ES2963524T3 - Derivados de sulfonilaminobenzamida - Google Patents

Derivados de sulfonilaminobenzamida Download PDF

Info

Publication number
ES2963524T3
ES2963524T3 ES19728290T ES19728290T ES2963524T3 ES 2963524 T3 ES2963524 T3 ES 2963524T3 ES 19728290 T ES19728290 T ES 19728290T ES 19728290 T ES19728290 T ES 19728290T ES 2963524 T3 ES2963524 T3 ES 2963524T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
membered
alkyl
heteroalkyl
cycloalkyl
hydroxyalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19728290T
Other languages
English (en)
Inventor
Julie Farand
Joshua A Kaplan
Gregory Notte
Casey Lockwood Olen
Michael Sangi
David Sperandio
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Orsobio Inc
Original Assignee
Orsobio Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orsobio Inc filed Critical Orsobio Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2963524T3 publication Critical patent/ES2963524T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/10—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/14—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/06—Sulfinamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/30—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/5022—Aromatic phosphines (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
    • C07F9/5325—Aromatic phosphine oxides or thioxides (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/38—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing five carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/44—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing eight carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/50—Spiro compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/90—Ring systems containing bridged rings containing more than four rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
    • Y02E60/00—Enabling technologies; Technologies with a potential or indirect contribution to GHG emissions mitigation
    • Y02E60/30—Hydrogen technology
    • Y02E60/50—Fuel cells

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Abstract

Se proporciona un compuesto de Fórmula (I), en la que los grupos variables se definen en el presente documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de sulfonilaminobenzamida
Campo
La presente divulgación se refiere a nuevos compuestos que son capaces de desacoplar la fosforilación oxidativa mitocondrial. La divulgación también se refiere a métodos para preparar los compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y a compuestos o composiciones farmacéuticas para su uso en tratamiento terapéutico.
Antecedentes
Las mitocondrias son orgánulos celulares de doble membrana que proporcionan una ruta eficiente para que las células eucariotas generen ATP a partir de moléculas ricas en energía. Los electrones de los sustratos oxidativos se transfieren al oxígeno, a través de una serie de reacciones redox, para generar agua. En el proceso, los protones se bombean desde la matriz a través de la membrana interna mitocondrial a través de los complejos respiratorios I, III y IV. Cuando los protones regresan a la matriz mitocondrial siguiendo su gradiente electroquímico, el ATP se sintetiza mediante el complejo V (ATP sintasa).
La disfunción mitocondrial se ha relacionado con enfermedades neurodegenerativas y cáncer (de Mouraet al.,Environmental and Molecular Mutagenesis 51:391-405 (2010)), resistencia a insulina, diabetes tipo 2, hipertensión y dislipidemia (Kimet al.,Circ Res. 29 de febrero de 2008; 102(4): 401-414), esteatohepatitis alcohólica, esteatosis hepática no alcohólica y esteatohepatitis no alcohólica (NASH), entre otras afecciones.
La esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), un trastorno hepático importante, se estimó recientemente que aflige a más del veinticinco por ciento de la población mundial y a uno de cada tres estadounidenses (Younosiet al.,Hepatology, 2016; 64:73-84; (Shulman, 2000, J. Clin. Invest. 106:171-176). Si se deja sin tratar, NAFLD a menudo progresará a NASH y puede dar lugar a fibrosis, cirrosis o carcinoma hepatocelular (CHC), o cualquiera o todos de los tres.
Una terapia propuesta para tratar NAFLD, NASH y otras enfermedades mediadas, al menos en parte, por la disfunción mitocondrial, es el uso de un agente desacoplador mitocondrial. El uso de un protonóforo (o translocador de protones) es un método propuesto para "desacoplar" el mecanismo de transporte de electrones de las mitocondrias. Este desacoplamiento da como resultado un procesamiento (descomposición) de compuestos ricos en energía, tales como lípidos y ácidos grasos. Adicionalmente, se cree que el desacoplamiento mitocondrial reduce la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Las ROS son responsables del daño del ADN y la alteración de las proteínasin vivoy, por lo tanto, puede provocar disfunción celular o muerte celular programada (apoptosis). Se han propuesto varios compuestos desacopladores mitocondriales (véase, por ejemplo, L. Santoset al.,Small Molecule Mitochondrial Uncouplers and Their Therapeutic Potential, J. Med. Chem. Nov. 2017, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01182.
Childresset al.,"Small Molecule Mitochondrial Uncouplers and Their Therapeutic Potential: Miniperspective" (Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 61, n.° 11, pp. 4641-4655) se refiere a una revisión de desacopladores mitocondriales de moléculas pequeñas.
El documento WO 2016/081599 A1 se refiere a compuestos y derivados de 2-hidroxibenzoico anilida, a composiciones de los mismos y a métodos para tratar enfermedades metabólicas y cáncer mediante el desacoplamiento de mitocondrias.
El documento WO 2017/201313 A1 se refiere a compuestos de benzamida, a profármacos de los compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y/o los profármacos y a métodos de uso de los compuestos, los profármacos y las composiciones farmacéuticas en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el metabolismo lipídico incluyendo diabetes, Esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), Esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedades provocadas por una proliferación celular anormal incluyendo cáncer, psoriasis y enfermedades infecciosas.
Existe la necesidad de proporcionar un compuesto desacoplador que no eleve significativamente la temperatura corporal, pero que trataría enfermedades o afecciones mediadas por mitocondrias.
Sumario de la invención
En una realización de esta divulgación, se proporciona un compuesto de fórmula II:
o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero o análogo deuterado del mismo, en donde:
x, y y z son independientemente 1,2, 3 o 4,
Q es -S(O)2-;
R21 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -NR33R33, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo de C3-i2 y heterociclilo de 4-12 miembros, en donde cada alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-12 y heterociclilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos R31;
R31 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidroxilo, oxo, halo, -CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -P(O)R34R34, -S(O)(NH)R34, -S(O)(NR28)R34, -S(O)(NH)NR33R33, -S(O)(NR28)NR33R33, -SH, -S(O)0-2R34, -S(O)1-2NR33R33, -SF5, -NO2, -NR33R33, -NR33SO2R34, -OS(O)2R34, -C(O)OR34, -C(O)R34, -NR33C(O)OR34, -NR33C(O)NR33R33, -NR33S(O)2NR33R33 y -C(O)NR33R33, en donde cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R29;
cada R29 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -H, oxo, -OH, -CN, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -NR33R33, -NR33C(O)OR34, -OS(O)2R34 -C(O)OR34, -S(O)(NH)R34, -S(O)(NR28)R34, -S(O)(NH)NR33R33, -S(O)(NR28)NR33R33, -S(O)0-2R34, -S(O)1-2NR33R33, -C(O)NR33R33, -NR33SO2R34, -C(O)R34, -NR33C(O)NR33R33, -NR33S(O)2NR33R33, -SF5 y -NO2, en donde cada uno del alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R36;
cada R33 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo de 6-10 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R35;
cada R34 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo de 6-10 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R35;
cada R35 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -H, halo, -CN, -OH, oxo, -NO2, -SF5, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -S(O)(NH)R36, -S(O)(NR28)R36, -S(O)(NH)NR36R36, -S(O)(NR28)NR36R36, -S(O)0-2R36, -S(O)2NH2, -NH2, -S(O)2NR36R36, C(O)R36, -C(O)NR36R36 y C(O)OR36, en donde cada uno de cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R36;
cada R36 se selecciona independientemente entre halo, -CN, -OH, -NH2, oxo, -NO2, -SF5, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, tiohaloalquilo, sulfonilalquilo, sulfonilhaloalquilo, sulfonilcicloalquilo, cicloalquilo de 3-6 miembros, -C(O)NH2 o -S(O)2NH2;
R22 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, -CN, -F, -Cl, alquilo C1-3, haloalquilo C1.3, heteroalquilo C1.3, alcoxi C1.3 y haloalcoxi C1.3;
cada R23 y R24 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -H, halo, -OH, -CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1.6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -SF5, -S(O)ü.2R34, -S(O)(NH)R34, -S(O)(NR28)R34, -S(O)(NH)NR33R33, -S(O)(NR28)NR33R33, -SH, -NR33R33, -NR33SO2R34, -NR33S(O)2NR33R33, -NR33C(O)NR33R33, -NR33C(O)OR34, tri-alquilsililo C1.4, -C(O)R34, -C(O)OR34, -C(O)NR33R33 y -NO2, en donde cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos R29;
en donde R22 y R23, o R23 y R24 opcionalmente pueden unirse, junto con los átomos a los que están unidos, para formar un cicloalquilo de 5-6 miembros, un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de dichos grupos cíclicos respectivamente condensado al fenilo al cual están unidos y cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos R29;
R27 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, halo, -CN, oxo, -OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, tri-alquilsililo C1-4, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, -S(O)ü.2R34, -S(O)(NH)R34, -S(O)(NR28)R34, -S(O)(NH)NR33R33, -S(O)(NR28)NR33R33, -NR33R33, -P(O)R34R34, -C(O)OH, -c (o )OR34, -C(O)NR33R33, -S(O)2NR33R33, -C(O)R34, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 4-12 miembros; en donde cada uno de dichos heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, tri-alquilsililo C1-4, alcoxi C1.6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1.6 y cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R35;
R28 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, -C(O)R34, cicloalquilo de 3-12 miembros, heteroalquilo C1-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, -C(O)OR34, -C(O)NR33R33 y -SO2R34, en donde cada uno del alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heteroalquilo C1.6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, -CN, oxo, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S(O)1-2R34, -S(O)2NR33R33, -NO2, -SF5, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialquilo C1.6, -Nr 33R33, -C(O)OR34, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R36, heterociclilo de 4-12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R36, arilo de 6-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R36 y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R36;
con las condiciones de que:
cuando x y z es de 6 a 10, y tanto R23 como R27 son H, entonces R24 se selecciona entre el grupo que consiste en: cicloalquilo C7-12, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 4 miembros, heterociclilo de 7 miembros, heterociclilo monocíclico de 7-12 miembros, -SF5, -NR33R33, -NR33C(O)OR34, -NR33SO2R34, -NR33S(O)2NR33R33, -NR33C(O)NR33R33, tri-alquilsililo C1-4, -C(O)R34, -C(O)OR34, -C(O)NR33R33, -S(O)ü.2R34, -S(O)(NH)R34, -S(O)(NR28)R34, -S(O)(NH)NR33R33, -S(O)(NR28)NR33R33, -SH y -NO2, en donde cada uno de cicloalquilo C7-12, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 4 miembros, heterociclilo de 7 miembros y heterociclilo monocíclico de 7-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R29; el heterociclilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con R37; y el heterociclilo bicíclico de 8-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R38; y
cuando x y z es 4 o 5, y R27 es -H o metilo, R23 se selecciona entre el grupo que consiste en: halo, -CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -SF5, -S(O)o-2R34, -S(O)(NH)R34, -S(O)(NR28)R34, -S(O)(NH)NR33R33, -S(O)(NR28)NR33R33, -SH, -NR33R33, -NR33SO2R34, -NR33S(O)2NR33R33, -NR33C(O)NR33R33, -NR33C(O)OR34, tri-alquilsililo C1.4, -C(O)R34, -C(O)OR34, -C(O)NR33R33 y -NO2, en donde cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1.6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos R29;
en donde R37 se selecciona entre -OH, oxo, -CN, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1.
6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -S(O)o-2R34, -NR33SO2R34, -NR33S(O)2NR33R33, -NR33C(O)NR33R33, -NR33C(O)OR34, -C(O)R34, -C(O)OR34 y -C(O)NR33R33;
y en donde R38 se selecciona entre alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1.6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -S(O)o-2R34, -NR33R33, -NR33SO2R34, -NR33S(O)2NR33R33, -NR33C(O)NR33R33, -NR33C(O)OR34, -C(O)R34, -C(O)OR34 y -C(O)NR33R33.
En algunas realizaciones, R21 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo Ci-6, -NR33R33, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo de C3-12 y heterociclilo de 4-12 miembros, en donde cada alquilo C1-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-12 y heterociclilo de 4-12 miembros está sustituido además con uno o más grupos R31.
En algunas realizaciones, R22 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, -CN, -F, metilo, haloalquilo C1, heteroalquilo C1-3, metoxi y haloalcoxi C1.
En algunas realizaciones, R22 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, -CN, -F, y metilo.
En algunas realizaciones, R24 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, halo, -OH, -CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, -SF5, -S(O)0-2R34, -S(O)(NH)R34, -S(O)(NR28)R34, -S(O)(NH)NR33R33, -S(O)(NR28)NR33R33, -NR33R33, -NR33SO2R34, -NR33S(O)2NR33R33, -NR33C(O)NR33R33, -NR33C(O)OR34, -C(O)R34, -c (o )OR34, -C(O)NR33R33 y -NO2, en los que el alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, está sustituido además con uno o más grupos R29.
En algunas realizaciones, R24 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, -F, -Cl, -OH, -CN, S(O)0-2R34, -C(O)R34, -NO2, -SF5, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6 y en donde dicho alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más -F, y R34 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-6y heteroalquilo C1-6, están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R36 y R36 se selecciona independientemente entre halo, -CN y -OH.
En algunas realizaciones, R24 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, -F, -Cl, -OH, -CN, -SR34, -SF5, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6 y en donde dicho alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más -F, y R34 se selecciona entre el grupo que consiste en haloalquilo C1-3.
En algunas realizaciones, R23 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, halo, -OH, -CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, cicloalquilo de 3-12 miembros, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, -S(O)0-2R34, -NO2 y -SF5, en donde dicho alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros y cicloalquilo de 3-12 miembros está además opcionalmente sustituido con uno o más grupos R36.
En algunas realizaciones, R23 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, -F, -Cl, -OH, -CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, -SR34 y -SF5, en donde dicho alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6 está sustituido además con uno o más grupos R36, y R34 es haloalquilo C1-3.
En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto de fórmula III:
o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero o análogo deuterado del mismo, en donde:
Q es -S(O)2-;
R41 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -NR53R53, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo de C3-12 y heterociclilo de 4-12 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-12 y heterociclilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos R51;
R51 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidroxilo, oxo, halo, -CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -P(O)R54R54, -S(O)(NH)R54, -S(O)(NR48)R54, -S(O)(NH)NR53R53, -S(O)(NR48)NR53R53, -S(O)0-2R54, -S(O)1-2NR53R53, -SF5, -NO2, -NR53R53, -NR53SO2R54, -OS(O)2R54, -C(O)OR54, -C(O)R54, -NR53C(O)OR54, -NR53C(O)NR53R53, -NR53S(O)2NR53R53 y -C(O)NR53R53, en donde cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R49;
cada R49 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -H, oxo, -OH, -CN, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -NR53R53, -NR53C(O)OR54, -OS(O)2R54-C(O)OR54,
-S(O)(NH)R54, -S(O)(NR48)R54, -S(O)(NH)NR53R53, -S(O)(NR48)NR53R53, -S(O)ü-2R54, -S(O)1-2NR53R53, -C(O)NR53R53, -NR53SO2R54, -C(O)RS4, -NR53C(O)NR53R53, -NR53S(O)2NR53R53, -SF5 y -NO2, en donde cada uno del alquilo C1.6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4 12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con R56,
cada R53 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, arilo de 6-10 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R55;
cada R54 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo de 6-10 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R55;
cada R55 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -H, halo, -CN, -OH, oxo, -NO2, -SF5, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1-6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -S(O)(NH)R56, -S(O)(NR48)R56, -S(O)(NH)NR56R56, -S(O)(NR48)NR56R56, -S(O)ü-2R56, -S(O)2NH2, -NH2, -S(O)2NR56R56, C(O)R56, -c(O)NR56R56 y C(O)OR56, en donde cada uno de cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R56;
cada R56 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -CN, -OH, -NH2, oxo, -NO2, -SF5, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1.6, hidroxialquilo C1.6, tiohaloalquilo, sulfonilalquilo, sulfonilhaloalquilo, sulfonilcicloalquilo, cicloalquilo de 3-6 miembros, -C(O)NH2 y -S(O)2NH2;
R42 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, -CN, -F, -Cl, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, heteroalquilo C1-3, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3;
cada R43 y R44 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -H, halo, -OH, -CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1.6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -SF5, -S(O)o-2R54, -S(O)(NH)R54, -S(O)(NR48)R54, -S(O)(NH)NR53R53, -S(O)(NR48)NR53R53, -SH, -S(O)1-2NR53R53, -NR53R53, -NR53SO2R54, -NR53S(O)2NR53R353, -NR53C(O)NR53R53, -NR53C(O)OR54, tri-alquilsililo C1-4, -C(O)R54, -C(O)OR54, -C(O)NR53R53y -NO2, en donde cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1.
6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos R49;
en donde R42 y R43, o R43 y R44 opcionalmente se unen, junto con los átomos a los que están unidos, para formar un cicloalquilo de 5-6 miembros, un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de dichos grupos cíclicos respectivamente condensado al fenilo al cual están unidos y cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos R49;
R47 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, halo, -CN, -OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, trialquilsililo C1-4, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, -S(O)o-2R54, -S(O)(NH)R54, -S(O)(NR48)R54, -S(O)(NH)NR53R53, -S(O)(NR48)NR53R53, -SH, -NR53R53, -P(O)R54R54, -C(O)OH, -c (o )OR54, -C(o )n R53R53, -S(O)2n R53R53, -C(O)R54, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 4-12 miembros; en donde cada uno de dichos heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-1Ü miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, tri-alquilsililo C1.4, alcoxi C1.6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1-6 y cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R55;
R48 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, -C(O)R54, cicloalquilo de 3-12 miembros, heteroalquilo C1-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, C(O)OR54, C(O)NR53R53y SO2R54, en donde cada uno del alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heteroalquilo C1.6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, -CN, oxo, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S(O)1-2R54, -S(O)2NR53R53, -NO2, -SF5, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, -NR53R53, -C(O)OR54, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con R56, heterociclilo de 4-12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R56, arilo de 6-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R56 y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R56, con la condición de que:
cuando tanto R43 como R47 son H, entonces R44 se selecciona entre el grupo que consiste en: cicloalquilo C7-12, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 4 miembros, heterociclilo de 7 miembros, heterociclilo monocíclico de 7-12 miembros, -SF5, -NR53R53, -NR53C(O)OR54, -NR53SO2R54, -NR53S(O)2NR53R53, -NR53C(O)NR53R53, tri-alquilsililo C1.4, -C(O)R54, -C(O)OR54, -C(O)NR53R53, -S(O)o-2R54, -S(O)(NH)R54, -S(O)(NR48)R54, -S(O)(NH)NR53R53, -S(O)(NR48)NR53R53, -SH y -NO2, en donde el cicloalquilo C7-12, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 4 miembros, heterociclilo de 7 miembros y heterociclilo monocíclico de 7-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R49; el heterociclilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con R57; y el heterociclilo bicíclico de 8-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R58;
en donde R57 se selecciona entre el grupo que consiste en: -OH, oxo, -CN, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -S(O)o-2R54, -NR53SO2R54, -NR53S(O)2NR53R53, -NR53C(O)NR53R53, -NR53C(O)OR54, -C(O)R54, -C(O)OR54 y -C(O)NR53R53;
y en donde R58 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -S(O)o-2R54, -NR53R53, -NR53SO2R54, -NR53S(O)2NR53R53, -NR53C(O)NR53R53, -NR53C(O)OR54, -C(O)R54, -C(O)OR54 y -C(O)NR53R53.
En algunas realizaciones, R47 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, halo, -CN, -OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1.6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, -S(O)o-2R54, -S(O)(NH)R54, -S(O)(NR48)R54, -S(O)(NH)NR53R53, -S(O)(NR48)NR53R53, -NR53R53, -C(O)OH, -C(O)OR54, -c (o )NR53R53, -S(0 )2Nr 53R53, -C(O)R54, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 4-12 miembros; en donde cada uno de dichos heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1.6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1.6 y cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R55
En algunas realizaciones, R47 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, halo, -CN, -OH, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1.6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-6 miembros, -S(O)o-2R54, -C(O)OH, -C(O)OR54, -C(O)NR53R53, -S(O)2NR53R53, -C(O)R54, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros; en donde cada uno de dichos heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1.6 y cicloalquilo de 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R56
En algunas realizaciones, R47 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, halo, -CN, -OH, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-3, heteroalquilo C1.6 y arilo de 6-10 miembros, en donde cada uno de dichos arilo de 6-10 miembros, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1.3 y heteroalquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con uno o más R56, en donde R56 se selecciona entre halo, -CN, -NO2, -SF5, alquilo C1.3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1.6, tiohaloalquilo, sulfonilalquilo, sulfonilhaloalquilo y sulfonilcicloalquilo.
En algunas realizaciones, R41 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, -NR53R53, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo de C3-12y heterociclilo de 4-12 miembros, en donde cada alquilo C1-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-1Ü miembros, cicloalquilo C3-12 y heterociclilo de 4-12 miembros está además opcionalmente sustituido con uno o más grupos R51.
En algunas realizaciones, R51 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidroxilo, oxo, halo, -CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -S(O)(NH)R54, -S(O)(NR48)R54, -S(O)(NH)NR53R53, -S(O)(NR48)NR53R53, -S(O)o-2R54, -S(O)1-2NR53R53, -SF5, -NO2, -NR53R53, -NR53SO2R54, -C(O)OR54, -C(O)R54, -NR53C(O)Or 54, y -C(O)Nr 53R53, en donde cada uno del alquilo C1-6, alcoxi C1.6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R49
En algunas realizaciones, cada R49 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -H, oxo, -OH, -CN, halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros, -NR53R53, -C(O)OR54, -S(O)o-2R54, -S(O)1-2NR53R53, -C(O)NR53R53, -NR53SO2R54, -C(O)R54, -SF5 y -NO2, en donde cada uno del alquilo C1.3, alcoxi C1-3, cicloalquilo de 3-6 miembros, está opcionalmente sustituido con -CN, o uno o más halo.
En algunas realizaciones, R42 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, -CN, -F, metilo, haloalquilo C1, heteroalquilo C1-3, metoxi y haloalcoxi C1.
En algunas realizaciones, R42 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H y -F.
En algunas realizaciones, R44 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, halo, -OH, -CN, alquilo C1-6, alcoxi Ci_ 6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, -SF5, -S(O)0-2R54, -S(O)(NH)R54, -S(O)(NR48)R54, -S(O)(NH)NR53R53, -S(O)(NR48)NR53R53, -NR53R53, -NR53SO2R54, -NR53S(O)2NR53R53, -NR53C(O)NR53R53, -NR53C(O)OR54, -C(O)R54, -c (O)OR54, -C(O)NR53R53 y -NO2, en donde cada uno del alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6 está además sustituido con uno o más grupos R49.
En algunas realizaciones, R44 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, -F, -Cl, -OH, -CN, -S(O)0-2R54, -NO2, -SF5, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6, y en donde dicho alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más -F, y R54 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6, está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R55, y R55 se selecciona independientemente entre halo, -CN, -OH y oxo.
En algunas realizaciones, R44 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, -F, -Cl, -OH, -CN, -SR54, -SF5, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6, y en donde dicho alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más -F, y R54 es haloalquilo C1-3.
En algunas realizaciones, R43 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, halo, -OH, -CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -SF5, -S(O)0-2R54, -S(O)(NH)R54, -S(O)(NR48)R54, -S(O)(NH)NR53R53, -S(O)(NR48)NR53R53, -NR53R53, -NR53SO2R54, -NR53S(O)2NR53R53, -NR53C(O)NR53R53, -NR53C(O)OR54, -C(O)R54, -c (O)OR54, -C(O)NR53R53 y -NO2, en donde cada uno del alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está además sustituido con uno o más grupos R49.
En algunas realizaciones, R49 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, oxo, -OH, -CN, halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros, -NR53R53, -C(O)OR54, -S(O)0-2R54, -S(O)1-2NR53R53, -C(O)NR53R53 y -C(O)R54, en donde cada uno del alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6 y cicloalquilo 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con -CN o uno o más halo.
En algunas realizaciones, R43 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, halo, -CN, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-3, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -SF5, -S(O)0-2R54 y -NO2, en los que el alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-3, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo de 4-6 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está además sustituido con uno o más grupos R49.
En algunas realizaciones, R49 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, oxo, -OH, -CN, halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-3, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros, -C(O)OR54, -S(O)0-2R54, -S(O)1-2NR53R53 y -C(O)R54, en donde cada uno del alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-3, heteroalquilo C1-6 y cicloalquilo 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con -CN o uno o más halo.
En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto de fórmula IV:
o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero o análogo deuterado del mismo, en donde:
Q es -S(O)2-;
R61 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -NR73R73, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo de C3-12 y heterociclilo de 4-12 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C312 y heterociclilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos R71;
R71 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidroxilo, oxo, halo, -CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -P(O)R74R74, -S(O)(NH)R74, -S(O)(NR68)R74, -S(O)(NH)NR73R73, -S(O)(NR68)NR73R73, -SH, -S(O)o-2R74, -S(O)1-2NR73R73, -SF5, -NO2, -NR73R73, -NR73SO2R74, -OS(O)2R74, -C(O)OR74, -C(O)R74, -NR73C(O)OR74, -NR73C(O)NR73R73, -NR73S(O)2NR73R73 y -C(O)NR73R73, en donde cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1.6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R69;
cada R69 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -H, oxo, -OH, -CN, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -NR73R73, -NR73C(O)OR74, -OS(O)2R74-C(O)OR74, -S(O)(NH)R74, -S(O)(NR68)R74, -S(O)(NH)NR73R73, -S(O)(NR68)NR73R73, -SH, -S(O)o-2R74, -S(O)1-2NR73R73, -C(O)NR73R73, -NR73SO2R74, -C(O)R74, -NR73C(O)NR73R73, -NR73S(O)2NR73R73, -SF5 y -NO2, en donde cada uno del alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R76;
cada R73 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo de 6-10 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R75;
cada R74 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo de 6-10 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R75;
cada R75 se selecciona independientemente entre -H, halo, -CN, -OH, oxo, -NO2, -SF5, alquilo C1.6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1.6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -S(O)(NH)R66, -S(O)(NR68)R66, -S(O)(NH)NR66R66, -S(O)(NR68)NR66R66, -SH, -S(O)o-2R66, -S(O)2NH2, -NH2, -S(O)2NR66R66, C(O)R66, -c (o )NR666R66 y C(O)OR66, en donde cada uno de cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R76;
cada R76 se selecciona independientemente entre halo, -CN, -OH, -NH2, oxo, -NO2, -SF5, alquilo C1.3, haloalquilo C1.3, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1.6, hidroxialquilo C1.6, tioalquilo, tiohaloalquilo, tiocicloalquilo, sulfonilalquilo, sulfonilhaloalquilo, sulfonilcicloalquilo, cicloalquilo de 3-6 miembros, -C(O)NH2 y -S(O)2NH2;
R62 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, -CN, -F, -Cl, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, heteroalquilo C1-3, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3;
cada R63 y R64 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -H, halo, -OH, -CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1.6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -SF5, -S(O)o-2R74, -S(O)(NH)R74, -S(O)(NR68)R74, -S(O)(NH)NR73R73, -S(O)(NR68)NR73R73, -SH, -NR73R73, -NR73SO2R74, -NR73S(O)2NR73R73, -NR73C(O)NR73R73, -NR73C(O)OR74, tri-alquilsililo C1.4, -C(O)R74, -C(O)OR74, -C(O)NR73R73 y -NO2, en donde cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1.6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros está además opcionalmente sustituido con uno o más grupos R69;
en donde R62 y R63, o R63 y R64 opcionalmente pueden unirse, junto con los átomos a los que están unidos, para formar un cicloalquilo de 5-6 miembros, un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de dichos grupos cíclicos respectivamente condensado al fenilo al cual están unidos y cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos R69;
R67 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, halo, -CN, -OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, trialquilsililo C1-4, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, -S(O)o-2R74, -S(O)(NH)R74, -S(O)(NR68)R74, -S(O)(NH)NR73R73, -S(O)(NR68)NR73R73, -SH, -NR73R73, -P(O)R74R74, -C(O)OH, -c (o )OR74, -C(o )n R73R73, -S(O)2NR73R73, -C(O)R74, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 4-12 miembros; en donde cada uno de dichos heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-1Ü miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, tri-alquilsililo C1.4, alcoxi C1.6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1-6 y cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R75;
R68 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, -C(O)R74, cicloalquilo de 3-12 miembros, heteroalquilo C1-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, -C(O)OR74, -C(O)NR73R73 y -SO2R74, en donde cada uno del alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heteroalquilo C1.6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, -CN, oxo, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S(O)1-2R74, -S(O)2NR73R73, -NO2, -SF5, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, hidroxialquilo C1.6, NR73R73, -C(O)OR74, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3 6 miembros opcionalmente sustituido con R76, heterociclilo de 4-12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R76, arilo de 6-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R76, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R76
En algunas realizaciones, R61 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, -NR73R73, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo de C3-12 y heterociclilo de 4-12 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-12 y heterociclilo de 4-12 miembros está sustituido además con uno o más grupos R71.
En algunas realizaciones, R62 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, -CN, -F, metilo, haloalquilo C1, heteroalquilo C1-3, metoxi y haloalcoxi C1.
En algunas realizaciones, R62 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H y -F.
En algunas realizaciones, R64 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, halo, -OH, -CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1.6, -SF5, -S(O)ü.2R74, -S(O)(NH)R74, -S(O)(NR68)R74, -S(O)(NH)NR73R73, -S(O)(NR68)NR73R73, -NR73R73, -NR73SO2R74, -NR73S(O)2NR73R73, -NR73C(O)NR73R73, -NR73C(O)OR74, -C(O)R74, -c (o )OR74, -C(O)NR73R73 y -NO2, en donde dicho alquilo C1-6, alcoxi C1.6, hidroxialquilo C1.6 y heteroalquilo C1.6 está además sustituido con uno o más grupos R69.
En algunas realizaciones, R64 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, -F, -Cl, -OH, -CN, -S(O)o-2R74, -SF5, -NO2, alquilo C1-6 y alcoxi C1.6, y en donde dicho alquilo C1-6 o alcoxi C1.6 está opcionalmente sustituido con uno o más -F. y R74 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 y heteroalquilo C1.6, en donde el alquilo C1.6, hidroxialquilo C1-6 y heteroalquilo C1.6, está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R75, y R75 se selecciona independientemente entre halo, -CN, -OH, oxo.
En algunas realizaciones, R64 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, -F, -Cl, -OH, -CN, SR74, -SF5, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6 y en donde dicho alquilo C1.6 o alcoxi C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más -F, y R74 es haloalquilo C1-3.
En algunas realizaciones, R63 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, halo, -OH, -CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -SF5, -S(O)o-2R74, -S(O)(NH)R74, -S(O)(NR68)R74, -S(O)(NH)NR73R73, -S(O)(NR48)NR73R73, -NR73R73, -NR73SO2R74, -NR73S(O)2NR73R73, -NR73C(O)NR73R73, -NR73C(O)OR74, -C(O)R74, -C(O)OR74, -C(O)NR73R73 y -NO2, en donde cada uno del alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está además sustituido con uno o más grupos R69.
En algunas realizaciones, R69 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, oxo, -OH, -CN, halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-6 miembros, -NR73R73, -C(O)OR74, -S(O)o-2R74, -S(O)1-2NR73R73, -C(O)NR73R73 y -C(O)R74, en donde cada uno del alquilo C1-3, alcoxi C1.3, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1.6 y cicloalquilo 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con -CN o uno o más halo.
En algunas realizaciones, R63 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, halo, -CN, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-3, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -SF5, -S(O)ü-2R74 y -NO2, en donde cada uno del alquilo C1.3, alcoxi C1.3, hidroxialquilo C1-3, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo de 4-6 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está además sustituido con uno o más grupos R69.
En algunas realizaciones, R69 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, oxo, -OH, -CN, halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-3, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros, -C(O)OR74, -S(O)ü-2R74, -S(O)1-2NR73R73 y -C(O)R74, en donde cada uno del alquilo C1-3, alcoxi C1.3, hidroxialquilo C1.3, heteroalquilo C1.6 y cicloalquilo 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con -CN o uno o más halo.
También se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula II, fórmula III, fórmula IV, o una sal, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero o análogo deuterado del mismo, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
También se proporciona un compuesto como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de un trastorno metabólico.
En algunas realizaciones, el trastorno metabólico se selecciona entre el grupo que consiste en diabetes, que incluye diabetes de tipo I y tipo II, síndrome metabólico, dislipidemia, obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión, niveles elevados de colesterol en suero y triglicéridos elevados.
En algunas realizaciones, el compuesto es para su uso en un método para tratar NAFLD, NASH, ASH o lipodistrofia. En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula II, en donde R27 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, halo, -CN, -OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, -S(O)ü.2R34, -S(O)(NH)R34, -S(O)(NR28)R34, -S(O)(NH)NR33R33, -S(O)(NR28)NR33R33, -NR33R33 -C(O)OH, -C(O)OR34, -C(O)NR33R33, -S(O)2NR33R33, -C(O)R34, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 4-12 miembros; en donde cada uno de dichos heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6 10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1.6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1.6 y cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R35;
En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula II, en donde R27 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, halo, -CN, -OH, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-6 miembros, -S(O)o-2R34, -C(O)OH, -C(O)OR34, -C(O)NR33R33, -S(O)2NR33R33, -C(O)R34, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 4-12 miembros; en donde cada uno de dichos heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1.6 y cicloalquilo de 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R36
En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula II, en donde R27 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, halo, -CN, -OH, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-3, heteroalquilo C1-6 y arilo de 6-10 miembros, en donde cada uno de dichos arilo de 6-10 miembros, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1.3 y heteroalquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con uno o más R36, en donde R36 se selecciona entre halo, -CN, -NO2, -SF5, alquilo C1.3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1.6, tiohaloalquilo, sulfonilalquilo, sulfonilhaloalquilo y sulfonilcicloalquilo. En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula II, en donde R28 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, -C(O)R34, cicloalquilo de 3-12 miembros, heteroalquilo C1-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5 10 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, -C(O)OR34, -C (0 )n R33R33 y -SO2R34, en donde cada uno del alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heteroalquilo C1-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R36.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
La siguiente descripción establece métodos a modo de ejemplo, parámetros y similares. Debe reconocerse, sin embargo, que dicha descripción no pretende ser una limitación del alcance de la presente divulgación, sino que, en cambio, se proporciona como una descripción de realizaciones a modo de ejemplo.
Se usa un guion ("-") que no está entre dos letras o símbolos para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -C(O)NH2 está unido a través del átomo de carbono. Un guion al principio o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia; los grupos químicos se pueden representar con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. Una línea ondulada dibujada a través de una línea en una estructura indica un punto de unión de un grupo. A menos que sea necesario química o estructuralmente, el orden en que se escribe o nombra un grupo químico no indica ni implica ninguna direccionalidad.
El prefijo "Cu-v" indica que el grupo siguiente tiene de u a v átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C1-6" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en el presente documento incluye (y describe) realizaciones que se refieren a ese valor o parámetro en sí mismo. En ciertas realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 10 %. En otras realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 5 %. En algunas otras realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 1 %. Además, la expresión "aproximadamente X" incluye la descripción de "X". Además, las formas singulares "un/una" y "el/la" incluyen las referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "el compuesto" incluye una pluralidad de dichos compuestos y la referencia a "el ensayo" incluye la referencia a uno o más ensayos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la materia.
"Acilo" se refiere a un grupo -C(O)-"Alquilcarbonilo" se refiere al grupo -C1-6 C(O)-.
"Alquilo" se refiere a una cadena hidrocarburo saturada, lineal o ramificada. Como se usa en el presente documento, el alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-20), de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-8), de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-6) o de 1 a 4 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-4). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y 3-metilpentilo. Cuando un resto alquilo que tiene un número específico de carbonos se nombra por el nombre químico o se identifica por la fórmula molecular, pueden estar incluidos todos los isómeros posicionales que tienen ese número de carbonos; así, por ejemplo, "butilo" incluye nbutilo (es decir -(CH2)3CH3), sec-butilo (es decir -CH(CH3)CH2CH3), isobutilo (es decir -CH2Ch (CH3)2) y ferc-butilo (es decir -C(CH3)3); y "propilo" incluye n-propilo (es decir -(CH2)2CH3) e isopropilo (es decir -CH(CH3)2).
"Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-20), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-8), de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-6) o de 2 a 4 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-4). Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butadienilo (que incluye 1,2-butadienilo y 1,3-butadienilo).
"Alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-20), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-8), de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-6) o de 2 a 4 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-4). El término "alquinilo" también incluye aquellos grupos que tienen un triple enlace y un doble enlace.
El término "alcoxi" se refiere al grupo "alquil-O-". Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, ferc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi. Como se usa en el presente documento, alcoxi incluye hidrocarburos cíclicos unidos a través de un oxígeno no miembro del anillo. Los ejemplos incluyen ciclopropoxi y ciclobutoxi.
Cuando un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido, debe entenderse que el grupo divalente resultante (o mayor que divalente) se puede denominar alquileno, alquenileno, alquineleno. En la presente memoria descriptiva, por simplificación, los nombres "alquilo, alquenilo y alquinilo se conservan, ya sea o no el resto monovalente, divalente o multivalente. Esto mismo es cierto para todos los sustituyentes en el presente documento que podrían tener diferentes nombres basándose en la valencia.
"Haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi como se ha definido anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un halógeno.
"Tioalquilo" se refiere al grupo "alquil-S-".
"Tiohaloalquilo" significa un alquil-S- halogenado.
"Tiocicloalquilo" significa el grupo "cicloalquil C3-6-S-".
"Sulfonilalquilo" significa el grupo "alquil C1-6-S(O)2-".
"Sulfonilhaloalquilo" significa un alquil C1-6-S(O)2 halogenado.
"Sulfonilcicloalquilo" significa el grupo "cicloalquil C3-6-S(O)2-".
"Amino" se refiere al grupo -NRyRy en donde cada Ry se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático que tiene un solo anillo (por ejemplo, monocíclico) o múltiples anillos (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) incluyendo los sistemas condensados. Como se usa en el presente documento, arilo tiene de 6 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, arilo C6-20), de 6 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, arilo C6-12) o de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, arilo C6-10). Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, fluorenilo y antrilo. Arilo, sin embargo, no incluye ni se solapa en modo alguno con el heteroarilo definido a continuación. Si uno o más grupos arilo se condensan con un heteroarilo, el sistema anular resultante es heteroarilo. Si uno o más grupos arilo se condensan con un heterociclilo, el sistema anular resultante es heterociclilo.
"Ciano" se refiere al grupo -CN.
"Ceto" u "oxo" se refiere a un grupo =O.
"Carbamoílo" se refiere tanto a un grupo "O-carbamoílo" que se refiere al grupo -O-C(O)NRyRz como a un grupo "N-carbamoílo" que se refiere al grupo -NRyC(O)ORz, en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, haloalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
"Carboxilo" se refiere a -C(O)OH.
"Éster" se refiere tanco a -OC(O)R como a -C(O)OR, en donde R es un sustituyente; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico, saturado o parcialmente insaturado, que tiene un único anillo o múltiples anillos que incluyen sistemas anulares condensados, puenteados o espiro, también denominados en el presente documento sistemas anulares "carbobicíclicos" en los casos en que los anillos bicíclicos contienen solamente hidrocarburos o hidrocarbonos sustituidos. El término "cicloalquilo" incluye grupos cicloalquenilo (es decir el grupo cíclico que tiene al menos un doble enlace). Como se usa en el presente documento, cicloalquilo tiene de 3 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-20), de 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-12) o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-6). Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Los sustituyentes de sistemas anulares hidrocarburo bicíclicos (o sistemas anulares carbocíclicos) incluyen ciclos condensados, puenteados y espiro, tales como, pero no limitados a, octahidro-7H-indenilo, naftalenilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[2.1.1]hexanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo; espiro[5.2]octanilo, espiro[4.3]octanilo, espiro[5.4]decanilo y similares.
Los grupos tricíclicos contienen tres sistemas anulares condensados, puenteados o espiro e incluyen, a modo de ejemplo y no limitante, adamantanilo (nombre sistemático de la IUPAC: triciclo[3.3.1.13,7]decanilo) y similares.
Los sustituyentes hidrocarburo policíclicos del sistema anular contienen más de tres sistemas anulares e incluyen, por ejemplo, cubanilo (nombre sistemático de la IUPAC: pentaciclo[4.2.0.02,5.03,8.047]octanilo).
La expresión -S(O)(NH)- se representa por la fórmula:
La expresión -S(O)(NR)- se representa por la fórmula:
La expresión -S(O)o-2 significa que el oxígeno está ausente o presente y, cuando está presente, puede haber uno o dos átomos de oxígeno. Por ejemplo S(O)oR14 es sinónimo de SR14.
"Halógeno" o "halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. "Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado como se ha definido anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un halógeno. Por ejemplo, donde un residuo está sustituido con más de un halógeno, este se puede denominar usando un prefijo correspondiente al número de restos halógeno unidos. Dihaloalquilo y trihaloalquilo se refieren a alquilo sustituido con dos ("di") o tres ("tri") grupos halo, que puede ser, pero no son necesariamente, el mismo halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen difluorometilo (-CHF2) y trifluorometilo (-CF3).
"Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de carbono (y cualesquiera átomos de hidrógeno asociados) se reemplazan cada uno independientemente con el mismo o con diferente grupo heteroatómico. El término "heteroalquilo" incluye cadenas saturadas lineales o ramificadas que tienen carbono y heteroátomos. A modo de ejemplo, 1, 2 o 3 átomos de carbono se pueden reemplazar independientemente con el mismo o con diferente grupo heteroatómico. Los grupos heteroatómicos incluyen, pero no se limitan a, -NR-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- y similares, donde R es H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen -CH2OCH3, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3 y -CH2S(O)2CH3, donde R es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Como se usa en el presente documento, heteroalquilo incluye de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 8 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono; y de 1 a 3 heteroátomos, de 1 a 2 heteroátomos o 1 heteroátomo.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que tiene un solo anillo, múltiples anillos o múltiples anillos condensados, con uno o más heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en el presente documento, heteroarilo incluye de 1 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, heteroarilo C i-20), de 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, heteroarilo C3-i2) o de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, heteroarilo C3-8); y de 1 a 5 heteroátomos, de 1 a 4 heteroátomos, de 1 a 3 heteroátomos en el anillo, de 1 a 2 heteroátomos en el anillo o 1 heteroátomo en el anillo independientemente seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirimidinilo, purinilo, piridilo, piridazinilo, benzotiazolilo y pirazolilo. Los ejemplos de los anillos heteroarilo condensados incluyen, pero no se limitan a, benzo[d]tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzo[d]imidazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo e imidazo[1,5-a]piridinilo, donde el heteroarilo puede unirse a través de cualquier anillo del sistema condensado. Cualquier anillo aromático, que tiene un único anillo o múltiples anillos condensados, que contienen al menos un heteroátomo, se considera un heteroarilo independientemente de la unión al resto de la molécula (es decir, a través de uno cualquiera de los anillos condensados). Heteroarilo no incluye ni se solapa con arilo como se ha definido anteriormente.
"Heterociclilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado o insaturado, con uno o más heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre, N, NO, O, S, S(O), S(O)(NH), S(O)(NR) y S(O)2. El término "heterociclilo" incluye grupos heterocicloalquenilo (es decir, el grupo heterociclilo que tiene al menos un doble enlace), grupos heterociclilo bicíclicos, grupos heterociclilo puenteados, grupos heterociclilo condensados y grupos heterociclilo espiro. Un heterociclilo puede ser un solo anillo o múltiples anillos que pueden estar condensados, puenteados o espiro. Cualquier anillo no aromático que contiene al menos un heteroátomo se considera un heterociclilo, independientemente de la unión (es decir, puede estar unido a través de un átomo de carbono o un heteroátomo). Además, el término heterociclilo pretende incluir cualquier anillo no aromático que contiene al menos un heteroátomo, cuyo anillo puede estar condensado a un anillo arilo o heteroarilo, independientemente de la unión al resto de la molécula. Como se usa en el presente documento, heterociclilo
tiene de 4 a 20 átomos en el anillo (es decir, heterociclilo de 4-20 miembros), de 4 a 12 átomos en el anillo (es decir, heterociclilo de 4-12 miembros), de 4 a 10 átomos en el anillo (es decir, heterociclilo de 4-10 miembros), de 4 a 8 átomos en el anillo (es decir, heterociclilo 4-8 miembros) o de 4 a 6 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo de 4-6 miembros); que tiene de 1 a 5 heteroátomos en el anillo, de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, de 1 a 3 heteroátomos en el anillo, de 1 a 2 heteroátomos en el anillo o 1 heteroátomo en el anillo independientemente seleccionado entre nitrógeno, azufre u oxígeno, y en donde el punto de unión a otro sustituyente puede ser a través de carbono o, según corresponda, a través del heteroátomo. Un heterociclilo puede contener uno o más grupos oxo y/o tioxo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxetanilo, dioxolanilo, azetidinilo, azetidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo, sultama de 4-7 miembros, carbamato cíclico de 4 7 miembros, carbonato cíclico de 4-7 miembros, sulfuro cíclico de 4-7 miembros,
donde J es un sustituyente opcional, y morfolinilo. Como se usa en el presente documento, la expresión "heterociclilo puenteado" se refiere a un resto cíclico de cuatro a diez miembros conectado a dos átomos no adyacentes del heterociclilo con uno o más (por ejemplo, 1 o 2) restos cíclicos de cuatro a diez miembros que tienen al menos un heteroátomo donde cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en el presente documento, heterociclilo puenteado incluye sistemas anulares bicíclicos y tricíclicos. También usada en el presente documento, la expresión "heterociclilo espiro" se refiere a un sistema anular en el que un heterociclilo de tres a diez miembros tiene uno o más anillos adicionales, en donde el uno o más anillos adicionales es cicloalquilo de tres a diez miembros o heterociclilo de tres a diez miembros, donde un solo átomo del uno o más anillos adicionales es también un átomo del heterociclilo de tres a diez miembros. Los ejemplos no exclusivos de los anillos heterociclilo espiro incluyen sistemas anulares bicíclicos y tricíclicos, tales como 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo y 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo. Los ejemplos de los anillos heterociclilo condensados incluyen, pero no se limitan a, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1-oxo-1,2-dihidroisoquinolinilo, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridinilo, indolinilo e isoindolinilo, donde el heterociclilo puede estar unido a través de cualquier anillo del sistema condensado. Como se usa en el presente documento, un grupo heterociclilo bicíclico es un grupo heterociclilo en dos puntos a otro grupo cíclico, en donde el otro grupo cíclico puede ser a su vez un grupo heterocíclico o un grupo carbocíclico.
