ES2458291T3 - Derivados de amidas aromáticas como inhibidores de la cinasa C-KIT - Google Patents

Derivados de amidas aromáticas como inhibidores de la cinasa C-KIT Download PDF

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ES2458291T3 ES11161399.8T ES11161399T ES2458291T3 ES 2458291 T3 ES2458291 T3 ES 2458291T3 ES 11161399 T ES11161399 T ES 11161399T ES 2458291 T3 ES2458291 T3 ES 2458291T3
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Shelley K. Ballentine
Jingsheng Chen
Sanath K. Meegalla
Mark J. Wall
Kenneth J. Wilson
M. Jonathan Rudolph
Renee L. Desjarlais
Christopher J. Molloy
Carl L. Manthey
Christopher Flores
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Abstract

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: A es fenilo o piridilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno de cloro, flúor, metilo, -N3, - NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -O(alquilo) o 4-aminofenilo; W es pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo o furanilo, cualquiera de los cuales puede estar conectado mediante cualquier átomo de carbono, en el que pirrolilo, imidazolilo isoxazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo o furanilo pueden 20 contener una sustitución de -Cl, -CN, -NO2, -OMe o -CF3, conectada a cualquier otro carbono; R2 es cicloalquilo, tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar independientemente sustituido con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, flúor y alquilo C(1-3), con la condición de que tetrahidropiridilo esté conectado al anillo A mediante un enlace carbono-carbono; X es **Fórmula**

Description

REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
[0001] La presente solicitud reivindica prioridad a la solicitud provisional de EE.UU. para la patente 60/793.471 presentada el 20 de abril de 2006.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0002] La presente invención se refiere a compuestos para su uso en procedimientos de reducción o inhibición de la actividad de cinasas de C-KIT en una célula o un sujeto, y el uso de tales procedimientos para prevenir o tratar en un sujeto un trastorno de células proliferativas y/o trastornos relacionados con C-KIT.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0003] Las proteínas quinasas son componentes enzimáticos de las vías de transducción de la señal que catalizan la transferencia del fosfato terminal del ATP al grupo hidroxi de los residuos tirosina, serina y/o treonina de las roteínas. Por lo tanto, los compuestos que inhiben las funciones proteína quinasa son herramientas valiosas para evaluar las consecuencias fisiológicas de la activación de la proteína quinasa. La sobreexpresión o la expresión inadecuada de las proteínas quinasas normales o mutantes en mamíferos ha sido el objeto de extensos estudios y se ha demostrado que juega un papel importante en el desarrollo de muchas enfermedades, incluidas diabetes, angiogénesis, psoriasis, reestenosis, enfermedades oculares, esquizofrenia, artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedad cardiovascular y cáncer. Los beneficios cardiotónicos de la inhibición de la quinasa también se han estudiado. En resumen, los inhibidores de las proteínas quinasas tienen una utilidad particular en el tratamiento de las enfermedades humanas y animales.
[0004] El receptor de tipo tirosina quinasa C-KIT y su ligando el factor de células madre (SCF) son esenciales para la hematopoyesis, la melanogénesis y la fertilidad. El SCF actúa a múltiples niveles de la jerarquía hematopoyética para promover la supervivencia, proliferación, diferenciación, adhesión y activación funcional de la célula. Tiene una 20 importancia particular en los linajes de mastocitos y eritroide, aunque también actúa sobre células madre y progenitoras multipotenciales, los megacariocitos y un subconjunto de progenitores linfoides (véase, Int J Biochem Cell Biol. 1999 Oct;31(10):1037-51). Las mutaciones esporádicas de C-KIT, así como los mecanismos de activación autocrina/paracrina de la vía SCF/C-KIT se han implicado en varios tipos de tumores. La activación de C-KIT contribuye a la aparición de metástasis intensificando el crecimiento tumoral y reduciendo la apoptosis. Además, C-KIT está presente en algunos cánceres de pulmón (véase, Leuk Res. 2004 May;28 Suppl 1:S11-20). El receptor CKIT también se expresa en más del 10% de los blastos en el 64% de las leucemias mielógenas agudas (LMA) y en el 95% de las LMA recidivadas. C-kit media en la proliferación y efectos anti-apoptóticos en la LMA (véase, Curr Hematol Rep. 2005 Jan;4(1):51-8).
[0005] La expresión de C-Kit se ha documentado en una amplia variedad de tumores humanos, incluidos mastocitosis, leucemia de mastocitos, tumor del estroma gastrointestinal, linfoma sinonasal de células asesinas naturales/linfocitos T, seminoma, disgerminoma, carcinoma de tiroides, carcinoma de pulmón microcítico, melanoma maligno, carcinoma cístico adenoide, carcinoma de ovarios, leucemia mielógena aguda, linfoma anaplásico de células grandes, angiosarcoma, carcinoma endometrial, LLA de linfocitos T pediátrica, linfoma, carcinoma de mama y carcinoma de próstata. Véase, Heinrich, Michael C. et al. Review Article: Inhibition of KIT Tyrosine Kinase Activity: A Novel Molecular Approachtothe Treatment of KIT-Positive Malignancies. Journal of Clinical Oncology, Vol 20, No 6 (March 15),2002: pp 1692-1703.
[0006] Los documentos WO2006047277, W02006138155 y W02007048088, comprendidos en el estado de la materia conforme al Art. 54(3) de CPE, desvelan derivados de amidas aromáticas que tienen la misma fórmula general (I) que los de la presente invención. Sin embargo, estos tres documentos no desvelan su uso en el tratamiento de mastocitosis, leucemia mastocítica, tumor del estroma gastrointestinal, linfoma sinonasal de linfocitos citolíticos espontáneos/T, seminoma, disgerminoma, carcinoma tiroideo, carcinoma de pulmón de células pequeñas, melanoma maligno, carcinoma cístico adenoide, angiosarcoma, carcinoma de endometrio o LLA de linfocitos T pediátrica.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0007] La presente invención proporciona compuestos para su uso en la prevención o el tratamiento de mastocitosis, leucemia mastocítica, tumor del estroma gastrointestinal, linfoma sinonasal de linfocitos citolíticos espontáneos/T, seminoma, disgerminoma, carcinoma tiroideo, carcinoma de pulmón de células pequeñas, melanoma maligno, carcinoma cístico adenoide, angiosarcoma, carcinoma de endometrio o LLA de linfocitos T pediátrica.
[0008] Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción detallada de la invención y de las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0009] Los términos "que comprende", "que incluye" y "que contiene" se usan en la presente invención en su sentido abierto, no limitado. ABREVIATURAS [0010] Como se usa en la presente invención, las siguientes abreviaturas tienen como objetivo los siguientes
significados (las abreviaturas adicionales se incluyen cuando sea necesario a lo largo de toda la memoria
descriptiva):
ATP
adenosina trifosfato
Boc o BOC
terc-butoxicarbonilo
DCM
diclorometano
DMF
dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
EDCI
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato
EDTA
ácido etilendiaminatetraacético
EtOAc
acetato de etilo
FP
polarización de fluorescencia
HOBT o HOBt
1-hidroxibenzotriazol hidrato
LC/MS (ESI)
Cromatografía líquida/espectro de masas (ionización por electronebulización)
MeOH
Alcohol metílico
NMR
Resonancia magnética nuclear
TA
temperatura ambiente
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
TLC
cromatografía de capa fina
DEFINICIONES
[0011] El término "alquilo" se refiere a radicales de cadena lineal y ramificada de hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono, salvo que se indique otra cosa, aunque no se limita a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, 2,2,4trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo 5 y dodecilo.
[0012] El término "hidroxialquilo" se refiere a radicales de cadena lineal y ramificada de hasta 6 átomos de carbono, en la cual un átomo de hidrógeno se ha sustituido por un grupo OH.
[0013] El término "hidroxialquilamino" se refiere a un grupo hidroxialquilo en el cual un átomo de hidrógeno de la cadena de carbono se ha sustituido por un grupo amino, en el cual el nitrógeno es el punto de unión al resto de la molécula.
[0014] El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado compuesto de 3 a 8 átomos de carbono. En el anillo pueden estar presentes hasta cuatro sustituyentes alquilo. Ejemplos incluyen ciclopropilo, 1,1-dimetil-ciclobutilo, 1,2,3-trimetilciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y 4,4dimetilciclohexenilo.
[0015] El término "dihidrosulfonopiranilo" se refiere al siguiente radical:
[0016] El término "hidroxialquilo" se refiere a al menos un grupo hidroxilo unido a cualquier átomo de carbono de una cadena alquilo.
[0017] El término "aminoalquilo" se refiere a al menos un grupo amino primario o secundario unido a cualquier tomo de carbono de una cadena alquilo, en donde un grupo alquilo es el punto de unión al resto de la molécula.
[0018] El término "alquilamino" se refiere aun amino con un sustituyente alquilo, en el que el grupo amino es el punto de unión al resto de la molécula.
[0019] El término "dialquilamino" se refiere a un amino con dos sustituyentes alquilo, en el que el grupo amino es el punto de unión al resto de la molécula.
[0020] El término "heteroaromático" o "heteroarilo" se refiere asistemas de anillo aromáticos monocíclicos de 5 a
5 7 elementos o bibíclicos de 8 a 10 elementos, pudiendo consistir cualquier anillo en uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O u S, donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden existir en cualquier estado de oxidación permitido. Ejemplos incluyen benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo y tienilo.
10 [0021] El término "heteroátomo" se refiere a un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden existir en cualquier estado de oxidación permitido.
[0022] El término "alcoxi" se refiere a radicales de cadena lineal y ramificada de hasta 12 átomos de carbono, salvo que se indique otra cosa, unido a un átomo de oxígeno. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y 15 butoxi.
[0023] El termino "arilo" se refiere asistemas de anillo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen de 6 a 12 carbonos en el anillo. En el anillo pueden estar opcionalmente presentes sustituyentes alquilo. Ejemplos incluyen benceno, bifenilo y naftaleno,
20 [0024] El término "aralquilo" se refiere aun grupo alquilo C1-6 que contiene un sustituyente arilo. Ejemplos incluyen bencilo, feniletilo o 2-naftilmetilo.
[0025] El término "sulfonilo" se refiere al grupo —S(O)2Ra, donde Ra es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, 25 haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroalquilo. Un "agente sulfonilante" añade el grupo —S(O)2Ra a una molécula.
FÓRMULA I
30 [0026] La presente invención comprende los compuestos de fórmula I (denominados en el presente documento “los compuestos de la presente invención”):
o un solvato, hidrato, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los 5 mismos, en la que:
45 A es fenilo o piridilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno de cloro, fluoro, metilo, -N3, -NH2, NH(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -O(alquilo) o 4-aminofenilo;
W es
50 pirrolilo (incluyendo 1H-pirrol-2-il), imidazolilo, (incluyendo 1H-imidazol-2-il), isoxazolilo, oxazolilo, 1,2,4 triazolilo o furanilo (incluyendo furan-2-il), cualquiera de los cuales puede estar unido a través de cualquier átomo de carbono, en el que el pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1,2,4 triazolilo o furanilo puede contener una sustitución -Cl, CN, -NO2, -OMe o -CF3, unida a cualquier otro carbono;
55 R2 es
cicloalquilo (incluyendociclohexenilo, ciclopentenilo), tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo
o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar independientemente sustituido con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, fluoro y alquilo C(1-3) (incluyendo, 4,4-dimetil-ciclohexenilo, 4-metil-ciclohexenilo, 2-metil
60 tiofenilo, 3-metil-tiofenilo), con la condición de que el tetrahidropiridilo esté unido al anillo A a través de un enlace carbono-carbono;
X es
Z es CH o N;
D1 y D2son cada uno de ellos hidrógeno o tomados juntos forman un doble enlace con un oxígeno;
D3 y D4son cada uno de ellos hidrógeno o tomados juntos forman un doble enlace con un oxígeno;
D5 es hidrógeno o -CH3, en donde dicho —CH3 puede estar relativamente orientado como sin o anti;
Ra y Rbson independientemente hidrógeno, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;
E es
N, S, O, SO o SO2, con la condición de que E pueda no ser N si se cumplen simultáneamente las tres condiciones siguientes: Qa está ausente, Qb está ausente y R3es un grupo amino o un radical amino cíclico, en el que el punto de unión a E es N;
Qa es ausente, -CH2-, 5 -CH2CH2-o C(O);
Qb es ausente, -NH-, -CH2-, -CH2CH2-o C(O), con la condición de que Qbpueda no ser C(O) si Qaes C(O) y con la condición adicional de que Qb pueda no ser —NH-si E es N y Qa está ausente, y con la condición adicional de que Qbpueda no ser -NH-si R3es un grupo amino o un radical amino cíclico en el que el punto de unión a Qb es N;
R3 es hidrógeno, fenilo, hidroxialquilamino (incluyendo 2-hidroxi-etilamino), (hidroxialquilo)2amino, hidroxialquil(alquil) amino (incluyendo 1-hidroxiet-2-il(metil)amino), alquilamino (incluyendo metilamino), aminoalquilo(incluyendo 2amino isopropilo), dihidroxialquilo(incluyendo 1,3-dihidroxi-isopropilo, 1,2-dihidroxietilo), alcoxi(incluyendo metoxi), dialquilamino (incluyendo dimetilamino), hidroxialquilo(incluyendo 1-hidroxi-et-2-ilo), -COOH, -CONH2, -CN, -SO2alquil-R4(incluyendo -SO2CH3), -NH2 o un anillo de 5 ó 6elementos que contiene al menos un heteroátomo N y puede contener opcionalmente un heteroresto adicional seleccionado de S, SO2, N y O y el anillo de 5 ó 6 elementos puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático (incluyendo piperidinilo, morfolinilo, imidazolilo y piridilo)en el que el nitrógeno aromático en el anillo de 5 ó 6 elementos puede estar presente como N-óxido (incluyendoN-óxido de piridilo)y el anillo de 5 ó 6 elementos puede estar opcionalmente sustituido con metilo, halógeno, alquilamino o alcoxi (incluyendo 1 metil-imidazolilo); R3puede estar también ausente, con la condición de que R3no esté ausente cuando E sea nitrógeno;
R4 es hidrógeno, -OH, alcoxi, carboxi, carboxamido o carbamoílo.
para su uso en el tratamiento de mastocitosis, leucemia mastocítica, tumor del estroma gastrointestinal, linfoma sinonasal de linfocitos citolíticos espontáneos/T, seminoma, disgerminoma, carcinoma tiroideo, carcinoma de pulmón de células pequeñas, melanoma maligno, carcinoma cístico adenoide, angiosarcoma, carcinoma de endometrio o
LLA de linfocitos T pediátrica.
REALIZACIONES
5 [0027] Las realizaciones de la presente invención incluyen un compuesto de fórmula I en el que:
a) A es fenilo o piridilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno de cloro, flúor, metilo, -N3, -NH2, NH(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -O(alquilo) o 4-aminofenilo;
10 b) A es fenilo; c) W es pirrolilo (que incluye 1H-pirrol-2-ilo), imidazolilo (que incluye 1H-imidazol-2-ilo), isoxazolilo, oxazolilo, 1,2,4triazolilo o furanilo (que incluye furan-2-ilo), cualquiera de los cuales puede estar conectado mediante
15 cualquier átomo de carbono, en el que pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo o furanilo pueden contener una sustitución de -Cl, -CN, -NO2, -OMe o -CF3, conectada a cualquier otro carbono; d) W es furan-2-ilo, 1H-pirrol-2-ilo o 1H-imidazol-2-ilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en los carbonos 4 ó 5 con -CN;
20 e) Wes 3H-2-imidazolil-4-carbonitrilo o 5-ciano-1H pirrol-2-ilo; f) W es 3H-2-imidazolil-4-carbonitrilo; g) R2es
25 cicloalquilo (que incluye ciclohexenilo, ciclopentenilo), tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar independientemente sustituido con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, flúor y alquilo C(1-3) (que incluye 4,4-dimetilciclohexenilo, 4metilciclohexenilo, 2-metiltiofenilo, 3-metiltiofenilo), con la condición de que el tetrahidropiridilo esté conectado al anillo A mediante un enlace carbono-carbono;
30 h) R2es cicloalquilo (que incluye ciclohexenilo, ciclopentenilo), que puede estar sustituido con uno o dos alquilo C(1-3) (que incluye 4,4-dimetilciclohexenilo, 4-metilciclohexenilo); i) R2 es ciclohexenilo, que puede estar sustituido con uno o dos alquilo C(1-3);
35 j) R2es ciclohexenilo, 4,4-dimetilciclohexenilo o 4-metilciclohexenilo; k) R2es ciclohexenilo; l) X es
m) X es 5
n) X es
o) Z es CH o N; p) Z es CH; q) D1y D2son cada uno hidrógeno o tomados conjuntamente forman un doble enlace con un oxígeno; r) D1 y D2son cada uno hidrógeno; s) D3y D4son cada uno hidrógeno o tomados conjuntamente forman un doble enlace con un oxígeno; t) D3y D4son cada uno hidrógeno; u) D5es hidrógeno o -CH3, en el que dicho -CH3 puede estar relativamente orientado syn o anti; v) Ra y Rb son independientemente hidrógeno, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; w) E es N, S, O, SO o SO2, con la condición de que E no pueda ser N si se cumplen simultáneamente las tres siguientes condiciones: Qa está ausente, Qb está ausente y R3 es un grupo amino o radical amino cíclico en el que el punto de unión a E es N; x) E es N, con la condición de que E no pueda ser N si se cumplen simultáneamente las tres siguientes condiciones: Qa está ausente, Qb está ausente y R3 es un grupo amino o radical amino cíclico en el que el punto de unión a E es N; y) Qa está ausente, es -CH2-, -CH2CH2-o C(O); z) Qa está ausente, es -CH2CH2-o C(O); aa) Qa está ausente o es C(O); bb) Qa es C(O); cc) Qb está ausente, es -NH-, -CH2-, -CH2CH2-o C(O), con la condición de que Qb no pueda ser C(O) si Qa es C(O), y adicionalmente a condición de que Qb no pueda ser -NH-si E es N y Qa está ausente, adicionalmente a condición de que Qb no pueda ser -NH-si R3 es un grupo amino o radical amino cíclico en el que el punto de unión a Qbes N; dd) Qb está ausente, es -CH2CH2-o C(O), con la condición de que Qb no pueda ser C(O) si Qa es C(O); ee) Qb está ausente, o es C(O), con la condición de que Qb no pueda ser C(O) si Qa es C(O); ff) R3 es hidrógeno, fenilo, hidroxialquilamino (que incluye 2-hidroxietilamino), (hidroxialquil)2amino, hidroxialquil(alquil)amino (que incluye 1-hidroxiet-2-il(metil)amino), alquilamino (que incluye metilamino), aminoalquilo (que incluye 2-aminoisopropilo), dihidroxialquilo (que incluye 1,3-dihidroxi-isopropilo, 1,2dihidroxietilo), alcoxi (que incluye metoxi), dialquilamino (que incluye dimetilamino), hidroxialquilo (que incluye 1-hidroxiet-2-ilo), -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-alquil-R4 (que incluye -SO2CH3), -NH2 o un anillo de 5
o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo N y puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de S, SO2, N y O, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar saturado, parcialmente insaturado o ser aromático (que incluye piperidinilo, morfolinilo, imidazolilo y piridilo) en el que el nitrógeno aromático en el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar presente como N-óxido (que incluye N-óxido de piridilo), y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con metilo, halógeno, alquilamino o alcoxi (que incluye 1-metilimidazolilo); R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no esté ausente cuando E es nitrógeno; gg) R3 es hidrógeno, fenilo, 2-hidroxietilamino, 1-hidroxiet-2-il(metil)amino, metilamino, 2-aminoisopropilo, 1,3dihidroxi-isopropilo, 1,2-dihidroxietilo, metoxi, dimetilamino, 1-hidroxiet-2-ilo, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-, -SO2CH3), -NH2, piperidinilo, morfolinilo, imidazolilo, piridilo, N-óxido de piridilo) o 1-metilimidazolilo; hh) R3 es alquilamino (que incluye metilamino), dialquilamino (que incluye dimetilamino) o -SO2-alquil-R4 (que incluye -SO2CH3); ii) R3 es
5 metilamino, dimetilamino o -SO2CH3; jj) R3 es dimetilamino; kk) R4 es hidrógeno, -OH, alcoxi, carboxi, carboxamido o carbamoílo; y ll) R4 es hidrógeno;
y todas las combinaciones de a) a ll), ambas incluidas, anteriormente en el presente documento.
15 [0028] Otras realizaciones preferidas de fórmula I son aquellas en las que:
A es fenilo o piridilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno de cloro, flúor, metilo, -N3, -NH2, NH(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -O(alquilo) o 4-aminofenilo;
W es pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo o furanilo, cualquiera de los cuales puede estar conectado mediante cualquier átomo de carbono, en el que pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1,2,4triazolilo o furanilo pueden contener una sustitución de -Cl, -CN, -NO2, -OMe o -CF3, conectada a cualquier otro carbono;
25 R2 es cicloalquilo, tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar independientemente sustituido con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, flúor y alquilo C(1-3), con la condición de que tetrahidropiridilo esté conectado al anillo A mediante un enlace carbono-carbono; X es
y está orientado para con respecto a NHCO-W; Z es CH o N; D1 y D2 son cada uno hidrógeno o tomados conjuntamente forman un doble enlace con un oxígeno; D3 yD4 son cada uno hidrógeno o tomados conjuntamente forman un doble enlace con un oxígeno; D5 es hidrógeno o -CH3, en el que dicho -CH3 puede estar relativamente orientado syn o anti; Ra y Rb son independientemente hidrógeno, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; E es N, S, O, SO o SO2, con la condición de que E no pueda ser N si se cumplen simultáneamente las tres
55 siguientes condiciones: Qa está ausente, Qb está ausente y R3 es un grupo amino o radical amino cíclico en el que el punto de unión a E es N; Qa está ausente, es -CH2-, -CH2CH2-o C(O); Qb está ausente, es -NH-, -CH2-, -CH2CH2-o C(O), con la condición de que Qb no pueda ser C(O) si Qa es C(O), y adicionalmente a condición de que Qb no pueda ser -NH-si E es N y Qa está ausente, adicionalmente a condición de que Qb no pueda ser -NH-si R3 es un grupo amino o radical amino cíclico en el que el punto de unión a Qb es N; R3 es hidrógeno, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilamino, aminoalquilo, dihidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-alquil-R4, -NH2 o un anillo de 5 o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo N y puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional
65 seleccionado de S, SO2, N y O, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar saturado, parcialmente insaturado
o ser aromático, en el que el nitrógeno aromático en el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar presente como
5
[0029] N-óxido, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con metilo, halógeno, alquilamino o alcoxi; R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no esté ausente cuando E es nitrógeno; R4 es hidrógeno, -OH, alcoxi, carboxi, carboxamido o carbamoílo. Otras realizaciones preferidas de fórmula I son aquellas en las que:
A es
fenilo o piridilo;
W es
pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo o furanilo, cualquiera de los cuales puede estar conectado mediante cualquier átomo de carbono, en el que pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1,2,4triazolilo o furanilo pueden contener una sustitución de -Cl, -CN, -NO2, -OMe o -CF3, conectada a cualquier otro carbono;
15
R2 es cicloalquilo, tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar independientemente sustituido con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, flúor y alquilo C(1-3), con la condición de que tetrahidropiridilo esté conectado al anillo A mediante un enlace carbono-carbono;
X es
y está orientado para con respecto a -NHCO-W;
Z es CH o N; D1 y D2 son cada uno hidrógeno o tomados conjuntamente forman un doble enlace con un oxígeno; D3 y D4 son cada uno hidrógeno o tomados conjuntamente forman un doble enlace con un oxígeno; D5 es hidrógeno o -CH3, en el que dicho -CH3 puede estar relativamente orientado syn o anti;
Ra
y Rb son independientemente hidrógeno, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o
45
heteroaralquilo;
E es N, S, O, SO o SO2, con la condición de que E no pueda ser N si se cumplen simultáneamente las tres siguientes condiciones: Qa está ausente, Qb está ausente y R3 es un grupo amino o radical amino cíclico en
el que el punto de unión a E es N;
Qa está ausente, es -CH2-, -CH2CH2-o C(O);
Qb está ausente, es -NH-, -CH2-, -CH2CH2-o C(O), con la condición de que Qb no pueda ser C(O) si Qa es
C(O), y adicionalmente a condición de que Qb no pueda ser -NH-si E es N y Qa está ausente, adicionalmente a condición de que Qb no pueda ser -NH-si R3 es un grupo amino o radical amino cíclico en
55
el que el punto de unión a Qb es N; R3 es hidrógeno, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilamino, aminoalquilo, dihidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-alquil-R4, -NH2 o un anillo de 5 o seis miembros
que contiene al menos un heteroátomo N y puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional
seleccionado de S, SO2, N y O, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar saturado, parcialmente insaturado
o ser aromático, en el que el nitrógeno aromático en el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar presente como
N-óxido, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con metilo, halógeno, alquilamino o alcoxi; R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no esté ausente cuando E
es nitrógeno; R4 es hidrógeno, -OH, alcoxi, carboxi, carboxamido o carbamoílo.
65
[0030] Otras realizaciones preferidas de fórmula I son aquellas en las que:
A es
fenilo o piridilo;
W es R2 es
3H-2-imidazolil-4-carbonitrilo; cicloalquilo, tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo o dihidropiranilo, cualquiera de
los cuales puede estar independientemente sustituido con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro,
flúor y alquilo C(1-3), con la condición de que tetrahidropiridilo esté conectado al anillo A mediante un enlace
5
carbono-carbono;
X es
25
Z es CH o N; D1 y D2 son cada uno hidrógeno o tomados conjuntamente forman un doble enlace con un oxígeno; D3 y D4 son cada uno hidrógeno o tomados conjuntamente forman un doble enlace con un oxígeno; D5 es hidrógeno o -CH3, en el que dicho -CH3 puede estar relativamente orientado syn o anti;
Ra
y Rb son independientemente hidrógeno, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo;
30
E es N, S, O, SO o SO2, con la condición de que E no pueda ser N si se cumplen simultáneamente las tres siguientes condiciones: Qa está ausente, Qb está ausente y R3 es un grupo amino o radical amino cíclico en
el que el punto de unión a E es N;
Qa está ausente, es -CH2-, -CH2CH2-o C(O);
Qb está ausente, es -NH-, -CH2-, -CH2CH2-o C(O), con la condición de que Qb no pueda ser C(O) si Qa es
35
C(O), y adicionalmente a condición de que Qb no pueda ser -NH-si E es N y Qa está ausente, adicionalmente a condición de que Qb no pueda ser -NH-si R3 es un grupo amino o radical amino cíclico en
el que el punto de unión a Qb es N; R3 es hidrógeno, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilamino, aminoalquilo, dihidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-alquil-R4, -NH2 o un anillo de 5 o seis miembros
que contiene al menos un heteroátomo N y puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional
40
seleccionado de S, SO2, N y O, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar saturado, parcialmente insaturado
o ser aromático, en el que el nitrógeno aromático en el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar presente como
N-óxido, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con metilo, halógeno, alquilamino o alcoxi; R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no esté ausente cuando E
45
es nitrógeno; R4 es hidrógeno, -OH, alcoxi, carboxi, carboxamido o carbamoílo.
[0031]
Otras realizaciones preferidas de fórmula I son aquellas en las que:
A es
fenilo o piridilo;
50
W es R2 es 3H-2-imidazolil-4-carbonitrilo; ciclohexenilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo;
X es
65 35
5 10 15 20 25
y está orientado para con respecto a NHCO-W; Z es CH o N; D1 y D2 son cada uno hidrógeno o tomados conjuntamente forman un doble enlace con un oxígeno; D3 y D4 son cada uno hidrógeno o tomados conjuntamente forman un doble enlace con un oxígeno; D5 es hidrógeno o -CH3, en el que dicho -CH3 puede estar relativamente orientado syn o anti; Ra y Rb son independientemente hidrógeno, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; E es N, S, O, SO o SO2, con la condición de que E no pueda ser N si se cumplen simultáneamente las tres siguientes condiciones: Qa está ausente, Qb está ausente y R3 es un grupo amino o radical amino cíclico en el que el punto de unión a E es N; Qa está ausente, es -CH2-, -CH2CH2-o C(O); Qb está ausente, es -NH-, -CH2-, -CH2CH2-o C(O), con la condición de que Qb no pueda ser C(O) si Qa es C(O), y adicionalmente a condición de que Qb no pueda ser -NH-si E es N y Qa está ausente, adicionalmente a condición de que Qb no pueda ser -NH-si R3 es un grupo amino o radical amino cíclico en el que el punto de unión a Qb es N; R3 es hidrógeno, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilamino, aminoalquilo, dihidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-alquil-R4, -NH2 o un anillo de 5 o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo N y puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de S, SO2, N y O, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar saturado, parcialmente insaturado o ser aromático, en el que el nitrógeno aromático en el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar presente como N-óxido, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con metilo, halógeno, alquilamino o alcoxi; R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no esté ausente cuando E es nitrógeno; R4 es hidrógeno, -OH, alcoxi, carboxi, carboxamido o carbamoílo.
[0032]
Otras realizaciones preferidas de fórmula I son aquellas en las que:
A es
fenilo o piridilo;
30
W es 3H-2-imidazolil-4-carbonitrilo;
R2 es
ciclohexenilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo;
X es
40 5
45 50 55
[0033] y está orientado para con respecto a -NHCO-W; Z es CH; D1 y D2 son cada uno hidrógeno; D3 y D4 son cada uno hidrógeno; D5 es -CH3, en el que dicho -CH3 puede estar relativamente orientado syn o anti; E es N; Qa está ausente, es -CH2-, -CH2CH2-o C(O); Qb está ausente, es -CH2-, -CH2CH2-o C(O), con la condición de que Qb no pueda ser C(O) si Qa es C(O), adicionalmente a condición de que Qb no pueda ser -NH-si R3 es un grupo amino o radical amino cíclico en el que el punto de unión a Qb es N; R3 es hidrógeno, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilamino, aminoalquilo, dihidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-CH3, -NH2, piridilo, N-óxido de piridilo o morfolinilo. Otras realizaciones preferidas de fórmula I son aquellas en las que:
A es
fenilo o piridilo;
60
W es 3H-2-imidazolil-4-carbonitrilo;
R2 es
ciclohexenilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo;
65
X es
y está orientado para con respecto a -NHCO-W.
[0034]
Ejemplos de compuestos de fórmula I incluyen:
[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(3-metil-tiofen-2-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-furano-2-carboxílico, y
[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(2-metil-tiofen-3-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-furano-2-carboxílico,
y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
25
[0035]
Ejemplos adicionales de compuestos de fórmula I incluyen:
[4-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-(1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-il)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2
carboxílico, [2-ciclohex-1-enil-4-(1,1-dioxo-hexahidro-1!6-tiopiran-4-il)-fenil]-amida d e ácido 4-ciano-1H-imidazol-2
carboxílico,
[2-ciclohex-1-enil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-furano-2-carboxílico,
[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-furano-2-carboxílico, [2-(1,1-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-1!6-tiopiran-4-il)-4-piperidin-4-il-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2
35
carboxílico, [4-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-(1,1-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-1!6-tiopiran-4-il)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H
imidazol-2-carboxílico,
[2'-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2-il]-amida de ácido 5-ciano-furano-2-carboxílico, y
[2'-fluoro-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2-il]-amida de ácido 5-ciano-furano-2-carboxílico,
y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0036]
Otros ejemplos de compuestos de fórmula I son:
ácido (4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1-enil-fenil}-piperidin-1-il)-acético,
45
[4-(1-carbamoilmetil-piperidin-4-il)-2-ciclohex-1-enil-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,
[2-(4-metil-ciclohex-1-enil)-4-piperidin-4-il-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,
{2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,
[2-(4-metil-ciclohex-1-enil)-4-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2
carboxílico,
{2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol
2-carboxílico,
{4-[1-(2-ciano-etil)-piperidin-4-il]-2-ciclohex-1-enil-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,
{2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2
carboxílico,
55
(2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,
{2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-metanosulfonil-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida d e ácido 4-ciano-1H-imidazol-2
carboxílico,
[2-ciclohex-1-enil-4-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,
(2-ciclopent-1-enil-4-[1-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H
imidazol-2-carboxílico,
(2-ciclopent-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,
(2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-pirrol-2-carboxílico,
[2-ciclohex-1-enil-4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2
carboxílico, y
65
[4-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-ciclohex-1-enil-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-pirrol-2-carboxílico,
y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0037]
Otros ejemplos de compuestos de fórmula I son:
5 15 25
{2-ciclohex-1-enil-4-[1-(1-oxi-piridin-3-carbonil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico, {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(1-oxi-piridin-4-carbonil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico, {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(3-morfolin-4-il-propionil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico, amida de ácido 4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1-enil-fenil}-piperidin-1-carboxílico, {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(piridin-3-carbonil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico, (2-hidroxi-etil)-amida de ácido 4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1-enil-fenil}piperidin-1-carboxílico, {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-3H-imidazol-4-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico, {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-piridin-4-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico, (2-ciclohex-1-enil-4-{1-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-acetil]-piperidin-4-il}-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1Himidazol-2-carboxílico, {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-piridin-3-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico, {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-metanosulfonil-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico, {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-piridin-2-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico, y [4-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-ciclohex-1-enil-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico, y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0038]
Otro ejemplo de compuesto de fórmula I es:
35
[2-ciclohex-1-enil-4-(1-{2-[(2-hidroxietil)-metil-amino]-acetil}-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1Himidazol-2-carboxílico, y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0039]
Otro ejemplo de compuesto de fórmula I es:
{2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-dimetilaminoacetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico, y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0040]
Otro ejemplo de compuesto de fórmula I es:
45
{2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-morfolin-4-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico, y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0041]
Todavía otros ejemplos de compuestos de fórmula I son:
55 65
sal de ácido trifluoroacético de {4-[1-(3-amino-3-metil-butiril)-piperidin-4-il]-2-ciclohex-1-enil-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico, sal de ácido bis-trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4H-[1,2,4]-triazol3-carboxílico, sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 5-cloro-4H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico, sal de ácido bis-trifluoroacético de [2-ciclohex-1-enil-4-(cis-2,6-dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida ácido 5ciano-1H-imidazol-2-carboxílico, sal de ácido bis-trifluoroacético de [2-ciclohex-1-enil-4-(trans-2,6-dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico, {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(R)-(+)-(2,3-dihidroxi-propionil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 5-ciano-1Himidazol-2-carboxílico, sal de ácido trifluoroacético de [2-ciclohex-1-enil-4-(1-metoxi-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-1Himidazol-2-carboxílico, sal de ácido trifluoroacético de [6-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-5-il]amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico, sal de ácido trifluoroacético de {4-[1-(2-amino-2-metil-propionil)-piperidin-4-il]-2-ciclohex-1-enil-fenil}-amida
de ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico, y [6-ciclohex-1-enil-1'-(2-metanosulfonil-etil)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-5-il]-amida de ácido 5ciano-1H-imidazol-2-carboxílico, y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
debe incluir solvatos, hidratos, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0042]
Ejemplos adicionales de compuestos de fórmula I son:
{2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-metilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico, sal de ácido trifluoroacético de [1'-(2-dimetilamino-acetil)-6-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-1',2',3',4',5',6'hexahidro-[2,4']bipiridinil-5-il]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico, y sal de ácido trifluoroacético de [6-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-1'-(2-metanosulfonil-etil)-1',2',3',4',5',6'hexahidro-[2,4']bipiridinil-5-il]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico, y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0043]
Como se usa en el presente documento, el término “los compuestos de la presente invención” también
SALES FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLES
[0044] Como se ha señalado, los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables.
