ES2252465T3 - Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutil-pirrol(2,3-d)pirimidina. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula I en donde n es de 0 a 4, R1 es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido o halógeno, R2 es alquilo inferior sustituido por hidroxi, amino insustituido, mono- o disustituido o por un radical heterocíclico; un radical R5-(C=Y)-Z- en donde R5 es alquilo inferior insustituido o sustituido, amino insustituido, mono- o disustituido, un radical heterocíclico o hidroxi libre o eterificado, Y es oxígeno, azufre o imino y Z o bien no está presente, o bien es alquilo inferior o amino-alquilo inferior, o un radical R6-sulfonilamino-alquilo inferior, en donde R6 es alquilo inferior insustituido o sustituido, amino insustituido, mono- o disustituido o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior o nitro, con la condición de que R2 no es carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo o alquilo inferior sustituido por hidroxi en el caso de que n sea 0, R1 sea hidrógeno, R4 sea bencilo y X sea -O-, R3 es alquilo inferior, alquilo inferior hidroxi-, amino- ohalo-sustituido, hidroxi, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, alcanoil(inferior)oxi, amino, mono- o di-alquil(inferior)amino, alcanoil(inferior)amino, carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo o halógeno, en donde los sustituyentes R3 pueden seleccionarse independientemente en el caso de que n>1, R4 es un radical R7-CR8(R9)- en donde R7 es ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, furilo, pirrolilo, tienilo o piridilo, estando dichos sustituyentes R7 opcionalmente sustituidos por uno o más radicales elegidos entre alquilo inferior y halógeno, y R8 y R9 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo inferior o halógeno, y X se elige entre -O-, -NH- y -S-, o una sal del mismo.

Description

Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutil-pirrol(2,3-d)pirimidina.

La invención se refiere a nuevos derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutil-pirrol[2,3-d]pirimidina, a procedimientos para su preparación, a la aplicación de los mismos en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano o animal, al uso de los mismos, solos o en combinación con al menos otro compuesto farmacéuticamente activo, para el tratamiento de una enfermedad, en especial una enfermedad proliferativa, tal como una enfermedad tumoral, a un método para el tratamiento de dichas enfermedades en mamíferos, especialmente en seres humanos, y al uso de dicho compuesto, solo o en combinación con al menos otro compuesto farmacéuticamente activo, en la preparación de una composición farmacéutica (medicamento) para el tratamiento especialmente de una enfermedad proliferativa, tal como un tumor.

La WO 98/41525 publicada el 24 de septiembre de 1998 describe 4-amino-7H-pirrol[2,3-d]pirimidinas sustituidas que tienen actividad terapéutica como inhibidores de la proteína tirosina quinasa.

De manera sorprendente, se ha comprobado ahora que los compuestos de fórmula I, descritos más adelante, son potentes inhibidores de la actividad de tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento I de tipo insulina (IGF-IR) e inhiben la proliferación celular dependiente de IGF-IR. La presencia de los sustituyentes, preferentemente sustituyentes benciloxi, en la posición 3 del grupo fenilo del andamio de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutil-pirrol[2,3-d]pirimidina junto con la presencia del sustituyente R_{2} como se define aquí más adelante, resulta crucial para la eficacia y/o especificidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores de tirosina quinasa de IGF-IR y para su potencial y/o selectividad para inhibir la proliferación celular dependiente de IGF-IR.

Los compuestos de fórmula I permiten, por ejemplo, un enfoque terapéutico nuevo y sorprendente, especialmente para enfermedades en cuyo tratamiento, y también en cuya prevención, la inhibición de la tirosina quinasa de IFG-IR y/o de la proliferación celular dependiente de IGF-IR muestra efectos beneficiosos. Dichas enfermedades incluyen enfermedades proliferativas, tales como tumores, del tipo, por ejemplo, de tumores de mama, renal, próstata, colo-rectal, tiroides, ovarios, páncreas, neuronal, pulmón, uterino y gastro-intestinal, así como osteosarcomas y melanomas.

La invención se refiere a compuestos de fórmula I

1

en donde

n es de 0 a 4,

R_{1} es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido o halógeno,

R_{2} es alquilo inferior sustituido por hidroxi, amino insustituido, mono- o disustituido o por un radical heterocíclico; un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es alquilo inferior insustituido o sustituido, amino insustituido, mono- o disustituido, un radical heterocíclico o hidroxi libre o eterificado, Y es oxígeno, azufre o imino y Z o bien no está presente, o bien es alquilo inferior o amino-alquilo inferior, o un radical R_{6}-sulfonilamino-alquilo inferior, en donde R_{6} es alquilo inferior insustituido o sustituido, amino insustituido, mono- o disustituido o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior o nitro, con la condición de que R_{2} no es carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo o alquilo inferior sustituido por hidroxi en el caso de que n sea 0, R_{1} sea hidrógeno, R_{4} sea bencilo y X sea -O-,

R_{3} es alquilo inferior, alquilo inferior hidroxi-, amino- o halo-sustituido, hidroxi, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, alcanoil(inferior)oxi, amino, mono- o di-alquil(inferior)amino, alcanoil(inferior)amino, carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo o halógeno, en donde los sustituyentes R_{3} pueden seleccionarse independientemente en el caso de que n>1,

R_{4} es un radical R_{7}-CR_{8}(R_{9})- en donde R_{7} es ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, furilo, pirrolilo, tienilo o piridilo, estando dichos sustituyentes R_{7} opcionalmente sustituidos por uno o más radicales elegidos entre alquilo inferior y halógeno, y R_{8} y R_{9} son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo inferior o halógeno, y

X se elige entre -O-, -NH- y -S-,

o una sal de los mismos.

Los términos generales usados anteriormente y de aquí en adelante tienen preferentemente, dentro del contexto de esta descripción, los siguientes significados, salvo que se indique otra cosa:

Cuando se mencionan los compuestos de fórmula I, ello está destinado también a incluir los tautómeros y N-óxidos de los compuestos de fórmula I.

Cuando se emplea la forma en plural para los compuestos, sales y similares, ello ha de ser considerado también como un compuesto, sal, o similar, en forma individual.

Los átomos de carbono asimétricos de un compuesto de fórmula I que opcionalmente están presentes pueden existir en la configuración (R), (S) o (R,S), con preferencia en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en un doble enlace o en un anillo pueden estar presentes en la forma cis (=Z-) o trans (=E-). De este modo, los compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, con preferencia como enantiómero-diastereomeros puros.

El prefijo "inferior" representa un radical que tiene hasta un máximo de 7 inclusive, especialmente hasta un máximo de 4 inclusive átomos de carbono, estando los radicales en cuestión sin ramificar o ramificados con una ramificación simple o múltiple.

Alquilo inferior es, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo o n-heptilo.

Alquileno inferior es, por ejemplo, metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}-CH_{2}-), propileno (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-) o tetrametileno (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-).

Alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{5} son radicales alquilo sin ramificar o ramificados (con una única o múltiple ramificación) que tienen de 1 a 6 o de 1 a 5 átomos de carbono, respectivamente, e incluyen metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo y similares.

En R_{2} siendo alquilo inferior sustituido por amino insustituido, mono- o disustituido o por un radical heterocíclico, el alquilo inferior es con preferencia metilo.

Alquilo inferior R_{5} es con preferencia metilo, isopropilo o terc-butilo.

Amino-alquilo inferior Z es con preferencia aminometilo.

En R_{6}-sulfonilamino-alquilo inferior, el alquilo inferior es con preferencia metilo.

Alquilo inferior R_{6} es con preferencia metilo, etilo o isopropilo.

Alquilo inferior sustituido es alquilo inferior como se ha definido anteriormente en donde pueden estar presentes uno o más, preferentemente uno, sustituyentes, tal como amino, N-alquil(inferior)amino, N,N-di-alquil(inferior)amino, N-alcanoil(inferior)amino, N,N-di-alcanoil(inferior)amino, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi(inferior)-alcoxi inferior, alcanoilo inferior, alcanoil(inferior)oxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo, carbamoilo, amidino, guanidino, ureido, mercapto, alquil(inferior)tio, halógeno o un radical heterocíclico.

Alquilo inferior sustituido R_{5} es con preferencia alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior, alcoxi(inferior)-alcoxi inferior o con suma preferencia por un radical heterocíclico.

Halógeno es principalmente fluor, cloro, bromo o yodo, en especial fluor, cloro o bromo.

Amino mono- o disustituido es amino sustituido por uno o dos radicales elegidos independientemente entre sí del grupo consistente, por ejemplo, en alquilo inferior insustituido o sustituido; fenilo o fenil-alquilo inferior en donde el radical fenilo está opcionalmente sustituido, por ejemplo, por alquilo inferior insustituido o sustituido, amino, N-alquil(inferior)amino, N,N-di-alquil(inferior)amino, N-alcanoil(inferior)amino, N,N-di-alcanoil(inferior)amino, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi(inferior)-alcoxi inferior, alcanoilo inferior, alcanoil(inferior)oxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo, carbamoilo, amidino, guanidino, ureido, mercapto, alquil(inferior)tio o halógeno; adamantanilo; y un radical heterocíclico.

En R_{2} siendo alquilo inferior sustituido por amino mono- o disustituido, el amino mono- o disustituido representa preferentemente N-alquil(inferior)amino o N,N-di-alquil(inferior)amino, respectivamente.

\newpage

Amino mono- o disustituido R_{5} es con preferencia N-alquil(inferior)amino o N,N-di-alquil(inferior)amino, respectivamente, en donde la mitad alquilo inferior está opcionalmente sustituida por fenilo, alquil(inferior)fenilo, alcoxi(inferior)fenilo, morfolinilo o N,N-di-alquil(inferior)amino.

Amino mono- o disustituido R_{6} es con preferencia N,N-di-alquil(inferior)amino.

Un radical heterocíclico contiene especialmente hasta 20 átomos de carbono y con preferencia es un radical monocíclico saturado o insaturado que tiene de 4 a 8 miembros en el anillo y de 1 a 3 heteroátomos que preferentemente se eligen entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o un radical bi- o tricíclico en donde, por ejemplo, uno o dos radicales bencénicos están anelados (condensados) al radical monocíclico mencionado. Con suma preferencia, el radical heterocíclico contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo con lo que la unión del radical heterocíclico al radical de la molécula de fórmula I se efectúa por vía de un átomo de nitrógeno del anillo. El radical heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más, preferentemente por uno o dos, radicales tales como, por ejemplo, alquilo inferior insustituido o sustituido, amino, N-alquil(inferior)amino, N,N-di-alquil(inferior)amino, N-alcanoil(inferior)amino, N,N-di-alcanoil(inferior)amino, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi(inferior)-alcoxi inferior, alcanoilo inferior, alcanoil(inferior)oxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo, carbamoilo, amidino, guanidino, ureido, mercapto, alquil(inferior)tio, halógeno, fenilo o piridilo. Con suma preferencia, el radical heterocíclico es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, azepanilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, en donde dichos radicales están opcionalmente sustituidos por uno o más, preferentemente uno o dos, radicales elegidos independientemente entre sí del grupo consistente en alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, hidroxi libre o eterificado, alcoxi(inferior)carbonilo, carbamoilo, fenilo y piridilo y la unión del radical heterocíclico al radical de la molécula de formula I se efectúa por vía de un átomo de nitrógeno del anillo.

En R_{2} siendo alquilo inferior sustituido por un radical heterocíclico, el radical heterocíclico representa preferentemente azetidinilo, pirrolidinilo, di-alquil(inferior)pirrolidinilo, aminocarbonil-pirrolidinilo, piperidilo, hidroxi-piperidilo, aminocarbonil-piperidilo, azepanilo, alquil(inferior)piperazinilo, alcoxi(inferior)carbonil-piperazinilo, fenil-piperazinilo, piridil-piperazinilo, morfolinilo, di-alquil(inferior)morfolinilo o tiomorfolinilo.

En R_{5} siendo alquilo inferior sustituido por un radical heterocíclico, el radical heterocíclico representa preferentemente piperidilo, alquil(inferior)piperazinilo o morfolinilo.

Un radical heterocíclico R_{5} es con preferencia pirrolidinilo, piperidilo, alquil(inferior)piperazinilo o morfoli-
nilo.

Hidroxi eterificado es, por ejemplo, alcoxi, especialmente alcoxi inferior. La mitad alquilo inferior de alcoxi inferior está opcionalmente sustituida por uno o más, preferentemente uno, radicales tales como, por ejemplo, amino, N-alquil(inferior)amino, N,N-di-alquil(inferior)amino, N-alcanoil(inferior)amino, N,N-di-alcanoil(inferior)amino, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi(inferior)-alcoxi inferior, alcanoilo inferior, alcanoil(inferior)oxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo, carbamoilo, amidino, guanidino, ureido, mercapto, alquil(inferior)tio, halógeno o un radical heterocíclico.

Hidroxi eterificado R_{5} es con preferencia alcoxi inferior en donde la mitad alquilo inferior está opcionalmente sustituida por alcoxi inferior, N,N-dialquil(inferior)amino, alquil(inferior)piperazinilo o morfolinilo.

Con preferencia, n es 0.

R_{1} representa preferentemente hidrógeno, alquilo inferior o halógeno, con suma preferencia hidrógeno o alquilo inferior.

R_{4} es preferentemente bencilo.

X es preferentemente-O-.

Y es preferentemente oxígeno.

Las sales son en especial las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I (o un N-óxido de los mismos).

Dichas sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, preferentemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de compuestos de fórmula I (o un N-óxido de los mismos) con un átomo de nitrógeno básico, en particular las sales farmacéuticamente aceptables. En presencia de radicales cargados negativamente, tal como carboxi o sulfa, las sales se pueden también formar con bases, por ejemplo, sales metálicas o amónicas, tales como sales de metales de alcalinos o de metales alcalinotérreos, o sales amónicas con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias.

En presencia de un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo) puede también formar sales internas.

Para fines de aislamiento o purificación, también es posible usar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Únicamente las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (si surge la ocasión, en forma de composiciones farmacéuticas) alcanzan un uso terapéutico y, por tanto, se prefieren tales sales o compuestos.

A la vista de la estrecha relación existente entre los nuevos compuestos en forma libre y en forma de sus sales, incluyendo aquellas sales que pueden ser empleadas como compuestos intermedios, por ejemplo en la purificación o identificación de los nuevos compuestos, con anterioridad y de aquí en adelante cualquier referencia a los compuestos libres ha de entenderse como refiriéndose también a las correspondientes sales, según resulte más adecuado y conveniente.

Los compuestos de fórmula I presentan valiosas propiedades farmacológicas, como se ha descrito anteriormente y como se describirá de aquí en adelante.

La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad de tirosina quinasa de IGF-IR puede demostrarse empleando un "Capture ELISA" celular. En este ensayo se determina la actividad de los compuestos de la invención contra la autofosforilación del IGF-IR inducida por el factor de crecimiento I de tipo insulina (IFG-I). El ensayo se realiza como sigue:

Para el ensayo, se emplean fibroblastos de ratón NIH-3T3 transfectados con IGF-IR cDNA humano (IGF-IR cDNA humano completo: GenBank Acc. No. NM_000875), preparado como se describe en Kato et al., J. Biol. Chem. 268, 2655-61, 1993. Las células que sobre-expresan IGF-IR humano son cultivadas en medio esencial mínimo de Dulbecco (DMEM), conteniendo 10% de Suero Vacuno Fetal (FCS). Para el ensayo, se depositan 5.000 células/pocillo en el día 1 sobre placas de 96 pocillos (Costar #3595) en medio de crecimiento normal y se incuban durante 2 días a 37ºC en una incubadora de células con CO_{2} estándar. La densidad de las células no excede de 70-80% en el día 3. En el día 3 se desecha el medio y las células se incuban durante 24 horas en medio mínimo (DMEM, conteniendo 0,5% de FCS). Se añaden los compuestos de fórmula I [comenzando a partir de soluciones madre en dimetilsulfóxido (DMSO) 10 mM para producir concentraciones finales de 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3 y 10 \muM para determinar el valor IC_{50}. Las células se incuban durante 90 minutos en presencia de un compuesto de fórmula I. A continuación, las células son estimuladas con 50 \mul IGF-I (concentración final de IGF-I en el pocillo = 10 ng/ml; el IGF-I se obtiene en Sigma; Código de Producto: I 3769) y se incuba durante 10 minutos a 37ºC.

El medio se desecha y las células se lavan dos veces con PBS/O (= Salina tamponada con fosfato sin CaCl_{2}) y son lisadas durante 15 minutos en hielo con 50 \mul/pocillo de tampón RIPA [50 mM Tris\cdotHCl, pH=7,2, 120 mM NaCl, 1 mM EDTA, 6 mM EGTA, 1% NP-40, 20 mM NaF, 1 mM benzamidina, 15 mM pirofosfato sódico, 1 mM fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) y 0.5 mM Na_{3}VO_{4}] y se sacuden durante 10 minutos empleando un sacudidor de placas de 96 pocillos (= extractos celulares).

Se revisten placas negras Packard HTRF-96 con 50 \mul de Anticuerpo monoclonal (mAB) de IGF-IR (Santa Cruz; Cat. No.: SC-462) en una concentración de 5 \mug/ml a 4ºC durante la noche. Las placas se lavan dos veces con 0,05% (v/v) de Tween-20 en Salina Tamponada con Fosfato (PBS) y una vez con H_{2}O nanopura. El bloqueo se efectúa durante 2 horas a temperatura ambiente (RT) con 3% de Albúmina de Suero Bovino (BSA) en tampón TBS-T (20 mM Tris\cdotHCl, pH=7,6, 137 mM NaCl, 0,05% Tween-20). Después del bloqueo, las placas se lavan una vez con H_{2}O nanopura. Los extractos celulares (40 \mul/pocillo) se colocan por medio de una pipeta sobre las placas Packard pre-revestidas, junto con 40 \mul del mAB de ratón anti-fosfotirosina PY-20 conjugado con Fosfatasa Alcalina (AP) (dilución 1:1.000 en tampón RIPA; el anticuerpo se obtiene en Transduction Labs; Cat. No.: P11120). Después de la incubación de los extractos y del anticuerpo secundario durante 2 horas a 4ºC, se desechan los extractos, se lavan las placas dos veces con 0,05% (v/v) de Tween-20 en PBS y una vez con agua nanopura. Se añaden entonces 90 \mul/pocillo de sustrato AP (CDP-Star; obtenido en Tropix; Cat. No.: MA1100RY) y las placas se incuban durante 45 minutos a RT en la oscuridad, seguido por la medición de la actividad AP en un Contador de Centelleo para Microplacas Packard Top Count. Se calculan los valores IC_{50} para los compuestos de fórmula I por medio de análisis de regresión lineal empleando el programa GraphPad Instat (GraphPad Software, USA). Se encuentran valores IC_{50} del orden de 5 nM a 1 \muM, especialmente del orden de 5 nM a 300 nM.

Actividad in vivo en el modelo de xenotransplante en ratón desnudo: ratones desnudos hembras BALB/c (8-12 semanas de edad, Novartis Animal Farm, Sisseln, Suiza) se mantienen bajo condiciones estériles con agua y alimento ad libitum. Se inducen tumores por inyección subcutánea de células tumorales (línea de células epiteliales humanas A-431; American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, USA, Catálogo No. ATCC CRL 1555; línea celular de una mujer de 85 años de edad; línea de células de carcinoma epidermoide) en ratones portadores. Los tumores resultantes pasan a través de al menos tres transplantes consecutivos antes del inicio del tratamiento. Se implantan subcutáneamente fragmentos de tumor (aproximadamente 25 mg) en el lomo izquierdo de los animales empleando una aguja de trocar de calibre 13 bajo anestesia Forene® (Abbott, Suiza). Se inicia el tratamiento con el compuesto del ensayo tan pronto como el tumor ha alcanzado un volumen medio de 100 mm^{3}. Se mide el crecimiento del tumor dos a tres veces a la semana y 24 horas después del último tratamiento, determinando la longitud de dos ejes perpendiculares. Se calculan los volúmenes de los tumores de acuerdo con métodos publicados (véase Evans et al., Brit. J. Cancer 45, 466-8, 1982). La eficacia anti-tumoral se determina como el incremento medio del volumen de los tumores de los animales tratados dividido por el incremento medio del volumen de los tumores de los animales sin tratar (controles) y, después de multiplicar por 100, se expresa como T/C%. La regresión tumoral (indicada en %) se registra como el volumen medio más pequeño de los tumores en relación al volumen medio de los tumores al comienzo del tratamiento. El compuesto del ensayo se administra diariamente mediante sonda.

Como alternativa a la línea celular A-431, se pueden emplear de la misma manera otras líneas celulares, por ejemplo:

- la línea celular de adenocarcinoma de mama MCF-7 (ATCC No. HTB 22; véase también J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 51, 1409-16, 1973); y

- la línea celular de carcinoma de próstata DU145 (ATCC No. HTB 81; véase también Cancer Res. 37, 4049-58, 1978).

En base a estos estudios, un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención muestra eficacia terapéutica especialmente contra enfermedades proliferativas sensibles a una inhibición de la tirosina quinasa de IGF-IR.

En general, la invención se relaciona también con el uso de un compuesto de fórmula I para la inhibición de la tirosina quinasa de IGF-IR.

