MX2008013528A - Metodo para inhibir la cinasa del c-kit. - Google Patents

Metodo para inhibir la cinasa del c-kit.

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mmol
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MX2008013528A
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Christopher Flores
Shelley K Ballentine
Mark J Wall
Carl R Illig
M Jonathan Rudolph
Christopher J Molloy
Carl L Manthey
Jinsheng Chen
Kenneth Wilson
Sanath K Meegalla
Renee L Desjarlais
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Jannsen Pharmaceutica N V
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Abstract

Un método para reducir o inhibir la actividad de la cinasa del C-KIT en una célula o un sujeto, y el uso de tales compuestos para prevenir o tratar en un sujeto un trastorno proliferativo celular y/o trastornos relacionados con el C-KIT, utilizando un compuesto de la presente invención: (ver fórmula (I)) o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; la presente invención está dirigida además a métodos para tratar condiciones tales como cánceres y otros trastornos proliferativos celulares.

Description

METODO PARA INHIBIR LA C1NASA DEL C-KIT REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama la prioridad de la Solicitud Provisional de E.U.A. para la Patente No. 60/793,471 , presentada en Abril 20 del 2006, la descripción total de la cual se incorpora en la presente en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con métodos para reducir o inhibir la actividad de la cinasa del C-KIT en una célula o en un sujeto, y el uso de tales métodos para prevenir o tratar en un sujeto un trastorno proliferativo celular y/o trastornos relacionados con el C-KIT.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las proteínas cinasas son componentes enzimáticos de las trayectorias de transducción de la señal que catalizan la transferencia del fosfato terminal del ATP al grupo hidroxi de los residuos de tirosina, serina y/o treonina de las proteínas. Asi, los compuestos que inhiben las funciones de la proteína cinasa son herramientas valiosas para valorar las consecuencias fisiológicas de la activación de la proteína cinasa. La sobreexpresión o expresión inapropiada de las proteínas cinasas normales o mutantes en mamíferos ha sido un tópico de estudio extenso y se ha demostrado que juega un papel significativo en el desarrollo de muchas enfermedades, incluyendo diabetes, angiogénesis, soriasis, restenosis, enfermedades oculares, esquizofrenia, artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedad cardiovascular y cáncer. Los beneficios cardiotónicos de la inhibición de la cinasa también se han estudiado. En suma, los inhibidores de las proteínas cinasas tienen una utilidad particular en el tratamiento de la enfermedad humana y animal. El receptor de la tirosina cinasa C-KIT y su ligando, el Factor de las Células Germinales (SCF) son esenciales para la hematopoyesis, melanogénesis y fertilidad. El SCF actúa a múltiples niveles de la jerarquía hematopoyética para fomentar la supervivencia, proliferación, diferenciación, adhesión y activación funcional de las células. Es de particular importancia en los mastocitos y los linajes de eritroides, pero también actúa en células germinales y progenitoras multipotenciales, megacariocitos y un subconjunto de progenitores linfoides (véase, Int J Biochem Cell Biol. 1999 Oct; 31 (10):1037-51 ). Las mutaciones esporádicas de C-KIT, así como los mecanismos de activación de la autocrina/paracrina de la trayectoria de SCF/C-KIT se han implicado en una variedad de malignidades. La activación de C-KIT contribuye a las metástasis, mejorando el crecimiento del tumor y reduciendo la apoptosis. Además, C-KIT se muta y activa frecuentemente en los tumores estromales gastrointestinales (GIST), y la activación mediada por el ligando de C-KIT está presente en algunos cánceres de pulmón (véase, Leuk Res. 2004 Mayo; 28 Supl V.S1 -20). El receptor C-KIT también se expresa en más de 10% de los blastos en 64% de las leucemias mielógenas agudas (AML) de novo y 95% de las AML con recaída. El C-kit media la proliferación y los efectos antiapoptóticos en la AML (véase, Curr Hematol Rep. 2005 Jan; 4(1 ):51 -8). La expresión de C-Kit se ha documentado en una amplia variedad de malignidades humanas, incluyendo mastocitosis, leucemia de los mastocitos, tumores estromal gastrointestinal, linfoma de los linfocitos citolíticos naturales sinonasales/T, seminoma, disgerminoma, carcinoma de tiroides; carcinoma de pulmón de células pequeñas, melanoma maligno, carcinoma cístico adenoide, carcinoma de ovario, leucemia mielógena aguda, linfoma anaplásico de las células grandes, angiosarcoma, carcinoma endometrial, ALL de linfocitos T pediátrica, linfoma, carcinoma de mama y carcinoma de próstata. Véase, Heinrich, Michael C. et al. Artículo de Revisión: Inhibition of KIT Tyrosine Kinase Activity. A Novel Molecular Approach to the Treatment of KIT-Positive Malignancies. Journal of Clinical Oncology, Vol 20, No 6 (Marzo 15), 2002: pp 1692-1703.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona métodos para reducir o inhibir la actividad de la cinasa de C-KIT en una célula o en un sujeto, y el uso de tales métodos para evitar o tratar en un sujeto un trastorno proliferativo celular y/o trastornos relacionados con C-KIT. Otras características y ventajas de la invención se volverán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención y de las reivindicaciones.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los términos "que comprende", "que incluye" y "que contiene" utilizan en la presente en su sentido abierto no limitado.
Abreviaturas Como se utiliza en la presente, las siguientes abreviaturas pretenden tener los siguientes significados (las abreviaturas adicionales se proporcionan en donde se necesiten a través de la Especificación). ATP trifosfato de adenosina Boc o BOC ter-butoxicarbonilo DCM diclorometano DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo DIEA diisopropiletilamina EDCI clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminoprop¡l)-3- etilcarbodiimida EDTA ácido etilendiamintetraacético EtOAc acetato de etilo FP polarización con fluorescencia HOBT o HOBt hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol LC/MS (ESI) cromatografía líquida/espectro de masas (ionización con electrorrocio) MeOH alcohol metílico RMN resonancia magnética nuclear RT temperatura ambiente TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa fina Definiciones El término "alquilo" se refiere a radicales tanto de cadena lineal como ramificada de hasta 12 átomos de carbono, de manera preferida hasta 6 átomos de carbono, a menos que se indique de otra manera, e incluye, de manera no exclusiva, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. El término "hidroxialquilo" se refiere a radicales tanto de cadena lineal como ramificada de hasta 6 átomos de carbono, en los cuales un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con un grupo OH.
El término "hidroxialquilamino" se refiere a un grupo hidroxialquilo, en el cual un átomo de hidrógeno de la cadena de carbono ha sido reemplazado con un grupo amino, en donde el nitrógeno es el punto de unión al resto de la molécula. El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente no saturado compuesto de 3 a 8 átomos de carbono. Hasta cuatro sustituyentes alquilo pueden estar opcionalmente presentes en el anillo. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, 1 , 1 -dimetilciclobutilo, 1 ,2,3-trimetilciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y 4,4-dimetilciclohexenilo. El término "dihidrosulfonopiranilo" se refiere al siguiente radical: El término "hidroxialquilo" se refiere a al menos un grupo hidroxilo unido a cualquier átomo de carbono a lo largo de una cadena de alquilo. El término "aminoalquilo" se refiere a al menos un grupo amino primario o secundario unido a cualquier átomo de carbono a lo largo de una cadena de alquilo, en donde un grupo alquilo es el punto de unión al resto de la molécula. El término "alquilamino" se refiere a un amino con un sustituyente alquilo, en donde el grupo amino es el punto de unión al resto de la molécula.
El término "dialquilamino" se refiere a un amino con dos sustituyentes alquilo, en donde el grupo amino es el punto de unión al resto de la molécula. El término "heteroaromático" o "heteroarilo" se refiere a sistemas anulares aromáticos de 5 a 7 miembros monocíclicos o de 8 a 10 miembros biciclicos, cualquier anillo de los cuales puede consistir de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O o S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden existir en cualquier estado de oxidación permitido. Los ejemplos incluyen bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, piracinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo y tienilo. El término "heteroátomo" se refiere a un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden existir en cualesquier estados de oxidación permitidos. El término "alcoxi" se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de hasta 12 átomos de carbono, a menos que se indique de otra manera, unidos a un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi. El término "arito" se refiere a sistemas anulares aromáticos monocíclicos o biciclicos que contienen de 6 a 12 carbonos en el anillo. Los sustituyentes alquilo pueden opcionalmente estar presentes en el anillo. Los ejemplos incluyen benceno, bifenilo y naftaleno.
El término "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo de C1-6 que contiene un sustituyente arilo. Los ejemplos incluyen bencilo, feniletilo o 2-naftilmetilo. El término "sulfonilo" se refiere al grupo -S(0)2Ra, en donde Ra es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo. Un "agente de sulfonilación" agrega el grupo -S(O)2Ra a una molécula.
Fórmula I La presente invención comprende métodos para utilizar los compuestos de Fórmula I (referidos en la presente como "los compuestos de la presente invención"): I o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es fenilo o piridilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno de cloro, flúor, metilo, -N3, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -O(alquilo) o 4-aminofenilo; W es pirrolilo (incluyendo 1 H-pirrol-2-ilo), imidazolilo, (incluyendo 1 /-/-imidazol-2-ilo), isoxazolilo, oxazolilo, 1 ,2,4-triazolilo o furanilo (incluyendo furan-2-ilo), cualquiera de los cuales puede estar conectado a través de cualquier átomo de carbono, en donde el pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1 ,2,4-triazolilo o furanilo pueden contener una sustitución con -Cl, -CN, -N02, -OMe o -CF3, conectado a cualquier otro carbono; R2 es cicloalquilo (incluyendo ciclohexenilo, ciclopentenilo), tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido de manera independiente con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, flúor y alquilo de C(i .3) (incluyendo 4,4-dimetilciclohexenilo, 4-metilciclohexenilo, 2-metiltiofenilo, 3-metiltiofenilo), con la condición de que el tetrahidropiridilo esté conectado al anillo A a través de un enlace carbono-carbono; X es Z es CH o N; D1 y D2 son cada uno hidrógeno o tomados juntos forman un enlace doble con un oxígeno; D3 y D4 son cada uno hidrógeno o tomados juntos forman un enlace doble con un oxígeno; D5 es hidrógeno o -CH3, en donde el -CH3 puede estar orientado relativamente syn o antí; Ra y Rb son de manera independiente hidrógeno, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; E es N, S, O, SO o SO2, con la condición de que E puede no ser N si las siguientes tres condiciones se cumplen de manera simultánea: Qa está ausente, Qb está ausente, y R3 en un grupo amino o un radical amino cíclico, en donde el punto de unión a E es N; Qa está ausente, es -CH2-, -CH2CH2- o C(O); Qb está ausente, es -NH-, -CH2-, -CH2CH2- o C(O), con la condición de que Qb puede no ser C(O) si Qa es C(O), y con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si E es N y Qa está ausente, con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si R3 es un grupo amino o un radical amino cíclico, en donde el punto de unión a Qb es N; R3 es hidrógeno, fenilo, hidroxialquilamino (incluyendo 2-hidroxietilamino), (hidroxialquil)2amino, hidroxialquil(alquil)amino (incluyendo 1 -hidroxiet-2-il(metil)amino), alquilamino (incluyendo metilamino), aminoalquilo (incluyendo 2-aminoisopropilo), dihidroxialquilo (incluyendo 1 ,3-dihidroxiisopropilo, 1 ,2-dihidroxietilo), alcoxi (incluyendo metoxi), dialquilamino (incluyendo dimetilamino), hidroxialquilo (incluyendo 1 -hidroxiet-2-ilo), -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-alquil-R4 (incluyendo -SO2CH3), -NH2, o un anillo de 5 o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo de N y puede contener opcionalmente una heteroporción adicional seleccionada de S, S02, N y O, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede ser saturado, parcialmente no saturado o aromático (incluyendo piperidinilo, morfolinilo, imidazolilo y piridilo), en donde el nitrógeno aromático en el anillo de 5 ó 6 miembros está presente como N óxido (incluyendo piridil N óxido), y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido opcionalmente con metilo, halógeno, alquilamino o alcoxi (incluyendo 1 metilimidazolilo), R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no esté ausente cuando E es nitrógeno; R4 es hidrógeno, -OH, alcoxi, carboxi, carboxamido o carbamoilo.
Modalidades Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula I, en donde: a) A es fenilo o piridilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno de cloro, flúor, metilo, -N3, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -O(alquilo) o 4-aminofenilo; b) A es fenilo; c) W es pirrolilo (incluyendo 1 /-/-pirrol-2-ilo), imidazolilo, (incluyendo 1 H-imidazol-2-ilo), isoxazolilo, oxazolilo, 1 ,2,4-triazolilo o furanilo (incluyendo furan-2-ilo), cualquiera de los cuales puede estar conectado a través de cualquier átomo de carbono, en donde el pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1 ,2,4-triazolilo o furanilo pueden contener una sustitución con -Cl, -CN, -NO2, -OMe o -CF3 , conectado a cualquier otro carbono; d) W es furan-2-ilo, 1 H-pirrol-2-ilo o 1 H-imidazol-2-ilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en los carbonos 4 ó 5 con -CN; e) W es 3H-2-imidazolil-4-carbonitrilo o 5-ciano-1 H-pirrol-2-ilo; W es 3H-2-imidazolil-4-carbonitrilo; 9) R2 es cicloalquilo (incluyendo ciciohexenilo, ciclopentenilo), tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido de manera independiente con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, flúor y alquilo de C(i_3) (incluyendo 4,4-dimetilciclohexenilo, 4-metilciclohexenilo, 2-metiltiofenilo, 3-metiltiofenilo), con la condición de que el tetrahidropiridilo esté conectado al anillo A a través de un enlace carbono-carbono; h) R2 es cicloalquilo (incluyendo ciciohexenilo, ciclopentenilo), que puede estar sustituido con uno o dos alquilo de C(1-3) (incluyendo 4,4-dimetilciclohexenilo, 4-metilciclohexenilo); i) R2 es ciciohexenilo, que puede estar sustituido con uno o dos alquilo j) R2 es ciciohexenilo, 4,4-dimetilciclohexenilo o 4-metilciclohexenilo; k) R2 es ciciohexenilo; 0 X es Z es N; Z es CH; q) D1 y D2 son cada uno hidrógeno o tomados juntos forman un enlace doble con un oxígeno; r) D1 y D2 son cada uno hidrógeno; s) D3 y D4 son cada uno hidrógeno o tomados juntos forman un enlace doble con un oxígeno; t) D3 y D4 son cada uno hidrógeno; u) D5 es hidrógeno o -CH3, en donde -CH3 puede estar orientado relativamente syn o anti; v) Ra y Rb son de manera independiente hidrógeno, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; w) E es N, S, O, SO o SO2, con la condición de que E puede no ser N si las siguientes tres condiciones se cumplen de manera simultánea: Qa está ausente, Qb está ausente, y R3 en un grupo amino o un radical amino cíclico, en donde el punto de unión a E es N; x) E es N, con la condición de que E puede no ser N si las siguientes tres condiciones se cumplen de manera simultánea: Qa está ausente, Qb está ausente, y R3 en un grupo amino o un radical amino cíclico, en donde el punto de unión a E es N; y) Qa está ausente, es -CH2-, -CH2CH2- o C(O); z) Qa está ausente, es -CH2CH2- o C(O); aa) Qa está ausente o es C(O); bb) Qa es C(O); ce) Qb está ausente, es -NH-, -CH2-, -CH2CH2- o C(O), con la condición de que Qb puede no ser C(O) si Qa es C(O), y con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si E es N y Qa está ausente, con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si R3 es un grupo amino o un radical amino cíclico, en donde el punto de unión a Qb es N; dd) Qb está ausente, es -CH2CH2- o C(O), con la condición de que Qb puede no ser C(O) si Qa es C(O); ee) Qb está ausente o es C(O), con la condición de que Qb puede no ser C(O) si Qa es C(O); ff) R3 es hidrógeno, fenilo, hidroxialquilamino (incluyendo 2-hidroxietilamino), (hidroxialquil)2amino, hidroxialquil(alquil)amino (incluyendo 1 -hidroxiet-2-il(metil)amino), alquilamino (incluyendo metilamino), aminoalquilo (incluyendo 2-aminoisopropilo), dihidroxialquilo (incluyendo 1 ,3-dihidroxiisopropilo, 1 ,2-dihidroxietilo), alcoxi (incluyendo metoxi), dialquilamino (incluyendo dimetilamino), hidroxialquilo (incluyendo -hidroxiet-2-ilo), -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-alquil-R4 (incluyendo -S02CH3), -NH2, o un anillo de 5 o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo de N y puede contener opcionalmente una heteroporcion adicional seleccionada de S, S02, N y O, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede ser saturado, parcialmente no saturado o aromático (incluyendo piperidinilo, morfolinilo, imidazolilo y piridilo), en donde el nitrógeno aromático en el anillo de 5 ó 6 miembros está presente como N óxido (incluyendo piridil N óxido), y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido opcionalmente con metilo, halógeno, alquilamino o alcoxi (incluyendo 1 -metilimidazolilo); R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no esté ausente cuando E es nitrógeno; gg) R3 es hidrógeno, fenilo, 2-hidroxietilamino, 1 -hidroxiet-2-il(metil)amino, metilamino, 2-aminoisopropilo, 1 ,3-dihidroxiisopropilo, 1 ,2-dihidroxietilo, metoxi, dimetilamino, 1-hidroxiet-2-ilo, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-, -SO2CH3), -NH2, piperidinilo, morfolinilo, imidazolilo, piridilo, piridil N óxido), o 1-metilimidazolilo; hh) R3 es alquilamino (incluyendo metilamino), dialquilamino (incluyendo dimetilamino), o -SO2-alquil-R4 (incluyendo -SO2CH3); ii) R3 es metilamino, dimetilamino o -SO2CH3; jj) R3 es dimetilamino; kk) R4 es hidrógeno, -OH, alcoxi, carboxi, carboxamido o carbamoilo; y II) R4 es hidrógeno; y todas las combinaciones de a) a II), inclusive, aquí anteriormente. Otras modalidades preferidas de Fórmula I son aquéllas en donde: A es fenilo o piridilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno de cloro, flúor, metilo, -N3, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -O(alquilo) o 4-aminofenilo; W es pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1 ,2,4-triazolilo o furanilo, cualquiera de los cuales puede estar conectado a través de cualquier átomo de carbono, en donde el pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1 ,2,4-triazolilo o furanilo pueden contener una sustitución con -Cl, -CN, -NO2, -OMe o -CF3, conectado a cualquier otro carbono; R2 es cicloalquilo, tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido de manera independiente con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, flúor y alquilo de C(i -3), con la condición de que el tetrahidropiridilo esté conectado al anillo A a través de un enlace carbono-carbono; X es y está orientado para con respecto a -NHCO-W; Z es CH o N; D1 y D2 son cada uno hidrógeno o tomados juntos forman un enlace doble con un oxigeno; D3 y D4 son cada uno hidrógeno o tomados juntos forman un enlace doble con un oxígeno; D5 es hidrógeno o -CH3l en donde -CH3 puede estar orientado relativamente syn o anti; Ra y Rb son de manera independiente hidrógeno, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarílo o heteroaralquilo; E es N, S, O, SO o SO2, con la condición de que E puede no ser N si las siguientes tres condiciones se cumplen de manera simultánea: Qa está ausente, Q está ausente, y R3 en un grupo amino o un radical amino cíclico, en donde el punto de unión a E es N; Qa está ausente, es -CH2-, -CH2CH2- o C(O); Qb está ausente, es -NH-, -CH2-, -CH2CH2- o C(O), con la condición de que Qb puede no ser C(O) si Qa es C(O), y con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si E es N y Qa está ausente, con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si R3 es un grupo amino o un radical amino cíclico, en donde el punto de unión a Qb es N; R3 es hidrógeno, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilamino, aminoalquilo, dihidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-alquil-R4, -NH2, o un anillo de 5 o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo de N y puede contener opcionalmente una heteroporción adicional seleccionada de S, S02, N y O, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede ser saturado, parcialmente no saturado o aromático, en donde el nitrógeno aromático en el anillo de 5 ó 6 miembros está presente como N óxido, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido opcionalmente con metilo, halógeno, alquilamino o alcoxi; R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no esté ausente cuando E es nitrógeno; R4 es hidrógeno, -OH, alcoxi, carboxi, carboxamido o carbamoilo. Otras modalidades preferidas de Fórmula I son aquéllas en donde: A es fenilo o piridilo; W es pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1 ,2,4-triazolilo o furanilo, cualquiera de los cuales puede estar conectado a través de cualquier átomo de carbono, en donde el pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1 ,2,4-triazolilo o furanilo pueden contener una sustitución con -Cl, -CN, -NO2, -OMe o -CF3, conectado a cualquier otro carbono; R2 es cicloalquilo, tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, tetrahidropiridilo o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido de manera independiente con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, flúor y alquilo de C(1.3), con la condición de que el tetrahidropiridilo esté conectado al anillo A a través de un enlace carbono-carbono; X es y está orientado para con respecto a -NHCO-W; Z es CH o N; D1 y D2 son cada uno hidrógeno o tomados juntos forman un enlace doble con un oxígeno; D3 y D4 son cada uno hidrógeno o tomados juntos forman un enlace doble con un oxígeno; D5 es hidrógeno o -CH3, en donde -CH3 puede estar orientado relativamente syn o anti; Ra y Rb son de manera independiente hidrógeno, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; E es N, S, O, SO o SO2, con la condición de que E puede no ser N si las siguientes tres condiciones se cumplen de manera simultánea: Qa está ausente, Qb está ausente, y R3 en un grupo amino o un radical amino cíclico, en donde el punto de unión a E es N; Qa está ausente, es -CH2-, -CH2CH2- o C(O); Qb está ausente, es -NH-, -CH2-, -CH2CH2- o C(O), con la condición de que Qb puede no ser C(O) si Qa es C(O), y con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si E es N y Qa está ausente, con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si R3 es un grupo amino o un radical amino cíclico, en donde el punto de unión a Qb es N; R3 es hidrógeno, hidroxialquilamino, (hidroxialqu¡l)2am¡no, alquilamino, aminoalquilo, dihidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-alquil-R4, -NH2, o un anillo de 5 o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo de N y puede contener opcionalmente una heteroporción adicional seleccionada de S, SO?, N y O, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede ser saturado, parcialmente no saturado o aromático, en donde el nitrógeno aromático en el anillo de 5 ó 6 miembros está presente como N óxido, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido opcionalmente con metilo, halógeno, alquilamino o alcoxi; R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no esté ausente cuando E es nitrógeno; R4 es hidrógeno, -OH, alcoxi, carboxi, carboxamido o carbamoilo. Otras modalidades preferidas de Fórmula I son aquéllas en donde: A es fenilo o piridilo; W es 3H-2-imidazolil-4-carbon¡trilo; R2 es cicloalquilo, tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido de manera independiente con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, flúor y alquilo de C( 1 -3) , con la condición de que el tetrahidropiridilo esté conectado al anillo A a través de un enlace carbono-carbono; X es y está orientado para con respecto a -NHCO-W; Z es CH o N; D1 y D2 son cada uno hidrógeno o tomados juntos forman un enlace doble con un oxigeno; D3 y D4 son cada uno hidrógeno o tomados juntos forman un enlace doble con un oxígeno; D5 es hidrógeno o -CH3, en donde -CH3 puede estar orientado relativamente syn o anti; Ra y Rb son de manera independiente hidrógeno, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; E es N, S, O, SO o SO2, con la condición de que E puede no ser N si las siguientes tres condiciones se cumplen de manera simultánea: Qa está ausente, Qb está ausente, y R3 en un grupo amino o un radical amino cíclico, en donde el punto de unión a E es N; Qa está ausente, es -CH2-, -CH2CH2- o C(O); Qb está ausente, es -NH-, -CH2-, -CH2CH2- o C(O), con la condición de que Qb puede no ser C(O) si Qa es C(O), y con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si E es N y Qa está ausente, con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si R3 es un grupo amino o un radical amino cíclico, en donde el punto de unión a Qb es N; R3 es hidrógeno, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilamino, aminoalquilo, dihidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-alquil-R4, -NH2, o un anillo de 5 o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo de N y puede contener opcionalmente una heteroporción adicional seleccionada de S, S02, N y O, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede ser saturado, parcialmente no saturado o aromático, en donde el nitrógeno aromático en el anillo de 5 ó 6 miembros está presente como N óxido, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido opcionalmente con metilo, halógeno, alquilamino o alcoxi, R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no esté ausente cuando E es nitrógeno; R4 es hidrógeno, -OH, alcoxi, carboxi, carboxamido o carbamoilo. Otras modalidades preferidas de Fórmula I son aquéllas en donde: A es fenilo o piridilo; W es 3/-/-2-imidazolil-4-carbonitrilo; R2 es ciclohexenilo, que puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo; X es y está orientado para con respecto a -NHCO-W; Z es CH o N; D1 y D2 son cada uno hidrógeno o tomados juntos forman un enlace doble con un oxígeno; D3 y D4 son cada uno hidrógeno o tomados juntos forman un enlace doble con un oxígeno; D5 es hidrógeno o -CH3, en donde -CH3 puede estar orientado relativamente syn o anti; Ra y Rb son de manera independiente hidrógeno, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; E es N, S, O, SO o SO2, con la condición de que E puede no ser N si las siguientes tres condiciones se cumplen de manera simultánea: Qa está ausente, Q está ausente, y R3 en un grupo amino o un radical amino cíclico, en donde el punto de unión a E es N; Qa está ausente, es -CH2-, -CH2CH2- o C(O); Qb está ausente, es -NH-, -CH2-, -CH2CH2- o C(O), con la condición de que Qb puede no ser C(O) si Qa es C(O), y con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si E es N y Qa está ausente, con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si R3 es un grupo amino o un radical amino cíclico, en donde el punto de unión a Qb es N; R3 es hidrógeno, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilamino, aminoalquilo, dihidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-alquil-R4, -NH2, o un anillo de 5 o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo de N y puede contener opcionalmente una heteroporción adicional seleccionada de S, S02, N y O, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede ser saturado, parcialmente no saturado o aromático, en donde el nitrógeno aromático en el anillo de 5 ó 6 miembros está presente como N óxido, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido opcionalmente con metilo, halógeno, alquilamino o alcoxi; R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no esté ausente cuando E es nitrógeno; R4 es hidrógeno, -OH, alcoxi, carboxi, carboxamido o carbamoilo. Otras modalidades preferidas de Fórmula I son aquéllas en donde: A es fenilo o piridilo; W es 3/-/-2-imidazolil-4-carbonitrilo; R2 es ciclohexenilo, que puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo; X es y está orientado para con respecto a -NHCO-W; Z es CH; D1 y D2 son cada uno hidrógeno; D3 y D4 son cada uno hidrógeno; D5 es -CH3, en donde -CH3 puede estar orientado relativamente syn o anti, E es N; Qa está ausente, es -CH2-, -CH2CH2- o C(O); Qb está ausente, es -CH2-, -CH2CH2- o C(O), con la condición de que Qb puede no ser C(O) si Qa es C(O), con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si R3 es un grupo amino o un radical amino cíclico, en donde el punto de unión a Qb es N; R3 es hidrógeno, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilamino, aminoalquilo, dihidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-CH3, -NH2, piridilo, piridil N óxido o morfolinilo.
Otras modalidades preferidas de Fórmula I son aquéllas en donde: A es fenilo o piridilo; W es 3H-2-imidazolil-4-carbonitrilo; R2 es ciciohexenilo, que puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo; X es Los Ejemplos de los compuestos de Fórmula I incluyen: [4-(4-metil-piperacin-1 -il)-2-(3-metil-tiofen-2-¡l)-fen¡l]-amida ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico y [4-(4-metil-p¡perac¡n-1-il)-2-(2-metil-tiofen-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico, y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos adicionales de los compuestos de Fórmula I incluyen: [4-(1-acet¡l-piperid¡n-4-il)-2-(1 ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, [2-ciclohex-1 -enil-4-(1 ,1-dioxo-hexahidro-^6-tiopiran-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, [2-ciclohex-1-enil-4-(4-metil-piperacin-1 -il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico, [2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-(4-metil-piperacin-1 -il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico, [2-(1 , 1 -dioxo-1 ,2,3,6-tetrahidro-1 ?6-?????G3?-4-??)-4-???ßp???-4-??-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, [4-(1 -acetil-piperidin-4-il)-2-(1 , 1 -dioxo-1 , 2, 3,6-tetrahidro-n6-tiopiran-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, [2'-metil-5-(4-metil-piperacin-1 -il)-bifenil-2-il]-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico y [2'-fluoro-5-(4-metil-piperacin-1 -il)-bifenil-2-il]-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico, y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos adicionales de los compuestos de Fórmula I son: ácido (4-{4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1 -enil-fenil}-piperidin-1 -il)-acético, [4-(1 -carbamoilmetil-piperidin-4-il)-2-ciclohex-1-enil-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, [2-(4-metil-ciclohex-1-enil)-4-piperidin-4-il-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico, {2-ciclohex-1 -enil-4-[1 -(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, [2-(4-metil-ciclohex-1 -enil)-4-(1 -piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, {2-ciclohex-1 -enil-4-[1-(2-hidroxi-1 -hidroximetil-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, {4-[1-(2-ciano-etil)-piperidin-4-il]-2-ciclohex-1-enil-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, {2-ciclohex-1 -enil-4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-¡l]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, (2-ciclohex-1 -enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano- 1 H-imidazol-2-carboxilico, {2-ciclohex-1 -enil-4-[1-(2-metansulfonil-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, [2-ciclohex-1-enil-4-(1-pir¡din-2-ilmetil-p¡perid¡n-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carbox¡lico, {2-ciclopent-1-en¡l-4-[1-(1-metil-1 H-imidazol-2-ilrnetil)-piperidin-4-il]-fen¡l}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carbox¡lico, (2-ciclopent-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano- 1 H-imidazol-2-carboxílico, (2-ciclohex-1 -enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-pirrol-2-carboxílico, [2-ciclohex-1 -enil-4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico y [4-(1 -acetil-piperidin-4-il)-2-ciclohex-1 -enil-fenil]-amida del ácido 4-ciano- 1 H-pirrol-2-carboxílico, y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros ejemplos de los compuestos de Fórmula I son: {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(1 -oxi-piridin-3-carbonil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano- H-imidazol-2-carboxílico, {2-ciclohex-1-en¡l-4-[1 -(1 -oxi-p¡ridin-4-carbonil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano- H-imidazol-2-carboxílico, {2-ciclohex-1-enil-4-[1 -(3-morfolin-4-il-propionil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, amida del ácido 4-{4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1 -enil-fenil}-piperidin-1 -carboxílico, {2-ciclohex-1 -enil-4-[1 -(piridin-3-carbonil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4-{4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1 -enil-fenil}-piperidin-1 -carboxilico, {2-ciclohex-1 -enil-4-[1 -(2-3H-imidazol-4-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, {2-ciclohex-1-enil-4-[1 -(2-piridin-4-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico, (2-ciclohex-1 -enil-4-{1 -[2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-acetil]-piperidin-4-il}-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, {2-ciclohex-1 -enil-4-[1 -(2-piridin-3-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico, {2-ciclohex-1 -enil-4-[1-(2-metansulfonil-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, {2-ciclohex-1 -enil-4-[1 -(2-p¡ridin-2-il-acetil)-piperidin-4-¡l]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico y [4-(1 -acetil-piperidin-4-il)-2-ciclohex-1 -enil-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otro ejemplo del compuesto de Fórmula I es: [2-ciclohex-1 -enil-4-(1-{2-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-acetil}-piperidin-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico, y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Otro ejemplo del compuesto de Fórmula I es: {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-dimetilamino-acetil)-piperid¡n-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Otro ejemplo del compuesto de Fórmula I es: {2-ciclohex-1 -enil-4-[1-(2-morfolin-4-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Aún otros ejemplos de los compuestos de Fórmula I son: Sal de ácido trifluoroacético de la {4-[1 -(3-amino-3-metil-butiril)-piperidin-4-il]-2-ciclohex-1-enil-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, Sal del ácido bis trifluoroacético de la (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4H-[1 ,2,4]-triazol-3-carboxílico, Sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1 -enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 5-cloro-4H-[1 ,2,4]-triazol-3-carboxílico, Sal del ácido bis trifluoroacético de la [2-ciclohex-1-enil-4-(cis-2,6-dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, Sal del ácido bis trifluoroacético de la [2-ciclohex-1-enil-4-(trans-2,6-dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico, {2-ciclohex-1 -enil-4-[1-(R)-(+)-(2,3-dihidroxi-propionil)-piperid¡n-4-il]-fenil}-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, Sal del ácido trifluoroacético de la [2-ciclohex-1-enil-4-(1 -metox¡-piperidin-4-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, Sal del ácido trifluoroacético de la [6-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-1 ',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-5-¡l]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico, Sal del ácido trifluoroacético de la {4-[1 -(2-amino-2-metil-propionil)-piperidin-4-il]-2-ciclohex-1 -enil-fen¡l}-amida ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico y [e-cicIohex-l -enil-r^-metansulfonil-eti -l'^'.S'^'.S'.e'-hexahidro-[2,4']bipirid¡nil-5-il]-am¡da del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, y solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos adicionales de los compuestos de Fórmula I son: {2-ciclohex-1 -enil-4-[1 -(2-metilamino-acetil)-pipendin-4-il]-fen¡l}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico, Sal del ácido trifluoroacético de la [1 '-(2-dimetilamino-acetil)-6-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-1 \2\3\4\5\6'-hexahidro-[2,4 bipiridini del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico y Sal del ácido trifluoroacético de la [6-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-1 '-(2-metansulfonil-etil)-1 \2\3\4, 15,,6,-hexahidro-[2,4,]bipiridinil-5-il]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Como se utiliza en la presente, el término "los compuestos de la presente invención" también deberá incluir solvatos, hidratos, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Sales farmacéuticamente aceptables Como se indicó, los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para uso en medicinas, las sales de los compuestos de la presente invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Las formas de las sales farmacéuticamente aceptables aprobadas por la FDA {Ref. International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci. , 1 977, Jan, 66(1 ), p1 ), incluyen sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables.
