MX2008013529A - Inhibidores de c-fms cinasa. - Google Patents

Inhibidores de c-fms cinasa.

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MX2008013529A
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Shelley K Ballentine
Carl R Illig
Jinsheng Chen
Kenneth Wilson
Renee Louise Desjarlais
Sanath K Meegalla
Mark Wall
Bruce E Tomczuk
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

La invención se refiere a compuestos de fórmula (I): (ver fórmula (I)) en donde Z, X, J, R2 y W se exponen en la especificación, así como solventes, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que inhiben proteínas tirosina cinasas, especialmente c-fms cinasa; también se proveen métodos de tratamiento de enfermedades autoinmunes; y enfermedades con un componente inflamatorio; tratamiento de metástasis por cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de estómago, leucemia de células pilosas; y tratamiento de dolor, incluyendo dolor esquelético ocasionado por metástasis de tumoral u osteoartritis, o dolor visceral, inflamatorio, y neurogénico; así como osteoporosis, enfermedad de Paget, y otras enfermedades en las cuales la resorción ósea media la morbilidad incluyendo artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, osteoartritis, falla de prótesis, sarcoma osteolítica, mieloma, y metástasis tumoral hacia huesos con los compuestos de fórmula I.

Description

INHIBIDORES DE C-FMS CINASA INTERREFERENCIA CON SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud provisional de EE. UU. serie No. 60/793,667, presentada el 20 de abril de 2006, cuyo contenido se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La invención se refiere a compuestos novedosos que funcionan como inhibidores de tirosina cinasa de proteína. Más particularmente, la invención se refiere a compuestos novedosos que funcionan como inhibidores de la cinasa c-fms. Las cinasas de proteína son enzimas que sirven como componentes clave de las rutas de transduccion de señal, catalizando la transferencia del fosfato terminal del 5'-trifosfato de adenosina (ATP) al grupo hidroxi de los residuos de tirosina, serina y treonina de las proteínas. En consecuencia, los inhibidores y los substratos de cinasa de proteína son herramientas valiosas para evaluar las consecuencias fisiológicas de la activación de la cinasa de proteína. Se ha demostrado que la sobreexpresión o la expresión inadecuada de las cinasas de proteína normales o mutantes en los mamíferos, desempeña funciones significativas en el desarrollo de muchas enfermedades, que incluyen el cáncer y la diabetes. Las cinasas de proteína se pueden dividir en dos clases: las que fosforilan preferentemente los residuos de tirosina (tirosina cinasas de proteína) y las que fosforilan preferentemente los residuos de serina o treonina (serina/treonina cinasas de proteína). Las tirosina cinasas de proteína realizan diversas funciones que varían de la estimulación del crecimiento y la diferenciación celular a la detención de la proliferación celular. Se pueden clasificar como tirosina cinasas de proteína receptoras, o tirosina cinasas de proteína intracelulares. Las tirosina cinasas de proteína receptoras, que tienen un dominio de unión de ligando extracelular y un dominio catalítico intracelular con actividad intrínseca de tirosina cinasa, están distribuidas entre 20 subfamilias. Las tirosina cinasas receptoras de la familia del factor de crecimiento epidérmico ("EGF"), que incluyen los receptores HER-1 , HER-2/neu y HER-3, contienen un dominio de unión extracelular, un dominio de transmembrana y un dominio catalítico citoplásmico intracelular. La unión con el receptor da comienzo a múltiples procesos de fosforilación intracelulares dependientes de tirosina cinasa, que finalmente dan como resultado la transcripción del oncogen. El cáncer de seno, colorrectal y de próstata se han asociado a esta familia de receptores. El receptor de insulina ("IR") y el receptor del factor de crecimiento del tipo insulina I ("IGF-1 R") son estructural y funcionalmente relacionados pero ejercen distintos efectos biológicos. La sobreexpresión de IGF-1 R se ha asociado con el cáncer de seno. Los receptores del factor de crecimiento derivado de plaqueta ("PDGF") median respuestas celulares que incluyen la proliferación, emigración y supervivencia, e incluyen PDGFR, el receptor del factor de célula madre (c-kit) y c-fms. Estos receptores se han asociado con enfermedades tales como aterosclerosis, fibrosis y vitreorretinopatía proliferativa. Los receptores del factor de crecimiento de fibroblasto ("FGR") consisten en cuatro receptores que son responsables de la producción de vasos sanguíneos, el nacimiento de miembro, y el crecimiento y diferenciación de muchos tipos de células. El factor de crecimiento endotelial vascular ("VEGF"), un mitógeno potente de células endoteliales, es producido en cantidades elevadas por muchos tumores que incluyen carcinomas del ovario. Los receptores conocidos para VEGF son designados como VEGFR-1 (Flt-1 ), VEGFR-2 (KDR), VEGFR-3 (Flt-4). En el endotelio vascular y en células hematopoyéticas se ha identificado un grupo relacionado de receptores, las cinasas tie-1 y tie-2. Los receptores de VEGF se han asociado con vasculogénesis y angiogénesis. Las tirosina cinasas de proteína intracelulares también son conocidas como tirosina cinasas de proteína no receptoras. Se han identificado más de 24 de dichas cinasas y se han clasificado en 11 subfamilias. Las serina/treonina cinasas de proteína, igual que las tirosina cinasas de proteína celulares, son predominantemente intracelulares.
