JP7158500B2 - スルフィニルアミノベンズアミドおよびスルホニルアミノベンズアミド誘導体 - Google Patents
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Description
本開示は、ミトコンドリアの酸化的リン酸化を脱共役することが可能な新規化合物に関する。本開示はまた、これらの化合物を調製するための方法、このような化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこれらの化合物または薬学的組成物を治療処置において使用する方法に関する。
ミトコンドリアは、真核細胞(eukaryotic cell)がエネルギーに富む分子からATPを産生するための効率的な経路を提供する二重膜細胞小器官である。酸化性基質からの電子が、一連のレドックス反応を介して酸素に移動されて、水を生成する。このプロセスにおいて、プロトンは、そのマトリックスからミトコンドリア内膜を横切って、呼吸複合体I、III、およびIVを通して汲み上げられる。プロトンがその電気化学的勾配に沿ってミトコンドリアマトリックスに戻るときに、ATPが複合体V(ATPシンターゼ)によって合成される。
本開示の1つの実施形態において、式I:
Qは、-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)(NH)-、-S(O)(NR8)-からなる群より選択される。
R1は、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、-NR13R13、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~12シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~12シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルの各々は、1個またはそれより多くのR11基で必要に応じてさらに置換されており;
R11は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-P(O)R14R14、-S(O)(NH)R14、-S(O)(NR8)R14、-S(O)(NH)NR13R13、-S(O)(NR8)NR13R13、-SH、-S(O)0~2R14、-S(O)1~2NR13R13、-SF5、-NO2、-NR13R13、-NR13SO2R14、-OS(O)2R14、-C(O)OR14、-C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R13、-NR13S(O)2NR13R13、および-C(O)NR13R13からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、および5員~10員ヘテロアリールの各々は、1個またはそれより多くのR9基で必要に応じて置換されており;
各R9は独立して、-H、オキソ、-OH、-CN、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-NR13R13、-NR13C(O)OR14、-OS(O)2R14 -C(O)OR14、-S(O)(NH)R14、-S(O)(NR8)R14、-S(O)(NH)NR13R13、-S(O)(NR8)NR13R13、-S(O)0~2R14、-S(O)1~2NR13R13、-C(O)NR13R13、-NR13SO2R14、-C(O)R14、-NR13C(O)NR13R13、-NR13S(O)2NR13R13、SF5および-NO2からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、および5員~10員ヘテロアリールの各々は、1個またはそれより多くのR16基で必要に応じて置換されており;
各R13は独立して、-H、C1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~6シクロアルキル、6員~10員アリール、4員~12員ヘテロシクリルおよび5員~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこのC1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリールおよび5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR15基で必要に応じて置換されている。
各R14は独立して、C1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~6シクロアルキル、6員~10員アリール、4員~12員ヘテロシクリルおよび5員~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこのC1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリールおよび5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR15基で必要に応じて置換されている。
各R15は独立して、-H、ハロ、-CN、-OH、オキソ、-NO2、-SF5、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O)(NH)R16、-S(O)(NR8)R16、-S(O)(NH)NR16R16、-S(O)(NR8)NR16R16、-S(O)0~2R16、-S(O)2NH2、-NH2、-S(O)2NR16R16、C(O)R16、-C(O)NR16R16およびC(O)OR16から選択され、ここで3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、および5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR16基で必要に応じて置換されている。
各R16は独立して、ハロ、-CN、-OH、-NH2、オキソ、-NO2、-SF5、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキル、3員~6員シクロアルキル、-C(O)NH2および-S(O)2NH2から選択される。
R2は、-H、-CN、-F、-Cl、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3ヘテロアルキル、C1~3アルコキシおよびC1~3ハロアルコキシからなる群より選択され;
R3およびR4の各々は独立して、-H、ハロ、-OH、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-SF5、-S(O)0~2R14、-S(O)(NH)R14、-S(O)(NR8)R14、-S(O)(NH)NR13R13、-S(O)(NR8)NR13R13、-SH、-NR13R13、-NR13SO2R14、-NR13S(O)2NR13R13、-NR13C(O)NR13R13、-NR13C(O)OR14、トリ-C1~4アルキルシリル、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR13R13、および-NO2からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、および5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR9基で必要に応じてさらに置換されており;
R5は、-H、-CN、-F、-Cl、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3ヘテロアルキル、C1~3アルコキシおよびC1~3ハロアルコキシからなる群より選択され;
ここでR2とR3、またはR3とR4、またはR4とR5は、これらが結合している原子と一緒に必要に応じて結合して、5員~6員シクロアルキル、5員~6員ヘテロシクリル、フェニル、または5員~6員ヘテロアリールを形成し得、各このような環式基はそれぞれ、これらが結合しているフェニルに縮合しており、そして各々が、1個またはそれより多くのR9基で必要に応じて置換されており;
R6は、5員~10員炭素二環式環、8員~10員三環式環、6員~12員複素二環式環、および8員~12員多環式環からなる群より選択され、ここでこの5員~10員炭素二環式環、この8員~10員三環式環、この8員~12員多環式環、またはこの6員~12員複素二環式環は、縮合していても、架橋していても、スピロであってもよく、そしてこの5員~10員炭素二環式環、この8員~10員三環式環、この6員~12員複素二環式およびこの8員~12員多環式環は、1個またはそれより多くのR7で置換されており;
R7は、-H、ハロ、-CN、オキソ、-OH、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、トリ-C1~4アルキルシリル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、-S(O)0~2R14、-S(O)(NH)R14、-S(O)(NR8)R14、-S(O)(NH)NR13R13、-S(O)(NR8)NR13R13、-SH、-NR13R13、-P(O)R14R14、-C(O)OH、-C(O)OR14、-C(O)NR13R13、-S(O)2NR13R13、-C(O)R14、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され;ここでこの4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、トリ-C1~4アルキルシリル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、および3員~12員シクロアルキルの各々は、1個またはそれより多くのR15で必要に応じて置換されており;そしてnは、1、2、または3であり;
R8は、C1~6アルキル、-C(O)R14、3員~12員シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリル、-C(O)OR14、-C(O)NR13R13および-SO2R14であり、ここでC1~6アルキル、-C(O)R14、3員~12員シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、-CN、オキソ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、-S(O)1~2R14、-S(O)2NR13R13、-NO2、-SF5、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、-NR13R13、-C(O)OR14、C1~6ヘテロアルキル、1個またはそれより多くのR16で必要に応じて置換された3員~6員シクロアルキル、1個またはそれより多くのR16で必要に応じて置換された4員~12員ヘテロシクリル、1個またはそれより多くのR16で必要に応じて置換された6員~10員アリール、1個またはそれより多くのR16で必要に応じて置換された5員~10員ヘテロアリールで必要に応じて置換されており;
ただし:
R6がC8~12炭素二環式環であり、そしてR3とR7との両方がHである場合、
R4は、C7~12シクロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、4員ヘテロシクリル、7員ヘテロシクリル、7員~12員単環式ヘテロシクリル、-SF5、-NR13R13、-NR13C(O)OR14、-NR13SO2R14、-NR13S(O)2NR13R13、-NR13C(O)NR13R13、トリ-C1~4アルキルシリル、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR13R13、-S(O)0~2R14、-S(O)(NH)R14、-S(O)(NR8)R14、-S(O)(NH)NR13R13、-S(O)(NR8)NR13R13、-SHおよび-NO2からなる群より選択され、ここでC7~12シクロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、4員ヘテロシクリル、7員ヘテロシクリルおよび7員~12員単環式ヘテロシクリルは、1個またはそれより多くのR9で必要に応じて置換されており;5員~6員ヘテロシクリルは、R17で必要に応じて置換されており;そして8員~10員二環式ヘテロシクリルは、1個またはそれより多くのR18で必要に応じて置換されており;
R6が8員~10員複素二環式環であり、R3がHであり、そしてR7が、-H、ハロ、シアノ、オキソ、-OH、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルまたはC1~4ハロアルキルである場合、
R4は、C7~12シクロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、4員ヘテロシクリル、7員ヘテロシクリル、7員~12員単環式ヘテロシクリル、-SF5、-NR13R13、-NR13C(O)OR14、-NR13SO2R14、-NR13S(O)2NR13R13、-NR13C(O)NR13R13、トリ-C1~4アルキルシリル、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR13R13、-S(O)0~2R14、-S(O)(NH)R14、-S(O)(NR8)R14、-S(O)(NH)NR13R13、-S(O)(NR8)NR13R13、-SH、および-NO2からなる群より選択され、ここでC7~12シクロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、4員ヘテロシクリル、7員ヘテロシクリルおよび7員~12員単環式ヘテロシクリルは、1個またはそれより多くのR9で必要に応じて置換されており;5員~6員ヘテロシクリルは、R17で必要に応じて置換されており、そして8員~10員二環式ヘテロシクリルは、1個またはそれより多くのR18で必要に応じて置換されており;
R6がC6~C7炭素二環式環であり、そしてR7がHまたはメチルである場合、
R3は、ハロ、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-SF5、-S(O)0~2R14、-S(O)(NH)R14、-S(O)(NR8)R14、-S(O)(NH)NR13R13、-S(O)(NR8)NR13R13、-SH、-NR13R13、-NR13SO2R14、-NR13S(O)2NR13R13、-NR13C(O)NR13R13、-NR13C(O)OR14、トリ-C1~4アルキルシリル、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR13R13、および-NO2からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、および5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR9基で必要に応じてさらに置換されており;
ここでR17は、-OH、オキソ、-CN、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O)0~2R14、-NR13SO2R14、-NR13S(O)2NR13R13、-NR13C(O)NR13R13、-NR13C(O)OR14、-C(O)R14、-C(O)OR14および-C(O)NR13R13から選択される。
そしてR18は、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O)0~2R14、-NR13R13、-NR13SO2R14、-NR13S(O)2NR13R13、-NR13C(O)NR13R13、-NR13C(O)OR14、-C(O)R14、-C(O)OR14および-C(O)NR13R13から選択される。
x、y、およびzは独立して、1、2、3、または4であり、
Qは、-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)(NH)-、-S(O)(NR28)-からなる群より選択され;
R21は、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、-NR33R33、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~12シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~12シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルの各々は、1個またはそれより多くのR31基で必要に応じてさらに置換されており;
R31は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-P(O)R34R34、-S(O)(NH)R34、-S(O)(NR28)R34、-S(O)(NH)NR33R33、-S(O)(NR28)NR33R33、-SH、-S(O)0~2R34、-S(O)1~2NR33R33、-SF5、-NO2、-NR33R33、-NR33SO2R34、-OS(O)2R34、-C(O)OR34、-C(O)R34、-NR33C(O)OR34、-NR33C(O)NR33R33、-NR33S(O)2NR33R33、および-C(O)NR33R33からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールの各々は、1個またはそれより多くのR29基で必要に応じて置換されており;
各R29は独立して、-H、オキソ、-OH、-CN、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-NR33R33、-NR33C(O)OR34、-OS(O)2R34 -C(O)OR34、-S(O)(NH)R34、-S(O)(NR8)R34、-S(O)(NH)NR33R33、-S(O)(NR28)NR33R33、-S(O)0~2R34、-S(O)1~2NR33R33、-C(O)NR33R33、-NR33SO2R34、-C(O)R34、-NR33C(O)NR33R33、-NR33S(O)2NR33R33、-SF5、-NO2からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールの各々は、1個またはそれより多くのR36で必要に応じて置換されており;
各R33は独立して、-H、C1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~6シクロアルキル、6員~10員アリール、4員~12員ヘテロシクリルおよび5員~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこのC1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリールおよび5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR35基で必要に応じて置換されており;
各R34は独立して、C1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~6シクロアルキル、6員~10員アリール、4員~12員ヘテロシクリルおよび5員~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこのC1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリールおよび5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR35基で必要に応じて置換されており;
各R35は独立して、-H、ハロ、-CN、-OH、オキソ、-NO2、-SF5、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O)(NH)R36、-S(O)(NR28)R36、-S(O)(NH)NR36R36、-S(O)(NR28)NR36R36、-S(O)0~2R36、-S(O)2NH2、-NH2、-S(O)2NR36R36、C(O)R36、-C(O)NR36R36およびC(O)OR36から選択され、ここで3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR36基で必要に応じて置換されており;
各R36は独立して、ハロ、-CN、-OH、-NH2、オキソ、-NO2、-SF5、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキル、3員~6員シクロアルキル、-C(O)NH2および-S(O)2NH2から選択され;
R22は、-H、-CN、-F、-Cl、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3ヘテロアルキル、C1~3アルコキシおよびC1~3ハロアルコキシからなる群より選択され;
R23およびR24の各々は独立して、-H、ハロ、-OH、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-SF5、-S(O)0~2R34、-S(O)(NH)R34、-S(O)(NR28)R34、-S(O)(NH)NR33R33、-S(O)(NR28)NR33R33、-SH、-NR33R33、-NR33SO2R34、-NR33S(O)2NR33R33、-NR33C(O)NR33R33、-NR33C(O)OR34、トリ-C1~4アルキルシリル、-C(O)R34、-C(O)OR34、-C(O)NR33R33、-NO2からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR29基で必要に応じてさらに置換されており;
ここでR22とR23、またはR23とR24は、これらが結合している原子と一緒に必要に応じて結合して、5員~6員シクロアルキル、5員~6員ヘテロシクリル、フェニル、または5員~6員ヘテロアリールを形成し得、各このような環式基はそれぞれ、これらが結合しているフェニルに縮合しており、そして各々が、1個またはそれより多くのR29基で必要に応じて置換されており;
R27は、-H、ハロ、-CN、オキソ、-OH、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、トリ-C1~4アルキルシリル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、-S(O)0~2R34、-S(O)(NH)R34、-S(O)(NR28)R34、-S(O)(NH)NR33R33、-S(O)(NR28)NR33R33、-NR33R33、-P(O)R34R34、-C(O)OH、-C(O)OR34、-C(O)NR33R33、-S(O)2NR33R33、-C(O)R34、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され;ここでこの4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、トリ-C1~4アルキルシリル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、および3員~12員シクロアルキルの各々は、1個またはそれより多くのR35で必要に応じて置換されており;
R28は、C1~6アルキル、-C(O)R34、3員~12員シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリル、-C(O)OR34、-C(O)NR33R33、-SO2R34であり、ここでC1~6アルキル、C1~6アルキルカルボニル、3員~12員シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、-CN、オキソ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、-S(O)1~2R34、-S(O)2NR33R33、-NO2、-SF5、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、-NR33R33、-C(O)OR34、C1~6ヘテロアルキル、1個またはそれより多くのR36で必要に応じて置換された3員~6員シクロアルキル、1個またはそれより多くのR36で必要に応じて置換された4員~12員ヘテロシクリル、1個またはそれより多くのR36で必要に応じて置換された6員~10員アリール、1個またはそれより多くのR36で必要に応じて置換された5員~10員ヘテロアリールで必要に応じて置換されており;
ただし:
x+y+zが6~10であり、そしてR23とR27との両方がHである場合、R24は、C7~12シクロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、4員ヘテロシクリル、7員ヘテロシクリル、7員~12員単環式ヘテロシクリル、-SF5、-NR33R33、-NR33C(O)OR34、-NR33SO2R34、-NR33S(O)2NR33R33、-NR33C(O)NR33R33、トリ-C1~4アルキルシリル、-C(O)R34、-C(O)OR34、-C(O)NR33R33、-S(O)0~2R34、-S(O)(NH)R34、-S(O)(NR28)R34、-S(O)(NH)NR33R33、-S(O)(NR28)NR33R33、-SHおよび-NO2からなる群より選択され、ここでC7~12シクロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、4員ヘテロシクリル、7員ヘテロシクリルおよび7員~12員単環式ヘテロシクリルは、1個またはそれより多くのR29で必要に応じて置換されており;5員~6員ヘテロシクリルは、R37で必要に応じて置換されており;そして8員~10員二環式ヘテロシクリルは、1個またはそれより多くのR38で必要に応じて置換されており;そして
x+y+zが4または5であり、そしてR27が-Hまたはメチルである場合、R23は、ハロ、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-SF5、-S(O)0~2R34、-S(O)(NH)R34、-S(O)(NR28)R34、-S(O)(NH)NR33R33、-S(O)(NR28)NR33R33、-SH、-NR33R33、-NR33SO2R34、-NR33S(O)2NR33R33、-NR33C(O)NR33R33、-NR33C(O)OR34、トリ-C1~4アルキルシリル、-C(O)R34、-C(O)OR34、-C(O)NR33R33、-NO2からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR29基で必要に応じてさらに置換されており;
ここでR37は、-OH、オキソ、-CN、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O)0~2R34、-NR33SO2R34、-NR33S(O)2NR33R33、-NR33C(O)NR33R33、-NR33C(O)OR34、-C(O)R34、-C(O)OR34および-C(O)NR33R33から選択され;
そしてR38は、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O)0~2R34、-NR33R33、-NR33SO2R34、-NR33S(O)2NR33R33、-NR33C(O)NR33R33、-NR33C(O)OR34、-C(O)R34、-C(O)OR34および-C(O)NR33R33から選択される。
Qは、-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)(NH)-、-S(O)(NR48)-からなる群より選択される。
R41は、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、-NR53R53、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~12シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~12シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルの各々は、1個またはそれより多くのR51基で必要に応じてさらに置換されており;
R51は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-P(O)R54R54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR48)NR53R53、-S(O)0~2R54、-S(O)1~2NR53R53、-SF5、-NO2、-NR53R53、-NR53SO2R54、-OS(O)2R54、-C(O)OR54、-C(O)R54、-NR53C(O)OR54、-NR53C(O)NR53R53、-NR53S(O)2NR53R53、および-C(O)NR53R53からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールの各々は、1個またはそれより多くのR49基で必要に応じて置換されており;
各R49は独立して、-H、オキソ、-OH、-CN、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-NR53R53、-NR53C(O)OR54、-OS(O)2R54 -C(O)OR54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR48)NR53R53、-S(O)0~2R54、-S(O)1~2NR53R53、-C(O)NR53R53、-NR53SO2R54、-C(O)R54、-NR53C(O)NR53R53、-NR53S(O)2NR53R53、-SF5、-NO2からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールの各々は、R56で必要に応じて置換されており;
各R53は独立して、-H、C1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~6シクロアルキル、6員~10員アリール、4員~12員ヘテロシクリルおよび5員~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこのC1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリールおよび5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR55基で必要に応じて置換されており;
各R54は独立して、C1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~6シクロアルキル、6員~10員アリール、4員~12員ヘテロシクリルおよび5員~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこのC1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリールおよび5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR55基で必要に応じて置換されており;
各R55は独立して、-H、ハロ、-CN、-OH、オキソ、-NO2、-SF5、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O)(NH)R56、-S(O)(NR48)R56、-S(O)(NH)NR56R56、-S(O)(NR48)NR56R56、-S(O)0~2R56、-S(O)2NH2、-NH2、-S(O)2NR56R56、C(O)R56、-C(O)NR56R56およびC(O)OR56から選択され、ここで3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR56基で必要に応じて置換されており;
各R56は独立して、ハロ、-CN、-OH、-NH2、オキソ、-NO2、-SF5、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキル、3員~6員シクロアルキル、-C(O)NH2および-S(O)2NH2から選択され;
R42は、-H、-CN、-F、-Cl、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3ヘテロアルキル、C1~3アルコキシおよびC1~3ハロアルコキシからなる群より選択され;
R43およびR44の各々は独立して、-H、ハロ、-OH、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-SF5、-S(O)0~2R54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR48)NR53R53、-SH、-S(O)1~2NR53R53、-NR53R53、-NR53SO2R54、-NR53S(O)2NR53R353、-NR53C(O)NR53R53、-NR53C(O)OR54、トリ-C1~4アルキルシリル、-C(O)R54、-C(O)OR54、-C(O)NR53R53、-NO2からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR49基で必要に応じてさらに置換されており;
ここでR42とR43、またはR43とR44は、これらが結合している原子と一緒に必要に応じて結合して、5員~6員シクロアルキル、5員~6員ヘテロシクリル、フェニル、または5員~6員ヘテロアリールを形成し得、各このような環式基はそれぞれ、これらが結合しているフェニルに縮合しており、そして各々が、1個またはそれより多くのR49基で必要に応じて置換されており;
R47は、-H、ハロ、-CN、-OH、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、トリ-C1~4アルキルシリル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、-S(O)0~2R54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR48)NR53R53、-SH、-NR53R53、-P(O)R54R54、-C(O)OH、-C(O)OR54、-C(O)NR53R53、-S(O)2NR53R53、-C(O)R54、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され;ここでこの4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、トリ-C1~4アルキルシリル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、および3員~12員シクロアルキルの各々は、1個またはそれより多くのR55で必要に応じて置換されており;
R48は、C1~6アルキル、-C(O)R54、3員~12員シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリル、C(O)OR54、C(O)NR53R53、およびSO2R54であり、ここでC1~6アルキル、C1~6アルキルカルボニル、3員~12員シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、および4員~12員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、-CN、オキソ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、-S(O)1~2R54、-S(O)2NR53R53、-NO2、-SF5、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、-NR53R53、-C(O)OR54、C1~6ヘテロアルキル、R56で必要に応じて置換された3員~6員シクロアルキル、1個またはそれより多くのR56で必要に応じて置換された4員~12員ヘテロシクリル、1個またはそれより多くのR56で必要に応じて置換された6員~10員アリール、および1個またはそれより多くのR56で必要に応じて置換された5員~10員ヘテロアリールで必要に応じて置換されており;
ただし:
R43とR47との両方がHである場合、R44は、C7~12シクロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、4員ヘテロシクリル、7員ヘテロシクリル、7員~12員単環式ヘテロシクリル、-SF5、-NR53R53、-NR53C(O)OR54、-NR53SO2R54、-NR53S(O)2NR53R53、-NR53C(O)NR53R53、トリ-C1~4アルキルシリル、-C(O)R54、-C(O)OR54、-C(O)NR53R53、-S(O)0~2R54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR8)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR8)NR53R53、-SHおよび-NO2からなる群より選択され、ここでC7~12シクロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、4員ヘテロシクリル、7員ヘテロシクリルおよび7員~12員単環式ヘテロシクリルは、1個またはそれより多くのR49で必要に応じて置換されており;5員~6員ヘテロシクリルは、R57で必要に応じて置換されており;そして8員~10員二環式ヘテロシクリルは、1個またはそれより多くのR58で必要に応じて置換されており;
ここでR57は、-OH、オキソ、-CN、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O)0~2R54、-NR53SO2R54、-NR53S(O)2NR53R53、-NR53C(O)NR53R53、-NR53C(O)OR54、-C(O)R54、-C(O)OR54および-C(O)NR53R53から選択される。
そしてR58は、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O)0~2R54、-NR53R53、-NR53SO2R54、-NR53S(O)2NR53R53、-NR53C(O)NR53R53、-NR53C(O)OR54、-C(O)R54、-C(O)OR54および-C(O)NR53R53から選択される。
いくつかの実施形態において、Qは、-S(O)2-、-S(O)-、および-S(O)(NR48)-からなる群より選択される。
Qは、-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)(NH)-、-S(O)(NR68)-からなる群より選択され;
R61は、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、-NR73R73、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~12シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~12シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルの各々は、1個またはそれより多くのR71基で必要に応じてさらに置換されており;
R71は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-P(O)R74R74、-S(O)(NH)R74、-S(O)(NR68)R74、-S(O)(NH)NR73R73、-S(O)(NR68)NR73R73、-SH、-S(O)0~2R74、-S(O)1~2NR73R73、-SF5、-NO2、-NR73R73、-NR73SO2R74、-OS(O)2R74、-C(O)OR74、-C(O)R74、-NR73C(O)OR74、-NR73C(O)NR73R73、-NR73S(O)2NR73R73、および-C(O)NR73R73からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールの各々は、1個またはそれより多くのR69基で必要に応じて置換されており;
各R69は独立して、-H、オキソ、-OH、-CN、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-NR73R73、-NR73C(O)OR74、-OS(O)2R74 -C(O)OR74、-S(O)(NH)R74、-S(O)(NR68)R74、-S(O)(NH)NR73R73、-S(O)(NR68)NR73R73、-SH、-S(O)0~2R74、-S(O)1~2NR73R73、-C(O)NR73R73、-NR73SO2R74、-C(O)R74、-NR73C(O)NR73R73、-NR73S(O)2NR73R73、-SF5、-NO2からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールの各々は、1個またはそれより多くのR76基で必要に応じて置換されており;
各R73は独立して、-H、C1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~6シクロアルキル、6員~10員アリール、4員~12員ヘテロシクリルおよび5員~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこのC1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリールおよび5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR75基で必要に応じて置換されており;
各R74は独立して、C1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~6シクロアルキル、6員~10員アリール、4員~12員ヘテロシクリルおよび5員~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこのC1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリールおよび5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR75基で必要に応じて置換されており;
各R75は独立して、-H、ハロ、-CN、-OH、オキソ、-NO2、-SF5、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O)(NH)R66、-S(O)(NR68)R66、-S(O)(NH)NR66R66、-S(O)(NR68)NR66R66、--SH、-S(O)0~2R66、-S(O)2NH2、-NH2、-S(O)2NR66R66、C(O)R66、-C(O)NR666R66およびC(O)OR66から選択され、ここで3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR76基で必要に応じて置換されており;
各R76は独立して、ハロ、-CN、-OH、-NH2、オキソ、-NO2、-SF5、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、チオアルキル、チオハロアルキル、チオシクロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキル、3員~6員シクロアルキル、-C(O)NH2および-S(O)2NH2から選択され;
R62は、-H、-CN、-F、-Cl、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3ヘテロアルキル、C1~3アルコキシおよびC1~3ハロアルコキシからなる群より選択され;
R63およびR64の各々は独立して、-H、ハロ、-OH、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-SF5、-S(O)0~2R74、-S(O)(NH)R74、-S(O)(NR68)R74、-S(O)(NH)NR73R73、-S(O)(NR68)NR73R73、-SH、-NR73R73、-NR73SO2R74、-NR73S(O)2NR73R73、-NR73C(O)NR73R73、-NR73C(O)OR74、トリ-C1~4アルキルシリル、-C(O)R74、-C(O)OR74、-C(O)NR73R73および-NO2からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR69基で必要に応じてさらに置換されており;
ここでR62とR63、またはR63とR64は、これらが結合している原子と一緒に必要に応じて結合して、5員~6員シクロアルキル、5員~6員ヘテロシクリル、フェニル、または5員~6員ヘテロアリールを形成し得、各このような環式基はそれぞれ、これらが結合しているフェニルに縮合しており、そして各々が、1個またはそれより多くのR69基で必要に応じて置換されており;
R67は、-H、ハロ、-CN、-OH、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、トリ-C1~4アルキルシリル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、-S(O)0~2R74、-S(O)(NH)R74、-S(O)(NR68)R74、-S(O)(NH)NR73R73、-S(O)(NR68)NR73R73、-SH、-NR73R73、-P(O)R74R74、-C(O)OH、-C(O)OR74、-C(O)NR73R73、-S(O)2NR73R73、-C(O)R74、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールおよび4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され;ここでこの4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、トリ-C1~4アルキルシリル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、および3員~12員シクロアルキルの各々は、1個またはそれより多くのR75で必要に応じて置換されており;
R68は、C1~6アルキル、-C(O)R74、3員~12員シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリル、-C(O)OR74、-C(O)NR73R73、-SO2R74であり、ここでC1~6アルキル、C1~6アルキルカルボニル、3員~12員シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、および4員~12員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、-CN、オキソ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、-S(O)1~2R74、-S(O)2NR73R73、-NO2、-SF5、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、NR73R73、-C(O)OR74、C1~6ヘテロアルキル、R76で必要に応じて置換された3員~6員シクロアルキル、1個またはそれより多くのR76で必要に応じて置換された4員~12員ヘテロシクリル、1個またはそれより多くのR76で必要に応じて置換された6員~10員アリール、および1個またはそれより多くのR76で必要に応じて置換された5員~10員ヘテロアリールで必要に応じて置換されており;
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式I:
Qは、-S(O) 2 -、-S(O)-、-S(O)(NH)-、-S(O)(NR 8 )-からなる群より選択され、
R 1 は、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、-NR 13 R 13 、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3~12 シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3~12 シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルの各々は、1個またはそれより多くのR 11 基で必要に応じてさらに置換されており;
R 11 は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、-CN、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-P(O)R 14 R 14 、-S(O)(NH)R 14 、-S(O)(NR 8 )R 14 、-S(O)(NH)NR 13 R 13 、-S(O)(NR 8 )NR 13 R 13 、-SH、-S(O) 0~2 R 14 、-S(O) 1~2 NR 13 R 13 、-SF 5 、-NO 2 、-NR 13 R 13 、-NR 13 SO 2 R 14 、-OS(O) 2 R 14 、-C(O)OR 14 、-C(O)R 14 、-NR 13 C(O)OR 14 、-NR 13 C(O)NR 13 R 13 、-NR 13 S(O) 2 NR 13 R 13 、および-C(O)NR 13 R 13 からなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、および5員~10員ヘテロアリールの各々は、1個またはそれより多くのR 9 基で必要に応じて置換されており;
各R 9 は独立して、-H、オキソ、-OH、-CN、ハロ、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-NR 13 R 13 、-NR 13 C(O)OR 14 、-OS(O) 2 R 14 -C(O)OR 14 、-S(O)(NH)R 14 、-S(O)(NR 8 )R 14 、-S(O)(NH)NR 13 R 13 、-S(O)(NR 8 )NR 13 R 13 、-S(O) 0~2 R 14 、-S(O) 1~2 NR 13 R 13 、-C(O)NR 13 R 13 、-NR 13 SO 2 R 14 、-C(O)R 14 、-NR 13 C(O)NR 13 R 13 、-NR 13 S(O) 2 NR 13 R 13 、SF 5 および-NO 2 からなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、および5員~10員ヘテロアリールの各々は、1個またはそれより多くのR 16 基で必要に応じて置換されており;
各R 13 は独立して、-H、C 1~6 アルキル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、6員~10員アリール、4員~12員ヘテロシクリルおよび5員~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該C 1~6 アルキル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリールおよび5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR 15 基で必要に応じて置換されており、
各R 14 は独立して、C 1~6 アルキル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、6員~10員アリール、4員~12員ヘテロシクリルおよび5員~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該C 1~6 アルキル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリールおよび5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR 15 基で必要に応じて置換されており、
