JP2016518437A - スルファモイルチオフェンアミド誘導体およびb型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用 - Google Patents
スルファモイルチオフェンアミド誘導体およびb型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016518437A JP2016518437A JP2016513394A JP2016513394A JP2016518437A JP 2016518437 A JP2016518437 A JP 2016518437A JP 2016513394 A JP2016513394 A JP 2016513394A JP 2016513394 A JP2016513394 A JP 2016513394A JP 2016518437 A JP2016518437 A JP 2016518437A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- mmol
- thiophene
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CN(*)S(C1*(*2)C1*1[C@@]2C1C(Nc1ccc(*)cc1)=O)(=O)=O Chemical compound CN(*)S(C1*(*2)C1*1[C@@]2C1C(Nc1ccc(*)cc1)=O)(=O)=O 0.000 description 2
- SYOYNVHWOAVSDR-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(F)(F)F)NS(c1cc(C(Nc(cc2F)cc(Cl)c2F)=O)c(C)[s]1)(=O)=O Chemical compound CC(C)(C(F)(F)F)NS(c1cc(C(Nc(cc2F)cc(Cl)c2F)=O)c(C)[s]1)(=O)=O SYOYNVHWOAVSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONLDFOCKWNTIW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(N)=O)NS(c1cc(C(Nc(cc2C)ccc2F)=O)c(C)[s]1)(=O)=O Chemical compound CC(C)(C(N)=O)NS(c1cc(C(Nc(cc2C)ccc2F)=O)c(C)[s]1)(=O)=O SONLDFOCKWNTIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROBSJQJLKKIOBG-UHFFFAOYSA-N CC1(COC1)NS(c1cc(C(Nc(cc2Cl)ccc2F)=O)c(C)[s]1)(=O)=O Chemical compound CC1(COC1)NS(c1cc(C(Nc(cc2Cl)ccc2F)=O)c(C)[s]1)(=O)=O ROBSJQJLKKIOBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APMYQAZKXCAMKR-UHFFFAOYSA-N Cc([s]c(S(NS1(COCC1)C(F)(F)F)(=O)=O)c1)c1C(Nc(cc1F)ccc1F)=O Chemical compound Cc([s]c(S(NS1(COCC1)C(F)(F)F)(=O)=O)c1)c1C(Nc(cc1F)ccc1F)=O APMYQAZKXCAMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体
(式中:
1つのXはSであり、他の2つのXはCR4を示し;
R2はフッ素原子もしくは水素原子であり;
R1およびR3は独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、CHF2、CH2F、CF3、−CNおよびメチルからなる群から選択され、但し、R1およびR3の少なくとも1つは水素原子でなく、かつR1およびR3はオルトメチルでもオルト塩素原子でもなく;
1つのR4は水素原子であり、かつ他のR4は水素原子、ハロゲン原子、C1〜C3アルキル、シクロプロピル、CHF2、CH2FおよびCF3からなる群から選択され;
R5は水素原子であり;
R6は、C1〜C6アルキル、C1〜C3アルキル−R7、ならびに、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択で含有してもよい3〜7員の飽和環からなる群から選択され、そのような3〜7員の飽和環またはC1〜C6アルキルは、水素原子、フッ素原子、OH、CF3およびC1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で任意選択で置換されていてもよく;
R7は、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択で含有してもよい3〜7員の飽和環、またはC(=O)−R8であり;
R8は、C1〜C3アルコキシ基および−NH2からなる群から選択され;
但し、R1がメチル、R2がフッ素原子で、かつR3が水素原子であるとき、R6はメチルではない)、
あるいは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。
基または基の一部としての「C1〜3アルキル」という用語は、式CnH2n+1(式中、nは1〜3の範囲の数字である)のヒドロカルビル基を指す。C1〜3アルキルが別の基に結合している場合、それは式CnH2nを指す。C1〜3アルキル基は、1〜3個の炭素原子、より好ましくは1〜2個の炭素原子を含む。C1〜3アルキルは、1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を全て含み、したがって、例えば、メチル、エチル、n−プロピルおよびi−プロピルなどを含む。
任意の変数(例えば、ハロゲン原子またはC1〜4アルキル)が任意の構成要素中に2回以上現れる場合、各定義は独立している。
または「本化合物」という用語または類似の用語は、これ以降で使用する場合は常に、一般式(I)、(IA)、(II)の化合物、その塩、立体異性体およびラセミ混合物、または任意のサブグループを含むものとする。
の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、
(式中:
1つのXはSであり、他の2つのXはCR4を示し;
R2はフッ素原子もしくは水素原子であり;
R1およびR3は独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、CHF2、CH2F、CF3、−CNおよびメチルからなる群から選択され、但し、R1およびR3の少なくとも1つは水素原子でなく、かつR1およびR3はオルトメチルでもオルト塩素原子でもなく;
1つのR4は水素原子であり、かつ他のR4は水素原子、ハロゲン原子、C1〜C3アルキル、シクロプロピル、CHF2、CH2FおよびCF3からなる群から選択され;
R5は水素原子であり;
R6は、C1〜C6アルキル、C1〜C3アルキル−R7、ならびに、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択で含有してもよい3〜7員の飽和環からなる群から選択され、そのような3〜7員の飽和環またはC1〜C6アルキルは、水素原子、フッ素原子、OH、CF3およびC1−C4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で任意選択で置換されていてもよく;
R7は、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択で含有してもよい3〜7員の飽和環、またはC(=O)−R8であり;
R8は、C1〜C3アルコキシ基および−NH2からなる群から選択される)、
あるいは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
1つのXはSであり、他の2つのXはCR4を示し;
R2はフッ素原子もしくは水素原子であり;
R1およびR3は独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、CHF2、CH2F、CF3およびメチルからなる群から選択され、但し、R1およびR3の少なくとも1つは水素原子でなく;
1つのR4は水素原子であり、かつ他のR4は水素原子、ハロゲン原子、C1〜C3アルキル、シクロプロピル、CHF2、CH2FおよびCF3からなる群から選択され;
R5は水素原子であり;
R6は、C1〜C6アルキル、C1〜C3アルキル−R7、ならびに、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択で含有してもよい3〜7員の飽和環からなる群から選択され、そのような3〜7員の飽和環またはC1〜C6アルキルは、水素原子、フッ素原子、OHおよびC1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で任意選択で置換されていてもよく;
R7は、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択で含有してもよい3〜7員の飽和環であり;
但し、R1がメチル、R2がフッ素原子で、かつR3−水素原子であるとき、R6がはメチルではない)、
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
1つのXはSであり、他の2つのXはCR4を示し;
R2はフッ素原子もしくは水素原子であり;
R1およびR3は独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、CHF2、CH2F、CF3およびメチルからなる群から選択され、但し、R1およびR3の少なくとも1つは水素原子でなく;
1つのR4は水素原子であり、かつ他のR4は水素原子、ハロゲン原子、C1〜C3アルキル、シクロプロピル、CHF2、CH2FおよびCF3からなる群から選択され;
R5は水素原子であり;
R6は、C1〜C6アルキル、ならびに、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択で含有してもよい3〜7員の飽和環からなる群から選択され、そのような3〜7員の飽和環またはC1〜C6アルキルは、水素原子、OHおよびC1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で任意選択で置換されていてもよく;
但し、R1がメチル、R2がフッ素原子で、かつR3−水素原子であるとき、R6はメチルではない)、
あるいは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
(式中、R4は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C3アルキル、シクロプロピル、CHF2、CH2FおよびCF3からなる群から選択され、他の置換基は本明細書に定義された通りである)
(式中:
1つのXはSであり、他の2つのXはCR4を示し;
R2はフッ素原子もしくは水素原子であり;
R1およびR3は独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、CHF2、CH2F、CF3、−CNおよびメチルからなる群から選択され;
1つのR4は水素原子であり、かつ他のR4は水素原子、ハロゲン原子、C1〜C3アルキル、シクロプロピル、CHF2、CH2FおよびCF3からなる群から選択され;
R5は水素原子であり;
R6は、C1〜C6アルキル、C1〜C3アルキル−R7、ならびに、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択で含有してもよい3〜7員の飽和環からなる群から選択され、そのような3〜7員の飽和環またはC1〜C6アルキルは、水素原子、フッ素原子、OH、CF3およびC1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で任意選択で置換されていてもよく;
R7は、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択で含有してもよい3〜7員の飽和環、またはC(=O)−R8であり;
R8は、C1〜C3アルコキシ基および−NH2からなる群から選択される)
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
a)R1はフッ素原子またはメチルのいずれかから選択される。
b)R1、R2およびR3の少なくとも2つはハロゲン原子である。別の一実施形態においては、R1はメチルであり、R2はフッ素原子である。
c)R6は、1個以上のフッ素原子で任意選択で置換されていてもよい分岐鎖のC1−C6アルキルである。
d)R6は1個の酸素原子を任意選択で含有してもよい3〜7員の飽和環であり、好ましくはR6は1個の酸素原子を含有する4員または5員の飽和環である。
この一般的な合成の項に記載される置換基には、当業者に過度の負担をかけることなく本発明の任意の置換基に変換するのに好適な任意の置換基または反応種が含まれるものとする。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、各方法に記載したLCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)検出器またはUV検出器、およびカラムを使用して行った。必要に応じて、その他の検出器が含まれた(下の方法の表を参照)。カラムからの流れを、大気圧イオン源を備えた質量分析計(MS)に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量(MW)の測定を可能にするイオンを得るために、調整パラメーター(例えば、走査範囲、データ収集時間(dwell time)など)を設定することは、当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアを用いてデータ取得を行った。
化合物は、それらの実測保持時間(Rt)およびイオンで表される。データの表に別段記載されていなければ、報告された分子イオンは、[M+H]+(プロトン化分子)および/または[M−H]−(脱プロトン化分子)に相当する。化合物が直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を記載する(すなわち、[M+NH4]+、[M+HCOO]−など)。得られた結果には全て、使用した方法に通常関連する実験による不確かさが伴った。
オキサリルクロリド(4670mg、36.8mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を、軸ロロメタン(50mL)中の5−(クロロスルホニル)−3−チオフェンカルボン酸(1668mg、7.36mmol)およびDMF(0.05当量)に添加し、終夜撹拌した。この反応混合物を濃縮して、黄色樹脂として5−クロロスルホニルチオフェン−3−カルボニルクロリド(1845mg)を得、これを次の工程にそのまま使用した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 8.29(d,J=1.0Hz,1H),8.69(d,J=1.0Hz,1H)。トルエン(10mL)に溶解した4−フルオロ−3−メチルアニリン(939mg、7.51mmol)をトルエン(50mL)中の5−クロロチオフェン−3−カルボニルクロリド(1.84g、7.51mmol)に、還流下、5分間かけて滴下した。この反応混合物を45分間還流し、次いで室温にまで戻した。(S)−(−)−3−アミノテトラヒドロフラン p−トルエンスルホナート(2141mg、8.26mmol)およびDIPEA(3.75mL、21.8mmol)のCH2Cl2(25mL)溶液を加え、反応混合物を終夜撹拌した。この混合物を1MのHCl(100mL)で洗浄した。淡紫色の沈殿物を濾過した。層を分離し、水層をジクロロメタン(150mL)で抽出した。有機層を1MのHCl(2×)、水、NaHCO3(150mL)溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン中5〜10%CH3OHの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた残留物を25〜100%EtOAcの勾配を用いて精製した。この生成物画分を濃縮し乾燥して白色粉末として化合物1(1431mg)を得た。方法A;Rt:1.52分。m/z:385.0(M+H)+精密質量:384.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.65−1.73(m,1H),1.95−2.04(m,1H),2.24(d,J=1.6Hz,3H),3.44(dd,J=8.9,4.4Hz,1H),3.62(td,J=8.1,5.8Hz,1H),3.67−3.77(m,2H),3.80−3.88(m,1H),7.13(t,J=9.3Hz,1H),7.56(ddd,J=8.8,4.5,2.8Hz,1H),7.64(dd,J=7.3,2.4Hz,1H),8.14(d,J=1.6Hz,1H),8.30(d,J=4.8Hz,1H),8.62(d,J=1.6Hz,1H),10.22(s,1H)。
2−ブロモ−5−クロロスルホニル−チオフェン−3−カルボン酸の合成:2−ブロモ−3−チオフェンカルボン酸(5000mg、24.15mmol)をマイクロ波管中でクロロスルホン酸(8mL)に溶解し、95℃で2時間加熱した。反応混合物を慎重に氷/水(300mL)混合液に滴下し、5分間撹拌した。生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下50℃で乾燥させ、ベージュ色の粉末として2−ブロモ−5−クロロスルホニル−チオフェン−3−カルボン酸(5856mg)を得た。)5−(クロロスルホニル)−3−チオフェンカルボン酸に代えて2−ブロモ−5−クロロスルホニル−チオフェン−3−カルボン酸を出発材料として、化合物1で記載したのと同様にして化合物2を合成した。合成後、その化合物を、ヘプタン中の10〜100%EtOAcを用いたグラジエント溶離によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。粗化合物2(11.4g)の温メタノール(200mL)溶液に水を加えて、得られた固体を再結晶化した。濾過後、真空下、50℃で乾燥して、ベージュ色の粉末として化合物2(9850mg)を得た。方法B;Rt:0.98分。m/z:482.0(M+NH4)+精密質量:464.0。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.65−1.78(m,1H),1.96−2.10(m,1H),2.24(d,J=1.8Hz,3H),3.46(dd,J=9.0,4.2Hz,1H),3.63(td,J=8.1,5.7Hz,1H),3.69−3.78(m,2H),3.81−3.91(m,1H),7.13(t,J=9.2Hz,1H),7.51(dt,J=7.6,4.0Hz,1H),7.62(dd,J=6.8,2.2Hz,1H),7.87(s,1H),8.42(d,J=6.2Hz,1H),10.38(s,1H)。
5−クロロ−4−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]チオフェン−2−スルホニルクロリド
トルエン(5mL)に溶解した4−フルオロ−3−メチルアニリン(2460mg、19.6mmol)を2−クロロ−5−クロロスルホニル−チオフェン−3−カルボニルクロリド(5−(クロロスルホニル)−3−チオフェンカルボン酸からの5−クロロスルホニルチオフェン−3−カルボニルクロリドの合成で記載したのと同様にして、2−クロロ−5−クロロスルホニル−チオフェン−3−カルボン酸から調製、5492mg、19.6mmol)のトルエン(25mL)溶液に、還流下、5分間かけて滴下した。この反応混合物を30分間還流し、室温にまで戻した。室温で2時間撹拌後、生成した沈殿物を濾過し、固体を真空下、55℃で乾燥して、オフホワイト色の粉末として5−クロロ−4−[(4−フリオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]チオフェン−2−スルホニルクロリド(5.94g)を得た。方法B;Rt:1.18分。m/z:365.9(M−H)−精密質量:366.9。5−クロロ−4−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]チオフェン−2−スルホニルクロリド(500mg、1.36mmol)をCH2Cl2(5mL)に溶解し、D−アラニノール(125mg、1.63mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.679mL、3.94mmol)を添加し、その反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を1MのHCl(15mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮して、褐色の粘着性のある残留物を得、これをCH2Cl2(5mL)中で超音波処理し、白色固体を濾別し、CH2Cl2(3mL)で洗浄し、真空下、50℃で乾燥して、白色固体として化合物3(351mg)を得た。方法B;Rt:0.91分。m/z:424.0(M+NH4)+精密質量:406.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.01(d,J=6.4Hz,3H),2.24(d,J=1.5Hz,3H),3.12−3.39(m,3H),4.77(t,J=5.5Hz,1H),7.13(t,J=9.1Hz,1H),7.46−7.55(m,1H),7.62(dd,J=6.9,2.1Hz,1H),7.88(s,1H),8.05(br.d,J=6.4Hz,1H),10.37(br.s,1H)。
5−クロロ−4−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]チオフェン−2−スルホニルクロリドをCH2Cl2(20mL)に溶解し、(S)−(−)−3−アミノテトラヒドロフラン p−トルエンスルホナート(1.94g、7.47mmol)およびヒューニッヒ塩基(3.39mL、19.7mmol)を添加し、その反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をHCl(2×40mL、1M)で洗浄した。両層を濾別し、得られた固体を水(10mL)およびCH2Cl2(10mL)で洗浄し、真空下、50℃で終夜乾燥して、白色固体として化合物4(739mg)を得た。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮して、褐色の粘着性の油を得、これをCH2Cl2(5mL)中で超音波処理し、得られた白色固体を濾別し、CH2Cl2で洗浄し、真空下、50℃で乾燥して、白色固体としてより多くの化合物4(873mg)を得た。濾液を蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中10〜100%酢酸エチル)を用いてさらに精製して、白色固体としてより多くの化合物4(830mg)を得た。方法B;Rt:0.97分。m/z:416.9(M−H)−精密質量:418.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.66−1.77(m,1H),1.98−2.10(m,1H),2.24(d,J=2.0Hz,3H),3.46(dd,J=9.1,4.2Hz,1H),3.63(td,J=8.1,5.7Hz,1H),3.70−3.76(m,2H),3.81−3.91(m,1H),7.13(t,J=9.3Hz,1H),7.45−7.55(m,1H),7.61(dd,J=7.3,2.4Hz,1H),7.92(s,1H),8.44(s,1H),10.38(s,1H)。[α]20D:+5°(c0.44w/v%、MeOH)、DSC:10℃/分で30℃から300℃へ、ピーク:150℃。