Además de la inhibición de la tirosina quinasa de IGF-IR, los compuestos de fórmula I también inhiben la actividad de tirosina quinasa del receptor de tirosina quinasa Flt-3. Los compuestos de fórmula I son, por tanto, también útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas, en especial enfermedades tumorales, sensibles a una inhibición del receptor de tirosina quinasa Flt-3. Dichas enfermedades tumorales incluyen, por ejemplo, leucemias y síndrome mielodisplástico. La expresión aberrante del gen Flt-3 ha sido documentada en leucemias tanto en adultos como en niños incluyendo leucemia mieloide aguda (AML), AML con mielodisplasia de tri-lineaje (AML/TMDS), leucemia linfoblástica aguda (ALL) y síndrome mielodisplástico (MDS). Por tanto, los compuestos de fórmula I son adecuados para el tratamiento de dichas enfermedades, en especial para el tratamiento de AML puesto que se han comprobado mutaciones activantes del receptor Flt-3 en el 35% aproximadamente de los pacientes con AML, y que están asociadas con una pobre prognosis.

La actividad inhibidora de Flt-3 de un compuesto de fórmula I se puede demostrar en un ensayo de inhibición de tirosina quinasa empleando el dominio citoplásmico de quinasa de Flt-3. El ensayo se efectúa como sigue: se emplea el vector donante de baculovirus pFbacG01 (GIBCO) para generar un baculovirus recombinante que expresa la región de aminoácidos 563-993 del dominio intracitoplásmico de quinasa de Flt-3 humano. La secuencia codificadora para el dominio citoplásmico de Flt-3 se amplifica mediante PCR a partir de bibliotecas de c-DNA humano (Clontech). Los fragmentos de DNA amplificados y el vector pFbacG01 se hacen compatibles para la ligación por digestión con BamH1 y HindIII. La ligación de estos fragmentos de DNA da como resultado el plásmido donante de baculovirus Flt-3 (1.1). La producción de los virus, la expresión de proteínas en células Sf9 y la purificación de las proteínas fusionadas a GST se efectúan como sigue:

Producción de virus: El vector de transferencia (pFbacG01-Flt-3) que contiene el dominio de quinasa de Flt-3 es transfectado en la línea celular DH10Bac (GIBCO) y las células son depositadas sobre placas de agar selectivas. Las colonias sin inserción de la secuencia de fusión en el genoma vírico (portado por las bacterias) son de color azul. Las colonias individuales de color blanco son recogidas y el DNA vírico (bácmido) es aislado de las bacterias mediante procedimientos convencionales de purificación de plásmidos. Las células Sf9 o Sf21 (American Type Cultura Collection) son entonces transfectadas entonces en matraces de 25 cm^{2} con el DNA vírico empleando reactivo de Cellfectin.

Determinación de la expresión de proteína a pequeña escala en células Sf9: Se recoge medio que contiene virus del cultivo de células transfectadas y se utiliza para la infección con el fin de aumentar su título. El medio que contiene virus obtenido después de dos rondas de infección se emplea para la expresión de proteína a gran escala. Para la expresión de proteína a gran escala, se siembran placas de cultivo tisular redondas de 100 cm^{2} con 5 x 10^{7} células/placa y se infectan con 1 ml del medio que contiene virus (aproximadamente 5 MOls). Después de 3 días, las células se separan de la placa mediante raspado y se centrifugan a 500 rpm durante 5 minutos. Los pellets celulares de 10-20 placas de 100 cm^{2}, se suspenden en 50 ml de tampón de lisis enfriado con hielo (25 mM Tris-HCl, pH 7,5, 2 mM EDTA, 1 mM DTT, 1 mM PMSF). Las células se agitan en hielo durante 15 minutos y luego se centrifugan a 5.000 rpm durante 20 minutos.

Purificación de proteínas marcadas con GST: El lisado celular centrifugado se carga en una columna de glutationa-sepharose de 2 ml (Pharmacia) y se lava 3 veces con 10 ml de 25 mM Tris-HCl, pH 7,5, 2 mM EDTA, 1 mM DTT, 200 mM NaCl. La proteína marcada con GST es entonces eluida mediante 10 aplicaciones (1 ml cada una de ellas) de 25 mM Tris-HCl, pH 7,5, 10 mM glutationa reducida, 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 10% glicerol y se guarda a-70ºC.

Medición de la actividad enzimática: Se llevan a cabo ensayos de la proteína tirosina quinasa con GST-Flt-3 purificado en un volumen final de 30 \mul conteniendo 200-1.800 ng de proteína enzimática (dependiendo de la actividad específica), 20 mM Tris-HCl, pH 7,6, 3 mM MnCl_{2}, 3 mM MgCl_{2}, 1 mM DTT, 10 \muM Na_{3}VO_{4}, 3 \mug/ml poli(Glu,Tyr) 4:1, 1% DMSO, 8,0 \muM ATP y 0,1 \muCi [\gamma^{33}P] ATP. La actividad se analiza en presencia o ausencia de inhibidores, midiendo la incorporación de ^{33}P de [\gamma^{33}P] ATP en el sustrato de poli(Glu,Tyr). El ensayo (30 \mul) se efectúa en placas de 96 pocillos a temperatura ambiente durante 20 minutos bajo las condiciones descritas a continuación y se termina por la adición de 20 \mul de 125 mM EDTA. A continuación, se transfieren 40 \mul de la mezcla de reacción sobre membrana Immobilon-PVDF (Millipore, Bedford, MA, USA) previamente impregnada durante 5 minutos con metanol, se enjuaga con agua, se impregna entonces durante 5 minutos con H_{3}PO_{4} al 0,5% y se dispone sobre un colector de vacío con la fuente de vacío desconectada. Después de motear todas las muestras, se conecta el vacío y cada uno de los pocillos se enjuaga con 200 \mul de H_{3}PO_{4} al 0,5%. Las membranas se separan y se lavan cuatro veces en un sacudidor con H_{3}PO_{4} al 1,0% y una vez con etanol. Se efectúa el recuento de las membranas después de secar a temperatura ambiente, dispuestas en un bastidor de 96 pocillos Packard Top-Count, añadiéndose 10 \mul/pocillo de Microscint TM (Packard). Los valores IC_{50} son calculados por análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto por duplicado en cuatro concentraciones (normalmente 0,01, 0,1, 1 y 10 \muM). Una unidad de actividad de la proteína quinasa se define como 1 nmol de ^{33}P ATP transferido a [\gamma^{33}P] ATP a la proteína de sustrato por minuto y por mg de proteína a 37ºC.

Además de las enfermedades mencionadas anteriormente, los compuestos de fórmula I se pueden emplear también en el tratamiento de la obesidad y resultan igualmente adecuados para el tratamiento de retinopatías isquémicas, tales como, por ejemplo retinopatía diabética y retinopatía de premadurez (ROP). La eficacia de los compuestos de fórmula I en estas enfermedades se puede demostrar empleando ensayos in vitro o in vivo conocidos en la técnica.

Los compuestos de fórmula I son también útiles para prevenir o combatir enfermedades en vasos injertados, por ejemplo, vasculopatías de alo-o xenotransplante, por ejemplo, aterosclerosis de vasos injertados o rechazo crónico de injertos, por ejemplo, en el transplante de órganos, tejidos o células, por ejemplo, transplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinado, hígado, riñón o páncreas (por ejemplo, células de islotes pancreáticos), o bien para prevenir o tratar estenosis, restenosis y/u oclusión vascular de injertos venosos después de un daño vascular, por ejemplo, causado por procedimientos de caterización o procedimientos de raspado vascular, tal como angioplastia transluminal percutánea, tratamiento con láser u otros procedimientos invasivos que rompen la integridad de la íntima vascular o endotelio.

Con los grupos de compuestos preferidos de fórmula I mencionados a continuación, se pueden emplear de manera razonable definiciones de sustituyentes a partir de las definiciones generales mencionadas anteriormente, por ejemplo, para sustituir definiciones más generales por definiciones más específicas o especialmente por definiciones caracterizadas como preferidas.

Se da preferencia a un compuesto de fórmula I, en donde:

n es de 0 a 4,

R_{1} es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido o halógeno,

R_{2} es alquilo inferior sustituido por hidroxi, amino insustituido, mono- o disustituido o por un radical heterocíclico; un radical R_{5}-(C=Y)-Z-, en donde R_{5} es alquilo inferior insustituido o sustituido, amino insustituido, mono- o disustituido, un radical heterocíclico o hidroxi libre o eterificado, Y es oxígeno, azufre o imino y Z o bien no está presente, o bien es alquilo inferior o amino-alquilo inferior, o un radical R_{6}-sulfonilamino-alquilo inferior, en donde R_{6} es alquilo inferior insustituido o sustituido, amino insustituido, mono- o disustituido o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior o nitro, con la condición de que R_{2} no es carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo o alquilo inferior sustituido por hidroxi en el caso de que n sea 0, R_{1} sea hidrógeno, R_{4} sea bencilo y X sea
-O-,

R_{3} es alquilo inferior o alcoxi inferior, en donde los sustituyentes R_{3} pueden elegirse independientemente entre sí en el caso de que n>1,

R_{4} es un radical R_{7}-CR_{8}(R_{9})- en donde R_{7} es ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, furilo, pirrolilo, tienilo, piridilo o fenilo sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre alquilo inferior y halógeno, y R_{8} y R_{9} son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo inferior o halógeno, y

X se elige entre -O-, -NH- y -S-,

o una sal del mismo.

Se da una preferencia especial a un compuesto de fórmula I en donde:

n es 0,

R_{1} es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido o halógeno,

R_{2} es alquilo inferior sustituido por amino insustituido, mono- o disustituido o por un radical heterocíclico; un radical R_{5}-(C=Y)-Z-, en donde R_{5} es alquilo inferior insustituido o sustituido, amino insustituido, mono- o disustituido, un radical heterocíclico, o si Z está presente es también hidroxi libre o eterificado, Y es oxígeno, azufre o imino y Z o bien no está presente, o bien es alquilo inferior o amino-alquilo inferior, o un radical R_{6}-sulfonilamino-alquilo inferior, en donde R_{6} es alquilo inferior insustituido o sustituido, amino insustituido, mono- o disustituido o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior o nitro,

R_{4} es bencilo y

X se elige entre -O-, -NH- y -S-,

o una sal del mismo.

Se da también una preferencia especial a un compuesto de fórmula I, en donde:

n es 0,

R_{1} es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido o halógeno,

R_{2} es alquilo inferior sustituido por un radical heterocíclico sustituido; un radical R_{5}-(C=Y)-Z-, en donde R_{5} es alquilo inferior insustituido o sustituido, amino insustituido, mono- o disustituido, un radical heterocíclico, o si Z está presente es también hidroxi libre o eterificado, Y es oxígeno, azufre o imino y Z o bien no está presente o es alquilo inferior o amino-alquilo inferior, con la condición de que Z no está presente o es alquilo inferior en el caso de que R_{5} sea alquilo inferior y Z es alquilo inferior o amino-alquilo inferior en el caso de que R_{5} sea amino mono- o disustituido o un radical heterocíclico; o un radical R_{6}-sulfonilamino-alquilo inferior, en donde R_{6} es alquilo inferior insustituido o sustituido, amino insustituido, mono- o disustituido o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior o nitro,

R_{4} es bencilo y

X se elige entre -O-, -NH- y -S-,

o una sal del mismo.

En especial se prefiere un compuesto de fórmula I en donde:

n es 0,

R_{1} es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido o halógeno,

R_{2} es alquilo inferior sustituido por amino, N-alquil(inferior)amino, N,N-di-alquil(inferior)amino o por un radical heterocíclico insustituido; o un radical R_{5}-(C=Y)-Z-, en donde R_{5} es alquilo inferior, amino mono- o disustituido o un radical heterocíclico, Y es oxígeno, azufre o imino y Z es amino-alquilo inferior en el caso de que R_{5} sea alquilo inferior y no está presente en el caso de que R_{5} sea un radical heterocíclico o amino mono- o disustituido,

R_{4} es bencilo y

X se elige entre -O-, -NH- y -S-,

o una sal del mismo.

También se prefiere especialmente un compuesto de fórmula I, en donde:

n es 0,

R_{1} es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido o halógeno,

R_{2} es alquilo inferior sustituido por amino insustituido, mono- o disustituido o por un radical heterocíclico que tiene de 4 a 8 miembros en el anillo y de 1 a 3 heteroátomos, en donde al menos uno de los heteroátomos es nitrógeno y la unión del radical heterocíclico al alquilo inferior se efectúa por vía de un átomo de nitrógeno del anillo; un radical R_{5}-(C=Y)-Z-, en donde R_{5} es alquilo inferior insustituido o sustituido, amino insustituido, mono- o disustituido, un radical heterocíclico que tiene de 4 a 8 miembros en el anillo y de 1 a 3 heteroátomos, en donde al menos uno de los heteroátomos es nitrógeno y la unión del radical heterocíclico se efectúa por vía de un átomo de nitrógeno del anillo, alquilo inferior sustituido por dicho radical heterocíclico o por uno o más radicales elegidos independientemente entre sí del grupo consistente en amino, N-alquil(inferior)amino, N,N-di-alquil(inferior)amino, N-alcanoil(inferior)amino, N,N-di-alcanoil(inferior)amino, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi(inferior)-alcoxi inferior, alcanoilo inferior, alcanoil(inferior)oxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo, carbamoilo, amidino, guanidino, ureido, mercapto, alquil(inferior)tio y halógeno, o si Z está presente es también hidroxi libre o eterificado, Y es oxígeno, azufre o imino, y Z o bien no está presente o es alquilo inferior o amino-alquilo inferior; o un radical R_{6}-sulfonilamino-alquilo inferior, en donde R_{6} es alquilo inferior insustituido o sustituido, amino insustituido, mono- o disustituido o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior o nitro,

R_{4} es bencilo y

X se elige entre -O-, -NH- y -S-,

o una sal del mismo.

Muy especialmente preferido es un compuesto de fórmula I, en donde:

n es 0,

R_{1} es hidrógeno,

R_{2} es amino-alquilo inferior, N-alquil(inferior)amino-alquilo inferior, N,N-di-alquil(inferior)amino-alquilo inferior, morfolinil-alquilo inferior, piperidil-alquilo inferior, pirrolidinil-alquilo inferior, alquil(inferior)-piperazinil-alquilo inferior, adamantanil-amino-alquilo inferior, hidroxi-piperidil-alquilo inferior, azepanil-alquilo inferior, di-alquil(inferior)-pirrolidinil-alquilo inferior, azetidinil-alquilo inferior, aminocarbonil-piperidil-alquilo inferior, piridil-piperazinil-alquilo inferior, tiomorfolinil-alquilo inferior, di-alquil(inferior)-morfolinil-alquilo inferior, aminocarbonil-pirrolidinil-alquilo inferior, alcoxi(inferior)carbonil-piperazinil-alquilo inferior o fenil-piperazinil-alquilo inferior; un radical R_{5}-(C=Y)-Z-, en donde R_{5} es alquilo inferior, amino, N-alquil(inferior)amino, N,N-di-alquil(inferior)amino, N-(fenil-alquilo inferior)-amino, N-(alquilo inferior-fenil-alquilo inferior)-amino, N-(alcoxi inferior-fenil-alquilo inferior)-amino, N-(morfolinil-alquilo inferior)-amino, N,N-di-alquil(inferior)amino-alquil(inferior)amino, pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo, piperazinil-alquilo inferior, piridil-alquilo inferior, morfolinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior, N,N-di-alquil(inferior)amino-alcoxi inferior, morfolinil-alcoxi inferior o alquilo inferior-piperazinil-alcoxi inferior, Y es oxígeno o imino y Z o bien no está presente o bien es amino-alquilo inferior; o un radical R_{6}-sulfonilamino-alquilo inferior, en donde R_{6} es alquilo inferior, alquilo inferior-fenilo, alcoxi inferior-fenilo, nitrofenilo o N,N-di-alquil(inferior)amino,

R_{4} es bencilo y

X es -O-,

o una sal del mismo.

También especialmente preferido es un compuesto de fórmula I, en donde:

n es 0,

R_{1} es hidrógeno, alquilo inferior o halógeno,

R_{2} es un radical seleccionado del grupo consistente en hidroxi-alquilo inferior, carboxi, alcoxi(inferior)-carbonilo, amino-alquilo inferior, N-alquil(inferior)amino-alquilo inferior, (tetrahidropiranil-amino)-alquilo inferior, N,N-di-alquil(inferior)amino-alquilo inferior, N-alquil(inferior)aminocarbonilo, N,N-di-alquil(inferior)aminocarbonilo, guanidino-alquilo inferior, alquilo inferior-sulfonilamino-alquilo inferior, alcoxi inferior-fenil-sulfonilamino-alquilo inferior, alquilo inferior-fenil-sulfonilamino-alquilo inferior, nitrofenil-sulfonilamino-alquilo inferior, N,N-di-alquil(inferior)amino-sulfonilamino-alquilo inferior, alcoxi(inferior)carbonilamino-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-carbonilamino-alquilo inferior, ureido-alquilo inferior, N-alquil(inferior)amino-carbonilamino-alquilo inferior, N,N-di-alquil(inferior)amino-carbonilamino-alquilo inferior, N-(fenil-alquilo inferior)-amino-carbonilamino-alquilo inferior, N-(alquilo inferior-fenil-alquilo inferior)-amino-carbonilamino-alquilo inferior, N-(alcoxi inferior-fenil-alquilo inferior)-amino-carbonilamino-alquilo inferior, N-(morfolinil-alquilo inferior)-amino-carbonilamino-alquilo inferior, N,N-di-alquil(inferior)amino-alquil(inferior)amino-carbonilamino-alquilo inferior, alquilo inferior-carbonilamino-alquilo inferior, piperidil-alquilo inferior-carbonilamino-alquilo inferior, morfolinil-alquilo inferior-carbonilamino-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior-carbonilamino-alquilo inferior, morfolinil-alquilo inferior, piperidil-alquilo inferior, pirrolidinil-alquilo inferior, [(hidroxi-alquilo inferior)-pirrolidinil]-alquilo inferior, alquil(inferior)-piperazinil-alquilo inferior, adamantanil-amino-alquilo inferior, hidroxi-piperidil-alquilo inferior, azepanil-alquilo inferior, di-alquil(inferior)-pirrolidinil-alquilo inferior, azetidinil-alquilo inferior, aminocarbonil-piperidil-alquilo inferior, piridil-piperazinil-alquilo inferior, tiomorfolinil-alquilo inferior, di-alquil(inferior)-morfolinil-alquilo inferior, aminocarbonil-pirrolidinil-alquilo inferior, alcoxi(inferior)carbonil-piperazinil-alquilo inferior, fenil-piperazinil-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior-carbonilamino-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior-carbonilamino-alquilo inferior, pirrolidinil-carbonilamino-alquilo inferior, piperidil-carbonilamino-alquilo inferior, morfolinil-carbonilamino-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-carbonilamino-alquilo inferior, N,N-di-alquil(inferior)amino-alcoxi inferior-carbonilamino-alquilo inferior, morfolinil-alcoxi inferior-carbonilamino-alquilo inferior y alquilo inferior-piperazinil-alcoxi inferior-carbonilamino-alquilo inferior, con la condición de que R_{2} no es hidroxi-alquilo inferior, carboxi o alcoxi(inferior)carbonilo en el caso de que R_{1} sea
hidrógeno,

\newpage

R_{4} es bencilo y

X es -O-,

o una sal del mismo.

Sumamente preferido es un compuesto de fórmula I, en donde:

n es 0,

R_{1} es hidrógeno,

R_{2} es un radical seleccionado del grupo consistente en amino-alquilo inferior, N-alquil(inferior)amino-alquilo inferior, N,N-di-alquil(inferior)amino-alquilo inferior, N-alquil(inferior)aminocarbonilo, N,N-di-alquil(inferior)aminocarbonilo, guanidino-alquilo inferior, alquilo inferior-sulfonilamino-alquilo inferior, alcoxi inferior-fenil-sulfonilamino-alquilo inferior, alquilo inferior-fenil-sulfonilamino-alquilo inferior, nitrofenil-sulfonilamino-alquilo inferior, N,N-di-alquil(inferior)amino-sulfonilamino-alquilo inferior, alcoxi(inferior)carbonilamino-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-carbonilamino-alquilo inferior, ureido-alquilo inferior, N-alquil(inferior)amino-carbonilamino-alquilo inferior, N,N-di-alquil(inferior)amino-carbonilamino-alquilo inferior, N-(fenil-alquilo inferior)-amino-carbonilamino-alquilo inferior, N-(alquilo inferior-fenil-alquilo inferior)-amino-carbonilamino-alquilo inferior, N-(alcoxi inferior-fenil-alquilo inferior)-amino-carbonilamino-alquilo inferior, N-(morfolinil-alquilo inferior)-amino-carbonilamino-alquilo inferior, N,N-di-alquil(inferior)amino-alquil(inferior)amino-carbonilamino-alquilo inferior, alquilo inferior-carbonilamino-alquilo inferior, piperidil-alquilo inferior-carbonilamino-alquilo inferior, morfolinil-alquilo inferior-carbonilamino-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior-carbonilamino-alquilo inferior, morfolinil-alquilo inferior, piperidil-alquilo inferior, pirrolidinil-alquilo inferior, alquil(inferior)-piperazinil-alquilo inferior, adamantanil-amino-alquilo inferior, hidroxi-piperidil-alquilo inferior, azepanil-alquilo inferior, di-alquil(inferior)-pirrolidinil-alquilo inferior, azetidinil-alquilo inferior, aminocarbonil-piperidil-alquilo inferior, piridil-piperazinil-alquilo inferior, tiomorfolinil-alquilo inferior, di-alquil(inferior)-morfolinil-alquilo inferior, aminocarbonil-pirrolidinil-alquilo inferior, alcoxi(inferior)carbonil-piperazinil-alquilo inferior, fenil-piperazinil-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior-carbonilamino-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior-carbonilamino-alquilo inferior, pirrolidinil-carbonilamino-alquilo inferior, piperidil-carbonilamino-alquilo inferior, morfolinil-carbonilamino-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-carbonilamino-alquilo inferior, N,N-di-alquil(inferior)amino-alcoxi inferior-carbonilamino-alquilo inferior, morfolinil-alcoxi inferior-carbonilamino-alquilo inferior y alquilo inferior-piperazinil-alcoxi inferior-carbonilamino-alquilo
inferior,

R_{4} es bencilo y

X es -O-,

o una sal del mismo.