各R 15 は独立して、-H、ハロ、-CN、-OH、オキソ、-NO 2 、-SF 5 、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ハロアルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O)(NH)R 16 、-S(O)(NR 8 )R 16 、-S(O)(NH)NR 16 R 16 、-S(O)(NR 8 )NR 16 R 16 、-S(O) 0~2 R 16 、-S(O) 2 NH 2 、-NH 2 、-S(O) 2 NR 16 R 16 、C(O)R 16 、-C(O)NR 16 R 16 およびC(O)OR 16 から選択され、ここで3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、および5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR 16 基で必要に応じて置換されており、
各R 16 は独立して、ハロ、-CN、-OH、-NH 2 、オキソ、-NO 2 、-SF 5 、C 1~3 アルキル、C 1~3 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ハロアルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキル、3員~6員シクロアルキル、-C(O)NH 2 および-S(O) 2 NH 2 から選択され、
R 2 は、-H、-CN、-F、-Cl、C 1~3 アルキル、C 1~3 ハロアルキル、C 1~3 ヘテロアルキル、C 1~3 アルコキシおよびC 1~3 ハロアルコキシからなる群より選択され;
R 3 およびR 4 の各々は独立して、-H、ハロ、-OH、-CN、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-SF 5 、-S(O) 0~2 R 14 、-S(O)(NH)R 14 、-S(O)(NR 8 )R 14 、-S(O)(NH)NR 13 R 13 、-S(O)(NR 8 )NR 13 R 13 、-SH、-NR 13 R 13 、-NR 13 SO 2 R 14 、-NR 13 S(O) 2 NR 13 R 13 、-NR 13 C(O)NR 13 R 13 、-NR 13 C(O)OR 14 、トリ-C 1~4 アルキルシリル、-C(O)R 14 、-C(O)OR 14 、-C(O)NR 13 R 13 、および-NO 2 からなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、および5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR 9 基で必要に応じてさらに置換されており;
R 5 は、-H、-CN、-F、-Cl、C 1~3 アルキル、C 1~3 ハロアルキル、C 1~3 ヘテロアルキル、C 1~3 アルコキシおよびC 1~3 ハロアルコキシからなる群より選択され;
ここでR 2 とR 3 、またはR 3 とR 4 、またはR 4 とR 5 は、これらが結合している原子と一緒に必要に応じて結合して、5員~6員シクロアルキル、5員~6員ヘテロシクリル、フェニル、または5員~6員ヘテロアリールを形成し得、各このような環式基はそれぞれ、これらが結合しているフェニルに縮合しており、そして各々が、1個またはそれより多くのR 9 基で必要に応じて置換されており;
R 6 は、5員~10員炭素二環式環、8員~10員三環式環、6員~12員複素二環式環、および8員~12員多環式環からなる群より選択され、ここで該5員~10員炭素二環式環、該8員~10員三環式環、該8員~12員多環式環、または該6員~12員複素二環式環は、縮合していても、架橋していても、スピロであってもよく、そして該5員~10員炭素二環式環、該8員~10員三環式環、該6員~12員複素二環式および該8員~12員多環式環は、1個またはそれより多くのR 7 で置換されており;
R 7 は、-H、ハロ、-CN、オキソ、-OH、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、トリ-C 1~4 アルキルシリル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、-S(O) 0~2 R 14 、-S(O)(NH)R 14 、-S(O)(NR 8 )R 14 、-S(O)(NH)NR 13 R 13 、-S(O)(NR 8 )NR 13 R 13 、-SH、-NR 13 R 13 、-P(O)R 14 R 14 、-C(O)OH、-C(O)OR 14 、-C(O)NR 13 R 13 、-S(O) 2 NR 13 R 13 、-C(O)R 14 、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され;ここで該4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、トリ-C 1~4 アルキルシリル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、および3員~12員シクロアルキルの各々は、1個またはそれより多くのR 15 で必要に応じて置換されており;そしてnは、1、2、または3であり;
R 8 は、C 1~6 アルキル、-C(O)R 14 、3員~12員シクロアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリル、-C(O)OR 14 、-C(O)NR 13 R 13 、および-SO 2 R 14 であり、ここでC 1~6 アルキル、-C(O)R 14 、3員~12員シクロアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、-CN、オキソ、ヒドロキシル、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、-S(O) 1~2 R 14 、-S(O) 2 NR 13 R 13 、-NO 2 、-SF 5 、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 ハロアルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、-NR 13 R 13 、-C(O)OR 14 、C 1~6 ヘテロアルキル、1個またはそれより多くのR 16 で必要に応じて置換された3員~6員シクロアルキル、1個またはそれより多くのR 16 で必要に応じて置換された4員~12員ヘテロシクリル、1個またはそれより多くのR 16 で必要に応じて置換された6員~10員アリール、1個またはそれより多くのR 16 で必要に応じて置換された5員~10員ヘテロアリールで必要に応じて置換されており;
ただし:
(i)R 6 がC 8~12 炭素二環式環であり、そしてR 3 とR 7 との両方がHである場合、
R 4 は、C 7~12 シクロアルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、4員ヘテロシクリル、7員ヘテロシクリル、7員~12員単環式ヘテロシクリル、-SF 5 、-NR 13 R 13 、-NR 13 C(O)OR 14 、-NR 13 SO 2 R 14 、-NR 13 S(O) 2 NR 13 R 13 、-NR 13 C(O)NR 13 R 13 、トリ-C 1~4 アルキルシリル、-C(O)R 14 、-C(O)OR 14 、-C(O)NR 13 R 13 、-S(O) 0~2 R 14 、-S(O)(NH)R 14 、-S(O)(NR 8 )R 14 、-S(O)(NH)NR 13 R 13 、-S(O)(NR 8 )NR 13 R 13 、-SHおよび-NO 2 からなる群より選択され、ここでC 7~12 シクロアルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、4員ヘテロシクリル、7員ヘテロシクリルおよび7員~12員単環式ヘテロシクリルは、1個またはそれより多くのR 9 で必要に応じて置換されており;5員~6員ヘテロシクリルは、R 17 で必要に応じて置換されており;そして8員~10員二環式ヘテロシクリルは、1個またはそれより多くのR 18 で必要に応じて置換されており;
(ii)R 6 が8員~10員複素二環式環であり、R 3 がHであり、そしてR 7 が、-H、ハロ、シアノ、オキソ、-OH、C 1~4 アルコキシ、C 1~4 アルキルまたはC 1~4 ハロアルキルである場合、
R 4 は、C 7~12 シクロアルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、4員ヘテロシクリル、7員ヘテロシクリル、7員~12員単環式ヘテロシクリル、-SF 5 、-NR 13 R 13 、-NR 13 C(O)OR 14 、-NR 13 SO 2 R 14 、-NR 13 S(O) 2 NR 13 R 13 、-NR 13 C(O)NR 13 R 13 、トリ-C 1~4 アルキルシリル、-C(O)R 14 、-C(O)OR 14 、-C(O)NR 13 R 13 、-S(O) 0~2 R 14 、-S(O)(NH)R 14 、-S(O)(NR 8 )R 14 、-S(O)(NH)NR 13 R 13 、-S(O)(NR 8 )NR 13 R 13 、-SH、および-NO 2 からなる群より選択され、ここでC 7~12 シクロアルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、4員ヘテロシクリル、7員ヘテロシクリルおよび7員~12員単環式ヘテロシクリルは、1個またはそれより多くのR 9 で必要に応じて置換されており;5員~6員ヘテロシクリルは、R 17 で必要に応じて置換されており、そして8員~10員二環式ヘテロシクリルは、1個またはそれより多くのR 18 で必要に応じて置換されており;
(iii)R 6 がC 6 ~C 7 炭素二環式環であり、そしてR 7 がHまたはメチルである場合、
R 3 は、ハロ、-CN、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-SF 5 、-S(O) 0~2 R 14 、-S(O)(NH)R 14 、-S(O)(NR 8 )R 14 、-S(O)(NH)NR 13 R 13 、-S(O)(NR 8 )NR 13 R 13 、-SH、-NR 13 R 13 、-NR 13 SO 2 R 14 、-NR 13 S(O) 2 NR 13 R 13 、-NR 13 C(O)NR 13 R 13 、-NR 13 C(O)OR 14 、トリ-C 1~4 アルキルシリル、-C(O)R 14 、-C(O)OR 14 、-C(O)NR 13 R 13 、および-NO 2 からなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、および5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR 9 基で必要に応じてさらに置換されており;
ここでR 17 は、-OH、オキソ、-CN、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O) 0~2 R 14 、-NR 13 SO 2 R 14 、-NR 13 S(O) 2 NR 13 R 13 、-NR 13 C(O)NR 13 R 13 、-NR 13 C(O)OR 14 、-C(O)R 14 、-C(O)OR 14 および-C(O)NR 13 R 13 から選択され、
そしてR 18 は、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ハロアルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O) 0~2 R 14 、-NR 13 R 13 、-NR 13 SO 2 R 14 、-NR 13 S(O) 2 NR 13 R 13 、-NR 13 C(O)NR 13 R 13 、-NR 13 C(O)OR 14 、-C(O)R 14 、-C(O)OR 14 および-C(O)NR 13 R 13 から選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
(項目2)
R 6 は、5員~10員炭素二環式環、6員~12員複素二環式環、および8員~10員三環式環からなる群より選択され、ここで該5員~10員炭素二環式環、8員~10員三環式環、または該6員~12員複素二環式環は、縮合していても、架橋していても、スピロであってもよく、そして該5員~10員炭素二環式環、該6員~12員複素二環式環および該8員~10員三環式環は、1個またはそれより多くのR 7 で置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 6 は、5員~10員炭素二環式環、8員~10員三環式環、および6員~12員複素二環式環からなる群より選択され、ここで該5員~10員炭素二環式環、該8員~10員三環式環、または該6員~12員複素二環式環は架橋しており、そして該5員~10員炭素二環式環、該8員~10員三環式環、および該6員~12員複素二環式は、1個またはそれより多くのR 7 で置換されている、項目2に記載の化合物。
(項目4)
R 6 は、5員~10員炭素二環式環、および6員~12員複素二環式環からなる群より選択され、ここで該5員~10員炭素二環式環、または該6員~12員複素二環式環は架橋しており、そして該5員~10員炭素二環式環、および該6員~12員複素二環式は、1個のR 7 で置換されている、項目3に記載の化合物。
(項目5)
Qは、-S(O) 2 -、-S(O)-、および-S(O)(NR 8 )-からなる群より選択される、項目1~4のいずれかに記載の化合物。
(項目6)
R 1 は、C 1~6 アルキル、-NR 13 R 13 、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3~12 シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3~12 シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルの各々は、1個またはそれより多くのR 11 基でさらに置換されている、項目1~5のいずれかに記載の化合物。
(項目7)
R 2 は、-H、-CN、-F、メチル、メトキシおよびC 1 ハロアルコキシからなる群より選択される、項目1~6のいずれかに記載の化合物。
(項目8)
R 2 は、-Hおよび-Fからなる群より選択される、項目7に記載の化合物。
(項目9)
R 4 は、-H、ハロ、-OH、-CN、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、-SF 5 、-S(O) 0~2 R 14 、-S(O)(NH)R 14 、-S(O)(NR 8 )R 14 、-S(O)(NH)NR 13 R 13 、-S(O)(NR 8 )NR 13 R 13 、-NR 13 R 13 、-NR 13 SO 2 R 14 、-NR 13 S(O) 2 NR 13 R 13 、-NR 13 C(O)NR 13 R 13 、-NR 13 C(O)OR 14 、-C(O)R 14 、-C(O)OR 14 、-C(O)NR 13 R 13 、-NO 2 からなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、およびC 1~6 ヘテロアルキルは、1個またはそれより多くのR 9 基でさらに置換されている、項目1~8のいずれかに記載の化合物。
(項目10)
R 4 は、-H、-F、-Cl、-OH、-CN、-S(O) 0~2 R 14 、-C(O)R 14 、-SF 5 、-NO 2 、C 1~6 アルキル、およびC 1~6 アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該C 1~6 アルキルまたはC 1~6 アルコキシは、1個またはそれより多くの-Fで必要に応じて置換されており、そしてR 14 は、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキルからなる群より選択され、ここで該C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、およびC 1~6 ヘテロアルキルは、1個またはそれより多くのR 16 基で必要に応じて置換されており、そしてR 16 は独立して、ハロ、-CN、-OHから選択される、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R 4 は、-H、-F、-Cl、-OH、-CN、-SR 14 、-SF 5 、C 1~6 アルキル、およびC 1~6 アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該C 1~6 アルキルまたはC 1~6 アルコキシは、1個またはそれより多くの-Fで必要に応じて置換されており、そしてR 14 は、C 1~3 ハロアルキルからなる群より選択される、項目10に記載の化合物。
(項目12)
R 3 は、-H、ハロ、-OH、-CN、C 1~6 アルキル、6員~10員アリール、4員~12員ヘテロシクリル、5員~10員ヘテロアリール、C 3~12 シクロアルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、-S(O) 0~2 R 14 、-NO 2 、および-SF 5 からなる群より選択され、ここで該C 1~6 アルキル、6員~10員アリール、4員~12員ヘテロシクリル、5員~10員ヘテロアリール、C 3~12 シクロアルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、およびC 1~6 ヘテロアルキルは、1個またはそれより多くのR 9 基で必要に応じてさらに置換されている、項目1~11のいずれかに記載の化合物。
(項目13)
R 3 は、-H、-F、-Cl、-OH、-CN、C 1~6 アルキル、4員~12員ヘテロシクリル、5員~10員ヘテロアリール、C 3~12 シクロアルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、-SR 14 、および-SF 5 からなる群より選択され、ここで該C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 3~12 シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、および5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR 16 で必要に応じて置換されており、そしてR 14 はC 1~3 ハロアルキルである、項目12に記載の化合物。
(項目14)
R 5 は、-H、-Fおよびメチルからなる群より選択される、項目1~13のいずれかに記載の化合物。
(項目15)
式II:
x、y、およびzは独立して、1、2、3、または4であり、
Qは、-S(O) 2 -、-S(O)-、-S(O)(NH)-、-S(O)(NR 28 )-からなる群より選択され;
R 21 は、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、-NR 33 R 33 、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3~12 シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3~12 シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルの各々は、1個またはそれより多くのR 31 基で必要に応じてさらに置換されており;
R 31 は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、-CN、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-P(O)R 34 R 34 、-S(O)(NH)R 34 、-S(O)(NR 28 )R 34 、-S(O)(NH)NR 33 R 33 、-S(O)(NR 28 )NR 33 R 33 、-SH、-S(O) 0~2 R 34 、-S(O) 1~2 NR 33 R 33 、-SF 5 、-NO 2 、-NR 33 R 33 、-NR 33 SO 2 R 34 、-OS(O) 2 R 34 、-C(O)OR 34 、-C(O)R 34 、-NR 33 C(O)OR 34 、-NR 33 C(O)NR 33 R 33 、-NR 33 S(O) 2 NR 33 R 33 、および-C(O)NR 33 R 33 からなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールの各々は、1個またはそれより多くのR 29 基で必要に応じて置換されており;
各R 29 は独立して、-H、オキソ、-OH、-CN、ハロ、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-NR 33 R 33 、-NR 33 C(O)OR 34 、-OS(O) 2 R 34 -C(O)OR 34 、-S(O)(NH)R 34 、-S(O)(NR 8 )R 34 、-S(O)(NH)NR 33 R 33 、-S(O)(NR 28 )NR 33 R 33 、-S(O) 0~2 R 34 、-S(O) 1~2 NR 33 R 33 、-C(O)NR 33 R 33 、-NR 33 SO 2 R 34 、-C(O)R 34 、-NR 33 C(O)NR 33 R 33 、-NR 33 S(O) 2 NR 33 R 33 、-SF 5 、-NO 2 からなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールの各々は、1個またはそれより多くのR 36 で必要に応じて置換されており;
各R 33 は独立して、-H、C 1~6 アルキル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、6員~10員アリール、4員~12員ヘテロシクリルおよび5員~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該C 1~6 アルキル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリールおよび5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR 35 基で必要に応じて置換されており;
各R 34 は独立して、C 1~6 アルキル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、6員~10員アリール、4員~12員ヘテロシクリルおよび5員~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該C 1~6 アルキル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリールおよび5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR 35 基で必要に応じて置換されており;
各R 35 は独立して、-H、ハロ、-CN、-OH、オキソ、-NO 2 、-SF 5 、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ハロアルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O)(NH)R 36 、-S(O)(NR 28 )R 36 、-S(O)(NH)NR 36 R 36 、-S(O)(NR 28 )NR 36 R 36 、-S(O) 0~2 R 36 、-S(O) 2 NH 2 、-NH 2 、-S(O) 2 NR 36 R 36 、C(O)R 36 、-C(O)NR 36 R 36 およびC(O)OR 36 から選択され、ここで3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR 36 基で必要に応じて置換されており;
各R 36 は独立して、ハロ、-CN、-OH、-NH 2 、オキソ、-NO 2 、-SF 5 、C 1~3 アルキル、C 1~3 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ハロアルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキル、3員~6員シクロアルキル、-C(O)NH 2 および-S(O) 2 NH 2 から選択され;
R 22 は、-H、-CN、-F、-Cl、C 1~3 アルキル、C 1~3 ハロアルキル、C 1~3 ヘテロアルキル、C 1~3 アルコキシおよびC 1~3 ハロアルコキシからなる群より選択され;
R 23 およびR 24 の各々は独立して、-H、ハロ、-OH、-CN、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-SF 5 、-S(O) 0~2 R 34 、-S(O)(NH)R 34 、-S(O)(NR 28 )R 34 、-S(O)(NH)NR 33 R 33 、-S(O)(NR 28 )NR 33 R 33 、-SH、-NR 33 R 33 、-NR 33 SO 2 R 34 、-NR 33 S(O) 2 NR 33 R 33 、-NR 33 C(O)NR 33 R 33 、-NR 33 C(O)OR 34 、トリ-C 1~4 アルキルシリル、-C(O)R 34 、-C(O)OR 34 、-C(O)NR 33 R 33 、-NO 2 からなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR 29 基で必要に応じてさらに置換されており;
ここでR 22 とR 23 、またはR 23 とR 24 は、これらが結合している原子と一緒に必要に応じて結合して、5員~6員シクロアルキル、5員~6員ヘテロシクリル、フェニル、または5員~6員ヘテロアリールを形成し得、各このような環式基はそれぞれ、これらが結合しているフェニルに縮合しており、そして各々が、1個またはそれより多くのR 29 基で必要に応じて置換されており;
R 27 は、-H、ハロ、-CN、オキソ、-OH、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、トリ-C 1~4 アルキルシリル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、-S(O) 0~2 R 34 、-S(O)(NH)R 34 、-S(O)(NR 28 )R 34 、-S(O)(NH)NR 33 R 33 、-S(O)(NR 28 )NR 33 R 33 、-NR 33 R 33 、-P(O)R 34 R 34 、-C(O)OH、-C(O)OR 34 、-C(O)NR 33 R 33 、-S(O) 2 NR 33 R 33 、-C(O)R 34 、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され;ここで該4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、トリ-C 1~4 アルキルシリル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、および3員~12員シクロアルキルの各々は、1個またはそれより多くのR 35 で必要に応じて置換されており;
R 28 は、C 1~6 アルキル、-C(O)R 34 、3員~12員シクロアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリル、-C(O)OR 34 、-C(O)NR 33 R 33 、-SO 2 R 34 であり、ここでC 1~6 アルキル、C 1~6 アルキルカルボニル、3員~12員シクロアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、-CN、オキソ、ヒドロキシル、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、-S(O) 1~2 R 34 、-S(O) 2 NR 33 R 33 、-NO 2 、-SF 5 、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 ハロアルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、-NR 33 R 33 、-C(O)OR 34 、C 1~6 ヘテロアルキル、1個またはそれより多くのR 36 で必要に応じて置換された3員~6員シクロアルキル、1個またはそれより多くのR 36 で必要に応じて置換された4員~12員ヘテロシクリル、1個またはそれより多くのR 36 で必要に応じて置換された6員~10員アリール、1個またはそれより多くのR 36 で必要に応じて置換された5員~10員ヘテロアリールで必要に応じて置換されており;
ただし:
(i)x+y+zが6~10であり、そしてR 23 とR 27 との両方がHである場合、R 24 は、C 7~12 シクロアルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、4員ヘテロシクリル、7員ヘテロシクリル、7員~12員単環式ヘテロシクリル、-SF 5 、-NR 33 R 33 、-NR 33 C(O)OR 34 、-NR 33 SO 2 R 34 、-NR 33 S(O) 2 NR 33 R 33 、-NR 33 C(O)NR 33 R 33 、トリ-C 1~4 アルキルシリル、-C(O)R 34 、-C(O)OR 34 、-C(O)NR 33 R 33 、-S(O) 0~2 R 34 、-S(O)(NH)R 34 、-S(O)(NR 28 )R 34 、-S(O)(NH)NR 33 R 33 、-S(O)(NR 28 )NR 33 R 33 、-SHおよび-NO 2 からなる群より選択され、ここでC 7~12 シクロアルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、4員ヘテロシクリル、7員ヘテロシクリルおよび7員~12員単環式ヘテロシクリルは、1個またはそれより多くのR 29 で必要に応じて置換されており;5員~6員ヘテロシクリルは、R 37 で必要に応じて置換されており;そして8員~10員二環式ヘテロシクリルは、1個またはそれより多くのR 38 で必要に応じて置換されており;そして
(ii)x+y+zが4または5であり、そしてR 27 が-Hまたはメチルである場合、R 23 は、ハロ、-CN、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-SF 5 、-S(O) 0~2 R 34 、-S(O)(NH)R 34 、-S(O)(NR 28 )R 34 、-S(O)(NH)NR 33 R 33 、-S(O)(NR 28 )NR 33 R 33 、-SH、-NR 33 R 33 、-NR 33 SO 2 R 34 、-NR 33 S(O) 2 NR 33 R 33 、-NR 33 C(O)NR 33 R 33 、-NR 33 C(O)OR 34 、トリ-C 1~4 アルキルシリル、-C(O)R 34 、-C(O)OR 34 、-C(O)NR 33 R 33 、-NO 2 からなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR 29 基で必要に応じてさらに置換されており;
ここでR 37 は、-OH、オキソ、-CN、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O) 0~2 R 34 、-NR 33 SO 2 R 34 、-NR 33 S(O) 2 NR 33 R 33 、-NR 33 C(O)NR 33 R 33 、-NR 33 C(O)OR 34 、-C(O)R 34 、-C(O)OR 34 および-C(O)NR 33 R 33 から選択され;
そしてR 38 は、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ハロアルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O) 0~2 R 34 、-NR 33 R 33 、-NR 33 SO 2 R 34 、-NR 33 S(O) 2 NR 33 R 33 、-NR 33 C(O)NR 33 R 33 、-NR 33 C(O)OR 34 、-C(O)R 34 、-C(O)OR 34 および-C(O)NR 33 R 33 から選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
(項目16)
Qは、-S(O) 2 -、-S(O)-、および-S(O)(NR 28 )-からなる群より選択される、項目15に記載の化合物。
(項目17)
R 21 は、C 1~6 アルキル、-NR 33 R 33 、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3~12 シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3~12 シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルの各々は、1個またはそれより多くのR 31 基でさらに置換されている、項目15または16に記載の化合物。
(項目18)
R 22 は、-H、-CN、-F、メチル、C 1 ハロアルキル、C 1~3 ヘテロアルキル、メトキシおよびC 1 ハロアルコキシからなる群より選択される、項目15~17のいずれかに記載の化合物。
(項目19)
R 22 は、-H、-CN、-F、-およびメチルからなる群より選択される、項目18に記載の化合物。
(項目20)
R 24 は、-H、ハロ、-OH、-CN、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、-SF 5 、-S(O) 0~2 R 34 、-S(O)(NH)R 34 、-S(O)(NR 28 )R 34 、-S(O)(NH)NR 33 R 33 、-S(O)(NR 28 )NR 33 R 33 、-NR 33 R 33 、-NR 33 SO 2 R 34 、-NR 33 S(O) 2 NR 33 R 33 、-NR 33 C(O)NR 33 R 33 、-NR 33 C(O)OR 34 、-C(O)R 34 、-C(O)OR 34 、-C(O)NR 33 R 33 、-NO 2 からなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキルは、1個またはそれより多くのR 29 基でさらに置換されている、項目16~19のいずれかに記載の化合物。
(項目21)
R 24 は、-H、-F、-Cl、-OH、-CN、S(O) 0~2 R 34 、-C(O)R 34 、-NO 2 、-SF 5 、C 1~6 アルキル、およびC 1~6 アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該C 1~6 アルキルまたはC 1~6 アルコキシは、1個またはそれより多くの-Fで必要に応じて置換されており、そしてR 34 は、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキルからなる群より選択され、ここで該C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、およびC 1~6 ヘテロアルキルは、1個またはそれより多くのR 36 基で必要に応じて置換されており、そしてR 36 は独立して、ハロ、-CNおよび-OHから選択される、項目20に記載の化合物。
(項目22)
R 24 は、-H、-F、-Cl、-OH、-CN、-SR 34 、-SF 5 、C 1~6 アルキル、およびC 1~6 アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該C 1~6 アルキルまたはC 1~6 アルコキシは、1個またはそれより多くの-Fで必要に応じて置換されており、そしてR 34 は、C 1~3 ハロアルキルからなる群より選択される、項目21に記載の化合物。
(項目23)
R 23 は、-H、ハロ、-OH、-CN、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリル、3員~12員シクロアルキル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、-S(O) 0~2 R 34 、-NO 2 および-SF 5 からなる群より選択され、ここで該C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリル、および3員~12員シクロアルキルは、1個またはそれより多くのR 36 基で必要に応じてさらに置換されている、項目16~22のいずれかに記載の化合物。
(項目24)
R 23 は、-H、-F、-Cl、-OH、-CN、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、-SR 34 、および-SF 5 からなる群より選択され、ここで該C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、およびC 1~6 ヘテロアルキルは、1個またはそれより多くのR 36 基でさらに置換されており、そしてR 34 はC 1~3 ハロアルキルである、項目23に記載の化合物。
(項目25)
式III:
Qは、-S(O) 2 -、-S(O)-、-S(O)(NH)-、-S(O)(NR 48 )-からなる群より選択され、
R 41 は、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、-NR 53 R 53 、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3~12 シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3~12 シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルの各々は、1個またはそれより多くのR 51 基で必要に応じてさらに置換されており;
R 51 は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、-CN、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-P(O)R 54 R 54 、-S(O)(NH)R 54 、-S(O)(NR 48 )R 54 、-S(O)(NH)NR 53 R 53 、-S(O)(NR 48 )NR 53 R 53 、-S(O) 0~2 R 54 、-S(O) 1~2 NR 53 R 53 、-SF 5 、-NO 2 、-NR 53 R 53 、-NR 53 SO 2 R 54 、-OS(O) 2 R 54 、-C(O)OR 54 、-C(O)R 54 、-NR 53 C(O)OR 54 、-NR 53 C(O)NR 53 R 53 、-NR 53 S(O) 2 NR 53 R 53 、および-C(O)NR 53 R 53 からなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールの各々は、1個またはそれより多くのR 49 基で必要に応じて置換されており;
各R 49 は独立して、-H、オキソ、-OH、-CN、ハロ、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-NR 53 R 53 、-NR 53 C(O)OR 54 、-OS(O) 2 R 54 -C(O)OR 54 、-S(O)(NH)R 54 、-S(O)(NR 48 )R 54 、-S(O)(NH)NR 53 R 53 、-S(O)(NR 48 )NR 53 R 53 、-S(O) 0~2 R 54 、-S(O) 1~2 NR 53 R 53 、-C(O)NR 53 R 53 、-NR 53 SO 2 R 54 、-C(O)R 54 、-NR 53 C(O)NR 53 R 53 、-NR 53 S(O) 2 NR 53 R 53 、-SF 5 、-NO 2 からなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールの各々は、R 56 で必要に応じて置換されており;
各R 53 は独立して、-H、C 1~6 アルキル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、6員~10員アリール、4員~12員ヘテロシクリルおよび5員~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該C 1~6 アルキル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリールおよび5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR 55 基で必要に応じて置換されており;
各R 54 は独立して、C 1~6 アルキル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、6員~10員アリール、4員~12員ヘテロシクリルおよび5員~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該C 1~6 アルキル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリールおよび5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR 55 基で必要に応じて置換されており;
各R 55 は独立して、-H、ハロ、-CN、-OH、オキソ、-NO 2 、-SF 5 、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ハロアルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O)(NH)R 56 、-S(O)(NR 48 )R 56 、-S(O)(NH)NR 56 R 56 、-S(O)(NR 48 )NR 56 R 56 、-S(O) 0~2 R 56 、-S(O) 2 NH 2 、-NH 2 、-S(O) 2 NR 56 R 56 、C(O)R 56 、-C(O)NR 56 R 56 およびC(O)OR 56 から選択され、ここで3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR 56 基で必要に応じて置換されており;
各R 56 は独立して、ハロ、-CN、-OH、-NH 2 、オキソ、-NO 2 、-SF 5 、C 1~3 アルキル、C 1~3 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ハロアルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキル、3員~6員シクロアルキル、-C(O)NH 2 および-S(O) 2 NH 2 から選択され;
R 42 は、-H、-CN、-F、-Cl、C 1~3 アルキル、C 1~3 ハロアルキル、C 1~3 ヘテロアルキル、C 1~3 アルコキシおよびC 1~3 ハロアルコキシからなる群より選択され;
R 43 およびR 44 の各々は独立して、-H、ハロ、-OH、-CN、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-SF 5 、-S(O) 0~2 R 54 、-S(O)(NH)R 54 、-S(O)(NR 48 )R 54 、-S(O)(NH)NR 53 R 53 、-S(O)(NR 48 )NR 53 R 53 、-SH、-S(O) 1~2 NR 53 R 53 、-NR 53 R 53 、-NR 53 SO 2 R 54 、-NR 53 S(O) 2 NR 53 R 353 、-NR 53 C(O)NR 53 R 53 、-NR 53 C(O)OR 54 、トリ-C 1~4 アルキルシリル、-C(O)R 54 、-C(O)OR 54 、-C(O)NR 53 R 53 、-NO 2 からなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR 49 基で必要に応じてさらに置換されており;
ここでR 42 とR 43 、またはR 43 とR 44 は、これらが結合している原子と一緒に必要に応じて結合して、5員~6員シクロアルキル、5員~6員ヘテロシクリル、フェニル、または5員~6員ヘテロアリールを形成し得、各このような環式基はそれぞれ、これらが結合しているフェニルに縮合しており、そして各々が、1個またはそれより多くのR 49 基で必要に応じて置換されており;
R 47 は、-H、ハロ、-CN、-OH、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、トリ-C 1~4 アルキルシリル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、-S(O) 0~2 R 54 、-S(O)(NH)R 54 、-S(O)(NR 48 )R 54 、-S(O)(NH)NR 53 R 53 、-S(O)(NR 48 )NR 53 R 53 、-SH、-NR 53 R 53 、-P(O)R 54 R 54 、-C(O)OH、-C(O)OR 54 、-C(O)NR 53 R 53 、-S(O) 2 NR 53 R 53 、-C(O)R 54 、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され;ここで該4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、トリ-C 1~4 アルキルシリル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、および3員~12員シクロアルキルの各々は、1個またはそれより多くのR 55 で必要に応じて置換されており;
R 48 は、C 1~6 アルキル、-C(O)R 54 、3員~12員シクロアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリル、C(O)OR 54 、C(O)NR 53 R 53 、およびSO 2 R 54 であり、ここでC 1~6 アルキル、C 1~6 アルキルカルボニル、3員~12員シクロアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、および4員~12員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、-CN、オキソ、ヒドロキシル、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、-S(O) 1~2 R 54 、-S(O) 2 NR 53 R 53 、-NO 2 、-SF 5 、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 ハロアルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、-NR 53 R 53 、-C(O)OR 54 、C 1~6 ヘテロアルキル、R 56 で必要に応じて置換された3員~6員シクロアルキル、1個またはそれより多くのR 56 で必要に応じて置換された4員~12員ヘテロシクリル、1個またはそれより多くのR 56 で必要に応じて置換された6員~10員アリール、および1個またはそれより多くのR 56 で必要に応じて置換された5員~10員ヘテロアリールで必要に応じて置換されており;
ただし:
R 43 とR 47 との両方がHである場合、R 44 は、C 7~12 シクロアルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、4員ヘテロシクリル、7員ヘテロシクリル、7員~12員単環式ヘテロシクリル、-SF 5 、-NR 53 R 53 、-NR 53 C(O)OR 54 、-NR 53 SO 2 R 54 、-NR 53 S(O) 2 NR 53 R 53 、-NR 53 C(O)NR 53 R 53 、トリ-C 1~4 アルキルシリル、-C(O)R 54 、-C(O)OR 54 、-C(O)NR 53 R 53 、-S(O) 0~2 R 54 、-S(O)(NH)R 54 、-S(O)(NR 8 )R 54 、-S(O)(NH)NR 53 R 53 、-S(O)(NR 8 )NR 53 R 53 、-SHおよび-NO 2 からなる群より選択され、ここでC 7~12 シクロアルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、4員ヘテロシクリル、7員ヘテロシクリルおよび7員~12員単環式ヘテロシクリルは、1個またはそれより多くのR 49 で必要に応じて置換されており;5員~6員ヘテロシクリルは、R 57 で必要に応じて置換されており;そして8員~10員二環式ヘテロシクリルは、1個またはそれより多くのR 58 で必要に応じて置換されており;
ここでR 57 は、-OH、オキソ、-CN、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O) 0~2 R 54 、-NR 53 SO 2 R 54 、-NR 53 S(O) 2 NR 53 R 53 、-NR 53 C(O)NR 53 R 53 、-NR 53 C(O)OR 54 、-C(O)R 54 、-C(O)OR 54 および-C(O)NR 53 R 53 から選択され、
そしてR 58 は、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ハロアルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O) 0~2 R 54 、-NR 53 R 53 、-NR 53 SO 2 R 54 、-NR 53 S(O) 2 NR 53 R 53 、-NR 53 C(O)NR 53 R 53 、-NR 53 C(O)OR 54 、-C(O)R 54 、-C(O)OR 54 および-C(O)NR 53 R 53 から選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
(項目26)
R 47 は、-H、ハロ、-CN、-OH、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、-S(O) 0~2 R 54 、-S(O)(NH)R 54 、-S(O)(NR 48 )R 54 、-S(O)(NH)NR 53 R 53 、-S(O)(NR 48 )NR 53 R 53 、-NR 53 R 53 、-C(O)OH、-C(O)OR 54 、-C(O)NR 53 R 53 、-S(O) 2 NR 53 R 53 、-C(O)R 54 、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、および4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され;ここで該4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、および3員~12員シクロアルキルの各々は、1個またはそれより多くのR 55 で必要に応じて置換されている、項目25に記載の化合物。
(項目27)
R 47 は、-H、ハロ、-CN、-OH、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、-S(O) 0~2 R 54 、-C(O)OH、-C(O)OR 54 、-C(O)NR 53 R 53 、-S(O) 2 NR 53 R 53 、-C(O)R 54 、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され;ここで該4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、および3員~6員シクロアルキルの各々は、1個またはそれより多くのR 56 で必要に応じて置換されている、項目25または26に記載の化合物。
(項目28)