ヨウ化銅(I)(448mg、2.35mmol)および2,2−ジフルオロ−2−フルオロスルホニル酢酸メチルエステル(2073mg、10.8mmol)を含有するDMF(25mL)およびN−メチルモルホリン(1.23mL、11.2mmol)の混合液に、化合物2(1000mg、2.16mmol)を溶解した。激しく撹拌しながら2時間70℃で加熱した後、混合物を室温に戻した。反応混合物に塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えた。混合物を室温で週末の間保存した。固体を濾別し、水(3×50mL)で洗浄した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中10〜100%酢酸エチル)を用いて精製した。所望の画分を組み合わせ、50mLの溶媒を保つよう蒸発させた。生成した沈殿物を濾別し、石油エーテルで洗浄し、真空下、50℃で乾燥して、白色固体として化合物5(168mg)を得た。方法B;Rt:1.03分。m/z:470.1(M+NH4)+精密質量:452.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.68−1.79(m,1H),2.00−2.14(m,1H),2.24(d,J=1.5Hz,3H),3.48(dd,J=9.0,4.2Hz,1H),3.64(td,J=8.1,5.9Hz,1H),3.70−3.80(m,2H),3.88−3.97(m,1H),7.14(t,J=9.1Hz,1H),7.44−7.52(m,1H),7.61(dd,J=7.0,2.2Hz,1H),8.09−8.13(m,1H),8.66(br.s.,1H),10.60(br.s,1H)。
10mLのマイクロ波管に撹拌子、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート(191mg、1.29mmol)、化合物4(300mg、0.716mmol)、水(388μL、21.5mmol)および1,2−ジメトキシエタン(3.72mL、35.8mmol)を負荷し、窒素ガスを10分間バブリングした。炭酸セシウム(16.2mg、0.0716mmol)、酢酸パラジウム(II)(16.2mg、0.0716mmol)およびブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(41.1mg、0.115mmol)を窒素雰囲気下で一緒に加え、反応混合物をマイクロ波を照射しながら140℃で10分間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物に窒素ガスを10分間バブリングし、酢酸パラジウム(II)(16.2mg、0.0716mmo)およびブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(41.1mg、0.115mmol)を一緒に加え、反応混合物をマイクロ波炉内で140℃で40分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過物をCH2Cl2(20mL)で希釈した。有機層を分離し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液および水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、蒸発させて褐色の残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中酢酸エチル10〜100%)を用いて精製して、オフホワイト色の固体として粗化合物6を得た。粗化合物6をCH2Cl2(20mL)に溶解し、ヘプタン(50mL)を加えた。50mLの溶媒が残るまで溶液を蒸発させた。生成した白色の沈殿物を濾別し、石油エーテル(2×10mL)で洗浄し、真空下、50℃で乾燥して、白色粉末として化合物6(174mg)を得た。方法B;Rt:1.00分。m/z:442.1(M+NH4)+精密質量:424.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.73−0.82(m,2H),1.17−1.26(m,2H),1.63−1.74(m,1H),1.94−2.06(m,1H),2.23(d,J=1.8Hz,3H),2.90−3.00(m,1H),3.42(dd,J=9.0,4.4Hz,1H),3.62(td,J=8.1,5.9Hz,1H),3.67−3.76(m,2H),3.76−3.84(m,1H),7.11(t,J=9.1Hz,1H),7.49−7.57(m,1H),7.64(dd,J=7.0,2.2Hz,1H),7.90(s,1H),8.18(br.s.,1H),10.15(s,1H)。
化合物2(830mg、1.79mmol)、トリメチルボロキシン(THF中50%、5.37mmol)、DME(12mL)中の炭酸セシウム(1751mg、5.37mmol)の混合物に、5分間、窒素をバブリングした。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(147mg、0.179mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射により150℃で1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン(50mL)と水(50mL)間で分けた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を濃縮し、真空下50℃で終夜乾燥して、ベージュ色の粉末として化合物7(208mg)を得た。方法A;Rt:1.68分。m/z:398.9(M+H)+精密質量:398.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm1.65−1.76(m,1H),1.94−2.06(m,1H),2.23(d,J=1.1Hz,3H),2.71(s,3H),3.44(dd,J=8.9,4.3Hz,1H),3.62(td,J=8.1,5.9Hz,1H),3.67−3.86(m,3H),7.11(t,J=9.1Hz,1H),7.52(dt,J=7.6,4.0Hz,1H),7.63(dd,J=6.9,2.1Hz,1H),7.99(s,1H),8.21(d,J=6.4Hz,1H),10.12(s,1H)。
5−(クロロスルホニル)−3−チオフェンカルボン酸に代えて4−クロロスルホニルチオフェン−2−カルボン酸(Enamineから販売、EN300−40927)を出発材料として、化合物1で記載したのと同様にして化合物8を合成した。合成後、得られた化合物8含有残留物を熱iPrOH(100mL)から、水をゆっくり加え、終夜撹拌することによって結晶化した。暗紫色の結晶を濾別し、ヘプタン中20〜100%EtOAcの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を濃縮し、真空下、60℃で乾燥して、ベージュ色の粉末として化合物8(352.7mg)を得た。方法A;Rt:1.62分。m/z:385.0(M+H)+精密質量:384.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.61−1.73(m,1H),1.93−2.05(m,1H),2.24(d,J=1.8Hz,3H),3.40(dd,J=8.9,4.5Hz,1H),3.62(td,J=8.0,5.9Hz,1H),3.67−3.76(m,2H),3.77−3.86(m,1H),7.14(t,J=9.1Hz,1H),7.50−7.58(m,1H),7.63(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),8.02(d,J=6.6Hz,1H),8.27(d,J=1.3Hz,1H),8.40(d,J=1.3Hz,1H),10.47(s,1H)。
5−(クロロスルホニル)−3−チオフェンカルボン酸に代えて4−クロロスルホニル−5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(Enamineから販売、EN300−69759)を出発材料として、化合物1で記載したのと同様にして化合物9を合成した。反応混合物の揮発性物質を減圧下で留去させ、、得られた化合物9含有残留物を、ヘプタンからEtOAcへの勾配のグラジエント溶離によりシリカ上で精製した。生成物画分を蒸発乾固させ、粉末として化合物9(389mg)を得た。方法B;Rt:0.94分。m/z:397.0(M−H)−精密質量:398.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 1.61−1.74(m,1H),1.92−2.04(m,1H),2.24(d,J=1.5Hz,3H),2.69(s,3H),3.41(dd,J=9.0,4.6Hz,1H),3.62(td,J=8.1,6.1Hz,1H),3.66−3.76(m,2H),3.76−3.85(m,1H),7.12(t,J=9.2Hz,1H),7.51−7.59(m,1H),7.63(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),8.04(d,J=7.0Hz,1H),8.22(s,1H),10.39(s,1H)。
(S)−(−)−3−アミノテトラヒドロフラン p−トルエンスルホナートに代えて3−メチル−3−オキセタンアミン塩酸塩(1:1)用いて、化合物9で記載したのと同様にして化合物10を合成し、粉末として化合物10(420mg)を得た。方法B;Rt:0.95分。m/z:416.2(M+NH4)+精密質量:398.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.49(s,3H),2.24(d,J=1.6Hz,3H),2.69(s,3H),4.19(d,J=6.5Hz,2H),4.63(d,J=6.5Hz,2H),7.12(t,J=9.3Hz,1H),7.55(ddd,J=8.8,4.5,2.8Hz,1H),7.62(dd,J=7.1,2.6Hz,1H),8.23(s,1H),8.40(s,1H),10.38(s,1H)。
4−クロロスルホニル−5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸に代えて4−クロロスルホニル−3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸を出発材料として、化合物9で記載したのと同様にして化合物11を合成し、化合物11(523mg)を得た。方法B;Rt:0.90分。m/z:416.3(M+NH4)+精密質量:398.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.65−1.76(m,1H),1.91−2.03(m,1H),2.23(d,J=1.8Hz,3H),2.53(s,3H),3.42(dd,J=8.9,4.5Hz,1H),3.57−3.69(m,2H),3.70−3.80(m,2H),7.12(t,J=9.2Hz,1H),7.45−7.53(m,1H),7.58(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),8.13(d,J=5.7Hz,1H),8.31(s,1H),10.27(s,1H)。
(S)−(−)−3−アミノテトラヒドロフラン p−トルエンスルホナートに代えて3−メチル−3−オキセタンアミン塩酸塩(1:1)を用いて、化合物11で記載したのと同様にして化合物12を合成し、化合物12(462mg)得た。B法;Rt:0.91分。m/z:416.3(M+NH4)+精密質量:398.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.50(s,3H),2.24(s,3H),2.56(s,3H),4.18(d,J=6.1Hz,2H),4.63(d,J=6.1Hz,2H),7.12(t,J=9.3Hz,1H),7.49(ddd,J=8.8,4.3,2.6Hz,1H),7.59(dd,J=6.9,2.4Hz,1H),8.33(s,1H),8.44(s,1H),10.28(s,1H)。
5−(クロロスルホニル)−3−チオフェンカルボン酸に代えて5−(クロロスルホニル)−2−チオフェンカルボン酸(Enamineから販売:EN300−95666)を出発材料として、化合物1で記載したのと同様にして化合物13を合成した。反応混合物の揮発性物質を留去させた後、CH2Cl2(150mL)を添加し、混合物を1MのHCL(2×150mL)および水(1×150mL)で洗浄した。有機層から化合物13が沈殿し、それを濾別した。メタノール溶液(50mL)にH2Oをゆっくり加えることによって化合物13を再結晶化させた。結晶を濾別し、真空下、50℃で乾燥して、ライトグレー色の粉末として化合物13(781mg)を得た。方法A;Rt:1.64分。m/z:401.9(M+NH4)+精密質量:384.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.62−1.74(m,1H),1.93−2.05(m,1H),2.25(d,J=1.8Hz,3H),3.42(dd,J=8.9,4.3Hz,1H),3.62(td,J=8.1,5.7Hz,1H),3.66−3.78(m,2H),3.80−3.91(m,1H),7.15(t,J=9.1Hz,1H),7.49−7.57(m,1H),7.62(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),7.69(d,J=4.0Hz,1H),8.00(d,J=4.0Hz,1H),8.38(d,J=6.6Hz,1H),10.46(s,1H)。
化合物4(1362mg、3.25mmol)、テトラエチルスズ(0.993mL、4.88mmol)、DMF(10mL)に、5分間、窒素をバブリングした。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(390mg、0.477mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射により140℃で30分間加熱した。室温で、反応混合物に、5分間、窒素をバブリングし、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(187mg、0.52mmol)および酢酸パラジウム(II)(73.7mg、0.325mmol)を添加し、さらに反応混合物をマイクロ波照射により140℃で30分間加熱し、室温に戻した。反応混合物を氷水(150mL)中に注いだ。混合物を濾過し、ジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、真空下で濃縮して、黒みがかった粘着性の残留物を得た。水相をCH2Cl2(3×50mL)および酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて紫色の液体を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した(ヘプタン中10〜100%酢酸エチル)。所望の画分を、真空下、溶媒の残りが約20mLになるまで蒸発させた。生成した固体を濾別し、石油エーテルで洗浄し、真空下、50℃で乾燥して、白色固体として化合物14(111mg)を得た。方法B;Rt:1.00分。m/z:430.1(M+NH4)+精密質量:412.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.27(t,J=7.5Hz,3H),1.65−1.76(m,1H),1.94−2.08(m,1H),2.23(d,J=1.3Hz,3H),3.18(q,J=7.5Hz,2H),3.44(dd,J=9.0,4.4Hz,1H),3.62(td,J=8.1,5.8Hz,1H),3.67−3.77(m,2H),3.77−3.87(m,1H),7.11(t,J=9.2Hz,1H),7.48−7.56(m,1H),7.63(dd,J=6.9,2.1Hz,1H),7.99(s,1H),8.21(br.d,J=6.4Hz,1H),10.15(br.s,1H)。
2−メチルチオフェン−3−カルボン酸(15g、105.5mmol)を15分かけて少量ずつクロロスルホン酸(60mL)に加え、100℃で2時間撹拌した。この混合物を15分かけて冷却し、氷/水混合物(1500mL)に30分かけて滴下し、5分間撹拌した。褐色の沈殿物を濾別し、多量の水で洗滌し、週末の間真空炉内、50℃で乾燥させ、5−クロロスルホニル−2−メチル−チオフェン−3−カルボン酸(20.15g)を得た。1H NMR(400MHz、アセトニトリル−d3)δppm 2.80(s,3H),8.15(s,1H)。5−クロロスルホニル−2−メチル−チオフェン−3−カルボン酸(20.15g、83.72mmol)をジクロロメタン(500mL)に懸濁した。N,N−ジメチルホルムアミド(50mg)を添加した後、ジクロロメタン(50mL)に溶解したオキサリルクロリド(35.42mL、418.59mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を5時間撹拌し、真空下、50℃で濃縮して、褐色残留物として5−クロロスルホニル−2−メチル−チオフェン−3−カルボニルクロリド(21.7g)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 2.84(s,3H),8.31(s,1H)。トルエン(10mL)に溶解した4−フルオロ−3−メチルアニリン(711.6mg、5.69mmol)を5−クロロスルホニル−2−メチル−チオフェン−3−カルボニルクロリド(1473.5mg、5.69mmol)のトルエン(90mL)溶液に、還流しながら5分かけて滴下した。混合物を60分間還流し、室温に戻した。3−メチル−3−オキセタンアミン塩酸塩(1:1)(773mg、6.25mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.84mL、16.49mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を添加し、その混合物を終夜撹拌した。混合物を真空下、濃縮し、その残留物をEtOAc(200mL)に溶解し、1MのHClで2回(2×300mL)、水で1回(300mL)および飽和NaHCO3溶液で1回洗浄した。有機物をMgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。ヘプタン中20〜100%EtOAcの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を濃縮し、ヘプタンの添加により、得られた残留物を熱EtOAc(200mL)から再結晶化した。白色の結晶を濾別し、真空下、50℃で乾燥して、化合物15(805mg)を得た。方法A;Rt:1.72分。m/z:396.9(M−H)−精密質量:398.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.55(s,3H),2.23(d,J=1.8Hz,3H),2.71(s,3H),4.19(d,J=6.4Hz,2H),4.61(d,J=5.9Hz,2H),7.11(t,J=9.2Hz,1H),7.47−7.56(m,1H),7.63(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),7.99(s,1H),8.61(s,1H),10.11(s,1H)。
トルエン(10mL)に溶解した4−フルオロ−3−メチルアニリン(304.98mg、2.44mmol)を5−クロロスルホニル−2−メチル−チオフェン−3−カルボニルクロリド(631.5mg、2.44mmol)のトルエン(90mL)溶液に、還流しながら5分かけて滴下した。混合物を60分間還流し、室温に戻した。3−メチルオキソラン−3−アミン塩酸塩(368.9mg、2.68mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.22mL、7.07mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液を添加し、その混合物を終夜撹拌した。混合物を真空下、濃縮した。残留物をEtOAc(150mL)に溶解し、1MのHCl(150mL)で2回、水(150mL)で1回および飽和NaHCO3溶液で1回洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。ジクロロメタン中0〜10%メタノールの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を再度精製し、白色樹脂として化合物16を得た。方法A;Rt:1.78分。m/z:410.9(M−H)−精密質量:412.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.31(s,3H),1.78(dt,J=12.7,7.6Hz,1H),2.14−2.22(m,1H),2.23(d,J=1.5Hz,3H),2.70(s,3H),3.40(d,J=8.8Hz,1H),3.67−3.81(m,3H),7.11(t,J=9.2Hz,1H),7.47−7.56(m,1H),7.63(dd,J=7.0,2.2Hz,1H),7.98(s,1H),8.16(s,1H),10.10(s,1H).ラセミN−(4−フルオロ−3−メチルーフェニル)−2−メチル−5−[(3−メチルテトラヒドロフラン−3イル)スルファモイル]チオフェン−3−カルボキサミド(366mg)を分取SFC(固定相:Chiralpak Diacel AD 30×250mm)、移動相:CO2、0.2%iPrNH2含有MeOH)を2つのエナンチオマーに分離し、所望の画分を集め、蒸発させ、MeOHに溶解し、再び蒸発させた。その後、これを真空炉内、50℃で終夜乾燥させエナンチオマー16a(166mg)およびエナンチオマー16b(162mg)を得た。カラム:AD−H 250mm×4.6mm、流速:5mL/分、移動相:40%MeOH(0.2% iPrNH2含有)4.0保持、1分で50%へ、そして50%で2.0分間保持、Rt:16a:1.8分、16b:3.4分。
5−クロロスルホニル−2−メチル−チオフェン−3−カルボニルクロリド(2.4g、9.26mmol)をトルエン(75mL)に溶解させ、還流する。3,4−ジフルオロアニリン(1.2g、9.26mmol)を2分で滴下した。滴下後、反応物を5時間還流した。反応混合物を室温に戻し、生成した沈澱物を濾別して、4−[(3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリド(2.1g)を得た。濾過物を蒸発乾固させ、さらに別に、4−[(3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリド(1.2g)を得た。この収穫物(1.2g)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、tert−ブチルアミン(0.98mL、9.26mmol)で処理した。反応混合物を終夜撹拌した。減圧下、揮発性物質を留去させ、、残留物をヘプタンからEtOAcへの勾配を用いたシリカ上で精製し、白色粉末として化合物17(440.5mg)を得た。方法B;Rt:1.11分。m/z:387.2(M−H)−精密質量:388.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.19(s,9H),2.70(s,3H),7.36−7.46(m,1H),7.46−7.51(m,1H),7.79(s,1H),7.87(ddd,J=13.3,7.5,2.5Hz,1H),7.95(s,1H),10.32(s,1H).
4−[(3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリド(500mg、1.29mmol)をアセトニトリル(10mL)に、(R)−(−)−2−アミノブタン(169.3mg、2.32mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.2mL、6.95mmol)とともに溶解した。反応混合物を終夜撹拌した。減圧下、揮発性物質を留去させ、残留物をヘプタンからEtOAcへの勾配を用いたシリカ上で精製した。得られた画分をヘプタンからEtOAcへの勾配を用いたシリカ上で再度精製し、白色粉末として化合物18(225mg)を得た。方法B;Rt:1.11分。m/z:387.1(M−H)−精密質量:388.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.77(t,J=7.5Hz,3H),0.98(d,J=6.6Hz,3H),1.37(五重項,J=7.2Hz,2H),2.71(s,3H),3.12−3.23(m,1H),7.36−7.46(m,1H),7.46−7.52(m,1H),7.78−7.92(m,2H),7.97(s,1H),10.32(s,1H).