Las sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y de manera no exclusiva acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilrresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietyoduro. Los ácidos orgánicos o inorgánicos también incluyen y, de manera no exclusiva, ácido yodhídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, glicólico, metansulfónico, hidroxietansulfónico, oxálico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexansulfámico, sacarinico o trifluoroacético. Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y de manera no exclusiva, aluminio, 2-amino-2-hidroximetil-propan-1 ,3-diol (también conocido como tris(hidroximetil)aminometano, trometano o "TRIS"), amoniaco, benzatina, f-butilamina, calcio, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, cloroprocaína, colina, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, litio, LiOMe, L-lisina, magnesio, meglumina, NH3, NH4OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, r-butóxido de potasio, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, sodio, carbonato de sodio, 2-etilhexanoato de sodio (SEH), hidróxido de sodio o zinc.
Profármacos La presente invención también incluye dentro de su alcance, profármacos de los compuestos de la presente invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son convertibles fácilmente in vivo en un compuesto activo. Así, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará los medios para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad descrito en la presente, con los compuestos de la presente invención o un profármaco de los mismos, que obviamente estarán incluidos dentro del alcance de la invención aunque no se describa de manera especifica algún compuesto dado. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen en, por ejemplo, "Desiqn of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Isómeros estereoquímicos Alguien con experiencia en la técnica reconocerá que algunos compuestos de la presente invención tienen uno o más átomos de carbono asimétricos en su estructura. Se pretende que la presente invención incluya dentro de su alcance formas enantioméricas sencillas de los compuestos de la presente invención, mezclas racémicas y mezclas de enantiómeros en los cuales está presente un exceso enantiomérico.
El término "enantiómero único " como se utiliza en la presente, define todas las formas homoquirales posibles que los compuestos de la presente invención y sus N óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y derivados fisiológicamente funcionales puedan poseer. Las formas isoméricas estereoquímicamente puras pueden obtenerse mediante la aplicación de principios conocidos en la técnica. Los diastereoisómeros pueden separarse mediante métodos de separación física tales como cristalización fraccionada y técnicas cromatográficas, y los enantiómeros pueden separarse unos de otros mediante la cristalización selectiva de las sales diastereoméricas con ácidos o bases ópticamente activos o mediante cromatografía quiral. Los estereoisómeros puros también pueden prepararse de manera sintética a partir de materias primas estereoquímicamente puras apropiadas o utilizando reacciones estereoselectivas. El término "isómero", se refiere a compuestos que tienen la misma composición y peso molecular, pero que difieren en las propiedades físicas y/o químicas. Tales sustancias tienen el mismo número y clase de átomos, pero difieren en la estructura. La diferencia estructural puede ser en la constitución (isómeros geométricos) o en una capacidad para girar el plano de la luz polarizada (enantiómeros). El término "estereoisómero" se refiere a isómeros de constitución idéntica que difieren en el arreglo de sus átomos en el espacio. Los enantiómeros y diastereómeros son ejemplos de estereoisómeros.
El término "quiral" se refiere a la característica estructural de una molécula que hace imposible superponerla en su imagen especular. El término "enantiómero" se refiere a uno de un par de especies moleculares que son imágenes especulares una de la otra y que no son superponibles. El término "diastereómero", se refiere a estereoisómeros que no son imágenes especulares. Los símbolos "R" y "S" representan la configuración de los sustituyentes alrededor de los átomos de carbono quirales. El término "racemato" o "mezcla racémica" se refiere la composición compuesta de cantidades equimolares de dos especies enantioméricas, en donde la composición está desprovista de actividad óptica. El término "homoquiral" se refiere a un estado de pureza enantiomérica. El término "actividad óptica", se refiere al grado al cual la molécula homoquiral o la mezcla no racémica de las moléculas quirales giran un plano de luz polarizada. Se entenderá que los varios estereoisómeros sustituyentes, isómeros geométricos y mezclas de los mismos, utilizados para preparar los compuestos de la presente invención, están comercialmente disponibles, pueden prepararse de manera sintética a partir de materias primas comercialmente disponibles o pueden prepararse como mezclas isoméricas y a continuación obtenerse como isómeros resueltos utilizando técnicas bien conocidas por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Los descriptores isoméricos "R" y "S", se utilizan como se describe en la presente para indicar la configuración del átomo con relación a una molécula central y pretenden utilizarse como se define en la literatura (IUPAC Recommendations for Fundamental Stereochemistry (Sección E), Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30). Los compuestos de la presente invención pueden prepararse como un isómero individual, ya sea mediante síntesis específica del isómero o resolverse a partir de una mezcla isomérica. Las técnicas de resolución convencionales, incluyen formar la base libre de cada isómero de un par isomérico utilizando una sal óptimamente activa (seguida por la cristalización fraccionada y la regeneración de la base libre), formando un éster o amida de cada uno de los isómeros de un par isomérico (seguido por la separación cromatográfica y la eliminación del auxiliar quiral), o resolviendo una mezcla isomérica de la materia prima o un producto final utilizando TLC preparativa (cromatografía en capa fina) o una columna de HPLC quiral.
Polimorfos y solvatos Además, los compuestos de la presente invención pueden tener una o más formas cristalinas polimorfas o amorfas y por lo tanto, pretenden estar incluidos en el alcance de la invención. Además, los compuestos pueden formar solvatos, por ejemplo, con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes. Como se utiliza en la presente, el término "solvato" significa una asociación física de los compuestos de la presente invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra varios grados de enlaces iónicos y covalentes, incluyendo enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más de las moléculas del solvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" pretende abarcar tanto solvatos en fase de solución como aislables. Los ejemplos no limitantes de los solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y lo similar. Se pretende que la presente invención incluya dentro de su alcance solvatos de los compuestos de la presente invención. Así, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará los medios para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad descrito en la presente con los compuestos de la presente invención o un solvato de los mismos, que obviamente estarían incluidos dentro del alcance de la invención aunque no se describan de manera específica.
N óxidos Los compuestos de la presente invención pueden convertirse a su forma de N óxido correspondiente siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N óxido. Tal reacción de N oxidación puede llevarse a cabo generalmente haciendo reaccionar la materia prima con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprende, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxi ácidos tales como, por ejemplo, ácido bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo, ácido 3-clorobencencarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo, hidroperóxido de f-butilo. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo, etanol y lo similar, hidrocarbonos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarbonos halogenados, por ejemplo, diclorometano y mezclas de tales solventes.
Formas tautoméricas Los compuestos de la presente invención también pueden existir en sus formas tautoméricas. Tales formas, aunque no se indican de manera explícita en la presente solicitud, pretenden estar incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Preparación de los compuestos de la presente invención Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protectinq Groups, P. Kocienski, Thieme Medical Publishers, 2000; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Orqanic Synthesis, 3a ed. Wiley Interscience, 1999. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
Métodos de preparación ESQUEMA DE REACCION 1 El Esquema de Reacción 1 ilustra la metodología general para la preparación de los compuestos de Fórmula I. Los compuestos de Fórmula 1 -2 pueden obtenerse mediante la ortohalogenación, de manera preferida la bromación de los compuestos amino de Fórmula 1-1 , seguido por reacciones de acoplamiento catalizadas con metal con ácidos borónicos o ésteres de boronato (reacciones de Suzuki, en donde R2M es R2B(OH)2 o un éster borónico) o reactivos de estaño (reacciones de Stille, en donde R2M es R2Sn(alquilo)3) (para revisiones, véase N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 95:2457 (1995), J. K. Stille, Angew. Chem, Int. Ed. Engl., 25: 508024 (1986) y A. Suzuki in Metal-Catalyzed Coupling Reactions, F. Deiderich, P. Stang, Eds., Wiley-VCH, Weinheim (1988)). Los compuestos de fórmula 1 -1 pueden estar comercialmente disponibles, o las reacciones de acoplamiento cruzado mediado por paladio, anteriores descritas arriba, pueden utilizarse para generar los compuestos de Fórmula 1 -1 a partir de la materia prima 1 -0. Las condiciones preferidas para la bromación de 1-1 son N-bromosuccinimida (NBS) en un solvente adecuado tal como A/,A/-dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM) o acetonitrilo. Los acoplamientos catalizados con metal, de manera preferida, las reacciones de Suzuki, pueden realizarse de acuerdo con la metodología estándar, de manera preferida en la presencia de un catalizador de paladio tal como tetracis(trifenilfosfin)paladio(0) (Pd(PPh3)4), una base acuosa tal como Na2C03 acuoso y un solvente adecuado tal como tolueno, etanol, dimetoxietano (DME) o DMF.
Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse mediante la reacción de los compuestos de Fórmula 1 -2 con ácidos carboxilicos WCOOH de acuerdo con los procedimientos estándar para la formación de un enlace de amida (para una revisión, véase: M. Bodansky y A. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, NY (1984)), o mediante la reacción con cloruros ácidos WCOCI o ésteres activados WCO2Rq (en donde Rq es un grupo saliente tal como pentafluorofenilo o N-succinimida). Las condiciones de reacción preferidas para el acoplamiento con WCOOH son: cuando W es un furano, cloruro de oxalilo en DCM con DMF como un catalizador para formar el cloruro ácido WCOCI y a continuación acoplamiento en la presencia de una trialquilamina tal como DIEA; cunado W es un pirrol, clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y clorhidrato de 1 -hidroxibenzotriazol-6-sulfonamidometilo (HOBt); y cuando W es un imidazol, las condiciones preferidas son hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBrOP) y diisopropiletilamina (DIEA) en DCM. Se entiende que la sustitución opcional presente en el anillo A en la Fórmula I puede estar presente en las materias primas 1 -1 ó 1 -3 y, en tales casos, se llevaría a cabo a través de la síntesis expuesta en el Esquema de Reacción 1 . De manera alterna, varios sustituyentes en los compuestos de Fórmula I pueden introducirse de varias maneras descritas a continuación para proporcionar la sustitución opcional listada para la Fórmula I. El grupo saliente "L- presente en el anillo A en la Fórmula 1 -0 ó 1 -3, puede sustituirse antes o en cualquier paso durante el Esquema de Reacción 1. Cuando tales grupos salientes (de manera preferida, flúor o cloro) son activados por el grupo nitro de Fórmula 1 -3 para el ataque nucleofilico, pueden someterse a una sustitución aromática nucleofílica directa mediante un anión de amoniaco y azida o por aminas, alcoholes, tioles y otros nucleófilos en la presencia de una base adecuada, tal como K2CO3, A/,A/-diisopropiletilamina (DIEA) o NEt3. Cuando el grupo saliente es adecuado para los acoplamientos catalizados con metal (de manera preferida, bromo o trifluorometansulfoniloxi), pueden realizarse varias reacciones de acoplamiento cruzado (tales como reacciones de Suzuki o Stille como se discutió anteriormente para la introducción de R2). Otras reacciones de acoplamiento catalizadas con metal que pueden emplearse incluyen la aminación y amidación aromática y heteroaromática (para revisiones, véase: S. L. Buchwald, et al, Top. Curr. Chem., 219:131-209 (2001 ) y J. F. Hartwig in "Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis", Wiley Interscience, NY (2002). Las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas con metal adicionales con 2,4,6-trimetil-ciclotriboroxano pueden emplearse si L-¡ es bromo, yodo o cloro activado por nitro para generar la sustitución de metilo opcional (véase, M. Gray, et al, Tetrahedron Lett., 41 : 6237-40 (2000)). En algunos casos, los sustituyentes iniciales pueden derivarse además como se describe a continuación para proporcionar la sustitución final de la Fórmula I. Un método alterno para la introducción de los sustituyentes heterocíclicos que contienen nitrógeno en el anillo A, es formar el heterociclo a partir de un grupo amino en el anillo A. El grupo amino puede estar presente originalmente en la materia prima en una forma protegida o no protegida o puede resultar de la reducción de un grupo nitro que también puede estar presente originalmente en la materia prima o unido por una reacción de nitración. Además, el grupo amino puede formarse mediante la reducción de un grupo azida que puede estar presente en la materia prima o puede resultar de la sustitución nucleofilica aromática de un haluro activado por el anión azida como se mencionó anteriormente. El grupo amino también puede resultar de la sustitución nucleofilica aromática de un haluro activado (en, por ejemplo, un compuesto nitrohalo) mediante amoniaco o por el anión de un equivalente de amoniaco protegido, por ejemplo, carbamato de t-butilo. Si se introduce en la forma protegida, la amina puede desprotegerse de acuerdo con métodos estándar en la literatura. (Para los ejemplos de grupos protectores de amina y métodos de desprotección véase. Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991).) La reacción de formación del anillo involucra el tratamiento del grupo amino de la anilina con un dielectrófilo sustituido opcionalmente adecuado, de manera preferida, un compuesto de dihaluro o dicarbonilo, que resulta en dos sustituciones en el grupo amino para formar un heterociclo sustituido opcionalmente. En el caso de los dihaluros, cualquiera de varias bases adecuadas puede agregarse como un depurador de ácido, tales como carbonato de potasio, hidróxido de sodio, o, una trialquilamina tal como trietilamina. Así, el tratamiento con una bis(2-haloetil)amina tal como bis(2- cloroet¡l)amina o b¡s(2-bromoetil)amina proporcionaría un anillo de piperacina (véase, por ejemplo, J. Med. Chem., 29: 640-4 (1986) y J. Med. Chem., 46: 2837 (2003)). La sustitución opcional en el nitrógeno de la amina del reactivo incorporaría la sustitución opcional de la amina terminal de la piperacina. Por ejemplo, el tratamiento con A/,A/-bis(2-cloroetil)an¡lina proporcionaría un grupo /V-fenilpiperacino. El tratamiento con un bis(2-haloetil)éter o bis(2-haloetil)tioéter proporcionaría un anillo de morfolina o tiomorfolina, respectivamente. Otro método alterno para la sustitución directa para introducir los sustituyentes heterocíclicos en el anillo A es formar el heterociclo a partir de un aldehido (es decir, a partir de un grupo formilo en el anillo A). El grupo formilo puede estar presente originalmente en la materia prima en una forma protegida o no protegida o puede resultar de cualquiera de varias reacciones de formilación conocidas en la literatura, incluyendo una reacción de Vilsmeier-Haack (para una revisión de la química de formilación, véase: G. A. Olah, et al, Chem Rev., 87. (1987)) o para la para-formilación de nitroaromáticos (véase: A. Katritsky y L. Xie, Tetrahedron Lett., 37:347-50 (1996)). Finalmente, se entiende que los compuestos de Fórmula I pueden derivarse de manera adicional. Los grupos protectores de los compuestos de Fórmula I pueden retirarse de acuerdo con las metodologías sintéticas estándar (Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991 )), y pueden someterse a continuación a derivación adicional. Los ejemplos de la derivación adicional de los compuestos de I incluyen, de manera no exclusiva: cuando los compuestos de Fórmula I contienen una amina primaria o secundaria, la amina puede hacerse reaccionar con aldehidos o cetonas en la presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio (véase, Abdel-Magid J. Org. Chem. 61 , pp. 3849-3862, (1996)), para alquilar de manera reductiva; con cloruros ácidos o ácidos carboxílicos y un reactivo que forma un enlace de amida como se describió anteriormente para formar amidas; con cloruros de sulfonilo para formar sulfonamidas; con isocianatos para formar ureas; con haluros de arilo o heteroarilo en la presencia de un catalizador de paladio como se describió anteriormente (véanse las referencias anteriores de Buchwald y Hartwig) para formar un arilo y heteroarilaminas. Además, cuando los compuestos de Fórmula I contienen un haluro de arilo o un haluro de heteroarilo, estos compuestos pueden someterse a reacciones catalizadas con metal con ácidos borónicos (por ejemplo, acoplamientos de Suzuki o Stille como se describió anteriormente), o, aminas o alcoholes (acoplamientos del tipo de Buchwald o Hartwig, véanse las referencias anteriores de Buchwald y Hartwig). Cuando los compuestos de Fórmula I contienen un grupo ciano, este grupo puede hidrolizarse a amidas o ácidos bajo condiciones ácidas o básicas. Las aminas básicas pueden oxidarse a N óxidos y de manera inversa los N óxidos pueden reducirse a aminas básicas. Cuando los compuestos de Fórmula I contienen un sulfuro, ya sea acíclico o cíclico, el sulfuro puede oxidarse además a los sulfóxidos o sulfonas correspondientes. Los sulfóxidos pueden obtenerse mediante oxidación utilizando un oxidante apropiado, tal como un equivalente de (ácido mefa-cloroperbenzoico) MCPBA o mediante el tratamiento con NalO4 (véase, por ejemplo, J. Regan, et al, J. Med. Chem., 46: 4676-86 (2003)) y las sulfonas pueden obtenerse utilizando dos equivalentes de MCPBA o mediante el tratamiento con N óxido de 4-metilmorfolina y tetróxido de osmio catalítico (véase, por ejemplo, la solicitud del PCT WO 01/47919).
ESQUEMA DE REACCION 2a en donde Z es CH e eacc n 1 El Esquema de Reacción 2a ilustra una ruta para los compuestos de Fórmula I. F representa a -NQaQbR3-, -O-, S, SO o SO2 y AA representa a -NH2 o -NO2. D y D2 se muestran para propósitos ilustrativos únicamente; se reconoce por aquellos con experiencia en la técnica que D5, D6, D7, D8 también pueden estar presentes. Las cetonas de fórmula 2-1 pueden convertirse a un triflato de vinilo de fórmula 2-2 mediante el tratamiento con una base no nucleofilica tal como LDA, y a continuación atrapando el enolato resultante con un reactivo de triflación tal como anhídrido trifluorometansulfónico o de manera preferida N-feniltrifluorometansulfonimida. El acoplamiento de Suzuki de los ácidos borónicos o los ésteres de boronato de fórmula 2-3 a triflatos de vinilo de fórmula 2-2 puede proporcionar los compuestos de fórmula 2-4, en donde Z es C {Synthesis, 993 (1991 )). Para los compuestos de fórmula 2-4, el tratamiento con Pd/C puede reducir tanto la olefina (y al nitro si AA es NO2) para proporcionar Z es CH, AA es NH2. Los compuestos de fórmula 2-4, en donde F representa -SO2, pueden prepararse de los compuestos de fórmula 2-4, en donde AA es -NO2 y F es un sulfuro (F es -S-) mediante la oxidación con MCPBA u otros métodos descritos en el Esquema de Reacción 1 . El grupo nitro puede reducirse a continuación con Pd/C para reducir tanto el nitro como la olefina. Los compuestos de fórmula 2-4 (AA es NH2), se convierten a continuación a los compuestos de Fórmula 2-5 (que también representan los compuestos de Fórmula I si no se requieren modificaciones adicionales), como se describió en el Esquema de Reacción 1 .
Los compuestos de fórmula 2-5 pueden modificarse además para proporcionar los compuestos adicionales de Fórmula I. Por ejemplo, en los casos en donde F es -NQaQbR3-, QaQb es un enlace directo, y R3 representa un grupo protector de BOC (C02tBu), el grupo BOC puede eliminarse de acuerdo con la metodología estándar tal como ácido trifluoroacético (TFA) en DCM (Greene y Wuts, ibid.), para proporcionar una amina secundaria que puede derivarse además para proporcionar los compuestos de Fórmula I. La derivación adicional incluye, de manera no exclusiva: reacciones con aldehidos o cetonas en la presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio para proporcionar los compuestos de Fórmula II, en donde F es -NCH2R3 (A. F. Abdel-Magid, ibid.); con cloruros ácidos o con ácidos carboxílicos y un reactivo que forma un enlace amida (como se describió en el Esquema de Reacción 1 ), para proporcionar los compuestos de Fórmula II, en donde F es -NCOR3; con cloruros de sulfonilo (como se describió en el Esquema de Reacción 1 ), para proporcionar los compuestos de Fórmula I, en donde F es -NS02Ra; con isocianatos (como se describió en el Esquema de Reacción 1 ), para proporcionar los compuestos de Fórmula II, en donde F es -NCONRaRb; o someterse a reacciones de sustitución catalizadas con metal como se expuso en el Esquema de Reacción 1 para proporcionar los compuestos de Fórmula I, en donde F es -NR3. (S. L. Buchwald, et al, ibid. ; J. H. Hartwig, ibid.). Para el ejemplo anterior, Ra y Rb son de manera independiente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo.
ESQUEMA DE REACCION 2b El Esquema de Reacción 2b ilustra una modificación del Esquema de Reacción 2a para sintetizar compuestos parcialmente no saturados de Fórmula I. E representa -NQaQbR3-, -O- (D1 y D2 son H), -S- (D1 y D2 son H), -(D1 y D2 son H) o -S02- (D1 y D2 son H), y RAA representa -NH2 o -N02. Los compuestos de fórmula 2-4 se preparan como se muestra en el Esquema de Reacción 2. Si RAA es -N02, el grupo nitro debe reducirse mediante un método que no reduce las olefinas, tal como cloruro de hierro y amonio. Si RAA de la fórmula 2-4 es un grupo amino, entonces ningún paso es necesario y los compuestos de fórmula 2-4 también son los compuestos de fórmula 2-7. Para preparar los compuestos de fórmula 2-7, en donde E es -SO2- o -SO-, la oxidación del sulfuro debe realizarse en el compuesto 2-4, en donde RAA es -NO2 como se describió anteriormente, seguido por la reducción del nitro.
ESQUEMA DE REACCION 3 El Esquema de Reacción 3 ilustra la preparación de los intermediarios para la síntesis de los compuestos de Fórmula I, en donde el anillo A es piridilo, y R5 es la sustitución opcional en el anillo A o uno de los sustituyentes heterocíclicos como se definió en la Fórmula I. K es NH2 u otros grupos funcionales tales como NO2, COOH o COOR, que eventualmente pueden convertirse a un grupo amino mediante los métodos conocidos en la literatura, tales como las reducciones para N02 (como se discutió para el Esquema de Reacción 1 ) o el rearreglo de Curtius para COOH (para una revisión, véase Organic Reactions, 3: 337 (1947)). L3 y L4 son halógenos. (K es COOH, también puede formarse de K es COOR mediante una hidrólisis catalizada con base o ácido simple). En general, la selectividad y el orden para introducir R2 y R5 pueden lograrse por la reactividad relativa de los halógenos L3 y L4 elegidos en el compuesto (3-1 ), la selectividad intrínseca del heterociclo y/o las condiciones de reacción empleadas. Un ejemplo de utilizar la reactividad relativa de los halógenos L3 y L4 en la introducción selectiva de R2 y R5, incluiría la situación en donde los compuestos de Fórmula 3-1 , en donde L3 es un grupo flúor y L4 es un grupo bromo, el desplazamiento selectivo del grupo flúor por un nucleófilo puede lograrse seguida por la sustitución del grupo bromo restante mediante la química de sustitución catalizada con un metal (tal como las reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki o Stille como se expone además a continuación). De manera similar, los compuestos de Fórmula 3-1 , en donde uno de L3 y L4 es un grupo yodo y el otro es un grupo bromo o cloro, la química selectiva de sustitución catalizada con un metal (tal como las reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki o Stille o las aminaciones de Buchwaid/Hartwig como se discute además a continuación) en el grupo yodo, pueden lograrse después del reemplazamiento del grupo bromo o cloro restante por otra reacción de sustitución catalizada con metal. Como se ilustra en el Esquema de Reacción 3, el grupo saliente L3 en la Fórmula 3-1 puede sustituirse primero para obtener los compuestos de Fórmula 3-3 o el grupo saliente L4 puede sustituirse primero para obtener el compuesto de Fórmula 3-2. Los compuestos 3-2 ó 3-3 pueden reaccionar a continuación para desplazar L3 o L4 para proporcionar el compuesto de Fórmula 3-4. Así, un desplazamiento nucleofílico directo o una aminación catalizada con metal del compuesto de Fórmula 3-1 con una amina secundaria, amoniaco o una amina protegida tal como carbamato de rer-butilo (para una revisión, véase Modern Amination Methods: Ricci, A. , Ed., Wiley-VCH: Weinheim, 2000), puede utilizarse para introducir a R5 en las Fórmulas 3-2 ó 3-3, en donde R5 es una amina primaria o secundaria, un grupo amino (NH2) y una amina equivalente o un grupo amino protegido. El acoplamiento catalizado con metal del compuesto 3-1 con ácidos borónicos o ésteres de boronatos (reacción de Suzuki, M es un grupo de ácido borónico o un grupo de éster de boronato) o con compuestos de organoestaño (reacción de Stille, M es SnR3, en donde R es alquilo y los otros sustituyentes son como se definió anteriormente, como se describió en el Esquema de Reacción 1 , pueden proporcionar los compuestos de Fórmulas 3-2 ó 3-3. El compuesto 3-2 puede convertirse además al compuesto 3-4 mediante un acoplamiento de Suzuki o Stille catalizado con metal como se describió anteriormente. L4 en el compuesto 3-3 también puede sustituirse posteriormente con R5 para obtener los compuestos de Fórmula 3-4, nuevamente, mediante una sustitución nucleofilica directa o una reacción catalizada con metal con un nucleófilo o mediante la misma reacción de acoplamiento cruzado catalizado con metal como se describió anteriormente. Cuando R5 en las fórmulas (3-2, 3-3 ó 3-4) es una amina protegida y K no es un grupo amino, puede desprotegerse para desenmascarar la funcionalidad amino. Esta funcionalidad amino puede a continuación, derivarse además como se describió en el Esquema de Reacción 1 . Cuando el grupo K en la Fórmula 3-4 no es un grupo amino (tal como la funcionalidad descrita anteriormente), puede convertirse a un grupo amino de acuerdo con los métodos conocidos en la literatura (véase, por ejemplo, Comprehensive Organic Transformations: Larock, R.S.; Wiley and Sons Inc., USA, 1999), y la amina 3-5 resultante puede emplearse en reacciones de formación de un enlace amida como se describió en el Esquema de Reacción (1 ), para obtener los compuestos en la Fórmula I. Cuando K en la Fórmula 3-4 es un grupo amino, puede utilizarse directamente en el acoplamiento de la amida como se describió anteriormente.
ESQUEMA DE REACCION 4a 4-1 4-2 4-3 4-4 ESQUEMA DE REACCION 4b Los Esquemas de Reacción 4a y 4b ilustran la preparación de los intermediarios a ser modificados además de acuerdo con el Esquema de Reacción 3, empezando a partir de un compuesto sustituido con monohalo de las Fórmulas 4-1 y 4-5, introduciendo el segundo grupo saliente después de que el reemplazo del primero se ha terminado. Estos también pueden utilizarse para la síntesis de los compuestos de Fórmula I, en donde el anillo A es una piridina y R5 es la sustitución opcional en el Anillo A o uno de los sustituyentes heterocíclicos. Como en el Esquema de Reacción 3, las posiciones restantes en el anillo de piridina pueden sustituirse como se describió en la Fórmula I. K es NH2 u otros grupos funcionales tales como NO2, COOH o COOR que finalmente pueden convertirse a un grupo amino mediante los métodos conocidos en la literatura, tales como reducciones o el rearreglo de Curtius como se describió en el Esquema de Reacción 3. L3 y L4 son halógenos. En estos compuestos, T es H o es un grupo funcional tal como OH que puede convertirse a los grupos salientes L3 o L4, tales como halógeno, triflato o mesilato mediante los métodos conocidos en la literatura (véase, por ejemplo, Nicolai, E., et al., J. Heterocyclic Chemistry, 31 , (73), (1994)). El desplazamiento de L3 en el compuesto de Fórmula 4-1 o L4 en la Fórmula 4-5 mediante los métodos descritos en el Esquema de Reacción 3, puede proporcionar los compuestos de las Fórmulas 4-2 y 4-6. En este punto, el sustituyente T de los compuestos 4-2 ó 4-6 puede convertirse a un grupo saliente L4 o L3 (de manera preferida, un halógeno) mediante métodos estándar para proporcionar los compuestos de las Fórmulas 4-3 y 4-5. Por ejemplo, cuando T es OH, los reactivos preferidos para efectuar esta transformación son cloruro de tionilo, PCI5, POCI3 o PBr3 (véase, por ejemplos, Kolder, den Hertog., Red. Trav. Chim. Pays-Bas; 285, (1953) e Iddon, B, et. al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1., 1370, (1980)). Cuando T es H, puede estar halogenado directamente (de manera preferida, bromado), para proporcionar los compuestos de las Fórmulas 4-3 ó 4-7 (véase, por ejemplo, Canibano, V. et al., Synthesis, 14, 2175, (2001 )). Las condiciones preferidas para la bromación son NBS en un solvente adecuado tal como DCM o acetonitrilo. Los compuestos de las Fórmulas 4-3 ó 4-7 pueden convertirse a los compuestos de las Fórmulas 4-4 ó 4-8 mediante la introducción de los grupos restante R2 o R5, respectivamente, mediante los métodos descritos anteriormente, y a continuación en los compuestos de Fórmula I, mediante los métodos descritos en el Esquema de Reacción 3 para la conversión de los compuestos de las Fórmulas 3-4 y 3-5 para los compuestos de Fórmula I. Los compuestos representativos de la presente invención y su síntesis se presentan en la siguiente gráfica y los ejemplos posteriores. Lo siguiente es para propósitos ejemplares únicamente, y de ninguna manera pretenden limitar la invención. Los compuestos preferidos de la presente invención son los Ejemplos 5, 17, 23, 34, 38 y 51 . Los ejemplos preferidos de los inhibidores del C-KIT son 51 a, 48, 52, 55 y 26.
