TWI732219B - 亞磺醯基胺基苯甲醯胺與磺醯基胺基苯甲醯胺之衍生物 - Google Patents

亞磺醯基胺基苯甲醯胺與磺醯基胺基苯甲醯胺之衍生物 Download PDF

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Abstract

本發明提供式(I)化合物，

Description

亞磺醯基胺基苯甲醯胺與磺醯基胺基苯甲醯胺之衍生物
本發明係關於能夠解偶聯粒線體氧化磷酸化之新穎化合物。本發明亦係關於製備該等化合物之方法、包括該等化合物之醫藥組合物及該等化合物或醫藥組合物在治療性治療中之使用方法。
線粒體係雙膜細胞器，其提供真核細胞由高能量分子生成ATP之有效途徑。來自氧化受質之電子經由一系列氧化還原反應轉移至氧以生成水。在該過程中，質子經由呼吸複合物I、III及IV自基質泵送穿過粒線體內膜。在質子沿其電化學梯度返回粒線體基質時，經由複合物V(ATP合酶)合成ATP。
線粒體功能障礙與神經退化性疾病及癌症(de Moura等人，Environmental and Molecular Mutagenesis 51：391-405(2010))、胰島素抗性、2型糖尿病、高血壓及血脂異常(Kim等人，Circ Res.2008年2月29日；102(4)：401-414)、酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及其他病狀相關。
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)係主要肝病症，據最新估計，其影響全球人口之25%以上及三分之一之美國人(Younosi等人， Hepatology,2016；64：73-84；(Shulman,2000,J.Clin.Invest.106：171-176)。若不治療，則NAFLD通常將進展成NASH，且可引起纖維化、肝硬化或肝細胞癌(HCC)或三者中之任一者或全部。
經提出用於治療NAFLD、NASH及其他至少部分地由粒線體功能障礙介導之疾病之一種療法係使用粒線體解聯劑。使用質子載體(或質子易位體)係經提出以用於「解聯」線粒體之電子傳輸機制之一種方法。此解聯使得可處理(分解)高能量化合物(例如脂質及脂肪酸)。另外，據信，粒線體解聯可減少反應性氧物質(ROS)之生成。ROS在活體內造成DNA損害及蛋白質變化，且由此可引起細胞功能障礙或程式化細胞死亡(細胞凋亡)。已提出若干粒線體解聯化合物(例如參見L.Santos等人，Small Molecule Mitochondrial Uncouplers and Their Therapeutic Potential,J.Med.Chem.Nov.2017,DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01182。
需要提供不顯著升高體溫但將治療線粒體介導之疾病或病狀之解聯劑化合物。
在本發明之一實施例中，提供式I化合物：
Figure 108117594-A0305-02-0004-1
或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異 構體或氘化類似物，其中：Q係選自由以下組成之群：-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)(NH)-、-S(O)(NR8)-；R1係選自由以下組成之群：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NR13R13、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基及4-12員雜環基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基及4-12員雜環基各自視情況進一步經一或多個R11基團取代；R11係選自由以下組成之群：羥基、側氧基、鹵基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-P(O)R14R14、-S(O)(NH)R14、-S(O)(NR8)R14、-S(O)(NH)NR13R13、-S(O)(NR8)NR13R13、-SH、-S(O)0-2R14、-S(O)1-2NR13R13、-SF5、-NO2、-NR13R13、-NR13SO2R14、-OS(O)2R14、-C(O)OR14、-C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R13、-NR13S(O)2NR13R13及-C(O)NR13R13，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基各自視情況經一或多個R9基團取代；每一R9獨立地選自由以下組成之群：-H、側氧基、-OH、-CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-NR13R13、-NR13C(O)OR14、-OS(O)2R14、-C(O)OR14、-S(O)(NH)R14、-S(O)(NR8)R14、-S(O)(NH)NR13R13、-S(O)(NR8)NR13R13、-S(O)0-2R14、-S(O)1-2NR13R13、-C(O)NR13R13、-NR13SO2R14、-C(O)R14、 -NR13C(O)NR13R13、-NR13S(O)2NR13R13、SF5及-NO2，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基各視情況經一或多個R16基團取代；每一R13獨立地選自由以下組成之群：-H、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基、6-10員芳基、4-12員雜環基及5-10員雜芳基，其中C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基視情況經一或多個R15基團取代。
每一R14獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基、6-10員芳基、4-12員雜環基及5-10員雜芳基，其中C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基視情況經一或多個R15基團取代。
每一R15獨立地選自-H、鹵基、-CN、-OH、側氧基、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-S(O)(NH)R16、-S(O)(NR8)R16、-S(O)(NH)NR16R16、-S(O)(NR8)NR16R16、-S(O)0-2R16、-S(O)2NH2、-NH2、-S(O)2NR16R16、C(O)R16、-C(O)NR16R16及C(O)OR16，其中3-6員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基視情況經一或多個R16基團取代。
每一R16獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-NH2、側氧基、-NO2、-SF5、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥基烷基、硫基鹵烷基、磺醯基烷基、磺醯基鹵烷基、磺醯基環烷基、3-6員環烷基、-C(O)NH2及-S(O)2NH2。
R2係選自由以下組成之群：-H、-CN、-F、-Cl、C1-3烷 基、C1-3鹵烷基、C1-3雜烷基、C1-3烷氧基及C1-3鹵烷氧基；R3及R4各自獨立地選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-SF5、-S(O)0-2R14、-S(O)(NH)R14、-S(O)(NR8)R14、-S(O)(NH)NR13R13、-S(O)(NR8)NR13R13、-SH、-NR13R13、-NR13SO2R14、-NR13S(O)2NR13R13、-NR13C(O)NR13R13、-NR13C(O)OR14、三-C1-4烷基矽基、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR13R13及-NO2，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基視情況進一步經一或多個R9基團取代；R5係選自由以下組成之群：-H、-CN、-F、-Cl、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3雜烷基、C1-3烷氧基及C1-3鹵烷氧基；其中R2及R3或R3及R4或R4及R5可視情況與其所連接之原子接合在一起以形成5-6員環烷基、5-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，該等環狀基團各自分別稠合至其所連接之苯基，且各自視情況經一或多個R9基團取代；R6係選自由以下組成之群：5-10員碳雙環、8-10員三環、6-12員雜雙環及8-12員多環，其中5-10員碳雙環、8-10員三環、8-12員多環或6-12員雜雙環可為稠合環、橋接環或螺環，且其中5-10員碳雙環、8-10員三環、6-12員雜雙環及8-12員多環經一或多個R7取代；R7係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-CN、側氧基、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、三-C1-4烷基矽基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、 C1-6雜烷基、3-12員環烷基、-S(O)0-2R14、-S(O)(NH)R14、-S(O)(NR8)R14、-S(O)(NH)NR13R13、-S(O)(NR8)NR13R13、-SH、-NR13R13、-P(O)R14R14、-C(O)OH、-C(O)OR14、-C(O)NR13R13、-S(O)2NR13R13、-C(O)R14、6-10員芳基、5-10員雜芳基、4-12員雜環基；其中該等4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、三-C1-4烷基矽基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基及3-12員環烷基各視情況經一或多個R15取代；且n為1、2或3；R8係C1-6烷基、-C(O)R14、3-12員環烷基、C1-6雜烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、4-12員雜環基、-C(O)OR14、-C(O)NR13R13及-SO2R14，其中C1-6烷基、-C(O)R14、3-12員環烷基、C1-6雜烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、4-12員雜環基各視情況經以下基團取代：鹵基、-CN、側氧基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)1-2R14、-S(O)2NR13R13、-NO2、-SF5、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥基烷基、-NR13R13、-C(O)OR14、C1-6雜烷基、視情況經一或多個R16取代之3-6員環烷基、視情況經一或多個R16取代之4-12員雜環基、視情況經一或多個R16取代之6-10員芳基、視情況經一或多個R16取代之5-10員雜芳基；條件係在R6係C8-12碳雙環且R3及R7二者皆係H時，則R4係選自由以下組成之群：C7-12環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、4員雜環基、7員雜環基、7-12員單環雜環基、-SF5、-NR13R13、-NR13C(O)OR14、-NR13SO2R14、-NR13S(O)2NR13R13、-NR13C(O)NR13R13、三-C1-4烷基矽基、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR13R13、-S(O)0-2R14、-S(O)(NH)R14、-S(O)(NR8)R14、 -S(O)(NH)NR13R13、-S(O)(NR8)NR13R13、-SH及-NO2，其中C7-12環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、4員雜環基、7員雜環基及7-12員單環雜環基視情況經一或多個R9取代；5-6員雜環基視情況經R17取代；且8-10員雙環雜環基視情況經一或多個R18取代；在R6係8-10員雜雙環、R3係H且R7係-H、鹵基、氰基、側氧基、-OH、C1-4烷氧基、C1-4烷基或C1-4鹵烷基時，則R4係選自由以下組成之群：C7-12環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、4員雜環基、7員雜環基、7-12員單環雜環基、-SF5、-NR13R13、-NR13C(O)OR14、-NR13SO2R14、-NR13S(O)2NR13R13、-NR13C(O)NR13R13、三-C1-4烷基矽基、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR13R13、-S(O)0-2R14、-S(O)(NH)R14、-S(O)(NR8)R14、-S(O)(NH)NR13R13、-S(O)(NR8)NR13R13、-SH及-NO2，其中C7-12環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、4員雜環基、7員雜環基及7-12員單環雜環基視情況經一或多個R9取代；5-6員雜環基視情況經R17取代，且8-10員雙環雜環基視情況經一或多個R18取代；在R6係C6-C7碳雙環且R7係H或甲基時，則R3係選自由以下組成之群：鹵基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-SF5、-S(O)0-2R14、-S(O)(NH)R14、-S(O)(NR8)R14、-S(O)(NH)NR13R13、-S(O)(NR8)NR13R13、-SH、-NR13R13、-NR13SO2R14、-NR13S(O)2NR13R13、-NR13C(O)NR13R13、-NR13C(O)OR14、三-C1-4烷基矽基、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR13R13及-NO2，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧 基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基視情況進一步經一或多個R9基團取代；其中R17係選自-OH、側氧基、-CN、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-S(O)0-2R14、-NR13SO2R14、-NR13S(O)2NR13R13、-NR13C(O)NR13R13、-NR13C(O)OR14、-C(O)R14、-C(O)OR14及-C(O)NR13R13。
且其中R18係選自C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-S(O)0-2R14、-NR13R13、-NR13SO2R14、-NR13S(O)2NR13R13、-NR13C(O)NR13R13、-NR13C(O)OR14、-C(O)R14、-C(O)OR14及-C(O)NR13R13。
在另一實施例中，R6係選自由以下組成之群：5-10員碳雙環、6-12員雜雙環及8-10員三環，其中5-10員碳雙環、8-10員三環或6-12員雜雙環可為稠合環、橋接環或螺環，且其中5-10員碳雙環、6-12員雜雙環及8-10員三環經一或多個R7取代。
在另一實施例中，R6係選自由以下組成之群：5-10員碳雙環、8-10員三環及6-12員雜雙環，其中5-10員碳雙環、8-10員三環或6-12員雜雙環係橋接環，且其中5-10員碳雙環、8-10員三環及6-12員雜雙環經一或多個R7取代。
在另一實施例中，R6係選自由以下組成之群：5-10員碳雙環及6-12員雜雙環，其中5-10員碳雙環或6-12員雜雙環係橋接環，且其中5-10員碳雙環及6-12員雜雙環經一個R7取代。
在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：-S(O)2-、-S(O)-及-S(O)(NR8)-。
在一些實施例中，R1係選自由以下組成之群：C1-6烷基、-NR13R13、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基及4-12員雜環基，其中C1-6烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基及4-12員雜環基各自進一步經一或多個R11基團取代。
在一些實施例中，R2係選自由以下組成之群：-H、-CN、-F、甲基、甲氧基及C1鹵烷氧基
在另一實施例中，R2係選自由以下組成之群：-H及-F。
在一些實施例中，R4係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、-SF5、-S(O)0-2R14、-S(O)(NH)R14、-S(O)(NR8)R14、-S(O)(NH)NR13R13、-S(O)(NR8)NR13R13、-NR13R13、-NR13SO2R14、-NR13S(O)2NR13R13、-NR13C(O)NR13R13、-NR13C(O)OR14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR13R13、-NO2，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基及C1-6雜烷基進一步經一或多個R9基團取代；在一些實施例中，R4係選自由以下組成之群：-H、-F、-Cl、-OH、-CN、-S(O)0-2R14、-C(O)R14、-SF5、-NO2、C1-6烷基及C1-6烷氧基，且其中該C1-6烷基或C1-6烷氧基視情況經一或多個-F取代，且R14係選自由以下組成之群：C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基，其中C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-6羥基烷基及C1-6雜烷基視情況經一或多個R16基團取代，且R16獨立地選自鹵基、-CN、-OH。
在一些實施例中，R4係選自由以下組成之群：-H、-F、 -Cl、-OH、-CN、-SR14、-SF5、C1-6烷基及C1-6烷氧基，且其中該C1-6烷基或C1-6烷氧基視情況經一或多個-F取代，且R14係選自由C1-3鹵烷基組成之群。
在一些實施例中，R3係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-CN、C1-6烷基、6-10員芳基、4-12員雜環基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、-S(O)0-2R14、-NO2及-SF5，其中該等C1-6烷基、6-10員芳基、4-12員雜環基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基及C1-6雜烷基視情況進一步經一或多個R9基團取代。
在一些實施例中，R3選自由以下組成之群：-H、-F、-Cl、-OH、-CN、C1-6烷基、4-12員雜環基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、-SR14及-SF5、其中該等C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12環烷基、4-12員雜環基及5-10員雜芳基視情況經一或多個R16取代，且R14係C1-3鹵烷基。。
在一些實施例中，R5係選自由以下組成之群：-H、-F及甲基。
在本發明之另一實施例中，提供式II化合物：
Figure 108117594-A0305-02-0012-2
或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中：其中x、y及z獨立地係1、2、3或4，Q係選自由以下組成之群：-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)(NH)-、-S(O)(NR28)-；R21係選自由以下組成之群：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NR33R33、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基及4-12員雜環基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基及4-12員雜環基各自視情況進一步經一或多個R31基團取代；R31係選自由以下組成之群：羥基、側氧基、鹵基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-P(O)R34R34、-S(O)(NH)R34、-S(O)(NR28)R34、-S(O)(NH)NR33R33、-S(O)(NR28)NR33R33、-SH、-S(O)0-2R34、-S(O)1-2NR33R33、-SF5、-NO2、-NR33R33、-NR33SO2R34、-OS(O)2R34、-C(O)OR34、-C(O)R34、-NR33C(O)OR34、-NR33C(O)NR33R33、-NR33S(O)2NR33R33及-C(O)NR33R33，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基各自視情況經一或多個R29基團取代；每一R29獨立地選自由以下組成之群：-H、側氧基、-OH、-CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-NR33R33、-NR33C(O)OR34、-OS(O)2R34-C(O)OR34、-S(O)(NH)R34、-S(O)(NR8)R34、-S(O)(NH)NR33R33、 -S(O)(NR28)NR33R33、-S(O)0-2R34、-S(O)1-2NR33R33、-C(O)NR33R33、-NR33SO2R34、-C(O)R34、-NR33C(O)NR33R33、-NR33S(O)2NR33R33、-SF5、-NO2，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基各視情況經一或多個R36取代；每一R33獨立地選自由以下組成之群：-H、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基、6-10員芳基、4-12員雜環基及5-10員雜芳基，其中C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基視情況經一或多個R35基團取代；每一R34獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基、6-10員芳基、4-12員雜環基及5-10員雜芳基，其中C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基視情況經一或多個R35基團取代；每一R35獨立地選自-H、鹵基、-CN、-OH、側氧基、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-S(O)(NH)R36、-S(O)(NR28)R36、-S(O)(NH)NR36R36、-S(O)(NR28)NR36R36、-S(O)0-2R36、-S(O)2NH2、-NH2、-S(O)2NR36R36、C(O)R36、-C(O)NR36R36及C(O)OR36，其中3-6員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基視情況經一或多個R36基團取代；每一R36獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-NH2、側氧基、-NO2、-SF5、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥基烷基、硫基鹵烷基、磺醯基烷基、磺醯基鹵烷基、磺醯基環烷基、3-6員環 烷基、-C(O)NH2及-S(O)2NH2；R22係選自由以下組成之群：-H、-CN、-F、-Cl、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3雜烷基、C1-3烷氧基及C1-3鹵烷氧基；R23及R24各自獨立地選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-SF5、-S(O)0-2R34、-S(O)(NH)R34、-S(O)(NR28)R34、-S(O)(NH)NR33R33、-S(O)(NR28)NR33R33、-SH、-NR33R33、-NR33SO2R34、-NR33S(O)2NR33R33、-NR33C(O)NR33R33、-NR33C(O)OR34、三-C1-4烷基矽基、-C(O)R34、-C(O)OR34、-C(O)NR33R33、-NO2，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基視情況進一步經一或多個R29基團取代；其中R22及R23或R23及R24可視情況與其所連接之原子接合在一起以形成5-6員環烷基、5-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，該等環狀基團各自分別稠合至其所連接之苯基，且各自視情況經一或多個R29基團取代；R27係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-CN、側氧基、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、三-C1-4烷基矽基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、-S(O)0-2R34、-S(O)(NH)R34、-S(O)(NR28)R34、-S(O)(NH)NR33R33、-S(O)(NR28)NR33R33、-NR33R33、-P(O)R34R34、-C(O)OH、-C(O)OR34、-C(O)NR33R33、-S(O)2NR33R33、-C(O)R34、6-10員芳基、5-10員雜芳基、4-12員雜環基；其中該等4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、三-C1-4烷基矽基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基及3-12員環烷基各 視情況經一或多個R35取代；R28係C1-6烷基、-C(O)R34、3-12員環烷基、C1-6雜烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、4-12員雜環基、-C(O)OR34、-C(O)NR33R33、-SO2R34，其中C1-6烷基、C1-6烷基羰基、3-12員環烷基、C1-6雜烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、4-12員雜環基各視情況經以下基團取代：鹵基、-CN、側氧基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)1-2R34、-S(O)2NR33R33、-NO2、-SF5、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥基烷基、-NR33R33、-C(O)OR34、C1-6雜烷基、視情況經一或多個R36取代之3-6員環烷基、視情況經一或多個R36取代之4-12員雜環基、視情況經一或多個R36取代之6-10員芳基、視情況經一或多個R36取代之5-10員雜芳基；條件係：在x+y+z為6至10且R23及R27二者皆係H時，則R24係選自由以下組成之群：C7-12環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、4員雜環基、7員雜環基、7-12員單環雜環基、-SF5、-NR33R33、-NR33C(O)OR34、-NR33SO2R34、-NR33S(O)2NR33R33、-NR33C(O)NR33R33、三-C1-4烷基矽基、-C(O)R34、-C(O)OR34、-C(O)NR33R33、-S(O)0-2R34、-S(O)(NH)R34、-S(O)(NR28)R34、-S(O)(NH)NR33R33、-S(O)(NR28)NR33R33、-SH及-NO2，其中C7-12環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、4員雜環基、7員雜環基及7-12員單環雜環基視情況經一或多個R29取代；5-6員雜環基視情況經R37取代；且8-10員雙環雜環基視情況經一或多個R38取代；且在x+y+z為4或5且R27係-H或甲基時，R23係選自由以下組成之群：鹵基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基 烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-SF5、-S(O)0-2R34、-S(O)(NH)R34、-S(O)(NR28)R34、-S(O)(NH)NR33R33、-S(O)(NR28)NR33R33、-SH、-NR33R33、-NR33SO2R34、-NR33S(O)2NR33R33、-NR33C(O)NR33R33、-NR33C(O)OR34、三-C1-4烷基矽基、-C(O)R34、-C(O)OR34、-C(O)NR33R33、-NO2，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基視情況進一步經一或多個R29基團取代；其中R37係選自-OH、側氧基、-CN、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-S(O)0-2R34、-NR33SO2R34、-NR33S(O)2NR33R33、-NR33C(O)NR33R33、-NR33C(O)OR34、-C(O)R34、-C(O)OR34及-C(O)NR33R33；且其中R38係選自C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-S(O)0-2R34、-NR33R33、-NR33SO2R34、-NR33S(O)2NR33R33、-NR33C(O)NR33R33、-NR33C(O)OR34、-C(O)R34、-C(O)OR34及-C(O)NR33R33。
在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：-S(O)2-、-S(O)-及-S(O)(NR28)-。
在一些實施例中，R21係選自由以下組成之群：C1-6烷基、-NR33R33、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基及4-12員雜環基，其中C1-6烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基及4-12員雜環基各 自進一步經一或多個R31基團取代。
在一些實施例中，R22係選自由以下組成之群：-H、-CN、-F、甲基、C1鹵烷基、C1-3雜烷基、甲氧基及C1鹵烷氧基。
在一些實施例中，R22係選自由以下組成之群：-H、-CN、-F及甲基。
在一些實施例中，R24係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、-SF5、-S(O)0-2R34、-S(O)(NH)R34、-S(O)(NR28)R34、-S(O)(NH)NR33R33、-S(O)(NR28)NR33R33、-NR33R33、-NR33SO2R34、-NR33S(O)2NR33R33、-NR33C(O)NR33R33、-NR33C(O)OR34、-C(O)R34、-C(O)OR34、-C(O)NR33R33、-NO2，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基進一步經一或多個R29基團取代。
在一些實施例中，R24係選自由以下組成之群：-H、-F、-Cl、-OH、-CN、S(O)0-2R34、-C(O)R34、-NO2、-SF5、C1-6烷基及C1-6烷氧基，且其中該C1-6烷基或C1-6烷氧基視情況經一或多個-F取代，且R34係選自由以下組成之群：C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基，其中C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-6羥基烷基及C1-6雜烷基視情況經一或多個R36基團取代，且R36獨立地選自鹵基、-CN及-OH。
在一些實施例中，R24係選自由以下組成之群：-H、-F、-Cl、-OH、-CN、-SR34、-SF5、C1-6烷基及C1-6烷氧基，且其中該C1-6烷基或C1-6烷氧基視情況經一或多個-F取代，且R34係選自由C1-3鹵烷基組成之群。
在一些實施例中，R23係選自由以下組成之群：-H、鹵 基、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、4-12員雜環基、3-12員環烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、-S(O)0-2R34、-NO2及-SF5，其中該等C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、4-12員雜環基及3-12員環烷基視情況進一步經一或多個R36基團取代。
在一些實施例中，R23係選自由以下組成之群：-H、-F、-Cl、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、-SR34及-SF5，其中該等C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基及C1-6雜烷基進一步經一或多個R36基團取代，且R34係C1-3鹵烷基。
在本發明之另一實施例中，提供式III化合物：
Figure 108117594-A0305-02-0019-3
或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中：Q係選自由以下組成之群：-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)(NH)-、-S(O)(NR48)-。
R41係選自由以下組成之群：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NR53R53、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基及4-12員雜環基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基及4-12員雜環基各自視情況進一步經一或多個R51基團取代；R51係選自由以下組成之群：羥基、側氧基、鹵基、-CN、C1-6烷 基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-P(O)R54R54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR48)NR53R53、-S(O)0-2R54、-S(O)1-2NR53R53、-SF5、-NO2、-NR53R53、-NR53SO2R54、-OS(O)2R54、-C(O)OR54、-C(O)R54、-NR53C(O)OR54、-NR53C(O)NR53R53、-NR53S(O)2NR53R53及-C(O)NR53R53，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基各自視情況經一或多個R49基團取代；每一R49獨立地選自由以下組成之群：-H、側氧基、-OH、-CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-NR53R53、-NR53C(O)OR54、-OS(O)2R54、-C(O)OR54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR48)NR53R53、-S(O)0-2R54、-S(O)1-2NR53R53、-C(O)NR53R53、-NR53SO2R54、-C(O)R54、-NR53C(O)NR53R53、-NR53S(O)2NR53R53、-SF5、-NO2，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基各視情況經R56取代；每一R53獨立地選自由以下組成之群：-H、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基、6-10員芳基、4-12員雜環基及5-10員雜芳基，其中C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基視情況經一或多個R55基團取代；每一R54獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基、6-10員芳基、4-12員雜環基及5-10員雜芳基，其中 C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基視情況經一或多個R55基團取代；每一R55獨立地選自-H、鹵基、-CN、-OH、側氧基、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-S(O)(NH)R56、-S(O)(NR48)R56、-S(O)(NH)NR56R56、-S(O)(NR48)NR56R56、-S(O)0-2R56、-S(O)2NH2、-NH2、-S(O)2NR56R56、C(O)R56、-C(O)NR56R56及C(O)OR56，其中3-6員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基視情況經一或多個R56基團取代；每一R56獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-NH2、側氧基、-NO2、-SF5、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥基烷基、硫基鹵烷基、磺醯基烷基、磺醯基鹵烷基、磺醯基環烷基、3-6員環烷基、-C(O)NH2及-S(O)2NH2；R42係選自由以下組成之群：-H、-CN、-F、-Cl、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3雜烷基、C1-3烷氧基及C1-3鹵烷氧基；R43及R44各自獨立地選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-SF5、-S(O)0-2R54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR48)NR53R53、-SH、-S(O)1-2NR53R53、-NR53R53、-NR53SO2R54、-NR53S(O)2NR53R353、-NR53C(O)NR53R53、-NR53C(O)OR54、三-C1-4烷基矽基、-C(O)R54、-C(O)OR54、-C(O)NR53R53、-NO2，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環 烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基視情況進一步經一或多個R49基團取代；其中R42及R43或R43及R44可視情況與其所連接之原子接合在一起以形成5-6員環烷基、5-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，該等環狀基團各自分別稠合至其所連接之苯基，且各自視情況經一或多個R49基團取代；R47係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、三-C1-4烷基矽基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、-S(O)0-2R54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR48)NR53R53、-SH、-NR53R53、-P(O)R54R54、-C(O)OH、-C(O)OR54、-C(O)NR53R53、-S(O)2NR53R53、-C(O)R54、6-10員芳基、5-10員雜芳基、4-12員雜環基；其中該等4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、三-C1-4烷基矽基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基及3-12員環烷基各視情況經一或多個R55取代；R48係C1-6烷基、-C(O)R54、3-12員環烷基、C1-6雜烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、4-12員雜環基、C(O)OR54、C(O)NR53R53及SO2R54，其中C1-6烷基、C1-6烷基羰基、3-12員環烷基、C1-6雜烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基及4-12員雜環基各視情況經以下基團取代：鹵基、-CN、側氧基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)1-2R54、-S(O)2NR53R53、-NO2、-SF5、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥基烷基、-NR53R53、-C(O)OR54、C1-6雜烷基、視情況經R56取代之3-6員環烷基、視情況經一或多個R56取代之4-12員雜環基、視情況經一或多個R56取代之6-10員芳基及視情況經一或多個R56取代之5-10員雜芳基； 條件係在R43及R47二者皆係H時，則R44係選自由以下組成之群：C7-12環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、4員雜環基、7員雜環基、7-12員單環雜環基、-SF5、-NR53R53、-NR53C(O)OR54、-NR53SO2R54、-NR53S(O)2NR53R53、-NR53C(O)NR53R53、三-C1-4烷基矽基、-C(O)R54、-C(O)OR54、-C(O)NR53R53、-S(O)0-2R54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR8)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR8)NR53R53、-SH及-NO2，其中C7-12環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、4員雜環基、7員雜環基及7-12員單環雜環基視情況經一或多個R49取代；5-6員雜環基視情況經R57取代；且8-10員雙環雜環基視情況經一或多個R58取代；其中R57係選自-OH、側氧基、-CN、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-S(O)0-2R54、-NR53SO2R54、-NR53S(O)2NR53R53、-NR53C(O)NR53R53、-NR53C(O)OR54、-C(O)R54、-C(O)OR54及-C(O)NR53R53。
且其中R58係選自C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-S(O)0-2R54、-NR53R53、-NR53SO2R54、-NR53S(O)2NR53R53、-NR53C(O)NR53R53、-NR53C(O)OR54、-C(O)R54、-C(O)OR54及-C(O)NR53R53。
在一些實施例中，R47係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷 基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、-S(O)0-2R54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR48)NR53R53、-NR53R53、-C(O)OH、-C(O)OR54、-C(O)NR53R53、-S(O)2NR53R53、-C(O)R54、6-10員芳基、5-10員雜芳基及4-12員雜環基；其中該等4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基及3-12員環烷基各視情況經一或多個R55取代。
在一些實施例中，R47係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、-S(O)0-2R54、-C(O)OH、-C(O)OR54、-C(O)NR53R53、-S(O)2NR53R53、-C(O)R54、6-10員芳基、5-10員雜芳基、4-12員雜環基；其中該等4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基及3-6員環烷基各視情況經一或多個R56取代。
在一些實施例中，R47係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C1-6雜烷基及6-10員芳基，其中該等6-10員芳基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、及C1-6雜烷基各視情況經一或多個R56取代，其中R56係選自鹵基、-CN、-NO2、-SF5、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、硫基鹵烷基、磺醯基烷基、磺醯基鹵烷基、磺醯基環烷基；在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：-S(O)2-、-S(O)-及-S(O)(NR48)-。
在一些實施例中，R41係選自由以下組成之群：C1-6烷基、 -NR53R53、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基及4-12員雜環基，其中C1-6烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基及4-12員雜環基各自進一步視情況經一或多個R51基團取代。
在一些實施例中，R51係選自由以下組成之群：羥基、側氧基、鹵基、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR48)NR53R53、-S(O)0-2R54、-S(O)1-2NR53R53、-SF5、-NO2、-NR53R53、-NR53SO2R54、-C(O)OR54、-C(O)R54、-NR53C(O)OR54及-C(O)NR53R53，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基各自視情況經一或多個R49基團取代。
在一些實施例中，每一R49獨立地選自由以下組成之群：-H、側氧基、-OH、-CN、鹵基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、-NR53R53、-C(O)OR54、-S(O)0-2R54、-S(O)1-2NR53R53、-C(O)NR53R53、-NR53SO2R54、-C(O)R54、-SF5及-NO2，其中C1-3烷基、C1-3烷氧基、3-6員環烷基各視情況經-CN、一或多個鹵基或C1-6雜烷基取代。
在一些實施例中，R42係選自由以下組成之群：-H、-CN、-F、甲基、C1鹵烷基、C1-3雜烷基、甲氧基及C1鹵烷氧基。
在一些實施例中，R42係選自由以下組成之群：-H及-F。
在一些實施例中，R44係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、-SF5、-S(O)0-2R54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、- S(O)(NR48)NR53R53、-NR53R53、-NR53SO2R54、-NR53S(O)2NR53R53、-NR53C(O)NR53R53、-NR53C(O)OR54、-C(O)R54、-C(O)OR54、-C(O)NR53R53、-NO2，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基進一步經一或多個R49基團取代。
在一些實施例中，R44係選自由以下組成之群：-H、-F、-Cl、-OH、-CN、-S(O)0-2R54、-NO2、-SF5、C1-6烷基及C1-6烷氧基，且其中該C1-6烷基或C1-6烷氧基視情況經一或多個-F取代，且R54係選自由以下組成之群：C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基，其中C1-6烷基、C1-6羥基烷基及C1-6雜烷基視情況經一或多個R55基團取代，且R55獨立地選自鹵基、-CN、-OH、側氧基。
在一些實施例中，R44係選自由以下組成之群：-H、-F、-Cl、-OH、-CN、-SR54、-SF5、C1-6烷基及C1-6烷氧基，且其中該C1-6烷基或C1-6烷氧基視情況經一或多個-F取代，且R54係C1-3鹵烷基。
在一些實施例中，R43係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-12環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-SF5、-S(O)0-2R54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR48)NR53R53、-NR53R53、-NR53SO2R54、-NR53S(O)2NR53R53、-NR53C(O)NR53R53、-NR53C(O)OR54、-C(O)R54、-C(O)OR54、-C(O)NR53R53及-NO2，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-12環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基進一步經一或多個R49基團取代。
在一些實施例中，R49係選自由以下組成之群：-H、側氧 基、-OH、-CN、鹵基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、-NR53R53、-C(O)OR54、-S(O)0-2R54、-S(O)1-2NR53R53、-C(O)NR53R53、-C(O)R54，其中C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基及3-6員環烷基各視情況經-CN或一或多個鹵基取代。
在一些實施例中，R43係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基、4-6員雜環基、5-10員雜芳基、-SF5、-S(O)0-2R54及-NO2，其中C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基、4-6員雜環基及5-10員雜芳基進一步經一或多個R49基團取代。
在一些實施例中，R49係選自由以下組成之群：-H、側氧基、-OH、-CN、鹵基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、-C(O)OR54、-S(O)0-2R54、-S(O)1-2NR53R53、-C(O)R54，其中C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C1-6雜烷基及3-6員環烷基各視情況經-CN或一或多個鹵基取代。
在本發明之另一實施例中，提供式IV化合物：
Figure 108117594-A0305-02-0027-5
或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中： Q係選自由以下組成之群：-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)(NH)-、-S(O)(NR68)-；R61係選自由以下組成之群：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NR73R73、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基及4-12員雜環基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基及4-12員雜環基各自視情況進一步經一或多個R71基團取代；R71係選自由以下組成之群：羥基、側氧基、鹵基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-P(O)R74R74、-S(O)(NH)R74、-S(O)(NR68)R74、-S(O)(NH)NR73R73、-S(O)(NR68)NR73R73、-SH、-S(O)0-2R74、-S(O)1-2NR73R73、-SF5、-NO2、-NR73R73、-NR73SO2R74、-OS(O)2R74、-C(O)OR74、-C(O)R74、-NR73C(O)OR74、-NR73C(O)NR73R73、-NR73S(O)2NR73R73及-C(O)NR73R73，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基各自視情況經一或多個R69基團取代；每一R69獨立地選自由以下組成之群：-H、側氧基、-OH、-CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-NR73R73、-NR73C(O)OR74、-OS(O)2R74、-C(O)OR74、-S(O)(NH)R74、-S(O)(NR68)R74、-S(O)(NH)NR73R73、-S(O)(NR68)NR73R73、-SH、-S(O)0-2R74、-S(O)1-2NR73R73、-C(O)NR73R73、-NR73SO2R74、-C(O)R74、-NR73C(O)NR73R73、-NR73S(O)2NR73R73、-SF5、-NO2，其中 C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基各視情況經一或多個R76基團取代；每一R73獨立地選自由以下組成之群：-H、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基、6-10員芳基、4-12員雜環基及5-10員雜芳基，其中C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基視情況經一或多個R75基團取代；每一R74獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基、6-10員芳基、4-12員雜環基及5-10員雜芳基，其中C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基視情況經一或多個R75基團取代；每一R75獨立地選自-H、鹵基、-CN、-OH、側氧基、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-S(O)(NH)R66、-S(O)(NR68)R66、-S(O)(NH)NR66R66、-S(O)(NR68)NR66R66、-SH、-S(O)0-2R66、-S(O)2NH2、-NH2、-S(O)2NR66R66、C(O)R66、-C(O)NR66R66及C(O)OR66，其中3-6員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基視情況經一或多個R76基團取代；每一R76獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-NH2、側氧基、-NO2、-SF5、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥基烷基、硫基烷基、硫基鹵烷基、硫基環烷基、磺醯基烷基、磺醯基鹵烷基、磺醯基環烷基、3-6員環烷基、-C(O)NH2及-S(O)2NH2； R62係選自由以下組成之群：-H、-CN、-F、-Cl、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3雜烷基、C1-3烷氧基及C1-3鹵烷氧基；R63及R64各自獨立地選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-SF5、-S(O)0-2R74、-S(O)(NH)R74、-S(O)(NR68)R74、-S(O)(NH)NR73R73、-S(O)(NR68)NR73R73、-SH、-NR73R73、-NR73SO2R74、-NR73S(O)2NR73R73、-NR73C(O)NR73R73、-NR73C(O)OR74、三-C1-4烷基矽基、-C(O)R74、-C(O)OR74、-C(O)NR73R73及-NO2，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基視情況進一步經一或多個R69基團取代；其中R62及R63或R63及R64可視情況與其所連接之原子接合在一起以形成5-6員環烷基、5-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，該等環狀基團各自分別稠合至其所連接之苯基，且各自視情況經一或多個R69基團取代；R67係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、三-C1-4烷基矽基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、-S(O)0-2R74、-S(O)(NH)R74、-S(O)(NR68)R74、-S(O)(NH)NR73R73、-S(O)(NR68)NR73R73、-SH、-NR73R73、-P(O)R74R74、-C(O)OH、-C(O)OR74、-C(O)NR73R73、-S(O)2NR73R73、-C(O)R74、6-10員芳基、5-10員雜芳基及4-12員雜環基；其中該等4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、三-C1-4烷基矽基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基及3-12員環烷基各視情況經一或多個R75取代； R68係C1-6烷基、-C(O)R74、3-12員環烷基、C1-6雜烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、4-12員雜環基、-C(O)OR74、-C(O)NR73R73、-SO2R74，其中C1-6烷基、C1-6烷基羰基、3-12員環烷基、C1-6雜烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基及4-12員雜環基各視情況經以下基團取代：鹵基、-CN、側氧基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)1-2R74、-S(O)2NR73R73、-NO2、-SF5、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥基烷基、NR73R73、-C(O)OR74、C1-6雜烷基、視情況經R76取代之3-6員環烷基、視情況經一或多個R76取代之4-12員雜環基、視情況經一或多個R76取代之6-10員芳基及視情況經一或多個R76取代之5-10員雜芳基；在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：-S(O)2-、-S(O)-及-S(O)(NR68)-。
在一些實施例中，R61係選自由以下組成之群：C1-6烷基、-NR73R73、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基及4-12員雜環基，其中C1-6烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基及4-12員雜環基各自進一步經一或多個R71基團取代。
在一些實施例中，R62係選自由以下組成之群：-H、-CN、-F、甲基、C1鹵烷基、C1-3雜烷基、甲氧基及C1鹵烷氧基。
在一些實施例中，R62係選自由以下組成之群：-H及-F。
在一些實施例中，R64係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、-SF5、-S(O)0-2R74、-S(O)(NH)R74、-S(O)(NR68)R74、-S(O)(NH)NR73R73、-S(O)(NR68)NR73R73、-NR73R73、-NR73SO2R74、-NR73S(O)2NR73R73、-NR73C(O)NR73R73、-NR73C(O)OR74、-C(O)R74、- C(O)OR74、-C(O)NR73R73、-NO2，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基進一步經一或多個R69基團取代。
在一些實施例中，R64係選自由以下組成之群：-H、-F、-Cl、-OH、-CN、-S(O)0-2R74、-SF5、-NO2、C1-6烷基及C1-6烷氧基，且其中該C1-6烷基或C1-6烷氧基視情況經一或多個-F取代，且R74係選自由以下組成之群：C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基，其中C1-6烷基、C1-6羥基烷基及C1-6雜烷基視情況經一或多個R75基團取代，且R75獨立地選自鹵基、-CN、-OH、側氧基。
在一些實施例中，R64係選自由以下組成之群：-H、-F、-Cl、-OH、-CN、SR74、-SF5、C1-6烷基及C1-6烷氧基，且其中該C1-6烷基或C1-6烷氧基視情況經一或多個-F取代，且R74係C1-3鹵烷基。
在一些實施例中，R63係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-12環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-SF5、-S(O)0-2R74、-S(O)(NH)R74、-S(O)(NR68)R74、-S(O)(NH)NR73R73、-S(O)(NR48)NR73R73、-NR73R73、-NR73SO2R74、-NR73S(O)2NR73R73、-NR73C(O)NR73R73、-NR73C(O)OR74、-C(O)R74、-C(O)OR74、-C(O)NR73R73及-NO2，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-12環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基進一步經一或多個R69基團取代。
在一些實施例中，R69係選自由以下組成之群：-H、側氧基、-OH、-CN、鹵基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、-NR73R73、-C(O)OR74、-S(O)0-2R74、-S(O)1-2 NR73R73、-C(O)NR73R73、-C(O)R74，其中C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基及3-6員環烷基各視情況經-CN或一或多個鹵基取代。
在一些實施例中，R63係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基、4-6員雜環基、5-10員雜芳基、-SF5、-S(O)0-2R74及-NO2，其中C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基、4-6員雜環基及5-10員雜芳基進一步經一或多個R69基團取代。
在一些實施例中，R69係選自由以下組成之群：-H、側氧基、-OH、-CN、鹵基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、-C(O)OR74、-S(O)0-2R74、-S(O)1-2NR73R73、-C(O)R74，其中C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C1-6雜烷基及3-6員環烷基各視情況經-CN或一或多個鹵基取代。
亦提供一種醫藥組合物，其包括式I、式II、式III、式IV之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物以及醫藥上可接受之賦形劑。
亦提供治療NAFLD、NASH、ASH或脂質營養不良之方法，其包括向有需要之患者投與有效量之式I、式II、式III、式IV之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物。
在另一實施例中，提供式I化合物，其中R7係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、-S(O)0-2R14、-S(O)(NH)R14、-S(O)(NR8)R14、-S(O)(NH)NR13R13、- S(O)(NR8)NR13R13、-NR13R13、-C(O)OH、-C(O)OR14、-C(O)NR13R13、-S(O)2NR13R13、-C(O)R14、6-10員芳基、5-10員雜芳基及4-12員雜環基；其中該等4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基及3-12員環烷基各視情況經一或多個R15取代。
在另一實施例中，提供式I化合物，其中R7係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、-S(O)0-2R14、-C(O)OH、-C(O)OR14、-C(O)NR13R13、-S(O)2NR13R13、-C(O)R14、6-10員芳基、5-10員雜芳基、4-12員雜環基；其中該等4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基及3-6員環烷基各視情況經一或多個R16取代。
在另一實施例中，提供式I化合物，其中R7係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C1-6雜烷基及6-10員芳基，其中該等6-10員芳基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基及C1-6雜烷基各視情況經一或多個R16取代，其中R16係選自鹵基、-CN、-NO2、-SF5、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、硫基鹵烷基、磺醯基烷基、磺醯基鹵烷基、磺醯基環烷基。
在另一實施例中，提供式I化合物，其中R8係選自由以下組成之群：C1-6烷基、-C(O)R14、3-12員環烷基、C1-6雜烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、4-12員雜環基、-C(O)OR14、-C(O)NR13R13及-SO2R14，其中C1-6烷基、3-12員環烷基、C1-6雜烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基及4-12員雜環基各視情況經一或多個R16取代。
在另一實施例中，提供式II化合物，其中R27係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、-S(O)0-2R34、-S(O)(NH)R34、-S(O)(NR28)R34、-S(O)(NH)NR33R33、-S(O)(NR28)NR33R33、-NR33R33、-C(O)OH、-C(O)OR34、-C(O)NR33R33、-S(O)2NR33R33、-C(O)R34、6-10員芳基、5-10員雜芳基及4-12員雜環基；其中該等4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基及3-12員環烷基各視情況經一或多個R35取代。
在另一實施例中，提供式II化合物，其中R27係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、-S(O)0-2R34、-C(O)OH、-C(O)OR34、-C(O)NR33R33、-S(O)2NR33R33、-C(O)R34、6-10員芳基、5-10員雜芳基、4-12員雜環基；其中該等4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基及3-6員環烷基各視情況經一或多個R36取代。
在另一實施例中，提供式II化合物，其中R27係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C1-6雜烷基及6-10員芳基，其中該等6-10員芳基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基及C1-6雜烷基各視情況經一或多個R36取代，其中R36係選自鹵基、-CN、-NO2、-SF5、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、硫基鹵烷基、磺醯基烷基、磺醯基鹵烷基、磺醯基環烷基；在另一實施例中，提供式II化合物，其中R28係選自由以下組成之 群：C1-6烷基、-C(O)R34、3-12員環烷基、C1-6雜烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、4-12員雜環基、-C(O)OR34、-C(O)NR33R33及-SO2R34，其中C1-6烷基、3-12員環烷基、C1-6雜烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基及4-12員雜環基各視情況經一或多個R36取代。
在本發明之另一實施例中，提供治療有需要之患者中至少部分地由粒線體功能障礙介導之疾病或病狀之方法，其包括向患者投與有效量之本發明之醫藥組合物(包含下文所例示之每一個別化合物)之化合物。
在本發明之另一實施例中，提供治療有需要之患者中可經由粒線體解聯治療之疾病或病狀之方法，包括向患者投與有效量之本發明之醫藥組合物(包含下文所例示之每一個別化合物)之化合物。
定義
下列說明陳述實例性方法、參數及諸如此類。然而，應認識到，該說明並不意欲限制本發明範圍，而代之以闡述實例性實施例。
並非位於兩個字母或符號之間之短劃線(「-」)係用於指示取代基之連接點。舉例而言，-C(O)NH2係經由碳原子進行連接。位於化學基團前端或末端之短劃線係出於便利性；可使用或不使用一或多個短劃線繪示化學基團且並不失去其常用含義。結構中之穿過線繪製之波浪線指示基團之連接點。除非在化學或結構上需要，否則書寫或命名化學基團之順序並不指示或暗示方向性。
前綴「Cu-v」指示，後接基團具有u至v個碳原子。舉例而言，「C1-6烷基」指示，該烷基具有1至6個碳原子。
提及「約」一值或參數在本文中包含(且闡述)涉及該值或參數本身之若干實施例。在某些實施例中，術語「約」包含指示量±10%。在其他實施例中，術語「約」包含指示量±5%。在某些其他實施例中，術語「約」包含指示量±1%。同樣，術語「約X」包含闡述「X」。同樣，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一個(a)」及「該(the)」包含複數個指示物。因此，舉例而言，在提及「化合物」時包含複數種該等化合物且在提及「分析」時包含提及一或多種分析及熟習此項技術者已知之其等效形式。
「醯基」係指基團-C(O)-
「烷基羰基」係指基團-C1-6 C(O)-。
「烷基」係指無支鏈或具支鏈飽和烴鏈。如本文中所使用，烷基具有1至20個碳原子(亦即C1-20烷基)、1至8個碳原子(亦即C1-8烷基)、1至6個碳原子(亦即C1-6烷基)或1至4碳原子(亦即C1-4烷基)。烷基之實例包含甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。在具有具體碳數之烷基殘基係藉由化學名稱來命名或藉由分子式來鑑別時，可涵蓋具有該碳數之所有位置異構體；因此，舉例而言，「丁基」包含正丁基(亦即-(CH2)3CH3)、第二丁基(亦即-CH(CH3)CH2CH3)、異丁基(亦即-CH2CH(CH3)2)及第三丁基(亦即-C(CH3)3)；且「丙基」包含正丙基(亦即-(CH2)2CH3)及異丙基(亦即-CH(CH3)2)。
「烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至20個碳原子(亦即C2-20烯基)、2至8個碳原子(亦即C2-8烯基)、2至6個碳原子(亦即C2-6烯基)或2至4個碳原子(亦即C2-4烯基)之烷基。烯基之實例包含乙烯 基、丙烯基、丁二烯基(包含1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。
「炔基」係指含有至少一個碳-碳三鍵且具有2至20個碳原子(亦即C2-20炔基)、2至8個碳原子(亦即C2-8炔基)、2至6個碳原子(亦即C2-6炔基)或2至4個碳原子(亦即C2-4炔基)之烷基。術語「炔基」亦包含彼等具有一個三鍵及一個雙鍵之基團。
「烷氧基」係指基團「烷基-O-」。烷氧基之實例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。如本文中所使用，烷氧基包含經由非環成員氧連接之環狀烴。實例包含環丙氧基及環丁氧基。
在烷基、烯基或炔基視情況經取代時，應理解，所得二價(或大於二價)基團可命名為伸烷基、伸烯基、伸炔基。在本說明書中，為簡化起見，維持名稱「烷基、烯基及炔基」，不論該部分係單價、二價抑或多價。本文中可基於化合價具有不同名稱之所有取代基亦如此。
「鹵烷氧基」係指其中一或多個氫原子由鹵素代替之如上文所定義之烷氧基。
「硫基烷基」係指基團「烷基-S-」。
「硫基鹵烷基」意指鹵化烷基-S-。
「硫基環烷基」意指基團「C3-6環烷基-S-」。
「磺醯基烷基」意指基團「C1-6烷基-S(O)2-」。
「磺醯基鹵烷基」意指鹵化C1-6烷基-S(O)2
「磺醯基環烷基」意指基團「C3-6環烷基-S(O)2-」。
「胺基」係指基團-NRyRy，其中每一Ry獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜環基、環烷基或雜芳基，其 各視情況經取代且如本文所定義。
「芳基」係指具有單一環(例如單環)或多個環(例如雙環或三環，包含稠合系統)之芳香族碳環基團。如本文中所使用，芳基具有6至20個環碳原子(亦即C6-20芳基)、6至12個碳環原子(亦即C6-12芳基)或6至10個碳環原子(亦即C6-10芳基)。芳基之實例包含苯基、萘基、茀基及蒽基。然而，芳基不以任一方式涵蓋下文所定義之雜芳基或與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基稠合，則所得環系統係雜芳基。若一或多個芳基與雜環基稠合，則所得環系統係雜環基。
「氰基」係指基團-CN。
「酮基」或「側氧基」係指基團=O。
「胺甲醯基」係指「O-胺甲醯基」(其係指基團-O-C(O)NRyRz)及「N-胺甲醯基」(其係指基團-NRyC(O)ORz)，其中Ry及Rz獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、芳基、鹵烷基或雜芳基；其各可視情況經取代。
「羧基」係指-C(O)OH。
「酯」係指-OC(O)R及-C(O)OR，其中R係取代基；其各可視情況經取代且如本文所定義。
