CN105960400A - 氨磺酰基噻吩酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 - Google Patents

氨磺酰基噻吩酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 Download PDF

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Abstract

具有化学式(I)的HBV复制的抑制剂包括其立体化学异构形式、和盐、水合物、溶剂化物，其中X和R1至R8具有如在此定义的含义。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法、包含它们的药物组合物以及它们单独地或与其他HBV抑制剂相组合在HBV疗法中的用途。

Description

氨磺酰基噻吩酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)是嗜肝DNA病毒家族(嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae))的一种包膜、部分双链DNA(dsDNA)病毒。它的基因组包含4个重叠阅读框：前核心/核心基因；聚合酶基因；L、M以及S基因，它们编码3种包膜蛋白；以及X基因。
在感染时，该部分双链DNA基因组(松环DNA；rcDNA)在宿主细胞核中转变为共价闭环DNA(cccDNA)并且该病毒mRNA进行转录。一旦被壳体化，该前基因组RNA(pgRNA)(它还编码核心蛋白和Pol)充当反转录的模板，这种反转录在核衣壳中再生该部分dsDNA基因组(rcDNA)。
HBV在亚洲和非洲的部分地区造成了流行病，并且它在中国是地方性的。HBV已经在全世界感染了大约20亿人，其中大约3.5亿人发展成了慢性传染病。该病毒引起疾病乙型肝炎并且慢性传染病与发展肝硬化和肝细胞癌的强烈增加的风险相关。
乙型肝炎病毒的传播来源于暴露于传染性的血液或体液，同时在血清中具有高效价DNA的慢性携带者的唾液、泪液以及尿液中检测到了病毒DNA。
存在一种有效的并且被良好耐受的疫苗，但是直接的治疗选择目前还限于干扰素以及以下的抗病毒药；替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦以及替比夫定。
另外，杂芳基二氢嘧啶(HAP)在组织培养和动物模型中被鉴别为一种类别的HBV抑制剂(韦伯(Weber)等人，《抗病毒研究》(Antiviral Res.)54：69-78)。
2013年1月10日公开的WO 2013/006394涉及对抗HBV的氨磺酰基-芳基酰胺活性的亚类。
6月26日公开的WO 2013/096744也涉及对抗HBV的氨磺酰基-芳基酰胺活性的亚类。
另外，2014年3月6日公开的WO 2014/033170和WO2014/033176涉及对抗HBV的另外的活性化合物。
在这些直接的HBV抗病毒药的问题中可能遇到的是毒性、致突变性、缺乏选择性、功效差、生物利用度差以及合成困难。
对于额外的HBV抑制剂存在一种需要，这些抑制剂可以克服至少一种这些不利条件或者这些抑制剂具有额外的优势，如增加的效力或者一种增加的安全窗。
发明说明
本发明涉及一种具有化学式(I)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
一个X是S并且其他两个X代表CR4；
R2是氟或氢；
R1和R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、氯、溴、CHF2、CH2F、CF3、-CN和甲基，其中R1和R3中的至少一个不是氢并且R1和R3不是邻甲基或邻氯；
一个R4是氢，并且另一个R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C3烷基、环丙基、CHF2、CH2F和CF3；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7以及任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一个3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，此种3-7元饱和环或C1-C6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氢、氟、OH、CF3和C1-C4烷基；
R7是任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一个3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，或C(＝O)-R8；
R8选自下组，该组由以下各项组成：C1-C3烷氧基和-NH2；
其中如果R1是甲基，R2是氟，并且R3是氢，R6不是甲基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明进一步涉及一种药物组合物，该药物组合物包括一种具有化学式(I)的化合物、以及一种药学上可接受的载体。
本发明还涉及具有化学式(I)的化合物用于作为一种药物，优选地用于在哺乳动物中在HBV感染的预防或治疗中使用。
在另一个方面，本发明涉及一种具有化学式(I)的化合物和另一种HBV抑制剂的一种组合。
定义
作为一个基团或一个基团的一部分的术语“C1-3烷基”是指具有化学式CnH2n+1的烃基，其中n是在1到3范围内的数字。在C1-3烷基偶联至一种另外的基团的情况下，它是指一种化学式CnH2n。C1-3烷基基团包括从1到3个碳原子，更优选地1到2个碳原子。C1-3烷基包括具有在1与3个之间的碳原子的所有线性或支链烷基基团，并且由此包括如例如甲基、乙基、正丙基以及异丙基。
作为一个基团或一个基团的一部分的C1-4烷基定义了具有从1到4个碳原子的直链或支链饱和烃基，如针对C1-3烷基和丁基等定义的基团。
作为一个基团或一个基团的一部分的C1-6烷基定义了具有从1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，如针对C1-4烷基和戊基、己基、2-甲基丁基等定义的基团。
作为一个基团或一个基团的一部分的术语“C1-3烷基氧基”是指具有化学式--ORc的基团，其中Rc是C1-3烷基。适合的C1-3烷氧基的非限制性实例包括甲基氧基(也为甲氧基)、乙基氧基(也为乙氧基)、丙氧基以及异丙氧基。
如在此使用的，术语“3-7元饱和环”意思是具有3、4、5、6或7个碳原子的饱和环烃，并且对于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基是通用的。
此种饱和环任选地包含一个或多个杂原子，这样使得至少一个碳原子被选自N、O以及S，尤其选自N和O的一个杂原子替代。实例包括氧杂环丁烷、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基、硫杂环戊烷1，1-二氧化物以及吡咯烷基。优选的是饱和环烃具有3或4个碳原子和1个氧原子。实例包括氧杂环丁烷和四氢呋喃基。
应该注意的是不同杂环的不同异构体可以存在于如贯穿本说明使用的定义中。例如，吡咯基可以是1H-吡咯基或者2H-吡咯基。
术语卤基和卤素一般是氟、氯、溴或碘。优选的卤素是氟和氯。
还应该注意的是在定义中使用的任何分子部分上的残基位置可以是在此类部分上的任何位置，只要它是化学稳定的。例如吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
以下图形表示指示在芳香族或部分芳香族结构中的单键或双键，只要化学上可行。如在此使用的，
因此代表
在苯基上指出的位置(例如邻位、间位和/或对位)是相对于将苯基连接到主结构上的键指出的。关于R1的位置的一个实例，任何位置是相对于连接到主结构的氮(*)指出的：
当任何变量(例如卤素或C1-4烷基)在任何组分中出现一次以上时，每一定义都是独立的。
为了治疗使用，具有化学式(I)的化合物的盐是其中平衡离子是药学上或生理学上可接受的那些。然而，例如在药学上可接受的具有化学式(I)的化合物的制备或纯化中，还可以发现具有非药学上可接受的平衡离子的盐的用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。
本发明的化合物能够形成的药学上可接受的或生理学上可耐受的加成盐形式可以使用适当酸方便地制备，这些适当酸如例如是无机酸，如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸；半硫酸、硝酸；磷酸等酸；或有机酸，如例如乙酸、天冬氨酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、烟碱酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等酸。
相反地，可以通过用适当碱的处理将所述酸加成盐形式转化为游离碱形式。
术语“盐”还包括本发明的化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。此类形式的实例是例如水合物、醇化物以及类似物。
本发明的化合物还可以按它们的互变异构形式存在，例如酰胺(-C(＝O)-NH-)基团的互变异构形式是亚氨基醇(-C(OH)＝N-)。互变异构形式，虽然没有在此代表的结构式中明确指出，但是也旨在包括在本发明的范围之内。
如在上文中使用的术语本发明的化合物的立体化学异构形式定义了由通过相同顺序的键键合的相同原子组成的但具有不可互换的不同三维结构的所有可能化合物，本发明的化合物可以具有这些特征。除非另外提及或指明，化合物的化学命名涵盖所述化合物可以具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可以包含所述化合物的基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。处于纯形式的或彼此混合的本发明的化合物的所有立体化学异构形式旨在被涵盖在本发明的范围内。
在此提到的化合物和中间体的纯的立体异构形式被定义为基本上不具有所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映异构或非对映异构形式的异构体。具体地说，术语‘立体异构纯’涉及具有至少80％立体异构过量(即，最少90％的一种异构体和最多10％的其他可能的异构体)到100％立体异构过量(即，100％的一种异构体并且没有其他异构体)的化合物或中间体，更具体地具有90％至100％立体异构过量，甚至更具体地具有94％至100％立体异构过量并且最具体地具有97％至100％立体异构过量的化合物或中间体。应当以类似的方式理解术语‘对映异构纯’和‘非对映异构纯’，但是讨论中的分别是关于混合物中的对映异构过量以及非对映异构过量。
本发明的化合物及中间体的纯的立体异构形式可以通过本领域已知的程序的应用来获得。例如，对映异构体可以通过用光学活性酸或碱使它们的非对映异构盐进行选择性结晶而得以彼此分离。它们的实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸以及樟脑磺酸。可替代地，可以通过使用手性固定相的层析技术分离对映异构体。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地发生。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，那么所述化合物将通过立体专一的制备方法得以合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。
可以通过常规方法分别地获得具有化学式(I)的非对映异构体形式。可以有利地采用的适当的物理分离方法是，例如，选择性结晶和色谱(例如柱色谱)。
本发明还旨在包括存在于本发明化合物上的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数而具有不同质量数的原子。通过通用实例的方式并且在无限制的情况下，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
发明详细说明
每当在下文中使用，术语“具有化学式(I)的化合物”，
或“本发明的化合物”或相似的术语意思是包括具有通式(I)、(IA)、(II)的化合物、其盐、立体异构形式和外消旋混合物或任何亚组。
在第一方面，本发明提供了具有化学式(I)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
一个X是S并且其他两个X代表CR4；
R2是氟或氢；
R1和R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、氯、溴、CHF2、CH2F、CF3、-CN和甲基，其中R1和R3中的至少一个不是氢并且R1和R3不是邻甲基或邻氯；
一个R4是氢，并且另一个R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C3烷基、环丙基、CHF2、CH2F和CF3；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7以及任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一个3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，此种3-7元饱和环或C1-C6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氢、氟、OH、CF3和C1-C4烷基；
R7是任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一个3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，或C(＝O)-R8；
R8选自下组，该组由以下各项组成：C1-C3烷氧基和-NH2；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施例中，如果R1是甲基，R2是氟，并且R3-氢，R6不是甲基。
在另一个实施例中，本发明提供了具有化学式(I)的化合物，其中：
一个X是S并且其他两个X代表CR4；
R2是氟或氢；
R1和R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、氯、溴、CHF2、CH2F、CF3和甲基，其中R1和R3中的至少一个不是氢；
一个R4是氢，并且另一个R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C3烷基、环丙基、CHF2、CH2F和CF3；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7以及任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一个3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，此种3-7元饱和环或C1-C6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氢、氟、OH和C1-C4烷基；
R7是任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一个3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N；
其中如果R1是甲基，R2是氟，并且R3-氢，R6不是甲基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
此外，本发明提供了具有化学式(I)的化合物或其立体异构体或互变异构形式，其中：
一个X是S并且其他两个X代表CR4；
R2是氟或氢；
R1和R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、氯、溴、CHF2、CH2F、CF3和甲基，其中R1和R3中的至少一个不是氢；
一个R4是氢，并且另一个R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C3烷基、环丙基、CHF2、CH2F和CF3；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基以及任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一个3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，此种3-7元饱和环或C1-C6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氢、OH和C1-C4烷基；
