JPH10507185A

JPH10507185A - ２−（イミダゾール−４−イル）カルバペネム誘導体、その中間体および抗菌剤としての使用

Info

Publication number: JPH10507185A
Application number: JP8512888A
Authority: JP
Inventors: ハント，エリック; コールトン，スティーブン; ヒンクス，ジェレミー・デイビッド
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1994-10-14
Filing date: 1995-10-02
Publication date: 1998-07-14
Also published as: EP0785937A1; WO1996011932A1

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）［式中、Ｒ^aまたはＲ^bは、各々、水素、所望により置換されていてもよい（Ｃ_1-6）アルキルであるか、または一緒になって酸素、窒素または硫黄より選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５または６員の複素環式環を形成し；Ｒ¹は置換されていないかまたはフッ素、所望により容易に除去できるヒドロキシ保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基、または所望により容易に除去できるアミノ保護基で保護されていてもよいアミノ基で置換されている（Ｃ_1-6）アルキルであり；Ｒ²は水素またはメチルであり、および−ＣＯ₂Ｒ³はカルボキシまたはカルボン酸アニオンであるか、または基Ｒ³は容易に除去できるカルボキシ保護基を意味する］で示される化合物は、動物およびヒトにおける細菌感染症の治療および予防にて有用である。

Description

【発明の詳細な説明】２−（イミダゾール−４−イル）カルバペネム誘導体、その中間体および抗菌剤としての使用本発明は一連の抗菌化合物、特に一連のカルバペネム、その製法、そのような化合物を含有してなる医薬および獣医薬組成物、その中間体および抗菌治療におけるその使用に関する。イミペネムのようなカルバペネム、すなわち、式（Ａ）：の化合物は、強力な広域スペクトルの抗菌活性を有する（米国特許第３９５０３５７号および米国特許第４１９４０４７号；Ｍerck and Ｃo.を参照のこと）。しかしながら、かかるカルバペネムは、腎酵素デヒドロペプチダーゼ−１（ＤＨＰ−１）による加水分解の攻撃を受けやすく、このことは化学療法における使用を制限する。イミペネムの場合、この問題はＤＨＰ−１の阻害剤を共投与することにより解決される。ＤＨＰ−１に対する安定性はまた、カルバペネム核の化学修飾により、例えば、メロペネム化合物、式（Ｂ）：の化合物にあるように、１β−メチル置換基を組み入れることにより付与される（Ｓhin Ｄ.Ｈ.ら、Ｈeterocycles、１９８４、２１、２９およびＳunagawa Ｍ. ら、Ｊ.Ａntibiotics、１９９０、４３、５１９を参照のこと）。さらに最近では、これは１β−アミノアルキル置換基にまで拡張されている（ＥＰ０４３３７５９、Ｂristol-Ｍeyers Ｓquibbを参照のこと）。ＤＨＰ−１に対して改良された安定性を付与する別の方法は、２−炭素置換のカルバペネム、例えば、２−アリール、２−ヘテロアリールおよび２−ヘテロ芳香族カルバペネム（米国特許第４５４３２５７号、米国特許第４２６０６２７号、米国特許第４９６２１０１号、米国特許第４９７８６５９号、ＥＰ０１４４９３、ＥＰ０４１４４８９、ＥＰ００１０３１６およびＥＰ００３００３２Ｍerc k＆Ｃo.）および２−（置換）メチルカルバペネム（Ｓchmidtら、Ｊ.Ａntibioti cs、４１、１９８８、７８０）を利用する。英国特許第１５９３５２４号、Ｍerck＆Ｃo.は、ジアゾリルおよびテトラゾリル化合物を包含する、多くのＣ−２置換の５員の複素芳香族カルバペネム誘導体を開示する。しかしながら、イミダゾリル誘導体の場合には、複素環式環はイミダゾール環のＣ−２位を介してカルバペネム核に結合取り付けられる。カルバペネムＣ−２位で導入される他の構造修飾は、例えば、Ｒ_aが水素またはメチルであり、Ｒ_bが水素または低級アルキルである（ＥＰ０３３０１０８；Ｆujisawa）またはＲ_aおよびＲ_bが水素、低級アルキル、アミノカルバニル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロおよび低級アルコキシカルボニルから選択される（ＥＰ０４３００３７、Ｂanyu Ｐharmaceutical Ｃo.）置換ビニル基−Ｃ(Ｒ_a) ＝ＣＨＲ_bを包含する。しかし、１β−メチル置換基のない場合には、かかる修飾がＤＨＰ−１安定性を付与することは明らかではない。本発明者らは、意外にも、位置−２での他の構造修飾の型が有利であることを見いだした。したがって、本発明は、一般式（Ｉ）：［式中、Ｒ^aまたはＲ^bは、各々、水素、所望により置換されていてもよい（Ｃ_1-6）アルキルであるか、または一緒になって酸素、窒素または硫黄より選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５または６員の複素環式環を形成し；Ｒ¹は置換されていないかまたはフッ素、所望により容易に除去できるヒドロキシ保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基、または所望により容易に除去できるアミノ保護基で保護されていてもよいアミノ基で置換されている（Ｃ_1-6 ）アルキルであり；Ｒ²は水素またはメチルであり、および −ＣＯ₂Ｒ³はカルボキシまたはカルボン酸アニオンであるか、またはＲ³は容易に除去できるカルボキシ保護基を意味する］で示される化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、広域スペクトルの抗菌活性を有し、ＤＨＰ−１に対して優れた安定性を示す。置換基Ｒ^aまたはＲ^bについての適当な（Ｃ_1-6）アルキル基は、炭素数１〜６の直鎖および分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびis o−プロピル、好ましくはメチルを包含する。Ｒ^aまたはＲ^bにおける（Ｃ_1-6）アルキル基についての適当な任意の置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_1-6）アルコキシ、カルボキシおよびその塩、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−（Ｃ₁ _-6 ）アルキルカルバモイル、スルファモイル、モノ−およびジ−（Ｃ_1-6）アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、（Ｃ_1-6）アシルアミノ、ウレイド、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニルアミノ、２,２,２− トリクロロエトキシカルボニルアミノ、アリール、ヘテロサイクリル、オキソ、アシル、２−チエニル、（Ｃ_1-6）アルキルチオ、アリールチオ、（Ｃ_1-6）アルカン−スルフィニル、アリールスルフィニル、（Ｃ_1-6）アルカンスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ_1-6）アルコキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドラゾノ、ベンゾヒドロキシイモイル、および２−チオフェンカルボヒドロキシイモイルを包含する。好ましい置換基は、カルバモイル、アリール、特にフェニルおよびヘテロアリールを包含する。Ｒ^aおよび／またはＲ^bが（Ｃ_1-6）アルキルで置換されている場合の代表例は、置換基がメチルである場合である。Ｒ¹についての適当な（Ｃ_1-6）アルキル基は、炭素数１〜６の直鎖および分枝鎖アルキル基を包含する。好ましいアルキル基は、メチル、エチルおよびiso− プロピルを包含し、そのうちエチルが特に好ましい。Ｒ¹の（Ｃ_1-6）アルキル基は、適当には、アルキル基の１−位にヒドロキシ、フルオロまたはアミノ置換基を有することが好ましい。有利には、Ｒ¹は（Ｒ） −１−ヒドロキシエチルである。適当には、Ｒ²は水素である。本明細書にて用いる場合、「アリール」なる語は、フェニルおよびナフチルを包含する。適当には、フェニルおよびナフチルを包含するアリール基は、所望により、５個までの、好ましくは３個までの置換基で置換されていてもよい。適当な置換基は、ハロゲン、（Ｃ_1-6）アルキル、アリール（Ｃ_1-4）アルキル（Ｃ_1- ₆ ）アルコキシ、（Ｃ_1-6）アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル、ハロ（Ｃ_1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボキシレート、アリールオキシカルボニル、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル−（Ｃ_1-6）アルキルアリール、オキシ基、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ_1-6）アルキルチオ、（Ｃ_1-6）アルキルスルフィニル（Ｃ_1-6）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル（Ｃ_1-4）アルキルを包含する。加えて、２個の隣接する環炭素原子が、（Ｃ_3-5）アルキルまたはアルキレン鎖で連結され、炭素環式環を形成してもよい。本明細書にて用いる場合、「ヘテロアリール」なる語は、各環に４個までの、酸素、窒素および硫黄より選択されるヘテロ原子を含有する芳香族単環および縮合環を包含し、その環は置換されていないか、または、例えば３個までの置換基で置換されていてもよい。各ヘテロアリール環は、適当には、５または６個の環原子を有する。縮合ヘテロアリール環は、炭素環式環を有していてもよく、１個のヘテロアリール環を有していれば足りる。本明細書にて用いる場合、「ヘテロサイクリル」および「複素環」なる語は、適当には、特に限定しない限り、各環が酸素、窒素および硫黄より選択される４個までのヘテロ原子を含有し、各環が置換されていないか、または例えば３個までの置換基で置換されていてもよい、芳香族および非芳香族の、単および縮合環を包含する。各複素環式環は、適当には、４ないし７個、好ましくは５または６個の環原子を有する。縮合複素環式環系は、炭素環式環を有し、１個の複素環式環を有していれば足りる。好ましくは、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基についての置換基は、ハロゲン、（Ｃ_1-6）アルキル、アリール（Ｃ_1-4）アルキル(Ｃ_1-6)アルコキシ、（Ｃ_1-6）アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル、ハロ（Ｃ_1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ_1-6 ）アルキルカルボニル、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボキシレート、アリールオキシカルボニル、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル（Ｃ_1-6）アルキル、アリール、オキシ基、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ_1-6）アルキルチオ、（Ｃ_1-6）アルキルスルフィニル、（Ｃ_1-6）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル（Ｃ_1-4）アルキルより選択される。Ｒ¹にて用いる適当なヒドロキシおよびアミノ保護基は、当該分野にて周知の基であり、残りの分子を破壊することなく、通常の条件下で除去できる。ヒドロキシおよびアミノ基を保護する方法についての包括的記載および得られた保護誘導体を切断する方法は、例えば“Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry ”（Ｔ.Ｗ.Ｇreene、Ｗiley-Ｉnterscience、Ｎew Ｙork、第２版、１９９１年）に掲載されている。特に適しているヒドロキシ保護基は、例えば、トリアルキルシリルのような、例えばトリオルガノシリル基、さらに例えばアリルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニルのようなオルガノオキシカルボニルを包含する。特に適しているアミノ保護基は、アルコキシカルボニル、４− メトキシベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニルを包含する。本発明のカルバペネム化合物は医薬組成物にて用いることを意図とするため、式（Ｉ）のうち好ましい化合物は、医薬上許容されること、すなわち、式（Ｉａ）：［式中、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはそのin vivoにて加水分解可能なエステルであることが容易に理解されるであろう。