3−クロロ−4,5−ジフルオロ安息香酸(1011mg、52.5mmol)をtert−ブチルアルコール(200mL)に溶解した。トリエチルアミン(8mL、57.8mmol)を添加し、続いてジフェニルリン酸アジド(14.74g、53.6mmol)を添加し、反応混合物を終夜還流した。反応混合物を濃縮し、ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中10%CH2Cl2から100%CH2Cl2で再度精製した。生成物画分を濃縮し、白色粉末としてtert−ブチルN−(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバメート(10.68g)を得た。方法A;Rt:2.09分m/z:262.0(M−H)精密質量:263.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.48(s,9H),7.37−7.57(m,2H),9.74(s,1H)。HCl(6M、iPrOH中)(20mL、120mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解したtert−ブチルlN−(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバメート(10.68g、40.5mmol)に添加し、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。白色固体残留物を1MのNaOHでアルカリ性とした水(100mL)に溶解し、エーテルで抽出した。有機層をMgSO4により脱水し、濾過し、濃縮して、無色の油として3−クロロ−4,5−ジフルオロ−アニリン(6.53g)を得、これを窒素下、暗所で保管した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 5.53(s,2H),6.34−6.61(m,2H)。
5−クロロスルホニル−2−メチル−チオフェン−3−カルボニルクロリド(2.4g、9.26mmol)をトルエン(75mL)に溶解し、還流した。3−クロロ−4,5−ジフルオロ−アニリン(1.51g、9.26mmol)を2分で滴下した。添加後、反応物を5時間還流した。反応混合物を室温に戻し、生成された沈殿物を濾別して、4−[(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリド(2.5g)を得た。
4−[(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリド(1.1g)をアセトニトリル(10mL)に溶解した。これをtert−ブチルアミン(0.98mL、9.26mmol)で処理した。反応混合物を終夜撹拌した。減圧下、揮発性物質を留去させ、残留物をヘプタンからEtOAcへの勾配を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末として化合物20(162mg)を得た。方法B;Rt:1.24分。m/z:421.1(M−H)−精密質量:422.0;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.20(s,9H),2.71(s,3H),7.76−7.87(m,3H),7.97(s,1H),10.38(br.s.,1H).
5−クロロスルホニル−2−メチル−チオフェン−3−カルボニルクロリド(2.4g、9.26mmol)をトルエン(75mL)に溶解し、還流した。3−(トリフルオロメチル)アニリン(1.15mL、9.26mmol)を2分で滴下した。添加後、反応物を2時間還流した。反応混合物を室温に戻し、生成された沈殿物を濾別し、5−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル]チオフェン−2−スルホニルクロリド(2.87g)を得た。
5−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル]チオフェン−2−スルホニルクロリド(100mg)ジクロロメタン(10mL)に溶解した。3−メチル−3−オキセタンアミン(34.05mg、0.39mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.13mL、0.78mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾別し、ジイソプロピルエーテルで粉末化し、真空炉内、50℃で乾燥させ、白色粉末として化合物22(58.5mg)を得た。方法B;Rt:1.05分。m/z:433.1(M−H)−精密質量:434.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.55(s,3H),2.73(s,3H),4.20(d,J=6.4Hz,2H),4.61(d,J=5.9Hz,2H),7.46(d,J=7.9Hz,1H),7.59(t,J=7.9Hz,1H),7.98(d,J=8.6Hz,1H),8.04(s,1H),8.18(s,1H),8.63(s,1H),10.42(s,1H)。
3,4−ジフルオロ−5−メチル安息香酸(Alfa Aesar、H32313−03、4.8g、26.9mmol)をt−BuOH(100mL)に溶解した。NEt3(4.1mL、29.6mmol)を添加し、続いてジフェニルリン酸アジド(7.5g、27.4mmol)を添加し、反応混合物を終夜還流した。混合物を濃縮し、得られた残留物をヘプタン中30〜100%EtOAcの勾配を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を真空下、濃縮し、白色粉末としてtert−ブチルN−(3,4−ジフルオロ−5−メチル−フェニル)カルバメート(4.15g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.47(s,9H),2.22(d,J=1.8Hz,3H),7.11(d,J=5.1Hz,1H),7.26−7.38(m,1H),9.47(br.s.,1H)。tert−ブチルN−(3,4−ジフルオロ−5−メチル−フェニル)カルバメート(4.15g)のCH2Cl2(100mL)溶液に、HCl(6M、iPrOH中、13.7mL)を添加し、混合物を3時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。白色固体残留物を水(100mL)に溶解し、1MのNaOHでアルカリ化し、エーテルで抽出した。有機層をMgSO4により脱水し、濾過し、濃縮して、無色の油として3,4−ジフルオロ−5−メチルアニリンを得、これを窒素下、暗所で保管し、そのまま使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.13(d,J=2.2Hz,3H),5.11(s,2H),6.16−6.23(m,1H),6.31(ddd,J=12.9,6.5,2.8Hz,1H)。
3,4−ジフルオロアニリンに代えて3,4−ジフルオロ−5−メチルアニリンを用いて化合物17で記載したのと同様にして化合物23(221mg)を調製した。方法B;Rt:1.17分。m/z:401.1(M−H)−精密質量:402.1.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.19(s,9H),2.28(d,J=2.0Hz,3H),2.70(s,3H),7.40(d,J=5.9Hz,1H),7.67(ddd,J=12.8,7.0,2.4Hz,1H),7.78(br.s.,1H),7.95(s,1H),10.22(br.s.,1H)。
3,4−ジフルオロ−5−メチルアニリンに代えて5−アミノ−2−フルオロ−ベンゾニトリルを用いて化合物23で記載したのと同様にして化合物24(223mg)を調製した。方法B;Rt:1.06分。m/z:394(M−H)−精密質量:395.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.20(s,9H),2.71(s,3H),7.54(t,J=9.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.98(s,1H),8.01(ddd,J=9.2,4.9,2.9Hz,1H),8.22(dd,J=5.8,2.8Hz,1H),10.44(s,1H)。
3,4−ジフルオロ−5−メチルアニリンに代えて4−フルオロ−3−メチル−アニリンを用いて化合物23で記載したのと同様にして化合物25(158mg)を調製した。MeOH:水混合物から再結晶化し、ジイソプロピルエーテルで粉末化した。方法B;Rt:1.11分。m/z:383(M−H)−精密質量:384.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.19(s,9H),2.23(s,3H),2.69(s,3H),7.10(t,J=9.1Hz,1H),7.52(br.s.,1H),7.63(d,J=5.7Hz,1H),7.77(s,1H),7.94(s,1H),10.10(s,1H)。
3,4−ジフルオロ−5−メチル−アニリンに代えて3−クロロ−4−フルオロアニリンを用いて化合物23で記載したのと同様にして化合物26(358mg)を、調製した。MeOH:水混合物から再結晶化し、ジイソプロピルエーテルで粉末化した。方法B;Rt:1.17分。m/z:403(M−H)−精密質量:404.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.20(s,9H),2.70(s,3H),7.41(t,J=9.1Hz,1H),7.66(ddd,J=8.9,4.2,2.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.96(s,1H),8.02(dd,J=6.8,2.4Hz,1H),10.29(s,1H)。
3,4−ジフルオロ−5−メチル−アニリンに代えて3−ブロモ−4−フルオロアニリンを用いて化合物23で記載したのと同様にして化合物27(237mg)を調製した。MeOH:水混合物から再結晶化し、ジイソプロピルエーテルで粉末化した。方法B;Rt:1.18分。m/z:447(M−H)−精密質量:448.01H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.19(s,9H),2.70(s,3H),7.37(t,J=8.9Hz,1H),7.71(ddd,J=9.0,4.5,2.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.96(s,1H),8.13(dd,J=6.4,2.6Hz,1H),10.27(s,1H)。DSC:10℃/分で30〜300℃)、ピーク:192.2℃。
3−クロロ−4,5−ジフルオロ−アニリンに代えて3−クロロ−4−フルオロアニリンを用いて化合物19で記載したのと同様にして化合物28(144mg)を調製した。方法B;Rt:1.01分。m/z:417(M−H)−精密質量:418.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.55(s,3H),2.71(s,3H),4.19(d,J=6.6Hz,2H),4.61(d,J=6.2Hz,2H),7.41(t,J=9.1Hz,1H),7.59−7.72(m,1H),7.95−8.06(m,2H),8.63(s,1H),10.31(s,1H)。DSC:10℃/分で30〜300℃、ピーク:209.9℃。
3−クロロ−4,5−ジフルオロ−アニリンに代えて3−ブロモ−4−フルオロアニリンを用いて化合物19で記載したのと同様にして化合物29(146mg)を調製した。方法B;Rt:1.03分。m/z:461(M−H)−精密質量:462.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.55(s,3H),2.72(s,3H),4.20(d,J=6.4Hz,2H),4.61(d,J=6.2Hz,2H),7.35−7.41(m,1H),7.70(ddd,J=9.0,4.4,2.6Hz,1H),8.00(s,1H),8.10−8.15(m,1H),8.63(s,1H),10.29(s,1H)。
4−((3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロリド(300mg、0.853mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解した。メチル2−アミノ−2−メチルプロパノエイト塩酸塩(158mg、1.03mmol)およびトリエチルアミン(218mg、2.15mmol)を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、分離した有機層を水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、乾燥させて、油を得、これをRP−18(溶離液:CH3CN、H2O(0.1%HCl)中、20%〜60%、v/v)による分取高速液体クロマログラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固して、白色固体として化合物30(46.3mg)を得た。方法C;Rt:5.18分。m/z:433(M+H)+精密質量:432.1。
4−((3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロリドに代えて4−((4−フルオロ−3メチルフェニル)カルバモイル)−5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロリドを出発材料として、化合物30で記載したのと同様にして化合物31を調製した。方法C;Rt:5.17分。m/z:429(M+H)+精密質量:428.1。
化合物30(250mg、0.578mmol)をMeOH(5mL)およびH2O(5mL)に溶解し、LiOH(46mg、1.92mmol)を添加した。この混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。混合物のpHをHClで3〜4に調製し、水(5mL)に注ぎ、酢酸エチル(10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。有機層を蒸発乾固して黄色の油(200mg)を得た。この油(200mg、0.478mmol)、HATU(272mg、0.715mmol)およびトリエチルアミン(58mg、0.573mmol)のDMF(5mL)溶液(アンモニアで飽和)を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(3mL)中に注ぎ、酢酸エチル(2×3mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。有機層を蒸発乾固して黄色の油を得た。得られた残留物をRP−18(溶離液:CH3CN、H2O(0.1%FA)中、20%〜60%、v/v)による分取高速液体クロマログラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固して、白色固体として化合物32(35mg)を得た。方法C;Rt:4.64分。m/z:418(M+H)+精密質量:417.1。
化合物30に代えて化合物31を出発材料として化合物32で記載したのと同様にして化合物33(61mg)を、調製した。方法C;Rt:4.64分。m/z:414(M+H)+精密質量:413.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.34(s,6H)2.23(d,J=1.8Hz,3H)2.69(s,3H)7.03−7.17(m,3H)7.45−7.55(m,1H)7.59−7.68(m,1H)7.90−8.03(m,2H)10.10(s,1H)
4−((3,4ジフルオロ−フェニル)カルバモイル)−5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロリド(100mg、0.284mmol)、1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンアミン(40mg、0.32mmol)およびピリジン(3mL)の混合物を30℃で15分間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。得られた残留物を高速液体クロマログラフィー(カラム:ASBC18 150×25mm。HCl 水 B:MeCNにより精製した。
4−((3,4ジフルオロ−フェニル)カルバモイル)−5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロリドに代えて4−((4−フルオロ−3−メチルフェニル)カルバモイル)−5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロリドを出発材料として、化合物34で記載したのと同様にして化合物35(15mg)を調製した。方法D;Rt:4.17分。m/z:437(M+H)+精密質量:436.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09−1.30(m,4H)2.23(d,J=1.5Hz,3H)2.70(s,3H)7.11(t,J=9.2Hz,1H)7.47−7.57(m,1H)7.59−7.68(m,1H)7.98(s,1H)9.41(s,1H)10.14(s,1H)。
4−[(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリド(400mg、1.036mmol、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製)アセトニトリル(1mL)に加え、モレキュラーシーブ4A粉末で乾燥させた。(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミン(585.6mg、5.12mmolをアセトニトリル(1mL)に溶解し、モレキュラーシーブ4A粉末で乾燥させた。溶液を一緒にして80℃で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘプタンからEtOAcへの勾配を用いて精製し、白色粉末として化合物36(372mg)を得た。方法B;Rt:1.19分。m/z:461(M−H)−精密質量:462.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(d,J=7.0Hz,3H),2.73(s,3H),4.01−4.13(m,1H),7.75−7.86(m,2H),8.07(s,1H),8.86(d,J=7.9Hz,1H),10.41(s,1H)。
(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミンに代えて(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミン用いて化合物36で記載したのと同様にして化合物37(48mg)を調製した。
方法B;Rt:1.19分。m/z:461(M−H)−精密質量:462.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(d,J=7.0Hz,3H),2.73(s,3H),3.98−4.14(m,1H),7.73−7.87(m,2H),8.07(s,1H),8.86(d,J=8.6Hz,1H),10.41(s,1H)。
4−[(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリドに代えて、4−[(3−クロロ−4−フリオロ−フェニル)カルバモイル]−5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリドを用い、80℃で終夜撹拌し、化合物36で記載したのと同様にして化合物38(223mg)を調製した。方法B;Rt:1.13分。m/z:443(M−H)−精密質量:444.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(d,J=6.8Hz,3H),2.72(s,3H),3.99−4.16(m,1H),7.42(t,J=9.1Hz,1H),7.66(ddd,J=9.0,4.4,2.6Hz,1H),8.02(dd,J=6.9,2.5Hz,1H),8.07(s,1H),8.84(d,J=8.1Hz,1H),10.31(s,1H)。
4−[(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリドに代えて4−((4−フルオロ−3−メチルフェニル)カルバモイル)−5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロリドを出発材料として、化合物36で記載したのと同様にして化合物39(18mg)を、調製した。方法B;Rt:1.09分。m/z:423(M−H)−精密質量:424.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(d,J=6.8Hz,3H),2.24(d,J=1.5Hz,3H),2.71(s,3H),4.07(dt,J=14.5,7.2Hz,1H),7.11(t,J=9.1Hz,1H),7.48−7.56(m,1H),7.63(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),8.05(s,1H),8.82(br.s.,1H),10.11(s,1H)。
(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミンに代えて2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチルアミンを用い、80℃で終夜撹拌し、さらに15時間撹拌して、化合物36で記載したのと同様にして化合物40(37mg)を調製した。方法B;Rt:1.24分。m/z:475.0(M−H)−精密質量:476.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.39(s,6H),2.72(s,3H),7.75−7.86(m,2H),8.01(s,1H),8.73(br.s.,1H),10.40(s,1H)。
3−オキソテトラヒドロフラン(30g、348.5mmol)、ベンジルアミン(39.2g、365.8mmol)、MgSO4(21g、174.5mmol)およびCH2Cl2(200mL)の混合物を28℃で24時間撹拌した。混合物を濾過した。濾過物を真空で濃縮し、得られた残留物(63.1g)をそのまま次の工程に使用した。得られた残留物(63g)をアセトニトリル(600mL)に溶解した。この混合物に、トリフルオロ酢酸(45g、394mmol)、フッ化水素カリウム(22.5g、288mmol)およびDMF(60mL)を0℃で添加した。混合物を0°で10分間撹拌した。(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(77g、541mmol)を反応混合物に添加し、その混合物を周囲温度で12時間撹拌した。飽和Na2CO3水溶液(200mL)を加え、その混合物を5分間撹拌した。混合物を水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。一緒にした有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を2M HCl/MeOHに溶解し、溶媒を蒸発させた。得られた塩酸塩をCH3CNから結晶化してN−ベンジル−3−(トリフルオロメチル)テトラヒドロフラン−3−アミン(30.5g)を得た。N−ベンジル−3−(トリフルオロメチル)テトラヒドロフラン−3−アミン(30.5g)、アルミナ上のパラジウム(1.5g)およびMeOHの混合物をH2(20psi)雰囲気下、28℃で12時間撹拌した。