[0045] Para su uso en medicamentos, las sales de los compuestos de la presente invenciónse refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Las sales farmacéuticamente aceptables aprobadas por la FDA (Ref. International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Jan, 66(1), p1) incluyen sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables.
[0046] Sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitarse a, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsenilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato,tannato, tartrato, teoclato, tosilatoy trietiyoduro. Ácidos orgánicos o inorgánicos también incluyen, y no se limitan a, ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido metanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico, ácido oxálico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclohexanosulfámico, ácido sacarínico o ácido trifluoroacético.
[0047] Sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitarse a, aluminio, 2-amino-2hidroximetil-propano-1,3-diol (también conocido como tris(hidroximetil)aminometano, trometano o "TRIS"), amoníaco, benzatina, t-butilamina, calcio, gluconato cálcico, hidróxido cálcico, cloroprocaína, colina, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, litio, LiOMe, L-lisina, magnesio, meglumina, NH3, NH4OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potasio,t-butóxido potásico, hidróxido potásico (acuoso), procaína, quinina, sodio, carbonato sódico, 2-etilhexanoato sódico (SEH), hidróxido sódico o zinc.
PROFÁRMACOS
[0048] También se divulgan los profármacos de los compuestos de la presente invención. En general, dichos profármacos, serán derivados funcionalesde los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en un compuesto activo. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento para los cuales se usan los compuestos de la presente invención, el término "administración" debe abarcar los significados de tratamiento, mejoría o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad descritos en la presente invención con los compuestos de la presente invención o un profármaco del mismo. Procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados adecuados de profármacos se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
ISÓMEROS ESTEREOQUÍMICOS
[0049] El experto en la materia reconocerá que algunos compuestos de la presente invención tienen uno o más átomos de carbono asimétricos en su estructura. Se pretende que la presente invención incluya dentro de su ámbito formas enantioméricas individuales de los compuestos de la presente invención, mezclas racémicas y mezclas de enantiómeros en las cuales existe un exceso enantiomérico.
[0050] El término "enantiómero individual" como se usa en la presente invención define todas las formas
homoquirales y que pueden poseer los compuestos de la presente invencióny sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y derivados fisiológicamente funcionales puede poseer.
[0051] Las formas estereoquímicamente puras se pueden obtener mediante la aplicación de principios conocidos. Los diastereoisómeros se pueden separar mediante métodos de separación física, tales como cristalización fraccionada y técnicas cromatográficas y los enantiómeros se pueden separar uno de otro por cristalización selectiva de las sales diastereoisómeras con ácidos o bases ópticamente activos o mediante cromatografía quiral. Los estereoisómeros puros también se pueden separar sintéticamente de materiales de partida estereoquímicamente puros apropiados o utilizando reacciones estereoselectivas.
[0052] El término "isómero" se refiere acompuestos que tienen la misma composición y peso molecular, pero que difieren en sus propiedades físicas y/o químicas. Dichas sustancias tienen el mismo número y tipo de átomos, pero difieren en estructura. La diferencia estructural puede ser en constitución (isómeros geométricos) o en su capacidad de rotar el plano de la luz polarizada (enantiómeros).
[0053] El término "estereoisómero" se refiere aisómeros de constitución idéntica que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio. Los enantiómeros y diastereoisómeros son ejemplos de estereoisómeros.
[0054] El término "quiral" se refiere ala característica estructural de una molécula que hace que sea imposible superponerla sobre su imagen especular.
[0055] El término "enantiómero" se refiere auna de un par de especies moleculares que son imágenes especulares una de otra y que no son superponibles.
equimolares de dos especies enantioméricas, en donde la composición carece de actividad óptica.
[0056]
El término "diastereoisómero" se refiere aestereoisómeros que no son imágenes especulares.
[0057] quiral.
Los símbolos "R" y "S" representan la configuración de sustituyentes alrededor de un átomo(s) de carbono
[0058]
El término "racemato" o "mezcla racémica" se refiere auna composición compuesta de cantidades
[0059] El término "homoquiral" se refiere aun estado de pureza enantiomérica.
[0060] El término "actividad óptica" se refiere al grado en el cual una molécula homoquiral o mezcla no racémica de moléculas quirales rota un plano de luz polarizada.
[0061] Se entiende que los diferentes estereoisómeros sustituyentes, isómeros geométricos y mezclas de los mismos usados para preparar los compuestos de la presente invenciónestán comercializados, se pueden preparar por síntesis a partir de materiales de partida comercializados o se pueden preparar como mezclas isoméricas y obtenerse después como isómeros resueltos utilizando técnicas bien conocidas por el experto en la materia.
[0062] Los descriptores isoméricos "R" y "S" se usan como se describe en la presente invención para indicar la configuración(es) de los átomos respecto a una molécula central y se pretende que se usen como se define en la literatura (IUPAC Recommendations for Fundamental Stereochemistry (Section E), Pure Appl. Chem., 1976, 45:1330).
[0063] Los compuestos de la presente invenciónse pueden preparar como un isómero individual mediante síntesis específica del isómero o resolverse a partir de una mezcla isomérica. Las técnicas de resolución convencionales incluyen la formación de la base libre de cada isómero de un par isomérico utilizando una sal ópticamente activa (seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre), formando un éster o amida de cada uno de los isómeros de un par isomérico (seguido de separación cromatográfica y eliminación de la auxiliar quiral) o resolución de una mezcla isomérica de un material de partida o un producto final usando TLC preparativa (cromatografía de capa fina) o una columna de HPLC quiral.
POLIMORFOS Y SOLVATOS
[0064] Además, los compuestos de la presente invenciónpueden tener una o más formas cristalinas polimorfas o amorfas. Además, los compuestos pueden formar solvatos, por ejemplo, con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos frecuentes. Como se usa en la presente invención, el término "solvato" significa una asociación física de los compuestos de la presente invencióncon una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica varios grados de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En determinados casos, el solvato será susceptible de aislarse, por ejemplo, cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" pretende abarcar tanto solvatos en fase de solución como aislables. Ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares.
[0065] Se pretende que la presente invención incluya dentro de su alcance solvatos de los compuestos de la presente invención. Así, en los procedimientos de tratamiento para los que se usan los compuestos de la presente invención, el término “administrar” debe englobar los compuestos de la presente invención o un solvato de los mismos, para su uso en un procedimiento para tratar, mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad descrito en el presente documento.
N-ÓXIDOS
[0066] Los compuestos de la presente invención se pueden convertir en la correspondiente forma N-óxido siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede llevarse a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida con un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Peróxidos orgánicos adecuados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o peróxidos de metales alcalinotérreos, por ej., peróxido sódico, peróxido potásico, peróxidos orgánicos adecuados pueden comprender ácidos peroxi, tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, por ej., ácido 3-clorobencenoperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ej., ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por ej., hidroperóxido de t-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ej., etanol y similares, hidrocarburos, por ej., tolueno, cetonas, por ej., 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ej., diclorometano y mezclas de dichos disolventes.
FORMAS TAUTÓMERAS
[0067] Los compuestos de la presente invencióntambién pueden existir en sus formas tautómeras.
PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCIÓN
[0068] Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, podría ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos o cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr mediante los grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protecting Groups, P. Kocienski, Thieme Medical Publishers, 2000; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed. Wiley Interscience, 1999. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
Procedimientos de preparación
[0069]
[0070] El Esquema 1 ilustra la metodología general para la preparación de compuestos de Fórmula I. Los compuestos de Fórmula 1-2 se pueden obtener mediante ortohalogenación, preferiblemente bromación de los compuestos amino de Fórmula 1-1 seguido de las reacciones de acoplamiento catalizadas con metal con ácidos borónicos o ésteres de boronato (reacciones de Suzuki, donde R2M es R2B(OH)2 o un éster borónico) o reactivos de estaño (reacciones de Stille donde R2M es R2Sn(alquil)3) (para revisiones, véase N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 95:2457 (1995), J. K. Stille, Angew. Chem, Int. Ed. Engl., 25: 508024 (1986) y A. Suzuki en Metal-Catalyzed Coupling Reactions, F. Deiderich, P. Stang, Eds., Wiley-VCH, Weinheim (1988)). Los compuestos de Fórmula1-1 están comercializados o se pueden usar las reacciones de transacoplamiento mediadas por paladio anteriores descritas anteriormente para generar compuestos de Fórmula 1-1 a partir del material de partida 1-0.
[0071] Condiciones preferidas para la bromación de 1-1 son N-bromosuccinimida (NBS) en un disolvente propiado, tal como N,N-dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM) o acetonitrilo. Los acoplamientos catalizados por metal, preferiblemente reacciones de Suzuki, se pueden realizar de acuerdo con la metodología estándar, preferiblemente en presencia de un catalizador de paladio, tal como tetrakis(trifenilofosfina)paladio(0) (Pd(PPh3)4), una base acuosa, tal como Na2CO3 ac. y un disolvente adecuado, tal como tolueno, etanol, dimetoxietano (DME) o DMF.
[0072] Los compuestos de Fámula I se pueden preparar por reacción de los compuestos de Fórmula 1-2 con ácidos carboxílicos WCOOH de acuerdo con los procedimientos estándar para la formación de enlace amida (para una revisión; véase: M. Bodansky and A. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, NY (1984))
o mediante reacción con cloruros de ácido WCOCI o ésteres activados WCO2Rq (donde Rq es un grupo saliente, tal como pentafluorofenilo o N-succinimida). Las condiciones de reacción preferidas para el acoplamiento con WCOOH son: cuando W es un furano, cloruro de oxalilo en DCM con DMF como catalizador para formar el cloruro de ácido WCOCl y después el acoplamiento en presencia de una trialquilamina, tal como DIEA; cuando W es un pirrol, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) yclorhidrato de 1-hidroxibenzotriazol-6sulfonamidometilo (HOBt) y cuando W es un imidazol, las condiciones preferidas son hexafluorofosfato de bromotripirrolidinfosfonio (PyBrOP) y diisopropiletilamina (DIEA) en DCM.
[0073] Se entiende que la sustitución opcional presente en el anillo A de la Fórmula I puede estar presente en los materiales de partida 1-1 o 1-3 y, en tales casos, se llevaría a cabo mediante la síntesis señalada en el Esquema 1. En otra alternativa, diversos sustituyentes de los compuestos de Fórmula I se pueden introducir de formas diferentes descritas a continuación para proporcionar la sustitución opcional indicada para la Fórmula I. El grupo saliente "L1" presente en el anillo A de la Fórmula 1-0 o 1-3, se puede sustituir antes o en cualquier paso durante el Esquema 1. Cuando dichos grupos salientes (preferiblemente flúor o cloro) están activados por el grupo nitro de Fórmula 1-2 para el ataque nucleófilo, estos se pueden someter a sustitución aromática nucleófila con amoníaco y anión azida o con aminas, alcoholes, tioles y otros nucleófilos en presencia de una base adecuada, tal como K2CO3, N,Ndiisopropiletilamina (DIEA) o NEt3. Cuando el grupo saliente es adecuado para los acoplamientos catalizados por metal (preferiblemente, bromo o trifluorometanosulfoniloxi), se pueden llevar a cabo diversas reacciones de transacoplamiento (tales como las reacciones de Suzuki o Stille como se ha descrito anteriormente para la introducción de R235 ). Otras reacciones de acoplamiento catalizadas por metal que se pueden emplear incluyen la aminación y la amidación aromática y heteroaromática (para revisiones, véase: S. L. Buchwald, et al, Top. Curr. Chem., 219:131-209 (2001) y J. F. Hartwig en "Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis," Wiley Interscience, NY (2002). Se pueden utilizar reacciones de transacoplamiento catalizadas por metal con 2,4,6trimetilciclotriboroxano si L1es bromo, yodo o cloro activado por nitro para generar una sustitución con metilo opcional (véase M. Gray, et al, Tetrahedron Lett., 41: 6237-40 (2000)).
[0074] En algunos casos, los sustituyentes iniciales se pueden derivar adicionalmente, como se describe a continuación, para proporcionar la sustitución final de la Fórmula I.
[0075] Un método alternativo para la introducción de sustituyentes heterociclos que contienen nitrógeno en el anillo A es formar el heterociclo a partir de un grupo amino del anillo A. El grupo amino puede estar presente originalmente en el material de partida en forma protegida o no protegida o puede resultar de la reducción de un grupo nitro, el cual también puede estar presente originalmente en el material de partida o se puede unir mediante una reacción de nitración. Además, el grupo amino se puede formar mediante reducción de un grupo azida, el cual puede estar presente en el material o puede resultar de la sustitución aromática nucleófila de un haluro activado mediante un anión azida como se ha mencionado anteriormente. El grupo amino también puede resultar de la sustitución aromática nucleofílica de un haluro activado (en, por ejemplo, un compuesto nitrohalo) por amoníaco o por el anión de un equivalente de amoníaco protegido, por ejemplo, carbamato de t-butilo. Si se introduce en una forma protegida, la amina se puede desproteger de acuerdo con los métodos estándar de la literatura. (Para ejemplos de grupos protectores de amina y métodos de desprotección, véase: Theodore W. Greene and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991). La reacción de formación del anillo implica el tratamiento del grupo amino de la anilina con un dielectrófilo opcionalmente sustituido adecuado, preferiblemente un compuesto dihaluro o dicarbonilo, la cual da lugar a dos sustituciones en el grupo amino para formar un heterociclo opcionalmente sustituido. En el caso de los dihaluros, se puede añadir cualquiera de diversas bases adecuadas como depurador de ácido, tal como, carbonato potásico, hidróxido sódico o una trialquilamina, tal como trietilamina. Por lo tanto, el tratamiento con una bis(2-haloetil)amina, tal como bis (2-cloroetil)amina o bis(2-bromoetil)amina daría un anillo piperazina (véase, por ejemplo, J. Med. Chem., 29: 640-4 (1986) y J. Med. Chem., 46: 2837 (2003)). La sustitución opcional en el nitrógeno de la amina del reactivo incorporaría una sustitución opcional en la amina terminal de la piperazina. Por ejemplo, el tratamiento con N,N-bis(2-cloroetil)anilina daría un grupo N-fenilpiperazino. El tratamiento con unbis(2-haloetil)éter o bis(2-haloetil) tioéter daría un anillo morfolina o tiomorfolina, respectivamente.
[0076] Otro método alternativo para la sustitución directa para introducir sustituyentes heterocíclicos en el anillo A es formar el heterociclo a partir de un aldehído (es decir, de un grupo formilo del anillo A). El grupo formilo puede estar originalmente presente en el material de partida de forma protegida o desprotegida o puede proceder de una cualquiera de diversa reacciones de formilación conocidas en la literatura, incluida la reacción de Vilsmeier-Haack (para una revisión de la química de formilación, véase: G. A. Olah, et al, Chem Rev., 87: (1987)) o mediante paraformilación de nitroaromáticos (véase: A. Katritsky and L. Xie, Tetrahedron Lett., 37:347-50 (1996)).
[0077] Por último, se entiende que los compuestos de Fórmula 1 pueden derivarse adicionalmente. Los grupos protectores de los compuestos de Fórmula I se pueden eliminar de acuerdo con metodologías sintéticas estándar (Theodore W. Greene and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991)) y a continuación se pueden someter a una derivación adicional. Ejemplos de derivación adicional de los compuestos I incluyen, pero sin limitarse
a: cuando los compuestos de Fórmula I contienen una amina primaria o secundaria, la amina puede reaccionar con aldehídos o cetonas en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro sódico (véase Abdel-Magid J.Org. Chem. 61, pp. 3849-3862, (1996)) para dar reductivamente alquilatos; con cloruros ácidos o ácidos carboxílicos y un reactivo formador de enlace amida como se ha descrito anteriormente para formar amidas; con cloruros de sulfonilo para formar sulfonamidas; con isocianatos para formar ureas; con haluros de arilo o heteroarilo en presencia de un catalizador de paladio como se ha descrito anteriormente (véase las referencias anteriores de Buchwald and Hartwig) para formar arilaminas y heteroarilaminas. Además, cuando los compuestos de Fórmulas I contienen un haluro de arilo o un haluro de heteroarilo, estos compuestos se pueden someter a reacciones catalizadas por metal con ácidos borónicos (por ejemplo, acoplamientos de Suzuki o Stille, como se ha descrito más arriba), o aminas o alcoholes (acoplamientos de tipo (Buchwald o Hartwig, véase las referencia de Buchwald y Hartwig anteriores). Cuando los compuestos de Fórmulas I contienen un grupo ciano, este grupo se puede hidrolizar en amidas o ácidos en condiciones ácidas o básicas. Las aminas básicas se pueden oxidar en N-óxidos y, al contrario, los N-óxidos, se pueden reducir en aminas básicas. Cuando los compuestos de Fórmula I contienen un sulfuro, acíclico o cíclico, el sulfuro se puede oxidar adicionalmente en los correspondientes sulfóxidos o sulfonas. Los sulfóxidos se pueden obtener por oxidación utilizando un oxidante adecuado, tal como un equivalente de (ácido meta-cloroperbenzoico) MCPBA o por tratamiento con NaIO4 (véase, por ejemplo, J. Regan, et al, J. Med. Chem.,
46: 4676-86 (2003)) y las sulfonas se pueden obtener usando dos equivalentes de MCPBA o mediante tratamiento con N-óxido de 4-metilmorfolina y tetróxido de osmio catalítico (véase, por ejemplo, solicitud PCT WO 01/47919).
[0078] El Esquema 2a ilustra una ruta para obtener los compuestos de Fórmula I. F representa -NQaQbR3-, -O-, S, SO o SO2, y AA representa—NH2 o -NO2. D1y D2se muestran sólo con fines ilustrativos; el experto en la materia sabe que también pueden estar presentes D5 D6 D7 D8. Las cetonas de Fórmula 2-1 se pueden convertir en triflato de vinilo de Fórmula 2-2 por tratamiento con una base no nucleófila, tal como LDA y después atrapando el enolato resultante con un reactivo triflato, tal como anhídrido trifluorometanosulfónico o preferiblemente Nfeniltrifluorometanosulfonimida. El acoplamiento de Suzuki de ácidos borónicos o ésteres boronato de Fórmula 2-3 a triflatos de vinilo de Fórmula 2-2 puede proporcionar los compuestos de Fórmula 2-4, donde Z es C (Synthesis, 993 (1991)).
[0079] Para los compuestos de Fórmula 2-4, el tratamiento con Pd/C puede reducir la olefina (y el nitro si AA es NO2) para dar Z que es CH, AA es NH2. Los compuestos de Fórmula 2-4 donde F representa —SO2se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula 2-4 donde AA es -NO2y F es un sulfuro (F es -S-) por oxidación con MCPBA u otrosmétodos descritos en el Esquema 1. El grupo nitro se puede reducir a continuación con Pd/C para reducir el nitro y la olefina.
[0080] Los compuestos de Fórmula 2-4 (AA es NH2) se convierten a continuación en compuestos de Fórmula 2-5 (los cuales pueden representar también compuestos de Fórmulas I si no se requieren modificaciones adicionales) como se describe 5 en el Esquema 1.
5 [0081] Los compuestos de Fórmula 2-5 se pueden modificar aún más para proporcionar compuestos adicionales de Fórmula I. Por ejemplo, en los casos donde F es —NQaQbR3-, QaQb es un enlace directo y R3 representa un grupo protector BOC (CO2tBu), el grupo BOC se puede eliminar de acuerdo con la metodología estándar, tal como con ácido trifluoroacético (TFA) en DCM (Greene and Wuts, ibid.) para proporcionar una amina secundaria que se puede derivar adicionalmente para proporcionar los compuestos de Fórmula I. La derivación adicional incluye, pero no se limita a: reacciones con aldehídos o cetonas en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro sódico para proporcionar compuestos de Fórmula II donde F es -NCH2R3 (A. F. Abdel-Magid, ibid.); con cloruros de ácido o con ácidos carboxílicos y un reactivo formador de enlace amida (como se describe en el Esquema 1) para proporcionar compuestos de Fórmula II donde F es -NCOR3; con cloruros de sulfonilo (como se describe en el Esquema 1) para proporcionar compuestos de Fórmula I donde F es -NSO2Ra; con isocianatos (como se describe en
15 el Esquema 1) para proporcionar compuestos de Fórmula II donde F es -NCONRaRb; sometimiento a reacciones de sustitución catalizadas con metal como se señala en el Esquema 1 para proporcionar compuestos de Fórmula I donde F es -NR3. (S. L. Buchwald, et al, ibid.; J. H. Hartwig, ibid.). Para el ejemplo anterior, Ray Rb son
35 [0082] El Esquema 2b ilustra una modificación del Esquema 2ª para sintetizar compuestos parcialmente insaturados de Fórmula I. E representa -NQaQbR3-, -O-(D1 y D2 son H), -S-(D1 y D2son H), -(D1 yD2son H) o -SO2(D1 y D2son H) y RAA representa -NH2 o -NO2. Los compuestos de Fórmula 2-4 se preparan como se muestra en el Esquema 2. Si RAAes -NO2, el grupo nitro debe reducirse mediante un método que no reduce olefinas, tal como cloruro de hierro y amonio. Si RAA deFórmula 2-4 es un grupo amino, entonces, no es necesaria ninguna etapa y los compuestos de Fórmula 2-4 también son compuestos de Fórmula 2-7. Para preparar los compuestos de Fórmula 2-7 donde E es -SO2-o -SO-, la oxidación del sulfuro debe realizarse en el compuesto 2-4 donde RAAes -NO2como se ha descrito anteriormente, seguido de la reducción del nitro.
65 [0083] El Esquema 3 ilustra la preparación de intermedios para la síntesis de compuestos de Fórmula I, donde el anillo A es piridilo y R5 es la sustitución opcional en el anillo A o uno de los sustituyentes heterocíclicos como se
define en la Fórmula I. K es NH2 u otros grupos funcionales, tales como NO2, COOH o COOR, los cuales pueden convertirse eventualmente en un grupo amino mediante métodos conocidos en la literatura, tales como reducciones para el NO2 (como se describe para el Esquema 1) o reordenación de Curtius para COOH (para una revisión, véaseOrganic Reactions, 3: 337 (1947)). L3y L4son halógenos. (K igual a COOH se puede formar también cuando K 5 es COOR mediante hidrólisis catalizada por base o ácido). En general, la selectividad y el orden de introducción 5 de R2 y R5 se puede lograr mediante la reactividad relativa de los halógenos L3 y L4elegidos en el compuesto (3-1), la selectividad intrínseca del heterociclo y/o las condiciones de reacción empleadas. Un ejemplo de uso de la reactividad relativa de los halógenos L3 y L4en la introducción selectiva de R2 y R5incluiría la situación en la que, en los compuestos de Fórmula 3-1, donde L3 es un grupo fluoro y L4es un grupo bromo, se puede lograr el 10 desplazamiento selectivo del grupo fluoro por un nucleófilo seguido de la sustitución del grupo bromo restante mediante química de sustitución catalizada por metal (tales como las reacciones de transacoplamiento de Suzuki o Stille, como se describe a continuación). De forma similar, en los compuestos de Fórmula 3-1, donde uno de L3 y L4 es un grupo yodo y el otro es un grupo bromo o cloro, se puede realizar la química de sustitución catalizada por metal (tales como las reacciones de transacoplamiento de Suzuki o Stille o las aminaciones de Buchwald/Hartwig
15 como se describe a continuación) seguido de la sustitución del grupo bromo o cloro restante mediante otra sustitución catalizada por metal.
[0084] Como se ha ilustrado en el Esquema 3, el grupo saliente L3en la Fórmula 3-1 se puede sustituir primero para obtener compuestos de Fórmula 3-3 o el grupo saliente L4se puede sustituir primero para obtener el compuesto
20 de Fórmula 3-2. Los compuestos 3-2 o 3-3 se pueden hacer reaccionar a continuación para desplazar L3 o L4para dar el compuesto de Fórmula 3-4.
[0085] Por lo tanto, se puede usar un desplazamiento nucleófilo directo o aminación catalizada por metal del compuesto de Fórmula 3-1 con una amina secundaria, amoníaco o una amina protegida, tal como carbamato de 25 terc-butilo (para revisión, véaseModern Amination Methods: Ricci, A., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2000), para introducir R5en las Fórmulas 3-2 o 3-3 donde R5 es una amina primaria o secundaria, un grupo amino (NH2) y una amina equivalente o un grupo amino protegido. El acoplamiento catalizado por metal del compuesto 3-1 con ácidos borónicos o ésteres boronatos (reacción de Suzuki, M es un grupo ácido borónico o grupo éster boronato) o con compuestos de organoestaño (reacción de Stille, M es SnR3, donde R es alquilo y los otros sustituyentes lo definido
30 anteriormente, como se describe en el Esquema I), puede proporcionar compuestos de Fórmulas 3-2 o 3-3.
[0086] El compuesto 3-2 se puede convertir además en el compuesto 3-4 mediante acoplamiento de Suzuki o Stille catalizado por metal como se ha descrito anteriormente. L4 en el compuesto 3-3 también se puede sustituir posteriormente con R5para obtener compuestos deFórmula 3-4, de nuevo, mediante una sustitución nucleófila 35 directa o reacción catalizada por metal con un nucleófilo o mediante la misma reacción de acoplamiento catalizada por metal como se ha descrito anteriormente. Cuando R5en las Fórmulas (3-2, 3-3 o 3-4) es una amina protegida y K no es un grupo amino, este se puede desproteger para desenmascarar la funcionalidad amino. Esta funcionalidad amino puede derivarse adicionalmente como se describe en el Esquema 1. Cuando el grupo K en la Fórmula 3-4 no es un grupo amino (como una funcionalidad descrita anteriormente), este se puede convertir en un grupo amino de
40 acuerdo con los métodos conocidos en la literatura (véase, por ejemplo Comprehensive Organic Transformations: Larock, R.S.; Wiley and Sons Inc., USA, 1999) y la amina resultante 3-5 se puede emplear en reacciones de formación de un enlace amida como se ha descrito en el Esquema (1) para obtener los compuestos de Fórmula I. Cuando K en la Fórmula 3-4 es un grupo amino, este se puede usar directamente en un acoplamiento de amida como se ha descrito anteriormente.
[0087] Los Esquemas 4a y 4b ilustran la preparación de intermedios que se pueden modificar adicionalmente de acuerdo con el Esquema 3 partiendo de un compuesto sustituido con monohalo de Fórmulas 4-1 y 4-5 introduciendo el segundo grupo saliente después de que se ha completado la sustitución del primero. Estos se pueden usar también para la síntesis de los compuestos deFórmulaI donde el anillo A es una piridina y R5es la sustitución 5 opcional en el Anillo A o uno de los sustituyentes heterocíclicos. Al igual que en el Esquema 3, las restantes posiciones 5 del anillo piridina se pueden sustituir como se describe en la Fórmula 1. K es NH2u otros grupos funcionales, tales como NO2, COOH o COOR, los cuales eventualmente se pueden convertir en un grupo amino mediante métodos conocidos en la literatura, tales como reducciones o reordenamiento de Curtis, como se describe en el Esquema 3. L3y L4 son halógenos. En estos compuestos, T es H o es un grupo funcional, tal como OH, que se puede convertir en grupos salientes L3o L4 10 , tales como halógeno, triflato o mesilato mediante métodos conocidos en la literatura (véase, por ejemplo, Nicolai, E., et al., J. Heterocyclic Chemistry, 31, (73), (1994)). El desplazamiento de L3 en el compuesto de Fórmula 4-1 o L4en la Fórmula 4-5 mediante los métodos descritos en el Esquema 3, puede dar compuestos deFórmulas 4-2 y 4-6. En este punto, el sustituyente T de los compuestos 4-2 o 4-6 se puede convertir en un grupo saliente L4 o L3 (preferiblemente un halógeno) mediante métodos estándar para proporcionar
15 compuestos de 15 Fórmulas 4-3 y 4-5. Por ejemplo, cuando T es OH, los reactivos preferidos para realizar esta transformación son cloruro de tionilo, PCl5, POCl3 o PBr3 (véase, por ejemplo, Kolder, den Hertog., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas; 285, (1953) e Iddon, B, et. al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1., 1370, (1980)). Cuando T es H, este se puede halogenar directamente (preferiblemente bromar) para proporcionar loscompuestos deFórmulas 4-3 o 4-7 (véase, por ejemplo, Canibano, V. et al., Synthesis, 14, 2175, (2001)). Las condiciones preferidas de bromación son NBS en un disolvente 20 adecuado, tal como DCM o acetonitrilo. Los compuestos de Fórmulas 4-3 o 4-7 se pueden convertir en los compuestos deFórmulas 4-4 o 4-8 por introducción de los grupos restantes R2 o R5, respectivamente, mediante los métodos descritos anteriormente y después en loscompuestos deFórmula I, mediante los métodos descritos en el Esquema 3 para la conversión de los compuestos deFórmulas 3-4 y 3-5 en los compuestos de Fórmula I.
25 [0088] Compuestos representativos de la presente invención y su síntesis se presentan en el siguiente diagrama y ejemplos más adelante. Lo siguiente son solo para fines a modo de ejemplo y de ninguna forma pretende limitar la invención. Los compuestos preferidos de la presente invención son los Ejemplos 5,17, 23, 34, 38 y 51. Los Ejemplos preferidos de inhibidores de C-KIT son 51a, 48, 52, 55 y 26.
