EA013250B1 - Ингибиторы c-fms киназы - Google Patents

Ингибиторы c-fms киназы Download PDF

Info

Publication number
EA013250B1
EA013250B1 EA200700918A EA200700918A EA013250B1 EA 013250 B1 EA013250 B1 EA 013250B1 EA 200700918 A EA200700918 A EA 200700918A EA 200700918 A EA200700918 A EA 200700918A EA 013250 B1 EA013250 B1 EA 013250B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amide
carboxylic acid
cyano
cyclohex
phenyl
Prior art date
Application number
EA200700918A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700918A1 (ru
Inventor
Карл Р. Иллиг
Шелли К. Баллентайн
Цзиньшэн Чэнь
Санатх Мигалла
М. Джонатан Рудольф
Марк Дж. Уолл
Кен Уилсон
Рене Дежарле
Кристофер Дж. Моллой
Карл Л. Менти
Кристофер Флорес
Original Assignee
Янссен Фармацевтика, Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика, Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика, Н.В.
Publication of EA200700918A1 publication Critical patent/EA200700918A1/ru
Publication of EA013250B1 publication Critical patent/EA013250B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)в которой значения А, X, Rи W определены в описании изобретения, а также к их сольватам, гидратам, таутомерам и фармацевтически приемлемым солям, которые ингибируют протеинтирозинкиназы, в особенности c-fms киназу. Также представлены способы лечения аутоиммунных заболеваний и заболеваний с воспалительной компонентой; лечения образования метастазов рака яичников, рака матки, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака желудка, гистиоцитарного ретикулоэндотелиоза и немелкоклеточной карциномы легкого; лечения боли, включая скелетную боль, вызванную метастазированием опухоли или остеоартритом, или висцеральную, воспалительную или нейрогенную боль; а также остеопороза, болезни Пэджета и других заболеваний, в которых болезненность опосредуется резорбцией кости, включая артрит, неудачное протезирование, остеолитическую саркому, миелому и метастазирование опухоли в кости, соединениями формулы (I).

Description

Предпосылки создания изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, действующим в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназ. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым соединениям, действующим в качестве ингибиторов е-Гпъ киназы.
Протеинкиназы представляют собой ферменты, которые являются основными компонентами каскада реакций передачи сигнала, катализируя перенос концевого фосфата от аденозин-5'-трифосфата (АТФ) на гидроксигруппу тирозиновых, сериновых и треониновых остатков белков. Как следствие, ингибиторы и субстраты протеинкиназ являются чрезвычайно важными инструментами при установлении физиологических последствий активации протеинкиназ. Было показано, что сверхэкспрессия или ненадлежащая экспрессия нормальных или мутантных протеинкиназ у млекопитающих играет значительную роль в развитии многих заболеваний, включая рак и сахарный диабет.
Протеинкиназы могут быть разделены на два класса: протеинкиназы, которые предпочтительно фосфорилируют тирозиновые остатки (протеинтирозинкиназы), и протеиназы, которые предпочтительно фосфорилируют сериновые и/или треониновые остатки (протеинсеринтреонинкиназы).
Протеинтирозинкиназы выполняют разнообразные функции, варьирующиеся от стимуляции роста и дифференцировки клеток до подавления пролиферации клеток. Они могут быть определены либо как рецепторные протеинтирозинкиназы, либо как внутриклеточные протеинтирозинкиназы. Рецепторные протеинтирозинкиназы, которые содержат домен связывания внеклеточного лиганда и внутриклеточный каталитический домен со свойственной тирозинкиназе активностью, распределены по 20 подсемействам. Семейство рецепторных тирозинкиназ эпидермального фактора роста (БОЕ), которое включает рецепторы НЕВ-1, НЕВ-2/пеи и НЕВ-3, содержит внеклеточный домен связывания, трансмембранный домен и внутриклеточный цитоплазматический каталитический домен. Связывание с рецептором приводит к инициации множества внутриклеточных зависимых от тирозинкиназ процессов фосфорилирования, что в конечном итоге приводит к транскрипции онкогенов. Рак молочной железы, колоректальный рак и рак предстательный железы связывают с этим семейством рецепторов.
Рецептор к инсулину (ΙΒ) и рецептор к инсулиноподобному фактору роста 1 (1СЕ-1В) структурно и функционально сходны, но обладают различными биологическими эффектами. Сверхэкспрессия 1СЕ-1В была ассоциирована с раком молочной железы.
Рецепторы к тромбоцитарному фактору роста (ΡΌΟΕ) опосредуют клеточные ответы, которые включают пролиферацию, миграцию и жизнеспособность, и включают рецептор к ΡΌΟΕ, рецептор к фактору стволовых клеток (е-кй) и е-Гпъ. Эти рецепторы связывают с такими заболеваниями, как атеросклероз, фиброз и пролиферативная витреоретинопатия.
Рецепторы к фактору роста фибробластов (ЕСЕ) состоят из четырех рецепторов, которые отвечают за образование кровеносных сосудов, за переростание лимба и за рост и дифференцировку многочисленных типов клеток.
Фактор роста эндотелия сосудов (УЕСЕ), мощный мутоген эндотелиальных клеток, продуцируется в повышенном количестве многими опухолями, включая клетки рака яичников. Известные рецепторы к УЕСЕ обозначают как УЕСЕВ-1 (ЕЙ-1), УЕСЕВ-2 (КЭВ), УЕСЕВ-3 (Е11-4). Родственная группа рецепторов, 11е-1 и 11е-2 киназы, была обнаружена в эндотелии сосудов и в кроветворных клетках. Рецепторы к УЕСЕ связывают с образованием и развитием сосудов и с ангиогенезом.
Внутриклеточные протеинтирозинкиназы также известны как нерецепторные протеинтирозинкиназы. Было идентифицировано более 24 таких киназ, распределенных по 11 подсемействам. Серинтреонинпротеинкиназы, подобно клеточным протеинтирозинкиназам, большей частью являются внутриклеточными.
Примерами патологических состояний, которые связывают с аномальной активностью протеинтирозинкиназ, являются сахарный диабет, ангиогенез, псориаз, рестеноз, глазные болезни, шизофрения, ревматоидный артрит, сердечно-сосудистые заболевания и рак. Поэтому существует потребность в селективных и мощных низкомолекулярных ингибиторах протеинтирозинкиназ. Заявки на выдачу патента США №№ 6383790, 6346625, 6235746, 6100254 и международные заявки согласно РСТ XVО 01/47897, \νθ 00/27820 и νθ 02/068406 свидетельствуют о недавних попытках синтезировать такие ингибиторы.
Краткое описание сущности изобретения
Настоящее изобретение направлено на удовлетворение текущей потребности в селективных и мощных ингибиторах протеинтирозинкиназ путем предоставления мощных ингибиторов е-Гпъ киназы. Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I
I или их сольвату, гидрату, таутомеру или фармацевтически приемлемой соли, где
А представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых может быть замещен одним из хло
- 1 013250 ра, фтора, метила, -Ν3, -ΝΗ2, -№Н(алкил), -К(алкил)2, -8(алкил), -О(алкил) или 4-аминофенила; представляет собой пирролил (включая 1Н-пиррол-2-ил), имидазолил (включая 1Н-имидазол-2ил), изоксазолил, оксазолил, 1,2,4-триазолил или фуранил (включая фуран-2-ил), каждый из которых может быть соединен через любой атом углерода, причем пирролил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, 1,2,4-триазолил или фуранил может содержать один заместитель -С1, -ΟΝ, -ΝΟ2, -ОМе или -СЕ3, соединенный через любой другой углерод;
К2 представляет собой циклоалкил (включая циклогексенил, циклопентенил), тиофенил, дигидросульфонопиранил, фенил, фуранил, тетрагидропиридил или дигидропиранил, каждый из которых может быть независимо замещен одним или двумя из следующих: хлора, фтора и С(1-3)алкила (включая 4,4диметилциклогексенил, 4-метилциклогексенил, 2-метилтиофенил, 3-метилтиофенил), при условии, что тетрагидропиридил соединен с кольцом А через углерод-углеродную связь;
X представляет собой
Ζ представляет собой СН или Ν;
каждый Ώ1 и Ώ2 представляют собой водород или, взятые вместе, образуют двойную связь с кислородом;
каждый Ώ3 и Ώ4 представляют собой водород или, взятые вместе, образуют двойную связь с кислородом;
Ώ5 представляет собой водород или -СН3, где упомянутая -СН3 может принимать относительную син- или антиориентацию;
Ка и Кь независимо представляют собой водород, циклоалкил, галогеналкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;
Е представляет собой Ν, 8, О, 8Ο или 8Ο2, при условии, что Е может не быть Ν при одновременном выполнении следующих трех условий:
0а отсутствует, Рь отсутствует и К3 представляет собой аминогруппу или циклический аминорадикал, в котором точкой присоединения к Е является Ν;
0а отсутствует или представляет собой -СН2-, -СН2СН2- или С(О);
рь отсутствует или представляет собой -ΝΗ-, -СН2-, -СН2СН2- или С(О), при условии, что рь может не быть С(О), если ра представляет собой С(О), и при дополнительном условии, что рь может не быть -ΝΗ-, если Е представляет собой Ν, и ра отсутствует, и при дополнительном условии, что рь может не быть -ΝΗ-, если К3 представляет собой аминогруппу или циклический аминорадикал, в котором точкой присоединения к рь является Ν;
К3 представляет собой водород, фенил, гидроксилалкиламино (включая 2-гидроксиэтиламино), (гидроксиалкил)2амино, гидроксиалкил(алкил)амино (включая 1-гидроксиэт-2-ил(метил)амино), алкиламино (включая метиламино), аминоалкил (включая 2-аминоизопропил), дигидроксиалкил (включая 1,3дигидроксиизопропил, 1,2-дигидроксиэтил), алкокси (включая метокси), диалкиламино (включая диметиламино), гидроксиалкил (включая 1-гидроксиэт-2-ил), -СООН, -ΟΟΝΗ2, -ΟΝ, -8О2-алкил-К4 (включая -8Ο2ΟΗ3), -ΝΗ2 или 5- или 6-членное кольцо, которое содержит по крайней мере один гетероатом Ν и может необязательно содержать дополнительный гетерорадикал, выбранный из 8, 8Ο2, Ν и О, и 5- или 6членное кольцо может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим (включая пиперидинил, морфолинил, имидазолил и пиридил), где ароматический азот в 5- или 6-членном кольце может присутствовать в виде Ν-оксида (включая Ν-оксид пиридила), и 5- или 6-членное кольцо может быть необязательно замещено метилом, галогеном, алкиламино или алкокси (включая 1-метилимидазолил); К3 может также отсутствовать, при условии, что К3 не отсутствует, если Е представляет собой азот;
К4 представляет собой водород, -ОН, алкокси, карбокси, карбоксамидо или карбамоил.
Соединения формулы I являются особенно мощными ингибиторами протеинтирозинкиназы с-£шз.
Настоящее изобретение также относится к способам ингибирования активности протеинтирозинкиназ у млекопитающего путем введения терапевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения формулы I.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I
- 2 013250
или их сольвату, гидрату, таутомеру или фармацевтически приемлемой соли, где
А представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых может быть замещен одним из хлора, фтора, метила, -Ν3, -ΝΗ2, -ХИ(алкил), -К(алкил)2, -8(алкил), -О(алкил) или 4-аминофенила;
представляет собой пирролил (включая 1Н-пиррол-2-ил), имидазолил (включая 1Н-имидазол-2ил), изоксазолил, оксазолил, 1,2,4-триазолил или фуранил (включая фуран-2-ил), каждый из которых может быть соединен через любой атом углерода, причем пирролил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, 1,2,4-триазолил или фуранил может содержать один заместитель -С1, -ΟΝ, -ΝΟ2, -ОМе или -СЕ3, соединенный через любой другой углерод;
К2 представляет собой циклоалкил (включая циклогексенил, циклопентенил), тиофенил, дигидросульфонопиранил, фенил, фуранил, тетрагидропиридил или дигидропиранил, каждый из которых может быть независимо замещен одним или двумя из следующих: хлора, фтора и С(1-3)алкила (включая 4,4диметилциклогексенил, 4-метилциклогексенил, 2-метилтиофенил, 3-метилтиофенил), при условии, что тетрагидропиридил соединен с кольцом А через углерод-углеродную связь;
X представляет собой
Ζ представляет собой СН или Ν;
каждый Ώ1 и Ώ2 представляют собой водород или, взятые вместе, образуют двойную связь с кислородом;
каждый Ώ3 и Ώ4 представляют собой водород или, взятые вместе, образуют двойную связь с кислородом;
Ώ5 представляет собой водород или -СН3, где упомянутая -СН3 может принимать относительную син- или антиориентацию;
Ка и Кь независимо представляют собой водород, циклоалкил, галогеналкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;
Е представляет собой Ν, 8, О, 8Ο или 8Ο2, при условии, что Е может не быть Ν при одновременном выполнении следующих трех условий:
Ра отсутствует, Οι, отсутствует и К3 представляет собой аминогруппу или циклический аминорадикал, в котором точкой присоединения к Е является Ν;
0а отсутствует или представляет собой -СН2-, -СН2СН2- или С(О);
рь отсутствует или представляет собой -ΝΗ-, -СН2-, -СН2СН2- или С(О), при условии, что рь может не быть С(О), если ра представляет собой С(О), и при дополнительном условии, что рь может не быть -ΝΗ-, если Е представляет собой Ν, и ра отсутствует, и при дополнительном условии, что рь может не быть -ΝΗ-, если К3 представляет собой аминогруппу или циклический аминорадикал, в котором точкой присоединения к рь является Ν;
К3 представляет собой водород, фенил, гидроксилалкиламино (включая 2-гидроксиэтиламино), (гидроксиалкил)2амино, гидроксиалкил(алкил)амино (включая 1-гидроксиэт-2-ил(метил)амино), алкиламино (включая метиламино), аминоалкил (включая 2-аминоизопропил), дигидроксиалкил (включая 1,3дигидроксиизопропил, 1,2-дигидроксиэтил), алкокси (включая метокси), диалкиламино (включая диметиламино), гидроксиалкил (включая 1-гидроксиэт-2-ил), -СООН, -ΟΟΝΗ2, -ΟΝ, -8О2-алкил-№4 (включая -8О2СН3), -ΝΗ2 или 5- или 6-членное кольцо, которое содержит по крайней мере один гетероатом Ν и может необязательно содержать дополнительный гетерорадикал, выбранный из 8, 8Ο2, Ν и О, и 5- или 6членное кольцо может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим (включая пиперидинил, морфолинил, имидазолил и пиридил), где ароматический азот в 5- или 6-членном кольце может присутствовать в виде Ν-оксида (включая Ν-оксид пиридила), и 5- или 6-членное кольцо может быть необязательно замещено метилом, галогеном, алкиламино или алкокси (включая 1-метилимидазолил);
- 3 013250
К3 может также отсутствовать, при условии, что К3 не отсутствует, если Е представляет собой азот;
К4 представляет собой водород, -ОН, алкокси, карбокси, карбоксамидо или карбамоил.
Примеры осуществления настоящего изобретения включают соединение формулы I, где:
a) А представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых может быть замещен одним из хлора, фтора, метила, -Ν3, -ΝΗ2, -ЫН(алкил), -К(алкил)2, -8(алкил), -О(алкил) или 4-аминофенил;
b) А представляет собой фенил;
c) представляет собой пирролил (включая 1Н-пиррол-2-ил), имидазолил (включая 1Н-имидазол2-ил), изоксазолил, оксазолил, 1,2,4-триазолил или фуранил (включая фуран-2-ил), каждый из которых может быть соединен через любой атом углерода, причем пирролил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, 1,2,4-триазолил или фуранил может содержать один заместитель -С1, -ΟΝ, -ΝΟ2, -ОМе или -СЕ3, соединенный через любой другой углерод;
й) представляет собой фуран-2-ил, 1Н-пиррол-2-ил или 1Н-имидазол-2-ил, в каждом из которых углероды в 4 или 5 положении могут быть замещены -ΟΝ;
е) представляет собой 3Н-2-имидазолил-4-карбонитрил или 5-циано-1Н-пиррол-2-ил;
ί) представляет собой 3Н-2-имидазолил-4-карбонитрил;
д) К2 представляет собой циклоалкил (включая циклогексенил, циклопентенил), тиофенил, дигидросульфонопиранил, фенил, фуранил, тетрагидропиридил или дигидропиранил, каждый из которых может быть независимо замещен одним или двумя из следующих: хлора, фтора и С(£-3)алкила (включая 4,4диметилциклогексенил, 4-метилциклогексенил, 2-метилтиофенил, 3-метилтиофенил), при условии, что тетрагидропиридил соединен с кольцом А через углерод-углеродную связь;
k) К2 представляет собой циклоалкил (включая циклогексенил, циклопентенил), который может быть замещен одним или двумя С(£-3)алкилами (включая 4,4-диметилциклогексенил, 4метилциклогексенил);
l) К2 представляет собой циклогексенил, который может быть замещен одним или двумя С(1-3)алкилами;
Ц К2 представляет собой циклогексенил, 4,4-диметилциклогексенил или 4-метилциклогексенил;
k) К2 представляет собой циклогексенил;
l) X представляет собой
o) Ζ представляет собой СН или Ν;
p) Ζ представляет собой СН;
с|) каждый Ώ1 и Ώ2 представляют собой водород или, взятые вместе, образуют двойную связь с кислородом;
г) каждый Ώ1 и Ώ2 представляют собой водород;
з) каждый Ώ3 и Ώ4 представляют собой водород или, взятые вместе, образуют двойную связь с кислородом;
1) каждый Ώ3 и Ώ4 представляют собой водород;
и) Ώ5 представляет собой водород или -СН3, где упомянутая -СН3 может принимать относительную син- или антиориентацию;
- 4 013250
ν) Ва и Вь независимо представляют собой водород, циклоалкил, галогеналкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;
у) Е представляет собой Ν, 8, О, 80 или 8О2, при условии, что Е может не быть N при одновременном выполнении следующих трех условий:
отсутствует, Он отсутствует и В3 представляет собой аминогруппу или циклический аминорадикал, в котором точкой присоединения к Е является Ν;
x) Е представляет собой Ν, при условии, что Е может не быть N при одновременном выполнении следующих трех условий:
Ра отсутствует, рь отсутствует и В3 представляет собой аминогруппу или циклический аминорадикал, в котором точкой присоединения к Е является Ν;
y) Ра отсутствует или представляет собой -СН2-, -СН2СН2- или С(О);
Ζ) ра отсутствует или представляет собой -СН2СН2- или С(О);
аа) ра отсутствует или представляет собой С(О);
ЬЬ) ра представляет собой С(О);
сс) рь отсутствует или представляет собой -ΝΗ-, -СН2-, -СН2СН2- или С(О), при условии, что рь может не быть С(О), если ра представляет собой С(О), и при дополнительном условии, что рь может не быть -ΝΗ-, если Е представляет собой Ν, и ра отсутствует, и при дополнительном условии, что рь может не быть -ΝΗ-, если В3 представляет собой аминогруппу или циклический аминорадикал, в котором точкой присоединения к рь является Ν;
йй) рь отсутствует или представляет собой -СН2СН2- или С(О), при условии, что рь может не быть С(О), если ра представляет собой С(О);
ее) рь отсутствует или представляет собой С(О), при условии, что 0Ь может не быть С(О), если ра представляет собой С(О);
ίί) В3 представляет собой водород, фенил, гидроксилалкиламино (включая 2-гидроксиэтиламино), (гидроксиалкил)2амино, гидроксиалкил(алкил)амино (включая 1-гидроксиэт-2-ил(метил)амино), алкиламино (включая метиламино), аминоалкил (включая 2-аминоизопропил), дигидроксиалкил (включая 1,3дигидроксиизопропил, 1,2-дигидроксиэтил), алкокси (включая метокси), диалкиламино (включая диметиламино), гидроксиалкил (включая 1-гидроксиэт-2-ил), -СООН, -Ο0ΝΗ2, -ΟΝ, -8О2-алкил-В4 (включая -8О2СН3), -ΝΗ2 или 5- или 6-членное кольцо, которое содержит по крайней мере один гетероатом Ν и может необязательно содержать дополнительный гетерорадикал, выбранный из 8, 8О2, Ν и О, и 5- или 6членное кольцо может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим (включая пиперидинил, морфолинил, имидазолил и пиридил), где ароматический азот в 5- или 6-членном кольце может присутствовать в виде Ν-оксида (включая Ν-оксид пиридила), и 5- или 6-членное кольцо может быть необязательно замещено метилом, галогеном, алкиламино или алкокси (включая 1-метилимидазолил); В3 может также отсутствовать, при условии, что В3 не отсутствует, если Е представляет собой азот;
дд) В3 представляет собой водород, фенил, 2-гидроксиэтиламино, 1-гидроксиэт-2-ил(метил)амино, метиламино, 2-аминоизопропил, 1,3-дигидроксиизопропил, 1,2-дигидроксиэтил, метокси, диметиламино, 1-гидроксиэт-2-ил, -СООН, Λ0ΝΗ2, ΛΝ, -8О2, -8О2СЩ, -ΝΗ2, пиперидинил, морфолинил, имидазолил, пиридил, Ν-оксид пиридила, или 1-метилимидазолил;
йй) В3 представляет собой алкиламино (включая метиламино), диалкиламино (включая диметиламино) или -8О2-алкил-В4 (включая -8О2СЩ);
ίί) В3 представляет собой метиламино, диметиламино или -8О2СЩ;
ϋ) В3 представляет собой диметиламино;
кк) В4 представляет собой водород, -ОН, алкокси, карбокси, карбоксамидо или карбамоил; и
11) В4 представляет собой водород;
и все сочетания пунктов а)-11), включительно, изложенные выше в этом документе.
Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых замещен одной -СК
Другими предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых
А представляет собой пиридил, который может быть замещен одним из хлора, фтора, метила, -Ν3, -ΝΗ2, NΗ(алкил), -Л(алкил)2, -8(алкил), -О(алкил) или 4-аминофенила;
представляет собой имидазолил (включая 1Н-имидазол-2-ил), который может содержать одну -СК и
В2 представляет собой циклоалкил.
Еще одними предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых
А представляет собой фенил, который может быть замещен одним из хлора, фтора или метила;
X представляет собой
- 5 013250 и присоединен к фенильному кольцу А в пара-положении относительно азотсодержащего заместителя, как отображено в формуле II
II
Ώ3 и Ώ4 представляют собой водород;
Е представляет собой N или 8О2, при условии, что Е может не быть N при одновременном выполнении следующих трех условий:
Ра отсутствует, Οι, отсутствует и К3 представляет собой аминогруппу или циклический аминорадикал, в котором точкой присоединения к Е является Ν; и
К3 представляет собой водород, пиперидинил, алкиламино, диалкиламино, гидроксиалкиламино, (гидроксиалкил)2амино, имидазолил, 1-метилимидазолил, пиридил, пиридил-№оксид, гидроксиалкил, -СООН, -ΟΟΝΗ2, -ΟΝ, -8О2СН3, -ΝΗ2, морфолинил; К3 может также отсутствовать, при условии, что К3 не отсутствует, если Е представляет собой азот.
Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых
А представляет собой фенил;
представляет собой фуран-2-ил, 1Н-пиррол-2-ил или 1Н-имидазол-2-ил, в каждом из которых углероды в 4 или 5 положении могут быть замещены -СН
К2 представляет собой циклоалкил, дигидросульфонопиранил, фенил, фуранил, тетрагидропиридил или дигидропиранил, каждый из которых может быть независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора и С(1-3)алкила, при условии, что тетрагидропиридил должен быть соединен с кольцом А через углерод-углеродную связь.
Еще более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых представляет собой 3Н-2-имидазолил-4-карбонитрил или 5-циано-1Н-пиррол-2-ил;
К2 представляет собой циклогексенил или циклопентенил, каждый из которых может быть замещен хлором, фтором или одной или двумя С(1-3)алкильными группами;
Е представляет собой Ν, при условии, что Е может не быть N при одновременном выполнении следующих трех условий: 0;| отсутствует, 0, отсутствует и К3 представляет собой аминогруппу или циклический аминорадикал, в котором точкой присоединения к Е является Ν;
Ζ представляет собой СН.
Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых представляет собой имидазолил (включая 1Н-имидазол-2-ил), 1,2,4-триазолил или фуранил (включая фуран-2-ил), каждый из которых может быть соединен через любой атом углерода, причем имидазолил, 1,2,4-триазолил или фуранил может содержать одну -С1 или -СН соединенную с любым другим углеродом;
К2 представляет собой циклоалкил (включая замещенный С(1-3)алкилом циклоалкил, дополнительно включая замещенный С(1-3)алкилом циклопентенил, и замещенный С(1-3)алкилом циклогексенил, дополнительно включая 4-метилциклогексенил), замещенный С(1-3)диалкилом циклоалкил (включая 4,4диметилциклогексенил), тиофенил (включая замещенный С(1-3)алкилом тиофенил, дополнительно включая 2-метилтиофенил и 3-метилтиофенил), замещенный С(1-3)алкилом фенил (включая метилфенил), дигидропиранил и 1,1-диоксотетрагидротиопиранил;
X представляет собой
Е представляет собой N или 8О2, при условии, что Е может не быть N при одновременном выполнении следующих трех условий: 0;| отсутствует, 0, отсутствует и К3 представляет собой аминогруппу или циклический аминорадикал, в котором точкой присоединения к Е является Н и
К3 представляет собой водород, фенил, гидроксилалкиламино (включая 2-гидроксиэтиламино), гидроксиалкил(алкил)амино (включая 1-гидроксиэт-2-ил(метил)амино), алкиламино (включая метиламино), аминоалкил (включая 2-аминоизопропил), дигидроксиалкил (включая 1,3-дигидроксиизопропил, 1,2дигидроксиэтил), алкокси (включая метокси), диалкиламино (включая диметиламино), гидроксиалкил (включая 1-гидроксиэт-2-ил), -СООН, -СОИН2, -СН -8О2СН3, -ИН2 или 5- или 6-членное кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, имидазолила и пиридила, где 5- или 6членное кольцо может быть неоязательно замещено метилом, галогеном, алкиламино или алкокси (включая 1-метилимидазолил); К3 может также отсутствовать, при условии, что К3 не отсутствует, если Е
- 6 013250 представляет собой азот.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых представляет собой 3Н-2-имидазолил-4-карбонитрил;
ра представляет собой СО;
В3 представляет собой водород, пиперидинил, гидроксиалкиламино, (гидроксиалкил)2амино, алкиламино, диалкиламино, имидазолил, 1-метилимидазолил, пиридил, пиридил-Ы-оксид, гидроксиалкил, -СООН, -СОЫН2, -СЫ, -8О2СН3, -ЫН2, морфолинил.
Соединения формулы I являются особенно мощными ингибиторами с-1т5 протеинтирозинкиназы.
Настоящее изобретение также относится к способам ингибирования активности протеинтирозинкиназ у млекопитающего путем введения терапевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения формулы I.
Примерами соединений формулы I являются [4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(3-метилтиофен-2-ил)фенил]амид 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты или [4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2-метилтиофен-3-ил)фенил]амид 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты и их сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
Более предпочтительными примерами соединений формулы I являются [4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол2-карбоновой кислоты, [2-циклогекс-1 -енил-4-( 1,1 -диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол2-карбоновой кислоты, [2-циклогекс-1-енил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амид 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты, [2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амид 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты, [2-(1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)-4-пиперидин-4-илфенил]амид 4-циано-1Нимидазол-2-карбоновой кислоты, [4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-(1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)фенил]амид 4циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, [2'-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бифенил-2-ил]амид 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты или [2'-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бифенил-2-ил]амид 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты и их сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
Еще более предпочтительными примерами соединений формулы I являются (4-{4-[(4-циано-1Н-имидазол-2-карбонил)амино]-3 -циклогекс-1-енилфенил}пиперидин-1ил)уксусная кислота, [4-(1-карбамоилметилпиперидин-4-ил)-2-циклогекс-1-енилфенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, [2-(4-метилциклогекс-1-енил)-4-пиперидин-4-илфенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил}амид 4-циано-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты, [2-(4-метилциклогекс-1-енил)-4-(1-пиридин-2-илметилпиперидин-4-ил)фенил]амид 4-циано-1Нимидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)пиперидин-4-ил]фенил}амид 4-циано1 Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, {4-[1-(2-цианоэтил)пиперидин-4-ил]-2-циклогекс-1-енилфенил}амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-морфолин-4-илэтил)пиперидин-4-ил]фенил}амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-метансульфонилэтил)пиперидин-4-ил]фенил}амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, [2-циклогекс-1-енил-4-(1-пиридин-2-илметилпиперидин-4-ил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты, {2-циклопент-1-енил-4-[1-( 1 -метил-1Н-имидазол-2-илметил)пиперидин-4-ил] фенил}амид 4-циано1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, (2-циклопент-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амид 4-циано-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты, [2-циклогекс-1-енил-4-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты или [4-( 1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-циклогекс-1 -енилфенил]амид 4-циано-1Н-пиррол-2-карбоновой ки- 7 013250
4-циано-1Н4-циано-1Н4-циано-1Нслоты и их сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
Наиболее предпочтительными примерами соединений формулы I являются {2-циклогекс-1 -енил-4-[1-(1-оксипиридин-3 -карбонил)пиперидин-4-ил] фенил}амид имидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(1-оксипиридин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]фенил}амид имидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(3-морфолин-4-илпропионил)пиперидин-4-ил]фенил}амид имидазол-2-карбоновой кислоты, амид 4-{4-[(4-циано-1Н-имидазол-2-карбонил)амино]-3-циклогекс-1-енилфенил}пиперидин-1карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(пиридин-3-карбонил)пиперидин-4-ил]фенил}амид 4-циано-1Н-имидазол2-карбоновой кислоты, (2-гидроксиэтил)амид 4-{4-[(4-циано-1Н-имидазол-2-карбонил)амино]-3-циклогекс-1-енилфенил} пиперидин-1-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-3Н-имидазол-4-илацетил)пиперидин-4-ил]фенил}амид 4-циано-1Нимидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-пиридин-4-илацетил)пиперидин-4-ил]фенил}амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, (2-циклогекс-1-енил-4-{1-[2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)ацетил]пиперидин-4-ил}фенил)амид 4циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-пиридин-3-илацетил)пиперидин-4-ил]фенил}амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-метансульфонилацетил)пиперидин-4-ил]фенил}амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-пиридин-2-илацетил)пиперидин-4-ил]фенил}амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты или [4-( 1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-циклогекс-1 -енилфенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты и их сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
Другим наиболее предпочтительным соединением формулы I является [2-циклогекс-1-енил-4-(1-{2-[(2-гидроксиэтил)метиламино]ацетил}пиперидин-4-ил)фенил]амид 4циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты и его сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
Дополнительным наиболее предпочтительным соединением формулы I является {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-диметиламиноацетил)пиперидин-4-ил]фенил}амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты и его сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
Еще одним наиболее предпочтительным соединением формулы I является {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-морфолин-4-илацетил)пиперидин-4-ил]фенил}амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты и его сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
Еще одними предпочтительными соединениями формулы I являются трифторуксуснокислая соль {4-[ 1-(3 -амино-3 -метилбутирил)пиперидин-4-ил]-2-циклогекс-1 енилфенил}амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, бис(трифторуксуснокислая) соль (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4Н[1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты, трифторуксуснокислая соль (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 5-хлор-4Н[1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты, бис(трифторуксуснокислая) соль [2-циклогекс-1 -енил-4-(цис-2,6-диметилпиперидин-4-ил)фенил] амида 5-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, бис(трифторуксуснокислая) соль [2-циклогекс-1 -енил-4-(транс-2,6-диметилпиперидин-4ил)фенил]амида 5-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(В)-(+)-(2,3-дигидроксипропионил)пиперидин-4-ил]фенил}амид 5-циано1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, трифторуксуснокислая соль [2-циклогекс-1-енил-4-(1-метоксипиперидин-4-ил)фенил]амида 5циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, трифторуксуснокислая соль [6-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, трифторуксуснокислая соль {4-[1-(2-амино-2-метилпропионил)пиперидин-4-ил]-2-циклогекс-1енилфенил}амида 5-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты и [6-циклогекс-1-енил-1'-(2-метансульфонилэтил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']пиридинил-5-ил]амид
- 8 013250
5-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты и их сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
Дополнительными предпочтительными соединениями формулы I являются {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-метиламиноацетил)пиперидин-4-ил]фенил}амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, трифторуксуснокислая соль [1'-(2-диметиламиноацетил)-6-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']пиридинил-5-ил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты и трифторуксуснокислая соль [6-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-1'-(2-метансульфонилэтил)1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']пиридинил-5-ил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты и их сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение также относится к способам ингибирования активности протеинтирозинкиназ у млекопитающего путем введения терапевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения формулы I. Предпочтительной тирозинкиназой является с-Гпъ.