5−メチル−4−[[3−(トリフルオロ)フェニル]カルバモイル]チオフェン−2−スルホニルクロリド(800mg、2.08mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液をモレキュラーシーブ5Aとともに10分間、超音波処理した。3−(トリフルオロ)テトラヒドロフラン−3−アミン(420mg)用液もまた、同様にしてモレキュラーシーブとともに処理した。両懸濁液をその後一緒にして80℃で24時間加熱した。この混合物を濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。残留物を高速液体クロマログラフィー(カラム:Gemini C18 150×25mm×10μl。A:アルカリ水B:MeCN。流速(mL/分):25)により精製した。生成物画分を集め、有機溶媒を蒸発させた。水層を凍結乾燥させて化合物41(ラセミ体、24.1mg)を得た。方法F;Rt:4.59分。m/z:503.2(M+H)+精密質量:502.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.45(s,1H),9.14(br.s.,1H),8.18(s,1H),8.07(s,1H),7.99(d,J=8.8Hz,1H),7.63−7.56(m,1H),7.46(d,J=7.8Hz,1H),4.10(d,J=10.8Hz,1H),3.95(d,J=10.3Hz,1H),3.85(m,J=4.5,8.4Hz,1H),3.61(m,J=7.6Hz,1H),2.73(s,3H),2.45(m,J=7.0Hz,1H),2.30−2.20(m,1H)。
3−(トリフルオロ)テトラヒドロフラン−3−アミンに代えて300mgの5−メチル−4−[[3−(トリフルオロ)フェニル]カルバモイル]チオフェン−2−スルホニルクロリドと2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチルアミン(120mg、0.94mmol)のみを使用して、化合物41で記載したのと同様にして化合物42(23.4mg)を調製した。高速液体クロマログラフィー(カラム:ASB C18 150×25mm。A:HCl 水 B:MeCN。流速(mL/分):25)による精製。方法D;Rt:4.54分。m/z:475.0(M+H)+精密質量:474.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.48(s,1H),8.74(br.s.,1H),8.19(s,1H),8.06(s,1H),7.99(d,J=8.5Hz,1H),7.59(t,J=8.0Hz,1H),7.46(d,J=7.8Hz,1H),2.73(s,3H),1.39(s,6H)。
5−クロロスルホニル−2−メチル−チオフェン−3−カルボニルクロリド(2g、7.72mmol)をトルエン(75mL)の溶解し、還流した。5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリル(1.2g、6.41mmol)を2分で少量ずつ添加した。添加後、反応物を1時間還流した。反応混合物を真空で濃縮し、粗粉末(2.1g)を得、そのまま使用した。4−((3−シアノ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロリド(500mg、1.39mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解した。1,3−ジフルオロ−2−プロピルアミン塩酸塩(205mg,1.56mmol)およびトリエチルアミン(350mg、3.46mmol)を添加し、その混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、分離した有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾燥させ油を得た。残留物をRP−18(溶離液:CH3CN、H2O中(0.1%FA)、20%〜60%、v/v)による分取高速液体クロマログラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固して、淡黄色の固体として化合物43(133mg)を得た。方法E;Rt:5.23分。m/z:418.2(M+H)+精密質量:417.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.48(s,1H),8.69(br.s.,1H),8.23(dd,J=2.8,5.8Hz,1H),8.05(s,1H),8.03−7.99(m,1H),7.55(t,J=9.2Hz,1H),4.48(dd,J=1.0,5.3Hz,2H),4.36(dd,J=1.0,5.3Hz,2H),3.84−3.68(m,1H),2.72(s,3H)。
2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル(18g、133mmol)を0℃に冷却した硝酸カリウム(13.5g、133mmol)の硫酸(250mL)溶液に添加し、この混合物を室温で40分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、淡黄色の沈殿物を濾別し、真空炉内で乾燥して、粗2−フルオロ−3−メチル−5−ニトロ−ベンゾニトリル(18g)を得た。粗2−フルオロ−3−メチル−5−ニトロ−ベンゾニトリル(18g)をMeOH(210mL)および水(70mL)で撹拌した。Fe粉末(16.7g)およびHCl(36mL、5当量)を添加し、この混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、その後、セライトにより濾過し、有機層を除去した後、混合物を炭酸ナトリウムの飽和溶液でpH9に調節し、CH2Cl2で2回抽出した。有機層を一緒にして硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾燥させて、黄色の油を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の固体として5−アミノ−2−フルオロ−3−メチル−ベンゾニトリル(5.1g)を得た。
5−クロロスルホニル−2−メチル−チオフェン−3−カルボニルクロリド(260mg、1mmol)をトルエン(5mL)に溶解し、還流した。5−アミノ−2−フルオロ−3−メチル−ベンゾニトリル(150mg、1mmol)を添加した。添加後、反応物を2時間還流した。反応混合物を真空で濃縮して粗粉末(400mg)を得、そのまま使用した。
4−[(3−シアノ−4−フルオロ−5−メチル−フェニル)カルバモイル]−5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリド(175mg、0.47mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解した。3−メチルオキセタン−3−アミン(52mg、0.6mmol)およびトリエチルアミン(80mg、0.79mmol)を添加し、この混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、分離した有機層を水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発乾燥させて油を得た。残留物をRP−18(溶離液:CH3CN、H2O(0.1%FA)中、20%〜60%、v/v)による分取高速液体クロマログラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固して、白色固体として化合物44(56.8mg)を得た。方法G;Rt:4.63分。m/z:441.1(M+NH4)+精密質量:423.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.37(s,1H),8.65(s,1H),8.04−7.88(m,3H),4.61(d,J=6.0Hz,2H),4.19(d,J=6.5Hz,2H),2.72(s,3H),2.30(d,J=2.0Hz,3H),1.55(s,3H)。
5−クロロスルホニル−2−メチル−チオフェン−3−カルボニルクロリド(1.5g、5.79mmol)をトルエン(30mL)に溶解し、還流した。トルエンに溶解した5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリル(790mg、5.8mmol)を10分で滴下した。添加後、混合物を1時間還流した。反応混合物を真空で濃縮して粗粉末を得、溶離液として石油エーテル:EtOAc(10:1)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4−[(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)カルバモイル]−5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリド(1.2g)を得た。
4−[(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)カルバモイル]−5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリド(500mg、1.39mmol)を出発材料とし、(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミンに代えて(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミン(473mg、4.18mmol)を用いて、化合物36で記載したのと同様にして化合物46(422.7mg)を調製した。得られた濾過物を蒸発乾固させ、残留物をCH2Cl2から結晶化させ、ジイソプロピルエーテルで粉末化し、乾燥して、白色粉末として化合物46を得た。方法B;Rt:1.03分。m/z:434(M+H)+精密質量:435.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(d,J=6.8Hz,3H),2.73(s,3H),4.01−4.13(m,1H),7.55(t,J=9.1Hz,1H),8.01(ddd,J=9.2,4.9,2.6Hz,1H),8.08(s,1H),8.22(dd,J=5.8,2.8Hz,1H),8.85(d,J=8.8Hz,1H),10.46(s,1H)。
5−クロロスルホニル−2−メチル−チオフェン−3−カルボニルクロリド(5g、19.3mmol)をトルエン(20mL)に溶解し、還流した。トルエン(1mL)に溶解した3,4−ジフルオロアニリン(2.5g、19.4mmol)を1分で滴下した。添加後、反応物を2時間還流した。反応混合物を真空で濃縮し、粗粉末として4−[(3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリド(6g)を得、これをそのまま使用した。
(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(39g、206mmol)、N,O−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩(24g、246mmol)、HATU(117g、308mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(66.3g、513mmol)をDMF(500mL)に溶解し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)に注ぎ、生成された沈殿物を濾別した。濾過ケーキを水(1L)で洗浄し、乾燥して、白色粉末としてtert−ブチルN−[(1S)−2−[メトキシ(メチル)アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]カルバメート(36g)を得た。tert−ブチルN−[(1S)−2−[メトキシ(メチル)アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]カルバメート(35g、151mmol)をTHF(500mL)に溶解し、0oCに冷却した。臭化メチルマグネシウム(3.0M、ジエチルエーテル中、140mL)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、蒸発乾固させた。残留物をEtOAcに溶解し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、白色粉末としてtert−ブチルN−[(1S)−1−メチル−2オキソ−プロピル]カルバメート(22g)を得た。冷却(−78℃)したtert−ブチルN−[(1S)−1−メチル−2−オキソ−プロピル]カルバメート(12g、64.1mmol)のCH2Cl2(200mL)溶液に、ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファトリフルオリド(18.9g、117.5mmol)を添加した。反応混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体としてtert−ブチルN−[(1S)−2,2−ジフルオロ−1−メチル−プロピル]カルバメート(5.8g)を得た。Tert−ブチルN−[(1S)−2,2−ジフルオロ−1−メチル−プロピル]カルバメート(5.8g、27.7mmol)をEtOAc(100mL)に溶解した。HCl(g)を30分間バブリングし、その後、揮発性物質を減圧留去して(2S)−3,3−ジフルオロブタン−2−アミン塩酸塩(3.8g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.69(br.s.,3H),3.76−3.63(m,1H),1.72(t,J=19.7Hz,3H),1.28(d,J=6.8Hz,3H)。
(S)−3,3−ジフルオロブタン−2−アミン塩酸塩(116.5mg、0.8mmol)およびトリエチルアミン(304mg、3mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液を4−[(3,4ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリド(250mg、0.71mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液に滴下した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。揮発性物質を減圧留去し、残留物を高速液体クロマログラフィーにより精製して化合物47(206mg)を得た。方法F;Rt:4.37分。m/z:425.0(M+H)+精密質量:424.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.35(br.s,1H),8.40(br.s.,1H),8.04(s,1H),7.92−7.86(m,1H),7.52−7.37(m,2H),3.68−3.52(s.,1H),2.72(s,3H),1.59(t,J=19.2Hz,3H),0.98(d,J=6.8Hz,3H)。
5−クロロスルホニル−2−メチル−チオフェン−3−カルボニルクロリド(1.66g、6.41mmol)をトルエン(75mL)に溶解し、還流した。3−ブロモ−4−フルオロアニリン(1.2g、6.41mmol)を少量ずつ2分で添加した。添加後、反応物を2時間還流した。反応混合物を室温に戻し、生成された沈殿物を濾別して、褐色の粉末として4−[(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)カルバモイル]−5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリド(1.39g)を得た。
4−[(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリドに代えて4−[(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)カルバモイル]−5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリド(250mg、0.61mmol)を出発材料として、化合物36で記載したのと同様にして化合物48(99.8mg)を調製し、80℃で終夜撹拌した。方法A;Rt:2.06分。m/z:489(M+H)+精密質量:488.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(d,J=6.8Hz,3H),2.72(s,3H),4.00−4.14(m,1H),7.38(t,J=8.8Hz,1H),7.70(ddd,J=9.0,4.4,2.6Hz,1H),8.07(s,1H),8.13(dd,J=6.4,2.4Hz,1H),8.83(d,J=8.6Hz,1H),10.30(s,1H)。
5−メチル−4−[[3−(トリフルオロ)フェニル]カルバモイル]チオフェン−2−スルホニルクロリドに代えて800mgの4−[(3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリドを使用し、かつ3−(トリフルオロ)テトラヒドロフラン−3−アミン(460mg)を使用して、化合物41で記載したのと同様にして化合物49(26.4mg)を調製した。高速液体クロマログラフィー(カラム:Gemini C18 150×25mm×10ul。A:アルカリ水B:MeCN。流速(mL/分):25)による精製。方法E;Rt:5.65分。m/z:471.2(M+H)+精密質量:470.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.35(s,1H),9.14(br.s.,1H),8.01(s,1H),7.88(m,J=2.3,7.6,13.2Hz,1H),7.50−7.38(m,2H),4.09(d,J=10.5Hz,1H),3.95(d,J=10.5Hz,1H),3.85(m,J=4.5,8.5Hz,1H),3.60(m,J=7.8Hz,1H),2.72(s,3H),2.45(m,J=7.0Hz,1H),2.25(m,J=8.1,13.9Hz,1H)。
5−メチル−4−[[3−(トリフルオロ)フェニル]カルバモイル]チオフェン−2−スルホニルクロリドに代えて4−[(3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリド(250mg、0.71mmol)を用い。かつ2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチルアミン(100mg、0.79mmol)を用いて、化合物42で記載したのと同様にして化合物50(62.9mg)を調製した。方法E;Rt:5.92分。m/z:443.2(M+H)+精密質量:442.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.35(s,1H),8.75(br.s.,1H),8.01(s,1H),7.89(ddd,J=2.5,7.5,13.3Hz,1H),7.52−7.33(m,2H),2.76−2.66(m,3H),1.38(s,6H)。
化合物51(527.5mg)を、4−[(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)カルバモイル]−5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリド(500mg、1.39mmol)を出発材料とし、かつ(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミン(473mg、4.18mmol)を用いて、化合物36で記載したのと同様にして調製した。方法B;Rt:1.03分。m/z:434(M−H)−精密質量:435.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.10(d,J=7.0Hz,3H),2.74(s,3H),4.07(dq,J=14.8,7.4Hz,1H),7.55(t,J=9.1Hz,1H),8.01(ddd,J=9.2,5.0,2.8Hz,1H),8.08(s,1H),8.22(dd,J=5.8,2.8Hz,1H),8.86(d,J=8.4Hz,1H),10.46(s,1H)。
4−[(3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリド(300mg、0.85mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解した。1,3−ジフルオロ−2−プロピルアミン塩酸塩(124mg、0.94mmol)およびトリエチルアミン(214mg、2.11mmol)を添加し、その混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、分離した有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾燥させて油を得た。残留物を、RP−18(溶離液:CH3CN、H2O(0.1%FA)中、20%〜60%、v/v)による分取高速液体クロマログラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固して、白色固体として化合物52(97.1mg)を得た。方法E;Rt:5.38分。m/z:411.1(M+H)+精密質量:410.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.35(s,1H),8.67(br.s,1H),8.03(s,1H),7.91−7.86(m,1H),7.52−7.36(m,2H),4.48(d,J=4.5Hz,2H),4.36(d,J=4.5Hz,2H),3.84−3.69(m,1H),2.71(s,3H)。
化合物53(39.6mg)を、4−[(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)カルバモイル]−5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリド(100mg、0.28mmol)および1−トリフルオロ−1−シクロプロピルアミン(105mg、0.84mmol)を出発材料とし、かつ100oCで16時間の追加の加熱を行い、化合物36で記載したのと同様にして調製した。方法A;Rt:1.90分。m/z:448(M+H)+精密質量:447.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.12−1.18(m,2 H),1.21−1.29(m,2H),2.72(s,3H),7.55(t,J=9.1Hz,1H),7.97−8.04(m,2H),8.22(dd,J=5.9,2.6Hz,1H),9.42(s,1H),10.46(s,1H)。
化合物54(ラセミ体、46.5mg)を、4−[(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)カルバモイル]−5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリド(800mg、2.23mmol)および3−(トリフルオロ)テトラヒドロフラン−3−アミン(460mg)を使用して、化合物41で記載したのと同様にして調製した。高速液体クロマログラフィー(カラム:YMC−pack ODS−AQ 150×20mm×5μm。A:アルカリ水B:MeCN。流速(mL/分):25)による精製。方法G;Rt:4.52分。m/z:495.0(M+NH4)+精密質量:477.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.47(s,1H),9.15(br.s.,1H),8.22(dd,J=2.5,5.8Hz,1H),8.07−7.97(m,2H),7.55(m,J=9.2Hz,1H),4.09(d,J=10.3Hz,1H),3.95(d,J=10.3Hz,1H),3.85(m,J=4.5,8.3Hz,1H),3.61(m,J=7.5Hz,1H),2.73(s,3H),2.47−2.43(m,1H),2.29−2.19(m,1H)。
