3.00(t,J＝10.0Hz,2H)，ESI-MS:m/z＝563[M+H]+。
实施例14：化合物II-2和III-2的制备
参照实施例13的方法，将化合物I-1替换为化合物3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑 -5-基)恶唑烷-4-酮(I-4)，经乙酰化后，得到化合物II-2:N-(4-(2-(2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-4- 氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)乙酰胺；再经硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物2-(2-(4- 溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮(III-2)；化合物II-2和III-2分别采用手性柱分离得到相应的2R,2S立体异构体，制得目标分子：
化合物(2R)-II-2：(2R)-N-(4-(2-(2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基) 乙酰胺。
ESI-MS:m/z＝564[M+H]+。
化合物(2S)-II-2：(2S)-N-(4-(2-(2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基) 乙酰胺。
ESI-MS:m/z＝564[M+H]+。
化合物(2R)-III-2：(2R)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑 -5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝563[M+H]+。
化合物(2S)-III-2：(2S)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑 -5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝563[M+H]+。
实施例15：化合物II-3和III-3的制备
参照实施例13的方法，将化合物I-1替换为化合物3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H- 吡唑-3-基)恶唑烷-4-酮(I-7)，经乙酰化后，得到化合物II-3:N-(4-(2-(2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)乙酰胺；再经硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4- 酮(III-3)；化合物II-3和III-3分别采用手性柱分离得到相应的2R,2S立体异构体，制得目标分子：
化合物(2R)-II-3：(2R)-N-(4-(2-(2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基) 苯基)乙酰胺。
ESI-MS:m/z＝563[M+H]+。
化合物(2S)-II-3：(2S)-N-(4-(2-(2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)乙酰胺。
ESI-MS:m/z＝563[M+H]+。
化合物(2R)-III-3：(2R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝562[M+H]+。
化合物(2S)-III-3：(2S)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝562[M+H]+。
实施例16：化合物II-4和III-4的制备
参照实施例13的方法，将化合物I-1替换为化合物3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H- 吡咯-3-基)恶唑烷-4-酮(I-10)，经乙酰化后，得到化合物II-4:N-(4-(2-(2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯 -3-基)-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)乙酰胺；再经硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4- 酮(III-4)；化合物II-4和III-4分别采用手性柱分离得到相应的2R,2S立体异构体，制得目标分子：
化合物(2R)-II-4：(2R)-N-(4-(2-(2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基) 苯基)乙酰胺。
ESI-MS:m/z＝562[M+H]+。
化合物(2S)-II-4：(2S)-N-(4-(2-(2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基) 苯基)乙酰胺。
ESI-MS:m/z＝562[M+H]+。
化合物(2R)-III-4：(2R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝561[M+H]+。
化合物(2S)-III-4：(2S)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝561[M+H]+。
表6目标化合物II-1～II-4和III-1～III-4立体异构体产物结构
实施例17：化合物III-5的制备
参考上述实施例1步骤三的方法，将对溴苯重氮四氟硼酸盐(5a)替换为3-氟-5-甲基苯重氮(6a)，得到化合物2-(3-氟-5-甲基苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯，后者经二异丁基氢化铝还原，戴斯- 马丁试剂氧化得到醛的衍生物；醛与2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)乙酰胺(If-1)经缩合反应，还原反应得到3-(4- 氨基苯乙基)-2-(2-(3-氟-5-甲基苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)恶唑烷丁-4-酮；
接着，参照实施例13的方法，将化合物I-1替换为3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(3-氟-5-甲基苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)恶唑烷丁-4-酮，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物2-(2-(3-氟-5-甲基苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基) 乙基)恶唑烷-4-酮(III-5)；III-5采用手性柱分离得到相应的2R,2S立体异构体，制得目标分子：
化合物(2R)-III-5：(2R)-2-(2-(3-氟-5-甲基苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢 -1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝516[M+H]+。
化合物(2S)-III-5：(2S)-2-(2-(3-氟-5-甲基苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢 -1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝516[M+H]+。
实施例18：化合物III-6的制备
参照实施例13的方法，将化合物I-1替换为(2R,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮((2R,5S)-I-3)，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与 CDI缩合得到化合物(2R,5S)-III-6：(2R,5S)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基 -3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝577[M+H]+。
同样，将化合物I-1替换为(2S,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4- 基)-5-甲基恶唑烷-4-酮((2S,5S)-I-3)，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物 (2S,5S)-III-6：(2S,5S)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H- 苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝577[M+H]+。
