KR19990008354A - 카르바페넴의 에스테르 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 화학식(I)의 화합물은 박테리아 감염증을 치료하는데 유용하다:
화학식 (I)
화학식 (a)
화학식 (b)
상기 화학식에서, R은 (a)이며, 여기에서 Rα는 수소, 치환되거나 비치환된 (C1-6)알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고; Rβ는 수소, 치환되거나 비치환된 (C1-6)알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이거나; Rα및 Rβ는 함께 추가의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 치환되거나 비치환된 5 또는 6원 헤테로고리 환을 형성하며; R1은 플루오르, 용이하게 제거가능한 히드록시 보호기에 의해서 보호되거나 보호되지 않는 히드록시기, 또는 용이하게 제거가능한 아미노 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않는 아미노기에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-6)알킬이고; R2는 수소 또는 메틸이고; R3는 R1이 수소 또는 (C1-6)이고, R2가 수소, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 (C1-6)알킬, (C1-6)알케닐, (C1-6)알콕시카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R3가 수소, (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알콕시카르보닐이며, R4가 약제학적으로 허용되는 에스테르 형성 그룹인 화학식(i)의 그룹(a), 및 Ra가 수소, (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, 메틸 또는 페닐이고, Rb가 (C1-6)알킬(C3-7)시클로알킬옥시 또는 (C1-6)알콕시(C1-6)알킬인 화학식의 그룹(b), 즉, CH(Ra)OCORb으로 구성된 군으로부터 선택된다.

Description

카르바페넴의 에스테르
화학식 (A)의 화합물인 이미페넴과 같은 카르바페넴은 효능적으로 광범위한 항균 활성(참조예: 출원인이 머크 앤드 컴패니인 미국특허 제 3 950 357호 및 미국특허 4 194 047호)을 갖는다:
화학식 (A)
그러나, 상기 카르바페넴은 효소인 신장의 데히드로펩티다아제-1(DHP-1)에 의한 가수분해에 취약한 경향을 가지며, 이러한 경향은 화학요법에서의 이들의 용도를 제한한다. 이미페넴의 경우에, 이러한 문제는 DHP-1의 억제제를 공동 투여함으로써 극복될 수 있다.
DHP-1에 대한 안정성은 카르바페넴 핵을 화학적으로 변화시킴으로써, 화학식(B)의 화합물 메로페넴에서와 같이, 예를 들어 1β-메틸 치환기를 혼입시킴으로써 또한 제공될 수 있다[참고문헌: Shih D.H. et al., Heterocycles, 1984,21, 29 and Sunagawa M. et al., J. Antibiotics, 1990,43, 519]:
화학식 (B)
가장 최근에, 이러한 혼입 방법은 1β-아미노알킬 치환기로까지 발전되었다(참조예: 출원인이 브리스톨-마이어 스퀴브(Bristol-Meyers Squibb)인 유럽특허 제 0 433 759호).
DHP-1에 대한 안정성을 개선시키고자 하는 또 다른 연구에서는 2-탄소 치환된 카르바페넴, 예를 들어, 2-아릴, 2-헤테로아릴 및 2-헤테로방향족 카르바페넴(참조예: US 4 543 257, US 4 260 627, US 4 962 101, US 4 978 659, EP 0 14 493, EP 0 414 489, EP 0 010 316 및 EP 0 030 032 Merck Co), 및 2-(치환된)메틸 카르바페넴[참고문헌: Schmidt et al, J.Antibiotics,41, 1988, 780]을 이용한다. 출원인이 머크 앤드 컴패니인 영국특허 제 1 593 524호에는 디아졸일 및 테트라졸일 화합물을 포함하는 다수의 5원 헤테로방향족 카르바페넴 유도체가 기술되어 있다. 그러나, 피라졸일 유도체의 경우에는, 헤테로고리 화합물이 C-4 위치를 통해서 카르바페넴 핵에 부착된다.
위치-2에 도입된 그 밖의 구조적인 변화는, 예를 들어, Ra가 수소 또는 메틸이고, Rb가 수소 또는 저급 알킬(참조예: 출원인이 퓨지사와(Fujisawa)인 유럽특허 제 0 330 108호)이거나, Ra및 Rb가 수소, 저급 알킬, 아미노카르보닐, 저급 알콕시, 시아노, 니트로 및 저급 알콕시카르보닐(참조예: 출원인이 바뉴 파마슈티칼 컴패니(Banyu Pharmaceutical Co.)인 유럽특허 제 0 430 037호)로부터 선택되는 치환된 비닐기 -C(Ra)=CHRb를 포함한다. 그러나, 1β-메틸 치환기가 존재하지 않는 경우에는, 상기 변화는 DHP-1에 안정성을 제공하는 것으로는 보이지 않는다.
국제특허출원 PCT/GB94/02347호에는 하기 화학식 (C)의 화합물이 기술되어 있다:
화학식 (C)
상기식에서, R은이며:
Rα는 수소, 치환되거나 비치환된 (C1-6)알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
Rβ는 수소, 치환되거나 비치환된 (C1-6)알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이거나;
Rα및 Rβ는 함께 추가의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 치환되거나 비치환된 5 또는 6원 헤테로고리형 환을 형성하며;
Rc는 플루오르, 용이하게 제거가능한 히드록시 보호기에 의해서 보호되거나 보호되지 않는 히드록시기, 또는 용이하게 제거가능한 아미노 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않는 아미노기에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-6)알킬이고;
Rd는 수소 또는 메틸이며;
-CO2Re는 카르복시 또는 카르복실레이트 음이온이거나, Re는 용이하게 제거가능한 카르복시 보호기이다.
본 발명은 향균 화합물, 특히 카르바페넴, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이고, 또한 상기 화합물 및 이들의 중간체를 포함하는 약제학적 및 수의학적 조성물, 및 향균 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서 R은이며:
Rα는 수소, 치환되거나 비치환된 (C1-6)알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이거나;
Rβ는 수소, 치환되거나 비치환된 (C1-6)알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이거나;
Rα및 Rβ는 함께 추가의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 치환되거나 비치환된 5 또는 6원 헤테로고리 환을 형성하며;
R1은 플루오르, 용이하게 제거가능한 히드록시 보호기에 의해서 보호되거나 보호되지 않는 히드록시기, 또는 용이하게 제거가능한 아미노 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않는 아미노기에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-6)알킬이고;
R2는 수소 또는 메틸이며;
R3는 하기 화학식(a)의 그룹 및 화학식(b)의 그룹, 즉, CH(Ra)O·CO·Rb으로 구성된 군으로부터 선택된다:
화학식 (a)
상기 화학식 (a) 및 화학식 (b)에서, R1은 수소 또는 (C1-6)알킬이고,
R2는 수소, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 (C1-6)알킬, (C1-6)알케닐, (C1-6)알콕시카르보닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이고,
R3는 수소, (C1-6)알킬, 또는 (C1-6)알콕시카르보닐이며,
R4는 약제학적으로 허용되는 에스테르 형성 그룹이고,
Ra는 수소, (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, 메틸, 또는 페닐이며,
Rb가 (C1-6)알킬(C3-7)시클로알킬옥시 또는 (C1-6)알콕시(C1-6)알킬이다.
화학식 (I)의 화합물은 광범위한 항균 활성을 가지며, DHP-1에 대하여 우수한 안정성을 나타낸다.
Rα및 Rβ에 적합한 (C1-6)알킬기는 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 및 측쇄 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필, 바람직하게는 에틸 및 메틸을 포함한다.
(C1-6)알킬로서 Rα및 Rβ의 대표적인 예는 둘 모두 메틸 또는 에틸인 경우이다. 특히 바람직한 예로는 Rα가 에틸이고, Rβ가 메틸인 경우이다.