Nombre Estructura 4-(4-metil-piperacin-1 -il)-2-(3-metil-tiofen-2-il)-fenil]-am¡da del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico 4-(4-metil-piperacin-1 -il)-2-(4-metil-tiofen-3-il)-fen¡l]-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico sal del ácido trifluoroacético de la {2-ciclohex-1 -enil-4-[1-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico {2-ciclohex-1 -enil-4-[1 -(2-morfolin-4-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Nombre Estructura {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(3-morfolin-4-il-propionil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano- H-¡midazol-2-carboxílico [2'-metil-5-(4-metil-piperac¡n-1 -il)-bifenil-2-il]-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico [2'-fluoro-5-(4-metil-piperacin-1 -il)-bifenil-2-il]-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxilico [2-ciclohex-1 -en¡l-4-(4-metil-piperacin-1 -il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico Nombre Estructura [2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-(4-metil-piperacin-1 -il)-fenil-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1 -enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-pirrol-2-carboxílico H sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico H [4-(1-acetil-piper¡din-4-il)-2-ciclohex- -enil-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-pirrol-2-carboxílico Nombre Estructura [4-(1 -acetil-piperidin-4-il)-2-c¡clohex-1 -enil-fenil]-am¡da del ácido 4-ciano-1 H ¡m¡dazol-2-carboxíl¡co sal del ácido trifluoroacéticol [2-(4-metil-ciclohex-1 -enil)-4-piperidin-4-il-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2 carboxílico sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclopent-1 -enil-4-piperidin-4-il-fen¡l)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico CF3C02H Nombre Estructura {2-ciclohex-1-enil-4-[1 -(2-metansulfonil-acetil)-piperidin-4-¡l]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico sal del ácido trifluoroacético [2-ciclohex-1-enil-4-(1-p¡ridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico o sal del ácido trifluoroacético [2-(4-metil-ciclohex-1 -enil)-4-(1 -piridin-2-ilmetil-piper¡din-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2- J CF3C02H carboxilico N Nombre Estructura sal del ácido trifluoroacéticol de la {2-ciclohex-1-enil-4-[1 (2-piridin-2-il-acetil)-piperidin-'4-il]-fenil}-amida del ácido 4 ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico sal del ácido trifluoroacéticol de la {2-ciclohex-1 -enil-4-[1 (2-piridin-3-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4 ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico sal del ácido trifluoroacéticol de la {2-ciclohex-1 -enil-4-[1 (2-piridin-4-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4 ciano-1 H-imidazol-2- CF3C02H carboxílico Nombre Estructura sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1 -enil-4-{1-[2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-acetil]-piperidin-4-il}-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H imidazol-2-carboxílico sal del ácido trifluoroacético Ide la {2-ciclohex-1 -enil-4-[1 -(2-1 H-imidazol-4-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico sal del ácido difluoroacéticol de la {2-ciclohex-1 -enil-4-[1 (CF3C02H) (2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4 ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Nombre Estructura {2-ciclohex-1 -enil-4-[1 -(2- metilamino-acetil)-piperidin-4-b il]-fenil}-amida del ácido 4- ciano-1 H-imidazol-2- carboxílico (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4-{4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2- carbonil)-amino]-3-ciclohex-1 - enil-fen¡l}-piperidin-1- carboxílico 0 {2-ciclohex-1 -enil-4-[1 -(2- metansulfonil-etil)-piperidin-4- il]-fenil}-amida del ácido 4- ciano-1 H-imidazol-2- carboxílico {2-ciclohex-1 -enil-4-[1 -(1 -oxi- piridin-4-carbonil)-piperidin-4- JL N A CN 1 ¡l]-fenil}-am¡da del ácido 4- ciano-1 H-imidazol-2- carboxílico 0 Nombre Estructura ¡2-ciclohex-1 -enil-4-[1 -(1 -oxi-oirid¡n-3-carbonil)-p¡per¡d¡n-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(piridin-3-carbonil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico O sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1 -enil-4-{1 -[2-(2-hidroxi-etilamino)-acetil]- I H TS piperidin-4-il}-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2- TFA /?? o h carboxílico H 0 sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1 -enil-4-{1-[2-(2-hidroxi-etil)-metil-amino-acetil]-piperidin-4-il}-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Nombre Estructura sal del ácido trifluoroacético [4-(1 -acetil-piperid in-4-il)-2-(1 ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico sal del ácido trifluoroacético del ácido (4-{4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1-enil-fenil}-piperidin-1 -il)-acético sal del ácido trifluoroacético de la {4-[1 -(3-amino-3-metil-butiril)-piperidin-4-il]-2-ciclohex-1-enil-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico sal del ácido bis trifluoroacético (2-ciclohex-1 -enil-4-piperid in-4-il-fenil)-amida del ácido 4H-[1 ,2,4]-triazol-3-carboxílico EJEMPLO 1 Acido 5-ciano-furan-2-carboxíl A un matraz con una barra de agitación y una columna Vigreaux bajo Ar, se le agregó ácido 2-formil-5-furancarboxilico (2.8 g, 20 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (2.7 g, 40 mmoles) y piridina seca (50 mL). La mezcla se calentó a 85°C, se le agregó anhídrido acético (40 mL) y la mezcla se agitó durante 3 horas. Después de enfriar a 60°C, se le agregó agua (250 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 70 horas. La mezcla se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con 3:1 diclorometano-isopropanol (8 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL), salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido tostado (1 .26 g, 46%). 1H RMN (CD3OD; 400 MHz): d 14.05 (s amplio, 1 H), 7.74 (d, 1 H, J = 3.8 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 3.8 Hz).
EJEMPLO 2 Acido 4-ciano-1 H-pirrol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento de la literatura (Loader y Anderson, Canadian J. Chem. 59: 2673 (1981 )). 1H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 12.70 (s amplio, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H).
EJEMPLO 3 Sal de 4-ciano-1-(2-tr¡metilsilanil-etoximet¡l)-1H-imidazol-2-carboxilato de potasio a) 1-(2-Trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo SEM Un matraz cargado con imidazol-4-carbonitrilo (0.5 g, 5.2 mmoles) (Synthesis, 677, 2003), cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMCI) (0.95 mL, 5.3 mmoles), K2C03 (1.40 g, 10.4 mmoles) y acetona (5 mL), se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL) y la capa orgánica se secó sobre MgS04. El producto crudo se eluyó a partir de un cartucho de SPE de 20 g (sílice) con EtOAc/hexano al 30% para proporcionar 0.80 g (70%) del compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro de masas (CI(CH4), m/z) calculado para C10H17N3OSi, 224.1 (M+H), encontrado 224.1 . b) 2-Bromo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4- A una solución de 1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 /-/-imidazol-4-carbonitrilo (0.70 g, 3.1 mmoles) (como se preparó en el paso previo) en CCI4 (10 mL), se le agregó NBS (0.61 g, 3.4 mmoles) y AIBN (cat), y la mezcla se calentó a 60°C durante 4 horas. La reacción se diluyó con EtOAc (30 mL) y se lavó con NaHCC (2 x 30 mL) y salmuera (30 mL), y la capa orgánica se secó sobre Na2S0 y a continuación se concentró. El compuesto del título se eluyó a partir de un cartucho de SPE de 20 g (sílice) con 30% de EtOAc/hexano para proporcionar 0.73 g (77%) de un sólido amarillo. Espectro de masas (Cl (CH4), m/z) calculado para C10H16BrN3OSi, 302.0/304.0 (M+H), encontrado 302.1/304.1 . c) Ester etílico del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)- H-imidazol-2-carboxilico A una solución de 2-bromo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 /-/-imidazol-4-carbonitrilo (0.55 g, 1.8 mmoles) (como se preparó en el paso previo) en THF (6 mL) a -40°C, se le agregó gota a gota una solución de i-PrMgCI 2M en THF (1 mL). La reacción se dejó agitar durante 10 minutos a -40°C y a continuación se enfrió a -78°C, y se le agregó cianoformiato de etilo (0.3 g, 3.0 mmoles). Se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se extinguió con NH4CI saturado acuoso, se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con salmuera (2 x 20 mL), y la capa orgánica se secó sobre Na2S0 y a continuación se concentró. El compuesto del título se eluyó a partir de un cartucho de SPE de 20 g (silice) con 30% de EtOAc/hexano para proporcionar 0.4 g (74%) de un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C 3H2i N303Si, 296.1 (M+H), encontrado 296.1. d) Sal de 4-c¡ano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio A una solución del éster etílico del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsílan¡l-etox¡metil)-1 /-/-imidazol-2-carboxílico (0.4 g, 1.3 mmoles) (como se preparó en el paso previo) en etanol (3 mL), se le agregó una solución de KOH 6M (0.2 mL), y la reacción se agitó durante 10 minutos y a continuación se concentró para proporcionar 0.40 g (100%) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.98 (s, 1 H), 5.92 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). Espectro de masas (ESl-neg, m/z) calculado para CnH17N303Si, 266.1 (M-H), encontrado 266.0.
EJEMPLO 4 f4-(4-metil-piperacin-1-il)-2-(3-metil-tiofen-2-in-fenin-amida del ácido 5- ciano-furan-2-carboxílico a) 1 -(3-Bromo-4-nitro-fenil)-4-metil-piperacina Se agregó 2-bromo-4-fluoronitrobenceno (949 mg, 4.31 mmoles) en dos porciones a N-metilpiperacina pura (8 mL) a 0°C y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 60°C durante 1 hora y a continuación se diluyó con 50 mL de EtOAc y se vertió en H20 (50 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado acuoso, se secaron (Na2SO4) y se concentraron in vacuo para proporcionar 580 mg (45%) del compuesto del título como un sólido amarillo: .Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C1 i H i4BrN3O2, 300.0 (M+H), encontrado 300.1 . b) 4,4,5,5-Tetrametil-2-(3-metil-tiofen-2-il)- [1 ,3,2ldioxaborolano A una solución agitada de 2-bromo-3-metiltiofeno (337 mg, 1 .9 mmoles) en 8 mL de THF a -40°C, se le agregó n-BuL¡ (0.8 mL, 2.5 M/hexanos), y la reacción se dejó agitar durante 30 minutos. En este momento, se agregó 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolano (775 µ?_, 3.8 mmoles) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 1 hora. La reacción se enfrió a continuación a 0°C y se extinguió con NaHC03 saturado acuoso (10 mL). La mezcla se vertió en EtOAc (100 mL), se lavó con H2O (2 x 50 mL), se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo. La purificación del residuo mediante cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (20% de EtOAc-hexanos), proporcionó 224 mg (53%) del compuesto del título como un aceite.
H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 1 .36 (s, 12H), 2.5 (s, 3H), 6.99 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 4.8 Hz). c) 1 -Metil-4-[3-(3-metil-tiofen-2-il)-4-nitro-fenin-piperacina A una matraz que contiene 1 -(3-bromo-4-nitro-fenil)-4-metil-piperacina (68 mg, 0.2 mmoles, como se preparó en el Ejemplo 4, paso (a)), 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-metil-tiofen-2-il)-[1 ,3,2]dioxaborolano (61 mg, 0.27 mmoles, como se preparó en el paso previo) y Pd(PPh3)4 ( 14 mg, 6% en mol), se le cargó tolueno (3 ml_), etanol (3 ml_) y Na2C03 2M (4 ml_). La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 2 horas y a continuación se vertió en EtOAc (25 ml_). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (EtOAc) proporcionó 40 mg (63%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C16H19N3O2S, 318.1 (M+H), encontrado 318.2. d) [4-(4-metil-piperacin-1 -il)-2-(3-metil-t¡ofen-2-il)-fenil1-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico La 1 -metil-4-[3-(3-metil-tiofen-2-il)-4-nitro-fenil]-piperacina (60 mg, 0.18 mmoles, como se preparó en el paso previo), se agitó con 40 mg de Pd-C al 5% en MeOH (5 mL) bajo H2 (1 atmósfera) durante 2 horas. La reacción se filtró a través de Celite y se concentró in vacuo para proporcionar 40 mg (72%) de la 4-(4-metil-piperacin-1 -il)-2-(3-metil-tiofen-2-il)-fenilamina como un sólido marrón, que se utilizó inmediatamente sin purificación adicional. Utilizando un procedimiento similar al Ejemplo 9, paso (c), la 4-(4- metil-piperacin-1-il)-2-(3-metil-tiofen-2-il)-fenilamina (40 mg, 0.13 mmoles) se dejó reaccionar con cloruro de 5-ciano-furan-2-carbonilo (30 mg, 0.19 mmoles, como se preparó en el Ejemplo 9, paso (c)), en la presencia de DIEA (61 pL, 0.34 mmoles), para proporcionar 18.9 mg (36%) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 2.13 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.59-2.62 (m, 4H), 3.24-3.27 (m, 4H), 6.92 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.15 (d, 1 H, J = 3.7 Hz), 7.19 (d, 1 H, J = 3.7 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 2.8, 9.0 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 8.1 1 (s, 1 H), 8.34 (d, 1 H, J = 9.0 Hz); Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C22H22 4O2S, 407.1 (M+H), encontrado 407.1 .
EJEMPLO 5 r4-(4-metil-piperacin-1-il)-2-(4-metil-tiofen-3-il)-fenill-amida del ácido 5- ciano-furan-2-carboxílico a) 4.4.5,5-Tetrametil-2-(2-met¡l-tiofen-3-il)-[1 ,3,21dioxaborolano Utilizando un procedimiento similar al Ejemplo 4, paso (b), el 3-bromo-4-metiltiofeno (571 mg, 3.2 mmoles) se trató con n-BuLi (1 .41 mL, 2.5M/hexanos), y a continuación se dejó reaccionar con 2-isopropoxi-4, 4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolano (775 pl_, 3.8 mmoles), para proporcionar 189 mg (26%) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 1 .32 (s, 12H), 2.42 (s, 3H), 6.90-6.91 (m, 1 H), 7.84 (d, 1 H, J = 2.9 Hz). 1-Metil-4-[3-(4-metil-tiofen-3-il)-4-nitro-fenill-piperacina Utilizando un procedimiento similar al Ejemplo 4, paso (c), 1 -(3-bromo-4-nitro-fenil)-4-metil-piperacina (162 mg, 0.54 mmoles), 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metil-tiofen-3-il)-[1 ,3,2]dioxaborolano (145 mg, 0.64 mmoles) y Pd(PPh3)4 (37 mg, 6 % en mol) se dejaron reaccionar para proporcionar 108 mg (71 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 2.02 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.55-2.57 (m, 4H), 3.42-3.45 (m, 4H), 6.66 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 6.87 (s, 1 H), 6.99-7.00 (m, 1 H), 7.09 (d, 1 H, J = 3.2 Hz), 8.13 (d, 1 H, J = 9.2 Hz). c) 4-(4-Metil-piperacin-1-il)-2-(4-metil-tiofen-3-il)-fenilamina Utilizando un procedimiento similar al Ejemplo 4, paso (d), la 1 -metil-4-[3-(4-metil-tiofen-3-il)-4-nitro-fenil]-piperacina (100 mg, 0.32 mmoles) se agitó con 80 mg de Pd-C al 5% bajo H2 para proporcionar 82 mg (89%) del compuesto del título como a un aceite oscuro, que se utilizó inmediatamente sin purificación adicional, espectro (ESI, m/z): calculado para Ci6H2i N3S, 288.15 (M+H), encontrado 288.1 . d) [4-(4-metil-piperacin-1 -il)-2-(4-metil-tiofen-3-il)-fenill-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico Utilizando un procedimiento similar al Ejemplo 9, paso (c), el cloruro de 5-ciano-furan-2-carbonilo (64 mg, 0.41 mmoles, como se preparó en el Ejemplo 9, paso (c)), se dejó reaccionar con 4-(4-metil-piperacin-1 -il)-2- (4-metil-tiofen-3-il)-fenilamina (80 mg, 0.27 mmoles, como se preparó en el paso previo), en la presencia de DIEA (0.10 mL, 0.59 mmoles), para proporcionar 25.8 mg (24%) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1 H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 2.09 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.59-2.60 (m, 4H), 3.24-3.26 (m, 4H), 6.83 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 6.98-7.06 (m, 2H), 7.14-7.21 (m, 3H), 7.96 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H, J = 9.0 Hz). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C22H22N402S, 407.1 (M+H), encontrado 407.1 .
EJEMPLO 6 Sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1 -enil-4-f1 -(2-hidroxi-1 - hidrox¡metil-etil)-piperidin-4-¡n-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H- imidazol-2 -carboxilico a) (2-ciclohex-1 -enil-4-ri-(2,2-dimetil-f 1 .31dioxan-5-¡D-piperidin-4-il1-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico A una suspensión de la sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1 -enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (81 mg, 0.16 mmoles, como se preparó en el Ejemplo 14, paso (b)) en CH2CI2 (3 ml_), se le agregó NEt3 (33 pL, 0.24 mmoles). La solución se trató a continuación con 2,2-dimetil-[1 ,3]dioxan-5-ona (31 mg, 0.24 mmoles) y la reacción se dejó agitar durante 3 horas. En este momento, se agregó NaBH(OAc)3 (51 mg, 0.24 mmoles) en una porción, y la reacción se dejó agitar durante 4 horas adicionales. La reacción se diluyó con H2O (10 ml_) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4) y se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (10% de MeOH-CHCI3), proporcionó 22 mg (28%) del compuesto del título como un semisólido blanco mate. Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C28H35N5O3, 490.2 (M+H), encontrado 490.6. b) Acido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1 -enil-4-[1 -(2-h¡droxi-1 -hidroximetil-etil)-piperidin-4-ill-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de la {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2,2-dimetil-[1 ,3]dioxan-5-il)-piperid¡n-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico (22 mg, 0.04 mmoles, como se preparó en el paso previo) en THF-H20 (1 mL, 4: 1 volumen/volumen), se le agregó TFA (0.4 mL) y la reacción se dejó agitar durante 1 hora. La eliminación del solvente bajo vacío proporcionó 14 mg (60%) del compuesto del título como una espuma ámbar. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 1 .78-1.90 (m, 4H), 2.03-2.16 (m, 3H), 2.29 (s amplio, 4H), 2.88-2.96 (m, 1 H), 3.37-3.40 (m, 1 H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.74-3.78 (m, 3H), 5.83 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.22 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.4 Hz), 8.03 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H, J = 8.4 Hz); Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C25H31N503, 450.2 (M+H), encontrado 450.2.
EJEMPLO 7 {2-ciclohex-1-enil-4-[1 -(2-morfolin-4-il-acetil)-piperidin-4-il1-fen¡l)-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico A una solución del éster etílico del ácido morfolin-4-il-acético (1 17 mg, 0.67 mmoles) en etanol (4 mL), se le agregó KOH 6N (1 10 pL, 0.67 mmoles) vía una jeringa y la agitación continuó durante 3 horas. La concentración in vacuo proporcionó 122 mg (100%) de la sal de potasio del ácido morfolin-4-il-acético. A una mezcla de la sal de potasio del ácido morfolin-4-il-acético (29 mg, 0.15 mmoles), de la sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1 -enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (65.1 mg, 0.13 mmoles, como se preparó en el Ejemplo 14, paso (b)) y PyBroP (93 mg, 0.19 mmoles) en CH2CI2 (4 mL), se le agregó DIEA (51 pL, 0.29 mmoles), y la reacción se dejó agitar durante la noche. La reacción se diluyó con CH2CI2 (50 mL), se lavó con H20 (2 x 25 mL), se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo. La purificación del producto crudo mediante TLC preparativa sobre gel de sílice proporcionó 8.1 mg ( 12%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1 H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 1 .68-2.04 (m, 5H), 2.20-2.29 (m, 4H), 2.53-2.78 (m, 5H), 3.09-3.23 (m, 6H), 3.35-3.40 (m, 1 H), 3.72 (s amplio, 4H), 4.16-4.22 (m, 1 H), 4.73-4.77 (m, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.12 (dd, 1 H, J = 0.6, 8.0 Hz), 7.73 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 9.48 (s, 1 H); Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C28H34N6O3, 503.27 (M+H), encontrado 503.1 .
EJEMPLO 8 (2-ciclohex-1^ni -ri-(3-morfolin^-il-propionil)-piperídin-4-in-fenil>- amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico A una matraz que contiene la sal de potasio del ácido 3-morfolin-4-il-propiónico (94 mg, 0.47 mmoles, preparada a partir del éster etílico del ácido 3-morfolin-4-il-propiónico exactamente como se describió en el Ejemplo 7, la sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1 -enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (179 mg, 0.36 mmoles, como se preparó en el Ejemplo 14 (b)), EDCI (83 mg, 0.43 mmoles) y HOBT (68 mg, 0.5 mmoles), se le agregó DMF (4 mL). A la suspensión agitada se le agregó DIEA (157 pL, 0.9 mmoles) y la reacción se dejó agitar durante la noche. La reacción se diluyó con H2O (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se concentraron in vacuo y el producto crudo se purificó mediante TLC preparativa sobre gel de sílice para proporcionar 10.4 mg (6%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. 1 H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 1 .49-1 .93 (m, 5H), 2.22-2.31 (m, 3H), 2.52 (s amplio, 4H), 2.58-2.63 (m, 3H), 2.74-2.76 (m, 4H), 3.10-3.17 (m , 2H), 3.72 (s amplio, 4H), 3.97-4.02 (m, 2H), 4.76-4.81 (m ,2H), 5.81 -5.82 (m, 1 H), 6.81 -6.82 (m, 1 H), 6.99-7.00 (m, 1 H), 7.09-7.1 3 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 9.51 (s, 1 H); Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C29H36N6O3, 517.28 M+H), encontrado 517.3.
EJEMPLO 9 r2'-metil-5-(4-metil-piperacin-1-il)-bifenil-2-in-amida del ácido 5-ciano- furan-2-carboxílico a) 1 -(3-Bromo-4-nitro-fenil)-4-metil-piperacina A una solución enfriada (0°C) de 1 .00 g (4.55 mmoles) de 2-bromo-4-fluoronitrobenceno (Oakwood) en 12 mL de EtOH, se le agregaron 1.52 mL (13.7 mmoles) de piperidina. La solución se agitó a 0°C durante 0.5 horas, y a continuación a 60°C durante 4 horas. La mezcla se concentró in vacuo, se disolvió en EtOAc (60 mL), se lavó con agua (3 x 100 mL) y salmuera (100 mL), y se secó (Na2SO4). La concentración in vacuo y la cromatografía en una columna SPE sobre sílice de 50 g con 1 -3% de MeOH-diclorometano, proporcionó 1.06 g (77%) del compuesto del título como un sólido amarillo marrón. Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C HuBrNaOz, 300.0 (M+H, 79Br), encontrado 300.1. b) 1-Metil-4-(2'-metil-6-nitro-bifenil-3-il)-piperacina Una mezcla de 200 mg (0.666 mmoles) de 1 -(3-bromo-4-nitro-fenil)-4-metil-piperacina (como se preparó en el paso previo), 136 mg (0.999 mmoles) y 77.0 mg (0.0666 mmoles) de tetrac¡s(trifenilfosfin)paladio (0) bajo Ar, se agregó a 4.0 mL de dimetoxietano desgasificado (DME) y 400 µ?_ (0.799 mmoles) de Na2C03 2.0 M acuoso. La mezcla se calentó con agitación bajo Ar a 80°C durante 14 horas. La mezcla enfriada (temperatura ambiente) se concentró y se sometió a cromatografía en una columna SPE sobre sílice de 10 g con 1-5% de MeOH en diclorometano-hexano (1 : 1 ). Las fracciones del producto se trataron con 80 mg de carbono decolorante, se filtraron, se concentraron y a continuación se sometieron nuevamente a cromatografía en una columna similar con 1 -3% de EtOH-diclorometano, para proporcionar 265 mg del compuesto del título como una resina amarilla (75% de pureza mediante H RMN como una mezcla con trifenilfosfina), que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional: Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para 312.2 (M+H), encontrado 312.2. c) f2'-metil-5-(4-metil-piperacin-1-il)-bifenil-2-il1-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxilico Una mezcla de 140 mg (0.337 mmoles basándose en una pureza del 75%) de la 1 -metil-4-(2'-metil-6-nitro-bifenil-3-il)-piperacina (como se preparó en el paso previo) y 70 mg de paladio sobre carbono al 10% (Degussa tipo E 01 -NE/W, Aldrich, 50% en peso de agua) en 5 mL de THF, se agitó de manera vigorosa bajo un globo de hidrógeno durante 1 hora. La mezcla se filtró (Celite), se lavó con diclorometano (2 x 2 mL) y la solución de la anilina resultante se colocó bajo Ar y se utilizó inmediatamente en la siguiente reacción. manera simultánea a la reducción anterior, 55.4 mg (0.404 mmoles) del ácido 5-cianofuran-2-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 1 ) en 2.5 mL de diclorometano anhidro bajo un tubo de secado de CaSO4l se trató con 52.9 pL (0.606 mmoles) de cloruro de oxalilo seguido por 10 pL de DMF anhidro. La solución se agitó durante 25 minutos y se concentró rápidamente in vacuo a 20-25°C. El cloruro de 5-ciano-furan-2-carbonilo resultante se colocó bajo alto vacío durante 2-3 minutos y a continuación se colocó inmediatamente bajo Ar, se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se trató con la solución de anilina producida anteriormente, seguido por 141 pL (0.808 mmoles) de A/,A/-diisopropiletilamina (DIEA). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se concentró in vacuo y el residuo resultante se sometió a cromatografía en una columna SPE sobre sílice de 20 g con 2-10% de EtOH-diclorometano, para proporcionar una resina amarilla (la cual se cristalizó a partir de EtOAc-hexano), para proporcionar 17.2 mg (13%) del compuesto del título puro como un sólido amarillo junto con 70.3 mg del compuesto del título impuro. La fracción impura se disolvió en 50 mL de EtOAc, se lavó con NaHCO3 saturado acuoso-K2C03 1 M (1 : 1 , 2 x 20 mL) y salmuera (20 mL), se secó (Na2S04) y se concentró para proporcionar 43.4 mg (32%) adicionales del compuesto del título como un sólido amarillo cristalino (rendimiento total del 45%). 1H RMN (CDCI3¡ 400 MHz): d 8.32 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.73 (s amplio, 1 H), 7.34-7.54 (m, 3H), 7.25 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.12, 7.14 (AB c, 2H, J = 3.7 Hz), 7.01 (dd, 1 H, J = 9.0, 2.8 Hz), 3.25-3.27 (m, 4H), 2.59-2.62 (m, 4H), 2.38 (s, 3H) y 2.15 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C2iH24N403, 401.2 (M+H), encontrado 401.1.
EJEMPLO 10 r2'-fluoro-5-(4-metil-piperacin-1-il)-bifenil-2-¡n-amida del ácido 5-ciano- furan-2-carboxílico a) 1 -(2'-Fluoro-6-nitro-bifenil-3-il)-4-metil-piperacina El procedimiento del Ejemplo 9, paso (b) se siguió utilizando 75.0 mg (0.250 mmoles) de la 1 -(3-bromo-4-nitro-fenil)-4-metil-piperacina (como se preparó en el Ejemplo 9, paso (a)), 136 mg (0.999 mmoles) de ácido 2-fluorofenilborónico, 26.8 mg (0.0232 mmoles) de tetracis(trifenilfosfin)paladio (0) y 400 pL (0.799 mmoles) de Na2C03 2.0 M acuoso en DME, excepto que la mezcla se calentó durante 22 horas. La cromatografía en una columna SPE sobre sílice de 5 g con 1 -5% de MeOH en diclorometano-hexano (1 :1 ), proporcionó 95.0 mg del compuesto del título (76% de pureza mediante 1H RMN como una mezcla con trifenílfosfina) como una resina amarilla que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C^H^F^Oa, 316.1 (M+H), encontrado 316.2. b) [2-fluoro-5-(4-metil-piperacin-1-¡l)-bifenil-2-in-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico El procedimiento del Ejemplo 9, paso (c) se siguió utilizando 93.2 mg (0.225 mmoles basándose en una pureza del 76%) de la 1 -(2"-fluoro-6-nitro-bifenil-3-il)-4-metil-piperacina (como se preparó en el paso previo), 46 mg de paladio sobre carbono al 10%, 37.0 mg (0.270 mmoles) de ácido 5-cianofuran-2-carboxilico (como se preparó en el Ejemplo 1 ), 35.3 pl_ (0.405 mmoles) de cloruro de oxalilo, 5.0 pL de DMF anhidra y 94.1 pL (0.540 mmoles) de DIEA. La cromatografía en una columna SPE sobre sílice de 5 g con 1-4% de MeOH-diclorometano, proporcionó 69.8 mg (77%) del compuesto del título como una resina amarilla. 1H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.04 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.93 (s amplio, 1 H), 7.434-7.48 (m, 1 H), 7.37 (td, 1 H, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.22-7.31 (m, 2H), 7.13, 7.18 (AB c, 2H, J = 3.7 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 9.0, 2.9 Hz), 6.88 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 3.24-3.27 (m, 4H), 2.57-2.60 (m, 4H) y 2.36 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, miz): calculado para C23H21 FN4O2, 405.2 (M+H), encontrado 405.2.
EJEMPLO 11 f2-ciclohex-1-enil-4-(4-metil-piperacin-1-il)-fenill-amida del ácido 5-ciano- furan-2-carboxílico a) 1-(3-Ciclohex-1 -enil-4-nitro-fenil)-4-metil-piperacina Una mezcla de 102 mg (0.340 mmoles) de la 1 -(3-bromo-4-nitro-fenil)-4-met¡l-piperacina (como se preparó en el Ejemplo 9, paso (a)), 59.7 mg (0.474 mmoles) del ácido ciclohexen-1 -ilborónico, 43.8 mg (0.0379 mmoles) de tetracis(tr¡fen¡lfosfin)paladio (0) bajo Ar se trató con 206 pL (0.412 mmoles) de Na2C03 acuoso desgasificado 2.0 M, 0.6 ml_ de tolueno anhidro desgasificado y 0.2 mL EtOH anhidro desgasificado y la mezcla se calentó a 100°C durante 21 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en EtOAc (10 mL), se lavó con salmuera (10 mL), se secó (Na2SO4) y se concentró in vacuo. La cromatografía en una columna SPE sobre sílice de 5 g con 1-3% de EtOH en diclorometano, proporcionó 126 mg del compuesto del título (74% de pureza mediante RP-HPLC (columna C18) como una mezcla con trifenilfosfina) como un aceite amarillo que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C17H23N3O3, 302.2 (M+H), encontrado 302.2. b) [2-ciclohex-1 -enil-4-(4-metil-piperacin-1-il)-fenill-amida del ácido 5-ciano-fura ?-2-ca rboxilico A 122 mg (0.299 mmoles basándose en una pureza del 74%) de 1-(3-ciclohex-1 -enil-4-nitro-fenil)-4-metil-piperacina (como se preparó en el paso previo) en 5.0 mL de EtOH-agua (2:1 ), se le agregaron 83.8 mg (1 .50 mmoles) de polvo de hierro y 160 mg (2.99 mmoles) de NH4CI, y la mezcla se sometió a reflujo bajo Ar durante 12 horas. Se agregaron 83.8 mg (1.50 mmoles) adicionales de polvo de hierro, y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora. La mezcla se vertió en EtOAc (12 mL), se filtró (Celite), se lavó con EtOAc (2 x 4 mL), se concentró in vacuo y se disolvió en THF anhidro (4.0 mL). La solución de anilina resultante se colocó bajo Ar y se utilizó inmediatamente en la siguiente reacción. 61.6 mg (0.449 mmoles) de ácido 5-cianofuran-2-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 1 ) en 2.5 mL de diclorometano anhidro bajo un tubo de secado de CaSO4, se trató con 60.0 pL (0.688 mmoles) de cloruro de oxalilo seguido por 10 pL de DMF anhidra. La solución se agitó durante 25 minutos y se concentró rápidamente in vacuo a 20-25°C. El residuo se colocó bajo alto vacío durante 2-3 minutos y a continuación se colocó inmediatamente bajo Ar, se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se trató con la solución de anilina producida anteriormente, seguida por 104 pL (0.598 mmoles) de DIEA. Después de agitar 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se concentró in vacuo, se disolvió en EtOAc (20 mL), se lavó con K2CO3 1 M (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL), se secó (Na2SO ) y se concentró in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía en una columna SPE sobre sílice de 10 g con 1-4% de MeOH-diclorometano para proporcionar una resina amarilla, la cual se cristalizó a continuación a partir de Et2O-hexano para proporcionar 84.7 mg (72%) del compuesto del título como un sólido amarillo cristalino. 1H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.57 (s amplio, 1 H), 8.26 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.20, 7.23 (AB c, 2H, J = 3.7 Hz), 6.86 (dd, 1 H, J = 9.0, 2.9 Hz), 6.74 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 5.84-5.85 (m, 1 H), 3.20-3.22 (m, 4H), 2.57-2.59 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.23-2.30 (m, 4H) y 1.79-1.84 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C23H26N4O2, 391.2 (M+H), encontrado 391 .2.
EJEMPLO 12 f2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-(4-metil-piperac¡n-1-il)-fenil-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico a) 1 -f3-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-4-nitro-fenin-4-metil-piperacina 1-(3-Bromo-4-nitro-fen¡l)-4-metil-piperacina (como se preparó en el Ejemplo 9, paso (a)) (225.1 mg, 0.79 mmoles), K2C03 (310.9 mg, 2.25 mmoles) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-pirano (Murata, M., et al, Synthesis, 778, (2000)) (157 mg, 0.75 mmoles) en dioxano (5 ml_) se calentaron a 80°C durante la noche bajo Ar. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se concentró y el residuo resultante se sometió a cromatografía sobre sílice (10% de EtOAc/hexano-20% de MeOH/EtOAc) para obtener el compuesto del título (82 mg, 36%). 1H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.04 (d, 1 H, J = 9.4 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 9.4, 2.6 Hz), 6.58 (m, 1 H, J = 2.6 Hz), 5.58 (m, 1 H), 4.34 (m,2H), 3.95 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.46 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (m, 2H). b) f2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-(4-metil-piperacin-1-il)-fenil- amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico La 1-[3-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-4-nitro-fenil]-4-metil-piperacina (como se preparó en el paso previo) (80 mg, 0.26 mmoles) se convirtió a la amina correspondiente utilizando un procedimiento similar al Ejemplo 4, paso (d) y acoplando con cloruro de 5-ciano-furan-2-carbonilo como se preparó en el Ejemplo 9, paso (c) (obtenido a partir de 137 mg, 1.00 mmol de ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico como se preparó en el Ejemplo 1 ) en CH2CI2 (2 mL) a 0°C. El producto se aisló mediante cromatografía instantánea sobre sílice (50% de EtOAc/hexano-10% de MeOH/EtOAc) para obtener el compuesto del título (62.2 mg, 60 %). H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.35 (s amplio, 1 H), 8.12 (d, 1 H cada uno, J = 8.76 Hz), 7.24 (d, 1 H, J = 5.08 Hz), 7.19 (d, 1 H, J = 5.08 Hz), 6.88 (dd, 1 H, J = 8.76, 2.7 Hz), 6.73 (d, 1 H, J = 2.7 Hz), 5.88 (s amplio, 1 H), 4.34 (m, 2H), 3.94 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.23 (m, 4H), 2.59 (m, 4H), 2.38 (s amplio, 5H). LC-MS (ESI, m/z): calculado para C22H24N403, 393.1 (M+H), encontrado 393.2.