将化合物I-1替换为(2R,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮((2R,5R)-I-3)，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2R,5R)-III-6： (2R,5R)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝577[M+H]+。
将化合物I-1替换为(2S,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮((2S,5R)-I-3)，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2S,5R)-III-6： (2S,5R)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝577[M+H]+。
实施例19：化合物III-7的制备
参考上述实施例4步骤三的方法，将对溴苯甲酰胺(5b)替换为3,5-二氟苯甲酰胺，得到化合物2-(3,5- 二氟苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-羧酸乙酯，后者经二异丁基氢化铝还原，戴斯-马丁试剂氧化得到醛的衍生物；醛与2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)乙酰胺(If-1)经缩合反应，还原反应得到3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(3,5-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)恶唑烷-4-酮；
接着，参照实施例13的方法，将化合物I-1替换为3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(3,5-二氟苯基)-4-(4-氟苯基) 恶唑-5-基)恶唑烷-4-酮，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物2-(2-(3,5-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮(III-7)；将 III-7采用手性柱分离得到相应的2R,2S立体异构体，制得目标分子：
化合物(2R)-III-7：(2R)-2-(2-(3,5-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝520[M+H]+。
化合物(2S)-III-7：(2S)-2-(2-(3,5-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝520[M+H]+。
实施例20：化合物III-8的制备
参照实施例13的方法，将化合物I-1替换为(2R,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮((2R,5S)-I-6)，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2R,5S)-III-8：(2R,5S)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝577[M+H]+。
同样，将I-1替换为(2S,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-5-甲基恶唑烷-4- 酮((2S,5S)-I-6)，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2S,5S)-III-8：(2S,5S)- 2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4- 酮。
ESI-MS:m/z＝577[M+H]+。
将I-1替换为(2R,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮 ((2R,5R)-I-6)，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2R,5R)-III-8：(2R,5R)- 2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4- 酮。
ESI-MS:m/z＝577[M+H]+。
将I-1替换为(2S,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮 ((2S,5R)-I-6)，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2S,5R)-III-8：(2S,5R)- 2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4- 酮。
ESI-MS:m/z＝577[M+H]+。
实施例21：化合物III-9的制备
参考上述实施例9步骤一和步骤二的方法，将对溴苯肼(1b)替换为4-氟苯肼，得到化合物1,4-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，后者经二异丁基氢化铝还原，戴斯-马丁试剂氧化得到醛的衍生物；醛与2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)乙酰胺(If-1)经缩合反应，还原反应得到3-(4-氨基苯乙基)-2-(1,4-双(4-氟苯基)-1H-吡唑 -3-基)恶唑烷丁-4-酮；
接着，参照实施例13的方法，将化合物I-1替换为3-(4-氨基苯乙基)-2-(1,4-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-3- 基)恶唑烷丁-4-酮，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物2-(1,4-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮(III-9)；将III-9采用手性柱分离得到相应的2R,2S立体异构体，制得目标分子：
化合物(2R)-III-9：(2R)-2-(1,4-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基) 乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝501[M+H]+。
化合物(2S)-III-9：(2S)-2-(1,4-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基) 乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝501[M+H]+。
实施例22：化合物III-10的制备
参考上述实施例9步骤一和步骤二的方法，将对溴苯肼(1b)替换为3,5-二氟苯肼，得到化合物1-(3,5- 二氟苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，后者经二异丁基氢化铝还原，戴斯-马丁试剂氧化得到醛的衍生物；醛与2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)乙酰胺(If-1)经缩合反应，还原反应得到3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(3,5-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)恶唑烷丁-4-酮；
接着，参照实施例13的方法，将化合物I-1替换为3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(3,5-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)恶唑烷丁-4-酮，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物 2-(1-(3,5-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4- 酮(III-10)；将III-10采用手性柱分离得到相应的2R,2S立体异构体，制得目标分子：
化合物(2R)-III-10：(2R)-2-(1-(3,5-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝520[M+H]+。
化合物(2S)-III-10：(2S)-2-(1-(3,5-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝520[M+H]+。
实施例23：化合物III-11的制备
参照实施例13的方法，将化合物I-1替换为(2R,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H- 吡唑-3-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮((2R,5S)-I-9)，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2R,5S)-III-11：(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢 -1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝576[M+H]+。