(R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(30g、159mmol)、N,O−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩(17.5g、178mmol)、HATU(74g、195mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(30g、232mmol)をDMF(300mL)に溶解し、室温で15時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をCH2Cl2(500mL)に溶解し、塩水(3×200mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。残留物を、溶離液として石油エーテル:EtOAc(2:1)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−[(1R)−2−[メトキシ(メチル)アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]カルバメート(28.9g)を得た。tert−ブチルN−[(1R)−2−[メトキシ(メチル)アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]カルバメートをTHF(300mL)に溶解し、0oCに冷却した。臭化メチルマグネシウム3.0mのジエチルエーテル(85mL、255mmol)溶液を滴下し、反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で冷却し、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してtert−ブチルN−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−プロピル]カルバメート(18.9g)を得た。冷却(−78oC)したtert−ブチルN−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−プロピル]カルバメート(10g、53.4mmol)のCH2Cl2(200mL)溶液に、ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファトリフルオリド(18.9g、117.5mmol)を滴下し、−78oCで2時間撹拌を続けた。反応混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を石油エーテルから石油エーテル:EtOAc(1:1)への勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−[(1R)−2,2−ジフルオロ−1−メチル−プロピル]カルバメート(6.77g)を得た。Tert−ブチルN−[(1R)−2,2−ジフルオロ−1−メチル−プロピル]カルバメート(6.77g)をEtOAc(50mL)に溶解した。HClのEtOAc溶液を0℃で添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。生成した沈殿物を濾別し、高真空下、乾燥して、(2R)−3,3−ジフルオロブタン−2−アミン塩酸塩(3.5g)を得た。
(2S)−3,3−ジフルオロブタン−2−アミン塩酸塩に代えて(2R)−3,3−ジフルオロブタン−2−アミン塩酸塩を使用し、NEt3に代えてDIPEAを使用して、化合物47で記載したのと同様にして化合物55(186mg)を調製した。粗化合物を高速液体クロマログラフィー(カラム:ADIKMA Diamonsil(2)C18、150×25×5μm、流速:35mLl/分、移動相A:精製水(0.5%HCl含有)、移動相B:CH3CN、勾配:53〜83%(%B)および超臨界流体クロマログラフィー(カラム:AD−250約30mm、、流速:60mL/分、移動相A:CO2/EtOH(0.1%NH3。H2O)30%)により精製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:10.34(br.s,1H),8.44(br.s.,1H),8.03(s,1H),7.92−7.82(m,1H),7.52−7.37(m,2H),3.68−3.52(m.,1H),2.72(s,3H),1.59(t,J=19.0Hz,3H),0.98(d,J=6.8Hz,3H)。
H法;Rt:5.23分。m/z:425.0(M+H)+精密質量:424.1。
4−[(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロリドに代えて4−[(3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリド(130mg、0.37mmol)を出発材料とし、かつ(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミン(125mg、1.11mmol)を用いて、化合物36で記載したのと同様にして化合物56(39.6mg)を調製した。方法B;Rt:1.08分。m/z:427(M−H)−精密質量:428.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(d,J=6.8Hz,3H),2.72(s,3H),4.02−4.13(m,1H),7.38−7.51(m,2H),7.88(ddd,J=13.3,7.5,2.3Hz,1H),8.06(s,1H),8.83(br.s.,1H),10.34(s,1H)。
トランスフェクションされた安定な細胞株HepG2.2.15を使用して、抗HBV活性を測定した。この細胞株は、チンパンジーにおいて急性と慢性の両方の感染症および疾患を引き起こすことが分かっている、比較的一定した高レベルのHBVビリオン粒子を分泌することが記載された。
Claims (11)
- 式(I)
の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体
(式中:
1つのXはSであり、他の2つのXはCR4を示し;
R2はフッ素原子もしくは水素原子であり;
R1およびR3は独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、CHF2、CH2F、CF3、CNおよびメチルからなる群から選択され、但し、R1およびR3の少なくとも1つは水素原子でなく、かつR1およびR3はオルトメチルでもオルト塩素原子でもなく;
1つのR4は水素原子であり、かつ他のR4は水素原子、ハロゲン原子、C1〜C3アルキル、シクロプロピル、CHF2、CH2FおよびCF3からなる群から選択され;
R5は水素原子であり;
R6は、C1〜C6アルキル、C1〜C3アルキル−R7、ならびに、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択で含有してもよい3〜7員の飽和環からなる群から選択され、そのような3〜7員の飽和環またはC1〜C6アルキルは、水素原子、フッ素原子、OH、CF3およびC1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で任意選択で置換されていてもよく;
R7は、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択で含有してもよい3〜7員の飽和環、またはC(=O)−R8であり;
R8は、C1〜C3アルコキシ基および−NH2からなる群から選択され;
但し、R1がメチル、R2がフッ素原子で、かつR3が水素原子であるとき、R6はメチルではない)、
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 - R1がフッ素原子またはメチルのいずれかから選択される請求項1に記載の化合物。
- R1、R2およびR3の少なくとも2つはハロゲン原子である請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がメチルであり、かつR2がフッ素原子である請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が1個の酸素を任意選択で含有してもよい3〜7員の飽和環を含有する請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が1個の酸素を含有する4または5員の飽和環である請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、1個以上のフッ素原子で任意選択で置換されてもよい分岐鎖のC1〜C6アルキルである請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 哺乳動物におけるHBV感染の予防または治療に使用するための請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- HBV感染の治療に同時に、別々に、または順次使用する併用製剤として、(a)請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物と、(b)他のHBV阻害剤とを含有する製品。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13168295 | 2013-05-17 | ||
EP13168295.7 | 2013-05-17 | ||
EP13185227.9 | 2013-09-19 | ||
EP13185227 | 2013-09-19 | ||
EP14157917.7 | 2014-03-05 | ||
EP14157917 | 2014-03-05 | ||
PCT/EP2014/060132 WO2014184365A1 (en) | 2013-05-17 | 2014-05-16 | Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016518437A true JP2016518437A (ja) | 2016-06-23 |
JP2016518437A5 JP2016518437A5 (ja) | 2017-10-12 |
JP6441315B2 JP6441315B2 (ja) | 2018-12-19 |
Family
ID=50729521
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016513394A Expired - Fee Related JP6441315B2 (ja) | 2013-05-17 | 2014-05-16 | スルファモイルチオフェンアミド誘導体およびb型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10160743B2 (ja) |
EP (1) | EP2997019B1 (ja) |
JP (1) | JP6441315B2 (ja) |
CN (1) | CN105960400B (ja) |
AU (1) | AU2014267235B2 (ja) |
BR (1) | BR112015028538A2 (ja) |
CA (1) | CA2909742C (ja) |
CY (1) | CY1122337T1 (ja) |
DK (1) | DK2997019T3 (ja) |
EA (1) | EA035500B1 (ja) |
ES (1) | ES2695182T3 (ja) |
HK (1) | HK1225387A1 (ja) |
HR (1) | HRP20181863T1 (ja) |
HU (1) | HUE040446T2 (ja) |
IL (1) | IL242141B (ja) |
LT (1) | LT2997019T (ja) |
MX (1) | MX366787B (ja) |
PL (1) | PL2997019T3 (ja) |
PT (1) | PT2997019T (ja) |
RS (1) | RS57999B1 (ja) |
SI (1) | SI2997019T1 (ja) |
WO (1) | WO2014184365A1 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020531545A (ja) * | 2017-08-28 | 2020-11-05 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | B型肝炎抗ウイルス剤 |
JP2022508953A (ja) * | 2018-10-22 | 2022-01-19 | アッセンブリー バイオサイエンシズ,インコーポレイテッド | Hbvの処置のための5員のヘテロアリールカルボキサミド化合物 |
JP2022522522A (ja) * | 2019-11-13 | 2022-04-19 | 西安新通薬物研究股▲フン▼有限公司 | Hbv抑制剤及びその用途 |
Families Citing this family (114)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG11201402660YA (en) | 2011-12-21 | 2014-10-30 | Novira Therapeutics Inc | Hepatitis b antiviral agents |
KR102122244B1 (ko) | 2012-08-28 | 2020-06-15 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 설파모일-아릴아미드 및 b형 간염 치료제로서의 그 용도 |
AU2014222641B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-03-15 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of Hepatitis B |
MX353412B (es) | 2013-04-03 | 2018-01-10 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de n-fenil-carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b. |
JO3603B1 (ar) | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
AU2014267235B2 (en) | 2013-05-17 | 2017-10-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
CN108047115B (zh) | 2013-07-25 | 2021-06-29 | 爱尔兰詹森科学公司 | 经乙醛酰胺取代的吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 |
EA034448B1 (ru) | 2013-10-23 | 2020-02-10 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Производные карбоксамида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b |
US10392349B2 (en) | 2014-01-16 | 2019-08-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US9169212B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-10-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
KR20160128305A (ko) | 2014-02-05 | 2016-11-07 | 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법 |
US11078193B2 (en) | 2014-02-06 | 2021-08-03 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
PT3116316T (pt) | 2014-03-13 | 2019-09-30 | Assembly Biosciences Inc | Moduladores alostéricos da proteína do núcleo da hepatite b |
US9884831B2 (en) | 2015-03-19 | 2018-02-06 | Novira Therapeutics, Inc. | Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US10442788B2 (en) | 2015-04-01 | 2019-10-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
US10738035B2 (en) | 2015-05-13 | 2020-08-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
US10875876B2 (en) | 2015-07-02 | 2020-12-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
US10179131B2 (en) | 2015-07-13 | 2019-01-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
US10301255B2 (en) | 2015-07-22 | 2019-05-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
TW201720802A (zh) | 2015-09-15 | 2017-06-16 | 艾森伯利生物科學公司 | B型肝炎核心蛋白質調節劑 |
CN108430971A (zh) | 2015-09-29 | 2018-08-21 | 诺维拉治疗公司 | 乙型肝炎抗病毒剂的晶体形式 |
US10280175B2 (en) | 2016-02-02 | 2019-05-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
PL3426245T3 (pl) | 2016-03-07 | 2023-05-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Środki przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu b |
AU2017248828A1 (en) | 2016-04-15 | 2018-11-01 | Janssen Sciences Ireland Uc | Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor |
EP3463469B1 (en) | 2016-05-27 | 2023-12-13 | Gilead Sciences, Inc. | Combination of ledipasvir and sofosbuvir for use in the treatment of hepatitis b virus infections in humans |
CN109843296A (zh) | 2016-06-10 | 2019-06-04 | 英安塔制药有限公司 | 乙型肝炎抗病毒药剂 |
JOP20190024A1 (ar) | 2016-08-26 | 2019-02-19 | Gilead Sciences Inc | مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها |
ES2826748T3 (es) | 2016-09-02 | 2021-05-19 | Gilead Sciences Inc | Derivados de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina como moduladores de receptores de tipo Toll |
US10370342B2 (en) | 2016-09-02 | 2019-08-06 | Gilead Sciences, Inc. | Toll like receptor modulator compounds |
CN109937201A (zh) | 2016-09-15 | 2019-06-25 | 组装生物科学股份有限公司 | 乙型肝炎核心蛋白调节剂 |
US10662416B2 (en) | 2016-10-14 | 2020-05-26 | Precision Biosciences, Inc. | Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis B virus genome |
CN110114071B (zh) | 2016-11-07 | 2023-07-04 | 爱彼特生物制药公司 | 含有取代的吡啶酮的三环化合物以及使用其的方法 |
TWI820984B (zh) | 2017-01-31 | 2023-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型 |
EP3589630B1 (en) | 2017-03-02 | 2021-07-07 | Assembly Biosciences, Inc. | Cyclic sulfamide compounds and methods of using same |
SG11201908569QA (en) | 2017-03-21 | 2019-10-30 | Arbutus Biopharma Corp | Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same |
JOP20180040A1 (ar) | 2017-04-20 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مثبطات pd-1/pd-l1 |
KR20200083552A (ko) | 2017-11-02 | 2020-07-08 | 아이쿠리스 게엠베하 운트 코. 카게 | B형 간염 바이러스 (hbv)에 활성인 신규 고활성 피라졸로-피페리딘 치환된 인돌-2-카르복스아미드 |
JP2021501764A (ja) | 2017-11-02 | 2021-01-21 | アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | B型肝炎ウイルス(hbv)に対して有効な新規高活性アミノチアゾール置換インドール−2−カルボキサミド |
TW201927789A (zh) | 2017-12-06 | 2019-07-16 | 美商因那塔製藥公司 | B型肝炎抗病毒試劑 |
WO2019113175A1 (en) | 2017-12-06 | 2019-06-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
CN111566120B (zh) | 2017-12-20 | 2023-09-29 | 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 | 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的3’3’环状二核苷酸 |
JP7098748B2 (ja) | 2017-12-20 | 2022-07-11 | インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール,ヴイ.ヴイ.アイ. | Stingアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する2’3’環状ジヌクレオチド |
WO2019143902A2 (en) | 2018-01-22 | 2019-07-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
PL3752501T3 (pl) | 2018-02-13 | 2023-08-21 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitory pd-1/pd-l1 |