EJEMPLO 13 Sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il- feniQ-amtda del ácido 4-ciano-1H-pirrol-2-carboxilico Ester ter-butilico del ácido 4-(4-amino-fenil)-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-carboxílico El compuesto del titulo se preparó mediante acoplamiento de Suzuki de la 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina con el éster ter-butilico del ácido 4-trifluorometansulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilico (Synthesis, 993, (1991 )) de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 35, paso (b). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para Ci6H22N202, 275.2 (M+H), encontrado 275.1.
Ester ter-butilico del ácido 4-(4-Amino-fenil)-piperidin-1-carboxilico Una solución del éster ter-butilico del ácido 4-(4-amino-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (0.35 g, 1.2 mmoles) (como se preparó en el paso previo) en metanol, se sometió a hidrogenación durante sobre Pd/C al 10% a 1.406 kgf/cm2 (20 psi) durante 1 horas. La solución se filtró y se concentró para proporcionar 0.35 g (100%) del compuesto del título como un sólido amarillo: Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para Ci6H24N202, 277.2 (M+H), encontrado 277.1 . c) Ester ter-butilico del ácido4-(4-Amino-3-bromo-fen¡l)-piperidin-1 -carboxilico A una solución del éster ter-butilico del ácido 4-(4-amino-fenil)-piperidin-1-carboxílico (0.20 g, 0.71 mmoles) (como se preparó en el paso previo) en DCM (3 mL), se le agregó N-bromosuccinimida (NBS) (0.13 g, 0.71 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La reacción se diluyó con EtOAc (10 mL) y se lavó con NaHC03 (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL). La concentración de la capa orgánica proporcionó 0.26 g (100%) del compuesto del titulo como una espuma amarilla. Espectro de masas (ESI, miz): calculado para Ci6H23BrN202, 355.1 (M+H), encontrado 355.1 . d) Ester ter-butilico del ácido 4-(4-amino-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-piper¡din-1 -carboxilico Un matraz se cargó con el éster ter-butílico del ácido 4-(4-amino-3-bromo-fenil)-piperidin-1 -carboxílico (0.13 g, 0.36 mmoles) (como se preparó en el paso previo), ácido ciclohex-1 -enil borónico (0.060 g, 0.48 mmoles), Pd(PPh3)4 (0.04 g, 10 mol%), Na2C03 acuoso 2M (1 .5 mL), etanol (1 .5 mL) y tolueno (3 mL) y se calentó a 80°C durante 3 horas. La reacción se diluyó con EtOAc (10 mL), se lavó con NaHCO3 (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL) y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y a continuación se concentró. El compuesto del título se eluyó a partir de un cartucho de SPE de 20 g (sílice) con 30% de EtOAc/hexano para proporcionar 0.10 g (85%) del compuesto del título como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C22H32N2O2, 357.2 (M+H), encontrado 357.1 . e) Sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1 -enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-pirrol-2-carboxilico Un matraz se cargó con éster ter-butilico del ácido 4-(4-amino-3-ciclohex-1-enil-fenil)-piperidin-1-carbox¡lico (0.050 g, 0.14 mmoles) (como se preparó en el paso previo), ácido 4-ciano-1 H-pirrol-2-carboxílico (0.019 g, 0.14 mmoles) (como se preparó en el Ejemplo 2), EDCI (0.040 g, 0.21 mmoles), HOBt (0.019 g, 0.14 mmoles), DIEA (0.073 ml_, 0.42 mmoles), y DCM (0.5 mL) y se agitó a 25°C durante 10 horas. La reacción se cargó directamente en un cartucho (SPE) de extracción en fase sólida de 10 g (sílice), y el intermediario resultante se eluyó con 30% de EtOAc/hexano. Este compuesto se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en 50% de TFA/DCM (2 mL) y a continuación se concentró y se purificó mediante RP-HPLC (C18), se eluyó con 30-50% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H20 durante 12 minutos para proporcionar el compuesto del título (0.052 g, 77%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.59 (s, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.16 (m, 2H), 5.74 (m, 1 H), 3.54 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.94 (m, 1 H), 2.29 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.72 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, miz): calculado para C23H26N4O, 375.2 (M+H), encontrado 375.1 .
EJEMPLO 14 Sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il- feniQ-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico a) Ester ter-butilico del ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etox¡metil)-1 H-imidazol-2-carbonin-amino)-3-ciclohex-1-enil-fenil)-p¡peridin-1 -carboxílico A una solución de la sal de 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio (3.34 g, 10.9 mmoles) (como se preparó en el Ejemplo 3, paso (d)) en 20 mL de DCM se le agregó DIEA (3.8 mL, 21.8 mmoles) y PyBroP (5.6 g, 12.0 mmoles) y la reacción se agitó a 25°C durante 15 minutos. Una solución del éster ter-butílico del ácido 4-(4-amino-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-piperidin-1 -carboxílico (3.9 g, 10.9 mmoles) (como se preparó en el Ejemplo 13, paso (d)) en 10 mL de DCM se agregó y la reacción se agitó durante 8 horas a 25°C. La reacción se diluyó con EtOAc (60 mL) y se lavó con NaHC03 (2 x 60 mL) y salmuera (100 mL), y la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y a continuación se concentró. El compuesto del titulo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel sílice, 2% de EtOAc/DCM) para proporcionar 5.5 g (85%) del compuesto del título como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, miz): calculado para C33H47N504Si, 606.2 (M+H), encontrado 606.2. b) Sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1 -enil-4-piperidin-4-¡l-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico A una solución del éster ter-butílico del ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-piperidin-1 -carboxílico (1 .5 g, 2.5 mmoles) (como se preparó en el paso previo) en 10 mL de DCM y 0.3 mL de EtOH se le agregaron 3 mL de TFA y la solución se agitó durante 3 horas a 25°C. La reacción se diluyó con 5 mL de EtOH y a continuación se concentró. El residuo se cristalizó a partir de metanol y éter etílico para proporcionar 0.85 g (70%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.18 (d, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 5.76 (m, 1 H), 3.54 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.92 (m, 1 H), 2.30 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.75 (m, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C22H25N5O, 376.2 (M+H), encontrado 376.2.
EJEMPLO 15 [4-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-ciclohex-1-enil-fen¡n-amida del ácido 4-ciano- 1 H-pirrol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1 -enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4- ciano-1 H-pirrol-2-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 13, paso (e)) de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 37. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10.82 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 5.88 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 3.98. (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 2.70 (m, 2H), 2.29 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.80 (m, 8H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C25H28N4O2, 417.2 (M+H), encontrado 417.1.
EJEMPLO 16 f4-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-ciclohex-1-enil-fenil]-amida del ácido 4-ciano- 1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 13, paso (b)) de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 37: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 13.12 (s amplio, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 4.84 (m, 2H), 4.00 (m, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 2.72 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.80 (m, 8H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C24H27N502, 418.2 (M+H), encontrado 418.1.
EJEMPLO 17 Sai del ácido trifluoroacético f2-(4-metil-ciclohex-1-enil)-4-p¡peridin- -il- fenil]-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la sal del 4-ciano-1 - (2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio (como se preparó en el Ejemplo 3, paso (d)) y éster ter-butílico del ácido 4-[4-amino-3- (4-metil-ciclohex-1-enil)-fenil]-piperidin-1-carboxílico (preparado de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 13, paso (d), sustituyendo el ácido 4-metil- 1 -ciclohex-1-enil borónico por el ácido ciclohex-1 -enil borónico) de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 14: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.18 (d, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 5.80 (m, 1 H), 3.54 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.94 (m, 1 H), 2.30 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.92 (m, 5H), 1.54 (m, 1 H), 1 .12 (d, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C23H27N5O, 390.2 (M+H), encontrado 390.2.
EJEMPLO 18 Sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclopent-1-enil-4-piperidin-4-il- feniQ-amida de) ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico H El compuesto del titulo se preparó a partir de la sal del 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio (como se preparó en el Ejemplo 3, paso (d)) y éster ter-butílico del ácido 4-(4-amino-3-ciclopent-1 -enil-fenil)-piperidin-1 -carboxilico (preparado de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 13, paso (d), sustituyendo el ácido ciclopenten-1 -il borónico por el ácido ciclohex-1-enil borónico) de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 14. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 14.25 (s amplio, 1 H), 10.00 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.18 (m, 2H), 6.06 (s, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.42 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.00 (m, 3H), 2.80 (m, 2H), 1 .92 (m, 5H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C21 H23N5O, 362.2 (M+H), encontrado 362.2.
EJEMPLO 19 Un método alterno para la síntesis del intermediario descrito el Ejemplo 1 se describe a continuación.
Acido 5-ciano-furan-2-carboxílico Un matraz de 250 ml_, de tres cuellos, de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, una manta de calentamiento y un condensador se cargó con el ácido 5-formil-2-furancarboxílico (9.18 g, 65.6 mmoles) y piridina (60 ml_). Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (5.01 g, 72.2 mmoles), y la mezcla se calentó a 85°C. Se agregó anhídrido acético (40 mL) y la reacción se agitó a 85°C durante 3 horas, tiempo después de lo cual el solvente se evaporó a 40°C bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua, se basificó con una solución de NaOH 2.0 N a pH 9 y se extrajo con 4:1 de diclorometano/2-propanol hasta que la piridina se eliminó completamente (5 x 200 mL). La solución acuosa se acidificó a continuación con una solución de HCI 2.0 N a pH 2, saturada con NaCI sólido y se extrajo con 4:1 de diclorometano/2-propanol (5 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo hasta sequedad. El residuo se cristalizó a partir de diclorometano para proporcionar 6.80 g del compuesto del titulo como un sólido blanco (76%). Espectro de masas (ESl-neg, m/z) calculado para C6H3N03, 136.0 (M-H), encontrado 136.1. El espectro de H RMN fue consiste con la estructura asignada.
EJEMPLO 20 {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-metansulfonil-acetil)-p¡per¡din-4-ill-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico Un matraz se cargó con ácido metansulfonilacético (14 mg, 0.10 mmoles), EDCI (30 mg, 0.15 mmoles), HOBt (14 mg, 0.10 mmoles), DIEA (36 pL, 0.20 mmoles) y 0.5 mL de DCM y se agitó a 25°C. Después de 10 minutos, se agregó una solución que contenía la sal de TFA de la (2-ciclohex-1 -enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano- H-imidazol-2-carboxílico (40 mg, 0.08 mmoles) (como se preparó en el Ejemplo 20, paso (b)) y NEt3 (14 µ1_, 0.09 mmoles) en 0.5 mL de DCM, y la reacción se dejó proceder durante 10 horas a 25°C. La mezcla de reacción se cargó en un cartucho SPE de 5 g (sílice), y el compuesto del título se eluyó con 10% de EtOH/EtOAc para proporcionar 10 mg (25%) de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 1.60 (s amplio, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 5.86 (m, 1 H), 4.84 (m,1 H), 4.18 (s, 2H), 4.12 (m, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 3.20 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1 .84 (m, 5H), 1.72 (m, 1 H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C25H29N5O4S, 496.2 (M+H), encontrado 496.2.
EJEMPLO 21 Sal del ácido trifluoroacético de la f2-ciclohex-1-enil-4-(1-piridin-2-ilmetil- piperidin-4-il)-feniH-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico Un matraz se cargó con la sal de TFA de la (2-ciclohex-1-enil-4- piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (88 mg, 0.18 mmoles) (como se preparó en el Ejemplo 14, paso (b)), piridin-2- carbaldehído (17 µ?_, 0.21 mmoles), NEt3 (30 µ?_, 0.21 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (56 mg, 0.25 mmoles) y 0.8 ml_ de 1 ,2-dicloroetano y se agitó durante 10 horas a 25°C. El solvente se evaporó y el compuesto del título se purificó mediante RP-HPLC (C18), eluyendo con 30-50% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H20 durante 20 minutos, para proporcionar 81 mg (78%) de un sólido blanco. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 14.25 (s amplio, 1 H), 9.90 (s amplio, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 5.76 (m, 1 H), 4.56 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.88 (m, 1 H), 2.20 (m, 4H), 2.00 (m, 4H), 1 .72 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C28H3oN60, 467.2 (M+H), encontrado 467.2.
EJEMPLO 22 Sal del ácido trifluoroacético de la [2-(4-metil-ciclohex-1-enil)-4-(1- p¡ridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-fenill-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol- 2-carboxílico Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 21 a partir de la [2-(4-metil-ciclohex-1 -enil)-4-piperidin-4-il-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 17) y piridin-2-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 14.25 (s amplio, 1 H), 9.90 (s amplio, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 5.74 (m, 1 H), 4.56 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.88 (m, 1 H), 2.48-2.22 (m, 3H), 2.18-2.06 (m, 4H), 1.98-1.82 (m, 3H), 1.52 (m, 1 H), 1.02 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C28H32N60, 481.2 (M+H), encontrado 481.2.
EJEMPLO 23 Sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclopent-1-enil-4-[1-(1-metil-1 H- imidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-in-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H- imidazol-2-carboxílico Este compuesto se preparó a partir de la sal de TFA de la (2-ciclopent-1 -enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 18) y 1 -metil-1 H-imidazol-2-carbaldehido de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 21. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.03 (m, 2H), 7.50 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.20 (m, 2H), 6.02 (m, 1 H), 4.22 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 2.82-2.40 (m, 7H), 2.13-1.84 (m, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C26H29N7O, 456.2 (M+H), encontrado 456.2.
EJEMPLO 24 Amida del ácido 4-{4-r(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino1-3-ciclohex- 1-enil-fenil)-piperidin-1-carboxílico Un matraz se cargó con la sal de TFA de la (2-ciclohex-1 -enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (51 mg, 0.10 mmoles) (como se preparó en el Ejemplo 14, paso (b)), NEt3 (22 pl_, 0.15 mmoles), isocianato de trimetilsililo (16 pL, 0.11 mmoles) y 1.0 mL de DCM y se agitó durante 10 horas a 25°C. El solvente se evaporó y el compuesto del título se purificó mediante RP-HPLC (C18), eluyendo con 35-60% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H2O durante 1 1 minutos, para proporcionar 30 mg (70%) de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 14.28 (s amplio, 1 H), 9.76 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.00 (s amplio, 2H), 5.72 (m, 1 H), 4.18 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 3H), 2.24-2.10 (m, 4H), 1.80-1.60 (m, 6H), 1.50 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C23H26N60, 419.2 (M+H), encontrado 419.0.
EJEMPLO 25 Sal del ácido trifluoroacético de la f2-ciclohex-1-enil-4-(3,4,5,6-tetrahidro- 2H-M 12'1bipiridini -il)-fenin-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2- carboxílic Un matraz se cargó con la sal de TFA de la (2-ciclohex-1 -enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (75 mg, 0.15 mmoles) (como se preparó en el Ejemplo 14, paso (b)), K2C03 (84 mg, 0.60 mmoles), 2-fluoropiridina (27 µ?_, 0.30 mmoles) y 0.3 mL de ?,?-dimetilacetamida, y se agitó durante 8 horas a 120°C. La reacción se diluyó con 3 mL de H20 y el compuesto del título se purificó mediante RP-HPLC (C18), eluyendo con 30-50% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H2O durante 9 minutos, para proporcionar 50 mg (75%) de un sólido blanco. H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.18 (d, 1 H), 8.06 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.94 (dd, 1 H), 7.48 (d, 2H), 7.22 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 5.82 (m, 1 H), 4.32 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.00 (m, 1 H), 2.30 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 1.96-1.74 (m, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C27H28N60, 453.2 (M+H), encontrado 453.2.
EJEMPLO 26 Sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1-enil-4-f1-(2-hidroxi-etil)- piperidin-4-il]-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del titulo se preparó a partir la sal de TFA de la (2-ciclohex-1 -enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 14, paso (b)) e hidroxi-acetaldehido de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 21. H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.18 (d, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.14 (d, 2H), 5.82 (m, 1 H), 3.94 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.92 (m, 1 H), 2.30 (m, 4H), 2.20-1.98 (m, 4H), 1.96-1.74 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C24H29N5O2, 420.2 (M+H), encontrado 420.2.
EJEMPLO 27 Sal del ácido trifluoroacético de la (4-f1-(2-ciano-ettl)-piperidin-4-iri-2- ciclohex-1-enil-feniiy-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico Un matraz se cargó con la sal de TFA de la (2-ciclohex-1 -enil-4-piperidin-4-il-fen¡l)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (77 mg, 0.16 mmoles) (como se preparó en el Ejemplo 14, paso (b)), NEt3 (24 µ?_, 0.16 mmoles), acrilonitrilo (12 µ?_, 0.18 mmoles), 0.1 mL de MeOH y 1.0 mL de 1 ,2-dicloroetano y se agitó durante 1 hora a 80°C. La reacción se concentró y el compuesto del título se purificó mediante RP-HPLC (C18), eluyendo con 30-50% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H2O durante 12 minutos, para proporcionar 83 mg (95%) de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.18 (d, 1 H), 8.06 (m, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 5.82 (m, 1 H), 3.76 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.92 (m, 1 H), 2.30 (m, 4H), 2.18-1.98 (m, 4H), 1.92-1.74 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C25H28N6O, 429.2 (M+H), encontrado 429.2.
EJEMPLO 28 Sal del ácido trifluoroacético f4-(1-carbamoilmetil-piperidin-4-il)-2- ciclohex-1-enil-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílíco Un matraz se cargó con la sal de TFA de la (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico (50 mg, 0.10 mmoles) (como se preparó en el Ejemplo 14, paso (b)), NEt3 (32 µ?_, 0.23 mmoles), 2-bromoacetamida (16 mg, 0.12 mmoles) y 0.5 mL de DCM y se agitó durante 4 horas a 25°C. La reacción se concentró y el compuesto del titulo se purificó mediante RP-HPLC (C18), eluyendo con 30-50% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H20 durante 12 minutos, para proporcionar 42 mg (75%) de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 14.28 (s amplio, 1 H), 9.78 (s, 1 H), 9.50 (s amplio, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 5.76 (m, 1 H), 3.94 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.80 (m, 1 H), 2.20 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.80 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C24H28N6O2, 433.2 (M+H), encontrado 433.2.
EJEMPLO 29 Sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-piridin-2-il- acetil)-p¡per¡din-4-¡n-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2- carboxílico Un matraz se cargó con la sal de TFA de la (2-ciclohex-1 -enil-4-p¡per¡din-4-¡l-fenil)-am¡da del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico (25 mg, 0.05 mmoles) (como se preparó en el Ejemplo 14, paso (b)), clorhidrato del ácido piridin-2-il-acético (10 mg, 0.06 mmoles), EDCI (12 mg, 0.06 mmoles), HOBt (8.0 mg, 0.06 mmoles), DIEA (36 µ?_, 0.20 mmoles) y 0.2 mL de DMF y se agitó a 25°C durante 10 horas. La reacción se diluyó con 2 mL de H2O y el compuesto del título se purificó mediante RP-HPLC (C18), eiuyendo con 30-50% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H2O durante 9 minutos, para proporcionar 22 mg (70%) de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.82 (d, 1 H), 8.52 (t, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.96 (m, 3H), 7.20 (dd, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 5.82 (m, 1 H), 4.68 (m, 1 H), 4.32 (m, 2H), 4.18 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 2.88 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.06-1 .60 (m, 8H). Espectro de masas (ESI, miz): calculado para C29H30N6O2, 495.2.2 (M+H), encontrado 495.2.
EJEMPLO 30 Sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1 -enil-4-ri-(2-piridin-3-il- acetil)-piperidin-4-in-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2- carboxílico El compuesto del título se preparó a partir la sal de TFA de la (2-ciclohex-1 -enil-4-p¡per¡din-4-il-fen¡l)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 14, paso (b)), de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 29, utilizando el ácido piridin-3-il-acético. H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.80 (m, 2H), 8.54 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 8.06 (t, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 5.78 (m, 1 H), 4.68 (m, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 4.18 (s, 2H), 3.36 (m, 1 H), 2.84 (m, 2H), 2.28 (m, 4H), 2.06-1 .70 (m, 7H), 1 .62 (m, 1 H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C29H30N6O2, 495.2 (M+H), encontrado 495.2.
EJEMPLO 31 Sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-piridin-4-il- acetil)-piperidin- -il]-fenil>-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2- carboxílico El compuesto del título se preparó a partir la sal de TFA de la (2-ciclohex-1 -en¡l-4-piperid¡n-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico (como se preparó en el Ejemplo 14, paso (b)), de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 29, utilizando el ácido piridin-4-il-acético. H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.78 (d, 2H), 8.12 (d, 1 H), 8.00 (m, 3H), 7.18 (dd, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 5.80 (m, 1 H), 4.66 (m, 1 H), 4.22 (s, 2H), 4.18 (m, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 2.84 (m, 2H), 2.24 (m, 4H), 2.00-1.70 (m, 7H), 1.64 (m, 1 H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C29H30N6O2, 495.2 (M+H), encontrado 495.2.
EJEMPLO 32 Sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1-enil-4-{1-[2-(1-metit-1 H- imidazol-4-il)-acetin-piperidin-4-il)-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1H- imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir la sal de TFA de la (2-ciclohex-1 -enil-4-piper¡din-4-il-fen¡l)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2- carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 14, paso (b)), de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 29, utilizando el ácido (1 -metil-1 H-imidazol-4-il)- acético. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.82 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 5.80 (m, 1 H), 4.66 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 4.04 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.28 (m, 1 H), 2.82 (m, 2H), 2.26 (m, 4H), 2.00-1.70 (m, 7H), 1.64 (m, 1 H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C28H31 N7O2, 498.2 (M+H), encontrado 498.2.
EJEMPLO 33 Sal del ácido trifluoroacético de la {2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-1H-imidazol- 4-il-acetil)-piperidin-4-in-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2- carboxilico El compuesto del título se preparó a partir la sal de TFA de la (2-ciclohex-1 -enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 14, paso (b)), de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 29, utilizando el ácido (1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-acético. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.88 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 5.82 (m, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 4.06 (m, 2H), 3.36 (m, 1 H), 2.84 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.00-1.70 (m, 7H), 1.64 (m, 1 H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C27H29N7O2, 484.2 (M+H), encontrado 484.2.
EJEMPLO 34 Sal del ácido difluoroacético (2-ciclohex-1-enil-4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)- piperidin-4-¡n-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico a) (2-ciclohex-1-enil-4-[1 -(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-in-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1-(2 rimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilico Un matraz se cargó con sal de TFA de la (2-ciclohex-1 -enil-4-piperidin-4-il-fenil)-am¡da del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)- H-imidazol-2-carboxílico (830 mg, 1.34 mmoles) (como se preparó en el Ejemplo 39, paso (a)), K2C03 (600 mg, 4.34 mmoles), yoduro de sodio (40 mg, 0.27 mmoles), clorhidrato de 4-(2-cloro-etil)-morfolina (260 mg, 1 .40 mmoles) y 5.0 ml_ de N,N-d¡met¡lacetam¡da, y se agitó durante 8 horas a 80°C. La reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con NaHCO3 (2 x 50 ml_), salmuera (50 mL) y se concentró. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 5% de MeOH/DCM), para proporcionar 650 mg (78%) de un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C34H50N6O3 Si, 619.4 (M+H), encontrado 619.3. b) sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1 -enil-4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-ill-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico A una solución de la {2-ciclohex-1 -enil-4-[1 -(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (650 mg, 1.05 mmoles) (como se preparó en el paso previo) en 10 mL de DCM, se le agregaron 0.3 mL de EtOH y 3.0 mL de TFA, y la reacción se dejó proceder durante 2 horas a 25°C. La reacción se diluyó con 10 mL de EtOH y se concentró. El compuesto del titulo se purificó mediante RP-HPLC (C18), eluyendo con 30-50% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H2O durante 9 minutos, para proporcionar 600 mg (80%) de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.18 (d, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 5.84 (m, 1 H), 3.84 (m, 4H), 3.76 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 4H), 2.92 (m, 5H), 2.30 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 4H), 1.90-1.74 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C28H36N602, 489.2, encontrado 489.2.
EJEMPLO 35 G2-(1 ,1-dioxo-1 ,2,3,6-tetrahidro-1/.6-tiopiran-4-il)-4-piperidin-4-il-fen¡n- amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxíl¡co a) Ester 3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-ilico del ácido trifluorometansulfónico Una solución de la tetrahidro-tiopiran-4-ona (1.00 g, 8.61 mmoles) en 10 mi de THF se agregó a una solución de LDA (2.0 M, 4.52 mi, 9.04 mmoles) en 20 mi de THF a -78°C bajo Ar. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 0.5 horas, a continuación se enfrió nuevamente a -78°C. Se agregó una solución de N-feniltrifluorometansulfonimida (3.42 g, 9.47 mmoles) en 10 mi de THF. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 0.5 horas bajo Ar. Se trató con 200 mi de EtOAc, la mezcla se lavó con H20 (3 x 50 mL), salmuera (50 mL) y se secó (Na2S04). La eliminación del solvente bajo presión reducida seguido por la cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice (hexano-3% de EtOAc/hexano), proporcionó 810 mg (38%) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 6.01 (m, 1 H), 3.30 (m, 2H), 2.86 (dd, 2H, J = 5.7, 5.7 Hz), 2.58-2.64 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C6H7F3O3S2, 249.0 (M+H), encontrado 249.3.
Una mezcla de ácido 4-nitrofenilborónico (418 mg, 2.50 mmoles), éster 3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-ílico del ácido trifluorometansulfónico (como se preparó en el paso previo, 931 mg, 3.75 mmoles), Pd(PPh3)4 (433 mg, 0.375 mmoles) y cloruro de litio (LiCI) (212 mg, 5.0 mmoles) en 20 mL de 1 ,4-dioxano se agregaron a una solución de Na2C03 acuoso 2.0 M (3.13 mL, 6.25 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 2 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se trató con 200 mL de EtOAc, la mezcla se lavó con H2O (2 x 30 mL), salmuera (30 mL) y se secó (Na2SO4). La eliminación del solvente bajo presión reducida seguida por cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice (1-3% de EtOAc/hexano), proporcionó 470 mg (85%) del compuesto del titulo como un aceite marrón claro. 1H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.19 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 6.36 (m, 1 H), 3.39 (m, 2H), 2.91 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.72 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C-nH-nNO^, 222.1 (M+H), encontrado 222.3. c) 1 , 1 -dióxido de 4-(4-Nitro-fenil)-3,6-dihidro-2H-tiopirano Una solución del ácido 3-cloroperoxibenzoico (1.04 g, 4.62 mmoles, 77%) en 15 mL de diclorometano (DCM) se agregó lentamente a una solución de 4-(4-nitro-fenil)-3,6-dihidro-2H-tiopirano (como se preparó en el paso previo, 465 mg, 2.10 mmoles) en 15 mL de DCM a -78°C bajo Ar. La mezcla se agitó a -78°C durante 0.5 horas y a continuación se calentó a temperatura ambiente. Se trató con 100 mL de EtOAc, la mezcla se lavó con 10% de Na2SO3 (2 x 15 mL), una solución de NaHC03 saturado acuoso (20 mL), H20 (20 mL), salmuera (20 mL) y se secó (Na2SO4). La eliminación del solvente bajo presión reducida seguida por cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice (2-5% de EtOAc/DCM), proporcionó 518 mg (97%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.23 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.04 (m, 1 H), 3.86 (m, 2H), 3.26-3.31 (m, 2H), 3.18-3.23 (m, 2H). d) 4-(1 l1-Dioxo-hexahidro-1 6-tiopiran-4-il)-fenilamina Una mezcla de 1 , 1 -dióxido de 4-(4-nitro-fenil)-3,6-dihidro-2H-tiopirano (como se preparó en el paso previo, 502 mg, 1 .98 mmoles) y Pd/C al 10% (250 mg, 50% en peso) en 15 mL de MeOH se agitó a temperatura ambiente bajo H2 (presión de balón) durante 2 horas. El catalizador de Pd se eliminó mediante filtración sobre Celite, y el filtrado se concentró para proporcionar 314 mg (70%) del compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo. 1H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 7.03 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.67 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 3.51 -3.79 (s amplio, 2H), 3.1 1 -3.17 (m, 4H), 2.70 (dddd, 1 H, J = 12.3, 12.3, 2.9, 2.9 Hz), 2.31-2.43 (m, 2H), 2.15-2.23 (m, 2H). e) 2-Bromo-4-(1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 6-tiopiran-4-il) fenilamina A una suspensión de la 4-(1 ,1-dioxo-hexahidro-^6-tiopiran-4-il)- fenilamina (como se preparó en el paso previo, 174 mg, 0.77 mmoles) en 20 mL de 3:1 de DCM/MeOH a 0°C, se le agregó N-bromosuccinimida (NBS) (137 mg, 0.77 mmoles) en 5 mL de DCM bajo Ar. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora bajo Ar. Se trató con 100 mL de EtOAc, la mezcla se lavó con H2O (2 x 20 mL), salmuera (20 mL) y se secó (Na2SO4). La eliminación del solvente bajo presión reducida seguida por cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice (2-3% de EtOAc/DCM), proporcionó 155 mg (66%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 7.28 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.97 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.73 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 4.07 (s amplio, 2H), 3.09-3.14 (m, 4H), 2.66 (dddd, 1 H, J = 12.1 , 12.1 , 3.3, 3.3 Hz), 2.26-2.39 (m, 2H), 2.12- 2.21 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C 1H14BrN02Sl 304.0 (M+H), encontrado 304.1. f) 2-Ciclohex-1-enil-4-( , 1 -dioxo-hexahidro-1 6-tiopiran-4-il)-fenilamina Una mezcla de la 2-bromo-4-(1 ,1-dioxo-hexahidro-^6-tiopiran-4-¡l)-fenilam¡na (como se preparó en el paso previo, 150 mg, 0.493 mmoles), ácido ciclohexen-1-il-borónico (70 mg, 0.542 mmoles) y Pd(PPh3)4 (57 mg, 0.0493 mmoles) en 5 mL de 1 ,4-dioxano se agregó a una solución acuosa de Na2C03 2.0 M (2.0 mL, 4.0 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 8 horas bajo Ar y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se trató con 50 mL de EtOAc, la mezcla se lavó con H2O (3 x 15 mL), salmuera (20 mL) y se secó (Na2S04). La eliminación del solvente bajo presión reducida seguida por cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice (2-5% de EtOAc/DCM), proporcionó 130 mg (86%) del compuesto del titulo como un sólido marrón. 1H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 6.89 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.84 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 5.74 (m, 1 H), 3.74 (s amplio, 2H), 3.08-3.17 (m, 4H), 2.66 (dddd, 1 H, J = 12.1 , 12.1 , 3.1 , 3.1 Hz), 2.29-2.42 (m, 2H), 2.13-2.25 (m, 6H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C-17H23NO2S, 306.1 (M+H), encontrado 306.1. g) [2-ciclohex-1 -enil-4-(1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 6-tiopiran-4-il)-fenill-amida del ácido 4-c¡ano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximet¡l)-1 H-imidazol-2-carboxilico A una mezcla de la 2-ciclohex-1 -enil-4-(1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 ?6-tiopiran-4-il)-fenilamina (como se preparó en el paso previo, 122 mg, 0.50 mmoles), 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio (como se preparó en el Ejemplo 3, paso (d), 134 mg, 0.44 mmoles) y hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidino)fosfon¡o (PyBroP) (205 mg, 0.44 mmoles) en 5 mL de DMF se le agregó DIEA (209 µ?_, 1.20 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas bajo Ar, se enfrió a temperatura ambiente. Se trató con 50 mL de EtOAc, la mezcla se lavó con H20 (3 x 10 mL), salmuera (10 mL) y se secó (Na2S04). La eliminación del solvente bajo presión reducida seguida por cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice (1 -3% de EtOAc/DCM), proporcionó 161 mg (73%) del compuesto del título como un aceite incoloro. H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.69 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.78 (s, 1 H), 7.14 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.04 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 5.95 (s, 2H), 5.83 (m, 1 H), 3.66 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.1 1 -3.20 (m, 4H), 2.77 (dddd, 1 H, J = 12.1 , 12.1 , 3.2, 3.2 Hz), 2.35-2.47 (m, 2H), 2.17-2.33 (m, 6H), 1 .74- 1 .89 (m, 4H), 0.97 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.00 (s, 9H). Espectro de masas (ESI, miz): calculado para C28H38N4O4SSÍ, 555.2 (M+H), encontrado 555.3. h) f2-ciclohex-1 -enil-4-( 1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 ?6-????G3?-4-??- fenill-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico A una solución de la [2-ciclohex-1 -enil-4-(1 , 1 -dioxo-hexahidro- 1 6-tiopiran-4-il)-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso previo, 145 mg, 0.261 mmoles) en 6 mL de DCM se le agregaron 0.20 mL de EtOH seguido por 2 mL de TFA. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La eliminación del solvente bajo presión reducida seguida por cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice (20-25% de EtOAc/DCM), proporcionó 83 mg (90%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3¡ 400 MHz): d 12.34 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.86 (m, 1H), 3.11-3.23 (m, 4H), 2.80 (dddd, 1H, J = 12.2, 12.2, 28, 2.8 Hz), 2.40-2.57 (m, 2H), 2.17-2.35 (m, 6H), 1.74-1.91 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C22H24N4O3S, 425.2 (M+H), encontrado 425.6.