同样，将化合物I-1替换为(2S,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮((2S,5S)-I-9)，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物 (2S,5S)-III-11：(2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝576[M+H]+。
将化合物I-1替换为(2R,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮((2R,5R)-I-9)，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2R,5R)-III-11： (2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝576[M+H]+。
将化合物I-1替换为(2S,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮((2S,5R)-I-9)，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2S,5R)-III-11： (2S,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝576[M+H]+。
实施例24：化合物III-12的制备
参照实施例13的方法，将化合物I-1替换为(2R,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H- 吡咯-3-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮((2R,5S)-I-12)，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2R,5S)-III-12：(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢 -1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝575[M+H]+。
将化合物I-1替换为(2S,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮((2S,5S)-I-12)，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2S,5S)-III-12： (2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝575[M+H]+。
将化合物I-1替换为(2R,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮((2R,5R)-I-12)，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2R,5R)-III-12： (2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝575[M+H]+。
将化合物I-1替换为(2S,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮((2S,5R)-I-12)，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2S,5R)-III-12：(2S,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝575[M+H]+。
表7目标化合物III-5～III-12立体异构体产物结构
实施例25：化合物IV-1的制备
步骤一：化合物IVb-1的制备
化合物IVb-1制备参考实施例1步骤六的合成，将对硝基苯乙胺(Id-1)替换为5-(2-氨基乙基)吲哚-2- 酮(VIa)，得化合物IVb-1，白色固体；收率85.0％。
ESI-MS:m/z＝235[M+H]+。
步骤二：化合物(2S)-IV-1和(2R)-IV-1的制备
操作参考实施例1步骤七的合成，将2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)乙酰胺(If-1)替换为2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-5-基)乙基)丙酰胺(IVb-1)。经手性柱分离得到一对对映异构体，
化合物(2S)-IV-1:(2S)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基) 恶唑烷-4-酮，为白色固体；收率42.0％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),7.90–7.82(m,2H),7.65(d,J＝15.0Hz,2H),7.50(d,J＝ 15.0Hz,2H),7.35–7.23(m,4H),7.19–7.14(m,1H),7.01(s,1H),5.00(s,2H),4.01(t,J＝10.0Hz,1H),3.66 (s,2H),3.58(t,J＝10.0Hz,1H),2.97(t,J＝10.0Hz,2H)，ESI-MS:m/z＝562[M+H]+。
化合物(2R)-VI-1:(2R)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基) 恶唑烷-4-酮，为白色固体；收率40.0％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),7.91–7.81(m,2H),7.66(d,J＝15.0Hz,2H),7.52(d,J＝ 15.0Hz,2H),7.38–7.25(m,4H),7.21–7.16(m,1H),7.03(s,1H),5.02(s,2H),4.03(t,J＝10.0Hz,1H),3.68 (s,2H),3.59(t,J＝10.0Hz,1H),2.97(t,J＝10.0Hz,2H)，ESI-MS:m/z＝562[M+H]+。
实施例26：化合物IV-2的制备
参考实施例25的方法，将2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-5-基)乙基)丙酰胺(IVb-1)替换为(S)-2-羟基-N-(2-(2- 氧代吲哚-5-基)乙基)丙酰胺(IVb-2)，与Ic-1缩合反应后，得到一对差向异构体，经柱层析分离，得到：
化合物(2R,5R)-IV-2：(2R,5R)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮，ESI-MS:m/z＝576[M+H]+；化合物(2S,5R)-IV-2：(2S,5R)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4- 氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮，ESI-MS:m/z＝576[M+H]+。
同样，将2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-5-基)乙基)丙酰胺(IVb-1)替换为(R)-2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-5-基) 乙基)丙酰胺(IVb-3)，与Ic-1缩合反应后，得到一对差向异构体，经柱层析分离，得到：
化合物(2R,5S)-IV-2：(2R,5S)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝576[M+H]+。
化合物(2S,5S)-IV-2：(2S,5S)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝576[M+H]+。
实施例27：化合物IV-3的制备
参考实施例25的方法，将2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛(Ic-1)替换为2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-甲醛(Ic-2)，与2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-5-基)乙基)丙酰胺(IVb-1)缩合反应后，得到一对映异构体，经手性柱分离，得到：
化合物(2R)-IV-3：(2R)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷 -4-酮。
ESI-MS:m/z＝562[M+H]+。
化合物(2S)-IV-3：(2S)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4- 酮。
ESI-MS:m/z＝562[M+H]+。
实施例28：化合物IV-4的制备
参考实施例25的方法，将2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-5-基)乙基)丙酰胺(IVb-1)替换为(S)-2-羟基-N-(2-(2- 氧代吲哚-5-基)乙基)丙酰胺(IVb-2)，与2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-甲醛(Ic-2)缩合反应后，得到一对差向异构体，经柱层析分离，得到：