R 47 は、-H、ハロ、-CN、-OH、C 1~3 アルキル、C 1~3 アルコキシ、C 1~3 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、および6員~10員アリールからなる群より選択され、ここで該6員~10員アリール、C 1~3 アルキル、C 1~3 アルコキシ、C 1~3 ヒドロキシアルキル、およびC 1~6 ヘテロアルキルの各々は、1個またはそれより多くのR 56 で必要に応じて置換されており、ここでR 56 は、ハロ、-CN、-NO 2 、-SF 5 、C 1~3 アルキル、C 1~3 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ハロアルコキシ、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキルから選択される、項目25~27のいずれかに記載の化合物。
(項目29)
Qは、-S(O) 2 -、-S(O)-、および-S(O)(NR 48 )-からなる群より選択される、項目25~28のいずれかに記載の化合物。
(項目30)
R 41 は、C 1~6 アルキル、-NR 53 R 53 、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3~12 シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3~12 シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルの各々はさらに、1個またはそれより多くのR 51 基で必要に応じて置換されている、項目25~29のいずれかに記載の化合物。
(項目31)
R 51 は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、-CN、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O)(NH)R 54 、-S(O)(NR 48 )R 54 、-S(O)(NH)NR 53 R 53 、-S(O)(NR 48 )NR 53 R 53 、-S(O) 0~2 R 54 、-S(O) 1~2 NR 53 R 53 、-SF 5 、-NO 2 、-NR 53 R 53 、-NR 53 SO 2 R 54 、-C(O)OR 54 、-C(O)R 54 、-NR 53 C(O)OR 54 、および-C(O)NR 53 R 53 からなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、および5員~10員ヘテロアリールの各々は、1個またはそれより多くのR 49 基で必要に応じて置換されている、項目25~30のいずれかに記載の化合物。
(項目32)
各R 49 は独立して、-H、オキソ、-OH、-CN、ハロ、C 1~3 アルキル、C 1~3 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、-NR 53 R 53 、-C(O)OR 54 、-S(O) 0~2 R 54 、-S(O) 1~2 NR 53 R 53 、-C(O)NR 53 R 53 、-NR 53 SO 2 R 54 、-C(O)R 54 、-SF 5 、および-NO 2 からなる群より選択され、ここでC 1~3 アルキル、C 1~3 アルコキシ、3員~6員シクロアルキルの各々は、-CN、1個もしくはそれより多くのハロ、またはC 1~6 ヘテロアルキルで必要に応じて置換されている、項目25~31のいずれかに記載の化合物。
(項目33)
R 42 は、-H、-CN、-F、メチル、C 1 ハロアルキル、C 1~3 ヘテロアルキル、メトキシおよびC 1 ハロアルコキシからなる群より選択される、項目25~32のいずれかに記載の化合物。
(項目34)
R 42 は、-Hおよび-Fからなる群より選択される、項目25~33のいずれかに記載の化合物。
(項目35)
R 44 は、-H、ハロ、-OH、-CN、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、-SF 5 、-S(O) 0~2 R 54 、-S(O)(NH)R 54 、-S(O)(NR 48 )R 54 、-S(O)(NH)NR 53 R 53 、-S(O)(NR 48 )NR 53 R 53 、-NR 53 R 53 、-NR 53 SO 2 R 54 、-NR 53 S(O) 2 NR 53 R 53 、-NR 53 C(O)NR 53 R 53 、-NR 53 C(O)OR 54 、-C(O)R 54 、-C(O)OR 54 、-C(O)NR 53 R 53 、-NO 2 からなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキルは、1個またはそれより多くのR 49 基でさらに置換されている、項目25~34のいずれかに記載の化合物。
(項目36)
R 44 は、-H、-F、-Cl、-OH、-CN、-S(O) 0~2 R 54 、-NO 2 、-SF 5 、C 1~6 アルキル、およびC 1~6 アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該C 1~6 アルキルまたはC 1~6 アルコキシは、1個またはそれより多くの-Fで必要に応じて置換されており、そしてR 54 は、C 1~6 アルキル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキルからなる群より選択され、ここで該C 1~6 アルキル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、およびC 1~6 ヘテロアルキルは、1個またはそれより多くのR 55 基で必要に応じて置換されており、そしてR 55 は独立して、ハロ、-CN、-OH、オキソから選択される、項目25~35のいずれかに記載の化合物。
(項目37)
R 44 は、-H、-F、-Cl、-OH、-CN、-SR 54 、-SF 5 、C 1~6 アルキル、およびC 1~6 アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該C 1~6 アルキルまたはC 1~6 アルコキシは、1個またはそれより多くの-Fで必要に応じて置換されており、そしてR 54 はC 1~3 ハロアルキルである、項目25~36のいずれかに記載の化合物。
(項目38)
R 43 は、-H、ハロ、-OH、-CN、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、C 3~12 シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-SF 5 、-S(O) 0~2 R 54 、-S(O)(NH)R 54 、-S(O)(NR 48 )R 54 、-S(O)(NH)NR 53 R 53 、-S(O)(NR 48 )NR 53 R 53 、-NR 53 R 53 、-NR 53 SO 2 R 54 、-NR 53 S(O) 2 NR 53 R 53 、-NR 53 C(O)NR 53 R 53 、-NR 53 C(O)OR 54 、-C(O)R 54 、-C(O)OR 54 、-C(O)NR 53 R 53 、および-NO 2 からなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、C 3~12 シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、および5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR 49 基でさらに置換されている、項目25~37のいずれかに記載の化合物。
(項目39)
R 49 は、-H、オキソ、-OH、-CN、ハロ、C 1~3 アルキル、C 1~3 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、-NR 53 R 53 、-C(O)OR 54 、-S(O) 0~2 R 54 、-S(O) 1~2 NR 53 R 53 、-C(O)NR 53 R 53 、-C(O)R 54 からなる群より選択され、ここでC 1~3 アルキル、C 1~3 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、および3員~6員シクロアルキルの各々は、-CNまたは1個もしくはそれより多くのハロで必要に応じて置換されている、項目25~38のいずれかに記載の化合物。
(項目40)
R 43 は、-H、ハロ、-CN、C 1~3 アルキル、C 1~3 アルコキシ、C 1~3 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、5員~10員ヘテロアリール、-SF 5 、-S(O) 0~2 R 54 、および-NO 2 からなる群より選択され、ここでC 1~3 アルキル、C 1~3 アルコキシ、C 1~3 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR 49 基でさらに置換されている、項目25~39のいずれかに記載の化合物。
(項目41)
R 49 は、-H、オキソ、-OH、-CN、ハロ、C 1~3 アルキル、C 1~3 アルコキシ、C 1~3 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、-C(O)OR 54 、-S(O) 0~2 R 54 、-S(O) 1~2 NR 53 R 53 、-C(O)R 54 からなる群より選択され、ここでC 1~3 アルキル、C 1~3 アルコキシ、C 1~3 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、および3員~6員シクロアルキルの各々は、-CNまたは1個もしくはそれより多くのハロで必要に応じて置換されている、項目40に記載の化合物。
(項目42)
式IV:
Qは、-S(O) 2 -、-S(O)-、-S(O)(NH)-、-S(O)(NR 68 )-からなる群より選択され;
R 61 は、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、-NR 73 R 73 、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3~12 シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3~12 シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルの各々は、1個またはそれより多くのR 71 基で必要に応じてさらに置換されており;
R 71 は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、-CN、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-P(O)R 74 R 74 、-S(O)(NH)R 74 、-S(O)(NR 68 )R 74 、-S(O)(NH)NR 73 R 73 、-S(O)(NR 68 )NR 73 R 73 、-SH、-S(O) 0~2 R 74 、-S(O) 1~2 NR 73 R 73 、-SF 5 、-NO 2 、-NR 73 R 73 、-NR 73 SO 2 R 74 、-OS(O) 2 R 74 、-C(O)OR 74 、-C(O)R 74 、-NR 73 C(O)OR 74 、-NR 73 C(O)NR 73 R 73 、-NR 73 S(O) 2 NR 73 R 73 、および-C(O)NR 73 R 73 からなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールの各々は、1個またはそれより多くのR 69 基で必要に応じて置換されており;
各R 69 は独立して、-H、オキソ、-OH、-CN、ハロ、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-NR 73 R 73 、-NR 73 C(O)OR 74 、-OS(O) 2 R 74 -C(O)OR 74 、-S(O)(NH)R 74 、-S(O)(NR 68 )R 74 、-S(O)(NH)NR 73 R 73 、-S(O)(NR 68 )NR 73 R 73 、-SH、-S(O) 0~2 R 74 、-S(O) 1~2 NR 73 R 73 、-C(O)NR 73 R 73 、-NR 73 SO 2 R 74 、-C(O)R 74 、-NR 73 C(O)NR 73 R 73 、-NR 73 S(O) 2 NR 73 R 73 、-SF 5 、-NO 2 からなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールの各々は、1個またはそれより多くのR 76 基で必要に応じて置換されており;
各R 73 は独立して、-H、C 1~6 アルキル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、6員~10員アリール、4員~12員ヘテロシクリルおよび5員~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該C 1~6 アルキル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリールおよび5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR 75 基で必要に応じて置換されており;
各R 74 は独立して、C 1~6 アルキル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、6員~10員アリール、4員~12員ヘテロシクリルおよび5員~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該C 1~6 アルキル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリールおよび5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR 75 基で必要に応じて置換されており;
各R 75 は独立して、-H、ハロ、-CN、-OH、オキソ、-NO 2 、-SF 5 、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ハロアルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O)(NH)R 66 、-S(O)(NR 68 )R 66 、-S(O)(NH)NR 66 R 66 、-S(O)(NR 68 )NR 66 R 66 、--SH、-S(O) 0~2 R 66 、-S(O) 2 NH 2 、-NH 2 、-S(O) 2 NR 66 R 66 、C(O)R 66 、-C(O)NR6 66 R 66 およびC(O)OR 66 から選択され、ここで3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR 76 基で必要に応じて置換されており;
各R 76 は独立して、ハロ、-CN、-OH、-NH 2 、オキソ、-NO 2 、-SF 5 、C 1~3 アルキル、C 1~3 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ハロアルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、チオアルキル、チオハロアルキル、チオシクロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキル、3員~6員シクロアルキル、-C(O)NH 2 および-S(O) 2 NH 2 から選択され;
R 62 は、-H、-CN、-F、-Cl、C 1~3 アルキル、C 1~3 ハロアルキル、C 1~3 ヘテロアルキル、C 1~3 アルコキシおよびC 1~3 ハロアルコキシからなる群より選択され;
R 63 およびR 64 の各々は独立して、-H、ハロ、-OH、-CN、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-SF 5 、-S(O) 0~2 R 74 、-S(O)(NH)R 74 、-S(O)(NR 68 )R 74 、-S(O)(NH)NR 73 R 73 、-S(O)(NR 68 )NR 73 R 73 、-SH、-NR 73 R 73 、-NR 73 SO 2 R 74 、-NR 73 S(O) 2 NR 73 R 73 、-NR 73 C(O)NR 73 R 73 、-NR 73 C(O)OR 74 、トリ-C 1~4 アルキルシリル、-C(O)R 74 、-C(O)OR 74 、-C(O)NR 73 R 73 および-NO 2 からなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR 69 基で必要に応じてさらに置換されており;
ここでR 62 とR 63 、またはR 63 とR 64 は、これらが結合している原子と一緒に必要に応じて結合して、5員~6員シクロアルキル、5員~6員ヘテロシクリル、フェニル、または5員~6員ヘテロアリールを形成し得、各このような環式基はそれぞれ、これらが結合しているフェニルに縮合しており、そして各々が、1個またはそれより多くのR 69 基で必要に応じて置換されており;
R 67 は、-H、ハロ、-CN、-OH、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、トリ-C 1~4 アルキルシリル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、-S(O) 0~2 R 74 、-S(O)(NH)R 74 、-S(O)(NR 68 )R 74 、-S(O)(NH)NR 73 R 73 、-S(O)(NR 68 )NR 73 R 73 、-SH、-NR 73 R 73 、-P(O)R 74 R 74 、-C(O)OH、-C(O)OR 74 、-C(O)NR 73 R 73 、-S(O) 2 NR 73 R 73 、-C(O)R 74 、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールおよび4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され;ここで該4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、トリ-C 1~4 アルキルシリル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、および3員~12員シクロアルキルの各々は、1個またはそれより多くのR 75 で必要に応じて置換されており;
R 68 は、C 1~6 アルキル、-C(O)R 74 、3員~12員シクロアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリル、-C(O)OR 74 、-C(O)NR 73 R 73 、-SO 2 R 74 であり、ここでC 1~6 アルキル、C 1~6 アルキルカルボニル、3員~12員シクロアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、および4員~12員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、-CN、オキソ、ヒドロキシル、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、-S(O) 1~2 R 74 、-S(O) 2 NR 73 R 73 、-NO 2 、-SF 5 、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 ハロアルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、NR 73 R 73 、-C(O)OR 74 、C 1~6 ヘテロアルキル、R 76 で必要に応じて置換された3員~6員シクロアルキル、1個またはそれより多くのR 76 で必要に応じて置換された4員~12員ヘテロシクリル、1個またはそれより多くのR 76 で必要に応じて置換された6員~10員アリール、および1個またはそれより多くのR 76 で必要に応じて置換された5員~10員ヘテロアリールで必要に応じて置換されている、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
(項目43)
Qは、-S(O) 2 -、-S(O)-、および-S(O)(NR 68 )-からなる群より選択される、項目42に記載の化合物。
(項目44)
R 61 は、C 1~6 アルキル、-NR 73 R 73 、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3~12 シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3~12 シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルの各々は、1個またはそれより多くのR 71 基でさらに置換されている、項目42または43に記載の化合物。
(項目45)
R 62 は、-H、-CN、-F、メチル、C 1 ハロアルキル、C 1~3 ヘテロアルキル、メトキシおよびC 1 ハロアルコキシからなる群より選択される、項目42~44のいずれかに記載の化合物。
(項目46)
R 62 は、-H、および-Fからなる群より選択される、項目45に記載の化合物。
(項目47)
R 64 は、-H、ハロ、-OH、-CN、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、-SF 5 、-S(O) 0~2 R 74 、-S(O)(NH)R 74 、-S(O)(NR 68 )R 74 、-S(O)(NH)NR 73 R 73 、-S(O)(NR 68 )NR 73 R 73 、-NR 73 R 73 、-NR 73 SO 2 R 74 、-NR 73 S(O) 2 NR 73 R 73 、-NR 73 C(O)NR 73 R 73 、-NR 73 C(O)OR 74 、-C(O)R 74 、-C(O)OR 74 、-C(O)NR 73 R 73 、-NO 2 からなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキルは、1個またはそれより多くのR 69 基でさらに置換されている、項目42~46のいずれかに記載の化合物。
(項目48)
R 64 は、-H、-F、-Cl、-OH、-CN、-S(O) 0~2 R 74 、-SF 5 、-NO 2 、C 1~6 アルキル、およびC 1~6 アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該C 1~6 アルキルまたはC 1~6 アルコキシは、1個またはそれより多くの-Fで必要に応じて置換されており、そしてR 74 は、C 1~6 アルキル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキルからなる群より選択され、ここで該C 1~6 アルキル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、およびC 1~6 ヘテロアルキルは、1個またはそれより多くのR 75 基で必要に応じて置換されており、そしてR 75 は独立して、ハロ、-CN、-OH、オキソから選択される、項目47に記載の化合物。
(項目49)
R 64 は、-H、-F、-Cl、-OH、-CN、SR 74 、-SF 5 、C 1~6 アルキル、およびC 1~6 アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該C 1~6 アルキルまたはC 1~6 アルコキシは、1個またはそれより多くの-Fで必要に応じて置換されており、そしてR 74 はC 1~3 ハロアルキルである、項目48に記載の化合物。
(項目50)
R 63 は、-H、ハロ、-OH、-CN、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、C 3~12 シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-SF 5 、-S(O) 0~2 R 74 、-S(O)(NH)R 74 、-S(O)(NR 68 )R 74 、-S(O)(NH)NR 73 R 73 、-S(O)(NR 48 )NR 73 R 73 、-NR 73 R 73 、-NR 73 SO 2 R 74 、-NR 73 S(O) 2 NR 73 R 73 、-NR 73 C(O)NR 73 R 73 、-NR 73 C(O)OR 74 、-C(O)R 74 、-C(O)OR 74 、-C(O)NR 73 R 73 、および-NO 2 からなる群より選択され、ここでC 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、C 3~12 シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、および5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR 69 基でさらに置換されている、項目42~49のいずれかに記載の化合物。
(項目51)
R 69 は、-H、オキソ、-OH、-CN、ハロ、C 1~3 アルキル、C 1~3 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、-NR 73 R 73 、-C(O)OR 74 、-S(O) 0~2 R 74 、-S(O) 1~2 NR 73 R 73 、-C(O)NR 73 R 73 、-C(O)R 74 からなる群より選択され、ここでC 1~3 アルキル、C 1~3 アルコキシ、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、および3員~6員シクロアルキルの各々は、-CNまたは1個もしくはそれより多くのハロで必要に応じて置換されている、項目42~50のいずれかに記載の化合物。
(項目52)
R 63 は、-H、ハロ、-CN、C 1~3 アルキル、C 1~3 アルコキシ、C 1~3 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、5員~10員ヘテロアリール、-SF 5 、-S(O) 0~2 R 74 、および-NO 2 からなる群より選択され、ここでC 1~3 アルキル、C 1~3 アルコキシ、C 1~3 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR 69 基でさらに置換されている、項目50または51に記載の化合物。
(項目53)
R 69 は、-H、オキソ、-OH、-CN、ハロ、C 1~3 アルキル、C 1~3 アルコキシ、C 1~3 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、-C(O)OR 74 、-S(O) 0~2 R 74 、-S(O) 1~2 NR 73 R 73 、-C(O)R 74 からなる群より選択され、ここでC 1~3 アルキル、C 1~3 アルコキシ、C 1~3 ヒドロキシアルキル、C 1~6 ヘテロアルキル、および3員~6員シクロアルキルの各々は、-CNまたは1個もしくはそれより多くのハロで必要に応じて置換されている、項目51または52に記載の化合物。
(項目54)
(項目55)
(項目56)
項目1~55のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログを、薬学的に受容可能な賦形剤と一緒に含有する薬学的組成物。
(項目57)
NAFLD、NASH、ASHまたは脂肪異栄養症を処置する方法であって、その必要がある患者に、有効量の項目54または55に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
定義
以下の説明は、方法およびパラメータなどを記載する。しかし、このような説明は、本開示の範囲に対する限定としては意図されず、例示的な実施形態の説明として提供することを認識すべきである。
薬学的組成物
投与経路
以下の成分を含有する硬ゼラチンカプセルを調製する:
量
成分 (mg/カプセル)
活性成分 30.0
デンプン 305.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
上記成分を混合し、そして硬ゼラチンカプセルに充填する。
錠剤製剤を、以下の成分を使用して調製する:
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 25.0
セルロース,微結晶性 200.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
これらの成分をブレンドし、そして圧縮して、錠剤を形成する。
以下の成分を含有する乾燥粉末吸入製剤を調製する:
成分 重量%
活性成分 5
ラクトース 95
活性成分をラクトースと混合し、そしてこの混合物を乾燥粉末吸入器具に添加する。
各々が50mgの活性成分を含有する錠剤を、以下のように調製する:
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 50.0mg
デンプン 45.0mg
微結晶性セルロース 35.0mg
ポリビニルピロリドン
(滅菌水中10%溶液として) 4.0mg
カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
滑石 1.0mg
合計 140mg
各々が25mgの活性成分を含有する坐剤を、以下のように作製する:
成分 量
活性成分 25mg
飽和脂肪酸グリセリド 2,000mgになるまで
活性成分をNo.60メッシュのU.S.シーブに通し、そして必要とされる最小限の熱を使用して予め融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、この混合物を公称2.0gの容量の坐剤型に注ぎ、そして放冷する。
各々が5.0mLの用量あたり50mgの活性成分を含有する坐剤を、以下のように作製する:
成分 量
活性成分 50.0mg
キサンタンガム 4.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム(11%)
微結晶性セルロース(89%) 50.0mg
スクロース 1.75g
安息香酸ナトリウム 10.0mg
フレーバーおよび着色料 q.v.
精製水 5.0mLになるまで
活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、No.10メッシュのU.S.シーブに通し、次いで、予め作製した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、フレーバーおよび着色料をいくらかの水で希釈し、そして撹拌しながら添加する。次いで、必要とされる体積を生じるために十分な水を添加する。
皮下製剤を以下のように調製し得る:
成分 量
活性成分 5.0mg
トウモロコシ油 1.0mL
以下の組成を有する注射可能な製剤を調製する:
成分 量
活性成分 2.0mg/mL
マンニトール,USP 50mg/mL
グルコン酸,USP q.s.(pH5~6)
水(蒸留、滅菌) 1.0 mLまでのq.s.
窒素ガス,NF q.s.
以下の組成を有する局所調製物を調製する:
成分 グラム数
活性成分 0.2~10
Span 60 2.0
Tween 60 2.0
鉱油 5.0
ペトロラタム 0.10
メチルパラベン 0.15
プロピルパラベン 0.05
BHA(ブチル化ヒドロキシアニソール) 0.01
水 100までのq.s.
徐放組成物
成分 重量%の範囲
活性成分 50~95
微結晶性セルロース(充填剤) 1~35
メタクリル酸コポリマー 1~35
水酸化ナトリウム 0.1~1.0
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.5~5.0
ステアリン酸マグネシウム 0.5~5.0
錠剤製剤を、以下の成分を使用して調製する:
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 300.0
セルロース,微結晶性 100.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
これらの成分をブレンドし、そして圧縮して、錠剤を形成する。
本明細書中で、高脂質血症を処置および/または予防することを必要とする被験体において、高脂質血症を処置および/または予防するための方法が提供され、この方法は、この被験体に、治療有効量の式(I)の化合物を投与する工程を包含する。例えば、本明細書中の化合物は、原発性(遺伝性)脂質異常症(例えば、家族性高コレステロール血症、ウォルマン病、およびコレステリルエステル貯蔵病)、ならびに続発性(後天性)脂質異常症(例えば、真性糖尿病、上昇したコレステロール(特に、上昇したLDLコレステロール)、複合型高脂質血症/IIb型、上昇したトリグリセリド アルコール乱用、慢性腎臓疾患、甲状腺機能低下症、および原発性胆汁性肝硬変(Primary Biliary Cholangitis)に関連する高脂質血症)を処置するために使用され得る。
本開示の化合物は、所望の併用製品において使用され得ることが想定される。このような製品は、化合物単独の形態であり得るが、2つまたはそれより多くの化合物を単一の剤形に共製剤化することが時々好ましい。
一部の実施形態では、治療剤または複数の治療剤の組み合わせは、ACE阻害剤、アセチルCoAカルボキシラーゼ阻害剤、アデノシンA3受容体アゴニスト、アディポネクチン受容体アゴニスト、AKTタンパク質キナーゼ阻害剤、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)、アミリン受容体アゴニスト、アンジオテンシンII AT-1受容体アンタゴニスト、オートタキシン阻害剤、生物活性脂質、カルシトニンアゴニスト、カスパーゼ阻害剤、カスパーゼ-3刺激物質、カテプシン阻害剤、カベオリン1阻害剤、CCR2ケモカインアンタゴニスト、CCR3ケモカインアンタゴニスト、CCR5ケモカインアンタゴニスト、クロライドチャネル刺激物質、CNR1阻害剤、サイクリンD1阻害剤、チトクロムP450 7A1阻害剤、DGAT1/2阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、エンドシアリンモジュレーター、エオタキシンリガンド阻害剤、細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、ファルネソイドX受容体アゴニスト、脂肪酸シンターゼ阻害剤、FGF1受容体アゴニスト、線維芽細胞成長因子(FGF-15、FGF-19、FGF-21)リガンド、ガレクチン-3阻害剤、グルカゴン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド1アゴニスト、G-タンパク質共役胆汁酸受容体1アゴニスト、ヘッジホッグ(Hh)モジュレーター、C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤、肝細胞核因子4アルファモジュレーター(HNF4A)、肝細胞成長因子モジュレーター、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、IL-10アゴニスト、IL-17アンタゴニスト、回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、インスリン増感剤、インテグリンモジュレーター、インターロイキン(intereukin)-1受容体関連キナーゼ4(IRAK4)阻害剤、Jak2チロシンキナーゼ阻害剤、Klothoベータ刺激物質、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、肝臓X受容体、LPL遺伝子刺激物質、リゾホスファチジン酸-1受容体アンタゴニスト、リジルオキシダーゼ相同体2阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤、MEKK-5タンパク質キナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ(VAP-1)阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ-2阻害剤、メチルCpG結合タンパク質2モジュレーター、ミクロRNA-21(miR-21)阻害剤、ミエリン塩基性タンパク質刺激物質、NACHT LRR PYDドメインタンパク質3(NLRP3)阻害剤、NAD依存性デアセチラーゼサーチュイン刺激物質、NADPHオキシダーゼ阻害剤(NOX)、ニコチン酸受容体1アゴニスト、P2Y13プリン受容体刺激物質、PDE3阻害剤、PDE4阻害剤、PDE5阻害剤、PDGF受容体ベータモジュレーター、ホスホリパーゼC阻害剤、PPARアルファアゴニスト、PPARデルタアゴニスト、PPARガンマアゴニスト、PPARガンマモジュレーター、プロテアーゼ活性化受容体-2アンタゴニスト、タンパク質キナーゼモジュレーター、Rho関連タンパク質キナーゼ阻害剤、ナトリウムグルコース輸送体-2阻害剤、SREBP転写因子阻害剤、STAT-1阻害剤、ステアロイルCoAデサチュラーゼ-1阻害剤、サイトカインシグナリング-1刺激物質のサプレッサー、サイトカインシグナリング-3刺激物質のサプレッサー、トランスフォーミング増殖因子β(TGF-β)、トランスフォーミング増殖因子β活性化キナーゼ1(TAK1)、甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト、TLR-4アンタゴニスト、トランスグルタミナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、GPCRモジュレーター、核内ホルモン受容体モジュレーター、WNTモジュレーター、またはYAP/TAZモジュレーターである。
ACE阻害剤、例えば、エナラプリル;
アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤、例えば、DRM-01、NDI-010976(フィルソコスタット(firsocostat))、ゲムカベン(gemcabene)、PF-05175157、QLT-091382、PF-05221304;
アデノシン受容体アゴニスト、例えば、CF-102(ナモデノソン(namodenoson))、CF-101、CF-502、CGS21680;
アディポネクチン受容体アゴニスト、例えば、ADP-355;
アミリン/カルシトニン受容体アゴニスト、例えば、KBP-042;
AMP活性化タンパク質キナーゼ刺激物質、例えば、O-304;
アンジオテンシンII AT-1受容体アンタゴニスト、例えば、イルベサルタン;
オートタキシン阻害剤、例えば、PAT-505、PAT-048、GLPG-1690、X-165、PF-8380、AM-063;
生物活性脂質、例えば、DS-102;
カンナビノイド受容体タイプ1(CNR1)阻害剤、例えば、ナマシズマブ(namacizumab)、GWP-42004;
カスパーゼ阻害剤、例えば、エムリカサン(emricasan);
全カテプシン(Pan cathepsin)B阻害剤、例えば、VBY-376;
全カテプシン阻害剤、例えば、VBY-825;
CCR2/CCR5ケモカインアンタゴニスト、例えば、セニクリビロク(cenicriviroc);
CCR2ケモカインアンタゴニスト、例えば、プロパゲルマニウム;
CCR3ケモカインアンタゴニスト、例えば、ベルチリムマブ(bertilimumab);
クロライドチャネル刺激物質、例えば、コビプロストン;
ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ2(DGAT2)阻害剤、例えば、IONIS-DGAT2Rx、PF-06865571;
ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ1(DGAT1)阻害剤、例えば、GSK-3008356;
ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、例えば、リナグリプチン、エボグリプチン(evogliptin);
エオタキシンリガンド阻害剤、例えば、ベルチリムマブ;
細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、例えば、CNX-024;
ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト、例えば、AGN-242266、AKN-083、EDP-305、GNF-5120、GS-9674、LJN-452(トロピフェキソール(tropifexor))、LMB-763、オベチコール酸、Px-102、Px-103、M790、M780、M450、M480、PX20606、EYP-001、INT-2228;
ファルネソイドX受容体(FXR)/G-タンパク質共役胆汁酸受容体1(TGR5)アゴニスト、例えば、INT-767;
脂肪酸シンターゼ阻害剤、例えば、TVB-2640;
線維芽細胞成長因子19(rhFGF19)/チトクロムP450(CYP)7A1阻害剤、例えば、NGM-282;
線維芽細胞成長因子21(FGF-21)リガンド、例えば、BMS-986171、BMS-986036;
線維芽細胞成長因子21(FGF-21)/グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)アゴニスト、例えば、YH-25723;
ガレクチン-3阻害剤、例えば、GR-MD-02;
グルカゴン様ペプチド1(GLP1R)アゴニスト、例えば、AC-3174、リラグルチド、セマグルチド;
G-タンパク質共役胆汁酸受容体1(TGR5)アゴニスト、例えば、RDX-009、INT-777;
熱ショックタンパク質47(HSP47)阻害剤、例えば、ND-L02-s0201;
HMG CoAレダクターゼ阻害剤、例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン;
IL-10アゴニスト、例えば、ペギロデカキン(peg-ilodecakin);
回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、例えば、A-4250、ボリキシバット(volixibat)カリウムエタノレート水和物(SHP-262)、GSK2330672;
インスリン増感剤、例えば、KBP-042、MSDC-0602K、Px-102、RG-125(AZD4076)、VVP-100X;
ベータKlotho(KLB)-FGF1cアゴニスト、例えば、NGM-313;
5-リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、チペルカスト(tipelukast)(MN-001);
リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えば、CAT-2003;
LPL遺伝子刺激物質、例えば、アリポゲンチパルボベク(alipogene tiparvovec);
肝臓X受容体(LXR)阻害剤、例えば、PX-L603、PX-L493、BMS-852927、T-0901317、GW-3965、SR-9238;
リゾホスファチジン酸-1受容体アンタゴニスト、例えば、BMT-053011、UD-009、AR-479、ITMN-10534、BMS-986020、KI-16198;
リジルオキシダーゼ相同体2阻害剤、例えば、シムツズマブ(simtuzumab);
MEKK-5プロテインキナーゼ(ASK-1)阻害剤、例えば、セロンセルチブ(selonsertib);
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ/血管接着タンパク質-1(SSAO/VAP-1)阻害剤、例えば、PXS-4728A;
メチオニンアミノペプチダーゼ-2阻害剤、例えば、ZGN-839;
メチルCpG結合タンパク質2モジュレーター、例えば、メルカプタミン;
ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト(MCRA)、例えば、MT-3995;
ミエリン塩基性タンパク質刺激物質、例えば、オレソキシム;
ミエロペルオキシダーゼ阻害剤、例えば、PF-06667272;
NADPHオキシダーゼ1/4阻害剤、例えば、GKT-831;
ニコチン酸受容体1アゴニスト、例えば、ARI-3037MO;
NACHT LRR PYDドメインタンパク質3(NLRP3)阻害剤、例えば、KDDF-201406-03、NBC-6;
核内受容体モジュレーター、例えば、DUR-928;
P2Y13プリン受容体刺激物質、例えば、CER-209;
PDE3/4阻害剤、例えば、チペルカスト(MN-001);
PDE5阻害剤、例えば、シルデナフィル;
PDGF受容体ベータモジュレーター、例えば、BOT-191、BOT-509;
PPARアゴニスト、例えば、エラフィブラノール(elafibranor)(GFT-505)、MBX-8025、重水素化ピオグリタゾンR-エナンチオマー、ピオグリタゾン、DRX-065、サログリタザル(saroglitazar)、IVA-337;
プロテアーゼ活性化受容体-2アンタゴニスト、例えば、PZ-235;
タンパク質キナーゼモジュレーター、例えば、CNX-014;
Rho関連タンパク質キナーゼ(ROCK)阻害剤、例えば、KD-025;
ナトリウムグルコース輸送体-2(SGLT2)阻害剤、例えば、イプラグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、エルツグリフロジン(ertugliflozin)、ダパグリフロジン、ソタグリフロジン(sotagliflozin);
SREBP転写因子阻害剤、例えば、CAT-2003、MDV-4463;
ステアロイルCoAデサチュラーゼ-1阻害剤、例えば、アラムコール(aramchol);
甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト、例えば、MGL-3196、MGL-3745、VK-2809;
TLR-4アンタゴニスト、例えば、JKB-121;
チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、例えば、CNX-025;
GPCRモジュレーター、例えば、CNX-023;
核内ホルモン受容体モジュレーター、例えば、Px-102;
いくつかの実施形態において、治療剤、または複数の治療剤の組み合わせ物は、A-4250、AC-3174、アセチルサリチル酸、AK-20、アリポゲンチパルボベク、アラムコール、ARI-3037MO、ASP-8232、ベルチリムマブ、無水ベタイン、BI-1467335、BMS-986036、BMS-986171、BMT-053011、BOT-191、BTT-1023、CAT-2003、セニクリビロク、CER-209、CF-102、CGS21680、CNX-014、CNX-023、CNX-024、CNX-025、コビプロストン、コレセベラム、ダパグリフロジン、重水素化ピオグリタゾンR-エナンチオマー、2,4-ジニトロフェノール、DRX-065、DS-102、DUR-928、EDP-305、エラフィブラノール(GFT-505)、エムリカサン、エナラプリル、エルツグリフロジン、エボグリプチン(evogliptin)、F-351、GKT-831、GNF-5120、GRI-0621、GR-MD-02、セロンセルチブ、GS-9674、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル、IMM-124-E、INT-767、IONIS-DGAT2Rx、イプラグリフロジン、イルベサルタ(Irbesarta)、プロパゲルマニウム、IVA-337、JKB-121、KB-GE-001、KBP-042、KD-025、M790、M780、M450、メトホルミン、シルデナフィル、LC-280126、リナグリプチン、リラグルチド、LJN-452、LMB-763、MBX-8025、MDV-4463、メルカプタミン、MGL-3196、MGL-3745、MSDC-0602K、ナマシズマブ、NC-101、NDI-010976、ND-L02-s0201、NGM-282、NGM-313、NGM-386、NGM-395、ノルウルソデオキシコール酸、O-304、オベチコール酸、25HC3S、オレソキシム、PAT-505、PAT-048、ペギロデカキン、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、PRI-724、PX20606、Px-102、PX-L603、PX-L493、PXS-4728A、PZ-235、RDX-009、エタボン酸レモグリフロジン、RG-125(AZD4076)、サログリタザル、セマグルチド、シムツズマブ、ソリスロマイシン、ソタグリフロジン、スタチン(アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン)、TCM-606F、TEV-45478、チペルカスト(MN-001)、TLY-012、TRX-318、TVB-2640、UD-009、ウルソデオキシコール酸、VBY-376、VBY-825、VK-2809、ビスモデギブ、ボリキシバットカリウムエタノレート水和物(SHP-626)、VVP-100X、WAV-301、WNT-974、またはZGN-839である。
代謝障害の例としては、限定されないが、糖尿病(I型およびII型糖尿病を含む)、代謝症候群、脂質異常症、肥満症、インスリン抵抗性、高血圧症、血清コレステロール高値、および高トリグリセリドが挙げられる。
略語および頭字語のリスト
略語 意味
℃ セ氏の度
Ac アセチル
aq. 水性
br 幅広
BSA ウシ血清アルブミン
d 二重線
DCM ジクロロメタン
dd 二重線の二重線
ddd 二重線の二重線の二重線
DMA ジメチルアセトアミド
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dt 二重線-三重線
EC50 最大有効濃度の半分
EDCI 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
Eqまたはequiv. 当量
ESI エレクトロスプレーインターフェース
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール(エチルアルコール)
FBS ウシ胎仔血清
g グラム
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HEPES 2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタンスルホン酸
HCl 塩酸
HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
Hrs 時間
Hz ヘルツ
i-pr イソプロピル
J 結合定数(MHz)
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分析
M モル濃度
m 多重線
M+ 質量ピーク
M+H 質量ピーク+水素
M-H 質量ピーク-水素
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール(メチルアルコール)
Mg ミリグラム
MgSO4 硫酸マグネシウム
MHz メガヘルツ
Min 分
ml/mL ミリリットル
mM ミリモル濃度
mmol ミリモル
MS 質量分析
μwave マイクロ波
n- ノルマル
nBu/Bu n-ブチル(ノルマルブチル)
nL ナノリットル
nm ナノメートル
NMP 1-メチルピロリジン-2-オン
NMR 核磁気共鳴
NP-40 ノニルフェノキシポリエトキシエタノール
Ph フェニル
q 四重線
q.s. 記載される機能を達成するのに十分な量
RP 逆相
Rt 室温
s 一重線
t 三重線
T3P 1-プロパンホスホン酸無水物
TBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
THF テトラヒドロフラン
本明細書中で使用される中間体のうちのいくつかは、市販されている。供給源としては:
J&W Pharmalab,3930 Nebraska Ave.,Levittown,PA 19056 USA;
TCI America,9211 North Harborgate Street,Portland,OR 97203,USA;
SpiroChem AG,Rosental area,WRO-1047-3,Mattenstrasse 24,4058 Basel,Switzerland;
Synnovator,Inc.,104 TW Alexander Dr,Durham,NC 27709;および
Ark Pharma,Inc.,3860 N.Ventura Drive,Arlington Heights,IL 60004,USA.
