TW200811162A - Inhibitors of C-FMS kinase - Google Patents

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TW200811162A
TW200811162A TW096113729A TW96113729A TW200811162A TW 200811162 A TW200811162 A TW 200811162A TW 096113729 A TW096113729 A TW 096113729A TW 96113729 A TW96113729 A TW 96113729A TW 200811162 A TW200811162 A TW 200811162A
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TW
Taiwan
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etoac
phenyl
group
mmol
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TW096113729A
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Carl R Illig
Shelley K Ballentine
Jin-Sheng Chen
Renee Louise Desjarlais
Sanath K Meegalla
Mark Wall
Ken Wilson
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

200811162 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 相關申請案之交互參照 本申請案係申請2006年4月20日所申請案號 60/793,667及2007年1月5日所申請案號60/883,539 之美國g品時申請案之優先權，其二者之全文係以引用的 方式倂入本文中。 本發明係關於作為蛋白質酪胺酸激酶抑制劑之新穎 化a物。更特而s之，本發明係關於作為fms激酶抑 制劑之新穎化合物。 【先前技術】 知蛋白質激酶係藉由催化由腺核苷-三磷酸5,-三磷 酸（ATP)末端的磷酸轉移至蛋白質之酪胺酸、絲胺酸及蘇 胺酸殘基上的羥基基團，而為訊號傳導路徑主要成份之 酵^ 口此，蛋白質激酶抑制劑及物質係為評估蛋白質 ^酶活性生理結果之有價值的玉具。哺乳動物中正常或 ，變的蛋白質激酶之過度表現或不適#表現已證實在許 =疾病的發展上（包括癌症和糖尿病）扮演-個重要的角 6 200811162 之帶有原酪胺酸激酶活性的受體蛋白質酪胺酸激||，係 分為20個亞群族。 包括HER-1、HER-2/neu及HER-3受體之表皮生長因 子（nEGF”）群族之受體酪胺酸激酶，包含一胞外結合區、 一跨膜區及一胞内細胞質催化區。受體結合促發了多胞 内酪胺酸激酶依賴之磷酸化過程，其最後導致致癌基因 轉錄。乳癌、大腸直腸癌及前列腺癌與此受體之群族有 關。 胰島素受體（n IRn)及類胰島素生長因子I受體 (IGF-1 Rn )具結構及功能上相關性，但運用完全不同的 生物效應。IGF-1R過度表現與乳癌有關。 血小板衍生生長因子（，’PDGFn)受體介導了包括增 生、遷移和存活之細胞反應，並包括PDGFR、幹細胞因子 党體（c-kit)及c-fms。這些受體係與例如動脈硬化、纖 維化及增生性玻璃體視網膜病變等疾病有關。 纖維母細胞生長因子（n FGRn)受體係由四種受體所 組成，其負責血管生成、四肢自然生長以及許多類型細 胞之生長和分化。 血管内皮生長因子（"VEGF”），一種強力的内皮細跑 促分裂源，係由許多踵瘤（包括卵巢惡性瘤）以升高的量 所產生。已知的VEGF之受體有VEGFR-l(Fit-l)、 VEGFR-2(KDR)、VEGFR-3(Flt-4)。一相關的受體群埃， tie-Ι及tie-2激酶已在血管内皮細胞及造血細胞上辨識 出。VEGF受體係與血管發生及血管新生有關。 胞内蛋白質酪胺酸激酶亦稱為非受體蛋白質酪胺 7 200811162 酸激酶。超過24種此種激酶已辨識出並分成I〗個亞群 無。絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶，如同細胞蛋白質於胺酸 激酶，係在胞内較佔優勢。 糖尿病、血管新生、乾癣、再狹窄、眼部疾病、精 神分裂症、類風濕性關節炎、心血管疾病及癌症為與蛋 白質酪胺酸激酶活性異常相關之病理症狀之示例。因 此’需要選擇性及有效力之小分子蛋白質酪胺酸激酶抑 制劑。美國專利第6, 383, 790號、第6, 346, 625號、第 6, 235, 746號、第6, 100, 254號及PCT國際申請案w〇 01/47897、WO 00/27820和WO 02/068406為最近試圖合成 此等抑制劑之代表。 【發明内容】 本發明係藉由提供有效的c-fms激酶抑制劑來說明 目前對選擇性及有效的蛋白質酪胺酸激酶之需要。本發 明係關於新穎的式I化合物：
I 或其溶劑化物、水合物、互變異構物或醫藥上可接受 其中： W為
N 一 其中 R4 = Η、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、〇CH2CH3、-Cud 烷基、-CO2R5、C0NR6R7、CeCR8 或 CN ; 其中R5 = H或-C(i-3)烧基； 8 200811162 R = Η 或-Cu-3)烧基； R = Η或-C(l-3)烧基；及 R = Η、-CH2OH 或-CH2CH2OH ; R2為環烷基（包括環己晞基及環庚烯基）、經螺—取代之環 烯基（包括螺[2· 5]辛-5-烯基、螺[3· 5]壬-6-烯基、螺 [4· 5]癸-7—烯基及螺[5· 5]十一—2—烯基）雜環基（包括哌 啶基）、經螺-取代之哌啶基（包括3—氮雜—螺[5·5]十一 烷基及8-氮雜-螺[4· 5]癸烷基）、噻吩基、二氫磺醯基 哌喃基、苯基、呋喃基、四氫吼啶基或二氫哌喃基噻唑 基，其任一項可獨立地經一或二個下列各基取代··氯、 氟、羥基、Cu-3)烧基及c〇—4)烷基（該經取代之環烷基包括 4, 4-二甲基環己烯基、4, 4—二乙基環己烯基、4一甲基環 己基、4-乙基環己烯基、4-正丙基環己烯基、4一異丙基 環己烯基及4-第三丁基環己烯基；該經取代之哌啶基包 括4-甲基派咬基、4—乙基旅咬基、4—(1，羥基乙一2，基） 旅咬基及4, 4二甲基派咬基）； x係由下列組成之群中選出：
其中R1及R1G係獨立地為H、— CL或視需要經1或2個 下列之基取代之—匕至Cs烷基：Me、Et、〇H、丽2、丽此、 ，e2、丽Et ^NEt2、吼略咬基、吼咬基、嗎琳基、c〇nh2 或C00H’而當任何二個雜原子與該匕至&烷基基團相連 結時，則在其間至少有二個碳原子存在，及 R 為-S〇2Me、SChEt、- C〇2R9、-需2 或-CN ; 9 200811162 其中R9 = Η或Ca-3)燒基； Z為Η、F、C卜Br、G-G烷基或-CMH ;及 J為CH或N。 本文或本申請書之全文，術語「Me」、rEt」、「Pr」 及「Bu」分別係指曱基、乙基、丙基及丁基。 本發明係關於新穎的式I化合物：
或其溶劑化物、水合物、互變異構物或醫藥上可接受鹽， 其中：
W為恭'〜泰〆P 其中 R4 = Η、F、Cl、Br、I、OH、OCHs、OCMHs、-Cu-3) 烷基、-CO2R5、C0NR6R7、CeCR8 或 CN ; 其中R5 = H或-Cu-3)烧基； R6 = H 或-Cu-3)烧基； R7 = H或-C(卜3)烧基；及 R8 = Η、一CH2OH 或—CH2CH2OH ; R2為環烷基（包括環己烯基及環庚烯基）、經螺—取代之環 烯基（包括螺[2· 5]辛-5-烯基、螺[3· 5]壬-6-烯基、螺 [4· 5]癸-7-烯基及螺[5· 5]十一-2-烯基）雜環基（包括哌 σ疋基）、經螺-取代之旅咬基（包括3-氮雜—螺[5 5]十一 烷基及8-氮雜-螺[4· 5]癸烷基）、噻吩基、二氫磺醯基 哌喃基、苯基、呋喃基、四氫吡啶基或二氫哌喃基噻唑 200811162 基，其任一項可獨立地經一或二個下列各基取代：氣、 氟、經基、Cu_3)烷基及Cn_4)烷基（該經取代之環烷基包括 4, 4:二甲基環己稀基、4, 二乙基環己烯基、4—甲基環 己烯基、4-乙基環己烯基、4-正丙基環己烯基、4_異丙 基環己職及4—第三丁基環己烯基；該經取代之旅咬基 包括4-甲基哌啶基、4—乙基哌啶基、4—(丨，羥基乙-2，基） 哌啶基及4, 4二甲基哌啶基）； X係由下列組成之群中選出：
其中R及R係獨立地為H、-CH3或視需要經1或2個下 列之基取代之-C2至C5烷基：Me、Et、0H、丽2、丽Me、 麵e2、丽Et、NEh、吡咯啶基、吡啶基、嗎啉基、c〇NH2 或C00H，而當任何二個雜原子與該〇至Cs烷基基團相連 結時，則在其間至少有二個碳原子存在，及 R 為 SChMe、S〇2Et、- CO2R9、- N〇2 或〜CN ; 其中R9 = Η或Cu-3)烷基； Z 為 η、F、Cl、Br、CrCs 烷基或-CH2OH ;及 J為CH或N。 在本發明一較佳的實施例中：
R2為 11 200811162
x係由下列組成之群中選出：
其中R1及R1Q係獨立地為H、-CH3或視需要經1或2個下 列之基取代之-C2至C5烷基：Me、Et、0H、職、NHMe、 麵e2、丽Et、NEt2、吡咯啶基、吡啶基、嗎啉基、c〇nH2 或C00H，而當任何二個雜原子與該^至C5烷基基團相連 $時，則在其間至少有二個碳原子存在，及 R 為-S〇2Me、S〇2Et、- C〇2R9、- N〇2 或-CN ; 其中R9 = H或C〇—3)烷基； Z 為 Η、F、（U、Br、CrC3 烷基或-CH2〇H ;及 J為CH或N ; 二其溶劑化物、水合物、互變異構物或醫藥上可接受鹽 在本發明另一實施例中： W為Ί,成ΆΊ 12 200811162
x係由下列組成之群中選出：
其中R1為Η、-CH3或視需要經1或2個下列之基取代之 -C2 至 G 烷基·· Me、Et、0Η、丽2、丽Me、丽e2、NHEt、 NEt2、啦咯啶基、吡啶基、嗎啉基、⑶·2或C00H，而當 任何二個雜原子與該Q至C5烧基基團相連結時，則在其 間至少有二個碳原子存在，及 R3 為-S(Me、S〇2Et、- C〇2R9、- 或-CN ; 其中R9 = H或Cu-3)烷基； Z為Η、G-C3烧基或_ CH2OH ;及 J為CH或N ; 及其溶劑化物、水合物、互變異構物或醫藥上可接受醆 類。 1 在本發明另一實施例中： w 為 Ί. Ά. ά-ν , Ί. 13 200811162
Z 為 Η、F、Cl、Br、CrCs烷基或-CH2〇H ;及 J為CH或N ; X係由下列組成之群中選出：
其中 R1 為 Η、-CH2CH3、-CH2CH2〇H 或-CHs ;及 R3 為—SO2CH3、_C〇2CH3、-N〇2 或-CN ; 及其溶劑化物、水合物、互變異構物或醫藥上可接受鹽。 在本發明另一實施例中：
Z 為 Η 或-CH2〇H ; J 為 CH ; X係由下列組成之群中選出：
14 200811162 其中R1為Η或-CHs R3 為-S〇2CH3 或-CN ; 及其溶劑化物、水合物、互變異構物或醫藥上可接受鹽 類。 本發明之一實施例係為由實例1至53化合物組成之 群中選出之化合物、這些化合物之溶劑化物、水合物、 互變異構物和醫藥上可接受鹽類，以及其任何組合。 又另一實施例為由下列組成之群中選出之化合物：
15 200811162
cf3co2h
16 200811162
及其〉谷劑化物、水合物、互變豈播你 & 吳構物和醫藥上可接受鹽 類。此實施例之化合物係為實例M5。 條又| 又另-貫施例為由下列組成之群中選出之化合物：
及其溶劑化物、水合物、互變異構物和醫藥上可接受醆 類。此實施例之化合物為實例3、8、9及11。 又另一實施例為化合物 17 200811162
从谷劑化物、水合物 類。此實施例之化合物為實構物和醫藥上可接受鹽 本發明亦關於藉由投予一= 種式I化合物來抑制哺乳動物蛋：療卢有效量之至少-方法。較佳的酪胺酸激酶為白貝酪胺酸激酶活性之 本發明可考慮包括所有式 非對映異構物及互變1構物物之鏡像異構物、 物。此外，某些以式^之其外消旋混合 較於作用藥劑其具有較優良的口物^為刖樂，亦即相 作用藥劑之衍生物。前藥在活體中^力及治療價值之 轉變為活性藥劑。 料糟由酵素或化學處理 L定義 除非另有說明，否則術語「烧基」係指高至12個碳 原子，較佳地高至6個碳原子之直鍵或支鏈基，並包括 (但不限於）甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、 庚基、辛基、2, 2, 4-二甲基戊基、壬基、癸基、十一炫 基及十二烷基。 術語「經基燒基」係指高至6個碳原子之直鏈或支 鏈基，其中一個氫原子經0H基團取代。 術語「羥基烧基胺基」係指經基炫基基團其中碳 18 200811162 鏈上的-個氫原子經-個胺基基團取代，其中該氮為 與分子的其他部分之連接黑占。 術語「環烧基」係指包含3至8個碳原子之飽和或部 分不飽和環。在環上視f要可存在有高至四滅基取代 基。實例包括環丙基、1，卜二甲基環丁基、U，3—三甲 基環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基及4,4—二甲基 環己烯基。 術浯「胺基烷基」係指至少一個一級或二級胺基基 團與烷基鏈上的任何一個碳原子相鍵結，其中烷基基團 為與分子的其他部分之連接點。 術語「烷基胺基」係指具有一個烷基取代基之胺 基，其中該胺基基團為與分子的其他部分之連接點。 術語「二烷基胺基」係指具有二個烷基取代基之胺 基，其中$亥胺基基團為與分子的其他部分之連接點。 ^術語「雜芳香」或「雜芳基」係指5-至7-員單芳香 %系或8-至10-員雙芳香環系，其任何環可含有一至四個 選自Ν、0或S之雜原子，其中該氮及硫原子可以任何允, 的氧化態存在。實例包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、笨 并噻吩、苯并噚唑基、呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異 啐唑基、呤唑基、吡畊基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基了 吡咯基、喹啉基、噻唑基及噻吩基。 術語「雜原子」係指氮原子、氧原子或硫原子，其 中氮及硫原子可以任何允許的氧化態存在。 ^ 除非另有說明，否則術語「烷氧基」係指與氧原 子鍵結、高至12個碳原子之直鏈或支鏈基。實例包括 19 200811162 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基及丁氧基。 術語「芳基」係指環中含有6至12個碳之單環或 雙環芳香環系。環上可視需要存在有烷基取代基。^ 例包括苯、聯苯及萘。 焉 術語「芳烧基」係指含有一個芳基取代基之& 6 烷基基團。實例包括苯甲基、苯基乙基或2-萘基曱基: 術語「石黃酸基」係指-S(〇)2Ra基團，其中為气_ 環烧基、鹵縣、絲、妓基、雜芳基及^芳= 土。磺醯化劑」係將-8(0)成3基團加到—分子。〜 術語「經螺-取代之環烯基」係指一 泣碳原子’且其中至少一個環為部分::和 =旱 之雜==取_環基②共享單-碳原子 <磷％基及裱烧基裱，例如：<3〇。 力療用途 式I化合物係代表新穎有效的蛋 (例如c-fms)之抑制劑，並可 、Q妝敲放_ 酶作用所產生之病症。用於預防及治療因這些激 本發明亦提供抑制蛋白質路胺酸 括將蛋白質轉酸激酶與—有效 料’广 化合物接觸。較佳的路胺酸激峰為之至>、-種式I 物亦為FLT3酿胺酸激酶活 :ms。本發明化合 胺酸激酶之一實施例中，： = ::1。在抑制蛋白質路 知的酪胺酸激酶抑制劑組合。夕—種式I化合物與已 在本發明各種實施例中，藉由式I化合物所抑制之 20 200811162 蛋白質絡胺酸激酶係位於細胞中、哺乳動物中或活體 外。就哺乳動物（包括人類）之情況，係投予一治療 效量之醫藥上可接受形式之至少—種式！化合物;、 本發明進-步係藉由投予一治療上有效量之至少 -種式I:匕合物之醫藥上可接受的組合物，提供治療哺 乳動物（匕括人類）癌症之方法。示例之癌症包括（但不 限於）急性骨髓細胞白m轉巴細胞白企病、即 巢癌、子宮癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌 及毛細胞自血病。本發明錢供治療某些 括骨髓纖維化）之方法。在轉明—實施财，係將一 纽量之至少-種式！化合物與_有效量之化療劑組合 給樂。 本發明進—步係提供治療及預防癌症引起之轉 移，該等癌症包括（但不限於）印巢癌、子宮癌、前列腺 癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌及毛細胞白i病。 本=明進-步係提供治療骨質疏鬆症、柏哲德氏 disease)及其他由骨再魏介導病症之疾 病’包括類風濕性關節炎及其他形式之炎性關節炎、 骨關節炎、人工關節失效、兹骨性惡性腫瘤、骨髓瘤 但不限於)乳癌、前列二 癌#癌症腫瘤轉移至骨骼之方法。 ^發明亦提供治療疼痛，特別是由腫瘤轉移或骨 關即火所引起之骨骼疼痛内; 性疼痛之方法。 々内臟《龙性及神經 本發明亦藉由投予-治療上有效量之醫藥上可 200811162 接文形式之至少-種式i化合物，提供治，療哺乳動物 (包括人類）心血管、發炎及自體免疫疾病之方法。具 發炎成份之疾病之實例包括㈣球腎炎、發炎性腸道 疾病、人工關節失能、類肉瘤、充血性阻塞性肺疾病、 特發性肺纖維化、氣喘、胰臟炎、HIV感染、乾癬、 糖尿病、腫瘤有關的血管新生、老化有關的黃斑部退 化、糖尿病視網膜病變、再狹窄、精神分裂症或阿兹 海默失智症。這些疾病可有效地以本發明化合物來治 療。其他可有效治療之疾病包括（但不限於）動脈硬化 及心肌肥大。 自體免疫疾病例如全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關 節炎及其他發炎性關節炎、乾癬、修格連氏症候群 (Sjogren s syndrome)、多發性硬化症或葡萄膜炎亦可 以本發明化合物治療。 本文所用之術語「治療上有效量」係指研究者、獸 醫、醫師或臨床醫師企圖引倾織系統、動物或人類之 ^物或醫學反應之活性化合物或醫_之量，其包括減 緩、預防、治療或延緩所治療之疾病或病症之症狀發生 或惡化。 、當用作蛋白質酪胺酸激酶抑制劑時，本發明化合物 ^以、力0· 5 mg至約1〇 g，較佳地約〇· 5呢至約5 g劑量 fe圍之有效量’以單—或分開的每日劑量來給藥。所給 予之劑量將受到例如給藥路徑、病患之健康、體重及年 ^，頻率及有無共同和非相關治療等因素影響。 热習本項技術者亦了解，本發明化合物或其醫藥組 22 20081il62 合物之治療上有效劑量將朗欲之效用而 所投予之最適射可由熟f柄技術者容易地’ :依所用之特定化合物、投藥模式、製備物之效力及 ;丙症狀之改善而不同。此外，與所治療的 ；、 =，包括對象的年齡、體重、飲食及給藥= 要_正以適應治療層級。因此，上述劑量為平 ς 之不例。當然，可能有高於或低於劑量範圍之個 况，而此等狀況係在本發明之範圍内。 式I化合物可調配成包含任何已知醫藥上可 劑之醫藥組合物。示例之載劑包括（但不限又 =劑、分散媒劑、塗膜、抗細菌劑和抗真菌劑= 又浏。亦可作為調配物組份之示例的賦形劑包括 、 劑、結著劑、崩解劑及潤滑劑。 、 式I化合物之醫藥上可接受鹽類包括由無機或有機 酉文或鹼所形成之習用無毒鹽類或四級銨鹽。此等酸加成 鹽之實例包括醋酸鹽、己二酸鹽、苯曱酸鹽、苯碏酸臨、 檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、十二烷基硫酸鹽、鹽酸鹽、£漠 酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、 新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽及酒石酸鹽7驗 鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽類例如鈉和鉀鹽、鹼土金屬鹽類 例如甸和鎂鹽、帶有有機驗之鹽類例如二環己基胺基鹽 類及帶有胺基酸（例如精胺酸）之鹽類。又，含驗性氮之 基團可以（例如）烧基鹵化物四級化。 本發明之醫藥組合物可以任何能達成其所欲目的 之方法來給藥。實例包括以非經腸、皮下、靜脈、肌肉 23 2〇〇811162 股腔内 口、- 反y胃沴边…，------丨％促π洽樂。另外 或同時地，可以口服路徑給藥。適合非經腸給藥之調配 物包括水溶形式之活性化合物之水性溶液，例如水溶性 鹽類、酸性溶液、鹼性溶液、右旋糖水溶液、等張:水 化&物>谷液及含環狀糊精之複合物。 ' 本發明亦涵蓋製造包含醫藥上可接受载劑與任何 本發明化合物混合之醫藥組合物之方法。此外，本發明 包括藉由將醫藥上可接受載劑與任何本發明化合物& 合所製造之醫藥組合物。如本文所用之術語「組合物」 係希望涵盖包含特定量之特定成份之產品，以及任何直 接或間接由特定量之特定成份組合所產生之產品。 同質異形物及溶劑化物 再者，本發明化合物可具有一或多種同質異形物或 非晶之晶體形式，且係希望包含於本發明之範圍内。此 外’化合物可與例如水（亦即水合物）或常見的有機溶劑 形成溶劑化物。如本文所用之術語「溶劑化物j係指本 發明化合物與一或多種溶劑分子之物理性結合。此物理 性結合係涉及不同程度之離子性和共價性鍵結，包括氮 鍵結。在某些情況下，溶劑化物能解離，例如當一或多 個溶劑分子倂入結晶固體之晶格中時。術語「溶劑化物」 係希望涵蓋溶液相及可解離的溶劑化物。適合的溶劑化 物之非限定實例包括乙醇化物、曱醇化物及其類似物。 ^ 希望本發明將本發明化合物之溶劑化物包含於其 範圍内。因此，在本發明之治療方法中，術語「塗A (administerin§)」應涵蓋以本發明之化合物或其溶劑 24 200811162 化物治療、改善或預防文中所述之症狀、病症或疾病， 其雖然並無特別揭示出，但明顯地應包含在本發明之範 圍内。 製備方法 流程1
及S〇2)之式I化合物之合成。 市售之2-苯基-丙烷-1,2-二醇可根據/⑽7775/ 〇/ 挪/对斤 40(25)，4030-4052，（1997)中所 描述之製程轉變為胺基二醇1-1 (其中J為CH)。應了解， 25 200811162 當J為N時，可使用類似的製程，以（2-吡啶基）丙二醇 為起始物··8(13)，2175-2187, (1997))。 使用標準的保護基團化學將胺基二醇1 一1轉變為化 合物1-2。適合的N-保護基圑P1之實例可參見Theodora
w· Greene &PeterG.M.Wuts，JohnWiley&Sons· Inc，NY，（1999)之’’Protective Groups in Organic Synthesis, ”。較佳的保護基團為第三丁基氧基羰基 (B0C)，其可藉由將胺基二醇1-1與二碳酸二第三丁酯 ((B0C ) 2〇 )於四氳呋喃（THF)及Naz⑶3溶液中反應來導 入。—醇1 -2轉變為二胺1 -5可經由對應的二疊氮化物 1 一4來進行，其係藉由將中間物1-3之離去基團l1以二 疊氮陰離子置換並以已知之方法例如PhsP或較佳的催化 性虱化作用還原成二胺1—5。適合的離去基團l1實例為 曱石頁醯酸基、甲苯石黃醯基及鹵素Br或I。中間物之 L1可使用已知文獻的方法轉變中間物卜2之二醇功能基 來導入。較佳的離去基為曱磺醯基，其可藉由將二醇卜2 與甲磺醯氯（MsCI)及三級胺鹼例如三乙胺（£Ϊ3Ν)之DCM 溶液反應來製備。另外，中間物1一2可以單—步驟利用 已知的合成方法例如Ph3P/NaN3^S>7?e^/c 30(12)，2233，（2000))或此等方法之 適合的修改轉變為1 -5。 二胺1 -5轉變為環狀尿素1—6(其中Y為c0)可藉由 將二胺與羰基化劑（「光氣同等物」）例如S，s-二曱基 二硫代石炭酸酯（DMDTC)(y#仏名，61，dim 26 200811162 (1996) )、雙（4-硝基苯基）碳酸酯 82(8)，1195，（1999))、尿素（y；❽⑽· 317，（1981))、苯曱基琥珀醯 亞胺礙酸酯Γ及//人⑺Jpn.，71，699， {\的幻）、六 $L 丙 M (LiebigsAnnalen/Recuei 1， 925，（1997))、三光氣「7^/· 32, 4185，（1991)) 及碳二咪嗤 67： ifei/· 6½⑽·，妨，1707，（1997))於適 合的溫度及溶劑中或使用過渡金屬例如鎢α Chem., 67, 4086, (2002)) - ^\(J. Organomet. Chew., 419, 251, (1991)) - Pd (Macromolecules, 26, 1784, (1993)) " Ru(^/. Mol. Catal. A · Chem. y 122, 103, (1997) )、Μη6//7〇?χ 4，293，（1965,）及乂 介辟/7(9/^之 Chem.,134，203，（1977))或 Co 价/· 人，60，41，（1990))之複合物反應來進行。主要 的基團元素例如S(J.你名67?娜· 26，3306 and 3309， (1961，））及 ③⑽，5bc·，/p/?·，60，1793， (1987))亦可用於催化此轉化作用。 較佳的環狀尿素1-6(Y為C0)合成之方法為二胺1-5 與雙（4-硝基苯基）碳酸酯於1，2-二氯乙烷中之反應。磺 醯尿素1 -6 ( Υ為S〇2)可用類似的方法以羰基化劑取代磺 醯化劑，例如硫酸氯Qcb· ⑽· 5^/74 17，2141， 奶y)反碎H锻（Bioorganic and Medicinal 13，755，（2005))來製造。因此，可使用 二胺1-5與績醯胺於吡啶中之反應來製造磺醯尿素1-6。 磺醯尿素及尿素1-6可使用已知的文獻製程N-烷基 27 200811162 化 6b厕18(5)，487-494 (1988))，WO 9600708，DE 4028040)。較佳的烷化方法 包括（但不限於）與烧化劑之熱反應’例如烧基_化物 I^L^L2為鹵素）及硫酸酯（fosOzOR1)於適合的相轉移催 化劑例如四丁基銨鹽的存在下，於溶劑例如曱苯及二噁 烷中產生中間物1 -8其中（Y為C0或S〇2,而R1為烷基）。 中間物1-8(其中Y為CO、S〇2)之保護基團P1可於適 合的條件下移除，去除胺功能基之遮蔽。就移除中間物 1 -8(其中Y為CO、S〇2)之B0C基團，可使用TFA並將生 成的苯胺分離成其TFA鹽或游離鹼。 式1 -10之化合物（其中Y為⑶或S〇2)，可藉由鄰位鹵 化作用來製得，較佳地為去保護胺基化合物之溴化作 用，接著將溴胺基中間物1 -9以硼酸或硼酸酯（suzuki反 應’其中RM為RB(OH)2或删醋）或錫試劑（stille反應， 其中RV為R2Sn(烷基）3)(請參見N. Miyaura，A. Suzuki， Chem. Rev., 95:2457 (1995), J. K. Stille, Angew.