Ｒ³が水素である式（Ｉ）の化合物の医薬上許容されない塩は、主に、Ｒ³が水素である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造における中間体として有用である。式（Ｉ）の化合物の範囲内にある塩は、常法の塩交換により製造してもよい。適当には、式（Ｉ）のカルボキシ保護誘導体、すなわち、Ｒ³が容易に除去できるカルボキシ保護基である化合物は、Ｒ³が水素である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造に用いることができる。医薬上許容されるin v ivoにて加水分解可能なエステル基を含むエステル基は、Ｒ³についての容易に除去可能なカルボキシ保護基の範囲内に含まれる。ＣＯ₂Ｒ³基についての適当な容易に除去可能なカルボキシ保護基は、in vivo にて加水分解可能なエステルを含め、カルボン酸のエステル誘導体を形成する基を包含する。その誘導体は容易に切断できるものが好ましい。適当なエステル形成カルボキシ保護基は、通常の条件下で除去できるものである。Ｒ³についてのそのような基は、ベンジル、４−メトキシベンジル、ベンゾイルメチル、４−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、２,２,２−トリクロロエチル、２,２,２−トリブロモメチルｔ−ブチル、ｔ−アミル、アリル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、アダアマンチル、２−ベンジルオキシフェニル、４−メチルチオフェニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、ペンタクロロフェニル、アセトニル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、メトキシメチル、シリル、スタンニルまたはホスホラス含有基、式：− Ｎ＝ＣＨＲ^x（Ｒ^xはアリールまたは複素環）で示されるオキシム基、または以下に記載するようなin vivoにて加水分解可能なエステル基を包含する。カルボキシ基は、残りの分子が実質的に影響を受けない条件下、特定のＲ³基に適する常法、例えば、酸および塩基触媒加水分解、酵素触媒加水分解または光化学方法により、前記したエステルより再生してもよい。好ましくは、エステル形成カルボキシ保護基は、塩化アルミニウムおよびアニソールを用いて適宜除去される４−メトキシベンジル、鉄粉および塩化アンモニウム（１Ｍ溶液）を用いて、または炭素触媒上のパラジウムを用いる水素添加により、適宜除去される４−ニトロベンジル；またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびトリフェニルホスフィンを用いて適宜除去されるアリルである。ヒドロキシ、アミノおよびカルボキシ保護基は、使用の際に、同一条件下、単一の反応工程で除去できるように選択されることが有利である；例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびトリフェニルホスフィンを用いて両方を除去できる、（ヒドロキシには）アリルオキシカルボニルで、（カルボキシには）アリルである。別の適当な組み合わせは、塩化アルミニウムおよびアニソールを用いて両方を除去できる、（ヒドロキシには）トリアルキルシリルと（カルボキシには）４−メトキシベンジルである。適当な医薬上許容されるin vivoにて加水分解可能なエステル基の例は、体内にて容易に分解され、親酸またはその塩を放出するものを包含する。この型の適当なエステル基は、部分式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）： −ＣＯ₂ＣＨ(Ｒ^a)Ｏ.ＣＯ.Ｒ^b （ａ） −ＣＯ₂Ｒ^cＮＲ^dＲ^e （ｂ） −ＣＯ₂ＣＨ₂ＯＲ^f （ｃ） −ＣＯ₂ＣＨ(Ｒ^a)Ｏ.ＣＯ.Ｃ₆Ｈ₄ＹＣＯＣＨ(Ｒ^g)ＮＨ₂ （ｄ）［式中、Ｒ^aは水素、（Ｃ_1-6）アルキル、（Ｃ_3-7）シクロアルキル、メチルまたはフェニルであり；Ｒ^bは（Ｃ_1-6）アルキル、（Ｃ_1-6）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ₃ _-7 ）シクロアルキル、（Ｃ_1-6）アルキル（Ｃ_3-7）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ_1-6）アルキルまたは１−（Ｃ_1-6アルキル）アミノ（Ｃ_1-6）アルキルであるか；またはＲ^aおよびＲ^bは一緒になって、所望により１または２個のメトキシ基により置換されていてもよい１,２−フェニレン基を形成し；Ｒ^cは所望によりメチルまたはエチル基により置換されていてもよい（Ｃ_1-6）アルキレンであり；Ｒ^dおよびＲ^eは、同一または異なっていてもよく、各々、（Ｃ_1-6）アルキルであり；Ｒ^fは（Ｃ_1-6）アルキルであり；Ｒ^gは水素または所望によりハロゲン、（Ｃ_1-6）アルキルまたは（Ｃ_1-6）アルコキシより選択される３個までの基で置換されていてもよいフェニルであり；およびＹは酸素またはＮＨを意味する］で示されるエステル基を包含する。適当な医薬上許容されるin vivoにて加水分解可能なエステル基の例は、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α− ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルおよび（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチルのようなアシルオキシアルキル基；エトキシカルボニルオキシメチルおよびα一エトキシカルボニルオキシエチルのようなアルコキシカルボニルオキシアルキル基；ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチルのようなジアルキルアミノアルキル、特にジ低級アルキルアミノアルキル；フタリジルおよびジメトキシフタリジルのようなラクトン基：および別のβ−ラクタン抗生物質またはβ−ラクタマーゼ阻害剤に結合したエステルを包含する。さらに適当な医薬上許容されるin vivoにて加水分解可能なエステル基は、式: ［式中、Ｒ^hは水素、（Ｃ_1-6）アルキルまたはフェニルを意味する］で示される基である。式（Ｉ）の化合物のカルボキシ基の適当な医薬上許容される塩は、金属塩、例えばアルミニウム、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩；およびアンモニウムまたは飽和アンモニウム塩、例えばトリエチルアミンのような低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのようなヒドロキシ低級アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミン、またはプロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、１−エフェンアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ベンジル−ｂ−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ビス−デヒドロアビエチルアミン、エチレンジアミンまたはＮ−メチルグルコサミンと一緒に；またはリシン、アルギニンのような塩基性アミノ酸またはピリジン、コリジンまたはキノリンのようなピリジン型の塩基；または公知のペニシリンおよびセファロスポリンと塩を形成するのに用いられる他のアミンを包含する。他の有用な塩はリチウム塩および銀塩を包含する。本発明のカルバペネム化合物は医薬組成物における使用を意図とするため、それらの化合物は各々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも５０％の純度、さらに適当には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度（％はｗｔ／ｗｔを基礎とする）にて提供されることがわかるであろう。該化合物の不純調製物は、医薬組成物に使用されるさらに純粋な形態を調製するために用いることができる。本発明の中間化合物の純度は臨界的ではないが、カルバペネム化合物に関して実質的に純粋な形態であることが好ましいことが容易にわかるであろう。好ましくは、可能な限りはいつでも、本発明の化合物を結晶形で得る。本発明の化合物のいくつかは結晶化させまたは有機溶媒より再結晶する場合、結晶化の溶媒が結晶生成物中に存在してもよい。本発明はかかる溶媒和物をその範囲内に含むものである。同様に、本発明の化合物のいくつかは、水含有の溶媒より結晶化または再結晶することができる。そのような場合において、水和作用の水が結晶生成物中に存在してもよい。本発明はその範囲内に化学量論的水和物ならびに凍結乾燥のような方法により得ることができる可変量の水を含有する化合物を包含する。本発明の範囲内にある化合物は、以下の実施例に記載の化合物を包含する。本発明のカルバペネム抗生物質の化合物は、他の抗生物質について当該分野にて自体公知の技法および操作にしたがって、ヒトまたは獣用医薬にて用いるのに都合のよい方法にて投与されるように処方される。したがって、本発明は、その範囲内に、例えば、式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは in vivoにて加水分解可能なエステルのような本発明の抗生物質の化合物と、医薬上許容される担体または賦形剤とを含有してなる医薬組成物を包含する。該組成物は、経口、非経口または局所投与のようないずれか適当な経路により投与されるように処方される。該組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体調製物、例えば経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液の形態であってもよい。経口投与用の錠剤およびカプセルは単位用量の投与形であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、ショ糖、トウモロコシ澱粉、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ポテト澱粉；またはラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤剤のような通常の賦形剤を含有してもよい。錠剤は通常の製薬業務にて周知の方法に従って被覆してもよい。経口用液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥生成物として投与してもよい。かかる液体調製物は、沈殿防止剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油が含まれていてもよい）、例えばアーモンド油、油状エステル、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸；および所望により、通常のフレーバー剤または着色剤のような通常の添加剤を含有してもよい。坐剤は、通常の坐剤用基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含有するであろう。非経口投与の場合、流体単位投与形は、該化合物と滅菌ビヒクル（好ましくは、水）を用いて調製される。用いるビヒクルおよび濃度に応じて、化合物をビヒクルに懸濁させるかまたは溶解させることができる。溶液の調製において、化合物を注射用水に溶かし、適当なバイアルまたはアンプルに充填する前に滅菌濾過して密封する。局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のような試薬をビヒクルに溶かすことが有利である。安定性を向上させるために、組成物をバイアルに充填した後に凍結させ、真空下で水を除去することができる。ついで、その乾燥した凍結乾燥散剤をバイアル中に密封し、使用前に液体を復元するのに同封したバイアルの注射用水を供給する。非経口用懸濁液は、化合物を溶かす代わりにビヒクルに懸濁させ、濾過により滅菌処理を達成できないことを除いては、実質的に同じ方法にて調製される。該化合物は滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに照射することで滅菌処理できる。有利には、化合物の均一な分散を容易にするために界面活性剤または湿潤剤を配合する。組成物は、投与方法に応じて、０.１重量％ないし９９.５重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有してもよい。組成物が一用量の単位からなる場合、各単位は５０〜５００ｍｇの活性成分を含有することが好ましいであろう。成人の治療にて用いられる投与量は、投与の経路および頻度に応じて、好ましくは、平均的な成人の患者（体重７０ｋｇ）で一日当たり１００ｍｇから１２ｇの範囲、例えば１５００ｍｇ／日であることが好ましい。かかる投与量は約１. ５ないし１７０ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。適当には、その投与量は１ないし６ｇ／日である。その日用量は、適当には、２４時間の間に本発明の化合物を数回投与することにより与えられる。実際問題として、個々の患者に最適な投与量および投与回数は患者の年齢、体重および応答で変化するが、典型的には、２５０ｍｇを一日に４回投与し、内科医がより高い、低い投与量および異なる投与回数を選択する場合もあるであろう。