55 5
Nombre
Estructura
4
[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-2-(3-metil-tiofen-2-il)-fenil]amida de ácido 5-ciano-furano-2-carboxílico
5
[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-2-(4-metil-tiofen-3-il)-fenil]amida de ácido 5-ciano-furano-2-carboxílico
6
Sal de ácido trifluoroacético de {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2hidroxi-1-hidroximetil-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-a mida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Nombre
Estructura
7
{2-Ciclohex-1-enil-4-[1-(2-morfolin-4-il-acetil)-piperidin-4il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico
8
{2-Ciclohex-1-enil-4-[1-(3-morfolin-4-il-propionil)piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol2-carboxílico
9
[2'-Metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2-il]-amida de ácido 5-ciano-furano-2-carboxílico
10
[2'-Fluoro-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2-il]-amida de ácido 5-ciano-furano-2-carboxílico
11
[2-Ciclohex-1-enil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-furano-2-carboxílico
Nombre
Estructura
12
[2-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-4-(4-metil-piperazin-1-il)fenil]-amida ácido 5-ciano-furano-2-carboxílico
13
Ácido 4-ciano-1H-pirrol 2 carboxílico, sal de la (2ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido trifluoroacético
14
Ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico, sal de la (2ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido trifluoroacético
15
[4-(1-Acetil-piperidin-4-il)-2-ciclohex-1-enil-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-pirrol-2-carboxílico
65 5
Nombre
Estructura
16
[4-(1-Acetil-piperidin-4-il)-2-ciclohex-1-enil-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
17
Sal de ácido trifluoroacético de [2-(4-metil-ciclohex-1-enil)-4piperidin-4-il-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico
18
Sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclopent-1-enil-4-piperidin-4il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
20
{2-Ciclohex-1-enil-4-[1-(2-metanosulfonil-acetil)-piperidin-4-il]fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
65 5
Nombre
Estructura
21
Sal de ácido trifluoroacético de [2-ciclohex-1-enil-4-(1piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 4-ciano1H-imidazol-2-carboxílico
22
Sal de ácido trifluoroacético de [2-(4-metil-ciclohex-1-enil)4-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 4ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
23
Sal de ácido trifluoroacético de {2-ciclopent-1-enil-4-[1-(1metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
24
Amida de ácido 4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)amino]-3-ciclohex-1-enil-fenil}-piperidin-1-carboxílico
65 5
Nombre
Estructura
25
Sal de ácido trifluoroacético de [2-ciclohex-1-enil-4(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-il)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
26
Sal de ácido trifluoroacético de {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano1H-imidazol-2-carboxílico
27
Sal de ácido trifluoroacético de {4-[1-(2-ciano-etil)piperidin-4-il]-2-ciclohex-1-enil-fenil}-amida de ácido 4ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
65 10
Nombre
Estructura
28
Sal de ácido trifluoroacético de [4-(1-carbamoilmetilpiperidin-4-il)-2-ciclohex-1-enil-fenil]-amida de ácido 4ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
29
Sal de ácido trifluoroacético de {2-ciclohex-1-enil-4-[1(2-piridin-2-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
30
Sal de ácido trifluoroacético de {2-ciclohex-1-enil-4-[1(2-piridin-3-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
31
Sal de ácido trifluoroacético de {2-ciclohex-1-enil-4-[1(2-piridin-4-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
65 10
Nombre
Estructura
32
Sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-{1-[2(1-Metil-1H-imidazol-4-il)-acetil]-piperidin-4-il}-fenil)amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
33
Sal de ácido trifluoroacético de {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(21H-imidazol-4-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
34
Sal de ácido di-trifluoroacético de {2-ciclohex-1-enil-4-[1(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
35
[2-(1,1-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-1λ6-tiopiran-4-il)-4piperidin-4-il-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol2-carboxílico
65 5
Nombre
Estructura
36
Sal de ácido trifluoroacético de [2-(1,1-dioxo-1,2,3,6tetrahidro-1!6-tiopiran-4-il)-4-piperidin-4-il-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
37
[4-(1-Acetil-piperidin-4-il)-2-(1,1-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro1!6-tiopiran-4-il)-fenil]-a mida de ácido 4-ciano-1Himidazol-2-carboxílico
38
{2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-dimetilaminoacetil)-piperidin-4il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2 carboxílico
38b
{2-Ciclohex-1-enil-4-[1-(2-metilamino-acetil)-piperidin-4il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico
39
(2-Hidroxi-etil)-a mida de ácido 4-{4-[(4-ciano-1Himidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1-enil-fenil}piperidin-1-carboxílico
60 5
Nombre
Estructura
40
{2-Ciclohex-1-enil-4-[1-(2-metanosulfonil-etil)-piperidin-4il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico
41
4-Cyano-1H-imidazole-2-carboxylic acid {2-cyclohex-1enyl-4-[1-(1-oxy-pyridine-4-carbonyl)-piperidin-4-yl]phenyl}-amide
42
4-Cyano-1H-imidazole-2-carboxylic acid {2-cyclohex-1enyl-4-[1-(1-oxy-pyridine-3-carbonyl)-piperidin-4-yl]phenyl}-amide
43
{2-Ciclohex-1-enil-4-[1-(piridin-3-carbonil)-piperidin-4-il]fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
44
Sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-{1-[2(2-hidroxi-etilamino)-acetil]-piperidin-4-il}-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
45
Sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-{1-[2(2-hidroxietil)-metil-amino-acetil]-piperidin-4-il}-fenil)amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
60 5
Nombre
Estructura
46
Sal de ácido trifluoroacético de [4-(1-acetil-piperidin-4-il)2-(1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-il)-fenil]-amida de ácido 4ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
47
Sal de ácido trifluoroacético de ácido (4-{4-[(4-ciano-1Himidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1-enil-fenil}piperidin-1-il)-acético
48
Sal de ácido trifluoroacético de {4-[1-(3-amino-3-metilbutiril)-piperidin-4-il]-2-ciclohex-1-enil-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
49
Sal de ácido bis-trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4H-[1,2,4]-triazol-3carboxílico
50
Sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 5-cloro-4H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico
65 5
Nombre
Estructura
51a
Sal de ácido bis-trifluoroacético de [2-ciclohex-1-enil-4(cis-2,6-dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 5ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
51b
sal de ácido bis-trifluoroacético de [2-ciclohex-1-enil-4(trans-2,6-dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 5ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
52
{2-Ciclohex-1-enil-4-[1-(R)-(+)-(2,3-dihidroxi-propionil)piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 5-ciano-1H-imidazol2-carboxílico
53
Sal de ácido trifluoroacético de [2-ciclohex-1-enil-4-(1metoxi-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-1Himidazol-2-carboxílico
54
Sal de ácido trifluoroacético de [6-(4,4-dimetil-ciclohex-1enil)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-5-il]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Nombre
Estructura
55
Sal de ácido trifluoroacético de [1'-(2-dimetilaminoacetil)-6-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-1',2',3',4',5',6'hexahidro-[2,4']bipiridinil-5-il]-amida de ácido 4-ciano-1Himidazol-2-carboxílico
56
Sal de ácido trifluoroacético de [6-(4,4-dimetil-ciclohex-1enil)-1'-(2-metanosulfonil-etil)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro[2,4']bipiridinil-5-il]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol2-carboxílico
57
Sal de ácido trifluoroacético de {4-[1-(2-amino-2-metilpropionil)-piperidin-4-il]-2-ciclohex-1-enil-fenil}-amida de ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
58
[6-Ciclohex-1-enil-1'-(2-metanosulfonil-etil)-1',2',3',4',5',6'hexahidro-[2,4']bipiridinil-5-il]-amida de ácido 5-ciano-1Himidazol-2-carboxílico
Ejemplo 1
Ácido 5-ciano-furano-2-carboxílico
A un matraz con una barra de agitación y columna Vigreaux bajo Ar se añadió ácido 2-formil-5-furanocarboxílico (2,8 g, 20 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (2,7 g, 40 mmoles) y piridina seca (50 ml). La mezcla se calentó a 85 ºC, se añadió anhídrido acético (40 ml) y la mezcla se agitó durante 3 h. Después de enfriarse hasta 60 ºC se añadió
55 agua (250 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 70 h. La mezcla se acidificó hasta pH 2 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con 3:1 de diclorometano-isopropanol (8 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anh y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título como un sólido de color tostado (1,26 g, 46 %). RMN 1H (CD3OD; 400 MHz): ∀ 14,05 (s a, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 3,8 Hz).
Ejemplo 2
Ácido 4-ciano-1H-pirrol 2 carboxílico
65 5
El compuesto del título se preparómediante el procedimiento de la literatura (Loader and Anderson, Canadian J. Chem. 59: 2673 (1981)). 1H-RMN (CDCl3; 400 MHz): δ 12,70 (s a, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,13 (s, 1H).
Ejemplo 3
4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxilato, sal potásica
a) 1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carbonitrilo
Se agitó un matraz cargado conimidazol-4-carbonitrilo (0,5 g, 5,2 mmol) (Synthesis, 677, 2003), cloruro de 2(trimetilsilil) etoximetilo (SEMCl) (0,95 ml, 5,3 mmol), K2CO3 (1,40 g, 10,4 mmol) y acetona (5 ml)durante 10 h a TA. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml)y se lavó con agua (20 ml)y salmuera (20 ml)y la capa orgánica se secó sobre MgSO4. El producto bruto se eluyó enun cartucho de SPE de 20 g (sílice) con EtOAc 30%/hexano para dar 0,80 g (70%) del compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro de masas (CI (CH4), m/z) Calc. para
35 C10H17N3OSi, 224,1 (M+H), hallado 224,1.
b) 2-Bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carbonitrilo
45 A una solución de 1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carbonitrilo (0,70 g, 3,1 mmol) (preparado en el paso previo) en CCl4 (10 ml)se añadió NBS (0,61 g, 3,4 mmol) y AIBN (cat) y la mezcla se calentó a 60°C durante 4 h. La reacción se diluyó con EtOAc (30 ml)y se lavó con NaHCO3 (2 x 30 ml)y salmuera (30 ml)y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4y después se concentró. El compuesto del título se eluyó en un cartucho de SPE de 20 g (sílice)con EtOAc 30%/hexano para dar 0,73 g (77%) de un sólido amarillo. Espectro de masas (CI (CH4), m/z) Calc. Para C10H16BrN3OSi, 302,0/304,0 (M+H), hallado 302,1/304,1.
c) Éster etílico del ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico
A una solución de 2-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carbonitrilo (0,55 g, 1,8 mmol) (preparado en el paso previo) en THF (6 ml) a -40°C,se añadió got a a gota una solución de i-PrMgCl 2M en THF (1 ml). La 65 reacción se dejó agitar durante 10 min a -40°Cy después se e nfrió hasta -78°C y se añadió cianoformiato de etil o (0,3 g, 3,0 mmol). La reacción se dejó llegar hasta TA y se agitó durante 1 h. La reacción se interrumpió con NH4Cl
ac sat, se diluyó con EtOAc (20 ml)y se lavó consalmuera (2 x 20 ml) y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4y después se concentró. El compuesto del título se eluyó en un cartucho de SPE de 20 g (sílice)con EtOAc 30%/hexano para dar 0,4 g (74%) de un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H21N3O3Si,
296.1 (M+H), hallado 15 296.1.
d) 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxilato, sal potásica
A una solución deéster etílico del ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico (0,4 g, 1,3 mmol) (preparado en el paso previo) en etanol (3 ml)se añadió una solución de KOH 6M (0,2 ml)y la reacción se agitó durante 10 min y después se concentrópara dar 0,40 g (100%) del compuesto del título comoun sólido amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,98 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 3,62 (m, 2H), 0,94 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). Espectro de
25 masas (ESI-neg, m/z) Calc. para C11H17N3O3Si, 266,1 (M-H), hallado 266.0.
Ejemplo 4
a) 1-(3-Bromo-4-nitro-fenil)-4-metil-piperazina
Se añadió 2-bromo-4-fluoronitrobenceno (949 mg, 4,31 mmoles) en dos porciones a N-metilpiperazina pura (8 ml) a 0 ºC y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se calentó a 60 ºC durante 1 h, y luego se diluyó
45 con 50 ml de EtOAc y se vertió H2O (50 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 ac sat, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío proporcionando 580 mg (45 %) del compuesto del título como un sólido amarillo: Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C11H14BrN3O2, 300,0 (M+H), hallado 300,1.
b) 4,4,5,5-Tetrametil-2-(3-metil-tiofen-2-il)-[1,3,2]dioxaborolano
A una disolución con agitación de 2-bromo-3-metiltiofeno (337 mg, 1,9 mmoles) en 8 ml de THF a -40 ºC se añadió n-BuLi (0,8 ml, 2,5 M/hexanos) y la reacción se dejó con agitación durante 30 min. En este momento se añadió 2isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (775 μl, 3,8 mmoles) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y la agitación continuó durante 1 h. Entonces la reacción se enfrió a 0 ºC y se extinguió con NaHCO3 ac sat (10 ml). La mezcla se vertió en EtOAc (100 ml), se lavó con H2O (2 x 50 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. La purificación del residuo por cromatografía preparativa en capa fina en gel de sílice (20 % de EtOAchexanos) proporcionó 224 mg (53 %) del compuesto del título como un aceite. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 1,36 (s,
65 12H), 2,5 (s, 3H), 6,99 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 4,8 Hz).
c) 1-Metil-4-[3-(3-metil-tiofen-2-il)-4-nitro-fenil]-piperazina
10 A un matraz que contiene 1-(3-bromo-4-nitro-fenil)-4-metil-piperazina (68 mg, 0,2 mmoles, como se ha preparado en el Ejemplo 4, etapa (a)), 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-metil-tiofen-2-il)-[1,3,2]dioxaborolano (61 mg, 0,27 mmoles, como se ha preparado en la etapa previa) y Pd(PPh3)4 (14 mg, 6 % en moles) se cargó tolueno (3 ml), etanol (3 ml) y Na2CO3 2 M (4 ml). La mezcla resultante se calentó a 80 ºC durante 2 h y luego se vertió EtOAc (25 ml). La fase orgánica se
15 separó, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía preparativa en capa fina en gel de sílice (EtOAc) proporcionó 40 mg (63 %) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C16H19N3O2S, 318,1 (M+H), hallado 318,2.
Se agitó 1-metil-4-[3-(3-metil-tiofen-2-il)-4-nitro-fenil]-piperazina (60 mg, 0,18 mmoles, como se ha preparado en la
35 etapa previa) con 40 mg de 5 % de Pd-C en MeOH (5 ml) bajo H2 (1 atm) durante 2 h. La reacción se filtró a través de Celite y se concentró a vacío proporcionando 40 mg (72 %) de 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(3-metil-tiofen-2-il)fenilamina como un sólido marrón, que se usó inmediatamente sin más purificación. Usando un procedimiento similar al Ejemplo 9, etapa (c), 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(3-metil-tiofen-2-il)-fenilamina (40 mg, 0,13 mmoles) se dejó reaccionar con cloruro de 5-ciano-furano-2-carbonilo (30 mg, 0,19 mmoles, como se ha preparado en el
40 Ejemplo 9, etapa (c)) en presencia de DIEA (61 μl, 0,34 mmoles) proporcionando 18,9 mg (36 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 2,13 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,59-2,62 (m, 4H), 3,24-3,27 (m, 4H), 6,92 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 3,7Hz), 7,19 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,02 (dd, 1H, J=2,8, 9,0 Hz), 7,42 (d, 1H, J=5,1 Hz), 8,11 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J = 9,0 Hz); Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C22H22N4O2S, 407,1 (M+H), hallado 407,1.
Ejemplo 5
60 a) 4,4,5,5-Tetrametil-2-(2-metil-tiofen-3-il)-[1,3,2]dioxaborolano
Usando un procedimiento similar al Ejemplo 4, etapa (b), 3-bromo-4-metiltiofeno (571 mg, 3,2 mmoles) se trató con n-BuLi (1,41 ml, 2,5 M/hexanos) y luego se dejó reaccionar con 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (775 μl, 3,8 mmoles) proporcionando 189 mg (26 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 1,32 (s, 12H), 2,42 (s, 3H), 6,90-6,91 (m, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 2,9 Hz).
b) 1-Metil-4-[3-(4-metil-tiofen-3-il)-4-nitro-fenil]-piperazina
Usando un procedimiento similar al Ejemplo 4, etapa (c), 1-(3-bromo-4-nitro-fenil)-4-metil-piperazina (162 mg, 0,54
25 mmoles), 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metil-tiofen-3-il)-[1,3,2]dioxaborolano (145 mg, 0,64 mmoles) y Pd(PPh3)4 (37 mg, 6 % en moles) se dejaron reaccionar proporcionando 108 mg (71 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 2,02 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,55-2,57 (m, 4H), 3,42-3,45 (m, 4H), 6,66 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,87 (s, 1H), 6,99-7,00 (m, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 9,2 Hz).
c) 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-2-(4-metil-tiofen-3-il)-fenilamina
35 Usando un procedimiento similar al Ejemplo 4, etapa (d), 1-metil-4-[3-(4-metil-tiofen-3-il)-4-nitro-fenil]-piperazina (100 mg, 0,32 mmoles) se agitó con 80 mg de 5 % de Pd-C bajo H2 proporcionando 82 mg (89 %) del compuesto del título como un aceite oscuro, que se usó inmediatamente sin más purificación. Espectro (ESI, m/z): Calcd. para C16H21N3S, 288,15 (M+H), hallado 288,1.
45 d) [4-(4-Metil-piperazin-1-il)-2-(4-metil-tiofen-3-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-furano-2-carboxílico
Usando un procedimiento similar al Ejemplo 9, etapa (c), cloruro de 5-ciano-furano-2-carbonilo (64 mg, 0,41 mmoles, como se ha preparado en el Ejemplo 9, etapa (c)) se dejó reaccionar con 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(4-metil-tiofen-3il)-fenilamina (80 mg, 0,27 mmoles, como se ha preparado en la etapa previa) en presencia de DIEA (0,10 ml, 0,59 mmoles) proporcionando 25,8 mg (24 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. RMN 1H (CDCl3; 400 65 MHz): ∀ 2,09 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,59-2,60 (m, 4H), 3,24-3,26 (m, 4H), 6,83 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,98-7,06 (m, 2H), 7,14-7,21 (m, 3H), 7,96 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 9,0 Hz). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C22H22N4O2S,
407,1 (M+H), hallado 407,1.
Ejemplo 6
5 Sal de ácido trifluoroacético de {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
a) {2-Ciclohex-1-enil-4-[1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-il)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico
25 A una suspensión de sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano1H-imidazol-2-carboxílico (81 mg, 0,16 mmoles, como se ha preparado en el Ejemplo 14, etapa (b)) en CH2Cl2 (3 ml) se añadió NEt3 (33 μl, 0,24 mmoles). La disolución se trató entonces con 2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-ona (31 mg, 0,24 mmoles) y la reacción se dejó con agitación durante 3 h. En este momento se añadió NaBH(OAc)3 (51 mg, 0,24 mmoles) en una porción, y la reacción se dejó con agitación durante 4 h adicionales. La reacción se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía preparativa en capa fina en gel de sílice (10 % de MeOH-CHCl3) proporcionó 22 mg (28 %) del compuesto del título como un semi-sólido blanquecino. Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C28H35N5O3, 490,2 (M+H), hallado 490,6.
35 b) Ácido trifluoroacético de {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
A una disolución de {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-il)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano1H-imidazol-2-carboxílico (22 mg, 0,04 mmoles, como se ha preparado en la etapa previa) en THF-H2O (1 ml, 4:1 v/v) se añadió TFA (0,4 ml), y la reacción se dejó con agitación durante 1 h. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó 14 mg (60 %) del compuesto del título como una espuma ámbar. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): ∀ 1,781,90 (m, 4H), 2,03-2,16 (m, 3H), 2,29 (s a, 4H), 2,88-2,96 (m, 1H), 3,37-3,40 (m, 1H), 3,46-3,53 (m, 2H), 3,74-3,78 (m, 3H), 5,83 (s, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 2,0, 8,4 Hz), 8,03 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 8,4 Hz);
45 Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C25H31N5O3, 450,2 (M+H), hallado 450,2.
Ejemplo 7
{2-Ciclohex-1-enil-4-[1-(2-morfolin-4-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
65 A una disolución de éster etílico de ácido morfolin-4-il-acético (117 mg, 0,67 mmoles) en etanol (4 ml) se añadió KOH 6 N (110 μl, 0,67 mmoles) mediante jeringuilla y la agitación continuó durante 3 h. La concentración a vacío
proporcionó 122 mg (100 %) de sal de potasio de ácido morfolin-4-il-acético. A una mezcla de sal de potasio de ácido morfolin-4-il-acético (29 mg, 0,15 mmoles), sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-ilfenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (65,1 mg, 0,13 mmoles, como se ha preparado en el Ejemplo 14, etapa (b)) y PyBroP (93 mg, 0,19 mmoles) en CH2Cl2 (4 ml) se añadió DIEA (51 μl, 0,29 mmoles) y la reacción se 5 dejó con agitación durante la noche. La reacción se diluyó con CH2Cl2 (50 ml), se lavó con H2O (2 x 25 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. La purificación del producto en bruto por CCF preparativa en gel de sílice proporcionó 8,1 mg (12 %) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 1,68-2,04 (m, 5H), 2,20-2,29 (m, 4H), 2,53-2,78 (m, 5H), 3,09-3,23 (m, 6H), 3,35-3,40 (m, 1H), 3,72 (s a, 4H), 4,16-4,22 (m, 1H), 4,73-4,77 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H, J = 0,6, 8,0 Hz), 7,73 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J = 8,1 Hz),
10 9,48 (s, 1H); Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C28H34N6O3, 503,27 (M+H), hallado 503,1.
Ejemplo 8
{2-Ciclohex-1-enil-4-[1-(3-morfolin-4-il-propionil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
A un matraz que contiene sal de potasio de ácido 3-morfolin-4-il-propiónico (94 mg, 0,47 mmoles, preparada a partir de éster etílico de ácido 3-morfolin-4-il-propiónico exactamente como se describe en el Ejemplo 7), sal de ácido 35 trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (179 mg, 0,36 mmoles, como se ha preparado en el Ejemplo 14 (b)), EDCI (83 mg, 0,43 mmoles) y HOBT (68 mg, 0,5 mmoles) se añadió DMF (4 ml). A la suspensión con agitación se añadió DIEA (157 μl, 0,9 mmoles) y la reacción se dejó con agitación durante la noche. La reacción se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se concentraron a vacío y el producto en bruto se purificó por
40 CCF preparativa en gel de sílice proporcionando 10,4 mg (6 %) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 1,49-1,93 (m, 5H), 2,22-2,31 (m, 3H), 2,52 (s a, 4H), 2,58-2,63 (m, 3H), 2,74-2,76 (m, 4H), 3,10-3,17 (m, 2H), 3,72 (s a, 4H), 3,97-4,02 (m, 2H), 4,76-4,81 (m ,2H), 5,81-5,82 (m, 1H), 6,81-6,82 (m, 1H), 6,997,00 (m, 1H), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 9,51 (s, 1H); Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C29H36N6O3, 517,28 M+H), hallado 517,3.
Ejemplo 9
[2'-Metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2-il]-amida de ácido 5-ciano-furano-2-carboxílico
a) 1-(3-Bromo-4-nitro-fenil)-4-metil-piperazina
A una disolución enfriada (0 ºC) de 1,00 g (4,55 mmoles) de 2-bromo-4-fluoronitrobenceno (Oakwood) en 12 ml de EtOH se añadieron 1,52 ml (13,7 mmoles) de piperidina. La disolución se agitó a 0 ºC durante 0,5 h y luego a 60 ºC durante 4 h. La mezcla se concentró a vacío, se disolvió en EtOAc (60 ml), se lavó con agua (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml) y se secó (Na2SO4). La concentración a vacío y la cromatografía sobre una columna SPE de sílice de 50 g
15 con 1-3 % de MeOH-diclorometano proporcionaron 1,06 g (77 %) del compuesto del título como sólido amarillo deslustrado. Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C11H14BrN3O2, 300,0 (M+H, 79Br), hallado 300,1.
b) 1-Metil-4-(2'-metil-6-nitro-bifenil-3-il)-piperazina
Una mezcla de 200 mg (0,666 mmoles) de 1-(3-bromo-4-nitro-fenil)-4-metil-piperazina (como se ha preparado en la etapa previa), 136 mg (0,999 mmoles) y 77,0 mg (0,0666 mmoles) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) bajo Ar se
35 añadió a 4,0 ml de dimetoxietano desgasificado (DME) y 400 μl (0,799 mmoles) de Na2CO3 ac 2,0 M. La mezcla se calentó con agitación bajo Ar a 80 ºC durante 14 h. La mezcla enfriada (TA) se concentró y se cromatografío en una columna SPE de sílice de 10 g con 1-5 % de MeOH en diclorometano-hexano (1:1). Las fracciones de producto se trataron con 80 mg de carbón decolorante, se filtraron, se concentraron y luego volvieron a cromatografiarse en una columna similar con 1-3 % de EtOH-diclorometano proporcionando 265 mg del compuesto del título como una resina amarilla (75 % de pureza por RMN 1H como una mezcla con trifenilfosfina) que se usó en la siguiente reacción sin más purificación: Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C11H21N3O3, 312,2 (M+H), hallado 312,2.
Una mezcla de 140 mg (0,337 mmoles basados en el 75 % de pureza) de 1-metil-4-(2'-metil-6-nitro-bifenil-3-il)piperazina (como se ha preparado en la etapa previa) y 70 mg de 10 % de paladio sobre carbono (Degussa tipo E101-NE/W, Aldrich, 50 % en peso de agua) en 5 ml de THF se agitó vigorosamente bajo un balón de hidrógeno durante 1 h. La mezcla se filtró (Celite), se lavó con diclorometano (2 x 2 ml) y la disolución de la anilina resultante se dispuso bajo Ar y se usó inmediatamente en la siguiente reacción.
Simultáneamente a la anterior reducción, 55,4 mg (0,404 mmoles) de ácido 5-cianofurano-2-carboxílico (como se ha preparado en el Ejemplo 1) en 2,5 ml de diclorometano anh bajo un tubo secante de CaSO4 se trataron con 52,9 μl 65 (0,606 mmoles) de cloruro de oxalilo seguido de 10 μl de DMF anh. La disolución se agitó durante 25 min y se concentró rápidamente a vacío a 20-25 ºC. El cloruro de 5-ciano-furano-2-carbonilo resultante se dispuso bajo alto
vacío durante 2-3 min y luego se dispuso inmediatamente bajo Ar, se enfrió a 0 ºC en un baño de hielo y se trató con la disolución de anilina producida anteriormente, seguido de 141 μl (0,808 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina (DIEA). Después de agitar durante 30 min a TA, la mezcla se concentró a vacío, y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna SPE de sílice de 20 g con 2-10 % de EtOH-diclorometano dando una resina
5 amarilla (que se cristalizó en EtOAc-hexano) proporcionando 17,2 mg (13 %) del compuesto del título puro como un sólido amarillo junto con 70,3 mg de compuesto del título impuro. La fracción impura se disolvió en 50 ml de EtOAc, se lavó con NaHCO3 ac sat-K2CO3 1 M (1:1, 2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró proporcionando 43,4 mg (32 %) de compuesto del título adicional como un sólido amarillo cristalino (rendimiento total 45 %). RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 8,32 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,73 (s a, 1H), 7,34-7,54 (m, 3H), 7,25 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,12, 7,14 (AB q, 2H, J = 3,7 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 9,0, 2,8 Hz), 3,25-3,27 (m, 4H), 2,59-2,62 (m, 4H), 2,38 (s, 3H) y 2,15 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C21H24N4O3, 401,2 (M+H), hallado 401,1.
Ejemplo 10
15 [2'-Fluoro-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2-il]-amida de ácido 5-ciano-furano-2-carboxílico
a) 1-(2'-Fluoro-6-nitro-bifenil-3-il)-4-metil-piperazina
El procedimiento del Ejemplo 9, etapa (b) se siguió usando 75,0 mg (0,250 mmoles) de 1-(3-bromo-4-nitro-fenil)-4metil-piperazina (como se ha preparado en el Ejemplo 9, etapa (a)), 136 mg (0,999 mmoles) de ácido 2
45 fluorofenilborónico, 26,8 mg (0,0232 mmoles) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y 400 μl (0,799 mmoles) de Na2CO3 ac 2,0 M en DME, excepto que la mezcla se calentó durante 22 h. La cromatografía sobre una columna SPE de sílice de 5 g con 1-5 % de MeOH en diclorometano-hexano (1:1) proporcionó 95,0 mg del compuesto del título (76 % de pureza por RMN 1H como una mezcla con trifenilfosfina) como una resina amarilla que se usó en la siguiente reacción sin más purificación. Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C17H18FN3O3, 316,1 (M+H), hallado 316,2.
b) [2'-Fluoro-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2il]-amida de ácido 5-ciano-furano-2-carboxílico
65 El procedimiento del Ejemplo 9, etapa (c), se siguió usando 93,2 mg (0,225 mmoles basados en 76 % de pureza) de 1-(2'-fluoro-6-nitro-bifenil-3-il)-4-metil-piperazina (como se ha preparado en la etapa previa), 46 mg de 10 % de paladio sobre carbono, 37,0 mg (0,270 mmoles) de ácido 5-cianofurano-2-carboxílico (como se ha preparado en el Ejemplo 1), 35,3 μl (0,405 mmoles) de cloruro de oxalilo, 5,0 μl de DMF anh y 94,1 μl (0,540 mmoles) de DIEA. La cromatografía sobre una columna SPE de sílice de 5 g con 1-4 % de MeOH-diclorometano proporcionó 69,8 mg (77 %) del compuesto del título como una resina amarilla. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 8,04 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,93 (s a, 1H), 7,434-7,48 (m, 1H), 7,37 (td, 1H, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,13, 7,18 (AB q, 2H, J = 3,7 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 9,0, 2,9 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 3,24-3,27 (m, 4H), 2,57-2,60 (m, 4H), y 2,36 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C23H21FN4O2, 405,2 (M+H), hallado 405,2.
Ejemplo 11
[2-Ciclohex-1-enil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-furano-2-carboxílico
25 a) 1-(3-Ciclohex-1-enil-4-nitro-fenil)-4-metil-piperazina
se concentró a vacío. La cromatografía sobre una columna SPE de sílice de 5 g con 1-3 % de EtOH en
45 diclorometano proporcionó 126 mg del compuesto del título (74 % de pureza por RP-HPLC (C18 columna) como una mezcla con trifenilfosfina) como un aceite amarillo que se usó en la siguiente reacción sin más purificación. Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C17H23N3O3, 302,2 (M+H), hallado 302,2.
b) [2-Ciclohex-1-enil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-furano-2-carboxílico
A 122 mg (0,299 mmoles basados en 74 % de pureza) de 1-(3-ciclohex-1-enil-4-nitrofenil)-4-metil-piperazina (como se ha preparado en la etapa previa) en 5,0 ml de EtOH-agua (2:1) se añadieron 83,8 mg (1,50 mmoles) de polvo de 65 hierro y 160 mg (2,99 mmoles) de NH4Cl y la mezcla se sometió a reflujo bajo Ar durante 12 h. Se añadieron 83,8 mg adicionales (1,50 mmoles) de polvo de hierro, y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 h. La mezcla se vertió en EtOAc (12 ml), se filtró (Celite), se lavó con EtOAc (2 x 4 ml), se concentró a vacío y se disolvió en THF anh (4,0 ml). La disolución de anilina resultante se dispuso bajo Ar y se usó inmediatamente en la siguiente reacción. 61,6 mg (0,449 mmoles) de ácido 5-cianofurano-2-carboxílico (como se ha preparado en el Ejemplo 1) en 2,5 ml de diclorometano anh bajo un tubo secante de CaSO4 se trataron con 60,0 μl (0,688 mmoles) de cloruro de oxalilo 5 seguido de 10 μl de DMF anh. La disolución se agitó durante 25 min y se concentró rápidamente a vacío a 20-25 ºC. El residuo se dispuso bajo alto vacío durante 2-3 min y luego se dispuso inmediatamente bajo Ar, se enfrió a 0 ºC en un baño de hielo y se trató con la disolución de anilina producida anteriormente, seguido de 104 μl (0,598 mmoles) de DIEA. Después de agitar 30 min a TA, la mezcla se concentró a vacío, se disolvió en EtOAc (20 ml), se lavó con K2CO3 1 M (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó 10 por cromatografía sobre una columna SPE de sílice de 10 g con 1-4 % de MeOH-diclorometano dando una resina amarilla que luego se cristalizó en Et2O-hexano proporcionando 84,7 mg (72 %) del compuesto del título como un sólido amarillo cristalino. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 8,57 (s a, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,20, 7,23 (AB q, 2H, J = 3,7 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 9,0, 2,9 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 5,84-5,85 (m, 1H), 3,20-3,22 (m, 4H), 2,57-2,59 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,23-2,30 (m, 4H) y 1,79-1,84 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C23H26N4O2,
15 391,2 (M+H), hallado 391,2.
Ejemplo 12
a) 1-[3-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-4-nitro-fenil]-4-metil-piperazina
1-(3-Bromo-4-nitro-fenil)-4-metil-piperazina (como se ha preparado en el Ejemplo 9, etapa (a)) (225,1 mg, 0,79 mmoles), K2CO3 (310,9 mg, 2,25 mmoles) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-pirano (Murata, M., y col., Synthesis, 778, (2000)) (157 mg, 0,75 mmoles) en dioxano (5 ml) se calentó a 80 ºC durante la
50 noche bajo Ar. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta, se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre sílice (10 % de EtOAc/hexano -20 % de MeOH/EtOAc) obteniéndose el compuesto del título (82 mg, 36 %). RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 8,04 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 9,4, 2,6 Hz), 6,58 (m, 1H, J = 2,6 Hz), 5,58 (m, 1H), 4,34 (m,2H), 3,95 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,46 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,30 (m, 2H).
55 b) [2-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-furano-2-carboxílico
1-[3-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-4-nitro-fenil]-4-metil-piperazina (como se ha preparado en la etapa previa) (80 mg, 0,26 mmoles) se convirtió en la amina correspondiente usando un procedimiento similar al Ejemplo 4, etapa (d), y se acopló con cloruro de 5-ciano-furano-2-carbonilo como se ha preparado en el Ejemplo 9, etapa (c) (obtenido a partir de 137 mg, 1,00 mmol de ácido 5-ciano-furano-2-carboxílico como se ha preparado en el Ejemplo 1) en CH2Cl2 (2
5 ml) a 0 ºC. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (50 % de EtOAc/hexano-10 % de MeOH/EtOAc) obteniéndose el compuesto del título (62,2 mg, 60 %). RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 8,35 (s a, 1H), 8,12 (d, 1H cada uno, J = 8,76 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 5,08 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 5,08 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 8,76, 2,7 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 5,88 (s a, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,23 (m, 4H), 2,59 (m, 4H), 2,38 (s a, 5H). CL-EM (ESI, m/z): Calcd. para C22H24N4O3, 393,1 (M+H), hallado 393,2.