Chem，Int·趾 Engl·，25 :5mm SwzwU 之Metal-Catalyzed Coupling Reactions，F· Deiderich， P· Stang, Eds·，Wiley-VCH，Weinheim (1988))進行金 屬催化偶合反應。同樣地，B〇C保護中間物i一6可進行鄰 位鹵化作用得到中間物1-7,然後其可在酸性條件下去保 護，產生中間物1-9其中R1為Η，而Y為C0或S〇2。 上述溴化作用之較佳的條件為N-溴琥珀醯亞胺 (NBS)於適合的溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺（DMF)、二氣 甲烷（DCM)或較佳地乙腈中。金屬催化偶合，較佳地 28 200811162
Suzuki反應，可根據上述之標準方法來進行，較佳地係 在鈀催化劑例如肆（三苯基膦）鈀（Q)(Pd(pph3)4)、鹼水 溶液例如NazCO3溶液之存在下，及適合的溶劑例如甲 苯、乙醇、二甲氧基乙烷（DME)或DMF中。 然後可將化合物1 -1 〇之胺基與雜環酸p2—w⑶〇H(或 其對應鹽P2-WCOOM2，M2為Li、Na或K)根據形成胺鍵之標 準方法偶合（參見：M· Bodansky及A· Bodansky，The
Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag，NY (1984))或與氯酸WC0C1或活化酯WC〇2Rq(其中Rq為離去 基例如五氟苯基或N-琥珀醯亞胺）反應形成產物卜u。與 P-W⑶0H或P-W(X)〇M2偶合之較佳的反應條件為：當ψ為吱 喃（視需要之保護基P2不存在），草酿氯於二氯甲烧中， 以DMF為催化劑形成氯酸wc〇Cl，然後在三烧基胺例如 N，N-二異丙基乙基胺（diea)之存在下偶合；當界為吡咯、 1 -（3-二甲基胺基丙基）—3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EI)CI) 及1-羥基苯并三唑-6-磺醯胺基甲基鹽酸鹽（H〇Bt);而當 W為咪唑或三唑，較佳的條件為溴三吼咯啶六氟磷酸鱗 (Py Br 0P )及DIE A於溶劑例如DCM或DMF中。 當化合物1-11之W含有如上述視需要之保護基p2 時，可在此時移除。例如當w為咪唑視需要在氮上以 2-（三甲基矽烷基）乙氧基甲基（SEM)保護時，該SEM基團 可以酸性試劑或三氟醋酸TFA或氟化物來源例如第三丁 基氟化銨（TBAF)來移除，得到所欲的最終產物1 —ΐ2(γ為 C0、S〇2)。此去保護作用之較佳的反應條件係以在有或 無乙一胺之存在下於適合的溶劑例如DMF中處理物質， 29 200811162 產生最終產物1-12。 流程2
Pb(〇Ac)4
製備式1-6之中間物（其中¥為C0或s〇2)之另一種 合成路徑係如流程2所述。此合成路徑主要的中間物為 4 K取代笨基戊二腈2一2，其可由對應的4—曱醯基化合 物2-1根據文獻之製程^户幻來製備。應了解，此 &成路從中之R可為式當保護之胺或可轉變為胺例如 N〇2之功能性基團。Rx可存在於起始物質中或其可於流程 1中所述之適當的步驟中導入。苯基戊二腈2一2之腈功 能基可根據適合的文獻之製程水解，得到苯基戊二醯胺 2 3(參知、Comprehensive Organic Transformations ’’， by Richard C. Larock, John Wiley & Sons. Inc, NY, (1999))。此外，二酯中間物2-6(RX為烷基），其可使用 類似X獻之製程來製備（Journal 〇f the Jnc^an 67?⑽55(9)，897〜901，（1978))，亦可根 30 2〇〇811162 據文獻之製程（分β厂)，973_4，（1982乃轉變 為苯基戊二醯胺2一3。 苯基戊二醯胺2-3可經由胺曱酸酯中間物2-5在有 或無分離下，以霍夫曼重排之方法轉變為所欲的環狀尿 素1-6(Y為CO)〇JS 6022968)。此外，當霍夫曼重排係 以例如Pb(〇Ac)4之試劑為起始物時，當然環狀尿素 1-6(Y為C0)亦可由中間物2_3，對文獻製程（w〇 9943659) 作小c幅修正來進行而直接製得。對熟習技術者應明瞭， 此Rx可在適合的階段調整，將胺基功能基置入中間物 卜6(Y為C0、如2)中。此外。胺曱酸醋2〜狀為卜 :條件下，較佳地TFA中’轉變為二胺2-4。 釦後吏用—胺2_4作為前驅物，藉 二之各種方法’用於合成環狀尿素及環狀二尿成素1'6 流程3
31 200811162 k私3係說明製備壞狀尿素、環狀續酿基尿素（其中 X為R R1 ’）及式I之環狀胍（例如N ^ )之另一合成 路徑。 就此流程中合成方法之說明，試劑和條件係以其中 J為CH之物質來定義。如前面流程1所提，當然，當J 為N時，類似的合成方法亦可做小幅修改來應用。 此合成順序中可應用市售之2-苯基-丙—ι，2-二醇 3-1作為起始物質，將其加保護得到3—2。適合的〇-保 石蔓基團之貫例可參見Theodora W. Greene and Peter G. Μ· Wuts，John Wiley & Sons· Inc，NY，（1999)之 Protective Groups in Organic Synthesis丨丨。二醇之 較佳的保護為轉變為對應的二醋酸酯3—2其中p3為
AcObirMeiZ/O/?, 46(20)，7081，（1990))。 中間物3-2轉變為胺3-4可由二種方法來進行。一 種方法為3-2之鹵化，較佳地溴化，接著可運用鹵基中 間物3-3(其中Rx為鹵素）之金屬催化胺化反應（參見：s. L· Buchwald，等人，心厂厂⑵娜·，219:131-209 反]· Υ· 之 f’〇rganopallacUum Chen^stry for Organic Synthesis, ff Wiley Interscience, NY (2002))。另一種方法係將化合物3_2硝化’然後將破基 中間物3-3(其中Rx為N〇2)還原（請參見TTze 以(9即 in Organic Synthesis" by Noboru 0nof John Wiley & //7C，此轉化作用之較佳的方法為以濃HN〇3將中 間物3-2硝化得到化合物3-3(RX為N〇2)，接著進行催化 32 200811162 性氳化作用，將硝基基團轉變為3-4中對應的胺基基團。 式3-6之化合物可由苯胺物質3—4之鄰位作 用，較佳的溴化作用，得到中間物3-5(L3為鹵素），接著 如前面流程1所述將後者以適合的夥伴進行金屬催化偶 合反應，導入R2。中間物3一4溴化之較佳的條件為冊3於 適合的溶劑例如DMF、DCM或乙腈中。金屬催化偶合，較 佳的Suzuki反應，可根據流程丨所述之標準方法，二佳地 在把（0)催化劑例如叁（二苯亞曱基丙酮）二把 (Pd2(dba)3)及非水溶液鹼例如LP04及膦配體例如2 一二 環己基膦基-2’，6’ -二甲氧基一1，1，—聯苯（s—ph〇s)之存 在下於適合的溶劑例如甲苯、DME或二噁烷中來進行。 式3 7化合物可藉由式3-6之化合物與羧酸p2—wcooh 如前述來製備。然後可將中間物3—7之保護基團p3移除， 將一醇功能基去遮蔽。較佳的去保護方法包括將二醋酸 酯3-7 (P3為Ac)以無機鹼例如K0H於適合的溶劑例如乙醇 (EtOH)中皂化。中間物3_8之二醇功能基可如前面流程工 所述，經由二疊氮化物3-9，以適合的還原方法（其不會 還原烯烴）例如Zn/NILCl取代催化性氫化作用，轉變為二 胺3-10 〇 當X為環狀胍時，二胺可與適合的胍基化試劑例如 s，s’ -二曱基氰基二硫代醯亞胺碳酸酯、N—[雙（甲基硫基） 伸甲基]曱磺醯胺及二甲基N-硝基醯亞胺二硫代碳酸酯 (Australian Journal of Chemistry, 46(6), 873, (1993)、二甲基N-硝基醯亞胺二硫代碳酸酯（w〇 9204329) 及甲基[雙（甲基硫基）伸曱基]胺曱酸酯（us 3839416 ) 33 200811162 反應，得到化合物3-ll(Q為NR3)。 當化合物3-11之W含有如前面所提之視需要保護基 時，其可在此時如前面流程1中所述移除，得到最終產物 3-12。 當Q為環狀尿素或磺醯基尿素時，二胺3-10亦可與 羰基化試劑及磺醯化試劑如流程1所述反應，接著再次 移除P2(若存在時）。 流程4
νγτ 製備式I之環狀醯亞胺（其中X為 。，）之合成路 徑，係如流程4所示。對熟習技術者顯而易見的，雖然 試劑和條件係以其中J為CH之物質定義來說明合成之方 法，但是，當J為N時，類似的合成方法亦可做小幅修 改來應用。 34 200811162 在此合成路徑中4—硝基苯基戊二酸4-4可用作主要 的中間物。此物質可由苯基戊二酸4一5之直接破化來製 備。此轉化作用較佳的條件為以濃腦遠理苯基戊二酸 4-5(W0 9923063)。另外，此物質可以4一確基苯甲醛4] 為起始物經由中間物4一2及4—3利用文獻中所述合成苯 良j%二敗之方法（Journal of Medicinal Chemista， 47(8)，1900，（2004))來製備。醯亞胺環構造之建構可 經由將硝基苯基戊二酸4-4轉變為對應的酸酐4—6，接 著以胺R NIL·開環以及隨後將生成的酸胺酸中間物進行 閉環，得到4-7。4-硝基苯基戊二酸4-4亦可藉由與尿 素稠合直接轉變為醯胺4-7(β為 及人 7(20)，4512，（2001))。在某些情 況下，R1為最終產物中所欲之基團。當此反應中所用之 胺R1·2含有一保護基團例如對甲氧基苯甲基（pMB)時， 未經取代之醯亞胺4-7U1為H)可藉由已知文獻中之方法 矛夕除對甲氧基苯曱基基團來製得（去保護之方法之實例 凊參見：Theodora W· Greene and Peter G· M· Wuts，John
Wiley and Sons，Inc·，NY (1991))。此轉化作用之較 佳方法係以硝酸銨鈽（IV)(CAN)來處理中間物4—7(Ri為 對甲氧基苯曱基）广及//入③挪· 7/?/?· 58，1413， (1985))。 ’ 可藉由已知文獻之方法如前面流程2所述轉化中間 物4-7之硝基基團得到胺基化合物4-8。此轉化作用之 較佳方法為催化性氫化作用。R2取代基可經由中間物 4〜8之鄰位鹵化作用來導入，並如前述將生成的產物 35 200811162 4-9(其中L1為鹵素，較佳的為Br)進行金屬-催化偶合反 應，得到4-10。 化合物4-11可藉由將化合物4-10與羧酸P2-W⑶0H 如前面流程1所述反應來製備。當化合物4-11之W含有 如前面所提之視需要保護基P2時，可如前面流程1所述 將之移除，得到最終產物4-12。 流程5
5-7 5-6 5-5
製備式I之化合物（其中X為
o=s R1〆 Λ ’）之合成 路徑，係如流程5所示。對熟習技術者顯而易見的，雖 然試劑和條件係以其中J為Η之物質定義來說明合成之 方法，但是，當J為Ν時，類似的合成方法亦可做小幅 36 200811162 修改來應用。 2-笨基-1-丙烯一I3—二磺酸5一 如er· (¾⑽· 66，11〇5一9，（1944))可作為此合成之起始物質（J 為CH)。此物質町進行催化性氫化反應得到5-2,然後其 可如流程4戶斤述進行石肖化，件到中間物5-3。中間物5-3 可根據文獻之方法娜·价厂91，1512-15，（1958)) 轉變為酸酐5-4。此環狀磺醯胺5-5可由中間物5—4利 用如前面流程4所述將酸酐4-6轉變為環狀醯亞胺4一7 之合成方法來製得。在某些案例中，中間物磺醯胺磺酸 之環化可使用文獻所述之方法來進行^^仏，657, 86_94 (19^62))，較佳的係使用P0Ch。中間物5_5之硝基基團 可還原成胺基基團得到中間物5_6，其可應用如流程4 所述將中間物4一8轉變為4-12中描述之化學經由下4個 步驟來進行。 流程6 37 200811162
流程6係說明製備式I之環业山 <%狀碳酸酯 合成路徑，及製備式I之環狀尸 :、中X為。入。）之 ^n-yVrV^v X ’、和％狀磧醯基尿素（其 4 〇义n」〇才、n」 中X分別為Ρ .' Ο1為H))以及々τ 1 <環狀胍（其中 乂為~^1 (R1為H))之合成路徑。 起始物質6]為二幽基硝基化合物，其中離去 為氣或較佳地氟，且其中L5為溴或碘。化合物6—丨^與 丙二酸二烷基酯例如丙二酸二乙酯（RX為Et)或較佳地/丙 二酸二甲酯（Rx為Me)，於極性非質子溶劑例如N，N〜二甲 基丙醯胺（DMA)、二曱基亞砜（DMS0)或較佳地n- ® ， —τ 基甲醯胺（DMF)中，在鹼例如ΚΗ、LiH、KOtBu或較佳土也 NaH之存在下反應，得到化合物6-2。 38 200811162 然後可將化合物6-2之第二鹵化物L5與硼酸或酸 酯（Suzuki反應’其中RV為R2B(0H)2,分別例如環己—卜 烯基硼酸或R2B(0R)2其中（0R)2為戊醯基）或與錫試劑 (St ίΐΐθ反應’其中RM為R Sn(烧基）3)在適合的飽催化 劑例如Pd(Ph3P)4或較佳地二氯[1，Γ —雙（二苯基膦基） 二茂鐵]鈀（II)(Pd(dppf)Cl2)及適合的鹼例如cS2C〇3較 佳地K3P〇4之存在下，進行金屬催化偶合反應，得到化合 物6-3。這些偶合反應之參照請參見N. Miyaura，Αβ Suzuki, Chem. Rev. y 95, 2457 (1995), J. K. Stille
Angew· Chem，Int· Ed· Engl·，25，別％-24 讹a反 A· Suzuki 之 Meta卜Catalyzed Coupling Reactions, F Deiderich， P· Stang， Eds·， Wiley-VCH, Weinheim (1988)。 化合物6-3之石肖基基團可藉由還原劑（其不會還原 烯烴）例如鐵粉在NHWl之存在下，於溶劑例如^醇水 溶液中還原成胺基基團，形成胺6一4。 然後將化合物6-4之胺基與雜環酸p2—wc〇〇H(或其 對應鹽以麵2，M2為Li、Na或κ)，根據流程1所述 =成醯，鍵之製程來偶合，形成醯胺產物6_5(ρ2為如流 私1所疋義之視需要之保護基團）。當w含有一咪唑或 三吐時，化合物6-5之W上視需要之保護基團，例如視 =於保護氮之2—(三甲基石夕烧基)乙氧基_甲基_ ^T在如流程1所述之條件下較佳地酸性條件及 取么地以三氟醋酸來移除，得到化合物6 — 6。另外 而要之保濩基團p2可以氟化物試劑，較佳地四丁基氟化 39 200811162 銨於適合的溶劑例如DMF或THF中來移除。 化合物6-6之二個酯基團可以適合的 氳化納，於適合的溶劑例如曱醇及第三丁醇、=例如石朋 在下進行選擇性還原，形成化合物6-7。此"物之存 二醇6-7可與適合的羰基化劑例如 唑、雙（4-硝基苯基）碳酸酯或較佳地三，、碳基二咪 吡啶或二甲基吡啶之存在下，於右 w “氣’於鹼例如 得到化合物6-8。 ’公劑’如THF中， 二醇6-7亦可藉由如流程3將二妒 3-10中所述之方法作為二胺6—9 > 3〜8轉變為二胺 、 ^ Μ % 4L· ^ 如流程1合成化合物1-6中所述用於人。一胺6-9係 6-liKR1為H)及環狀磺醯基尿素成環狀尿素 流程3合成化合物3-10中所述用於人為Η)，以及如 為Η)。 、每狀胍6-12(1^1 流程7
Ry〇2C、
7-3 流程6之中間物6-4之另一路徑係於、、☆ 且特別可用於合成如流程6所示其中j、〜程中7說明， 6_8、6-10、6-11 及 6-12。 為 Ν 之化合物 200811162 ^化合物了一1可作為起始物質其中L1為氯或較佳地 氣’並可如流程β所述經丙二酸酯取代，得到化合物 7-2。確基化合物7-2還原成胺7-3可以任何標準還原方 法末進行（请參見 Μ· Hudlicky，"Reductions in Organic
Chemistry，’’ Wiley, NY (1984))，較佳地以氫於適合的 催化劑例如把破上，於適合的溶劑例如乙醇中進行。 胺7-3之鹵化，較佳地溴化，導入l2可如流程1製 備化合物1-9中所述來進行。然後可如流程6中所述以 硼酸或硼酯R2M!進行Suzuki偶合，得到中間物6-4，其 亦如流程6所述進行得到最終化合物。 流程8
流程8係說明製備式8-5之2-咪唑羧酸酯其中Ra 為Η或Cu-4)烧基，而^為η、烧基、-CN或-COM2之路 徑，其係用作合成其中W為咪唑之式I化合物之中間物。 式8-1之味峻（其中R為Η或C(i-4)烧基而Rc為Η、Ca, 烧基或-CN)可從市面上購得或，在Re為-CN之情況下可 由市售之醛（8-1其中Rc為CH0)藉由與羥基胺反應，接 著以適合的試劑例如氧氯化碟或醋酸酐脫水，容易地製 41 200811162 得6S>77放677，2003)。式8-1之咪唑可以適合的 基團（Ρ )例如曱氧基甲基胺（Μ0Μ)，或較佳地識基團保 護，得到式8-2之化合物（參見Theodora W· Greene及 Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991)) 〇 將式8-2之咪唾（其中Rc為—CN)與適合的試劑例如N一 溴琥珀醯亞胺或N-碘琥珀醯亞胺於親電子條件下，於溶 劑例如DCM或CM：N中，或於自由基條件下，在引發劑例 如偶氮雙（異丁腈）（AIBN)存在下，於溶劑例如cci4中鹵 化，得到式8-3之化合物其中L8為離去基團（較佳地溴或 碘）。式8-3化合物之鹵素-鎂交換得到有機基鎂物類，然 後將其以適合的親電子劑反應，得到式8-4之化合物。鹵 素-鎂交換之較佳的條件係使用烷基—鎂試劑，較佳地異 丙基氣化鎂於適合的溶劑例如THF中，在介於-78。C至0。C 溫度。較佳的親電子劑為氯甲酸乙酯。氰基咪唑上鹵素一 鎮父換之實例請參見/必名⑺级65，4618，（2000)。 式8-2之咪唑（其中Rc不為-CN)，可藉由去質子化以 適合的鹼例如烷基鋰，接著如上文有機基鎂物類所述與 親電子劑反應，直接轉變為式8—4之咪唑。較佳的條件 係以正丁基鋰於THF中在-78°C下處理咪唑，並將生成的 有機基鋰物類以氣甲酸乙酯進行驟冷（例如，參見 Tetrahedron Lett. 9 29, 3411-3414, (1988)) 〇 然後式8-4之酯可使用一當量之金屬氧化物 之水溶液較佳地氫氧化鉀，於適合的溶劑例如乙醇或甲 醇中，水解成式8-5之羧酸（M為H)或羧酸鹽（M為Li、Na 42 200811162 或K)。式8-5化合物（其中Rd為-⑶丽2)之合成首先係將式 8-4之化合物（其中Re為-CN)以適合的烷氧化物例如乙醇 鉀處理，將氰基基團轉變為亞胺酯基團（Pinner反應）， 接著將酯及亞胺酯二個基團以二當量的金屬氧化物水溶 液水解。 流程9
流程9係說明式9-3或9-5之2-咪唑羧酸酯（其中 Re為氯或溴而Μ為Η、Li、K或Na)之路徑，其係用於合 成其中W為咪吐之式I化合物之中間物。 首先係將市售之咪唑羧酸乙酯根據流程8所概述之 方法，較佳地係以SEM基團來製備式9-1。 式9-2化合物係藉由將式9-1化合物與一當量適合 的鹵化劑例如NBS或N-氯琥珀醯亞胺（NCS)於適合的溶 劑例如CH3CN、DCM或DMF中在25°C反應來製備。式9-4 化合物係藉由將式9-1化合物與二當量適合的鹵化劑例 如NBS或NCS於適合的溶劑例如CKhCN或DMF在30 °C 至80°C間之溫度反應來製備。然後如流程8所述由各 別的酯藉由水解得到式9-3及9-5之咪唑。 流程10 43 200811162
10-1
10-2 10-3 ♦ 、/;,L私10係說明製備式1〇〜3之咪唑之方法，其中Rf 為 SCH3、-S0CH3 或-S〇2CH3，Μ 為 Η、Li、κ 或 Na，其係 用於合成其中¥為料之式I化合物之中間物。將咪峻 10 1(WQ 1996011932)根據流程8所述之方法，較佳地 以SEM保瘦基保護，得到式1〇〜2之化合物。根據流程8 之製程將g旨水解，得到式1Q〜3化合物，其中Rfg—sch” 將式10^2之2-甲基硫咪唑以—當量適合的氧化劑氧 化’接著根據流程8之製程將醋水解，得到式1〇—3之 化:物’其中r為—。以二當量適合的氧化劑氧化， 接著根據流程8之製程將酯水解，得到式1〇—3之化合 :’ ^中Rf為-S〇2CH”較佳的氧化試劑為MCPBAkDCM 。當式I化合物含有非環狀或環狀之硫化物時，該硫 化物可進-步氧化成對應的亞硬或颯。亞石風可藉由氧化 作用使用適當的氧化劑例如一當量的間'氯過苯曱酸 (MCPBA)，或以NaI〇4處理來製得（參見，例如/細 ❽⑽” 46 · 4676-86 (2003))，而礙可使用二當量的 :CPB^或以4一甲基嗎啉ν—氧化物和催化的四氧化餓處理 來製得（參見，例如PCT申請案W0 〇1/47919)。又，亞 石風和砜可分別使用一當量及二當量的沁⑺，於異丙氧美 鈦（IV)之存在下來製備（參見，例如乂③⑽·免土 户er々//?7r<ms·之 1〇39-1051 (2002))。 【實施方式】 44 200811162 實例 下列實例僅作為示例之目的，且不以任何方式意圖 限制本發明。 實例1 4-氰基_1H-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基—4-(2, 6-二氧 基-旅咬-4-基）苯基]-醯胺
a)l -（2-三甲基石夕烧基-乙氧基甲基）-ih-喃嗤-4-甲腈