EJEMPLO 36 Sal del ácido trifluoroacetico de la [2-(1,1-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-1 6-tiop¡ran-4-il)-4-piperidin-4-il-fen¡n-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2- carboxilico TFA a) 2-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-5,5-dimetil-f1 ,3,2ldioxaborinano Una mezcla del éster 3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-ilico del ácido trifluorometansulfónico (como se preparó en el Ejemplo 35, paso (a), 500 mg, 2.01 mmoles), bis(neopentilglicolato) de diboro (478 mg, 2.1 1 mmoles), Pd(dppf)CI2 (147 mg, 0.20 mmoles) y KOAc (592 mg, 6.03 mmoles) en 8 mL de 1 ,4-dioxano se agitó a 80°C durante 8 horas bajo Ar, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se trató con 50 mL de EtOAc, la mezcla se lavó con H20 (2 x 10 mL), salmuera (10 mL) y se secó (Na2S04). La eliminación del solvente bajo presión reducida seguida por cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice (0-5% de EtOAc/DCM), proporcionó 351 mg (82%) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3¡ 400 MHz): d 6.62 (m, 1 H), 3.63 (s, 4H), 3.21 (m, 2H), 2.68 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.37 (m, 2H), 0.96 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C10H17BO2S, 213.1 ( +H), encontrado 213.1. b) Ester ter-butilico del ácido 4-[4-amino-3-(3,6-dihidro-2H-tiop¡ran-4-il)-fen¡n-piperidin-1 -carboxil¡co Una mezcla del éster ter-butílico del ácido 4-(4-amino-3-bromo-fenil)-piperidin-1 -carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 13, paso (c), 200 mg, 0.563 mmoles), 2-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-5,5-dimetil-[1 ,3,2]dioxaborinano (como se preparó en el paso previo, 131 mg, 0.619 mmoles) y Pd(PPh3)4 (65 mg, 0.056 mmoles) en 5 ml_ de 1 ,4-dioxano se agregó a una solución acuosa de Na2C03 2.0 M (2.25 ml_, 4.5 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 7 horas bajo Ar y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se trató con 50 ml_ de EtOAc, la mezcla se lavó con H20 (3 x 15 ml_), salmuera (20 ml_) y se secó (Na2S0 ). La eliminación del solvente bajo presión reducida seguida por cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice (15-30% de EtOAc/hexano), proporcionó 141 mg (67%) del compuesto del título como un aceite incoloro. H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 6.91 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.2 Hz), 6.81 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 5.91 (m, 1 H), 4.22 (s amplio, 2H), 3.66 (s amplio, 2H), 3.29-3.31 (m, 2H), 2.87 (dd, 2H, J = 5.7, 5.7 Hz), 2.77 (m, 2H), 2.47-2.56 (m, 3H), 1.78 (d, 2H, J = 12.6 Hz), 1.50-1 .63 (m, 2H), 1 .48 (s, 9H). Espectro de masas (ESI, miz): calculado para C21H30N2O2S, 375.2 (M+H), encontrado 375.2. c) Ester ter-butílico del ácido 4-[4-([4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonill-amino)-3-(3,6-dih¡dro-2H-tiopiran-4-il)-feniN-piperidin-1 -carboxilico Una mezcla de éster ter-butílico del ácido 4-[4-amino-3-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-piperidin-1 -carboxílico (como se preparó en el paso previo, 45 mg, 0.12 mmoles), 4-c¡ano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio (como se preparó en el Ejemplo 3, paso (d), 44 mg, 0.144 mmoles) y PyBroP (67 mg, 0.144 mmoles) en 2 mL de DMF, se agregó a DIEA (42 pL, 0.24 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas bajo Ar. Se trató con 30 mL de EtOAc, la mezcla se lavó con H20 (3 x 10 mL), salmuera (10 mL) y se secó (Na2S04). La eliminación del solvente bajo presión reducida seguida por cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice (1-2% de EtOAc/DCM), proporcionó 64 mg (85%) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.51 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.78 (s, 1 H), 7.16 (dd, 1 H, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.02 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 6.00 (m, 1 H), 5.92 (s, 2H), 4.25 (s amplio, 2H), 3.66 (t, 2H, J = 8.2), 3.42 (m, 2H), 2.93 (dd, 2H, J = 5.7, 5.7 Hz), 2.79 (m, 2H), 2.63 (dddd, 1 H, J = 12.3, 12.3, 3.3, 3.3 Hz), 2.49-2.56 (m, 2H), 1.82(d, 2H, J = 12.8 Hz), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.97 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.00 (s, 9H). d) Ester ter-butilico del ácido 4-[4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilan¡l-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonill-amino)-3-(1 ,1-dioxo-1 ,2,3,6-tetrahidro-^6-tiopiran-4-il)-fenin-piperidin-1-carboxílico Una solución del ácido 3-cloroperoxibenzoico (91 mg, 0.404 mmoles, 77%) en 1 mL de DCM se agregó lentamente al éster ter-butilico del ácido 4-[4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]- amino}-3-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-piperidin-1-carbox¡l¡co (como se preparó en el paso previo, 120 mg, 0.192 mmoles) en 3 mL de DCM a -78°C bajo Ar. La mezcla se agitó a -78°C durante 5 minutos, y a continuación se calentó a temperatura ambiente. Se trató con 40 mL de EtOAc, la mezcla se lavó con 15% de Na2SO3 (5 mL), una solución saturada acuosa de NaHCO3 (2 x 10 mL), H2O (10 mL), salmuera (10 mL) y se secó (Na2SO4). La eliminación del solvente bajo presión reducida seguida por cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice (2-10% de EtOAc/DCM), proporcionó 85 mg (67%) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.23 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.80 (s, 1 H), 7.21 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.93 (s, 2H), 5.75 (t, 1 H, J = 4.1 Hz), 4.25 (s amplio, 2H), 3.86 (s amplio, 2H), 3.66 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.29 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.03 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.74-2.86 (m, 2H), 2.64 (dddd, 1 H, J = 12.3, 12.3, 3.3, 3.3 Hz), 1 .82 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 1 .55-1.65 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.98 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.01 (s, 9H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C32H45N506SS¡, 656.3 (M+H), encontrado 656.7. e) Sal del ácido trifluoroacético de la [2-(1 , 1-dioxo-1 ,2,3,6-tetrahidro-^6 iopiran-4-il)-4^iperidin-4-il-fenill-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución del éster ter-butílico del ácido 4-[4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-(1 , 1 -dioxo-1 ,2,3,6-tetrahidro-^6-tiopiran-4-il)-fenil]-piperidin-1 -carboxilico (como se preparó en el paso previo, 81 mg, 0.123 mmoles) en 6 mL de DCM, se le agregaron 0.20 mL de EtOH seguido por 2 mL de TFA. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La eliminación del solvente bajo presión reducida proporcionó 64 mg (96%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.02 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.29 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.21 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.71 (t, 1 H, J = 4.2 Hz), 3.83 (s amplio, 2H), 3.51 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 3.33 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.15 (td, 2H, J = 13.1 , 2.6 Hz), 3.01 (m, 2H), 2.94 (dddd, 1 H, J = 12.2, 12.2, 3.5, 3.5 Hz), 2.08 (d, 2H, J = 12.9 Hz), 1.91 (m, 2H, J = 13.3, 13.3, 13.3, 3.8 Hz). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C21 H23N5O3S, 426.2 (M+H), encontrado 426.2.
EJEMPLO 37 í4-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-(1,1-dioxo-1 ,2,3,6-tetrah¡dro-1 .6-tiopiran-4-in- fenin-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una suspensión de la sal del ácido trifluoroacético de la [2-(1 , 1 -dioxo-1 ,2,3,6-tetrah¡dro-^6-tiop¡ran-4-¡l)-4-p¡pendin-4-¡l-fenil]-am¡da del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 36, paso (e), 62 mg, 0.1 15 mmoles) en 4 mL de 1 : 1 de DCM/DMF a temperatura ambiente, se le agregó DIEA (60 µ?_, 0.345 mmoles). La mezcla se agitó durante 5 minutos, a continuación se agregó lentamente anhídrido acético (1 1 pL, 0.121 mmoles) a la mezcla, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se trató con 40 mL de EtOAc, la mezcla se lavó con H20 (2 x 20 mL). Las capas acuosas se extrajeron con EtOAc (4 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (1-4% de MeOH/DCM), proporcionando 50.9 mg (95%) del compuesto del título como un sólido blanco. H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 13.0 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.77 (t, 1H, J = 4.3 Hz), 4.84 (dto., 1H, J = 13.3, 2.1 Hz), 4.00 (dt, 1H, J = 13.3, 2.1 Hz), 3.89 (s amplio, 2H), 3.31 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.23 (td, 1H, J = 13.2, 2.5 Hz), 3.02 (m, 2H), 2.77 (dddd, 1H, J = 11.9, 11.9, 3.4, 3.4 Hz), 2.68 (ddd, 1H, J = 12.6, 12.6, 2.9 Hz), 2.18 (s, 3H), 1.70-1.97 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C23H25N5O4S, 468.2 (M+H), encontrado 468.1.
EJEMPLO 38 {2-ciclohex-1-eni -f1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-ill-fenil>-amida del ácido 4-ciano-1H-im¡dazol-2-carboxílico Una mezcla de la sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano- H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 14, paso (b), 655 mg, 1.30 mmoles) en DCM (15 ml_), se enfrió a 0°C y se le agregó DIEA (0.92 ml_, 5.2 mmoles). A continuación se le agregó clorhidrato de cloruro de dimetilaminoacetilo (21 1 mg, 1 .3 mol) en porciones durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo resultante se repartió entre salmuera y DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo obtenido se purificó sobre sílice (5% de MeOH:DCM), para obtener 432 mg (70%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.49 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.70 (s, 1 H), 7.12 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.01 (s, 1 H), 5.82 (m, 1 H), 4.75 (d, 1 H, J = 13.4 Hz), 4.13 (d, 1 H, J = 13.4 Hz), 3.57 (d, 1 H, J = 14.2 Hz), 3.18 (d, 1 H, J = 14.2 Hz), 3.12 (td, 1 H, J = 13.3, 2.4 Hz), 2.73 (dddd, 1 H, J = 1 1.9, 1 1.9, 3.8, 3.8 Hz), 2.65 (ddd, 1 H, J = 13.3, 13.3, 2.4 Hz), 2.40 (s, 6H), 2.18-2.32 (m, 4H), 1.60-1.98 (m, 8H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C26H32N602l 461.3 (M+H), encontrado 461 .2.
EJEMPLO 38b (2-ciclohex-1 -enil-4-f 1 -(2-metilamino-acetil)-piperid¡n-4-¡n-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico La purificación mediante HPLC del Ejemplo 38a también proporcionó una pequeña cantidad de la {2-ciclohex-1 -enil-4-[1 -(2-metilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano- H-imidazol-2-carboxílico. H RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.02 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.92 (s, 1 H), 7.07 (dd, 1 H, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz), 6.98 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 5.73-5.68 (m, 1 H), 4.60-4.51 (m, 1 H), 3.76-3.68 (m, 1 H), 3.20-3.1 1 (m, 1 H), 2.81 -2.70 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.22-2.13 (m, 4H), 1.88-1.66 (m, 6H), 1.66-1.46 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C25H30N6O2, 447.2 (M+H), encontrado 447.3.
EJEMPLO 39 (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4-{4-[(4-ciano- H-imidazol-2-carbon¡n- amino1-3-ciclohex-1-enil-fenil)-piperidin-1-carboxílico a) Sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1 -enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución del éster ter-butílico del ácido 4-(4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1-e piperidin-1-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 14, paso (a), 81 mg, 0.123 mmoles) en 18 mL de DCM, se le agregó 1 mL de EtOH, seguido por 5 mL de TFA a 0°C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas, se trató con 20 mL de EtOH, seguido por 20 mL de n-PrOH y 5 mL de H20, la mezcla se concentró a continuación bajo presión reducida para proporcionar un sólido ligeramente amarillo. La cromatografía instantánea del compuesto sobre gel de sílice (2-4% de MeOH/DCM), proporcionó 0.87 g (85%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.70 (s, 1 H), 9.66 (s amplio, 1 H), 9.15 (s amplio, 1 H), 8.29 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.78 (s, 1 H), 7.13 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.03 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 5.95 (s, 2H), 5.83 (m, 1 H), 3.66 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.55 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 2.95-3.1 1 (m, 2H), 2.76 (m, 1 H), 2.18-2.33 (m, 4H), 1 .99-2.15 (m, 4H), 1 .82 (m, 4H), 0.97 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 0.00 (s, 9H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C28H39N5O2SÍ, 506.3 (M+H), encontrado 506.1. b) (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4-(4-{[4-ciano-1 -(2- tr¡metilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonill-amino)-3-ciclohex-1-en¡l-fenil)- piperidin-1 -carboxilico Una solución de la sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex- 1 -enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil- etoximet¡l)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso previo, 1 16 mg, 0.192 mmoles) y DIEA (134 µ?_, 0.770 mmoles) en 4 mL de DCM, se agregó lentamente a una solución de trifosgeno (23 mg, 0.0768 mmoles) en 4 mL de DCM a -78°C bajo Ar. La mezcla se agitó a -78°C durante 15 minutos, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 5 minutos y se enfrió a -78°C nuevamente. Se agregó una suspensión de 2-amino-etanol (350 pL, 5.77 mmoles) en 4 mL de THF, y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas bajo Ar. Se trató con 100 mL de EtOAc, la mezcla se lavó con H20 (3 x 20 mL), salmuera (20 mL) y se secó (Na2S04). La eliminación del solvente in vacuo seguida por cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice (10% de EtOAc/DCM, a continuación 5% de MeOH/DCM), proporcionó 95 mg (83%) del compuesto del título como un aceite incoloro. H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.68 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.77 (s, 1 H), 7.12 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.01 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 5.94 (s, 2H), 5.83 (m, 1 H), 4.96 (t, 1 H, J = 5.6 Hz), 4.1 1 (d, 2H, J = 13.3 Hz), 3.75 (ddd, 2H, J = 4.4 Hz), 3.66 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 3.44 (ddd, 2H, J = 5.0 Hz), 3.36 (t, 1 H, J = 4.6 Hz), 2.91 (ddd, 2H, J = 13.0, 2.2 Hz), 2.66 (dddd, 1 H, J = 12.2, 12.2, 3.3, 3.3 Hz), 2.18-2.33 (m, 4H), 1 .75-1 .91 (m, 6H), 1 .67 (dddd, 2H, J = 12.9, 12.9, 12.9, 4.0 Hz), 0.97 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 0.00 (s, 9H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C31 H44N6O4SÍ, 593.3 (M+H), encontrado 593.1 . c) (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4-{4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-aminol-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-piperidin-1 -carboxilico A una solución de la (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-piperidin-1 -carboxilico (como se preparó en el paso previo, 95 mg, 0.16 mmoles) en 3 mL de DCM, se le agregaron 0.10 mL de EtOH seguido por 1.0 mL de TFA. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La eliminación del solvente bajo presión reducida seguida por cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice (2-8% de MeOH/DCM), proporcionó 68 mg (92%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.09 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.00 (s, 1 H), 7.15 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.2 Hz), 5.79 (m, 1 H), 4.15 (dd, 2H, J = 13.3, 1.1 Hz), 3.61 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.27-3.32 (m, 2H), 2.90 (ddd, 2H, J = 13.0, 13.0, 2.5 Hz), 2.73 (dddd, 1 H, J = 12.1 , 12.1 , 2.6, 2.6 Hz), 2.26 (m, 4H), 1.73-1.88 (m, 6H), 1 .62 (dddd, 2H, J = 12.6, 12.6, 12.6, 4.0 Hz ). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C25H30N6O3, 463.2 (M+H), encontrado 463.2.
EJEMPLO 40 {2-ciclohex-1 -enil-4-f 1 -(2-metansulfonil-etil)-piperidin-4-¡n-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico ai Ester 2-metansulfonil-etílico del ácido metansulfónico A una solución de cloruro de metansulfonilo (484 mg, 4.23 mmoles) en 15 mL de DCM a 0°C, se le agregó 2-metansulfonil-etanol (500 mg, 4.03 mmoles) en 10 mL de DCM seguido por DIEA (1.05 mL, 6.05 mmoles) bajo Ar. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas bajo Ar. La mezcla se trató con 100 mL de EtOAc y se lavó con H2O (3 x 20 mL), salmuera (20 mL) y se secó (Na2SO4). La eliminación del solvente in vacuo proporcionó 534 mg (66%) del compuesto del título como un aceite marrón. 1H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 4.67 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.46 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.1 1 (s, 3H), 3.04 (s, 3H). b) {2-ciclohex-1 -enil-4-[1-(2-metansulfonil-et¡l)-piperidin-4-in-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico A una solución de la sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1 -enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 14, paso (b), 85 mg, 0.174 mmoles) y DIEA (91 pL, 0.521 mmoles) en 3 mL de DCM a temperatura ambiente, se le agregó el éster 2-metansulfonil-etílico del ácido 2-metansulfónico (como se preparó en el paso previo, 42 mg, 0.208 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se trató con 50 mL de EtOAc, la mezcla se lavó con H20 (2 x 20 mL), salmuera (10 mL) y se secó (Na2S04). La eliminación del solvente in vacuo seguida por cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice (1 -3% de MeOH/DCM), proporcionó 54 mg (65%) del compuesto del título como un sólido blanco. H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.54 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.72 (s, 1 H), 7.15 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.04 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.85 (m, 1 H), 3.21 (t, 1 H, J = 6.5 Hz), 3.09 (s, 3H), 3.02-3.1 1 (m, 2H), 2.92 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.52 (dddd, 1 H, J = 12.1 , 12.1 , 3.3, 3.3 Hz), 2.18-2.34 (m, 4H), 2.18 (t, 2H, J = 10.8 Hz), 1.64-1.94 (m, 8H ). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C25H31 N5O3S, 482.2 (M+H), encontrado 482.2. Los siguientes compuestos se han preparado de acuerdo con los ejemplos como se indica: Estructura Espectro de mmaassaass ,_ . . ,_ , . Proc. del Ejemplo „, , ?,* Encontrado Formula . [[MM++HH]]+ Ejemplo Calculado 497.2 497.2 C28H28N603 29 497.2 497.3 C28H28N603 29 EJEMPLO 43 {2-ciclohex-1 -enil-4-G? -(piridin-3-carbonil)-piperidin-4-in-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Una solución de la sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex- 1 -enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico (como se preparó en el Ejemplo 14, paso (b), 75.0 mg, 0.15 mmoles) en CH2CI2 (10 mL), se trató con Et3N (64.1 µ?_, 0.46 mmoles) y se enfrió a 0°C. La mezcla se trató con clorhidrato de cloruro de nicotinoilo (0.030 g, 0.17 mmoles) y se agitó a 0°C durante 15 minutos, a continuación a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se adsorbió de manera directa sobre gel de sílice. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó (10% de MeOH en EtOAc) del compuesto del titulo (61.0 mg, 83%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.51 (s amplio, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.70-8.66 (m, 1 H), 8.32 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.86-7.81 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.42-7.37 (m, 1 H), 7.17 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.06-7.04 (m, 1 H), 5.87-5.82 (m, 1 H), 4.98-4.87 (m, 1 H), 3.94-3.84 (m, 1 H), 3.29-3.18 (m, 1 H), 2.98-2.86 (m, 1 H), 2.86-2.76 (m, 1 H), 2.34-2.20 (m, 4H), 1.94-1.72 (m, 9H). LC-MS (ESI, m/z): calculado para C28H28N6O2, 481.2 (M+H), encontrado 481 .3.
EJEMPLO 44 Sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1-enil-4-{1-r2-(2-h¡droxi- etilamino)-acet¡n-p¡peridin-4-il>-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1H- imidazol-2-carboxílico a) Ester ter-butílico del ácido [2-(4-{4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbon¡l)-amino1-3-ciclohex-1-enil-fenil)-piperidin-1-il)-2-oxo-etilVcarbámico Una solución de N-BOC-glicina (0.29 g, 1.63 mmoles) en CH2CI2 (10 mL) se trató con DIEA (0.85 mL, 4.90 mmoles), HOBt (0.26 g, 1 .96 mmoles) y EDCI (0.38 g, 1.96 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se agregó a una suspensión de la sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1 -enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 14, paso (b), 0.80 g, 1.63 mmoles) en CH2CI2 (20 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Los solventes se evaporaron in vacuo. La cromatografía sobre gel de sílice (50% de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (0.41 g, 47%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDC ; 400 MHz): d 9.53 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.80-7.78 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.45-7.43 (m, 1 H), 7.06 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.00 (s, 1 H), 5.83 (s amplio, 1 H), 5.76 (s amplio, 1 H), 4.78-4.68 (m, 1 H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.17-3.03 (m, 1 H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.29 (s amplio, 2H), 2.22 (s amplio, 2H), 1 .95-1.87 (m, 2H), 1.86-1 .72 (m, 4H), 1 .70-1.55 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). LC-MS (ESI, m/z): calculado para C29H36 6O4 533.3 (M+H), encontrado 532.9. b) Sal del ácido trifluoroacético de la (4-[1-(2-amino-acetil)-p¡peridin-4-in-2-ciclohex-1-enil-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Una solución del éster ter-butílico del ácido [2-(4-{4-[(4-ciano-1 H- ¡midazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1 -enil-fenil}-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-carbámico (como se preparó en el paso previo, 0.41 g, 0.77 mmoles) en CH2CI2 (20 ml_), se trató con EtOH (0.2 mL) y TFA (6 mt_). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y los solventes se evaporaron in vacuo. El material crudo se utilizó directamente en el siguiente paso. LC-MS (ESI, m/z): calculado para C24H28N6O2 433.2 (M+H), encontrado 433.2. c) Sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1-enil-4-(1 -[2-(2-hidroxi-etilamino)-acetill-piperidin-4-il)-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico Una suspensión de la sal del ácido trifluoroacético de la {4-[1 -(2-amino-acetil)-piperidin-4-il]-2-ciclohex-1 -enil-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso previo, 0.42 g, 0.77 mmoles) en CH2CI2 (20 mL) se trató con Na(OAc)3BH (0.33 g, 1 .54 mmoles) y glioxal sólido (44.6 mg, 0.77 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y el solvente se vaporó in vacuo. El residuo se tomó en MeOH y los sólidos se filtraron, y el filtrado se concentró in vacuo. La HPLC en fase inversa (columna C-18) (20% a 60% de acetonitrilo en agua con TFA al 0.1 % durante 30 minutos), proporcionó el compuesto del título (83 mg, 19% durante dos pasos) como un sólido blanco. H RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.16-8.09 (m, 1 H), 8.05-8.01 (m, 1 H), 7.22-7.15 (m, 1 H), 7.1 1 -7.06 (m, 1 H), 5.84-5.79 (m, 1 H), 4.72-4.62 (m, 1 H), 4.24-3.91 (m, 2H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.92-2.79 (m, 2H), 2.28 (s amplio, 4H), 1 .98-1.89 (m, 2H), 1 .89-1.76 (m, 4H), 1 .76-1 .57 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z): calculado para C26H32N6O3 477.2 (M+H), encontrado 477.2.
EJEMPLO 45 Sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1-enil-4-f1-r2-(2-hidroxi- etil)-metil-amino-acet¡n-piperidin-4-il -fenil)-am¡da del ácido 4-ciano-1H- imidazol-2-carboxilico Una solución de la sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1 -enil-4-{1 -[2-(2-hidroxi-etilamino)-acetil]-piperidin-4-il}-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 44, paso (c), 50.0 mg, 0.085 mmoles) en MeOH (3 mL), se trató con Na(OAc)3BH (39.5 mg, 0.19 mmoles) y 37% de formaldehído acuoso (8.2 µ?_, 0.10 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5.5 horas y los solventes se eliminaron ¡n vacuo. La HPLC en fase inversa (columna C-18) (10% a 50% de acetonitrilo en agua con TFA al 0.1% durante 30 minutos), proporcionó el compuesto del titulo (19.5 mg, 47%) como un sólido blanco. H RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.84-5.79 (m, 1H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.39-4.23 (m, 2H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.31-3.21 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 6H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 4H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 5H), 1.78-1.59 (m, 2H). LC-MS (ESI, miz): calculado para C27H34N6O3491.3 (M+H), encontrado 491.2.
EJEMPLO 46 Sal del ácido trifluoroacético de la r4-(1-acetil-piperid¡n-4-il)-2 -(1,2,5,6- tetrahidro-piridin-3-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2- carboxílico a) Ester ter-butílico del ácido 5-trifluorometansulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-pir¡din-1-carboxilico Una solución de LDA (23.4 mL, 35.1 mmoles, 1 .5 M en ciclohex) en THF (50 mL) se enfrió a -78°C bajo Ar. La solución se trató con el éster ter-butílico del ácido 3-oxo-piperidin-1 -carboxílico (5.00 g, 25.1 mmoles) como una solución en THF (15 mL) vía la adición gota a gota, y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se trató con 1 ,1 ,1 -trifluoro-N-fenil-N- [(trifluorometil)sulfonil]metansulfonimida (12.5 g, 35.1 mmoles) como una solución en THF (40 mL). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 2.5 horas. La reacción se extinguió con NaHC03 saturado acuoso, se diluyó con Et2O y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. La cromatografía sobre gel de sílice (5% de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (2.45 g, 30%) como un aceite incoloro. H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 5.97-5.89 (m, 1 H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.54-3.45 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). LC- S (ESI, m/z): calculado para C11H16F3N05S 332.1 (M+H), encontrado 332.1. b) Ester ter-butilico del ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-f 1 ,3,2ldioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico Se colocó PdCI2dppf (0.16 g, 0.22 mmoles), KOAc (2.18 g, 22.2 mmoles), 4,4,5l5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1 ,3,2]dioxaborolanilo] (2.07 g, 8.13 mmoles) y dppf (0.12 g, 0.22 mmoles) en un matraz de fondo redondo, y el matraz se enjuagó abundantemente con Ar. Una solución desgasificada del éster ter-butílico del ácido 5-trifluorometansulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico (como se preparó en el paso previo, 2.45 g, 7.40 mmoles) en dioxano (70 mL) se agregó al matraz y se calentó a 80°C durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de un embudo de frita de vidrio para eliminar el KOAc sólido, y el filtrado se concentró in vacuo. La cromatografía sobre gel de sílice (5% de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del titulo (1.62 g, 71 %) como un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 6.69-6.60 (m, 1 H), 3.98 (s amplio, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1 .47 (s, 9H), 1 .27 (s, 12H). LC-MS (ESI, m/z): calculado para C18H28BN04 310.2 (M+H), encontrado 31 1 .0. c) Ester ter-butilico del ácido 4-(4-nitro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento de Suzuki del Ejemplo 35, paso (b), utilizando ácido 4-nitrofenilborónico (167 mg, 1.00 mmoles) y éster ter-butílico del ácido 4-trifluorometansulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 13, paso (a), 295 mg, 1.00 mmoles). La cromatografía sobre gel de sílice (10% de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (273 mg, 90%) como un aceite. 1H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.19 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.23 (m, 1 H), 4.12 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). d) 1 -f4-(4-Amino-fenil)-piperidin-1-il1-etanona Una solución del éster ter-butílico del ácido 4-(4-nitro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilico (como se preparó en el paso previo, 304 mg, LOO mmoles) en una mezcla 1 :1 de DCM/TFA (10 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró. El residuo se secó in vacuo durante la noche, se tomó en CH2CI2 (10 mL) y se enfrió a 0°C. A esta solución se le agregó gota a gota Et3N (280 pL, 2 mmoles), seguido por anhídrido acético (102 pL, 1 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con salmuera y la capa orgánica se separó, se secó y se concentró. El producto resultante se redujo para obtener el compuesto del título (143 mg, 65%), utilizando un procedimiento similar al Ejemplo 4, paso (d). H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 6.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.64 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.75 (m, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.13 (m, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.57 (m, 2H). §1 1 -[4-(4-Am¡no-3-bromo-fenil)-piperidin-1-¡l]-etanona Una solución de 1 -[4-(4-amino-fenil)-piperidin-1 -il]-etanona (como se preparó en el paso previo, 0.36 g, 1.66 mmoies) en CH2CI2 (10 ml_), se enfrió a -78°C y se trató con NBS (0.28 g, 1.58 mmoies) como una suspensión en CH2CI2 (4 ml_). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con NaHCO3 saturado acuoso. La capa orgánica se secó sobre MgSO y se concentró in vacuo. El material crudo se utilizó directamente en la siguiente reacción. LC-MS (ESI, miz): calculado para C13H17BrN20 297.1 (M+H), encontrado 297.1. f) Ester ter-butilico del ácido 5-f5-(1-acetil-piperidin-4-¡l)-2- amino-fenill-3l6-dihidro-2H-p¡ridin-1 -carboxílico Una solución del éster ter-butílico del ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil- [1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 46, paso (b), 0.62 g, 2.02 mmoies) y 1 -[4-(4-amino-3-bromo- fenil)-piperidin-1 -il]-etanona (como se preparó en el paso previo, 0.20 g, 0.67 mmoles) en tolueno:EtOH (2:1 , 9 mL), se trató con Na2C03 acuoso 2.0 (2.7 mL, 5.38 mmoles), y se desgasificó con sonicación bajo Ar. La mezcla se calentó a 80°C, se trató con Pd(PPh3)4 (54 mg, 0.05 mmoles) y se agitó a 80°C durante 4.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 saturado acuoso. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (0.25 g, 93%) como un sólido blanco mate. LC-MS (ESI, m/z): calculado para C23H33N303 422.2 (M+Na), encontrado 422.0. g) Ester ter-butilico del ácido 5-(5-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-(f4-ciano-1 -(2-tr¡metilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonill-amino)-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilico Una solución del éster ter-butilico del ácido 5-[5-(1 -acetil-piperidin-4-il)-2-amino-fenil]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilico (como se preparó en el paso previo, 0.25 g, 0.63 mmoles) en CH2CI2 se trató con PyBroP (0.44 g, 0.94 mmoles) y sal de potasio del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 3, paso (d), 0.21 g, 0.69 mmoles). La suspensión resultante se enfrió a 0°C y se trató con DIEA (0.33 ml_, 1.88 mmoles). El baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con NaHCO3 saturado acuoso. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. La cromatografía sobre gel de sílice (25-45% de EtOAc en hexanos, a continuación 100% de EtOAc) proporcionó el compuesto del título (399 mg, 98%) como un sólido blanco. LC-MS (ESI, m/z): calculado para C34H48N6O5Si 649.4 (M+H), encontrado 649.9. h) Sal del ácido trifluoroacético de la [4-(1 -acetil-piperidin-4-il^-d ^^^-tetrahidro-piridin-S-iO-fenill-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Una solución del éster ter-butilico del ácido 5-(5-(1-acetil-piperidin-4H'l)-2-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imida2ol-2-car^ amino}-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilico (como se preparó en el paso previo, 0.40 g, 0.61 mmoles) en CH2CI2 (20 ml_) y EtOH (0.4 ml_), se trató con TFA (3 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Los solventes se evaporaron in vacuo y el residuo se tomó inmediatamente en EtOH (25 mL) y se almacenó a 5°C durante 1 1 horas. La solución se concentró in vacuo y el residuo se tomó en CH2CI2 (20 mL) y EtOH (0.4 mL), a continuación se trató con TFA (6 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y los solventes se evaporaron in vacuo. La HPLC en fase inversa (columna C-18) (10 a 80% de acetonitrilo en agua con TFA al 0.1 % durante 30 minutos) proporcionó el compuesto del título (56.9 mg, 22%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.06 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.32 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.22 (s, 1 H), 6.10-6.03 (m, 1 H), 4.74-4.64 (m, 2H), 4.1 1 -4.02 (m, 1 H), 3.95 (s, 2H), 3.50-3.37 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 1 H), 2.93-2.82 (m, 1 H), 2.80-2.69 (m, 1 H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1 .98-1 .84 (m, 2H), 1.78-1.54 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z): calculado para C23H26N6O2 419.2 (M+H), encontrado 419.2.