「環烷基」係指具有單環或多個環(包含稠合環、橋接環及螺環系統)之飽和或部分地不飽和之環狀烷基，在僅含烴或經取代烴之雙環之情形下亦在本文中稱為「碳雙環」環系統。術語「環烷基」包含環烯基(亦即具有至少一個雙鍵之環狀基團)。如本文中所使用，環烷基具有3至20個環碳原子(亦即C3-20環烷基)、3至12個環碳原子(亦即C3-12環烷基)或3至6個環碳原子(亦即C3-6環烷基)。環烷基之實例包含環丙基、環丁 基、環戊基及環己基。
雙環烴環系統(或碳雙環系統)取代基包含稠合環、橋接環及螺環，例如(但不限於)八氫-1H-茚基、萘基、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[2.1.1]己烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、螺[5.2]辛烷基、螺[4.3]辛烷基、螺[5.4]癸烷基及諸如此類。
三環基團含有三個稠合環、橋接環或螺環系統，且包含(舉例而言且不限於)金剛烷基(IUPAC系統名稱：三環[3.3.1.13,7]癸烷基)及諸如此類。
多環烴環系統取代基含有三個以上環系統，且包含(例如)立方烷基(IUPAC系統名稱：五環[4.2.0.02,5.03,8.04,7]辛烷基)。
表達式-S(O)(NH)-係由式：
Figure 108117594-A0305-02-0040-167
代表
表達式-S(O)(NR8)-係由式：
Figure 108117594-A0305-02-0040-9
代表，其中R8定義於本文中。
表達式-S(O)0-2意指，氧不存在或存在，且在存在時，可存在一或兩個氧原子。舉例而言，S(O)0R14與SR14同義。
「鹵素」或「鹵基」包含氟、氯、溴及碘。「鹵烷基」係指其中一或多個氫原子由鹵素代替之如上文所定義之無支鏈或具支鏈烷基。舉例而言，在殘基經一個以上鹵素取代之情形下，其可藉由使用對應於所連接鹵素部分之數量之前綴來提及。二鹵烷基及三鹵烷基係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之烷基，該等鹵基可(但無需)為相同鹵素。鹵烷基之實例包含二氟甲基(-CHF2)及三氟甲基(-CF3)。
「雜烷基」係指其中一或多個碳原子(及任何相關氫原子) 各自獨立地經相同或不同雜原子基團代替之烷基。術語「雜烷基」包含具有碳及雜原子之無支鏈或具支鏈飽和鏈。舉例而言，1、2或3個碳原子可獨立地經相同或不同雜原子基團代替。雜原子基團包含(但不限於)-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-及諸如此類，其中R係H、烷基、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基或雜環基，其各可視情況經取代。雜烷基之實例包含-CH2OCH3、-CH2SCH3、-CH2S(O)CH3及-CH2S(O)2CH3，其中R係氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基或雜芳基，其各可視情況經取代。如本文中所使用，雜烷基包含1至10個碳原子、1至8個碳原子或1至4個碳原子及1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。
「雜芳基」係指具有單環、多個環或多個稠合環以及一或多個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之芳香族基團。如本文中所使用，雜芳基包含1至20個環碳原子(亦即C1-20雜芳基)、3至12個環碳原子(亦即C3-12雜芳基)或3至8個碳環原子(亦即C3-8雜芳基)及1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子、1至4個雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。雜芳基之實例包含嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、噠嗪基、苯并噻唑基及吡唑基。稠合雜芳基環之實例包含(但不限於)苯并[d]噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基及咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中雜芳基可經由稠合系統之任一環進行結合。具有單一或多個稠合環且含有至少一個雜原子之任一芳香族環視為雜芳基，不論與分子之其他部分之連接如何(亦即經由任一稠合環)。雜芳基不涵蓋如上文所定義之芳基或與其重疊。
「雜環基」係指具有一或多個獨立地選自N、NO、O、S、S(O)、S(O)(NH)、S(O)(NR)及S(O)2之環雜原子之飽和或不飽和環狀 烷基。術語「雜環基」包含雜環烯基(亦即具有至少一個雙鍵之雜環基)、雙環雜環基、橋接-雜環基、稠合-雜環基及螺-雜環基。雜環基可單環或多環，其中多環可為稠合環、橋接環或螺環。任一含有至少一個雜原子之非芳香族環視為雜環基，不論連接如何(亦即可經由碳原子或雜原子結合)。另外，術語雜環基意欲涵蓋任一含有至少一個雜原子之非芳香族環，該環可稠合至芳基或雜芳基環，不論與分子之其他部分之連接如何。如本文中所使用，雜環基具有4至20個環原子(亦即4-20員雜環基)、4至12個環原子(亦即4-12員雜環基)、4至10個環原子(亦即4-10員雜環基)、4至8個環原子(亦即4-8員雜環基)或4至6個環碳原子(亦即4-6員雜環基)；具有1至5個獨立地選自氮、硫或氧之環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子，且其中至另一取代基之連接點可經由碳或(適當地)經由雜原子。雜環基可含有一或多個側氧基及/或側硫基。雜環基之實例包含吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、環氧丙烷基、二氧戊環基、氮雜環丁基、氮雜環丁基、嗎啉基、硫嗎啉基、二側氧基硫嗎啉基、4-7員磺內醯胺、4-7員環狀胺基甲酸酯、4-7員環狀碳酸 酯、4-7員環狀硫化物、
Figure 108117594-A0305-02-0042-10
及
Figure 108117594-A0305-02-0042-11
(其中J係可選取代基)及嗎啉基。如本文中所使用，術語「橋接雜環基」係指在雜環基之兩個非毗鄰原子處連結有一或多個(例如1或2個)具有至少一個雜原子之4員至10員環狀部分的4員至10員環狀部分，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧及硫。如本文中所使用，橋接雜環基包含 雙環及三環系統。亦如本文中所使用，術語「螺雜環基」係指3員至10員雜環基具有一或多個其他環之環系統，其中一或多個其他環係3員至10員環烷基或3員至10員雜環基，其中一或多個其他環之單一原子亦係3員至10員雜環基之原子。螺雜環基環之非排他性實例包含雙環及三環系統，例如2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基及6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷基。稠合雜環基環之實例包含(但不限於)1,2,3,4-四氫異喹啉基、1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉基、1-側氧基-1,2-二氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、二氫吲哚基及異二氫吲哚基，其中雜環基可經由稠合系統之任一環進行結合。如本文中所使用，雙環雜環基係在兩個點處連接至另一環狀基團之雜環基，其中另一環狀基團可本身為雜環基團或碳環基團。
如本文中所使用，術語「含有氮或硫之雜環基」意指在環結構內含有至少一個氮原子或至少一個硫原子或氮原子及硫原子二者之雜環基部分。應理解，除氮、硫或其組合外，亦可存在其他雜原子(包含氧)。含有氮或硫之雜環基之實例包含嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑基、異噻唑基、噁唑啶酮、1,2二硫醇基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基及諸如此類。
「羥基(hydroxy或hydroxyl)」係指基團-OH。「羥基烷基」係指其中一或多個氫原子由羥基代替之如上文所定義之無支鏈或具支鏈烷基。
「硝基」係指基團-NO2。
「磺醯基」係指基團-S(O)2R，其中R係取代基或所定義基團。
「烷基磺醯基」係指基團-S(O)2R，其中R係烷基。
「亞磺醯基」係指基團-S(O)R，其中R係取代基或所定義基團。
「烷基亞磺醯基」係指基團-S(O)R，其中R係烷基
「多環」係指包含三個以上環之環系統。
「硫氰酸酯」係-SCN。
「硫醇」係指基團-SH。
「側硫基」或「硫酮」係指基團(=S)或(S)。
可使用某些常用替代化學名稱。舉例而言，二價基團(例如二價「烷基」、二價「芳基」等)亦可分別稱為「伸烷基」或「烷烯基」、「伸芳基」或「芳烯基」。同樣，除非另外明確指示，否則在基團組合在本文中提及為一個部分(例如芳基烷基)時，最後提及之基團含有使該部分連接至分子之其餘部分之原子。
術語「可選」或「視情況」意指隨後所闡述之事件或情況可或可不發生，且該描述包含其中該事件或情況發生之情形及其不發生之情形。同樣，術語「視情況經取代」係指指定原子或基團上之任一或多個氫原子可或可不由除氫外之部分代替。「視情況經取代」可為零至最大數量之可能取代，且每次發生係獨立的。在使用術語「取代」時，則該取代需要發生於指示取代基之可取代氫原子處。可選取代可與(所需)取代相同或不同。
在某一部分「視情況經取代」且提及一般術語(例如任一「烷基」、「烯基」、「炔基」、「鹵烷基」、「環烷基」、「芳基」或「雜芳基」)時，則一般術語可係指任何先前特定列舉之術語，例如(C1-3烷基)、(C4-6烷基)、-O(C1-4烷基)、(C3-10環烷基)、O-(C3-10環烷基)及諸如此類。 舉例而言，「任一芳基」包含「芳基」及「-O(芳基)以及芳基實例(例如苯基或萘基及諸如此類)。同樣，術語「任一雜環基」包含術語「雜環基」及O-(雜環基)」以及雜環基實例(例如環氧丙烷基、四氫吡喃基、嗎啉基、六氫吡啶基及諸如此類)。以相同方式，術語「任一雜芳基」包含術語「雜芳基」及「O-(雜芳基)」以及特定雜芳基(例如吡啶及諸如此類)。
一些化合物以互變異構體形式存在。互變異構體彼此處於平衡中。舉例而言，含有醯胺之化合物可以與醯亞胺酸互變異構體之平衡存在。不論展示哪種互變異構體，且不論互變異構體之間之平衡性質如何，熟習此項技術者應理解，該等化合物包括醯胺及醯亞胺酸互變異構體二者。因此，應理解，含有醯胺之化合物包含其醯亞胺酸互變異構體。同樣，應理解，含有醯亞胺酸之化合物包含其醯胺互變異構體。
本文所給出之任何式或結構亦欲代表化合物之未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文所給出之式繪示之結構，只是一或多個原子經具有所選原子質量或質量數之原子代替。可納入本發明化合物中之同位素之實例包含氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如(但不限於)2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl及125I。多種經同位素標記之本發明化合物，例如納入放射性同位素(例如3H、13C及14C)之彼等。該等經同位素標記之化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、檢測或成像技術(例如正電子發射斷層掃描術(PET)或單光子發射電腦斷層掃描術(SPECT)，包含藥物或基質組織分佈分析)或患者之放射性治療。
本發明亦包含其中1至n個連接至碳原子之氫由氘代替之式I化合物之「氘化類似物」，其中n係分子中氫之數量。該等化合物展現增 加的代謝抗性且因此可在投與哺乳動物、尤其人類時用於延長任何式I化合物之半衰期。例如參見Foster,「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」,Trends Pharmacol.Sci.5(12)：524-527(1984)。該等化合物係藉由業內所熟知之方式、例如藉由採用其中一或多個氫由氘代替之起始材料來合成。
本發明經氘標記或取代之治療性化合物可具有經改良之與分佈、代謝及排泄(ADME)相關之DMPK(藥物代謝及藥物動力學)性質。使用較重同位素(例如氘)取代可因更強代謝穩定性而提供某些治療優點，例如活體內半衰期延長、劑量需求降低及/或治療指數改良。經18F標記之化合物可用於PET或SPECT研究。經同位素標記之本發明化合物及其前藥通常可藉由實施在反應圖中或在下文所闡述實例及製備中所揭示之程序藉由使用易於獲得之經同位素標記之試劑取代未經同位素標記的試劑來製備。應理解，氘在此背景下視為式I化合物中之取代基。
此一較重同位素(特定而言氘)之濃度可定義為同位素富集係數。在本發明化合物中，未明確指定為具體同位素之任何原子意欲代表該原子之任何穩定同位素。除非另外陳述，否則在一個位置明確指定為「H」或「氫」時，則該位置應理解為具有其天然豐度同位素組成之氫。因此，在本發明化合物中，明確指定為氘(D)之任何原子意欲代表氘。
在許多情形下，本發明化合物藉助胺基及/或羧基或與其類似之基團之存在能夠形成酸式及/或鹼式鹽。
亦提供本文所闡述化合物之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體形式、多晶型及前藥。「醫藥上可接受」或「生理學上可接受」係指係指可用於製備適用於獸醫或人類醫藥應用之醫藥組合 物之化合物、鹽、組合物、劑型及其他材料。
術語給定化合物之「醫藥上可接受之鹽」係指保留給定化合物之生物有效性及性質且通常為生物上或其他方面合意之鹽。「醫藥上可接受之鹽」或「生理學上可接受之鹽」包含(例如)使用無機酸所形成之鹽及使用有機酸所形成之鹽。另外，若本文所闡述之化合物係以酸加成鹽形式獲得，則可藉由鹼化酸式鹽之溶液來獲得游離鹼。與之相反，若產物係游離鹼，則根據用於自鹼化合物製備酸加成鹽之習用程序，可藉由將游離鹼溶於適宜有機溶劑中且使用酸處理溶液來產生加成鹽、尤其醫藥上可接受之加成鹽。熟習此項技術者將將瞭解可用於製備醫藥上可接受之無毒加成鹽之各種合成方法。可自無機酸及有機酸來製備醫藥上可接受之酸加成鹽。衍生自無機酸之鹽包含鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類之鹽。衍生自有機酸之鹽包含乙酸、丙酸、羥乙酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及諸如此類之鹽。同樣，醫藥上可接受之鹼加成鹽可自無機鹼及有機鹼來製備。源自無機鹼之鹽包含(僅舉例而言)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包含(但不限於)諸如以下等一級、二級及三級胺之鹽：烷基胺(亦即NH2(烷基))、二烷基胺(亦即HN(烷基)2)、三烷基胺(亦即N(烷基)3)、經取代烷基胺(亦即NH2(經取代烷基))、二(經取代烷基)胺(亦即HN(經取代烷基)2)、三(經取代烷基)胺(亦即N(經取代烷基)3)、烯基胺(亦即NH2(烯基))、二烯基胺(亦即HN(烯基)2)、三烯基胺(亦即N(烯基)3)、經取代烯基胺(亦即NH2(經取代烯基))、二(經取代烯基)胺(亦即HN(經取代烯基)2)、三(經取代烯基)胺(亦即N(經取代烯基)3、單-、二-或三環烷基胺 (亦即NH2(環烷基)、HN(環烷基)2、N(環烷基)3)、單-、二-或三芳基胺(亦即NH2(芳基)、HN(芳基)2、N(芳基)3)或混合胺等。適宜胺之具體實例包含(僅舉例而言)異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、六氫吡嗪、六氫吡啶、嗎啉、N-乙基六氫吡啶及諸如此類。
術語「經取代」意指，指定原子或基團之任一或多個氫原子經一或多個除氫外之取代基代替，條件係不超過指定原子之正常化合價。一或多種取代基包含(但不限於)烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、胺基、醯胺基、脒基、芳基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、雜芳基、雜環基、羥基、肼基、亞胺基、側氧基、硝基、烷基亞磺醯基、磺酸、烷基磺醯基、硫基氰酸酯、硫醇、硫酮或其組合。本文中不意欲包含藉由使用無限附加之其他取代基定義取代基所達成之聚合物或類似無限結構(例如，具有經取代烷基之經取代芳基，該經取代烷基本身經經取代芳基取代，該後一經取代芳基進一步經經取代雜烷基取代，等等)。除非另有所述，否則本文所闡述化合物中之連續取代之最大數量為三。舉例而言，經取代芳基經兩個其他經取代芳基連續取代限於((經取代芳基)經取代芳基)經取代芳基。類似地，上述定義並不意欲包含不允許之取代模式(舉例而言，甲基經5個氟取代或雜芳基具有兩個毗鄰氧環原子)。該等不允許之取代模式為熟習此項技術者所熟知。在用於修飾化學基團時，術語「經取代」可闡述本文所定義之其他化學基團。除非另外指定，否則在將基團闡述為視情況經取代之情形下，該基團之任何取代基自身未經取代。舉例而言，在一些實施例中，術語「經取代烷基」係指具有一或多個取代基(包含羥基、鹵基、烷 氧基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基)之烷基。在其他實施例中，一或多個取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代，其各經取代。在其他實施例中，取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代，其各未經取代。熟習此項技術者將認識到，應選擇本文通式之化合物之取代基及其他部分以提供足夠穩定以提供可調配成可接受穩定醫藥組合物之醫藥上有用化合物之化合物。具有該穩定性之化合物涵蓋於本發明範圍內。熟習此項技術者應理解，上述定義及取代基之任一組合不應產生不可行之物質或化合物。
如本文中所使用，「醫藥上可接受之載劑」或「醫藥上可接受之賦形劑」包含任何及所有溶劑、分散介質、塗覆劑、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及諸如此類。用於醫藥活性物質之該等介質及試劑之使用為業內所熟知。除任何與活性成分不相容之習用介質或試劑外，本發明涵蓋其於治療組合物中之用途。亦可將補充活性成分納入組合物中。
如本文中所使用，「醫藥上可接受之載劑」或「醫藥上可接受之賦形劑」包含任何及所有溶劑、分散介質、塗覆劑、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及諸如此類。用於醫藥活性物質之該等介質及試劑之使用為業內所熟知。除任何與活性成分不相容之習用介質或試劑外，本發明涵蓋其於治療組合物中之用途。亦可將補充活性成分納入組合物中。
「溶劑合物」係藉由溶劑及化合物之相互作用所形成。亦提供本文所闡述化合物之鹽之溶劑合物。亦提供本文所闡述化合物之水合 物。
醫藥組合物
儘管可單獨投與活性成分，但可較佳地以醫藥調配物(組合物)形式來呈現。用於獸醫及人類應用之本發明調配物包括至少一種如上文所定義之活性成分以及一或多種可接受之載劑及視情況其他治療成分。載劑必須在與調配物之其他成分相容及在生理上對其接受者無害之意義上「可接受」。
調配物包含適用於前述投與途徑者。調配物可便捷地以單位劑型來呈遞且可藉由製藥業內熟知之任何方法來製備。技術及調配物通常參見Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)。該等方法包含使活性成分與構成一或多種輔助成分之惰性成分(例如載劑、醫藥賦形劑等)混合之步驟。一般而言，調配物係藉由使活性成分與液體載劑或精細固體載劑或二者均勻且充分混合且然後(視需要)使產物成形來製備。
在某些實施例中，適於經口投與之調配物呈現為離散單元，例如膠囊、扁囊劑或錠劑，其各自含有預定量之活性成分。
在某些實施例中，醫藥調配物包含一或多種本發明化合物以及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑及視情況其他治療劑。含有活性成分之醫藥調配物可呈適用於預期投與方法之任何形式。在用於(例如)口服使用時，可製備錠劑、口含錠、菱形錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉劑或粒劑、乳液、硬質或軟質膠囊、糖漿或酏劑。可根據業內已知用於製造醫藥組合物之任何方法來製備意欲口服使用之組合物，且該等組合 物可含有一或多種試劑(包含甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑)以提供適口製劑。含有活性成分與適於製造錠劑之醫藥上可接受之無毒賦形劑之混合物之錠劑係可接受的。該等賦形劑可為(例如)惰性稀釋劑，例如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、單水合乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮(povidone)、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如纖維素、微晶纖維素、澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。錠劑可無包衣或可藉由已知技術(包含微囊封)包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收並由此提供持續較長時間之作用。舉例而言，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延時材料可單獨或與蠟一起採用。
活性成分與惰性成分組合以產生劑型之量可隨所治療主體及特定投與模式而變。舉例而言，在一些實施例中，用於經口投與人類之劑型含有大約1mg至1000mg活性材料，該活性材料與適當及便利量之載劑材料(例如惰性成分或賦形劑材料)調配至一起。在某些實施例中，載劑材料佔總組合物之約5%至約95%(重量：重量)。在一些實施例中，本文所闡述之醫藥組合物含有約1mg至800mg、1mg至600mg、1mg至400mg、1mg至200mg、1mg至100mg或1mg至50mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，本文所闡述之醫藥組合物含有不超過約400mg之式I化合物。在一些實施例中，本文所闡述之醫藥組合物含有約100mg之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
應理解，除上文所特定提及之成分外，本文所揭示之調配物亦可包含業內關於所論述調配物類型之其他習用試劑，舉例而言，適於經口投與者可包含矯味劑。
另外提供包括至少一種如上文所定義之活性成分以及獸醫學載劑之獸醫學組合物。
獸醫學載劑係可用於投與組合物之目的之材料且可為固體、液體或氣態材料，該等材料另外為惰性或可接受用於獸醫學技術中並與活性成分相容。該等獸醫學組合物可經口、非經腸或藉由任何其他期望途徑來投與。
活性成分之有效劑量至少取決於所治療病狀之性質、毒性、化合物是否預防使用(較低劑量)、遞送方法及醫藥調配物，且將由臨床醫師使用習用劑量遞增研究來確定。
投與途徑
藉由適用於逆治療病狀之任何途徑來投與一或多種式I化合物(在本文中稱為活性成分)或其醫藥上可接受之鹽。適宜途徑包含口服、直腸、鼻、局部(包含經頰及舌下)、陰道及非經腸(包含皮下、肌內、靜脈內、真皮內、鞘內及硬膜外)及諸如此類。應瞭解，較佳途徑可隨(例如)接受者之情況而變。本發明化合物之一優點在於，其經口生物可利用且可經口投用。因此，在一實施例中，本文所闡述之醫藥組合物係口服劑型。在某些實施例中，本文所闡述之醫藥組合物係口服固體劑型。最終，在受訓醫師之判斷下來確定適用於患有特定擬治療疾病或病症之特定患者之適當劑量及投與途徑。
調配物實例1
製備含有下列成分之硬質明膠膠囊：
Figure 108117594-A0305-02-0053-12
混合上述成分且填充至硬質明膠膠囊中。
調配物實例2
使用下述成分製備錠劑調配物：
Figure 108117594-A0305-02-0053-13
摻和該等組分並壓縮以形成錠劑。
調配物實例3
製備含有下列組分之乾粉吸入劑調配物：
Figure 108117594-A0305-02-0053-15
將活性成分與乳糖混合且將混合物添加至乾粉吸入器具中。
調配物實例4
製備如下錠劑，其各自含有30mg活性成分：
Figure 108117594-A0305-02-0054-16
使活性成分、澱粉及纖維素通過20號網目美國篩且充分混合。將聚乙烯基吡咯啶酮溶液與所得粉末混合，然後通過16網目美國篩。在50℃至60℃下乾燥由此產生之粒劑且通過16網目美國篩。然後將先前通過30號網目美國篩之羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂及滑石粉添加至粒劑中，混合，然後在錠劑機器下壓縮以產生錠劑(各重120mg)。
調配物實例5
製備如下栓劑，其各自含有25mg活性成分：
Figure 108117594-A0305-02-0054-17
使活性成分通過60號網目美國篩並懸浮於預先使用最低必要熱量融化之飽和脂肪酸甘油酯中。然後將混合物傾倒至具有2.0g標稱容量之栓劑模具中並將其冷卻。
調配物實例6
製備如下懸浮液，其各自每5.0mL劑量含有50mg活性成分：
Figure 108117594-A0305-02-0055-18
摻和活性成分、蔗糖及黃原膠，使其通過10號網目美國篩且然後與先前製得之微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉之水溶液混合。使用一些水稀釋苯甲酸鈉、矯味劑及著色劑且在攪拌下添加。然後添加足量水以產生所需體積。
調配物實例7
可製備如下皮下調配物：
Figure 108117594-A0305-02-0055-19
調配物實例8
製備具有下列組成之可注射製劑：
Figure 108117594-A0305-02-0055-20
Figure 108117594-A0305-02-0056-23
調配物實例9
製備具有下列組成之局部製劑：
Figure 108117594-A0305-02-0056-24
組合所有上述成分(除水外)且在攪拌下加熱至60℃。然後在劇烈攪拌下添加足量60℃水以乳化該等成分且然後添加足量水至100g。
調配物實例10
持續釋放組合物
Figure 108117594-A0305-02-0056-25
Figure 108117594-A0305-02-0057-28
可如下所述來製備本發明之持續釋放調配物：充分混合(乾摻和)化合物及pH依賴性黏合劑及任何可選賦形劑。然後在強鹼水溶液(將其噴霧至經摻和粉末中)存在下粒化乾摻和混合物。乾燥粒狀物，篩選，與可選潤滑劑(例如滑石粉或硬脂酸鎂)混合且壓縮成錠劑。較佳強鹼水溶液係鹼性金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，較佳係氫氧化鈉)之水溶液(視情況含有最多25%水可混溶性溶劑(例如低碳醇))。
可使用可選成膜劑塗覆所得錠劑以用於鑑別、遮味目的且改良吞嚥便利性。成膜劑通常係以佔錠劑重量2%至4%之量存在。適宜成膜劑在業內已眾所周知且包含羥丙基甲基纖維素、陽離子甲基丙烯酸酯共聚物(甲基丙烯酸二甲基胺基乙基酯/甲基丙烯酸甲基-丁基酯共聚物-Eudragit® E-Röhm.Pharma)及諸如此類。該等成膜劑可視情況含有著色劑、增塑劑及其他補充成分。
經壓縮錠劑較佳地具有足以承受8Kp壓縮之硬度。錠劑大小主要取決於錠劑中之化合物量。錠劑包含300mg至1100mg化合物游離鹼。較佳地，錠劑包含介於400-600mg、650-850mg及900-1100mg之間之量之化合物游離酸。
為影響溶解速率，控制濕混合含化合物粉末之時間。較佳地，總粉末混合時間(亦即將粉末暴露於氫氧化鈉溶液之時間)介於1分鐘至10分鐘及較佳地2分鐘至5分鐘之間。在粒化後，自粒化器取出顆粒且置於流體床乾燥器中以用於在約60℃下乾燥。
調配物實例11
使用下述成分製備錠劑調配物：
Figure 108117594-A0305-02-0058-30
摻和該等組分並壓縮以形成錠劑。
方法
本文提供治療及/或預防有需要之個體之高脂血症之方法，其包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物。舉例而言，本文化合物可用於治療原發性(遺傳性)血脂異常，例如家族性高膽固醇血症、伍爾曼氏病(Wolman Disease)及膽固醇酯貯積病；以及繼發性(獲得性)血脂異常，例如與糖尿病有關之高脂血症、膽固醇升高(尤其LDL膽固醇升高)、混合型高脂血症/類型IIb、三酸甘油酯升高、酒精過度使用、慢性腎病、甲狀腺功能減退及原發性膽管肝硬化。
本文提供治療及/或預防有需要之個體之代謝病症(包含(但不限於)糖尿病(包含I型及II型糖尿病)、代謝症候群、血脂異常、肥胖症、胰島素抗性、高血壓、升高血清膽固醇及三酸甘油酯升高)之方法，其包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物
本文亦揭示治療及/或預防有需要之患者之肝病之方法，其包括向患者投與治療有效量之式(I)化合物。可藉由血液中之升高酶濃度 之存在來檢測活動性肝病之存在。具體而言，已知高於臨床上接受之正常範圍之丙胺酸胺基轉移酶(ALT)及天門冬胺酸胺基轉移酶(AST)之血液濃度可指示進行性肝損害。在醫學治療的同時，通常在臨床上監測肝病患者之ALT及AST之血液濃度以量測肝病進展。升高之ALT及AST減小至可接受正常範圍內可視為反映患者進行性肝損害之嚴重程度有所減小之臨床證據。
在某些實施例中，肝病係慢性肝病。慢性肝病涉及肝實質之進展性破壞及再生，從而引起纖維化及肝硬化。一般而言，慢性肝病可由以下因素引起：病毒(例如B型肝炎、C型肝炎、巨細胞病毒(CMV)或艾伯斯坦-巴爾病毒(Epstein Barr Virus，EBV))、毒性藥劑或藥物(例如酒精、胺甲喋呤(methotrexate)或呋喃妥因(nitrofurantoin))、代謝疾病(例如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、血色素沈積症或威爾森氏病(Wilson's Disease))、自體免疫疾病(例如自體免疫慢性肝炎、原發性膽管膽管炎(先前稱為原發性膽管肝硬化)或原發性硬化性膽管炎)或其他病因(例如右心臟衰竭)。
在一實施例中，本文提供減小肝硬化程度之方法。在一實施例中，肝硬化之病理學特徵在於損失正常微觀小葉架構以及纖維化及結節性再生。量測肝硬化程度之方法在業內已眾所周知。在一實施例中，肝硬化程度減小約5%至約100%。在一實施例中，個體中之肝硬化程度減小至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或約100%。
在某些實施例中，肝病係代謝肝病。在一實施例中，肝病係非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。NAFLD與胰島素抗性及代謝症候群(肥胖症、混合型高脂血症、糖尿病(II型)及高血壓)有關。NAFLD可視為涵蓋諸多疾病活動性，且隨著脂肪累積於肝中(肝皮脂腺病)而開始。
已展示，肥胖症及胰島素抗性很可能在NAFLD之疾病過程中發揮強大作用。除不良飲食外，NAFLD亦具有若干其他已知病因。舉例而言，NAFLD可由某些藥劑引起，該等藥劑係(例如)胺碘達隆(amiodarone)、抗病毒藥(例如核苷類似物)、阿司匹林(aspirin)(罕見地，可作為兒童之雷依氏症候群(Reye's syndrome)之一部分)、皮質類固醇、胺甲喋呤、他莫昔芬(tamoxifen)或四環素(tetracycline)。NAFLD亦已藉助高果糖玉米糖漿的存在而與軟飲料之消耗有關，此可導致脂肪在腹部中之沈積增加，儘管蔗糖之消耗亦展示類似效應(很可能係由於其分解成果糖)。亦已知基因學發揮一定作用，此乃因已鑑別出關於此易感性之兩種基因突變。
若不予治療，則NAFLD可發展成非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，後者係NAFLD之最極端形式且係皮脂腺病與發炎及纖維化之組合狀態。NASH可視為肝硬化之主要病因。因此，本文提供治療及/或預防有需要之患者之非酒精性脂肪性肝炎(NASH)之方法，其包括向患者投與治療有效量之式(I)化合物。
本文亦提供治療及/或預防有需要之患者之肝纖維化之方法，其包括向患者投與治療有效量之式(I)化合物。肝纖維化係細胞外基質蛋白(包含膠原)之過度累積，其發生於大部分類型之慢性肝病中。在某些實施例中，晚期肝纖維化會產生肝硬化及肝衰竭。量測肝組織學(例如 纖維化程度變化、小葉肝炎及門脈周橋接壞死)之方法在業內已眾所周知。在一實施例中，如本文所闡述之治療可自基線改良患者之纖維化，例如自F4改良至F3、自F3改良至F2或自F2改良至F1。在一實施例中，在24週日治療後，患者之纖維化評分改良一或多個等級。
在一實施例中，肝纖維化(其係形成纖維性組織、纖維樣或纖維性退化)之程度減小約90%以上。在一實施例中，纖維化(其係形成纖維性組織、纖維樣或纖維性退化)之程度減小至少約90%、至少約80%、至少約70%、至少約60%、至少約50%、至少約40%、至少約30%、至少約20%、至少約10%、至少約5%或至少約2%。
在一實施例中，本文所提供之化合物可減小肝中之纖維生成程度。肝纖維生成係使得在肝中沈積過量細胞外基質組分(稱為纖維化)之過程。其可觀察於諸如以下等諸多病狀中：B型及C型慢性病毒肝炎、酒精性肝病、藥物誘導性肝病、血色素沈積症、自體免疫肝炎、威爾森氏病、原發性膽管膽管炎(先前稱為原發性膽管肝硬化)、硬化性膽管炎、肝血吸蟲病及其他病狀。在一實施例中，纖維生成程度減小約90%以上。在一實施例中，纖維生成程度減小至少約90%、至少約80%、至少約70%、至少約60%、至少約50%、至少40%、至少約30%、至少約20%、至少約10%、至少約5%或至少2%。
在其他實施例中，本文提供治療及/或預防有需要之患者之原發性硬化性膽管炎(PSC)之方法，其包括向患者投與治療有效量之式(I)化合物。
本文亦揭示治療或預防需要治療之患者之心血管病症之方法，其包括投與治療有效量之式(I)化合物。心血管疾病係指諸如以下等 疾病中之任一者或一者以上：心臟衰竭(包含充血性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭、收縮性心臟衰竭、射血分數保留型心臟衰竭)、急性心臟衰竭、缺血、復發性缺血、心肌梗塞、心律不整、心絞痛(包含運動誘導型心絞痛、變異性心絞痛、穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛)、急性冠狀動脈症候群、糖尿病、間歇性跛行及特發性肺纖維化。
本文亦提供改良有需要之患者中與氧化應力有關之病理學後果或結果之方法，其包括向患者投與治療有效量之粒線體解聯化合物。
組合療法
本發明化合物預計可用於期望組合產物中。儘管此一產物可呈單獨化合物之形式，但有時較佳地將兩種或更多種化合物共調配成單一劑型。
藉由投與本發明之粒線體解聯化合物來治療之患者通常展現可受益於使用其他治療劑治療之疾病或病狀。該等疾病或病狀可為神經退化性或可與癌症、代謝病症、肝病、胃腸道病症及諸如此類相關。因此，本發明之一態樣係治療代謝相關疾病或病狀或神經退化性病症、肝疾病或病狀或癌症及諸如此類之方法，其包括向有需要之個體、尤其人類個體投與本發明化合物與一或多種可用於治療該等疾病之化合物組合。
在一些實施例中，將本發明化合物與其他一或多種活性成分共調配。在一些實施例中，在大致相同時間以分開劑型投與其他活性成分。在一些實施例中，依序投與其他活性成分，且可相對於本發明化合物在不同時間投與。
用於肝疾病及病狀之組合
在一些實施例中，治療劑或治療劑組合係ACE抑制劑、乙醯基CoA羧基酶抑制劑、腺苷A3受體激動劑、脂聯素受體激動劑、AKT蛋白質激酶抑制劑、AMP活化蛋白質激酶(AMPK)、澱粉素受體激動劑、血管緊張素II AT-1受體拮抗劑、自分泌運動因子抑制劑、生物活性脂質、降鈣素激動劑、半胱天冬酶(Caspase)抑制劑、半胱天冬酶-3刺激劑、細胞自溶酶抑制劑、小窩蛋白(Caveolin)1抑制劑、CCR2趨化介素拮抗劑、CCR3趨化介素拮抗劑、CCR5趨化介素拮抗劑、氯離子通道刺激劑、CNR1抑制劑、細胞週期蛋白D1抑制劑、細胞色素P450 7A1抑制劑、DGAT1/2抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、內皮唾液酸蛋白調節劑、嗜酸性粒細胞趨化因子(Eotaxin)配體抑制劑、細胞外基質蛋白調節劑、類法呢醇X受體激動劑、脂肪酸合酶抑制劑、FGF1受體激動劑、纖維母細胞生長因子(FGF-15、FGF-19、FGF-21)配體、半乳糖凝集素-3抑制劑、升糖素受體激動劑、升糖素樣肽1激動劑、G蛋白偶合膽汁酸受體1激動劑、刺蝟(Hh)調節劑、C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑、肝細胞核因子4α調節劑(HNF4A)、肝細胞生長因子調節劑、HMG CoA還原酶抑制劑、IL-10激動劑、IL-17拮抗劑、回腸鈉/膽汁酸協同轉運蛋白抑制劑、胰島素敏化劑、整聯蛋白調節劑、介白素-1受體相關激酶4(IRAK4)抑制劑、Jak2酪胺酸激酶抑制劑、Klotho β刺激劑、5-脂氧合酶抑制劑、脂蛋白脂肪酶抑制劑、肝X受體、LPL基因刺激劑、溶血磷脂酸-1受體拮抗劑、離胺醯基氧化酶同系物2抑制劑、基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑、MEKK-5蛋白質激酶抑制劑、膜銅胺氧化酶(VAP-1)抑制劑、甲硫胺酸胺基肽酶-2抑制劑、甲基CpG結合蛋白2調節劑、微RNA-21(miR-21)抑制劑、髓磷脂鹼性蛋白刺激劑、NACHT LRR PYD結構域蛋白3(NLRP3)抑制劑、NAD依賴性去乙醯酶 沉默調節蛋白刺激劑、NADPH氧化酶抑制劑(NOX)、菸鹼酸受體1激動劑、P2Y13嘌呤受體刺激劑、PDE 3抑制劑、PDE 4抑制劑、PDE 5抑制劑、PDGF受體β調節劑、磷脂酶C抑制劑、PPAR α激動劑、PPAR δ激動劑、PPAR γ激動劑、PPAR γ調節劑、蛋白酶活化受體-2拮抗劑、蛋白質激酶調節劑、Rho相關蛋白質激酶抑制劑、鈉葡萄糖轉運蛋白-2抑制劑、SREBP轉錄因子抑制劑、STAT-1抑制劑、硬脂醯基CoA去飽和酶-1抑制劑、細胞介素信號傳導-1刺激因子抑制劑、細胞介素信號傳導-3刺激因子抑制劑、轉變生長因子β(TGF-β)、轉變生長因子β活化激酶1(TAK1)、甲狀腺激素受體β激動劑、TLR-4拮抗劑、轉麩醯胺酸酶抑制劑、酪胺酸激酶受體調節劑、GPCR調節劑、核激素受體調節劑、WNT調節劑或YAP/TAZ調節劑。
治療劑及靶之非限制性實例包括：ACE抑制劑，例如依那普利(enalapril)；乙醯基CoA羧基酶(ACC)抑制劑，例如NDI-010976(費索司他(firsocostat))、DRM-01、吉美卡本(gemcabene)、PF-05175157、QLT-091382、PF-05221304；腺苷受體激動劑，例如CF-102(那摩德森(namodenoson))、CF-101、CF-502、CGS21680；脂聯素受體激動劑，例如ADP-355；澱粉素/降鈣素受體激動劑，例如KBP-042；AMP活化蛋白質激酶刺激劑，例如O-304；血管緊張素II AT-1受體拮抗劑，例如厄貝沙坦(irbesartan)；自分泌運動因子抑制劑，例如PAT-505、PAT-048、GLPG-1690、 X-165、PF-8380、AM-063；生物活性脂質，例如DS-102；大麻素受體類型1(CNR1)抑制劑，例如那瑪珠單抗(namacizumab)、GWP-42004；半胱天冬酶抑制劑，例如艾麗卡桑(emricasan)；泛細胞自溶酶B抑制劑，例如VBY-376；泛細胞自溶酶抑制劑，例如VBY-825；CCR2/CCR5趨化介素拮抗劑，例如西克維羅(cenicriviroc)；CCR2趨化介素拮抗劑，例如丙帕鍺(propagermanium)；CCR3趨化介素拮抗劑，例如柏替木單抗(bertilimumab)；氯離子通道刺激劑，例如考柔斯同(cobiprostone)；二甘油酯醯基轉移酶2(DGAT2)抑制劑，例如IONIS-DGAT2Rx、PF-06865571；二甘油基醯基轉移酶1(DGAT1)抑制劑，例如GSK-3008356；二肽基肽酶IV抑制劑，例如利拉列汀(linagliptin)、依格列汀(evogliptin)；嗜酸性粒細胞趨化因子配體抑制劑，例如柏替木單抗；細胞外基質蛋白調節劑，例如CNX-024；類法呢醇X受體(FXR)激動劑，例如AGN-242266、AKN-083、EDP-305、GNF-5120、GS-9674、LJN-452(特羅菲爾(tropifexor))、LMB-763、奧貝膽酸(obeticholic acid)、Px-102、Px-103、M790、M780、M450、M480、PX20606、EYP-001、INT-2228；類法呢醇X受體(FXR)/G-蛋白偶合膽汁酸受體1(TGR5)激動劑，例如 INT-767；脂肪酸合酶抑制劑，例如TVB-2640；纖維母細胞生長因子19(rhFGF19)/細胞色素P450(CYP)7A1抑制劑，例如NGM-282；纖維母細胞生長因子21(FGF-21)配體，例如BMS-986171、BMS-986036；纖維母細胞生長因子21(FGF-21)/升糖素樣肽1(GLP-1)激動劑，例如YH-25723；半乳糖凝集素-3抑制劑，例如GR-MD-02；升糖素樣肽1(GLP1R)激動劑，例如AC-3174、利拉魯肽(liraglutide)、索馬魯肽(semaglutide)；G蛋白偶合膽汁酸受體1(TGR5)激動劑，例如RDX-009、INT-777；熱休克蛋白47(HSP47)抑制劑，例如ND-L02-s0201；HMG CoA還原酶抑制劑，例如阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、斯伐他汀(simvastatin)；IL-10激動劑，例如聚乙二醇化伊洛白介素(peg-ilodecakin)；回腸鈉/膽汁酸協同轉運蛋白抑制劑，例如A-4250、水合沃利西巴鉀乙醇合物(volixibat potassium ethanolate hydrate)(SHP-262)、GSK2330672；胰島素敏化劑，例如KBP-042、MSDC-0602K、Px-102、RG-125(AZD4076)、VVP-100X；β Klotho(KLB)-FGF1c激動劑，例如NGM-313； 5-脂氧合酶抑制劑，例如替布卡特(tipelukast)(MN-001)；脂蛋白脂肪酶抑制劑，例如CAT-2003；LPL基因刺激劑，例如替帕阿立泊集(alipogene tiparvovec)；肝X受體(LXR)抑制劑，例如PX-L603、PX-L493、BMS-852927、T-0901317、GW-3965、SR-9238；溶血磷脂酸-1受體拮抗劑，例如BMT-053011、UD-009、AR-479、ITMN-10534、BMS-986020、KI-16198；離胺醯基氧化酶同系物2抑制劑，例如司妥佐單抗(simtuzumab)；MEKK-5蛋白質激酶(ASK-1)抑制劑，例如司隆色替(selonsertib)；胺基脲敏感性胺氧化酶/血管黏附蛋白-1(SSAO/VAP-1)抑制劑，例如PXS-4728A；甲硫胺酸胺基肽酶-2抑制劑，例如ZGN-839；甲基CpG結合蛋白2調節劑，例如巰乙胺(mercaptamine)；鹽皮質激素受體拮抗劑(MCRA)，例如MT-3995；髓磷脂鹼性蛋白刺激劑，例如奧利索西(olesoxime)；髓過氧化物酶抑制劑，例如PF-06667272；NADPH氧化酶1/4抑制劑，例如GKT-831；菸鹼酸受體1激動劑，例如ARI-3037MO；NACHT LRR PYD結構域蛋白3(NLRP3)抑制劑，例如KDDF-201406-03、NBC-6；核受體調節劑，例如DUR-928；P2Y13嘌呤受體刺激劑，例如CER-209；PDE 3/4抑制劑，例如替布卡特(MN-001)； PDE 5抑制劑，例如西地那非(sildenafil)；PDGF受體β調節劑，例如BOT-191、BOT-509；PPAR激動劑，例如艾拉菲布軟諾(elafibranor)(GFT-505)、MBX-8025、氘化吡格列酮(pioglitazone)R-對映異構體、吡格列酮、DRX-065、沙羅格列紮(saroglitazar)、IVA-337；蛋白酶活化受體-2拮抗劑，例如PZ-235；蛋白質激酶調節劑，例如CNX-014；Rho相關蛋白質激酶(ROCK)抑制劑，例如KD-025；鈉葡萄糖轉運蛋白-2(SGLT2)抑制劑，例如伊格列淨(ipragliflozin)、依碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonate)、埃格列淨(ertugliflozin)、達帕列淨(dapagliflozin)、索格列淨(sotagliflozin)；SREBP轉錄因子抑制劑，例如CAT-2003、MDV-4463；硬脂醯基CoA去飽和酶-1抑制劑，例如阿拉克爾(aramchol)；甲狀腺激素受體β激動劑，例如MGL-3196、MGL-3745、VK-2809；TLR-4拮抗劑，例如JKB-121；酪胺酸激酶受體調節劑，例如CNX-025；GPCR調節劑，例如CNX-023；核激素受體調節劑，例如Px-102；在一些實施例中，治療劑或治療劑之組合係A-4250、AC-3174、乙醯基水楊酸、AK-20、替帕阿立泊集、阿拉克爾、ARI-3037MO、ASP-8232、柏替木單抗、無水甜菜鹼、BI-1467335、BMS-986036、BMS-986171、BMT-053011、BOT-191、BTT-1023、CAT-2003、西克維羅、 CER-209、CF-102、CGS21680、CNX-014、CNX-023、CNX-024、CNX-025、考柔斯同、考來維侖(colesevelam)、達帕列淨、氘化吡格列酮R-對映異構體、2,4-二硝基苯酚、DRX-065、DS-102、DUR-928、EDP-305、艾拉菲布軟諾(GFT-505)、艾麗卡桑、依那普利、埃格列淨、依格列汀、F-351、GKT-831、GNF-5120、GRI-0621、GR-MD-02、司隆色替、GS-9674、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、二十碳五烯酸乙酯(icosapent ethyl ester)、IMM-124-E、INT-767、IONIS-DGAT2Rx、伊格列淨、厄貝沙坦、丙帕鍺、IVA-337、JKB-121、KB-GE-001、KBP-042、KD-025、M790、M780、M450、二甲雙胍(metformin)、西地那非、LC-280126、利拉列汀、利拉魯肽、LJN-452、LMB-763、MBX-8025、MDV-4463、巰乙胺、MGL-3196、MGL-3745、MSDC-0602K、那瑪珠單抗、NC-101、N二-010976、ND-L02-s0201、NGM-282、NGM-313、NGM-386、NGM-395、去甲熊去氧膽酸、O-304、奧貝膽酸、25HC3S、奧利索西、PAT-505、PAT-048、聚乙二醇化伊洛白介素、吡格列酮、吡非尼酮(pirfenidone)、PRI-724、PX20606、Px-102、PX-L603、PX-L493、PXS-4728A、PZ-235、RDX-009、依碳酸瑞格列淨、RG-125(AZD4076)、沙羅格列紮、索馬魯肽、司妥佐單抗、索利黴素(solithromycin)、索格列淨、他汀(statin)(阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、斯伐他汀)、TCM-606F、TEV-45478、替布卡特(MN-001)、TLY-012、TRX-318、TVB-2640、UD-009、熊去氧膽酸、VBY-376、VBY-825、VK-2809、維莫德吉(vismodegib)、水合沃利西巴鉀乙醇合物(SHP-626)、VVP-100X、WAV-301、WNT-974或ZGN-839。
用於代謝疾病或病狀之組合
代謝病症之實例包含(但不限於)糖尿病(包含I型及II型糖尿病)、代謝症候群、血脂異常、肥胖症、胰島素抗性、高血壓、血清膽固醇升高及三酸甘油酯升高。
用於治療代謝病症之治療劑之實例包含抗高血壓劑及降脂劑。用於治療代謝病症之其他治療劑包含胰島素、磺醯脲、雙胍、α-葡醣苷酶抑制劑及腸促胰液素模擬物。因此，本發明之一態樣係治療代謝疾病之方法，其包括向有需要之個體、尤其人類個體投與本發明化合物與一或多種可用於治療代謝疾病之化合物之組合。
實例
本發明包含下列實例以展示本發明之具體實施例。熟習此項技術者應瞭解，下列實例中所揭示之技術代表在實踐本發明中運行良好之技術，且由此可認為構成其實踐之特定方式。然而，熟習此項技術者借助於本揭示內容應瞭解，可對所揭示特定實施例作出多種改變且仍獲得相同或相似結果，此並不背離本發明之精神及範圍。
縮寫及首字母縮略詞之列表
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Figure 108117594-A0305-02-0071-32
Figure 108117594-A0305-02-0072-34
Figure 108117594-A0305-02-0073-35
商業來源
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Figure 108117594-A0305-02-0073-36
實例1：4-氟-2-(甲基磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：向2-胺基-4-氟苯甲酸甲酯(1.64g,9.71mmol)及甲磺醯氯(5.28mL,115mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中添加吡啶(7.86mL,97.1mmol)。將溶液在室溫下攪拌18小時。使用1N HCl將反應液淬滅且攪拌5分鐘。使用DCM(3×)萃取混合物。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物以提供4-氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯。
步驟2：向4-氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(1.65g,6.67mmol)於THF/MeOH/水(1：1：1,66.0mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(1.40g,33.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時。使用1N HCl將反應液淬滅並濃縮。使用水稀釋粗產物且使用EtOAc(3×)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮以提供4-氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸，其未經進一步純化即使用。
步驟3：將4-氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(650mg,2.79mmol)、3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(706mg,3.76mmol)、EDCI(801mg,4.18mmol)及HOBT(565mg,4.18mmol)於DMF(30.0mL)中之混合物攪拌5分鐘。添加N,N-二異丙基乙基胺(2.43mL,13.9mmol)且將溶液在室溫下攪拌18小時。濃縮溶液，使用乙酸乙酯稀釋且藉由添加1N HCl來將pH調節至3。使用EtOAc(3×)萃取混合物且使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，隨後結晶以提供4-氟-2-(甲基磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷 -1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.47(s,1H),9.56(s,1H),7.93(dd,J=9.0,6.3Hz,1H),7.31(dd,J=11.2,2.6Hz,1H),7.05(td,J=8.5,2.6Hz,1H),3.23(s,3H),2.35(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：367.07；實驗值：367.01。
Figure 108117594-A0305-02-0075-37
實例2：2-(環丙烷磺醯胺基)-4-氟-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：將7-氟-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(50.0mg,0.276mmol)、3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(51.8mg,0.276mmol)及氫氧化鈉(20.0mg,0.500mmol)於1,4-二噁烷(3.0mL)中之混合物在105℃下加熱18小時。過濾混合物且濃縮濾液。藉由矽膠層析純化粗產物以提供2-胺基-4-氟-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：289.10；實驗值：289.48。
步驟2：將2-胺基-4-氟-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺(32.0mg,0.111mmol)、甲磺醯氯(0.113mL,1.11mmol)及吡啶(0.135mL,1.67mmol)於DCM(2.0mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。濃縮反應液且藉由反相層析純化粗產物以提供2-(環丙烷磺醯胺基)-4-氟-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.42(s,1H),9.59(s,1H),7.92(dd,J=8.9,6.3Hz,1H),7.35(dd,J=11.1,2.6Hz,1H),7.08(td,J=8.5,2.6Hz,1H),2.89(p,J=6.4Hz, 1H),2.36(s,6H),1.03-0.99(m,4H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：393.09；實驗值：393.75。
Figure 108117594-A0305-02-0076-38
實例3：2-((4-(第三丁基)苯基)磺醯胺基)-4-氟-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中使用4-第三丁基苯磺醯氯(1.5當量)且將反應液在室溫下攪拌48小時。在步驟3中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽以在藉由反相層析純化之後提供2-((4-(第三丁基)苯基)磺醯胺基)-4-氟-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.81(s,1H),9.49(s,1H),7.81(dd,J=8.9,6.2Hz,1H),7.76-7.66(m,2H),7.63-7.57(m,2H),7.25(dd,J=10.9,2.6Hz,1H),7.04(td,J=8.6,2.6Hz,1H),2.32(s,6H),1.26(s,9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：485.15；實驗值：485.09。
Figure 108117594-A0305-02-0076-39
實例4：2-((4-(第三丁基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及 4-第三丁基苯磺醯氯(1.2當量)，然後在步驟3中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成2-((4-(第三丁基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.28(s,1H),9.62(s,1H),7.88(d,J=8.3Hz,1H),7.69-7.62(m,3H),7.62-7.53(m,3H),2.33(s,6H),1.25(s,9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：535.15；實驗值：535.08。
Figure 108117594-A0305-02-0077-40
實例5：4-氟-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中使用4-(甲基磺醯基)苯磺醯氯(1.2當量)且在步驟3中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成4-氟-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.84(s,1H),9.48(s,1H),8.11(d,J=8.3Hz,2H),8.02(d,J=8.5Hz,2H),7.79(dd,J=8.9,6.2Hz,1H),7.27(d,J=10.5Hz,1H),7.16-7.06(m,1H),3.29(s,3H),2.31(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：507.07；實驗值：507.04。
Figure 108117594-A0305-02-0078-42
實例6：2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經36小時使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(2×1.5當量)，然後在步驟3中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.22(s,1H),9.60(s,1H),7.89-7.81(m,3H),7.66-7.54(m,4H),2.31(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：563.07；實驗值：563.05。
Figure 108117594-A0305-02-0078-43
實例7：2-((4-(第三丁基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及4-第三丁基苯磺醯氯(1.2當量)，然後在步驟3中使用3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈，合成2-((4-(第三丁基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 11.23(s,1H),9.60(s,1H),7.84(d,J=8.2Hz,1H),7.68-7.62(m,3H),7.62-7.53(m,3H),2.58(s,6H),1.26(s,9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：492.16；實驗值：492.10。
Figure 108117594-A0305-02-0079-44
實例8：2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經48小時使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及4-(甲基磺醯基)苯磺醯氯(2.5當量)，然後在步驟3中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.28(s,1H),9.60(s,1H),8.11(d,J=8.5Hz,2H),7.95(d,J=8.5Hz,2H),7.86(d,J=8.2Hz,1H),7.71-7.60(m,2H),3.28(s,3H),2.30(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：577.06；實驗值：577.06。
Figure 108117594-A0305-02-0079-45
實例9：N-(4-氟雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經48小時使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及4-(甲基磺醯基)苯磺醯氯(2.5當量)，然後在步驟3中使用4-氟雙環[2.2.2]辛烷-1-胺鹽酸鹽，合成N-(4-氟雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.98(s,1H),8.18(s,1H),8.11(d,J=8.5Hz,2H),7.93(d,J=8.5Hz,2H),7.79(d,J=8.1Hz,1H),7.65-7.53(m,2H),3.28(s,3H),2.07-1.98(m,6H),1.89-1.79(m,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：549.11；實驗值：549.12。
Figure 108117594-A0305-02-0080-46
實例10：N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經48小時使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及4-(甲基磺醯基)苯磺醯氯(2.5當量)，然後在步驟3中使用1-金剛烷基胺，合成N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.11(s,1H),8.19-8.05(m,3H),7.94(d,J=8.5Hz,2H),7.83(d,J=8.1Hz,1H),7.65-7.53(m,2H),3.27(s,3H),2.04(bs,3H),1.95(d,J=2.8Hz,6H),1.64(bs,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：557.14；實驗值：557.11。
Figure 108117594-A0305-02-0081-47
實例11：2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經48小時使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及4-(甲基磺醯基)苯磺醯氯(2.5當量)，然後在步驟3中使用3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.58(s,1H),9.52(s,1H),8.12(d,J=8.5Hz,2H),8.00-7.94(m,2H),7.91(d,J=8.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.68-7.59(m,1H),7.37-7.30(m,2H),7.30-7.21(m,3H),3.28(s,3H),2.32(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：565.11；實驗值：565.02。
Figure 108117594-A0305-02-0081-50
實例12：4-氟-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中使用4-(甲基磺醯基)苯磺醯氯(1.2當量)且在步驟3中使用3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成4-氟-2-((4-(甲基 磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.16(s,1H),9.39(s,1H),8.12(d,J=8.5Hz,2H),8.04(d,J=8.6Hz,2H),7.84(dd,J=8.9,6.2Hz,1H),7.37-7.18(m,6H),7.15-7.04(m,1H),3.29(s,3H),2.33(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：515.11；實驗值：515.01。
Figure 108117594-A0305-02-0082-53
實例13：4-(第三丁基)-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中使用2-胺基-4-(第三丁基)苯甲酸甲酯及4-(甲基磺醯基)苯磺醯氯(1.5當量)，然後在步驟3中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成4-(第三丁基)-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.54(s,1H),9.37(s,1H),8.09(d,J=8.5Hz,2H),7.94(d,J=8.5Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.42(d,J=1.9Hz,1H),7.22(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),3.27(s,3H),2.31(s,6H),1.22(s,9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：545.14；實驗值：545.00。
Figure 108117594-A0305-02-0082-54
實例14：4-(第三丁基)-N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中使用2-胺基-4-(第三丁基)苯甲酸甲酯及4-(甲基磺醯基)苯磺醯氯(1.5當量)，然後在步驟3中使用3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈，合成4-(第三丁基)-N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.48(s,1H),9.35(s,1H),8.10(d,J=8.5Hz,2H),7.94(d,J=8.5Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.40(d,J=1.9Hz,1H),7.21(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),3.28(s,3H),2.55(s,6H),1.21(s,9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：502.15；實驗值：501.99。
Figure 108117594-A0305-02-0083-55
實例15：4-(第三丁基)-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中使用2-胺基-4-(第三丁基)苯甲酸甲酯及4-(甲基磺醯基)苯磺醯氯(1.5當量)，然後在步驟3中使用3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成4-(第三丁基)-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.84(s,1H),9.27(s,1H),8.10(d,J= 8.5Hz,2H),7.96(d,J=8.5Hz,2H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.45(d,J=1.9Hz,1H),7.38-7.16(m,6H),3.27(s,3H),2.33(s,6H),1.23(s,9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：553.18；實驗值：553.11。
Figure 108117594-A0305-02-0084-56
實例16：2-((4-(第三丁基)苯基)磺醯胺基)-4-(甲基磺醯基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中使用2-胺基-4-(甲基磺醯基)苯甲酸甲酯及4-第三丁基苯磺醯氯(1.5當量)，然後在步驟3中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成2-((4-(第三丁基)苯基)磺醯胺基)-4-(甲基磺醯基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.25(s,1H),9.63(s,1H),7.95(d,J=1.7Hz,1H),7.90(d,J=8.3Hz,1H),7.73(d,J=8.1Hz,1H),7.67(d,J=8.6Hz,2H),7.59(d,J=8.6Hz,2H),3.21(s,3H),2.33(s,6H),1.25(s,9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：545.14；實驗值：545.08。
Figure 108117594-A0305-02-0084-58
實例17：2-((4-(1H-四唑-1-基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3- (三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及4-(1H-四唑-1-基)苯磺醯氯(1.5當量)，然後在步驟3中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成2-((4-(1H-四唑-1-基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.33(s,1H),10.20(s,1H),9.61(s,1H),8.15(d,J=8.8Hz,2H),7.99(d,J=8.8Hz,2H),7.86(d,J=8.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.65-7.58(m,1H),2.32(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：547.10；實驗值：547.05。
Figure 108117594-A0305-02-0085-60
實例18：N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經48小時使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及4-(甲基磺醯基)苯磺醯氯(1.95當量)，然後在步驟3中使用3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈，合成N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.23(s,1H),9.57(s,1H),8.11(d,J=8.5Hz,2H),7.95(d,J=8.5Hz,2H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),7.69-7.57(m,2H),3.29(s,3H),2.54(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：514.07；實驗值：514.09。
Figure 108117594-A0305-02-0086-61
實例19：2-((1-甲基-1H-吡唑)-4-磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經72小時使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(2.25當量)，然後在步驟3中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成2-((1-甲基-1H-吡唑)-4-磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.16(s,1H),9.69(s,1H),8.33(s,1H),7.92(d,J=8.3Hz,1H),7.72(d,J=8.1Hz,2H),7.59(d,J=8.2Hz,1H),3.82(s,3H),2.35(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：483.09；實驗值：483.1。
Figure 108117594-A0305-02-0086-62
實例20：N-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經48小時使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及4-(甲基磺醯基)苯磺醯氯(1.95當量)，然後在步驟3中使用3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成N-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-基) -2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.27(s,1H),9.54(s,1H),8.10(d,J=8.5Hz,2H),7.94(d,J=8.5Hz,2H),7.86(d,J=8.2Hz,1H),7.70-7.58(m,2H),3.28(s,3H),2.38(d,J=2.2Hz,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：507.07；實驗值：507.07。
Figure 108117594-A0305-02-0087-63
實例21：4-氟-N-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中使用4-(甲基磺醯基)苯磺醯氯(1.2當量)且在步驟3中使用3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成4-氟-N-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.84(s,1H),9.42(s,1H),8.10(d,J=8.5Hz,2H),8.02(d,J=8.5Hz,2H),7.80(dd,J=8.9,6.2Hz,1H),7.26(d,J=9.9Hz,1H),7.15-7.05(m,1H),3.29(s,3H),2.39(d,J=2.2Hz,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：457.07；實驗值：457.00。
Figure 108117594-A0305-02-0087-64
實例22：4-氟-2-((3-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基) 雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中使用4-(甲基磺醯基)苯磺醯氯(1.2當量)且在步驟3中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成4-氟-2-((3-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.91(s,1H),9.49(s,1H),8.26-8.17(m,2H),8.13(d,J=8.3Hz,1H),7.87(t,J=7.9Hz,1H),7.80(dd,J=8.9,6.2Hz,1H),7.32-7.20(m,1H),7.16-7.02(m,1H),3.27(s,3H),2.31(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：507.07；實驗值：507.02。
Figure 108117594-A0305-02-0088-65
實例23：N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經48小時使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及4-(甲基磺醯基)苯磺醯氯(1.95當量)，然後在步驟3中使用雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.11-8.03(m,2H),7.95-7.88(m,3H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.47(d,J=8.2Hz,1H),3.14(s,3H),2.48(s,1H),2.13(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：489.08；實驗值：489.06。