La diabetes, angiogénesis, soriasis, restenosis, enfermedades oculares, esquizofrenia, artritis reumatoide, enfermedad cardiovascular y cáncer, son ejemplos de condiciones patógenas que se han asociado con la actividad anormal de la tirosina cinasa de proteína. De esta manera, existe la necesidad de inhibidores selectivos y potentes de tirosina cinasa de proteína de molécula pequeña. Las patentes de EE. UU. Nos. 6,383,790; 6,346,625; 6,235,746; 6,100,254, y las solicitudes internacionales de PCT WO 01/47897, WO 00/27820 y WO 02/068406, son indicativas de intentos recientes por sintetizar dichos inhibidores.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención maneja la necesidad actual de inhibidores selectivos y potentes de tirosina cinasa de proteína suministrando inhibidores potentes de la cinasa c-fms. La invención está dirigida a los compuestos novedosos de fórmula I: y los solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: W es: en donde cada R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, S-alquilo de C1-4, SO-alquilo de C1-4, SO2-alquilo de C1.4, -alquilo de d.3, CO2Rd, CONReRf, C^R9, o CN; en donde Rd es H, o -alquilo de Ci-3; Re es H, o -alquilo de C1-3; Rf es H, o -alquilo de C1-3; y R9 es H, -CH2OH, o -CH2CH2OH; R2 es cicloalquilo, cicloalquenilo espiro-sustituido, heterociclilo, piperidinilo espiro-sustituido, tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo, o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o dos de los siguientes: cloro, flúor, hidroxi, alquilo de 0 -3 y alquilo de C1.4; Z es H, F, o CH3; J es CH, o N; X es en donde R1 es -alquilo de d. , -ORa, -CN, -NA1 A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3> -CH2-NA1A2, -CONA1A2, -CH2ORa, -O-alquilo de d^-OR3, -NHCH2CH2CO2Ra, -NHCH2CH2ORa, -NRaCH2CH2NA1A2, -O-alquilo de d.4-NA1A2, -OCH2CO2Ra, -CH2CO2Ra, -CH2CH2SO2-alquilo de C1 - , -SO2CH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA A2, -SCH2CH2NA A2, NHSO2CH2CH2NA1A2 fenilo, imidazolilo, tiazolilo, 4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-onilo, 4H-pirrolo[2,3-b]pirazinilo, piridinilo, [1 ,3,4]oxadiazolilo, 4H-[1 ,2,4]triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, [1 ,3,5]triazinilo, y [1 ,3,4]tiadiazolilo; R2 y Ry son, independientemente, H o -alquilo de C1-4, en donde los dos R2 pueden tener una estereoquímica syn o anti; alternativamente, los dos R2 en una relación syn se pueden tomar juntos para formar -(CH2)n-, en donde n es 2 o 3; R3 es H, alquilo de Ci-4> alquilo de C1.3-CF3, CH2CH2NH2, CH2CH2ORa, -COCH3, CONH2, o CO2Ra; A1 es H, -alquilo de Ci-4, o CH2CH2ORa; A2 es H, -alquilo de C1.4, CORa, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa, -CH2CH2S-alquilo de C1.4, -CH2CH2SO-alquilo de CV4, o -CH2CH2SO2-alquilo de C1 -4; alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: en donde Ra es H o alquilo de C1-4; Raa es H o alquilo de Ci.4; y Rbb es H, -alquilo de C1-4, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2C02H, -C(O)-alquilo de Ci-4; o CH2C(O)-alquilo de Ci_4. Aquí y en toda esta solicitud, siempre que una variable aparezca más de una vez en una modalidad de la fórmula I, por ejemplo Ra, cada sustitución se define independientemente. Aquí y en toda esta solicitud, los términos "Me", "Et", "Pr" y "Bu" se refieren a metilo, etilo, propilo y butilo, respectivamente .