其中如果R1是甲基，R2是氟，并且R3-氢，R6不是甲基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面，提供了根据化学式(II)的化合物：
其中R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C3烷基、环丙基、CHF2、CH2F和CF3，并且其他取代基是如在本说明书中所定义的。
在另一个实施例中，提供了根据化学式(I)(II)或(II)的化合物或其立体异构体或互变异构形式
其中：
一个X是S并且其他两个X代表CR4；
R2是氟或氢；
R1和R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、氯、溴、CHF2、CH2F、CF3、-CN和甲基；
一个R4是氢，并且另一个R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C3烷基、环丙基、CHF2、CH2F和CF3；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7以及任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一个3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，此种3-7元饱和环或C1-C6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氢、氟、OH、CF3和C1-C4烷基；
R7是任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一个3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，或C(＝O)-R8；
R8选自下组，该组由以下各项组成：C1-C3烷氧基和-NH2；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的另一个实施例涉及具有化学式(I)的那些化合物或其任何亚组，如任何其他实施例中所提及的，其中适用以下限制中的一者或多者：
a)R1选自氟抑或甲基。
b)R1和R2和R3中的至少两个是卤素。在一个另外的实施例中，R1是甲基并且R2是氟。
c)R6是任选地被一个或多个氟取代的支链C1-C6烷基。
d)R6包含一个任选地包含一个氧的3-7元饱和环，优选地，R6是一个包含一个氧的4或5元饱和环。
任何亚实施例或优选实施例的另外的组合也构思在本发明范围内。
根据本发明的优选化合物是具有选自表1的化学式的化合物或其立体异构体或互变异构形式。
在另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包括治疗或防治有效量的一种如在此指定的具有化学式(I)的化合物、以及一种药学上可接受的载体。在这种背景下，预防有效量是足以预防处于被感染风险中的受试者的HBV感染的量。在这种背景下，治疗有效量是在已被感染的受试者中足以稳定HBV感染、减轻HBV感染、或根除HBV感染的量。在再另一个方面，本发明涉及一种制备如在此指定的药物组合物的方法，该方法包括将一种药学上可接受的载体与治疗或预防有效量的一种如在此指定的具有化学式(I)的化合物均匀混合。
因此，可以将本发明的化合物或其任何亚组配制为用于给药目的的不同的药用形式。作为适当的组合物，可以引用所有通常用于全身性给药的组合物。为了制备本发明的药物组合物，将有效量的特定化合物(任选地呈加成盐形式)作为活性成分与一种药学上可接受的载体组合在均匀掺合物中，该载体可以采用多种形式，取决于用于给药的所希望的制剂的形式。令人希望的是这些药物组合物处于适合于、特别是适合于经口服、直肠、经皮或经肠胃外注射给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况中，例如像水，二醇类、油类、醇类以及类似物；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为它们易于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型，在这种情况中采用固体药物载体。对于肠胃外组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。可以制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可以制备注射悬浮剂，在这种情况下可以采用适当的液体载体、助悬剂以及类似物。还包括预期在使用之前不久将其转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适合用于经皮给予的组合物中，载体任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与小比例的具有任何性质的合适添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。本发明的化合物还可以使用任何本领域已知的递送系统经由呈溶液、悬浮液或干粉形式的口腔吸入或吹入来给予。
为了便于给药和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如在此所用的单位剂型是指适合作为单元剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、栓剂、粉剂包、薄片、可注射溶液或悬浮液等，以及其分开的多种剂型。
具有化学式(I)的化合物作为HBV复制循环的抑制剂是有活性的并且可以用于治疗和预防HBV感染或与HBV相关的疾病。后者包括进行性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病、以及肝细胞癌。
由于它们的抗病毒特性，特别是它们的抗HBV特性，具有化学式(I)的化合物或其任何亚组在HBV复制循环的抑制中是有用的，特别是在感染HBV的温血动物(特别是人类)的治疗中以及用于HBV感染的预防方面是有用的。此外，本发明涉及治疗被HBV感染或处于被HBV感染的风险的温血动物(特别是人类)的方法，所述方法包括给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物。
如在此指定的具有化学式(I)的化合物可以因此被作为一种药物，具体地作为治疗或预防HBV感染的药物。作为药物的所述用途或治疗方法包括将有效对抗HBV感染相关病况的量或有效预防HBV感染的量全身性给药到HBV感染的受试者或易受HBV感染的受试者。
本发明还涉及本发明的化合物在制造用于治疗或预防HBV感染的药剂中的用途。
总体上，考虑的是抗病毒有效的日量将是从约0.01mg/kg至约50mg/kg体重，或从约0.01mg/kg至约30mg/kg体重。可以适当地将所需剂量在全天中以适当的时间间隔作为两个、三个、四个或更多个亚剂量给予。所述亚剂量可以配制为单位剂型，例如每单位剂型含有约1mg至约500mg、或约1mg至约300mg、或约1mg至约100mg、或约2mg至约50mg的活性成分。
本发明还涉及如在此指定的具有化学式(I)的化合物或其任何亚组与其他抗HBV剂的组合。术语“组合”可以涉及一种产品或试剂盒，该产品或试剂盒包含(a)如以上指定的具有化学式(I)的化合物，以及(b)至少一种能够治疗HBV感染的其他化合物(在此指作为抗HBV剂)，作为用于同时、分开或顺序地用于HBV感染治疗的组合制剂。在一个实施例中，本发明涉及具有化学式(I)的化合物或其任何亚组与至少一种抗HBV剂的组合。在一个具体实施例中，本发明涉及具有化学式(I)的化合物或其任何亚组与至少两种抗HBV剂的组合。在一个具体实施例中，本发明涉及具有化学式(I)的化合物或其任何亚组与至少三种抗HBV剂的组合。在一个具体实施例中，本发明涉及具有化学式(I)的化合物或其任何亚组与至少四种抗HBV剂的组合。
先前已知的抗HBV剂(例如干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干扰素-α、3TC、阿德福韦或其组合)与具有化学式(I)的化合物或其任何亚组的组合可以在组合疗法中用作一种药物。
通用合成：
在这一通用合成部分中的取代基意欲包括在不对本领域普通技术人员造成过度负担的情况下适用于转化成根据本发明的任何取代基的任何取代基或反应性物质。
具有通式(I)的化合物的一种可能的合成被描述于方案1和2中。具有通式(III)的羧酰氯(例如根据化合物1或2的化学过程或如用于合成5-氯磺酰基-2-甲基-噻吩-3-碳酰氯所描述的合成的)可以选择性地与一种具有通式(IV)的苯胺反应，例如通过将苯胺IV缓慢添加到化合物III于甲苯中的回流溶液中来进行，产生化合物V。化合物V中的残余的磺酰氯官能度可以进一步与具有通式(VI)的胺进行反应，产生具有通式(I)的化合物。
方案1
可替代地，具有通式(I)的化合物可能是如方案2中所述获得的。这一次，磺酰氯VII(例如根据化合物2的化学过程或如针对5-氯磺酰基-2-甲基-噻吩-3-甲酸所描述合成的)与一种具有通式(VI)的胺反应，例如在像CH2Cl2的一种有机溶剂中在像三乙胺或DIPEA的一种有机碱存在下。所形成的化合物VIII在像例如HATU的一种活化试剂和像三乙胺或DIPEA的一种有机碱存在下与具有通式(IV)的苯胺偶联。
方案2
通用程序LCMS方法
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱(HPLC)测量。如果必要的话，包括另外的检测器(参见以下方法表)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在熟练人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。
通过其实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么所报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物的类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。获得的所有结果具有通常与所使用的方法相关的实验不确定性。
下文中，“SQD”意指单四极检测器，“MSD”质量选择性检测器，“RT”室温，“BEH”桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂合物，“DAD”二极管阵列检测器，“HSS”高强度二氧化硅，“Q-Tof”四极飞行时间质谱仪，“CLND”化学发光氮检测器，“ELSD”蒸发光扫描检测器，
LCMS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间)。
化合物1：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]噻 吩-3-甲酰胺
将草酰氯(4670mg，36.8mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液添加到在二氯甲烷(50mL)中的5-(氯磺酰基)-3-噻吩甲酸(1668mg，7.36mmol)和DMF(0.05当量)中，并且搅拌过夜。将该反应混合物进行浓缩，产生呈黄色树脂的5-氯磺酰基噻吩-3-碳酰氯(1845mg)，将其按原样用于下一步骤中。1H NMR(400Mhz，氯仿-d)δppm 8.29(d，J＝1.0Hz，1H)，8.69(d，J＝1.0Hz，1H)。将溶解于甲苯(10mL)中的4-氟-3-甲基苯胺(939mg，7.51mmol)在回流下经5分钟逐滴添加到5-氯磺酰基噻吩-3-碳酰氯(1.84g，7.51mmol)在甲苯(50mL)中的溶液里。将该反应混合物回流45分钟并且接着允许其达到室温。添加(S)-(-)-3-氨基-四氢呋喃对甲苯磺酸盐(2141mg，8.26mmol)和DIPEA(3.75mL，21.8mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液，并且将该反应混合物搅拌过夜。将该混合物用1M HCl(100mL)洗涤。将浅紫色沉淀滤出。将各层分离并且将该水层用二氯甲烷(150mL)萃取。将有机层用1M HCl(2x)、水、NaHCO3(150mL)溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将所获得的残余物使用从5％到10％CH3OH于二氯甲烷中的梯度通过硅胶柱色谱法纯化。将所获得的残余物使用从25％到100％EtOAc的梯度纯化。将产物级分进行浓缩并且干燥，产生呈白色粉末的化合物1(1431mg)。方法A；Rt：1.52min。m/z：385.0(M+H)+精确质量：384.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.65-1.73(m，1H)，1.95-2.04(m，1H)，2.24(d，J＝1.6Hz，3H)，3.44(dd，J＝8.9，4.4Hz，1H)，3.62(td，J＝8.1，5.8Hz，1H)，3.67-3.77(m，2H)，3.80-3.88(m，1H)，7.13(t，J＝9.3Hz，1H)，7.56(ddd，J＝8.8，4.5，2.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.3，2.4Hz，1H)，8.14(d，J＝1.6Hz，1H)，8.30(d，J＝4.8Hz，1H)，8.62(d，J＝1.6Hz，1H)，10.22(s，1H)。
化合物2：2-溴-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基] 噻吩-3-甲酰胺
2-溴-5-氯磺酰基-噻吩-3-甲酸的合成：将2-溴-3-噻吩甲酸(5000mg，24.15mmol)分部分地溶解于微波管中的氯磺酸(8mL)里并且在95℃下加热2小时。将该反应混合物小心地逐滴添加到冰/水(300mL)混合物中并且搅拌5分钟。将形成的沉淀滤出，用水冲洗并且在真空中在50℃下干燥，产生呈米色粉末的2-溴-5-氯磺酰基-噻吩-3-甲酸(5856mg)。化合物2是如针对化合物1所描述的类似地合成，起始于2-溴-5-氯磺酰基-噻吩-3-甲酸代替5-(氯磺酰基)-3-噻吩甲酸。在逐渐完成之后，将该化合物通过使用10％至100％EtOAc于庚烷中的梯度洗脱通过硅胶柱色谱法纯化。将获得的固体通过添加水到粗化合物2(11.4g)在甲醇(200mL)中的温溶液里来再结晶。在过滤并且在真空中在50℃下干燥之后，获得呈米色粉末的化合物2(9850mg)。方法B；Rt：0.98min。m/z：482.0(M+NH4)+精确质量：464.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.65-1.78(m，1H)，1.96-2.10(m，1H)，2.24(d，J＝1.8Hz，3H)，3.46(dd，J＝9.0，4.2Hz，1H)，3.63(td，J＝8.1，5.7Hz，1H)，3.69-3.78(m，2H)，3.81-3.91(m，1H)，7.13(t，J＝9.2Hz，1H)，7.51(dt，J＝7.6，4.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝6.8，2.2Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.42(d，J＝6.2Hz，1H)，10.38(s，1H)。
化合物3：2-氯-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-[[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]氨 磺酰基]噻吩-3-甲酰胺
5-氯-4-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]噻吩-2-磺酰氯的合成。