Figure 108117594-A0305-02-0089-66
實例24：2-((4-(乙基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經48小時使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及及4-(乙基磺醯基)苯磺醯氯(1.3當量)，然後在步驟3中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成2-((4-(乙基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.26(s,1H),9.59(s,1H),8.07(d,J=8.5Hz,2H),7.95(d,J=8.5Hz,2H),7.85(d,J=8.3Hz,1H),7.68-7.59(m,2H),3.36(q,J=7.3Hz,2H),2.30(s,6H),1.06(t,J=7.4Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：571.08；實驗值：571.14。
Figure 108117594-A0305-02-0089-67
實例25：N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經48小時使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及4-(乙基磺醯基)苯磺醯氯(1.3當量)，然後在步驟3中使用3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈，合成N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2- ((4-(乙基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.21(s,1H),9.57(s,1H),8.07(d,J=8.6Hz,2H),7.95(d,J=8.5Hz,2H),7.81(d,J=8.1Hz,1H),7.67-7.59(m,2H),3.37(q,J=7.3Hz,2H),2.54(s,6H),1.06(t,J=7.4Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：528.09；實驗值：528.13。
Figure 108117594-A0305-02-0090-68
實例26：2-((4-(乙基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經48小時使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及4-(乙基磺醯基)苯磺醯氯(1.3當量)，然後在步驟3中使用3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成2-((4-(乙基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.25(s,1H),9.53(s,1H),8.06(d,J=8.3Hz,2H),7.95(d,J=8.5Hz,2H),7.86(d,J=8.2Hz,1H),7.70-7.59(m,2H),3.36(q,J=7.3Hz,2H),2.38(d,J=2.2Hz,6H),1.06(t,J=7.4Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：521.08；實驗值：521.11。
Figure 108117594-A0305-02-0090-72
實例27：N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經48小時使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及4-(乙基磺醯基)苯磺醯氯(1.3當量)，然後在步驟3中使用雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((4-(乙基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.58(s,1H),9.40(s,1H),8.06(d,J=8.5Hz,2H),7.96(d,J=8.5Hz,2H),7.87(d,J=8.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.64-7.57(m,1H),3.35(q,J=7.3Hz,2H),2.06(s,6H),1.06(t,J=7.3Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：503.09；實驗值：503.06。
實例28：2-((4-(環丙基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-氟-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
Figure 108117594-A0305-02-0091-74
步驟1：遵循一般合成1之步驟1且在室溫下經48小時使用4-碘苯磺醯氯(1.3當量)，合成4-氟-2-((4-碘苯基)磺醯胺基)苯甲酸甲酯並藉由矽膠層析純化。LCMS-ESI+(m/z)：[(M-CH3OH)+H]+計算值：403.93；實驗值：404.04。
步驟2：向10mL器皿中裝填4-氟-2-((4-碘苯基)磺醯胺基)苯甲酸甲酯(100mg,0.230mmol)、環丙烷亞磺酸鈉(58.9mg,0.460mmol)、三氟甲烷磺酸銅甲苯複合物(119mg,0.230mmol)及DMSO(2.3mL)。使用氮將混合物脫氣10分鐘。添加反式-1,2-二胺基環己烷(55.2μL,0.460mmol)且將溶液在120℃下加熱10小時，然後在室溫下攪拌48小時。使用水稀釋混合物並使用EtOAc(3×)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析純化粗製混合物以提供2-((4-(環丙基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-氟苯甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 11.04(s,1H),8.09-8.02(m,2H),8.02-7.94(m,3H),7.47(dd,J=10.7,2.5Hz,1H),6.78(ddd,J=8.9,7.5,2.5Hz,1H),3.89(s,3H),2.49-2.40(m,1H),1.40-1.33(m,2H),1.12-1.05(m,2H)。
步驟3-4：遵循一般合成1且在步驟3中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成2-((4-(環丙基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-氟-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.84(s,1H),9.49(s,1H),8.08(d,J=8.5Hz,2H),8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.79(dd,J=8.9,6.2Hz,1H),7.27(dd,J=10.5,2.5Hz,1H),7.16-7.07(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.30(s,6H),1.18-1.02(m,4H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：533.08；實驗值：533.07。
Figure 108117594-A0305-02-0092-75
實例29：2-((4-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經48小時使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及4-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)苯磺醯氯(1.3當量)，然後在步驟3中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成2-((4-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.25(s,1H),9.66(s,1H),7.87(d,J=8.3Hz,1H),7.77-7.65(m,3H),7.57(d,J=8.3Hz,1H),7.31-7.18(m,2H),3.77(t,J=6.5Hz,2H),3.58(t,J=7.3Hz,2H),2.45-2.37(m,2H),2.34(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：598.09；實驗值：598.16。
Figure 108117594-A0305-02-0093-76
實例30：2-((4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在回流下經48小時使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯磺醯氯(1.3當量)，然後在步驟3中使用3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成2-((4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.53(s,1H),9.51(s,1H),7.99-7.85(m,5H),7.70-7.57(m,2H),7.38-7.30(m, 2H),7.30-7.18(m,3H),2.60(s,6H),2.32(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：594.13；實驗值：594.14。
Figure 108117594-A0305-02-0094-77
實例31：N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經7天使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(2.0當量)，然後在步驟3中使用3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由矽膠層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.51(s,1H),9.52(s,1H),7.93(bs,1H),7.85(d,J=8.6Hz,2H),7.71-7.43(m,J=34.0Hz,4H),7.39-7.18(m,5H),2.32(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：571.11；實驗值：571.19。
Figure 108117594-A0305-02-0094-78
實例32：N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經7天使用2-胺基-4-(三氟甲基) 苯甲酸甲酯及4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(2.0當量)，然後在步驟3中使用3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈，合成N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.18(s,1H),9.57(s,1H),7.88-7.78(m,3H),7.65-7.53(m,4H),2.56(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：520.08；實驗值：520.12。
Figure 108117594-A0305-02-0095-80
實例33：4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((4-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經36小時使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及4-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯(2.0當量)，然後在步驟3中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((4-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.22(s,1H),9.54(s,1H),8.34(d,J=8.5Hz,2H),8.15-8.02(m,2H),7.83(d,J=8.2Hz,1H),7.65(bs,1H),7.56(s,1H),2.27(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：611.04；實驗值：611.15。
Figure 108117594-A0305-02-0095-81
實例34：2-((4-((二氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經36小時使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及4-((二氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯(2.0當量)，然後在步驟3中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成2-((4-((二氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.27(s,1H),9.57(s,1H),8.17(d,J=8.5Hz,2H),8.05(d,J=8.5Hz,2H),7.84(d,J=8.2Hz,1H),7.70-7.62(m,1H),7.61(s,1H),7.39(t,J=51.8Hz,1H),2.28(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：593.05；實驗值：593.16。
Figure 108117594-A0305-02-0096-82
實例35：N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-(萘-2-磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及萘-2-磺醯氯(1.2當量)在室溫36小時，然後在步驟3中使用3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈，合成N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-(萘-2-磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.31(s,1H),9.56(s,1H),8.47(s,1H),8.13(dd,J=16.7, 8.3Hz,2H),8.03(d,J=8.1Hz,1H),7.82-7.62(m,5H),7.53(d,J=8.2Hz,1H),2.51(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：486.11；實驗值：486.17。
實例36：2-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
Figure 108117594-A0305-02-0097-84
步驟1-3：遵循一般合成1，在步驟1中使用2-胺基苯甲酸乙酯及4-碘苯磺醯氯(1.2當量)在室溫48小時，然後在步驟3中使用3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成2-((4-碘苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由矽膠層析純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：545.04；實驗值：545.07。
步驟4：向10mL微波小瓶中裝填2-((4-碘苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺(100mg,0.184mmol)、咪唑(16.3mg,0.239mmol)、碳酸銫(150mg,0.459mmol)、氧化銅(I)(1.31mg,0.009mmol)、8-羥基喹啉(5.33mg,0.037mmol)、PEG3350(36.0mg)及經氮脫氣之15：1 DMA/水(2.0mL)。隨後使用氮將混合物脫氣10分鐘，然後在110℃及攪拌下加熱18小時。將混合物冷卻至室溫，過濾且使用EtOAc沖洗固體。濃縮溶液並藉由反相層析純化以提供2-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基) 磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.74(s,1H),9.34(s,1H),9.13(bs,1H),8.12(s,1H),7.94(s,4H),7.73(d,J=7.7Hz,1H),7.61-7.46(m,3H),7.36-7.21(m,5H),7.21-7.13(m,1H),2.34(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：485.16；實驗值：485.38。
Figure 108117594-A0305-02-0098-85
實例37：N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-(苯基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經7天使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及苯磺醯氯(1.5當量)，然後在步驟3中使用雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-(苯基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.55(s,1H),9.44(s,1H),7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.77-7.61(m,4H),7.61-7.48(m,3H),2.50(s,1H，因DMSO峰而不可見)，2.09(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：411.10；實驗值：411.17。
Figure 108117594-A0305-02-0098-86
實例38：2-(苯基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環 [1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經7天使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及苯磺醯氯(1.5當量)，然後在步驟3中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成2-(苯基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.29(s,1H),9.64(s,1H),7.86(d,J=8.2Hz,1H),7.75-7.63(m,4H),7.61-7.53(m,3H),2.33(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：479.09；實驗值：479.12。
Figure 108117594-A0305-02-0099-87
實例39：2-((1-甲基-1H-吡唑)-4-磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經72小時使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(2.25當量)，然後在步驟3中使用3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成2-((1-甲基-1H-吡唑)-4-磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.44(s,1H),9.61(s,1H),8.35(s,1H),7.98(d,J=8.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.71(s,1H),7.58(d,J=8.9Hz,1H),7.37-7.20(m,5H),3.83(s,3H),2.37(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：491.14；實驗值：491.20。
Figure 108117594-A0305-02-0100-88
實例40：N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((2,4,6-三氯苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經72小時使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及2,4,6-三氯苯磺醯氯(2當量)，然後在步驟3中使用3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈，合成N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((2,4,6-三氯苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.03(s,1H),9.84(s,1H),8.00-7.86(m,3H),7.73(s,1H),7.55(s,1H),2.60(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：537.98，實驗值：538.02。
Figure 108117594-A0305-02-0100-89
實例41：N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-(苯基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經7天使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及苯磺醯氯(1.5當量)，然後在步驟3中使用3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈，合成N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-(苯基磺醯胺基)-4- (三氟甲基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.22(s,1H),9.61(s,1H),7.82(d,J=8.2Hz,1H),7.76-7.62(m,4H),7.62-7.53(m,3H),2.57(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：436.09；實驗值：436.13。
Figure 108117594-A0305-02-0101-90
實例42：N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在回流下經3天使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯磺醯氯(1.3當量)，然後在步驟3中使用3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈，合成N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.18(s,1H),9.56(s,1H),7.92(s,4H),7.81(d,J=8.2Hz,1H),7.70-7.54(m,2H),2.60(s,6H),2.54(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：543.10；實驗值：543.17。
Figure 108117594-A0305-02-0101-92
實例43：2-((4-(1H-四唑-1-基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環 [1.1.1]戊烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及4-(1H-四唑-1-基)苯磺醯氯(1.5當量)，然後在步驟3中使用3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成2-((4-(1H-四唑-1-基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.58(s,1H),10.21(s,1H),9.52(s,1H),8.16(d,J=8.4Hz,2H),8.00(d,J=8.7Hz,2H),7.91(d,J=8.3Hz,1H),7.76(s,1H),7.66-7.57(m,1H),7.40-7.17(m,5H),2.33(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：555.14；實驗值：555.08。
Figure 108117594-A0305-02-0102-94
實例44：2-((4-((二氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經36小時使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及4-((二氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯(2.0當量)，然後在步驟3中使用3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成2-((4-((二氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.57(s,1H),9.49(s,1H),8.18(d,J=8.5Hz,2H),8.07(d,J=8.5Hz,2H),7.91(d,J=8.3Hz,1H),7.65(s,2H),7.56-7.18(m,6H),2.30(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：601.09；實驗值：601.18。
Figure 108117594-A0305-02-0103-95
實例45：N-(雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經48小時使用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及4-(甲基磺醯基)苯磺醯氯(2.5當量)，然後在步驟3中使用(1r,4r)-雙環[2.2.1]庚烷-1-胺鹽酸鹽，合成N-(雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.45(s,1H),8.91(s,1H),8.10(d,J=8.5Hz,2H),8.00-7.85(m,3H),7.69(s,1H),7.61(s,1H),3.26(s,3H),2.13(s,1H),1.76-1.57(m,8H),1.41-1.29(m,2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：517.11；實驗值：517.31。
Figure 108117594-A0305-02-0103-97
實例46：4-溴-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經24小時使用2-胺基-4-溴苯甲酸甲酯及4-(甲基磺醯基)苯磺醯氯(2.0當量)，然後在步驟3中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成4-溴-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由矽膠層析 純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.52(s,1H),9.50(s,1H),8.24-7.84(m,4H),7.83-7.31(m,3H),3.31(s,3H),2.28(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：566.99；實驗值：566.99。
Figure 108117594-A0305-02-0104-164
實例47：N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-溴-2-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經48小時使用2-胺基-4-溴苯甲酸甲酯及甲磺醯氯(7.0當量)，然後在步驟3中使用雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-溴-2-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.47(s,1H),9.40(s,1H),7.78(d,J=8.5Hz,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.38(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),3.20(s,3H),2.49(s,1H),2.10(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：359.01；實驗值：359.01。
Figure 108117594-A0305-02-0104-99
實例48：4-溴-2-(甲基磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經48小時使用2-胺基-4-溴苯甲酸甲酯及甲磺醯氯(7.0當量)，然後在步驟3中使用3-(三氟甲基)雙環 [1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成4-溴-2-(甲基磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.23(s,1H),9.61(s,1H),7.77(d,J=8.6Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.41(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),3.21(s,3H),2.35(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：426.99；實驗值：426.97。
Figure 108117594-A0305-02-0105-100
實例49：4-溴-2-(甲基磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經48小時使用2-胺基-4-溴苯甲酸甲酯及甲磺醯氯(7.0當量)，然後在步驟3中使用3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成4-溴-2-(甲基磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.49(s,1H),9.51(s,1H),7.83(d,J=8.6Hz,1H),7.69(d,J=1.9Hz,1H),7.40(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.36-7.20(m,5H),3.22(s,3H),2.37(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：435.04；實驗值：435.08。
Figure 108117594-A0305-02-0105-102
實例50：N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-(環丙烷磺醯胺基)-4-氟苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經72小時使用環丙烷磺醯氯(6.0當量)，然後在步驟3中使用雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-(環丙烷磺醯胺基)-4-氟苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.62(s,1H),9.36(s,1H),7.92(dd,J=8.9,6.3Hz,1H),7.34(dd,J=11.1,2.6Hz,1H),7.05(ddd,J=8.9,8.1,2.6Hz,1H),2.90-2.81(m,1H),2.49(s,1H),2.11(s,6H),1.04-0.96(m,4H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：325.10；實驗值：325.03。
Figure 108117594-A0305-02-0106-103
實例51：2-((4-胺甲醯基苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在50℃下經72小時使用4-胺甲醯基苯磺醯氯(2.5當量)，然後在步驟3中使用3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成2-((4-胺甲醯基苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.52(s,1H),9.53(s,1H),8.15(s,1H),8.01(d,J=8.5Hz,2H),7.90(d,J=8.3Hz,1H),7.79(d,J=8.5Hz,2H),7.73(s,1H),7.68-7.54(m,2H),7.39-7.19(m,5H),2.34(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：530.14；實驗值：529.95。
Figure 108117594-A0305-02-0107-104
實例52：N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((4-胺甲醯基苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在50℃下經72小時使用4-胺甲醯基苯磺醯氯(2.5當量)，然後在步驟3中使用雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成2-((4-胺甲醯基苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.53(s,1H),9.41(s,1H),8.14(s,1H),7.99(d,J=8.5Hz,2H),7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.77(d,J=8.5Hz,2H),7.71(d,J=1.7Hz,1H),7.66-7.51(m,2H),2.49(s,1H，在DMSO峰下部分地可見)，2.07(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：454.10；實驗值：454.04。
Figure 108117594-A0305-02-0107-107
實例53：2-((4-胺甲醯基苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在50℃下經72小時使用4-胺甲醯基苯磺醯氯(2.5當量)，然後在步驟3中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽 酸鹽，合成2-((4-胺甲醯基苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.24(s,1H),9.61(s,1H),8.15(s,1H),7.99(d,J=8.5Hz,2H),7.85(d,J=8.3Hz,1H),7.77(d,J=8.5Hz,2H),7.70(s,1H),7.66-7.56(m,2H),2.31(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：522.09；實驗值：521.95。
Figure 108117594-A0305-02-0108-108
實例54：2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
步驟1：向20mL微波小瓶中裝填2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(306mg,1.08mmol)、丙烷-2-磺醯胺(266mg,2.16mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-氯仿加合物(112mg,0.108mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(188mg,0.324mmol)、磷酸三鉀(1.15g,5.41mmol)及甲苯(10.0mL)。密封小瓶，使用氮吹掃5min，且然後在100℃下加熱18小時。將反應冷卻至室溫，濃縮並使用水稀釋。使用EtOAc(3×)萃取混合 物，使用鹽水洗滌，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物以提供2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：326.07；實驗值：326.00。
步驟2：向2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(304mg,0.935mmol)於THF/MeOH/水(1：1：1,30.0mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(196mg,4.67mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時。使用1N HCl將反應液淬滅並濃縮。使用水稀釋粗產物且使用EtOAc(3×)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮以提供固體形式之2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸，其未經進一步純化即使用。
步驟3：將2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(45.0mg,0.145mmol)、3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(34.0mg,0.173mmol)、EDCI(33.7mg,0.217mmol)及HOBT(29.3mg,0.217mmol)於DMF(1.50mL)中之混合物攪拌5分鐘。添加N,N-二異丙基乙基胺(126μL,0.723mmol)且將溶液在室溫下攪拌1小時。濃縮溶液且藉由結晶純化粗產物以提供2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.21(s,1H),9.72(s,1H),8.05(d,J=8.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.38-7.19(m,5H),3.51-3.38(m,1H),2.39(s,6H),1.26(d,J=6.8Hz,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：453.15；實驗值：453.00。
Figure 108117594-A0305-02-0110-109
實例55：N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成2，在步驟3中使用雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.18(s,1H),9.60(s,1H),7.99(d,J=8.3Hz,1H),7.87(s,1H),7.54(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),3.48-3.36(m,1H),2.12(s,6H),2.50(s,1H，在DMSO峰下部分地可見)1.24(d,J=6.8Hz,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：377.11；實驗值：376.94。
Figure 108117594-A0305-02-0110-110
實例56：2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成2，在步驟3中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ 11.00(s,1H),9.81(s,1H),8.00(d,J=8.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.57(d,J=9.3Hz,1H),3.45(hept,J=6.8Hz,1H),2.37(s,6H),1.25(d,J=6.8Hz,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：445.10；實驗值：444.90。
Figure 108117594-A0305-02-0111-111
實例57：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成2，在步驟3中使用4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽，合成N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.49(s,1H),8.40(s,1H),7.90(d,J=8.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.55(d,J=8.2Hz,1H),3.46-3.34(m,1H),2.00(s,12H),1.24(d,J=6.7Hz,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：444.16；實驗值：444.10。
Figure 108117594-A0305-02-0111-112
實例58：2-((4-胺磺醯基苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲 基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在50℃下經24小時使用4-胺磺醯基苯磺醯氯(1.5當量)，然後在步驟3中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成2-((4-胺磺醯基苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.37(s,1H),9.64(s,1H),8.02-7.83(m,5H),7.69(s,1H),7.66-7.57(m,3H),2.32(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：558.06；實驗值：557.95。
Figure 108117594-A0305-02-0112-113
實例59：2-(吡啶-3-磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成2，在步驟1中使用吡啶-3-磺醯胺，然後在步驟3中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成2-(吡啶-3-磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.22(s,1H),9.59(s,1H),8.88-8.76(m,2H),8.11(ddd,J=8.1,2.5,1.6Hz,1H),7.85(d,J=8.2Hz,1H),7.73-7.51(m,3H),2.31(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：480.08；實驗值：480.09。
Figure 108117594-A0305-02-0113-114
實例60：N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成2，在步驟3中使用3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈，合成N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),9.78(s,1H),7.96(d,J=8.3Hz,1H),7.87(s,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),3.46(hept,J=6.7Hz,1H),2.61(s,6H),1.24(d,J=6.8Hz,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：402.11；實驗值：402.01。
Figure 108117594-A0305-02-0113-116
實例61：4-甲基-2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1之步驟3，使用2-溴-4-甲基苯甲酸及3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，然後在一般合成8中使用丙烷-2-磺醯胺(1.5當量)，合成4-甲基-2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO- d 6)δ 11.19(s,1H),9.52(s,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.42(s,1H),6.99(d,J=8.2Hz,1H),3.46-3.30(m,1H),2.37-2.32(m,J=4.2Hz,9H),1.23(d,J=6.8Hz,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：391.13；實驗值：391.06。
Figure 108117594-A0305-02-0114-117
實例62：2-((2-甲基噻唑)-5-磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成2，在步驟1中使用2-甲基噻唑-5-磺醯胺，然後在步驟3中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成2-((2-甲基噻唑)-5-磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.38(s,1H),9.70(s,1H),8.08(s,1H),7.92(d,J=8.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.71-7.61(m,1H),2.68(s,3H),2.34(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：500.05；實驗值：500.07。
Figure 108117594-A0305-02-0114-118
實例63：2-((1-甲基環丙烷)-1-磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟 甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成2，在步驟1中使用1-甲基環丙烷-1-磺醯胺，然後在步驟3中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成2-((1-甲基環丙烷)-1-磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.97(s,1H),9.85(s,1H),8.00(d,J=8.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.62(d,J=8.2Hz,1H),2.38(s,6H),1.35(s,3H),1.17-1.08(m,2H),0.87(t,J=3.2Hz,2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：457.10；實驗值：457.07。
Figure 108117594-A0305-02-0115-119
實例64：N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((1-甲基環丙烷)-1-磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成2，在步驟1中使用1-甲基環丙烷-1-磺醯胺，然後在步驟3中使用3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈，合成N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((1-甲基環丙烷)-1-磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.92(s,1H),9.82(s,1H),7.96(d,J=8.3Hz,1H),7.84(s,1H),7.61(d,J=8.1Hz,1H),2.61(s,6H),1.34(s,3H),1.18-1.08(m,2H),0.92-0.81(m,2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：414.11；實驗值：414.05。
Figure 108117594-A0305-02-0116-120
實例65：4-甲基-2-(吡啶-4-磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1之步驟3，使用2-溴-4-甲基苯甲酸及3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，然後在一般合成8中使用吡啶-4-磺醯胺(1.5當量)，合成4-甲基-2-(吡啶-4-磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.65(s,1H),9.39(s,1H),8.86-8.75(m,2H),7.69-7.62(m,2H),7.59(d,J=8.1Hz,1H),7.30(s,1H),7.05-7.00(m,1H),2.34-2.29(m,9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：426.11；實驗值：426.11。
Figure 108117594-A0305-02-0116-122
實例66：N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((1-甲基環丙烷)-1-磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成2，在步驟1中使用1-甲基環丙烷-1-磺醯胺，然後在步驟3中使用雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((1-甲基環丙烷)-1-磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.13(s,1H),9.64(s,1H),7.99(d,J= 8.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.59(d,J=8.3Hz,1H),2.13(s,6H),1.34(s,3H),1.19-1.04(m,2H),0.92-0.77(m,2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：389.11；實驗值：389.07。
Figure 108117594-A0305-02-0117-123
實例67：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((1-甲基環丙烷)-1-磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成2，在步驟1中使用1-甲基環丙烷-1-磺醯胺，然後在步驟3中使用4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽，合成N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((1-甲基環丙烷)-1-磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.54(s,1H),8.45(s,1H),7.91(d,J=8.2Hz,1H),7.82(d,J=1.7Hz,1H),7.64-7.53(m,1H),2.01(s,12H),1.34(s,3H),1.16-1.06(m,2H),0.90-0.76(m,2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：456.16；實驗值：456.18。
Figure 108117594-A0305-02-0117-124
實例68：N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((1-甲基乙基)磺醯胺 基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成2，使用在步驟1中2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯，然後在步驟3中使用3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈，合成N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.39(s,1H),9.83(s,1H),8.18(s,1H),7.89(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),3.50(hept,J=7.0Hz,1H),2.62(s,6H),1.26(d,J=6.8Hz,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：402.11；實驗值：401.99。
Figure 108117594-A0305-02-0118-125
實例69：2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成2，在步驟1中使用2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯，然後在步驟3中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.45(s,1H),9.85(s,1H),8.22(s,1H),7.90(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),3.50(hept,J=6.6Hz,1H),2.38(s,6H),1.26(d,J=6.8Hz,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：445.10；實驗值：445.00。
Figure 108117594-A0305-02-0119-126
實例70：N-(3-氯雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成2，在步驟1中使用2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯，然後在步驟3中使用3-氯雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成N-(3-氯雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.42(s,1H),9.81(s,1H),8.20(d,J=1.0Hz,1H),7.89(dd,J=8.8,1.4Hz,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),3.50(hept,J=6.7Hz,1H),2.52(s,6H),1.26(d,J=6.8Hz,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：411.08；實驗值：411.05。
Figure 108117594-A0305-02-0119-127
實例71：N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成2，在步驟1中使用2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯，然後在步驟3中使用雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成N-(雙環[1.1.1]戊烷- 1-基)-2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.65(s,1H),9.65(s,1H),8.21(s,1H),7.87(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),3.48(hept,J=7.0Hz,1H),2.51(在DMSO峰下方，1H),2.13(s,6H),1.25(d,J=6.8Hz,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：377.11；實驗值：377.04。
Figure 108117594-A0305-02-0120-128
實例72：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成2，在步驟1中使用2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯，然後在步驟3中使用4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽，合成N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.92(s,1H),8.47(s,1H),8.07(s,1H),7.85(d,J=8.9Hz,1H),7.77(d,J=8.7Hz,1H),3.50-3.39(m,1H),2.01(s,12H),1.24(d,J=6.8Hz,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：444.16；實驗值：444.09。
Figure 108117594-A0305-02-0120-129
實例73：2-(環氧丙烷-3-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成2，在步驟1中使用2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及環氧丙烷-3-磺醯胺，然後在步驟3中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成2-(環氧丙烷-3-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.53(s,1H),9.79(s,1H),8.17(d,J=0.9Hz,1H),7.90(d,J=8.5Hz,1H),7.73(d,J=8.7Hz,1H),4.99-4.85(m,1H),4.80(t,J=7.5Hz,2H),4.66(dd,J=7.3,5.8Hz,2H),2.37(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：459.08；實驗值：459.19。
Figure 108117594-A0305-02-0121-169
實例74：N-(3-氯雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-(環氧丙烷-3-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成2，在步驟1中使用2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及環氧丙烷-3-磺醯胺，然後在步驟3中使用3-氯雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成N-(3-氯雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-(環氧丙烷-3-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.51(s,1H),9.75(s,1H),8.16(d,J=1Hz,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.72 (d,J=8.7Hz,1H),4.95-4.85(m,1H),4.80(t,J=7.5Hz,2H),4.65(t,J=6.5Hz,2H),2.51(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：425.05；實驗值：425.18。
Figure 108117594-A0305-02-0122-171
實例75：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(環氧丙烷-3-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成2，在步驟1中使用2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及環氧丙烷-3-磺醯胺，然後在步驟3中使用4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽，合成N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(環氧丙烷-3-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.03(s,1H),8.39(s,1H),8.02(d,J=1.1Hz,1H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=8.7Hz,1H),4.89-4.72(m,3H),4.68-4.57(m,2H),2.00(s,12H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：458.24；實驗值：458.14。
Figure 108117594-A0305-02-0122-172
實例76：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((2-甲基噻唑)-5-磺醯胺 基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成2，在步驟1中使用2-甲基噻唑-5-磺醯胺，然後在步驟3中使用4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽，合成N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((2-甲基噻唑)-5-磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.06(s,1H),8.27(s,1H),8.02(s,1H),7.86(d,J=8.1Hz,1H),7.71-7.51(m,2H),2.68(s,3H),2.06-1.86(m,12H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：499.11；實驗值：499.09。
Figure 108117594-A0305-02-0123-173
實例77：4-氰基-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1之步驟3，使用2-溴-4-氰基苯甲酸及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽，然後在一般合成8中使用2-甲基丙烷-2-磺醯胺(2.0當量)，合成4-氰基-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.35(s,1H),8.48(s,1H),7.96(d,J=1.5Hz,1H),7.83(d,J=8.1Hz,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),1.99(s,12H),1.28(s,9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：415.18；實驗值：414.93。
Figure 108117594-A0305-02-0124-174
實例78：4-氰基-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1之步驟3，使用2-溴-4-氰基苯甲酸及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽，然後在一般合成8中使用丙烷-2-磺醯胺(2.0當量)，合成4-氰基-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.45(s,1H),8.40(s,1H),7.90-7.81(m,2H),7.66(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),3.51(m,1H),1.99(s,12H),1.24(d,J=6.8Hz,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：401.16；實驗值：401.09。
Figure 108117594-A0305-02-0124-175
實例79：N-(3-氯雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟3中使用3-氯雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成N-(3-氯雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.45(s,1H),9.51(s,1H),7.91(dd,J=9.0,6.3Hz,1H),7.31(dd,J=11.2,2.6Hz,1H),7.04 (td,J=8.5,2.6Hz,1H),3.23(s,3H),2.49(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：333.05；實驗值：332.91。
Figure 108117594-A0305-02-0125-176
實例80：N-(3-氯雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成2，在步驟1中使用2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.0當量)及甲烷磺醯胺(2.0當量)，然後在步驟3中使用3-氯雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽，合成N-(3-氯雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.48(s,1H),9.76(s,1H),8.21(s,1H),7.90(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,1H),3.26(s,3H),2.52(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：383.04；實驗值：383.06。
Figure 108117594-A0305-02-0125-177
實例81：N-(4-(二氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成2，在步驟1中使用2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.0當 量)及甲烷磺醯胺(2.0當量)，然後在步驟3中使用4-(二氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-胺鹽酸鹽，合成N-(4-(二氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.99(s,1H),8.39(s,1H),8.08(d,J=2.1Hz,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.68(d,J=8.7Hz,1H),5.72(t,J=56.8Hz,1H),3.22(s,3H),2.06-1.93(m,6H),1.67-1.53(m,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：441.13；實驗值：441.13。
Figure 108117594-A0305-02-0126-178
實例82：N-(4-氟雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成2，在步驟1中使用2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.0當量)及甲烷磺醯胺(2.0當量)，然後在步驟3中4-氟雙環[2.2.2]辛烷-1-胺鹽酸鹽，合成N-(4-氟雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.94(s,1H),8.38(s,1H),8.07(s,1H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),3.22(s,3H),2.23-2.09(m,6H),1.94-1.81(m,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：409.12；實驗值：409.09。
一般合成3
Figure 108117594-A0305-02-0127-130
實例83：5-氯-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：向5-氯-2-碘苯甲腈(0.989g,3.75mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.546g,4.51mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基磷烷)(0.130g,0.225mmol)、碳酸銫(2.446g,7.508mmol)及乙酸鈀(II)(0.025g,0.11mmol)之混合物中添加12mL 1,4-二噁烷。將反應混合物在100℃下攪拌18小時然後使用水淬滅。使用乙酸乙酯將水相萃取3次。使用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層並濃縮成殘餘物。藉由二氧化矽急速層析純化粗產物以提供固體形式之N-(4-氯-2-氰基苯基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：257.05；實驗值：256.78。
步驟2：使用32重量%過乙酸於乙酸中之溶液(20.6g,271mmol)處理N-(4-氯-2-氰基苯基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.609g,2.37mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，且然後使用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。然後使用乙酸乙酯將混合物萃取3次。合併有機相，使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮成殘餘物以提供固體形式之 N-(4-氯-2-氰基苯基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：271.03；實驗值：271.09。
步驟3：將N-(4-氯-2-氰基苯基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(0.575g,2.11mmol)溶於18mL乙醇中。向溶液中添加2mL水及氫氧化鈉糰粒(1.257g,31.43mmol)，在100℃下攪拌18小時。然後使用1M鹽酸水溶液酸化反應混合物。使用乙酸乙酯將水相萃取3次。合併有機相，使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮成殘餘物以提供固體形式之5-氯-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)苯甲酸。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：290.03；實驗值：290.06。
步驟4：使用二異丙基乙基胺(0.129g,0.998mmol)處理5-氯-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)苯甲酸(0.041g,0.14mmol)、3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(0.069g,0.35mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.054g,0.35mmol)及水合1-羥基苯并三唑(0.054g,0.35mmol)於0.5mL二甲基甲醯胺中之溶液。將混合物在60℃下攪拌18小時。藉由反相HPLC純化粗產物，從而提供固體形式之5-氯-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.37(s,1H),7.89(d,J=9.0Hz,1H),7.43-7.22(m,7H),6.60(s,1H),2.46(s,6H),1.41(s,9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：431.12；實驗值：431.36。