Считается, что настоящее изобретение включает энантиомерные, диастереомерные и таутомерные формы всех соединений формулы I, а также их рацемические смеси. Кроме того, некоторые из соединений, представленных формулой I, могут являться пролекарствами, т.е. производными действующего лекарства, которые обладают улучшенными по сравнению с действующим лекарством возможностями доставки и лечебным действием. Пролекарства трансформируются ίη νΐνο в действующие лекарства посредством ферментативных или химических процессов.
I. Определения.
Термин «алкил» относится к радикалам с неразветвленной и с разветвленной цепью, содержащим до 12 атомов углерода, предпочтительно до 6 атомов углерода, если не указано особо, и включает без ограничения метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, гептил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил и додецил.
Термин «гидроксиалкил» относится к радикалам с неразветвленной и с разветвленной цепью, содержащим до 6 атомов углерода, в которых один атом водорода заменен группой ОН.
Термин «гидроксиалкиламино» относится к гидроксиалкильной группе, в которой один атом водорода в углеродной цепи заменен аминогруппой, причем азот является точкой присоединения к оставшейся части молекулы.
Термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, образованному 3-8 атомами углерода. В кольце может необязательно содержаться до 4 алкильных заместителей. Примеры включают циклопропил, 1,1-диметилциклобутил, 1,2,3-триметилциклопентил, циклогексил, циклопентенил, циклогексенил и 4,4-диметилциклогексенил.
Термин «дигидросульфонопиранил» относится к следующему радикалу:
Термин «гидроксиалкил» относится по крайней мере к одной гидроксильной группе, соединенной с любым атомом углерода в алкильной цепи.
Термин «аминоалкил» относится по крайней мере к одной первичной или вторичной аминогруппе, соединенной с любым атомом углерода в алкильной цепи, причем алкильная группа является точкой присоединения к оставшейся части молекулы.
Термин «алкиламино» относится к аминогруппе, содержащей один алкильный заместитель, причем аминогруппа является точкой присоединения к оставшейся части молекулы.
Термин «диалкиламино» относится к аминогруппе, содержащей два алкильных заместителя, причем аминогруппа является точкой присоединения к оставшейся части молекулы.
Термин «гетероароматический» или «гетероарил» относится к 5-7-членной моноциклической или 810-членной бициклической ароматическим кольцевым системам, любое кольцо которых может состоять из 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, где атомы азота и серы могут существовать в любом разрешенном окислительном состоянии. Примеры включают бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, тиазолил и тиенил.
Термин «гетероатом» относится к атому азота, атому кислорода или атому серы, причем атомы азота и серы могут существовать в любом разрешенном окислительном состоянии.
Термин «алкокси» относится к радикалам с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащим до 12 атомов углерода, если не указано особо, соединенных с атомом кислорода. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси и бутокси.
Термин «арил» относится к моноциклической или бициклической ароматическим кольцевым системам, содержащим в кольце 6-12 атомов углерода. В кольце могут необязательно содержаться алкильные заместители. Примеры включают бензол, бифенил и нафтален.
Термин «аралкил» относится к С1-6алкильной группе, содержащей арильный заместитель. Примеры включают бензил, фенилэтил или 2-нафтилметил.
- 9 013250
Термин «сульфонил» относится к группе -8(О)2К.а, где Ка представляет собой водород, алкил, циклоалкил, галогеналкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил. «Сульфонилирующий агент» добавляет группу -8(О)2Ка к молекуле.
II. Применения в терапии.
Соединения формулы I представляют собой новые мощные ингибиторы протеинтирозинкиназ, таких как с-Гшк. и могут быть пригодны для профилактики и лечения расстройств, возникающих в результате воздействий указанных киназ.
Настоящее изобретение также относится к способам ингибирования протеинтирозинкиназы, включающим приведение в контакт протеинтирозинкиназы с эффективным ингибирующим количеством по крайней мере одного из соединений формулы I. Предпочтительной тирозинкиназой является с-Гшк. Соединения по настоящему изобретению также являются ингибиторами активности тирозинкиназы ТЬТЗ. В одном примере осуществления ингибирования протеинтирозинкиназы по крайней мере одно из соединений формулы I объединяют с известным ингибитором тирозинкиназ.
В различных примерах осуществления настоящего изобретения протеинтирозинкиназы, ингибируемые соединениями формулы I, расположены в клетках, в организме млекопитающего или ίη νίΐΓΟ. В случае млекопитающих, которые включают людей, вводят терапевтически эффективное количество фармацевтически приемлемой формы по крайней мере одного из соединений формулы I.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения рака у млекопитающих, включая людей, путем введения терапевтически эффективного количества фармацевтически приемлемой композиции по крайней мере одного соединения формулы I. Представленные в качестве примера виды рака включают без ограничения острый миелолейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, рак яичников, рак матки, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак желудка, гистиоцитарный ретикулоэндотелиоз и немелкоклеточную карциному легкого. Настоящее изобретение также относится к способам лечения определенных предраковых состояний, включая миелофиброз. В одном примере осуществления настоящего изобретения эффективное количество, по крайней мере, соединения формулы I вводят в сочетании с эффективным количеством химиотерапевтического вещества.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способам лечения и профилактики образования метастазов злокачественных опухолей, которые включают без ограничения рак яичников, рак матки, рак молочной железы, рак толстого кишечника, рак желудка, гистиоцитарный ретикулоэндотелиоз и немелкоклеточную карциному легкого.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способам лечения остеопороза, болезни Пэджета и других заболеваний, в которых болезненность опосредуется резорбцией кости, включая артрит, неудачное протезирование, остеолитическую саркому, миелому и метастазирование опухоли в кости, что часто встречается при злокачественных опухолях, включающих, без ограничения, рак молочной железы, рак предстательной железы и рак толстой кишки.
Настоящее изобретение также относится к лечению боли, в частности скелетной боли, обусловленной метастазированием опухоли или остеоартритом, а также висцеральной, воспалительной и нейрогенной боли.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения сердечно-сосудистых, воспалительных и аутоиммунных заболеваний у млекопитающих, включая людей, путем введения терапевтически эффективного количества фармацевтически приемлемой формы по крайней мере одного из соединений формулы I. Примеры заболеваний с воспалительной компонентой включают гломерулонефрит, воспалительное заболевание кишечника, неудачное протезирование, саркоидоз, застойное обструктивное заболевание легких, астму, панкреатит, ВИЧ-инфекцию, псориаз, сахарный диабет, связанный с опухолью ангиогенез, возрастную дистрофию желтого пятна, диабетическую ретинопатию, рестеноз, шизофрению или деменцию при болезни Альцгеймера. Указанные заболевания могут успешно подвергаться лечению соединениями по настоящему изобретению. Другие заболевания, которые могут успешно подвергаться лечению, включают без ограничения атеросклероз и гипертрофию сердца.
Аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, рассеянный склероз или увеит, могут также подвергаться лечению соединениями по настоящему изобретению.
При использовании в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназ соединения по настоящему изобретению могут вводиться в эффективном количестве внутри диапазона доз приблизительно от 0,5 мг приблизительно до 10 г, предпочтительно приблизительно от 0,5 приблизительно до 5 г в виде суточной дозы, принимаемой однократно или разделенной на несколько приемов. Вводимая доза может быть изменена с учетом таких факторов, как способ введения, состояние здоровья, вес и возраст получающего лечение, частота лечения и наличие параллельных или независимых способов лечения.
Соединения формулы I могут быть включены в состав фармацевтических композиций, включающих любые известные фармацевтически приемлемые носители. Примеры носителей включают без ограничения любые подходящие растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные или противогрибковые средства и придающие изотоничность агенты. Примеры наполнителей, которые могут также являться компонентами состава, включают наполнители, связующие вещества, разрыхлители и
- 10 013250 смазки.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают традиционные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли, которые образуют неорганические или органические кислоты или основания. Примеры таких солей добавления кислоты включают ацетат, адипат, бензоат, бензолсульфонат, цитрат, камфорат, додецилсульфат, гидрохлорид, гидробромид, лактат, малеат, метансульфонат, нитрат, оксалат, пивалат, пропионат, сукцинат, сульфат и тартрат. Основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, таких как соли натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли органических оснований, такие как соли дициклогексиламино, и соли с аминокислотами, такими как аргинин. Основные азотсодержащие группы могут быть также кватернизованы, например, алкилгалогенидами.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут вводиться любым путем, который соответствует предназначенной для них цели. Примеры включают введение парентеральным, подкожным, внутривенным, внутримышечным, интраперитонеальным, чрескожным, трансбуккальным или интраокулярным путями. Альтернативно или одновременно, введение может осуществляться перорально. Подходящие составы для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в растворимой в воде форме, например в форме растворимых в воде солей, кислых растворов, щелочных растворов, растворов в декстрозе/воде, придающих изотоничность растворов углеводов и циклодекстриновых комплексов включения.
Полиморфы и сольваты
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут иметь одну или несколько полиморфных или аморфных кристаллических форм, которые поэтому необходимо включать в объем настоящего изобретения. Кроме того, соединения могут образовывать сольваты, например, с водой (т.е. гидраты) или с обычными органическими растворителями. Используемый в этом документе термин «сольват» означает физическое связывание соединений по настоящему изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя. В этом физическом связывании в различной степени участвуют ионные и ковалентные связи, включая водородные связи. В определенных случаях сольват возможно выделить, например, если одна или несколько молекул растворителя включены в состав кристаллической решетки кристаллического твердого вещества. Подразумевается, что термин «сольват» охватывает и находящийся в растворе, и изолируемый сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают этаноляты, метаноляты и т.п.
Подразумевается, что в объем настоящего изобретения включены сольваты соединений по настоящему изобретению. Таким образом, в способах лечения по настоящему изобретению термин «введение» также охватывает средства лечения, уменьшения интенсивности или профилактики описанного в этом документе синдрома, расстройства или заболевания, соединениями по настоящему изобретению или их сольватами, которые несомненно должны быть включены в объем настоящего изобретения, даже не будучи специально раскрытыми.
III. Способы получения.
На схеме 1 отражена общая методика получения соединений формулы I.
Соединения формулы 1-2 могут быть получены путем ортогалогенирования, предпочтительно броминирования, аминосоединений формулы 1-1, с последующими катализируемыми металлом реакциями сочетания с бороновыми кислотами или бороновыми эфирами (реакции сочетания по Сузуки, где К2М представляет собой К2В(ОИ)2 или бороновый эфир) или оловоорганическими реактивами (реакции сочетания по Стиле, где К2М представляет собой К28п(алкил)3) (для обзора см. N. М1уаига, А. 8и/ик1, Сйеш. Кеу., 95:2457 (1995), Ι.Κ. 8й11е, Апде^. Сйеш, Ы. Ей. Епд1, 25: 508024 (1986) и А. ΐπ Ме1а1СаЫу/ес! СоирНпд Веасйопз, Е. Иехдепсй, Р. 81апд, Ейз., АПеу-ССП, АепФеша (1988)). Соединения формулы 1-1 могут быть коммерчески доступными, или для получения соединений формулы 1-1 из исходного соединения 1-0 могут быть использованы описанные выше реакции кросс-сочетания, катализируемые палладием.
Предпочтительными условиями для броминирования соединений 1-1 являются Ν-бромсукцинимид
- 11 013250 (ΝΒ8) в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид (ДМФА), дихлорметан (ЭСМ) или ацетонитрил. Катализируемые металлом реакции сочетания, предпочтительно реакции сочетания по Сузуки, могут быть осуществлены в соответствии со стандартными методиками, предпочтительно в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (Рб(РРй3)4), водного основания, такого как водный №ьСО3. и подходящего растворителя, такого как толуол, этанол, диметоксиэтан (ΌΜΕ) или ДМФА.
Соединения формулы I могут быть получены взаимодействием соединений формулы 1-2 с карбоновыми кислотами ХУСООН в соответствии со стандартными методиками образования амидной связи (для обзора см. М. Вобапкку апб А. Вобапкку, Тйе Ртаебее о£ Рерйбе 8уп1йеб5, 8рбпдет-Уег1ад, ΝΥ (1984)) или взаимодействием с хлорангидридами ХУСОС1 или активированными сложными эфирами УСО2Кц (где Рс.| представляет собой уходящую группу, такую как пентафторфенил или Ν-сукцинимид).
Предпочтительными условиями проведения реакции сочетания с ХУСООН являются: если У представляет собой фуран, то оксалилхлорид в Όί','Μ с ДМФА в качестве катализатора с образованием хлорангидрида УСОС1, а затем реакция сочетания в присутствии триалкиламина, такого как ДИЭА; если У представляет собой пиррол, то гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΕΌί,Ί) и гидрохлорид 1-гидроксибензотриазол-6-сульфонамидометила (НОВ!); и если У представляет собой имидазол, то предпочтительными условиями являются гексафторфосфат бромтрипирролидинофосфония (РуВгОР) и диизопропилэтиламин (ДИЭА) в ЭСМ.
Следует понимать, что необязательные заместители в кольце А в формуле I могут содержаться в исходных соединениях 1-1 или 1-3, и в этих случаях синтез проводится по методике, отраженной в схеме 1. Альтернативно, для обеспечения необязательного замещения, указанного для формулы I, целым рядом описанных ниже способов могут вводиться различные заместители соединений формулы I. Уходящая группа Ь1, которая содержится в кольце А в формуле 1-0 или 1-3, может быть замещена заранее или на любой стадии процесса, описанного схемой 1. Если такие уходящие группы (предпочтительно фтор или хлор) активированы для нуклеофильной атаки нитрогруппой формулы 1-3, то они могут претерпевать прямое нуклеофильное ароматическое замещение аммиаком или анионом азида, или аминами, спиртами, тиолами и другими нуклеофилами, в присутствии подходящего основания, такого как К2СО3, Ν,Νдиизопропилэтиламин (ДИЭА) или ΝΕΐ3. Если уходящая группа подходит для катализируемых металлом реакций сочетания (предпочтительно бром или трифторметансульфонилокси), то может быть проведен целый ряд реакций кросс-сочетания (таких как реакции сочетания по Сузуки или Стиле, обсуждавшихся ранее для введения В2). Другие катализируемые металлом реакции сочетания, которые могут применяться, включают ароматическое и гетероароматическое аминирование и амидирование (для обзоров см. 8.Ь. Виейета1б, е1 а1., Тор. Сигг. Сйет., 219:131-209 (2001) и ЕЕ. НагЦтщ в Отдапора11абшт СйетПбу £ог Огдаше 8уп!йеб5, Убеу Шегасхепее, ΝΥ (2002)). Для необязательного замещения метилом могут применяться дополнительные катализируемые металлом реакции кросс-сочетания с 2,4,6триметилциклотрибороксаном, если Ь1 представляет собой бром, йод или хлор, активированный нитро (см. М. Стау, е! а1., Тейайебгоп Ьей., 41: 6237-40 (2000)).
В некоторых случаях для получения конечных заместителей формулы I исходные заместители могут быть дериватизованы, как описано ниже.
Альтернативный способ введения азотсодержащих гетероциклических заместителей в кольцо А заключается в образовании гетероцикла из аминогруппы кольца А. Аминогруппа может изначально содержаться в исходном соединении в защищенной или незащищенной форме, или может являться результатом восстановления нитрогруппы, которая также может либо изначально содержаться в исходном соединении, или присоединяться в реакции нитрирования. Кроме того, аминогруппа может образовывать в результате восстановления азидной группы, которая может содержаться в исходном соединении или может являться результатом нуклеофильного ароматического замещения активированного галогенида анионом азида, как описано выше. Аминогруппа может также являться результатом нуклеофильного ароматического замещения активированного галогенида (например, в нитрогалогенидном соединении) аммиаком или анионом защищенного эквивалента аммиака, например трет-бутилкарбаматом. Если амин вводится в защищенной форме, то защита может быть снята с амина в соответствии со стандартными изложенными в литературе методиками (например, аминозащитные группы и способы снятия защиты см. в Тйеобога У. Сгеепе апб Ре!ег С.М. Уиб, 1ойп Убеу апб 8оп§, Ше., ΝΥ (1991)). Реакции формирования кольца включают обработку анилиновой аминогруппы подходящим необязательно замещенным диэлектрофилом, предпочтительно дигалогенидом или дикарбонильным соединением, что приводит к образованию двух заместителей в аминогруппы с формированием необязательно замещенного гетероцикла. В случае дигалогенидов, в качестве акцепторов кислоты может быть добавлено любое число подходящих оснований, таких как карбонат калия, гидроксид натрия или триалкиламин, такой как триэтиламин. Таким образом, обработка бис(2-галогенэтил)амином, таким как бис(2-хлорэтил)амин или бис(2бромэтил)амин, позволяет получить пиперазиновое кольцо (см., например, 1. Меб. Сйеш., 29: 640-4 (1986) и 1. Меб. Сйеш., 46: 2837 (2003)). Необязательное замещение атома азота в аминогруппе реактива позволяет охватывать необязательное замещение концевого амина в пиперазине. Например, обработка ^№бис(2-хлорэтил)анилином позволяет получить Ν-фенилпиперазиногруппу. Обработка бис(2
- 12 013250 галогенэтил)эфиром или бис(2-галогенэтил)тиоэфиром позволяет получить морфолиновое или тиоморфолиновое кольцо соответственно.
Другой альтернативный способ прямого замещения с целью введения гетероциклических заместителей в кольцо А заключается в формировании гетероцикла из альдегида (т.е. из формильной группы кольца А). Формильная группа может изначально содержаться в исходном соединении в защищенной или незащищенной форме, или может являться результатом целого ряда известных из литературы реакций формилирования, включая реакцию Вильсмеера-Хаака (для обзора химии формилирования см. О.А. О1ай, е! а1., Сйеш Кеу., 87: (1987)), или путем параформилирования нитроароматических соединений (см. А. Ка1п18ку апй Ь. Х1е, Те1гайейгоп Бей., 37:347-50 (1996)).
И, наконец, подразумевается, что соединения формулы I могут быть в дальнейшем дериватизованы. Защитные группы на соединениях формулы I могут быть сняты в соответствии со стандартными методиками синтеза (Тйеойога А. Огеепе апй Ре1ег О.М. Апй, ,1о11п АПеу апй 8оп§, 1пс., ΝΥ (1991)) и могут быть в дальнейшем подвергнуты дериватизации. Примеры дальнейшей дериватизации соединений формулы I включают без ограничения: если соединения формулы I содержат первичный или вторичный амин, то амин может взаимодействовать с альдегидами или кетонами в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия (см. АЬйе1-Мад1й, I. Од. Сйеш. 61, рр. 3849-3862, (1996)) для восстановительного алкилирования; с хлорангидридами или карбоновыми кислотами и описанным выше реагентом, образующим амидную связь, для образования амидов; с сульфонилхлоридами с получением сульфонамидов; с изоцианатами с получением мочевин; с арил- или гетероарилгалогенидами в присутствии описанного выше палладиевого катализатора (см. представленные выше ссылки на Вис11\\'ак1 и I кнЧхулд) с получением арил- и гетероариламинов. Кроме того, если соединения формулы I содержат арилгалогенид или гетероарилгалогенид, то эти соединения могут вступать в катализируемые металлом реакции с бороновыми кислотами (например, описанные выше реакции сочетания по Сузуки или Стиле), или с аминами или спиртами (реакции сочетания по Бухвальду или Хартвигу, см. представленные выше ссылки на Вис11\уак! и I кпйхзд). Если соединения формулы I содержат цианогруппу, то в кислотных или щелочных условиях эта группа может быть гидролизована до амидов или кислот. Основные амины могут быть окислены до Ν-оксидов и, наоборот, Ν-оксиды могут быть восстановлены до основных аминов. Если соединения формулы I содержат сульфид, ациклический или циклический, то сульфид может быть в дальнейшем окислен до соответствующих сульфоксидов или сульфонов. Сульфоксиды могут быть полу чены путем окисления с применением подходящего окислителя, такого как один эквивалент метахлорпероксибензойной кислоты (МСРВА), или обработкой \аЮ4 (см., например, I. Кедап, е! а1., I. Мей. Сйеш., 46: 4676-86 (2003)), а сульфоны могут быть получены с применением 2 экв. МСРВА или обработкой Νоксидом 4-метилморфолина и каталитическим количеством тетроксида осмия (см., например, заявку согласно РСТ АО 01/47919).
Схема 2а
где Ζ представляет собой СН \л/со2Н или ννοοοι или νν002Κη
Условия,как описано для схемы 1
Необязательное получение в дальнейшем производных, как описано для схемы 2а
2-5
На схеме 2а отражен путь синтеза соединений формулы I. Е представляет собой - ЛРаРьК3-, -О-, 8, 8О или 8О2, и АА представляет собой -ΝΗ2 или -ЛО2. Ό1 и Ό2 представлены исключительно с целью иллюстрации; специалисты в данной области техники понимают, что также могут присутствовать Ό5, Ό6, Ό7 и Ό8. Кетоны формулы 2-1 могут быть преобразованы в винилтрифлаты формулы 2-2 обработкой ненуклеофильным основанием, таким как БОА, с последующим улавливанием полученного енолята трифлат-реагентом, таким как трифторметансульфоновый ангидрид, или предпочтительно Νфенилтрифторметансульфонимид. Осуществлением реакции сочетания по Сузуки бороновых кислот или бороновых эфиров формулы 2-3 с винилтрифлатами формулы 2-2 можно получать соединения формулы
2-4, где Ζ = С (ЗупШеыз, 993 (1991)).
Для соединений формулы 2-4 обработка Рй/С может восстанавливать также олефин (и нитро, если
- 13 013250
АА = ΝΟ2) с получением Ζ = СН, АА = ΝΗ2. Соединения формулы 2-4, где Р представляет собой -8О2, могут быть получены из соединений формулы 2-4, где АА = -ΝΟ2, и Р представляет собой сульфид (Р = -8-), окислением МСРВА или другими способами, описанными в схеме 1. Для восстановления и нитро, и олефина, нитрогруппа может быть затем восстановлена Рй/С.
Соединения формулы 2-4 (АА = ΝΗ2) затем преобразуют в соединения формулы 2-5 (которые также представляют собой соединения формулы I, если не требуется дополнительных модификаций), как описано в схеме 1.
Соединения формулы 2-5 могут быть в дальнейшем модифицированы для получения дополнительных соединений формулы I. Например, в тех случаях, когда Р представляет собой -Ν^ΡΡΚ3-, ОаОЬ = прямая связь, и К3 представляет собой ВОС-защищенную группу (СОДБи), ВОС-группа может быть снята в соответствии со стандартной методикой, такой как обработка трифторуксусной кислотой (ТРА) в БСМ (см. Огеепе апй ^и1з, 1Ый.), с получением вторичного амина, который может быть затем дериватизован с получением соединений формулы I. Дополнительная дериватизация включает без ограничения осуществление взаимодействия с альдегидами или кетонами в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, с получением соединений формулы II, где Р = -ΝΠΗ2Κ3 (А. Р. АЬйе1Мад1ф 1Ь1й.); с хлорангидридами или с карбоновыми кислотами и реагентом, образующим амидную связь (как представлено на схеме 1), с получением соединений формулы II, где Р = -Νί'ΌΚ3; с сульфонилхлоридами (как представлено на схеме 1) с получением соединений формулы I, где Р = -Ν8Ο2Κα; с изоцианатами (как представлено на схеме 1) с получением соединений формулы II, где Р = -ΝίΌΝΚ,Κ,; или осуществление катализируемых металлами реакций замещения, что отражено на схеме 1, с получением соединений формулы I, где Р = -ΝΚ3 (см. 8.Б. ВиеЬ\\а1с1, е! а1., ίΗά.; ΡΗ. 11аг1\\-1ц, 1Ый.), для представленного выше примера Ка и Кь независимо представляют собой водород, алкил, циклоалкил, галогеналкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил.
Схема 2Ь
На схеме 2Ь показана модификация схемы 2а для синтеза частично ненасыщенных соединений формулы I. Е представляет собой А'()а()ь1<3-, -О- (Б1=П2=Н), -8- (Б1=П2=Н), -8О- (О1 О2 Н) или -8О2(О1 1У II), и КАА представляет собой -ΝΗ2 или ^О2-. Соединения формулы 2-4 получают, как представлено на схеме 2. Если КАА = ^О2, то нитрогруппа может быть восстановлена способом, при котором не происходит восстановления олефинов, таким как восстановление железом и хлоридом аммония. Если КАА формулы 2-4 представляет собой аминогруппу, то в этой стадии нет необходимости, и соединения формулы 2-4 также являются соединениями формулы 2-7. Для полученных соединений формулы 2-7, где Е = -8О2- или -8О-, может осуществляться описанное выше окисление сульфида в соединении 2-4, где КАА = ^О2, с последующим восстановлением нитро.
III. Способы получения.
Схема 3
К2
3-2
На схеме 3 описано получение промежуточных продуктов для синтеза соединений формулы I, где кольцо А представляет собой пиридил, и К5 представляет собой необязательный заместитель кольца А или одного из гетероциклических заместителей, определенных для соединений формулы I. К = ΝΗ2 или
- 14 013250 другие функциональные группы, такие как ΝΟ2, СООН или СООК, которые могут быть в конечном итоге преобразованы в аминогруппу способами, известными из литературы, такими как способы восстановления ΝΟ2 (как обсуждается для схемы 1) или перегруппировка Курциуса для СООН (для обзора см. Огдашс Кеасйопз, 3: 337 (1947)). Б3 и Б4 представляют собой атомы галогена. (К = СООН может быть также получено из К = СООК простым гидролизом, катализируемым основанием или кислотой).
В общем, селективность и порядок введения К2 и К5 могут достигаться путем относительной реакционной способности галогенов Б3 и Б4, выбранных для соединения 3-1, собственной селективности гетероцикла и/или применяемых условий реакции. Пример использования относительной реакционной способности галогенов Б3 и Б4 для селективного введения К2 и К5 позволяет включать случай, когда в соединениях формулы 3-1, где Б3 представляет собой фтор и Б4 представляет собой бром, может осуществляться селективная замена фтора нуклеофилом с последующим замещением оставшегося брома при помощи катализируемого металлами замещения (такого как реакции кросс-сочетания по Сузуки или Стиле, как дополнительно изложено ниже). Сходным образом, в соединениях формулы 3-1, где один из Б3 и Б4 представляет собой йод, а другой представляет собой бром или хлор, может осуществляться селективное катализируемое металлами замещение йода (такого как реакции кросс-сочетания по Сузуки и Стиле, или аминирования по Бухвальд/Хартвиг, как дополнительно изложено ниже) с последующим замещением оставшегося брома или хлора по другой катализируемой металлами реакции замещения на йод.
Как проиллюстрировано на схеме 3, уходящая группа Б3 в формуле 3-1 может быть сначала замещена с получением соединений формулы 3-3, или уходящая группа Б4 может быть сначала замещена с получением соединения формулы 3-2. Затем для получения соединения формулы 3-4 в соединениях 3-2 или 3-3 может быть заменена Б3 или Б4.
Таким образом, прямое нуклеофильное замещение или катализируемое металлом аминирование соединения формулы 3-1 вторичным амином, аммиаком или защищенным амином, таким как третбутилкарбамат (для обзора см. Мойегп Лшшайоп МеЛойз: К1сс1, А., Ей.; \йеу-УСН: \ешйе1ш, 2000), может использоваться для введения К5 в соединения формулы 3-2 или 3-3, где К5 представляет собой первичный или вторичный амин, аминогруппу (ΝΗ2) и эквивалент амина или защищенную аминогруппу. Катализируемая металлом реакция сочетания соединения 3-1 с бороновыми кислотами или бороновыми эфирами (реакция сочетания по Сузуки, М = группа бороновой кислоты или группа боронового эфира) или с оловоорганическими соединениями (реакция сочетания по Стиле, М = 8пК3, где К = алкил или другие определенные выше заместители, как представлено на схеме 1) позволяет получать соединения формулы 3-2 или 3-3.
Соединение 3-2 может быть в дальнейшем преобразовано в соединение 3-4 путем катализируемой металлом реакции сочетания по Сузуки или Стиле, как описано выше. Б4 в соединении 3-3 может быть также впоследствии замещено К5 с получением соединений формулы 3-4, также путем прямого нуклеофильного замещения или катализируемой металлом реакции с нуклеофилом, или путем той же самой катализируемой металлом реакции кросс-сочетания, как описано выше. Если К5 в формулах (3-2, 3-3 или
3-4) представляет собой защищенный амин и К не является аминогруппой, с нее может быть снята защита для открытия функциональной аминогруппы. Эта функциональная аминогруппа может быть в дальнейшем дериватизована, как представлено на схеме 1. Если группа К в формуле 3-4 не является аминогруппой (такой как описанная выше функциональная группа), то она может быть преобразована в аминогруппу в соответствии с известными из литературы способами (см., например, СошргейепзАе Огдашс ТгапзГогшайопз: Багоск, К.8.; \\Пеу апй 8опз 1пс., И8А, 1999), и полученный амин 3-5 может использоваться в реакциях образования амидной связи, как представлено на схеме 1, с получением соединений формулы I. Если К в формуле 3-4 представляет собой аминогруппу, то соединение может непосредст венно использоваться в реакции амидного сочетания, как описано выше.
Схема 4а
На схемах 4а и 4Ь представлено получение промежуточных продуктов, которые в дальнейшем мо- 15 013250 дифицируют в соответствии со схемой 3, используя в качестве исходного соединения моногалогензамещенное соединение формулы 4-1 и 4-5, путем введения второй уходящей группы после окончания замещения первой уходящей группы. Это также может использоваться для синтеза соединений формулы I, где кольцо А представляет собой пиридин и К5 представляет собой либо необязательный заместитель кольца А, либо один из гетероциклических заместителей. Как показано на схеме 3, оставшиеся положения пиридинового кольца могут быть замещены, как описано в формуле I. К = ΝΗ2 или другие функциональные группы, такие как ΝΟ2, ΟΟΟΗ или ΟΟΟ^ которые могут быть в конечном итоге преобразованы в аминогруппу известными из литературы способами, такими как реакции восстановления или перегруппировка Курциуса, как представлено на схеме 3. Ь3 и Ь4 представляют собой атомы галогена. В этих соединениях Т представляет собой либо Н, либо функциональную группу, такую как ОН, которая может быть преобразована в уходящие группы Ь3 или Ь4, такие как галоген, трифлат или мезилат, известными из литературы способами (см., например, Νιοοίαι, Е., е! а1., 1. Ие1егосус11с СЬеппзИ’у, 31, (73), (1994)). Путем замещения Е3 в соединении формулы 4-1 или Е4 в соединении формулы 4-5 способами, описанными в схеме 3, можно получать соединения формулы 4-2 и 4-6. На этой стадии заместитель Т соединений 4-2 или 4-6 может быть преобразован в уходящую группу Е4 или Е3 (предпочтительно галоген) стандартными способами с получением соединений формулы 4-3 и 4-5. Например, если Т = ОН, то предпочтительными реагентами для осуществления этого преобразования являются тионилхлорид, РС15, ΡΟΟ3 или РВг3 (см., например, КоШег, Цеп 11ег1оц., Кее1 Тгау. СЫт. Рауз-Ваз; 285, (1953), и Ιάάοη, В, е! а1., 1. СЬет. 8ос. Регкш Тгапз., 1370, (1980)). Если Т = Η, то он может быть непосредственно галогенирован (предпочтительно броминирован) с получением соединений формулы 4-3 или 4-7 (см., например, СашЬапо, V. е£ а1., 8уп£йез1з, 14, 2175, (2001)).
Предпочтительными условиями для броминирования являются ΝΒ8 в подходящем растворителе, таком как ЭСМ или ацетонитрил.
Соединения формулы 4-3 или 4-7 могут быть преобразованы в соединения формулы 4-4 или 4-8 путем введения оставшихся групп К2 или К5 соответственно, описанными выше способами, а затем в соединения формулы I способами, описанными в схеме 3, для преобразования соединений формулы 3-4 и 3-5 в соединения формулы I.
Пример 1. 5-Цианофуран-2-карбоновая кислота.
О.
НО
В колбу, оснащенную мешалкой и колонкой Вигре, в атмосфере аргона добавляли 2-формил-5фуранкарбоновую кислоту (2,8 г, 20 ммоль), гидрохлорид гидроксиламина (2,7 г, 40 ммоль) и безводный в течение 3 ч. После охлаждения до 60°С добавляли воду (250 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 70 ч. Смесь подкисляли до рН 2 добавлением концентрированной соляной кислоты и экстрагировали дихлорметаном/изопропанолом (3/1, 8x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета (1,26 г, 4,6%).
Ή-ЯМР (СЭ^О; 400 МГц): δ 14,05 (ушир с, 1Н), 7,74 (д, 1Н, 1=3,8 Гц), 7,42 (д, 1Н, 1=3,8 Гц). Пример 2. 4-Циано-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота.