Como se usa en el presente documento, la expresión "heterociclilo que contiene nitrógeno o azufre" significa un resto heterociclilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno o al menos un átomo de azufre, o tanto un átomo de nitrógeno como un átomo de azufre en la estructura de anillo. Debe apreciarse que otros heteroátomos, que incluyen oxígeno, pueden estar presentes además del nitrógeno, azufre o las combinaciones de los mismos. Los ejemplos de nitrógeno o azufre que contienen heterociclilos incluyen morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolidinona 1,2 ditiolilo, piperidinilo, piperazinilo y similares.
"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo -OH. "Hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado como se ha definido anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un hidroxilo.
"Nitro" se refiere al grupo -NO2.
"Sulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2R, donde R es un sustituyente, o un grupo definido.
"Alquilsulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2R, donde R es un grupo alquilo.
"Sulfinilo" se refiere al grupo -S(O)R, donde R es un sustituyente, o un grupo definido.
"Alquilsulfinilo" se refiere al grupo -S(O)R donde R es un grupo alquilo.
"Policíclico" se refiere a sistemas anulares que incluyen más de tres anillos.
"Tiocianato" -SCN.
"Tiol" se refiere al grupo -SH
"Tioxo" o "tiona" se refiere al grupo (=S) o (S).
Se pueden usar ciertos nombres químicos alternativos usados habitualmente. Por ejemplo, un grupo divalente tal como un grupo "alquilo" divalente, un grupo "arilo" divalente, etc., también se puede denominar un grupo "alquileno" o un grupo "alquilenilo", un grupo "arileno" o un grupo "arilenilo", respectivamente. Además, a menos que se indique de manera específica de otro modo, donde las combinaciones de grupos se denominan en el presente documento como un resto, por ejemplo, arilalquilo, el último grupo mencionado contiene el átomo mediante el cual el resto se une al resto de la molécula.
Los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que el hecho o circunstancia que se describe a continuación puede o puede no ocurrir u que la descripción incluye casos en los que dicho hecho o circunstancia ocurre y casos en los que no. Además, la expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a que uno cualquiera o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado puede o puede no estar reemplazado por un resto distinto de hidrógeno. "Opcionalmente sustituido" puede ser de cero al número máximo de sustituciones posibles y cada caso es independiente. Cuando se usa el término "sustituido", es necesario entonces que esa sustitución se haga en un átomo de hidrógeno sustituible del sustituyente indicado. Una sustitución opcional puede ser igual o diferente de una sustitución (requerida).
Cuando un resto está "opcionalmente sustituido", y se hace referencia a un término general, tal como cualquier "alquilo", "alquenilo", "alquinilo" "haloalquilo", "cicloalquilo", "arilo" o "heteroarilo", entonces el término general se puede referir a cualquier término anterior enumerado de forma específica, tal como (alquilo C1-3), (alquilo C4-6), -O(alquilo C1-4), (cicloalquilo C3-10), O-(cicloalquilo C3-10) y similares. Por ejemplo, "cualquier arilo" incluye tanto "arilo" como "-O(arilo), así como los ejemplos de arilo, tales como fenilo o naftilo y similares. Además, la expresión "cualquier heterociclilo" incluye ambos términos, "heterociclilo" y O-(heterociclilo)", así como ejemplos de heterociclilos, tales como oxetanilo, tetrahidropiranilo, morfolino, piperidinilo y similares. Del mismo modo, la expresión "cualquier heteroarilo" incluye los térmicos "heteroarilo" y "O-(heteroarilo)", así como heteroarilos específicos, tales como piridina y similares.
Algunos de los compuestos existen en forma de tautómeros. Los tautómeros están en equilibrio entre sí. Por ejemplo, los compuestos que contienen amida pueden existir en equilibrio con tautómeros de ácido imídico. Independientemente de qué tautómero se muestra e independientemente de la naturaleza del equilibrio entre tautómeros, un experto habitual en la materia entiende que los compuestos comprenden los tautómeros tanto de amida como de ácido imídico. Por lo tanto, se entiende que los compuestos que contienen amida incluyen sus tautómeros de ácido imídico. Del mismo modo, se entiende que los compuestos que contienen ácido imídico incluyen sus tautómeros de amida.
Cualquier fórmula o estructura dada en el presente documento, también pretende representar las formas no marcadas, así como las formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados con isótopos tienen las estructuras representadas por las fórmulas dadas en el presente documento, salvo por que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico seleccionados. Algunos ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero no limitados a, 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I. Diversos compuestos marcados isotópicamente de la presente divulgación, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 13C y 14C. Dichos compuestos marcados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios de cinética de reacción, técnicas de detección o de formación de imágenes, tales como tomografía de emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada de emisión de un solo fotón (SPECT), que incluyen ensayos de distribución en tejido de fármaco o sustrato o en el tratamiento radioactivo de pacientes.
La divulgación también incluye "análogos deuterados" de los compuestos de fórmula II en los que de 1 a n hidrógenos unidos a un átomo de carbono se reemplazan por deuterio, en el que n es el número de hidrógenos en la molécula. Dichos compuestos muestran resistencia mejorada al metabolismo y son por tanto útiles para elevar la semivida de cualquier compuesto de fórmula II cuando se administra a un mamífero, en particular un ser humano. Véase, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la materia, por ejemplo empleando materiales de partida en los que uno o más hidrógenos se han reemplazado por deuterio.
Los compuestos terapéuticos marcados o sustituidos con deuterio de la divulgación pueden tener unas propiedades de DMPK (farmacocinéticas y de metabolismo de fármaco) mejoradas, con respecto a la distribución, el metabolismo y la excreción (ADME). La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo aumento de la semividain vivo,requisitos de dosificación reducidos y/o una mejora en el índice terapéutico. Un compuesto marcado por 18F puede ser útil para estudios de TEP o SPECT. Los compuestos marcados con isótopos de esta divulgación pueden prepararse generalmente realizando los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible. Se entiende que deuterio en este contexto se considera un sustituyente en el compuesto de fórmula II.
La concentración de dicho isótopo más pesado, específicamente deuterio, puede definirse mediante un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de la presente divulgación, se entiende que cualquier átomo no indicado específicamente como un isótopo en particular representa cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique de otro modo, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Por consiguiente, en los compuestos de esta divulgación cualquier átomo designado específicamente como un deuterio (D) pretende representar deuterio.
En muchos casos, los compuestos de esta divulgación son capaces de formar sales de ácidos y/o bases en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
Se proporcionan también sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, formas tautoméricas y polimorfos de los compuestos descritos en el presente documento. "Farmacéuticamente aceptable" o "fisiológicamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles en la preparación de una composición farmacéutica que es adecuada para uso farmacéutico veterinario o humano.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto dado se refiere a sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades del compuesto dado y que no so biológicamente o de otro modo indeseables. "Sales farmacéuticamente aceptables" o "sales fisiológicamente aceptables" incluyen, por ejemplo, las sales con ácidos inorgánicos y las sales con ácidos orgánicos. Además, si los compuestos descritos en el presente documento se obtienen en forma de sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener basificando una solución de la sal ácida. Por el contrario, si el producto es una base libre, una sal de adición, en particular una sal de adición farmacéuticamente aceptable, se puede producir disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, según procedimientos convencionales para la preparación de sales de adición de ácidos a partir de compuestos básicos. Los expertos en la materia reconocerán diferentes metodologías de síntesis que se pueden usar para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables, no tóxicas. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico y ácido salicílico. Del mismo modo, las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales obtenidas a partir de bases inorgánicas incluyen, únicamente a modo de ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales obtenidas a partir de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquil aminas (es decir, NH2(alquilo)), dialquil aminas (es decir, HN(alquilo)2), trialquil aminas (es decir, N(alquilo)s), alquil aminas sustituidas (es decir, NH2(alquilo sustituido)), di(alquil sustituido) aminas (es decir, HN(alquilo sustituido^), tri(alquil sustituido) aminas (es decir, N(alquilo sustituido^), alquenil aminas (es decir, NH2(alquenilo)), dialquenil aminas (es decir, HN(alquenilo)2), trialquenil aminas (es decir, N(alquenilo)a), alquenil aminas sustituidas (es decir, NH2(alquenilo sustituido)), di(alquenil sustituido) aminas (es decir, HN(alquenilo)2 sustituido), tri(alquenil sustituido) aminas (es decir, N(alquenilo3 sustituido, mono, di o tricicloalquil aminas (es decir, NH2(cicloalquilo), HN(cicloalquilo)2, N(cicloalquilo)3), mono, di o triarilaminas (es decir, NH2(arilo), HN(arilo)2, N(arilo)3) o aminas mezcladas. Los ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, únicamente a modo de ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(isopropil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, piperazina, piperidina, morfolina y N-etilpiperidina.
El término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado se reemplazan con uno o más sustituyentes distintos de hidrógeno, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado. El uno o más sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, acilo, amino, amido, amidino, arilo, azido, carbamoílo, carboxilo, éster de carboxilo, ciano, guanidino, halo, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, hidrazino, imino, oxo, nitro, alquilsulfinilo, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, tiocianato, tiol, tiona o combinaciones de los mismos. Los polímeros o estructuras indefinidas similares a los que se llega definiendo sustituyentes con otros sustituyentes añadidosad infinitum(por ejemplo, un arilo sustituido que tiene un alquilo sustituido que a su vez está sustituido con un grupo arilo sustituido, que además está sustituido con un grupo heteroalquilo sustituido, etc.) no están destinados a su inclusión en el presente documento. A menos que se indique de otro modo, el número máximo de sustituciones en serie en los compuestos descritos en el presente documento es tres. Por ejemplo, las sustituciones en serie de los grupos arilo sustituidos con otros dos grupos arilo sustituidos se limitan a ((arilo sustituido) arilo sustituido) arilo sustituido. De manera similar, las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución no permitidos (por ejemplo, metilo sustituido con 5 flúor o grupos heteroarilo que tienen dos átomos de oxígeno adyacentes en el anillo). Dichos patrones de sustitución no permitidos los conoce bien el experto en la materia. Cuando se usa para modificar un grupo químico, el término "sustituido" puede describir otros grupos químicos definidos en el presente documento. A menos que se especifique de otro modo, donde se describe un grupo como opcionalmente sustituido, cualquier sustituyente del grupo está a su vez sin sustituir. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la expresión "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes que incluyen hidroxilo, halo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo. En otras realizaciones, el uno o más sustituyentes puede además estar sustituido con halo, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido. En otras realizaciones, los sustituyentes pueden además estar sustituidos con halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sin sustituir. Un experto en la materia reconocerá que los sustituyentes y otros restos de los compuestos de la fórmula genérica del presente documento, se deben seleccionar para proporcionar un compuesto que es suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmacéuticamente útil, que se puede formular en una composición aceptable, farmacéuticamente estable. Se contempla que los compuestos que tienen dicha estabilidad están dentro del alcance de la presente invención. El experto en la materia debe entender que cualquier combinación de las definiciones y sustituyentes descritos anteriormente no debe dar como resultado una especie o compuesto inutilizable.
Como se usa en el presente documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción, y similares. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la materia. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. Además, en las composiciones pueden incorporarse principios activos complementarios.
Como se usa en el presente documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción, y similares. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la materia. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. Además, en las composiciones pueden incorporarse principios activos complementarios.
Un "solvato" se forma por la interacción de un disolvente y un compuesto. También se proporcionan solvatos de sales de los compuestos descritos en el presente documento. También se proporcionan hidratos de los compuestos descritos en el presente documento.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
Aunque es posible que los principios activos se administren solos, es preferible presentarlos en forma de formulaciones farmacéuticas (composiciones). Las formulaciones, para su uso tanto humano como veterinario, de la invención comprenden al menos un principio activo, como se ha definido anteriormente, junto con uno o más vehículos aceptables para ello y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El vehículo o vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuos para el receptor de los mismos.
Las formulaciones incluyen los adecuados para las vías de administración precedentes. Las formulaciones se pueden presentar de manera conveniente en forma de dosis unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la materia de la farmacia. Las técnicas y formulaciones en general se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Dichos métodos incluyen la etapa de mezclar el principio activo con los ingredientes no activos (por ejemplo, un vehículo, excipiente farmacéutico, etc.) que constituyen uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan mezclando de forma uniforme y estrecha el principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, dando forma al producto.
En ciertas realizaciones, las formulaciones adecuadas para administración oral se presentan en unidades individuales tales como cápsulas, obleas o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del principio activo.
En ciertas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas incluyen uno o más compuestos de la invención junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas que contienen el principio activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración pretendido. Cuando se utilizan para uso oral por ejemplo, se pueden preparar comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido en la materia para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes, incluyendo agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar una preparación agradable al paladar. Son aceptables los comprimidos que contienen el principio activo en combinación con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tal como carbonato de calcio o de sodio, lactosa, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, povidona, fosfato cálcico o sódico; agentes de granulación y disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas, que incluyen microencapsulación, para retrasar la disgregación y la adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retraso temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera.
La cantidad de principio activo que se combina con los principios inactivos para producir una forma farmacéutica variará dependiendo del hospedador tratado y el modo particular de administración. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una forma farmacéutica para administración oral a seres humanos contiene aproximadamente de 1 a 1000 mg de material activo formulados con una cantidad apropiada y conveniente del material portador (por ejemplo, principio inactivo o material excipiente). En ciertas realizaciones, el material portador varía de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95 % de las composiciones totales (peso:peso). En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento contienen aproximadamente de 1 a 800 mg, de 1 a 600 mg, de 1 a 400 mg, de 1 a 200 mg, de 1 a 100 mg o de 1 a 50 mg del compuesto de fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento contienen no más de aproximadamente 400 mg del compuesto de fórmula II. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento contienen aproximadamente 100 mg del compuesto de fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Debe entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones divulgadas en el presente documento pueden incluir otros agentes convencionales en la materia teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, las adecuadas para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes.
También se proporcionan composiciones veterinarias que comprenden al menos un principio activo como se ha definido anteriormente junto con un portador veterinario.
Los vehículos veterinarios son materiales útiles para el fin de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que, de otro modo, son inertes o aceptables en la materia veterinaria y son compatibles con el principio activo. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse por vía oral, parenteral o por cualquier otra vía deseada.
La dosis eficaz de un principio activo depende al menos de la naturaleza de la afección que se está tratando, de la toxicidad, de si los compuestos están o no usándose de forma profiláctica (dosis menores), del método de suministro y de la formulación farmacéutica, y la determinará el profesional médico utilizando estudios convencionales de aumento de dosis.
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
Uno o más compuestos de fórmula II (en el presente documento denominados principios activos), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administran por cualquier vía apropiada para la afección a tratar. Las vías adecuadas incluyen la oral, rectal, nasal, tópica (que incluye bucal y sublingual), vaginal y parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), y similares. Se apreciará que la ruta preferida puede variar, por ejemplo, con la afección del receptor. Una ventaja de los compuestos de la presente invención es que son biodisponibles por vía oral y que pueden dosificarse por vía oral. Por consiguiente, en una realización, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento son formas farmacéuticas orales. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento son formas farmacéuticas sólidas orales. En última instancia, depende del criterio de un médico titulado determinar la dosis apropiada y la vía de administración que es apropiada para un paciente particular con una enfermedad o trastorno particular a tratar.
Ejemplo de formulación 1
Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes:
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Principio activo 30,0
Almidón 305,0
Estearato de magnesio 5,0
Los ingredientes anteriores se mezclan y se rellenan en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo de formulación 2
Se prepara una fórmula en comprimido usando los ingredientes siguientes:
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Principio activo 25.0
Celulosa, microcristalina 200.0
Dióxido de silicio coloidal 10,0
Ácido esteárico 5,0
Los componentes se mezclan y comprimen para formar comprimidos.
Ejemplo de formulación 3
Se prepara una formulación de inhalador de polvo seco que contiene los componentes siguientes:
Ingrediente % en peso
Principio activo 5
Lactosa 95
El principio activo se mezcla con la lactosa y la mezcla se añade a un aparato de inhalación de polvo seco.
Ejemplo de formulación 4
Comprimidos, conteniendo cada uno 50 mg de principio activo, se preparan como se indica a continuación:
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido) Principio activo 50.0 mg Almidón 45.0 mg Celulosa microcristalina 35.0 mg Polivinilpirrolidona (en forma de solución al 10 % en agua estéril) 4.0 mg Carboximetil almidón sódico 4,5 mg Estearato de magnesio 0,5 mg Talco 1.0 mg Total 140 mg
El principio activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de malla n.° 20 de Estados Unidos y se mezclan vigorosamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, que después se pasan a través de un tamiz de malla 16 de Estados Unidos. Los gránulos así producidos se secan a de 50 °C a 60 °C y se pasan a través de tamiz de malla 16 de Estados Unidos. El carboximetil almidón sódico, estearato de magnesio y talco, pasados previamente a través de un tamiz de malla n.° 30 de Estados Unidos, se añaden entonces a los gránulos que, después de mezclar, se comprimen en una máquina compresora para proporciona comprimidos con un peso cada uno de 120 mg.
Ejemplo de formulación 5
Los supositorios, conteniendo cada uno 25 mg de principio activo se fabrican como sigue:
Ingrediente Cantidad
Principio activo 25 mg
Glicéridos de ácidos grasos saturados hasta 2.000 mg
El principio activo se pasa a través de un tamiz de malla n.° 60 de Estados Unidos y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos con el calor mínimo necesario. La mezcla se vierte luego en un molde de supositorio con una capacidad nominal de 2,0 g y se deja enfriar.
Ejemplo de formulación 6
Las suspensiones, conteniendo cada una 50 mg de principio activo por dosis de 5,0 ml se fabrican como sigue:
Ingrediente Cantidad
Principio activo 50,0 mg
Goma xantana 4,0 mg
Carboximetilcelulosa sódica (11 %)
Celulosa microcristalina (89 %) 50,0 mg
Sacarosa 1,75 g
Benzoato de sodio 10,0 mg
Saborizante y colorante q.v.
Agua purificada hasta 5,0 ml
El principio activo, la sacarosa y la goma xantana se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla n.° 10 de Estados Unidos, y después se mezclan con una solución fabricada previamente de la celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa sódica en agua. El benzoato sódico, el saborizante y el colorante se diluyen con parte del agua y se añaden con agitación. Después se añade una cantidad suficiente de agua para producir el volumen requerido.
Ejemplo de formulación 7
Una formulación subcutánea puede prepararse como sigue:
Ingrediente Cantidad
Principio activo 5,0 mg
Aceite de maíz 1,0 ml
Ejemplo de formulación 8
Se prepara una preparación inyectable que tiene la siguiente composición:
Ingredientes Cantidad
Principio activo 2,0 mg/ml
Manitol, USP 50 mg/ml
Ácido glucónico, USP c.s. (pH 5-6)
agua (destilada, estéril) c.s. hasta 1,0 ml
Gas nitrógeno, FN c.s.
Ejemplo de formulación 9
Se prepara una preparación tópica que tiene la siguiente composición:
Ingredientes gramos
Principio activo 0,2-10
Span 60 2,0
Tween 60 2,0
Aceite mineral 5,0
Vaselina 0,10
Metilparabeno 0,15
Propilparabeno 0,05
BHA (hidroxi anisol butilado) 0,01
Agua c.s. hasta 100
Todos los ingredientes anteriores, excepto el agua, se combinan y se calientan a 60 °C con agitación. Después se añade una cantidad suficiente de agua a 60 °C con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes y después se añade agua c.s. 100 g.
Ejemplo de formulación 10
Composición de liberación mantenida
Ingrediente Intervalo en % en peso
Principio activo 50-95
Celulosa microcristalina (carga) 1-35
Copolímero de ácido metacrílico 1-35
Hidróxido de sodio 0,1-1,0
Hidroxipropil metilcelulosa 0,5-5,0
Estearato de magnesio 0,5-5,0
Las formulaciones de liberación mantenida de esta divulgación se pueden preparar como sigue: el compuesto y el aglutinante dependiente de pH y cualquier excipiente adicional se mezclan minuciosamente (mezclados en seco). La mezcla combinada en seco se granula después en presencia de una solución acuosa de una base fuerte que se pulveriza en el polvo mezclado. El granulado se seca, se criba, se mezcla con lubricantes opcionales (tales como talco o estearato de magnesio) y se comprime en comprimidos. Las soluciones acuosas preferidas de bases fuertes son soluciones de hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de potasio o de sodio, preferentemente hidróxido de sodio, en agua (que opcionalmente contiene hasta el 25 % de los disolventes miscibles en agua tales como alcoholes inferiores).
Los comprimidos resultantes pueden estar recubiertos con un agente opcional formador de película, para su identificación, con fines de enmascaramiento de sabor y para mejorar la facilidad de la deglución. El agente formador de película habitualmente estará presente en una cantidad que varía entre el 2 % y el 4 % del peso del comprimido. Los agentes formadores de película adecuados se conocen bien en la materia e incluyen hidroxipropil metilcelulosa, copolímeros de metacrilato catiónicos (copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo/metacrilato de metil-butilo -Eudragit® E - Rohm. Pharma) y similares. Estos agentes formadores de película opcionalmente pueden contener colorantes, plastificantes y otros ingredientes complementarios.
Los comprimidos preferentemente tienen una dureza suficiente para soportar una compresión de 8 Kp. El tamaño del comprimido dependerá principalmente de la cantidad de compuesto en el comprimido. Los comprimidos incluirán de 300 a 1100 mg de base libre de compuesto. Preferentemente, los comprimidos incluirán cantidades de ácido libre del compuesto que varían entre 400-600 mg, 650-850 mg y 900-1100 mg.
A fin de influir en la velocidad de disolución, se controla el tiempo durante el cual el compuesto que contiene polvo se mezcla en húmedo. Preferentemente, el tiempo total de la mezcla del polvo, es decir, el tiempo durante el cual el polvo se expone a una solución de hidróxido de sodio, variará de 1 a 10 minutos y, preferentemente, de 2 a 5 minutos. Después de la granulación, las partículas se retiran del granulador y se colocan en una secadora de lecho fluido a aproximadamente 60 °C.
Ejemplo de formulación 11
Se prepara una fórmula en comprimido usando los ingredientes siguientes:
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Principio activo 300.0
Celulosa, microcristalina 100.0
Dióxido de silicio coloidal 10,0
Ácido esteárico 5,0
Los componentes se mezclan y comprimen para formar comprimidos.
Compuestos para su uso en métodos de tratamiento
En el presente documento se proporcionan compuestos como se describen en el presente documento para su uso en métodos para tratar y/o prevenir la hiperlipidemia en un sujeto que lo necesita. Por ejemplo, los compuestos en el presente documento pueden usarse para tratar dislipidemias primarias (hereditarias) tales como hipercolesterolemia familiar, Enfermedad de Wolman y Enfermedad por almacenamiento de colesteril éster, así como dislipidemias secundarias (adquiridas), tales como hiperlipidemia asociada a diabetes mellitus, colesterol elevado (particularmente colesterol LDL elevado), hiperlipidemia combinada/tipo IIb, triglicéridos elevados, uso excesivo de alcohol, nefropatía crónica, hipotiroidismo y cirrosis biliar primaria.
En el presente documento se proporcionan compuestos como se describen en el presente documento para su uso en métodos para tratar y/o prevenir trastornos metabólicos que incluyen, sin limitación, diabetes, incluyendo diabetes de tipo I y de tipo II, síndrome metabólico, dislipidemia, obesidad, resistencia a insulina, hipertensión, niveles elevados de colesterol y triglicéridos elevados.
También se describen en el presente documento compuestos como se describen en el presente documento para su uso en un método para tratar y/o prevenir hepatopatías. La presencia de hepatopatía activa puede detectarse por la existencia de niveles elevados de enzimas en la sangre. Específicamente, se sabe que los niveles sanguíneos de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) por encima de los intervalos normales clínicamente aceptados son indicativos de daño hepático en curso. La monitorización rutinaria de los pacientes con hepatopatía para determinar los niveles sanguíneos de ALT y AST se usa clínicamente para medir el progreso de la hepatopatía durante el tratamiento médico. La reducción de los niveles elevados de ALT y AST dentro del intervalo normal aceptado se considera evidencia clínica que refleja una reducción en la gravedad del daño hepático en curso del paciente.
En determinadas realizaciones, la hepatopatía es una hepatopatía crónica. Las hepatopatías crónicas implican la destrucción y la regeneración progresiva del parénquima hepático, dando lugar a fibrosis y cirrosis. En general, las hepatopatías crónicas pueden estar provocadas por virus (tales como hepatitis B, hepatitis C, citomegalovirus (CMV) o virus de Epstein Barr (EBV)), agentes tóxicos o fármacos (tales como alcohol, metotrexato o nitrofurantoína), una enfermedad metabólica (tal como esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hemocromatosis o enfermedad de Wilson), una enfermedad autoinmune (tal como Hepatitis crónica autoinmune, Colangitis biliar primaria (anteriormente conocida como Cirrosis biliar primaria) o Colangitis esclerosante primaria) u otras causas (tales como insuficiencia cardíaca derecha).
En una realización, se proporcionan en el presente documento compuestos como se describen en el presente documento para su uso en un método para reducir el nivel de cirrosis. En una realización, la cirrosis se caracteriza patológicamente por la pérdida de la arquitectura lobulillar microscópica normal, con fibrosis y regeneración nodular. Los métodos para medir el alcance de la cirrosis son bien conocidos en la técnica. En una realización, el nivel de cirrosis se reduce entre aproximadamente el 5 % y aproximadamente el 100 %. En una realización, el nivel de cirrosis se reduce en al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos el 50 %, al menos aproximadamente el 55 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 65 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 75 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 % o aproximadamente el 100 % en el sujeto.
En determinadas realizaciones, la hepatopatía es una hepatopatía metabólica. En una realización, la hepatopatía es esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD). La NAFLD se asocia a resistencia a insulina y síndrome metabólico (obesidad, hiperlipidemia combinada, diabetes mellitus (tipo II) y presión arterial alta). Se considera que la NAFLD abarca un espectro de actividad de la enfermedad y comienza como una acumulación de grasa en el hígado (esteatosis hepática).
Se ha demostrado que tanto la obesidad como la resistencia a la insulina probablemente desempeñan un papel importante en el proceso de la enfermedad de NAFLD. Además de una mala alimentación, NAFLD tiene varias otras causas conocidas. Por ejemplo, NAFLD puede estar provocada por determinadas medicaciones, tales como amiodarona, fármacos antivíricos (por ejemplo, análogos de nucleósido), aspirina (de forma poco frecuente como parte del síndrome de Reye en niños), corticoesteroides, metotrexato, tamoxifeno o tetraciclina. NAFLD también se ha relacionado con el consumo de refrescos a través de la presencia de jarabe de maíz con alto contenido de fructosa que puede provocar una mayor deposición de grasa en el abdomen, aunque el consumo de sacarosa muestra un efecto similar (probablemente debido a su descomposición en fructosa). También se sabe que la genética desempeña un papel, ya que se han identificado dos mutaciones genéticas para esta susceptibilidad.
Si no se trata, NAFLD puede convertirse en esteatohepatitis no alcohólica (NASH), que es la forma más extrema de NAFLD, un estado en el que la esteatosis se combina con inflamación y fibrosis. NASH se considera una de las principales causas de cirrosis del hígado. En consecuencia, en el presente documento se proporcionan compuestos como se describen en el presente documento para su uso en un método para tratar y/o prevenir la esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
También se proporcionan en el presente documento compuestos como se describen en el presente documento para su uso en un método para tratar y/o prevenir fibrosis hepática en un paciente que lo necesita. La fibrosis hepática es la acumulación excesiva de proteínas de la matriz extracelular, incluyendo colágeno, que se produce en la mayoría de los tipos de hepatopatías crónicas. En determinadas realizaciones, la fibrosis hepática avanzada da como resultado cirrosis e insuficiencia hepática. Los métodos para medir histologías hepáticas, tales como cambios en el grado de fibrosis, hepatitis lobulillar y necrosis puente periportal, son bien conocidos en la técnica. En una realización, el tratamiento como se describe en el presente documento puede mejorar la fibrosis de un paciente desde el valor inicial, por ejemplo, mejorando de F4 a F3, de F3 a F2 o de F2 a F1. En una realización, una puntuación de fibrosis de un paciente mejora en uno o más después de 24 semanas de tratamiento diario.
En una realización, el nivel de fibrosis hepática, que es la formación de tejido fibroso, fibroma o degeneración fibrosa, se reduce en más de aproximadamente el 90 %. En una realización, el nivel de fibrosis, que es la formación de tejido fibroso, fibroma o degeneración fibrosa, se reduce en al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 5%o al menos aproximadamente el 2 %.
En una realización, los compuestos proporcionados en el presente documento reducen el nivel de fibrogénesis en el hígado. La fibrogénesis hepática es el proceso que conduce a la deposición de un exceso de componentes de la matriz extracelular en el hígado conocido como fibrosis. Se observa en una serie de afecciones tales como hepatitis vírica B y C crónica, hepatopatía alcohólica, hepatopatía inducida por fármacos, hemocromatosis, hepatitis autoinmune, Enfermedad de Wilson, Colangitis biliar primaria (anteriormente conocida como cirrosis biliar primaria), colangitis esclerosante, esquistosomosis hepática y otros. En una realización, el nivel de fibrogénesis se reduce en más de aproximadamente el 90 %. En una realización, el nivel de fibrogénesis se reduce en al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos el 40 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 5 % o al menos el 2 %.
En aún otras realizaciones, en el presente documento se proporcionan compuestos como se describen en el presente documento para su uso en un método para tratar y/o prevenir la colangitis esclerosante primaria (PSC).
También se desvelan en el presente documento compuestos como se describen en el presente documento para su uso en un método para tratar y/o prevenir enfermedades cardiovasculares. Las enfermedades cardiovasculares se refieren a uno o más de uno de, por ejemplo, insuficiencia cardíaca (incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, insuficiencia cardíaca aguda, isquemia, isquemia recurrente, infarto de miocardio, arritmias, angina (incluyendo angina inducida por el ejercicio, angina variante, angina estable, angina inestable), síndrome coronario agudo, diabetes, claudicación intermitente y fibrosis pulmonar idiopática.
También se proporcionan en el presente documento compuestos como se describen en el presente documento para su uso en un método para mejorar las consecuencias o resultados patológicos asociados al estrés oxidativo.
Terapia de combinación
Se contempla que los compuestos de esta divulgación podrían usarse en un producto de combinación deseable. Si bien dicho producto podría presentarse en forma de compuestos solos, a veces es preferible coformular dos o más compuestos en una única forma de dosificación.
Los pacientes tratados mediante la administración de los compuestos desacopladores mitocondriales de la divulgación a menudo presentan enfermedades o afecciones que pueden beneficiarse del tratamiento con otros agentes terapéuticos. Estas enfermedades o afecciones pueden ser de naturaleza neurodegenerativa o pueden estar relacionadas con cáncer, trastornos metabólicos, hepatopatía, trastornos gastrointestinales y similares. Por lo tanto, un aspecto de la divulgación es un compuesto como se describe en el presente documento en combinación con uno o más compuestos útiles para el tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con el metabolismo, o un trastorno neurodegenerativo, una hepatopatía o afección del hígado o cáncer y similares, para su uso en un método para tratar una enfermedad o afección relacionada con el metabolismo, o un trastorno neurodegenerativo, una hepatopatía o afección del hígado o cáncer y similares, particularmente en un sujeto humano.
En algunas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación se coformula con los uno o más principios activos adicionales. En algunas realizaciones, el otro principio activo se administra aproximadamente al mismo tiempo, en una forma de dosificación separada. En algunas realizaciones, el otro principio activo se administra secuencialmente y puede administrarse en diferentes momentos con respecto a un compuesto de la presente divulgación.
Combinaciones para hepatopatías y afecciones del hígado
En algunas realizaciones, el agente terapéutico, o la combinación de agentes terapéuticos, es o son inhibidor de ACE, Inhibidor de la acetil CoA carboxilasa, Agonista del receptor de adenosina A3, Agonista del receptor de adiponectina, Inhibidor de la proteína quinasa AKT, Proteína quinasas activadas por AMP (AMPK), Agonista del receptor de amilina, Antagonista del receptor de la angiotensina II AT-1, Inhibidores de autotaxina, Lípido bioactivo, Agonista de calcitonina, Inhibidor de caspasa, Estimulador de caspasa-3, Inhibidor de catepsina, Inhibidor de caveolina 1, Antagonista de quimiocina CCR2, Antagonista de quimiocina CCR3, Antagonista de quimiocina CCR5, Estimulante del canal de cloruro, Inhibidor de CNR1, Inhibidor de ciclina D1, Inhibidor de citocromo P4507A1, Inhibidor de DGAT1/2, Inhibidor de dipeptidil peptidasa IV, Modulador de endosialina, Inhibidor del ligando de eotaxina, Modulador de proteínas de la matriz extracelular, Agonista del receptor famesoide X, Inhibidores de ácido graso sintasa, Agonista del receptor de FGF1, Ligandos del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF-15, FGF-19, FGF-21), Inhibidor de galectina-3, Agonista del receptor de glucagón, Agonista del péptido similar al glucagón 1, Agonista del receptor 1 de ácidos biliares acoplado a proteína G, Modulador Hedgehog (Hh), Inhibidor de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C, Modulador del factor nuclear 4 alfa de hepatocitos (HNF4A), Modulador del factor de crecimiento de hepatocitos, Inhibidor de HMG-CoA reductasa, Agonista de IL-10, Antagonista de IL-17, Inhibidor ileal del cotransportador de ácidos biliares y sodio, Sensibilizador a la insulina, modulador de integrina, inhibidor de la quinasa 4 asociada al receptor de intereucina-1 (IRAK4), Inhibidor de la tirosina quinasa Jak2, Estimulador klotho beta, Inhibidor de la 5-lipoxigenasa, Inhibidor de la lipoproteína lipasa, Receptor hepático X, Estimulador del gen LPL, Antagonista del receptor de lisofosfatidato-1, Inhibidor del homólogo 2 de lisil oxidasa, Inhibidor de metaloproteinasas de matriz (MMP), Inhibidor de la proteína quinasa MEKK-5, Inhibidor de membrana de amina oxidasa de cobre (VAP-1), Inhibidor de metionina aminopeptidasa-2, Modulador de la proteína de unión 2 de metil CpG, Inhibidor del microARN-21(miR-21), Estimulante de proteínas básicas de mielina, Inhibidor de la proteína 3 del dominio PYD NIGHT LRR (NLRP3), Estimulador de sirtuina desacetilasa dependiente de NAD, Inhibidor de NADPH oxidasa (NOX), Agonista del receptor 1 del ácido nicotínico, Estimulador del purinoceptor P2Y13, Inhibidor de PDE 3, Inhibidor de PDE 4, Inhibidor de PDE 5, Modulador beta del receptor PDGF, Inhibidor de fosfolipasa C, Agonista de PPAR-alfa, Agonista de PPAR delta, Agonista de PPAR gamma, Modulador de PPAR gamma, Antagonista del receptor-2 activado por proteasa, Modulador de proteína quinasa, Inhibidor de proteína quinasa asociada a Rho, Inhibidor del transportador-2 de glucosa y sodio, Inhibidor del factor de transcripción SREBP, Inhibidor de STAT-1, Inhibidor de la estearoil CoA desaturasa-1, Supresor del estimulador de señalización-1 de citoquinas, Supresor del estimulador de señalización-3 de citoquinas, Factor de crecimiento transformante p (TGF-p), Quinasa 1 activada por factor de crecimiento transformante p (TAK1), Agonista beta del receptor de la hormona tiroidea, Antagonista de TLR-4, Inhibidor de la transglutaminasa, Modulador del receptor de tirosina quinasa, Modulador de GPCR, modulador del receptor de hormona nuclear, Moduladores WNT o modulador YAP/TAZ.
Los ejemplos no limitantes de agentes y dianas terapéuticos comprenden:
Inhibidores de ACE,tales como enalapril;
Inhibidores de acetil CoA carboxilasa (ACC),tales como NDI-010976 (firsocostat), DRM-01, gemcabeno, PF-05175157, QLT-091382, PF-05221304;
Agonistas del receptor de adenosina,tales como CF-102 (namodenoson), CF-101, CF-502, CGS21680;
Agonistas del receptor de adiponectina,tales como ADP-355;
Agonistas del receptor de amilinalcalcitonina,tales como KBP-042;
Estimulantes de proteína quinasa activados por AMP,tales como O-304;
Antagonistas del receptor de la angiotensina IIAT-1,tales como irbesartán;
Inhibidores de autotaxina,tales como PAT-505, PAT-048, GLPG-1690, X-165, PF-8380, AM-063;
Lípidos bioactivos,tales como DS-102;
Inhibidores del receptor cannabinoide tipo 1 (CNR1),tales como namacizumab, GWP-42004;
Inhibidores de caspasa,tales como emricasan;
Inhibidores de pan catepsina B,tales como VBY-376;
Inhibidores de pan catepsina,tales como VBY-825;
Antagonistas de quimiocina CCR2/CCRS,tales como cenicriviroc;
Antagonistas de quimiocina CCR2,tales como propagemanio;
Antagonistas de quimiocina CCR3,tales como bertilimumab;
Estimulantes del canal de cloruro,tales como cobiprostona;
Inhibidores de diglicérido aciltransferasa 2 (DGAT2),tales como IONIS-DGAT2Rx, PF-06865571;
Inhibidores de diglicérido aciltransferasa 1 (DGAT1), tales como GSK-3008356;
Inhibidores de dipeptidil peptidasa IV,tales como linagliptina, evogliptina;
Inhibidores del ligando de eotaxina,tales como bertilimumab;
Moduladores de proteínas de la matriz extracelular,tales como CNX-024;
Agonistas del receptor FarnesoideX (FXR),tales como AGN-242266, AKN-083, EDP-305, GNF-5120, GS-9674, LJN-452 (tropifexor), LMB-763, ácido obeticólico, Px-102, Px-103, M790, M780, M450, M480, PX20606, EYP-001, INT-2228;
Agonistas de Receptor farnesoideX(FXR)/receptor 1 de ácidos biliares acoplados a proteína G (TGRS),tales como INT-767;
Inhibidores de ácido graso sintasa,tales como TVB-2640;
Inhibidores del factor de crecimiento de fibroblastos 19 (rhFGF19)/citocromo P450 (CYP) 7A1,tales como NGM-282;
Ligando de factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF-21),tales como BMS-986171, BMS-986036;
Agonista del factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF-21)/péptido similar al glucagón 1 (GLP-1),tales como YH-25723;
Inhibidores de galectina-3,tales como GR-MD-02;
Agonistas del péptido similar al glucagón 1 (GLP1R),tales como AC-3174, liraglutida, semaglutida;
Agonistas del receptor 1 de ácidos biliares acoplado a proteína G (TGRS),tales como RDX-009, INT-777;
Inhibidores de proteínas de choque térmico 47 (HSP47),tales como ND-L02-s0201;
Inhibidores de HMG CoA reductasa,tales como atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina;
Agonistas de IL-10,tales como peg-ilodecaquina;
Inhibidores ileales del cotransportador de ácidos biliares y sodio,tales como A-4250, volixibat etanolato de potasio hidrato (SHP-262), GSK2330672;
Sensibilizadores a la insulina,tales como, KBP-042, MSDC-0602K, Px-102, RG-125 (AZD4076), WP-100X;agonista beta Klotho (KLB)- FGF1c,tales como NGM-313;
Inhibidores de la 5-lipoxigenasa,tales como tipelukast (MN-001);
Inhibidores de la lipoproteína lipasa,tales como CAT-2003;
Estimuladores del gen LPL,tales como alipógeno tiparvovec;
Inhibidores del receptor hepático X (LXR),tales como PX-L603, PX-L493, BMS-852927, T-0901317, GW-3965, SR-9238;
Antagonistas del receptor de lisofosfatidato-1,tales como BMT-053011, UD-009. AR-479, ITMN-10534, BMS-986020, KI-16198;
Inhibidores del homólogo 2 de lisil oxidasa,tales como simtuzumab;
Inhibidores de MEKK-5 quinasa (ASK-1),tales como selonsertib;
Inhibidores de proteína-1 de adhesión avascular de amina oxidasa sensible a semicarbazida (SSAO/VAP-1),tales como PXS-4728A;
Inhibidores de metionina aminopeptidasa-2,tales como ZGN-839;
Moduladores de la proteína de unión 2 de metil CpG,tales como mercaptamina;
Antagonistas del receptor de mineralocorticoides (MCRA), tales como MT-3995;
Estimulantes de proteínas básicas de mielina,tales como olesoxima;
Inhibidores de mieloperoxidasa, tales como PF-06667272;
Inhibidores de NADPH oxidasa 1/4,tales como GKT-831;
Agonistas del receptor 1 del ácido nicotínico,tales como ARI-3037MO;
Inhibidores de la proteína 3 del dominio PYD NIGHT LRR (NLRP3),tales como KDDF-201406-03, NBC-6;
Moduladores del receptor nuclear, tales como DUR-928;
Estimulantes de purinoceptores P2Y13,tales como CER-209;
Inhibidores de PDE 3/4,tales como tipelukast (MN-001);
Inhibidores de PDE 5,tatles como sildenafilo;
Moduladores beta del receptor PDGF,tales como BOT-191, BOT-509;
Agonistas de PPAR,como elafibranor (GFT-505), MBX-8025, enantiómero R de pioglitazona deuterado, pioglitazona, DRX-065, saroglitazar, IVA-337;
AntagonistaS del receptor-2 activado por proteasa,tales como PZ-235;
Moduladores de proteína quinasa,tales como CNX-014;
Inhibidores de la proteína quinasa asociada a Rho (ROCK),tales como KD-025;
Inhibidores del transportador de glucosa sódica-2(SGLT2),tales como ipragliflozina, etabonato de remogliflozina, ertugliflozina, dapagliflozina, sotagliflozina;
Inhibidores del factor de transcripción SREBP,tales como CAT-2003, MDV-4463;
Inhibidores de la estearoil CoA desaturasa-1,tales como aramchol;
Agonistas beta del receptor de la hormona tiroidea,tales como MGL-3196, MGL-3745, VK-2809;
Antagonistas del TLR-4,tales como JKB-121;
Moduladores del receptor de tirosina quinasa,tales como CNX-025;
Moduladores de GPCR,tales como CNX-023;
Moduladores del receptor de hormona nuclear,tales como Px-102;
En algunas realizaciones, el agente terapéutico, o la combinación de agentes terapéuticos, son A-4250, AC-3174, ácido acetilsalicílico, AK-20, alipógeno tiparvovec, aramcol, ARI-3037MO, ASP-8232, bertilimumab, Betaína anhidra, BI-1467335, BMS-986036, BMS-986171, BMT-053011, BOT-191, BTT-1023, CAT-2003, cenicriviroc, CER-209, CF-102, CGS21680, CNX-014, CNX-023, CNX-024, CNX-025, cobiprostona, colesevelam, dapagliflozina, enantiómero R de pioglitazona deuterado, 2,4-dinitrofenol, DRX-065, DS-102, DUR-928, EDP-305, elafibranor (GFT-505), emricasán, enalapril, ertugliflozina, evogliptina, F-351, GKT-831, GNF-5120, GRI-0621, GR-MD-02, selonsertib, GS-9674, hidroclorotiazida, éster icosapent etílico, IMM-124-E, INT-767, IONIS-DGAT2Rx, ipragliflozina, Irbesarta, propagermanio, IVA-337, JKB-121, KB-GE-001, KBP-042, KD-025, M790, M780, M450, metformina, sildenafilo, LC-280126, linagliptina, liraglutida, LJN-452, LMB-763, MBX-8025, MDV-4463, mercaptamina, MGL-3196, MGL-3745, MSDC-0602K, namacizumab, NC-101, NDI-010976, ND-L02-s0201, NGM-282, NGM-313, NGM-386, NGM-395, ácido norursodesoxicólico, O-304, ácido obeticólico, 25HC3S, olesoxima, PAT-505, PAT-048, peg-ilodecaquina, pioglitazona, pirfenidona, PRI-724, PX20606, Px-102, PX-L603, PX-L493, PXS-4728A, PZ-235, RDX-009, etabonato de remogliflozina, RG-125 (AZD4076), saroglitazar, semaglutida, simtuzumab, solitromicina, sotagliflozina, estatinas (atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina), TCM-606F, TEV-45478, tipelukast (MN-001), TLY-012, TRX-318, TVB-2640, UD-009, ácido ursodesoxicólico, VBY-376, VBY-825, VK-2809, vismodegib, volixibat etanolato de potasio hidrato (SHP-626), VVP-100X, WAV-301, WNT-974 o ZGN-839.
Combinaciones para enfermedades o afecciones metabólicas
Los ejemplos de trastornos metabólicos incluyen, sin limitación, diabetes, incluyendo diabetes de tipo I y de tipo II, síndrome metabólico, dislipidemia, obesidad, resistencia a insulina, hipertensión, niveles elevados de colesterol y triglicéridos elevados.
Los ejemplos de agentes terapéuticos usados para tratar trastornos metabólicos incluyen agentes antihipertensivos y agentes de reducción de lípidos. Otros agentes terapéuticos usados para tratar trastornos metabólicos incluyen insulina, sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de alfa-glucosidasa y miméticos de incretina. Por lo tanto, un aspecto de la divulgación es un compuesto como se describe en el presente documento en combinación con uno o más compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades metabólicas, para su uso en un método para tratar una enfermedad metabólica, particularmente en un sujeto humano.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes se incluyen para demostrar las realizaciones específicas de la divulgación. Los expertos en la materia deben apreciar que las técnicas divulgadas en los ejemplos que siguen representan técnicas para funcionar bien en la práctica de la divulgación y, por lo tanto, se puede considerar que constituyen modos específicos para su práctica. Sin embargo, los expertos en la materia deben, a la luz de la presente divulgación, apreciar que se pueden hacer muchos cambios en las realizaciones específicas que se divulgan y obtener aún un resultado parecido o similar sin apartarse del alcance de la invención, que se define en las reivindicaciones adjuntas.