Figure 108117594-A0305-02-0128-131
實例84：5-氯-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成3，在步驟4中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(2.5當量)，合成5-氯-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.27(s,1H),7.89(d,J=9.5Hz,1H),7.40-7.37(m,2H),6.56(s,1H),2.41(s,6H),1.41(s,9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：423.08；實驗值：423.24。
Figure 108117594-A0305-02-0129-180
實例85：5-氯-N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成3，在步驟4中使用3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈(2.5當量)，合成5-氯-N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.23(s,1H),7.88(d,J=9.0Hz,1H),7.44-7.33(m,2H),6.59(s,1H),2.66(s,6H),1.41(s,9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：380.08；實驗值：380.23。
一般合成4
Figure 108117594-A0305-02-0130-182
實例86：2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：向2-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.261g,1.19mmol)及4-(甲基磺醯基)苯磺醯氯(0.300g,1.18mmol)於5mL乙腈中之溶液中添加粉末狀銦金屬(0.027g,0.24mmol)。將混合物在110℃下攪拌18小時。然後將反應液濃縮成殘餘物。藉由二氧化矽急速層析純化粗產物以提供固體形式之2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：436.01；實驗值：436.18。
步驟2：使用氫氧化鈉糰粒(0.120g,3.0mmol)及0.3mL水處理於3mL乙醇中之2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.083mg,0.19mmol)。將此混合物在65℃下攪拌18小時。然後添加水且使用1M鹽酸水溶液酸化該溶液。使用乙酸乙酯將水相萃取3次。合併有機相，使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮成殘餘物以提供固體形式之2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：422.00；實驗值： 422.08。
步驟3：使用二異丙基乙基胺(0.085g,0.66mmol)處理2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.040g,0.095mmol)、3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(0.035g,0.19mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.036g,0.24mmol)及水合1-羥基苯并三唑(0.036g,0.24mmol)於0.5mL二甲基甲醯胺中之溶液。將混合物在60℃下攪拌18小時。藉由反相HPLC純化粗產物，從而提供固體形式之2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.94(s,1H),9.75(s,1H),8.10(m,5H),7.87(s,1H),7.65(d,J=8.6Hz,1H),3.29(s,3H),2.35(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：557.06；實驗值：556.83。
Figure 108117594-A0305-02-0131-183
實例87：2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺)之製備
遵循一般合成4，在步驟3中使用3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(2.0當量)，合成2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.26(s,1H),9.68(s,1H),8.20-8.07(m,5H),7.88(d,J=8.4Hz, 1H),7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.39-7.21(m,5H),3.29(s,3H),2.37(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：563.09；實驗值：563.32。
Figure 108117594-A0305-02-0132-184
實例88：4-甲氧基-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成4，在步驟1中使用2-胺基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0當量)，合成4-甲氧基-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.09(s,1H),9.32(s,1H),8.10(d,J=8.6Hz,2H),8.00(d,J=8.7Hz,2H),7.70(d,J=8.9Hz,1H),6.98(d,J=2.5Hz,1H),6.76(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.28(s,3H),2.31(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：517.07；實驗值：517.23。
Figure 108117594-A0305-02-0132-185
實例89：4-甲氧基-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成4，在步驟1中使用2-胺基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0當量)且在步驟3中使用3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(2.0當量)，合成4-甲氧基-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.40(s,1H),9.22(s,1H),8.11(d,J=8.6Hz,2H),8.02(d,J=8.6Hz,2H),7.75(d,J=9.0Hz,1H),7.37-7.19(m,5H),6.99(d,J=2.5Hz,1H),6.75(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),3.80(s,3H),3.28(s,3H),2.33(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：525.12；實驗值：525.31。
Figure 108117594-A0305-02-0133-186
實例90：5-氯-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成4，在步驟1中使用2-胺基-5-氯苯甲酸甲酯(1.0當量)，合成5-氯-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.72(s,1H),8.02-7.92(m,4H),7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.43(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.31(d,J=2.3Hz,1H),6.47(s,1H),3.08(s,3H),2.36(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：521.02；實驗值：521.28。
Figure 108117594-A0305-02-0134-187
實例91：5-氯-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成4，在步驟1中使用2-胺基-5-氯苯甲酸甲酯(1.0當量)且在步驟3中使用3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(2.0當量)，合成5-氯-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.88(s,1H),7.98(dd,J=8.4,6.1Hz,4H),7.69(d,J=8.7Hz,1H),7.42(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.36-7.23(m,6H),6.42(s,1H),3.07(s,3H),2.41(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：529.07；實驗值：529.33。
Figure 108117594-A0305-02-0134-188
實例92：4,5-二氯-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成4，在步驟1中使用2-胺基-4,5-二氯苯甲酸甲酯(1.0當量)，合成4,5-二氯-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙 環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.34(s,1H),9.56(s,1H),8.14-8.08(m,2H),8.01-7.93(m,3H),7.64(s,1H),3.29(s,3H),2.28(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：554.98；實驗值：555.28。
Figure 108117594-A0305-02-0135-189
實例93：4,5-二氯-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成4，在步驟1中使用2-胺基-4,5-二氯苯甲酸甲酯(1.0當量)且在步驟3中使用3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(2.0當量)，合成4,5-二氯-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.68(s,1H),9.49(s,1H),8.20-7.95(m,5H),7.66(s,1H),7.29(m,5H),3.29(s,3H),2.30(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：563.03；實驗值：563.36。
Figure 108117594-A0305-02-0135-190
實例94：5-溴-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1] 戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成3，在步驟1中使用5-溴-2-碘苯甲腈，合成5-溴-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.04(s,1H),9.64(s,1H),8.02(s,1H),7.68(s,2H),7.34-7.20(m,5H),2.37(s,6H),1.28(s,9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：475.07；實驗值：475.46。
Figure 108117594-A0305-02-0136-191
實例95：5-溴-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成3，在步驟1中使用5-溴-2-碘苯甲腈且在步驟4中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(2.0當量)，合成5-溴-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.86(s,1H),9.73(s,1H),7.98(d,J=1.6Hz,1H),7.72-7.66(m,2H),2.35(s,6H),1.27(s,9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：467.03；實驗值：467.38。
Figure 108117594-A0305-02-0136-192
實例96：5-氰基-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成3之步驟1至步驟3在步驟1中使用5-溴-2-碘苯甲腈來合成5-溴-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)苯甲酸。使用氰化銅(I)(0.064g,0.714mmol)處理5-溴-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)苯甲酸(0.120g,0.357mmol)於DMF中之溶液。將混合物在150℃下攪拌18小時。然後使用1M鹽酸水溶液酸化反應液。使用乙酸乙酯將水相萃取3次。合併有機相並濃縮成殘餘物。藉由二氧化矽急速層析純化粗產物以提供5-氰基-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)苯甲酸，根據一般合成3之步驟4實施反應以提供固體形式之5-氰基-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.69(s,1H),9.70(s,1H),8.34(s,1H),7.99-7.83(m,2H),7.39-7.20(m,5H),2.38(s,6H),1.32(s,9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：422.15；實驗值：422.29。
Figure 108117594-A0305-02-0137-193
實例97：5-氰基-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成3之步驟1至步驟3在步驟1中使用5-溴-2-碘苯甲腈來合成5-溴-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)苯甲酸。使用氰化銅(I)(0.064g,0.714mmol)處理5-溴-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)苯甲酸(0.120g, 0.357mmol)於DMF中之溶液。將混合物在150℃下攪拌18小時。然後使用1M鹽酸水溶液酸化反應液。使用乙酸乙酯將水相萃取3次。合併有機相並濃縮成殘餘物。藉由二氧化矽急速層析純化粗產物以提供5-氰基-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)苯甲酸，根據一般合成3之步驟4使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(2.0當量)實施反應以提供5-氰基-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.48(s,1H),9.79(s,1H),8.30(s,1H),8.00-7.80(m,2H),2.37(s,6H),1.32(s,9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：414.11；實驗值：414.21。
Figure 108117594-A0305-02-0138-194
實例98：4-氰基-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
使用23mL 1,2-二氯乙烷處理4-溴苯甲腈(1.068g,5.867mmol)、N-碘琥珀醯亞胺(1.452g,6.464mmol)、乙酸鈀(II)(0.066g,0.29mmol)及單水合對甲苯磺酸(0.558g,2.94mmol)。將混合物在70℃下攪拌72小時。然後將反應液濃縮成殘餘物，藉由二氧化矽急速層析純化以提供4-溴-2-碘苯甲腈。遵循一般合成3之步驟1至步驟3使此化合物進行反應以提供4-溴-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)苯甲酸。使用氰化銅(I)(0.098g,1.1mmol)處理4-溴-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)苯甲酸(0.123g,0.366mmol)於DMF中之溶液。將混合物在150℃下攪拌18小時。然後使用1M 鹽酸水溶液酸化反應液。使用乙酸乙酯將水相萃取3次。合併有機相並濃縮成殘餘物。藉由二氧化矽急速層析純化粗產物以提供4-氰基-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)苯甲酸，根據一般合成3之步驟4實施反應以提供固體形式之4-氰基-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.01(s,1H),9.77(s,1H),8.00(s,1H),7.96(d,J=8.2Hz,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.36-7.19(m,5H),2.38(s,6H),1.30(s,9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：422.15；實驗值：422.29。
Figure 108117594-A0305-02-0139-195
實例99：4-氰基-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
使用23mL 1,2-二氯乙烷處理4-溴苯甲腈(1.068g,5.867mmol)、N-碘琥珀醯亞胺(1.452g,6.464mmol)、乙酸鈀(II)(0.066g,0.29mmol)及單水合對甲苯磺酸(0.558g,2.94mmol)。將混合物在70℃下攪拌72小時。然後將反應液濃縮成殘餘物，藉由二氧化矽急速層析純化以提供4-溴-2-碘苯甲腈。遵循一般合成3之步驟1至步驟3使此化合物進行反應以提供4-溴-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)苯甲酸。使用氰化銅(I)(0.098g,1.1mmol)處理4-溴-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)苯甲酸(0.123g,0.366mmol)於DMF中之溶液。將混合物在150℃下攪拌18小時。然後使用1M鹽酸水溶液酸化反應液。使用乙酸乙酯將水相萃取3次。合併有機相並濃 縮成殘餘物。藉由二氧化矽急速層析純化粗產物以提供4-氰基-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)苯甲酸，根據一般合成3之步驟4使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(2.0當量)實施反應以提供固體形式之4-氰基-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.84(s,1H),9.86(s,1H),8.00(s,1H),7.91(d,J=8.1Hz,1H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),2.36(s,6H),1.29(s,9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：414.11；實驗值：414.21。
Figure 108117594-A0305-02-0140-199
實例100：2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-5-(嘧啶-2-基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循實例95來合成5-溴-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。向5-溴-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺(0.030g,0.064mmol)於0.5mL 1,4-二噁烷中之溶液中添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.007g,0.009mmol)及2-三丁基錫烷基嘧啶(0.035g,0.096mmol)。將混合物在120℃下攪拌3小時。然後使用乙酸乙酯稀釋反應液並藉由使用2M氟化鉀水溶液洗滌來淬滅。將有機相濃縮成殘餘物，藉由反相HPLC純化以提供固體形式之2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-5-(嘧啶-2-基)-N-(3- (三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.06(s,1H),9.96(s,1H),8.93(d,J=4.9Hz,2H),8.78(d,J=1.8Hz,1H),8.49(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),7.90(d,J=8.9Hz,1H),7.47(t,J=4.9Hz,1H),2.39(s,6H),1.31(s,9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：467.14；實驗值：467.29。
Figure 108117594-A0305-02-0141-201
實例101：2-((4-(嘧啶-2-基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成4在步驟1中使用4-碘苯磺醯氯(1當量)來合成2-((4-碘苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。向2-((4-碘苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺(0.050g,0.083mmol)於0.5mL 1,4-二噁烷中之溶液中添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.009g,0.01mmol)及2-三丁基錫烷基嘧啶(0.092g,0.25mmol)。將混合物在100℃下攪拌18小時。然後使用乙酸乙酯稀釋反應液並藉由使用2M氟化鉀水溶液洗滌來淬滅。將有機相濃縮成殘餘物，藉由反相HPLC純化以提供固體形式之2-((4-(嘧啶-2-基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.20(s,1H),9.58(s,1H),8.96(d,J=4.9Hz,2H),8.52(d,J=8.5Hz,2H),7.88-7.81(m,3H),7.73 (s,1H),7.61(d,J=8.1Hz,1H),7.54(t,J=4.9Hz,1H),2.27(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：555.09；實驗值：555.29。
Figure 108117594-A0305-02-0142-202
實例102：2-((4-(二甲基胺基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成4在步驟1中使用4-碘苯磺醯氯(1當量)來合成2-((4-碘苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。使用氮氣吹掃2-((4-碘苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺(0.062g,0.10mmol)、碘化銅(I)(0.004g,0.02mmol),6,7-二氫喹啉-8(5H)-酮肟(0.004g,0.03mmol)及氫氧化鉀(0.029g,0.51mmol)於0.2mL去離子水中之溶液。然後添加0.2mL於四氫呋喃中之2M二甲基胺(0.023g,0.51mmol)。將混合物在50℃下攪拌7天。然後將反應液濃縮成殘餘物。藉由反相HPLC純化粗產物以提供固體形式之2-((4-(二甲基胺基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),9.65(s,1H),7.87(d,J=8.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.51(d,J=7.9Hz,1H),7.47(d,J=9.1Hz,2H),6.71(d,J=9.1Hz,2H),2.96(s,6H),2.34(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：520.11；實驗值：520.28。
Figure 108117594-A0305-02-0143-203
實例103：甲烷磺酸4-(N-(5-(三氟甲基)-2-((3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)胺甲醯基)苯基)胺磺醯基)苯基酯之製備
藉由遵循實例102來合成2-((4-羥基苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。將2-((4-羥基苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺(0.017g,0.034mmol)及三乙胺(0.010g,0.10mmol)於0.15mL二氯甲烷中之溶液冷卻至0℃。添加甲磺醯氯(0.005g,0.04mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時，且然後升溫至室溫保持18小時。藉由反相HPLC純化粗製反應混合物以提供固體形式之甲烷磺酸4-(N-(5-(三氟甲基)-2-((3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)胺甲醯基)苯基)胺磺醯基)苯基酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.27(s,1H),9.62(s,1H),7.93-7.77(m,3H),7.72-7.48(m,4H),3.45(s,3H),2.33(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：571.04；實驗值：571.15。
Figure 108117594-A0305-02-0143-208
實例104：5-氰基-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(丙基磺醯胺 基)苯甲醯胺之製備
步驟1：使用N,N-二異丙基乙基胺(2.8mL,16mmol)處理2-溴-5-氰基苯甲酸(1.2g,5.4mmol)、4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(1.1g,5.7mmol)及四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(TBTU,1.9g,5.9mmol)於二氯甲烷中之磁攪拌混合物。在室溫下攪拌過夜之後，將混合物分配於乙酸乙酯與飽和氯化鈉水溶液之間。使用乙酸乙酯將水相萃取三次。10%鹽酸水溶液、水及飽和碳酸氫鈉水溶液依序洗滌合併之有機相，然後藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮成殘餘物以提供2-溴-5-氰基-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：358.06；實驗值：358.15。此步驟亦可使用偶合試劑1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺代替TBTU來達成；參見 一般合成3之步驟4。
步驟2：使用參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(13mg,0.014mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸(16mg,0.028mmol)及磷酸三鉀(59mg,0.28mmol)處理2-溴-5-氰基-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺(50mg,0.14mmol)及丙烷-1-磺醯胺(26mg,0.21mmol)於1mL甲苯中之溶液。將溶液加熱至110℃並攪拌4小時。然後在減壓下自混合物去除揮發物，吸收於乙酸乙酯中，並使用水洗滌。使用乙酸乙酯萃取水相併合併有機相，使用鹽水洗滌，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮成殘餘物。藉由二氧化矽急速層析純化殘餘物以提供5-氰基-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(丙基磺醯胺基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.12(s,1H),8.33(s,1H),8.27(d,J=1.9Hz,1H),7.95(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.65(d,J=8.7Hz,1H),3.35-3.29(m,2H),2.00(s,12H), 1.65(h,J=7.4Hz,2H),0.93(t,J=7.4Hz,3H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：399.15；實驗值：399.24。
Figure 108117594-A0305-02-0145-209
實例105：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
步驟1：2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯之製備
使用吡啶(5.6mL,69mmol)及甲磺醯氯(5.4mL,69mmol)處理連續2-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.5g,6.9mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液。混合物交替磁攪拌並在室溫下靜置4週。使用10%鹽酸(大約30mL)處理反應混合物，攪拌15分鐘，且然後使用乙酸乙酯稀釋。經由矽藻土(Celite diatomaceous earth)燒結墊過濾整個混合物。接下來，使用乙酸乙酯將水相萃取兩次。使用飽和氯化鈉溶液(與一些10%鹽酸混合)將合併之有機相洗滌一次，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到期望中間體及雙-磺醯化產物(2-(N-(甲基磺醯基)甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯)之混合物，其未經進一步純化即用於水解中。
步驟2：2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸之製備
將含有2-(N-(甲基磺醯基)甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及 2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(未知，假設總共6.9mmol)之混合物以懸浮液形式吸收於四氫呋喃(30mL)中並使用水及甲醇(各10mL)處理，且然後添加氫氧化鈉(1.7g,42mmol)。將混合物在室溫下靜置過夜，且然後在第二天在65℃及攪拌下加熱。在完成水解後，使用10%鹽酸酸化混合物並使用乙酸乙酯(3×30mL)萃取三次。使用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層一次，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。使期望材料自甲醇/水結晶並在真空下乾燥以提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：282.01；實驗值：282.02。
步驟3：(4-胺甲醯基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)胺基甲酸第三丁基酯之製備
向4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(6.7g,25mmol)於2-甲基四氫呋喃(200mL)中之冰-水浴冷卻混合物中連續添加水合1-羥基苯并三唑(HOBT,5.4g,35mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC,5.4g,35mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(12mL,70mmol)。將懸浮液在冰-水浴中攪拌三十分鐘且然後在室溫下三小時。將混合物超音波處理約2分鐘且然後劇烈攪拌，同時在冰-水浴中再冷卻混合物。添加氫氧化銨(28.0-30.0% NH 3 基，17mL,125mmol)溶液，去除冷卻浴，且將混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下去除揮發物且將殘餘物分配於水(大約30mL)與乙酸乙酯(大約200mL)之間。使用乙酸乙酯將水相萃取兩次。使用10%鹽酸水溶液、水及飽和碳酸氫鈉水溶液連續洗滌合併之有機物且然後藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供期望中間體。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：269.18；實驗值：269.06。
步驟4：(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)胺基甲酸第三丁基酯之製備
在磁攪拌下，經由注射器將氧氯化磷(9.0mL,96mmol)緩慢添加至(4-胺甲醯基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(5.2g,19mmol)於吡啶(80mL)中之經冷卻(冰-水浴)溶液中。將混合物在浴中攪拌30分鐘且然後在去除浴之後攪拌30分鐘。經由移液管將混合物添加至冰-水(大約400mL)中。藉由過濾收集固體，使用水洗滌，並在真空下乾燥以提供期望中間體。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：251.17；實驗值：251.01。
步驟5：4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽之製備
將(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.60g,2.4mmol)以懸浮液形式吸收於可密封器皿中之水中，在160℃下加熱22小時，且然後冷卻。使用濃鹽酸(0.5mL)處理混合物並濃縮以提供期望中間體(LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：151.12；實驗值：150.95)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺鹽酸鹽(LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：169.13；實驗值：169.01)之混合物，其未經進一步分離即繼續使用。
步驟6(一般合成6)：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
使用N,N-二異丙基乙基胺(0.37mL,2.1mmol)處理2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.12g,0.42mmol)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(經4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺鹽酸鹽污染，87mg，大約0.47mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF,1mL)中之混合物且然後超音波處理約一分鐘。然後添加1-丙烷膦酸酐溶液(T3P,50重量%於DMF中，0.74ml,1.27mmol)，且將混合物在85℃下攪拌過夜。將反應混合物傾倒至冰 -水(大約30mL)中且使用乙酸乙酯將所得水性混合物萃取三次。使用飽和氯化鈉水溶液將合併之萃取物洗滌一次，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮至乾燥。首先藉由急速層析(矽膠)純化殘餘物且然後藉由反相HPLC(乙腈/水/0.1%三氟乙酸)純化以提供期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.90(s,1H),8.39(s,1H),8.06(d,J=2.2Hz,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.67(d,J=8.7Hz,1H),3.21(s,3H),2.01(s,12H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：416.12；實驗值：416.06。
Figure 108117594-A0305-02-0148-211
實例106：2-((4-(1,1-二側氧基硫嗎啉基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之合成
遵循一般合成4在步驟1中使用4-碘苯磺醯氯(1當量)來合成2-((4-碘苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。將2-((4-碘苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺(39mg,0.065mmol)、單水合磷酸三鉀(82mg,0.39mmol)、外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(6.0mg,0.0097mmol)、硫嗎啉-1,1-二氧化物(26mg,0.19mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(5.2mg,0.0065mmol)溶於1,4-二噁烷中。在氮下吹掃混合物且在攪拌及100℃下加熱過夜，然後冷卻，添加水，並使用乙酸乙酯萃取三次。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。使用RP-HPLC純化 粗產物以提供2-((4-(1,1-二側氧基硫嗎啉基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.19(s,1H),9.67(s,1H),7.88(d,J=8.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.53(d,J=9.1Hz,3H),7.10(d,J=9.1Hz,2H),3.93-3.84(m,4H),3.14-3.04(m,4H),2.35(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：610.09；實驗值：610.30。
Figure 108117594-A0305-02-0149-212
實例107：2-((4-(甲基磺醯胺基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之合成
遵循一般合成4在步驟1中使用4-碘苯磺醯氯(1當量)來合成2-((4-碘苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。將2-((4-碘苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺(31mg,0.051mmol)、甲烷磺醯胺(24mg,0.26mmol)、氧化銅(I)(2.5mg,0.017mmol)及碳酸銫(50mg,0.15mmol)吸收於水中且在攪拌及150℃下反應5小時。使用乙酸酸化混合物並藉由RP-HPLC純化以提供2-((4-(甲基磺醯胺基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.12(s,1H),10.47(s,1H),9.63(s,1H),7.85(d,J=7.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),7.59(d,J=7.6Hz,1H), 7.27(d,J=9.0Hz,2H),3.10(s,3H),2.33(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：570.06；實驗值：570.13。
Figure 108117594-A0305-02-0150-132
實例108：2-((1-氰基環丙烷)-1-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1(一般合成7)：2-碘-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
使用N,N-二異丙基乙基胺(1.3mL,7.5mmol)處理2-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.79g,2.5mmol)、3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(0.52g,2.8mmol)及四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(TBTU,0.88g,2.75mmol)於二氯甲烷(15mL)中之混合物。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。隨後使用乙酸乙酯萃取三次。使用10%鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液連續洗滌合併之有機萃取物，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮至乾燥以提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：447.97； 實驗值：448.03。
步驟2：1-氰基環丙烷-1-磺醯胺之製備
在冰-水浴中冷卻((1-氰基環丙基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯(Enamine,0.30g,1.2mmol)之溶液，同時逐滴添加三氟乙酸(0.93mL,12mmol)。隨著去除浴，混合物逐漸升溫至室溫。在LC/MS分析認為轉變完全時，在減壓下濃縮混合物。將殘餘物自二乙醚共蒸發一次且然後未經進一步純化即繼續使用。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：145.01；實驗值：144.92。
步驟3(一般合成8)：2-((1-氰基環丙烷)-1-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
將1-氰基環丙烷-1-磺醯胺(0.18g,1.2mmol)、2-碘-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺(0.19g,0.41mmol)、碘化銅(I)(16mg,0.08mmol)、肌胺酸(9mg,0.1mmol)及碳酸鉀(約325網目，170mg,1.2mmol)或較佳地磷酸三鉀(0.25g,1.2mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在100℃區塊處加熱大約三天。在冷卻之後，將混合物分配於乙酸乙酯與10%鹽酸之間。使用乙酸乙酯將水相萃取三次。使用水及飽和氯化鈉水溶液將合併之萃取物各洗滌一次，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由反相高效液相層析(RP-HPLC，乙腈/水/0.1%三氟乙酸)純化殘餘物以提供期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.12(bs,1H),10.01(bs,1H),8.23(d,J=2.1Hz,1H),8.04-7.84(m,1H),7.78(d,J=8.7Hz,1H),2.38(s,6H),1.88(m,2H),1.67(m,2H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：466.07；實驗值：466.22。
Figure 108117594-A0305-02-0152-213
實例109：2-((4-(甲基磺醯胺基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之合成
藉由對2-溴-4-(三氟甲基)苯甲腈實施一般合成3之步驟3及步驟4且在步驟4中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(1.5當量)來合成2-溴-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。利用一般合成8使用2-溴-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺(1當量)及4-氟苯磺醯胺(3當量)來製備2-((4-(甲基磺醯胺基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.19(s,1H),9.62(s,1H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.77(dd,J=8.8,5.0Hz,2H),7.67(s,1H),7.60(d,J=6.8Hz,1H),7.42(t,J=8.7Hz,2H),2.33(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：495.06；實驗值：495.19。
Figure 108117594-A0305-02-0152-216
實例110：2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之合成
藉由對2-溴-4-(三氟甲基)苯甲腈實施一般合成3之步驟3及步驟4且在步驟4中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(1.5當量)來合成2-溴-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。利用一般合成8使用2-溴-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺(1當量)及2-甲基丙烷-2-磺醯胺(3當量)來製備2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.94(s,1H),9.86(s,1H),8.02(s,1H),7.97(d,J=8.2Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,1H),2.37(s,6H),1.29(s,9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：457.10；實驗值：457.24。
Figure 108117594-A0305-02-0153-217
實例111：2-((4-甲氧基苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之合成
藉由對2-溴-4-(三氟甲基)苯甲腈實施一般合成3之步驟3及步驟4且在步驟4中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(1.5當量)來合成2-溴-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。利用一般合成8使用2-溴-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺(1當量)及4-甲氧基苯磺醯胺(3當量)來製備2-((4-甲氧基苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.17(s,1H),9.64(s,1H),7.86(d,J=8.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.65(d,J=8.9Hz,2H),7.56(d,J=8.5Hz,1H),7.07(d,J=9.0Hz,2H),3.80(s,3H),2.34(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：507.08；實驗值：507.24。
Figure 108117594-A0305-02-0154-218
實例112：2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之合成
藉由對2-溴-4-(三氟甲基)苯甲腈實施一般合成3之步驟3及步驟4且在步驟4中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(1.5當量)來合成2-溴-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。藉由以下方式來製備4-(2-甲氧基乙氧基)苯磺醯胺：使用於0.33mL 2-甲氧基乙醇(7.4mmol)中之氫氧化鈉(110mg,2.9mmol)處理4-氟苯磺醯胺(100mg,0.57mmol)，在110℃下加熱混合物並攪拌過夜，且藉由二氧化矽急速層析純化產物。利用一般合成8使用2-溴-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺(1當量)及4-(2-甲氧基乙氧基)苯磺醯胺(3當量)來製備2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.13(s,1H),9.64(s,1H),7.86(d,J=8.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.62(d,J=9.0Hz,2H),7.57(d,J=8.3Hz,1H),7.08(d,J=9.0Hz, 2H),4.20-4.05(m,2H),3.70-3.58(m,2H),3.28(s,3H),2.34(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：551.11；實驗值：551.23。
Figure 108117594-A0305-02-0155-219
實例113：2-((4-(2-(甲基硫基)乙氧基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之合成
藉由對2-溴-4-(三氟甲基)苯甲腈實施一般合成3之步驟3及步驟4且在步驟4中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(1.5當量)來合成2-溴-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。藉由以下方式來製備4-(2-(甲硫基)乙氧基)苯磺醯胺：使用於0.5mL 2-(甲硫基)乙醇(6.0mmol)中之氫氧化鈉(110mg,2.9mmol)處理4-氟苯磺醯胺(100mg,0.57mmol)，在110℃下加熱混合物並攪拌過夜，且藉由二氧化矽急速層析純化產物。利用一般合成8使用2-溴-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺(1當量)及4-(2-(甲基硫基)乙氧基)苯磺醯胺(3當量)來製備2-((4-(2-(甲基硫基)乙氧基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.16(s,1H),9.66(s,1H),7.86(d,J=8.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.63(d,J=8.9Hz,2H),7.58(d,J=7.8Hz,1H),7.09(d,J=9.0Hz,2H),4.19(t,J=6.5Hz,2H),2.83(t,J=6.5Hz,2H),2.33(s,6H),2.12(s,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：569.10；實驗 值：568.87。
Figure 108117594-A0305-02-0156-222
實例114：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之合成
藉由遵循一般合成3在步驟1中使用2-溴-4-(三氟甲基)苯甲腈(1當量)且在步驟4中使用4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(1.8當量)來合成N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.42(s,1H),8.49(s,1H),7.96(s,1H),7.87(d,J=8.1Hz,1H),7.53(d,J=8.2Hz,1H),2.00(s,12H),1.27(s,9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：456.16；實驗值：456.32。
Figure 108117594-A0305-02-0156-223
116：2-((4-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之合成
使用32重量%過乙酸於乙酸中之溶液處理2-((4-(2-(甲基硫基)乙氧基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基) 苯甲醯胺(遵循實例113中所闡述之程序製得)。在室溫下攪拌5小時之後，使用水稀釋反應液。使用乙酸乙酯將水相萃取三次並濃縮成殘餘物。藉由RP-HPLC純化粗產物以提供2-((4-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.20(s,1H),9.67(s,1H),7.87(d,J=8.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.66(d,J=8.9Hz,2H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.14(d,J=8.9Hz,2H),4.39(t,J=5.6Hz,2H),3.64(t,J=5.5Hz,2H),3.05(s,3H),2.34(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：599.07；實驗值：599.29。
Figure 108117594-A0305-02-0157-226
實例116：2-(乙基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之合成
藉由對2-溴-4-(三氟甲基)苯甲腈實施一般合成3之步驟3及步驟4且在步驟4中3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(1.5當量)來合成2-溴-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。利用一般合成8之程序使用2-溴-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺(1當量)及乙烷磺醯胺(3當量)來製備2-(乙基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.03(s,1H),9.80(s,1H),8.00(d,J=8.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.59(d,J=8.3Hz,1H),3.30(q,J=7.3Hz,2H),2.37(s, 6H),1.19(t,J=7.3Hz,3H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：429.07；實驗值：429.15。
Figure 108117594-A0305-02-0158-133
步驟1(一般合成9)：2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸之製備
將2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(6.5g,24mmol)、2-甲基丙烷-2-磺醯胺(4.6g,34mmol)、碘化銅(I)(0.92g,4.8mmol)及碳酸鉀(8.4g,61mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF,60mL)中之混合物在100℃下加熱過夜。在冷卻後，使用水稀釋混合物且使用鹽酸酸化。使用乙酸乙酯將混合物萃取三次。使用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之萃取物，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠)純化殘餘物以提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：324.06；實驗值：324.05。
步驟2：2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-N-(8-(甲基磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(115mg,0.35mmol)及8-(甲基磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-胺(79mg,0.39mmol)來製備標題化合物(呈非對映異構體混合物形式)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.56(s,1H，非對映異構體1),11.02(s,1H，非對映異構體2),9.01(d,J=7.9Hz,1H，非對映異構體1),8.75(m,1H，非對映異構體2),8.18(d,J=2.0Hz,1H，非對映異構體1),7.96(d,J=2.0Hz,1H，非對映異構體2),7.93(d,J=3.0Hz,1H，非對映異構體1),7.91(d,J=3.0Hz,1H，非對映異構體2),7.86(m,2H，非對映異構體1及2),4.34(tt,J=11.6,6.0Hz,1H，非對映異構體1),4.20(m,2H，非對映異構體1),4.15(s,2H，非對映異構體2),4.09-3.98(m,1H，非對映異構體2),2.96(s,3H，非對映異構體1),2.96(s,3H，非對映異構體2),2.13(m,2H),2.09-1.95(m,8H),1.92(dd,J=5.9,3.0Hz,1H，非對映異構體1),1.89(dd,J=6.2,2.8Hz,1H，非對映異構體2),1.84-1.71(m,4H),1.31(s,18H，非對映異構體1及2)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：510.14；實驗值：510.31。
Figure 108117594-A0305-02-0159-227
實例117：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)-4-(五氟-λ 6 -硫烷基)苯甲醯胺之製備
使用N,N-二異丙基乙基胺(0.23mL,1.3mmol)處理2-(甲基磺醯胺基)-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸(如實例146中所闡述，0.15g,0.44mmol)、4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(86mg,0.46mmol)及四氟 硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(TBTU,0.15g,0.48mmol)於二氯甲烷中之磁攪拌混合物。在室溫下攪拌過夜之後，藉由RP-HPLC(乙腈/水/0.1%三氟乙酸)純化混合物以提供期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.22(s,1H),8.29(s,1H),7.85(d,J=2.2Hz,1H),7.83(d,J=8.7Hz,1H),7.77(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),3.12(s,3H),1.99(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：472.09；實驗值：472.22。
Figure 108117594-A0305-02-0160-228
實例118：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之合成
藉由使用於甲醇中之28重量%氫氧化銨水溶液(0.55mL,4.0mmol)在0℃下處理4-(甲基磺醯基)苯磺醯氯(500mg,2.0mmol)來製備4-(甲基磺醯基)苯磺醯胺。在經3小時於攪拌下升溫至室溫之後，藉由過濾收集固體4-(甲基磺醯基)苯磺醯胺，使用水洗滌，並在還原氣氛下乾燥。利用一般合成9使用4-(甲基磺醯基)苯磺醯胺(1.2當量)來製備2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。對2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸實施一般合成10以提供N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.51(s,1H),8.38(s,1H),8.12(d,J=8.6Hz,2H),8.04(d,J=8.6Hz,2H),7.97(s,1H),7.83(d,J=8.7Hz,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),3.30(s,3H),2.02-1.89(m,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：554.10；實驗值：554.34。
Figure 108117594-A0305-02-0161-230
實例119：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((4-氟苯基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之合成
利用一般合成9使用4-氟苯磺醯胺(1.2當量)來製備2-((4-氟苯基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。對2-((4-氟苯基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸實施一般合成10以提供N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((4-氟苯基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.39(s,1H),8.38(s,1H),7.96(s,1H),7.89-7.83(m,2H),7.82(d,J=8.2Hz,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.43(t,J=8.8Hz,2H),1.99(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：494.12；實驗值：494.33。
Figure 108117594-A0305-02-0161-232
實例120：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(乙基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之合成
使用一般合成9且使用乙烷磺醯胺(1.5當量)來製備2-(乙基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。對2-(乙基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸實施一般合成10以提供N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(乙基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.94(s,1H),8.46(s,1H),8.07(s,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.71(d,J=8.7Hz,1H),3.32-3.26(m,2H),2.00(s,12H),1.17(t,J=7.3Hz,3H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：428.13；實驗值：428.29。
Figure 108117594-A0305-02-0162-233
實例121：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((4-甲氧基苯基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之合成
使用一般合成9且使用4-甲氧基苯磺醯胺(1.3當量)來製備2-((4-甲氧基苯基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。對2-((4-甲氧基苯基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸實施一般合成10以提供N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((4-甲氧基苯基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.30(s,1H),8.37(s,1H),7.95(s,1H),7.80(d,J=8.7Hz,1H),7.76-7.67(m,2H),7.63(d,J=8.6Hz,1H),7.20-6.94(m,2H),3.80(s,3H),1.99(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值： 506.14；實驗值：506.31。
Figure 108117594-A0305-02-0163-234
實例122：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(苯基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之合成
利用一般合成9使用苯磺醯胺(1.3當量)來製備2-(苯基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。對2-(苯基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸實施一般合成10以提供N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(苯基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.42(s,1H),8.36(s,1H),7.96(s,1H),7.85-7.75(m,3H),7.65(m,2H),7.58(m,2H),1.99(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：476.13；實驗值：476.34。
Figure 108117594-A0305-02-0163-235
實例123：5-氰基-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺之合成
利用一般合成9使用2-甲基丙烷-2-磺醯胺(1.3當量)及2-溴-5-氰基苯甲酸(1.0當量)來製備5-氰基-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)苯甲酸。對5- 氰基-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)苯甲酸實施一般合成10以提供5-氰基-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.04(s,1H),8.41(s,1H),8.24(d,J=1.8Hz,1H),7.92(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),2.00(s,12H),1.29(s,9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：415.18；實驗值：414.81。
Figure 108117594-A0305-02-0164-236
實例124：5-氰基-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(環丙烷磺醯胺基)苯甲醯胺之合成
藉由遵循一般合成5在步驟2中使用環丙烷-1-磺醯胺(1.5當量)來製備5-氰基-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(環丙烷磺醯胺基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.15(s,1H),8.33(s,1H),8.31-8.22(m,1H),7.95(d,J=8.6Hz,1H),7.69(d,J=8.7Hz,1H),2.94-2.84(m,1H),2.00(s,12H),1.03(d,J=6.3Hz,4H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：397.13；實驗值：397.29。
Figure 108117594-A0305-02-0164-237
實例125：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(環丙烷磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之合成
藉由遵循一般合成5在步驟1中使用2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.0當量)且在步驟2中使用環丙烷-1-磺醯胺(1.5當量)來製備N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(環丙烷磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.92(s,1H),8.44(s,1H),8.07(s,1H),7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.75(d,J=8.7Hz,1H),2.82(p,J=6.4Hz,1H),2.01(s,12H),1.00(d,J=5.7Hz,4H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：440.13；實驗值：440.30。
Figure 108117594-A0305-02-0165-238
實例126：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(丙基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之合成
藉由遵循一般合成5在步驟1中使用2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.0當量)且在步驟2中使用丙烷-1-磺醯胺(1.7當量)來製備N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(丙基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.93(s,1H),8.46(s,1H),8.06(s,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.71(d,J=8.7Hz,1H),3.35-3.21(m,2H),2.01(s,12H),1.65(h,J=7.4Hz,2H),0.93(t,J=7.4Hz,3H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：442.14；實驗值：442.27。
Figure 108117594-A0305-02-0166-239
實例127：2-(丁基磺醯胺基)-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之合成
藉由遵循一般合成5在步驟1中使用2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.0當量)且在步驟2中使用丁烷-1-磺醯胺(1.7當量)來製備2-(丁基磺醯胺基)-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.96(s,1H),8.46(s,1H),8.07(s,1H),7.87(d,J=8.7Hz,1H),7.71(d,J=8.7Hz,1H),3.32-3.27(m,2H),2.01(s,12H),1.60(p,J=7.5Hz,2H),1.33(h,J=7.4Hz,2H),0.82(t,J=7.3Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：458.17；實驗值：458.00。
Figure 108117594-A0305-02-0166-240