También especialmente preferido es un compuesto de fórmula I en donde R_{2} está en la posición 3 del anillo ciclobutano.

Se da una preferencia muy especial a un compuesto de fórmula I mencionado en los ejemplos ofrecidos más adelante, o una sal, especialmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

También son especialmente preferidos todos los compuestos de fórmula I que en el ensayo "Capture ELISA" anteriormente descrito tienen un valor IC_{50} menor de 300 nM, con suma preferencia aquellos que tienen un valor IC_{50} menor de 100 nM.

Los compuestos de fórmula I o sales de los mismos se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos per se (véase también WO 97/28161), aunque no previamente descritos para la preparación de los compuestos de fórmula I, especialmente en donde:

\newpage

a) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es alquilo inferior sustituido por amino, un compuesto de fórmula II

2

en donde n, R_{1}, R_{3}, R_{4} y X tienen los significados definidos para un compuesto de fórmula I, se hace reaccionar con hidrazina;

b) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es amino insustituido, mono- o disustituido, Y es oxígeno y Z no está presente o es alquilo inferior, un compuesto de fórmula III

3

en donde R_{10} es un radical HO-(C=O)-Z- en donde Z no está presente o es alquilo inferior y n, R_{1}, R_{3}, R_{4} y X tienen los significados definido para un compuesto de fórmula I, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{5}-H en donde R_{5} es amino insustituido, mono- o disustituido;

c) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es alquilo inferior sustituido por amino mono- o disustituido, un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es amino mono-o disustituido, Y es oxígeno y Z no está presente o es alquilo inferior, se hace reaccionar con hidruro de litio-aluminio;

d) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es alquilo inferior sustituido por amino mono- o disustituido o por un radical heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, en donde la unión del radical heterocíclico al alquilo inferior se efectúa por vía de un átomo de nitrógeno del anillo, un compuesto de fórmula IV

4

en donde R_{11} es alquilo inferior sustituido por 4-metilfenilsulfoniloxi y n, R_{1}, R_{3}, R_{4} y X tienen los significados definidos para un compuesto de fórmula I, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{17}-H en donde R_{17} es amino mono- o disustituido o un radical heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, en donde el radical heterocíclico está unido al átomo de hidrógeno de R_{17}-H por vía de un átomo de nitrógeno del
anillo;

e) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es un radical R_{6}-sulfonilamino-alquilo inferior en donde R_{6} tiene los significados definidos anteriormente en la fórmula I, un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es amino-alquilo inferior se hace reaccionar con haluro de R_{6}-sulfonilo.

f) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es hidroxi libre o eterificado, Y es oxígeno y Z es amino-alquilo inferior, un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es amino-alquilo inferior se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{5}-(C=O)-halógeno en donde R_{5} es hidroxi libre o eterificado;

g) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es amino insustituido o mono-sustituido, Y es oxígeno o azufre y Z es amino-alquilo inferior, un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es amino-alquilo inferior se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{12}-N=C=Y en donde Y es oxígeno o azufre, correspondiendo el radical R_{12}-NH- al amino insustituido o monosustituido R_{5};

h) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es amino insustituido, mono- o disustituido o un radical heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, en donde la unión del radical heterocíclico se efectúa por vía de un átomo de nitrógeno del anillo, Y es oxígeno y Z es amino-alquilo inferior, un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es imidazol-1-ilo, Y es oxígeno y Z es amino-alquilo inferior, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{5}-H en donde R_{5} es amino insustituido, mono- o disustituido, o un radical heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo;

i) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es alquilo inferior insustituido o sustituido, Y es oxígeno y Z es amino-alquilo inferior, un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es amino-alquilo inferior se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{5}-(C=O)-halógeno en donde R_{5} es alquilo inferior insustituido o sustituido;

j) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es alquilo inferior sustituido por un radical heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, en donde la unión del radical heterocíclico al alquilo inferior se efectúa por vía de un átomo de nitrógeno del anillo, Y es oxígeno y Z es amino-alquilo inferior, un compuesto de fórmula V

\vskip1.000000\baselineskip

5

en donde n, R_{1}, R_{3}, R_{4} y X tienen los significados definidos para un compuesto de fórmula I, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{18}-H en donde R_{18} es un radical heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo y en donde el radical heterocíclico está unido al átomo de hidrógeno de R_{18}-H por vía de un átomo de nitrógeno del anillo;

k) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es alquil(inferior)amino en donde la mitad alquilo inferior está sustituida por amino insustituido, mono- o disustituido o por un radical heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, en donde la unión del radical heterocíclico a la mitad alquilo inferior se efectúa por vía de un átomo de nitrógeno del anillo, Y es oxígeno o azufre y Z es amino-alquilo inferior, un compuesto de fórmula VI

6

en donde Y es oxígeno o azufre y n, R_{1}, R_{3}, R_{4} y X tienen los significados definidos para un compuesto de fórmula I, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{13}-H en donde R_{13} es amino insustituido, mono-o disustituido o un radical heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo y en donde el radical heterocíclico está unido al átomo de hidrógeno de R_{13}-H por vía de un átomo de nitrógeno del anillo;

l) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es alcoxi inferior sustituido por amino insustituido, mono- o disustituido o por un radical heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo en donde la unión del radical heterocíclico a la mitad alquilo inferior de alcoxi inferior se efectúa por vía de un átomo de nitrógeno del anillo, Y es oxígeno y Z es amino-alquilo inferior, un compuesto de fórmula VII

7

en donde n, R_{1}, R_{3}, R_{4} y X tienen los significados definidos para un compuesto de fórmula I, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{14}-H en donde R_{14} es amino insustituido, mono- o disustituido o un radical heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo y en donde el radical heterocíclico está unido al átomo de hidrógeno de R_{14}-H por vía de un átomo de nitrógeno del anillo;

m) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{1} es halógeno, un compuesto de fórmula I en donde R_{1} es hidrógeno se hace reaccionar con N-halosuccinimida;

n) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{1} es alquilo inferior, un compuesto de fórmula I en donde R_{1} es halógeno se hace reaccionar con tetra(alquilo inferior)estaño;

o) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I, un compuesto de fórmula IX

8

en donde n, R_{1}, R_{3}, R_{4} y X tienen los significados definidos para un compuesto de fórmula I, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula X

9

en donde R_{2} tiene los significados definidos para un compuesto de fórmula I;

p) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es alquilo inferior sustituido por hidroxi en donde el hidroxi está unido a un átomo de carbono primario, un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es hidroxi eterificado, Y es oxígeno y Z no está presente o es alquilo C_{1}-C_{6}, se hace reaccionar con hidruro de litio-aluminio;

q) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es alquilo inferior sustituido por hidroxi en donde el hidroxi está unido a un átomo de carbono secundario o terciario, un compuesto de fórmula XI

10

en donde R_{15} es un radical R_{16}-(C=O)-Q- en donde R_{16} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} y Q no está presente o es alquilo C_{1}-C_{6}, se hace reaccionar con un reactivo de Grignard de fórmula haluro de alquil(C_{1}-C_{6})-Mg;

en donde los grupos funcionales que están presentes en los compuestos de partida de los procedimientos a) a q) y que no están destinados a tomar parte en la reacción, están presentes en forma protegida si es necesario, y los grupos protectores que están presentes son separados, y en donde dichos compuestos de partida pueden existir también en forma de sales siempre que esté presente un grupo formador de sales y sea posible una reacción en forma de sales;

y, si así se desea, un compuesto de fórmula I así obtenido se convierte en otro compuesto de fórmula I, un compuesto libre de fórmula I se convierte en una sal, una sal obtenida de un compuesto de fórmula I se convierte en el compuesto libre o en otra sal, y/o una mezcla de compuestos isómeros de fórmula I se separa en los isómeros individuales.

Descripción de las variantes del procedimiento

Con respecto al procedimiento a)

La reacción entre un compuesto de fórmula II e hidrazina en forma, por ejemplo de monohidrato de hidrazina, tiene lugar preferentemente en un disolvente inerte adecuado, especialmente alcoholes, por ejemplo, alcoholes inferiores, tal como etanol, y en una atmósfera inerte, por ejemplo argón, preferentemente a temperatura ambiente (TA). La hidrazina se emplea en exceso, preferentemente alrededor de 15 equivalentes, en comparación con el compuesto de fórmula II.

Con respecto al procedimiento b)

La reacción entre un compuesto de fórmula III y un compuesto de fórmula R_{5}-H en donde R_{5} es amino insustituido, mono- o disustituido, tiene lugar preferentemente en presencia de tetrafluorborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio y diisopropiletilamina, en un disolvente inerte adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, preferentemente a TA.

Con respecto al procedimiento c)

La reacción entre un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es amino mono- o disustituido, Y es oxígeno y Z no está presente o es alquilo inferior, e hidruro de litio-aluminio, tiene lugar preferentemente en un disolvente inerte adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano anhidro (THF), preferentemente a temperaturas entre 0ºC y TA, con suma preferencia calentando lentamente la mezcla de reacción desde 0ºC a TA durante alrededor de 14 horas.

Con respecto al procedimiento d)

La reacción entre un compuesto de fórmula IV y un compuesto de fórmula R_{17}-H tiene lugar preferentemente a TA. Si a la temperatura de reacción el compuesto de fórmula R_{17}-H se encuentra en forma de un líquido y el compuesto de fórmula IV es soluble en el mismo, no se necesita más disolvente.

Con respecto al procedimiento e)

La reacción entre un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es amino-alquilo inferior, y haluro de R_{6}-sulfonilo, en donde R_{6} se define como anteriormente en la fórmula I, tiene lugar preferentemente en presencia de trietilamina, en un disolvente inerte adecuado, tal como por ejemplo diclorometano, y en una atmósfera inerte, por ejemplo argón, preferentemente a 0ºC aproximadamente. En el haluro de R_{6}-sulfonilo, el haluro es preferentemente cloruro.

Con respecto al procedimiento f)

La reacción entre un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es amino-alquilo inferior, y un compuesto de fórmula R_{5}-(C=O)-halógeno en donde R_{5} es hidroxi libre o eterificado y halógeno es preferentemente cloro, tiene lugar preferentemente en presencia de trietilamina, en un disolvente inerte adecuado, tal como por ejemplo diclorometano, preferentemente a TA.

Con respecto al procedimiento g)

La reacción entre un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es amino-alquilo inferior, y un compuesto de fórmula R_{12}-N=C=Y, tiene lugar preferentemente en un disolvente inerte adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, preferentemente a TA.

Con respecto al procedimiento h)

La reacción entre un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es imidazol-1-ilo, Y es oxígeno y Z es amino-alquilo inferior, y un compuesto de fórmula R_{5}-H en donde R_{5} es amino insustituido, mono- o disustituido, o un radical heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, tiene lugar preferentemente en presencia de trietilamina, en un disolvente inerte adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, y en una atmósfera inerte, por ejemplo argón, preferentemente a TA.

Con respecto al procedimiento i)

La reacción entre un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es amino-alquilo inferior, y un compuesto de fórmula R_{5}-(C=O)-halógeno en donde R_{5} es alquilo inferior insustituido o sustituido y halógeno es preferentemente cloro, tiene lugar preferentemente en un disolvente inerte adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, preferentemente a TA.

Con respecto al procedimiento j)

La reacción entre un compuesto de fórmula V y un compuesto de fórmula R_{18}-H tiene lugar preferentemente en un disolvente inerte adecuado, especialmente alcoholes, por ejemplo alcoholes inferiores, tal como etanol, preferentemente a la temperatura de reflujo del disolvente empleado. En un compuesto de fórmula V, el halógeno es preferentemente cloro.

Con respecto al procedimiento k)

La reacción entre un compuesto de fórmula VI y un compuesto de fórmula R_{13}-H tiene lugar preferentemente en un disolvente inerte adecuado, especialmente alcoholes, por ejemplo alcoholes inferiores, tal como etanol, preferentemente a la temperatura de reflujo del disolvente empleado. En un compuesto de fórmula VI, el halógeno es preferentemente cloro o bromo.

Con respecto al procedimiento l)

La reacción entre un compuesto de fórmula VII y un compuesto de fórmula R_{14}-H tiene lugar preferentemente en un disolvente inerte adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, preferentemente a la temperatura de reflujo del disolvente empleado. En un compuesto de fórmula VII, el halógeno es preferentemente bromo.

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Con respecto al procedimiento m)

La reacción entre un compuesto de fórmula I en donde R_{1} es hidrógeno, y N-halosuccinimida, tiene lugar preferentemente en un disolvente inerte adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, y en una atmósfera inerte, por ejemplo argón, preferentemente a TA en la oscuridad. La N-halosuccinimida es preferentemente N-bromosuccinimida.

Con respecto al procedimiento n)

La reacción entre un compuesto de fórmula I en donde R_{1} es halógeno, y tetra(alquilo inferior)estaño, tiene lugar preferentemente en presencia tetraquistrifenilfosfina paladio, en un disolvente inerte adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, y en una atmósfera inerte, por ejemplo argón, preferentemente a temperatura elevada tal como alrededor de 100ºC.

Con respecto al procedimiento o)

La reacción entre un compuesto de fórmula IX y un compuesto de fórmula X tiene lugar preferentemente en presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico, y en presencia de 18-corona-6 éter, en un disolvente inerte adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, preferentemente a temperatura elevada tal como alrededor de 80ºC.

Con respecto al procedimiento p)

La reacción entre un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es hidroxi eterificado, Y es oxígeno y Z no está presente o es alquilo C_{1}-C_{6}, e hidruro de litio-aluminio, tiene lugar preferentemente en un disolvente inerte adecuado, tal como por ejemplo THF, preferentemente a 0ºC aproximadamente.

Con respecto al procedimiento q)

La reacción entre un compuesto de fórmula XI y un reactivo de Grignard de fórmula haluro de alquil(C_{1}-C_{6})-Mg se efectúa bajo condiciones conocidas en la técnica, por ejemplo a TA y empleando dietiléter como disolvente.

Etapas adicionales del procedimiento

En las etapas adicionales del procedimiento, realizadas según se desee, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deberán tomar parte en la reacción, pueden estar presentes en forma no protegida o pueden ser protegidos, por ejemplo, mediante uno o más grupos protectores. Los grupos protectores son separados total o parcialmente de acuerdo con cualquiera de los métodos conocidos. Grupos protectores y la forma en la cual se introducen y se separan, se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, y en "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974 y en Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York 1981. Una característica de los grupos protectores es que los mismos pueden ser separados fácilmente, es decir, sin que aparezcan reacciones secundarias indeseadas, por ejemplo mediante solvolisis, reducción, fotolisis o alternativamente bajo condiciones fisiológicas.

Sin embargo, los productos finales de fórmula I pueden contener también sustituyentes que pueden ser empleados igualmente como grupos protectores en los materiales de partida para la preparación de otros productos finales de fórmula I. Así, dentro del alcance de este texto, únicamente un grupo fácilmente separable que no sea un constituyente del producto final deseado particular de fórmula I viene designado como un "grupo protector", salvo que el contexto indique lo contrario.

Un compuesto de fórmula I se puede convertir al correspondiente N-óxido. La reacción se efectúa con un agente oxidante adecuado, preferentemente un peróxido, por ejemplo ácido m-cloroperbenzoico, en un disolvente adecuado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, en general cloroformo o diclorometano, o en un ácido alcano(inferior)carboxílico, en general ácido acético, preferentemente a una temperatura entre 0ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, en especial a TA aproximadamente.

Condiciones generales del procedimiento

Todas las etapas del procedimiento aquí descritas pueden ser realizadas bajo condiciones de reacción conocidas, preferentemente bajo aquellas mencionadas de manera específica, en ausencia de o normalmente en presencia de disolventes o diluyentes, preferentemente aquellos que son inertes a los reactivos utilizados y capaces de disolverlos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores iónicos, normalmente intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma H^{+}, dependiendo del tipo de reacción y/o reactantes, a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo del orden de -100ºC a 190ºC aproximadamente, con preferencia del orden de alrededor de -80ºC a 150ºC, por ejemplo a una temperatura de -80 a -60ºC, a TA, a una temperatura de -20 a 40ºC o a la temperatura de ebullición del disolvente empleado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, si es necesario bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo una atmósfera de argón o nitrógeno.

La invención se refiere también a aquellas modalidades del procedimiento en donde se parte de un compuesto obtenible en cualquier etapa como un compuesto intermedio y se llevan a cabo las etapas que faltan, o bien se interrumpe el procedimiento en cualquier etapa, o bien se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o bien se utiliza dicho material de partida en forma de un derivado o sal reactivo, o bien se produce un compuesto obtenible por medio del procedimiento según la invención bajo aquellas condiciones del procedimiento, y se procesa adicionalmente dicho compuesto in situ. En la modalidad preferida, se parte de aquellos materiales de partida que conducen a los compuestos descritos anteriormente como preferidos.

En la modalidad preferida, se prepara un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo) de acuerdo con los procedimientos y etapas de procedimiento que se indican en los ejemplos.

Los compuestos de fórmula I (o N-óxidos de los mismos), incluyendo sus sales, pueden obtenerse también en forma de hidratos, o bien sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente empleado para la cristalización (presentes como solvatos).

Materiales de partida

Los nuevos materiales de partida y/o compuestos intermedios, así como los procedimientos para su preparación, constituyen también la materia objeto de esta invención. En la modalidad preferida, se emplean dichos materiales de partida y las condiciones de reacción se eligen de manera que puedan obtenerse los compuestos preferidos.

Los materiales de partida empleados en los procedimientos a) a q) anteriormente descritos son conocidos, capaces de poderse preparar de acuerdo con procedimientos conocidos (véase también WO 97/28161), o bien pueden obtenerse en el comercio; en particular, se pueden preparar empleando los procedimientos descritos en los ejemplos.

En la preparación de materiales de partida, los grupos funcionales existentes que no participan en la reacción deberán ser protegidos, si ello es necesario. Los grupos protectores preferidos, su introducción y su separación han sido descritos anteriormente o bien puede hacerse referencia a los ejemplos. En lugar de los respectivos materiales de partida y compuestos transitorios, también se pueden emplear sales de los mismos para la reacción, siempre que estén presentes grupos formadores de sales y que también sea posible la reacción con una sal. Cuando se emplea el término "materiales de partida" tanto anteriormente como de aquí en adelante, quedan incluidas siempre sus sales, en tanto en cuanto que ello sea razonable y posible.

Se puede preparar un compuesto de fórmula II, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VIII

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en donde n, R_{1}, R_{3}, R_{4} y X tienen los significados definidos para un compuesto de fórmula I, con ftalimida, en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo, en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano seco, y en una atmósfera inerte, por ejemplo en argón, preferentemente a TA.

Se puede obtener un compuesto de fórmula VIII de acuerdo con el procedimiento p) o q).

De acuerdo con el procedimiento b), se puede obtener un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es amino mono- o disustituido, Y es oxígeno y Z no está presente o es alquilo inferior.

Se puede preparar un compuesto de fórmula IV, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VIII con haluro de p-toluenosulfonilo, con preferencia cloruro de p-toluenosulfonilo, en un disolvente inerte, por ejemplo piridina, preferentemente a -20ºC.

De acuerdo con el procedimiento a), se puede obtener un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es amino-alquilo inferior.

Se puede obtener un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es imidazol-1-ilo, Y es oxígeno y Z es amino-alquilo inferior, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es amino-alquilo inferior, con 1,1-carbonildiimidazol, en presencia de trietilamina, en un disolvente inerte, por ejemplo acetonitrilo, y en una atmósfera inerte, por ejemplo argón, preferentemente a TA.

Se puede preparar un compuesto de fórmula V, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es amino-alquilo inferior, con haluro de halo-alquil(inferior)carbonilo, preferentemente cloruro de cloroalquil(inferior)carbonilo, en presencia de trietilamina, en un disolvente inerte, por ejemplo acetonitrilo, preferentemente a TA.

Se puede obtener un compuesto de fórmula VI, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es amino-alquilo inferior, con un compuesto de fórmula halo-alquilo inferior-N=C=Y en donde Y es oxígeno o azufre y el halógeno es preferentemente cloro y bromo, en un disolvente inerte, por ejemplo acetonitrilo, preferentemente a TA.

Se puede preparar un compuesto de fórmula VII, por ejemplo, por reacción de un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es amino-alquilo inferior, con haloformato de halo-alquilo inferior, preferentemente cloroformato de bromo-alquilo inferior, en presencia de trietilamina, en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, preferentemente a
TA.

Los restantes materiales de partida son conocidos, o bien capaces de prepararse según procedimientos conocidos, o bien pueden obtenerse en el comercio; o en particular, se pueden preparar empleando procedimientos como los descritos en los ejemplos.

Composiciones farmacéuticas, métodos, usos y combinaciones

La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, y que pueden emplearse especialmente en el tratamiento de las enfermedades mencionadas al principio.

La presente invención se refiere también a pro-fármacos de un compuesto de fórmula I que se convierten in vivo al compuesto de fórmula I como tal. Por tanto, cualquier referencia a un compuesto de fórmula I ha de entenderse como refiriéndose también a los correspondientes pro-fármacos del compuesto de fórmula I, como resulte más adecuado y conveniente.

Se prefieren especialmente las composiciones para administración enteral, tal como administración nasal, bucal, rectal o, especialmente, oral, y para administración parenteral, tal como administración intravenosa, intramuscular o subcutánea, a animales de sangre caliente, en particular seres humanos. Las composiciones contienen el ingrediente activo por sí solo o, preferentemente, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo depende de la enfermedad a tratar y de la especie, su edad, peso y estado individual, de los datos farmacocinéticos individuales y del modo de administración.