Rα및 Rβ로서 (C1-6)알킬기에 적합한 임의의 치환기는 예를 들어 할로겐, 히드록시, (C1-6)알콕시, 카르복시 및 이의 염, (C1-6)알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노- 또는 디(C1-6)알킬카르바모일, 술파모일, 모노- 및 디((C1-6)알킬술파모일, 아미노, 모노- 및 디(C1-6)알킬아미노, (C1-6)아실아미노, 우레이도, (C1-6)알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시 및 모노- 및 디(C1-6)알킬아미노카르보닐옥시, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노, 아릴, 헤테로시클일, 옥소, 아실, 헤테로아릴, (C1-6)알킬티오, 아릴티오, 헤테로시클리티오, (C1-6)알칸-술피닐, 아릴술피닐, (C1-6)알칸술포닐, 아릴술포닐, (C1-6)알콕시이미노, 히드록시이미노, 히드라조노, 벤조히드록시이모일, 및 2-티오펜카르보히드록시이모일을 포함한다. 바람직한 치환기는 카르바모일, 아릴, 특히 페닐, 및 헤테로아릴을 포함한다.
바람직하게는, R1에 대한 (C1-6)알킬기는 적합하게는 알킬기의 부위-1에 존재하는 히드록시, 플루오르 또는 아미노 치환기를 갖는다. 유리하게는, R1은 (R)-1-히드록시에틸이다.
적합하게는, R2는 수소이다.
본원에서 사용되는 용어 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다.
적합하게는, 페닐 및 나프틸을 포함하는 아릴기는 5개의 치환기, 바람직하게는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
Rα또는 Rβ가 아릴기인 대표적인 예는 페닐이다.
아릴기에 대한 적합한 임의의 치환기는 할로겐, (C1-6)알킬, 아릴(C1-4)알킬, (C1-6)알콕시, (C1-6)알콕시(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 히드록시, 아미노, 모노- 및 디-N-(C1-6)알킬아미노, 아실아미노, 카르복시, 카르복시염, 카르복시 에스테르, 카르바모일, 모노- 및 디-N-(C1-6)알킬카르바모일, (C1-6)알콕시카르보닐, (C1-6)알콕시카르복실레이트, 아릴옥시카르보닐, (C1-6)알콕시카르보닐-(C1-6)알킬 아릴, 옥시 그룹들, 우레이도, 구아니디노, 술포닐아미노, 아미노술포닐, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬 술피닐 (C1-6)알킬술포닐, 헤테로시클일 및 헤테로시클일 (C1-4)알킬을 포함한다. 또한, 두 개의 인접한 환의 탄소 원자는 (C3-5)알킬렌 쇄에 의해 결합되어 탄소고리를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 헤테로원자는 하나 이상의 산소, 질소 및 황 원소를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 헤테로아릴은 1개의 방향족과, 예를 들어 3 미만의 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 각 환에 4 이하의 헤테로원자를 함유하는 용융된 환을 함유하며, 이들의 각각은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된다. 각각의 헤테로아릴 환은 적합하게는 5 또는 6개의 환 원자를 갖는다. 용융된 헤테로아릴 환은 탄소고리를 함유하며, 반드시 하나의 헤테로아릴 환만을 함유해야 한다.
본원에서 사용되는 용어 헤테로고리의 및 헤테로고리형은 적합하게는, 다르게 정의되지 않는다면, 각각의 환에 4개 이하의 헤테로 원자를 적합하게 함유하는 단일 및 용융된 형태의 방향족 및 비방향족 환을 포함하며, 각각의 헤테로 원자는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되며, 상기 환은 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 각각의 헤테로고리는 적합하게는 4 내지 7, 바람직하게는 5 또는 6개의 환 원자를 갖는다. 용융된 헤테로시클릭 환 시스템은 탄소고리를 포함할 수 있지만, 반드시 하나의 헤테로고리만을 포함해야 한다.
바람직하게는, 헤테로아릴 또는 헤테로시클일 그룹을 대신할 수 있는 치환기는 할로겐, (C1-6)알킬, 아릴(C1-4)알킬(C1-6)알콕시, (C1-6)알콕시(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 히드록시, 아미노, 모노- 및 디-N-(C1-6)알킬-아미노, 아실아미노, 카르복시염, 카르복시 에스테르, 카바모일, 모노- 및 디-N-(C1-6)알킬카보닐, (C1-6)알콕시카르복실레이트, 아릴옥시카르보닐, (C1-6)알콕시카르보닐(C1-6)알킬, 아릴, 옥시 그룹, 우레이도, 구아니디노, 술포닐아미노, 아미노술포닐, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬술피닐, (C1-6)알킬술포닐, 헤테로시클일 및 헤테로시클일(C1-4)알킬로부터 선택된다.
적합하게는, R1에서 사용하는 히드록시 및 아미노 보호기는 당해기술분야에 잘 공지되어 있는 그룹이며, 이들은 나머지 분자를 분해시키지 않으면서 통상의 조건하에서 제거될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 2nd edition, 1991]에는 히드록시 및 아미노기가 보호될 수 있는 방식과 생성된 보호된 유도체를 분해하기 위한 방법이 보다 이해하기 용이하게 기술되어 있다. 특히 적합한 히드록시 보호기는 예를 들어, 트리알킬실릴과 같은 트리오르가노실릴기, 및 또한 예를 들어 알킬옥시카르보닐, 트리클로로에틸옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 오르가노옥시카르보닐을 포함한다. 특히 적합한 아미노 보호기는 알콕시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐을 포함한다.
본 발명의 카르바페넴 화합물이 약제학적인 조성물의 형태로 사용되도록 의도되기 때문에, 화합물은 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 50%이상의 순수한 형태, 보다 적합하게는 75% 이상의 순수한 형태(%는 중량/중량에 기초)로 제공되어야 한다는 것을 이해해야 할 것이다. 불순 화합물은 보다 순수한 형태의 약제학적인 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 몇몇 화합물이 유기 용매로부터 결정화되거나 재결정화 될 때, 결정화 용매는 결정 생성물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 상기 용매 화합물을 이러한 범위에 포함한다. 유사하게는, 본 발명의 몇몇 화합물은 물을 함유하는 용매로부터 결정화되거나 재결정화될 수 있다. 그러한 경우에, 수화된 물은 결정 생성물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학량론적인 수산화물을 본 발명의 범위에 포함한다.
본 발명에 따른 카르바페넴 항균 화합물은 다른 항생물질을 참조로 하여 당해기술분야에 공지된 기술 및 방법에 따라서 사람 또는 수의학적 약제로 사용하기 위한 모든 용이한 방식으로 투여하기 위해 제형화될 수 있기 때문에, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께, 본 발명에 따른 항균 화합물을 포함하는 약제학적인 조성물을 이러한 범위에 포함한다. 상기 조성물은 경구 투여가 특히 바람직하지만 경구, 비경구 또는 국부 적용과 같은 모든 적합한 경로를 통한 투여용으로 제형화될 수 있다. 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, (마름모꼴의)정제, 크림, 또는 경구 또는 살균 비경구 액제 또는 현탁액과 같은 액제의 형태일 수 있다. 경구 투여용 정제 및 캡슐은 대표적인 단위 투여물일 수 있으며 결합제, 예를 들어, 시럽 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔스 고무, 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전물, 예를 들어, 락토오스, 설탕, 옥수수 녹말, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신; 정제화 윤활제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕괴제, 예를 들어, 토마토 전분과 같은 통상의 부형제; 또는 라우릴황산나트륨과 같은 허용되는 습윤화제를 함유한다. 정제는 보통의 약제학적 실시 분야에 잘 공지된 방법에 따라서 코팅될 수 있다. 경구투여용 액제는, 예를 들어, 수성 또는 오일성 현탁제, 액제, 유제, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 사용하기 전에 물 또는 그 밖의 적합한 부형제와의 재구성을 위한 건조 생성물로서 제시될 수 있다. 상기 액제는 현탁제와 같은 통상의 첨가제, 예를 들어 소르비톨, 메틸 셀룰로오스, 글루코오스 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화된 식용 지방; 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트, 또는 아카시아; 비수성 부형제(식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어 아먼드유, 오일성 에스테르, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 에틸 알코올; 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조산염 또는 소르브산; 및 바람직하다면, 통상의 향료제 또는 착색제를 포함할 수 있다. 좌약은 통상의 좌약성 염기, 예를 들어 코코아-버터 또는 그 밖의 글리세리드를 함유할 것이다.