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La invención está dirigida a compuestos novedosos de fórmula I: ZyVNH y los solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: W es: H en donde cada R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, S-alquilo de d-4) SO-alquilo de C1.4, SO2-alquilo de C1.4, -alquilo de C1-3, CO2Rd, CONReRf, C^CR9, o CN; en donde Rd es H, o -alquilo de Ci-3; Re es H, o -alquilo de Ci.3; Rf es H, o -alquilo de C1.3; y R9 es H, -CH2OH, o -CH2CH2OH; R2 es cicloalquilo (que incluye ciclohexenilo y cicloheptenilo), cicloalquenilo espiro-sustituido (que incluye espiro[2.5]oct-5-enilo, espiro[3.5]non-6-enilo, espiro[4.5]dec-7-enilo, y espiro[5.5]undec-2-enilo), heterociclilo (que incluye piperidinilo), piperidinilo espiro-sustituido (que incluye 3-aza-espiro[5.5]undecanilo y 8-aza-espiro[4.5]decanilo), tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo, o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o dos de los siguientes: cloro, flúor, hidroxi, alquilo de Ci-3, y alquilo de C1.4 (dichos cicloalquilos sustituidos incluyen 4,4-dimetil-ciclohexenilo, 4,4-dietil-ciclohexenilo, 4-metil-ciclohexenilo, 4-etil-ciclohexenilo, 4-n-propil-ciclohexenilo, 4-iso-propil-ciclohexenilo, y 4-ter-butil-ciclohexenilo; dichos piperidinilos sustituidos incluyen 4-metil-piperidinilo, 4-etil-piperidinilo, 4-(1 '-hidroxi-2'-etil)piperidinilo, y 4,4-dimetil-piperidinilo); Z es H, F, o CH3; J es CH, o N; X es: en donde R1 es -alquilo de d.4l -ORa, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2-NA A2, -CONA A2, -CH2ORa, -O-alquilo de Ci-4-ORa, -NHCH2CH2CO2Ra, -NHCH2CH2ORa, -NRaCH2CH2NA1A2, -O-alquilo de C1-4-NA1A2, -OCH2CO2Ra, -CH2CO2Ra, -CH2CH2SO2-alquilo de Ci-4> -SO2CH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SCH2CH2NA1A2, NHSO2CH2CH2NA A2 fenilo, imidazolilo, tiazolilo, 4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-onilo, 4H-pirrolo[2,3-b]pirazinilo, piridinilo, [1 ,3,4]oxadiazolilo, 4H-[1 ,2,4]triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, [1 ,3,5]triazinilo, y [1 ,3,4]tiadiazolilo; Rz y Ry son, independientemente, H o -alquilo de C^, en donde los dos Rz pueden tener una estereoquímica syn o anti; alternativamente, los dos R2 en una relación syn se pueden tomar juntos para formar -(CH2)n-, en donde n es 2 o 3; R3 es H, alquilo de d-4, alquilo de Ci.3-CF3| CH2CH2NH2, CH2CH2ORa, -COCH3, CONH2, o CO2Ra; A1 es H, -alquilo de d-4, o CH2CH2ORa; A2 es H, -alquilo de d-4, CORa, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa (que incluye -CH2CH2OCH3), -CH2CH2S-alquilo de C -4 (que incluye -CH2CH2SCH3), -CH2CH2SO-alquilo de d-4 (que incluye -CH2CH2SOCH3), o -CH2CH2SO2-alquilo de d-4 (que incluye -CH2CH2S02CH3); alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: en donde Ra es H o alquilo de Ci-4; Raa es H o alquilo de d- ; Rbb es H, -alquilo de C1-4, -CH2CH2OCH2CH2OCH3> -CH2C02H, C(O)-alquilo de d.4; o CH2C(0)-alquilo de d-4. En una modalidad preferida de la invención: W es: Z es H; J es CH o N; es: en donde R1 es -OH, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONA A2, -CH2ORa, -NHCH2CH2CO2Ra, -NHCH2CH2ORa, -NHCH2CH2NA1A2, -O-alquilo de 01-4-??1?2, -OCH2CO2Ra, o telrazolilo; A1 es H, o -CH3; A2 es H, -CH2CH2OCH3) -COCH3, o -CH3; alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: en donde Ra es H o alquilo de 01-4; Raa es H o alquilo de C1-4; Rbb es H, -alquilo de Ci.4> -CH2CO2H, o -COCH3; Ry es H, o -CH3; Rz es H, -CH3, o se pueden tomar juntos como -CH2CH2-; R3 es H, -COCH3, -CH2CF3> -CH3, -CO2CH3, -CONH2, o -CO2H; así como también los solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad de la invención: Wes: Zes H; J es CH o N; Xes: en donde R1 es -OH, -CN, -NA1A2, -SO2CH3> -COOH, -CO2CH3, - CH2-NA1A2, -CONH2> -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2CO2CH3> -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2NA1A2, -O-alquilo de Ci-4-NA1A2, -OCH2CO2H, o tetrazolilo; A1 es H, o -CH3; A2 es H, -CH2CH2OCH3, -COCH3> o -CH3; alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: R es H, -alquilo de Ci-4, -CH2CO2H, o -COCH3; Ry es H, o -CH3; Rz es H, -CH3, o se pueden tomar juntos como -CH2CH2-; R3 es H, -COCH3, -CH2CF3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2, o -CO2H; así como