SEM 將裝有咪唑-4-曱腈（0.50 g，5.2 mmol) 2003)、2-（三甲基矽烷基）乙氧基甲 基氯（SEMCl)(〇.95mL，5.3mmol)、K2C〇3(1.40g，10·4 mmol)及丙酮（5 mL)之燒瓶於室溫下攪拌1〇小時。將混 合物以EtOAc(20 mL)稀釋，以水（20 mL)及鹽水（20 mL) 清洗並將有機層以MgS〇4乾燥。將粗產物由20-g SPE f心（石夕膠）以30%EtOAc/己烷溶離，得到〇· 80 g (70 %) 標題化合物之無色油狀物。質譜（Cl(CH4)，m/z): Cl°Hl7N3〇si 之理論值 224· 1 (M+H)，實測值 224. 1。 一三甲基矽烷基一乙氧基甲基）—1H一咪唑一4一 甲腈
SEM 45 200811162 於1 -（2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）-1H-咪唑-4 -甲腈（〇·7〇 g，3· 1匪〇1)(如前述步驟所製備）之 CC14(10 mL)溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺（NBS)(0. 61 g， 3.4mmol)及偶氮雙（異丁腈）（AIBN)(cat)，並將混合物 於60°C加熱4小時。將反應以Et0Ac(3Q mL)稀釋，以 NaHC〇3(2 X 30 mL)、鹽水（30 mL)清洗並將有機層以 NaAO4乾燥，然後濃縮。將標題化合物由2〇-g SPE濾 心（矽膠）以30% EtOAc/己烷溶離，得到〇. 73 g (77 %) 黃色固體。質譜（CKCH4)，m/z) : C1GH16BrM)Si之理論 值 302· 0/304· 0 (M+H)，實測值 302. 1/304. 1。 c)4-氰基-1 -（2-三甲基發烧基-乙氧基甲基）一μ-咪嗤 - 2-羧酸乙醋
於2-溴-1 -（2-三曱基矽烷基一乙氧基甲基）__1H一咪 唑-4-甲腈（〇·55 g，1· 8顏〇1)(如前述步驟所製備）之四 氫吱喃（THF)(6 mL)溶液中於-40°C逐滴加入2M的異丙 基氯化鎂（i-PrMgCl)之THF(1 mL)溶液。將反應於—4(TC 下攪拌10分鐘，然後冷卻至-78°C，並加入氰基甲酸乙 酯（〇.30g，3.0腿〇1)。讓反應達到室溫並攪拌i小時。 將反應以ΝΗΚΙ飽和水溶液進行驟冷，以Et〇Ac (20 mL) 稀釋，以鹽水（2 x 20 mL)清洗。將有機層以Na2S〇4乾燥， 然後濃縮。將標題化合物由20〜gSPE濾心（矽膠）以30% EtOAc/己烷溶離，得到0·40 g (74%)之無色油狀物。質 46 200811162 譜（ESI，m/z) : C13H2扎〇3Si 之理論值 296· 1 (M+H)，實 測值296. 1。 d)4-氰基-1-（2-三甲基矽烷基一乙氧基甲基）—1H_ 咪唑-2-羧酸鉀鹽
SEM 於4-氰基-1 -（2〜三甲基矽烷基—乙氧基曱基）—1}1一 味哇-2-叛酸乙醋（〇·4〇 g，ι·3匪〇1)(如前述步驟所製 備）之乙醇（3 mL)溶液中加入6Μ Κ〇Η(〇·2此，1.2 mm〇1) 並將反應擾拌10分鐘，然後濃縮得到〇· 4〇 g (1〇〇 標題化合物之黃色固體。ih__nmr (CD3〇D ; 4〇〇 MHz):占 7·98 (s，1H)，5·92 (s，2H)，3·62 (m, 2H)，0·94 (m， 2H)，0·00 (s，9Η)·質譜（ESI-neg，m/z) ·· CuMN.Si 之理論值266· 1 (M-K)，實測值266. 0。 e)2-（4-硝基-苯亞甲基）一丙二酸二乙醋 N〇2 〇人〇〜 將3· 00 g (19· 9 mmol)的4-硝基-苯甲醛之曱苯（30 mL)溶液以3· 62 mL (23· 8 mmol)的丙二酸二乙酯及〇· 5 mL的哌啶處理。將混合物加熱至丨⑽。。歷時24小時， 冷卻至室溫（RT) ’以甲苯（8〇 稀釋並以水（1 X 1〇〇 mL) ’飽和的NaHC〇3水溶液（1 X 10〇此）及1.0 M HC1 水溶液（1 X 100 mL)清洗。將有機層乾燥（MgS〇4)並真空 濃縮。將殘餘物以25% EtOAc-己烷進行矽膠層析，得到 47 200811162
87 之標題化合物：NMR (CDC13 ; 400 MHz): (d? 2H, J=8.8Hz), 7. 77(slH), 2H J-8· ^Hz), 4. 35(gd, 4H, J=7. 2, 2. 0Hz), 1.30 f)2 4-雙-已氧基羰基—3一（4一硝基一苯基）戊二酸二乙醋
將 1·42 g (2〇·8 mmol)固態 NaOEt 之 EtOH(30 mL) 溶液以3· 43 mL(22· 6 mmol)的丙二酸二乙酯於RT下處 理20分鐘。將此混合物以5· 09 g (17· 4 mmol)的2-(4-硝基-苯亞曱基）-丙二酸二乙酯（如前述步驟所製備） 於RT下處理6小時。加入AcOH (5 mL)，並將混合物授 拌5分鐘。將混合物置於水（50 mL)及CH2C12(125 mL) 間分溶。將有機層分離，乾燥（MgS〇4)並真空濃縮，得到 7· 32 g (93 %)之標題化合物：沱―NMR (CDC13 ; 400 MHz): δ 8.12 (d, 2H, J = 8. 8 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8. 8
Hz)，5.30(s，1H)，4.34-4·28(ιη，1H)，4.26-4.11(m， 9H)，1.32-1.20 (m，12H)。 ’ g) 3-(4-确基-基）戊二酸
將7· 32 g (16· 1 mmol)的2, 4-雙-乙氧基羰基 〜3-（4-硝基-苯基）-戊二酸二乙酯（如前述步驟所製備） 之濃HC1 (15 mL)懸浮液加熱至1〇(rc歷時22小時。將 48 200811162 混合物冷卻至室溫，並將生成的沉殿過滤，以冷水清洗 並風乾，得到3· 58 g(88 %)標題化合物之灰白色固體： !H-NMR (CDsOD ； 400 MHz) ： 5 8. 12 (d, 2H, J - 8. 8 Hz), 7· 58 (d，2H，J = 8· 8 Hz)，3· 77—3· 68 (m，1H)， 2.87-2.66 (m, 4H). h)4-(4-石肖基-苯基）娘唆-2, 6-二酮 將 250 mg (0.987 mmol)的 3-(4-硝基-苯基）—戊二 酸（如前述步驟所製備）及119 mg(1.98 mmol)的尿素混 合物加熱至150°C歷時40分鐘（直到所有固體溶解及氣 體產生停止）。將混合物冷卻至RT，以EtOAc(70 mL)處 理，以飽和的NaHCCb水溶液（2 X 40 mL)清洗，乾燥（MgS〇4) 並真空濃縮，得到52· 0 mg (22 %)標題化合物之棕色固 體：(CDCls ; 400 MHz) : 5 8· 28 (d，2H，J = 8· 8 Ηζ)，7· 44 (d，2H，J = 8.8 Ηζ)，3·64-3·54 (m，1H)， 3.04-2.96 (m, 2H), 2.86-2.76 (m, 2H). 另外，標題化合物可由下列方法來製得：將5〇〇 mg(l· 97 mmol)的3-(4-硝基-苯基）-戊二酸（如前述步驟 所製備）之50 mL二噁烷溶液冷卻至1〇°c並以229 μί (2· 96 mmol)的氣甲酸曱酯基及936 pL (6· 71 mmol)的 三乙胺處理7· 2小時。於10°C加入〇·5 Μ氨之二噪烧 (15· 8 mL，7· 90 mmol)溶液並將混合物於rt下授掉72 小時。將混合物經由矽藻土（Celite)過濾，將渡餅以 EtOAc清洗，並真空蒸發溶劑。將殘餘物以1. 8 mmol)固體之NaOAc及醋酸酐（4 mL)處理，及加熱至 100°C歷時1小時。將混合物冷卻至打並濃縮至原來體 49 200811162 積之一半。將殘餘物品以EtOAc(100 mL)處理，以飽和 的 NaHC〇3水溶液（1 X 75 mL)、鹽水（1 X 75 mL)及水（1 X 75 mL)清洗。將有機層乾燥（MgSCU)並真空濃縮。將殘 餘物由 50-g Varian MegaBond Elut SPE 管柱以 50-60% EtOAc-己烧進行矽膠層析，得到197呢（43 %)標題化 合物之灰白色固體（參見上述之質譜）。 1)4-(4-胺基-苯基）—哌啶—2, 6—二酮
將197 mg (0· 841 mmol)的4-(4-石肖基-苯基）-旅口定 -2, 6-二酮（如前述步驟所製備）之曱醇（Me〇H)(15 mL) 溶液於10% Pd/C上於20 psi及室溫下氫化5小時。將 混合物以矽藻土過濾，以MeOH清洗濾餅真空蒸發溶 劑，得到106 mg (62°/〇)標題化合物之灰白色固體··質 譜（ESI，m/z) : CuHwM)2之理論值 205· 1 (M+H)，實測 值 205. 1。 ^)4-(4-胺基-3-漠-苯基）-旅咬-2, 6-二酮
將 106 mg (0.519 mmol)的 4-(4-胺基-苯基）-派ϋ定 -2, 6-二酮（如前述步驟所製備）之CH2Cl2(20 mL)溶液冷 卻至 0°C 及以 92· 4 mg(0· 519 mmol)的 NBS 處理 35 分 鐘。將混合物以CH2Cl2(50 mL)稀釋並以飽和的NaHCOs 50 200811162 水溶液（2 x 40 mL)及水（1 x 40 mL)清洗。將有機層乾 燥（MgS〇4)並真空濃縮，得到138 mg (94 %)標題化合物 之黃褐色固體··質譜（ESI，m/z) : CnHnN2〇2Br之理論值 283· 0/285. 0(Μ+Η)，實測值 283. 1/285. 1。 k)4-(4-胺基-3-環己-1-稀基-苯基）-旅咬-2, 6-二酮
將 69· 0 mg (0· 244 mmol)的 4-(4-胺基-3-溴-笨 基）-旅唆-2, 6-二酮（如前述步驟所製備）之甲苯（1〇此） 及二噁烷（10 mL)溶液以30.7 mg (0.244 mmol)的環己 -1 -稀基删酸、104 mg (0· 487 mmol)的 K3PO4及 34. 2 mg (0· 0975 mmol)的2-(二環己基膦）聯苯。將混合物以超 音波脫氣，置於Ar下，以5. 50 mg (〇· 0244 mmol)的 Pd(OAc)2處理並加熱至9(TC歷時5小時。將混合物以 EtOAc(30 mL)稀釋，以水（2 X 20 mL)清洗。將有機層乾 燥（MgS〇4)並真空濃縮，得到73·5呢（106%，一些二^ 經集補）標題化合物之褐色固體：質譜（ESi，m/z):
CnH—之理論值285· 2 (M+H)，實測值285. 2。 1)4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱基）_1H一味、 嗤-2-叛酸環己-1-歸基—4-（2, 6-二氧旅咬一4-基）一 苯基]-酿胺 51 200811162
將73. 5 mg (0· 259 mmol)的4-(4-胺基-3-環己-1〜稀 基-苯基）-旅咬-2, 6-二酮（如前述步驟所製備）之 CH2Cl2(20 mL)溶液以64.4 mg(0.388 mmol)的PyBroP、 86·8 mg(0.284 mmol)的4-氰基-1-(2-三曱基石夕烧基-乙 氧基曱基）-1H-。坐-2-緩酸_鹽（如本實例步驟（d)中所 製備）及135 μ!Χ〇·775 mmol)的D1EA於RT下處理2小時。 將混合物以CH2C12 ( 5 0 mL )稀釋並以飽和的NaHC〇3水溶液 (2 X 30 mL)清洗。將有機層乾燥（MgS〇4)並真空濃縮， 得到70· 0 mg (51 %)標題化合物之灰白色固體：質譜（esi m/z) ·· C28H35N5〇4Si之理論值534. 3 (M+H)，實測值534.2。 m)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基-4-（2, 6-二 氧旅啶-4-基）-苯基]-醯胺 將70.0 mg (0.131 mmol)的4-氰基-1-(2-三甲基石夕 烷基-乙氧基曱基）-1Η-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基 -4-（2, 6-二氧基-哌啶-4-基）-苯基]-醯胺（如前述步驟 所製備）之CH2CI2 (1〇 mL)溶液以EtOH (2滴）及TFA (3 mL) 於RT下處理1· 5小時。真空移除溶劑。將殘餘物以逆相高 壓液相層析（RP-HPLC)(C18)以 10-80% CHsCN之0· 1% TFA/iM)溶液於30分鐘内純化，得到5·3 mg (8 %)標題化 合物之白色固體"H-NMR(CD3〇D; 400 MHz): 5 8.18(d， 1H，J = 8· 4 Hz)，8· 01 (s，1H)，7· 24 (dd，1H，J = 8· 4, 2.4 Hz), 7. 15 (d, 1H, J = 2. 4 Hz), 5. 85-5. 78 (m, 1H)5 52 200811162 3·48-3·38(πι，1Η)，2·90-2.71(m，4H), 2·32-2.22 (m， 4H)，1· 90-1.73 (m，4H)。質譜（ESI，m/z) ·· C22H21N5O3 之理論值404· 2 (M+H)，實測值404. 0。 實例2 製備實例1之4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基 -4-（2, 6-二氧旅咬-4-基）苯基]-醢胺之另一種方法
〇 〇
I a) 3-(4-确基-苯基）-戊二酸
將裝有濃H2S〇4(400 mL)之燒瓶冷卻至並以5〇·〇 g (240 mmol)的3-苯基-戊二酸於2〇分鐘内逐滴處理及 以發煙HN〇3 (10 mL)於20分鐘内逐滴處理。將混合物於 RT下攪拌3小時，倒於冰上（約相當1〇〇〇乩之量）及過 濾沉殿，以冷水清洗，風乾並於真空乾燥器中乾燥。將 固體以隶低里之CH3CN濕磨，過濾、並風乾。將淚液濃縮 並再次以隶低罝之CHsCN濕磨，過濾並風乾，得到第二 批。將二批次組合，得到56· 9 g(94 %)標題化合物之灰 白色固體：j-NMR (DMSO-d6 ; 400 MHz) : 5 8· 15 (d，2H， J = 8· 8 Ηζ)，7· 58 (d，2H，J = 8· 8 Hz)，3· 62-3· 50 (m， 1H), 2.79-2.57 (m, 4H). ’ 53 200811162 b)4-(4-硝基苯基）-二氮-旅喃—2, 6-二酮
將燒瓶裝入20. 〇 g (79· 〇 mmol)的3-(4-确基-苯 基）-戊二酸（如前述步驟所製備）及22. 4 mL (237 mmol) 的醋酸if。將混合物加熱至8〇°c歷時1小時，冷卻至 RT並緩慢地以乙醚處理直到產物開始沉澱。待固體完全 沉澱後，將固體過濾，以乙醚清洗並風乾，得到13· 〇 g (70 %)標題化合物之灰白色固體· -丽r (CDCl3 ; 4〇〇 MHz) : 5 8.28 (d，2H，J = 8.8 Hz)，7.41 (d，2H，J = 8.8 Hz), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2· 96-2· 85 (m，2H)。 c)l-（4-甲氧基-苯甲基）-4-（4〜硝基一苯基）一哌啶-2, 6-
將12· 6 g (53.6 mmol)的4〜（4-硝基-苯基）-二氫- 哌喃-2, 6-二酮（如前述步驟所製備）之THE(16Q mL)溶液 以9·04 mL (6.96 mmo 1)的4-甲氧基一苯曱基胺於打下 處理2小時。真空蒸發溶劑。將殘餘物溶於丨.〇 N HC1(2〇〇 mL)及以EtOAc (2 X 250 mL)萃取 將組合的有機層以 水（1 x 200 mL)清洗，乾燥（MgS〇4)並真空濃縮。將殘餘 54 200811162 物以醋酸酐（200 mL)及三乙胺（30 mL)處理，並加熱至 85°C歷時1. 5小時。將混合物真空濃縮，以1. 0 NHC1(200 mL)處理，以EtOAc(3 X 200 mL)萃取。將組合的有機層 以飽和的NaHCCb水溶液（1 X 200 mL)及水（1 X 200 mL) 清洗，乾燥（MgS〇4)並真空濃縮。將固體使用超音波以己 烷濕磨，過濾並風乾，得到16.5 g (87 %)標題化合物 之淡褐色固體：質譜（ESI，之理論值 325. 1(M-OCH3+2H)，實測值325. 0。 d)4-(4-硝基-苯基）-哌啶-2, 6-二酮
將22· 8 g (64.2 mmol)的1-(4-曱氧基-苯甲 基）-4-(4-石肖基-苯基）-11底咬-2, 6-二_(如前述步驟所製 備）之CH3CN (150 mL)溶液以70.4 g (128 mmol)的石肖酸 鈽銨（CAN)之水溶液（100 mL)處理。將混合物於rt攪拌5 小時，以水（100 mL)稀釋，以EtOAc (2 X 150 mL)萃取。 將組合的有機層以飽和的NaHC〇3水溶液（1 X 1〇〇 mL)及 水（1 X 100 mL)清洗。將組合的水層以EtOAc(l X 100 mL) 萃取。將組合的有機層乾燥（MgS0〇並真空濃縮。將固體 殘餘物以最低量之CHsCN濕磨，過濾並風乾。將濾液濃縮 並再次以最低量之CHsCN濕磨，過濾並風乾為第二批次。 將二批次組合，得到7· 00 g (47 %)之灰白色固體：^—NMR (CDCI3 ; 400 MHz) : (5 8· 26 (d，2H，J = 8. 8 Hz)，7. 97 (brs，1H)，7.42(d，2H，J 二 8·8Ηζ)，3·62-3·52(ιη， 55 200811162 1H)，3. 02-2.93 (m，2H)，2· 84-2· 74 (m，2H). 6)4-氰基-111-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基-4-(2,6-二 氧哌啶-4-基）-苯基]-醯胺 標題化合物係由4-(4-硝基-苯基）-哌啶-2, 6-二酮 (如前述步驟所製備）使用實例1步驟（i Mm)中之相同 製程所製備。光譜與實例1步驟（m)之光譜相同。 實例3 4-氰基-1H-啸嗤-2-叛酸[2-（4, 4-二甲基-環己-1-稀 基）_4-(2, 6-二氧旅变-4-基）-苯基]-酿胺
a)4-[4-胺基-3-（4, 4-二甲基-環己-1-稀基）-苯基]-口辰 唆-2, 6-二酮
將 600 mg (2. 12 mmol)的 4-(4-胺基-3-溴-苯基）-哌啶-2, 6-二酮（如實例1步驟（j)中所製備）之曱苯（20 mL)及二嚼烧（20 mL)溶液以 900 mg (4. 24 mmol)的 K3PO4、424 mg (2. 76 mmol)的 4, 4-二曱基-環己—1-稀基 硼酸及297 mg (0. 848 mmol)的2-(二環己基膦基）聯苯 處理。將混合物以超音波脫氣，置於Ar下，以47. 6 mg (0.212 mmol)的 Pd(0Ac)2，並加熱至 80°C 歷時 2.5 小 56 200811162 時。將混合物以EtOAc (100 mL)稀釋，並以水（2 x 70 mL) 清洗。將水層以EtOAc (100 mL)萃取，將組合的有機層 乾燥（MgS〇4)並真空濃縮。將殘餘物置於50-g Varian MegaBond Elut SPE管柱上以25-50% EtOAc-己烧進行石夕 膠層析，得到140 mg(21 %)標題化合物之褐色固體：質 譜（ESI, m/z):C19H24N2〇2i理論值 313.2 (M+H)，實測值 313」。 b)4-氰基-1 -（2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）-1Η-咪唆 -2-羧酸[2-（4, 4-二甲基-環己_1-烯基）-4-（2, 6-二氧 旅唆-4-基）-苯基]-酿胺