實例128：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((2-甲氧基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之合成
藉由遵循一般合成5在步驟1中使用2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.0當量)且在步驟2中使用2-甲氧基乙烷-1-磺醯胺(1.5當量)來製備N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((2-甲氧基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯 胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.09(s,1H),8.41(s,1H),8.07(s,1H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.72(d,J=8.7Hz,1H),3.64(t,J=5.1Hz,2H),3.60-3.56(m,2H),3.10(s,3H),2.01(s,12H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：460.15；實驗值：460.00。
Figure 108117594-A0305-02-0167-241
實例129：2-(丁基磺醯胺基)-5-氰基-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺之合成
藉由遵循一般合成5在步驟2中使用丁烷-1-磺醯胺(1.5當量)來製備2-(丁基磺醯胺基)-5-氰基-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.14(s,1H),8.34(s,1H),8.27(d,J=1.9Hz,1H),7.95(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.66(d,J=8.7Hz,1H),3.39-3.29(m,2H),2.00(s,12H),1.60(p,J=7.5Hz,2H),1.33(h,J=7.4Hz,2H),0.82(t,J=7.3Hz,3H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：413.16；實驗值：413.26。
Figure 108117594-A0305-02-0167-242
實例130：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(吡咯啶-1-磺醯胺基)- 5-(三氟甲基)苯甲醯胺之合成
藉由遵循一般合成5在步驟1中使用2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.0當量)且在步驟2中使用吡咯啶-1-磺醯胺(1.5當量)來製備N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(吡咯啶-1-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.92(s,1H),8.47(s,1H),8.04(s,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.70(d,J=8.7Hz,1H),3.18(t,J=6.7Hz,4H),2.01(s,12H),1.79-1.71(m,4H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：469.15；實驗值：469.32。
Figure 108117594-A0305-02-0168-243
實例131：5-氰基-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(吡咯啶-1-磺醯胺基)苯甲醯胺之合成
藉由遵循一般合成5在步驟2中使用吡咯啶-1-磺醯胺(1.5當量)來製備5-氰基-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(吡咯啶-1-磺醯胺基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.12(s,1H),8.35(s,1H),8.25(s,1H),7.94(d,J=8.7Hz,1H),7.63(d,J=8.7Hz,1H),3.19(t,J=6.6Hz,4H),2.00(s,12H),1.79-1.72(m,4H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：426.16；實驗值：426.30。
Figure 108117594-A0305-02-0169-244
實例132：2-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)-5-氰基-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺之合成
藉由遵循一般合成5在步驟2中使用氮雜環丁烷-1-磺醯胺(1.5當量)來製備2-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)-5-氰基-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.25(s,1H),8.35(s,1H),8.28(s,1H),7.96(d,J=8.1Hz,1H),7.64(d,J=8.6Hz,1H),3.82(t,J=7.6Hz,4H),2.14(p,J=7.4Hz,2H),2.00(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：412.14；實驗值：412.30。
Figure 108117594-A0305-02-0169-245
實例133：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(乙基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之合成
藉由遵循一般合成3之步驟4使用2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸(1.0當量)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(1.2當量)來製備2-溴-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺。藉由遵循一般合成8使用2-溴-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0當量)及乙烷 磺醯胺(3.0當量)來製備N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(乙基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.47(s,1H),8.37(s,1H),7.89(d,J=8.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.56(d,J=7.9Hz,1H),3.24(q,J=7.3Hz,2H),2.00(s,12H),1.18(t,J=7.3Hz,3H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：428.13；實驗值：428.24。
Figure 108117594-A0305-02-0170-246
實例134：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-4-氟-2-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯甲醯胺之合成
藉由遵循一般合成9使用2-溴-4-氟苯甲酸(1.0當量)及3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(1.2當量)來製備4-氟-2-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯甲酸。對4-氟-2-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯甲酸實施一般合成10以提供N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-4-氟-2-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.18(s,1H),8.18(s,1H),7.83(dd,J=8.8,6.4Hz,1H),7.31(dd,J=10.9,2.5Hz,1H),7.07(td,J=8.5,2.3Hz,1H),3.63-3.53(m,2H),2.81-2.62(m,2H),1.98(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：446.12；實驗值：446.22。
Figure 108117594-A0305-02-0170-247
實例135：4-氯-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯甲醯胺之合成
藉由遵循一般合成9使用2-溴-4-氯苯甲酸(1.0當量)及3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(1.2當量)來製備4-氯-2-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯甲酸。對4-氯-2-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯甲酸實施一般合成10以提供4-氯-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.92(s,1H),8.22(s,1H),7.74(d,J=8.5Hz,1H),7.52(d,J=2.0Hz,1H),7.30(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),3.62-3.51(m,2H),2.80-2.64(m,2H),1.98(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：462.09；實驗值：462.27。
Figure 108117594-A0305-02-0171-248
實例136：3-氟-2-(甲基磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：3-氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸之製備
以類似於自2-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸提供2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸之方式的方式自2-胺基-3-氟苯甲酸來製備標題中間體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.67(bs,1H),9.60(bs,1H),7.70(dt,J=7.8,1.2Hz,1H),7.55(ddd,J=10.8,8.3,1.5Hz,1H),7.35(td,J=8.1,5.1Hz,1H),3.15(s,3H)。
步驟2：3-氟-2-(甲基磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1- 基)苯甲醯胺之製備
經由3-氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(0.13g,0.54mmol)及3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(0.11g,0.57mmol)之偶合根據一般合成4之步驟3來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.57(s,1H),9.29(s,1H),7.45(ddd,J=10.1,7.2,2.6Hz,1H),7.38(m,2H),3.09(s,3H),2.32(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：367.1；實驗值：367.0。
Figure 108117594-A0305-02-0172-249
實例137：N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺之製備
使用N,N-二異丙基乙基胺(DIEA,0.27mL,1.5mmol)處理4-氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(0.12g,0.52mmol)及1-雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(65mg,0.54mmol,1.05當量)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF,2.5mL)中之混合物。在短暫超音波處理之後，使用六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(下文之「HATU,」0.24g,0.64mmol)處理混合物。在認為偶合反應完成之後，在減壓下濃縮混合物並藉由反相HPLC(乙腈/水/0.1%三氟乙酸)純化以提供期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.70(s,1H),9.34(s,1H),7.93(dd,J=8.9,6.3Hz,1H),7.30(dd,J=11.2,2.6Hz,1H),7.01(ddd,J=8.9,8.1,2.6Hz,1H),3.22(s,3H),2.49(s,1H),2.10(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)： [M+H]+計算值：299.1；實驗值：299.0。
Figure 108117594-A0305-02-0173-250
實例138：2-(甲基磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
超音波處理2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(76mg,0.35mmol)於N,N-二甲基甲醯胺/吡啶(5：1,3mL)及THF(0.50mL)中之混合物且然後使用六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU,0.17g,0.44mmol)進行處理。在90分鐘之後，使用N,N-二異丙基乙基胺(DIEA,75μL,0.42mmol)及3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(73mg,0.39mmol)連續處理混合物。將反應混合物超音波處理一分鐘且然後在20分鐘之後濃縮並藉由反相高效液相層析(乙腈/水/0.1%三氟乙酸)純化以提供標題產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.08(s,1H),9.55(s,1H),7.83(dd,J=7.8,1.3Hz,1H),7.64-7.48(m,2H),7.18(ddd,J=8.3,6.3,2.2Hz,1H),3.15(s,3H),2.35(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：349.08；實驗值：349.01。
Figure 108117594-A0305-02-0173-251
實例139：N-(立方烷-1-基)-4-氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺之製備
類似於一般合成4之步驟3，使4-氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(80mg,0.34mmol)偶合至立方烷-1-胺鹽酸鹽(PharmaBlock,1.05當量)以提供期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.76(s,1H),9.51(s,1H),8.02(dd,J=9.0,6.3Hz,1H),7.31(dd,J=11.2,2.6Hz,1H),7.05(ddd,J=8.9,8.1,2.6Hz,1H),4.20(m,3H),3.94(m,4H),3.22(s,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：335.1；實驗值：335.0。
Figure 108117594-A0305-02-0174-253
實例140：5-氟-2-(甲基磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
類似於一般合成4之步驟3，使5-氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(Enamine,0.10g,0.43mmol)偶合至3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(1.1當量)以提供期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.68(s,1H),9.55(s,1H),7.68(dd,J=9.7,3.0Hz,1H),7.55(dd,J=9.1,5.0Hz,1H),7.44(ddd,J=9.1,8.0,2.9Hz,1H),3.10(s,3H),2.35(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：367.1；實驗值：367.0。
Figure 108117594-A0305-02-0174-254
實例141：2-((2,4-二氯苯基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1] 戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：2-((2,4-二氯苯基)磺醯胺基)苯甲酸之製備
使用氫氧化鈉(0.57g,14mmol)處理鄰胺基苯甲酸(1.4g,10mmol)於水(100mL)中之混合物。在將混合物超音波處理兩分鐘之後，一次性添加2,4-二氯苯磺醯氯(2.5g,10mmol)。將混合物超音波處理大約20分鐘，然後磁攪拌過夜。在第二天，將混合物在75℃下加熱一小時。在冷卻之後，使用二氯甲烷處理混合物，且使用鹽酸將所得雙相混合物酸化至大約pH 1。使用二氯甲烷將水相萃取三次。藉由無水硫酸鎂乾燥合併之有機萃取物，過濾，並在減壓下濃縮。藉由反相HPLC(乙腈/水/0.1%三氟乙酸)純化殘餘物以提供期望中間體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.77(s,1H),8.19(d,J=8.6Hz,1H),7.95(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.88(d,J=2.1Hz,1H),7.68(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),7.50(ddd,J=8.4,7.3,1.7Hz,1H),7.38(dd,J=8.5,1.1Hz,1H),7.16-7.07(m,1H)。
步驟2：2-((2,4-二氯苯基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
類似於一般合成4之步驟3，使2-((2,4-二氯苯基)磺醯胺基)苯甲酸(0.13g,0.36mmol)偶合至3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(1.05當量)以提供期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.86(s,1H),9.57(s,1H),8.09(d,J=8.6Hz,1H),7.89(d,J=2.1Hz,1H),7.72(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.64(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),7.42(m,2H),7.13(td,J=7.5,1.5Hz,1H),2.36(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：479.0；實驗值：478.9。
Figure 108117594-A0305-02-0176-255
實例142：2-氟-6-(甲基磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：2-氟-6-(甲基磺醯胺基)苯甲酸之製備
超音波處理2-胺基-6-氟苯甲酸(2.1g,14mmol)及飽和碳酸氫鈉水溶液(21mL)之混合物，且然後向磁攪拌混合物中添加甲磺醯氯(1.3mL,16mmol)。添加1,4-二噁烷(12mL)且繼續攪拌。使用鹽酸將混合物酸化至大約pH 1。未觀察到氣體逸出。使用二氯甲烷分配混合物。使用二氯甲烷將水相萃取三次。藉由無水硫酸鎂乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由反相HPLC(乙腈/水/0.1%三氟乙酸)純化殘餘物以提供期望中間體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.58(s,1H),10.50(s,1H),7.97(dd,J=8.8,6.3Hz,1H),7.80-7.68(m,2H),7.50-7.40(m,2H),7.35(dd,J=11.1,2.6Hz,1H),7.14(td,J=8.5,2.5Hz,1H),3.21(s,3H)。
步驟2：2-氟-6-(甲基磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
類似於一般合成4之步驟3，使2-氟-6-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(88mg,0.38mmol)偶合至3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(1.05當量)以提供期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.51(s,1H),9.33(s,1H),7.48(td,J=8.3,6.4Hz,1H),7.33-7.23(m,1H),7.13(ddd,J=9.5,8.4,1.0Hz,1H),3.08(s,3H),2.33(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：367.1；實驗值：367.0。
Figure 108117594-A0305-02-0177-257
實例143：2-((2,2,2-三氟乙基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：2-((2,2,2-三氟乙基)磺醯胺基)苯甲酸之製備
在濕冰/丙酮浴中冷卻2-胺基苯甲酸(0.75g,5.5mmol)及吡啶(0.67mL,8.2mmol)於二氯甲烷(15mL)中之混合物並2,2,2-三氟乙基磺醯氯(1.0g,5.5mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液逐滴處理。隨著去除浴，使經攪拌混合物逐漸升溫至室溫過夜。添加鹽酸水溶液(10%，大約20mL)。將所得雙相懸浮液攪拌3天。藉由過濾收集固體，使用二氯甲烷洗滌，並乾燥以提供期望中間體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.26(s,1H),8.02(ddd,J=7.9,1.5,0.6Hz,1H),7.70-7.60(m,2H),7.24(ddd,J=7.9,6.7,1.8Hz,1H),4.83(q,J=9.8Hz,2H)。
步驟2：2-((2,2,2-三氟乙基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺
類似於一般合成4之步驟3，使2-((2,2,2-三氟乙基)磺醯胺基)苯甲酸(0.10g,0.35mmol)偶合至3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(1.05當量)以提供期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.62(s,1H),9.59(s,1H),7.86-7.78(m,1H),7.60-7.54(m,2H),7.23(ddd,J=8.3,5.1,3.4Hz,1H),4.77(q,J=9.8Hz,2H),2.35(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：417.1；實驗值：417.0。
Figure 108117594-A0305-02-0178-258
實例144：N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((三氟甲基)磺醯胺基)苯甲醯胺之製備
將2-((三氟甲基)磺醯胺基)苯甲酸(0.10g,0.37mmol)及亞硫醯氯(0.46mL,6.3mmol)之密封混合物在85℃下加熱過夜。在減壓下濃縮混合物並自甲苯共蒸發一次。將假定醯氯吸收於二氯甲烷(1mL)中並逐滴添加至3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(70mg,0.37mmol)及碳酸氫鈉(0.16g,1.9mmol)於二氯甲烷(3mL)中之懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌大約10天。然後將混合物分配於乙酸乙酯與1%鹽酸水溶液之間。使用乙酸乙酯將水相萃取兩次。使用飽和氯化鈉水溶液將合併之有機萃取物洗滌一次，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮至乾燥。藉由反相HPLC(乙腈/水/0.1%三氟乙酸)純化殘餘物以提供期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.93(s,1H),7.75(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.48(td,J=7.7,7.2,1.6Hz,1H),7.41(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),7.26(t,J=7.6Hz,1H),2.32(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：403.1；實驗值：403.1。
Figure 108117594-A0305-02-0178-259
實例145：3-氟-2-(甲基磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷- 1-基)苯甲醯胺之製備
類似於一般合成4之步驟3，使3-氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(Enamine,0.13g,0.54mmol)偶合至3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(1.05當量)以提供期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.57(s,1H),9.29(s,1H),7.45(ddd,J=10.1,7.2,2.6Hz,1H),7.38(m,2H),3.09(s,3H),2.32(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：367.1；實驗值：367.0。
Figure 108117594-A0305-02-0179-261
實例146：2-(甲基磺醯胺基)-4-(五氟-λ 6 -硫烷基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：2-硝基-4-(五氟-λ 6 -硫烷基)苯甲酸之製備
在壓力器皿中，將4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸)(10g,41mmol))以懸浮液形式吸收於硝酸(發煙，98%,80mL)中並超音波處理以得到均質懸浮液。添加硫酸(發煙硫酸，5ml)。密封器皿且將懸浮液在100℃下攪拌兩天。在冷卻至室溫之後，將懸浮液傾倒於冰(大約800g)上並劇烈旋動。藉由過濾收集固體以提供期望材料。經由萃取後處理濾液來獲得額外材料。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：291.98；實驗值：291.77。
步驟2：2-胺基-4-(五氟-λ 6 -硫烷基)苯甲酸之製備
將拉尼鎳(Raney Nickel)之水性漿液(大約2mL)添加至2-硝基-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸(2.9,9.8mmol)於甲醇(100mL)中之溶液中。將所得 懸浮液在氫氣氛下攪拌三小時且然後經由矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液以提供期望材料。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：264.00；實驗值：263.96。
步驟3：2-胺基-4-(五氟-λ 6 -硫烷基)苯甲酸甲酯之製備
經由注射器經5分鐘向2-胺基-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸(2.45mmol)於2-甲基四氫呋喃(50mL)及甲醇(10mL)中之冷卻(冰水浴)混合物中添加三甲基矽基重氮甲烷於己烷中之2.0M溶液(1.8mL,3.7mmol)。在室溫下攪拌過夜之後，在冰-水浴中冷卻混合物並藉由添加乙酸(3mL)來淬滅。在減壓下濃縮混合物，且藉由急速層析(矽膠)純化所得殘餘物以提供期望材料。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：278.02；實驗值：277.94。
步驟4：2-(甲基磺醯胺基)-4-(五氟-λ 6 -硫烷基)苯甲酸之製備
以類似於自2-胺基-4-氟苯甲酸甲酯提供4-氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸之方式(一般合成1，步驟1及2)的方式自2-胺基-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸甲酯來製備標題中間體。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：339.98；實驗值：340.16。
步驟5：2-(甲基磺醯胺基)-4-(五氟-λ 6 -硫烷基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
類似於一般合成4之步驟3，使2-(甲基磺醯胺基)-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸(98mg,0.29mmol)偶合至3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(1.2當量)以提供期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.88(s,1H),9.72(s,1H),7.97(d,J=8.8Hz,1H),7.94(d,J=2.3Hz,1H),7.78(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),3.18(s,3H),2.37(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：473.0；實驗值：473.3。
Figure 108117594-A0305-02-0181-262
實例147：2-(甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
類似於一般合成4之步驟3，使2-(甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(0.13g,0.45mmol)偶合至3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(1.05當量)以提供期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.01(s,1H),9.73(s,1H),8.00(d,J=8.2Hz,1H),7.79(d,J=1.7Hz,1H),7.58(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),3.21(s,3H),2.37(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：415.1；實驗值：415.4。
Figure 108117594-A0305-02-0181-264
實例148：4-氰基-2-(甲基磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：4-碘-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸之製備
以類似於提供2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸之方式的方式自2-胺基-4-碘苯甲酸甲酯來製備標題中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：339.92；實驗值：340.04。
步驟2：4-氰基-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸之製備
將4-碘-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(0.95g,2.8mmol)及氰化亞銅(0.32g,3.6mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF,5mL)中之混合物在140℃下攪拌過夜。經由矽藻土墊過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物吸收於水(大約25mL)中，使用N,N-乙二胺(大約5mL)處理，且然後使用10%鹽酸水溶液酸化。使用乙酸乙酯將水性混合物萃取三次。使用水、10%鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液將合併之萃取物各洗滌一次。藉由無水硫酸鎂乾燥合併之有機層，過濾，並在減壓下濃縮以提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：239.02；實驗值：239.03。
步驟3：4-氰基-2-(甲基磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
類似於一般合成4之步驟3，使4-氰基-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(0.12g,0.50mmol)偶合至3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(1.05當量)以提供期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),9.73(s,1H),7.93(d,J=8.2Hz,1H),7.86(d,J=1.5Hz,1H),7.67(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),3.28(s,3H),2.36(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：372.1；實驗值：372.3。
Figure 108117594-A0305-02-0182-267
實例149：4-氟-2-(嘧啶-2-磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：4-氟-2-(N-(嘧啶-2-基磺醯基)嘧啶-2-磺醯胺基)苯甲酸甲酯 之製備
將2-巰基嘧啶(1.1g,10mmol,1.0當量於二氯甲烷(50mL)及具有25wt%氯化鈣之1M鹽酸溶液(50mL)之混合物中之懸浮液超音波處理至均質且然後冷卻至-30℃至-25℃之內部溫度。將六水合氯化鈣(38g)溶於中次氯酸鈉(8.25%溶液，1M,33mL,33mmol,3.3當量)中，且將所得澄清溶液逐滴添加至2-巰基嘧啶之經攪拌溶液中，同時將內部溫度維持於-30℃至-25℃。將所得漿液在-30℃至-25℃(內部溫度)下攪拌15min，然後使用冰/水(50mL)稀釋並傾倒至分液漏斗(經冰水預冷卻)中。快速分離有機相並收集於冷卻於乾冰-丙酮浴中之燒瓶中。在攪拌下添加2-胺基-4-氟苯甲酸甲酯(3.4g,20mmol,2.0當量)。將燒瓶移動至冰-水浴中且將混合物在0℃下攪拌60min。向所得懸浮液中添加無水硫酸鎂。過濾漿液並在減壓下濃縮。將殘餘物吸收於溫熱甲苯中，從而得到懸浮液，在過濾之後回收未反應之2-胺基-4-氟苯甲酸甲酯。藉由急速層析(矽膠)純化經濃縮濾液以提供期望中間體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.96(s,1H),9.03(d,J=4.9Hz,2H),8.71(d,J=4.8Hz,2H),7.99(dd,J=8.9,6.5Hz,1H),7.81(t,J=4.9Hz,1H),7.47-7.31(m,2H),7.08(td,J=8.5,2.5Hz,1H),3.85(s,3H)。
步驟2：4-氟-2-(嘧啶-2-磺醯胺基)苯甲酸之製備
使用氫氧化鈉水溶液(4M,2.0mL,8.1mmol)處理4-氟-2-(N-(嘧啶-2-基磺醯基)嘧啶-2-磺醯胺基)苯甲酸甲酯(0.92g,2.0mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液。將水添加至所得懸浮液中以得到均質混合物，在室溫攪拌4小時且然後冷凍過夜。添加另外體積之氫氧化鈉溶液(0.5mL)。在完成反應時，藉由添加10%鹽酸水溶液來將混合物酸化至大約pH 1。使用 乙酸乙酯將水相萃取三次。使用飽和氯化鈉水溶液將合併之萃取物洗一次，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮至乾燥。使用熱異丙醇研磨殘餘物。在冷卻之後，藉由過濾收集固體，使用冷異丙醇洗，並乾燥以提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：296.02；實驗值：296.17。
步驟3：4-氟-2-(嘧啶-2-磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成4，在步驟3中使4-氟-2-(嘧啶-2-磺醯胺基)苯甲酸(86mg,0.29mmol)偶合至3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(0.32mmol,1.1當量)以提供期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.14(s,1H),9.62(s,1H),9.02(d,J=4.9Hz,2H),7.87(dd,J=8.9,6.2Hz,1H),7.81(t,J=4.9Hz,1H),7.33(dd,J=11.0,2.6Hz,1H),7.15-6.94(m,1H),2.36(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：431.07；實驗值：431.06。
Figure 108117594-A0305-02-0184-270
實例150：5-(甲基磺醯基)-2-((4-(五氟-λ 6 -硫烷基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
5-(甲基磺醯基)-2-((4-(五氟-λ 6 -硫烷基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成4，在步驟1中使用2-胺基-5-(甲基磺醯基)苯甲酸甲酯 (述於本文件中之他處，0.40g,1.7mmol)及4-(五氟硫烷基)苯磺醯氯(1.0當量)且在步驟3中使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(0.27mmol,1.1當量)，合成期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.01(bs,1H),9.88(s,1H),8.27(d,J=2.1Hz,1H),8.16(m,2H),8.09(m,2H),8.00(m,1H),7.65(d,J=8.7Hz,1H),3.19(s,3H),2.34(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：615.0；實驗值：614.9。
Figure 108117594-A0305-02-0185-273
實例151：2-((4-(2-(甲基-d 3 )丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d 6 )苯基)磺醯胺基)-5-(甲基磺醯基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：2-胺基-5-(甲基磺醯基)苯甲酸甲酯之製備
經由注射器向2-胺基-5-(甲基磺醯基)苯甲酸(1.7g,7.8mmol)於四氫呋喃(30mL)及甲醇(5mL)中之冷卻(冰水浴)混合物中添加三甲基矽基重氮甲烷於己烷中之2.0M溶液(5.8mL,12mmol)。將混合物在冷卻浴中攪拌10分鐘，然後去除冷卻浴。在室溫攪拌20分鐘之後，藉由添加乙酸(大約1mL)將混合物淬滅。在減壓下濃縮混合物，且將所得殘餘物自甲苯共蒸發一次以提供期望物質。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：230.04；實驗值：229.92。
步驟2：2-((4-(2-(甲基-d 3 )丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d 6 )苯基)磺醯胺基)- 5-(甲基磺醯基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成4，在步驟1中使用4-(2-(甲基-d 3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d 6)苯磺醯氯(2.1mmol)及2-胺基-5-(甲基磺醯基)苯甲酸甲酯(1.7mmol)且在步驟3中3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(0.32mmol,1.2當量)，合成標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.95(s,1H),9.85(s,1H),8.28(d,J=2.1Hz,1H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.82(d,J=8.6Hz,2H),7.69(d,J=8.8Hz,1H),7.62(d,J=8.5Hz,2H),3.18(s,3H),2.37(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：554.2；實驗值：554.1。
Figure 108117594-A0305-02-0186-275
實例152：2-((4-(第三丁基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-氟-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成4，在步驟3中偶合2-((4-(第三丁基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-氟苯甲酸(0.15g,0.31mmol)及3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(1.1當量)以提供期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.76(s,1H),9.46(s,1H),7.99(s,4H),7.77(dd,J=8.9,6.2Hz,1H),7.25(dd,J=10.5,2.6Hz,1H),7.12(m,1H),2.29(s,6H),1.21(s,9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：549.11；實驗值：548.95。
Figure 108117594-A0305-02-0186-277
實例153：2-((4-(第三丁基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-氟苯甲醯胺之製備
步驟1：4-氟-2-((4-碘苯基)磺醯胺基)苯甲酸甲酯之製備
根據一般合成4自2-胺基-4-氟苯甲酸甲酯(1.0g,5.9mmol)及4-碘苯磺醯氯來製備標題中間體。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：435.94；實驗值：435.80。
步驟2：三丁基(第三丁基硫基)錫烷之製備
在氬及劇烈磁攪拌下經20分鐘，向2-甲基-2-丙烷硫醇(1.3g,15mmol)及三乙胺(2.5mL,18mmol)於無水四氯化碳(100mL)中之溶液中逐滴添加三丁基氯化錫(4.1mL,15mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌2天且將其再靜置過夜一天。經由矽藻土墊過濾懸浮液。使用5%乙酸水溶液(100mL)及水(100mL)相繼洗滌濾液。藉由無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾，並濃縮以得到假定期望中間體，其未經進一步純化即繼續使用。
步驟3：2-((4-(第三丁基硫基)苯基)磺醯胺基)-4-氟苯甲酸甲酯之製備
將4-氟-2-((4-碘苯基)磺醯胺基)苯甲酸甲酯(0.90g,2.1mmol)、三丁基(第三丁基硫基)錫烷(1.6g,4.2mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(0.18g,0.16mmol,7.5mol%)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF,10mL)中之混合物在130℃下於微波反應器中加熱30分鐘。在冷卻之後，在減壓下濃縮混合物。使用二乙醚稀釋殘餘物且使用10%氟化鉀水溶液洗滌三次。藉由無水硫酸鎂乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮以得到粗製期望中間體，其未經進一步純化即繼續使用。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：398.08； 實驗值：397.89。
步驟4：2-((4-(第三丁基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-氟苯甲酸甲酯之製備
在冰-水浴中於攪拌下冷卻粗製2-((4-(第三丁基硫基)苯基)磺醯胺基)-4-氟苯甲酸甲酯(假設2.1mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液，同時一次性添加3-氯過氧苯甲酸(mCPBA,
Figure 108117594-A0305-02-0188-163
77%,1.4g,6.2mmol)。在10分鐘之後自冷卻浴取出混合物。在攪拌大約2.5小時之後，添加額外部分之3-氯過氧苯甲酸(mCPBA,
Figure 108117594-A0305-02-0188-164
77%,0.60g,2.7mmol)。在室溫下攪拌過夜之後，使用乙酸乙酯稀釋反應混合物，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，使用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠)純化殘餘物以提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：428.07；實驗值：428.18。
步驟5：2-((4-(第三丁基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-氟苯甲酸之製備
使用氫氧化鈉(0.37g,9.2mmol)處理經層析2-((4-(第三丁基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-氟苯甲酸甲酯(0.66g,1.5mmol)於四氫呋喃/甲醇/水(2：2：1,15mL)中之混合物且然後超音波處理10分鐘，然後輕微加熱以促進均質性。在室溫下靜置90分鐘之後，使用10%鹽酸水溶液酸化混合物。使用乙酸乙酯將酸性水性混合物萃取三次。使用飽和氯化鈉水溶液將合併之萃取物洗滌一次，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮以提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：414.06；實驗值：414.13。
步驟6：2-((4-(第三丁基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-氟苯甲醯胺之製備
遵循一般合成4，在步驟3中偶合2-((4-(第三丁基磺醯基)苯基)磺醯胺 基)-4-氟苯甲酸(0.15g,0.31mmol)及3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈(1.1當量)以提供期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.72(s,1H),9.45(s,1H),7.99(s,4H),7.74(dd,J=9.0,6.2Hz,1H),7.24(dd,J=10.5,2.6Hz,1H),7.11(td,J=8.5,2.6Hz,1H),2.53(s,6H),1.22(s,9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：506.11；實驗值：505.95。
Figure 108117594-A0305-02-0189-280
實例154：2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(五氟-λ 6 -硫烷基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成4，在步驟3中偶合2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸(0.15g,0.31mmol)及3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(1.1當量)以提供期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.22(bs,1H),9.62(bs,1H),8.13(m,2H),7.95(m,2H),7.83(m,2H),7.76(m,1H),3.28(s,3H),2.30(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：615.03；實驗值：614.92。
Figure 108117594-A0305-02-0189-282
實例155：N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(五氟-λ 6 -硫烷基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成4，在步驟1中使用2-胺基-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸甲酯(闡述於本文件中之其他處，1.0g,3.6mmol)及4-(甲基磺醯基)苯磺醯氯(1.0當量)且在步驟3中使用雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(0.31mmol,1.1當量)，合成期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.51(s,1H),9.42(s,1H),8.12(d,J=8.5Hz,2H),7.96(d,J=8.5Hz,2H),7.86(d,J=8.6Hz,1H),7.81-7.73(m,2H),3.27(s,3H),2.48(s,1H),2.06(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：547.04；實驗值：546.95。
Figure 108117594-A0305-02-0190-284
實例156：4-(2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸之製備
步驟1：4-(2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯之製備
遵循一般合成4，在步驟3中使2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.22g,0.67mmol)偶合至4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(1.1當量)，從而在急速層析之後提供期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：491.17；實驗值：490.91。
步驟2：4-(2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸之製備
使用氫氧化鈉(60mg,1.5mmol)處理4-(2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(0.12g,0.25 mmol)於四氫呋喃/甲醇/水(2：2：1,15mL)中之混合物並在65℃下加熱一小時。使用10%鹽酸酸化混合物並在減壓下濃縮。藉由反相HPLC(乙腈/水/0.1%三氟乙酸)純化殘餘物以提供期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.90(s,1H),8.50(s,1H),8.02(d,J=2.1Hz,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),7.83(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),2.04-1.94(m,6H),1.85-1.74(m,6H),1.29(s,9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：475.16；實驗值：475.32。
Figure 108117594-A0305-02-0191-285
實例157：2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：2-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯之製備
經由注射器向2-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸(2.5g,7.9mmol)於四氫呋喃(50mL)及甲醇(10mL)中之經冷卻(冰水浴)混合物中逐滴添加三甲基矽基重氮甲烷於己烷中之0.6M溶液(TCI America,16mL,9.9mmol)。在LC/MS分析證實起始酸已耗盡之後，添加乙酸(大約3mL)。在減壓下濃縮混合物，且假定期望中間體未經進一步純化即繼續使用。
步驟2：2-((第三丁基亞磺醯基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯之製備
遵循一般合成3之步驟3，使2-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.6g,7.9 mmol)偶合至2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.2當量)。在水性後處理之後，藉由急速層析(矽膠)純化粗製殘餘物以提供期望中間體。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：324.08；實驗值：323.79。
步驟3：2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯之製備
向2-((第三丁基亞磺醯基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.4g,4.4mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加3-氯過苯甲酸(mCPBA,
Figure 108117594-A0305-02-0192-165
77%,1.5g,6.6mmol)。將均質混合物在室溫下攪拌過夜，然後使用乙酸乙酯(大約100mL)稀釋並使用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×50mL)洗滌。藉由無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮以得到期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：338.08；實驗值：338.14。
步驟4：2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸之製備
使用氫氧化鈉(1.1g,26mmol)處理2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.5g,4.4mmol)於四氫呋喃/甲醇/水(2：2：1,30mL)中之混合物。在輕微升溫以促進均質性之後，將混合物在室溫下攪拌過夜。在完成後，使用10%鹽酸水溶液酸化混合物。使用乙酸乙酯將水性混合物萃取三次。使用飽和氯化鈉水溶液將合併之萃取物洗滌一次，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮以提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：324.06；實驗值：324.08。
步驟5：2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成4，在步驟3中使2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.13g,0.40mmol)偶合至3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1- 胺鹽酸鹽(1.1當量)，從而提供期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.41(s,1H),9.89(s,1H),8.18(d,J=2.1Hz,1H),7.94(d,J=8.9Hz,1H),7.88(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),2.38(s,6H),1.31(s,9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：459.11；實驗值：458.75。
Figure 108117594-A0305-02-0193-287
實例158：2-((4-氰基苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
將2-((4-氰基苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯氯(0.15g,0.39mmol)吸收於2-甲基四氫呋喃(3mL)中且逐滴添加至3-三氟甲基雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(80mg,0.42mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.40mL,2.3mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之混合物中。將反應混合物在55℃下攪拌過夜，濃縮，並藉由急速層析(矽膠)純化。使殘餘物自乙腈/水重結晶，過濾，使用水洗滌，並在真空下乾燥以提供期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.22(s,1H),9.59(s,1H),8.06(d,J=8.5Hz,2H),7.89-7.80(m,3H),7.65(s,1H),7.63(s,1H),2.32(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：504.07；實驗值：504.03。
Figure 108117594-A0305-02-0193-288
實例159：2-((4-(1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
將2-((4-氰基苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺(0.27g,0.53mmol)、疊氮化鈉(0.10g,1.6mmol)及三乙胺鹽酸鹽(0.22g,1.6mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物在130℃下於微波反應器中加熱2小時。使用乙酸乙酯、10%鹽酸及冰稀釋反應混合物。使用乙酸乙酯將水相萃取三次。使用飽和氯化鈉水溶液將合併之萃取物洗滌一次，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由反相HPLC(乙腈/水/0.1%三氟乙酸)純化殘餘物以提供期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.59(s,1H),8.19(d,J=8.6Hz,2H),7.90(d,J=8.5Hz,2H),7.82(d,J=8.2Hz,1H),7.69(d,J=1.8Hz,1H),7.59(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),2.28(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：547.09；實驗值：547.06。
Figure 108117594-A0305-02-0194-289
實例160：2-((4-氰基苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
步驟1：2-((4-氰基苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯之製備
遵循一般合成4，在步驟1中使用4-氰基苯磺醯氯(2.0g,10mmol,1.1當量)及2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.0g,9.1mmol,1.0當量)，合成粗製標題中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：383.04；實驗 值：383.21。
步驟2：2-((4-氰基苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸之製備
使用水(10mL)及單水合氫氧化鋰(0.90g,22mmol,3.0當量)連續處理粗製2-((4-氰基苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯於2-甲基四氫呋喃(50mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜且然後使用10%鹽酸水溶液酸化並使用乙酸乙酯萃取三次。使用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：369.02；實驗值：369.07。
步驟3：2-((4-氰基苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯氯之製備
使用亞硫醯氯(2.2mL,31mmol)處理2-((4-氰基苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(0.57g,1.5mmol)於氯苯(8mL)中之混合物且然後在150℃下加熱大約30分鐘。然後在減壓下濃縮混合物，使用甲苯共蒸發一次，且未經進一步純化即繼續使用。
步驟4：2-((4-氰基苯基)磺醯胺基)-N-(3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
將2-((4-氰基苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯氯(0.15g,0.39mmol)吸收於2-甲基四氫呋喃(3mL)中且逐滴添加至3-苯基雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(83mg,0.42mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.40mL,2.3mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之混合物中。將反應混合物在55℃下攪拌過夜，濃縮，並藉由急速層析(矽膠)純化以提供期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.46(s,1H),9.49(s,1H),8.07(d,J=8.5Hz,2H),7.89(d,J=8.2Hz,1H),7.86(d,J=8.5Hz,2H),7.69(d,J=1.7Hz,1H),7.63(d,J=8.2Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),7.31-7.20(m, 3H),2.33(s,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：512.12；實驗值：512.02。
Figure 108117594-A0305-02-0196-291
實例161：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-4-(五氟-λ 6 -硫烷基)苯甲醯胺之製備 遵循一般合成6，使2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸(0.15g,0.39mmol)偶合至4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(經4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺鹽酸鹽污染，85mg，大約0.46mmol)以在急速層析(矽膠)之後提供期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.37(s,1H),8.48(s,1H),8.14(s,1H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.71(d,J=8.7Hz,1H),1.99(s,12H),1.28(s,9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：516.13；實驗值：515.80。
Figure 108117594-A0305-02-0196-292
實例162：2-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃)-4-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：四氫-2H-噻喃-4-磺醯胺1,1-二氧化物之製備
將1,1-二側氧基-1λ6-噻烷4-磺醯氯(0.21g,0.90mmol)於2-甲基四氫 呋喃(1mL)中之混合物添加至氫氧化銨之冰-浴冷卻溶液(1.2mL,9.0mmol)中。使用亦添加之氫氧化銨溶液/對-二噁烷之1：1混合物(2mL)沖洗含有磺醯氯之小瓶。將混合物攪拌過夜並逐漸升溫至室溫。在減壓下濃縮混合物，去除大部分揮發物。藉由過濾收集固體，使用水洗滌，並乾燥以得到期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：212.01；實驗值：212.01
步驟2：2-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃)-4-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成8，使四氫-2H-噻喃-4-磺醯胺1,1-二氧化物(0.12g,0.55mmol)偶合至2-碘-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺(0.22g,0.48mmol)以提供期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.73(s,1H),9.89(s,1H),8.24(m,1H),7.94(d,J=8.6Hz,1H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),3.78(m,1H),3.29-3.09(m,4H),2.45-2.35(m,2H),2.38(s,6H),2.18-1.95(m,2H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：533.07；實驗值：533.24。
Figure 108117594-A0305-02-0197-294
實例163：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
步驟1：2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸之製備
將2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸(5.2g,25mmol)添加至氫氧化鈉水溶 液(1M,51mL,51mmol)中。將懸浮液超音波處理約10分鐘且然後轉移至攪拌板中。經由移液管將N,N-二甲基胺磺醯氯(8.2mL,76mmol)於甲苯(125mL)中之溶液添加至快速攪拌之混合物中。使反應器皿配備有回流冷凝器且在100℃下加熱過夜。在冷卻至室溫之後，將反應混合物冷卻至室溫。使用1M氫氧化鈉溶液將有機相洗滌一次且然後使用水洗滌。使用鹽酸酸化合併之萃取物，從而得到沈澱物，藉由過濾收集，使用水洗滌，並乾燥。藉由RP-HPLC(乙腈/水/0.1%三氟乙酸)純化濾餅內容物以提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：311.04；實驗值：311.02。
步驟2：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(0.18g,0.57mmol)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(0.11g,0.60mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.55(s,1H),8.40(s,1H),7.90(d,J=8.2Hz,1H),7.74(d,J=1.7Hz,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),2.71(s,6H),2.00(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：443.14；實驗值：443.28。
Figure 108117594-A0305-02-0198-295
實例164：N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯 胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.12g,0.38mmol)及3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈鹽酸鹽(60mg,0.41mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.37(s,1H),9.86(s,1H),8.15(m,1H),7.92(d,J=8.9Hz,1H),7.87(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),2.62(s,6H),1.31(s,9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：414.12；實驗值：414.21。
Figure 108117594-A0305-02-0199-296
實例165：N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)-5(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(98mg,0.35mmol)及3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈鹽酸鹽(55mg,0.38mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.46(s,1H),9.79(s,1H),8.18(m,1H),7.91(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.73(d,J=8.7Hz,1H),3.26(s,3H),2.62(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：372.07；實驗值：372.12。
Figure 108117594-A0305-02-0199-297
實例166：2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(87mg,0.31mmol)及3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(63mg,0.34mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.51(s,1H),9.82(s,1H),8.23(d,J=2.6Hz,1H),7.91(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.73(d,J=8.7Hz,1H),3.27(s,3H),2.38(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：415.06；實驗值：415.15。