Ejemplo 13
Ácido 4-ciano-1H-pirrol 2 carboxílico, sal de la (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido trifluoroacético
30 a) Éster terc-butílico del ácido 4-(4-Amino-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
El compuesto del título se preparómediante acoplamiento de Suzuki de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenilaminacon éster terc-butílico del ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (Synthesis, 993, (1991)) de acuerdo con el procedimiento delEjemplo 35, paso (b). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. Para
35 C16H22N2O2, 275,2 (M+H), hallado 275,1.
b) Éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-fenil)-piperidin-1-carboxílico
Se hidrogenó una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (0,35 g, 1,2 mmol) (preparado en el paso previo) en metanol sobre Pd/C 10% a 20 psi durante 1 h. La solución se filtró y se concentró para dar 0,35 g (100%) del compuesto del título comoun sólido amarillo: Espectro de masas (ESI, m/z):
55 Calc. para C16H24N2O2, 277,2 (M+H), hallado 277.1.
c) Éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-3-bromo-fenil)-piperidin-1-carboxílico
15 A una solución deéster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-fenil)-piperidin-1-carboxílico (0,20 g, 0,71 mmol) (preparado en el paso previo) en DCM (3 ml),se añadió N-bromosuccinimida (NBS) (0,13 g, 0,71 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 10 h. La reacción se diluyó con EtOAc (10 ml)y se lavó con NaHCO3 (2 x 10 ml)y salmuera (10 ml). La concentración de la capa orgánica dio 0,26 g (100%) del compuesto del título comouna espuma amarilla. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C16H23BrN2O2, 355,1 (M+H), hallado 355,1.
d) Éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-3-ciclohex-1-enil-fenil)-piperidin-1-carboxílico
Se cargó un matraz conéster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-3-bromo-fenil)-piperidin-1-carboxílico(0,13 g, 0,36 mmol) (preparado en el paso previo), ácido ciclohex-1-enil borónico (0,060 g, 0,48 mmol), Pd(PPh3)4 (0,04 g, 10 mol%), Na2CO32M acuoso (1,5 ml), etanol (1,5 ml) y tolueno (3 ml) y se calentó a 80°Cdurante 3 h. La reacción se
40 diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con NaHCO3 (2 x 10 ml)y salmuera (10 ml) y la capa orgánica 5 se secó sobre Na2SO4y después se concentró. El compuesto del título se eluyó en un cartucho de SPE de 20 g (sílice)con EtOAc 30%/hexanopara dar 0,10 g (85%) del compuesto del título comoun aceite amarillo.Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H32N2O2, 357,2 (M+H), hallado 357,1.
45 e) Ácido 4-ciano-1H-pirrol 2 carboxílico, sal de la (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 10 trifluoroacético
Se cargó un matraz conéster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-3-ciclohex-1-enil-fenil)-piperidin-1-carboxílico (0,050 g, 0,14 mmol) (preparado en el paso previo), ácido 4-ciano-1H-pirrol-2-carboxílico (0,019 g, 0,14 mmol)(como la 50 preparada en el Ejemplo 2), EDCI (0,040 g, 0,21 mmol), HOBt (0,019 g, 0,14 mmol), DIEA (0,073 ml, 0,42 mmol) y DCM (0,5 ml)y se agitó a 25°Cdurante 10 h. La reacc ión se cargó directamente en un cartucho de extracción en fase sólida (SPE) de 10 g (sílice) y el intermedio resultante se eluyó con EtOAc 30%/hexano. Este compuesto se agitó a TA durante 1 h en TFA 50%/DCM (2 ml)y después se concentróy se purificó mediante RP-HPLC (C18), eluyendo con CH3CN 30-50% en TFA 0,1%/H2O durante 12 min para darel compuesto del título (0,052 g, 77%). 1H
55 RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,59 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,16 (m, 2H), 5,74 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 1,72 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. Para C23H26N4O, 375,2 (M+H), hallado 375,1.
Ejemplo 14
60 Ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico, sal de la (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido trifluoroacético
a) Éster terc-butílico del ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-cic/ohex1-enil-fenil)-piperidin-1-carboxílico
35 A una solución de 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxilato, sal potásica (3,34 g, 10,9 mmol) (como la preparada en el Ejemplo 3, paso (d)) en 20 ml de DCM, se añadió DIEA (3,8 ml, 21,8 mmol) y PyBroP (5,6 g, 12,0 mmol) y la reacción se agitó a 25°Cdurante 15 min. Se añadió una solución de éster terc-butílico del ácido 4(4-amino-3-ciclohex-1-enil-fenil)-piperidin-1-carboxílico (3,9 g, 10,9 mmol) (como la preparada en el Ejemplo 13, paso (d)) en 10 ml de DCM y la reacción se agitó durante 8 h a 25°C. La reacción se diluyó con EtOAc (60 ml)y se lavó
40 con NaHCO3 (2 x 60 ml)y salmuera (100 ml)y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4y después 5 se concentró. El compuesto del título se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 2% EtOAc/DCM para dar 5,5 g (85%) del compuesto del título comoun aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H47N5O4Si, 606,2 (M+H), hallado 606,2.
45 b) Ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico, sal de la (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido trifluoroacético
A una solución deléster terc-butílico del ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]amino}-3-ciclohex-1-enil-fenil)-piperidin-1-carboxílico (1,5 g, 2,5 mmol) (preparado en el paso previo) en 10 ml de
50 DCMy 0,3 ml de EtOH, se añadieron 3 mlde TFA y la solución se agitó durante 3 h a 25°C. La reacción se d iluyó con 5 mlde EtOH y después se concentró. El residuo cristalizó en metanol y éter etílico dando 0,85 g (70%) del compuesto del título comoun sólido blanco. 115 H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,18 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,76 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,30 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,75 (m, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H25N5O, 376,2 (M+H), hallado 376,2.
Ejemplo 15
[4-(1-Acetil-piperidin-4-il)-2-ciclohex-1-enil-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-pirrol-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir de sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)
20 amida de ácido 4-ciano-1H-pirrol-2-carboxílico (como se ha preparado en el Ejemplo 13, etapa (e)) según el procedimiento en el Ejemplo 37. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ∀ 10,82 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,88 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,98. (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,29 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,80 (m, 8H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C25H28N4O2, 417,2 (M+H), hallado 417,1.
Ejemplo 16
[4-(1-Acetil-piperidin-4-il)-2-ciclohex-1-enil-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir de la sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-ilfenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como se ha preparado en el Ejemplo 13, etapa (b)) según el procedimiento en el Ejemplo 37: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ∀ 13,12 (s a, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,76 (s, 1H),
50 7,21 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,84 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,30 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,80 (m, 8H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C24H27N5O2, 418,2 (M+H), hallado 418,1.
Ejemplo 17
55 Sal de ácido trifluoroacético de [2-(4-metil-ciclohex-1-enil)-4-piperidin-4-il-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol2-carboxílico
15 El compuesto del título se preparó a partir de sal de potasio de 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2carboxilato (como se ha preparado en el Ejemplo 3, etapa (d)) y éster terc-butílico del ácido 4-[4-amino-3-(4-metilciclohex-1-enil)-fenil]-piperidin-1-carboxílico (preparado según el procedimiento en el Ejemplo 13, etapa (d),
20 sustituyendo ácido 4-metil-1-ciclohex-1-enilborónico por ácido ciclohex-1-enilborónico) según el procedimiento por el Ejemplo 14: RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ∀ 8,18 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,80 (m, 1H), 3,54. (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 2,30 (m, 3H), 2,12 (m, 2H), 1,92 (m, 5H), 1,54 (m, 1H), 1,12 (d, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C23H27N5O, 390,2 (M+H), hallado 390,2.
25 Ejemplo 18
Sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclopent-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico
45 El compuesto del título se preparó a partir de la sal de potasio de 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol2-carboxilato (como se ha preparado en el Ejemplo 3, etapa (d)) y éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-3ciclopent-1-enil-fenil)-piperidin-1-carboxílico (preparado según el procedimiento en el Ejemplo 13, etapa (d), sustituyendo ácido ciclopenten-1-ilborónico por ácido ciclohex-1-enilborónico) según el procedimiento por el Ejemplo
50 14. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ∀ 14,25 (s a, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,00 (m, 3H), 2,80 (m, 2H), 1,92 (m, 5H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C21H23N5O, 362,2 (M+H), hallado 362,2.
Ejemplo 19
55 A continuación se describe un procedimiento alternativo para la síntesis del producto intermedio descrito en el Ejemplo 1.
Acido 5-ciano-furano-2-carboxílico
Un matraz redondo de tres bocas de 250 ml equipado con un agitador mecánico, una manta calefactora y un
condensador se cargó con ácido 5-formil-2-furanocarboxílico (9,18 g, 65,6 mmoles) y piridina (60 ml). Se añadió
clorhidrato de hidroxilamina (5,01 g, 72,2 mmoles) y la mezcla se calentó a 85 ºC. Se añadió anhídrido acético (40
ml) y la reacción se agitó a 85 ºC durante 3 h, tiempo después del cual el disolvente se evaporó a 40 ºC a presión
5 reducida. El residuo se disolvió en agua, se basificó con disolución de NaOH 2,0 N a pH 9 y se extrajo con 4:1 de
diclorometano/2-propanol hasta que la piridina se eliminó completamente (5 x 200 ml). Entonces, la disolución
acuosa se acidificó con disolución de HCl 2,0 N a pH 2, se saturó con NaCl sólido y se extrajo con 4:1 de
diclorometano/2-propanol (5 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se
concentraron a vacío a sequedad. El residuo se cristalizó en diclorometano dando 6,80 g del compuesto del título 10 como un sólido blanco (76 %). Espectro de masas (ESI-neg, m/z) Calcd. para C6H3NO3, 136,0 (M-H), hallado 136,1.
El espectro de RMN 1H estuvo de acuerdo con la estructura asignada.
Ejemplo 20
15 {2-Ciclohex-1-enil-4-[1-(2-metanosulfonil-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Un matraz se cargó con ácido metanosulfonilacético (14 mg, 0,10 mmoles), EDCI (30 mg, 0,15 mmoles), HOBt (14
35 mg, 0,10 mmoles), DIEA (36 μl, 0,20 mmoles) y 0,5 ml de DCM y se agitó a 25 ºC. Después de 10 min se añadió una disolución que contenía sal de TFA de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico (40 mg, 0,08 mmoles) (como se ha preparado en el Ejemplo 20, etapa (b)) y NEt3 (14 μl, 0,09 mmoles) en 0,5 ml de DCM y la reacción se dejó avanzar durante 10 h a 25 ºC. La mezcla de reacción se cargó sobre un cartucho de SPE de 5 g (sílice) y el compuesto del título se eluyó con 10 % de EtOH/EtOAc dando 10 mg (25 %) de
40 un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): ∀ 11,60 (s a, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,86 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,30 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 1,84 (m, 5H), 1,72 (m, 1H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C25H29N5O4S, 496,2 (M+H), hallado 496,2.
45 Ejemplo 21
Sal de ácido trifluoroacético de [2-ciclohex-1-enil-4-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1Himidazol-2-carboxílico
Un matraz se cargó con sal de TFA de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico (88 mg, 0,18 mmoles) (como se ha preparado en el Ejemplo 14, etapa (b)), piridin-2-carbaldehído (17 μl, 0,21 mmoles), NEt3 (30 μl, 0,21 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (56 mg, 0,25 mmoles) y 0,8 ml de 1,2dicloroetano y se agitó durante 10 h a 25 ºC. El disolvente se evaporó, y el compuesto del título se purificó por RP
5 HPLC (C18), eluyendo con 30-50 % de CH3CN en 0,1 % de TFA/H2O durante 20 min dando 81 mg (78 %) de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∀ 14,25 (s a, 1H), 9,90 (s a, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,76 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,00 (m, 4H), 1,72 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C28H30N6O, 467,2 (M+H), hallado 467,2.
Ejemplo 22
Sal de ácido trifluoroacético de [2-(4-metil-ciclohex-1-enil)-4-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 4ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
35 Este compuesto se preparó según el procedimiento en el Ejemplo 21 a partir de [2-(4-metil-ciclohex-1-enil)-4piperidin-4-il-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como se ha preparado en el Ejemplo 17) y piridin-2-carbaldehído. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∀ 14,25 (s a, 1H), 9,90 (s a, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,74 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,48-2,22 (m, 3H), 2,18-2,06 (m, 4H), 1,98-1,82 (m, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,02 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C28H32N6O, 481,2 (M+H), hallado 481,2.
Ejemplo 23
Sal de ácido trifluoroacético de {2-ciclopent-1-enil-4-[1-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de 45 ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir de la sal de TFA de (2-ciclopent-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4
ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como se ha preparado en el Ejemplo 18) y 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehído según el procedimiento en el Ejemplo 21. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ∀ 8,03 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,02 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 2,82-2,40 (m, 7H), 2,13-1,84 (m, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C26H29N7O, 456,2 (M+H), hallado 456,2.
Ejemplo 24
Amida de ácido 4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1-enil-fenil}-piperidin-1-carboxílico
Un matraz se cargó con sal de TFA de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H imidazol-2carboxílico (51 mg, 0,10 mmoles) (como se ha preparado en el Ejemplo 14, etapa (b)), NEt3 (22 μl, 0,15 mmoles), isocianato de trimetilsililo (16 μl, 0,11 mmoles) y 1,0 ml de DCM y se agitó durante 10 h a 25 ºC. El disolvente se evaporó y el compuesto del título se purificó por RP-HPLC (C 18), eluyendo con 35-60 % de CH3CN en 0,1 % de TFA/H2O durante 11 min dando 30 mg (70 %) de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∀ 14,28 (s a, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,00 (s a, 2H), 5,72 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 2,802,60 (m, 3H), 2,24-2,10 (m, 4H), 1,80-1,60 (m, 6H), 1,50 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C23H26N6O, 419,2 (M+H), hallado 419,0.
Ejemplo 25
Sal de ácido trifluoroacético de [2-ciclohex-1-enil-4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-il)-fenil]-amida de ácido 4ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Un matraz se cargó con sal de TFA de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H imidazol-2carboxílico (75 mg, 0,15 mmoles) (como se ha preparado en el Ejemplo 14, etapa (b)), K2CO3 (84 mg, 0,60 mmoles), 2-fluoropiridina (27 μl, 0,30 mmoles) y 0,3 ml de N,N-dimetilacetamida y se agitó durante 8 h a 120 ºC. La reacción se diluyó con 3 ml de H2O y el compuesto del título se purificó por RP-HPLC (C18), eluyendo con 30-50 % de CH3CN en 0,1 % de TFA/H2O durante 9 min dando 50 mg (75 %) de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ∀ 65 8,18 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 5,82 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,30 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 1,96-1,74 (m, 6H). Espectro de masas
(ESI, m/z): Calcd. para C27H28N6O, 453,2 (M+H), hallado 453,2.
Ejemplo 26
Sal de ácido trifluoroacético de {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1Himidazol-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir de sal de TFA de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como se ha preparado en el Ejemplo 14, etapa (b)) e hidroxiacetaldehído según el procedimiento en el Ejemplo 21. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ∀ 8,18 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,14 (d, 2H), 5,82 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,30 (m, 4H), 2,20-1,98 (m, 4H), 1,96-1,74 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C24H29N5O2, 420,2 (M+H), hallado 420,2.
Ejemplo 27
Sal de ácido trifluoroacético de {4-[1-(2-ciano-etil)-piperidin-4-il]-2-ciclohex-1-enil-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H35 imidazol-2-carboxílico
55 Un matraz se cargó con sal de TFA de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H imidazol-2carboxílico (77 mg, 0,16 mmoles) (como se ha preparado en el Ejemplo 14, etapa (b)), NEt3 (24 μl, 0,16 mmoles), acrilonitrilo (12 μl, 0,18 mmoles), 0,1 ml de MeOH y 1,0 ml de 1,2-dicloroetano y se agitó durante 1 h a 80 ºC. La reacción se concentró y el compuesto del título se purificó por RP-HPLC (C 18), eluyendo con 30-50 % de CH3CN en 0,1 % de TFA/H2O durante 12 min dando 83 mg (95 %) de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ∀ 8,18 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,82 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,30 (m, 4H), 2,18-1,98 (m, 4H), 1,92-1,74 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C25H28N6O, 429,2 (M+H), hallado 429,2.
Ejemplo 28
Sal de ácido trifluoroacético de [4-(1-carbamoilmetil-piperidin-4-il)-2-ciclohex-1-enil-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H
imidazol-2-carboxílico
Un matraz se cargó con sal de TFA de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico (50 mg, 0,10 mmoles) (como se ha preparado en el Ejemplo 14, etapa (b)), NEt3 (32 μl, 0,23 mmoles), 2bromoacetamida (16 mg, 0,12 mmoles) y 0,5 ml de DCM y se agitó durante 4 h a 25 ºC. La reacción se concentró y
25 el compuesto del título se purificó por RP-HPLC (C 18), eluyendo con 30-50 % de CH3CN en 0,1 % de TFA/H2O durante 12 min dando 42 mg (75 %) de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∀ 14,28 (s a, 1H), 9,78 (s, 1H), 9,50 (s a, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,76 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 1,98 (m, 4H), 1,80 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C24H28N6O2, 433,2 (M+H), hallado 433,2.
Ejemplo 29
Sal de ácido trifluoroacético de {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-piridin-2-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Un matraz se cargó con sal de TFA de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H imidazol-2carboxílico (25 mg, 0,05 mmoles) (como se ha preparado en el Ejemplo 14, etapa (b)), clorhidrato de ácido piridin-2
55 il-acético (10 mg, 0,06 mmoles), EDCI (12 mg, 0,06 mmoles), HOBt (8,0 mg, 0,06 mmoles), DIEA (36 μl, 0,20 mmoles) y 0,2 ml DMF y se agitó a 25 ºC durante 10 h. La reacción se diluyó con 2 ml de H2O y el compuesto del título se purificó por RP-HPLC (C18), eluyendo con 30-50 % de CH3CN en 0,1 % de TFA/H2O durante 9 min dando 22 mg (70 %) de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ∀ 8,82 (d, 1H), 8,52 (t, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,96 (m, 3H), 7,20 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,82 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,30 (m, 4H), 2,06-1,60 (m, 8H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C29H30N6O2, 495,2,2 (M+H), hallado 495,2.
Ejemplo 30
65 Sal de ácido trifluoroacético de {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-piridin-3-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir de sal de TFA de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como se ha preparado en el Ejemplo 14, etapa (b)) según el procedimiento en el
20 Ejemplo 29 usando ácido piridin-3-il-acético. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ∀ 8,80 (m, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,06 (t, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,78 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,36 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,28 (m, 4H), 2,06-1,70 (m, 7H), 1,62 (m, 1H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C29H30N6O2, 495,2 (M+H), hallado 495,2.
25 Ejemplo 31
Sal de ácido trifluoroacético de {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-piridin-4-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir de sal de TFA de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4ciano-1H imidazol-2-carboxílico (como se ha preparado en el Ejemplo 14, etapa (b)) según el procedimiento en el Ejemplo 29 usando ácido piridin-4-il-acético. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ∀ 8,78 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,00 (m, 3H),
50 7,18 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,80 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 2,00-1,70 (m, 7H), 1,64 (m, 1H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C29H30N6O2, 495,2 (M+H), hallado 495,2.
Ejemplo 32
55 Sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-{1-[2-(1-Metil-1H-imidazol-4-il)-acetil]-piperidin-4-il}-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir de sal de TFA de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como se ha preparado en el Ejemplo 14, etapa (b)) según el procedimiento en el
20 Ejemplo 29 usando ácido (1-metil-1H-imidazol-4-il)-acético. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ∀ 8,82 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 5,80 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,26 (m, 4H), 2,00-1,70 (m, 7H), 1,64 (m, 1H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C28H31N7O2, 498,2 (M+H), hallado 498,2.
25 Ejemplo 33
Sal de ácido trifluoroacético de {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-1H-imidazol-4-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir de sal de TFA de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4ciano-1H imidazol-2-carboxílico (como se ha preparado en el Ejemplo 14, etapa (b)) según el procedimiento en el Ejemplo 29 usando ácido (1-metil-1H imidazol-4-il)-acético. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ∀ 8,88 (s, 1H), 8,12 (d, 1H),
50 8,02 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,82 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,30 (m, 4H), 2,00-1,70 (m, 7H), 1,64 (m, 1H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C27H29N7O2, 484,2 (M+H), hallado 484,2.
Ejemplo 34
55 Sal de ácido di-trifluoroacético de {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
a) {2-Ciclohex-1-enil-4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida d e ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico
Un matraz se cargó con sal de TFA de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1H imidazol-2-carboxílico (830 mg, 1,34 mmoles) (como se ha preparado en el Ejemplo 39, etapa (a)), K2CO3 (600 mg, 4,34 mmoles), yoduro de sodio (40 mg, 0,27 mmoles), clorhidrato de 4-(2-cloro-etil)morfolina (260 mg, 1,40 mmoles) y 5,0 ml de N,N-dimetilacetamida y se agitó durante 8 h a 80 ºC. La reacción se
35 diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con NaHCO3 (2 x 50 ml), salmuera (50 ml) y se concentró. El compuesto del título se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 5 % de MeOH/DCM) dando 650 mg (78 %) de un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C34H50N6O3 Si, 619,4 (M+H), hallado 619,3.
b) Sal de ácido trifluoroacético de {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 440 ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
A una disolución de {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico (650 mg, 1,05 mmoles) (como se ha preparado en la etapa previa) en 10 ml de DCM se añadieron 0,3 ml de EtOH y 3,0 ml de TFA, y la reacción se dejó avanzar durante 2 h a 25 ºC.
45 La reacción se diluyó con 10 ml de EtOH y se concentró. El compuesto del título se purificó por RP-HPLC (C18), eluyendo con 30-50 % de CH3CN en 0,1 % de TFA/H2O durante 9 min dando 600 mg (80 %) de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ∀ 8,18 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,84 (m, 1H), 3,84 (m, 4H), 3,76 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,30-3,10 (m, 4H), 2,92 (m, 5H), 2,30 (m, 4H), 2,20-2,00 (m, 4H), 1,90-1,74 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C28H36N6O2, 489,2, hallado 489,2.
Ejemplo 35
[2-(1,1-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-1λ6-tiopiran-4-il)-4-piperidin-4-il-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-carboxílico
a) Éster 3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-ílico del ácido trifluorometanosulfónico
10 Se añadió una solución de tetrahidro-tiopiran-4-ona (1,00 g, 8,61 mmol) en 10 ml de THF a una solución de LDA (2,0 M, 4,52 ml, 9,04 mmol) en 20 ml de THF a -78°Cen at mósfera de Ar. La mezcla se calentó hasta TA y se agitó durante 0,5 h, y a continuación se enfrió de nuevo hasta -78°C. Se añadió una solución de Nfeniltrifluorometanosulfonimida (3,42 g, 9,47 mmol) en 10 mlde THF. La mezcla resultante se calentó hasta TA y se agitó durante 0,5 h en atmósfera de Ar. Tratada con 200 ml de EtOAc, la mezcla se lavó con H2O (3 x 50 ml),
15 salmuera (50 ml)y se secó (Na2SO4). La eliminación del disolvente a presión reducida seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice (hexano-3% EtOAc/hexano) dio 810 mg (38%) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCl3; 400 MHz): δ6,01 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,86 (dd, 2H, J = 5,7, 5,7 Hz), 2,58-2,64 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C6H7F3O3S2, 249.0 (M+H), hallado 249,3.
20 b) 4-(4-Nitro-fenil)-3,6-dihidro-2H-tiopirano
A una mezcla de ácido 4-nitrofenilborónico (418 mg, 2,50 mmol), éster 3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-ílico del ácido
30 trifluorometanosulfónico(preparado en el paso previo, 931 mg, 3,75 mmol), Pd(PPh3)4 (433 mg, 0,375 mmol) y cloruro de litio (LiCl) (212 mg, 5,0 mmol) en 20 ml de 1,4-dioxano, se añadió una soluciónacde Na2CO32,0 M (3,13 ml, 6,25 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80°Cdurante 2 h y a continuación se enfrió hasta TA. Tratada con 200 mlde EtOAc, la mezcla se lavó con H2O (2 x 30 ml), salmuera (30 ml)y se secó (Na2SO4). La eliminación del 40 disolvente a presión reducida seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo en gel de sílice (1-3%
35 EtOAc/hexano) dio 470 mg (85%) del compuesto del título comoun aceite marrón claro. 1H-RMN (CDCl3; 400 MHz): δ 8,19 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,36 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 2,91 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,72 (m, 2H).
Ejemplo 36
40 Sal de ácido trifluoroacético de [2-(1,1-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-1!6-tiopiran-4-il)-4-piperidin-4-il-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
65 5
Una mezcla de éster de 3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-ilo de ácido trifluorometanosulfónico (como se ha preparado en el Ejemplo 35, etapa (a), 500 mg, 2,01 mmoles), bis(glicolato de neopentil)diboro (478 mg, 2,11 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (147 mg, 0,20 mmoles) y KOAc (592 mg, 6,03 mmoles) en 8 ml de 1,4-dioxano se agitó a 80 ºC durante 8 h bajo Ar, y luego se enfrió a ta. Se trató con 50 ml de EtOAc, la mezcla se lavó con H2O (2 x 10 ml), salmuera (10 ml) y se secó (Na2SO4). La eliminación del disolvente a presión reducida seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice (0-5 % de EtOAc/DCM) dio 351 mg (82 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 6,62 (m, 1H), 3,63 (s, 4H), 3,21 (m, 2H), 2,68 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,37 (m, 2H), 0,96 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C10H17BO2S, 213,1 (M+H), hallado 213,1.
b) Éster terc-butílico del ácido 4-[4-amino-3-(3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-piperidin-1-carboxílico
A una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-3-bromo-fenil)-piperidin-1-carboxílico (como se ha preparado en el Ejemplo 13, etapa (c), 200 mg, 0,563 mmoles), 2-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-5,5-dimetil[1,3,2]dioxaborinano (como se ha preparado en la etapa previa, 131 mg, 0,619 mmoles) y Pd(PPh3)4 (65 mg, 0,056 mmoles) en 5 ml de 1,4-dioxano se añadió disolución ac de Na2CO3 2,0 M (2,25 ml, 4,5 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 80 ºC durante 7 h bajo Ar, y luego se enfrió a ta. Se trató con 50 ml de EtOAc, la mezcla se lavó con H2O (3 x 15 ml), salmuera (20 ml) y se secó (Na2SO4). La eliminación del disolvente a presión reducida seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice (15-30 % de EtOAc/hexano) dio 141 mg (67 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 6,91 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,91 (m, 1H), 4,22 (s a, 2H), 3,66 (s a, 2H), 3,29-3,31 (m, 2H), 2,87 (dd, 2H, J = 5,7, 5,7 Hz), 2,77 (m, 2H), 2,47-2,56 (m, 3H), 1,78 (d, 2H, J = 12,6 Hz), 1,50-1,63 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C21H30N2O2S, 375,2 (M+H), hallado 375,2.
c) Éster terc-butílico del ácido 4-[4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-(3,6dihidro-2H-tiopiran-4il)-fenil]-piperidin-1-carboxílico
A una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-[4-amino-3-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-piperidin-1-carboxílico (como se ha preparado en la etapa previa, 45 mg, 0,12 mmoles), 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H imidazol-2carboxilato de potasio (como se ha preparado en el Ejemplo 3, etapa (d), 44 mg, 0,144 mmoles) y PyBroP (67 mg, 0,144 mmoles) en 2 ml de DMF se añadió DIEA (42 μl, 0,24 mmoles). La mezcla resultante se agitó a TA durante 4 h bajo Ar. Se trató con 30 ml de EtOAc, la mezcla se lavó con H2O (3 x 10 ml), salmuera (10 ml) y se secó (Na2SO4). La eliminación del disolvente a presión reducida seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice (1-2 % de EtOAc/DCM) dio 64 mg (85 %) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 9,51 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,16 (dd, 1H, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,00 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 4,25 (s a, 2H), 3,66 (t, 2H, J = 8,2), 3,42 (m, 2H), 2,93 (dd, 2H, J = 5,7, 5,7 Hz), 2,79 (m, 2H), 2,63 (dddd, 1H, J = 12,3, 12,3, 3,3, 3,3 Hz), 2,49-2,56 (m, 2H), 1,82(d, 2H, J = 12,8 Hz), 1,56-1,66 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 0,97 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,00 (s, 9H).
d) Éster terc-butílico del ácido 4-[4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-(1,1dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-1!6-tiopiran-4-il)-fenil]-piperidin-1-carboxílico
25 Una disolución de ácido 3-cloroperoxibenzoico (91 mg, 0,404 mmoles, 77 %) en 1 ml de DCM se añadió lentamente a éster terc-butílico del ácido 4-[4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-(3,6dihidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-piperidin-1-carboxílico (como se ha preparado en la etapa previa, 120 mg, 0,192 mmoles) en 3 ml de DCM a -78 ºC bajo Ar. La mezcla se agitó a -78 ºC durante 15 min, y luego se calentó a ta. Se trató con 40 ml de EtOAc, la mezcla se lavó con 15 % de Na2SO3 (5 ml), disolución ac sat de NaHCO3 (2 x 10 ml), H2O (10 ml), salmuera (10 ml) y se secó (Na2SO4). La eliminación del disolvente a presión reducida seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice (2-10 % de EtOAc/DCM) dio 85 mg (67 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 9,23 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,80 (s, 1H), 7,21 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,93 (s, 2H), 5,75 (t, 1H, J = 4,1 Hz), 4,25 (s a, 2H), 3,86 (s a, 2H), 3,66 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 3,29 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,03 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 2,74-2,86 (m, 2H), 2,64 (dddd, 1H, J =
35 12,3, 12,3, 3,3, 3,3 Hz), 1,82 (d, 2H, J = 12,3 Hz), 1,55-1,65 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 0,98 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,01 (s, 9H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C32H45N5O6SSi, 656,3 (M+H), hallado 656,7.
e ) [ 2-(1,1-Dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-1!6-tiopiran-4-il)-4-piperidin-4-il-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico, sal de ácido trifluoroacético
55 A una disolución de éster terc-butílico del ácido 4-[4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]amino}-3-(1,1-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-1!6-tiopiran-4-il)-fenil]-piperidin-1-carboxílico (como se ha preparado en la etapa previa, 81 mg, 0,123 mmoles) en 6 ml de DCM se añadieron 0,20 ml de EtOH, seguido de 2 ml de TFA. La disolución resultante se agitó a TA durante 3 h. La eliminación del disolvente a presión reducida dio 64 mg (96 %) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (CD3OD; 400 MHz): ∀ 8,02 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,71 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 3,83 (s a, 2H), 3,51 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 3,33 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,15 (td, 2H, J = 13,1, 2,6 Hz), 3,01 (m, 2H), 2,94 (dddd, 1H, J = 12,2, 12,2, 3,5, 3,5 Hz), 2,08 (d, 2H, J = 12,9 Hz), 1,91 (m, 2H, J = 13,3, 13,3, 13,3, 3,8 Hz). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C21H23N5O3S, 426,2 (M+H), hallado 426,2.
65 Ejemplo 37
[4-(1-Acetil-piperidin-4-il)-2-(1,1-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-1!6-tiopiran-4-il)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico
A una suspensión de sal de ácido trifluoroacético de [2-(1,1-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-1!6-tiopiran-4-il)-4-piperidin-4-ilfenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como se ha preparado en el Ejemplo 36, etapa (e), 62 mg, 0,115 mmoles) en 4 ml de 1:1 de DCM/DMF a TA se añadió DIEA (60 μl, 0,345 mmoles). La mezcla se agitó durante 5 min, luego se añadió anhídrido acético (11 μl, 0,121 mmoles) lentamente a la mezcla, y la mezcla resultante se agitó a TA durante 0,5 h. Se trató con 40 ml de EtOAc, la mezcla se lavó con H2O (2 x 20 ml). Las fases acuosas se
25 extrajeron con EtOAc (4 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (1-4 % de MeOH/DCM) dando 50,9 mg (95 %) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 13,0 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,77 (t, 1H, J = 4,3 Hz), 4,84 (dt, 1H, J = 13,3, 2,1 Hz), 4,00 (dt, 1H, J = 13,3, 2,1 Hz), 3,89 (s a, 2H), 3,31 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,23 (td, 1H, J = 13,2, 2,5 Hz), 3,02 (m, 2H), 2,77 (dddd, 1H, J = 11,9, 11,9, 3,4, 3,4 Hz), 2,68 (ddd, 1H, J = 12,6, 12,6, 2,9 Hz), 2,18 (s, 3H), 1,701,97 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C23H25N5O4S, 468,2 (M+H), hallado 468,1.