비경구로 투여하기 위해서는, 유체 단위 용량 제형이 상기 화합물 및 살균된 부형제를 사용하여 제조되며, 이때 물이 바람직하다. 사용되는 부형제 및 농도에 따라서, 상기 화합물은 부형제에 현탁되어지거나 용해될 수 있다. 액제를 제조할 때에, 화합물은 주입용 물 및 적합한 유리병 또는 앰푸울중으로 충전되어 밀봉되기 전에 살균된 필터중에 용해될 수 있다. 유리하게는, 국부 마취약과 같은 약품, 보존제 및 완충제가 부형제중으로 용해될 수 있다. 안정성을 향상시키기 위해서, 상기 조성물은 유리병으로 충전되어 진공하에서 물이 제거된 이후에 냉동 처리될 수 있다. 그런후, 동결 건조된 분말이 유리병에 밀봉되고, 주입용 물을 담은 유리병이 사용 이전에 액체를 재구성하기 위해 잇따라 공급될 수 있다. 비경구 현탁제는 화합물을 용해시키는 대신에 부형제중에서 현탁시킨다는 것과 살균이 여과법에 의해 달성될 수 없다는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방법으로 제조될 수 있다. 살균 부형제중에서 현탁시키기 전에 산화에틸렌에 노출시킴으로써 상기 화합물을 살균시킬 수 있다. 유리하게는, 상기 조성물중에 계면활성제 또는 습윤화제를 포함시키게 되면 화합물의 균일한 분포를 촉진시키게 된다.
상기 조성물은 투여 방법에 따라서 0.1중량% 내지 99.5중량%, 바람직하게는 10 내지 60중량%의 활성 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물이 투여 단위를 포함하는 경우에, 각각의 단위는 바람직하게는 50 내지 500㎎의 활성 성분을 함유할 것이다. 성인 치료에 사용될 때, 투여량은 투여하는 경로 및 횟수에 따라서 성인 환자(신체 중량 70kg)에 대하여 바람직하게는 하루에 100㎎ 내지 12g, 예를 들어 하루에 1500㎎일 것이다. 상기 투여량은 하루에 약 1.5 내지 170㎎/kg에 해당한다. 적합하게는, 투여량은 하루에 1 내지 6g이다.
매일의 투여량은 24 시간동안 수차례 본 발명의 화합물을 투여함으로써 제공되는 것이 적합하다. 실제로, 각 환자에게 가장 적합할 투여의 용량 및 횟수가 연령, 중량 및 환자의 반응에 따라 다르지만, 내과의가 투여의 고수준 또는 저수준의 투여량 및 상이한 횟수를 선택할 때 일어나지만, 전형적으로는, 250㎎이 하루에 네차례 투여된다. 상기 투여량은 본 발명의 범위내에 있다.
본 발명의 화합물이 상기 언급된 투여량 범위내에서 투여되는 경우에는 어떠한 독물학적 효과도 나타나지 않는다.
본 발명은 방법이 본 발명의 치료학적으로 유효량의 항균 화합물을 투여하는 것을 포함하는 사람 및 동물에서 박테리아 감염을 치료하는 방법을 또한 포함한다.
또 다른 양태로는, 본 발명은 박테리아성 감염을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명의 화합물은 광범위한 그램 양성 및 그램 음성 박테리아에 활성적이며, 면역체계가 손상된 환자의 감염을 포함하는 광범위한 박테리아 감염을 치료하는데 사용될 수 있다.
그 밖의 많은 용도 중에서, 본 발명의 화합물은 사람의 피부, 연조직, 호흡 기도 및 감염증을 치료하는데 가치가 있으며, 소의 유선염을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 항균 활성 화합물의 특별한 장점은 β-락타마아제 효소에 안정하여 β-락타마아제 생성 미생물에 효과적이라는 것이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 R이 하기의 화학식 (i) 또는 (ii)의 화합물을 갖는, 알칼리 금속 양이온인 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다:
화학식 (i)
화학식 (ii)
XCH(Ra)OCORb
상기 식에서, X는 할로겐, 보다 특별하게는 브롬 또는 요오드와 같은 이탈 그룹이다.
반응은 적합한 유기 용매, 예를 들어 N-메틸피롤리딘-2-온중의 비활성, 예를 들어 아르곤, 대기 조건하 0 내지 60℃, 예를 들어 대기 온도에서 전형적으로 수행된다. 그 밖의 적합한 용매 시스템은 N,N'-디메틸포름아미드 및 N,N'-디메틸아세트아미드를 포함한다.
화학식 (i)의 화합물은 문헌[F. Ameer et al, J. Chem. Soc., (1983), 2293]에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식: ICH(Ra)O.CO.Rb의 화합물은 당업자에게는 잘 공지된 핀켈스테인(Finkelstein) 반응에 의해 해당 염화물로 제조될 수 있다.
화학식: ClCH(Ra)O.CO.Rb의 화합물은 클로로메틸 클로로술페이트로 화학식: RbCOOH 산을 에스테르화시킴으로써 제조될 수 있거나[참고문헌: Binderup et al., Synthetic Commun., 14(9), 857-864(1984)] 디클로로메탄/피리딘중에서 화학식: HRb의 화합물로 ClCH(Ra)OCOCl의 화합물을 처리함으로써 제조될 수 있다[참고문헌: Yoshimura et al., J. Antibiot., 1987,40(1), 81-90].
R이 나트륨과 같은 알칼리 금속 양이온인 화학식 (I)의 화합물은 국제특허출원 제 PCT/GB94/02347호 및 본원 이하 제법 1에 기술되어 있다.
화학식 (I)의 화합물을 제조하는 추가의 방법은 화학식 (II)의 화합물을 카르바페넴 환 형성 조건에 대는 것을 포함하며, 이후에, 필요하다면, 모든 보호기(들)를 제거하는 단계; 히드록실 치환기를 포함하는 제 1 그룹 R1을 추가의 그룹 R1로 전환시키는 단계; 아미노 또는 플루오로 그룹을 포함하는 단계; 상기 생성물을 염으로 전환시키는 단계; 및 상기에서 설명한 바와 같이 생성물을 에스테르화시키는 단계를 모두 수행시킨다:
상기 식에서,
R, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 동일하고,
R3는 용이하게 제거 가능한 카르복시 보호기이고,
R4, R5및 R6은 동일하거나 상이하며 각각 치환되거나 비치환된 (C1-6)알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴기, 바람직하게는 n-부틸 또는 페닐기이다.
적합한 카르바페넴 환 형성 조건은 당해기술분야에 잘 공지되어 있다.
X가 산소인 경우에는, 적합한 환 형성 조건은 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 3가 유기 인 화합물로 처리하는 것을 포함한다:
PR7(OR8)(OR9)
상기 식에서,
R7은 (C1-4)알킬, (C1-3)알콕시 또는 (C1-3)알킬로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
R8및 R9은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 (C1-4)알킬, 알릴, 벤질 또는 (C1-3)알킬 또는 (C1-3)알콕시로 치환되거나 비치환된 페닐이며; 유추하여, 상기 방법은 출원인이 호에크스트 에이지(Hoechst AG)인 유럽특허출원 제 0 476 649-A호에 기술되어 있다. 화학식 (III)의 적합한 시약은 트리메틸 포스파이트, 트리에틸 포스파이트, 디메틸 메틸포스포나이트 및 디에틸 메틸포스포나이트를 포함한다. 적합하게는, 상기 반응은 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 또는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 메시틸렌과 같은 방향족 용매, 또는 디클로로메탄, 트리클로로메탄 또는 1,1,2-트리클로로에탄과 같은 할로겐화된 탄화수소 용매, 및 50 내지 180℃, 바람직하게는 70 내지 165℃의 온도에서 수행된다.