ΗΝ
ΟΝ
Указанное в заголовке соединение получали по методике, изложенной в литературе (Ьоайег апЦ
Лпдегзоп, Сапад1ап 1. СЬет. 59: 2673 (1981)).
Ή-ΝΜΕ. (СЭС13; 400 МГц): δ 12,70 (ушир с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н).
Пример 3. Калиевая соль 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоксилата.
N о БЕМ
а) 1-(2-Триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-4-карбонитрил.
ΝΟ
8ЕМ
В колбу загружали имидазол-4-карбонитрил (0,5 г, 5,2 ммоль) (8упШез1з, 677, 2003), 2
- 16 013250 (триметилсилил)этоксиметилхлорид (8ЕМС1) (0,95 мл, 5,3 ммоль), К2СО3 (1,40 г, 10,4 ммоль) и ацетон (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс (20 мл), промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл) и сушили органический слой над Мд8О4. Неочищенный продукт элюировали с картриджа для твердофазной экстракции (ТФЭ) (20 г силикагеля) 30% ЕЮАс/гексаном с получением 0,80 г (70%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Масс-спектр (С1 (СН4), т/ζ), рассчитанный для С10Н17^О81, 224,1 (М+Н), обнаружено 224,1.
Ь) 2-Бром-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 Н-имидазол-4-карбонитрил.
К раствору 1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-4-карбонитрила (0,70 г, 3,1 ммоль) (полученного, как на предыдущей стадии) в СС14 (10 мл) добавляли ΝΒ8 (0,61 г, 3,4 ммоль) и ΑΙΒΝ (каталитическое количество) и нагревали смесь при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (30 мл), промывали Ха11СО3 (2x30 мл) и солевым раствором (30 мл), органический слой сушили над \α38Ο.|, а затем концентрировали. Указанное в заголовке соединение элюировали с картриджа для ТФЭ (20 г силикагеля) 30% ЕЮАс/гексаном с получением 0,73 г (77%) твердого вещества желтого цвета. Масс-спектр (С1 (СН4), т/ζ), рассчитанный для С10Н16ВгНЮ81, 302,0/304,0 (М+Н), обнаружено 302,1/304,1.
с) Сложный этиловый эфир 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 Н-имидазол-2карбоновой кислоты.
ЗЕМ
К раствору 2-бром-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-4-карбонитрила (0,55 г, 1,8 ммоль) (полученного, как на предыдущей стадии) в ΤΗΕ (6 мл) при -40°С по каплям добавляли 2М раствор 1-РгМдС1 в ΤΗΕ (1 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 10 мин при -40°С, затем охлаждали до -78°С и добавляли этилцианоформиат (0,3 г, 3,0 ммоль). Реакционной смеси позволяли достичь комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного ΝΗ4Ο, разбавляли ЕЮАс (20 мл) и промывали солевым раствором (2x20 мл), органический слой сушили над Nа28Ο4, а затем концентрировали. Указанное в заголовке соединение элюировали с картриджа для ТФЭ (20 г силикагеля) 30% Е1ОАс/гексаном с получением 0,4 г (74%) бесцветного масла. Масс-спектр (Е81, т/ζ), рассчитанный для С13Н21НЮ381, 296,1 (М+Н), обнаружено 296,1.
й) Калиевая соль 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 Н-имидазол-2-карбоксилата.
К раствору сложного этилового эфира 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 Н-имидазол-2карбоновой кислоты (0,4 г, 1,3 ммоль) (полученного, как на предыдущей стадии) в этаноле (3 мл) добавляли раствор 6М КОН (0,2 мл), реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем концентрировали с получением 0,40 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 7,98 (с, 1Н), 5,92 (с, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 0,94 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Н). Массспектр (Е81-пед, т/ζ), рассчитанный для СпН17М3О381, 266,1 (М-Н), обнаружено 266,0.
Пример 4. [4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-(3-метилтиофен-2-ил)фенил]амид 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты.
a) 1-(3-Бром-4-нитрофенил)-4-метилпиперазин.
2-Бром-4-фторнитробензол (949 мг, 4,31 ммоль) добавляли двумя порциями к неразбавленному Νметилпиперазину (8 мл) при 0°С и оставляли смесь нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1 ч, затем разбавляли 50 мл ЕЮАс и вливали в Н2О (50 мл). Слои разделяли, органический слой промывали насыщенным водным Ха11СО3, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением 580 мг (45%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета. Масс-спектр (Е81, т/ζ), рассчитанный для СпН14ВгНЮ2, 300,0 (М+Н), обнаружено 300,1.
b) 4,4,5,5-Тетраметил-2-(3-метилтиофен-2-ил)-[1,3,2]диоксаборолан.
К перемешанному раствору 2-бром-3-метилтиофена (337 мг, 1,9 ммоль) в 8 мл ΤΗΕ при -40°С до
- 17 013250 бавляли п-БиЬ1 (0,8 мл, 2,5 М/гексаны) и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 30 мин. В это время добавляли 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (775 мкл, 3,8 ммоль), реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и продолжали перемешивание в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили добавлением насыщенного водного ^аНСОз (10 мл). Смесь вливали в ЕЮАс (100 мл), промывали Н2О (2x50 мл), сушили (Να28Ο4) и концентрировали в вакууме. Путем очистки остатка препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюируя 20% ЕЮАс-гексанами) получали 224 мг (53%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
1Н-ЯМР (СБС13; 400 МГц): δ 1,36 (с, 12Н), 2,5 (с, 3Н), 6,99 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 7,50 (д, 1Н, 1=4,8 Гц).
с) 1-Метил-4-[3-(3-метилтиофен-2-ил)-4-нитрофенил]пиперазин.
В колбу, содержащую 1-(3-бром-4-нитрофенил)-4-метилпиперазин (68 мг, 0,2 ммоль; полученный, как на стадии (а) примера 4), 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-метилтиофен-2-ил)-[1,3,2]диоксаборолан (61 мг, 0,27 ммоль; полученный, как на предыдущей стадии) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (14 мг, 6 мол.%), загружали толуол (3 мл), этанол (3 мл) и 2М №2СО3 (4 мл). Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч, а затем вливали в ЕЮАс (25 мл). Органический слой разделяли, сушили (Να28Ο4) и концентрировали в вакууме. Путем очистки препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюируя ЕЮАс) получали 40 мг (63%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета. Массспектр (Е81, т/ζ), рассчитанный для С16Н19ХЮ28, 318,1 (М+Н), обнаружено 318,2.
ά) [4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-(3-метилтиофен-2-ил)фенил]амид 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты.
1-Метил-4-[3-(3-метилтиофен-2-ил)-4-нитрофенил]пиперазин (60 мг, 0,18 ммоль; полученный, как на предыдущей стадии) перемешивали с 40 мг 5% Ρά-С в МеОН (5 мл) в атмосфере Н2 (1 атм) в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением 40 мг (72%)
4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(3-метилтиофен-2-ил)фениламина в виде твердого вещества коричневого цвета, которое сразу использовали без дополнительной очистки. С использованием методики, сходной с описанной на стадии (с) примера 9, осуществляли взаимодействие 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(3метилтиофен-2-ил)фениламина (40 мг, 0,13 ммоль) с 5-цианофуран-2-карбонилхлоридом (30 мг, 0,19 ммоль; полученным, как на стадии (с) примера 9) в присутствии ДИЭА (61 мкл, 0,34 ммоль) с получением 18,9 мг (36%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н-ЯМР (СБС13; 400 МГц): δ 2,13 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,59-2,62 (м, 4Н), 3,24-3,27 (м, 4Н), 6,92 (д, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,06 (д, 1Н, 1=5,1 Гц), 7,15 (д, 1Н, 1=3,7 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=3,7 Гц), 7,02 (дд, 1Н, 1=2,8, 9,0 Гц), 7,42 (д, 1Н, 1=5,1 Гц), 8,11 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н, 1=9,0 Гц); Масс-спектр (Е81, т/ζ), рассчитанный для С22Н22^О28, 407,1 (М+Н), обнаружено 407,1.
Пример 5. [4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-(4-метилтиофен-3-ил)фенил]амид 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты.
a) 4,4,5,5-Тетраметил-2-(2-метилтиофен-3-ил)-[1,3,2]диоксаборолан.
С использованием методики, сходной с описанной на стадии (Ь) примера 4, 3-бром-4-метилтиофен (571 мг, 3,2 ммоль) обрабатывали п-БиГ1 (1,41 мл, 2,5 М/гексаны), а затем оставляли взаимодействовать с 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксабороланом (775 мкл, 3,8 ммоль) с получением 189 мг (26%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СБС13; 400 МГц): δ 1,32 (с, 12Н), 2,42 (с, 3Н), 6,90-6,91 (м, 1Н), 7,84 (д, 1Н, 1=2,9 Гц).
b) 1-Метил-4-[3-(4-метилтиофен-3-ил)-4-нитрофенил]пиперазин.
С использованием методики, сходной с описанной на стадии (с) примера 4, оставляли взаимодействовать 1-(3-бром-4-нитрофенил)-4-метилпиперазин (162 мг, 0,54 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(2метилтиофен-3-ил)-[1,3,2]диоксаборолан (145 мг, 0,64 ммоль) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (37 мг, 6 мол.%) с получением 108 мг (71%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н-ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 2,02 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,55-2,57 (м, 4Н), 3,42-3,45 (м, 4Н), 6,66 (д, 1Н, 1=2,8 Гц), 6,87 (с, 1Н), 6,99-7,00 (м, 1Н), 7,09 (д, 1Н, 1=3,2 Гц), 8,13 (д, 1Н, 1=9,2 Гц).
c) 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-(4-метилтиофен-3-ил)фениламин.
С использованием методики, сходной с описанной на стадии (ά) примера 4, 1-метил-4-[3-(4метилтиофен-3-ил)-4-нитрофенил]пиперазин (100 мг, 0,32 ммоль) перемешивали с 80 мг 5% Ρά-С в атмосфере Н2 с получением 82 мг (89%) указанного в заголовке соединения в виде масла темного цвета, которое использовали сразу без дополнительной очистки. Спектр (Е81, т/ζ), рассчитанный для СщН^ХА 288,15 (М+Н), обнаружено 288,1.
ά) [4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-(4-метилтиофен-3-ил)фенил]амид 5-цианофуран-2-карбоновой ки
- 18 013250 слоты.
С использованием методики, сходной с описанной на стадии (с) примера 9, 5-цианофуран-2карбонилхлорид (64 мг, 0,41 ммоль; полученный, как на стадии (с) примера 9) оставляли взаимодействовать с 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(4-метилтиофен-3-ил)фениламином (80 мг, 0,27 ммоль; полученным, как на предыдущей стадии) в присутствии ДИЭА (0,10 мл, 0,59 ммоль) с получением 25,8 мг (24%) ука занного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н-ЯМР (СЭС13; 400 МГц): δ 2,09 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,59-2,60 (м, 4Н), 3,24-3,26 (м, 4Н), 6,83 (д, 1Н, 1=2,9 Гц), 6,98-7,06 (м, 2Н), 7,14-7,21 (м, 3н), 7,96 (с, 1н), 8,32 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), масс-спектр (Ε8Ι, т/ζ), рассчитанный для С22Η22N4Ο28, 407,1 (М+Н), обнаружено 407,1.
Пример 6. Трифторуксуснокислая соль {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)пиперидин-4-ил]фенил} амида 4-циано-1 Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
а) {2-Циклогекс-1-енил-4-[1-(2,2-диметил-[1,3]диоксан-5-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амид 4-циано1 Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
К взвеси трифторуксуснокислой соли (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4-циано1 Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (81 мг, 0,16 ммоль; полученной, как на стадии (ь) примера 14) в СЩС12 (3 мл) добавляли ΝΕί3 (33 мкл, 0,24 ммоль). Затем раствор обрабатывали 2,2-диметил[1,3]диоксан-5-оном (31 мг, 0,24 ммоль) и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 3 ч. В это время одной порцией добавляли NаΒΗ(ΟΑс)3 (51 мг, 0,24 ммоль) и оставляли реакционную смесь дополнительно перемешиваться в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли Η2Ο (10 мл) и экстрагиро вали ЕЮЛс (2x25 мл). Органические экстракты сушили (Nа28Ο4) и концентрировали в вакууме. Путем очистки препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюируя 10% МеОН-СΗС13) получали 22 мг (28%) указанного в заголовке соединения в виде полутвердого вещества не совсем белого цвета. Масс-спектр (Ε8Ι, т/ζ), рассчитанный для ^8Η35Ν5Ο3, 490,2 (М+Н), обнаружено 490,6.
ь) Трифторуксуснокислая соль {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)пиперидин-4-ил] фенил} амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
К раствору {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2,2-диметил-[1,3]диоксан-5-ил)пиперидин-4-ил]фенил} амида 4-циано-1 Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (22 мг, 0,04 ммоль; полученного как на предыдущей стадии) в ΤΗΕ-Η2Ο (1 мл, 4/1 по объему) добавляли ТЕЛ (0,4 мл) и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 1 ч. Путем удаления растворителя в вакууме получали 14 мг (60%) указанного в заголовке соединения в виде янтарной пены.
1Н-ЯМР ((Ί)3ΟΙ), 400 МГц): δ 1,78-1,90 (м, 4Н), 2,03-2,16 (м, 3Н), 2,29 (ушир с, 4Н), 2,88-2,96 (м, 1Н), 3,37-3,40 (м, 1Н), 3,46-3,53 (м, 2Н), 3,74-3,78 (м, 3н), 5,83 (с, 1Н), 7,13 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,22 (дд, 1Н, 1=2,0, 8,4 Гц), 8,03 (с, 1Н), 8,17 (д, 1Н, 1=8,4 Гц); Масс-спектр (Ε8Ι, т/ζ), рассчитанный для ^5Η31Ν5Ο3, 450,2 (М+Н), обнаружено 450,2.
Пример 7. {2-Циклогекс-1-енил-4-[1-(2-морфолин-4-илацетил)пиперидин-4-ил]фенил}амид 4циано-1 Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
К раствору сложного этилового эфира морфолин-4-илуксусной кислоты (117 мг, 0,67 ммоль) в этаноле (4 мл) шприцом добавляли 6н. ΚΟΗ (110 мкл, 0,67 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 3 ч. Путем концентрирования в вакууме получали 122 мг (100%) калиевой соли морфолин-4-илуксусной кислоты. К смеси калиевой соли морфолин-4-илуксусной кислоты (29 мг, 0,15 ммоль), трифторуксуснокислой соли (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4-циано-1 Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (65,1 мг, 0,13 ммоль; полученной как на стадии (Ь) примера 14) и РуВгоР (93 мг, 0,19 ммоль) в СЩС12 (4 мл) добавляли ДИЭА (51 мкл, 0,29 ммоль) и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли СЩС12 (50 мл), промывали Η2Ο (2x25 мл), сушили
- 19 013250 (№28О.|) и концентрировали в вакууме. Путем очистки неочищенного продукта препаративной ТСХ на силикагеле получали 8,1 мг (12%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (СВС13; 400 МГц): δ 1,68-2,04 (м, 5Н), 2,20-2,29 (м, 4Н), 2,53-2,78 (м, 5Н), 3,09-3,23 (м, 6Н), 3,35-3,40 (м, 1Н), 3,72 (ушир с, 4Н), 4,16-4,22 (м, 1Н), 4,73-4,77 (м, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,12 (дд, 1Н, 1=0,6, 8,0 Гц), 7,73 (с, 1Н), 8,27 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 9,48 (с, 1Н); Масс-спектр (Ε8Σ, т/ζ), рассчитанный для С28Н34^О3, 503,27 (М+Н), обнаружено 503,1.
Пример 8. {2-Циклогекс-1-енил-4-[1-(3-морфолин-4-илпропионил)пиперидин-4-ил]фенил}амид 4-
В колбу, содержащую калиевую соль 3-морфолин-4-илпропионовой кислоты (94 мг, 0,47 ммоль; полученную из сложного этилового эфира 3-морфолин-4-илпропионовой кислоты в точности, как описано в примере 7), трифторуксуснокислую соль (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (179 мг, 0,36 ммоль; полученную, как на стадии (Ъ) примера 14), ЕБС! (83 мг, 0,43 ммоль) и НОВТ (68 мг, 0,5 ммоль), добавляли ДМФА (4 мл). К перемешанной взвеси добавляли ДИЭА (157 мкл, 0,9 ммоль) и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли Н2О (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты сушили (№28О2), концентрировали в вакууме и очищали неочищенный продукт препаративной ТСХ на силикагеле с получением 10,4 мг (6%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (СОС13; 400 МГц): δ 1,49-1,93 (м, 5Н), 2,22-2,31 (м, 3Н), 2,52 (ушир с, 4Н), 2,58-2,63 (м, 3Н), 2,74-2,76 (м, 4Н), 3,10-3,17 (м, 2Н), 3,72 (ушир с, 4Н), 3,97-4,02 (м, 2Н), 4,76-4,81 (м, 2Н), 5,81-5,82 (м, 1Н), 6,81-6,82 (м, 1Н), 6,99-7,00 (м, 1Н), 7,09-7,13 (м, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 8,26 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 9,51 (с, 1Н); масс-спектр (Ε8Σ, т/ζ), рассчитанный для С29Н3^бО3, 517,28 (М+Н), обнаружено 517,3.
Пример 9. [2'-Метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бифенил-2-ил]амид 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты.
а) 1-(3-Бром-4-нитрофенил)-4-метилпиперазин.
Вг
К охлажденному (0°С) раствору 1,00 г (4,55 ммоль) 2-бром-4-фторнитробензола (производства ОакхуооО) в 12 мл ЕЮ11 добавляли 1,52 мл (13,7 ммоль) №метилпиперазина. Раствор перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, а затем при 60°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали в вакууме, растворяли в
ЕЮАс (60 мл), промывали водой (3x100 мл) и солевым раствором (100 мл) и сушили (№28О2). Путем концентрирования в вакууме и проведения хроматографии на колонке для ТФЭ (50 г силикагеля), элюируя 1-3% МеОН-дихлометаном, получали 1,06 г (77%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневато-желтого цвета. Масс-спектр (Е8Д т/ζ), рассчитанный для СпН14Вг^О2, 300,0 (М+Н, 79Вг), обнаружено 300,1.
Ъ) 1-Метил-4-(2'-метил-6-нитробифенил-3-ил)пиперазин.
- 20 013250
К смеси 200 мг (0,666 ммоль) 1-(3-бром-4-нитрофенил)-4-метилпиперазина (полученного, как на предыдущей стадии), 136 мг (0,999 ммоль) и 77,0 мг (0,0666 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в атмосфере аргона добавляли 4,0 мл дегазированного диметоксиэтана (ΌΜΕ) и 400 мкл (0,799 ммоль) 2,0 М водного \а2СО3. Смесь нагревали при 80°С при перемешивании в атмосфере аргона в течение 14 ч. Охлажденную (до комнатной температуры) смесь концентрировали и подвергали хроматографии на колонке для ТФЭ (10 г силикагеля), элюируя 1-5% МеОН в дихлорметане/гексане (1/1). Фракции продукта обрабатывали 80 мг для обесцвечиния угля, фильтровали, концентрировали, а затем повторно подвергали хроматографии на той же колонке, элюируя 1-3% ΕΐΟΗ-дихлорметаном, с получением 265 мг указанного в заголовке соединения в виде смолы желтого цвета (чистота 75% по оценке по методу 1Н-ЯМР, в виде смеси с трифенилфосфином), которую использовали в последующей реакции без дополнительной очистки. Масс-спектр (Ε8Σ, т/ζ), рассчитанный для СН1 Е|\3О3, 312,2 (М+Н), обнаружено 312,2.
с) [2'-Метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бифенил-2-ил]амид 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты.
Смесь 140 мг (0,337 ммоль на основании чистоты 75%) 1-метил-4-(2'-метил-6-нитробифенил-3ил)пиперазина (полученного, как на предыдущей стадии) и 70 мг 10% палладированного угля (Оедизза 1уре Ε101-ΝΕ/^, ЛМпсЬ, 50 мас.% воды) в 5 мл ТНЕ энергично перемешивали в течение 1 ч в атмосфере водорода (подача из баллона). Смесь фильтровали (целит), промывали дихлорметаном (2x2 мл), раствор полученного анилина помещали в атмосферу аргона и сразу использовали в последующей реакции.
Одновременно с описанным выше восстановлением 55,4 мг (0,404 ммоль) 5-цианофуран-2карбоновой кислоты (полученной, как в примере 1) в 2,5 мл безводного дихлорметана обрабатывали 52,9 мкл (0,606 ммоль) оксалилхлорида с применением осушительного патрона с Са8О4, а затем 10 мкл безводного ДМФА. Раствор перемешивали в течение 25 мин и быстро концентрировали в вакууме при 2025°С. Полученный 5-цианофуран-2-карбонилхлорид помещали в глубокий вакуум на 2-3 мин, а затем немедленно помещали в атмосферу аргона, охлаждали до 0°С на бане со льдом, обрабатывали раствором полученного ранее анилина, а затем 141 мкл (0,808 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина (ДИЭА). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре смесь концентрировали в вакууме и подвергали полученный остаток хроматографии на колонке для ТФЭ (20 г силикагеля), элюируя 2-10% ΕΏΗ-дихлорметаном, с получением смолы желтого цвета (которую кристаллизовали из ΕΐΟΑс/гексана) с получением 17,2 мг (13%) чистого указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета наряду с 70,3 мг указанного в заголовке соединения, содержащими примеси. Содержащую примеси фракцию растворяли в 50 мл ΕΏΛ^ промывали насыщенным водным ΝαΙ 1СО3-1 М К2СО3 (1/1, 2x20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили (Να38Ο|) и концентрировали с получением дополнительно 43,4 мг (32%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества желтого цвета (общий выход 45%).
1Н-ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 8,32 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,73 (ушир с, 1Н), 7,34-7,54 (м, 3Н), 7,25 (д, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,12, 7,14 (АВ кв, 2Н, 1=3,7 Гц), 7,01 (дд, 1Н, 1=9,0, 2,8 Гц), 3,25-3,27 (м, 4Н), 2,59-2,62 (м, 4Н), 2,38 (с, 3Н) и 2,15 (с, 3Н). Масс-спектр (Ε8Σ, т/ζ), рассчитанный для С211 Г.Д3О3, 401,2 (М+Н), обнаружено 401,1.
Пример 10. [2'-Фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бифенил-2-ил]амид 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты.
а) 1-(2'-Фтор-6-нитробифенил-3-ил)-4-метилпиперазин.
- 21 013250
Следовали методике, описанной на стадии (Ь) примера 9, используя 75,0 мг (0,250 ммоль) 1-(3бром-4-нитрофенил)-4-метилпиперазина (полученного, как на стадии (а) примера 9), 136 мг (0,999 ммоль) 2-фторфенилбороновой кислоты, 26,8 мг (0,0232 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 400 мкл (0,799 ммоль) 2,0 М водного №2СО3 в ΌΜΕ за исключением того, что смесь нагревали в течение 22 ч. Хроматографией на колонке для ТФЭ (5 г силикагеля), элюируя 1-5% МеОН в дихлорметане/гексане (1/1), получали 95,0 мг указанного в заголовке соединения (чистота 76% по оценке по методу 1Н-ЯМР, в виде смеси с трифенилфосфином) в виде смолы желтого цвета, которую использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.
Масс-спектр (Εδ^ т/ζ), рассчитанный для С17Н18ГЧзО3, 316,1 (М+Н), обнаружено 316,2.
Ь) [2'-Фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бифенил-2-ил]амид 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты.
Следовали методике, описанной на стадии (с) примера 9, используя 93,2 мг (0,225 ммоль на основании чистоты 76%) 1-(2'-фтор-6-нитробифенил-3-ил)-4-метилпиперазина (полученного, как на предыдущей стадии), 46 мг 10% палладированного угля, 37,0 мг (0,270 ммоль) 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты (полученной, как в примере 1), 35,3 мкл (0,405 ммоль) оксалилхлорида, 5,0 мкл безводного ДМФА и 94,1 мкл (0,540 ммоль) ДИЭА. Хроматографией на колонке для ТФЭ (5 г силикагеля), элюируя 1-4% МеОН/дихлорметаном, получали 69,8 мг (77%) указанного в заголовке соединения в виде смолы желтого цвета.
1Н-ЯМР (СЭС13; 400 МГц): δ 8,04 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,93 (ушир с, 1Н), 7,434-7,48 (м, 1Н), 7,37 (тд, 1Н, 1=7,5, 1,8 Гц), 7,22-7,31 (м, 2Н), 7,13, 7,18 (АВ кв, 2Н, 1=3,7 Гц), 7,02 (дд, 1Н, 1=9,0, 2,9 Гц), 6,88 (д, 1Н, 1=2,9 Гц), 3,24-3,27 (м, 4Н), 2,57-2,60 (м, 4Н) и 2,36 (с, 3Н). Масс-спектр (Εδ^ т/ζ), рассчитанный для С23Н21Г^О2, 405,2 (М+Н), обнаружено 405,2.
Пример 11. [2-Циклогекс-1-енил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амид 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты.
а) 1-(3 -Циклогекс-1-енил-4-нитрофенил)-4-метилпиперазин.
Смесь 102 мг (0,340 ммоль) 1-(3-бром-4-нитрофенил)-4-метилпиперазина (полученного, как на стадии (а) примера 9), 59,7 мг (0,474 ммоль) циклогексен-1-илбороновой кислоты, 43,8 мг (0,0379 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в атмосфере аргона обрабатывали 206 мкл (0,412 ммоль) 2,0М дегазированным водным №2СО3, 0,6 мл дегазированного безводного толуола и 0,2 мл дегазированного безводного Е1ОН, и нагревали смесь при 100°С в течение 21 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь вливали в Е1ОЛс (10 мл), промывали солевым раствором (10 мл), сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Хроматографией на колонке для ТФЭ (5 г силикагеля), элюируя 1-3% Е1ОН в дихлорметане, получали 126 мг указанного в заголовке соединения (чистота 74% по оценке по методу ОФВЭЖХ (колонка С18), в виде смеси с трифенилфосфином) в виде масла желтого цвета, которое использовали в последующей реакции без дополнительной очистки. Масс-спектр (Εδ^ т/ζ), рассчитанный для С17Н23НзО3, 302,2 (М+Н), обнаружено 302,2.
Ь) [2-Циклогекс-1-енил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амид 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты.
- 22 013250
К 122 мг (0,299 ммоль на основании чистоты 74%) 1-(3-циклогекс-1-енил-4-нитрофенил)-4метилпиперазина (полученного, как на предыдущей стадии) в 5,0 мл ЕЮШвода (2/1) добавляли 83,8 мг (1,50 ммоль) порошкового железа и 160 мг (2,99 ммоль) ΝΗ4Ο и нагревали смесь с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 12 ч. Дополнительно добавляли 83,8 мг (1,50 ммоль) порошкового железа и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь вливали в ЕЮАс (12 мл), фильтровали (целит), промывали ЕЮАс (2x4 мл), концентрировали в вакууме и растворяли в безводном ΤΗΓ (4,0 мл). Раствор полученного анилина помещали в атмосферу аргона и сразу использовали в последующей реакции.
61,6 мг (0,449 ммоль) 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты (полученной, как в примере 1) в 2,5 мл безводного дихлорметана обрабатывали 60,0 мкл (0,688 ммоль) оксалилхлорида с применеием осушительного патрона с Са8О4, а затем 10 мкл безводного ДМФА. Раствор перемешивали в течение 25 мин и быстро концентрировали в вакууме при 20-25°С. Остаток помещали в глубокий вакуум на 2-3 мин, затем немедленно помещали в атмосферу аргона, охлаждали до 0°С на бане со льдом, и обрабатывали раствор полученного ранее анилина 104 мкл (0,598 ммоль) ДИЭА. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре смесь концентрировали в вакууме, растворяли в ЕЮАс (20 мл), промывали 1М
К2СО3 (2x10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Проводили хроматографию полученного остатка на колонке для ТФЭ (10 г силикагеля), элюируя 1-4% МеОН/дихлорметаном, с получением смолы желтого цвета, которую затем кристаллизовали из Е!2О/гексана с получением 84,7 мг (72%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества желтого цвета.
1Н-ЯМР (СОС13 400 МГц): δ 8,57 (ушир с, 1Н), 8,26 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,20, 7,23 (АВ кв, 2Н, 1=3,7 Гц), 6,86 (дд, 1Н, 1=9,0, 2,9 Гц), 6,74 (д, 1Н, 1=2,9 Гц), 5,84-5,85 (м, 1Н), 3,20-3,22 (м, 4Н), 2,57-2,59 (м, 4Н), 2,36 (с, 3Н), 2,23-2,30 (м, 4Н) и 1,79-1,84 (м, 4Н). Масс-спектр (Е81, т/ζ), рассчитанный для 391,2 (М+Н), обнаружено 391,2.
Пример 12. 2-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламид 5-цианофуран-2карбоновой кислоты.
а) 1-[3-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4-нитрофенил]-4-метилпиперазин.
1-(3-Бром-4-нитрофенил)-4-метилпиперазин (полученный, как на стадии (а) примера 9) (225,1 мг, 0,79 ммоль), К2СО3 (310,9 мг, 2,25 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6дигидро-2Н-пиран (Мига1а, М., е! а1., 8уп1йе818, 778, (2000)) (157 мг, 0,75 ммоль) в диоксане (5 мл) нагревали при 80°С в течение ночи в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, концентрировали и подвергали послученный остаток хроматографии на силикагеле (элюируя 10% ЕЮАс/гексаном - 20% МеОШЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения (82 мг, 36%).
1Н-ЯМР (СОС13 400 МГц): δ 8,04 (д, 1Н, 1=9,4 Гц), 6,78 (дд, 1Н, 1=9,4, 2,6 Гц), 6,58 (м, 1Н, 1=2,6 Гц), 5,58 (м, 1Н), 4,34 (м, 2Н), 3,95 (т, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,46 (м, 4Н), 2,57 (м, 4Н), 2,38 (с, 3Н), 2,30 (м, 2Н).
Ь) 2-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламид 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты.
- 23 013250
1-[3-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4-нитрофенил]-4-метилпиперазин (полученный, как на предыдущей стадии) (80 мг, 0,26 ммоль) преобразовывали в соответствующий амин с использованием методики, сходной с описанной на стадии (б) примера 4, и проводили сочетание с 5-цианофуран-2карбонилхлоридом (полученным, как на стадии (с) примера 9, из 137 мг (1,00 ммоль) 5-цианофуран-2какрбоновой кислоты, полученной, как в примере 1) в СН2С12 (2 мл) при 0°С. Продукт выделяли флэшхроматографией на силикагеле (элюируя 50% ЕЮЛс/гексаном-10% МеОН/ЕЮЛс) с получением указанного в заголовке соединения (62,2 мг, 60%).
1 Н-ЯМР (СЭС1э, 400 МГц): δ 8,35 (ушир с, 1Н), 8,12 (д, 1Н каждый, 1=8,76 Гц), 7,24 (д, 1Н, 1=5,08 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=5,08 Гц), 6,88 (дд, 1Н, 1=8,76, 2,7 Гц), 6,73 (д, 1Н, 1=2,7 Гц), 5,88 (ушир с, 1Н), 4,34 (м, 2Н), 3,94 (т, 2Н, 6=5,3 Гц), 3,23 (м, 4Н), 2,59 (м, 4Н), 2,38 (ушир с, 5Н). ГС-МС (ЕМ, т/ζ), рассчитанный для С22Н24^О3, 393,1 (М+Н), обнаружено 393,2.
Пример 13. Трифторуксуснокислая соль (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4-
а) Сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-аминофенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали по методу сочетания Сузуки 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фениламина со сложным трет-бутиловым эфиром 4-трифторметансульфонилокси-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (8упШе818, 993, (1991)) по методике, описанной на стадии (Ъ) примера 35. Масс-спектр (ЕМ, м/ζ), рассчитанный для С16Н22^О2, 275,2 (М+Н), обнаружено 275,1.
Ъ) Сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-аминофенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
оС-о-’-Ви
Раствор сложного трет-бутилового эфира 4-(4-аминофенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (0,35 г, 1,2 ммоль) (полученного, как на предыдущей стадии) в метаноле гидрировали над 10% Рб/С при давлении 20 фунтов/кв. дюйм в течение 1 ч. Раствор фильтровали и концентрировали с получением 0,35 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета. Массспектр (ЕМ, м/ζ), рассчитанный для ^6Η24Ν2Ο2, 277,2 (М+Н), обнаружено 277,1.
с) Сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-амино-3-бромфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
- 24 013250
К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-(4-аминофенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,20 г, 0,71 ммоль) (полученного, как на предыдущей стадии) в ЭСМ (3 мл) добавляли Νбромсукцинимид (ΝΒ8) (0,13 г, 0,71 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (10 мл) и промывали ЫаНСО3 (2x10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой концентрировали с получением 0,26 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде пены желтого цвета. Масс-спектр (Е8Ц т/ζ), рассчитанный для С16Н23ВгЫ2О2, 355,1 (М+Н), обнаружено 355,1.
б) Сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-амино-3-циклогекс-1-енилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
В колбу загружали сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-амино-3-бромфенил)пиперидин-1карбоновой кислоты (0,13 г, 0,36 ммоль) (полученный, как на предыдущей стадии), циклогекс-1енилбороновую кислоту (0,060 г, 0,48 ммоль), Рб(РРй3)4 (0,04 г, 10 мол.%), 2М водный Ыа2СО3 (1,5 мл), этанол (1,5 мл) и толуол (3 мл) и нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (10 мл), промывали ЫаНСО3 (2x10 мл) и солевым раствором (10 мл), органический слой сушили над Ыа28О4, а затем концентрировали. Указанное в заголовке соединение элюировали с картриджа для ТФЭ (20 г силикагеля) 30% ЕЮАс/гексаном с получением 0,10 г (85%) указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета. Масс-спектр (Е8Ц т/ζ), рассчитанный для С22Н32Ы2О2, 357,2 (М+Н), обнаружено 357,1.
е) Трифторуксуснокислая соль (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4-циано-1 Нпиррол-2-карбоновой кислоты.
В колбу загружали сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-амино-3-циклогекс-1-енилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,050 г, 0,14 ммоль; полученный, как на предыдущей стадии), 4-циано-1Нпиррол-2-карбоновую кислоту (0,019 г, 0,14 ммоль; полученную как в примере 2), 14ΧΊ (0,040 г, 0,21 ммоль), НОВ! (0,019 г, 0,14 ммоль), ДИЭА (0,073 мл, 0,42 ммоль) и ОСМ (0,5 мл) и перемешивали при 25°С в течение 10 ч. Реакционную смесь наносили непосредственно на картридж для твердофазной экстракции (ТФЭ) (10 г силикагеля) и элюировали полученный промежуточный продукт 30% Е!ОАс/гексаном. Это соединение перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в 50% ТРА/ОСМ (2 мл), а затем концентрировали и очищали по методу ОФ-ВЭЖХ (С18), элюируя 30-50% СН3СЫ в 0,1% ТРА/Н2О в течение 12 мин, с получением указанного в заголовке соединения (0,052 г, 77%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СП13ОО): δ 7,59 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 5,74 (м, 1Н), 3,54 (м, 2Н), 3,16 (м, 2Н), 2,94 (м, 1Н), 2,29 (м, 2Н), 2,15 (м, 4Н), 1,92 (м, 2Н), 1,72 (м, 4Н). Масс-спектр (Е8Т, т/ζ), рассчитанный для С23Н26Ы4О, 375,2 (М+Н), обнаружено 375,1.
Пример 14. Трифторуксуснокислая соль (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
- 25 013250
а) Сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-{[4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол2-карбонил]амино}-3-циклогекс-1-енилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
5ЕМ О
N0
N
К раствору калиевой соли 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоксилата (3,34 г, 10,9 ммоль; полученной, как на стадии (й) примера 3) в 20 мл ОСМ добавляли ДИЭА (3,8 мл, 21,8 ммоль) и РуВгоР (5,6 г, 12,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 25°С в течение 15 мин. Добавляли раствор сложного трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-циклогекс-1-енилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,9 г, 10,9 ммоль; полученного, как на стадии (й) примера 13) в 10 мл ОСМ и перемешивали реакционную смесь в течение 8 ч при 25°С. Реакционную смесь разбавляли Е1ОАс (60 мл) и промывали ΝηΙ 1СО3 (2x60 мл) и солевым раствором (100 мл), органический слой сушили над №28О4, а затем концентрировали. Указанное в заголовке соединение очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя 2% ЕЮАс/ЭСМ) с получением 5,5 г (85%) указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета. Масс-спектр (ЕМ, т/ζ), рассчитанный для С33Н4^5О4М, 606,2 (М+Н), обнаружено 606,2.
Ъ) Трифторуксуснокислая соль (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4-циано-1Нимидазол-2-карбоновой кислоты.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-(4-{[4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Нимидазол-2-карбонил]амино}-3-циклогекс-1-енилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,5 г, 2,5 ммоль; полученного на предыдущей стадии) в 10 мл ОСМ и 0,3 мл Е1ОН добавляли 3 мл ТЕА и перемешивали раствор в течение 3 ч при 25°С. Реакционную смесь разбавляли 5 мл Е1ОН, а затем концентрировали. Остаток кристаллизовали из метанола и этилового эфира с получением 0,85 г (70%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 8,18 (д, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,22 (дд, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 5,76 (м, 1Н), 3,54
танный для С22Н25^О, 376,2 (М+Н), обнаружено 376,2.
Пример 15. [4-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-2-циклогекс-1-енилфенил]амид 4-циано-1Н-пиррол-2карбоновой кислоты.
О
N
Указанное в заголовке соединение получали из трифторуксуснокислой соли (2-циклогекс-1-енил-4пиперидин-4-илфенил)амида 4-циано-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (полученной, как на стадии (е) примера 13) по методике, описанной в примере 37.
Н-ЯМР (400 МГц, СЭСС): δ 10,82 (с, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,16 (дд, 1Н), 7,02
3Н), 1,80 (м, 8Н). Масс-спектр (ЕМ, т/ζ), рассчитанный для С25Н28Н|О2, 417,2 (М+Н), обнаружено 417,1.
Пример 16. [4-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-2-циклогекс-1-енилфенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты.
О
N
О'
Указанное в заголовке соединение получали из трифторуксуснокислой соли (2-циклогекс-1-енил-4- 26 013250 пиперидин-4-илфенил)амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученной, как на стадии (Ь) примера 13) по методике, описанной в примере 37.
1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 13,12 (ушир с, 1Н), 9,58 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,21 (дд, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 4,84 (м, 2Н), 4,00 (м, 1Н), 3,22 (м, 1Н), 2,72 (м, 2Н), 2,30 (м, 4Н), 2,21 (с, 3Н), 1,80 (м, 8Н). Масс-спектр (Е81, т/ζ), рассчитанный для С24Н27^О2, 418,2 (М+Н), обнаружено 418,1.
Пример 17. Трифторуксуснокислая соль [2-(4-метилциклогекс-1-енил)-4-пиперидин-4-илфенил] амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
О
Н
Указанное в заголовке соединение получали из калиевой соли 4-циано-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоксилата (полученного, как на стадии (й) примера 3) и сложного трет-бутилового эфира 4-[4-амино-3-(4-метилциклогекс-1-енил)фенил]пиперидин-1карбоновой кислоты (полученного по методике, описанной на стадии (й) примера 13; заменяя циклогекс1-енилбороновую кислоту 4-метил-1-циклогекс-1-енилбороновой кислотой) по методике, описанной в примере 14.
1Н-ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ 8,18 (д, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,22 (дд, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 5,80 (м, 1Н), 3,54, (м, 2Н), 3,18 (м, 2Н), 2,94 (м, 1Н), 2,30 (м, 3Н), 2,12 (м, 2Н), 1,92 (м, 5Н), 1,54 (м, 1Н), 1,12 (д, 3Н). Массспектр (Е81, т/ζ), рассчитанный для С23Н27^О, 390,2 (М+Н), обнаружено 390,2.
Пример 18. Трифторуксуснокислая соль (2-циклопент-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
О
Н
Указанное в заголовке соединение получали из калиевой соли 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоксилата (полученной, как на стадии(й) примера 3) и сложного трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-циклопент-1-енилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (полученной по методике, описанной на стадии (й) примера 13; заменяя циклогекс-1-енилбороновую кислоту циклопент-1-илбороновой кислотой) по методике, описанной в примере 14.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 14,25 (ушир с, 1Н), 10,00 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 6,06 (с, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 3,42 (м, 2Н), 3,18 (м, 2Н), 3,00 (м, 3Н), 2,80 (м, 2Н), 1,92 (м, 5Н). Массспектр (Е81, т/ζ), рассчитанный для С21Н23^О, 362,2 (М+Н), обнаружено 362,2.
Пример 19. Ниже представлен альтернативный способ синтеза промежуточного продукта, описанного в примере 1.
5-Цианофуран-2-карбоновая кислота.
НО
В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, оснащенную механической мешалкой, колбонагревателем и холодильником, загружали 5-формил-2-фуранкарбоновую кислоту (9,18 г, 65,6 ммоль) и пиридин (60 мл). Добавляли гидрохлорид гидроксиламина (5,01 г, 72,2 ммоль) и нагревали смесь до 85°С. Добавляли уксусный ангидрид (40 мл) и перемешивали реакционную смесь при 85°С в течение 3 ч, после чего растворитель выпаривали при 40°С при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде, подщелачивали добавлением 2,0н. раствора ХаОН до рН 9 и экстрагировали дихлорметаном/2пропанолом (4/1) до полного удаления пиридина (5x200 мл). Водный раствор затем подкисляли добавлением 2,0н. раствора НС1 до рН 2, насыщали твердым \аС1 и экстрагировали дихлорметаном/2пропанолом (4/1, 5x200 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме досуха. Остаток кристаллизовали из дихлорметана с получением 6,80 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (76%). Масс-спектр (Е81-пед, т/ζ), рассчитанный для С^Н^О^ 136,0 (М-Н), обнаружено 136,1.
- 27 013250 1Н-ЯМР спектр согласовывался с определенной структурой.
Пример 20. {2-Циклогекс-1-енил-4-[1-(2-метансульфонилацетил)пиперидин-4-ил] фенил} амид 4циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
В колбу загружали метансульфонилуксусную кислоту (14 мг, 0,10 ммоль), ЕЭС1 (30 мг, 0,15 ммоль), НОВ! (14 мг, 0,10 ммоль), ДИЭА (36 мкл, 0,20 ммоль) и 0,5 мл ЭСМ и перемешивали при 25°С. Через 10 мин добавляли раствор, содержащий ТРА-соль (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4илфенил)амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (40 мг, 0,08 ммоль) (полученную, как на стадии (Ь) примера 20) и ΝΕΐ3 (14 мкл, 0,09 ммоль) в 0,5 мл ЭСМ и оставляли реакционную смесь взаимодействовать в течение 10 ч при 25°С. Реакционную смесь наносили на картридж для ТФЭ (5 г силикагеля) и элюировали указанное в заголовке соединение 10% ЕЮН/ЕЮАс с получением 10 мг (25%) твердого вещества белого цвета.
С25Н2^5О48, 496,2 (М+Н), обнаружено 496,2.
Пример 21. Трифторуксуснокислая соль [2-циклогекс-1-енил-4-(1-пиридин-2-илметилпиперидин-4ил) фенил] амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
N се3со2н
В колбу загружали ТРА-соль (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4-циано-1Н имидазол-2-карбоновой кислоты (88 мг, 0,18 ммоль) (полученную, как на стадии (Ь) примера 14), пиридин-2-карбальдегид (17 мкл, 0,21 ммоль), ΝΕΐ3 (30 мкл, 0,21 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (56 мг, 0,25 ммоль) и 0,8 мл 1,2-дихлорэтана и перемешивали в течение 10 ч при 25°С. Растворитель выпаривали и очищали указанное в заголовке соединение по методу ОФ-ВЭЖХ (С18), элюируя 30-50% Ο^ΟΝ в 0,1% ТРА/Н2О в течение 20 мин, с получением 81 мг (78%) твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 14,25 (ушир с, 1Н), 9,90 (ушир с, 1Н), 9,79 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,98 (м, 1Н), 7,88 (дд, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 5,76 (м, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 3,18 (м, 2Н), 2,88 (м, 1Н), 2,20 (м, 4Н), 2,00 (м, 4Н), 1,72 (м, 4Н). Масс-спектр (Е81, т/ζ), рассчитанный для С28Н30^О, 467,2 (М+Н), обнаружено 467,2.
Пример 22. Трифторуксуснокислая соль [2-(4-метилциклогекс-1-енил)-4-(1-пиридин-2илметилпиперидин-4-ил)фенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
N се3со2н
Указанное соединение получали по методике, описанной в примере 21, из [2-(4-метилциклогекс-1енил)-4-пиперидин-4-илфенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного, как в примере 17) и пиридин-2-карбальдегида.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ 14,25 (ушир с, 1Н), 9,90 (ушир с, 1Н), 9,79 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,36
- 28 013250
1Н), 1,02 (с, 3Н). Масс-спектр (Е8ф ш/ζ), рассчитанный для ϋ28Η32Ν6Ο, 481,2 (М+Н), обнаружено 481,2. Пример 23. Трифторуксуснокислая соль {2-циклопент-1-енил-4-[1-(1-метил-1Н-имидазол-2илметил)пиперидин-4-ил] фенил} амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
N
СР3СО2Н
Указанное соединение получали из ТГА-соли (2-циклопент-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученной, как в примере 18) и 1-метил-1Н-имидазол-2карбальдегида по методике, описанной в примере 21.
ный для ϋ26Η29Ν7Ο, 456,2 (М+Н), обнаружено 456,2.
Пример 24. Амид 4-{4-[(4-циано-1Н-имидазол-2-карбонил)амино]-3-циклогекс-1-енилфенил}пиперидин-1-карбоновой кислоты.
N
В колбу загружали ТГА-соль (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4-циано-1Н имидазол-2-карбоновой кислоты (51 мг, 0,10 ммоль) (полученной, как на стадии (Ь) примера 14), ΝΕΐ3 (22 мкл, 0,15 ммоль), триметилсилилизоцианат (16 мкл, 0,11 ммоль) и 1,0 мл 1)СМ и перемешивали в течение 10 ч при 25°С. Растворитель выпаривали и очищали указанное в заголовке соединение по методу ОФ-ВЭЖХ (С18), элюируя 35-60% ϋΗ3ϋΝ в 0,1% ТГЛЛГС) в течение 11 мин, с получением 30 мг (70%) твердого вещества белого цвета.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ц6): δ 14,28 (ушир с, 1Н), 9,76 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,18 (дд,
1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,00 (ушир с, 2Н), 5,72 (м, 1Н), 4,18 (м, 2Н), 2,80-2,60 (м, 3Н), 2,24-2,10 (м, 4Н), 1,801,60 (м, 6Н), 1,50 (м, 2Н). Масс-спектр (Е8ф ш/ζ), рассчитанный для ϋ23Η26Ν6Ο, 419,2 (М+Н), обнаружено 419,0.
Пример 25. Трифторуксуснокислая соль [2-циклогекс-1-енил-4-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил)фенил] амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
В колбу загружали ТГЛ-соль (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4-циано-1Нимидазол-2-карбоновой кислоты (75 мг, 0,15 ммоль) (полученной, как на стадии (Ь) примера 14), Κ2ϋΟ3 (84 мг, 0,60 ммоль), 2-фторпиридин (27 мкл, 0,30 ммоль) и 0,3 мл Ν,Ν-диметилацетамида и перемешивали в течение 8 ч при 120°С. Реакционную смесь разбавляли 3 мл Η2Ο и очищали указанное в заголовке соединение по методу ОФ-ВЭЖХ (С18), элюируя 30-50% в 0,1% ΈΕΆ/Η2Ο в течение 9 мин, с получением 50 мг (75%) твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (400 МГц, СБ^О): δ 8,18 (д, 1Н), 8,06 (м, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 7,48 (д, 2Н), 7,22 (дд, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 5,82 (м, 1Н), 4,32 (м, 2Н), 3,46 (м, 2Н), 3,00 (м, 1Н), 2,30 (м, 4н), 2,18
- 29 013250 (м, 2Н), 1,96-1,74 (м, 6Н). Масс-спектр (Е8Ц т/ζ), рассчитанный для С2-1 Е8\6О, 453,2 (М+Н), обнаружено 453,2.
Пример 26. Трифторуксуснокислая соль {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4ил] фенил} амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из ТЕА-соли (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4илфенил)амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученной, как на стадии (Ъ) примера 14) и гидроксиацетальдегида по методике, описанной в примере 21.
1Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 8,18 (д, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,22 (дд, 1Н), 7,14 (д, 2Н), 5,82 (м, 1Н), 3,94 (м, 2Н), 3,74 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 2,92 (м, 1Н), 2,30 (м, 4Н), 2,20-1,98 (м, 4Н), 1,96-1,74 (м, 4Н). Масс-спектр (Е8!, т/ζ), рассчитанный для С24Н29^О2, 420,2 (М+Н), обнаружено 420,2.
Пример 27. Трифторуксуснокислая соль {4-[1-(2-цианоэтил)пиперидин-4-ил]-2-циклогекс-1енилфенил} амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
В колбу загружали ТЕА-соль (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4-циано-1Нимидазол-2-карбоновой кислоты (77 мг, 0,16 ммоль) (полученнуюй, как на стадии (Ъ) примера 14), ΝΕΐ3 (24 мкл, 0,16 ммоль), акрилонитрил (12 мкл, 0,18 ммоль), 0,1 мл МеОН и 1,0 мл 1,2-дихлорэтана и перемешивали в течение 1 ч при 80°С. Реакционную смесь концентрировали, и очищали указанное в заголовке соединение по методу ОФ-ВЭЖХ (С 18), элюируя 30-50% СΗ3СN в 0,1% ТЕА/Н2О в течение 12 мин, с получением 83 мг (95%) твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (400 МГц, ('[УОС): δ 8,18 (д, 1Н), 8,06 (м, 1Н), 7,22 (дд, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 5,82 (м, 1Н), 3,76 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 3,28 (т, 2Н), 3,12 (т, 2Н), 2,92 (м, 1Н), 2,30 (м, 4Н), 2,18-1,98 (м, 4Н), 1,92-1,74 (м, 4Н). Масс-спектр (Е8Ц га/ζ), рассчитанный для С2Я 129\6О, 429,2 (М+Н), обнаружено 429,2.
Пример 28. Трифторуксуснокислая соль [4-(1-карбамоилметилпиперидин-4-ил)-2-циклогекс-1енилфенил] амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
В колбу загружали ТЕА-соль (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4-циано-1Нимидазол-2-карбоновой кислоты (50 мг, 0,10 ммоль) (полученную, как на стадии (Ъ) примера 14), ΝΕΐ3 (32 мкл, 0,23 ммоль), 2-бромацетамид (16 мг, 0,12 ммоль) и 0,5 мл 1)СМ и перемешивали в течение 4 ч при 25°С. Реакционную смесь концентрировали и очищали указанное в заголовке соединение по методу ОФ-ВЭЖХ (С18), элюируя 30-50% СΗ3СN в 0,1% ТЕА/Н2О в течение 12 мин, с получением 42 мг (75%) твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 14,28 (ушир с, 1Н), 9,78 (с, 1Н), 9,50 (ушир с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,18 (дд, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 5,76 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 3,12 (м, 2Н), 2,80 (м, 1Н), 2,20 (м, 4Н), 1,98 (м, 4Н), 1,80 (м, 4Н). Масс-спектр (Е8Ц т/ζ), рассчитанный для
- 30 013250
С24Н2А6О2, 433,2 (М+Н), обнаружено 433,2.
Пример 29. Трифторуксуснокислая соль {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-пиридин-2-илацетил)пиперидин-4-ил]фенил}амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
В колбу загружали ТЕЛ-соль (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4-циано-1Нимидазол-2-карбоновой кислоты (25 мг, 0,05 ммоль) (полученную, как на стадии (Ь) примера 14), гидрохлорид пиридин-2-илуксусной кислоты (10 мг, 0,06 ммоль), ΕΙΧΊ (12 мг, 0,06 ммоль), НОВ! (8,0 мг, 0,06 ммоль), ДИЭА (36 мкл, 0,20 ммоль) и 0,2 мл ДМФА и перемешивали при 25°С в течение 10 ч. Реакционную смесь разбавляли 2 мл Н2О и очищали указанное в заголовке соединение по методу ОФ-ВЭЖХ (С 18), элюируя 30-50% СН3СN в 0,1% ТЕА/Н2О в течение 9 мин, с получением 22 мг (70%) твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 8,82 (д, 1Н), 8,52 (т, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,96 (м, 3Н), 7,20 (дд, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 5,82 (м, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 4,32 (м, 2Н), 4,18 (м, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 2,88 (м, 2Н), 2,30 (м, 4Н), 2,06-1,60 (м, 8Н). Масс-спектр (Εδ^ т/ζ), рассчитанный для С29Н30Н5О2, 495,2, (М+Н), обнаружено 495,2.
Пример 30. Трифторуксуснокислая соль {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-пиридин-3-илацетил)пиперидин-4-ил]фенил} амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
из ТЕА-соли (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4Указанное в заголовке соединение получали илфенил)амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученной, как на стадии (Ь) примера 14), по методике, описанной в примере 29, с использованием пиридин-3-илуксусной кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 8,80 (м, 2Н), 8,54 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,06 (т, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,18 (дд, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 5,78 (м, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 3,36 (м, 1Н), 2,84 (м, 2Н), 2,28 (м, 4Н), 2,06-1,70 (м, 7Н), 1,62 (м, 1Н). Масс-спектр (Εδ^ т/ζ), рассчитанный для С29Н3А6О2, 495,2 (М+Н), обнаружено 495,2.
Пример 31. Трифторуксуснокислая соль {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-пиридин-4-илацетил)пиперидин-4-ил]фенил} амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
из ТЕЛ-соли (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4Указанное в заголовке соединение получали илфенил)амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученной, как на стадии (Ь) примера 14), по методике, описанной в примере 29, с использованием пиридин-4-илуксусной кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 8,78 (д, 2Н), 8,12 (д, 1Н), 8,00 (м, 3Н), 7,18 (дд, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 5,80 (м, 1Н), 4,66 (м, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 4,18 (м, 1Н), 3,34 (м, 1Н), 2,84 (м, 2н), 2,24 (м, 4Н), 2,00-1,70 (м, 7Н), 1,64 (м, 1Н). Масс-спектр (Εδ^ т/ζ), рассчитанный для С29Н3А6О2, 495,2 (М+Н), обнаружено 495,2.
Пример 32. Трифторуксуснокислая соль (2-циклогекс-1-енил-4-{1-[2-(1-метил-1Н-имидазол-4ил)ацетил]пиперидин-4-ил}фенил)амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
- 31 013250
Указанное в заголовке соединение получали из ТРА-соли (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4илфенил)амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученной, как на стадии (Ь) примера 14), по методике, описанной в примере 29, с использованием (1-метил-1Н-имидазол-4-ил)уксусной кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, СП3Оэ): δ 8,82 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,16 (дд, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 5,80 (м, 1Н), 4,66 (м, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 4,04 (м, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,28 (м, 1Н), 2,82 (м, 2Н), 2,26 (м, 4Н), 2,00-1,70 (м, 7Н), 1,64 (м, 1Н). Масс-спектр (Ε8Σ, т/ζ), рассчитанный для С28Н31Ю7О2, 498,2 (М+Н), обнаружено 498,2.
Пример 33. Трифторуксуснокислая соль {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-1Н-имидазол-4-илацетил)пиперидин-4-ил] фенил} амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из ТРА-соли (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4илфенил)амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученный, как на стадии (Ь) примера 14), по методике, описанной в примере 29, с использованием (1-метил-1Н-имидазол-4-ил)уксусной ки слоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, (ΊΜΜ»: δ 8,88 (с, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,20 (дд, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 5,82 (м, 1Н), 4,70 (м, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 4,06 (м, 2Н), 3,36 (м, 1Н), 2,84 (м, 2Н) , 2,30 (м, 4Н), 2,001,70 (м, 7Н), 1,64 (м, 1Н). Масс-спектр (Ε8Σ, т/ζ), рассчитанный для С27Н29Ю7О2, 484,2 (М+Н), обнаружено 484,2.
Пример 34. Дитрифторуксуснокислая соль {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-морфолин-4-илэтил)пиперидин-4-ил]фенил}амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
а) {2-Циклогекс-1-енил-4-[1-(2-морфолин-4-илэтил)пиперидин-4-ил] фенил} амид 4-циано-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
В колбу загружали ТРА-соль (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4-циано-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (830 мг, 1,34 ммоль) (полученную, как на стадии (а) примера 39), К2СО3 (600 мг, 4,34 ммоль), йодид натрия (40 мг, 0,27 ммоль), гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина (260 мг, 1,40 ммоль) и 5,0 мл Ν,Ν-диметилацетамида и перемешивали в течение 8 ч при 80°С. Реакционную смесь разбавляли ЕлОЛс (50 мл), промывали ΝαΙ 1СО3 (2x50 мл) и
- 32 013250 солевым раствором (50 мл) и концентрировали. Указанное в заголовке соединение очищали флэшхроматографией на силикагеле (элюируя 5% МеО1 ГВСМ) с получением 650 мг (78%) твердого вещества белого цвета. Масс-спектр (Е81, т/ζ), рассчитанный для ^Η^Ν^^ΐ, 619,4 (М+Н), обнаружено 619,3.
Ь) Трифторуксуснокислая соль {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-морфолин-4-илэтил)пиперидин-4ил] фенил} амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
К раствору {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-морфолин-4-илэтил)пиперидин-4-ил]фенил}амида 4-циано1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (650 мг, 1,05 ммоль) (полученного на предыдущей стадии) в 10 мл 1)СМ добавляли 0,3 мл ЕΐОΗ и 3,0 мл ТЕА и оставляли реакционную смесь взаимодействовать в течение 2 ч при 25°С. Реакционную смесь разбавляли 10 мл ЕΐОΗ и концентрировали. Указанное в заголовке соединение очищали по методу ОФ-ВЭЖХ (С18), элюируя 30-50% СΗзСN в 0,1% ТЕА/^О в течение 9 мин, с получением 600 мг (80%) твердого вещества белого цвета.
Ή-ЯМР (400 МГц, СВзОВ): δ 8,18 (д, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,24 (дд, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 5,84 (м, 1Н), 3,84 (м, 4Н), 3,76 (м, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 3,30-3,10 (м, 4Н), 2,92 (м, 5Н), 2,30 (м, 4Н), 2,20-2,00 (м, 4Н), 1,90-1,74 (м, 4Н). Масс-спектр (Е81, т/ζ), рассчитанный для ^Η^Ν^, 489,2, обнаружено 489,2.
Пример 35. [2-(1,1-Диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)-4-пиперидин-4-илфенил]амид 4циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
а) Сложный 3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
К раствору ЕВА (2,0М, 4,52 мл, 9,04 ммоль) в 20 мл ΤΗΕ при -78°С в атмосфере аргона добавляли раствор тетрагидротиопиран-4-она (1,00 г, 8,61 ммоль) в 10 мл ΤΗΕ. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 0,5 ч, а затем снова охлаждали до -78°С. Добавляли раствор Νфенилтрифторметансульфонимида (3,42 г, 9,47 ммоль) в 10 мл ΤΗΕ. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 0,5 ч в атмосфере аргона. Смесь обрабатывали 200 мл ЕЮАс, промывали I ГО (3x50 мл) и солевым раствором (50 мл) и сушили ^а^ОД Удаляли растворитель при пониженном давлении, а затем подвергали остаток флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя гексаном-3% ЕЮАс/гексаном) с получением 810 мг (38%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (С1)С1,; 400 МГц): δ 6,01 (м, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 2,86 (дд, 2Н, 1=5,7, 5,7 Гц), 2,58-2,64 (м, 2Н), Масс-спектр (Е81, т/ζ), рассчитанный для С^ЕЮ^, 249,0 (М+Н), обнаружено 249,3.
Ь) 4-(4-Нитрофенил)-3,6-дигидро-2Н-тиопиран.
К смеси 4-нитрофенилбороновой кислоты (418 мг, 2,50 ммоль), сложного 3,6-дигидро-2Нтиопиран-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 931 мг, 3,75 ммоль), Рй(РРй3)4 (433 мг, 0,375 ммоль) и хлорида лития (ЕЮ) (212 мг, 5,0 ммоль) в 20 мл 1,4диоксана добавляли 2,0М водный раствор Nа2СО3 (3,13 мл, 6,25 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь обрабатывали 200 мл ЕЮАс, промывали I ГО (2x30 мл) и солевым раствором (30 мл) и сушили ^а^ОД Удаляли растворитель при пониженном давлении, а затем подвергали остаток флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 1-3% ЕЮАс/гексаном) с получением 470 мг (85%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-коричневого цвета.
Ή-ЯМР (СРС^; 400 МГц): δ 8,19 (д, 2Н, 1=9,1 Гц), 7,48 (д, 2Н, 1=9,1 Гц), 6,36 (м, 1Н), 3,39 (м, 2Н), 2,91 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 2,72 (м, 2н). Масс-спектр (Е81, т/ζ), рассчитанный для Сп^^О^, 222,1 (М+Н), обнаружено 222,3.
с) 1,1-Диоксид 4-(4-нитрофенил)-3,6-дигидро-2Н-тиопирана.
- 33 013250
К раствору 4-(4-нитрофенил)-3,6-дигидро-2Н-тиопирана (полученного на предыдущей стадии, 465 мг, 2,10 ммоль) в 15 мл ЭСМ при -78°С в атмосфере аргона медленно добавляли раствор 3хлорпероксибензойной кислоты (1,04 г, 4,62 ммоль, 77%) в 15 мл дихлорметана (ЭСМ). Смесь перемешивали при -78°С в течение 0,5 ч, а затем нагревали до комнатной температуры. Смесь обрабатывали 100 мл ЕЮАс, промывали 10% №28О3 (2x15 мл), насыщенным водным раствором №НСО3 (20 мл), Н2О (20 мл), солевым раствором (20 мл) и сушили (№28О4). Удаляли растворитель при пониженном давлении, а затем подвергали остаток флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 2-5% ЕЮАсЮСМ) с получением 518 мг (97%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (СЭС13; 400 МГц): δ 8,23 (д, 2Н, 1=9,0 Гц), 7,52 (д, 2Н, 1=9,0 Гц), 6,04 (м, 1Н), 3,86 (м, 2Н), 3,26-3,31 (м, 2Н), 3,18-3,23 (м, 2Н).
й) 4-(1,1 -Диоксатетрагидро-1 Х6-тиопиран-4-ил)фениламин.
О
Смесь 1,1-диоксида 4-(4-нитрофенил)-3,6-дигидро-2Н-тиопирана (полученного на предыдущей стадии, 502 мг, 1,98 ммоль) и 10% Рй/С (250 мг, 50 мас.%) в 15 мл МеОН перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 (подача из баллона) в течение 2 ч. Рй катализатор удаляли путем фильтрации на целите и концентрировали фильтрат с получением 314 мг (70%) указанного в заголовке соедине ния в виде слегка твердого вещества желтоватого цвета.
1Н-ЯМР (СЭС13; 400 МГц): δ 7,03 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 6,67 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 3,51-3,79 (ушир с, 2Н), 3,11-3,17 (м, 4Н), 2,70 (дддд, 1Н, 1=12,3, 12,3, 2,9, 2,9 Гц), 2,31-2,43 (м, 2Н), 2,15-2,23 (м, 2Н).
е) 2-Бром-4-( 1,1 -диоксотетрагидро-1 Х6-тиопиран-4-ил)фениламин.
К суспензии 4-(1,1-диоксотетрагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)фениламина (полученного на предыдущей стадии, 174 мг, 0,77 ммоль) в 20 мл ЭСМ/МеОН (3/1) при 0°С в атмосфере аргона добавляли N бромсукцинимид ^В8) (137 мг, 0,77 ммоль) в 5 мл ЭСМ. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч в атмосфере аргона. Смесь обрабатывали 100 мл ЕЮАс, промывали Н2О (2x20 мл) и солевым раствором (20 мл) и сушили (№28О4). Удаляли растворитель при пониженном давлении, а затем подвергали остаток флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 2-3% ЕЮАс/ЭСМ) с получением 155 мг (66%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (СЭС13; 400 МГц): δ 7,28 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 6,97 (дд, 1Н, 1=8,3, 2,0 Гц), 6,73 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 4,07 (ушир с, 2Н), 3,09-3,14 (м, 4Н), 2,66 (дддд, 1Н, 1=12,1, 12,1, 3,3, 3,3 Гц), 2,26-2,39 (м, 2Н), 2,12-2,21 (м, 2Н). Масс-спектр (Е8Ц т/ζ), рассчитанный для СпН^^О^, 304,0 (М+Н), обнаружено 304,1.
ί) 2-Циклогекс-1 -енил-4-(1,1-диоксотетрагидро-1 Х6-тиопиран-4-ил)фениламин.