Figure 108117594-A0305-02-0200-298
實例167：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)-5-(五氟-λ 6 -硫烷基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自2-(甲基磺醯胺基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸(0.17g,0.49mmol)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(0.10g,0.54mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.80(s,1H),8.47(s,1H),8.14(d,J=2.6Hz,1H),8.03(dd,J=9.2,2.7Hz,1H),7.65(d,J=9.1Hz,1H),3.23(s,3H),2.00(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：472.09；實驗值：472.23。
Figure 108117594-A0305-02-0201-299
實例168：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自2-(甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(0.15g,0.52mmol)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(0.10g,0.55mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.35(s,1H),8.30(s,1H),7.87(d,J=8.1Hz,1H),7.71(d,J=1.7Hz,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),3.14(s,3H),1.99(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：414.12；實驗值：414.22。
Figure 108117594-A0305-02-0201-300
實例169：2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-N-(3-甲氧基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.12g,0.38mmol)及3-甲氧基雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(62mg,0.41mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.50(s,1H),9.76(s,1H),8.19(m,1H),7.92(d,J=8.9Hz,1H),7.86(dd,J =8.9,2.0Hz,1H),3.24(s,3H),2.21(s,6H),1.30(s,9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：419.13；實驗值：419.22。
Figure 108117594-A0305-02-0202-303
實例170：N-(3-甲氧基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(98mg,0.35mmol)及3-甲氧基雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(57mg,0.38mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.66(s,1H),9.69(s,1H),8.25(d,J=2.1Hz,1H),7.90(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.72(d,J=8.6Hz,1H),3.26(s,3H),3.24(s,3H),2.21(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：377.09；實驗值：377.13。
Figure 108117594-A0305-02-0202-306
實例171：2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-N-(4-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
根據一般合成10自2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.14g,0.43mmol)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-醇鹽酸鹽(83mg,0.47 mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.91(s,1H),8.45(s,1H),8.00(d,J=2.0Hz,1H),7.88(d,J=8.8Hz,1H),7.82(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),2.05(m,6H),1.62(m,6H),1.28(s,9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：447.16；實驗值：447.29。
Figure 108117594-A0305-02-0203-307
實例172：N-(4-氰基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸之製備
向4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸鹽酸鹽(1.1g,5.6mmol)於1N NaOH水溶液(17mL,17mmol)中之經攪拌溶液中添加二碳酸二-第三丁基酯(1.5g,6.7mmol)於二噁烷(8mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2天。將水添加至反應混合物中，然後使用己烷萃取一次。使用10%檸檬酸水溶液酸化水相，從而得到白色沈澱物，藉由過濾收集，使用水洗滌，並乾燥以提供期望中間體。LCMS-ESI+(m/z)：[M-伸異丁基+H]+計算值：200.21；實驗值：200.03。
步驟2：(4-胺甲醯基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸第三丁基酯之製備
向4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸(1.1g,4.4mmol)於2-甲基四氫呋喃(10mL)中之懸浮液中一次性添加1,1'-羰基二咪唑(0.86g,5.3mmol)。在攪拌一小時之後，添加氫氧化銨溶液(28-30% NH3基，6mL)。添加額外體積之2-甲基四氫呋喃(5mL)，且將反應混合物攪拌過夜。過濾固體以提供期望中間體。藉由添加10%檸檬酸溶液及10%鹽酸水溶液來酸化濾液。使用乙酸乙酯將酸性水性混合物萃取三次。使用水及飽和氯化鈉水溶液連續洗滌合併之有機物，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供額外批次。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：255.16；實驗值：255.09。
步驟3：(4-氰基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸第三丁基酯之製備
在磁攪拌下，將氧氯化磷(2.0mL,22mmol)添加至(4-胺甲醯基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.1g,4.3mmol)於吡啶(17mL)中之經冷卻(冰-水浴)溶液中。將反應混合物在浴中攪拌5分鐘且然後在去除浴之後攪拌60分鐘。將混合物添加至大約200mL冰水中。使用乙酸乙酯將所得水性混合物萃取三次。使用10%鹽酸及飽和氯化鈉水溶液將合併之萃取物各洗滌一次，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供期望中間體。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：237.15；實驗值：236.85。
步驟4：4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲腈鹽酸鹽之製備
將第三丁基(4-氰基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸酯(1.1g,4.7mmol)吸收於二噁烷(10mL)中。添加氯化氫於二噁烷中之溶液(4N,50mL,200mmol)。在室溫下攪拌過夜之後，在減壓下濃縮反應混合物。將固體殘餘物吸收於乙酸乙酯中，藉由過濾收集，並乾燥以提供期望中間體。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：137.10；實驗值：136.96。
步驟5：N-(4-氰基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯之製備胺
根據一般合成10自2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.10g,0.31mmol)及4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲腈鹽酸鹽(56mg,0.32mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.16(s,1H),9.32(s,1H),8.16(d,J=2.0Hz,1H),7.92(d,J=8.8Hz,1H),7.86(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),2.20(s,2H),2.06(m,2H),1.94(m,6H),1.29(s,9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：442.15；實驗值：442.27。
Figure 108117594-A0305-02-0205-308
實例173：N-(4-氰基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
根據一般合成10自2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(100mg,0.35mmol)及4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲腈鹽酸鹽(64mg,0.37mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.30(s,1H),9.21(s,1H),8.21(d,J=2.0Hz,1H),7.89(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.71(d,J=8.7Hz,1H),3.25(s,3H),2.21(s,2H),2.11-1.84(m,8H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：400.10；實驗值：400.17。
Figure 108117594-A0305-02-0205-310
實例174：2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-N-(8-(甲基磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸之製備
以類似於自2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸製備2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸之方式自2-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸(2.0g,9.7mmol)來製備標題中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：311.04；實驗值：311.04。
步驟2：2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-N-(8-(甲基磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(91mg,0.29mmol)及8-(甲基磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-胺(63mg,0.31mmol)來製備呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.69(s,1H，非對映異構體1),11.11(s,1H，非對映異構體2),8.97(d,J=7.9Hz,1H，非對映異構體1),8.71(d,J=4.3Hz,1H，非對映異構體2),8.22(m,1H，非對映異構體1),7.98(m,1H，非對映異構體2),7.89(m,2H，非對映異構體1及2),7.70(d,J=4.6Hz,1H，非對映異構體1),7.67(d,J=4.6Hz,1H，非對映異構體2),4.34(tt,J=11.8,5.8Hz,1H，非對映異構體1),4.20(m,2H，非對映異構體1),4.15(s,2H，非對映異構體2),4.06(dtd,J=7.3,4.8,2.3Hz,1H，非對映異構體2),2.96(s,3H，非對映異構體1),2.96(s,3H，非對映異構體2),2.76(s,6H，非對映異構體1),2.75(s,6H，非對映異構體2),2.18-2.08(m,2H),2.08-1.96(m,8H),1.93(dd,J=5.9,3.0Hz,1H， 非對映異構體1),1.90(dd,J=6.1,2.8Hz,1H，非對映異構體2),1.85-1.68(m,4H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：499.12；實驗值：498.91。
Figure 108117594-A0305-02-0207-311
實例175：N-((1R,5R)-3-氰基金剛烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1-3：3-胺基金剛烷-1-甲腈鹽酸鹽之製備
根據自4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸提供4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲腈鹽酸鹽之序列自3-((第三丁氧基羰基)胺基)金剛烷-1-甲酸(2.0g,6.7mmol)來製備標題中間體。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：177.13；實驗值：176.96。
步驟4：N-((1R,5R)-3-氰基金剛烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(104mg,0.37mmol)及3-胺基金剛烷-1-甲腈鹽酸鹽(78mg,0.37mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.90(s,1H),8.46(s,1H),8.10(d,J=2.1Hz,1H),7.87(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.69(d,J=8.6Hz,1H),3.23(s,3H),2.40(s,2H),2.20-2.07(m,4H),2.02(m,2H),1.96(m,4H),1.64(m,2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值： 442.13；實驗值：442.02。
Figure 108117594-A0305-02-0208-312
實例176：N-((1R,5R)-3-氰基金剛烷-1-基)-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
根據一般合成10自2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(121mg,0.37mmol)及3-胺基金剛烷-1-甲腈鹽酸鹽(83mg,0.39mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.78(s,1H),8.59(s,1H),8.06(m,1H),7.90(d,J=8.8Hz,1H),7.84(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),2.39(s,2H),2.21-2.08(m,4H),2.06-1.99(m,2H),1.96(m,4H),1.64(m,2H),1.30(s,9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：484.18；實驗值：483.79。
Figure 108117594-A0305-02-0208-314
實例177：N-((1R,5R)-3-氰基金剛烷-1-基)-2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
根據一般合成10自2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(91mg,0.29mmol)及3-胺基金剛烷-1-甲腈鹽酸鹽(65mg,0.31mmol) 來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.98(s,1H),8.52(s,1H),8.10(d,J=2.1Hz,1H),7.87(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.68(d,J=8.7Hz,1H),2.75(s,6H),2.40(s,2H),2.22-2.08(m,4H),2.08-1.98(m,2H),1.98-1.91(m,4H),1.65(m,2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：471.16；實驗值：470.91。
Figure 108117594-A0305-02-0209-315
實例178：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(嗎啉-4-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
根據一般合成8自N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-碘-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.20g,0.45mmol)及嗎啉-4-磺醯胺(0.22g,1.3mmol)來製備標題化合物。藉由急速層析(矽膠)代替藉由反相HPLC來達成純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.08(s,1H),8.51(s,1H),8.07(d,J=2.1Hz,1H),7.87(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.71(d,J=8.7Hz,1H),3.55(m,4H),3.08(m,4H),2.01(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：485.15；實驗值：485.30。
Figure 108117594-A0305-02-0209-319
實例179：2-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
根據一般合成8自N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-碘-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.20g,0.45mmol)及氮雜環丁烷-1-磺醯胺(0.18g,1.3mmol)來製備標題化合物。藉由急速層析(矽膠)代替藉由反相HPLC來達成純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.05(s,1H),8.47(s,1H),8.07(d,J=2.1Hz,1H),7.88(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),7.71(d,J=8.7Hz,1H),3.80(t,J=7.7Hz,4H),2.13(p,J=7.7Hz,2H),2.01(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：455.14；實驗值：455.29。
Figure 108117594-A0305-02-0210-322
實例180：3-(氰基金剛烷-1-基)-2-((4-(二甲基磷醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：2-((4-碘苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸之製備
使用氫氧化鈉(0.29g,7.2mmol)處理2-((4-碘苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(先前所闡述，0.58g,1.2mmol)於2-甲基四氫呋喃/甲醇/水(2：2：1,15mL)中之混合物並在60℃下加熱兩小時。在冷卻之後，使用鹽酸酸化鹼性混合物且然後使用乙酸乙酯萃取三次。使用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之萃取物一次，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃 縮以提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：469.92；實驗值：470.01。
步驟2：3-氰基金剛烷-1-基-2-((4-碘苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成7自2-((4-碘苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(0.45g,0.96mmol)及3-胺基金剛烷-1-甲腈鹽酸鹽(0.20g,0.96mmol)來製備標題中間體。在水性後處理後，藉由急速層析(矽膠)純化粗產物。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：628.05；實驗值：628.29。
步驟3：3-(氰基金剛烷-1-基)-2-((4-(二甲基磷醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
將3-氰基金剛烷-1-基-2-((4-碘苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(50mg,79μmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(XantPhos,2.8mg,4.8μmol)乙酸鈀(II)(0.89mg,4.0μmol)、磷酸三鉀(19mg,87μmol)及二甲基氧化膦(6.8mg,87μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF,0.5mL)中之混合物在150℃下於微波反應器中加熱20分鐘。藉由急速層析(矽膠)純化反應混合物以提供期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.87(s,1H),8.26(s,1H),7.96(m,2H),7.83(m,3H),7.60(s,1H),7.57(s,1H),2.30(s,2H),2.17(m,2H),2.03(d,J=12.1Hz,2H),1.95(m,4H),1.91-1.81(m,2H),1.69(s,3H),1.65(s,3H),1.66-1.60(m,2H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：578.16；實驗值：578.36。
Figure 108117594-A0305-02-0212-323
實例181：3-(氰基金剛烷-1-基)-2-((4-(二乙基磷醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
將3-氰基金剛烷-1-基-2-((4-碘苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(55mg,87μmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(XantPhos,3.0mg,5.2μmol)乙酸鈀(II)(0.98mg,4.4μmol)、磷酸三鉀(20mg,96μmol)及二乙基氧化膦(10mg,96μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF,0.5mL)中之混合物在150℃下於微波反應器中加熱40分鐘。藉由急速層析(矽膠)純化反應混合物以提供期望產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.85(s,1H),8.22(s,1H),7.91(m,2H),7.87-7.78(m,3H),7.59(bs,1H),7.44(d,J=1.8Hz,1H),2.31(s,2H),2.17(m,2H),2.09-2.01(m,2H),1.99-1.93(m,5H),1.93-1.83(m,3H),1.63(m,2H),1.27-0.98(m,2H),0.91(t,J=7.8Hz,3H),0.87(t,J=8.1Hz,3H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：606.19；實驗值：606.40。
Figure 108117594-A0305-02-0212-324
實例182：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((3-甲氧基氮雜環丁烷)-1-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
根據一般合成8自N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-碘-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.20g,0.45mmol)及3-甲氧基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(0.15g,0.89mmol)來製備標題化合物。藉由急速層析(矽膠)代替藉由反相HPLC來達成純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.21(s,1H),8.46(s,1H),8.09(d,J=2.1Hz,1H),7.88(d,J=8.6Hz,1H),7.71(d,J=8.7Hz,1H),4.12(m,1H),3.98(m,2H),3.66(dd,J=8.8,4.7Hz,2H),3.15(s,3H),2.01(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：485.15；實驗值：485.31。
Figure 108117594-A0305-02-0213-325
實例183：2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺
根據一般合成10自2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(100mg,0.35mmol)及4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-胺鹽酸鹽(85mg,0.37mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.98(s,1H),8.45(s,1H),8.09(d,J=2.1Hz,1H),7.86(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.68(d,J=8.7Hz,1H),3.23(s,3H),2.03(m,6H),1.75(m,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：457.11；實驗值：457.22。
Figure 108117594-A0305-02-0214-326
實例184：N-(8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(甲基磺醯胺基)-5-(五氟-λ 6 -硫烷基)苯甲醯胺
根據一般合成10自2-(甲基磺醯胺基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸(180mg,0.53mmol)及8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷-3-胺(74mg,0.58mmol)來製備呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.85(s,1H),8.76(d,J=4.4Hz,1H),8.08(d,J=2.7Hz,0.5H),8.05(m,1.5H),7.70(d,J=8.9Hz,1H),4.29(dt,J=6.0,3.5Hz,2H),4.01(dp,J=9.3,3.2,2.5Hz,1H),3.25(s,3H),2.11-1.98(m,4H),1.85(m,2H),1.82-1.71(m,2H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：449.07；實驗值：449.23
Figure 108117594-A0305-02-0214-327
實例185：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
步驟1：2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸之製備
根據一般合成9自2-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(1.0g,3.5mmol)及甲烷磺醯胺(1.0g,11mmol)來製備標題中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：298.01；實驗值：297.96
步驟2：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲氧基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(119mg,0.40mmol)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(82mg,0.44mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.41(s,1H),8.21(s,1H),7.72(d,J=2.2Hz,1H),7.55(m,2H),3.12(s,3H),1.99(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：430.11；實驗值：430.20。
Figure 108117594-A0305-02-0215-328
實例186：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((4-(二-第三丁基磷醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：4-(二-第三丁基磷醯基)苯磺醯胺之製備
將二-第三丁基氧化膦(0.61g,3.8mmol)、4-碘苯磺醯胺(0.97g,3.4mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(XantPhos,0.12g,0.21mmol)、乙酸鈀(II)(38mg,0.17mol)及磷酸三鉀(0.80g,3.8mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF,13mL)中之混合物在150℃下於微波反應器中加 熱4小時。在冷卻後，經由矽藻土燒結墊過濾混合物。在減壓下濃縮濾液，且藉由反相高效液相層析(RP-HPLC，乙腈/水/0.1%三氟乙酸)純化所得殘餘物以提供期望中間體。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：318.12；實驗值：318.10。
步驟2：2-溴-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成7自2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸(1.6g,5.9mmol)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(1.2g,6.2mmol)來製備標題中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：399.04；實驗值：399.27。
步驟3：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((4-(二-第三丁基磷醯基)苯基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成8自2-溴-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.11g,0.27mmol)及4-(二-第三丁基磷醯基)苯磺醯胺(0.17g,0.54mmol)來製備標題化合物。藉由急速層析(矽膠)代替藉由反相HPLC來達成純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.87(s,1H),8.14(s,1H),8.00(m,2H),7.87-7.74(m,3H),7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.29(d,J=1.7Hz,1H),1.96(tt,J=10.2,5.7Hz,12H),1.15(s,9H),1.12(s,9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：636.24；實驗值：636.42。
Figure 108117594-A0305-02-0216-330
實例187：N-((2r,3R,4r,5S)-4-氰基立方烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)- 5-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：4-((第三丁氧基羰基)胺基)立方烷-1-甲酸甲酯之製備
向4-(甲氧基羰基)立方烷-1-甲酸(1.0g,4.8mmol)於第三丁醇(20mL)中之經攪拌混合物中添加三乙胺(2.7mL,19mmol)且然後添加二苯基磷醯基疊氮化物(1.6mL,7.3mmol)。將反應混合物在回流下加熱過夜。在冷卻後，藉由急速層析(矽膠)純化以提供期望中間體。
LCMS-ESI+(m/z)：[M-Boc+H]+計算值：178.08；實驗值：178.00。
步驟2：4-((第三丁氧基羰基)胺基)立方烷-1-甲酸之製備
將氫氧化鈉(0.29g,7.2mmol)添加至4-((第三丁氧基羰基)胺基)立方烷-1-甲酸甲酯(1.0g,3.6mmol)於2-甲基四氫呋喃/甲醇/水(2：2：1,16mL)中之溶液中。將反應混合物超音波處理10分鐘且然後在室溫下攪拌過夜。使用10%檸檬酸水溶液稀釋混合物並使用乙酸乙酯萃取三次。使用水及飽和氯化鈉水溶液將合併之萃取物各洗滌一次，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮以提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：262.12；實驗值：262.25。
步驟3-5：4-胺基立方烷-1-甲腈鹽酸鹽之製備
根據自4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸提供4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲腈鹽酸鹽之序列自4-((第三丁氧基羰基)胺基)立方烷-1-甲酸(0.96g,3.6mmol)來製備標題中間體。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：145.07；實驗值：144.93。
步驟6：N-((2r,3R,4r,5S)-4-氰基立方烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(80mg, 0.28mmol)及雙環[2.2.2]辛烷-1-胺鹽酸鹽(48mg,0.30mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.62(s,1H),9.88(s,1H),8.28(d,J=2.1Hz,1H),7.91(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.74(d,J=8.8Hz,1H),4.30(m,6H),3.26(s,3H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：408.07；實驗值：408.06。
Figure 108117594-A0305-02-0218-331
實例188：2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-4-氟-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺
步驟1：2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-4-氟苯甲酸之製備
以類似於自2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸製備2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸之方式自2-胺基-4-氟苯甲酸(3.1g,9.7mmol)來製備標題中間體。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：263.04；實驗值：262.86。
步驟2：2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-4-氟-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成4之步驟3自2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-4-氟苯甲酸(119mg,0.40mmol)及3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(80mg,0.43mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.48(s,1H),9.60(s,1H),7.91(dd,J=9.0,6.3Hz,1H),7.23(dd,J=11.2,2.6Hz,1H),7.03(td,J=8.6,2.6Hz,1H),2.73(s,6H),2.35(s,6H)。 LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：394.09；實驗值：394.28。
Figure 108117594-A0305-02-0219-332
實例189：2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺
根據一般合成10自2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(82mg,0.26mmol)及3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(54mg,0.29mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.57(s,1H),9.85(s,1H),8.22(d,J=1.0Hz,1H),7.91(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),7.68(d,J=8.7Hz,1H),2.76(s,6H),2.38(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：444.09；實驗值：444.14。
Figure 108117594-A0305-02-0219-333
實例190：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
根據一般合成10自2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(82mg,0.26mmol)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(54mg,0.29mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.99 (s,1H),8.47(s,1H),8.06(d,J=1.4Hz,1H),7.86(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),7.67(d,J=8.7Hz,1H),2.73(s,6H),2.01(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：443.14；實驗值：443.27。
Figure 108117594-A0305-02-0220-334
實例191：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
根據一般合成10自2-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.15g,0.47mmol)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(96mg,0.51mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.82(s,1H),8.54(s,1H),8.02(d,J=2.1Hz,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),7.83(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),2.01(s,12H),1.29(s,9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：456.16；實驗值：456.27。
Figure 108117594-A0305-02-0220-335
實例192：2-((第三丁基亞磺醯基)胺基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺
步驟1：2-((第三丁基亞磺醯基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸之製備
根據一般合成9自2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.63g,2.3mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.29g,2.3mmol)來製備標題中間體。
LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：308.06；實驗值：307.94。
步驟2：2-((第三丁基亞磺醯基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸之製備
根據一般合成4之步驟3自2-((第三丁基亞磺醯基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.17g,0.54mmol)及3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(0.11g,0.60mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.69(s,1H),9.72(s,1H),8.16(m,1H),7.81(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.53(d,J=8.7Hz,1H),2.37(s,6H),1.26(s,9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：443.11；實驗值：442.83。
Figure 108117594-A0305-02-0221-336
實例193：2-((1,1-二側氧基硫嗎啉)-4-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺
步驟1：2-(硫嗎啉-4-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯之製備
向2-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(512mg,2.3mmol)於二氯甲烷(11mL)中之混合物中添加氯磺酸(170μL,2.6mmol)，隨後添加五氧化磷(535mg,2.6mmol)。將混合物在75℃區塊處加熱過夜。在冷卻之後，將 反應混合物添加至冷卻於冰-水浴中之三乙胺(0.81mL,5.8mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中。向混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺(0.81mL,4.7mmol)及硫嗎啉(244μL,2.6mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，然後在0℃下攪拌45分鐘。去除冷卻浴，且使混合物升溫至室溫。添加乙酸乙酯及飽和氯化鈉水溶液，且分離各層。使用水及飽和氯化鈉水溶液將有機相各洗滌一次，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮成殘餘物，然後藉由急速層析(矽膠)純化以提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：383.04；實驗值：383.18。
步驟2：2-(硫嗎啉-4-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸之製備
使用單水合氫氧化鋰(50mg,1.2mmol)處理2-(硫嗎啉-4-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.15g,0.40mmol)於四氫呋喃(4.5mL)中之溶液且添加水直至混合物變得均質為止(大約1mL)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在使用10%檸檬酸水溶液酸化混合物之後，使用乙酸乙酯萃取三次。使用飽和氯化鈉水溶液將合併之有機萃取物洗滌兩次，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：369.03；實驗值：369.05。
步驟3：2-(硫嗎啉-4-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成4之步驟3自2-(硫嗎啉-4-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.12g,0.32mmol)及3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(62mg,0.33mmol)來製備標題中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：502.08；實驗值：502.16。
步驟4：2-((1,1-二側氧基硫嗎啉)-4-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)-N-(3- (三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
使用3-氯過苯甲酸(70-75%,0.23g,0.95mmol)一次性處理2-(硫嗎啉-4-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺(0.16g,0.32mmol)於2-甲基四氫呋喃(5mL)中之混合物。在室溫下攪拌30分鐘之後，在減壓下濃縮反應混合物並藉由反相高效液相層析(乙腈/水/0.1%三氟乙酸)純化以提供標題產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.70(s,1H),9.88(s,1H),8.22(d,J=2.1Hz,1H),7.91(m,1H),7.65(d,J=8.7Hz,1H),3.67(m,4H),3.22(m,4H),2.38(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：534.07；實驗值：534.17。
Figure 108117594-A0305-02-0223-337
實例194：4-溴-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟1中在室溫下經24小時使用2-胺基-4-溴苯甲酸甲酯及4-(甲基磺醯基)苯磺醯氯(2.0當量)然後在步驟3中使用4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽，合成4-溴-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.66(s,1H),8.16(s,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.40(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),3.15(s,3H),1.99(s,12H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：426.05；實驗值：426.10。
Figure 108117594-A0305-02-0224-338
實例195：2-(甲基磺醯胺基)-N-(6-側氧基螺[3.3]庚烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
步驟1：向(6-側氧基螺[3.3]庚烷-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(100mg,0.444mmol)於DCM(4.0mL)中之溶液中添加三氟乙酸(340μL,4.44mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜且濃縮至乾燥以提供呈三氟乙酸鹽形式之6-胺基螺[3.3]庚烷-2-酮。期望產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：將2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(50.0mg,0.177mmol)、6-胺基螺[3.3]庚烷-2-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(106mg,0.443mmol)、EDCI(41.1mg,0.265mmol)及HOBT(35.8mg,0.265mmol)於DMF(1.5mL)中之混合物攪拌5分鐘。添加N,N-二異丙基乙基胺(154μL,0.883mmol)且將溶液在室溫下攪拌18小時。濃縮溶液且藉由反相層析純化所得殘餘物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.58(s,1H),9.27(d,J=6.9Hz,1H),8.24(s,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),4.52-4.30(m,1H),3.24(s,3H),3.22-3.17(m,2H),3.13-3.08(m,2H),2.60-2.50(m,2H),2.45-2.37(m,2H)。LCMS-ESI+ (m/z)：[M+H]+計算值：391.09；實驗值：391.03。
Figure 108117594-A0305-02-0225-339
實例196：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((苯基甲基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成2，在步驟1中使用2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲基及苯基甲烷磺醯胺，然後在步驟3中使用4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽，合成N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((苯基甲基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由結晶純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.00(s,1H),8.39(s,1H),8.07(s,1H),7.78(d,J=7.6Hz,1H),7.61(d,J=8.7Hz,1H),7.35-7.28(m,3H),7.26-7.20(m,2H),4.72(s,2H),1.98(s,12H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：492.16；實驗值：492.01。
Figure 108117594-A0305-02-0225-342
實例197：N-(4-氟雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((苯基甲基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成2，在步驟1中使用2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及苯基甲烷磺醯胺，然後在步驟3中使用4-氟雙環[2.2.2]辛烷-1-胺鹽酸鹽，合成N-(4-氟雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((苯基甲基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.05(s,1H),8.37(s,1H),8.07(s,1H),7.78(d,J=9.1Hz,1H),7.61(d,J=8.7Hz,1H),7.35-7.28(m,3H),7.25-7.20(m,2H),4.72(s,2H),2.16-2.08(m,6H),1.90-1.81(m,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：485.15；實驗值：484.98。
Figure 108117594-A0305-02-0226-343
實例198：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-4-氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟3中使用4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽，合成N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-4-氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.98(s,1H),8.11(s,1H),7.84(dd,J=8.9,6.4Hz,1H),7.26(dd,J=11.1,2.6Hz,1H),7.02(td,J=8.5,2.5Hz,1H),1.99(s,12H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：366.13；實驗值：366.14。
Figure 108117594-A0305-02-0226-345
實例199：4-氟-N-(4-氟雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成1，在步驟3中使用4-氟雙環[2.2.2]辛烷-1-胺鹽酸鹽，合成4-氟-N-(4-氟雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.02(s,1H),8.09(s,1H),7.84(dd,J=8.9,6.4Hz,1H),7.26(dd,J=11.1,2.6Hz,1H),7.02(td,J=8.5,2.6Hz,1H),3.18(s,3H),2.19-2.09(m,6H),1.92-1.81(m,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：359.12；實驗值：359.06。
Figure 108117594-A0305-02-0227-347
實例200：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成2，在步驟1中使用2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烷-1-磺醯胺，然後在步驟3中使用4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽，合成N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.07(s,1H),8.81(s,1H),8.41(s,1H),8.07(s,1H),7.84(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.69(d,J=8.7Hz,1H),3.65-3.56(m,2H),3.21-3.13(m,2H),2.21(s,3H),2.00(s,12H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：527.14；實驗值：527.25。
Figure 108117594-A0305-02-0228-348
實例201：N-(4-氟雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成2，在步驟1中使用2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯及2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烷-1-磺醯胺，然後在步驟3中4-氟雙環[2.2.2]辛烷-1-胺鹽酸鹽，合成N-(4-氟雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基)磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.11(s,1H),8.81(s,1H),8.40(s,1H),8.07(s,1H),7.84(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.69(d,J=8.7Hz,1H),3.64-3.56(m,2H),3.22-3.12(m,2H),2.22(s,3H),2.18-2.14(m,6H),1.92(m,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：520.14；實驗值：520.23。
Figure 108117594-A0305-02-0228-349
實例202：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)-4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯胺之製備
步驟1：2-溴-4-((三氟甲基)硫基)苯甲腈之製備
將4-(三氟甲基硫基)苯甲腈(5.0g,25mmol)、N-溴琥珀醯亞胺(4.8g,27mmol)、乙酸鈀(II)(0.28g,1.2mmol)及單水合對甲苯磺酸(2.3g,12mmol)於1,2-二氯乙烷(100mL)中之混合物在80℃下加熱過夜。藉由急速層析(矽膠)純化反應混合物以提供期望中間體。
步驟2：N-(2-氰基-5-((三氟甲基)硫基)苯基)甲烷磺醯胺之製備
遵循一般合成2之步驟1，使2-溴-4-((三氟甲基)硫基)苯甲腈(0.64g,2.3mmol)偶合至甲烷磺醯胺(0.43g,4.5mmol)以提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：294.99；實驗值：295.01。
步驟3：2-(甲基磺醯胺基)-4-((三氟甲基)硫基)苯甲酸之製備
將N-(2-氰基-5-((三氟甲基)硫基)苯基)甲烷磺醯胺(0.21g,0.71mmol)吸收於乙醇/水(5：2,7mL)中並使用氫氧化鈉(0.28g,7.1mmol)處理。將混合物在110℃下加熱4小時且然後冷卻至室溫。將反應混合物分配至乙酸乙酯及10%鹽酸中。使用乙酸乙酯將水相萃取三次。使用飽和氯化鈉水溶液將合併之有機萃取物洗滌一次，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮至乾燥以提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：313.98；實驗值：313.95。
步驟4：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)-4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自2-(甲基磺醯胺基)-4-((三氟甲基)硫基)苯甲酸(0.12g,0.37mmol)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(73mg,0.39mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.35(s,1H),8.28(s,1H),7.78(d,J=8.2Hz,1H),7.74(d,J=1.7Hz,1H),7.53(dd,J= 8.2,1.8Hz,1H),3.13(s,3H),1.99(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：446.09；實驗值：446.21。
Figure 108117594-A0305-02-0230-351
實例203：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺之製備
步驟1：2-(甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸之製備
根據一般合成9之步驟1之條件，使2-溴-4-(三氟甲基氧基)苯甲酸(1.0g,3.5mmol)偶合至甲烷磺醯胺(1.0g,11mmol)以提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：298.01；實驗值：297.98。
步驟2：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自2-(甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(0.12g,0.41mmol)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(81mg,0.44mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.69(s,1H),8.21(s,1H),7.84(d,J=8.7Hz,1H),7.39(dd,J=2.3,1.0Hz,1H),7.19(m,1H),3.16(s,3H),1.99(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：430.11；實驗值：430.20。
Figure 108117594-A0305-02-0231-352
實例204：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((四氫-2H-吡喃)-4-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成8自N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-碘-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.20g,0.45mmol)及四氫-2H-吡喃-4-磺醯胺(0.22g,1.3mmol)來製備標題化合物。藉由急速層析(矽膠)代替藉由反相HPLC來達成純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.00(s,1H),8.49(s,1H),8.07(d,J=2.1Hz,1H),7.86(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.77(d,J=8.7Hz,1H),3.89(dd,J=11.5,3.1Hz,1H),3.59(m,1H),3.29(td,J=12.0,2.2Hz,2H),2.00(s,12H),1.84(ddd,J=12.3,4.1,1.8Hz,2H),1.62(qd,J=12.2,4.7Hz,2H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：484.16；實驗值：484.30。
Figure 108117594-A0305-02-0231-353
實例205：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-5-(五氟-λ 6 -硫烷基)苯甲醯胺之製備
步驟1：2-溴-5-(五氟-λ 6 -硫烷基)苯甲腈之製備
將3-(五氟硫烷基)苯甲腈(5.0g,22mmol)、N-溴琥珀醯亞胺(4.3g,24mmol)、乙酸鈀(II)(0.25g,1.1mmol)及單水合對甲苯磺酸(2.1g,11mmol)於1,2-二氯乙烷(90mL)中之混合物在80℃下加熱過夜。藉由急速層析(矽膠)純化反應混合物以提供期望中間體。
步驟2：2-溴-5-(五氟-λ 6 -硫烷基)苯甲酸之製備
將水(12mL)添加至2-溴-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲腈(2.22g,7.2mmol)於冰乙酸(12mL)中之混合物中。向懸浮液中添加硫酸(12mL)，且將混合物在150℃下加熱24小時。在冷卻後，使用水稀釋反應混合物，且藉由過濾收集固體，使用水洗滌，並在真空烘箱中乾燥過夜以提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：324.90；實驗值：324.88。
步驟3：2-溴-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-(五氟-λ 6 -硫烷基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成7之條件自2-溴-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸(1.0g,3.1mmol)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(0.60g,3.2mmol)來製備標題中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：457.01；實驗值：457.19。
步驟4：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-5-(五氟-λ 6 -硫烷基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成8自2-溴-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-(五氟-λ6- 硫烷基)苯甲醯胺(0.29g,0.63mmol)及N,N-二甲基磺醯胺(0.23g,1.9mmol)來製備標題化合物。藉由急速層析(矽膠)代替藉由反相HPLC來達成純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.90(s,1H),8.54(s,1H),8.15(d,J=2.7Hz,1H),8.04(dd,J=9.2,2.6Hz,1H),7.65(d,J=9.2Hz,1H),2.74(s,6H),2.01(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：501.11；實驗值：501.24。
Figure 108117594-A0305-02-0233-354
實例206：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(嗎啉-4-磺醯胺基)-5-(五氟-λ 6 -硫烷基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成8自2-溴-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲醯胺(0.20g,0.44mmol)及嗎啉-4-磺醯胺(220mg,1.3mmol)來製備標題化合物。藉由急速層析(矽膠)代替藉由反相HPLC來達成純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.99(s,1H),8.57(s,1H),8.15(d,J=2.7Hz,1H),8.04(d,J=8.0Hz,1H),7.69(d,J=9.2Hz,1H),3.56(m,4H),3.09(t,J=4.7Hz,4H),2.01(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：543.12；實驗值：543.29。
Figure 108117594-A0305-02-0233-355
實例207：5-氯-2-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃)-4-磺醯胺基)-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：2-溴-5-氯-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成7之條件自2-溴-5-氯苯甲酸(0.35g,1.5mmol)及4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-胺鹽酸鹽(0.36g,1.6mmol)來製備標題中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：408.01；實驗值：408.04。
步驟2：5-氯-2-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃)-4-磺醯胺基)-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成8自2-溴-5-氯-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺(0.12g,0.29mmol)及四氫-2H-噻喃-4-磺醯胺1,1-二氧化物(69mg,0.32mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.78(s,1H),8.31(s,1H),7.83(d,J=2.2Hz,1H),7.59(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),7.55(d,J=8.8Hz,1H),3.63(m,1H),3.19(ddd,J=16.7,12.4,5.8Hz,4H),2.39(m,2H),2.07(m,2H),2.01(m,6H),1.75(m,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：541.09；實驗值：541.32。
Figure 108117594-A0305-02-0234-356
實例208：5-氯-2-(甲基磺醯胺基)-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成8自2-溴-5-氯-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺(0.16g,0.40mmol)及甲烷磺醯胺(0.11g,1.2mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.41(s,1H),8.27(s,1H),7.80(d,J=2.5Hz,1H),7.64(d,J=9.3Hz,1H),7.57(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),3.10(s,3H),1.98(m,6H),1.74(m,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：423.08；實驗值：423.22。
Figure 108117594-A0305-02-0235-357
實例209：5-氯-2-((1-氰基環丙烷)-1-磺醯胺基)-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：5-氯-2-((1-氰基環丙烷)-1-磺醯胺基)苯甲酸之製備
根據一般合成9之步驟1之條件自2-溴-5-氯苯甲酸(0.28g,1.2mmol)及1-氰基環丙烷-1-磺醯胺(0.17g,1.2mmol)來製備標題中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：299.00；實驗值：299.22。