Lista de abreviaturas y acrónimos
Abreviatura Significado
°C Grados Celsius
Ac Acetilo
ac. Acuoso
a Ancho
BSA Seroalbúmina bovina
d Doblete
DCM Diclorometano
dd Doble doblete
ddd Doble doblete de dobletes
DMA Dimetilacetamida
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
dt Doble triplete
CE50 Concentración eficaz semimáxima
EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EDTA Ácido etilendiaminotetraacético
Eq o equiv. Equivalentes
ESI Interfaz de electropulverización
Et Etilo
EtOAc Acetato de etilo
EtOH Etanol (Alcohol etílico)
FBS Suero bovino fetal
gGramos
HATU Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-'
b]piridinio
HEPES Ácido 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etanosulfónico
HCl Ácido clorhídrico
HOBT 1-hidroxibenzotriazol
HPLC Cromatografía líquida de alta presión
H Horas
Hz Hercios
i-pr Isopropilo
J Constante de acoplamiento (MHz)
LCMS Cromatografía de líquidos con espectrometría de masas
M Molar
m multiplete
M+ Pico de masa
M+H Pico de masa más hidrógeno
M-H Pico de masa menos hidrógeno
Me Metilo
MeCN Acetonitrilo
MeOH Metanol (Alcohol metílico)
Mg Miligramo
MgSO4 Sulfato de magnesio
MHz Megahertzio
Min Minuto
ml Mililitro
mM Milimolar
mmol Milimol
(continuación)
Abreviatura Significado
MS Espectroscopia de masas
pondas Microondas
n- Normal
nBu/Bu n-butilo (Butilo normal)
nl Nanolitro
nm Nanómetro
NMP 1 -metilpirrolidin-2-ona
RMN Resonancia magnética nuclear
NP-40 Nonil fenoxipolietoxiletanol
Ph Fenilo
c Cuadruplete
c.s. Cantidad suficiente para conseguir una función indicada
RP(Reversed Phase)Fase inversa
Ta Temperatura ambiente
s Singulete
t Triplete
T3P Anhídrido 1-propanofosfónico
TBTU Tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-W,W,W'W-tetrametiluronio
THF Tetrahidrofurano
Proveedores
Algunos de los productos intermedios usados en el presente documento están disponibles en el mercado. Los proveedores incluyen:
J&W Pharmalab, 3930 Nebraska Ave., Levittown, PA 19056 Estados Unidos;
TCI America, 9211 North Harborgate Street, Portland, OR 97203, Estados Unidos;
SpiroChem AG, Rosental area, WRO-1047-3, Mattenstrasse 24, 4058 Basilea, Suiza;
Synnovator, Inc., 104 TW Alexander Dr, Durham, NC 27709; y
Ark Pharma, Inc., 3860 N. Ventura Drive, Arlington Heights, IL 60004, Estados Unidos.
Síntesis general 1
Ejemplo 1: Preparación de 4-fluoro-2-(metilsulfonamido)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Etapa 1:A una solución de 2-amino-4-fluorobenzoato de metilo (1,64 g, 9,71 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (5,28 ml, 115 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió piridina (7,86 ml, 97,1 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se interrumpió con HCl 1 N y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhídrido, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 4-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzoato de metilo.
Etapa 2:A una solución de 4-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzoato de metilo (1,65 g, 6,67 mmol) en THF/MeOH/agua (1:1:1, 66,0 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidrato (1,40 g, 33,4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se interrumpió con HCl 1 N y se concentró. El producto en bruto se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar ácido 4-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzoico, que se usó sin más purificación.
Etapa 3:Una mezcla de ácido 4-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzoico (650 mg, 2,79 mmol), clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (706 mg, 3,76 mmol), EDCI (801 mg, 4,18 mmol) y HOBT (565 mg, 4,18 mmol) en DMF (30,0 ml) se agitó durante 5 minutos. Se añadió N,N-diisopropiletilamina (2,43 ml, 13,9 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró, se diluyó con acetato de etilo y el pH se ajustó a 3 con la adición de HCl 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, seguido de cristalización, para proporcionar 4-fluoro-2-(metilsulfonamido)-N(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida. RMN 1H (400 MHz, Dm SO-cÍ6) 5 11,47 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 7,93 (dd,J= 9,0, 6,3 Hz, 1H), 7,31 (dd,J= 11,2, 2,6 Hz, 1H), 7,05 (td,J= 8,5, 2,6 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,35 (s, 6 H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 367,07; encontrado 367,01.
Ejemplo 2: Preparación de 2-(ciclopropanosulfonamido)-4-fluoro-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Etapa 1:Una mezcla de 7-fluoro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4(1H)-diona (50,0 mg, 0,276 mmol), clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (51,8 mg, 0,276 mmol) e hidróxido sódico (20,0 mg, 0,500 mmol) en 1,4-dioxano (3,0 ml) se calentó a 105 °C durante 18 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 2-amino-4-fluoro-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida. LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 289,10; encontrado 289,48.
Etapa 2:Una solución de 2-amino-4-fluoro-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida (32,0 mg, 0,111 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,113 ml, 1,11 mmol) y piridina (0,135 ml, 1,67 mmol) en DCM (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró y el producto en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar 2-(ciclopropanosulfonamido)-4-fluoro-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 11,42 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 7,92 (dd,J= 8,9, 6,3 Hz, 1H), 7,35 (dd,J= 11,1,2,6 Hz, 1H), 7,08 (td,J= 8,5, 2,6 Hz, 1H), 2,89 (p,J=6,4 Hz, 1H), 2,36 (s, 6 H), 1,03-0,99 (m, 4H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 393,09; encontrado 393,75.
Ejemplo 3: Preparación de 2-((4-(ferc-butil)feml)sulfonamido)-4-fluoro-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,se usó cloruro de 4-ferc-butilbencenosulfonilo (1,5 equiv.) en laetapa 1y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se usó clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina se usó en laetapa 3para proporcionar 2-((4-(ferc-butil)fenil)sulfonamido)-4-fluoro-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1 ]pentan-1-il)benzamida después de la purificación por cromatografía de fase inversa. r Mn 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 11,81 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 7,81 (dd,J= 8,9, 6,2 Hz, 1H), 7,76-7,66 (m, 2H), 7,63-7,57 (m, 2H), 7,25 (dd,J= 10,9, 2,6 Hz, 1H), 7,04 (td,J= 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 2,32 (s, 6 H), 1,26 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 485,15; encontrado 485,09.
Ejemplo 4: Preparación de 2-((4-(ferc-butil)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1 -il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de 4-fercbutilbencenosulfonilo (1,2 equiv.) en laetapa 1,después clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 2-((4-(ferc-butil)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan1-il)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 511,28 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 7,88 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,69-7,62 (m, 3H), 7,62-7,53 (m, 3H), 2,33 (s, 6 H), 1,25 (s, 9H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 535,15; encontrado 535,08.
Ejemplo 5: Preparación de 4-fluoro-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-W-(3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1 -il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando cloruro de 4-(metilsulfonil)bencenosulfonilo (1,2equiv.) en laetapa 1y clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 4-fluoro-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 11,84 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,11 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,79 (dd,J= 8,9, 6,2 Hz, 1H), 7,27 (d,J= 10,5 Hz, 1H), 7,16-7,06 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,31 (s, 6 H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 507,07; encontrado 507,04.
Ejemplo 6: Preparación de 2-((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1 -il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de 4-(trifluorometoxi)bencenosulfonilo (2 x 1,5 equiv.) durante 36 horas a temperatura ambiente en laetapa 1,después clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 2-((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 511,22 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 7,89-7,81 (m, 3H), 7,66 7,54 (m, 4H), 2,31 (s, 6 H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 563,07; encontrado 563,05.
Ejemplo 7: Preparación de 2-((4-(ferc-butil)fenil)sulfonamido)-M-(3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de4-terc-butilbencenosulfonilo (1,2 equiv.) en laetapa 1,después 3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-carbonitrilo en laetapa 3,se sintetizó 2-((4-(terc-butil)fenil)sulfonamido)-N-(3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 11,23 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 7,84 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,68-7,62 (m, 3H), 7,62-7,53 (m, 3H), 2,58 (s, 6 H), 1,26 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 492,16; encontrado 492,10.
Ejemplo 8: Preparación de 2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1 -il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de 4-(metilsulfonil)bencenosulfonilo (2,5 equiv.) en laetapa 1durante 48 horas a temperatura ambiente, después clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 511,28 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,11 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,95 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,86 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,71-7,60 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,30 (s, 6 H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 577,06; encontrado 577,06.
Ejemplo 9: Preparación de M-(4-fluorobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de 4-(metilsulfonil)bencenosulfonilo (2,5 equiv.) en laetapa 1durante 48 horas a temperatura ambiente, después clorhidrato de 4-fluorobiciclo[2.2.2]octan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó N-(4-fluorobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 510,98 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,11 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,93 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,79 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,65-7,53 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,07-1,98 (m, 6 H), 1,89-1,79 (m, 6 H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 549,11; encontrado 549,12.
Ejemplo de referencia 10: Preparación de W-((3s,5s,7s)-adamantan-1-il)-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de 4-(metilsulfonil)bencenosulfonilo (2,5 equiv.) en laetapa 1durante 48 horas a temperatura ambiente, después 1-adamantilamina en laetapa 3,se sintetizóN-((3s,5s,7s)-adamantan-1-il)-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cristalización. Rm N 1H (400 MHz, Dm So -cÍ6) 511 , 11 (s, 1 H), 8,19-8,05 (m, 3H), 7,94 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,83 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,65-7,53 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,04 (s a, 3H), 1,95 (d,J= 2,8 Hz, 6 H), 1,64 (s a, 6 H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 557,14; encontrado 557,11.
Ejemplo 11: Preparación de 2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-M-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de 4-(metilsulfonil)bencenosulfonilo (2,5 equiv.) en laetapa 1durante 48 horas a temperatura ambiente, después clorhidrato de 3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-N-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,58 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,12 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 8,00-7,94 (m, 2H), 7,91 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,68 7,59 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 2H), 7,30-7,21 (m, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,32 (s, 6 H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 565,11; encontrado 565,02.
Ejemplo 12: Preparación de 4-fluoro-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-W-(3-fenilbicido[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando cloruro de 4-(metilsulfonil)bencenosulfonilo (1,2equiv.) en laetapa 1y clorhidrato de 3-fenilbicido[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 4-fluoro-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-N-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 512,16 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,12 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 8,04 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,84 (dd,J= 8,9, 6,2 Hz, 1H), 7,37-7,18 (m, 6 H), 7,15-7,04 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,33 (s, 6 H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 515,11; encontrado 515,01.
Ejemplo 13: Preparación de 4-(ferc-butil)-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1 -il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(ferc-butil)benzoato de metilo y cloruro de 4-(metilsulfonil)bencenosulfonilo (1,5 equiv.) en laetapa 1,después clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 4-(fe/'c-butil)-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-N-(3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1--il)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 511,54 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,09 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,94 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,22 (dd,J= 8,4, 1,9 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,31 (s, 6 H), 1,22 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 545,14; encontrado 545,00.
Ejemplo 14: Preparación de 4-(ferc-butil)-W-(3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(ferc-butil)benzoato de metilo y cloruro de 4-(metilsulfonil)bencenosulfonilo (1,5 equiv.) en laetapa 1,después 3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-carbonitrilo en laetapa 3,se sintetizó 4-(fe/'c-butil)-N-(3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, Dm So -cÍ6) 511,48 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,10 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,94 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,58 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,21 (dd,J= 8,3, 1,9 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,55 (s, 6 H), 1,21 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 502,15; encontrado 501,99.
Ejemplo 15: Preparación de 4-(ferc-butil)-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-M-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(terc-butil)benzoato de metilo y cloruro de 4-(metilsulfonil)bencenosulfonilo (1,5equiv.) en laetapa 1,después clorhidrato de 3-femlbiddo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 4-(terc-but¡l)-2-((4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)sulfonam¡do)-N-(3-fen¡lb¡d do[1.1.1]pentan-1-il)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,84 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,10 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,96 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,66 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,38-7,16 (m, 6H), 3,27 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 1,23 (s, 9H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 553,18; encontrado 553,11.
Ejemplo 16: Preparación de 2-((4-(ferc-butil)fenil)sulfonamido)-4-(metilsulfonil)-W-(3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1 -il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(metilsulfonil)benzoato de metilo y cloruro de4-terc-butilbencenosulfonilo (1,5equiv.) en laetapa 1,después clorhidrato de 3-(tr¡fluoromet¡l)b¡c¡do[1.1.1]pentan-1-am¡na en laetapa 3,se sintetizó 2-((4-(terc-but¡l)fen¡l)sulfonam¡do)-4-(met¡lsulfon¡l)-N-(3-(tr¡fluoromet¡l)b¡ddo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,25 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 7,95 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,90 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,73 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,59 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 1,25 (s, 9H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 545,14; encontrado 545,08.
Ejemplo 17: Preparación de 2-((4-(1H-tetrazol-1-il)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1 -il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de 4-(1H-tetrazol-1-il)bencenosulfonilo (1,5 equiv.) en laetapa 1,después clorhidrato de 3-(tr¡fluoromet¡l)b¡c¡do[1.1.1]pentan-1-am¡na en laetapa 3,se sintetizó 2-((4-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l)sulfonam¡do)-4-(tr¡fluoromet¡l)-N (3-(tr¡fluoromet¡l)b¡c¡do[1.1.1]pentan-1-¡l)benzam¡da y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 11,33 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,15 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,99 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,86 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65-7,58 (m, 1H), 2,32 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 547,10; encontrado 547,05.
Ejemplo 18: Preparación de M-(3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((4-(metilsulfonil)feml)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de 4-(metilsulfonil)bencenosulfonilo (1,95 equiv.) en laetapa 1durante 48 horas a temperatura ambiente, después 3-am¡nob¡c¡do[1.1.1]pentan-1-carbon¡tr¡lo en laetapa 3,se sintetizó N-(3-c¡anob¡c¡do[1.1.1]pentan-1-¡l)-2-((4-(metilsulfoniÓfeniOsulfonamido^-^rifluorometiObenzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 511,23 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,11 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,95 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,82 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,69-7,57 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,54 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 514,07; encontrado 514,09.
Ejemplo 19: Preparación de 2-((1-metiMH-pirazol)-4-sulfonamido)-4-(trifluorometil)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1 -il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de 1-metil-1H-pirazol-4-sulfonilo (2,25 equiv.) en laetapa 1durante 72 horas a temperatura ambiente, después clorhidrato de 3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 2-((1-metil-1H-pirazole)-4-sulfonamido)-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 511,16 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,92 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 7,59 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,35 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 483,09; encontrado 483,1.
Ejemplo 20: Preparación de M-(3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de 4-(metilsulfonil)bencenosulfonilo (1,95 equiv.) en laetapa 1durante 48 horas a temperatura ambiente, después clorhidrato de 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó N-(3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, Dm SO-de)511,27 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,10 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,94 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,86 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,70-7,58 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,38 (d,J= 2,2 Hz, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 507,07; encontrado 507,07.
Ejemplo 21: Preparación de 4-fluoro-W-(3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando cloruro de 4-(metilsulfonil)bencenosulfonilo (1,2 equiv.) en laetapa 1y clorhidrato de 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 4-fluoro-N-(3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 511,84 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,10 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 8,02 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,80 (dd,J= 8,9, 6,2 Hz, 1H), 7,26 (d,J= 9,9 Hz, 1H), 7,15-7,05 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,39 (d,J= 2,2 Hz, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 457,07; encontrado 457,00.
Ejemplo 22: Preparación de 4-fluoro-2-((3-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1 -il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando cloruro de 4-(metilsulfonil)bencenosulfonilo (1,2 equiv.) en laetapa 1y clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 4-fluoro-2-((3-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 11,91 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,26-8,17 (m, 2H), 8,13 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,87 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 7,80 (dd,J= 8,9, 6,2 Hz, 1H), 7,32-7,20 (m, 1H), 7,16-7,02 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,31 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 507,07; encontrado 507,02.
Ejemplo 23: Preparación de W-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((4-(metilsulfonil)feml)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de 4-(metilsulfonil)bencenosulfonilo (1,95equiv.) en laetapa 1durante 48 horas a temperatura ambiente, después clorhidrato de biciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó N-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, metanol-cÍ4) 58,11-8,03 (m, 2H), 7,95-7,88 (m, 3H), 7,70 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,47 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,48 (s, 1H), 2,13 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 489,08; encontrado 489,06.
Ejemplo 24: Preparación de 2-((4-(etilsulfonil)feml)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de 4-(etilsulfonil)bencenosulfonilo (1,3 equiv.) en laetapa 1durante 48 horas a temperatura ambiente, después clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 2-((4-(etilsulfonil)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 511,26 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,07 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,95 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,85 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,68-7,59 (m, 2H), 3,36 (c,J= 7,3 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H), 1,06 (t,J= 7,4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc.
571,08; encontrado 571,14.
Ejemplo 25: Preparación de M-(3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((4-(etilsulfonil)feml)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de 4-(etilsulfonil)bencenosulfonilo (1,3 equiv.) en laetapa 1durante 48 horas a temperatura ambiente, después 3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-carbonitrilo en laetapa 3,se sintetizó N-(3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((4-(etilsulfonil)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 511,21 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,07 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,95 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,81 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,67-7,59 (m, 2H), 3,37 (c,J= 7,3 Hz, 2H), 2,54 (s, 6H), 1,06 (t,J= 7,4 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc.
528,09; encontrado 528,13.
Ejemplo 26: Preparación de 2-((4-(etilsulfonil)feml)sulfonamido)-M-(3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de 4(etilsulfonil)bencenosulfonilo (1,3 equiv.) en laetapa 1durante 48 horas a temperatura ambiente, después clorhidrato de 3-fluorobicido[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 2-((4-(etilsulfonil)fenil)sulfonamido)-N-(3-fluorobiádo[1.1.1]pentan-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 511,25 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,06 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 7,95 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,86 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,70-7,59 (m, 2H), 3,36 (c,J= 7,3 Hz, 2H), 2,38 (d,J= 2,2 Hz, 6H), 1,06 (t,J= 7,4 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z):
[M+H]+ calc. 521,08; encontrado 521,11.
Ejemplo 27: Preparación de W-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((4-(etilsulfonil)feml)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de 4-(etilsulfonil)bencenosulfonilo (1,3 equiv.) en laetapa 1durante 48 horas a temperatura ambiente, después clorhidrato de biciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó N-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((4-(etilsulfonil)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, Dm SO-de)5 11,58 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,06 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,96 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,87 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,64-7,57 (m, 1H), 3,35 (c,J= 7,3 Hz, 2H), 2,06 (s, 6H), 1,06 (t,J= 7,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc.
503,09; encontrado 503,06.
Ejemplo 28: Preparación de 2-((4-(ciclopropilsulfonil)fenil)sulfonamido)-4-fluoro-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1 -il)benzamida
Etapa 1:Siguiendo laetapa 1de lasíntesis general 1y usando cloruro de 4-yodobencenosulfonilo (1,3 equiv.) durante 48 horas a temperatura ambiente, se sintetizó 4-fluoro-2-((4-yodofenil)sulfonamido)benzoato de metilo y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. LCMS-ESI+ (m/z): [(M-CHsOH)+H]+ calc, 403,93; encontrado 404,04.
Etapa 2:Un recipiente de 10 ml se cargó con 4-fluoro-2-((4-yodofenil)sulfonamido)benzoato de metilo (100 mg, 0,230 mmol), ciclopropanosulfinato de sodio (58,9 mg, 0,460 mmol), complejo de trifluorometanosulfonato de cobre y tolueno (119 mg, 0,230 mmol) y DMSO (2,3 ml). La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió frans-1,2-diaminociclohexano (55,2 pl, 0,460 mmol) y la solución se calentó a 120 °C durante 10 horas, después se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 2-((4-(ciclopropilsulfonil)fenil)sulfonamido)-4-fluorobenzoato de metilo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 11,04 (s, 1H), 8,09-8,02 (m, 2H), 8,02-7,94 (m, 3H), 7,47 (dd,J= 10,7, 2,5 Hz, 1H), 6,78 (ddd,J= 8,9, 7,5, 2,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,49-2,40 (m, 1H), 1,40-1,33 (m, 2H), 1,12-1,05 (m, 2H).
Etapas 3-4:Siguiendo lasíntesis general 1y usando clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 2-((4-(ciclopropilsulfonil)fenil)sulfonamido)-4-fluoro-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400<m>H<z>, DMSO-de) 511,84 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,08 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 8,02 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,79 (dd,J= 8,9, 6,2 Hz, 1H), 7,27 (dd,J= 10,5, 2,5 Hz, 1H), 7,16-7,07 (m, 1H), 3,00-2,88 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 1,18-1,02 (m, 4H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 533,08; encontrado 533,07.
Ejemplo 29: Preparación de 2-((4-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-W-(3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1 -il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de 4-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)bencenosulfonilo (1,3 equiv.) en laetapa 1durante 48 horas a temperatura ambiente, después clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 2-((4-(1,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil)sulfonamido)-4-(triflluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 511,25 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 7,87 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,77-7,65 (m, 3H), 7,57 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,31-7,18 (m, 2H), 3,77 (t,J= 6,5 Hz, 2H), 3,58 (t,J= 7,3 Hz, 2H), 2,45-2,37 (m, 2H), 2,34 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 598,09; encontrado 598,16.
Ejemplo 30: Preparación de 2-((4-(M,M-dimetilsulfamoil)fenil)sulfonamido)-M-(3-femlbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de 4-(N,N-dimetilsulfamoil)bencenosulfonilo (1,3 equiv.) en laetapa 1durante 48 horas a reflujo, después clorhidrato de 3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 2-((4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)sulfonamido)-N-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,53 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 7,99-7,85 (m, 5H), 7,70-7,57 (m, 2H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,30-7,18 (m, 3H), 2,60 (s, 6H), 2,32 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 594,13; encontrado 594,14.
Ejemplo 31: Preparación de M-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de 4-(trifluorometoxi)bencenosulfonilo (2,0 equiv.) en laetapa 1durante 7 días a temperatura ambiente, después clorhidrato de 3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizóN-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 511,51 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 7,93 (s a, 1H), 7,85 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,71-7,43 (m,J= 34,0 Hz, 4H), 7,39-7,18 (m, 5H), 2,32 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 571,11; encontrado 571,19.
Ejemplo 32: Preparación de M-(3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de 4-(trifluorometoxi)bencenosulfonilo (2,0 equiv.) en laetapa 1durante 7 días a temperatura ambiente, después 3aminobicido[1.1.1]pentan-1-carbonitrilo en laetapa 3, se sintetizó N-(3-c¡anobic¡do[1.1.1]pentan-1-¡l)-2-((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 11,18 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 7,88-7,78 (m, 3H), 7,65-7,53 (m, 4H), 2,56 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 520,08; encontrado 520,12.
Ejemplo 33: Preparación de 4-(trifluorometil)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((4-((trifluorometil)sulfonil)fenil)sulfonamido)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de 4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)bencenosulfon¡lo (2,0 equiv.) en laetapa 1durante 36 horas a temperatura ambiente, después clorhidrato de 3-(tr¡fluoromet¡l)b¡c¡do[1.1.1]pentan-1-am¡na en laetapa 3,se sintetizó 4-(trifluorometil)-N-(3-(tr¡fluoromet¡l)b¡c¡do[1.1.1]pentan-1-¡l)-2-((4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)fen¡l)sulfonam¡do)benzam¡da y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 11,22 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,34 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 8,15-8,02 (m, 2H), 7,83 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,65 (s a, 1H), 7,56 (s, 1H), 2,27 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc.
611,04; encontrado 611,15.
Ejemplo 34: Preparación de 2-((4-((difluorometil)sulfonil)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de 4-((difluorometiOsulfoniObencenosulfonilo (2,0 equiv.) en laetapa 1durante 36 horas a temperatura ambiente, después clorhidrato de 3-(tr¡fluoromet¡l)b¡c¡do[1.1.1]pentan-1-am¡na en laetapa 3,se sintetizó 2-((4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)fen¡l)sulfonam¡do)-4-(tr¡fluoromet¡l)-N-(3-(tr¡fluoromet¡l)b¡ddo[1.1.1]pentan-1-¡l)benzam¡da y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,27 (s, 1 H), 9,57 (s, 1H), 8,17 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 8,05 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,84 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,70-7,62 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,39 (t,J= 51,8 Hz, 1H), 2,28 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 593,05; encontrado 593,16.
Ejemplo 35: Preparación de M-(3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(naftalen-2-sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de naftalen-2-sulfonilo (1,2 equiv.) en laetapa 1durante 36 horas a temperatura ambiente, después 3-am¡nob¡ddo[1.1.1]pentan-1-carbonitrilo en laetapa 3,se sintetizó N-(3-c¡anob¡c¡do[1.1.1]pentan-1-¡l)-2-(naftalen-2-sulfonam¡do)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,31 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,13 (dd,J= 16,7, 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,82-7,62 (m, 5H), 7,53 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 2,51 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 486,11; encontrado 486,17.
Ejemplo 36: Preparación de 2-((4-(1H-imidazol-1-il)fenil)sulfonamido)-M-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Etapas 1-3:Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-aminobenzoato de etilo y cloruro de 4-yodobencenosulfonilo (1,2 equiv.) en laetapa 1durante 48 horas a temperatura ambiente, después clorhidrato de 3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 2-((4-yodofenil)sulfonamido)-N-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 545,04; encontrado 545,07.
Etapa 4:Un vial de 10 ml para microondas se cargó con 2-((4-yodofenil)sulfonamido)-N-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida (100 mg, 0,184 mmol), imidazol (16,3 mg, 0,239 mmol), carbonato de cesio (150 mg, 0,459 mmol), óxido de cobre (I) (1,31 mg, 0,009 mmol), 8-hidroxiquinolina (5,33 mg, 0,037 mmol), PEG3350 (36,0 mg) y 15:1 de DMA/agua desgasificada con nitrógeno (2,0 ml). La mezcla se desgasificó posteriormente con nitrógeno durante 10 minutos, después se calentó a 110 °C durante 18 horas con agitación. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el sólido se aclaró con EtOAc. La solución se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar 2-((4-(1H-imidazol-1-il)fenil)sulfonamido)-N-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,74 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,13 (s a, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,94 (s, 4H), 7,73 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 7,61-7,46 (m, 3H), 7,36-7,21 (m, 5H), 7,21-7,13 (m, 1H), 2,34 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 485,16; encontrado 485,38.
Ejemplo 37: Preparación de M-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(fenilsulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamidaSiguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de bencenosulfonilo (1,5 equiv.) en laetapa 1durante 7 días a temperatura ambiente, después clorhidrato de biciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó N-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(fenilsulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,55 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 7,86 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,77-7,61 (m, 4H), 7,61-7,48 (m, 3H), 2,50 (s, 1H, no visible con pico de DMSO), 2,09 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 411,10; encontrado 411,17.
Ejemplo 38: Preparación de 2-(femlsulfonamido)-4-(trifluorometil)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de bencenosulfonilo (1,5 equiv.) en laetapa 1durante 7 días a temperatura ambiente, después clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 2-(fenilsulfonamido)-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,29 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 7,86 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,75-7,63 (m, 4H), 7,61-7,53 (m, 3H), 2,33 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. 479,09; encontrado 479,12.
Ejemplo 39: Preparación de 2-((1-metil-1H-pirazol)-4-sulfonamido)-W-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de 1-metil-1H-pirazol-4-sulfonilo (2,25 equiv.) en laetapa 1durante 72 horas a temperatura ambiente, después clorhidrato de 3-fenilbicido[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 2-((1-metil-1H-pirazol)-4-sulfonamido)-N-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,44 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,98 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,58 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,37-7,20 (m, 5H), 3,83 (s, 3H), 2,37 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 491,14; encontrado 491,20.
Ejemplo 40: Preparación de M-(3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((2,4,6-triclorofenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de 2,4,6-triclorobencenosulfonilo (2 equiv.) en laetapa 1durante 72 horas a temperatura ambiente, después 3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-carbonitrilo en laetapa 3,se sintetizó N-(3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((2,4,6-triclorofenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa.<r>M<n>1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 12,03 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,00-7,86 (m, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 2,60 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 537,98, encontrado 538,02.
Ejemplo 41: Preparación de M-(3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(fenilsulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de bencenosulfonilo (1,5 equiv.) en laetapa 1durante 7 días a temperatura ambiente, después 3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-carbonitrilo en laetapa 3,se sintetizó N-(3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(fenilsulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. r Mn 1H (400 MHz, d Ms O-cí6) 5 11,22 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 7,82 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,76-7,62 (m, 4H), 7,62-7,53 (m, 3H), 2,57 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 436,09; encontrado 436,13.
Ejemplo 42: Preparación de M-(3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((4-(M,M-dimetilsulfamoil)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de 4-(N,Ndimetilsulfamoil)bencenosulfonilo (1,3equiv.) en laetapa 1durante 3 días a reflujo, después 3-aminobicido[1.1.1]pentan-1-carbonitrilo en laetapa 3,se sintetizó N-(3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((4-(N,N dimetilsulfamoil)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. Rm N 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,18 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 7,92 (s, 4H), 7,81 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,70-7,54 (m, 2H), 2,60 (s, 6H), 2,54 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 543,10; encontrado 543,17.
Ejemplo 43: Preparación de 2-((4-(1H-tetrazol-1-il)fenil)sulfonamido)-W-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de 4-(1H-tetrazol-1-il)bencenosulfonilo (1,5 equiv.) en laetapa 1,después clorhidrato de 3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 2-((4-(1H-tetrazol-1-il)fenil)sulfonamido)-N-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 11,58 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,16 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 8,00 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,91(d, J =8,3 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66-7,57 (m, 1H), 7,40-7,17 (m, 5H), 2,33 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 555,14; encontrado 555,08.
Ejemplo 44: Preparación de 2-((4-((difluorometil)sulfonil)feml)sulfonamido)-M-(3-femlbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de 4-((difluorometil)sulfonil)bencenosulfonilo (2,0 equiv.) en laetapa 1durante 36 horas a temperatura ambiente, después clorhidrato de 3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 2-((4-((difluorometil)sulfonil)fenil)sulfonamido)-N-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,57 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,18 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 8,07 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,91 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,56-7,18 (m, 6H), 2,30 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z):
[M+H]+ calc. 601,09; encontrado 601,18.
Ejemplo 45: Preparación de M-(biciclo[2.2.1]heptan-1-il)-2-((4-(metilsulfonil)feml)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo y cloruro de 4-(metilsulfonil)bencenosulfonilo (2,5 equiv.) en laetapa 1durante 48 horas a temperatura ambiente, después clorhidrato de (1r,4r)-biciclo[2.2.1]heptan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó N-(biciclo[22,1]heptan-1-il)-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cristalización. R<m>N 1H (400 MHz, D<m>S<o>-d6) 5 11,45 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,10 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 8,00-7,85 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,13 (s, 1H), 1,76-1,57 (m, 8H), 1,41-1,29 (m, 2H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 517,11; encontrado 517,31.
Ejemplo 46: 4-bromo-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-bromobenzoato de metilo y cloruro de 4-(metilsulfonil)bencenosulfonilo (2,0 equiv.) en laetapa 1durante 24 horas a temperatura ambiente, después clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 4-bromo-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 11,52 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,24-7,84 (m, 4H), 7,83-7,31 (m, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,28 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 566,99; encontrado 566,99.
Ejemplo 47: Preparación de M-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-bromo-2-(metilsulfonamido)benzamidaSiguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-bromobenzoato de metilo y cloruro de metanosulfonilo (7,0 equiv.) en laetapa 1durante 48 horas a temperatura ambiente, después clorhidrato de biciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó N-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-bromo-2-(metilsulfonamido)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 11,47 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,78 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,38 (dd,J= 8,5, 2,0 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,49 (s, 1H), 2,10 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 359,01; encontrado 359,01.
Ejemplo 48: Preparación de 4-bromo-2-(metilsulfonamido)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-bromobenzoato de metilo y cloruro de metanosulfonilo (7,0 equiv.) en laetapa 1durante 48 horas a temperatura ambiente, después clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 4-bromo-2-(metilsulfonamido)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400<m>H<z>, DMSO-CÍ6) 5 11,23 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 7,77 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,68 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,41 (dd,J= 8,5, 2,0 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,35 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 426,99; encontrado 426,97.
Ejemplo 49: Preparación de 4-bromo-2-(metilsulfonamido)-N-(3-fenilbiciclo[1.1.1] pentan-1-il)benzamidaSiguiendo lasíntesis general 1,usando 2-amino-4-bromobenzoato de metilo y cloruro de metanosulfonilo (7,0 equiv.) en laetapa 1durante 48 horas a temperatura ambiente, después clorhidrato de 3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 4-bromo-2-(metilsulfonamido)-N-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 511,49 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 7,83 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,69 (d,J =1,9 Hz, 1H), 7,40 (dd,J= 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,36-7,20 (m, 5H), 3,22 (s, 3H), 2,37 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 435,04; encontrado 435,08.
Ejemplo 50: Preparación de W-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(ciclopropanosulfonamido)-4-fluorobenzamidaSiguiendo lasíntesis general 1,usando cloruro de ciclopropanosulfonilo (6,0 equiv.) en laetapa 1durante 72 horas a temperatura ambiente, después clorhidrato de biciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizóN-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(ciclopropanosulfonamido)-4-fluorobenzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 11,62 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 7,92 (dd,J= 8,9, 6,3 Hz, 1H), 7,34 (dd,J= 11,1, 2,6 Hz, 1H), 7,05 (ddd,J= 8,9, 8,1,2,6 Hz, 1H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,49 (s, 1H), 2,11 (s, 6H), 1,04-0,96 (m, 4H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 325,10; encontrado 325,03.
Ejemplo 51: Preparación de 2-((4-carbamoilfenil)sulfonamido)-M-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando cloruro de 4-carbamoilbencenosulfonilo (2,5 equiv.) en laetapa 1durante 72 horas a 50 °C, después clorhidrato de 3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 2-((4-carbamoilfenil)sulfonamido)-N-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 511,52 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,01 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,90 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,79 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,68-7,54 (m, 2H), 7,39-7,19 (m, 5H), 2,34 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 530,14; encontrado 529,95.
Ejemplo 52: Preparación de M-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((4-carbamoilfenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando cloruro de 4-carbamoilbencenosulfonilo (2,5 equiv.) en laetapa 1durante 72 horas a 50 °C, después clorhidrato de biciclo[1.1.1]pentan-l-amina en laetapa 3,se sintetizó 2-((4-carbamoilfenil)sulfonamido)-N-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 511,53 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,86 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,71 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,66-7,51 (m, 2H), 2,49 (s, 1H, parcialmente visible bajo el pico de DMSO), 2,07 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 454,10; encontrado 454,04.
Ejemplo 53: Preparación de 2-((4-carbamoilfenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando cloruro de 4-carbamoilbencenosulfonilo (2,5 equiv.) en laetapa 1durante 72 horas a 50 °C, después clorhidrato de 3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 2-((4-carbamoilfenil)sulfonamido)-N-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,24 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,99 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,85 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,66-7,56 (m, 2H), 2,31 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 522,09; encontrado 521,95.
Síntesis general 2
Ejemplo 54: Preparación de 2-((1-metiletil)sulfonamido)-M-(3-femlbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida
Etapa 1:Un vial de 20 ml de pondas se cargó con 2-bromo-4-(trifluorometil)benzoato de metilo (306 mg, 1,08 mmol), propan-2-sulfonamida (266 mg, 2,16 mmol), aducto de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)-cloroformo (112 mg, 0,108 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (188 mg, 0,324 mmol), fosfato potásico tribásico (1,15 g, 5,41 mmol) y tolueno (10,0 ml). El vial se cerró herméticamente, se purgó con nitrógeno durante 5 min, y después se calentó a 100 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x), se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 2-((1-metiletil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzoato de metilo. LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 326,07; encontrado 326,00.
Etapa 2:A una solución de 2-((1-metiletil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzoato de metilo (304 mg, 0,935 mmol) en THF/MeOH/agua (1:1:1,30,0 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidrato (196 mg, 4,67 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se interrumpió con HCl 1 N y se concentró. El producto en bruto se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar ácido 2-((1-metiletil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzoico en forma de un sólido, que se usó sin más purificación.
Etapa 3:Una mezcla de ácido 2-((1-metiletil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzoico (45,0 mg, 0,145 mmol), clorhidrato de 3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-amina (34,0 mg, 0,173 mmol), EDCI (33,7 mg, 0,217 mmol) y HOBT (29,3 mg, 0,217 mmol) en DMF (1,50 ml) se agitó durante 5 minutos. se añadió N,N-diisopropiletilamina (126 pl, 0,723 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró y el producto en bruto se purificó por cristalización para proporcionar 2-((1-metiletil)sulfonamido)-N-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,21 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,05 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,57 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,38-7,19 (m, 5H), 3,51-3,38 (m, 1H), 2,39 (s, 6H), 1,26 (d,J= 6,8 Hz, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 453,15; encontrado 453,00.
Ejemplo 55: Preparación de M-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((1-metiletil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 2,usando clorhidrato de biciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizóN-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((1-metiletil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 511,18 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 7,99 (d,J =8,3 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,54 (dd,J= 8,0, 1,7 Hz, 1H), 3,48-3,36 (m, 1H), 2,12 (s, 6H), 2,50 (s, 1H, parcialmente visible bajo el pico de DMSO) 1,24 (d,J=6,8 Hz, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 377,11; encontrado 376,94.
Ejemplo 56: Preparación de 2-((1-metiletil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1 -il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 2,usando clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 2-((1-metiletil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 511,00 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,00 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,57(d, J =9,3 Hz, 1H), 3,45 (sept.,J= 6,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 6H), 1,25 (d,J= 6,8 Hz, 6H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. 445,10; encontrado 444,90.
Ejemplo 57: Preparación de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((1-metiletil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 2,usando clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo en laetapa 3,se sintetizó N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((1-metiletil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 510,49 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,90 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,55 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 3,46-3,34 (m, 1H), 2,00 (s, 12H), 1,24 (d,J= 6,7 Hz, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 444,16; encontrado 444,10.
Ejemplo 58: Preparación de 2-((4-sulfamoilfenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1 -il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando cloruro de 4-sulfamoilbencenosulfonilo (1,5 equiv.) en laetapa 1durante 24 horas a 50 °C, después clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 2-((4-sulfarnoilfenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,37 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,02-7,83 (m, 5H), 7,69 (s, 1H), 7,66-7,57 (m, 3H), 2,32 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 558,06; encontrado 557,95.
Ejemplo 59: Preparación de 2-(piridin-3-sulfonamido)-4-(trifluorometil)-M-(3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 2,usando piridin-3-sulfonamida en laetapa 1,después clorhidrato de 3-(trifluorometN)bicido[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 2-(piridin-3-sulfonamido)-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 Mhz , DMSO-cí6) 511,22 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,88-8,76 (m, 2H), 8,11 (ddd,J= 8,1,2,5, 1,6 Hz, 1H), 7,85 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,73-7,51 (m, 3H), 2,31 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 480,08; encontrado 480,09.
Ejemplo 60: Preparación de M-(3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((1-metiletil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 2,usando 3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-carbonitrilo en laetapa 3,se sintetizó N-(3-cianobicido[1.1.1]pentan-1-il)-2-((1-metiletil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 510,95 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 7,96 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,56 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 3,46 (sept.,J= 6,7 Hz, 1H), 2,61 (s, 6H), 1,24 (d,J= 6,8 Hz, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc.
402,11; encontrado 402,01.
Ejemplo 61: Preparación de 4-metil-2-((1-metiletil)sulfonamido)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Siguiendo laetapa 3 de la síntesis general 1,usando ácido 2-bromo-4-metilbenzoico y clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina, usando después propan-2-sulfonamida (1,5 equiv.) en lasíntesis general 8,se sintetizó 4-metil-2-((1-metiletil)sulfonamido)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 11,19 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 7,73 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,99 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 3,46-3,30 (m, 1H), 2,37-2,32 (m,J= 4,2 Hz, 9H), 1,23 (d,J= 6,8 Hz, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 391,13; encontrado 391,06.
Ejemplo 62: Preparación de 2-((2-metiltiazol)-5-sulfonamido)-4-(trifluorometil)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 2,usando 2-metiltiazol-5-sulfonamida en laetapa 1,después clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 2-((2-metiltiazol)-5-sulfonamido)-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 11,38 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,92 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,71 7,61 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,34 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 500,05; encontrado 500,07.
Ejemplo 63: Preparación de 2-((1-metilcidopropan)-1-sulfonamido)-4-(trifluorometil)-W-(3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1 -il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 2,usando 1-metilciclopropan-l-sulfonamida en laetapa 1,después clorhidrato de 3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 2-((1-metilciclopropan)-1-sulfonamido)-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 510,97 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,00 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 2,38 (s, 6H), 1,35 (s, 3H), 1,17-1,08 (m, 2H), 0,87 (t,J= 3,2 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 457,10; encontrado 457,07.
Ejemplo 64: Preparación de M-(3-danobiddo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((1-metilddopropan)-1-sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 2,usando 1-metilciclopropan-1-sulfonamida en laetapa 1,después 3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-carbonitrilo en laetapa 3,se sintetizó N-(3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((1-metilciclopropan)-1-sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cristalización.<r>M<n>1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 10,92 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 7,96 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,61(d, J =8,1 Hz, 1H), 2,61 (s, 6H), 1,34 (s, 3H), 1,18-1,08 (m, 2H), 0,92-0,81 (m, 2H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 414,11; encontrado 414,05.
Ejemplo 65: Preparación de 4-metil-2-(piridin-4-sulfonamido)-M-(3-(trifluorometil)biddo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Siguiendo laetapa 3 de la síntesis general 1,usando ácido 2-bromo-4-metilbenzoico y clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina, después piridin-4-sulfonamida (1,5 equiv.) en lasíntesis general 8,se sintetizó 4-metil-2-(piridin-4-sulfonamido)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,65 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,86-8,75 (m, 2H), 7,69 7,62 (m, 2H), 7,59 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H), 2,34-2,29 (m, 9H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 426,11; encontrado 426,11.
Ejemplo 66: Preparación de M-(biddo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((1-metilddopropan)-1-sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 2,usando 1-metilciclopropan-1-sulfonamida en laetapa 1,después clorhidrato de biciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó N-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((1-metilciclopropan)-1sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6) 511,13 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 7,99 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,59 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 2,13 (s, 6H), 1,34 (s, 3H), 1,19-1,04 (m, 2H), 0,92-0,77 (m, 2H). LCMS-ESI+(m /z):[M+H]+ calc. 389,11; encontrado 389,07.
Ejemplo 67: Preparación de W-(4-danobiddo[2.2.2]octan-1-il)-2-((1-metilddopropan)-1-sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo la síntesis general 2, usando 1-metilcidopropan-1-sulfonamida en la etapa 1, después clorhidrato de 4-aminobicido[2.2.2]octan-1-carbonitrilo en la etapa 3, se sintetizó N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((1-metilciclopropan)-1-sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 510,54 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,91 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,82 (d,J =1,7 Hz, 1H), 7,64-7,53 (m, 1H), 2,01 (s, 12H), 1,34 (s, 3H), 1,16-1,06 (m, 2H), 0,90-0,76 (m, 2H). LCMS-ESI+(m /z):[M+H]+ calc. 456,16; encontrado 456,18.
Ejemplo 68: Preparación de M-(3-danobiddo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((1-metiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo la síntesis general 2, usando 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoato de metilo en la etapa 1, después 3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-carbonitrilo en la etapa 3, se sintetizó N-(3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((1-metiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 511,39 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,89 (dd,J= 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,79 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 3,50 (sept.,J= 7,0 Hz, 1H), 2,62 (s, 6H), 1,26 (d,J= 6,8 Hz, 6H). LCMS-ESI+(m /z):[M+H]+ calc. 402,11; encontrado 401,99.
Ejemplo 69: Preparación de 2-((1-metiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Siguiendo la síntesis general 2, usando 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoato de metilo en la etapa 1, después clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina en la etapa 3, se sintetizó 2-((1-metiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 511,45 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,90 (dd,J= 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,80 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 3,50 (sept.,J= 6,6 Hz, 1H), 2,38 (s, 6H), 1,26 (d,J= 6,8 Hz, 6H). LCMS-ESI+(m /z):[M+H]+ calc. 445,10; encontrado 445,00.
Ejemplo 70: Preparación de W-(3-clorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((1-metiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 2,usando 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoato de metilo en laetapa 1,después clorhidrato de 3-dorobicido[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó N-(3-clorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((1-metiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,42 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,20 (d,J= 1,0 Hz, 1H), 7,89 (dd,J= 8,8, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 3,50 (sept.,J= 6,7 Hz, 1H), 2,52 (s, 6H), 1,26 (d,J= 6,8 Hz, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 411,08; encontrado 411,05.
Ejemplo 71: Preparación de M-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((1-metiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 2,usando 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoato de metilo en laetapa 1,después clorhidrato de biciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó N-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((1-metiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 511,65 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,87 (dd,J= 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 3,48 (hept,J= 7,0 Hz, 1H), 2,51 (bajo el pico de DMSO, 1H), 2,13 (s, 6H), 1,25 (d,J= 6,8 Hz, 6H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calc.
377,11; encontrado 377,04.
Ejemplo 72: Preparación de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((1-metiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 2,usando 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoato de metilo en laetapa 1,después clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo en laetapa 3,se sintetizó N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((1-metiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 510,92 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,85 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,50 3,39 (m, 1H), 2,01 (s, 12H), 1,24 (d,J= 6,8 Hz, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 444,16; encontrado 444,09.