К смеси 2-бром-4-(1,1-диоксотетрагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)фениламина (полученного на предыдущей стадии, 150 мг, 0,493 ммоль), циклогексен-1-илбороновой кислоты (70 мг, 0,542 ммоль) и Рй(РРЬ3)4 (57 мг, 0,0493 ммоль) в 5 мл 1,4-диоксана добавляли 2,0 М водного раствора УЧСО; (2,0 мл, 4,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 8 ч в атмосфере аргона, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь обрабатывали 50 мл ЕЮАс, промывали Н2О (3x15 мл) и солевым раствором (20 мл) и сушили (№а28О4). Удаляли растворитель при пониженном давлении, а затем подвер
- 34 013250 гали остаток флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 2-5% ΕΐΟАс/^СМ) с получением 130 мг (86%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета.
Ή-ЯМР (СЭС1э; 400 МГц): δ 6,89 (дд, 1Н, 1=8,4, 2,3 Гц), 6,84 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 6,65 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 5,74 (м, 1Н), 3,74 (ушир с, 2Н), 3,08-3,17 (м, 4Н), 2,66 (дддд, 1Н, 1=12,1, 12,1, 3,1, 3,1 Гц), 2,29-2,42 (м, 2Н), 2,13-2,25 (м, 6Н), 1,73-1,81 (м, 2Н), 1,65-1,73 (м, 2Н). Масс-спектр (Ε8Ι, т/ζ), рассчитанный для ^γΗ^ΝΟ^, 306,1 (М+Н), обнаружено 306,1.
д) [2-Циклогекс-1 -енил-4-( 1,1-диоксотетрагидро-1 Х6-тиопиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1 -(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
О
К смеси 2-циклогекс-1-енил-4-(1,1-диоксотетрагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)фениламина (полученного на предыдущей стадии, 122 мг, 0,50 ммоль), 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2карбоксилата калия (полученного, как на стадии (ά) примера 3, 134 мг, 0,44 ммоль) и гексафторфосфата бромтри(пирролидино)фосфония (РуВгоР) (205 мг, 0,44 ммоль) в 5 мл ДМФА добавляли ДИЭА (209 мкл, 1,20 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в атмосфере аргона, охлаждали до комнатной температуры. Смесь обрабатывали 50 мл ΕΐΟ.·%, промывали Η2Ο (3x10 мл) и солевым раствором (10 мл) и сушили (Ν28Ο4). Удаляли растворитель при пониженном давлении, а затем подвергали остаток флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 1-3% ΕΐΟАс/^СМ) с получением 161 мг (73%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СЭС1э; 400 МГц): δ 9,69 (с, 1Н), 8,29 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,78 (с, 1Н), 7,14 (дд, 1Н, 1=8,4, 2,2 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 5,95 (с, 2Н), 5,83 (м, 1Н), 3,66 (т, 2Н, 1=8,2 Гц), 3,11-3,20 (м, 4Н), 2,77 (дддд, 1Н, 1=12,1, 12,1, 3,2, 3,2 Гц), 2,35-2,47 (м, 2Н), 2,17-2,33 (м, 6Н), 1,74-1,89 (м, 4Н), 0,97 (т, 2Н, 1=8,2 Гц), 0,00 (с, 9Н). Масс-спектр (Ε8Ι, т/ζ), рассчитанный для С28Ηз8N4Ο488^, 555,2 (М+Н), обнаружено 555,3.
11) [2-Циклогекс-1-енил-4-( 1,1-диоксотетрагидро-1 Х6-тиопиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1 Нимидазол-2-карбоновой кислоты.
К раствору [2-циклогекс-1-енил-4-(1,1-диоксотетрагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)фенил]амида 4-циано1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 145 мг, 0,261 ммоль) в 6 мл 1)СМ добавляли 0,20 мл Ε1ΟΗ, а затем 2 мл ТЕА. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Удаляли растворитель при пониженном давлении, а затем подвергали остаток флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 20-25% ΕΐΟΑΓΏΕΑΙ) с получением 83 мг (90%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Ή-ЯМР (СЭС1э; 400 МГц): δ 12,34 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,75 (с, 1Н), 7,30 (дд, 1Н, 1=8,4, 2,2 Гц), 7,08 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 5,86 (м, 1Н), 3,11-3,23 (м, 4Н), 2,80 (дддд, 1Н, 1=12,2, 12,2, 2,8, 2,8 Гц), 2,40-2,57 (м, 2Н), 2,17-2,35 (м, 6Н), 1,74-1,91 (м, 4Н). Масс-спектр (Ε8Ι, т/ζ), рассчитанный для С22Η24N4Οз8, 425,2 (М+Н), обнаружено 425,6.
Пример 36. Трифторуксуснокислая соль [2-(1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)-4пиперидин-4-илфенил]амида 4-циано-1 Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
а) 2-(3,6-Дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-5,5-диметил-[1,3,2]диоксаборинан.
- 35 013250
Смесь сложного 3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (полученный, как на стадии (а) примера 35, 500 мг, 2,01 ммоль), бис(неопентилгликолято)дибор (478 мг, 2,11 ммоль), Ρά(άρρΓ)Ο2 (147 мг, 0,20 ммоль) и КОАс (592 мг, 6,03 ммоль) в 8 мл 1,4-диоксана перемешивали при 80°С в течение 8 ч в атмосфере аргона, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь обрабатывали 50 мл ЕЮАс, промывали Н2О (2x10 мл) и солевым раствором (10 мл) и сушили Аа28О4). Удаляли растворитель при пониженном давлении, а затем подвергали остаток флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 0-5% ЕЮАс/ОСМ) с получением 351 мг (82%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СОС13; 400 МГц): δ 6,62 (м, 1Н), 3,63 (с, 4Н), 3,21 (м, 2Н), 2,68 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 2,37 (м, 2Н), 0,96 (с, 6Н), Масс-спектр (Е81, т/ζ), рассчитанный для С10Н17ВО28, 213,1 (М+Н), обнаружено 213,1.
Ь) Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-амино-3-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]пиперидин1-карбоновой кислоты.
К смеси сложного трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-бромфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (полученного, как на стадии (с) примера 13, 200 мг, 0,563 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)5,5-диметил-[1,3,2]диоксаборинана (полученного на предыдущей стадии, 131 мг, 0,619 ммоль) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (65 мг, 0,056 ммоль) в 5 мл 1,4-диоксана добавляли 2,0М водного раствор \а2СО3 (2,25 мл, 4,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 7 ч в атмосфере аргона, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь обрабатывали 50 мл ЕЮАс, промывали Н2О (3x15 мл) и солевым раствором (20 мл) и сушили (№28О4). Удаляли растворитель при пониженном давлении, а затем подвергали остаток флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 15-30% ЕЮАс/гексаном) с получением 141 мг (67%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СОС13; 400 МГц): δ 6,91 (дд, 1Н, 1=8,2, 2,2 Гц), 6,81 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,65 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 5,91 (м, 1Н), 4,22 (ушир с, 2Н), 3,66 (ушир с, 2Н), 3,29-3,31 (м, 2Н), 2,87 (дд, 2Н, 1=5,7, 5,7 Гц), 2,77 (м, 2Н), 2,47-2,56 (м, 3Н), 1,78 (д, 2Н, 1=12,6 Гц), 1,50-1,63 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н). Масс-спектр (Е81, т/ζ), рассчитанный для С21Н30АО28, 375,2 (М+Н), обнаружено 375,2.
с) Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-{[4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол1-карбонил]амино}-3-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ВоХ
К смеси сложного трет-бутилового эфира 4-[4-амино-3-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 45 мг, 0,12 ммоль), 4-циано-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоксилата калия (полученного, как на стадии (ά) примера 3, 44 мг, 0,144 ммоль) и ΡυΒιόΡ (67 мг, 0,144 ммоль) в 2 мл ДМФА добавляли ДИЭА (42 мкл, 0,24 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере аргона. Смесь обрабатывали 30 мл ЕЮАс, промывали Н2О (3x10 мл) и солевым раствором (10 мл) и сушили (\а28О.|). Удаляли растворитель при пониженном давлении, а затем подвергали остаток флэшхроматографии на силикагеле (элюируя 1-2% ЕЮАс/ОСМ) с получением 64 мг (85%) указанного в заго ловке соединения в виде масла светло-желтого цвета.
1Н-ЯМР (СОС13; 400 МГц): δ 9,51 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,78 (с, 1Н), 7,16 (дд, 1Н, 1=8,5, 2,1 Гц), 7,02 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 6,00 (м, 1Н), 5,92 (с, 2Н), 4,25 (ушир с, 2Н), 3,66 (т, 2Н, 1=8,2), 3,42 (м, 2Н), 2,93 (дд, 2Н, 1=5,7, 5,7 Гц), 2,79 (м, 2Н), 2,63 (дддд, 1Н, 1=12,3, 12,3, 3,3, 3,3 Гц), 2,49-2,56 (м, 2Н), 1,82 (д, 2Н, 1=12,8 Гц), 1,56-1,66 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н), 0,97 (т, 2Н, 1=8,2 Гц), 0,00 (с, 9Н).
ά) Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-{[4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол- 36 013250
2-карбонил]амино}-3-(1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1 Х6-тиопиран-4-ил)фенил]пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
К сложному трет-бутиловому эфиру 4-[4-{[4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Нимидазол-2-карбонил]амино}-3-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 120 мг, 0,192 ммоль) в 3 мл ОСМ при -78°С в атмосфере аргона медленно добавляли раствор 3-хлорпероксибензойной кислоты (91 мг, 0,404 ммоль, 77%) в 1 мл БСМ. Смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, а затем нагревали до комнатной температуры. Смесь обрабатывали 40 мл ЕЮЛс, промывали 15% Να28Ο3 (5 мл), насыщенным водным раствором №НСО3 (2x10 мл), Н2О (10 мл), солевым раствором (10 мл) и сушили (№28С)|). Удаляли растворитель при пониженном давлении, а затем подвергали остаток флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 2-10% ЕЮЛс/БСМ) с получением 85 мг (67%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
2Н-ЯМР (СБС13; 400 МГц): δ 9,23 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,80 (с, 1Н), 7,21 (дд, 1Н, 1=8,3, 2,0 Гц), 7,06 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 5,93 (с, 2Н), 5,75 (т, 1Н, 1=4,1 Гц), 4,25 (ушир с, 2Н), 3,86 (ушир с, 2Н), 3,66 (т, 2Н, 1=8,2 Гц), 3,29 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,03 (т, 2Н, 1=5,4 Гц), 2,74-2,86 (м, 2Н), 2,64 (дддд, 1Н, 1=12,3, 12,3, 3,3, 3,3 Гц), 1,82 (д,2Н, 1=12,3 Гц), 1,55-1,65 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н), 0,98 (т, 2Н, 1=8,2 Гц), 0,01 (с, 9н). Массспектр (Е8! т/ζ), рассчитанный для С32Н45^О6881 656,3 (М+Н), обнаружено 656,7.
е) Трифторуксуснокислая соль [2-(1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)-4-пиперидин4-илфенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-[4-{[4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Нимидазол-2-карбонил]амино}-3 -(1,1 -диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1 Х6-тиопиран-4-ил)фенил]пиперидин-1карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 81 мг, 0,123 ммоль) в 6 мл ОСМ добавляли 0,20 мл Е1ОН, а затем 2 мл ТРА. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Удаляли растворитель при пониженном давлении с получением 64 мг (96%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
2Н-ЯМР (СВ3ОО; 400 МГц): δ 8,02 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,29 (дд, 1Н, 1=8,3, 2,0 Гц), 7,21 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 5,71 (т, 1Н, 1=4,2 Гц), 3,83 (ушир с, 2Н), 3,51 (д,2Н, 1=12,4 Гц), 3,33 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,15 (тд, 2Н, 1=13,1, 2,6 Гц), 3,01 (м, 2Н), 2,94 (дддд, 1Н, 1=12,2, 12,2, 3,5, 3,5 Гц), 2,08 (д, 2Н, 1=12,9 Гц), 1,91 (м, 2Н, 1=13,3, 13,3, 13,3, 3,8 Гц). Масс-спектр (Е8^ т/ζ), рассчитанный для С21Н23^О38, 426,2 (М+Н), обнаружено 426,2.
Пример 37. [4-( 1 -Ацетилпиперидин-4-ил)-2-(1,1 -диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1 Х6-тиопиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
К суспензии трифторуксуснокислой соли [2-(1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)-4пиперидин-4-илфенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученной, как на стадии (е) примера 36, 62 мг, 0,115 ммоль) в 4 мл БСМ/ДМФА (1/1) при комнатной температуре добавляли ДИЭА (60 мкл, 0,345 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем к смеси медленно добавляли уксусный ангидрид (11 мкл, 0,121 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Смесь обрабатывали 40 мл ЕЮЛс, промывали Н2О (2x20 мл). Водные слои экстрагировали ЕЮЛс (4x10 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Остаток очищали
- 37 013250 флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя 1-4% МеОН/ЭСМ) с получением 50,9 мг (95%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (СЭС13; 400 МГц): δ 13,0 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,13 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,77 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 7,26 (дд, 1Н, 1=8,4, 2,0 Гц), 7,08 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 5,77 (т, 1Н, 1=4,3 Гц), 4,84 (дт, 1Н, 1=13,3, 2,1 Гц), 4,00 (дт, 1Н, 1=13,3, 2,1 Гц), 3,89 (ушир с, 2Н), 3,31 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,23 (тд, 1Н, 1=13,2, 2,5 Гц), 3,02 (м, 2Н), 2,77 (дддд, 1Н, 1=11,9, 11,9, 3,4, 3,4 Гц), 2,68 (ддд, 1Н, 1=12,6, 12,6, 2,9 Гц), 2,18 (с, 3Н), 1,70-1,97 (м, 4Н). Масс-спектр (Е8^ т/ζ), рассчитанный для С23Н25Ы5О48, 468,2 (М+Н), обнаружено 468,1.
Пример 38а. {2-Циклогекс-1-енил-4-[1-(2-диметиламиноацетил)пиперидин-4-ил]фенил}амид 4циано-1 Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
Смесь трифторуксуснокислой соли (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4-циано1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученной, как на стадии (Ь) примера 14, 655 мг, 1,30 ммоль) в ЭСМ (15 мл) охлаждали до 0°С и добавляли ДИЭА (0,92 мл, 5,2 ммоль). Затем порциями в течение 10 мин добавляли гидрохлорид диметиламиноацетилхлорида (211 мг, 1,3 моль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и распределяли полученный остаток между солевым раствором и ЭСМ. Органический слой разделяли, сушили (Ыа28О4) и концентрировали. Полученный остаток очищали на силикагеле (элюируя 5% МеОН/ЭСМ) с получением 432 мг (70%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (СЭС13; 400 МГц): δ 9,49 (с, 1Н), 8,24 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 7,70 (с, 1Н), 7,12 (дд, 1Н, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,01 (с, 1Н), 5,82 (м, 1Н), 4,75 (д, 1Н, 1=13,4 Гц), 4,13 (д, 1Н, 1=13,4 Гц), 3,57 (д, 1Н, 1=14,2 Гц), 3,18 (д, 1Н, 1=14,2 Гц), 3,12 (тд, 1Н, 1=13,3, 2,4 Гц), 2,73 (дддд, 1Н, 1=11,9, 11,9, 3,8, 3,8 Гц), 2,65 (ддд, 1Н, 1=13,3, 13,3, 2,4 Гц), 2,40 (с, 6Н), 2,18-2,32 (м, 4Н), 1,60-1,98 (м, 8Н). Масс-спектр т/ζ), рассчитанный для С26Н32Ы6О2, 461,3 (М+Н), обнаружено 461,2.
Пример 38Ь. {2-Циклогекс-1-енил-4-[1-(2-метиламиноацетил)пиперидин-4-ил] фенил} амид 4-циано1 Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
При очистки по методу ВЭЖХ в примере 38а также получали небольшое количество {2-циклогекс1-енил-4-[ 1-(2-метиламиноацетил)пиперидин-4-ил] фенил} амида 4-циано-1 Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
1Н-ЯМР (СП3ОЭ; 400 МГц): δ 8,02 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,92 (с, 1Н), 7,07 (дд, 1Н, 1=8,4 Гц, 1=2,4 Гц), 6,98 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 5,73-5,68 (м, 1Н), 4,60-4,51 (м, 1Н), 3,76-3,68 (м, 1Н), 3,20-3,11 (м, 1Н), 2,81-2,70 (м, 2Н), 2,67 (с, 3Н), 2,22-2,13 (м, 4Н), 1,88-1,66 (м, 6Н), 1,66-1,46 (м, 2Н). Масс-спектр т/ζ), рассчитанный для С25Н30Ы6О2, 447,2 (М+Н), обнаружено 447,3.
Пример 39. (2-Гидроксиэтил)амид 4-{4-[(4-циано-1Н-имидазол-2-карбонил)амино]-3-циклогекс-1енилфенил} пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
О
а) Трифторуксуснокислая соль (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4-циано-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1 Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
- 38 013250
К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-(4-{[4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Нимидазол-2-карбонил]амино}-3-циклогекс-1 -енилфенил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (полученного, как на стадии (а) примера 14, 81 мг, 0,123 ммоль) в 18 мл 1)СМ добавляли 1 мл ИОН, а затем 5 мл ТЕЛ при 0°С. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, обрабатывали 20 мл ИОН, а затем 20 мл η-РгОН и 5 мл Н2О и затем концентрировали смесь при пониженном давлении с получением твердого вещества слегка желтого цвета. Соединение подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 2-4% МеОН/ИСМ) с получением 0,87 г (85%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (СИС13; 400 МГц): δ 9,70 (с, 1Н), 9,66 (уширс, 1Н), 9,15 (ушир с, 1Н), 8,29 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,78 (с, 1Н), 7,13 (дд, 1Н, 1=8,3, 2,2 Гц), 7,03 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 5,95 (с, 2Н), 5,83 (м, 1Н), 3,66 (т, 2Н, 1=8,4 Гц), 3,55 (д, 2Н, 1=12,3 Гц), 2,95-3,11 (м, 2Н), 2,76 (м, 1Н), 2,18-2,33 (м, 4Н), 1,99-2,15 (м, 4Н), 1,82 (м, 4Н), 0,97 (т, 2Н, 1=8,3 Гц), 0,00 (с, 9Н). Масс-спектр (Ε8Σ, т/ζ), рассчитанный для С28Н3^5О281, 506,3 (М+Н), обнаружено 506,1.
Ь) (2-Гидроксиэтил)амид 4-(4- {[4-циано-1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 Н-имидазол-2карбонил]амино}-3-циклогекс-1 -енилфенил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
О
К раствору трифосгена (23 мг, 0,0768 ммоль) в 4 мл ИСМ при -78°С в атмосфере аргона медленно добавляли раствор трифторуксуснокислой соли (2-циклогекс-1-енил-4-пилеридин-4-илфенил)амида 4циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученной на предыдущей стадии, 116 мг, 0,192 ммоль) и ДИЭА (134 мкл, 0,770 ммоль) в 4 мл ИСМ. Смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 15 мин и снова охлаждали до -78°С. Добавляли суспензию 2-аминоэтанола (350 мкл, 5,77 ммоль) в 4 мл ТНЕ, полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 ч в атмосфере аргона. Смесь обрабатывали 100 мл ИОАс, промывали Н2О (3x20 мл) и солевым раствором (20 мл) и сушили (Ж28О4). Удаляли растворитель в вакууме, а затем подвергали остаток флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 10% ИОАс/ОСМ, затем 5% МеОН/ОСМ) с получением 95 мг (83%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СЭСк 400 МГц): δ 9,68 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,77 (с, 1Н), 7,12 (дд, 1Н, 1=8,4, 2,2 Гц), 7,01 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 5,94 (с, 2Н), 5,83 (м, 1Н), 4,96 (т, 1Н, 1=5,6 Гц), 4,11 (д, 2Н, 1=13,3 Гц), 3,75 (ддд, 2Н, 1=4,4 Гц), 3,66 (т, 2Н, 1=8,3 Гц), 3,44 (ддд, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,36 (т, 1Н, 1=4,6 Гц), 2,91 (ддд, 2Н, 1=13,0, 2,2 Гц), 2,66 (дддд, 1Н, 1=12,2, 12,2, 3,3, 3,3 Гц), 2,18-2,33 (м, 4Н), 1,75-1,91 (м, 6Н), 1,67 (дддд, 2Н, 1=12,9, 12,9, 12,9, 4,0 Гц ), 0,97 (т, 2Н, 1=8,3 Гц), 0,00 (с, 9Н). Масс-спектр (Ε8Σ, т/ζ), рассчитанный для С31Н44Н5О481, 593,3 (М+Н), обнаружено 593,1.
с) (2-Гидроксиэтил)амид 4- {4-[(4-циано-1Н-имидазол-2-карбонил)амино]-3-циклогекс-1енилфенил} пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
К раствору (2-гидроксиэтил)амида 4-(4-{[4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Нимидазол-2-карбонил]амино}-3-циклогекс-1 -енилфенил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 95 мг, 0,16 ммоль) в 3 мл ИСМ добавляли 0,10 мл ИОН, а затем 1,0 мл ТЕА. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Удаляли растворитель при пониженном давлении, а затем подвергали остаток флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 2-8%
- 39 013250
МеОН/ЭСМ) с получением 68 мг (92%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (СП3ОЭ; 400 МГц): δ 8,09 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,00 (с, 1Н), 7,15 (дд, 1Н, 1=8,4, 2,2 Гц), 5,79 (м, 1Н), 4,15 (дд, 2Н, 1=13,3, 1,1 Гц), 3,61 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 3,27-3,32 (м,2Н), 2,90 (ддд, 2Н, 1=13,0, 13,0, 2,5 Гц), 2,73 (дддд, 1Н, 1=12,1, 12,1, 2,6, 2,6 Гц), 2,26 (м, 4Н), 1,73-1,88 (м, 6Н), 1,62 (дддд, 2Н, 1=12,6, 12,6, 12,6, 4,0 Гц). Масс-спектр (Е8Ц ш/ζ), рассчитанный для С25Н30№6О3, 463,2 (М+Н), обнаружено 463,2.
Пример 40. {2-Циклогекс-1-енил-4-[1-(2-метансульфонилэтил)пиперидин-4-ил]фенил}амид 4 циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
а) Сложный 2-метансульфонилэтиловый эфир метансульфоновой кислоты.
К раствору метансульфонилхлорида (484 мг, 4,23 ммоль) в 15 мл ЭСМ при 0°С добавляли 2метансульфонилэтанол (500 мг, 4,03 ммоль) в 10 мл ЭСМ, а затем ДИЭА (1,05 мл, 6,05 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 ч в атмосфере аргона. Смесь обрабатывали 100 мл ЕЮАс, промывали Н2О (3x20 мл) и солевым раствором (20 мл) и сушили ^а28О4). Удаляли растворитель в вакууме с получением 534 мг (66%) указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета.
1Н-ЯМР (СЭС13; 400 МГц): δ 4,67 (д, 2Н, 1=5,5 Гц), 3,46 (д, 2Н, 1=5,5 Гц), 3,11 (с, 3Н), 3,04 (с, 3Н).
Ь) { 2-Циклогекс-1 -енил-4-[ 1-(2-метансульфонилэтил)пиперидин-4-ил] фенил } амид 4-циано-1 Н-
К раствору трифторуксуснокислой соли (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученной, как на стадии (Ь) примера 14, 85 мг, 0,174 ммоль) и ДИЭА (91 мкл, 0,521 ммоль) в 3 мл ЭСМ при комнатной температуре добавляли сложный 2метансульфонилэтиловый эфир 2-метансульфоновой кислоты (полученный на предыдущей стадии, 42 мг, 0,208 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь обрабатывали 50 мл ЕЮАс, промывали Н2О (2x20 мл) и солевым раствором (10 мл) и сушили ^а28О4). Удаляли растворитель в вакууме, а затем подвергали остаток флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 1-3% МеОН/ЭСМ) с получением 54 мг (65%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (СЭС13; 400 МГц): δ 9,54 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,72 (с, 1Н), 7,15 (дд, 1Н, 1=8,4, 2,0 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 5,85 (м, 1Н), 3,21 (т, 1Н, 1=6,5 Гц), 3,09 (с, 3Н), 3,02-3,11 (м, 2Н), 2,92 (т, 2Н, 1=6,5 Гц), 2,52 (дддд, 1Н, 1=12,1, 12,1, 3,3, 3,3 Гц), 2,18-2,34 (м, 4Н), 2,18 (т, 2Н, 1=10,8 Гц), 1,64-1,94 (м, 8Н). Масс-спектр (Е8Ц ш/ζ), рассчитанный для С25Н31№5О38, 482,2 (М+Н), обнаружено 482,2.
Следующие соединения были получены в соответствии с указанными примерами:
- 40 013250
Пример 43. {2-Циклогекс-1-енил-4-[1-(пиридин-3-карбонил)пиперидин-4-ил]фенил}амид 4-циано1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
О
Раствор трифторуксуснокислой соли (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4-циано1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученной, как на стадии (Ъ) примера 14, 75,0 мг, 0,15 ммоль) в СН2С12 (10 мл) обрабатывали Е1^ (64,1 мкл, 0,46 ммоль) и охлаждали до 0°С. Смесь обрабатывали гидрохлоридом никотиноилхлорида (0,030 г, 0,17 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 15 мин, а затем при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь адсорбировали непосредственно на силикагель. Хроматографией на силикагеле (элюируя 10% МеОН в ЕЮАс) получали указанное в заголовке соединение (61,0 мг, 83%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (СОС13; 400 МГц): δ 9,51 (ушир с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,70-8,66 (м, 1Н), 8,32 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,86-7,81 (м, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,42-7,37 (м, 1Н), 7,17 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,06-7,04 (м, 1Н), 5,87-5,82 (м, 1н), 4,98-4,87 (м, 1Н), 3,94-3,84 (м, 1Н), 3,29-3,18 (м, 1Н), 2,98-2,86 (м, 1Н), 2,86-2,76 (м, 1Н), 2,34-2,20 (м, 4Н), 1,94-1,72 (м, 9Н). ЬС-МС (Е8^ т/ζ), рассчитанный для С28Н2^6О2, 481,2 (М+Н), обнаружено 481,3.
Пример 44. Трифторуксуснокислая соль (2-циклогекс-1-енил-4-{1-[2-(2-гидроксиэтиламино)ацетил] пиперидин-4-ил}фенил)амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
а) Сложный трет-бутиловый эфир [2-(4-{4-[(4-циано-1Н-имидазол-2-карбонил)амино]-3-циклогекс1-енилфенил}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты.
Раствор Ν-ВОС-глицина (0,29 г, 1,63 ммоль) в СН2С12 (10 мл) обрабатывали ДИЭА (0,85 мл, 4,90 ммоль), НОВ! (0,26 г, 1,96 ммоль) и ЕОО (0,38 г, 1,96 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и добавляли к суспензии трифторуксуснокислой соли (2-циклогекс-1-енил-4пиперидин-4-илфенил)амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученной, как на стадии (Ъ) примера 14, 0,80 г, 1,63 ммоль) в СН2С12 (20 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в
- 41 013250 течение 17 ч. Растворители выпаривали в вакууме. Хроматографией на силикагеле (элюируя 50% ЕЮАс в гексанах) получали указанное в заголовке соединение (0,41 г, 47%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (СБС13; 400 МГц): δ 9,53 (с, 1Н), 8,26 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,80-7,78 (м, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,457,43 (м, 1Н), 7,06 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,00 (с, 1Н), 5,83 (ушир с, 1Н), 5,76 (ушир с, 1Н), 4,78-4,68 (м, 1Н), 3,96-3,85 (м, 2Н), 3,17-3,03 (м, 1Н), 2,78-2,63 (м, 2Н), 2,29 (ушир с, 2Н), 2,22 (ушир с, 2Н), 1,95-1,87 (м, 2Н), 1,86-1,72 (м, 4Н), 1,70-1,55 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н). ГС-МС (Е81, т/ζ), рассчитанный для С29Η36N6Ο4, 533,3 (М+Н), обнаружено 532,9.
Ь) Трифторуксуснокислая соль {4-[1-(2-аминоацетил)пиперидин-4-ил]-2-циклогекс-1-енилфенил} амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
Раствор сложного трет-бутилового эфира [2-(4-{4-[(4-циано-1Н-имидазол-2-карбонил)амино]-3циклогекс-1-енилфенил}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 0,41 г, 0,77 ммоль) в СН2С12 (20 мл) обрабатывали ЕЮН (0,2 мл) и ТГА (6 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный материал непосредственно использовали на следующей стадии. ЬС-МС (Е81, т/ζ), рассчитанный для С^Н^^О^ 433,2 (М+Н), обнаружено 433,2.
с) Трифторуксуснокислая соль (2-циклогекс-1-енил-4-{1-[2-(2-гидроксиэтиламино)ацетил]пиперидин-4-ил}фенил)амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
Суспензию трифторуксуснокислой соли {4-[1-(2-аминоацетил)пиперидин-4-ил]-2-циклогекс-1енилфенил} амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученной на предыдущей стадии, 0,42 г, 0,77 ммоль) в СН2С12 (20 мл) обрабатывали №(ОАс)3ВН (0,33 г, 1,54 ммоль) и твердым глиоксалем (44,6 мг, 0,77 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток поглощали МеОН, твердые вещества отфильтровывали и концентрировали фильтрат в вакууме. По методу ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка С-18, элюируя 20-60% ацетонитрилом в воде с 0,1% ТГА в течение 30 мин) получали указанное в заголовке соединение (83 мг, 19% в две стадии) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (СБ3ОП; 400 МГц): δ 8,16-8,09 (м, 1Н), 8,05-8,01 (м, 1Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 7,11-7,06 (м, 1Н), 5,84-5,79 (м, 1Н), 4,72-4,62 (м, 1Н), 4,24-3,91 (м, 2Н), 3,89-3,80 (м, 2Н), 3,28-3,18 (м, 2Н), 2,92-2,79 (м, 2Н), 2,28 (ушир с, 4Н), 1,98-1,89 (м, 2Н), 1,89-1,76 (м, 4Н), 1,76-1,57 (м, 2Н). 1.С-МС (Е81, т/ζ), рассчитанный для СгбН^КбО^ 477,2 (М+Н), обнаружено 477,2.
Пример 45. Трифторуксуснокислая соль (2-циклогекс-1-енил-4-{1-[2-(2-гидроксиэтил)метиламиноацетил]пиперидин-4-ил}фенил)амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
Раствор трифторуксуснокислой соли (2-циклогекс-1-енил-4-{1-[2-(2-гидроксиэтиламино)ацетил] пиперидин-4-ил}фенил)амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученной, как на стадии (с) примера 44, 50,0 мг, 0,085 ммоль) в МеОН (3 мл) обрабатывали №(ОАс)3ВН (39,5 мг, 0,19 ммоль) и 37% водным формальдегидом (8,2 мкл, 0,10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 ч и удаляли растворители в вакууме. По методу ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка С-18, элюируя 10-50% ацетонитрилом в воде с 0,1% ТГА в течение 30 мин) получали указанное в заголовке
- 42 013250 соединение (19,5 мг, 47%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (СПэОП; 400 МГц): δ 8,12 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,02 (с, 1Н), 7,19 (дд, 1Н, 1=8,4, 2,0 Гц), 7,09 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 5,84-5,79 (м, 1Н), 4,72-4,64 (м, 1Н), 4,39-4,23 (м, 2Н), 3,84-3,79 (м, 1Н), 3,31-3,21 (м, 1Н), 3,03-2,94 (м, 6Н), 2,92-2,80 (м, 2Н), 2,32-2,24 (м, 4Н), 2,00-1,90 (м, 2Н), 1,90-1,76 (м, 5Н), 1,78-1,59 (м, 2Н). БС-МС (Е81, т/ζ), рассчитанный для (ΑΙ Б.|\6О3, 491,3 (М+Н), обнаружено 491,2.
Пример 46. Трифторуксуснокислая соль [4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил) фенил] амида 1-циано-1Н-имидазол-1-карбоновой кислоты.
а) Сложный трет-бутиловый эфир карбоновой кислоты.
5-трифторметансульфонилокси-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-
Раствор БОА (23,4 мл, 35,1 ммоль, 1,5М в циклогексане) в ТНР (50 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона. Раствор обрабатывали сложным трет-бутиловым эфиром 3-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты (5,00 г, 25,1 ммоль) в виде раствора в ТНР (15 мл) путем покапельного добавления и перемешивали в течение 15 мин. Смесь обрабатывали 1,1,1-трифтор-Ы-фенил-Ы-[(трифторметил)сульфонил]метансульфонимидом (12,5 г, 35,1 ммоль) в виде раствора в ТНР (40 мл). Смеси оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного \а11СО3, разбавляли Е!2О и промывали водой. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Хроматографией на силикагеле (элюируя 5% Е!ОАс в гексанах) получали указанное в заголовке соединение (2,45 г, 30%) в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СЭС1э; 400 МГц): δ 5,97-5,89 (м, 1Н), 4,09-4,01 (м, 2Н), 3,54-3,45 (м, 2Н), 2,36-2,26 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н), бС-МС (Е81, т/ζ), рассчитанный для С11Н16РзNΟ58, 332,1 (М+Н), обнаружено 332,1.