将溶解于甲苯(5mL)中的4-氟-3-甲基苯胺(2460mg，19.6mmol)在回流下在5分钟期间逐滴添加到2-氯-5-氯磺酰基-噻吩-3-碳酰氯(如针对5-氯磺酰基噻吩-3-碳酰氯从5-(氯磺酰基)-3-噻吩甲酸的合成所描述的类似地从2-氯-5-氯磺酰基-噻吩-3-甲酸制备，5492mg，19.6mmol)在甲苯(25mL)中的溶液里。将该反应混合物回流30分钟并且使其达到室温。在室温下搅拌2小时之后，过滤形成的沉淀并且将固体在真空中在55℃下干燥，得到呈灰白色粉末的5-氯-4-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]噻吩-2-磺酰氯(5.94g)。方法B；Rt：1.18min。m/z：365.9(M-H)-精确质量：366.9。将5-氯-4-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]噻吩-2-磺酰氯(500mg，1.36mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中，并且添加D-丙氨醇(125mg，1.63mmol)和胡宁氏碱(0.679mL，3.94mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将该混合物用1M HCl(15mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并且进行浓缩以提供一种棕色粘性残余物，将该残余物在CH2Cl2(5mL)中进行超声处理并且将白色固体过滤并用CH2Cl2(3mL)洗涤并且在真空中在50℃下干燥，得到呈白色固体的化合物3(351mg)。方法B；Rt：0.91min。m/z：424.0(M+NH4)+精确质量：406.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01(d，J＝6.4Hz，3H)，2.24(d，J＝1.5Hz，3H)，3.12-3.39(m，3H)，4.77(t，J＝5.5Hz，1H)，7.13(t，J＝9.1Hz，1H)，7.46-7.55(m，1H)，7.62(dd，J＝6.9，2.1Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.05(br.d，J＝6.4Hz，1H)，10.37(br.s，1H)。
化合物4：2-氯-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基] 噻吩-3-甲酰胺
将5-氯-4-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]噻吩-2-磺酰氯溶解于CH2Cl2(20mL)中，并且添加(S)-(-)-3-氨基四氢呋喃对甲苯磺酸盐(1.94g，7.47mmol)和胡宁氏碱(3.39mL，19.7mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将该混合物用HCl(2x 40mL，1M)洗涤。将两个层均过滤并且将获得的固体用水(10mL)和CH2Cl2(10mL)洗涤并在真空中在50℃下干燥过夜，得到呈白色固体的化合物4(739mg)。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并且进行浓缩以提供一种棕色粘性油状物，将该油状物在CH2Cl2(5mL)中进行超声处理并且将所得白色固体过滤并用CH2Cl2洗涤并且在真空中在50℃下干燥，得到更多呈白色固体的化合物4(873mg)。将滤液蒸发至干燥，并且将残余物使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯于庚烷中从10％到100％)进一步纯化，得到更多呈白色粉末的化合物4(830mg)。方法B；Rt：0.97min。m/z：416.9(M-H)-精确质量：418.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.66-1.77(m，1H)，1.98-2.10(m，1H)，2.24(d，J＝2.0Hz，3H)，3.46(dd，J＝9.1，4.2Hz，1H)，3.63(td，J＝8.1，5.7Hz，1H)，3.70-3.76(m，2H)，3.81-3.91(m，1H)，7.13(t，J＝9.3Hz，1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.61(dd，J＝7.3，2.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.44(s，1H)，10.38(s，1H)。+5°(c 0.44w/v％，MeOH)，DSC：以10℃/min从30℃至300℃，峰值：150℃。
化合物5：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰 基]-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酰胺
将化合物2(1000mg，2.16mmol)溶解于DMF(25mL)和N-甲基吗啉(1.23mL，11.2mmol)的混合物中，该混合物包含碘化铜(I)(448mg，2.35mmol)和2，2-二氟-2-氟磺酰基乙酸甲酯(2073mg，10.8mmol)。在70℃下伴随剧烈搅拌加热2小时后，允许该混合物达到室温。将饱和水性氯化铵溶液添加到该反应混合物中。将该混合物储存在室温下过周末。将固体过滤并且用水(3x 50mL)洗涤。将固体使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯于庚烷中从10％到100％)纯化。将所希望的级分合并且蒸发，以保留50mL的溶剂。将所形成的沉淀过滤并且用石油醚洗涤，在真空中在50℃下干燥后得到呈白色固体的化合物5(168mg)。方法B；Rt：1.03min。m/z：470.1(M+NH4)+精确质量：452.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.68-1.79(m，1H)，2.00-2.14(m，1H)，2.24(d，J＝1.5Hz，3H)，3.48(dd，J＝9.0，4.2Hz，1H)，3.64(td，J＝8.1，5.9Hz，1H)，3.70-3.80(m，2H)，3.88-3.97(m，1H)，7.14(t，J＝9.1Hz，1H)，7.44-7.52(m，1H)，7.61(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，8.09-8.13(m，1H)，8.66(br.s.，1H)，10.60(br.s，1H)。
化合物6：2-环丙基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺 酰基]噻吩-3-甲酰胺
将10mL微波管装载搅拌棒、环丙基三氟硼酸钾(191mg，1.29mmol)、化合物4(300mg，0.716mmol)、水(388μL，21.5mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(3.72mL，35.8mmol)，并且使氮气鼓泡通过持续10分钟。在氮气气氛下，一起添加碳酸铯(16.2mg，0.0716mmol)、乙酸钯(II)(16.2mg，0.0716mmol)和丁基二-1-金刚烷基膦(41.1mg，0.115mmol)并且将该反应混合物在微波辐射下在140℃下搅拌10分钟。将该反应混合物冷却至室温。使氮气鼓泡通过该反应混合物持续10分钟并且一起添加乙酸钯(II)(16.2mg，0.0716mmol)和丁基二-1-金刚烷基膦(41.1mg，0.115mmol)并且将该反应混合物在140℃下在微波烘箱中搅拌40分钟。将该反应混合物过滤并且将滤液用CH2Cl2(20mL)稀释。将有机层分离并且用饱和水性碳酸钠溶液和水洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发，以提供一种棕色残余物。将获得的残余物使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯于庚烷中从10％到100％)纯化，以提供呈灰白色固体的粗化合物6。将粗化合物6溶解于CH2Cl2(20mL)中并且添加庚烷(50mL)。将溶液进行蒸发直至剩下50mL溶剂。将所形成的白色沉淀过滤并且用石油醚(2x 10mL)洗涤，在真空中在50℃下干燥后得到呈白色粉末的化合物6(174mg)。方法B；Rt：1.00min。m/z：442.1(M+NH4)+精确质量：424.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.73-0.82(m，2H)，1.17-1.26(m，2H)，1.63-1.74(m，1H)，1.94-2.06(m，1H)，2.23(d，J＝1.8Hz，3H)，2.90-3.00(m，1H)，3.42(dd，J＝9.0，4.4Hz，1H)，3.62(td，J＝8.1，5.9Hz，1H)，3.67-3.76(m，2H)，3.76-3.84(m，1H)，7.11(t，J＝9.1Hz，1H)，7.49-7.57(m，1H)，7.64(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.18(br.s.，1H)，10.15(s，1H)。
化合物7：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-甲基-5-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰 基]噻吩-3-甲酰胺
在5分钟期间使氮鼓泡通过化合物2(830mg，1.79mmol)、三甲基硼氧六环(50％于THF中，5.37mmol)、碳酸铯(1751mg，5.37mmol)在DME(12mL)中的混合物。添加1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(147mg，0.179mmol)并且将该反应混合物通过微波辐射在150℃下加热1小时。将该反应混合物进行浓缩并且将获得的残余物在二氯甲烷(50mL)与水(50mL)之间分段。将该有机层分离，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。所获得的残余物使用从10％到100％EtOAc于庚烷中的梯度通过硅胶柱色谱法纯化。将产物级分浓缩并且在真空中在50℃下干燥过夜，得到呈米色粉末的化合物7(208mg)。方法A；Rt：1.68min。m/z：398.9(M+H)+精确质量：398.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.65-1.76(m，1H)，1.94-2.06(m，1H)，2.23(d，J＝1.1Hz，3H)，2.71(s，3H)，3.44(dd，J＝8.9，4.3Hz，1H)，3.62(td，J＝8.1，5.9Hz，1H)，3.67-3.86(m，3H)，7.11(t，J＝9.1Hz，1H)，7.52(dt，J＝7.6，4.0Hz，1H)，7.63(dd，J＝6.9，2.1Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.21(d，J＝6.4Hz，1H)，10.12(s，1H)。
化合物8：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]噻吩 -2-甲酰胺
化合物8是如针对化合物1所描述的类似地合成，起始于4-氯磺酰基噻吩-2-甲酸(购自艾娜曼公司(Enamine)，EN300-40927)代替5-(氯磺酰基)-3-噻吩甲酸。在逐渐完成之后，将获得的包含化合物8的残余物从热iPrOH(100mL)中通过缓慢添加水并搅拌过夜进行结晶。将深紫色晶体滤出并且使用20％直到100％EtOAc于庚烷中的梯度通过硅胶柱色谱法在二氧化硅上纯化。将产物级分浓缩并且在真空中在60℃下干燥，得到呈米色粉末的化合物8(352.7mg)。方法A；Rt：1.62min。m/z：385.0(M+H)+精确质量：384.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.61-1.73(m，1H)，1.93-2.05(m，1H)，2.24(d，J＝1.8Hz，3H)，3.40(dd，J＝8.9，4.5Hz，1H)，3.62(td，J＝8.0，5.9Hz，1H)，3.67-3.76(m，2H)，3.77-3.86(m，1H)，7.14(t，J＝9.1Hz，1H)，7.50-7.58(m，1H)，7.63(dd，J＝7.0，2.4Hz，1H)，8.02(d，J＝6.6Hz，1H)，8.27(d，J＝1.3Hz，1H)，8.40(d，J＝1.3Hz，1H)，10.47(s，1H)。
化合物9：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-4-[[（3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰 基]噻吩-2-甲酰胺
化合物9是如针对化合物1所描述的类似地合成，起始于4-氯磺酰基-5-甲基-噻吩-2-甲酸(购自艾娜曼公司，EN300-69759)代替5-(氯磺酰基)-3-噻吩甲酸。将该反应混合物的挥发物在减压下去除并且将获得的包含化合物9的残余物通过使用庚烷到EtOAc梯度的梯度洗脱在二氧化硅上纯化。将产物级分蒸发至干燥，得到呈粉末的化合物9(389mg)。方法B；Rt：0.94min。m/z：397.0(M-H)-精确质量：398.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 1.61-1.74(m，1H)，1.92-2.04(m，1H)，2.24(d，J＝1.5Hz，3H)，2.69(s，3H)，3.41(dd，J＝9.0，4.6Hz，1H)，3.62(td，J＝8.1，6.1Hz，1H)，3.66-3.76(m，2H)，3.76-3.85(m，1H)，7.12(t，J＝9.2Hz，1H)，7.51-7.59(m，1H)，7.63(dd，J＝7.0，2.4Hz，1H)，8.04(d，J＝7.0Hz，1H)，8.22(s，1H)，10.39(s，1H)。
化合物10：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基) 氨磺酰基]噻吩-2-甲酰胺
化合物10是如针对化合物9所描述的类似地合成的，使用3-甲基-3-氧杂环丁胺盐酸盐(1∶1)代替(S)-(-)-3-氨基四氢呋喃对-甲苯磺酸盐，得到呈粉末的化合物10(420mg)。方法B；Rt：0.95min。m/z：416.2(M+NH4)+精确质量：398.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.49(s，3H)，2.24(d，J＝1.6Hz，3H)，2.69(s，3H)，4.19(d，J＝6.5Hz，2H)，4.63(d，J＝6.5Hz，2H)，7.12(t，J＝9.3Hz，1H)，7.55(ddd，J＝8.8，4.5，2.8Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.1，2.6Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.40(s，1H)，10.38(s，1H)。
化合物11：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-4-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺 酰基]噻吩-2-甲酰胺
化合物11是如针对化合物9所描述的类似地合成的，起始于4-氯磺酰基-3-甲基-噻吩-2-甲酸代替4-氯磺酰基-5-甲基-噻吩-2-甲酸，得到化合物11(523mg)。方法B；Rt：0.90min。m/z：416.3(M+NH4)+精确质量：398.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.65-1.76(m，1H)，1.91-2.03(m，1H)，2.23(d，J＝1.8Hz，3H)，2.53(s，3H)，3.42(dd，J＝8.9，4.5Hz，1H)，3.57-3.69(m.2H)，3.70-3.80(m，2H)，7.12(t，J＝9.2Hz，1H)，7.45-7.53(m，1H)，7.58(dd，J＝7.0，2.4Hz，1H)，8.13(d，J＝5.7Hz，1H)，8.31(s，1H)，10.27(s，1H)。
化合物12：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基) 氨磺酰基]噻吩-2-甲酰胺