が挙げられる。
工程1: 7-フルオロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4(1H)-ジオン(50.0mg、0.276mmol)、3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(51.8mg、0.276mmol)および水酸化ナトリウム(20.0mg、0.500mmol)の1,4-ジオキサン(3.0mL)中の混合物を105℃で18時間加熱した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-アミノ-4-フルオロ-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを得た。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 289.10;found 289.48。
一般合成1に従って、4-tert-ブチルベンゼンスルホニルクロリド(1.5当量)を工程1で使用し、そしてこの反応物を室温で48時間撹拌した。3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、2-((4-(tert-ブチル)フェニル)スルホンアミド)-4-フルオロ-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを逆相クロマトグラフィーによる精製後に得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.9, 6.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 10.9, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 6H), 1.26 (s, 9H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 485.15;found 485.09。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび4-tert-ブチルベンゼンスルホニルクロリド(1.2当量)を工程1で使用し、次いで3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、2-((4-(tert-ブチル)フェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 3H), 7.62 - 7.53 (m, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.25 (s, 9H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 535.15;found 535.08。
一般合成1に従って、4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(1.2当量)を工程1で使用し、そして3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、4-フルオロ-2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 8.9, 6.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.31 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 507.07;found 507.04。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(2×1.5当量)を工程1で室温で36時間使用し、次いで3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 3H), 7.66 - 7.54 (m, 4H), 2.31 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 563.07;found 563.05。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび4-tert-ブチルベンゼンスルホニルクロリド(1.2当量)を工程1で使用し、次いで3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニトリルを工程3で使用して、2-((4-(tert-ブチル)フェニル)スルホンアミド)-N-(3-シアノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 3H), 7.62 - 7.53 (m, 3H), 2.58 (s, 6H), 1.26 (s, 9H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 492.16;found 492.10。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(2.5当量)を工程1で室温で48時間使用し、次いで3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.30 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 577.06;found 577.06。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(2.5当量)を工程1で室温で48時間使用し、次いで4-フルオロビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、N-(4-フルオロビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 6H), 1.89 - 1.79 (m, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 549.11;found 549.12。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(2.5当量)を工程1で室温で48時間使用し、次いで1-アダマンチルアミンを工程3で使用して、N-((3s,5s,7s)-アダマンタン-1-イル)-2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.19 - 8.05 (m, 3H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.04 (bs, 3H), 1.95 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.64 (bs, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 557.14;found 557.11。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(2.5当量)を工程1で室温で48時間使用し、次いで3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-N-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.32 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 565.11;found 565.02。
一般合成1に従って、4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(1.2当量)を工程1で使用し、そして3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、4-フルオロ-2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-N-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.9, 6.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 6H), 7.15 - 7.04 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.33 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 515.11;found 515.01。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(tert-ブチル)安息香酸メチルおよび4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(1.5当量)を工程1で使用し、次いで3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、4-(tert-ブチル)-2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.22 (s, 9H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 545.14;found 545.00。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(tert-ブチル)安息香酸メチルおよび4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(1.5当量)を工程1で使用し、次いで3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニトリルを工程3で使用して、4-(tert-ブチル)-N-(3-シアノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.55 (s, 6H), 1.21 (s, 9H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 502.15;found 501.99。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(tert-ブチル)安息香酸メチルおよび4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(1.5当量)を工程1で使用し、次いで3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、4-(tert-ブチル)-2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-N-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 6H), 3.27 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.23 (s, 9H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 553.18;found 553.11。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(メチルスルホニル)安息香酸メチルおよび4-tert-ブチルベンゼンスルホニルクロリド(1.5当量)を工程1で使用し、次いで3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、2-((4-(tert-ブチル)フェニル)スルホンアミド)-4-(メチルスルホニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.25 (s, 9H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 545.14;found 545.08。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび4-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンゼンスルホニルクロリド(1.5当量)を工程1で使用し、次いで3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、2-((4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 2.32 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 547.10;found 547.05。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(1.95当量)を工程1で室温で48時間使用し、次いで3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニトリルを工程3で使用して、N-(3-シアノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.54 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 514.07;found 514.09。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリド(2.25当量)を工程1で室温で72時間使用し、次いで3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、2-((1-メチル-1H-ピラゾール)-4-スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.35 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 483.09;found 483.1。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(1.95当量)を工程1で室温で48時間使用し、次いで3-フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、N-(3-フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.38 (d, J = 2.2 Hz, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 507.07;found 507.07。
一般合成1に従って、4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(1.2当量)を工程1で使用し、そして3-フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、4-フルオロ-N-(3-フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 8.9, 6.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.39 (d, J = 2.2 Hz, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 457.07;found 457.00。
一般合成1に従って、4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(1.2当量)を工程1で使用し、そして3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、4-フルオロ-2-((3-(メチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.26 - 8.17 (m, 2H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.9, 6.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.31 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 507.07;found 507.02。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(1.95当量)を工程1で室温で48時間使用し、次いでビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、N-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.95 - 7.88 (m, 3H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.48 (s, 1H), 2.13 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 489.08;found 489.06。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび4-(エチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(1.3当量)を工程1で室温で48時間使用し、次いで3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、2-((4-(エチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 3.36 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 571.08;found 571.14。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび4-(エチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(1.3当量)を工程1で室温で48時間使用し、次いで3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニトリルを工程3で使用して、N-(3-シアノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-((4-(エチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 3.37 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.54 (s, 6H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 528.09;found 528.13。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび4-(エチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(1.3当量)を工程1で室温で48時間使用し、次いで3-フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、2-((4-(エチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-N-(3-フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 3.36 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 2.2 Hz, 6H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 521.08;found 521.11。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび4-(エチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(1.3当量)を工程1で室温で48時間使用し、次いでビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、N-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-((4-(エチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 3.35 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 503.09;found 503.06。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)ベンゼンスルホニルクロリド(1.3当量)を工程1で室温で48時間使用し、次いで3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、2-((4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)フェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 2H), 3.77 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.34 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 598.09;found 598.16。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび4-(N,N-ジメチルスルファモイル)ベンゼンスルホニルクロリド(1.3当量)を工程1で還流させながら48時間使用し、次いで3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、2-((4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)スルホンアミド)-N-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.99 - 7.85 (m, 5H), 7.70-7.57 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.18 (m, 3H), 2.60 (s, 6H), 2.32 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 594.13;found 594.14。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(2.0当量)を工程1で室温で7日間使用し、次いで3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、N-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.71-7.43 (m, J = 34.0 Hz, 4H), 7.39 - 7.18 (m, 5H), 2.32 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 571.11;found 571.19。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(2.0当量)を工程1で室温で7日間使用し、次いで3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニトリルを工程3で使用して、N-(3-シアノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.88-7.78 (m, 3H), 7.65-7.53 (m, 4H), 2.56 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 520.08;found 520.12。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび4-((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(2.0当量)を工程1で室温で36時間使用し、次いで3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-((4-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホンアミド)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.15 - 8.02 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.56 (s, 1H), 2.27 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 611.04;found 611.15。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(2.0当量)を工程1で室温で36時間使用し、次いで3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、2-((4-((ジフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (t, J = 51.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 593.05;found 593.16。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよびナフタレン-2-スルホニルクロリド(1.2当量)を工程1で室温で36時間使用し、次いで3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニトリルを工程3で使用して、N-(3-シアノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-(ナフタレン-2-スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 16.7, 8.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.62 (m, 5H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 486.11;found 486.17。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよびベンゼンスルホニルクロリド(1.5当量)を工程1で室温で7日間使用し、次いでビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、N-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-(フェニルスルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.61 (m, 4H), 7.61 - 7.48 (m, 3H), 2.50 (s, 1H, DMSOピークで見えない), 2.09 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 411.10;found 411.17。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよびベンゼンスルホニルクロリド(1.5当量)を工程1で室温で7日間使用し、次いで3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、2-(フェニルスルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 4H), 7.61 - 7.53 (m, 3H), 2.33 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 479.09;found 479.12。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリド(2.25当量)を工程1で室温で72時間使用し、次いで3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、2-((1-メチル-1H-ピラゾール)-4-スルホンアミド)-N-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 2.37 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 491.14;found 491.20。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび2,4,6-トリクロロベンゼンスルホニルクロリド(2当量)を工程1で室温で72時間使用し、次いで3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニトリルを工程3で使用して、N-(3-シアノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-((2,4,6-トリクロロフェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.00-7.86 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 2.60 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 537.98, found 538.02。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよびベンゼンスルホニルクロリド(1.5当量)を工程1で室温で7日間使用し、次いで3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニトリルを工程3で使用して、N-(3-シアノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-(フェニルスルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 4H), 7.62 - 7.53 (m, 3H), 2.57 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 436.09;found 436.13。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび4-(N,N-ジメチルスルファモイル)ベンゼンスルホニルクロリド(1.3当量)を工程1で還流させながら3日間使用し、次いで3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニトリルを工程3で使用して、N-(3-シアノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-((4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.92 (s, 4H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.54 (m, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.54 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 543.10;found 543.17。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび4-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンゼンスルホニルクロリド(1.5当量)を工程1で使用し、次いで3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、2-((4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)スルホンアミド)-N-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.40 - 7.17 (m, 5H), 2.33 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 555.14;found 555.08。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(2.0当量)を工程1で室温で36時間使用し、次いで3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、2-((4-((ジフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホンアミド)-N-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65(s, 2H), 7.56 - 7.18 (m, 6H), 2.30 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 601.09;found 601.18。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(2.5当量)を工程1で室温で48時間使用し、次いで(1r,4r)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、N-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.00 - 7.85 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 1.76-1.57 (m, 8H), 1.41-1.29 (m, 2H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 517.11;found 517.31。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-ブロモ安息香酸メチルおよび4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(2.0当量)を工程1で室温で24時間使用し、次いで3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、4-ブロモ-2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.24-7.84 (m, 4H), 7.83-7.31 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.28 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 566.99;found 566.99。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-ブロモ安息香酸メチルおよびメタンスルホニルクロリド(7.0当量)を工程1で室温で48時間使用し、次いでビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、N-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4-ブロモ-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.49 (s, 1H), 2.10 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 359.01;found 359.01。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-ブロモ安息香酸メチルおよびメタンスルホニルクロリド(7.0当量)を工程1で室温で48時間使用し、次いで3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、4-ブロモ-2-(メチルスルホンアミド)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.35 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 426.99;found 426.97。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-ブロモ安息香酸メチルおよびメタンスルホニルクロリド(7.0当量)を工程1で室温で48時間使用し、次いで3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、4-ブロモ-2-(メチルスルホンアミド)-N-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 5H), 3.22 (s, 3H), 2.37 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 435.04;found 435.08。
一般合成1に従って、シクロプロパンスルホニルクロリド(6.0当量)を工程1で室温で72時間使用し、次いでビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、N-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-(シクロプロパンスルホンアミド)-4-フルオロベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 11.1, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.9, 8.1, 2.6 Hz, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.04 - 0.96 (m, 4H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 325.10;found 325.03。
一般合成1に従って、4-カルバモイルベンゼンスルホニルクロリド(2.5当量)を工程1で50℃で72時間使用し、次いで3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、2-((4-カルバモイルフェニル)スルホンアミド)-N-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 2H), 7.39 - 7.19 (m, 5H), 2.34 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 530.14;found 529.95。
一般合成1に従って、4-カルバモイルベンゼンスルホニルクロリド(2.5当量)を工程1で50℃で72時間使用し、次いでビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、2-((4-カルバモイルフェニル)スルホンアミド)-N-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 2H), 2.49 (s, 1H, DMSOピークの下に部分的に見える), 2.07 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 454.10;found 454.04。
一般合成1に従って、4-カルバモイルベンゼンスルホニルクロリド(2.5当量)を工程1で50℃で72時間使用し、次いで3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、2-((4-カルバモイルフェニル)スルホンアミド)-N-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 2.31 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 522.09;found 521.95。
工程1: 20mLのマイクロ波バイアルに、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(306mg、1.08mmol)、プロパン-2-スルホンアミド(266mg、2.16mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)-クロロホルム付加体(112mg、0.108mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(188mg、0.324mmol)、リン酸三カリウム(1.15g、5.41mmol)およびトルエン(10.0mL)を入れた。このバイアルを密封し、窒素で5分間パージし、次いで100℃で18時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、濃縮し、そして水で希釈した。この混合物をEtOAcで抽出し(3回)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-((1-メチルエチル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルを得た。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 326.07;found 326.00。
一般合成2に従って、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、N-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-((1-メチルエチル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 3.48-3.36 (m, 1H), 2.12 (s, 6H), 2.50 (s, 1H, DMSOピークの下に部分的に見える) 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 377.11;found 376.94。
一般合成2に従って、3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、2-((1-メチルエチル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.45 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 6H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 445.10;found 444.90。
一般合成2に従って、4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩を工程3で使用して、N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-((1-メチルエチル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 2.00 (s, 12H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 444.16;found 444.10。
一般合成1に従って、4-スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド(1.5当量)を工程1で50℃で24時間使用し、次いで3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、2-((4-スルファモイルフェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.02 - 7.83 (m, 5H), 7.69 (s, 1H), 7.66-7.57 (m, 3H), 2.32 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 558.06;found 557.95。
一般合成2に従って、ピリジン-3-スルホンアミドを工程1で使用し、次いで3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、2-(ピリジン-3-スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.88 - 8.76 (m, 2H), 8.11 (ddd, J = 8.1, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.51 (m, 3H), 2.31 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 480.08;found 480.09。
一般合成2に従って、3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニトリルを工程3で使用して、N-(3-シアノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-((1-メチルエチル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.46 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.61 (s, 6H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 402.11;found 402.01。
一般合成1の工程3に従って、2-ブロモ-4-メチル安息香酸および3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を使用し、次いでプロパン-2-スルホンアミド(1.5当量)を一般合成8で使用して、4-メチル-2-((1-メチルエチル)スルホンアミド)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.30 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, J = 4.2 Hz, 9H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 391.13;found 391.06。
一般合成2に従って、2-メチルチアゾール-5-スルホンアミドを工程1で使用し、次いで3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、2-((2-メチルチアゾール)-5-スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71-7.61 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 500.05;found 500.07。
一般合成2に従って、1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミドを工程1で使用し、次いで3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、2-((1-メチルシクロプロパン)-1-スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.17 - 1.08 (m, 2H), 0.87 (t, J = 3.2 Hz, 2H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 457.10;found 457.07。
一般合成2に従って、1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミドを工程1で使用し、次いで3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニトリルを工程3で使用して、N-(3-シアノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-((1-メチルシクロプロパン)-1-スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.61 (s, 6H), 1.34 (s, 3H), 1.18 - 1.08 (m, 2H), 0.92 - 0.81 (m, 2H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 414.11;found 414.05。
一般合成1の工程3に従って、2-ブロモ-4-メチル安息香酸および3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を使用し、次いでピリジン-4-スルホンアミド(1.5当量)を一般合成8で使用して、4-メチル-2-(ピリジン-4-スルホンアミド)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.86 - 8.75 (m, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 9H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 426.11;found 426.11。
一般合成2に従って、1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミドを工程1で使用し、次いでビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、N-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-((1-メチルシクロプロパン)-1-スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.13 (s, 6H), 1.34 (s, 3H), 1.19 - 1.04 (m, 2H), 0.92 - 0.77 (m, 2H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 389.11;found 389.07。
一般合成2に従って、1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミドを工程1で使用し、次いで4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩を工程3で使用して、N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-((1-メチルシクロプロパン)-1-スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 2.01 (s, 12H), 1.34 (s, 3H), 1.16 - 1.06 (m, 2H), 0.90 - 0.76 (m, 2H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 456.16;found 456.18。
一般合成2に従って、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルを工程1で使用し、次いで3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニトリルを工程3で使用して、N-(3-シアノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-((1-メチルエチル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.50 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.62 (s, 6H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 402.11;found 401.99。
一般合成2に従って、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルを工程1で使用し、次いで3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、2-((1-メチルエチル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.50 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.38 (s, 6H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 445.10;found 445.00。
一般合成2に従って、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルを工程1で使用し、次いで3-クロロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、N-(3-クロロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-((1-メチルエチル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.50 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.52 (s, 6H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 411.08;found 411.05。
一般合成2に従って、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルを工程1で使用し、次いでビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、N-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-((1-メチルエチル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.48 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.51 (DMSOピークの下, 1H), 2.13 (s, 6H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 377.11;found 377.04。
一般合成2に従って、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルを工程1で使用し、次いで4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩を工程3で使用して、N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-((1-メチルエチル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz,1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 2.01 (s, 12H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 444.16;found 444.09。
一般合成2に従って、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよびオキセタン-3-スルホンアミドを工程1で使用し、次いで3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、2-(オキセタン-3-スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.99 - 4.85 (m, 1H), 4.80 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.66 (dd, J = 7.3, 5.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 459.08;found 459.19。
一般合成2に従って、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよびオキセタン-3-スルホンアミドを工程1で使用し、次いで3-クロロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、N-(3-クロロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-(オキセタン-3-スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.95-4.85 (m, 1H), 4.80 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.51 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 425.05;found 425.18。
一般合成2に従って、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよびオキセタン-3-スルホンアミドを工程1で使用し、次いで4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩を工程3で使用して、N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-(オキセタン-3-スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.89 - 4.72 (m, 3H), 4.68-4.57 (m, 2H), 2.00 (s, 12H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 458.24;found 458.14。
一般合成2に従って、2-メチルチアゾール-5-スルホンアミドを工程1で使用し、次いで4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩を工程3で使用して、N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-((2-メチルチアゾール)-5-スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.51 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.06-1.86 (m, 12H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 499.11;found 499.09。
一般合成1の工程3に従って、2-ブロモ-4-シアノ安息香酸および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩を使用し、次いで2-メチルプロパン-2-スルホンアミド(2.0当量)を一般合成8で使用して、4-シアノ-N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.99 (s, 12H), 1.28 (s, 9H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 415.18;found 414.93。
一般合成1の工程3に従って、2-ブロモ-4-シアノ安息香酸および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩、次いでプロパン-2-スルホンアミド(2.0当量)を一般合成8で使用して、4-シアノ-N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-((1-メチルエチル)スルホンアミド)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 3.51 (m, 1H), 1.99 (s, 12H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 401.16;found 401.09。
一般合成1に従って、3-クロロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、N-(3-クロロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4-フルオロ-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.49 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 333.05;found 332.91。
一般合成2に従って、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(1.0当量)およびメタンスルホンアミド(2.0当量)を工程1で使用し、次いで3-クロロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、N-(3-クロロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-(メチルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.52 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 383.04;found 383.06。
一般合成2に従って、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(1.0当量)およびメタンスルホンアミド(2.0当量)を工程1で使用し、次いで4-(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、N-(4-(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-(メチルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 56.8 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.06 - 1.93 (m, 6H), 1.67 - 1.53 (m, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 441.13;found 441.13。
一般合成2に従って、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(1.0当量)およびメタンスルホンアミド(2.0当量)を工程1で使用し、次いで4-フルオロビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、N-(4-フルオロビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-(メチルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.23-2.09 (m, 6H), 1.94-1.81 (m, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 409.12;found 409.09。
工程1: 5-クロロ-2-ヨードベンゾニトリル(0.989g、3.75mmol)、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.546g、4.51mmol)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)(0.130g、0.225mmol)、炭酸セシウム(2.446g、7.508mmol)、および酢酸パラジウム(II)(0.025g、0.11mmol)の混合物に、12mLの1,4-ジオキサンを添加した。この反応混合物を100℃で18時間撹拌し、次いで水でクエンチした。その水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして濃縮して残渣にした。その粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、N-(4-クロロ-2-シアノフェニル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを固体として得た。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 257.05;found 256.78。
一般合成3に従って、3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(2.5当量)を工程4で使用して、5-クロロ-2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.27 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 2.41 (s, 6H), 1.41 (s, 9H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 423.08;found 423.24。
一般合成3に従って、3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニトリル(2.5当量)を工程4で使用して、5-クロロ-N-(3-シアノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)ベンズアミドを合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.23 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 2.66 (s, 6H), 1.41 (s, 9H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 380.08;found 380.23。
工程1: 2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(0.261g、1.19mmol)および4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(0.300g、1.18mmol)の、5mLのアセトニトリル中の溶液に、粉末状金属インジウム(0.027g、0.24mmol)を添加した。この混合物を110℃で18時間撹拌した。次いで、この反応物を濃縮して残渣にした。その粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルを固体として得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 436.01;found 436.18。
一般合成4に従って、3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(2.0当量)を工程3で使用して、2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-N-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.20 - 8.07 (m, 5H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 5H), 3.29 (s, 3H), 2.37 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 563.09;found 563.32。
一般合成4に従って、2-アミノ-4-メトキシ安息香酸メチル(1.0当量)を工程1で使用して、4-メトキシ-2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.31 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 517.07;found 517.23。
一般合成4に従って、2-アミノ-4-メトキシ安息香酸メチル(1.0当量)を工程1で使用し、そして3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(2.0当量)を工程3で使用して、4-メトキシ-2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-N-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 5H), 6.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.33 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 525.12;found 525.31。
一般合成4に従って、2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチル(1.0当量)を工程1で使用して、5-クロロ-2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.72 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.36 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 521.02;found 521.28。
一般合成4に従って、2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチル(1.0当量)を工程1で使用し、そして3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(2.0当量)を工程3で使用して、5-クロロ-2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-N-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.88 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.4, 6.1 Hz, 4H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 6H), 6.42 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.41 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 529.07;found 529.33。
一般合成4に従って、2-アミノ-4,5-ジクロロ安息香酸メチル(1.0当量)を工程1で使用して、4,5-ジクロロ-2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 2H), 8.01 - 7.93 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.28 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 554.98;found 555.28。
一般合成4に従って、2-アミノ-4,5-ジクロロ安息香酸メチル(1.0当量)を工程1で使用し、そして3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(2.0当量)を工程3で使用して、4,5-ジクロロ-2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-N-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.20 - 7.95 (m, 5H), 7.66 (s, 1H), 7.29 (m, 5H), 3.29 (s, 3H), 2.30 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 563.03;found 563.36。
一般合成3に従って、5-ブロモ-2-ヨードベンゾニトリルを工程1で使用して、5-ブロモ-2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)-N-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 5H), 2.37 (s, 6H), 1.28 (s, 9H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 475.07;found 475.46。
一般合成3に従って、5-ブロモ-2-ヨードベンゾニトリルを工程1で使用し、そして3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(2.0当量)を工程4で使用して、5-ブロモ-2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.27 (s, 9H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 467.03;found 467.38。
5-ブロモ-2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)安息香酸を、一般合成3の工程1~工程3に従って、5-ブロモ-2-ヨードベンゾニトリルを工程1で使用して合成した。5-ブロモ-2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)安息香酸(0.120g、0.357mmol)のDMF中の溶液をシアン化銅(I)(0.064g、0.714mmol)で処理した。この混合物を150℃で18時間撹拌した。次いで、この反応物を1Mの水性塩酸で酸性にした。その水相を酢酸エチルで3回抽出した。その有機相を合わせ、そして濃縮して残渣にした。その粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5-シアノ-2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)安息香酸を得、これを一般合成3の工程4に従って反応させて、5-シアノ-2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)-N-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.99 - 7.83 (m, 2H), 7.39 - 7.20 (m, 5H), 2.38 (s, 6H), 1.32 (s, 9H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 422.15;found 422.29。