X가 그룹 PR4R5R6일 때, 화학식 (I)의 화합물은 카르바페넴에 잘 공지된 위티그 고리화 반응에 의해 수득될 수 있다[참고문헌: Guthikonda et al, J. Med. Chem., 1987,30, 871]. 예를 들어, R4, R5및 R6가 각각 페닐일 때, 상기 방법은 산화트리페닐포스핀의 원소의 환 밀폐 제거를 포함한다. 환의 밀폐는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 비활성 용매, 바람직하게는 건조 조건하 및 비활성 대기 조건하 및 히드로퀴논과 같은 라디칼 포착제의 존재시 바람직하게는 40 내지 145℃, 보다 바람직하게는 80 내지 140℃의 온도에서 화학식 (II, X= PR4R5R6)의 화합물을 가열함으로써 수행될 수 있다. R4, R5및 R6가 각각 n-부틸일 때, 고리화 반응은 출원인이 비캄 그룹(Beecham Group)인 WO 92/01695호(유사한 페넴)에 기술된 방법과 같이 저온, 예를 들어 50℃ 이상의 온도에서 수행될 수 있다.
치환기 R1에서, 히드록실 또는 아미노기는, 존재한다면, 임의로 보호될 수 있다. 적합한 히드록시 보호기는 오가노실릴, 예를 들어 트리메틸실릴 또는 t-부틸 디메틸실릴과 같은 트리알킬실릴기, 또는 트리클로로에틸옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시-카르보닐, 4-메톡시벤질옥시 카르보닐 및 알릴옥시카르보닐을 포함한다. 적합한 아미노 보호기는 알릴옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시 카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐을 포함한다.
보호기 R3에 적합한 화합물은 알릴, 4-메톡시벤질 및 4-니트로벤질을 포함한다. 물론, 보호기를 제거하는데 필요한 조건은 보호기의 정확한 특성에 의존한다. 예를 들어, R3가 4-메톡시벤질일 때, -30℃ 내지 -70℃에서 디클로로메탄중의 알루미늄 트리클로라이드 및 아니솔을 사용할 수 있으며, R3가 알릴(프로프-2-엔-1-일)인 경우에는 트리페닐포스핀, 아세테이트/MDC중의 소듐-2-에틸헥사노에이트 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 조합물을 사용할 수 있으며, R3가 p-니트로벤질인 경우에는, 팔라듐의 존재하에 수성 용매, 예를 들어 1,4-디옥산 THF 에탄올중의 탄소 촉매상에 수소첨가반응을 사용할 수 있다.
X가 산소인 화학식 (II)의 화합물은 문헌[Tetrahedron Letters,25, 1984, 2395]에 기술된 방법과 같이 아실화 조건하에서 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 수득될 수 있다:
상기 식에서, R, R1및 R2는 상기에서 언급한 바와 동일하며;
ClCOCO2R3
상기 식에서, R3는 용이하게 제거 가능한 카르복시 보호기이다.
X가 그룹 PR4R5R6인 화학식 (II)의 화합물은 하기의 단계에 의해 이전에 정의된 바와 같이 화학식 (IV)의 화합물로부터 수득될 수 있다:
(a) 탈수화 조건, 예를 들어 물의 공비 제거하에서 화학식 (VI)의 적합하게 보호된 글리옥시산 유도체 또는 수화물과 같은 이들의 작용성 등가물과 반응시키는 단계;
(OHC)CO2R3
상기 식에서, R3는 용이하게 제거 가능한 카르복시 보호기이다.
(b) 2,6-루티딘과 같은 적합한 염기의 존재하에 단계 (a)에서 형성된 중간체를 할로겐화제, 예를 들어 염화티오닐로 처리하는 단계; 및
(c) 2,6-루티딘과 같은 적합한 염기의 존재하에 단계 (b)에서 형성된 중간체를 화학식 (VII)의 인 시약으로 처리하는 단계:
PR4R5R6
상기 식에서, R4, R5및 R6은 상기에서 정의한 바와 동일하다.
화학식 (IV)의 화합물은 문헌[Tetrahedron Lett., 1987, 28, 507, and Can. J. Chem, 1988,66, 1537]에 기술된 방법에 따라 예를 들어 리튬 헥사메틸디실라지드(LHMDS)와 같은 염기의 존재하에 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물로 처리함으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서, R 및 R2는 상기에서 정의한 바와 동일하며;
R1은 상기에서 정의한 바와 동일하며, R11은 아실기, 예를 들어 아세틸이다.
화학식 (IV)의 화합물은 주위 온도하 할로겐화된 탄화수소 용매와 같은 비활성 유기용매, 예를 들어 디클로로메탄중에서 예를 들어, 염화아연과 같은 루이스산 또는 트리메틸실릴 트리플루오르메탄 술포네이트의 존재하에 화학식 (VIIIa)의 화합물을 화학식 (IXa)의 화합물로 처리함으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서, R 및 R2는 상기에서 정의한 바와 동일하고, SiR3 14는 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴과 같은 트리알킬실릴이며;
상기 식에서, R1및 R11은 상기에서 정의한 바와 동일하며, R13은 수소 또는 아미노 보호기, 예를 들어 트리메틸실릴과 같은 트리알킬실릴기이다. 화학식 (VIIIa)의 화합물은 화학식 (VIII)를 염화트리알킬실릴 또는 트리알킬실릴 트리플레이트, 및 MDC중의 트리에틸아민으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (IXa)의 아미노 보호기 R13이 후속적인 제거를 필요로 한다면, 이것은 R13이 트리메틸실릴인 경우에 온화한 산 처리법, 예를 들어 메탄올 및 염산 또는 피리디늄 p-톨루엔술포네이트와 같은 통상의 수단에 의해 달성될 수 있다.
화학식 (VIII)의 화합물은 당업자에게는 잘 공지되어 있으며, 이하 실시예에 기술한 표준 합성 방법에 의해 수득될 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물은 당업자에게는 잘 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌[Het., 1982, 17, 201](IX, R1은 히드록시에틸임)과 유럽특허 제 0 234 484호(IX, R1은 1-플루오르에틸임)에 기술된 바와 같은 표준 합성 방법으로 수득될 수 있다.
R1이 아미노 치환된 알킬 또는 시클로알킬인 화학식 (I)의 화합물은 문헌[J Chem Soc, Perkin I, 1982, 3011]에 기술된 방법에 따라서 R1이 히드록시기를 포함하는 화학식 (I)의 상응하는 화합물로부터 이들의 히드록시기의 미트수노브(Mitsunobu)-타입의 아지드 치환반응에 의해 용이하게 제조될 수 있으며, 이어서 촉매환원될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 M에 따라 선택된 가교 결합 반응 촉매의 존재하의 가교 결합 반응에서 화학식 (X)의 화합물을 화학식 (XI)의 화합물과 반응시키는 단계, 및, 필요하다면, 모든 보호기를 제거하는 단계 및/또는 생성물을 염으로 전환시키는 단계 및/또는 상기에서 설명한 바와 같이 생성물을 에스테르화시키는 단계를 포함하는 방법으로 또한 제조될 수 있다:
상기 식에서, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 동일하고, R3는 용이하게 제거가능한 카르복시 보호기이고, X1은 이탈 그룹이며;
M-R
상기 식에서, M은 메탈로 그룹이고, R은 상기에서 정의한 바와 동일하다.
보호기 R3에 대한 적합한 화합물은 4-메톡시벤질 4-니트로벤질이다.