化合物(2R,5R)-IV-4：(2R,5R)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基) 乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝576[M+H]+。
(2S,5R)-IV-4：(2S,5R)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝576[M+H]+。
同样，将2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-5-基)乙基)丙酰胺(IVb-1)替换为(R)-2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-5-基) 乙基)丙酰胺(IVb-3)，与2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-甲醛(Ic-2)缩合反应后，得到一对差向异构体，经柱层析分离，得到：
化合物(2R,5S)-IV-4：(2R,5S)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基) 乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝576[M+H]+。
(2S,5S)-IV-4：(2S,5S)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝576[M+H]+。
实施例29：化合物IV-5的制备
参考实施例25的方法，将2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛(Ic-1)替换为1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醛(Ic-3)，与2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-5-基)乙基)丙酰胺(IVb-1)缩合反应后，得到一对映异构体，经手性柱分离，得到：
化合物(2R)-IV-5：(2R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝561[M+H]+。
化合物(2S)-IV-5：(2S)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝561[M+H]+。
实施例30：化合物IV-6的制备
参考实施例25的方法，将2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛(Ic-1)替换为1-(4-溴苯基)-4-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛，与2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-5-基)乙基)丙酰胺(IVb-1)缩合反应后，得到一对映异构体，经手性柱分离，得到：
化合物(2R)-IV-6：(2R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝533[M+H]+。
化合物(2S)-IV-6：(2S)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝533[M+H]+。
实施例31：化合物IV-7的制备
参考实施例25的方法，将2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-5-基)乙基)丙酰胺(IVb-1)替换为(S)-2-羟基-N-(2-(2- 氧代吲哚-5-基)乙基)丙酰胺(IVb-2)，与1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醛(Ic-3)缩合反应后，得到一对差向异构体，经柱层析分离，得到：
化合物(2R,5R)-IV-7：(2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝575[M+H]+。
(2S,5R)-IV-7：(2S,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝575[M+H]+。
同样，将2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-5-基)乙基)丙酰胺(IVb-1)替换为(R)-2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-5-基) 乙基)丙酰胺(IVb-3)，与1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醛(Ic-3)缩合反应后，得到一对差向异构体，经柱层析分离，得到：
化合物(2R,5S)-IV-7：(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5- 基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝575[M+H]+。
(2S,5S)-IV-7：(2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基) 恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝575[M+H]+。
实施例32：化合物IV-8的制备
参考实施例25的方法，将2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛(Ic-1)替换为1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(Ic-4)，与2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-5-基)乙基)丙酰胺(IVb-1)缩合反应后，得到一对映异构体，经手性柱分离，得到：
化合物(2R)-IV-8：(2R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝560[M+H]+。
化合物(2S)-IV-8：(2S)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝560[M+H]+。
实施例33：化合物IV-9的制备
参考实施例25的方法，将2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛(Ic-1)替换为1-(4-溴苯基)-4-(噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-甲醛，与2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-5-基)乙基)丙酰胺(IVb-1)缩合反应后，得到一对映异构体，经手性柱分离，得到：
化合物(2R)-IV-9：(2R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝548[M+H]+。
化合物(2S)-IV-9：(2S)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝548[M+H]+。
实施例34：化合物IV-10的制备
参考实施例25的方法，将2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-5-基)乙基)丙酰胺(IVb-1)替换为(S)-2-羟基-N-(2-(2- 氧代吲哚-5-基)乙基)丙酰胺(IVb-2)，与1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(Ic-4)缩合反应后，得到一对差向异构体，经柱层析分离，得到：
化合物(2R,5R)-IV-10：(2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉 -5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝574[M+H]+。
(2S,5R)-IV-10：(2S,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基) 乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝574[M+H]+。
同样，将2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-5-基)乙基)丙酰胺(IVb-1)替换为(R)-2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-5-基) 乙基)丙酰胺(IVb-3)，与1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(Ic-4)缩合反应后，得到一对差向异构体，经柱层析分离，得到：