このような投与方法は本発明の範囲内である。式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはin vivoにて加水分解可能なエステルを前記した投与量の範囲で投与した場合、毒性作用は全く現れない。本発明はまた、ヒトおよび動物の細菌感染症の治療方法であって、治療上有効量の式（Ｉａ）の本発明の抗生物質化合物またはその医薬上許容される塩もしくはin vivoにて加水分解可能なエステルを投与することからなる方法を包含する。さらなる態様において、本発明はまた、細菌感染症を治療するための医薬の調製における、式(Ｉａ)の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはin vivo にて加水分解可能なエステルの使用を提供する。式（Ｉａ）の本発明の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはin vivo にて加水分解可能なエステルは、広範囲のグラム陰性およびグラム陽性細菌に対して活性であり、免疫抵抗性減弱の患者での感染症を包含する広範囲の細菌感染症を治療するのに用いることができる。多くの他の使用のうち、式（Ｉａ）の本発明の化合物またはその塩もしくは医薬上許容されるin vivoにて加水分解可能なエステルは、ヒトにおける皮膚、柔軟な組織、気道および尿管の感染症の治療にて価値があり、さらにウシの乳房炎を治療するのに用いることができる。本発明の抗菌活性な化合物の利点は、β−ラクタマーゼ酵素に対する安定性である、したがって該化合物はβ−ラクタマーゼ産生微生物に対して有効である。本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（II）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^aおよびＲ^bは前記と同意義であり；Ｒ³は容易に除去可能なカルボキシ保護基であり；Ｘは酸素または基ＰＲ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、同一または異なり、各々、所望により置換されていてもよい（Ｃ_1-6）アルキルまたは所望により置換されていてもよいアリール基、好ましくはｎ−ブチルまたはフェニル基を意味する］で示される化合物を、カルバペネム環形成条件下で処理し；その後、要すれば、いずれかまたはすべての以下の工程：・いずれかの保護基（複数）を除去する工程；・ヒドロキシル置換基を含有してなる第１の基Ｒ¹をアミノまたはフルオロ基を含有してなる別の基Ｒ¹に変換する工程；および／または・生成物を塩に変換する工程を実施することからなる。適当なカルバペネム環形成条件は当該分野において周知である。Ｘが酸素である場合、適当な環形成条件は、ＥＰ０４７６６４９−Ａ（Ｈoech st ＡＧ）に記載されている方法を類推すれば、式（II）の化合物を、式（III）：ＰＲ⁷(ＯＲ⁸)(ＯＲ⁹) （III）［式中、Ｒ⁷は（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-3）アルコキシまたは所望により（Ｃ_1-3）アルキルで置換されていてもよいフェニルであり；およびＲ⁸およびＲ⁹は、同一または異なり、各々、（Ｃ_1-4）アルキル、アリル、所望により（Ｃ_1-3）アルキルで置換されていてもよいベンジルまたはフェニルあるいは（Ｃ_1-3）アルコキシを意味する］で示される３価の有機リン化合物で処理することからなる。適当な式（III）の試薬は、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、メチルホスホン酸ジメチルおよびメチルホスホン酸ジエチルを包含する。適当には、該反応は、テトラヒドロフラン、酢酸エチルのような有機溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族溶媒またはＣＨ₂Ｃl₂、トリクロロメタンまたは１,１,２−トリクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素溶媒中、５０〜１８０℃の温度、好ましくは７０と１６５℃の間の温度で行われる。Ｘが基ＰＲ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶である場合、式（Ｉ）の化合物は、カルバペネムとする周知のウィッチヒ環化手段により得ることができる（Ｇuthikondaら、Ｊ.Ｍed. Ｃhem.，１９８７、３０、８７１）。例えば、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶が、各々、フェニルである場合、その方法は酸化トリフェニルホスフィンの元素を脱離することで閉環することからなる。閉環は、適当には、式（II、Ｘ＝ＰＲ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶）の化合物を、トルエンまたはキシレンのような不活性溶媒中、好ましくは乾燥条件下かつ不活性雰囲気下、所望によりヒドロキノンのようなラジカルスカベンジャーの存在下、好ましくは８０〜１４０℃、より好ましくは９０〜１２０℃に加熱することにより行われる。Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶が、各々、ｎ−ブチルである場合、環化は、ＷＯ９２／０１６９５（Ｂeecham Ｇroup、類似ペネムに関する）に記載されている方法を類推することで、低温、例えば５０℃〜８０℃で行うことができる。置換基Ｒ¹中に、ヒドロキシルまたはアミノ基があるならば、それは所望により保護されていてもよい。適当なヒドロキシル保護基は、オルガノシリル、例えば、トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル基、またはトリクロロエチルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニルを包含する。適当なアミノ保護基は、アリルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニルを包含する。保護基Ｒ³に関する適当な基は、アリル、４−メトキシベンジルおよび４−ニトロベンジルを包含する。保護基を除去するのに必要な条件は、もちろん、その保護基の性質に依存するであろう。例えば、Ｒ³が４−メトキシベンジルである場合、三塩化アルミニウムを−３０ないし−７０℃で用いてもよく、Ｒ³がアリル（プロプ−２−エン−１−イル）である場合、トリフェニルホスフィン、酢酸エチル／ＭＤＣ中のナトリウム−２−エチルヘキサノエートおよびテトラキス− （トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物を用いてもよく、Ｒ³がｐ−ニトロベンジルである場合、水性溶媒、例えば水性１,４−ジオキサン、ＴＨＦ、エタノール中、炭素上パラジウム触媒の存在下で水素添加してもよい。式（II）の化合物は新規化合物であり、式（Ｉ）の化合物を調製する中間体として有用である。したがって、さらなる態様において、本発明は前記した式（II）の化合物を提供する。Ｘが酸素である式（II）の化合物は、式（IV）：［式中、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義である］で示される化合物を、式（Ｖ）：ＣlＣＯＣＯ₂Ｒ³ （Ｖ）［式中、Ｒ³は容易に除去可能なカルボキシ保護基を意味する］で示される化合物と、Ｔetrahedron Ｌetters、２５、１９８４、２３９５に記載の方法を類推することで、アシル化条件下で反応させる方法により得ることができる。式（IV）の化合物は新規化合物であり、式（II）の化合物を調製する中間体として有用である。したがって、さらなる態様において、本発明は、前記した式（IV）の化合物を提供する。Ｘが基ＰＲ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶である式（II）の化合物は、次の工程にしたがって、前記した式（IV）の化合物より得ることができる：（ａ）式（VI）：ＯＨＣＣＯ₂Ｒ³ （VI）［式中、Ｒ³は容易に除去可能なカルボキシ保護基またはその機能等価物を意味する］で示されるの適宜保護したグリオキシル酸誘導体またはその水和物のような機能的に均等な化合物と、例えば、水を共沸除去する脱水条件下で反応させ；（ｂ）工程（ａ）にて形成された中間体を、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニルと、２,６−ルチジンのような適当な塩基の存在下で処理し；および（ｃ）工程（ｂ）にて形成された中間体を、式（VII）：ＰＲ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶ （VII）［式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は前記と同意義である］で示されるリン試薬と、２,６−ルチジンのような適当な塩基の存在下で処理する。式（IV）の化合物は、式（VIII）：［式中、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ²は前記と同意義である］で示される化合物を、Ｔetrahedron Ｌett.，１９８７、２８、５０７およびＣa n.Ｊ.Ｃhem.、１９８８、６６、１５３７に記載の操作に従って、式（IX）：［式中、Ｒ¹は前記と同意義であり；Ｒ¹¹はアシル基、例えばアセチルを意味する］で示される化合物と、例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）のような塩基の存在下で処理することにより調製できる。式（IV）の化合物は、式（VIIIａ）：［式中、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ²は前記と同意義であり、ＳiＲ₃ ¹⁴はトリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリルを意味する］で示される化合物を、例えば、塩化亜鉛またはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートのようなルイス酸の存在下、ハロゲン化炭化水素溶媒、例えばジクロロメタンのような不活性有機溶媒中、外界温度で、式（IXａ）：［式中、Ｒ¹およびＲ¹¹は前記と同意義であり、およびＲ¹³は水素またはアミノ保護基、例えば、トリメチルシリルのようなトリアルキルシリル基のいずれかを意味する］で示される化合物で処理することにより調製される。式（VIIIａ）の化合物は、式（VIII）の化合物を、塩化トリアルキルシリルまたはトリアルキルシリルトリフラートおよびトリエチルアミン／ＭＤＣで処理することにより調製される。（IXａ）中のアミノ保護基Ｒ¹³をその後に除去する必要があるならば、Ｒ¹³がトリメチルシリルである場合、温和な酸処理、例えば、メタノールおよび塩酸またはピリジニウムｐ−トルエンスルホネートを用いる常套手段により除去することができる。式（VIII）の化合物は当該分野における当業者に周知であり、ＷＯ９５／１１９０５に記載されている対応するアルデヒドから標準的な合成方法により得ることができる。式（IX）の化合物は当該分野における当業者に周知であり、例えば、Ｈet.１９８２、１７、２０１（IX、Ｒ¹は１−ヒドロキシエチル）およびＥＰ０２３４４８４（IX、Ｒ¹は１−フルオロエチル）に記載されているような、標準的な合成操作により得ることができる。Ｒ¹がアミノ置換アリルまたはシクロアルキルである式（Ｉ）の化合物は、通常、Ｊ.Ｃhem Ｓoc.，ＰerkinＩ、１９８２、３０１１に記載の操作に従って、ヒドロキシ基をＭitsunobu型アジド置換に、つづいて接触還元に付すことにより、式（Ｉ）の対応する化合物（Ｒ¹はヒドロキシ基を包含する）より調製できる。式（Ｉ）の化合物はまた、式（Ｘ）：［式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義であり、Ｒ³は容易に除去可能なカルボキシ保護基であり、Ｘ¹は離脱基を意味する］で示される化合物を、式（XI）：［式中、Ｍはメタロ基であり、Ｒ^aおよびＲ^bは前記と同意義である］で示される化合物と、Ｍの独自性に従って選択された交差カップリング触媒の存在下、交差カップリング反応にて反応させ、その後、要すれば、いずれの保護基も除去し、および／またはその生成物を塩に変換することからなる方法により得ることができる。置換基Ｒ¹中のヒドロキシまたはアミノ基は、所望により保護されていてもよい。適当なヒドロキシ保護基は、オルガノシリル、例えばトリメチルシリルのようなトリアルキルシリル基；４−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−メトキシベンジルオキシカルボニルを包含する。適当なアミノ保護基は４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニルを包含する。保護基Ｒ³についての適当な基は、４−メトキシベンジルおよび４−ニトロベンジルを包含する。適当な離脱基Ｘ¹として、例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、４−トルエンスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびジフェノキシホスホリルオキシが挙げられる。メタロ基Ｍにて用いる適当な金属は当該分野にて周知であり、錫、アルミニウム、亜鉛、ホウ素、水銀およびジルコニウムを包含する。メタロ基Ｍの好ましい例は、例えば、Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵Ｒ¹⁶Ｓn、Ｂ(ＯＲ)₂およびＣl Ｚn（ここに、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、同一または異なっていてもよく、各々、（Ｃ_1-6）アルキルである）を包含する。メタロ基Ｍは有機錫、Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵Ｒ¹⁶ Ｓnであり、Ｒ¹⁴＝Ｒ¹⁵＝Ｒ¹⁶＝メチルまたはｎ−ブチルであることが好ましい。適当な交差カップリング触媒は当該分野において周知であり、“Ｐalladium Ｒeagents in Ｏrganic Ｓynthesis”、ＲＦＨeck、Ａcademic Ｐress Ltd，１９８５に記載されているようなパラジウム化合物、特にパラジウム（０）およびパラジウム（II）化合物を包含する。例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ II）およびパラジウム（II）アセテート、塩化ベンジルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ II）が挙げられる。かかるパラジウム試薬は、好ましくは、塩化亜鉛または塩化リチウムのようなハライド源と組み合わせて、所望によりパラジウムのホスフィンリガンド、例えばトリアリールホスフィン、例えば、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィンまたはトリス(２,４,６−トリメトキシフェニル)ホスフィン；トリヘテロアリールホスフィン、例えば、トリフリルホスフィン、またはトリアリールアルシン、例えばトリフェニルアルシンのような化合物の存在下で使用される。Ｍが有機錫Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵Ｒ¹⁶Ｓnである場合、好ましい触媒系は、塩化亜鉛およびホスフィン化合物の存在下のトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。ＭがＣlＺnである場合、好ましい触媒は、ホスフィン化合物の存在下のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。適当には、反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、２ −ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの不活性非プロトン性極性配位結合溶媒中、乾燥したアルゴンなどの不活性雰囲気下で行われる。適当には、該反応は、最初に低温、例えば約−７８ ℃でなされ、ついで最終段階の反応は外界温度でなされる。Ｍが有機錫である場合の同様の操作がＥＰ０４４４８８９（Ｍerck＆Ｃo.）およびＥＰ０４３００３７（Ｂanyu Ｐharmaceutical Ｃo.）に記載されている。式（Ｘ）の化合物は当該分野において周知であり、ＥＰ０４４４８８９（Ｍer ck＆Ｃo.）、ＥＰ０４３００３７（Ｂanyu Ｐharmaceutical Ｃo.）に、およびＲanoらにより、Ｔet.Ｌetters、１９９０、３１、２５８３に記載されている操作に従って得ることができる。以下の実施例は本発明を説明するが、何ら本発明の範囲を限定するものではない。一般的教示 − 溶液は無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、溶媒はロータリーエバポレーターを用い、減圧下で蒸発させることにより除去した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーは、粒径が＜０.０６３ｍｍのメルク・シリカゲルを用いた。調製１（３Ｓ,４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］ −４−［（２,３−ジヒドロイミダゾ［２,１−ｂ］チアゾール−６−イルカルボニル）メチル］アゼチジン−２−オン６−アセチルイミダゾ［２,１−ｂ］チアゾリン（０.５０４ｇ；３ｍＭ）を、アルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジドの溶液（ヘキサン中１Ｍ溶液；３.０ｍｌ；３.０ｍＭ）を加え、撹拌を−７８℃で３０分間続けた。４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］アゼチジン−２−オン（０. ４３１ｇ；１.５ｍＭ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を加え、撹拌を−７８℃ で２時間続けた。ついで、飽和塩化アンモニウム溶液を、続けて酢酸エチルを加えた。室温に加温した後、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、減圧下で蒸発させた。残りの油を、０〜５％エタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出する、シリカゲル（２０ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、白色泡沫体として標記化合物（０.１９９ｇ）を得た；ν_max（ＭＤＣ）３４２０、１７６２、１６７０ｃｍ^-1；δ_H（ＣＤＣl₃）０.１０（６Ｈ,ｓ）、０.８８（９Ｈ,ｓ）、１.２０（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.１４Ｈz）、２.８９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ２.４,４.９Ｈz）、３.１０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１０.０，１７.４Ｈz）および３.４７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ３.２５，１７.４Ｈz）（ＡＢＸ）、３.８６（２Ｈ,ｔ）、４.１０（１Ｈ,ｄｔ）、４.１２−４.３０（３Ｈ,ｍ）、６.１８（１Ｈ,ｓ）、７.６９（１Ｈ,ｓ）；ｍ／ｅ３３８.０９９３（Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ₃ＳＳiとして、計算値：３３８.０９９５）。調製２｛（３Ｓ,４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（２,３−ジヒドロイミダゾ［２,１−ｂ］チアゾール−６−イルカルボニル）メチル］−２−オキソアゼチジン−１−イル｝トリフェニルホスホラニリデン酢酸アリル（３Ｓ,４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（２,３−ジヒドロイミダゾ［２,１−ｂ］チアゾール−６−イルカルボニル）メチル］アゼチジン−２−オン（０.３６６ｇ；０.９２７ｍＭ）およびグリオキシル酸アリル・モノ水和物（０.１７２ｇ；１.３０ｍＭ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶かし、水を除去しながら１６時間加熱還流した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。５０〜１００％酢酸エチル−ヘキサンの勾配で溶出し、白色泡沫体としてヘミアミナルのジアステレオマー混合物を得た；ν_max（ＣＨ₂Ｃl₂）３５００（ブロード）、１７６５、１６７０ｃｍ^-1。ヘミアミナルのジアステレオマー混合物を、アルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ( ２５ｍｌ)に溶かし、−２０℃に冷却した。その撹拌溶液に、２,６−ルチジン（０.１６３ｍｌ）を、つづいて塩化チオニル（０.１５１ｍｌ）を加えた。撹拌を −２０℃で１５分間続けた。得られた懸濁液を濾過し、沈殿物をＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発させて淡黄色油としてジアステレオマー塩化物を得た；ν_max（ＣＨ₂Ｃl₂）１７６０、１６８０ｃｍ^-1。該生成物を乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、２,６−ルチジン（０ .１１９ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（０.９７１ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０.２７８ｇ）と一緒に室温で２時間撹拌した。ついで、反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、減圧下で蒸発させた。残渣を２５〜１００％酢酸エチル−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標記ホスホランを無色ガムとして得た（０.２０ｇ）；ν_max（ＣＨ₂Ｃl₂）１７４０、１６８０、１６１８ｃｍ^-1；ｍ／ｅ（チオグリセロールＦＡＢ）７５４（ＭＨ⁺）。調製３（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］ −２−［（２,３−ジヒドロイミダゾ［２,１−ｂ］チアゾール−６−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル調製２のホスホラン（０.２０ｇ）を、アルゴン雰囲気下、乾燥トルエン（２５ｍｌ）に溶かし、１００℃で６時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、生成物をシリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフィーに付した。２５〜１００％酢酸エチル−ヘキサンの勾配で溶出し、淡黄色油として標記化合物を得た（０.０８４ｇ）；ν_max（ＣＨ₂Ｃl₂）１７７５、１７１０、１５９５ｃｍ^-1；δ_H（ＣＤＣl₃）０.１１（６Ｈ,ｓ）、０.８９（９Ｈ,ｓ）、１.２９（３Ｈ,ｄ，Ｊ６. ２Ｈz）、３.０１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ２.６，６.９Ｈz）、３.２６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９ .０，１８.８Ｈz）および３.６９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９.９，１８.８Ｈz）（ＡＢＸ）、３.８２（２Ｈ,ｔ）、４.１−４.３（４Ｈ,ｍ）、４.６−４.９（２Ｈ,ｍ）、５.２−５.５（１Ｈ,ｍ）、５.９−６.１（１Ｈ,ｍ）、８.４２（１Ｈ,ｓ）；ｍ／ｅ４７５.１９６８（Ｃ₂₃Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₄ＳＳiとして、計算値：４７５.１９６１）。調製４（５Ｒ,６Ｓ）−２−［（２,３−ジヒドロイミダゾ［２,１−ｂ］チアゾール− ６−イル）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３ −カルボン酸アリル調製３からのｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（０.０８２ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、酢酸（０.１０４ｇ）およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０.５１８ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）と一緒に室温で６４時間撹拌した。ついで、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭgＳＯ₄）し、減圧下で蒸発させた。残渣を、２５〜１００％酢酸エチル−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、淡黄色固体として標記化合物を得た（０.０１８ｇ）；ν_max（ＣＨ₂Ｃl₂）３６００、１７７５、１７１０、１５９５ｃｍ^-1； λ_max（ＥtＯＨ）３４９ｎｍ；δ_H（ＣＤＣl₃）１.３８（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.３Ｈz）、３.１９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ２.７，６.８Ｈz）、３.２９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９.０，１８.８Ｈz）、３.７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９.８，１８.８Ｈz）、３.８３（２Ｈ,ｔ）、４.１−４.３（４Ｈ,ｍ）、４.６５−４.９（２Ｈ,ｍ）、５.２５−５.５０（２Ｈ,ｍ）、５.９−６.１８（１Ｈ,ｍ）、８.４２（１Ｈ,ｓ）；ｍ／ｅ３６１. １０９８（Ｃ₁₇Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₄Ｓとして、計算値：３６１.１０９６）。実施例１（５Ｒ,６Ｓ）−２−（２,３−ジヒドロイミダゾ［２,１−ｂ］チアゾール−６ −イル）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３− カルボン酸ナトリウム調製４からのアリルエステル（０.０１７ｇ；０.０４７ｍＭ）、トリフェニルホスフィン（０.００１３ｇ）、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０.０９４２ｍｌ、酢酸エチル中０.５Ｍ溶液）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.００１９ｇ）のジクロロメタン−酢酸エチル（１：１、３ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で１.５時間撹拌し、その間に白色沈殿物が形成された。ついで、反応懸濁液を減圧下および室温で低容量にまで蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートした。沈殿物を遠心分離により収集し、溶媒をデカントした。真空下で乾燥させた後、固体を水に溶かし、ＨＰ２０ＳＳ上でクロマトグラフィーに付した。０〜５％エタノール−水の勾配で溶出し、凍結乾燥後に白色綿毛状固体として標記化合物を得た（０.０１１ｇ）；λ_max （Ｈ₂Ｏ）３２１.５ｎｍ（ε５５１５）；ν_max（ＫＢr）３４１４（ブロード）、１７４５、１６０４ｃｍ^-1；δ_H（Ｄ₂Ｏ）１.３７（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.４Ｈｚ）、３.２７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ８.６，１７.３Ｈz）、３.３５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９.８，１７.４Ｈz）、３.４９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ２.８，６.２Ｈz）、３.９６（２Ｈ,ｔ）、４.２２−４.３５（４Ｈ,ｍ）、７.８６（１Ｈ,ｓ）。実施例２（５Ｒ,６Ｓ）−２−［１,２−ジメチルイミダゾール−４−イル］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム調製１（３Ｓ,４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］ −４−［（１,２−ジメチルイミダゾール−４−イルカルボニル）メチル］アゼチジン−２−オン４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］アゼチジン−２−オンを、実施例１の調製１の操作に従って、４−アセチル- １,２−ジメチルイミダゾールと反応させ、ガムとして標記化合物を得た（４３％収率）；ν_max（ＣＨ₂Ｃl₂）３４１０、１７６１、１６６９、１５４８ｃｍ^-1 ；ｍ／ｚ（ＮＨ₃ＤＣl）３６６（ＭＨ⁺）。調製２｛（３Ｓ,４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］ −４−［（１,２−ジメチルイミダゾール−４−イルカルボニル）メチル］−２ −オキソアゼチジン−１−イル｝トリフェニルホスホラニリデン酢酸アリル調製１の生成物を、実施例１、調製２に記載の操作に従って標記化合物とした（４９％収率）；ν_max（ＣＨ₂Ｃl₂）１７３４、１６７３、１６１０および１５４６ｃｍ^-1。調製３｛（３Ｓ,４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１,２−ジメチルイミダゾール−４−イルカルボニル）メチル］−２−オキソアゼチジン− １−イル｝トリフェニルホスホラニリデン酢酸アリル調製２からの生成物（０.４００ｇ）をメタノール（５ｍｌ）−水（３ｍｌ）に溶かし、５Ｍ塩酸溶液（１.６ｍｌ）と一緒に５℃で１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、蒸発させて白色泡沫体として標記化合物を定収率で得た（０.３４０ｇ）；ν_max（ＣＨ₂Ｃl₂）３４３６、１７４１、１６５４、１６１３および１５５０ｃｍ^-1。調製４｛（３Ｓ,４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシエチル］−４− ［（１,２−ジメチルイミダゾール−４−イルカルボニル）メチル］−２−オキソアゼチジン−１−イル｝トリフェニルホスホラニリデン酢酸アリル調製３からの生成物（０.４００ｇ）をクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、塩化トリメチルシリル（１６６μｌ）およびトリエチルアミン（１８３μｌ）と一緒に５℃で１時間撹拌した。ついで反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）して蒸発させた。粗生成物をアセトン−トルエンの混合液で溶出するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色泡沫体として標記化合物を９０％収率（０.３８０ｇ）で得た；ν_max（ＣＨ₂Ｃl₂）１７３５、１６７３、１６１０、１５４６ｃｍ^-1。調製５（５Ｒ,６Ｓ）−２−（１,２−ジメチルイミダゾール−４−イル）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル調製４からの生成物（０.３８０ｇ）およびキノール（０．００５ｇ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶かし、アルゴン下で９時間１１０℃に加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させて粗生成物を、０〜５０％アセトン−トルエンの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。得られたトリメチルシリルエーテルをＴＨＦ（１５ｍｌ）−Ｈ₂Ｏ（５ｍｌ）に溶かし、室温で１５分間、１ＭＨＣl（１ｍｌ）と一緒に撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。その有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、蒸発させた。粗生成物を０〜７５％アセトン−トルエンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として標記化合物を得た（７１％）；ν_max（ＣＨ₂Ｃl₂）３６０６、１７７１、１７０８、１５９１ｃｍ^-1 ；ｍ／ｚ３３１.１５３１（Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄として、計算値：３３１.１５３２）。実施例２（５Ｒ,６Ｓ）−２−［１,２−ジメチルイミダゾール−４−イル］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム調製５からの生成物を、実施例１の操作により標記化合物に変えた。ＨＰ２０ＳＳカラムクロマトグラフィー後に得られた白色綿毛状固体を、水で溶出するＢ iogel Ｐ−２上で再びクロマトグラフィーに付し、つづいてさらに０〜１０％エタノール−水の勾配で溶出するＨＰ２０ＳＳ上のクロマトグラフィーに付した。純粋な生成物を白色綿毛状固体として得た；ν_max(ＫＢr)３４１５（ブロード）、１７５０、１６０２（ショルダー）、１５５８ｃｍ^-1；λ_max（Ｈ₂Ｏ）３１１ｎｍ（ｅ_m１５５８５）。実施例３調製１（３Ｓ,４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチル］−４ −［（５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イルカルボニル）メチル］アゼチジン−２−オン２−アセチル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（２.６１ｇ）１５.９５ミリモル）を、その間アルゴン雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（２６０ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジドの溶液（ヘキサン中１Ｍ；１５.９５ｍｌ；１５.９５ミリモル）を加え、反応物を−７８℃で０.３時間撹拌した。４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチル］アゼチジン−２−オン（２.２９ｇ）８.００ミリモル）の溶液を加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。粗生成物を実施例１、調製１に記載の方法に従って単離した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製を試みたが、標記化合物と出発物質のケトンに非分離混合物（１.８８ｇ）（ケトン：標記化合物（約２：１））を得た。調製２｛（３Ｓ,４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチル］− ４−［（５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イルカルボニル）メチル］−２−オキソアゼチジン−１−イル｝トリフェニルホスホラニリデン酢酸アリルベンゼン（４５ｍｌ）中の調製１からの混合物（１.８８ｇ）およびグリコシル酸アリル・モノ水和物（０.６１ｇ、４.６ミリモル）を、実施例１、調製３に記載の方法にて反応させた。トルエン中１０％アセトンを充填し、溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製を行った。生成物、ヘミアミナルの混合物を白色泡沫体として単離した（０.７５ｇ）；ν_max（ＣＨ₂Ｃl₂）３４４６、２９５９、１６６１および１５４６ｃｍ^-1。ヘミアミナルのジアステレオマー混合物（１.１ｇ、２.１ミリモル）を、その間−２０℃で乾燥ＴＨＦ（１８ｍｌ）に溶かし、２,６−ルチジン（０.３７ｍｌ、３.２ミリモル）で、つづいて塩化チオニル（０.２３ｍｌ、３.２ミリモル）で処理した。反応物および精製を実施例１、調製２にあるように行い、黄色油として塩化物のジアステレオマー混合物を得た（１.１２ｇ）；ν_max（ＣＨ₂Ｃl₂ ）２９５８、１７６９、１６７０、１５４４および１３７６ｃｍ^-1。上記生成物をジオキサン（５ｍｌ）に溶かし、実施例１、調製２に記載されている方法にて、トリフェニルホスフィン（２.２５ｇ、８.６ミリモル）および２ .６−ルチジン（０.２７ｍｌ、２.４ミリモル）で処理した。標記化合物を透明油として単離し（０.３６ｇ）、それを直ちに次反応に用いた。調製３（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチル］−２ −（５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル調製３からのホスホラン（０.３６ｇ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶かし、反応物を５.５時間加温して還流した。冷却し、溶媒を除去した後、粗物質をトルエン中２０％アセトンを充填し、溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を黄色ガムとして単離した（０.１５ｇ）；ν_max（ＣＨ₂Ｃl₂）１７７１および１７１２ｃｍ^-1；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４７１（Ｍ⁺）、（ＮＨ₃ＤＣl）ｍ／ｚ４７２（ＭＨ⁺）。調製４（５Ｒ,６Ｓ）−２−（５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル調製３からのｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（０.１５ｇ）をＴＨＦ（２２ｍｌ）に溶かし、酢酸（０.１９ｍｇ）およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０.９５ｍｌ、ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液）で処理した。混合物を実施例１、調製４と同じ方法にて精製し、黄色油として標記化合物を得た（０.０３６ｇ）；ν_max（ＣＨ₂Ｃl₂）２９６０、１７６５、１７３２、１６７２および１５８８ｃｍ^-1；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３５７（Ｍ⁺）、（ＮＨ₃ＤＣl）ｍ／ｚ３５８（ＭＨ⁺）。実施例３（５Ｒ,６Ｓ）−２−（５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム調製４からのアリルエステル（３５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２.６ｍｇ）、エチルヘキサン酸ナトリウム（０.２ｍｌ、酢酸エチル中０.５Ｍ溶液）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３.８ｍｇ）の溶液を実施例１に記載の方法にて反応させた。標記化合物を凍結乾燥後に固体として単離した（３ｍｇ）；ν_max（Ｈ₂Ｏ）３１１ｎｍ；δ_H（４００ＭＨz）（Ｄ₂Ｏ）１.３６（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.４Ｈz）、２.０２−２.１４（４Ｈ,ｍ）、２.９９−３.０２（２Ｈ,ｍ）、３.３１および３.３３（２Ｈ,ｓ＋ｓ）、３.５０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ６.１,２.７Ｈz）、４.１２−６.６５（２Ｈ,ｍ）、４.２７−４.３２（２Ｈ,ｍ）、７.５１（１Ｈ,ｓ）。実施例４（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（２−メタンスルホニル−１−メチルイミダゾール−４−イル）−カルバペン−２−エム−３− カルボン酸ナトリウム調製１２−メチルチオイミダゾール−４−カルボン酸エチルイミダゾール−２−チオール−４−カルボン酸エチル（３０ｇ、１７４.２ミリモル）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶かし、ヨードメタン（１１.９３ｍｌ、２７.２ｇ、１９１.６ミリモル）を加えた。ついで、トリエチルアミン（２６.７ｍｌ、１９.４ｇ、１９１.６ミリモル）を１５分間にわたって滴下した。１時間撹拌した後、ＤＭＦを真空下で除去し、残渣をＥtＯＡcで希釈した。固体を濾過により除去し、濾液を油にまで蒸発させ、それを放置して固化させ、さらなる使用に適している、粗２−メチルチオイミダゾール−４−カルボン酸エチルを得た。調製２１−メチル−２−メチルチオイミダゾール−４−カルボン酸エチル調製１からの粗２−メチルチオイミダゾール−４−カルボン酸エチル（理論上１７４.２ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶かし、溶液を撹拌して氷浴にて冷却した。水素化ナトリウム（６０％油分散液）（８.３４ｇ、２０８.５ミリモル）を４０分間にわたって少しずつ加えた。ついで、ヨウ化メチル（９. ７２ｍｌ、２２.２ｇ、１５６ミリモル）を加えた。２時間経過後、水素化ナトリウム（０.８３ｇ、２０.９ミリモル）およびヨウ化メチル（０.９７ｍｌ、２. ２ｇ、１５.６ミリモル）を加えた。さらに１時間経過後、混合物を蒸発乾固させ、残渣をＥtＯＡcに溶かした。白色固体を濾過により除去し、濾液を水で３回、ブラインで１回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、真空下で蒸発させた。残渣を溶出液としてＥtＯＡc中５％ＣＨ₂Ｃl₂を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１−メチル−２−メチルチオイミダゾール−４−カルボン酸エチルを得た（９.５ｇ）；δ_H（ＣＤＣl₃）１.３６（３Ｈ,ｔ）、２.６７（３Ｈ,s）、３.６０（３Ｈ,ｓ）、４.３５（２Ｈ,ｑ）および７.５７（１Ｈ,ｓ）。調製３１−メチル−２−メチルチオイミダゾール−４−カルボン酸ナトリウム１−メチル−２−メチルチオイミダゾール−４−カルボン酸エチル（７.０ｇ、３５ミリモル）をＥtＯＨ（４００ｍｌ）および水性２ＭＮaＯＨ（１８.４ｍｌ、３６.７ミリモル）に溶かした。混合物を２.５時間加熱還流した。ついで溶媒を真空下で蒸発させることで除去して白色固体を得、それを４０℃／１ｍｍＨ gで一夜乾燥させ、さらなる使用に適する粗１−メチル−２−メチルチオイミダゾール−４−カルボン酸ナトリウムを得た。調製４Ｎ−メトキシ−１,Ｎ−ジメチル−２−メチルチオイミダゾール−４−カルボキシアミド調製３からの粗１−メチル−２−メチルチオイミダゾール−４−カルボン酸ナトリウム（理論上３５ミリモル）を乾燥ＣＨ₂Ｃl₂（２５０ｍｌ）に懸濁させ、ＤＭＦ（１０滴）を添加した。塩化オキサリル（９.１５ｍｌ、１３.３ｇ、１０５ミリモル）を加え、不均一な混合物を３.５時間撹拌した。真空下で蒸発させて固体残渣を得、それを乾燥ＣＨ₂Ｃl₂に懸濁させ、再び蒸発させた。得られた固体をＣＨＣl₃（３００ｍｌ）に懸濁させ、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（６.８ｇ、７０ミリモル）を添加した。撹拌混合物を氷浴中にて冷却し、Ｅt₃Ｎ（１９.５ｍｌ、１４.２ｇ、１４０ミリモル）を１０分間にわたって滴下した。冷却浴を取り外し、撹拌を１時間続けた。混合物を真空下で蒸発させ、残渣をＥtＯＡcに溶かした。ついで、飽和水性ＮaＨＣＯ₃を添加した。水性相を分離し、２Ｍ水性ＮaＯＨを添加することでpＨ９に調節し、ＥtＯＡcで４回抽出した。その抽出液を原有機溶液と合し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、真空下で蒸発させた。残渣をＥtＯＡcで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、白色固体としてＮ−メトキシ−１,Ｎ−ジメチル−２−メチルチオイミダゾール−４−カルボキシアミド（５.４ｇ）を得た；ν_max（ＫＢr）１６２８および１５９７ｃｍ^-1；δ_H（ＣＤＣl₃）２.６６（３Ｈ,ｓ）、３.４３（３Ｈ ,ｓ）、３.５９（３Ｈ,ｓ）、３.７７（３Ｈ,ｓ）、７.５４（１Ｈ,ｓ）；ｍ／ｅ２１５.０７３４（Ｃ₈Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓとして、計算値：２１５.０７２９）。調製５４−アセチル−１−メチル−２−メチルチオイミダゾールＮ−メトキシ−１,Ｎ−ジメチル−２−メチルチオイミダゾール−４−カルボキシアミド（５.６ｇ、２６ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（９０ｍｌ）に溶かし、該溶液を、アルゴン雰囲気下、氷浴中で冷却した。ＭeＭgＢrの溶液（Ｅt₂Ｏ中３Ｍ）（１０.４ｍｌ、３１.２ミリモル）を１０分間にわたって添加した。ついで冷却浴を取り外し、混合物を１.７５時間撹拌した。ＥtＯＨ（１４ｍｌ）および５Ｍ塩酸（２.６ｍｌ）の混合物を加え、撹拌を３０分間続けた。ついで、溶媒を真空下で蒸発させることで除去し、残渣をＥtＯＡcと飽和水性ＮaＨＣＯ₃の間に分配した。水相を分離し、２Ｍ水性ＮaＯＨでpＨ９に調整し、ＥtＯＡcで２回抽出した。合した有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、真空下で蒸発させて４−アセチル−１−メチル−２−メチルチオイミダゾール（４.２ｇ）を得た。ν_max（ＫＢr）１６８９ｃｍ^-1；δ_H（ＣＤＣl₃）２.５１（３Ｈ,ｓ）、２.５９（３Ｈ,ｓ）、３.６２（３Ｈ,ｓ）、７.５６（１Ｈ,ｓ）；ｍ／ｅ１７０.０５１４（Ｃ₇Ｈ₁₀Ｎ₃Ｏ₂Ｓとして、計算値：１７０.０５１４）。調製６（３Ｓ,４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１−メチル−２−メチルチオイミダゾール−４−イルカルボニル）メチル］−２−オキソアゼチジン乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の４−アセチル−１−メチル−２−メチルチオイミダゾール（１.７ｇ、１０ミリモル）および得られた溶液を、アルゴン雰囲気下で−７０℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド（ヘキサン中１Ｍ溶液）（１０ｍｌ、１０ミリモル）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。４ −アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン（１.４４ｇ、５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液を加え、撹拌を３０分間続けた。ついで、飽和水性ＮＨ₄Ｃl（１０ｍｌ）を加え、冷却浴を取り外し、反応混合物を外界温度まで加温させた。Ｅt ＯＡcと水の間に分配させた後、相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた。真空下で蒸発させた後、ガム状残渣をヘキサン中ＥtＯＡc（３０−１００％ＥtＯＡc勾配）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、（３Ｓ,４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１−メチル−２−メチルチオイミダゾール −４−イルカルボニル）メチル］−２−オキソアゼチジンを得た（０.８１１ｇ）。ν_max（ＫＢr）１７５２および１６６９ｃｍ^-1；δ_H（ＣＤＣl₃）０.０７（６Ｈ,ｓ）、０.８６（９Ｈ,ｓ）、１.２２（３Ｈ,ｄ）、２.６４（３Ｈ,ｓ）、２.９０（１Ｈ,ｄｄ）、３.１１（１Ｈ,ｄｄ）、３.４６（１Ｈ,ｄｄ）、３.６３（３Ｈ,ｓ）、４.０８（１Ｈ,ｄｔ）、４.２０（１Ｈ,ｍ）、６.１４（１Ｈ, ｓ）、７.５９（１Ｈ,ｓ）；ｍ／ｅ３９７.１８５６（Ｃ₁₈Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₃ＳＳiとして、計算値：３９７.１８５５）。調製７（３Ｓ,４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］−４− ［（２−メタンスルホニル−１−メチルイミダゾール−４−イルカルボニル）メチル］−２−オキソアゼチジンＤＣＭ（５０ｍｌ）中の調製６からの生成物（０.９９８ｇ；２.５１ミリモル）を３−クロロペルオキシ安息香酸（１.６５ｇ；５５％純度）で処理し、混合物を４０−５０℃で３時間加熱した。さらに多くの３−クロロペルオキシ安息香酸（０.８２ｇ）を加え、加熱をさらに１時間続けた。反応混合物をＥtＯＡc（１００ｍｌ）で希釈し、飽和水性重亜硫酸ナトリウム、飽和ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、減圧下で蒸発乾固させた。ＥtＯＡcで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得た（０.９４１ｇ；８７％）；ν_max（ＤＣＭ）１７６２ｃｍ^-1；δ_H（ＣＤＣl₃）０.０７（６Ｈ,ｓ）、０.８７（９Ｈ,ｓ）、１.２２（３Ｈ,ｄ,Ｊ６Ｈ_z）、２.８９−２.９２（１Ｈ,ｍ）、３.１１および３.１８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１０および１８Ｈ_z）、３.４３（３Ｈ,ｓ）、３.４６および３.５３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ３および１８Ｈ_z）、３.９７−４.３３（５Ｈ,ｍ）、６.２５（１Ｈ,ｂｒｓ,交換）、７.６８（１Ｈ,ｓ）；ｍ／ｅ（ＥＳ／ＭＳ）４３０（ＭＨ⁺）、４５２（ＭＮa⁺）。調製８（Ｒ,Ｓ）−［（３Ｓ,４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（２−メタンスルホニル−１−メチルイミダゾール−４− イルカルボニル）メチル］−２−オキソアゼチジン−１−イル］ヒドロキシ酢酸アリル調製７からの生成物（０.９４１ｇ；２.１９ミリモル）およびグリコシル酸アリル（０.５７９ｇ；４.３８ミリモル）を還流温度下で５時間加熱し、ついで減圧下で蒸発乾固させた。残渣をＥtＯＡcのヘキサン中混合物（５０−１００％Ｅ tＯＡc勾配）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマーの混合物として標記化合物を得た（０.８ｇ；６９％）；ν_max（ＤＣＭ）１７６２および１６８３ｃｍ^-1；ｍ／ｅ（ＮＨ₃ＤＣl）５４４（ＭＨ⁺）、５６１（ＭＮＨ₄ ⁺）。調製９［（３Ｓ,４Ｒ）−３−［（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］− ４−［（２−メタンスルホニル−メチルイミダゾール−４−イルカルボニル）メチル］−２−オキソアゼチジン−１−イル］トリフェニルホスホラニリデン酢酸アリル調製８からの生成物（０.７２１ｇ；１.３７ミリモル）を、アルゴン下、乾燥した再蒸留ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶かし、溶液を−２０℃に冷却した。２,６− ルチジン（０.２２ｇ；２.０５ミリモル）を、ついで塩化チオニル（０.２４４ｇ；２.０５ミリモル）を加え、混合物を−２０℃で１時間撹拌した。不溶物を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶かし、その溶液を２,６−ルチジン（０.２２ｇ；２.０５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１.４３ｇ；５.４７ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（０.４１ｇ；２.７３ミリモル）で連続的に処理した。１時間経過後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（５ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、減圧下で蒸発乾固させた。ヘキサン中ＥtＯＡc（５０−１００％Ｅt ＯＡc勾配）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して標記化合物を得た（１.０３ｇ；９６％）；ν_max１７３７および１６８４ｃｍ^-1；ｍ／ｅ（ＣＨ₃ＤＣl）７８８（ＭＨ⁺）。調製１０［（３Ｓ,４Ｒ）−４−［（２−メタンスルホニル−１−メチルイミダゾール− ４−イルカルボニル）メチル］−３−［（Ｒ）−トリメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−１−イル］トリフェニルホスホラニリデン酢酸アリル調製９からの生成物（１.０１ｇ；１.２８ミリモル）をＭeＯＨ（２０ｍｌ）に溶かし、外界温度で２.５Ｍ塩酸（２０ｍｌ；５０ミリモル）で処理した。０. ５時間後、飽和水性炭酸水素ナトリウムをpＨ８.０まで加え、その混合物をＥt ＯＡcで抽出した。抽出液を合し、水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、減圧下で蒸発乾固させた。ＥtＯＡcで、ついで１０％ＥtＯＨ／ＥtＯＡcで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、白色泡沫体として中間体のヒドロキシエチル誘導体（０.８５４ｇ；９９％）を得た。これをＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０.３８４ｇ；３.８０ミリモル）、ついでクロロトリメチルシラン（０.４１３ｇ；３.８０ミリモル）と外界温度で処理し、その混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、残渣をヘキサン中ＥtＯＡcの混合液（５０−１００％ＥtＯＡc勾配）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得た（０.８４６ｇ；９０％）；ν_max（ＤＣＭ）１７３８および１６８４ｃｍ^-1；ｍ／ｅ（ＮＨ₃ ＤＣl）７４６（ＭＨ⁺）。調製１１（５Ｒ,６Ｓ）−２−（２−メタンスルホニル−１−メチルイミダゾール−４− イル）−６−［（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシエチル］カルバペ−２−エム−３−カルボン酸アリル調製１０からの生成物（０.８４ｇ；１.１３ミリモル）をトルエン（５０ｍｌ）に溶かし、混合物を還流下で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。ＥtＯＡcで溶出して生成物を得た（０.３９８ｇ；７５％）；ν_max（ＤＣＭ）１７７５および１７１１ｃｍ^-1；δ_H （ＣＤＣl₃）０.１５（９Ｈ,ｓ）、３.２３（３Ｈ,ｄ,Ｊ６Ｈz）、３.１４−３. １８（１Ｈ,ｍ）、３.１９−３.３０および３.６１−３.７２（２Ｈ,２ｍ）、３ .３６（３Ｈ,ｓ）、４.００（３Ｈ,ｓ）、４.１０−４.２６（２Ｈ,ｍ）、４.６８−４.８９（２Ｈ,ｍ）、５.２６−５.５３（２Ｈ,ｍ）、５.９２−６.０７（１Ｈ,ｍ）、８.３３（１Ｈ,ｓ）；ｍ／ｅ（ＮＨ₃ＤＣl）４６８（ＭＨ⁺）。調製１２（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（２−メタンスルホニル−１−メチルイミダゾール−４−イル）カルバペネン−２−エム−３− カルボン酸アリル調製１１からの生成物（０.３９５ｇ；０.８４ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かし、０.０５Ｍ塩酸（１０ｍｌ；０.５０ｍｌ）で処理した。５分後、飽和水性炭酸水素ナトリウムをpＨ８.０まで加え、混合物をＥtＯＡcで抽出した。抽出液を合し、飽和ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、減圧下で蒸発乾固させた。ＥtＯＡcで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た（０.２８２ｇ；８４％）：ν_max（ＤＣＭ）１７７５および１７１１ｃｍ^-1；δ_H（ＣＤＣl₃）１.３７（３Ｈ,ｄ,Ｊ６Ｈz）、１.８３（１Ｈ, ｄ,Ｊ１.８３Ｈz，交換）、３.１９−３.３３および３.６３−３.７５（３Ｈ,ｓ）、４.００（３Ｈ,ｓ）、４.１９−４.３１（２Ｈ,ｍ）、４.６８−４.９０（２Ｈ,ｍ）、５.２７−５.５２（２Ｈ,ｍ）、５.９３−６.０８（１Ｈ,ｍ）、８. ３４（１Ｈ,ｓ）；ｍ／ｅ２９５.１１５９（Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₆Ｓとして、計算値：２９５.１１５１）。調製１３（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（２−メタンスルホニル−１−メチルイミダゾール−４−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸調製１２からの生成物（０.１４７ｇ；０.４ミリモル）を、アルゴン下、乾燥し、再蒸留したＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（０.０１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０１ｇ）および２−エチルヘキサン酸ナトリウムのＥtＯＡc中溶液（０.５Ｍ；０.９４ｍｌ；０.４７ミリモル）で連続的に処理した。１時間経過後、揮発物を減圧下で除去し、残渣をＥtＯＡcと水の間に分配した。水性相をＥtＯＡcで洗浄し、凍結乾燥した。ＴＨＦの水中混合液（０−２０％ＴＨＦ勾配）で溶出するＤiaion ＨＰ２０ＳＳ上のクロマトグラフィーに付し、つづいて減圧下で濃縮し、凍結乾燥させて標記化合物を得た（０.１１２ｇ；８０％）；ν_max（ＫＢr）１７５２および１６１４ｃｍ^-1；δ_H（Ｄ₂Ｏ）１／２６（３Ｈ,ｄ,Ｊ６Ｈz）、３.２５および３.６４（２Ｈ,２ｍ）、３.３２（３Ｈ,ｓ）、３.９３（３Ｈ,ｓ）、４.１８−４.２６（２Ｈ,ｍ）、７.８１（１Ｈ,ｓ）；ｍ／ｅ（ＥＳ／ＭＳ）３７８（ＭＨ⁺）、４００（ＭＮa⁺）。実施例５調製１６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアジン−２−カルボン酸６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアジン−２−カルボン酸エチル（８.４５ｇ；３９.９ミリモル）をＥtＯＨ（１５０ｍｌ）に溶かし、２.５Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液（３２ｍｌ；４０ミリモル）で処理し、その混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で低容量にまで濃縮し、残渣を水（５０ｍｌ）で希釈した。得られた溶液のpＨを濃塩酸を添加することで４.０に調整した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を熱メタノール（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、抽出液を合し、熱濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固させて標記化合物を得た（７.３３ｇ；１００％）；δ_H（ＣＤ₃ＯＤ）２.２３−２. ３９（２Ｈ,ｍ）、３.２７（２Ｈ,ｔ,Ｊ６Ｈz）、４.１９（２Ｈ,ｔ,Ｊ６Ｈz）、７.７２（１Ｈ,ｓ）；ｍ／ｅ１８４.０３０７（Ｃ₇Ｈ₈Ｎ₂Ｏ₂Ｓとして、計算値：１８４.０３０７）。調製２Ｎ,Ｏ−ジメチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアジン−２−ヒドロキサム酸６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアジン−２−カルボン酸（６.２３ｇ；３３.８６ミリモル）を、アルゴン下、乾燥ＤＣＭ（２５０ｍｌ）に懸濁させ、塩化オキサリル（４ｍｌ）で、ついで乾燥ＤＭＦ（３滴）で処理した。混合物を外界温度で１.５時間激しく撹拌し、ついで減圧下で蒸発乾固させた。残渣を乾燥ＤＣＭ（２５０ｍｌ）に懸濁させ、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン／塩酸塩（６.６１ｇ；１３５ミリモル）で、つづいてトリエチルアミン（１３.６９ｇ；１３５ミリモル）で処理し、得られた混合物を外界温度で１時間撹拌した。不溶物を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発乾固させ、褐色ガム状固体を得、それを水に溶かした。pＨを１０％水性水酸化ナトリウムで９に調整し、揮発物を減圧下で除去した。２％メタノール／ＤＣＭで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して標記化合物を得（４.１７ｇ；５４％）、それをＴＨＦより結晶化させた；融点１６４−１６５℃；ν_max（ＤＣＭ）１６３９ｃｍ^-1；δ_H（ＣＤＣｌ₃）２.２９−２.３９（２Ｈ,ｍ）、３.１５（２Ｈ,ｔ,Ｊ６Ｈz）、３.４３（３Ｈ,ｓ）、３.７４（３Ｈ,ｓ）、４.０９（２Ｈ,ｔ,Ｊ６Ｈz）、７.５０（１Ｈ,ｓ）；Ｃ₉Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓとして、測定値（％）：Ｃ,４７.２５；Ｈ,５.６７；Ｎ,１８.４２；Ｓ,１３.８９、計算値（％）：Ｃ,４７.５６；Ｈ,５.７７；Ｎ,１８.４９：Ｓ,１４.１１；ｍ／ｅ２２７.０７３２（Ｃ₉Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓとして、計算値：２２７.０７２９）。調製３２−アセチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアジンアルゴン下、熱ＴＨＦ（５００ｍｌ）中のＮ,Ｏ−ジメチル−６,７−ジヒドロ −５Ｈ−イミダゾ［２,１−ｂ］［１，３］チアジン−２−ヒドロキサム酸（４. １７ｇ；１８.４ミリモルを０−５℃に冷却し、ＭeＭgＢr（Ｅt₂Ｏ中３.０Ｍ；７.４ｍｌ；２２.２ミリモル）で処理した。冷却浴を取り外し、混合物を外界温度で１時間撹拌した。さらなる量の臭化メチルマグネシウム（３.７ｍｌ；１１. １ミリモル）を加え、その混合物を外界温度でさらに１時間撹拌し、ついで飽和水性塩化アンモニウムを添加して中和した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を熱メタノールで抽出し、熱濾過し、濾液をシリカゲル６０上に吸収させ、高真空下で完全に乾燥させた。メタノールのＤＣＭ中混合液（０−１０％メタノール勾配）で溶出するクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得た（２.６４ｇ；７９％）。ＥtＯＡc−ヘキサンから再結晶し、白色微結晶固体を得た；融点１１９℃ ;ν_max（ＤＣＭ）１６７１ｃｍ^-1；δ_H（ＣＤＣｌ₃）２.３０−２.４０（２Ｈ, ｍ）、２.４８（３Ｈ,ｓ）、３.１７（２Ｈ,ｔ,Ｊ６Ｈz）、４.１０（２Ｈ,ｔ, Ｊ６Ｈz）、７.５０（１Ｈ,ｓ）；Ｃ₈Ｈ₁₀Ｎ₂ＯＳとして、測定値（％）：Ｃ,５２.３６；Ｈ,５.５１；Ｎ,１５.３５；Ｓ,１７.４６、計算値（％）：Ｃ,５２. ７３；Ｈ,５.３３：Ｎ,１５.３７；Ｓ,１７.５９；ｍ／ｅ１８２.０５１４（Ｃ₈Ｈ₁₀Ｎ₂ＯＳとして、計算値：１８２．０５１４）。調製４（３Ｓ,４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］ −４−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２,１−ｂ］［１，３］チアジン −２−イルカルボニル）メチル］−２−オキソアゼチジンアルゴン下、乾燥し、再蒸留したＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２−アセチル−６ ,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアジン（１.０４ｇ；５.６ミリモル）を−７０℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジドのヘキサン中溶液（１.０Ｍ；５．６ｍｌ；５.６ミリモル）で滴下処理した。混合物を −７０℃で２０分間撹拌し、ついで４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン（０.８１６ｇ；２. ８ミリモル）の溶液で処理した。−７０℃で１時間後、混合物を飽和水性塩化アンモニウムを添加することで中和し、該混合物をセライトを介して濾過した。フィルター床を少量のアセトンで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発乾固させた。この残渣をＤＣＭに溶かし、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、減圧下で蒸発乾固させた。ＥtＯＡcのＤＣＭ中混合液（２５−１００％ＥtＯＡc勾配）で溶出するクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得た（０.６９ｇ；６２％）；ν_max（ＤＣＭ）１７６０および１６７１ｃｍ^-1；δ_H（ＣＤＣｌ₃）０.０４（６Ｈ,ｓ）、０. ８４（９Ｈ,ｓ）、１.１８（３Ｈ,ｄ,Ｊ８Ｈｚ）、２.３０−２.４１（２Ｈ,ｍ）、２.８３−２.８５（１Ｈ,ｍ）、３.０３−３.４７（４Ｈ,ｍ）、３.９６− ４.２２（４Ｈ,ｍ）、６.３５（１Ｈ,ｂｒｓ,交換）、７.６０（１Ｈ,ｓ）；ｍ／ｅ（ＮＨ₃ＤＣｌ）４１０（ＭＮＨ₄ ⁺）。調製５（Ｒ,Ｓ）−［（３Ｓ,４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２,１−ｂ］［１, ３］チアジン−２−イルカルボニル）メチル］−２−オキソアゼチジン−１−イル］ヒドロキシ酢酸アリル調製４からの生成物（０.６９ｇ；１.７６ミリモル）をトルエン（１００ｍｌ）に溶かし、グリコシル酸アリル（０.４６４ｇ；３.５２ミリモル）で処理し、その混合物を、還流下、１８時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＥ tＯＡcのヘキサン中混合物（５０−１００％ＥtＯＡc勾配）で溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物を得た（０．７７７ｇ；８４％）；ν_max（ＤＣＭ）１７５９ｃｍ^-1；ｍ／ｅ（ＮＨ₃ＤＣｌ）５２４（ＭＨ⁺）。調製６［（３Ｓ,４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアジン−２−イルカルボニル）メチル］−２−オキソアゼチジン−１−イル］トリフェニルホスホラニリデン酢酸アリル調製５からの生成物（０.７３５ｇ；１.４ミリモル）を、アルゴン下、乾燥し、再蒸留したＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶かし、その溶液を−２０℃に冷却した。２ ,６−ルチジン(０.２２６ｇ；２.１ミリモル)を加え、つづいて塩化チオニル(０ .２５ｇ；２.１ミリモル）を添加した。０.５時間後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶かし、２,６−ルチジン（０.２２６ｇ；２.１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１.４７ｇ；５. ６ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（０.４２１ｇ；２.８ミリモル）で逐次処理した。１.５時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（５ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、減圧下で蒸発乾固させた。残渣をＥtＯＡcのヘキサン中混合液（５０−１００％ＥtＯＡc勾配）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（０.７３ｇ；６８％）；ν_max（ＤＣＭ）１７３６および１６７０ｃｍ^-1；ｍ／ｅ７６７.２９７９（Ｃ₄₂Ｈ₅₀Ｎ₃Ｏ₅ＰＳＳiとして、計算値：７６７.２９７８）。調製７［（３Ｓ,４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアジン−２−イルカルボニル）メチル］トリフェニルホスホラニリデン酢酸アリル調製６からの生成物（０.６１ｇ；０.７９ミリモル）をメタノール（１５ｍｌ）に溶かし、２.５Ｍ塩酸（１２.５ｍｌ；３１.２５ミリモル）で処理した。０. ５時間後、反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加して中和し、ＥtＯＡcで抽出した。抽出液を合し、飽和ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で蒸発乾固させた。ＥtＯＨのＥtＯＡcの混合液（０−４０％Ｅt ＯＨ勾配）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して標記化合物を得た（０.５０１ｇ；９７％）；ν_max（ＤＣＭ）１７４１および１７１２ｃｍ^-1 。調製８（５Ｒ,６Ｓ）−２−（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアジン−２−イル）−６−［（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシエチル］カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル調製７からの生成物（０.４８１ｇ；０.７４ミリモル）を、アルゴン下、ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かし、クロロトリメチルシラン（０.１６ｇ；１.４８ミリモル）およびトリエチルアミン（０.１４９ｇ；１.４８ミリモル）で処理した。１時間後、混合物を減圧下で蒸発乾固させ、残渣をＥtＯＡcと水の間に分配した。相を分離し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で蒸発乾固させ、トリメチルシリル保護ホスホラン（０．４１５ｇ；７８％）を得た。該トリメチルシリル保護ホスホラン（０.３１５ｇ；０.４３ミリモル）をトルエン（２０ｍｌ）に溶かし、その混合物を還流下で１.５時間加熱し、その後、揮発物を減圧下で除去した。ヘキサン中７０％ＥtＯＡcで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得た（０.１７６ｇ；９４％）；ν_m _ax （ＤＣＭ）１７７１、１７０９および１１９１ｃｍ^-1；δ_H（ＣＤＣｌ₃）０. １３（９Ｈ,ｓ）、１.２８（３Ｈ,ｄ,Ｊ６Ｈz）、２.２９−２.３８（２Ｈ,ｍ）、３.１０−３.２９および３.６３−３.７５（５Ｈ,２ｍ）、４.０５−４.２２（４Ｈ,ｍ）、４.６５−４.８９（２Ｈ,ｍ）、５.２３−５.５２（２Ｈ,ｍ）、５.９２−６.０５（１Ｈ,ｍ）、８.２８（１Ｈ,ｓ）。調製９（５Ｒ,６Ｓ）−２−（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアジン−２−イル）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン− ２−エム−３−カルボン酸アリル調製８からの生成物（０.１８２ｇ；０.４２ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、０.０５Ｍ塩酸（５ｍｌ；０.２５ミリモル）で処理した。反応混合物を外界温度で１５分間撹拌し、ついで飽和水性炭酸水素ナトリウムを加えて中和した。混合物をＥtＯＡcで抽出し、抽出液を合し、飽和ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で蒸発乾固させた。ＥtＯＡcで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得た（０.１５ｇ；９５％）；ν_max（ＤＣＭ）３４６４および１７７２ｃｍ^-1；δ_H（ＣＤＣｌ₃）１.３５（３Ｈ,ｄ,Ｊ６Ｈz）、２.２５−２.３７（２Ｈ,ｍ）、３.１３−３.３０および３ .６１−３.７２（５Ｈ,ｍ）、４.０５−４.２７（４Ｈ,ｍ）、４.６４−４.８７（２Ｈ,ｍ）、５.２３−５.４９（２Ｈ,ｍ）、５.９１−６.０６（１Ｈ,ｍ）、８.２７（１Ｈ,ｓ）；ｍ／ｅ３７５.１２５８（Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄Ｓとして、計算値：３７５.１２５３）。調製１０（５Ｒ,６Ｓ）−２−（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアジン−２−イル）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン− ２−エム−３−カルボン酸ナトリウム調製９からの生成物（０.１４ｇ；０.４ミリモル）を、アルゴン下、ＤＣＭ（４ｍｌ）およびＥtＯＡc（４ｍｌ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（０.０１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０１ｇ）および２−エチルヘキサン酸ナトリウムのＥtＯＡc中溶液（０.５Ｍ；０.９４ｍｌ；０.４７ミリモル）で逐次処理した。混合物は直ちに混濁し始め、外界温度で１.５時間撹拌した。エチルエーテルを加え、粗生成物（０.１２９ｇ；９７％）を濾過により収集し、エチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をＴＨＦの水中混合液（０−１０％ＴＨＦ勾配）で溶出するＤiaion ＨＰ２０ＳＳ上のクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションを合し、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、標記化合物を得た（０.０９４ｇ；７１％）；ν_max （ＫＢr）１７４８および１６０８cm^-1；δ_H（Ｄ₂Ｏ）１.２６（３Ｈ,ｄ,Ｊ６Ｈ z）、２.２３−２.２５（２Ｈ,ｍ）、３.０６−３.２７および３.３６−３.３９（５Ｈ,２ｍ）、４.００−４.０４（２Ｈ,ｍ）、４.１２−４.２５（２Ｈ,ｍ）、７.６７（１Ｈ,ｓ）；ｍ／ｅ（ＥＳ／ＭＳ）３３６（ＭＨ⁺）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者コールトン，スティーブンイギリス、アールエイチ３・７エイジェイ、サリー、ベッチワース、ブロッカム・パーク、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ヒンクス，ジェレミー・デイビッドイギリス、アールエイチ３・７エイジェイ、サリー、ベッチワース、ブロッカム・パーク、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ^aまたはＲ^bは、各々、水素、所望により置換されていてもよい（Ｃ_1-6）アルキルであるか、または一緒になって酸素、窒素または硫黄より選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５または６員の複素環式環を形成し；Ｒ¹は置換されていないかまたはフッ素、所望により容易に除去できるヒドロキシ保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基、または所望により容易に除去できるアミノ保護基で保護されていてもよいアミノ基で置換されている（Ｃ_1-6 ）アルキルであり；Ｒ²は水素またはメチルであり、および −ＣＯ₂Ｒ³はカルボキシまたはカルボン酸アニオンであるか、または基Ｒ³は容易に除去できるカルボキシ保護基を意味する］で示される化合物。２．活性治療物質として用いるための請求項１記載の化合物。３．動物またはヒトにおける細菌感染症の治療または予防にて用いるための請求項１記載の化合物。４．請求項１に記載の化合物の動物またはヒトにおける細菌感染症の治療または予防にて用いるための医薬の製造における使用。５．動物またはヒトにおける細菌感染症の治療法であって、抗菌有効量の請求項１に記載の化合物をその治療を必要とする患者に投与することからなる方法。６．請求項１に記載の化合物と、医薬上許容される担体とを含有してなる医薬組成物。７．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（II）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^aおよびＲ^bは前記と同意義であり；Ｒ³は容易に除去可能なカルボキシ保護基であり；Ｘは酸素または基ＰＲ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶であり；Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、同一または異なり、各々、所望により置換されていてもよい（Ｃ_1-6）アルキルまたは所望により置換されていてもよいアリール基、好ましくはｎ−ブチルまたはフェニル基を意味する］で示される化合物を、カルバペネム環形成条件下で処理し；その後、要すれば、いずれかまたはすべての以下の工程：・いずれかの保護基（複数）を除去する工程：・ヒドロキシル置換基を含有してなる第１の基Ｒ¹をアミノまたはフルオロ基を含有してなる別の基Ｒ¹に変換する工程；および／または・生成物を塩に変換する工程を実施することからなる方法。８．請求項７に記載の式（II）の化合物。９．式（Ｉａ）：［式中、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ¹およびＲ²は請求項１の記載と同意義である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはin vivoにて加水分解可能なエステル。 10．式（IV）：［式中、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ¹およびＲ²は請求項１の記載と同意義である］で示される化合物。