La invención se refiere igualmente a compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como tales o en forma de una composición farmacéutica, de utilidad en un método para el tratamiento profiláctico o especialmente terapéutico del cuerpo humano o animal, a un procedimiento para su preparación (especialmente en forma de composiciones para el tratamiento de tumores) y a un método de tratamiento de las enfermedades antes mencionadas, principalmente enfermedades tumorales, en particular aquellas mencionadas anteriormente.

La invención se refiere también a procedimientos y al uso de compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como componente activo (ingrediente activo).

Si se desea, dichas composiciones farmacéuticas pueden contener también otros componentes activos, tales como otros fármacos de quimioterapia, y/o pueden emplearse en combinación con procedimientos terapéuticos conocidos, por ejemplo la administración de medicinas hormonales o radiación.

Se da preferencia a una composición farmacéutica que es adecuada para su administración a un animal de sangre caliente, especialmente seres humanos o mamíferos comercialmente útiles que padecen de una enfermedad que responde a una inhibición de la tirosina quinasa de IGF-IR o de la proliferación celular dependiente de IGF-IR, especialmente una enfermedad neoplástica, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I para la inhibición de la tirosina quinasa de IGF-IR o de la proliferación celular dependiente de IGF-IR, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Similarmente, se prefiere una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico o especialmente terapéutico de enfermedades neoplásticas y otras enfermedades proliferativas de un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano o un mamífero comercialmente útil que requiere dicho tratamiento, en particular que padece de dicha enfermedad, que comprende como ingrediente activo, en una cantidad que es profiláctica o en especial terapéuticamente activa contra dichas enfermedades, un nuevo compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Las composiciones farmacéuticas comprenden de 1% a 95% aproximadamente de ingrediente activo, comprendiendo las formas de administración en una sola dosis, en la modalidad preferida, de 20% a 90% aproximadamente de ingrediente activo y comprendiendo las formas que no son del tipo de una sola dosis, en la modalidad preferida, de 5% a 20% aproximadamente de ingrediente activo. Las formas de dosificación unitarias son, por ejemplo, comprimidos revestidos y sin revestir, ampollas, viales, supositorios o cápsulas. Como ejemplo se citan cápsulas que contienen de 0,05 g a 1,0 g aproximadamente de sustancia activa.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de manera conocida per se, por ejemplo por medio de métodos convencionales de mezcla, granulación, revestimiento, disolución o liofilización.

La invención se refiere igualmente a un procedimiento o método para el tratamiento de uno de los estados patológicos mencionados anteriormente, en especial una enfermedad que responde a una inhibición de la tirosina quinasa de IGF-IR o de la proliferación celular dependiente de IGF-IR, en particular una enfermedad neoplástica correspondiente. Los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se pueden administrar como tales o en forma de composiciones farmacéuticas, profiláctica o terapéuticamente, preferentemente en una cantidad eficaz contra dichas enfermedades, a un animal de sangre caliente, por ejemplo un ser humano, que requiere dicho tratamiento, empleándose especialmente los compuestos en forma de composiciones farmacéuticas. En el caso de un individuo que tiene un peso corporal de alrededor de 70 kg, la dosis diaria administrada es de 0,1 g a 5 g aproximadamente, con preferencia de 0,5 g a 2 g aproximadamente, de un compuesto de la presente invención.

La presente invención se refiere también especialmente al uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en particular un compuesto de fórmula I que ha sido mencionado como preferido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como tal o en forma de una composición farmacéutica con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento terapéutico y también profiláctico de una o más de las enfermedades mencionadas anteriormente, con preferencia una enfermedad que responde a una inhibición de la tirosina quinasa de IGF-IR o de la proliferación celular dependiente de IGF-IR, en especial una enfermedad neoplástica, en particular si dicha enfermedad responde a una inhibición de la tirosina quinasa de IGF-IR o de la proliferación celular dependiente de IGF-IR.

La presente invención se refiere también especialmente al uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en particular un compuesto de fórmula I que ha sido mencionado como preferido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento terapéutico y también profiláctico de una o más de las enfermedades antes mencionadas, especialmente una enfermedad neoplástica, en particular si la enfermedad responde a una inhibición de la tirosina quinasa de IGF-IR o de la proliferación celular dependiente de IGF-IR.

El compuesto de fórmula I se puede emplear también convenientemente en combinación con otros agentes antiproliferativos. Dichos agentes antiproliferativos incluyen, pero no de forma limitativa, inhibidores de aromatasa, antiestrógenos, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, agentes activos en microtúbulos, agentes alquilantes, inhibidores de histona deacetilasa, inhibidores de famesil transferasa, inhibidores de COX-2, inhibidores de MMP, inhibidores de mTOR, antimetabolitos antineoplásticos, compuestos platin, compuestos que disminuyen la actividad de la proteína quinasa y otros compuestos anti-angiogénicos, agonistas de gonadorelina, anti-andrógenos, bengamidas, bifosfonatos y trastuzumab.

El término "inhibidores de aromatasa" tal y como se emplea aquí se refiere a compuestos que inhiben la producción de estrógenos, es decir, la conversión de los sustratos androstenodiona y testosterona a estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no de forma limitativa, esteroides, especialmente exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, en especial aminoglutetimida, vorozol, fadrozol, anastrozol y, muy especialmente, letrozol. El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo con la marca registrada AROMASIN™. El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo con la marca registrada LENTARON™. El fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo con la marca registrada AFEMA™. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo con la marca registrada ARIMIDEX™. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo con la marca registrada FEMARA™ o FEMAR™. La aminoglutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo con la marca registrada ORIMETEN™.

Una combinación de la invención que comprende un agente antineoplástico que es un inhibidor de aromatasa resulta particularmente útil para el tratamiento de tumores de mama, positivos a receptores hormonales.

El término "antiestrógenos" tal y como aquí se emplea se refiere a compuestos que antagonizan el efecto de estrógenos al nivel del receptor de estrógenos. El término incluye, pero no de forma limitativa, tamoxifen, fulvestrant, raloxifeno e hidrocloruro de raloxifeno. El tamoxifen se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo con la marca registrada NOLVADEX™. El hidrocloruro de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo con la marca registrada EVISTA™. El fulvestrant se puede formular en la forma descrita en US 4.659.516 o se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo con la marca registrada FASLODEX™.

El término "inhibidores de topoisomerasa I" tal y como aquí se emplea incluye, pero no de forma limitativa, topotecan, irinotecan, 9-nitrocamptotecina y el conjugado macromolecular de camptotecina PNU-166148 (compuesto A1 en WO 99/17804). El irinotecan se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo con la marca registrada CAMPTOSAR™. El topotecan se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo con la marca registrada HYCAMTIN™.

El término "inhibidores de topoisomerasa II" tal y como aquí se emplea incluye, pero no de forma limitativa, las antraciclinas doxorubicina (incluyendo la formulación liposómica, por ejemplo CAELYX™), epirubicina, idarubicina y nemorubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etopósico y tenipósido. El etopósido se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la cual se comercializa, por ejemplo con la marca registrada ETOPOPHOS™. El tenipósido se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la cual se comercializa, por ejemplo con la marca registrada VM 26-BRISTOL™. La doxorubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la cual se comercializa, por ejemplo con la marca registrada ADRIBLASTIN™. La epirubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la cual se comercializa, por ejemplo con la marca registrada FARMORUBICIN™. La idarubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la cual se comercializa, por ejemplo con la marca registrada ZAVEDOS™. La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la cual se comercializa, por ejemplo con la marca registrada NOVANTRON™.

El término "agentes activos en microtúbulos" se refiere a agentes estabilizantes de microtúbulos y desestabilizantes de microtúbulos incluyendo, pero no de forma limitativa, los taxanos paclitaxel y docetaxel, los alcaloides vinca, por ejemplo, vinblastina, en especial sulfato de vinblastina, vincristina en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolida y epotilonas, tal como epotilona B y D. El docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la cual se comercializa, por ejemplo con la marca registrada TAXOTERE™. El sulfato de vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la cual se comercializa, por ejemplo con la marca registrada VINBLASTIN R.P.™. El sulfato de vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo con la marca registrada FARMISTIN™. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se describe en US 5.010.099.

El término "agentes alquilantes" tal y como aquí se emplea incluye, pero no de forma limitativa, ciclofosfamida y fosfamida y melfalan. La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo con la marca registrada CYCLOSTIN™. La ifofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo con la marca registrada HOLOXAN™.

El término "inhibidores de histona deacetilasa" se refiere a compuestos que inhiben la histona deacetilasa y que poseen actividad antiproliferativa.

El término "inhibidores de farmesil transferasa" se refiere a compuestos que inhiben la farmesil transferasa y que poseen actividad antiproliferativa.

El término "inhibidores de COX-2" se refiere a compuestos que inhiben la enzima ciclooxigenasa de tipo 2
(COX-2) y que poseen actividad antiproliferativa tal como celecoxib (Celebrex®) y rofecoxib (Vioxx®).

El término "inhibidores de MMP" se refiere a compuestos que inhiben la metaloproteinasa de matriz (MMP) y que poseen actividad antiproliferativa.

El término "inhibidores de mTOR" se refiere a compuestos que inhiben la diana mamífera de rapamicina (mTOR) que poseen actividad antiproliferativa, tal como sirolimus (Rapamune®), everolimus (Certican®), CCI-779 y ABT578.

El término "antimetabolitos antineoplásticos" incluye, pero no de forma limitativa, 5-fluoruracilo, tegafur, capecitabina, cladribina, cytarabina, fosfato de fludarabina, fluoruridine, gemcitabine, 6-mercaptopurine, hidroxiurea, metotrexato, edatrexato y sales de tales compuestos, y además ZD 1694 (RALTITREXED™), LY231514 (ALIMTA™), LY264618 (LOMOTREXOL™) y OGT719.

El término "compuestos de platin" tal y como aquí se emplea incluye, pero no de forma limitativa, carboplatin, cisplatin y oxaliplatin. El carboplatin se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo con la marca registrada CARBOPLAT™. El oxaliplatin se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo con la marca registrada ELOXATIN™.

El término "compuestos que disminuyen la actividad de la proteína quinasa y otros compuestos anti-angiogénicos" tal y como aquí se emplea incluye, pero no de forma limitativa, compuestos que disminuyen la actividad, por ejemplo, del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF), del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) y compuestos c-Src y anti-angiogénicos que tienen otro mecanismo de acción distinto de aquel de hacer descender la actividad de la proteína quinasa. Los compuestos que disminuyen la actividad de VEGF son en especial compuestos que inhiben el receptor de VEGF, especialmente la actividad de tirosina quinasa del receptor de VEGF, y compuestos que se unen a VEGF, y son en particular aquellos compuestos, proteínas y anticuerpos monoclonales descritos de manera genérica y específica en WO 98/35958 (en donde se describen compuestos de fórmula I), WO 00/09495, WO 00127820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899 y EP 0 769 947; aquellos como los descritos por M. Prewett et al en Cancer Research 59 (1999) 5209-5218, by F. Yuan et al en Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Diciembre 1996, por Z. Zhu et al en Cancer Res. 58,1998,3209-3214, y por J. Mordenti et al en Toxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999; en WO 00/37502 y WO 94/10202; Angiostatin™, descrito por M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328; y Endostatin™, descrito por M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285; los compuestos que disminuyen la actividad de EGF son en especial compuestos que inhiben el receptor de EGF, especialmente la actividad de tirosina quinasa del receptor de EGF, y compuestos que se unen a EGF, y son en particular aquellos compuestos descritos de forma genérica y específica en WO 97/02266 (en donde se describen compuestos de fórmula IV), EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y, especialmente, WO 96/33980; los compuestos que disminuyen la actividad de c-Src incluyen, pero no de forma limitativa, compuestos que inhiben la actividad de c-Src de la proteína tirosina quinasa como se define más adelante, e inhibidores de la interacción de SH2 tales como aquellos descritos en WO 97/07131 y WO 97/08193; los compuestos que inhiben la actividad de c-Src de la proteína tirosina quinasa incluyen, pero no de forma limitativa, compuestos que pertenecen a las clases de estructuras de pirrolpirimidinas, en especial pirrol[2,3-d]pirimidinas, purinas, pirazopirimidinas, especialmente pirazo[3,4-d]pirimidinas, pirazopirimidinas, en especial pirazo[3,4-d]pirimidinas y piridopirimidinas, en particular pirido[2,3-d]pirimidinas. Con preferencia, el término se refiere a aquellos compuestos descritos en WO 96/10028, WO 97/28161, WO 97/32879 y WO 97/49706; los compuestos anti-angiogénicos que tienen otro mecanismo de acción distinto al de disminuir la actividad de la proteína quinasa incluyen, pero no de forma limitativa, por ejemplo, talidomida (THALOMID), SU5416 y celecoxib (Celebrex).

El término "agonista de gonadorelina" tal y como aquí se emplea incluye, pero no de forma limitativa, abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La goserelina se describe en US 4.100.274 y se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo con la marca registrada ZOLADEX™. El compuesto Abarelix se puede formular, por ejemplo, como se describe en US 5.843.901.

El término "anti-andrógenos" tal y como aquí se emplea incluye, pero no de forma limitativa bicalutamide
(CASODEX™), que se puede formular, por ejemplo, como se describe en US 4.636.505.

El término "bengamidas" se refiere a bengamidas y sus derivados que tienen propiedades antiproliferativas e incluye, pero no de forma limitativa, los compuestos descritos de manera genérica y específica en WO 00/29382, preferentemente el compuesto descrito en el ejemplo 1 de WO 00/29382.

El término "bisfosfonatos" tal y como aquí se emplea incluye, pero no de forma limitativa, ácido etridónico, ácido clodrónico, ácido tiludrónico, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico y ácido zoledrónico. El "ácido etridónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo con la marca registrada DIDRONEL™. El "ácido clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo con la marca registrada BONEFOS™. El "ácido tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo con la marca registrada SKELID™. El "ácido pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo con la marca registrada AREDIA™. El "ácido alendrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo con la marca registrada FOSAMAX™. El "ácido ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo con la marca registrada BONDRANAT™. El "ácido risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo con la marca registrada ACTONEL™. El "ácido zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo con la marca registrada ZOMETA™.

El compuesto "trastuzumab" se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo con la marca registrada HERCEPTIN™.

Para el tratamiento de AML, los compuestos de fórmula I se pueden emplear en combinación con terapias ya establecidas para leucemia, especialmente en combinación con terapias empleadas para el tratamiento de AML. En particular, los compuestos de fórmula I se pueden administrar en combinación, por ejemplo, con inhibidores de farnesil transferasa y/u otros fármacos empleados para el tratamiento de AML, tales como Daunorubicina, Adriamicina,
Ara-C, VP-16, Teniposido, Mitoxantrona, Idarubicina y Carboplatino.

La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o nombres comerciales se puede obtener de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo, Publicaciones Mundiales IMS).

Los compuestos antes mencionados, que se pueden emplear en combinación con un compuesto de fórmula I, se pueden preparar y administrar en la forma descrita en la técnica, tal como en los documentos citados con anterioridad.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin por ello limitar su alcance.

Las temperaturas se miden en grados Celsius. Salvo que se indique otra cosa, las reacciones tienen lugar a TA.

Condiciones analíticas de HPLC

Grad 1: Gradiente lineal durante 14 min de MeCN/0,1% TFA y H_{2}O/0,1% TFA de 1:4 a 1:0 y 5 min a 1:0, detección a 215 nm, velocidad de flujo 1,0 ml/min. Columna: Nucleosil C18-columna (250 x 4,6 mm, 5 \mum, 100 \ring{A}).

Grad 2: Gradiente lineal durante 7 min de MeCN/0,1% TFA y H_{2}O/0,1% TFA de 1:49 a 1:0 y 3 min a 1:0, detección a 215 nm, velocidad de flujo 2,0 ml/min. Columna: Nucleosil C18-columna (250 x 4,6 mm, 5 \mum, 100 \ring{A}).

Shorty: Gradiente lineal durante 5 min de MeCN/0,1% TFA y H_{2}O/0,1% TFA de 1:4 a 1:0 y 1 min a 1:0, detección a 215 nm, velocidad de flujo 1,0 ml/min. Columna: Nucleosil C18-columna (70 x 4 mm, 3 \mum, 100 \ring{A}).

Grad25: isocrático durante 25 min de MeCN/0,1% TFA y H_{2}O/0,1% TFA de 1:1, detección a 215 nm, velocidad de flujo 1,0 ml/min. Columna: Nucleosil C18-columna (250 x 4,6 mm, 5 \mum, 100 \ring{A}).

Las formas reducidas y abreviaturas empleadas tienen las siguientes definiciones:

acu.

Acuoso/a

ES-MS

espectroscopía de masas por barrido de electrones

h

hora(s)

Me

metilo

min

minuto(s)

p.f.

punto de fusión

TA

temperatura ambiente

TFA

ácido trifluoracético

THF

tetrahidrofurano (destilado sobre Na/benzofenona)

t_{R}

tiempos de retención

v

volumen

Ejemplo 1

A una solución de 3,84 g (7,25 mmol) de cis-2-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-isoindol-1,3-diona en 100 ml de etanol seco se añaden gota a gota, a TA y bajo argón, 3,75 g (3,64 ml; 74,96 mmol) de monohidrato de hidrazina. Después de 2 horas todavía no se ha disuelto la mayor parte del material de partida y se añaden otros 1,6 ml de monohidrato de hidrazina (cantidad total: 14,8 equivalentes). La reacción se completa después de 20 horas. El precipitado incoloro se separa por filtración y se lava con etanol. El filtrado se evapora hasta sequedad y el compuesto en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado = 90:10:1) para proporcionar cis-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina. HPLC analítica: t_{R} = 7,47 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 400; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 8,31/s (1H); 7,3-7,5/m (6H); 7,12/s (1H); 7,05-7,08/2 picos (2H); 6,99/m (1H); 5,17/m (1 H); 5,14/s (2H); 5,04/s ancho (2H); 2,87/d (2H); 2,75-2,65/m (2H); 2,2-2,1/m (2H); 1,55/s ancho (2H).

Etapa 1.1

A una solución de 3,5 g(8,74 mmol) de cis-2-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil}-metanol, preparado en la forma descrita en el ejemplo 47(b) de WO 97/28161, en 70 ml de THF seco, se añaden bajo argón 2,75 g (10,5 mmol) de trifenilfosfina y 1,54 g (10,5 mmol) de ftalimida; se añaden entonces gota a gota 1,9 g (1,71 ml; 10,5 mmol) de azodicarboxilato de dietilo (96%). Después de agitar durante 16 horas a TA, la solución se concentra hasta sequedad y el compuesto en bruto se purifica por cromatografía flash (acetato de etilo) para proporcionar cis-2-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-isoindol-1,3-diona. HPLC analítica: t_{R} = 11,96 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 529,9.

Ejemplo 2

A una solución de 4,15 g (7,83 mmol) de trans-2-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3,d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-isoindol-1,3-diona en 100 ml de etanol seco se añaden gota a gota, a TA y bajo argón, 5,87 g (5,7 ml; 117,5 mmol) de monohidrato de hidrazina. Después de 20 minutos se disuelve todo el material de partida y la reacción se completa después de 20 horas de agitación a TA. El precipitado incoloro se separa por filtración y se lava con etanol. El filtrado se evapora hasta sequedad y el compuesto en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano:metanol:NH_{4}OH_{acu.} = 90:10:1) para proporcionar trans-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina. HPLC analítica: t_{R} = 7,50 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 400; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}: 8,30/s (1H); 7,3-7,5/m (6H); 7,20/s (1 H); 7,05-7,15/2 picos (2H); 6,99/m (1 H); 5,41/m (1H); 5,14/s (2H); 5,04/s ancho (2H); 2,98/d (2H); 2,54-2,69/m (2H); 2,35-2,54/m (3H); 1,73/s ancho (2H).

Etapa 2.1

A una solución de 5 g (12,48 mmol) de trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3,d]pirimidin-7-il]-ciclobutil}-metanol, preparado como se describe en el ejemplo 47(b) de WO 97/28161, en 100 ml de THF seco, se añaden bajo argón 4,91 g (18,72 mmol) de trifenilfosfina y 2,75 g (18,7 mmol) de ftalimida; se añaden entonces gota a gota 3,36 g (3,02 ml; 18,7 mmol) de azodicarboxilato de dietilo (96%). La mezcla de reacción se agita a TA durante 27 horas. La mezcla de reacción se concentra hasta sequedad y el compuesto en bruto se purifica por cromatografía flash (acetato de etilo) para obtener trans-2-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3,d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-isoindol-1,3-diona. HPLC analítica: t_{R} = 12,12 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 529,9.

Ejemplo 3

A una solución de 45 mg (0,11 mmol) de ácido cis-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico en 2 ml de N,N-dimetilformamida, se añaden 36 mg (0,12 mmol) de tetrafluorborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio y 39 \mul (0,23 mmol) de diisopropiletilamina. Se añaden entonces 40 \mul de una solución 5,6 M de dimetilamina. Después de agitar la solución durante 15 minutos a TA, se efectúa la elaboración mediante repartición entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra en vacío para proporcionar dimetilamida de ácido cis-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico. HPLC analítica: t_{R} = 6,81 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 442,0.

Etapa 3.1

Se prepara la mezcla de éster metílico de ácido cis/trans-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico en la forma descrita en el ejemplo 47(a) de WO 97/28161. El éster metílico de ácido cis-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico se aísla de la mezcla cis/trans por cromatografía sobre gel de sílice (t-butilmetiléter:acetato de etilo = 1:1). HPLC analítica: t_{R} = 10,59 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 429.