Ь) Сложный трет-бутиловый эфир 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты.
РйС12 άρρί (0,16 г, 0,22 ммоль), КО Ас (2,18 г, 22,2 ммоль), 4,4,5,5,4',4',5',5'-октаметил[2,2']би[[1,3,2]диоксабороланил] (2,07 г, 8,13 ммоль) и άρρί (0,12 г, 0,22 ммоль) помещали в круглодонную колбу и продували колбу аргоном. Дегазированный раствор сложного трет-бутилового эфира 5трифторметансульфонилокси-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 2,45 г, 7,40 ммоль) в диоксане (70 мл) добавляли в колбу и нагревали до 80°С в течение 16 ч. Смесь фильтровали через воронку с пористым стеклянным фильтром для удаления твердого КОАс и концентрировали фильтрат в вакууме. Хроматографией на силикагеле (элюируя 5% Е!ОАс в гексанах) получали указанное в заголовке соединение (1,62 г, 71%) в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СЭС^; 400 МГц): δ 6,69-6,60 (м, 1Н), 3,98 (ушир с, 2Н), 3,49-3,42 (м, 2Н), 2,24-2,16 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 1,27 (с, 12Н). БС-МС (Е81, т/ζ), рассчитанный для С18Н28ВNΟ4, 310,2 (М+Н), обнаружено 311,0.
с) Сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-нитрофенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты.
- 43 013250
Указанное в заголовке соединение получали путем проведения сочетания Сузуки по методике, описанной на стадии (Ь) примера 35, с использованием 4-нитрофенилбороновой кислоты (167 мг, 1,00 ммоль) и сложного трет-бутилового эфира 4-трифторметансульфонилокси-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1карбоновой кислоты (полученного, как на стадии (а) примера 13, 295 мг, 1,00 ммоль). Хроматографией на силикагеле (элюируя 10% ЕЮАс в гексанах) получали указанное в заголовке соединение (273 мг, 90%) в виде масла.
Ή-ЯМР (СОС13; 400 МГц): δ 8,19 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,50 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,23 (м, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 3,66 (м, 2Н), 2,54 (м, 2Н), 1,49 (с, 9н).
Ц) 1- [4-(4-Аминофенил)пиперидин-1 -ил]этанон.
Раствор сложного трет-бутилового эфира 4-(4-нитрофенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 304 мг, 1,00 ммоль) в смеси ЭСМ/ТРА (1/1, 10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрировали. Остаток сушили в вакууме в течение ночи, поглощали СЫ2С12 (10 мл) и охлаждали до 0°С. К этому раствору по каплям добавляли Е13К (280 мкл, 2 ммоль), а затем уксусный ангидрид (102 мкл, 1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и оставляли ее нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь промывали солевым раствором, органические слои разделяли, сушили и концентрировали. Полученный продукт восстанавливали с получением указанного в заголовке соединения (143 мг, 65%) с использованием методики, сходной с описанной на стадии (Ц) примера 4.
Ή-ЯМР (СОС13; 400 МГц): δ 6,97 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 6,64 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 4,75 (м, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 3,13 (м, 3Н), 2,66 (м, 2Н), 2,12 (с, 3н), 1,84 (м, 2Н), 1,57 (м, 2Н).
е) 1-[4-(4-Амино-3-бромфенил)пиперидин-1-ил]этанон.
Раствор 1-[4-(4-аминофенил)пиперидин-1-ил]этанона (полученного на предыдущей стадии, 0,36 г, 1,66 ммоль) в СЫ2С12 (10 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали ΝΒ8 (0,28 г, 1,58 ммоль) в виде суспензии в СЫ2С12 (4 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли СЫ2С12 и промывали насыщенным водным NаΗСΟз. Органический слой сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал использовали непосредственно в следующей реакции. ЬС-МС (Е8ф ш/ζ), рассчитанный для ^Η^ι^Ο, 297,1 (М+Н), обнаружено 297,1.
ί) Сложный трет-бутиловый эфир 5-[5-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-аминофенил]-3,6-дигидро-2Нпиридин-1-карбоновой кислоты.
- 44 013250
Раствор сложного трет-бутилового эфира 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (полученного, как на стадии (Ъ) примера 46, 0,62 г, 2,02 ммоль) и 1-[4-(4-амино-3-бромфенил)пиперидин-1-ил]этанона (полученного на предыдущей стадии, 0,20 г, 0,67 ммоль) в толуоле/ЕЮН (2:1, 9 мл) обрабатывали 2,0М водным №2СО3 (2,7 мл, 5,38 ммоль) и дегазировали обработкой ультразвуком в атмосфере аргона. Смесь нагревали до 80°С, обрабатывали Рй(РРй3)4 (54 мг, 0,05 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 4,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Е!ОАс и промывали насыщенным водным \а11СО3. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, 93%) в виде не совсем твердого вещества белого цвета. ЬС-МС (Е8Ц т/ζ), рассчитанный для С23Н33Ы3О3, 422,2 (М+Ла), обнаружено 422,0.
д) Сложный трет-бутиловый эфир 5-(5-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-{[4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбонил]амино}фенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты.
Раствор сложного трет-бутилового
эфира
- [5 -(1 -ацетилпиперидин-4-ил)-2-аминофенил]-3,6дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 0,25 г, 0,63 ммоль) в СН2С12 обрабатывали РуВгоР (0,44 г, 0,94 ммоль) и калиевой солью 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученной, как на стадии (й) примера 3, 0,21 г, 0,69 ммоль). Полученную взвесь охлаждали до 0°С и обрабатывали ДИЭА (0,33 мл, 1,88 ммоль). Баню со льдом удаляли и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 и промывали насыщенным водным \а11СО3. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Хроматографией на силикагеле (элюируя 25-45% Е!ОАс в гексанах, а затем 100% Е!ОАс) получали указанное в заголовке соединение (399 мг, 98%) в виде твердого вещества белого цвета. ЬС-МС (Е8Ц т/ζ), рассчитанный для Ρ^Κ^Ν^δΐ, 649,4 (М+Н) , обнаружено 649,9.
11) Трифторуксуснокислая соль [4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3ил)фенил] амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
эфира
5-(5-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)-2-{ [4-циано-1 -(2Раствор сложного трет-бутилового триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбонил]амино}фенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 0,40 г, 0,61 ммоль) в СН2С12 (20 мл) и Е!ОН (0,4 мл) обрабатывали ТЕА (3 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Растворители выпаривали в вакууме, остаток немедленно поглощали Е1ОН (25 мл) и хранили при 5°С в течение 11 ч. Раствор концентрировали в вакууме и поглощали остаток СН2С12 (20 мл) и Е!ОН (0,4 мл), а затем обрабатывали ТЕА (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и выпаривали растворители в вакууме. По методу ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка С-18, элюируя 10-80% ацетонитрилом в воде с 0,1% ТЕА в течение 30 мин) получали указанное в заголовке соединение (56,9 мг, 22%) в виде твердого вещества белого цвета.
- 45 013250 1Н-ЯМР (СЭС13; 400 МГц): δ 8,06 (с, 1Н), 7,81 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,32 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,22 (с, 1Н), 6,10-6,03 (м, 1Н), 4,74-4,64 (м, 2Н), 4,11-4,02 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 3,50-3,37 (м, 2Н), 3,29-3,20 (м, 1Н), 2,93-2,82 (м, 1Н), 2,80-2,69 (м, 1Н), 2,62-2,53 (м, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 1,98-1,84 (м, 2Н), 1,78-1,54 (м, 2Н). ЬСМС (Е8Т, т/ζ), рассчитанный для С23Н26Ю6О2, 419,2 (М+Н), обнаружено 419,2.
Пример 47. Трифторуксуснокислая соль (4-{4-[(4-циано-1Н-имидазол-2-карбонил)амино]-3циклогекс-1-енилфенил}пиперидин-1-ил)уксусной кислоты.
В колбу загружали ТРА-соль (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4-циано-1Нимидазол-2-карбоновой кислоты (33 мг, 0,067 ммоль) (полученную, как на стадии (Ь) примера 14), третбутилбромацетат (10 мкл, 0,067 ммоль), ΝΈΐ3 (20 мкл, 0,135 ммоль) и 0,25 мл 1)СМ и перемешивали в течение 10 ч при 25°С. Реакционную смесь наносили на картридж для ТФЭ (твердофазная экстракция) (5 г силикагеля) и 23 мг (70%) сложного трет-бутилового эфира (4-{4-[(4-циано-1Н-имидазол-2карбонил)амино]-3-циклогекс-1-енилфенил}пиперидин-1-ил)уксусной кислоты элюировали 25% ЕЮАс/ЭСМ. Указанное соединение растворяли в 1 мл ОСМ и 20 мкл ЕЮН, добавляли 1 мл ТРА и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч при 25°С.
Указанное в заголовке соединение очищали по методу ОФ-ВЭЖХ (С18), элюируя 30-50% СΗ3СN в 0,1% ТРА/Н2О в течение 12 мин, с получением 10 мг (40%) твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 8,16 (д, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,22 (дд, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 5,72 (м, 1Н), 4,04, (с, 2Н), 3,76 (м, 2Н), 3,22 (м, 2Н), 2,90 (м, 1Н), 2,29 (м, 4Н), 2,10 (м, 4Н), 1,82 (м, 4Н). Масс-спектр (Е8^ т/ζ), рассчитанный для С24Н27Ю5О3, 434,2 (М+Н), обнаружено 434,2.
Пример 48. Трифторуксуснокислая соль {4-[1-(3-амино-3-метилбутирил)пиперидин-4-ил]-2циклогекс-1-енилфенил} амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
а) Сложный трет-бутиловый эфир [3-(4-{4-[(4-циано-1Н-имидазол-2-карбонил)амино]-3-циклогекс1-енилфенил}пиперидин-1-ил)-1,1-диметил-3-оксопропил] карбаминовой кислоты.
К смеси трифторуксуснокислой соли (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4-циано1 Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученный, как на стадии (Ь) примера 14, 40,0 мг, 0,0818 ммоль), 3-трет-бутоксикарбониламино-3-метилмасляной кислоты (I. Мей. Сйеш., 34(2), 633-642, (1991), 21,4 мг, 0,0981 ммоль) и РуВгоР (55,0 мг, 0,0981 ммоль) в дихлорэтане (2 мл) добавляли ДИЭА (43 мкл, 0,25 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 суток в атмосфере аргона. Смесь разбавляли ЕЮАс (30 мл), промывали Н2О (2x10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над Να28(')|, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя 10-40% ЕЮАс/гексаном) с получением 33,0 мг (70%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Масс-спектр (Е8Е т/ζ), рассчитанный для С32Н42Ю6О4, 575,3 (М+Н), обнаружено 574,8.
Ь) Трифторуксуснокислая соль {4-[1-(3-амино-3-метилбутирил)пиперидин-4-ил]-2-циклогекс-1енилфенил}амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
- 46 013250
К раствору сложного трет-бутилового эфира [3-(4-{4-[(4-циано-1Н-имидазол-2-карбонил)амино]-3циклогекс-1-енилфенил}пиперидин-1-ил)-1,1-диметил-3-оксопропил]карбаминовой кислоты (33,0 мг, 0,0574 ммоль, полученного на предыдущей стадии) в 3 мл 1)СМ и 0,10 мл ΕΐΌ^ при 0°С добавляли 1,0 мл ТЕА, смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли 3 мл η-РгОН, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя 3-8% МеОНЕОСМ) с получением 33,5 мг (99%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (СОС13; 400 МГц): δ 13,3 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 8,57 (ушир с, 3Н), 8,26 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,69 (с, 1Н), 7,02 (дд, 1Н, 1=8,6, 1,7 Гц), 6,98 (д, 1Н, 1=1,7 Гц), 5,78 (м, 1Н), 4,67 (ушир д, 1Н, 1=13,4 Гц), 3,88 (ушир д, 1Н, 1=13,4 Гц), 3,10 (м, 1Н), 2,55-2,85 (м, 4Н), 2,23 (м, 4Н), 1,72-2,01 (м, 8Н), 1,50 (с, 6Н). Массспектр (Εδ^ т/ζ), рассчитанный для С27Н34Н5О2, 475,3 (М+Н), обнаружено 475,1.
Пример 49. Бис(трифторуксуснокислая) соль (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида
а) Сложный метиловый эфир 1-(2-триметилсиланилтоксиметил)-1Н-[1,2,4]-триазол-3-карбоновой кислоты.
К суспензии ΝαΙΙ (60% дисперсия) (200 мг, 5,00 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор метил-1Н-1,2,4-триазолкарбоксилата (635 мг, 5,00 ммоль) в ДМФА (5 мл). Полученную суспензию перемешивали при той же температуре в течение 30 мин и обрабатывали δΕΜΕΊ (0,90 мл, 5,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и вливали на лед. Продукт экстрагировали эфиром (3x20 мл). Эфирные слои объединяли, сушили (Жа^ОУ и концентрировали в вакууме. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле (элюируя 10% ΕΐОАс/гексаном) с получением указанного в заголовке соединения (530 мг, 41%). Масс-спектр (ΕδΕ т/ζ), рассчитанный для С10Н19И3О381, 258,1 (М+Н), обнаружено 258,2.
Ь) Сложный трет-бутиловый эфир 4-(3-циклогекс-1-енил-4-{[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)1 Н-[1,2,4]-триазол-3 -карбонил] амино } фенил )пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
\
М
К раствору сложного метилового эфира 1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-[1,2,4]-триазол-3карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 257 мг, 1,00 ммоль) в ΕΐОН (2 мл) добавляли 2н. КОН (0,5 мл, 1 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и концентрировали в вакууме. Полученный остаток суспендировали в эфире (10 мл) и обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин. Затем эфир удаляли в вакууме и сушили полученный остаток в течение 4 ч с получением калиевой соли 1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-[1,2,4]-триазол-3-карбоновой ки
- 47 013250 слоты (273 мг, 97%), которую использовали непосредственно на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Смесь калиевой соли 1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-[1,2,4]-триазол-3-карбоновой кислоты (полученной, как описано выше, 28 мг, 0,10 ммоль), ДИЭА (34 мкл, 0,20 ммоль), сложного третбутилового эфира 4-(4-амино-3-циклогекс-1-енилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (полученного, как на стадии (Ъ) примера 14, 35,6 мг, 0,100 ммоль) и РуВгоР (69,9 мг, 0,150 ммоль) в 1)С\1 (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли 1)С\1 (5 мл) и промывали насыщенным водным NаΗСΟ3 (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой разделяли, сушили (\а38О.|) и концентрировали в вакууме. Продукт подвергали хроматографии на силикагеле (элюируя 20-40% ЕЮАс/гексаном) с получением указанного в заголовке соединения (31,9 мг, 55%). Масс-спектр (Е8Е т/ζ), рассчитанный для С31Н47^О481, 481,2 (М-ВОС+2Н), обнаружено 481,2.
с) Бис(трифторуксуснокислая) [1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты.
соль (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4Н-
ТЕА
ΗΝ^
К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-(3-циклогекс-1-енил-4-{[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 Н-[1,2,4]триазол-3 -карбонил] амино } фенил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 81,9 мг, 0,140 ммоль) в 1)С\1 (0,4 мл) и Е1ОН (13 мкл) добавляли ТЕА (0,13 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрировали в вакууме. Полученный остаток сушили в вакууме в течение 1 ч, суспендировали в эфире (10 мл) и обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин. Образованное твердое вещество собирали путем фильтрации аспирацией с получением указанного в заголовке соединения (56 мг, 68%).
1Н-ЯМР (СП3ОЭ; 400 МГц): δ 8,53 (ушир с, 1Н), 8,20 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,21 (дд, 1Н, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 5,83 (ушир с, 1Н), 3,45 (м, 2Н), 3,19 (м, 2Н), 2,98 (м, 1Н), 2,28 (м, 4Н), 2,14 (м, 2н), и 1,95-1,75 (м, 6Н). Масс-спектр (Е8Е т/ζ), рассчитанный для С20Н25^О, 352,4 (М+Н), обнаружено 352,2.
Пример 50. Трифторуксуснокислая соль (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 5хлор-4Н-[1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты.
а) Сложный метиловый эфир 5-хлор-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-[1,2,4]триазол-3карбоновой кислоты.
К суспензии \а11 (60% дисперсия, 53,9 мг, 1,34 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор сложного метилового эфира 5-хлор-1Н-[1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты (Ви11. РЕагт. 8с1, 20(1): 47-61, (1997), 218 мг, 1,35 ммоль) в ДМФА (10 мл). Полученную суспензию перемешивали при той же температуре в течение 30 мин, а затем обрабатывали 8ЕМС1 (0,24 мл, 1,4 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и выливали на лед. Смесь экстрагировали эфиром (3x20 мл), эфирные слои объединяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле (элюируя 10% ЕЮАс/гексаном) с получением указанного в заголовке соединения (227 мг, 58%). Масс-спектр (Е8Е т/ζ), рассчитанный для С10Н18СШ3О381, 292,0 и 294,0 (М+Н), обнаружено 291,5 и 293,6.
Ъ) Сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-{[5-хлор-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 Н- [1,2,4]триазол-3-карбонил]амино}-3-циклогекс-1 -енилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
- 48 013250
эфира
4-(4-{ 5-хлор-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 НК раствору сложного метилового [1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 227 мг, 0,780 ммоль) в ЕЮН (2 мл) добавляли 2н. КОН (0,4 мл, 0,8 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и концентрировали в вакууме. Полученный остаток суспендировали в эфире (10 мл) и обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин. Затем эфир удаляли, и сушили полученный остаток в вакууме в течение 4 ч с получением калиевой соли 4-(4-{[5-хлор-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-[1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты (223 мг, 91%), которую использовали непосредственно на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Смесь калиевой соли 4-(4-{[5-хлор-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-[1,2,4]триазол-3карбоновой кислоты (полученной, как описано выше, 35 мг, 0,10 ммоль), ДИЭА (34 мкл, 0,10 ммоль), сложного трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-циклогекс-1-енилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (полученного, как на стадии (Ь) примера 14, 35,6 мг, 0,100 ммоль) и РуВгоР (69,9 мг, 0,150 ммоль) в [)СМ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли [)С\1 (5 мл) и промывали насыщенным водным ЫаНСО3 (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой разделяли, сушили (\'а28О.|) и концентрировали в вакууме. Продукт подвергали хроматографии на силикагеле (элюируя 20-40% Е!ОАс/гексаном) с получением указанного в заголовке соединения (52 мг, 85%).
1Н-ЯМР (СЭС13; 400 МГц): δ 9,60 (с, 1Н), 8,29 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,18 (дд, 1Н, 1=8,4, 2,2 Гц), 7,13 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 5,99 (с, 2Н), 5,84 (ушир с, 1Н), 4,18-4,25 (м, 2Н), 3,72-3,76 (м, 2Н), 2,58-2,67 (м, 2Н), 2,512,64 (м, 1Н), 2,18-2,33 (м, 4Н), 1,78-1,92 (м, 6Н), 1,55-1,65 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н), 0,93-0,98 (м, 2Н), 0,10 (с, 9Н).
с) Трифторуксуснокислая соль (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 5-хлор-1Н- [1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-(4-{[5-хлор-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н- [1,2,4]триазол-3-карбонил] амино }-3-циклогекс-1 -енилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 63,3 мг, 0,102 ммоль) в 1)С\1 (0,5 мл) и ЕЮН (11 мкл) добавляли ТРА (0,1 мл). После перемешивания полученной смеси при комнатной температуре в течение 12 ч добавляли еще 0,1 мл ТРА. Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре, растворители выпаривали и очищали указанное в заголовке соединение по методу ОФ-ВЭЖХ (С 18), элюируя 20-70% СН3СЫ в 0,1% ТГА/Н2О в течение 20 мин, с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 58%).
1Н-ЯМР (СП3ОП; 400 МГц): δ 8,14 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,20 (дд, 1Н, 1=8,4,2,1 Гц), 7,13 (д, 1Н,1=2,1 Гц), 5,82 (ушир с, 1Н), 3,45 (м, 2Н), 3,19 (м, 2Н), 2,98 (м, 1Н), 2,28 (м, 4Н), 2,14 (м, 2Н) и 1,95-1,75 (м, 6Н). Масс-спектр (Е8^ т/ζ), рассчитанный для С20Н24С1Ы5О, 386,1 и 388,1 (М+Н), обнаружено 386,2 и 388,1.
Пример 51. Бис(трифторуксуснокислая) соль [2-циклогекс-1-енил-4-(цис-2,6-диметилпиперидин-4ил)фенил]амида 5-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты и бис(трифторуксуснокислая) соль [2циклогекс-1-енил-4-(транс-2,6-диметилпиперидин-4-ил)фенил]амида 5-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
- 49 013250
а) Сложный трет-бутиловый эфир цис/транс-2,6-диметил-4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты.
О
Раствор цис/транс-2,6-диметилпиперидинона (Со11. Сζесй. Сйет. Соттип.: 31(11), 4432-41, (1966), 1,27 г, 10,0 ммоль) в эфире (100 мл) обрабатывали 1н. водным NаОΗ (11 мл, 11 ммоль) и (ВОС)2О (2,18 г, 10,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Эфирный слой разделяли, сушили и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (элюируя 10% ЕЮАс-гексаном) с получением указанного в заголовке соединения (1,10 г, 50%). ЬС-МС (Е81, т/ζ), рассчитанный для С^^^О^ 128,1 (М-ВОС+2Н), обнаружено 128,1.
Ь) Сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-аминофенил)-цис/транс-2,6-диметилпиперидин-1карбоновой кислоты.
Раствор цис/транс-N-Вос-2,6-диметилпиперидинона (полученного на предыдущей стадии, 1,14 г, 5,00 ммоль) в ΤΗΕ (20 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали ГОА (1,5М раствор в циклогексене, ΤΗΕ и этилбензоле, 4,4 мл, 6,5 ммоль) в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин и обрабатывали Ν-фенилтрифторметансульфонимидом (2,34 г, 6,55 ммоль) в ΤΗΕ (20 мл). Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 мин и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 30 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме при ком натной температуре и поглощали остаток эфиром (20 мл) и промывали холодной водой (2x10 мл). Эфирный слой сушили ^а28О4) и концентрировали с получением сложного трет-бутилового эфира цис/транс2,6-диметил-4-трифторметансульфонилокси-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (890 мг, 49%), который использовали непосредственно на следующей стадии.
Указанное в заголовке соединение получали путем проведения сочетания Сузуки в соответствии с методикой, изложенной на стадии (Ь) примера 35, с использованием 4-аминофенилбороновой кислоты (219 мг, 1,00 ммоль) и сложного трет-бутилового эфира цис/транс-2,6-диметил-4-трифторметансульфонилокси-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (полученного, как описано выше, 321 мг, 1,00 ммоль). Хроматографией на силикагеле (элюируя 10-20% ЕЮАс/гексанами) получали сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-аминофенил)-2,6-диметил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (172 мг, 57%). Масс-спектр (Е81, т/ζ), рассчитанный для 303,2 (М+Н), обнаружено 303,1.
Раствор сложного трет-бутилового эфира 4-(4-аминофенил)-2,6-диметил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-
1-карбоновой кислоты (полученного, как описано выше, 380 мг, 1,25 ммоль) в МеОН (10 мл) гидрировали над 10% Рй/С (190 мг) при давлении 20 фунтов/кв.дюйм в течение 1 ч. Раствор фильтровали через слой целита и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (360 мг, 94%). Массспектр (Е81, т/ζ), рассчитанный для 305,2 (М+Н), обнаружено 305,6.
с) Сложный трет-бутиловый эфир диметилпиперидин-1-карбоновой кислоты.
4-(4-амино-3-циклогекс-1-енилфенил)-цис/транс-2,6-
эфира
К раствору сложного трет-бутилового
4-(4-аминофенил)-2,6-диметилпиперидин-1карбоновой кислоты (полученного, как на предыдущей стадии, 334 мг, 1,09 ммоль) в ЭСМ (10 мл) добавляли ΝΒ8 (195 мг, 1,09 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (10 мл) и промывали насыщенным водным NаΗСО3 (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой разделяли, сушили ^а28О4) и концентрировали в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-бромфенил)-цис/транс-2,6-диметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (367 мг, 87%). Масс-спектр (Е81, т/ζ), рассчитанный для ^^^Вг^О^
- 50 013250
327,0 и 329,0 (М-1-Ви+Н), обнаружено 327,0 и 328,9.
Указанное в заголовке соединение получали путем проведения сочетания Сузуки в соответствии с методикой, изложенной на стадии (б) примера 12, с использованием циклогексан-1-енилбороновой кислоты (157 мг, 1,25 ммоль) и сложного трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-бромфенил)-2,6диметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (полученного, как описано выше, 382 мг, 1,00 ммоль) и подвергали хроматографии на силикагеле (элюируя 20% ЕЮАс/гексанами) с получением 254 мг (66%). Масс-спектр (Е8^ ш/ζ), рассчитанный для С24Н36Н2О2, 384,2 (М+Н), обнаружено 385,1.
б) Сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-{[4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-
2-карбонил]амино}-3-циклогекс-1-енилфенил)-цис-2,6-диметилпиперидин-1-карбоновой кислоты и сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-{[4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2карбонил]амино}-3-циклогекс-1-енилфенил)-транс-2,6-диметилпиперидин-1-карбоновой кислоты.
Смесь калиевой соли 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученной, как на стадии (б) примера 3, 384 мг, 1,00 ммоль), ДИЭА (0,34 мкл, 2,0 ммоль), сложного трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-циклогекс-1-енилфенил)-2,6-диметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 384 мг, 1,00 ммоль) и РуВгоР (699 мг, 1,50 ммоль) в ОСМ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли ОСМ (10 мл) и промывали насыщенным водным \аНСО3 (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой разделяли, сушили (Иа28О4) и концентрировали в вакууме с получением смеси двух указанных в заголовке соединений (321 мг, 50,7%). Смесь подвергали хроматографии на силикагеле (элюируя 10-20% ЕЮАс/гексаном) с получением по отдельности указанных в заголовке соединений.
Сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-{[4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2карбонил]амино}-3-циклогекс-1-енилфенил)-транс-2,6-диметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (31 мг). Масс-спектр (Е8^ ш/ζ), рассчитанный для С35Н51Н5О481, 634,3 (М+Н), обнаружено 634,1.
Сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-{[4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2карбонил]амино}-3-циклогекс-1-енилфенил)-цис-2,6-диметилпиперидин-1-карбоновой кислоты с примесью 10% сложного трет-бутилового эфира 4-(4-{[4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Нимидазол-2-карбонил] амино }-3-циклогекс-1-енилфенил)-транс-2,6-диметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (290 мг). Масс-спектр (Е8^ ш/ζ), рассчитанный для С35Н51Н5О481, 634,3 (М+Н), обнаружено 634,1.
е) Бис(трифторуксуснокислая) соль [2-циклогекс-1-енил-4-(цис-2,6-диметилпиперидин-4-ил)фенил] амида 5-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты и бис(трифторуксуснокислая) соль [2-циклогекс-1енил-4-(транс-2,6-диметилпиперидин-4-ил)фенил]амида 5-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
Указанные в заголовке соединения получали из 290 мг (0,457 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 4-(4-{[4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбонил] амино}-3-циклогекс1-енилфенил)-цис-2,6-диметилпиперидин-1-карбоновой кислоты и 31 мг (0,048 ммоль) сложного третбутилового эфира 4-(4-{ [4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбонил]амино}-
3-циклогекс-1-енилфенил)-транс-2,6-диметилпиперидин-1-карбоновой кислоты по методике, описанной на стадии (Ь) в примере 14.
Бис(трифторуксуснокислая) соль [2-циклогекс-1 -енил-4-(цис-2,6-диметилпиперидин-4-ил)фенил] амида 5-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (93 мг, 32%).
1Н-ЯМР (СО3ОП; 400 МГц): δ 8,17 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,03 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,11 (с, 1Н), 5,72 (ушир с, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 3,23 (м, 1Н), 3,07 (м, 1Н), 2,22 (м, 4Н), 2,19 (м, 2Н), 1,75-1,92 (м, 4Н), 1,56 (м, 3Н), 1,37 (м, 6Н). Масс спектр (Е8^ ш/ζ), рассчитанный для С24Н29Н5О, 404,2 (М+Н), обнаружено 404,2.
- 51 013250
Бис(трифторуксуснокислая) соль [2-циклогекс-1-енил-4-(транс-2,6-диметилпиперидин-4-ил)фенил] амида 5-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (17,3 мг, 56%).
1Н-ЯМР (СЭСЬ; 400 МГц): δ 13,9 (ушир с, 1Н), 10,3 (ушир с, 1Н), 9,98 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,75 (ушир с, 1Н), 7,26 (дд, 1Н, 1=8,4, 2,0 Гц), 7,15 (д, 1Н, 1=2 Гц), 5,92 (ушир с, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 3,59 (м, 1Н), 3,1-3,3 (м, 4Н), 2,25-2,42 (м, 6Н), 2,05-1,78 (м, 6Н), 1,62 (д, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,43 (д, 3Н, 1=6,3 Гц). Массспектр (ЕМ, т/ζ), рассчитанный для С2.|1129\5О, 404,2 (М+Н), обнаружено 404,2.
Пример 52. {2-Циклогекс-1-енил-4-[1-(К)-(+)-(2,3-дигидроксипропионил)пиперидин-4-ил]фенил} амид 5-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
а) {2-Циклогекс-1-енил-4-[1-(К)-(+)-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-карбонил)пиперидин-4-ил]фенил}амид 5-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
К раствору метил-(К)-(+)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбоксилата (0,16 мл, 1,0 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли 2н. КОН (0,5 мл, 1 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и концентрировали в вакууме. Полученный остаток суспендировали в эфире (10 мл) и обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин. Затем эфир удаляли и сушили полученный остаток в вакууме в течение 4 ч с получением калиевой соли (К)-(+)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбоновой кислоты (173 мг, 94%), которую использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.
К раствору трифторуксуснокислой соли (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученной, как на стадии (Ъ) примера 14, 40 мг, 0,08 ммоль) в ОСМ (1,5 мл) добавляли смесь калиевой соли (К)-(+)-2,2-диметил-1,3-диоксалан-4-карбоновой кислоты (полученной, как описано выше, 18 мг, 0,090 ммоль), Е1)С! (18,8 мг, 0,0900 ммоль), НОВ! (13,2 мг, 0,0900 ммоль) и ДИЭА (42 мкл, 0,24 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляли воду (10 мл), ЭСМ слой разделяли, сушили (Νίΐ2Μ.).|) и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле (злюируя 2% МеОНЮСМ) с получением указанного в заголовке соединения (47 мг, 97%). Масс-спектр (ЕМ, т/ζ), рассчитанный для С28Н33^О4, 504,2 (М+Н), обнаружено 503,9.
Ъ) {2-Циклогекс-1-енил-4-[1-(К)-(+)-(2,3-дигидроксипропионил)пиперидин-4-ил]фенил}амид 5циано-1Н-имидазол-1-карбоновой кислоты.
К раствору {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(К)-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-карбонил)пиперидин-4ил]фенил}амида 5-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 45 мг, 0,090 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли 2н. водную НС1 (2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворители удаляли в вакууме и сушили полученный остаток в течение 4 ч. Добавляли эфир (10 мл) и обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин. Эфир удаляли в вакууме и сушили остаток в течение 12 ч с получением указанного в заголовке соединения (21,3 мг, 52%).
- 52 013250 ХН-ЯМР (ДМСО; 400 МГц): δ 14,1 (ушир с, 1Н), 9,85 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,18 (дд, 1Н, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,13 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 5,72 (ушир с, 1Н), 4,51 (м, 1Н), 4,33 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,43 (м, 1Н), 3,08 (м, 1Н), 2,81 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,12-2,24 (м, 4Н), 1,31-1,38 (м, 10 Н). Массспектр (Е81, т/ζ), рассчитанный для С25Н29^О4, 464,2 (М+Н), обнаружено 464,1.
Пример 53. Трифторуксуснокислая соль [2-циклогекс-1-енил-4-(1-метоксипиперидин-4ил)фенил]амида 5-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
Раствор Ν-метоксипиперидинона (I. Огд. Сйет., 26, 1867, (1961), 650 мг, 5,00 ммоль) в ТНЕ (20 мл)) охлаждали до -78°С и обрабатывали ГОА (1,5М раствор в циклогексане, ТНЕ и этилбензоле, 4,3 мл, 6,4 ммоль) в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин и обрабатывали Ν-фенилтрифторметансульфонимидом (2,3 г, 6,4 ммоль) в ТНЕ (20 мл). Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 мин и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали в вакууме, полученный остаток поглощали ЕЮАс (20 мл) и промывали холодной водой (2x10 мл). ЕЮАс слой сушили (№28О4) и концентрировали с получением сложного 1-метокси-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (980 мг, 71%) в виде белой пены, который использовали непосредственно на следующей стадии.