化合物12是如针对化合物11所描述的类似地合成的，使用3-甲基-3-氧杂环丁胺盐酸盐(1∶1)代替(S)-(-)-3-氨基四氢呋喃对-甲苯磺酸盐，得到化合物12(462mg)。方法B；Rt：0.91min。m/z：416.3(M+NH4)+精确质量：398.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.50(s，3H)，2.24(s，3H)，2.56(s，3H)，4.18(d，J＝6.1Hz，2H)，4.63(d，J＝6.1Hz，2H)，7.12(t，J＝9.3Hz，1H)，7.49(ddd，J＝8.8，4.3，2.6Hz，1H)，7.59(dd，J＝6.9，2.4Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.44(s，1H)，10.28(s，1H)。
化合物13：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]噻 吩-2-甲酰胺
化合物13是如针对化合物1所描述的类似地合成，起始于5-(氯磺酰基)-2-噻吩甲酸(购自艾娜曼公司，EN300-95666)代替5-(氯磺酰基)-3-噻吩甲酸。在去除该反应混合物的挥发物之后，添加CH2Cl2(150mL)并且将该混合物用1M HCl(2x 150mL)和水(1x 150mL)洗涤。将化合物13从有机层中沉淀并且过滤出。将化合物13通过缓慢添加H2O到在甲醇(50mL)中的溶液里来再结晶。将晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥，得到呈浅灰色粉末的化合物13(781mg)。方法A；Rt：1.64min。m/z：401.9(M+NH4)+精确质量：384.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.62-1.74(m，1H)，1.93-2.05(m，1H)，2.25(d，J＝1.8Hz，3H)，3.42(dd，J＝8.9，4.3Hz，1H)，3.62(td，J＝8.1，5.7Hz，1H)，3.66-3.78(m，2H)，3.80-3.91(m，1H)，7.15(t，J＝9.1Hz，1H)，7.49-7.57(m，1H)，7.62(dd，J＝7.0，2.4Hz，1H)，7.69(d，J＝4.0Hz，1H)，8.00(d，J＝4.0Hz，1H)，8.38(d，J＝6.6Hz，1H)，10.46(s，1H)。
化合物14：2-乙基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺 酰基]噻吩-3-甲酰胺
在5分钟期间使氮鼓泡通过化合物4(1362mg，3.25mmol)、四乙锡(0.993mL，4.88mmol)、DMF(10mL)。添加1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(390mg，0.477mmol)并且将该反应混合物通过微波辐射在140℃下加热30分钟。在室温下，使氮鼓泡通过该反应混合物持续5分钟，添加丁基二-1-金刚烷基膦(187mg，0.52mmol)和乙酸钯(II)(73.7mg，0.325mmol)，并且将该反应混合物通过微波辐射在140℃下另外加热30分钟并且允许达到室温。将该反应混合物倾倒在冰冷的水(150mL)中。将该混合物过滤并且用二乙醚(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且在真空中进行浓缩，得到深色粘性残余物。将水层用CH2Cl2(3x 50mL)和乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并蒸发以产生一种紫色液体，将该液体使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯于庚烷中从10％到100％)纯化。将所希望的级分在真空中蒸发直至剩下约20mL的溶剂。将所形成的固体过滤，用石油醚洗涤并且在真空中在50℃下干燥，得到呈白色固体的化合物14(111mg)。方法B；Rt：1.00min。m/z：430.1(M+NH4)+精确质量：412.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(t，J＝7.5Hz，3H)，1.65-1.76(m，1H)，1.94-2.08(m，1H)，2.23(d，J＝1.3Hz，3H)，3.18(q，J＝7.5Hz，2H)，3.44(dd，J＝9.0，4.4Hz，1H)，3.62(td，J＝8.1，5.8Hz，1H)，3.67-3.77(m，2H)，3.77-3.87(m，1H)，7.11(t，J＝9.2Hz，1H)，7.48-7.56(m，1H)，7.63(dd，J＝6.9，2.1Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.21(br.d，J＝6.4Hz，1H)，10.15(br.s，1H)。
化合物15：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-甲基-5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基) 氨磺酰基]噻吩-3-甲酰胺
经15分钟的时间将2-甲基噻吩-3-甲酸(15g，105.5mmol)分部分地添加到氯磺酸(60mL)中并且在100℃下搅拌2小时。允许将此混合物冷却15分钟并且在30分钟期间逐滴添加到冰/水混合物(1500mL)中并且搅拌5分钟。将棕色沉淀滤出，用大量水冲洗并且在真空烘箱中在50℃下干燥过周末，得到5-氯磺酰基-2-甲基-噻吩-3-甲酸(20.15g)。1H NMR(400Mhz，乙腈-d3)δppm 2.80(s，3H)，8.15(s，1H)。将5-氯磺酰基-2-甲基-噻吩-3-甲酸(20.15g，83.72mmol)悬浮在二氯甲烷(500mL)中。添加N，N-二甲基甲酰胺(50mg)，随后分部分地添加溶解于二氯甲烷(50mL)中的草酰氯(35.42mL，418.59mmol)。将该反应混合物搅拌5小时并且在真空中在50℃下浓缩，得到呈棕色残余物的5-氯磺酰基-2-甲基-噻吩-3-碳酰氯(21.7g)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.84(s，3H)，8.31(s，1H)。将溶解于甲苯(10mL)中的4-氟-3-甲基苯胺(711.6mg，5.69mmol)在回流下在5分钟期间逐滴添加到5-氯磺酰基-2-甲基-噻吩-3-碳酰氯(1473.5mg，5.69mmol)在甲苯(90mL)中的溶液里。将该混合物回流60分钟并且允许达到室温。添加3-甲基-3-氧杂环丁胺盐酸盐(1∶1)(773mg，6.25mmol)、二异丙基乙胺(2.84mL，16.49mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液并且将该混合物搅拌过夜。将该混合物在真空中浓缩并且将残余物溶解于EtOAc(200mL)中，用1M HCl(2x 300mL)洗涤两次，用水(300mL)洗涤一次并且用饱和NaHCO3溶液洗涤一次。将该有机物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物使用从20％到100％EtOAc于庚烷中的梯度通过柱色谱法纯化。将产物级分浓缩，并且将获得的残余物在添加庚烷时从热EtOAc(200mL)中再结晶。将白色晶体滤出并且在50℃下在真空中干燥，得到化合物15(805mg)。方法A；Rt：1.72min。m/z：396.9(M-H)-精确质量：398.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.55(s，3H)，2.23(d，J＝1.8Hz，3H)，2.71(s，3H)，4.19(d，J＝6.4Hz，2H)，4.61(d，J＝5.9Hz，2H)，7.11(t，J＝9.2Hz，1H)，7.47-7.56(m，1H)，7.63(dd，J＝7.0，2.4Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.61(s，1H)，10.11(s，1H)。
化合物16：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-甲基-5-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)氨 磺酰基]噻吩-3-甲酰胺
将溶解于甲苯(10mL)中的4-氟-3-甲基苯胺(304.98mg，2.44mmol)在回流下经5分钟的时间逐滴添加到5-氯磺酰基-2-甲基-噻吩-3-碳酰氯(631.5mg，2.44mmol)在甲苯(90mL)中的溶液里。将该混合物回流60分钟并且允许达到室温。添加3-甲基氧杂戊环-3-胺盐酸盐(368.9mg，2.68mmol)和二异丙基乙胺(1.22mL，7.07mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液并且将该混合物搅拌过夜。将该混合物在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc(150mL)中，用1M HCl(150mL)洗涤两次，用水(150mL)洗涤一次并且用饱和NaHCO3溶液洗涤一次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且进行浓缩。残余物使用从10％到100％EtOAc于庚烷中的梯度通过硅胶柱色谱法纯化。将残余物使用从0％到10％甲醇于二氯甲烷中的梯度通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈白色树脂的化合物16。方法A；Rt：1.78min。m/z：410.9(M-H)-精确质量：412.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(s，3H)，1.78(dt，J＝12.7，7.6Hz，1H)，2.14-2.22(m，1H)，2.23(d，J＝1.5Hz，3H)，2.70(s，3H)，3.40(d，J＝8.8Hz，1H)，3.67-3.81(m，3H)，7.11(t，J＝9.2Hz，1H)，7.47-7.56(m，1H)，7.63(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.16(s，1H)，10.10(s，1H)。将外消旋的N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-甲基-5-[(3-甲基四氢呋喃-3基)氨磺酰基]噻吩-3-甲酰胺(366mg)通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 30x 250mm)，流动相：CO2，含0.2％iPrNH2的MeOH)分离为其两个对映异构体，将所希望的级分收集，蒸发，溶解于MeOH中并再次蒸发。然后将其在真空烘箱中在50℃下干燥过夜，得到对映异构体16a(166mg)
和对映异构体16b(162mg)。柱：AD-H 250mm x 4.6mm，流速：5mL/min，流动相：40％MeOH(包含0.2％iPrNH2)保持4.0，在1min内达到50％并且在50％下保持2.0min，Rt：16a：1.8min，16b：3.4min。
化合物17：5-(叔丁基氨磺酰基)-N-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-噻吩-3-甲酰 胺
将5-氯磺酰基-2-甲基-噻吩-3-碳酰氯(2.4g，9.26mmol)溶解于甲苯(75mL)中并且使其回流。在2分钟内逐滴添加3，4-二氟苯胺(1.2g，9.26mmol)。在添加之后，将反应回流5小时。允许该反应混合物达到室温并且将所形成的沉淀滤出，得到4-[(3，4-二氟苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(2.1g)。将滤液蒸发至干燥，得到另一批4-[(3，4-二氟苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(1.2g)。将此批(1.2g)溶解于乙腈(10mL)中并且用叔丁胺(0.98mL，9.26mmol)处理。将该反应混合物搅拌过夜。在减压下去除挥发物，并且将该残余物使用庚烷到EtOAc梯度在二氧化硅上纯化，得到呈白色粉末的化合物17(440.5mg)。方法B；Rt：1.11min。m/z：387.2(M-H)-精确质量：388.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(s，9H)，2.70(s，3H)，7.36-7.46(m，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.79(s，1H)，7.87(ddd，J＝13.3，7.5，2.5Hz，1H)，7.95(s，1H)，10.32(s，1H)。
化合物18：N-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-5-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰基] 噻吩-3-甲酰胺
将4-[(3，4-二氟苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(500mg，1.29mmol)连同(R)-(-)-2-氨基丁烷(169.3mg，2.32mmol)和二异丙基乙胺(1.2mL，6.95mmol)一起溶解于乙腈(10mL)中。将该反应混合物搅拌过夜。在减压下去除挥发物并且将该残余物使用庚烷到EtOAc梯度在硅胶上纯化。将获得的级分使用庚烷到EtOAc梯度再次纯化，得到呈白色粉末的化合物18(225mg)。方法B；Rt：1.11min。m/z：387.1(M-H)-精确质量：388.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.77(t，J＝7.5Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，1.37(quin，J＝7.2Hz，2H)，2.71(s，3H)，3.12-3.23(m，1H)，7.36-7.46(m，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.78-7.92(m，2H)，7.97(s，1H)，10.32(s，1H)。
3-氯-4，5-二氟-苯胺的合成
将3-氯-4，5-二氟苯甲酸(1011mg，52.5mmol)溶解于叔丁醇(200mL)中。依序添加三乙胺(8mL，57.8mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(14.74g，53.6mmol)，并且将该反应混合物回流过夜。将该反应混合物浓缩并且使用从10％到100％EtOAc于庚烷中的梯度并且再用10％CH2Cl2于庚烷中到100％CH2Cl2通过二氧化硅柱色谱法纯化。将产物级分在真空中浓缩，得到呈白色粉末的N-(3-氯-4，5-二氟-苯基)氨基甲酸叔丁酯(10.68g)。方法A。Rt：2.09min m/z：262.0(M-H)精确质量：263.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.48(s，9H)，7.37-7.57(m，2H)，9.74(s，1H)。将HCl(6M于iPrOH中)(20mL，120mmol)添加到溶解于二氯甲烷(200mL)中的N-(3-氯-4，5-二氟-苯基)氨基甲酸叔丁酯(10.68g，40.5mmol)中并且搅拌过夜。将该反应混合物浓缩。将白色固体残余物溶解于水(100mL)中，用NaOH1M碱化并且用醚萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到呈无色油状物的3-氯-4，5-二氟-苯胺(6.53g)，将其在氮下在黑暗中储存。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.53(s，2H)，6.34-6.61(m，2H)。
化合物19：N-(3-氯-4，5-二氟-苯基)-2-甲基-5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基) 氨磺酰基]噻吩-3-甲酰胺
将5-氯磺酰基-2-甲基-噻吩-3-碳酰氯(2.4g，9.26mmol)溶解于甲苯(75mL)中并且使其回流。将3-氯-4，5-二氟-苯胺(1.51g，9.26mmol)在2分钟内逐滴添加。在添加之后，将反应回流5小时。允许该反应混合物达到室温并且将所形成的沉淀滤出，得到4-[(3-氯-4，5-二氟-苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(2.5g)。