5-ブロモ-2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)安息香酸を、一般合成3の工程1~工程3に従って、5-ブロモ-2-ヨードベンゾニトリルを工程1で使用して合成した。5-ブロモ-2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)安息香酸(0.120g、0.357mmol)のDMF中の溶液をシアン化銅(I)(0.064g、0.714mmol)で処理した。この混合物を150℃で18時間撹拌した。次いで、この反応物を1Mの水性塩酸で酸性にした。その水相を酢酸エチルで3回抽出した。その有機相を合わせ、そして濃縮して残渣にした。その粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5-シアノ-2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)安息香酸を得、これを一般合成3の工程4に従って、3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(2.0当量)を使用して反応させて、5-シアノ-2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 - 7.80 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.32 (s, 9H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 414.11;found 414.21。
4-ブロモベンゾニトリル(1.068g、5.867mmol)、N-ヨードスクシンイミド(1.452g、6.464mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.066g、0.29mmol)、およびp-トルエンスルホン酸一水和物(0.558g、2.94mmol)を、23mLの1,2-ジクロロエタンで処理した。この混合物を70℃で72時間撹拌した。次いで、この反応物を濃縮して残渣にし、これをシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4-ブロモ-2-ヨードベンゾニトリルを得た。この化合物を、一般合成3の工程1~工程3に従って反応させて、4-ブロモ-2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)安息香酸を得た。4-ブロモ-2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)安息香酸(0.123g、0.366mmol)のDMF中の溶液をシアン化銅(I)(0.098g、1.1mmol)で処理した。この混合物を150℃で18時間撹拌した。次いで、この反応物を1Mの水性塩酸で酸性にした。その水相を酢酸エチルで3回抽出した。その有機相を合わせ、そして濃縮して残渣にした。その粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4-シアノ-2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)安息香酸を得、これを一般合成3の工程4に従って反応させて、4-シアノ-2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)-N-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 5H), 2.38 (s, 6H), 1.30 (s, 9H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 422.15;found 422.29。
4-ブロモベンゾニトリル(1.068g、5.867mmol)、N-ヨードスクシンイミド(1.452g、6.464mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.066g、0.29mmol)、およびp-トルエンスルホン酸一水和物(0.558g、2.94mmol)を、23mLの1,2-ジクロロエタンで処理した。この混合物を70℃で72時間撹拌した。次いで、この反応物を濃縮して残渣にし、これをシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4-ブロモ-2-ヨードベンゾニトリルを得た。この化合物を、一般合成3の工程1~工程3に従って反応させて、4-ブロモ-2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)安息香酸を得た。4-ブロモ-2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)安息香酸(0.123g、0.366mmol)のDMF中の溶液をシアン化銅(I)(0.098g、1.1mmol)で処理した。この混合物を150℃で18時間撹拌した。次いで、この反応物を1Mの水性塩酸で酸性にした。その水相を酢酸エチルで3回抽出した。その有機相を合わせ、そして濃縮して残渣にした。その粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4-シアノ-2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)安息香酸を得、これを一般合成3の工程4に従って、3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(2.0当量)を使用して反応させて、4-シアノ-2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 6H), 1.29 (s, 9H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 414.11;found 414.21。
5-ブロモ-2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを、実施例95に従って合成した。5-ブロモ-2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミド(0.030g、0.064mmol)の、0.5mLの1,4-ジオキサン中の溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.007g、0.009mmol)および2-トリブチルスタンニルピリミジン(0.035g、0.096mmol)を添加した。この混合物を120℃で3時間撹拌した。次いで、この反応物を酢酸エチルで希釈し、そして2Mの水性フッ化カリウムで洗浄することによりクエンチした。その有機相を濃縮して残渣にし、これを逆相HPLCにより精製して、2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)-5-(ピリミジン-2-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.93 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.39 (s, 6H), 1.31 (s, 9H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 467.14;found 467.29。
2-((4-ヨードフェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを、一般合成4に従って、4-ヨードベンゼンスルホニルクロリド(1当量)を工程1で使用して合成した。2-((4-ヨードフェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミド(0.050g、0.083mmol)の、0.5mLの1,4-ジオキサン中の溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.009g、0.01mmol)および2-トリブチルスタンニルピリミジン(0.092g、0.25mmol)を添加した。この混合物を100℃で18時間撹拌した。次いで、この反応物を酢酸エチルで希釈し、そして2Mの水性フッ化カリウムで洗浄することによりクエンチした。その有機相を濃縮して残渣にし、これを逆相HPLCにより精製して、2-((4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.88 - 7.81 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 555.09;found 555.29。
2-((4-ヨードフェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを、一般合成4に従って、4-ヨードベンゼンスルホニルクロリド(1当量)を工程1で使用して合成した。2-((4-ヨードフェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミド(0.062g、0.10mmol)、ヨウ化銅(I)(0.004g、0.02mmol)、6,7-ジヒドロキノリン-8(5H)-オンオキシム(0.004g、0.03mmol)、および水酸化カリウム(0.029g、0.51mmol)の、0.2mLの脱イオン水中の溶液を窒素ガスでパージした。次いで、0.2mLの、テトラヒドロフラン中2Mのジメチルアミン(0.023g、0.51mmol)を添加した。この混合物を50℃で7日間撹拌した。次いで、この反応物を濃縮して残渣にした。この粗生成物を逆相HPLCにより精製して、2-((4-(ジメチルアミノ)フェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.34 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 520.11;found 520.28。
2-((4-ヒドロキシフェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを、実施例102に従うことにより合成した。2-((4-ヒドロキシフェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミド(0.017g、0.034mmol)およびトリエチルアミン(0.010g、0.10mmol)の、0.15mLのジクロロメタン中の溶液を0℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.005g、0.04mmol)を添加した。この混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温まで18時間昇温させた。この粗製反応混合物を逆相HPLCにより精製して、4-(N-(5-(トリフルオロメチル)-2-((3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバモイル)フェニル)スルファモイル)フェニルメタンスルホネートを固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.93 - 7.77 (m, 3H), 7.72 - 7.48 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 2.33 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 571.04;found 571.15。
工程1: 磁気撹拌している、ジクロロメタン中の2-ブロモ-5-シアノ安息香酸(1.2g、5.4mmol)、4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩(1.1g、5.7mmol)、およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU、1.9g、5.9mmol)の混合物をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.8mL、16mmol)で処理した。室温で一晩撹拌した後に、この混合物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配した。その水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を、10%の水性塩酸、水、および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で順番に洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣にして、2-ブロモ-5-シアノ-N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンズアミドを得た。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 358.06;found 358.15。この工程を、TBTUの代わりにカップリング試薬1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドを使用して達成することもできる;一般合成3の工程4を参照のこと。
工程1: 2-(メチルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルの調製
2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(1.5g、6.9mmol)のジクロロメタン(20mL)中の溶液を、ピリジン(5.6mL、69mmol)およびメタンスルホニルクロリド(5.4mL、69mmol)で順番に処理した。あるいは、この混合物を磁気撹拌し、そして室温で4週間静置した。この反応混合物を10%の塩酸(およそ30mL)で処理し、15分間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。この混合物全体を、セライト珪藻土のフリットパッドで濾過した。次に、その水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(いくらかの10%の塩酸と混合)で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の中間体とビス-スルホニル化生成物(2-(N-(メチルスルホニル)メチルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル)との混合物を得、これをさらに精製せずに加水分解に持ち越した。
工程2: 2-(メチルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸の調製
工程3: (4-カルバモイルビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチルの調製
工程4: (4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチルの調製
工程5: 4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩の調製
工程6(一般合成6): N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-(メチルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの調製
2-((4-ヨードフェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを、一般合成4に従って、4-ヨードベンゼンスルホニルクロリド(1当量)を工程1で使用して合成した。2-((4-ヨードフェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミド(39mg、0.065mmol)、リン酸三カルシウム一水和物(82mg、0.39mmol)、rac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチレン(6.0mg、0.0097mmol)、チオモルホリン-1,1-ジオキシド(26mg、0.19mmol)、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5.2mg、0.0065mmol)を1,4-ジオキサンに溶解させた。この混合物を窒素下でパージし、そして100℃で撹拌しながら一晩加熱し、次いで冷却し、水を添加し、そして酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、RP-HPLCを使用して精製して、2-((4-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)フェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 7.10 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 4H), 3.14 - 3.04 (m, 4H), 2.35 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 610.09;found 610.30。
2-((4-ヨードフェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを、一般合成4に従って、4-ヨードベンゼンスルホニルクロリド(1当量)を工程1で使用して合成した。2-((4-ヨードフェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミド(31mg、0.051mmol)、メタンスルホンアミド(24mg、0.26mmol)、酸化銅(I)(2.5mg、0.017mmol)、および炭酸セシウム(50mg、0.15mmol)を水中に取り、そして撹拌しながら150℃で5時間反応させた。この混合物を酢酸で酸性にし、そしてRP-HPLCにより精製して、2-((4-(メチルスルホンアミド)フェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.33 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 570.06;found 570.13。
工程1(一般合成7): 2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドの調製
2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.79g、2.5mmol)、3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(0.52g、2.8mmol)、およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU、0.88g、2.75mmol)のジクロロメタン(15mL)中の混合物をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.3mL、7.5mmol)で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。後者を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を10%の水性塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順番に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮乾固させて、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 447.97;found 448.03。
((1-シアノシクロプロピル)スルホニル)カルバミン酸tert-ブチル(エナミン、0.30g、1.2mmol)の溶液を氷水浴内で冷却し、この間に、トリフルオロ酢酸(0.93mL、12mmol)を滴下により添加した。この浴を無効にしながら、この混合物を次第に室温まで昇温させた。LC/MS分析が、この転換が完了したとみなしたら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルと1回共エバポレートし、次いでさらに精製せずに次に持ち越した。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 145.01;found 144.92。
1-シアノシクロプロパン-1-スルホンアミド(0.18g、1.2mmol)、2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミド(0.19g、0.41mmol)、ヨウ化銅(I)(16mg、0.08mmol)、サルコシン(9mg、0.1mmol)、および炭酸カリウム(約325メッシュ、170mg、1.2mmol)または好ましくはリン酸三カルシウム(0.25g、1.2mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の混合物を、100℃のブロック内でおよそ3日間加熱した。冷却後、この混合物を酢酸エチルと10%の塩酸との間で分配した。その水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC、アセトニトリル/水/0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製して、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (bs, 1H), 10.01 (bs, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 - 7.84 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.38 (s, 6H), 1.88 (m, 2H), 1.67 (m, 2H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 466.07;found 466.22。
2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを一般合成3の工程3および工程4に供し、3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(1.5当量)を工程4で使用することにより合成した。2-((4-(メチルスルホンアミド)フェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを、一般合成8を用いて、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミド(1当量)および4-フルオロベンゼンスルホンアミド(3当量)を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 495.06;found 495.19。
2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを一般合成3の工程3および工程4に供し、3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(1.5当量)を工程4で使用することにより合成した。2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを、一般合成8を用いて、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミド(1当量)および2-メチルプロパン-2-スルホンアミド(3当量)を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 6H), 1.29 (s, 9H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 457.10;found 457.24。
2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを一般合成3の工程3および工程4に供し、3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(1.5当量)を工程4で使用することにより合成した。2-((4-メトキシフェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを、一般合成8を用いて、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミド(1当量)および4-メトキシベンゼンスルホンアミド(3当量)を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 507.08;found 507.24。
2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを一般合成3の工程3および工程4に供し、3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(1.5当量)を工程4で使用することにより合成した。4-(2-メトキシエトキシ)ベンゼンスルホンアミドを、4-フルオロベンゼンスルホンアミド(100mg、0.57mmol)を0.33mLの2-メトキシエタノール(7.4mmol)中の水酸化ナトリウム(110mg、2.9mmol)で処理し、この混合物を110℃で撹拌しながら一晩加熱し、そしてその生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって調製した。2-((4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを、一般合成8を用いて、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミド(1当量)および4-(2-メトキシエトキシ)ベンゼンスルホンアミド(3当量)を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 551.11;found 551.23。
2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを一般合成3の工程3および工程4に供し、3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(1.5当量)を工程4で使用することにより合成した。4-(2-(メチルチオ)エトキシ)ベンゼンスルホンアミドを、4-フルオロベンゼンスルホンアミド(100mg、0.57mmol)を0.5mLの2-(メチルチオ)エタノール(6.0mmol)中の水酸化ナトリウム(110mg、2.9mmol)で処理し、この混合物を110℃で撹拌しながら一晩加熱し、そしてその生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって調製した。2-((4-(2-(メチルチオ)エトキシ)フェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを、一般合成8を用いて、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミド(1当量)および4-(2-(メチルチオ)エトキシ)ベンゼンスルホンアミド(3当量)を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.12 (s, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 569.10;found 568.87。
N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを、一般合成3に従うことにより、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1当量)を工程1で使用し、そして4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩(1.8当量)を工程4で使用して合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.00 (s, 12H), 1.27 (s, 9H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 456.16;found 456.32。
実施例113に記載される手順に従って調製した2-((4-(2-(メチルチオ)エトキシ)フェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを、酢酸中32重量%の過酢酸の溶液で処理した。室温で5時間撹拌した後に、この反応物を水で希釈した。その水相を酢酸エチルで3回抽出し、そして濃縮して残渣にした。粗生成物をRP-HPLCにより精製して、2-((4-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)フェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 599.07;found 599.29。
2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを一般合成3の工程3および工程4に供し、3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(1.5当量)を工程4で使用することにより合成した。2-(エチルスルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを、手順一般合成8を用いて、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミド(1当量)およびエタンスルホンアミド(3当量)を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.30 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 429.07;found 429.15。
2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(6.5g、24mmol)、2-メチルプロパン-2-スルホンアミド(4.6g、34mmol)、ヨウ化銅(I)(0.92g、4.8mmol)、および炭酸カリウム(8.4g、61mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF、60mL)中の混合物を100℃で一晩加熱した。冷却したら、この混合物を水で希釈し、そして塩酸で酸性にした。この混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 324.06;found 324.05。
表題化合物を、ジアステレオマーの混合物として、2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(115mg、0.35mmol)および8-(メチルスルホニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン(79mg、0.39mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H, ジアステレオマー1), 11.02 (s, 1H, ジアステレオマー2), 9.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H, ジアステレオマー1), 8.75 (m, 1H, ジアステレオマー2), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ジアステレオマー1), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ジアステレオマー2), 7.93 (d, J = 3.0 Hz, 1H, ジアステレオマー1), 7.91 (d, J = 3.0 Hz, 1H, ジアステレオマー2), 7.86 (m, 2H, ジアステレオマー1および2), 4.34 (tt, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H, ジアステレオマー1), 4.20 (m, 2H, ジアステレオマー1), 4.15 (s, 2H, ジアステレオマー2), 4.09 - 3.98 (m, 1H, ジアステレオマー2), 2.96 (s, 3H, ジアステレオマー1), 2.96 (s, 3H, ジアステレオマー2), 2.13 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 8H), 1.92 (dd, J = 5.9, 3.0 Hz, 1H, ジアステレオマー1), 1.89 (dd, J = 6.2, 2.8 Hz, 1H, ジアステレオマー2), 1.84 - 1.71 (m, 4H), 1.31 (s, 18H, ジアステレオマー1および2)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 510.14;found 510.31。
磁気撹拌している、ジクロロメタン中の2-(メチルスルホンアミド)-4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)安息香酸(実施例146に記載されるとおり、0.15g、0.44mmol)、4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩(86mg、0.46mmol)、およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU、0.15g、0.48mmol)の混合物をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.23mL、1.3mmol)で処理した。室温で一晩撹拌した後に、この混合物をRP-HPLC(アセトニトリル/水/0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製して、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.99 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 472.09;found 472.22。
4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミドを、4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(500mg、2.0mmol)をメタノール中28重量%の水酸化アンモニウム水溶液(0.55mL、4.0mmol)で0℃で処理することによって調製した。撹拌しながら室温まで3時間温めた後に、固体の4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミドを濾過により集め、水で洗浄し、そして減圧雰囲気下で乾燥させた。2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸を、一般合成9を用いて、4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(1.2当量)を使用して調製した。2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸を一般合成10に供して、N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 554.10;found 554.34。
2-((4-フルオロフェニル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸を、一般合成9を用いて、4-フルオロベンゼンスルホンアミド(1.2当量)を使用して調製した。2-((4-フルオロフェニル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸を一般合成10に供して、N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-((4-フルオロフェニル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.99 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 494.12;found 494.33。
2-(エチルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸を、一般合成9を使用して、エタンスルホンアミド(1.5当量)を使用して調製した。2-(エチルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸を一般合成10に供して、N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-(エチルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 2.00 (s, 12H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 428.13;found 428.29。
2-((4-メトキシフェニル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸を、一般合成9を使用して、4-メトキシベンゼンスルホンアミド(1.3当量)を使用して調製した。2-((4-メトキシフェニル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸を一般合成10に供して、N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-((4-メトキシフェニル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 - 6.94 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.99 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 506.14;found 506.31。
2-(フェニルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸を、一般合成9を用いて、ベンゼンスルホンアミド(1.3当量)を使用して調製した。2-(フェニルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸を一般合成10に供して、N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-(フェニルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 1.99 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 476.13;found 476.34。
5-シアノ-2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)安息香酸を、一般合成9を用いて、2-メチルプロパン-2-スルホンアミド(1.3当量)および2-ブロモ-5-シアノ安息香酸(1.0当量)を使用して調製した。5-シアノ-2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)安息香酸を一般合成10に供して、5-シアノ-N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)ベンズアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.00 (s, 12H), 1.29 (s, 9H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 415.18;found 414.81。
5-シアノ-N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-(シクロプロパンスルホンアミド)ベンズアミドを、一般合成5に従うことによって、シクロプロパン-1-スルホンアミド(1.5当量)を工程2で使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31 - 8.22 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.00 (s, 12H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 4H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 397.13;found 397.29。
N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-(シクロプロパンスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを、一般合成5に従うことによって、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(1.0当量)を工程1で使用し、そしてシクロプロパン-1-スルホンアミド(1.5当量)を工程2で使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.82 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 2.01 (s, 12H), 1.00 (d, J = 5.7 Hz, 4H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 440.13;found 440.30。
N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-(プロピルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを、一般合成5に従うことによって、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(1.0当量)を工程1で使用し、そしてプロパン-1-スルホンアミド(1.7当量)を工程2で使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.35 - 3.21 (m, 2H), 2.01 (s, 12H), 1.65 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 442.14;found 442.27。
2-(ブチルスルホンアミド)-N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを、一般合成5に従うことによって、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(1.0当量)を工程1で使用し、そしてブタン-1-スルホンアミド(1.7当量)を工程2で使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 2.01 (s, 12H), 1.60 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.33 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 458.17;found 458.00。
N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-((2-メトキシエチル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを、一般合成5に従うことによって、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(1.0当量)を工程1で使用し、そして2-メトキシエタン-1-スルホンアミド(1.5当量)を工程2で使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.60 - 3.56 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.01 (s, 12H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 460.15;found 460.00。
2-(ブチルスルホンアミド)-5-シアノ-N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンズアミドを、一般合成5に従うことによって、ブタン-1-スルホンアミド(1.5当量)を工程2で使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.39 - 3.29 (m, 2H), 2.00 (s, 12H), 1.60 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.33 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 413.16;found 413.26。
N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-(ピロリジン-1-スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを、一般合成5に従うことによって、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(1.0当量)を工程1で使用し、そしてピロリジン-1-スルホンアミド(1.5当量)を工程2で使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.01 (s, 12H), 1.79 - 1.71 (m, 4H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 469.15;found 469.32。
5-シアノ-N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-(ピロリジン-1-スルホンアミド)ベンズアミドを、一般合成5に従うことによって、ピロリジン-1-スルホンアミド(1.5当量)を工程2で使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.00 (s, 12H), 1.79 - 1.72 (m, 4H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 426.16;found 426.30。
2-(アゼチジン-1-スルホンアミド)-5-シアノ-N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンズアミドを、一般合成5に従うことによって、アゼチジン-1-スルホンアミド(1.5当量)を工程2で使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.14 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 2.00 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 412.14;found 412.30。
2-ブロモ-N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを、一般合成3の工程4に従うことによって、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(1.0当量)および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩(1.2当量)を使用して調製した。N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-(エチルスルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを、一般合成8に従うことによって、2-ブロモ-N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)およびエタンスルホンアミド(3.0当量)を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.24 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (s, 12H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 428.13;found 428.24。
4-フルオロ-2-((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホンアミド)安息香酸を、一般合成9に従うことによって、2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸(1.0当量)および3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホンアミド(1.2当量)を使用して調製した。4-フルオロ-2-((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホンアミド)安息香酸を一般合成10に供して、N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-4-フルオロ-2-((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホンアミド)ベンズアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 10.9, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 2.81 - 2.62 (m, 2H), 1.98 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 446.12;found 446.22。
4-クロロ-2-((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホンアミド)安息香酸を、一般合成9に従うことによって、2-ブロモ-4-クロロ安息香酸(1.0当量)および3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホンアミド(1.2当量)を使用して調製した。4-クロロ-2-((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホンアミド)安息香酸を一般合成10に供して、4-クロロ-N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホンアミド)ベンズアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 2.80 - 2.64 (m, 2H), 1.98 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 462.09;found 462.27。
工程1: 3-フルオロ-2-(メチルスルホンアミド)安息香酸の調製
表題中間体を、2-アミノ-3-フルオロ安息香酸から、2-(メチルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸を2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸から得る方法と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.67 (bs, 1H), 9.60 (bs, 1H), 7.70 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 10.8, 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H)。
表題化合物を、3-フルオロ-2-(メチルスルホンアミド)安息香酸(0.13g、0.54mmol)と3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(0.11g、0.57mmol)とのカップリングにより、一般合成4の工程3に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.45 (ddd, J = 10.1, 7.2, 2.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.32 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 367.1;found 367.0)。
4-フルオロ-2-(メチルスルホンアミド)安息香酸(0.12g、0.52mmol)および1-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(65mg、0.54mmol、1.05当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF、2.5mL)中の混合物をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、0.27mL、1.5mmol)で処理した。短時間の超音波処理後、この混合物を1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(今後は「HATU」、0.24g、0.64mmol)で処理した。このカップリング反応が完了したとみなされた後に、この混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製して、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 8.9, 8.1, 2.6 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.49 (s, 1H), 2.10 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 299.1;found 299.0。
2-(メチルスルホンアミド)安息香酸(76mg、0.35mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド/ピリジン(5:1、3mL)およびTHF(0.50mL)中の混合物を超音波処理し、次いで1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.17g、0.44mmol)で処理した。90分後、この混合物を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、75μL、0.42mmol)および3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(73mg、0.39mmol)で順番に処理した。この反応混合物を1分間超音波処理し、次いで20分後、これを濃縮し、そして逆相高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル/水/0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製して、表題生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.48 (m, 2H), 7.18 (ddd, J = 8.3, 6.3, 2.2 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.35 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 349.08;found 349.01。
一般合成4の工程3と同様に、4-フルオロ-2-(メチルスルホンアミド)安息香酸(80mg、0.34mmol)をキュバン-1-アミン塩酸塩(PharmaBlock、1.05当量)とカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.9, 8.1, 2.6 Hz, 1H), 4.20 (m, 3H), 3.94 (m, 4H), 3.22 (s, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 335.1;found: 335.0。
一般合成4の工程3と同様に、5-フルオロ-2-(メチルスルホンアミド)安息香酸(エナミン、0.10g、0.43mmol)を3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(1.1当量)とカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 9.7, 3.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 9.1, 8.0, 2.9 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.35 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 367.1;found 367.0。
工程1: 2-((2,4-ジクロロフェニル)スルホンアミド)安息香酸の調製
アントラニル酸(1.4g、10mmol)の水(100mL)中の混合物を水酸化ナトリウム(0.57g、14mmol)で処理した。この混合物を2分間超音波処理した後に、2,4-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(2.5g、10mmol)を一度に添加した。この混合物をおよそ20分間超音波処理し、その後、一晩磁気撹拌した。翌日、この混合物を75℃で1時間加熱した。冷却後、この混合物をジクロロメタンで処理し、そして得られた二相混合物を塩酸でおよそpHまで1塩基性にした。その水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製して、所望の中間体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H)。
一般合成4の工程3と同様に、2-((2,4-ジクロロフェニル)スルホンアミド)安息香酸(0.13g、0.36mmol)を3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(1.05当量)とカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.13 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 479.0;found 478.9。
工程1: 2-フルオロ-6-(メチルスルホンアミド)安息香酸の調製
2-アミノ-6-フルオロ安息香酸(2.1g、14mmol)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(21mL)の混合物を超音波処理し、次いでこの磁気撹拌している混合物に、メタンスルホニルクロリド(1.3mL、16mmol)を添加した。1,4-ジオキサン(12mL)を添加し、そして撹拌を続けた。この混合物を塩酸でおよそpH1まで酸性にした。気体の発生は観察されなかった。この混合物をジクロロメタンで分配した。その水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製して、所望の中間体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 11.1, 2.6 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H)。
一般合成4の工程3と同様に、2-フルオロ-6-(メチルスルホンアミド)安息香酸(88mg、0.38mmol)を3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(1.05当量)とカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.48 (td, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.13 (ddd, J = 9.5, 8.4, 1.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.33 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 367.1;found 367.0。
工程1: 2-((2,2,2-トリフルオロエチル)スルホンアミド)安息香酸の調製
2-アミノ安息香酸(0.75g、5.5mmol)およびピリジン(0.67mL、8.2mmol)のジクロロメタン(15mL)中の混合物を氷/アセトン浴内で冷却し、そして2,2,2-トリフルオロエチルスルホニルクロリド(1.0g、5.5mmol)のジクロロメタン(2mL)中の溶液で滴下により処理した。この浴を無効にしながら、この撹拌混合物を室温まで次第に昇温させた。水性塩酸(10%、およそ20mL)を添加した。得られた二相懸濁物を3日間撹拌した。その固体を濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄し、そして乾燥させて、所望の中間体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 8.02 (ddd, J = 7.9, 1.5, 0.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.24 (ddd, J = 7.9, 6.7, 1.8 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 9.8 Hz, 2H)。
一般合成4の工程3と同様に、2-((2,2,2-トリフルオロエチル)スルホンアミド)安息香酸(0.10g、0.35mmol)を3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(1.05当量)とカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.23 (ddd, J = 8.3, 5.1, 3.4 Hz, 1H), 4.77 (q, J = 9.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 417.1;found 417.0。
2-((トリフルオロメチル)スルホンアミド)安息香酸(0.10g、0.37mmol)および塩化チオニル(0.46mL、6.3mmol)の密封混合物を85℃で一晩加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてトルエンから1回共エバポレートした。推定の酸塩化物をジクロロメタン(1mL)中に取り、そして3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(70mg、0.37mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.16g、1.9mmol)のジクロロメタン(3mL)中の懸濁物に滴下により添加した。この混合物を室温でおよそ10日間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチルと1%の水性塩酸との間で分配した。その水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮乾固させた。その残渣を逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製して、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.7, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 403.1;found 403.1。
一般合成4の工程3と同様に、3-フルオロ-2-(メチルスルホンアミド)安息香酸(エナミン、0.13g、0.54mmol)を3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(1.05当量)とカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.45 (ddd, J = 10.1, 7.2, 2.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.32 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 367.1;found 367.0。
工程1: 2-ニトロ-4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)安息香酸の調製
耐圧容器内で、4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)安息香酸)(10g、41mmol))を、懸濁物として硝酸(発煙、98%、80mL)中に取り、そして超音波処理して、均質な懸濁物を得た。硫酸(発煙、5ml)を添加した。この容器を密封し、そしてこの懸濁物を100℃で2日間撹拌した。室温まで冷却した後に、この懸濁物を氷(およそ800g)上に注ぎ、そして激しくかき混ぜた。この固体を濾過により集めて、所望の物質を得た。その濾液の抽出による後処理により、さらなる物質を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 291.98;found 291.77。
Raneyニッケル(およそ2mL)の水性スラリーを、2-ニトロ-4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)安息香酸(2.9、9.8mmol)のメタノール(100mL)中の溶液に添加した。得られた懸濁物を水素の雰囲気下で3時間撹拌し、次いでセライト珪藻土のパッドで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 264.00;found 263.96。
2-アミノ-4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)安息香酸(2.45mmol)の、2-メチルテトラヒドロフラン(50mL)およびメタノール(10mL)中の冷(氷水浴)混合物に、ヘキサン中2.0Mのトリメチルシリルジアゾメタンの溶液(1.8mL、3.7mmol)を、シリンジを介して5分間かけて添加した。室温で一晩撹拌した後に、この混合物を氷水浴内で冷却し、そして酢酸(3mL)の添加によりクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、所望の物質を得た。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 278.02;found 277.94。
表題中間体を、2-アミノ-4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)安息香酸メチルから、4-フルオロ-2-(メチルスルホンアミド)安息香酸を2-アミノ-4-フルオロ安息香酸メチル(一般合成1、工程1および2)から得た方法と類似の方法で調製した。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 339.98;found 340.16。
一般合成4の工程3と同様に、2-(メチルスルホンアミド)-4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)安息香酸(98mg、0.29mmol)を3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(1.2当量)とカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.37 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 473.0;found 473.3。
一般合成4の工程3と同様に、2-(メチルスルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.13g、0.45mmol)を3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(1.05当量)とカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.37 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 415.1;found 415.4。
工程1: 4-ヨード-2-(メチルスルホンアミド)安息香酸の調製
表題中間体を、2-アミノ-4-ヨード安息香酸メチルから、2-(メチルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸を得た方法と類似の方法で調製した。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 339.92;found 340.04。
4-ヨード-2-(メチルスルホンアミド)安息香酸(0.95g、2.8mmol)およびシアン化第一銅(0.32g、3.6mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF、5mL)中の混合物を140℃で一晩撹拌した。この混合物をセライト珪藻土のパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を水(およそ25mL)中に取り、N,N-エチレンジアミン(およそ5mL)で処理し、次いで10%の水性塩酸で酸性にした。その水性混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を水、10%の水性塩酸、および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回ずつ洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 239.02;found 239.03。
一般合成4の工程3と同様に、4-シアノ-2-(メチルスルホンアミド)安息香酸(0.12g、0.50mmol)を3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(1.05当量)とカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.36 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 372.1;found 372.3。
工程1: 4-フルオロ-2-(N-(ピリミジン-2-イルスルホニル)ピリミジン-2-スルホンアミド)安息香酸メチルの調製
2-メルカプトピリミジン(1.1g、10mmol、1.0当量)の、ジクロロメタン(50mL)と1Mの塩酸の溶液の混合物(25wt%の塩化カルシウムを含む)(50mL)中の懸濁物を均質になるまで超音波処理し、次いで-30~-25℃の内部温度まで冷却した。塩化カルシウム六水和物(38g)を次亜塩素酸ナトリウム(8.25%の溶液、1M、33mL、33mmol、3.3当量)に溶解させ、そして得られた透明な溶液を、2-メルカプトピリミジンの撹拌溶液に、その内部温度を-30~-25℃で維持しながら滴下により添加した。得られたスラリーを-30~-25℃(内部温度)で15分間撹拌し、その後、これを氷/水(50mL)で希釈し、そして分液漏斗(氷水で予め冷却)に注いだ。その有機相を手早く分離し、そしてドライアイス-アセトン浴内で冷却しているフラスコ内に集めた。2-アミノ-4-フルオロ安息香酸メチル(3.4g、20mmol、2.0当量)を、撹拌しながら添加した。このフラスコと氷水浴に入れ、そしてこの混合物を0℃で60分間撹拌した。得られた懸濁物に無水硫酸マグネシウムを添加した。このスラリーを濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を温トルエン中に取って懸濁物を得、これを濾過後に、未反応の2-アミノ-4-フルオロ安息香酸メチルを回収した。濃縮した濾液をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、所望の中間体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.03 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.99 (dd, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 2H), 7.08 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H)。
4-フルオロ-2-(N-(ピリミジン-2-イルスルホニル)ピリミジン-2-スルホンアミド)安息香酸メチル(0.92g、2.0mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中の溶液を水性水酸化ナトリウムの溶液(4M、2.0mL、8.1mmol)で処理した。得られた懸濁物に水を添加して、均質な混合物を得、4時間室温で撹拌し、次いで一晩冷蔵した。さらなる体積の水酸化ナトリウム溶液(0.5mL)を添加した。この反応が完了したら、10%の水性塩酸の添加により、この混合物をおよそpH1まで酸性にした。その水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮乾固させた。その残渣を熱イソプロパノールで磨砕した。冷却後、その固体を濾過により集め、冷イソプロパノールで洗浄し、そして乾燥させて、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 296.02;found 296.17。
一般合成4に従って、4-フルオロ-2-(ピリミジン-2-スルホンアミド)安息香酸(86mg、0.29mmol)を3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(0.32mmol、1.1当量)と工程3でカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.02 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 8.9, 6.2 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 11.0, 2.6 Hz, 1H), 7.15 - 6.94 (m, 1H), 2.36 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 431.07;found 431.06。