化合物(2R,5S)-IV-10：(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉 -5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝574[M+H]+。
(2S,5S)-IV-10：(2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝574[M+H]+。
表8目标化合物IV-1～IV-10立体异构体产物结构
实施例35：化合物V-1的制备
步骤一：化合物Vb-1的制备
化合物Vb-1制备参考实施例1步骤六的合成，将对硝基苯乙胺(Id-1)替换为6-(2-氨基乙基)吲哚-2-酮 (Va)，得化合物2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-6-基)乙基)乙酰胺(Vb-1)，白色固体；收率80.0％。
ESI-MS:m/z＝235[M+H]+。
步骤二：化合物(2S)-V-1和(2R)-V-1的制备
操作参考实施例1步骤七的合成，将2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)乙酰胺(If-1)替换为2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-6-基)乙基)乙酰胺(Vb-1)。经手性柱分离得到一对对映异构体，
化合物(2R)-V-1：(2R)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基) 恶唑烷-4-酮，为白色固体；收率40.0％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),7.90-7.83(m,2H),7.76(d,J＝3.0Hz,1H),7.69-7.58(m, 3H),7.50(d,J＝15.0Hz,2H),7.36-7.26(m,2H),7.11(s,1H),6.89(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),4.92(s,2H),3.92 (t,J＝10.0Hz,1H),3.66(s,2H),3.59(t,J＝10.0Hz,1H),3.07(t,J＝10.0Hz,2H)，ESI-MS:m/z＝562[M+H]+。
化合物(2S)-V-1：(2S)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基) 恶唑烷-4-酮，为白色固体；收率38.0％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),7.90-7.84(m,2H),7.77(d,J＝3.0Hz,1H),7.69-7.60(m, 3H),7.50(d,J＝15.0Hz,2H),7.35-7.25(m,2H),7.13(s,1H),6.90(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),4.92(s,2H),3.90 (t,J＝10.0Hz,1H),3.67(s,2H),3.61(t,J＝10.0Hz,1H),3.09(t,J＝10.0Hz,2H)，ESI-MS:m/z＝562[M+H]+。
实施例36：化合物V-2的制备
参考实施例35的方法，将2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-6-基)乙基)乙酰胺(Vb-1)替换为(S)-2-羟基-N-(2-(2- 氧代吲哚-6-基)乙基)丙酰胺(Vb-2)，与2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛(Ic-1)缩合反应后，得到一对差向异构体，经柱层析分离，得到：
化合物(2R,5R)-V-2：(2R,5R)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝576[M+H]+。
(2S,5R)-V-2：(2S,5R)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6- 基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝576[M+H]+。
同样，将2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-6-基)乙基)乙酰胺(Vb-1)替换为(R)-2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-6-基) 乙基)丙酰胺(Vb-3)，与2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛(Ic-1)缩合反应后，得到一对差向异构体，经柱层析分离，得到：
化合物(2R,5S)-V-2：(2R,5S)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝576[M+H]+。
(2S,5S)-V-2：(2S,5S)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基) 乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝576[M+H]+。
实施例37：化合物V-3的制备
参考实施例35的方法，将2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛(Ic-1)替换为2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-甲醛(Ic-2)，与2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-6-基)乙基)丙酰胺(Vb-1)缩合反应后，得到一对映异构体，经手性柱分离，得到：
化合物(2R)-V-3：(2R)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4- 酮。
ESI-MS:m/z＝562[M+H]+。
(2S)-V-3：(2S)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝562[M+H]+。
实施例38：化合物V-4的制备
参考实施例35的方法，将2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-6-基)乙基)乙酰胺(Vb-1)替换为(S)-2-羟基-N-(2-(2- 氧代吲哚-6-基)乙基)丙酰胺(Vb-2)，与2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-甲醛(Ic-2)缩合反应后，得到一对差向异构体，经柱层析分离，得到：
化合物(2R,5R)-V-4：(2R,5R)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基) 乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝567[M+H]+。
(2S,5R)-V-4：(2R,5R)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝567[M+H]+。
同样，将2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-6-基)乙基)乙酰胺(Vb-1)替换为(R)-2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-6-基) 乙基)丙酰胺(Vb-3)，与2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-甲醛(Ic-2)缩合反应后，得到一对差向异构体，经柱层析分离，得到：
化合物(2R,5S)-V-4：(2R,5S)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基) 乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝567[M+H]+。
(2S,5S)-V-4：(2R,5S)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝567[M+H]+。
实施例39：化合物V-5的制备
参考实施例35的方法，将2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛(Ic-1)替换为1-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醛，与2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-6-基)乙基)丙酰胺(Vb-1)缩合反应后，得到一对映异构体，经手性柱分离，得到：
化合物(2R)-V-5：(2R)-2-(1-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝515[M+H]+。
化合物(2S)-V-5：(2S)-2-(1-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基) 恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝515[M+H]+。