将滤液蒸发至干燥，得到另一批4-[(3-氯-4，5-二氟-苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(1.1g)。
将4-[(3-氯-4，5-二氟-苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(500mg)连同3-甲基-3-氧杂环丁胺(201.72mg，2.32mmol)和二异丙基乙胺(1.2mL，6.95mmol)一起溶解于乙腈(10mL)中。将该反应混合物搅拌过夜。在减压下去除挥发物并且将该残余物使用硅胶柱色谱法使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化。将收集的级分在减压下浓缩并且再次使用硅胶柱色谱法使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，得到呈白色粉末的化合物19(409mg)。方法B；Rt：1.08min。m/z：435.1(M-H)-精确质量：436.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.55(s，3H)，2.72(s，3H)，4.19(d，J＝6.4Hz，2H)，4.61(d，J＝6.2Hz，2H)，7.75-7.86(m，2H)，8.01(s，1H)，8.65(s，1H)，10.40(s，1H)。
化合物20：5-(叔丁基氨磺酰基)-N-(3-氯-4，5-二氟苯基)-2-甲基噻吩-3- 甲酰胺
将4-[(3-氯-4，5-二氟-苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(1.1g)溶解于乙腈(10mL)中。将其用叔丁胺(0.98mL，9.26mmol)处理。将该反应混合物搅拌过夜。在减压下去除挥发物，并且将该残余物使用硅胶柱色谱法使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，得到呈白色粉末的化合物20(162mg)。方法B；Rt：1.24min。m/z：421.1(M-H)-精确质量：422.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(s，9H)，2.71(s，3H)，7.76-7.87(m，3H)，7.97(s，1H)，10.38(br.s.，1H)。
化合物21：5-(叔丁基氨磺酰基)-2-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩-3- 甲酰胺
将5-氯磺酰基-2-甲基-噻吩-3-碳酰氯(2.4g，9.26mmol)溶解于甲苯(75mL)中并且使其回流。在2分钟内逐滴添加3-(三氟甲基)苯胺(1.15mL，9.26mmol)。在添加之后，将反应回流2小时。允许该反应混合物达到室温并且将所形成的沉淀滤出，得到5-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基]噻吩-2-磺酰氯(2.87g)。
将滤液蒸发至干燥，得到另一批5-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基]噻吩-2-磺酰氯(0.5g)。将其溶解于二氯甲烷(20mL)中并且添加叔丁胺(677.4mg，9.26mmol)并且将该反应混合物搅拌15分钟。在减压下去除挥发物并且将该残余物使用硅胶柱色谱法使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化。将收集的级分在减压下浓缩并且再次使用硅胶柱色谱法使用庚烷到EtOAc进行纯化，得到呈灰白色粉末的化合物21(193mg)。方法A；Rt：1.96min。m/z：419.1(M-H)-精确质量：420.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(s，9H)，2.73(s，3H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.59(t，J＝7.9Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.97-8.04(m，2H)，8.19(s，1H)，10.42(s，1H)。
化合物22：2-甲基-5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]-N-[3-(三氟甲 基)苯基]噻吩-3-甲酰胺
将5-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基]噻吩-2-磺酰氯(100mg)溶解于二氯甲烷(10mL)中。添加3-甲基-3-氧杂环丁胺(34.05mg，0.39mmol)和二异丙基乙胺(0.13mL，0.78mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀滤出，用二异丙基醚研磨并且在真空烘箱中在50℃下干燥，得到呈白色粉末的化合物22(58.5mg)。方法B；Rt：1.05min。m/z：433.1(M-H)-精确质量：434.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.55(s，3H)，2.73(s，3H)，4.20(d，J＝6.4Hz，2H)，4.61(d，J＝5.9Hz，2H)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(t，J＝7.9Hz，1H)，7.98(d，J＝8.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.18(s，1H)，8.63(s，1H)，10.42(s，1H)。
3，4-二氟-5-甲基-苯胺的合成
将3，4-二氟-5-甲基苯甲酸(阿法埃莎公司(Alfa Aesar)，H32313-03，4.8g，26.9mmol)溶解于t-BuOH(100mL)中。依序添加NEt3(4.1mL，29.6mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(7.5g，27.4mmol)，并且将反应混合物回流过夜。将该混合物浓缩，并且将所获得的残余物使用从30％到100％EtOAc于庚烷中的梯度通过硅胶柱色谱法纯化。将产物级分在真空中浓缩，得到呈白色粉末的N-(3，4-二氟-5-甲基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(4.15g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.47(s，9H)，2.22(d，J＝1.8Hz，3H)，7.11(d，J＝5.1Hz，1H)，7.26-7.38(m，1H)，9.47(br.s.，1H)。向于CH2Cl2(100mL)中的N-(3，4-二氟-5-甲基-苯基)氨基甲酸叔丁基酯(4.15g)溶液里添加HCl(6M于iPrOH中，13.7mL)，并且将混合物搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩。将白色固体残余物溶解于水(100mL)中，用1M NaOH碱化并且用醚萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到呈无色油状物的3，4-二氟-5-甲基-苯胺，将其在氮下在黑暗中储存并且按原样使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.13(d，J＝2.2Hz，3H)，5.11(s，2H)，6.16-6.23(m，1H)，6.31(ddd，J＝12.9，6.5，2.8Hz，1H)。
化合物23：5-(叔丁基氨磺酰基)-N-(3，4-二氟-5-甲基苯基)-2-甲基噻吩 -3-甲酰胺
化合物23(221mg)是如针对化合物17所描述的类似地制备，使用3，4-二氟-5-甲基-苯胺代替3，4-二氟苯胺。方法B；Rt：1.17min。m/z：401.1(M-H)-精确质量：402.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(s，9H)，2.28(d，J＝2.0Hz，3H)，2.70(s，3H)，7.40(d，J＝5.9Hz，1H)，7.67(ddd，J＝12.8，7.0，2.4Hz，1H)，7.78(br.s.，1H)，7.95(s，1H)，10.22(br.s.，1H)。
化合物24：5-(叔丁基氨磺酰基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-甲基噻吩-3-甲 酰胺
化合物24(223mg)是如针对化合物23所描述的类似地制备，使用5-氨基-2-氟-苯甲腈代替3，4-二氟-5-甲基-苯胺。方法B；Rt：1.06min。m/z：394(M-H)-精确质量：395.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(s，9H)，2.71(s，3H)，7.54(t，J＝9.2Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.98(s，1H)，8.01(ddd，J＝9.2，4.9，2.9Hz，1H)，8.22(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)，10.44(s，1H)。
化合物25：5-(叔丁基氨磺酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基噻吩-3-甲 酰胺
化合物25(158mg)是如针对化合物23所描述的类似地制备，使用4-氟-3-甲基-苯胺代替3，4-二氟-5-甲基-苯胺。从MeOH：水混合物中再结晶，用二异丙醚研磨。方法B；Rt：1.11min。m/z：383(M-H)-精确质量：384.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(s，9H)，2.23(s，3H)，2.69(s，3H)，7.10(t，J＝9.1Hz，1H)，7.52(br.s.，1H)，7.63(d，J＝5.7Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.94(s，1H)，10.10(s，1H)。
化合物26：5-(叔丁基氨磺酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基噻吩-3-甲酰 胺
化合物26(358mg)是如针对化合物23所描述的类似地制备，使用3-氯-4-氟苯胺代替3，4-二氟-5-甲基-苯胺。从MeOH：水混合物中再结晶，用二异丙醚研磨。方法B；Rt：1.17min。m/z：403(M-H)-精确质量：404.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(s，9H)，2.70(s，3H)，7.41(t，J＝9.1Hz，1H)，7.66(ddd，J＝8.9，4.2，2.8Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.96(s，1H)，8.02(dd，J＝6.8，2.4Hz，1H)，10.29(s，1H)。
化合物27：N-(3-溴-4-氟苯基)-5-(叔丁基氨磺酰基)-2-甲基噻吩-3-甲酰 胺
化合物27(237mg)是如针对化合物23所描述的类似地制备，使用3-溴-4-氟苯胺代替3，4-二氟-5-甲基-苯胺。从MeOH：水混合物中再结晶，用二异丙醚研磨。方法B；Rt：1.18min。m/z：447(M-H)-精确质量：448.01H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(s，9H)，2.70(s，3H)，7.37(t，J＝8.9Hz，1H)，7.71(ddd，J＝9.0，4.5，2.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.96(s，1H)，8.13(dd，J＝6.4，2.6Hz，1H)，10.27(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：192.2℃。
化合物28：N-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基-5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺 酰基]噻吩-3-甲酰胺
化合物28(144mg)是如针对化合物19所描述的类似地制备，使用3-氯-4-氟苯胺代替3-氯-4，5-二氟-苯胺。方法B；Rt：1.01min。m/z：417(M-H)-精确质量：418.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.55(s，3H)，2.71(s，3H)，4.19(d，J＝6.6Hz，2H)，4.61(d，J＝6.2Hz，2H)，7.41(t，J＝9.1Hz，1H)，7.59-7.72(m，1H)，7.95-8.06(m，2H)，8.63(s，1H)，10.31(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：209.9℃。
化合物29：N-(3-溴-4-氟苯基)-2-甲基-5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺 酰基]噻吩-3-甲酰胺
化合物29(146mg)是如针对化合物19所描述的类似地制备，使用3-溴-4-氟苯胺代替3-氯-4，5-二氟-苯胺。方法B；Rt：1.03min。m/z：461(M-H)-精确质量：462.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.55(s，3H)，2.72(s，3H)，4.20(d，J＝6.4Hz，2H)，4.61(d，J＝6.2Hz，2H)，7.35-7.41(m，1H)，7.70(ddd，J＝9.0，4.4，2.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.10-8.15(m，1H)，8.63(s，1H)，10.29(s，1H)。
化合物30：N-({4-[(3，4-二氟苯基)氨甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基}磺酰 基)-2-甲基丙氨酸甲酯
将4-((3，4-二氟苯基)氨甲酰基)-5-甲基噻吩-2-磺酰氯(300mg，0.853mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。添加2-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐(158mg，1.03mmol)和三乙胺(218mg，2.15mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物倾倒入水中，并且将分离的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发至干燥，得到一种油状物，将该油状物通过制备型高效液相色谱法在RP-18(洗脱液：CH3CN于H2O中(0.1％HCl)从20％到60％，v/v)上进行纯化。将纯的级分收集并且蒸发至干燥，得到呈白色固体的化合物30(46.3mg)。方法C；Rt：5.18min。m/z：433(M+H)+精确质量：432.1。
化合物31：N-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基}磺酰 基)-2-甲基丙氨酸甲酯
化合物31是如针对化合物30所描述的类似地制备，起始于4-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-5-甲基噻吩-2-磺酰氯代替4-((3，4-二氟苯基)氨甲酰基)-5-甲基噻吩-2-磺酰氯。方法C；Rt：5.17min。m/z：429(M+H)+精确质量：428.1。
化合物32：5-[(2-氨基-1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨磺酰基]-N-(3，4-二氟 苯基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