將 140 mg (0.448 mmol)的 4-[4-胺基-3-（4, 4-二甲 基-環己-1-稀基）-苯基]-旅咬-2, 6-二酮（如前述步驟所 製備）之 CH2Cl2(10 mL)溶液以 313 mg (0.672 mmol)的 PyBroP、151 mg (0.493 mmol)的 4-氰基-1 -（2-三甲基 矽烷基-乙氧基甲基）-1Η-咪唑-2-羧酸鉀鹽（如實例1步 驟（d)中所製備）及 234 //L (1.34 mmol)的 DIEA 於 RT 下處理30分鐘。將混合物以CH2Cl2(30 mL)稀釋及以飽 和的NaHC〇3水溶液（1 X 30 mL)清洗。將有機層乾燥（MgS〇4) 並真空濃縮。將殘餘物以10-42% EtOAc-己烷進行矽膠 層析，得到192 mg (76 %)標題化合物之灰白色固體： 質譜（ESI, m/z):C3〇H39N5〇4Si 之理論值 562.3 (M+H)，實 測值562. 0。 57 200811162 c)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-（4, 4-二曱基-環己-1-稀基）-4-(2, 6-二氧哌啶—4_基）-苯基]-醯胺 將190 mg (0.338 mmol)的4-氰基-1 -（2-三曱基石夕 烷基乙氧基甲基）-1Η-咪唑-2-羧酸[2-（4, 4-二曱基-環 己-1-烯基）-4-(2, 6-二氧σ辰唆-4-基）-苯基]-醯胺（如 前述步驟所製備）之CH2C12(10 mL)溶液以MeOH (200 μΙ〇 及TFA (3 mL)於RT下處理1.5小時。加入MeOH (30 mL)， 將混合物濃縮至一半體積，加入MeOH(15 mL)並在真空 中於<35°C下完全移除溶劑。將殘餘物以25-75% EtOAc-己烷進行矽膠層析，得到92. 9 mg (64 %)標題化合物之 白色固體：沱-NMR (CD3〇D ; 400 MHz) : 5 8· 22 (d，1H， J = 8·4 Ηζ)，8·02 (s，1H)，7.26 (dd，1H，J = 8·4, 2-4Hz)，7.18(d，lH，J = 2.4Hz)，5.79-5.75 (m， 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 2.93-2.76 (m, 4H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.62 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 1·10 (s，6H)。質譜（ESI, m/z):C24H25N5〇3 之理論值432· 2 (M+H)，實測值432· 1。 實例4 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基-4-(2-氧基-六氳-鳴唆-5-基）-苯基]醯胺三氟醋酸鹽
a)[4-（2-羥基-1-羥基甲基一乙基）一苯基]一胺甲酸第三丁 S旨 58 200811162
將 2-(4-胺基-苯基）-丙-1，3-二醇0· 6 g，9· 6 mmol， /.价忒③⑽·，40(25)，4030-4052，（1997))、二碳酸 二第三丁酯（BOC)2〇(2.30g，10.5nimol)、THE (200 mL)、 水（100 mL)及 Na2C〇3 (1·12 g，10.5 mmol)之混合物於 RT攪拌至隔夜。將反應混合物以EtOAc (200 mL)及鹽水 (200 mL)稀釋。將有機層分離及將水層以EtOAc (2x100 mL)萃取。將有機層組合，乾燥（Na2S〇4)並濃縮。將得到 的殘餘物於矽膠上純化（20-100 % EtOAc-己烷），得到標 題化合物（1.2 g，47 %):質譜（ESI，πι/ζΧι—ΝΟ〗之理 論值 290· 3 (M+Na)，實測值 290. 0。 b)[4-（2-胺基-1-胺基甲基-乙基）苯基]一胺甲酸第三丁 醋
於[4-（2-經基—1—羥基曱基—乙基）一苯基]一胺曱酸第 三丁醋（267 mg，丨.〇〇_〇1，如前述步驟所製備）之DCM (10 mL)及 Et3N (0.35 mL，2·5 mmol)懸浮液中於 0°C 逐 滴加入甲賴氯（MsCI)(G· 15 raL，2.G mmol)。將生成的 混合物於RT下攪拌30分鐘，以DCM (10 mL)稀釋及以 59 200811162 飽和的NaHC〇3溶液（20 mL)清洗。將有機層分離，乾燥 (MgSCU)並濃縮’得到甲石黃酸之農三τ*薦省幾基胺基_ 本基）- 3-甲石頁S篮基氧基-丙基酯’將其真空乾燥並直接用 於下個步驟：質譜（ESI, m/z) : C16H25NO8S2之理論值 446· 1(M+Na)，實測值 446. 0。 於粗甲磺醯酸2-(4-第三丁氧基羰基胺基一笨 基）-3-曱磺醯基氧基-丙基酯（如前述所製備）之麗ρ( 1〇 mL)溶液中加入NaNs (130 mg，2· 00 mmol)。將生成的 混合物於70°C加熱至隔夜。讓反應混合物冷卻至rt， 以乙醚（10 mL)稀釋並以水（3 X 10 mL)清洗。將有機層 分離，乾燥（％2S〇4)並濃縮。將得到的殘餘物於石夕膠上 純化（10% EtOAc-己烷），得到[4 -（2-疊氮基一卜疊氮曱 基-乙基）-苯基]•胺曱酸第三丁S旨（206 mg，總共 65%) ·· 丽R (CDsOD ; 400 MHz) : 5 7· 33 (d，2H，J = 8·6 Ηζ)，7·07 (d，2H，J = 8·6 Ηζ)，3·48 (m，4H)， 2.93 (m，1H)，1·42 (s，9H)。 將[4-（ 2-疊氮基-1-疊氮曱基-乙基）—苯基]-胺曱 酸第三丁酯（240 mg，0.757 mmol,如前述所製備）於4〇 psi H2及10% Pd/C(120 mg)上氳化1小時。將反應混合 物以矽藻土墊過濾，濃縮並真空乾燥，得到[4-(2-胺基 -1-胺基曱基-乙基）-苯基]-胺甲酸第三丁酯（169 mg， 64 %) : 4-NMR (CD3〇D ; 400 MHz) : (5 7.35 (d，2H，J =8· 6 Ηζ)，7· 12 (d，2H，J = 8· 6 Ηζ)，2· 90 (m，2H)， 2.79 (m，2H)，2·69 (m，1H)，1.42 (s，9H)。 c)[4-（2-氧基-六氫-嘯咬-5-基）-苯基]-胺甲酸第三丁 200811162
將[4-（2-胺基-1-胺基甲基-乙基）-苯基]-胺甲酸第 三丁酯（如前述步驟所製備，739 mg，2.78 mmol)及雙 4-石肖基苯基碳酸酯（850 mg，2.79 mmol)之1，2-二氣乙 烷（250 mL)溶液加熱回流24小時。將反應混合物真空濃 縮並將生成的殘餘物於矽膠上純化（5 0% EtOAc-己烷- 5% 皿6〇11~^1;(^<3)，得到標題化合物（43711^，53%):質譜（£81， m/z):C15H21N3〇3之理論值 292· 3 (M+H)，實測值 292. 0。 d)[2-演-4-(2-氧基-六氳-鳴咬-5-基）-苯基]-胺甲酸第 三丁醋
於[4 -（2-氧基-六氳-嘧啶-5-基苯基]-胺曱酸 第三丁酯（如前述步驟所製備，29 mg，0.10 mmol)之 CH3CIKI mL)溶液中加入 NBS(19.5 mg，0.100 mmol)。 將生成的混合物攪拌至隔夜並濃縮至一半體積。過濾收 集所生成的沉澱，得到標題化合物（12 mg，32 %):質 譜（ESI, m/z):C15H2〇BrN3〇3之理論值 370. 0 及 372. 0 61 200811162 (Μ+Η)，實測值 370· 1 及 372. 1。 e)5-(4-胺基-3-環己-1-烯基-苯基）—四氫〜嘧啶—2一
NH 將[2-溴-4-(2-氧基-六氫—嘧啶-5—基）〜笨美]胺 fS^^Ti|(99mg, 0.26 mmol, /谷於TFA (1 mL)。將生成的混合物於rt下授拌3〇分鐘 並真空濃縮。將得到的殘餘物真空乾燥丨小時並溶於 EtOH (0· 5 mL)及曱笨（1 mL)中。於此溶液中加入環己 +烯基硼酸（20· 5 mg，〇· 16 mmol)、2M Na2C〇3(〇· 5 mL， 1 mmol)及 Pd(PPh3)4 (30 mg，0.025 mmol)。將生成的 混合物於80 C加熱至隔夜。讓反應混合物冷卻至π並 以 EtOAc (2 X 10 mL)萃取。將 EtOAc 層組合，乾燥（Na2S〇4) 並真空濃縮。將得到的殘餘物於矽膠上純化（2%
MeOH-EtOAc)，得到參雜Ph3P0之標題化合物（31 mg)， 將其用於下個步驟不需進一步純化：質譜（ESI，m/z): 之理論值 272· 1(M+H)，實測值 272. 1。 f)4-氰基-1-(2-三曱基碎烧基-乙氧基甲基）-1Η-味唆-2-幾酸[2-環己-1-烯基-4-(2-氧基-六氫-嘧啶-5-基）-苯 基]-醯胺
62 200811162 將5-(4-胺基-3-環己-1—烯基-苯基）—四氫—嘧啶 一2-酮（22 mg，如前述步驟所製備）與4_氰基三甲 基矽烷基-乙氧基曱基）—1Η-咪唑—2-羧酸鉀鹽（如實例工 步驟（d)中所製備，27.2mg，〇·0890 _ο1)如實例 驟（I)所述偶合，於矽膠上純化% MeOH-EtOAc)後得 到標題化合物（14 mg，二個步驟）：質譜(ESI，m/z): CnH36N6〇3Si 之理論值 521. 2 (M+H)，實測值 521· i。 运）4-氰基-111-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基-4-(2-氧 基-六氫嘧啶-5-基）-苯基]—醯胺三氟醋酸鹽 將4-氰基-1 -（2-三曱基矽烷基-乙氧基基）—1H一咪 上2羧酸[2-¼己-1-稀基—4-(2-氧基-六氫-。密°定-5-基）-苯基]-醢胺（如前述步驟所製備，14mg，0.026 mmol)溶於 DCM (1 mL)、EtOH (30 uL)及 TFA (0· 3 mL)。 將生成的混合物攪拌至隔夜並濃縮。將得到的殘餘物置 於 RP-HPLC 以 20%至 100% CHsCN 之 0· 1% TFA/H2〇 溶液於 20分鐘期間於C18管柱上溶離，得到標題化合物（1. 1 mg， 8%) ·· j-NMR (CD3〇D/CDCl3 ; 400 MHz) : 3 8· 23 (d，1H， J = 8·0 Hz)，7·90 (s，1H)，7·20 (dd，1H，J = 8. 0, 2.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J-2.2Hz), 5.75 (br s5 1H), 3.47 (4H, m), 3.17 (m, 1H), 2.22-2.33 (m, 4H), 1·72-1.83 (m，4H)。質譜（ESI, m/z) : C21H22N6〇2之理論 值 391.3 (M+H)，實測值 391.2。 實例5 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基-4-(1，1-二氧 基-1A -[1，2，6]嗟二併烧-4-基）苯基]-酿胺 63 200811162
a)[4-(l，1-二氧基-1 λ6-[1，2, 6]噻二畊烷-4-基）-苯 基]-胺甲酸第三丁醋
將[4-（2-胺基-1-胺基曱基-乙基苯基]-胺曱酸 第三丁酯（如實例4步驟（b)中所製備，30.4 mg，0.114 111111〇1)及續酸胺（15.4 11^，0.802 111111〇1)之吼咬（0.7 1111〇 溶液加熱回流4小時。將反應混合物真空濃縮並將殘餘 物於矽膠上純化（20%-70% EtOAc-己烷），得到標題化 合物（24 mg，64 %) : iH-NMR (DMS0-d6; 400 MHz): 6 9. 35 (brs，1H)，7·45(ιη，211)，7.15(m，211)，6.73(m， 2H)，3.52 (m，211)，3.27 (m，2H)，2.85 (m，1H)，1.52 (s， 911)。 b)2-溴-4-(1，1-二氧基-1 Λ6 [1，2, 6]噻二畊烷-4-基）-苯基胺
將[4-(1，1-二氧基-1 λ6-[1，2, 6]噻二畊烷-4-基）-苯基]-胺曱酸第三丁酯（如前述步驟所製備，100 mg， 64 200811162 0·305 mmol)溶於TFA(1 mL)。將生成的溶液於rt下授掉 30分鐘並真空濃縮。將得到的殘餘物真空乾燥1小時並 溶於H0Ac(2 mL)。將生成的混合物冷卻至並加入nbs (42· 6 mg，0· 239 mmol)。將生成的溶液攪拌30分鐘並 真空濃縮，以NaHC〇3溶液（2 mL)清洗並濃縮。將殘餘物 於矽膠上純化（20-100 % EtOAc-己烧），得到標題化合 物（49 mg，52 °/〇):泔-NMR (CD3〇D ; 400 MHz) : 5 7· 23 (d，1H，J = 2· 0 Ηζ)，6· 93 (dd, 1H，J = 8· 2，2· 0 Hz), 6·78 (d，1H，J = 8·2 Hz)，3.63 (m，2H)，3·32 (m， 2H)，2· 82 (m，1H)。 c)2-環己-1 -烯基一4—(i，i—二氧基y 2, 6]噻二讲 烧-4-基）-苯基胺
將2-溴-4-(1，1-二氧基—1 dLti，2, 6]噻二畊烷-4-基）-苯基胺（如前述步驟所製備，46 9呢，〇·153ιμιο1) 與環己烧-1-烯基硼酸（24·1 mg，0.191mmol)根據實例4 步驟（e)之Suzuki偶合製程及於矽膠上純化（20-100% Et0Ac—己燒），得到標題化合物（30. 7mg，65%):質譜（ESI， m/z) : CuHuN^S之理論值308. 1(M+H)，實測值308. 1。 d)4-l基-1-（2-三甲基矽烷基一乙氧基甲基）-：ui一咪唆 -2-竣酸[2-環己一！一烯基一4一（1，i一二氧基—！2, 6] 嗟二喷统-4-基）—笨基]醯胺 65 200811162
將2-環己-1-稀基-4-(1，1-二氧基-1又6—[1，2,6]。塞 二畊烧-4-yl)-苯基胺（如前述步驟所製備，30.7 mg， 〇· 100 mmol)與4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱 基）-1H-咪唾-2-羧酸卸鹽（如實例1步驟（d)所製備， 33· 6 mg，0· 260 mmol)如實例1步驟（1)所述偶合，於石夕 膠上純化後（20-50% EtOAc-己烧）得到標題化合物（14 mg，25%):質譜（ESI, m/z) : C26H36N6〇4SSi之理論值557. 2 (M+H)，實測值556· 8。 e)4-氰基-1H-咪嗤-2-羧酸[2-環己-1-烯基-4-（1，1-二 氧基-1 λ6-[1，2, 6]噻二畊烷-4-基）-苯基]-醯胺 於4-氰基-1 -（2-三曱基石夕烧基-乙氧基曱基）-ΐΗ-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基-4-(1，1-二氧基-1 λ 一[1，2, 6]隹二σ井烧-4-基）-苯基]-酿胺（如前述步驟所 製備，17.8 mg，0.0320 mmol)之 DM (35 p.L)及乙二 胺（13 ρ· L，0· 18 mmol)溶液中，加入固體四丁基氟化 銨（TBAF) (25 mg，0· 090 mmol)。將生成的溶液於 60°C 下攪拌12小時。將反應混合物真空濃縮並將生成的殘 餘物於石夕膠上純化（20-100% EtOAc-己烧），得到標題化 合物（9.3 mg，68%) : j-NMIUCDsOD; 400 MHz) : (5 8.19 (d，1H，J = 8·7 Hz)，8. 05 (s，1H)，7·18 (dd，1H， J - 8.7, 2.2 Hz), 7.08 (d, 1H? J - 2. 2 Hz), 5.81 (br s，1H)，3· 62 (m，2H)，3·35 (m，2H)，2.93 (m， 66 200811162 1Η), 2·24-2·34 (m, 4H)，1.82-1·90 (m，4H)·質譜 (ESI, m/z):C2〇H22N6〇3S 之理論值 427·ι (M+H)，實測值 427· 2。 實例6 4-氰基-1H-咪唑_2-羧酸[2-環己-1-烯基-4-(1，1—二氧 基-1 ；16-[1，2, 6]噻二畊烷-4-基）-5-羥基甲基-苯基]一
將TFA(0. 3 mL)加到4-氰基-1-（2-三曱基矽烷基-乙氧基曱基）-1Η-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基-4-(1，1-二氧基-1 λ6-[1，2, 6]σ塞二u井烧-4-基）-苯基]-醯胺（如 實例 5 步驟（d)所製備，21 mg，0· 030 mmol)之 DCM(1 mL) 及EtOH(304)溶液中。將生成的溶液於RT下攪拌2小時 並真空濃縮。將得到的殘餘物於矽膠上純化（2〇—50% EtOAc-己烷），得到標題化合物（8. 0 mg，46%) : 'H-NMR (CDsOD ; 400 MHz) : 5 8· 10 (s，1H)，8. 05 (s，1H)，7· 11 (s，. 1H)，5· 78 (br s，1H)，4· 7 (ABq，1H，J = 16 Hz), 4. 48(ABq, 1H, J - 16 Hz), 4. 3 (m, 1H), 3. 87 (m, 1H), 3.52 (m，1H)，3·6 (m，1H)，3.18 (m，1H)，2.62 (br s，1H)，2· 22-2· 34 (m，4H)，1.72-1.90 (m，4H).質 譜（ESI，m/z):C21H24M)4S 之理論值 439. 1 (M-H2〇+H)，實 測值439.2。 實例7 67 200811162 4-氮基-1Η-味嗤-2-叛酸[2-環己-1-稀基-4-(1，3-二 甲基-2-氧基-六氫嘧啶-5-基）-苯基]-醯胺三氟醋酸 鹽
a)[4-（1，3-二曱基-2-氧基-六氫-嘧啶-5-基）-苯基]-胺曱酸第三丁醋
將[4-(2-氧基-六氫-嘧啶-5-基）-苯基]-胺甲酸第 三丁酯（如實例4步驟（c)所製備，376 mg, 1.29 mmol)、 1(2〇〇3粉末（744 11^，5.39 111111〇1)^114冊1'(41.9呢，0.130 _〇1)、1，2-二氯乙烧（8 mL)及 Me2S〇4 (0· 5 mL)之混合 物於密封管中加熱至60°C至隔夜。讓反應混合物冷卻 至RT並將無機固體濾出。以1:1二噁烷/DCM(3x20mL) 清洗濾餅。將有機層組合並真空濃縮。將得到的殘餘物 於矽膠上純化（20-100% EtOAc-己烷），得到標題化合物 (259 mg, 63 :質譜（ESI, m/z):Ci7H25N3〇 之理論值 320· 2 (M+H)，實測值 320· 0。 b)(4-胺基-3-溴-苯基）-1，3-二甲基-四氫-嘧啶-2-酮 三氟醋酸鹽 68 200811162
將[4-（1，3-二甲基-2-氧基-六氫-嘧啶-5-基）-苯 基]-胺曱酸第三丁酯（如前述步驟所製備，106 mg， 0.333 mmol)溶於TFA (2 mL)中。將生成的溶液於RT下 攪拌30分鐘並真空濃縮。將得到的殘餘物真空乾燥3〇分 鐘並再溶於DCM (5 mL)中。將生成的溶液冷卻至〇°c並 加入NBS(64 mg，0.35 mmol)。將反應混合物於RT下擾 拌30分鐘並以DCM(20 mL)及飽和的NaHCOs溶液（20 mL) 處理。將有機層分離，乾燥（NazSO4)並濃縮，得到標題 化合物（92 mg, 92 %)，將其用於下個步驟不需進一步 純化。質譜（ESI，m/z) ·· CuHieBrM)之理論值298.0及 300· 0 (M+H)，實測值298. 2及300. 2。 c)5-(4-胺基-3-環己-1-稀基-苯基）-1，3-二曱基-四氫一 峨啶一 2-萌
將5-（4-胺基-3-溴-笨基）一1，3-二曱基-四氫—嘧 啶-2-酮三氟醋酸鹽（如前述步驟所製備，92 mg，〇.30 mmol)與環己-1-烯基硼酸（48· 7 mg, 0.375 mmol)根據 實例4步驟（e)之Suzuki偶合製程反應，並於矽膠上純 化（2 % MeOH-EtOAc)得到標題化合物（35呢，38%): 質譜（ESI，m/z) : C18H25N3〇之理論值3〇〇·2 (M+H)，之實 69 200811162 測值300.3。 d)4-氣基-卜（2-三甲基發絲—乙氣基甲基），一味嗤
基-2-氧基-六氫1密咬—5—基）一苯基]—醢胺（如前述 步驟所製備，41呢，〇·13 mmol)與4-氰基+ (2-三曱基魏基乂氧基f基）—1H—料—2，酸钟鹽 (如實例1步驟⑷所製備，5〇 mg，〇· 16丽〇1)如實 m步驟⑴所述偶合，於石夕膠上純化(5(M〇〇 %
EtOAc-己烷）後得到標題化合物（66 mg，87 :質 4(ESI，m/z):C29H4()N6〇3Si 之理論值 549. 2 (M+H)， 實測值549.2。 e)4-氰基-1H-咪唑—2-羧酸[2-環己—丨_烯基—4—(1，3- 二甲基-2-氧基-六氫—嘧啶—5_基y苯基]—醯胺三氟醋 酸蜜 於4-氰基-1 —(2一三甲基矽烷基一乙氧基曱基）—1H一咪 唑-2-羧酸[2-環己一；μ烯基一4-（ 1，3-二曱基一2-氧基-六 氳-嘧啶-5-基）-苯基]—醯胺（如前述步驟所製備，66 mg， 0· 12 mmol)之 DMF (2 mL)溶液中加入固體 TBAF (109 mg， 〇· 410 mmol)。將生成的混合物於6(rc攪拌6小時。真 200811162
空移除DMF，並將生成的殘餘物於即―hplc以20%至]〇〇% CHsCN之0. 1% TFA/M溶液於20分鐘期間於C18管柱上 溶離純化，得到標題化合物（26 mg，52 %) : 画R (CDCL· ； 400 ΜΗζ) ： δ 9.50 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J =8. 4 Hz), 7.75 (s5 1H), 7.24 (dd, 1H, J = 8. 4, 2.0
Hz)，7· 08 (d，1H，J = 2· 0 Hz)，5· 87 (br s，1H)，3· 62 (m, 2H), 3.35 (m, 3H)? 2.94 (s, 6H), 2.22-2.34 (m, 4H)，L72-1·90 (m，4H)。質譜（ESI, m/z):C23H26N6〇2 之理論值419· 2 (M+H)，實測值419. 3。 實例8 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-（4, 4-二曱基-環己一烯 基）-4-（1，3-二甲基-2-氧基-六氫一峨咬一5一基）一苯基]一 醯胺