实施例40：化合物V-6的制备
参考实施例35的方法，将2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-6-基)乙基)乙酰胺(Vb-1)替换为(S)-2-羟基-N-(2-(2- 氧代吲哚-6-基)乙基)丙酰胺(Vb-2)，与1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醛(Ic-3)缩合反应后，得到一对差向异构体，经柱层析分离，得到：
化合物(2R,5R)-V-6：(2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6- 基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝575[M+H]+。
(2S,5R)-V-6：(2S,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基) 恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝575[M+H]+。
同样，将2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-6-基)乙基)乙酰胺(Vb-1)替换为(R)-2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-6-基) 乙基)丙酰胺(Vb-2)，与1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醛(Ic-3)缩合反应后，得到一对差向异构体，经柱层析分离，得到：
化合物(2R,5S)-V-6：(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6- 基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝575[M+H]+。
(2S,5S)-V-6：(2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基) 恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝575[M+H]+。
实施例41：化合物V-7的制备
参考实施例35的方法，将2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛(Ic-1)替换为1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(Ic-4)，与2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-6-基)乙基)丙酰胺(Vb-1)缩合反应后，得到一对映异构体，经手性柱分离，得到：
化合物(2R)-V-7：(2R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝560[M+H]+。
(2S)-V-7：(2S)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝560[M+H]+。
实施例42：化合物V-8的制备
参考实施例35的方法，将2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-6-基)乙基)乙酰胺(Vb-1)替换为(S)-2-羟基-N-(2-(2- 氧代吲哚-6-基)乙基)丙酰胺(Vb-2)，与1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(Ic-4)缩合反应后，得到一对差向异构体，经柱层析分离，得到：
化合物(2R,5R)-V-8：(2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6- 基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝574[M+H]+。
(2S,5R)-V-8：(2S,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基) 恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝574[M+H]+。
同样，将2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-6-基)乙基)乙酰胺(Vb-1)替换为(R)-2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-6-基) 乙基)丙酰胺(Vb-2)，与1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(Ic-4)缩合反应后，得到一对差向异构体，经柱层析分离，得到：
化合物(2R,5S)-V-8：(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6- 基)乙基)恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝574[M+H]+。
(2S,5S)-V-8：(2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基) 恶唑烷-4-酮。
ESI-MS:m/z＝574[M+H]+。
表9目标化合物V-1～IV-8立体异构体产物结构
实施例43：本发明化合物的体外抗HBV活性
本实施例以上市的抗乙肝药物GLS4(甲磺酸莫非赛定)和专利CN109311865A化合物吡唑-恶唑烷酮化合物-3的R构型作为阳性对照，将目标化合物在HepG2.2.15细胞中培养7天后后，收集细胞上清液，采用实时荧光定量PCR法检测细胞上清液中HBV-DNA含量水平进行检测，得到HBV-DNA拷贝数，并计算出化合物对HBV-DNA拷贝的抑制率，进而评价化合物抑制HBV病毒复制的体外细胞活性，结果见表10。
表10部分目标化合物体外抗HBV活性(EC50,nM)
| Compd | 体外抗HBV活性 | Compd | 体外抗HBV活性 |
| (2R)-I-1 | ++++ | (2R)-III-3 | ++++ |
| (2S)-I-1 | +++ | (2S)-III-3 | ++ |
| (2R)-I-2 | +++ | (2R,5S)-III-6 | ++++ |
| (2S)-I-2 | + | (2S,5R)-III-6 | +++ |
| (2R,5R)-I-3 | ++++ | (2R,5R)-III-10 | ++++ |
| (2R,5S)-I-3 | +++ | (2R,5S)-III-10 | ++++ |
| (2R)-I-7 | ++++ | (2R)-IV-1 | ++++ |
| (2S)-I-7 | +++ | (2R,5S)-IV-2 | ++++ |
| (2R,5R)-I-9 | ++++ | (2R,5R)-IV-4 | +++ |
| (2R,5S)-I-9 | ++++ | (2R)-IV-5 | ++++ |
| (2R)-I-10 | +++ | (2R,5S)-IV-7 | ++++ |
| (2S,5S)-I-12 | +++ | (2R)-V-1 | ++++ |
| (2R)-II-1 | +++ | (2R)-V-5 | ++++ |
| (2S)-II-1 | + | (2R,5S)-V-4 | +++ |
| (2R)-II-3 | +++ | (2R,5S)-V-6 | ++++ |
| (2S)-II-3 | ++ | 化合物-(2R)-3 | ++++ |
| (2R)-III-1 | ++++ | GLS4 | ++++ |
【注】“++++”代表0-50nM；“+++”代表50-500nM；“++”代表500-5000nM；“+”代表＞5000nM；
由表10中的体外抗HBV活性数据可知，大多数化合物呈现出较强的抗HBV抑制活性，部分化合物活性与GLS4相当，具有良好的应用前景。
实施例44：化合物(2R,5S)-III-11的药代动力学测定
6只SD雄性大鼠体重(180-220g)随机分为两组，分别单次口服(po，10mg/kg)和单次静脉注射(iv，2mg/kg)给药。每只动物给药后眼眶取血约300μL血液，EDTA-Na2抗凝，iv组采集时间点为：给予受试物后2min，10min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，12h和24h；po组采集时间点为：给予受试物后5min，15min，30min，45min，1h，2h，4h，6h，8h，12h和24h。血液样本采集后于1小时之内离心分离血浆。然后，收集10μL血浆和立即用ACN/MeOH沉淀蛋白质分析。使用LC-MS分析测试化合物的血浆浓度。结果如下：
表11化合物(2R,5S)-III-11的药代动力学参数
从上述结果可以发现，化合物(2R,5S)-III-11的口服生物利用度显著优于专利中的化合物3(F＝18％)，值得进一步研究。
Claims (10)
1.一种2-取代芳基-恶唑啉-4-酮衍生物，为式Ⅰ所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐：
其中：
环A选自被至少一个R1取代的芳环或芳杂环，环B选自被至少一个R2取代的芳环或芳杂环；