Ejemplo 38
35 {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-dimetilaminoacetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Una mezclade ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico, sal de la (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido trifluoroacético (preparada en el Ejemplo 14, paso (b), 655 mg, 1,30 mmol) en DCM (15 ml)se enfrió hasta 0°Cy se añadió DIEA (0,92 ml, 5,2 mmol). A continuació n se añadió por partes cloruro de dimetilaminoacetilo clorhidrato (211 mg, 1,3 mol) durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a 0°Cdurante 30 min y se dejó calentar
55 a TA y se agitó durante 2 h. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo resultante se dividió entre salmueray DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo obtenido se purificó en sílice (5% MeOH: DCM) para obtener 432 mg (70%) del compuesto del título comoun sólido blanco. 1H-RMN (CDCl3; 400 MHz): δ 9,49 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,01 (s, 1H), 5,82 (m, 1H), 4,75 (d, 1H, J 10 = 13,4 Hz), 4,13 (d, 1H, J = 13,4 Hz), 3,57 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 3,18 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 3,12 (td, 1H, J = 13,3, 2,4 Hz), 2,73 (dddd, 1H, J = 11,9, 11,9, 3,8, 3,8 Hz), 2,65 (ddd, 1H, J = 13,3, 13,3, 2,4 Hz), 2,40 (s, 6H), 2,18-2,32 (m, 4H), 1,60-1,98 (m, 8H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C26H32N6O2, 461.3 (M+H), hallado 461.2.
Ejemplo 38b
65 {2-Ciclohex-1-enil-4-[1-(2-metilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
La purificación por HPLC del Ejemplo 38a también proporcionó una pequeña cantidad de {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2metilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico. RMN 1H (CD3OD; 400 MHz): ∀ 8,02 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,07 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,73-5,68 (m, 1H), 4,60-4,51 (m, 1H), 3,76-3,68 (m, 1H), 3,20-3,11 (m, 1H), 2,81-2,70 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,22-2,13 (m, 4H), 1,88-1,66 (m, 6H), 1,66-1,46 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C25H30N6O2, 447,2 (M+H), hallado 447,3.
Ejemplo 39
(2-Hidroxi-etil)-amida de ácido 4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1-enil-fenil}-piperidin-1carboxílico
a) (2-Ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida d e ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2carboxílico, sal de ácido trifluoroacético
A una disolución de éster terc-butílico del ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]amino}-3-ciclohex-1-enil-fenil)-piperidin-1-carboxílico (como se ha preparado en el Ejemplo 14, etapa (a), 81 mg, 0,123 mmoles) en 18 ml de DCM se añadió 1 ml de EtOH, seguido de 5 ml de TFA a 0 ºC. La disolución resultante se agitó a TA durante 0,5 h, se trató con 20 ml de EtOH, seguido de 20 ml de n-PrOH y 5 ml de H2O, la mezcla se concentró luego a presión reducida dando un sólido ligeramente amarillo. La cromatografía ultrarrápida del compuesto sobre gel de sílice (2-4 % de MeOH/DCM) dio 0,87 g (85 %) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 9,70 (s, 1H), 9,66 (s a, 1H), 9,15 (s a, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,78 (s, 65 1H), 7,13 (dd, 1H, J = 8,3, 2,2 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,95 (s, 2H), 5,83 (m, 1H), 3,66 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 3,55 (d, 2H, J = 12,3 Hz), 2,95-3,11 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,18-2,33 (m, 4H), 1,99-2,15 (m, 4H), 1,82 (m, 4H), 0,97 (t, 2H,
J = 8,3 Hz), 0,00 (s, 9H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C28H39N5O2Si, 506,3 (M+H), hallado 506,1.
b) (2-Hidroxi-etil)-amida de ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3ciclohex-1-enil-fenil)-piperidin-1-carboxílico
Una disolución de sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico (como se ha preparado en la etapa previa, 116 mg, 0,192 mmoles) y DIEA (134 μl, 0,770 mmoles) en 4 ml de DCM se añadió lentamente a disolución de trifosgeno (23 mg, 0,0768 mmoles) en 4 ml de DCM a -78 ºC bajo Ar. La mezcla se agitó a -78 ºC durante 15 min, se calentó hasta ta y se agitó durante 15 min y se enfrió a -78 ºC de nuevo. Se añadió una suspensión de 2-amino-etanol (350 μl, 5,77 mmoles) en 4 ml de THF y la mezcla resultante se calentó a TA y se agitó durante 20 h bajo Ar. Se trató con 100 ml de EtOAc, la mezcla se lavó con H2O (3 x 20 ml), salmuera (20 ml) y se secó (Na2SO4). La eliminación del disolvente a vacío seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice (10 % de EtOAc/DCM, luego 5 % de MeOH/DCM) dio 95 mg (83 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 9,68 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,94 (s, 2H), 5,83 (m, 1H), 4,96 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 4,11 (d, 2H, J = 13,3 Hz), 3,75 (ddd, 2H, J = 4,4 Hz), 3,66 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 3,44 (ddd, 2H, J = 5,0 Hz), 3,36 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 2,91 (ddd, 2H, J = 13,0, 2,2 Hz), 2,66 (dddd, 1H, J = 12,2, 12,2, 3,3, 3,3 Hz), 2,18-2,33 (m, 4H), 1,75-1,91 (m, 6H), 1,67 (dddd, 2H, J = 12,9, 12,9, 12,9, 4,0 Hz), 0,97 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 0,00 (s, 9H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C31H44N6O4Si, 593,3 (M+H), hallado 593,1.
c) (2-Hidroxi-etil)-amida de ácido 4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1-enil-fenil}-piperidin-1carboxílico
A una disolución de (2-hidroxi-etil)-amida de ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2carbonil]-amino}-3-ciclohex-1-enil-fenil)-piperidin-1-carboxílico (como se ha preparado en la etapa previa, 95 mg, 0,16 mmoles) en 3 ml de DCM se añadieron 0,10 ml de EtOH seguido de 1,0 ml de TFA. La disolución resultante se agitó a TA durante 6 h. La eliminación del disolvente a presión reducida seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice (2-8 % de MeOH/DCM) dio 68 mg (92 %) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (CD3OD; 400 MHz): ∀ 8,09 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz), 5,79 (m, 1H), 4,15 (dd, 2H, J = 13,3, 1,1 Hz), 3,61 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,27-3,32 (m, 2H), 2,90 (ddd, 2H, J = 13,0, 13,0, 2,5 Hz), 2,73 (dddd, 1H, J = 12,1, 12,1, 2,6, 2,6 Hz), 2,26 (m, 4H), 1,73-1,88 (m, 6H), 1,62 (dddd, 2H, J = 12,6, 12,6, 12,6, 4,0 Hz). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C25H30N6O3, 463,2 (M+H), hallado 463,2.
Ejemplo 40
{2-Ciclohex-1-enil-4-[1-(2-metanosulfonil-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
a) Éster de 2-metanosulfonil-etilo de ácido metanosulfónico
A una disolución de cloruro de metanosulfonilo (484 mg, 4,23 mmoles) en 15 ml de DCM a 0 ºC se añadió 2metanosulfonil-etanol (500 mg, 4,03 mmoles) en 10 ml de DCM, seguido de DIEA (1,05 ml, 6,05 mmoles) bajo Ar. La mezcla se calentó a TA y se agitó durante 20 h bajo Ar. La mezcla se trató con 100 ml de EtOAc y se lavó con H2O (3 x 20 ml), salmuera (20 ml) y se secó (Na2SO4). La eliminación del disolvente a vacío dio 534 mg (66 %) del compuesto del título como un aceite marrón. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 4,67 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 3,46 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 3,11 (s, 3H), 3,04 (s, 3H).
A una disolución de sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano1H-imidazol-2-carboxílico (como se ha preparado en el Ejemplo 14, etapa (b), 85 mg, 0,174 mmoles) y DIEA (91μl, 0,521 mmoles) en 3 ml de DCM a TA se añadió éster de 2-metanosulfonil-etilo de ácido 2-metanosulfónico (como se ha preparado en la etapa previa, 42 mg, 0,208 mmoles). La mezcla resultante se agitó a TA durante 3 h. Se trató con 50 ml de EtOAc, la mezcla se lavó con H2O (2 x 20 ml), salmuera (10 ml) y se secó (Na2SO4). La eliminación del disolvente a vacío seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice (1-3 % de MeOH/DCM) dio 54 mg (65 %) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 9,54 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,85 (m, 1H), 3,21 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 3,09 (s, 3H), 3,02-3,11 (m, 2H), 2,92 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,52 (dddd, 1H, J = 12,1, 12,1, 3,3, 3,3 Hz), 2,18-2,34 (m, 4H), 2,18 (t, 2H, J = 10,8 Hz), 1,64-1,94 (m, 8H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C25H31N5O3S, 482,2 (M+H), hallado 482,2.
Los siguientes compuestos han sido preparados según los ejemplos como se indica:
Ejemplo 43
{2-Ciclohex-1-enil-4-[1-(piridin-3-carbonil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Una disolución de sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1Himidazol-2-carboxílico (como se ha preparado en el Ejemplo 14, etapa (b), 75,0 mg, 0,15 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml) se trató con Et3N (64,1 μl, 0,46 mmoles) y se enfrió a 0 ºC. La mezcla se trató con clorhidrato de cloruro de nicotinoílo (0,030 g, 0,17 mmoles) y se agitó a 0 ºC durante 15 min, luego a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción se adsorbió directamente sobre gel de sílice. La cromatografía en gel de sílice (10 % de MeOH en EtOAc) proporcionó el compuesto del título (61,0 mg, 83 %) como un sólido blanco. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 9,51 (s a, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,70-8,66 (m, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,86-7,81 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,06-7,04 (m, 1H), 5,87-5,82 (m, 1H), 4,98-4,87 (m, 1H), 3,94-3,84 (m, 1H), 3,29-3,18 (m, 1H), 2,98-2,86 (m, 1H), 2,86-2,76 (m, 1H), 2,34-2,20 (m, 4H), 1,94-1,72 (m, 9H). CL-EM (ESI, m/z): Calcd. para C28H28N6O2, 481,2 (M+H), hallado 481,3.
Ejemplo 44
Sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-{1-[2-(2-hidroxi-etilamino)-acetil]-piperidin-4-il}-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
a) Éster terc-butílico del ácido [2-(4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1-enil-fenil}-piperidin-1-il)2-oxo-etil]-carbámico
Una disolución de N-BOC-glicina (0,29 g, 1,63 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml) se trató con DIEA (0,85 ml, 4,90 mmoles), HOBt (0,26 g, 1,96 mmoles) y EDCI (0,38 g, 1,96 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se añadió a una suspensión de sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como se ha preparado en el Ejemplo 14, etapa (b), 0,80 g, 1,63 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. Los disolventes se evaporaron a vacío. La cromatografía en gel de sílice (50 % de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (0,41 g, 47 %) como un sólido blanco. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 9,53 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,00 (s, 1H), 5,83 (s a, 1H), 5,76 (s a, 1H), 4,78-4,68 (m, 1H), 3,96-3,85 (m, 2H), 3,17-3,03 (m, 1H), 2,78-2,63 (m, 2H), 2,29 (s a, 2H), 2,22 (s a, 2H), 1,95-1,87 (m, 2H), 1,86-1,72 (m, 4H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). CL-EM (ESI, m/z): Calcd. para C29H36N6O4 533,3 (M+H), hallado 532,9.
b) Sal de ácido trifluoroacético de {4-[1-(2-amino-acetil)-piperidin-4-il]-2-ciclohex-1-enil-fenil]-amida de ácido 4-ciano1H-imidazol-2-carboxílico
Una disolución de éster terc-butílico del ácido [2-(4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1-enilfenil}-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-carbámico (como se ha preparado en la etapa previa, 0,41 g, 0,77 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml) se trató con EtOH (0,2 ml) y TFA (6 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min, y los disolventes se evaporaron a vacío. El material en bruto se usó directamente en la siguiente etapa. CL-EM (ESI, m/z): Calcd. para C24H28N6O2 433,2 (M+H), hallado 433,2.
c) Sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-{1-[2-(2-hidroxi-etilamino)-acetil]-piperidin-4-il}-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Una suspensión de sal de ácido trifluoroacético de {4-[1-(2-amino-acetil)-piperidin-4-il]-2-ciclohex-1-enil-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como se ha preparado en la etapa previa, 0,42 g, 0,77 mmoles) en CH2Cl2(20 ml) se trató con Na(OAc)3BH (0,33 g, 1,54 mmoles) y glioxal sólido (44,6 mg, 0,77 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se recogió en MeOH y los sólidos se separaron por filtración, y el filtrado se concentró a vacío. La HPLC de fase inversa (columna C-18) (20 % al 60 % de acetonitrilo en agua con 0,1 % de TFA durante 30 min) proporcionó el compuesto del título (83 mg, 19 % durante dos etapas) como un sólido blanco. RMN 1H (CD3OD; 400 MHz): ∀ 8,16-8,09 (m, 1H), 8,05-8,01 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 5,84-5,79 (m, 1H), 4,72-4,62 (m, 1H), 4,24-3,91 (m, 2H), 3,89-3,80 (m, 2H), 3,28-3,18 (m, 2H), 2,92-2,79 (m, 2H), 2,28 (s a, 4H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,89-1,76 (m, 4H), 1,76-1,57 (m, 2H). CL-EM (ESI, m/z): Calcd. para C26H32N6O3 477,2 (M+H), hallado 477,2.
Ejemplo 45
Sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-{1-[2-(2-hidroxietil)-metil-amino-acetil]-piperidin-4-il}-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Una disolución de sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-{1-[2-(2-hidroxi-etilamino)-acetil]-piperidin-4-il}fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como se ha preparado en el Ejemplo 44, etapa (c), 50,0 mg, 0,085 mmoles) en MeOH (3 ml) se trató con Na(OAc)3BH (39,5 mg, 0,19 mmoles) y 37 % de formaldehído acuoso (8,2 μl, 0,10 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5,5 h y los disolventes se eliminaron a vacío. La HPLC de fase inversa (columna C-18) (10 % al 50 % de acetonitrilo en agua con 0,1 % de TFA durante 30 min) proporcionó el compuesto del título (19,5 mg, 47 %) como un sólido blanco. RMN 1H (CD3OD; 400 MHz): ∀ 8,12 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H, J= 8,4, 2,0 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,84-5,79 (m, 1H), 4,72-4,64 (m, 1H), 4,39-4,23 (m, 2H), 3,84-3,79 (m, 1H), 3,31-3,21 (m, 1H), 3,03-2,94 (m, 6H), 2,92-2,80 (m, 2H), 2,32-2,24 (m, 4H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,90-1,76 (m, 5H), 1,78-1,59 (m, 2H). CL-EM (ESI, m/z): Calcd. para C27H34N6O3 491,3 (M+H), hallado 491,2.
Ejemplo 46
Sal de ácido trifluoroacético de [4-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-(1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-il)-fenil]-amida de ácido 4ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
a) Éster terc-butílico del ácido 5-trifluorometanosulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
Una disolución de LDA (23,4 ml, 35,1 mmoles, 1,5 M en ciclohex) en THF (50 ml) se enfrió a -78 ºC bajo Ar. La disolución se trató con éster terc-butílico del ácido 3-oxo-piperidin-1-carboxílico (5,00 g, 25,1 mmoles) como una disolución en THF (15 ml) mediante adición gota a gota y se agitó durante 15 min. La mezcla se trató con 1,1,1trifluoro-N-fenil-N-[(trifluorometil)sulfonil]metanosulfonimida (12,5 g, 35,1 mmoles) como disolución en THF (40 ml). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó 2,5 h. La reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado, se diluyó con Et2O y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. La cromatografía en gel de sílice (5 % de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (2,45 g, 30 %) como un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 5,97-5,89 (m, 1H), 4,09-4,01 (m, 2H), 3,54-3,45 (m, 2H), 2,36-2,26 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). CL-EM (ESI, m/z): Calcd. para C11H16F3NO5S 332,1 (M+H), hallado 332,1.
b) Éster terc-butílico del ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
PdCl2dppf (0,16 g, 0,22 mmoles), KOAc (2,18 g, 22,2 mmoles), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanilo] (2,07 g, 8,13 mmoles) y dppf (0. 12 g, 0,22 mmoles) se dispusieron en un matraz redondo, y el matraz se lavó con Ar. Una disolución desgasificada de éster terc-butílico del ácido 5trifluorometanosulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (como se ha preparado en la etapa previa, 2,45 g, 7,40 mmoles) en dioxano (70 ml) se añadió al matraz y se calentó a 80 ºC durante 16 h. La mezcla se filtró a través de un embudo fritado de vidrio para eliminar el KOAc sólido, y el filtrado se concentró a vacío. La cromatografía en gel de sílice (5 % de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (1,62 g, 71 %) como un aceite incoloro. RMN1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 6,69-6,60 (m, 1H), 3,98 (s a, 2H), 3,49-3,42 (m, 2H), 2,24-2,16 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,27 (s, 12H). CL-EM (ESI, m/z): Calcd. para C18H28BNO4 310,2 (M+H), hallado 311,0.
c) Éster terc-butílico del ácido 4-(4-nitro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó por el procedimiento de acoplamiento de Suzuki del Ejemplo 35, etapa (b), usando ácido 4-nitrofenilborónico (167 mg, 1,00 mmol) y éster terc-butílico del ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-3,6dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (como se ha preparado en el Ejemplo 13, etapa (a), 295 mg, 1,00 mmol). La cromatografía en gel de sílice (10 % de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (273 mg, 90 %) como un aceite. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 8,19 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,23 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
d) 1-[4-(4-Amino-fenil)-piperidin-1-il]-etanona
Una disolución de éster terc-butílico del ácido 4-(4-nitro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (como se ha preparado en la etapa previa, 304 mg, 1,00 mmol) en una mezcla 1:1 de DCM/TFA (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró. El residuo se secó a vacío durante la noche, se recogió en CH2Cl2 (10 ml) y se enfrió a 0 ºC. A esta disolución se añadió gota a gota Et3N (280 μl, 2 mmoles), seguido de anhídrido acético (102 μl, 1 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 1 h y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con salmuera, y la fase orgánica se separó, se secó y se concentró. El producto resultante se redujo obteniéndose el compuesto del título (143 mg, 65 %) usando un procedimiento similar al Ejemplo 4, etapa (d). RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 6,97 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,64 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,75 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,13 (m, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,57 (m, 2H).
e) 1-[4-(4-Amino-3-bromo-fenil)-piperidin-1-il]-etanona
Una disolución de 1-[4-(4-amino-fenil)-piperidin-1-il]-etanona (como se ha preparado en la etapa previa, 0,36 g, 1,66 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml) se enfrió a -78 ºC y se trató con NBS (0,28 g, 1,58 mmoles) como una suspensión en CH2Cl2 (4 ml). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La reacción se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. El material en bruto se usó directamente en la siguiente reacción. CL-EM (ESI, m/z): Calcd. para C13H17BrN2O 297,1 (M+H), hallado 297,1.
f) Éster terc-butílico del ácido 5-[5-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-amino-fenil]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
Una disolución de éster terc-butílico del ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1carboxílico (como se ha preparado en el Ejemplo 46, etapa (b), 0,62 g, 2,02 mmoles) y 1-[4-(4-amino-3-bromo-fenil)piperidin-1-il]-etanona (como se ha preparado en la etapa previa, 0,20 g, 0,67 mmoles) en tolueno:EtOH (2:1, 9 ml) se trató con Na2CO3 acuoso 2,0 M (2,7 ml, 5,38 mmoles) y se desgasificó con sonicación bajo Ar. La mezcla se calentó a 80 ºC, se trató con Pd(PPh3)4 (54 mg, 0,05 mmoles) y se agitó a 80 ºC durante 4,5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título (0,25 g, 93 %) como un sólido blanquecino. CL-EM (ESI, m/z): Calcd. para C23H33N3O3 422,2 (M+Na), hallado 422,0.
g) Éster terc-butílico del ácido 5-(5-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-2carbonil]-amino}-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
Una disolución de éster terc-butílico del ácido 5-[5-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-amino-fenil]-3,6-dihidro-2H-piridin-1carboxílico (como se ha preparado en la etapa previa, 0,25 g, 0,63 mmoles) en CH2Cl2 se trató con PyBroP (0,44 g, 0,94 mmoles) y ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico, sal de potasio (como se ha preparado en el Ejemplo 3, etapa (d), 0,21 g, 0,69 mmoles). La suspensión resultante se enfrió a 0 ºC y se trató con DIEA (0,33 ml, 1,88 mmoles). Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. La cromatografía en gel de sílice (25-45 % de EtOAc en hexanos, luego 100 % de EtOAc) proporcionó el compuesto del título (399 mg, 98 %) como un sólido blanco. CL-EM (ESI, m/z): Calcd. para C34H48N6O5Si 649,4 (M+H), hallado 649,9.
h) Sal de ácido trifluoroacético de [4-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-(1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-il)-fenil]-amida de ácido 4ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Una disolución de éster terc-butílico del ácido 5-(5-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1Himidazol-2-carbonil]-amino}-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (como se ha preparado en la etapa previa, 0,40 g, 0,61 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml) y EtOH (0,4 ml) se trató con TFA (3 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Los disolventes se evaporaron a vacío, y el residuo se recogió inmediatamente en EtOH (25 ml) y se guardó a 5 ºC durante 11 h. La disolución se concentró a vacío, y el residuo se recogió en CH2Cl2 (20 ml) y EtOH (0,4 ml), luego se trató con TFA (6 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y los disolventes se evaporaron a vacío. La HPLC de fase inversa (columna C-18) (10 al 80 % de acetonitrilo en agua con 0,1 % de TFA durante 30 min) proporcionó el compuesto del título (56,9 mg, 22 %) como un sólido blanco. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 8,06 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,22 (s, 1H), 6,10-6,03 (m, 1H), 4,74-4,64 (m, 2H), 4,11-4,02 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,50-3,37 (m, 2H), 3,29-3,20 (m, 1H), 2,93-2,82 (m, 1H), 2,80-2,69 (m, 1H), 2,62-2,53 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,98-1,84 (m, 2H), 1,78-1,54 (m, 2H). CL-EM (ESI, m/z): Calcd. para C23H26N6O2 419,2 (M+H), hallado 419,2.
Ejemplo 47
Sal de ácido trifluoroacético de ácido (4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1-enil-fenil}-piperidin1-il)-acético
Un matraz se cargó con sal de TFA de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico (33 mg, 0,067 mmoles) (como se ha preparado en el Ejemplo 14, etapa (b)), bromoacetato de t-butilo (10 μl, 0,067 mmoles), NEt3 (20 μl, 0,135 mmoles) y 0,25 ml de DCM y se agitó durante 10 h a 25 ºC. La mezcla de reacción se cargó sobre un cartucho SPE de 5 g (sílice) y 23 mg (70 %) de éster terc-butílico de ácido (4-{4-[(4ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1-enil-fenil}-piperidin-1-il)-acético, s e eluyó con 25 % de EtOAc/DCM. Este compuesto se disolvió en 1 ml de DCM y se añadieron 20 μl de EtOH y 1 ml de TFA y la reacción se agitó durante 3 h a 25 ºC. El compuesto del título se purificó por RP-HPLC (C18), eluyendo con 30-50 % de CH3CN en 0,1 % de TFA/H2O durante 12 min dando 10 mg (40 %) de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ∀ 8,16 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,72 (m, 1H), 4,04. (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,29 (m, 4H), 2,10 (m, 4H), 1,82 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C24H27N5O3, 434,2 (M+H), hallado 434,2.
Ejemplo 48
Sal de ácido trifluoroacético de {4-[1-(3-amino-3-metil-butiril)-piperidin-4-il]-2-ciclohex-1-enil-fenil}-amida de ácido 4ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
a) Éster terc-butílico del ácido [3-(4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1-enil-fenil}-piperidin-1-il)1,1-dimetil-3-oxo-propil]-carbámico
A una mezcla de sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1Himidazol-2-carboxílico (como se ha preparado en el Ejemplo 14, etapa (b), 40,0 mg, 0,0818 mmoles), ácido 3-tercbutoxicarbonilamino-3-metil-butírico (J. Med. Chem., 34(2), 633-642, (1991), 21,4 mg, 0,0981 mmoles) y PyBroP (55,0 mg, 0,0981 mmoles) en dicloroetano (2 ml) se añadió DIEA (43 μl, 0,25 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 día bajo Ar. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con H2O (2 x 10 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y luego se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 10-40 % de EtOAc/hexano) dando 33,0 mg (70 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C32H42N6O4, 575,3 (M+H), hallado 574,8.
b) Sal de ácido trifluoroacético de {4-[1-(3-amino-3-metil-butiril)-piperidin-4-il]-2-ciclohex-1-enil-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
A una disolución de éster terc-butílico del ácido [3-(4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1-enilfenil}-piperidin-1-il)-1,1-dimetil-3-oxo-propil]-carbámico (33,0 mg, 0,0574 mmoles) (como se ha preparado en la etapa previa) en 3 ml de DCM y 0,10 ml de EtOH a 0 ºC se añadió 1,0 ml de TFA, la mezcla se calentó a TA y se agitó durante 3 h. La reacción se diluyó con 3 ml de n-PrOH y luego se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 3-8 % de MeOH/DCM) dando 33,5 mg (99 %) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): ∀ 13,3 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,57 (s a, 3H), 8,26 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,02 (dd, 1H, J = 8,6, 1,7 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 5,78 (m, 1H), 4,67 (d a, 1H, J = 13,4 Hz), 3,88 (d a, 1H, J = 13,4 Hz), 3,10 (m, 1H), 2,55-2,85 (m, 4H), 2,23 (m, 4H), 1,72-2,01 (m, 8H), 1,50 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C27H34N6O2, 475,3 (M+H), hallado 475,1.
Ejemplo 49
Sal de ácido bis-trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4H-[1,2,4]-triazol-3carboxílico
A una suspensión de NaH (dispersión al 60 %) (200 mg, 5,00 mmoles) en DMF (5 ml) a 0 ºC se añadió gota a gota una disolución de metil-1H-1,2,4-triazolcarboxilato (635 mg, 5,00 mmoles) en DMF (5 ml). La suspensión resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 min y se trató con SEMC1 (0,90 ml, 5,0 mmoles). La disolución resultante se agitó a TA durante 30 min y se vertió sobre hielo. El producto se extrajo con éter (3 x 20 ml). Las fases de éter se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre sílice (10 % de EtOAc/hexano) obteniéndose el compuesto del título (530 mg, 41 %). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C10H19N3O3Si, 258,1 (M+H), hallado 258,2.
b) Éster terc-butílico del ácido 4-(3-ciclohex-1-enil-4-{[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-[1,2,4-]triazol-3-carbonil]
A una disolución de éster metílico del ácido 1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-[1,2,4]-triazol-3-carboxílico (como se ha preparado en la etapa previa, 257 mg, 1,00 mmol) en EtOH (2 ml) se añadió KOH 2 N (0,5 ml, 1 mmoles). La disolución resultante se agitó a TA durante 20 min y se concentró a vacío. El residuo obtenido se suspendió en éter (10 ml) y se sonicó durante 5 min. Entonces, el éter se eliminó a vacío y el residuo resultante se secó durante 4 h obteniéndose la sal de potasio del ácido 1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-[1,2,4]-triazol-3-carboxílico (273 mg, 97 %) que se usó directamente en la siguiente etapa sin ninguna más purificación.
Una mezcla de sal de potasio del ácido 1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-[1,2,4]-triazol-3-carboxílico (como se ha preparado anteriormente, 28 mg, 0,10 mmoles), DIEA (34 μl, 0,20 mmoles), éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino3-ciclohex-1-enil-fenil)-piperidin-1-carboxílico (como se ha preparado en el Ejemplo 14, etapa (b), 35,6 mg, 0,100 mmoles) y PyBroP (69,9 mg, 0,150 mmoles) en DCM (2 ml) se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice (20-40 % de EtOAc/hexano) obteniéndose el compuesto del título (31,9 mg, 55 %). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C31H47N5O4Si, 481,2 (M-BOC+2H), hallado 481,2.
c) Sal de ácido bis-trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4H-[1,2,4-]-triazol-3carboxílico
A una disolución de éster terc-butílico del ácido 4-(3-ciclohex-1-enil-4-{[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-[1,2,4]triazol-3-carbonil]-amino}-fenil)-piperidin-1-carboxílico (como se ha preparado en la etapa previa, 81,9 mg, 0,140 mmoles) en DCM (0,4 ml) y EtOH (13 μl) se añadió TFA (0,13 ml). La disolución resultante se agitó a TA durante 3 h y se concentró a vacío. El residuo obtenido se secó a vacío durante 1 h, se suspendió en éter (10 ml) y se sonicó durante 5 min. El sólido formado se recogió por filtración con succión obteniéndose el compuesto del título (56 mg, 68 %). RMN 1H (CD3OD; 400 MHz): ∀ 8,53 (s a, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 5,83 (s a, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,28 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), y 1,95-1,75 (m, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C20H25N5O, 352,4 (M+H), hallado 352,2.
Ejemplo 50
Sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 5-cloro-4H-[1,2,4]-triazol-3carboxílico
a) Éster metílico del ácido 5-cloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-[1,2,4]-triazol-3-carboxílico
A una suspensión de NaH (dispersión al 60 %, 53,9 mg, 1,34 mmoles) en DMF (5 ml) a 0 ºC se añadió gota a gota
una disolución de éster metílico del ácido 5-cloro-1H-[1,2,4]-triazol-3-carboxílico (Bull. Pharm. Sci., 20(1): 47-61, (1997), 218 mg, 1,35 mmoles) en DMF (10 ml). La suspensión resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 min y luego se trató con SEMC1 (0,24 ml, 1,4 mmoles). La disolución resultante se agitó a TA durante 30 min y se vertió sobre hielo. La mezcla se extrajo con éter (3 x 20 ml) y las fases de éter se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre sílice (10 % de EtOAc/hexano) obteniéndose el compuesto del título (227 mg, 58 %). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C10H18CN3O3Si, 292,0 y 294,0 (M+H), hallado 291,5 y 293,6.
b) Éster terc-butílico del ácido 4-(4-{[5-cloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-[1,2,4]-triazol-3-carbonil]-amino}-3
A una disolución de éster metílico del ácido 4-(4-{[5-cloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico (como se ha preparado en la etapa previa, 227 mg, 0,780 mmoles) en EtOH (2 ml) se añadió KOH 2 N (0,4 ml, 0,8 mmoles). La disolución resultante se agitó a TA durante 20 min y se concentró a vacío. El residuo obtenido se suspendió en éter (10 ml) y se sonicó durante 5 min. Entonces, el éter se eliminó y el residuo resultante se secó a vacío durante 4 h obteniéndose la sal de potasio del ácido 4-(4-{[5-cloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H[1,2,4]triazol-3-carboxílico (223 mg, 91 %) que se usó directamente en la siguiente etapa sin ninguna más purificación.
Una mezcla de la sal de potasio del ácido 4-(4-{[5-cloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-[1,2,4]-triazol-3-carboxílico (como se ha preparado anteriormente, 35 mg, 0,10 mmoles), DIEA (34 μl, 0,10 mmoles), éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-3-ciclohex-1-enil-fenil)-piperidin-1-carboxílico (como se ha preparado en el Ejemplo 14, etapa (b), 35,6 mg, 0,100 mmoles) y PyBroP (69,9 mg, 0,150 mmoles) en DCM (2 ml) se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice (20-40 % de EtOAc/hexano) obteniéndose el compuesto del título (52 mg, 85 %). RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 9,60 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,99 (s, 2H), 5,84 (s a, 1H), 4,18-4,25 (m, 2H), 3,72-3,76 (m, 2H), 2,58-2,67 (m, 2H), 2,51-2,64 (m, 1H), 2,18-2,33 (m, 4H), 1,78-1,92 (m, 6H), 1,55-1,65 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 0,93-0,98 (m, 2H), 0,10 (s, 9H).
c) Sal de ácido trifluoroacético de 5-cloro-1H-[1,2,4-]-triazol-3-carboxílico ácido (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-ilfenil)-amida
A una disolución de éster terc-butílico del ácido 4-(4-{[5-cloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-[1,2,4]-triazol-3carbonil]-amino}-3-ciclohex-1-enil-fenil)-piperidin-1-carboxílico (como se ha preparado en la etapa previa, 63,3 mg, 0,102 mmoles) en DCM (0,5 ml) y EtOH (11 μl) se añadió TFA (0,1 ml). Después de agitar la mezcla resultante a TA durante 12 h se añadió otro 0,1 ml de TFA. La mezcla de reacción se agitó durante 5 h adicionales a TA, los disolventes se evaporaron y el compuesto del título se purificó por RP-HPLC (C18) eluyendo con 20-70 % de CH3CN en 0,1 % de TFA/H2O durante 20 min obteniéndose el compuesto del título (30 mg, 58 %). RMN 1H (CD3OD; 400 MHz): ∀ 8,14 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 5,82 (s a, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,28 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), y 1,95-1,75 (m, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C20H24ClN5O, 386,1 y 388,1 (M+H), hallado 386,2 y 388,1.