EJEMPLO 47 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (4-(4-[(4-ciano-1H-imidazol-2- carbonil)-aminol-3-ciclohex-1-enil-fen¡l)-piperidin-1-il)-acético Un matraz se cargó con la sal de TFA de la (2-ciclohex-1 -enil-4-piperidin-4-il-fenil)-am¡da del ácido 4-c¡ano-1 H-¡midazol-2-carboxílico (33 mg, 0.067 mmoles) (como se preparó en el Ejemplo 14, paso (b)), bromoacetato de t-butilo (10 µ?_, 0.067 mmoles), NEt3 (20 pL, 0.135 mmoles) y 0.25 mL de DCM y se agitó durante 10 horas a 25°C. La mezcla de reacción se cargó en un cartucho SPE de 5 g (gel de sílice) y 23 mg (70%) del éster ter-butílico del ácido (4-{4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1 -enil-fenil}-piperidin-1-il)-acético, se eluyó con 25% de EtOAc/DCM. Este compuesto se disolvió en 1 mL de DCM y 20 pL de EtOH y se agregó 1 mL de TFA, y la reacción se agitó durante 3 horas a 25°C. El compuesto del titulo se purificó mediante RP-HPLC (C18), eluyendo con 30-50% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H20 durante 12 minutos, para proporcionar 10 mg (40%) de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.16 (d, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 5.72 (m, 1 H), 4.04. (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.90 (m, 1 H), 2.29 (m, 4H), 2.10 (m, 4H), 1.82 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C24H27N5O3, 434.2 (M+H), encontrado 434.2.
EJEMPLO 48 Sal del ácido trifluoroacético de la (4-H-(3-amino-3-metil-butiril)- piperidin-4-in-2-ciclohex-1-enil-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1H- imidazol-2-carboxílico a) Ester ter-butilico del ácido [3-(4-{4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino1-3-ciclohex-1-enil-fenil)-piperidin-1 -il)-1 , 1 -dimetil-3-oxo-propill-carbámico Una mezcla de la sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 14, paso (b), 40.0 mg, 0.0818 mmoles), ácido 3-ter-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico (J. Med. Chem., 34(2), 633-642, (1991), 21.4 mg, 0.0981 mmoles) y PyBroP (55.0 mg, 0.0981 mmoles) en dicloroetano (2 mL), se agregó a DIEA (43 pL, 0.25 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 día bajo Ar. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 mL) y se lavó con H20 (2 x 10 mL), salmuera (10 mL), se secó sobre Na2S04 y a continuación se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 10-40% de EtOAc/hexano) para proporcionar 33.0 mg (70%) del compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C32H42N604, 575.3 (M+H), encontrado 574.8. b) Sal del ácido trifluoroacético de la {4-[1-(3-am¡no-3-metil-butiril)-piperidin-4-in-2-ciclohex-1-enil-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-i m idazo l-2-carboxílico A una solución del éster ter-butílico del ácido [3-(4-{4-[(4-ciano- H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1-enil-fenil}-piperidin-1 -il)- ,1 -dimetil-3-oxo-propil]-carbámico (33.0 mg, 0.0574 mmoles) (como se preparó en el paso previo) en 3 mL de DCM y 0.10 mL EtOH a 0°C, se le agregaron 1 .0 mL de TFA, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se diluyó con 3 mL de n-PrOH y a continuación se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 3-8% de MeOH/DCM) para proporcionar 33.5 mg (99%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 13.3 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 8.57 (s amplio, 3H), 8.26 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.69 (s, 1 H), 7.02 (dd, 1 H, J = 8.6, 1.7 Hz), 6.98 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 5.78 (m, 1 H), 4.67 (br d, 1 H, J = 13.4 Hz), 3.88 (br d, 1 H, J = 13.4 Hz), 3.10 (m, 1 H), 2.55-2.85 (m, 4H), 2.23 (m, 4H), 1.72-2.01 (m, 8H), 1.50 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C27H34N602, 475.3 (M+H), encontrado 475.1.
EJEMPLO 49 Sal del ácido bis trifluoroacético de la (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il- fenil)-amida del ácido 4H-[1,2,41-triazol-3-carboxilico Ester metílico del ácido 1-(2-trimetilsilanil-etox¡metil)-1 H- [1 ,2,4l-triazol-3-carboxilico \ / Si y \ A una suspensión de NaH (dispersión al 60%) (200 mg, 5.00 mmoles) en DMF (5 mL) a 0°C, se le agregó gota a gota una solución de metil- 1 H-1 ,2,4-triazolcarboxilato (635 mg, 5.00 mmoles) en DMF (5 mL). La suspensión resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y se trató con SEMCI (0.90 mL, 5.0 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se vertió en hielo. El producto se extrajo con éter (3 x 20 mL). Las capas etéreas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron in vacuo. El residuo obtenido se sometió a cromatografía sobre sílice (10% de EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del título (530 mg, 41 %). Espectro de masas (ESI, miz): calculado para dohhgNaOaSi, 258.1 (M+H), encontrado 258.2. b) éster ter-butílico del ácido 4-(3-ciclohex-1 -enil-4-{[1-(2-trimetils¡lanil-etoximetil)-1 H-[1 ,2,4-ltriazol-3-carbonill-amino)-fenil)-piperidin-1-carboxilico A una solución del éster metílico del ácido 1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-[1 ,2,4]-triazol-3-carboxílico (como se preparó en el paso previo, 257 mg, 1.00 mmoles) en EtOH (2 mL), se le agregó KOH 2 N (0.5 mL, 1 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y se concentró in vacuo. El residuo obtenido se suspendió en éter (10 ml_) y se sometió a sonicación durante 5 minutos. El éter se eliminó a continuación in vacuo y el residuo resultante se secó durante 4 horas para obtener la sal de potasio del ácido 1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-[1 ,2,4]-triazol-3-carboxílico (273 mg, 97%), que se utilizó directamente en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. Una mezcla de la sal de potasio del ácido 1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)- H-[1 ,2,4]-triazol-3-carboxilico (como se preparó anteriormente, 28 mg, 0.10 mmoles), DIEA (34 pL, 0.20 mmoles), éster ter-butilico del ácido 4-(4-amino-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-piperidin-1-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 14, paso (b), 35.6 mg, 0.100 mmoles) y PyBroP (69.9 mg, 0.150 mmoles) en DCM (2 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 mL) y se lavó con NaHC03 saturado acuoso (10 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró in vacuo El producto se sometió a cromatografía sobre sílice (20-40% de EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del título (31 .9 mg, 55%). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C3iH47N504Si, 481.2 (M-BOC+2H), encontrado 481 .2. c) Sal del ácido bis trifluoroacético de la (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4H-[1 ,2,4-1-triazol-3-carboxilico A una solución del éster ter-butilico del ácido 4-(3-ciclohex-1 -enil-4 [1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- H-[1 ,2,4]-triazol-3-carbonil]-aminoHeni piperidin-1 -carboxílico (como se preparó en el paso previo, 81.9 mg, 0.140 mmoles) en DCM (0.4 ml_) y EtOH (13 µ?_), se le agregó TFA (0.13 ml_). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró in vacuo. El residuo obtenido se secó bajo vacio durante 1 hora, se suspendió en éter (10 mL) y se sometió a sonicación durante 5 minutos. El sólido formado se recolectó mediante filtración por succión para obtener el compuesto del título (56 mg, 68%). 1H RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.53 (s amplio, 1 H), 8.20 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.21 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.1 1 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 5.83 (s amplio, 1 H), 3.45 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.98 (m, 1 H), 2.28 (m, 4H), 2.14 (m, 2H) y 1.95-1.75 (m, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C2oH25N5O, 352.4 (M+H), encontrado 352.2.
EJEMPLO 50 Sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4- feniQ-amida del ácido 5-cloro-4H-[1,2,41-tríazol-3-carboxíl»co a) Ester metílico del ácido 5-cloro-1 -(2-trimetilsilanil- etoximetil)-1 H-f 1 ,2,41-triazol-3-carboxílico A una suspensión de NaH (dispersión al 60%, 53.9 mg, 1 .34 mmoles) en DMF (5 mL) a 0°C, se le agregó gota a gota una solución del éster metílico del ácido 5-cloro-1 H-[1 ,2,4]-triazol-3-carboxílico (Bull. Pharm. Sci., 20(1 ): 47-61 , (1997), 218 mg, 1 .35 mmoles) en DMF (10 mL). La suspensión resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y a continuación se trató con SEMCI (0.24 mL, 1 .4 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se vertió sobre hielo. La mezcla se extrajo con éter (3 x 20 mL), y las capas etéreas se combinaron, se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo. El residuo obtenido se sometió a cromatografía sobre sílice (10% de EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del título (227 mg, 58%). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C10H18CIN3O3Si, 292.0 y 294.0 (M+H), encontrado 291.5 y 293.6. b) Ester ter-butilico del ácido 4-(4-{[5-cloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximet¡l)-1 H-[1 ,2,4]-triazol-3-carbonill-amino)-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-piperidin-1-carboxilico A una solución del éster metílico del ácido 4-(4-{[5-cloro-1-(2-trimet¡lsilan¡l-etoximetíl)-1 H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-carboxílico (como se preparó en el paso previo, 227 mg, 0.780 mmoles) en EtOH (2 mL), se le agregó KOH 2 N (0.4 mL, 0.8 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y se concentró in vacuo. El residuo obtenido se suspendió en éter (10 ml_) y se sometió a sonicación durante 5 minutos. El éter se eliminó a continuación y el residuo resultante se secó in vacuo durante 4 horas para obtener la sal de potasio del ácido 4-(4-{[5-cloro-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-carboxílico (223 mg, 91 %), que se utilizó directamente en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. Una mezcla de la sal de potasio del ácido 4-(4-{[5-cloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-[1 ,2,4]-triazol-3-carboxílico (como se preparó anteriormente, 35 mg, 0.10 mmoles), DIEA (34 pl_, 0.10 mmoles), éster ter-butílico del ácido 4-(4-amino-3-ciclohex-1-enil-fenil)-piperidin-1-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 14, paso (b), 35.6 mg, 0.100 mmoles) y PyBroP (69.9 mg, 0.150 mmoles) en DCM (2 ml_) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 ml_) y se lavó con NaHC03 saturado acuoso (10 ml_) y agua (10 ml_). La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo. El producto se sometió a cromatografía sobre sílice (20-40% de EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del titulo (52 mg, 85%). 1H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.60 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.18 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.13 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 5.99 (s, 2H), 5.84 (s amplio, 1 H), 4.18-4.25 (m, 2H), 3.72-3.76 (m, 2H), 2.58-2.67 (m, 2H), 2.51-2.64 (m, 1 H), 2.18-2.33 (m, 4H), 1.78-1.92 (m, 6H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1 .49 (s, 9H), 0.93-0.98 (m, 2H), 0.10 (s, 9H). el Sal del ácido trifluoroacétíco de la (2-ciclohex-1 -enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 5-cloro-1 H-[1 ,2,4-l-triazol-3-carboxilico A una solución del éster ter-butílico del ácido 4-(4-{[5-cloro-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-[1 ,2,4]-triazol-3-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-piperidin-1-carboxílico (como se preparó en el paso previo, 63.3 mg, 0.102 mmoles) en DCM (0.5 ml_) y EtOH (1 1 pl_), se le agregó TFA (0.1 mL).
Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 12 horas, se agregaron otros 0.1 mL de TFA. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas adicionales a temperatura ambiente, los solventes se evaporaron y el compuesto del título se purificó mediante RP-HPLC (C18) eluyendo con 20-70% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H2O durante 20 minutos para obtener el compuesto del título (30 mg, 58%). H RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.14 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.20 (dd 1 H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.13 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 5.82 (s amplio, 1 H), 3.45 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.98 (m, 1 H), 2.28 (m, 4H), 2.14 (m, 2H) y 1.95-1 .75 (m, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C20H24CIN5O, 386.1 y 388.1 ( +H), encontrado 386.2 y 388.1.
EJEMPLO 51 Sal del ácido bis trifluoroacético de la [2-ciclohex-1-enil-4-(cis-2,6- dimetil-piperidin-4-il)-fenin-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2- carboxílico y sal del ácido bis trifluoroacético de la [2-ciclohex-1 -enil-4- (trans-2,6-dimetil-p¡peridin-4-il)-fenil1-am¡da del ácido 5-ciano-1H- imidazol-2 -carboxilico a) Ester ter-butilico del ácido cis/trans 2,6-dimetil-4-oxo- piperidin-1 -carboxilico Una solución de la cis/trans-2,6-dimetilpiperidinona (Coll. Czech. Chem. Commun.: 31 (1 1 ), 4432-41 , (1966), 1 .27 g, 10.0 mmoles) en éter (100 mL), se trató con NaOH acuoso 1 N (1 1 mL, 1 1 mmoles) y (BOC)2O (2.18 g, 10.0 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La capa etérea se separó, se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice (10% de EtOAc-hexano) para obtener el compuesto del titulo (1 .10 g, 50%): LC-MS (ESI , m/z): calculado para C12H2i N03, 128.1 (M-BOC+2H), encontrado 128.1 . b) Ester ter-butílico del ácido 4-(4-amino-fenil)-cis/trans 2,6-dimetil-piperidin-1 -carboxilico Una solución de la cis/trans N-Boc-2,6-dímetilpiperidinona (como se preparó en el paso previo, 1 .14 g, 5.00 mmoles) en THF (20 mL), se enfrió a -78°C y se trató con LDA (solución 1.5 M en ciclohex, THF y etílbenceno, 4.4 mL, 6.5 mmoles) bajo Ar. La mezcla resultante se agitó a la mima temperatura durante 30 minutos y se trató con N-feniltrifluorometansulfonimida (2.34 g, 6.55 mmoles) en THF (20 mL). La mezcla de reacción se agitó durante otros 30 minutos y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se tomó en éter (20 mL) y se lavó con agua fría (2 10 mL). La capa etérea se secó (Na2S04) y se concentró para proporcionar el éster ter-butílico del ácido cis/trans-2,6-dimetil-4-trifluorometansulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxilico (890 mg, 49%) que se utilizó directamente en el siguiente paso. El compuesto del titulo se preparó a continuación de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento de Suzuki del Ejemplo 35, paso (b), utilizando el ácido 4-aminofenilborónico (219 mg, 1.00 mmoles) y el éster ter-butílico del ácido cis/trans-2,6-dimetil-4-trifluorometansulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (como se preparó anteriormente, 321 mg, 1.00 mmoles). La cromatografía sobre gel de sílice (10-20% de EtOAc/hexanos) proporcionó el éster ter-butílico del ácido 4-(4-amino-fenil)-2,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilico (172 mg, 57%): Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para Ci8H26N202, 303.2 (M+H) encontrado 303.1 . Una solución del éster ter-butílico del ácido 4-(4-amino-feníl)-2,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (como se preparó anteriormente, 380 mg, 1.25 mmoles) en MeOH (10 mL) se sometió a hidrogenación sobre Pd/C al 10% (190 mg) a 1 .406 kgf/cm2 (20 psi) durante 1 hora. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celite, y se concentró para proporcionar el compuesto del título (360 mg, 94%). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C18H28N2O2, 305.2 (M+H), encontrado 305.6. c) Ester ter-butilico del ácido 4-(4-amino-3-ciclohex-1-enil-fenil)-cis/trans 2,6-dimetil-piperidin-1 -carboxílico A una solución del éster ter-butilico del ácido 4-(4-amino-fenil)- 2,6-dimetil-piperidin-1-carboxílico (como se preparó en el paso previo, 334 mg, 1.09 mmoles) en DCM (10 mL) se le agregó NBS (195 mg, 1.09 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mL) y se lavó con NaHC03 saturado acuoso (10 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo para obtener el éster ter-butilico del ácido 4-(4-amino-3-bromo-fenil)-cis/trans-2,6-dimetil-piperidin-1-carbox¡lico (367 mg, 87%). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para Ci8H27BrN2O2, 327.0 y 329.0 (M-t-Bu+H), encontrado 327.0 y 328.9. El compuesto del título se preparó a continuación de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento de Suzuki del Ejemplo 12, paso (d) utilizando el ácido ciclohexan-1 -enil borónico (157 mg, 1.25 mmoles) y el éster ter-butilico del ácido 4-(4-amino-3-bromo-fenil)-2,6-dimetil-piperidin-1- carboxilico (como se preparó anteriormente, 382 mg, 1 .00 mmoles) y se sometió a cromatografía sobre sílice (20% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 254 mg (66%). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C24H36N2O2, 384.2 (M+H), encontrado 385.1. d) Ester ter-butílico del ácido 4-(4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonill-amino)-3-ciclohex-1-enil-fenil)-cis-2,6-dimetil-piperidin-1 -carboxílico; y éster ter-butílico del ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-tr¡metilsilan¡l-etox¡metil)-1 H-imidazol-2-carbon¡n-amino)-3-ciclohex-1-enil-fenil)-trans-2,6-dimetil-piperidin-1 -carboxilico Una mezcla de la sal de potasio del ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 3, paso (d), 384 mg, 1.00 mmoles), DIEA (0.34 µ?_, 2.0 mmoles), éster ter-butílico del ácido 4-(4-amino-3-ciclohex-1-enil-fenil)-2,6-dimetil-piperidin-1 -carboxilico (como se preparó en el paso previo, 384 mg, 1 .00 mmoles) y PyBroP (699 mg, 1.50 mmoles) en DCM (20 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mL) y se lavó con NaHC03 saturado acuoso (10 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo para obtener una mezcla de los dos compuestos del titulo anteriores (321 mg, 50.7%). La mezcla se sometió a cromatografía sobre sílice (10-20% de EtOAc/hexano) para obtener los compuestos del título individuales. Ester ter-butilico del ácido 4-(4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1-enil-fenil)-trans-2,6-dimetil-piperidin-1 -carboxílico (31 mg). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C35H5iN504Si, 634.3 (M+H), encontrado 634.1 . Ester ter-butilico del ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-cis-2,6-dimetil-piperidin-1 -carboxílico contaminado con 10% del éster ter-butilico del ácido 4-(4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1 -enil-fen¡l)-trans-2,6-dimetil-piperidin-1 -carboxílico (290 mg). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C35H51N504Si, 634.3 (M+H), encontrado 634.1. e) Sal del ácido bis trifluoroacético de la [2-ciclohex-1 -enil-4-(c¡s-2,6-dimet¡l-piperidin-4-il)-fenill-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico y sal del ácido bis trifluoroacético de la [2-ciclohex-1-enil-4-(trans-2,6-dimetil-piperidin-4-il)-fenill-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Los compuestos del título se prepararon a partir de 290 mg (0.457 mmoles) del éster ter-butilico del ácido 4-(4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1-enil-fenil)-cis-2,6-dimetil-piperidin-1-carboxílico y 31 mg (0.048 mmoles) del éster ter-butilico del ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1-enil-fenil)-trans-2,6-dimetil-piperidin- -carboxílico de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 14, paso (b). Sal del ácido bis trifluoroacético de la [2-ciclohex-1-enil-4-(cis-2,6-dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (93 mg, 32%): H RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.17 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.03 (s, 1 H), 7.22 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.1 1 (s, 1 H), 5.72 (s amplio, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 3.07 (m, 1 H), 2.22 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 1.75-1.92 (m, 4H), 1.56 (m, 3H), 1.37 (m, 6H). Espectro de masas, ESI, m/z): calculado para C24H29N50, 404.2 (M+H), encontrado 404.2. Sal del ácido bis trifluoroacético de la [2-ciclohex-1 -enil-4-(trans-2,6-dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico (17.3 mg, 56%). 1H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 13.9 (s amplio, 1 H), 10.3 (s amplio, 1 H), 9.98 (s, 1 H), 8.41 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.75 (s amplio, 1 H), 7.26 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.15 (d, 1 H, J = 2 Hz), 5.92 (s amplio, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.59 (m, 1 H), 3.1 -3.3 (m, 4H), 2.25-2.42 (m, 6H), 2.05-1.78 (m, 6H), 1.62 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.43 (d, 3H, J = 6.3 Hz). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C24H29N5O, 404.2 (M+H), encontrado 404.2.
EJEMPLO 52 (2-ciclohex-1-enil-4-ri-(R)-(+)-(2,3-dihidroxi-propionil)-piperidin-4-in- fenil)-amida del ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico a) (2-ciclohex-1-enil-4-[1 -(R)-(+)2.2-dimetil-f1 ,31dioxolan-4-carbonil)-piperidin-4-ill-fenil)-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico A una solución del (R)-(+)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-carboxilato de metilo (0.16 mL, 1.0 mmoles) en MeOH (2 mL), se le agregó KOH 2 N (0.5 mL, 1 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y se concentró in vacuo. El residuo obtenido se suspendió en éter (10 mL) y se sometió a sonicación durante 5 minutos. El éter se eliminó a continuación y el residuo resultante se secó in vacuo durante 4 horas para obtener la sal de potasio del ácido (R)-(+)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-carboxílico (173 mg, 94%) que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación. A una solución de la sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1 -enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 14, paso (b), 40 mg, 0.08 mmoles) en DCM (1.5 mL), se agregó a una mezcla de la sal de potasio del ácido (R)-(+)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxalan-4-carboxílico (como se preparó anteriormente, 18 mg, 0.090 mmoles), EDCI (18.8 mg, 0.0900 mmoles), HOBt (13.2 mg, 0.0900 mmoles) y DIEA (42 µ?_, 0.24 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se agregó agua (10 ml_) y la capa de DCM se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo obtenido se sometió a cromatografía sobre sílice (2% de MeOH/DCM) para obtener el compuesto del título (47 mg, 97%). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C28H33N5O4, 504.2 (M+H), encontrado 503.9. b) {2-ciclohex-1 -enil-4-[1-(RW+)-(2,3-dihidroxi-propionil)-piperidin-4-ill-fenil)-am¡da del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico A una solución de la {2-ciclohex-1 -enil-4-[1 -(R)-(2,2-dimetil- [1 ,3]dioxolan-4-carbonil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso previo, 45 mg, 0.090 mmoles) en MeOH (1 ml_), se le agregó HCI acuoso 2 N (2 ml_). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Los solventes se eliminaron in vacuo y el residuo resultante se secó durante 4 horas. Se agregó éter (10 ml_) y se sometió a sonicación durante 5 minutos. El éter se eliminó in vacuo y el residuo se secó durante 12 horas para obtener el compuesto del título (21.3 mg, 52%). H RMN (DMSO; 400 MHz): d 14.1 (s amplio, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 5.72 (s amplio, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.12-2.24 (m, 4H), 1.31-1.38 (m, 10 H). Espectro de masas (ESI, miz): calculado para C25H29N504, 464.2 (M+H), encontrado 464.1.
EJEMPLO 53 Sal del ácido trifluoroacético [2-ciclohex-1-enil-4-(1-metoxi-piperidin-4-il)- fenin-amida del ácido 5-ciano-1H-im¡dazol-2-carboxílico TFA a) 4-(1-Metoxi-1 ,2,3,6-tetrah¡dro-piridin-4-il)-fenilamina Una solución de N-metoxipiperidinona (J. Org. Chem., 26, 1867, (1961), 650 mg, 5.00 mmoles) en THF (20 mL)), se enfrió a -78°C y se trató con LDA (solución 1.5 M en ciclohex, THF y etilbenceno, 4.3 mL, 6.4 mmoles) bajo Ar. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y se trató con N-feniltrifluorometansulfonimida (2.3 g, 6.4 mmoles) en THF (20 mL). La mezcla de reacción se agitó durante otros 30 minutos y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo obtenido se tomó en EtOAc (20 mL) y se lavó con agua fría (2 x 10 mL). La capa de EtOAc se secó (Na2S04) y se concentró para proporcionar el éster 1-metoxi-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-ílico del ácido trifluorometansulfónico (980 mg, 71 %) como una espuma blanca, que se utilizó directamente en el siguiente paso. El compuesto del título se preparó a continuación de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento de Suzuki del Ejemplo 35, paso (b), utilizando el ácido 4-aminofenilborónico (219 mg, 1 .00 mmoles) y el éster 1 -metoxi-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-ílico del ácido trifluorometansulfónico (como se preparó anteriormente, 261 mg, 1.00 mmoles). La cromatografía sobre gel de sílice (20-50% de EtOAc/hexanos) proporcionó 60 mg (29%). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C12H16N2O, 205.1 (M+H), encontrado 205.2. b) 2-Ciclohex-1 -enil-4-(1 -metoxi-piperidin-4-il)-fenilamina Una solución de la 4-(1-metoxi-1 ,2,3,6-tetrahidro-piríd¡n-4-il)- fenilamina (como se preparó en el paso previo) (40.8 mg, 0.200 mmoles) en MeOH (5 mL), se sometió a hidrogenación sobre Pd/C al 10% (20.4 mg) a 1.406 kgf/cm2 (20 psí) durante 1 hora. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró para proporcionar la 4-(1-metoxi- piperidin-4-il)-fenilamina (38 mg, 92%), que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación. A una solución de la 4-(1-metoxi-piperidin-4-il)-fenilamina (como se preparó anteriormente, 42 mg, 0.20 mmoles) en DCM (2 mL), se le agregó NBS (36.2 mg, 0.20 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml_) y se lavó con NaHC03 saturado acuoso (10 ml_) y agua (10 ml_). La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo para obtener la 2-bromo-4-(1 -metoxi-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-fenilamina (43 mg, 74.5%) que se utilizó en el siguiente paso sin purificación. El compuesto del título se preparó a continuación de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento de Suzuki del Ejemplo 12, paso (d), utilizando el ácido ciclohex-1 -enil borónico (27.9 mg, 1 .00 mmoles) y la 2-bromo-4-(1 -metoxi-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-¡l)-fenilamina (como se preparó anteriormente, 44 mg, 0.15 mmoles), y se sometió a cromatografía sobre sílice (20-50% de EtOAc/hexanos), proporcionando la 2-ciclohex-1 -enil-4-(1 -metoxi-piperidin-4-il)-fenilamina (33 mg, 74%). Espectro de masas, (ESI, miz): calculado para C18H26N20, 287.2 (M+H), encontrado 286.8. c) [2-ciclohex-1 -enil-4-(1 -metoxi-piperidin-4-il)-fenil1-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilico Una mezcla de la sal de potasio del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilico (como se preparó en el Ejemplo 3, paso (d), 35.6 mg, 0.100 mmoles), DIEA (0.34 µ?_, 0.20 mmoles), 2-ciclohex-1-enil-4-(1 -metoxi-piperidin-4-il)-fenilamina (como se preparó en el paso previo, 28.6 mg, 0.1 mmoles) y PyBroP (69.9 mg, 0.150 mmoles) en DCM (2 ml_), se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml_) y se lavó con NaHC03 saturado acuoso (10 ml_) y agua (10 ml_). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró in vacuo El producto se sometió a cromatografía sobre sílice (20-40% de EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del título (26 mg, 48%). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C29H4iN503S¡, 536.3 (M+H), encontrado 536.2. d) Sal del ácido trifluoroacético de la [2-ciclohex-1 -enil-4-(1 -metoxi-piperidin-4-il)-fenill-amida del ácido 5-ciano- H-imidazol-2-carboxilico A una solución de la [2-ciclohex-1 -enil-4-(1 -metoxi-piperidin-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2- carboxílico (como se preparó en el paso previo, 31 mg, 0.020 mmoles) en DCM (0.5 ml_) y EtOH (1 1 µ?_) se le agregó TFA (0.1 ml_). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se secó durante 1 hora, se suspendió en éter (10 mL) y se sometió a sonicación durante 5 minutos. El sólido formado se recolectó mediante filtración por succión para obtener el compuesto del título (17.3 mg, 58%). 1H RMN (DIVISO; 400 MHz): d 9.70 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.14 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.05 (s, 1 H), 5.71 (s amplio, 1 H), 3.30-3.55 (m, 5H), 2.41 -2.62 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 4H), 1 .60-1.85 (m, 8H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C23H27N5O2, 406.2 (M+H), encontrado 406.1.
EJEMPLO 54 Sal del ácido trifluoroacético de la [6-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)- 1 ',2',3',4',5\6'-hexahidro-r2,4'lbipiridinil-5-il1-amida del ácido 4-ciano-1 H- imidazol-2-carboxílico a) Ester ter-butílico del ácido 5-n¡tro-3',6'-dihidro-2'H-f2,4'lbipiridinil-1 '-carboxilico Una solución de 202 mg (0.994 mmoles) de 2-bromo-5-nitropiridina en 4 ml_ de tolueno y 2 mL de EtOH, se trató con 338 mg (1 .09 mmoles) del éster ter-butílico del ácido 4-trifluorometano-sulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-pihdin-1-carboxílico (Synthesis, 993, (1991 )) y 1.49 mL (2.981 mmoles) de Na2C03 2 M acuoso. La mezcla se desgasificó vía sonicación, se colocó bajo argón, se trató con 80.3 mg (0.00700 mmoles) de Pd(PPh3)4 y se calentó a 80°C durante 4 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía sobre una columna Varían MegaBond Elut sobre sílice de 50 g con 10-25% de EtOAc-hexano, para proporcionar 226 mg (75%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro: Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C15H 9N304, 306.1 (M+H), encontrado 305.7. b) Ester ter-butílico del ácido 5-amino-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4'1bipiridin¡l-1 '-carboxilico Una solución de 226 mg (0.740 mmoles) del éster ter-butílico del ácido 5-nitro-3',6'-dihidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1 '-carboxílico (como se preparó en el paso previo) en 15 mL de MeOH se trató con 1 10 mg de Pd/C al 10% (Degussa tipo E 01-NE/W, Aldrich, 50% en peso de agua) y 1 atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y la torta de filtración se lavó con MeOH. La concentración proporcionó 220 mg (107%) del compuesto del título como un sólido vitreo incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C15H23N3O2, 278.2 (M+H), encontrado 278.0. c) Ester ter-butilico del ácido 5-amino-6-bromo-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4'lbipiridinil-1 '-carboxilico Una solución de 220 mg (0.793 mmoles) del éster ter-butílico del ácido de la 5-amino-3\4',5,,6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1 '-carboxilico (como se preparó en el paso previo) en 10 mL de CH2CI2 se trató con 134 mg (0.753 mmoles) de la N-bromosuccinimida a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con CH2CI2 y se lavó con NaHC03 saturado acuoso. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. La cromatografía del residuo en una columna Varían MegaBond Elut sobre sílice de 50 g con 10-35% de EtOAc-hexanos, proporcionó 209 mg (74%) del compuesto del título como un sólido vitreo incoloro. H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 6.97 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.28-4.15 (s amplio, 2H), 4.06-3.90 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.77-2.68 (m, 1 H), 1.92-1 .83 (m, 2H), 1.68-1 .54 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). d) Ester ter-butílico del ácido 5-amino-6-(4,4-dimet¡l-ciclohex-1 -enil)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4'lbip¡ridinil-1 '-carboxíl¡co Una solución de 209 mg (0.587 mmoles) del éster ter-butílico del ácido 5-amino-6-bromo-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1 '-carbox¡lico (como se preparó en el paso previo) en 5 mL de tolueno y 2.5 mL de EtOH, se trató con 99.3 mg (0.645 mmoles) del ácido 4,4-diciclohex-1-enilborónico y 2.34 mL (4.69 mmoles) Na2C03 2 M acuoso. La mezcla se desgasificó vía sonicación, se colocó bajo argón, se trató con 47.4 mg (0.0410 mmoles) Pd(PPh3)4 y se calentó a 80°C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc adicional y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron in vacuo. La cromatografía del residuo en una columna Varían MegaBond Elut sobre sílice de 50 g con 25% de EtOAc-hexanos, proporcionó 150 mg (66%) del compuesto del título como un sólido espumoso blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C23H35N3O2, 386.3 (M+H), encontrado 386.3. e) Ester ter-butilico del ácido 5-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-im¡dazol-2-carbonill-amino)-6-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -en¡l)-3'.4'.5'.6'-tetrahidro-2'H-f2.4'1b¡piridinil-1 '-carboxilico Una solución de 150 mg (0.389 mmoles) del éster ter-butilico del ácido 5-amino-6-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1 '-carboxílico (como se preparó en el paso previo) en 15 mL de CH2CI2 se trató con 131 mg (0.428 mmoles) de la sal de 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio (como se preparó en el Ejemplo 3, paso (b)), 272 mg (0.584 mmoles) PyBroP y 203 µ?_ (1.17 mmoles) de DIEA a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con CH2CI2 y se lavó con NaHC03 saturado acuoso. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. La cromatografía del residuo en una columna Varían MegaBond Elut sobre sílice de 50 g con 50% de EtOAc-hexanos, proporcionó 215 mg (87%) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C34H5oN604Si, 635.4 (M+H), encontrado 635.3. f) Sal del ácido trifluoroacético de la f6-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-1 \2',3',4',5',6'-hexahidro-r2,4'1bipiridinil-5-ill-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico Una solución de 215 mg (0.339 mmoles) del éster ter-butílico del ácido 5-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-6-(4Adimetil-ciclohex-1 -enil)-3\4\5\6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1 '-carboxílico (como se preparó en el paso previo) en 10 mL de CH2CI2, se trató con tres gotas de MeOH y 3 mL de TFA a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó MeOH (10 mL), y los solventes se evaporaron ¡n vacuo. La cromatografía del residuo en una columna Varían MegaBond Elut sobre sílice de 50 g con 10% de MeOH-CH2CI2 proporcionó 210 mg (97%) del compuesto del título como un sólido blanco. H RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.59 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.04 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.02-5.93 (m, 1 H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.32-3.03 (m, 3H), 2.54-2.42 (m, 2H), 2.23-2.02 (m, 6H), 1.1 1 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C23H28N6O, 405.2 (M+H), encontrado 405.2.