a)S-[4-胺基-3-（4, 4-二甲基-環己一i一烯基）一苯 基]一1，3一二甲基-四氫一喊唆一2-酮 程，=物-係;，:丨:步驟(e)之s_ki偶合製 ，4 一甲基-裱己-1-烯基硼酸取代環己一丨一烯 71 t 200811162
基硼酸所製備:質譜⑽l m/z):C28H (M+H)，-實測值328 3。 ◦之理硎值328. b)4-氱基-1-(2—三甲基矽烷基一乙氡 Z _2-(4,4~二甲基-環己-卜烯棊i 3 基-2-M^-六氫〜嘴咬_5_基）—苯基]〜竣胺’—
標題化合物係由5—[4_胺基_3〜 ―1—稀基）-苯基H，3-:甲基-四氫環己 步驟所製備）如實例1步驟⑴之描迷二 ^:^之理論值577.3⑽），實· 577.2。 c)4-氰基-1H-咪唑_2—羧酸[2_(4, 4〜二 稀基)+(1’ 3-二甲基—2一氧基—六氫〜“; 基]-醯胺三氟醋酸鹽 標題化合物係由4-氰基+(2_三甲基石夕烧基〜 基甲基)-1Η-咪唑-2-羧酸[2_(4, 4一二曱基—環己 基）-4-(1，3-二甲基-2-氧基-六氫-嘧啶_5_基）一笨基 醯胺（如前述步驟所製備）如實例7步驟（e)之描述戶:人 成：11!峭服（〇)(：13 400 随2):(59.55(31斤口 1Η, Ι = ,4Ηζ), ,73 (s, 1Η), 7>24 J = 8.4’ 2.1 Hz)，7.06 (s, 1H)，5.82 (br s, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.33 (m, 3H), 3. 13 (s, 6H), 2.28-2.35 (m, 2H), 2.08-2.17 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.16 (s, 6H);質譜（ESI, m/z) : C25H3QN6〇2之理論值 447. 2 (M+H)， 72 200811162 實測值447. 3。 實例9
4-氮基_1H-喘複-2〜羧酸[2—環庚—i-烯基—4_(1，3〜二 甲基-2-氧基-六氫〜嘧啶-5—基）—苯基卜醯胺 7二基+環庚基—苯基η，3-二甲基~四氣
將5一（4—胺基〜3、溴—苯基）-1，3-二曱基-四氫1 # -2-酮二氣醋酸鹽（如實例7步驟⑹所製備，1〇5邮，疋 〇· 352 mm〇1)、環庚烯-1-基硼酸（74 mg，0· 52 _〇1)、 K3P〇4(224 mg，1.05 _mol)、叁（二苯亞甲基丙_)靶 (0)(Pd2(dba)3)(32 mg，0.034 mmol)及 2-二環己基膦 -2，6 -二甲氧基聯苯（s 一 ph〇s) (57. 5呢，〇.350 mmol) 之甲本（〇· 7 mL)溶液於loo°c及Ar下加熱1小時。讓 反應混合物冷卻至RT並過濾。以DCM (2 X 10 mL)清洗 濾餅。將有機層組合，乾燥（Na2S〇4)並真空濃縮。將得 到的殘餘物於矽膠上純化（20-100 % EtOAc-己烷），得 到標題化合物（95mg，86%):質譜（ESI, m/z) : C19H27N3〇 之理論值314. 2 (M+H)，實測值314· 3。 73 200811162 b)4-氰基-1-（2-三曱基矽烷基-乙氧基甲基）-1H-咪 嗤-2-羧酸[2-環庚-1-烯基-4-（1，3-二甲基-2-氧基一 六氫嘧啶-5-基）-苯基]-醯胺
將5-（4-胺基-3-環庚-1-烯基-苯基）-1，3-二曱基-四氳-嘧啶-2-酮（如前述步驟所製備，47.5 mg，0.151 mmol)與4-氰基_1-（2-三曱基石夕烧基-乙氧基甲基）一1 η-咪唑-2-羧酸鉀鹽（如實例1步驟（d)所製備，27. 2 mg， 0.0890 mmol)如實例1步驟（1)之描述偶合，於秒膠上純 化（20-100% EtOAc-己烷）後得到標題化合物（82 mg， 96%):質譜(^81，111/2):〇3。1142仏〇381之理論值563.3 (M+H)，實測值563· 1。 c)4-氰基-111-_嗤-2-羧酸[2-環庚-1-烯基_4-(1，3- 二甲基-2-氧基-六氫-嘧啶-5-基）苯基]—醯胺三就醋 酸 於4-氰基-1_(2-三甲基矽烷基一乙氧基曱基）一 咪唑-2-羧酸[2-環庚-1 -烯基一4-(1，3-二曱基一2-氧基一 六虱-唯疋-5-基）-笨基]-酿胺（如前述步驟所製備86呢 0.15 mmol)之DMF (2 mL)溶液中加入固體mg 0.816 mmol)。將生成的混合物於6(rc攪拌6小時。真空 移除DMF，並將生成的殘餘物於Rp—册^以罚^^至丨⑼％ CHsCN之0· 1% TFA/HA溶液於2〇分鐘期間於Π8管柱上溶 離純化，得到標題化合物（39 mg，47 %) : lfI—NMR (cm)d ; 74 200811162 400 MHz) : 5 8· 15 (d, 1H，J = 8· 4 Hz), 8· 02 (s，1H)， 7·22 (dd，1H，J = 8.4，2.1 Hz)，7.13 (d/ 1H，J = 2·1 Hz)，5·98 (t，1H，J = 6.4 Hz)，3.53-3.38 (m， 5H), 2.96 (m, 6H), 2.54 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.92 (m，2H)，1· 65-1· 83 (m，4H)。質譜（ESI，m/z) : C24H28N6〇2 之理論值433· 2 (M+H)，實測值433· 2。 實例10 4-氰基-1H-吡咯基-2-羧酸[2-環庚-1-烯基-4-(1，3-二 甲基-2-氧基-六氫-嘴咬-5-基）-苯基]-醯胺
將5-（4-胺基-3-環庚-1-烯基-苯基）-13一二曱基一 四氳嘧啶-2-酮（如實例9步驟（a)所製備，21 mg，0.067 mmol), 4-氰基吼略基叛酸(^7肌3〇7如/·❽级59 : 2673 (1981)) (24· 6 mg，0· 180 mmol)、EDCI(19· 4 mg，0· 101 mmol)、HOBt (9· 2 mg，0· 068 mmol)、DIEA(35 p L，0 20 丽ol)之DCM (0· 5 mL)混合物於RT下授拌至隔夜。將反 應混合物真空濃縮並將殘餘物於rp—hplc以川％ 5 ⑽ .CN之〇· 1% TFA/M溶液於20分鐘期間於⑽管柱上 溶離純化，得到標題化合物（4 2 mg， (CDsOD ； 400 (d，1H，J = J = 6.5 Hz), 、…，一一 (m，2H)，2·28 (m，2H)，L89 9
• z 呢，14 %):沱-NMR
2.28 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.45-1.23 、…，一/，〇·96 (m，6H), 2·48 (m，6H)，2.48 1.45-1.23 (m, 75 200811162 4H)，質譜（ESI，m/z) · C25H29N5O2之理論值 432· 2 (M+H)， 實測值432.2。 實例11 4-氰基-1H-咪唑_2-羧酸[2-環己-1-烯基—4—(2, 6-二甲 基-1，1-二氧基-1又6-[1，2, 6]噻二畊烷—4—基）—苯基]一 酿胺
、N 〇ϊγ a)[4-（2, 6-二甲基-1，1-二氧基一！2, 6]噻二讲 烧-4-基）苯基]-胺曱酸第三丁醋
將[4-(1，卜二氧基-1 λ 6-[1，2, 6]噻二畊烷—4-基）一 苯基]-胺甲酸第三丁酯（如實例5步驟（d)所製備，327 mg，1.00mmol)、K2C〇3粉末（L88g, 10,〇mm〇i)及 Mel (0.64 mL，15 mmol)之DMF(10 mL)之混合物於密封管中 於50°C加熱12小時。讓反應混合物冷卻至rt並將無機 固體滤·出。以1:1 -一σ惡炫*/DCM(3 X 20 mL)清洗濾餅。將 有機層組合並真空濃縮。將得到的殘餘物於石夕膠上純化 (20-100% EtOAc-己烷），得到標題化合物（233 mg，65. 6 %):質譜（ESI, m/z) ·· C16H25N3O4S 之理論值 356. 1(M+H)， 實測值356. 1。 b)[2-演-4-(2, 6-二甲基-1，1-二氧基-1 又6-[1，2, 6]售 76 200811162 二畊烷-4-基）-苯基]-胺甲酸第三丁醋
Br u
標題化合物係由[4-(2，6 -二曱基-1，1-二氧基_1 λ -[1，2, 6]噻二啡烷-4-基）-苯基]-胺甲酸第三丁酯（如前 述步驟所製備）根據實例5步驟（b)描述之製程所製備： 質譜（ESI，m/z) : CnH16BrN3〇2S 之理論值 334. 0 及 336. 0 (M+H)，實測值 334.0 及 336.0。 c)2-環己-1-烯基-4-（2, 6-二甲基-1，1-二氧基-1又6-[1，2, 6]噻二畊烷-4-基）-苯基胺
標題化合物係由[2-漠-4-(2，6-二甲基-1，1-二氧基 -1又6-[1，2, 6]噻二畊烷-4-基）-苯基]-胺曱酸第三丁酯 (如前述步驟所製備）根據實例4步驟（e)描述之製程所 製備：質譜（ESI, m/z) : C17H25N3〇2S 之理論值 336. 1 (M+H)，實測值 336.2。 d)4-氰基-1 -（2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）-1Η-咪嗤 -2-羧酸[2-環己-1-烯基-4-（2, 6-二甲基-1，1 -二氧基 -1又6-[1，2, 6]噻二畊烷-4-基）苯基]-醯胺 77 200811162
o SEM ★ 標題化合物係由2-環己-1 -烯基-4-（2, 6-二曱基 一1，1-二氧基-1 λ6-[1，2, 6]噻二畊烷-4-基）-笨基胺 (如前述步驟所製備）根據實例1步驟（1)描述之製程 所製備：質譜（ESI，m/z):C2gH4〇N6〇4SSi 之理論值 585. 2 (M+H)，實測值 584. 9。 e)4-氰基-1H-咪唑—2-羧酸[2-環己-1-烯基-4-(2, 6-二 甲基-1，1-二氧基4 Pn，2, 6]噻二畊烷—4—基）苯基]一 醯胺三氤乙酸鹽 標題化合物係由4-氰基-1-(2-三曱基矽烷基—乙氧 基甲基MH-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基-4-(2, 6-二 曱基一I 1 一二氧基〜1又6-[1，2, 6]噻二畊烷-4-基）-苯 基]-酿胺（如前述步驟所製備）根據實例9步驟（b)描述 之SEM去保護製程所製備·· ^R(CDCl3;400MHz): 5 11·85 (br s，1H)，9·54 (s，1H，），8·37 (d，1H， J = 8·4 Hz)，7. 73 (d，1H，J = 2.1 Hz)，7.38 (dd， 1H, J = 8. 4, 2.1 Hz), 7.04 (s, 1H), 5.98 (m, 1H), 3.85 (m, 2H)? 3.46 (m, 2H), 3.33 (m? 2H), 2.35-2.20 (m，4H)，1.65-1.92 (m，4H):質譜（ESI，m/z): C—S之理論值455· i (m+h)，實測值455. 2. 實例12 4-氣基-1H-咪嗤-2-羧酸[4-(2-氰基亞胺基-六氫-嘧咬 -5-基）-2-環己-1-烯基—苯基]一醯胺 78 200811162
a)醋酸3-乙醯氧基-2_(4-胺基-3-環己-1-烯基-苯基）丙 m
於醋酸3-乙醯氧基-2-(4-胺基-苯基）-丙酉旨 (Tetrahedron. 46(20), 7081, (1990), 1. 2 g5 5.0 mmol) 之DCM (50 mL)溶液中於〇°c加入NBS (903 mg，5.07 m^ol)。將生成的混合物於RT下攪拌2小時並進行一般的後 續處理，得刺酸3_乙_基_2_(4_胺基_3令苯基）_ 丙醋(1.4 g，89%)，將其直接用於下個步驟。、 ，題化合物係根據實例9步驟（a)《s咖合 耘，使用醋酸3-乙醯氧基_2_(4—胺其 —口 (如前述所製備）及土 '-溴-苯基）-丙酯 測值332」。 甲基矽烧 :二;::㈣切 79 200811162
將醋酸3-乙醯氧基-2-(4-胺基環己-i-稀基一苯 基）-丙酯（如前述步驟所製備）與4-氰基-1 —(2—三甲基 石夕烧基-乙氧基甲基）-1Η-味岐-2-叛酸钾鹽（如實例1步 驟（d)所製備）如實例1步驟（1)之描述偶合，得到標題化 合物·質譜（ESI, m/z) : C3〇H4〇N4〇6Si之理論值581 2 (M+H)，實測值581. 0. c)4-氰基-1 -（2-三甲基石夕烧基-乙氧基甲基）一iff-咪嗤 - 2-羧酸[2-環己-1-稀基-4 -（2-經基-1—經基甲基一乙 基）-苯基]-酿胺
於3-乙驢氧基-2-（4-{[4-氰基-1-（2-三曱基石夕烧 基-乙氧基甲基）-1Η-咪唑-2-羰基]-胺基}一3-環己一1一 稀基-苯基）-丙酯（如前述步驟所製備，580 mg，1.00 mmol)之i-PrOH (15 mL)溶中加入2N NaOH(l mL，2 丽〇1)。將生成的混合物於RT下攪拌1小時並加入DCM (200 mL)及水（200 mL)。將有機層分離，乾燥（Na2S〇4) 並濃縮。將殘餘物於矽膠上純化（4〇 % EtOAc-己烷）得 到標題化合物（312 mg，63 %):質譜（ESI, m/z): C26H36N4〇4Si之理論值497.2 (M+H)，實測值497.0。 200811162 d)4-氰基-1 -（2〜三曱基矽烷基-乙氧基甲基y1H—咪嗤 -2-羧酸[4-（2-胺基一 1 一胺基γ基-乙基）—2一環己4一稀 基-苯基]-醯胺
將4-氰基-1 —(2一三甲基矽烷基-乙氧基曱基）—1Η— 咪唑一 2—羧酸[2-環己-1-烯基-4 -（2-羥基-1 一羥基甲基一 乙基）本基]—g&胺（如前述步驟所製備）如前面實例4步 驟（b)所述’轉變為對應的二疊氮化物4—氰基—1 —(2-三甲 基石夕烧基-氧基甲基）-1Η-咪唑-2-羧酸[4-(2-疊氮基-1-疊氮甲基-乙基）-2-環己-1-烯基-苯基]-醯胺，將其直接 用於下個步驟不需進一步純化。 將4-氰基-1 一（2一三曱基矽烷基-乙氧基曱基）一1H— 口米唆-2-羧酸[4~(2-疊氮基-1-疊氮曱基-乙基）-2-環己 一1 一烯基—苯基]-醯胺（如前述所製備，546 mg，1.00 mmol)溶於THE (1 mL)、水（2 mL)及MeOH (10 mL)中。 將此溶液於冷卻下加入丽Χ1(534 mg，25·0 mmol)及Zn 粉（653 mg, ΐ〇· 〇削1〇1)。將生成的混合物於rt下搜掉 30分鐘並以薄矽藻土墊過濾。將濾餅以MeOH(2 X 1〇 清洗。將濾液濃縮，溶於5% i-PrOH/DCM並以飽和的 NaHC〇3溶液（2〇 mL)。將有機層乾燥（Νμ〇4)並濃縮，得 到標題化合物（207 mg，42%):質譜（ESI, m/z):于 C26H38N6〇2Si之理論值495·3 (M+H)，實測值495.2。 e)4-氣基-1 一（2一三甲基矽烷基一乙氧基甲基）1H一咪唤 81 200811162 - 2-緩酸[4-(2-氰基亞胺基—六氫-嘧啶—5—基）—2_環己 一 1 一稀基-苯基]—醯胺
於4-氰基-1-（2-三曱基矽烷基-乙氧基曱基）一 1H-味唾―2〜綾酸[4-(2-胺基-1-胺基曱基-乙基）-2-環己 一 1 一烯基〜笨基]-醯胺（如前述步驟所製備，15 mg， 0·030 _〇!)之DCM (1〇 mL)溶液中加入上曱基N-氰基 二硫代亞胺碳酸酯（4.2 mg，0.28 mmol)。將生成的溶 液加熱回流4小時。讓反應混合物冷卻至RT並真空濃 縮。將得到的殘餘物於矽膠上純化（20—1〇〇% EtOAc-己 烧）後得到標題化合物（11 mg，62 %):質譜（ESI， m/z):C28H36N8〇2Si 之理論值 545· 3 (M+H)，實測值 545. 1。 f) 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(2-氰基亞胺基-六氫一 鳴啶-5-基）-2-環己-1-烯基-苯基]-醯胺 將4-氰基一 1 一（2-三甲基矽烷基-乙氧基曱基）一 1H— 口米。坐-2-叛酸[4-(2-氰基亞胺基-六氫密唆基）-2-環 己-1-烯基-苯基]-g篮胺（如前述步驟所製備）如實例9步 驟（c)所述進行SEM去保護，得到標題化合物：！H— (CDsOD/CDCh； 400 MHz)： 5 8. 25(d, 1H?j = 8.4Hz), 7.73(s，1H)，7.24(dd，1H，J = 8.4，2.1Hz)，7.08 (d, 1H, J - 2. 1 Hz), 5.85 (br s, 1H), 3.4-3.6 (m, 4H), 3. 1-3.2 (m, 1H), 2.22-2.34 (m, 4H), 1.77^1.90 (m，4H) ·· Mass spectrum，（ESI, m/z) : C22H27N8〇2之理 82 200811162 論值 415· 2 (M+H)，實測值 415. 2。 實例13 4-氰基-1H-喃嗤-2-羧酸[2-環己-1 -稀基-4(2-甲續醯基 亞胺基-六氬-嘧啶-5-基）-苯基]-醯胺
a)4 -氰基-1-（2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）-1H-咪嗤 -2-羧酸[2-環己-1-烯基-4-(2-甲磺醯基亞胺基-六氫-喊唆-5-基）苯基]-酿胺
將4-氰基-1-（2-三甲基發烧基-乙氧基甲基）-1 Η-咪 唑-2-羧酸[4-（2-胺基-1-胺基曱基-乙基）-2-環己-1-烯 基-苯基]-醯胺（如實例12步驟（d)所製備，250 mg， 〇· 506 mmol)及N-（雙-曱基硫基-伸曱基）-甲磺醯胺 (Australian Journal of Chemistry, 46(6), 873, (1993)，100 mg，0.506 mmol)之 1，2-二氯乙烷（20 mL) 溶液加熱回流4小時。將反應混合物濃縮並將殘餘物於 矽膠上純化（20-100 % EtOAc-己烷）得到摞題化合物（117 mg, 39 %):質譜（ESI，m/z): C28H39N7〇4SSi 之理論值 598. 2 (M+H)，實測值 598. 2。 b)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基4(2-甲磺醯 83 200811162 基亞胺基-六氫-嘧啶-5-基）苯基]-醯胺 將4-氰基-1 -（2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）-1H-咪唑 - 2-叛酸[2_環己-1-稀基-4-(2 -曱石黃酿基亞胺基-六氮-哺咬-5-基）-苯基]-醯胺（如前述步驟所製備）如實例9 步驟（c)所述進行SEM去保護，得到標題化合物1H-NMR (DMSO-d6 ; 400 MHz) : 514· 2 (br s, 1H)，9. 69 (s，/#乂 8. 25(s, 1H), 7.82 (d, 1H, J-8.4Hz), 7. 44(s, 1H), 7· 17 (dd，1H，J = 8· 4，2· 2 Hz)，7· 08 (d，1H，J = 2· 2 Hz), 5.65 (br s, 1H), 3.32-3.36 (m, 4H), 2.98-3.05 (m，1H)，2.68 (s，3H)，2· 02-2.18 (m，4H)，1.45-1.68 (111，41〇:質譜（£81，111/2):〇221125%〇38之理論值 468.2 (M+H)，實測值 468. 3。 實例14 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基-4-(1-曱基 -2, 6-二氧旅咬-4-基）-苯基]-酿胺
a)l-甲基-4-（4-硝基-苯基）-哌啶-2, 6-二酮
將 399 mg(l· 70 mmol)的 4-(4-硝基-苯基）-二氫-旅喃-2，6-二嗣（如實例2步驟（b)所製備）之THE (8 mL) 溶液以1· 10 mL (2. 21 mmol) 2· 0 Μ甲基胺之THF溶液 84 200811162 處理。將混合物於RT下攪拌45分鐘，真空濃縮，於 HC1水溶液（1〇 mL)處理，以Et〇Ac(2 X 2〇 mL)萃取N 組合的有機層分離，乾_gS⑹並衫濃縮。將殘餘$ 置於醋酸酐（7 mL)中處理，以三乙胺（1 mL)處理並加熱 至80 C歷時1小時。真空移除溶劑。將殘餘物置於Et〇Ac (20 mL)中處理並連績以in hci水溶液、飽和的NaHC〇3 水溶液及水清洗（各1 X 10 mL)。將有機層分離，乾燥 (MgS〇4)並真空濃縮。將殘餘物以25_5〇%Et〇Ac_己烷進 行石夕膠層析，得到348 mg (83 %)標題化合物之灰白色 固體：4-NMR (CDCls ; 400 MHz) : 5 8· 25 (d，2H，J 二 8.8 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8. 8 Hz), 3.56-3.45 (m, 1H), 3· 21 (s，3H)，3· 10-3· 01 (m，2H)，2. 88-2. 77 (m，2H)。 b)4-（4-胺基-苯基）—i-甲基一旅咬—2，6-二嗣