步驟2：5-氯-2-((1-氰基環丙烷)-1-磺醯胺基)-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自5-氯-2-((1-氰基環丙烷)-1-磺醯胺基)苯甲酸(64mg,0.21mmol)及4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-胺鹽酸鹽(51mg,0.22mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.30(s,1H),8.35(s,1H),7.83(d,J=2.4Hz,1H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),7.54(d,J=8.7Hz,1H),2.02(m,6H),1.84(q,J=5.5,5.0Hz,2H), 1.74(m,6H),1.64(q,J=5.4Hz,2H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：474.09；實驗值：474.31。
Figure 108117594-A0305-02-0236-358
實例210：2-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃)-4-磺醯胺基)-5-(三氟甲氧基)-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：2-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃)-4-磺醯胺基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸之製備
根據一般合成9之步驟1之條件自四氫-2H-噻喃-4-磺醯胺1,1-二氧化物(67mg,0.31mmol)及2-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(90mg,0.31mmol)來製備標題中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：416.02；實驗值：416.09。
步驟2：2-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃)-4-磺醯胺基)-5-(三氟甲氧基)-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自2-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃)-4-磺醯胺基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(0.13g,0.31mmol)及4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-胺鹽酸鹽(76mg,0.33mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.85(s,1H),8.31(s,1H),7.77(d,J=2.7Hz,1H),7.63(d,J=9.1Hz,1H),7.56(ddd,J=9.1,2.7,1.3Hz,1H),3.65(tt,J=11.9,3.2Hz,1H),3.22(m,4H),2.40(m,2H),2.14-1.92(m,8H),1.75 (m,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：591.11；實驗值：591.24。
Figure 108117594-A0305-02-0237-360
實例211：5-氯-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((1-氰基環丙烷)-1-磺醯胺基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自5-氯-2-((1-氰基環丙烷)-1-磺醯胺基)苯甲酸(74mg,0.25mmol)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(48mg,0.26mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.24(s,1H),8.31(s,1H),7.80(d,J=2.4Hz,1H),7.59(m,1H),7.54(d,J=8.7Hz,1H),1.99(s,12H),1.83(q,J=5.4Hz,2H),1.63(q,J=5.4Hz,2H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：431.10；實驗值：431.27。
Figure 108117594-A0305-02-0237-361
實例212：N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自2-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(100mg,0.35mmol)及雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(44mg,0.37mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.76(s,1H),9.62(s,1H), 8.23(m,1H),7.89(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.72(d,J=8.7Hz,1H),3.26(s,3H),2.49(s,1H，部分地由DMSO遮蔽)，2.13(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：347.08；實驗值：347.06。
Figure 108117594-A0305-02-0238-362
實例213：5-氯-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自5-氯-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(85mg,0.34mmol)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(67mg,0.36mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.36(s,1H),8.23(s,1H),7.78(d,J=2.5Hz,1H),7.57(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),3.09(s,3H),1.99(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：380.09；實驗值：380.20。
Figure 108117594-A0305-02-0238-363
實例214：4-氯-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自5-氯-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(85mg,0.34mmol)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(67mg,0.36mmol)來製備標題化 合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.74(s,1H),8.18(s,1H),7.76(d,J=8.5Hz,1H),7.48(d,J=2.1Hz,1H),7.26(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),3.16(s,3H),1.98(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：380.09；實驗值：380.22。
Figure 108117594-A0305-02-0239-365
實例215：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-4,5-二氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺之製備
步驟1：4,5-二氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸之製備
根據一般合成9之步驟1之條件自甲烷磺醯胺(0.92g,9.7mmol)及2-溴-4,5-二氟苯甲酸(1.2g,4.9mmol)來製備標題中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：250.01；實驗值：249.95。
步驟2：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-4,5-二氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自4,5-二氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(120mg,0.47mmol)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(91mg,0.49mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.60(s,1H),8.12(s,1H),7.90(dd,J=11.5,8.8Hz,1H),7.46(dd,J=12.3,7.3Hz,1H),3.14(s,3H),1.98(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：382.11；實驗值：382.18。
Figure 108117594-A0305-02-0240-366
實例216：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-4,5-二氟-2-(乙基磺醯胺基)苯甲醯胺之製備
步驟1：2-(乙基磺醯胺基)-4,5-二氟苯甲酸之製備
根據一般合成9之步驟1之條件自乙烷磺醯胺(0.78g,7.1mmol)及2-溴-4,5-二氟苯甲酸(1.1g,4.8mmol)來製備標題中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：264.02；實驗值：263.96。
步驟2：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-4,5-二氟-2-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自2-(乙基磺醯胺基)-4,5-二氟苯甲酸(130mg,0.50mmol)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(99mg,0.53mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.73(s,1H),8.17(s,1H),7.93(dd,J=11.5,8.7Hz,1H),7.48(dd,J=12.4,7.3Hz,1H),3.25(q,J=7.3Hz,2H),1.98(s,12H),1.15(t,J=7.3Hz,3H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：396.13；實驗值：396.22。
Figure 108117594-A0305-02-0240-368
實例217：4-氟-N-(8-(甲基磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2- ((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯甲醯胺之製備
使用一般合成9，藉由添加肌胺酸配體(0.20當量)且自2-溴-4-氟苯甲酸及3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(1.2當量)開始來合成4-氟-2-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯甲酸。然後對4-氟-2-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯甲酸及8-(甲基磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-胺(1.4當量)實施一般合成10以提供呈非對映異構體混合物之4-氟-N-(8-(甲基磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.67(s,1H，非對映異構體1),11.11(s,1H，非對映異構體2),8.72(d,J=7.9Hz,1H，非對映異構體1),8.54-8.44(m,1H，非對映異構體2),7.97-7.85(m,1H，非對映異構體1),7.81-7.70(m,1H，非對映異構體2),7.40-7.27(m,2H，非對映異構體1及2),7.21-7.01(m,2H，非對映異構體1及2),4.38-4.23(m,1H，非對映異構體1),4.18(s,2H，非對映異構體1),4.13(s,2H，非對映異構體2),4.06-3.98(m,1H，非對映異構體2),3.67-3.55(m,4H，非對映異構體1及2),2.96(s,3H，非對映異構體1),2.95(s,3H，非對映異構體2),2.82-2.64(m,4H，非對映異構體1及2),2.15-1.94(m,10H，非對映異構體1及2),1.94-1.83(m,2H，非對映異構體1及2),1.82-1.68(m,4H，非對映異構體1及2)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：500.09；實驗值：500.22。
實例218：4-氯-N-(8-(甲基磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯甲醯胺之製備
使用一般合成9，藉由添加肌胺酸配體(0.20當量)且自2-溴-4-氯苯甲酸及3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(1.2當量)開始來合成4-氯-2-((3,3,3-三氟丙 基)磺醯胺基)苯甲酸。然後對4-氯-2-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯甲酸及8-(甲基磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-胺(1.4當量)實施一般合成10以提供呈非對映異構體混合物之4-氯-N-(8-(甲基磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.41(s,1H，非對映異構體1),10.85(s,1H，非對映異構體2),8.77(d,J=7.8Hz,1H，非對映異構體1),8.52(d,J=3.3Hz,1H，非對映異構體2),7.86-7.78(m,1H，非對映異構體1),7.66(d,J=8.5Hz,1H，非對映異構體2),7.56(d,J=2.1Hz,1H，非對映異構體1),7.55(d,J=2.1Hz,1H，非對映異構體2),7.36(dd,J=8.4,2.0Hz,1H，非對映異構體1),7.32(dd,J=8.5,2.0Hz,1H，非對映異構體2),4.36-4.22(m,1H，非對映異構體1),4.18(s,2H，非對映異構體1),4.13(s,2H，非對映異構體2),4.01(d,J=4.5Hz,1H，非對映異構體2),3.62-3.54(m,4H，非對映異構體1及2),2.96(s,3H，非對映異構體1),2.95(s,3H，非對映異構體2),2.84-2.65(m,4H，非對映異構體1及2),2.17-1.94(m,10H，非對映異構體1及2),1.92-1.84(m,2H，非對映異構體1及2),1.82-1.67(m,4H，非對映異構體1及2)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：516.06；實驗值：516.25。
Figure 108117594-A0305-02-0242-369
實例219：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1-(甲基磺醯胺基)-2-萘甲醯胺之製備
使用一般合成9，藉由添加N,N-二甲基甘胺酸配體(0.20當量)且自1-溴-2-萘甲酸及甲烷磺醯胺(1.2當量)開始來合成1-(甲基磺醯胺基)-2-萘甲酸。然後對1-(甲基磺醯胺基)-2-萘甲酸及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(1.2當量)實施一般合成10以提供N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1-(甲基磺醯胺基)-2-萘甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.47(s,1H),8.32(d,J=8.0Hz,1H),8.04-7.89(m,3H),7.68-7.52(m,3H),3.01(s,3H),2.01(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：396.14；實驗值：396.23。
Figure 108117594-A0305-02-0243-370
實例220：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-氟-2-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯甲醯胺之製備
遵循與實例134相同之程序自2-溴-5-氟苯甲酸開始來合成N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-氟-2-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.30(s,1H),8.15(s,1H),7.53(dd,J=9.3,3.0Hz,1H),7.49(dd,J=9.0,5.0Hz,1H),7.38(td,J=8.5,3.0Hz,1H),3.46-3.38(m,2H),2.77-2.62(m,2H),1.98(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：446.12；實驗值：446.18。
Figure 108117594-A0305-02-0243-374
實例221：5-氯-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯甲醯胺之製備
遵循與實例134相同之程序自2-溴-5-氯苯甲酸開始來合成5-氯-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.55(s,1H),8.25(s,1H),7.75(d,J=2.4Hz,1H),7.57(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.50(d,J=8.8Hz,1H),3.53-3.43(m,2H),2.78-2.64(m,2H),1.99(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：462.09；實驗值：462.23。
Figure 108117594-A0305-02-0244-375
實例222：N-(4-氰基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-氟-2-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯甲醯胺之製備
遵循與實例134相同之程序自2-溴-5-氟苯甲酸開始且在一般合成10中使用4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲腈鹽酸鹽來合成N-(4-氰基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-氟-2-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.56(s,1H),8.93(s,1H),7.64(dd,J=9.5,3.1Hz,1H),7.53(dd,J=9.1,4.9Hz,1H),7.41(td,J=8.4,2.8Hz,1H),3.50-3.40(m,2H),2.80-2.62(m,2H),2.17(s,2H),2.12-1.78(m,8H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：432.10；實驗值：432.20。
Figure 108117594-A0305-02-0245-376
實例223：N-(4-氰基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-4-氟-2-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯甲醯胺之製備
遵循與實例134相同之程序在一般合成10中使用4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲腈鹽酸鹽來合成N-(4-氰基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-4-氟-2-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.43(s,1H),8.96(s,1H),7.93(dd,J=8.9,6.4Hz,1H),7.39-7.27(m,1H),7.09(td,J=8.5,2.5Hz,1H),3.66-3.51(m,2H),2.81-2.64(m,2H),2.18(s,2H),2.11-1.78(m,8H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：432.10；實驗值：432.19。
Figure 108117594-A0305-02-0245-378
實例224：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷)-1-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備：
步驟1：3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯之製備：使用二噁烷(8.0mL)及水(8.0mL)處理氮雜環丁烷-3-醇(0.40g,5.5mmol)、碳酸鉀(2.1g,15mmol)及N-(苄基氧基羰基氧基)琥珀醯亞胺(1.4g,5.6mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，且然後分配於乙酸乙酯與0.5 M鹽酸水溶液之間。使用乙酸乙酯萃取水相。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌合併之有機萃取物，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在還原氣氛下濃縮成殘餘物。藉由二氧化矽急速層析純化殘餘物以提供3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：208.10；實驗值：207.76。
步驟2：3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯之製備：將3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯(250mg,1.2mmol)吸收於乙腈(2.2mL)中並使用碘化銅(47mg,0.24mmol)處理。將混合物在攪拌下加熱至50℃。然後在50℃下經45分鐘時段逐滴添加於乙腈(0.6mL)中之2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(330mg,1.8mmol)。將混合物在50℃下再攪拌30分鐘，此時反應混合物冷卻至室溫並濃縮成殘餘物。將殘餘物吸收於乙酸乙酯中且藉由過濾去除固體。將濾液濃縮成殘餘物，藉由二氧化矽急速層析純化以提供3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：258.09；實驗值：257.79。
步驟3：3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷鹽酸鹽之製備：將3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯(220mg,0.84mmol)吸收於乙醇(5.0mL)中，然後使用濃鹽酸(59mg,1.6mmol)及10%碳載鈀(43mg,0.041mmol)處理。將反應器皿抽真空並使用氫氣在40psi下回填。將混合物在壓力下振盪2小時，然後經由矽藻土過濾，並濃縮成殘餘物。產物未經進一步純化即使用。
步驟4：3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺之製備：根據一般合成12使用3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷鹽酸鹽(130mg,1.0當量)、(第三丁氧基羰基)((4-(二甲基亞胺基)吡啶-1(4H)-基)磺醯基)醯胺 (1.2當量)、三乙胺(1.2當量)及二氯甲烷(3.0mL)來製備標題化合物。
步驟5：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷)-1-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備：根據一般合成7使用2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.0當量)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(1.3當量)來製備2-溴-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺。使用參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(9.1mg,0.010mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(8.6mg,0.015mmol)、磷酸三鉀(42mg,0.20mmol)及甲苯(0.5mL)處理2-溴-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(42mg,0.10mmol)及3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(20mg,0.10mmol)，然後在100℃下加熱2小時。然後將混合物分配於乙酸乙酯與0.5M鹽酸水溶液之間。使用乙酸乙酯萃取水相。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌合併之有機萃取物，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在還原氣氛下濃縮成殘餘物。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.26(s,1H),8.45(s,1H),8.09(s,1H),7.88(d,J=8.6Hz,1H),7.70(d,J=8.6Hz,1H),6.70(t,J=74.3Hz,1H),4.99-4.85(m,1H),4.15-4.11(m,2H),3.83-3.80(m,2H),2.01(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：521.13；實驗值：521.24。
Figure 108117594-A0305-02-0247-134
實例225：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷)-1-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備：
步驟1：3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯之製備：如實例224之步驟1中所闡述使用3-甲基氮雜環丁烷-3-醇(1.0當量)來製備標題化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：222.11；實驗值：221.79。
步驟2：3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯之製備：將3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯(0.584g,2.64mmol)溶於四氫呋喃(1.0mL)中，且然後在0℃下逐滴添加至於礦物油60%中之氫化鈉(423mg,10.6mmol)於四氫呋喃(3.0mL)中之懸浮液中。然後將反應混合物在攪拌下升溫至室溫保持30分鐘。然後將混合物冷卻至0℃並使用於四氫呋喃(2.0mL)中之碘甲烷(2.25g,15.8mmol)處理。在升溫至室溫並攪拌過夜之後，使用氯化銨飽和水溶液終止反應。使用乙酸乙酯萃取水相。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌合併之有機萃取物，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在還原氣氛下濃縮成殘餘物。藉由二氧化矽急速層析純化殘餘物以提供3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：236.13；實驗值：235.77。
步驟3：3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽之製備：如實例224之步驟3中所闡述自3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯開始來製備標題化合物且使用氫氣在大氣壓下實施。
步驟4：((3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)胺基甲酸苄基酯之製備：將苄基醇(522mg,4.83mmol)於乙腈(13mL)中之溶液在攪拌下冷卻 至0℃。然後逐滴添加異氰酸氯磺醯基酯(683mg,4.83mmol)且將混合物在0℃下攪拌2小時。然後添加吡啶(954mg,12.1mmol)且將混合物在0℃下攪拌2小時。然後逐滴添加於乙腈(2.0mL)中之3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後升溫至室溫並攪拌過夜。濃縮混合物並分配於乙酸乙酯與0.5M檸檬酸水溶液之間。使用乙酸乙酯萃取水相。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌合併之有機萃取物，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在還原氣氛下濃縮成殘餘物。藉由二氧化矽急速層析純化殘餘物以提供((3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)胺基甲酸苄基酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：315.10；實驗值：314.77。
步驟4：3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺之製備：如實例224之步驟3中所闡述自((3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)胺基甲酸苄基酯開始在刪除鹽酸下來製備標題化合物，且使用氫氣在大氣壓下實施。
步驟5：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷)-1-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成7使用2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.0當量)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(1.3當量)來製備2-溴-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺。使2-溴-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(1當量)及3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(1當量)經受一般合成8中所闡述之條件以提供N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷)-1-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.26(s,1H),8.47(s,1H),8.10(s,1H),7.88(d,J=8.9Hz,1H),7.74(d,J=8.7Hz,1H),3.78(d,J= 8.4Hz,2H),3.61(d,J=8.5Hz,2H),3.08(s,3H),2.01(s,12H),1.34(s,3H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：521.13；實驗值：521.24。
Figure 108117594-A0305-02-0250-137
實例226：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((1-氰基環丙烷)-1-磺醯胺基)-4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯胺之製備：
步驟1：2-((1-氰基環丙烷)-1-磺醯胺基)-4-((三氟甲基)硫基)苯甲酸之製備
如一般合成9中所闡述自2-溴-4-((三氟甲基)硫基)苯甲酸(1當量)及1-氰基環丙烷-1-磺醯胺(1.1當量)開始且藉由添加肌胺酸(0.2當量)來製備標題化合物。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：364.99；實驗值：365.02。
步驟2：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((1-氰基環丙烷)-1-磺醯胺基)-4-((三氟甲基)硫基)苯甲醯胺之製備：如一般合成10中所闡述自2-((1-氰基環丙烷)-1-磺醯胺基)-4-((三氟甲基)硫基)苯甲酸(1當量)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(1.2當量)開始來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.22(s,1H),8.37(s,1H),7.87-7.77(m,2H),7.62(s,1H),1.99(s,12H),1.80(s,2H),1.59(m,2H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：497.09；實驗值：497.24。
Figure 108117594-A0305-02-0251-135
實例227：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((3-(三氟甲氧基)氮雜環丁烷)-1-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備：
步驟1：3-(((甲基硫基)硫代甲醯基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯之製備：將3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯(200mg,0.96mmol，如實例224之步驟1中所闡述製得)溶於四氫呋喃(1.0mL)中。將此溶液在0℃下逐滴分配至於礦物油中之60%氫化鈉(153mg,3.90mmol)於四氫呋喃(3.0mL)中之懸浮液中。然後將混合物升溫至室溫並攪拌30分鐘。然後添加二硫化碳(220mg,2.88mmol)並攪拌90分鐘。然後將混合物冷卻至0℃且逐滴添加碘甲烷(818mg,5.76mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，使用氯化銨飽和水溶液終止反應。使用乙酸乙酯萃取水相。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌合併之有機萃取物，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在還原氣氛下濃縮成殘餘物。藉由二氧化矽急速層析純化殘餘物以提供3-(((甲基硫基)硫代甲醯基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：298.06；實驗值：297.73。
步驟2：3-(三氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯之製備：在-78℃及攪拌下，將於吡啶中之70%氫氟酸(1.98g,69.2mmol)逐滴添加至1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(779mg,2.72mmol)於二氯甲烷 (5.0mL)中之溶液中。然後在-78℃下逐滴添加於二氯甲烷(2.0mL)中之3-(((甲基硫基)硫代甲醯基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯(270mg,0.91mmol)。將混合物在攪拌下升溫至室溫過夜。使用碳酸氫鈉飽和水溶液終止反應。使用二氯甲烷萃取水相。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌合併之有機萃取物，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在還原氣氛下濃縮成殘餘物。藉由二氧化矽急速層析純化殘餘物以提供3-(三氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：276.08；實驗值：275.77。
步驟3：3-(三氟甲氧基)氮雜環丁烷鹽酸鹽之製備：如實例224之步驟3中所闡述自3-(三氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯開始來製備標題化合物，且使用氫氣在大氣壓下實施。
步驟4：3-(三氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺之製備：根據一般合成12使用3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷鹽酸鹽(86mg,1.0當量)、(第三丁氧基羰基)((4-(二甲基亞胺基)吡啶-1(4H)-基)磺醯基)醯胺(1.1當量)、三乙胺(3.0當量)及二氯甲烷(1.6mL)來製備標題化合物。
步驟5：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((3-(三氟甲氧基)氮雜環丁烷)-1-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備：根據一般合成7使用2-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.0當量)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(1.3當量)來製備N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-碘-5-(三氟甲基)苯甲醯胺。使用碘化銅(I)(2.1mg,0.011mmol)、2-側氧基環己烷-1-甲酸乙酯(5.63mg,0.033mmol)、碳酸銫(73mg,0.22mmol)及二甲基甲醯胺(0.30mL)處理N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-碘-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(50mg,0.11mmol)及3-(三氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(37mg,0.17mmol)。將混合物在80℃下攪拌過夜，然後分配 於乙酸乙酯及0.5M鹽酸水溶液之間。使用乙酸乙酯萃取水相。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌合併之有機萃取物，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在還原氣氛下濃縮成殘餘物。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物以提供N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((3-(三氟甲氧基)氮雜環丁烷)-1-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.31(s,1H),8.44(s,1H),8.10(s,1H),7.88(d,J=8.5Hz,1H),7.70(d,J=8.6Hz,1H),5.17(p,J=6.3Hz,1H),4.31-4.15(m,2H),3.95-3.92(m,2H),2.01(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：539.12；實驗值：539.26。
Figure 108117594-A0305-02-0253-379
實例228：5-氯-2-((2-氰基乙基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：5-氯-2-((2-氰基乙基)磺醯胺基)苯甲酸之製備
根據一般合成9之步驟1之條件，使2-溴-5-氯苯甲酸(0.27g,1.2mmol)偶合至2-氰基乙烷磺醯胺(0.16g,1.2mmol)以提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：287.00；實驗值：287.03。
步驟2：5-氯-2-((2-氰基乙基)磺醯胺基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自5-氯-2-((2-氰基乙基)磺醯胺基)苯甲酸(0.11g,0.37mmol)及3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(77mg,0.41 mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.12(s,1H),9.62(s,1H),7.88(d,J=2.5Hz,1H),7.61(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.52(d,J=8.9Hz,1H),3.66(t,J=6.8Hz,2H),2.95(t,J=6.8Hz,2H),2.35(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：420.05；實驗值：420.10。
Figure 108117594-A0305-02-0254-380
實例229：5-氰基-2-(甲基磺醯胺基)-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：2-溴-5-氰基-N-[4-(三氟甲基)-1-雙環[2.2.2]辛烷基]苯甲醯胺之製備
根據一般合成7之條件自2-溴-5-氰基苯甲酸(0.40g,1.8mmol)及4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-胺鹽酸鹽(0.41g,1.8mmol)來製備標題中間體。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：401.04；實驗值：401.17。
步驟2：5-氰基-2-(甲基磺醯胺基)-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成8使用2-溴-5-氰基-N-[4-(三氟甲基)-1-雙環[2.2.2]辛烷基]苯甲醯胺(0.26g,0.65mmol)及甲烷磺醯胺(0.19g,1.9mmol)來製備標題化合物。藉由急速層析(矽膠)代替藉由反相HPLC來達成純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.19(s,1H),8.32(s,1H),8.29(d,J= 2.0Hz,1H),7.95(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.63(d,J=8.7Hz,1H),3.27(s,3H),2.02(m,6H),1.76(m,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：414.12；實驗值：414.23。
Figure 108117594-A0305-02-0255-383
實例230：2-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃)-4-磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：2-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃)-4-磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸之製備
根據一般合成9之步驟1之條件，使2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸(0.13g,0.47mmol)偶合至四氫-2H-噻喃-4-磺醯胺1,1-二氧化物(0.11g,0.52mmol)以提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：400.02；實驗值：400.11。
步驟2：2-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃)-4-磺醯胺基)-4-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自粗製2-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃)-4-磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(假設0.47mmol)及4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-胺鹽酸鹽(0.11g,0.47mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.79(s,1H),8.41(s,1H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.79(d,J=1.7Hz,1H),7.60(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),3.66(tt,J=11.9,3.2Hz,1H),3.23(m,4H),2.05(m,2H),2.01(m,6H),1.76(m,6H)。 LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：575.12；實驗值：575.32。
Figure 108117594-A0305-02-0256-385
實例231：2-((1,1-二側氧基硫嗎啉)-4-磺醯胺基)-4-氟-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1(一般合成11)：(硫嗎啉基磺醯基)胺基甲酸苄酯之製備
向苄基醇(2.9mL,28mmol)於乙腈(200mL)中之經冷卻(冰-水浴)攪拌溶液中添加異氰酸氯磺醯基酯(2.9mL,33mmol)。在30分鐘之後，添加吡啶(6.7mL,83mmol)。在再攪拌30分鐘之後，將反應混合物轉移至4℃冰箱中儲存過夜。在自冰箱取出之後，在冰-水浴中攪拌反應混合物，同時添加硫嗎啉(11mL,110mmol)。在浴中攪拌10分鐘之後，去除浴，且在室溫下繼續攪拌5小時。將水添加至此反應混合物中，且使用乙酸乙酯將混合物萃取三次。使用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機萃取物，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供含有標題中間體之粗製殘餘物，其未經進一步純化即繼續使用。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：315.06；實驗值：315.10。
步驟2：((1,1-二側氧基硫嗎啉基)磺醯基)胺基甲酸苄基酯之製備
向粗製(硫嗎啉基磺醯基)胺基甲酸苄基酯(7.5g,23mmol)於乙腈(100mL)中之溶液中添加32重量%過乙酸溶液(12mL,60mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜，然後藉由過濾收集所沈澱固體以得到第一批標題中間體。在減壓下小心濃縮濾液(未達到乾燥)以得到漿液，使用冷水稀 釋。藉由過濾收集另一批標題中間體，使用水洗滌，並在真空烘箱中乾燥。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：347.04；實驗值：347.11。
步驟3：硫嗎啉-4-磺醯胺1,1-二氧化物之製備
將((1,1-二側氧基硫嗎啉基)磺醯基)胺基甲酸苄基酯(1.4g,4.0mmol)於乙醇/2-甲基四氫呋喃(1：1,100mL)中之懸浮液脫氣且然後使用10%碳載鈀(約55%水，260mg)處理。將經攪拌懸浮液抽真空並使用氫(氣囊)填充，在該氣氛下將混合物攪拌3.5小時，然後經由矽藻土墊過濾並濃縮濾液以得到標題中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：213.01；實驗值：212.98。
步驟4：2-((1,1-二側氧基硫嗎啉)-4-磺醯胺基)-4-氟苯甲酸之製備
根據一般合成9之步驟1之條件，使2-溴-4-氟苯甲酸(0.20g,0.91mmol)偶合至硫嗎啉-4-磺醯胺1,1-二氧化物(0.22g,1.0mmol)以提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：351.02；實驗值：351.03。
步驟5：2-((1,1-二側氧基硫嗎啉)-4-磺醯胺基)-4-氟-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10使用2-((1,1-二側氧基硫嗎啉)-4-磺醯胺基)-4-氟苯甲酸(0.15g,0.41mmol)及4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-胺鹽酸鹽(0.10g,0.43mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.36(s,1H),8.29(s,1H),7.88(dd,J=8.9,6.3Hz,1H),7.22(dd,J=10.8,2.6Hz,1H),7.08(td,J=8.5,2.6Hz,1H),3.62(m,4H),3.19(m,4H),2.01(m,6H),1.75(m,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：526.12；實驗值：526.30。
Figure 108117594-A0305-02-0258-138
實例232：2-((6-氰基-2-氮雜螺[3.3]庚烷)-2-磺醯胺基)-4,5-二氟-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：6-(甲苯磺醯基氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁基酯之製備
使用三乙胺(6.5mL,47mmol)、4-甲苯磺醯氯(4.9g,26mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.58g,4.7mmol)連續處理6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁基酯(5.0g,23mmol)於二氯甲烷(46mL)中之磁攪拌溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜且隨後經由矽藻土燒結墊過濾。減壓下濃縮濾液之後，將殘餘物吸收於乙酸乙酯中且使用氯化銨及氯化鈉之飽和水溶液連續洗滌。藉由無水硫酸鎂乾燥有機相，過濾，且在減壓下濃縮。使用二乙醚研磨殘餘物並藉由過濾收集以提供標題中間體。LCMS-ESI+(m/z)：[M-伸異丁基+H]+計算值：312.08；實驗值：311.81。
步驟2：6-氰基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁基酯之製備
將6-(對甲苯基磺醯基氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁基酯(4.5g,12mmol)及氰化鉀(1.6g,24mmol)於DMSO(60mL)中之混合物在100℃下加熱過夜。在冷卻混合物並將其分配於水與乙酸乙酯之間之後，使用乙酸乙酯將水相萃取三次。使用飽和氯化鈉水溶液將合併之有機物洗滌一次，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由LCMS-ESI+分析殘餘物可證實起始材料已耗盡，由此粗製材料未經進一 步表徵即繼續使用。
步驟3：2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽之製備
使用三氟乙酸(TFA,3.4mL,45mmol)逐滴處理6-氰基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁基酯(1.0g,4.5mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液且在室溫下攪拌一小時。添加第二部分之TFA(3.4mL,45mmol)。在室溫下再攪拌一小時之後，在減壓下濃縮混合物。使用二乙醚將殘餘物共蒸發兩次，且未經進一步純化即繼續使用。
步驟4：(第三丁氧基羰基)((4-(二甲基亞胺基)吡啶-1(4H)-基)磺醯基)醯胺之製備
向第三丁醇(11mL,115mol)於二氯甲烷(55mL)中之0℃(冰-水浴)溶液中逐滴添加異氰酸氯磺醯基酯(6.5mL,75mmol)。在攪拌15分鐘之後，添加4-二甲基胺基吡啶(19g,150mmol)。然後去除浴，並將反應混合物在室溫下攪拌一小時。使用二氯甲烷(130mL)稀釋混合物且使用水洗滌4次並使用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。在藉由無水硫酸鈉乾燥並傾析之後，在減壓下濃縮有機層以提供標題中間體。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：302.11；實驗值：301.79。
步驟5(一般合成12，步驟1)：((6-氰基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯之製備
將(第三丁氧基羰基)((4-(二甲基亞胺基)吡啶-1(4H)-基)磺醯基)醯胺(0.51g,1.7mmol)添加至2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽(0.40g,1.7mmol)於乙腈(15mL)中之溶液中。使用三乙胺(0.94mL,6.7mmol)處理懸浮液且超音波處理20分鐘，然後在減壓下濃縮混合物。藉由急速層析(矽膠)純化殘餘物以提供標題中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]- 計算值：300.11；實驗值：300.15。
步驟6(一般合成12，步驟2)：6-氰基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-磺醯胺之製備
使用三氟乙酸(0.38mL,4.9mmol)處理((6-氰基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯(0.12g,0.41mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液且在室溫下攪拌過夜。濃縮反應混合物以提供標題中間體，其未經進一步純化即繼續使用。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：202.06；實驗值：201.97。
步驟7：2-溴-4,5-二氟-N-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊烷基]苯甲醯胺之製備
根據一般合成7之條件自2-溴-4,5-二氟苯甲酸(1.5g,6.3mmol)及3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(1.2g,6.6mmol)來製備標題中間體。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：369.98；實驗值：370.06。
步驟8：2-((6-氰基-2-氮雜螺[3.3]庚烷)-2-磺醯胺基)-4,5-二氟-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成8自2-溴-4,5-二氟-N-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊烷基]苯甲醯胺(0.13g,0.34mmol)及6-氰基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-磺醯胺(0.08g,0.38mmol)來製備標題化合物。藉由急速層析(矽膠)代替藉由RP-HPLC來達成純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.28(s,1H),9.62(s,1H),7.98(dd,J=11.7,8.6Hz,1H),7.47(dd,J=12.5,7.3Hz,1H),3.82(d,J=14.9Hz,4H),3.22(p,J=8.6Hz,1H),2.48-2.44(部分地由DMSO遮蔽，m,4H),2.37(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：489.11；實驗值：489.26。
Figure 108117594-A0305-02-0261-140
實例233：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((4-氰基六氫吡啶)-1-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
步驟1：((4-氰基六氫吡啶-1-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯之製備
根據一般合成11之方法使用第三丁醇(2.2mL,23mmol)代替苄基醇自六氫吡啶-4-甲腈(10g,92mmol)來製備標題中間體。在水性後處理後，藉由急速層析(矽膠)純化粗製殘餘物。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：288.11；實驗值：288.11。
步驟2：4-氰基六氫吡啶-1-磺醯胺之製備
根據一般合成12之步驟2之方法自((4-氰基六氫吡啶-1-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯來製備標題中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：188.06；實驗值：188.02。
步驟3：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-碘-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成7之條件自2-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸(9.0g,28mmol)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(6.4g,34mmol)來製備標題中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：447.03；實驗值：447.15。
步驟4：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((4-氰基六氫吡啶)-1-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成8自N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-碘-5-(三氟甲基) 苯甲醯胺(0.20g,0.45mmol)及4-氰基六氫吡啶-1-磺醯胺(0.23g,1.2mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.13(s,1H),8.47(s,1H),8.09(s,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.66(d,J=8.7Hz,1H),3.20(m,1H),3.02(dddd,J=24.2,19.6,11.9,6.7Hz,4H),2.01(s,12H),1.89(m,2H),1.70(m,2H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：508.17；實驗值：508.32。
Figure 108117594-A0305-02-0262-386
實例234：2-((3-氰基氮雜環丁烷)-1-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：2-碘-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成7之條件自2-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.79g,2.5mmol)及3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(0.52g,2.8mmol)來製備標題中間體。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：447.97；實驗值：448.03。
步驟2：((3-氰基氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯之製備
根據一般合成11之方法使用第三丁醇(2.0mL,21mmol)代替苄基醇自氮雜環丁烷-3-甲腈鹽酸鹽(10g,85mmol)來製備標題中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：260.08；實驗值：260.07。
步驟3：3-氰基氮雜環丁烷-1-磺醯胺之製備
根據一般合成12之步驟2之方法自((3-氰基氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯來製備標題中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：160.03；實驗值：159.96。
步驟4：2-((3-氰基氮雜環丁烷)-1-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成8自2-碘-5-(三氟甲基)-N-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊烷基]苯甲醯胺(0.20g,0.45mmol)及3-氰基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(0.43g,2.7mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.78(s,1H),9.86(s,1H),8.23(d,J=2.1Hz,1H),7.94(d,J=8.9Hz,1H),7.70(d,J=8.7Hz,1H),4.14(t,J=8.5Hz,2H),4.02(t,J=7.1Hz,2H),3.79(m,1H),2.38(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：481.08；實驗值：481.17。
Figure 108117594-A0305-02-0263-387
實例235：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)-5-((三氟甲基)硫基)苯甲醯胺之製備
步驟1：2-碘-4-((三氟甲基)硫基)苯胺之製備
經由移液管將4-胺基苯基三氟甲基硫醚(7.7g,40mmol)添加至碘(10g,40mmol)及硫酸銀(12g,40mmol)於乙醇(400mL)中之磁攪拌混合物 中。使用鋁箔覆蓋反應燒瓶並在室溫下攪拌過夜。在第二天，過濾混合物，且使用乙酸乙酯洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物吸收於乙酸異丙酯中且使用5%氫氧化鈉水溶液(100mL)、水(100mL)及飽和氯化鈉水溶液(100mL)連續洗滌。藉由無水硫酸鎂乾燥有機物，過濾並在減壓下濃縮至乾燥以提供標題中間體。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：319.91；實驗值：319.95。
步驟2：N-(2-碘-4-((三氟甲基)硫基)苯基)甲烷磺醯胺之製備
使用吡啶(7.8mL,97mmol)及甲磺醯氯(7.6mL,97mmol)連續處理2-碘-4-((三氟甲基)硫基)苯胺(3.1g,9.7mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液，且將混合物在50℃下攪拌三夜。在冷卻後，使用10%鹽酸水溶液(大約30mL)處理反應混合物且攪拌15分鐘。使用乙酸乙酯稀釋之後，使用乙酸乙酯將水相萃取兩次。使用飽和氯化鈉溶液將合併之有機相洗滌一次，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠)純化殘餘物以提供標題中間體及N-(2-碘-4-((三氟甲基)硫基)苯基)-N-(甲基磺醯基)甲烷磺醯胺之混合物。將此經層析殘餘物吸收於1：12-甲基四氫呋喃/水(50mL)中並使用1N氫氧化鉀水溶液(10mL)處理。在短暫攪拌之後，使用10%鹽酸水溶液溶液酸化混合物並使用乙酸乙酯萃取三次。使用飽和氯化鈉水溶液將合併之萃取物洗滌一次，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮至乾燥以提供標題中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：395.89；實驗值：395.99。
步驟3：N-(2-氰基-4-((三氟甲基)硫基)苯基)甲烷磺醯胺之製備
將N-(2-碘-4-((三氟甲基)硫基)苯基)甲烷磺醯胺(3.1g,7.8mmol)及氰化亞銅(1.4g,16mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中之混合物在100 ℃下加熱過夜且然後在減壓下濃縮。將殘餘物吸收於乙酸乙酯(約150mL)中，使用10%鹽酸水溶液處理，並經由矽藻土墊過濾。使用乙酸乙酯將水相萃取三次。使用飽和氯化鈉水溶液將合併之有機層洗滌一次，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：294.99；實驗值：295.01。
步驟4：2-(甲基磺醯胺基)-5-((三氟甲基)硫基)苯甲酸之製備
使用氫氧化鈉糰粒(4.7g,120mmol)處理N-(2-氰基-4-((三氟甲基)硫基)苯基)甲烷磺醯胺(假設7.8mmol)於EtOH(70mL)及水(12mL)中之混合物。使燒瓶配備有回流冷凝器且將混合物加熱至回流過夜。在冷卻之後，使用濃鹽酸酸化混合物。然後使用乙酸乙酯將酸化混合物萃取三次。使用飽和氯化鈉水溶液將合併之萃取物洗滌一次，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：313.98；實驗值：313.98。
步驟5：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)-5-((三氟甲基)硫基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自2-(甲基磺醯胺基)-5-((三氟甲基)硫基)苯甲酸(0.13g,0.42mmol)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(83mg,0.44mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),8.31(s,1H),8.12(d,J=2.2Hz,1H),7.84(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),7.61(d,J=8.7Hz,1H),3.22(s,3H),2.00(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：446.09；實驗值：446.20。
Figure 108117594-A0305-02-0266-141
實例236：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-4,5-二氟苯甲醯胺之製備
步驟1：2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-4,5-二氟苯甲酸之製備
根據一般合成9之步驟1之條件，使2-溴-4,5-二氟苯甲酸(1.0g,4.2mmol)偶合至N,N-二甲基磺醯胺(0.79g,6.3mmol)以在急速層析(矽膠)之後提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：279.03；實驗值：279.02。
步驟2：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-4,5-二氟苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-4,5-二氟苯甲酸(0.15g,0.54mmol)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈鹽酸鹽(0.11g,0.56mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.77(s,1H),8.20(s,1H),7.92(dd,J=11.5,8.7Hz,1H),7.42(dd,J=12.4,7.3Hz,1H),2.70(s,6H),1.99(s,12H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：411.14；實驗值：411.25。
Figure 108117594-A0305-02-0266-142
實例237：2-((1,1-二側氧基硫嗎啉)-4-磺醯胺基)-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-((三氟甲基)硫基)苯甲醯胺之製備
步驟1：2-溴-5-((三氟甲基)硫基)苯甲腈之製備
將3-(三氟甲基硫基)苯甲腈(5.0g,25mmol)、N-溴琥珀醯亞胺(4.8g,27mmol)、乙酸鈀(II)(0.28g,1.2mmol,5mol%)及單水合對甲苯磺酸(2.3g,12mmol)於1,2-二氯乙烷(100mL)中之混合物在70℃下加熱兩天。LC/MS分析指示起始材料已耗盡。在減壓下濃縮反應混合物後，藉由急速層析(矽膠)純化以提供期望中間體，其繼續用於下一步驟中。
步驟2：2-溴-5-((三氟甲基)硫基)苯甲酸之製備
將水(15mL)添加至2-溴-5-((三氟甲基)硫基)苯甲腈(2.7g,9.6mmol)於冰乙酸(15mL)中之混合物中。然後添加硫酸(15mL)，且將混合物在140℃下加熱過夜。在冷卻後，使用水稀釋反應混合物。藉由過濾收集經沈澱固體，使用水洗滌，並在真空烘箱中乾燥過夜以提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：298.91；實驗值：298.86。
步驟3：2-((1,1-二側氧基硫嗎啉)-4-磺醯胺基)-5-((三氟甲基)硫基)苯甲酸之製備
根據一般合成9之步驟1之條件，使2-溴-5-((三氟甲基)硫基)苯甲酸(0.33g,1.1mmol)偶合至硫嗎啉-4-磺醯胺1,1-二氧化物(0.23g,1.1mmol)以提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：432.99；實驗值：433.01。
步驟4：2-((1,1-二側氧基硫嗎啉)-4-磺醯胺基)-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-((三氟甲基)硫基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自2-((1,1-二側氧基硫嗎啉)-4-磺醯胺基)-5-((三氟甲基)硫基)苯甲酸(0.15g,0.35mmol)及4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-胺鹽酸鹽(79mg,0.35mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.31(s,1H),8.43(s,1H),8.16(d,J=2.2Hz,1H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.59(d,J=8.6Hz,1H),3.65(m,4H),3.21(t,J=5.2Hz,4H),2.03(m,6H),1.76(m,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：608.08；實驗值：608.23。
Figure 108117594-A0305-02-0268-388
實例238：2-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃)-4-磺醯胺基)-4-氟-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：四氫-2H-噻喃-4-磺醯胺1,1-二氧化物之製備
使用氫氧化銨(2.5mL,19mmol)處理1,1-二側氧基-1λ6-噻烷-4-磺醯氯(0.24g,1.9mmol)於二噁烷(4mL)中之溶液(在冰-水浴攪拌中)。去除冷卻浴且將混合物攪拌過夜。將混合物濃縮成懸浮液，過濾，且在真空烘箱中乾燥濾餅過夜以得到標題中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：212.01；實驗值：212.01。
步驟2：2-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃)-4-磺醯胺基)-4-氟苯甲酸之製備
根據一般合成9之步驟1之條件，使2-溴-4-氟苯甲酸(0.12g,0.56mmol)偶合至四氫-2H-噻喃-4-磺醯胺1,1-二氧化物(0.13g,0.59mmol)以 提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：350.02；實驗值：350.11。