EJEMPLO 55 Sal del ácido trifluoroacético de la f1'-(2-dimetilamino-acetil)-6-(4,4- dimetil-ciclohex-1^nil)-1\2\3\4\5\6,-hexahidro-f2,4'1bipir¡dinil-5-il1- amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico Una suspensión de 20.9 mg (0.203 mmoles) de ?,?-dimetilglicina en 4 ml_ de CH2CI2, se trató con 49.8 mg (0.197 mmoles) de cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOP-CI) y 75 µ?_ (0.54 mmoles) de Et3N a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se trató a continuación con 70.0 mg (0.135 mmoles) de trifluoroacetato de la [6-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-1 ',2',3',4',5',6,-hexahidro-[2,4']bipiridinil-5-il]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico (como se preparó en el Ejemplo 54, paso (f)) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con CH2CI2 y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (C18) con 10-80% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H2O durante 30 minutos, para proporcionar 34.9 mg (53%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.38 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.05 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.05-5.98 (m, 1 H), 4.68 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 3.82 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 3.16-3.05 (m, 1 H), 3.01-2.94 (m, 6H), 2.52-2.40 (m, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.17-2.10 (m, 2H), 2.09-1 .87 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1. 12 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C27H35N7O2, 490.3 (M+H), encontrado 490.4.
EJEMPLO 56 Sal del ácido trífluoroacético de la r6-(4,4-dimetil-ciclohex-1-en¡l)-1 '-(2-metansulfonil-€til)-r,2\3',4',5',6'-hexahidro-r2,4'1bipiridinil-5-ill-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico Una solución de 70.0 mg (0.135 mmoles) de la [6-(4,4-dimetil-c¡clohex-1-en¡l)-1 ',2',3',4',5',6'-hexah¡dro-[2,4']bipiridinil-5-¡l]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el Ejemplo 54, paso (f)) en 10 ml_ de CH2CI2, se trató con 32.7 mg (0.162 mmoles) del éster 2-metansulfonil-etílico del ácido metansulfónico (como se preparó en el Ejemplo 40, paso (a)) y 70.5 pL (0.405 mmoles) de DIEA a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se diluyó con CH2CI2 y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (C18) con 20-60% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H2O durante 30 minutos, para proporcionar 48 mg (85%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. H RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.65 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.05 (s, 1 H), 7.34 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.05-5.98 (m, 1 H), 3.85-3.66 (m, 6H), 3.29-3.21 (m, 2H), 3.20-3.01 (m, 1 H), 3.14 (s, 3H), 2.53-2.45 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 4H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.62 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 1.1 1 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C26H34N603S, 51 1.2 (M+H), encontrado 51 1 .3.
EJEMPLO 57 Sal del ácido trifluoroacético de la {4-[1-(2-amino-2-metil-propionil)- piperidin-4-in-2-ciclohex-1-enil-fenil)-amida del ácido 5-ciano-1 H- imidazol-2-carboxílico a) Ester ter-butilico del ácido {2-[4-(4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-im¡dazol-2-carbo^ piperidin-1-ill-1 , 1-d¡metil-2-oxo-etil)-carbámico A una solución del éster ter-butilico del ácido 4-(4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-piperidin-1-carboxílico (231 mg, 0.380 mmoles) (como se preparó en el Ejemplo 14, paso (a)) en 2.5 mL de DCM y 0.4 mL de EtOH, se le agregaron 700 pL de TFA y la solución se agitó durante 3 horas a 25°C. La reacción se diluyó con 4 mL de EtOH y a continuación se concentró para proporcionar aproximadamente una mezcla 2:1 de sal del ácido trifluoroacético de la (2-ciclohex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido 5-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilico a la materia prima mediante 1H RMN y LC/MS, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. La mezcla en 3 mL de DCM se agregó a una solución de ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico (53 mg, 0.70 mmoles), DIEA (122 pL, 0.700 mmoles) y PyBroP (144 mg, 0.300 mmoles) en 3 mL de DCM, y la reacción se agitó a 25°C durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc (25 mL) y se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (1 x 25 mL) y salmuera (25 mL), y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y a continuación se concentró. La purificación del residuo mediante TLC preparativa (50% de EtOAc-hexanos), proporcionó 40 mg (15%) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C37H55N6O5SÍ, 691 .3 (M+H), encontrado 691.1. b) Sal del ácido trifluoroacético de la (4-[1 -(2-amino-2-metil-propionil)-piperidin-4-in-2-ciclohex-1 -enil-fenil)-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico A una solución del éster ter-butílico del ácido {2-[4-(4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1-enil-fenil)-piperidin-1-il]-1 ,1-dimetil-2-oxo-etil}-carbámico (40 mg, 0.050 mmoles) en 2 mL de DCM y 20 pL de EtOH se le agregaron 1.5 mL de TFA. La solución se agitó durante 3 horas a 25°C, se diluyó con 2 mL de EtOH y se concentró in vacuo. La trituración del residuo con éter proporcionó 8.4 mg (29%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.10 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.00 (s, 1 H), 7.16 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.07 (s, 1 H), 5.79 (s, 1 H), 4.55-4.48 ( m, 1 H), 3.30 (s, 6H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 4H), 1 .96-1.93 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 6H), 1.64-1.61 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C26H33N6O2, 461.2 (M+H), encontrado 461.3.
EJEMPLO 58 r6-ciclohex-1 -enil-1 '-(2-metansulfonil-etil)-1 ',2',3',4',5',6'-hexahidro- y2,4'1bipiridinil-5-in-amida del ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxilico a) Ester ter-butilico del ácido 5-amino-6-ciclohex-1 -enil-3',4',5l,6'-tetrah¡dro-2'H-f2,4'lbipiridinil-1 '-carboxílico Una mezcla del éster ter-butilico del ácido 5-amino-6-bromo-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-r-carboxilico (331 mg, 0.93 mmoles) (como se preparó en el Ejemplo 54, paso (c)) y ácido ciclohexen-1 -il borónico (141 mg, 1.1 1 mmoles) en 5 ml_ de EtOH, 10 mL de tolueno y 5 ml_ de Na2CO3 2 M, se agregó a Pd(PPh3)4 (107 mg, 0.0930 mmoles), y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 16 horas. La reacción se diluyó con 100 mL de éter y 100 mL de salmuera y las capas se separaron. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 30-60% de éter-hexanos), proporcionó 248 mg (74%) del compuesto del título como un aceite marrón claro. LC-MS (ESI, m/z): calculado para C21H32N302 (M+H), 358.2, encontrado 358.1. b) Ester ter-butilico del ácido 5-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonin-amino)-6-ciclohex-1-enil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-f2,4'lbipiridinil-1 '-carboxilico A una solución de la sal de 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio (296 mg, 0.970 mmoles) (como se preparó en el Ejemplo 3, paso (d)) en 8 mL de DCM, se le agregó DIEA (291 pL, 1.72 mmoles) y PyBroP (512 mg, 1.10 mmoles) y la reacción se agitó a 25°C durante 15 minutos. Una solución del éster ter-butílico del ácido 5-amino-6-ciclohex-1 -en¡l-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1 '-carboxíl¡co (233 mg, 0.65 mmoles) (como se preparó en el paso previo) en 4 mL de DCM se agregó, y la reacción se agitó durante la noche a 25°C. La reacción se diluyó con EtOAc (25 mL) y se lavó con NaHC03 (1 x 25 mL) y salmuera (25 mL), y la capa orgánica se secó sobre Na2S0 y a continuación se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 5% de MeOH-CHCI3), para proporcionar 167 mg (40%) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C32H46N604Si, 607.3 (M+H), encontrado 607.3. c) Sal del ácido trifluoroacético de la (6-ciclohex-1 -enil-1 ',2'.3'.4'.5'.6'-hexahidro-[2,4'1bipiridinil-5-il)-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico El compuesto del título se preparó a partir del éster ter-butílico del ácido 5-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-6-ciclohex-1-enil-3\4,,5,,6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1 '-carboxíl¡co (167 mg, 0.27 mmoles) utilizando un procedimiento similar al Ejemplo 14, paso (b) para proporcionar 57 mg (43%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. LC-MS (ESI, m/z): calculado para C2iH24N60, 377.2 (M+H), encontrado 377.2. d) [6-ciclohex-1 -enil-r-(2-metansulfonil-et)l)-1',2',3',4,,5'.6'-hexahidro-[2,4'lbipirid¡nil-5-¡n-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxilico A una suspensión de la sal del ácido trifluoroacético de la (6-ciclohex-1-enil-1 \2\3\4\5 6'-hexahidro-[2,4 bipiridinil-5-il)-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (57 mg, 0.1 1 mmoles) en 5 mL de DCM se le agregó DIEA (50.4 pL, 0.290 mmoles) seguido por 30.5 mg (0.150 mmoles) del éster 2-metansulfonil-etílico del ácido metansulfónico (como se preparó en el Ejemplo 40, paso(a)). La reacción se dejó agitar durante la noche, se diluyó con 20 mL de DCM, se lavó con NaHCÜ3 saturado acuoso (1 x 20 mL) y se secó sobre Na2S04. La purificación mediante TLC preparativa (gel de sílice, 40% de EtOAc-hexanos), proporcionó 22.3 mg (40%) del compuesto del título como un sólido blanco. H RMN (DMSO; 400 MHz): d 10.02 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.1 1 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 5.96 (s, 1 H), 3.04 (s, 3H), 3.02-2.99 (m, 3H), 2.73 (t, 2H, J = 2.7 Hz), 2.39-2.37 (m, 2H), 2.1 1-2.05 (m, 4H), 1 .85-1.64 (m, 10H). Espectro de masas (ESI, m/z): calculado para C24H31N6O3S, 483.2 (M+H), encontrado 483.3.
EJEMPLO 59 Un método alterno para la síntesis del intermediario descrito en el Ejemplo 3 se describe a continuación.
Sal de potasio del ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- H-imidazol-2-carboxilico a) 1 H-lmidazol-4-carbonitrilo Un matraz de 22 L, de cuatro cuellos, de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, una sonda de temperatura, un condensador y un embudo de adición con una entrada de nitrógeno, se cargó con 1 H-imidazol-4-carboxaldehído (Aldrich, 1.10 kg, 1 1.5 moles) y piridina (3.0 L, 3.0 moles). El matraz de reacción se enfrió a 8°C con un baño de hielo y se le agregó lentamente clorhidrato de hidroxilamina (871 g, 12.5 moles) en porciones para mantener la temperatura interna por debajo de 30°C. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución amarilla espesa resultante se calentó a 80°C con una manta de calentamiento y se le agregó gota a gota anhídrido acético (2.04 L, 21.6 moles) durante 200 minutos para mantener la temperatura por debajo de 1 10°C durante la adición. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 30 minutos, tiempo después del cual se dejó enfriar a temperatura ambiente y a continuación se enfrió adicionalmente en un baño de hielo. El pH se ajustó a 8.0 (pHmetro) mediante la adición de 25% en peso de NaOH (5.5 L) a una relación tal que la temperatura interna se mantuvo por debajo de 30°C. La mezcla de reacción se transfirió a continuación en un embudo de separación de 22 L y se extrajo con acetato de etilo (6.0 L). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 4.0 L), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida a 35°C para proporcionar el producto crudo como un semisólido amarillo. El semisólido amarillo resultante se suspendió en tolueno (3.0 L) y se agitó durante 1 hora, tiempo después de cual se filtró para proporcionar un sólido amarillo claro, el cual se resuspendió en tolueno (3.0 L) y se agitó durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtración se lavó con tolueno (2 x 500 mL) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro [870 g, 82%). El espectro de 1H y 13C RMN fueron consistentes con la estructura asignada. b) 1-(2-Trimet¡lsilan¡l-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo y 3-(2 rimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-carbonitrilo Un matraz de 22 L, de cuatro cuellos, de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, una sonda de temperatura y un embudo de adición con una entrada de nitrógeno, se cargó con 1 H-imidazol-4-carbonitrilo (830 g, 8.91 moles, como se preparó en el paso previo), carbonato de potasio (2.47 kg, 17.8 moles) y acetona (6.0 L). Se inició la agitación y la mezcla se enfrió a 10°C con un baño de hielo. Se agregó SEMCI (1.50 kg, 9.00 moles) a través del embudo de adición durante 210 minutos para mantener la temperatura interna por debajo de 15°C. La reacción se dejó calentar a continuación a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche (20 horas). La mezcla de reacción se enfrió a continuación en un baño de hielo a 10°C y se extinguió mediante la adición lenta de agua (8.0 L) durante 30 minutos para mantener la temperatura interna por debajo de 30°C. La mezcla resultante se transfirió a un embudo de separación de 22 L y se extrajo con acetato de etilo (2 x 7.0 L). Los orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida a 35°C para proporcionar el producto crudo como un aceite marrón oscuro, el cual se purificó a través de un tapón de gel de sílice (16.5 x 20 cm, 2.4 kg de gel de sílice) utilizando 2:1 de heptano/acetato de etilo (15 L) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida a 35°C para proporcionar una mezcla de los compuestos del título como un aceite marrón claro [1785 g, 90%). El espectro de 1H RMN fue consistente con la estructura asignada e indicó la presencia de una relación 64:36 de los regioisómeros. c) 2-Bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo Un matraz de 22 L, de cuatro cuellos, de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, una sonda de temperatura y un condensador con una entrada de nitrógeno, se cargó con una mezcla de 1 -(2-tnmetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo y 3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-carbon¡trilo [600 g, 2.69 moles, como se preparó en el paso previo) y tetracloruro de carbono (1.8 L). Se inició la agitación y la mezcla se calentó a 60°C. En este punto, se agregó N-bromosuccinimida (502 g, 2.82 moles) en varias porciones durante 30 minutos, lo cual resultó en una exoterma a 74° C. La reacción se dejó enfriar a 60°C y se agitó adicionalmente a 60°C durante 1 hora. La reacción se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente y la suspensión resultante se filtró y el filtrado se lavó con una solución de NaHC03 acuoso (4.0 L). Los orgánicos se pasaron a través de un tapón de gel de sílice (8 x 15 cm, gel de sílice; 600 g) utilizando 2:1 de heptano/acetato de etilo (6.0 L) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto (basándose en un análisis de TLC) se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un sólido amarillo cristalino claro, el cual se filtró a continuación y se lavó con heptano (500 mL) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco cristalino [593 g, 73%). El espectro de 1H y 13C RMN fue consistente con la estructura asignada y no mostró evidencia del regioisómero menor. d) Ester etílico del ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilico SEM Un matraz de 12 L, de cuatro cuellos, de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, una sonda de temperatura y un embudo de adición con una entrada de nitrógeno, se cargó con 2-bromo-1 -(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo [390 g, 1.29 moles, como se preparó en el paso previo) y tetrahidrofurano anhidro (4.0 L). Se inició la agitación y la mezcla de reacción se enfrió a -50°C utilizando un baño de hielo seco/acetona. Se agregó cloruro de isopropilmagnesio (2.0 M en THF , 760 ml_, 1.52 moles) a través del embudo de adición durante 30 minutos para mantener la temperatura interna por debajo de -40°C. La reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a -43°C, tiempo después de lo cual se enfrió a -78°C. Se agregó cloroformiato de etilo (210 ml_, 2.20 moles) a través del embudo de adición durante 10 minutos para mantener la temperatura interna por debajo de -60°C. La reacción se agitó durante 40 minutos adicionales a -70°C, punto en el cual se eliminó el baño de hielo seco/acetona, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo a 0°C y se extinguió mediante la adición lenta de una solución saturada de cloruro de amonio (1 .8 L) a una relación tal que la temperatura interna se mantuvo por debajo de 10°C. La mezcla de reacción se transfirió en un embudo de separación de 12 L, se diluyó con acetato de etilo (4.0 L) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 2.0 L) y se concentró bajo presión reducida a 35°C para proporcionar un aceite marrón. El aceite crudo se disolvió en diclorometano (300 mL) y se purificó mediante cromatografía (15 x 22 cm, 1.5 kg de gel de sílice, 10:1 a 4:1 de heptano/acetato de etilo) para proporcionar un aceite amarillo, el cual se disolvió en EtOAc (100 mL), se diluyó con heptano (2.0 L) y se almacenó en un refrigerador durante 5 horas. La suspensión resultante se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco cristalino (141 g, 37%). El espectro de H y 13C RMN fue consiste con la estructura asignada. e) Sal de potasio del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilico Un matraz de 5 L, de tres cuellos, de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, una sonda de temperatura y un embudo de adición con una entrada de nitrógeno, se cargó con 5 [400 g, 1.35 moles) y etanol (4.0 L). Se inició la agitación y se aplicó un baño de agua después de que todo el sólido se había disuelto. Se agregó una solución de KOH 6 N (214.0 ml_, 1.29 moles) a través del embudo de adición durante 15 minutos para mantener la temperatura interna por debajo de 25°C y la reacción se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. La solución se concentró a continuación hasta sequedad bajo presión reducida a 20°C para proporcionar un sólido blanco. El sólido resultante se suspendió en éter metil t-butilico (MTBE, 4.0 L) y se agitó durante 30 minutos, tiempo después de lo cual la suspensión se filtró y la torta de filtración se lavó con MTBE (1 .0 L), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, el cual se secó adicionalmente bajo vacío a temperatura ambiente durante 4 días [366 g, 89%). El 1H RMN, 3C RMN y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura asignada. Análisis calculado para C11 H16KN3O3SÍ: C, 43.25; H, 5.28; N, 13.76. Encontrado: C, 42.77; H, 5.15; N, 13.37. Karl Fisher: 1.3% H20.
Actividad biológica Ensayos in vitro Los siguientes ensayos in vitro representativos se realizaron para determinar la actividad biológica de C-KIT de los compuestos de Fórmula I. Se proporcionan para ilustrar la invención de una manera no limitante.
Ensayo de cinasa con polarización con fluorescencia de c-kit Los compuestos de la presente invención son también inhibidores específicos de c-Kit. La selección de los compuestos preferidos de Fórmula I para utilizarse como inhibidores de c-Kit se realizaron de la siguiente manera utilizando un ensayo de la cinasa in vitro para medir la inhibición del dominio de la cinasa aislado del receptor de c-kit humano en un protocolo de polarización con fluorescencia (FP). El ensayo de c-kit utilizó el fosfopéptido marcado con fluoresceina y el anticuerpo antifosforina incluidos en el Equipo de Fosfo-Tirosina Cinasa Panvera (Green) suministrado por Invitrogen. Cuando c-kit fosforiló el poli Glu4Tyr, el fosfopéptido marcado con fluoresceina se desplazó del anticuerpo antifosfotirosina por el poli Glu4Tyr fosforilado, disminuyendo asi el valor de FP. La reacción de la cinasa del c-kit se incubó a temperatura ambiente durante 45 minutos bajo las siguientes condiciones: c-kit 1 nM (ProQinase, lote SP005), 100 ug/mL de poli Glu4Tyr, ATP 50 uM, MgCI2 5 mM, DTT 1 mM, Tween-20 al 0.01 %, DMSO al 1 % o el compuesto en Hepes 100 nM, pH 7.5. La reacción de la cinasa se detuvo mediante la adición de EDTA. El fosfopéptido marcado con fluoresceina y el anticuerpo antifosfotirosina se agregaron e incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente y se leyó la polarización con fluorescencia. Los puntos de datos fueron un promedio de muestras por triplicado. El análisis de los datos de la inhibición y de la Cl50 se hicieron con GraphPad Prism utilizando un ajuste de regresión no lineal con una ecuación de respuesta a la dosis (pendiente variable) sigmoidal, con múltiples parámetros. La CI50 para la inhibición de la cinasa representa la dosis de un compuesto que resulta en una inhibición del 50% de la actividad de la cinasa en comparación con el control del vehículo de DMSO.
Ensayo con BR-1 del c-Kit Las células BR-1 son una línea de mastocitoma de perro que expresa un KIT mutante activo constitutivo (Ma Y., B.J. Longley, X. Wang, J.L. Blount, K. Langley, G.H. Caughey. Clustering of activating mutations in c-kit's juxtamembrane coding región in canine mast cell neoplasms. J Invest Dermatol 1 12: 165-170, 1999.). La proliferación de las células BR-1 puede inhibirse por los inhibidores de KIT y existe una buena relación entre la potencia del compuesto en los ensayos de la enzima KIT y la inhibición de la proliferación de BR-1. Para probar la inhibición de la proliferación de las células BR-1 , las células BR-1 se suspenden (1 millón de células/ml) en DMEM (Medio de Eagle Modificado por Delbeccio) que contiene FCS al 10% y 100 µ?/???? se emplacan en placas de cultivo de 96 pozos con fondo transparente (CoStar 3610) que contienen 50 µ? del mismo medio suplementado con diluciones en serie de los compuestos de prueba. Inmediatamente después del emplacado (tiempo cero), 6 pozos que contienen las células se trataron con 100 µ? del reactivo Cell TiterGIo Promega y se incubaron 10 minutos con agitación. La intensidad de la señal de Cell TiterGIo (1 segundo/pozo) se determinó utilizando un luminómetro. Las células restantes se cultivaron 72 horas (37°C y CO2 al 5%). Después del intervalo de crecimiento de 72 horas, se agregaron 100 µ? del reactivo Cell TiterGIo Promega a cada pozo. Las placas se incubaron 10 minutos adicionales con agitación y la intensidad de la señal de Cell TiterGIo (1 segundo/pozo) se determinó utilizando un luminómetro. La proliferación celular se define por la diferencia entre las señales del tiempo cero y de las 72 horas. Los valores de Cl50 de los compuestos de prueba se calcularon como las concentraciones que resultan en una inhibición del 50% del crecimiento.
Datos biológicos Datos biológicos para el C-KIT La actividad de los compuestos seleccionados de la presente invención se presenta a continuación. Todas las actividades están en µ? y tienen las siguientes incertidumbres: cinasa del C-KIT: +10%.
Métodos de tratamiento/prevención La presente invención comprende el uso de los compuestos de la presente invención para inhibir la actividad de la cinasa del C-KIT en una célula o un sujeto, o para tratar trastornos relacionados con la actividad o la expresión de la cinasa del C-KIT en un sujeto. En una modalidad de este aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir o inhibir la actividad de la cinasa del C-KIT en una célula, que comprende el paso de poner en contacto la célula con un compuesto de la presente invención. La presente invención también proporciona un método para reducir o inhibir la actividad de la cinasa del C-KIT en un sujeto, que comprende el paso de administrar un compuesto de la presente invención al sujeto. La presente invención proporciona además un método para inhibir la proliferación celular en una célula, que comprende el paso de poner en contacto la célula con un compuesto de la presente invención. La actividad de la cinasa del C-KIT en una célula o un sujeto puede determinarse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como el ensayo de la cinasa del C-KIT descrito en la presente. El término "sujeto" como se utiliza en la presente, se refiere a un animal, de manera preferida un mamífero, de manera más preferida un humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento.
El término "poner en contacto" como se utiliza en la presente, se refiere a la adición del compuesto a células, de manera que el compuesto es captado por la célula. En otras modalidades de este aspecto, la presente invención proporciona métodos profilácticos y terapéuticos para tratar a un sujeto en riesgo de (o susceptible de) desarrollar un trastorno proliferativo celular o un trastorno relacionado con C-KIT. En un ejemplo, la invención proporciona métodos para prevenir en un sujeto un trastorno proliferativo celular o un trastorno relacionado con C-KIT, que comprende administrar al sujeto una cantidad profilácticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. La administración del agente profiláctico puede ocurrir antes de la manifestación de los síntomas característicos del trastorno proliferativo celular o el trastorno relacionado con C-KIT, de manera que una enfermedad o trastorno se evita, o de manera alterna, se retrasa su progresión. En otro ejemplo, la invención pertenece a métodos para tratar en un sujeto un trastorno proliferativo celular o un trastorno relacionado con C-KIT, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. La administración del agente terapéutico puede ocurrir de manera concurrente con la manifestación de los síntomas característicos del trastorno, de manera que el agente terapéutico sirve como una terapia para compensar el trastorno proliferativo celular o los trastornos relacionados con C-KIT. El término "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto activo o agente farmacéutico que inhibe o retrasa en un sujeto el inicio de un trastorno, que se busca por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sujeto, que se busca por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno siendo tratado. Los métodos para determinar las dosis terapéutica y profilácticamente efectivas para las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, se describen en la presente y son conocidos en la técnica. Como se utiliza en la presente, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, de manera directa o indirecta, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Como se utiliza en la presente, los términos "trastornos relacionados con C-KIT", o "trastornos relacionados con el receptor C-KIT", o "trastornos relacionados con la tirosina cinasa del receptor C-KIT" incluirán las enfermedades asociadas con o que implican la actividad del C-KIT, por ejemplo, la sobreactividad del C-KIT y condiciones que acompañan a estas enfermedades. El término "sobreactividad del C-KIT" se refiere a 1 ) la expresión de C-KIT en células que normalmente no expresan a C-KIT; 2) la expresión de C-KIT por las células que normalmente no expresan a C-KIT; 3) expresión de C-KIT incrementada que conduce a una proliferación celular indeseada o 4) mutaciones que conducen a la activación constitutiva de C-KIT. Los ejemplos de "trastornos relacionados con C-KIT" incluyen los trastornos que resultan de la sobreestimulación de C-KIT debido a una cantidad de C-KIT anormalmente alta o mutaciones en C-KIT, o trastornos que resultan de una cantidad anormalmente alta de actividad de C-KIT debido a una cantidad anormalmente alta de C-KIT o a mutaciones en C-KIT. Se sabe que la sobreactividad de C-KIT se ha implicado en la patogénesis de varias enfermedades, incluyendo los trastornos proliferativos celulares, trastornos neoplásicos y cánceres listados a continuación. El término "trastornos proliferativos celulares" se refiere a la proliferación celular indeseada de uno o más subconjuntos de células en un organismo multicelular que resulta en el daño (es decir, incomodidad o esperanza de vida disminuida) a los organismos multicelulares. Los trastornos proliferativos celulares pueden ocurrir en diferentes tipos de animales y humanos. Como se utiliza en la presente "trastornos proliferativos celulares" incluyen trastornos neoplásicos.
Como se utiliza en la presente, un "trastorno neoplásico" se refiere a un tumor que resulta del crecimiento celular anormal o no controlado. Los ejemplos de trastornos neoplásicos incluyen, de manera no exclusiva, trastornos hematopoyéticos tales como, por ejemplo, los trastornos mieloproliferativos, tales como trombocitemia, trombocitosis esencial (ET), metaplasia mieloide agnogénica, mielofibrosis (MF), mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM), mielofibrosis idiopática crónica (IMF) y policitemia vera (PV), las citopenias y los síndromes mielodisplásicos premalignos; cánceres tales como cánceres de glioma, cánceres de pulmón, cánceres de mama, cánceres colorrectales, cánceres de próstata, cánceres gástricos, tumores estromales gastrointestinales (GIST), cánceres esofágicos, cánceres de colon, cánceres pancreáticos, cánceres de ovario y malignidades hematológicas, incluyendo mielodisplasia, mieloma múltiple, leucemias y linfomas. Los ejemplos de malignidades hematológicas incluyen, por ejemplo, leucemias, linfomas (linfoma no de Hodgkin), enfermedad de Hodgkin (también llamado linfoma de Hodgkin) y mieloma, por ejemplo, leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia neutrofílica crónica (CNL), leucemia no diferenciada aguda (AUL), linfoma anaplásico de las células grandes (ALCL), leucemia prolinfocítica (PML), leucemia mielomonocitica juvenil (JMML), ALL de los linfocitos T en adultos, AML con mielodisplasia de tres linajes (AML TMDS), leucemia de linaje mezclado (MLL), síndromes mielodisplásicos (MDS), trastornos mieloproliferativos (MPD) y mieloma múltiple (MM). En una modalidad adicional de este aspecto, la invención abarca una terapia de combinación para tratar o inhibir el inicio de un trastorno proliferativo celular o un trastorno relacionado con C-KIT en un sujeto. La terapia de combinación comprende administrar al sujeto una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de la presente invención y una o más de otras terapias antiproliferación celular, incluyendo quimioterapia, terapia con radiación, terapia génica e inmunoterapia. En una modalidad de la presente invención, un compuesto de la presente invención puede administrarse en combinación con quimioterapia. Como se utiliza en la presente, la quimioterapia se refiere a una terapia que involucra un agente quimioterapéutico. Una variedad de agentes quimioterapéuticos puede utilizarse en los métodos de tratamiento combinado descritos en la presente. Los agentes quimioterapéuticos ejemplares, incluyen, de manera no exclusiva: compuestos de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino); compuestos de taxano (por ejemplo, paclitaxcel, docetaxol); compuestos de campototecina (irinotecano, topotecano); vincaalcaloides (por ejemplo, vincristina, vinblastina, vinorrelbina); derivados nucleosídicos antitumorales (por ejemplo, 5-fluorouracilo, leucovorina, gemcitabina, capecitabina), agentes alquilantes (por ejemplo, ciclofosfamida, carmustina, lomustina, tiotepa); epipodofilotoxinas/ podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido, tenipósido); inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, exemestano); compuestos antiestrogénicos (por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant), antifolatos (por ejemplo, premetrexed disódico); agentes hipometilantes (por ejemplo, azacitidina); compuestos biológicos (por ejemplo, gemtuzamab, cetuximab, rituximab, pertuzumab, trastuzumab, bevacizumab, erlotinib); antibióticos/antraciclinas (por ejemplo idarrubicina, actinomicina D, bleomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina); antimetabolitos (por ejemplo, aminopterina, clofarabina, citosina arabinósido, metotrexato); agentes que se unen a la tubulina (por ejemplo combretastatina, colchicina, nocodazol); inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, camptotecina). Los agentes útiles adicionales incluyen verapamilo, un antagonista del calcio que se encontró que es útil en combinación con agentes antineoplásicos para establecer la quimiosensibilidad en células tumorales resistentes a los agentes quimioterapéuticos aceptados y para potencial la eficacia de tales compuestos en las malignidades sensibles a los fármacos. Véase, Simpson WG, The calcium channel blocker verapamil and cáncer chemotherapy. Cell Calcium. 1985 Dic; 6(6):449-67. Además, los agentes quimioterapéuticos aún por surgir están contemplados como útiles en combinación con un compuesto de la presente invención. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con terapia con radiación. Como se utiliza en la presente, "terapia con radiación" se refiere a una terapia que comprende exponer al sujeto en necesidad del mismo a radiación. Tal terapia es conocida por aquellos con experiencia en la técnica. El esquema apropiado de la terapia con radiación será similar a aquéllos ya empleados en las terapias clínicas en donde la terapia con radiación se utiliza sola o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con una terapia génica. Como se utiliza en la presente "terapia qénica" se refiere a una terapia que está dirigida a genes particulares involucrados en el desarrollo del tumor. Las posibles estrategias de terapia génica incluyen el restablecimiento de los genes inhibidores del cáncer defectuosos, la transducción o transfección de las células con ADN antisentido que corresponde a los genes que codifican los factores de crecimiento y sus receptores, estrategias basadas en ARN tales como ribozimas, señuelos de ARN, ARN mensajeros antisentido y moléculas de ARN pequeño interfiriente (ARNsi) y los llamados "genes suicidas". En otras modalidades de esta invención, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con una inmunoterapia. Como se utiliza en la presente, "inmunoterapia" se refiere a una terapia dirigida a una proteína particular involucrada en el desarrollo del tumor, vía anticuerpos específicos para tal proteína. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales contra el factor de crecimiento endotelial vascular se han utilizado para tratar cánceres.