將348 mg (1. 40 mmol)的1-曱基-4-(4-石肖基-苯基）一 哌啶-2,6-二酮（如前述步驟所製備）之MeOH(10mL)溶 液於10% Pd/C上於20 psi及RT下氫化1小時。將混合 物經由矽藻土過濾，以MeOH清洗濾餅，並真空蒸發溶 劑，得到289 mg (94 %)標題化合物之灰白色固體：質 譜（ESI，m/z) : C12H14N2O2之理論值 219. 1 (M+H)，實測值 219·：[。 c)4-（4胺基-3-溴苯基）-1-甲基-哌啶-2, 6-二酮 85 200811162 Ο 〆
將289 mg (1· 32 mmol)的4〜（4-胺基一苯基）—卜甲 基-派咬-2, 6-二酮（如前述步驟所製備）之CH2Cl2(15mL) 逐滴以以224 mg(l· 29 mmol)之固體nBS處理2〇分鐘。 將混合物以CM：12(30 mL)稀釋並以飽和的_⑶3水溶液 (2 X 30 mL)清洗。將有機層乾燥（MgS〇4)並真空濃縮。 將殘餘物以25-50% EtOAc-己烧進行碎膠層析，得到265 mg (67 %)標題化合物之褐色固體：質譜（ESI，m/z):
Ci2Hi3N2〇2Br 之理論值 297· 0/299· 〇 (M+H)，實測值 297· 0/299· 0 〇 d)4-(4-胺基-3-環己-1-烯基笨基）一卜甲基一哌啶一2, 6-二酮
將 265 mg (0.892 mmol)的 4-(4-胺基-3-溴-苯基）-1_ 甲基哌啶-2, 6-二酮（如前述步驟所製備）之甲苯（丨5 mL) 及二噁烧（15 mL)懸浮液以 379 mg (1.78 mmol)的 K3P〇4、 146 mg (1· 16 mmol)的環己-1-烯基石朋酸及 125 mg (0·357 mmol)的2-(二環己基膦）-聯苯處理。將混合物以超音波 脫氣，置於 Ar 下，以 20· 〇 mg (0· 00892 mmol)的 Pd(0Ac)2 86 200811162 處理並加熱至80°C歷時2· 5小時。將混合物以Et〇Ac(7〇 mL)稀釋及以水（2 X 50 mL)清洗。將組合的有機層乾燥 (MgSOO並真空濃縮。將殘餘物於5〇—g Elut SPE管柱上以25-50 % EtOAc-己烷進行矽膠層析， 得到266 mg (100 %)標題化合物之褐色固體：質譜（ESI， m/z) : CwHuM)2之理論值 299· 2 (M+H)，實測值 299·丄。 e)4 -氰基-1 -（2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）—1H—咪嗤 -2-叛酸[2-環己-1-烯基一4-(卜甲基一2, 6一二氧基一哌咬 -4-基）_苯基]_醯胺
將 266 mg (0.891 mmol)的 4-(4-胺基-3-環己-1 - 稀基-笨基）-1-曱基—0底π定-2, 6-二酮(如前述步驟所製備） 之 CH2Cl2(10 mL)溶液以 623 mg (1· 34 mmol)的 PyBroP、 300 mg (0· 981 mmol)的4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基一乙 氧基甲基）-1Η-味唾—2-叛酸钟鹽（如實例1步驟（d)所製 備）及466 mL (2· 67 mmol)的DIEA於RT下處理16小時。 將混合物以CH2C12(30 mL)稀釋並以飽和的NaHC〇3水溶液 (1 X 30 mL)清洗。將有機層乾燥（MgS〇4)並真空濃縮。 將殘餘物於50〜g variarl MegaBond Elut SPE管柱上以 25% EtOAc-己烷進行矽膠層析，得到13〇呢（27 %)標 題化合物之灰白色固體：質譜（ESI, m/z) : C29H37N5〇4Si 之理論值548· 3 (M+H)，實測值547· 9。 J)4-氰基-1H-咪唑—2-羧酸[2-環己-1-烯基-4 -（1-甲 87 200811162 基-2, 6-二氧基_娘唆-4-基）苯基]-醯胺 將130 mg (0.237 mmol)的4-氰基-1 -（2-三甲基矽 烷基-乙氧基甲基）—1Η-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基 -4-（ 1-甲基-2, 6- —乳派17定-4-y 1)-苯基]-酸胺（如前述 步驟所製備）之CH2C12(10 mL)溶液以MeOH (200 μΙ〇及 TFA (3 mL)於 RT 處理 1· 25 小時。加入 MeOH (30 mL)， 將混合物濃縮至一半體積，加入MeOH (20 mL)並在真空 中於<35°C下完全移除溶劑。將殘餘物於50-g Varian MegaBond Elut SPE 管柱上以 25-50 % EtOAc-己炫進行 矽膠層析及藉由RP-HPLC(C18)於30分鐘期間以10-80% CHsCN 之 0· 1% TFA/H2〇 溶液，得到 8. 0 mg (8 %)標題化 合物之白色固體：111-腿1^(〇〇3〇〇;400 诞1^):5 8.19((1， 1H，J = 8· 4 Hz), 8· 03 (s，1H)，7· 24 (dd，1H，J = 8· 4, 2·4Ηζ)，7.16(d，1H，J = 2.4Hz)，5.87-5.82 (m，1H)， 3.47-3. 37 (m, 1H), 3. 1.6(s, 3H), 2.96-2.91 (m, 4H), 2.33-2.25 (m，4H)，1.92-1.77 (m，4H)·質譜（ESI， m/z) ·· C23H23N5〇3之理論值 418· 2 (M+H)，實測值 418. 1。 實例15 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基-4 -（2-氧基 -[1，3]二噁烷-5-基）-苯基]-醯胺
a)2 -（3-漠-4-石肖基-苯基）-丙二酸二甲醋 88 200811162
於 NaH (364 mg，9· 08 mmol)之 10 mL 的 DMF 溶液於 0°C加入丙二酸二曱酯（519 yL，4. 54 mmol)。將生成的 混合物升溫至RT並於Ar下攪拌0. 5小時。將2-溴-4-氟-1-靖基-苯（500 mg，2. 27 mmol)加到混合物中並將反 應於RT及Ar下攪拌16小時。將混合物以並以飽和的 NH4C1溶液處理，接著以10 mL的H2〇處理並以DCM (3 X 10 mL)萃取。將組合的萃取液以水（10 mL)、鹽水（5 mL) 清洗並乾燥（Na2S〇4)。真空移除溶劑接著將殘餘物於矽膠 進行快速層析（1:4己烷-DCM)，得到604 mg (80 %)含 有純標題化合物黃綠色油狀物之二酯（A)及其烯醇互變 異構物（B)混合物"H-NMIUCDsODUOOMHz^A: 5 8.48 (d，1H，J = 2. 5 Ηζ)，8· 21 (dd，1H，J = 8· 8，2· 5 Hz), 7· 85 (d，1H，J = 8, 8 Hz)，5· 34 (s, 1H)，3· 81 (s，6H)· B: 6 7.85(d，1H，J = 8.4Hz)，7.82(d，1H，J = 1.9 Hz), 7.54 (dd，1H，J 二 8.4，1.9 Hz), 4.68 (s，1H), 3.80 (s，6H). b) 2-(3-環己-1-稀基-4-硝基-苯基）-丙二酸二甲醋
於2-(3-溴-4-石肖基-苯基）-丙二酸二曱醋（如前述步 89 200811162 驟所製備，3 0 0 mg，0 · 9 0 3 mmo 1)、環己烧-1 -稀基石朋酸 (125 mg，0· 994 mmol)及二氯[1，Γ -雙（聯苯膦）二茂鐵] 鈀（II)二氯甲烷加合物（Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2)(66. 0 rag, 0· 0903 mmol)之 5 mL 的 DMF 混合物中加入 K3P〇4(765 mg， 3· 61 mmol)。將生成的混合物於60°C及Ar下攪拌9小 時。冷卻至RT，將混合物以50mL的EtOAc處理，以M)(3 X 10 mL)及鹽水（10 mL)清洗。將有機層乾燥（Na2S〇4)並 真空濃縮。將殘餘物於矽膠上以10% EtOAc-己烷進行快 速層析純化’付到210 mg (7 0 %)標題化合物之黃色油 狀物：質譜（ESI，m/z) : CnL之理論值 334. 1 (M+H)， 實測值334. 0。 c)2 -（4-胺基-3-環己-1-烯基-苯基）-丙二酸二甲酷
將2-（3-環己-1 -烯基-4-硝基-苯基）一丙二酸二甲酯 (如前述步驟所製備，200 mg，0· 600 mmol)、鐵粉（168 mg， 3.00 mmol)及 NH4C1(321 mg，6·00 mmol)之 6 mL 乙醇混 合物於80°C攪拌16小時。冷卻至RT後，將混合物以 30 mL的H2〇處理並以EtOAc(3 X 20 mL)萃取。將組合 的有機層乾燥（NaAO4)並真空濃縮。將殘餘物於石夕膠上以 快速層析純化（30% EtOAc-己烧），得到129 mg(71 %)標 題化合物之淡黃色油狀物：質譜（ESI, m/z) : CitH2iN()4 之理論值304· 2 (M+H)，實測值304. 1。 200811162 d)2一（4-{[4-氰基一^2—三▼基石夕烧基-乙氧基甲 基）—1Η-味嗅-2-叛基]—胺基丨-3-環己-1-稀基-苯基）-丙二酸二甲_
於2-（4-胺基一3一環己—1 一稀基-苯基）-丙二酸二甲酯 (如前述步驟所製備，100呢，0.330 mmol)、4-氰基 一 1 一（2-三甲基石夕炫基一乙氧基曱基）-1Η-咪唾-2-叛酸卸 (如實例1步驟（d)所製備，106 mg，0.346 mmol)及溴三 吡口各啶六氟磷酸鱗（PyBroP)(154 mg，0· 330 mmol)之 3 mL 的DMF混合物中加入N，N一二異丙基乙基胺（DIEA)(0· 172 mL，0. 990 mmol)。於RT下攪拌16小時後，將混合物以 50 mL 的 EtOAc 處理並以 M) (2 X 15 mL)、鹽水（15 mL) 清洗並乾燥（NazSO4)。將有機溶劑蒸發並將殘餘物於石夕膠 上（5-10 % EtOAc-己烧）以快速層析純化，得到118 mg (85 %)標題化合物之無色油狀物：質譜（ESI, m/z): C28H36N4〇6Si 之理論值 553· 2 (M+H)，實測值 552. 6。 e)2-{4-[(4-氰基-1H-咪唑-2-羰基）-胺基]環己 -1-烯基-苯基}一丙二酸二甲醋
於2-(4-{[4-氰基-1 -（2-三甲基石夕烧基一乙氧基曱 基）-1Η-咪唑—2-羰基]-胺基}-3-環己~卜烯基—苯基）一丙 91 200811162 一酸二甲S旨（如前述步驟所製備，145 mg，0.262 mmol) 之1· 0 mL的DCM (CH2CI2)溶液中加入ι· 〇虹的TFA。於 RT下授拌4小時後將混合物真空濃縮。將殘餘物於石夕膠 上（20_30%EtOAc-己烷）以快速層析純化，得到93mg (84 %)標題化合物之白色固體：質譜（ESI，m/z): C22H22n4〇5 之理論值423· 1 (M+H)，實測值422. 8。 〇4-氰基-111-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基—4-（2-羥 基-1 -Μ基甲基-乙基）-笨基]-醯胺
於2-{4-[(4-氰基-1Η-咪唑-2-羰基）-胺基]-3-環 己-1-烯基-苯基}-丙二酸二曱酯（如前述步驟所製備， 30· 0 mg，〇· 0710 mmol)及 NaBH4 (13. 4 mg，0· 355 mmol) 之1 mL的第三丁醇（t-BuOH)混合物於8(TC於5分鐘内 加入MeOH (50 uL)。將生成的混合物於8(rc及Ar下授 掉16小時。冷卻至RT後，將混合物以ι〇%檸檬酸溶液 處理至pH 7。然後將混合物以3〇 mL的EtOAc處理，以 水匕0 (5mL)及鹽水（1〇 mL)清洗。將有機層乾燥（Na2s〇4) 並真空濃縮。將殘餘物於矽膠上以丨―5% Me〇H—DCM進行 决速層析純化，得到14·丨mg (61 %)標題化合物之白色 固體：泔-NMR (CD3〇D ; 400 MHz) ·· 5 8· 00 (s，1H)，7· 54 (dd，1H，J = 8· 2，2· 3 Ηζ)，7· 46 (d，1H，J 二 2· 3 Hz)， 7·27 (d, 1H, J - 8. 2 Hz), 5.59 (m, 1H), 3.71-3.84 (m，4H)，3.29(m，lH)，2.15-2.29(m，4H)，；L67-1.84 92 200811162 (m，4H)。質譜（ESI, m/z) : C2GH22N4〇3之理論值 367. 2 (M+H)，實測值 366. 8。 运）4-氰基-111-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基-4-(2-氧基 -[1，3]二。惡烧-5-基）苯基]-酿胺 於4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基-4-（2-羥基-1-羥基甲基-乙基）—苯基]—醯胺（如前述步驟所製 備，5.4 1^，0.015 111111〇1)及口比啶（3.0此，0.037 匪〇1) 之0.5mL的THE溶液於-78〇C加入三光氣（18mg， 0.0061 mmol)之〇· 5 mL的DCM溶液。將生成的混合物
升溫至RT並於Ar下授掉！小時。賴下移除溶劑接著 將殘餘物於赠上進行快制析（卜2%讀_DG〇，得 到2. 8 mg (48 %)標題化合物之白色固體：麵R (CD3〇D ；400 MHz)：6 8.〇l (s, 1H), 7.66 (dd> 1H> j -8.6, 2.3 Hz), 7.59 (d, ih, J = 2. 3 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 5.66 (m, 1H), 4. 65 (dd, 2H, J = 10-9, 10.9 Hz), 4.45 (dd, 2H, J = 10.9, 4.9 Hz), 併=(m，1H), 2.24 (m，4H), m 88 (m，4H)。 貝 4(ESI，m/z) : c21H2〇N4〇4之理論值 393. 2 (M+H)，實 測值 393. 1。 ' 下列實例係根據前面實例之製程以如下表所示之 製備： 實例 編號 名稱~~ ^——— 結構 製程 參照 試劑 ~_ 93 200811162 16 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{4-[1，3-雙-2-獲基-6基)-2-象基 -（六氫-峨唆-5-基]-2-環己-1-稀 基-苯基}-釀胺 γνυνί ΗΟ^ ° ^ΟΗ 實例4， 步驟 (a)-(c)； 實例7 Br(CH2)2〇Si-t-B uMe2 (Aldrich Chemical Co.) 17 4-氰基-1H-咪唑-2- Η ? , 實例4， EtI; 羧酸[4-（1，3-二乙基 步驟 X -2-氧基-六氫-齋定 - (a)-(c)； 9 - 5-基)-2-(4,4-二甲 Λ 實例7 B(〇H)2 基-環己-1-稀基)-笨 r χί (Combi-Blocks, 基)-酿胺 Inc.) 18 4-氣基-1H-味唆-2- Η 〇 \ 實例4， 叛酸[2-(4, 4-二乙基 Ρ^χχ)λ 步驟 -環己-1-稀基)-4- -Ci (a)-(c)； 〇’、〇 ( 1，3-二甲基-2-氧基 Λ 實例7 -六氫-痛咬-5-基)- /ΝγΝ、 0 (W02005063705) 苯基]-醯胺 19 4-氣基-1 H-味嗤-2- Η 1 實例4， 羧酸[4-(1，1-二氧 步驟 Φ 基-1 λ6-[1，2, 6]嗟 -Cj (a)-(b)； Λ 二畊烷-4-基)-2- 實例5 xl lx (4-乙基-環己-1-稀 ΗΝ^_ΝΗ οΛο (W02005063705) 基)-苯基]-醢胺 20 4-氮基-1Η-味嗤-2- 實例4， 羧酸[4-(2,6-二甲 μΧχΡ ΜΡ 1 1 步驟 基-1，1-二氧基-1 λ6 Λ (a)-(b); V (TB、〇 - [1，2, 6]嘆二 _烧 /W、 0夕、、0 實例5 u -4-基)-2-螺[4. 5] 步驟(a); (W02005063705) 癸-7-稀-8-基-苯 實例11 基]-醢胺 94 200811162 21 4-氣基_1H-V比洛-2-叛酸[2-環己-1-婦基 -4- (2,6-二甲基 -1，1-二氧基-1Λ6 -[1，2,6]噻二畊烧 -4：-基)-笨基]-酿胺 /N、SJ、 6/ Ν 〇 實例11 NC {Canadian J. Chem. 59, 2673 (1981)) 22 4-氰基-1H-咪唑-2- Η 〇 實例4， 羧酸[4-(2,6-二甲 步驟 δ 基-1，1-二氧基-1 λ6 -Cj (a)-(b)； Λ -[1，2, 6]嗟二哨1 烧 Λ 實例5 -4-基)-2-螺[2.5] V、b、 步驟(a); (W02005063705) 辛-5-烯-6-基-苯 實例Π 基]-酿胺 23 4-氣-1Η-味嗤-2-叛 實例2 ◊ 酸[4-(2, 6-二氧基- Ρ 旅啶-4-基)-2-螺 X； [3· 5]壬-6-烯-7-基 〇人 hAo -苯基]-酿胺 H (W02005063705) 夢Η C丨’ (實例44， 步驟(b)) 24 5-氰基-呋喃-2-羧酸 0 實例15 乂 {2-(4, 4-二甲基-環 V 己-1-烯基)-4-[1- -0J b(oh)2 (2-窥基-乙基)-2, 6- A (Combi-Blocks, 二氧基-旅唆-4-基]- O^N^O s Inc.)； 苯基}-醯胺 OH NC (WO200496795 A2) 95 200811162 實例25 5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-（4, 4-二甲基-環己-1-烯 基）-4-（2-甲基-1，1，3, 3-四氧基-1Λ6, 3又6-[1，3, 2]二 嗟畊烧-5-基）-苯基]-醯胺
a)2-苯基-丙-1，3_二確酸
於 2-苯基-丙稀-1，3-二石黃酸（J. Amer· Chein· Soc·， 66, 1105-9 (1944))之 THE-水（1:1)溶液中加入 10 重量％ 之5%把碳，並將混合物於Parr震盪器中於15碎的氫氣 壓下氳化直到薄層層析（TLC)顯示反應完全。將混合物過 濾（矽藻土）並真空濃縮，得到標題化合物。 b)2_(4-确基-苯基）-丙-1，3-二確酸
將2 -苯基-丙-1，3 -二續酸（如前述步驟所製備）以 濃H2SO4及發煙丽〇3根據實例2步驟（a)之製程處理，得 到標題化合物。 c) 4-(4-硝基-苯基）-[1，2, 6]畤二噻烷2, 2, 6, 6-四氧化 物 96 200811162
將2-(4-石肖基-苯基）-丙-1，3-二績酸（如前述步驟 所製備）以 P0C13如 Chem· Berichte·，91，1512-15 (1958)中所述處理，分離出標題化合物並用於下列步驟 無需進一步純化。 d)2-(4-甲氧基-苯甲基）-5-(4-硝基-苯基）-[1，3, 2]二 嘆畊烷1，1，3, 3-四氧化物
將4-(4-石肖基-苯基）-[1，2，6]口夸二σ塞烧2, 2，6，6-四 氧化物（如前述步驟所製備）以4-甲氧基-苯甲胺根據實 例2步驟（c)之製程處理，得到標題化合物。 6)5-(4-石肖基苯基）-[1，3,2]二嗟讲烧1，1,3,3-四氧化 物
Η 2-（4-甲氧基-苯甲基）-5-(4-瑣基-苯基）-[1，3, 2] 二噻畊烷1，1，3, 3-四氧化物（如前述步驟所製備）以硝 97 200811162 酸鈽銨（CAN)根據實例2步驟（d)之製程處理，得到標 題化合物。 f)5-氰^基-1H-味唆-2-叛酸[2-（4, 4-二曱基-環己-1-稀 基）-4-（2- 甲基-1，1，3, 3-四氧基-1 又6, 3又6-[1，3, 2]二嗟 井烧-5-基）-苯基]-酿胺 標題化合物係由5-(4-硝基-苯基）-[1，3, 2]二噻畊 烷1，1，3, 3-四氧化物（如前述步驟所製備）使用類似實例 1步驟（i)-(m)中之製程所製備。 下列實例係以類似前面實例之方法及以如下表所 示之對應試劑所製備：
98 200811162 實例28 4-甲基-1H-味嗤-2-羧酸[4-(2, 6-二乙基-1，1-二氧基入6 a 2, 6]二噻畊烷-4-基）-2 -（4-甲基哌啶-1-基）笨基]〜釀’ 胺