Ejemplo 51
Sal de ácido bis-trifluoroacético de [2-ciclohex-1-enil-4-(cis-2,6-dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano1H-imidazol-2-carboxílico y
sal de ácido bis-trifluoroacético de [2-ciclohex-1-enil-4-(trans-2,6-dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano1H-imidazol-2-carboxílico
a) Éster terc-butílico del ácido cis/trans 2,6-dimetil-4-oxo-piperidin-1-carboxílico
Una disolución de cis/trans-2,6-dimetilpiperidinona (Coll. Czech. Chem. Commun.: 31(11), 4432-41, (1966), 1,27 g, 10,0 mmoles) en éter (100 ml) se trató con NaOH ac 1 N (11 ml, 11 mmoles) y (BOC)2O (2,18 g, 10,0 mmoles). La mezcla resultante se agitó a TA durante 48 h. La fase de éter se separó, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (10 % de EtOAc-hexano) obteniéndose el compuesto del título (1,10 g, 50 %): CL-EM (ESI, m/z): Calcd. para C12H21NO3, 128,1 (M-BOC+2H), hallado 128,1.
b) Éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-fenil)-cis/trans-2,6-dimetil-piperidin-1-carboxílico
Una disolución de cis/trans N-Boc-2,6-dimetilpiperidinona (como se ha preparado en la etapa previa, 1,14 g, 5,00 mmoles) en THF (20 ml) se enfrió a -78 ºC y se trató con LDA (disolución 1,5 M en ciclohex, THF y etilbenceno, 4,4 ml, 6,5 mmoles) bajo Ar. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 min y se trató con Nfeniltrifluorometanosulfonimida (2,34 g, 6,55 mmoles) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante otros 30 min y se dejó calentar a ta. Después de 30 min a TA la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se recogió en éter (20 ml) y se lavó con agua fría (2 x 10 ml). La fase de éter se secó (Na2SO4) y se concentró proporcionando éster terc-butílico del ácido cis/trans-2,6-dimetil-4-trifluorometanosulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridin-1carboxílico (890 mg, 49 %) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Entonces, el compuesto del título se preparó según el procedimiento de acoplamiento de Suzuki del Ejemplo 35, etapa (b) usando ácido 4-aminofenilborónico (219 mg, 1,00 mmol) y éster terc-butílico del ácido cis/trans-2,6-dimetil4-trifluorometanosulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (como se ha preparado anteriormente, 321 mg, 1,00 mmol). La cromatografía en gel de sílice (10-20 % de EtOAc/ hexanos) proporcionó éster terc-butílico del ácido 4-(4amino-fenil)-2,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (172 mg, 57 %): Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C18H26N2O2, 303,2 (M+H) hallado 303,1.
Una disolución de éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-fenil)-2,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (como se ha preparado anteriormente, 380 mg, 1,25 mmoles) en MeOH (10 ml) se hidrogenó sobre 10 % de Pd/C (190 mg) a 20 psi durante 1 h. La disolución se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró dando el compuesto del título (360 mg, 94 %). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C18H28N2O2, 305,2 (M+H), hallado 305,6.
c) Éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-3-ciclohex-1-enil-fenil)-cis/trans-2,6-dimetil-piperidin-1-carboxílico
vacío obteniéndose éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-3-bromo-fenil)-cis/trans-2,6-dimetil-piperidin-1-carboxílico (367 mg, 87 %). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C18H27BrN2O2, 327,0 y 329,0 (M-t-Bu+H), hallado 327,0 y 328,9.
Entonces, el compuesto del título se preparó según el procedimiento de acoplamiento de Suzuki del Ejemplo 12, etapa (d), usando ácido ciclohexan-1-enilborónico (157 mg, 1,25 mmoles) y éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino3-bromo-fenil)-2,6-dimetil-piperidin-1-carboxílico (como se ha preparado anteriormente, 382 mg, 1,00 mmol) y se cromatografío sobre sílice (20 % de EtOAc/ hexanos) proporcionando 254 mg (66 %). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C24H36N2O2, 384,2 (M+H), hallado 385,1.
d) Éster terc-butílico del ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex1-enil-fenil)-cis-2,6-dimetil-piperidin-1-carboxílico; y éster terc-butílico del ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil
Una mezcla de ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico, sal de potasio (como se ha preparado en el Ejemplo 3, etapa (d), 384 mg, 1,00 mmol), DIEA (0,34 μl, 2,0 mmoles), éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-3-ciclohex-1-enil-fenil)-2,6-dimetil-piperidin-1-carboxílico (como se ha preparado en la etapa previa, 384 mg, 1,00 mmol) y PyBroP (699 mg, 1,50 mmoles) en DCM (20 ml) se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío obteniéndose una mezcla de los dos compuestos del título anteriores (321 mg, 50,7 %). La mezcla se purificó por cromatografía sobre sílice (10-20 % de EtOAc/hexano) obteniéndose los compuestos del título individuales.
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1enil-fenil)-trans-2,6-dimetil-piperidin-1-carboxílico (31 mg). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C35H51N5O4Si, 634,3 (M+H), hallado 634,1.
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1enil-fenil)-cis-2,6-dimetil-piperidin-1-carboxílico contaminado con 10 % de éster terc-butílico del ácido 4-(4-{[4-ciano1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1-enil-fenil)-trans-2,6-dimetil-piperidin-1carboxílico (290 mg). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C35H51N5O4Si, 634,3 (M+H), hallado 634,1.
e) Sal de ácido bis-trifluoroacético de [2-ciclohex-1-enil-4-(cis-2,6-dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano1H-imidazol-2-carboxílico y sal de ácido bis-trifluoroacético de [2-ciclohex-1-enil-4-(trans-2,6-dimetil-piperidin-4-il)
Los compuestos del título se prepararon a partir de 290 mg (0,457 mmoles) de éster terc-butílico del ácido 4-(4-{[4ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1-enil-fenil)-cis-2,6-dimetil-piperidin-1carboxílico y 31 mg (0,048 mmoles) de éster terc-butílico del ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1Himidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1-enil-fenil)-trans-2,6-dimetil-piperidin-1-carboxílico según el procedimiento en el Ejemplo 14, etapa (b).
Sal de ácido bis-trifluoroacético de [2-ciclohex-1-enil-4-(cis-2,6-dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano1H-imidazol-2-carboxílico (93 mg, 32 %): RMN 1H (CD3OD; 400 MHz): ∀ 8,17 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,11 (s, 1H), 5,72 (s a, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,22 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 1,75-1,92 (m, 4H), 1,56 (m, 3H), 1,37 (m, 6H). Espectro de masas, ESI, m/z): Calcd. para C24H29N5O, 404,2 (M+H), hallado 404,2.
Sal de ácido bis-trifluoroacético de [2-ciclohex-1-enil-4-(trans-2,6-dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano1H-imidazol-2-carboxílico (17,3 mg, 56 %). RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 13,9 (s a, 1H), 10,3 (s a, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,75 (s a, 1H), 7,26 (dd, 1H, J=8,4, 2,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 2 Hz), 5,92 (s a, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,1-3,3 (m, 4H), 2,25-2,42 (m, 6H), 2,05-1,78 (m, 6H), 1,62 (d, 3H, J= 7,1 Hz), 1,43 (d, 3H, J= 6,3 Hz). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C24H29N5O, 404,2 (M+H), hallado 404,2.
Ejemplo 52
{2-Ciclohex-1-enil-4-[1-(R)-(+)-(2,3-dihidroxi-propionil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida d e ácido 5-ciano-1H-imidazol-2carboxílico a) {2-Ciclohex-1-enil-4-[1-(R)-(+)2,2-dimetil-[1,3]dioxolano-4-carbonil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 5-ciano-1Himidazol-2-carboxílico
A una disolución de (R)-(+)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de metilo (0,16 ml, 1,0 mmoles) en MeOH (2 ml) se añadió KOH 2 N (0,5 ml, 1 mmoles). La disolución resultante se agitó a TA durante 20 min y se concentró a vacío. El residuo obtenido se suspendió en éter (10 ml) y se sonicó durante 5 min. Entonces, el éter se eliminó y el residuo resultante se secó a vacío durante 4 h obteniéndose la sal de potasio del ácido (R)-(+)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4carboxílico (173 mg, 94 %), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
A una disolución de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico, sal de ácido trifluoroacético (como se ha preparado en el Ejemplo 14, etapa (b), 40 mg, 0,08 mmoles) en DCM (1,5 ml) se añadió una mezcla de sal de potasio del ácido (R)-(+)-2,2-dimetil-1,3-dioxalano-4-carboxílico (como se ha preparado anteriormente, 18 mg, 0,090 mmoles), EDCI (18,8 mg, 0,0900 mmoles), HOBt (13,2 mg, 0,0900 mmoles) y DIEA (42 μl, 0,24 mmoles). La mezcla resultante se agitó a TA durante 6 h. Se añadió agua (10 ml) y la fase de DCM se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre sílice (2 % de MeOH/DCM) obteniéndose el compuesto del título (47 mg, 97 %). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C28H33N5O4, 504,2 (M+H), hallado 503,9.
b) {2-Ciclohex-1-enil-4-[1-(R)-(+)-(2,3-dihidroxi-propionil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 5-ciano-1H-imidazol-2carboxílico
A una disolución de {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(R)-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolano-4-carbonil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como se ha preparado en la etapa previa, 45 mg, 0,090 mmoles) en MeOH (1 ml) se añadió HCl 2 N ac (2 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante 12 h. Los disolventes se eliminaron a vacío y el residuo resultante se secó durante 4 h. Se añadió éter (10 ml) y se sonicó durante 5 min. El éter se eliminó a vacío y el residuo se secó durante 12 h obteniéndose el compuesto del título (21,3 mg, 52 %). RMN 1H (DMSO; 400 MHz): ∀ 14,1 (s a, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 5,72 (s a, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,12-2,24 (m, 4H), 1,31-1,38 (m, 10 H). espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C25H29N5O4, 464,2 (M+H), hallado 464,1.
Ejemplo 53
Sal de ácido trifluoroacético de [2-ciclohex-1-enil-4-(1-metoxi-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-1Himidazol-2-carboxílico
a) 4-(1-Metoxi-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-fenilamina
Una disolución de N-metoxipiperidinona (J. Org. Chem., 26, 1867, (1961), 650 mg, 5,00 mmoles) en THF (20 ml)) se enfrió a -78 ºC y se trató con LDA (disolución 1,5 M en ciclohex, THF y etilbenceno, 4,3 ml, 6,4 mmoles) bajo Ar. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 min y se trató con N-feniltrifluorometanosulfonimida (2,3 g, 6,4 mmoles) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante otros 30 min y se dejó calentar hasta ta. Después de 30 min a TA, la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo obtenido se recogió en EtOAc (20 ml) y se lavó con agua fría (2 x 10 ml). La fase de EtOAc se secó (Na2SO4) y se concentró proporcionando éster de 1-metoxi-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-ilo de ácido trifluorometanosulfónico (980 mg, 71 %) como una espuma blanca que se usó directamente en la siguiente etapa.
Entonces, el compuesto del título se preparó según el procedimiento de acoplamiento de Suzuki del Ejemplo 35, etapa (b), usando ácido 4-aminofenilborónico (219 mg, 1,00 mmol) y éster de 1-metoxi-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-ilo de ácido trifluorometanosulfónico (como se ha preparado anteriormente, 261 mg, 1,00 mmol). La cromatografía en gel de sílice (20-50 % de EtOAc/ hexanos) proporcionó 60 mg (29 %). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C12H16N2O, 205,1 (M+H), hallado 205,2.
b) 2-Ciclohex-1-enil-4-(1-metoxi-piperidin-4-il)-fenilamina
Una disolución de 4-(1-metoxi-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-fenilamina (como se ha preparado en la etapa previa) (40,8 mg, 0,200 mmoles) en MeOH (5 ml) se hidrogenó sobre 10 % de Pd/C (20,4 mg) a 20 psi durante 1 h. La disolución se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró dando 4-(1-metoxi-piperidin-4-il)-fenilamina (38 mg, 92 %) que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
A una disolución de 4-(1-metoxi-piperidin-4-il)-fenilamina (como se ha preparado anteriormente, 42 mg, 0,20 mmoles) en DCM (2 ml) se añadió NBS (36,2 mg, 0,20 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío obteniéndose 2-bromo-4-(1-metoxi-1,2,3,6tetrahidro-piridin-4-il)-fenilamina (43 mg, 74,5 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Entonces, el compuesto del título se preparó según el procedimiento de acoplamiento de Suzuki del Ejemplo 12, etapa (d), usando ácido ciclohex-1-enilborónico (27,9 mg, 1,00 mmol) y 2-bromo-4-(1-metoxi-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-fenilamina (como se ha preparado anteriormente, 44 mg, 0,15 mmoles) y se cromatografío sobre sílice (20-50 % de EtOAc/ hexanos) proporcionando 2-ciclohex-1-enil-4-(1-metoxi-piperidin-4-il)-fenilamina (33 mg, 74 %). Espectro de masas, (ESI, m/z): Calcd. para C18H26N2O, 287,2 (M+H), hallado 286,8.
c) [2-Ciclohex-1-enil-4-(1-metoxi-piperidin-4-il)-fenil]-amida d e ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1Himidazol-2-carboxílico
Una mezcla de ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico, sal de potasio (como se ha preparado en el Ejemplo 3, etapa (d), 35,6 mg, 0,100 mmoles), DIEA (0,34 μl, 0,20 mmoles), 2-ciclohex-1-enil-4-(1metoxi-piperidin-4-il)-fenilamina (como se ha preparado en la etapa previa, 28,6 mg, 0,1 mmoles) y PyBroP (69,9 mg, 0,150 mmoles) en DCM (2 ml) se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El producto se purificó por cromatografía sobre sílice (20-40 % de EtOAc/hexano) obteniéndose el compuesto del título (26 mg, 48 %). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C29H41N5O3Si, 536,3 (M+H), hallado 536,2.
d) Sal de ácido trifluoroacético de [2-ciclohex-1-enil-4-(1-metoxi-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-1Himidazol-2-carboxílico
A una disolución de [2-ciclohex-1-enil-4-(1-metoxi-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico (como se ha preparado en la etapa previa, 31 mg, 0,020 mmoles) en DCM (0,5 ml) y EtOH (11 μl) se añadió TFA (0,1 ml). La disolución resultante se agitó a TA durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo resultante se secó durante 1 h, se suspendió en éter (10 ml) y se sonicó durante 5 min. El sólido formado se recogió por filtración con succión obteniéndose el compuesto del título (17,3 mg, 58 %). RMN 1H (DMSO; 400 MHz): ∀ 9,70 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,05 (s, 1H), 5,71 (s a, 1H), 3,30-3,55 (m, 5H), 2,41-2,62 (m, 2H), 2,12-2,19 (m, 4H), 1,60-1,85 (m, 8H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C23H27N5O2, 406,2 (M+H), hallado 406,1.
Ejemplo 54
Sal de ácido trifluoroacético de [6-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-5-il]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Una disolución de 202 mg (0,994 mmoles) de 2-bromo-5-nitropiridina en 4 ml de tolueno y 2 ml de EtOH se trató con 338 mg (1,09 mmoles) de éster terc-butílico del ácido 4-trifluorometano-sulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (Synthesis, 993, (1991)) y 1,49 ml (2,981 mmoles) de Na2CO3 acuoso 2 M. La mezcla se desgasificó mediante sonicación, se dispuso bajo argón, se trató con 80,3 mg (0,00700 mmoles) de Pd(PPh3)4 y se calentó a 80 ºC durante 4 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna Varian MegaBond Elut de sílice de 50 g con 10-25 % de EtOAc-hexano proporcionando 226 mg (75 %) del compuesto del título como un sólido amarillo claro: Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C15H19N3O4, 306,1 (M+H), hallado 305,7.
b) Éster terc-butílico del ácido 5-amino-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico
Una disolución de 226 mg (0,740 mmoles) de éster terc-butílico del ácido 5-nitro-3',6'-dihidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'carboxílico (como se ha preparado en la etapa previa) en 15 ml de MeOH se trató con 110 mg de 10 % de Pd/C (Degussa tipo E101-NE/W, Aldrich, 50 % en peso agua) y 1 atm de H2 a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se filtró a través de Celite y la torta de filtración se lavó con MeOH. La concentración proporcionó 220 mg (107 %) del compuesto del título como un sólido cristalino incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C15H23N3O2, 278,2 (M+H), hallado 278,0.
c) Éster terc-butílico del ácido 5-amino-6-bromo-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico
Una disolución de 220 mg (0,793 mmoles) de éster terc-butílico del ácido 5-amino-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (como se ha preparado en la etapa previa) en 10 ml de CH2Cl2 se trató con 134 mg (0,753 mmoles) de N-bromosuccinimida a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. La cromatografía del residuo sobre una columna Varian MegaBond Elut de sílice de 50 g con 10-35 % de EtOAchexanos proporcionó 209 mg (74 %) del compuesto del título como un sólido cristalino incoloro. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): ∀ 6,97 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,28-4,15 (s a, 2H), 4,06-3,90 (m, 2H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,77-2,68 (m, 1H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,68-1,54 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
d) Éster terc-butílico del ácido 5-amino-6-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-3',4',5',6'-tetrahidro-2H-[2,4']bipiridinil-1'carboxílico
Una disolución de 209 mg (0,587 mmoles) de éster terc-butílico del ácido 5-amino-6-bromo-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (como se ha preparado en la etapa previa) en 5 ml de tolueno y 2,5 ml de EtOH se trató con 99,3 mg (0,645 mmoles) de ácido 4,4-diciclohex-1-enilborónico y 2,34 ml (4,69 mmoles) de Na2CO3 acuoso 2 M. La mezcla se desgasificó mediante sonicación, se dispuso bajo argón, se trató con 47,4 mg (0,0410 mmoles) de Pd(PPh3)4 y se calentó a 80 ºC durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc adicional, y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. La cromatografía del residuo sobre una columna Varian MegaBond Elut de sílice de 50 g con 25 % de EtOAchexanos proporcionó 150 mg (66 %) del compuesto del título como un sólido espumoso blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C23H35N3O2, 386,3 (M+H), hallado 386,3.
e) Éster terc-butílico del ácido 5-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-6-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H [2,4']bipiridinil-1'-carboxílico
Una disolución de 150 mg (0,389 mmoles) de éster terc-butílico del ácido 5-amino-6-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (como se ha preparado en la etapa previa) en 15 ml de CH2Cl2 se trató con 131 mg (0,428 mmoles) de sal de potasio de 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2carboxilato (como se ha preparado en el Ejemplo 3, etapa (b)), 272 mg (0,584 mmoles) de PyBroP y 203 μl (1,17 mmoles) de DIEA a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. La cromatografía del residuo sobre una columna Varian MegaBond Elut de sílice de 50 g con 50 % de EtOAc-hexanos proporcionó 215 mg (87 %) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C34H50N6O4Si, 635,4 (M+H), hallado 635,3.
f) Sal de ácido trifluoroacético de [6-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4]bipiridinil-5-il]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Una disolución de 215 mg (0,339 mmoles) de éster terc-butílico del ácido 5-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-6-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (como se ha preparado en la etapa previa) en 10 ml de CH2Cl2 se trató con tres gotas MeOH y 3 ml de TFA a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió MeOH (10 ml) y los disolventes se evaporaron a vacío. La cromatografía del residuo sobre una columna Varian MegaBond Elut de sílice de 50 g con 10 % de MeOH-CH2Cl2 proporcionó 210 mg (97 %) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (CD3OD; 400 MHz): ∀ 8,59 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,28 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,02-5,93 (m, 1H), 3,58-3,48 (m, 2H), 3,32-3,03 (m, 3H), 2,542,42 (m, 2H), 2,23-2,02 (m, 6H), 1,11 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C23H28N6O, 405,2 (M+H), hallado 405,2.
Ejemplo 55
Sal de ácido trifluoroacético de [1'-(2-dimetilamino-acetil)-6-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro
1-enil)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-5-il]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como se ha preparado en el Ejemplo 54, etapa (f)) a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó por RP-HPLC (C18) con 10-80 % de CH3CN en 0,1 % de TFA/H2O durante 30 min proporcionando 34,9 mg (53 %) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (CD3OD; 400 MHz): ∀ 8,38 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,05-5,98 (m, 1H), 4,68 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 3,82 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 3,16-3,05 (m, 1H), 3,01-2,94 (m, 6H), 2,52-2,40 (m, 2H), 2,39 (s, 6H), 2,17-2,10 (m, 2H), 2,09-1,87 (m, 2H), 1,67-1,59 (m, 2H), 1,12 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C27H35N7O2, 490,3 (M+H), hallado 490,4.
Ejemplo 56
Sal de ácido trifluoroacético de [6-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-1'-(2-metanosulfonil-etil)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro[2,4']bipiridinil-5-il]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Una disolución de 70,0 mg (0,135 mmoles) de [6-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil5-il]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como se ha preparado en el Ejemplo 54, etapa (f)) en 10 ml de CH2Cl2 se trató con 32,7 mg (0,162 mmoles) de éster de 2-metanosulfonil-etilo de ácido metanosulfónico (como se ha preparado en el Ejemplo 40, etapa (a)) y 70,5 μl (0,405 mmoles) de DIEA a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó por RP-HPLC (C18) con 20-60 % de CH3CN en 0,1 % de TFA/H2O durante 30 min proporcionando 48 mg (85 %) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (CD3OD; 400 MHz): ∀ 8,65 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,05-5,98 (m, 1H), 3,85-3,66 (m, 6H), 3,29-3,21 (m, 2H), 3,20-3,01 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,53-2,45 (m, 2H), 2,30-2,15 (m, 4H), 2,15-2,10 (m, 2H), 1,62 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,11 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C26H34N6O3S, 511,2 (M+H), hallado 511,3.
Ejemplo 57
Sal de ácido trifluoroacético de {4-[1-(2-amino-2-metil-propionil)-piperidin-4-il]-2-ciclohex-1-enil-fenil}-amida de ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
ciclohex-1-enil-fenil)-piperidin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-carbámico
A una disolución de éster terc-butílico del ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]amino}-3-ciclohex-1-enil-fenil)-piperidin-1-carboxílico (231 mg, 0,380 mmoles) (como se ha preparado en el Ejemplo 14, etapa (a)) en 2,5 ml de DCM y 0,4 ml de EtOH se añadieron 700 μl de TFA y la disolución se agitó durante 3 h a 25 ºC. La reacción se diluyó con 4 ml de EtOH y luego se concentró dando aproximadamente una mezcla 2:1 de sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 5-ciano-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico con respecto al material de partida por RMN 1H y EM/CL que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. La mezcla en 3 ml de DCM se añadió a una disolución de ácido 2-tercbutoxicarbonilamino-2-metil-propiónico (53 mg, 0,70 mmoles), DIEA (122 μl, 0,700 mmoles) y PyBroP (144 mg, 0,300 mmoles) en 3 ml de DCM y la reacción se agitó a 25 ºC durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc (25 ml) y se lavó con NaHCO3 ac sat (1 x 25 ml) y salmuera (25 ml) y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y luego se concentró. La purificación del residuo por CCF preparativa (50 % de EtOAc-hexanos) proporcionó 40 mg (15 %) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C37H55N6O5Si, 691,3 (M+H), hallado 691,1.
b) Sal de ácido trifluoroacético de {4-[1-(2-amino-2-metilpropionil)-piperidin-4-il]-2-ciclohex-1-enil-fenil}-amida de ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
A una disolución de éster terc-butílico del ácido {2-[4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2carbonil]-amino}-3-ciclohex-1-enil-fenil)-piperidin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-carbámico (40 mg, 0,050 mmoles) en 2 ml de DCM y 20 μl de EtOH se añadieron 1,5 ml de TFA. La disolución se agitó durante 3 h a 25 ºC, se diluyó con 2 ml de EtOH y se concentró a vacío. La trituración del residuo con éter proporcionó 8,4 mg (29 %) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (CD3OD ; 400 MHz): ∀ 8,10 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,07 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,55 -4,48 (m, 1H), 3,30 (s, 6H), 2,89-2,87 (m, 2H), 2,40-2,25 (m, 4H), 1,96-1,93 (m, 2H), 1,86-1,83 (m, 6H), 1,64-1,61 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C26H33N6O2, 461,2 (M+H), hallado 461,3.
Ejemplo 58
[6-Ciclohex-1-enil-1'-(2-metanosulfonil-etil)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-5-il]-amida de ácido 5-ciano-1Himidazol-2-carboxílico
a) Éster terc-butílico del ácido 5-amino-6-ciclohex-1-enil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico
A una mezcla de éster terc-butílico del ácido 5-amino-6-bromo-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (331 mg, 0,93 mmoles) (como se ha preparado en el Ejemplo 54, etapa (c)) y ácido ciclohexen-1-ilborónico (141 mg, 1,11 mmoles) en 5 ml de EtOH, 10 ml de tolueno y 5 ml de Na2CO3 2 M se añadió Pd(PPh3)4 (107 mg, 0,0930 mmoles) y el resultado se calentó a 80 ºC durante 16 h. La reacción se diluyó con 100 ml de éter y 100 ml de salmuera y las fases se separaron. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna (gel de sílice, 30-60 % de éter-hexanos) proporcionó 248 mg (74 %) del compuesto del título como un aceite marrón claro. CL-EM (ESI, m/z): Calcd. para C21H32N3O2 (M+H), 358,2, hallado 358,1.
b) Éster terc-butílico del ácido 5-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-6-ciclohex-1enil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico
A una disolución de sal de potasio de 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxilato (296 mg, 0,970 mmoles) (como se ha preparado en el Ejemplo 3, etapa (d)) en 8 ml de DCM se añadió DIEA (291 μl, 1,72 mmoles) y PyBroP (512 mg, 1,10 mmoles), y la reacción se agitó a 25 ºC durante 15 min. Se añadió una disolución de éster terc-butílico del ácido 5-amino-6-ciclohex-1-enil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (233 mg, 0,65 mmoles) (como se ha preparado en la etapa previa) en 4 ml de DCM y la reacción se agitó durante la noche a 25 ºC. La reacción se diluyó con EtOAc (25 ml) y se lavó con NaHCO3 (1 x 25 ml) y salmuera (25 ml) y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 5 % de MeOH-CHCl3) proporcionando 167 mg (40 %) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C32H46N6O4Si, 607,3 (M+H), hallado 607,3.
c) Sal de ácido trifluoroacético de (6-ciclohex-1-enil-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-5-il)-amida de ácido 5ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 5-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1Himidazol-2-carbonil]-amino}-6-ciclohex-1-enil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (167 mg, 0,27 mmoles) usando un procedimiento similar al Ejemplo 14, etapa (b), proporcionando 57 mg (43 %) del compuesto del título como un sólido blanco. CL-EM (ESI, m/z): Calcd. para C21H24N6O, 377,2 (M+H), hallado 377,2.
d) [6-Ciclohex-1-enil-1'-(2-metanosulfonil-etil)-1'2';3';4';5';6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-5-il]-amida de ácido 5-ciano-1Himidazol-2-carboxílico
A una suspensión de sal de ácido trifluoroacético de (6-ciclohex-1-enil-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-5-il)amida de ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (57 mg, 0,11 mmoles) en 5 ml de DCM se añadió DIEA (50,4 μl, 0,290 mmoles), seguido de 30,5 mg (0,150 mmoles) de éster de 2-metanosulfonil-etilo de ácido metanosulfónico (como se ha preparado en el Ejemplo 40, etapa(a)). La reacción se dejó con agitación durante la noche, se diluyó con 20 ml de DCM, se lavó con NaHCO3 ac sat (1 x 20 ml) y se secó sobre Na2SO4. La purificación por CCF preparativa (gel de sílice, 40 % de EtOAc-hexanos) proporcionó 22,3 mg (40 %) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO; 400 MHz): ∀ 10,02 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,96 (s, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,02-2,99 (m, 3H), 2,73 (t, 2H, J = 2,7 Hz), 2,39-2,37 (m, 2H), 2,11-2,05 (m, 4H), 1,851,64 (m, 10H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C24H31N6O3S, 483,2 (M+H), hallado 483,3.
Ejemplo 59
Un procedimiento alternativo para la síntesis del producto intermedio descrito en el Ejemplo 3 se describe a continuación.
Sal de potasio de ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico a) 1H-Imidazol-4-carbonitrilo
Un matraz redondo de cuatro bocas de 22 l equipado con un agitador mecánico, una sonda de temperatura, un condensador y un embudo de adición con una entrada de nitrógeno se cargó con 1H-imidazol-4-carboxaldehído (Aldrich, 1,10 kg, 11,5 moles) y piridina (3,0 l, 3,0 moles). El matraz de reacción se enfrió a 8 ºC con un baño de hielo y se añadió lentamente en porciones clorhidrato de hidroxilamina (871 g, 12,5 moles) para mantener la temperatura interna por debajo de 30 ºC. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La disolución amarilla espesa resultante se calentó a 80 ºC con una manta calefactora y se añadió gota a gota anhídrido acético (2,04 l, 21,6 moles) durante 200 min para mantener la temperatura por debajo de 110 ºC durante la adición. La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 30 min, tiempo después del cual se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se enfrió adicionalmente en un baño de hielo. El pH se ajustó a 8,0 (pHmetro) mediante la adición de 25 % en peso de NaOH (5,5 l) a una tasa tal que la temperatura interna se mantuvo por debajo de 30 ºC. Entonces, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación de 22 l y se extrajo con acetato de etilo (6,0 l). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 4,0 l), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad a presión reducida a 35 ºC dando el producto en bruto como un semisólido amarillo. El semisólido resultante se suspendió en tolueno (3,0 l) y se agitó durante 1 h, tiempo después del cual se filtró dando un sólido amarillo claro, que se resuspendió en tolueno (3,0 l) y se agitó durante 1 h. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtración se lavó con tolueno (2 x 500 ml) dando el compuesto del título como un sólido amarillo claro (870 g, 82 %). Los espectros de RMN 1H y 13C estuvieron de acuerdo con la estructura asignada.
b) 1-(2-Trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carbonitrilo y 3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-carbonitrilo
Un matraz redondo de cuatro bocas de 22 l equipado con un agitador mecánico, una sonda de temperatura y un embudo de adición con una entrada de nitrógeno se cargó con 1H-imidazol-4-carbonitrilo (830 g, 8,91 moles, como se ha preparado en la etapa previa), carbonato de potasio (2,47 kg, 17,8 moles) y acetona (6,0 l). La agitación se inició y la mezcla se enfrió a 10 ºC con un baño de hielo. SEMC1 (1,50 kg, 9,00 moles) se añadió mediante el embudo de adición durante 210 min para mantener la temperatura interna por debajo de 15 ºC. Entonces, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche (20 h). Entonces, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo a 10 ºC y se extinguió por la lenta adición de agua (8,0 l) durante 30 min para mantener la temperatura interna por debajo de 30 ºC. La mezcla resultante se transfirió a un embudo de decantación de 22 l y se extrajo con acetato de etilo (2 x 7,0 l). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida a 35 ºC, dando el producto en bruto como un aceite marrón oscuro, que se purificó a través de un tapón de gel de sílice (16,5 x 20 cm, 2,4 kg de gel de sílice) usando 2:1 de heptano/acetato de etilo (15 l) como eluyente. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida a 35 ºC proporcionando una mezcla de los compuestos del título como una aceite marrón claro (1785 g, 90 %). El espectro de RMN 1H estuvo de acuerdo con la estructura asignada e indicó la presencia de una relación 64:36 de regioisómeros.
c) 2-Bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carbonitrilo
Un matraz redondo de cuatro bocas de 22 l equipado con un agitador mecánico, una sonda de temperatura y un condensador con una entrada de nitrógeno se cargó con una mezcla de 1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4
carbonitrilo y 3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-carbonitrilo (600 g, 2,69 moles, como se ha preparado en la etapa previa) y tetracloruro de carbono (1,8 l). La agitación se inició y la mezcla se calentó a 60 ºC. En este momento se añadió en varias porciones N-bromosuccinimida (502 g, 2,82 moles) durante 30 min, que produjo una exotermia a 74 ºC. La reacción se dejó enfriar a 60 ºC y se agitó adicionalmente a 60 ºC durante 1 h. La reacción se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente y la suspensión resultante se filtró y el filtrado se lavó con disolución de NaHCO3 sat (4,0 l). Los extractos orgánicos se pasaron a través de un tapón de gel de sílice (8 x 15 cm, gel de sílice; 600 g) usando 2:1 de heptano/acetato de etilo (6,0 l) como eluyente. Las fracciones que contienen el producto (basándose en análisis por CCF) se combinaron y se concentraron a presión reducida dando un sólido amarillo claro cristalino, que luego se filtró y se lavó con heptano (500 ml) dando el compuesto del título como un sólido blanco cristalino (593 g, 73 %). Los espectros de RMN de 1H y 13C estuvieron de acuerdo con la estructura asignada y no mostraron pruebas del regioisómero secundario.
d) Éster etílico del ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico
Un matraz redondo de cuatro bocas de 12 l equipado con un agitador mecánico, una sonda de temperatura y un embudo de adición con una entrada de nitrógeno se cargó con 2-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4carbonitrilo (390 g, 1,29 moles, como se ha preparado en la etapa previa) y tetrahidrofurano anhidro (4,0 l). La agitación se inició y la mezcla de reacción se enfrió a -50 ºC usando un baño de nieve carbónica/acetona. Se añadió cloruro de isopropilmagnesio (2,0 M en THF, 760 ml, 1,52 moles) mediante el embudo de adición durante 30 min para mantener la temperatura interna por debajo de -40 ºC. La reacción se agitó durante otros 30 min a -43 ºC, tiempo después del cual se enfrió a -78 ºC. Se añadió cloroformiato de etilo (210 ml, 2,20 moles) mediante el embudo de adición durante 10 min para mantener la temperatura interna por debajo de -60 ºC. La reacción se agitó durante otros 40 min a -70 ºC, momento en el que el baño de nieve carbónica/acetona se retiró y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo a 0 ºC y se extinguió por la lenta adición de disolución sat de cloruro de amonio (1,8 l) a una tasa tal que la temperatura interna se mantuvo por debajo de 10 ºC. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación de 12 l, se diluyó con acetato de etilo (4,0 l) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 2,0 l) y se concentró a presión reducida a 35 ºC dando un aceite marrón. El aceite en bruto se disolvió en diclorometano (300 ml) y se purificó por cromatografía (15 x 22 cm, 1,5 kg de gel de sílice, 10:1 a 4:1 de heptano/acetato de etilo) dando un aceite amarillo, que se disolvió en EtOAc (100 ml), se diluyó con heptano (2,0 l) y se guardó en un refrigerador durante 5 h. La suspensión resultante se filtró dando el compuesto del título como un sólido blanco cristalino (141 g, 37 %). Los espectros de RMN de 1H y 13C estuvieron de acuerdo con la estructura asignada.
e) Sal de potasio de ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico
Un matraz redondo de tres bocas de 5 l equipado con un agitador mecánico, una sonda de temperatura y un embudo de adición con una entrada de nitrógeno se cargó con 5 (400 g, 1,35 moles) y etanol (4,0 l). La agitación se inició y se aplicó un baño de agua después de disolverse todo el sólido. Se añadió una disolución de KOH 6 N (214,0 ml, 1,29 moles) mediante el embudo de adición durante 15 min para mantener la temperatura interna por debajo de 25 ºC y la reacción se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. Entonces, la disolución se concentró a sequedad a presión reducida a 20 ºC dando un sólido blanco. El sólido resultante se suspendió en éter metil t-butílico (MTBE, 4,0 l) y se agitó durante 30 min, tiempo después del cual la suspensión se filtró y la torta de filtración se lavó con MTBE (1,0 l), dando el compuesto del título como un sólido blanco, que se secó adicionalmente a vacío a temperatura ambiente durante 4 d (366 g, 89 %). Los espectros de RMN 1H, RMN 13C y de masas estuvieron de acuerdo con la estructura asignada. Anal. Calcd para C11H16KN3O3Si: C, 43,25; H, 5,28; N, 13,76. Hallado: C, 42,77; H, 5,15; N, 13,37. Karl Fisher: 1,3 % de H2O.