적합한 이탈 그룹 X1의 예는, 예를 들어, 트리플루오르메탄술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 4-톨루엔 술포닐옥시, 플루오르술포닐옥시, 클로로, 브로모, 이오도 및 디페녹시포스포릴옥시를 포함한다.
메탈로 그룹 M용으로 적합한 금속은 당해기술분야에 잘 공지되어 있으며, 주석, 알루미늄, 아연, 붕소, 수은 및 지르코늄을 포함한다.
메탈로 금속 M의 바람직한 예는, 예를 들어, R14, R15및 R16가 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 (C1-6)알킬일 수 있는 R14R15R16Sn, B(OR)2및 ZnCl을 포함한다. 바람직하게는, 메탈로 금속 M은 유기알킬주석 R14R15R16Sn, 및 R14=R15=R16=메틸 또는 n-부틸이다.
적합한 가교 결합 촉매는 당해기술분야에 잘 공지되어 있으며, 문헌[Palladium Reagents in Organic Synthesis, RF Heck, Academic Press Ltd, 1985]에 기술된 화합물과 같은 팔라듐 화합물, 특히 팔라듐(0) 및 팔라듐(II) 화합물을 포함한다. 이들의 예는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트랜스 디메틸 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 및 팔라듐(II) 아세테이트, 벤질 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 염화물, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물을 포함한다. 상기 팔라듐 시약은 염화아연 또는 염화리튬과 같은 할로겐화물 공급원과 조합하여 및 임의로 팔라듐의 포스핀 리간드, 예를 들어 트리아릴포스핀과 같은 화합물, 예를 들어 트리스(4-메톡시페닐)포스핀 또는 트리스(2,4,6-트리메톡시페닐)포스핀; 트리헤테로아릴포스핀, 예를 들어, 트리푸릴포스핀, 또는 트리아릴아르신, 예를 들어 트리페닐아르신의 존재하에 사용하는 것이 바람직하다.
M이 유기알킬주석 R14R15R16Sn-일 때, 바람직한 촉매 시스템은 염화아연 및 포스핀 화합물의 존재시에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이다. M이 ZnCl일 때, 바람직한 촉매는 포스핀 화합물의 존재시에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이다.
적합하게는, 상기 반응은 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드등과 같은 비활성의 비양성자성 극성 배위 용매 및 아르곤과 같은 건조하고, 비활성의 대기중에서 수행된다. 적합하게는, 상기 반응은 저온, 예를 들어 약 -78℃에서 최초 수행된 후, 반응의 최종 단계는 주위 온도에서 수행된다.
출원인이 머크 앤드 컴패니(Merck Co.)인 EP 0 444 889호 및 출원인이 바뉴 파마슈티칼 컴패니(Banyu Pharmacetical Co.)인 EP 0 430 037호에는 M이 유기알킬주석인 경우의 유사한 방법이 기술되어 있다.
화학식 (X)의 화합물은 당해기술분야에 잘 공지되어 있으며, EP 0 444 889호(머크 앤드 컴패니), EP 0 430 037호(바뉴 파마슈티칼 컴패니) 및 문헌[Rano et al, Tet. Letters, 1990,31, 2853]에 기술된 방법에 따라 수득될 수 있다.
화학식 (XI)의 화합물은 당해기술분야에 잘 공지되어 있으며, 문헌[Heterocycles, 1992,33(2), 813]에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이하 실시예는 본 발명의 범위를 어떠한 식으로든 제한하려는 것이 아니라 본 발명을 단지 설명하고자 함이다.
일반적인 설명: 용액은 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조되고, 용매는 감압하에서 회전 증발기를 사용하여 증발시킴으로써 제거되었다. 실리카겔에서의 칼럼 크로마토그래피는 입자 크기가 0.063mm미만(0.063mm)인 머크 실리카겔 60을 사용하였다.
실시예 1
2-에톡시카르보닐-E-부트-2-에닐(5R,6S)-2-(1-에틸-5-메틸-1,2-피라졸-5-일)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
아르곤하 실온에서 N-메틸피롤리디논(2㎖)중의 (5R,6S)-2-(1-에틸-5-메틸-1,2-피라졸-5-일)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨(200mg)을 N-메틸피롤리디논(1㎖)중 에틸 E-2-브로모메틸부트-2-에노에이트 용액(253㎎)을 사용하여 처리하였다[참고문헌: F. Ameer et al, J. Chem. Soc., (1983), 2293].
2시간 후에, 상기 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물(3×)로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 농축시켰다. 50%의 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 에틸 아세테이트를 용리되는 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 상기 생성물을 정제하여 엷은 황색 포움(153㎎, 58%)을 수득하였다;
(C22H29N3O6에 대한 분자량 분석: 실측치 M+431.2065; 이론치 M 431.2056); nmax(CH2Cl2)3605(w), 1774, 1712cm-1; dH(CDCl3) 1.24-1.41(9H, m), 1.82(1H, d, J 4.9Hz), 1.98(3H, d, J 7.3Hz), 2.28(3H, s), 3.16(1H, dd, J 2.8, 6.6Hz), 3.27(1H, dd, J 9.0, 18.5Hz), 3.57(1H, dd, J 9.9, 18.5Hz), 4.07(2H, q, J 7.3Hz), 4.17-4.29(3H, m), 5.03 및 5.11(2H ABq, J 11.9Hz), 6.94(1H, s) 및 7.21(1H, q, J 7.3Hz).
실시예 2
1-메틸시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸 (5R,6S)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-2-(1-에틸-5-메틸-피라졸-3-일)카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
(a) 요오드메틸 1-메틸시클로헥실 탄산염
디클로로메탄(40㎖)중의 1-메틸시클로헥산올(4.57g)을 수욕에서 냉각시키고, 피리딘(3.24㎖)으로 처리하였다. 디클로로메탄(10㎖)중의 클로로메틸 클로로포르메이트(3.65㎖)를 압력 균등 깔때기를 사용하여 한방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 물(2×)로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 그런후 증발시켜서 붉은 색의 오일을 수득하고, 이것을 디클로로메탄중에 용해시키고 실리카겔(230-400 메쉬 ASTM)을 사용하여 여과하였더니 (증발후)무색의 오일로서 클로로메틸 1-메틸시클로헥실 탄산염(8.97g)이 수득되었다: νmax(CH2Cl2)2940, 2865, 1763, 1444, 1346, 1292, 및 1237cm-1; δ(CDCl3)1.25-1.70 (11H, m), 2.12-2.18(2H, m), 5.69(2H, s)ppm.
아세톤(7.5㎖)중의 클로로메틸 1-메틸시클로헥실 탄산염(2.07g)을 2,6-루티딘(0.116㎖)으로 처리하였다. 이어서, 요오드화나트륨(2.25g)을 첨가하여 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 그런후, 추가의 요오드화나트륨(1.5g)을 첨가하고, 계속해서 교반하였다. 전체 2.5시간 후에, 아세톤을 제거하고, CH2Cl2/물을 첨가하여 층을 분리시켰다. 디클로로메탄 층을 5%의 수성 Na2S2O3로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 증발하여 오일을 수득하였다. 이것을 헥산(50㎖)중에 취하고, 실리카겔 칼럼상에서 로딩시키고, 헥산중의 5% 에틸 아세테이트로 칼럼에 용리되는 요오드메틸 화합물을 수득하였다: δ(CDCl3)1.26-1.35 (2H, m), 1.40-1.65(9H, m, δ1.52에서 s를 포함), 2.10-2.20(2H, m), 5.69(s) 및 5.91(s)(둘 모두 2H, 비 1:5)ppm.