Указанное в заголовке соединение получали путем проведения сочетания Сузуки в соответствии с методикой, изложенной на стадии (Ь) примера 35, с использованием 4-аминофенилбороновой кислоты (219 мг, 1,00 ммоль) и 1-метокси-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (полученного, как описано выше, 261 мг, 1,00 ммоль). Хроматографией на силикагеле (элюируя 20-50% ЕЮАс/гексанами) получали 60 мг (29%). Масс-спектр (Е81, т/ζ), рассчитанный для С13Н16\3О, 205,1 (М+Н), обнаружено 205,2.
Ь) 2-Циклогекс-1 -енил-4-(1 -метоксипиперидин-4-ил)фениламин.
Раствор 4-(1-метокси-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фениламина (полученного, как на предыдущей стадии) (40,8 мг, 0,200 ммоль) в МеОН (5 мл) гидрировали над 10% Ρά/С (20,4 мг) при давлении 20 фунтов/кв.дюйм в течение 1 ч. Раствор фильтровали через слой целита и концентрировали с получением
4-(1-метоксипиперидин-4-ил)фениламина (38 мг, 92%), который использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.
К раствору 4-(1-метоксипиперидин-4-ил)фениламина (полученного, как описано выше, 42 мг, 0,20 ммоль) в ОСМ (2 мл) добавляли ΝΒ8 (36,2 мг, 0,20 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли ОСМ (10 мл) и промывали насыщенным водным №НСО3 (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой разделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением 2-бром-4-(1-метокси-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фениламина (43 мг, 74,5%), который использовали на следующей стадии без очистки.
Указанное в заголовке соединение получали путем проведения сочетания Сузуки в соответствии с методикой, изложенной на стадии (ά) примера 12, с использованием циклогекс-1-енилбороновой кислоты (27,9 мг, 1,00 ммоль) и 2-бром-4-(1-метокси-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фениламина (полученного, как описано выше, 44 мг, 0,15 ммоль) и подвергали хроматографии на силикагеле (элюируя 20-50% ЕЮАс/гексанами) с получением 2-циклогекс-1-енил-4-(1-метоксипиперидин-4-ил)фениламина (33 мг, 74%). Масс-спектр (Е81, т/ζ), рассчитанный для С1ХН36\3О, 287,2 (М+Н), обнаружено 286,8.
с) [2-Циклогекс-1-енил-4-(1-метоксипиперидин-4-ил)фенил]амид 4-циано-1-(2-триметилсиланил- 53 013250 этоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
Смесь калиевой соли 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученной, как на стадии (б) примера 3, 35,6 мг, 0,100 ммоль), ДИЭА (0,34 мкл, 0,20 ммоль), 2циклогекс-1-енил-4-(1-метоксипиперидин-4-ил)фениламина (полученного, как на предыдущей стадии, 28,6 мг, 0,1 ммоль) и РуВгоР (69,9 мг, 0,150 ммоль) в 1)СМ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли 1)СМ (10 мл) и промывали насыщенным водным №НСО3 (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой разделяли, сушили (Ж28О4) и концентрировали в вакууме. Продукт подвергали хроматографии на силикагеле (элюируя 20-40% ЕЮАс/гексаном) с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 48%). Масс-спектр (Е8ф т/ζ), рассчитанный для С29Н4МО381, 536,3 (М+Н), обнаружено 536,2.
б) Трифторуксуснокислая соль [2-циклогекс-1-енил-4-(1-метоксипиперидин-4-ил)фенил]амида 5-
К раствору [2-циклогекс-1-енил-4-(1-метоксипиперидин-4-ил)фенил]амида 4-циано-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного, как на предыдущей стадии, 31 мг, 0,020 ммоль) в ОСМ (0,5 мл) и Е1ОН (11 мкл) добавляли ТРА (0,1 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, полученный остаток сушили в течение 1 ч, суспендировали в эфире (10 мл) и обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин. Образованное твердое вещество собирали путем фильтрации аспирацией с получением указанного в заголовке соединения (17,3 мг, 58%).
1Н-ЯМР (ДМСО; 400 МГц): δ 9,70 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,14 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,05 (с, 1Н), (ушир с, 1Н), 3,30-3,55 (м, 5Н), 2,41-2,62 (м, 2Н), 2,12-2,19 (м, 4Н), 1,60-1,85 (м, 8Н). Массспектр (Е8ф т/ζ), рассчитанный для С23Н27^О2, 406,2 (М+Н), обнаружено 406,1.
Пример 54. Трифторуксуснокислая соль [6-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-ил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
а) Сложный трет-бутиловый эфир 5-нитро-3',6'-дигидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты.
Раствор 202 мг (0,994 ммоль) 2-бром-5-нитропиридина в 4 мл толуола и 2 мл Е1ОН обрабатывали 338 мг (1,09 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 4-трифторметансульфонилокси-3,6-дигидро-2Нпиридин-1-карбоновой кислоты (8уп1Ье§18, 993, (1991)) и 1,49 мл (2,981 ммоль) 2М водного \’а2СО3. Смесь дегазировали обработкой ультразвуком, помещали в атмосферу аргона, обрабатывали 80,3 мг (0,00700 ммоль) Рб(РРР3)4 и нагревали до 80°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке Уапап МедаВопб Е1и1 (50 г силикагеля), элюируя 10-25% ЕЮАс- 54 013250 гексаном, с получением 226 мг (75%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета. Масс-спектр (Е8Ц ш/ζ), рассчитанный для Χ5Η19Ν3Ο4, 306,1 (М+Н), обнаружено 305,7.
Ь) Сложный трет-бутиловый эфир 5-амино-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'карбоновой кислоты.
Раствор 226 мг (0,740 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 5-нитро-3',6'-дигидро-2'Н[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии) в 15 мл МеОН обрабатывали 110 мг 10% РЦ/С (Эедизза 1уре ЕЮ^^Е/^, А1Цпсй, 50 мас.% воды) и при давлении 1 атм Н2 при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь фильтровали через слой целита, и осадок на фильтре промывали МеОН. Путем концентрирования получали 220 мг (107%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного стекловидного твердого вещества.
Масс-спектр (Е8Ц ш/ζ), рассчитанный для Χ5Η23Ν3Ο2, 278,2 (М+Н), обнаружено 278,0.
с) Сложный трет-бутиловый эфир 5-амино-6-бром-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'карбоновой кислоты.
Раствор 220 мг (0,793 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 5-амино-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии) в 10 мл Сй2С12 обрабатывали 134 мг (0,753 ммоль) Ν-бромсукцинимида при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь разбавляли С^СГ и промывали насыщенным водным NаΗСΟ3. Органический слой сушили над Μβ8Ο4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке Vа^^аη МедаВопЦ Е1и1 (50 г силикагеля), элюируя 10-35% ЕЮАс-гексанами, получали 209 мг (74%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного стекловидного твердого вещества.
1Н-ЯМР (СЭС13; 400 МГц): δ 6,97 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,91 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 4,28-4,15 (ушир с, 2Н), 4,06-3,90 (м, 2Н), 2,85-2,75 (м, 2Н), 2,77-2,68 (м, 1Н), 1,92-1,83 (м, 2Н), 1,68-1,54 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
Ц) Сложный трет-бутиловый эфир 5-амино-6-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты.
Раствор 209 мг (0,587 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 5-амино-6-бром-3',4',5',6'тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии) в 5 мл толуола и 2,5 мл ЕΐΟΗ обрабатывали 99,3 мг (0,645 ммоль) 4,4-дициклогекс-1-енилбороновой кислоты и 2,34 мл (4,69 ммоль) 2М водного Nа2СΟ3. Смесь дегазировали обработкой ультразвуком, помещали в атмосферу аргона, обрабатывали 47,4 мг (0,0410 ммоль) РЦ(РРй3)4 и нагревали до 80°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой. Водный слой дополнительно экстрагировали ЕЮАс, объединенные органические слои сушили над Μβ8Ο4 и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на колонке Vа^^аη МедаВопЦ Е1и1 (50 г силикагеля), элюируя 25% ЕЮАс-гексанами, с получением 150 мг (66%) указанного в заголовке соединения в виде белого кремообразного твердого вещества. Масс-спектр (Е8Ц ш/ζ), рассчитанный для ϋ^^ΝβΟ^ 386,3 (М+Н), обнаружено 386,3.
е) Сложный трет-бутиловый эфир 5-{[4-циано-1-(2-триметилсиланилтриоксиметил)-1Н-имидазол2-карбонил]амино}-6-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'карбоновой кислоты.
- 55 013250
Раствор 150 мг (0,389 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 5-амино-6-(4,4-диметилциклогекс-1енил)-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии) в 15 мл СН2С12 обрабатывали 131 мг (0,428 ммоль) калиевой соли 4-циано-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоксилата (полученной, как на стадии (Ь) примера 3), 272 мг (0,584 ммоль) РуВгоР и 203 мкл (1,17 ммоль) ДИЭА при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли СН2С12 и промывали насыщенным водным NаΗСΟ3. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на колонке Уапап МедаВопб Ии! (50 г силикагеля), элюируя 50% ΕΐΟАс-гексанами, с получением 215 мг (87%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс-спектр (Ε8! т/ζ), рассчитанный для С34Н50^О481, 635,4 (М+Н), обнаружено 635,3.
Г) Трифторуксуснокислая соль [6-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-ил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
Раствор 215 мг (0,339 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 5-{[4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбонил]амино}-6-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии) в 10 мл СН2С12 обрабатывали тремя каплями МеОН и 3 мл ТЕА при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли МеОН (10 мл) и выпаривали растворители в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на колонке Уапап МедаВопб Ии! (50 г силикагеля), элюируя 10% МеОН-СН2С12, получали 210 мг (97%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
ХН-ЯМР (СО3ОП; 400 МГц): δ 8,59 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,04 (с, 1Н) , 7,28 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,02-5,93 (м, 1Н), 3,58-3,48 (м, 2Н), 3,32-3,03 (м, 3Н), 2,54-2,42 (м, 2Н), 2,23-2,02 (м, 6Н), 1,11 (с, 6Н). Масс-спектр (Ε8! т/ζ), рассчитанный для С23Н2^6О, 405,2 (М+Н), обнаружено 405,2.
Пример 55. Трифторуксуснокислая соль [1'-(2-диметиламиноацетил)-6-(4,4-диметилциклогекс-1енил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
Суспензию 20,9 мг (0,203 ммоль) Ν,Ν-диметилглицина в 4 мл СН2С12 обрабатывали 49,8 мг (0,197 ммоль) бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорида (ВОР-С1) и 75 мкл (0,54 ммоль) Ε!3Ν при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь обрабатывали 70,0 мг (0,135 ммоль) трифторацетата [6-(4,4диметилциклогекс-1-енил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]амида 4-циано-1Н-имидазол2-карбоновой кислоты (полученного, как на стадии (Г) примера 54) при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли СН2С12 и промывали водой. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали по методу ОФ-ВЭЖХ (С 18), элюируя 10-80% СΗ3СN в 0,1% ТЕА/Н2О в течение 30 мин, с получением 34,9 мг (53%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
ХН-ЯМР (СО3ОП; 400 МГц): δ 8,38 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,05 (с, 1Н), 7,33 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,05-5,98 (м, 1Н), 4,68 (д, 1Н, 1=15,2 Гц), 3,82 (д, 1Н, 1=15,2 Гц), 3,16-3,05 (м, 1Н), 3,01-2,94 (м, 6Н), 2,52-2,40 (м, 2Н), 2,39 (с, 6Н), 2,17-2,10 (м, 2Н), 2,09-1,87 (м, 2Н), 1,67-1,59 (м, 2Н), 1,12 (с, 6Н). Масс-спектр (Ε8Χ т/ζ), рассчитанный для С27Н35^О2, 490,3 (М+Н), обнаружено 490,4.
- 56 013250
Пример 56. Трифторуксуснокислая соль [6-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-1'-(2-метансульфонилэтил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
Раствор 70,0 мг (0,135 ммоль) [6-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4'] бипиридинил-5-ил] амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного, как на стадии (ί) примера 54) в 10 мл СН2С12 обрабатывали 32,7 мг (0,162 ммоль) сложного 2-метансульфонилэтилового эфира метансульфоновой кислоты (полученного, как на стадии (а) примера 40) и 70,5 мкл (0,4 05 ммоль) ДИЭА при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь разбавляли СН2С12 и промывали водой. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали по методу ОФ-ВЭЖХ (С18), элюируя 20-60% СΗ3СN в 0,1% ТЕА/Н2О в течение 30 мин, с получением 48 мг (85%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (СП3ОП; 400 МГц): δ 8,65 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,05 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,05-5,98 (м, , 3,85-3,66 (м, 6Н), 3,29-3,21 (м, 2Н), 3,20-3,01 (м, 1Н), 3,14 (с, 3Н), 2,53-2,45 (м, 2Н), 2,30-2,15 (м, 4Н), 2,15-2,10 (м, 2Н), 1,62 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 1,11 (с, 6Н). Масс-спектр (Е8Ц т/ζ), рассчитанный для
С26Н34Н5О38, 511,2 (М+Н), обнаружено 511,3.
Пример 57. Трифторуксуснокислая соль {4-[1-(2-амино-2-метилпропионил)пиперидин-4-ил]-2циклогекс-1-енилфенил} амида 5-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
О
а) Сложный трет-бутиловый эфир {2-[4-(4-{[4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Нимидазол-2-карбонил] амино }-3-циклогекс-1 -енилфенил)пиперидин-1 -ил]-1,1-диметил-2-оксоэтил } карбаминовой кислоты.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-(4-{[4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Нимидазол-2-карбонил] амино }-3-циклогекс-1-енилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (231 мг, 0,380 ммоль) (полученного, как на стадии (а) примера 14) в 2,5 мл ОСМ и 0,4 мл Е1ОН добавляли 700 мкл ТЕА, и перемешивали раствор в течение 3 ч при 25°С. Реакционную смесь разбавляли 4 мл Е1ОН, а затем концентрировали с получением смеси трифторуксуснокислой соли (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4илфенил)амида 5-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты и исходного материала (приблизительно 2/1, оценка по методу 1Н-ЯМР и ЖХ/МС), которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Смесь в 3 мл ОСМ добавляли к раствору 2-трет-бутилкарбониламино-2-метилпропионовой кислоты (53 мг, 0,70 ммоль), ДИЭА (122 мкл, 0,700 ммоль) и РуВгоР (144 мг, 0,300 ммоль) в 3 мл ОСМ и перемешивали реакционную смесь при 25°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс (25 мл), промывали насыщенным водным \а11СО3 (1x25 мл) и солевым раствором (25 мл), органический слой сушили над №28О4, а затем концентрировали. Остаток подвергали очистке препаративной ТСХ (элюируя 50% ЕЮАс-гексанами) с получением 40 мг (15%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета. Масс-спектр (Е8Ц т/ζ), рассчитанный для С^Н^^О^, 691,3 (М+Н), обнаружено 691,1.
Ъ) Трифторуксуснокислая соль {4-[1-(2-амино-2-метилпропионил)пиперидин-4-ил]-2-циклогекс-1енилфенил}амида 5-циано-1 Н-имидазол-1 -карбоновой кислоты.
- 57 013250
К раствору сложного трет-бутилового эфира {2-[4-(4-{[4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 Н-имидазол-2-карбонил] амино }-3-циклогекс-1 -енилфенил)пиперидин-1-ил]-1,1 -диметил 2-оксоэтил} карбаминовой кислоты (40 мг, 0,050 ммоль) в 2 мл ЭСМ и 20 мкл ЕЮН добавляли 1,5 мл ТГА. Раствор перемешивали в течение 3 ч при 25°С, разбавляли 2 мл ЕЮН и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с эфиром с получением 8,4 мг (29%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (СЭзОЭ; 400 МГц): δ 8,10 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,00 (с, 1Н), 7,16 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,07 (с, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 4,55-4,48 (м, 1Н), 3,30 (с, 6н), 2,89-2,87 (м, 2Н), 2,40-2,25 (м, 4Н), 1,96-1,93 (м, 2н), 1,86-1,83 (м, 6Н), 1,64-1,61 (м, 2Н). Масс-спектр (Е81, т/ζ), рассчитанный для С^Н^^О^ 461,2 (М+Н), обнаружено 461,3.
Пример 58. [6-Циклогекс-1-енил-1'-(2-метансульфонилэтил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]амид 5-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
МеО25
а) Сложный трет-бутиловый эфир [2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты.
5-амино-6-циклогекс-1-енил-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-
К смеси сложного трет-бутилового эфира 5-амино-6-бром-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (331 мг, 0,93 ммоль) (полученного, как на стадии (с) примера 54) и циклогексен-1-илбороновой кислоты (141 мг, 1,11 ммоль) в 5 мл Е1ОН, 10 мл толуола и 5 мл 2М Να2(Ό3 добавляли Рй(РРк3)4 (107 мг, 0,0930 ммоль) и нагревали полученную смесь при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли 100 мл эфира и 100 мл солевого раствора и разделяли слои. Органический слой сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюируя 30-60% эфиром/гексанами) с получением 248 мг (74%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-коричневого цвета. ЬС-МС (Е81, т/ζ), рассчитанный для С^Н^ИЮ^ 358,2 (М+Н), обнаружено 358,1.
Ь) Сложный трет-бутиловый эфир 5-{[4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2карбонил]амино}-6-циклогекс-1-енил-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты.
К раствору калиевой соли 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 Н-имидазол-2карбоксилата (296 мг, 0,970 ммоль) (полученной, как на стадии (й) примера 3) в 8 мл ЭСМ добавляли ДИЭА (291 мкл, 1,72 ммоль) и РуВгоР (512 мг, 1,10 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 25°С в течение 15 мин. Добавляли раствор сложного трет-бутилового эфира 5-амино-6-циклогекс-1енил-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (233 мг, 0,65 ммоль) (полученного на предыдущей стадии) в 4 мл ЭСМ и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при 25°С. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (25 мл), промывали NаΗСΟ3 (1x25 мл) и солевым раствором (25 мл), органический слой сушили над №28О4, а затем концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (элюируя 5% МеОН-СНС13) с получением 167 мг (40%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета. Масс-спектр (Е81, т/ζ), рассчитанный для С32Η46N6Ο48^, 607,3 (М+Н), обнаружено 607,3.
с) Трифторуксуснокислая соль (6-циклогекс-1-енил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-5ил)амида 5-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
- 58 013250
НГ
Указанное в заголовке соединение получали из сложного трет-бутилового эфира 5-{[4-циано-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбонил]амино}-6-циклогекс-1-енил-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (167 мг, 0,27 ммоль) с использованием методики, сходной с описанной на стадии (Ь) примера 14, с получением 57 мг (43%) указанного в заголовке соединения обнаружено 377,2.
ά) [6-Циклогекс-1-енил-1'-(2-метансульфонилэтил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-5ил]амид 5-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
К взвеси трифторуксуснокислой соли (6-циклогекс-1-енил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил)амида 5-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (57 мг, 0,11 ммоль) в 5 мл ЭСМ добавляли ДИЭА (50,4 мкл, 0,290 ммоль), а затем 30,5 мг (0,150 ммоль) сложного 2-метансульфонилэтилового эфира метансульфоновой кислоты (полученного, как на стадии (а) примера 40). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи, разбавляли 20 мл ЭСМ, промывали насыщенным водным №НСО3 (1x20 мл) и сушили над №28О4. Проводили очистку препаративной ТСХ (на силикагеле, элюируя 40% Е!ОАс-гексанами) с получением 22,3 мг (40%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Ή-ЯМР (ДМСО; 400 МГц): δ 10,02 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,11 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,18 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 5,96 (с, 1Н), 3,04 (с, 3Н), 3,02-2,99 (м, 3Н), 2,73 (т, 2Н, 1=2,7 Гц), 2,39-2,37 (м, 2Н), 2,11-2,05 (м, 4Н), 1,851,64 (м, 10Н). Масс-спектр (Е81, т/ζ), рассчитанный для С24Н3^6О3С, 483,2 (М+Н), обнаружено 483,3.
Пример 59. Ниже представлен альтернативный способ синтеза промежуточного продукта, описанного в примере 3.
Калиевая соль 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
N
ЗЕМ
а) 1Н-Имидазол-4-карбонитрил.
ΝΗ
В четырехгорлую круглодонную колбу емкостью 22 л, оснащенную механической мешалкой, датчиком температуры, холодильником и капельной воронкой с отверстием для впуска азота, загружали 1Н имидазол-4-карбоксальдегид (АМпсй, 1,10 кг, 11,5 моль) и пиридин (3,0 л, 3,0 моль). Реакционную колбу охлаждали до 8°С на бане со льдом и медленно порциями добавляли гидрохлорид гидроксиламина (871 г, 12,5 моль) для поддержания внутренней температуры ниже 30°С. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Полученный густой желтый раствор нагревали до 80°С при помощи колбонагревателя, и по каплям в течение 200 мин добавляли уксусный ангидрид (2,04 л, 21,6 моль) для поддержания температуры во время добавления ниже 110°С. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин, после чего оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды, а затем дополнительно охлаждали на бане со льдом. Корректировали значение рН до 8,0 (рН метр) добавлением 25 мас.% №ОН (5,5 л) с такой скоростью, при которой внутренняя температура поддерживалась ниже 30°С. Затем реакционную смесь переносили в делительную воронку емкостью 22 л и экстрагировали этилацетатом (6,0 л). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (2x4,0 л), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении при 35°С с получением неочищенного продукта в виде полутвердого вещества желтого цвета. Полученное полутвердое вещество суспендировали в толуоле (3,0 л) и перемешивали в течение 1 ч, после чего фильтровали с получением твердого вещества светло-желтого цвета, которое повторно суспендировали в толуоле (3,0 л) и перемешивали в течение 1 ч. Полученную взвесь фильтровали и осадок на фильтре промывали толуолом (2x500 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета (870 г, 82%). Данные 1Н-ЯМР- и 13С-ЯМР-спектроскопии соответствовали указанной структуре.
Ь) 1-(2-Триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-4-карбонитрил и 3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазол-4-карбонитрил.
- 59 013250
В четырехгорлую круглодонную колбу емкостью 22 л, оснащенную механической мешалкой, датчиком температуры, холодильником и капельной воронкой с отверстием для впуска азота, загружали 1Нимидазол-4-карбонитрил (830 г, 8,91 моль, полученный на предыдущей стадии), карбонат калия (2,47 кг, 17,8 моль) и ацетон (6,0 л). Начинали перемешивание и охлаждали смесь до 10°С на бане со льдом. Через капельную воронку в течение 210 мин добавляли δΕΜΕΊ (1,50 кг, 9,00 моль) для поддержания внутренней температуры ниже 15°С. Реакционную смесь оставляли нагревать до температуры окружающей среды и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи (20 ч). Затем реакционную смесь охлаждали на бане со льдом до 10°С и гасили путем медленного добавления воды (8,0 л) в течение 30 мин для поддержания внутренней температуры ниже 30°С. Полученную смесь переносили в делительную воронку емкостью 22 л и экстрагировали этилацетатом (2x7,0 л). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении при 35°С с получением неочищенного продукта в виде масла темно-коричневого цвета, которое очищали пропусканием через слой силикагеля (16,5x20 см, 2,4 кг силикагеля), используя в качестве элюента гептан/этилацетат (2/1, 15 л). Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении при 35°С с получением смеси указанных в заголовке соединений в виде масла светло-коричневого цвета (1785 г, 90%). Данные 'Н-ЯМРспектроскопии соответствовали указанной структуре и указывали на наличие региоизомеров в соотношении 64/36.
с) 2-Бром-1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-4-карбонитрил.
'8ЕМ
В четырехгорлую круглодонную колбу емкостью 22 л, оснащенную механической мешалкой, датчиком температуры и холодильником с отверстием для впуска азота, загружали смесь 1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-4-карбонитрила и 3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Нимидазол-4-карбонитрила (600 г, 2,69 моль, полученную на предыдущей стадии) и тетрахлорид углерода (1,8 л). Начинали перемешивание и нагревали смесь до 60°С. В этот момент несколькими порциями в течение 30 мин добавляли Ν-бромсукцинимид (502 г, 2,82 моль), что приводило к повышению температуры до 74°С. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до 60°С и дополнительно перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли медленно охлаждаться до температуры окружающей среды, полученную взвесь фильтровали и промывали фильтрат насыщенным раствором ЖаНСО3 (4,0 л). Органические слои пропускали через слой силикагеля (8x15 см; 600 г силикагеля), используя в качестве элюента гептан/этилацетат (2/1, 6 л). Содержащие продукт фракции (на основании анализа по методу ТСХ) объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением кристаллического светложелтого твердого вещества, которое затем фильтровали и промывали гептаном (500 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества белого цвета (593 г, 73%). Данные 'Н-ЯМР- и 13С-ЯМР-спектроскопии соответствовали указанной структуре и показывали отсутствие примеси региоизомера.
б) Сложный этиловый эфир 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты.
В четырехгорлую круглодонную колбу емкостью 12 л, оснащенную механической мешалкой, датчиком температуры и капельной воронкой с отверстием для впуска азота, загружали 2-бром-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-4-карбонитрил (390 г, 1,29 моль, полученный на предыдущей стадии) и безводный тетрагидрофуран (4,0 л). Начинали перемешивание, и охлаждали реакционную смесь до -50°С при помощи бани с сухим льдом/ацетоном. Через капельную воронку в течение 30 мин добавляли изопропилмагнийхлорид (2,0М в ТНЕ, 760 мл, 1,52 моль) для поддержания внутренней температуры ниже -40°С. Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 мин при -43°С, после чего охлаждали до -78°С. Через капельную воронку в течение 10 мин добавляли этилхлороформиат (210 мл, 2,20 моль) добавляли для поддержания внутренней температуры ниже -60°С. Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 40 мин при -70°С, после чего удаляли баню с сухим льдом/ацетоном и оставляли реакционную смесь нагреваться до температуры окружающей среды в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом до 0°С и гасили путем медленного добавления насыщенного раствора хлорида аммония (1,8 л) с такой скоростью, при которой внутренняя температура
- 60 013250 поддерживалась ниже 10°С. Реакционную смесь переносили в делительную воронку емкостью 12 л, разбавляли этилацетатом (4,0 л) и разделяли слои. Органический слой промывали солевым раствором (2x2,0 л) и концентрировали при пониженном давлении при 35°С с получением масла коричневого цвета. Неочищенное масло растворяли в дихлорметане (300 мл) и очищали хроматографией (15x22 см, 1,5 кг силикагеля, элюируя гептаном/этилацетатом от 10/1 до 4/1) с получением масла желтого цвета, которое растворяли в Е1ОАс (100 мл), разбавляли гептаном (2,0 л) и хранили в холодильнике в течение 5 ч. Полученную взвесь фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества белого цвета (141 г, 37%). Данные 1Н-ЯМР- и 13С-ЯМР-спектроскопии соответствовали указанной структуре.
е) Калиевая соль 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
8ЕМ
В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 5 л, оснащенную механической мешалкой, датчиком температуры и капельной воронкой с отверстием для впуска азота, загружали соединение 5 (400 г, 1,35 моль) и этанол (4,0 л). Начинали перемешивание и после растворения всех твердых вещества колбу ставили на водяную баню. Через капельную воронку в течение 15 мин добавляли раствор 6н. КОΗ (214,0 мл, 1,29 моль) для поддержания внутренней температуры ниже 25 °С и перемешивали реакционную смесь в течение 5 мин при комнатной температуре. Затем раствор концентрировали досуха при пониженном давлении при 20°С с получением твердого вещества белого цвета. Полученное твердое вещество суспендировали в метил-трет-бутиловом эфире (МТВЕ, 4,0 л) и перемешивали в течение 30 мин, после чего взвесь фильтровали и промывали осадок на фильтре МТВЕ (1,0 л) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета, которое затем сушили в вакууме при температуре окружающей среды в течение 4 суток (366 г, 89%). Данные 1Н-ЯМР- и 13С-ЯМР-спектроскопии соответствовали указанной структуре. Аналитически рассчитано для ΟΗ^ΚΝ^^ί: С, 43,25; Н, 5,28; Ν, 13,76. Обнаружено: С, 42,77; Н, 5,15; Ν, 13,37, Анализ содержания воды по Каг1 Е18йег: 1,3% Н2О.
IV. Результаты.
Для определения способности избранных соединений формулы I ингибировать с-Гш8 использовали анализ автофосфорилирования путем проведения флуоресцентного поляризационного конкурентного иммуноанализа. Анализ проводили в черных 96-луночных микропланшетах (ЫЪ Вю8у81ет8). Используемый буфер для анализа содержал 100 мМ 4-(2-гидрокисэтил)пиперазин-1-этансульфоновой кислоты (№РЕ8, ρΗ 7,5), 1 мМ 1,4-дитио-ОЕ-треитола (ΌΤΤ), 0,01% (по объему) Ах-ееиЛ!). Непосредственно перед проведением анализа соединения разбавляли в буфере для анализа, содержащем 4% диметилсульфоксида (ОМ8О). В каждую лунку добавляли 5 мкл соединения, а затем добавляли 3 мкл смеси, содержащей 33 нМ с-Рт8 (1ойп8оп & 1о1ш8оп РВЭ) и 16,7 мМ МдС12 (81дта), в буфере для анализа. Киназную реакцию инициировали добавлением 2 мкл 5 мМ АТФ (81дта) в буфере для анализа. Конечные концентрации в процессе анализа составляли 10 нМ с-Рт8, 1 мМ АТФ, 5 мМ МдС12, 2% ЭМ8О. В каждом микропланшете ставили контрольные реакции: в лунках положительного и отрицательного контроля вместо соединения добавляли буфер для анализа (с 4% ЭМ8О); кроме того, в лунки с положительным контролем добавляли 1,2 мкл 50 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (ΡΩΤΆ).
Микропланшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 45 мин. В конце инкубации рекционную смесь гасили добавлением 1,2 мкл 50 мМ Е^ΤА (Е^ΤА не добавляли в этот момент в лунки положительного контроля; смотри выше). После 5 мин инкубации в каждую лунку добавляли 10 мкл смеси (1/1/3) антитела против фосфотирозина (10x), метку РΤΚ дгееп (10x, перемешанного на вортексе), буфера для разведения ЕР, соответственно (все производства Рап Vе^а, са!. #Р2837). Микропланшеты накрывали, инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре и считывали значение поляризации флуоресценции на анализаторе. Настойки аппаратуры были следующими: фильтр длины волны возбуждения 485 нм; фильтр длины волны испускания 530 нм; высота Ζ: середина лунки; фактор О: 0,93. В этих условиях значения поляризации флуоресценции в положительном и отрицательном контролях составляли приблизительно 300 и 150 соответственно, и использовались для определения 100% и 0% ингибирования активности с-Рт8. Указываемые значения Ю50 представляют собой средние значения трех независимых измерений.
В таблице приведены примеры соединений по настоящему изобретению.
- 61 013250
Пример № Структура Значение 1С5о(м«М)
4 Ιί Т н II к 1 ° у-ΟΝ '0 0.47
5 Ух 1 ί ° ΜβΝ^ Д— ΟΝ Ό 0.95
0 Α/νΟΝ Οψ^ΗΝ-Ε
б <4 ° 1 Ί ЕзС-'^ОН Д он он 0.0016
о Α^Νν-ΟΝ Οψς^Ν-Γ
Υ
7 Τ ί'Ί’ 0Α^Ν^> 0.0043
0 Κχ,Νχ/ΟΝ ί|) ΗΝΖ \ // ΗΝ_ί
V
В (Υ^Ν^ 0.001
- 62 013250
- 63 013250
- 64 013250
- 65 013250
- 66 013250
- 67 013250
- 68 013250
- 69 013250
- 70 013250
- 71 013250
- 72 013250
54 XX й н ΗΝ^Χ ТРА 0.0008
55 XX чуМ о н ^N00^ ТРА 1 О 0.0007
56 XX ,Ν о„ д 0 ТРА °^О 0.001
57 1 и ΧχΧ Ν Х0 ' ° ТРА 0 0.0013
58 Т н 74 χχΧ» Ν МеО25'‘Х'Хч'х^'''Х 0.0070
Хотя в предшествующем описании отражены основы настоящего изобретения с примерами, представленными для целей настоящего изобретения, следует понимать, что практика применения настоящего изобретения охватывает все обычные варианты, изменения и/или модификации, подпадающие под объем последующей формулы изобретения, и их эквиваленты.
Все публикации, раскрытые в представленном выше описании, включены в этот документ во всей своей полноте в качестве ссылки.