ACTIVIDAD BIOLÓGICA
Ensayos in vitro
Se realizaron los siguientes ensayos in vitro representativos para determinar la actividad biológica de C-KIT de los compuestos deFórmula I.
Ensayo de polarización de fluorescencia de c-Kit
Los compuestos de la presente invención son también inhibidores específicos de c-Kit. La selección de los compuestos deFórmula I para su uso como inhibidores de c-Kit se realizó de la siguiente manera utilizando un ensayo de quinasa in vitro para medir la inhibición del dominio quinasa aislado del receptor c-kit humano en un protocolo de polarización de fluorescencia (FP). El ensayo c-kit utilizó el fosfopéptido marcado con fluoresceína y el anticuerpo anti-fosfotirosina incluido en el Panvera Phospho-Tyrosine Kinase Kit (Green) suministrado por Invitrogen. Cuando c-kit fosforilaba la poli-Glu4Tyr, el fosfopéptido marcado con fluoresceína era desplazado del anticuerpo antifosfotirosina por la poli-Glu4Tyr, disminuyendo así el valor FP. La reacción de c-kit quinasa se incubaba a temperatura ambiente durante 45 minutos en las siguientes condiciones: c-kit 1 nM (ProQinase, lote SP005), 100μg/ml poli-Glu4Tyr, ATP 50 μM, MgCl25mM, DTT 1 mM, Tween-20 0,01%, DMSO 1% o el compuesto en Hepes 100 nM, pH 7,5. La reacción de la quinasa se detenía con la adición de EDTA. Se añadieron el fosfopéptido marcado con fluoresceína y el anticuerpo anti-fosfotirosina y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente y se leyó la polarización de fluorescencia. Los puntos de datos eran un promedio de las muestras por triplicado. El análisis de los datos de inhibición y de CI50 se hicieron con GraphPad Prism utilizando un ajuste de regresión no lineal con una ecuación de dosis-respuesta sigmoidal multiparamétrica (pendiente variable). La CI50 de la inhibición de la quinasa representa la dosis de un compuesto que produjo una inhibición del 50% de la actividad quinasa comparado con el control vehículo DMSO.
Ensayo de c-Kit con BR-1
Las células BR-1 son una línea de mastocitoma de perro que expresa un KIT mutante activo constitutivo (Ma Y., B.J. Longley, X. Wang, J.L. Blount, K. Langley, G.H. Caughey. Clustering of activating mutations in c-kit’s juxtamembrane coding region in canine mast cell neoplasms. J Invest Dermatol 112: 165-170, 1999.). La proliferación de células BR1 se puede inhibir con los inhibidores KIT, existiendo una buena relación entre la potencia del compuesto en los ensayos enzimáticos de KIT y la inhibición de la proliferación de BR-1. Para ensayar la inhibición de la proliferación de las células BR-1, las células BR-1 se suspenden (1 millón céls/ml) en DMEM (Medio de Eagle modificado por Dulbbeco) que contiene FCS 10% y se añaden a placas arazón de 100 μl/pocillo a placas de cultivo de 96 pocillos con el fondo transparente (CoStar 3610) que contienen 50 μl de los mismos medios suplementados con diluciones seriadas de los compuestos de ensayo. Inmediatamente después de la adición a las placas (tiempo cero), 6 pocillos que contienen células se tratan con 100 μl de reactivo Promega Cell TiterGlo y se incuban durante 10 min con agitación. La intensidad de la señal Cell TiterGlo (1 seg/pocillo) se determina usando un luminómetro. Los pocillos restantes se cultivan durante 72 horas (37°Cy CO 2 5%). Tras el intervalo de crecimiento de 72 horas, se añade a cada pocillo 100 μl de reactivo Promega Cell TiterGlo. Las placas se incuban y durante otros 10 minutos agitando y se determina la intensidad de la señal de Cell TitcrGlo (1 sec/pocillo) utilizando un luminómetro. La proliferación celular se define por la diferencia entre el tiempo cero y las señales de 72 horas. Los valores CI50 de los compuestos de ensayo se calculan como las
DATOS BIOLÓGICOS
Datos biológicos para C-KIT
La actividad de compuestos seleccionados de la presente invención se presenta a continuación. Todas las actividades están en μM y tienen las siguientes incertidumbres: cinasa C-KIT: + 10 %.
Numero de compuesto
Nombre Polarización de fluorescencia de C-KIT CI50 (μM) Proliferación de BR-1 con CKIT CI50 (μM)
4
5-Cyano-furan-2-carboxylic acid [4-(4-methyl-piperazin-1yl)-2-(3-methyl-thiophen-2-yl)phenyl]-amide ND ND
5
5-Cyano-furan-2-carboxylic acid [4-(4-methyl-piperazin-1yl)-2-(4-methyl-thiophen-3-yl)phenyl]-amide ND ND
Numero de compuesto
Nombre Polarización de fluorescencia de C-KIT CI50 (μM) Proliferación de BR-1 con CKIT CI50 (μM)
6
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid {2-cyclohex-1enyl-4-[1-(2-hydroxy-1hydroxymethyl-ethyl)-piperidin4- ND ND
7
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid {2-cyclohex-1enyl-4-[1-(2-morpholin-4-ylacetyl)-piperidin-4-yl]-phenyl}- ND ND
8
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid {2-cyclohex-1enyl-4-[1-(3-morpholin-4-ylpropionyl)-piperidin-4-yl]phenyl} 0.042 ND
9
5-Cyano-furan-2-carboxylic acid [2’-methyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-biphenyl-2-yl]amide ND ND
10
5-Cyano-furan-2-carboxylic acid [2’-fluoro-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-biphenyl-2-yl]amide ND ND
11
5-Cyano-furan-2-carboxylic acid [2-cyclohex-1-enyl-4-(4methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]amide 0.15 ND
12
5-Cyano-furan-2-carboxylic acid[2-(3,6-dihydro-2H-pyran-4yl)-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)phenyl-amide >0.25 ND
13
4-Cyano-1H-pyrrole-2carboxylic acid (2-cyclohex-1enyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)amide trifluoroacetic acid salt 0.26 ND
14
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid (2-cyclohex-1enyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)amide trifluoroacetic acid salt 0.071 ND
15
4-Cyano-1H-pyrrole-2carboxylic acid [4-(1-acetylpiperidin-4-yl)-2-cyclohex-1enyl-phenyl]-amide ND ND
16
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid [4-(1-acetylpiperidin-4-yl)-2-cyclohex-1enyl-phenyl]-amide 0.057 ND
Numero de compuesto
Nombre Polarización de fluorescencia de C-KIT CI50 (μM) Proliferación de BR-1 con CKIT CI50 (μM)
17
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid [2-(4-methylcyclohex-1-enyl)-4-piperidin-4yl-phenyl]-amide trifluoroacetic acid ND ND
18
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid (2-cyclopent-1enyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)amide trifluoroacetic acid salt ND ND
20
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid {2-cyclohex-1enyl-4-[1-(2-methanesulfonylacetyl)-piperidin-4-yl]-phenyl}- ND ND
21
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid [2-cyclohex-1enyl-4-(1-pyridin-2-ylmethylpiperidin-4-yl)-phenyl]-amide trifluoroacetic 0.05 ND
22
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid [2-(4-methylcyclohex-1-enyl)-4-(1-pyridin-2ylmethyl-piperidin-4-yl)-phenyl]- ND ND
23
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid {2-cyclopent-1enyl-4-[1-(1-methyl-1Himidazol-2-ylmethyl)-piperidin4-yl]- ND ND
24
4-{4-[(4-Cyano-1H-imidazole-2carbonyl)-amino]-3-cyclohex-1enyl-phenyl}-piperidine-1carboxylic acid amide ND ND
25
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid [2-cyclohex-1enyl-4-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,2’]bipyridinyl-4-yl)-phenyl]- ND ND
26
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid {2-cyclohex-1enyl-4-[1-(2-hydroxy-ethyl)piperidin-4-yl]-phenyl}-amide 0.026 ND
27
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid {4-[1-(2-cyanoethyl)-piperidin-4-yl]-2cyclohex-1-enyl-phenyl}-amide trifluoroacetic 0.080 ND
Numero de compuesto
Nombre Polarización de fluorescencia de C-KIT CI50 (μM) Proliferación de BR-1 con CKIT CI50 (μM)
28
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid [4-(1carbamoylmethyl-piperidin-4yl)-2-cyclohex-1-enyl-phenyl]amide ND ND
29
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid {2-cyclohex-1enyl-4-[1-(2-pyridin-2-yl-acetyl)piperidin-4-yl]-phenyl}-amide ND ND
30
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid {2-cyclohex-1enyl-4-[1-(2-pyridin-3-yl-acetyl)piperidin-4-yl]-phenyl}-amide ND ND
31
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid {2-cyclohex-1enyl-4-[1-(2-pyridin-4-yl-acetyl)piperidin-4-yl]-phenyl}-amide ND ND
32
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid (2-cyclohex-1enyl-4-{1-[2-(1-methyl-1Himidazol-4-yl)-acetyl]-piperidin4-yl}-phenyl)- ND ND
33
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid {2-cyclohex-1enyl-4-[1-(2-1H-imidazol-4-ylacetyl)-piperidin-4-yl]-phenyl}- ND ND
34
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid {2-cyclohex-1enyl-4-[1-(2-morpholin-4-ylethyl)-piperidin-4-yl]-phenyl}amide di 0.052 ND
35
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid [2-(1,1-dioxo1,2,3,6-tetrahydro-1λ6thiopyran-4-yl)-4-piperidin-4-ylphenyl]-amide 0.073 ND
36
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid [2-(1,1-dioxo1,2,3,6-tetrahydro-1λ6thiopyran-4-yl)-4-piperidin-4-ylphenyl]-amide ND ND
37
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid [4-(1-acetylpiperidin-4-yl)-2-(1,1-dioxo1,2,3,6-tetrahydro-1λ6thiopyran-4 >0.25 ND
Numero de compuesto
Nombre Polarización de fluorescencia de C-KIT CI50 (μM) Proliferación de BR-1 con CKIT CI50 (μM)
38
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid {2-cyclohex-1enyl-4-[1-(2-dimethylaminoacetyl)-piperidin-4-yl]-phenyl} 0.039 0.09
38b
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid {2-cyclohex-1enyl-4-[1-(2-methylaminoacetyl)-piperidin-4-yl]-phenyl}amide ND ND
39
4-{4-[(4-Cyano-1H-imidazole-2carbonyl)-amino]-3-cyclohex-1enyl-phenyl}-piperidine-1carboxylic acid (2-hydroxyethyl)- ND ND
40
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid {2-cyclohex-1enyl-4-[1-(2-methanesulfonylethyl)-piperidin-4-yl]-phenyl} 0.16 0.25
41
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid {2-cyclohex-1enyl-4-[1-(1-oxy-pyridine-4carbonyl)-piperidin-4-yl]phenyl} 0.035 ND
42
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid {2-cyclohex-1enyl-4-[1-(1-oxy-pyridine-3carbonyl)-piperidin-4-yl]phenyl}- ND ND
43
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid {2-cyclohex-1enyl-4-[1-(pyridine-3-carbonyl)piperidin-4-yl]-phenyl}-amide ND ND
44
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid (2-cyclohex-1enyl-4-{1-[2-(2-hydroxyethylamino)-acetyl]-piperidin-4yl}-phenyl)- ND ND
45
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid (2-cyclohex-1enyl-4-{1-[2-(2-hydroxy-ethyl)methyl-amino-acetyl]-piperidin4-yl}- ND ND
46
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid [4-(1-acetylpiperidin-4-yl)-2-(1,2,5,6tetrahydro-pyridin-3-yl)-phenyl]- ND ND
Numero de compuesto
Nombre Polarización de fluorescencia de C-KIT CI50 (μM) Proliferación de BR-1 con CKIT CI50 (μM)
47
(4-{4-[(4-Cyano-1H-imidazole2-carbonyl)-amino]-3-cyclohex1-enyl-phenyl}-piperidin-1-yl)acetic acid trifluoroacetic acid salt 0.1 ND
48
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid {4-[1-(3-amino3-methyl-butyryl)-piperidin-4yl]-2-cyclohex-1-enyl-phenyl} amide 0.005 ND
49
4H-[1,2,4]-triazole-3-carboxylic acid (2-cyclohex-1-enyl-4piperidin-4-yl-phenyl)-amide bis trifluoroacetic acid salt ND ND
50
5-Chloro-4H-[1,2,4]-triazole-3carboxylic acid (2-cyclohex-1enyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)amide trifluoroacetic acid salt ND ND
51a
5-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid [2-cyclohex-1enyl-4-(cis-2,6-dimethylpiperidin-4-yl)-phenyl]-amide bis trifluoroacetic 0.0043 ND
51b
5-cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid [2-cyclohex-1enyl-4-(trans-2,6-dimethylpiperidin-4-yl)-phenyl]-amide bis trifluoroacetic ND ND
52
5-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid {2-cyclohex-1enyl-4-[1-(R)-(+)-(2,3dihydroxy-propionyl)-piperidin4-yl]-phenyl} 0.008 ND
53
5-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid [2-cyclohex-1enyl-4-(1-methoxy-piperidin-4yl)-phenyl]-amide trifluoroacetic acid ND ND
54
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid [6-(4,4dimethyl-cyclohex-1-enyl)1’,2’,3’,4’,5’, 6’-hexahydro[2,4’]bipyridinyl-5-yl]- ND 0.9
55
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid [1’-(2dimethylamino-acetyl)-6-(4,4dimethyl-cyclohex-1-enyl) 0.012 0.25
Numero de compuesto
Nombre Polarización de fluorescencia de C-KIT CI50 (μM) Proliferación de BR-1 con CKIT CI50 (μM)
56
4-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid [6-(4,4dimethyl-cyclohex-1-enyl)-1’-(2methanesulfonyl-ethyl) 0.039 0.5
57
5-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid {4-[1-(2-amino2-methyl-propionyl)-piperidin-4yl]-2-cyclohex-1-enyl-phenyl}amide ND ND
58
5-Cyano-1H-imidazole-2carboxylic acid [6-cyclohex-1enyl-1’-(2-methanesulfonylethyl)-1’,2’,3’,4’,5’,6’hexahydro- ND 1
COMPUESTOS PARA SU USO EN PROCEDIMIENTOS DE TRATAMIENTO / PREVENCIÓN
La presente invención comprende los compuestos de la presente invención para su uso en el tratamiento de trastornos relacionados con la actividad de cinasas de C-KIT o expresión en un sujeto.
En una realización a este aspecto, la presente descripción proporciona un procedimiento para reducir o inhibir la actividad de cinasas de C-KIT en una célula que comprende la etapa de poner en contacto la célula con un compuesto de la presente invención. La presente descripción también proporciona un procedimiento para reducir o inhibir la actividad de cinasas de C-KIT en un sujeto que comprende la etapa de administrar un compuesto de la presente invención al sujeto. La presente descripción proporciona además un procedimiento para inhibir la proliferación celular en una célula que comprende la etapa de poner en contacto la célula con un compuesto de la presente invención.
La actividad quinasa de C-KIT en una célula o en un sujeto se puede determinar mediante los procedimientos bien conocidos en la técnica, tal como el ensayo C-KIT quinasa descrito en la presente invención. La expresión "sujeto" como se usa en la presente invención, se refiere a un animal, preferiblementeun mamífero, máspreferiblementeun ser humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento.
En otras realizaciones a este aspecto, la presente invención proporciona tanto medicamentos profilácticos como terapéuticos para tratar un sujeto en riesgo de (o susceptible a) desarrollar un trastorno de células proliferativas o un trastorno relacionado con C-KIT.
En un ejemplo, la invención proporciona medicamentos para prevenir en un sujeto un trastorno de células proliferativas o un trastorno relacionado con C-KIT, que comprende administrar al sujeto una cantidad profilácticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La administración de dicho agente profiláctico puede producirse antes de la manifestación de los síntomas característicos del trastorno de células proliferativas o trastorno relacionado con C-KIT, de forma que se prevenga una enfermedad o trastorno o, alternativamente, se retrase en su progresión.
En otro ejemplo, la invención se refiere a medicamentos para tratar en un sujeto un trastorno de células proliferativas
o un trastorno relacionado con C-KIT que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La administración de dicho agente terapéutico puede producirse simultáneamente con la manifestación de síntomas característicos del trastorno, de forma que dicho agente terapéutico sirva de terapia para compensar el trastorno de células proliferativas o trastornos relacionados con C-KIT.
El término “cantidad profilácticamente eficaz” se refiere a una cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que inhibe o retarda en un sujeto la aparición de un trastorno como se busca por un investigador, veterinario, doctor médico u otro profesional clínico.
The term "therapeutically effective amount" as used herein, refers to an amount of active compound or harmaceutical agent that elicits the biological or medicinal response in a subject that is being sought by a researcher, veterinarian, medical doctor or other clinician, which includes alleviation of the symptoms of the disease or disorder being treated.
Los métodos para determinar dosis terapéuticamente y profilácticamente efectivas para las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención se describen en la presente invención y son conocidas en la técnica.
Como se usa en la presente invención, el término "composición" se pretende que abarque un producto que comprende los componentes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de las combinaciones de los componentes especificados en las cantidades especificadas.
Como se usa en el presente documento, los términos “trastornos relacionados con C-KIT”, o “trastornos relacionados con receptor de C-KIT”, o “trastornos relacionados con tirosina cinasa de receptor de C-KIT” debe incluir enfermedades asociadas a o que implican actividad de C-KIT, por ejemplo, la actividad en exceso de C-KIT, y condiciones que acompañan estas enfermedades. El término “actividad en exceso de C-KIT” se refiere a tanto 1) expresión de C-KIT en células que normalmente no expresan C-KIT; 2) expresión de C-KIT por células que normalmente no expresan C-KIT; 3) elevada expresión de C-KIT que conduce a proliferación celular no deseada; o 4) mutaciones que conducen a activación constitutiva de C-KIT. Ejemplos de “trastornos relacionados con C-KIT” incluyen trastornos resultantes de la estimulación en exceso de C-KIT debido a cantidad anormalmente alta de C-KIT
o mutaciones en C-KIT, o trastornos resultantes de cantidad anormalmente alta de actividad de C-KIT debida a cantidad anormalmente alta de C-KIT o mutaciones en C-KIT. Se sabe que la actividad en exceso de C-KIT participa en la patogénesis de varias enfermedades, que incluyen los trastornos proliferativos de células, trastornos neoplásicos y cánceres enumerados más adelante.
El término “trastornos proliferativos de células” se refiere a la proliferación celular no deseada de uno o más subconjuntos de células en un organismo multicelular que producen daño (es decir, malestar o disminución de la esperanza de vida) a los organismos multicelulares. Los trastornos proliferativos de células pueden producirse en diferentes tipos de animales y seres humanos. Como se usa en el presente documento, los “trastornos proliferativos de células” incluyen trastornos neoplásicos.
Como se usa en el presente documento, un “trastorno neoplásico” se refiere a un tumor resultante de crecimiento celular anormal o no controlado. Ejemplos de trastornos neoplásicos incluyen, pero no se limitan a, trastornos hematopoyéticos tales como, por ejemplo, trastornos mieloproliferativos tales como trombocitemia, trombocitosis esencial (TE), metaplasia mieloide agnogénica, mielofibrosis (MF), mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM), mielofibrosis idiopática crónica (MFI) y policitemia vera (PV), las citopenias, y síndromes mielodisplásicos premalignos; cánceres tales como cánceres de glioma, cánceres de pulmón, cánceres de mama, cánceres colorrectales, cánceres de próstata, cánceres gástricos, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), cánceres esofágicos, cánceres de colon, cánceres pancreáticos, cánceres de ovario y tumores malignos hematológicos que incluyen mielodisplasia, mieloma múltiple, leucemias y linfomas. Ejemplos de tumores malignos hematológicos incluyen, por ejemplo, leucemias, linfomas (linfoma no Hodgkin), enfermedad de Hodgkin (también llamada linfoma de Hodgkin) y mieloma --por ejemplo, leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia promielocítica aguda (LPA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia neutrófila crónica (LNC), leucemia no diferenciada aguda (LNDA), linfoma anaplásico de células grandes (LACG), leucemia prolinfocítica (LPL), leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ), LLA de linfocitos T del adulto, LMA con mielodisplasia trilinaje (LMA/MDST), leucemia de linaje mixto (LLM), síndromes mielodisplásicos (SMD), trastornos mieloproliferativos (TMP) y mieloma múltiple (MM).
En otra realización a este aspecto, la invención engloba compuestos para su uso en una terapia de combinación para tratar o inhibir la aparición de un trastorno de células proliferativas o un trastorno relacionado con C-KIT en un sujeto. La terapia de combinación comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, y una o varias de otras terapias de proliferación anticelular que incluyen quimioterapia, radioterapia, terapia génica e inmunoterapia.
En una realización de la presente invención, un compuesto de la presente invenciónse puede administrar en combinación conquimioterapia.Como se usa en la presente invención, quimioterapiase refiere a terapia que implica un agente quimioterapéutico. En los métodos de tratamiento combinados divulgados en la presente invención se puede usar una variedad de agentes quimioterapéuticos. Los agentes quimioterapéuticos contemplados como ilustrativos, incluyen, pero sin limitarse a: compuestos de platino (por ej., cisplatino, carboplatino, oxaliplatino); compuestos taxano (por ej., paclitaxcel, docetaxol); compuestos campototecina (irinotecan, topotecan); alcaloides de la vinca (por ej., vincristina, vinblastina, vinorelbina); derivados nucleósidos anti-tumorales(por ej., 5-fluorouracilo, leucovorina, gemcitabina, capecitabina); agentes alquilantes (por ej., ciclofosfamida, carmustina, lomustina, tiotepa); epipodofilotoxinas/podofilotoxinas (por ej. etopósido, tenipósido); inhibidores de la aromatasa(por ej., anastrozol, letrozol, exemestano); compuestos antiestrogénicos (por ej., tamoxifeno, fulvestrant), antifolatos (por ej., premetrexed disódico); agentes hipometilantes(por ej., azacitidina); biológicos(por ej., gemtuzamab, cetuximab, rituximab, pertuzumab, trastuzumab, bevacizumab, erlotinib); antibióticos/antraciclinas (por ej. idarrubicina, actinomicina D, bleomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina); antimetabolitos (por ej., aminopterina, clofarabina, citosina arabinósido, metotrexato); agentes de unión a tubulina(por ej. combretastatina, colchicina, nocodazol); inhibidores de la topoisomerasa(por ej.,
camptotecina). Otros agentes útiles incluyen verapamilo, un antagonista del calcio que ha demostrado ser útil en combinación con agentes antineoplásicos para establecer la quimiosensibilidad en células tumorales resistentes a agentes quimioterapéuticos aceptados y para potenciar la eficacia de dichos compuestos en tumores sensibles a fármacos. Véase Simpson WG, The calcium channel blocker verapamil and cancer chemotherapy. Cell Calcium. 1985 Dec;6(6):449-67. Además, los agentes quimioterapéuticos que vayan surgiendo se consideran como útiles en combinación con un compuesto de la presente invención.
En otra realización de la presente invención, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con radioterapia. Como se usa en el presente documento, “radioterapia” se refiere a una terapia que comprende exponer el sujeto en necesidad del mismo a radiación. Tal terapia es conocida para aquellos expertos en la materia. El esquema apropiado de radioterapia será similar a aquellos ya empleados en terapias clínicas en las que la radioterapia se usa sola o en combinación con otros quimioterapéuticos.
En otra realización de la presente invención, los compuestos de la presente invenciónse pueden administrar en combinación conterapia génica. Como se usa en la presente invención, "terapia génica" se refiere a una terapia dirigida a genes particulares implicados en el desarrollo del tumor. Posibles estrategias de terapia génica incluyen la restauración de la deficiencia de genes inhibidores del cáncer, la transducción o transfección celular con ADN antisentido que corresponde a genes que codifican para los factores de crecimiento y sus receptores, estrategias basadas en el ARN, tales como ribozimas, señuelos de ARN, ARN mensajeros antisentido y moléculas pequeñas de ARN de interferencia (siRNA) y los denominados ’genes suicidas’.
En otras realizaciones de esta invención, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación coninmunoterapia.Como se usa en la presente invención, "inmunoterapia" se refiere a una terapia dirigida a una proteína en particular implicada en el desarrollo del tumor a través de anticuerpos específicos de dicha proteína. Por ejemplo, en el tratamiento del cáncer se han usado anticuerpos monoclonales contra el factor de crecimiento endotelial vascular.
Cuando además de un compuesto de la presente invención, se usa un segundo agente farmacéutico, los dos agentes farmacéuticos se pueden administrar simultáneamente (por ej., en composiciones individuales o unitarias) secuencialmente en cualquier orden, a aproximadamente el mismo tiempo, o en esquemas de administración separados. En el último caso, los dos compuestos se administrarán dentro de un período de tiempo y en una cantidad y manera que sea suficiente para garantizar la consecución de un efecto ventajoso o sinérgico. Se apreciará que el método preferido y el orden de administración y las respectivas cantidades de dosis y regímenes para cada componente de la combinación dependerá del agente quimioterapéutico en particular que se está administrando junto con el compuesto de la presente invención, su vía de administración, el tumor en particular a tratar y el hospedador en particular a tratar.
Como entenderán los expertos en la materia, las dosis adecuadas de los agentes quimioterapéuticos serán generalmente similares más o menos a las ya utilizadas en terapias clínicas, en las que los quimioterapéuticos se administran solos o en combinación con otros quimioterapéuticos.
El método óptimo y el orden de administración y las cantidades de dosis y régimen las podrá determinar fácilmente el experto en la materia utilizando métodos convencionales y a la vista de la información presentada aquí. A modo de ejemplo solamente, los compuestos platino se administran ventajosamente en una dosis de 1 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplode 50 a 400 mg/m2, en particular para cisplatinoen una dosis de aproximadamente 75 mg/m2y para carboplatinoaproximadamente 300mg/m2por ciclo de tratamiento. El cisplatino no se absorbe por vía oral y, por consiguiente, debe ser administrado mediante inyección intravenosa, subcutánea, intratumoral o intraperitoneal.
A modo de ejemplo solamente, los compuestos taxanose administran ventajosamente en una dosis de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplode 75 a 250 mg/m2, en particular para paclitaxel en una dosis de aproximadamente 175 a 250 mg/m2 and para docetaxel aproximadamentede 75 a 150 mg/m2por ciclo de tratamiento.
A modo de ejemplo solamente, los compuestos camptotecinase administran ventajosamente en una dosis de 0,1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplode 1 a 300 mg/m2, en particular para irinotecan en una dosis de aproximadamente 100 a 350 mg/m2y para topotecan aproximadamentede 1 a 2 mg/m2por ciclo de tratamiento.
A modo de ejemplo solamente, los alcaloides de la vinca se pueden administrar ventajosamente en una dosis de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m2 ) de superficie corporal, en particular para vinblastinaen una dosis de aproximadamente 3 a 12 mg/m2, para vincristinaen una dosis de aproximadamente 1 a 2 mg/m2 y para vinorelbina en una dosis de aproximadamente 10 a 30 mg/m2por ciclo de tratamiento.
A modo de ejemplo solamente, los derivados nucleósidos antitumorales se pueden administrar ventajosamente en una dosis de 200 a 2500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplode 700 a 1500 mg/m2.
El 5-fluorouracilo (5-FU) se usa frecuentemente mediante administración intravenosa con dosis que varían desde 200hasta500mg/m2 (preferiblemente desde 3 hasta15 mg/kg/día). Gemcitabinase administra ventajosamenteen una dosis de aproximadamente 800 a 1200 mg/m2 y capecitabinase administra ventajosamenteen una dosis de aproximadamente 1000 a 2500 mg/m2por ciclo de tratamiento.
A modo de ejemplo solamente, los agentes alquilantes se pueden administrar ventajosamente en una dosis de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo 120 a 200 mg/m2, en particular paraciclofosfamidaen una dosis de aproximadamente 100 a 500 mg/m2, para clorambuciloen una dosis de aproximadamente 0,1 a 0,2 mg/kg de peso corporal, para carmustinaen una dosis de aproximadamente 150 a 200 mg/m2 y para lomustinaen una dosis de aproximadamente 100 a 150 mg/m2por ciclo de tratamiento.
A modo de ejemplo solamente, los derivados de podofilotoxinase pueden administrar ventajosamente en una dosis de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplode 50 a 250 mg/m2, en particular para etopósidoen una dosis de aproximadamente 35 a 100 mg/m2 y para tenipósido deaproximadamente 50 a 250 mg/m215 por ciclo de tratamiento.
A modo de ejemplo solamente, los derivados de antraciclina se pueden administrar ventajosamente en una dosis de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplode 15 a 60 mg/m2, en particular para doxorrubicinaen una dosis de aproximadamente 40 a 75 mg/m2, para daunorrubicinaen una dosis de aproximadamente 25 a 45mg/m2 y para idarrubicinaen una dosis de aproximadamente 10 a 15 mg/m2por ciclo de tratamiento.
A modo de ejemplo solamente, los compuestos anti-estrogénicos se pueden administrar ventajosamenteen una dosis de aproximadamente 1 a 100mg al día dependiendo del agente en particular y del trastorno a tratar. Tamoxifenose administra ventajosamentepor vía oral en una dosis de 5 a 50 mg, preferiblementede 10 a 20 mg dos veces al día, continuando el tratamiento durante el tiempo suficiente para alcanzar y mantener un efecto terapéutico. Toremifenose administra ventajosamentepor vía oral en una dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día, continuando el tratamiento durante el tiempo suficiente para alcanzar y mantener un efecto terapéutico. Anastrozol se administra ventajosamentepor vía oralen una dosis de aproximadamente 1mg una vez al día. Droloxifenose administra ventajosamentepor vía oralen una dosis de aproximadamente 20-100mg una vez al día. Raloxifenose administra ventajosamentepor vía oralen una dosis de aproximadamente 60mg una vez al día. Exemestanose administra ventajosamentepor vía oralen una dosis de aproximadamente 25mg una vez al día.
A modo de ejemplo solamente, los biológicos se pueden administrar ventajosamenteen una dosis de aproximadamente 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, o como se conozca en la técnica, si es diferente. Por ejemplo, trastuzumab se administra ventajosamenteen una dosis de 1 a 5 mg/m2, particularmente de 2 a 4mg/m2por ciclo de tratamiento.
Las dosis se pueden administrar, por ejemplo una vez, dos veces o más por ciclo de tratamiento, el cual se puede repetir, por ejemplo, cada 7, 14, 21 ó 28 días.