En donde un segundo producto farmacéutico se utiliza además de un compuesto de la presente invención, los dos productos farmacéuticos pueden administrarse de manera simultánea (por ejemplo, en composiciones separadas o unitarias), secuencialmente en cualquier orden, a aproximadamente el mismo tiempo o en esquemas de dosificación separados. En el último caso, los dos compuestos se administrarán en un periodo y en una cantidad y manera que sea suficiente para asegurar que se alcanza un efecto ventajoso o sinergístico. Se apreciará que el método y el orden de la administración y las cantidades de dosificación respectivas y regímenes preferidos para cada componente de la combinación, dependerán del agente quimioterapéutico particular que está siendo administrado, en conjunto con el compuesto de la presente invención, su ruta de administración, el tumor particular siendo tratado y el hospedero particular siendo tratado. Como se entenderá por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica, las dosis apropiadas de los agentes quimioterapéuticos serán generalmente similares a, o menores que aquéllas ya empleadas en las terapias clínicas, en donde los agentes quimioterapéuticos se administran solos o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. El método y el orden de administración y las cantidades de la dosificación y el régimen óptimos, pueden determinarse fácilmente por aquellos con experiencia en la técnica, utilizando métodos convencionales y en vista de la información expuesta en la presente.
A manera de ejemplo únicamente, los compuestos de platino se administran de manera ventajosa en una dosificación de 1 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo 50 a 400 mg/m2, particularmente para el cisplatino en una dosificación de aproximadamente 75 mg/m2 y para el carboplatino en aproximadamente 300 mg/m2 por curso de tratamiento. El cisplatino no se absorbe oralmente y por lo tanto, debe suministrarse vía inyección de manera intravenosa, subcutánea, intratumoral o intraperitoneal. A manera de ejemplo únicamente, los compuestos de taxano se administran de manera ventajosa en una dosificación de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo, 75 a 250 mg/m2, particularmente para el paclitaxel en una dosificación de aproximadamente 175 a 250 mg/m2 y para el docetaxel en aproximadamente 75 a 150 mg/m2 por curso de tratamiento. A manera de ejemplo únicamente, los compuestos de camptotecina se administran de manera ventajosa en una dosificación de 0.1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo, 1 a 300 mg/m2, particularmente para el irinotecano en una dosificación de aproximadamente 100 a 350 mg/m2 y para el topotecano en aproximadamente 1 a 2 mg/m2 por curso de tratamiento. A manera de ejemplo únicamente, los vincaalcaloides pueden administrarse de manera ventajosa en una dosificación de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, particularmente para la vinblastina en una dosificación de aproximadamente 3 a 12 mg/m2, para la vincristina en una dosificación de aproximadamente 1 a 2 mg/m2 y para la vinorrelbina en una dosificación de aproximadamente 10 a 30 mg/m2 por curso de tratamiento. A manera de ejemplo únicamente, los derivados nucleosídicos antitumor pueden administrarse de manera ventajosa en una dosificación de 200 a 2500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo, 700 a 1500 mg/m2. El 5-fluorouracilo (5-FU) se utiliza comúnmente vía administración intravenosa con dosis que varían de 200 a 500 mg/m2 (de manera preferida de 3 a 15 mg/kg/día). La gemcitabina se administra de manera ventajosa en una dosificación de aproximadamente 800 a 1200 mg/m2 y la capecitabina se administra de manera ventajosa en aproximadamente 1000 a 2500 mg/m2 por curso de tratamiento. A manera de ejemplo únicamente, los agentes alquilantes pueden administrarse de manera ventajosa en una dosificación de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo, 120 a 200 mg/m2, particularmente para la ciclofosfamida en una dosificación de aproximadamente 100 a 500 mg/m2, para el clorambucilo en una dosificación de aproximadamente 0.1 a 0.2 mg/kg de peso corporal, para la carmustina en una dosificación de aproximadamente 150 a 200 mg/m2 y para la lomustina en una dosificación de aproximadamente 100 a 150 mg/m2 por curso de tratamiento.
A manera de ejemplo únicamente, los derivados de podofilotoxina pueden administrarse de manera ventajosa en una dosificación de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo, 50 a 250 mg/m2, particularmente para el etopósido en una dosificación de aproximadamente 35 a 100 mg/m2 y para el tenipósido en aproximadamente 50 a 250 mg/m2 por curso de tratamiento. A manera de ejemplo únicamente, los derivados de antraciclina pueden administrarse de manera ventajosa en una dosificación de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo, 15 a 60 mg/m2, particularmente para la doxorrubicina en una dosificación de aproximadamente 40 a 75 mg/m2, para la daunorrubicina en una dosificación de aproximadamente 25 a 45mg/m2 y para la idarrubicina en una dosificación de aproximadamente 10 a 15 mg/m2 por curso de tratamiento. A manera de ejemplo únicamente, los compuestos antiestrógeno pueden administrarse de manera ventajosa en una dosificación de aproximadamente 1 a 100mg diariamente, dependiendo del agente particular y de la condición siendo tratada. El tamoxifeno se administra oralmente de manera ventajosa en una dosificación de 5 a 50 mg, de manera preferida 10 a 20 mg dos veces al día, continuando la terapia durante un tiempo suficiente para alcanzar y mantener un efecto terapéutico. El toremifeno se administra oralmente de manera ventajosa en una dosificación de aproximadamente 60mg una vez al día, continuando la terapia durante un tiempo suficiente para alcanzar y mantener un efecto terapéutico. El anastrozol se administra oralmente de manera ventajosa en una dosificación de aproximadamente 1 mg una vez al día. El droloxifeno se administra oralmente de manera ventajosa en una dosificación de aproximadamente 20-1 OOmg una vez al día. El raloxifeno se administra oralmente de manera ventajosa en una dosificación de aproximadamente 60mg una vez al día. El exemestano se administra oralmente de manera ventajosa en una dosificación de aproximadamente 25mg una vez al día. A manera de ejemplo únicamente, los compuestos biológicos pueden administrarse de manera ventajosa en una dosificación de aproximadamente 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, o como se conoce en la técnica, si es diferente. Por ejemplo, el trastuzumab se administra de manera ventajosa en una dosificación de 1 a 5 mg/m2 particularmente 2 a 4mg/m2 por curso de tratamiento. Las dosificaciones pueden administrarse, por ejemplo, una vez, dos veces o más por curso de tratamiento, que puede repetirse por ejemplo, cada 7, 14, 21 ó 28 días. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un sujeto de manera sistémica, por ejemplo, de manera intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica o parenteral. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse a un sujeto localmente. Los ejemplos no limitantes de sistemas de suministro local incluyen el uso de dispositivos médicos intraluminales que incluyen catéteres para el suministro intravascular de fármacos, alambres, endoprótesis vasculares farmacológicas y revestimientos endoluminales. Un compuesto de la presente invención puede administrarse además a un sujeto en combinación con un agente seleccionador para alcanzar una alta concentración objetivo del compuesto en el sitio objetivo. Además, los compuestos de la presente invención pueden formularse para la liberación rápida o la liberación lenta con el objeto de mantener los fármacos o agentes en contacto con los tejidos objetivo durante un periodo que varía de horas a semanas. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0.1 mg y 1000 mg, de manera preferida aproximadamente 100 a 500 mg, del compuesto y puede constituirse en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica u otra reacción indeseada cuando se administra a un animal, o un humano, conforme sea apropiado. Los usos veterinarios están incluidos igualmente dentro de la invención y las formulaciones "farmacéuticamente aceptables" incluyen formulaciones para uso clínico y/o veterinario. Los portadores incluyen los excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, incluyendo, de manera no exclusiva, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservadores, tintes y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen formas sólidas, tales como pildoras, tabletas, comprimidos oblongos, cápsulas (cada una que incluye formulaciones de liberación inmediata, liberación sincronizada y liberación sostenida), granulos y polvos y formas liquidas, tales como soluciones, jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también incluyen una composición farmacéutica para la liberación lenta de los compuestos de la presente invención. La composición incluye un portador de liberación lenta (típicamente, un portador polimérico) y un compuesto de la presente invención. Los portadores biodegradables de liberación lenta son bien conocidos en la técnica. Estos son materiales que pueden formar partículas que capturan en las mismas un compuesto activo y lentamente se degradan/disuelven bajo un medio adecuado (por ejemplo, acuoso, ácido, básico, etc.), y por lo tanto se degradan/disuelven en los fluidos corporales y liberan el compuesto activo en los mismos. Las partículas son de manera preferida nanopartículas (es decir, en el intervalo de aproximadamente 1 a 500 nm de diámetro, de manera preferida aproximadamente 50-200 nm de diámetro y de manera más preferida aproximadamente 100 nm de diámetro). La presente invención también proporciona métodos para preparar las composiciones farmacéuticas de la invención. Un compuesto de la presente invención, como el ingrediente activo, se mezcla íntimamente con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica convencional, portador el cual puede tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral, tal como intramuscular. En la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, cualquiera de los medios farmacéuticos usuales puede emplearse. Así, para las preparaciones orales líquidas, tales como por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los portadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y lo similar; para las preparaciones orales sólidas, tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas se gel y tabletas, los portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y lo similar. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, caso en el cual, obviamente se emplean portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas con azúcar o con un recubrimiento entérico mediante técnicas estándar. Para los parenterales, el portador comprenderá usualmente agua estéril, aunque otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos de ayudar en la solubilidad o para conservación, pueden incluirse. Las suspensiones inyectables también pueden prepararse, caso en el cual pueden emplearse portadores, agentes de suspensión líquidos apropiados y lo similar. En una preparación para la liberación lenta, un portador de liberación lenta, típicamente un portador polimérico y un compuesto de la presente invención, se disuelve o dispersa primero en un solvente orgánico. La solución orgánica obtenida se agrega entonces a una solución acuosa para obtener una emulsión del tipo aceite en agua. De manera preferida, la solución acuosa incluye agentes tensoactivos. Posteriormente, el solvente orgánico se evapora de la emulsión del tipo aceite en agua para obtener una suspensión coloidal de partículas que contienen el portador de liberación lenta y el compuesto de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas en la presente contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y lo similar, una cantidad del ingrediente activo necesaria para suministrar una dosis efectiva como se describió anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de la presente contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, tableta, capsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y lo similar, de aproximadamente 0.01 mg a 200 mg/kg de peso corporal por día. De manera preferida, el intervalo es de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, de manera más preferida, de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. El compuesto puede administrarse en un régimen de 1 a 5 veces por día. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variar dependiendo del requisito de los pacientes, la severidad de la condición siendo tratado y los compuestos siendo empleados. Puede emplearse el uso de la administración diaria o la dosificación postperiódica. De manera preferida, estas composiciones están un formas de dosificación unitaria tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parentales estériles, aerosoles dosificados o rocíos líquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para la administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para la administración mediante inhalación o insuflación, la composición puede presentarse en una forma adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal de decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de depósito para la inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales de tableteado, tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulacion sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulacion como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo se dispersa de manera uniforme a través de la composición, de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide a continuación en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente, que contienen de 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la composición de la presente invención pueden recubrirse o componerse de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporciona la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosificación interno y uno de dosificación externa, el último está en la forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto en el duodeno o se retrase su liberación. Una variedad de materiales puede utilizarse para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen varios ácidos poliméricos con materiales tales como laca, alcohol acetilico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales un compuesto de la presente invención puede incorporarse para la administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes saborizados de manera adecuada, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o de suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinil-pirrolidona o gelatina. Las formas líquidas en agentes de suspensión o de dispersión saborizados de manera adecuada pueden incluir también gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metil-celulosa y lo similar. Para la administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas que contienen generalmente conservadores adecuados se emplean cuando se desea la administración intravenosa. De manera ventajosa, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una sola dosis diaria, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas, de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma intranasal vía el uso tópico de vehículos intranasales adecuados o vía parches transdérmicos para la piel, bien conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en esa técnica. Para ser administrada en la forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosificación será, por compuesto, continua más que intermitente a través del régimen de dosificación. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente del fármaco activo puede combinarse con un portador oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como etanol, glicerol, agua y lo similar. Además, cuando se desea o es necesario, también pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes adecuados en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen, de manera no exclusiva, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y lo similar. Los desintegrantes incluyen, de manera no exclusiva, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana y lo similar. La dosificación diaria de los productos de la presente invención puede variar sobre un amplio intervalo de 1 a 5000 mg por adulto humano por día. Para la administración oral, las composiciones son de manera preferida proporcionadas en la forma de tabletas, que contienen 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1 .0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a ser tratado. Una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención se suministra de manera ordinaria a un nivel de dosificación de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por día. Particularmente, el intervalo es de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal por día y más particularmente, de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en un régimen de hasta cuatro o más veces por día, de manera preferida de 1 a 2 veces por día.
Las dosificaciones óptimas a ser administradas pueden determinarse fácilmente por aquellos con experiencia en la técnica y variarán con el compuesto particular utilizado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, el modo de administración y el avance de la condición de la enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular siendo tratado, incluyendo la edad del paciente, peso, dieta y tiempo de administración, resultarán en la necesidad de ajusfar las dosificaciones. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también en la forma de los sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse de una variedad de lípidos, incluyendo, de manera no exclusiva lípidos anfipáticos tales como fosfatidilcolinas, esfingomielinas, fosfatidiletanolaminas, fosfatideiletanolaminas, cardiolipinas, fosfatidilserinas, fosfatidilgliceroles, ácidos fosfatídicos, fosfatidilinositoles, diacil trimetilamonio propanos, diacil dimetilamonio propanos y estearilamina, lípidos neutros tales como triglicéridos y combinaciones de los mismos. Pueden contener colesterol o pueden ser libres de colesterol. Otro método alterno para administrar los compuestos de la invención puede ser conjugando un compuesto a un agente de selección que dirige el conjugado a su sitio de acción pretendido, es decir, a las células endoteliales vasculares, o a células de tumor. Pueden utilizarse agentes de selección de anticuerpo y no de anticuerpo. Debido a la interacción específica entre el agente de selección y su compañero de unión correspondiente, el compuesto de la presente invención puede administrarse con altas concentraciones locales en o cerca de un sitio objetivo y tratar así el trastorno en el sitio objetivo de manera más efectiva. Los agentes que seleccionan al anticuerpo incluyen anticuerpos o fragmentos que se unen al antígeno de los mismos, que se unen a un componente seleccionable o accesible de una célula del tumor, la vasculatura del tumor o un estroma del tumor. El "componente seleccionable o accesible" de una célula del tumor, la vasculatura del tumor o un estroma del tumor, es de manera preferida un componente expresado en la superficie, accesible en la superficie o localizado en la superficie. Los agentes que seleccionan el anticuerpo también incluyen anticuerpos o fragmentos que se unen al antígeno de los mismos, que se unen a un componente intracelular que es liberado de una célula necrótica del tumor. De manera preferida, tales anticuerpos son anticuerpos monoclonales o fragmentos que se unen al antígeno de los mismos, que se unen a los antígenos intracelulares insolubles presentes en las células que pueden inducirse para ser permeables, o en células fantasma de sustancialmente todas las células neoplásicas y normales, pero no están presentes o no son accesibles en el exterior de las células vivientes normales de un mamífero. Como se utiliza en la presente, el término "anticuerpo" pretende referirse a cualquier agente de unión inmunológico, tal como IgG, IgM, IgA, IgE, F(ab')2, un fragmento univalente tal como Fab', Fab, Dab, así como anticuerpos diseñados tales como anticuerpos recombinantes, anticuerpos humanizados, anticuerpos biespecíficos y lo similar. El anticuerpo puede ser el policlonal o el monoclonal, aunque se prefiere el monoclonal. Hay un arreglo muy amplio de anticuerpos conocidos en la técnica que tienen especificidad ¡nmunológica para la superficie celular de virtualmente cualquier tipo de tumor sólido (véase, el Cuadro de Resumen de los anticuerpos monoclonales para tumores sólidos en la Patente de E.U.A. No. 5,855,866 de Thorpe et al). Se conocen métodos por aquellos con experiencia en la técnica, para producir y aislar anticuerpos contra el tumor (véase, la Patente de E.U.A. No.5, 855,866 de Thorpe et al. y la Patente de E.U.A. No. 6,34,2219 de Thorpe et al.). Las técnicas para conjugar una porción terapéutica a los anticuerpos son bien conocidas. (Véase, por ejemplo, Amon et al. , "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cáncer Therapy", en Monoclonal Antibodies And Cáncer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243- 56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", en Controlled Drug Delivery (2a Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cáncer Therapy: A Review", en Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985)). También pueden aplicarse técnicas similares para unir los compuestos de la invención a agentes que seleccionan a no anticuerpos. Aquellos con experiencia en la técnica sabrán o serán capaces de determinar, los métodos para formar conjugados con agentes que seleccionan a no anticuerpos, tales como moléculas pequeñas, oligopéptidos, polisacáridos y otros compuestos polianiónicos. Aunque cualquier porción enlazante que sea razonablemente estable en la sangre puede utilizarse para enlazar los compuestos de la presente invención al agente de selección, se prefieren los enlaces liberables biológicamente y/o separadores o enlazantes escindibles de manera selectiva. Los "enlaces liberables biológicamente" y los separadores o enlazantes escindibles de manera selectiva" todavía tienen una estabilidad razonable en la circulación, pero son liberables, escindibles o hidrolizables sólo o de manera preferida bajo ciertas condiciones, es decir, en un cierto medio, o en contacto con un agente particular. Tales enlaces incluyen, por ejemplo, enlaces de disulfuro y trisulfuro y enlaces lábiles con ácido, como se describe en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,474,765 y 5,762,918 y enlaces sensibles a las enzimas, incluyendo enlaces peptídicos, ésteres, amidas, fosfodiésteres y glucósidos como se describe en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,474,765 y 5,762,918. Tales características de diseño de liberación selectiva facilitan la liberación sostenida de los compuestos de los conjugados en el sitio objetivo pretendido. La presente invención proporciona además un método para tratar un trastorno relacionado con C-KIT, particularmente un tumor, que comprende administrar a un sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención conjugado a un agente de selección.
Cuando se utilizan proteínas tales como anticuerpos o factores de crecimiento, o polisacáridos como los agentes de selección, son administrados de manera preferida en la forma de composiciones inyectables. La solución del anticuerpo inyectable se administrará en una vena, arteria o en el fluido espinal en el curso de 2 minutos a aproximadamente 45 minutos, de manera preferida de 10 a 20 minutos. En ciertos casos, la administración intradérmica e intracavidad son ventajosas para tumores restringidos a áreas cerca de regiones particulares de la piel y/o a cavidades corporales particulares. Además, la administración intratecal puede utilizarse para tumores localizados en el cerebro. Una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, conjugado a un agente de selección depende del individuo, el tipo de enfermedad, el estado de la enfermedad, el método de administración y otras variables clínicas. Las dosificaciones efectivas son determinadas fácilmente utilizando datos de modelos animales, incluyendo aquéllos presentados aquí. Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados con el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales, puesto que entran en el alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I: o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es fenilo o piridilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno de cloro, flúor, metilo, -N3, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -O(alquilo) o 4-aminofenilo; W es pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1 ,2,4-triazolilo o furanilo, cualquiera de los cuales puede estar conectado a través de cualquier átomo de carbono, en donde el pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1 ,2,4-triazolilo o furanilo pueden contener una sustitución con -Cl, -CN, -N02, -OMe o -CF3, conectado a cualquier otro carbono; R2 es cicloalquilo, tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido de manera independiente con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, flúor y alquilo de C(i-3), con la condición de que el tetrahidropiridilo esté conectado al anillo A a través de un enlace carbono-carbono; X es cada uno hidrógeno o tomados juntos forman un enlace doble con un oxigeno; D3 y D4 son cada uno hidrógeno o tomados juntos forman un enlace doble con un oxígeno; D5 es hidrógeno o -CH3, en donde -CH3 puede estar orientado relativamente syn o anti; Ra y R son de manera independiente hidrógeno, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; E es N, S, O, SO o SO2, con la condición de que E puede no ser N si las siguientes tres condiciones se cumplen de manera simultánea: Qa está ausente, Qb está ausente, y R3 en un grupo amino o un radical amino cíclico, en donde el punto de unión a E es N; Qa está ausente, es -CH2-, -CH2CH2- o C(O); Qb está ausente, es -NH-, -CH2-, -CH2CH2- o C(O), con la condición de que Qb puede no ser C(O) si Qa es C(O), y con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si E es N y Qa está ausente, con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si R3 es un grupo amino o un radical amino cíclico, en donde el punto de unión a Qb es N; R3 es hidrógeno, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilamino, aminoalquilo, dihidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-alquil-R4, -NH2, o un anillo de 5 o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo de N y puede contener opcionalmente una heteroporción adicional seleccionada de S, S02, N y O, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede ser saturado, parcialmente no saturado o aromático, en donde el nitrógeno aromático en el anillo de 5 ó 6 miembros está presente como N óxido, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido opcionalmente con metilo, halógeno, alquilamino o alcoxi; R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no esté ausente cuando E es nitrógeno; R4 es hidrógeno, -OH, alcoxi, carboxi, carboxamido o carbamoilo, para la elaboración de un medicamento útil para tratar en un sujeto un trastorno relacionado con FLT3C-KIT. 2.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde A es fenilo o piridilo; X es está orientado para con respecto a -NHCO-W. 3 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde W es 3H-2-imidazolil-4-carbonitrilo. 4.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 3, en donde R2 es ciclohexenilo, que puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo. 5 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde: X es ; Z es CH¡ D1 y D2 son cada uno hidrógeno; D3 y D4 son cada uno hidrógeno; D5 es -CH3, en donde -CH3 puede estar orientado relativamente syn o anti; E es N; Qb está ausente, es -CH2-, -CH2CH2- o C(O), con la condición de que Qb puede no ser C(O) si Qa es C(O), con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si R3 es un grupo amino o un radical amino cíclico, en donde el punto de unión a Qb es N; y R3 es hidrógeno, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilamino, aminoalquilo, dihidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-CH3, -NH2, piridilo, pir¡dil-N óxido o morfolinilo. 6.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde: X es 7. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con un agente quimioterapéutico. 8. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con terapia génica. 9. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con inmunoterapia. 10. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con terapia con radiación. 1 1. - Un método para reducir la actividad de la cinasa de C-KIT en una célula, que comprende el paso de poner en contacto la célula con un compuesto de Fórmula I: I o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es fenilo o piridilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno de cloro, flúor, metilo, -N3, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -O(alquilo) o 4-aminofenilo; W es pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1 ,2,4-triazolilo o furanilo, cualquiera de los cuales puede estar conectado a través de cualquier átomo de carbono, en donde el pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1 ,2,4-triazolilo o furanilo pueden contener una sustitución con -Cl, -CN, -NO2, -OMe o -CF3, conectado a cualquier otro carbono; R2 es cicloalquilo, tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido de manera independiente con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, flúor y alquilo de C( i .3), con la condición de que el tetrahidropiridilo esté conectado al anillo A a través de un enlace carbono- carbono; X es uno hidrógeno o tomados juntos forman un enlace doble con un oxígeno; D3 y D4 son cada uno hidrógeno o tomados juntos forman un enlace doble con un oxígeno; D5 es hidrógeno o -CH3, en donde -CH3 puede estar orientado relativamente syn o anti; Ra y Rb son de manera independiente hidrógeno, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; E es N, S, O, SO o SO2, con la condición de que E puede no ser N si las siguientes tres condiciones se cumplen de manera simultánea: Qa está ausente, Qb está ausente, y R3 en un grupo amino o un radical amino cíclico, en donde el punto de unión a E es N; Qa está ausente, es -CH2-, -CH2CH2- o C(O); Qb está ausente, es -NH-, -CH2-, -CH2CH2- o C(O), con la condición de que Qb puede no ser C(O) si Qa es C(O), y con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si E es N y Qa está ausente, con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si R3 es un grupo amino o un radical amino cíclico, en donde el punto de unión a Qb es N; R3 es hidrógeno, hidroxialquilamino, (hidrox¡alquil)2amino, alquilamino, aminoalquilo, dihidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-alquil-R4, -NH2, o un anillo de 5 o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo de N y puede contener opcionalmente una heteroporción adicional seleccionada de S, S02, N y O, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede ser saturado, parcialmente no saturado o aromático, en donde el nitrógeno aromático en el anillo de 5 ó 6 miembros está presente como N óxido, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido opcionalmente con metilo, halógeno, alquilamino o alcoxi; R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no esté ausente cuando E es nitrógeno; R4 es hidrógeno, -OH, alcoxi, carboxi, carboxamido o carbamoilo. 12.- El uso de un compuesto de Fórmula I: I o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es fenilo o piridilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno de cloro, flúor, metilo, -N3, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -O(alquilo) o 4-aminofenilo; W es pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1 ,2,4-triazolilo o furanilo, cualquiera de los cuales puede estar conectado a través de cualquier átomo de carbono, en donde el pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1 ,2,4-triazolilo o furanilo pueden contener una sustitución con -Cl, -CN, -NO2, -OMe o -CF3, conectado a cualquier otro carbono; R2 es cicloalquilo, tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido de manera independiente con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, flúor y alquilo de C(i_3), con la condición de que el tetrahidropiridilo esté conectado al anillo A a través de un enlace carbono-carbono; X es ; Z es CH o N; D y D2 son cada uno hidrógeno o tomados juntos forman un enlace doble con un oxígeno; D3 y D4 son cada uno hidrógeno o tomados juntos forman un enlace doble con un oxigeno; D5 es hidrógeno o -CH3, en donde -CH3 puede estar orientado relativamente syn o anti; Ra y b son de manera independiente hidrógeno, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; E es N, S, O, SO o SO2, con la condición de que E puede no ser N si las siguientes tres condiciones se cumplen de manera simultánea: Qa está ausente, Qb está ausente, y R3 en un grupo amino o un radical amino cíclico, en donde el punto de unión a E es N; Qa está ausente, es -CH2-, -CH2CH2- o C(O); Qb está ausente, es -NH-, -CH2-, -CH2CH2- o C(O), con la condición de que Qb puede no ser C(O) si Qa es C(O), y con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si E es N y Qa está ausente, con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si R3 es un grupo amino o un radical amino cíclico, en donde el punto de unión a Qb es N; R3 es hidrógeno, hidroxialquilamíno, (hidroxialquil)2amino, alquilamino, amínoalquílo, dihidroxialquilo, alcoxi, díalquilamino, hídroxialquilo, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-alquíl-R4, -NH2, o un anillo de 5 o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo de N y puede contener opcionalmente una heteroporción adicional seleccionada de S, SO2, N y O, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede ser saturado, parcialmente no saturado o aromático, en donde el nitrógeno aromático en el anillo de 5 ó 6 miembros está presente como N óxido, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido opcionalmente con metilo, halógeno, alquilamino o alcoxi; R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no esté ausente cuando E es nitrógeno; R4 es hidrógeno, -OH, alcoxi, carboxi, carboxamido o carbamoilo; para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno relacionado con C-KIT en un sujeto, en donde el medicamento está formulado en un dispositivo médico intraluminal para suministro controlado. método de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque el dispositivo médico intraluminal comprende una endoprótesis vascular. 14. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde el dispositivo médico intraluminal comprende una endoprótesis vascular. 15. - El uso de un compuesto de Fórmula I: o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es fenilo o piridilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno de cloro, flúor, metilo, -N3, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -O(alquilo) o 4-aminofenilo¡ W es pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1 ,2,4-triazolilo o furanilo, cualquiera de los cuales puede estar conectado a través de cualquier átomo de carbono, en donde el pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1 ,2,4-triazolilo o furanilo pueden contener una sustitución con -Cl, -CN, -NO2, -OMe o -CF3, conectado a cualquier otro carbono; R2 es cicloalquilo, tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido de manera independiente con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, flúor y alquilo de C(i-3), con la condición de que el tetrahidropiridilo esté conectado al anillo A a través de un enlace carbono-carbono; X es cada uno hidrógeno o tomados juntos forman un enlace doble con un oxígeno; D3 y D4 son cada uno hidrógeno o tomados juntos forman un enlace doble con un oxígeno; D5 es hidrógeno o -CH3, en donde -CH3 puede estar orientado relativamente syn o anti; Ra y R son de manera independiente hidrógeno, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; E es N, S, O, SO o SO2, con la condición de que E puede no ser N si las siguientes tres condiciones se cumplen de manera simultánea: Qa está ausente, Qb está ausente, y R3 en un grupo amino o un radical amino cíclico, en donde el punto de unión a E es N; Qa está ausente, es -CH2-, -CH2CH2- o C(O); Qb está ausente, es -NH-, -CH2-, -CH2CH2- o C(O), con la condición de que Qb puede no ser C(O) si Qa es C(O), y con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si E es N y Qa está ausente, con la condición adicional de que Qb puede no ser -NH- si R3 es un grupo amino o un radical amino cíclico, en donde el punto de unión a Qb es N; R3 es hidrógeno, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilamino, aminoalquilo, dihidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, -COOH, -CONH2, -CN, -S02-alquil-R4, -NH2, o un anillo de 5 o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo de N y puede contener opcionalmente una heteroporcion adicional seleccionada de S, S02, N y O, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede ser saturado, parcialmente no saturado o aromático, en donde el nitrógeno aromático en el anillo de 5 ó 6 miembros está presente como N óxido, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido opcionalmente con metilo, halógeno, alquilamino o alcoxi; R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no esté ausente cuando E es nitrógeno; R4 es hidrógeno, -OH, alcoxi, carboxi, carboxamido o carbamoilo; conjugado a un agente de selección, para la elaboración de un medicamento útil para tratar un trastorno relacionado con C-KIT en un sujeto. 16.- Un método para reducir la actividad de la cinasa del C-KIT en una célula, que comprende el paso de poner en contacto la célula con un compuesto, el compuesto de la presente invención: o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 17 - Un método para inhibir la actividad de la cinasa del C-KIT en una célula, que comprende el paso de poner en contacto la célula con un compuesto de la presente invención: o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 18.- El uso de un compuesto de la presente invención: o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento útil para reducir la actividad de la cinasa del C-KIT en un sujeto. 19.- El uso de un compuesto de la presente invención: o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento útil para inhibir la actividad de la cinasa del C-KIT en un sujeto. 20.- El uso de una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención: o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable para la elaboración de un medicamento útil para prevenir en un sujeto un trastorno relacionado con el C-KIT. 21.- El uso de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención: o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento útil para tratar en un sujeto un trastorno relacionado con el C-KIT. 22. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con un agente quimioterapéutico. 23. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con terapia génica. 24. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con inmunoterapia. 25. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con terapia con radiación. 26. - El uso de un compuesto de la presente invención: o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno proliferativo celular en un sujeto, en donde el medicamento está formulado en un dispositivo médico intraluminal para suministro controlado. 27.- El uso de un compuesto de la presente invención: o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno relacionado con el C-KIT en un sujeto, en donde el medicamento está formulado en un dispositivo médico intraluminal para suministro controlado. 28 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 26, en donde el dispositivo médico intraluminal comprende una endoprótesis vascular. 29.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, en donde el dispositivo médico intraluminal comprende una endoprótesis vascular. El uso de un compuesto de la presente invención o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, conjugado a un agente de selección, para la elaboración de un medicamento útil para tratar un trastorno proliferativo celular. 31.- El uso de un compuesto de la presente invención: o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, conjugado a un agente de selección, para la elaboración de un medicamento útil para tratar un trastorno relacionado con el C-KIT.
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