5-(メチルスルホニル)-2-((4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル)スルホンアミド)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドの調製
一般合成4に従って、2-アミノ-5-(メチルスルホニル)安息香酸メチル(本明細書中の他の箇所に記載、0.40g、1.7mmol)および4-(ペンタフルオロスルファニル)ベンゼンスルホニルクロリド(1.0当量)を工程1で使用し、そして3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(0.27mmol、1.1当量)を工程3で使用して、所望の生成物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (bs, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.09 (m, 2H), 8.00 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 615.0;found 614.9。
工程1: 2-アミノ-5-(メチルスルホニル)安息香酸メチルの調製
2-アミノ-5-(メチルスルホニル)安息香酸(1.7g、7.8mmol)の、テトラヒドロフラン(30mL)およびメタノール(5mL)中の冷(氷水浴)混合物に、ヘキサン中2.0Mのトリメチルシリルジアゾメタンの溶液(5.8mL、12mmol)をシリンジを介して添加した。この混合物を冷却浴内で10分間撹拌し、その後、これを除去した。室温で20分間撹拌した後に、この混合物を、酢酸(およそ1mL)の添加によりクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をトルエンと1回共エバポレートして、所望の物質を得た。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 230.04;found 229.92。
一般合成4に従って、4-(2-(メチル-d3)プロパン-2-イル-1,1,1,3,3,3-d6)ベンゼンスルホニルクロリド(2.1mmol)および2-アミノ-5-(メチルスルホニル)安息香酸メチル(1.7mmol)を工程1で使用し、そして3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(0.32mmol、1.2当量)を工程3で使用して、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.37 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 554.2;found 554.1。
一般合成4に従って、2-((4-(tert-ブチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-4-フルオロ安息香酸(0.15g、0.31mmol)と3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(1.1当量)とを工程3でカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.99 (s, 4H), 7.77 (dd, J = 8.9, 6.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 10.5, 2.6 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.21 (s, 9H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 549.11;found 548.95。
工程1: 4-フルオロ-2-((4-ヨードフェニル)スルホンアミド)安息香酸メチルの調製
表題中間体を、2-アミノ-4-フルオロ安息香酸メチル(1.0g、5.9mmol)および4-ヨードベンゼンスルホニルクロリドから、一般合成4に従って調製した。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 435.94;found 435.80。
2-メチル-2-プロパンチオール(1.3g、15mmol)およびトリエチルアミン(2.5mL、18mmol)の乾燥四塩化炭素(100mL)中の溶液に、アルゴン下で、トリブチルスズクロリド(4.1mL、15mmol)を、激しく磁気撹拌しながら滴下により20分間かけて添加した。この懸濁物を室温で2日間撹拌し、そしてさらに1日、一晩静置した。この懸濁物を、セライト珪藻土のパッドで濾過した。その濾液を5%の水性酢酸(100mL)および水(100mL)で順番に洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して推定の所望の中間体を得、これをさらに精製せずに先に持ち越した。
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF、10mL)中の、4-フルオロ-2-((4-ヨードフェニル)スルホンアミド)安息香酸メチル(0.90g、2.1mmol)、トリブチル(tert-ブチルチオ)スタンナン(1.6g、4.2mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.18g、0.16mmol、7.5mol%)の混合物を、マイクロ波反応器内で130℃で30分間加熱した。冷却後、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルで希釈し、そして10%のフッ化カリウム水溶液で3回洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製の所望の中間体を得、これをさらに精製せずに先に持ち越した。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 398.08;found 397.89。
粗製の2-((4-(tert-ブチルチオ)フェニル)スルホンアミド)-4-フルオロ安息香酸メチル(推定2.1mmol)のジクロロメタン(50mL)中の溶液を、撹拌しながら氷水浴内で冷却し、この間に、3-クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA、≦77%、1.4g、6.2mmol)を一度に添加した。10分後に、この混合物を冷却浴から取り出した。およそ2.5時間撹拌した後に、さらなる3-クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA、≦77%、0.60g、2.7mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後に、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 428.07;found 428.18。
クロマトグラフィーで分離した2-((4-(tert-ブチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-4-フルオロ安息香酸メチル(0.66g、1.5mmol)の、テトラヒドロフラン/メタノール/水(2:2:1、15mL)中の混合物を水酸化ナトリウム(0.37g、9.2mmol)で処理し、次いで10分間超音波処理し、その後、均質性を促進するために穏やかに加熱した。室温で90分間の静置後に、この混合物を10%の水性塩酸で酸性にした。この酸性の水性混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 414.06;found 414.13。
一般合成4に従って、2-((4-(tert-ブチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-4-フルオロ安息香酸(0.15g、0.31mmol)と3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニトリル(1.1当量)とを工程3でカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 7.99 (s, 4H), 7.74 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 10.5, 2.6 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 6H), 1.22 (s, 9H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 506.11;found 505.95。
一般合成4に従って、2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)スルホンアミド)-4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)安息香酸(0.15g、0.31mmol)と3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(1.1当量)とを工程3でカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (bs, 1H), 9.62 (bs, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.30 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 615.03;found 614.92。
一般合成4に従って、2-アミノ-4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)安息香酸メチル(本明細書中の他の箇所に記載、1.0g、3.6mmol)および4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(1.0当量)を工程1で使用し、そしてビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(0.31mmol、1.1当量)を工程3で使用して、所望の生成物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.48 (s, 1H), 2.06 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 547.04;found 546.95。
工程1: 4-(2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸メチルの調製
一般合成4に従って、2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.22g、0.67mmol)を4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸メチル塩酸塩(1.1当量)と工程3でカップリングさせて、フラッシュクロマトグラフィー後に、所望の生成物を得た。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 491.17;found 490.91。
4-(2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸メチル(0.12g、0.25mmol)のテトラヒドロフラン/メタノール/水(2:2:1、15mL)中の混合物を水酸化ナトリウム(60mg、1.5mmol)で処理し、そして65℃で1時間加熱した。この混合物を10%の塩酸で酸性にし、そして減圧下で濃縮した。その残渣を逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製して、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 6H), 1.85 - 1.74 (m, 6H), 1.29 (s, 9H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 475.16;found 475.32。
工程1: 2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルの調製
2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(2.5g、7.9mmol)の、テトラヒドロフラン(50mL)およびメタノール(10mL)中の冷(氷水浴)混合物に、ヘキサン中0.6Mのトリメチルシリルジアゾメタンの溶液(TCI America、16mL、9.9mmol)をシリンジを介して滴下により添加した。LC/MS分析が、出発酸の消費を確認した後に、酢酸(およそ3mL)を添加した。この混合物を減圧下で濃縮し、そして推定の所望の中間体をさらに精製せずに先に持ち越した。
一般合成3の工程3に従って、2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(2.6g、7.9mmol)を2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.2当量)とカップリングさせた。水性の後処理後、その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、所望の中間体を得た。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 324.08;found 323.79。
2-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(1.4g、4.4mmol)のジクロロメタン(20mL)中の溶液に、3-クロロ過安息香酸(mCPBA、≦77%、1.5g、6.6mmol)を添加した。この均質な混合物を室温で一晩撹拌し、その後、酢酸エチル(およそ100mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3×50mL)で洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 338.08;found 338.14。
2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(1.5g、4.4mmol)のテトラヒドロフラン/メタノール/水(2:2:1、30mL)中の混合物を水酸化ナトリウム(1.1g、26mmol)で処理した。均質性を促進するために穏やかに温めた後に、この混合物を室温で一晩撹拌した。完了したら、この混合物を10%の水性塩酸で酸性にした。その水性混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 324.06;found 324.08。
一般合成4に従って、2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.13g、0.40mmol)を3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(1.1当量)と工程3でカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 6H), 1.31 (s, 9H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 459.11;found 458.75。
2-((4-シアノフェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.15g、0.39mmol)を2-メチルテトラヒドロフラン(3mL)中に取り、そして3-トリフルオロメチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(80mg、0.42mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.40mL、2.3mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の混合物に滴下により添加した。この反応混合物を55℃で一晩撹拌し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製した。その残渣をアセトニトリル/水から再結晶し、濾過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.89 - 7.80 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 2.32 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 504.07;found 504.03。
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の、2-((4-シアノフェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミド(0.27g、0.53mmol)、アジ化ナトリウム(0.10g、1.6mmol)、およびトリエチルアミン塩酸塩(0.22g、1.6mmol)の混合物を130℃のマイクロ波反応器で2時間加熱した。この反応混合物を、酢酸エチル、10%の塩酸、および氷で希釈した。その水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製して、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 547.09;found 547.06。
工程1: 2-((4-シアノフェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルの調製
一般合成4に従って、4-シアノベンゼンスルホニルクロリド(2.0g、10mmol、1.1当量)および2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(2.0g、9.1mmol、1.0当量)を工程1で使用して、粗製の表題中間体を合成した。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 383.04;found 383.21。
粗製の2-((4-シアノフェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルの、2-メチルテトラヒドロフラン(50mL)中の溶液を、水(10mL)および水酸化リチウム一水和物(0.90g、22mmol、3.0当量)で順番に処理した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで10%の水性塩酸で酸性にし、そして酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 369.02;found 369.07。
2-((4-シアノフェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.57g、1.5mmol)のクロロベンゼン(8mL)中の混合物を塩化チオニル(2.2mL、31mmol)で処理し、次いで150℃でおよそ30分間加熱した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと1回共エバポレートし、そしてさらに精製せずに次に持ち越した。
2-((4-シアノフェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.15g、0.39mmol)を2-メチルテトラヒドロフラン(3mL)中に取り、そして3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(83mg、0.42mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.40mL、2.3mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の混合物に滴下により添加した。この反応混合物を55℃で一晩撹拌し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 3H), 2.33 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 512.12;found 512.02。
工程1: テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-スルホンアミド1,1-ジオキシドの調製
1,1-ジオキソ-1λ6-チアン-4-スルホニルクロリド(0.21g、0.90mmol)の2-メチルテトラヒドロフラン(1mL)中の混合物を、氷浴で冷却した、水酸化アンモニウム(1.2mL、9.0mmol)の溶液に添加した。塩化スルホニルを含むバイアルを、水酸化アンモニウム溶液/p-ジオキサンの1:1の混合物(2mL)ですすぎ、これも添加した。この混合物を一晩撹拌し、室温まで次第に昇温させた。この混合物を減圧下で濃縮して、大部分の揮発性物質を除去した。その固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 212.01;found 212.01。
一般合成8に従って、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-スルホンアミド1,1-ジオキシド(0.12g、0.55mmol)を2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミド(0.22g、0.48mmol)とカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.29 - 3.09 (m, 4H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.18 - 1.95 (m, 2H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 533.07;found 533.24。
工程1: 2-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)安息香酸の調製
2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(5.2g、25mmol)を、水酸化ナトリウムの水溶液(1M、51mL、51mmol)に添加した。この混合物を約10分間超音波処理し、次いで撹拌プレートに移した。N,N-ジメチルスルファモイルクロリド(8.2mL、76mmol)を、トルエン(125mL)中の溶液として、手早く撹拌している混合物にピペットを介して添加した。この反応容器に還流冷却器を取り付け、そして100℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物を室温まで放冷した。その有機相を1Mの水酸化ナトリウム溶液で1回、次いで水で洗浄した。合わせた抽出物を塩酸で酸性にして沈殿物を得、これを濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させた。そのフィルターケーキの内容物をRP-HPLC(アセトニトリル/水/0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製して、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 311.04;found 311.02。
表題化合物を、2-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.18g、0.57mmol)および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩(0.11g、0.60mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.71 (s, 6H), 2.00 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 443.14;found 443.28。
表題化合物を、2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.12g、0.38mmol)および3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニトリル塩酸塩(60mg、0.41mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 2.62 (s, 6H), 1.31 (s, 9H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 414.12;found 414.21。
表題化合物を、2-(メチルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(98mg、0.35mmol)および3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニトリル塩酸塩(55mg、0.38mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.62 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 372.07;found 372.12。
表題化合物を、2-(メチルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(87mg、0.31mmol)および3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(63mg、0.34mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.38 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 415.06;found 415.15。
表題化合物を、2-(メチルスルホンアミド)-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)安息香酸(0.17g、0.49mmol)および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩(0.10g、0.54mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.00 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 472.09;found 472.23。
表題化合物を、2-(メチルスルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.15g、0.52mmol)および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩(0.10g、0.55mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.99 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 414.12;found 414.22。
表題化合物を、2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.12g、0.38mmol)および3-メトキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(62mg、0.41mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.30 (s, 9H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 419.13;found 419.22。
表題化合物を、2-(メチルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(98mg、0.35mmol)および3-メトキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(57mg、0.38mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.21 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 377.09;found 377.13。
表題化合物を、2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.14g、0.43mmol)および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-オール塩酸塩(83mg、0.47mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 2.05 (m, 6H), 1.62 (m, 6H), 1.28 (s, 9H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 447.16;found 447.29。
工程1: 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸の調製
4-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸塩酸塩(1.1g、5.6mmol)の、1Nの水性NaOH(17mL、17mmol)中の撹拌溶液に、ジ炭酸ジ-tert-ブチル(1.5g、6.7mmol)のジオキサン(8mL)中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で2日間撹拌した。水をこの反応混合物に添加し、次いでこれをヘキサンで1回抽出した。その水相を10%の水性クエン酸で酸性にして白色沈殿物を得、これを濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、所望の中間体を得た。LCMS-ESI+ (m/z): [M -イソブチレン +H]+ calcd 200.21;found 200.03。
4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(1.1g、4.4mmol)の2-メチルテトラヒドロフラン(10mL)中の懸濁物に、1,1’-カルボニルジイミダゾール(0.86g、5.3mmol)を一度に添加した。1時間の撹拌後、水酸化アンモニウム溶液(NH3ベースで28~30%、6mL)を添加した。さらなる体積の2-メチルテトラヒドロフラン(5mL)を添加し、そしてこの反応混合物を一晩撹拌した。固体の濾過により、所望の中間体を得た。その濾液を、10%のクエン酸溶液および10%の水性塩酸の添加により酸性にした。この酸性の水性混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順番に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、さらなる収穫物を得た。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 255.16;found 255.09。
オキシ塩化リン(2.0mL、22mmol)を、(4-カルバモイルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(1.1g、4.3mmol)のピリジン(17mL)中の冷(氷水浴)溶液に、磁気撹拌しながら添加した。この反応混合物をこの浴内で5分間撹拌し、次いでこの浴を外した後に60分間撹拌した。この混合物をおよそ200mLの氷水に添加した。得られた水性混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を10%の塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の中間体を得た。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 237.15;found 236.85。
(4-シアノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(1.1g、4.7mmol)をジオキサン(10mL)中に取った。塩化水素のジオキサン中の溶液(4N、50mL、200mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その固体残渣を酢酸エチル中に取り、濾過により集め、そして乾燥させて、所望の中間体を得た。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 137.10;found 136.96。
表題化合物を、2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.10g、0.31mmol)および4-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボニトリル塩酸塩(56mg、0.32mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.94 (m, 6H), 1.29 (s, 9H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 442.15;found 442.27。
表題化合物を、2-(メチルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(100mg、0.35mmol)および4-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボニトリル塩酸塩(64mg、0.37mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.11 - 1.84 (m, 8H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 400.10;found 400.17。
工程1: 2-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸の調製
表題中間体を、2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(2.0g、9.7mmol)から、2-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)安息香酸の2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸からの調製と類似の方法で作製した。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 311.04;found 311.04。
表題化合物を、ジアステレオマーの混合物として、2-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(91mg、0.29mmol)および8-(メチルスルホニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン(63mg、0.31mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H, ジアステレオマー1), 11.11 (s, 1H, ジアステレオマー2), 8.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H, ジアステレオマー1), 8.71 (d, J = 4.3 Hz, 1H, ジアステレオマー2), 8.22 (m, 1H, ジアステレオマー1), 7.98 (m, 1H, ジアステレオマー2), 7.89 (m, 2H, ジアステレオマー1および2), 7.70 (d, J = 4.6 Hz, 1H, ジアステレオマー1), 7.67 (d, J = 4.6 Hz, 1H, ジアステレオマー2), 4.34 (tt, J = 11.8, 5.8 Hz, 1H, ジアステレオマー1), 4.20 (m, 2H, ジアステレオマー1), 4.15 (s, 2H, ジアステレオマー2), 4.06 (dtd, J = 7.3, 4.8, 2.3 Hz, 1H, ジアステレオマー2), 2.96 (s, 3H, ジアステレオマー1), 2.96 (s, 3H, ジアステレオマー2), 2.76 (s, 6H, ジアステレオマー1), 2.75 (s, 6H, ジアステレオマー2), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 8H), 1.93 (dd, J = 5.9, 3.0 Hz, 1H, ジアステレオマー1), 1.90 (dd, J = 6.1, 2.8 Hz, 1H, ジアステレオマー2), 1.85 - 1.68 (m, 4H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 499.12;found 498.91。
工程1~3: 3-アミノアダマンタン-1-カルボニトリル塩酸塩の調製
表題中間体を、3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アダマンタン-1-カルボン酸(2.0g、6.7mmol)から、4-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボニトリル塩酸塩を4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸から得た順序に従って調製した。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 177.13;found 176.96。
表題化合物を、2-(メチルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(104mg、0.37mmol)および3-アミノアダマンタン-1-カルボニトリル塩酸塩(78mg、0.37mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.40 (s, 2H), 2.20 - 2.07 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.64 (m, 2H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 442.13;found 442.02。
表題化合物を、2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(121mg、0.37mmol)および3-アミノアダマンタン-1-カルボニトリル塩酸塩(83mg、0.39mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 4H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.30 (s, 9H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 484.18;found 483.79。
表題化合物を、2-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(91mg、0.29mmol)および3-アミノアダマンタン-1-カルボニトリル塩酸塩(65mg、0.31mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.40 (s, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 4H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 4H), 1.65 (m, 2H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 471.16;found 470.91。
表題化合物を、N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.20g、0.45mmol)およびモルホリン-4-スルホンアミド(0.22g、1.3mmol)から、一般合成8に従って調製した。精製を、逆相HPLCの代わりにフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により達成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.08 (m, 4H), 2.01 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 485.15;found 485.30。
表題化合物を、N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.20g、0.45mmol)およびアゼチジン-1-スルホンアミド(0.18g、1.3mmol)から、一般合成8に従って調製した。精製を、逆相HPLCの代わりにフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により達成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.13 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 2.01 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 455.14;found 455.29。
工程1: 2-((4-ヨードフェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)安息香酸の調製
2-((4-ヨードフェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(先に記載、0.58g、1.2mmol)の2-メチルテトラヒドロフラン/メタノール/水(2:2:1、15mL)中の混合物を水酸化ナトリウム(0.29g、7.2mmol)で処理し、そして60℃で2時間加熱した。冷却後、この塩基性混合物を塩酸で酸性にし、次いで酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 469.92;found 470.01。
表題中間体を、2-((4-ヨードフェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.45g、0.96mmol)および3-アミノアダマンタン-1-カルボニトリル塩酸塩(0.20g、0.96mmol)から、一般合成7に従って調製した。水性の後処理後、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製した。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 628.05;found 628.29。
3-シアノアダマンタン-1-イル-2-((4-ヨードフェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(50mg、79μmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(XantPhos、2.8mg、4.8μmol)、酢酸パラジウム(II)(0.89mg、4.0μmol)、リン酸三カルシウム(19mg、87μmol)、およびジメチルホスフィンオキシド(6.8mg、87μmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF、0.5mL)中の混合物を、マイクロ波反応器内で150℃で20分間加熱した。この反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.83 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.03 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.66 - 1.60 (m, 2H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 578.16;found 578.36。
3-シアノアダマンタン-1-イル-2-((4-ヨードフェニル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(55mg、87μmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(XantPhos、3.0mg、5.2μmol)、酢酸パラジウム(II)(0.98mg、4.4μmol)、リン酸三カルシウム(20mg、96μmol)、およびジエチルホスフィンオキシド(10mg、96μmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF、0.5mL)中の混合物を、マイクロ波反応器内で150℃で40分間加熱した。この反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.87 - 7.78 (m, 3H), 7.59 (bs, 1H), 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.93 (m, 5H), 1.93 - 1.83 (m, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.27 - 0.98 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 8.1 Hz, 3H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 606.19;found 606.40。
表題化合物を、N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.20g、0.45mmol)および3-メトキシアゼチジン-1-スルホンアミド(0.15g、0.89mmol)から、一般合成8に従って調製した。精製を、逆相HPLCの代わりにフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により達成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.01 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 485.15;found 485.31。
表題化合物を、2-(メチルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(100mg、0.35mmol)および4-(トリフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン塩酸塩(85mg、0.37mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.03 (m, 6H), 1.75 (m, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 457.11;found 457.22。
表題化合物を、ジアステレオマーの混合物として、2-(メチルスルホンアミド)-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)安息香酸(180mg、0.53mmol)および8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン(74mg、0.58mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.7 Hz, 0.5H), 8.05 (m, 1.5H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 6.0, 3.5 Hz, 2H), 4.01 (dp, J = 9.3, 3.2, 2.5 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.11 - 1.98 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 449.07;found 449.23。
工程1: 2-(メチルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメトキシ)安息香酸の調製
表題中間体を、2-ブロモ-5-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(1.0g、3.5mmol)およびメタンスルホンアミド(1.0g、11mmol)から、一般合成9に従って調製した。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 298.01;found 297.96。
表題化合物を、2-(メチルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(119mg、0.40mmol)および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩(82mg、0.44mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.99 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 430.11;found 430.20。
工程1: 4-(ジ-tert-ブチルホスホリル)ベンゼンスルホンアミドの調製
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF、13mL)中の、ジ-tert-ブチルホスフィンオキシド(0.61g、3.8mmol)、4-ヨードベンゼンスルホンアミド(0.97g、3.4mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(XantPhos、0.12g、0.21mmol)、酢酸パラジウム(II)(38mg、0.17mol)、およびリン酸三カルシウム(0.80g、3.8mmol)の混合物をマイクロ波反応器内で150℃で4時間加熱した。冷却したら、この混合物をセライト珪藻土のフリットパッドで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC、アセトニトリル/水/0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製して、所望の中間体を得た。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 318.12;found 318.10。
表題中間体を、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(1.6g、5.9mmol)および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩(1.2g、6.2mmol)から、一般合成7に従って調製した。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 399.04;found 399.27。
表題化合物を、2-ブロモ-N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.11g、0.27mmol)および4-(ジ-tert-ブチルホスホリル)ベンゼンスルホンアミド(0.17g、0.54mmol)から、一般合成8に従って調製した。精製を、逆相HPLCの代わりにフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により達成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.87 - 7.74 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.96 (tt, J = 10.2, 5.7 Hz, 12H), 1.15 (s, 9H), 1.12 (s, 9H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 636.24;found 636.42。
工程1: 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)キュバン-1-カルボン酸メチルの調製
4-(メトキシカルボニル)キュバン-1-カルボン酸(1.0g、4.8mmol)のtert-ブタノール(20mL)中の撹拌混合物に、トリエチルアミン(2.7mL、19mmol)を添加し、次いでジフェニルホスホリルアジド(1.6mL、7.3mmol)を添加した。この反応混合物を一晩加熱還流させた。冷却したら、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、所望の中間体を得た。
LCMS-ESI+ (m/z): [M-Boc+H]+ calcd 178.08;found 178.00。
水酸化ナトリウム(0.29g、7.2mmol)を、4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)キュバン-1-カルボン酸メチル(1.0g、3.6mmol)の2-メチルテトラヒドロフラン/メタノール/水(2:2:1、16mL)中の溶液に添加した。この反応混合物を10分間超音波処理し、次いで室温で一晩撹拌した。この混合物を10%の水性クエン酸で希釈し、そして酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 262.12;found 262.25。
表題中間体を、4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)キュバン-1-カルボン酸(0.96g、3.6mmol)から、4-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボニトリル塩酸塩を4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸から得た順序に従って調製した。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 145.07;found 144.93。
表題化合物を、2-(メチルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(80mg、0.28mmol)およびビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン塩酸塩(48mg、0.30mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30 (m, 6H), 3.26 (s, 3H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 408.07;found 408.06。
工程1: 2-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)-4-フルオロ安息香酸の調製
表題中間体を、2-アミノ-4-フルオロ安息香酸(3.1g、9.7mmol)から、2-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)安息香酸の2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸からの調製と類似の方法で作製した。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 263.04;found 262.86。
表題化合物を、2-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)-4-フルオロ安息香酸(119mg、0.40mmol)および3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(80mg、0.43mmol)から、一般合成4の工程3に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 2.73 (s, 6H), 2.35 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 394.09;found 394.28。
表題化合物を、2-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(82mg、0.26mmol)および3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(54mg、0.29mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.38 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 444.09;found 444.14。
表題化合物を、2-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(82mg、0.26mmol)および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩(54mg、0.29mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.73 (s, 6H), 2.01 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 443.14;found 443.27。
表題化合物を、2-((1,1-ジメチルエチル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.15g、0.47mmol)および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩(96mg、0.51mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 2.01 (s, 12H), 1.29 (s, 9H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 456.16;found 456.27。
工程1: 2-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸の調製
表題中間体を、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.63g、2.3mmol)および2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.29g、2.3mmol)から、一般合成9に従って調製した。
LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 308.06;found 307.94。
表題化合物を、2-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.17g、0.54mmol)および3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(0.11g、0.60mmol)から、一般合成4の工程3に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.37 (s, 6H), 1.26 (s, 9H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 443.11;found 442.83。
工程1: 2-(チオモルホリン-4-スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルの調製
2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(512mg、2.3mmol)のジクロロメタン(11mL)中の混合物に、クロロスルホン酸(170μL、2.6mmol)を添加し、その後、五酸化リン(535mg、2.6mmol)を添加した。この混合物を75℃のブロックで一晩加熱した。冷却後、この反応混合物をトリエチルアミン(0.81mL、5.8mmol)のジクロロメタン(5mL)中の溶液に添加し、これを氷水浴内で冷却した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.81mL、4.7mmol)およびチオモルホリン(244μL、2.6mmol)のジクロロメタン(5mL)中の混合物をこの混合物に添加し、次いでこれを0℃で45分間撹拌した。その冷却浴を外し、そしてこの混合物を室温まで昇温させた。酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水溶液を添加し、そしてその層を分離した。その有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣にし、次いでこれをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 383.04;found 383.18。
2-(チオモルホリン-4-スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(0.15g、0.40mmol)のテトラヒドロフラン(4.5mL)中の溶液を水酸化リチウム一水和物(50mg、1.2mmol)で処理し、そしてこの混合物が均質になるまで水(およそ1mL)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を10%のクエン酸水溶液で酸性にした後に、これを酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 369.03;found 369.05。
表題中間体を、2-(チオモルホリン-4-スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.12g、0.32mmol)および3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(62mg、0.33mmol)から、一般合成4の工程3に従って調製した。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 502.08;found 502.16。
2-(チオモルホリン-4-スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミド(0.16g、0.32mmol)の2-メチルテトラヒドロフラン(5mL)中の混合物を3-クロロ過安息香酸(70~75%、0.23g、0.95mmol)で一度に処理した。室温で30分間撹拌した後に、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル/水/0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製して、表題生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.67 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 534.07;found 534.17。
一般合成1に従って、2-アミノ-4-ブロモ安息香酸メチルおよび4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(2.0当量)を工程1で室温で24時間使用し、次いで4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩を工程3で使用して、4-ブロモ-N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.99 (s, 12H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 426.05;found 426.10。
工程1: (6-オキソスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(100mg、0.444mmol)のDCM(4.0mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(340μL、4.44mmol)を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌し、そして濃縮乾固させて、6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-オンをトリフルオロ酢酸塩として得た。所望の生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
一般合成2に従って、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよびフェニルメタンスルホンアミドを工程1で使用し、次いで4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩を工程3で使用して、N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-((フェニルメチル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 1.98 (s, 12H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 492.16;found 492.01。
一般合成2に従って、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよびフェニルメタンスルホンアミドを工程1で使用し、次いで4-フルオロビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、N-(4-フルオロビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-((フェニルメチル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.16-2.08 (m, 6H), 1.90-1.81 (m, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 485.15;found 484.98。
一般合成1に従って、4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩を工程3で使用して、N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-4-フルオロ-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 11.1, 2.6 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 1.99 (s, 12H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 366.13;found 366.14。
一般合成1に従って、4-フルオロビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、4-フルオロ-N-(4-フルオロビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 11.1, 2.6 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.19-2.09 (m, 6H), 1.92-1.81 (m, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 359.12;found 359.06。
一般合成2に従って、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エタン-1-スルホンアミドを工程1で使用し、次いで4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩を工程3で使用して、N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-((2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エチル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.00 (s, 12H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 527.14;found 527.25。
一般合成2に従って、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルおよび2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エタン-1-スルホンアミドを工程1で使用し、次いで4-フルオロビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン塩酸塩を工程3で使用して、N-(4-フルオロビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-((2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エチル)スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.22-3.12 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18-2.14 (m, 6H), 1.92 (m, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 520.14;found 520.23。
工程1: 2-ブロモ-4-((トリフルオロメチル)チオ)ベンゾニトリルの調製
4-(トリフルオロメチルチオ)ベンゾニトリル(5.0g、25mmol)、N-ブロモスクシンイミド(4.8g、27mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.28g、1.2mmol)、およびp-トルエンスルホン酸一水和物(2.3g、12mmol)の1,2-ジクロロエタン(100mL)中の混合物を80℃で一晩加熱した。この反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、所望の中間体を得た。
一般合成2の工程1に従って、2-ブロモ-4-((トリフルオロメチル)チオ)ベンゾニトリル(0.64g、2.3mmol)をメタンスルホンアミド(0.43g、4.5mmol)とカップリングさせて、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 294.99;found 295.01。
N-(2-シアノ-5-((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)メタンスルホンアミド(0.21g、0.71mmol)をエタノール/水(5:2、7mL)中に取り、そして水酸化ナトリウム(0.28g、7.1mmol)で処理した。この混合物を110℃で4時間加熱し、次いで室温まで放冷した。この反応混合物を酢酸エチルおよび10%の塩酸に分配した。その水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮乾固させて、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 313.98;found 313.95。
表題化合物を、2-(メチルスルホンアミド)-4-((トリフルオロメチル)チオ)安息香酸(0.12g、0.37mmol)および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩(73mg、0.39mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 1.99 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 446.09;found 446.21。
工程1: 2-(メチルスルホンアミド)-4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸の調製
一般合成9の工程1の条件に従って、2-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(1.0g、3.5mmol)をメタンスルホンアミド(1.0g、11mmol)とカップリングさせて、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 298.01;found 297.98。
表題化合物を、2-(メチルスルホンアミド)-4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(0.12g、0.41mmol)および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩(81mg、0.44mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.99 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 430.11;found 430.20。
表題化合物を、N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.20g、0.45mmol)およびテトラヒドロ-2H-ピラン-4-スルホンアミド(0.22g、1.3mmol)から、一般合成8に従って調製した。精製を、逆相HPLCの代わりにフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により達成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.29 (td, J = 12.0, 2.2 Hz, 2H), 2.00 (s, 12H), 1.84 (ddd, J = 12.3, 4.1, 1.8 Hz, 2H), 1.62 (qd, J = 12.2, 4.7 Hz, 2H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 484.16;found 484.30。