(b) 1-메틸시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸 (5R,6S)-6-[(R)-히드록시에틸]-2- (1-에틸-5-메틸-피라졸-3-일)카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
2,6-루티딘(0.07㎖)을 함유하는 N-메틸피롤리디논(2㎖)중의 (5R,6S)-6-[(R) -1-히드록시에틸]-2-(1-에틸-5-메틸피라졸-3-일)카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨(200㎎)을 테트라히드로푸란(0.5㎖)중의 요오드메틸 1-메틸시클로헥실 탄산염(363㎎)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 아르곤하에서 교반하였다. 에틸 아세테이트(20㎖)를 첨가하고, 물(3×25㎖), 이어서 5%의 Na2S2O3(20㎖), 및 0.05M HCl로 세척한 후에, 함염수로 세척하였다. 건조(MgSO4)한 후에, 에틸 아세테이트를 증발시켜서, CH2Cl2/헥산을 로딩시키고, 에틸 아세테이트/헥산 혼합물, 이어서 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔(230-400 메쉬 ASTM)(2.5×12cm 칼럼)상에서 크로마토그래피를 사용하여 정제한 고무를 수득하였다. 상기 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 증발시키고, 이어서 아세톤:헥산(1:1)으로 용리되는 실리카겔(230-400 메쉬 ASTM)(2×)상에서 다시 크로마토그래피를 수행하였다. 상기 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 증발시켰다. 헥산을 첨가하고, 이를 증발시켜서 고형의 포움으로서 1-메틸시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸 (5R,6S)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-2-(1-에틸-5-메틸피라졸-3-일)카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(187㎎)를 수득하였다: νmax(CH2Cl2)3678, 3601, 2939, 1773, 1598, 1546, 1450, 1380, 1317, 및 1241cm-1; λmax(EtOH/nm 325(ε/dm3mol-110,924), 213(ε/dm3mol-19,391); δ(CDCl3)1.2-1.5 (14H, δ1.35에서 d를 포함하는 m, J 6.4, δ1.39에서 t, J 7.3Hz 및 δ1.51에서 s), 1.93(1H, d, J4.7Hz), 2.05-2.2(2H, m), 2.28(3H, s), 3.18(1H, dd, J2.7 6.5Hz), 3.29(1H, dd, J9.1 18.7Hz), 3.64(1H, dd, J9.9 18.8Hz), 4.08(2H, q, J7.3Hz), 4.15-4.30(2H, m), 5.90(2H, s), 7.05(1H, s)ppm.
실시예 3
2-메톡시프로프-2-일카르보닐옥시메틸 (5R,6S)-2-(1-에틸-5-메틸피라졸-3-일)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
제법 1에서 제조한 생성물(200㎎, 0.61m㏖)을 N-메틸피롤리딘-2-온(2㎖)중에 용해시켰다. 아르곤하 실온에서 N-메틸피롤리딘-2-온(0.5㎖)중의 2-메톡시프로프-2-일카르보닐옥시메틸요오드(0.34g, 1.3m㏖) 용액을 상기 용액에 첨가하고, 0.5시간 후에 상기 용액을 에틸 아세테이트(15㎖)로 희석하고, 상기 용액을 물(3×15㎖), 5%의 티오황산나트륨(15㎖)으로 세척하고, 이어서 포화 함수(15㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4)하고, 오일로 농축시키고, 이것을 아세톤/톨루엔 성분 혼합물로 용리되는 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색의 고형물을 제공하고, 이것을 아세틸/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 무색의 오일로서 목적 화합물(0.23g. 87%)을 수득하였다; (실측치: M+435.2007. C21H29N3O7은 M 435.2006을 필요로 함); νmax(CHCl3)3612, 3016, 2981, 2937, 1771, 1734(sh), 1596cm-1; δH(CDCl3)1.38-1.45 (12H, m), 1.81(1H, d, J4.9Hz), 2.29(3H, s), 3.18(1H, dd, J2.8, 6.6Hz), 3.30(1H, dd, J9.1, 18.8Hz), 3.64(1H, dd, J9.9, 18.8Hz), 4.08(2H, q, J7.3Hz), 4.16-4.29(2H, m), 5.96(1H, d, J5.5Hz), 6.03(1H, J5.5Hz) 및 7.02(1H, s)ppm.
제법 1
(5R,6S)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-2-(1-에틸-5-메틸피라졸-3-일)카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨
(a) 에틸 1-에틸-5-메틸피라졸-3-카르복실레이트
빙초산(100㎖)중의 N-에틸히드라진 옥살산염(12g)을 냉욕중에서 냉각시키고, 에틸 2,4-디옥소발레르산염(11.24㎖)으로 처리하였다. 첨가를 종결시킨 후에, 상기 혼합물을 실온에서 교반하고; 약 45분 후에 상기 혼합물을 가온시켜서 불용성 에틸히드라진 옥살산염을 용해시킨다. 상기 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반한 후, 물(약 300㎖)/에틸 아세테이트(약 700㎖)에 붓고, pH가 중성이 될 때까지 교반하면서 고형물 K2CO3를 조심스럽게 첨가하였다. 분리시킨 후에, 수성층을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 상기 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 건조(MgSO4)하고, 용매를 제거하여 오일을 수득하였다. CH2Cl2/헥산중에서 로딩시키고 에틸 아세테이트/헥산 혼합물(2:8 내지 1:1)의 기울기 용리액으로 용리되는 실리카겔상에서 크로마토그래피를 수행하여 오일로서 에틸 1-에틸-5-메틸피라졸-3-카르복실레이트(13.2g)를 수득하였다; νmax(CH2Cl2)1717, 1446, 1389, 및 1219cm-1; δ(CDCl3)1.38 (3H, t, J7.2Hz), 1.42(3H, t, J7.3Hz), 2.30(3H, s), 4.17(2H, q, J7.3Hz), 4.38(2H, q, J7.1Hz), 6.55(1H, s);(C9H14N2O2에 대한 분자량 분석: 실측치 m/z 182.1055; 이론치 m/z 182.1055).
(b) 1-에틸-5-메틸피라졸-3-카르복실레이트
에탄올(70㎖)중의 에틸 1-에틸-5-메틸피라졸-3-카르복실레이트(10.93g)를 KOH(3.69g), 이어서 물(30㎖)로 처리하여 생성된 혼합물을 6시간 동안 환류시키면서 교반 및 가열하였다. 회전 증발기를 사용하여 에탄올을 제거하고 에틸 아세테이트/물을 첨가하였다. 상기 혼합물의 pH를 3.0으로 조정하여 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 과량의 수성 NaHCO3를 사용하여 추출하였다. NaHCO3추출물을 과량의 산에 부은 후에, pH를 3으로 조정하고, 상기 용액에 NaCl을 첨가하였다. 그런후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 반복적으로 추출하고, 조합된 추출물을 건조(MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 파쇄하여 고형물(5.65g)로서 산을 수득하였다; νmax(CH2Cl2)2754, 2598, 1698, 1498, 1464, 1387, 및 1233cm-1; δ(CDCl3)1.40 (3H, t, J7.3Hz), 2.32(3H, s), 4.19(2H, q, J7.3Hz), 6.61(1H, s)ppm;(C7H10N2O2에 대한 분자량 분석: 실측치 m/z 154.0740; 이론치 m/z 154.0742).