Ejemplo 73: Preparación de 2-(oxetan-3-sulfonamido)-5-(trifluorometil)-W-(3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 2,usando 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoato de metilo y oxetan-3-sulfonamida en laetapa 1,después clorhidrato de 3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó 2-(oxetan-3-sulfonamido)-5-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 511,53 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,17 (d,J= 0,9 Hz, 1H), 7,90 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,73 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 4,99-4,85 (m, 1H), 4,80 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 4,66 (dd,J= 7,3, 5,8 Hz, 2H), 2,37 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 459,08; encontrado 459,19.
Ejemplo 74: Preparación de W-(3-clorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(oxetan-3-sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 2,usando 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoato de metilo y oxetan-3-sulfonamida en laetapa 1,después clorhidrato de 3-clorobicido[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizóN-(3-clorobicido[1.1.1]pentan-1-il)-2-(oxetan-3-sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 511,51 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,16 (d,J= 1 Hz, 1H), 7,89 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 4,95-4,85 (m, 1H), 4,80 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 4,65 (t,J= 6,5 Hz, 2H), 2,51 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z):
[M+H]+ calc. 425,05; encontrado 425,18.
Ejemplo 75: Preparación de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(oxetan-3-sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 2,usando 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoato de metilo y oxetan-3-sulfonamida en laetapa 1,después clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo en laetapa 3,se sintetizó N-(4-cianobiciclo [2.2.2]octan-1-il)-2-(oxetan-3 -sulfonamido)-5 -(trifluorometil)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 511,03 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,02 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,85 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,68 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 4,89-4,72 (m, 3H), 4,68-4,57 (m, 2H), 2,00 (s, 12H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 458,24; encontrado 458,14.
Ejemplo 76: Preparación de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((2-metiltiazol)-5-sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 2,usando 2-metiltiazol-5-sulfonamida en laetapa 1,después clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo en laetapa 3,se sintetizó N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((2-metiltiazol)-5-sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de)511,06 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,86 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,71-7,51 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,06-1,86 (m, 12H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 499,11; encontrado 499,09.
Ejemplo 77: Preparación de 4-ciano-W-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)benzamida
Siguiendo laetapa 3 de la síntesis general 1,usando ácido 2-bromo-4-cianobenzoico y clorhidrato de 4-aminobicido[2.2.2]octan-1-carbonitrilo, después 2-metilpropan-2-sulfonamida (2,0 equiv.) en lasíntesis general 8,se sintetizó 4-ciano-N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,35 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,96 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 7,83 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,65 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 1,99 (s, 12H), 1,28 (s, 9H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 415,18; encontrado 414,93.
Ejemplo 78: Preparación de 4-ciano-M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((1-metiletil)sulfonamido)benzamida
Siguiendo laetapa 3 de la síntesis general 1,usando ácido 2-bromo-4-cianobenzoico y clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo, después propan-2-sulfonamida (2,0 equiv.) en lasíntesis general 8,se sintetizó 4-ciano-N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((1-metiletil)sulfonamido)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,45 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,90-7,81 (m, 2H), 7,66 (dd,J= 8,1, 1,6 Hz, 1H), 3,51 (m, 1H), 1,99 (s, 12H), 1,24 (d,J= 6,8 Hz, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 401,16; encontrado 401,09.
Ejemplo 79: Preparación de M-(3-clorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1,usando clorhidrato de 3-clorobiciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó N-(3-clorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,45 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 7,91 (dd,J= 9,0, 6,3 Hz, 1H), 7,31 (dd,J= 11,2, 2,6 Hz, 1H), 7,04 (td,J= 8,5, 2,6 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,49 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 333,05; encontrado 332,91.
Ejemplo 80: Preparación de M-(3-clorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 2,usando 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (1,0 equiv.) y metanosulfonamida (2,0 equiv.) en laetapa 1,después clorhidrato de 3-clorobiciclo[1.1.1]pentan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó N-(3-clorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 11,48 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,90 (dd,J= 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,73 (d,J = 8,8 Hz,1H), 3,26 (s, 3H), 2,52 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 383,04; encontrado 383,06.
Ejemplo 81: Preparación de W-(4-(difluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 2,usando 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (1,0equiv.) y metanosulfonamida (2,0 equiv.) en laetapa 1,después clorhidrato de 4-(difluorometil)bicido[2.2.2]octan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó N-(4-(difluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(metilsulfonarnido)-5-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 510,99 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,08 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,86 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,68 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 5,72 (t,J= 56,8 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,06-1,93 (m, 6H), 1,67-1,53 (m, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 441,13; encontrado 441,13.
Ejemplo 82: Preparación de M-(4-fluorobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 2,usando 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (1,0 equiv.) y metanosulfonamida (2,0 equiv.) en laetapa 1,después clorhidrato de 4-fluorobiciclo[2.2.2]octan-1-amina en laetapa 3,se sintetizó N-(4-fluorobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 510,94 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,86 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,23-2,09 (m, 6H), 1,94-1,81 (m, 6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 409,12; encontrado 409,09.
Síntesis general 3
Ejemplo 83: Preparación de 5-cloro-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-M-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Etapa 1:A una mezcla de 5-cloro-2-yodobenzonitrilo (0,989 g, 3,75 mmol), 2-metilpropan-2-sulfinamida (0,546 g, 4,51 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (0,130 g, 0,225 mmol), carbonato de cesio (2,446 g, 7,508 mmol) y acetato de paladio (II) (0,025 g, 0,11 mmol) se le añadieron 12 ml de 1,4-dioxano. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 horas y después se inactivó con agua. La fase acuosa se extrajo 3x con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se concentraron hasta un residuo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice para proporcionar N-(4-cloro-2-cianofenil)-2-metilpropan-2-sulfinamida en forma de un sólido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 257,05; encontrado 256,78.
Etapa 2:La N-(4-cloro-2-cianofenil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (0,609 g, 2,37 mmol) se trató con una solución de ácido peracético al 32 % en peso en ácido acético (20,6 g, 271 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y después se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo después 3x con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta un residuo para proporcionar N-(4-cloro-2-cianofenil)-2-metilpropan-2-sulfonamida en forma de un sólido. LCMS-ESI-(m/z): [M-H]- calc. 271,03; encontrado 271,09.
Etapa 3:La N-(4-cloro-2-cianofenil)-2-metilpropan-2-sulfonamida (0,575 g, 2,11 mmol) se disolvió en 18 ml de etanol. se añadieron 2 ml de agua y gránulos de hidróxido sódico (1,257 g, 31,43 mmol) a la solución, que se agitó a 100 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se acidificó después con ácido clorhídrico acuoso 1 M. La fase acuosa se extrajo 3x con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta un residuo para proporcionar ácido 5-cloro-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)benzoico en forma de un sólido. LCMS-ESI- (m/z): [M-H]-calc. 290,03; encontrado 290,06.
Etapa 4:Una solución del ácido 5-cloro-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)benzoico (0,041 g, 0,14 mmol), clorhidrato de 3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-amina (0,069 g, 0,35 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,054 g, 0,35 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0,054 g, 0,35 mmol) en 0,5 ml de dimetilformamida se trató con diisopropiletilamina (0,129 g, 0,998 mmol). La mezcla se agitó durante 18 horas a 60 °C. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa, proporcionando 5-cloro-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-N (3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 510,37 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,43-7,22 (m, 7H), 6,60 (s, 1H), 2,46 (s, 6H), 1,41 (s, 9H). LCMS-ESI-(m/z): [M-H]- calc. 431,12; encontrado 431,36.
Ejemplo 84: Preparación de 5-doro-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 3usando clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (2,5 equiv.) en laetapa 4,se sintetizó 5-cloro-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,27 (s, 1H), 7,89 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 7,40-7,37 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 2,41 (s, 6H), 1,41 (s, 9H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 423,08; encontrado 423,24.
Ejemplo 85: Preparación de 5-cloro-M-(3-danobiddo [1.1.1]pentan-1-il)-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 3usando 3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-carbonitrilo (2,5 equiv.) en laetapa 4,se sintetizó 5-cloro-N-(3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)benzamida. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 6 10,23 (s, 1H), 7,88 (d,J =9,0 Hz, 1H), 7,44-7,33 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 2,66 (s, 6H), 1,41 (s, 9H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 380,08; encontrado 380,23.
Síntesis general 4
Ejemplo 86: Preparación de 2-((4-(metMsulfoml)feml)sulfonamido)-5-(trifluorometM)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Etapa 1:A una solución de 2-amino-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (0,261 g, 1,19 mmol) y cloruro de 4-(metilsulfonil)bencenosulfonilo (0,300 g, 1,18 mmol) en 5 ml de acetonitrilo se le añadió metal indio en polvo (0,027 g, 0,24 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 18 horas. Después, la reacción se concentró hasta un residuo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice para proporcionar 2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo en forma de un sólido. LCMS-ESI- (m/z): [M-H]-calc. 436,01; encontrado 436,18.
Etapa 2:El 2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (0,083 mg, 0,19 mmol) en 3 ml de etanol se trató con gránulos de hidróxido sódico (0,120 g, 3,0 mmol) y 0,3 ml de agua. Esta mezcla se agitó a 65 °C durante 18 horas. Después, se añadió agua y la solución se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 M. La fase acuosa se extrajo 3x con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta un residuo para proporcionar ácido 2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico en forma de un sólido. LCMS-ESI’ (m/z): [M-H]- calc. 422,00; encontrado 422,08.
Etapa 3:Una solución de ácido 2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico (0,040 g, 0,095 mmol), clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (0,035 g, 0,19 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,036 g, 0,24 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0,036 g, 0,24 mmol) en 0,5 ml de dimetilformamida se trató con diisopropiletilamina (0,085 g, 0,66 mmol). La mezcla se agitó durante 18 horas a 60 °C. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa, proporcionando 2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 611,94 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,10 (m, 5H), 7,87 (s, 1H), 7,65 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,35 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 557,06; encontrado 556,83.
Ejemplo 87: Preparación de 2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-W-(3-femlbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-5-(trifluorometil)benzamida)
Siguiendo lasíntesis general 4usando clorhidrato de 3-fenilbiddo[1.1.1]pentan-1-amina (2,0 equiv.) en laetapa 3,se sintetizó 2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-N-(3-fenilbiddo[1.1.1]pentan-1-il)-5-(trifluorometil)benzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 512,26 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,20-8,07 (m, 5H), 7,88 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,39-7,21 (m, 5H), 3,29 (s, 3H), 2,37 (s, 6H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 563,09; encontrado 563,32.
Ejemplo 88: Preparación de 4-metoxi-2-((4-(metilsulfonil)feml)sulfonamido)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1 -il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 4usando 2-amino-4-metoxibenzoato de metilo (1,0 equiv.) en laetapa 1,se sintetizó 4-metoxi-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-N-(3-(trifluorometil)biddo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 512,09 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,10 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 8,00 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,70 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 6,98 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 6,76 (dd,J= 9,0, 2,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,31 (s, 6H). LCMS-ESI- (m/z):
[M-H]- calc. 517,07; encontrado 517,23.
Ejemplo 89: Preparación de 4-metoxi-2-((4-(metilsulfonil)feml)sulfonamido)-M-(3-femlbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 4usando 2-amino-4-metoxibenzoato de metilo (1,0 equiv.) en laetapa 1y clorhidrato de 3-fenilbicido[1.1.1]pentan-1-amina (2,0 equiv.) en laetapa 3,se sintetizó 4-metoxi-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-N-(3-fenilbiddo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,40 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,11 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 8,02 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,75 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,37-7,19 (m, 5H), 6,99 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 6,75 (dd,J= 8,9, 2,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,33 (s, 6H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc.
525,12; encontrado 525,31.
Ejemplo 90: Preparación de 5-doro-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-W-(3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 4usando 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (1,0 equiv.) en laetapa 1,se sintetizó 5-cloro-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-J) 5 10,72 (s, 1H), 8,02-7,92 (m, 4H), 7,67 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd,J= 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,31 (d,J =2,3 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,36 (s, 6H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 521,02; encontrado 521,28.
Ejemplo 91: Preparación de 5-doro-2-((4-(metilsulfonil)feml)sulfonamido)-M-(3-fenilbiddo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 4usando 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (1,0 equiv.) en laetapa 1y clorhidrato de 3-fenilbicido[1.1.1]pentan-1-amina (2,0 equiv.) en laetapa 3,se sintetizó 5-cloro-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido-N-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,88 (s, 1H), 7,98 (dd,J= 8,4, 6,1 Hz, 4H), 7,69 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,42 (dd,J= 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,36-7,23 (m, 6H), 6,42 (s, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,41 (s, 6H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 529,07; encontrado 529,33.
Ejemplo 92: Preparación de 4,5-didoro-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 4usando 2-amino-4,5-diclorobenzoato de metilo (1,0 equiv.) en laetapa 1,se sintetizó 4,5-dicloro-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,34 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,14-8,08 (m, 2H), 8,01-7,93 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,28 (s, 6H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 554,98; encontrado 555,28.
Ejemplo 93: Preparación de 4,5-dicloro-2-((4-(metilsulfonil)feml)sulfonamido)-W-(3-femlbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 4usando 2-amino-4,5-diclorobenzoato de metilo (1,0 equiv.) en laetapa 1y clorhidrato de 3-fenilbicido[1.1.1]pentan-1-amina (2,0 equiv.) en laetapa 3,se sintetizó 4,5-dicloro-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-N-(3-fenilbiddo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,68 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,20-7,95 (m, 5H), 7,66 (s, 1H), 7,29 (m, 5H), 3,29 (s, 3H), 2,30 (s, 6H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]-calc. 563,03; encontrado 563,36.
Ejemplo 94: Preparación de 5-bromo-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-M-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 3usando 5-bromo-2-yodobenzonitrilo en laetapa 1,se sintetizó 5-bromo-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-N-(3-fenilbiddo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,04 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,34-7,20 (m, 5H), 2,37 (s, 6H), 1,28 (s, 9H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc.
475,07; encontrado 475,46.
Ejemplo 95: Preparación de 5-bromo-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 3usando 5-bromo-2-yodobenzonitrilo en laetapa 1y clorhidrato de 3-(trifluorometil)b¡ddo[1.1.1]pentan-1-am¡na (2,0 equiv.) en laetapa 4,se sintetizó 5-bromo-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-N-(3-(trifluorometil)biddo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 510,86 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 7,98 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,72-7,66 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 1,27 (s, 9H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]-calc. 467,03; encontrado 467,38.
Ejemplo 96: Preparación de 5-ciano-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-M-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Se sintetizó ácido 5-bromo-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)benzoico siguiendo laetapa 1a laetapa 3de lasíntesis general 3,usando 5-bromo-2-yodobenzonitrilo en laetapa 1.Una solución de ácido 5-bromo-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)benzoico (0,120 g, 0,357 mmol) en DMF se trató con cianuro de cobre (I) (0,064 g, 0,714 mmol). La mezcla se agitó a 150 °C durante 18 horas. Después, la reacción se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 M. La fase acuosa se extrajo 3x con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron hasta un residuo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice para proporcionar ácido 5-ciano-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)benzoico, que se hizo reaccionar según laetapa 4de lasíntesis general 3para proporcionar 5-ciano-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-N-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 511,69 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,99-7,83 (m, 2H), 7,39-7,20 (m, 5H), 2,38 (s, 6H), 1,32 (s, 9H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 422,15; encontrado 422,29.
Ejemplo 97: Preparación de 5-ciano-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Se sintetizó ácido 5-bromo-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)benzoico siguiendo laetapa 1a laetapa 3de lasíntesis general 3,usando 5-bromo-2-yodobenzonitrilo en laetapa 1.Una solución de ácido 5-bromo-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)benzoico (0,120 g, 0,357 mmol) en DMF se trató con cianuro de cobre (I) (0,064 g, 0,714 mmol). La mezcla se agitó a 150 °C durante 18 horas. Después, la reacción se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 M. La fase acuosa se extrajo 3x con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron hasta un residuo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice para proporcionar ácido 5-ciano-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)benzoico, que se hizo reaccionar según laetapa 4de lasíntesis general 3usando clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (2,0equiv.) para proporcionar 5-ciano-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6) 511,48 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00-7,80 (m, 2H), 2,37 (s, 6H), 1,32 (s, 9H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 414,11; encontrado 414,21.
Ejemplo 98: Preparación de 4-ciano-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-M-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
4-bromobenzonitrilo (1,068 g, 5,867 mmol), N-yodosuccinimida (1,452 g, 6,464 mmol), acetato de paladio (II) (0,066 g, 0,29 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,558 g, 2,94 mmol) se trataron con 23 ml de 1,2-dicloroetano. La mezcla se agitó a 70 °C durante 72 horas. Después, la reacción se concentró hasta un residuo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice para proporcionar 4-bromo-2-yodobenzonitrilo. Este compuesto se hizo reaccionar siguiendo laetapa 1a laetapa 3de lasíntesis general 3para proporcionar ácido 4-bromo-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)benzoico. Una solución de ácido 4-bromo-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)benzoico (0,123 g, 0,366 mmol) en DMF se trató con cianuro de cobre (I) (0,098 g, 1,1 mmol). La mezcla se agitó a 150 °C durante 18 horas. Después, la reacción se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 M. La fase acuosa se extrajo 3x con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron hasta un residuo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice para proporcionar ácido 4-ciano-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)benzoico, que se hizo reaccionar según laetapa 4de lasíntesis general 3para proporcionar 4-ciano-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-N-(3-fenilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,01 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,96 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,36-7,19 (m, 5H), 2,38 (s, 6H), 1,30 (s, 9H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 422,15; encontrado 422,29.
Ejemplo 99: Preparación de 4-ciano-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
4-bromobenzonitrilo (1,068 g, 5,867 mmol), N-yodosuccinimida (1,452 g, 6,464 mmol), acetato de paladio (II) (0,066 g, 0,29 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,558 g, 2,94 mmol) se trataron con 23 ml de 1,2-dicloroetano. La mezcla se agitó a 70 °C durante 72 horas. Después, la reacción se concentró hasta un residuo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice para proporcionar 4-bromo-2-yodobenzonitrilo. Este compuesto se hizo reaccionar siguiendo laetapa 1a laetapa 3de lasíntesis general 3para proporcionar ácido 4-bromo-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)benzoico. Una solución de ácido 4-bromo-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)benzoico (0,123 g, 0,366 mmol) en DMF se trató con cianuro de cobre (I) (0,098 g, 1,1 mmol). La mezcla se agitó a 150 °C durante 18 horas. Después, la reacción se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 M. La fase acuosa se extrajo 3x con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron hasta un residuo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice para proporcionar ácido 4-ciano-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)benzoico, que se hizo reaccionar según laetapa 4desíntesis general 3usando clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (2,0 equiv.) para proporcionar 4-ciano-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 510,84 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,68 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 2,36 (s, 6H), 1,29 (s, 9H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]-calc. 414,11; encontrado 414,21.
Ejemplo 100: Preparación de 2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-5-(pirimidm-2-il)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Se sintetizó 5-bromo-2-((1,1 -dimetiletil)sulfonamido)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1 -il)benzamida siguiendo elejemplo 95.A una solución de 5-bromo-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida (0,030 g, 0,064 mmol) en 0,5 ml de 1,4-dioxano se le añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,007 g, 0,009 mmol) y 2-tributilestanilpirimidina (0,035 g, 0,096 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C durante 3 horas. La reacción se diluyó después con acetato de etilo y se inactivó lavándolo con fluoruro potásico acuoso 2 M. La fase orgánica se concentró hasta un residuo, que se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-5-(pirimidin-2-il)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 511,06 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 8,93 (d,J= 4,9 Hz, 2H), 8,78 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 8,49 (dd,J= 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,90 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,47 (t,J= 4,9 Hz, 1H), 2,39 (s, 6H), 1,31 (s, 9H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 467,14; encontrado 467,29.
Ejemplo 101: Preparación de 2-((4-(pirimidm-2-il)feml)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Se sintetizó 2-((4-yodofenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida siguiendo lasíntesis general 4usando cloruro de 4-yodobencenosulfonilo (1 equiv.) en laetapa 1.A una solución de 2-((4-yodofenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida (0,050 g, 0,083 mmol) en 0,5 ml de 1,4-dioxano se le añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,009 g, 0,01 mmol) y 2-tributilestanilpirimidina (0,092 g, 0,25 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 18 horas. La reacción se diluyó después con acetato de etilo y se inactivó lavándolo con fluoruro potásico acuoso 2 M. La fase orgánica se concentró hasta un residuo, que se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 2-((4-(pirimidin-2-il)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 511,20 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,96 (d,J= 4,9 Hz, 2H), 8,52 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,88-7,81 (m, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,54 (t,J= 4,9 Hz, 1H), 2,27 (s, 6H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 555,09; encontrado 555,29.
Ejemplo 102: Preparación de 2-((4-(dimetilamino)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-W-(3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1 -il)benzamida
Se sintetizó 2-((4-yodofenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida siguiendo lasíntesis general 4usando cloruro de 4-yodobencenosulfonilo (1 equiv.) en laetapa 1.Una solución de 2-((4-yodofenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-N (3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida (0,062 g, 0,10 mmol), yoduro de cobre (I) (0,004 g, 0,02 mmol), 6,7-dihidroquinolin-8(5H)-ona oxima (0,004 g, 0,03 mmol) e hidróxido potásico (0,029 g, 0,51 mmol) en 0,2 ml de agua desionizada se purgó con gas nitrógeno. Después se añadieron 0,2 ml de dimetilamina 2 M (0,023 g, 0,51 mmol) en la tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a 50 °C durante 7 días. Después, la reacción se concentró hasta un residuo. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 2-((4-(dimetilamino)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 11,10 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 7,87 (d,J =8,3 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,51 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,47 (d,J =9,1 Hz, 2H), 6,71 (d,J= 9,1 Hz, 2H), 2,96 (s, 6H), 2,34 (s, 6H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 520,11; encontrado 520,28.
Ejemplo 103: Preparación de metanosulfonato de 4-(N-(5-(trifluorometil)-2-((3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1 -il)carbamoil)fenil)sulfamoil)fenilo
Se sintetizó 2-((4-hidroxifenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-N(-3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida siguiendo elejemplo 102.Una solución de 2-((4-hidroxifenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida (0,017 g, 0,034 mmol) y trietilamina (0,010 g, 0,10 mmol) en 0,15 ml de diclorometano se enfrió a 0 °C. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,005 g, 0,04 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora y después de dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción en bruto se purificó por Hp Lc de fase inversa para proporcionar metano sulfonato de 4-(N-(5-(trifluorometil)-2-((3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamoil)fenil)sulfamoil)fenilo en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,27 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 7,93-7,77 (m, 3H), 7,72-7,48 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 2,33 (s, 6H). LCMS-ESI-(m/z): [M-H]- calc. 571,04; encontrado 571,15.
Síntesis general 5
Ejemplo 104: Preparación de 5-c¡ano-W-(4-c¡anob¡c¡clo[2.2.2]octan-1-¡l)-2-(prop¡lsulfonam¡do)benzam¡da
Etapa 1:Una mezcla con agitación magnética en diclorometano de ácido 2-bromo-5-cianobenzoico (1,2 g, 5,4 mmol), clorhidrato de 4-aminobicido[2.2.2]octan-1-carbonitrilo (1,1 g, 5,7 mmol) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N, N,N,N-tetrametiluronio (TBTu , 1,9 g, 5,9 mmol) se trató con N,N-diisopropiletilamina (2,8 ml, 16 mmol). Después de dejarla con agitación hasta el día siguiente a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con ácido clorhídrico acuoso al 10 %, agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró hasta un residuo para proporcionar 2-bromo-5-ciano-N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 358,06; encontrado 358,15.Esta etapa también se puede realizar usando el reactivo de acoplamiento 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida en la lugar de TBTU;véase lasíntes¡s general 3, etapa 4.
Etapa 2:Una solución de 2-bromo-5-ciano-N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida (50 mg, 0,14 mmol) y propan-1-sulfonamida (26 mg, 0,21 mmol) en 1 ml de tolueno se trató con tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (13 mg, O, 014 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (16 mg, 0,028 mmol) y fosfato potásico tribásico (59 mg, 0,28 mmol). La solución se calentó a 110 °C y se agitó durante 4 horas. Se extrajeron los volátiles de la mezcla a presión reducida, se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta un residuo. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice para proporcionar 5-ciano-N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(propilsulfonamido)benzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSo-d6) 8 11,12 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,27 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,95 (dd,J= 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d,J =8,7 Hz, 1H), 3,35-3,29 (m, 2H), 2,00 (s, 12H), 1,65 (h,J= 7,4 Hz, 2H), 0,93 (t,J= 7,4 Hz, 3H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 399,15; encontrado 399,24.
Ejemplo 105: Preparac¡ón de N-(4-c¡anob¡c¡clo[2.2.2]octan-1-¡l)-2-(met¡lsulfonam¡do)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡da
Etapa 1: Preparac¡ón de 2-(met¡lsulfonam¡do)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzoato de met¡lo
Una solución de 2-amino-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (1,5 g, 6,9 mmol) en diclorometano (20 ml) se trató sucesivamente con piridina (5,6 ml, 69 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (5,4 ml, 69 mmol). La mezcla se agitó magnéticamente y se dejó reposar alternativamente durante cuatro semanas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con ácido clorhídrico al 10 % (aproximadamente 30 ml), se agitó durante 15 minutos y después se diluyó con acetato de etilo. Toda la mezcla se filtró a través de una torta de filtro de tierra de diatomeas de Celite. Después, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con solución saturada de cloruro sódico (mezclada con algo de ácido clorhídrico al 10 %), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar una mezcla del producto intermedio deseado y del producto bis-sulfonilado (2-(W-(metilsulfonil)metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo), que se llevó a hidrólisis sin más purificación.
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico
Una mezcla que contenía tanto 2-(W-(metilsulfonil)metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo como 2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (proporción desconocida, deducidos 6,9 mmol combinados) se recogió en forma de una suspensión en tetrahidrofurano (30 ml) y se trató con agua y metanol (10 ml cada uno) y después se añadió hidróxido sódico (1,7 g, 42 mmol). La mezcla se dejó en la reposo hasta el día siguiente y a temperatura ambiente, y después, al día siguiente, se calentó a 65 °C con agitación. Después de completarse la hidrólisis, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico al 10 % y se extrajo tres veces con acetato de etilo (3 * 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material deseado se cristalizó en metanol/agua y se secó al vacío para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI'(m/z):[M-H]- calc.
282,01; encontrado 282,02.
Etapa 3: Preparación de (4-carbamoilbiciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de tere-butilo
A una mezcla en baño de agua con hielo de ácido 4-((ferc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (6,7 g, 25 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (200 ml) se le añadió sucesivamente 1-hidroxibenzotriazol hidrato (HOBT, 5,4 g, 35 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC, 5,4 g, 35 mmol) y W,A/-diisopropiletilamina (12 ml, 70 mmol). La suspensión se agitó en el baño de agua con hielo durante treinta minutos y después a temperatura ambiente durante tres horas. La mezcla se sometió a ultrasonidos durante aproximadamente 2 minutos y después se dejó con agitación vigorosa mientras la mezcla se volvía a enfriar en un baño de agua con hielo. Se añadió solución de hidróxido de amonio (base de NH3 al 28,0-30,0 %, 17 ml, 125 mmol), el baño de enfriamiento se eliminó y la mezcla se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (aproximadamente 30 ml) y acetato de etilo (aproximadamente 200 ml). La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso al 10 %, agua y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 269,18; encontrado 269,06.
Etapa 4: Preparación de (4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de tere-butilo
Se añadió lentamente oxicloruro de fósforo (9,0 ml, 96 mmol) mediante una jeringa a una solución enfriada (baño de agua con hielo) de (4-carbamoilbiciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de terc-butilo (5,2 g, 19 mmol) en piridina (80 ml) con agitación magnética. La mezcla se agitó durante 30 minutos en el baño y después durante 30 minutos después de haber eliminado el baño. La mezcla se añadió con una pipeta a agua con hielo (aproximadamente 400 ml). El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 251,17; encontrado 251,01.
Etapa 5: Preparación de clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo
Se recogió (4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de terc-butilo (0,60 g, 2,4 mmol) en forma de suspensión en agua en un recipiente con cierre hermético, se calentó a 160 °C durante 22 horas y después se dejó enfriar. La mezcla se trató con ácido clorhídrico concentrado (0,5 ml) y se concentró para proporcionar una mezcla del producto intermedio deseado (LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 151,12; encontrado 150,95) y clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carboxamida (LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 169,13; encontrado 169,01), que se llevó adelante sin más purificación.
Etapa 6 (Síntesis general 6): Preparación de N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-M)-2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Una mezcla en W,W-dimetilformamida (DMF, 1 ml) de ácido 2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico (0,12 g, 0,42 mmol) y clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo (contaminado con clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carboxamida, 87 mg, aproximadamente 0,47 mmol) se trató con W,W-diisopropiletilamina (0,37 ml, 2,1 mmol) y después se sometió a ultrasonidos durante aproximadamente un minuto. Después se añadió una solución de anhídrido 1-propanofosfónico (T3P, al 50 % en peso de DMF, 0,74 ml, 1,27 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a 85 °C. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (aproximadamente 30 ml) y la mezcla acuosa resultante se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó primero por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) y después por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético al 0,1 %) para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,90 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,06 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,86 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,01 (s, 12H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 416,12; encontrado 416,06.
Ejemplo 106: Síntesis de 2-((4-(1,1-dioxidotiomorfolin)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-W-(3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1 -il)benzamida
Se sintetizó 2-((4-yodofen¡l)sulfonam¡do)-4-(tr¡fluoromet¡l)-N-(3-(tr¡fluoromet¡l)b¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-¡l)benzam¡da siguiendo lasíntesis general 4usando cloruro de 4-yodobencenosulfon¡lo (1 equ¡v.) en laetapa 1.2-((4-yodofen¡l)sulfonam¡do)-4-(tr¡fluoromet¡l)-N-(3-(tr¡fluoromet¡l)b¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-¡l)benzam¡da (39 mg, 0,065 mmol), fosfato potásico tribásico monohidrato (82 mg, 0,39 mmol), rac-2,2'-bis(d¡fen¡lfosfino)-1,1'-b¡naft¡leno (6,0 mg, 0,0097 mmol), tiomorfolin-1,1-d¡óx¡do (26 mg, 0,19 mmol) y tris(d¡benc¡lidenoacetona)d¡palad¡o (0) (5,2 mg, 0,0065 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano. La mezcla se purgó en atmósfera de nitrógeno y se calentó durante una noche con agitación a 100 °C, después se enfrió, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó usando HPLC de fase inversa para proporcionar 2-((4-(1,1-diox¡dot¡omorfol¡n)fenil)sulfonam¡do)-4-(tr¡fluoromet¡l)-N-(3-(tr¡fluoromet¡l)b¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-¡l)benzam¡da. RMN 1H (400 MHz, DM<s>O-<cí>6) 5 11,19 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 7,88 (d,J =8,2 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,53 (d,J= 9,1 Hz, 3H), 7,10 (d,J= 9,1 Hz, 2H), 3,93-3,84 (m, 4H), 3,14-3,04 (m, 4H), 2,35 (s, 6H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 610,09; encontrado 610,30.
Ejemplo 107: Síntesis de 2-((4-(metilsulfonamido)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1] pentan-1-il)benzamida
Se sintetizó 2-((4-yodofen¡l)sulfonam¡do)-4-(tr¡fluoromet¡l)-N-(3-(tr¡fluoromet¡l)b¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-¡l)benzam¡da siguiendo lasíntesis general 4usando cloruro de 4-yodobencenosulfonilo (1 equiv.) en laetapa 1.2-((4-yodofen¡l)sulfonam¡do)-4-(tr¡fluoromet¡l)-N-(3-(tr¡fluoromet¡l)b¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-¡l)benzam¡da (31 mg, 0,051 mmol), metanosulfonamida (24 mg, 0,26 mmol), óxido de cobre (I) (2,5 mg, 0,017 mmol) y carbonato de cesio (50 mg, 0,15 mmol) se recogieron en agua y se hicieron reaccionar con agitación a 150 °C durante 5 horas. La mezcla se acidificó con ácido acético y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 2-((4-(met¡lsulfonam¡do)fen¡l)sulfonam¡do)-4-(tr¡fluoromet¡l)-N-(3-(tr¡fluoromet¡l)b¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-¡l)benzam¡da. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,12 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 7,85 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,65 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,59 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,27 (d,J= 9,0 Hz, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,33 (s, 6H). LCMS-ESI-(m/z): [M-H]- calc.
570,06; encontrado 570,13.
Síntesis generales 7 y 8
Ejemplo 108: Preparación de 2-((1-cianociclopropan)-1-sulfonamido)-5-(trifluorometil)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Etapa 1 (Síntesis general 7): Preparación de 2-yodo-5-(trifluorometil)-W-(3-(trifluorometM)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Una mezcla de ácido 2-yodo-5-(trifluorometil)benzoico (0,79 g, 2,5 mmol), clorhidrato de 3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1-amina (0,52 g, 2,8 mmol) y tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluronio (TBTU, 0,88 g, 2,75 mmol) en diclorometano (15 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (1,3 ml, 7,5 mmol). La mezcla se dejó en la agitación a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. La última se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso al 10 % y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI-(m/z):[M-H]- calc.
447,97; encontrado 448,03.
Etapa 2: Preparación de 1-cianociclopropan-1-sulfonamida
Una solución de ((1-cianociclopropil)sulfonil)carbamato de tere-butilo (Enamina, 0,30 g, 1,2 mmol) se enfrió en un baño de agua con hielo mientras se añadía ácido trifluoroacético (0,93 ml, 12 mmol) gota a gota. La mezcla se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente mientras el baño se extinguía. Cuando el análisis por LC/MS consideró que la transformación se había completado, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se coevaporó una vez a partir de dietil éter y después se llevó adelante sin más purificación. LCMS-ESI’(m/z):[M-H]’ calc. 145,01; encontrado 144,92.
Etapa 3 (Síntesis general 8): Preparación de 2-((1-cianociclopropan)-1-sulfonamido)-5-(trifluorometil)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Una mezcla de 1-cianociclopropan-1-sulfonamida (0,18 g, 1,2 mmol), 2-yodo-5-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida (0,19 g, 0,41 mmol), yoduro de cobre (I) (16 mg, 0,08 mmol), sarcosina (9 mg, 0,1 mmol) y carbonato potásico (~325 mesh, 170 mg, 1,2 mmol) o preferentemente fosfato potásico tribásico (0,25 g, 1,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se calentó en un bloque a 100 °C durante aproximadamente tres días. Después de refrigerarla, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico al 10 %. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron cada uno una vez con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa (HPLC de fase inversa, acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético al 0,1 %) para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 812,12 (s a, 1H), 10,01 (s a, 1H), 8,23 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,04-7,84 (m, 1H), 7,78 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 2,38 (s, 6H), 1,88 (m, 2H), 1,67 (m, 2H). LCMS-ESI-(m/z):[M-H]- calc. 466,07; encontrado 466,22.
Ejemplo 109: Síntesis de 2-((4-(metilsulfonamido)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-W-(3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Se sintetizó 2-bromo-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida sometiendo 2-bromo-4-(trifluorometil)benzonitrilo a la etapa 3 y la etapa 4 de la síntesis general 3, usando clorhidrato de 3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1-amina (1,5equiv.) en la etapa 4. Se preparó 2-((4-(met¡lsulfonam¡do)feml)su¡fonam¡do)-4-(trifluoromet¡l)-N-(3-(trifluoromet¡l)b¡ddo[l.1.1]pentan-1-¡l)benzam¡da con la síntesis general 8 usando 2-bromo-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida (1 equiv.) y 4-fluorobencenosulfonamida (3 equiv.). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,19 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 7,86 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,77 (dd,J= 8,8, 5,0 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,60 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 7,42 (t,J= 8,7 Hz, 2H), 2,33 (s, 6H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 495,06; encontrado 495,19.
Ejemplo 110: Síntesis de 2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Se sintetizó 2-bromo-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida sometiendo 2-bromo-4-(trifluorometil)benzonitrilo a la etapa 3 y la etapa 4 de la síntesis general 3, usando clorhidrato de 3-(trifluorometil)b¡ddo[1.1.1]pentan-1-am¡na (1,5 equiv.) en la etapa 4. Se preparó 2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida con la síntesis general 8 usando 2-bromo-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida (1 equiv.) y 2-metilpropan-2-sulfonamida (3 equiv.). RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 510,94 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,56 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 2,37 (s, 6H), 1,29 (s, 9H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 457,10; encontrado 457,24.
Ejemplo 111: Síntesis de 2-((4-metoxifenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Se sintetizó 2-bromo-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida sometiendo 2-bromo-4-(trifluorometil)benzonitrilo a la etapa 3 y la etapa 4 de la síntesis general 3, usando clorhidrato de 3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1-amina (1,5 equiv.) en la etapa 4. Se preparó 2-((4-metoxifenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida con la síntesis general 8 usando 2-bromo-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida (1 equiv.) y 4-metoxibencenosulfonamida (3 equiv.). RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 511,17 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 7,86 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 7,56 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,07 (d,J= 9,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,34 (s, 6H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]-calc. 507,08; encontrado 507,24.
Ejemplo 112: Síntesis de 2-((4-(2-metoxietoxi)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-W(3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1 -il)benzamida
Se sintetizó 2-bromo-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida sometiendo 2-bromo-4-(trifluorometil)benzonitrilo a la etapa 3 y la etapa 4 de la síntesis general 3, usando clorhidrato de 3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1-amina (1,5equiv.) en la etapa 4. Se preparó 4-(2-metoxietoxi)bencenosulfonamida tratando 4-fluorobencenosulfonamida (100 mg, 0,57 mmol) con hidróxido sódico (110 mg, 2,9 mmol) en 0,33 ml de 2-metoxietanol (7,4 mmol), calentando la mezcla a 110 °C con agitación durante una noche, y purificando el producto por cromatografía ultrarrápida sobre sílice. Se preparó 2-((4-(2-metoxietoxi)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida con la síntesis general 8 usando 2-bromo-4-(trifluorometil)-Ñ-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida (1 equiv.) y 4-(2-metoxietoxi)bencenosulfonamida (3 equiv.). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,13 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 7,86 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (d,J= 9,0 Hz, 2H), 7,57 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,08 (d,J= 9,0 Hz, 2H), 4,20-4,05 (m, 2H), 3,70-3,58 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,34 (s, 6H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 551,11; encontrado 551,23.
Ejemplo 113: Síntesis de 2-((4-(2-(metiltio)etoxi)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1 -il)benzamida
Se sintetizó 2-bromo-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida sometiendo 2-bromo-4-(trifluorometil)benzonitrilo a la etapa 3 y la etapa 4 de la síntesis general 3, usando clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (1,5 equiv.) en la etapa 4. Se preparó 4-(2-(metiltio)etoxi)bencenosulfonamida tratando 4-fluorobencenosulfonamida (100 mg, 0,57 mmol) con hidróxido sódico (110 mg, 2,9 mmol) en 0,5 ml de 2-(metiltio)etanol (6,0 mmol), calentando la mezcla a 110 °C con agitación durante una noche y purificando el producto por cromatografía ultrarrápida sobre sílice. Se preparó 2-((4-(2-(metiltio)etoxi)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida con la síntesis general 8 usando 2-bromo-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida (1 equiv.) y 4-(2-(metiltio)etoxi)bencenosulfonamida (3 equiv.). RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 11,16 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 7,86 (d,J =8,1 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,63 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 7,58 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,09 (d,J= 9,0 Hz, 2H), 4,19 (t,J= 6,5 Hz, 2H), 2,83 (t,J= 6,5 Hz, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,12 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 569,10; encontrado 568,87.
Ejemplo 114: Síntesis de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
Se sintetizó N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida siguiendo la síntesis general 3, usando 2-bromo-4-(trifluorometil)benzonitrilo (1 equiv.) en la etapa 1 y clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo (1,8 equiv.) en la etapa 4.Rm N1H (400 MHz, DMSO-cfe) 510,42 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,87 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,53 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 2,00 (s, 12H), 1,27 (s, 9H). LCMS-ESI- (m/z):
[M-H]- calc. 456,16; encontrado 456,32.
Ejemplo 115: Síntesis de 2-((4-(2-(metilsulfoml)etoxi)feml)sulfonamido)-4-(tnfluorometil)-W-(3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
2-((4-(2-(metiltio)etoxi)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida, preparada siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 113, se trató con una solución de ácido peracético al 32 % en ácido acético. Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y se concentró hasta un residuo. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 2-((4-(2-(metilsulfonil)etoxi)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,20 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 7,87 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,66 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 7,57 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,14 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 4,39 (t,J= 5,6 Hz, 2H), 3,64 (t,J= 5,5 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,34 (s, 6H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 599,07; encontrado 599,29.
Ejemplo 116: Síntesis de 2-(etilsulfonamido)-4-(trifluorometil)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Se sintetizó 2-bromo-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida sometiendo 2-bromo-4-(trifluorometil)benzonitrilo a la etapa 3 y la etapa 4 de la síntesis general 3, usando clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (1,5 equiv.) en la etapa 4. Se preparó 2-(etilsulfonamido)-4-(trifluorometil)-Ñ-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida con el procedimiento de la síntesis general 8 usando 2-bromo-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida (1 equiv.) y etanosulfonamida (3 equiv.). RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,03 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,00 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,59 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 3,30 (c,J= 7,3 Hz, 2H), 2,37 (s, 6H), 1,19 (t,J= 7,3 Hz, 3H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 429,07; encontrado 429,15.
Síntesis general 9
Etapa 1 (Síntesis general 9): Preparación de ácido 2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico
Una mezcla de ácido 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoico (6,5 g, 24 mmol), 2-metilpropan-2-sulfonamida (4,6 g, 34 mmol), yoduro de cobre (I) (0,92 g, 4,8 mmol) y carbonato potásico (8,4 g, 61 mmol) en la N,N-dimetilformamida (DMF, 60 ml) se calentó a 100 °C durante una noche. Tras el enfriamiento, la mezcla se diluyó con agua y se acidificó con ácido clorhídrico. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 324,06; encontrado 324,05.
Etapa 2: Preparación de 2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-W-(8-(metilsulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del título, en forma de una mezcla de diastereómeros, se preparó a partir de ácido 2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico (115 mg, 0,35 mmol) y 8-(metilsulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina (79 mg, 0,39 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 511,56 (s, 1H, diastereómero 1), 11,02 (s, 1H, diastereómero 2), 9,01 (d,J= 7,9 Hz, 1H, diastereómero 1), 8,75 (m, 1H, diastereómero 2), 8,18 (d,J= 2,0 Hz, 1H, diastereómero 1), 7,96 (d,J= 2,0 Hz, 1H, diastereómero 2), 7,93 (d,J= 3,0 Hz, 1H, diastereómero 1), 7,91 (d,J= 3,0 Hz, 1H, diastereómero 2), 7,86 (m, 2H, diastereómeros 1 y 2), 4,34 (tt,J= 11,6, 6,0 Hz, 1H, diastereómero 1), 4,20 (m, 2H, diastereómero 1), 4,15 (s, 2H, diastereómero 2), 4,09-3,98 (m, 1H, diastereómero 2), 2,96 (s, 3H, diastereómero 1), 2,96 (s, 3H, diastereómero 2), 2,13 (m, 2H), 2,09-1,95 (m, 8H), 1,92 (dd,J= 5,9, 3,0 Hz, 1H, diastereómero 1), 1,89 (dd,J= 6,2, 2,8 Hz, 1H, diastereómero 2), 1,84-1,71 (m, 4H), 1,31 (s, 18h , diastereómeros 1 y 2). LCMS-ESI-(m/z): [M-H]- calc. 510,14; encontrado 510,31.
Síntesis general 10
Ejemplo 117: Preparación de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(metilsulfonamido)-4-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzamida
Una mezcla con agitación magnética en diclorometano de ácido 2-(metilsulfonamido)-4-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzoico (según se describe, en el ejemplo 146, 0,15 g, 0,44 mmol), clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1 -carbonitrilo (86 mg, 0,46 mmol) y tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio (TBTU, 0,15 g, 0,48 mmol) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,23 ml, 1,3 mmol). Después de dejarla con agitación hasta el día siguiente a temperatura ambiente, la mezcla se purificó por Hp LC de fase inversa (acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético al 0,1 %) para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,22 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,85 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,83 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,77 (dd,J= 8,7, 2,2 Hz, 1H), 3,12 (s, 3H), 1,99 (s, 12H). LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 472,09; encontrado 472,22.
Ejemplo 118: Síntesis de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Se preparó 4-(metilsulfonil)bencenosulfonamida tratando cloruro de 4-(metilsulfonil)bencenosulfonilo (500 mg, 2,0 mmol) con una solución acuosa de hidróxido de amonio al 28 % en peso (0,55 ml, 4,0 mmol) en metanol a 0 °C. Después de calentar a temperatura ambiente con agitación durante 3 horas, la 4-(metilsulfonil)bencenosulfonamida sólida se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó en atmósfera reducida. Se preparó ácido 2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico con la síntesis general 9, usando 4-(metilsulfonil)bencenosulfonamida (1,2equiv.). El ácido 2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico se sometió a la síntesis general 10 para proporcionar N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6) 5 11,51 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,12 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 8,04(d, J =8,6 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,83 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,61 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,02-1,89 (m, 12H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 554,10; encontrado 554,34.
Ejemplo 119: Síntesis de W-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((4-fluorofenil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Se preparó ácido 2-((4-fluorofenil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico con la síntesis general 9, usando 4-fluorobencenosulfonamida (1,2 equiv.). El ácido 2-((4-fluorofenil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico se sometió a la síntesis general 10 para proporcionar N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((4-fluorofenil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,39 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,89-7,83 (m, 2H), 7,82 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,43 (t,J= 8,8 Hz, 2H), 1,99 (s, 12H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc.
494,12; encontrado 494,33.
Ejemplo 120: Síntesis de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(etilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Se preparó ácido 2-(etilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico usando la síntesis general 9, usando etano sulfonamida (1,5 equiv.). El ácido 2-(etilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico se sometió a la síntesis general 10 para proporcionar Ñ-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(etilsulfonarnido)-5-(trifluorometil)benzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 510,94 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,86 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,32 3,26 (m, 2H), 2,00 (s, 12H), 1,17 (t,J= 7,3 Hz, 3H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 428,13; encontrado 428,29.
Ejemplo 121: Síntesis de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((4-metoxifenil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Se preparó ácido 2-((4-metoxifenil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico usando la síntesis general 9, usando 4-metoxibencenosulfonamida (1,3 equiv.). El ácido 2-((4-metoxifenil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico se sometió a la síntesis general 10 para proporcionar N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((4-metoxifenil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 511,30 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,76-7,67 (m, 2H), 7,63 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,20-6,94 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,99 (s, 12H). LCMS-ESI-(m/z): [M-H]- calc. 506,14; encontrado 506,31.
Ejemplo 122: Síntesis de W-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(fenilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Se preparó ácido 2-(fenilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico con la síntesis general 9, usando bencenosulfonamida (1,3equiv.). El ácido 2-(fenilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico se sometió a la síntesis general 10 para proporcionar N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(fenilsulfonatnido)-5-(trifluorometil)benzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 511,42 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,85-7,75 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 1,99 (s, 12H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 476,13; encontrado 476,34.
Ejemplo 123: Síntesis de 5-ciano-M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)benzamida
Se preparó ácido 5-ciano-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)benzoico con la síntesis general 9, usando 2-metilpropan-2-sulfonamida (1,3equiv.) y ácido 2-bromo-5-cianobenzoico (1,0equiv.). El ácido 5-ciano-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)benzoico se sometió a la síntesis general 10 para proporcionar 5-ciano-Ñ-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)benzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,04 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,24 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,92 (dd,J= 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,83 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 2,00 (s, 12H), 1,29 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 415,18; encontrado 414,81.
Ejemplo 124: Síntesis de 5-ciano-M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(ciclopropanosulfonamido)benzamida
Se preparó 5-ciano-N (4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(ciclopropanosulfonamido)benzamida siguiendo la síntesis general 5, usando ciclopropan-1-sulfonamida (1,5equiv.) en la etapa 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6) 5 11,15 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,31-8,22 (m, 1H), 7,95 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,69 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 2,94-2,84 (m, 1H), 2,00 (s, 12H), 1,03 (d,J= 6,3 Hz, 4H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 397,13; encontrado 397,29.
Ejemplo 125: Síntesis de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(ciclopropanosulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Se preparó N-^-cianobiciclo [2.2.2]octan-1-il)-2-(cidopropanosulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida siguiendo la síntesis general 5, usando ácido 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoico (1,0 equiv.) en la etapa 1 y ciclopropan-1-sulfonamida (1,5equiv.) en la etapa 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 510,92 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,87 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 2,82 (p,J= 6,4 Hz, 1H), 2,01 (s, 12H), 1,00 (d,J= 5,7 Hz, 4H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 440,13; encontrado 440,30.
Ejemplo 126: Síntesis de 7V-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(propilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Se preparó N-(4-danob¡ddo[2.2.2]octan-1-¡l)-2-(prop¡lsulfonam¡do)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡da siguiendo la síntesis general 5, usando ácido 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoico (1,0equiv.) en la etapa 1 y propan-1-sulfonamida (1,7 equiv.) en la etapa 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 510,93 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,86 (d,J =8,7 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,35-3,21 (m, 2H), 2,01 (s, 12H), 1,65 (h,J= 7,4 Hz, 2H), 0,93 (t,J= 7,4 Hz, 3H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 442,14; encontrado 442,27.
Ejemplo 127: Síntesis de 2-(butilsulfonamido)-M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-5-(trifluorometil)benzamida
Se preparó 2-(but¡lsulfonam¡do)-N-(4-danob¡ddo[2.2.2]octan-1-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡da siguiendo la síntesis general 5, usando ácido 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoico (1,0 equiv.) en la etapa 1 y butan-1-sulfonamida (1,7 equiv.) en la etapa 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 510,96 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,87 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,32-3,27 (m, 2H), 2,01 (s, 12H), 1,60 (p,J= 7,5 Hz, 2H), 1,33 (h,J= 7,4 Hz, 2H), 0,82 (t,J= 7,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 458,17; encontrado 458,00.
Ejemplo 128: Síntesis de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((2-metoxietil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Se preparó N-(4-danob¡ddo[2.2.2]octan-1-¡l)-2-((2-metox¡et¡l)sulfonam¡do)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡da siguiendo la síntesis general 5, usando ácido 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoico (1,0 equiv.) en la etapa 1 y 2-metoxietan-1-sulfonamida (1,5 equiv.) en la etapa 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 511,09 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,85 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,72 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,64 (t,J= 5,1 Hz, 2H), 3,60-3,56 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,01 (s, 12H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 460,15; encontrado 460,00.
Ejemplo 129: Síntesis de 2-(butilsulfonamido)-5-ciano-W-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida
Se preparó 2-(but¡lsulfonam¡do)-5-c¡ano-N-(4-danob¡ddo[2.2.2]octan-1-¡l)benzam¡da siguiendo la síntesis general 5, usando butan-1-sulfonamida (1,5 equiv.) en la etapa 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 11,14 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,27 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,95 (dd,J= 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,66 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,39-3,29 (m, 2H), 2,00 (s, 12H), 1,60 (p,J= 7,5 Hz, 2H), 1,33 (h,J= 7,4 Hz, 2H), 0,82 (t,J= 7,3 Hz, 3H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 413,16; encontrado 413,26.
Ejemplo 130: Síntesis de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(pirrolidin-1-sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Se preparó N-(4-danob¡ddo[2.2.2]octan-1-¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-1-sulfonam¡do)-5-(trifluoromet¡l)benzam¡da siguiendo la síntesis general 5, usando ácido 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoico (1,0 equiv.) en la etapa 1 y pirrolidin-1-sulfonamida (1,5 equiv.) en la etapa 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 510,92 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,86 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,18 (t,J= 6,7 Hz, 4H), 2,01 (s, 12H), 1,79-1,71 (m, 4H). LCMS-ESI- (m/z):
[M-H]- calc. 469,15; encontrado 469,32.
Ejemplo 131: Síntesis de 5-ciano-M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(pirrolidin-1-sulfonamido)benzamida
Se preparó 5-dano-N-(4-danob¡c¡do[2.2.2]octan-1-¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-1-sulfonam¡do)benzam¡da siguiendo la síntesis general 5, usando pirrolidin-1-sulfonamida (1,5 equiv.) en la etapa 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6) 511,12 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,94 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,63 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,19 (t,J= 6,6 Hz, 4H), 2,00 (s, 12H), 1,79 1,72 (m, 4H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 426,16; encontrado 426,30.
Ejemplo 132: Síntesis de 2-(azetidin-1-sulfonamido)-5-ciano-M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamidaSe preparó 2-(azet¡d¡n-1-sulfonam¡do)-5-c¡ano-N-(4-c¡anob¡c¡clo[2.2.2]octan-1-¡l)benzam¡da siguiendo lasíntesis general 5, usando azet¡d¡n-1-sulfonam¡da (1,5 equ¡v.) en laetapa 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,25 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,96 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 3,82 (t,J= 7,6 Hz, 4H), 2,14 (p,J= 7,4 Hz, 2H), 2,00 (s, 12H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 412,14; encontrado 412,30.
Ejemplo 133: Síntesis de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(etilsulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
Se preparó 2-bromo-N-(4-c¡anob¡c¡clo[2.2.2]odan-1-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡da s¡gu¡endo lasíntesis general 3 etapa 4, usando ác¡do 2-bromo-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo¡co (1,0 equ¡v.) y clorh¡drato de 4-am¡nob¡c¡clo[2.2.2]odan-1-carbon¡tr¡lo (1,2 equ¡v.). Se preparó N-(4-c¡anob¡c¡clo[2.2.2]octan-1-¡l)-2-(et¡lsulfonam¡do)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡da s¡gu¡endo lasíntesis general 8, usando 2-bromo-N-(4-c¡anob¡c¡clo[2.2.2]octan-1-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡da (1,0 equ¡v.) y etanosulfonam¡da (3,0 equ¡v.). RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 510,47 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,89 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,56 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 3,24 (c,J= 7,3 Hz, 2H), 2,00 (s, 12H), 1,18 (t,J= 7,3 Hz, 3H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 428,13; encontrado 428,24.
Ejemplo 134: Síntesis de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-4-fluoro-2-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonamido)benzamida
Se preparó ác¡do 4-fluoro-2-((3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)sulfonam¡do)benzo¡co s¡gu¡endo lasíntesis general 9, usando ác¡do 2-bromo-4-fluorobenzo¡co (1,0equ¡v.) y 3,3,3-tr¡fluoropropan-1-sulfonam¡da (1,2equ¡v.). El ác¡do 4-fluoro-2-((3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)sulfonam¡do)benzo¡co se somet¡ó a lasíntesis general 10para proporc¡onar N-(4-c¡anob¡c¡do[2.2.2]octan-1-¡l)-4-fluoro-2-((3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)sulfonam¡do)benzam¡da. R<m>N 1H (400 MHz, DMSO-<cí>6) 5 11,18 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,83 (dd,J= 8,8, 6,4 Hz, 1H), 7,31 (dd,J= 10,9, 2,5 Hz, 1H), 7,07 (td,J= 8,5, 2,3 Hz, 1H), 3,63-3,53 (m, 2H), 2,81-2,62 (m, 2H), 1,98 (s, 12H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 446,12; encontrado 446,22.
Ejemplo 135: Síntesis de 4-cloro-W-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonamido)benzamida
Se preparó ác¡do 4-cloro-2-((3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)sulfonam¡do)benzo¡co s¡gu¡endo lasíntesis general 9, usando ác¡do 2-bromo-4-clorobenzo¡co (1,0equ¡v.) y 3,3,3-tr¡fluoropropan-1-sulfonam¡da (1,2equ¡v.). El ác¡do 4-cloro-2-((3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)sulfonam¡do)benzo¡co se somet¡ó a lasíntesis general 10para proporc¡onar 4-cloro-N (4-c¡anob¡c¡clo[2.2.2]octan-1-¡l)-2-((3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)sulfonam¡do)benzam¡da. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6) 5 10,92 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,74 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,52 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,30 (dd,J= 8,4, 1,8 Hz, 1H), 3,62-3,51 (m, 2H), 2,80-2,64 (m, 2H), 1,98 (s, 12H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 462,09; encontrado 462,27.
Ejemplo 136: Preparación de 3-fluoro-2-(metilsulfonamido)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Etapa 1: Preparación de ácido 3-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzoico
El producto intermedio del título se preparó a partir de ácido 2-amino-3-fluorobenzoico de manera análoga a la que proporciona ácido 2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico a partir de ácido 2-amino-5-(trifluorometil)benzoico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 513,67 (s a, 1H), 9,60 (s a, 1H), 7,70 (dt,J= 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,55 (ddd,J= 10,8, 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,35 (td,J= 8,1,5,1 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H).
Etapa 2: Preparación de 3-fluoro-2-(metilsulfonamido)-N (3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida El compuesto del título se preparó mediante el acoplamiento del ácido 3-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzoico (0,13 g, 0,54 mmol) y clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (0,11 g, 0,57 mmol) según la etapa 3 de la síntesis general 4. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 59,57 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 7,45 (ddd,J= 10,1,7,2, 2,6 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,32 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 367,1; encontrado 367,0.
Ejemplo 137: Preparación de M-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzamida
Una mezcla de ácido 4-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzoico (0,12 g, 0,52 mmol) y clorhidrato de 1-biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (65 mg, 0,54 mmol, 1,05 equiv.) en N,N-dimetilformamida (DMF, 2,5 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 0,27 ml, 1,5 mmol). Después de una breve sonicación, la mezcla se trató con hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (en lo sucesivo "HATU", 0,24 g, 0,64 mmol). Después de que se considerara que la reacción de acoplamiento se había completado, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético al 0,1 %) para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,70 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 7,93 (dd,J= 8,9, 6,3 Hz, 1H), 7,30 (dd,J= 11,2, 2,6 Hz, 1H), 7,01 (ddd,J= 8,9, 8,1,2,6 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,49 (s, 1H), 2,10 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc.
299,1; encontrado 299,0.
Ejemplo 138: Preparación de 2-(metilsulfonamido)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida Una mezcla de ácido 2-(metilsulfonamido)benzoico (76 mg, 0,35 mmol) en N,N-dimetilformamida/piridina (5:1,3 ml) y THF (0,50 ml) se sometió a ultrasonidos y después se trató con hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-6]piridinio (HATU, 0,17 g, 0,44 mmol). Después de 90 minutos, la mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 75 pl, 0,42 mmol) y clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (73 mg, 0,39 mmol). La mezcla de reacción se sometió a ultrasonidos durante un minuto y después, tras 20 minutos, se concentró y se purificó por cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético al 0,1 %) para proporcionar el producto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 511,08 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 7,83 (dd,J= 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,64-7,48 (m, 2H), 7,18 (ddd,J= 8,3, 6,3, 2,2 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,35 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 349,08; encontrado 349,01.
Ejemplo de referencia 139: Preparación de W-(cuban-1-il)-4-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzamida
De manera análoga a la de laetapa 3de lasíntesis general 4, se acopló ácido 4-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzoico (80 mg, 0,34 mmol) a clorhidrato de cuban-1-amina (PharmaBlock, 1,05equiv.) para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 511,76 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,02 (dd,J= 9,0, 6,3 Hz, 1H), 7,31 (dd,J= 11,2, 2,6 Hz, 1H), 7,05 (ddd,J= 8,9, 8,1, 2,6 Hz, 1H), 4,20 (m, 3H), 3,94 (m, 4H), 3,22 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 335,1; encontrado: 335,0.
Ejemplo 140: Preparación de 5-fluoro-2-(metilsulfonamido)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
De manera análoga a la de laetapa 3of lasíntesis general 4, se acopló ácido 5-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzoico (enamina, 0,10 g, 0,43 mmol) a clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (1,1 equiv.) para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 510,68 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 7,68 (dd,J= 9,7, 3,0 Hz, 1H), 7,55 (dd,J= 9,1, 5,0 Hz, 1H), 7,44 (ddd,J= 9,1, 8,0, 2,9 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,35 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. 367,1; encontrado 367,0.
Ejemplo 141: Preparación de 2-((2,4-diclorofenil)sulfonamido)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Etapa 1: Preparación de ácido 2-((2,4-diclorofenil)sulfonamido)benzoico
Una mezcla de ácido antranílico (1,4 g, 10 mmol) en agua (100 ml) se trató con hidróxido sódico (0,57 g, 14 mmol). Después de someter la mezcla a ultrasonidos durante dos minutos, se añadió cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo (2,5 g, 10 mmol) en una sola porción. La mezcla se sometió a ultrasonidos durante aproximadamente 20 minutos antes de dejarla con agitación magnética hasta el día siguiente. Al día siguiente, la mezcla se calentó a 75 °C durante una hora. Después de refrigerarla, la mezcla se trató con diclorometano, y la mezcla bifásica resultante se acidificó a aproximadamente pH 1 con ácido clorhídrico. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético al 0,1 %) para proporcionar el producto intermedio deseado. RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,77 (s, 1H), 8,19 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,95 (dd,J= 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,88 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,68 (dd,J= 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,50 (ddd,J= 8,4, 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,38 (dd,J= 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,16-7,07 (m, 1H).
Etapa 2: Preparación de 2-((2,4-diclorofenil)sulfonamido)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
De manera análoga a la de laetapa 3de lasíntesis general 4, se acopló acido 2-((2,4-diclorofenil)sulfonamido)benzoico (0,13 g, 0,36 mmol) a clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (1,05 equiv.) para proporcionar el producto deseado.Rm N 1H (400 MHz,d Ms O-cí6)511,86 (s,1h ),9,57 (s, 1H), 8,09 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,89 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,72 (dd,J= 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,64 (dd,J= 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,13 (td,J= 7,5, 1,5 Hz, 1H), 2,36 (s, 6H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calc. 479,0; encontrado 478,9.
Ejemplo 142: Preparación de 2-fluoro-6-(metilsulfonamido)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Etapa 1: Preparación de ácido 2-fluoro-6-(metilsulfonamido)benzoico
Una mezcla de ácido 2-amino-6-fluorobenzoico (2,1 g, 14mmol) y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (21 ml) se sometió a ultrasonidos y después a la mezcla con agitación magnética se le añadió cloruro de metanosulfonilo (1,3 ml, 16 mmol). Se añadió 1,4-dioxano (12 ml) y la agitación continuó. La mezcla se acidificó a aproximadamente pH 1 con ácido clorhídrico. No se observó desprendimiento de gas. La mezcla se repartió con diclorometano. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético al 0,1 %) para proporcionar el producto intermedio deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 510,58 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 7,97 (dd,J= 8,8, 6,3 Hz, 1H), 7,80-7,68 (m, 2H), 7,50-7,40 (m, 2H), 7,35 (dd,J= 11,1,2,6 Hz, 1H), 7,14 (td,J= 8,5, 2,5 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H).
Etapa 2: Preparación de 2-fluoro-6-(metilsulfonamido)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
De manera análoga a la de la etapa 3 de la síntesis general 4, se acopló ácido 2-fluoro-6-(metilsulfonamido)benzoico (88 mg, 0,38 mmol) a clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (1,05 equiv.) para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,51 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 7,48 (td,J= 8,3, 6,4 Hz, 1H), 7,33-7,23 (m, 1H), 7,13 (ddd,J= 9,5, 8,4, 1,0 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,33 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 367,1; encontrado 367,0.
Ejemplo 143: Preparación de 2-((2,2,2-trifluoroetil)sulfonamido)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Etapa 1: Preparación de ácido 2-((2,2,2-trifluoroetil)sulfonamido)benzoico
Una mezcla de ácido 2-aminobenzoico (0,75 g, 5,5 mmol) y piridina (0,67 ml, 8,2 mmol) en diclorometano (15 ml) se enfrió en un baño de acetona con hielo y se trató gota a gota con una solución de cloruro de 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo (1,0 g, 5,5 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla con agitación se dejó calentar de manera gradual a temperatura ambiente hasta el día siguiente mientras el baño se extinguía. Se añadió ácido clorhídrico (10 %, aproximadamente 20 ml). Las suspensión bifásica resultante se agitó durante 3 días. El sólido se recogió por filtración, se lavó con diclorometano y se secó para proporcionar el producto intermedio deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 511,26 (s, 1H), 8,02 (ddd,J= 7,9, 1,5, 0,6 Hz, 1H), 7,70-7,60 (m, 2H), 7,24 (ddd,J= 7,9, 6,7, 1,8 Hz, 1H), 4,83 (c,J= 9,8 Hz, 2H).
Etapa 2: 2-((2,2,2-trifluoroetil)sulfonamido)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
De manera análoga a la de la etapa 3 de la síntesis general 4, se acopló ácido 2-((2,2,2-trifluoroetil)sulfonamido)benzoico (0,10 g, 0,35 mmol) a clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (1,05 equiv.) para proporcionar el producto deseado. Rm N 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 511,62 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 7,86 7,78 (m, 1H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,23 (ddd,J= 8,3, 5,1,3,4 Hz, 1H), 4,77 (c,J= 9,8 Hz, 2H), 2,35 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 417,1; encontrado 417,0.
Ejemplo 144: Preparación de W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((trifluorometil)sulfonamido)benzamida
Una mezcla cerrada herméticamente de ácido 2-((trifluorometil)sulfonamido)benzoico (0,10 g, 0,37 mmol) y cloruro de tionilo (0,46 ml, 6,3 mmol) se calentó durante la noche a 85 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y se coevaporó una vez con tolueno. El supuesto cloruro de ácido se recogió en diclorometano (1 ml) y se añadió gota a gota a una suspensión de clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (70 mg, 0,37 mmol) e hidrogenocarbonato sódico (0,16 g, 1,9 mmol) en diclorometano (3 ml). La mezcla se agitó durante aproximadamente 10 días a temperatura ambiente. La mezcla se repartió después entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso al 1 %. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético al 0,1 %) para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 59,93 (s, 1H), 7,75 (dd,J= 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,48 (td,J= 7,7, 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,41 (dd,J= 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,26 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 2,32 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 403,1; encontrado 403,1.
Ejemplo 145: Preparación de 3-fluoro-2-(metilsulfonamido)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
De manera análoga a la de la etapa 3 de la síntesis general 4, se acopló ácido 3-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzoico (enamina, 0,13 g, 0,54 mmol) a clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (1,05equiv.) para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,57 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 7,45 (ddd,J= 10,1,7,2, 2,6 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,32 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 367,1; encontrado 367,0.
Ejemplo 146: Preparación de 2-(metilsulfonamido)-4-(pentafluoro-A6-sulfanil)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Etapa 1: Preparación de ácido 2-nitro-4-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzoico
En un recipiente a presión, se recogió 4-(ácido pentafluoro-A6-sulfanil)benzoico) (10 g, 41 mmol) ) en forma de una suspensión en ácido nítrico (fumante, 98 %, 80 ml) y se sometió a ultrasonidos para dar una suspensión homogénea. Se añadió ácido sulfúrico (aceite, 5 ml). El recipiente se cerró herméticamente y la suspensión se agitó a 100 °C durante dos días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión se vertió en la hielo (aproximadamente 800 g) y se agitó vigorosamente. El sólido se recogió por filtración para proporcionar el material deseado. Se obtuvo material adicional mediante un procesamiento extractivo del filtrado. LCMS-ESI-(m/z): [M-H]- calc. 291,98; encontrado 291,77.
Etapa 2: Preparación de ácido 2-amino-4-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzoico
Una suspensión acuosa de níquel Raney (aproximadamente 2 ml) se añadió a una solución de ácido 2-nitro-4-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzoico (2,9, 9,8 mmol) en metanol (100 ml). La suspensión resultante se agitó durante tres horas en atmósfera de hidrógeno y después se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 264,00; encontrado 263,96.
Etapa 3: Preparación de 2-amino-4-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzoato de metilo
A una mezcla enfriada (baño de agua con hielo) de ácido 2-amino-4-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzoico (2,45 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (50 ml) y metanol (10 ml) se le añadió una solución 2,0 M de trimetilsilildiazometano en hexano (1,8 ml, 3,7 mmol) mediante una jeringa durante 5 minutos. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo y se inactivó con la adición de ácido acético (3 ml). Lamezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 278,02; encontrado 277,94. 6
Etapa 4: Preparación de ácido 2-(metilsulfonamido)-4-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzoico
El producto intermedio del título se preparó a partir de 2-amino-4-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzoato de metilo de manera análoga a la que proporcionó ácido 4-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzoico a partir de 2-amino-4-fluorobenzoato de metilo (síntesis general 1, etapas 1 y 2). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 339,98; encontrado 340,16.
Etapa 5: Preparación de 2-(metilsulfonamido)-4-(pentafluoro-A6-sulfanil)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
De manera análoga a la de la etapa 3 de la síntesis general 4, se acopló ácido 2-(metilsulfonamido)-4-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzoico (98 mg, 0,29 mmol) a clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (1,2 equiv.) para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 10,88 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 7,97 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,94 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,78 (dd,J= 8,8, 2,3 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,37 (s, 6H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc.
473,0; encontrado 473,3.
Ejemplo 147: Preparación de 2-(metilsulfonamido)-4-(trifluorometil)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
De manera análoga a la de la etapa 3 de la síntesis general 4, se acopló ácido 2-(metilsulfonamido)-4-(trifluorometil)benzoico (0,13 g, 0,45 mmol) a clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (1,05 equiv.) para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6) 511,01 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,00 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,79 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,58 (dd,J= 8,4, 1,8 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,37 (s, 6H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc.
415,1; encontrado 415,4.
Ejemplo 148: Preparación de 4-ciano-2-(metilsulfonamido)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Etapa 1: Preparación de ácido 4-yodo-2-(metilsulfonamido)benzoico
El producto intermedio del título se preparó a partir de 2-amino-4-yodobenzoato de metilo de manera análoga a la que proporcionó el ácido 2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico. LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 339,92; encontrado 340,04.
Etapa 2: Preparación de ácido 4-ciano-2-(metilsulfonamido)benzoico
Una mezcla de ácido 4-yodo-2-(metilsulfonamido)benzoico (0,95 g, 2,8 mmol) y cianuro cuproso (0,32 g, 3,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 5 ml) se agitó durante una noche a 140 °C. La mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en el agua (aproximadamente 25 ml), se trató con N,N-etilendiamina (aproximadamente 5 ml), y después se acidificó con ácido clorhídrico al 10 %. La mezcla acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua, ácido clorhídrico acuoso al 10 % y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 239,02; encontrado 239,03.
Etapa 3: Preparación de 4-ciano-2-(metilsutfonamido)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
De manera análoga a la de la etapa 3 de la síntesis general 4, se acopló ácido 4-ciano-2-(metilsulfonamido)benzoico (0,12 g, 0,50 mmol) a clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (1,05 equiv.) para proporcionar elproducto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,95 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 7,93 (d,J =8,2 Hz, 1H), 7,86 (d,J = 1,5Hz, 1H), 7,67 (dd,J= 8,2, 1,6 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,36 (s, 6H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 372,1; encontrado 372,3.
Ejemplo 149: Preparación de 4-fluoro-2-(pirimidin-2-sulfonamido)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Etapa 1: Preparación de 4-fluoro-2-(W-(pirimidm-2-ilsulfoml)pirimidm-2-sulfonamido)benzoato de metilo
Una suspensión de 2-mercaptopirimidina (1,1 g, 10 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de diclorometano (50 ml) y una solución 1 M de ácido clorhídrico que tiene el 25 % en peso de cloruro de calcio (50 ml) se sometió a ultrasonidos hasta su homogeneidad y después se enfrió a una temperatura interna de -30 a -25 °C. Se disolvió cloruro de calcio hexahidrato (38 g) en hipoclorito sódico (solución al 8,25 %, 1 M, 33 ml, 33 mmol, 3,3 equiv.) y la solución transparente resultante se añadió gota a gota a la solución con agitación de 2-mercaptopirimidina mientras se mantenía la temperatura interna a de -30 a -25 °C. La suspensión resultante se agitó durante 15 min a de -30 a -25 °C (temperatura interna) antes de diluirla con agua con hielo (50 ml) y verterla en un embudo de decantación (preenfriado con agua enfriada con hielo). La fase orgánica se separó rápidamente y se recogió en la un matraz enfriado en un baño de acetona con hielo seco. Se añadió 2-amino-4-fluorobenzoato de metilo (3,4 g, 20 mmol, 2,0 equiv.) con agitación. El matraz se movió a un baño de agua con hielo y la mezcla se agitó durante 60 min a 0 °C. A la suspensión resultante se le añadió sulfato de magnesio anhidro. La suspensión se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en tolueno templado, proporcionando una suspensión, de la que después de la filtración se recuperó el 2-amino-4-fluorobenzoato de metilo sin reaccionar. El filtrado concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) para formar el producto intermedio deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6) 5 10,96 (s, 1H), 9,03 (d,J= 4,9 Hz, 2H), 8,71 (d,J= 4,8 Hz, 2H), 7,99 (dd,J= 8,9, 6,5 Hz, 1H), 7,81 (t,J= 4,9 Hz, 1H), 7,47-7,31 (m, 2H), 7,08 (td,J= 8,5, 2,5 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H).
Etapa 2: Preparación de ácido 4-fluoro-2-(pirimidin-2-sulfonamido)benzoico
Una solución de 4-fluoro-2-(N-(pirimidin-2-ilsulfonil)pirimidin-2-sulfonamido)benzoato de metilo (0,92 g, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se trató con una solución de hidróxido sódico acuoso (4 M, 2,0 ml, 8,1 mmol). Se añadió agua a la suspensión resultante para dar una mezcla homogénea, se agitó durante cuatro horas a temperatura ambiente y después se refrigeró hasta el día siguiente. Se añadió un volumen adicional de solución de hidróxido sódico (0,5 ml). Tras la finalización de la reacción, la mezcla se acidificó a aproximadamente pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico 10% acuoso. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida. El residuo se trituró con isopropanol caliente. Después de refrigerarla, el sólido se recogió por filtración, se lavó con isopropanol frío y se secó para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 296,02; encontrado 296,17.
Etapa 3: Preparación de 4-fluoro-2-(pirimidm-2-sulfonamido)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Siguiendo la síntesis general 4, se acopló ácido 4-fluoro-2-(pirimidin-2-sulfonamido)benzoico (86 mg, 0,29 mmol) a clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (0,32 mmol, 1,1 equiv.) en la etapa 3 para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 512,14 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 9,02 (d,J= 4,9 Hz, 2H), 7,87 (dd,J= 8,9, 6,2 Hz, 1H), 7,81 (t,J= 4,9 Hz, 1H), 7,33 (dd,J= 11,0, 2,6 Hz, 1H), 7,15-6,94 (m, 1H), 2,36 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 431,07; encontrado 431,06.
Ejemplo 150: Preparación de 5-(metilsulfonil)-2-((4-(pentafluoro-A6-sulfaml)feml)sulfonamido)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Preparación de 5-(metilsulfonil)-2-((4-(pentafluoro-A6-sulfanil)fenil)sulfonamido)-W-(3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1 -il)benzamida
Siguiendo la síntesis general 4 usando 2-amino-5-(metilsulfonil)benzoato de metilo (descrito en otra parte en este documento, 0,40 g, 1,7mmol) y cloruro de 4-(pentafluorosulfanil)benceno sulfonilo (1,0equiv.) en la etapa 1 y clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (0,27 mmol, 1,1 equiv.) en la etapa 3, se sintetizó el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 12,01 (s a, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,27 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,09 (m, 2H), 8,00 (m, 1H), 7,65 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,34 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc.
615,0; encontrado 614,9.
Ejemplo 151: Preparación de 2-((4-(2-(metil-cfe)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-tf6)fenil)sulfonamido)-5-(metilsulfonil)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1 -il)benzamida
Etapa 1: Preparación de 2-amino-5-(metilsulfonil)benzoato de metilo
A una mezcla enfriada (baño de agua con hielo) de ácido 2-amino-5-(metilsulfonil)benzoico (1,7 g, 7,8 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y metanol (5 ml) se le añadió una solución 2,0 M de trimetilsilildiazometano en hexano (5,8 ml, 12 mmol) mediante una jeringa. La mezcla se dejó en agitación en el baño de refrigeración durante 10 minutos antes de retirarlo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, la mezcla se inactivó mediante la adición de ácido acético (aproximadamente 1 ml). La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se coevaporó una vez con tolueno para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 230,04; encontrado 229,92.
Etapa 2: Preparación de 2-((4-(2-(metil-tf3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-tf6)fenil)sulfonamido)-5-(metilsulfonil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1 -il)benzamida
Siguiendo la síntesis general 4, usando cloruro de 4-(2-(metil-cf3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-cf6)bencenosulfonilo (2,1 mmol) y 2-amino-5-(metilsulfonil)benzoato de metilo (1,7 mmol) en la etapa 1 y clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (0,32 mmol, 1,2 equiv.) en la etapa 3, se sintetizó el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 511,95 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,28 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,00 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,82 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,69 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,37 (s, 6H).LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 554,2; encontrado 554,1.
Ejemplo 152: Preparación de 2-((4-(ferc-butilsulfonil)fenil)sulfonamido)-4-fluoro-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1 -il)benzamida
Siguiendo la síntesis general 4, se acoplaron ácido 2-((4-(fe/'c-butilsulfonil)fenil)sulfonamido)-4-fluorobenzoico (0,15 g, 0,31 mmol) y clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (1,1 equiv.) en la etapa 3 para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,76 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 7,99 (s, 4H), 7,77 (dd,J= 8,9, 6,2 Hz, 1H), 7,25 (dd,J= 10,5, 2,6 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 1,21 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 549,11; encontrado 548,95.
Ejemplo 153: Preparación de 2-((4-(ferc-butMsulfoml)feml)sulfonam¡do)-W-(3-c¡anob¡c¡do[1.1.1]pentan-1-M)-4-fluorobenzamida
Etapa 1: Preparación de 4-fluoro-2-((4-yodofenil)sulfonamido)benzoato de metilo
El producto intermedio del título se preparó a partir de 2-amino-4-fluorobenzoato de metilo (1,0 g, 5,9 mmol) y cloruro de 4-yodobencenosulfonilo, según la síntesis general 4. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 435,94; encontrado 435,80.
Etapa 2: Preparación de tríbutM(ferc-butMtio)estanano
A una solución de 2-metil-2-propanotiol (1,3 g, 15 mmol) y trietilamina (2,5 ml, 18 mmol) en tetracloruro de carbono seco (100 ml) en atmósfera de argón se le añadió cloruro de tributilestaño (4,1 ml, 15 mmol) gota a gota durante 20 minutos, con agitación magnética vigorosa. La suspensión se agitó durante 2 días a temperatura ambiente y se dejó en la reposo hasta el día siguiente durante un día más. La suspensión se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite. El filtrado se lavó sucesivamente con ácido acético acuoso al 5 % (100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para dar el supuesto producto intermedio deseado, que se llevó a la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa 3: Preparación de 2-((4-(ferc-butMtio)feml)sulfonamido)-4-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla en A/,W-dimetilformamida (DMF, 10 ml) de 4-fluoro-2-((4-yodofenil)sulfonamido)benzoato de metilo (0,90 g, 2,1 mmol), tributil(ferc-butiltio)estanano (1,6 g, 4,2 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,18 g, 0,16 mmol, 7,5 mol%) se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 130 °C. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con éter dietílico y se lavó tres veces con solución acuosa al 10 % de fluoruro potásico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto intermedio deseado, que se llevó a la siguiente etapa sin más purificación. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 398,08; encontrado 397,89.
Etapa 4: Preparación de 2-((4-(ferc-butMsulfoml)feml)sulfonamido)-4-fluorobenzoato de metilo
Una solución de 2-((4-(ferc-butiltio)fenil)sulfonamido)-4-fluorobenzoato de metilo en bruto (2,1 mmol supuesto) en diclorometano (50 ml) se enfrió en un baño de agua con hielo con agitación mientras se añadía ácido 3-cloroperoxibenzoico (mCPBA, < 77%, 1,4 g, 6,2 mmol) en una sola porción. La mezcla se retiró del baño de refrigeración tras 10 minutos. Después de agitar durante aproximadamente 2,5 horas, se añadió una porción adicional de ácido 3-cloroperoxibenzoico (mCPBA, < 77 %, 0,60 g, 2,7 mmol). Después de agitar hasta el día siguiente a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, una vez con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) para formar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 428,07; encontrado 428,18.
Etapa 5: Preparación de ácido 2-((4-(ferc-butMsulfoml)feml)sulfonamido)-4-fluorobenzoico
Una mezcla del 2-((4-(ferc-butilsulfonil)fenil)sulfonamido)-4-fluorobenzoato de metilo cromatografiado (0,66 g, 1,5 mmol) en tetrahidrofurano/metanol/agua (2:2:1, 15 ml) se trató con hidróxido sódico (0,37 g, 9,2 mmol) y después se sometió a ultrasonidos durante 10 minutos antes de calentarla levemente para facilitar la homogeneidad. Después de 90 minutos de reposo a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico acuoso al 10%. La mezcla ácida acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI' (m/z): [M-H]' calc. 414,06; encontrado 414,13.
Etapa 6: Preparación de 2-((4-(ferc-butMsulfoml)feml)sulfonamido)-N-(3-cianobicido[1.1.1]pentan-1-il)-4-fluorobenzamida
Siguiendo la síntesis general 4, ácido 2-((4-(ferc-butilsulfonil)fenil)sulfonamido)-4-fluorobenzoico (0,15 g, 0,31 mmol) y 3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-carbonitrilo (1,1 equiv.) se acoplaron en la etapa 3 para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 811,72 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 7,99 (s, 4H), 7,74 (dd,J= 9,0, 6,2 Hz, 1H), 7,24 (dd,J= 10,5, 2,6 Hz, 1H), 7,11 (td,J= 8,5, 2,6 Hz, 1H), 2,53 (s, 6H), 1,22 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc.
506,11; encontrado 505,95.
Ejemplo 154: Preparación de 2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-4-(pentafluoro-A6-sulfanil)-W-(3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1 -il)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 4, ácido 2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-4-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzoico (0,15 g, 0,31 mmol) y clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (1,1 equiv.) se acoplaron en laetapa 3para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cí6) 5 11,22 (s a, 1H), 9,62 (s a, 1H), 8,13 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,30 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 615,03; encontrado 614,92.
Ejemplo 155: Preparación de N-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonamido)-4-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 4usando 2-amino-4-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzoato de metilo (descrito en otra parte de este documento, 1,0 g, 3,6 mmol) y cloruro de 4-(metilsulfonil)bencenosulfonilo (1,0 equiv.) en laetapa 1y clorhidrato de biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (0,31 mmol, 1,1 equiv.) en laetapa 3, se sintetizó el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 511,51 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,12 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,96 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,86 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,81-7,73 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,48 (s, 1H), 2,06 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 547,04; encontrado 546,95.
Ejemplo 156: Preparación de ácido 4-(2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamido)biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico
Etapa 1: Preparación de 4-(2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamido)biciclo[2.2.2]octan-1-carboxilato de metilo
Siguiendo lasíntesis general 4,se acopló ácido 2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico (0,22 g, 0,67 mmol) a clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carboxilato de metilo (1,1 equiv.) en laetapa 3, proporcionando, después de cromatografía ultrarrápida, el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 491,17; encontrado 490,91.
Etapa 2: Preparación de ácido 4-(2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamido)biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico
Una mezcla de 4-(2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamido)biciclo[2.2.2]octan-1-carboxilato de metilo (0,12 g, 0,25 mmol) en tetrahidrofurano/metanol/agua (2:2:1, 15 ml) se trató con hidróxido sódico (60 mg, 1,5 mmol) y se calentó a 65 °C durante una hora. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico al 10 % y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético al 0,1 %) para proporcionar el producto deseado.<r>M<n>1H (400 MHz, DMSO-d6) 510,90 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,02 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,89 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,83 (dd,J= 9,0, 2,1 Hz, 1H), 2,04-1,94 (m, 6H), 1,85-1,74 (m, 6H), 1,29 (s, 9H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 475,16; encontrado 475,32.
Ejemplo 157: Preparación de 2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)-W-(3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Etapa 1: Preparación de 2-yodo-5-(trifluorometil)benzoato de metilo
A una mezcla enfriada (baño de agua con hielo) de ácido 2-yodo-5-(trifluorometil)benzoico (2,5 g, 7,9 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y metanol (10 ml) se le añadió gota a gota una solución 0,6 M de trimetilsilildiazometano en hexano (TCI America,16ml, 9,9 mmol) mediante una jeringa. Después de que el análisis por LC/MS confirmara el consumo del ácido de partida, se añadió ácido acético (aproximadamente 3 ml). La mezcla se concentró a presión reducida y el supuesto producto intermedio deseado se llevó adelante sin más purificación.
Etapa 2: Preparación de 2-((ferc-butilsulfinil)amino)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo
Siguiendo la etapa 3 de la síntesis general 3, se acopló 2-yodo-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (2,6 g, 7,9 mmol) a 2-metilpropan-2-sulfinamida (1,2equiv.). Después de un procesado acuoso, el residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 324,08; encontrado 323,79.
Etapa 3: Preparación de 2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo
A una solución de 2-((ferc-butilsulfinil)amino)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (1,4 g, 4,4 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió ácido 3-cloroperbenzoico (mCPBA, < 77 %, 1,5 g,6 ,6mmol). La mezcla homogénea se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente antes de diluirla con acetato de etilo (aproximadamente100ml) y se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (3 * 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI-(m/z): [M-H]- calc. 338,08; encontrado 338,14.
Etapa 4: Preparación de ácido 2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico
Una mezcla de 2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (1,5 g, 4,4 mmol) en tetrahidrofurano/metanol/agua (2:2:1, 30 ml) se trató con hidróxido sódico (1,1 g, 26 mmol). Después de calentarla levemente para favorecer la homogeneidad, la mezcla se dejó en la agitación hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Después de que se completara, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico acuoso al 10 %. La mezcla acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 324,06; encontrado 324,08.
Etapa 5: Preparación de 2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Siguiendo la síntesis general 4, se acopló ácido 2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico (0,13 g, 0,40 mmol) a clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (1,1 equiv.) en la etapa 3, proporcionando el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,41 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,18 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,94 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,88 (dd,J= 9,0, 2,0 Hz, 1H), 2,38 (s,6H), 1,31 (s, 9H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calc. 459,11; encontrado 458,75.
Ejemplo 158: Preparación de 2-((4-cianofenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-N (3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Se recogió cloruro de 2-((4-cianofenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzoílo (0,15 g, 0,39 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (3 ml) y se añadió gota a gota a una mezcla de clorhidrato de 3-trifluorometilbiciclo[1.1.1]pentan-1-amina (80 mg, 0,42 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,40 ml, 2,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante una noche, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice). El residuo se recristalizó en acetonitrilo/agua, se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 511,22 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,06 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,89-7,80 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 2,32 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 504,07; encontrado 504,03.
Ejemplo 159: Preparación de 2-((4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-W-(3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1 -il)benzamida
Una mezcla en N,N-dimetilformamida (2 ml) de 2-((4-cianofenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida (0,27 g, 0,53 mmol), azida sódica (0,10 g, 1,6 mmol) y clorhidrato de trietilamina (0,22 g, 1,6 mmol) se calentó a 130 °C en un reactor de microondas durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, ácido clorhídrico al 10 % y hielo. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético al 0,1 %) para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 59,59 (s, 1H), 8,19 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,90 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,82 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,69 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,59 (dd,J= 8,2, 1,8 Hz, 1H), 2,28 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 547,09; encontrado 547,06.
Ejemplo 160: Preparación de 2-((4-cianofenil)sulfonamido)-W-(3-femlbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida
Etapa 1: Preparación de 2-((4-cianofenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzoato de metilo
Siguiendo la síntesis general 4, usando cloruro de 4-cianobencenosulfonilo (2,0 g, 10 mmol, 1,1 equiv.) y 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo (2,0 g, 9,1 mmol, 1,0 equiv.) en la etapa 1, se sintetizó el producto intermedio del título en bruto. LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 383,04; encontrado 383,21.
Etapa 2: Preparación de ácido 2-((4-cianofenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzoico
Una solución de 2-((4-cianofenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzoato de metilo en bruto en 2-metiltetrahidrofurano (50 ml) se trató sucesivamente con agua (10 ml) e hidróxido de litio monohidrato (0,90 g, 22 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se acidificó con ácido clorhídrico acuoso al 10 % y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 369,02; encontrado 369,07.
Etapa 3: Preparación de cloruro de 2-((4-cianofenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzoílo
Una mezcla de ácido 2-((4-cianofenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzoico (0,57 g, 1,5 mmol) en clorobenceno (8 ml) se trató con cloruro de tionilo (2,2 ml, 31 mmol) y después se calentó durante aproximadamente 30 minutos a 150 °C. Después, la mezcla se concentró a presión reducida, se coevaporó una vez con tolueno y se llevó adelante sin más purificación.
Etapa 4: Preparación de 2-((4-cianofenil)sulfonamido)-M-(3-femlbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida
S e recog ió c lo ru ro de 2 -((4 -c ia n o fe n il)s u lfo n a m id o )-4 -(tr if lu o ro m e til)b e n z o ílo (0 ,15 g, 0 ,39 m m o l) en 2metiltetrahidrofurano (3 ml) y se añadió gota a gota a una mezcla de clorhidrato de 3-fenilbicido[1.1.1]pentan-1-amina (83 mg, 0,42 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,40 ml, 2,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante una noche, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6) 511,46 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,07 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,89 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,86 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,69 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,63 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,31-7,20 (m, 3H), 2,33 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 512,12; encontrado 512,02.
Ejemplo 161: Preparación de W-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-4-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzamida Siguiendo la síntesis general 6,
se acopló ácido 2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-4-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzoico (0,15 g, 0,39 mmol) a clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo (contaminado con clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carboxamida, 85 mg, aproximadamente 0,46 mmol) para proporcionar, después de cromatografía ultrarrápida (gel de sílice), el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 510,37 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,86 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 1,99 (s, 12H), 1,28 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 516,13; encontrado 515,80.
Ejemplo 162: Preparación de 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2W-tiopiran)-4-sulfonamido)-5-(trifluorometil)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Etapa 1: Preparación de 1,1-dióxido de tetrahidro-2tf-tiopiran-4-sulfonamida
Una mezcla de cloruro de 1,1-dioxo-1A6-tian-4-sulfonilo (0,21 g, 0,90 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (1 ml) se añadió a una solución enfriada en un baño con hielo de hidróxido de amonio (1,2 ml, 9,0 mmol). El vial que contenía el cloruro de sulfonilo se aclaró con una mezcla 1:1 de solución de hidróxido de amonio/p-dioxano (2 ml), que también se añadió. La mezcla se dejó en la agitación hasta el día siguiente y se calentó gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida, eliminando la mayoría de los volátiles. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 212,01; encontrado 212,01
Etapa 2: Preparación de 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2W-tiopiran)-4-sulfonamido)-5-(trifluorometil)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
De acuerdo con la síntesis general 8, se acopló 1,1-dióxido de tetrahidro-2H-tiopiran-4-sulfonamida (0,12 g, 0,55 mmol) a 2-yodo-5-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida (0,22 g, 0,48 mmol) para formar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,73 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,94 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,78 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,29-3,09 (m, 4H), 2,45-2,35 (m, 2H), 2,38 (s, 6H), 2,18-1,95 (m, 2H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 533,07; encontrado 533,24.
Ejemplo 163: Preparación de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((M,M-dimetilsulfamoil)amino)-4-(trifluorometil)benzamida
Etapa 1: Preparación de ácido 2-((M,M-dimetilsulfamoil)amino)-4-(trifluorometil)benzoico
Se añadió ácido 2-amino-4-(trifluorometil)benzoico (5,2 g, 25 mmol) a una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 51 ml, 51 mmol). La suspensión se sometió a ultrasonidos durante aproximadamente 10 minutos y después se transfirió a una placa de agitación. A la mezcla en agitación rápida se le añadió cloruro de N,N-dimetilsulfamoílo (8,2 ml, 76 mmol) en solución en tolueno (125 ml) mediante una pipeta. El recipiente de reacción estaba equipado con un condensador de reflujo y se calentó durante una noche a 100 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La fase orgánica se lavó una vez con solución 1 M de hidróxido sódico y después con agua. Los extractos combinados se acidificaron con ácido clorhídrico, dando un precipitado, que se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó. Los contenidos de la torta de filtro se purificaron por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético al 0,1 %) para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 311,04; encontrado 311,02.
Etapa 2: Preparación de W-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((W,W-dimetilsulfamoil)amino)-4-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-((N,N-dimetilsulfamoil)amino)-4-(trifluorometil)benzoico (0,18 g, 0,57 mmol) y clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo (0,11 g, 0,60 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 510,55 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,90 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,74 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,54 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 2,71 (s, 6H), 2,00 (s, 12H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 443,14; encontrado 443,28.
Ejemplo 164: Preparación de M-(3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico (0,12 g, 0,38 mmol) y clorhidrato de 3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-carbonitrilo (60 mg, 0,41 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 11,37 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,92 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,87 (dd,J= 9,0, 2,0 Hz, 1H), 2,62 (s, 6H), 1,31 (s, 9H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 414,12; encontrado 414,21.
Ejemplo 165: Preparación de M-(3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(metilsulfonamido)-5 (trifluorometil)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico (98 mg, 0,35 mmol) y clorhidrato de 3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-carbonitrilo (55 mg, 0,38 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,46 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,91 (dd,J= 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,73 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,62 (s, 6H). LCMS-ESI-(m/z): [M-H]- calc. 372,07; encontrado 372,12.
Ejemplo 166: Preparación de 2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico (87 mg, 0,31 mmol) y clorhidrato de 3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1-amina (63 mg, 0,34 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 511,51 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,23 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 7,91 (dd,J= 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,73 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,38 (s, 6H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 415,06; encontrado 415,15.
Ejemplo 167: Preparación de W-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(metilsulfonamido)-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-(metilsulfonamido)-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzoico (0,17 g, 0,49 mmol) y clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo (0,10 g, 0,54 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 510,80 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,14 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 8,03 (dd,J= 9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,65 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,00 (s, 12H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 472,09; encontrado 472,23.
Ejemplo 168: Preparación de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(metilsulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-(metilsulfonamido)-4-(trifluorometil)benzoico (0,15 g, 0,52 mmol) y clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo (0,10 g, 0,55 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 510,35 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,87 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,57 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 1,99 (s, 12H). LCMS-ESI-(m/z): [M-H]- calc. 414,12; encontrado 414,22.
Ejemplo 169: Preparación de 2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-M-(3-metoxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico (0,12 g, 0,38 mmol) y clorhidrato de 3-metoxibiciclo[1.1.1]pentan-1-amina (62 mg, 0,41 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 511,50 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,92 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,86 (dd,J= 8,9, 2,0 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 1,30 (s, 9H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 419,13; encontrado 419,22.
Ejemplo 170: Preparación de W-(3-metoxibicido[1.1.1]pentan-1-il)-2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico (98 mg, 0,35 mmol) y clorhidrato de 3-metoxibiciclo[1.1.1]pentan-1-amina (57 mg, 0,38 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,66 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,25 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,90 (dd,J= 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,72 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,21 (s, 6H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 377,09; encontrado 377,13.
Ejemplo 171: 2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-W-(4-hidroxibicido[2.2.2]octan-1-il)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico (0,14 g, 0,43 mmol) y clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-ol (83 mg, 0,47 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 510,91 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,00 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,88 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,82 (dd,J= 8,9, 2,0 Hz, 1H), 2,05 (m, 6H), 1,62 (m, 6H), 1,28 (s, 9H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 447,16; encontrado 447,29.
Ejemplo 172: W-(4-cianobicido[2.2.1]heptan-1-il)-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Etapa 1: Preparación de ácido 4-((ferc-butoxicarbonil)amino)biddo[2.2.1]heptan-1-carboxílico
A una solución en agitación de clorhidrato de ácido 4-aminobiciclo[2.2.1]heptan-1-carboxílico (1,1 g, 5,6 mmol) en NaOH acuoso 1 N (17 ml, 17 mmol) se le añadió una solución de dicarbonato de di-ferc-butilo (1,5 g, 6,7 mmol) en dioxano (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió agua a la mezcla de reacción, que se extrajo después una vez con hexano. La fase acuosa se acidificó con ácido cítrico acuoso 10 %, dando un precipitado de color blanco, que se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESl+(m /z):[M -isobutileno H]+ calc. 200,21; encontrado 200,03.
Etapa 2: Preparación de (4-carbamoilbiciclo[2.2.1]heptan-1-il)carbamato de ferc-butilo
A una suspensión de ácido 4-((ferc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.1]heptan-1-carboxílico (1,1 g, 4,4 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (10 ml) se le añadió en una sola porción 1,1'-carbonildiimidazol (0,86 g, 5,3 mmol). Después de una hora de agitación, se añadió solución de hidróxido de amonio (base de NH3 al 28-30 %, 6 ml). Se añadió un volumen adicional de 2-metiltetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. La filtración del sólido proporcionó el producto intermedio deseado. El filtrado se acidificó mediante la adición de solución al 10 % de ácido cítrico y ácido clorhídrico acuoso al 10 %. La mezcla ácida acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un cultivo adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 255,16; encontrado 255,09.
Etapa 3: Preparación de (4-cianobiciclo[2.2.1]heptan-1-il)carbamato de ferc-butilo
Se añadió oxicloruro de fósforo (2,0 ml, 22 mmol) a una solución enfriada (baño de agua con hielo) de (4-carbamoilbiciclo[2.2.1]heptan-1-il)carbamato de ferc-butilo (1,1 g, 4,3 mmol) en piridina (17 ml) con agitación magnética. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos en el baño y después durante 60 minutos después de eliminar el baño. La mezcla se añadió a aproximadamente 200 ml de agua con hielo. La mezcla acuosa resultante se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con ácido clorhídrico al 10 % y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtrarony se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 237,15; encontrado 236,85.
Etapa 4: Preparación de clorhidrato de 4-aminobicido[2.2.1]heptan-1-carbonitrilo
Se recogió (4-cianobicido[2.2.1]heptan-1-il)carbamato de tere-butilo (1,1 g, 4,7 mmol) en dioxano (10 ml). Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 N, 50 ml, 200 mmol). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo sólido se recogió en acetato de etilo, se recolectó por filtración y se secó para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. 137,10; encontrado 136,96.
Etapa 5: Preparación de W-(4-cianobiciclo[2.2.1]heptan-1-il)-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico (0,10 g, 0,31 mmol) y clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.1]heptan-1-carbonitrilo (56 mg, 0,32 mmol) según lasíntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 511,16 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,92 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,86 (dd,J= 8,9, 2,0 Hz, 1H), 2,20 (s, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,94 (m, 6H), 1,29 (s, 9H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 442,15; encontrado 442,27.
Ejemplo 173: M-(4-cianobiciclo[2.2.1]heptan-1-il)-2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico (100 mg, 0,35 mmol) y clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.1]heptan-1-carbonitrilo (64 mg, 0,37 mmol) según lasíntesis general 10.RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 511,30 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,21 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,89 (dd,J= 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,21 (s, 2H), 2,11-1,84 (m, 8H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 400,10; encontrado 400,17.
Ejemplo de referencia 174: 2-((W,W-dimetilsulfamoil)amino)-W-(8-(metilsulfonil)-8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il)-5-(trifluorometil)benzamida
Etapa 1: Preparación de ácido 2-((M,M-dimetilsulfamoil)amino)-5-(trifluorometil)benzoico
El producto intermedio del título se fabricó a partir de ácido 2-amino-5-(trifluorometil)benzoico (2,0 g, 9,7 mmol) de manera análoga a la preparación de ácido 2-((N,N dimetilsulfamoil)amino)-4-(trifluorometil)benzoico a partir de ácido 2-amino-4-(trifluorometil)benzoico LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 311,04; encontrado 311,04.
Etapa 2: Preparación de 2-((M,M-dimetilsulfamoil)amino)-M-(8-(metilsulfoml)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-(trifluorometil)benzamida
Se preparó el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereómeros a partir de ácido 2-((N,N-dimetilsulfamoil)amino)-5-(trifluorometil)benzoico (91 mg, 0,29 mmol) y 8-(metilsulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina (63 mg, 0,31 mmol) según lasíntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, Dm SO-^6) 511,69 (s, 1H, diastereómero 1) , 11,11 (s, 1H, diastereómero 2), 8,97 (d,J= 7,9 Hz, 1H, diastereómero 1), 8,71 (d,J= 4,3 Hz, 1H, diastereómero 2 ) , 8,22 (m, 1H, diastereómero 1 ), 7,98 (m, 1H, diastereómero 2), 7,89 (m, 2H, diastereómeros 1 y 2), 7,70 (d,J= 4,6 Hz, 1H, diastereómero 1), 7,67 (d,J= 4,6 Hz, 1H, diastereómero 2), 4,34 (tt,J= 11,8, 5,8 Hz, 1H, diastereómero 1 ), 4,20 (m, 2H, diastereómero 1), 4,15 (s, 2H, diastereómero 2), 4,06 (dtd,J= 7,3, 4,8, 2,3 Hz, 1 H, diastereómero 2),2,96 (s, 3H, diastereómero 1), 2,96 (s, 3H, diastereómero 2), 2,76 (s, 6H, diastereómero 1), 2,75 (s, 6H, diastereómero 2), 2,18-2,08 (m, 2H), 2,08-1,96 (m, 8H), 1,93 (dd,J= 5,9, 3,0 Hz, 1H, diastereómero 1), 1,90 (dd,J= 6,1,2,8 Hz, 1H, diastereómero 2), 1,85-1,68 (m, 4H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. 499,12; encontrado 498,91.
Ejemplo de referencia 175: W-((1R,5R)-3-cianoadamantan-1-il)-2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Etapas 1-3: Preparación de clorhidrato de 3-aminoadamantan-1-carbonitrilo
El producto intermedio del título se preparó a partir de ácido 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)adamantan-1-carboxflico (2,0 g, 6,7 mmol) según la secuencia que proporciona clorhidrato de 4-aminobicido[2.2.1]heptan-1-carbonitrilo a partir de ácido 4-((fe/'c-butoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.1]heptan-1-carboxílico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. 177,13; encontrado 176,96.
Etapa 4: Preparación de M-((1R,5R)-3-cianoadamantan-1-il)-2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico (104 mg, 0,37 mmol) y clorhidrato de 3-aminoadamantan-1-carbonitrilo (78 mg, 0,37 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 510,90 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,10 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,87 (dd,J= 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,69 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,40 (s, 2H), 2,20-2,07 (m, 4H), 2,02 (m, 2H), 1,96 (m, 4H), 1,64 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 442,13; encontrado 442,02.
Ejemplo de referencia 176: W-((1R,5R)-3-cianoadamantan-1-il)-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico (121 mg, 0,37 mmol) y clorhidrato de 3-aminoadamantan-1-carbonitrilo (83 mg, 0,39 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 510,78 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,90 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,84 (dd,J= 8,9, 2,0 Hz, 1H), 2,39 (s, 2H), 2,21-2,08 (m, 4H), 2,06-1,99 (m, 2H), 1,96 (m, 4H), 1,64 (m, 2H), 1,30 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. 484,18; encontrado 483,79.
Ejemplo de referencia 177: W-((1R,5R)-3-cianoadamantan-1-il)-2-((W,W-dimetilsulfamoil)amino)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-((N,N-dimetilsulfamoil)amino)-5-(trifluorometil)benzoico (91 mg, 0,29 mmol) y clorhidrato de 3-aminoadamantan-1-carbonitrilo (65 mg, 0,31 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 510,98 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,10 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,87 (dd,J= 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,68 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 2,75 (s, 6H), 2,40 (s, 2H), 2,22-2,08 (m, 4H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,98-1,91 (m, 4H), 1,65 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 471,16; encontrado 470,91.
Ejemplo 178: N-(4-cianobicido[2.2.2]octan-1-il)-2-(morfolin-4-sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-(4-c¡anob¡c¡clo[2.2.2]octan-1-¡l)-2-yodo-5-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡da (0,20 g, 0,45 mmol) y morfol¡n-4-sulfonam¡da (0,22 g, 1,3 mmol) según la síntesis general 8. La pur¡f¡cac¡ón se real¡zó por cromatografía ultrarráp¡da (gel de síl¡ce) en lugar de por HPLC de fase ¡nversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfa) 5 11,08 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,07 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,87 (dd,J= 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,08 (m, 4H), 2,01 (s, 12H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 485,15; encontrado 485,30.
Ejemplo 179: 2-(azetidm-1-sulfonamido)-M-(4-danobiddo[2.2.2]octan-1-il)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del título se preparó a part¡r de N-(4-c¡anob¡c¡clo[2.2.2]octan-1-¡l)-2-yodo-5-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡da (0,20 g, 0,45 mmol) y azet¡d¡n-1-sulfonam¡da (0,18 g, 1,3 mmol) según la síntesis general 8. La pur¡fjcac¡ón se real¡zó por cromatografía ultrarráp¡da (gel de síl¡ce) en lugar de por HPLC de fase ¡nversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfa) 5 11,05 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,07 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,88 (dd,J= 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,80 (t,J= 7,7 Hz, 4H), 2,13 (p,J= 7,7 Hz, 2H), 2,01 (s, 12H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 455,14; encontrado 455,29.
Ejemplo de referencia 180: 3-(cianoadamantan-1-il)-2-((4-(dimetilfosforil)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
Etapa 1: Preparación de ácido 2-((4-yodofenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzoico
Una mezcla de 2-((4-yodofen¡l)sulfonam¡do)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzoato de met¡lo (prev¡amente descr¡to, 0,58 g, 1,2 mmol) en 2-met¡ltetrah¡drofurano/metanol/agua (2:2:1, 15 ml) se trató con h¡dróx¡do sód¡co (0,29 g, 7,2 mmol) y se calentó durante dos horas a 60 °C. Después de un per¡odo de refr¡gerac¡ón, la mezcla bás¡ca se ac¡d¡f¡có con ác¡do clorhídr¡co y después se extrajo tres veces con acetato de et¡lo. Los extractos comb¡nados se lavaron una vez con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co, se secaron sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, se filtraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el producto ¡ntermed¡o deseado. LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 469,92; encontrado 470,01.
Etapa 2: Preparación de 3-cianoadamantan-1-il-2-((4-yodofenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
El producto intermedio del título se preparó a partir de ácido 2-((4-yodofenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzoico (0,45 g, 0,96 mmol) y clorhidrato de 3-aminoadamantan-1-carbonitrilo (0,20 g, 0,96 mmol) según la síntesis general 7. Después del procesado acuoso, el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 628,05; encontrado 628,29.
Etapa 3: Preparación de 3-(cianoadamantan-1-il)-2-((4-(dimetilfosforil)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
Una mezcla de 3-cianoadamantan-1-il-2-((4-yodofenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida (50 mg, 79 ^mol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XantPhos, 2,8 mg, 4,8 ^mol) acetato de paladio (II) (0,89 mg, 4,0 ^mol), fosfato potásico tribásico (19 mg, 87 ^mol) y óxido de dimetilfosfina (6,8 mg, 87 ^mol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 0,5 ml) se calentó en un reactor de microondas a 150 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6) 510,87 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,83 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 2,30 (s, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,03 (d,J= 12,1 Hz, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,91-1,81 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,66-1,60 (m, 2H). LCMS-ESI-(m/z): [M-H]-calc. 578,16; encontrado 578,36.
Ejemplo de referencia 181: Preparación de 3-(cianoadamantan-1-il)-2-((4-(dietilfosforil)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
Una mezcla de 3-cianoadamantan-1-il-2-((4-yodofenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida (55 mg, 87 ^mol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XantPhos, 3,0 mg, 5,2 ^mol) acetato de paladio (II) (0,98 mg, 4,4 ^mol), fosfato potásico tribásico (20 mg, 96 ^mol) y óxido de dietilfosfina (10 mg, 96 ^mol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 0,5 ml) se calentó en un reactor de microondas a 150 °C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6) 510,85 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,87-7,78 (m, 3H), 7,59 (s a, 1H), 7,44 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 2,31 (s, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,09-2,01 (m, 2H), 1,99-1,93 (m, 5H), 1,93-1,83 (m, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,27-0,98 (m, 2H), 0,91 (t,J= 7,8 Hz, 3H), 0,87 (t,J= 8,1 Hz, 3H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 606,19; encontrado 606,40.
Ejemplo 182: N (4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((3-metoxiazetidina)-1-sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-yodo-5-(trifluorometil)benzamida (0,20 g, 0,45 mmol) y 3-metoxiazetidin-1-sulfonamida (0,15 g, 0,89 mmol) según la síntesis general 8. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) en lugar de por HPLC de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 511,21 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,09 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,88 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,66 (dd,J= 8,8, 4,7 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,01 (s, 12H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 485,15; encontrado 485,31.
Ejemplo 183: 2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)-M-(4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico (100 mg, 0,35 mmol) y clorhidrato de 4-(trifluorometN)bicido[2.2.2]octan-1-amina (85 mg, 0,37 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 510,98 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,09 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,86 (dd,J= 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,68 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,03 (m, 6H), 1,75 (m, 6H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 457,11; encontrado 457,22.
Ejemplo de referencia 184: W-(8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(metilsulfonamido)-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzamida
El compuesto del título, en forma de una mezcla de diastereómeros, se preparó a partir de ácido 2-(metilsulfonamido)-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzoico (180 mg, 0,53 mmol) y 8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-amina (74 mg, 0,58 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 10,85 (s, 1H), 8,76 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 8,08 (d,J= 2,7 Hz, 0,5H), 8,05 (m, 1,5H), 7,70 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 4,29 (dt,J= 6,0, 3,5 Hz, 2H), 4,01 (dp,J= 9,3, 3,2, 2,5 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,11-1,98 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,82-1,71 (m, 2H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 449,07; encontrado 449,23
Ejemplo 185: M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1 -il)-2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometoxi)benzamida
Etapa 1: Preparación de ácido 2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometoxi)benzoico
El producto intermedio del título se preparó a partir de ácido 2-bromo-5-(trifluorometoxi)benzoico (1,0 g, 3,5 mmol) y metano sulfonamida (1,0 g, 11 mmol), según la síntesis general 9. LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 298,01; encontrado 297,96
Etapa 2: Preparación de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometoxi)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometoxi)benzoico (119 mg, 0,40 mmol) y clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo (82 mg, 0,44 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 10,41 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,72 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 1,99 (s, 12H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 430,11; encontrado 430,20.
Ejemplo 186: N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1 -il)-2-((4-(di-ferc-butilfosforil)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
Etapa 1: Preparación de 4-(di-ferc-butilfosforil)bencenosulfonamida
Una mezcla en tyN-dimetilformamida (DMF, 13 ml) de óxido de di-terc-butilfosfina (0,61 g, 3,8 mmol), 4-yodobencenosulfonamida (0,97 g, 3,4 mmol), 4,5-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-9,9-d¡met¡lxanteno (XantPhos, 0,12 g, 0,21 mmol) acetato de paladio (II) (38 mg, 0,17 mol) y fosfato potásico tribásico (0,80 g, 3,8 mmol) se calentó en un reactor de microondas a 150 °C durante 4 horas. Tras el enfriamiento, la mezcla se filtró a través de una torta de filtro de tierra de diatomeas de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (HPLC de fase inversa, acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético al 0,1 %) para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. 318,12; encontrado 318,10.
Etapa 2: Preparación de 2-bromo-N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida
El producto intermedio del título se preparó a partir de ácido 2-bromo-4-(trifluorometil)benzoico (1,6 g, 5,9 mmol) y clorhidrato de 4-am¡nob¡c¡clo[2.2.2]octan-1-carbon¡tr¡lo (1,2 g, 6,2 mmol) según la síntesis general 7. LCMS-ESI-(m/z): [M-H]- calc. 399,04; encontrado 399,27.
Etapa 3: Preparación de N (4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((4-(di-ferc-butilfosforil)fenil)sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-N (4-c¡anob¡c¡clo[2.2.2]octan-1-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡da (0,11 g, 0,27 mmol) y 4-(d¡-terc-but¡lfosfor¡l)bencenosulfonam¡da (0,17 g, 0,54 mmol) según la síntesis general 8. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) en lugar de por HPLC de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,87 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,87-7,74 (m, 3H), 7,57 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 1,96 (tt,J= 10,2, 5,7 Hz, 12H), 1,15 (s, 9H), 1,12 (s, 9H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 636,24; encontrado 636,42.
Ejemplo de referencia 187: W-((2r,3ft,4r,5S)-4-cianocuban-1-il)-2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Etapa 1: Preparación de 4-((ferc-butoxicarbonil)amino)cuban-1-carboxilato de metilo
A una mezcla en agitación de ácido 4-(metox¡carbon¡l)cuban-1-carboxíl¡co (1,0 g, 4,8 mmol) enterc-butanol(20 ml) se le añadió trietilamina (2,7 ml, 19 mmol) y después difenil fosforilazida (1,6 ml, 7,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Tras el enfriamiento, se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) para proporcionar el producto intermedio deseado.
LCMS-ESI+ (m/z): [M-Boc+H]+ calc. 178,08; encontrado 178,00.
Etapa 2: Preparación de ácido 4-((ferc-butoxicarbonil)amino)cuban-1-carboxílico
Se añadió hidróxido sódico (0,29 g, 7,2 mmol) a una solución de 4-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)cuban-1-carbox¡lato de metilo (1,0 g, 3,6 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano/metanol/agua (2:2:1, 16 ml). La mezcla de reacción se sometió aultrasonidos durante 10 minutos y después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con ácido cítrico acuoso al 10 % y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI- (m/z): [M-H]-calc. 262,12; encontrado 262,25.
Etapas 3-5: Preparación de clorhidrato de 4-aminocuban-1-carbonitrilo
El producto intermedio del título se preparó a partir de ácido 4-((fe/'c-butoxicarbonil)amino)cuban-1-carboxílico (0,96 g, 3,6 mmol) según la secuencia que proporcionó clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.1]heptan-1-carbonitrilo a partir de ácido 4-((fe/'c-butoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.1]heptan-1-carboxílico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. 145,07; encontrado 144,93.
Etapa 6: Preparación de N-((2r,3R,4r,5S)-4-cianocuban-1-il)-2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico (80 mg, 0,28 mmol) y clorhidrato de biciclo[2.2.2]octan-1-amina (48 mg, 0,30 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,62 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,28 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,91 (dd,J= 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,74 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,30 (m, 6H), 3,26 (s, 3H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 408,07; encontrado 408,06.
Ejemplo 188: 2-((N,N-dimetilsulfamoil)amino)-4-fluoro-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Etapa 1: Preparación de ácido 2-((N,N dimetilsulfamoil)amino)-4-fluorobenzoico
El producto intermedio del título se fabricó a partir de ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (3,1 g, 9,7 mmol) de manera análoga a la preparación de ácido 2-((N,N-dimetilsulfamoil)amino)-4-(trifluorometil)benzoico a partir de ácido 2-amino-4-(trifluorometil)benzoico LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 263,04; encontrado 262,86.
Etapa 2: Preparación de 2-((N,N-dimetilsulfamoil)amino)-4-fluoro-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-((N,N-dimetilsulfamoil)amino)-4-fluorobenzoico (119 mg, 0,40 mmol) y clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (80 mg, 0,43 mmol) según la síntesis general 4, etapa 3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 11,48 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 7,91 (dd,J= 9,0, 6,3 Hz, 1H), 7,23 (dd,J= 11,2, 2,6 Hz, 1H), 7,03 (td,J= 8,6, 2,6 Hz, 1H), 2,73 (s, 6H), 2,35 (s, 6H). LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 394,09; encontrado 394,28.
Ejemplo 189: 2-((N,N-dimetilsulfamoil)amino)-5-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-((N,N-dimetilsulfamoil)amino)-5-(trifluorometil)benzoico (82 mg, 0,26 mmol) y clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (54 mg, 0,29 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 11,57 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,22 (d,J= 1,0 Hz, 1H), 7,91 (dd,J= 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 2,76 (s, 6H), 2,38 (s, 6H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 444,09; encontrado 444,14.
Ejemplo 190: N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((N,N-dimetilsulfamoil)amino)-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-((N,N-d¡met¡lsulfamo¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzo¡co (82 mg, 0,26 mmol) y clorh¡drato de 4-am¡nob¡c¡do[2.2.2]octan-1-carbon¡tr¡lo (54 mg, 0,29 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 510,99 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,06 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 7,86 (dd,J= 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 2,73 (s, 6H), 2,01 (s, 12H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 443,14; encontrado 443,27.
Ejemplo 191: N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1 -il)-2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó a part¡r de ác¡do 2-((1,1-d¡met¡let¡l)sulfonam¡do)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzo¡co (0,15 g, 0,47 mmol) y clorh¡drato de 4-am¡nob¡c¡clo[2.2.2]octan-1-carbon¡tr¡lo (96 mg, 0,51 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 510,82 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,02 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,89 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,83 (dd,J= 8,9, 2,1 Hz, 1H), 2,01 (s, 12H), 1,29 (s, 9H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 456,16; encontrado 456,27.
Ejemplo 192: 2-((ferc-butilsulfinil)amino)-5-(trifluorometil)-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Etapa 1: Preparación de ácido 2-((ferc-butilsulfinil)amino)-5-(trifluorometil)benzoico
El producto ¡ntermed¡o del título se preparó a part¡r de ác¡do 2-bromo-5-(tr¡fluoromet¡l)benzo¡co (0,63 g, 2,3 mmol) y 2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da (0,29 g, 2,3 mmol) según la síntesis general 9. LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 308,06; encontrado 307,94.
Etapa 2: Preparación de ácido 2-((ferc-butilsulfinil)amino)-5-(trifluorometil)benzoico
El compuesto del título se preparó a part¡r de ác¡do 2-((fe/'c-but¡lsulfin¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzo¡co (0,17 g, 0,54 mmol) y clorh¡drato de 3-(tr¡fluoromet¡l)b¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-am¡na (0,11 g, 0,60 mmol) según la síntesis general 4, etapa 3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 510,69 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,81 (dd,J= 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 2,37 (s, 6H), 1,26 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 443,11; encontrado 442,83.
Ejemplo 193: 2-((1,1-dioxidotiomorfoNn)-4-sulfonamido)-5-(trifluorometM)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Etapa 1: Preparación de 2-(tiomorfolin-4-sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo
A una mezcla de 2-amino-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (512 mg, 2,3 mmol) en diclorometano (11 ml) se le añadió ácido clorosulfónico (170 pl, 2,6 mmol) seguido de pentóxido de fósforo (535 mg, 2,6 mmol). La mezcla se calentó en un bloque a 75 °C hasta el día siguiente. Después de refrigerarla, la mezcla de reacción se añadió a una solución de trietilamina (0,81 ml, 5,8 mmol) en diclorometano (5 ml) que se enfrió en un baño de agua con hielo. Una mezcla de W,W-diisopropiletilamina (0,81 ml, 4,7 mmol) y tiomorfolina (244 pl, 2,6 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió a la mezcla, que después se agitó a 0 °C durante 45 minutos. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó una vez cada una con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró hasta un residuo, que después se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI-(m/z): [M-H]- calc. 383,04; encontrado 383,18.
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(tiomorfolin-4-sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico
Una solución de 2-(tiomorfolin-4-sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (0,15 g, 0,40 mmol) en tetrahidrofurano (4,5 ml) se trató con hidróxido de litio monohidrato (50 mg, 1,2 mmol) y se añadió agua hasta que la mezcla se homogeneizó (aproximadamente 1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de acidificar la mezcla con solución acuosa al 10 % de ácido cítrico, se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI- (m/z): [M-H]' calc. 369,03; encontrado 369,05.
Etapa 3: Preparación de 2-(tiomorfolm-4-sulfonamido)-5-(trifluorometM)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
El producto intermedio del título se preparó a partir de ácido 2-(tiomorfolin-4-sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico (0,12 g, 0,32 mmol) y clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (62 mg, 0,33 mmol) según la síntesis general 4, etapa 3. LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 502,08; encontrado 502,16.
Etapa 4: Preparación de 2-((1,1-dioxidotiomorfolm)-4-sulfonamido)-5-(trifluorometil)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Una mezcla de 2-(tiomorfolin-4-sulfonamido)-5-(trifluorometil)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida (0,16 g, 0,32 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (5 ml) se trató con ácido 3-cloroperbenzoico (70-75 %, 0,23 g, 0,95 mmol) en una sola porción. Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético al 0,1 %) para proporcionar el producto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 811,70 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,22 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,65 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,67 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 2,38 (s, 6H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 534,07; encontrado 534,17.
Ejemplo 194: Preparación de 4-bromo-W-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(metilsulfonamido)benzamida
Siguiendo lasíntesis general 1, usando 2-amino-4-bromobenzoato de metilo y cloruro de 4-(metilsulfonil)bencenosulfonilo (2,0 equiv.) en laetapa 1durante 24 horas a temperatura ambiente, después clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo en laetapa 3, se sintetizó 4-bromo-N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(metilsulfonamido)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMs O-cí6) 510,66 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,68 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,40 (dd,J= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 1,99 (s, 12H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 426,05; encontrado 426,10.
Ejemplo de referencia 195: Preparación de 2-(metilsulfonamido)-M-(6-oxoespiro[3.3]heptan-2-il)-5-(trifluorometil)benzamida
Etapa 1: A una solución de (6-oxoespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de tere-butilo (100 mg, 0,444 mmol) en DCM (4,0 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (340 pl, 4,44 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró a sequedad para proporcionar 6-aminoespiro[3.3]heptan-2-ona en forma de la sal del ácido trifluoroacético. El producto deseado se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
Etapa 2:Una mezcla de ácido 2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico
(50,0 mg, 0,177 mmol), 2,2,2-trifluoroacetato de 6-aminoespiro[3.3]heptan-2-ona (106 mg, 0,443 mmol), EDCI (41,1 mg, 0,265 mmol) y HOBT (35,8 mg, 0,265 mmol) en DMF (1,5 ml) se agitó durante 5 minutos. Se añadióN,N-diisopropiletilamina (154 pl, 0,883 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6) 5 11,58 (s, 1H), 9,27 (d,J= 6,9 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,89 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,52-4,30 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,22-3,17 (m, 2H), 3,13-3,08 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,45-2,37 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 391,09; encontrado 391,03.
Ejemplo 196: Preparación de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((fenilmetil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo la síntesis general 2, usando 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoato de metilo y fenilmetanosulfonamida en la etapa 1, después clorhidrato de 4-aminobicido[2.2.2]octan-1-carbonitrilo en la etapa 3, se sintetizó N-(4-cianobicido[2.2.2]octan-1-il)-2-((fenilmetil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cristalización. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 511,00 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,78 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,61 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 3H), 7,26-7,20 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 1,98 (s, 12H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 492,16; encontrado 492,01.
Ejemplo 197: Preparación de M-(4-fluorobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((fenilmetil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo la síntesis general 2, usando 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoato de metilo y fenilmetanosulfonamida en la etapa 1, después clorhidrato de 4-fluorobiciclo[2.2.2]octan-1-amina en la etapa 3, se sintetizó N-(4-fluorobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((fenilmetil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 11,05 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,78 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 7,61 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 3H), 7,25-7,20 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 2,16-2,08 (m, 6H), 1,90-1,81 (m, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 485,15; encontrado 484,98.
Ejemplo 198: Preparación de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-4-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzamida
Siguiendo la síntesis general 1, usando clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo en la etapa 3, se sintetizó N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-4-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 510,98 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,84 (dd,J= 8,9, 6,4 Hz, 1H), 7,26 (dd,J= 11,1, 2,6 Hz, 1H), 7,02 (td,J= 8,5, 2,5 Hz, 1H), 1,99 (s, 12H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 366,13; encontrado 366,14.
Ejemplo 199: Preparación de 4-fluoro-M-(4-fluorobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(metilsulfonamido)benzamida
Siguiendo la síntesis general 1, usando clorhidrato de 4-fluorobiciclo[2.2.2]octan-1-amina en la etapa 3, se sintetizó 4-fluoro-N-(4-fluorobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(metilsulfonamido)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,02 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,84 (dd,J= 8,9, 6,4 Hz, 1H), 7,26 (dd,J= 11,1, 2,6 Hz, 1H), 7,02 (td,J= 8,5, 2,6 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,19-2,09 (m, 6H), 1,92-1,81 (m, 6H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. 359,12; encontrado 359,06.
Ejemplo 200: Preparación de N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((2-(4-metiltiazol-5-il)etil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo la síntesis general 2, usando 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoato de metilo y 2-(4-metiltiazol-5-il)etan-1-sulfonamida en la etapa 1, después clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo en la etapa 3, se sintetizó N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((2-(4-metiltiazol-5-il)etil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 511,07 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,84 (dd,J= 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,69 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,21-3,13 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,00 (s, 12H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 527,14; encontrado 527,25.
Ejemplo 201: Preparación de w-(4-fluorobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((2-(4-metiltiazol-5-il)etil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo la síntesis general 2, usando 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoato de metilo y 2-(4-metiltiazol-5-il)etan-1-sulfonamida en la etapa 1, después clorhidrato de 4-fluorobiciclo[2.2.2]octan-1-amina en la etapa 3, se sintetizó N-(4-fluorobicido[2.2.2]octan-1-il)-2-((2-(4-metiltiazol-5-il)etil)sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 511,11 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,84 (dd,J= 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,69 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,64-3,56 (m, 2H), 3,22-3,12 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,18-2,14 (m, 6H), 1,92 (m, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 520,14; encontrado 520,23.
Ejemplo 202: Preparación de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(metilsulfonamido)-4-((trifluorometil)tio)benzamida
Etapa 1: Preparación de 2-bromo-4-((trifluorometil)tio)benzonitrilo
Una mezcla de 4-(trifluorometiltio)benzonitrilo (5,0 g, 25 mmol), N-bromosuccinimida (4,8 g, 27 mmol), acetato de paladio (II) (0,28 g, 1,2 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (2,3 g, 12 mmol) en 1,2-dicloroetano (100 ml) se calentó durante una noche a 80 °C. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) para proporcionar el producto intermedio deseado.
Etapa 2: Preparación de W-(2-ciano-5-((trifluorometil)tio)fenil)metanosulfonamida
Siguiendo la etapa 1 de la síntesis general 2, se acopló 2-bromo-4-((trifluorometil)tio)benzonitrilo (0,64 g, 2,3 mmol) a metanosulfonamida (0,43 g, 4,5 mmol) para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI-(m /z):[M-H]-calc. 294,99; encontrado 295,01.
Etapa 3: Preparación de ácido 2-(metilsulfonamido)-4-((trifluorometil)tio)benzoico
Se recogió N-(2-ciano-5-((trifluorometil)tio)fenil)metanosulfonamida (0,21 g, 0,71 mmol) en etanol/agua (5:2, 7 ml) y se trató con hidróxido sódico (0,28 g, 7,1 mmol). La mezcla se calentó durante cuatro horas a 110 °C y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió en acetato de etilo y ácido clorhídrico al 10 %. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 313,98; encontrado 313,95.
Etapa 4: Preparación de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(metilsulfonamido)-4-((trifluorometil)tio)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-(metilsulfonamido)-4-((trifluorometil)tio)benzoico (0,12 g, 0,37 mmol) y clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo (73 mg, 0,39 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 510,35 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,78 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,74 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,53 (dd,J= 8,2, 1,8 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 1,99 (s, 12H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 446,09; encontrado 446,21.
Ejemplo 203: Preparación de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(metilsulfonamido)-4-(trifluorometoxi)benzamida
Etapa 1: Preparación de ácido 2-(metilsulfonamido)-4-(trifluorometoxi)benzoico
Según las condiciones de la etapa 1 de la síntesis general 9, se acopló ácido 2-bromo-4-(trifluorometiloxi)benzoico (1,0 g, 3,5 mmol) a metanosulfonamida (1,0 g, 11 mmol) para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESl- (m/z): [M-H]- calc. 298,01; encontrado 297,98.
Etapa 2: Preparación de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(metilsulfonamido)-4-(trifluorometoxi)benzamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-(metilsulfonamido)-4-(trifluorometoxi)benzoico (0,12 g, 0,41 mmol) y clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo (81 mg, 0,44 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 510,69 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,84 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,39 (dd,J= 2,3, 1,0 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 1,99 (s, 12H). LCMS-ESI-(m/z): [M-H]- calc. 430,11; encontrado 430,20.
Ejemplo 204: Preparación de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran)-4-sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-yodo-5-(trifluorometil)benzamida (0,20 g, 0,45 mmol) y tetrahidro-2H-piran-4-sulfonamida (0,22 g, 1,3 mmol) según la síntesis general 8. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) en lugar de por HPLC de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 511,00 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,07 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,86 (dd,J= 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,89 (dd,J= 11,5, 3,1 Hz, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,29 (td,J= 12,0, 2,2 Hz, 2H), 2,00 (s, 12H), 1,84 (ddd,J=12,3, 4,1, 1,8 Hz, 2H), 1,62 (cd,J = 12,2, 4,7 Hz, 2H).LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 484,16; encontrado 484,30.
Ejemplo 205: Preparación de W-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((W,W-dimetilsulfamoil)amino)-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzamida
Etapa 1: Preparación de 2-bromo-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzonitrilo
Una mezcla de 3-(pentafluorosulfanil)benzonitrilo (5,0 g, 22 mmol), N-bromosuccinimida (4,3 g, 24 mmol), acetato de paladio (II) (0,25 g, 1,1 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (2,1 g, 11 mmol) en 1,2-dicloroetano (90 ml) se calentó durante una noche a 80 °C. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) para proporcionar el producto intermedio deseado.
Etapa 2: Preparación de ácido 2-bromo-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzoico
Se añadió agua (12 ml) a una mezcla de 2-bromo-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzonitrilo (2,22 g, 7,2 mmol) en ácido acético glacial (12 ml). A la suspensión se le añadió ácido sulfúrico (12 ml) y la mezcla se calentó durante 24 horas a 150 °C. Después de la refrigeración, la mezcla de reacción se diluyó con agua y el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó durante una noche en un horno de vacío para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 324,90; encontrado 324,88. 6
Etapa 3: Preparación de 2-bromo-M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzamida El producto intermedio del título se preparó a partir de ácido 2-bromo-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzoico (1,0 g, 3.1 mmol) y clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo (0,60 g, 3,2 mmol) según las condiciones de la síntesis general 7. LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 457,01; encontrado 457,19.
Etapa 4: Preparación de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((M,M-dimetilsulfamoil)amino)-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzamida (0,29 g, 0,63 mmol) y N,N-dimetilsulfamida (0,23 g, 1,9 mmol) según la síntesis general 8. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) en lugar de por HPLC de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 10,90 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,15 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 8,04 (dd,J= 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,65 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 2,74 (s, 6H), 2,01 (s, 12H). LCMS-ESI-(m/z): [M-H]- calc. 501,11; encontrado 501,24.
Ejemplo 206: Preparación de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(morfolin-4-sulfonamido)-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-N-(4-c¡anob¡c¡do[2.2.2]octan-1-¡l)-5-(pentafluoro-A6-sulfanil)benzamida (0,20 g, 0,44 mmol) y morfolin-4-sulfonamida (220 mg, 1,3 mmol)según lasíntesis general 8.La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) en lugar de por HPLC de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 510,99 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,15 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 8,04 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 3,56 (m, 4H), 3,09 (t,J= 4,7 Hz, 4H), 2,01 (s, 12H). LCMS-ESI-(m/z):[M-H]- calc. 543,12; encontrado 543,29.
Ejemplo 207: Preparación de 5-cloro-2-((1,1-dioxidotetrahidro-2W-tiopiran)-4-sulfonamido)-W-(4-(trifluorometil)bicido[2.2.2]octan-1-il)benzamida
Etapa 1: Preparación de 2-bromo-5-cloro-M-(4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida
El producto intermedio del título se preparó a partir de ácido 2-bromo-5-clorobenzoico (0,35 g, 1,5 mmol) y clorhidrato de 4-(tr¡fluoromet¡l)b¡c¡clo[2.2.2]octan-1-am¡na (0,36 g, 1,6 mmol) según las condiciones de lasíntesis general 7.
LCMS-ESI-(m/z):[M-H]- calc. 408,01; encontrado 408,04.
Etapa 2: Preparación de 5-cloro-2-((1,1-dioxidotetrahidro-2W-tiopiran)-4-sulfonamido)-N-(4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-5-cloro-N-(4-(tr¡fluoromet¡l)b¡c¡clo[2.2.2]octan-1-¡l)benzam¡da (0,12 g, 0,29 mmol) y 1,1 -dióxido de tetrahidro^H-tiopiran^-sulfonamida (69 mg, 0,32 mmol) según lasíntesis general 8.RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,78 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,83 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,59 (dd,J= 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,55 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,19 (ddd,J= 16,7, 12,4, 5,8 Hz, 4H), 2,39 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,01 (m, 6H), 1,75 (m, 6H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 541,09; encontrado 541,32.
Ejemplo 208: Preparación de 5-cloro-2-(metilsulfonamido)-M-(4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-5-cloro-N-(4-(tr¡fluoromet¡l)b¡c¡clo[2.2.2]octan-1-¡l)benzam¡da (0,16 g, 0,40 mmol) y metano sulfonamida (0,11 g, 1,2 mmol) según lasíntesis general 8.RMN 1H (400 MHz, DMSO-de)510,41 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,80 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 7,57 (dd,J= 8,8, 2,5 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 1,98 (m, 6H), 1,74 (m, 6H). LCMS-ESI-(m/z): [M-H]- calc. 423,08; encontrado 423,22.
Ejemplo 209: Preparación de 5-cloro-2-((1-cianociclopropan)-1-sulfonamido)-W-(4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida
Etapa 1: Preparación de ácido 5-cloro-2-((1-cianociclopropan)-1-sulfonamido)benzoico
El producto intermedio del título se preparó a partir de ácido 2-bromo-5-clorobenzoico (0,28 g, 1,2 mmol) y 1-cianociclopropan-1-sulfonamida (0,17 g, 1,2 mmol) según las condiciones de laetapa 1de lasíntesis general 9.
LCMS-ESI-(m/z):[M-H]- calc. 299,00; encontrado 299,22.
Etapa 2: Preparación de 5-cloro-2-((1-cianociclopropan)-1-sulfonamido)-W-(4-(trifluorometil)bicido[2.2.2]octan-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 5-doro-2-((1-cianocidopropan)-1-sulfonamido)benzoico (64 mg, 0,21 mmol) y clorhidrato de 4-(trifluorometN)biddo[2.2.2]octan-1-amina (51 mg, 0,22 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 511,30 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,83 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,60 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,54 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 2,02 (m, 6H), 1,84 (c,J= 5,5, 5,0 Hz, 2H), 1,74 (m, 6H), 1,64 (c,J= 5,4 Hz, 2H). LCMS-ESI-(m/z):
[M-H]- calc. 474,09; encontrado 474,31.
Ejemplo 210: Preparación de 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2W-tiopiran)-4-sulfonamido)-5-(trifluorometoxi)-W-(4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida
Etapa 1: Preparación de ácido 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2tf-tiopiran)-4-sulfonamido)-5-(trifluorometoxi)benzoico
El producto intermedio del título se preparó a partir de 1,1-dióxido de tetrahidro-2H-tiopiran-4-sulfonamida (67 mg, 0,31 mmol) y ácido 2-bromo-5-(trifluorometoxi)benzoico (90 mg, 0,31 mmol) según las condiciones de la etapa 1 de la síntesis general 9. LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 416,02; encontrado 416,09.
Etapa 2: Preparación de 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2W-tiopiran)-4-sulfonamido)-5-(trifluorometoxi)-W-(4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran)-4-sulfonamido)-5-(trifluorometoxi)benzoico (0,13 g, 0,31 mmol) y clorhidrato de 4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (76 mg, 0,33 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 10,85 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,77 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 7,63 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 7,56 (ddd,J= 9,1,2,7, 1,3 Hz, 1H), 3,65 (tt,J= 11,9, 3,2 Hz, 1H), 3,22 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 2,14-1,92 (m, 8H), 1,75 (m, 6H). LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 591,11; encontrado 591,24.
Ejemplo 211: Preparación de 5-cloro-M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((1-cianociclopropan)-1-sulfonamido)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 5-cloro-2-((1-cianociclopropan)-1-sulfonamido)benzoico (74 mg, 0,25 mmol) y clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo (48 mg, 0,26 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 11,24 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,80 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,54 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 1,99 (s, 12H), 1,83 (c,J= 5,4 Hz, 2H), 1,63 (c,J= 5,4 Hz, 2H). LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 431,10; encontrado 431,27.
Ejemplo 212: Preparación de W-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico (100 mg, 0,35 mmol) y clorhidrato de bicido[1.1.1]pentan-1-amina (44 mg, 0,37 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,76 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,89 (dd,J= 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,72 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,49 (s, 1H, parcialmente oscurecido por DMSO), 2,13 (s, 6H). LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 347,08; encontrado 347,06.
Ejemplo 213: Preparación de 5-cloro-M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(metilsulfonamido)benzamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido 5-cloro-2-(metilsulfonamido)benzoico (85 mg, 0,34 mmol) y clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo (67 mg, 0,36 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 10,36 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,78 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 7,57 (dd,J= 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,47 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 1,99 (s, 12H). LCMS-ESI-(m/z): [M-H]- calc. 380,09; encontrado 380,20.
Ejemplo 214: Preparación de 4-cloro-M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(metilsulfonamido)benzamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido 5-cloro-2-(metilsulfonamido)benzoico (85 mg, 0,34 mmol) y clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo (67 mg, 0,36 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 10,74 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,76 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,26 (dd,J= 8,5, 2,1 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 1,98 (s, 12H). LCMS-ESI-(m/z): [M-H]- calc. 380,09; encontrado 380,22.
Ejemplo 215: Preparación de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-4,5-difluoro-2-(metilsulfonamido)benzamida Etapa 1: Preparación de ácido 4,5-difluoro-2-(metilsulfonamido)benzoico
El producto intermedio del título se preparó a partir de metanosulfonamida (0,92 g, 9,7 mmol) y ácido 2-bromo-4,5-difluorobenzoico (1,2 g, 4,9 mmol) según las condiciones de la etapa 1 de la síntesis general 9. LCMS-ESI-(m /z):
[M-H]- calc. 250,01; encontrado 249,95.
Etapa 2: Preparación de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-4,5-difluoro-2-(metilsulfonamido)benzamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4,5-difluoro-2-(metilsulfonamido)benzoico (120 mg, 0,47 mmol) y clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo (91 mg, 0,49 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 510,60 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,90 (dd,J= 11,5, 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd,J= 12,3, 7,3 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 1,98 (s, 12H). LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 382,11; encontrado 382,18.
Ejemplo 216: Preparación de W-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-4,5-difluoro-2-(etilsulfonamido)benzamida Etapa 1: Preparación de ácido 2-(etilsulfonamido)-4,5-difluorobenzoico
El producto intermedio del título se preparó a partir de etano sulfonamida (0,78 g, 7,1 mmol) y ácido 2-bromo-4,5-difluorobenzoico (1,1 g, 4,8 mmol) según las condiciones de la etapa 1 de la síntesis general 9. LCMS-ESI-(m /z):
[M-H]- calc. 264,02; encontrado 263,96.
Etapa 2: Preparación de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-4,5-difluoro-2-(metilsulfonamido)benzamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-(etilsulfonamido)-4,5-difluorobenzoico (130 mg, 0,50 mmol) y clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo (99 mg, 0,53 mmol) según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 510,73 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,93 (dd,J= 11,5, 8,7 Hz, 1H), 7,48 (dd,J= 12,4, 7,3 Hz, 1H), 3,25 (c,J= 7,3 Hz, 2H), 1,98 (s, 12H), 1,15 (t,J= 7,3 Hz, 3H). LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 396,13; encontrado 396,22.
Ejemplo de referencia 217: Preparación de 4-fluoro-M-(8-(metilsulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonamido)benzamida
Se sintetizó ácido 4-fluoro-2-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonamido)benzoico usando la síntesis general 9, con la adición de ligando de sarcosina (0,20 equiv.) y partiendo de ácido 2-bromo-4-fluorobenzoico y 3,3,3-trifluoropropan-1-sulfonamida (1,2 equiv.). Después el ácido 4-fluoro-2-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonamido)benzoico y 8-(metilsulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina (1,4 equiv.) se sometieron a la síntesis general 10 para proporcionar 4-fluoro-N-(8-(metilsulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonamido)benzamida en forma de una mezcla de diastereómeros. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 511,67 (s, 1H, diastereómero 1), 11,11 (s, 1H, diastereómero 2), 8,72 (d,J= 7,9 Hz, 1H, diastereómero 1), 8,54-8,44 (m, 1H, diastereómero 2), 7,97-7,85 (m, 1H, diastereómero 1), 7,81 7,70 (m, 1H, diastereómero 2), 7,40-7,27 (m, 2H, diastereómeros 1 y 2), 7,21-7,01 (m, 2h , diastereómeros 1 y 2), 4,38 4,23 (m,1H, diastereómero 1), 4,18 (s, 2H, diastereómero 1), 4,13 (s, 2H, diastereómero 2), 4,06-3,98 (m, 1H, diastereómero 2), 3,67-3,55 (m, 4H, diastereómeros 1 y 2), 2,96 (s, 3H, diastereómero 1), 2,95 (s, 3H, diastereómero 2), 2,82-2,64 (m, 4 h , diastereómeros 1 y 2), 2,15-1,94 (m, 10H, diastereómeros 1 y 2), 1,94-1,83 (m, 2H, diastereómeros 1 y 2), 1,82-1,68 (m, 4H, diastereómeros 1 y 2). Lc Ms -ESI-(m /z):[M-H]- calc. 500,09; encontrado 500,22.
Ejemplo de referencia 218: Preparación de 4-cloro-M-(8-(metilsulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonamido)benzamida
Se sintetizó ácido 4-cloro-2-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonamido)benzoico usando la síntesis general 9, con la adición de ligando de sarcosina (0,20 equiv.) y partiendo de ácido 2-bromo-4-clorobenzoico y 3,3,3-trifluoropropan-1-sulfonamida (1,2 equiv.). Después el ácido 4-cloro-2-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonamido)benzoico y 8-(metilsulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina (1,4 equiv.) se sometieron a la síntesis general 10 para proporcionar 4-cloro-N-(8-(metilsulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonamido)benzamida en forma de una mezcla de diastereómeros. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 511,41 (s, 1H, diastereómero 1), 10,85 (s, 1H, diastereómero 2), 8,77 (d,J= 7,8 Hz, 1H, diastereómero 1), 8,52 (d,J= 3,3 Hz, 1H, diastereómero 2), 7,86-7,78 (m, 1H, diastereómero 1), 7,66 (d,J= 8,5 Hz, 1H, diastereómero 2), 7,56 (d,J= 2,1 Hz, 1H, diastereómero 1), 7,55 (d,J= 2,1 Hz, 1H, diastereómero 2), 7,36 (dd,J= 8,4, 2,0 Hz, 1h , diastereómero 1), 7,32 (dd,J= 8,5, 2,0 Hz, 1H, diastereómero 2), 4,36 4,22 (m, 1H, diastereómero 1), 4,18 (s,2H, diastereómero 1), 4,13 (s, 2H, diastereómero 2), 4,01 (d,J= 4,5 Hz, 1H, diastereómero 2), 3,62-3,54 (m, 4H, diastereómeros 1 y 2), 2,96 (s, 3H, diastereómero 1), 2,95 (s, 3h , diastereómero 2), 2,84-2,65 (m, 4 h , diastereómeros 1 y 2), 2,17-1,94 (m, 10H, diastereómeros 1 y 2), 1,92-1,84 (m, 2H, diastereómeros 1 y 2), 1,82-1,67 (m, 4H, diastereómeros 1 y 2). Lc Ms -ESI- (m/z): [M-H]- calc. 516,06; encontrado 516,25.
Ejemplo 219: Preparación de W-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-1-(metilsulfonamido)-2-naftamida
Se sintetizó ácido 1-(metilsulfonamido)-2-naftoico usando la síntesis general 9, con la adición de ligandoN,N-dimetilglicina (0,20 equiv.) y partiendo de ácido 1-bromo-2-naftoico y metanosulfonamida (1,2 equiv.). Después se sometieron el ácido 1-(metilsulfonamido)-2-naftoico y clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo (1,2 equiv.) a la síntesis general 10 para proporcionar N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-1-(metilsulfonamido)-2-naftamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 59,47 (s, 1H), 8,32 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,04-7,89 (m, 3H), 7,68-7,52 (m, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,01 (s, 12H). LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 396,14; encontrado 396,23.
Ejemplo 220: Preparación de W-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-5-fluoro-2-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonamido)benzamida
Se sintetizó N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-5-fluoro-2-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonamido)benzamida siguiendo el mismo procedimiento del ejemplo 134, partiendo con ácido 2-bromo-5-fluorobenzoico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6) 5 10,30 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,53 (dd,J= 9,3, 3,0 Hz, 1H), 7,49 (dd,J= 9,0, 5,0 Hz, 1H), 7,38 (td,J= 8,5, 3,0 Hz, 1H), 3,46-3,38 (m, 2H), 2,77-2,62 (m, 2H), 1,98 (s, 12H). LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 446,12; encontrado 446,18.
Ejemplo 221: Preparación de 5-cloro-W-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonamido)benzamida
Se sintetizó 5-cloro-N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonamido)benzamida siguiendo el mismo procedimiento del ejemplo 134, partiendo con ácido 2-bromo-5-clorobenzoico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 10,55 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,75 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,57 (dd,J= 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 3,53-3,43 (m, 2H), 2,78-2,64 (m, 2H), 1,99 (s, 12H). LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 462,09; encontrado 462,23.
Ejemplo 222: Preparación de W-(4-cianobiciclo[2.2.1]heptan-1-il)-5-fluoro-2-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonamido)benzamida
Se sintetizó N-(4-cianobiciclo [2.2.1]heptan-1-il)-5-fluoro-2-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonamido)benzamida siguiendo el mismo procedimiento del ejemplo 134, partiendo con ácido 2-bromo-5-fluorobenzoico y usando clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.1]heptan-1-carbonitrilo en la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, Dm So -<cí>6) 510,56 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,64 (dd,J= 9,5, 3,1 Hz, 1H), 7,53 (dd,J= 9,1,4,9 Hz, 1H), 7,41 (td,J= 8,4, 2,8 Hz, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 2,80-2,62 (m, 2H), 2,17 (s, 2H), 2,12-1,78 (m, 8H). LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 432,10; encontrado 432,20.
Ejemplo 223: Preparación de M-(4-cianobiciclo[2.2.1]heptan-1-il)-4-fluoro-2-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonamido)benzamida
Se sintetizó N-(4-cianobiciclo [2.2.1]heptan-1-il)-4-fluoro-2-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonamido)benzamida siguiendo el mismo procedimiento del ejemplo 134, usando clorhidrato de 4-aminobicido[2.2.1]heptan-1-carbonitrilo en la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 511,43 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,93 (dd,J= 8,9, 6,4 Hz, 1H), 7,39-7,27 (m, 1H), 7,09 (td,J= 8,5, 2,5 Hz, 1H), 3,66-3,51 (m, 2H), 2,81-2,64 (m, 2H), 2,18 (s, 2H), 2,11-1,78 (m, 8H). LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 432,10; encontrado 432,19.
Ejemplo 224: Preparación de N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((3-(difluorometoxi)azetidina)-1-sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida:
Etapa 1: Preparación de 3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de bencilo:
Se trataron azetidin-3-ol (0,40 g, 5,5 mmol), carbonato potásico (2,1 g, 15 mmol), y N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (1,4 g, 5,6 mmol) con dioxano (8,0 ml) y agua (8,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 0,5 M. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución ac. sat. de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta un residuo en atmósfera reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice para proporcionar 3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de bencilo. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. 208,10; encontrado 207,76.
Etapa 2: Preparación de 3-(difluorometoxi)azetidin-1-carboxilato de bencilo:
Se recogió 3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de bencilo (250 mg, 1,2 mmol) en acetonitrilo (2,2 ml) y se trató con yoduro de cobre (47 mg, 0,24 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C con agitación. Después se añadieron ácido 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acético (330 mg, 1,8 mmol) en acetonitrilo (0,6 ml) gota a gota durante un periodo de 45 minutos, a 50 °C. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos a 50 °C, momento en el que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta un residuo. El residuo se recogió en acetato de etilo y los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró hasta un residuo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice para proporcionar 3-(difluorometoxi)azetidin-1-carboxilato de bencilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 258,09; encontrado 257,79.
Etapa 3: Preparación de clorhidrato de 3-(difluorometoxi)azetidina:
Se recogió 3-(difluorometoxi)azetidin-1-carboxilato de bencilo (220 mg, 0,84 mmol) se recogió en etanol (5,0 ml), después se trató con ácido clorhídrico concentrado (59 mg, 1,6 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (43 mg, 0,041 mmol). El recipiente de reacción se evacuó y se volvió a llenar con gas hidrógeno a 275,79 KPa (40 psi). La mezcla se agitó a presión durante 2 horas, después se filtró a través de Celite y se concentró hasta un residuo. El producto se usó sin más purificación.
Etapa 4: Preparación de 3-(difluorometoxi)azetidin-1-sulfonamida:
Se preparó el compuesto del título según la síntesis general 12, usando clorhidrato de 3-(difluorometoxi)azetidina (130 mg, 1,0equiv.), (ferc-butoxicarbonil)((4-(dimetiliminio)piridin-1(4H)-il)sulfonil)amida (1,2equiv.), trietilamina (1,2 equiv.) y diclorometano (3,0 ml).
Etapa 5: Preparación de N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((3-(difluorometoxi)azetidina)-1-sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida:
Se preparó 2-bromo-N-(4-áanobicido[2.2.2]octan-1-il)-5-(trifluorometN)benzamida según la síntesis general 7, usando ácido 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoico (1,0 equiv.) y clorhidrato de 4-aminobicido[2.2.2]octan-1-carbonitrilo (1,3 equiv.). Se trataron 2-bromo-N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-5-(trifluorometil)benzamida (42 mg, 0,10 mmol) y 3-(difluorometoxi)azetidin-1-sulfonamida (20 mg, 0,10 mmol) con tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (9,1 mg, 0,010 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (8,6 mg, 0,015 mmol), fosfato potásico tribásico (42 mg, 0,20 mmol) y tolueno (0,5 ml), después calentó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla se repartió después entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 0,5 M. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución ac. sat. de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta un residuo en atmósfera reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6) 5 11,26 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,88 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 6,70 (t,J= 74,3 Hz, 1H), 4,99-4,85 (m, 1H), 4,15-4,11 (m, 2H), 3,83 3,80 (m, 2H), 2,01 (s, 12H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 521,13; encontrado 521,24.
Ejemplo 225: Preparación de N-(4-cianobicido[2.2.2]octan-1-il)-2-((3-metoxi-3-metMazetidin)-1-sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida:
Etapa 1: Preparación de 3-hidroxi-3-metilazetidin-1-carboxilato de bencilo:
Se preparó el compuesto del título como se describe en el ejemplo 224, etapa 1, usando 3-metilazetidin-3-ol (1,0 equiv.). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 222,11; encontrado 221,79.
Etapa 2: Preparación de 3-metoxi-3-metilazetidin-1-carboxilato de bencilo:
Se disolvió 3-hidroxi-3-metilazetidin-1-carboxilato de bencilo (0,584 g, 2,64 mmol) en tetrahidrofurano (1,0 ml) y después se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro sódico al 60 % en aceite mineral (423 mg, 10,6 mmol) en tetrahidrofurano (3,0 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar después a temperatura ambiente, con agitación, durante 30 minutos. Después, la mezcla se enfrió a 0 °C y se trató con yodometano (2,25 g, 15,8 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 ml). Después de calentar a temperatura ambiente y agitar hasta el día siguiente, la reacción se interrumpió con cloruro de amonio ac. sat. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución ac. sat. de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron hasta un residuo en atmósfera reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice para proporcionar 3-metoxi-3-metilazetidin-1-carboxilato de bencilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 236,13; encontrado 235,77.
Etapa 3: Preparación de clorhidrato de 3-metoxi-3-metilazetidina:
Se preparó el compuesto del título como se describe en el ejemplo 224, etapa 3, partiendo de 3-metoxi-3-metilazetidin-1-carboxilato de bencilo y realizado con gas hidrógeno a presión atmosférica.
Etapa 4: Preparación de ((3-metoxi-3-metilazetidin-1-il)sulfonil)carbamato de bencilo:
Una solución de alcohol bencílico (522 mg, 4,83 mmol) en acetonitrilo (13 ml) se enfrió a 0 °C con agitación. Después se añadió isocianato de clorosulfonilo (683 mg, 4,83 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. Después se añadió piridina (954 mg, 12,1 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. Después se añadió clorhidrato de 3-metoxi-3-metilazetidina en acetonitrilo (2,0 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos, después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se concentró y se repartió entre acetato de etilo y ácido cítrico ac. 0,5 M. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución ac. sat. de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta un residuo en atmósfera reducida. El residuo purificado por cromatografía ultrarrápida sobre sílice para proporcionar ((3-metoxi-3-metilazetidin-1-il)sulfonil)carbamato de bencilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 315,10; encontrado 314,77.
Etapa 4: Preparación de 3-metoxi-3-metilazetidin-1-sulfonamida:
Se preparó el compuesto del título como se describe en el ejemplo 224, etapa 3, partiendo de ((3-metoxi-3-metilazetidin-1-il)sulfonil)carbamato de bencilo, omitiendo el ácido clorhídrico y realizado con gas hidrógeno a presión atmosférica.
Etapa 5: Preparación de N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((3-metoxi-3-metilazetidin)-1-sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Se preparó 2-bromo-N-(4-cianobicido[2.2.2]octan-1-il)-5-(trifluorometN)benzamida según la síntesis general 7, usando ácido 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoico (1,0 equiv.) y clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo (1,3equiv.). Se sometieron 2-bromo-N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-5-(trifluorometil)benzamida (1 equiv.) y 3-metoxi-3-metilazetidin-1-sulfonamida (1 equiv.) a las condiciones descritas en la síntesis general 8 para proporcionar N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((3-metoxi-3-metilazetidina)-1-sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 511,26 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,74 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,78 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 3,61 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,01 (s, 12H), 1,34 (s, 3H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc.
521,13; encontrado 521,24.
Ejemplo 226: Preparación de N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((1-cianociclopropan)-1-sulfonamido)-4-((trifluorometil)tio)benzamida:
Etapa 1: Preparación de ácido 2-((1-cianociclopropan)-1-sulfonamido)-4-((trifluorometil)tio)benzoico
El compuesto del título se preparó como describe en la síntesis general 9, partiendo de ácido 2-bromo-4-((trifluorometil)tio)benzoico (1 equiv.) y 1-cianociclopropan-1-sulfonamida (1,1 equiv.) y con la adición de sarcosina (0,2 equiv.). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 364,99; encontrado 365,02.
Etapa 2: Preparación de N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((1-cianociclopropan)-1-sulfonamido)-4-((trifluorometil)tio)benzamida:
El compuesto del título se preparó como describe en la síntesis general 10, partiendo de ácido 2-((1-cianociclopropan)-1-sulfonamido)-4-((trifluorometil)tio)benzoico (1 equiv.) y clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1 -carbonitrilo (1,2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 511,22 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,87-7,77 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 1,99 (s, 12H), 1,80 (s, 2H), 1,59 (m, 2H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 497,09; encontrado 497,24.
Ejemplo 227: Preparación de N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((3-(trifluorometoxi)azetidin)-1-sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida:
Etapa 1: Preparación de 3-(((metiltio)carbonotioil)oxi)azetidin-1-carboxilato de bencilo:
3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de bencilo (200 mg, 0,96 mmol), preparado como se describe en el ejemplo 224, etapa 1, se disolvió en tetrahidrofurano (1,0 ml). Esta solución se dispensó gota a gota en una suspensión de hidruro sódico al 60 % en la aceite mineral (153 mg, 3,90 mmol) en tetrahidrofurano (3,0 ml) a 0 °C. Después, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 30 minutos. Después se añadió disulfuro de carbono (220 mg, 2,88 mmol) y se agitó durante 90 minutos. Después, la mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió yodometano (818 mg, 5,76 mmol) gota a gota. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se interrumpió con cloruro de amonio ac. sat. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución ac. sat. de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron hasta un residuo en atmósfera reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice para proporcionar 3-(((metiltio)carbonotioil)oxi)azetidin-1-carboxilato de bencilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 298,06; encontrado 297,73.
Etapa 2: Preparación de 3-(trifluorometoxi)azetidin-1-carboxilato de bencilo:
Se añadió ácido fluorhídrico al 70 % en piridina (1,98 g, 69,2 mmol) gota a gota a una solución de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (779 mg, 2,72 mmol) en diclorometano (5,0 ml) a -78 °C, con agitación. Después se añadió 3-(((metiltio)carbonotioil)oxi)azetidin-1-carboxilato de bencilo (270 mg, 0,91 mmol) en diclorometano (2,0 ml) gota a gota a -78 °C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, con agitación, durante una noche. La reacción se inactivó con bicarbonato sódico ac. sat. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución ac. sat. de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron hasta un residuo en atmósfera reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice para proporcionar 3-(trifluorometoxi)azetidin-1-carboxilato de bencilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 276,08; encontrado 275,77.
Etapa 3: Preparación de clorhidrato de 3-(trifluorometoxi)azetidina:
Se preparó el compuesto del título como se describe en el ejemplo 224, etapa 3, partiendo de 3-(trifluorometoxi)azetidin-1-carboxilato de bencilo y realizado con gas hidrógeno a presión atmosférica.
Etapa 4: Preparación de 3-(trifluorometoxi)azetidin-1-sulfonamida:
Se preparó el compuesto del título según la síntesis general 12, usando clorhidrato de 3-(difluorometoxi)azetidina (86 mg, 1,0 equiv.), (ferc-butoxicarbonil)((4-(dimetiliminio)piridin-l(4H)-il)sulfonil)amida (1,1 equiv.), trietilamina (3,0 equiv.) y diclorometano (1,6 ml).
Etapa 5: Preparación de N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((3-(trifluorometoxi)azetidin)-1-sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida:
Se preparó N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-yodo-5-(trifluorometil)benzamida según la síntesis general 7, usando ácido 2-yodo-5-(trifluorometil)benzoico (1,0 equiv.) y clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo (1,3 equiv.). Se trataron N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-yodo-5-(trifluorometil)benzamida (50 mg, 0,11 mmol) y 3-(trifluorometoxi)azetidin-1-sulfonamida (37 mg, 0,17 mmol) con yoduro de cobre (I) (2,1 mg, 0,011 mmol), 2-oxociclohexan-1-carboxilato de etilo (5,63 mg, 0,033 mmol), carbonato de cesio (73 mg, 0,22 mmol) y dimetilformamida (0,30 ml). La mezcla se agitó a 80 °C durante una noche, después se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico ac. 0,5 M. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución ac. sat. de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta un residuo en atmósfera reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((3-(trifluorometoxi)azetidin)-1-sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 511,31 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 5,17 (p,J=6,3 Hz, 1H), 4,31-4,15 (m, 2H), 3,95-3,92 (m, 2H), 2,01 (s, 12H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 539,12; encontrado 539,26.
Ejemplo 228: Preparación de 5-cloro-2-((2-cianoetil)sulfonamido)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Etapa 1: Preparación de ácido 5-cloro-2-((2-cianoetil)sulfonamido)benzoico
Según las condiciones de la etapa 1 de la síntesis general 9, se acopló ácido 2-bromo-5-clorobenzoico (0,27 g, 1,2 mmol) a 2-cianoetanosulfonamida (0,16 g, 1,2 mmol) para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 287,00; encontrado 287,03.
Etapa 2: Preparación de 5-cloro-2-((2-cianoetil)sulfonamido)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 5-cloro-2-((2-cianoetil)sulfonamido)benzoico (0,11 g, 0,37 mmol) y clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (77 mg, 0,41 mmol), según la síntesis general 10. r MN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,12 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 7,88 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 7,61 (dd,J= 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,52 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 3,66 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 2,95 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 2,35 (s, 6H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 420,05; encontrado 420,10.
Ejemplo 229: Preparación de 5-ciano-2-(metilsulfonamido)-W-(4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida
Etapa 1: Preparación de 2-bromo-5-ciano-W-[4-(trifluorometil)-1-biciclo[2.2.2]octanil]benzamida
Se preparó el producto intermedio del título a partir de ácido 2-bromo-5-cianobenzoico (0,40 g, 1,8 mmol) y clorhidrato de 4-(trifluorometN)bicido[2.2.2]octan-1-amina (0,41 g, 1,8 mmol) según las condiciones de la síntesis general 7. LCMS-ESI+(m /z):[M+H]+ calc. 401,04; encontrado 401,17.
Etapa 2: Preparación de 5-ciano-2-(metilsulfonamido)-N-(4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó con 2-bromo-5-ciano-N-[4-(trifluorometil)-1-biciclo[2.2.2]octanil]benzamida (0,26 g, 0,65 mmol) y metanosulfonamida (0,19 g, 1,9 mmol) según la síntesis general 8. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) en lugar de por HPLC de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6) 511,19 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,29 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,95 (dd,J= 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,63 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,02 (m, 6H), 1,76 (m, 6H). LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 414,12; encontrado 414,23.
Ejemplo 230: Preparación de 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2tf-tiopiran)-4-sulfonamido)-4-(trifluorometil)-M-(4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida
Etapa 1: Preparación de ácido 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2tf-tiopiran)-4-sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzoico
Según las condiciones de la etapa 1 de la síntesis general 9, se acopló ácido 2-bromo-4-(trifluorometil)benzoico (0,13 g, 0,47 mmol) a 1,1 -dióxido de tetrahidro-2H-tiopiran-4-sulfonamida (0,11 g, 0,52 mmol) para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 400,02; encontrado 400,11.
Etapa 2: Preparación de 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2tf-tiopiran)-4-sulfonamido)-4-(trifluorometil)-M-(4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran)-4-sulfonamido)-4-(trifluorometil)benzoico (0,47 mmol supuesto) y clorhidrato de 4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (0,11 g, 0,47 mmol),según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 10,79 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,90 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,79 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,60 (dd,J= 8,3, 1,7 Hz, 1H), 3,66 (tt,J= 11,9, 3,2 Hz, 1H), 3,23 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 2,01 (m, 6H), 1,76 (m, 6H). LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 575,12; encontrado 575,32.
Ejemplo 231: Preparación de 2-((1,1-dioxidotiomorfolin)-4-sulfonamido)-4-fluoro-W-(4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida
Etapa 1 (Síntesis general 11): Preparación de (tiomorfolinosulfonil)carbamato de bencilo
A una solución en agitación enfriada (baño de agua con hielo) de alcohol bencílico (2,9 ml, 28 mmol) en acetonitrilo (200 ml) se le añadió isocianato de clorosulfonilo (2,9 ml, 33 mmol). Después de 30 minutos, se añadió piridina (6,7 ml, 83 mmol). Después de otros 30 minutos de agitación, la mezcla de reacción se transfirió al refrigerador a 4 °C para conservar hasta el día siguiente. Después de retirarla del refrigerador, la mezcla de reacción se agitó en un baño de agua con hielo mientras se añadía tiomorfolina (11 ml, 110 mmol). Después de agitar en el baño durante 10 minutos, el baño se retiró y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió agua a esta mezcla de reacción y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo en bruto que contenía el producto intermedio del título, que se llevó a la siguiente etapa sin más purificación. LCMS-ESI-(m/z):[M-H]- calc. 315,06; encontrado 315,10.Etapa 2: Preparación de ((1,1-dioxidotiomorfolin)sulfonil)carbamato de bencilo
A una solución de (tiomorfolinosulfonil)carbamato de bencilo en bruto (7,5 g, 23 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se le añadió solución de ácido peracético al 32 % en peso (12 ml, 60 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, tras lo cual el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el primer cultivo del producto intermedio del título. El filtrado se concentró cuidadosamente a presión reducida (no a sequedad) para dar una suspensión, que se diluyó con agua fría. Se recogió otro cultivo del producto intermedio del título por filtración, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío. LCMS-ESI-(m/z):[M-H]- calc. 347,04; encontrado 347,11.
Etapa 3: Preparación de 1,1-dióxido de tiomorfolin-4-sulfonamida
Una suspensión de ((1,1-dioxidotiomorfolin)sulfonil)carbamato de bencilo (1,4 g, 4,0 mmol) en etanol/2-metiltetrahidrofurano (1:1, 100 ml) se desgasificó y después se trató con paladio al 10 % sobre carbono (aprox. 55 % de agua, 260 mg). La suspensión en agitación se evacuó y se llenó con hidrógeno (globo), una atmósfera en la que la mezcla se agitó durante 3,5 horas antes de filtrar a través de un lecho de diatomeas de Celite y concentrar el filtrado para dar el producto intermedio del título. LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 213,01; encontrado 212,98.
Etapa 4: Preparación de ácido 2-((1,1-dioxidotiomorfolin)-4-sulfonamido)-4-fluorobenzoico
Según las condiciones de laetapa 1de lasíntesis general 9,se acopló ácido 2-bromo-4-fluorobenzoico (0,20 g, 0,91 mmol) a 1,1-dióxido de tiomorfolin-4-sulfonamida (0,22 g, 1,0 mmol) para proporcionar el producto intermedio deseado. L<c>MS-ESI-(m/z):[M-H]- calc. 351,02; encontrado 351,03.
Etapa 5: Preparación de 2-((1,1-dioxidotiomorfolin)-4-sulfonamido)-4-fluoro-W-(4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó con ácido 2-((1,1-dioxidotiomorfolin)-4-sulfonamido)-4-fluorobenzoico (0,15 g, 0,41 mmol) y clorhidrato de 4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (0,10 g, 0,43 mmol),según lasíntesis general 10.RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 11,36 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,88 (dd,J= 8,9, 6,3 Hz, 1H), 7,22 (dd,J= 10,8, 2,6 Hz, 1H), 7,08 (td,J= 8,5, 2,6 Hz, 1H), 3,62 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 2,01 (m, 6H), 1,75 (m, 6H). LCMS-ESI-(m/z):
[M-H]- calc. 526,12; encontrado 526,30.
Ejemplo 232: Preparación de 2-((6-ciano-2-azaespiro[3.3]heptan)-2-sulfonamido)-4,5-difluoro-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1 -il)benzamida
Etapa 1: Preparación de 6-(tosiloxi)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de tere-butilo
Una solución con agitación magnética de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ferc-butilo (5,0 g, 23 mmol) en diclorometano (46 ml) se trató sucesivamente con trietilamina (6,5 ml, 47 mmol), cloruro de 4-toluenosulfonilo (4,9 g, 26 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,58 g, 4,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se filtró a través de una torta de filtro de tierra de diatomeas de Celite. Después de la concentración del filtrado a presión reducida, el residuo se recogió en la acetato de etilo y se lavó sucesivamente con soluciones acuosas saturadas de cloruro de amonio y cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico y se recogió por filtración para proporcionar el producto intermedio del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M-isobutileno+H]+ calc. 312,08;encontrado 311,81.
Etapa 2: Preparación de 6-ciano-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de tere-butilo
Una mezcla de 6-(p-tolilsulfoniloxi)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ferc-butilo (4,5 g, 12mmol) y cianuro potásico (1,6 g, 24 mmol) en DMSO (60 ml) se calentó a 100 °C durante una noche. Después de dejar enfriar la mezcla y repartir la misma entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El análisis del residuo por LCMS-ESI+ confirmó que el material de partida se había consumido, por lo que el material en bruto se llevó adelante sin más caracterización.
Etapa 3: Preparación de 2,2,2-trifluoroacetato de 2-azaespiro[3.3]heptan-6-carbonitrilo
Una solución de 6-ciano-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ferc-butilo (1,0 g, 4,5 mmol) en diclorometano (15 ml) se trató gota a gota con ácido trifluoroacético (TFA, 3,4 ml, 45 mmol) y se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Se añadió una segunda porción de TFA (3,4 ml, 45 mmol). La mezcla se concentró a presión reducida después de una hora más de agitación a temperatura ambiente. El residuo se coevaporó dos veces con éter dietílico y se llevó adelante sin más purificación.
Etapa 4: Preparación de (tere-butoxicarbonil)((4-(dimetiliminio)piridin-1(4ft)-il)sulfonil)amida
A una solución a 0 °C (baño de agua con hielo) de ferc-butanol (11 ml, 115 mol) en diclorometano (55 ml) se le añadió gota a gota isocianato de clorosulfonilo (6,5 ml, 75 mmol). Después de 15 minutos de agitación, se añadió 4-dimetilaminopiridina (19 g, 150 mmol). Después se retiró el baño y la mezcla de reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano (130 ml) y se lavó cuatro veces con agua y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato sódico anhidro y decantar, la capa orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar el producto intermedio del título. LCMS-ESI+(m /z):[M+H]+ calc. 302,11; encontrado 301,79.
Etapa 5 (síntesis general 12, etapa 1): Preparación de ((6-ciano-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)sulfonil)carbamato de tere-butilo
Se añadió (ferc-butoxicarbonil)((4-(dimetiliminio)piridin-1(4H)-il)sulfonil)amida (0,51 g, 1,7 mmol) a una solución de la sal 2,2,2-trifluoroacetato de 2-azaespiro[3.3]heptan-6-carbonitrilo (0,40 g, 1,7 mmol) en acetonitrilo (15 ml). La suspensión se trató con trietilamina (0,94 ml, 6,7 mmol) y se sometió a ultrasonidos durante 20 minutos antes de concentrar la mezcla a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) para proporcionar el producto intermedio del título. LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 300,11; encontrado 300,15.
Etapa 6 (síntesis general 12, etapa 2): Preparación de 6-ciano-2-azaespiro[3.3]heptan-2-sulfonamida
Una solución de ((6-ciano-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)sulfonil)carbamato de ferc-butilo (0,12 g, 0,41 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con ácido trifluoroacético (0,38 ml, 4,9 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La concentración de la mezcla de reacción proporcionó el producto intermedio del título, que se llevó a la siguiente etapa sin más purificación. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 202,06; encontrado 201,97.
Etapa 7: Preparación de 2-bromo-4,5-difluoro-W-[3-(trifluorometil)-1-biciclo[1.1.1]pentanil]benzamida
El producto intermedio del título se preparó a partir de ácido 2-bromo-4,5-difluorobenzoico (1,5 g, 6,3 mmol) y clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (1,2 g, 6,6 mmol) según las condiciones de la síntesis general 7. LCMS-ESI+(m /z):[M+H]+ calc. 369,98; encontrado 370,06.
Etapa 8: Preparación de 2-((6-ciano-2-azaespiro[3.3]heptan)-2-sulfonamido)-4,5-difluoro-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-4,5-difluoro-N-[3-(trifluorometil)-1-biciclo[1.1.1]pentanil]benzamida (0,13 g, 0,34 mmol) y 6-ciano-2-azaespiro[3.3]heptan-2-sulfonamida (0,08 g, 0,38 mmol) según la síntesis general 8. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) en lugar de por HPLC de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 811,28 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 7,98 (dd,J= 11,7, 8,6 Hz, 1H), 7,47 (dd,J= 12,5, 7,3 Hz, 1H), 3,82 (d,J= 14,9 Hz, 4H), 3,22 (p,J=8,6 Hz, 1H), 2,48-2,44 (parcialmente oscurecido por d Ms O, m, 4H), 2,37 (s, 6H). LCMS-ESI'(m /z):[M-H]' calc. 489,11; encontrado 489,26.
Ejemplo 233: Preparación de W-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((4-cianopiperidin)-1-sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Etapa 1: Preparación de ((4-cianopiperidin-1-il)sulfonil)carbamato dete rc -b u tilo
El producto intermedio del título se preparó a partir de piperidin-4-carbonitrilo (10 g, 92 mmol) según el método de la síntesis general 11, sustituyendo terc-butanol (2,2 ml, 23 mmol) por alcohol bencílico. Siguiendo el procesado acuoso, el residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice). LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc.
288,11; encontrado 288,11.
Etapa 2: Preparación de 4-cianopiperidin-1-sulfonamida
El producto intermedio del título se preparó a partir de ((4-cianopiperidin-1-il)sulfonil)carbamato de terc-butilo según el método de la síntesis general 12, etapa 2. LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 188,06; encontrado 188,02.
Etapa 3: Preparación de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-yodo-5-(trifluorometil)benzamida
El producto intermedio del título se preparó a partir de ácido 2-yodo-5-(trifluorometil)benzoico (9,0 g, 28 mmol) y clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo (6,4 g, 34 mmol) según las condiciones de la síntesis general 7. LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 447,03; encontrado 447,15.
Etapa 4: Preparación de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((4-cianopiperidin)-1-sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-yodo-5-(trifluorometil)benzamida (0,20 g, 0,45 mmol) y 4-cianopiperidin-1-sulfonamida (0,23 g, 1,2 mmol) según la síntesis general 8. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 511,13 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,86 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,02 (dddd,J= 24,2, 19,6, 11,9, 6,7 Hz, 4H), 2,01 (s, 12H), 1,89 (m, 2H), 1,70 (m, 2H). LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 508,17; encontrado 508,32.
Ejemplo 234: Preparación de 2-((3-cianoazetidin)-1-sulfonamido)-5-(trifluorometil)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Etapa 1: Preparación de 2-yodo-5-(trifluorometil)-M-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida Se preparó el producto intermedio del título a partir de ácido 2-yodo-5-(trifluorometil)benzoico (0,79 g, 2,5 mmol) y clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (0,52 g, 2,8 mmol) según las condiciones de la síntesis general 7. LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ calc. 447,97; encontrado 448,03.
Etapa 2: Preparación de ((3-cianoazetidin-1-il)sulfonil)carbamato dete rc -b u tilo
El producto intermedio del título se preparó a partir de clorhidrato de azetidin-3-carbonitrilo (10 g, 85 mmol) según el método de la síntesis general 11, sustituyendo terc-butanol (2,0 ml, 21 mmol) por alcohol bencílico. LCMS-ESI-(m/z):
[M-H]- calc. 260,08; encontrado 260,07.
Etapa 3: Preparación de 3-cianoazetidin-1-sulfonamida
El producto intermedio del título se preparó a partir de ((3-cianoazetidin-1-il)sulfonil)carbamato de tere-butilo según el método de la síntesis general 12, etapa 2. lCm S-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 160,03; encontrado 159,96.
Etapa 4: Preparación de 2-((3-cianoazetidin)-1-sulfonamido)-5-(trifluorometil)-M-(3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1 -il)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-yodo-5-(trifluorometil)-N-[3-(trifluorometil)-1-biciclo[1.1.1]pentanil]benzamida (0,20 g, 0,45 mmol) y 3-cianoazetidin-l-sulfonamida (0,43 g, 2,7 mmol) según la síntesis general 8. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 511,78 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,23 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,94 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 4,14 (t,J= 8,5 Hz, 2H), 4,02 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 3,79 (m, 1H), 2,38 (s, 6H). LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 481,08; encontrado 481,17.
Ejemplo 235: Preparación de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(metilsulfonamido)-5-((trifluorometil)tio)benzamida
Etapa 1: Preparación de 2-yodo-4-((trifluorometil)tio)anilina
Se añadió sulfuro de 4-aminofenilo trifluorometilo (7,7 g, 40 mmol) con una pipeta a una mezcla con agitación magnética de yodo (10 g, 40 mmol) y sulfato de plata (12 g, 40 mmol) en etanol (400 ml). El matraz de reacción se cubrió con una lámina de aluminio y se dejó en agitación hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Al día siguiente, la mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en acetato de isopropilo y se lavó sucesivamente con hidróxido sódico acuoso al 5 % (100 ml), agua (100 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida para proporcionar el producto intermedio del título. LCMS-ESI+(m /z):[M+H]+ calc. 319,91; encontrado 319,95.
Etapa 2: Preparación de M-(2-yodo-4-((trifluorometil)tio)fenil)metanosulfonamida
Una solución de 2-yodo-4-((trifluorometil)tio)anilina (3,1 g, 9,7 mmol) en diclorometano (50 ml) se trató sucesivamente con piridina (7,8 ml, 97 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (7,6 ml, 97 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante tres noches. Tras el enfriamiento, la mezcla de reacción se trató con ácido clorhídrico acuoso al 10 % (aproximadamente 30 ml) y se agitó durante 15 minutos. Tras diluir con acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) para proporcionar una mezcla del producto intermedio del título y N-(2-yodo-4-((trifluorometil)tio)fenil)-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida. Este resto cromatografiado se recogió en 1:1 2-metiltetrahidrofurano/agua (50 ml) y se trató con solución acuosa 1 N de hidróxido potásico (10 ml). Después de agitar brevemente, la mezcla se acidificó con solución acuosa al 10 % de ácido clorhídrico y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida para proporcionar el producto intermedio del título. LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 395,89; encontrado 395,99.
Etapa 3: Preparación de M-(2-ciano-4-((trifluorometil)tio)fenil)metanosulfonamida
Una mezcla de N-(2-yodo-4-((trifluorometil)tio)fenil)metanosulfonamida (3,1 g, 7,8 mmol) y cianuro cuproso (1,4 g, 16 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 ml) se calentó durante una noche a 100 °C y después se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo (~150 ml), se trató con ácido clorhídrico acuoso al 10 % y se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 294,99; encontrado 295,01.
Etapa 4: Preparación de ácido 2-(metilsulfonamido)-5-((trifluorometil)tio)benzoico
Una mezcla de N-(2-ciano-4-((trifluorometil)tio)fenil)metanosulfonamida (7,8 mmol supuesto) en EftOH (70 ml) y agua(12 ml) se trató con gránulos de hidróxido sódico (4,7 g, 120 mmol). El matraz estaba equipado con un condensador de reflujo y la mezcla se calentó a reflujo hasta el día siguiente. Después de refrigerarla, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. Después la mezcla acidificada se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 313,98; encontrado 313,98.
Etapa 5: Preparación de W-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(metilsulfonamido)-5-((trifluorometil)tio)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-(metilsulfonamido)-5-((trifluorometil)tio)benzoico (0,13 g, 0,42 mmol) y clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo (83 mg, 0,44 mmol), según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 510,95 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,12 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,84 (dd,J= 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,00 (s, 12H). LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 446,09; encontrado 446,20.
Ejemplo 236: Preparación de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((M,M-dimetilsulfamoil)amino)-4,5-difluorobenzamida
Etapa 1: Preparación de ácido 2-((M,M-dimetilsulfamoil)amino)-4,5-difluorobenzoico
Según las condiciones de la etapa 1 de la síntesis general 9, se acopló ácido 2-bromo-4,5-difluorobenzoico (1,0 g, 4.2 mmol) a N,N-dimetilsulfamida (0,79 g, 6,3 mmol) para proporcionar, después de cromatografía ultrarrápida (gel de sílice), el producto intermedio deseado. LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 279,03; encontrado 279,02.
Etapa 2: Preparación de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-((M,M-dimetilsulfamoil)amino)-4,5-difluorobenzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-((N,N-dimetilsulfamoil)amino)-4,5-difluorobenzoico (0,15 g, 0,54 mmol) y clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo (0,11 g, 0,56 mmol), según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,77 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (dd,J= 11,5, 8,7 Hz, 1H), 7,42 (dd,J= 12,4, 7.3 Hz, 1H), 2,70 (s, 6H), 1,99 (s, 12H). LCMS-ESI-(m/z): [M-H]- calc. 411,14; encontrado 411,25.
Ejemplo 237: Preparación de 2-((1,1-dioxidotiomorfolin)-4-sulfonamido)-M-(4-(trifluorometil)biciclo [2.2.2] octan-1-il)-5-((trifluorometil)tio)benzamida
Etapa 1: Preparación de 2-bromo-5-((trifluorometil)tio)benzonitrilo
Una mezcla de 3-(trifluorometiltio)benzonitrilo (5,0 g, 25 mmol), Se calentó N-bromosuccinimida (4,8 g, 27 mmol), acetato de paladio (II) (0,28 g, 1,2 mmol, 5 % en mol), y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (2,3 g, 12 mmol) en 1,2-dicloroetano (100 ml) durante dos días a 70 °C. Los análisis por LC/MS indicaron que el material de partida se había consumido. Después de concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) para proporcionar el producto intermedio deseado, que se llevó a la etapa siguiente.
Etapa 2: Preparación de ácido 2-bromo-5-((trifluorometil)tio)benzoico
S e a ñ a d ió ag u a (15 m l) a una m e zc la de 2 -b ro m o -5 -(( tr iflu o ro m e til) tio )b e n z o n itr ilo (2 ,7 g, 9 ,6 m m o l) en ác ido acé tico g lac ia l (15 ml). D espués se añad ió ác ido su lfú rico (15 m l) y la m ezc la se ca len tó du ran te una noche a 140 °C. D espuésde enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con agua. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó durante una noche en un horno de vacío para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI-(m /z):
[M-H]- calc. 298,91; encontrado 298,86.
Etapa 3: Preparación de ácido 2-((1,1-dioxidotiomorfolin)-4-sulfonamido)-5-((trifluorometil)tio)benzoico Según las condiciones de la etapa 1 de la síntesis general 9, se acopló ácido 2-bromo-5-((trifluorometil)tio)benzoico (0,33 g, 1,1 mmol) a 1,1 -dióxido de tiomorfolin-4-sulfonamida (0,23 g, 1,1 mmol) para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 432,99; encontrado 433,01.
Etapa 4: Preparación de 2-((1,1-dioxidotiomorfolin)-4-sulfonamido)-M-(4-(trifluorometil)biciclo [2.2.2] octan-1-il)-5-((trifluorometil)tio)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-((1,1-dioxidotiomorfolin)-4-sulfonamido)-5-((trifluorometil)tio)benzoico (0,15 g, 0,35 mmol) y clorhidrato de 4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (79 mg, 0,35 mmol), según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 11,31 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,16 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,85 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,59 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,21 (t,J= 5,2 Hz, 4H), 2,03 (m, 6H), 1,76 (m, 6H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 608,08; encontrado 608,23.
Ejemplo 238: Preparación de 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2W-tiopiran)-4-sulfonamido)-4-fluoro-W-(4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida
Etapa 1: Preparación de 1,1-dióxido de tetrahidro-2tf-tiopiran-4-sulfonamida
Una solución de cloruro de 1,1-dioxo-1A6-tian-4-sulfonilo (0,24 g, 1,9 mmol) en dioxano (4 ml), se agitó en un baño de agua con hielo, se trató con hidróxido de amonio (2,5 ml, 19 mmol). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se dejó en la agitación durante una noche. La mezcla se concentró hasta una suspensión, se filtró y la torta de filtro se secó en un horno de vacío hasta el día siguiente para dar el producto intermedio del título. LcMS-ESI-(m/z): [M-H]-calc. 212,01; encontrado 212,01.
Etapa 2: Preparación de ácido 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2tf-tiopiran)-4-sulfonamido)-4-fluorobenzoico Según las condiciones de la etapa 1 de la síntesis general 9, se acopló ácido 2-bromo-4-fluorobenzoico (0,12 g, 0,56 mmol) a 1,1-dióxido de tetrahidro-2H-tiopiran-4-sulfonamida (0,13 g, 0,59 mmol) para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 350,02; encontrado 350,11.