PL3759109T3 (pl) | 2018-02-26 | 2024-03-04 | Gilead Sciences, Inc. | Podstawione związki pirolizyny jako inhibitory replikacji hbv |
CN111867582A (zh) | 2018-03-14 | 2020-10-30 | 爱尔兰詹森科学公司 | 衣壳组装调节剂给药方案 |
US10729688B2 (en) | 2018-03-29 | 2020-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
US10870691B2 (en) | 2018-04-05 | 2020-12-22 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X |
TWI833744B (zh) | 2018-04-06 | 2024-03-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 3'3'-環二核苷酸 |
TW202005654A (zh) | 2018-04-06 | 2020-02-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2,2,─環二核苷酸 |
TWI818007B (zh) | 2018-04-06 | 2023-10-11 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2'3'-環二核苷酸 |
US11142750B2 (en) | 2018-04-12 | 2021-10-12 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome |
JP7242702B2 (ja) | 2018-04-19 | 2023-03-20 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Pd-1/pd-l1阻害剤 |
WO2019211799A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide |
KR20230159715A (ko) | 2018-07-13 | 2023-11-21 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Pd-1/pd-l1 억제제 |
TWI826492B (zh) | 2018-07-27 | 2023-12-21 | 加拿大商愛彼特生物製藥公司 | 經取代四氫環戊[c]吡咯、經取代二氫吡咯,其類似物及使用其之方法 |
WO2020028097A1 (en) | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid |
CA3113235A1 (en) | 2018-09-21 | 2020-03-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
KR102635333B1 (ko) | 2018-10-24 | 2024-02-15 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Pd-1/pd-l1 억제제 |
WO2020087107A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | The University Of Sydney | Compositions and methods for treating viral infections |
SG11202103839UA (en) | 2018-10-31 | 2021-05-28 | Gilead Sciences Inc | Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors |
AU2019373221B2 (en) | 2018-10-31 | 2022-05-26 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds having HPK1 inhibitory activity |
UY38435A (es) | 2018-11-02 | 2020-05-29 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazol[1,5-a] pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
AR116946A1 (es) | 2018-11-02 | 2021-06-30 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
AR117189A1 (es) | 2018-11-02 | 2021-07-21 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Derivados de 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activos contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
UY38436A (es) | 2018-11-02 | 2020-05-29 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a] pirazinindol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
CA3118339A1 (en) | 2018-11-02 | 2020-05-07 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Novel urea 6,7-dihydro-4h-thiazolo[5,4-c]pyridines active against the hepatitis b virus (hbv) |
AR117188A1 (es) | 2018-11-02 | 2021-07-21 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
WO2020106816A1 (en) | 2018-11-21 | 2020-05-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
TW202415643A (zh) | 2018-12-12 | 2024-04-16 | 加拿大商愛彼特生物製藥公司 | 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法 |
CA3127152A1 (en) | 2019-02-22 | 2020-08-27 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases |
CA3129022C (en) | 2019-03-07 | 2023-08-01 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof |
WO2020178768A1 (en) | 2019-03-07 | 2020-09-10 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator |
EP3935066A1 (en) | 2019-03-07 | 2022-01-12 | Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof |
TWI751516B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
TWI751517B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
SG11202111333UA (en) | 2019-04-30 | 2021-11-29 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Novel phenyl and pyridyl ureas active against the hepatitis b virus (hbv) |
JP2022533008A (ja) | 2019-04-30 | 2022-07-21 | アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | B型肝炎ウイルス(hbv)に対し活性な新規のオキサリルピペラジン |
AU2020265392A1 (en) | 2019-04-30 | 2021-12-23 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Novel indolizine-2-carboxamides active against the hepatitis B virus (HBV) |
SG11202111236UA (en) | 2019-04-30 | 2021-11-29 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Novel indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv) |
CA3132554A1 (en) | 2019-05-06 | 2020-11-12 | Bart Rudolf Romanie Kesteleyn | Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases |
WO2020237025A1 (en) | 2019-05-23 | 2020-11-26 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors |
AU2020282318A1 (en) | 2019-05-24 | 2021-12-02 | Assembly Biosciences, Inc. | Pharmaceutical compositions for the treatment of HBV |
WO2020247444A1 (en) | 2019-06-03 | 2020-12-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc, | Hepatitis b antiviral agents |
US11472808B2 (en) | 2019-06-04 | 2022-10-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrrolo[1,2-c]pyrimidines as hepatitis B antiviral agents |
US11760755B2 (en) | 2019-06-04 | 2023-09-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
KR20220032568A (ko) | 2019-06-25 | 2022-03-15 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Flt3l-fc 융합 단백질 및 사용 방법 |
US11738019B2 (en) | 2019-07-11 | 2023-08-29 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
US20220257619A1 (en) | 2019-07-18 | 2022-08-18 | Gilead Sciences, Inc. | Long-acting formulations of tenofovir alafenamide |
US20220296619A1 (en) | 2019-08-19 | 2022-09-22 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide |
WO2021046286A1 (en) * | 2019-09-04 | 2021-03-11 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Hepatitis b antiviral agents |
US11236108B2 (en) | 2019-09-17 | 2022-02-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
BR112022005687A2 (pt) | 2019-09-30 | 2022-06-21 | Gilead Sciences Inc | Vacinas contra o hbv e métodos para tratar o hbv |
WO2021113765A1 (en) | 2019-12-06 | 2021-06-10 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome |
US11802125B2 (en) | 2020-03-16 | 2023-10-31 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents |
AR121620A1 (es) | 2020-03-20 | 2022-06-22 | Gilead Sciences Inc | Profármacos de nucleósidos 4-c-sustituidos-2-halo-2-deoxiadenosina y métodos de preparación y uso de los mismos |
WO2021216661A1 (en) | 2020-04-22 | 2021-10-28 | Assembly Biosciences, Inc. | Pyrazole carboxamide compounds for treatment of hbv |
JP2023523241A (ja) | 2020-04-22 | 2023-06-02 | アッセンブリー バイオサイエンシズ,インコーポレイテッド | Hbvの処置のための5員のヘテロアリールカルボキサミド化合物 |
WO2021216660A1 (en) | 2020-04-22 | 2021-10-28 | Assembly Biosciences, Inc. | 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv |
US20230295096A1 (en) | 2020-04-22 | 2023-09-21 | Assembly Biosciences, Inc. | Pyrazole carboxamide compounds for treatment of hbv |
BR112023002164A2 (pt) | 2020-08-07 | 2023-03-14 | Gilead Sciences Inc | Profármacos de análogos de nucleotídeos de fosfonamida e seu uso farmacêutico |
TWI815194B (zh) | 2020-10-22 | 2023-09-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法 |
KR20240006683A (ko) | 2021-05-13 | 2024-01-15 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | TLR8 조절 화합물과 항-HBV siRNA 치료제의 조합물 |
EP4359411A1 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-01 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
EP4359415A1 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-01 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
AU2022297367A1 (en) | 2021-06-23 | 2023-12-07 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
KR20240025616A (ko) | 2021-06-23 | 2024-02-27 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물 |
WO2023069547A1 (en) | 2021-10-20 | 2023-04-27 | Assembly Biosciences, Inc. | 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv |
WO2023069544A1 (en) | 2021-10-20 | 2023-04-27 | Assembly Biosciences, Inc. | 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv |
WO2023069545A1 (en) | 2021-10-20 | 2023-04-27 | Assembly Biosciences, Inc. | 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv |
WO2023164181A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Assembly Biosciences, Inc. | Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv |
WO2023164186A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Assembly Biosciences, Inc. | Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv |
WO2023164183A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Assembly Biosciences, Inc. | Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv |
WO2023164179A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Assembly Biosciences, Inc. | Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013006394A1 (en) * | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Institute For Hepatitis And Virus Research | Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection |
Family Cites Families (145)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3843662A (en) | 1971-12-09 | 1974-10-22 | Pfizer | 2-halo-5-(substituted piperidino sulfonyl)benzoic acids |
AU1508183A (en) | 1982-06-04 | 1983-12-08 | Beecham Group Plc | Benzamide and anilide derivatives of 8-azabicyclo-(3.2.1)- -octane |
JPS62142164A (ja) | 1985-12-13 | 1987-06-25 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | 4,5−ジクロロイミダゾ−ル系化合物及びそれらを含有する有害生物防除剤 |
US5272167A (en) | 1986-12-10 | 1993-12-21 | Schering Corporation | Pharmaceutically active compounds |
CA1339133C (en) | 1987-03-13 | 1997-07-29 | Rikuo Nasu | Imidazole compounds and biocidal composition comprising the same for controlling harmful organisms |
US5571821A (en) | 1993-05-20 | 1996-11-05 | Texas Biotechnology Corporation | Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
GB8904174D0 (en) | 1989-02-23 | 1989-04-05 | British Bio Technology | Compounds |
US4962101A (en) | 1989-08-21 | 1990-10-09 | Merck & Co., Inc. | 2-(Heterocyclylalkyl)phenyl carbapenem antibacterial agents |
GB9023082D0 (en) | 1990-10-24 | 1990-12-05 | Schering Agrochemicals Ltd | Fungicides |
GB9109557D0 (en) | 1991-05-02 | 1991-06-26 | Wellcome Found | Chemical compounds |
US5308826A (en) | 1993-04-22 | 1994-05-03 | Zeneca Limited | Herbicidal 4-substituted pyridyl-3-carbinols |
GB9405347D0 (en) | 1994-03-18 | 1994-05-04 | Agrevo Uk Ltd | Fungicides |
US5912260A (en) | 1994-05-27 | 1999-06-15 | James Black Foundation Limited | Gastrin and CCK antagonists |
US5795907A (en) | 1994-05-27 | 1998-08-18 | James Black Foundation Limited | Gastin and CCK receptor ligands |
US5723411A (en) | 1995-10-31 | 1998-03-03 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Herbicidal pyridazinones |
DE19540995A1 (de) | 1995-11-03 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
GB9612884D0 (en) | 1996-06-20 | 1996-08-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US6025367A (en) | 1996-06-25 | 2000-02-15 | Smithkline Beecham Plc | Sulfonamide derivatives as 5HT7 receptor antagonists |
US5939423A (en) | 1997-04-16 | 1999-08-17 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis B infection with thymosin alpha 1 and famciclovir |
US5919970A (en) | 1997-04-24 | 1999-07-06 | Allergan Sales, Inc. | Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