&)5-甲基-1-（2-三甲基石夕统基-乙氧基甲基）〜1{^^1 於4-甲基口米唾（2.70 g，33· 0 mmol)之1〇此白勺 腈溶液中於〇°C加入三乙胺（NEt3)(4· 00 g，39. β mmQlj 及乙酿氯（2· 80 g，36· 3 mmol)。讓混合物達到rt贫後 過濾移除PPt並濃縮濾液得到1-(4-曱基-咪唾〜丨—基')、 乙酮，將其用於下個步驟無需進一步純化。於一甲 基-咪嗤-1-基）-乙酮（4· 10 g，33· 0 mmol)之15 niL乙猜 溶液中加入SEM-C1 (5·80 g，35·0 mmol)並將溶液於 25°C攪拌10小時。蒸發移除溶劑，於殘餘物中加入1〇〇 mL的2· 5 M NaOH並將混合物於25°C攪拌1小時。然後 將反應混合物以乙醚萃取，以乾燥並濃縮。於矽膠上以 75% EtOAc/己烷溶離進行層析純化標題化合物，得到 4.30 g (61%)之無色油狀物：質譜（ESI, m/z): Ci〇H2〇N2〇4Si 之理論值 213· 1 (M+H)，實測值 213. 1。 b)5-甲基-1 -（2-三甲基石夕烧基-乙氧基甲基）-1Η-咪嗤 99 200811162 - 2-羧酸乙醋
於5-曱基-l-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱基）-1Η-咪唑（如前述步驟所製備，0.320 g，1.50 mmol)之5 mL 的THE溶液中於-78°C加入n-BuLi(0. 80 mL，2 Μ之環 己烧溶液）並讓混合物達到RT及授拌30分鐘。將混合物 冷卻至-78°C及加入氰基曱酸乙酯（0· 160 g，1· 65 mmol) 並將混合物於RT攪拌10小時。將反應以15 mL的EtOAc 稀釋及以NaHC〇3 (2 X 15 mL)和鹽水（15 mL)清洗。以 50% EtOAc/己烷由20-gSPE溶離標題化合物，得到0. 160 g (38%)之淡棕色油狀物：質譜（ESI, m/z) : Ci3H24N2〇3Si 之理論值285· 2 (M+H)，實測值284· 9。 c)5-甲基-1-（2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）- 1H-咪嗤 - 2-羧酸鉀鹽
於5-曱基-1-(2-三曱基石夕烧基-乙氧基甲基）-1Η-咪唑-2-羧酸乙酯（如前述步驟所製備，0.090 g，0.32 mmol)之2 mL的乙醇（EtOH)溶液中於RT下加入0· 16 mL 的2N K0H。將混合物攪拌1小時然後濃縮，及於真空 下乾燥得到標題化合物之固體，其使用時無需進一步純 化0 100 200811162 d)[4-（2, 6-二乙基-1，二氧基-1 λ6-[ 1，2, 6]二嗟讲烧 -4-基）-苯基]-胺甲酸第三丁醋
標題化合物係由Ν-[4-(1，4-二氧基-1 λ6-[1，2, 6] 二噻啡烷-4 -基）-苯基]-乙醯胺（如實例5步驟（a)所製 備）及EtI依照實例11步驟（a)之製程所製備。 e)[2-溴-4-（2, 6-二乙基-1，1-二氧基-1 又6-[ 1，2, 6]二 嗟喷烷-4-基）-苯基]-胺甲酸第三丁醋
οΛο 標題化合物係由[4-(2, 6-二乙基-1，1-二氧基-1 λ 6-[1，2, 6]二噻畊烷-4 -基）-苯基]-胺甲酸第三丁酯（如 前述步驟所製備）依照實例11步驟（b)之製程所製備。 〇4-(2,6-二乙基-1,1-二氧基-1又6-[1，2,6]二噻_ 烧-4 -基）-2-（4-甲基旅唆-1-基）-苯基胺
101 200811162 標題化合物係由[2-溴-4-(2, 6-二乙基-1，1-二氧基 -1 λ6-[ 1，2, 6]二嘆口井烧-4 -基）-苯基]-胺曱酸第三丁酯 (如前述步驟所製備）及4-曱基派咬依照文獻Buchwald 之製程 ZWi·，4，2885-8 (2002))所製備。將得 到的殘餘物以適合的溶劑混合物由矽膠層析純化。分離 後，於RT下TFA-DCM (1:2)中攪拌從生成的中間物移除 BOC保護基團，以TLC監測反應完成，然後真空濃縮。 g) 4-甲基-1H-咪唑-2-羧酸[4-（2, 6-二乙基-1，1-二氧 基-1 λ6-[ 1，2, 6]二嗟喷烧-4 -基）-2-（4-甲基-旅咬-1-基）_苯基]-酿胺 標題化合物係由4-(2，6_二乙基-1，1-二氧基-1 λ 6-[1，2, 6]二噻畊烷-4-基）-2-(4-曱基-哌啶-1-基）-苯 基胺（如前述步驟所製備）及5-曱基-1-C2-三甲基矽烷 基-乙氧基曱基）-1Η-咪唑-2-羧酸鉀鹽（如此實例步驟 (c)所製備）依照實例11步驟（d)-(e)之製程所製備。 下列實例係以類似前面實例之方法及以如下表所 示之對應試劑所製備： 實例 編號 名稱 結構 製程 參照 試劑 29 4-氰基-1H-咪唆 -2-羧酸[4-(1,3- Mr (Ύ 實例7,步驟 (a); 乂义NH (S 二甲基-2-氧基- NC iSf 實例4,步驟 六氫-痛淀-5-基)-2-(4-甲基- Λ (b); 實例7,步驟 (實例7,步驟 略咬-1-基)-笨 基]-醯胺 (d); 實例28,步 驟(e)-(f); (a)) 102 200811162 30 5-氰基-2-呋痛 二甲基-2-氧基-六氫-13^唆-5-基)-2-(4,4-二甲 基-旅咬-1-基)-苯基]-醯胺 NC X /ΝγΝ、 Ο 實例29 5 Η (US 200323647) 0 μ NC (W0 200496795 Α2) 31 4-氰基-1H-吡咯 -2-羧酸[4-(1，3-二甲基-2-氧基-六氫-哺唆-5-基)-2-(4,4-二甲 基-旅咬-1-基)-苯基]-酿胺 ，丫λ、 Ο 實例29 δ Η (US 200323647) U 〇 NC {Canadian J. Chem. 59, 2673 (1981)) 32 5-氰基 實例29 〇 -2H-[1，2,4]三吐 ΚΙΡ 〇 - 3-叛酸[2-(8-氮 ? H 雜-螺[4.5]癸-8- (/ Med. Chem. 基)-4- (1，3-二曱 8,766-76(1965) 基-2-氧基-六氫- ) 痛咬-5-基)-苯 基]-醯胺 yr〇H NC {He cheng Huaxue, 11(4), 351-353(2003)) 103 200811162 33 4-氮基-1H-味嗤 -2-叛酸[4-(2, 6-二甲基-二氧基-1 又6-[1，2,6]二嗟 喷烷-4 -基)-2-(4, 4-二甲基-旅 咬-1-基)-苯基]-醯胺 實例28 δ Η (US 200323647) 34 4-經基-1H-嗦峻- H f 實例28 广？ 2-羧酸{4-(2, 6- SiMe2tBu 二甲基-1，1-二氣 Η。Λ H 基-1Λ6- [1，2,6] /»VN、 〇’’、、〇 - (WO 9811086 Al) 二噻畊烷-4 - u 〇 /nY^oh 基)-2-[4-(2-經 HO 基-乙基哌咬 Berichte， -1-基]-苯基}-醯 58B，1346-53 胺 (1925) 下列化合物係以類似前面實例之方法以額外之 製程及以如下表所示之對應試劑所製備： 實例 編號 名稱 結構 製程 參照 試劑 35 4-氰基-1H-咪唑-2- Η ? 實例1，步驟 羧酸[4-(2, 6-二氧 (aMj); 〔n〕 基-口瓜咬基)-2- -u 實例28， Η 旅啶-1-基-苯基]- 步驟(e); 醯胺 ο人 rAo Η 實例1， 步驟 (l)-(m); 104 200811162 36 4-氣基-1 Η-味嗤-2-羧酸[4-(2, 6-二氧 基-旅唆-4-基)-2-(4-甲基-旅唆-1-基)-苯基]-酿胺 〇人 rsAo Η 實例1，步驟 (a)-(j); 實例28， 步驟(e); 實例1， 步驟 (l)-(m); 37 4-氰基-1Η-吡咯-2- Κ X 實例1，步驟 羧酸[4-(2, 6-二氧 (a)-(j); ζχ^〇Η 基-旅唆-4-基）-2- NC γ 實例28， NC (4-甲基-旅唆-1 - Λ 步驟(e); {Canadian J· 基)-苯基]-醯胺 O^N^O H 實例1， Chem. 59, 2673 步驟 (1981)) (l)-(m); 38 5-氰基-2-吱喃-2- X / 實例15,步 MeNH2; 叛酸[2-(4,4-二甲 驟(a)-(b); 基-旅咬-1 -基)-4 - NC u 4,（a)及(d); A (1 -甲基-2, 6-二氧 Λ 實例28 Li 基-哌啶-4-基)-苯 ° r ° 步驟(e); 门 基]-醯胺 實例1， (US 步驟 200323647) (l)-(m); NC (W0 2004096795 A2) 39 5-氰基-1Η-咪唑-2- 實例25， 羧酸[2-(4-甲基-旅 步驟 MeNH2; 咬-1-基)-4 - (2-甲 -u (a)-(d); 基-1，1，3, 3-四氧基 Λ 貫例1，步驟 -1又6,3又6-[1，3,2] κο 0 I 0 (i)； 二噻畊烷-5 -基)- 實例43， 苯基]-醯胺 步驟(C); 實例4,步驟 105 200811162 (d); 實例28 步驟(e); 實例1， 步驟 (l)-(m); 40 5-氰基-4H-[1，2, 4] 〇 ^ 實例25， 三峻_3_叛酸[2-(8- NC v 步驟 P) 氮雜-螺[4.5]癸-8- (a)-(d); Η 基)-4-(1，1，3,3-四 氧基-1Λ6,3Λ6- Λ .〇lNf〇 實例15,步 驟(C); (J. Med. Chem. 8,766-76(1965) [1，3,2]二噻畊烷-5 實例43， -基)-笨基]-醯胺 步驟(C); S A 實例4,步驟 n；V^oh (a)及(d); NC 實例28 {He cheng 步驟(e); Huaxue, 11(4)， 實例1， 步驟 (l)-(m); 實例2,步驟 351-353(2003)) ⑷ 下列化合物係以類似前面實例之方法以額外之製 程及以如下表所示之_ 卜應試劑所製備。 實例 編號 名稱 結構 製程 參照 試劑 106 200811162 41 4-氰基-1H-哺吐 實例2 (Γ^ι -2-羧酸[6-(4,4- NC X 二甲基-環己-1-稀 HOcPcOOH 基)-2,，6, -二氧基 O人N人O H (WO 9737979 Al) -1，，2，，3，，4，，5’， 6’-六氳-[2, 4]二 V〇H)2 ν比咬-5-基]-釀胺 (Combi-Blocks, Inc.) 下列化合物係以類似前面實例之方法以額外之製 程及以如下表所示之調 卜應試劑所製備。 實例 編號 名稱 結構 製程 參照 試劑 42 4-氣基-1 H-味嗤 -2-羧酸[4-甲基 -2,6, -二氧基 - 3, 4, 5, 6,1”，2” ，3”，4”，5”，6” -十氳-211-[1，2，，6，，4，，]四 啦啶-5-基]-3’-基)-醯胺 〇人人 Η 實例2， 步驟 (a)-(d); 實例1，步驟 (i)； 實例4， 步驟(a); 實例43,步 驟(h); 實例1， 步驟 (l)-(m); X HOOC C00H (W0 9737979 A1) 6 Η 實例43 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6’-(1，3-二甲基-2-氧基-六 氫-嘧啶-5-基）-4, 4-二甲基-3, 4, 5, 6-四氳-2H-[1，2’] 二吡啶-3’ -基]-醯胺 107 200811162
a)2-(5-礦基-吡啶-2一基）一丙一^ 3-二醇
標題化合物係由2-吡啶-2-基-丙-1,3-二醇 (Tetrahedron ： Asymmetry 2175-2187 (1997)) 根據實例2步驟（a)之製程所製備。 b)2-(5-胺基-吡啶一2—基）—丙—L 3-二醇
標題化合物係由2-(5-硝基-吡啶-2-基）-丙-1，3-二醇（如前述步驟所製備）根據實例1步驟（i)之製程 所製備。c) [6-(2-羥基一 1-羥基甲基-乙基）-吡咬-3 -基]-胺甲酸第三丁醋
才示通化合物係由2—(5-胺基比咬-2-基）-丙-1，3-二醇（如前述步驟所製備）及（B〇c ) 2〇根據Theodor a W· Greene 及 Peter G· Μ· Wuts，John Wiley & Sons, Inc· NY，（1999)之’’Protective Groups in Organic Synthesis”中標準製程所製備。 108 200811162 d)[6 -（2-胺基-1-胺基曱基-乙基）-吡咬-3-基]-胺曱酸 第三丁醋 Η
標題化合物係由[6-(2-經基-1-經基曱基-乙基）-吼 咬-3-基]-胺甲酸第三丁酯（如前述步驟所製備）根據實 例4步驟（b)之製程所製備。 e)[6-(2-氧基-六氫-嘧啶-5-基）-吡啶-3-基]-胺甲酸第 三丁醋 Η
Η 標題化合物係由[6-(2-胺基-1-胺基曱基-乙基）-吡啶-3-基]-胺甲酸第三丁酯（如前述步驟所製備）根據 實例4步驟（c)之製程所製備。 f)[6-(l，3-二曱基-2-氧基-六氮-癌咬-5-基）-11 比咬 - 3-基]-胺甲酸第三丁醋 Η
標題化合物係由[6-(2-氧基-六氫-ϋ密咬-5-基）-0比 啶-3-基]-胺甲酸第三丁酯（如前述步驟所製備）根據實 例7步驟（a)之製程所製備。 g)[2-溴-6-（1，3-二甲基-2-氧基-六氣-峨咬-5-基）-啦 咬-3-基]-胺甲酸第三丁醋 109 200811162
Br
Υυ 嚏〜5Τ化,，係由[6 一(1，3_二甲基-2-氧基-六氫-口密 剧祝、土 °比U〜基]—胺曱酸第三丁酯（如前述步驟所 甲基-3,4,5,6-四氩-211-[1，2’]二 F基-四氫-濟啶-2-酮 根據實例4步驟⑷之製程所製備。 h)5-(3’-胺基—4，h 吼啶~6’-基）~1，3〜~
NH, 標題化合物係由[2_漠—6_〇,3— 二甲基-2-氧基-六 二瞒Γ疋5基）〜°比°定—3—基]—胺甲酸第三丁酯（如前述 所製備）及4,4—二曱基哌啶（Us 2003236247)依照 ,,t!UChWald^ 4, 2885^8 (2002)) 所製備。將得5,丨& $ ,...y J的殘餘物以適合的溶劑混合物由矽膠層 t化。分離後，藉由於RT下TFA-DCM (1:2)中攪拌從 物移除B〇c保護基團，以tlc監測反應完 成，然後真空濃縮。 。:气氰^^咪唑+绫酸^以-二甲基-卜氧基-，、氫-嘧唆-5〜其、j 7 7 ，^二严基—又4 5,卜四屬 U二，~3、基]-醯胺 4 Ϊ 係由5~(3’-胺基—4,4-二甲基 基-四氫·^^22Η~[1，2’ ]二°比咬基一6’ 一基）—I 3—二甲 驟（1)及（m)之制〜晴（如前述步驟所製備）根據實例1步 衣程所製備。 110 200811162 實例44 4-氣-111-咪唑-2-羧酸[6’-（2,6-二乙基-1，1-二氧基-1 又6-[1，2, 6]二噻畊烷-4-基)-4-甲基-3, 4, 5, 6-四氫 -2H-[ 1，2]二0比咬基-3’-基]-酿胺
γΧί a)4-氣-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）-1Η-咪唑-2-叛酸乙醋
標題化合物係根據實例51步驟（b)之製程以N-氯琥 珀醯亞胺（NCS)取代NBS所製備。質譜（ESI, m/z): CuIkCHOAi 之理論值 305· 1 (M+H)，實測值 304· 7· b)4-氣-1-(2-三甲基破烧基-乙氧基甲基）-1Η-味嗤-2-羧酸鉀毁
標題化合物係由4-氯-1-(2-三曱基石夕烧基-乙氧基 甲基）-1Η-咪唑-2-羧酸乙酯（如前述步驟所製備）根據實 例1步驟（d)之製程所製備。質譜（ESI，m/z) ·· C1〇H16ClKM)3Si 之理論值 277. 1 (M+H-K)，實測值 276. 7。 c)6’ -（2, 6-二乙基-1，1-二氧基-1 λ6 - [1，2, 6 ]二售讲烧 -4 -基）-4- 甲基-3, 4, 5, 6-四氫-2Η-[1，2]二吡啶-3’ - 111 200811162 基胺
γΧί 標題化合物係由氯-1-(2 -三甲基碎烧基-乙氧基 曱基）-1Η-咪唑-2-羧酸乙酯（如前述步驟所製備）根據 實例2步驟（a)-(h)之製程以EtI取代Me2S〇4所製備。 d)4-氣-1H-咪唑-2-羧酸[6’-（2, 6-二乙基-1，1-二氧基 -1又6-[1，2,6]二噻畊烷-4-基）-4-甲基-3,4,5,6-四氫 -2H-[1，2’]二 ν比唆-3’-基]-酿胺 標題化合物係由6’ - (2，6 -二乙基-1，1_二氧基-1 λ 6-[1，2, 6]二噻畊烷-4 -基）-4-曱基-3, 4, 5, 6-四氫 -2Η-[ 1，2’ ]二11比咬-3’ -基胺（如前述步驟所製備）及4-氯-1 -（2-三曱基碎烧基-乙氧基甲基）-1Η-味α坐-2-叛酸 鉀鹽（如本實例步驟（b)，依照實例1步驟（1)之製程所 製備），依照實例1步驟（m)之製程所製備。 下列化合物係以類似前面實例之方法以如下表所 示之對應試劑所製備。 實例 名稱 結構 製程 試劑 編號 參照 112 200811162 45 4-氰基-1H-咪嗤 -2-羧酸[6’ -(1，3-二甲基-2-氧基-六氫-嘧咬 -5-基)-4, 4-二 氧基-3, 4, 5, 6-四氯-2H-[1，2’ ] 二吼咬-3’-基]-醯胺 Nc Li /NjN、 實例44 δ Η (US 2003236247) NC 實例1，步驟(d) 46 5-氰基-4H-[ 1，2, 4]三嗤-3-_[6，-(2,6-二甲基-1，1-二 氧基一 1Λ6-[1，2, 6]二噻畊烷-4-基)-4-甲基-3, 4, 5, 6-四氮 -2Ih[l,2,]二口比 咬-3’ -基]-醯胺 rr NC ΙΛ 人人 o' % 實例44 μ 〇 NC {He cheng Huaxue, 11(4), 351-353(2003)) 下列化合物係以類似前面實例之方法經修改及以 如下表所示之對應試劑所製備。 實例 編號 名稱 結構 製程 參照 試劑 47 4-氮基-1 H-嗦嗤 Η 9 實例43， X -2-羧酸[2- 步驟 V (4, 4-二甲基-環 ^ (X^ (a)-(g); B(〇H)2 rS 實例3,步 (Combi-Blocks， (1，3-二甲基-2- X 驟(a)及 Inc.) 氧基-六氫-嘧咬 (C); - 5-基)-吼咬-3 - 實例1，步 基]-醯胺 驟 (l)-(m); 113 200811162 48 5-氰基-2-呋喃 -2-叛酸[6-(1，3-二甲基-2-氧基-六氫-濟唆 - 5-基)-2-螺 [4, 5]癸-7-稀 -8-基-吡啶-3-基]-醯胺 NC LM 實例43, 步驟 (a)-(g); 實例3,步 驟(a)及 (c); 實例1，步 驟 (l)-(m); 5 Λ (W0 2005063705) ^0H NC (WO 2004096796 A2) 49 4-氰基-1H-吡洛 Η 9 實例43， -2-羧酸[2- ^vd- 步驟 (4, 4-二甲基-環 -Ολ (a)-(g); V B(0H)? 己-1-烯)-6 - Λ 實例5,步 (2, 6-二甲基 dAb 驟(a); (Combi-Blocks, -1，1-二氧基-1 實例11，步 Inc.) 又6- [1，2, 6] 二 驟 H ° /Nr^〇H 嗟畊烧-4 -基)- (a)-(d); yf NC 吼啶-3-基]-醯 (Canadian J. 胺 Chem. 59, 2673 (1981)) 50 4-氰基-1H-咪嗤 Si 實例43， -2-羧酸[2- 步驟 $ (4, 4-二甲基-環 (a)-(d); T b(oh)2 己-1-烯)- 6- Γι /NXN、 實例5,步 (2,6-二甲基 〇夕、、0 驟(a); (Combi-Blocks, -1，1-二氧基-1 實例11，步 Inc.) r- [1，2,6]二 驟 嗟畊姨r4-基)- (a)-(e); 。比唆-3-基]-釀 胺 實例51 [5-[4-[(4-漠-1Η-口米嗤-2-Μ基胺基）-3-(4, 4-二甲基 114 200811162 -環己-1-烯基）-苯基]-四氫-嘧啶-2-亞基}-胺曱酸曱醋
a)l-(2-三曱基矽烷基-乙氧基甲基）-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
將裝有1H-口米吐-2-叛酸乙酯（1.03 g，7· 36 mmol)、 K2C〇3 (2· 00 g，14· 5 mmol)、SEM-C1 (1· 56 mL，8· 89 mmol) 及20 mL丙酮之燒瓶於RT下攪拌10小時。將反應以 EtOAc (100 mL)稀釋，以 NaHCCb (2 X 100 mL)、鹽水清 洗（100 mL)，並將有機層以Na2S〇4乾燥及濃縮。將標題 化合物以50% EtOAc/己烷由20-g SPE中溶離出，得到 1· 50 g (76%)之無色油狀物。質譜（ESI，m/zBCUsCbSi 之理論值271· 1 (M+H)，實測值271· 1。· b)4-溴-1-（2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）-Ιίί-咪唑-2-羧酸乙醋
於1 -（2-三曱基碎烧基-乙氧基甲基 羧酸乙酯（0· 20 g，0· 74匪〇1)(如前述步驟所製備）之2 mL 的 CH3CN 溶液中加入 NBS (0· 13 g，0· 74 mmol)並將 115 200811162 混合物加熱至60°C歷時2小時。將混合物濃縮並將標題 化合物以20% EtOAc/己烷由20-g SPE管柱溶離純化， 得到〇·10 g (39%)之無色油狀物。質譜（ESI, m/z): CuikiBrN^Si 之理論值 349· 0 (M+H)，實測值 348. 7。 c)4-溴-1 一（2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）一in-咪唑-2-叛睃钾鹽