X、Z各自独立地选自N、O、S或CR0，Y选自N或C，且X、Y、Z不同时依次为N、N、CR0；
W选自CH2CH2、CH(CH3)CH2或CH2CH2CH2；
R0选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R1、R2各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羧基、氨基、氰基、酰胺基、C1-6烷胺基或杂环基；
R3、R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基；且当X＝N,Y＝N,Z＝CH时，R3、R4不同时为氢；
R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基、羧基、羰基、-COR7、-COOR7、-CONR7R8、-(CH2)nOR7、-CR7R8或-NR7R8、芳基或杂环基；
或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基上的取代基选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、酰胺基中的一种或几种；R7、R8各自独立地选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基；
所述的杂环基为选自一个或多个杂原子的3-12元杂环，杂原子选自N、O、S原子中的一种或几种，且O原子和S原子不同时存在；
所述的芳杂环含有至少一个杂原子，杂原子选自N、O、S原子中的一种或几种，且O原子和S原子不同时存在；
n选自0、1、2、3、4、5或6。
2.根据权1所述的2-取代芳基-恶唑啉-4-酮衍生物，其特征在于，通式结构Ⅰ中选自如下结构：
3.根据权1所述的2-取代芳基-恶唑啉-4-酮衍生物，其特征在于，为式II所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同分异构体：
其中：
W选自CH2CH2、CH(CH3)CH2或CH2CH2CH2；
R0选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R1、R2各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羧基、氨基、氰基、酰胺基、C1-6烷胺基或杂环基；
R3、R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基；
R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、羧基、羰基、-COR7、-COOR7、-CONR7R8、-(CH2)nOR7、-CR7R8或-NR7R8、芳基或杂环基；或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的杂环基，所述的杂环基上的取代基选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、酰胺基中的一种或几种；
R7、R8各自独立地选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基；
所述的杂环基为选自一个或多个杂原子的3-12元杂环，杂原子选自N、O、S原子中的一种或几种，且O原子和S原子不同时存在；
所述的芳杂环含有至少一个杂原子，杂原子选自N、O、S原子中的一种或几种，且O原子和S原子不同时存在；
n选自0、1、2、3、4、5或6。
4.根据权1所述的2-取代芳基-恶唑啉-4-酮衍生物，其特征在于，为式Ⅲ所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同分异构体：
其中：
W选自CH2CH2、CH(CH3)CH2或CH2CH2CH2；
R1、R2各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羧基、氨基、氰基、酰胺基、C1-6烷胺基或杂环基；
R3、R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基；
R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、羧基、羰基、-COR7、-COOR7、-CONR7R8、-(CH2)nOR7、-CR7R8或-NR7R8、芳基或杂环基；或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的杂环基，所述的杂环基上的取代基选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、酰胺基中的一种或几种；
R7、R8各自独立地选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基；
所述的杂环基为选自一个或多个杂原子的3-12元杂环，杂原子选自N、O、S原子中的一种或几种，且O原子和S原子不同时存在；
所述的芳杂环含有至少一个杂原子，杂原子选自N、O、S原子中的一种或几种，且O原子和S原子不同时存在；
n选自0、1、2、3、4、5或6。
5.根据权1所述的2-取代芳基-恶唑啉-4-酮衍生物，其特征在于，为式Ⅳ所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同分异构体：
其中：
W选自CH2CH2、CH(CH3)CH2或CH2CH2CH2；
R1、R2各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羧基、氨基、氰基、酰胺基、C1-6烷胺基或杂环基；
R3、R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基；
R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、羧基、羰基、-COR7、-COOR7、-CONR7R8、-(CH2)nOR7、-CR7R8或-NR7R8、芳基或杂环基；或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的杂环基，所述的杂环基上的取代基选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、酰胺基中的一种或几种；
R7、R8各自独立地选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基；
所述的杂环基为选自一个或多个杂原子的3-12元杂环，杂原子选自N、O、S原子中的一种或几种，且O原子和S原子不同时存在；
所述的芳杂环含有至少一个杂原子，杂原子选自N、O、S原子中的一种或几种，且O原子和S原子不同时存在；
n选自0、1、2、3、4、5或6。
6.根据权1所述的2-取代芳基-恶唑啉-4-酮衍生物，其特征在于，为式V所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同分异构体：
其中：
W选自CH2CH2、CH(CH3)CH2或CH2CH2CH2；
R1、R2各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羧基、氨基、氰基、酰胺基、C1-6烷胺基或杂环基；
R3、R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基；
R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、羧基、羰基、-COR7、-COOR7、-CONR7R8、-(CH2)nOR7、-CR7R8或-NR7R8、芳基或杂环基；或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的杂环基，所述的杂环基上的取代基选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、酰胺基中的一种或几种；
R7、R8各自独立地选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基；
所述的杂环基为选自一个或多个杂原子的3-12元杂环，杂原子选自N、O、S原子中的一种或几种，且O原子和S原子不同时存在；
所述的芳杂环含有至少一个杂原子，杂原子选自N、O、S原子中的一种或几种，且O原子和S原子不同时存在；
n选自0、1、2、3、4、5或6。
7.一种2-取代芳基-恶唑啉-4-酮衍生物，选自如下结构的化合物及其药学上可接受的盐：
化合物(2R)-I-1：(2R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R)-I-2：(2R)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5R)-I-3：(2R,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5S)-I-3：(2R,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；