Claims (31)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы I или их сольват, гидрат, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где
    А представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых может быть замещен одним из хлора, фтора, метила, -Ν3, -ЫН2, -ЫН(С1-6алкил), -Ы(С1-6алкил)2, -8(С1-6алкил), -О(С1-6алкил) или 4аминофенила;
    представляет собой пирролил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, 1,2,4-триазолил или фуранил, каждый из которых может быть соединен через любой атом углерода, причем пирролил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, 1,2,4-триазолил или фуранил может содержать один заместитель -С1, -СЫ, -ЫО2, -ОМе или -СР3, соединенный через любой другой углерод;
    В2 представляет собой С3-8циклоалкил, тиофенил, дигидросульфонопиранил, фенил, фуранил, тетрагидропиридил или дигидропиранил, каждый из которых может быть независимо замещен одним или
    - 73 013250 двумя из следующих: хлора, фтора и С^^алкила, при условии, что тетрагидропиридил соединен с кольцом А через углерод-углеродную связь;
    X представляет собой
    Ζ представляет собой СН или Ν;
    каждый Э1 и Э2 представляют собой водород;
    каждый Ώ3 и Э4 представляют собой водород;
    Э5 представляет собой водород или -СН3, где упомянутая -СН3 может принимать относительную син- или антиориентацию;
    Ка и КЪ независимо представляют собой водород, С3-8циклоалкил, С1-6галогеналкил, арил, арС1-6алкил, гетероарил или гетероаралкил;
    Е представляет собой Ν, 8, О, 8О или 8О2, при условии, что Е может не быть N при одновременном выполнении следующих трех условий: Ра отсутствует, РЪ отсутствует и К3 представляет собой аминогруппу или циклический аминорадикал, в котором точкой присоединения к Е является Ν, и в случае, когда Е представляет собой 8, О, 8О, 8О2, Ра, РЪ, К3 отсутствуют;
    Ра отсутствует или представляет собой -СН2-, -СН2СН2- или С(О);
    Ρι, отсутствует или представляет собой -№Н-, -СН2-, -СН2СН2- или С(О), при условии, что РЪ может не быть С(О), если Ра представляет собой С(О), и при дополнительном условии, что РЪ может не быть ^Н-, если Е представляет собой Ν, и Ра отсутствует, и при дополнительном условии, что РЪ может не быть -№Н-, если К3 представляет собой аминогруппу или циклический аминорадикал, в котором точкой присоединения к РЪ является Ν;
    К3 представляет собой водород, гидроксиС1-6алкиламино, (гидроксиС1-6алкил)2амино, С3-6алкиламино, аминоС1-6алкил, дигидроксиС3-6алкил, С1-6алкокси, диС3-6алкиламино, гидроксиС3-6алкил, -СООН, -СΟNΗ2, -ΟΝ, -8О2-С1-6алкил-К4, -Ν4 или 5- или 6-членное кольцо, которое содержит по крайней мере один гетероатом Ν и может, необязательно, содержать дополнительный гетерорадикал, выбранный из 8, 8О2, Ν и О, и 5- или 6-членное кольцо может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, где ароматический азот в 5- или 6-членном кольце может присутствовать в виде Νоксида, и 5- или 6-членное кольцо может быть, необязательно, замещено метилом, галогеном, С3-6алкиламино или С3-6алкокси; К3 может также отсутствовать, при условии, что К3 не отсутствует, если Е представляет собой азот;
    К4 представляет собой водород, -ОН, С3-6алкокси, карбокси, карбоксамидо или карбамоил;
    причем арил представляет собой моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую в кольце 6-12 атомов углерода, таких как бензол, бифенил и нафталин;
    гетероарил представляет собой 5-7-членную моноциклическую или 8-10-членную бициклическую ароматическую кольцевую систему, включающую 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором А замещен одной -ΟΝ.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором
    А представляет собой пиридил, который может быть замещен одним из хлора, фтора, метила, -Ν3, -Ν^, ^Н(С1-6алкил), -^С1-6алкил)2, -8(С3-6алкил), -О(С3-6алкил) или 4-аминофенила;
    А представляет собой имидазолил (включая 1Н-имидазол-2-ил), который может содержать одну -ΌΝ; и
    К2 представляет собой С3-8циклоалкил.
  4. 4. Соединение по п.1, в котором
    А представляет собой имидазолил, 1,2,4-триазолил или фуранил, каждый из которых может быть соединен через любой атом углерода, причем имидазолил, 1,2,4-триазолил или фуранил может содержать одну -С1 или -ϋΝ, соединенную с любым другим углеродом;
    К2 представляет собой С3-8циклоалкил, тиофенил, замещенный С(|-3)алкилом фенил, дигидропиранил и 1,1-диоксотетрагидротиопиранил;
    X представляет собой
    - 74 013250
    Е представляет собой Ν или 8О2, при условии, что Е может не быть Ν при одновременном выполнении следующих трех условий: отсутствует, 0Ь отсутствует и К3 представляет собой аминогруппу или циклический аминорадикал, в котором точкой присоединения к Е является Ν; и
    К3 представляет собой водород, фенил, гидроксилС[-6алкиламино, гидроксиС[-6алкил(С1-6алкил)амино, С[-6алкиламино, аминоС[-6алкил, дигидроксиС[-6алкил, С|-6алкокси, диС[-6алкиламино, гидроксиС[-6алкил, -СООН, -СОЮН2, -СЮ -8О2СН3, -ΝΗ2 или 5- или 6-членное кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, имидазолила и пиридила, где 5- или 6-членное кольцо может быть, необязательно, замещено метилом, галогеном, С[-6алкиламино или С[-6алкокси; К3 может также отсутствовать, при условии, что К3 не отсутствует, если Е представляет собой азот.
  5. 5. Соединение по п.1, в котором
    А представляет собой фенил, который может быть замещен одним из хлора, фтора или метила;
    X представляет собой и присоединен к фенильному кольцу А в пара-положении относительно азотсодержащего заместителя, как отображено в формуле II
    II
    Ώ3 и Ώ4 представляют собой водород;
    Е представляет собой Ν или 8О2, при условии, что Е может не быть Ν при одновременном выполнении следующих трех условий: 0а отсутствует, 0Ь отсутствует и К3 представляет собой аминогруппу или циклический аминорадикал, в котором точкой присоединения к Е является Ν; и
    К3 представляет собой водород, пиперидинил, С[-6алкиламино, диС[-6алкиламино, гидроксиС[-6алкиламино, (гидроксиС[-6алкил)2амино, имидазолил, 1-метилимидазолил, пиридил, Ν-оксид пиридила, гидроксиС[-6алкил, -СООН, -ίΌΝΗ2, -СИ -8О2СЩ, -ΝΗ2, морфолинил; К3 может также отсутствовать, при условии, что К3 не отсутствует, если Е представляет собой азот.
  6. 6. Соединение по п.5, в котором
    А представляет собой фенил;
    представляет собой фуран-2-ил, 1Н-пиррол-2-ил или 1Н-имидазол-2-ил, в каждом из которых углероды в 4 или 5 положении могут быть замещены -С^
    К2 представляет собой циклоС1-6алкил, дигидросульфонопиранил, фенил, фуранил, тетрагидропиридил или дигидропиранил, каждый из которых может быть независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора и С(1-3)алкила, при условии, что тетрагидропиридил должен быть соединен с кольцом А через углерод-углеродную связь.
  7. 7. Соединение по п.6, в котором представляет собой 3Н-2-имидазолил-4-карбонитрил или 5-циано-1Н-пиррол-2-ил;
    К2 представляет собой циклогексенил или циклопентенил, каждый из которых может быть замещен хлором, фтором или одной или двумя С(1-3)алкильными группами;
    Е представляет собой Ν, при условии, что Е может не быть Ν при одновременном выполнении следующих трех условий: 0а отсутствует, 0Ь отсутствует и К3 представляет собой аминогруппу или циклический аминорадикал, в котором точкой присоединения к Е является Ν;
    Ζ представляет собой СН.
  8. 8. Соединение по п.7, в котором представляет собой 3Н-2-имидазолил-4-карбонитрил;
    Ра представляет собой СО;
    К3 представляет собой водород, пиперидинил, гидроксиС[-6алкиламино, (гидроксиС[-6алкил)2амино, С[-6алкиламино, диС[-6алкиламино, имидазолил, 1-метилимидазолил, пиридинил, Ν-оксид пиридинила, гидроксиС1-6алкил, -СООН, -СОЮЮ, -СН -8О2СЩ, -ΝΗ2, морфолинил.
  9. 9. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
    - 75 013250 [4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(3-метилтиофен-2-ил)фенил]амида 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты, [4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2-метилтиофен-3-ил)фенил]амида 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты, [4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)фенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, [2-циклогекс-1-енил-4-(1,1-диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)фенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, [2-циклогекс-1-енил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амида 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты, [2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амида 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты, [2-(1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)-4-пиперидин-4-илфенил]амида 4-циано-1Нимидазол-2-карбоновой кислоты, [4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-(1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)фенил]амида 4циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, [2'-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бифенил-2-ил]амида 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты, [2'-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бифенил-2-ил]амида 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты, (4-{4-[(4-циано-1Н-имидазол-2-карбонил)амино]-3 -циклогекс-1 -енилфенил}пиперидин-1ил)уксусной кислоты, [4-(1-карбамоилметилпиперидин-4-ил)-2-циклогекс-1-енилфенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты, [2-(4-метилциклогекс-1-енил)-4-пиперидин-4-илфенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил}амида 4-циано-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты, [2-(4-метилциклогекс-1 -енил)-4-(1 -пиридин-2-илметилпиперидин-4-ил) фенил] амида 4-циано-1Нимидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)пиперидин-4-ил]фенил}амида 4-циано1 Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, {4-[1-(2-цианоэтил)пиперидин-4-ил]-2-циклогекс-1-енилфенил}амида 4-циано-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-морфолин-4-илэтил)пиперидин-4-ил]фенил}амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-метансульфонилэтил)пиперидин-4-ил]фенил}амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, [2-циклогекс-1-енил-4-(1-пиридин-2-илметилпиперидин-4-ил)фенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты, {2-циклопент-1-енил-4-[1-( 1 -метил-1Н-имидазол-2-илметил)пиперидин-4-ил] фенил}амида 4-циано1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, (2-циклопент-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4-циано-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты, [2-циклогекс-1-енил-4-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил)фенил]амида 4-циано-1Нимидазол-2-карбоновой кислоты, [4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-циклогекс-1-енилфенил]амида 4-циано-1Н-пиррол-2-карбоновой
    4-циано-1Н4-циано-1Н4-циано-1Нкислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(1-оксипиридин-3-карбонил)пиперидин-4-ил]фенил}амида имидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(1-оксипиридин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]фенил}амида имидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(3-морфолин-4-илпропионил)пиперидин-4-ил]фенил}амида имидазол-2-карбоновой кислоты, амида 4-{4-[(4-циано-1Н-имидазол-2-карбонил)амино]-3-циклогекс-1-енилфенил}пиперидин-1карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(пиридин-3-карбонил)пиперидин-4-ил]фенил}амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, (2-гидроксиэтил)амида 4-{4-[(4-циано-1Н-имидазол-2-карбонил)амино]-3 -циклогекс-1 енилфенил}пиперидин-1-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-3Н-имидазол-4-илацетил)пиперидин-4-ил]фенил}амида 4-циано-1Нимидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-пиридин-4-илацетил)пиперидин-4-ил]фенил}амида 4-циано-1Н-имида- 76 013250 зол-2-карбоновой кислоты, (2-циклогекс-1-енил-4-{1-[2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)ацетил]пиперидин-4-ил}фенил)амида 4циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-пиридин-3-илацетил)пиперидин-4-ил]фенил}амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-метансульфонилацетил)пиперидин-4-ил]фенил}амида 4-циано-1Нимидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-пиридин-2-илацетил)пиперидин-4-ил]фенил}амида 4-циано-1Нимидазол-2-карбоновой кислоты, [4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-циклогекс-1-енилфенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, [2-циклогекс-1-енил-4-(1-{2-[(2-гидроксиэтил)метиламино]ацетил}пиперидин-4-ил)фенил]амида 4циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-диметиламиноацетил)пиперидин-4-ил]фенил}амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-морфолин-4-илацетил)пиперидин-4-ил]фенил}амида 4-циано-1Нимидазол-2-карбоновой кислоты, трифторуксуснокислой соли { 4 - [ 1 -(3 -амино-3 -метилбутирил)пиперидин-4-ил]-2-циклогекс-1 енилфенил}амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, бис(трифторуксуснокислой) соли (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4Н- [1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты, трифторуксуснокислой соли (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 5-хлор-4Н- [1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты, бис(трифторуксуснокислой) соли [2-циклогекс-1-енил-4-(цис-2,6-диметилпиперидин-4-ил)фенил] амида 5-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, бис(трифторуксуснокислой) соли [2-циклогекс-1-енил-4-(транс-2,6-диметилпиперидин-4-ил)фенил] амида 5-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(К)-(+)-(2,3-дигидроксипропионил)пиперидин-4-ил]фенил}амида 5циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, трифторуксуснокислой соли [2-циклогекс-1-енил-4-(1-метоксипиперидин-4-ил)фенил]амида 5циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, трифторуксуснокислой соли [6-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-ил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, трифторуксуснокислой соли {4-[1-(2-амино-2-метилпропионил)пиперидин-4-ил]-2-циклогекс-1енилфенил}амида 5-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, [6-циклогекс-1-енил-1'-(2-метансульфонилэтил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']пиридинил-5ил]амида 5-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-метиламиноацетил)пиперидин-4-ил]фенил}амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, трифторуксуснокислой соли [1'-(2-диметиламиноацетил)-6-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']пиридинил-5-ил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, трифторуксуснокислой соли [6-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-1'-(2-метансульфонилэтил)1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']пиридинил-5-ил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, и их сольватов, гидратов, таутомеров и фармацевтически приемлемых солей.
  10. 10. Соединение по п.5, выбранное из группы, состоящей из [4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(3-метилтиофен-2-ил)фенил]амида 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты и [4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2-метилтиофен-3-ил)фенил]амида 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты, и их сольватов, гидратов, таутомеров и фармацевтически приемлемых солей.
  11. 11. Соединение по п.6, выбранное из группы, состоящей из [4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)фенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, [2-циклогекс-1-енил-4-(1,1-диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)фенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, [2-циклогекс-1-енил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амида 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты, [2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амида 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты, [2-(1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)-4-пиперидин-4-илфенил]амида 4-циано-1Нимидазол-2-карбоновой кислоты, [4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-(1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)фенил]амида 4
    - 77 013250 циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, [2'-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бифенил-2-ил]амида 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты и [2'-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бифенил-2-ил]амида 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты и их сольватов, гидратов, таутомеров и фармацевтически приемлемых солей.
  12. 12. Соединение по п.7, выбранное из группы, состоящей из (4-{4-[(4-циано-1Н-имидазол-2-карбонил)амино]-3 -циклогекс-1 -енилфенил}пиперидин-1-ил)уксусной кислоты, [4-(1-карбамоилметилпиперидин-4-ил)-2-циклогекс-1-енилфенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты, [2-(4-метилциклогекс-1-енил)-4-пиперидин-4-илфенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил}амида 4-циано-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты, [2-(4-метилциклогекс-1-енил)-4-(1-пиридин-2-илметилпиперидин-4-ил)фенил]амида 4-циано-1Нимидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)пиперидин-4-ил]фенил}амида 4-циано1 Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, {4-[1-(2-цианоэтил)пиперидин-4-ил]-2-циклогекс-1-енилфенил}амида 4-циано-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-морфолин-4-илэтил)пиперидин-4-ил]фенил}амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-метансульфонилэтил)пиперидин-4-ил]фенил}амида 4-циано-1Нимидазол-2-карбоновой кислоты, [2-циклогекс-1-енил-4-(1-пиридин-2-илметилпиперидин-4-ил)фенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты, {2-циклопент-1-енил-4-[1-( 1 -метил-1Н-имидазол-2-илметил)пиперидин-4-ил] фенил}амида 4-циано1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, (2-циклопент-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4-циано-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты, [2-циклогекс-1-енил-4-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил)фенил]амида 4-циано-1Нимидазол-2-карбоновой кислоты и [4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-циклогекс-1-енилфенил]амида 4-циано-1Н-пиррол-2-карбоновой
    4-циано-1Н4-циано-1Н4-циано-1Нкислоты и их сольватов, гидратов, таутомеров и фармацевтически приемлемых солей.
  13. 13. Соединение по п.8, выбранное из группы, состоящей из {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(1-оксипиридин-3-карбонил)пиперидин-4-ил]фенил}амида имидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(1-оксипиридин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]фенил}амида имидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(3-морфолин-4-илпропионил)пиперидин-4-ил]фенил}амида имидазол-2-карбоновой кислоты, амида 4-{4-[(4-циано-1Н-имидазол-2-карбонил)амино]-3 -циклогекс-1 -енилфенил}пиперидин-1карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(пиридин-3-карбонил)пиперидин-4-ил]фенил}амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, (2-гидроксиэтил)амида 4-{4-[(4-циано-1Н-имидазол-2-карбонил)амино]-3-циклогекс-1-енилфенил}пиперидин-1-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-3Н-имидазол-4-илацетил)пиперидин-4-ил]фенил}амида 4-циано-1Нимидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-пиридин-4-илацетил)пиперидин-4-ил]фенил}амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, (2-циклогекс-1-енил-4-{1-[2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)ацетил]пиперидин-4-ил}фенил)амида 4циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-пиридин-3-илацетил)пиперидин-4-ил]фенил}амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-метансульфонилацетил)пиперидин-4-ил]фенил}амида имидазол-2-карбоновой кислоты, {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-пиридин-2-илацетил)пиперидин-4-ил]фенил}амида имидазол-2-карбоновой кислоты и [4-( 1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-циклогекс-1 -енилфенил] амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой
    4-циано-1Н4-циано-1Нкислоты
    - 78 013250 и их сольватов, гидратов, таутомеров и фармацевтически приемлемых солей.
  14. 14. Соединение, которое представляет собой [2-циклогекс-1-енил-4-(1-{2-[(2-гидроксиэтил)метиламино]ацетил}пиперидин-4-ил)фенил]амид 4- циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, и его сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
  15. 15. Соединение, которое представляет собой {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-диметиламиноацетил)пиперидин-4-ил]фенил}амид 4-циано-1Н-имида- зол-2-карбоновой кислоты, и его сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
  16. 16. Соединение, которое представляет собой {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-морфолин-4-илацетил)пиперидин-4-ил]фенил}амид 4-циано-1Н-имида- зол-2-карбоновой кислоты, и его сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
  17. 17. Соединение, выбранное из группы, состоящей из трифторуксуснокислой соли {4-[1-(3-амино-3-метилбутирил)пиперидин-4-ил]-2-циклогекс-1енилфенил}амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, бис(трифторуксуснокислой) соли (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 4Н- [1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты, трифторуксуснокислой соли (2-циклогекс-1-енил-4-пиперидин-4-илфенил)амида 5-хлор-4Н- [1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты, бис(трифторуксуснокислой) соли [2-циклогекс-1-енил-4-(цис-2,6-диметилпиперидин-4-ил)фенил] амида 5-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, бис(трифторуксуснокислой) соли [2-циклогекс-1-енил-4-(транс-2,6-диметилпиперидин-4-ил)фенил] амида 5-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, [2-циклогекс-1-енил-4-[1-(К)-(+)-(2,3-дигидроксипропионил)пиперидин-4-ил]фенил}амида 5циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, трифторуксуснокислой соли [2-циклогекс-1-енил-4-(1-метоксипиперидин-4-ил)фенил]амида 5циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, трифторуксуснокислой соли [6-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-ил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, трифторуксуснокислой соли {4-[1-(2-амино-2-метилпропионил)пиперидин-4-ил]-2-циклогекс-1енилфенил}амида 5-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты и [6-циклогекс-1-енил-1'-(2-метансульфонилэтил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']-пиридинил-5-ил] амида 5-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, и их сольватов, гидратов, таутомеров и фармацевтически приемлемых солей.
  18. 18. Соединение, выбранное из группы, состоящей из {2-циклогекс-1-енил-4-[1-(2-метиламиноацетил)пиперидин-4-ил]фенил}амида 4-циано-1Н-имида- зол-2-карбоновой кислоты, трифторуксуснокислой соли [1'-(2-диметиламиноацетил)-6-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты и трифторуксуснокислой соли [6-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-1'-(2-метансульфонилэтил)1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, и их сольватов, гидратов, таутомеров и фармацевтически приемлемых солей.
  19. 19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  20. 20. Фармацевтическая дозированная форма, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и приблизительно от 0,5 мг приблизительно до 10 г по крайней мере одного соединения по п.1.
  21. 21. Дозированная форма по п.20, приспособленная для парентерального или перорального введения.
  22. 22. Способ ингибирования активности протеинтирозинкиназ, включающий приведение в контакт киназы с эффективным ингибирующим количеством по крайней мере одного соединения по п.1.
  23. 23. Способ по п.22, в котором протеинтирозинкиназой является с-Гт§.
  24. 24. Способ лечения воспаления у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения по п.1.
  25. 25. Способ лечения рака у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения по п.1.
  26. 26. Способ лечения сердечно-сосудистого заболевания у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения по п.1.
  27. 27. Способ лечения заболеваний с воспалительной компонентой, включающих гломерулонефрит, воспалительное заболевание кишечника, неудачное протезирование, саркоидоз, застойное обструктивное заболевание легких, астму, панкреатит, ВИЧ-инфекцию, псориаз, сахарный диабет, связанный с опухолью ангиогенез, возрастную дистрофию желтого пятна, диабетическую ретинопатию, рестеноз, шизоф
    - 79 013250 рению или деменцию при болезни Альцгеймера у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения по п.1.
  28. 28. Способ лечения боли, включая скелетную боль, обусловленную метастазированием опухоли или остеоартритом, а также висцеральной, воспалительной и нейрогенной боли, у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения по п.1.
  29. 29. Способ лечения остеопороза, болезни Пэджета и других заболеваний, в которых болезненность опосредуется резорбцией кости, включая артрит, неудачное протезирование, остеолитическую саркому, миелому и метастазирование опухоли в кости, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения по п.1.
  30. 30. Способ лечения и профилактики образования метастазов рака яичников, рака матки, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака желудка, гистиоцитарного ретикулоэндотелиоза и немелкоклеточной карциномы легкого, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения по п.1.
  31. 31. Способ лечения аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, рассеянный склероз или увеит, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения по п.1.
EA200700918A 2004-10-22 2005-10-20 Ингибиторы c-fms киназы EA013250B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62121104P 2004-10-22 2004-10-22
PCT/US2005/037868 WO2006047277A2 (en) 2004-10-22 2005-10-20 Inhibitors of c-fms kinase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700918A1 EA200700918A1 (ru) 2008-06-30
EA013250B1 true EA013250B1 (ru) 2010-04-30

Family

ID=36228272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700918A EA013250B1 (ru) 2004-10-22 2005-10-20 Ингибиторы c-fms киназы

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP1807077B1 (ru)
JP (1) JP5046950B2 (ru)
KR (1) KR101273434B1 (ru)
CN (1) CN101437514B (ru)
AU (1) AU2005299837A1 (ru)
BR (1) BRPI0516947A (ru)
CA (1) CA2585053C (ru)
DK (1) DK1807077T3 (ru)
EA (1) EA013250B1 (ru)
ES (1) ES2611604T3 (ru)
HU (1) HUE033089T2 (ru)
MX (1) MX2007004784A (ru)
NO (1) NO339555B1 (ru)
PL (1) PL1807077T3 (ru)
PT (1) PT1807077T (ru)
UA (1) UA88648C2 (ru)
WO (1) WO2006047277A2 (ru)
ZA (1) ZA200704106B (ru)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7790724B2 (en) 2003-04-25 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. c-fms kinase inhibitors
WO2004096795A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. C-fms kinase inhibitors
US7427683B2 (en) 2003-04-25 2008-09-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. c-fms kinase inhibitors
TW200526626A (en) 2003-09-13 2005-08-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE437864T1 (de) * 2004-10-22 2009-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Aromatische amide als hemmer der c-fms-kinase
EP1853586B1 (en) 2005-02-18 2013-07-24 AstraZeneca AB Antibacterial piperidine derivatives
CN101171247A (zh) * 2005-03-04 2008-04-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为dna促旋酶和拓扑异构酶抑制剂的吡咯衍生物
US7705002B2 (en) 2005-05-19 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biaryls useful as modulators of ion channels
US7880008B2 (en) 2005-05-31 2011-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocycles useful as modulators of ion channels
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US20070004660A1 (en) * 2005-06-10 2007-01-04 Baumann Christian A Synergistic Modulation of Flt3 Kinase Using Alkylquinolines and Alkylquinazolines
CA2626623C (en) * 2005-10-18 2016-08-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of inhibiting flt3 kinase
KR101367645B1 (ko) 2006-04-20 2014-02-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｃ-ｆｍｓ 키나제의 저해제로서의 복소환식 화합물
AU2006342509A1 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica, N.V. c-fms kinase inhibitors
EP2016070B1 (en) 2006-04-20 2016-01-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
CA2649755C (en) * 2006-04-20 2014-12-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of inhibiting c-kit kinase
US8697716B2 (en) * 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
JO2972B1 (en) * 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
CA2687754C (en) 2007-06-08 2015-12-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine, piperazine derivatives for use as dgat inhibitors
US8633197B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
CA2687912C (en) 2007-06-08 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
AU2013203813B2 (en) * 2007-10-17 2014-07-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibitors of C-FMS kinase
JO3240B1 (ar) * 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
CA2704517A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Use of cfms inhibitor for treating or preventing bone cancer and the bone loss and bone pain associated with bone cancer
TWI498115B (zh) 2007-12-27 2015-09-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 咪唑羰基化合物
UY31863A (es) 2008-06-05 2010-01-05 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones de drogas que comprenden un inhibidor de dgat y un agonista de ppar
WO2011149841A1 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED THIAZOLIDINEDIONE INDAZOLES, INDOLES AND BENZOTRIAZOLES AS ESTROGEN-RELATED RECEPTOR-α MODULATORS
ES2611504T3 (es) 2012-03-07 2017-05-09 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) Compuestos de isoquinolin-1-ona 3-aril-5-sustituida y sus usos terapéuticos
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
EP2882757B1 (en) 2012-08-07 2016-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
CA2879176C (en) * 2012-09-17 2020-10-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Triazole carboxamide derivatives
CN103664957A (zh) * 2012-09-25 2014-03-26 杨子娇 一类治疗房角狭窄的化合物及其用途
CN103804349A (zh) * 2012-11-01 2014-05-21 杨子娇 一类治疗青光眼的化合物及其用途
CN104370881A (zh) * 2013-01-24 2015-02-25 韩冰 一类具有神经保护作用的化合物及其制备方法和用途
CN104370880A (zh) * 2013-01-24 2015-02-25 韩冰 一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途
CN104370882A (zh) * 2013-01-24 2015-02-25 韩冰 一类降低眼压的化合物及其制备方法和用途
HUE036925T2 (hu) 2013-03-15 2018-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv C-fms kináz inhibitorként használható helyettesített piridin származékok
TWI630205B (zh) 2013-07-22 2018-07-21 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 １－（哌－１－基）－２－（［１，２，４］三唑－１－基）－乙酮衍生物
AU2014320149A1 (en) 2013-09-11 2016-04-07 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
HUE042559T2 (hu) 2015-01-15 2019-07-29 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Hidroxialkil-piperazin származékok mint cxcr3 receptor modulátorok
AR103399A1 (es) 2015-01-15 2017-05-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de (r)-2-metil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3
JP7012822B2 (ja) * 2017-08-10 2022-02-14 中国科学院上海薬物研究所 フタラジノン系化合物、その製造方法、医薬組成物及びその使用
US10930064B2 (en) 2018-02-08 2021-02-23 Covidien Lp Imaging reconstruction system and method
AU2019407650B2 (en) 2018-12-17 2022-10-27 Tolremo Therapeutics Ag Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment, amelioration or prevention of cancer
WO2021144360A1 (en) 2020-01-17 2021-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Small molecule csf-1r inhibitors in therapeutic and cosmetic uses

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6235746B1 (en) * 1995-11-20 2001-05-22 Celltech Therapeutics, Limited Substituted 2-anilinopyrimidines useful as protein kinase inhibitors
WO2001047897A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
US6383790B1 (en) * 1999-01-11 2002-05-07 Princeton University High affinity protein kinase inhibitors
WO2002068406A2 (en) * 2001-01-12 2002-09-06 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and their use for the treatment of angiogenesis
RU2001114978A (ru) * 1998-11-10 2003-04-20 Новартис Аг N-ариламиды антраниловой кислоты и тиоантраниловой кислоты

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002520324A (ja) * 1998-07-10 2002-07-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 新規な血管形成インヒビター
GB9824579D0 (en) * 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
WO2003099796A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Cytopia Pty Ltd Protein kinase inhibitors
AU2003282726B2 (en) * 2002-10-03 2010-10-07 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
US20050113566A1 (en) * 2003-04-25 2005-05-26 Player Mark R. Inhibitors of C-FMS kinase
WO2004096795A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. C-fms kinase inhibitors
ATE437864T1 (de) * 2004-10-22 2009-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Aromatische amide als hemmer der c-fms-kinase
CA2626623C (en) * 2005-10-18 2016-08-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of inhibiting flt3 kinase

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6235746B1 (en) * 1995-11-20 2001-05-22 Celltech Therapeutics, Limited Substituted 2-anilinopyrimidines useful as protein kinase inhibitors
RU2001114978A (ru) * 1998-11-10 2003-04-20 Новартис Аг N-ариламиды антраниловой кислоты и тиоантраниловой кислоты
US6383790B1 (en) * 1999-01-11 2002-05-07 Princeton University High affinity protein kinase inhibitors
WO2001047897A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
WO2002068406A2 (en) * 2001-01-12 2002-09-06 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and their use for the treatment of angiogenesis

Also Published As

Publication number Publication date
PL1807077T3 (pl) 2017-05-31
NO339555B1 (no) 2017-01-02
KR101273434B1 (ko) 2013-06-11
UA88648C2 (en) 2009-11-10
ES2611604T3 (es) 2017-05-09
JP5046950B2 (ja) 2012-10-10
MX2007004784A (es) 2007-09-11
CA2585053A1 (en) 2006-05-04
CN101437514B (zh) 2012-04-25
ZA200704106B (en) 2009-09-30
EP1807077A4 (en) 2011-09-21
KR20070085382A (ko) 2007-08-27
HUE033089T2 (en) 2017-11-28
CN101437514A (zh) 2009-05-20
PT1807077T (pt) 2017-01-06
EA200700918A1 (ru) 2008-06-30
EP1807077B1 (en) 2016-11-23
AU2005299837A1 (en) 2006-05-04
WO2006047277A3 (en) 2009-05-07
WO2006047277A2 (en) 2006-05-04
DK1807077T3 (en) 2017-01-23
JP2008517926A (ja) 2008-05-29
CA2585053C (en) 2011-07-12
NO20072489L (no) 2007-06-29
BRPI0516947A (pt) 2008-09-23
EP1807077A2 (en) 2007-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013250B1 (ru) Ингибиторы c-fms киназы
EP3310441B1 (en) 1, 4-substituted piperidine derivatives
US7745641B2 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound
KR102219441B1 (ko) 메틸 변형 효소 조절제, 이의 조성물 및 용도
US12030871B2 (en) Pyran dervatives as CYP11A1 (cytochrome P450 monooxygenase 11A1) inhibitors
KR102438302B1 (ko) 리신 특이적 데메틸라제-1의 억제제
US7645755B2 (en) Inhibitors of c-fms kinase
KR20210040368A (ko) 사이클린 의존성 키나제의 억제제
EP3458460B1 (en) Imidazoles as histone demethylase inhibitors
US20120157433A1 (en) Heteroaryl Compounds as Kinase Inhibitors
EA027138B1 (ru) Фталазиноны и изохинолиноны в качестве ингибиторов rock
EP2473499A1 (en) Bipyridines useful for the treatment of proliferative diseases
US7662837B2 (en) Inhibitors of c-fms kinase
CN116888108B (zh) 新型egfr降解剂
WO2013100672A1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 3,6-이치환된 인다졸 유도체
KR20220008787A (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 새로운 구조의 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP2662367A1 (en) Novel indole or indazole derivative or salt thereof
BRPI0710542B1 (pt) métodos para reduzir e inibir atividade cinase de ckit em uma célula
CN118660875A (zh) 蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、组合物和使用方法
JP2006501246A (ja) 神経変性疾患の治療において有用なアナバセイン誘導体
WO2023235305A2 (en) Sulfonyl cyclic derivatives, and compositions and methods thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM