KR20070085382A - Ｃ-ｆｍｓ 키나제의 저해제 - Google Patents

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셸리 케이. 발렌타인
진솅 첸
사나스 미갈라
엠. 조나단 루돌프
마크 제이. 월
켄 윌슨
러네 데스자라이스
크리스토퍼 몰로이
카알 만데이
크리스토퍼 플로리스
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 단백질 티로신 키나제, 특히 c-fms 키나제를 억제하는 일반식 (I)의 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112007036100258-PCT00176
상기식에서, A, X, R2 및 W는 본 명세서에 기재한 바와 같다.
자기 면역 질환 및 염증 성분을 갖는 질환을 치료하고; 난소암, 자궁암, 유방암, 결장암, 위암, 유모 세포 백혈병 및 비소세포 폐암의 전이를 치료하며; 종양 전이 또는 골관절염으로 인한 골격통, 또는 내장, 염증성, 및 신경성 통증을 포함하는 통증을 치료하고; 골다공증, 파젯병, 및 관절염, 인공 관절 장애, 골용해성 육종, 골수종, 및 뼈로의 종양 전이를 비롯한 골흡수가 병적 상태로 매개하는 다른 질환을 치료하는 방법도 제공된다.

Description

Ｃ-ＦＭＳ 키나제의 저해제 {INHIBITORS OF C-FMS KINASE}
본 발명은 단백질 티로신 키나제 저해제로서 작용하는 신규 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 c-fms 키나제의 저해제로서 작용하는 신규 화합물에 관한 것이다.
단백질 키나제는 아데노신 5'-트리포스페이트 (ATP)에서 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기의 하이드록시기로의 말단 인산염의 이송을 촉진시킴으로써 신호 변환 경로의 주요 성분으로서 작용하는 효소이다. 그 때문에, 단백질 키나제 저해제 및 기질은 단백질 키나제의 활성화의 생리학적 영향을 평가하기 위한 유익한 수단이다. 포유동물에 있어서의 정상 또는 변이 단백질 키나제의 과잉 발현 또는 부적절한 발현은 암 및 당뇨병을 포함하는 다수의 질환의 발증에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 입증되었다.
단백질 키나제는 2개의 부류로 분리될 수 있다: 티로신 잔기를 선택적으로 인산화하는 것 (단백질 티로신 키나제), 및 세린 및/또는 트레오닌 잔기를 선택적으로 인산화하는 것 (단백질 세린/트레오닌 키나제). 단백질 티로신 키나제는 세포 증식의 촉진 및 세포 증식을 정지하는 분화에 이르는 다양한 기능을 행한다. 이들은 수용체 단백질 티로신 키나제 또는 세포내 단백질 티로신 키나제로 분류될 수 있다. 세포외 리간드 결합 영역 및 내인성 티로신 키나제 활성을 지닌 세포내 촉매 도메인을 갖는 수용체 단백질 티로신 키나제는 20개의 서브패밀리에 분포된다.
HER-1, HER-2/neu 및 HER-3 수용체를 포함하는 상피 증식 인자 ("EGF") 패밀리의 수용체 티로신 키나제는 세포외 결합 영역, 막 관통 영역 및 세포내 세포질 촉매 도메인을 포함한다. 수용체 결합에 의해, 다중 세포내 티로신 키나제 의존성 인산화 과정이 개시되어, 결국은 종양 유전자 전사가 일어난다. 유방암, 결장직장암 및 전립선암은 이러한 수용체의 패밀리와 관련되어 있다.
인슐린 수용체 ("IR") 및 인슐린양 성장 인자 I 수용체 ("IGF-IR")는 구조적으로 기능적으로 관련되어 있으나, 상이한 생물학적 효과를 나타낸다. IGF-1R 과잉 발현은 유방암과 관련되어 있다.
혈소판 유래 증식 인자 ("PDGF") 수용체는 증식, 이동 및 생존을 포함하는 세포 반응을 조정하고, PDGFR, 간세포 인자 수용체 (c-kit) 및 c-fms를 포함한다. 이들 수용체는 아테롬성 동맥경화증, 섬유증 및 증식성 유리체 망막증 등의 질환과 관련되어 있다.
섬유아세포 증식 인자 ("FGR") 수용체는 혈관 형성, 사지 성장, 및 다수의 세포 종류의 증식 및 분화에 관여하는 4개의 수용체로 구성된다.
혈관 내피 성장 인자 ("VEGF"), 내피 세포의 강력한 미토겐은 난소암을 포함하는 다수의 종양에 의해 증가된 양으로 생성된다. VEGF에 관한 공지의 수용체는 VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR), VEGFR-3 (Flt-4)로 나타낸다. 수용체, tie-1 및 tie-2 키나제의 관련 그룹은 혈관 내피 및 조혈 세포에서 동정된다. VEGF 수용체는 맥관 형성 및 혈관 형성과 관련되어 있다.
세포내 단백질 티로신 키나제는 비수용체 단백질 티로신 키나제로도 공지되어 있다. 이러한 24개 이상의 키나제는 동정되어, 11개의 서브패밀리로 분류되어 있다. 세포 단백질 티로신 키나제와 마찬가지로, 세린/트레오닌 단백질 키나제는 주로 세포내이다.
당뇨병, 혈관 형성, 건선, 재협착, 안질환, 정신 분열증, 류머티스성 관절염, 심혈관 질환 및 암은 이상 단백질 티로신 키나제 활성과 관련되어 있는 전형적인 병인 상태이다. 따라서, 선택적이고 강력한 소분자 단백질 티로신 키나제 저해제가 요구된다. 미국 특허 제6,383,790호; 제6,346,625호; 제6,235,746호; 제6,100,254호 및 PCT 국제 특허 출원 제WO 01/47897호, 제WO 00/27820호 및 제WO 02/068406호에는 이러한 저해제를 합성하는 최근의 시도가 제시되어 있다.
본 발명은 강력한 c-fms 키나제의 저해제를 제공함으로써 선택적이고 강력한 단백질 티로신 키나제 저해제를 요하는 현행 요구에 대응한다. 본 발명은 일반식 I의 신규 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112007036100258-PCT00001
상기식에서, A는 페닐 또는 피리딜이며, 각각은 클로로, 플루오로, 메틸, -N3, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -S(알킬), -O(알킬) 또는 4-아미노페닐 중 하나로 치환될 수 있고;
W는 피롤릴 (1H-피롤-2-일 등), 이미다졸릴 (1H-이미다졸-2-일 등), 이속사졸릴, 옥사졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 푸라닐 (푸란-2-일 등)이며, 각각은 탄소 원자를 통해 연결될 수 있고, 피롤릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 푸라닐은 다른 탄소에 연결되는 하나의 -Cl, -CN, -NO2, -OMe 또는 -CF3 치환기를 포함하며;
R2는 사이클로알킬 (사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐 등), 티오페닐, 디하이드로술포노피라닐, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피리딜 또는 디하이드로피라닐이고, 각각은 클로로, 플루오로 및 C(1-3)알킬 (4,4-디메틸사이클로헥세닐, 4-메틸사이클로헥세닐, 2-메틸티오페닐, 3-메틸티오페닐 등) 중 각각의 1개 또는 2개로 독립적으로 치환될 수 있으나, 단, 테트라하이드로피리딜은 탄소-탄소 결합을 통해 환 A에 연결되고;
X는
Figure 112007036100258-PCT00002
이며;
Z는 CH 또는 N이고;
D1 및 D2는 각각 수소이거나, 또는 함께 취해 산소에 대한 이중 결합을 형성하며;
D3 및 D4는 각각 수소이거나, 또는 함께 취해 산소에 대한 이중 결합을 형성하고;
D5는 수소 또는 -CH3이며, -CH3는 상대적으로 배향된 신 (syn) 또는 안티 (anti)형일 수 있고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬이며;
E는 N, S, O, SO 또는 SO2이나, 단 E는 다음 세가지 조건, 즉 Qa가 존재하지 않고, Qb가 존재하지 않으며, R3가 E에 대한 결합점이 N인 아미노기 또는 환상 아미노 라디칼인 것이 동시에 충족되는 경우에는 N이 아닐 수 있고;
Qa는 존재하지 않거나, -CH2-, -CH2CH2- 또는 C(O)이며;
Qb는 존재하지 않거나, -NH-, -CH2-, -CH2CH2- 또는 C(O)이나, 단 Qb는 Qa가 C(O)인 경우에는 C(O)가 아닐 수 있으며, 또한 Qb는 E가 N이고 Qa가 존재하지 않는 경우에는 -NH-가 아닐 수 있고, Qb는 R3가 Qb에 대한 결합점이 N인 아미노기 또는 환상 아미노 라디칼인 경우에는 -NH-가 아닐 수 있으며;
R3는 수소, 페닐, 하이드록시알킬아미노 (2-하이드록시에틸아미노 등), (하이드록시알킬)2아미노, 하이드록시알킬(알킬)아미노 (1-하이드록시에트-2-일(메틸)아미노 등), 알킬아미노 (메틸아미노 등), 아미노알킬 (2-아미노이소프로필 등), 디하이드록시알킬 (1,3-디하이드록시이소프로필, 1,2-디하이드록시에틸 등), 알콕시 (메톡시 등), 디알킬아미노 (디메틸아미노 등), 하이드록시알킬 (1-하이드록시에트-2-일 등), -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-알킬-R4 (-SO2CH3 등), -NH2, 또는 적어도 하나의 헤테로 원자 N을 포함하고 S, SO2, N 및 O 중에서 선택되는 추가의 헤테로 부분을 임의로 포함할 수 있는 5 또는 6원환이고, 5 또는 6원환은 포화되거나, 부분 포화되거나, 5 또는 6원환 중의 방향족 질소가 N-옥사이드 (피리딜 N-옥사이드 등)로서 존재할 수 있는 방향족 (피페리디닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 및 피리딜 등)일 수 있으며, 5 또는 6원환은 임의로 메틸, 할로겐, 알킬아미노 또는 알콕시 (1-메틸이미다졸릴 등)로 치환될 수 있고; R3는 또한 존재하지 않을 수 있으나, 단 E가 질소이면 R3가 존재하지 않고;
R4는 수소, -OH, 알콕시, 카복시, 카복사미도 또는 카바모일이다.
일반식 I의 화합물은 특히 강력한 c-fms 단백질 티로신 키나제의 저해제이다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 일반식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함으로써, 포유동물의 단백질 티로신 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 일반식 I의 신규 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112007036100258-PCT00003
상기식에서, A는 페닐 또는 피리딜이며, 각각은 클로로, 플루오로, 메틸, -N3, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -S(알킬), -O(알킬) 또는 4-아미노페닐 중 하나로 치환될 수 있고;
W는 피롤릴 (1H-피롤-2-일 등), 이미다졸릴 (1H-이미다졸-2-일 등), 이속사졸릴, 옥사졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 푸라닐 (푸란-2-일 등)이며, 각각은 탄소 원자를 통해 연결될 수 있고, 피롤릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 푸라닐은 다른 탄소에 연결되는 하나의 -Cl, -CN, -NO2, -OMe 또는 -CF3 치환기를 포함하며;
R2는 사이클로알킬 (사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐 등), 티오페닐, 디하이드로술포노피라닐, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피리딜 또는 디하이드로피라닐이고, 각각은 클로로, 플루오로 및 C(1-3)알킬 (4,4-디메틸사이클로헥세닐, 4-메틸사이클로헥세닐, 2-메틸티오페닐, 3-메틸티오페닐 등) 중 각각의 1개 또는 2개로 독립적으로 치환될 수 있으나, 단, 테트라하이드로피리딜은 탄소-탄소 결합을 통해 환 A에 연결되고;
X는
Figure 112007036100258-PCT00004
이며;
Z는 CH 또는 N이고;
D1 및 D2는 각각 수소이거나, 또는 함께 취해 산소에 대한 이중 결합을 형성하며;
D3 및 D4는 각각 수소이거나, 또는 함께 취해 산소에 대한 이중 결합을 형성하고;
D5는 수소 또는 -CH3이며, -CH3는 상대적으로 배향된 신 또는 안티 형일 수 있고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬이며;
E는 N, S, O, SO 또는 SO2이나, 단 E는 다음 세가지 조건, 즉 Qa가 존재하지 않고, Qb가 존재하지 않으며, R3가 E에 대한 결합점이 N인 아미노기 또는 환상 아미노 라디칼인 것이 동시에 충족되는 경우에는 N이 아닐 수 있고;
Qa는 존재하지 않거나, -CH2-, -CH2CH2- 또는 C(O)이며;
Qb는 존재하지 않거나, -NH-, -CH2-, -CH2CH2- 또는 C(O)이나, 단 Qb는 Qa가 C(O)인 경우에는 C(O)가 아닐 수 있으며, 또한 Qb는 E가 N이고 Qa가 존재하지 않는 경우에는 -NH-가 아닐 수 있고, Qb는 R3가 Qb에 대한 결합점이 N인 아미노기 또는 환상 아미노 라디칼인 경우에는 -NH-가 아닐 수 있으며;
R3는 수소, 페닐, 하이드록시알킬아미노 (2-하이드록시에틸아미노 등), (하이드록시알킬)2아미노, 하이드록시알킬(알킬)아미노 (1-하이드록시에트-2-일(메틸)아미노 등), 알킬아미노 (메틸아미노 등), 아미노알킬 (2-아미노이소프로필 등), 디하이드록시알킬 (1,3-디하이드록시이소프로필, 1,2-디하이드록시에틸 등), 알콕시 (메톡시 등), 디알킬아미노 (디메틸아미노 등), 하이드록시알킬 (1-하이드록시에트-2-일 등), -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-알킬-R4 (-SO2CH3 등), -NH2, 또는 적어도 하나의 헤테로 원자 N을 포함하고 S, SO2, N 및 O 중에서 선택되는 추가의 헤테로 부분을 임의로 포함할 수 있는 5 또는 6원환이고, 5 또는 6원환은 포화되거나, 부분 포화되거나, 5 또는 6원환 중의 방향족 질소가 N-옥사이드 (피리딜 N-옥사이드 등)로서 존재할 수 있는 방향족 (피페리디닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 및 피리딜 등)일 수 있으며, 5 또는 6원환은 임의로 메틸, 할로겐, 알킬아미노 또는 알콕시 (1-메틸이미다졸릴 등)로 치환될 수 있고; R3는 또한 존재하지 않을 수 있으나, 단 E가 질소이면 R3가 존재하지 않고;
R4는 수소, -OH, 알콕시, 카복시, 카복사미도 또는 카바모일이다.
본 발명의 실시형태는 일반식 I의 화합물 (여기서, a) A는 페닐 또는 피리딜이며, 각각은 클로로, 플루오로, 메틸, -N3, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -S(알킬), -O(알킬) 또는 4-아미노페닐 중 하나로 치환될 수 있고;
b) A는 페닐이며;
c) W는 피롤릴 (1H-피롤-2-일 등), 이미다졸릴 (1H-이미다졸-2-일 등), 이속사졸릴, 옥사졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 푸라닐 (푸란-2-일 등)이고, 각각은 탄소 원자를 통해 연결될 수 있으며, 피롤릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 푸라닐은 다른 탄소에 연결되는 하나의 -Cl, -CN, -NO2, -OMe 또는 -CF3 치환기를 포함하고;
d) W는 푸라닐-2-일, 1H-피롤-2-일 또는 1H-이미다졸-2-일이며, 각각은 4 또는 5 탄소에서 -CN으로 치환될 수 있고;
e) W는 3H-2-이미다졸릴-4-카보니트릴 또는 5-시아노-1H-피롤-2-일이며;
f) W는 3H-2-이미다졸릴-4-카보니트릴이고;
g) R2는 사이클로알킬 (사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐 등), 티오페닐, 디하이드로술포노피라닐, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피리딜 또는 디하이드로피라닐이며, 각각은 클로로, 플루오로 및 C(1-3)알킬 (4,4-디메틸사이클로헥세닐, 4-메틸사이클로헥세닐, 2-메틸티오페닐, 3-메틸티오페닐 등) 중 각각의 1개 또는 2개로 독립적으로 치환될 수 있으나, 단, 테트라하이드로피리딜은 탄소-탄소 결합을 통해 환 A에 연결되고;
h) R2는 사이클로알킬 (사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐 등)이며, 1개 또는 2개의 C(1-3)알킬 (4,4-디메틸사이클로헥세닐, 4-메틸사이클로헥세닐 등)로 치환될 수 있고;
i) R2는 사이클로헥세닐이며, 1개 또는 2개의 C(1-3)알킬로 치환될 수 있고;
j) R2는 사이클로헥세닐, 4,4-디메틸사이클로헥세닐 또는 4-메틸사이클로헥세닐이며;
k) R2는 사이클로헥세닐이고;
l) X는
Figure 112007036100258-PCT00005
이며;
m) X는
Figure 112007036100258-PCT00006
이고;
n) X는
Figure 112007036100258-PCT00007
이며;
o) Z는 CH 또는 N이고;
p) Z는 CH이며;
q) D1 및 D2는 각각 수소이거나, 또는 함께 취해 산소에 대한 이중 결합을 형성하고;
r) D1 및 D2는 각각 수소이며;
s) D3 및 D4는 각각 수소이거나, 또는 함께 취해 산소에 대한 이중 결합을 형성하고;
t) D3 및 D4는 각각 수소이며;
u) D5는 수소 또는 -CH3이며, -CH3는 상대적으로 배향된 신 또는 안티 형일 수 있고;
v) Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬이며;
w) E는 N, S, O, SO 또는 SO2이나, 단 E는 다음 세가지 조건, 즉 Qa가 존재하지 않고, Qb가 존재하지 않으며, R3가 E에 대한 결합점이 N인 아미노기 또는 환상 아미노 라디칼인 것이 동시에 충족되는 경우에는 N이 아닐 수 있고;
x) E는 N이나, 단 E는 다음 세가지 조건, 즉 Qa가 존재하지 않고, Qb가 존재하지 않으며, R3가 E에 대한 결합점이 N인 아미노기 또는 환상 아미노 라디칼인 것이 동시에 충족되는 경우에는 N이 아닐 수 있고;
y) Qa는 존재하지 않거나, -CH2-, -CH2CH2- 또는 C(O)이며;
z) Qa는 존재하지 않거나, -CH2CH2- 또는 C(O)이고;
aa) Qa는 존재하지 않거나, C(O)이며;
bb) Qa는 C(O)이고;
cc) Qb는 존재하지 않거나, -NH-, -CH2-, -CH2CH2- 또는 C(O)이나, 단 Qb는 Qa가 C(O)인 경우에는 C(O)가 아닐 수 있고, 또한 Qb는 E가 N이고 Qa가 존재하지 않는 경우에는 -NH-가 아닐 수 있으며, Qb는 R3가 Qb에 대한 결합점이 N인 아미노기 또는 환상 아미노 라디칼인 경우에는 -NH-가 아닐 수 있고;
dd) Qb는 존재하지 않거나, -CH2CH2- 또는 C(O)이나, 단 Qb는 Qa가 C(O)인 경우에는 C(O)가 아닐 수 있고;
ee) Qb는 존재하지 않거나, C(O)이나, 단 Qb는 Qa가 C(O)인 경우에는 C(O)가 아닐 수 있고;
ff) R3는 수소, 페닐, 하이드록시알킬아미노 (2-하이드록시에틸아미노 등), (하이드록시알킬)2아미노, 하이드록시알킬(알킬)아미노 (1-하이드록시에트-2-일(메틸)아미노 등), 알킬아미노 (메틸아미노 등), 아미노알킬 (2-아미노이소프로필 등), 디하이드록시알킬 (1,3-디하이드록시이소프로필, 1,2-디하이드록시에틸 등), 알콕시 (메톡시 등), 디알킬아미노 (디메틸아미노 등), 하이드록시알킬 (1-하이드록시에트-2-일 등), -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-알킬-R4 (-SO2CH3 등), -NH2, 또는 적어도 하나의 헤테로 원자 N을 포함하고 S, SO2, N 및 O 중에서 선택되는 추가의 헤테로 부분을 임의로 포함할 수 있는 5 또는 6원환이며, 5 또는 6원환은 포화되거나, 부분 포화되거나, 5 또는 6원환 중의 방향족 질소가 N-옥사이드 (피리딜 N-옥사이드 등)로서 존재할 수 있는 방향족 (피페리디닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 및 피리딜 등)일 수 있으며, 5 또는 6원환은 임의로 메틸, 할로겐, 알킬아미노 또는 알콕시 (1-메틸이미다졸릴 등)로 치환될 수 있고; R3는 또한 존재하지 않을 수 있으나, 단 E가 질소이면 R3가 존재하지 않고;
gg) R3는 수소, 페닐, 2-하이드록시에틸아미노, 1-하이드록시에트-2-일(메틸)아미노, 메틸아미노, 2-아미노이소프로필, 1,3-디하이드록시이소프로필, 1,2-디하이드록시에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 1-하이드록시에트-2-일, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-, -SO2CH3, -NH2, 피페리디닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드 또는 1-메틸이미다졸릴이며;
hh) R3는 알킬아미노 (메틸아미노 등), 디알킬아미노 (디메틸아미노 등) 또는 -SO2-알킬-R4 (-SO2CH3 등)이고;
ii) R3는 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 -SO2CH3이며;
jj) R3는 메틸아미노이고;
kk) R4는 수소, -OH, 알콕시, 카복시, 카복사미도 또는 카바모일이며;
ll) R4는 수소이다.);
및 상술한 것을 포함한 a) 내지 ll)의 모든 조합체를 포함한다.
바람직한 일반식 I의 화합물은 W가 하나의 -CN으로 치환된 화합물이다.
다른 바람직한 일반식 I의 화합물은:
A가 클로로, 플루오로, 메틸, -N3, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -S(알킬), -O(알킬) 또는 4-아미노페닐 중 하나로 치환될 수 있는 피리딜이고;
W가 하나의 -CN을 포함할 수 있는 이미다졸릴 (1H-이미다졸-2-일 등)이며;
R2가 사이클로알킬인 화합물이다.
또 다른 바람직한 일반식 I의 화합물은:
A가 클로로, 플루오로 또는 메틸 중 하나로 치환될 수 있는 페닐이고;
X가
Figure 112007036100258-PCT00008
이고, 일반식 II:
Figure 112007036100258-PCT00009
로 나타내는 바와 같이, 질소 치환기의 파라 위치의 페닐 A 환에 결합되며;
D3 및 D4가 수소이고;
E가 N 또는 SO2이나, 단 E가 다음 세가지 조건, 즉 Qa가 존재하지 않고, Qb가 존재하지 않으며, R3가 E에 대한 결합점이 N인 아미노기 또는 환상 아미노 라디칼인 것이 동시에 충족되는 경우에는 N이 아닐 수 있고;
R3가 수소, 피페리디닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시알킬아미노, (하이드록시알킬)2아미노, 이미다졸릴, 1-메틸이미다졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 하이드록시알킬, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2CH3, -NH2 또는 모르폴리닐이며; R3가 또한 존재하지 않을 수 있으나, 단 E가 질소이면 R3가 존재하지 않는 화합물이다.
보다 바람직한 일반식 I의 화합물은:
A가 페닐이고;
W가 푸라닐-2-일, 1H-피롤-2-일 또는 1H-이미다졸-2-일이며, 각각은 4 또는 5 탄소에서 -CN으로 치환될 수 있고;
R2가 사이클로알킬, 디하이드로술포노피라닐, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피리딜 또는 디하이드로피라닐이며, 각각은 클로로, 플루오로 및 C(1-3)알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환기 중 각각의 1개 또는 2개로 독립적으로 치환될 수 있으나, 단, 테트라하이드로피리딜은 탄소-탄소 결합을 통해 환 A에 연결되어야 하는 화합물이다.
보다 더 바람직한 일반식 I의 화합물은:
W가 3H-2-이미다졸릴-4-카보니트릴 또는 5-시아노-1H-피롤-2-일이고;
R2가 사이클로헥세닐 또는 사이클로펜테닐이며, 각각은 클로로, 플루오로, 또는 1 또는 2개의 C(1-3)알킬기로 치환될 수 있고;
E가 N이나, 단 E가 다음 세가지 조건, 즉 Qa가 존재하지 않고, Qb가 존재하지 않으며, R3가 E에 대한 결합점이 N인 아미노기 또는 환상 아미노 라디칼인 것을 동시에 충족하는 경우에는 N이 아닐 수 있고;
Z가 CH인 화합물이다.
특히 바람직한 일반식 I의 화합물은:
W가 이미다졸릴 (1H-이미다졸-2-일 등), 1,2,4-트리아졸릴 또는 푸라닐 (푸란-2-일 등)이고, 각각은 탄소 원자를 통해 연결될 수 있으며, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 푸라닐은 다른 탄소에 연결되는 하나의 -Cl 또는 -CN을 포함할 수 있고;
R2가 사이클로알킬 (C(1-3)알킬 치환된 사이클로알킬, 추가로 C(1-3)알킬 치환된 사이클로펜테닐 및 C(1-3)알킬 치환된 사이클로헥세닐, 추가로 4-메틸사이클로헥세닐 등), C(1-3)알킬 치환된 사이클로알킬 (4,4-디메틸사이클로헥세닐 등), 티오페닐 (C(1-3)알킬 치환된 티오페닐, 추가로 2-메틸티오페닐 및 3-메틸티오페닐 등), C(1-3)알킬 치환된 페닐 (메틸페닐 등), 디하이드로피라닐 및 1,1-디옥소-테트라하이드로티오피라닐이며;
X가
Figure 112007036100258-PCT00010
이고;
E가 N 또는 SO2이나, 단 E가 다음 세가지 조건, 즉 Qa가 존재하지 않고, Qb가 존재하지 않으며, R3가 E에 대한 결합점이 N인 아미노기 또는 환상 아미노 라디칼인 것을 동시에 충족하는 경우에는 N이 아닐 수 있고;
R3가 수소, 페닐, 하이드록시알킬아미노 (2-하이드록시에틸아미노 등), 하이드록시알킬(알킬)아미노 (1-하이드록시에트-2-일(메틸)아미노 등), 알킬아미노 (메틸아미노 등), 아미노알킬 (2-아미노이소프로필 등), 디하이드록시알킬 (1,3-디하이드록시이소프로필, 1,2-디하이드록시에틸 등), 알콕시 (메톡시 등), 디알킬아미노 (디메틸아미노 등), 하이드록시알킬 (1-하이드록시에트-2-일 등), -COOH, -CONH2, -CN, -SO2CH3, -NH2, 또는 피페리디닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴 및 피리딜로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 5 또는 6원환이며, 5 또는 6원환은 임의로 메틸, 할로겐, 알킬아미노 또는 알콕시 (1-메틸이미다졸릴 등)로 치환될 수 있고, R3가 또한 존재하지 않을 수 있으나, 단 E가 질소이면 R3가 존재하지 않는 화합물이다.
가장 바람직한 일반식 I의 화합물은:
W가 3H-2-이미다졸릴-4-카보니트릴이고;
Qa가 CO이며;
R3가 수소, 피페리디닐, 하이드록시알킬아미노, (하이드록시알킬)2아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 이미다졸릴, 1-메틸이미다졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 하이드록시알킬, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2CH3, -NH2, 또는 모르폴리닐인 화합물이다.
일반식 I의 화합물은 특히 강력한 c-fms 단백질 티로신 키나제의 저해제이다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 일반식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함으로써, 포유동물의 단백질 티로신 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
일반식 I의 화합물의 예로는:
5-시아노-푸란-2-카복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-페닐]-아미드 또는
5-시아노-푸란-2-카복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(2-메틸-티오펜-3-일)-페닐]-아미드,
및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다.
보다 바람직한 일반식 I의 화합물의 예로는:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-2-(1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-일)-페닐]-아미드,
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(1,1-디옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐]-아미드,
5-시아노-푸란-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드,
5-시아노-푸란-2-카복실산 [2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드,
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(1,1-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-4-피페리딘-4-일-페닐]-아미드,
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-2-(1,1-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐]-아미드,
5-시아노-푸란-2-카복실산 [2'-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-일]-아미드, 또는
5-시아노-푸란-2-카복실산 [2'-플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-일]-아미드,
및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다.
보다 바람직한 일반식 I의 화합물의 예로는:
(4-{4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트산,
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-카바모일메틸-피페리딘-4-일)-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐]-아미드,
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4-메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-피페리딘-4-일-페닐]-아미드,
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4-메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드,
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {4-[1-(2-시아노-에틸)-피페리딘-4-일]-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-아미드,
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드,
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드,
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로펜트-1-에닐-4-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로펜트-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드,
4-시아노-1H-피롤-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드,
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-페닐]-아미드, 또는
4-시아노-1H-피롤-2-카복실산 [4-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐]-아미드,
및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다.
가장 바람직한 일반식 I의 화합물의 예로는:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(1-옥시-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(1-옥시-피리딘-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(3-모르폴린-4-일-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
4-{4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-피페리딘-1-카복실산 아미드,
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
4-{4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-피페리딘-1-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-3H-이미다졸-4-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-피리딘-4-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-{1-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-아세틸]-피페리딘-4-일}-페닐)-아미드,
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-피리딘-3-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-메탄술포닐-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-피리딘-2-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드, 또는
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐]-아미드,
및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다.
또 하나의 가장 바람직한 일반식 I의 화합물은:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(1-{2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-아세틸}-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다.
추가의 가장 바람직한 일반식 I의 화합물은:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다.
또 하나의 가장 바람직한 일반식 I의 화합물은:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-모르폴린-4-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다.
다른 바람직한 일반식 I의 화합물은:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {4-[1-(3-아미노-3-메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-아미드 트리플루오로아세트산 염,
4H-[1,2,4]-트리아졸-3-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 비스트리플루오로아세트산 염,
5-클로로-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 트리플루오로아세트산 염,
5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(시스-2,6-디메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드 비스트리플루오로아세트산 염,
5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(트란스-2,6-디메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드 비스트리플루오로아세트산 염,
5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(R)-(+)-(2,3-디하이드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(1-메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세트산 염,
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [6-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-5-일]-아미드 트리플루오로아세트산 염,
5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {4-[1-(2-아미노-2-메틸-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-아미드 트리플루오로아세트산 염, 및
5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [6-사이클로헥스-1-에닐-1'-(2-메탄술포닐-에틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-5-일]-아미드,
및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다.
추가의 바람직한 일반식 I의 화합물은:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [1'-(2-디메틸아미노-아세틸)-6-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-5-일]-아미드 트리플루오로아세트산 염, 및
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [6-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-1'-(2-메탄술포닐-에틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-5-일]-아미드 트리플루오로아세트산 염,
및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 일반식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함으로써, 포유동물의 단백질 티로신 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 티로신 키나제는 c-fms이다.
본 발명은 모든 일반식 I의 화합물의 라세미 혼합물 뿐만 아니라, 이들의 에난티오머, 디아스테레오머 및 토토머를 포함하는 것으로 여겨진다. 또한, 일반식 I로 나타내는 일부의 화합물은 프로드러그, 즉, 작용약과 비교하여, 우수한 배달능 및 약효를 지니는 작용약의 유도체일 수 있다. 프로드러그는 생체 내 효소 또는 화학 과정에 의해 작용약으로 변환된다.
I. 정의
용어 "알킬"은 달리 지정하지 않는 한, 탄소 원자수가 12 이하, 바람직하게는 6 이하인 직쇄상 및 측쇄상 라디칼을 나타내며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
용어 "하이드록시알킬"은 하나의 수소 원자가 OH기로 치환되어 있는 탄소 원자수가 6 이하인 직쇄상 및 측쇄상 라디칼을 나타낸다.
용어 "하이드록시알킬아미노"는 탄소쇄의 하나의 수소 원자가 아미노기로 치환되어 있는 하이드록시알킬기를 나타내며, 질소는 분자의 나머지 부분의 결합점이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자수로 구성되는 포화 또는 부분 포화 환을 나타낸다. 4개 이하의 알킬 치환기는 임의로 환 상에 존재할 수 있다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 1,1-디메틸사이클로부틸, 1,2,3-트리메틸사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 4,4-디메틸사이클로헥세닐을 들 수 있다.
용어 "디하이드로술포노피라닐"은 하기 라디칼을 나타낸다:
Figure 112007036100258-PCT00011
용어 "하이드록시알킬"은 알킬쇄를 따라 탄소 원자에 결합된 적어도 하나의 하이드록실기를 나타낸다.
용어 "아미노알킬"은 알킬쇄를 따라 탄소 원자에 결합된 적어도 하나의 일차 또는 이차 아미노기를 나타내며, 알킬기는 분자의 나머지 부분의 결합점이다.
용어 "알킬아미노"는 하나의 알킬 치환기를 갖는 아미노를 나타내며, 아미노기는 분자의 나머지 부분의 결합점이다.
용어 "디알킬아미노"는 2개의 알킬 치환기를 갖는 아미노이며, 아미노기는 분자의 나머지 부분의 결합점이다.
용어 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴"은 5 내지 7원 모노- 또는 8 내지 10원 이환식 방향족환계를 나타내며, 각각의 환은 질소 및 황 원자가 허용 산화 상태로 존재할 수 있는 N, O 또는 S 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자로 구성될 수 있다. 이들의 예로는 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴 및 티에닐을 들 수 있다.
용어 "헤테로 원자"는 질소 및 황 원자가 허용 산화 상태로 존재할 수 있는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다.
용어 "알콕시"는 달리 지정하지 않는 한, 산소 원자에 결합된 탄소 원자수가 12 이하인 직쇄상 또는 측쇄상 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시를 들 수 있다.
용어 "아릴"은 환 내에 6 내지 12개의 탄소를 포함하는 단환식 또는 이환식 방향족환계를 나타낸다. 알킬 치환기는 임의로 환 상에 존재할 수 있다. 이의 예로는 벤젠, 비페닐 및 나프탈렌을 들 수 있다.
용어 "아랄킬"은 아릴 치환기를 포함하는 C1 -6 알킬기를 나타낸다. 이의 예로는 벤질, 페닐에틸 또는 2-나프틸메틸을 들 수 있다.
용어 "술포닐"은 Ra가 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬인 기 -S(O)2Ra를 나타낸다. "술포닐화제"는 -S(O)2R3기를 분자에 가한다.
II. 치료상 용도
일반식 I의 화합물은 c-fms 등의 신규한 강력한 단백질 티로신 키나제의 저해제로, 이들 키나제의 작용으로 인한 질환의 예방 및 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 단백질 티로신 키나제를 적어도 하나의 일반식 I의 화합물의 유효 억제량과 접촉시키는 것을 포함하는 단백질 티로신 키나제를 억제하는 방법을 제공한다. 바람직한 티로신 키나제는 c-fms이다. 본 발명의 화합물은 또한 FLT3 티로신 키나제 활성의 저해제이다. 단백질 티로신 키나제를 억제하는 일실시형태에 있어서, 적어도 하나의 일반식 I의 화합물은 공지의 티로신 키나제 저해제와 병용한다.
본 발명의 각종 실시형태에 있어서, 일반식 I의 화합물에 의해 억제되는 단백질 티로신 키나제는 세포, 포유동물 또는 시험관 내에 위치한다. 인간을 포함하는 포유동물의 경우에는, 적어도 하나의 일반식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 형태의 치료학적 유효량이 투여된다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 일반식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 형태의 치료학적 유효량을 투여함으로써, 인간을 포함하는 포유동물의 암을 치료하는 방법을 제공한다. 전형적인 암으로는 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 난소암, 자궁암, 유방암, 결장암, 위암, 유모 세포 백혈병 및 비소세포 폐암을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명은 또한 골수섬유증을 포함하는 특정한 전암병변을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일실시형태에 있어서, 적어도 하나의 일반식 I의 화합물의 유효량은 화학요법약의 유효량과 병용된다.
본 발명은 또한 난소암, 자궁암, 유방암, 결장암, 위암, 유모 세포 백혈병 및 비소세포 폐암을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는 암으로 인한 전이를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 골다공증, 파젯병, 및 관절염, 인공 관절 장애, 골용해성 육종, 골수종, 및 유방암, 전립선암, 및 결장암을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 암에 종종 발생되는 뼈로의 종양 전이를 비롯한 골흡수가 병적 상태로 매개하는 다른 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 통증, 특히 내장, 염증성, 및 신경성 통증 뿐만 아니라, 종양 전이 또는 골관절염으로 인한 골격통을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 일반식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 형태의 치료학적 유효량을 투여함으로써, 인간을 포함하는 포유동물의 심장 혈관, 염증성, 및 자기 면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 염증 성분을 갖는 질환의 예로는 사구체 신염, 염증성 장질환, 인공 관절 장애, 사르코이도시스, 울혈성 폐색성 폐질환, 천식, 췌장염, HIV 감염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관 형성, 가령 황반변성증, 당뇨병성 망막증, 재협착, 정신 분열증 또는 알츠하이머형 인지증을 들 수 있다. 이들은 본 발명의 화합물로 효과적으로 치료될 수 있다. 효과적으로 치료될 수 있는 다른 질환으로는 아테롬성 동맥경화증 및 심장 비대를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 전신성 홍반성 낭창, 류머티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 또는 포도막염 등의 자기 면역 질환도 본 발명의 화합물로 치료될 수 있다.
단백질 티로신 키나제 저해제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 1일 1회 또는 분할 투여로 약 0.5 mg 내지 약 10 g, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 5 g의 용량 범위 내에서 유효량으로 투여될 수 있다. 투여된 용량은 투여 경로, 수혜자의 건강 상태, 체중 및 연령, 처리 횟수, 및 병용 및 비관련 요법의 존재 등의 인자에 의해 영향을 받을 것이다.
일반식 I의 화합물은 공지의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 전형적인 담체로는 적절한 용매, 분산매, 코팅, 항균제, 항진균제 및 등장제를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 제제의 성분일 수도 있는 전형적인 부형제로는 충전제, 결합제, 붕괴제 및 윤활제를 들 수 있다.
일반식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로 형성되는 통상적인 비독성 염 또는 사차 암모늄염을 포함한다. 이러한 산부가염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 시트레이트, 캄포레이트, 도데실술페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트 및 타르트레이트를 들 수 있다. 염기성 염으로는 암모늄염, 나트륨염 및 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염 및 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염, 디사이클로헥실아미노염 등의 유기 염기와의 염 및 아르기닌 등의 아미노산과의 염을 들 수 있다. 또한, 염기성 질소 함유기는 예를 들면, 할로겐화알킬로 사급화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사용 목적을 달성하는 수단에 의해 투여될 수 있다. 예로는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 구강 또는 안구내 경로에 의한 투여를 포함한다. 선택적으로 또는 동시에, 경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여용의 적절한 제제로는 수용성 형태, 예를 들면, 수용성 염의 활성 화합물 수용액, 산성 용액, 알칼리성 용액, 덱스트로스-물 용액, 등장성 탄수화물 용액 및 사이클로덱스트린 포접 화합물을 포함한다.
다형체 및 용매화물:
또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형체 또는 비결정질 결정성 ㅎ혀형ph태를 가질 수 있고, 그 자체로서 본 발명의 범위 내에 포함되도록 한 것이다. 또한, 화합물은 예를 들면 물 (즉, 수화물) 또는 범용 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 결합을 의미한다. 이러한 물리적 결합은 수소 결합을 포함하여, 이온 및 공유 결합 정도를 변화시키는 것을 포함한다. 경우에 따라서는, 용매화물은 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 내에 혼입되는 경우에는 분리될 수 있을 것이다. 용어 "용매화물"은 액상 및 분리가능한 용매화물을 포함하도록 이루어진 것이다. 적절한 용매화물의 비한정적인 예로는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 들 수 있다.
본 발명은 이의 범위 내에 본 발명의 화합물의 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에 있어서, 용어 "투여하는"는 본 명세서에 기재된 증후군, 장애 또는 질환을 본 발명의 화합물, 또는 구체적으로 개시되어 있지 않지만 명백히 본 발명의 범위 내에 포함되는 이의 용매화물로 치료, 개선 또는 예방하기 위한 수단을 포함할 것이다.
III. 제조 방법
Figure 112007036100258-PCT00012
반응도식 1은 일반식 I의 화합물의 제조에 관한 일반적인 방법을 예시한다.
일반식 1-2의 화합물은 일반식 1-1의 아미노 화합물의 오르토 할로겐화, 바람직하게는 브롬화에 이어서, 보론산 또는 보로네이트 에스테르 (스즈키 (Suzuki) 반응, 여기서 R2M은 R2B(OH)2 또는 보론산 에스테르이다) 또는 주석 시약 (스틸레 (Stille) 반응, 여기서 R2M은 R2Sn(알킬)3)을 사용한 금속 촉매 커플링 반응을 행함으로써 얻어질 수 있다 (검토를 위해, N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 95:2457 (1995), J. K. Stille, Angew. Chem, Int. Ed. Engl., 25: 508024 (1986) and A. Suzuki in Metal-Catalyzed Coupling Reactions, F. Deiderich, P. Stang, Eds., Wiley-VCH, Weinheim (1988) 참조). 일반식 1-1의 화합물은 시판되거나, 상술한 팔라듐 매개 크로스 커플링 반응을 이용하여, 출발물질 1-0으로부터 일반식 1-1의 화합물을 생성할 수 있다.
1-1의 브롬화의 바람직한 조건은 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디클로로메탄 (DCM) 또는 아세토니트릴 등의 적절한 용매 중의 N-브로모숙신이미드 (NBS)이다. 금속 촉매 커플링, 바람직하게는 스즈키 반응은 표준 방법에 따라, 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4) 등의 팔라듐 촉매, Na2CO3, 수용액 등의 염기 수용액의 존재하에, 톨루엔, 에탄올, 디메톡시에탄 (DME) 또는 DMF 적절한 용매 중에서 행해질 수 있다.
일반식 I의 화합물은 아미드 결합 형성을 위한 표준 절차에 따라 일반식 1-2의 화합물과 카복실산 WCOOH과의 반응 (검토를 위해, M. Bodansky and A. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, NY (1984) 참조) 또는 산염화물 WCOCl 또는 활성화 에스테르 WCO2Rq (여기서, Rq는 펜타플루오로페닐 또는 N-숙신이미드 등의 이탈기이다)와의 반응에 의해 제조될 수 있다. WCOOH와의 커플링을 위한 바람직한 반응조건은: W가 푸란인 경우에는 촉매로서 DMF를 사용한 DCM 중의 염화옥살릴로부터 산염화물 WCOCl을 생성시킨 다음, DIEA 등의 트리알킬아민의 존재하에서의 커플링; W가 피롤인 경우에는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI) 및 1-하이드록시벤조트리아졸-6-술폰아미도메틸 하이드로클로라이드 (HOBt); 및 W가 이미다졸인 경우에는, 바람직한 조건은 DCM 중의 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrOP) 및 디이소프로필에틸아민 (DIEA)이다.
일반식 I의 환 A에 존재하는 선택적 치환이 출발물질 1-1 또는 1-3에 존재할 수 있고, 이러한 경우에는 반응도식 1에 약술한 합성을 통해 행해지는 것을 알 수 있다. 또는, 일반식 I의 화합물의 각종 치환기는 후술하는 다수의 방법에 도입되어, 일반식 I에 대한 선택적 치환을 제공할 수 있다. 일반식 1-0 또는 1-3의 환 A에 존재하는 이탈기 "L1"은 반응도식 1에서 각 단계 전이나 단계 시에 치환될 수 있다. 이러한 이탈기 (바람직하게는 플루오로 또는 클로로)는 친핵성 공격을 위해 일반식 1-3의 니트로기에 의해 활성화되는 경우에는, 이들은 K2CO3, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA) 또는 NEt3 등의 적절한 염기의 존재하에 암모니아 및 아지드 음이온에 의해, 또는 아민, 알콜, 티올 및 다른 친핵체에 의해 직접적인 친핵성 방향족 치환반응을 행할 수 있다. 이탈기가 금속 촉매 커플링에 적합한 경우에는 (바람직하게는 브로모 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시), 다수의 크로스 커플링 반응 (R2 도입을 위한 상술한 스즈키 또는 스틸레 반응)이 행해질 수 있다. 사용가능한 다른 금속 촉매 커플링 반응은 방향족 및 헤테로방향족 아미노화 및 아미드화를 포함한다 (검토를 위해, S. L. Buchwald, et al, Top. Curr. Chem., 219:131-209 (2001) and J. F. Hartwig in "Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis," Wiley Interscience, NY (2002) 참조). L1이 니트로에 의해 활성화된 브로모, 요오도 또는 클로로인 경우에는 2,4,6-트리메틸-사이클로트리보록산과의 추가의 금속 촉매 크로스 커플링 반응이 사용되어, 선택적 메틸 치환을 행할 수 있다 (참조문헌: M. Gray, et al, Tetrahedron Lett., 41: 6237-40 (2000))
어떤 경우에는, 초기 치환기는 후술하는 바와 같이 추가로 유도체화하여, 일반식 I의 최종 치환반응을 제공할 수 있다.
환 A로 질소 함유 헤테로사이클릭 치환기를 도입하기 위한 다른 방법은 환 A의 아미노기로부터 헤테로사이클을 형성하는 것이다. 아미노기는 본래는 보호 또는 비보호 형태로 출발물질에 존재하거나, 또한 원래는 출발물질에 존재하거나 니트로화 반응에 의해 결합될 수 있는 니트로기의 환원에 의해 형성될 수 있다. 또한, 아미노기는 출발물질에 존재할 수 있는 아지드기의 환원에 의해 형성될 수 있거나, 상술한 바와 같이 아지드 음이온에 의한 활성화 할로겐화물의 친핵성 방향족 치환반응에 의해 형성될 수 있다. 아미노기는 또한 암모니아 또는 보호 암모니아 동등물의 음이온, 예를 들면 카르밤산 t-부틸에 의해 활성화 할로겐화물의 친핵성 방향족 치환반응 (예를 들면, 니트로할로 화합물 중에서)으로 형성될 수 있다. 보호 형태로 도입되는 경우, 아민은 표준 문헌 방법에 따라 탈보호될 수 있다 (아민 보호기 및 탈보호법의 예: Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991). 참조). 환형성 반응은 아닐린 아미노기를 적절한 임의로 치환된 이중 친전자체 (di-electrophile), 바람직하게는 디할라이드 또는 디카보닐 화합물로 처리하여, 아미노기에 대하여 2개의 치환반응을 일으켜서 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다. 디할라이드의 경우에는, 다수의 적절한 염기가 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 트리알킬아민 (예: 트리에틸아민) 등의 산 스캐빈져로서 가해질 수 있다. 따라서, 비스(2-클로로에틸)아민 또는 비스(2-브로모에틸)아민 등의 비스(2-할로에틸)아민으로 처리하면, 피페라진 환을 제공할 것이다 (예를 들면, J. Med. Chem., 29: 640-4 (1986) and J. Med. Chem., 46: 2837 (2003) 참조). 시약의 아민 질소에 대한 선택적 치환은 피페라진의 말단 아민의 선택적 치환을 포함할 것이다. 예를 들면, N,N-비스(2-클로로에틸)아닐린으로 처리하면, N-페닐피페라지노기를 제공할 것이다. 비스(2-할로에틸)에테르 또는 비스(2-할로에틸)티오에테르로 처리하면, 각각 모르폴린 환 또는 티오모르폴린 환을 제공할 것이다.
환 A로 헤테로사이클릭 치환기를 도입하기 위한 직접 치환에 관한 또 하나의 다른 방법은 알데히드로부터 (즉, 환 A의 포르밀기로부터) 헤테로사이클을 형성하는 것이다. 포르밀기는 원래는 보호 또는 비보호 형태로 출발물질에 존재할 수 있거나, 또는 빌스마이어-핵 반응 (Vilsmeier-Haack reaction)을 포함하는 문헌에 공지된 포르밀화 반응 또는 다수의 이러한 반응 (포르밀화 화학 반응의 검토를 위해, G.A. Olah, et al, Chem Rev., 87: (1987) 참조) 또는 방향족 니트로 화합물의 파라 포르밀화 반응 (참조문헌: A. Katritsky and L. Xie, Tetrahedron Lett., 37:347-50 (1996))에 의해 형성될 수 있다.
최종적으로, 일반식 I의 화합물이 추가로 유도체화될 수 있는 것을 알 수 있다. 일반식 I의 화합물의 보호기는 표준 합성방법에 따라 제거된 다음에 (참조문헌: Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991)), 추가의 유도체화를 행할 수 있다. 일반식 I의 화합물의 추가의 유도체화의 예로는 일반식 I의 화합물이 일차 또는 이차 아민을 포함하는 경우에, 아민을 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 등의 환원제의 존재하에 알데히드 또는 케톤과 반응시켜 (Abdel-Magid J. Org. Chem. 61, pp. 3849-3862, (1996) 참조), 환원적으로 알킬화하고; 상술한 산염화물 또는 카복실산 및 아미드 결합 형성 시약과 반응시켜 아미드를 형성하며; 염화술포닐과 반응시켜 술폰아미드를 형성하고; 이소시아네이트와 반응시켜 우레아를 형성하며; 상술한 바와 같이 팔라듐 촉매의 존재하에 아릴- 또는 헤테로아릴-할라이드와 반응시켜 (상술한 Buchwald 및 Hartwig 문헌 참조) 아릴 및 헤테로아릴아민을 형성할 수 있는 것을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 또한, 일반식 I의 화합물이 아릴 할라이드 또는 헤테로아릴 할라이드를 포함하는 경우에는, 이들 화합물은 보론산 (예를 들면, 상술한 스즈키 또는 스틸베 반응), 또는 아민 또는 알콜 (부흐발트형 (Buchwald-type) 또는 하르트비히형 (Hartwig-type) 커플링, 상술한 Buchwald 및 Hartwig 문헌 참조)과 금속 촉매 커플링 반응을 행할 수 있다. 일반식 I의 화합물이 시아노기를 포함하는 경우에는, 이 기는 산성 또는 염기성 조건하에서 아미드 또는 산으로 가수분해될 수 있다. 염기성 아민은 N-옥사이드로 산화될 수 있고, 반대로 N-옥사이드는 염기성 아민으로 환원될 수 있다. 일반식 I의 화합물이 황화물을 포함하는 경우에는, 비환상 또는 환상 황화물이 추가로 산화되어, 대응하는 술폭사이드 또는 술폰으로 산화될 수 있다. 술폭사이드는 1 당량의 MCPBA (메타-클로로퍼벤조산) 등의 적절한 산화제를 이용한 산화 또는 NaIO4로 처리하여 얻어질 수 있고 (예를 들면, J. Regan, et al, J. Med. Chem., 46: 4676-86 (2003) 참조), 술폰은 2 당량의 MCPBA를 사용하거나 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 및 촉매 사산화오스뮴으로 처리하여 얻어질 수 있다 (예를 들면, PCT 특허 공개 제WO 01/47919호 참조).
반응도식 2a
Figure 112007036100258-PCT00013
반응도식 2a는 일반식 I의 화합물로의 루트를 예시한다. F는 -NQaQbR3-, -0-, -S, SO 또는 SO2를 나타내고, AA는 -NH2 또는 -NO2를 나타낸다. D1 및 D2는 다만 예시를 목적으로 하여 나타낸 것이며, D5, D6, D7 및 D8도 존재할 수 있다. 일반식 2-1의 케톤은 LDA 등의 비친핵성 염기로 처리한 다음에, 생성된 에놀레이트를 트리플루오로메탄술폰산 무수물 등의 트리플레이팅 시약 (triflating reagent) 또는 바람직하게는 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드로 트랩함으로써 일반식 2-2의 비닐 트리플레이트로 전환될 수 있다. 일반식 2-3의 보론산 또는 보로네이트 에스테르의 일반식 2-2의 비닐 트리플레이트에 대한 스즈키 커플링은 Z=C인 일반식 2-4의 화합물을 제공할 수 있다 (Synthesis, 993 (1991)).
일반식 2-4의 화합물에 대해서는, Pd/C로 처리하면, 올레핀 (및 AA = NO2인 경우에는 니트로)을 환원시켜 Z = CH, AA = NH2를 제공할 수 있다. F가 -SO2를 나타내는 일반식 2-4의 화합물은 MCPBA를 이용한 산화 또는 반응도식 1에 기재된 다른 방법에 의해 AA = -NO2이고 F가 황화물 (F = -S-)인 일반식 2-4의 화합물로부터 제조될 수 있다. 그 다음에, 니트로기는 Pd/C로 환원되어, 니트로 및 올레핀을 환원시킬 수 있다.
그 다음에, 일반식 2-4의 화합물 (AA = NH2)은 반응도식 1에 기재된 바와 같이 일반식 2-5의 화합물 (또한 추가의 변경을 요하지 않는 경우에는 일반식 I의 화합물을 나타낸다)로 전환된다.
일반식 2-5의 화합물은 추가로 변형되어, 추가의 일반식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들면, F가 -NQaQbR3-이고, -QaQb = 직접 결합이며, R3가 BOC 보호기 (CO2tBu)를 나타내는 경우에는, BOC기는 DCM 중의 트리플루오로아세트산 (TFA) 등의 표준 방법에 따라 제거하여 (상술한 Greene 및 Wuts) 이차 아민을 제공할 수 있고, 그 다음에 추가로 유도체화하여 일반식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 추가의 유도체화는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 등의 환원제의 존재하에 알데히드 또는 케톤과 반응시켜 F = -NCH2R3인 일반식 II의 화합물을 제공하고 (상술한 A.F. Abdel-Magid); 상술한 산염화물 또는 카복실산 및 아미드 결합 형성 시약과 반응시켜 (반응도식 1에 기재한 바와 같이) F = -NCOR3인 일반식 II의 화합물을 제공하며; 염화술포닐과 반응시켜 (반응도식 1에 기재한 바와 같이) F = -NSO2Ra인 일반식 I의 화합물을 제공하고; 이소시아네이트와 반응시켜 (반응도식 1에 기재한 바와 같이) F = -NCONRaRb인 일반식 II의 화합물을 제공하거나; 또는 반응도식 1에 약술한 바와 같이 금속 촉매 치환반응시켜 F = -NR3인 일반식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다 (상술한 S. L. Buchwald, et al; 상술한 J. H. Hartwig). 상기 예에 관해서는, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬이다.
반응도식 2b
Figure 112007036100258-PCT00014
반응도식 2b는 부분 포화된 일반식 I의 화합물을 함성하기 위한 반응도식 2a의 변형예를 예시한다. E는 -NQaQbR3-, -O- (D1 = D2 = H), -S- (D1 = D2 = H), -SO- (D1 = D2 = H) 또는 -SO2- (D1 = D2 = H)를 나타내고, RAA는 -NH2 또는 -NO2를 나타낸다. 일반식 2-4의 화합물은 반응도식 2에 나타낸 바와 같이 제조된다. RAA = -NO2이면, 니트로기는 철 및 염화암모늄과 같은 올레핀을 환원하지 않는 방법에 의해 환원되어야 한다. 일반식 2-4의 RAA가 아미노기인 경우에는 추가 단계가 필요치 않고, 일반식 2-4의 화합물은 또한 일반식 2-7의 화합물이다. E = -SO2- 또는 -SO-인 일반식 2-7의 화합물을 제조하기 위해서는, 황화물의 산화가 상술한 바와 같이 RAA = -NO2인 화합물 2-4에 대하여 행해진 다음에, 니트로기 환원이 행해져야 한다.
III. 제조방법
반응도식 3
Figure 112007036100258-PCT00015
반응도식 3은 환 A가 피리딜이고, R5가 일반식 I에서 정의한 바와 같은 환 A의 선택적 치환기 또는 헤테로사이클릭 치환기 중 하나인 일반식 I의 화합물의 합성을 위한 중간체의 제조법을 예시한다. K = NH2, 또는 NO2의 환원 (반응도식 1에서 설명한 바와 같이) 또는 COOH의 커티우스 전위 (검토를 위해, Organic Reactions, 3: 337 (1947) 참조) 등의 공지의 문헌 방법에 의해 결국은 아미노기로 전환될 수 있는 NO2, COOH 또는 COOR 등의 다른 작용기. L3 및 L4는 할로겐이다. (K = COOH는 또한 단순한 염기 또는 산 촉매 가수분해에 의해 K = COOR로부터 형성될 수 있다.)
일반적으로, R2 및 R5를 도입하는데 있어서의 선택성 및 순서는 화합물 (3-1)에서 선택된 할로겐 L3 및 L4의 상대 반응성, 헤테로사이클의 고유 선택성 및/또는 사용된 반응조건에 의해 달성될 수 있다. R2 및 R5를 선택적으로 도입하는데 있어서 할로겐 L3 및 L4의 상대 반응성을 이용하는 예는 L3가 플루오로기이고 L이 브로모기인 일반식 3-1의 화합물에서, 친핵체에 의한 플루오로기의 선택적 치환이 행해진 다음에, 금속 촉매 치환반응 (상기에 추가로 약술한 스즈키 또는 스틸베 크로스 커플링 반응 등)에 의해 잔존하는 브로모기의 치환이 행해질 수 있는 상태를 포함할 것이다. 유사하게는 L3 및 L4 중 하나가 요오도기이고 다른 하나가 브로모기 또는 클로로기인 일반식 3-1의 화합물에서, 요오도기의 선택적 금속 촉매 치환반응 (하기에서 더욱더 상세히 기술되는 스즈키 또는 스틸베 크로스 커플링 반응 또는 부흐발트/하르트비히 아미노화 반응 등)이 행해진 다음에, 다른 금속 촉매 치환반응에 의해 잔존하는 브로모기 또는 클로로기의 치환이 행해질 수 있다.
반응도식 3에 예시된 바와 같이, 일반식 3-1의 이탈기 L3가 먼저 치환되어 일반식 3-3의 화합물을 얻을 수 있거나, 이탈기 L4가 먼저 치환되어 일반식 3-2의 화합물을 얻을 수 있다. 그 다음에, 화합물 3-2 또는 3-3이 반응하여, L3 또는 L4를 치환하여, 일반식 3-4의 화합물을 제공할 수 있다.
따라서, 이차 아민, 암모니아 또는 카르밤산 tert-부틸 등의 보호 아민에 의한 일반식 3-1의 화합물의 직접적인 친핵성 치환반응 또는 금속 촉매 아미노화 반응 (검토를 위해, Modern Amination Methods: Ricci, A., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2000)을 이용하여, R5가 일차 또는 이차 아민, 아미노기 (NH2), 및 아민 동등물 또는 보호 아미노기인 일반식 3-2 또는 3-3에 R5를 도입할 수 있다. 반응도식 1에 기재된 바와 같이, 보론산 또는 보로네이트 에스테르 (스즈키 반응, M = 보론산기 또는 보로네이트 에스테르기) 또는 유기 주석 화합물 (스틸베 반응, M = SnR3 (여기서, R = 알킬 및 상술한 다른 치환기) 의한 화합물 3-1의 금속 촉매 커플링은 일반식 3-2 또는 3-3의 화합물을 제공할 수 있다.
화합물 3-2은 추가로 상술한 바와 같은 금속 촉매 스즈키 또는 스틸베 커플링에 의해 화합물 3-4로 전환될 수 있다. 화합물 3-3의 L4는 또한 계속해서 R5로 치환되어, 일반식 3-4의 화합물을 얻을 수 있고, 게다가 친핵체에 의한 직접적인 친핵성 치환반응 또는 금속 촉매 반응 또는 상술한 바와 같은 금속 촉매 크로스 커플링 반응에 의해서도 얻어질 수 있다. 일반식 (3-2, 3-3 또는 3-4)의 R5가 보호 아민이고, K가 아미노기가 아닌 경우에는, 탈보호되어 아미노 작용기를 탈마스킹할 수 있다. 이러한 아미노 작용기는 그 다음에 반응도식 1에 기재한 바와 같이 추가로 유도체화될 수 있다. 일반식 3-4의 K기가 아미노기 (상술한 작용기 등)가 아닌 경우에는, 공지된 문헌의 방법에 따라 아미노기로 전환될 수 있으며 (예를 들면, Comprehensive Organic Transformations: Larock, R. S.; Wiley and Sons Inc., USA, 1999 참조), 생성된 아민 3-5은 반응도식 1에 기재한 아미드 결합 형성 반응에 사용되어, 일반식 I의 화합물을 얻을 수 있다. 일반식 3-4의 K기가 아미노기인 경우에는, 상술한 아미드 커플링에 직접 사용될 수 있다.
반응도식 4a
Figure 112007036100258-PCT00016
반응도식 4b
Figure 112007036100258-PCT00017
반응도식 4a 및 4b는 제 1 이탈기의 치환반응이 완료된 후에 제 2 이탈기를 도입함으로써, 일반식 4-1 및 4-5의 모노할로 치환된 화합물로부터 출발하여 반응도식 3에 따라 추가로 변형되는 중간체의 제조법을 예시한다. 이들은 또한 환 A가 피리딘이고, R5가 환 A의 선택적 치환기 또는 헤테로사이클릭 치환기 중 하나인 일반식 I의 화합물의 합성에 사용될 수 있다. 반응도식 3에서, 피리딘환의 잔존 위치는 일반식 I에 기재한 바와 같이 치환될 수 있다. K = NH2, 반응도식 3에 기재한 환원 또는 커티우스 전위 등의 공지의 문헌 방법에 의해 결국은 아미노기로 전환될 수 있는 NO2, COOH 또는 COOR 등의 다른 작용기. L3 및 L4는 할로겐이다. 이들 화합물에 있어서, T는 H, 또는 공지의 문헌 방법 (예를 들면, Nicolai, E., et al., J. Heterocyclic Chemistry, 31, (73), (1994) 참조)에 의해 할로겐, 트리플레이트 또는 메실레이트 등의 이탈기 L3 또는 L4로 전환될 수 있는 OH 등의 작용기이다. 반응도식 3에 기재한 방법에 의한 일반식 4-1의 화합물의 L3 또는 일반식 4-5의 화합물의 L4의 치환반응에 의해, 일반식 4-2 및 4-6의 화합물을 얻을 수 있다. 이 시점에서, 화합물 4-2 또는 4-6의 치환기 T는 표준 방법에 의해 이탈기 L4 또는 L3 (바람직하게는, 할로겐)로 전환되어, 일반식 4-3 및 4-5의 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들면, T = OH인 경우, 이러한 변환을 실시하기 위한 바람직한 시약은 염화티오닐, PCl5, POCl3 또는 PBr3 이다 (예를 들면, Kolder, den Hertog., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas; 285, (1953), and Iddon, B, et. al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. L, 1370, (1980) 참조). T = H인 경우, 직접 할로겐화 (바람직하게는 브롬화)되어, 일반식 4-3 또는 4-7의 화합물을 제공할 수 있다 (예를 들면, Canibano, V. et al., Synthesis, 14, 2175, (2001) 참조). 브롬화를 위한 바람직한 조건은 DCM 또는 아세토니트릴 등의 적절한 용매 중의 NBS이다.
일반식 4-3 또는 4-7의 화합물은 상술한 방법에 의해 각각 잔존기 R2 또는 R5의 도입에 의해 일반식 4-4 또는 4-8의 화합물로 전환된 다음에, 일반식 3-4 및 3-5의 화합물의 일반식 I의 화합물로의 전환을 위해 반응도식 3에 기재한 방법에 의해, 일반식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
실시예 1:
5-시아노-푸란-2-카복실산
Figure 112007036100258-PCT00018
교반 막대 및 비그럭스 (Vigreaux) 칼럼을 갖춘 플라스크에 Ar 하에 2-포르밀-5-푸란카복실산 (2.8 g, 20 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2.7 g, 40 mmol) 및 건조 피리딘 (50 mL)을 가하였다. 혼합물을 85℃로 가열하고, 아세트산 무수물 (40 mL)을 가해, 얻어진 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 60℃로 냉각시킨 후에, 물 (250 mL)을 가해, 얻어진 혼합물을 실온에서 70 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진한 염산으로 pH 2로 산성화시키고, 3:1 디클로로메탄-이소프로판올 (8 × 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 수세 (100 mL)하고, 염수 (100 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 얻었다 (1.26 g, 46%). 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 14.05 (br s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 3.8 Hz).
실시예 2:
4-시아노-1H-피롤-2-카복실산
Figure 112007036100258-PCT00019
표제 화합물을 문헌 절차에 의해 제조하였다 (참조문헌: Loader and Anderson, Canadian J. Chem. 59: 2673 (1981)). 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 12.70 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.13 (s, 1H).
실시예 3:
4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산칼륨 염
Figure 112007036100258-PCT00020
a) 1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카보니트릴
Figure 112007036100258-PCT00021
이미다졸-4-카보니트릴 (0.5 g, 5.2 mmol) (Synthesis, 677, 2003), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (SEMCl) (0.95 mL, 5.3 mmol), K2CO3 (1.40 g, 10.4 mmol) 및 아세톤 (5 mL)을 주입한 플라스크를 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하여, 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 조생성물을 30% EtOAc/헥산으로 20-g SPE 카트리지 (실리카)로부터 용리하여, 무색 오일로서의 표제 화합물을 0.80 g (70%) 얻었다. 질량 스펙트럼 (CI (CH4), m/z) C10H17N3OSi: 계측치 224.1 (M+H), 실측치 224.1.
b) 2-브로모-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카보니트릴
Figure 112007036100258-PCT00022
CCl4 (10 mL) 중의 1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카보니트릴 (0.70 g, 3.1 mmol) (전단계에서 제조)의 용액에 NBS (0.61 g, 3.4 mmol) 및 AIBN (촉매)를 가해, 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc (30 mL)로 희석하여, NaHCO3 (2 × 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세정하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 표제 화합물을 30% EtOAc/헥산으로 20-g SPE 카트리지 (실리카)로부터 용리하여, 황색 고체 0.73 g (77%)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (CI (CH4), m/z) C10H16BrN3OSi: 계측치 302.0/304.0 (M+H), 실측치 302.1/304.1.
c) 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산에틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00023
THF (6 mL) 중의 2-브로모-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카보니트릴 (0.55 g, 1.8 mmol) (전단계에서 제조)의 용액에 -40℃에서 THF (1 mL) 중의 2 M i-PrMgCl 용액을 적가하였다. 반응물을 -40℃에서 10분간 교반한 다음, -78℃로 냉각하여, 에틸 시아노포르메이트 (0.3 g, 3.0 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온으로 되게 하여 1 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭 (quenching)하고, EtOAc (20 mL)로 희석하여, 염수 (2 × 20 mL)로 세정하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 표제 화합물을 30% EtOAc/헥산으로 20-g SPE 카트리지 (실리카)로부터 용리하여, 무색 오일 0.4 g (74%)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C13H21N3O3Si: 계측치 296.1 (M+H), 실측치 296.1.
d) 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산칼륨 염
에탄올 (3 mL) 중의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산에틸 에스테르 (0.4 g, 1.3 mmol) (전단계에서 제조)의 용액에 6 M KOH (0.2 mL) 용액을 가해, 반응물을 10분간 교반한 다음에, 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 0.40 g (100%) 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (ESI-neg, m/z) C11H17N3O3Si: 계측치 266.1 (M-H), 실측치 266.0.
실시예 4:
5-시아노-푸란-2-카복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-페닐]-아미드
Figure 112007036100258-PCT00024
a) 1-(3-브로모-4-니트로-페닐)-4-메틸-피페라진
2-브로모-4-플루오로니트로벤젠 (949 mg, 4.31 mmol)을 0℃에서 순수한 N-메틸피페라진 (8 mL)에 두 부분으로 가해, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 60℃로 1시간 가열한 다음, EtOAc 50 mL로 희석하여, H2O (50 mL)에 부었다. 층분리를 행하여, 유기층을 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 580 mg (45%) 얻었다: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C11H14BrN3O2: 계측치 300.0 (M+H), 실측치 300.1.
b) 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,2]디옥사보롤란
THF 8 mL 중의 2-브로모-3-메틸티오펜 (337 mg, 1.9 mmol)의 교반 용액에, -40℃에서 n-BuLi (0.8 mL, 2.5 M/헥산)를 가해, 반응물을 30 분간 교반하였다. 이 때, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (775 ㎕, 3.8 mmol)을 가해, 반응물을 주위 온도로 가온하여, 계속해서 1 시간 교반하였다. 그 다음에, 반응물을 0℃로 냉각하여, 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)에 부은 다음, H2O (2 × 50 mL)로 세정하고 건조시켜 (Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 분취용 박층 크로마토그래피 (20% EtOAc-헥산)에 의해 잔사를 정제한 바, 오일로서의 표제 화합물을 224 mg (53%) 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1.36 (s, 12H), 2.5 (s, 3H), 6.99 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 4.8 Hz).
c) 1-메틸-4-[3-(3-메틸-티오펜-2-일)-4-니트로-페닐]-피페라진
1-(3-브로모-4-니트로-페닐)-4-메틸-피페라진 (68 mg, 0.2 mmol, 실시예 4, 단계 (a)에서 제조), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,2]디옥사보롤란 (61 mg, 0.27 mmol, 전단계에서 제조) 및 Pd(PPh3)4 (14 mg, 6 mol%)을 함유하는 플라스크에, 톨루엔 (3 mL), 에탄올 (3 mL) 및 2 M Na2CO3 (4 mL)을 주입하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열시킨 다음, EtOAc (25 mL)에 부었다. 유기층을 분리하여, 건조시켜 (Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 분취용 박층 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제한 바, 담황색 고체로서의 표제 화합물을 40 mg (63%) 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C16H19N3O2S: 계측치 318.1 (M+H), 실측치 318.2.
d) 5-시아노-푸란-2-카복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-페닐]-아미드
1-메틸-4-[3-(3-메틸-티오펜-2-일)-4-니트로-페닐]-피페라진 (60 mg, 0.18 mmol, 전단계에서 제조)을 5% Pd-C 40 mg과 MeOH (5 mL) 중에서 H2 (1 atm) 하에 2 시간 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에 농축시켜, 추가의 정제없이 즉시 사용되는 갈색 고체로서의 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-페닐아민을 40 mg (72%) 얻었다. 실시예 9, 단계 (c)와 유사한 절차를 이용하여, 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-페닐아민 (40 mg, 0.13 mmol)을 DIEA (61 ㎕, 0.34 mmol)의 존재하에 5-시아노-푸란-2-카보닐 클로라이드 (30 mg, 0.19 mmol, 실시예 9, 단계 (c)에서 제조)와 반응시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 18.9 mg (36%) 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 2.13 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.59-2.62 (m, 4H), 3.24- 3.27 (m, 4H), 6.92 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.19 (d, 1H, J= 3.7 Hz), 7.02 (dd, 1H, J=2.8, 9.0 Hz), 7.42 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 9.0 Hz); 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C22H22N4O2S: 계측치 407.1 (M+H), 실측치 407.1.
실시예 5:
5-시아노-푸란-2-카복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(4-메틸-티오펜-3-일)-페닐]-아미드
Figure 112007036100258-PCT00025
a) 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-티오펜-3-일)-[1,3,2]디옥사보롤란
실시예 4, 단계 (b)와 유사한 절차를 이용하여, 3-브로모-4-메틸티오펜 (571 mg, 3.2 mmol)을 n-BuLi (1.41 mL, 2.5 M/헥산)으로 처리한 다음, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (775 ㎕, 3.8 mmol)과 반응시켜, 무색 오일로서의 표제 화합물을 189 mg (26%) 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1.32 (s, 12H), 2.42 (s, 3H), 6.90-6.91 (m, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 2.9 Hz).
b) 1-메틸-4-[3-(4-메틸-티오펜-3-일)-4-니트로-페닐]-피페라진
실시예 4, 단계 (c)와 유사한 절차를 이용하여, 1-(3-브로모-4-니트로-페닐)-4-메틸-피페라진 (162 mg, 0.54 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-티오펜-3-일)-[1,3,2]디옥사보롤란 (145 mg, 0.64 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (37 mg, 6 mol%)를 반응시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 108 mg (71%) 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 2.02 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.55-2.57 (m, 4H), 3.42-3.45 (m, 4H), 6.66 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.87 (s, 1H), 6.99-7.00 (m, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 9.2 Hz).
c) 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(4-메틸-티오펜-3-일)-페닐아민
실시예 4, 단계 (d)와 유사한 절차를 이용하여, 1-메틸-4-[3-(4-메틸-티오펜-3-일)-4-니트로-페닐]-피페라진 (100 mg, 0.32 mmol)을 5% Pd-C 80 mg과 함께 H2 하에 교반시켜, 추가의 정제없이 즉시 사용되는 검은 오일로서의 표제 화합물을 82 mg (89%) 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C16H21N3S: 계측치 288.15 (M+H), 실 측치 288.1.
d) 5-시아노-푸란-2-카복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(4-메틸-티오펜-3-일)-페닐]-아미드
실시예 9, 단계 (c)와 유사한 절차를 이용하여, 5-시아노-푸란-2-카보닐 클로라이드 (64 mg, 0.41 mmol, 실시예 9, 단계 (c)에서 제조)를 DIEA (0.10 mL, 0.59 mmol)의 존재하에 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(4-메틸-티오펜-3-일)-페닐아민 (80 mg, 0.27 mmol, 전단계에서 제조)과 반응시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 25.8 mg (24%) 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 2.09 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.59-2.60 (m, 4H), 3.24-3.26 (m, 4H), 6.83 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.98-7.06 (m, 2H), 7.14-7.21 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 9.0 Hz). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C22H22N4O2S: 계측치 407.1 (M+H), 실측치 407.1.
실시예 6:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00026
a) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드
CH2Cl2 (3 mL) 중의 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 트리플루오로아세트산 염 (81 mg, 0.16 mmol, 실시예 14, 단계 (b)에서 제조)의 슬러리에, NEt3 (33 ㎕, 0.24 mmol)를 가하였다. 그 다음에, 용액을 2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-온 (31 mg, 0.24 mmol)으로 처리하여, 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 이 때, NaBH(OAc)3 (51 mg, 0.24 mmol)를 한 부분으로 가해, 반응물을 추가로 4 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 H2O (10 mL)로 희석하여, EtOAc (2 × 25 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 (Na2SO4)로 건조시켜, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 분취용 박층 크로마토그래피 (10% MeOH-CHCl3)로 정제한 바, 회색빛이 도는 백색 반고체로서의 표제 화합물을 22 mg (28%) 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C28H35N5O3: 계측치 490.2 (M+H), 실측치 490.6.
b) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드 트리플루오로아세트산
THF-H2O (1 mL, 4:1 v/v) 중의 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드 (22 mg, 0.04 mmol, 전단계에서 제조)의 용액에, TFA (0.4 mL)를 가해, 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거한 바, 호박색 폼으로서의 표제 화합물을 14 mg (60%) 얻었다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 1.78-1.90 (m, 4H), 2.03-2.16 (m, 3H), 2.29 (br s, 4H), 2.88-2.96 (m, 1H), 3.37-3.40 (m, 1H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.74-3.78 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 7.13 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 2.0, 8.4 Hz), 8.03 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C25H31N5O3: 계측치 450.2 (M+H), 실측치 450.2.
실시예 7:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-모르폴린-4-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드
Figure 112007036100258-PCT00027
에탄올 (4 mL) 중의 모르폴린-4-일-아세트산에틸 에스테르 (117 mg, 0.67 mmol)의 용액에, 시린지를 통해 6 N KOH (110 ㎕, 0.67 mmol)를 가한 후, 계속해서 3 시간 동안 교반하였다. 진공하에 농축한 바, 모르폴린-4-일-아세트산칼륨 염 122 mg (100%)을 얻었다. CH2Cl2 (4 mL) 중의 모르폴린-4-일-아세트산칼륨 염 (29 mg, 0.15 mmol), 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페 리딘-4-일-페닐)-아미드 트리플루오로아세트산 염 (65.1 mg, 0.13 mmol, 실시예 14, 단계 (b)에서 제조) 및 PyBroP (93 mg, 0.19 mmol)의 혼합물에, DIEA (51 ㎕, 0.29 mmol)을 가해, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하여, H2O (2 × 25 mL)로 세정하고, 건조시켜 (Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 조생성물을을 실리카 겔 분취용 TLC로 정제한 바, 백색 고체로서의 표제 화합물을 8.1 mg (12%) 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1.68-2.04 (m, 5H), 2.20-2.29 (m, 4H), 2.53-2.78 (m, 5H), 3.09-3.23 (m, 6H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.72 (br s, 4H), 4.16-4.22 (m, 1H), 4.73-4.77 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 7.00 (s,lH), 7.12 (dd, 1H, J = 0.6, 8.0 Hz), 7.73 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 9.48 (s, 1H); 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C28H34N6O3: 계측치 503.27 (M+H), 실측치 503.1.
실시예 8:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(3-모르폴린-4-일-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드
Figure 112007036100258-PCT00028
3-모르폴린-4-일-프로피온산칼륨 염 (94 mg, 0.47 mmol, 정확하게는 실시예 7에 기재한 3-모르폴린-4-일-프로피온산에틸 에스테르로부터 제조), 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 트리플루오로아세트산 염 (179 mg, 0.36 mmol, 실시예 14 (b)에서 제조), EDCI (83 mg, 0.43 mmol) 및 HOBT (68 mg, 0.5 mmol)를 포함하는 플라스크에, DMF (4 mL)를 가하였다. 교반 슬러리에, DIEA (157 ㎕, 0.9 mmol)를 가해, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (10 mL)로 희석하고 EtOAc (2 × 25 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜, 조생성물을 실리카 겔 분취용 TLC로 정제한 바, 백색 고체로서의 표제 화합물을 10.4 mg (6%) 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1.49-1.93 (m, 5H), 2.22- 2.31 (m, 3H), 2.52 (br s, 4H), 2.58-2.63 (m, 3H), 2.74-2.76 (m, 4H), 3.10-3.17 (m , 2H), 3.72 (br s, 4H), 3.97-4.02 (m, 2H), 4.76-4.81 (m ,2H), 5.81-5.82 (m, 1H), 6.81-6.82 (m, 1H), 6.99-7.00 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 9.51 (s, 1H); 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C29H36N6O3: 계측치 517.28 (M+H), 실측치 517.3.
실시예 9:
5-시아노-푸란-1-카복실산 [2'-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-일]-아미드
Figure 112007036100258-PCT00029
a) 1-(3-브로모-4-니트로-페닐)-4-메틸-피페라진
Figure 112007036100258-PCT00030
EtOH 12 mL 중의 2-브로모-4-플루오로니트로벤젠 (Oakwood 제) 1.00 g (4.55 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에, 피페리딘 1.52 mL (13.7 mmol)를 가하였다. 용액을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜, EtOAc (60 mL)에 용해하고, 물 (3 × 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세정하여, 건조시켰다 (Na2SO4). 진공하의 농축 및 1 내지 3% MeOH-디클로로메탄을 사용한 50-g 실리카 SPE 칼럼 상의 크로마토그래피로 분석한 바, 황갈색을 띤 황색 고체로서의 표제 화합물을 1.06 g (77%) 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C11H14BrN3O2: 계측치 300.0 (M+H, 79Br), 실측치 300.1.
b) 1-메틸-4-(2'-메틸-6-니트로-비페닐-3-일)-피페라진
Figure 112007036100258-PCT00031
1-(3-브로모-4-니트로-페닐)-4-메틸-피페라진 (전단계에서 제조) 200 mg (0.666 mmol), 136 mg (0.999 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 77.0 mg (0.0666 mmol)의 혼합물에 Ar하에 탈기된 디메톡시에탄 (DME) 4.0 mL 및 2.0 M Na2CO3 수용액 400 ㎕ (0.799 mmol)을 가하였다. 혼합물을 교반하면서 Ar하에 80℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 냉각된 (실온) 혼합물을 농축하여, 디클로로메탄-헥산 (1:1) 중의 1 내지 5% MeOH로 10-g 실리카 SPE 칼럼 상에서 크로마토그래피로 분석하였다. 생성물 분획을 탈색탄 80 mg으로 처리하여, 여과하고, 농축시킨 다음, 다시 1 내지 3% EtOH-디클로로메탄으로 유사한 칼럼 상에서 크로마토그래피로 분석한 바, 다음 반응에서 추가의 정제없이 사용되는 황색 수지로서의 표제 화합물 (트리페닐포스핀을 함유한 혼합물로서 1H-NMR에 의한 75% 순도)을 265 mg 얻었다: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C11H21N3O3: 계측치 312.2 (M+H), 실측치 312.2.
c) 5-시아노-푸란-1-카복실산 [2'-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-일]-아미드
Figure 112007036100258-PCT00032
THF 5 mL 중의 1-메틸-4-(2'-메틸-6-니트로-비페닐-3-일)-피페라진 (전단계에서 제조) 140 mg (75% 순도를 기제로 한 0.337 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐 (데구사 타입 (Degussa type) E101-NE/W, Aldrich 제, 50 중량% 물) 70 mg의 혼합물을 수소 벌룬하에 격렬하게 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 (셀라이트), 디클로로메탄 (2 × 2 mL)로 세정하고, 얻어진 아닐린 용액을 Ar하에 두어, 다음 반응에 즉시 사용하였다.
상기 환원과 동시에, CaSO4 건조관 하에서의 무수 디클로로메탄 2.5 mL 중의 5-시아노푸란-2-카복실산 (실시예 1에서 제조) 55.4 mg (0.404 mmol)을 염화옥살릴 52.9 ㎕ (0.606 mmol)로 처리한 다음, 무수 DMF 10 ㎕로 처리하였다. 용액을 25분간 교반하고, 20 내지 25℃에서 재빨리 진공하에 농축시켰다. 생성된 5-시아노-푸란-2-카보닐 클로라이드를 고진공하에 2 내지 3 분간 둔 다음, 즉시 Ar하에 둔 후, 빙욕 중에서 0℃로 냉각시키고, 상기에서 생성된 아닐린 용액으로 처리한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA) 141 ㎕ (0.808 mmol)로 처리하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후에, 혼합물을 진공하에 농축시켜, 얻어진 잔사를 2 내지 10% EtOH-디클로로메탄으로 20-g 실리카 SPE 칼럼 상에서 크로마토그래피로 분석하여, 황색 수지 (EtOAc-헥산으로 결정화)를 얻은 바, 불순한 표제 화합물 70.3 mg과 함 께, 황색 고체로서의 순수한 표제 화합물 17.2 mg (13%)을 얻었다. 불순한 분획을 EtOAc 50 mL에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액-1 M K2CO3 (1:1, 2 × 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜, 결정성 황색 고체로서의 추가의 표제 화합물 43.4 mg (32%) (전체 수율 45%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 8.32 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.73 (br s, 1H), 7.34-7.54 (m, 3H), 7.25 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.12, 7.14 (AB q, 2H, J = 3.7 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 9.0, 2.8 Hz), 3.25-3.27 (m, 4H), 2.59-2.62 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 및 2.15 (s, 3H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C21H24N4O3: 계측치 401.2 (M+H), 실측치 401.1.
실시예 10:
5-시아노-푸란-2-카복실산 [2'-플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-일]-아미드
Figure 112007036100258-PCT00033
a) 1-(2'-플루오로-6-니트로-비페닐-3-일)-4-메틸-피페라진
Figure 112007036100258-PCT00034
혼합물을 22 시간 가열시키는 것을 제외하고는, DME 중의 1-(3-브로모-4-니트로-페닐)-4-메틸-피페라진 (실시예 9, 단계 (a)에서 제조) 75.0 mg (0.250 mmol), 2-플루오로페닐보론산 136 mg (0.999 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 26.8 mg (0.0232 mmol) 및 2.0 M Na2CO3 수용액 400 ㎕ (0.799 mmol)을 사용하여, 실시예 9, 단계 (b)의 절차를 행하였다. 디클로로메탄-헥산 (1:1) 중의 1 내지 5% MeOH로 5-g 실리카 SPE 칼럼 상에서 크로마토그래피로로 분석한 바, 다음 반응에서 추가의 정제없이 사용되는 황색 수지로서의 표제 화합물 (트리페닐포스핀을 함유한 혼합물로서 1H-NMR에 의한 76% 순도)을 95.0 mg 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C17H18FN3O3 : 계측치 316.1 (M+H), 실측치 316.2.
b) 5-시아노-푸란-2-카복실산 [2'-플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-일]-아미드
Figure 112007036100258-PCT00035
1-(2'-플루오로-6-니트로-비페닐-3-일)-4-메틸-피페라진 (전단계에서 제조) 93.2 mg (76% 순도를 기제로 한 0.225 mmol), 탄소 상의 10% 팔라듐 46 mg, 5-시아노푸란-2-카복실산 (실시예 1에서 제조) 37.0 mg (0.270 mmol), 염화옥살릴 35.3 ㎕ (0.405 mmol), 무수 DMF 5.0 ㎕ 및 DIEA 94.1 ㎕ (0.540 mmol)를 사용하여, 실시예 9, 단계 (c)의 절차를 행하였다. 1 내지 4% MeOH-디클로로메탄으로 5-g 실리카 SPE 칼럼 상에서 크로마토그래피로로 분석한 바, 황색 수지로서의 표제 화합물을 69.8 mg (77%) 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 8.04 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.93 (br s, 1H), 7.434-7.48 (m, 1H), 7.37 (td, 1H, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.22-7.31 (m, 2H), 7.13, 7.18 (AB q, 2H, J = 3.7 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 9.0, 2.9 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 3.24-3.27 (m, 4H), 2.57-2.60 (m, 4H), 및 2.36 (s, 3H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C23H21FN4O2; 계측치: 405.2 (M+H), 실측치 405.2.
실시예 11:
5-시아노-푸란-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(4-메틸-피페라진-1-일-페닐]-아미드
Figure 112007036100258-PCT00036
a) 1-(3-사이클로헥스-1-에닐-4-니트로-페닐)-4-메틸-피페라진
Figure 112007036100258-PCT00037
1-(3-브로모-4-니트로-페닐)-4-메틸- 피페라진 (실시예 9, 단계 (a)에서 제조) 102 mg (0.340 mmol), 사이클로헥센-1-일보론산 59.7 mg (0.474 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 43.8 mg (0.0379 mmol)의 혼합물을 Ar 하에서 2.0 M 탈기된 Na2CO3 수용액 206 ㎕ (0.412 mmol), 탈기된 무수 톨루엔 0.6 mL 및 탈기된 무수 EtOH 0.2 mL로 처리하여, 혼합물을 100℃에서 21 시간 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 EtOAc (10 mL)에 붓고, 염수 (10 mL)로 세정한 다음, 건조시켜 (Na2SO4) 및 진공하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중의 1 내지 3% EtOH로 5-g 실리카 SPE 칼럼 상에서 크로마토그래피로 분석한 바, 다음 반응에서 추가의 정제없이 사용되는 황색 오일로서의 표제 화합물 (트리페닐포스핀을 함유한 혼합물로서 RP-HPLC (C18 칼럼)에 의한 74% 순도) 126 mg을 얻었다. 질량 스 펙트럼 (ESI, m/z): C17H23N3O3: 계측치 302.2 (M+H), 실측치 302.2.
b) 5-시아노-푸란-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
Figure 112007036100258-PCT00038
EtOH-물 (2:1) 5.0 mL 중의 1-(3-사이클로헥스-1-에닐-4-니트로- 페닐)-4-메틸-피페라진 (전단계에서 제조) 122 mg (74% 순도를 기제로 하는 0.299 mmol)에, 철 분말 83.8 mg (1.50 mmol) 및 NH4Cl 160 mg (2.99 mmol)을 가해, 혼합물을 Ar 하에서 12 시간 환류시켰다. 추가의 철 분말 83.8 mg (1.50 mmol)을 가해, 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 EtOAc (12 mL)에 붓고, 여과하여 (셀라이트), EtOAc (2 × 4 mL)로 세정한 다음, 진공하에 농축시켜 무수 THF (4.0 mL)에 용해시켰다. 생성된 아닐린 용액을 Ar 하에 두고, 즉시 다음 반응에 사용하였다.
CaSO4 건조관 하에서 무수 디클로로메탄 2.5 mL 중의 5-시아노푸란-2-카복실산 (실시예 1에서 제조) 61.6 mg (0.449 mmol)을 염화옥살릴 60.0 ㎕ (0.688 mmol)로 처리한 다음, 무수 DMF 10 ㎕로 처리하였다. 용액을 25분간 교반한 후, 재빨리 20 내지 25℃에서 진공하에 농축시켰다. 잔사를 고진공하에 2 내지 3 분간 둔 다음, 즉시 Ar 하에 두고, 빙욕 중에서 0℃로 냉각시켜 상기에서 생성된 아닐린 용액 으로 처리한 다음, DIEA 104 ㎕ (0.598 mmol)로 처리하였다. 실온에서 30분간 교반한 후에, 혼합물을 진공하에 농축시키고, EtOAc (20 mL)에 용해시켜, 1 M K2CO3 (2 × 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하고, 건조시켜 (Na2SO4) 및 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 1 내지 4% MeOH-디클로로메탄으로 10-g 실리카 SPE 칼럼 상에서 크로마토그래피로 분석하여, 황색 수지를 얻은 다음, Et2O-헥산으로 결정화하여, 결정성 황색 고체로서의 표제 화합물을 84.7 mg (72%) 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 8.57 (br s, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.20, 7.23 (AB q, 2H, J = 3.7 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 9.0, 2.9 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 5.84-5.85 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 4H), 2.57-2.59 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.23-2.30 (m, 4H) 및 1.79-1.84 (m, 4H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C23H26N4O2: 계측치 391.2 (M+H), 실측치 391.2.
실시예 12:
5-시아노-푸란-2-카복실산 [2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐-아미드
Figure 112007036100258-PCT00039
a) 1-[3-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-니트로-페닐]-4-메틸-피페라진
Figure 112007036100258-PCT00040
디옥산 (5 mL) 중의 1-(3-브로모-4-니트로-페닐)-4-메틸-피페라진 (실시예 9, 단계 (a)에서 제조) (225.1 mg, 0.79 mmol), K2CO3 (310.9 mg, 2.25 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피란 (Murata, M., et al, Synthesis, 778, (2000)) (157 mg, 0.75 mmol) 80℃에서 Ar 하에 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜, 얻어진 잔사를 실리카 (10% EtOAc/헥산 - 20% MeOH/EtOAc) 상에서 크로마토그래피로 분석한 바, 표제 화합물 (82 mg, 36%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 8.04 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 6.78(dd, 1H, J = 9.4, 2.6 Hz), 6.58 (m, 1H, J = 2.6 Hz), 5.58 (m, 1H), 4.34 (m,2H), 3.95 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.46 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (m, 2H).
b) 5-시아노-푸란-2-카복실산 [2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐-아미드
Figure 112007036100258-PCT00041
1-[3-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-니트로-페닐]-4-메틸-피페라진 (전단계에서 제조) (80 mg, 0.26 mmol)을 실시예 4, 단계 (d)와 유사한 절차를 이용하여 대응하는 아민으로 전환시켜, 0℃에서 CH2Cl2 (2 mL) 중의 실시예 9, 단계 (c)에서 제조한 5-시아노-푸란-2-카보닐 클로라이드 (실시예 1에서 제조한 5-시아노-푸란-2-카복실산 137 mg, 1.00 mmol로부터 얻음)와 결합시켰다. 생성물을 실리카 (50% EtOAc/헥산-10% MeOH/EtOAc) 상에서 플래시 크로마토그래피로 분리한 바, 표제 화합물 (62.2 mg, 60%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 8.35 (br s, 1H), 8.12 (d, 각 1H, J = 8.76 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 5.08 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 5.08 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 8.76, 2.7 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 5.88 (br s, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.94 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.23 (m, 4H), 2.59 (m, 4H), 2.38 (br s, 5H). LC-MS (ESI, m/z): C22H24N4O3: 계측치 393.1 (M+H), 실측치 393.2.
실시예 13:
4-시아노-1H-피롤-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00042
a) 4-(4-아미노-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00043
실시예 35, 단계 (b)의 절차에 따라, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민과 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (Synthesis, 993, (1991))의 스즈키 커플링에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C16H22N2O2: 계측치 275.2 (M+H), 실측치 275.1.
b) 4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00044
메탄올 중의 4-(4-아미노-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.35 g, 1.2 mmol) (전단계에서 제조)의 용액을 20 psi에서 10% Pd/C에서 1 시간 동안 수소화하였다. 용액을 여과하고 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 0.35 g (100%) 얻었다: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C16H24N2O2: 계측치 277.2 (M+H), 실측치 277.1.
c) 4-(4-아미노-3-브로모-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00045
DCM (3 mL) 중의 4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.20 g, 0.71 mmol) (전단계에서 제조)의 용액에, N-브로모숙신이미드 (NBS) (0.13 g, 0.71 mmol)을 가해, 반응물을 실온에서 1O 시간 교반하였다. 반응물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, NaHCO3 (2 × 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하였다. 유기층을 농축한 바, 황색 폼으로서의 표제 화합물을 0.26 g (100%) 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C16H23BrN2O2: 계측치 355.1 (M+H), 실측치 355.1.
d) 4-(4-아미노-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00046
4-(4-아미노-3-브로모-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.13 g, 0.36 mmol) (전단계에서 제조), 사이클로헥스-1-에닐 보론산 (0.060 g, 0.48 mmol), Pd(PPh3)4 (0.04 g, 10 mol%), 2 M Na2CO3 수용액 (1.5 mL), 에탄올 (1.5 mL) 및 톨루엔 (3 mL)을 플라스크에 주입하여, 80℃에서 3 시간 가열하였다. 반응물을 EtOAc (10 mL)으로 희석하고, NaHCO3 (2 × 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하여, 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 표제 화합물을 30% EtOAc/헥산으로 20-g SPE 카트리지 (실리카)로부터 용리하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 0.10 g (85%) 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C22H32N2O2: 계측치 357.2 (M+H), 실측 치 357.1.
e) 4-시아노-1H-피롤-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 트리플루오로아세트산 염
4-(4-아미노-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.050 g, 0.14 mmol) (전단계에서 제조), 4-시아노-1H-피롤-2-카복실산 (0.019 g, 0.14 mmol)(실시예 2에서 제조), EDCI (0.040 g, 0.21 mmol), HOBt (0.019 g, 0.14 mmol), DIEA (0.073 mL, 0.42 mmol) 및 DCM (0.5 mL)을 플라스크에 주입하여, 25℃에서 1O 시간 교반하였다. 반응물을 10-g 고상 추출 (SPE) 카트리지 (실리카) 상에 직접 로딩하여, 얻어진 중간체를 30% EtOAc/헥산으로 용리하였다. 이러한 화합물을 50% TFA/DCM (2 mL) 중에서 실온에서 1 시간 교반한 다음, 농축시키고, 0.1% TFA/H2O 중에서 12 분간에 걸쳐서 30 내지 50% CH3CN으로 용리하는 RP-HPLC (C18)로 정제한 바, 표제 화합물 (0.052 g, 77%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 57.59 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.16 (m, 2H), 5.74 (m, 1H), 3.54. (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.72 (m, 4H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C23H26N4O: 계측치 375.2 (M+H), 실측치 375.1.
실시예 14:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00047
a) 4-(4-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00048
DCM 20 mL 중의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산칼륨 염 (3.34 g, 10.9 mmol)(실시예 3, 단계 (d)에서 제조)의 용액에, DIEA (3.8 mL, 21.8 mmol) 및 PyBroP (5.6 g, 12.0 mmol)를 가해, 반응물을 25℃에서 15분간 교반하였다. DCM 10 mL 중의 4-(4-아미노-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (3.9 g, 10.9 mmol) (실시예 13, 단계 (d)에서 제조)의 용액을 가해, 반응물을 25℃에서 8 시간 교반하였다. 반응물 을 EtOAc (60 mL)으로 희석시키고, NaHCO3 (2 × 60 mL) 및 염수 (100 mL)로 세정하여, 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 표제 화합물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 2% EtOAc/DCM)로 정제한 바, 황색 오일로서의 표제 화합물을 5.5 g (85%) 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C33H47N5O4Si: 계측치 606.2 (M+H), 실측치 606.2.
b) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 트리플루오로아세트산 염
DCM 10 mL 및 EtOH 0.3 mL 중의 4-(4-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.5 g, 2.5 mmol) (전단계에서 제조)의 용액에, TFA 3 mL을 가해, 용액을 25℃에서 3 시간 교반하였다. 반응물을 EtOH 5 mL로 희석한 다음, 농축시켰다. 잔사 메탄올 및 에틸 에테르로 결정화하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 0.85 g (70%) 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.76 (m, 1H), 3.54. (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.30 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.75 (m, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C22H25N5O: 계측치 376.2 (M+H), 실측치 376.2.
실시예 15:
4-시아노-1H-피롤-2-카복실산 [4-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-2-사이클로헥스- 1-에닐-페닐]-아미드
Figure 112007036100258-PCT00049
실시예 37의 절차에 따라, 4-시아노-1H-피롤-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 트리플루오로아세트산 염 (실시예 13, 단계 (e)에서 제조)으부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.82 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.88 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.98. (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.29 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.80 (m, 8H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C25H28N4O2: 계측치 417.2 (M+H), 실측치 417.1.
실시예 16:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐]-아미드
Figure 112007036100258-PCT00050
실시예 37의 절차에 따라, 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 트리플루오로아세트산 염 (실시예 13, 단계 (b)에서 제조)으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.12 (br s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.84 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.80 (m, 8H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C24H27N5O2: 계측치 418.2 (M+H), 실측치 418.1.
실시예 17:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4-메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-피페리딘-4-일-페닐]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00051
실시예 14의 절차에 따라, 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산칼륨 염 (실시예 3, 단계 (d)에서 제조) 및 4-[4-아미노-3-(4-메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (사이클로헥스-1-에닐 보론산을 4-메틸-1-사이클로헥스-1-에닐 보론산으로 치환하는 실시예 13, 단계 (d)의 절차에 따라 제조)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.18 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.80 (m, 1H), 3.54. (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.30 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.92 (m, 5H), 1.54 (m, 1H), 1.12 (d, 3H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C23H27N5O: 계측치 390.2 (M+H), 실측치 390.2.
실시예 18:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로펜트-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00052
실시예 14의 절차에 따라, 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산칼륨 염 (실시예 3, 단계 (d)에서 제조) 및 4-(4-아미노-3-사이클로펜트-1-에닐페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (사이클로헥스-1-에닐 보론산을 사이클로펜텐-1-일 보론산으로 치환하는 실시예 13, 단계 (d)의 절차에 따라 제조)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.25 (br s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.00 (m, 3H), 2.80 (m, 2H), 1.92 (m, 5H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C21H23N5O: 계측치 362.2 (M+H), 실측치 362.2.
실시예 19
실시예 1에 기재한 중간체의 합성에 대한 다른 방법에 대하여, 하기에 기재한다.
5-시아노-푸란-2-카복실산
Figure 112007036100258-PCT00053
기계식 교반기, 가열 맨틀 및 콘덴서를 갖춘 250 mL 삼구 둥근 바닥 플라스크에, 5-포르밀-2-푸란카복실산 (9.18 g, 65.6 mmol) 및 피리딘 (60 mL)을 주입하였다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (5.01 g, 72.2 mmol)을 가해, 혼합물을 85℃에서 가열하였다. 아세트산 무수물 (40 mL)을 가해, 반응물을 85℃에서 3 시간 교반하고, 그 후에 용매를 감압하에 40℃에서 증발시켰다. 잔사를 물에 용해시키고, 2.0 N NaOH 용액으로 pH 9로 염기성화하여, 피리딘이 완전히 제거될 때까지 4:1 디클로로메탄/2-프로판올으로 추출하였다 (5 × 200 mL). 그 다음에, 수용액을 2.0 N HCl 용액으로 pH 2로 산성화하여, 고체 NaCl로 포화시키고, 4:1 디클로로메탄/2-프로판올 (5 × 200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하여 건조시켰다. 잔사를 디클로로메탄으로 결정화하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 6.80 g (76%) 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI-neg, m/z) C6H3NO3: 계측치 136.0 (M-H), 실측치 136.1. 1H NMR 스펙트럼은 할당된 구조와 일치하였다.
실시예 20:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-메탄술포닐-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드
Figure 112007036100258-PCT00054
메탄술포닐-아세트산 (14 mg, 0.10 mmol), EDCI (30 mg, 0.15 mmol), HOBt (14 mg, 0.10 mmol), DIEA (36 ㎕, 0.20 mmol) 및 0.5 mL DCM을 플라스크에 주입하여, 25℃에서 교반하였다. 10 분 후에, DCM 0.5 mL 중에 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 TFA 염 (40 mg, 0.08 mmol) (실시예 20, 단계 (b)에서 제조) 및 NEt3 (14 ㎕, 0.09 mmol)를 함유하는 용액을 가해, 반응물을 25℃에서 10 시간 처리하였다. 반응 혼합물을 5-g SPE 카트리지 (실리카) 상에 로딩하고, 표제 화합물을 10% EtOH/EtOAc로 용리하여, 백색 고체 10 mg (25%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.60 (br s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.86 (m, 1H), 4.84 (m,lH), 4.18 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.84 (m, 5H), 1.72 (m, 1H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C25H29N5O4S: 계측치 496.2 (M+H), 실측치 496.2.
실시예 21:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00055
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 TFA 염 (88 mg, 0.18 mmol) (실시예 14, 단계 (b)에서 제조), 피리딘-2-카르발데히드 (17 ㎕, 0.21 mmol), NEt3 (30 ㎕, 0.21 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (56 mg, 0.25 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 0.8 mL을 플라스크에 주입하여, 25℃에서 10 시간 교반하였다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물을 0.1% TFA/H2O 중의 30 내지 50% CH3CN으로 용리하는 RP-HPLC (C18)으로 20분간에 걸쳐서 정제한 바, 백색 고체 81 mg (78%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.25 (br s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.76 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.20 (m, 4H), 2.00 (m, 4H), 1.72 (m, 4H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C28H30N6O: 계측치 467.2 (M+H), 실측치 467.2.
실시예 22:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4-메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00056
실시예 21의 절차에 따라, 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4-메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-피페리딘-4-일-페닐]-아미드 (실시예 17에서 제조) 및 피리딘-2-카르발데히드로부터, 본 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.25 (br s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.74 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.48-2.22 (m, 3H), 2.18-2.06 (m, 4H), 1.98-1.82 (m, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.02 (s, 3H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C28H32N6O: 계측치 481.2 (M+H), 실측치 481.2.
실시예 23:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로펜트-1-에닐-4-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00057
실시예 21의 절차에 따라, 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로펜트-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 TFA 염 (실시예 18에서 제조) 및 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르발데히드로부터, 본 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.03 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.02 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 2.82-2.40 (m, 7H), 2.13-1.84 (m, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C26H29N7O: 계측치 456.2 (M+H), 실측치 456.2.
실시예 24:
4-{4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-피페리딘-1-카복실산 아미드
Figure 112007036100258-PCT00058
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 TFA 염 (51 mg, 0.10 mmol) (실시예 14, 단계 (b)에서 제조), NEt3 (22 ㎕, 0.15 mmol), 트리메틸실릴 이소시아네이트 (16 ㎕, 0.11 mmol) 및 DCM 1.0 mL를 플라스크에 주입하여, 25℃에서 10 시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 표제 화합물을 0.1% TFA/H2O 중의 35 내지 60% CH3CN으로 11분간에 걸쳐서 용리하는 RP-HPLC (C18)로 정제한 바, 백색 고체 30 mg (70%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.28 (br s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.00 (br s, 2H), 5.72 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 3H), 2.24-2.10 (m, 4H), 1.80-1.60 (m, 6H), 1.50 (m, 2H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C23H26N6O: 계측치 419.2 (M+H), 실측치 419.0.
실시예 25:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00059
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 TFA 염 (75 mg, 0.15 mmol) (실시예 14, 단계 (b)에서 제조), K2CO3 (84 mg, 0.60 mmol), 2-플루오로피리딘 (27 ㎕, 0.30 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 0.3 mL를 플라스크에 주입하여, 120℃에서 8 시간 교반하였다. 반응물을 H2O 3 mL로 희석하고, 표제 화합물을 0.1% TFA/H2O 중의 30 내지 50% CH3CN으로 9분간에 걸쳐서 용리하는 RP-HPLC (C18)로 정제한 바, 백색 고체 50 mg (75%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.18 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.30 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 1.96-1.74 (m, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C27H28N6O: 계측치 453.2 (M+H), 실측치 453.2.
실시예 26:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00060
실시예 21의 절차에 따라, 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 TFA 염 (실시예 14, 단계 (b)에서 제조) 및 하이드록시-아세트알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.18 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.14 (d, 2H), 5.82 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.30 (m, 4H), 2.20-1.98 (m, 4H), 1.96-1.74 (m, 4H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C24H29N5O2: 계측치 420.2 (M+H), 실측치 420.2.
실시예 27:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {4-[1-(2-시아노-에틸)-피페리딘-4-일]-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00061
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 TFA 염 (77 mg, 0.16 mmol) (실시예 14, 단계 (b)에서 제조), NEt3 (24 ㎕, 0.16 mmol), 아크릴로니트릴 (12 ㎕, 0.18 mmol), MeOH 0.1 mL 및 1,2-디클로로에탄 1.0 mL를 플라스크에 주입하여, 80℃에서 1 시간 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 표제 화합물을 0.1% TFA/H2O 중의 30 내지 50% CH3CN으로 12분간에 걸쳐서 용리하는 RP-HPLC (C18)로 정제한 바, 백색 고체 83 mg (95%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.18 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.82 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.30 (m, 4H), 2.18-1.98 (m, 4H), 1.92-1.74 (m, 4H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C25H28N6O: 계측치 429.2 (M+H), 실측치 429.2.
실시예 28:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-카바모일메틸-피페리딘-4-일)-2-사 이클로헥스-1-에닐-페닐]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00062
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 TFA 염 (50 mg, 0.10 mmol) (실시예 14, 단계 (b)에서 제조), NEt3 (32 ㎕, 0.23 mmol), 2-브로모아세트아미드 (16 mg, 0.12 mmol) 및 DCM 0.5 mL를 플라스크에 주입하여, 25℃에서 4 시간 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 표제 화합물을 0.1% TFA/H2O 중의 30 내지 50% CH3CN으로 12분간에 걸쳐서 용리하는 RP-HPLC (C18)로 정제한 바, 백색 고체 42 mg (75%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.28 (br s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.50 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.76 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.20 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.80 (m, 4H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C24H28N6O2: 계측치 433.2 (M+H), 실측치 433.2.
실시예 29:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-피리딘-2-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00063
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 TFA 염 (25 mg, 0.05 mmol) (실시예 14, 단계 (b)에서 제조), 피리딘-2-일-아세트산 하이드로클로라이드 (10 mg, 0.06 mmol), EDCI (12 mg, 0.06 mmol), HOBt (8.0 mg, 0.06 mmol), DIEA (36 ㎕, 0.20 mmol) 및 DMF 0.2 mL를 플라스크에 주입하여, 25℃에서 1O 시간 교반하였다. 반응물을 H2O 2 mL로 희석하고, 표제 화합물을 0.1% TFA/H2O 중의 30 내지 50% CH3CN으로 9분간에 걸쳐서 용리하는 RP-HPLC (C18)로 정제한 바, 백색 고체 22 mg (70%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.82 (d, 1H), 8.52 (t, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.20 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.06-1.60 (m, 8H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C29H30N6O2: 계측치 495.2.2 (M+H), 실측치 495.2.
실시예 30:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-피리딘-3-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00064
피리딘-3-일-아세트산을 사용하여, 실시예 29의 절차에 따라, 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 TFA 염 (실시예 14, 단계 (b)에서 제조)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.80 (m, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.06 (t, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.78 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.36 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.28 (m, 4H), 2.06-1.70 (m, 7H), 1.62 (m, 1H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C29H30N6O2: 계측치 495.2 (M+H), 실측치 495.2.
실시예 31:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-피리딘-4-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00065
피리딘-4-일-아세트산을 사용하여, 실시예 29의 절차에 따라, 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 TFA 염 (실시예 14, 단계 (b)에서 제조)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.78 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.00 (m, 3H), 7.18 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.80 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.24 (m, 4H), 2.00-1.70 (m, 7H), 1.64 (m, 1H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C29H30N6O2: 계측치 495.2 (M+H), 실측치 495.2.
실시예 32:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-{1-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-아세틸]-피페리딘-4-일}-페닐)-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00066
(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-아세트산을 사용하여, 실시예 29의 절차에 따라, 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 TFA 염 (실시예 14, 단계 (b)에서 제조)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.82 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.80 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.26 (m, 4H), 2.00-1.70 (m, 7H), 1.64 (m, 1H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C28H31N7O2: 계측치 498.2 (M+H), 실측치 498.2.
실시예 33:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-1H-이미다졸-4-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00067
(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-아세트산을 사용하여, 실시예 29의 절차에 따라, 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 TFA 염 (실시예 14, 단계 (b)에서 제조)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.88 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.00-1.70 (m, 7H), 1.64 (m, 1H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C27H29N7O2: 계측치 484.2 (M+H), 실측치 484.2.
실시예 34:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드 디-트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00068
a) 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드
Figure 112007036100258-PCT00069
4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 TFA 염 (830 mg, 1.34 mmol) (실시예 39, 단계 (a)에서 제조), K2CO3 (600 mg, 4.34 mmol), 요오드화나트륨 (40 mg, 0.27 mmol), 4-(2-클로로-에틸)-모르폴린 하이드로클로라이드 (260 mg, 1.40 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 5.0 mL를 플라스크에 주입하여, 80℃에서 8 시간 교반하였다. 반응물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, NaHCO3 (2 × 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하여, 농축하였다. 표제 화합물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% MeOH/DCM)로 정제한 바, 백색 고체 650 mg (78%)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C34H50N6O3Si: 계측치 619.4 (M+H), 실측치 619.3.
b) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드 트리플루오로아세트산 염
DCM 10 mL 중의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드 (650 mg, 1.05 mmol) (전단계에서 제조)의 용액에, EtOH 0.3 mL 및 TFA 3.0 mL를 가해, 반응물을 25℃에서 2 시간 처리하였다. 반응물을 EtOH 10 mL로 희석하여 농축시켰다. 표제 화합물을 0.1% TFA/H2O 중의 30 내지 50% CH3CN으로 9분간에 걸쳐서 용리하는 RP-HPLC (C18)로 정제한 바, 백색 고체 600 mg (80%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.18 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.84 (m, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.76 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 4H), 2.92 (m, 5H), 2.30 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 4H), 1.90-1.74 (m, 4H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C28H36N6O2: 계측치 489.2, 실측치 489.2.
실시예 35:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(1,1-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-1λ6-티오피란- 4-일)-4-피페리딘-4-일-페닐]-아미드
Figure 112007036100258-PCT00070
a) 트리플루오로메탄술폰산 3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00071
THF 10 m 중의 테트라하이드로-티오피란-4-온 (1.00 g, 8.61 mmol)의 용액을, THF 20 ml 중의 LDA (2.0 M, 4.52 ml, 9.04 mmol)의 용액에 -78℃에서 Ar 하에 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켜 0.5 시간 교반한 다음, 다시 -78℃로 냉각시켰다. THF 10 m 중의 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (3.42 g, 9.47 mmol)의 용액을 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시켜 Ar 하에서 0.5 시간 교반하였다. EtOAc 200 ml로 처리하여, 혼합물을 H2O (3 × 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하여, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 감압하에 제거한 다음, 잔사를 실리카 겔 (헥산-3% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 분석한 바, 무색 오일로서의 표제 화합물을 810 mg (38%) 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 6.01 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.86 (dd, 2H, J = 5.7, 5.7 Hz), 2.58-2.64 (m, 2H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C6H7F3O3S2: 계측치 249.0 (M+H), 실측치 249.3.
b) 4-(4-니트로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-티오피란
Figure 112007036100258-PCT00072
1,4-디옥산 20 mL 중의 4-니트로페닐보론산 (418 mg, 2.50 mmol), 트리플루오로-메탄술폰산 3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일 에스테르 (전단계에서 제조, 931 mg, 3.75 mmol), Pd(PPh3)4 (433 mg, 0.375 mmol) 및 염화리튬 (LiCl) (212 mg, 5.0 mmol)의 혼합물에, 2.0 M Na2CO3 수용액 (3.13 mL, 6.25 mmol)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 2 시간 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc 200 mL로 처리하여, 혼합물을 H2O (2 × 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세정하여, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 감압하에 제거한 다음에, 잔사를 실리카 겔 (1 내지 3% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 분석한 바, 담갈색 오일로서의 표제 화합물을 470 mg (85%) 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 8.19 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 6.36 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.91 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.72 (m, 2H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C11H11NO2S: 계측치 222.1 (M+H), 실측치 222.3.
c) 4-(4-니트로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드
Figure 112007036100258-PCT00073
디클로로메탄 (DCM) 15 mL 중의 3-클로로퍼옥시벤조산 (1.04 g, 4.62 mmol, 77%)의 용액을, DCM 15 mL 중의 4-(4-니트로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-티오피란 (전단계에서 제조, 465 mg, 2.10 mmol)의 용액에 - 78℃에서 Ar 하에 서서히 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5 시간 교반한 다음, 실온으로 가온시켰다. EtOAc 100 mL로 처리하여, 혼합물을 10% Na2SO3 (2 × 15 mL), 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL), H2O (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하여, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 감압하에 제거한 다음, 잔사를 실리카 겔 (2 내지 5% EtOAc/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피로 분석한 바, 백색 고체로서의 표제 화합물을 518 mg (97%) 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 8.23 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.04 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.26-3.31 (m, 2H), 3.18-3.23 (m, 2H).
d) 4-(1,1-디옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐아민
Figure 112007036100258-PCT00074
MeOH 15 mL 중의 4-(4-니트로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드 (전단계에서 제조, 502 mg, 1.98 mmol) 및 10% Pd/C (250 mg, 50 wt%)의 혼합물을 실온에서 H2 (벌룬 압력)하에 2 시간 교반하였다. Pd 촉매를 셀라이트 상에서 여과하여 제거시키고, 여액을 농축시켜, 담황색 고체로서의 표제 화합물을 314 mg (70%) 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 7.03 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.67 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 3.51-3.79 (br s, 2H), 3.11-3.17 (m, 4H), 2.70 (dddd, 1H, J = 12.3, 12.3, 2.9, 2.9 Hz), 2.31-2.43 (m, 2H), 2.15-2.23 (m, 2H).
e) 2-브로모-4-(1,1-디옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐아민
Figure 112007036100258-PCT00075
3:1 DCM/MeOH 20 mL 중의 4-(1,1-디옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐아민 (전단계에서 제조, 174 mg, 0.77 mmol)의 현탁액에, 0℃에서 DCM 5 mL 중의 N-브로모숙신이미드 (NBS) (137 mg, 0.77 mmol)를 Ar 하에서 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켜, Ar 하에서 1 시간 교반하였다. EtOAc 100 mL로 처리하여, 혼합물을 H2O (2 × 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하여, 건조시켰다 (Na2SO4). 감압하에 용매를 제거한 다음, 잔사를 실리카 겔 (2 내지 3% EtOAc/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피로 분석한 바, 백색 고체로서의 표제 화합물을 155 mg (66%) 얻 었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 7.28 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.07 (br s, 2H), 3.09-3.14 (m, 4H), 2.66 (dddd, 1H, J = 12.1, 12.1, 3.3, 3.3 Hz), 2.26-2.39 (m, 2H), 2.12-2.21 (m, 2H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C11H14BrNO2S: 계측치 304.0 (M+H), 실측치 304.1.
f) 2-사이클로헥스-1-에닐-4-(1,1-디옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐아민
Figure 112007036100258-PCT00076
1,4-디옥산 5 mL 중의 2-브로모-4-(1,1-디옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐아민 (전단계에서 제조, 150 mg, 0.493 mmol), 사이클로헥센-1-일 보론산 (70 mg, 0.542 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (57 mg, 0.0493 mmol)의 혼합물에, 2.0 M Na2CO3 수용액 (2.0 mL, 4.0 mmol)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 Ar 하에 8 시간 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc 50 mL으로 처리하여, 혼합물을 H2O (3 × 15 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하여, 건조시켰다 (Na2SO4). 감압하에 용 매를 제거한 다음, 잔사를 실리카 겔 (2 내지 5% EtOAc/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피로 분석한 바, 갈색 고체로서의 표제 화합물을 130 mg (86%) 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 6.89 (dd, 1H, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.74 (m, 1H), 3.74 (br s, 2H), 3.08-3.17 (m, 4H), 2.66 (dddd, 1H, J = 12.1, 12.1, 3.1, 3.1 Hz), 2.29-2.42 (m, 2H), 2.13-2.25 (m, 6H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 2H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C17H23NO2S: 계측치 306.1 (M+H), 실측치 306.1.
g) 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(1,1-디옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐]-아미드
Figure 112007036100258-PCT00077
DMF 5 mL 중의 2-사이클로헥스-1-에닐-4-(1,1-디옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐아민 (전단계에서 제조, 122 mg, 0.50 mmol), 4-시아노-1-(2-트 리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산칼륨 (실시예 3, 단계 (d)에서 제조, 134 mg, 0.44 mmol) 및 브로모트리(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP) (205 mg, 0.44 mmol)의 혼합물에, DIEA (209 ㎕, 1.20 mmol)를 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 Ar 하에 18 시간 교반하여, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc 50 mL로 처리하여, 혼합물을 H2O (3 × 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하여, 건조시켰다 (Na2SO4). 감압하에 용매를 제거한 다음, 잔사를 실리카 겔 (1 내지 3% EtOAc/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피로 분석한 바, 무색 오일로서의 표제 화합물을 161 mg (73%) 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 9.69 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.95 (s, 2H), 5.83 (m, 1H), 3.66 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.11-3.20 (m, 4H), 2.77 (dddd, 1H, J = 12.1, 12.1, 3.2, 3.2 Hz), 2.35-2.47 (m, 2H), 2.17-2.33 (m, 6H), 1.74-1.89 (m, 4H), 0.97 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.00 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C28H38N4O4SSi: 계측치 555.2 (M+H), 실측치 555.3.
h) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(1,1-디옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐]-아미드
Figure 112007036100258-PCT00078
DCM 6 mL 중의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(1,1-디옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐]-아미드 (전단계에서 제조, 145 mg, 0.261 mmol)의 용액에, EtOH 0.20 mL를 가한 다음, TFA 2 mL를 가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 다음, 잔사를 실리카 겔 (20 내지 25% EtOAc/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피로 분석한 바, 백색 고체로서의 표제 화합물을 83 mg (90%) 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 12.34 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.86 (m, 1H), 3.11-3.23 (m, 4H), 2.80 (dddd, 1H, J = 12.2, 12.2, 2.8, 2.8 Hz), 2.40-2.57 (m, 2H), 2.17-2.35 (m, 6H), 1.74-1.91 (m, 4H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C22H24N4O3S: 계측치 425.2 (M+H), 실측치 425.6.
실시예 36:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(1,1-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-4-피페리딘-4-일-페닐]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00079
a) 2-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)-5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난
Figure 112007036100258-PCT00080
1,4-디옥산 8 mL 중의 트리플루오로메탄술폰산 3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일 에스테르 (실시예 35, 단계 (a)에서 제조, 500 mg, 2.01 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜라토)디보론 (478 mg, 2.11 mmol), Pd(dppf)Cl2 (147 mg, 0.20 mmol) 및 KOAc (592 mg, 6.03 mmol)의 혼합물을 80℃에서 Ar 하에 8 시간 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc 50 mL로 처리하여, 혼합물을 H2O (2 × 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하여, 건조시켰다 (Na2SO4). 감압하에 용매를 제거한 다음, 잔사를 실리카 겔 (0 내지 5% EtOAc/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피로 분석한 바, 무색 오일로서의 표제 화합물을 351 mg (82%) 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 6.62 (m, 1H), 3.63 (s, 4H), 3.21 (m, 2H), 2.68 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.37 (m, 2H), 0.96 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C10H17BO2S: 계측치 213.1 (M+H), 실측치 213.1.
b) 4-[4-아미노-3-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00081
1,4-디옥산 5 mL 중의 4-(4-아미노-3-브로모-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 13, 단계 (c)에서 제조, 200 mg, 0.563 mmol), 2-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)-5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난 (전단계에서 제조, 131 mg, 0.619 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (65 mg, 0.056 mmol)의 혼합물에, 2.0 M Na2CO3 수용액 (2.25 mL, 4.5 mmol)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 Ar 하에 7 시간 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc 50 mL로 처리하여, 혼합물을 H2O (3 × 15 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하여, 건조시켰다 (Na2SO4). 감압하에 용매를 제거한 다음, 잔사를 실리카 겔 (15 내지 30% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 분석한 바, 무색 오일로서의 표제 화합물을 141 mg (67%) 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 6.91 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.91 (m, 1H), 4.22 (br s, 2H), 3.66 (br s, 2H), 3.29-3.31 (m, 2H), 2.87 (dd, 2H, J = 5.7, 5.7 Hz), 2.77 (m, 2H), 2.47-2.56 (m, 3H), 1.78 (d, 2H, J = 12.6 Hz), 1.50-1.63 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C21H30N2O2S: 계측치 375.2 (M+H), 실측치 375.2.
c) 4-[4-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-3-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00082
DMF 2 mL 중의 4-[4-아미노-3-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (전단계에서 제조, 45 mg, 0.12 mmol), 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산칼륨 (실시예 3, 단계 (d)에서 제조, 44 mg, 0.144 mmol) 및 PyBroP (67 mg, 0.144 mmol)의 혼합물에, DIEA (42 ㎕, 0.24 mmol)를 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 Ar 하에 4 시간 교반하였다. EtOAc 30 mL로 처리하여, 혼합물을 H2O (3 × 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하여, 건조시켰다 (Na2SO4). 감압하에 용매를 제거한 다음, 잔사를 실리카 겔 (1 내지 2% EtOAc/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피로 분석한 바, 담황색 오일로서의 표제 화합물을 64 mg (85%) 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 9.51 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.00 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.25 (br s, 2H), 3.66 (t, 2H, J = 8.2), 3.42 (m, 2H), 2.93 (dd, 2H, J = 5.7, 5.7 Hz), 2.79 (m, 2H), 2.63 (dddd, 1H, J = 12.3, 12.3, 3.3, 3.3 Hz), 2.49-2.56 (m, 2H), 1.82(d, 2H, J = 12.8 Hz), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.97 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.00 (s, 9H).
d) 4-[4-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-3-(1,1-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00083
DCM 1 mL 중의 3-클로로퍼옥시벤조산 (91 mg, 0.404 mmol, 77%)의 용액을, DCM 3 mL 중의 4-[4-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2- 카보닐]-아미노}-3-(3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (전단계에서 제조, 120 mg, 0.192 mmol)에 - 78℃에서 Ar 하에 서서히 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반한 다음, 실온으로 가온시켰다. EtOAc 40 mL로 처리하여, 혼합물을 15% Na2SO3 (5 mL), 포화 NaHCO3 수용액 (2 × 10 mL), H2O (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하여, 건조시켰다 (Na2SO4). 감압하에 용매를 제거한 다음, 잔사를 실리카 겔 (2 내지 10% EtOAc/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피로 분석한 바, 무색 오일로서의 표제 화합물을 85 mg (67%) 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 9.23 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.80 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.93 (s, 2H), 5.75 (t, 1H, J = 4.1 Hz), 4.25 (br s, 2H), 3.86 (br s, 2H), 3.66 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.29 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.03 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.74-2.86 (m, 2H), 2.64 (dddd, 1H, J = 12.3, 12.3, 3.3, 3.3 Hz), 1.82 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.98 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.01 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C32H45N5O6SSi: 계측치 656.3 (M+H), 실측치 656.7.
e) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(1,1-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-4-피페리딘-4-일-페닐]-아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00084
DCM 6 mL 중의 4-[4-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-3-(1,1-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (전단계에서 제조, 81 mg, 0.123 mmol)의 용액에, EtOH 0.20 mL를 가한 다음, TFA 2 mL를 가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 다음, 백색 고체로서의 표제 화합물을 64 mg (96%) 얻었다. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.02 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.71 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 3.83 (br s, 2H), 3.51 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 3.33 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.15 (td, 2H, J = 13.1, 2.6 Hz), 3.01 (m, 2H), 2.94 (dddd, 1H, J = 12.2, 12.2, 3.5, 3.5 Hz), 2.08 (d, 2H, J = 12.9 Hz), 1.91 (m, 2H, J = 13.3, 13.3, 13.3, 3.8 Hz). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C21H23N5O3S: 계측치 426.2 (M+H), 실측치 426.2.
실시예 37:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-2-(1,1-디옥 소- 1,2,3,6-테트라하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐]-아미드
Figure 112007036100258-PCT00085
1:1 DCM/DMF 4 mL 중의 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(1,1-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-4-피페리딘-4-일-페닐]-아미드 트리플루오로아세트산 염 (실시예 36, 단계 (e)에서 제조, 62 mg, 0.115 mmol)의 현탁액에, 실온에서 DIEA (60 ㎕, 0.345 mmol)를 가하였다. 혼합물을 5분간 교반한 다음, 아세트산 무수물 (11 ㎕, 0.121 mmol)을 혼합물에 서서히 가해, 얻어진 혼합물을 실온에서 0.5 시간 교반하였다. EtOAc 40 mL로 처리하여, 혼합물을 H2O (2 × 20 mL)로 세정하였다. 수층을 EtOAc (4 × 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (1 내지 4% MeOH/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피로 분석한 바, 백색 고체로서의 표제 화합물을 50.9 mg (95%) 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 13.0 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.77 (t, 1H, J = 4.3 Hz), 4.84 (dt, 1H, J = 13.3, 2.1 Hz), 4.00 (dt, 1H, J = 13.3, 2.1 Hz), 3.89 (br s, 2H), 3.31 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.23 (td, 1H, J = 13.2, 2.5 Hz), 3.02 (m, 2H), 2.77 (dddd, 1H, J = 11.9, 11.9, 3.4, 3.4 Hz), 2.68 (ddd, 1H, J = 12.6, 12.6, 2.9 Hz), 2.18 (s, 3H), 1.70-1.97 (m, 4H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C23H25N5O4S: 계측치 468.2 (M+H), 실측치 468.1.
실시예 38a:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드
Figure 112007036100258-PCT00086
DCM (15 mL) 중의 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 트리플루오로아세트산 염 (실시예 14, 단계 (b)에서 제조, 655 mg, 1.30 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각하여, DIEA (0.92 mL, 5.2 mmol)를 가하였다. 그 다음에, 디메틸아미노아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드 (211 mg, 1.3 mol)을 10분간에 걸쳐서 부분적으로 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음, 실온으로 가온시켜 2 시간 교반하였다. 용매를 진공하에 제거시키고, 얻어진 잔사를 염수와 DCM에 분배하였다. 유기층을 분리하여, 건조시켜 (Na2SO4) 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 (5% MeOH:DCM) 상에서 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 432 mg (70%) 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 9.49 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.01 (s, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.75 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 4.13 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 3.57 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.18 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.12 (td, 1H, J = 13.3, 2.4 Hz), 2.73 (dddd, 1H, J = 11.9, 11.9, 3.8, 3.8 Hz), 2.65 (ddd, 1H, J = 13.3, 13.3, 2.4 Hz), 2.40 (s, 6H), 2.18-2.32 (m, 4H), 1.60-1.98 (m, 8H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C26H32N6O2: 계측치 461.3 (M+H), 실측치 461.2.
실시예 38b:
4-시아노-1H-이미다졸-1-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드
Figure 112007036100258-PCT00087
실시예 38a를 HPLC 정제한 바, 소량의 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드를 얻었다. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.92 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.73-5.68 (m, 1H), 4.60- 4.51 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.20-3.1 1 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.22-2.13 (m, 4H), 1.88-1.66 (m, 6H), 1.66-1.46 (m, 2H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C25H30N6O2: 계측치 447.2 (M+H), 실측치 447.3.
실시예 39:
4-{4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-피페리딘-1-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드
Figure 112007036100258-PCT00088
a) 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00089
DCM 18 mL 중의 4-(4-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 14, 단계 (a)에서 제조, 81 mg, 0.123 mmol)의 용액에, 0℃에서 EtOH 1 mL를 가한 다음, TFA 5 mL를 가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 0.5 시간 교반하고, EtOH 20 mL로 처리한 다음, n-PrOH 20 mL 및 5 mL of H2O로 처리하여, 혼합물을 감압하에 농축시켜, 담황색 고체를 얻었다. 화합물을 실리카 겔 (2 내지 4% MeOH/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피로 분석한 바, 백색 고체로서의 표제 화합물을 0.87 g (85%) 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 9.70 (s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.95 (s, 2H), 5.83 (m, 1H), 3.66 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.55 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 2.95-3.1 1 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.18-2.33 (m, 4H), 1.99-2.15 (m, 4H), 1.82 (m, 4H), 0.97 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 0.00 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C28H39N5O2Si: 계측치 506.3 (M+H), 실측치 506.1.
b) 4-(4-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-피페리딘-1-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드
Figure 112007036100258-PCT00090
DCM 4 mL 중의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 트리플루오로아세트산 염 (전단계에서 제조, 116 mg, 0.192 mmol) 및 DIEA (134 ㎕, 0.770 mmol)의 용액을 DCM 4 mL 중의 트리포스겐 (23 mg, 0.0768 mmol)의 용액에 -78℃에서 Ar 하에 서서히 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반한 다음, 실온으로 가온시켜 15 분간 교반하여, 다시 -78℃로 냉각시켰다. THF 4 mL 중의 2-아미노-에탄올 (350 ㎕, 5.77 mmol)의 현탁액을 가해, 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시켜, Ar 하에서 20 시간 교반시켰다. EtOAc 100 mL로 처리하여, 혼합물을 H2O (3 × 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하여, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공하에 제거시킨 다음, 잔사를 실리카 겔 (10% EtOAc/DCM 다음에, 5% MeOH/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피로 분석한 바, 무색 오일로서의 표제 화합물을 95 mg (83%) 가하였다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 9.68 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.94 (s, 2H), 5.83 (m, 1H), 4.96 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 4.1 1 (d, 2H, J = 13.3 Hz), 3.75 (ddd, 2H, J = 4.4 Hz), 3.66 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 3.44 (ddd, 2H, J = 5.0 Hz), 3.36 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 2.91 (ddd, 2H, J = 13.0, 2.2 Hz), 2.66 (dddd, 1H, J = 12.2, 12.2, 3.3, 3.3 Hz), 2.18-2.33 (m, 4H), 1.75-1.91 (m, 6H), 1.67 (dddd, 2H, J = 12.9, 12.9, 12.9, 4.0 Hz ), 0.97 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 0.00 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C31H44N6O4Si: 계측치 593.3 (M+H), 실측치 593.1.
c) 4-{4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-피페리딘-1-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드
Figure 112007036100258-PCT00091
DCM 3 mL 중의 4-(4-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-피페리딘-1-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드 (전단계에서 제조, 95 mg, 0.16 mmol)의 용액에, EtOH 0.10 mL를 가한 다음, TFA 1.0 mL를 가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 6 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 다음, 잔사를 실리카 겔 (2 내지 8% MeOH/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피로 분석한 바, 백색 고체로서의 표제 화합물을 68 mg (92%) 얻었다. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.09 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 5.79 (m, 1H), 4.15 (dd, 2H, J = 13.3, 1.1 Hz), 3.61 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.27-3.32 (m, 2H), 2.90 (ddd, 2H, J = 13.0, 13.0, 2.5 Hz), 2.73 (dddd, 1H, J = 12.1, 12.1, 2.6, 2.6 Hz), 2.26 (m, 4H), 1.73-1.88 (m, 6H), 1.62 (dddd, 2H, J = 12.6, 12.6, 12.6, 4.0 Hz ). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C25H30N6O3: 계측치 463.2 (M+H), 실측치 463.2.
실시예 40:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드
Figure 112007036100258-PCT00092
a) 메탄술폰산 2-메탄술포닐-에틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00093
DCM 15 mL 중의 메탄술포닐 클로라이드 (484 mg, 4.23 mmol)의 용액에, 0℃에서 Ar 하에 DCM 10 mL 중의 2-메탄술포닐-에탄올 (500 mg, 4.03 mmol)을 가한 다음, DIEA (1.05 mL, 6.05 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켜, Ar 하에서 20 시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 100 mL로 처리하고, H2O (3 × 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하여, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공하에 제거시킨 바, 갈색 오일로서의 표제 화합물을 534 mg (66%) 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 4.67 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.46 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.11 (s, 3H), 3.04 (s, 3H).
b) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드
Figure 112007036100258-PCT00094
DCM 3 mL 중의 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 트리플루오로아세트산 염 (실시예 14, 단계 (b)에서 제조, 85 mg, 0.174 mmol) 및 DIEA (91 ㎕, 0.521 mmol)의 용액에, 실온에서 2-메탄술폰산 2-메탄술포닐-에틸 에스테르 (전단계에서 제조, 42 mg, 0.208 mmol)를 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. EtOAc 50 mL로 처리하여, 혼합물을 H2O (2 × 20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하여, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공하에 제거시킨 다음, 잔사를 실리카 겔 (1 내지 3% MeOH/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피로 분석한 바, 백색 고체로서의 표제 화합물을 54 mg (65%) 얻 었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 9.54 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.85 (m, 1H), 3.21 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 3.09 (s, 3H), 3.02-3.11 (m, 2H), 2.92 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.52 (dddd, 1H, J = 12.1, 12.1, 3.3, 3.3 Hz), 2.18-2.34 (m, 4H), 2.18 (t, 2H, J = 10.8 Hz), 1.64-1.94 (m, 8H ). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C25H31N5O3S: 계측치 482.2 (M+H), 실측치 482.2.
하기 화합물을 제시된 실시예에 따라 제조하였다:
Figure 112007036100258-PCT00095
실시예 43:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드
Figure 112007036100258-PCT00096
CH2Cl2 (10 mL) 중의 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 트리플루오로아세트산 염 (실시예 14, 단계 (b)에서 제조, 75.0 mg, 0.15 mmol)의 용액을 Et3N (64.1 ㎕, 0.46 mmol)으로 처리하여, 0℃로 냉각하였다. 혼합물을 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드 (0.030 g, 0.17 mmol)로 처리하여, 0℃에서 15분간 교반한 다음, 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 실리카 겔 상으로 흡수시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc 중의 10% MeOH)로 분석한 바, 백색 고체로서의 표제 화합물 (61.0 mg, 83%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 9.51 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.70-8.66 (m, 1H), 8.32 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.06-7.04 (m, 1H), 5.87-5.82 (m, 1H), 4.98-4.87 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 1H), 3.29-3.18 (m, 1H), 2.98- 2.86 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 4H), 1.94-1.72 (m, 9H). LC-MS (ESI, m/z): C28H28N6O2: 계측치 481.2 (M+H), 실측치 481.3.
실시예 44:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-{1-[2-(2-하이드록시-에틸아미노)-아세틸]-피페리딘-4-일}-페닐)-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00097
a) [2-(4-{4-l(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00098
CH2Cl2 (10 mL) 중의 N-BOC-글리신 (0.29 g, 1.63 mmol)의 용액을 DIEA (0.85 mL, 4.90 mmol), HOBt (0.26 g, 1.96 mmol) 및 EDCI (0.38 g, 1.96 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고, CH2Cl2 (20 mL) 중의 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 트리플루오로아세트산 염 (실시예 14, 단계 (b)에서 제조, 0.80 g, 1.63 mmol)의 현 탁액에 가하였다. 용액을 실온에서 17 시간 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 50% EtOAc)로 분석한 바, 백색 고체로서의 표제 화합물 (0.41 g, 47%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 9.53 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.06 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.00 (s, 1H), 5.83 (br s, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.17-3.03 (m, 1H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.29 (br s, 2H), 2.22 (br s, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). LC-MS (ESI, m/z): C29H36N6O4: 계측치 533.3 (M+H), 실측치 532.9.
b) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {4-[1-(2-아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00099
CH2Cl2 (20 mL) 중의 [2-(4-{4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (전단계에서 제조, 0.41 g, 0.77 mmol)의 용액을 EtOH (0.2 mL) 및 TFA (6 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 45분간 교반하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 조물질 (crude material)을 직접 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ESI, m/z): C24H28N6O2: 계측치 433.2 (M+H), 실측치 433.2.
c) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-{1-[2-(2-하이드록시-에틸아미노)-아세틸]-피페리딘-4-일}-페닐)-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00100
CH2Cl2 (20 mL) 중의 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {4-[1-(2-아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐]-아미드 트리플루오로아세트산 염 (전단계에서 제조, 0.42 g, 0.77 mmol)의 현탁액을 Na(OAc)3BH (0.33 g, 1.54 mmol) 및 고체 글리옥살 (44.6 mg, 0.77 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔사를 MeOH에 용해시켜, 고체를 여과시키고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 역상 HPLC (C-18 칼럼) (30분간에 걸쳐서 0.1% TFA를 함유하는 수중의 20% 내지 60% 아세토니트릴)로 분석한 바, 백색 고체로서의 표제 화합물 (83 mg, 2 단계에 걸쳐서 19%)을 얻었다. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.16-8.09 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 5.84-5.79 (m, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.24-3.91 (m, 2H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.92-2.79 (m, 2H), 2.28 (br s, 4H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 4H), 1.76-1.57 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z): C26H32N6O3: 계측치 477.2 (M+H), 실측치 477.2.
실시예 45:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-{1-[2-(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노-아세틸]-피페리딘-4-일}-페닐)-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00101
MeOH (3 mL) 중의 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-{1-[2-(2-하이드록시-에틸아미노)-아세틸]-피페리딘-4-일}-페닐)-아미드 트리플루오로아세트산 염 (실시예 44, 단계 (c)에서 제조, 50.0 mg, 0.085 mmol)의 용액을 Na(OAc)3BH (39.5 mg, 0.19 mmol) 및 37% 함수 포름알데히드 (8.2 ㎕, 0.10 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 5.5 시간 교반하고, 용매를 진공하에 제거시켰다. 역상 HPLC (C-18 칼럼) (30분간에 걸쳐서 0.1% TFA를 함유하는 수중의 10% 내지 50% 아세토니트릴)로 분석한 바, 백색 고체로서의 표제 화합물 (19.5 mg, 47%)을 얻었다. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.12 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H, J= 8.4, 2.0 Hz), 7.09 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 5.84-5.79 (m, 1H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.39-4.23 (m, 2H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.31-3.21 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 6H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 4H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 5H), 1.78-1.59 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z): C27H34N6O3: 계측치 491.3 (M+H), 실측치 491.2.
실시예 46:
4-시아노-1H-이미다졸-1-카복실산 [4-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-2-(1,2,5,6- 테트라하이드로-피리딘-3-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00102
a) 5-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00103
THF (50 mL) 중의 LDA (23.4 mL, 35.1 mmol, 사이클로헥스 중의 1.5 M)의 용액을 Ar 하에서 -78℃로 냉각시켰다. 용액을 THF (15 mL) 중의 용액으로서 3-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (5.00 g, 25.1 mmol)로 적가하여 처리하고, 15 분간 교반하였다. 혼합물을 THF (40 mL) 중의 용액으로서 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-[(트리플루오로메틸)술포닐]메탄술폰이미드 (12.5 g, 35.1 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켜, 2.5 시간 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, Et2O로 희석하여, 수세하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 5% EtOAc)로 분석한 바, 무색 오일로서의 표제 화합물 (2.45 g, 30%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 5.97-5.89 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.54-3.45 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). LC-MS (ESI, m/z): C11H16F3NO5S: 계측치 332.1 (M+H), 실측치 332.1.
b) 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00104
PdCl2dppf (0.16 g, 0.22 mmol), KOAc (2.18 g, 22.2 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[[1,3,2]디옥사보롤라닐] (2.07 g, 8.13 mmol) 및 dppf (0.12 g, 0.22 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 주입하여, 플라스크를 Ar로 플러싱하였다. 디옥산 (70 mL) 중의 5-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (전단계에서 제조, 2.45 g, 7.40 mmol)의 탈기 용액을 플라스크에 가해, 80℃로 16 시간 가열하였다. 혼합물을 글래스 프릿 깔때기 (glass-fritted funnel)를 통해 여과하여, 고체 KOAc를 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 5% EtOAc)로 분석한 바, 무색 오일로서의 표제 화합물 (1.62 g, 71%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 6.69-6.60 (m, 1H), 3.98 (br s, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.27 (s, 12H). LC-MS (ESI, m/z): C18H28BNO4: 계측치 310.2 (M+H), 실측치 311.0.
c) 4-(4-니트로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00105
4-니트로페닐보론산 (167 mg, 1.00 mmol) 및 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 13, 단계 (a)에서 제조, 295 mg, 1.00 mmol)를 사용하여, 실시예 35, 단계 (b)의 스즈키 커플링 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 10% EtOAc)로 분석한 바, 오일로서의 표제 화합물 (273 mg, 90%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 8.19 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.50 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 6.23 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
d) 1-[4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-일]-에탄온
Figure 112007036100258-PCT00106
DCM/TFA (10 mL) 1:1 혼합물 중의 4-(4-니트로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (전단계에서 제조, 304 mg, 1.00 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 교반하여, 농축시켰다. 잔사를 진공하에 하룻밤 동안 건조시키고, CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켜, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에, Et3N (280 ㎕, 2 mmol)를 적가한 다음, 아세트산 무수물 (102 ㎕, 1 mmol)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1 시간 교반하여, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 염수로 세정하고, 유기층을 분리하여, 건조시켜, 농축시켰다. 얻어진 생성물을 실시예 4, 단계 (d)와 유사한 절차를 이용하여 환원시켜, 표제 화합물 (143 mg, 65%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 6.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.64 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.75 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.13 (m, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.57 (m, 2H).
e) 1-[4-(4-아미노-3-브로모-페닐)-피페리딘-1-일]-에탄온
Figure 112007036100258-PCT00107
CH2Cl2 (10 mL) 중의 1-[4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-일]-에탄온 (전단계에서 제조, 0.36 g, 1.66 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켜, CH2Cl2 (4 mL) 중의 현탁액으로서 NBS (0.28 g, 1.58 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온시켜, 30 분간 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조물질을 직접 다음 반응에 사용하였다. LC-MS (ESI, m/z): C13H17BrN2O: 계측치 297.1 (M+H), 실측치 297.1.
f) 5-[5-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-2-아미노-페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00108
톨루엔:EtOH (2:1, 9 mL) 중의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 46, 단계 (b)에서 제조, 0.62 g, 2.02 mmol) 및 1-[4-(4-아미노-3-브로모-페닐)-피페리딘-1-일]-에탄온 (전단계에서 제조, 0.20 g, 0.67 mmol)의 용액을, 2.0 M Na2CO3 수용액 (2.7 mL, 5.38 mmol)으로 처리하고, Ar 하에서 초음파 처리로 탈기하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, Pd(PPh3)4 (54 mg, 0.05 mmol)로 처리하여, 80℃에서 4.5 시간 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하여, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜, 회색빛이 도는 백색 고체로서의 표제 화합물 (0.25 g, 93%)을 얻었다. LC-MS (ESI, m/z): C23H33N3O3: 계측치 422.2 (M+Na), 실측치 422.0.
g) 5-(5-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00109
CH2Cl2 중의 5-[5-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-2-아미노-페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (전단계에서 제조, 0.25 g, 0.63 mmol)의 용액을 PyBroP (0.44 g, 0.94 mmol) 및 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산, 칼륨염 (실시예 3, 단계 (d)에서 제조, 0.21 g, 0.69 mmol)로 처리하였다. 얻어진 슬러리를 0℃로 냉각시키고, DIEA (0.33 mL, 1.88 mmol)로 처리하였다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 25 내지 45% EtOAc 다음에, 100% EtOAc)로 분석한 바, 백색 고체로서의 표제 화합물 (399 mg, 98%)을 얻었다. LC-MS (ESI, m/z): C34H48N6O5Si: 계측치 649.4 (M+H), 실측치 649.9.
h) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-2-(1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00110
CH2Cl2 (20 mL) 및 EtOH (0.4 mL) 중의 5-(5-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-2-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (전단계에서 제조, 0.40 g, 0.61 mmol)의 용액을 TFA (3 mL)로 처리하였다. 용액을 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 EtOH (25 mL)에 즉시 용해시키고, 5℃에서 11 시간 교반시켰다. 용액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2 (20 mL) 및 EtOH (0.4 mL)에 용해시킨 다음, TFA (6 mL)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 교반하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 역상 HPLC (C-18 칼럼) (30분간에 걸쳐서 0.1% TFA를 함유하는 수중의 10% 내지 80% 아세토니트릴)로 분석한 바, 백색 고체로서의 표제 화합물 (56.9 mg, 22%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 8.06 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.32 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.22 (s, 1H), 6.10-6.03 (m, 1H), 4.74-4.64 (m, 2H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.50-3.37 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.78-1.54 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z): C23H26N6O2: 계측치 419.2 (M+H), 실측치 419.2.
실시예 47
(4-{4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트산 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00111
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 TFA 염 (33 mg, 0.067 mmol) (실시예 14, 단계 (b)에서 제조), t-부틸 브로모아세테이트 (10 ㎕, 0.067 mmol), NEt3 (20 ㎕, 0.135 mmol) 및 DCM 0.25 mL를 플라스크에 주입하여, 25℃에서 10 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 5 g SPE 카트리지 (실리카) 상에 로딩하고, (4-{4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미 노]-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 23 mg (70%)을 25% EtOAc/DCM으로 용리하였다. 이 화합물을 DCM 1 mL에 용해시키고, EtOH 20 ㎕ 및 TFA 1 mL를 가해, 반응물을 25℃에서 3 시간 교반하였다. 표제 화합물을 0.1% TFA/H2O 중의 30 내지 50% CH3CN으로 12분간에 걸쳐서 용리하는 RP-HPLC (C18)로 정제한 바, 백색 고체 10 mg (40%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.16 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.72 (m, 1H), 4.04. (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.29 (m, 4H), 2.10 (m, 4H), 1.82 (m, 4H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C24H27N5O3: 계측치 434.2 (M+H), 실측치 434.2.
실시예 48:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {4-[1-(3-아미노-3-메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00112
a) [3-(4-{4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-피페리딘-1-일)-1,1-디메틸-3-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테 르
Figure 112007036100258-PCT00113
디클로로에탄 (2 mL) 중의 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 트리플루오로아세트산 염 (실시예 14, 단계 (b)에서 제조, 40.0 mg, 0.0818 mmol), 3-tert-부톡시카보닐아미노-3-메틸-부티르산 (J. Med. Chem., 34(2), 633-642, (1991), 21.4 mg, 0.0981 mmol) 및 PyBroP (55.0 mg, 0.0981 mmol)의 혼합물에, DIEA (43 ㎕, 0.25 mmol)를 가해, 얻어진 혼합물을 실온에서 Ar 하에 1 일간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하여, H2O (2 × 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제한 바, 무색 오일로서의 표제 화합물을 33.0 mg (70%) 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C32H42N6O4: 계측치 575.3 (M+H), 실측치 574.8.
b) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {4-[1-(3-아미노-3-메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00114
DCM 3 mL 및 EtOH 0.10 mL 중의 [3-(4-{4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-피페리딘-1-일)-1,1-디메틸-3-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (33.0 mg, 0.0574 mmol) (전단계에서 제조)의 용액에, 0℃에서 TFA 1.0 mL를 가해, 혼합물을 실온으로 가온시키고 3 시간 교반시켰다. 반응물을 n-PrOH 3 mL로 희석한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 3 내지 8% MeOH/DCM)로 정제한 바, 백색 고체로서의 표제 화합물을 33.5 mg (99%) 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.3 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.57 (br s, 3H), 8.26 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H, J = 8.6, 1.7 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 5.78 (m, 1H), 4.67 (br d, 1H, J = 13.4 Hz), 3.88 (br d, 1H, J = 13.4 Hz), 3.10 (m, 1H), 2.55-2.85 (m, 4H), 2.23 (m, 4H), 1.72-2.01 (m, 8H), 1.50 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C27H34N6O2: 계측치 475.3 (M+H), 실측치 475.1.
실시예 49:
4H-[1,2,4]-트리아졸-3-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일- 페닐)-아미드 비스트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00115
a) 1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-[1,2,4]-트리아졸-3-카복실산메틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00116
DMF (5 mL) 중의 NaH (60% 분산액) (200 mg, 5.00 mmol)의 현탁액에, 0℃에서 DMF (5 mL) 중의 메틸-1H-1,2,4-트리아졸카복실레이트 (635 mg, 5.00 mmol)의 용액을 적가하였다. 얻어진 현탁액을 동일한 온도에서 30 분간 교반하고, SEMCl (0.90 mL, 5.0 mmol)로 처리하였다. 얻어진 용액을 실온에서 30 분간 교반한 후, 얼음에 부었다. 생성물을 에테르 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 에테르 층을 합한 다음, 건조시켜 (Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 (10% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피로 분석한 바, 표제 화합물 (530 mg, 41%)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C10H19N3O3Si: 계측치 258.1 (M+H), 실측치 258.2.
b) 4-(3-사이클로헥스-1-에닐-4-{[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-[1,2,4]-트리아졸-3-카보닐]-아미노}-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00117
EtOH (2 mL) 중의 1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-[1,2,4]-트리아졸-3-카복실산메틸 에스테르 (전단계에서 제조, 257 mg, 1.00 mmol)의 용액에, 2 N KOH (0.5 mL, 1 mmol)를 가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 20 분간 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 에테르 (10 mL) 중에 현탁시켜 5 분간 초음파 처리하였다. 그 다음에, 에테르를 진공하에 제거하고, 얻어진 잔사를 4 시간 건조시켜, 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용되는 1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-[1,2,4]-트리아졸-3-카복실산칼륨 염 (273 mg, 97%)을 얻었다.
DCM (2 mL) 중의 1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-[1,2,4]-트리아졸-3-카복실산칼륨 염 (상기에서 제조, 28 mg, 0.10 mmol), DIEA (34 ㎕, 0.20 mmol), 4-(4-아미노-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 14, 단계 (b)에서 제조, 35.6 mg, 0.100 mmol) 및 PyBroP (69.9 mg, 0.150 mmol)의 혼합물을 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (5 mL) 로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 세정하였다. 유기층을 분리하여, 건조시켜 (Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 (20 내지 40% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피로 분석한 바, 표제 화합물 (31.9 mg, 55%)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C31H47N5O4Si: 계측치 481.2 (M-BOC+2H), 실측치 481.2.
c) 4H-[1,2,4]-트리아졸-3-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 비스트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00118
DCM (0.4 mL) 및 EtOH (13 ㎕) 중의 4-(3-사이클로헥스-1-에닐-4-{[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-[1,2,4]-트리아졸-3-카보닐]-아미노}-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (전단계에서 제조, 81.9 mg, 0.140 mmol)의 용액에, TFA (0.13 mL)를 가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3 시간 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 진공하에 1 시간 건조시키고, 에테르 ( 10 mL)에 현탁시켜, 5 분간 초음파 처리하였다. 생성된 고체를 흡인 여과로 수집하여, 표제 화합물 (56 mg, 68%)을 얻었다. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.53 (br s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.1 1 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 5.83 (br s, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.28 (m, 4H), 2.14 (m, 2H), 및 1.95-1.75 (m, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C20H25N5O: 계측치 352.4 (M+H), 실측치 352.2.
실시예 50:
5-클로로-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00119
a) 5-클로로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-[1,2,4]-트리아졸-3-카복실산메틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00120
DMF (5 mL) 중의 NaH (60% 분산액, 53.9 mg, 1.34 mmol)의 현탁액에, 0℃에서 DMF (10 mL) 중의 5-클로로-1H-[1,2,4]-트리아졸-3-카복실산메틸 에스테르 (Bull. Pharm. Sci, 20(1): 47-61, (1997), 218 mg, 1.35 mmol)의 용액을 적가하였 다. 얻어진 현탁액을 동일한 온도에서 30 분간 교반한 다음, SEMCl (0.24 mL, 1.4 mmol)으로 처리하였다. 얻어진 용액을 실온에서 30 분간 교반한 후, 얼음에 부었다. 혼합물을 에테르 (3 × 20 mL)로 추출하고, 에테르 층을 합한 다음, 건조시켜 (Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 (10% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피로 분석한 바, 표제 화합물 (227 mg, 58%)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C10H18ClN3O3Si: 계측치 292.0 및 294.0 (M+H), 실측치 291.5 및 293.6.
b) 4-(4-{[5-클로로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-[1,2,4]-트리아졸-3-카보닐]-아미노}-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00121
EtOH (2 mL) 중의 4-(4-{[5-클로로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카복실산 메틸 에스테르 (전단계에서 제조, 227 mg, 0.780 mmol)의 용액에, 2 N KOH (0.4 mL, 0.8 mmol)를 가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 20 분간 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 에테르 (10 mL)에 현 탁시켜, 5 분간 초음파 처리하였다. 그 다음에, 에테르를 제거하고, 얻어진 잔사를 진공하에 4 시간 건조시켜, 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용되는 4-(4-{[5-클로로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카복실산칼륨 염 (223 mg, 91%)을 얻었다.
DCM (2 mL) 중의 4-(4-{[5-클로로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-[1,2,4]-트리아졸-3-카복실산칼륨 염 (상기에서 제조, 35 mg, 0.10 mmol), DIEA (34 ㎕, 0.10 mmol), 4-(4-아미노-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 14, 단계 (b)에서 제조, 35.6 mg, 0.100 mmol) 및 PyBroP (69.9 mg, 0.150 mmol)의 혼합물을 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (5 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 세정하였다. 유기층을 분리하여, 건조시켜 (Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 (20 내지 40% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피로 분석한 바, 표제 화합물 (52 mg, 85%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 9.60 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.99 (s, 2H), 5.84 (br s, 1H), 4.18-4.25 (m, 2H), 3.72-3.76 (m, 2H), 2.58-2.67 (m, 2H), 2.51-2.64 (m, 1H), 2.18-2.33 (m, 4H), 1.78-1.92 (m, 6H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.93-0.98 (m, 2H), 0.10 (s, 9H).
c) 5-클로로-1H-[1,2,4]-트리아졸-3-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00122
DCM (0.5 mL) 및 EtOH (11 ㎕) 중의 4-(4-{[5-클로로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-[1,2,4]-트리아졸-3-카보닐]-아미노}-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (전단계에서 제조, 63.3 mg, 0.102 mmol)의 용액에, TFA (0.1 mL)를 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 12 시간 교반한 후에, 추가의 TFA 0.1 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 5 시간 교반한 후, 용매를 증발시키고, 표제 화합물을 0.1% TFA/H2O 중에서 20 분간에 걸쳐서 20 내지 70% CH3CN으로 용리하는 RP-HPLC (C18)로 정제한 바, 표제 화합물 (30 mg, 58%)을 얻었다. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.14 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 5.82 (br s, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.28 (m, 4H), 2.14 (m, 2H), 및 1.95-1.75 (m, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C20H24ClN5O: 계측치 386.1 및 388.1 (M+H), 실측치 386.2 및 388.1.
실시예 51:
5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(시스-2,6-디메 틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드 비스트리플루오로아세트산 염 및 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(트란스-2,6-디메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드 비스트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00123
a) 시스/트란스 2,6-디메틸-4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00124
에테르 (100 mL) 중의 시스/트란스-2,6-디메틸피페리디논 {Coll. Czech. Chem. Commun.: 31(11), 4432-41, (1966), 1.27 g, 10.0 mmol)의 용액을 1 N NaOH 수용액 (11 mL, 11 mmol) 및 (BOC)2O (2.18 g, 10.0 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 48 시간 교반하였다. 에테르 층을 분리하고, 건조시켜, 농축시켰다. 잔사를 실리카 상 (10% EtOAc-헥산)에서 크로마토그래피로 분석한 바, 표제 화합물 (1.10 g, 50%)을 얻었다: LC-MS (ESI, m/z): C12H21NO3: 계측치 128.1 (M-BOC+2H), 실측치 128.1.
b) 4-(4-아미노-페닐)-시스/트란스 2,6-디메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00125
THF (20 mL) 중의 시스/트란스 N-Boc-2,6-디메틸피페리디논 (전단계에서 제조, 1.14 g, 5.00 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, Ar 하에서 LDA (사이클로헥스, THF 및 에틸벤젠 중의 1.5 M 용액, 4.4 mL, 6.5 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 동일한 온도에서 30 분간 교반하고, THF (20 mL) 중의 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (2.34 g, 6.55 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 추가로 30 분간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 30분 후에, 실온에서 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 에테르 (20 mL)에 용해시켜 냉수 (2 × 1OmL)로 세정하였다. 에테르 층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜, 다음 단계에서 직접 사용되는 시스/트란스-2,6-디메틸-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (890 mg, 49%)를 얻었다.
그 다음에, 4-아미노페닐보론산 (219 mg, 1.00 mmol) 및 시스/트란스-2,6-디메틸-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (상기에서 제조, 321 mg, 1.00 mmol)를 사용하여, 실시예 35, 단계 (b)의 스즈키 커플링 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (10 내지 20% EtOAc/헥산)로 분석한 바, 4-(4-아미노-페닐)-2,6-디메틸- 3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (172 mg, 57%)를 얻었다: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C18H26N2O2: 계측치 303.2 (M+H), 실측치 303.1.
MeOH (10 mL) 중의 4-(4-아미노-페닐)-2,6-디메틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (상기에서 제조, 380 mg, 1.25 mmol)의 용액을 20 psi에서 10% Pd/C (190 mg)에서 1 시간 동안 수소화하였다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켜, 표제 화합물 (360 mg, 94%)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C18H28N2O2: 계측치 305.2 (M+H), 실측치 305.6.
c) 4-(4-아미노-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-시스/트란스 2,6-디메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00126
DCM (10 mL) 중의 4-(4-아미노-페닐)-2,6-디메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (전단계에서 제조, 334 mg, 1.09 mmol)의 용액에, NBS (195 mg, 1.09 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL) 및 물 (10 mL)으로 세정하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 4-(4-아미노- 3-브로모-페닐)-시스/트란스-2,6-디메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (367 mg, 87%)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C18H27BrN2O2: 계측치 327.0 및 329.0 (M-t-Bu+H), 실측치 327.0 및 328.9.
그 다음에, 사이클로헥산-1-에닐 보론산 (157 mg, 1.25 mmol) 및 4-(4-아미노-3-브로모-페닐)-2,6-디메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (상기에서 제조, 382 mg, 1.00 mmol)를 사용하여, 실시예 12, 단계 (d)의 스즈키 커플링 절차에 따라 표제 화합물을 제조하여, 실리카 상 (20% EtOAc/헥산)에서 크로마토그래피로 분석한 바, 254 mg (66%)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C24H36N2O2: 계측치 384.2 (M+H), 실측치 385.1.
d) 4-(4-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-시스-2,6-디메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 및 4-(4-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-트란스-2,6-디메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00127
DCM (20 mL) 중의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산, 칼륨염 (실시예 3, 단계 (d)에서 제조, 384 mg, 1.00 mmol), DIEA (0.34 ㎕, 2.0 mmol), 4-(4-아미노-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-2,6-디메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (전단계에서 제조, 384 mg, 1.00 mmol) 및 PyBroP (699 mg, 1.50 mmol)의 혼합물을 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL) 및 물 (10 mL)으로 세정하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜, 상기 2개의 표제 화합물의 혼합물 (321 mg, 50.7%)을 얻었다. 혼합물을 실리카 상 (10 내지 20% EtOAc/헥산)에서 크로마토그래피로 분석한 바, 각각의 표제 화합물을 얻었다.
4-(4-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-트란스-2,6-디메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (31 mg). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C35H51N5O4Si: 계측치 634.3 (M+H), 실측치 634.1.
4-(4-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-트란스-2,6-디메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 10%로 오염되어 있는 4-(4-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-시스-2,6-디메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (290 mg). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C35H51N5O4Si: 계측치 634.3 (M+H), 실측치 634.1.
e) 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(시스-2,6-디메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드 비스트리플루오로아세트산 염 및 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(트란스-2,6-디메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드 비스트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00128
실시예 14, 단계 (b)의 절차에 따라, 4-(4-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-시스-2,6-디메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 290 mg (0.457 mmol) 및 4-(4-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-트란스-2,6-디메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 31 mg (0.048 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(시스-2,6-디메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드 비스트리플루오로아세트산 염 (93 mg, 32%): 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.11 (s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.22 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 1.75-1.92 (m, 4H), 1.56 (m, 3H), 1.37 (m, 6H). 질량 스펙트럼, ESI, m/z): C24H29N5O: 계측치 404.2 (M+H), 실측치 404.2.
5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(트란스-2,6-디메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드 비스트리플루오로아세트산 염 (17.3 mg, 56%). 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 13.9 (br s, 1H), 10.3 (br s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.75 (br s, 1H), 7.26 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 2 Hz), 5.92 (br s, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.1-3.3 (m, 4H), 2.25-2.42 (m, 6H), 2.05-1.78 (m, 6H), 1.62 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.43 (d, 3H, J = 6.3 Hz). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C24H29N5O: 계측치 404.2 (M+H), 실측치 404.2.
실시예 52:
5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(R)-(+)-(2,3-디하이드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드
Figure 112007036100258-PCT00129
a) 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(R)-(+)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드
Figure 112007036100258-PCT00130
MeOH (2 mL) 중의 (R)-(+)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실산메틸 (0.16 mL, 1.0 mmol)의 용액에, 2 N KOH (0.5 mL, 1 mmol)를 가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 20 분간 교반하하고, 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 에테르 (10 mL)에 현탁시켜, 5 분간 초음파 처리하였다. 그 다음에, 에테르를 제거하고, 얻어진 잔사를 진공하에 4 시간 건조시켜, 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용되는 (R)-(+)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실산칼륨 염 (173 mg, 94%)을 얻었다.
DCM (1.5 mL) 중의 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 14, 단계 (b)에서 제조, 40 mg, 0.08 mmol)의 용액을, (R)-(+)-2,2-디메틸-1,3-디옥살란-4-카복실산칼륨 염 (상기에서 제조, 18 mg, 0.090 mmol), EDCI (18.8 mg, 0.0900 mmol), HOBt (13.2 mg, 0.0900 mmol) 및 DIEA (42 ㎕, 0.24 mmol)의 혼합물에 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 6 시간 교반하였다. 물 (10 mL)을 가하고, DCM 층을 분 리하여, 건조시켜 (Na2SO4), 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 상 (2% MeOH/DCM)에서 크로마토그래피로 분석한 바, 표제 화합물 (47 mg, 97%)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C28H33N5O4: 계측치 504.2 (M+H), 실측치 503.9.
b) 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(R)-(+)-(2,3-디하이드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드
Figure 112007036100258-PCT00131
MeOH (1 mL) 중의 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(R)-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드 (전단계에서 제조, 45 mg, 0.090 mmol)의 용액에, 2 N HCl (2 mL) 수용액을 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 12 시간 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 얻어진 잔사를 4 시간 건조시켰다. 에테르 (10 mL)를 가해, 5 분간 초음파 처리하였다. 에테르를 진공하에 제거하고, 잔사를 12 시간 건조시켜, 표제 화합물 (21.3 mg, 52%)을 얻었다. 1H-NMR (DMSO; 400 MHz): δ 14.1 (br s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 5.72 (br s, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.12-2.24 (m, 4H), 1.31-1.38 (m, 10H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C25H29N5O4: 계측치 464.2 (M+H), 실측치 464.1.
실시예 53:
5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(1-메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00132
a) 4-(1-메톡시-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-페닐아민
Figure 112007036100258-PCT00133
THF (20 mL) 중의 N-메톡시피페리디논 (J. Org. Chem., 26, 1867, (1961), 650 mg, 5.00 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, Ar 하에서 LDA (사이클로헥스, THF 및 에틸벤젠 중의 1.5 M 용액, 4.3 mL, 6.4 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 동일한 온도에서 30 분간 교반하고, THF (20 mL) 중의 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (2.3 g, 6.4 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 추가로 30 분간 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 실온에서 30 분 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 얻어진 잔사를 EtOAc (20 mL)에 용해시켜 냉수 (2 × 1O mL)로 세정하였다. EtOAc 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜, 다음 단계에 직접 사용되는 백색 폼으로서의 트리플루오로메탄술폰산 1-메톡시-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일 에스테르 (980 mg, 71%)를 얻었다.
그 다음에, 4-아미노페닐보론산 (219 mg, 1.00 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 1-메톡시-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일 에스테르 (상기에서 제조, 261 mg, 1.00 mmol)를 사용하여, 실시예 35, 단계 (b)의 스즈키 커플링 절차에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (20 내지 50% EtOAc/헥산로 분석한 바, 60 mg (29%)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C12H16N2O: 계측치 205.1 (M+H), 실측치 205.2.
b) 2-사이클로헥스-1-에닐-4-(1-메톡시-피페리딘-4-일)-페닐아민
Figure 112007036100258-PCT00134
MeOH (5 mL) 중의 4-(1-메톡시-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-페닐아민 (전단계에서 제조) (40.8 mg, 0.200 mmol)의 용액을 20 psi에서 10% Pd/C (20.4 mg)에서 1 시간 동안 수소화하였다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켜, 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용되는 4-(1-메톡시-피페리딘-4-일)- 페닐아민 (38 mg, 92%)을 얻었다.
DCM (2 mL) 중의 4-(1-메톡시-피페리딘-4-일)-페닐아민 (상기에서 제조, 42 mg, 0.20 mmol)의 용액에, NBS (36.2 mg, 0.20 mmol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 세정하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용되는 2-브로모-4-(1-메톡시-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-페닐아민 (43 mg, 74.5%)을 얻었다.
그 다음에, 사이클로헥스-1-에닐 보론산 (27.9 mg, 1.00 mmol) 및 2-브로모-4-(1-메톡시-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-페닐아민 (상기에서 제조, 44 mg, 0.15 mmol)을 사용하여, 실시예 12, 단계 (d)의 스즈키 커플링 절차에 따라, 표제 화합물을 제조하여, 실리카 상에서 크로마토그래피로 분석한 바 (20 내지 50% EtOAc/헥산), 2-사이클로헥스-1-에닐-4-(1-메톡시-피페리딘-4-일)-페닐아민 (33 mg, 74%)을 얻었다. 질량 스펙트럼, (ESI, m/z): C18H26N2O: 계측치 287.2 (M+H), 실측치 286.8.
c) 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(1-메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드
Figure 112007036100258-PCT00135
DCM (2 mL) 중의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산, 칼륨염 (실시예 3, 단계 (d)에서 제조, 35.6 mg, 0.100 mmol), DIEA (0.34 ㎕, 0.20 mmol), 2-사이클로헥스-1-에닐-4-(1-메톡시-피페리딘-4-일)-페닐아민 (전단계에서 제조, 28.6 mg, 0.1 mmol) 및 PyBroP (69.9 mg, 0.150 mmol)의 혼합물을 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 세정하였다. 유기층을 분리하여, 건조시켜 (Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 분석한 바 (20 내지 40% EtOAc/헥산), 표제 화합물 (26 mg, 48%)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C29H41N5O3Si: 계측치 536.3 (M+H), 실측치 536.2.
d) 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(1-메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00136
DCM (0.5 mL) 및 EtOH (11 ㎕) 중의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(1-메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드 (전단계에서 제조, 31 mg, 0.020 mmol)의 용액에, TFA (0.1 mL)를 가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 얻어진 잔사를 1 시간 건조시킨 다음, 에테르 (10 mL)에 현탁시켜, 5 분간 초음파 처리하였다. 생성된 고체를 흡인 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (17.3 mg, 58%)을 얻었다. 1H-NMR (DMSO; 400 MHz): δ 9.70 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.05 (s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 3.30-3.55 (m, 5H), 2.41-2.62 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 4H), 1.60-1.85 (m, 8H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C23H27N5O2: 계측치 406.2 (M+H), 실측치 406.1.
실시예 54:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [6-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-5-일]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00137
a) 5-니트로-3',6'-디하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00138
톨루엔 4 mL 및 EtOH 2 mL 중의 2-브로모-5-니트로피리딘 202 mg (0.994 mmol)의 용액을, 4-트리플루오로메탄-술포닐옥시-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 338 mg (1.09 mmol) (Synthesis, 993, (1991)) 및 2 M Na2CO3 수용액 1.49 mL (2.981 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 초음파 처리를 통해 탈기하여, 아르곤하에 두고, Pd(PPh3)4 80.3 mg (0.00700 mmol)로 처리하여, 80℃로 4 시간 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 수세하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 10 내지 25% EtOAc-헥산을 이용한 50-g 실리카 배리언 메가본드 일루트 칼럼 (Varian MegaBond Elut Column) 상에서 크로마토그래피로 분석한 바, 담황색 고체로서의 표제 화합물을 226 mg (75%) 얻었다: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C15H19N3O4: 계측치 306.1 (M+H), 실측치 305.7.
b) 5-아미노-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00139
5 mL MeOH 중의 5-니트로-3',6'-디하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 tert-부틸 에스테르 (전단계에서 제조) 226 mg (0.740 mmol)의 용액을, 실온에서 10% Pd/C (데구사 타입 E101-NE/W, Aldrich 제, 50 중량% 물) 110 mg 및 H2 1 atm로 18 시간 처리하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를MeOH로 세정하였다. 농축한 바, 무색 글래스상 고체로서의 표제 화합물을 220 mg (107%) 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C15H23N3O2: 계측치 278.2 (M+H), 실측치 278.0.
c) 5-아미노-6-브로모-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00140
CH2Cl2 10 mL 중의 5-아미노-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 tert-부틸 에스테르 (전단계에서 제조) 220 mg (0.793 mmol)의 용액을, 실온에서 20 분간 N-브로모숙신이미드 134 mg (0.753 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 진공하에 농축시켰다. 10 내지 35% EtOAc-헥산을 이용한 50-g 실리카 배리언 메가본드 일루트 칼럼 상에서 잔사를 크로마토그래피로 분석한 바, 무색 글래스상 고체로서의 표제 화합물을 209 mg (74%) 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 6.97 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.28-4.15 (br s, 2H), 4.06-3.90 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.77-2.68 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
d) 5-아미노-6-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00141
톨루엔 5 mL 및 EtOH 2.5 mL 중의 5-아미노-6-브로모-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 tert-부틸 에스테르 (전단계에서 제조) 209 mg (0.587 mmol)의 용액을, 4,4-디사이클로헥스-1-에닐보론산 99.3 mg (0.645 mmol) 및 2 M Na2CO3 수용액 2.34 mL (4.69 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 초음파 처리를 통해 탈기하고, 아르곤하에 두고, Pd(PPh3)4 47.4 mg (0.0410 mmol)로 처리하여, 80℃로 16 시간 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수세하였다. 수층을 추가의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합한 다음, MgSO4로 건조시켜. 진공하에 농축시켰다. 25% EtOAc-헥산을 이용한 50-g 실리카 배리언 메가본드 일루트 칼럼 상에서 잔사를 크로마토그래피로 분석한 바, 백색 폼상 (foamy) 고체로서의 표제 화합물을 150 mg (66%) 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C23H35N3O2: 계측치 386.3 (M+H), 실측치 386.3.
e) 5-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-6-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00142
CH2Cl2 15 mL 중의 5-아미노-6-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 tert-부틸 에스테르 (전단계에서 제조) 150 mg (0.389 mmol)의 용액을, 4-시아노-1-(2-트리메틸실라 닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산칼륨 염 (실시예 3, 단계 (b)에서 제조) 131 mg (0.428 mmol), PyBroP 272 mg (0.584 mmol) 및 DIEA 203 ㎕ (1.17 mmol)로 실온에서 3 시간 처리하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 진공하에 농축시켰다. 50% EtOAc-헥산을 이용한 50-g 실리카 배리언 메가본드 일루트 칼럼 상에서 잔사를 크로마토그래피로 분석한 바, 백색 고체로서의 표제 화합물을 215 mg (87%) 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C34H50N6O4Si: 계측치 635.4 (M+H), 실측치 635.3.
f) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [6-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-5-일]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00143
CH2Cl2 10 mL 중의 5-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-6-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 tert-부틸 에스테르 (전단계에서 제조) 215 mg (0.339 mmol)의 용액을, 실온에서 4 시간 동안 MeOH 세 방울 및 TFA 3 mL로 처리하였다. MeOH (10 mL)를 가하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 10% MeOH-CH2Cl2을 이용한 50-g 실리카 배리언 메가본드 일루트 칼럼 상에서 잔사를 크로마토그래피로 분석한 바, 백색 고체로서의 표제 화합물을 210 mg (97%) 얻었다. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.59 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.04 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.02-5.93 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.32-3.03 (m, 3H), 2.54-2.42 (m, 2H), 2.23- 2.02 (m, 6H), 1.1 1 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C23H28N6O: 계측치 405.2 (M+H), 실측치 405.2.
실시예 55:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [1'-(2-디메틸아미노-아세틸)-6-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-5-일]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00144
CH2Cl2 4 mL 중의 N,N-디메틸글리신 20.9 mg (0.203 mmol)의 현탁액을, 실온에서 1 시간 동안 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드 (BOP-Cl) 49.8 mg (0.197 mmol) 및 Et3N 75 ㎕ (0.54 mmol)로 처리하였다. 그 다음에, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [6-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-5-일]-아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 54, 단계 (f)에서 제조) 70.0 mg (0.135 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 수세하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 0.1% TFA/H2O 중에서 30 분간에 걸쳐서 10 내지 80% CH3CN으로 용리하는 RP-HPLC (C18)로 정제한 바, 백색 고체로서의 표제 화합물을 34.9 mg (53%) 얻었다. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.05 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.05-5.98 (m, 1H), 4.68 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 3.82 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 3.16-3.05 (m, 1H), 3.01-2.94 (m, 6H), 2.52-2.40 (m, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.17-2.10 (m, 2H), 2.09-1.87 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.12 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C27H35N7O2: 계측치 490.3 (M+H), 실측치 490.4.
실시예 56:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [6-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-1'-(2-메탄술포닐-에틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-5-일]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00145
CH2Cl2 10 mL 중의 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [6-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-5-일]-아미드 (실시예 54, 단계 (f)에서 제조) 70.0 mg (0.135 mmol)의 용액을, 실온에서 6 시간 동안 메탄술폰산 2-메탄술포닐-에틸 에스테르 (실시예 40, 단계 (a)에서 제조) 32.7 mg (0.162 mmol) 및 DIEA 70.5 ㎕ (0.405 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 수세하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 진공하에 농축시켰다. 잔사를 0.1% TFA/H2O 중에서 30 분간에 걸쳐서 20 내지 60% CH3CN으로 용리하는 RP-HPLC (C18)로 정제한 바, 백색 고체로서의 표제 화합물을 48 mg (85%) 얻었다. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.05 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.05-5.98 (m, 1H), 3.85-3.66 (m, 6H), 3.29-3.21 (m, 2H), 3.20-3.01 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.53-2.45 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 4H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.62 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 1.1 1 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C26H34N6O3S: 계측치 511.2 (M+H), 실측치 511.3.
실시예 57:
5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {4-[1-(2-아미노-2-메틸-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00146
a) {2-[4-(4-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-피페리딘-1-일]-1,1-디메틸-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00147
DCM 2.5 mL 및 EtOH 0.4 mL 중의 4-(4-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (231 mg, 0.380 mmol) (실시예 14, 단계 (a)에서 제조)의 용액에, TFA 700 ㎕를 가해, 용액을 25℃에서 3 시간 교반하였다. 반응물을 EtOH 4 mL로 희석한 다음, 농축시켜, 1H-NMR 및 LC/MS로 분석한 바, 출발물질에 대한 5-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 트리플루오로아세트산 염의 약 2:1 혼합물을 얻었으며, 이는 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. DCM 3 mL 중의 혼합물을, DCM 3 mL 중의 2-tert-부톡시카보닐아미노-2-메틸-프로피온산 (53 mg, 0.70 mmol), DIEA (122 ㎕, 0.700 mmol) 및 PyBroP (144 mg, 0.300 mmol)의 용액에 가해, 반응물을 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (25 mL)로 희석하여, 포화 NaHCO3 수용액 (1 × 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세정하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 분취용 TLC (50% EtOAc-헥산)로 정제한 바, 백색 고체로서의 표제 화합물을 40 mg (15%) 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C37H55N6O5Si: 계측치 691.3 (M+H), 실측치 691.1.
b) 5-시아노-1H-이미다졸-1-카복실산 {4-[1-(2-아미노-2-메틸-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-아미드 트리플루오로아세트산 염
DCM 2 mL 및 EtOH 20 ㎕ 중의 {2-[4-(4-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-피페리딘-1-일]-1,1-디메틸-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (40 mg, 0.050 mmol)의 용액에, TFA 1.5 mL를 가하였다. 용액을 25℃에서 3 시간 동안 교반하고, EtOH 2 mL로 희석하여, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에테르로 트리튜레이션 (trituration)한 바, 백색 고체로서의 표제 화합물을 8.4 mg (29%) 얻었다. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.07 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.55-4.48 ( m, 1H), 3.30 (s, 6H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 4H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 6H), 1.64-1.61 (m, 2H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C26H33N6O2: 계측치 461.2 (M+H), 실측치 461.3.
실시예 58:
5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [6-사이클로헥스-1-에닐-1'-(2-메탄술포닐-에틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-5-일]-아미드
Figure 112007036100258-PCT00148
a) 5-아미노-6-사이클로헥스-1-에닐-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00149
EtOH 5 mL, 톨루엔 10 mL 및 2 M Na2CO3 5 mL 중의 5-아미노-6-브로모-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 tert-부틸 에스테르 (331 mg, 0.93 mmol) (실시예 54, 단계 (c)에서 제조) 및 사이클로헥센-1-일 보론산 (141 mg, 1.11 mmol)의 혼합물에, Pd(PPh3)4 (107 mg, 0.0930 mmol)을 가해, 반응 생성물을 80℃에서 16 시간 가열하였다. 반응물을 에테르 100 mL 및 염수 100 mL로 희석하고, 층분리를 행하였다. 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 30 내지 60% 에테르-헥산)로 정제한 바, 담갈색 오일로서의 표제 화합물을 248 mg (74%) 얻었다. LC-MS (ESi, m/z): C21H32N3O2 (M+H): 계측치 358.2, 실측치 358.1.
b) 5-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-6-사이클로헥스-1-에닐-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00150
DCM 8 mL 중의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산칼륨 염 (296 mg, 0.970 mmol) (실시예 3, 단계 (d)에서 제조)의 용액에, DIEA (291 ㎕, 1.72 mmol) 및 PyBroP (512 mg, 1.10 mmol)를 가해, 반응물을 25℃에서 15 분간 교반하였다. DCM 4 mL 중의 5-아미노-6-사이클로헥스-1-에닐- 3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 tert-부틸 에스테르 (233 mg, 0.65 mmol) (전단계에서 제조)의 용액을 가해, 반응물을 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (25 mL)로 희석하여, NaHCO3 (1 × 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세정하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% MeOH-CHCl3)로 정제한 바, 백색 고체로서의 표제 화합물을 167 mg (40%) 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C32H46N6O4Si: 계측치 607.3 (M+H), 실측치 607.3.
c) 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (6-사이클로헥스-1-에닐-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-5-일)-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007036100258-PCT00151
실시예 14, 단계 (b)와 유사한 절차를 이용하여, 5-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-6-사이클로헥스-1-에닐-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 tert-부틸 에스테르 (167 mg, 0.27 mmol)로부터 표제 화합물을 제조한 바, 백색 고체로서의 표제 화합물을 57 mg (43%) 얻었다. LC-MS (ESI, m/z): C21H24N6O: 계측치 377.2 (M+H), 실측치 377.2.
d) 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [6-사이클로헥스-1-에닐-1'-(2-메탄술포닐-에틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-5-일]-아미드
DCM 5 mL 중의 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (6-사이클로헥스-1-에닐-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-5-일)-아미드 트리플루오로아세트산 염 (57 mg, 0.11 mmol)의 슬러리에, DIEA (50.4 ㎕, 0.290 mmol)를 가한 다음, 메탄술폰산 2-메탄술포닐-에틸 에스테르 (실시예 40, 단계 (a)에서 제조) 30.5 mg (0.150 mmol)을 가하였다. 반응물을 하룻밤 동안 교반하고, DCM 20 mL로 희석한 후, 포화 NaHCO3 수용액 (1 × 20 mL)으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 분취용 TLC (실리카 겔, 40% EtOAc-헥산)로 정제한 바, 백색 고체로서의 표제 화합물 을 22.3 mg (40%) 얻었다. 1H-NMR (DMSO; 400 MHz): δ 10.02 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.96 (s, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.02-2.99 (m, 3H), 2.73 (t, 2H, J = 2.7 Hz), 2.39-2.37 (m, 2H), 2.11-2.05 (m, 4H), 1.85-1.64 (m, 10H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C24H31N6O3S: 계측치 483.2 (M+H), 실측치 483.3.
실시예 59:
실시예 3에 기재한 중간체의 합성에 대한 다른 방법을 이하에 기재한다.
4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산칼륨 염
Figure 112007036100258-PCT00152
a) 1H-이미다졸-4-카보니트릴
Figure 112007036100258-PCT00153
기계식 교반기, 온도 프로브, 콘덴서, 및 질소 인렛을 갖는 추가 깔때기를 구비한 22 L 사구 둥근 바닥 플라스크에, 1H-이미다졸-4-카복스알데히드 (Aldrich 제, 1.10 kg, 11.5 mol) 및 피리딘 (3.0 L, 3.0 mol)을 주입하였다. 반응 플라스크를 빙욕으로 8℃로 냉각시키고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (871 g, 12.5 mol)을 부분적으로 서서히 가해, 내부 온도를 30℃ 이하로 유지시켰다. 반응물을 주위온도로 냉각시켜, 주위온도에서 2 시간 교반시켰다. 얻어진 진한 황색 용액을 가열 맨틀로 80℃로 가열하고, 아세트산 무수물 (2.04 L, 21.6 mol)을 200 분에 걸쳐서 적가하여, 첨가시에 온도를 110℃ 이하로 유지시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 30 분간 가열한 후에, 주위온도로 냉각시킨 다음, 빙욕 중에서 더욱더 냉각시켰다. 내부 온도가 30℃ 이하로 유지되는 비율로 25 wt% NaOH (5.5 L)를 가해, pH를 8.0 (pH 미터)로 조정하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 22 L 분액 깔때기로 이송하여, 에틸 아세테이트 (6.0 L)로 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 염수 (2 × 4.0 L)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 35℃에서 감압하에농축 건조시켜, 황색 반고체로서의 조생성물을 얻었다. 얻어진 반고체를 톨루엔 (3.0 L)에 현탁시키고, 1 시간 교반한 후에, 여과하여, 담황색 고체를 얻은 다음, 톨루엔 (3.0 L)에 재현탁시키고, 1 시간 교반하였다. 얻어진 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 톨루엔 (2 × 500 mL)으로 세정하여, 담황색 고체로서의 표제 화합물 (870 g, 82%)을 얻었다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 할당된 구조와 일치하였다.
b) 1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카보니트릴 및 3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-이미다졸-4-카보니트릴
Figure 112007036100258-PCT00154
기계식 교반기, 온도 프로브, 및 질소 인렛을 갖는 추가 깔때기를 구비한 22 L 사구 둥근 바닥 플라스크에, 1H-이미다졸-4-카보니트릴 (830 g, 8.91 mol, 전단계에서 제조), 탄산칼륨 (2.47 kg, 17.8 mol) 및 아세톤 (6.0 L)을 주입하였다. 교반을 개시하고, 혼합물을 빙욕으로 10℃로 냉각시켰다. SEMCl (1.50 kg, 9.00 mol)을 210 분간에 걸쳐서 추가 깔때기를 통해 가해, 내부 온도를 15℃ 이하로 유지시켰다. 그 다음에, 반응물을 주위 온도로 가온하고, 주위온도에서 하룻밤 동안 (20 시간) 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 빙욕 중에서 10℃로 냉각시키고, 30 분간에 걸쳐서 물 (8.0 L)을 서서히 가해 켄칭하여, 내부 온도를 30℃ 이하로 유지시켰다. 얻어진 혼합물을 22 L 분액 깔때기로 이송하여, 에틸 아세테이트 (2 × 7.0 L)로 추출하였다. 유기물을 합한 다음, 35℃에서 감압하에 농축시켜, 암갈색 오일로서의 조생성물을 얻은 다음, 용리액으로서 2:1 헵탄/에틸 아세테이트 (15 L)를 사용하여, 실리카 겔의 플러그 (16.5 × 20 cm, 2.4 kg 실리카 겔)를 통해 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합쳐서, 35℃에서 감압하에 농축시켜, 담갈색 오일로서의 표제 화합물의 혼합물 (1785 g, 90%)을 얻었다. 1H NMR 스펙트럼은 할당된 구조와 일치하고, 위치 이성질체의 64:36 비율의 존재를 나타내었다.
c) 2-브로모-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카보니트릴
Figure 112007036100258-PCT00155
기계식 교반기, 온도 프로브, 콘덴서, 및 질소 인렛을 갖는 추가 깔때기를 구비한 22 L 사구 둥근 바닥 플라스크에, 1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카보니트릴, 3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-이미다졸-4-카보니트릴 (600 g, 2.69 mol, 전단계에서 제조) 및 사염화탄소 (1.8 L)의 혼합물을 주입하였 다. 교반을 개시하고, 혼합물을 60℃로 가열하였다. 이 때, N-브로모숙신이미드 (502 g, 2.82 mol)를 30 분간에 걸쳐서 여러 부분으로 가한 바, 74℃로 발열을 일으켰다. 반응물을 60℃로 냉각시키고 추가로 60℃에서 1 시간 교반시켰다. 반응물을 서서히 주위온도로 냉각시켜, 얻어진 슬러리를 여과한 다음, 여액을 포화 NaHCO3 용액 (4.0 L)으로 세정하였다. 용리액으로서 2:1 헵탄/에틸 아세테이트 (6.0 L)를 사용하여, 유기물을 실리카 겔의 플러그 (8 × 15 cm, 실리카 겔: 600 g)를 통과시켰다. 생성물 (TLC 분석에 따름)을 함유하는 분획을 합쳐서, 감압하에 농축시켜, 결정성 담황색 고체를 얻은 다음, 여과하고, 헵탄 (500 mL)으로 세정하여, 결정성 백색 고체로서의 표제 화합물 (593 g, 73%)을 얻었다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 할당된 구조와 일치하고, 마이너 위치 이성질체의 증거는 나타나지 않았다.
d) 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산에틸 에스테르
Figure 112007036100258-PCT00156
기계식 교반기, 온도 프로브, 및 질소 인렛을 갖는 추가 깔때기를 구비한 12 L 사구 둥근 바닥 플라스크에, 2-브로모-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카보니트릴 (390 g, 1.29 mol, 전단계에서 제조) 및 무수 테트라하이드로푸란 (4.0 L)을 주입하였다. 교반을 개시하고, 반응 혼합물을 드라이 아이스/아세톤 욕을 이용하여 -50℃로 냉각시켰다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중의 2.0 M, 760 mL, 1.52 mol)을 30 분간에 걸쳐서 추가 깔때기를 통해 가해, 내부 온도를 -40℃ 이하로 유지시켰다. 반응물을 -43℃에서 추가로 30 분간 교반한 후에, -78℃로 냉각시켰다. 클로로포름산에틸 (210 mL, 2.20 mol)을 10 분간에 걸쳐서 추가 깔때기를 통해 가해, 내부 온도를 -60℃ 이하로 유지시켰다. 반응물을 -70℃에서 추가로 40 분간 교반한 후에, 드라이 아이스/아세톤 욕을 제거하고, 반응물을 5 시간에 걸쳐서 주위 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 빙욕 중에서 0℃로 냉각시켜, 내부 온도를 10℃ 이하로 유지하는 속도로 염화암모늄 포화용액 (1.8 L)을 서서히 가해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 12 L 분액 깔때기에 이송하여, 에틸 아세테이트 (4.0 L)로 희석하고, 층분리를 행하였다. 유기층을 염수 (2 × 2.0 L)로 세정하고, 35℃에서 감압하에 농축시켜, 갈색 오일을 얻었다. 원유를 디클로로메탄 (300 mL)에 용해시키고, 크로마토그래피 (15 × 22 cm, 실리카 겔 1.5 kg, 10:1 내지 4:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제한 바, 황색 오일을 얻고, 이를 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 헵탄 (2.0 L)로 희석하여, 냉장고에 5 시간 보관하였다. 얻어진 슬러리를 여과하여, 결정성 백색 고체로서의 표제 화합물 (141 g, 37%)을 얻었다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 할당된 구조와 일치하였다.
e) 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산칼륨 염
Figure 112007036100258-PCT00157
기계식 교반기, 온도 프로브, 및 질소 인렛을 갖는 추가 깔때기를 구비한 5 L 삼구 둥근 바닥 플라스크에, 5 (400 g, 1.35 mol) 및 에탄올 (4.0 L)을 주입하였다. 교반을 개시하고, 모든 고체를 용해한 후에 수욕을 사용하였다. 6 N KOH 용액 (214.0 mL, 1.29 mol)을 15 분간에 걸쳐서 추가 깔때기를 통해 가해, 내부 온도를 25℃ 이하로 유지시키고, 반응물을 실온에서 5 분간 교반하였다. 그 다음에, 용액을 20℃에서 감압하에 농축 건조시켜, 백색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE, 4.0 L)에 현탁시키고, 30 분간 교반한 후에, 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 MTBE (1.0 L)로 세정하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻은 다음, 주위온도에서 4 시간 동안 진공하에 추가로 건조시켰다 (366 g, 89%). 1H NMR, 13C NMR, 질량 스펙트럼은 할당된 구조와 일치하였다. 원소분석: C11H16KN3O3Si: 계측치: C, 43.25; H, 5.28; N, 13.76. 실측치: C, 42.77; H, 5.15; N, 13.37. 칼 피셔: 1.3% H2O.
IV. 결과
자기 인산화, 형광 편광 경합 면역측정법을 이용하여, 선택된 일반식 I의 화합물에 의해 나타나는 c-fms 억제에 관한 효을 측정하였다. 블랙 96 웰 마이크로플레이트 (LJL BioSystems)에서 분석을 행하였다. 사용된 분석 완충액은 100 mM 4-(2-하이드록시에틸)피페라진 1-에탄술폰산 (HEPES), pH 7.5, 1 mM 1,4-디티오-DL-트레이톨 (DTT), 0.01% (v/v) 트윈-20이었다. 화합물을 분석 직전에 4% 디메틸술폭사이드 (DMSO)를 함유하는 분석 완충액에 희석시켰다. 각 웰에, 화합물 5 ㎕를 가한 다음, 분석 완충액 중에 33 nM c-fms (Johnson & Johnson PRD) 및 16.7 mM MgCl2 (Sigma)를 함유하는 믹스 3 ㎕를 가하였다. 분석 완충액에 5 mM ATP (Sigma) 2 ㎕를 가해, 키나제 반응을 개시하였다. 분석에 있어서의 최종 농도는 10 nM c-fms, 1 mM ATP, 5 mM MgCl2, 2% DMSO이었다. 대조 반응은 각 플레이트에서 행하였다: 포지티브 및 네가티브 대조 웰에 있어서, 분석 완충액 (DMSO 중에서 4%로 조제)을 화합물 대신에 사용되었으며; 또한, 포지티브 대조 웰은 50 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 1.2 ㎕를 수용하였다.
플레이트를 실온에서 45 분간 인큐베이션하였다. 인큐베이션 종료 시에, 반응물을 50 mM EDTA 1.2 ㎕로 켄칭하였다 (EDTA는 이 시점에서 포지티브 대조 웰에 첨가되지 않았다; 상기 참조). 5 분간의 인큐베이션 후에, 각 웰은 각각, 안티포스포티로신 항체, 10X, PTK 그린 트레이서 (green tracer), 1OX (볼텍스트 (vortexed)), FP 희석 완충액 (모두 Pan Vera 제, cat. # P2837)을 수용하였다. 플레이트를 커버하고, 실온에서 30 분간 인큐베이션한 다음, 애널리스트에서 형광 편광을 판독하였다. 기기 세팅은: 485 nm 여기 필터; 530 nm 발광 필터; Z 높이: 웰 중간부; G 인자: 0.93 이었다. 이러한 조건하에서, 포지티브 및 네가티브 대조군에 대한 형광 편광도는 각각 약 300 및 150이며, c-fms 반응의 100% 및 0% 억제 를 정의하는데 사용되었다. 리포트된 IC50 값은 3개의 독립적인 측정치의 평균이다.
표 1은 본 발명의 대표적인 화합물을 나타낸다.
(표 1)
Figure 112007036100258-PCT00158
Figure 112007036100258-PCT00159
Figure 112007036100258-PCT00160
Figure 112007036100258-PCT00161
Figure 112007036100258-PCT00162
Figure 112007036100258-PCT00163
Figure 112007036100258-PCT00164
Figure 112007036100258-PCT00165
Figure 112007036100258-PCT00166
Figure 112007036100258-PCT00167
Figure 112007036100258-PCT00168
Figure 112007036100258-PCT00169
Figure 112007036100258-PCT00170
이상의 명세서는 예시목적으로 제공된 실시예에 의해 본 발명의 원리를 교시 하고 있으나, 본 발명의 실시는 이하의 청구의 범위 및 이들의 등가물의 범위 내에 포함되는 통상의 변형, 적용 및/또는 변경예를 모두 망라한다.
상기 명세서에 기재한 모든 공보는 그 전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함되어 있다.

Claims (31)

  1. 일반식 I의 신규 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007036100258-PCT00171
    상기식에서, A는 페닐 또는 피리딜이며, 각각은 클로로, 플루오로, 메틸, -N3, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -S(알킬), -O(알킬) 또는 4-아미노페닐 중 하나로 치환될 수 있고;
    W는 피롤릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 푸라닐이며, 각각은 탄소 원자를 통해 연결될 수 있고, 피롤릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 푸라닐은 다른 탄소에 연결되는 하나의 -Cl, -CN, -NO2, -OMe 또는 -CF3 치환기를 포함하며;
    R2는 사이클로알킬, 티오페닐, 디하이드로술포노피라닐, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피리딜 또는 디하이드로피라닐이고, 각각은 클로로, 플루오로 및 C(1-3)알킬 중 각각의 1개 또는 2개로 독립적으로 치환될 수 있으나, 단, 테트라하이드로피리딜은 탄소-탄소 결합을 통해 환 A에 연결되고;
    X는
    Figure 112007036100258-PCT00172
    이며;
    Z는 CH 또는 N이고;
    D1 및 D2는 각각 수소이거나, 또는 함께 취해 산소에 대한 이중 결합을 형성하며;
    D3 및 D4는 각각 수소이거나, 또는 함께 취해 산소에 대한 이중 결합을 형성하고;
    D5는 수소 또는 -CH3이며, -CH3는 상대적으로 배향된 신 (syn) 또는 안티 (anti)형일 수 있고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬이며;
    E는 N, S, O, SO 또는 SO2이나, 단 E는 다음 세가지 조건, 즉 Qa가 존재하지 않고, Qb가 존재하지 않으며, R3가 E에 대한 결합점이 N인 아미노기 또는 환상 아미노 라디칼인 것이 동시에 충족되는 경우에는 N이 아닐 수 있고;
    Qa는 존재하지 않거나, -CH2-, -CH2CH2- 또는 C(O)이며;
    Qb는 존재하지 않거나, -NH-, -CH2-, -CH2CH2- 또는 C(O)이나, 단 Qb는 Qa가 C(O)인 경우에는 C(O)가 아닐 수 있으며, 또한 Qb는 E가 N이고 Qa가 존재하지 않는 경우에는 -NH-가 아닐 수 있고, Qb는 R3가 Qb에 대한 결합점이 N인 아미노기 또는 환상 아미노 라디칼인 경우에는 -NH-가 아닐 수 있으며;
    R3는 수소, 하이드록시알킬아미노, (하이드록시알킬)2아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 디하이드록시알킬, 알콕시, 디알킬아미노, 하이드록시알킬, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-알킬-R4, -NH2, 또는 적어도 하나의 헤테로 원자 N을 포함하고 S, SO2, N 및 O 중에서 선택되는 추가의 헤테로 부분을 임의로 포함할 수 있는 5 또는 6원환이고, 5 또는 6원환은 포화되거나, 부분 포화되거나, 5 또는 6원환 중의 방향족 질소가 N-옥사이드로서 존재할 수 있는 방향족일 수 있으며, 5 또는 6원환은 임의로 메틸, 할로겐, 알킬아미노 또는 알콕시로 치환될 수 있고; R3는 또한 존재하지 않을 수 있으나, 단 E가 질소이면 R3가 존재하지 않고;
    R4는 수소, -OH, 알콕시, 카복시, 카복사미도 또는 카바모일이다.
  2. 제 1 항에 있어서, W가 하나의 -CN으로 치환되는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    A가 클로로, 플루오로, 메틸, -N3, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -S(알킬), -O(알킬) 또는 4-아미노페닐 중 하나로 치환될 수 있는 피리딜이고;
    W가 하나의 -CN을 포함할 수 있는 이미다졸릴 (1H-이미다졸-2-일 등)이며;
    R2가 사이클로알킬인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    W가 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 푸라닐이고, 각각은 탄소 원자를 통해 연결될 수 있으며, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 푸라닐은 다른 탄소에 연결되는 하나의 -Cl 또는 -CN을 포함할 수 있고;
    R2가 사이클로알킬, 티오페닐, C(1-3)알킬 치환된 페닐, 디하이드로피라닐 및 1,1-디옥소-테트라하이드로티오피라닐이며;
    X가
    Figure 112007036100258-PCT00173
    이고;
    E가 N 또는 SO2이나, 단 E가 다음 세가지 조건, 즉 Qa가 존재하지 않고, Qb가 존재하지 않으며, R3가 E에 대한 결합점이 N인 아미노기 또는 환상 아미노 라디칼인 것을 동시에 충족하는 경우에는 N이 아닐 수 있고;
    R3가 수소, 페닐, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알킬(알킬)아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 디하이드록시알킬, 알콕시, 디알킬아미노, 하이드록시알킬, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2CH3, -NH2, 또는 피페리디닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴 및 피리딜로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 5 또는 6원환이며, 5 또는 6원환은 임의로 메틸, 할로겐, 알킬아미노 또는 알콕시로 치환될 수 있고, R3가 또한 존재하지 않을 수 있으나, 단 E가 질소이면 R3가 존재하지 않는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    A가 클로로, 플루오로 또는 메틸 중 하나로 치환될 수 있는 페닐이고;
    X가
    Figure 112007036100258-PCT00174
    이고, 일반식 II:
    Figure 112007036100258-PCT00175
    로 나타내는 바와 같이, 질소 치환기의 파라 위치의 페닐 A 환에 결합되며;
    D3 및 D4가 수소이고;
    E가 N 또는 SO2이나, 단 E가 다음 세가지 조건, 즉 Qa가 존재하지 않고, Qb가 존재하지 않으며, R3가 E에 대한 결합점이 N인 아미노기 또는 환상 아미노 라디칼인 것이 동시에 충족되는 경우에는 N이 아닐 수 있고;
    R3가 수소, 피페리디닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시알킬아미노, (하이드록시알킬)2아미노, 이미다졸릴, 1-메틸이미다졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 하이드록시알킬, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2CH3, -NH2 또는 모르폴리닐이며; R3가 또한 존재하지 않을 수 있으나, 단 E가 질소이면 R3가 존재하지 않는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    A가 페닐이고;
    W가 푸라닐-2-일, 1H-피롤-2-일 또는 1H-이미다졸-2-일이며, 각각은 4 또는 5 탄소에서 -CN으로 치환될 수 있고;
    R2가 사이클로알킬, 디하이드로술포노피라닐, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피리딜 또는 디하이드로피라닐이며, 각각은 클로로, 플루오로 및 C(1-3)알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환기 중 각각의 1개 또는 2개로 독립적으로 치환될 수 있으나, 단, 테트라하이드로피리딜은 탄소-탄소 결합을 통해 환 A에 연결되어야 하는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    W가 3H-2-이미다졸릴-4-카보니트릴 또는 5-시아노-1H-피롤-2-일이고;
    R2가 사이클로헥세닐 또는 사이클로펜테닐이며, 각각은 클로로, 플루오로, 또는 1 또는 2개의 C(1-3)알킬기로 치환될 수 있고;
    E가 N이나, 단 E가 다음 세가지 조건, 즉 Qa가 존재하지 않고, Qb가 존재하지 않으며, R3가 E에 대한 결합점이 N인 아미노기 또는 환상 아미노 라디칼인 것을 동시에 충족하는 경우에는 N이 아닐 수 있고;
    Z가 CH인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    W가 3H-2-이미다졸릴-4-카보니트릴이고;
    Qa가 CO이며;
    R3가 수소, 피페리디닐, 하이드록시알킬아미노, (하이드록시알킬)2아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 이미다졸릴, 1-메틸이미다졸릴, 피리디닐, 피리디닐 N-옥사이드, 하이드록시알킬, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2CH3, -NH2, 또는 모르폴리닐인 화합물.
  9. 5-시아노-푸란-2-카복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-페닐]-아미드,
    5-시아노-푸란-2-카복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(2-메틸-티오펜-3-일)-페닐]-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-2-(1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-일)-페닐]-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(1,1-디옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐]-아미드,
    5-시아노-푸란-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드,
    5-시아노-푸란-2-카복실산 [2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(1,1-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-4-피페리딘-4-일-페닐]-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-2-(1,1-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐]-아미드,
    5-시아노-푸란-2-카복실산 [2'-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-일]-아미드,
    5-시아노-푸란-2-카복실산 [2'-플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-일]-아미드,
    (4-{4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트산,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-카바모일메틸-피페리딘-4-일)-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐]-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4-메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-피페리딘-4-일-페닐]-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4-메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(1-피 리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {4-[1-(2-시아노-에틸)-피페리딘-4-일]-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로펜트-1-에닐-4-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로펜트-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드,
    4-시아노-1H-피롤-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(3,4,5,6-테트 라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-페닐]-아미드,
    4-시아노-1H-피롤-2-카복실산 [4-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐]-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(1-옥시-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(1-옥시-피리딘-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(3-모르폴린-4-일-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-{4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-피페리딘-1-카복실산 아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-{4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-피페리딘-1-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-3H-이미다졸-4-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-피리딘-4-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-{1-[2-(1-메틸- 1H-이미다졸-4-일)-아세틸]-피페리딘-4-일}-페닐)-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-피리딘-3-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-메탄술포닐-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-피리딘-2-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐]-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(1-{2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-아세틸}-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-모르폴린-4-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {4-[1-(3-아미노-3-메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-아미드 트리플루오로아세트산 염,
    4H-[1,2,4]-트리아졸-3-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 비스트리플루오로아세트산 염,
    5-클로로-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리 딘-4-일-페닐)-아미드 트리플루오로아세트산 염,
    5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(시스-2,6-디메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드 비스트리플루오로아세트산 염,
    5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(트란스-2,6-디메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드 비스트리플루오로아세트산 염,
    5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(R)-(+)-(2,3-디하이드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(1-메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세트산 염,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [6-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-5-일]-아미드 트리플루오로아세트산 염,
    5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {4-[1-(2-아미노-2-메틸-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-아미드 트리플루오로아세트산 염,
    5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [6-사이클로헥스-1-에닐-1'-(2-메탄술포닐-에틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-5-일]-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [1'-(2-디메틸아미노-아세틸)-6-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-5-일] -아미드 트리플루오로아세트산 염, 및
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [6-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-1'-(2-메탄술포닐-에틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-5-일]-아미드 트리플루오로아세트산 염으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물,
    및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 5 항에 있어서,
    5-시아노-푸란-2-카복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-페닐]-아미드, 및
    5-시아노-푸란-2-카복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(2-메틸-티오펜-3-일)-페닐]-아미드,
    및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  11. 제 6 항에 있어서,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-2-(1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-일)-페닐]-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(1,1-디옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐]-아미드,
    5-시아노-푸란-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(4-메틸-피페라진-1- 일)-페닐]-아미드,
    5-시아노-푸란-2-카복실산 [2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(1,1-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-4-피페리딘-4-일-페닐]-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-2-(1,1-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐]-아미드,
    5-시아노-푸란-2-카복실산 [2'-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-일]-아미드, 및
    5-시아노-푸란-2-카복실산 [2'-플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-일]-아미드,
    및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  12. 제 7 항에 있어서,
    (4-{4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트산,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-카바모일메틸-피페리딘-4-일)-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐]-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4-메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-피페리딘-4-일-페닐]-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4-메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {4-[1-(2-시아노-에틸)-피페리딘-4-일]-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로펜트-1-에닐-4-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로펜트-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드,
    4-시아노-1H-피롤-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-페닐]-아미드, 및
    4-시아노-1H-피롤-2-카복실산 [4-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐]-아미드,
    및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  13. 제 8 항에 있어서,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(1-옥시-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(1-옥시-피리딘-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(3-모르폴린-4-일-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-{4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-피페리딘-1-카복실산 아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-{4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-피페리딘-1-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-3H-이미다졸-4-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-피리딘-4-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-{1-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-아세틸]-피페리딘-4-일}-페닐)-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-피리딘-3-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-메탄술포닐-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-피리딘-2-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드, 및
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐]-아미드,
    및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  14. 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(1-{2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-아세틸}-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드인 화합물,
    및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드인 화합물,
    및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-모르폴린-4-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드인 화합물,
    및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {4-[1-(3-아미노-3-메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-아미드 트리플루오로아세트산 염,
    4H-[1,2,4]-트리아졸-3-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 비스트리플루오로아세트산 염,
    5-클로로-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-카복실산 (2-사이클로헥스-1-에닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 트리플루오로아세트산 염,
    5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(시스-2,6-디메 틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드 비스트리플루오로아세트산 염,
    5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(트란스-2,6-디메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드 비스트리플루오로아세트산 염,
    5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(R)-(+)-(2,3-디하이드록시-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(1-메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세트산 염,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [6-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-5-일]-아미드 트리플루오로아세트산 염,
    5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {4-[1-(2-아미노-2-메틸-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-아미드 트리플루오로아세트산 염, 및
    5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [6-사이클로헥스-1-에닐-1'-(2-메탄술포닐-에틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-5-일]-아미드로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물,
    및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[1-(2-메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드,
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [1'-(2-디메틸아미노-아세틸)-6-(4,4-디메 틸-사이클로헥스-1-에닐)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-5-일]-아미드 트리플루오로아세트산 염, 및
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [6-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-1'-(2-메탄술포닐-에틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐-5-일]-아미드 트리플루오로아세트산 염으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물,
    및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 적어도 하나의 제 1 항의 화합물 약 0.5 mg 내지 약 10 g을 포함하는 약제학적 제형.
  21. 제 20 항에 있어서, 비경구 또는 경구 투여에 적합한 제형.
  22. 키나제를 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 유효 억제량과 접촉시키는 것을 포함하는 단백질 티로신 키나제 활성을 억제하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 단백질 티로신 키나제가 c-fms인 방법.
  24. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 염증을 치료하는 방법.
  25. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 암을 치료하는 방법.
  26. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 심혈관 질환을 치료하는 방법.
  27. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 사구체 신염, 염증성 장질환, 인공 관절 장애, 사르코이도시스, 울혈성 폐색성 폐질환, 천식, 췌장염, HIV 감염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관 형성, 가령 황반변성증, 당뇨병성 망막증, 재협착, 정신 분열증 또는 알츠하이머형 인지증을 포함하는 포유동물의 염증 성분을 갖는 질환을 치료하는 방법.
  28. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료학적 유효량을 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 전이 또는 골관절염으로 인한 골격통, 또는 내장, 염증성, 및 신경성 통증을 포함하는 포유동물의 통증을 치료하는 방법.
  29. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료학적 유효량을 치료를 요하는 포유동 물에게 투여하는 것을 포함하는, 골다공증, 파젯병, 및 관절염, 인공 관절 장애, 골용해성 육종, 골수종, 및 뼈로의 종양 전이를 비롯한 골흡수가 병적 상태로 매개하는 다른 질환을 치료하는 방법.
  30. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료학적 유효량을 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 난소암, 자궁암, 유방암, 결장암, 위암, 유모 세포 백혈병 및 비소세포 폐암의 전이를 치료하거나 예방하는 방법.
  31. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료학적 유효량을 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 전신성 홍반성 낭창, 류머티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 또는 포도막염 등의 자기 면역 질환을 치료하는 방법.
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