将化合物30(250mg，0.578mmol)溶解于MeOH(5mL)和H2O(5mL)中，添加LiOH(46mg，1.92mmol)。将该混合物在室温下搅拌12小时。将该反应混合物蒸发至干燥。将该混合物用HCl调整至pH 3-4，并且倾倒入水(5mL)中并且用乙酸乙酯(10mL)萃取两次。将合并的有机层用水洗涤并且经Na2SO4干燥。将有机层蒸发至干燥以提供一种黄色油状物(200mg)。将此油状物(200mg，0.478mmol)、HATU(272mg，0.715mmol)和三乙胺(58mg，0.573mmol)于用氨饱和的DMF(5mL)中在室温下搅拌2小时。将该反应混合物倾倒入水(3mL)中，并且用乙酸乙酯(2x 3mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤并且经Na2SO4干燥。将有机层蒸发至干燥以提供一种黄色油状物。将获得的残余物通过制备型高效液相色谱法在RP-18(洗脱液：CH3CN于H2O中(0.1％FA)从20％到60％，v/v)上进行纯化。将纯的级分收集并且蒸发至干燥，以得到呈白色固体的化合物32(35mg)。方法C；Rt：4.64min。m/z：418(M+H)+精确质量：417.1。
化合物33：5-[(2-氨基-1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨磺酰基]-N-(4-氟-3-甲 基苯基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
化合物33(61mg)是如针对化合物32所描述的类似地制备，起始于化合物31代替化合物30。方法C；Rt：4.64min。m/z：414(M+H)+精确质量：413.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，6H)2.23(d，J＝1.8Hz，3H)2.69(s，3H)7.03-7.17(m，3H)7.45-7.55(m，1H)7.59-7.68(m，1H)7.90-8.03(m，2H)10.10(s，1H)
化合物34：N-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-5-{[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺酰 基}噻吩-3-甲酰胺
将4-((3，4-二氟苯基)氨甲酰基)-5-甲基噻吩-2-磺酰氯(100mg，0.284mmol)、1-(三氟甲基)环丙胺(40mg，0.32mmol)和吡啶(3mL)的混合物在30℃下搅拌15分钟。将该混合物在真空中浓缩。将获得的残余物通过高效液相色谱法纯化(柱：ASBC18 150*25mm。HCl水B：MeCN。
将产物级分进行收集并且将该有机溶剂进行蒸发。将级分通过饱和NaHCO3中和。将该混合物用二氯甲烷(3×20mL)进行萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，得到化合物34(36mg)。方法C；Rt：5.51min。m/z：441(M+H)+精确质量：440.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.33(m，4H)2.70(s，3H)7.31-7.56(m，2H)7.87(ddd，J＝13.2，7.5，2.1Hz，1H)7.99(s，1H)9.43(s，1H)10.37(s，1H)。
化合物35：N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5-{[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺 酰基}噻吩-3-甲酰胺
化合物35(15mg)是如针对化合物34所描述的类似地制备，起始于4-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-5-甲基噻吩-2-磺酰氯代替4-((3，4-二氟苯基)氨甲酰基)-5-甲基噻吩-2-磺酰氯。方法D；Rt：4.17min。m/z：437(M+H)+精确质量：436.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09-1.30(m，4H)2.23(d，J＝1.5Hz，3H)2.70(s，3H)7.11(t，J＝9.2Hz，1H)7.47-7.57(m，1H)7.59-7.68(m，1H)7.98(s，1H)9.41(s，1H)10.14(s，1H)。
化合物36：N-(3-氯-4，5-二氟苯基)-2-甲基-5-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基 乙基]氨磺酰基}噻吩-3-甲酰胺
将4-[(3-氯-4，5-二氟-苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(400mg，1.036mmol，经由硅胶色谱法纯化的)分配在乙腈(1mL)中并且用分子筛4A粉末干燥。将(R)-1，1，1-三氟-2-丙胺(585.6mg，5.12mmol)溶解于乙腈(1mL)中并且用分子筛4A粉末干燥。将这些溶液合并并且在80℃下搅拌3小时。将该反应混合物过滤并且蒸发至干燥。将获得的残余物通过硅胶色谱法使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，得到呈白色粉末的化合物36(372mg)。方法B；Rt：1.19min。m/z：461(M-H)-精确质量：462.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.09(d，J＝7.0Hz，3H)，2.73(s，3H)，4.01-4.13(m，1H)，7.75-7.86(m，2H)，8.07(s，1H)，8.86(d，J＝7.9Hz，1H)，10.41(s，1H)。
化合物37：N-(3-氯-4，5-二氟苯基)-2-甲基-5-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}噻吩-3-甲酰胺
化合物37(48mg)是如针对化合物36所描述的类似地制备，使用(S)-1，1，1-三氟-2-丙胺代替(R)-1，1，1-三氟-2-丙胺。
方法B；Rt：1.19min。m/z：461(M-H)-精确质量：462.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(d，J＝7.0Hz，3H)，2.73(s，3H)，3.98-4.14(m，1H)，7.73-7.87(m，2H)，8.07(s，1H)，8.86(d，J＝8.6Hz，1H)，10.41(s，1H)。
化合物38：N-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基-5-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基] 氨磺酰基}噻吩-3-甲酰胺
化合物38(223mg)是如针对化合物36所描述的类似地制备，使用4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯代替4-[(3-氯-4，5-二氟-苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯，在80℃下搅拌过夜。方法B；Rt：1.13min。m/z：443(M-H)-精确质量：444.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，2.72(s，3H)，3.99-4.16(m，1H)，7.42(t，J＝9.1Hz，1H)，7.66(ddd，J＝9.0，4.4，2.6Hz，1H)，8.02(dd，J＝6.9，2.5Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.84(d，J＝8.1Hz，1H)，10.31(s，1H)。
化合物39：N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}噻吩-3-甲酰胺
化合物39(18mg)是如针对化合物36所描述的类似地制备，起始于4-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-5-甲基噻吩-2-磺酰氯代替4-[(3-氯-4，5-二氟-苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯。方法B；Rt：1.09min。m/z：423(M-H)-精确质量：424.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，2.24(d，J＝1.5Hz，3H)，2.71(s，3H)，4.07(dt，J＝14.5，7.2Hz，1H)，7.11(t，J＝9.1Hz，1H)，7.48-7.56(m，1H)，7.63(dd，J＝7.0，2.4Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.82(br.s.，1H)，10.11(s，1H)。
化合物40：N-(3-氯-4，5-二氟-苯基)-2-甲基-5-[(2，2，2-三氟-1，1-二甲基- 乙基)氨磺酰基]噻吩-3-甲酰胺
化合物40(37mg)是如针对化合物36所描述的类似地制备，使用2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙胺代替(R)-1，1，1-三氟-2-丙胺，并且在80℃下搅拌过夜，随后搅拌15小时以上。方法B；Rt：1.24min。m/z：475.0(M-H)-精确质量：476.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(s，6H)，2.72(s，3H)，7.75-7.86(m，2H)，8.01(s，1H)，8.73(br.s.，1H)，10.40(s，1H)。
3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-胺盐酸盐的合成：
将3-氧代四氢呋喃(30g，348.5mmol)、苄胺(39.2g，365.8mmol)、MgSO4(21g，174.5mmol)和CH2Cl2(200mL)的混合物在28℃下搅拌24小时。将混合物过滤。将滤液在真空中浓缩并且将获得的残余物(63.1g)直接用于下一步骤中。将所获得的残余物(63g)溶解于乙腈(600mL)中。在0℃下，将三氟乙酸(45g，394mmol)、氟化氢钾(22.5g，288mmol)及DMF(60mL)添加到混合物中。将混合物在0℃下搅拌10分钟。将(三氟甲基)三甲基硅烷(77g，541mmol)添加到该反应混合物中并且将该混合物在环境温度下搅拌12h。添加饱和水性Na2CO3(200mL)并且将该混合物搅拌5min。将该混合物用水(500mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x 300mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将所获得的残余物溶解于2M HCl/MeOH中并蒸发溶剂。将所得盐酸盐从CH3CN中结晶，以提供N-苄基-3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-胺(30.5g)。将N-苄基-3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-胺(30.5g)、载钯氧化铝(1.5g)及MeOH的混合物在H2(20psi)气氛下，在28℃下搅拌12小时。
过滤混合物并且将滤液在真空中浓缩，得到3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-胺盐酸盐(20.5g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.21-2.43(m，2H)3.83-4.16(m，4H)9.68(br.s.，3H)。
化合物41：2-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-5-[[3-(三氟甲基)四氢呋喃-3- 基]氨磺酰基]噻吩-3-甲酰胺。
将5-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基]噻吩-2-磺酰氯(800mg，2.08mmol)在乙腈(10mL)中的溶液用分子筛5A超声处理10分钟。将3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-胺(420mg)的溶液也用分子筛以相同方式处理。然后将两个悬浮液合并并且在80℃下加热24小时。将该混合物滤出并且将滤液在真空下浓缩。将残余物通过高效液相色谱法(柱：Gemini C18 150*25mm*10ul。A：碱水B：MeCN。流速(mL/min)：25)进行纯化。将产物级分进行收集并且将该有机溶剂进行蒸发。将水层冷冻干燥以给出化合物41(外消旋，24.1mg)。方法F；Rt：4.59min。m/z：503.2(M+H)+精确质量：502.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.45(s，1H)，9.14(br.s.，1H)，8.18(s，1H)，8.07(s，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63-7.56(m，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，4.10(d，J＝10.8Hz，1H)，3.95(d，J＝10.3Hz，1H)，3.85(m，J＝4.5，8.4Hz，1H)，3.61(m，J＝7.6Hz，1H)，2.73(s，3H)，2.45(m，J＝7.0Hz，1H)，2.30-2.20(m，1H)。
化合物42：2-甲基-5-[(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)氨磺酰基]-N-[3-(三 氟甲基)苯基]噻吩-3-甲酰胺。
化合物42(23.4mg)是如针对化合物41所描述的类似地制备，使用仅300mg的5-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基]噻吩-2-磺酰氯和2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙胺(120mg，0.94mmol)代替3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-胺。通过高效液相色谱法(柱：ASB C18 150*25mm。A：HCl水B：MeCN。流速(mL/min)：25)进行纯化。方法D；Rt：4.54min。m/z：475.0(M+H)+精确质量：474.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.48(s，1H)，8.74(br.s.，1H)，8.19(s，1H)，8.06(s，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，2.73(s，3H)，1.39(s，6H)。
化合物43：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-5-[[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氨磺酰 基]-2-甲基-噻吩-3-甲酰胺。
将5-氯磺酰基-2-甲基-噻吩-3-碳酰氯(2g，7.72mmol)溶解于甲苯(75mL)中并且使其回流。在2分钟内分部分地添加5-氨基-2-氟苯甲腈(1.2g，6.41mmol)。在添加之后，将反应回流1小时。将该反应混合物在真空中浓缩，得到一种粗粉末(2.1g)，将其按原样使用。将4-((3-氰基-4-氟苯基)氨甲酰基)-5-甲基噻吩-2-磺酰氯(500mg，1.39mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。添加1，3-二氟-2-丙胺盐酸盐(205mg，1.56mmol)和三乙胺(350mg，3.46mmol)并且将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物倾倒入水中，并且将分离的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发至干燥，以提供一种油状物。将残余物通过制备型高效液相色谱法在RP-18(洗脱液：CH3CN于H2O中(0.1％FA)从20％到60％，v/v)上进行纯化。将纯的级分收集并且蒸发至干燥，以提供呈淡黄色固体的化合物43(133mg)。方法E；Rt：5.23min。m/z：418.2(M+H)+精确质量：417.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.48(s，1H)，8.69(br.s.，1H)，8.23(dd，J＝2.8，5.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.03-7.99(m，1H)，7.55(t，J＝9.2Hz，1H)，4.48(dd，J＝1.0，5.3Hz，2H)，4.36(dd，J＝1.0，5.3Hz，2H)，3.84-3.68(m，1H)，2.72(s，3H)。