(c) N-메톡시-N-메틸-1-에틸-5-메틸피라졸-3-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드(0.26㎖)를 함유하는 건조 디클로로메탄(100㎖)중의 1-에틸-5-메틸피라졸-3-카르복실산(5.25g)을 냉욕중에서 냉각시키고, 디클로로메탄(25㎖)중의 염화옥살릴(3.27㎖) 용액으로 처리하고, 한방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 25분 동안 저온에서 교반한 후, 실온으로 가온시켰고, 이때 기체 발생이 관찰되었다. 10분 후에, 진공중에서 증발시킴으로써 용매를 제거하고, 톨루엔을 첨가하고 제거하여(×2) 모든 잔류하는 HCl을 확인하고, 염화옥살릴을 제거하였다. 생성된 산 염화물을 건조 디클로로메탄중에 다시 용해시킨 후에, N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드(3.61g)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 냉욕중에서 냉각시키고, 피리딘(6.0㎖)으로 처리하였다. 그런후, 상기 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 에테르(100㎖)로 희석시키고 함수로 세척하였다. 그리고 나서, 유기층을 건조(MgSO4)하고 증발하여 오일을 수득하였다. 이것을 디클로로메탄중에서 로딩시키고, 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용리시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피를 수행하여, 필요한 분획을 증발시킨 후에 고형물로서 히드록사메이트(5.2g)를 수득하였다; νmax(CH2Cl2)2982, 2937, 1641, 1489, 1445, 1379, 및 975cm-1; δ(CDCl3)1.43 (3H, t, J7.3Hz), 2.29(3H, s), 3.42(3H, s), 3.76(3H, s), 4.13(2H, q, J7.3Hz), 6.49(1H, s); (C9H15N3O2에 대한 분자량 분석: 실측치 m/z 197.1164; 이론치 m/z 197.1164).
(d) 3-아세틸-1-에틸-5-메틸피라졸
건조 테트라히드로푸란(60㎖)중의 N-메톡시-N-메틸-1-에틸-5-메틸피라졸-3-카르복사미드(3.12g)을 냉욕중에서 냉각시키고, 에테르(11.08㎖)중의 3.0M의 브롬화메틸마그네슘 용액으로 처리하였다. 1.5시간 동안 교반시킨 후에, 상기 혼합물을 냉욕중에서 메탄올(100㎖)와 5M HCl 수용액(10㎖)의 혼합물중으로 부었다. 그런후, 상기 혼합물을 증발시켜서 용적을 작게하고, 디클로로메탄, 물 및 포화 함수 혼합물로 처리하였다. 조합된 디클로로메탄 추출물을 건조(MgSO4), 증발시켜서 오일(2.26g)을 수득하고, 이를 방치하여 고형화시켰다; νmax(CH2Cl2)1680, 1446, 1425, 1380, 1324, 1208, 및 945cm-1; δ(CDCl3)1.44 (3H, t, J7.3Hz), 2.30(3H, s), 2.53(3H, s), 4.13(2H, q, J7.3Hz), 6.51(1H, s); (C8H12N2O에 대한 분자량 분석: 실측치 m/z 152.0949; 이론치 m/z 152.090).
(e) (3S,4R)-4-[(1-에틸-5-메틸피라졸-3-일)카르보닐메틸]-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온
아르곤 분위기하 건조 테트라히드로푸란(THF)(150㎖)중의 3-아세틸-1-에틸-5-메틸피라졸(3.51g)을 아세톤/고형 이산화탄소욕중에서 냉각시키고, 이어서 1M의 리듐 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(50㎖)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 45분 동안 교반하고, 이어서 고형물로서 (3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(1R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티디논(6.6g)을 아르곤 분위기하에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 3.5시간 동안 저온 상태에서 교반하였다. 그런후, 포화된 수성의 염화암모늄, 이어서 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 가온시켰다. 소량의 물을 첨가하여 층을 분리해내고, 수성층을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 포화된 함수로 세척하고, 건조 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용리되는 실리카겔상의 크로마토그래피를 수행하여 목적 화합물(3.65g)을 수득하였다; νmax(CH2Cl2)3411, 1761, 1678, 1376, 1151, 및 838cm-1; δ(CDCl3)0.064 (6H, s), 0.86(9H, s), 1.20(3H, d, J6.3Hz), 1.44(3H, t, J7.3Hz), 2.31(3H, s), 2.89(1H, dd, J1.8 4.9Hz), 3.15(1H, dd, J10.0Hz 17.1Hz), 3.50(1H, dd, J3.5 17.0Hz), 4.06-4.25(4H, m), 6.11(1H, s), 6.53(1H, s); (C19H33N3O3Si에 대한 분자량 분석: 실측치 m/z 379.2296; 이론치 m/z 379.2291).
(f) 알릴 (2R 및 2S)-2-{(3S, 4R)-4-[(1-에틸-5-메틸피라졸-3-일)카르보닐메틸]-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-옥소아제티디닐}-2-히드록시아세테이트.
3.5시간 동안 아르곤의 분위하 딘(Dean) 및 스타크(Stark) 장치에서 톨루엔(100㎖)중의 (3S, 4R)-4-[(1-에틸-5-메틸피라졸-3-일)카르보닐메틸]-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온(3.6g)과 알릴 글리옥실레이트 수산화물(1.66g)을 환류시키면서 가열하였다. 반응 혼합물의 T.l.c.를 통해 반응은 거의 종결될 때까지 진행된다는 것을 알수 있고, 이러한 이유로 보다 많은 알릴 글리옥실레이트 수산화물(190㎎)이 첨가되었고, 상기 혼합물을 추가의 45분 동안 환류시키면서 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, 톨루엔을 제거하여 원료 알릴 (2R 및 2S)-2-{(3S, 4R)-4-[(1-에틸-5-메틸피라졸-3-일)카르보닐메틸]-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-옥소아제티디닐}-2-히드록시아세테이트를 수득하고, 이것을 다음 단계에서 사용하였다; νmax(CH2Cl2)3681, 3518, 1758, 1676, 1448, 1376, 1326, 1209, 1148, 1092, 954, 및 836cm-1; δ(CDCl3) 그 중에서도 0.035(s), 0.061(s)(함께 6H), 0.858(s), 0.865(s)(함께 9H), 1.21(d, J6.2Hz), 1.24(d, J6.2Hz)(함께 3H), 1.44(3H, t, J7.2Hz), 2.31(3H, s), 2.95-3.00(1H, m), 3.25-3.64(2H, m), 6.53(s), 6.56(s) ppm.
(g) 알릴 2-{(3S,4R)-4-[(1-에틸-5-메틸피라졸-3-일)카르보닐메틸]-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-옥소아제티디닐}-2-(트리-n-부틸포스포라닐리디덴)아세테이트.
아르곤하 건조 THF(25㎖)중의 알릴 (2R 및 2S)-2-{(3S,4R)-4-[(1-에틸-5-메틸피라졸-3-일)카르보닐메틸]-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-옥소아제티디닐}-2-히드록시아세테이트(상기 제법으로부터 수득된 원료)를 -20℃로 냉각시키고, 2,6-루티딘(1.98㎖), 이어서 염화티오닐(1.24㎖)로 처리하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 -20℃에서 교반하고, 이어서 실온으로 가온시키고, 여과하고, THF(20㎖)로 잔류물을 세척하였다. 상기 여과물을 진공중에서 증발시키고, 톨루엔(70㎖)를 첨가하여 진공중에서 제거하고, 잔류 오일을 진공중에서 건조하였다. 그런후, 상기 오일을 아르곤 분위기하에서 1,4-디옥산(40㎖)중에 취하고, 트리-n-부틸포스핀(3.11㎖)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 가열하였다. 그런후, 2,6-루티딘(1.59㎖)을 첨가하여 생성된 혼합물을 추가의 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 이어서 함수로 세척하고, 건조(MgSO4)하였다. 에틸 아세테이트를 제거한 후에, 원료 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용리되는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 포스포란을 수득하였고, 다음 단계에서 이것을 사용하였다.
(h) 알릴 2-{(3S,4R)-4-[(1-에틸-5-메틸피라졸-3-일)카르보닐메틸]-3-[(R)-1-히드록시에틸]-2-옥소아제티디닐}-2-(트리-n-부틸포스포라닐리덴)아세테이트.
상기에서 제조한 포스포란을 1,4-디옥산(60㎖)중에 취하고, 5M HCl(20㎖)로 처리하였다. 1시간 후에, 상기 혼합물을 pH가 약간 알칼리성이 될 때까지 약 40㎖의 포화된 수성의 NaHCO3, 이어서 고형의 NaHCO3로 조심스럽게 처리하였다. 포화된 함수를 첨가하여 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 조합된 추출물을 건조(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용리되는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 히드록시 화합물(2.60g)을 수득하였다; νmax(CH2Cl2)3454, 1741, 1667, 1606, 1448, 1403, 1379, 1155, 1087, 953, 및 811cm-1.