US5994396A (en) | 1997-08-18 | 1999-11-30 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Furansulfonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
ATE312081T1 (de) | 1999-01-15 | 2005-12-15 | Altana Pharma Ag | 6-phenylphenanthridine mit pde-iv hemmender wirkung |
ATE382351T1 (de) | 1999-08-10 | 2008-01-15 | Univ Oxford | Langkettige n-alkyl verbindungen und deren oxa- derivate zur verwendung als anitvirale mittel |
PE20010628A1 (es) | 1999-10-01 | 2001-06-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | Compuestos de amina ciclica, su produccion y su uso |
NZ518886A (en) | 1999-12-28 | 2004-02-27 | Pfizer Prod Inc | Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases |
EP1193268A1 (en) | 2000-09-27 | 2002-04-03 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases |
ATE311387T1 (de) | 2000-12-27 | 2005-12-15 | Sumitomo Pharma | Neue carbapenemverbindungen, arzneimittel und antibakterielle mittel, das diese enthält, und deren verwendungen |
US7015012B2 (en) | 2001-02-09 | 2006-03-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods of identifying agents that mediate polypeptide aggregation |
US6650463B2 (en) | 2001-03-13 | 2003-11-18 | Seiko Epson Corporation | Electrophoretic display device |
JP4251872B2 (ja) | 2001-04-19 | 2009-04-08 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 2−イミノイミダゾール誘導体(2) |
KR100713137B1 (ko) | 2001-06-28 | 2007-05-02 | 동화약품공업주식회사 | 신규의 2,4-디플루오로벤즈아미드 유도체 |
DE10136043A1 (de) | 2001-07-25 | 2003-02-13 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von modifiziertem Ruß |
US6956035B2 (en) | 2001-08-31 | 2005-10-18 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Isoquinoline derivatives and methods of use thereof |
EP1512396A4 (en) | 2002-06-05 | 2008-12-31 | Inst Med Molecular Design Inc | INHIBITORS OF AP-1 AND NFAT ACTIVATION |
RU2340605C2 (ru) | 2002-06-27 | 2008-12-10 | Ново Нордиск А/С | Арилкарбонильные производные в качестве терапевтических средств |
MXPA05000130A (es) | 2002-06-27 | 2005-02-17 | Novo Nordisk As | Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos. |
US7338956B2 (en) | 2002-08-07 | 2008-03-04 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals |
US7186735B2 (en) | 2002-08-07 | 2007-03-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals |
AU2003252738A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-25 | Ajinomoto Co., Inc. | Remedy for intestinal diseases and visceral pain |
US20040110802A1 (en) | 2002-08-23 | 2004-06-10 | Atli Thorarensen | Antibacterial benzoic acid derivatives |
SE0202838D0 (sv) | 2002-09-24 | 2002-09-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7320989B2 (en) | 2003-02-28 | 2008-01-22 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists |
ATE524452T1 (de) | 2003-03-27 | 2011-09-15 | Cytokinetics Inc | Sulfonamide zur behandlung von kongestivem herzversagen, deren zusammensetzungen und verwendungen. |
ES2308206T3 (es) | 2003-05-13 | 2008-12-01 | Schering Corporation | N-arilsulfonilpiperidinas con fuentes como inhibidores de gamma-secretasa. |
US7915293B2 (en) | 2003-05-30 | 2011-03-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Ubiquitin ligase inhibitors |
US20110275630A1 (en) | 2003-06-02 | 2011-11-10 | Abbott Laboratories | Isoindolinone kinase inhibitors |
AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
EP1678147B1 (en) | 2003-09-15 | 2012-08-08 | Lead Discovery Center GmbH | Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases |
US7498050B2 (en) | 2003-12-15 | 2009-03-03 | Kraft Foods Global Brands Llc | Edible spread composition and packaged product |
DE102004009238A1 (de) | 2004-02-26 | 2005-09-08 | Merck Patent Gmbh | Arylamid-Derivate |
US8404747B2 (en) | 2004-03-05 | 2013-03-26 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for modulating interaction between polypeptides |
WO2005115374A1 (en) * | 2004-05-29 | 2005-12-08 | 7Tm Pharma A/S | Crth2 receptor ligands for therapeutic use |
CN101005838A (zh) | 2004-06-22 | 2007-07-25 | 先灵公司 | 大麻素受体配体 |
WO2006012642A2 (en) | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Exelixis, Inc. | Pyrrole derivatives as pharmaceutical agents |
DE102004042441A1 (de) | 2004-08-31 | 2006-04-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Mit Aminosäuren substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7799915B2 (en) | 2004-10-13 | 2010-09-21 | Wyeth Llc | Anilino-pyrimidine analogs |
KR20070072598A (ko) | 2004-10-19 | 2007-07-04 | 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 | 인돌 및 벤지미다졸 유도체 |
US20060122236A1 (en) | 2004-12-06 | 2006-06-08 | Wood Michael R | Substituted biaryl-carboxylate derivatives |
US7790726B2 (en) | 2005-08-16 | 2010-09-07 | Chemocentryx, Inc. | Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use |
RU2008128452A (ru) | 2005-12-12 | 2010-01-20 | Дженелабс Текнолоджис, Инк. (Us) | Соединения n-(6-членных арил)-амидов, фармацевтическая композиция с противовирусной активностью на их основе, способ лечения или профилактики вирусной инфекции с их помощью и способ их получения |
BRPI0620255A2 (pt) | 2005-12-21 | 2011-11-08 | Schering Corp | uso de agentes redutores de colesterol e/ou antagonista/agonista inverso do receptor de h3 |
WO2007073935A1 (en) | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Heterocyclic compounds |
EP2019830A4 (en) | 2006-05-04 | 2011-01-19 | Inst Hepatitis & Virus Res | INHIBITORS OF THE SECRETION OF HEPATITIS B VIRUS ANTIGENS FOR THE TREATMENT OF A CHRONIC HEPATITIS VIRUS |
US8153803B2 (en) | 2006-07-18 | 2012-04-10 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for modulating sirtuin activity |
FR2903985B1 (fr) | 2006-07-24 | 2008-09-05 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2904316B1 (fr) | 2006-07-31 | 2008-09-05 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique. |
WO2008022171A1 (en) | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Methods of using aryl sulfonyl compounds effective as soluble epoxide hydrolase inhibitors |
CA2671426C (en) | 2006-12-13 | 2015-05-26 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Sulfide, sulfoxide and sulfone chalcone analogues useful in the treatment of cancer and other proliferative disorders |
US20100022517A1 (en) | 2006-12-18 | 2010-01-28 | Richards Lori A | Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound |
US8071779B2 (en) | 2006-12-18 | 2011-12-06 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use |
FR2910473B1 (fr) | 2006-12-26 | 2009-02-13 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique. |
MY156814A (en) | 2007-03-15 | 2016-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds and their uses |
US8097728B2 (en) | 2007-04-30 | 2012-01-17 | Philadelphia Health & Education Corporation | Iminosugar compounds with antiflavirus activity |
WO2008154819A1 (fr) | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Zhang, Zhongneng | Thiazolyl-dihydropyrimidines à substitution carbéthoxy |
WO2009018219A2 (en) | 2007-07-28 | 2009-02-05 | University Of Chicago | Methods and compositions for modulating rad51 and homologous recombination |
EP2182935A1 (en) | 2007-08-02 | 2010-05-12 | F. Hoffmann-Roche AG | The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders |
EP2219646A4 (en) | 2007-12-21 | 2010-12-22 | Univ Rochester | METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS |
FR2926554B1 (fr) | 2008-01-22 | 2010-03-12 | Sanofi Aventis | Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2926556B1 (fr) | 2008-01-22 | 2010-02-19 | Sanofi Aventis | Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2926555B1 (fr) | 2008-01-22 | 2010-02-19 | Sanofi Aventis | Derives bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2926553B1 (fr) | 2008-01-23 | 2010-02-19 | Sanofi Aventis | Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique |
CU20080028A6 (es) | 2008-02-29 | 2011-02-24 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Compuestos químicos obtenidos in silico para la preparación de composiciones farmacéuticas para atenuar o inhibir la infección por virus dengue y otros flavivirus |
EP2280001B1 (en) | 2008-04-24 | 2014-10-15 | Msd K.K. | Long-chain fatty acid elongation enzyme inhibitor comprising arylsulfonyl derivative as active ingredient |
US20100008968A1 (en) | 2008-06-26 | 2010-01-14 | Lampe John W | Method for treating cardiovascular diseases using rho kinase inhibitor compounds |
US20090325960A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-31 | Fulcher Emilee H | Method for treating inflammatory diseases using rho kinase inhibitor compounds |
US8410147B2 (en) | 2008-06-26 | 2013-04-02 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating diseases associated with alterations in cellular integrity using Rho kinase inhibitor compounds |
US8207195B2 (en) | 2008-06-26 | 2012-06-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating neurological and neuropathic diseases using rho kinase inhibitor compounds |
EP2317849A4 (en) | 2008-06-26 | 2011-11-02 | Inspire Pharmaceuticals Inc | PROCESS FOR THE TREATMENT OF LUNG DISEASES WITH RHO KINASE INHIBITOR COMPOUNDS |
US20090325959A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-31 | Vittitow Jason L | Method for treating ophthalmic diseases using rho kinase inhibitor compounds |
WO2010027996A1 (en) | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Institute For Hepatitis And Virus Research | Novel imino sugar derivatives demonstrate potent antiviral activity and reduced toxicity |
US8143269B2 (en) | 2008-10-03 | 2012-03-27 | Calcimedica, Inc. | Inhibitors of store operated calcium release |
WO2010059658A1 (en) | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Glaxosmithkline Llc | Chemical compounds |
WO2010065782A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds |
TW201036614A (en) | 2008-12-30 | 2010-10-16 | Arqule Inc | Substituted 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-6-amine compounds |
WO2010123139A1 (ja) * | 2009-04-24 | 2010-10-28 | 持田製薬株式会社 | スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体 |
US8703938B2 (en) | 2009-09-11 | 2014-04-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
US8822700B2 (en) | 2009-09-11 | 2014-09-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2011058766A1 (en) | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Raqualia Pharma Inc. | Aryl carboxamide derivatives as ttx-s blockers |
CN102206172B (zh) | 2010-03-30 | 2015-02-25 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用 |
ME02757B (me) | 2010-05-07 | 2018-01-20 | Glaxosmithkline Llc | Indoli |
WO2011163593A2 (en) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Philadelphia Health & Education Corporation D/B/A Drexel | Induction of immune response |
AU2011279909A1 (en) | 2010-07-19 | 2013-01-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional rho kinase inhibitor compounds, composition and use |
CA2803689A1 (en) | 2010-07-27 | 2012-02-02 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating ophthalmic diseases using kinase inhibitor compounds in prodrug forms |