5-氨基-2-氟-3-甲基-苯甲腈的合成
将2-氟-3-甲基苯甲腈(18g，133mmol)添加到在0℃下冷却的硝酸钾(13.5g，133mmol)于硫酸(250mL)中的溶液中，允许将该混合物在室温下搅拌40分钟。将反应混合物倾入冰水中并且滤出淡黄色沉淀，并在真空烘箱中干燥，得到粗2-氟-3-甲基-5-硝基-苯甲腈(18g)。在MeOH(210mL)和水(70mL)中搅拌粗2-氟-3-甲基-5-硝基-苯甲腈(18g)。添加Fe粉(16.7g)和HCl(36mL，5当量)并且将该混合物在室温下搅拌2小时。接着将该反应混合物通过硅藻土过滤并且在去除有机溶剂之后，将该混合物用碳酸钠饱和溶液调整到pH 9，并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发至干燥，以提供一种黄色油状物。将粗产物通过柱色谱法纯化以提供呈淡黄色固体的5-氨基-2-氟-3-甲基-苯甲腈(5.1g)。
4-[(3-氰基-4-氟-5-甲基-苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯的 合成。
将5-氯磺酰基-2-甲基-噻吩-3-碳酰氯(260mg，1mmol)溶解于甲苯(5mL)中并且使其回流。添加5-氨基-2-氟-3-甲基-苯甲腈(150mg，1mmol)。在添加之后，将反应回流2小时。将该反应混合物在真空中浓缩，得到一种粗粉末(400mg)，将其按原样使用。
化合物44：N-(3-氰基-4-氟-5-甲基-苯基)-2-甲基-5-[(3-甲基氧杂环丁烷 -3-基)氨磺酰基]噻吩-3-甲酰胺。
将4-[(3-氰基-4-氟-5-甲基-苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(175mg，0.47mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。添加3-甲基氧杂环丁烷-3-胺(52mg，0.6mmol)和三乙胺(80mg，0.79mmol)并且将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物倾倒入水中，并且将分离的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发至干燥，以提供一种油状物。将残余物通过制备型高效液相色谱法在RP-18(洗脱液：CH3CN于H2O中(0.1％FA)从20％到60％，v/v)上进行纯化。将纯的级分收集并且蒸发至干燥，以提供呈白色固体的化合物44(56.8mg)。方法G；Rt：4.63min。m/z：441.1(M+NH4)+精确质量：423.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.37(s，1H)，8.65(s，1H)，8.04-7.88(m，3H)，4.61(d，J＝6.0Hz，2H)，4.19(d，J＝6.5Hz，2H)，2.72(s，3H)，2.30(d，J＝2.0Hz，3H)，1.55(s，3H)。
化合物45：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-2-甲基-5-[(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙 基)氨磺酰基]噻吩-3-甲酰胺。
将5-氯磺酰基-2-甲基-噻吩-3-碳酰氯(1.5g，5.79mmol)溶解于甲苯(30mL)中并且使其回流。在10分钟内逐滴添加溶解于甲苯中的5-氨基-2-氟苯甲腈(790mg，5.8mmol)。在添加之后，将反应回流1小时。将该反应混合物在真空中浓缩，得到一种粗粉末，将该粉末经由硅胶色谱法使用石油醚∶EtOAc 10∶1作为洗脱液进行纯化，得到4-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(1.2g)。
化合物45(28.9mg)是如针对化合物41所描述的类似地进一步制备，使用100mg的4-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯代替5-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基]噻吩-2-磺酰氯并且使用2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙胺(40mg，0.31mmol)代替3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-胺。通过高效液相色谱法(柱：ASB C18 150*25mm。A：HCl水B：MeCN。流速(mL/min)：25)进行纯化。方法E；Rt：5.75min。m/z：450.2(M+H)+精确质量：449.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.53(s，1H)，8.76(s，1H)，8.23(dd，J＝2.5，5.8Hz，1H)，8.05-7.98(m，2H)，7.54(t，J＝9.2Hz，1H)，2.72(s，3H)，1.38(s，6H)。
化合物46：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-2-甲基-5-[[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基- 乙基]氨磺酰基]噻吩-3-甲酰胺。
化合物46(422.7mg)是如针对化合物36所描述的类似地制备，起始于4-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(500mg，1.39mmol)并且使用(S)-1，1，1-三氟-2-丙胺(473mg，4.18mmol)代替(R)-1，1，1-三氟-2-丙胺。将获得的滤液蒸发至干燥并且将残余物从CH2Cl2中结晶，用二异丙醚研磨并且干燥，得到呈白色粉末的化合物46。方法B；Rt：1.03min。m/z：434(M-H)-精确质量：435.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，2.73(s，3H)，4.01-4.13(m，1H)，7.55(t，J＝9.1Hz，1H)，8.01(ddd，J＝9.2，4.9，2.6Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.22(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)，8.85(d，J＝8.8Hz，1H)，10.46(s，1H)。
4-[(3，4-二氟苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯的合成。
将5-氯磺酰基-2-甲基-噻吩-3-碳酰氯(5g，19.3mmol)溶解于甲苯(20mL)中并且使其回流。在1分钟期间逐滴添加溶解于甲苯(1mL)中的3，4-二氟苯胺(2.5g，19.4mmol)。在添加之后，将反应回流2小时。将该反应混合物在真空中浓缩，得到呈粗粉末的4-[(3，4-二氟苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(6g)，将其按原样使用。
(2S)-3，3-二氟丁-2-胺盐酸盐的合成
将(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(39g，206mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(24g，246mmol)、HATU(117g，308mmol)及N，N-二异丙基乙胺(66.3g，513mmol)溶解于DMF(500mL)中并且在室温下搅拌16小时。将该反应混合物倾倒入水(500mL)中并滤出所形成的沉淀。将滤饼用水(1L)洗涤并且干燥，以给出呈白色粉末的N-[(1S)-2-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(36g)。将N-[(1S)-2-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(35g，151mmol)溶解于THF(500mL)中并冷却到0℃。添加甲基溴化镁(3.0M于二乙醚中，140mL)并且将该反应混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物倾倒入水(100mL)中并且蒸发至干燥。将该残余物溶解于EtOAc中，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发到干燥，产生呈白色粉末的N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯(22g)。向N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-丙基]氨基羧酸叔丁酯(12g，64.1mmol)在CH2Cl2(200mL)中的冷却的(-78℃)溶液里添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(18.9g，117.5mmol)。允许将该反应混合物加温到室温并且搅拌过夜。将该反应混合物倾倒入水中并且用CH2Cl2萃取。将该有机层用水洗涤，经Na2SO2干燥，过滤并且蒸发至干燥。将获得的残余物通过硅胶色谱法纯化，得到呈淡黄色固体的N-[(1S)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(5.8g)。将N-[(1S)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(5.8g，27.7mmol)溶解于EtOAc(100mL)中。使HCl(g)鼓泡通过30分钟，并且然后在减压下去除挥发物，产生(2S)-3，3-二氟丁-2-胺盐酸盐(3.8g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.69(br.s.，3H)，3.76-3.63(m，1H)，1.72(t，J＝19.7Hz，3H)，1.28(d，J＝6.8Hz，3H)。
化合物47：5-[[(1S)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-N-(3，4-二氟苯 基)-2-甲基-噻吩-3-甲酰胺。
向(S)-3，3-二氟丁-2-胺盐酸盐(116.5mg，0.8mmol)和三乙胺(304mg，3mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液里逐滴添加4-[(3，4-二氟苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(250mg，0.71mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌12小时。将挥发物在减压下去除，并且将残余物通过高效液相色谱法进行纯化以给出化合物47(206mg)。方法F；Rt：4.37min。m/z：425.0(M+H)+精确质量：424.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.35(br.s，1H)，8.40(br.s.，1H)，8.04(s，1H)，7.92-7.86(m，1H)，7.52-7.37(m，2H)，3.68-3.52(s.，1H)，2.72(s，3H)，1.59(t，J＝19.2Hz，3H)，0.98(d，J＝6.8Hz，3H)。
4-[(3-溴-4-氟-苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯的合成
将5-氯磺酰基-2-甲基-噻吩-3-碳酰氯(1.66g，6.41mmol)溶解于甲苯(75mL)中并且使其回流。在2分钟内分部分地添加3-溴-4-氟苯胺(1.2g，6.41mmol)。在添加之后，将反应回流2小时。允许该反应混合物达到室温并且将所形成的沉淀滤出，得到呈棕色粉末的4-[(3-溴-4-氟-苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(1.39g)。
化合物48：N-(3-溴-4-氟-苯基)-2-甲基-5-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基] 氨磺酰基]噻吩-3-甲酰胺。
化合物48(99.8mg)是如针对化合物36所描述的类似地制备，起始于4-[(3-溴-4-氟-苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(250mg，0.61mmol)代替4-[(3-氯-4，5-二氟-苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯并且在80℃下搅拌过夜。方法A；Rt：2.06min。m/z：489(M+H)+精确质量：488.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，2.72(s，3H)，4.00-4.14(m，1H)，7.38(t，J＝8.8Hz，1H)，7.70(ddd，J＝9.0，4.4，2.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.13(dd，J＝6.4，2.4Hz，1H)，8.83(d，J＝8.6Hz，1H)，10.30(s，1H)。
化合物49：N-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-5-[[3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基] 氨磺酰基]噻吩-3-甲酰胺。
化合物49(26.4mg)是如针对化合物41所描述的类似地制备，使用800mg的4-[(3，4-二氟苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯代替5-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基]噻吩-2-磺酰氯和3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-胺(460mg)。通过高效液相色谱法(柱：Gemini C18 150*25mm*10ul。A：碱水B：MeCN。流速(mL/min)：25)进行纯化。方法E；Rt：5.65min。m/z：471.2(M+H)+精确质量：470.0。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.35(s，1H)，9.14(br.s.，1H)，8.01(s，1H)，7.88(m，J＝2.3，7.6，13.2Hz，1H)，7.50-7.38(m，2H)，4.09(d，J＝10.5Hz，1H)，3.95(d，J＝10.5Hz，1H)，3.85(m，J＝4.5，8.5Hz，1H)，3.60(m，J＝7.8Hz，1H)，2.72(s，3H)，2.45(m，J＝7.0Hz，1H)，2.25(m，J＝8.1，13.9Hz，1H)。
化合物50：N-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-5-[(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基) 氨磺酰基]噻吩-3-甲酰胺。