化合物(2R)-I-4：(2R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R)-I-5：(2R)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5R)-I-6：(2R,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5S)-I-6：(2R,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；
化合物(2R)-I-7：(2R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R)-I-8：(2R)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5R)-I-9：(2R,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5S)-I-9：(2R,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；
化合物(2R)-I-10：(2R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R)-I-11：(2R)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5R)-I-12：(2R,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5S)-I-12：(2R,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；
化合物(2R)-II-1：(2R)-N-(4-(2-(2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)乙酰胺；
化合物(2R)-II-2：(2R)-N-(4-(2-(2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)乙酰胺；
化合物(2R)-II-3：(2R)-N-(4-(2-(2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)乙酰胺；
化合物(2R)-II-4：(2R)-N-(4-(2-(2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)乙酰胺；
化合物(2R)-III-1：(2R)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R)-III-2：(2R)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R)-III-3：(2R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R)-III-4：(2R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R)-III-5：(2R)-2-(2-(3-氟-5-甲基苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5R)-III-6：(2R,5R)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5S)-III-6：(2R,5S)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R)-III-7：(2R)-2-(2-(3,5-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5R)-III-8：(2R,5R)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5S)-III-8：(2R,5S)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R)-III-9：(2R)-2-(1,4-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R)-III-10：(2R)-2-(1-(3,5-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5R)-III-11：(2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5S)-III-11：(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5R)-III-12：(2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5S)-III-12：(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R)-IV-1：(2R)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5R)-IV-2：(2R,5R)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5S)-IV-2：(2R,5S)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R)-IV-3：(2R)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5R)-IV-4：(2R,5R)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5S)-IV-4：(2R,5S)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R)-IV-5：(2R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R)-IV-6：(2R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5R)-IV-7：(2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5S)-IV-7：(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R)-IV-8：(2R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R)-IV-9：(2R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5R)-IV-10：(2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5S)-IV-10：(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R)-V-1：(2R)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5R)-V-2：(2R,5R)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5S)-V-2：(2R,5S)-2-(2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R)-V-3：(2R)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5R)-V-4：(2R,5R)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5S)-V-4：(2R,5S)-2-(2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)恶唑-5-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R)-V-5：(2R)-2-(1-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5R)-V-6：(2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5S)-V-6：(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R)-V-7：(2R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5R)-V-8：(2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮；
化合物(2R,5S)-V-8：(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮。
8.一种药物组合物，包含如权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体。
9.一种如权利要求1～7中任一项所述的化合物或权利要求8所述的药物组合物在制备抗病毒药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述药物在制备哺乳动物乙型肝炎病毒药物中的应用。
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