Los compuestos de la presente invenciónse pueden administrar a un sujeto, sistémicamente, por ejemplo, por vía intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica o parenteral. Los compuestos de la presente invencióntambién se pueden administrar localmente a un sujeto. Ejemplos no limitativos de sistemas de administración local incluyen el uso de dispositivos médicos intraluminales que incluyen catéteres de administración intravascular, alambres, stents farmacológicos y revestimiento endoluminal. Un compuesto de la presente invención se puede administrar también a un sujeto en combinación con un agente dirigido para lograr una elevada concentración local de un compuesto en el sitio diana. Además, los compuestos de la presente invenciónse pueden formular para la liberación rápida o lenta con el objetivo de mantener los fármacos o agentes en contacto con los tejidos diana durante un período que abarca desde horas hasta semanas.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0,1 mg y 1000 mg, preferiblemente aproximadamente de 100 a 500 mg, del compuesto, y puede estar constituida por cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado.
El término “farmacéuticamente aceptable” se refiere a entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica u otra no deseada cuando se administran a un animal, o un ser humano, según convenga. Los usos veterinarios están igualmente incluidos dentro de la invención y formulaciones “farmacéuticamente aceptables” incluyen formulaciones para tanto uso clínico como veterinario.
Los vehículos incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, que incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, aromas, edulcorantes, conservantes, colorantes y recubrimientos. Composiciones adecuadas para administración por vía oral incluyen formas sólidas tales como píldoras, comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas (incluyendo cada uno formulaciones de liberación inmediata, liberación controlada y liberación sostenida), gránulos y polvos, y formas líquidas, tales como disoluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Formas útiles para administración parenteral incluyen disoluciones estériles, emulsiones y suspensiones.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también incluyen una composición farmacéutica para la liberación lenta de los compuestos de la presente invención. La composición incluye un vehículo de liberación lenta (generalmente, un vehículo polimérico) y un compuesto de la presente invención.
Los vehículos biodegradablesde liberación lenta son bien conocidos en la técnica. Estos son materiales que pueden formar partículas que capturan en su interior un compuesto(s) activo y que se degradan/disuelven lentamente en un entorno adecuado (por ej., acuoso, ácido, básico, etc.) y de esta manera se degradan/disuelven en fluidos corporales y liberan el compuesto(s) activo en los mismos. Las partículas son preferiblemente nanopartículas (es decir, en el intervalo de aproximadamente 1 a 500 nm de diámetro, preferiblemente aproximadamente 50-200 nm de diámetro y máspreferiblemente aproximadamente 100 nm de diámetro).
Se divulgan métodos para preparar las composiciones farmacéuticas de la invención. Un compuestode la presente invención, como el principio activo, se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas de preparación de compuestos farmacéuticos convencionales, cuyo vehículo puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ej., oral o parenteral, tal como intramuscular. Para la preparación de las composiciones en forma farmacéutica oral, se puede emplear cualquier medio farmacéutico habitual. Por lo tanto, para las preparaciones orales líquidas, tales como por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para las preparaciones orales sólidas, tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas de gelatina y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma farmacéutica unitaria oral más ventajosa, en la cual se utilizan obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir con una cobertura de azúcar o una cobertura entérica mediante las técnicas convencionales. Para las preparaciones parenterales, el vehículo habitualmente comprende agua estériles, aunque se pueden añadir otros componentes, por ejemplo, para fines tales como facilitar la solubilidad o para conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las preparaciones de liberación lenta, un vehículo de liberación lenta, generalmente un vehículo polimérico y un compuesto de la presente invenciónse disuelven o se dispersan primero en un disolvente orgánico. La solución orgánica obtenida se añade a continuación a una solución acuosa para obtener una emulsión de tipo aceite-en agua. Preferiblemente, la solución acuosa incluye agente(s) tensioactivo(s). Posteriormente, el disolvente orgánico se evapora de la emulsión tipo aceite en agua para obtener una suspensión coloidal de partículas que contienen el vehículo de liberación lenta y el compuesto de la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contendrán, por unidad de dosis, por ej., comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharita y similares, una cantidad del principio activo necesario para suministrar una dosis efectiva como se ha descrito anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contendrán, por unidad de dosis, por ej., comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio cucharita y similares, desde aproximadamente 0,01 mg a 200 mg/kg de peso corporal al día. Preferiblemente, el intervalo esdesde aproximadamente 0,03hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día, máspreferiblemente, desde aproximadamente 0,05hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día. El compuesto se puede administrar en un régimen de 1 a 5 veces al día. Las dosis, sin embargo, pueden variar dependiendo del requisito de los pacientes, la intensidad del trastorno a tratar y del compuesto(s) a utilizar. Se puede utilizar la administración diaria o las administración postperiódica.
Preferiblementeestas composiciones se presentan en formas farmacéuticas unitarias, tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales, aerosol dosificado o sprays líquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectables o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal o para administración por inhalación o insuflación. En otra alternativa, la composición puede presentarse en una forma adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del principio activo, tal como la sal decanoato, se puede adaptar para proporcionar una preparación depot para la inyección intramuscular. Para la preparación de composiciones sólidas, tales como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ej., componentes para la fabricación de comprimidos convencionales, tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, por ej., agua, para formar una composición preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención,
o una sal farmacéuticamente aceptabledel mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones preformulación como homogéneas, se entiende que el principio activo se dispersa uniformemente por toda la composición, de forma que la composición se puede subdividir fácilmente en formas farmacéuticas de igual eficacia, tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición preformulación sólida se subdivide a continuación en formas farmacéuticas unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen desde 0,1hasta aproximadamente 500 mg del principio activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la composición de la presente invenciónse pueden recubrir o combinar de otra manera para proporcionar una forma farmacéutica que proporcione la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosis interna y un componente de dosis externa, estando este último en forma de envoltura sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar mediante una capa entérica que sirve como capa resistente a la degradación en el estómago y que permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase en su liberación. Para este tipo de capas o recubrimientos entéricos se pueden utilizar diversos materiales, incluyendo varios ácidos poliméricos con dichos materiales, tales como Shellac, alcohol acetílico y acetato de celulosa.
Las formas liquidas mediante las cuales se puede incorporar un compuesto de la presente invenciónse pueden incorporar para la administración por vía oral o mediante inyección incluyen, soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas o aceites y emulsiones saborizadas con aceites comestibles, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Agentes para dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas, incluyengomas sintéticas y naturales, tales como goma tragacanto, goma de acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. Las formas líquidas en agentes de suspensión o dispersión saborizados pueden incluir también las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, goma tragacanto, goma de acacia, metilcelulosa y similares. Para la administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservantes adecuados se utilizan cuando se desea la administración intravenosa.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una única dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos dela presente invenciónse pueden administrar en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales o mediante parches transdérmicos bien conocidos por el experto en la materia. Para que se administre en forma de un sistema de administración transdérmico, la administración de la dosis será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo de todo el régimen de dosificación.
Por ejemplo, para la administración oral enforma de un comprimido o cápsula, el componente principio activo se puede combinar con un vehículo farmacéuticamente aceptable inerte oral, no tóxico, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes de disgregación y agentes colorantes. Aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como goma de acacia, tragancato u oleato sódico, estearato sódico, estearato magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Agentes de disgregación incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
La dosis diariade los productos de la presente invenciónse puede variar en un amplio intervalo desde 1hasta5000 mg por adulto humano por día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionanpreferiblementeen forma de comprimidos que contienen 0,01,0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 35 500 miligramos del componente activo para el ajuste sintomático de la dosis para el paciente que se va a tratar. Una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invenciónse suministra ordinariamente a un nivel de dosis desde aproximadamente 0,01 mg/kghasta aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal al día. Particularmente, el intervalo esdesde aproximadamente 0,03hasta aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal al día, y más particularmente, desde aproximadamente 0,05hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en un régimen de hasta cuatro o más veces al día, preferiblementede 1 a 2 veces al día.
Las dosis óptimas a administrar las puede determinar fácilmente el experto en la técnica y variarán con el compuesto en particular a utilizar, el modo de administración, la concentración de la preparación, el modo de administración y el avance de la enfermedad. Además, factores asociados al paciente en particular a tratar, incluyendo la edad del paciente, el peso, la dieta y el momento de la administración, tendrán como resultado la necesidad de un ajuste de las dosis.
Los compuestos de la presente invencióntambién se pueden administrar en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamerales grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de diversos lípidos, incluyendo, pero sin limitarse a, líquidos anfipáticos, tales como fosfatidilcolinas, esfingomielinas, fosfatidiletanolaminas, cardiolipinas, fosfatidilserinas, fosfatidilgliceroles, ácidos fosfatídicos, fosfatidilinositoles, diacil-trimetilamonio-propanos, diacil-dimetilamonio-propanos y estearilamina, lípidos neutros, tales como triglicéridos y combinaciones de los mismos. Estos pueden contener colesterol o pueden estar exentos de colesterol.
Otro método alternativo para la administración de los compuestos dela invención puede ser la conjugación del compuesto con un agente dirigido que dirige al conjugado a su sitio previsto de acción, es decir, a las células endoteliales vasculares o a las células tumorales. Se pueden usar agentes dirigidos tanto de tipo anticuerpo como de tipo no anticuerpo. Dada la interacción específica entre el agente dirigido y su correspondiente pareja de unión, el compuesto de la presente invención se puede administrar con concentraciones locales elevadas en o cerca de un sitio diana y, así, tratar el trastorno en el sitio diana de forma más efectiva.
Los agentes dirigidos de tipo anticuerpo, incluyen anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno de los mismos, que se unen a un componente dirigible o accesible de una célula tumoral, vasculatura tumoral o estroma del tumor. El "componente dirigible o accesible" de una célula tumoral, vasculatura tumoral o estroma del tumor, es preferiblementeun componente de expresión superficial, accesible a la superficie o localizado en la superficie. Los agentes dirigidos de tipo anticuerpo incluyen también anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno de los mismos que se unen a un componente intracelular que se libera de una célula tumoral necrótica. Preferiblementedichos anticuerpos son anticuerpos monoclonales o fragmentos de unión a antígeno de los mismos, que se unen a un antígeno(s) intracelular insoluble presente en las células que pueden ser inducidos para ser permeabales o en fantasmas de células de prácticamente todas las células neoplásicas y normales, pero que no están presentes ni son accesibles desde el exterior de las células vivas normales de un mamífero.
Como se usa en la presente invención, se pretende que el término "anticuerpo" se refiera en sentido amplio a cualquier agente de unión inmunológica, tal como IgG, IgM, IgA, IgE, F(ab’)2, un fragmento monovalente, tal como Fab’, Fab, Dab, así como anticuerpos manipulados, tales como anticuerpos recombinantes, anticuerpos humanizados, anticuerpos biespecíficos y similares. El anticuerpo puede ser policlonoal o monoclonal, aunque se prefiere el monoclonal. Existe una variedad muy amplia de anticuerpos conocidos en la técnica que tienen especificidad inmunológica para la superficie celular de prácticamente cualquier tipo de tumor sólido (véase, Summary Table on monoclonal antibodies for solid tumors en la patente US-5.855.866deThorpe et al). Los expertos en la técnica conocen métodos para producir y aislar anticuerpos contra el tumor (véase, la patente US5.855.866deThorpe et al. y la patente US-6.342.219 deThorpe et al.).
Las técnicas para conjugar el resto terapéutico con anticuerpos son bien conocidas. (Véase, por ej., Amon et al., Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", en Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", en Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", en Monoclonal Antibodies ’84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985)). También se pueden aplicar técnicas similares para unir los compuestos de la invención a agentes dirigidos que no son de tipo anticuerpo. Los expertos en la materia sabrán, o serán capaces de determinar, métodos de formación de conjugados con agentes dirigidos que no son de tipo anticuerpo, tales como moléculas pequeñas, oligopéptidos, polisacáridos u otros compuestos polianiónicos.
Aunque se puede usar cualquier resto de unión que sea razonablemente estable en la sangre para unirlos compuestos de la presente invención al agente dirigido, se prefieren los enlaces biológicamente liberables y/o espaciadores o enlazadores selectivamente escindibles. Los "enlaces biológicamente liberables" y los "espaciadores
o enlazadores selectivamente escindibles" aunque tienen una estabilidad razonable en la circulación, son liberables, escindibles o hidrolizables sólo o preferencialmente en determinadas condiciones, es decir, en un entorno determinado, o en contacto con un agente en particular. Dichos enlaces incluyen, por ejemplo, enlaces disulfuro y trisulfuro y enlaces lábiles a ácidos, como se describe en las patentes US-5.474.765 y US-5.762.918 y enlaces sensibles a enzimas, incluyendo enlaces peptídicos, ésteres, amidas, fosfodiésteres y glucósidos, como se describe en las patentes US-5.474.765 y 5.762.918. Dichas características de diseño de liberación selectiva facilitan la liberación sostenida de los compuestos de los conjugados en el sitio diana buscado.
La presente invención comprende además compuestos para su uso en un método de tratamiento de un tumor del estroma gastrointestinal o mastocitosisque comprende la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva deun compuesto de la presente invención conjugado con un agente dirigido.
Cuando se usan como agentes dirigidos proteínas, tales como anticuerpos o factores de crecimiento o polisacáridos, estos se administran preferiblementeen forma de composiciones inyectables. La solución de anticuerpos inyectable se administrará en una vena, arteria o en el líquido raquídeo durante el transcurso desde 2 minutos hasta aproximadamente 45 minutos, preferiblementedesde 10hasta 20 minutos. En determinados casos, la administración intradérmica e intracavitaria son ventajosas para tumores limitados a áreas cercanas a regiones particulares dela piel y/o cavidades corporales particulares. Además, la administración intratecal se puede usar para los tumores localizados en el cerebro.
Una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invenciónconjugado con un agente dirigido depende del individuo, del tipo de enfermedad, del estado de la enfermedad, del método de administración y de otras variables clínicas. Las dosis efectivas se pueden determinar fácilmente usando los datos de modelos animales, incluyendo los presentados aquí.
Las realizaciones de la invención se describen en las siguientes cláusulas:
1. Un procedimiento para tratar en un sujeto un trastorno relacionado con FLT3C-KIT que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de fórmula I:
o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
A es fenilo o piridilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno de cloro, flúor, metilo, -N3, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -O(alquilo) o 4-aminofenilo;
W es pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo o furanilo, cualquiera de los cuales puede estar conectado mediante cualquier átomo de carbono, en el que pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo o furanilo pueden contener una sustitución de -Cl, -CN, -NO2, -OMe o -CF3, conectada a cualquier otro carbono;
R2 es cicloalquilo, tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar independientemente sustituido con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, flúor y alquilo C(1-3), con la condición de que tetrahidropiridilo esté conectado al anillo A mediante un enlace carbono-carbono;
X es
Z es CH o N; D1 y D2 son cada uno hidrógeno o tomados conjuntamente forman un doble enlace con un oxígeno; D3 y D4 son cada uno hidrógeno o tomados conjuntamente forman un doble enlace con un oxígeno; D5 es hidrógeno o -CH3, en el que dicho -CH3 puede estar relativamente orientado syn o anti; Ra y Rb son independientemente hidrógeno, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; E es N, S, O, SO o SO2, con la condición de que E no pueda ser N si se cumplen simultáneamente las tres siguientes condiciones: Qa está ausente, Qb está ausente y R3 es un grupo amino o radical amino cíclico en el que el punto de unión a E es N; Qa está ausente, es -CH2-, -CH2CH2-o C(O); Qb está ausente, es -NH-, -CH2-, -CH2CH2-o C(O), con la condición de que Qb no pueda ser C(O) si Qa es C(O), y adicionalmente a condición de que Qb no pueda ser -NH-si E es N y Qa está ausente, adicionalmente a condición de que Qb no pueda ser -NH-si R3 es un grupo amino o radical amino cíclico en el que el punto de unión a Qb es N; R3 es hidrógeno, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilamino, aminoalquilo, dihidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-alquil-R4, -NH2 o un anillo de 5 o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo N y puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de S, SO2, N y O,y el anillode 5 ó 6 miembros puede estar saturado, parcialmente insaturado o ser aromático, en el que el nitrógeno aromático en el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar presente como N-óxido, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con metilo, halógeno, alquilamino o alcoxi; R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no esté ausente cuando E es nitrógeno; R4 es hidrógeno, -OH, alcoxi, carboxi, carboxamido o carbamoílo.
2. El procedimiento de la cláusula 1, en el que
A es fenilo o piridilo; X es
y está orientado para con respecto a -NHCO-W.
3.
El procedimiento de la cláusula 2, en el que W es 3H-2-imidazolil-4-carbonitrilo.
4.
El procedimiento de la cláusula 3, en el que R2 es ciclohexenilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo.
5.
El procedimiento de la cláusula 4, en el que: X es
Z es CH; D1 y D2 son cada uno hidrógeno; D3 y D4 son cada uno hidrógeno; D5 es -CH3, en el que dicho -CH3 puede estar relativamente orientado syn o anti; E es N; Qb está ausente, es -CH2-, -CH2CH2-o C(O), con la condición de que Qb no pueda ser C(O) si Qa es C(O), adicionalmente a condición de que Qb no pueda ser -NH-si R3 es un grupo amino o radical amino cíclico en el que el punto de unión a Qb es N; y R3 es hidrógeno, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilamino, aminoalquilo, dihidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-CH3, -NH2, piridilo, N-óxido de piridilo o morfolinilo.
6.
El procedimiento de la cláusula 5, en el que:
X es
7.
El procedimiento de la cláusula 6, que comprende además la administración de un agente quimioterapéutico.
8.
El procedimiento de la cláusula 6, que comprende además la administración de terapia génica.
9.
El procedimiento de la cláusula 6, que comprende además la administración de inmunoterapia.
10.
El procedimiento de la cláusula 6, que comprende además la administración de radioterapia.
11.
Un procedimiento para reducir la actividad de cinasas de C-KIT en una célula que comprende la etapa
A es fenilo o piridilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno de cloro, flúor, metilo, -N3, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -O(alquilo) o 4-aminofenilo;
W es pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo o furanilo, cualquiera de los cuales puede estar conectado mediante cualquier átomo de carbono, en el que pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo o furanilo pueden contener una sustitución de -Cl, -CN, -NO2, -OMe o -CF3, conectada a cualquier otro carbono;
R2 es cicloalquilo, tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar independientemente sustituido con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, flúor y alquilo C(1-3), con la condición de que tetrahidropiridilo esté conectado al anillo A mediante un enlace carbono-carbono;
X es Z es CH o N; D1 y D2 son cada uno hidrógeno o tomados conjuntamente forman un doble enlace con un oxígeno; D3 y D4 son cada uno hidrógeno o tomados conjuntamente forman un doble enlace con un oxígeno; D5 es hidrógeno o -CH3, en el que dicho -CH3 puede estar relativamente orientado syn o anti; Ra y Rb son independientemente hidrógeno, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; E es N, S, O, SO o SO2, con la condición de que E no pueda ser N si se cumplen simultáneamente las tres siguientes condiciones: Qa está ausente, Qb está ausente y R3 es un grupo amino o radical amino cíclico en el que el punto de unión a E es N; Qa está ausente, es -CH2-, -CH2CH2-o C(O); Qb está ausente, es -NH-, -CH2-, -CH2CH2-o C(O), con la condición de que Qb no pueda ser C(O) si Qa es C(O), y adicionalmente a condición de que Qb no pueda ser -NH-si E es N y Qa está ausente, adicionalmente a condición de que Qb no pueda ser -NH-si R3 es un grupo amino o radical amino cíclico en el que el punto de unión a Qb es N; R3 es hidrógeno, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilamino, aminoalquilo, dihidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-alquil-R4, -NH2 o un anillo de 5 o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo N y puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de S, SO2, N y O,y el anillode 5 ó 6 miembros puede estar saturado, parcialmente insaturado o ser aromático, en el que el nitrógeno aromático en el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar presente como N-óxido, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con metilo, halógeno, alquilamino o alcoxi; R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no esté ausente cuando E es nitrógeno; R4 es hidrógeno, -OH, alcoxi, carboxi, carboxamido o carbamoílo.
12. Un procedimiento para el tratamiento de un trastorno relacionado con C-KIT en un sujeto que comprende administrar al sujeto un compuesto de fórmula I:
o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
A es fenilo o piridilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno de cloro, flúor, metilo, -N3, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -O(alquilo) o 4-aminofenilo;
W es pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo o furanilo, cualquiera de los cuales puede estar conectado mediante cualquier átomo de carbono, en el que pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo o furanilo pueden contener una sustitución de -Cl, -CN, -NO2, -OMe o -CF3, conectada a cualquier otro carbono;
R2 es cicloalquilo, tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar independientemente sustituido con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, flúor y alquilo C(1-3), con la condición de que tetrahidropiridilo esté conectado al anillo A mediante un enlace carbono-carbono;
X es Z es CH o N; D1 y D2 son cada uno hidrógeno o tomados conjuntamente forman un doble enlace con un oxígeno; D3 y D4 son cada uno hidrógeno o tomados conjuntamente forman un doble enlace con un oxígeno; D5 es hidrógeno o -CH3, en el que dicho -CH3 puede estar relativamente orientado syn o anti; Ra y Rb son independientemente hidrógeno, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; E es N, S, O, SO o SO2, con la condición de que E no pueda ser N si se cumplen simultáneamente las tres siguientes condiciones: Qa está ausente, Qb está ausente y R3 es un grupo amino o radical amino cíclico en el que el punto de unión a E es N; Qa está ausente, es -CH2-, -CH2CH2-o C(O); Qb está ausente, es -NH-, -CH2-, -CH2CH2-o C(O), con la condición de que Qb no pueda ser C(O) si Qa es C(O), y adicionalmente a condición de que Qb no pueda ser -NH-si E es N y Qa está ausente, adicionalmente a condición de que Qb no pueda ser -NH-si R3 es un grupo amino o radical amino cíclico en el que el punto de unión a Qb es N; R3 es hidrógeno, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilamino, aminoalquilo, dihidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-alquil-R4, -NH2 o un anillo de 5 o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo N y puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de S, SO2, N y O,y el anillode 5 ó 6 miembros puede estar saturado, parcialmente insaturado o ser aromático, en el que el nitrógeno aromático en el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar presente como N-óxido, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con metilo, halógeno, alquilamino o alcoxi; R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no esté ausente cuando E es nitrógeno; R4 es hidrógeno, -OH, alcoxi, carboxi, carboxamido o carbamoílo;
en una cantidad terapéuticamente eficaz para administración controlada por liberación de un dispositivo médico intraluminal de dicho compuesto.
13.
El procedimiento de la cláusula 11, en el que dicho dispositivo médico intraluminal comprende una prótesis endovascular.
14.
El procedimiento de la cláusula 12, en el que dicho dispositivo médico intraluminal comprende una prótesis endovascular.
15.
Un procedimiento para tratar un trastorno relacionado con C-KIT en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I:
o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
A es fenilo o piridilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno de cloro, flúor, metilo, -N3, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -O(alquilo) o 4-aminofenilo;
W es pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo o furanilo, cualquiera de los cuales puede estar conectado mediante cualquier átomo de carbono, en el que pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo o furanilo pueden contener una sustitución de -Cl, -CN, -NO2, -OMe o -CF3, conectada a cualquier otro carbono;
R2 es cicloalquilo, tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar independientemente sustituido con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, flúor y alquilo C(1-3), con la condición de que tetrahidropiridilo esté conectado al anillo A mediante un enlace carbono-carbono;
X es
Z es CH o N; D1 y D2 son cada uno hidrógeno o tomados conjuntamente forman un doble enlace con un oxígeno; D3 y D4 son cada uno hidrógeno o tomados conjuntamente forman un doble enlace con un oxígeno; D5 es hidrógeno o -CH3, en el que dicho -CH3 puede estar relativamente orientado syn o anti; Ra y Rb son independientemente hidrógeno, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; E es N, S, O, SO o SO2, con la condición de que E no pueda ser N si se cumplen simultáneamente las tres siguientes condiciones: Qa está ausente, Qb está ausente y R3 es un grupo amino o radical amino cíclico en el que el punto de unión a E es N; Qa está ausente, es -CH2-, -CH2CH2-o C(O); Qb está ausente, es -NH-, -CH2-, -CH2CH2-o C(O), con la condición de que Qb no pueda ser C(O) si Qa es C(O), y adicionalmente a condición de que Qb no pueda ser -NH-si E es N y Qa está ausente, adicionalmente a condición de que Qb no pueda ser -NH-si R3 es un grupo amino o radical amino cíclico en el que el punto de unión a Qb es N; R3 es hidrógeno, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilamino, aminoalquilo, dihidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-alquil-R4, -NH2 o un anillo de 5 o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo N y puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de S, SO2, N y O,y el anillode 5 ó 6 miembros puede estar saturado, parcialmente insaturado o ser aromático, en el que el nitrógeno aromático en el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar presente como N-óxido, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con metilo, halógeno, alquilamino o alcoxi; R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no esté ausente cuando E es nitrógeno; R4 es hidrógeno, -OH, alcoxi, carboxi, carboxamido o carbamoílo;
conjugado con un agente que elige diana.
16. Un procedimiento para reducir la actividad de cinasas de C-KIT en una célula que comprende la etapa de poner en contacto la célula con un compuesto el compuesto de la presente invención: o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Un procedimiento para inhibir la actividad de cinasas de C-KIT en una célula que comprende la etapa
o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Un procedimiento para reducir la actividad de cinasas de C-KIT en un sujeto que comprende la etapa de administrar un compuesto de la presente invención:
o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto.
19. Un procedimiento para inhibir la actividad de cinasas de C-KIT en un sujeto que comprende la etapa de
o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto.
20. Un procedimiento para prevenir en un sujeto un trastorno relacionado con C-KIT que comprende administrar al sujeto una cantidad profilácticamente eficaz de una composición farmacéutica que
o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
21. Un procedimiento para tratar en un sujeto un trastorno relacionado con C-KIT que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención:
o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
22.
El procedimiento de la cláusula 21, que comprende además la administración de un agente quimioterapéutico.
23.
El procedimiento de la cláusula 21, que comprende además la administración de terapia génica.
24.
El procedimiento de la cláusula 21, que comprende además la administración de inmunoterapia.
25.
El procedimiento de la cláusula 21, que comprende además la administración de radioterapia.
26.
Un procedimiento para el tratamiento de una trastorno de células proliferativas en un sujeto que
o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad terapéuticamente eficaz para administración controlada por liberación de un dispositivo médico intraluminal de dicho compuesto.
27. Un procedimiento para el tratamiento de un trastorno relacionado con C-KIT en un sujeto que
comprende administrar al sujeto un compuesto de la presente invención:
o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad terapéuticamente eficaz para administración controlada por liberación de un dispositivo médico intraluminal de dicho compuesto.
28.
El procedimiento de la cláusula 26, en el que dicho dispositivo médico intraluminal comprende una prótesis endovascular.
29.
El procedimiento de la cláusula 27, en el que dicho dispositivo médico intraluminal comprende una prótesis endovascular.
30.
Un procedimiento para tratar un trastorno de células proliferativas que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención:
o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, conjugado con un agente que elige diana.
31. Un procedimiento para tratar un trastorno relacionado con C-KIT que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención:
o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, conjugado con un agente que elige diana.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I:
    o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
    A es fenilo o piridilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno de cloro, flúor, metilo, -N3, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -O(alquilo) o 4-aminofenilo; W es pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo o furanilo, cualquiera de los cuales puede estar conectado mediante cualquier átomo de carbono, en el que pirrolilo, imidazolilo isoxazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo o furanilo pueden contener una sustitución de -Cl, -CN, -NO2, -OMe o -CF3, conectada a cualquier otro carbono; R2 es cicloalquilo, tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar independientemente sustituido con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, flúor y alquilo C(1-3), con la condición de que tetrahidropiridilo esté conectado al anillo A mediante un enlace carbono-carbono; X es
    Z es CH o N; D1 y D2 son cada uno hidrógeno o tomados conjuntamente forman un doble enlace con un oxígeno; D3 y D4 son cada uno hidrógeno o tomados conjuntamente forman un doble enlace con un oxígeno; D5 es hidrógeno o -CH3, en el que dicho -CH3 puede estar relativamente orientado syn o anti; Ra y Rb son independientemente hidrógeno, cicloalquilo haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; E es N, S, O, SO o SO2, con la condición de que E no pueda ser N si se cumplen simultáneamente las tres siguientes condiciones: Qa está ausente, Qb está ausente y R3 es un grupo amino o radical amino cíclico en el que el punto de unión a E es N; Qa está ausente, es -CH2-, -CH2CR2-o C(O); Qb está ausente, es -NH-, -CH2-, -CH2CH2-o C(O), con la condición de que Qb no pueda ser C(O) si Qa es C(O), y adicionalmente a condición de que Qb no pueda ser -NH-si E es N y Qa está ausente, adicionalmente a condición de que Qb no pueda ser -NH-si R3 es un grupo amino o radical amino cíclico en el que el punto de unión a Qb es N; R3 es hidrógeno, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilamino, aminoalquilo, dihidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-alquil-R4, -NH2 o un anillo de 5 o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo N y puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de S, SO2, N y O,y el anillode 5 ó 6 miembros puede estar saturado, parcialmente insaturado o ser aromático, en el que el nitrógeno aromático en el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar presente como N-óxido, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con metilo, halógeno, alquilamino o alcoxi; R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no esté ausente cuando E es nitrógeno; R4 es hidrógeno, -OH, alcoxi, carboxi, carboxamido o carbamoílo,
    para su uso en un procedimiento para tratar mastocitosis, leucemia mastocítica, tumor del estroma gastrointestinal, linfoma sinonasal de linfocitos citolíticos espontáneos/T, seminoma, disgerminoma, carcinoma tiroideo, carcinoma de pulmón de células pequeñas, melanoma maligno, carcinoma cístico adenoide, angiosarcoma, carcinoma de endometrio o LLA de linfocitos T pediátrica, comprendiendo dicho procedimiento administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
    A es fenilo o piridilo; X es
    y está orientado para con respecto a -NHCO-W.
  3. 3.
    Un compuesto según la reivindicación 2, en el que W es 3H-2-imidazolil-4-carbonitrilo.
  4. 4.
    Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R2 es ciclohexenilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo.
  5. 5.
    Un compuesto según la reivindicación 4, en el que: X es
    Z es CH; D1 y D2 son cada uno hidrógeno; D3 y D4 son cada uno hidrógeno; D5 es -CH3, en el que dicho -CH3 puede estar relativamente orientado syn o anti; E es N; Qb está ausente, es -CH2-, -CH2CH2-o C(O), con la condición de que Qb no pueda ser C(O) si Qa es C(O), adicionalmente a condición de que Qb no pueda ser -NH-si R3 es un grupo amino o radical amino cíclico en el que el punto de unión a Qb es N; y R3 es hidrógeno, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilamino, aminoalquilo, dihidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-CH3, -NH2, piridilo, N-óxido de piridilo o morfolinilo.
  6. 6.
    Un compuesto según la reivindicación 5, en el que:
    X es
  7. 7.
    Un compuesto según la reivindicación 6, comprendiendo dicho procedimiento además:
    (i)
    administración de un agente quimioterapéutico; o
    (ii)
    administración de terapia génica; o
    (iii) administración de inmunoterapia; o
    (iv) administración de radioterapia.
  8. 8.
    Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, para su uso en un procedimiento de la reivindicación 1:
    comprendiendo dicho procedimiento administrar al sujeto un compuesto de fórmula I en una cantidad terapéuticamente eficaz para administración controlada por liberación de un dispositivo médico intraluminal de dicho compuesto.
  9. 9.
    Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, para su uso en un procedimiento de la reivindicación 1,
    comprendiendo dicho procedimiento administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I conjugado con un agente que elige diana.
  10. 10.
    Un compuesto de fórmula:
    o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para prevenir en un sujeto mastocitosis, leucemia mastocítica, tumor del estroma gastrointestinal, linfoma sinonasal de linfocitos citolíticos espontáneos/T, seminoma, disgerminoma, carcinoma tiroideo, carcinoma de pulmón de células pequeñas, melanoma maligno, carcinoma cístico adenoide, angiosarcoma, carcinoma de endometrio o LLA de linfocitos T pediátrica, comprendiendo dicho procedimiento administrar al sujeto una cantidad profilácticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. Un compuesto de fórmula: o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un procedimiento para tratar leucemia mastocítica, linfoma sinonasal de linfocitos citolíticos espontáneos/T, seminoma, disgerminoma, carcinoma tiroideo, carcinoma de pulmón de células pequeñas, melanoma maligno, carcinoma cístico adenoide, angiosarcoma, carcinoma de endometrio o LLA de linfocitos T pediátrica.
  12. 12. Un compuesto según la reivindicación 11, que comprende además la administración de:
    (i)
    un agente quimioterapéutico; o
    (ii)
    terapia génica; o
    (iii) inmunoterapia; o
    (iv) radioterapia.
  13. 13. Un compuesto de fórmula:
    o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar leucemia mastocítica, linfoma sinonasal de linfocitos citolíticos espontáneos/T, seminoma, disgerminoma, carcinoma tiroideo, carcinoma de pulmón de células pequeñas, melanoma maligno, carcinoma cístico adenoide, angiosarcoma, carcinoma de endometrio o LLA de linfocitos T pediátrica en un sujeto,
    comprendiendo dicho procedimiento administrar al sujeto dicho compuesto en una cantidad terapéuticamente eficaz para administración controlada por liberación de un dispositivo médico intraluminal de dicho compuesto.
  14. 14. Un compuesto según la reivindicación 8 o la reivindicación 13, en el que dicho dispositivo médico intraluminal comprende una prótesis endovascular.
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