化合物50(62.9mg)是如针对化合物42所描述的类似地制备，使用4-[(3，4-二氟苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(250mg，0.71mmol)代替5-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基]噻吩-2-磺酰氯和2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙胺(100mg，0.79mmol)。方法E；Rt：5.92min。m/z：443.2(M+H)+精确质量：442.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.35(s，1H)，8.75(br.s.，1H)，8.01(s，1H)，7.89(ddd，J＝2.5，7.5，13.3Hz，1H)，7.52-7.33(m，2H)，2.76-2.66(m，3H)，1.38(s，6H)。
化合物51：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-2-甲基-5-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基- 乙基]氨磺酰基]噻吩-3-甲酰胺。
化合物51(527.5mg)是如针对化合物36所描述的类似地制备，起始于4-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(500mg，1.39mmol)并且使用(R)-1，1，1-三氟-2-丙胺(473mg，4.18mmol)。方法B；Rt：1.03min。m/z：434(M-H)-精确质量：435.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(d，J＝7.0Hz，3H)，2.74(s，3H)，4.07(dq，J＝14.8，7.4Hz，1H)，7.55(t，J＝9.1Hz，1H)，8.01(ddd，J＝9.2，5.0，2.8Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.22(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)，8.86(d，J＝8.4Hz，1H)，10.46(s，1H)。
化合物52：N-(3，4-二氟苯基)-5-[[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氨磺酰基]-2-甲 基-噻吩-3-甲酰胺。
将4-[(3，4-二氟苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(300mg，0.85mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。添加1，3-二氟-2-丙胺盐酸盐(124mg，0.94mmol)和三乙胺(214mg，2.11mmol)并且将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物倾倒入水中，并且将分离的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发至干燥，以提供一种油状物。将残余物通过制备型高效液相色谱法在RP-18(洗脱液：CH3CN于H2O中(0.1％FA)从20％到60％，v/v)上进行纯化。将纯的级分收集并且蒸发至干燥，以提供呈白色固体的化合物52(97.1mg)。方法E；Rt：5.38min。m/z：411.1(M+H)+精确质量：410.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.35(s，1H)，8.67(br.s，1H)，8.03(s，1H)，7.91-7.86(m，1H)，7.52-7.36(m，2H)，4.48(d，J＝4.5Hz，2H)，4.36(d，J＝4.5Hz，2H)，3.84-3.69(m，1H)，2.71(s，3H)。
化合物53：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-2-甲基-5-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺 酰基]噻吩-3-甲酰胺。
化合物53(39.6mg)是如针对化合物36所描述的类似地制备，起始于4-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(100mg，0.28mmol)和1-三氟甲基-1-环丙胺(105mg，0.84mmol)并且在100℃下另外加热16小时。方法A；Rt：1.90min。m/z：448(M+H)+精确质量：447.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12-1.18(m，2H)，1.21-1.29(m，2H)，2.72(s，3H)，7.55(t，J＝9.1Hz，1H)，7.97-8.04(m，2H)，8.22(dd，J＝5.9，2.6Hz，1H)，9.42(s，1H)，10.46(s，1H)。
化合物54：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-2-甲基-5-[[3-(三氟甲基)四氢呋喃-3- 基]氨磺酰基]噻吩-3-甲酰胺。
化合物54(外消旋，46.5mg)是如针对化合物41所描述的类似地制备，使用4-[(3-氰基-4-氟-苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(800mg，2.23mmol)和3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-胺(460mg)。通过高效液相色谱法(柱：YMC-pack ODS-AQ 150*20mm*5um。A：碱水B：MeCN。流速(mL/min)：25)进行纯化。方法G；Rt：4.52min。m/z：495.0(M+NH4)+精确质量：477.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.47(s，1H)，9.15(br.s.，1H)，8.22(dd，J＝2.5，5.8Hz，1H)，8.07-7.97(m，2H)，7.55(m，J＝9.2Hz，1H)，4.09(d，J＝10.3Hz，1H)，3.95(d，J＝10.3Hz，1H)，3.85(m，J＝4.5，8.3Hz，1H)，3.61(m，J＝7.5Hz，1H)，2.73(s，3H)，2.47-2.43(m，1H)，2.29-2.19(m，1H)。
(2R)-3，3-二氟丁-2-胺的合成
将(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(30g，159mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(17.5g，178mmol)、HATU(74g，195mmol)及N，N-二异丙基乙胺(30g，232mmol)溶解于DMF(300mL)中并且在室温下搅拌15小时。在真空下浓缩该反应混合物并且将该残余物溶解于CH2Cl2(500mL)中并用盐水(3x 200mL)洗涤。将该有机层经Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。将该残余物使用石油醚∶EtOAc 2∶1作为洗脱液经由硅胶色谱法纯化，产生N-[(1R)-2-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(28.9g)。将N-[(1R)-2-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯溶解于THF(300mL)中并冷却到0℃。逐滴添加在二乙醚中的3.0M甲基溴化镁(85mL，255mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌15小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并用CH2Cl2(3x 100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且蒸发至干燥。将所获得的残余物经由硅胶色谱法纯化，得到N-[(1R)-1-甲基-2-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯(18.9g)。向N-[(1R)-1-甲基-2-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯(10g，53.4mmol)于CH2Cl2(200-mL)中的冷却的(-78℃)溶液中逐滴添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(18.9g，117.5mmol)并在-78℃下持续搅拌2小时。允许将该反应混合物加温到室温并且搅拌过夜。将该反应混合物用饱和NaHCO3淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将该残余物使用从石油醚到石油醚：EtOAc 1∶1的梯度通过硅胶色谱法纯化，产生N-[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(6.77g)。将N-[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(6.77g)溶解于EtOAc(50mL)中。在0℃下添加在EtOAc中的HCl，并且将该反应混合物在室温下搅拌4小时。滤出所形成的沉淀并在高真空下干燥，得到(2R)-3，3-二氟丁-2-胺盐酸盐(3.5g)。
化合物55：5-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-N-(3，4-二氟苯 基)-2-甲基-噻吩-3-甲酰胺
化合物55(186mg)是如针对化合物47所描述的类似地制备，使用(2R)-3，3-二氟丁-2-胺盐酸盐代替(2S)-3，3-二氟丁-2-胺盐酸盐并且使用DIPEA代替NEt3。将该粗化合物通过高效液相色谱法(柱：ADIKMA Diamonsil(2)C18，150*25*5um，流速：35mLl/min，流动相A：净化水(包含0.5％HCl)，流动相B：CH3CN，梯度：53％-83％(％B))以及超临界流体色谱法(柱：AD-250～30mm，流速：60mL/min，流动相A：CO2/EtOH(0.1％NH3.H2O)30％)进行纯化。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.34(br.s，1H)，8.44(br.s.，1H)，8.03(s，1H)，7.92-7.82(m，1H)，7.52-7.37(m，2H)，3.68-3.52(m.，1H)，2.72(s，3H)，1.59(t，J＝19.0Hz，3H)，0.98(d，J＝6.8Hz，3H)。
方法H；Rt：5.23min。m/z：425.0(M+H)+精确质量：424.1。
化合物56：N-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-5-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基] 氨磺酰基]噻吩-3-甲酰胺。
化合物56(39.6mg)是如针对化合物36所描述的类似地制备，起始于4-[(3，4-二氟苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(130mg，0.37mmol)代替4-[(3-氯-4，5-二氟-苯基)氨甲酰基]-5-甲基噻吩-2-磺酰氯和(R)-1，1，1-三氟-2-丙胺(125mg，1.11mmol)。方法B；Rt：1.08min。m/z：427(M-H)-精确质量：428.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，2.72(s，3H)，4.02-4.13(m，1H)，7.38-7.51(m，2H)，7.88(ddd，J＝13.3，7.5，2.3Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.83(br.s.，1H)，10.34(s，1H)。
生物学实例-具有化学式(I)的化合物的抗HBV活性
使用稳定的转染细胞系HepG2.2.15来测量抗HBV活性。该细胞系被描述为分泌相对一致高水平的HBV病毒体颗粒，其在黑猩猩中已经显示引起急性和慢性感染和疾病。
对于抗病毒，用一系列稀释的化合物重复两次在96孔板中处理测定细胞两次并持续三天。处理6天之后，通过使用实时PCR以及HBV特异性引物集和探针对来自分泌的病毒体的纯化的HBV DNA进行定量，以测定抗病毒活性。
还使用HepG2.117细胞系来测定抗HBV活性，该细胞系是一种稳定的、诱导HBV产生的细胞系，其在强力霉素缺乏(四环素关闭(Tet-off)下系统)复制HBV。对于抗病毒测定，HBV复制被诱导，随后用一系列稀释的化合物重复两次在96孔板中进行处理。处理3天之后，通过使用实时PCR以及HBV特异性引物集和探针对胞内HBV DNA进行定量，以测定抗病毒活性。
这些化合物的细胞毒性是使用HepG2细胞进行测试的，将这些细胞在化合物存在下孵育4天。使用刃天青测定来评估细胞活力。结果在表1中展示。
表1

Claims (11)

1.一种具有化学式(I)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
一个X是S并且其他两个X代表CR4；
R2是氟或氢；
R1和R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、氯、溴、CHF2、CH2F、CF3、CN和甲基，其中R1和R3中的至少一个不是氢并且R1和R3不是邻甲基或邻氯；
一个R4是氢，并且另一个R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C3烷基、环丙基、CHF2、CH2F和CF3；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C3烷基-R7以及任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一个3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，此种3-7元饱和环或C1-C6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氢、氟、OH、CF3和C1-C4烷基；
R7是任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一个3-7元饱和环，该组由以下各项组成：O、S和N，或C(＝O)-R8；
R8选自下组，该组由以下各项组成：C1-C3烷氧基和-NH2；
其中如果R1是甲基，R2是氟，并且R3是氢，R6不是甲基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自氟抑或甲基。
3.根据权利要求1或2所述的根据化学式(II)的化合物
其中R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C3烷基、环丙基、CHF2、CH2F和CF3。
4.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R2和R3中至少两个是卤素。
5.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是甲基并且R2是氟。
6.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R6包含一个任选地包含一个氧的3-7元饱和环。
7.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R6是一个包含一个氧的4或5元饱和环。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R6是一个任选地被一个或多个氟取代的支链C1-C6烷基。
9.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，用于在预防或治疗哺乳动物体内的一种HBV感染中使用。
10.一种药物组合物，包括根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、以及一种药学上可接受的载体。
11.一种产品，包含(a)如在权利要求1至8中任一项所定义的具有化学式(I)的化合物，和(b)另一种HBV抑制剂，作为用于同时、分开或顺序地用于HBV感染治疗的组合制剂。
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