工程1: 2-ブロモ-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンゾニトリルの調製
3-(ペンタフルオロスルファニル)ベンゾニトリル(5.0g、22mmol)、N-ブロモスクシンイミド(4.3g、24mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.25g、1.1mmol)、およびp-トルエンスルホン酸一水和物(2.1g、11mmol)の1,2-ジクロロエタン(90mL)中の混合物を80℃で一晩加熱した。この反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、所望の中間体を得た。
水(12mL)を、2-ブロモ-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンゾニトリル(2.22g、7.2mmol)の氷酢酸(12mL)中の混合物に添加した。この懸濁物に硫酸(12mL)を添加し、そしてこの混合物を150℃で24時間加熱した。冷却したら、この反応混合物を水で希釈し、そしてその固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして真空オーブン内で一晩乾燥させて、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 324.90;found 324.88。
表題中間体を、2-ブロモ-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)安息香酸(1.0g、3.1mmol)および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩(0.60g、3.2mmol)から、一般合成7の条件に従って調製した。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 457.01;found 457.19。
表題化合物を、2-ブロモ-N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンズアミド(0.29g、0.63mmol)およびN,N-ジメチルスルファミド(0.23g、1.9mmol)から、一般合成8に従って調製した。精製を、逆相HPLCの代わりにフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により達成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.74 (s, 6H), 2.01 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 501.11;found 501.24。
表題化合物を、2-ブロモ-N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンズアミド(0.20g、0.44mmol)およびモルホリン-4-スルホンアミド(220mg、1.3mmol)から、一般合成8に従って調製した。精製を、逆相HPLCの代わりにフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により達成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.56 (m, 4H), 3.09 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.01 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 543.12;found 543.29。
工程1: 2-ブロモ-5-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンズアミドの調製
表題中間体を、2-ブロモ-5-クロロ安息香酸(0.35g、1.5mmol)および4-(トリフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン塩酸塩(0.36g、1.6mmol)から、一般合成7の条件に従って調製した。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 408.01;found 408.04。
表題化合物を、2-ブロモ-5-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンズアミド(0.12g、0.29mmol)およびテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-スルホンアミド1,1-ジオキシド(69mg、0.32mmol)から、一般合成8に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.19 (ddd, J = 16.7, 12.4, 5.8 Hz, 4H), 2.39 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.01 (m, 6H), 1.75 (m, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 541.09;found 541.32。
表題化合物を、2-ブロモ-5-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンズアミド(0.16g、0.40mmol)およびメタンスルホンアミド(0.11g、1.2mmol)から、一般合成8に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.98 (m, 6H), 1.74 (m, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 423.08;found 423.22。
工程1: 5-クロロ-2-((1-シアノシクロプロパン)-1-スルホンアミド)安息香酸の調製
表題中間体を、2-ブロモ-5-クロロ安息香酸(0.28g、1.2mmol)および1-シアノシクロプロパン-1-スルホンアミド(0.17g、1.2mmol)から、一般合成9の工程1の条件に従って調製した。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 299.00;found 299.22。
表題化合物を、5-クロロ-2-((1-シアノシクロプロパン)-1-スルホンアミド)安息香酸(64mg、0.21mmol)および4-(トリフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン塩酸塩(51mg、0.22mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.02 (m, 6H), 1.84 (q, J = 5.5, 5.0 Hz, 2H), 1.74 (m, 6H), 1.64 (q, J = 5.4 Hz, 2H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 474.09;found 474.31。
工程1: 2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン)-4-スルホンアミド)-5-(トリフルオロメトキシ)安息香酸の調製
表題中間体を、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-スルホンアミド1,1-ジオキシド(67mg、0.31mmol)および2-ブロモ-5-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(90mg、0.31mmol)から、一般合成9の工程1の条件に従って調製した。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 416.02;found 416.09。
表題化合物を、2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン)-4-スルホンアミド)-5-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(0.13g、0.31mmol)および4-(トリフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン塩酸塩(76mg、0.33mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 9.1, 2.7, 1.3 Hz, 1H), 3.65 (tt, J = 11.9, 3.2 Hz, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 2.14 - 1.92 (m, 8H), 1.75 (m, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 591.11;found 591.24。
表題化合物を、5-クロロ-2-((1-シアノシクロプロパン)-1-スルホンアミド)安息香酸(74mg、0.25mmol)および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩(48mg、0.26mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.99 (s, 12H), 1.83 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 1.63 (q, J = 5.4 Hz, 2H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 431.10;found 431.27。
表題化合物を、2-(メチルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(100mg、0.35mmol)およびビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(44mg、0.37mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.49 (s, 1H, DMSOにより部分的に隠される), 2.13 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 347.08;found 347.06。
表題化合物を、5-クロロ-2-(メチルスルホンアミド)安息香酸(85mg、0.34mmol)および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩(67mg、0.36mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.99 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 380.09;found 380.20。
表題化合物を、5-クロロ-2-(メチルスルホンアミド)安息香酸(85mg、0.34mmol)および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩(67mg、0.36mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.98 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 380.09;found 380.22。
工程1: 4,5-ジフルオロ-2-(メチルスルホンアミド)安息香酸の調製
表題中間体を、メタンスルホンアミド(0.92g、9.7mmol)および2-ブロモ-4,5-ジフルオロ安息香酸(1.2g、4.9mmol)から、一般合成9の工程1の条件に従って調製した。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 250.01;found 249.95。
表題化合物を、4,5-ジフルオロ-2-(メチルスルホンアミド)安息香酸(120mg、0.47mmol)および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩(91mg、0.49mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 11.5, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 12.3, 7.3 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.98 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 382.11;found 382.18。
工程1: 2-(エチルスルホンアミド)-4,5-ジフルオロ安息香酸の調製
表題中間体を、エタンスルホンアミド(0.78g、7.1mmol)および2-ブロモ-4,5-ジフルオロ安息香酸(1.1g、4.8mmol)から、一般合成9の工程1の条件に従って調製した。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 264.02;found 263.96。
表題化合物を、2-(エチルスルホンアミド)-4,5-ジフルオロ安息香酸(130mg、0.50mmol)および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩(99mg、0.53mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 11.5, 8.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 12.4, 7.3 Hz, 1H), 3.25 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.98 (s, 12H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 396.13;found 396.22。
4-フルオロ-2-((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホンアミド)安息香酸を、一般合成9を使用して、サルコシンリガンド(0.20当量)を追加し、そして2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸および3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホンアミド(1.2当量)で出発して合成した。次いで、4-フルオロ-2-((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホンアミド)安息香酸および8-(メチルスルホニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン(1.4当量)を、一般合成10に供して、4-フルオロ-N-(8-(メチルスルホニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホンアミド)ベンズアミドをジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H, ジアステレオマー1), 11.11 (s, 1H, ジアステレオマー2), 8.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H, ジアステレオマー1), 8.54 - 8.44 (m, 1H, ジアステレオマー2), 7.97 - 7.85 (m, 1H, ジアステレオマー1), 7.81 - 7.70 (m, 1H, ジアステレオマー2), 7.40 - 7.27 (m, 2H, ジアステレオマー1および2), 7.21 - 7.01 (m, 2H, ジアステレオマー1および2), 4.38 - 4.23 (m, 1H, ジアステレオマー1), 4.18 (s, 2H, ジアステレオマー1), 4.13 (s, 2H, ジアステレオマー2), 4.06 - 3.98 (m, 1H, ジアステレオマー2), 3.67 - 3.55 (m, 4H, ジアステレオマー1および2), 2.96 (s, 3H, ジアステレオマー1), 2.95 (s, 3H, ジアステレオマー2), 2.82 - 2.64 (m, 4H, ジアステレオマー1および2), 2.15 - 1.94 (m, 10H, ジアステレオマー1および2), 1.94 - 1.83 (m, 2H, ジアステレオマー1および2), 1.82 - 1.68 (m, 4H, ジアステレオマー1および2)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 500.09;found 500.22。
4-クロロ-2-((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホンアミド)安息香酸を、一般合成9を使用して、サルコシンリガンド(0.20当量)を追加し、そして2-ブロモ-4-クロロ安息香酸および3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホンアミド(1.2当量)で出発して合成した。次いで、4-クロロ-2-((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホンアミド)安息香酸および8-(メチルスルホニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン(1.4当量)を、一般合成10に供して、4-クロロ-N-(8-(メチルスルホニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホンアミド)ベンズアミドをジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H, ジアステレオマー1), 10.85 (s, 1H, ジアステレオマー2), 8.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ジアステレオマー1), 8.52 (d, J = 3.3 Hz, 1H, ジアステレオマー2), 7.86 - 7.78 (m, 1H, ジアステレオマー1), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ジアステレオマー2), 7.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H, ジアステレオマー1), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H, ジアステレオマー2), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H, ジアステレオマー1), 7.32 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H, ジアステレオマー2), 4.36 - 4.22 (m, 1H, ジアステレオマー1), 4.18 (s, 2H, ジアステレオマー1), 4.13 (s, 2H, ジアステレオマー2), 4.01 (d, J = 4.5 Hz, 1H, ジアステレオマー2), 3.62 - 3.54 (m, 4H, ジアステレオマー1および2), 2.96 (s, 3H, ジアステレオマー1), 2.95 (s, 3H, ジアステレオマー2), 2.84 - 2.65 (m, 4H, ジアステレオマー1および2), 2.17 - 1.94 (m, 10H, ジアステレオマー1および2), 1.92 - 1.84 (m, 2H, ジアステレオマー1および2), 1.82 - 1.67 (m, 4H, ジアステレオマー1および2)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 516.06;found 516.25。
1-(メチルスルホンアミド)-2-ナフトエ酸を、一般合成9を使用して、N,N-ジメチルグリシンリガンド(0.20当量)を追加し、そして1-ブロモ-2-ナフトエ酸およびメタンスルホンアミド(1.2当量)で出発して合成した。次いで、1-(メチルスルホンアミド)-2-ナフトエ酸および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩(1.2当量)を、一般合成10に供して、N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1-(メチルスルホンアミド)-2-ナフトアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.89 (m, 3H), 7.68 - 7.52 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.01 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 396.14;found 396.23。
N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-フルオロ-2-((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホンアミド)ベンズアミドを、実施例134と同じ手順に従って、2-ブロモ-5-フルオロ安息香酸で出発して合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 1.98 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 446.12;found 446.18。
5-クロロ-N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホンアミド)ベンズアミドを、実施例134と同じ手順に従って、2-ブロモ-5-クロロ安息香酸で出発して合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 1.99 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 462.09;found 462.23。
N-(4-シアノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-5-フルオロ-2-((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホンアミド)ベンズアミドを、実施例134と同じ手順に従って、2-ブロモ-5-フルオロ安息香酸で出発し、そして4-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボニトリル塩酸塩を一般合成10で使用して合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 2.80 - 2.62 (m, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.12 - 1.78 (m, 8H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 432.10;found 432.20。
N-(4-シアノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-4-フルオロ-2-((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホンアミド)ベンズアミドを、実施例134と同じ手順に従って、4-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボニトリル塩酸塩を一般合成10で使用して合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 1H), 7.09 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 2H), 2.81 - 2.64 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.11 - 1.78 (m, 8H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 432.10;found 432.19。
工程1: 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸ベンジルの調製:
アゼチジン-3-オール(0.40g、5.5mmol)、炭酸カリウム(2.1g、15mmol)およびN-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(1.4g、5.6mmol)をジオキサン(8.0mL)および水(8.0mL)で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルと0.5Mの水性塩酸との間で分配した。その水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をsat.aq.塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣にした。この残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸ベンジルを得た。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 208.10;found 207.76。
3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸ベンジル(250mg、1.2mmol)をアセトニトリル(2.2mL)中に取り、そしてヨウ化銅(47mg、0.24mmol)で処理した。この混合物を撹拌しながら50℃まで加熱した。次いで、アセトニトリル(0.6mL)中の2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(330mg、1.8mmol)を、50℃で45分間の時間をかけて滴下により添加した。この混合物を50℃でさらに30分間撹拌し、この時点で、この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮して残渣にした。この残渣を酢酸エチル中に取り、そしてその固体を濾過により除去した。その濾液を濃縮して残渣にし、これをシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3-(ジフルオロメトキシ)アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルを得た。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 258.09;found 257.79。
3-(ジフルオロメトキシ)アゼチジン-1-カルボン酸ベンジル(220mg、0.84mmol)をエタノール(5.0mL)中に取り、次いで濃塩酸(59mg、1.6mmol)および10%の炭素担持パラジウム(43mg、0.041mmol)で処理した。この反応容器を排気し、そして40psiの水素ガスを充填した。この混合物を加圧下で2時間振盪し、次いでセライトで濾過し、そして濃縮して残渣にした。生成物をさらに精製せずに使用した。
表題化合物を、一般合成12に従って、3-(ジフルオロメトキシ)アゼチジン塩酸塩(130mg、1.0当量)、(tert-ブトキシカルボニル)((4-(ジメチルイミノ)ピリジン-1(4H)-イル)スルホニル)アミド(1.2当量)、トリエチルアミン(1.2当量)、およびジクロロメタン(3.0mL)を使用して調製した。
2-ブロモ-N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを、一般合成7に従って、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(1.0当量)および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩(1.3当量)を使用して調製した。2-ブロモ-N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(42mg、0.10mmol)および3-(ジフルオロメトキシ)アゼチジン-1-スルホンアミド(20mg、0.10mmol)を、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(9.1mg、0.010mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(8.6mg、0.015mmol)、リン酸三カルシウム(42mg、0.20mmol)、およびトルエン(0.5mL)で処理し、次いで100℃で2時間加熱した。次いで、この混合物を酢酸エチルと0.5Mの水性塩酸との間で分配した。その水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をsat.aq.塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣にした。この残渣を逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 4.99 - 4.85 (m, 1H), 4.15 - 4.11 (m, 2H), 3.83 - 3.80 (m, 2H), 2.01 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 521.13;found 521.24。
工程1: 3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボン酸ベンジルの調製:
表題化合物を、実施例224の工程1に記載されるように、3-メチルアゼチジン-3-オール(1.0当量)を使用して調製した。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 222.11;found 221.79。
3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボン酸ベンジル(0.584g、2.64mmol)をテトラヒドロフラン(1.0mL)に溶解させ、次いで鉱油中60%の水素化ナトリウム(423mg、10.6mmol)のテトラヒドロフラン(3.0mL)中の懸濁物に0℃で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を撹拌しながら30分間室温まで昇温させた。次いで、この混合物を0℃まで冷却し、そしてテトラヒドロフラン(2.0mL)中のヨードメタン(2.25g、15.8mmol)で処理した。室温まで温めて一晩撹拌した後に、この反応をsat.aq.塩化アンモニウムでクエンチした。その水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をsat.aq.塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣にした。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボン酸ベンジルを得た。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 236.13;found 235.77。
表題化合物を、実施例224の工程3に記載されるように、3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボン酸ベンジルから出発し、そして大気圧の水素ガスを用いて行って調製した。
ベンジルアルコール(522mg、4.83mmol)のアセトニトリル(13mL)中の溶液を撹拌しながら0℃まで冷却した。次いで、イソシアン酸クロロスルホニル(683mg、4.83mmol)を滴下により添加し、そしてこの混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで、ピリジン(954mg、12.1mmol)を添加し、そしてこの混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで、アセトニトリル中の3-メトキシ-3-メチルアゼチジン塩酸塩(2.0mL)を滴下により添加した。この混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温まで昇温させ、そして一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと0.5Mのaq.クエン酸との間で分配した。その水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をsat.aq.塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣にした。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、((3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)スルホニル)カルバミン酸ベンジルを得た。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 315.10;found 314.77。
表題化合物を、実施例224の工程3に記載されるように、((3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)スルホニル)カルバミン酸ベンジルから出発し、塩酸を省略し、そして大気圧の水素ガスを用いて行って調製した。
2-ブロモ-N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを、一般合成7に従って、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(1.0当量)および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩(1.3当量)を使用して調製した。2-ブロモ-N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1当量)および3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-スルホンアミド(1当量)を、一般合成8に記載される条件に供して、N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-((3-メトキシ-3-メチルアゼチジン)-1-スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.01 (s, 12H), 1.34 (s, 3H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 521.13;found 521.24。
工程1: 2-((1-シアノシクロプロパン)-1-スルホンアミド)-4-((トリフルオロメチル)チオ)安息香酸の調製
表題化合物を、一般合成9に記載されるように、2-ブロモ-4-((トリフルオロメチル)チオ)安息香酸(1当量)および1-シアノシクロプロパン-1-スルホンアミド(1.1当量)から出発し、そしてサルコシン(0.2当量)を追加して調製した。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 364.99;found 365.02。
表題化合物を、一般合成10に記載されるように、2-((1-シアノシクロプロパン)-1-スルホンアミド)-4-((トリフルオロメチル)チオ)安息香酸(1当量)および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩(1.2当量)から出発して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 1.99 (s, 12H), 1.80 (s, 2H), 1.59 (m, 2H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 497.09;found 497.24。
工程1: 3-(((メチルチオ)カルボノチオイル)オキシ)アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルの調製:
実施例224の工程1に記載されるように調製した3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸ベンジル(200mg、0.96mmol)をテトラヒドロフラン(1.0mL)に溶解させた。この溶液を、鉱油中60%の水素化ナトリウム(153mg、3.90mmol)のテトラヒドロフラン(3.0mL)中の懸濁物に0℃で滴下により分配した。次いで、この混合物を室温まで温め、そして30分間撹拌した。次いで、二硫化炭素(220mg、2.88mmol)を添加し、そして90分間撹拌した。次いで、この混合物を0℃まで冷却し、そしてヨードメタン(818mg、5.76mmol)を滴下により添加した。室温で2時間撹拌した後に、この反応をsat.aq.塩化アンモニウムでクエンチした。その水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をsat.aq.塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣にした。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3-(((メチルチオ)カルボノチオイル)オキシ)アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルを得た。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 298.06;found 297.73。
ピリジン中70%のフッ化水素酸(1.98g、69.2mmol)を、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(779mg、2.72mmol)のジクロロメタン(5.0mL)中の溶液に-78℃で撹拌しながら滴下により添加した。次いで、ジクロロメタン(2.0mL)中の3-(((メチルチオ)カルボノチオイル)オキシ)アゼチジン-1-カルボン酸ベンジル(270mg、0.91mmol)を-78℃で滴下により添加した。この混合物を撹拌しながら室温まで一晩昇温させた。反応をsat.aq.重炭酸ナトリウムでクエンチした。その水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をsat.aq.塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣にした。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3-(トリフルオロメトキシ)アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルを得た。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 276.08;found 275.77。
表題化合物を、実施例224の工程3に記載されるように、3-(トリフルオロメトキシ)アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルから出発し、そして大気圧の水素ガスを用いて行って調製した。
表題化合物を、一般合成12に従って、3-(ジフルオロメトキシ)アゼチジン塩酸塩(86mg、1.0当量)、(tert-ブトキシカルボニル)((4-(ジメチルイミノ)ピリジン-1(4H)-イル)スルホニル)アミド(1.1当量)、トリエチルアミン(3.0当量)、およびジクロロメタン(1.6mL)を使用して調製した。
N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを、一般合成7に従って、2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(1.0当量)および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩(1.3当量)を使用して調製した。N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(50mg、0.11mmol)および3-(トリフルオロメトキシ)アゼチジン-1-スルホンアミド(37mg、0.17mmol)を、ヨウ化銅(I)(2.1mg、0.011mmol)、2-オキソシクロヘキサン-1-カルボン酸エチル(5.63mg、0.033mmol)、炭酸セシウム(73mg、0.22mmol)、およびジメチルホルムアミド(0.30mL)で処理した。この混合物を80℃で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルと0.5Mのaq.塩酸との間で分配した。その水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をsat.aq.塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣にした。残渣を逆相分取HPLCにより精製して、N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-((3-(トリフルオロメトキシ)アゼチジン)-1-スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.17 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 3.95 - 3.92 (m, 2H), 2.01 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 539.12;found 539.26。
工程1: 5-クロロ-2-((2-シアノエチル)スルホンアミド)安息香酸の調製
一般合成9の工程1の条件に従って、2-ブロモ-5-クロロ安息香酸(0.27g、1.2mmol)を2-シアノエタンスルホンアミド(0.16g、1.2mmol)とカップリングさせて、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 287.00;found 287.03。
表題化合物を、5-クロロ-2-((2-シアノエチル)スルホンアミド)安息香酸(0.11g、0.37mmol)および3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(77mg、0.41mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 420.05;found 420.10。
工程1: 2-ブロモ-5-シアノ-N-[4-(トリフルオロメチル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]ベンズアミドの調製
表題中間体を、2-ブロモ-5-シアノ安息香酸(0.40g、1.8mmol)および4-(トリフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン塩酸塩(0.41g、1.8mmol)から、一般合成7の条件に従って調製した。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 401.04;found 401.17。
表題化合物を、2-ブロモ-5-シアノ-N-[4-(トリフルオロメチル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]ベンズアミド(0.26g、0.65mmol)およびメタンスルホンアミド(0.19g、1.9mmol)で、一般合成8に従って調製した。精製を、逆相HPLCの代わりにフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により達成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.02 (m, 6H), 1.76 (m, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 414.12;found 414.23。
工程1: 2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン)-4-スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)安息香酸の調製
一般合成9の工程1の条件に従って、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.13g、0.47mmol)をテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-スルホンアミド1,1-ジオキシド(0.11g、0.52mmol)とカップリングさせて、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 400.02;found 400.11。
表題化合物を、粗製の2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン)-4-スルホンアミド)-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(推定0.47mmol)および4-(トリフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン塩酸塩(0.11g、0.47mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 3.66 (tt, J = 11.9, 3.2 Hz, 1H), 3.23 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 2.01 (m, 6H), 1.76 (m, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 575.12;found 575.32。
工程1(一般合成11): (チオモルホリノスルホニル)カルバミン酸ベンジルの調製
冷却して(氷水浴)撹拌している、ベンジルアルコール(2.9mL、28mmol)のアセトニトリル(200mL)中の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル(2.9mL、33mmol)を添加した。30分後、ピリジン(6.7mL、83mmol)を添加した。さらに30分間の撹拌後、この反応混合物を、一晩の貯蔵のために4℃の冷蔵庫に移した。冷蔵庫から取り出した後に、この反応混合物を氷水浴内で撹拌し、この間に、チオモルホリン(11mL、110mmol)を添加した。この浴内で10分間撹拌した後に、この浴を外し、そして撹拌を室温で5時間続けた。水をこの反応混合物に添加し、そしてこの混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題中間体を含む粗製残渣を得、これをさらに精製せずに先に持ち越した。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 315.06;found 315.10。
粗製の(チオモルホリノスルホニル)カルバミン酸ベンジル(7.5g、23mmol)のアセトニトリル(100mL)中の溶液に、32重量%の過酢酸溶液(12mL、60mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、沈殿した固体を濾過により集めて、表題中間体の第一の収穫物を得た。その濾液を減圧下で注意深く濃縮して(乾固させない)、スラリーを得、これを冷水で希釈した。表題中間体のさらなる収穫物を濾過により集め、水で洗浄し、そして真空オーブン内で乾燥させた。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 347.04;found 347.11。
((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)スルホニル)カルバミン酸ベンジル(1.4g、4.0mmol)のエタノール/2-メチルテトラヒドロフラン(1:1、100mL)中の懸濁物を脱気し、次いで10%の炭素担持パラジウム(約55%の水、260mg)で処理した。この撹拌懸濁物を排気し、そして大気圧未満の水素(バルーン)で満たし、この混合物を3.5時間撹拌し、その後、セライト珪藻土のパッドで濾過し、そしてその濾液を濃縮して、表題中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 213.01;found 212.98。
一般合成9の工程1の条件に従って、2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸(0.20g、0.91mmol)をチオモルホリン-4-スルホンアミド1,1-ジオキシド(0.22g、1.0mmol)とカップリングさせて、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 351.02;found 351.03。
表題化合物を、2-((1,1-ジオキシドチオモルホリン)-4-スルホンアミド)-4-フルオロ安息香酸(0.15g、0.41mmol)および4-(トリフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン塩酸塩(0.10g、0.43mmol)で、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.8, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 2.01 (m, 6H), 1.75 (m, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 526.12;found 526.30。
工程1: 6-(トシルオキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの調製
磁気撹拌している、6-ヒドロキシ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(5.0g、23mmol)のジクロロメタン(46mL)中の溶液を、トリエチルアミン(6.5mL、47mmol)、4-トルエンスルホニルクロリド(4.9g、26mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(0.58g、4.7mmol)で順番に処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでセライト珪藻土のフリットパッドで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した後に、その残渣を酢酸エチル中に取り、塩化アンモニウムの飽和水溶液および塩化ナトリウムの飽和水溶液で順番に洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルで磨砕し、そして濾過により集めて、表題中間体を得た。LCMS-ESI+ (m/z): [M-イソブチレン+H]+ calcd 312.08;found 311.81。
6-(p-トリルスルホニルオキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(4.5g、12mmol)およびシアン化カリウム(1.6g、24mmol)のDMSO(60mL)中の混合物を100℃で一晩加熱した。この混合物を放冷して水と酢酸エチルとの間で分配した後に、その水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。LCMS-ESI+によるその残渣の分析は、出発物質の消費を確認したので、この粗製物質をさらに特徴付けせずに先に持ち越した。
6-シアノ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(1.0g、4.5mmol)のジクロロメタン(15mL)中の溶液をトリフルオロ酢酸(TFA、3.4mL、45mmol)で滴下により処理し、そして室温で1時間撹拌した。第二の部分のTFA(3.4mL、45mmol)を添加した。室温でさらに1時間撹拌した後に、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルと2回共エバポレートし、そしてさらに精製せずに次に持ち越した。
tert-ブタノール(11mL、115mol)のジクロロメタン(55mL)中の0℃(氷水浴)の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル(6.5mL、75mmol)を滴下により添加した。15分間の撹拌後、4-ジメチルアミノピリジン(19g、150mmol)を添加した。次いで、その浴を外し、そしてこの反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン(130mL)で希釈し、そして水で4回、および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させてデカンテーションした後に、その有機層を減圧下で濃縮して、表題中間体を得た。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 302.11;found 301.79。
(tert-ブトキシカルボニル)((4-(ジメチルイミノ)ピリジン-1(4H)-イル)スルホニル)アミド(0.51g、1.7mmol)を、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.40g、1.7mmol)のアセトニトリル(15mL)中の溶液に添加した。この懸濁物をトリエチルアミン(0.94mL、6.7mmol)で処理し、そして20分間超音波処理し、その後、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、表題中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 300.11;found 300.15。
((6-シアノ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)スルホニル)カルバミン酸tert-ブチル(0.12g、0.41mmol)のジクロロメタン(2mL)中の溶液をトリフルオロ酢酸(0.38mL、4.9mmol)で処理し、そして室温で一晩撹拌した。この反応混合物の濃縮により表題中間体を得、これをさらに精製せずに先に持ち越した。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 202.06;found 201.97。
表題中間体を、2-ブロモ-4,5-ジフルオロ安息香酸(1.5g、6.3mmol)および3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(1.2g、6.6mmol)から、一般合成7の条件に従って調製した。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 369.98;found 370.06。
表題化合物を、2-ブロモ-4,5-ジフルオロ-N-[3-(トリフルオロメチル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]ベンズアミド(0.13g、0.34mmol)および6-シアノ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-スルホンアミド(0.08g、0.38mmol)から、一般合成8に従って調製した。精製を、RP-HPLCの代わりにフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により達成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 11.7, 8.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 12.5, 7.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 14.9 Hz, 4H), 3.22 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 2.48 - 2.44 (DMSOにより部分的に隠されるm, 4H), 2.37 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 489.11;found 489.26。
工程1: ((4-シアノピペリジン-1-イル)スルホニル)カルバミン酸tert-ブチルの調製
表題中間体を、ピペリジン-4-カルボニトリル(10g、92mmol)から、一般合成11の方法に従って、tert-ブタノール(2.2mL、23mmol)をベンジルアルコールの代わりに用いて調製した。水性後処理の後に、その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製した。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 288.11;found 288.11。
表題中間体を、((4-シアノピペリジン-1-イル)スルホニル)カルバミン酸tert-ブチルから、一般合成12の工程2の方法に従って調製した。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 188.06;found 188.02。
表題中間体を、2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(9.0g、28mmol)および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩(6.4g、34mmol)から、一般合成7の条件に従って調製した。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 447.03;found 447.15。
表題化合物を、N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.20g、0.45mmol)および4-シアノピペリジン-1-スルホンアミド(0.23g、1.2mmol)から、一般合成8に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.02 (dddd, J = 24.2, 19.6, 11.9, 6.7 Hz, 4H), 2.01 (s, 12H), 1.89 (m, 2H), 1.70 (m, 2H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 508.17;found 508.32。
工程1: 2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドの調製
表題中間体を、2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.79g、2.5mmol)および3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(0.52g、2.8mmol)から、一般合成7の条件に従って調製した。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 447.97;found 448.03。
表題中間体を、アゼチジン-3-カルボニトリル塩酸塩(10g、85mmol)から、一般合成11の方法に従って、tert-ブタノール(2.0mL、21mmol)をベンジルアルコールの代わりに用いて調製した。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 260.08;found 260.07。
表題中間体を、((3-シアノアゼチジン-1-イル)スルホニル)カルバミン酸tert-ブチルから、一般合成12の工程2の方法に従って調製した。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 160.03;found 159.96。
表題化合物を、2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)-N-[3-(トリフルオロメチル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]ベンズアミド(0.20g、0.45mmol)および3-シアノアゼチジン-1-スルホンアミド(0.43g、2.7mmol)から、一般合成8に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (m, 1H), 2.38 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 481.08;found 481.17。
工程1: 2-ヨード-4-((トリフルオロメチル)チオ)アニリンの調製
4-アミノフェニルトリフルオロメチルスルフィド(7.7g、40mmol)を、ヨウ素(10g、40mmol)および硫酸銀(12g、40mmol)のエタノール(400mL)中の磁気撹拌している混合物に、ピペットを介して添加した。この反応フラスコをアルミニウム箔で覆い、そして室温で一晩撹拌した。翌日、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸イソプロピル中に取り、そして5%の水性水酸化ナトリウム(100mL)、水(100mL)、および飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で順番に洗浄した。その有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮乾固させて、表題中間体を得た。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 319.91;found 319.95。
2-ヨード-4-((トリフルオロメチル)チオ)アニリン(3.1g、9.7mmol)のジクロロメタン(50mL)中の溶液を、ピリジン(7.8mL、97mmol)およびメタンスルホニルクロリド(7.6mL、97mmol)で順番に処理し、そしてこの混合物を50℃で3晩撹拌した。冷却したら、この反応混合物を10%の水性塩酸(およそ30mL)で処理し、そして15分間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後に、その水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、表題中間体とN-(2-ヨード-4-((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミドとの混合物を得た。このクロマトグラフィーで分離した残渣を1:1の2-メチルテトラヒドロフラン/水(50mL)中に取り、そして1Nの水酸化カリウム水溶液(10mL)で処理した。短時間撹拌した後に、この混合物を10%の塩酸水溶液で酸性にし、そして酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮乾固させて、表題中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 395.89;found 395.99。
N-(2-ヨード-4-((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)メタンスルホンアミド(3.1g、7.8mmol)およびシアン化第一銅(1.4g、16mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)中の混合物を100℃で一晩加熱し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル(約150mL)中に取り、10%の水性塩酸で処理し、そしてセライト珪藻土のパッドで濾過した。その水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 294.99;found 295.01。
N-(2-シアノ-4-((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)メタンスルホンアミド(推定7.8mmol)の、EtOH(70mL)および水(12mL)中の混合物を水酸化ナトリウムペレット(4.7g、120mmol)で処理した。このフラスコに還流冷却器を取り付け、そしてこの混合物を一晩加熱還流させた。冷却後、この混合物を濃塩酸で酸性にした。次いで、この酸性にした混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 313.98;found 313.98。
表題化合物を、2-(メチルスルホンアミド)-5-((トリフルオロメチル)チオ)安息香酸(0.13g、0.42mmol)および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩(83mg、0.44mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.00 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 446.09;found 446.20。
工程1: 2-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)-4,5-ジフルオロ安息香酸の調製
一般合成9の工程1の条件に従って、2-ブロモ-4,5-ジフルオロ安息香酸(1.0g、4.2mmol)をN,N-ジメチルスルファミド(0.79g、6.3mmol)とカップリングさせて、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)後に、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 279.03;found 279.02。
表題化合物を、2-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)-4,5-ジフルオロ安息香酸(0.15g、0.54mmol)および4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル塩酸塩(0.11g、0.56mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 11.5, 8.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 12.4, 7.3 Hz, 1H), 2.70 (s, 6H), 1.99 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 411.14;found 411.25。
工程1: 2-ブロモ-5-((トリフルオロメチル)チオ)ベンゾニトリルの調製
3-(トリフルオロメチルチオ)ベンゾニトリル(5.0g、25mmol)、N-ブロモスクシンイミド(4.8g、27mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.28g、1.2mmol、5mol%)、およびp-トルエンスルホン酸一水和物(2.3g、12mmol)の1,2-ジクロロエタン(100mL)中の混合物を70℃で2日間加熱した。LC/MS分析は、出発物質の消費を示した。この反応混合物を減圧下で濃縮した後に、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、所望の中間体を得、これを次の工程に持ち越した。
水(15mL)を、2-ブロモ-5-((トリフルオロメチル)チオ)ベンゾニトリル(2.7g、9.6mmol)の氷酢酸(15mL)中の混合物に添加した。次いで、硫酸(15mL)を添加し、そしてこの混合物を140℃で一晩加熱した。冷却したら、この反応混合物を水で希釈した。沈殿した固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして真空オーブン内で一晩乾燥させて、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 298.91;found 298.86。
一般合成9の工程1の条件に従って、2-ブロモ-5-((トリフルオロメチル)チオ)安息香酸(0.33g、1.1mmol)をチオモルホリン-4-スルホンアミド1,1-ジオキシド(0.23g、1.1mmol)とカップリングさせて、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 432.99;found 433.01。
表題化合物を、2-((1,1-ジオキシドチオモルホリン)-4-スルホンアミド)-5-((トリフルオロメチル)チオ)安息香酸(0.15g、0.35mmol)および4-(トリフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン塩酸塩(79mg、0.35mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.21 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.03 (m, 6H), 1.76 (m, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 608.08;found 608.23。
工程1: テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-スルホンアミド1,1-ジオキシドの調製
氷水浴内で撹拌している、1,1-ジオキソ-1λ6-チアン-4-スルホニルクロリド(0.24g、1.9mmol)のジオキサン(4mL)中の溶液を、水酸化アンモニウム(2.5mL、19mmol)で処理した。この冷却浴を外し、そして混合物を一晩撹拌した。この混合物を濃縮して懸濁物にし、濾過し、そしてそのフィルターケーキを真空オーブン内で一晩乾燥させて、表題中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 212.01;found 212.01。
一般合成9の工程1の条件に従って、2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸(0.12g、0.56mmol)をテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-スルホンアミド1,1-ジオキシド(0.13g、0.59mmol)とカップリングさせて、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 350.02;found 350.11。
表題化合物を、2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン)-4-スルホンアミド)-4-フルオロ安息香酸(0.20g、0.56mmol)および4-(トリフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン塩酸塩(0.13g、0.56mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.0, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.74 (tt, J = 11.9, 3.2 Hz, 1H), 3.20 (m, 4H), 2.39 (m, 2H), 2.14 - 1.92 (m, 8H), 1.75 (m, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 525.12;found 525.30。
工程1: 2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン)-4-スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸の調製
一般合成9の工程1の条件に従って、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.16g、0.60mmol)をテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-スルホンアミド1,1-ジオキシド(0.14g、0.64mmol)とカップリングさせて、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 400.02;found 400.11。
表題化合物を、2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン)-4-スルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.24g、0.60mmol)および4-(トリフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン塩酸塩(0.14g、0.60mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.73 (tt, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H), 3.33 - 3.12 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 2.16 - 1.95 (m, 8H), 1.76 (m, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 575.12;found 575.32。
工程1: 2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン)-4-スルホンアミド)-4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸の調製
一般合成9の工程1の条件に従って、2-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(0.13g、0.44mmol)をテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-スルホンアミド1,1-ジオキシド(98mg、0.46mmol)とカップリングさせて、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 416.02;found 416.12。