(i) 알릴 (5R,6S)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-2-(1-에틸-5-메틸피라졸-3-일)카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트.
히드로퀴논(20㎎)을 함유하는 톨루엔(120㎖)중의 알릴 2-{(3S,4R)-4-[(1-에틸-5-메틸피라졸-3-일)카르보닐메틸]-3-[(R)-1-히드록시에틸]-2-옥소아제티디닐}-2-(트리-n-부틸포스포라닐리덴)아세테이트(2.6g)을 4시간 동안 아르곤 분위기에서 환류시키면서 가열하고, 64시간 동안 방치시킨 후에, 추가로 2시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시킨 후에, 에틸 아세테이트/헥산 혼합물(1:1, 6:4, 7:3, 8:2, 9:1, 각각 250㎖), 이어서 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔(입자크기 0.040-0.063mm)로 충전된 칼럼(4.5×12cm)으로 로딩시켰다. 이렇게 하여 카르바페넴(436㎎)을 수득하였다; νmax(CH2Cl2)3604, 2976, 1774, 1716, 1600, 1546, 1311, 1189cm-1; λmax(EtOH)/nm321.5(ε/dm3mol-1cm-114,856, δ(CDCl3) 1.36(d, J6.3Hz), 1.39(t, J7.3Hz)(함께 5H), 1.80(1H, d, J5.0Hz), 2.28(3H, s), 3.19(1H, dd J2.7 6.7Hz), 3.28(1H, dd, J9.0 18.6Hz), 3.60(1H, dd, J9.9 18.5Hz), 4.08(4H, q, J7.3Hz), 4.16-4.30(2H, m), 4.68-4.90(2H, m), 5.27(1H, m, 약 d, J12Hz), 5.46(m, d에 가까움, J17Hz), 5.93-6.08(1H, m), 7.00(1H, s)ppm; C18H23N3O4에 대한 분자량 분석: 실측치 m/z 345.1693; 이론치 m/z 345.1689).
(j) (5R,6S)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-2-(1-에틸-5-메틸-피라졸-3-일)카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨.
디클로로메탄(3㎖) 및 에틸 아세테이트(3㎖)중의 알릴 (5R,6S)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-2-(1-에틸-5-메틸피라졸-3-일)카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(267㎎)를 2-에틸헥사노에이트(183㎎), 이어서 트리페닐포스핀(24㎎), 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(35㎎)으로 아르곤하에서 처리하여 생성된 혼합물을 45분 동안 교반시켰다. 그런후, 디에틸 에테르(100㎖)를 첨가하고, 90분 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 원심분리하였다. 잔류 고형물을 아르곤의 스트림하, 및 이어서 건조기에서 건조하였다. 그런후, 상기 고형물을 염화나트륨을 함유하는 물중에 취하고, 물, 이어서 물/THF 혼합물(1%, 2%, 및 3% THF)로 용리되는 DIAION HP20SS 수지상에서 크로마토그래피를 수행하였다. 상기 분획을 HPLC로 모니터링하고, 상기 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용적을 감소시키고 동결 건조시켜서 고형물로서 (5R,6S)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-2-(1-에틸-5-메틸피라졸-3-일)카르바펜-2-엠-3-카르복실산나트륨을 수득하였다; νmax(KBr)1761, 1608, 1577, 1381, 1225cm-1; λmax(H2O)/nm298(ε/dm3mol-1cm-18,531), δ(D2O) 1.26(d, J6Hz), 1.27(d, J7Hz)(함께 5H), 2.23(3H, s), 3.17(2H, d에 가까움 J9Hz), 3.44(1H, dd, J2.9 6.0Hz), 4.04(2H, q, J7.3Hz), 4.15-4.25(2H, m), 6.41(1H, s)ppm.

Claims (10)

  1. 화학식 (I)의 화합물:
    화학식 (I)
    상기 식에서,
    R은이며:
    Rα는 수소, 치환되거나 비치환된 (C1-6)알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
    Rβ는 수소, 치환되거나 비치환된 (C1-6)알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이거나;
    Rα및 Rβ는 함께 추가의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 치환되거나 비치환된 5 또는 6원 헤테로고리 환을 형성하며;
    R1은 플루오르, 용이하게 제거가능한 히드록시 보호기에 의해서 보호되거나 보호되지 않는 히드록시기, 또는 용이하게 제거가능한 아미노 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않는 아미노기에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-6)알킬이고;
    R2는 수소 또는 메틸이며;
    R3는 하기 화학식(a)의 그룹 및 화학식(b)의 그룹으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    화학식 (a)
    화학식 (b)
    CH(Ra)O·CO·Rb
    상기 화학식 (a) 및 화학식 (b)에서, R1은 수소 또는 (C1-6)알킬이고,
    R2는 수소, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 (C1-6)알킬, (C1-6)알케닐, (C1-6)알콕시카르보닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이고,
    R3는 수소, (C1-6)알킬, 또는 (C1-6)알콕시카르보닐이며,
    R4는 약제학적으로 허용되는 에스테르 형성 그룹이고,
    Ra는 수소, (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, 메틸, 또는 페닐이며,
    Rb는 (C1-6)알킬(C3-7)시클로알킬옥시 또는 (C1-6)알콕시(C1-6)알킬이다.
  2. 2-에톡시카르보닐-E-부트-2-에닐 (5R,6S)-2-(1-에틸-5-메틸-1,2-피라졸-5-일)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트.
  3. 1-메틸시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸 (5R,6S)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-2-(1-에틸-5-메틸-피라졸-3-일)카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트.
  4. 2-메톡시프로프-2-일카르보닐옥시메틸 (5R,6S)-2-(1-에틸-5-메틸피라졸-3-일)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트.
  5. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 따른 항균 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 사람 및 동물의 박테리아 감염증을 치료하는 방법으로서, 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 항균 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  7. 박테리아 감염증을 치료하기 위한 약제를 제조하는 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  8. R이 알칼리 금속 양이온인 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (i) 또는 (ii)의 화합물로 처리하는 것을 포함하여, 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 (i)
    화학식 (ii)
    XCH(Ra)OCORb
    상기 식에서, X는 이탈 그룹이다.
  9. 화학식 (II)의 화합물을 카르바페넴 환 형성 조건으로 처리하는 단계, 및 이후에, 필요하다면, 모든 보호기(들)를 제거하는 단계; 히드록실 치환기를 포함하는 제 1 그룹 R1을 아미노 또는 플루오르 그룹을 포함하는 추가의 그룹 R1로 전환시키는 단계; 상기 생성물을 염으로 전환시키는 단계; 및 상기 생성물을 에스테르화시키는 단계 모두 또는 어떠한 단계를 포함하여, 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 (II)
    상기 식에서,
    R, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같고,
    R3는 용이하게 제거가능한 카르복시 보호기이며,
    X는 산소 또는 그룹 PR4R5R6이며,
    R4, R5및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 치환되거나 비치환된 (C1-6)알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴 그룹이다.
  10. M에 따라 선택된 가교 결합 반응 촉매의 존재하의 가교 결합 반응에서 화학식 (X)의 화합물을 화학식 (XI)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 필요하다면, 어떠한 보호기를 제거하는 단계 및/또는 상기 생성물을 에스테르화시키는 단계를 포함하여, 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 (X)
    화학식 (XI)
    M-R
    상기 식에서,
    R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같고, R3는 용이하게 제거가능한 카르복시 보호기이고, X1은 이탈 그룹이며;
    M은 메탈로 그룹이고,
    R은 상기에서 정의한 바와 같다.
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