Etapa 3: Preparación de 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2W-tiopiran)-4-sulfonamido)-4-fluoro-W-(4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran)-4-sulfonamido)-4-fluorobenzoico (0,20 g, 0,56 mmol) y clorhidrato de 4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (0,13 g, 0,56 mmol), según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,39 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,89 (dd,J= 8,9, 6,4 Hz, 1H), 7,31 (dd,J= 11,0, 2,6 Hz, 1H), 7,06 (td,J= 8,5, 2,6 Hz, 1H), 3,74 (tt,J= 11,9, 3,2 Hz, 1H), 3,20 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 2,14-1,92 (m, 8H), 1,75 (m, 6H). LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 525,12; encontrado 525,30.
Ejemplo 239: Preparación de 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2W-tiopiran)-4-sulfonamido)-5-(trifluorometil)-W-(4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida
Etapa 1: Preparación de ácido 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2tf-tiopiran)-4-sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoicoSegún las condiciones de la etapa 1 de la síntesis general 9, se acopló ácido 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoico (0,16 g, 0,60 mmol) a 1,1 -dióxido de tetrahidro-2H-tiopiran-4-sulfonamida (0,14 g, 0,64 mmol) para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 400,02; encontrado 400,11.
Etapa 2: Preparación de 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2W-tiopiran)-4-sulfonamido)-5-(trifluorometil)-W-(4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran)-4-sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoico (0,24 g, 0,60 mmol) y clorhidrato de 4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (0,14 g, 0,60 mmol), según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 11,29 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,12 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,89 (dd,J= 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,75 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,73 (tt,J= 11,8, 3,2 Hz, 1H), 3,33-3,12 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 2,16-1,95 (m, 8H), 1,76 (m, 6H). LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 575,12; encontrado 575,32.
Ejemplo 240: Preparación de 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2W-tiopiran)-4-sulfonamido)-4-(trifluorometoxi)-W-(4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida
Etapa 1: Preparación de ácido 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2tf-tiopiran)-4-sulfonamido)-4-(trifluorometoxi)benzoico
Según las condiciones de la etapa 1 de la síntesis general 9, se acoplo ácido 2-bromo-4-(trifluorometoxi)benzoico (0,13 g, 0,44 mmol) a 1,1 -dióxido de tetrahidro-2H-tiopiran-4-sulfonamida (98 mg, 0,46 mmol) para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 416,02; encontrado 416,12.
Etapa 2: Preparación de 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2W-tiopiran)-4-sulfonamido)-4-(trifluorometoxi)-W-(4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran)-4-sulfonamido)-4-(trifluorometoxi)benzoico (0,18 g, 0,44 mmol) y clorhidrato de 4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (0,10 g, 0,44 mmol), según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 11,10 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,89 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,46 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,29-7,14 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,21 (m,J= 12,4, 5,9 Hz, 4H), 2,41 (d,J= 13,7 Hz, 2H), 2,12-1,94 (m, 8H), 1,75 (m, 6H). LCMS-ESI-(m/z):[M-H]- calc. 591,11; encontrado 591,32.
Ejemplo 241: Preparación de 4-cloro-2-((1,1-dioxidotetrahidro-2W-tiopiran)-4-sulfonamido)-W-(4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida
Etapa 1: Preparación de ácido 4-cloro-2-((1,1-dioxidotetrahidro-2tf-tiopiran)-4-sulfonamido)benzoico Según las condiciones de la etapa 1 de la síntesis general 9, se acopló ácido 2-bromo-4-clorobenzoico (0,13 g, 0,53 mmol) a 1,1-dióxido de tetrahidro-2H-tiopiran-4-sulfonamida (0,12 g, 0,56 mmol) para proporcionar el producto intermedio deseado. LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 366,02; encontrado 366,12.
Etapa 2: Preparación de 4-cloro-2-((1,1-dioxidotetrahidro-2W-tiopiran)-4-sulfonamido)-W-(4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir de ácido 4-cloro-2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran)-4-sulfonamido)benzoico (0,20 g, 0,53 mmol) y clorhidrato de 4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (0,13 g, 0,56 mmol), según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 11,16 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,81 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,54 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,29 (dd,J= 8,5, 2,1 Hz, 1H), 3,71 (tt,J= 11,8, 3,2 Hz, 1H), 3,21 (m, 4H), 2,40(m, 2H), 2,13-2,04 (parcialmente superpuesto con m a 52,00, m, 2H), 2,00 (m, 6H), 1,75 (m, 6H). LCMS-ESI- (m/z):
[M-H]- calc. 541,09; encontrado 541,33.
Ejemplo 242: Preparación de 2-((1-cianociclopropan)-1-sulfonamido)-5-fluoro-W-(3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Etapa 1: Preparación de ácido 2-((1-cianociclopropan)-1-sulfonamido)-5-fluorobenzoico
Según las condiciones de la etapa 1 de la síntesis general 9, se acopló ácido 2-bromo-5-fluorobenzoico (0,27 g, 1,2mmol) a 1-cianociclopropan-1-sulfonamida (0,19 g, 1,3mmol) para proporcionar, después de cromatografía ultrarrápida (gel de sílice), el producto intermedio deseado. LCMS-ESI- (m/z): [M-H]- calc. 283,03; encontrado 283,05.
Etapa 2: Preparación de 2-((1-cianociclopropan)-1-sulfonamido)-5-fluoro-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-[(1-cianociclopropil)sulfonilamino]-5-fluorobenzoico (98 mg, 0,35 mmol) y clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (71 mg, 0,38 mmol), según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 11,17 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 7,65 (dd,J= 9,4, 3,0 Hz, 1H), 7,57 (dd,J= 9,0, 5,0 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 2,36 (s, 6H), 1,80 (c,J= 5,4 Hz, 2H), 1,60 (c,J= 5,3 Hz, 2H). LCMS-ESI- (m/z): [M-H]-calc. 416,08; encontrado 416,24.
Ejemplo 243: Preparación de M-(3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(metilsulfonamido)-5-((trifluorometil)tio)benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-(metilsulfonamido)-5-((trifluorometil)tio)benzoico (0,15 g, 0,48 mmol) y clorhidrato de 3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-carbonitrilo (72 mg, 0,50 mmol), según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 511,48 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,21 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,88 (dd,J= 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,61 (s, 6H). LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 404,04; encontrado 404,13.
Ejemplo 244: Preparación de M-(3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((M,M-dimetilsulfamoil)amino)-5-(trifluorometil)benzamida
Etapa 1: Preparación de 2-bromo-M-(3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-5-(trifluorometil)benzamida
Se prepa ró el p roduc to in te rm ed io del títu lo a p a rtir de ác ido 2 -b ro m o -5 -(tr iflu o ro m e til)b e n z o ic o (1 ,5 g, 5 ,6 m m o l) y<c lo rh id ra to de 3 -a m in o b ic ic lo [1.1.1 ]p e n ta n -1 -c a rb o n itr ilo (0 ,83 g, 5 ,7 m m o l) según las c o n d ic io n e s de la>síntesis general 7.<LC M S -E S I+ (m /z ): [M+H]+ calc. 358 ,99 ; e n co n tra d o 359 ,03.>
Etapa 2: Preparación de W-(3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-((W,W-dimetilsulfamoil)amino)-5-(trifluorometil)benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-bromo-N-(3-c¡anob¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡da (0,26 g, 0,71 mmol) y N,N-d¡met¡lsulfam¡da (0,27 g, 2,1 mmol) según la síntesis general 8. La pur¡f¡cac¡ón se real¡zó por cromatografía ultrarráp¡da (gel de síl¡ce) en lugar de por HPLC de fase ¡nversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6) 5 11,50 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,17 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,90 (dd,J= 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 2,76 (s, 6H), 2,62 (s, 6H). LCMS-ESI-(m/z): [M-H]- calc. 401,10; encontrado 401,16.
Ejemplo 245: Preparación de 2-((1,1-dioxidotiomorfolin)-4-sulfonamido)-4-(trifluorometoxi)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Etapa 1: Preparación de ácido 2-((1,1-dioxidotiomorfolin)-4-sulfonamido)-4-(trifluorometoxi)benzoico
Según las cond¡c¡ones de la etapa 1 de la síntesis general 9, se acopló ác¡do 2-bromo-4-(tr¡fluorometox¡)benzo¡co (0,52 g, 1,8 mmol) a 1,1 -d¡óx¡do de t¡omorfol¡n-4-sulfonam¡da (0,43 g, 2,0 mmol) para proporc¡onar el producto ¡ntermed¡o deseado. LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 417,01; encontrado 417,07.
Etapa 2: Preparación de 2-((1,1-dioxidotiomorfolin)-4-sulfonamido)-4-(trifluorometoxi)-W-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título a part¡r de ác¡do 2-((1,1-d¡ox¡dot¡omorfol¡n)-4-sulfonam¡do)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo¡co (0,15 g, 0,36 mmol) y clorh¡drato de 3-(tr¡fluoromet¡l)b¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-am¡na (74 mg, 0,39 mmol), según la síntesis general 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,42 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 7,95 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,35 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 7,26 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,62 (m, 4H), 3,19 (t,J= 5,3 Hz, 4H), 2,37 (s, 6H). LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 550,06; encontrado 550,22.
Ejemplo 246: Preparación de M-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(((1ft,5S)-8-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan)-3-sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Etapa 1: Preparación de 3-(M-((benciloxi)carbonil)sulfamoil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato dete rc -butilo
Se preparó el producto ¡ntermed¡o del título a part¡r de 3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo (7,1 g, 34 mmol) y alcohol bencíl¡co (1,6 ml, 15 mmol) según el método de la síntesis general 11. S¡gu¡endo el procesado acuoso, el res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da (gel de síl¡ce). LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc.
424,16; encontrado 424,25.
Etapa 2: Preparación de clorhidrato de (3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)sulfonil)carbamato de bencilo
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 3-(N-((benc¡lox¡)carbon¡l)sulfamo¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato deterc-but¡lo (1,4 g, 3,3 mmol) en d¡clorometano (20 ml) se le añad¡ó soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno (4 N en d¡oxano, 20 ml, 80 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente antes de concentrar a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se coevaporó una vez con éter d¡etíl¡co para proporc¡onar el producto ¡ntermed¡o del título. LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 324,11; encontrado 324,15.
Etapa 3: Preparación de (8-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)sulfonil)carbamato de benciloUna mezcla en agitación de clorhidrato de 3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)sulfonil)carbamato de bencilo (1,2 g, 3.3 mmol) y piridina (2,1 ml, 26 mmol) en acetonitrilo (15 ml) a temperatura ambiente se trató con cloruro de metanosulfonilo (0,38 ml, 4,9 mmol). Después de someterla a ultrasonidos durante 10 minutos, la mezcla se calentó a 45 °C durante 3 horas antes de concentrarla a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso al 10 %. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron tres veces con solución al 10 % de hidróxido de amonio. Los extractos amoniacales combinados se acidificaron con ácido clorhídrico y se extrajeron tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto intermedio del título. LCMS-ESI-(m /z):[M-H]- calc. 402,09; encontrado 402,14.
Etapa 4: Preparación de 8-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-sulfonamida
Una solución de (8-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)sulfonil)carbamato de bencilo (1,69 g, 4,2 mmol) en etanol se desgasificó antes de la introducción de paladio al 10 % sobre carbón (350 mg). La suspensión con agitación se sometió a tres ciclos de evacuación al vacío/purgado con hidrógeno (10,325 KPa (1 atm)) antes de dejarlo en agitación hasta el día siguiente en atmósfera de hidrógeno. La suspensión se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite, lavando la torta de filtro sucesivamente con etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano y acetonitrilo. El filtrado se concentró hasta un sólido que después se trituró con éter dietílico y se recogió por filtración al vacío para proporcionar el producto intermedio del título. LCMS-ESI-(m/z): [M-H]- calc. 268,05; encontrado 268,08.
Etapa 5: Preparación de N-(4-cianobicido[2.2.2]octan-1-il)-2-(((1R,5S)-8-(metMsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan)-3-sulfonamido)-5-(trifluorometil)benzamida
Se preparó el compuesto del título se preparó con N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-yodo-5-(trifluorometil)benzamida (0,20 g, 0,45 mmol) y 8-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-sulfonamida (0,36 g, 1.3 mmol) según la síntesis general 8. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) en lugar de por HPLC de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 511,16 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,09 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,89 (dd,J=8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 4,21 (dd,J= 4,7, 2,4 Hz, 2H), 3,40 (dd,J= 11,5, 2,6 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,91 (d,J= 11,0 Hz, 2H), 2,01 (m, 12H), 1,82 (m, 2H), 1,45 (t,J= 7,0 Hz, 2H). LCMS-ESI-(m /z):[M-H]-calc.588,16; encontrado 588,36.
Ejemplo 247: Preparación de 2-(azetidin-1-sulfonamido)-4-ciano-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1] pentan-1-il)benzamida
Siguiendo la etapa 1 de la síntesis general 9, usando ácido 2-bromo-4-cianobenzoico (1,0equiv.), azetidin-1-sulfonamida (2,0 equiv.) y sarcosina (0,2 equiv.), después la etapa 3 de la síntesis general 1 usando clorhidrato de 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (1,2 equiv.), se sintetizó 2-(azetidin-1-sulfonamido)-4-ciano-N-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 511,06 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 7,95 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,81 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 3,83 (t,J= 7,7 Hz, 4H), 2,37 (s,6H), 2,15 (p,J= 7,7 Hz, 2H). LCMS-ESI+(m /z):[M+H]+ calc. 415,11; encontrado 415,07.
Ejemplo 248: Preparación de 2-((2-(metilsulfonil)etil)sulfonamido)-4-(trifluorometoxi)-N-(4-(trifluorometil)biciclo [2.2.2] octan-1-il)benzamida
Siguiendo la etapa 1 de la síntesis general 9, usando ácido 2-bromo-4-(trifluorometoxi)benzoico (1,0 equiv.), 2-(metilsulfonil)etan-1-sulfonamida (2,0 equiv.) y sarcosina (0,2 equiv.), después la etapa 3 de la síntesis general 1 usando clorhidrato de 4-(trifluorometil)biciclo[222]octan-1-amina (1,2 equiv.), se sintetizó 2-((2-(metilsulfonil)etil)sulfonamido)-4-(trifluorometoxi)-N-(4-(trifluorometil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida y se purificó por cromatografía de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 10,93 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,84 (d,J= 8,7 Hz,1H), 7,42 (d,J =2,3 Hz, 1H), 7,24 (d,J = 8,8 Hz,1H), 3,72-3,61 (m, 2H), 3,57-3,49 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,07-1,94 (m, 6H), 1,82-1,65 (m, 6H). LCMS-ESI+(m /z):[M+H]+ calc. 567,11; encontrado 567,15.
ENSAYOS BIOLÓGICOS
Procedimiento de ensayo de velocidad de consumo de oxígeno (OCR) PC-3:
Un día antes del ensayo, se sembraron células PC-3 a 2,5 * 104 células/160 pl/pocillo en una placa celular XFe96 de 96 pocillos, parte de un FlexPak que contiene una placa celular y un cartucho (Agilent, Sunnyvale, CA). Las células se incubaron durante la noche a 37 °C en una incubadora con 5 % de CO2y 90 % de humedad con medio de cultivo F12K (ThermoFisher Scientific/Invitrogen, Grand Island, NY) que contiene FBS al 10 % y penicilina/estreptomicina al 1 %. El día del ensayo, las células se lavaron dos veces con 300 pl/pocillo de Medio A [medio de ensayo XF (Agilent) suplementado con glucosa 10 mM, piruvato 1 mM y suero bovino fetal (FBS) al 2 %] y se incubaron con Medio A 175 pl/pocillo durante 1 h a 37 °C, en incubadora sin CO2antes de la medición de la respiración celular. Los compuestos de interés se prepararon en diluciones en serie 1:2 con DMSO al 100% y después se diluyeron adicionalmente en solución madre de trabajo 8 * con Medio A antes de cargarlos en el puerto de inyección A en un analizador XFe96 (Agilent). Se usaron seis réplicas para cada tratamiento. El cartucho se calibró en el analizador XFe9630 minutos antes de la medición de la respiración celular. Los niveles basales de OCR se midieron tres veces, cada uno usando un programa de "mezcla de 3 minutos/medición de 3 minutos". El efecto del compuesto se midió inmediatamente después de la inyección del compuesto desde el puerto de inyección A y la OCR se controló continuamente 10 veces, usando cada vez un programa de "mezcla de 1 minuto/medición de 2 minutos" durante un total de 30 minutos después de la inyección del compuesto. El nivel de OCR a los 3 minutos después de la inyección se normalizó al % de aumento con respecto a las células tratadas con DMSO. La concentración de compuesto requerida para alcanzar la mitad del aumento máximo de OCR se definió como CE50. La tabla 2 contiene los valores de EC50PC3 OCR para los compuestos desvelados.
Tabla 1
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula II:
    o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero o análogo deuterado del mismo, en donde: x, y y z son independientemente 1,2, 3 o 4, Q es -S(O)2-; R21 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -NR33R33, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo de C3-12 y heterociclilo de 4-12 miembros, en donde cada alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-12 y heterociclilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos R31; R31 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidroxilo, oxo, halo, -CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -P(O)R34R34, -S(O)(NH)R34, -S(O)(NR28)R34, -S(O)(NH)NR33R33, -S(O)(NR28)NR33R33, -SH, -S(O)0-2R34, -S(O)1-2NR33R33, -SF5, -NO2, -NR33R33, -NR33SO2R34, -OS(O)2R34, -C(O)OR34, -C(O)R34, -NR33C(O)OR34, -NR33C(O)NR33R33, -NR33S(O)2NR33R33 y -C(O)NR33R33, en donde cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R29; cada R29 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -H, oxo, -OH, -CN, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -NR33R33, -NR33C(O)OR34, -OS(O)2R34 -C(O)OR34, -S(O)(NH)R34, -S(O)(NR28)R34, -S(O)(NH)NR33R33, -S(O)(NR28)NR33R33, -S(O)0-2R34, -S(O)^NR33R33, -C(O)NR33R33, -NR33SO2R34, -C(O)R34, -NR33C(O)NR33R33, -NR33S(O)2NR33R33, -SF5y -NO2, en donde cada uno del alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R36, cada R33 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo de 6-10 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R35; cada R34 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo de 6-10 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R35; cada R35 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -H, halo, -CN, -OH, oxo, -NO2, -SF5, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -S(O)(NH)R36, -S(O)(NR28)R36, -S(O)(NH)NR36R36, -S(O)(NR28)NR36R36, -S(O)0-2R36, -S(O)2NH2, -NH2, -S(O)2NR36R36, C(O)R36, -C(O)NR36R36 y C(O)OR36, en donde cada uno de cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R36; cada R36 se selecciona independientemente entre halo, -CN, -OH, -NH2, oxo, -NO2, -SF5, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, tiohaloalquilo, sulfonilalquilo, sulfonilhaloalquilo, sulfonilcicloalquilo, cicloalquilo de 3-6 miembros, -C(O)NH2 o -S(O)2NH2; R22 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, -CN, -F, -Cl, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, heteroalquilo C1-3, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3; cada R23 y R24 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -H, halo, -OH, -CN, alquilo C1-6,alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -SF5, -S(O)ü-2R34, -s (O)(n h )r34, -s (O)(n r28)r34, -s (O)(n h )n r33r33, -s (O)(n r28)n r33r33, -s h , -n r33r33, -NR33SO2R34, -NR33S(O)2NR33R33, -NR33C(O)NR33R33, -NR33C(O)OR34, tri-alquilsililo C1-4, -C(O)R34, -C(O)OR34, -C(O)NR33R33y -NO2, en donde cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1.6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos R29; en donde R22y R23, o R23y R24opcionalmente pueden unirse, junto con los átomos a los que están unidos, para formar un cicloalquilo de 5-6 miembros, un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de dichos grupos cíclicos respectivamente condensado al fenilo al cual están unidos y cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos R29; R27se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, halo, -CN, oxo, -OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, tri-alquilsililo C1-4, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, -S(0)ü.2R34, -S(O)(NH)R34, -S(O)(NR28)R34, -S(O)(NH)NR33R33, -S(O)(NR28)NR33R33, -NR33R33, -P(O)R34R34, -C(O)OH, -c (o )OR34, -C(O)NR33R33, -S(O)2NR33R33, -C(O)R34, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 4-12 miembros; en donde cada uno de dichos heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-l0 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, tri-alquilsililo C1-4, alcoxi Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6y cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R35; R28se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, -C(O)R34, cicloalquilo de 3-12 miembros, heteroalquilo C1-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, -C(O)OR34, -C(O)NR33R33y -SO2R34, en donde cada uno del alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heteroalquilo Ci-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, -CN, oxo, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S(O)i -2R34, -S(O)2NR33R33, -NO2, -SF5, haloalquilo C1-6, haloalcoxi Ci-6, hidroxialquilo C1-6, -NR33R33, -C(O)OR34, heteroalquilo Ci-6, cicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R36, heterociclilo de 4-12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R36, arilo de 6-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R36y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R36, con las condiciones de que: (i) cuando x y z es de 6 a 10 y ambos R23y R27son H, entonces R24se selecciona entre el grupo que consiste en: cicloalquilo C7-12, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, de 4 miembros, heterociclilo de 7 miembros, heterociclilo monocíclico de 7-12 miembros, -SF5, -NR33R33, -NR33C(O)OR34, -NR33SO2R34, -NR33S(O)2NR33R33, -NR33C(O)NR33R33, tri-alquilsililo C1-4, -C(O)R34, -C(O)OR34, -C(O)NR33R33, -S(0)<ü>.2R34, -S(O)(NH)R34, -S(O)(NR28)R34, -S(O)(NH)NR33R33, -S(O)(NR28)NR33R33, -SH y -NO2, en donde cada uno de cicloalquilo C7-12, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo Ci-6, heterociclilo de 4 miembros, heterociclilo de 7 miembros y heterociclilo monocíclico de 7-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R29; el heterociclilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con R37; y el heterociclilo bicíclico de 8-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R38; y (ii) cuando x y z es 4 o 5 y R27es -H o metilo, R23se selecciona entre el grupo que consiste en: halo, -CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -SF5, -S(O)o-2R34,-s (0)(n h )r 34, -s (0)(n r 28)r 34, -s (0)(n h )n r 33r 33, -s (0)(n r 28)n r 33r 33, -s h , -n r 33r 33,-NR33SO2R34, -NR33S(O)2NR33R33, -NR33C(O)NR33R33, -NR33C(O)OR34, tri-alquilsililo C1-4, -C(O)R34, -C(O)OR34, -C(O)NR33R33 y -NO2, en donde cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo Ci-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos R29; en donde R37se selecciona entre -OH, oxo, -CN, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo Ci-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -S(0)ü-2R34, -NR33SO2R34, -NR33S(O)2NR33R33, -NR33C(O)NR33R33, -NR33C(O)OR34, -C(O)R34, -C(O)OR34y -C(O)NR33R33; y en donde R38se selecciona entre alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -S(0)ü-2R34, -NR33R33, -NR33SO2R34, -NR33S(O)2NR33R33, -NR33C(O)NR33R33, -NR33C(O)OR34, -C(O)R34, -C(O)OR34y -C(O)NR33R33.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R21se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, -NR33R33, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo de C3-12y heterociclilo de 4-12 miembros, en donde cada alquilo C1-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-12y heterociclilo de 4-12 miembros está sustituido además con uno o más grupos R31.
  3. 3. El compuesto de cualquiera de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R22se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, -CN, -F, metilo, haloalquilo Ci, heteroalquilo C1-3, metoxi y haloalcoxi Ci.
  4. 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R24 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, halo, -OH, -CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, -SF5, -S(O)0-2R34, -S(O)(NH)R34, -S(O)(NR28)R34, -S(O)(NH)NR33R33, -S(O)(NR28)NR33R33, -NR33R33, -NR33SO2R34, -NR33S(O)2NR33R33, -NR33C(O)NR33R33, -NR33C(O)OR34, -C(O)R34, -C(O)OR34, -C(O)NR33R33 y -NO2, en los que el alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, está sustituido además con uno o más grupos R29.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde R24 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, -F, -Cl, -OH, -CN, -SR34, -SF5, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6 y en donde dicho alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más -F, y R34 se selecciona entre el grupo que consiste en haloalquilo C1-3.
  6. 6. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula III:
    o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero o análogo deuterado del mismo, en donde: Q es -S(O)2-; R41 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -NR53R53, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo de C3-12 y heterociclilo de 4-12 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-12 y heterociclilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos R51; R51 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidroxilo, oxo, halo, -CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -P(O)R54R54, -S(O)(NH)R54, -S(O)(NR48)R54, -S(O)(NH)NR53R53, -S(O)(NR48)NR53R53, -S(O)0-2R54, -S(O)1-2NR53R53, -SF5, -NO2, -NR53R53, -NR53SO2R54, -OS(O)2R54, -C(O)OR54, -C(O)R54, -NR53C(O)OR54, -NR53C(O)NR53R53, -NR53S(O)2NR53R53 y -C(O)NR53R53, en donde cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R49; cada R49 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -H, oxo, -OH, -CN, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -NR53R53, -NR53C(O)OR54, -OS(O)2R54 -C(O)OR54, -S(O)(NH)R54, -S(O)(NR48)R54, -S(O)(NH)NR53R53, -S(O)(NR48)NR53R53, -S(O)0-2R54, -S(O)1-2NR53R53, -C(O)NR53R53, -NR53SO2R54, -C(O)R54, -NR53C(O)NR53R53, -NR53S(O)2NR53R53, -SF5y -NO2, en donde cada uno del alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con R56; cada R53 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -H, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo de 6-10 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R55; cada R54 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo de 6-10 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R55; cada R55 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -H, halo, -CN, -OH, oxo, -NO2, -SF5, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -S(O)(NH)R56, -S(O)(NR48)R56, -S(O)(NH)NR56R56, -S(O)(NR48)NR56R56, -S(O)0-2R56, -S(O)2NH2, -NH2, -S(O)2NR56R56, C(O)R56, -C(O)NR56R56 y C(O)OR56, en donde cada uno de cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R56; cada R56 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halo, -CN, -OH, -NH2, oxo, -NO2, -SF5, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, tiohaloalquilo, sulfonilalquilo, sulfonilhaloalquilo, sulfonilcicloalquilo, cicloalquilo de 3-6 miembros, -C(O)NH2 y -S(O)2NH2; R42 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, -CN, -F, -Cl, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, heteroalquilo C1-3,alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3; cada R43 y R44 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -H, halo, -OH, -CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1.6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -SF5, -S(O)ü.2R54, -S(O)(NH)R54, -S(O)(NR48)R54, -S(O)(NH)NR53R53, -S(O)(NR48)NR53R53, -SH, -S(O)1-2NR53R53, -NR53R53, -NR53SO2R54, -NR53S(O)2NR53R353, -NR53C(O)NR53R53, -NR53C(O)OR54, tri-alquilsililo C1-4, -C(O)R54, -C(O)OR54, -C(O)NR53R53y -NO2, en donde cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1. 6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos R49; en donde R42 y R43, o R43 y R44 opcionalmente se unen, junto con los átomos a los que están unidos, para formar un cicloalquilo de 5-6 miembros, un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de dichos grupos cíclicos respectivamente condensado al fenilo al cual están unidos y cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos R49; R47 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, halo, -CN, -OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, trialquilsililo C1-4, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, -S(O)ü.2R54, -S(O)(NH)R54, -S(O)(NR48)R54, -S(O)(NH)NR53R53, -S(O)(NR48)NR53R53, -SH, -NR53R53, -P(O)R54R54, -C(O)OH, -c (o )OR54, -C(o )n R53R53, -S(O)2n R53R53, -C(O)R54, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 4-12 miembros; en donde cada uno de dichos heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, tri-alquilsililo C1-4, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1.6 y cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R55; R48 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, -C(O)R54, cicloalquilo de 3-12 miembros, heteroalquilo C1-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, C(O)OR54, C(O)NR53R53y SO2R54, en donde cada uno del alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heteroalquilo C1-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, -CN, oxo, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S(O)1-2R54, -S(O)2NR53R53, -NO2, -SF5, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1-6, hidroxialquilo C1.6, -NR53R53, -C(O)OR54, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con R56, heterociclilo de 4-12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R56, arilo de 6-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R56 y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R56, con la condición de que: cuando tanto R43 como R47 son H, entonces R44 se selecciona entre el grupo que consiste en: cicloalquilo C7-12, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 4 miembros, heterociclilo de 7 miembros, heterociclilo monocíclico de 7-12 miembros, -SF5, -NR53R53, -NR53C(O)OR54, -NR53SO2R54, -NR53S(O)2NR53R53, -NR53C(O)NR53R53, tri-alquilsililo C1.4, -C(O)R54, -C(O)OR54, -C(O)NR53R53, -S(O)o-2R54, -S(O)(NH)R54, -S(O)(NR48)R54, -S(O)(NH)NR53R53, -S(O)(NR48)NR53R53, -SH y -NO2, en donde cada uno de cicloalquilo C7-12, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 4 miembros, heterociclilo de 7 miembros y heterociclilo monocíclico de 7-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R49; el heterociclilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con R57; y el heterociclilo bicíclico de 8-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R58; en donde R57 se selecciona entre el grupo que consiste en: -OH, oxo, -CN, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -S(O)o-2R54, -NR53SO2R54, -NR53S(O)2NR53R53, -NR53C(O)NR53R53, -NR53C(O)OR54, -C(O)R54, -C(O)OR54 y -C(O)NR53R53; y en donde R58 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -S(O)o-2R54, -NR53R53, -NR53SO2R54, -NR53S(O)2NR53R53, -NR53C(O)NR53R53, -NR53C(O)OR54, -C(O)R54, -C(O)OR54 y -C(O)NR53R53.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde R47 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, halo, -CN, -OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1.6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-12 miembros, -S(O)o-2R54, -S(O)(NH)R54, -S(O)(NR48)R54, -S(O)(NH)NR53R53, -S(O)(NR48)NR53R53, -NR53R53, -C(O)OH, -C(O)OR54, -C(O)NR53R53, -S(O)2NR53R53, -C(o )r 54, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 4-12 miembros; en donde cada uno de dichos heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1-6 y cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R55
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en donde R41 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, -NR53R53, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-12 y heterociclilo de 4 12 miembros, en donde cada alquilo C1-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-12 y heterociclilo de 4-12 miembros está además opcionalmente sustituido con uno o más grupos R51.
  9. 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde R51 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidroxilo, oxo, halo, -CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -S(O)(NH)R54, -S(O)(NR48)R54, -S(O)(NH)NR53R53, -S(O)(NR48)NR53R53, -S(O)o-2R54, -S(O)1-2NR53R53, -SF5, -NO2, -NR53R53, -NR53SO2R54, -C(O)OR54,-C(O)R54, -NR53C(O)OR54, y -C(O)NR53R53, en donde cada uno del alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R49.
  10. 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en donde cada R49 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -H, oxo, -OH, -CN, halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros, -NR53R53, -C(O)OR54, -S(O)0-2R54, -S(O)1-2NR53R53, -C(O)NR53R53, -NR53SO2R54, -C(O)R54, -SF5y -NO2, en donde cada uno del alquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalquilo de 3-6 miembros, está opcionalmente sustituido con -CN, o uno o más halo.
  11. 11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en donde R42 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, -CN, -F, metilo, haloalquilo C1, heteroalquilo C1-3, metoxi y haloalcoxi C1.
  12. 12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en donde R44 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, halo, -OH, -CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, -SF5, -S(O)0-2R54, -S(O)(NH)R54, -S(O)(NR48)R54, -S(O)(NH)NR53R53, -S(O)(NR48)NR53R53, -NR53R53, -NR53SO2R54, -NR53S(O)2NR53R53, -NR53C(O)NR53R53, -NR53C(O)OR54, -C(O)R54, -C(O)OR54, -C(O)NR53R53 y -NO2, en donde cada uno del alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6está además sustituido con uno o más grupos R49.
  13. 13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, en donde R43 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, halo, -OH, -CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -SF5, -S(O)0-2R54, -S(O)(NH)R54, -S(O)(NR48)R54, -S(O)(NH)NR53R53, -S(O)(NR48)NR53R53, -NR53R53, -NR53SO2R54, -NR53S(O)2NR53R53, -NR53C(O)NR53R53, -NR53C(O)OR54, -C(O)R54, -C(O)OR54, -C(O)NR53R53 y -NO2, en donde cada uno del alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está además sustituido con uno o más grupos R49.
  14. 14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13, en donde R49 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, oxo, -OH, -CN, halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros, -NR53R53, -C(O)OR54, -S(O)0-2R54, -S(O)1-2NR53R53, -C(O)NR53R53 y -C(O)R54, en donde cada uno del alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6 y cicloalquilo 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con -CN o uno o más halo.
  15. 15. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula IV:
    o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, mezclas de estereoisómeros, tautómero o análogo deuterado del mismo, en donde: Q es -S(O)2-; R61 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -NR73R73, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo de C3-12 y heterociclilo de 4-12 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-12 y heterociclilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos R71; R71 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidroxilo, oxo, halo, -CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -P(O)R74R74, -S(O)(NH)R74, -S(O)(NR68)R74, -S(O)(NH)NR73R73, -S(O)(NR68)NR73R73, -SH, -S(O)0-2R74, -S(O)1-2NR73R73, -SF5, -NO2, -NR73R73, -NR73SO2R74, -OS(O)2R74, -C(O)OR74, -C(O)R74, -NR73C(O)OR74, -NR73C(O)NR73R73, -NR73S(O)2NR73R73 y -C(O)NR73R73, en donde cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R69; cada R69se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -H, oxo, -OH, -CN, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -NR73R73, -NR73C(O)OR74, -OS(O)2R74-C(O)OR74, -S(O)(NH)R74, -S(O)(NR68)R74, -S(O)(NH)NR73R73, -S(O)(NR68)NR73R73, -SH, -S(O)o-2R74, -S(O)1-2NR73R73, -C(O)NR73R73, -NR73SO2R74, -C(O)R74, -NR73C(O)NR73R73, -NR73S(O)2NR73R73, -SF5, y -NO2, en donde cada uno del alquilo C1-6, alcoxi C1.6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R76; cada R73se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo de 6-10 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R75; cada R74se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo de 6-10 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R75; cada R75se selecciona independientemente entre -H, halo, -CN, -OH, oxo, -NO2, -SF5, alquilo C1-6, haloalquilo C1. 6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1.6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -S(O)(NH)R66, -S(O)(NR68)R66, -S(O)(NH)NR66R66, -S(O)(NR68)NR66R66, -SH, -S(O)o-2R66, -S(O)2NH2, -NH2, -S(O)2NR66R66, C(O)R66, -c (o )NR666R66y C(O)OR66, en donde cada uno de cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R76; cada R76se selecciona independientemente entre halo, -CN, -OH, -NH2, oxo, -NO2, -SF5, alquilo C1.3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1.6, hidroxialquilo C1.6, tioalquilo, tiohaloalquilo, tiocicloalquilo, sulfonilalquilo, sulfonilhaloalquilo, sulfonilcicloalquilo, cicloalquilo de 3-6 miembros, -C(O)NH2y -S(O)2NH2; R62se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, -CN, -F, -Cl, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, heteroalquilo C1-3, alcoxi C1-3y haloalcoxi C1-3; cada R63y R64se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -H, halo, -OH, -CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1.6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -SF5, -S(O)o-2R74, -S(O)(NH)R74, -S(O)(NR68)R74, -S(O)(NH)NR73R73, -S(O)(NR68)NR73R73, -SH, -NR73R73, -NR73SO2R74, -NR73S(O)2NR73R73, -NR73C(O)NR73R73, -NR73C(O)OR74, tri-alquilsililo C1.4, -C(O)R74, -C(O)OR74, -C(O)NR73R73y -NO2, en donde cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros está además opcionalmente sustituido con uno o más grupos R69; en donde R62y R63, o R63y R64opcionalmente pueden unirse, junto con los átomos a los que están unidos, para formar un cicloalquilo de 5-6 miembros, un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de dichos grupos cíclicos respectivamente condensado al fenilo al cual están unidos y cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos R69; R67se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, halo, -CN, -OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, trialquilsililo C1-4, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, -S(O)o-2R74, -S(O)(NH)R74, -S(O)(NR68)R74, -S(O)(NH)NR73R73, -S(O)(NR68)NR73R73, -SH, -NR73R73, -P(O)R74R74, -C(O)OH, -c (o )OR74, -C(o )n R73R73, -S(O)2n R73R73, -C(O)R74, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 4-12 miembros; en donde cada uno de dichos heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-1Ü miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, tri-alquilsililo C1-4, alcoxi C1.6, hidroxialquilo C1.6, heteroalquilo C1.6y cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R75; R68se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, -C(O)R74, cicloalquilo de 3-12 miembros, heteroalquilo C1-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, -C(O)OR74, -C(O)NR73R73y -SO2R74, en donde cada uno del alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-12 miembros, heteroalquilo C1-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 4-12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, -CN, oxo, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S(O)1-2R74, -S(O)2NR73R73, -NO2, -SF5, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, hidroxialquilo C1.6, NR73R73, -C(O)OR74, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo de 3 6 miembros opcionalmente sustituido con R76, heterociclilo de 4-12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R76, arilo de 6-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R76, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R76
  16. 16. El compuesto de la reivindicación 15, en donde R61se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, -NR73R73, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo de C3-12y heterociclilo de 4-12 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-1Ü miembros, cicloalquilo C3-12y heterociclilo de 4-12 miembros está sustituido además con uno o más grupos R71.
  17. 17. El compuesto de cualquiera de la reivindicación 15 o la reivindicación 16, en donde R62se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, -CN, -F, metilo, haloalquilo C1, heteroalquilo C1-3, metoxi y haloalcoxi C1.
  18. 18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde R64 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, halo, -OH, -CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, -SF5, -S(O)0-2R74, -S(O)(NH)R74, -S(O)(NR68)R74, -S(O)(NH)NR73R73, -S(O)(NR68)NR73R73, -NR73R73, -NR73SO2R74, -NR73S(O)2NR73R73, -NR73C(O)NR73R73, -NR73C(O)OR74, -C(O)R74, -C(O)OR74, -C(O)NR73R73 y -NO2, en donde dicho alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6y heteroalquilo C1-6 está además sustituido con uno o más grupos R69.
  19. 19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, en donde R63 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, halo, -OH, -CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -SF5, -S(O)0-2R74, S(O)(NH)R74, -S(O)(NR68)R74, -S(O)(NH)NR73R73, -S(O)(NR48)NR73R73, -NR73R73, -NR73SO2R74, -NR73S(O)2NR73R73, -NR73C(O)NR73R73, -NR73C(O)OR74, -C(O)R74, -C(O)OR74, -C(O)NR73R73 y -NO2, en donde cada uno del alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo de 4-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros está además sustituido con uno o más grupos R69.
  20. 20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, en donde R69 se selecciona entre el grupo que consiste en: -H, oxo, -OH, -CN, halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros, -NR73R73, -C(O)OR74, -S(O)0-2R74, -S(O)1-2NR73R73, -C(O)NR73R73 y -C(O)R74, en donde cada uno del alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo C1-6y cicloalquilo 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con -CN o uno o más halo.
  21. 21. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
  22. 22. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
  23. 23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-22 o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero o análogo deuterado del mismo, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  24. 24. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para su uso en el tratamiento de un trastorno metabólico.
  25. 25. El compuesto para su uso de la reivindicación 24, en donde el trastorno metabólico se selecciona entre el grupo que consiste en diabetes, que incluye diabetes de tipo I y tipo II, síndrome metabólico, dislipidemia, obesidad,resistencia a la insulina, hipertensión, niveles elevados de colesterol en suero y triglicéridos elevados.
  26. 26. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para su uso en un método para tratar NAFLD, NASH, ASH o lipodistrofia.
ES19728290T 2018-05-22 2019-05-17 Derivados de sulfonilaminobenzamida Active ES2963524T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862674981P 2018-05-22 2018-05-22
PCT/US2019/032925 WO2019226490A1 (en) 2018-05-22 2019-05-17 Sulfinylaminobenzamide and sulfonylaminobenzamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2963524T3 true ES2963524T3 (es) 2024-03-27

Family

ID=66691073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19728290T Active ES2963524T3 (es) 2018-05-22 2019-05-17 Derivados de sulfonilaminobenzamida

Country Status (17)

Country Link
US (2) US11136290B2 (es)
EP (1) EP3796975B1 (es)
JP (2) JP7158500B2 (es)
CN (1) CN112204008A (es)
AR (1) AR117576A1 (es)
AU (2) AU2019272538B2 (es)
CA (1) CA3099051A1 (es)
DK (1) DK3796975T3 (es)
ES (1) ES2963524T3 (es)
FI (1) FI3796975T3 (es)
HU (1) HUE064831T2 (es)
LT (1) LT3796975T (es)
PL (1) PL3796975T3 (es)
PT (1) PT3796975T (es)
SI (1) SI3796975T1 (es)
TW (2) TWI820437B (es)
WO (1) WO2019226490A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3796975T (lt) 2018-05-22 2023-12-11 Orsobio, Inc. Sulfonilaminobenzamido dariniai
TWI748194B (zh) 2018-06-28 2021-12-01 德商菲尼克斯 Ｆｘｒ有限責任公司 含有雙環核心部分之新穎lxr調節劑
EP3986420A1 (en) 2019-06-18 2022-04-27 Mitopower LLC Nicotinyl riboside compounds and their uses

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002018335A1 (fr) 2000-08-28 2002-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amine cyclique
JP4499106B2 (ja) 2003-05-29 2010-07-07 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション １１−ベータ−水酸化ステロイド脱水素酵素−１の阻害剤としてのトリアゾール誘導体
WO2005085188A2 (en) 2004-03-02 2005-09-15 Compass Pharmaceuticals Llc Compounds and methods for anti-tumor therapy
KR20130142801A (ko) * 2012-06-20 2013-12-30 안국약품 주식회사 １１β－ＨＳＤ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
EP2990403A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-02 Novartis Tiergesundheit AG Anthranilamides, sulfonamides and nitro analogues derived therefrom as anthelmintics
WO2016081599A1 (en) * 2014-11-18 2016-05-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Novel mitochondrial uncouplers for treatment of metabolic diseases and cancer
WO2017201313A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-23 Shengkan Jin Novel mitochondrial uncouplers for treatment of metabolic diseases and cancer
LT3796975T (lt) 2018-05-22 2023-12-11 Orsobio, Inc. Sulfonilaminobenzamido dariniai
EP3986420A1 (en) * 2019-06-18 2022-04-27 Mitopower LLC Nicotinyl riboside compounds and their uses

Also Published As

Publication number Publication date
CN112204008A (zh) 2021-01-08
AU2019272538A1 (en) 2020-11-19
AU2022275470A1 (en) 2023-01-05
FI3796975T3 (fi) 2023-11-20
HUE064831T2 (hu) 2024-04-28
LT3796975T (lt) 2023-12-11
EP3796975B1 (en) 2023-08-30
CA3099051A1 (en) 2019-11-28
JP2022123114A (ja) 2022-08-23
JP2021524856A (ja) 2021-09-16
US20220055985A1 (en) 2022-02-24
TWI820437B (zh) 2023-11-01
AR117576A1 (es) 2021-08-18
EP3796975A1 (en) 2021-03-31
SI3796975T1 (sl) 2024-02-29
DK3796975T3 (da) 2023-12-04
PT3796975T (pt) 2023-11-15
TW202136209A (zh) 2021-10-01
JP7158500B2 (ja) 2022-10-21
TWI732219B (zh) 2021-07-01
TW202003457A (zh) 2020-01-16
AU2019272538B2 (en) 2022-08-25
US20190359565A1 (en) 2019-11-28
US11136290B2 (en) 2021-10-05
WO2019226490A1 (en) 2019-11-28
KR20210010925A (ko) 2021-01-28
PL3796975T3 (pl) 2024-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2963524T3 (es) Derivados de sulfonilaminobenzamida
ES2252465T3 (es) Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutil-pirrol(2,3-d)pirimidina.
ES2968700T3 (es) Diaminocarboxamida y diaminocarbonitrilo pirimidinas sustituidas, composiciones de las mismas y métodos de tratamiento con las mismas
ES2297723T3 (es) Derivados de 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2h-pirido(2,3-d)pirimidina y compuestos relacioandos para el tratamiento de cancer.
ES2317073T3 (es) Derivados de benceno sustituidos con pirrolopiridina para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
ES2641478T3 (es) Derivados de 3-acetilamino-1-(fenil-heteroaril-aminocarbonil o fenil-heteroaril-carbonilamino)benceno para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos
SK13812000A3 (sk) Benzénsulfónamidové deriváty, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
EP1643960A2 (en) Arylsulfonamide derivatives
TW200523234A (en) Chemical compounds
ES2760466T3 (es) Derivados de pirazol útiles como inhibidores de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP)
WO2012072033A1 (zh) 取代的2，3-二氮杂萘酮化合物及其用途
WO2013117137A1 (en) Lupane triterpenoid derivatives and pharmaceutical use thereof
TW201315727A (zh) 尿嘧啶衍生物及其醫藥用途
ES2301682T3 (es) Compuestos de bencimidazol sustituidos y su uso para el tratamiento del cancer.
JP2021176894A (ja) アシルスルホンアミドの多形体
BR112020021466A2 (pt) Oxadiazolopirazinas e oxadiazolopiridinas úteis como desacopladores mitocondriais
TW202214603A (zh) 一種噠嗪類衍生物游離鹼晶型及其製備方法和應用
KR102667831B1 (ko) 술피닐아미노벤즈아미드 및 술포닐아미노벤즈아미드 유도체
ES2696848T3 (es) Inhibidores de oestra-1,3,5(10),16-tetraeno AKR1C3 sustituido con 3-nitrógeno o azufre
CA3220896A1 (en) Inhibitors of .alpha.-hemolysin of staphylococcus aureus