Br 標題化合物係根據實例1步驟（d)之製程所製備。質 譜（ESI, m/z) : CmHuBrKM^Si 之理論值 322. 0(M+IH〇， 實測值322. 6。. a 胺基]_3—( 一 甲甲基輯環己+縣）—苯基]—略対_2销胺—甲酸 鹽(如本實例步物所製 t#。 細基做取代環己
示 實例 名稱 編號 116 200811162 52 4-氮基-1H-嗦吐 -2-羧酸[4-(2-石肖 基亞胺基-六氳-喷 唆-5-基)-2-(4, 4-二f基-環己-1 -稀基)-笨基]-酿胺 HN^NH 實例51 b(oh)2 (Combi-Blocks, Inc.) h2n 丫 nh2 n、no2 (Aldrich Chemical Co., Inc.); 夢K NC (實例1，步驟(d) 53 [5普[(4-氰基 Η 9 實例51 rS - 1H-味嗤_2-魏 V B(〇H)2 基)-胺基]-3- (Combi-Blocks, (4, 4-二甲基-環 Λ HN..NH Inc.) 己-1-烯基）苯 N、rn iwu U IV丨 iviu 基]-四氫-嘧唆 UU2ivie ϋ2ΝγΝΗ2 ^COMe -2-亞基}-胺甲酸 甲醋 (Helv. Chim. Ada，35， 1005-20(1952)) (/〇K NC 實例1，步驟(d) 實例54 4-氰基-1H-味嗤-2-叛酸[4-（2-氰基亞胺基-1，3-二曱基 -六氮-嘴咬-5-基）-2-（4, 4-二甲基-環己-1-稀基）-苯 基）-醯胺三氟醋酸鹽 117 200811162
a)5-(4_演苯基）-四氫-哺咬-2-亞基-氰胺
於經攪拌的2-(4-溴-苯基）-丙-1，3-二醇（462 mg， 2.00 mmol，125(46)，13948)之 DCM (50 mL)及 EtsN (0· 7 mL，5 mmol)懸浮液中於 〇°C 加入 MsCI (0. 3 mL， 4· 0 mmol)。讓生成的混合物升溫至rt並攪拌4小時， 及以飽和的NaHCCb (50 mL)處理。將DCM層分離出並以 DCM (2X20 mL)萃取水層二次。將有機層組合，乾燥 (NazSO4)並真空濃縮。將生成的二甲磺酸酯於高真空下 乾燥2小時並溶於DMF (5mL)中。於此混合物中加入NaN3 (0·52 g，8·0 mmo1)。將生成的混合物於70°C加熱至隔 仪。讓反應混合物冷卻至RT並以水（1〇 mL)處理。然後 以EtOAc(3 X 1〇 mL)萃取產物。將有機層組合，乾燥 (Na2S〇4)並真空濃縮。將生成的二疊氮化物於高真空下 ，燥2小時並用於下個步驟中不需進一步純化。將二疊 氮化物（280 mg，1 _〇1)溶於 MeOH (5mL)及 Et3N(1.4mL， 10 mmol)中並將生成的溶液置於％下。於此溶液中加入 丙=石爪酉子（1· 0 mL，1〇 _〇1)。將生成的混合物於RT下 ，拌至隔夜並濃縮得到黏稠油狀物，將其於高真空下乾 文木2小枯，洛於乙醚（2〇此）並以HQ之乙醚溶液（1〇 mL，20 mmol)處理。將生成的懸浮液以超音波處理5分 118 200811162 鐘及挽摔5小時。抽氣過濾收集所形成的沉澱並於真空 下乾炼，得到2-(4-溴-苯基）-丙-1,3-二胺二鹽酸鹽 氫，將其用於下個步驟中不需進一步純化。將二鹽酸鹽 (302 mg’ 1 mmol)加到 EtsN (0.7 mL，5 mmol)及 N-氰 基二硫代亞胺碳酸二甲酯（146 mg，1.00顏〇1)之Et〇H (10 mL)溶液中。將生成的混合物於8(rc加熱至隔夜。 讓反應混合物冷卻至RT並再攪拌2小時。抽氣過濾收集 所形成的>儿澱，得到92 mg (33%)之標題化合物。質譜 (ESI, m/z) : CuHuBrN4 之理論值 279·〇 (M+h)，實測值 279· ：ί。 、、 b)5-(4-漠苯基Η，3一二曱基一四氫一鳴唆一2―亞基—氰胺
於 NaH (80 mg，2 mmol)之無水 DMF(10 mL)懸浮液 ^於〇°C逐滴加入5—(4—溴苯基）-四氫—嘧啶-2—亞基—氰 胺（279 1^，1.〇〇則1〇1，如前述步驟所製備）之1)抓（5虹） 溶液。將生成的混合物於RT攪拌3〇分鐘並冷卻回Q(5c， 及以MeI(G· 24 mL，4· G mmol)處理。讓反應混合物升溫 至RT並攪拌2小時，以水（1〇吡）稀釋及以DCM (3 χ 2〇 mL)萃取。將DCM層組合，乾燥（如2邠〇並濃縮。將得到 的固體懸浮於己烷中並以超音波處理5分鐘，抽氣過濾 收集沉澱，173 mg, 62%。質譜（ESI，m/z) ·· Cl3Hl5Br^4 之理論值307· 0 (M+H)，實測值307. 4。 c)5 (4-胺基-本基）-1，3-二甲基-四氮〜鳴咬一2一亞基一 氣胺 ^ 119 200811162
於含有三第三丁基膦（5·〇 mg，0· 025 mmol)、 Pd2(dba)3(14· 3 mg，〇· 0250 mmol)、Zn[N(SiMe3)2]2(116 mg，0.300 mmol)及 LiCl (12.6 mg, 0.300 mmol)之加 旋轉蓋的小瓶中於Ar下加入5-（4-溴-苯基）-1，3-二甲 基-四氳-嘴咬_2-亞基-氰胺（153 mg，0.500 mmol,如前 述步驟所製備）之THE(1 mL)溶液。然後將反應混合物於 6〇°C擾拌至隔夜並冷卻至RT及以IN HC1(0· 2 mL)處理。 然後將讓反應混合物轉置於分液漏斗中，以DCM (10 mL) 稀釋及以1N NaOH ( 5 mL )清洗。將DCM層組合，乾燥（Na2S〇4) 並濃縮。將得到的固體於矽膠上純化（50%-100% EtOAc/ 己烷）得到40 mg，33%之標題化合物。質譜（ESI，m/z) ·· C13HnN5之理論值 244· 10 (M+H)，實測值 244· 2。 d)5-(4-胺基-3-漠-苯基）-1，3-二曱基-四氮-鳴咬-2-亞 基一氰胺
νη2 Μ 標題化合物係根據實例1步驟（j)之溴化製程，使用 5-（4-胺基-苯基）一；[，3_二甲基一四氳—嘧啶—2—亞基—氰 胺為起始物質所製備：質譜（ESI, m/z) : C—i%之理 論值 322· 1 (M+H)，實測值 322. 2。 e)5 - [4 -胺基-3-(4, 4-二甲基-環己-1-烯基）-苯 基]-1，3-二甲基〜四氫一嘧啶一2一亞基—氰胺 120 200811162
程，使用4, 4-二 溴苯基）-1，3-二 標題化合物係根據實例3步驟（a)之Suzuki偶合製 二甲基-環己-1-烯基硼酸及5-（4-胺基-3-•—甲基-四氫-嘧π定—2-亞基-氰胺所製 備貝碏（ESI，m/z) : C21H29N5 之理論值 352· 2 (M+H)， 實測值352.4。 〇4-氰基-1-（2-三甲基矽烷基—乙氧基甲基）一111一咪嗤 2羧酸[4-（2〜氰基亞胺基一 1，3一二甲基一六氫一痛咬一5一 基）-2-（4, 4_二甲基一環己q 一烯基）一苯基]一醯胺
將5-[4-胺基一3一（4, 4-二甲基-環己一：[一烯基）一苯 基]-1，3-二曱基—四氫一嘧啶一2一亞基—氰胺5一[4一胺基 ^如前述步驟所製備）與4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基—乙 氧基甲基）-1H-咪唑-2-羧酸鉀鹽（如實例丨所製備）如實 例1步驟（1)所述進行偶合，得到標題化合物：質譜（Esi， m/z) : dNsCbSi 之理論值 601· 3 (M+H)，實測值 601. 3。 客）4-氰基-111-咪唑-2-羧酸[4-(2-氰基亞胺基—1，3-二甲 基六氫-嘧啶-5-基）一2-（4, 4-二曱基-環己一][一烯基）一苯 基]-醯胺三氟醋駿鹽 標題化合物係由4-氰基-1-(2-三曱基矽烷基—乙氧 121 200811162 基曱基）-1Η-咪唑-2-羧酸[4-(2-氰基亞胺基一i，3-二甲 基-六氫-喷咬-5-基）-2-(4, 4-二甲基一環己-；[_烯基）一苯 基]-醯胺（如前述步驟所製備）如實例7步驟（e)之描述 所合成：W-NMR (CDsOD ; 400 MHz) : S 8· 22 (d，1H，J =8· 4 Ηζ)，8· 01 (s，1H)，7· 25 (dd，1H，J = 8· 4，2. 1 Hz)，7·08 (d，1H，J 二 2·1 Hz), 5.82 (br s，1H)， 3.4-3. 6 (m, 4H), 3. 25 (s, 6H), 3. 1-3.2 (m, 1H), 2.38 (m，2H)，2.15 (m，2H)，1.62 (m，2H)，1· 15 (s，6H); 質譜（ESI，m/z) : Calcd· for C26fWi8〇 之理論值 471.2 (M+H)，實測值 471. 3。 IV·結果 I—光偏極競爭务▲蒋分析 使用榮光偏極競爭免疫分析 使用自身磷酸化螢光偏極競爭免疫分析於合成的 CSF-1R555 568 胜肽（SYEGNSYTFIDPTQ)上測量化合物對 酪胺酸之CSF-1R磷酸化之抑制作用。此分析係在黑色 96 孔微量盤（型號 42-000-0117，Molecular Devices， Sunnyvale，CA)中進行。於每個孔槽中將5μί的化合物 (4% DMS0 溶液）與 2 UL 的 3· 5 nM CSF-1R、25 mM MgCl2 之分析緩衝液（100 mM HEPES，pH 7. 5，1 mM DTT，0· 01% Tween-20)及2 μί的1540 μΜ胜肽之分析緩衝液混合。 激酶之反應係藉由加入1 的1〇 mM ΑΤΡ分析缓衝液 引發。10 uL反應混合物之最終濃度為1〇〇 mM HEPES、 pH 7· 5、1 mM DTT、〇· Tween-20、2% DMS0、308 μΜ SYEGNSYTFIDPTQ、1 mMATP、5mMMgCl2及 0· 7nMCSF-1R。 122 200811162 各測定盤包含正性及負性對照的孔槽，其中係以4% DMS0 之分析緩衝液取代化合物；此外，在反應開始前於正性 對照的孔槽中加入1· 2 yL之50 mM乙二胺四醋酸（EDTA)。 將測定盤加蓋並於室溫下培養分鐘。加入1. 2 yL 的50 mM EDTA使反應停止。然後於各孔槽中加入ι:ι:3 之10X抗磷酸化酪胺酸、1〇χ PTK氯色追蹤劑及FP稀釋 緩衝液之混合物（型號# P2837，Invitrogen，Carlsbad, CA)。將測定盤加蓋，於室溫培養3〇分鐘並於分析盤式 判讀機上讀取螢光偏極度。儀器之設定為：485 nm激發 光；530 nm發射光，帶有505 nm切斷濾光片；Z高度： 孔槽一半；G因子：〇· 93。在這些條件下，正性及負性 對照之螢光偏極值分別約為390及160，並將其用於定 義100%及0%之CSF-1R反應抑制性。所提出之ic5。值為 至少三次測量之平均。 CSF-1-驅動之小鼠骨髓衍生巨嗤細胞分析 將小鼠骨髓置於添加10% FCS(胎牛血清）及50 ng/ml 重組小鼠CSF-1之a -MEM的細菌盤中培養進行衍生。在第 六天，將巨噬細胞由盤中分離出，清洗及再懸浮於含1〇〇/〇 FCS之α -MEM中至100, 000細胞/ml。於96孔的培養培盤之 各孔中加入100 ul之細胞懸浮液。孔槽中進一步補充加 入50 ul含 15 ng/ml CSF-1、3 ιιΜσ引σ朵美辛（Indomethacin) 及試驗化合物3X連續稀釋液之培養基。將細胞於37°c及 5°/〇 C〇2下培養30小時。在最後的6小時期間，於培養中添 加30 ul含1:500溴脫氧尿苷（BrDU)稀釋液之培養基。在 培養終了期間，將培養基移出，以200固定溶液取代於室 123 200811162 溫下放置30分鐘。然後由盤中移除固定溶液並將測定盤 風乾。將BrDU倂入固定、乾燥的細胞使用Exalpha公司 (Watertown MA)專一性ELISA(型號X1327K)定量。背景值 係由無BrDU試劑之孔槽中測出。IC50值係以無化合物存 在、經CSF-1刺激細胞所的發出訊號為基準來計算。 表1係列出各別的本發明化合物之分析結果。 表1 實例 編號 ICso(MM) mCSF驅動增生 BMDM(小鼠）(μΜ) 1 0. 001 0. 01 3 0. 001 0. 007 4 0. 003 0.07 5 0. 003 0. 06 6 0. 01 0. 06 7 0. 001 0.01 8 0. 0004 _0. 003 9 0. 001 0.005 10 N/A _0. 1 11 0.002 _0. 002 12 0. 003 _A. 04 13 0. 002 ___1,1 14 0. 001 _J.004 15 >0.3 _JL/A 54 0.00042 039 在前述說明中以說明為目的提供實例來教導本發 明原理之同時，應了解，本發明之施行包含了所有常見 124 200811162 的變化，調整及/或修正，如同在下列申請專利範圍及 其同等之範圍内。 於上述說明中所揭示之所有的刊物其全文係以引 用的方式併入本文中。 125

Claims (1)

  1. 200811162 十、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物：
    NH R2 Z X
    其中： R4 W為
    R4 其中 R4 = Η、F、C卜 Br、I、〇H、〇CH” 〇CH2CH3、-C⑽ 烷基、-C〇2R5、C0NR6R7、CeCR8 或 CN ; 其中R5 = Η或-Cu-3)烧基； R6 = Η 或-Cu-3)院基； R7 = Η或-C〇-3)烷基；及 R8 二 Η、-CH2〇H 或-CH2CH2〇H ; R2為環烷基、經螺—取代之環烯基、雜環基、經螺_取代 之哌σ疋基、噻吩基、二氫磺醯基哌喃基、苯基、呋喃基、 四氫吡u疋基或二氫哌喃基噻唑基，其任一項可獨立地經 一或二個下列各基取代··氯、氟、經基、C(")烧基及 匸(1-4)炫^基； X係由下列組成之群中選出··
    其中R及R10係獨立地為H、—CH3或視需要經i或2個 下歹]之基取代之〜C2—C5炫基·· Me、Et、0H、簡2、NHMe、 麵e2、NHEt、NEh、吡咯啶基、吡啶基、嗎啉基、⑶丽2 126 200811162 或C00H，而當任何二個雜原子與該匕至匕烷基基團相 連結時，則在其間至少有二個碳原子存在，及 R3 為-S〇2Me、S〇2Et、- C〇2R9、- 或—⑶； 其中R9 = Η或Cu-3)烧基； Z 為 Η、F、Π、Br、C〗-C3烷基或-CH2OH ;及 J為CH或N ;或 或其溶劑化物、水合物、互變異構物或醫藥上可接受鹽。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中： τί 2 R為係由下列組成之群中選出： %己烯基、4, 4-二甲基環己烯基、4, 4-二乙基環己烯 基4甲基環己稀基、4-乙基環己烯基、正丙基環己 烯基、4-異丙基環己烯基及4_第三丁基環己烯基、環 庚烯基、螺[2· 5]辛-5-烯基、螺[3· 5]壬-6-烯基、螺[4. 5] 癸-7-烯基、螺[5· 5]十一-2-烯基、3-氮雜-螺[5. 5]十 一烷基、8-氮雜-螺[4.5]癸烷基、4-甲基哌啶基、4一 乙基哌啶基、4-(1，羥基乙-2,基）哌啶基及4, 4二曱基 哌啶基、噻吩基、二氫磺醯基哌喃基、苯基、呋喃基、 四氳吡啶基及二氫哌喃基。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中： w 為 Ί. Ί.泰N, _、x:uN, 〇Η ΒΓ R2為 127 200811162
    4·如申請專利範圍第3項之化合物，其中： R2為
    X係由下列組成之群中選出：
    其中R1為H、-CH3或視需要經1或2個下列之基取代之 C2 C5 燒基：Me、Et、0H、冊2、NHMe、NMe2、丽Et、NEt2、 吼略咬基、t定基、嗎似、刪2或_j，而當任何 —個雜原子與該G—C5烷基基團相連結時，則: =有二個碳原子存在； ，、間至 R 為〜S〇2Me、S〇2Et、- C〇2R9、~ N〇2 或-CN ; 其中R9 = Η或Cu-3)烷基；及 ’ 128 200811162 Z 為 Η、Crc3烷基或-CH2〇H。 5.如申請專利範圍第4項之化合物，其中： R2為
    Z 為 Η 或-CH20H ; X係由下列組成之群中選出：
    其中 R1 為 Η、-CH2CH3、-CH2CH2OH 或-CH3 ;及 R3 為-S〇2CH3、-C〇2CH3、-N〇2 或-CN。 6.如申請專利範圍第5項之化合物，其中：
    其中R1為Η或-CHs ;及 R3 為-S〇2CH3 或-CN。 7.—種由下列組成之群中選出之化合物： 129 200811162
    130 200811162
    131 200811162
    H NC
    132 200811162
    133 200811162
    134 200811162
    ο
    135 200811162
    ο ο
    ο 136 200811162
    137 200811162
    ο
    138 200811162 ο
    ο
    Η
    139 200811162
    140 200811162
    /N 丫 N, Ο
    N 丫 N\
    I
    141 200811162 及其溶劑化物、水合物、互變異構物和醫藥上可接受鹽 類0 8. —種如申請專利範圍第7項之化合物，其係由下列組成 之群中選出：
    142 200811162
    143 200811162 NC
    9NH NC
    NC Me02s
    鹽 及其溶劑化物、水合物、$辦 物互、交異構物和醫藥上可接受 類。 一種如申請專利範圍第8§ 之群中選出：㈤弟8項之化合物，其係由下列組成
    0
    d
    及其溶劑化物、水合物、互變異構物和醫藥上可接受鹽 144 200811162 ίο.—種化合物，其為
    及其溶劑化物、水合物、互變異構物和醫藥上可接受 鹽類。 11. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項之化 合物及醫藥上可接受載劑。 12. —種醫藥劑型，其包含醫藥上可接受載劑及從約511^ 至約10g之至少一種如申請專利範圍第1項之化合物。 13. 如申請專利範圍第Π項之劑型，係適用於非經腸或口服給 藥。 14. 一種抑制蛋白質酪胺酸激酶活性之方法，其包含將激 酶與一有效抑制量之至少一種如申請專利範圍第1項 之化合物接觸。 15. 如申請專利範圍第13之方法，其中該蛋白質酪胺酸激 酶為c-fms。 16. —種治療上有效量之至少一種如申請專利範圍第1項 之化合物之用途，其係用於製造供治療哺乳動物發炎 之醫藥品。 17. —種治療上有效量之至少一種如申請專利範圍第1項 之化合物之用途，其係用於製造供治療哺乳動物癌症 之醫藥品。 18. —種治療上有效量之至少一種如申請專利範圍第1項 之化合物之用途，其係用於製造供治療哺乳動物心血 145 200811162 管疾病之醫藥品。 19. 一種治療上有效量之至少一種如申請專利範圍第1項 之化合物之用途，其係用於製造供治療哺乳動物具發 炎成份之疾病之醫藥品，其中該疾病係由下列組成之 群中選出··腎絲球腎炎、發炎性腸道疾病、人工關節 失能、類肉瘤、充血性阻塞性肺疾病、特發性肺纖維 化、氣喘、胰臟炎、HIV感染、乾癬、糖尿病、腫瘤 有關的血管新生、老化有關的黃斑部退化、糖尿病視 網膜病變、再狹窄、精神分裂症或阿茲海默失智症。 20. —種治療上有效量之至少一種如申請專利範圍第1項 之化合物之用途，其係用於製造供治療哺乳動物由下 列組成之群中選出之疼痛之醫藥品：由腫瘤轉移或骨 .關節炎所引起之骨骼疼痛，或内臟、發炎性及神經性 疼痛。 21. —種治療上有效量之至少一種如申請專利範圍第1項 之化合物之用途，其係用於製造供治療骨質疏鬆症、 柏哲德氏症（Paget’ s disease)及其他骨再吸收介導 之疾病，包括類風濕性關節炎及其他炎性關節炎形 式、骨關節炎、人工關節失效、钱骨性惡性腫瘤、骨 聽瘤及腫瘤轉移至骨骼之醫藥品。 22. —種治療上有效量之至少一種如申請專利範圍第1項 之化合物之用途，其係用於製造供治療及預防哺乳動 物印巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、大腸癌' 胃癌、毛細胞白血病轉移之醫樂品。 2 3. —種治療上有效量之至少一種如申請專利範圍第1項 146 200811162 之化合物之用途，其係用於製造供治療哺乳動物由下 列組成之群中選出之自體免疫疾病之醫藥品：全身性 紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎及其他形式之發炎性關 節炎、乾癬、修格連氏症候群（Sjogren’ s syndrome)、 多發性硬化症或葡萄膜炎。 147 200811162 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    5
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