Etapa 3.2

Se disuelven 0,1 g (0,23 mmol) de éster metílico de ácido cis-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico en 1,8 ml de THF/1 M LiOH (1:1, v/v). Después de agitar a TA durante 15 minutos, el pH de la solución se ajusta a pH 6 con 2 N HCl y se obtiene ácido cis-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico por filtración de la suspensión. HPLC analítica: t_{R} = 6,61 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 415,0.

Ejemplo 4

Se obtiene dimetilamida de ácido trans-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico en la forma descrita en el ejemplo 3 a partir de éster metílico de ácido trans-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico [HPLC analítica: t_{R} = 10,71 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 429], que se separa de la mezcla cis/trans (ejemplo 47(a) de WO 97/28161) por cromatografía sobre gel de sílice (t-butilmetiléter:acetato de etilo = 1:1). HPLC analítica: t_{R} = 6,90 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 442,0.

Ejemplo 5

Se obtiene metilamida de ácido cis-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico en la forma descrita en el ejemplo 3 empleando una solución 8,03 M de metilamina en etanol. ). HPLC analítica: t_{R} = 6,55 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 428,1.

Ejemplo 6

Se obtiene metilamida de ácido trans-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico como se describe en el ejemplo 3 a partir de ácido trans-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico y empleando una solución 8,03 M de metilamina en etanol. HPLC analítica: t_{R} = 6,60 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 428,1.

Ejemplo 7

Una solución de 42 mg (0,095 mmol) de dimetilamida de ácido cis-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico en 2 ml de THF anhidro se añade gota a gota a 0ºC a 10 mg de hidruro de litio-aluminio suspendido en 2 ml de THF anhidro. La mezcla de reacción se calienta lentamente a TA durante la noche. Para la elaboración, la mezcla de reacción se enfría a 0ºC y luego se añaden sucesivamente a la misma agua y una solución de NaOH al 15%. La solución se reparte entre agua y acetato de etilo. El secado de la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, concentración en vacío y purificación por cromatografía líquida a presión media proporciona cis-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-dimetilaminometil-ciclobutil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina. HPLC analítica:
t_{R} = 5,98 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 428,1.

Ejemplo 8

Se prepara trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-dimetilaminometil-ciclobutil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina como se describe en el ejemplo 7 a partir de dimetilamida de ácido trans-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico. HPLC analítica: t_{R} = 6,00 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 428,1.

Ejemplo 9

Se prepara cis-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-metilaminometil-ciclobutil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina como se ha descrito en el ejemplo 7 a partir de metilamida de ácido cis-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico. HPLC analítica: t_{R} = 5,96 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 414,1.

Ejemplo 10

Se prepara trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-metilaminometil-ciclobutil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina como se ha descrito en el ejemplo 7 a partir de metilamida de ácido trans-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico. HPLC analítica: t_{R} = 5,95 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 414,1.

Ejemplo 11

A una solución de 110 mg (0,275 mmol) de trans-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina en 5 ml de acetonitrilo se añaden 72 mg (0,230 mmol) de N,N'-bis-terc-butoxicarbonil-1-guanilpirazol (Avanced ChemTech Europe, Machelen, Bélgica). Después de 16 horas a TA, la mezcla se diluye con 50 ml de acetato de etilo y se lava con agua. Se desechan las fases acuosas y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad. El residuo se disuelve en 5 ml de ácido fórmico y la solución se agita durante 1 hora a TA. La mezcla en bruto se purifica por cromatografía líquida a presión media para proporcionar trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-guanidina. HPLC analítica: t_{R} = 6,12 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 442,0.

Ejemplo 12

Se prepara cis-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-guanidina como se ha descrito en el ejemplo 11 empleando cis-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina. HPLC analítica: t_{R} = 6,07 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 442,0.

Ejemplo 13

A una solución de 50 mg (0,125 mmol) de trans-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina en 2 ml de diclorometano seco se añaden a 0ºC y bajo argón 10 \mul (0,131 mmol) de metanosulfocloruro y 44 \mul (0,313 mmol) de trietilamina. Después de 20 horas, se efectúa la elaboración mediante repartición entre agua y diclorometano. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 9:1) para proporcionar trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-metanosulfonamida. HPLC analítica: t_{R} = 9,66 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 478,0.

Ejemplo 14

Se prepara cis-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-metanosulfonamida como se ha descrito en el ejemplo 13 empleando cis-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina. HPLC analítica: t_{R} = 6,84 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 478,0.

Ejemplo 15

Se prepara trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-4-metoxi-bencenosulfonamida como se ha descrito en el ejemplo 13 empleando p-metoxifenilsulfocloruro. HPLC analítica: t_{R} = 11,1 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 569,9.

Ejemplo 16

Se prepara trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-4-metil-bencenosulfonamida como se ha descrito en el ejemplo 13 empleando p-toluensulfocloruro. HPLC analítica: t_{R} = 11,44 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 554.

Ejemplo 17

Se obtiene trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-4-nitro-bencenosulfonamida como se ha descrito en el ejemplo 13 empleando p-nitrofenilsulfocloruro. HPLC analítica: t_{R} = 11,25 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 584,9.

Ejemplo 18

Se obtiene trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-amida de ácido propano-2-sulfónico como se ha descrito en el ejemplo 13 empleando 2-propanosulfocloruro. HPLC analítica:
t_{R} = 11,14 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 505,9.

Ejemplo 19

Se obtiene trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-amida de ácido etanosulfónico como se ha descrito en el ejemplo 13 empleando etanosulfocloruro. HPLC analítica: t_{R} = 10,77 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 492,0.

Ejemplo 20

Se prepara N-dimetil-sulfamida trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-amida como se ha descrito en el ejemplo 13 empleando cloruro de dimetilsulfamoilo (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 7,18 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 506,9.

Ejemplo 21

Se prepara N-dimetil-sulfamida cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-amida como se ha descrito en el ejemplo 13 empleando cis-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina y cloruro de dimetilsulfamoilo (Fluka, Buchs, Suiza). ). HPLC analítica: t_{R} = 7,15 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 506,9.

Ejemplo 22

A una solución de 50 mg (0,125 mmol) de trans-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina en 2 ml de diclorometano seco se añaden a TA 12 \mul (0,150 mmol) de cloroformato de metilo (Fluka, Buchs, Suiza) y 21 \mul (0,150 mmol) de trietilamina. Después de agitar durante 2 horas a TA, se efectúa la elaboración mediante repartición entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra en vacío para proporcionar éster metílico de ácido trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-carbámico. HPLC analítica: t_{R} = 7,08 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 458,0.

Ejemplo 23

Se prepara éster metílico de ácido cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-carbámico como se ha descrito en el ejemplo 22 empleando cis-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina. HPLC analítica: t_{R} = 7,03 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 458,0.

Ejemplo 24

Se prepara éster 2-metoxietílico de ácido trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-carbámico como se ha descrito en el ejemplo 22 empleando cloroformato de 2-metoxietilo (TCI America, Portland, OR, USA), HPLC analítica: t_{R} = 7,04 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 502,0.

Ejemplo 25

Se prepara éster 2-metoxietílico de ácido cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-carbámico como se ha descrito en el ejemplo 22 empleando cis-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina y cloroformato de 2-metoxietilo (TCI America, Portland, OR, USA). HPLC analítica: t_{R} = 7,02 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 502,0.

Ejemplo 26

A una solución de 50 mb (0,125 mmol) de trans-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina en 4 ml de acetonitrilo seco se añaden a TA 16 \mul (0,2 mmol) de isocianato de etilo (Fluka, Buchs, Suiza). Después de agitar durante 16 horas a TA, se efectúa la elaboración por repartición entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad para proporcionar trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-etil-urea. HPLC analítica: t_{R} = 6,77 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 471,1.

Ejemplo 27

Se prepara cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-etil-urea como se ha descrito en el ejemplo 26 empleando cis-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina. HPLC analítica: t_{R} = 6,71 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 471,0.

Ejemplo 28

Se prepara trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-propil-urea como se ha descrito en el ejemplo 26 empleando isocianato de n-propilo (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 6,39 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 485,0.

Ejemplo 29

Se prepara cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-propil-urea como se ha descrito en el ejemplo 26 empleando cis-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina e isocianato de n-propilo (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 6,33 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 484,9.

Ejemplo 30

Se prepara trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-isopropil-urea como se ha descrito en el ejemplo 26 empleando 2-propilisocianato (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 6,28 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 485,0.

Ejemplo 31

Se prepara cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-isopropil-urea como se ha descrito en el ejemplo 26 empleando cis-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina y 2-propilisocianato (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 6,37 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 484,9.

Ejemplo 32

Se prepara trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-butil-urea como se ha descrito en el ejemplo 26 empleando isocianato de n-butilo (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 6,53 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 499,0.

Ejemplo 33

Se prepara cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-butil-urea como se ha descrito en el ejemplo 26 empleando cis-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina y n-butilisocianato (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 6,54 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 499,0.

Ejemplo 34

Se prepara trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-terc-butil-urea como se ha descrito en el ejemplo 26 empleando isocianato de terc-butilo (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 6,60 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 499,0.

Ejemplo 35

Se prepara cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-terc-butil-urea como se ha descrito en el ejemplo 26 empleando cis-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina e isocianato de terc-butilo (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 6,61 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 499,0.

Ejemplo 36

Se prepara trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-bencil-urea como se ha descrito en el ejemplo 26 empleando isocianato de bencilo (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica:
t_{R} = 6,88 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 532,9.

\newpage

Ejemplo 37

Se prepara trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(3-metil-bencil)-urea como se ha descrito en el ejemplo 26 empleando isocianato de 3-metilbencilo (Aldrich, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 7,50 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 546,9.

Ejemplo 38

Se prepara cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(3-metil-bencil)-urea como se ha descrito en el ejemplo 26 empleando cis-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina e isocianato de 3-metilbencilo (Aldrich, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 7,45 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 546,9.

Ejemplo 39

Se prepara cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(4-metoxi-bencil)-urea como se ha descrito en el ejemplo 26 empleando cis-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina e isocianato de 4-metoxibencilo (Aldrich, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 7,21 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 562,9.

Ejemplo 40

A una solución de 41 mg (0,075 mmol) de trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(2-bromo-etil)-urea, que se prepara como se ha descrito en el ejemplo 26 empleando isocianato de 2-bromoetilo (Aldrich, Buchs, Suiza), en 5 ml de etanol se añaden 33 \mul (0,375 mmol) de morfolina. La mezcla se refluye durante 3 horas y la mezcla en bruto se purifica por cromatografía líquida a presión media para proporcionar trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(2-morfolin-4-iletil)-urea. HPLC analítica: t_{R} = 6,12 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 555,9.

Ejemplo 41

Se prepara cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(2-morfolin-4-iletil)-urea como se ha descrito en el ejemplo 40 empleando cis-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina como material de partida. HPLC analítica: t_{R} = 6,04 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 555,9.

Ejemplo 42

Se prepara trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(2-dimetilaminoetil)-urea como se ha descrito en el ejemplo 40 empleando dimetilamina (solución 5,6 M en etanol; Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 6,08 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 514,0.

Ejemplo 43

Se prepara cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(2-dimetilaminoetil)-urea como se ha descrito en el ejemplo 40 empleando cis-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina como mateiral de partida y dimetilamina (solución 5,6 M en etanol; Fluka,
Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 5,98 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 514,0.

Ejemplo 44

Se prepara trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(3-morfolin-4-ilpropil)-urea como se ha descrito en el ejemplo 40 empleando isocianato de 3-cloropropilo (Aldrich, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 6,12 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 569,9.

Ejemplo 45

Se prepara cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(3-morfolin-4-il-propil)-urea como se ha descrito en el ejemplo 40 empleando cis-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina e isocianato de 3-cloropropilo. HPLC analítica: t_{R} = 5,93 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 570,0.

Ejemplo 46

Se prepara trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(3-dimetilaminopropil)-urea como se ha descrito en el ejemplo 40 empleando isocianato de 3-cloropropilo y dimetilamina. HPLC analítica: t_{R} = 6,09 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 528,0.

Ejemplo 47

Se prepara cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(3-dimetilaminopropil)-urea como se ha descrito en el ejemplo 40 empleando cis-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina, isocianato de 3-cloropropilo y dimetilamina. HPLC analítica: t_{R} = 5,95 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 528,0.

Ejemplo 48

A una solución de 50 mg (0,125 mmol) de trans-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina en 5 ml de metanol se añaden 45 mg (0,561 mmol) de cianato potásico (Aldrich, Buchs, Suiza). La mezcla se refluye durante una semana. Después de concentrar hasta sequedad, el residuo se purifica por cromatografía flash (diclorometano:metanol = 9:1) para proporcionar trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-urea. HPLC analítica: t_{R} = 6,43 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 443,0.

Ejemplo 49

Se prepara cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-urea como se ha descrito en el ejemplo 48 empleando cis-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina. HPLC analítica: t_{R} = 6,37 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 442,9.

Ejemplo 50

A una solución de 50 mg (0,125 mmol) de trans-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina en 2 ml de N,N-dimetilformamida anhidra se añaden 13 \mul (0,138 mmol) de anhídrido acético (Fluka, Buchs, Suiza). Después de agitar 1 hora a TA, se efectúa la elaboración por repartición entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad para proporcionar trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-acetamida. HPLC analítica: t_{R} = 6,65 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 442,0.

Ejemplo 51

Se prepara cis-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-acetamida como se ha descrito en el ejemplo 50 empleando cis-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina. HPLC analítica: t_{R} = 6,59 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 442,0.

Ejemplo 52

Se prepara trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-isobutiramida como se ha descrito en el ejemplo 50 empleando cloruro de isobutirilo (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica:
t_{R} = 6,88 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 532,9 (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica:t_{R} = 7,00 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 470,0.

Ejemplo 53

Se prepara cis-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-isobutiramida como se ha descrito en el ejemplo 50 empleando cis-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina y cloruro de isobutirilo (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 6,95 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 470,0.

Ejemplo 54

Se prepara trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2,2-dimetil-propionamida como se ha descrito en el ejemplo 50 empleando cloruro de pivaloilo (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 7,30 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 484,0.

Ejemplo 55

Se prepara cis-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2,2 dimetil-propionamida como se ha descrito en el ejemplo 50 empleando cis-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina y cloruro de pivaloilo (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 7,25 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 484,0.

Ejemplo 56

Se refluyen durante 2 horas 48 mg (0,1 mmol) de trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2-cloro-acetamida y 25 \mul (0,3 mmol) de piperidina en 5 ml de etanol. Se obtiene trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2-piperidin-1-ilacetamida despues de purificar la mezcla en bruto por cromatografía líquida a presión media. HPLC analítica: t_{R} = 6,17 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 525,0.

Etapa 56.1

A una suspensión de 210 mg (0,53 mmol) de trans-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina en 10 ml de acetonitrilo se añaden 49 \mul (0,61 mmol) de cloruro de cloroacetilo (Fluka, Buchs, Suiza) y 85 \mul (0,61 mmol) de trietilamina. La solución se agita durante 5 horas a TA. Se obtiene trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2-cloro-acetamida después de purificar la mezcla en bruto por cromatografía líquida a presión media. HPLC analítica: t_{R} = 6,94 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 476,0.

Ejemplo 57

Se obtiene cis-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2-piperidin-1-il-acetamida como se ha descrito en el ejemplo 56 a partir de cis-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina. HPLC analítica: t_{R} = 6,14 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 525,0.

Ejemplo 58

Se obtiene trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2-morfolin-4-ilacetamida como se ha descrito en el ejemplo 56 empleando morfolina. HPLC analítica: t_{R} = 6,03 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 526,9.

Ejemplo 59

Se obtiene cis-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2-morfolin-4-il-acetamida como se ha descrito en el ejemplo 56 a partir de cis-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina y empleando morfolina. HPLC analítica: t_{R} = 5,98 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 527,0.

Ejemplo 60

Se obtiene trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetamida como se ha descrito en el ejemplo 56 empleando 1-metil-piperazina. HPLC analítica: t_{R} = 5,87 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 539,9.

Ejemplo 61

Se obtiene cis-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetamida como se ha descrito en el ejemplo 56 a partir de cis-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina y empleando 1-metil-piperazina. HPLC analítica: t_{R} = 5,83 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 539,9.

Ejemplo 62

Se agita a TA durante 72 horas una solución de 50 mg (0,09 mmol) de éster de 3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetilo de ácido trans-tolueno-4-sulfónico en 1 ml de morfolina (Fluka,
Buchs, Suiza). El disolvnete se evapora hasta sequedad y el residuo se purifica por cromatografía flash (acetato de etilo:metanol:NH_{4}OH_{acu} = 95:5:1) para proporcionar trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-morfolin-4-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina. HPLC analítica: t_{R} = 9,29 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 470,0.

Etapa 62.1

En 2 ml de piridina se disuelven 200 mg (0,49 mmol) de trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil}-metanol, que se prepara como se describe en el ejemplo 47(b) de WO 97/28161 y la solución se enfría a-20ºC. A esta solución se añaden 153 mg (0,8 mmol) de cloruro de p-toluenosulfonilo y la mezcla de reacción se deja durante la noche en el congelador a-20ºC. se añaden entonces 10 ml de agua enfriada con hielo y la mezcla se extrae con diclorometano frío. La fase acuosa se desecha y la fase orgánica se lava con agua fría/2 N H_{2}SO_{4} y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad para proporcionar éster de 3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil de ácido trans-tolueno-4-sulfónico, el cual se emplea en la siguiente etapa sin purificación adicional. HPLC analítica: t_{R} = 13,09 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 554,9.

Ejemplo 63

Se prepara trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-piperidin-1-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina como se ha descrito en el ejemplo 62 empleando piperidina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 9,93 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 468,0.

Ejemplo 64

Se prepara trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina como se ha descrito en el ejemplo 62 empleando pirrolidina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 9,59 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 454,0.

Ejemplo 65

Se prepara trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina como se ha descrito en el ejemplo 62 empleando 1-metil-piperazina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 5,68 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 483,3.

Ejemplo 66

Se agitan durante 18 horas a TA y durante 24 horas a 60ºC, 50 mg (0,09 mmol) de éster de 3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetilo de ácido trans-tolueno-4-sulfónico y 34 mg (0,225 mmol) de adamantan-1-ilamina (Fluka, Buchs, Suiza) en 1 ml de N,N-dimetilformamida. Se añade más adamantan-1-ilamina (34 mg) y se continúa la agitación durante 24 horas a 120ºC. El disolvente se evapora hasta sequedad y el residuo se purifica por cromatografía flash (acetato de etilo:metanol:NH_{4}OH_{acu} = 95:5:1) para proporicioanr trans-7-[3-(adamantan-1-ilaminometil)-ciclobutil]-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina. HPLC analítica: t_{R} = 11,14 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 533,9.

Ejemplo 67

Se prepara trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-piperidin-4-ol como se ha descrito en el ejemplo 62 empleando 4-hidroxipiperidina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 8,52 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 484,2.

Ejemplo 68

Se prepara trans-7-(3-azepan-1-ilmetil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina como se ha descrito en el ejemplo 62 empleando hexametilenimina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 9,49 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 482,3.

Ejemplo 69

Se prepara trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-[3-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina como se ha descrito en el ejemplo 62 empleando 2,5-dimetilpirrolidina (cis/trans) (Brunswig Chemie, Basel, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 9,38 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 482,2.

Ejemplo 70

Se prepara trans-7-(3-acetidin-1-ilmetil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina como se ha descrito en el ejemplo 62 empleando trimetilenimina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 8,89 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 440,2.

Ejemplo 71

Se prepara amida de ácido trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-piperidina-3-carboxílico como se ha descrito en el ejemplo 62 empleando R,S-nipecotamida (Aldrich, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 8,52 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 511,0.

Ejemplo 72

Se prepara trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-[3-(4-pyridin-2-il-piperazin-1-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina como se ha descrito en el ejemplo 62 empleando 1-(2-piridil)-piperazina (Aldrich, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 8,15 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 546,2.

Ejemplo 73

Se prepara trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-thiomorfolin-4-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina como se ha descrito en el ejemplo 62 empleando tiomorfolina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 9,26 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 486,2.

\newpage

Ejemplo 74

Se prepara trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-[3-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina como se ha descrito en el ejemplo 62 empleando cis/trans-2,6-dimetilmorfolina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 9,39 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 498,2.

Ejemplo 75

Se prepara amida de ácido trans-(S)-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-pirrolidina-2-carboxílico como se ha descrito en el ejemplo 62 empleando L-prolinamida (Aldrich, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 8,56 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 497,2.

Ejemplo 76

Se prepara cis-7-(3-azepan-1-ilmetil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina como se ha descrito en el ejemplo 62 empleando cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil}-metanol, que se prepara como se describe en el ejemplo 47(b) de WO 97/28161 como material de partida y hexametilenimina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 9,51 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 482,2.

Ejemplo 77

Se prepara cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-piperidin-4-ol como se ha descrito en el ejemplo 76 empleando 4-hidroxipiperidina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 8,36 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 484,2.

Ejemplo 78

Se prepara éster etílico de ácido cis-4-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-piperazina-1-carboxílico como se ha descrito en el ejemplo 76 empleando 1-etoxicarbonilpiperazina (Fluka,
Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 9,23 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 541,2.

Ejemplo 79

Se prepara cis-5-(3-benciloxi-fenil)-7-[3-(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina como se ha descrito en el ejemplo 76 empleando 1-fenilpiperazina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 10,24 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 545,1.

Ejemplo 80

Se prepara cis-5-(3-benciloxi-fenil)-7-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina como se ha descrito en el ejemplo 76 empleando 1-metilpiperazina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 7,87 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 483,2.

Ejemplo 81

Se prepara cis-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-thiomorfolin-4-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina como se ha descrito en el ejemplo 76 empleando tiomorfolina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 9,08 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 486,1.

Ejemplo 82

Se prepara cis-5-(3-benciloxi-fenil)-7-[3-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina como se ha descrito en el ejemplo 76 empleando cis/trans-2,6-dimetilmorfolina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 9,27 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 498,2.

Ejemplo 83

Se prepara amida de ácido cis-(R)-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-pirrolidina-2-carboxílico como se ha descrito en el ejemplo 76 empleando L-prolinamida (Aldrich, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 8,53 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 497,1.

Ejemplo 84

Se prepara amida de ácido cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-piperidina-3-carboxílico como se ha descrito en el ejemplo 76 empleando L,D-nipecotamida (Aldrich, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 8,46 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 511,2.

Ejemplo 85

Se prepara trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2-etoxi-acetamida a partir de trans-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina y ácido etoxiacético (Fluka, Buchs, Suiza) de acuerdo con un procedimiento conocido en la técnica (M. Bodanszky en
Principles of Peptide Synthesis, Akad.-Verlag, 1984). HPLC analítica: t_{R} = 7,07 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 486,2.

Ejemplo 86

Se prepara trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2-(2-metoxietoxi)-acetamida a partir de trans-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina y ácido 2-(2-metoxietoxi)-acético (Fluka, Buchs, Suiza) de acuerdo con un procedimiento conocido en la técnica (M. Bodanszky en Principles of Peptide Synthesis, Akad.-Verlag, 1984). HPLC analítica: t_{R} = 6,91 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 516,2.

Ejemplo 87

Se prepara trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-metil-urea como se ha descrito en el ejemplo 26 a partir de isocianato de metilo (ChemService Inc., West Chester, PA, USA). HPLC analítica: t_{R} = 6,55 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 456,9.

Ejemplo 88

Se prepara cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-metil-urea como se ha descrito en el ejemplo 26 a partir de cis-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina e isocianato de metilo (ChemService Inc., West Chester, PA, USA). HPLC analítica: t_{R} = 6,49 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 456,9.

Ejemplo 89

A una suspensión de 0,2 g (0,5 mmol) de trans-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina en 5 ml de acetonitrilo se añaden bajo argón 108 mg (0,65 mmol) de 1,1-carbonildiimidazol (Fluka, Buchs, Suiza) y 628 \mul (4,5 mmol) de trietilamina. La mezcla de reacción se agita durante 15 minutos a TA y se añaden a la misma 414 \mul (5,0 mmol) de pirrolidina (Fluka, Buchs, Suiza). Después de agitar durante 2,5 horas a TA, la mezcla de reacción se concentra y el compuesto en bruto se purifica por cromatografía a presión media y fase inversa para proporcionar {3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-amida de ácido trans-pirrolidina-1-carboxílico. HPLC analítica: t_{R} = 7,02 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 497,2.

Ejemplo 90

Se prepara {3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-amida de ácido trans-piperidina-1-carboxílico como se ha descrito en el ejemplo 89 empleando piperidina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 7,30 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 497,2.

Ejemplo 91

Se prepara {3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-amida de ácido trans-morfolina-1-carboxílico como se ha descrito en el ejemplo 89 empleando morfolina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 6,72 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 513,2.

Ejemplo 92

Se prepara trans-3-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-1,1-dimetil-urea como se ha descrito en el ejemplo 89 empleando dimetilamina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 6,82 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 471,3.

Ejemplo 93

Se prepara trans-4-metil-piperazina-1-carboxílico ácido {3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-amida como se ha descrito en el ejemplo 89 empleando 1-metilpiperazina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 6,01 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 596,2.

Ejemplo 94

Se prepara trans-3-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-1,1-dietil-urea como se ha descrito en el ejemplo 89 empleando dietilamina metilpiperazina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 7,22 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 499,2.

Ejemplo 95

A una solución de 0,2 (0,5 mmol) de trans-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina en 5 ml de diclorometano se añaden 45,4 \mul (0,5 mmol) de cloroformato de 2-bromoetilo (Fluka, Buchs, Suiza) y 70 \mul (0,5 mmol) de trietilamina. Después de agitar durante 2 horas a TA, la solución se concentra hasta sequedad. El compuesto en bruto se disuelve en 5 ml de acetonitrilo y se añaden entonces 260 \mul (2,5 mmol) de dietilamina (Fluka, Buchs, Suiza). La mezcla de reacción se refluye durante 16 horas y, después de la concentración, el compuesto en bruto se purifica por cromatografía líquida a presión media para proporcionar éster 2-dietilaminoetílico de ácido trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-carbámico. HPLC analítica: t_{R} = 6,27 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 543,3.

Ejemplo 96

Se prepara éster 2-morfolin-4-il-etílico de ácido trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-carbámico como se ha descrito en el ejemplo 95 empleando morfolina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 6,18 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 557,2.

Ejemplo 97

Se prepara éster 2-(4-metil-piperazin-1-il)-etílico de ácido trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-carbámico como se ha descrito en el ejemplo 95 empleando 1-metilpiperazina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 5,88 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 570,2.

Ejemplo 98

Se prepara éster 2-dimetilaminoetílico de ácido trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-carbámico como se ha descrito en el ejemplo 95 empleando dimetilamina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 6,14 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 515,2.

Ejemplo 99

Se prepara éster etílico de ácido trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-carbámico como se ha descrito en el ejemplo 22 empleando cloroformato de etilo (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 7,32 min (Grad 2); ES-MS: m/e_{0} = 472,2.

Ejemplo 100

Se prepara éster etílico de ácido trans-4-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-piperazina-1-carboxílico como se ha descrito en el ejemplo 62 empleando 1-etoxicarbonilpiperazina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 9,25 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 541,2.

Ejemplo 101

Se prepara cis-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina como se ha descrito en el ejemplo 76 empleando pirrolidina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 9,01 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 454,2.

Ejemplo 102

Se prepara cis-7-(3-acetidin-1-ilmetil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina como se ha descrito en el ejemplo 76 empleando trimetilenimina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 8,80 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 440,2.

Ejemplo 103 Ester metílico de ácido trans-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-bromo-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico

A 11 g (25,67 mmol) de éster metílico de ácido trans-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico (véase ejemplo 4) en 275 ml de N,N-dimetilformamida seca, se añaden, en pequeñas porciones, 5,18 g (28,24 mmol) de N-bromosuccinimida. La solución se agita a TA en la oscuridad y bajo argón durante 17 horas. Se evapora entonces el disolvente y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (disolvente:hexano-acetato de etilo 3:1). Se efectúa una purificación adicional por cristalización en acetonitrilo. HPLC analítica: t_{R} = 3,61 min (shorty); ES-MS: m/e_{0} = 506,9 y 508,9; p.f.: 124-125°C; NMR (DMSO-d6): 8,18/s(1H), 7,25-7,5/varios m's(6H), 7,09/"d"(1H); 7,04/s(1H); 6,98/"d"(1H); 5,38/m (1H); 5,13/s (2H); 3,69/s (3H); 3,50/m (2H); 3,29/m (1H); 2,62/m (2H).

Ejemplo 104 Ester metílico de ácido trans-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico

En un tubo sellado, se calientan bajo argón en 20 ml de N,N-dimetilformamida, durante 30 horas a una temperatura del baño de 100-105ºC, 4,68 g (9,02 mmol) de éster metílico de ácido trans-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-bromo-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico del ejemplo 103, 2,08 g (1,8 mmol) de tetraquistrifenilfosfina paladio y 5,3 ml (38,05 mmol) de tetrametilestaño (Fluka, Buchs, Suiza). La mezcla de reacción se filtra sobre hyflo (Hyflo Super Cel®; Fluka, Buchs, Suiza) y el residuo se lava a fondo con N,N-dimetilformamida. El filtrado oscuro se evapora a 60ºC hasta sequedad, se disuelve la masa residual en acetato de etilo caliente y se cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 25:75). Se obtiene el compuesto del título como cristales amarillos. HPLC analítica: t_{R} = 3,54 min (shorty); ES-MS: m/e_{0} = 443; NMR (DMSO-d6): 8,08/s(1H), 7,25-7,5/varios m's(6H), 6,99/"d"(1H); 6,90/s(1H); 6,85/"d"(1H); 5,09/s (2H); 5,06/m (1H); 3,64/s (3H); 3,2-3,5/2xm (3H); 2,59/m (2H); 2,18/s (3H).

Ejemplo 105 Trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil}-metanol

Se añaden durante 45 minutos 2,94 g (6,64 mmol) de éster metílico de ácido trans-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico del ejemplo 104 en 35 ml de THF seco a una solución enfriada con hielo de 0,281 g (7,17 mmol) de hidruro de litio-aluminio en 30 ml de THF seco. La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 20 horas más. Se añade lentamente agua a la mezcla (0,914 ml en 20 min; T \leq 4ºC), seguido por 0,11 ml de 4 N NaOH. El precipitado se separa por filtración, el residuo del filtro se lava con acetato de etilo y agua. El filtrado se extrae con acetato de etilo. Después de secar la fase orgánica con sulfato sódico, el disolvente se evapora y el residuo se purifica por cromatografía (disolvente:acetato de etilo-MeOH 95:5). El compuesto del título se obtiene como una espuma. HPLC analítica: t_{R} = 3,06 min (shorty); ES-MS: m/e_{0} = 415; NMR (DMSO-d6): 8,10/s(1H), 7,25-7,5/varios m's(6H), 7,25/"d"(1H); 6,95/s(1H); 6,90/"d"(1H); 5,5-6-0/b (NH2); 5,13/s (2H); 5,04/m (1 H); 4,69/t (OH); 3,57/t (2H); 3,15-3,25/m (2H); 2,4-2,5/m (1 H); 2,23/s (3H); 2,15-2,25/m (2H).

Ejemplo 106 Ester de 3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetilo de ácido trans-tolueno-4-sulfónico

Se disuelven 2,57 g (6,17 mmol) de trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil}-metanol del ejemplo 105 en 50 ml de piridina seca. La solución se enfría a-25ºC aproximadamente y se añaden, en cuatro porciones, 2,04 g (10,5 mmol) de cloruro de p-toluenosulfonilo. Después de agitar 3 horas a -20ºC y 24 horas a 0-5ºC, se añade más cloruro de p-toluenosulfonilo (0,36 g; 1,85 mmol) y se continúa la agitación durante 19 horas más. La mezcla de reacción se vierte en hielo-agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua y salmuera. Después de evaporar el disolvente orgánico, el residuo se purifica por filtración sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano 3:1). El compuesto se seca a TA y bajo alto vacío durante 18 horas. HPLC analítica: t_{R} = 4,12 min (shorty); ES-MS: m/e_{0} = 569,2; NMR (DMSO-d6): 8,09/s(1H), 7,84/d (2H); 7,25-7,6/varios m's(8H), 7,06/"d"(1H); 6,93/s(1H); 6,88/"d"(1H); 5,5-6,0/b (NH2); 5,13/s (2H); 5,00/m (1H); 4,26/d (2H); 3,15-3,35/m (2H); 2,69/m (1 H); 2,42/s (3H); 2,17/s (3H); 2,42/s (3H); 2,05-2,20/m (2H).

Ejemplo 107 Trans-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina

Se agitan a TA durante 3,5 horas, 0,335 g (0,589 mmol) de éster de 3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetilo de ácido trans-tolueno-4-sulfónico del ejemplo 106 en 3,6 ml de pirrolidina (Control por Cromatografía de Capa Fina y HPLC). Se evapora el reactivo en exceso en un evaporador rotativo y el residuo se purifica por cromatografía (disolvente:acetato de etilo-MeOH NH_{3} acu. (33%) 95:5:1). El compuesto se cristaliza en dietiléter. HPLC analítica: t_{R} = 9,09 min (Grad 1); p.f.: 136-140° C; ES-MS: m/e_{0} = 468,3; NMR (DMSO-d6; no registradas todas las señales): 8,10/s(1H), 7,25-7,5/varios m's(6H), 7,02/"d"(1H); 6,94/s(1H); 6,89/"d"(1H); 5,5-6,0/b (NH2); 5,13/s (2H); 5,06/m (1H); 2,22/s (3H).

Ejemplo 108 Trans-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-7-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina

El compuesto del título se obtiene de manera análoga al ejemplo 107 a partir de 0,35 g (0,615 mmol) de éster de 3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetilo de ácido trans-tolueno-4-sulfónico y 3,5 ml (31,2 mmol) de 1-metilpiperazina (TA; tiempo de reacción 24 horas). HPLC analítica: t_{R} = 2,32 min (shorty); ES-MS: m/e_{0} = 497,3; NMR (DMSO-d6; no registradas todas las señales): 8,09/s(1H), 7,25-7,5/varios m's(6H), 7,01/"d"(1H); 6,94/s(1H); 6,89/"d"(1H); 5,5-6,0/b (NH2); 5,13/s (2H); 5,07/m (1H); 2,22/s (3H); 2,13/s (3H).

Ejemplo 109 Trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-piperidin-4-ol

El compuesto del título se obtiene de forma análoga al ejemplo 107 a partir de 0,35 g (0,615 mmol) de éster de 3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetilo de ácido trans-tolueno-4-sulfónico y un total de 0,44 g (4,3 mmol) de 4-hidroxipiperidina en 3,5 ml de N,N-dimetilacetamida seca (TA; 144 horas; después de 46 horas se añaden 64 mg de reactivo para completar la reacción). HPLC analítica: t_{R} = 2,54 min (shorty); ES-MS: m/e_{0} = 498,3; NMR (DMSO-d6; no registradas todas las señales): 8,09/s(1H), 7,25-7,5/varios m's(6H), 7,01/"d"(1H); 6,94/s(1H); 6,89/"d"(1H); 5,5-6,0/b (NH2); 5,13/s (2H); 5,06/m (1H); 4,51/d (OH); 2,22/s (3H).

Ejemplo 110 Trans-7-(3-acetidin-1-ilmetil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina

El compuesto del título se obtiene de forma análoga al ejemplo 107 a partir de 0,35 g (0,65 mmol) de éster de 3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetilo de ácido trans-tolueno-4-sulfónico y 0,215 ml (3,08 mmol) de trimetilenimina (Fluka, Buchs, Suiza) en 3,5 ml de N,N-dimetilacetamida (TA; tiempo de reacción 120 horas). HPLC analítica: t_{R} = 8,97 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 454,3; NMR (DMSO-d6): 8,09/s(1H), 7,25-7,5/varios m's (6H), 7,01/"d"(1H); 6,93/s(1H); 6,89/"d"(1H); 5,5-6,0/b (NH2); 5,13/s (2H); 5,02/m (1H); ca, 3,3/m (1H); 3,2/m (2H); 3,10/t (2H); 2,54/d (2H); 2,30/m (1H); 2,21/s (3H); 2,11/m (2H); 1,94/m (2H).

Ejemplo 111 Trans-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-7-{3-[(tetrahidro-pyran-4-ilamino)-metil]-ciclobutil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina

Se obtiene el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 107 a partir de 0,35 g (0,62 mmol) de éster de 3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetilo de ácido trans-tolueno-4-sulfónico y 0,446 mg (4,42 mmol) de tetrahidropiran-4-ilamina (obtenida a partir de tetrahidropiran-4-ona oxima por hidrogenación) en 3,5 ml de N,N-dimetilacetamida (TA; tiempo de reacción 310 horas). HPLC analítica: t_{R} = 8,99 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 498,3; NMR (DMSO-d6; no registradas todas las señales): 8,09/s(1H), 7,25-7,5/varios m's(6H), 7,02/"d"(1H); 6,94/s(1H); 6,89/"d"(1H); 5,5-6,0/b (NH2); 5,13/s (2H); 5,06/m (1H); 3,82/m (2H); 2,75/d (2H); 2,23/s (3H).

Ejemplo 112 Trans-((R)-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-pirrolidin-2-il)-metanol

Se obtiene el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 107 a partir de 0,35 g (0,62 mmol) de éster de 3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetilo de ácido trans-tolueno-4-sulfónico y 0,307 ml (3,08 mmol) de D-prolinol (Fluka, Buchs, Suiza) en 3,5 ml de N,N-dimetilacetamida (TA; tiempo de reacción 114 horas). HPLC analítica: t_{R} = 8,95 min (Grad 1); S-MS: m/e_{0} = 498,3; NMR (DMSO-d6; no registradas todas las señales): 8,10/s(1H), 7,25-7,5/varios m's(6H), 7,02/"d"(1H); 6,94/s(1H); 6,92/"d"(1H); 5,5-6,0/b (NH2); 5,13/s (2H); 5,06/m (1 H); 4,37/bs (OH); 2,23/s (3H).

Ejemplo 113 Ester metílico de ácido cis-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-bromo-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico

Se prepara el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 103 a partir de 12,9 g (30,11 mmol) de éster metílico de ácido cis-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico (véase etapa 3.1 anterior) y 6,07 g (33,12 mmol) de N-bromosuccinimida en 250 ml de N,N-dimetilformamida seca. Después de la elaboración, el material de partida se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (disolvente:hexano-acetato de etilo 1:1). HPLC analítica: t_{R} = 11,85 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 506,9 y 509,9; NMR (DMSO-d6): 8,14/s(1H), 7,3-7,5/varios m's(6H), 7,09/"d"(1H); 7,05/s(1H); 6,98/"d"(1H); 5,5-6,5/b (NH2); 5,13/s (2H); 5,11/m (1H); 3,66/s (3H); 3,35-3,5/m (2H); 3,08/m (1H); 2,58-2,7/m (2H).

Ejemplo 114 Ester metílico de ácido cis-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pyrimldin-7-il]-ciclobutanocarboxílico

El compuesto del título se prepara de forma análoga al ejemplo 104 a partir de 6,6 g (12,6 mmol) de éster metílico de ácido cis-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-bromo-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico del ejemplo 13, 0,364 g (0,315 mmol) de tetraquistrifenil paladio y 4,39 g (31,52 mmol) de tetrametilestaño (Fluka, Buchs, Suiza) en 20 ml de N,N-dimetilformamida seca (T = 100-110ºC, tubo sellado; tiempo de reacción 25 horas). HPLC analítica: t_{R} = 11,67 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 443,2; NMR (DMSO-d6; no registradas todas las señales): 8,07/s(1H), 7,25-7,5/varios m's (6H), 7,03/"d"(1H); 6,95/s(1H); 6,90/"d"(1H); 5,5-6,0/b (NH2); 5,14/s (2H); 4,90/m (1H); 3,65/s (3H); 2,25/s (3H).

Ejemplo 115 Cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil]-metanol

El compuesto del título se obtiene de forma análoga al ejemplo 105 a partir de 2,06 g de éster metílico de ácido cis-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pyrimldin-7-il]-ciclobutanocarboxílico del ejemplo 114 y 0,216 mmol de hidruro de litio-aluminio en 20 ml de THF seco (T = 0-5ºC; tiempo de reacción 49 horas). El producto se purifica por cromatografía flash (disolvente:acetato de etilo). HPLC analítica: t_{R} = 3,13 min (shorty); ES-MS: m/e_{0} = 415,4; NMR (DMSO-d6): 8,07/s(1H), 7,25-7,5/varios m's(6H), 7,02/"d"(1H); 6,94/s(1H); 6,89/"d"(1H); 5,5-6,0/b (NH2); 5,13/s (2H); 4,84/m (1H); 4,62/t (OH); 3,53/t (2H); 2,8-2,9/m (2H); 2,35-2,45/m (2H); 2,24/s (3H); 2,2/m (1H).

Ejemplo 116 Cis-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina

A una solución de 0,2 g (0,48 mmol) de cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil]-metanol del ejemplo 115 en 2 ml de piridina seca enfriada a-25ºC aproximadamente, se añaden 0,159 g (0,96 mmol) de cloruro de p-toluenosulfonilo en 1 hora y en tres porciones. Se continúa la agitación durante 1 hora a -20ºC y durante la noche a 0ºC. A esta mezcla de reacción se añaden en 1 hora, bajo argón, 2 ml de pirrolidina
(T = 0-5ºC) y se continúa la agitación durante 3 horas más. La mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. Después de secar con sulfato sódico, el disolvente se evapora y el residuo se purifica por cromatografía flash (disolvente:acetato de etilo-MeOH-NH_{3} acu. (33%) 95:5:1). HPLC analítica: t_{R} = 9,28 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 468,2; NMR (DMSO-d6): 8,08/s(1H), 7,25-7,5/varios m's(6H), 7,02/"d"(1H); 6,94/s(1H); 6,89/"d"(1H); 5,4-5,9/b (NH2); 5,13/s (2H); 4,77/m (1 H); 2,8-2,9/m (2H); 2,60/d (2H); 2,35-ca, 2,5/m (6H); 2,23/s (3H); ca, 2,15-2,25/m (1H); 1,6-1,7/m (4H).

Ejemplo 117 Cis-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-7-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina

El compuesto del título se prepara en una reacción en un solo recipiente de forma análoga al ejemplo 116 a partir de 0,35 g (0,84 mmol) de cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil]-metanol y 0,328 g (1,69 mmol) de cloruro de p-toluenosulfonilo en 3,5 ml de piridina seca, seguido por 3,5 ml (31,2 mmol) de 1-metilpiperazina. HPLC analítica: t_{R} = 8,14 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 497,3; NMR (DMSO-d6; no registradas todas las señales): 8,08/s(1H), 7,25-7,45/varios m's(6H), 7,02/"d"(1H); 6,94/s(1H); 6,89/"d"(1H); 5,4-6,0/b (NH2); 5,13/s (2H); 4,77/m (1 H); 2,22/s (3H); 2,12/s (3H).

Ejemplo 118 Cis-7-(3-acetidin-1-ilmetil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina

El compuesto del título se prepara de forma análoga al ejemplo 116 a partir de 0,35 g (0,84 mmol) de cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil]-metanol y 0,328 g (1,69 mmol) de cloruro de p-toluenosulfonilo en 3,5 ml de piridina seca, seguido por 0,442 ml (6,33 mmol) de trimetilenimina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 9,22 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 454,3; NMR (DMSO-d6): 8,08/s(1H), 7,25-7,5/varios m's(6H), 7,02/"d"(1H); 6,93/s(1H); 6,89/"d"(1H); 5,4-6,0/b (NH2); 5,13/s (2H); 4,76/m (1H); 3,11/"t" (4H); 2,75-2,90/m (2H); 2,54/d (2H); 2,35-2,45/m (2H); 2,22/s (3H); 2,03/m (1H); 1,9-2,0/m (2H).

Ejemplo 119 Cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-piperidin-4-ol

El compuesto del título se prepara de forma análoga al ejemplo 116 a partir de 0,35 g (0,84 mmol) de cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil]-metanol y 0,328 g (1,69 mmol) de cloruro de p-toluenosulfonilo en 3,5 ml de piridina seca, seguido por 0,87 g (8,44 mmol) de 4-hidroxipiperidina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 8,76 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 498,2; NMR (DMSO-d6; no registradas todas las señales): 8,07/s (1H), 7,25-7,5/varios m's(6H), 7,01/"d"(1H); 6,94/s(1H); 6,89/"d"(1H); 5,13/s (2H); 4,76/m (1H); 4,51/d (OH); 2,22/s (3H).

Ejemplo 120 Cis-((R)-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-pirrolidin-2-il)-metanol

El compuesto del título se prepara de forma análoga al ejemplo 116 a partir de 0,35 g (0,84 mmol) de cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil]-metanol y 0,328 g (1,69 mmol) de cloruro de p-toluenosulfonilo en 3,5 ml de piridina seca, seguido por 0,631 ml (6,33 mmol) de D-prolinol (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 9,08 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 498,2; NMR (DMSO-d6; no registradas todas las señales): 8,07/s(1H), 7,25-7,5/varios m's(6H), 7,02/"d"(1H); 6,94/s(1H); 6,89/"d"(1H); 5,4-6,0/b (NH2); 5,13/s (2H); 4,78/m (1H); 4,34/b (OH); 2,22/s (3H).

Ejemplo 121 5-(3-benciloxi-fenil)-6-bromo-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina

A una solución de 20 g (63,2 mmol) de 5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (véase WO 97/28161) en 1 litro de N,N-dimetilformamida seca, se añaden 12,4 g (69,5 mmol) de N-bromosuccinimida a 10º C aproximadamente. Se continúa la agitación a 10ºC aproximadamente durante 30 minutos y durante la noche a TA. El precipitado formado se separa por filtración y se lava a fondo con N,N-dimetilformamida y hexano. Después de secar durante 24 horas a 30-35ºC bajo vacío, el compuesto del título se emplea en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se puede obtener más material a partir del licor madre a través de cromatografía sobre gel de sílice. HPLC analítica: t_{R} = 10,07 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 394,9 y 396,9; NMR (DMSO-d6): 12,55/s (NH); 8,06/s(1H), 7,25-7,5/varios m's(6H), 7,07/"d"(1H); 7,03/s(1H); 6,98/"d"(1H); 5,5-6,0/b (NH2); 5,12/s (2H).

Ejemplo 122 5-(3-benciloxi-fenil)-6-etil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina

En un tubo sellado se calientan bajo argón a 90ºC durante 66 horas (control de la reacción por HPLC y MS), 12,53 g (31,7 mmol) de 5-(3-benciloxi-fenil)-6-bromo-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina, 32 ml (158,5 mmol) de tetraetilestaño (Aldrich) y 7,32 g (6,34 mmol) de tetraquistrifenilfosfina paladio. Después de ese tiempo, la suspensión de reacción se filtra sobre hyflo y el disolvente se evapora en un evaporador rotativo bajo alto vacío a 50-60ºC. El residuo se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo-metanol 95:5). La cristalización se efectúa en acetona. HPLC analítica: t_{R} = 10,43 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 345,1; NMR (DMSO-d6): 11,65/s (NH); 8,03/s(1H), 7,25-7,5/m y 6,85-7,1/m (9H), 5,5-6,0/b (NH2); 5,14/s (2H); 2,54/q (2H); 1,14/s (3H).

Ejemplo 123 Ester metílico de ácido cis y trans-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-etil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico

Una mezcla de 1,26 g (2,74 mmol) de 5-(3-benciloxi-fenil)-6-etil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina, 1,53 g (10,9 mmol) de carbonato potásico en polvo y 2,92 g (10,9 mmol) de 18-corona-6 éter en 12 ml de N,N-dimetilformamida seca, se agita durante 15 minutos a 80ºC. Durante 15 minutos, se añaden gota a gota 1,7 g (8,2 mmol) de éster metílico de ácido 3-metanosulfoniloxi-ciclobutanocarboxílico, disuelto en 9 ml de N,N-dimetilformamida seca. Después de agitar durante 42 horas a 80ºC, se efectúa la elaboración por filtración de la mezcla de reacción sobre hyflo y evaporación del disolvente. El residuo se reparte entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra bajo vacío. El producto en bruto se purifica y se separa por cromatografía flash (hexano-acetato de etilo 1:2). La relación de isómeros cis a trans es de alrededor de 70:30 (según HPLC, Grad 25).

cis: HPLC analítica: t_{R} = 12,27 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 457,0; NMR (DMSO-d6): 8,12/s(1H), 7,3-7,5/varios m's(6H), 7,07/"d"(1H); 6,96/s(1H); 6,91/"d"(1H); 5,5-6,1/b (NH2); 5,15/s (2H); 4,81/m (1H); 3,67/s (3H); 3,49/q (2H); 3,03/m (1H); 2,62/m (4H); 1,08/t (3H).

trans: HPLC analítica: t_{R} = 12,65 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 457,0; NMR (DMSO-d6): 8,37/s(1H); 7,3-7,5/varios m's(6H), 7,11/"d"(1H); 6,97/s(1H); 6,93/"d"(1H); 5,15/s (2H); 5,11/m (1H); 3,70/s (3H); 3,3-3,5/m (3H); 2,72/m (2H); 2,62/q (2H); 1,06/t (3H); NH2 no visible.

Ejemplo 124 Cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-etil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil}-metanol

De forma análoga al ejemplo 105, se reducen 0,73 g (1,56 mmol) de éster metílico de ácido cis-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-etil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico del ejemplo 123 con 69 mg (1,73 mmol) de hidruro de litio-aluminio en THF. Tiempo de reacción: 18 horas a 0-5ºC. HPLC analítica: t_{R} = 11,15 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 429,1; NMR (DMSO-d6): 8,10/s(1H); 7,3-7,5/varios m's(6H), 7,04/"d"(1H); 6,93/s(1H); 6,90/"d"(1H); 5,4-6,0/b (NH2); 5,15/s (2H); 4,75/m (1H); 4,63/"t" (OH); 3,60/t (2H); 3,03q (2H); 2,61/q (2H); 2,14/q (2H); 2,24/m (1 H); 1,07/t (3H).

Ejemplo 125 Trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-etil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil}-metanol

De forma análoga al ejemplo 105, se reducen 0,49 g (1,09 mmol) de éster metílico de ácido trans-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-etil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico del ejemplo 123 con 46 mg (1,18 mmol) de hidruro de litio-aluminio en THF. Tiempo de reacción: 17 horas a 0-5ºC. HPLC analítica: t_{R} = 10,91 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 429,1; NMR (DMSO-d6): 8,13/s(1H); 7,3-7,6/varios m's(6H), 7,06/"d"(1H); 6,95/s(1H); 6,90/"d"(1H); 5,4-6,0/b (NH2); 5,15/s (2H); 4,93/m (1 H); 4,68/"t" (OH); 3,60/m (2H); ca, 3,3-3,4/m (2H); 2,95/q (2H); 2,20/m (2H); 2,24/m (1H); 1,05/t (3H).

Ejemplo 126 Cis-5-(3-benciloxi-fenil)-6-etil-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina

El compuesto del título se prepara en una reacción en un solo recipiente de forma análoga al ejemplo 116 a partir de 0,2 g (0,46 mmol) de cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil]-metanol del ejemplo 124 y 0,18 g (0,92 mmol) de cloruro de p-toluenosulfonilo en 2 ml de piridina seca seguido por 2 ml de pirrolidina. La reacción se controla por tlc. HPLC analítica: t_{R} = 9,61 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 482,0; NMR (DMSO-d6; no registradas todas las señales): 8,12/s(1H); 6,9-7,5/varios m's(6H), 7,05/"d"(1H); 6,95/s(1H); 6,92/"d"(1H); 5,4-6,0/b (NH2); 5,15/s (2H); 4,72/m (1H); 2,62/q (2H); 1,06/t (3H).

Ejemplo 127 Cis-5-(3-benciloxi-fenil)-6-etil-7-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pyrrofo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina

El compuesto del título se prepara de forma análoga al ejemplo 116 a partir de cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil]-metanol del ejemplo 124, cloruro de p-toluenosulfonilo y N-metilpiperazina. HPLC analítica: t_{R} = 1,40 min (Grad 1); ES-MS: m/e_{0} = 511,45.

Ejemplo 128 Cis-7-(3-acetidin-1-ilmetil-ciclobutil)-6-etil-5-{3-[(Z)-2-eth-(E)-ilidene-hexa-3,5-dieniloxi]-fenil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina

El compuesto del título se prepara de forma análoga al ejemplo 116 a partir de cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil]-metanol del ejemplo 124, cloruro de p-toluenosulfonilo y trimetilenimina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 1,51 min; ES-MS: m/e_{0} = 468,45.

Ejemplo 129 Cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-etil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-piperidin-4-ol

El compuesto del título se prepara de forma análoga al ejemplo 116 a partir de cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil]-metanol del ejemplo 124, cloruro de p-toluenosulfonilo y 4-hidroxipiperidina (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 1,49 min; ES-MS: m/e_{0} = 512,48.

Ejemplo 130 Cis-((R)-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-etil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-pirrolidin-2-il)-metanol

El compuesto del título se prepara de forma análoga al ejemplo 116 a partir de cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil]-metanol del ejemplo 124, cloruro de p-toluenosulfonilo y D-prolinol (Fluka, Buchs, Suiza). HPLC analítica: t_{R} = 1,48 min; ES-MS: m/e_{0} = 512,48.

Ejemplo 131 Cis-5-(3-benciloxi-fenil)-6-etil-7-{3-[(tetrahidro-pyran-4-ilamino)-metil]-ciclobutil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina

El compuesto del título se prepara de forma análoga al ejemplo 116 a partir de cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil]-metanol del ejemplo 124, cloruro de p-toluenosulfonilo y tetrahidropiran-4-ilamina (véase ejemplo 111). HPLC analítica: t_{R} = 1,50 min; ES-MS: m/e_{0} = 512,49.

Ejemplo 132 Ensayo de la actividad contra la autofosforilación de IGF-IR inducida por IGF-I empleando el ensayo celular "Capture ELISA"

El ensayo celular "Capture ELISA" se efectúa como se ha descrito anteriormente. A continuación se indican los valores IC_{50} para algunos de los compuestos de la presente invención:

	Compuesto del Ejemplo	\hskip-0.5cm IC_{50} (\muM)
	1	0,062
	2	0,03
	9	0,042
	10	0,07
	14	0,03
	22	0,08
	23	0,031
	24	0,095
	26	0,055
	27	0,05
	28	0,05
	31	0,03
	49	0,04
	50	0,011
	51	0,03
	57	0,018
	70	0,05
	75	0,05
	77	0,05
	81	0,08
	83	0,052
	88	0,057
	90	0,09
	95	0,08
	96	0,05
	98	0,04
	102	0,06
	109	0,15
	110	0,14
	112	0,09
	116	0,15
	117	0,13

Ejemplo 133 Comprimidos

Se preparan del modo usual comprimidos que comprenden 50 mg de ingrediente activo, por ejemplo uno de los compuestos de fórmula I descritos en los ejemplos 1 a 131, y que tienen la siguiente composición:

Composición:
ingrediente activo	50,0 mg
almidón de trigo	150,0 mg
lactosa	125,0 mg
ácido silícico coloidal	12,5 mg
talco	22,5 mg
estearato de magnesio	2,5 mg
Total:	362,5 mg

Preparación: Se mezcla el ingrediente activo con una porción del almidón de trigo, con la lactosa y con el ácido silícico coloidal y la mezcla se obliga a pasar a través de un tamiz. Se hace una pasta con otra porción del almidón de trigo, en un baño de agua, con cinco veces la cantidad de agua y la mezcla en polvo se amasa con la pasta hasta que se obtiene una masa ligeramente plástica.

La masa plástica se prensa a través de un tamiz con un tamaño de malla de 3 mm aproximadamente y se seca y los gránulos secos resultantes se obligan a pasar de nuevo a través de un tamiz. Se incorpora entonces el resto del almidón de trigo, el talco y el estearato de magnesio y la mezcla se comprime para formar comprimidos que pesan 145 mg y que tienen una muesca de rotura.

Ejemplo 134 Cápsulas blandas

Se preparan del modo usual 5.000 cápsulas de gelatina blanda que comprenden cada una de ellas 50 mg de ingrediente activo, por ejemplo, uno de los compuestos de fórmula I descritos en los ejemplos 1 a 131:

Composición:
ingrediente activo	250 g
Lauroglickol	2 litros

Preparación: Se suspende el ingrediente activo pulverizado en Lauroglikol® (laurato de propilenglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia) y se muele en un pulverizador en húmedo hasta un tamaño de partícula de 1 a 3 \mum aproximadamente. Se introducen entonces porciones de 0,419 g de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda empleando una máquina para rellenar cápsulas.

Claims (17)

1. Un compuesto de fórmula I

12

en donde

n es de 0 a 4,

R_{1} es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido o halógeno,

R_{2} es alquilo inferior sustituido por hidroxi, amino insustituido, mono- o disustituido o por un radical heterocíclico; un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es alquilo inferior insustituido o sustituido, amino insustituido, mono- o disustituido, un radical heterocíclico o hidroxi libre o eterificado, Y es oxígeno, azufre o imino y Z o bien no está presente, o bien es alquilo inferior o amino-alquilo inferior, o un radical R_{6}-sulfonilamino-alquilo inferior, en donde R_{6} es alquilo inferior insustituido o sustituido, amino insustituido, mono- o disustituido o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior o nitro, con la condición de que R_{2} no es carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo o alquilo inferior sustituido por hidroxi en el caso de que n sea 0, R_{1} sea hidrógeno, R_{4} sea bencilo y X sea -O-,

R_{3} es alquilo inferior, alquilo inferior hidroxi-, amino- o halo-sustituido, hidroxi, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, alcanoil(inferior)oxi, amino, mono- o di-alquil(inferior)amino, alcanoil(inferior)amino, carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo o halógeno, en donde los sustituyentes R_{3} pueden seleccionarse independientemente en el caso de que n>1,

R_{4} es un radical R_{7}-CR_{8}(R_{9})- en donde R_{7} es ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, furilo, pirrolilo, tienilo o piridilo, estando dichos sustituyentes R_{7} opcionalmente sustituidos por uno o más radicales elegidos entre alquilo inferior y halógeno, y R_{8} y R_{9} son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo inferior o halógeno, y

X se elige entre -O-, -NH- y -S-,

o una sal del mismo.

2. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en donde:

n es de 0 a 4,

R_{1} es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido o halógeno,

R_{2} es alquilo inferior sustituido por hidroxi, amino insustituido, mono- o disustituido o por un radical heterocíclico; un radical R_{5}-(C=Y)-Z-, en donde R_{5} es alquilo inferior insustituido o sustituido, amino insustituido, mono-o disustituido, un radical heterocíclico o hidroxi libre o eterificado, Y es oxígeno, azufre o imino y Z o bien no está presente, o bien es alquilo inferior o amino-alquilo inferior, o un radical R_{6}-sulfonilamino-alquilo inferior, en donde R_{6} es alquilo inferior insustituido o sustituido, amino insustituido, mono- o disustituido o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior o nitro, con la condición de que R_{2} no es carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo o alquilo inferior sustituido por hidroxi en el caso de que n sea 0, R_{1} sea hidrógeno, R_{4} sea bencilo y X sea -O-,

R_{3} es alquilo inferior o alcoxi inferior, en donde los sustituyentes R_{3} pueden elegirse independientemente entre sí en el caso de que n>1,

R_{4} es un radical R_{7}-CR_{8}(R_{9})- en donde R_{7} es ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, furilo, pirrolilo, tienilo, piridilo o fenilo sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre alquilo inferior y halógeno, y R_{8} y R_{9} son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo inferior o halógeno, y

X se elige entre -O-, -NH- y -S-,

o una sal del mismo.

3. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en donde:

n es 0,

R_{1} es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido o halógeno,

R_{2} es alquilo inferior sustituido por amino insustituido, mono- o disustituido o por un radical heterocíclico; un radical R_{5}-(C=Y)-Z-, en donde R_{5} es alquilo inferior insustituido o sustituido, amino insustituido, mono- o disustituido, un radical heterocíclico, o si Z está presente es también hidroxi libre o eterificado, Y es oxígeno, azufre o imino y Z o bien no está presente, o bien es alquilo inferior o amino-alquilo inferior, o un radical R_{6}-sulfonilamino-alquilo inferior, en donde R_{6} es alquilo inferior insustituido o sustituido, amino insustituido, mono- o disustituido o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior o nitro,

R_{4} es bencilo y

X se elige entre -O-, -NH- y -S-,

o una sal del mismo.

4. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 3, en donde:

n es 0,

R_{1} es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido o halógeno,

R_{2} es alquilo inferior sustituido por un radical heterocíclico sustituido; un radical R_{5}-(C=Y)-Z-, en donde R_{5} es alquilo inferior insustituido o sustituido, amino insustituido, mono- o disustituido, un radical heterocíclico, o si Z está presente es también hidroxi libre o eterificado, Y es oxígeno, azufre o imino y Z o bien no está presente o es alquilo inferior o amino-alquilo inferior, con la condición de que Z no está presente o es alquilo inferior en el caso de que R_{5} sea alquilo inferior y Z es alquilo inferior o amino-alquilo inferior en el caso de que R_{5} sea amino mono- o disustituido o un radical heterocíclico; o un radical R_{6}-sulfonilamino-alquilo inferior, en donde R_{6} es alquilo inferior insustituido o sustituido, amino insustituido, mono- o disustituido o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior o nitro,

R_{4} es bencilo y

X se elige entre -O-, -NH- y -S-,

o una sal del mismo.

5. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 3, en donde:

n es 0,

R_{1} es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido o halógeno,

R_{2} es alquilo inferior sustituido por amino, N-alquil(inferior)amino, N,N-di-alquil(inferior)amino o por un radical heterocíclico insustituido; o un radical R_{5}-(C=Y)-Z-, en donde R_{5} es alquilo inferior, amino mono- o disustituido o un radical heterocíclico, Y es oxígeno, azufre o imino y Z es amino-alquilo inferior en el caso de que R_{5} sea alquilo inferior y no está presente en el caso de que R_{5} sea un radical heterocíclico o amino mono-o disustituido,

R_{4} es bencilo y

X se elige entre -O-, -NH- y -S-,

o una sal del mismo.

6. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 3, en donde:

n es 0,

R_{1} es hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido o halógeno,

\newpage

R_{2} es alquilo inferior sustituido por amino insustituido, mono- o disustituido o por un radical heterocíclico que tiene de 4 a 8 miembros en el anillo y de 1 a 3 heteroátomos, en donde al menos uno de los heteroátomos es nitrógeno y la unión del radical heterocíclico al alquilo inferior se efectúa por vía de un átomo de nitrógeno del anillo; un radical R_{5}-(C=Y)-Z-, en donde R_{5} es alquilo inferior insustituido o sustituido, amino insustituido, mono- o disustituido, un radical heterocíclico que tiene de 4 a 8 miembros en el anillo y de 1 a 3 heteroátomos, en donde al menos uno de los heteroátomos es nitrógeno y la unión del radical heterocíclico se efectúa por vía de un átomo de nitrógeno del anillo, alquilo inferior sustituido por dicho radical heterocíclico o por uno o más radicales elegidos independientemente entre sí del grupo consistente en amino, N-alquil(inferior)amino, N,N-di-alquil(inferior)amino, N-alcanoil(inferior)amino, N,N-di-alcanoil(inferior)amino, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi(inferior)-alcoxi inferior, alcanoilo inferior, alcanoil(inferior)oxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo, carbamoilo, amidino, guanidino, ureido, mercapto, alquil(inferior)tio y halógeno, o si Z está presente es también hidroxi libre o eterificado, Y es oxígeno, azufre o imino, y Z o bien no está presente o es alquilo inferior o amino-alquilo inferior; o un radical R_{6}-sulfonilamino-alquilo inferior, en donde R_{6} es alquilo inferior insustituido o sustituido, amino insustituido, mono- o disustituido o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior o nitro,

R_{4} es bencilo y

X se elige entre -O-, -NH- y -S-,

o una sal del mismo.

7. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 3, en donde:

n es 0,

R_{1} es hidrógeno,

R_{2} es amino-alquilo inferior, N-alquil(inferior)amino-alquilo inferior, N,N-di-alquil(inferior)amino-alquilo inferior, morfolinil-alquilo inferior, piperidil-alquilo inferior, pirrolidinil-alquilo inferior, alquil(inferior)-piperazinil-alquilo inferior, adamantanil-amino-alquilo inferior, hidroxi-piperidil-alquilo inferior, azepanil-alquilo inferior, di-alquil(inferior)-pirrolidinil-alquilo inferior, azetidinil-alquilo inferior, aminocarbonil-piperidil-alquilo inferior, piridil-piperazinil-alquilo inferior, tiomorfolinil-alquilo inferior, di-alquil(inferior)-morfolinil-alquilo inferior, aminocarbonil-pirrolidinil-alquilo inferior, alcoxi(inferior)carbonil-piperazinil-alquilo inferior o fenil-piperazinil-alquilo inferior; un radical R_{5}-(C=Y)-Z-, en donde R_{5} es alquilo inferior, amino, N-alquil(inferior)amino, N,N-di-alquil(inferior)amino, N-(fenil-alquilo inferior)-amino, N-(alquilo inferior-fenil-alquilo inferior)-amino, N-(alcoxi inferior-fenil-alquilo inferior)-amino, N-(morfolinil-alquilo inferior)-amino, N,N-di-alquil(inferior)amino-alquil(inferior)amino, pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo, piperazinil-alquilo inferior, piridil-alquilo inferior, morfolinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior, N,N-di-alquil(inferior)amino-alcoxi inferior, morfolinil-alcoxi inferior o alquilo inferior-piperazinil-alcoxi inferior, Y es oxígeno o imino y Z o bien no está presente o bien es amino-alquilo inferior; o un radical R_{6}-sulfonilamino-alquilo inferior, en donde R_{6} es alquilo inferior, alquilo inferior-fenilo, alcoxi inferior-fenilo, nitrofenilo o N,N-di-alquil(inferior)amino,

R_{4} es bencilo y

X es -O-,

o una sal del mismo.

8. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en donde:

n es 0,

R_{1} es hidrógeno, alquilo inferior o halógeno,

R_{2} es un radical seleccionado del grupo consistente en hidroxi-alquilo inferior, carboxi, alcoxi(inferior)-carbonilo, amino-alquilo inferior, N-alquil(inferior)amino-alquilo inferior, (tetrahidropiranil-amino)-alquilo inferior, N,N-di-alquil(inferior)amino-alquilo inferior, N-alquil(inferior)aminocarbonilo, N,N-di-alquil(inferior)aminocarbonilo, guanidino-alquilo inferior, alquilo inferior-sulfonilamino-alquilo inferior, alcoxi inferior-fenil-sulfonilamino-alquilo inferior, alquilo inferior-fenil-sulfonilamino-alquilo inferior, nitrofenil-sulfonilamino-alquilo inferior, N,N-di-alquil(inferior)amino-sulfonilamino-alquilo inferior, alcoxi(inferior)carbonilamino-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-carbonilamino-alquilo inferior, ureido-alquilo inferior, N-alquil(inferior)amino-carbonilamino-alquilo inferior, N,N-di-alquil(inferior)amino-carbonilamino-alquilo inferior, N-(fenil-alquilo inferior)-amino-carbonilamino-alquilo inferior, N-(alquilo inferior-fenil-alquilo inferior)-amino-carbonilamino-alquilo inferior, N-(alcoxi inferior-fenil-alquilo inferior)-amino-carbonilamino-alquilo inferior, N-(morfolinil-alquilo inferior)-amino-carbonilamino-alquilo inferior, N,N-di-alquil(inferior)amino-alquil(inferior)amino-carbonilamino-alquilo inferior, alquilo inferior-carbonilamino-alquilo inferior, piperidil-alquilo inferior-carbonilamino-alquilo inferior, morfolinil-alquilo inferior-carbonilamino-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior-carbonilamino-alquilo inferior, morfolinil-alquilo inferior, piperidil-alquilo inferior, pirrolidinil-alquilo inferior, [(hidroxi-alquilo inferior)-pirrolidinil]-alquilo inferior, alquil(inferior)-piperazinil-alquilo inferior, adamantanil-amino-alquilo inferior, hidroxi-piperidil-alquilo inferior, azepanil-alquilo inferior, di-alquil(inferior)-pirrolidinil-alquilo inferior, azetidinil-alquilo inferior, aminocarbonil-piperidil-alquilo inferior, piridil-piperazinil-alquilo inferior, tiomorfolinil-alquilo inferior, di-alquil(inferior)-morfolinil-alquilo inferior, aminocarbonil-pirrolidinil-alquilo inferior, alcoxi(inferior)carbonil-piperazinil-alquilo inferior, fenil-piperazinil-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior-carbonilamino-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior-carbonilamino-alquilo inferior, pirrolidinil-carbonilamino-alquilo inferior, piperidil-carbonilamino-alquilo inferior, morfolinil-carbonilamino-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-carbonilamino-alquilo inferior, N,N-di-alquil(inferior)amino-alcoxi inferior-carbonilamino-alquilo inferior, morfolinil-alcoxi inferior-carbonilamino-alquilo inferior y alquilo inferior-piperazinil-alcoxi inferior-carbonilamino-alquilo inferior, con la condición de que R_{2} no es hidroxi-alquilo inferior, carboxi o alcoxi(inferior)carbonilo en el caso de que R_{1} sea hidrógeno,

R_{4} es bencilo y

X es -O-,

o una sal del mismo.

9. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 3, en donde:

n es 0,

R_{1} es hidrógeno,

R_{2} es un radical seleccionado del grupo consistente en amino-alquilo inferior, N-alquil(inferior)amino-alquilo inferior, N,N-di-alquil(inferior)amino-alquilo inferior, N-alquil(inferior)aminocarbonilo, N,N-di-alquil(inferior)aminocarbonilo, guanidino-alquilo inferior, alquilo inferior-sulfonilamino-alquilo inferior, alcoxi inferior-fenil-sulfonilamino-alquilo inferior, alquilo inferior-fenil-sulfonilamino-alquilo inferior, nitrofenil-sulfonilamino-alquilo inferior, N,N-di-alquil(inferior)amino-sulfonilamino-alquilo inferior, alcoxi(inferior)carbonilamino-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-carbonilamino-alquilo inferior, ureido-alquilo inferior, N-alquil(inferior)amino-carbonilamino-alquilo inferior, N,N-di-alquil(inferior)amino-carbonilamino-alquilo inferior, N-(fenil-alquilo inferior)-amino-carbonilamino-alquilo inferior, N-(alquilo inferior-fenil-alquilo inferior)-amino-carbonilamino-alquilo inferior, N-(alcoxi inferior-fenil-alquilo inferior)-amino-carbonilamino-alquilo inferior, N-(morfolinil-alquilo inferior)-amino-carbonilamino-alquilo inferior, N,N-di-alquil(inferior)amino-alquil(inferior)amino-carbonilamino-alquilo inferior, alquilo inferior-carbonilamino-alquilo inferior, piperidil-alquilo inferior-carbonilamino-alquilo inferior, morfolinil-alquilo inferior-carbonilamino-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior-carbonilamino-alquilo inferior, morfolinil-alquilo inferior, piperidil-alquilo inferior, pirrolidinil-alquilo inferior, alquil(inferior)-piperazinil-alquilo inferior, adamantanil-amino-alquilo inferior, hidroxi-piperidil-alquilo inferior, azepanil-alquilo inferior, di-alquil(inferior)-pirrolidinil-alquilo inferior, azetidinil-alquilo inferior, aminocarbonil-piperidil-alquilo inferior, piridil-piperazinil-alquilo inferior, tiomorfolinil-alquilo inferior, di-alquil(inferior)-morfolinil-alquilo inferior, aminocarbonil-pirrolidinil-alquilo inferior, alcoxi(inferior)carbonil-piperazinil-alquilo inferior, fenil-piperazinil-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior-carbonilamino-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior-carbonilamino-alquilo inferior, pirrolidinil-carbonilamino-alquilo inferior, piperidil-carbonilamino-alquilo inferior, morfolinil-carbonilamino-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-carbonilamino-alquilo inferior, N,N-di-alquil(inferior)amino-alcoxi inferior-carbonilamino-alquilo inferior, morfolinil-alcoxi inferior-carbonilamino-alquilo inferior y alquilo inferior-piperazinil-alcoxi inferior-carbonilamino-alquilo inferior,

R_{4} es bencilo y

X es -O-,

o una sal del mismo.

10. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 3, seleccionado del grupo consistente en:

cis-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

trans-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

dimetilamida de ácido cis-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico;

dimetilamida de ácido trans-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico;

metilamida de ácido cis-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico;

metilamida de ácido trans-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico;

cis-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-dimetilaminometil-ciclobutil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-dimetilaminometil-ciclobutil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

cis-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-metilaminometil-ciclobutil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-metilaminometil-ciclobutil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-guanidina;

cis-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-guanidina;

trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-metanosulfonamida;

cis-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-metanosulfonamida;

trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-4-metoxi-bencenosulfonamida;

trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-4-metil-bencenosulfonamida;

trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-4-nitro-bencenosulfonamida;

trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-amida de ácido propano-2-sulfónico;

trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-amida de ácido etanosulfónico;

N-dimetil-sulfamida trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-amida;

N-dimetil-sulfamida cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-amida;

éster metílico de ácido trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-carbámico;

éster metílico de ácido cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-carbámico;

éster 2-metoxietílico de ácido trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-carbámico;

éster 2-metoxietílico de ácido cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-carbámico;

trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-etil-urea;

cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-etil-urea;

trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-propil-urea;

cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-propil-urea;

trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-isopropil-urea;

cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-isopropil-urea;

trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-butil-urea;

cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-butil-urea;

trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-terc-butil-urea;

cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-terc-butil-urea;

trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-bencil-urea;

trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(3-metil-bencil)-urea;

cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(3-metil-bencil)-urea;

cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(4-metoxi-bencil)-urea;

trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(2-morfolin-4-iletil)-urea;

cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(2-morfolin-4-iletil)-urea;

trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(2-dimetilaminoetil)-urea;

cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(2-dimetilaminoetil)-urea;

trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(3-morfolin-4-ilpropil)-urea;

cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(3-morfolin-4-il-propil)-urea;

trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(3-dimetilaminopropil)-urea;

cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(3-dimetilaminopropil)-urea;

trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-urea;

cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-urea;

trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-acetamida;

cis-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-acetamida;

trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-isobutiramida;

cis-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-isobutiramida;

trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2,2-dimetil-propion-amida;

cis-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2,2 dimetil-propionamida;

trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2-piperidin-1-ilacetamida;

cis-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2-piperidin-1-il-acetamida;

trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2-morfolin-4-ilacetamida;

cis-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2-morfolin-4-il-acetamida;

trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetamida;

cis-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetamida;

trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-morfolin-4-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-piperidin-1-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

trans-7-[3-(adamantan-1-ilaminometil)-ciclobutil]-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-piperidin-4-ol;

trans-7-(3-azepan-1-ilmetil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-[3-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

trans-7-(3-acetidin-1-ilmetil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

amida de ácido trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-piperidina-3-carboxílico;

trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-[3-(4-pyridin-2-il-piperazin-1-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-thiomorfolin-4-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-[3-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

amida de ácido trans-(S)-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-pirrolidina-2-carboxílico;

cis-7-(3-azepan-1-ilmetil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-piperidin-4-ol;

éster etílico de ácido cis-4-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-piperazina-1-carboxílico;

cis-5-(3-benciloxi-fenil)-7-[3-(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

cis-5-(3-benciloxi-fenil)-7-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

cis-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-thiomorfolin-4-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

cis-5-(3-benciloxi-fenil)-7-[3-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

amida de ácido cis-(R)-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-pirrolidina-2-carboxílico;

amida de ácido cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-piperidina-3-carboxílico;

trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2-etoxi-acetamida;

trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2-(2-metoxietoxi)-acetamida;

trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-metil-urea;

cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-metil-urea;

{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-amida de ácido trans-pirrolidina-1-carboxílico;

{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-amida de ácido trans-piperidina-1-carboxílico;

{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-amida de ácido trans-morfolina-1-carboxílico;

trans-3-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-1,1-dimetil-urea;

trans-4-metil-piperazina-1-carboxílico ácido {3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-amida;

trans-3-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-1,1-dietil-urea;

éster 2-dietilaminoetílico de ácido trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-carbámico;

éster 2-morfolin-4-il-etílico de ácido trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-carbámico;

éster 2-(4-metil-piperazin-1-il)-etílico de ácido trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-carbámico;

éster 2-dimetilaminoetílico de ácido trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-carbámico;

éster etílico de ácido trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-carbámico;

éster etílico de ácido trans-4-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-piperazina-1-carboxílico;

cis-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

cis-7-(3-acetidin-1-ilmetil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, seleccionado del grupo consistente en:

éster metílico de ácido trans-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-bromo-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico;

éster metílico de ácido trans-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico;

trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil}-metanol;

éster metílico de ácido cis-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-bromo-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico;

éster metílico de ácido cis-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pyrimldin-7-il]-ciclobutanocarboxílico;

cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil]-metanol;

éster metílico de ácido cis-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-etil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico;

éster metílico de ácido trans-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-etil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico;

cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-etil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil}-metanol;

trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-etil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil}-metanol;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 3, seleccionado del grupo consistente en:

trans-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

trans-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-7-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-piperidin-4-ol;

trans-7-(3-acetidin-1-ilmetil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

trans-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-7-{3-[(tetrahidro-pyran-4-ilamino)-metil]-ciclobutil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

trans-((R)-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-pirrolidin-2-il)-metanol;

cis-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

cis-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-7-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

cis-7-(3-acetidin-1-ilmetil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-piperidin-4-ol;

cis-((R)-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-pirrolidin-2-il)-metanol;

cis-5-(3-benciloxi-fenil)-6-etil-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

cis-5-(3-benciloxi-fenil)-6-etil-7-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pyrrofo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

cis-7-(3-acetidin-1-ilmetil-ciclobutil)-6-etil-5-{3-[(Z)-2-eth-(E)-ilidene-hexa-3,5-dieniloxi]-fenil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-etil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-piperidin-4-ol;

cis-((R)-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-etil-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-pirrolidin-2-il)-metanol;

cis-5-(3-benciloxi-fenil)-6-etil-7-{3-[(tetrahidro-pyran-4-ilamino)-metil]-ciclobutil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

13. Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 de utilidad en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de la composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que responde a una inhibición de la proliferación celular dependiente de IGF-IR.

16. Uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que responde a una inhibición de la tirosina quinasa de IGF-IR.

17. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o de una sal de dicho compuesto, caracterizado porque:

a) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es alquilo inferior sustituido por amino, un compuesto de fórmula II

13

en donde n, R_{1}, R_{3}, R_{4} y X tienen los significados definidos para un compuesto de fórmula I, se hace reaccionar con hidrazina;

b) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es amino insustituido, mono- o disustituido, Y es oxígeno y Z no está presente o es alquilo inferior, un compuesto de fórmula III

14

en donde R_{10} es un radical HO-(C=O)-Z- en donde Z no está presente o es alquilo inferior y n, R_{1}, R_{3}, R_{4} y X tienen los significados definido para un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{5}-H en donde R_{5} es amino insustituido, mono- o disustituido;

c) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es alquilo inferior sustituido por amino mono- o disustituido, un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es amino mono- o disustituido, Y es oxígeno y Z no está presente o es alquilo inferior, se hace reaccionar con hidruro de litio-aluminio;

d) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es alquilo inferior sustituido por amino mono- o disustituido o por un radical heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, en donde la unión del radical heterocíclico al alquilo inferior se efectúa por vía de un átomo de nitrógeno del anillo, un compuesto de fórmula IV

15

en donde R_{11} es alquilo inferior sustituido por 4-metilfenilsulfoniloxi y n, R_{1}, R_{3}, R_{4} y X tienen los significados definidos para un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{17}-H en donde R_{17} es amino mono- o disustituido o un radical heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, en donde el radical heterocíclico está unido al átomo de hidrógeno de R_{17}-H por vía de un átomo de nitrógeno del anillo;

e) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es un radical R_{6}-sulfonilamino-alquilo inferior en donde R_{6} tiene los significados definidos anteriormente en la fórmula I, un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en donde R_{2} es amino-alquilo inferior se hace reaccionar con haluro de R_{6}-sulfonilo.

f) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es hidroxi libre o eterificado, Y es oxígeno y Z es amino-alquilo inferior, un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en donde R_{2} es amino-alquilo inferior se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{5}-(C=O)-halógeno en donde R_{5} es hidroxi libre o eterificado;

g) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es amino insustituido o mono-sustituido, Y es oxígeno o azufre y Z es amino-alquilo inferior, un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en donde R_{2} es amino-alquilo inferior se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{12}-N=C=Y en donde Y es oxígeno o azufre, correspondiendo el radical R_{12}-NH- al amino insustituido o monosustituido R_{5};

h) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es amino insustituido, mono- o disustituido o un radical heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, en donde la unión del radical heterocíclico se efectúa por vía de un átomo de nitrógeno del anillo, Y es oxígeno y Z es amino-alquilo inferior, un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en donde R_{2} es un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es imidazol-1-ilo, Y es oxígeno y Z es amino-alquilo inferior, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{5}-H en donde R_{5} es amino insustituido, mono- o disustituido, o un radical heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo;

i) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es alquilo inferior insustituido o sustituido, Y es oxígeno y Z es amino-alquilo inferior, un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en donde R_{2} es amino-alquilo inferior se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{5}-(C=O)-halógeno en donde R_{5} es alquilo inferior insustituido o sustituido;

j) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es alquilo inferior sustituido por un radical heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, en donde la unión del radical heterocíclico al alquilo inferior se efectúa por vía de un átomo de nitrógeno del anillo, Y es oxígeno y Z es amino-alquilo inferior, un compuesto de fórmula V

16

en donde n, R_{1}, R_{3}, R_{4} y X tienen los significados definidos para un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{18}-H en donde R_{18} es un radical heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo y en donde el radical heterocíclico está unido al átomo de hidrógeno de R_{18}-H por vía de un átomo de nitrógeno del anillo;

k) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es alquil(inferior)amino en donde la mitad alquilo inferior está sustituida por amino insustituido, mono- o disustituido o por un radical heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, en donde la unión del radical heterocíclico a la mitad alquilo inferior se efectúa por vía de un átomo de nitrógeno del anillo, Y es oxígeno o azufre y Z es amino-alquilo inferior, un compuesto de fórmula VI

17

en donde Y es oxígeno o azufre y n, R_{1}, R_{3}, R_{4} y X tienen los significados definidos para un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{13}-H en donde R_{13} es amino insustituido, mono- o disustituido o un radical heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo y en donde el radical heterocíclico está unido al átomo de hidrógeno de R_{13}-H por vía de un átomo de nitrógeno del anillo;

l) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es alcoxi inferior sustituido por amino insustituido, mono-o disustituido o por un radical heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo en donde la unión del radical heterocíclico a la mitad alquilo inferior de alcoxi inferior se efectúa por vía de un átomo de nitrógeno del anillo, Y es oxígeno y Z es amino-alquilo inferior, un compuesto de fórmula VII

18

en donde n, R_{1}, R_{3}, R_{4} y X tienen los significados definidos para un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{14}-H en donde R_{14} es amino insustituido, mono- o disustituido o un radical heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo y en donde el radical heterocíclico está unido al átomo de hidrógeno de R_{14}-H por vía de un átomo de nitrógeno del anillo;

m) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{1} es halógeno, un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en donde R_{1} es hidrógeno se hace reaccionar con N-halosuccinimida;

n) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{1} es alquilo inferior, un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en donde R_{1} es halógeno se hace reaccionar con tetra(alquilo inferior)estaño;

o) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I, un compuesto de fórmula IX

19

en donde n, R_{1}, R_{3}, R_{4} y X tienen los significados definidos para un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula X

20

en donde R_{2} tiene los significados definidos para un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1;

p) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es alquilo inferior sustituido por hidroxi en donde el hidroxi está unido a un átomo de carbono primario, un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en donde R_{2} es un radical R_{5}-(C=Y)-Z- en donde R_{5} es hidroxi eterificado, Y es oxígeno y Z no está presente o es alquilo
C_{1}-C_{6}, se hace reaccionar con hidruro de litio-aluminio;

q) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde R_{2} es alquilo inferior sustituido por hidroxi en donde el hidroxi está unido a un átomo de carbono secundario o terciario, un compuesto de fórmula XI

21

en donde R_{15} es un radical R_{16}-(C=O)-Q- en donde R_{16} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} y Q no está presente o es alquilo C_{1}-C_{6}, se hace reaccionar con un reactivo de Grignard de fórmula haluro de alquil(C_{1}-C_{6})-Mg;

en donde los grupos funcionales que están presentes en los compuestos de partida de los procedimientos a) a q) y que no están destinados a tomar parte en la reacción, están presentes en forma protegida si es necesario, y los grupos protectores que están presentes son separados, y en donde dichos compuestos de partida pueden existir también en forma de sales siempre que esté presente un grupo formador de sales y sea posible una reacción en forma de sales;

y, si así se desea, un compuesto de fórmula I así obtenido se convierte en otro compuesto de fórmula I, un compuesto libre de fórmula I se convierte en una sal, una sal obtenida de un compuesto de fórmula I se convierte en el compuesto libre o en otra sal, y/o una mezcla de compuestos isómeros de fórmula I se separa en los isómeros individuales.