表題化合物を、2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン)-4-スルホンアミド)-4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(0.18g、0.44mmol)および4-(トリフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン塩酸塩(0.10g、0.44mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.21 (m, J = 12.4, 5.9 Hz, 4H), 2.41 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.12 - 1.94 (m, 8H), 1.75 (m, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 591.11;found 591.32。
工程1: 4-クロロ-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン)-4-スルホンアミド)安息香酸の調製
一般合成9の工程1の条件に従って、2-ブロモ-4-クロロ安息香酸(0.13g、0.53mmol)をテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-スルホンアミド1,1-ジオキシド(0.12g、0.56mmol)とカップリングさせて、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 366.02;found 366.12。
表題化合物を、4-クロロ-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン)-4-スルホンアミド)安息香酸(0.20g、0.53mmol)および4-(トリフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン塩酸塩(0.13g、0.56mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 3.71 (tt, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H), 3.21 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (δ 2.00のmと部分的に重なる, m, 2H), 2.00 (m, 6H), 1.75 (m, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 541.09;found 541.33。
工程1: 2-((1-シアノシクロプロパン)-1-スルホンアミド)-5-フルオロ安息香酸の調製
一般合成9の工程1の条件に従って、2-ブロモ-5-フルオロ安息香酸(0.27g、1.2mmol)を1-シアノシクロプロパン-1-スルホンアミド(0.19g、1.3mmol)とカップリングさせて、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)後に、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 283.03;found 283.05。
表題化合物を、2-[(1-シアノシクロプロピル)スルホニルアミノ]-5-フルオロ安息香酸(98mg、0.35mmol)および3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(71mg、0.38mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 1.80 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 1.60 (q, J = 5.3 Hz, 2H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 416.08;found 416.24。
表題化合物を、2-(メチルスルホンアミド)-5-((トリフルオロメチル)チオ)安息香酸(0.15g、0.48mmol)および3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニトリル塩酸塩(72mg、0.50mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.61 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 404.04;found 404.13。
工程1: 2-ブロモ-N-(3-シアノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの調製
表題中間体を、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(1.5g、5.6mmol)および3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニトリル塩酸塩(0.83g、5.7mmol)から、一般合成7の条件に従って調製した。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 358.99;found 359.03。
表題化合物を、2-ブロモ-N-(3-シアノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.26g、0.71mmol)およびN,N-ジメチルスルファミド(0.27g、2.1mmol)から、一般合成8に従って調製した。精製を、RP-HPLCの代わりにフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により達成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.62 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 401.10;found 401.16。
工程1: 2-((1,1-ジオキシドチオモルホリン)-4-スルホンアミド)-4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸の調製
一般合成9の工程1の条件に従って、2-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(0.52g、1.8mmol)をチオモルホリン-4-スルホンアミド1,1-ジオキシド(0.43g、2.0mmol)とカップリングさせて、所望の中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 417.01;found 417.07。
表題化合物を、2-((1,1-ジオキシドチオモルホリン)-4-スルホンアミド)-4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(0.15g、0.36mmol)および3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(74mg、0.39mmol)から、一般合成10に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.19 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.37 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 550.06;found 550.22。
工程1: 3-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)スルファモイル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルの調製
表題中間体を、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル(7.1g、34mmol)およびベンジルアルコール(1.6mL、15mmol)から、一般合成11の方法に従って調製した。水性後処理の後に、その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製した。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 424.16;found 424.25。
3-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)スルファモイル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル(1.4g、3.3mmol)のジクロロメタン(20mL)中の撹拌溶液に、塩化水素溶液(ジオキサン中4N、20mL、80mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルと1回共エバポレートして、表題中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 324.11;found 324.15。
3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)スルホニル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩(1.2g、3.3mmol)およびピリジン(2.1mL、26mmol)のアセトニトリル(15mL)中の撹拌混合物を、室温で、メタンスルホニルクロリド(0.38mL、4.9mmol)で処理した。10分間超音波処理した後に、この混合物を45℃で3時間加熱し、その後、減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチルと10%の水性塩酸との間で分配した。その水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を10%の水酸化アンモニウム溶液で3回洗浄した。合わせたアンモニア性抽出物を塩酸で酸性にし、そして酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 402.09;found 402.14。
(8-(メチルスルホニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)スルホニル)カルバミン酸ベンジル(1.69g、4.2mmol)のエタノール中の溶液を脱気し、その後、10%の活性炭担持パラジウム(350mg)を導入した。この撹拌している懸濁物を、3サイクルの減圧/水素(1atm)でのパージに供し、その後、水素の雰囲気下で一晩撹拌した。この懸濁物をセライト珪藻土のパッドで濾過し、そのフィルターケーキをエタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびアセトニトリルで順番に洗浄した。その濾液を濃縮して固体にし、次いでこれをジエチルエーテルで磨砕し、そして減圧濾過により集めて、表題中間体を得た。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 268.05;found 268.08。
表題化合物を、N-(4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.20g、0.45mmol)および8-(メチルスルホニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-スルホンアミド(0.36g、1.3mmol)で、一般合成8に従って調製した。精製を、逆相HPLCの代わりにフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により達成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 4.7, 2.4 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 11.5, 2.6 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.91 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.01 (m, 12H), 1.82 (m, 2H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calcd 588.16;found 588.36。
一般合成9の工程1に従って、2-ブロモ-4-シアノ安息香酸(1.0当量)、アゼチジン-1-スルホンアミド(2.0当量)およびサルコシン(0.2当量)を使用し、次いで一般合成1の工程3に従って、3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(1.2当量)を使用して、2-(アゼチジン-1-スルホンアミド)-4-シアノ-N-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.37 (s, 6H), 2.15 (p, J = 7.7 Hz, 2H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 415.11;found 415.07。
一般合成9の工程1に従って、2-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(1.0当量)、2-(メチルスルホニル)エタン-1-スルホンアミド(2.0当量)およびサルコシン(0.2当量)を使用し、次いで一般合成1の工程3に従って、4-(トリフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン塩酸塩(1.2当量)を使用して、2-((2-(メチルスルホニル)エチル)スルホンアミド)-4-(トリフルオロメトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.72-3.61 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.07-1.94 (m, 6H), 1.82 - 1.65 (m, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd 567.11;found 567.15。
PC-3酸素消費速度(OCR)アッセイ手順:
アッセイの前日に、PC-3細胞を2.5×104細胞/160μL/ウェルで、細胞プレートおよびカートリッジを備えるFlexPak(Agilent,Sunnyvale,CA)の一部である96ウェルのXFe96細胞プレートに播種した。これらの細胞を37℃で、5%のCO2および90%の湿度のインキュベーター内で、10%のFBSおよび1%のペニシリン/ストレプトマイシンを含有するF12K培養培地(ThermoFisher Scientific/Invitrogen,Grand Island,NY)と一緒に一晩インキュベートした。アッセイの当日に、これらの細胞を300μL/ウェルのMedium A[10mMのグルコース、1mMのピルベート、および2%のウシ胎仔血清(FBS)を補充したXFアッセイ培地(Agilent)]で2回洗浄し、そして175μL/ウェルのMedia Aと一緒に37℃の無CO2インキュベーター内で1時間インキュベートし、その後、細胞の呼吸を測定した。目的の化合物を、100%のDMSOでの1:2の系列希釈液中に調製し、次いで、Media Aを含む8×ワーキングストックでさらに希釈し、その後、XFe96分析器(Agilent)の注入ポートAに装填した。各処理について6連を使用した。カートリッジをXFe96分析器で30分間較正し、その後、細胞の呼吸を測定した。OCRの規定レベルを、「3分間の混合/3分間の測定」プログラムをそれぞれ使用して3回測定した。化合物の効果を、注入ポートAからの化合物の注入の直後に測定し、そしてOCRを、「1分間の混合/2分間の測定」プログラムをそれぞれの回に使用して、化合物の注入後合計30分間にわたり、連続的に10回監視した。注入後3分でのOCRのレベルを、DMSOで処理した細胞に対する増加の%に標準化した。最大のOCRの増加の半分に達するために必要とされる化合物の濃度をEC50と定義した。表2は、本開示の化合物についてのPC3 OCR EC50値を含む。
Claims (47)
- 式II:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログであって、式IIにおいて:
x、y、およびzは独立して、1、2、3、または4であり、
Qは、-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)(NH)-、-S(O)(NR28)-からなる群より選択され;
R21は、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、-NR33R33、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~12シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~12シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルの各々は、1個またはそれより多くのR31基で必要に応じてさらに置換されており;
R31は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-P(O)R34R34、-S(O)(NH)R34、-S(O)(NR28)R34、-S(O)(NH)NR33R33、-S(O)(NR28)NR33R33、-SH、-S(O)0~2R34、-S(O)1~2NR33R33、-SF5、-NO2、-NR33R33、-NR33SO2R34、-OS(O)2R34、-C(O)OR34、-C(O)R34、-NR33C(O)OR34、-NR33C(O)NR33R33、-NR33S(O)2NR33R33、および-C(O)NR33R33からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールの各々は、1個またはそれより多くのR29基で必要に応じて置換されており;
各R29は独立して、-H、オキソ、-OH、-CN、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-NR33R33、-NR33C(O)OR34、-OS(O)2R34 、-C(O)OR34、-S(O)(NH)R34、-S(O)(NR8)R34、-S(O)(NH)NR33R33、-S(O)(NR28)NR33R33、-S(O)0~2R34、-S(O)1~2NR33R33、-C(O)NR33R33、-NR33SO2R34、-C(O)R34、-NR33C(O)NR33R33、-NR33S(O)2NR33R33、-SF5、-NO2からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールの各々は、1個またはそれより多くのR36で必要に応じて置換されており;
各R33は独立して、-H、C1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~6シクロアルキル、6員~10員アリール、4員~12員ヘテロシクリルおよび5員~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該C1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリールおよび5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR35基で必要に応じて置換されており;
各R34は独立して、C1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~6シクロアルキル、6員~10員アリール、4員~12員ヘテロシクリルおよび5員~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該C1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリールおよび5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR35基で必要に応じて置換されており;
各R35は独立して、-H、ハロ、-CN、-OH、オキソ、-NO2、-SF5、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O)(NH)R36、-S(O)(NR28)R36、-S(O)(NH)NR36R36、-S(O)(NR28)NR36R36、-S(O)0~2R36、-S(O)2NH2、-NH2、-S(O)2NR36R36、C(O)R36、-C(O)NR36R36およびC(O)OR36から選択され、ここで3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR36基で必要に応じて置換されており;
各R36は独立して、ハロ、-CN、-OH、-NH2、オキソ、-NO2、-SF5、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキル、3員~6員シクロアルキル、-C(O)NH2および-S(O)2NH2から選択され;
R22は、-H、-CN、-F、-Cl、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3ヘテロアルキル、C1~3アルコキシおよびC1~3ハロアルコキシからなる群より選択され;
R23およびR24の各々は独立して、-H、ハロ、-OH、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-SF5、-S(O)0~2R34、-S(O)(NH)R34、-S(O)(NR28)R34、-S(O)(NH)NR33R33、-S(O)(NR28)NR33R33、-SH、-NR33R33、-NR33SO2R34、-NR33S(O)2NR33R33、-NR33C(O)NR33R33、-NR33C(O)OR34、トリ-C1~4アルキルシリル、-C(O)R34、-C(O)OR34、-C(O)NR33R33、-NO2からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR29基で必要に応じてさらに置換されており;
ここでR22とR23、またはR23とR24は、これらが結合している原子と一緒に必要に応じて結合して、5員~6員シクロアルキル、5員~6員ヘテロシクリル、フェニル、または5員~6員ヘテロアリールを形成し得、各このような環式基はそれぞれ、これらが結合しているフェニルに縮合しており、そして各々が、1個またはそれより多くのR29基で必要に応じて置換されており;
R27は、-H、ハロ、-CN、オキソ、-OH、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、トリ-C1~4アルキルシリル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、-S(O)0~2R34、-S(O)(NH)R34、-S(O)(NR28)R34、-S(O)(NH)NR33R33、-S(O)(NR28)NR33R33、-NR33R33、-P(O)R34R34、-C(O)OH、-C(O)OR34、-C(O)NR33R33、-S(O)2NR33R33、-C(O)R34、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され;ここで該4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、トリ-C1~4アルキルシリル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、および3員~12員シクロアルキルの各々は、1個またはそれより多くのR35で必要に応じて置換されており;
R28は、C1~6アルキル、-C(O)R34、3員~12員シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリル、-C(O)OR34、-C(O)NR33R33、-SO2R34であり、ここでC1~6アルキル、C1~6アルキルカルボニル、3員~12員シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、-CN、オキソ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、-S(O)1~2R34、-S(O)2NR33R33、-NO2、-SF5、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、-NR33R33、-C(O)OR34、C1~6ヘテロアルキル、1個またはそれより多くのR36で必要に応じて置換された3員~6員シクロアルキル、1個またはそれより多くのR36で必要に応じて置換された4員~12員ヘテロシクリル、1個またはそれより多くのR36で必要に応じて置換された6員~10員アリール、1個またはそれより多くのR36で必要に応じて置換された5員~10員ヘテロアリールで必要に応じて置換されており;
ただし:
(i)x+y+zが6~10であり、そしてR23とR27との両方がHである場合、R24は、C7~12シクロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、4員ヘテロシクリル、7員ヘテロシクリル、7員~12員単環式ヘテロシクリル、-SF5、-NR33R33、-NR33C(O)OR34、-NR33SO2R34、-NR33S(O)2NR33R33、-NR33C(O)NR33R33、トリ-C1~4アルキルシリル、-C(O)R34、-C(O)OR34、-C(O)NR33R33、-S(O)0~2R34、-S(O)(NH)R34、-S(O)(NR28)R34、-S(O)(NH)NR33R33、-S(O)(NR28)NR33R33、-SHおよび-NO2からなる群より選択され、ここでC7~12シクロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、4員ヘテロシクリル、7員ヘテロシクリルおよび7員~12員単環式ヘテロシクリルは、1個またはそれより多くのR29で必要に応じて置換されており;5員~6員ヘテロシクリルは、R37で必要に応じて置換されており;そして8員~10員二環式ヘテロシクリルは、1個またはそれより多くのR38で必要に応じて置換されており;そして
(ii)x+y+zが4または5であり、そしてR27が-Hまたはメチルである場合、R23は、ハロ、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-SF5、-S(O)0~2R34、-S(O)(NH)R34、-S(O)(NR28)R34、-S(O)(NH)NR33R33、-S(O)(NR28)NR33R33、-SH、-NR33R33、-NR33SO2R34、-NR33S(O)2NR33R33、-NR33C(O)NR33R33、-NR33C(O)OR34、トリ-C1~4アルキルシリル、-C(O)R34、-C(O)OR34、-C(O)NR33R33、-NO2からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR29基で必要に応じてさらに置換されており;
ここでR37は、-OH、オキソ、-CN、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O)0~2R34、-NR33SO2R34、-NR33S(O)2NR33R33、-NR33C(O)NR33R33、-NR33C(O)OR34、-C(O)R34、-C(O)OR34および-C(O)NR33R33から選択され;
そしてR38は、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O)0~2R34、-NR33R33、-NR33SO2R34、-NR33S(O)2NR33R33、-NR33C(O)NR33R33、-NR33C(O)OR34、-C(O)R34、-C(O)OR34および-C(O)NR33R33から選択され;
ここで、C 1~6 ヘテロアルキルは、1個~6個の炭素原子および1個~3個のヘテロ原子基を含み、そしてここで、C 1~3 ヘテロアルキルは、1個~3個の炭素原子および1個~3個のヘテロ原子基を含み、ここで、該ヘテロ原子基は、-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、および-S(O) 2 -から選択され、ここで、Rは、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、1個~10個の炭素原子および1個~3個のヘテロ原子基を含むヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。 - Qは、-S(O)2-、-S(O)-、および-S(O)(NR28)-からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R21は、C1~6アルキル、-NR33R33、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~12シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~12シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルの各々は、1個またはそれより多くのR31基でさらに置換されている、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R22は、-H、-CN、-F、メチル、C1ハロアルキル、C1~3ヘテロアルキル、メトキシおよびC1ハロアルコキシからなる群より選択される、請求項1~3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R22は、-H、-CN、-F、-およびメチルからなる群より選択される、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R24は、-H、ハロ、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、-SF5、-S(O)0~2R34、-S(O)(NH)R34、-S(O)(NR28)R34、-S(O)(NH)NR33R33、-S(O)(NR28)NR33R33、-NR33R33、-NR33SO2R34、-NR33S(O)2NR33R33、-NR33C(O)NR33R33、-NR33C(O)OR34、-C(O)R34、-C(O)OR34、-C(O)NR33R33、-NO2からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキルは、1個またはそれより多くのR29基でさらに置換されている、請求項2~5のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R24は、-H、-F、-Cl、-OH、-CN、S(O)0~2R34、-C(O)R34、-NO2、-SF5、C1~6アルキル、およびC1~6アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該C1~6アルキルまたはC1~6アルコキシは、1個またはそれより多くの-Fで必要に応じて置換されており、そしてR34は、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキルからなる群より選択され、ここで該C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、およびC1~6ヘテロアルキルは、1個またはそれより多くのR36基で必要に応じて置換されており、そしてR36は独立して、ハロ、-CNおよび-OHから選択される、請求項6に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R24は、-H、-F、-Cl、-OH、-CN、-SR34、-SF5、C1~6アルキル、およびC1~6アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該C1~6アルキルまたはC1~6アルコキシは、1個またはそれより多くの-Fで必要に応じて置換されており、そしてR34は、C1~3ハロアルキルからなる群より選択される、請求項7に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R23は、-H、ハロ、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリル、3員~12員シクロアルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、-S(O)0~2R34、-NO2および-SF5からなる群より選択され、ここで該C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリル、および3員~12員シクロアルキルは、1個またはそれより多くのR36基で必要に応じてさらに置換されている、請求項2~8のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R23は、-H、-F、-Cl、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、-SR34、および-SF5からなる群より選択され、ここで該C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、およびC1~6ヘテロアルキルは、1個またはそれより多くのR36基でさらに置換されており、そしてR34はC1~3ハロアルキルである、請求項9に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- 式III:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログであって、式IIIにおいて:
Qは、-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)(NH)-、-S(O)(NR48)-からなる群より選択され、
R41は、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、-NR53R53、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~12シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~12シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルの各々は、1個またはそれより多くのR51基で必要に応じてさらに置換されており;
R51は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-P(O)R54R54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR48)NR53R53、-S(O)0~2R54、-S(O)1~2NR53R53、-SF5、-NO2、-NR53R53、-NR53SO2R54、-OS(O)2R54、-C(O)OR54、-C(O)R54、-NR53C(O)OR54、-NR53C(O)NR53R53、-NR53S(O)2NR53R53、および-C(O)NR53R53からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールの各々は、1個またはそれより多くのR49基で必要に応じて置換されており;
各R49は独立して、-H、オキソ、-OH、-CN、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-NR53R53、-NR53C(O)OR54、-OS(O)2R54 、-C(O)OR54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR48)NR53R53、-S(O)0~2R54、-S(O)1~2NR53R53、-C(O)NR53R53、-NR53SO2R54、-C(O)R54、-NR53C(O)NR53R53、-NR53S(O)2NR53R53、-SF5、-NO2からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールの各々は、R56で必要に応じて置換されており;
各R53は独立して、-H、C1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~6シクロアルキル、6員~10員アリール、4員~12員ヘテロシクリルおよび5員~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該C1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリールおよび5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR55基で必要に応じて置換されており;
各R54は独立して、C1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~6シクロアルキル、6員~10員アリール、4員~12員ヘテロシクリルおよび5員~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該C1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリールおよび5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR55基で必要に応じて置換されており;
各R55は独立して、-H、ハロ、-CN、-OH、オキソ、-NO2、-SF5、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O)(NH)R56、-S(O)(NR48)R56、-S(O)(NH)NR56R56、-S(O)(NR48)NR56R56、-S(O)0~2R56、-S(O)2NH2、-NH2、-S(O)2NR56R56、C(O)R56、-C(O)NR56R56およびC(O)OR56から選択され、ここで3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR56基で必要に応じて置換されており;
各R56は独立して、ハロ、-CN、-OH、-NH2、オキソ、-NO2、-SF5、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキル、3員~6員シクロアルキル、-C(O)NH2および-S(O)2NH2から選択され;
R42は、-H、-CN、-F、-Cl、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3ヘテロアルキル、C1~3アルコキシおよびC1~3ハロアルコキシからなる群より選択され;
R43およびR44の各々は独立して、-H、ハロ、-OH、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-SF5、-S(O)0~2R54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR48)NR53R53、-SH、-S(O)1~2NR53R53、-NR53R53、-NR53SO2R54、-NR53S(O)2NR53R353、-NR53C(O)NR53R53、-NR53C(O)OR54、トリ-C1~4アルキルシリル、-C(O)R54、-C(O)OR54、-C(O)NR53R53、-NO2からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR49基で必要に応じてさらに置換されており;
ここでR42とR43、またはR43とR44は、これらが結合している原子と一緒に必要に応じて結合して、5員~6員シクロアルキル、5員~6員ヘテロシクリル、フェニル、または5員~6員ヘテロアリールを形成し得、各このような環式基はそれぞれ、これらが結合しているフェニルに縮合しており、そして各々が、1個またはそれより多くのR49基で必要に応じて置換されており;
R47は、-H、ハロ、-CN、-OH、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、トリ-C1~4アルキルシリル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、-S(O)0~2R54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR48)NR53R53、-SH、-NR53R53、-P(O)R54R54、-C(O)OH、-C(O)OR54、-C(O)NR53R53、-S(O)2NR53R53、-C(O)R54、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され;ここで該4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、トリ-C1~4アルキルシリル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、および3員~12員シクロアルキルの各々は、1個またはそれより多くのR55で必要に応じて置換されており;
R48は、C1~6アルキル、-C(O)R54、3員~12員シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリル、C(O)OR54、C(O)NR53R53、およびSO2R54であり、ここでC1~6アルキル、C1~6アルキルカルボニル、3員~12員シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、および4員~12員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、-CN、オキソ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、-S(O)1~2R54、-S(O)2NR53R53、-NO2、-SF5、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、-NR53R53、-C(O)OR54、C1~6ヘテロアルキル、R56で必要に応じて置換された3員~6員シクロアルキル、1個またはそれより多くのR56で必要に応じて置換された4員~12員ヘテロシクリル、1個またはそれより多くのR56で必要に応じて置換された6員~10員アリール、および1個またはそれより多くのR56で必要に応じて置換された5員~10員ヘテロアリールで必要に応じて置換されており;
ただし:
R43とR47との両方がHである場合、R44は、C7~12シクロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、4員ヘテロシクリル、7員ヘテロシクリル、7員~12員単環式ヘテロシクリル、-SF5、-NR53R53、-NR53C(O)OR54、-NR53SO2R54、-NR53S(O)2NR53R53、-NR53C(O)NR53R53、トリ-C1~4アルキルシリル、-C(O)R54、-C(O)OR54、-C(O)NR53R53、-S(O)0~2R54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR8)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR8)NR53R53、-SHおよび-NO2からなる群より選択され、ここでC7~12シクロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、4員ヘテロシクリル、7員ヘテロシクリルおよび7員~12員単環式ヘテロシクリルは、1個またはそれより多くのR49で必要に応じて置換されており;5員~6員ヘテロシクリルは、R57で必要に応じて置換されており;そして8員~10員二環式ヘテロシクリルは、1個またはそれより多くのR58で必要に応じて置換されており;
ここでR57は、-OH、オキソ、-CN、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O)0~2R54、-NR53SO2R54、-NR53S(O)2NR53R53、-NR53C(O)NR53R53、-NR53C(O)OR54、-C(O)R54、-C(O)OR54および-C(O)NR53R53から選択され、
そしてR58は、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O)0~2R54、-NR53R53、-NR53SO2R54、-NR53S(O)2NR53R53、-NR53C(O)NR53R53、-NR53C(O)OR54、-C(O)R54、-C(O)OR54および-C(O)NR53R53から選択され;
ここで、C 1~6 ヘテロアルキルは、1個~6個の炭素原子および1個~3個のヘテロ原子基を含み、そしてここで、C 1~3 ヘテロアルキルは、1個~3個の炭素原子および1個~3個のヘテロ原子基を含み、ここで、該ヘテロ原子基は、-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、および-S(O) 2 -から選択され、ここで、Rは、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、1個~10個の炭素原子および1個~3個のヘテロ原子基を含むヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。 - R47は、-H、ハロ、-CN、-OH、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、-S(O)0~2R54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR48)NR53R53、-NR53R53、-C(O)OH、-C(O)OR54、-C(O)NR53R53、-S(O)2NR53R53、-C(O)R54、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、および4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され;ここで該4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、および3員~12員シクロアルキルの各々は、1個またはそれより多くのR55で必要に応じて置換されている、請求項11に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R47は、-H、ハロ、-CN、-OH、C1~6アルキル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、-S(O)0~2R54、-C(O)OH、-C(O)OR54、-C(O)NR53R53、-S(O)2NR53R53、-C(O)R54、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され;ここで該4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C1~6アルキル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、および3員~6員シクロアルキルの各々は、1個またはそれより多くのR56で必要に応じて置換されている、請求項11または12に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R47は、-H、ハロ、-CN、-OH、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、および6員~10員アリールからなる群より選択され、ここで該6員~10員アリール、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル、およびC1~6ヘテロアルキルの各々は、1個またはそれより多くのR56で必要に応じて置換されており、ここでR56は、ハロ、-CN、-NO2、-SF5、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキルから選択される、請求項11~13のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- Qは、-S(O)2-、-S(O)-、および-S(O)(NR48)-からなる群より選択される、請求項11~14のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R41は、C1~6アルキル、-NR53R53、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~12シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~12シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルの各々はさらに、1個またはそれより多くのR51基で必要に応じて置換されている、請求項11~15のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R51は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、-CN、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR48)NR53R53、-S(O)0~2R54、-S(O)1~2NR53R53、-SF5、-NO2、-NR53R53、-NR53SO2R54、-C(O)OR54、-C(O)R54、-NR53C(O)OR54、および-C(O)NR53R53からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、および5員~10員ヘテロアリールの各々は、1個またはそれより多くのR49基で必要に応じて置換されている、請求項11~16のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- 各R49は独立して、-H、オキソ、-OH、-CN、ハロ、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、-NR53R53、-C(O)OR54、-S(O)0~2R54、-S(O)1~2NR53R53、-C(O)NR53R53、-NR53SO2R54、-C(O)R54、-SF5、および-NO2からなる群より選択され、ここでC1~3アルキル、C1~3アルコキシ、3員~6員シクロアルキルの各々は、-CN、1個もしくはそれより多くのハロ、またはC1~6ヘテロアルキルで必要に応じて置換されている、請求項11~17のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R42は、-H、-CN、-F、メチル、C1ハロアルキル、C1~3ヘテロアルキル、メトキシおよびC1ハロアルコキシからなる群より選択される、請求項11~18のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R42は、-Hおよび-Fからなる群より選択される、請求項11~19のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R44は、-H、ハロ、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、-SF5、-S(O)0~2R54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR48)NR53R53、-NR53R53、-NR53SO2R54、-NR53S(O)2NR53R53、-NR53C(O)NR53R53、-NR53C(O)OR54、-C(O)R54、-C(O)OR54、-C(O)NR53R53、-NO2からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキルは、1個またはそれより多くのR49基でさらに置換されている、請求項11~20のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R44は、-H、-F、-Cl、-OH、-CN、-S(O)0~2R54、-NO2、-SF5、C1~6アルキル、およびC1~6アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該C1~6アルキルまたはC1~6アルコキシは、1個またはそれより多くの-Fで必要に応じて置換されており、そしてR54は、C1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキルからなる群より選択され、ここで該C1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、およびC1~6ヘテロアルキルは、1個またはそれより多くのR55基で必要に応じて置換されており、そしてR55は独立して、ハロ、-CN、-OH、オキソから選択される、請求項11~21のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R44は、-H、-F、-Cl、-OH、-CN、-SR54、-SF5、C1~6アルキル、およびC1~6アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該C1~6アルキルまたはC1~6アルコキシは、1個またはそれより多くの-Fで必要に応じて置換されており、そしてR54はC1~3ハロアルキルである、請求項11~22のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R43は、-H、ハロ、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~12シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-SF5、-S(O)0~2R54、-S(O)(NH)R54、-S(O)(NR48)R54、-S(O)(NH)NR53R53、-S(O)(NR48)NR53R53、-NR53R53、-NR53SO2R54、-NR53S(O)2NR53R53、-NR53C(O)NR53R53、-NR53C(O)OR54、-C(O)R54、-C(O)OR54、-C(O)NR53R53、および-NO2からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~12シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、および5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR49基でさらに置換されている、請求項11~23のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R49は、-H、オキソ、-OH、-CN、ハロ、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、-NR53R53、-C(O)OR54、-S(O)0~2R54、-S(O)1~2NR53R53、-C(O)NR53R53、-C(O)R54からなる群より選択され、ここでC1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、および3員~6員シクロアルキルの各々は、-CNまたは1個もしくはそれより多くのハロで必要に応じて置換されている、請求項11~24のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R43は、-H、ハロ、-CN、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~6シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、5員~10員ヘテロアリール、-SF5、-S(O)0~2R54、および-NO2からなる群より選択され、ここでC1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~6シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR49基でさらに置換されている、請求項11~25のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R49は、-H、オキソ、-OH、-CN、ハロ、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、-C(O)OR54、-S(O)0~2R54、-S(O)1~2NR53R53、-C(O)R54からなる群より選択され、ここでC1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、および3員~6員シクロアルキルの各々は、-CNまたは1個もしくはそれより多くのハロで必要に応じて置換されている、請求項26に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- 式IV:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログであって、式IVにおいて:
Qは、-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)(NH)-、-S(O)(NR68)-からなる群より選択され;
R61は、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、-NR73R73、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~12シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~12シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルの各々は、1個またはそれより多くのR71基で必要に応じてさらに置換されており;
R71は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-P(O)R74R74、-S(O)(NH)R74、-S(O)(NR68)R74、-S(O)(NH)NR73R73、-S(O)(NR68)NR73R73、-SH、-S(O)0~2R74、-S(O)1~2NR73R73、-SF5、-NO2、-NR73R73、-NR73SO2R74、-OS(O)2R74、-C(O)OR74、-C(O)R74、-NR73C(O)OR74、-NR73C(O)NR73R73、-NR73S(O)2NR73R73、および-C(O)NR73R73からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールの各々は、1個またはそれより多くのR69基で必要に応じて置換されており;
各R69は独立して、-H、オキソ、-OH、-CN、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-NR73R73、-NR73C(O)OR74、-OS(O)2R74 、-C(O)OR74、-S(O)(NH)R74、-S(O)(NR68)R74、-S(O)(NH)NR73R73、-S(O)(NR68)NR73R73、-SH、-S(O)0~2R74、-S(O)1~2NR73R73、-C(O)NR73R73、-NR73SO2R74、-C(O)R74、-NR73C(O)NR73R73、-NR73S(O)2NR73R73、-SF5、-NO2からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールの各々は、1個またはそれより多くのR76基で必要に応じて置換されており;
各R73は独立して、-H、C1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~6シクロアルキル、6員~10員アリール、4員~12員ヘテロシクリルおよび5員~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該C1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリールおよび5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR75基で必要に応じて置換されており;
各R74は独立して、C1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~6シクロアルキル、6員~10員アリール、4員~12員ヘテロシクリルおよび5員~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該C1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリールおよび5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR75基で必要に応じて置換されており;
各R75は独立して、-H、ハロ、-CN、-OH、オキソ、-NO2、-SF5、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-S(O)(NH)R66、-S(O)(NR68)R66、-S(O)(NH)NR66R66、-S(O)(NR68)NR66R66、--SH、-S(O)0~2R66、-S(O)2NH2、-NH2、-S(O)2NR66R66、C(O)R66、-C(O)NR666R66およびC(O)OR66から選択され、ここで3員~6員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR76基で必要に応じて置換されており;
各R76は独立して、ハロ、-CN、-OH、-NH2、オキソ、-NO2、-SF5、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、チオアルキル、チオハロアルキル、チオシクロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキル、3員~6員シクロアルキル、-C(O)NH2および-S(O)2NH2から選択され;
R62は、-H、-CN、-F、-Cl、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3ヘテロアルキル、C1~3アルコキシおよびC1~3ハロアルコキシからなる群より選択され;
R63およびR64の各々は独立して、-H、ハロ、-OH、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-SF5、-S(O)0~2R74、-S(O)(NH)R74、-S(O)(NR68)R74、-S(O)(NH)NR73R73、-S(O)(NR68)NR73R73、-SH、-NR73R73、-NR73SO2R74、-NR73S(O)2NR73R73、-NR73C(O)NR73R73、-NR73C(O)OR74、トリ-C1~4アルキルシリル、-C(O)R74、-C(O)OR74、-C(O)NR73R73および-NO2からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR69基で必要に応じてさらに置換されており;
ここでR62とR63、またはR63とR64は、これらが結合している原子と一緒に必要に応じて結合して、5員~6員シクロアルキル、5員~6員ヘテロシクリル、フェニル、または5員~6員ヘテロアリールを形成し得、各このような環式基はそれぞれ、これらが結合しているフェニルに縮合しており、そして各々が、1個またはそれより多くのR69基で必要に応じて置換されており;
R67は、-H、ハロ、-CN、-OH、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、トリ-C1~4アルキルシリル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~12員シクロアルキル、-S(O)0~2R74、-S(O)(NH)R74、-S(O)(NR68)R74、-S(O)(NH)NR73R73、-S(O)(NR68)NR73R73、-SH、-NR73R73、-P(O)R74R74、-C(O)OH、-C(O)OR74、-C(O)NR73R73、-S(O)2NR73R73、-C(O)R74、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリールおよび4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され;ここで該4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、トリ-C1~4アルキルシリル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、および3員~12員シクロアルキルの各々は、1個またはそれより多くのR75で必要に応じて置換されており;
R68は、C1~6アルキル、-C(O)R74、3員~12員シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、4員~12員ヘテロシクリル、-C(O)OR74、-C(O)NR73R73、-SO2R74であり、ここでC1~6アルキル、C1~6アルキルカルボニル、3員~12員シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、および4員~12員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、-CN、オキソ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、-S(O)1~2R74、-S(O)2NR73R73、-NO2、-SF5、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、NR73R73、-C(O)OR74、C1~6ヘテロアルキル、R76で必要に応じて置換された3員~6員シクロアルキル、1個またはそれより多くのR76で必要に応じて置換された4員~12員ヘテロシクリル、1個またはそれより多くのR76で必要に応じて置換された6員~10員アリール、および1個またはそれより多くのR76で必要に応じて置換された5員~10員ヘテロアリールで必要に応じて置換されており;
ここで、C 1~6 ヘテロアルキルは、1個~6個の炭素原子および1個~3個のヘテロ原子基を含み、そしてここで、C 1~3 ヘテロアルキルは、1個~3個の炭素原子および1個~3個のヘテロ原子基を含み、ここで、該ヘテロ原子基は、-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、および-S(O) 2 -から選択され、ここで、Rは、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、1個~10個の炭素原子および1個~3個のヘテロ原子基を含むヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。 - Qは、-S(O)2-、-S(O)-、および-S(O)(NR68)-からなる群より選択される、請求項28に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R61は、C1~6アルキル、-NR73R73、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~12シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~12シクロアルキル、および4員~12員ヘテロシクリルの各々は、1個またはそれより多くのR71基でさらに置換されている、請求項28または29に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R62は、-H、-CN、-F、メチル、C1ハロアルキル、C1~3ヘテロアルキル、メトキシおよびC1ハロアルコキシからなる群より選択される、請求項28~30のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R62は、-H、および-Fからなる群より選択される、請求項31に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R64は、-H、ハロ、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、-SF5、-S(O)0~2R74、-S(O)(NH)R74、-S(O)(NR68)R74、-S(O)(NH)NR73R73、-S(O)(NR68)NR73R73、-NR73R73、-NR73SO2R74、-NR73S(O)2NR73R73、-NR73C(O)NR73R73、-NR73C(O)OR74、-C(O)R74、-C(O)OR74、-C(O)NR73R73、-NO2からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキルは、1個またはそれより多くのR69基でさらに置換されている、請求項28~32のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R64は、-H、-F、-Cl、-OH、-CN、-S(O)0~2R74、-SF5、-NO2、C1~6アルキル、およびC1~6アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該C1~6アルキルまたはC1~6アルコキシは、1個またはそれより多くの-Fで必要に応じて置換されており、そしてR74は、C1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキルからなる群より選択され、ここで該C1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、およびC1~6ヘテロアルキルは、1個またはそれより多くのR75基で必要に応じて置換されており、そしてR75は独立して、ハロ、-CN、-OH、オキソから選択される、請求項33に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R64は、-H、-F、-Cl、-OH、-CN、SR74、-SF5、C1~6アルキル、およびC1~6アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該C1~6アルキルまたはC1~6アルコキシは、1個またはそれより多くの-Fで必要に応じて置換されており、そしてR74はC1~3ハロアルキルである、請求項34に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R63は、-H、ハロ、-OH、-CN、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~12シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、5員~10員ヘテロアリール、-SF5、-S(O)0~2R74、-S(O)(NH)R74、-S(O)(NR68)R74、-S(O)(NH)NR73R73、-S(O)(NR48)NR73R73、-NR73R73、-NR73SO2R74、-NR73S(O)2NR73R73、-NR73C(O)NR73R73、-NR73C(O)OR74、-C(O)R74、-C(O)OR74、-C(O)NR73R73、および-NO2からなる群より選択され、ここでC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~12シクロアルキル、4員~12員ヘテロシクリル、6員~10員アリール、および5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR69基でさらに置換されている、請求項28~35のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R69は、-H、オキソ、-OH、-CN、ハロ、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、-NR73R73、-C(O)OR74、-S(O)0~2R74、-S(O)1~2NR73R73、-C(O)NR73R73、-C(O)R74からなる群より選択され、ここでC1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、および3員~6員シクロアルキルの各々は、-CNまたは1個もしくはそれより多くのハロで必要に応じて置換されている、請求項28~36のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R63は、-H、ハロ、-CN、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~6シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、5員~10員ヘテロアリール、-SF5、-S(O)0~2R74、および-NO2からなる群より選択され、ここでC1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~6シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~10員ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのR69基でさらに置換されている、請求項36または37に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- R69は、-H、オキソ、-OH、-CN、ハロ、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3員~6員シクロアルキル、-C(O)OR74、-S(O)0~2R74、-S(O)1~2NR73R73、-C(O)R74からなる群より選択され、ここでC1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、および3員~6員シクロアルキルの各々は、-CNまたは1個もしくはそれより多くのハロで必要に応じて置換されている、請求項37または38に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
- 請求項1~43のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログを、薬学的に受容可能な賦形剤と一緒に含有する薬学的組成物。
- 代謝障害を処置するための、請求項1~43のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログを含む組成物。
- 前記代謝障害が、I型およびII型糖尿病を含む糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、肥満症、インスリン抵抗性、高血圧症、血清コレステロール高値、および高トリグリセリドからなる群から選択される、請求項45に記載の組成物。
- NAFLD、NASH、ASHまたは脂肪異栄養症を処置するための、請求項1~43のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログを含む組成物。
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