WO2012047856A2 (en) | 2010-10-04 | 2012-04-12 | Institute For Hepatitis And Virus Research | Novel inhibitors of secretion of hepatitis b virus antigens |
US8889716B2 (en) | 2011-05-10 | 2014-11-18 | Chdi Foundation, Inc. | Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
SG11201402660YA (en) | 2011-12-21 | 2014-10-30 | Novira Therapeutics Inc | Hepatitis b antiviral agents |
US20130267517A1 (en) | 2012-03-31 | 2013-10-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
RU2014142598A (ru) | 2012-03-31 | 2016-05-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые 4-метилдигидропиримидины для лечения и профилактики инфекции вируса гепатита в |
EP2861611B1 (en) | 2012-05-25 | 2016-07-13 | Janssen Sciences Ireland UC | Uracyl spirooxetane nucleosides |
JO3300B1 (ar) | 2012-06-06 | 2018-09-16 | Novartis Ag | مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr |
AR092348A1 (es) | 2012-07-11 | 2015-04-15 | Hoffmann La Roche | DERIVADOS DE ARIL-SULTAMO COMO MODULADORES DE RORc |
JP6285440B2 (ja) | 2012-08-28 | 2018-02-28 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー | 融合二環式スルファモイル誘導体並びにb型肝炎の治療のための薬剤としてのその使用 |
KR102122244B1 (ko) | 2012-08-28 | 2020-06-15 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 설파모일-아릴아미드 및 b형 간염 치료제로서의 그 용도 |
AU2014222641B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-03-15 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of Hepatitis B |
CA2901168C (en) | 2013-02-28 | 2020-09-22 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Tetrahydroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepine derivative |
WO2014165128A2 (en) | 2013-03-12 | 2014-10-09 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
MX353412B (es) | 2013-04-03 | 2018-01-10 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de n-fenil-carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b. |
AU2014267235B2 (en) | 2013-05-17 | 2017-10-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
PE20151951A1 (es) | 2013-05-17 | 2015-12-26 | Hoffmann La Roche | Heteroarildihidropirimidinas unidas por puentes en 6 para el tratamiento y la profilaxis de infeccion por el virus de la hepatitis b |
JO3603B1 (ar) | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
BR112015029258A2 (pt) | 2013-05-28 | 2017-07-25 | Bayer Cropscience Ag | compostos hetericíclicos como agentes de controle de pestes |
UY35590A (es) | 2013-05-28 | 2014-11-28 | Astrazeneca Ab | Nuevos compuestos para el tratamiento del cáncer |
CN108047115B (zh) | 2013-07-25 | 2021-06-29 | 爱尔兰詹森科学公司 | 经乙醛酰胺取代的吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 |
WO2015057945A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Indiana University Research And Technology Corporation | Hepatitis b viral assembly effectors |
EA034448B1 (ru) | 2013-10-23 | 2020-02-10 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Производные карбоксамида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b |
WO2015073774A1 (en) | 2013-11-14 | 2015-05-21 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis b infections |
JO3466B1 (ar) | 2013-12-20 | 2020-07-05 | Takeda Pharmaceuticals Co | مواد ضابطة لتترا هيدرو بيريدوبيرازينات من gpr6 |
US9169212B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-10-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US9181288B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-11-10 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
KR20160128305A (ko) | 2014-02-05 | 2016-11-07 | 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법 |
US11078193B2 (en) | 2014-02-06 | 2021-08-03 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
EP3114128B1 (en) | 2014-03-07 | 2019-01-02 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
PT3116316T (pt) | 2014-03-13 | 2019-09-30 | Assembly Biosciences Inc | Moduladores alostéricos da proteína do núcleo da hepatite b |
US9400280B2 (en) | 2014-03-27 | 2016-07-26 | Novira Therapeutics, Inc. | Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
MY196243A (en) | 2014-03-28 | 2023-03-24 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Dihydropyrimidine Compounds and Their Application In Pharmaceuticals |
BR112016028000B1 (pt) | 2014-05-30 | 2022-05-17 | Qilu Pharmaceutical Co., Ltd | Derivado de alça de di-hidropirimido como um inibidor de hbv |
CA2969557A1 (en) | 2014-12-02 | 2016-06-09 | Novira Therapeutics, Inc. | Sulfide alkyl and pyridyl reverse sulfonamide compounds for hbv treatment |
CN107531691A (zh) | 2014-12-30 | 2018-01-02 | 诺维拉治疗公司 | 治疗乙型肝炎感染的衍生物和方法 |
MA41338B1 (fr) | 2015-01-16 | 2019-07-31 | Hoffmann La Roche | Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses |
US9884831B2 (en) | 2015-03-19 | 2018-02-06 | Novira Therapeutics, Inc. | Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US10442788B2 (en) | 2015-04-01 | 2019-10-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
CA2982811A1 (en) | 2015-04-17 | 2016-10-20 | Indiana University Research And Technology Corporation | Hepatitis b viral assembly effectors |
US10738035B2 (en) | 2015-05-13 | 2020-08-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
US10875876B2 (en) | 2015-07-02 | 2020-12-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
CN108430971A (zh) | 2015-09-29 | 2018-08-21 | 诺维拉治疗公司 | 乙型肝炎抗病毒剂的晶体形式 |
-
2014
- 2014-05-16 AU AU2014267235A patent/AU2014267235B2/en not_active Ceased
- 2014-05-16 PT PT14724109T patent/PT2997019T/pt unknown
- 2014-05-16 ES ES14724109T patent/ES2695182T3/es active Active
- 2014-05-16 WO PCT/EP2014/060132 patent/WO2014184365A1/en active Application Filing
- 2014-05-16 MX MX2015015771A patent/MX366787B/es active IP Right Grant
- 2014-05-16 BR BR112015028538A patent/BR112015028538A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-05-16 EA EA201592198A patent/EA035500B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-05-16 HU HUE14724109A patent/HUE040446T2/hu unknown
- 2014-05-16 SI SI201430958T patent/SI2997019T1/sl unknown
- 2014-05-16 LT LTEP14724109.5T patent/LT2997019T/lt unknown
- 2014-05-16 US US14/891,895 patent/US10160743B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-05-16 DK DK14724109.5T patent/DK2997019T3/en active
- 2014-05-16 CN CN201480028318.9A patent/CN105960400B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-05-16 EP EP14724109.5A patent/EP2997019B1/en active Active
- 2014-05-16 JP JP2016513394A patent/JP6441315B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-05-16 CA CA2909742A patent/CA2909742C/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-05-16 RS RS20181358A patent/RS57999B1/sr unknown
- 2014-05-16 PL PL14724109T patent/PL2997019T3/pl unknown
-
2015
- 2015-10-18 IL IL242141A patent/IL242141B/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-12-05 HK HK16113821A patent/HK1225387A1/zh unknown
-
2018
- 2018-11-07 HR HRP20181863TT patent/HRP20181863T1/hr unknown
- 2018-11-08 CY CY20181101182T patent/CY1122337T1/el unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013006394A1 (en) * | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Institute For Hepatitis And Virus Research | Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection |
Non-Patent Citations (10)
Title |
---|
CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, vol. 34(7), JPN6018007197, 1998, pages 796 - 801, ISSN: 0003749116 * |
FILE REGISTRY ON STN, RN 1394742-82-5, ENTERED STN: 18 SEP 2012, JPN7018000609, ISSN: 0003749119 * |
FILE REGISTRY ON STN, RN 1424462-66-7, ENTERED STN: 17 MAR 2013, JPN7018000608, ISSN: 0003749118 * |
FILE REGISTRY ON STN, RN 919040-37-2, ENTERED STN: 02 FEB 2007, JPN7018000607, ISSN: 0003749117 * |
FILE REGISTRY ON STN, RN 919040-39-4, ENTERED STN: 02 FEB 2007, JPN7018000615, ISSN: 0003749125 * |
FILE REGISTRY ON STN, RN 919040-48-5, ENTERED STN: 02 FEB 2007, JPN7018000614, ISSN: 0003749124 * |
FILE REGISTRY ON STN, RN 919040-53-2, ENTERED STN: 02 FEB 2007, JPN7018000613, ISSN: 0003749123 * |
FILE REGISTRY ON STN, RN 919040-55-4, ENTERED STN: 02 FEB 2007, JPN7018000612, ISSN: 0003749122 * |
FILE REGISTRY ON STN, RN 957487-45-5, ENTERED STN: 11 DEC 2007, JPN7018000611, ISSN: 0003749121 * |
FILE REGISTRY ON STN, RN 957487-49-9, ENTERED STN: 11 DEC 2007, JPN7018000610, ISSN: 0003749120 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020531545A (ja) * | 2017-08-28 | 2020-11-05 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | B型肝炎抗ウイルス剤 |
JP2022508953A (ja) * | 2018-10-22 | 2022-01-19 | アッセンブリー バイオサイエンシズ,インコーポレイテッド | Hbvの処置のための5員のヘテロアリールカルボキサミド化合物 |
US12030869B2 (en) | 2018-10-22 | 2024-07-09 | Assembly Biosciences, Inc. | 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of HBV |
JP2022522522A (ja) * | 2019-11-13 | 2022-04-19 | 西安新通薬物研究股▲フン▼有限公司 | Hbv抑制剤及びその用途 |
JP7285027B2 (ja) | 2019-11-13 | 2023-06-01 | 西安新通薬物研究股▲フン▼有限公司 | 化合物、その薬学的に許容される塩又は立体異性体、その使用、及び薬物組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2014267235A1 (en) | 2015-11-12 |
PL2997019T3 (pl) | 2019-03-29 |
DK2997019T3 (en) | 2018-12-03 |
US10160743B2 (en) | 2018-12-25 |
PT2997019T (pt) | 2018-11-21 |
CY1122337T1 (el) | 2020-07-31 |
MX366787B (es) | 2019-07-23 |
JP6441315B2 (ja) | 2018-12-19 |
MX2015015771A (es) | 2016-03-15 |
CN105960400A (zh) | 2016-09-21 |
CA2909742C (en) | 2020-08-04 |
EP2997019A1 (en) | 2016-03-23 |
EP2997019B1 (en) | 2018-08-08 |
HUE040446T2 (hu) | 2019-03-28 |
WO2014184365A1 (en) | 2014-11-20 |
RS57999B1 (sr) | 2019-01-31 |
HRP20181863T1 (hr) | 2018-12-28 |
US20160115149A1 (en) | 2016-04-28 |
BR112015028538A2 (pt) | 2017-07-25 |
EA201592198A1 (ru) | 2016-03-31 |
EA035500B1 (ru) | 2020-06-25 |
AU2014267235A8 (en) | 2015-12-10 |
ES2695182T3 (es) | 2019-01-02 |
CN105960400B (zh) | 2019-05-31 |
IL242141B (en) | 2019-09-26 |
LT2997019T (lt) | 2018-11-26 |
AU2014267235B2 (en) | 2017-10-05 |
HK1225387A1 (zh) | 2017-09-08 |
SI2997019T1 (sl) | 2018-12-31 |
CA2909742A1 (en) | 2014-11-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6441315B2 (ja) | スルファモイルチオフェンアミド誘導体およびb型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用 | |
JP6318238B2 (ja) | スルファモイルピロールアミド誘導体およびb型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用 | |
JP6348978B2 (ja) | グリオキサミド置換ピロールアミド誘導体およびb型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用 | |
JP6466348B2 (ja) | スルファモイル−アリールアミドおよびb型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用 | |
KR102148237B1 (ko) | 융합 바이사이클릭 설파모일 유도체 및 b형 간염 치료제로서의 그 용도 | |
JP2019069940A (ja) | スルファモイル−アリールアミド及びb型肝炎の治療のための薬剤としてのその使用 | |
NZ753038A (en) | Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170516 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170901 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180228 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180306 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180605 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180806 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180905 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20181113 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20181121 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6441315 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |