MX2008013533A - Compuestos heterociclicos como inhibidores de c-fms cinasa. - Google Patents

Compuestos heterociclicos como inhibidores de c-fms cinasa.

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MX2008013533A
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Shelley K Ballentine
Carl R Illig
Jinsheng Chen
Kenneth Wilson
Renee Louise Desjarlais
Sanath K Meegalla
Mark Wall
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

La invención se refiere a compuestos de la formula (1): en donde Z, X, J, R2 y W se describen en la especificación, así como solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que inhiben las proteínas tirosina cinasas, especialmente la c-fms cinasa; los compuestos de la formula (1) se pueden utilizar en métodos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes; y enfermedades con un componente inflamatorio; el tratamiento de metástasis de cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer del colon, cáncer del estómago, leucemia de células pilosas; y en el tratamiento del dolor, incluyendo el dolor esquelético causado por metástasis de tumor o por osteoartritis, o dolor visceral, inflamatorio y neurogénico; así como osteoporosis, la enfermedad de Paget, y otras enfermedades en las cuales la resorción del hueso es mediadora de la morbidez, incluyendo la artritis reumatoide, y otras formas de artritis inflamatoria, osteoartritis, fallo de prótesis, sacoma osteolítico, mieloma y metástasis de tumor al hueso.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE C-F S CINASA REFERENCIA CRUZADA A LA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama la prioridad de las Solicitudes Provisionales de los Estados Unidos Nos. de Serie 60/793,697, presentada en Abril 20 del 2006 y 60/883,539, presentada en Enero 5 del 2007, el contenido de ambas de las cuales se incorpora como referencia en su totalidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La invención se relaciona con nuevos compuestos que funcionan como inhibidores de la proteína tirosina cinasa. Más particularmente, la invención se relaciona con nuevos compuestos que funcionan como inhibidores de la cinasa c-fms. Las proteínas cinasas son enzimas que sirven como componentes clave de las trayectorias de transducción de la señal, catalizando la transferencia del fosfato terminal del 5'-trifosfato de adenosina (ATP) al grupo hidroxi de los residuos de tirosina, serina y treonina de las proteínas. Como una consecuencia, los inhibidores y los sustratos de la proteína cinasa son herramientas valiosas para valorar las consecuencias fisiológicas de la activación de la proteína cinasa. La sobreexpresión o expresión inapropiada de las proteínas cinasas normales o mutantes ha demostrado jugar papeles significativos en el desarrollo de muchas enfermedades, incluyendo cáncer y diabetes. Las proteínas cinasas pueden dividirse en dos clases: aquéllas que fosforilan de manera preferida los residuos de tirosina (proteínas tirosina cinasas) y aquéllas que fosforilan de manera preferida los residuos de serina y/o treonina (proteínas serina/treonina cinasas). Las proteínas tirosina cinasas realizan diversas funciones, que varían de la estimulación del crecimiento y diferenciación celular a detener la proliferación celular. Pueden clasificarse como proteínas tirosina cinasas receptoras o proteínas tirosina cinasas intracelulares. Las proteínas tirosina cinasas receptoras, que poseen un dominio de unión al ligando extracelular y un dominio catalítico intracelular con actividad intrínseca de la tirosina cinasa, se distribuyen entre 20 subfamilias. Las tirosina cinasas receptoras de la familia del factor de crecimiento epidérmico ("EGF"), que incluye los receptores HER-1 , HER-2/neu y HER-3, contienen un dominio de unión extracelular, un dominio transmembranal y un dominio catalítico citoplásmico intracelular. La unión al receptor conduce al inicio de múltiples procesos de fosforilación dependientes de la tirosina cinasa, que finalmente resultan en la transcripción de un oncogen. Los cánceres de mama, colorrectal y de próstata se han relacionado con esta familia de receptores.
El receptor de la insulina ("IR") y el receptor del factor de crecimiento I similar a la insulina ("IGF-1 R") están relacionados estructural y funcionalmente, pero ejercen distintos efectos biológicos. La sobreexpresión del IGF-1 R se ha asociado con el cáncer de mama. Los receptores del factor de crecimiento derivado de las plaquetas ("PDGF") median las respuestas celulares que incluyen la proliferación, migración y supervivencia e incluyen PDGFR, el receptor del factor de las células germinales (c-kit) y c-fms. Estos receptores se han relacionado con enfermedades tales como la ate rósele rosis, fibrosis y vitreorretinopatía proliferativa. Los receptores del factor de crecimiento del fibroblasto ("FGR") consisten de cuatro receptores que son responsables de la producción de vasos sanguíneos, de la excrescencia de los miembros y del crecimiento y diferenciación de numerosos tipos celulares. El factor de crecimiento endotelial vascular ("VEGF"), un potente mitógeno de las células endoteliales, se produce en cantidades elevadas por muchos tumores, incluyendo los carcinomas de ovario. Los receptores conocidos del VEGF son designados como VEGFR-1 (Flt-1 ), VEGFR-2 (KDR), VEGFR-3 (Flt-4). Un grupo relacionado de receptores, las cinasas tie-1 y tie-2, se ha identificado en las células endoteliales vasculares y hematopoyéticas. Los receptores del VEGF se han relacionado con la vasculogénesis y la angiogénesis.
Las proteínas tirosina cinasas ¡ntracelulares también son conocidas como proteínas tirosina cinasas no receptoras. Más de 24 de tales cinasas se han identificado y se han clasificado en 11 subfamilias. Las proteínas serina treonina cinasas, como las proteínas tirosina cinasas celulares, son predominantemente intracelulares. La diabetes, angiogénesis, soriasis, restenosis, enfermedades oculares, esquizofrenia, artritis reumatoide, enfermedad cardiovascular y cáncer son ejemplares de condiciones patogénicas que se han relacionado con una actividad anormal de la proteína tirosina cinasa. Así, existe la necesidad de inhibidores de molécula pequeña selectivos y potentes de la proteína tirosina cinasa. Las Patentes de E.U.A. Nos. 6,383,790; 6,346,625; 6,235,746; 6,100,254 y las Solicitudes Internacionales del PCT WO 01/47897, WO 00/27820 y WO 02/068406 son indicativas de los intentos recientes de sintetizar tales inhibidores.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención trata la necesidad actual de inhibidores de la proteína tirosina cinasa, selectivos y potentes, proporcionando inhibidores potentes de la cinasa c-fms. La invención está dirigida a los compuestos novedosos de Fórmula I: I o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: en donde R4 = H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, -alquilo de -CO2R5, CONR6R7, C=CR8, o CN; en donde R5 = H, o -alquilo de C(1.3); R6 = H, o -alquilo de C(i-3); R7 = H, o -alquilo de C(i-3); y R8 = H, -CH2OH, o -CH2CH2OH; R2 es cicloalquilo (incluyendo ciclohexenilo y cicloheptenilo), cicloalquenilo sustituido con espiro (incluyendo espiro[2.5]oct-5-enilo, espiro[3.5]non-6-enilo, espiro[4.5]dec-7-enilo y esp¡ro[5.5]undec-2-enilo), heterociclilo (incluyendo piperidinilo), piperidinilo sustituido con espiro (incluyendo 3-aza-espiro[5.5]undecanilo y 8-aza-espiro[4.5]decanilo), tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido de manera independiente con uno o dos de cada uno de lo siguiente: cloro, flúor, hidroxialquiio de C(i-3), y alquilo de C(i.4) (los cicloalquilos sustituidos incluyen 4,4-dimetil ciciohexenilo, 4,4-dietil ciciohexenilo, 4-metil ciciohexenilo, 4-etil ciciohexenilo, 4-n-propil ciciohexenilo, 4-iso-propil ciciohexenilo y 4-ter-butil ciciohexenilo, los piperidinilos sustituidos incluyen 4-metil piperidinilo, 4-etil piperidinilo, 4-(1 'hidroxiet-2'il)piperidinilo y 4,4 dimetil piperidinilo); X se selecciona del grupo que consiste de: en donde R1 y R10 son de manera independiente H, -CH3, o alquilo de -C2 a C5 sustituido opcionalmente con 1 ó 2 de: Me, Et, OH, NH2, NHMe, NMe2) NHEt, NEt2, pirrolidinilo, piridilo, morfolino, CONH2, o COOH y de manera que cuando cualesquier dos heteroátomos están unidos al grupo alquilo de C2 a C5, existen al menos dos átomos de carbono entre ellos y R3 es -SO2Me, SO2Et, -CO2R9, -NO2 o -CN; en donde R9 = H o alquilo de C<i-3); Z es H, F, Cl, Br, alquilo de CrC3 o -CH2OH; y J es CH o N. Aquí y a través de esta solicitud, los términos "Me", "Et" , "Pr" y "Bu" se refieren a metilo, etilo, propilo y butilo respectivamente.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La invención está dirigida a los compuestos novedosos de Fórmula I: o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: en donde R4 = H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, -alquilo de C(i-3), -CO2R5, CONR6R7, C=CR8, o CN; en donde R5 = H o -alquilo de C(i-3); R6 = H, o -alquilo de C(1-3); R7 = H, o -alquilo de C(i-3); y R8 = H, -CH2OH, o -CH2CH2OH; R2 es cicloalquilo (incluyendo ciciohexenilo y cicioheptenilo), cicloalquenilo sustituido con espiro (incluyendo espiro[2.5]oct-5-eno, espiro[3.5]non-6-eno, espiro[4.5]dec-7-eno y espiro[5.5]undec-2-eno), heterociclilo (incluyendo piperidinilo), piperidinilo sustituido con espiro (incluyendo 3-aza-espiro[5.5]undecano y 8-aza-espiro[4.5]decano), tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido de manera independiente con uno o dos de cada uno de lo siguiente: cloro, flúor, hidroxialquilo de C(i-3), y alquilo de C(i-4) (los cicloalquilos sustituidos incluyen 4,4-dimetil ciclohexenilo, 4,4-dietil ciclohexenilo, 4-metil ciclohexenilo, 4-etil ciclohexenilo, 4-n-propil ciclohexenilo, 4-iso-propil ciclohexenilo y 4-ter-butil ciclohexenilo, los piperidinilos sustituidos incluyen 4-metil piperidinilo, 4-etil piperidinilo, 4-(1 'hidroxiet-2'il)pipehdinilo y 4,4 dimetil piperidinilo); X se selecciona del grupo que consiste de: en donde R1 y R10 son de manera independiente H, -CH3, alquilo de -C2 a C5 sustituido opcionalmente con 1 ó 2 de: Me, Et, OH, NH NHMe, NMe2, NHEt, NEt2, pirrolidinilo, piridilo, morfolino, CONH2, o COOH de manera que cuando cualesquier dos heteroátomos están unidos al grupo alquilo de C2 a C5, existen al menos dos átomos de carbono entre ellos y R3 es -SO2Me, S02Et, -CO2R9, -NO2 o -CN; en donde R9 = H o alquilo de C(i-3); Z es H, F, Cl, Br, alquilo de C C3 o -CH2OH; y J es CH o N. En una modalidad preferida de la invención: X se selecciona del grupo que consiste de: en donde R1 y R10 son de manera independiente H, -CH3, o alquilo de -C2 a C5 sustituido opcionalmente con 1 ó 2 de: Me, Et, OH, NH2, NHMe, NMe2, NHEt, NEt2, pirrolidinilo, piridilo, morfolino, CONH2, o COOH y de manera que cuando cualesquier dos heteroátomos están unidos al grupo alquilo de C2 a C5, existen al menos dos átomos de carbono entre ellos y R3 es -SO2Me, SO2Et, -CO2R9, -NO2 o -CN; en donde R9 = H o alquilo de C(1.3); Z es H, F, Cl, Br, alquilo de C C3 o -CH2OH; y J es CH o N; así como solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad de la invención: en donde R es H, -CH3, o alquilo de -C2 a C5 sustituido opcionalmente con 1 ó 2 de: Me, Et, OH, NH2, NHMe, NMe2> NHEt, NEt2, pirrolidinilo, piridilo, morfolino, CONH2, o COOH y de manera que cuando cualesquier dos heteroátomos están unidos al grupo alquilo de C2 a C5, existen al menos dos átomos de carbono entre ellos y R3 es -S02Me, SO2Et, -CO2R9, -NO2 o -CN; en donde R9 = Ho alquilo de C(i.3); ZesH,alquilodeCrC3o-CH2OH;y J es CH o N; así como solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad de la invención: Z es H, o -CH2OH; J es CH; X se selecciona del grupo que consiste de en donde R1 es H, -CH2CH3, -CH2CH2OH o -CH3; y R3 es -S02CH3> -C02CH3, -NO2> o -CN; y solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente e los mismos. En otra modalidad de la invención: Z es H o -CH2OH; J es CH; X se selecciona del grupo que consiste de en donde R es H o -CH3; y y solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una modalidad de la invención son los compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos de los Ejemplos 1 y 3 a 53, solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, y cualquier combinación de los mismos. Aún otra modalidad son los compuestos seleccionados del grupo que consiste de: y solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de esta modalidad están en los Ejemplos 1 -15. Aún otra modalidad es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de esta modalidad están en los Ejemplos 3, 8, 9 y 11. Otra modalidad es el compuesto y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. El compuesto de esta modalidad es el Ejemplo 54. La invención también se relaciona con métodos para inhibir la actividad de la proteína tirosina cinasa en un mamífero, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de Fórmula I. Una tirosina cinasa preferida es c-fms. Se considera que la invención incluye las formas enantioméricas, diastereoméricas y tautoméricas de todos los compuestos de Fórmula I, así como sus mezclas racémicas. Además, algunos de los compuestos representados por la Fórmula I pueden ser profármacos, es decir, derivados de un fármaco que actúa que posee capacidades de suministro y un valor terapéutico superiores en comparación con el fármaco que actúa. Los profármacos son transformados en fármacos activos mediante procesos enzimáticos o químicos in vivo.
Definiciones El término "alquilo" se refiere a radicales de cadena lineal y ramificada de hasta 12 átomos de carbono, de manera preferida hasta 6 átomos de carbono, a menos que se indique de otra manera, e incluye, de manera no exclusiva, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. El término "hidroxialquilo" se refiere a radicales de cadena lineal y ramificada de hasta 6 átomos de carbono, en los cuales un átomo de hidrógeno se ha reemplazado con un grupo OH. El término "hidroxialquilamino" se refiere a un grupo hidroxialquilo en el cual un átomo de hidrógeno de la cadena de carbono se ha reemplazado con un grupo amino, en donde el nitrógeno es el punto de unión al resto de la molécula. El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente no saturado compuesto de 3 a 8 átomos de carbono. Hasta cuatro sustituyentes alquilo pueden estar presentes opcionalmente en el anillo. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, 1 ,1 -dimetil ciclobutilo, 1 ,2,3-trimetilciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y 4,4-dimetil ciclohexenilo.
El término "aminoalquilo" se refiere a al menos un grupo amino primario o secundario unido a cualquier átomo de carbono a lo largo de una cadena de alquilo, en donde el grupo alquilo es el punto de unión al resto de la molécula. El término "alquilamino" se refiere a un amino con un sustituyente alquilo, en donde el grupo amino es el punto de unión al resto de la molécula. El término "dialquilamino" se refiere a un amino con dos sustituyentes alquilo, en donde el grupo amino es el punto de unión al resto de la molécula. El término "heteroaromático" o "heteroarilo" se refiere a sistemas anulares aromáticos de 5 a 7 miembros monocíclicos o de 8 a 10 miembros bicíclicos, cualquier anillo de los cuales puede consistir de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O o S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden existir en cualquier estado de oxidación permitido. Los ejemplos incluyen bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, piracinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo y tienilo. El término "heteroátomo" se refiere a un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden existir en cualesquier estados de oxidación permitidos. El término "alcoxi" se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de hasta 12 átomos de carbono, a menos que se indique de otra manera, unidos a un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi. El término "arilo" se refiere a sistemas anulares aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen de 6 a 12 carbonos en el anillo. Los sustituyentes alquilo pueden opcionalmente estar presentes en el anillo. Los ejemplos incluyen benceno, biíenilo y naftaleno. El término "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo de Ci-6 que contiene un sustituyeme arilo. Los ejemplos incluyen bencilo, feniletilo o 2-naftilmetilo. El término "sulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2Ra, en donde Ra es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo. Un "agente de sulfonilación" agrega el grupo -S(O)2Ra a una molécula. El término "cicloalquenilo sustituido con espiro" se refiere a un par de anillos de cicloalquilo que comparten un solo átomo de carbono y en donde al menos uno de los anillos está parcialmente no saturado, por ejemplo: El término "heterociclilo sustituido con espiro" se refiere a un anillo de heterociclilo y cicloalquilo que comparten un solo átomo de carbono, por ejemplo: Usos terapéuticos Los compuestos de Fórmula I representan inhibidores de las proteínas tirosina cinasas novedosos y potentes, tales como c-fms, y pueden ser útiles en la prevención y tratamiento de los trastornos que resultan de la acción de estas cinasas. La invención también proporciona métodos para inhibir una proteína tirosina cinasa, que comprenden poner en contacto la proteína tirosina cinasa con una cantidad inhibidora efectiva de al menos uno de los compuestos de Fórmula I. Una tirosina cinasa preferida es c-fms. Los compuestos de la presente invención también son inhibidores de la actividad de la tirosina cinasa FLT3. En una modalidad de inhibir una proteína tirosina cinasa, al menos uno de los compuestos de Fórmula I se combina con un inhibidor conocido de la tirosina cinasa. En varias modalidades de la invención, las proteínas tirosina cinasas inhibidas por los compuestos de Fórmula I se localizan en las células, en un mamífero o in vitro. En el caso de mamíferos, que incluye humanos, se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma farmacéuticamente aceptable de al menos uno de los compuestos de Fórmula I. La invención proporciona además métodos para tratar el cáncer en mamíferos, incluyendo humanos, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéuticamente aceptable de al menos un compuesto de Fórmula I. Los cánceres ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de estómago y leucemia de las células pilosas. La invención también proporciona métodos de tratamiento de ciertas lesiones precancerosas incluyendo la mielofibrosis. En una modalidad de la invención, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de Fórmula I se administra en combinación con una cantidad efectiva de un agente quimioterapéutico. La invención proporciona además métodos de tratamiento y de prevención de la metástasis que surge de los cánceres que incluyen, de manera no exclusiva, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de estómago y leucemia de las células pilosas. La invención proporciona además, métodos para el tratamiento de la osteoporosis, enfermedad de Paget y otras enfermedades en las cuales la resorción ósea media la morbilidad, incluyendo la artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, osteoartritis, falla de prótesis, sarcoma osteolítico, mieloma y metástasis del tumor al hueso, como ocurre con frecuencia en los cánceres, incluyendo, de manera no exclusiva, cáncer de mama, cáncer de próstata y cáncer de colon. La invención también proporciona métodos para tratar el dolor, en particular el dolor esquelético causado por metástasis del tumor u osteoartritis, así como dolor visceral, inflamatorio y neurogénico.
La invención también proporciona métodos para tratar enfermedades cardiovasculares, inflamatorias y autoinmunes en mamíferos, incluyendo humanos, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma farmacéuticamente aceptable de al menos uno de los compuestos de Fórmula I. Los ejemplos de enfermedades con un componente inflamatorio incluyen glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino, falla de prótesis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, fibrosis pulmonar idiopática, asma, pancreatitis, infección por VIH, soriasis, diabetes, angiogénesis relacionada con el tumor, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, restenosis, esquizofrenia o demencia por Alzheimer. Estas pueden tratarse de manera efectiva con los compuestos de esta invención. Otras enfermedades que pueden tratarse de manera efectiva incluyen, de manera no exclusiva, aterosclerosis e hipertrofia cardiaca. Las enfermedades autoinmunes, tales como el lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, soriasis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple o uveítis, también pueden tratarse con los compuestos de esta invención. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza en la presente, significa aquélla cantidad de un compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano, que es buscada por el investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye el alivio, prevención, tratamiento o retraso del inicio o progresión de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando. Cuando se emplean como inhibidores de la proteína tirosina cinasa, los compuestos de la invención pueden administrarse en una cantidad efectiva dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 10 g, de manera preferida entre aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 5 g, en una sola dosis o en dosis divididas diarias. La dosificación administrada será afectada por factores tales como la ruta de administración, la salud, el peso y la edad del receptor, la frecuencia del tratamiento y la presencia de los tratamientos concurrentes y no relacionados. También es evidente para alguien con experiencia en la técnica que la dosis terapéuticamente efectiva para los compuestos de la presente invención o una composición farmacéutica de los mismos, variará de acuerdo con el efecto deseado. Por lo tanto, las dosificaciones óptimas a ser administradas pueden determinarse fácilmente por alguien con experiencia en la técnica y variarán con el compuesto particular utilizado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, y el avance de la condición de la enfermedad. Además, los factores asociados con el sujeto particular siendo tratado, incluyendo la edad del sujeto, peso, dieta y tiempo de administración, resultarán en la necesidad de ajusfar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. Las dosificaciones anteriores son por lo tanto, ejemplares del caso promedio. Puede haber, por supuesto, casos individuales en donde se ameriten intervalos de dosificación mayores o menores, y están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de Fórmula I pueden formularse en composiciones farmacéuticas que comprenden cualesquier portadores farmacéuticamente aceptables conocidos. Los portadores ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, cualesquier solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antimicóticos y agentes isotónicos adecuados. Los excipientes ejemplares que también pueden ser componentes de la formulación incluyen rellenos, aglutinantes, agentes desintegrantes y lubricantes. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de tales sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, benzoato, bencensulfonato, citrato, camforato, sulfato de dodecilo, clorhidrato, bromhidrato, lactato, maleato, metansulfonato, nitrato, oxalato, pivalato, propionato, succinato, sulfato y tartrato. Las sales de bases incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y de potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y de magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamino y sales con aminoácidos tales como arginina. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse, con por ejemplo, haluros de alquilo.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse mediante cualquier medio que logre su propósito pretendido. Los ejemplos incluyen la administración mediante rutas parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal u ocular. De manera alterna o concurrente, la administración puede ser mediante la ruta oral. Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua, soluciones ácidas, soluciones alcalinas, soluciones de dextrosa-agua, soluciones isotónicas de carbohidrato y complejos de inclusión de ciclodextrina. La presente invención también abarca un método para hacer una composición farmacéutica, que comprende mezclar un portador farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención. Además, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas hechas mezclando un portador farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención. Como se utiliza en la presente, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Polimorfos y solvatos Además, los compuestos de la presente invención pueden tener una o más formas cristalinas polimorfas o amorfas y por lo tanto, pretenden estar incluidos en el alcance de la invención. Además, los compuestos pueden formar solvatos, por ejemplo, con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes. Como se utiliza en la presente, el término "solvato" significa una asociación física de los compuestos de la presente invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra varios grados de enlaces iónicos y covalentes, incluyendo enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más de las moléculas del solvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" pretende abarcar tanto solvatos en fase de solución como aislables. Los ejemplos no limitantes de los solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y lo similar. Se pretende que la presente invención incluya dentro de su alcance solvatos de los compuestos de la presente invención. Así, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará los medios para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad descrito en la presente con los compuestos de la presente invención o un solvato de los mismos, que obviamente estarían incluidos dentro del alcance de la invención aunque no se describan de manera específica.
Métodos de preparación ESQUEMA DE REACCION 1 1-11 1-12 El Esquema de Reacción 1 describe la síntesis de los compuestos de Fórmula 1 , en donde X es (Y es CO y SO2 en el Esquema de Reacción 1 ). El 2-fenil-propan-1 ,2-diol comercialmente disponible puede convertirse a un aminodiol 1-1 , en donde J es CH de acuerdo con el procedimiento descrito en Journal of Medicinal Chemistry 40(25), 4030-4052, (1997). Se entiende que cuando J es N, puede utilizarse un procedimiento similar, empezando a partir del (2-piridil)propan diol (Tetrahedron: Asymmetry 8(13), 2175-2187, (1997)). La conversión del aminodiol 1-1 al compuesto 1 -2 se logra utilizando la química estándar del grupo protector. Los ejemplos de grupos protectores de N P1 adecuados pueden encontrarse en "Protective Groups in Organic Synthesis," por Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons. Inc, NY, (1999). El grupo protector preferido es el ter-butiloxicarbonilo (BOC) que puede introducirse haciendo reaccionar el aminodiol 1 -1 con bicarbonato de di-ter-butilo ((BOC)20) en tetrahidrofurano (THF) y Na2CO3 acuoso. La conversión del diol 1-2 a la diamina 1-5 puede lograrse vía la diazida 1-4 correspondiente, que puede prepararse mediante el desplazamiento de los grupos salientes L1 del intermediario 1 -3 con el anión azida y la reducción a la diamina 1 -5 con métodos conocidos tales como Ph3P o de manera preferida, hidrogenación catalítica. Los ejemplos de grupos salientes L1 adecuados son mesilatos, tosilatos, triflatos y halógenos tales como Br o I. El L1 en el intermediario 1 -3 puede introducirse mediante la conversión de la función diol del intermediario 1 -2 utilizando métodos conocidos en la literatura. El grupo saliente preferido es el mesilato, que puede prepararse mediante la reacción del diol 1-2 con cloruro de mesilo (MsCI) y bases de amina terciaria tales como trietilamina (Et3N) en DCM. De manera alterna, el intermediario 1 -2 puede convertirse a 1 -5 en un paso, utilizando los protocolos sintéticos conocidos tales como Ph3P/NaN3 (Synthetic Communications 30(12), 2233, (2000)) o una modificación adecuada de tales protocolos. La transformación de la diamina 1 -5 a la urea cíclica 1 -6 (en donde Y es CO) puede lograrse mediante la reacción de la diamina con agentes carbonilantes ("equivalentes de fosgeno") tales como ditiocarbonato de S,S-dimetilo (DMDTC) (J. Org. Chem., 61 , 4175, (1996)), carbonato de bis(4-nitrofenilo) (Helvética Chimica Acta 82(8), 1 195, (1999)), urea (J. Chem. Soc, Perkin Trans 2, 317, (1981 )), succinimidocarbonato de bencilo (Bull. Chem. Soc, Jpn., 71 , 699, (1998)), hexacloroacetona (Liebigs Annalen/Recueil, (5), 925, (1997)), trifosgeno (Tett. Lett., 32, 4185, (1991 )) y carbodiimidazol (J. Med. Chem., 40, 1707, (1997)) a temperaturas y solventes apropiados o utilizando complejos de metales de transición tales como tungsteno (J. Org. Chem., 67, 4086, (2002)), Ni (J. Organomet. Chem., 419, 251 , (1991 )), Pd (Macromolecules, 26, 1784, (1993)), Ru (J. Mol. Catal. A: Chem., 122, 103, (1997)), Mn (Inorg. Chem. 4, 293, (1965,) y J. Organomet. Chem.,134, 203, (1977)) o Co (J. Mol. Catal., 60, 41 , (1990)). Los elementos del grupo principal tales como S (J. Org. Chem. 26, 3306 y 3309, (1961 ,)) y Se (Bull. Chem. Soc, Jpn., 60, 1793, (1987)) también pueden utilizarse para catalizar esta transformación. El método preferido de la síntesis de la urea cíclica 1 -6 (Y es CO) es la reacción de la diamina 1 -5 con carbonato de bis(4-nitrofenilo) en 1 ,2-dicloroetano. La sulfonil urea 1-6 (Y es SO2) puede producirse de una manera análoga reemplazando el agente carbonilante con agentes sulfonilantes tales como cloruro de sulfurilo (Acta. Chem. Scand, 17, 2141 , (1963)) y sulfamida (Bioorganic and Medicinal Chemistry, 13, 755, (2005)). Así, una reacción de la diamina 1 -5 con sulfamida en piridina puede utilizarse para producir la sulfonilurea 1 -6. Las sulfonilureas y ureas 1 -6 pueden N-alquilarse utilizando los procedimientos conocidos en la literatura (Synthetic Communications, 18(5), 487-494 (1988)), WO 9600708, DE 4028040). Los métodos preferidos de alquilación incluyen, de manera no exclusiva, reacción térmica con agentes alquilantes, tales como haluros de alquilo R L2 (L2 es halógeno) y sulfatos (R1OSO2OR1) en la presencia de un catalizador de transferencia de fase adecuado, tal como sales de tetrabutilamonio, en solventes tales como tolueno y dioxano para producir el intermediario 1 -8, en donde Y es CO, o SO2, y R es alquilo.
El grupo protector P del intermediario 1 -8 (en donde Y es CO, S02) puede eliminarse bajo condiciones apropiadas para desenmascarar la función amina. Para la eliminación de un grupo BOC en el intermediario 1 -8 (en donde Y es CO, SO2), puede utilizarse TFA y la anilina resultante puede aislarse como su sal de TFA o la base libre. Los compuestos de Fórmula 1 -10, en donde Y es CO o SO2, pueden obtenerse mediante orto-halogenación, de manera preferida bromación del compuesto amino desprotegido, seguido por reacciones de acoplamiento catalizadas con metal del intermediario de bromoamino1 -9 con ácidos borónicos o ésteres de boronato (reacciones de Suzuki, en donde R2M1 es R2B(OH)2 o un éster borónico) o reactivos de estaño (reacciones de Stille, en donde F¡2M1 es R2Sn(alquilo)3) (para revisiones, véase N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 95:2457 (1995), J. K. Stille, Angew. Chem, Int. Ed. Engl., 25: 508024 (1986) y A. Suzuki en Metal-Catalyzed Coupling Reactions, F. Deiderich, P. Stang, Eds., Wiley-VCH, Weinheim (1988)). De manera similar, el intermediario 1 -6 protegido con BOC puede orto-halogenarse para obtener el intermediario 1 -7 que puede desprotegerse entonces bajo condición ácida para producir el intermediario 1 -9, en donde R1 es H, y Y es CO o SO2. Las condiciones preferidas para la bromación anterior son N-bromosuccinimida (NBS) en un solvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM) o de manera preferida acetonitrilo. Los acoplamientos catalizados con metal, de manera preferida reacciones de Suzuki, pueden realizarse de acuerdo con la metodología estándar descrita anteriormente, de manera preferida, en la presencia de un catalizador de paladio tal como tetracis(triíenilfosfina)paladio(0) (Pd(PPh3)4), una base acuosa tal como Na2CO3 acuoso, y un solvente adecuado, tal como tolueno, etanol, dimetoxietano (DME) o DMF. El grupo amino en el compuesto 1 -10 puede acoplarse entonces con un ácido heterocíclico P2-WCOOH (o una sal correspondiente del mismo P2-WCOOM2, M2 es Li, Na o K), de acuerdo con procedimientos estándar para la formación del enlace amida (para una revisión, véase: M. Bodansky y A. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, NY (1984)) o mediante la reacción con cloruros ácidos WCOCI o ésteres activados WCO2Rq (en donde Rq es un grupo saliente, tal como pentafluorofenilo o N-succinimida) para formar el producto 1 -11. Las condiciones de reacción preferidas para el acoplamiento con P -WCOOH o P2-WCOOM2 son: cuando W es un furano (el grupo protector P2 opcional no está presente), cloruro de oxalilo en diclorometano (DCM) con DMF como un catalizador para formar el cloruro ácido WCOCI y a continuación el acoplamiento en la presencia de una trialquilamina tal como ?,?-diisopropiletilamina (DIEA); cuando W es un pirrol, clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y clorhidrato de 1-hidroxibenzotriazol-6-sulfonamidometilo (HOBt); y cuando W es un imidazol o triazol, las condiciones preferidas son hexafluorofosfato de bromotripirrolidinfosfonio (PyBrOP) y DIEA en un solvente tal como DCM o DMF.
Cuando W en el compuesto 1 -11 contiene un grupo protector P2 opcional como se mencionó previamente, puede eliminarse en este punto. Por ejemplo, cuando W es imidazol protegido opcionalmente en el nitrógeno con 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), el grupo SEM puede eliminarse con reactivos ácidos tales como ácido trifluoroacético TFA o fuentes de flúor tales como fluoruro de terbutilamonio (TBAF) para obtener el producto final deseado 1 -12 (Y es CO, S02). La condición de reacción preferida para esta desprotección es el tratamiento del sustrato con TBAF en la presencia o ausencia de etilen diamina en un solvente adecuado tal como DMF para producir el producto final 1 -12.
ESQUEMA DE REACCION 2 Pb(OAc)4 Una ruta alterna sintética para la preparación de los intermediarios de fórmula 1 -6, en donde Y es CO o SO2 se muestra en el Esquema de Reacción 2. El intermediario clave en esta ruta sintética es el fenil glutaronitrilo 2-2 sustituido en la posición 4, que puede prepararse a partir del compuesto de 4-formilo correspondiente 2-1 de acuerdo con los procedimientos de la literatura (EP 24776). Se entiende que Rx en esta ruta sintética puede ser una amina protegida de manera apropiada o un grupo funcional que puede convertirse a una amina tal como NO2. Rx puede estar presente en la materia prima o puede introducirse en pasos apropiados como se describió en el Esquema de Reacción 1. Las funciones nitrilo del fenilglutaronitrilo 2-2 pueden hidrolizarse para obtener la fenilglutaramida 2-3 de acuerdo con los procedimientos de la literatura apropiados. (Para referencia, véase "Comprehensive Organic Transformations", por Richard C. Larock, John Wiley & Sons. Inc, NY, (1999). Además, el intermediario del diéster 2-6 (Ry es alquilo), que puede prepararse utilizando procedimientos análogos a los procedimientos de la literatura (Journal of the Indian Chemical Society, 55(9), 897-901 , (1978)), también puede convertirse a la fenilglutaramida 2-3 de acuerdo con el procedimiento de la literatura (Synthesis, (11 ), 973-4, (1982)). La fenilglutaramida 2-3 puede convertirse a la urea cíclica deseada 1 -6 (Y es CO) por medio del rearreglo de Hoffman vía el intermediario de carbamato 2-5 con o sin aislamiento (US 6022968). Además, también se entiende que la urea cíclica 1 -6 (Y es CO) puede obtenerse directamente a partir del intermediario 2-3 cuando el rearreglo de Hoffman se inicia con reactivos tales como Pb(OAc)4 implementando modificaciones menores a los procedimientos de la literatura (WO 9943659). Está claro para aquéllos con experiencia en la técnica, que Rx puede manipularse en la etapa apropiada para instalar la función amino en el intermediario 1 -6 (Y es CO, SO2). Además, el carbamato 2-5 (Rz es t-Bu) también puede convertirse a la diamina 2-4 bajo condiciones cíclicas, de manera preferida TFA. La diamina 2-4 puede utilizarse entonces como un precursor para la síntesis de las ureas cíclicas y de las sulfonilureas cíclicas 1 -6 mediante los varios métodos descritos para la formación de 1 -6 en el Esquema de Reacción 1 .
ESQUEMA DE REACCION 3 El Esquema de Reacción 3 ilustra otra ruta sintética para la preparación de las ureas cíclicas, sulfonilureas cíclicas, en donde X es y las guanidinas cíclicas de Fórmula 1 en donde X es Para la ilustración de la estrategia sintética en este esquema de reacción, los reactivos y condiciones se definen para el sustrato en donde J es CH. Como se mencionó previamente en el Esquema de Reacción 1 , se entiende que pueden utilizarse métodos sintéticos similares con modificaciones menores cuando J es N. El 2-fenil-propan-1 ,2-diol 3-1 comercialmente disponible puede emplearse como la materia prima en esta secuencia sintética que se protege para proporcionar a 3-2. Los ejemplos de grupos protectores de O adecuados pueden encontrarse en "Protective Groups in Organic Synthesis", por Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons. Inc, NY, (1999). La protección preferida del diol es la conversión al diacetato 3-2 correspondiente, en donde P3 es Ac (Tetrahedron, 46(20), 7081 , (1990)). La conversión del intermediario 3-2 a la amina 3-4 puede lograrse mediante dos métodos. En un método, puede emplearse la halogenación, de manera preferida la bromación de 3-2, seguido por la aminación catalizada con un metal del intermediario halo 3-3 (en donde Rx es un halógeno) (para revisiones, véase: S. L. Buchwald, et al, Top. Curr. Chem., 219:131 -209 (2001 ) y J. F. Hartwig en "Organopalladium Chemistry íor Organic Synthesis," Wiley Interscience, NY (2002)). En el otro método, el compuesto 3-2 puede nitrarse y el intermediario nitro 3-3 (en donde Rx es NO2) (para las referencias, véase; The Nitro Group in Organic Synthesis" por Noboru Ono, John Wiley & Sons. Inc,) se reduce entonces. El método preferido para esta transformación es la nitración del intermediario 3-2 con HNO3 concentrado para obtener el compuesto 3-3 (Rx es NO2), seguido por la hidrogenación catalítica para convertir el grupo nitro al grupo amino correspondiente en 3-4. Los compuestos de fórmula 3-6 pueden obtenerse mediante orto-halogenación, de manera preferida bromación, del sustrato de anilina 3-4 para obtener el intermediario 3-5 (L3 es halógeno), seguido por una reacción de acoplamiento catalizada con un metal del último, con un compañero adecuado como se describió previamente en el Esquema de Reacción , para introducir R2. Las condiciones preferidas para la bromación del intermediario 3-4 son NBS en un solvente adecuado tal como DMF, DCM o acetonitrilo. Los acoplamientos catalizados con un metal, de manera preferida las reacciones de Suzuki, pueden realizarse de acuerdo con la metodología estándar como se describió en el Esquema de Reacción 1 , de manera preferida, en la presencia de un catalizador de paladío (0) tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio (Pd2(dba)3) en la presencia de una base no acuosa tal como K3PO4 y un ligando de fosfina tal como 2-diciclohexilfosfino- 2',6'-dimetoxi-1 ,1'-bifenil (S-Phos) en solventes adecuados, tal como tolueno, DME o dioxano. Los compuestos en la fórmula 3-7 pueden prepararse mediante la reacción de los compuestos de Fórmula 3-6 con ácidos carboxílicos P2-WCOOH como se describió previamente. El grupo protector P3 en el intermediario 3-7 puede eliminarse entonces para desenmascarar la función diol. El método preferido de desprotección, involucra la saponificación del diacetato 3-7 (P3 es Ac) con bases inorgánicas tales como KOH en solventes adecuados tales como alcohol etílico (EtOH). La función diol del intermediario 3-8 puede transformarse a la diamina 3-10 como se describió previamente en el Esquema de Reacción 1 , vía la diazida 3-9, reemplazando la hidrogenacion catalítica con un método de reducción adecuado que no reduzca una olefina, tal como Zn/NH4CI. Cuando X es una guanidina cíclica, la diamina puede hacerse reaccionar con reactivos guanidinilantes apropiados tales como cianoditioimidocarbonato de S,S'-dimetilo, N-[bis(metiltio)metilen]metansulfonamida y N-nitroimidoditio-carbonato de dimetilo (Australian Journal oí Chemistry, 46(6), 873, (1993), N-nitroimidoditiocarbonato de dimetilo (WO 9204329) y [bis(metiltio)metilen]carbamato de metilo (US 3839416 ) para proporcionar el compuesto 3-11 (Q es NR3). Cuando W en el compuesto 3-11 contiene un grupo protector P2 opcional, como se mencionó previamente, puede retirarse en este punto como se describió previamente en el Esquema de Reacción 1 , para obtener el producto final 3-12. Cuando Q es una urea o sulfonilurea cíclica, la diamina 3-10 puede también hacerse reaccionar con reactivos carbonilantes y reactivos sulfonilantes como se describió en el Esquema de Reacción 1 , seguido nuevamente por la eliminación de P2 si está presente.
ESQUEMA DE REACCION 4 Una ruta sintética para la preparación de las imidas cíclicas de Fórmula 1 , en donde X es se muestra en el Esquema de Reacción 4. Está claro para aquéllos con experiencia en la técnica que, aunque los reactivos y condiciones son como se definió para el sustrato, en donde J es CH, con el fin de ilustrar la metodología sintética, pueden utilizarse métodos sintéticos similares, con una modificación menor, cuando J es N. El ácido 4-nitrofenilglutárico 4-4 puede emplearse como un intermediario clave en esta ruta sintética. Este material puede prepararse mediante la nitración directa del ácido fenilglutárico 4-5. La condición preferida para esta transformación es el tratamiento del ácido fenilglutárico 4-5 con HN03 concentrado (WO 9923063). De manera alterna, este sustrato puede prepararse empezando con el 4-nitrobenzaldehído 4-1 vía los intermediarios 4-2 y 4-3, utilizando métodos preparativos descritos en la literatura para la síntesis del ácido fenilglutárico (Journal of Medicinal Chemistry, 47(8), 1900, (2004)). La construcción de la estructura del anillo de la imida puede lograrse vía la conversión del ácido nitrofenil glutárico 4-4 al anhídrido 4-6 correspondiente, seguido por la abertura del anillo con una amina R1NH2 y el cierre posterior del anillo del intermediario del ácido de la amina resultante, para proporcionar a 4-7. El ácido 4-nitrofenilglutárico 4-4, también puede convertirse directamente a la imida 4-7 (R1 es H) fusionándolo con la urea (Chemistry-A European Journal, 7(20), 4512, (2001)). En algunos casos, R es el grupo deseado en el producto final. Cuando la amina R1NH2 empleada en esta reacción contiene un grupo protector tal como p-metoxibencilo (PMB), la imida no sustituida 4-7, (R es H) puede obtenerse mediante la eliminación del grupo p-metoxibencilo mediante métodos conocidos en la literatura. (Para ejemplos de métodos de desprotección véase: Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991 )). El método preferido para esta transformación es tratar el intermediario 4-7 (R1 es p-metoxibencilo) con nitrato de amonio y cerio (IV) (CAN) (Bull. Chem. Soc. Jpn. 58, 1413, (1985)). La conversión del grupo nitro del intermediario 4-7 para obtener el compuesto amino 4-8 puede lograrse mediante métodos conocidos en la literatura, como se describió previamente en el Esquema de Reacción 2. El método preferido para esta transformación es la hidrogenación catalítica. El sustituyeme R2, puede introducirse vía orto-halogenación del intermediario 4-8 y reacciones de acoplamiento catalizadas con un metal del producto resultante 4-9 (en donde L es halógeno, de manea preferida Br), como se describió previamente para proporcionar 4-10. El compuesto 4-1 1 puede prepararse mediante la reacción del compuesto 4-10 con ácidos carboxílicos P2-WCOOH, como se describió previamente en el Esquema de Reacción 1 . Cuando W en el compuesto 4-1 1 contiene una protección P2 opcional, como se mencionó previamente, puede eliminarse como se describió en el Esquema de Reacción 1 para obtener el producto final 4-12.
ESQUEMA DE REACCION 5 5 Una ruta sintética para la preparación de los compuestos de Fórmula 1 , en donde X es se muestra en el Esquema de Reacción 5. Está claro para aquellos con experiencia en la técnica que, aunque los reactivos y condiciones son definidos para el sustrato en donde J es H, con el fin de ilustrar la metodología sintética, pueden utilizarse métodos sintéticos similares con una modificación menor cuando J es N. El ácido 2-fenil-1 -propen-1 ,3-disulfónico 5-1 (J. Amer. Chem.
Soc, 66, 1 105-9, (1944)) puede emplearse como la materia prima en la síntesis (J es CH). Este material puede someterse a hidrogenación catalítica para obtener 5-2 que puede nitrarse a continuación como se describió en el Esquema de Reacción 4 para obtener el intermediario 5-3. El intermediario 5-3 puede convertirse al anhídrido 5-4 de acuerdo con el procedimiento en la literatura (Chem. Ber. 91 , 1512-15, (1958)). La sulfonimida cíclica 5-5 puede obtenerse del intermediario 5-4 utilizando la metodología sintética descrita en el Esquema de Reacción 4 para la conversión del anhídrido 4-6 a la ¡mida cíclica 4-7. En algunos casos, la ciclación de un intermediario de ácido sulfonamidosulfónico puede requerirse, utilizando los métodos descritos en la literatura (Ann., 657, 86-94 (1962)), de manera preferida utilizando POCI3. El grupo nitro del intermediario 5-5 puede reducirse a un grupo amino para obtener el intermediario 5-6, que puede llevarse a través de los siguientes 4 pasos empleando la química descrita para la conversión del intermediario 4-8 a 4-12 como se describió en el Esquema de Reacción 4.
ESQUEMA DE REACCION 6 El Esquema de Reacción 6 ilustra la ruta sintética para la preparación de los carbonatos cíclicos de Fórmula 1 , en donde X es y rutas alternas para la preparación de las ureas cíclicas y sulfonilureas cíclicas de Fórmula 1 , en donde X es (R1 es H), respectivamente, y para las guanidinas cíclicas de Fórmula 1 , en donde X es (R es H). La materia prima 6-1 es un compuesto de dihalonitro en donde el grupo saliente L4 es cloro o de manera preferida flúor y en donde L5 es bromo o yodo. El compuesto 6-1 puede hacerse reaccionar con un malonato de dialquilo, por ejemplo, malonato de dietilo (R* es Et) o de manera preferida, malonato de dimetilo (RX es Me), en un solvente aprótico polar, tal como ?,?-dimetilacetamida (DMA), sulfóxido de dimetilo (DMSO) o de manera preferida, ?,?-dimetilformamida (DMF), en la presencia de una base, tal como KH, LiH, KOtBu o de manera preferida NaH para proporcionar el compuesto 6-2.
El segundo haluro L5 en el compuesto 6-2 puede someterse a continuación a una reacción de acoplamiento catalizada con un metal con un ácido borónico o un éster de boronato (reacciones de Suzuki en donde R2M1 es R2B(OH)2, por ejemplo, ácido ciclohexan-1 -enil borónico, o R2B(OR)2 en donde (OR)2 es pinacolato, respectivamente) o con reactivos de estaño (reacciones de Stille, en donde R2M1 es R Sn(alquilo)3) en la presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como Pd(Ph3P)4 o de manera preferida dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (Pd(dppf)CI2) y una base apropiada, tal como Cs2CO3 o de manera preferida K3PO4 para proporcionar el compuesto 6-3. Para las revisiones de estas reacciones de acoplamiento, véase N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 95, 2457 (1995), J. K. Stille, Angew. Chem, Int. Ed. Engl., 25, 508-24 (1986) y A. Suzuki en Metal-Catalyzed Coupling Reactions, F. Deiderich, P. Stang, Eds., Wiley-VCH, Weinheim (1988). El grupo nitro en el compuesto 6-3 puede reducirse a un grupo amino mediante un agente de reducción que no reducirá una olefina, tal como polvo de hierro en la presencia de NH4CI en un solvente tal como etanol acuoso, para formar la amina 6-4. El grupo amino en el compuesto 6-4 puede acoplarse entonces con un ácido heterocíclico P2-WCOOH (o una sal correspondiente del mismo P2-WCOOM2, M2 es Li, Na o K), de acuerdo con los procedimientos para la formación del enlace de amida como se describió en el Esquema de Reacción 1 para formar el producto de la amida 6-5 (P2 es un grupo protector opcional como se definió en el Esquema de Reacción 1). El grupo protector opcional en W, si está presente, en el compuesto 6-5, tal como 2-(trimetilsilil)etoxi-metilo (SEM) utilizado opcionalmente para proteger un nitrógeno cuando W contiene un imidazol o un triazol, puede eliminarse bajo las condiciones descritas en el Esquema de Reacción 1 , de manera preferida, condiciones ácidas y de manera más preferida con ácido trifluoroacético, para proporcionar el compuesto 6-6. De manera alterna, el grupo protector P2 opcional puede eliminarse con un reactivo de fluoruro, de manera preferida fluoruro de tetrabutilamonio, en un solvente adecuado, tal como DMF o THF. Los dos grupos éster en el compuesto 6-6 pueden reducirse selectivamente mediante un agente reductor apropiado, tal como borohidruro de sodio, en la presencia de solventes adecuados, tal como una mezcla de metanol y ter-butanol, para formar el compuesto 6-7. El diol 6-7 puede hacerse reaccionar con un agente de carbonización apropiado, tal como fosgeno, carbonildiimidazol, carbonato de bis(4-nitrofenilo) o de manera preferida trifosgeno, en la presencia de una base, tal como piridina o lutidina, en un solvente orgánico, tal como THF, para proporcionar el compuesto 6-8. El diol 6-7 también puede servir como un precursor para la diamina 6-9, mediante la metodología descrita en el Esquema de Reacción 3, para la conversión del diol 3-8 a la diamina 3-10. La diamina 6-9 es útil para la síntesis de ureas cíclicas 6-10 (R es H) y sulfonilureas cíclicas 6-11 (R1 es H), como se describió para la síntesis del compuesto 1 -6 en el Esquema de Reacción 1 , y para la síntesis de las guanidinas cíclicas 6-12 (R1 es H), como se describió para la síntesis del compuesto 3-10 en el Esquema de Reacción 3).
ESQUEMA DE REACCION 7 Una ruta alterna para el intermediario 6-4 del Esquema de Reacción 6, se ilustra en el Esquema de Reacción 7 y es particularmente útil para la síntesis de los compuestos 6-8, 6-10, 6-11 y 6-12, como se muestra en el Esquema de Reacción 6, en donde J es N. El compuesto 7-1 puede servir como una materia prima, en donde L1 es cloro o de manera preferida flúor y puede sustituirse con un éster de malonato como se describió en el Esquema de Reacción 6, para proporcionar el compuesto 7-2. La reducción del compuesto nitro 7-2 a la amina 7-3 puede llevarse a cabo mediante cualquiera de varios métodos de reducción estándar (como se revisó en M. Hudlicky, "Reductions in Organic Chemistry," Wiley, NY (1984)), de manera preferida con hidrógeno sobre un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono en un solvente apropiado tal como etanol. La halogenación, de manera preferida la bromación, de la amina 7-3 para introducir L2 puede llevarse a cabo como se describió en el Esquema de Reacción 1 para la preparación del compuesto 1 -9. El acoplamiento de Suzuki con un ácido borónico o éster borónico R2M1 como se describió en el Esquema de Reacción 6, puede proporcionar entonces el intermediario 6-4, que se lleva hasta los compuestos finales, como se describió también en el Esquema de Reacción 6.
ESQUEMA DE REACCION 8 El Esquema de Reacción 8 ilustra una ruta para la preparación de los carboxilatos de 2-imidazol de Fórmula 8-5, en donde Ra es H o alquilo de C(1-4), y Rd es H, alquilo, -CN o -CONH2 que se utilizan como intermediarios en la síntesis de los compuestos de Fórmula I, en donde W es imidazol. Los imidazoles de Fórmula 8-1 en donde Ra es H o alquilo de C(1-4), y Rc es H, alquilo de C(i -4) o -CN, están comercialmente disponibles o en el caso en donde Rc es -CN, están fácilmente disponibles a partir de aldehidos comercialmente disponibles (8-1 en donde Rc es CHO), mediante la reacción con hidroxilaminas, seguido por la deshidratación con un reactivo adecuado, tal como oxicloruro de fósforo o anhídrido acético (Synthesis, 677, 2003). Los imidazoles de Fórmula 8-1 están protegidos con un grupo adecuado (P ) tal como metoximetilamina (MOM), o de manera preferida un grupo SEM para proporcionar los compuestos de Fórmula 8-2 (véase Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991 )). Los imidazoles de Fórmula 8-2, en donde Rc es -CN, son halogenados con un reactivo adecuado tal como N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida bajo condiciones electrofílicas en un solvente tal como DCM o CH3CN o bajo condiciones de radicales en la presencia de un iniciador tal como azobis(isobutironitrilo) (AIBN) en un solvente tal como CCI4 para proporcionar los compuestos de Fórmula 8-3, en donde L8 es un grupo saliente (de manera preferida bromo o yodo). El intercambio de halógeno-magnesio en los compuestos de Fórmula 8-3 proporciona la especie de organomagnesio, que a continuación se hace reaccionar con un electrofilo adecuado para proporcionar los compuestos de Fórmula 8-4. Las condiciones preferidas para el intercambio de halógeno-magnesio son utilizar un reactivo de alquil-magnesio, de manera preferida cloruro de isopropilmagnesio en un solvente adecuado, tal como THF a temperaturas entre -78°C a 0°C. Los electrófilos preferidos son cloroformiato de etilo o cianoformiato de etilo. Para los ejemplos de intercambio de halógeno-magnesio en los cianoimidazoles, véase J. Org. Chem. 65, 4618, (2000). Para los imidazoles de Fórmula 8-2, en donde Rc no es -CN, éstos pueden convertirse directamente a los imidazoles de Fórmula 8-4, mediante la desprotonación con una base adecuada tal como alquillitio, seguido por la reacción con un electrofilo como se describió anteriormente para la especie de organomagnesio. Las condiciones preferidas son tratar el imidazol con n-butillitio en THF a -78°C y enfriar la especie de organolitio resultante con cloroformiato de etilo (para ejemplos, véase Tetrahedron Lett., 29, 3411 -3414, (1988)). Los ésteres de Fórmula 8-4 pueden a continuación, hidrolizarse a ácidos carboxílicos (M es H) o sales de carboxilato (M es Li, Na o K,) de Fórmula 8-5, utilizando un equivalente de una solución acuosa de hidróxido de metal (MOH), de manera preferida hidróxido de potasio en un solvente adecuado tal como etanol o metanol. La síntesis de los compuestos de Fórmula 8-5 en donde Rd es -CONH2 se logra tratando primero los compuestos de Fórmula 8-4 en donde Rc es -CN, con un alcóxido apropiado tal como etóxido de potasio, para convertir el grupo ciano a un grupo imidato (reacción de Pinner), seguido por la hidrólisis de ambos de los grupos éster e imidato con dos equivalentes de una solución acuosa de un hidróxido de metal.
ESQUEMA DE REACCION 9 9-4 9-5 El Esquema de Reacción 9 ilustra una ruta para los carboxilatos de 2-imidazol de Fórmula 9-3 o 9-5, en donde Re es cloro o bromo, y M es H, Li, K o Na que se utilizan como intermediarios en la síntesis de los compuestos de Fórmula I, en donde W es imidazol. Los compuestos de Fórmula 9-1 se preparan primero mediante la protección del imidazolcarboxilato de etilo comercialmente disponible de acuerdo con los métodos expuestos en el Esquema de Reacción 8, de manera preferida un grupo SEM. Los compuestos de Fórmula 9-2 se preparan mediante la reacción de los compuestos de Fórmula 9-1 con un equivalente de un reactivo halogenante apropiado, tal como NBS o N-clorosuccinimida (NCS) en un solvente adecuado tal como CH3CN, DCM o DMF a 25°C. Los compuestos de Fórmula 9-4 se preparan mediante la reacción de los compuestos de Fórmula 9-1 con dos equivalentes de un reactivo halogenante apropiado, tal como NBS o NCS en un solvente adecuado, tal como CH3CN o DMF a temperaturas de entre 30°C a 80°C. Los imidazoles de Fórmula 9-3 y 9-5 se obtienen entonces a partir de los ésteres respectivos mediante hidrólisis, como se describió en el Esquema de Reacción 8.
ESQUEMA DE REACCION 10 10-1 10-2 10-3 El Esquema de Reacción 10 ilustra un método para la preparación de los imidazoles de Fórmula 10-3, en donde Rf es -SCH3, -SOCH3 o -SO2CH3, M es H, Li, K o Na, que se utilizan como intermediarios en la síntesis de los compuestos de Fórmula I, en donde W es imidazol. El imidazol 10-1 (WO 199601 1932) está protegido de acuerdo con los métodos descritos en el Esquema de Reacción 8, de manera preferida con un grupo protector SEM para proporcionar los compuestos de Fórmula 10-2. La hidrólisis del éster de acuerdo con el procedimiento en el Esquema de Reacción 8 proporciona los compuestos de Fórmula 10-3, en donde Rf es -SCH3. La oxidación de los 2-metiltioimidazoles de Fórmula 10-2 con un equivalente apropiado de un oxidante apropiado, seguido por la hidrólisis del éster de acuerdo con el procedimiento en el Esquema de Reacción 8, proporciona los compuestos de Fórmula 10-3, en donde Rf es -SOCH3. La oxidación con dos equivalentes de un oxidante apropiado, seguido por la hidrólisis del éster de acuerdo con el procedimiento en el Esquema de Reacción 8, proporciona los compuestos de Fórmula 10-3 en donde Rf es -SO2CH3. El reactivo preferido para la oxidación es MCPBA en DCM. Cuando los compuestos de Fórmula I contienen un sulfuro, ya sea acícliclo o cíclico, el sulfuro puede oxidarse además a los sulfóxidos o sulfonas correspondientes. Los sulfóxidos pueden obtenerse mediante la oxidación utilizando un oxidante apropiado tal como un equivalente de ácido meta-cloroperbenzoico (MCPBA) o mediante el tratamiento con NalO4 (véase, por ejemplo, J. Med. Chem., 46: 4676-86 (2003)) y las sulfonas pueden obtenerse utilizando dos equivalentes de MCPBA o mediante el tratamiento con N-óxido de 4-metilmorfolina y tetróxido de osmio catalítico (véase, por ejemplo, la solicitud del PCT WO 01/47919). También, ambos de los sulfóxidos y sulfonas pueden prepararse utilizando un equivalente y dos equivalentes de H202 respectivamente, en la presencia de isopropóxido de titanio (IV) (véase, por ejemplo, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2, 1039-1051 (2002)).
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son para propósitos ejemplares únicamente y de ninguna manera pretenden limitar la invención.
EJEMPLO 1 [2-Ciclohex-1-enil-4-(2,6-dioxo-piperidin-4-il)-fenin-amida del ácido 4- ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico ai 1 -(2-Trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo SEM Un matraz cargado con ¡midazol-4-carbonitrilo (0.50 g, 5.2 mmoles) {Synthesis, 677, 2003), cloruro de 2-(trimet¡lsiril)etox¡met¡lo (SEMCI) (0.95 mL, 5.3 mmoles), K2CO3 (1 .40 g, 10.4 mmoles) y acetona (5 mL), se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (EtOAc) (20 mL) y se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), y la capa orgánica se secó sobre MgSO4. El producto crudo se eluyó a partir de un cartucho SPE de 20 g (sílice) con 30% de EtOAc/hexano, para proporcionar 0.80 g (70%) del compuesto del título como un aceite incoloro: Espectro de masas (Cl (CH4), m/z) Calculado para CioH17N3OSi, 224.1 (M+H), encontrado 224.1 . b) 2-Bromo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo SEM A una solución de 1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo (0.70 g, 3.1 mmoles) (como se preparó en el paso previo) en CCI (10 mL), se le agregó N-bromosuccinimida (NBS) (0.61 g, 3.4 mmoles) y azobis(isobutironitrilo) (AIBN, catalítico), y la mezcla se calentó a 60°C durante 4 horas. La reacción se diluyó con EtOAc (30 mL), se lavó con NaHCOa (2 x 30 mL), salmuera (30 mL), la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y a continuación se concentró. El compuesto del título se eluyó a partir de un cartucho SPE de 20 g (sílice) con 30% de EtOAc/hexano, para proporcionar 0.73 g (77%) de un sólido amarillo: Espectro de masas (Cl (CH4), m/z) Calculado para C10H16BrN3OSi, 302.0/304.0 (M+H), encontrado 302.1/304.1. c) Ester etílico del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico solución de 2-bromo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo (0.55 g, 1.8 mmoles) (como se preparó en el paso previo) en tetrahidrofurano (THF) (6 ml_) a -40°C, se le agregó gota a gota una solución de cloruro de isopropilmagnesio 2 M (i-PrMgCI) en THF (1 ml_). La reacción se dejó agitar durante 10 minutos a -40°C, y a continuación se enfrió a -78°C, y se le agregó cianoformiato de etilo (0.30 g, 3.0 mmoles). La reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se extinguió con NH4CI saturado acuoso, se diluyó con EtOAc (20 mL), se lavó con salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y a continuación se concentró. El compuesto del título se eluyó a partir de un cartucho SPE de 20 g (sílice) con 30% de EtOAc/hexano, para proporcionar 0.40 g (74%) de un aceite incoloro: Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C13H2iN3O3Si, 296.1 (M+H), encontrado 296.1. d) Sal de 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio A una solución del éster etílico del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (0.40 g, 1 .3 mmoles) (como se preparó en el paso previo) en etanol (3 mL), se le agregó una solución de KOH 6M (0.2 mL), y la reacción se agitó durante 10 minutos y a continuación se concentró para proporcionar 0.40 g (100%) del compuesto del título como un sólido amarillo: H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 7.98 (s, 1 H), 5.92 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). Espectro de masas (ESl-neg, miz): Calculado para C11 H16KN3O3SÍ, 266.1 (M-K), encontrado 266.0.
Ester dietílico del ácido 2-(4-nitro-bencilidin)-malónico Una solución de 3.00 g (19.9 mmoles) de 4-nitro-benzaldehído en tolueno (30 mL), se trató con 3.62 mL (23.8 mmoles) del éster dietílico de ácido malónico y 0.5 mL de piperidina. La mezcla se calentó a 100°C durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente (RT), se diluyó con tolueno (80 mL) y se lavó con agua (1 x 100 mL), NaHC03 saturado acuoso (1 x 100 mL), y HCI acuoso 1.0 M (1 x 100 mL). La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. La cromatografía sobre gel de sílice del residuo con 25% de EtOAc-hexano, proporcionó 5.09 g (87%) del compuesto del título: H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.25 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.77 (s 1 H), 7.63 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.35 (qd, 4H, J = 7.2, 2.0 Hz), 1 .30 (t, 6H, J = 7.2 Hz). f) Ester dietílico del ácido 2,4-bis-etoxicarbonil-3-(4-nitro-feniD-pentandioico Una solución de 1 .42 g (20.8 mmoles) de NaOEt sólido en EtOH (30 mL) se trató con 3.43 mL (22.6 mmoles) de éster dietílico del ácido malónico a temperatura ambiente durante 20 minutos. Esta mezcla se trató con una solución de 5.09 g (17.4 mmoles) del éster dietílico del ácido 2-(4- nitro-bencilidin)-malónico (como se preparó en el paso previo) a temperatura ambiente durante 6 horas. Se agregó AcOH (5 mL), y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La mezcla se repartió entre agua (50 mL) y CH2CI2 (125 mL). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo para proporcionar 7.32 g (93%) del compuesto del título: H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.12 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.30 (s, 1 H), 4.34-4.28 (m, 1 H), 4.26-4.1 1 (m, 9H), 1 .32-1 .20 (m, 12H). g) Acido 3-(4-Nitro-fenil)-pentandioico Una suspensión de 7.32 g (16.1 mmoles) del éster dietílico del ácido 2,4-bis-etoxicarbonil-3-(4-nitro-fenil)-pentandioico (como se preparó en el paso previo) en HCI concentrado (15 mL), se calentó a 100°C durante 22 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua fría, y se secó con aire para proporcionar 3.58 g (88%) del compuesto del título como un sólido blanco mate: H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.12 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.58 (d, H, J = 8.8 Hz), 3.77-3.68 (m, 1 H), 2.87-2.66 (m, 4H). h) 4-(4-Nitro-fenil)-piperidin-2,6-diona Una mezcla de 250 mg (0.987 mmoles) del ácido 3-(4-nitro-fenil)-pentandioico (como se preparó en el paso previo) y 1 19 mg (1 .98 mmoles) de urea, se calentó a 150°C durante 40 minutos (hasta que todo el sólido se fundió y hasta que se detuvo el desprendimiento de gas). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se tomó en EtOAc (70 mL), se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (2 x 40 mL), se secó ( gSO4), y se concentró ¡n vacuo para proporcionar 52.0 mg (22%) del compuesto del título como un sólido marrón: 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.28 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.64-3.54 (m, 1 H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.86-2.76 (m, 2H). De manera alterna, el compuesto del título puede obtenerse de la siguiente manera: Una solución de 500 mg (1 .97 mmoles) del ácido 3-(4-n¡tro-fenil)-pentandioico (como se preparó en el paso previo) en 50 mL de dioxano se enfrió a 10°C y se trató con 229 pL (2.96 mmoles) de cloroformiato de metilo y 936 µ?_ (6.71 mmoles) de trietilamina durante 7.2 horas. Una solución de amoniaco 0.5 M en dioxano (15.8 mL, 7.90 mmoles) se agregó a 10°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, la torta de filtración se lavó con EtOAc, y los solventes se evaporaron ¡n vacuo. El residuo se trató con 1 .30 g (15.8 mmoles) de NaOAc sólido y anhídrido acético (4 mL) y se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a la mitad del volumen original. El residuo se tomó en EtOAc (100 mL), se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (1 x 75 mL), salmuera (1 x 75 mL) y agua (1 x 75 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró ¡n vacuo. La cromatografía sobre gel de sílice del residuo en una columna Varian MegaBond Elut SPE de 50 g con 50-60% de EtOAc-hexano, proporcionó 197 mg (43%) del compuesto del título como un sólido blanco mate (véase el espectro anterior). Ü 4-(4-Amino-fenil)-p¡peridin-2,6-d¡ona H Una solución de 197 mg (0.841 mmoles) de la 4-(4-nitro-fenil)-piperidin-2,6-diona (como se preparó en el paso previo) en alcohol metílico (MeOH) (15 ml_) se sometió a hidrogenación sobre Pd/C al 10% a 1 .4061 kgf/cm2 (20 psi) durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celite, la torta de filtración se lavó con MeOH, y los solventes se evaporaron in vacuo para proporcionar 106 mg (62%) del compuesto del título como un sólido blanco mate: Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C11H12N2O2, 205.1 (M+H), encontrado 205.1. il 4-(4-Amino-3-bromo-fenil)-piperidin-2,6-diona Una solución de 106 mg (0.519 mmoles) de la 4-(4-amino-fenil)-piperidin-2,6-diona (como se preparó en el paso previo) en CH2CI2 (20 ml_), se enfrió a 0°C y se trató con 92.4 mg (0.519 mmoles) de NBS durante 35 minutos. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (50 mL), y se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (2 x 40 mL) y agua (1 x 40 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo para proporcionar 138 mg (94%) del compuesto del título como un sólido tostado: Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para CnHiiN2O2Br, 283.0/285.0 (M+H), encontrado 283.1/285.1 . k) 4-(4-Amino-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-piperidin-2,6-diona Una solución de 69.0 mg (0.244 mmoles) de la 4-(4-amino-3-bromo-fenil)-piperidin-2,6-diona (como se preparó en el paso previo) en tolueno (10 ml_) y dioxano (10 ml_), se trató con 30.7 mg (0.244 mmoles) de ácido ciclohex-1 -enilborónico, 104 mg (0.487 mmoles) de K3PO4 y 34.2 mg (0.0975 mmoles) de 2-(diciclohexilíosfino)bifenilo. La mezcla se desgasificó vía sonicacion, se colocó bajo Ar, se trató con 5.50 mg (0.0244 mmoles) de Pd(OAc)2, y se calentó a 90°C durante 5 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 mL) y se lavó con agua (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo para proporcionar 73.5 mg (106%, algún solvente atrapado) del compuesto del título como un sólido tostado: Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C17H20N2O2, 285.2 (M+H), encontrado 285.2.
I) [2-Ciclohex-1 -enil-4-(2,6-dioxo-piperidin-4-il)-fen¡n-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico Una solución de 73.5 mg (0.259 mmoles) de la 4-(4-amino-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-piperidin-2,6-diona (como se preparó en el paso previo) en CH2CI2 (20 mL), se trató con 64.4 mg (0.388 mmoles) de PyBroP, 86.8 mg (0.284 mmoles) de la sal de 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio (como se preparó en este Ejemplo, paso (d)), y 135 pL (0.775 mmoles) de DIEA a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (50 mL) y se lavó con NaHC03 saturado acuoso (2 x 30 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró ¡n vacuo para proporcionar 70.0 mg (51 %) del compuesto del título como un sólido blanco mate: Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C28H35N5O4S¡, 534.3 (M+H), encontrado 534.2. m) [2-Ciclohex-1 -enil-4-(2,6-dioxo-piperidin-4-il)-fenin-arnida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Una solución de 70.0 mg (0.131 mmoles) de la [2-ciclohex-1 -enil-4-(2,6-dioxo-piperid¡n-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso previo) en CH2CI2 (10 mL), se trató con EtOH (2 gotas) y TFA (3 mL) a temperatura ambiente durante 1 .5 horas. Los solventes se eliminaron in vacuo. La purificación del residuo mediante cromatografía líquida de alta presión en fase inversa (RP-HPLC) (C18) con 10-80% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H2O durante 30 minutos, proporcionó 5.3 mg (8%) del compuesto del título como un sólido blanco: 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.18 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.01 (s, 1 H), 7.24 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.15 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 5.85-5.78 (m, 1 H), 3.48-3.38 (m, 1 H), 2.90-2.71 (m, 4H), 2.32-2.22 (m, 4H), 1 .90-1 .73 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C22H21 N5O3, 404.2 (M+H), encontrado 404.0.
EJEMPLO 2 Otro método para la preparación de la [2-ciclohex-1 -enil-4-(2,6-dioxo-piperidin-4-il)-fen¡l]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico del Ejemplo 1 .
Un matraz cargado con H2S04 concentrado (400 ml_) se enfrió a 0°C y se trató con 50.0 g (240 mmoles) de ácido 3-fenil-pentandioico en porciones durante 20 minutos y con HNO3 fumante (10 mL) gota a gota durante 20 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se vertió sobre hielo (cantidad equivalente a 1000 mL), y el precipitado se filtró, se lavó con agua fría, secó con aire, y se secó en un desecador a vacío. El sólido se trituró con una cantidad mínima de CH3CN, se filtró y se secó con aire. El filtrado se concentró y se trituró nuevamente con una cantidad mínima de CH3CN, se filtró, y se secó con aire para proporcionar un segundo lote. Los dos lotes se combinaron para proporcionar 56.9 g (94%) del compuesto del título como un sólido blanco mate: 1H-RMN (DMSO-de; 400 MHz): d 8.15 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.62-3.50 (m, 1 H), 2.79-2.57 (m, 4H). b) 4-(4-Nitro-fenil)-dihidro-piran-2,6-diona Un matraz se cargó con 20.0 g (79.0 mmoles) de ácido 3-(4-nitro-fenil)-pentandioico (como se preparó en el paso previo) y 22.4 mL (237 mmoles) de anhídrido acético. La mezcla se calentó a 80°C durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, y se trató lentamente con éter hasta que el producto comenzó a precipitar. Después de dejar que el sólido se precipitara completamente, el sólido se filtró, se lavó con éter, y se secó con aire para proporcionar 13.0 g (70%) del compuesto del título como un sólido blanco mate: H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.28 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.64-3.53 (m, 1 H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.96-2.85 (m, 2H). c) 1 -(4-Metoxi-bencil)-4-(4-nitro-fenil)-piperidin-2,6-diona Una solución de 12.6 g (53.6 mmoles) de la 4-(4-nitro-fenil)-dihidro-piran-2,6-diona (como se preparó en el paso previo) en THF (160 mL), se trató con 9.04 mL (6.96 mmoles) de 4-metoxi-bencilamina a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solventes se evaporaron in vacuo. El residuo se disolvió en HCI 1 .0 N (200 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 250 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 200 mL), se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo se trató con anhídrido acético (200 mL) y trietilamina (30 mL), y se calentó a 85°C durante 1 .5 horas. La mezcla se concentró in vacuo, se trató con HCI 1.0 N (200 mL), y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado acuoso (1 x 200 mL) y agua (1 x 200 mL), se secaron (MgSO4), y se concentraron in vacuo. El sólido se trituró con hexano utilizando sonicacion, se filtró y se secó con aire para proporcionar 16.5 g (87%) del compuesto del título como un sólido tostado claro: Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C19H21 N2O, 325.1 (M-OCH3+2H), encontrado 325.0. d) 4-(4-Nitro-fenil)-piperidin-2,6-diona Una suspensión de 22.8 g (64.2 mmoles) de la 1 -(4-metox¡-bencil)-4-(4-nitro-fenil)-piperidin-2,6-diona (como se preparó en el paso previo) en CH3CN (150 mL), se trató con 70.4 g (128 mmoles) de nitrato de amonio cérico (CAN) como una solución en agua (100 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, se diluyó con agua (100 mL), y se extrajo con EtOAc (2 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado acuoso (1 x 100 mL) y agua (1 x 100 mL). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (1 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo. El residuo sólido se trituró con una cantidad mínima de CH3CN, se filtró, y se secó con aire. El filtrado se concentró y se trituró nuevamente con una cantidad mínima de CH3CN, se filtró y se secó con aire como un segundo lote.
Los dos lotes se combinaron para proporcionar 7.00 g (47%) como un sólido blanco mate: H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.26 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.97 (s amplio, 1 H), 7.42 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.62-3.52 (m, 1 H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.84-2.74 (m, 2H). e) [2-Ciclohex-1 -enil-4-(2,6-d¡oxo-piperidin-4-ilHenin-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la 4-(4-nitro-fenil)-piperidin-2,6-diona (como se preparó en el paso previo), utilizando los mismos procedimientos encontrados en el Ejemplo 1 , pasos (i)-(m). El espectro fue idéntico al espectro del Ejemplo 1 , paso (m).
EJEMPLO 3 [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-en¡l)-4-(2,6-dioxo-p¡peridin-4-il)-fenin-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico a) 4-f4-Amino-3-(4,4-dirnelil-ciclohex-1 -en)l)-fenill-piperidin- ,6-diona Una solución de 600 mg (2.12 mmoles) de la 4-(4-amino-3-bromo-fenil)-piperidin-2,6-diona (como se preparó en el Ejemplo 1 , paso (j)) en tolueno (20 ml_) y dioxano (20 ml_), se trató con 900 mg (4.24 mmoles) de K3PO4, 424 mg (2.76 mmoles) de ácido 4,4-dimetil-ciclohex-1 -enilborónico, y 297 mg (0.848 mmoles) de 2-(diciclohexilíosfino)bifenilo. La mezcla se desgasificó vía sonicacion, se colocó bajo Ar, se trató con 47.6 mg (0.212 mmoles) de Pd(OAc)2, y se calentó a 80°C durante 2.5 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con agua (2 x 70 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL), las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo. La cromatografía sobre gel de sílice del residuo sobre una columna Va an MegaBond Elut SPE de 50 g con 25-50% de EtOAc-hexano, proporcionó 140 mg (21%) del compuesto del título como un sólido tostado: Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C19H24N2O2, 313.2 (M+H), encontrado 313.1 . b) f2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(2,6-dioxo-piperidin-4-il)- fenin-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2- carboxílico Una solución de 140 mg (0.448 mmoles) de la 4-[4-amino-3-(4,4- dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-piperidin-2,6-diona (como se preparó en el paso previo) en CH2CI2 (10 mL), se trató con 313 mg (0.672 mmoles) de PyBroP, 151 mg (0.493 mmoles) de la sal de 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H- imidazol-2-carboxilato de potasio (como se preparó en el Ejemplo 1 , paso (d)), y 234 pL (1.34 mmoles) de DIEA a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (30 mL) y se lavó con NaHC03 saturado acuoso (1 x 30 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. La cromatografía sobre gel de sílice del residuo con 10-42% de EtOAc-hexano, proporcionó 192 mg (76%) del compuesto del título como un sólido blanco mate: Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C3oH39N5O4Si, 562.3 (M+H), encontrado 562.0. c) [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(2,6-dioxo-pipericlin-4-il)-fenill-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Una solución de 190 mg (0.338 mmoles) de la [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(2,6-dioxo-piperidin-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso previo) en CH2CI2 (10 mL), se trató con MeOH (200 µ?_) y TFA (3 mL) a temperatura ambiente durante 1 .5 horas. Se agregó MeOH (30 mL), la mezcla se concentró a la mitad del volumen, se le agregó MeOH (15 mL), y lo solventes se eliminaron completamente in vacuo a <35°C. La cromatografía sobre gel de sílice del residuo con 25-75% de EtOAc-hexano, proporcionó 92.9 mg (64%) del compuesto del título como un sólido blanco: 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.22 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.02 (s, 1 H), 7.26 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 5.79-5.75 (m, 1 H), 3.52-3.42 (m, 1 H), 2.93-2.76 (m, 4H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1 .62 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 1 .10 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C24H25N5O3, 432.2 (M+H), encontrado 432.1 .
EJEMPLO 4 Sal del ácido trifluoroacético de la [2-ciclohex-1-enil-4-(2-oxo-hexahidro- pirimidin-5-il)-fenill-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico H a) Ester ter-butílico del ácido [4-(2-hidroxi-1 -hidroximetil-etil)-fenill-carbámico Una mezcla de 2-(4-amino-fenil)-propan-1 ,3-diol (1 .6 g, 9.6 mmol, J. Med. Chem., 40(25), 4030-4052, (1997)), dicarbonato de di-ter-butilo (BOC)20 (2.30 g, 10.5 mmoles), THF (200 mL), agua (100 mL) y Na2CO3 (1 .12 g, 10.5 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mL) y salmuera saturada (200 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo obtenido se purificó sobre sílice (20-100% de EtOAc-hexano), para obtener el compuesto del título (1.2 g, 47%): Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C 4H2iN0 , 290.3 (M+Na), encontrado 290.0. b) Ester ter-butílico del ácido [4-(2-amino-1 -aminometil-etil)-fenill-carbámico A una suspensión del éster ter-butílico del ácido [4-(2-hidroxi-1 -hidroximetil-etil)-fenil]-carbámico (267 mg, 1.00 mmoles, como se preparó en el paso previo) en DCM (10 mL) y Et3N (0.35 mL, 2.5 mmoles), se le agregó gota a gota cloruro de metansulfonilo (MsCI) (0.15 mL, 2.0 mmoles) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con DCM (10 mL) y se lavó con NaHCO3 saturado (20 mL). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO ) y se concentró para proporcionar el éster 2-(4-ter-butoxicarbonilamino-fenil)-3-metansulfoniloxi-propílico del ácido metansulfónico, que se secó in vacuo y se utilizó directamente en el siguiente paso: Espectro de masas, (ESI, m/z): Calculado para C16H25NO8S2, 446.1 (M+Na), encontrado 446.0. A una solución del éster 2-(4-ter-butoxicarbonilamino-fenil)-3-metansulfoniloxi-propílico del ácido metansulfónico crudo (como se preparó anteriormente) en DMF (10 ml_), se le agregó NaN3 (130 mg, 2.00 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con éter (10 mL) y se lavó con agua (3 x 10 mL). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO ) y se concentró. El residuo obtenido se purificó sobre sílice (10% de EtOAc-hexano) para proporcionar el éster ter-butílico del ácido [4-(2-azido-1 -azidometil-etil)-fenil]-carbámico (206 mg, 65% total): H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 7.33 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 3.48 (m, 4H), 2.93 (m, 1 H), 1.42 (s, 9H). El éster ter-butílico del ácido [4-(2-azido-1 -azidometil-etil)-fenil]-carbámico (240 mg, 0.757 mmoles, como se preparó anteriormente), se sometió a hidrogenación a 2.8122 kgf/cm2 (40 psi) de H2 durante Pd/C al 10% (120 mg) durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, se concentró y se secó in vacuo para proporcionar el éster ter-butílico del ácido [4-(2-amino-1 -aminometil-etil)-fenil]-carbámico (169 mg, 64%): 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 7.35 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 2.90 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.69 (m, 1 H), 1 .42 (s, 9H). c) Ester ter-butílico del ácido [4-(2-oxo-hexahidro-pir¡midin-5-il)-fen¡n-carbámico Una solución del éster ter-butílico del ácido [4-(2-amino-1 -aminometil-etil)-fenil]-carbámico (como se preparó en el paso previo, 739 mg, 2.78 mmoles) y bis 4-nitrofenilcarbonato (850 mg, 2.79 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (250 ml_) se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se purificó sobre sílice (50% de EtOAc-hexano-5% de MeOH-EtOAc), para proporcionar el compuesto del título (437 mg, 53%): Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C15H21N3O3, 292.3 (M+H), encontrado 292.0. d) Ester ter-butílico del ácido [2-bromo-4-(2-oxo-hexahidro-p¡rimidin-5-il)-fenin-carbámico A una solución del éster ter-butílico del ácido [4-(2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-il)-fenil]-carbámico (como se preparó en el paso previo, 29 mg, 0.10 mmoles) en CH3CN ( 1 mL), se le agregó NBS (19.5 mg, 0.100 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante la noche y se concentró a la mitad del volumen. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración para obtener el compuesto del título (12 mg, 32%): Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para Ci5H2oBr 3O3, 370.0 y 372.0 (M+H), encontrado 370.1 y 372.1 . e) 5-(4-Amino-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-tetrahidro-pirimidin-2- ona El éster ter-butílico del ácido [2-bromo-4-(2-oxo-hexahidro- pirimidin-5-il)-fenil]-carbámico (99 mg, 0.26 mmoles, como se preparó en el paso previo), se disolvió en TFA (1 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró in vacuo. El residuo obtenido se secó in vacuo durante 1 hora y se disolvió en EtOH (0.5 mL) y tolueno (1 mL). A esta solución de ácido ciclohex-1 -enilborónico (20.5 mg, 0.16 mmoles), se agregó Na2CO3 2M (0.5 mL, 1 mmoles) y Pd (PPh3)4 (30 mg, 0.025 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). Las capas de EtOAc se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron in vacuo. El residuo obtenido se purificó sobre sílice (2% MeOH- EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (31 mg) contaminado con Ph3PO, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C16H21N3O, 272.1 (M+H), encontrado 272.1 . f) [2-Ciclohex-1 -enil-4-(2-oxo-hexahidro-pirimiclin-5-il)-fenin-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico La 5-(4-amino-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-tetrahidro-pirimidin-2-ona (22 mg, como se preparó en el paso previo), se acopló con la sal de potasio del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 1 , paso (d), 27.2 mg, 0.0890 mmoles), como se describió en el Ejemplo 1 , paso (I), para obtener el compuesto del título (14 mg, durante dos pasos) después de la purificación sobre sílice (3% de MeOH-EtOAc): Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C27H36N6O3SÍ, 52 .2 (M+H), encontrado 52 .1. g) Sal del ácido trifluoroacético de la [2-ciclohex-1 -enil-4-(2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-il)-fenil1-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico La [2-ciclohex-1 -enil-4-(2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2- carboxílico (como se preparó en el paso previo, 14 mg, 0.026 mmoles), se disolvió en DCM (1 ml_), EtOH (30 µ?_) y TFA (0.3 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche y se concentró. El residuo obtenido se sometió a RP-HPLC eluyendo con 20% a 100% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H2O durante 20 minutos en una columna C18 para obtener el compuesto del título (1 .1 mg, 8%): H-RMN (CD3OD/CDCI3; 400 MHz): d 8.23 (d, 1 H, J = 8.0 Hz) 7.90 (s, 1 H), 7.20 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.2 Hz), 7.09 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 5.75 (s amplio, 1 H), 3.47 (4H, m), 3.17 (m, 1 H), 2.22-2.33 (m, 4H), 1 .72-1 .83 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C2iH22N6O2> 391.3 (M+H), encontrado 391 .2.
EJEMPLO 5 [2-ciclohex-1-en¡l-4-(1 ,1-dioxo-1 6-f1 ,2,61tiadiazinan-4-¡l)-fenil1-amida del ácido 4-ciano-l H-imidazol-2-carboxílico a) Ester ter-butílico del ácido [4-(1 ,1 -?????-1 ?6-f1 ,2,61tiadiazinan-4-il)-fenill-carbámico El éster ter-butílico del ácido [4-(2-amino-1 -aminometil-etil)-fenil]-carbámico (como se preparó en el Ejemplo 4, paso (b), 30.4 mg, 0.1 14 mmoles) y sultamida (15.4 mg, 0.802 mmoles) en piridina (0.7 ml_), se calentaron a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y el residuo se purificó sobre sílice (20%-70% de EtOAc-hexano) para obtener el compuesto del título (24 mg, 64%): H-RMN (DMSO-d6; 400 MHz): d 9.35 (s amplio, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.73 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.85 (m, 1 H), 1 .52 (s, 9H). b) 2-Bromo-4-(1 ,1 -dioxo- 6-n ,2,61tiadiazinan-4-il)-fenilamina El éster ter-butílico del ácido [4-(1 ,1 -dioxo-1 6-[1 ,2,6]tiadiazinan-4-il)-íenil]-carbámico (como se preparó en el paso previo, 100 mg, 0.305 mmoles), se disolvió en TFA (1 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró in vacuo. El residuo obtenido (74.3 mg) se secó in vacuo durante 1 hora y se disolvió en HOAc (2 mL). La mezcla resultante se enfrió a 0°C y se le agregó NBS (42.6 mg, 0.239 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, se lavó con NaHCO3 acuoso (2 mL) y se concentró. El residuo se purificó sobre sílice (20-100% de EtOAc-hexano), para obtener el compuesto del título (49 mg, 52%): H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 7.23 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.93 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.78 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 3.63 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.82 (m, 1 H). c) 2-Ciclohex-1 -enil-4-( 1 ,1 -dioxo-1 ?6-[1 ,2,61tiadiazinan-4-iu- fenilamina La 2-bromo-4-(1 ,1 -dioxo-1 6-[1 ,2,6]tiadiazinan-4-il)-fenilamina (como se preparó en el paso previo, 46.9 mg, 0.153 mmoles), se hizo reaccionar con el ácido ciclohexan-1 -enilborónico (24.1 mg, 0.191 mmoles) de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento de Suzuki del Ejemplo 4, paso (e), y se purificó sobre sílice (20-100% de EtOAc-hexano), para proporcionar el compuesto del título (30.7 mg, 65%): Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C15H2iN302S, 308.1 ( +H), encontrado 308. . d) f2-Ciclohex-1 -enil-4-(1 ,1 -dioxo-1 ?6-? .2.61tiadiazinan-4-il)-fenill-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico La 2-ciclohex-1 -enil-4-(1 ,1 -dioxo-1 ?6-[1 ,2,6]tiadiazinan-4-il)-fenilamina (como se preparó en el paso previo, 30.7 mg, 0.100 mmoles), se acopló a la sal de potasio del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 1 , paso (d), 33.6 mg, 0.260 mmoles) como se describió en el Ejemplo 1 , paso (I), para obtener el compuesto del título (14 mg, 25%) después de la purificación sobre sílice (20-50% de EtOAc-hexano): Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C26H36N6O SSÍ, 557.2 (M+H), encontrado 556.8. e) [2-Ciclohex-1 -enil-4-(1 ,1 -dioxo-1 ?6-[1 ,2,61tiadiazinan-4-¡Q-fenill-amida del ácido 4-ciano- H-imidazol-2-carboxílico A una solución de la [2-ciclohex-1 -enil-4-(1 ,1 -dioxo-1 ?6-[1 ,2,6]tiadiazinan-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetíl)-1 H-imidazol-2-carboxílíco (como se preparó en el paso previo, 17.8 mg, 0.0320 mmoles) en DMF (35 pl_) y etilendiamina (13 pL, 0.18 mmoles), se le agregó fluoruro de tetrabutilamonio sólido (TBAF) (25 mg, 0.090 mmoles). La solución resultante se agitó a 60°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se purificó sobre sílice (20-100% de EtOAc-hexano), para proporcionar el compuesto del título (9.3 mg, 68%): H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.19 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 8.05 (s, 1 H), 7.18 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.2 Hz), 7.08 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 5.81 (s amplio, 1 H), 3.62 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.93 (m, 1 H), 2.24-2.34 (m, 4H), 1 .82-1 .90 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C2oH22N603S, 427.1 (M+H), encontrado 427.2.
EJEMPLO 6 r2-Ciclohex-1 -enil-4-(1 ,1 -dioxo-1 ?6-? ,2,61tiadiazinan-4-il)-5-hidroximetil- fenin-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Se agregó TFA (0.3 mL) a una solución de la [2-ciclohex-1-enil-4-(1,1-dioxo-^6-[1,2,6]tiadiazinan-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxíl¡co (como se preparó en el Ejemplo 5, paso (d), 21 mg, 0.030 mmoles) en DCM (1 mL) y EtOH (30 pL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró in vacuo. El residuo obtenido se purificó sobre sílice (20-50% de EtOAc-hexano), para obtener el compuesto del título (8.0 mg, 46%): 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.10 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.78 (s amplio, 1H), 4.7 (ABq, 1H, J = 16 Hz), 4.48 (ABq, 1H, J = 16 Hz), 4.3 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.62 (s amplio, 1H), 2.22-2.34 (m, 4H), 1.72-1.90 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C2iH24N6O4S, 439.1 (M-H2O+H), encontrado 439.2.
EJEMPLO 7 Sal del ácido trifluoroacético de la [2-ciclohex-1-enil-4-(1,3-dimetil-2-oxo- hexah»dro-p¡rimidin-5-il)-fen¡n-amida ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2- carboxílico a) Ester ter-butílico del ácido [4-(1 ,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-il)-fenill-carbámico Una mezcla del éster ter-butílico del ácido [4-(2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-il)-fenil]-carbámico (como se preparó en el Ejemplo 4, paso (c), 376 mg, 1 .29 mmoles), K2CO3 en polvo (744 mg, 5.39 mmoles), Bu4NBr (41 .9 mg, 0.130 mmoles), 1 ,2-dicloroetano (8 mL) y Me2SO (0.5 mL), se calentó a 60°C en un tubo sellado durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y los sólidos inorgánicos se filtraron. La torta de filtración se lavó con 1 :1 de dioxano/DCM (3 x 20 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron in vacuo. El residuo obtenido se purificó sobre sílice (20-100% de EtOAc-hexano), para proporcionar el compuesto del título (259 mg, 63%): Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C17H25N3O3, 320.2 (M+H), encontrado 320.0. b) Sal del ácido trifluoroacético de la 5-(4-amino-3-bromo-feniQ-1 ,3-dimetil-tetrahidro-pirimidin-2-ona El éster ter-butílico del ácido [4-(1 ,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-il)-fenil]-carbámico (como se preparó en el paso previo, 106 mg, 0.333 mmoles), se disolvió en TFA (2 ml_). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró. El residuo obtenido se secó in vacuo durante 30 minutos y se disolvió nuevamente en DCM (5 ml_). La solución resultante se enfrió a 0°C y se le agregó NBS (64 mg, 0.35 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se trató con DCM (20 mL) y NaHCO3 saturado acuoso (20 mL). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar el compuesto del título (92 mg, 92%), el cual se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para Ci2H16BrN3O, 298.0 y 300.0 (M+H), encontrado 298.2 y 300.2. c) 5-(4-Amino-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-1 ,3-dimetil-tetrahidro- pirimidin-2-ona La sal del ácido trifluoroacético de la 5-(4-amino-3-bromo-fenil)- 1 ,3-dimetil-tetrahidro-pirimidin-2-ona (como se preparó en el paso previo, 92 mg, 0.30 mmoles), se hizo reaccionar con ácido ciclohex-1 -enilborónico (48.7 mg, 0.375 mmoles) de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento de Suzuki del Ejemplo 4, paso (e), y se purificó sobre sílice (2% de MeOH-EtOAc), para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 38%): Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C^HksNaO, 300.2 (M+H), encontrado 300.3. [2-Ciclohex-1 -enil-4-(1 ,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin- 5-il)-fen¡n-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(1 ,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-il)-íen¡l]-am¡da del ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso previo, 41 mg, 0.13 mmoles), se acopló a la sal de potasio del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 1 , paso (d), 50 mg, 0.16 mmoles) como se describió en el Ejemplo 1 , paso (I), para obtener el compuesto del título (66 mg, 87%) después de la purificación sobre sílice (50-100% de EtOAc-hexano): Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C29H4oN6O3S¡, 549.2 (M+H), encontrado 549.2. e) Sal del ácido trifluoroacético de la [2-ciclohex-1 -enil-4-(1 ,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirim¡din-5-il)-fenill-am¡da del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de la [2-ciclohex-1 -enil-4-(1 ,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso previo, 66 mg, 0.12 mmoles) en DMF (2 ml_), se le agregó TBAF sólido (109 mg, 0.410 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 6 horas. La DMF se eliminó in vacuo, y el residuo resultante se purificó sobre RP-HPLC eluyendo con 20% a 100% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H2O durante 20 minutos en una columna C18 para obtener el compuesto del título (26 mg, 52%): 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.50 (s, 1 H), 8.45 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.75 (s, 1 H), 7.24 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.08 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.87 (s amplio, 1 H), 3.62 (m, 2H), 3.35 (m, 3H), 2.94 (s, 6H), 2.22-2.34 (m, 4H), 1 .72-1 .90 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C23H26N6O2, 419.2 (M+H), encontrado 419.3.
EJEMPLO 8 [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(1 ,3-d^ il)-fenil1-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico a) 5-f4-Amino-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil1-1 ,3-dimetil-tetrahidro-pirimidin-2-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento de Suzuki del Ejemplo 4, paso (e), utilizando el ácido 4,4-dimetil-ciclohex-1 -enilborónico en lugar del ácido ciclohex-1 - enilborónico: Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C28H29N3O, 328.2 (M+H), encontrado 328.3. b) [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(1 ,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-il)-fenin-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilan¡l-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se sintetizó a partir de la 5-[4-amino-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-1 ,3-dimetil-tetrahidro-pirimidin-2-ona (como se preparó en el paso previo), como se describió en el Ejemplo 1 , paso (I): Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C3iH44N6O3Si, 577.3 (M+H), encontrado 577.2. c) Sal del ácido trifluoroacético de la [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-( 1 ,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-p¡rimidin-5-il)-fen¡n-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se sintetizó a partir de la [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(1 ,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilico (como se preparó en el paso previo), como se describió en el Ejemplo 7, paso (e). 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.55 (s, 1 H), 8.43 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.73 (s, 1 H), 7.24 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.06 (s, 1 H), 5.82 (s amplio, 1 H), 3.60 (m, 2H), 3.33 (m, 3H), 3.13 (s, 6H), 2.28-2.35 (m, 2H), 2.08-2.17 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.16 (s, 6H); Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C25H30N6O2, 447.2 (M+H), encontrado 447.3.
EJEMPLO 9 [2-Ciclohept-1-enil-4-(1 ,3-dimetil-2-oxo-he^ amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico a) 5-(4-Amino-3-ciclohept-1 -enil-fenil)-1 ,3-dimetil-tetrahidro-pirimidin-2-ona Una solución de la sal del ácido trifluoroacético de la 5-(4-amino-3-bromo-fenil)-1 ,3-d¡metil-tetrahidro-pir¡m¡din-2-ona (como se preparó en el Ejemplo 7, paso (b), 105 mg, 0.352 mmoles), ácido ciclohepten-1 -ilborónico (74 mg, 0.52 mmoles), K3PO4 (224 mg, 1.05 mmmoles), tris(dibenc¡l¡denaceton)d¡palad¡o (0) (Pd2(dba)3) (32 mg, 0.034 mmoles), y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (S-Phos) (57.5 mg, 0.350 mmoles) en tolueno (0.7 ml_), se calentó a 100°C bajo Ar durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtración se lavó con DCM (2 x 10 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron in vacuo. El residuo obtenido se purificó sobre sílice (20-100% de EtOAc-hexano), para proporcionar el compuesto del título (95 mg, 86%): Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C19H27N30, 314.2 (M+H), encontrado 314.3. b) [2-Ciclohept-1 -enil-4-(1 ,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-il)-fenill-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetiO-1 H-imidazol-2-carboxílico La 5-(4-amino-3-ciclohept-1-enil-fenil)-1 ,3-dimetil-tetrahidro-pirimidin-2-ona (como se preparó en el paso previo, 47.5 mg, 0.151 mmoles), se acopló a la sal de potasio del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 1 , paso (d), 27.2 mg, 0.0890 mmoles), como se describió en el Ejemplo 1 , paso (I), para obtener el compuesto del título (82 mg, 96%) después de la purificación sobre sílice (20-100% de EtOAc-hexano): Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C30H42N6O3SÍ, 563.3 (M+H), encontrado 563.1. c) Sal del ácido trifluoroacético de la [2-ciclohept-1 -entl-4-(1 ,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirim¡d¡n-5-il)-fenin-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de la [2-ciclohept-1-enil-4-(1 ,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil- etoximetil)-1 H-¡midazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso previo, 86 mg, 0.15 mmoles) en DMF (2 mL), se le agregó TBAF sólido (213 mg, 0.816 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 6 horas. La DMF se eliminó in vacuo, y el residuo resultante se purificó sobre RP-HPLC eluyendo con 20-100% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H2O durante 20 minutos en una columna C18 para obtener el compuesto del título (39 mg, 47%): H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.15 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.02 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.13 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 5.98 (t, 1 H, J = 6.4 Hz), 3.53-3.38 (m, 5H), 2.96 (m, 6H), 2.54 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1 .92 (m, 2H), 1 .65-1 .83 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C24H28 602) 433.2 (M+H), encontrado 433.2.
EJEMPLO 10 [2-Ciclohept-1-enil-4-(1 ,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-il)-fe amida del ácido 4-ciano-1 H-pirrol-2-carboxíl¡co Una mezcla de 5-(4-amino-3-ciclohept-1 -enil-fenil)-1 ,3-dimetil- tetrahidro-pirimidin-2-ona (como se preparó en el Ejemplo 9, paso (a), 21 mg, 0.067 mmoles), ácido 4-cianopirrolcarboxílico (Canadian J. Chem. 59: 2673 (1981 )). (24.6 mg, 0.180 mmoles), EDCI (19.4 mg, 0.101 mmoles), HOBt (9.2 mg, 0.068 mmoles), DIEA (35 µ?_, 0.20 mmoles) en DCM (0.5 mL), se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante RP-HPLC eluyendo con 20% a 100% de CH3CN en 0.1 % de TFA7H20 durante 20 minutos en una columna C18 para obtener el compuesto del título (4.2 mg, 14%): 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 7.58 (d, 1 H, J = 1 .5 Hz), 7.44 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.15-7.24 (m, 3H), 5.93 (t, 1 H, J = 6.5 Hz), 3.38-3.61 (m, 5H), 2.96 (m, 6H), 2.48 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1 .45-1.23 (m, 4H); Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C25H29N5O2, 432.2 (M+H), encontrado 432.2.
EJEMPLO 11 r2-Ciclohex-1-enil-4-(2,6-dimetil-1 ,1-dioxo- 6-n,2,61tiad¡azinan-4-ilHenil1- amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico a) Ester ter-butílico del ácido [4-(2,6-dimetil-1 ,1 -dioxo-1 6-[1 ,2,6ltiadiazinan-4-il)-fen¡n-carbám¡co Una mezcla del éster ter-butílico del ácido [4-(1 ,1 -dioxo- 6-[1 ,2,6]tiadiazinan-4-il)-fenil]-carbámico (como se preparó en el Ejemplo 5, paso (a), 327 mg, 1 .00 mmoles), K2CO3 en polvo (1 .88 g, 10.0 mmoles) y Mel (0.64 mL, 15 mmoles) en DMF (10 mL), se calentó a 50°C durante 12 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y los sólidos inorgánicos se filtraron. La torta de filtración se lavó con 1 :1 de dioxano/DCM (3 x 20 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron in vacuo. El residuo obtenido se purificó sobre sílice (20-100% de EtOAc-hexano), para proporcionar el compuesto del título (233 mg, 65.6%): Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C16H25N3O4S, 356.1 (M+H), encontrado 356.1 . b) Ester ter-butílico del ácido [2-bromo-4-(2,6-dimetil-1 ,1 - dioxo-1 ?6-[1 ,2,61tiadiazinan-4-il)-fen¡n-carbám¡co El compuesto del título se preparó a partir del éster ter-butílico del ácido [4-(2,6-dimetil- ,1 -dioxo-1 6-[1 ,2,6]tiadiazinan-4-il)-fenil]-carbámico (como se preparó en el paso previo) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, paso (b): Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para 334.0 y 336.0 (M+H), encontrado 334.0 y 336.0. c) 2-Ciclohex-1 -enil-4-(2,6-dimetil-1 ,1 -dioxo- 6- [1 ,2,6]tiadiazinan-4-il)-fenilamina El compuesto del título se preparó a partir del éster ter-butílico del ácido [2-bromo-4-(2>6-dimetil-1 ,1-dioxo- 6-[1 ,2,6]tiadiazinan-4-il)-fenil]- carbámico (como se preparó en el paso previo) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, paso (e): Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para 336.1 (M+H), encontrado 336.2. d) [2-Ciclohex-1 -enil-4-(2,6-dimetil-1 ,1 -dioxo- 6- [1 ,2,61tiadiazinan-4-il)-fenill-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsílanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxíl¡co El compuesto del título se preparó a partir de 2-ciclohex-1 -enil-4-(2,6-dimetil-1 ,1-dioxo-^6-[1 ,2,6]tiadiazinan-4-il)-fenilamina (como se preparó en el paso previo) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , paso (I): Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C28H4oN6O4SSi, 585.2 (M+H), encontrado 584.9.
Sal del ácido trifluoroacético de la f2-ciclohex-1 -enil-4-(2,6-dimetil-1 -dioxo-^6-[1 ,2,61tiadiazinan-4-il)-fenin-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la [2-ciclohex-1-enil-4-(2,6-dimetil-1 ,1 -dioxo- 6-[1 ,2,6]tiadiazinan-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso previo), de acuerdo con el procedimiento de desprotección SEM descrito en el Ejemplo 9, paso (b): H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 1 1.85 (s amplio, 1 H), 9.54 (s, 1 H,), 8.37 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.38 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.04 (s, 1 H), 5.98 (m, 1 H), 3.85 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 4H), 1.65-1.92 (m, 4H): Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C22H26 6O2S, 455.1 (M+H), encontrado 455.2.
EJEMPL0 12 [4-(2-Cianoimino-hexahidro-pirimidin-5-il)-2-ciclohex-1-enil-fe del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico a) Ester 3-acetoxi-2-(4-amino-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-propílico del ácido acético A una solución del éster 3-acetoxi-2-(4-amino-fenil)-propílico del ácido acético ( Tetrahedron, 46(20), 7081 , (1990), 1 .2 g, 5.0 mmoles) en DCM (50 ml_), se le agregó NBS (903 mg, 5.07 moles) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se sometió al trabajo usual para obtener el éster 3-acetoxi-2-(4-amino-3-bromo-fenil)-propílico del ácido acético (1.4 g, 89%), el cual se utilizó directamente en el siguiente paso. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento de Suzuki del Ejemplo 9, paso (a), utilizando el éster 3-acetoxi-2-(4-amino-3-bromo-fenil)-propílico del ácido acético (como se preparó anteriormente) y el ácido ciclohex-1 -enilborónico: Espectro de masas, (ESI, m/z): Calculado para C19H25NO4, 332.1 (M+H), encontrado 332.1 . b) Ester 3-acetoxi-2-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonin-amino)-3-ciclohex-1 -enil-fen¡l)-propílico del ácido acético El éster 3-acetoxi-2-(4-amino-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-propílico del ácido acético (como se preparó en el paso previo), se acopló a la sal de potasio del ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 1 , paso (d)) como se describió en el Ejemplo 1 , paso (I), para obtener el compuesto del título: Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C30H40N4O6SÍ, 581.2 (M+H), encontrado 581.0. c) [2-Ciclohex-1 -enil-4-(2-hidroxi-1 -hidroximetil-etiD-fenill-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imiclazol-2-carboxílico A una solución del éster 3-acetoxi-2-(4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1 -enil-feni^ propílico del ácido acético (como se preparó en el paso previo, 580 mg, 1.00 mmoles) en i-PrOH (15 mL), se le agregó NaOH 2N (1 mL, 2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se le agregaron DCM (200 mL) y agua (200 mL). La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se purificó sobre sílice (40% de EtOAc-hexano) para obtener el compuesto del título (312 mg, 63%): Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C26H36N4O4Si, 497.2 (M+H), encontrado 497.0. d) [4-(2-Amino-1 -aminometil-etil)-2-ciclohex-1 -enil-fenill-amida del ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico La [2-ciclohex-1 -enil-4-(2-hidroxi-1 -hidroximetil-etil)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso previo), se convirtió a la diazida correspondiente, la [4-(2-azido-1 -azidometil-etil)-2-ciclohex-1-enil-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico, como se describió previamente en el Ejemplo 4, paso (b), que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. La [4-(2-azido-1 -azidometil-etil)-2-ciclohex-1 -enil-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó anteriormente, 546 mg, 1.00 mmoles), se disolvió en THF (1 mL), agua (2 mL) y MeOH (10 mL). A esta solución se le agregó NH4CI (534 mg, 25.0 mmoles) y polvo de Zn (653 mg, 10.0 mmoles) con enfriamiento. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtró a través de una almohadilla delgada de Celite. La torta de filtración se lavó con MeOH (2 x 10 ml_). El filtrado se concentró, se disolvió en 5% de i-PrOH/DCM y se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (20 ml_). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró para obtener el compuesto del título (207 mg, 42%): Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para CaeHaeNeOaSi, 495.3 (M+H), encontrado 495.2. e) [4-(2-Cianoimino-hexahidro-pirimidin-5-il)-2-ciclohex-1 -enil-fenill-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de la [4-(2-amino-1 -aminometil-etil)-2-ciclohex-1 -enil-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso previo, 15 mg, 0.030 mmoles) en DCM (10 ml_), se le agregó N-cianoditioiminocarbonato de dimetilo (4.2 mg, 0.28 mmoles). La solución resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo obtenido se purificó sobre sílice (20-100% de EtOAc-hexano), para obtener el compuesto del título (1 1 mg, 62%): Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C28H36N8O2Si, 545.3 (M+H), encontrado 545.1. f) [4-(2-Cianoimino-hexahidro-pirimidin-5-il)-2-ciclohex-1 -enil-fenill-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico La [4-(2-cianoimino-hexahidro-pirimidin-5-il)-2-ciclohex-1 -enil-fenill-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso previo), se sometió a desprotección de SEM como se describió en el Ejemplo 9, paso (c), para obtener el compuesto del título: 1H-RMN (CD3OD/CDCI3; 400 MHz): d 8.25 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.73 (s, 1 H), 7.24 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.08 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 5.85 (s amplio, 1 H), 3.4-3.6 (m, 4H), 3.1 -3.2 (m, 1 H), 2.22-2.34 (m, 4H), 1.77-1.90 (m, 4H): Espectro de masas, (ESI, m/z): Calculado para C22H27N8O2, 415.2 (M+H), encontrado 415.2.
EJEMPLO 13 [2-Ciclohex-1-enil-4(2-metansulfoniMmino-hexahidro-pirimidin-5-i amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico a) [2-Ciclohex-1 -enil-4-(2-metansulfonilimino-hexahidro-pirimidin-5-il)-fenil1-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-¡midazol-2-carboxílico Una solución de la [4-(2-amino-1 -aminometil-etil)-2-ciclohex-1 -enil-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 12, paso (d), 250 mg, 0.506 mmoles) y N-(bis-metilsulfanil-metilen)-metansulfonamida (Australian Journal of Chemistry, 46(6), 873, (1993), 100 mg, 0.506 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (20 ml_), se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó sobre sílice (20-100% de EtOAc-hexano) para obtener el compuesto del título (1 17 mg, 39%): Espectro de masas, (ESI, m/z): Calculado para C28H39N7O4SSÍ, 598.2 (M+H), encontrado 598.2. b) [2-Ciclohex-1 -enil-4-(2-metansulfonilimino-hexah¡dro-pirimidin-5-il)-fenill-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico La [2-ciclohex-1 -enil-4-(2-metansulfonilimino-hexahidro-pirimidin-5-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso previo), se sometió a desprotección de SEM como se describió en el Ejemplo 9, paso (c), para obtener el compuesto del título: 1H-RMN (DMSO-d6; 400 MHz): d 14.2 (s amplio, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.44 (s, 1 H), 7.17 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.08 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 5.65 (s amplio, 1 H), 3.32-3.36 (m, 4H), 2.98-3.05 (m, 1 H), 2.68 (s, 3H), 2.02-2.18 (m, 4H), 1.45-1.68 (m, 4H): Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C22H25N7O3S, 468.2 (M+H), encontrado 468.3.
EJEMPLO 14 r2-Ciclohex-1-enil-4-(1-metil-216-dioxo-piperidin-4-il)-fenill-amida del ácido 4-ciano-l H-imidazol-2-carboxílico Una solución de 399 mg (1 .70 mmoles) de la 4-(4-nitro-fenil)- di idro-piran-2,6-diona (como se preparó en el Ejemplo 2, paso (b)) en THF (8 mL), se trató con 1.10 mL (2.21 mmoles) de metilamina 2.0 M en THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, se concentró in vacuo, se tomó en HCI acuoso 1 N (10 mL), y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo. El residuo se tomó en anhídrido acético (7 mL), se trató con trietilamina (1 mL) y se calentó a 80°C durante 1 hora. Los solventes se eliminaron in vacuo. El residuo se tomó en EtOAc (20 mL) y se lavó de manera sucesiva con HCI acuoso 1 N, NaHCO3 saturado acuoso y agua (1 x 10 mL, cada uno). La capa orgánica se secó (MgS0 ) y se concentró ¡n vacuo. La cromatografía sobre gel de sílice del residuo con 25-50% de EtOAc-hexano, proporcionó 348 mg (83%) del compuesto del título como un sólido blanco mate: H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.25 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.56-3.45 (m, 1 H), 3.21 (s, 3H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.88-2.77 (m, 2H). bi 4-(4-Amino-fenil)-1 -metil-piperidin-2,6-diona Una suspensión de 348 mg (1 .40 mmoles) de la 1 -metil-4-(4-nitro-fenil)-piperidin-2,6-diona (como se preparó en el paso previo) en MeOH (10 mL), se sometió a hidrogenacion sobre Pd/C al 10% a 1.4061 kgf/cm2 (20 psi) durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celite, la torta de filtración se lavó con MeOH, y los solventes se evaporaron in vacuo para proporcionar 289 mg (94%) del compuesto del título como un sólido blanco mate: Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para Ci2H14N202, 219.1 (M+H), encontrado 219.1. c) 4-(4-Amino-3-bromo-fenil)-1 -metil-piperidin-2,6-diona Una solución de 289 mg (1 .32 mmoles) de la 4-(4-amino-fenil)-1 -metil-piperidin-2,6-diona (como se preparó en el paso previo) en CH2CI2 (15 mL), se trató en porciones con 224 mg (1 .29 mmoles) de NBS sólido durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (30 mL) y se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (2 x 30 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. La cromatografía sobre gel de sílice del residuo con 25-50% de EtOAc-hexano, proporcionó 265 mg (67%) del compuesto del título como un sólido tostado: Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para Ci2H13N202BrI 297.0/299.0 (M+H), encontrado 297.0/299.0. d) 4-(4-Amino-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-1 -rnetil-piperidin-2,6- diona Una suspensión de 265 mg (0.892 mmoles) de la 4-(4-amino-3- bromo-fenil)-1 -metil-piperidin-2,6-diona (como se preparó en el paso previo) en tolueno (15 mL) y dioxano (15 ml_), se trató con 379 mg (1.78 mmoles) de K3PO4, 146 mg (1 .16 mmoles) de ácido ciclohex-1 -enilborónico y 125 mg (0.357 mmoles) de 2-(diciclohexilfosfino)-bifenilo. La mezcla se desgasificó vía sonicación, se colocó bajo Ar, se trató con 20.0 mg (0.00892 mmoles) de Pd(OAc)2> y se calentó a 80°C durante 2.5 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (70 mL) y se lavó con agua (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. La cromatografía sobre gel de sílice del residuo en una columna Varian MegaBond Elut SPE de 50 g con 25-50% de EtOAc-hexano, proporcionó 266 mg (100%) del compuesto del título como un sólido tostado: Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C18H22N202, 299.2 (M+H), encontrado 299.1 . e) f2-Ciclohex-1 -enil-4-(1 -metil-2,6-dioxo-piperidin-4-il)-fenil1-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico Una solución de 266 mg (0.891 mmoles) de la 4-(4-arnino-3-ciclohex-1 -en¡l-fenil)-1 -metil-piperidin-2,6-diona (como se preparó en el paso previo) en CH2CI2 (10 mL), se trató con 623 mg (1 .34 mmoles) de PyBroP, 300 mg (0.981 mmoles) de sal de 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio (como se preparó en el Ejemplo 1 , paso (d)), y 466 µ?_ (2.67 mmoles) de DIEA a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (30 mL) y se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (1 x 30 mL). La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. La cromatografía sobre gel de sílice del residuo en una columna Varían MegaBond Elut SPE de 50 g con 25% de EtOAc-hexano, proporcionó 130 mg (27%) del compuesto del título como un sólido blanco mate: Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C29H37N504S¡, 548.3 (M+H), encontrado 547.9. f) [2-Ciclohex-1 -enil-4-(1 -metil-2t6-dioxo-piperidin-4-in-fenil1-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Una solución de 130 mg (0.237 mmoles) de la [2-ciclohex-1 -enil-4-(1 -metil-2,6-dioxo-piperidin-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso previo) en CH2CI2 (10 mL), se trató con MeOH (200 pL) y TFA (3 mL) a temperatura ambiente durante 1.25 horas. Se agregó MeOH (30 mL), la mezcla se concentró a la mitad del volumen, se agregó MeOH (20 mL), y los solventes se eliminaron completamente in vacuo a <35°C. La cromatografía sobre gel de sílice del residuo en una columna Varían MegaBond Elut SPE de 50 g con 25-50% de EtOAc-hexano y mediante RP-HPLC (C18) con 10-80% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H2O durante 30 minutos, proporcionaron 8.0 mg (8%) del compuesto del título como un sólido blanco: 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.19 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.03 (s, 1 H), 7.24 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.16 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 5.87-5.82 (m, 1 H), 3.47-3.37 (m, 1 H), 3.16 (s, 3H), 2.96-2.91 (m, 4H), 2.33-2.25 (m, 4H), 1.92-1.77 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C23H23N5O3) 418.2 (M+H), encontrado 418.1 .
EJEMPLO 15 [2-C¡clohex-1-enil-4-(2-oxo-f1 ,31dioxan-5-il)-fenin-amida del ácido 4- ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico a) Ester dimetílico del ácido 2-(3-bromo-4-nitro-fenil)-malónico A una suspensión de NaH (364 mg, 9.08 mmoles) en 10 mL de DMF a 0°C se le agregó éster dimetílico del ácido malónico (519 pL, 4.54 mmoles). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 0.5 horas bajo Ar. Se agregó 2-bromo-4-fluoro-1 -nitro-benceno (500 mg, 2.27 mmoles) a la mezcla, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas bajo Ar. La mezcla se trató a continuación con 2 mL de NH4CI saturado acuoso, seguido por 10 mL de H2O, y se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Los extractos combinados se lavaron con agua (10 mL), salmuera (5 ml_) y se secaron (Na2SO4). La eliminación del solvente in vacuo seguida por cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice (1 :4 de hexano-DCM), proporcionó 604 mg (80%) de un aceite amarillo-verde que contiene el compuesto del título puro como una mezcla del diéster (A) y su tautómero enol (B): 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): A: d 8.48 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.21 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.85 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 5.34 (s, 1 H), 3.81 (s, 6H). B: d 7.85 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.82 (d, 1 H, J = 1 .9 Hz), 7.54 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.9 Hz), 4.68 (s, 1 H), 3.80 (s, 6H). b) Ester dimetílico del ácido 2-(3-ciclohex-1 -enil-4-nitro-fenil)- malónico A una mezcla del éster dimetílico del ácido 2-(3-bromo-4-nitro- fenil)-malónico (como se preparó en el paso previo, 300 mg, 0.903 mmoles), ácido ciclohexan-1 -enilborónico (125 mg, 0.994 mmoles) y aducto de diclorometano de dicloro[1 , V-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (Pd(dppf)CI2-CH2CI2) (66.0 mg, 0.0903 mmoles) en 5 ml_ de DMF, se le agregó K3PO-) (765 mg, 3.61 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 9 horas bajo Ar. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se trató con 50 ml_ de EtOAc, se lavó con H2O (3 x 0 ml_) y salmuera (10 ml_). La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 10% de EtOAc-hexano para proporcionar 210 mg (70%) del compuesto del título como un aceite amarillo: Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C17H19NO6, 334.1 (M+H), encontrado 334.0. c) Ester dimetílico del ácido 2-(4-amino-3-ciclohex-1 -enil-feniQ-malónico Una mezcla del éster dimetílico del ácido 2-(3-ciclohex-1 -enil-4-nitro-fenil)-malónico (como se preparó en el paso previo, 200 mg, 0.600 mmoles), polvo de hierro (168 mg, 3.00 mmoles) y NH4CI (321 mg, 6.00 mmoles) en 6 ml_ de etanol se agitó a 80°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se trató con 30 mL de H20 y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (30% de EtOAc-hexano), para proporcionar 129 mg (71%) del compuesto del título como un aceite amarillo tenue: Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C17H21NO4, 304.2 (M+H), encontrado 304.1. d) Ester dimetílico del ácido 2-(4-(f4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonill-amino)-3-ciclohex-1-enil-fenil)-malónico A una mezcla del éster dimetílico del ácido 2-(4-amino-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-malónico (como se preparó en el paso previo, 100 mg, 0.330 mmoles), 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio (como se preparó en el Ejemplo 1 , paso (d), 106 mg, 0.346 mmoles) y hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP) (154 mg, 0.330 mmoles) en 3 mL de DMF se le agregó ?,?-diisopropiletilamina (DIEA) (0.172 mL, 0.990 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se trató con 50 mL de EtOAc y se lavó con H2O (2 x 15 mL), salmuera (15 mL) y se secó (Na2S04). El solvente orgánico se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5-10% de EtOAc-hexano), para proporcionar 118 mg (85%) del compuesto del título como un aceite incoloro: Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C28H36N4O6S¡, 553.2 (M+H), encontrado 552.6. e) Ester dimetílico del ácido 2-(4-f(4-ciano-1 H-imidazol-2- carbonil)-amino1-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-malónico A una solución del éster dimetílico del ácido 2-(4-{[4-ciano-1 -(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1 -enil-fenil)- malónico (como se preparó en el paso previo, 145 mg, 0.262 mmoles) en 1 .0 mL de DCM (CH2CI2), se le agregó 1 .0 mL de TFA. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (20-30% de EtOAc-hexano) para proporcionar 93 mg (84%) del compuesto del título como un sólido blanco: Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C22H22N4O5) 423.1 (M+H), encontrado 422.8. f) [2-Ciclohex-1 -enil-4-(2-hidroxi-1 -hidroximetil-etil)-fenill-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una mezcla del éster dimetílico del ácido 2-{4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1 -enil-fenil}-malónico (como se preparó en el paso previo, 30.0 mg, 0.0710 mmoles) y NaBH4 (13.4 mg, 0.355 mmoles) en 1 mL de alcohol ter-butílico (t-BuOH) a 80°C, se le agregó MeOH (50 µ?_) durante 5 minutos. La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 16 horas bajo Ar. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se trató con ácido cítrico acuoso al 10% a un pH de 7. La mezcla se trató a continuación con 30 mL de EtOAc, se lavó con H2O (5 mL) y salmuera (10 mL). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 1 -5% de MeOH-DCM para proporcionar 14.1 mg (61 %) del compuesto del título como un sólido blanco: H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.00 (s, 1 H), 7.54 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.46 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.27 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 5.59 (m, 1 H), 3.71 -3.84 (m, 4H), 3.29 (m, 1 H), 2.15-2.29 (m, 4H), 1 .67-1 .84 (m, 4H).
Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C2oH22 4O3) 367.2 (M+H), encontrado 366.8. g) [2-Ciclohex-1 -enil-4-(2-oxo-f 1 ,31dioxan-5-il)-fenill-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de la [2-ciclohex-1 -enil-4-(2-hidroxi-1 -hidroximetil-etil)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso previo, 5.4 mg, 0.015 mmoles) y piridina (3.0 µ?, 0.037 mmoles) en 0.5 ml_ de THF a -78°C, se le agregó una solución de trifosgeno (1 .8 mg, 0.0061 mmoles) en 0.5 ml_ de DCM. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 1 hora bajo Ar. La eliminación del solvente bajo presión reducida seguida por cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice (1 -2% de MeOH-DCM), proporcionó 2.8 mg (48%) del compuesto del título como un sólido blanco: 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.01 (s, 1 H), 7.66 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.59 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.29 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 5.66 (m, 1 H), 4.65 (dd, 2H, J = 10.9, 10.9 Hz), 4.45 (dd, 2H, J = 10.9, 4.9 Hz), 3.72 (m, 1 H), 2.24 (m, 4H), 1.70-1.88 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C21 H20N4O4, 393.2 (M+H), encontrado 393.1. Los siguientes ejemplos se produjeron de acuerdo con los procedimientos de los ejemplos previos con los reactivos correspondientes, como se indica en el Cuadro siguiente: c 01 EJEMPLO 25 r2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(2-metil-1 ,1 ,3,3-tetraoxo-1 ?6,3?6- [1 ,3,21ditiazinan-5-ilHen¡n-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2- carboxílico Acido 2-fenil-propan-1 ,3-disulfónico Al ácido 2-fenil-propen-1 ,3-disulfónico (J. Amer. Chem. Soc, 66, 1 105-9 (1944)) en THF-agua (1 :1 ), se le agregó 10% en peso de paladio sobre carbono al 5%, y la mezcla se sometió a hidrogenacion en un agitador Parr bajo 6.81 kg (15 Ib) de presión de hidrógeno hasta que la reacción se completó mediante cromatografía de capa fina (TLC). La mezcla se filtró (Celite) y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título. b) Acido 2-(4-nitro-fenil)-propan-1 ,3-disurfónico El ácido 2-fenil-propan-1 ,3-disulfónico (como se preparó en el paso previo), se trató con H2SO4 concentrado y HNO3 fumante de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, paso (a), para proporcionar el compuesto del título. c) 2,2,6, 6-Tetraóxido de 4-(4-nitro-fenil)-[1 ,2,61oxaditiano El ácido 2-(4-nitro-fenil)-propan-1 ,3-disulfónico (como se preparó en el paso previo), se trató con POCI3 como se describe en Chem. Berichte., 91 , 1512-15 (1958), y el compuesto del título se aisló y se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. d) 1 ,1 ,3,3-Tetraóxido de 2-(4-metoxi-bencil)-5-(4-nitro-fenin-[1 ,3,2lditiazinano Una solución de 2,2,6, 6-tetraóxido de 4-(4-nitro-fenil)-[1 ,2,6]oxaditiana (como se preparó en el paso previo), se trató con 4-metoxi-bencilamina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, paso (c), para proporcionar el compuesto del título. e) 1 ,1 ,3,3-Tetraóxido de 5-(4-nitro-fenil)-f 1 ,3,21ditiazinano H El 1 ,1 ,3,3-tetraóxido de 2-(4-metoxi-bencíl)-5-(4-nitro-fen¡l)-[1 ,3,2]dit¡az¡nano (como se preparó en el paso previo), se trató con nitrato de amonio cérico (CAN), de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, paso (d), para proporcionar el compuesto del título. f) í2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(2-metil-1 ,1 ,3,3-tetraoxo- 6,3 6-[1 ,3,21ditiazinan-5-¡l)-fenil1-am¡da del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir del 1 ,1 ,3,3-tetraóxido de 5-(4-nitro-fenil)-[1 ,3,2]ditiazinano (como se preparó en el paso previo), utilizando procedimientos similares a aquéllos encontrados en el Ejemplo 1 , pasos (i)-(m). Los siguientes compuestos se prepararon mediante métodos similares a los ejemplos previos y con los reactivos correspondientes como se indica en el Cuadro.
? EJEMPLO 28 r4-(2,6-Dietil-1 dioxo- 6-ri,2,61tiadiazi fenill-amida del ácido 4-metil-1 H-imidazol-2-carboxílico a) 5-Metil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol A una solución de 4-metilimidazol (2.70 g, 33.0 mmoles) en 10 mL de acetonitrilo a 0°C, se le agregó trietilamina (NEt3) (4.00 g, 39.6 mmoles) y cloruro de acetilo (2.80 g, 36.3 mmoles). La mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente, a continuación se filtró para eliminar el ppt y el filtrado se concentró para proporcionar la 1 -(4-metil-imidazol-1 -il)-etanona, que se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso. A una solución de la 1 -(4-metil-imidazol-1 -il)-etanona (4.10 g, 33.0 mmoles) en 15 mL de acetonitrilo, se le agregó SEM-CI (5.80 g, 35.0 mmoles), y la solución se agitó a 25°C durante 10 horas. Los solventes se eliminaron mediante evaporación y al residuo se le agregaron 100 mL de NaOH 2.5 M, y la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo a continuación con éter (3 x 100 mL), se secó sobre Na2SO y se concentró. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 75% de EtOAc/hexanos, para proporcionar 4.30 g (61 %) de un aceite incoloro: Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C10H2oN2O4Si, 213.1 (M+H), encontrado 213.1. b) Ester etílico del ácido 5-metil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de 5-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol (como se preparó en el paso previo, 0.320 g, 1.50 mmoles) en 5 mL de THF a -78°C, se le agregó n-BuLi (0.80 mL, 2 M en ciclohexano), y la mezcla de dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a -78°C y se le agregó cianoformiato de etilo (0.160 g, 1.65 mmoles), y la mezcla se dejó agitar durante 10 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con 15 mL de EtOAc y se lavó con NaHCO3 (2 x 15 mL) y salmuera (15 mL). El compuesto del título se eluyó a partir de un SPE de 20 g con 50% de EtOAc/hexanos, para proporcionar 0.160 g (38%) de un aceite marrón claro: Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para Ci3H24N2O3Si, 285.2 (M+H), encontrado 284.9. c) Sal de potasio del ácido 5-metil-1 -(2-trimeti silanil-etox¡metil)-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución del éster etílico del ácido 5-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso previo, 0.090 g, 0.32 mmoles) en 2 mL de alcohol etílico (EtOH) a temperatura ambiente, se le agregaron 0.16 mL de KOH 2N. La mezcla se agitó durante 1 hora y a continuación se concentró y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido, que se utilizó sin purificación adicional. d) Ester ter-butílico del ácido [4-(2.6-dietil-1 ,1 -dioxo- 6-[1 ,2,6ltiadiazinan-4-il)-fenill-carbámico El compuesto del título se preparó a partir de la N-[4-(1 ,1 -d¡oxo- 1 6-[1 ,2,6]tiadiazinan-4-il)-fenil)-acetamida (como se preparó en el Ejemplo 5, paso (a)) y Etl, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11 , paso (a). e) Ester ter-butílico del ácido [2-bromo-4-(2,6-dietil-1 ,1 -dioxo-1 ?6-[1 ,2,61tiadiazinan-4-il)-fenil1-carbámico El compuesto del título se preparó a partir del éster ter-butílico del ácido [4-(2,6-dietil-1 ,1 -dioxo-1 6-[1 ,2,6]tiadiazinan-4-il)-fenil]-carbámico (como se preparó en el paso previo), siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 1 , paso (b). f) 4-(2,6-Dietil-1 ,1 -dioxo-1 ?6-? ,2,61tiadiazinan-4-il)-2-(4-metil-piperidin-1 -il)-fenilam¡na El compuesto del título se preparó a partir del éster ter-butílico del ácido [2-bromo-4-(2,6-dietil-1 ,1 -dioxo-1 ?6-[1 ,2,6]tiadiazinan-4-il)-fenil]-carbámico (como se preparó en el paso previo) y 4-metilpiperidina, siguiendo el procedimiento de la literatura de Buchwald (Org. Lett., 4, 2885-8 (2002)). El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla de solventes apropiada. Después del aislamiento, la eliminación del grupo protector de BOC del intermediario resultante se llevó a cabo mediante agitación a temperatura ambiente en TFA-DCM (1 :2), verificando mediante TLC para la terminación, y a continuación se concentró in vacuo. q) [4-(2,6-Dietil-1 ,1 -dioxo-1 ?ß-? ,2,61tiadiazinan-4-il)-2-(4-metil-piperidin-1 -il)-fenill-amida del ácido 4-metil-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la 4-(2,6-dietil-1 ,1 -dioxo-1 ?6-[ ,2,6]tiadiazinan-4-il)-2-(4-metil-piperidin-1 -il)-fenilamina (como se preparó en el paso previo) y la sal de potasio del ácido 5-metil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó anteriormente en este ejemplo, paso (c)), siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11 , pasos (d)-(e). Los siguientes compuestos se prepararon mediante métodos similares a los ejemplos previos, con o sin procedimientos adicionales, y con los reactivos correspondientes como se indica en el Cuadro.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante métodos similares a los ejemplos previos con procedimientos adicionales y con los reactivos correspondientes como se indica en el Cuadro.
El siguiente compuesto se preparó mediante métodos similares a los ejemplos previos con procedimientos adicionales y con los reactivos correspondientes como se indica en el Cuadro.
El siguiente compuesto se preparó mediante métodos similares a los ejemplos previos con procedimientos adicionales y con los reactivos correspondientes como se indica en el Cuadro.
EJEMPLO 43 r6M1,3-Dimeti 2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-H)-4l4-dimetil-3,4l5,6-tetrahidro-2H-ri,2Hbipiridinil-3'-il1-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2- carboxílico a) 2-(5-Nitro-piridin-2-il)-propan-1 ,3-diol El compuesto del título se preparó a partir del 2-piridin-2-il-propan-1 ,3-diol ( Tetrahedron: Asymmetry 8(13), 2175-2187 (1997)), de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 2, paso (a). b) 2-(5-Amino-piridin-2-il)-propan-1 ,3-diol El compuesto del título se preparó a partir del 2-(5-nitro-piridin-2-il)-propan-1 ,3-diol (como se preparó en el paso previo), de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 1 , paso (i). c) Ester ter-butílico del ácido [6-(2-hidroxi-1 -hidroximetil-etiD-piridin-3-¡n-carbámico H El compuesto del título se preparó a partir del 2-(5-amino-piridin-2-il)-propan-1 ,3-diol (como se preparó en el paso previo) y (BOC)20 de acuerdo con los procedimientos estándar en "Protective Groups in Organic Synthesis", por Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc. NY, (1999). d) Ester ter-butílico del ácido f6-(2-amino-1 -aminometil-etil)-piridin-3-ill-carbámico H El compuesto del título se preparó a partir del éster ter-butílico del ácido [6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-piridin-3-il]-carbámico (como se preparó en el paso previo), de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 4, paso (b). e) Ester ter-butílico del ácido [6-(2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-il)-piridin-3-¡n-carbámico El compuesto del título se preparó a partir del éster ter-butílico del ácido [6-(2-amino-1 -aminometil-etil)-piridin-3-il]-carbámico (como se preparó en el paso previo), de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 4, paso (c). f) Ester ter-butílico del ácido [6-(1 ,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-¡l)-piridin-3-il1-carbámico H El compuesto del título se preparó a partir del éster ter-butílico del ácido [6-(2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-il)-piridin-3-il]-carbámico (como se preparó en el paso previo), de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 7, paso (a). g) Ester ter-butílico del ácido [2-bromo-6-(1 ,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-il)-piridin-3-ill-carbámico El compuesto del título se preparó a partir del éster ter-butílico del ácido [6-(1 ,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-il)-piridin-3-il]-carbámico (como se preparó en el paso previo), de acuerdo al procedimiento en el Ejemplo 4, paso (d). h) 5-(3'-Amino-4 dimetil-3A5,6-tetrahidro-2H-Í ,2'lbipiridinn-6'-il)- ,3-dimetil-tetrahidro-ptrim"»din-2-ona El compuesto del título se preparó a partir del éster ter-butílico del ácido [2-bromo-6-(1 ,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-il)-piridin-3-il]-carbámico (como se preparó en el paso previo) y 4,4-dimetilpiperidina (US 2003236247), siguiendo el procedimiento de la literatura de Buchwaid {Org. Lett., 4, 2885-8 (2002)). El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla apropiada de solventes. Después del aislamiento, la eliminación del grupo protector de BOC del intermediario resultante se llevó a cabo mediante agitación a temperatura ambiente en TFA-DCM (1 :2), verificando mediante TLC la terminación, y a continuación se concentró in vacuo. i) f6'-(1 ,3-Dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-il)-4,4-dimetil-3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1 ,2'lbipiridinil-3'-il1-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la 5-(3'-amino-4,4-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ^'Ibipiridinil-e'-il)-! ,3-dimetil-tetrahidro-pirimidin-2-ona (como se preparó en el paso previo), de acuerdo con los procedimientos en el Ejemplo 1 , pasos (I) y (m).
EJEMPLO 44 [6'-(2,6-Dietil-1 ,1 -dioxo-1 ?6-? ,2,61tiadiazinan-4-il)-4-metil-3 ,4,5,6- tetrahidro-2H-n,2'1bipiridinil-3'-¡n-am¡da del ácido 4-cloro-1 H-imidazol-2- carboxílico a) Ester etílico del ácido 4-cloro-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 51 , paso (b), sustituyendo la N-clorosuccinimida (NCS) por NBS. Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C12H2iCIN2O3Si, 305.1 (M+H), encontrado 304.7. b) Sal de 4-cloro-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido 4-cloro-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparado en el paso previo), de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 1 , paso (d). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C10H16CIKN2O3Si, 277.1 (M+H-K), encontrado 276.7. c) 6'-(2,6-Dietil- ,1-dioxo- 6-f ,2,61tiadiazinan-4-il)-4-metil- ,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2'lbipiridinil-3'-ilamina El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido 4-cloro-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)- H-imidazol-2-carboxílico (preparado en el paso previo), de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 1 , pasos (a)-(h), sustituyendo Etl por Me2SO . d) f6'-(2,6-Dietil-1 ,1 -dioxo-1 ?6-? ,2,61tiadiazinan-4-il)-4-metil- 3,4,5, 6-tetrahidro-2H-í112'1bipiridinil-3'-ill-amida del ácido 4-cloro-1 H-imidazol- 2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la 6'-(2,6-dietil-1 ,1 - dioxo-1 ?6-[1 ,2,6]tiadiazinan-4-il)-4-metil-3)4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-3'- ilamina (como se preparó en el paso previo) y la sal del 4-cloro-1 -(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio (como se preparó en este ejemplo, paso (b), siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , paso (I)), siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , paso (m).
Los siguientes compuestos se prepararon mediante métodos similares a los ejemplos previos con los reactivos correspondientes como se indica en el Cuadro.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante métodos similares a los ejemplos previos con I modificaciones y con los reactivos correspondientes como se indica en el Cuadro.
EJEMPLO 51 Ester metílico del ácido {5-í4-f(4-bromo-1 H-im¡dazol-2-carbonil)-am¡no1-3- (4,4-dimetil-c¡clohex-1-enil)-fenil1-tetrahidro-pirimidin-2-iliden)-carbámico a) Ester etílico del ácido 1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)- H- imidazol-2-carboxílico Un matraz cargado con éster etílico del ácido 1 H-imidazol-2- carboxílico (1.03 g, 7.36 mmoles), K2CO3 (2.00 g, 14.5 mmoles), SEM-CI (1.56 ml_, 8.89 mmoles) y 20 mL de acetona, se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc (100 mL), se lavó con NaHCO3 (2 x 100 mL), salmuera (100 mL), y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El compuesto del título se eluyó a partir de un SPE de 20 g con 50% de EtOAc/hexanos, para proporcionar 1.50 g (76%) de un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C12H22N3O3Si, 271.1 (M+H), encontrado 271.1. b) Ester etílico del ácido 4-bromo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución del éster etílico del ácido 1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (0.20 g, 0.74 mmoles) (preparado en el paso previo) en 2 ml_ de CH3CN, se le agregó NBS (0.13 g, 0.74 mmoles) y la mezcla se calentó a 60°C durante 2 horas. La mezcla se concentró y el compuesto del título se purificó mediante elución a partir de una columna SPE de 20 g con 20% de EtOAc/hexanos, para proporcionar 0.10 g (39%) de un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para Ci2H2iBrN2O3Si1 349.0 (M+H), encontrado 348.7. c) Sal de 4-bromo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol- 2-carboxilato de potasio El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 1 , paso (d). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para Ci0H 6BrKN2O3Si, 322.0 (M+H-K), encontrado 322.6. d) Ester metílico del ácido (5-[4-[(4-bromo- H-imidazol-2-carbonil)-aminol-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenill-tetrahidro-pirimidin-2-ilidenl-carbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos en el Ejemplo 12, sustituyendo la sal de 4-bromo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio (como se preparó en este ejemplo, paso (c)) por la sal de 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio y sustituyendo el ácido 4,4-dimetil-ciclohex-1 -enilborónico por el ácido ciclohex-1 -enilborónico. Los ejemplos 52 y 53 se prepararon mediante métodos similares a los ejemplos previos con los reactivos correspondientes como se indican en el Cuadro.
EJEMPLO 54 Sal del ácido trifluoroacético de la f4-(2-cianoimino-1 ,3-dimetil- hexahidro-pirimidin-S-iO^-^^-dimetil-d^ del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico a) 5-(4-Bromo-fenil)-tetrahidro-pirimid¡n-2-iliden-cianamida A una suspensión agitada de 2-(4-bromo-fenil)-propan-1 ,3-diol (462 mg, 2.00 mmoles, JACS, 125(46), 13948) en DCM (50 mL) y Et3N (0.7 mL, 5 mmoles), se le agregó MsCI (0.3 mL, 4.0 mmoles) a 0°C. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas y se trató con NaHCO3 saturado (50 mL). La capa de DCM se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM (2 x 20 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO ) y se concentraron in vacuo. El bismesilato resultante se secó bajo alto vacío durante 2 horas, y se disolvió nuevamente en DMF (5 mL). A esta mezcla, se le agregó NaN3 (0.52 g, 8.0 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se trató con agua (10 mL). El producto de extrajo a continuación con EtOAc (3 10 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo. La diazida resultante se secó bajo alto vacío durante 2 horas y se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. La diazida (280 mg, 1 mmol) se disolvió en eOH (5 mL) y Et3N (1 .4 mL, 10 mmoles), y la solución resultante se colocó bajo N2. A esta solución, se le agregó propanditiol (1 .0 mL, 10 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró para obtener un aceite viscoso que se secó bajo alto vacío durante 2 horas, se disolvió en éter (20 mL), y se trató con HCI 2 en éter (10 mL, 20 mmoles). La suspensión resultante se sometió a sonicación durante 5 minutos y se agitó durante 5 horas. El precipitado formado se recolectó mediante filtración por succión y se secó in vacuo para obtener el diclorhidrato de 2-(4-bromo-fenil)-propan-1 ,3-diamina, que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. La sal de diclorhidrato (302 mg, 1 mmol) se agregó a una solución de Et3N (0.7 mL, 5 mmoles) y N-cianoditioiminocarbonato de dimetilo (146 mg, 1 .00 mmoles) en EtOH (10 mL). La mezcla resultante se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 2 horas. El precipitado formado se recolectó mediante filtración por succión para obtener 92 mg (33%) del compuesto del título. Espectro de masas (ESI, miz): Calculado para C H11BrN4, 279.0 (M+H), encontrado 279.1. b) 5-(4-Bromo-fenil)-1 ,3-dimetil-tetrah¡dro-pirimidin-2-iliden-cianamida A una suspensión de NaH (80 mg, 2 mmoles) en DMF seca (10 mL), se le agregó gota a gota 5-(4-bromo-fenil)-tetrahidro-pirimidin-2-iliden-cianamida (279 mg, 1 .00 mmol, como se preparó en el paso previo) en DMF (5 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se enfrió nuevamente a 0°C y se trató con Mel (0.24 mL, 4.0 mmoles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas y se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con DCM (3 x 20 mL). Las capas de DCM se combinaron, se secaron (Na2S04) y se concentraron. El sólido obtenido se suspendió en hexano y se sometió a sonicación durante 5 minutos, y el precipitado se recolectó mediante filtración con succión, 173 mg, 62%. Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C13H15BrN4, 307.0 (M+H), encontrado 307.4. 5-(4-Amino-fenil)-1 ,3-dimetil-tetrahidro-pirimidin-2-iliden-cianamida A un vial con tapa roscada que contiene tri-ter-butiltosfina (5.0 mg, 0.025 mmoles), Pd2(dba)3 (14.3 mg, 0.0250 mmoles), Zn[N(SiMe3)2]2 (1 16 mg, 0.300 mmoles) y LiCI (12.6 mg, 0.300 mmoles) bajo Ar, se le agregó 5-(4-bromo-fenil)-1 ,3-dimetil-tetrahidro-pirimidin-2-iliden-cianamida (153 mg, 0.500 mmoles), como se preparó en el paso previo) en THF ( 1 ml_). La mezcla de reacción se agitó a continuación a 60°C durante la noche, y se dejó enfriar a temperatura ambiente y se trató con HCI 1 N (0.2 ml_). La mezcla de reacción se transfirió a continuación a un embudo de separación, se diluyó con DCM (10 mL) y se lavó con NaOH 1 N (5 mL). Las capas de DCM se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El sólido obtenido se purificó sobre sílice (50%-100% de EtOAc/hexano), para obtener 40 mg, 33% del compuesto del título. Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para Ci3H17N5, 244.10 (M+H), encontrado 244.2. d) 5-(4-Amino-3-bromo-fenil)- ,3-dimetil-tetrahidro-pirimidin-2-iliden-cianamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de bromación del Ejemplo 1 , paso (j), utilizando 5-(4-amino-fenil)-1 ,3-dimetil-tetrahidro-pirimidin-2-iliden-cianamida como la materia prima: Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para Ci3H16BrN5, 322.1 (M+H), encontrado 322.2. e) 5-[4-Amino-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenill-1 ,3-dimetil-tetrahidro-pirimidin-2-iliden-cianamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento de Suzuki del Ejemplo 3, paso (a), utilizando el ácido 4,4-dimetil-ciclohex-1 -enilborónico y la 5-(4-amino-3-bromo-fenil)-1 ,3-dimetil-tetrahidro-pirimidin-2-iliden-cianamida. Espectro de masas (ESI , m/z): Calculado para C21 H29N5, 352.2 (M+H), encontrado 352.4. t) [4-(2-Cianoimino- ,3-dimetil-hexahidro-pmmidin-5-il)-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenin-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)- H-imidazol-2-carboxílico La 5-[4-amino-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-íenil]-1 ,3-dimetil-tetrahidro-pirimidin-2-iliden-cianamida (como se preparó en el paso previo), se acopló a la sal de potasio del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 1 ) como se describió en el Ejemplo 1 , paso (I), para obtener el compuesto del título: Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C^H^N^Si, 601.3 (M+H), encontrado 601.3. q) Sal del ácido trifluoroacético de la [4-(2-cianoimino-1 ,3-dimetil-hexahidro-pirimidin-5-il)-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenin-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se sintetizó a partir de la [4-(2-cianoimino-1 ,3-dimetil-hexahidro-pirimidin-5-il)-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-amid del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso previo) como se describió en el Ejemplo 7, paso (e): 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.22 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.01 (s, 1 H), 7.25 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.08 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 5.82 (s amplio, 1 H), 3.4-3.6 (m, 4H), 3.25 (s, 6H), 3.1 -3.2 (m, 1 H), 2.38 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.15 (s, 6H); Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C26H3oN80, 471.2 (M+H), encontrado 471.3.
IV. Resultados Inmunoensayo de Competencia con Polarización con Fluorescencia Se utilizó un inmunoensayo de competencia con polarización con fluorescencia para medir la inhibición del compuesto de la fosforilación de CSF-1 R de la tirosina en un péptido CSF-1 R555 -568 sintético (SYEGNSYTFIDPTQ). El ensayo se realizó en microplacas negras de 96 pozos (# de Catálogo 42-000-0117, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). A cada pozo, 5 pL del compuesto (en DMSO al 4%) se mezclaron con 2 µ?_ de CSF-1 R 3.5 nM, MgCI2 25 mM en amortiguador de ensayo (HEPES 100 mM, pH 7.5, DTT 1 mM, Tween-20 al 0.01%), y 2 pl_ de péptido 1540 µ? en amortiguador de ensayo. La reacción de la cinasa se inició agregando 1 pide ATP 10 mM en amortiguador de ensayo. Las concentraciones finales en los 10 uL de la mezcla de reacción fueron HEPES 100 mM, pH 7.5, DTT 1 mM, Tween-20 al 0.01 %, DMSO al 2%, SYEGNSYTFIDPTQ 308 µ?, ATP 1 mM, MgCI25 mM y CSF-1 R 0.7 nM. Los pozos del control positivo y negativo se incluyeron en cada placa, en donde el DMSO al 4% en amortiguador de ensayo se sustituyó por el compuesto; además, los pozos del control positivo recibieron 1.2 µ?_ de EDTA 50 mM antes del inicio de la reacción. Las placas se cubrieron y se incubaron a temperatura ambiente durante 80 minutos. Las reacciones de detuvieron por la adición de 1.2 pL de EDTA 50 mM. Cada pozo recibió entonces 10 pL de una mezcla 1 :1 :3 de 10X de anticuerpo antifosfotirosina, 10X de isótopo radiactivo verde PTK y amortiguador de dilución FP, respectivamente (# de Catálogo P2837, Invitrogen, Carlsbad, CA). Las placas se cubrieron, se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente, y la polarización con fluorescencia se leyó en un lector de placas Analyst (Molecular Devices). Los ajustes del instrumento fueron: 485 nm de excitación, 530 nm de emisión, con un filtro de corte de 505 nm; altura Z: mitad del pozo; factor G: 0.93. Bajo estas condiciones, los valores de la polarización con fluorescencia para los controles positivo y negativo fueron de aproximadamente 290 y 160, respectivamente y se utilizaron para definir 100% y 0% de inhibición de la reacción de CSF-1 R. Los valores de Cl50 reportados son la media de tres de al menos tres determinaciones.
Ensayo con macrófagos derivados de médula ósea de ratón dirigido por CSF-1 Los macrófagos son derivados cultivando médula ósea de ratón en alfa-MEM suplementado con FCS al 10% (suero de becerro fetal) y 50 ng/ml de CSF-1 recombinante de ratón en platos bacteriológicos. En el sexto día, los macrófagos se desprendieron de los platos, se lavaron y resuspendieron a 0.1 millones de células/ml en alfa-MEM que contiene FCS al 10%. Cien ul de la suspensión celular se distribuyeron por pozo en placas de cultivo de 96 pozos. Los pozos se suplementaron además con la adición de 50 ul de medio que contienen 15 ng/ml de CSF- , Indometacina 3 uM y 3X de una dilución en serie de los compuestos de prueba. Las células se cultivaron durante 30 horas a 37°C y 5% de CO2. Durante las seis horas finales, los cultivos se suplementaron con 30 ul adicionales de medio que contienen una dilución 1 :500 de bromodesoxiuridina (BrDU). Al final del periodo de cultivo, el medio se retiró y se reemplazó con 200 de una solución fijadora durante 30' @ temperatura ambiente. El fijador se disipó de las placas y las placas de dejaron secar con aire. La incorporación de BrDU a las células fijadas, secas se cuantificó utilizando un ELISA específico (Cat X1327K) de Exalpha Corporation (Waterown MA). Los valores de base se determinaron de los pozos sin reactivo BrDU. Los valores de Cl50 se calcularon basándose en la señal de las células estimuladas con CSF-1 sin el compuesto presente.
El Cuadro 1 lista los resultados del ensayo para el compuesto representativo de la invención.
CUADRO 1 Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, con los ejemplos proporcionados para el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales que vienen dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes. Todas las publicaciones descritas en la especificación anterior se incorporan por lo tanto como referencia en su totalidad.

Claims (23)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de Fórmula en donde: en donde R4 = H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3> -alquilo de C(i.3), -CO2R5, CONR6R7, C=CR8, o CN; en donde R5 = H o -alquilo de C(1.3); R6 = H, o -alquilo de C(i-3); R7 = H, o -alquilo de C(1.3); y R8 = H, -CH2OH, o -CH2CH2OH; R2 es cicloalquilo, cicloalquenilo sustituido con espiro, heterociclilo, piperidinilo sustituido con espiro, tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido de manera independiente con uno o dos de cada uno de lo siguiente: cloro, flúor, hidroxialquilo de C(i.3), y alquilo de C(i-4)¡ X se selecciona del grupo que consiste de: en donde R1 y R10 son de manera independiente H, -CH3, o alquilo de -C2 a C5 sustituido opcionalmente con 1 ó 2 de: Me, Et, OH, NH2, NHMe, NMe2, NHEt, NEt2, pirrolidinilo, piridilo, morfolino, CONH2, o COOH y de manera que cuando cualesquier dos heteroátomos están unidos al grupo alquilo de C2 a C5, existen al menos dos átomos de carbono entre ellos y R3 es -SO2Me, SO2Et, -CO2R9, -NO2 o -CN; en donde R9 = H o alquilo de C(1-3); Z es H, F, Cl, Br, alquilo de C C3 o -CH2OH; y J es CH o N; o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque: R2 se selecciona del grupo que consiste de: ciclohexenilo, 4,4-dimetil ciclohexenilo, 4,4-dietil ciclohexenilo, 4-metil ciclohexenilo, 4-etil ciclohexenilo, 4-n-propil ciclohexenilo, 4-iso-propil ciclohexenilo, 4-ter-butil ciclohexenilo, cicloheptenilo, espiro[
2.5]oct-5-enilo, espiro[3.5]non-6-enilo, espiro[4.5]dec-7-enilo, espiro[5.5]undec-2-enilo, 3-aza-espiro[5.5]undecanilo, 8-aza-espiro[4.5]decanilo, 4-metil piperidinilo, 4-etil piperidinilo, 4-(1'hidroxiet-2'il)piperidinilo y 4,4 dimetil piperidinil tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo y dihidropiranilo.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque:
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque en donde R1 es H, -CH3, o alquilo de -C2 a C5 sustituido opcionalmente con uno ó dos de: Me, Et, OH, NH2, NHMe, NMe2, NHEt, NEt2, pirrolidinilo, piridilo, morfolino, CONH2, o COOH y de manera que cuando cualesquier dos heteroátomos están unidos al grupo alquilo de C2 a C5, existen al menos dos átomos de carbono entre ellos y R3 es -SO2Me, SO2Et, -CO2R9, -NO2 o -CN; en donde R9 = H o alquilo de C(i-3); Z es H, alquilo de CrC3 o -CH2OH. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque:
Z es H, o -CH2OH; X se selecciona del grupo que consiste de en donde R1 es H, -CH2CH3l -CH2CH2OH o -CH3; y R3 es -S02CH3, -C02CH3, -NO2, o -CN. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque:
X se selecciona del grupo que consiste de en donde R1 es H o -CH3; y R3 es -SO2CH3 o -CN.
7.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de i93 i94 i95 i97 i98 i99 200 202 203 204 y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: 206 207 208 y solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de mismo.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: y solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
10.- Un compuesto que es y solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
11. - Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
12. - Una forma de dosificación farmacéutica, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 10 g de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
13. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque está adaptada para la administración parenteral u oral.
14. - Un método para inhibir la actividad de la proteína tirosina cinasa, que comprende poner en contacto la cinasa con una cantidad inhibidora efectiva de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
15.- El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque la proteína tirosina cinasa es c-fms.
16.- El uso de al menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento útil para tratar la inflamación en un mamífero.
17.- El uso de al menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento útil para tratar el cáncer en un mamífero.
18. - El uso de al menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento útil para tratar una enfermedad cardiovascular en un mamífero.
19. - El uso de al menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento útil para tratar una enfermedad con un componente inflamatorio en un mamífero, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino, falla de prótesis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, fibrosis pulmonar idiopática, asma, pancreatitis, infección por VIH, soriasis, diabetes, angiogénesis relacionada con el tumor, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, restenosis, esquizofrenia o demencia por Alzheimer.
20. - El uso de al menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento útil para tratar el dolor, seleccionado del grupo que consiste de: dolor esquelético causado por metástasis de un tumor u osteoartritis, dolor visceral, inflamatorio y neurogénico, en un mamífero.
21. - El uso de al menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento útil para tratar la osteoporosis, enfermedad de Paget y otras enfermedades en las cuales la resorción ósea media la morbilidad, incluyendo la artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, osteoartritis, falla de prótesis, sarcoma osteolítico, mieloma y metástasis del tumor al hueso en un mamífero.
22. - El uso de al menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento útil para tratar y prevenir la metástasis del cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de estómago y leucemia de las células pilosas en un mamífero.
23.- El uso de al menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento útil para tratar enfermedades autoinmunes, seleccionadas del grupo que consiste de: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, soriasis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple y uveítis en un mamífero.
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