步驟3：2-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃)-4-磺醯胺基)-4-氟-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自2-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃)-4-磺醯胺基)-4-氟苯甲酸(0.20g,0.56mmol)及4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-胺鹽酸鹽(0.13g,0.56mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.39(s,1H),8.25(s,1H),7.89(dd,J=8.9,6.4Hz,1H),7.31(dd,J=11.0,2.6Hz,1H),7.06(td,J=8.5,2.6Hz,1H),3.74(tt,J=11.9,3.2Hz,1H),3.20(m,4H),2.39(m,2H),2.14-1.92(m,8H),1.75(m,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：525.12；實驗值：525.30。
Figure 108117594-A0305-02-0269-389
實例239：2-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃)-4-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：2-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃)-4-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸之製備
根據一般合成9之步驟1之條件，使2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.16g,0.60mmol)偶合至四氫-2H-噻喃-4-磺醯胺1,1-二氧化物(0.14g,0.64mmol)以提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：400.02； 實驗值：400.11。
步驟2：2-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃)-4-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自2-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃)-4-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.24g,0.60mmol)及4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-胺鹽酸鹽(0.14g,0.60mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.29(s,1H),8.53(s,1H),8.12(d,J=2.1Hz,1H),7.89(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.75(d,J=8.7Hz,1H),3.73(tt,J=11.8,3.2Hz,1H),3.33-3.12(m,4H),2.40(m,2H),2.16-1.95(m,8H),1.76(m,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：575.12；實驗值：575.32。
Figure 108117594-A0305-02-0270-391
實例240：2-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃)-4-磺醯胺基)-4-(三氟甲氧基)-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：2-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃)-4-磺醯胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸之製備
根據一般合成9之步驟1之條件，使2-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(0.13g,0.44mmol)偶合至四氫-2H-噻喃-4-磺醯胺1,1-二氧化物(98mg,0.46mmol)以提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：416.02；實驗值：416.12。
步驟2：2-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃)-4-磺醯胺基)-4-(三氟甲氧基)-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自2-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃)-4-磺醯胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(0.18g,0.44mmol)及4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-胺鹽酸鹽(0.10g,0.44mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),8.32(s,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),7.46(d,J=2.3Hz,1H),7.29-7.14(m,1H),3.70(m,1H),3.21(m,J=12.4,5.9Hz,4H),2.41(d,J=13.7Hz,2H),2.12-1.94(m,8H),1.75(m,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：591.11；實驗值：591.32。
Figure 108117594-A0305-02-0271-392
實例241：4-氯-2-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃)-4-磺醯胺基)-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：4-氯-2-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃)-4-磺醯胺基)苯甲酸之製備
根據一般合成9之步驟1之條件，使2-溴-4-氯苯甲酸(0.13g,0.53mmol)偶合至四氫-2H-噻喃-4-磺醯胺1,1-二氧化物(0.12g,0.56mmol)以提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：366.02；實驗值：366.12。
步驟2：4-氯-2-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃)-4-磺醯胺基)-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自4-氯-2-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃)-4-磺醯胺基)苯甲酸(0.20g,0.53mmol)及4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-胺鹽酸鹽(0.13g,0.56mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.16(s,1H),8.28(s,1H),7.81(d,J=8.6Hz,1H),7.54(d,J=2.1Hz,1H),7.29(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),3.71(tt,J=11.8,3.2Hz,1H),3.21(m,4H),2.40(m,2H),2.13-2.04(部分地與δ 2.00處之m重疊，m,2H),2.00(m,6H),1.75(m,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：541.09；實驗值：541.33。
Figure 108117594-A0305-02-0272-393
實例242：2-((1-氰基環丙烷)-1-磺醯胺基)-5-氟-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：2-((1-氰基環丙烷)-1-磺醯胺基)-5-氟苯甲酸之製備
根據一般合成9之步驟1之條件，使2-溴-5-氟苯甲酸(0.27g,1.2mmol)偶合至1-氰基環丙烷-1-磺醯胺(0.19g,1.3mmol)以在急速層析(矽膠)之後提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：283.03；實驗值：283.05。
步驟2：2-((1-氰基環丙烷)-1-磺醯胺基)-5-氟-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自2-[(1-氰基環丙基)磺醯基胺基]-5-氟苯甲酸(98mg,0.35mmol)及3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(71mg,0.38 mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.17(s,1H),9.63(s,1H),7.65(dd,J=9.4,3.0Hz,1H),7.57(dd,J=9.0,5.0Hz,1H),7.46(m,1H),2.36(s,6H),1.80(q,J=5.4Hz,2H),1.60(q,J=5.3Hz,2H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：416.08；實驗值：416.24。
Figure 108117594-A0305-02-0273-395
實例243：N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-(甲基磺醯胺基)-5-((三氟甲基)硫基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自2-(甲基磺醯胺基)-5-((三氟甲基)硫基)苯甲酸(0.15g,0.48mmol)及3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈鹽酸鹽(72mg,0.50mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.48(s,1H),9.73(s,1H),8.21(d,J=2.1Hz,1H),7.88(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.7Hz,1H),3.27(s,3H),2.61(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：404.04；實驗值：404.13。
Figure 108117594-A0305-02-0273-396
實例244：N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((N,N-二甲基胺磺醯 基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
步驟1：2-溴-N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成7之條件自2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.5g,5.6mmol)及3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈鹽酸鹽(0.83g,5.7mmol)來製備標題中間體。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：358.99；實驗值：359.03。
步驟2：N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成8自2-溴-N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.26g,0.71mmol)及N,N-二甲基磺醯胺(0.27g,2.1mmol)來製備標題化合物。藉由急速層析(矽膠)代替藉由RP-HPLC來達成純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.50(s,1H),9.81(s,1H),8.17(d,J=2.1Hz,1H),7.90(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.8Hz,1H),2.76(s,6H),2.62(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：401.10；實驗值：401.16。
Figure 108117594-A0305-02-0274-397
實例245：2-((1,1-二側氧基硫嗎啉)-4-磺醯胺基)-4-(三氟甲氧基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：2-((1,1-二側氧基硫嗎啉)-4-磺醯胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲 酸之製備
根據一般合成9之步驟1之條件，使2-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(0.52g,1.8mmol)偶合至硫嗎啉-4-磺醯胺1,1-二氧化物(0.43g,2.0mmol)以提供期望中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：417.01；實驗值：417.07。
步驟2：2-((1,1-二側氧基硫嗎啉)-4-磺醯胺基)-4-(三氟甲氧基)-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成10自2-((1,1-二側氧基硫嗎啉)-4-磺醯胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(0.15g,0.36mmol)及3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(74mg,0.39mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.42(s,1H),9.73(s,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.35(d,J=1.3Hz,1H),7.26(d,J=8.7Hz,1H),3.62(m,4H),3.19(t,J=5.3Hz,4H),2.37(s,6H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：550.06；實驗值：550.22。
Figure 108117594-A0305-02-0275-398
實例246：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(((1R,5S)-8-(甲基磺醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷)-3-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
步驟1：3-(N-((苄基氧基)羰基)胺磺醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯之製備
根據一般合成11之方法自3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(7.1g,34mmol)及苄基醇(1.6mL,15mmol)來製備標題中間體。在水性後處理後，藉由急速層析(矽膠)純化粗製殘餘物。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：424.16；實驗值：424.25。
步驟2：(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)磺醯基)胺基甲酸苄基酯鹽酸鹽之製備
向3-(N-((苄基氧基)羰基)胺磺醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(1.4g,3.3mmol)於二氯甲烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加氯化氫溶液(4N於二噁烷中，20mL,80mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後在減壓下濃縮。將殘餘物自二乙醚共蒸發一次以提供標題中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：324.11；實驗值：324.15。
步驟3：(8-(甲基磺醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)磺醯基)胺基甲酸苄基酯之製備
在室溫下，使用甲磺醯氯(0.38mL,4.9mmol)處理3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)磺醯基)胺基甲酸苄基酯鹽酸鹽(1.2g,3.3mmol)及吡啶(2.1mL,26mmol)於乙腈(15mL)中之經攪拌混合物。在超音波處理10分鐘之後，將混合物在45℃下加熱3小時，然後在減壓下濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯與10%鹽酸水溶液之間。使用乙酸乙酯將水相萃取三次。使用10%氫氧化銨溶液將合併之萃取物洗滌三次。使用鹽酸酸化合併之含氨萃取物並使用乙酸乙酯萃取三次。使用飽和氯化鈉水溶液將合併之萃取物洗滌一次，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮以提供標題中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：402.09；實驗值：402.14。
步驟4：8-(甲基磺醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-磺醯胺之製備
將(8-(甲基磺醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)磺醯基)胺基甲酸苄基酯(1.69g,4.2mmol)於乙醇中之溶液脫氣，然後引入10%木炭載鈀(350mg)。在真空/使用氫(1atm)吹掃下對經攪拌懸浮液實施三個抽真空循環，然後在氫氣氛下攪拌過夜。經由矽藻土墊過濾懸浮液，使用乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃及乙腈連續洗滌濾餅。將濾液濃縮成固體，然後使用二乙醚研磨並藉由真空過濾收集以提供標題中間體。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：268.05；實驗值：268.08。
步驟5：N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-(((1R,5S)-8-(甲基磺醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷)-3-磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺之製備
根據一般合成8使用N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2-碘-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.20g,0.45mmol)及8-(甲基磺醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-磺醯胺(0.36g,1.3mmol)來製備標題化合物。藉由急速層析(矽膠)代替藉由反相HPLC來達成純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.16(s,1H),8.50(s,1H),8.09(d,J=2.1Hz,1H),7.89(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.7Hz,1H),4.21(dd,J=4.7,2.4Hz,2H),3.40(dd,J=11.5,2.6Hz,2H),2.98(s,3H),2.91(d,J=11.0Hz,2H),2.01(m,12H),1.82(m,2H),1.45(t,J=7.0Hz,2H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-計算值：588.16；實驗值：588.36。
Figure 108117594-A0305-02-0277-399
實例247：2-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)-4-氰基-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成9之步驟1使用2-溴-4-氰基苯甲酸(1.0當量)、氮雜環丁烷-1-磺醯胺(2.0當量)及肌胺酸(0.2當量)，然後遵循一般合成1之步驟3使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(1.2當量)，合成2-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)-4-氰基-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.06(s,1H),9.80(s,1H),7.95(d,J=8.2Hz,1H),7.81(d,J=1.6Hz,1H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),3.83(t,J=7.7Hz,4H),2.37(s,6H),2.15(p,J=7.7Hz,2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：415.11；實驗值：415.07。
Figure 108117594-A0305-02-0278-400
實例248：2-((2-(甲基磺醯基)乙基)磺醯胺基)-4-(三氟甲氧基)-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺之製備
遵循一般合成9之步驟1使用2-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(1.0當量)、2-(甲基磺醯基)乙烷-1-磺醯胺(2.0當量)及肌胺酸(0.2當量)，然後遵循一般合成1之步驟3使用4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-胺鹽酸鹽(1.2當量)，合成2-((2-(甲基磺醯基)乙基)磺醯胺基)-4-(三氟甲氧基)-N-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯甲醯胺並藉由反相層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.93(s,1H),8.27(s,1H),7.84(d,J=8.7Hz,1H), 7.42(d,J=2.3Hz,1H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),3.72-3.61(m,2H),3.57-3.49(m,2H),3.08(s,3H),2.07-1.94(m,6H),1.82-1.65(m,6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+計算值：567.11；實驗值：567.15。
生物分析
PC-3耗氧率(OCR)分析程序：在分析前一天，以2.5×104個細胞/160μL/孔將PC-3細胞接種至96孔XFe96細胞板中，該細胞板係含有細胞板及柱之FlexPak(Agilent,Sunnyvale,CA)之一部分。將細胞在37℃下於5% CO2及90%濕度培育器中與含有10% FBS及1%青黴素(penicillin)/鏈黴素(streptomycin)之F12K培養基(ThermoFisher Scientific/Invitrogen,Grand Island,NY)中一起培育過夜。在分析當天，使用300μL/孔之培養基A[XF分析培養基(Agilent)，補充有10mM葡萄糖、1mM丙酮酸鹽及2%胎牛血清(FBS)]將細胞洗滌兩次，並在37℃無CO2培育器中與175μL/孔之培養基A一起培育1hr，然後量測細胞呼吸。使用100% DMSO以1：2連續稀釋液形式來製備所關注化合物且然後使用培養基A進一步稀釋成8(工作儲備液，隨後加載至XFe96分析儀(Agilent)上之注入埠A中。每一處理使用6個複製品。在XFe96分析儀中校準柱30分鐘，然後量測細胞呼吸。使用「3分鐘混合/3分鐘量測」程式各量測基礎OCR值三次。在自注入埠A注入化合物之後，立即量測化合物效應，且連續監測OCR 10次，每次使用「1分鐘混合/2分鐘量測」程式，在化合物注入後總共需要30分鐘。將注入後3-min之OCR值正規化至相對於DMSO處理細胞之增加%。將達到半最大OCR增加所需之化合物濃度定義為EC50。表2含有所揭示化合物之PC3 OCR EC50值。
Figure 108117594-A0305-02-0280-143
Figure 108117594-A0305-02-0281-144
Figure 108117594-A0305-02-0282-145
Figure 108117594-A0305-02-0283-146
Figure 108117594-A0305-02-0284-147
Figure 108117594-A0305-02-0285-148
Figure 108117594-A0305-02-0286-149
Figure 108117594-A0305-02-0287-150
Figure 108117594-A0305-02-0288-151
Figure 108117594-A0101-11-0002-3

Claims (38)

  1. 一種式II化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，
    Figure 108117594-A0305-02-0289-158
     其中：x、y及z獨立地係1、2、3或4，Q係-S(O)2-；R21係選自由以下組成之群：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NR33R33、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基及4-12員雜環基，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基及4-12員雜環基各自視情況進一步經一或多個R31基團取代；R31係選自由以下組成之群：羥基、側氧基、鹵基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-P(O)R34R34、-S(O)(NH)R34、-S(O)(NR28)R34、-S(O)(NH)NR33R33、-S(O)(NR28)NR33R33、-SH、-S(O)0-2R34、-S(O)1-2NR33R33、-SF5、-NO2、-NR33R33、-NR33SO2R34、-OS(O)2R34、-C(O)OR34、-C(O)R34、-NR33C(O)OR34、-NR33C(O)NR33R33、-NR33S(O)2NR33R33及- C(O)NR33R33，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基各自視情況經一或多個R29基團取代；各R29獨立地選自由以下組成之群：-H、側氧基、-OH、-CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-NR33R33、-NR33C(O)OR34、-OS(O)2R34-C(O)OR34、-S(O)(NH)R34、-S(O)(NR8)R34、-S(O)(NH)NR33R33、-S(O)(NR28)NR33R33、-S(O)0-2R34、-S(O)1-2NR33R33、-C(O)NR33R33、-NR33SO2R34、-C(O)R34、-NR33C(O)NR33R33、-NR33S(O)2NR33R33、-SF5及-NO2，其中該等C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基各自視情況經一或多個R36取代；各R33獨立地選自由以下組成之群：-H、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基、6-10員芳基、4-12員雜環基及5-10員雜芳基，其中該等C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基各自視情況經一或多個R35基團取代；各R34獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基、6-10員芳基、4-12員雜環基及5-10員雜芳基，其中該等C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基各自視情況經一或多個R35基團取代；各R35獨立地選自由以下組成之群：-H、鹵基、-CN、-OH、側氧基、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳 基、5-10員雜芳基、-S(O)(NH)R36、-S(O)(NR28)R36、-S(O)(NH)NR36R36、-S(O)(NR28)NR36R36、-S(O)0-2R36、-S(O)2NH2、-NH2、-S(O)2NR36R36、C(O)R36、-C(O)NR36R36及C(O)OR36，其中該等3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基各自視情況經一或多個R36基團取代；各R36獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-CN、-OH、-NH2、側氧基、-NO2、-SF5、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥基烷基、硫基鹵烷基、磺醯基烷基、磺醯基鹵烷基、磺醯基環烷基、3-6員環烷基、-C(O)NH2及-S(O)2NH2；R22係選自由以下組成之群：-H、-CN、-F、-Cl、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3雜烷基、C1-3烷氧基及C1-3鹵烷氧基；R23及R24各自獨立地選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-SF5、-S(O)0-2R34、-S(O)(NH)R34、-S(O)(NR28)R34、-S(O)(NH)NR33R33、-S(O)(NR28)NR33R33、-SH、-NR33R33、-NR33SO2R34、-NR33S(O)2NR33R33、-NR33C(O)NR33R33、-NR33C(O)OR34、三-C1-4烷基矽基、-C(O)R34、-C(O)OR34、-C(O)NR33R33及-NO2，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基各自視情況進一步經一或多個R29基團取代；其中R22及R23，或R23及R24視情況與其所連接之原子接合在一起形成5-6員環烷基、5-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，該等環狀基團各自分 別稠合至其所連接之苯基，且各自視情況經一或多個R29基團取代；R27係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-CN、側氧基、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、三-C1-4烷基矽基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、-S(O)0-2R34、-S(O)(NH)R34、-S(O)(NR28)R34、-S(O)(NH)NR33R33、-S(O)(NR28)NR33R33、-NR33R33、-P(O)R34R34、-C(O)OH、-C(O)OR34、-C(O)NR33R33、-S(O)2NR33R33、-C(O)R34、6-10員芳基、5-10員雜芳基及4-12員雜環基；其中該等4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、三-C1-4烷基矽基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基及3-12員環烷基各自視情況經一或多個R35取代；R28係選自由以下組成之群：C1-6烷基、-C(O)R34、3-12員環烷基、C1-6雜烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、4-12員雜環基、-C(O)OR34、-C(O)NR33R33及-SO2R34，其中該等C1-6烷基、3-12員環烷基、C1-6雜烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、4-12員雜環基各自視情況經以下取代：鹵基、-CN、側氧基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)1-2R34、-S(O)2NR33R33、-NO2、-SF5、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥基烷基、-NR33R33、-C(O)OR34、C1-6雜烷基、視情況經一或多個R36取代之3-6員環烷基、視情況經一或多個R36取代之4-12員雜環基、視情況經一或多個R36取代之6-10員芳基及視情況經一或多個R36取代之5-10員雜芳基；條件係：(i)當x+y+z為6至10且R23及R27二者皆係H時，則R24係選自由以下組成之群：C7-12環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、4員雜環基、7員雜環基、7-12員單環雜環基、-SF5、-NR33R33、- NR33C(O)OR34、-NR33SO2R34、-NR33S(O)2NR33R33、-NR33C(O)NR33R33、三-C1-4烷基矽基、-C(O)R34、-C(O)OR34、-C(O)NR33R33、-S(O)0-2R34、-S(O)(NH)R34、-S(O)(NR28)R34、-S(O)(NH)NR33R33、-S(O)(NR28)NR33R33、-SH及-NO2，其中該等C7-12環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、4員雜環基、7員雜環基及7-12員單環雜環基各自視情況經一或多個R29取代；5-6員雜環基視情況經R37取代；且8-10員雙環雜環基視情況經一或多個R38取代；且(ii)當x+y+z為4或5且R27係-H或甲基時，R23係選自由以下組成之群：鹵基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-SF5、-S(O)0-2R34、-S(O)(NH)R34、-S(O)(NR28)R34、-S(O)(NH)NR33R33、-S(O)(NR28)NR33R33、-SH、-NR33R33、-NR33SO2R34、-NR33S(O)2NR33R33、-NR33C(O)NR33R33、-NR33C(O)OR34、三-C1-4烷基矽基、-C(O)R34、-C(O)OR34、-C(O)NR33R33及-NO2，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基各自視情況進一步經一或多個R29基團取代；其中R37係選自選自由以下組成之群：-OH、側氧基、-CN、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-S(O)0-2R34、-NR33SO2R34、-NR33S(O)2NR33R33、-NR33C(O)NR33R33、-NR33C(O)OR34、-C(O)R34、-C(O)OR34及-C(O)NR33R33；且其中R38係選自選自由以下組成之群：C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷 氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-S(O)0-2R34、-NR33R33、-NR33SO2R34、-NR33S(O)2NR33R33、-NR33C(O)NR33R33、-NR33C(O)OR34、-C(O)R34、-C(O)OR34及-C(O)NR33R33。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R21係選自由以下組成之群：C1-6烷基、-NR33R33、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基及4-12員雜環基，其中該等C1-6烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基及4-12員雜環基各自進一步經一或多個R31基團取代。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R22係選自由以下組成之群：-H、-CN、-F、甲基、C1鹵烷基、C1-3雜烷基、甲氧基及C1鹵烷氧基。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R22係選自由以下組成之群：-H、-CN、-F及甲基。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R24係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、-SF5、-S(O)0-2R34、-S(O)(NH)R34、-S(O)(NR28)R34、- S(O)(NH)NR33R33、-S(O)(NR28)NR33R33、-NR33R33、-NR33SO2R34、-NR33S(O)2NR33R33、-NR33C(O)NR33R33、-NR33C(O)OR34、-C(O)R34、-C(O)OR34、-C(O)NR33R33及-NO2，其中該等C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基各自進一步經一或多個R29基團取代。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R24係選自由以下組成之群：-H、-F、-Cl、-OH、-CN、S(O)0-2R34、-C(O)R34、-NO2、-SF5、C1-6烷基及C1-6烷氧基，且其中該C1-6烷基或C1-6烷氧基視情況經一或多個-F取代，且R34係選自由以下組成之群：C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-6羥基烷基及C1-6雜烷基，其中該等C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-6羥基烷基及C1-6雜烷基各自視情況經一或多個R36基團取代，且R36獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-CN及-OH。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R24係選自由以下組成之群：-H、-F、-Cl、-OH、-CN、-SR34、-SF5、C1-6烷基及C1-6烷氧基，且其中該C1-6烷基或C1-6烷氧基視情況經一或多個-F取代，且R34係選自C1-3鹵烷基。
  8. 一種式III化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，
    Figure 108117594-A0305-02-0296-155
     其中：Q係-S(O)2-；R41係選自由以下組成之群：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NR53R53、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基及4-12員雜環基，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基及4-12員雜環基各自視情況進一步經一或多個R51基團取代；R51係選自由以下組成之群：羥基、側氧基、鹵基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-P(O)R54R54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR48)NR53R53、-S(O)0-2R54、-S(O)1-2NR53R53、-SF5、-NO2、-NR53R53、-NR53SO2R54、-OS(O)2R54、-C(O)OR54、-C(O)R54、-NR53C(O)OR54、-NR53C(O)NR53R53、-NR53S(O)2NR53R53及-C(O)NR53R53，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基各自視情況經一或多個R49基團取代；各R49獨立地選自由以下組成之群：-H、側氧基、-OH、-CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-NR53R53、- NR53C(O)OR54、-OS(O)2R54、-C(O)OR54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR48)NR53R53、-S(O)0-2R54、-S(O)1-2NR53R53、-C(O)NR53R53、-NR53SO2R54、-C(O)R54、-NR53C(O)NR53R53、-NR53S(O)2NR53R53、-SF5及-NO2，其中該等C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基各自視情況經R56取代；各R53獨立地選自由以下組成之群：-H、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基、6-10員芳基、4-12員雜環基及5-10員雜芳基，其中該等C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基各自視情況經一或多個R55基團取代；各R54獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基、6-10員芳基、4-12員雜環基及5-10員雜芳基，其中該等C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基各自視情況經一或多個R55基團取代；各R55獨立地選自由以下組成之群：-H、鹵基、-CN、-OH、側氧基、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-S(O)(NH)R56、-S(O)(NR48)R56、-S(O)(NH)NR56R56、-S(O)(NR48)NR56R56、-S(O)0-2R56、-S(O)2NH2、-NH2、-S(O)2NR56R56、C(O)R56、-C(O)NR56R56及C(O)OR56，其中該等3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基各自視情況經一或多個R56基團取代；各R56獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-CN、-OH、-NH2、側氧 基、-NO2、-SF5、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥基烷基、硫基鹵烷基、磺醯基烷基、磺醯基鹵烷基、磺醯基環烷基、3-6員環烷基、-C(O)NH2及-S(O)2NH2；R42係選自由以下組成之群：-H、-CN、-F、-Cl、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3雜烷基、C1-3烷氧基及C1-3鹵烷氧基；R43及R44各自獨立地選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-SF5、-S(O)0-2R54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR48)NR53R53、-SH、-S(O)1-2NR53R53、-NR53R53、-NR53SO2R54、-NR53S(O)2NR53R353、-NR53C(O)NR53R53、-NR53C(O)OR54、三-C1-4烷基矽基、-C(O)R54、-C(O)OR54、-C(O)NR53R53及-NO2，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基各自視情況進一步經一或多個R49基團取代；其中R42及R43，或R43及R44視情況與其所連接之原子接合在一起形成5-6員環烷基、5-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，該等環狀基團各自分別稠合至其所連接之苯基，且各自視情況經一或多個R49基團取代；R47係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、三-C1-4烷基矽基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、-S(O)0-2R54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR48)NR53R53、-SH、-NR53R53、-P(O)R54R54、-C(O)OH、-C(O)OR54、-C(O)NR53R53、-S(O)2NR53R53、- C(O)R54、6-10員芳基、5-10員雜芳基及4-12員雜環基；其中該等4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、三-C1-4烷基矽基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基及3-12員環烷基各自視情況經一或多個R55取代；R48係選自由以下組成之群：C1-6烷基、-C(O)R54、3-12員環烷基、C1-6雜烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、4-12員雜環基、C(O)OR54、C(O)NR53R53及SO2R54，其中該等C1-6烷基、3-12員環烷基、C1-6雜烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基及4-12員雜環基各自視情況經以下取代：鹵基、-CN、側氧基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)1-2R54、-S(O)2NR53R53、-NO2、-SF5、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥基烷基、-NR53R53、-C(O)OR54、C1-6雜烷基、視情況經R56取代之3-6員環烷基、視情況經一或多個R56取代之4-12員雜環基、視情況經一或多個R56取代之6-10員芳基及視情況經一或多個R56取代之5-10員雜芳基；條件係當R43及R47二者皆係H時，則R44係選自由以下組成之群：C7-12環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、4員雜環基、7員雜環基、7-12員單環雜環基、-SF5、-NR53R53、-NR53C(O)OR54、-NR53SO2R54、-NR53S(O)2NR53R53、-NR53C(O)NR53R53、三-C1-4烷基矽基、-C(O)R54、-C(O)OR54、-C(O)NR53R53、-S(O)0-2R54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR48)NR53R53、-SH及-NO2，其中該等C7-12環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、4員雜環基、7員雜環基及7-12員單環雜環基各自視情況經一或多個R49取代；5-6員雜環基視情況經R57取代； 且8-10員雙環雜環基視情況經一或多個R58取代；其中R57係選自由以下組成之群：-OH、側氧基、-CN、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-S(O)0-2R54、-NR53SO2R54、-NR53S(O)2NR53R53、-NR53C(O)NR53R53、-NR53C(O)OR54、-C(O)R54、-C(O)OR54及-C(O)NR53R53；且其中R58係選自由以下組成之群：C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-S(O)0-2R54、-NR53R53、-NR53SO2R54、-NR53S(O)2NR53R53、-NR53C(O)NR53R53、-NR53C(O)OR54、-C(O)R54、-C(O)OR54及-C(O)NR53R53。
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R47係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、-S(O)0-2R54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR48)NR53R53、-NR53R53、-C(O)OH、-C(O)OR54、-C(O)NR53R53、-S(O)2NR53R53、-C(O)R54、6-10員芳基、5-10員雜芳基及4-12員雜環基；其中該等4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基及3-12員環烷基各自視情況經一或多個R55取代。
  10. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構 體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R47係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、-S(O)0-2R54、-C(O)OH、-C(O)OR54、-C(O)NR53R53、-S(O)2NR53R53、-C(O)R54、6-10員芳基、5-10員雜芳基及4-12員雜環基；其中該等4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基及3-6員環烷基各自視情況經一或多個R55取代。
  11. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R47係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C1-6雜烷基及6-10員芳基，其中該等6-10員芳基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基及C1-6雜烷基各自視情況經一或多個R55取代，其中R55係選自由以下組成之群：鹵基、-CN、-NO2、-SF5、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-6烷氧基及C1-6鹵烷氧基。
  12. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R41係選自由以下組成之群：C1-6烷基、-NR53R53、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基及4-12員雜環基，其中該等C1-6烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基及4-12員雜環基各自進一步視情況經一或多個R51基團取代。
  13. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構 體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R51係選自由以下組成之群：羥基、側氧基、鹵基、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR48)NR53R53、-S(O)0-2R54、-S(O)1-2NR53R53、-SF5、-NO2、-NR53R53、-NR53SO2R54、-C(O)OR54、-C(O)R54、-NR53C(O)OR54及-C(O)NR53R53，其中該等C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基各自視情況經一或多個R49基團取代。
  14. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中各R49獨立地選自由以下組成之群：-H、側氧基、-OH、-CN、鹵基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、-NR53R53、-C(O)OR54、-S(O)0-2R54、-S(O)1-2NR53R53、-C(O)NR53R53、-NR53SO2R54、-C(O)R54、-SF5及-NO2，其中該等C1-3烷基、C1-3烷氧基、3-6員環烷基各自視情況經-CN或一或多個鹵基取代。
  15. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R42係選自由以下組成之群：-H、-CN、-F、甲基、C1鹵烷基、C1-3雜烷基、甲氧基及C1鹵烷氧基。
  16. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構 體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R42係選自由以下組成之群：-H及-F。
  17. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R44係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、-SF5、-S(O)0-2R54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR48)NR53R53、-NR53R53、-NR53SO2R54、-NR53S(O)2NR53R53、-NR53C(O)NR53R53、-NR53C(O)OR54、-C(O)R54、-C(O)OR54、-C(O)NR53R53及-NO2，其中該等C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基各自進一步經一或多個R49基團取代。
  18. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R44係選自由以下組成之群：-H、-F、-Cl、-OH、-CN、-S(O)0-2R54、-NO2、-SF5、C1-6烷基及C1-6烷氧基，且其中該C1-6烷基或C1-6烷氧基視情況經一或多個-F取代，且R54係選自由以下組成之群：C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基，其中該等C1-6烷基、C1-6羥基烷基及C1-6雜烷基各自視情況經一或多個R55基團取代，且R55獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-CN、-OH及側氧基。
  19. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R44係選自由以下組成之群：-H、-F、-Cl、-OH、-CN、-SR54、-SF5、C1-6烷基及C1-6烷氧基，且其中 該C1-6烷基或C1-6烷氧基視情況經一或多個-F取代，且R54係C1-3鹵烷基。
  20. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R43係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-12環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-SF5、-S(O)0-2R54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR48)NR53R53、-NR53R53、-NR53SO2R54、-NR53S(O)2NR53R53、-NR53C(O)NR53R53、-NR53C(O)OR54、-C(O)R54、-C(O)OR54、-C(O)NR53R53及-NO2，其中該等C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-12環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基各自進一步經一或多個R49基團取代。
  21. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R49係選自由以下組成之群：-H、側氧基、-OH、-CN、鹵基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、-NR53R53、-C(O)OR54、-S(O)0-2R54、-S(O)1-2NR53R53、-C(O)NR53R53及-C(O)R54，其中該等C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基及3-6員環烷基各自視情況經-CN或一或多個鹵基取代。
  22. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R43係選自由以下組成之群：- H、鹵基、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基、4-6員雜環基、5-10員雜芳基、-SF5、-S(O)0-2R54及-NO2，其中該等C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基、4-6員雜環基及5-10員雜芳基各自進一步經一或多個R49基團取代。
  23. 如請求項22之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R49係選自由以下組成之群：-H、側氧基、-OH、-CN、鹵基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、-C(O)OR54、-S(O)0-2R54、-S(O)1-2NR53R53及-C(O)R54，其中該等C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C1-6雜烷基及3-6員環烷基各自視情況經-CN或一或多個鹵基取代。
  24. 一種式IV化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，
    Figure 108117594-A0305-02-0305-159
     其中：Q係-S(O)2-；R61係選自由以下組成之群：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NR73R73、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基及4-12員雜環基，其 中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基及4-12員雜環基各自視情況進一步經一或多個R71基團取代；R71係選自由以下組成之群：羥基、側氧基、鹵基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-P(O)R74R74、-S(O)(NH)R74、-S(O)(NR68)R74、-S(O)(NH)NR73R73、-S(O)(NR68)NR73R73、-SH、-S(O)0-2R74、-S(O)1-2NR73R73、-SF5、-NO2、-NR73R73、-NR73SO2R74、-OS(O)2R74、-C(O)OR74、-C(O)R74、-NR73C(O)OR74、-NR73C(O)NR73R73、-NR73S(O)2NR73R73及-C(O)NR73R73，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基各自視情況經一或多個R69基團取代；各R69獨立地選自由以下組成之群：-H、側氧基、-OH、-CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-NR73R73、-NR73C(O)OR74、-OS(O)2R74、-C(O)OR74、-S(O)(NH)R74、-S(O)(NR68)R74、-S(O)(NH)NR73R73、-S(O)(NR68)NR73R73、-SH、-S(O)0-2R74、-S(O)1-2NR73R73、-C(O)NR73R73、-NR73SO2R74、-C(O)R74、-NR73C(O)NR73R73、-NR73S(O)2NR73R73、-SF5及-NO2，其中該等C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基各自視情況經一或多個R76基團取代；各R73獨立地選自由以下組成之群：-H、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、 C1-6雜烷基、C3-6環烷基、6-10員芳基、4-12員雜環基及5-10員雜芳基，其中該等C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基各自視情況經一或多個R75基團取代；各R74獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基、6-10員芳基、4-12員雜環基及5-10員雜芳基，其中該等C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基各自視情況經一或多個R75基團取代；各R75獨立地選自由以下組成之群：-H、鹵基、-CN、-OH、側氧基、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-S(O)(NH)R66、-S(O)(NR68)R66、-S(O)(NH)NR66R66、-S(O)(NR68)NR66R66、-SH、-S(O)0-2R66、-S(O)2NH2、-NH2、-S(O)2NR66R66、C(O)R66、-C(O)NR66R66及C(O)OR66，其中該等3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基視情況經一或多個R76基團取代；各R76獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-CN、-OH、-NH2、側氧基、-NO2、-SF5、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥基烷基、硫基烷基、硫基鹵烷基、硫基環烷基、磺醯基烷基、磺醯基鹵烷基、磺醯基環烷基、3-6員環烷基、-C(O)NH2及-S(O)2NH2；R62係選自由以下組成之群：-H、-CN、-F、-Cl、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3雜烷基、C1-3烷氧基及C1-3鹵烷氧基；R63及R64各自獨立地選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷 基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-SF5、-S(O)0-2R74、-S(O)(NH)R74、-S(O)(NR68)R74、-S(O)(NH)NR73R73、-S(O)(NR68)NR73R73、-SH、-NR73R73、-NR73SO2R74、-NR73S(O)2NR73R73、-NR73C(O)NR73R73、-NR73C(O)OR74、三-C1-4烷基矽基、-C(O)R74、-C(O)OR74、-C(O)NR73R73及-NO2，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基各自視情況進一步經一或多個R69基團取代；其中R62及R63，或R63及R64視情況與其所連接之原子接合在一起形成5-6員環烷基、5-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，該等環狀基團各自分別稠合至其所連接之苯基，且各自視情況經一或多個R69基團取代；R67係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、三-C1-4烷基矽基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-12員環烷基、-S(O)0-2R74、-S(O)(NH)R74、-S(O)(NR68)R74、-S(O)(NH)NR73R73、-S(O)(NR68)NR73R73、-SH、-NR73R73、-P(O)R74R74、-C(O)OH、-C(O)OR74、-C(O)NR73R73、-S(O)2NR73R73、-C(O)R74、6-10員芳基、5-10員雜芳基及4-12員雜環基；其中該等4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、三-C1-4烷基矽基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基及3-12員環烷基各自視情況經一或多個R75取代；R68係選自由以下組成之群：C1-6烷基、-C(O)R74、3-12員環烷基、C1-6雜烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、4-12員雜環基、-C(O)OR74、-C(O)NR73R73及-SO2R74，其中該等C1-6烷基、3-12員環烷基、C1-6雜烷 基、6-10員芳基、5-10員雜芳基及4-12員雜環基各自視情況經以下基團取代：鹵基、-CN、側氧基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)1-2R74、-S(O)2NR73R73、-NO2、-SF5、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥基烷基、NR73R73、-C(O)OR74、C1-6雜烷基、視情況經R76取代之3-6員環烷基、視情況經一或多個R76取代之4-12員雜環基、視情況經一或多個R76取代之6-10員芳基及視情況經一或多個R76取代之5-10員雜芳基。
  25. 如請求項24之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R61係選自由以下組成之群：C1-6烷基、-NR73R73、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基及4-12員雜環基，其中該等C1-6烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、C3-12環烷基及4-12員雜環基各自進一步經一或多個R71基團取代。
  26. 如請求項24之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R62係選自由以下組成之群：-H、-CN、-F、甲基、C1鹵烷基、C1-3雜烷基、甲氧基及C1鹵烷氧基。
  27. 如請求項26之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R62係選自由以下組成之群：-H及-F。
  28. 如請求項24之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異 構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R64係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、-SF5、-S(O)0-2R74、-S(O)(NH)R74、-S(O)(NR68)R74、-S(O)(NH)NR73R73、-S(O)(NR68)NR73R73、-NR73R73、-NR73SO2R74、-NR73S(O)2NR73R73、-NR73C(O)NR73R73、-NR73C(O)OR74、-C(O)R74、-C(O)OR74、-C(O)NR73R73及-NO2，其中該等C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基及C1-6雜烷基各自進一步經一或多個R69基團取代。
  29. 如請求項28之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R64係選自由以下組成之群：-H、-F、-Cl、-OH、-CN、-S(O)0-2R74、-SF5、-NO2、C1-6烷基及C1-6烷氧基，且其中該C1-6烷基或C1-6烷氧基視情況經一或多個-F取代，且R74係選自由以下組成之群：C1-6烷基、C1-6羥基烷基及C1-6雜烷基，其中該等C1-6烷基、C1-6羥基烷基及C1-6雜烷基各自視情況經一或多個R75基團取代，且R75獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-CN、-OH及側氧基。
  30. 如請求項29之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R64係選自由以下組成之群：-H、-F、-Cl、-OH、-CN、SR74、-SF5、C1-6烷基及C1-6烷氧基，且其中該C1-6烷基或C1-6烷氧基視情況經一或多個-F取代，且R74係C1-3鹵烷基。
  31. 如請求項24之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異 構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R63係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-12環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-SF5、-S(O)0-2R74、-S(O)(NH)R74、-S(O)(NR68)R74、-S(O)(NH)NR73R73、-S(O)(NR68)NR73R73、-NR73R73、-NR73SO2R74、-NR73S(O)2NR73R73、-NR73C(O)NR73R73、-NR73C(O)OR74、-C(O)R74、-C(O)OR74、-C(O)NR73R73及-NO2，其中該等C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-12環烷基、4-12員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基各自進一步經一或多個R69基團取代。
  32. 如請求項24之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R69係選自由以下組成之群：-H、側氧基、-OH、-CN、鹵基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、-NR73R73、-C(O)OR74、-S(O)0-2R74、-S(O)1-2NR73R73、-C(O)NR73R73及-C(O)R74，其中該等C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6雜烷基及3-6員環烷基各自視情況經-CN或一或多個鹵基取代。
  33. 如請求項31之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R63係選自由以下組成之群：-H、鹵基、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基、4-6員雜環基、5-10員雜芳基、-SF5、-S(O)0-2R74及-NO2，其中該等C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C1-6雜烷基、C3-6 環烷基、4-6員雜環基及5-10員雜芳基各自進一步經一或多個R69基團取代。
  34. 如請求項32之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其中R69係選自由以下組成之群：-H、側氧基、-OH、-CN、鹵基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C1-6雜烷基、3-6員環烷基、-C(O)OR74、-S(O)0-2R74、-S(O)1-2NR73R73及-C(O)R74，其中該等C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C1-6雜烷基及3-6員環烷基各自視情況經-CN或一或多個鹵基取代。
  35. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其選自由以下組成之群：
    Figure 108117594-A0305-02-0312-161
     或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物。
  36. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物，其選自由以下組成之群：
    Figure 108117594-A0305-02-0313-162
     或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物。
  37. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似 物以及醫藥上可接受之賦形劑。
  38. 一種如請求項35或36之化合物化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物之用途，其用以製造用於治療NAFLD、NASH、ASH或脂質營養不良(lipodystrophy)之藥劑。
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