también los solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad de la invención: W es: R2 es: Z es H; J es CH o N; X es: en donde R1 es -OH, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2( -NHCH2CH2CO2CH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2NA1A2, -O-alquilo de C1-4-NA1A2, -OCH2CO2H, o tetrazolilo; A1 es H, o -CH3; A2 es H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, o -CH3; alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: O R es H, -alquilo de C^, -CH2C02H, o -COCH3; Ry es H, o -CH3; R es H, -CH3, o se pueden tomar juntos como -CH2CH2-; R3 es H, -COCH3> -CH2CF3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2> o -CO2H; así como también los solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad de la invención: W es: R es: Z es H; J es CH, o N; X es: en donde R1 es -OH, -NH2, -N(CH3)2> -SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-moríolinilo, -CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2OCH3, -OCH2CO2H, mortolinilo, piperazinilo, N-metil-piperazinilo, piperazinil-CH2CO2H, o tetrazolilo; Rz es H, o -CH3; R3 es -COCH3, -CH2CF3) o -CO2H; y los solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad de la invención: W es: H en donde cada R4 es, independientemente, H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3) S-alquilo de C1.4, SO-alquilo de C1 -4, SO2-alquilo de C1-4, -alquilo de Ci-3), CO2Rd, CONReR', C-CR9, o CN; en donde Rd es H, o -alquilo de Ci-3; Re es H, o -alquilo de C -3; R* es H, o -alquilo de Ci-3; y R9 es H, -CH2OH, o -CH2CH2OH; R2 es cicloalquilo (que incluye ciciohexenilo y cicioheptenilo), cicloalquenilo espiro-sustituido (que incluye espiro[2.5)oct-5-enilo, espiro[3.5]non-6-enilo, espiro[4.5]dec-7-enilo, y espiro[5.5]undec-2-enilo), heterociclilo (que incluye piperidinilo), piperidinilo espiro-sustituido (que incluye 3-aza-espiro[5.5]undecanilo y 8-aza-espiro[4.5]decanilo), tiofenilo, dihidrosultonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo, o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o dos de los siguientes grupos: cloro, flúor, hidroxi, alquilo de Ci-3, y alquilo de C1-4 (dichos cicloalquilos sustituidos incluyen 4,4-dimetil-ciclohexenilo, 4,4-dietil-ciclohexenilo, 4-metil-ciclohexenilo, 4-etil-ciclohexenilo, 4-n-propil-ciclohexenilo, 4-iso-propil-ciclohexenilo, y 4-ter-butil-ciclohexenilo; dichos piperidinilos sustituidos incluyen 4-metil-piperidinilo, 4-etil-piperidinilo, 4-(1 '-hidroxiet-2'-il)piperidinilo, y 4,4-dimetil-piperidinilo); Z es H, F, o CH3; J es CH, o N; X es: en donde R es -alquilo de d-4) -ORa, -CN, -NA1A2, -SO2CH3 COORa, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONA A2, -CH2ORa, -O-alquilo de Ci.4-ORa NHCH2CH2C02Ra, -NHCH2CH2ORa, -NRaCH2CH2NA1A2, -O-alquilo de C1 NA1 A2, -OCH2CO2Ra, -CH2CO2Ra, -CH2CH2SO2-alquilo de C1 -4, SO2CH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SCH2CH2NA1A2, NHSO2CH2CH2NA1A2 fenilo, ¡midazolilo, tiazolilo, 4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-onilo, 4H-pirrolo[2,3-b]pirazinilo, piridinilo, [ ,3,4]oxadiazolilo, 4H-[1 ,2,4]triazo)ilo, tetrazolilo, pirazolilo, [1 ,3,5]triazinilo, y [1 ,3,4]tiadiazolilo; Rz y Ry son, independientemente, H o -alquilo de C1-4, en donde los dos Rz pueden tener cualquier estereoquímica syn o anti; alternativamente los dos Rz en relación syn se pueden tomar juntos para formar -(CH2)n-, en donde n es 2 o 3; R3 es H, alquilo de Ci-4, CH2CH2NH2, CH2CH2ORa, -COCH3, CONH2, o CO2Ra; A1 es H, -alquilo de d.4, o CH2CH2ORa; A2 es H, -alquilo de C , CORa, CH2CON(CH3)2) -CH2CH2ORa (que incluye -CH2CH2OCH3), -CH2CH2S-alquilo de C1.4 (que incluye -CH2CH2SCH3), -CH2CH2SO-alquilo de Ci_4 (que incluye -CH2CH2SOCH3), o -CH2CH2SO2-alquilo de Ci_4 (que incluye -CH2CH2SO2CH3); alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: en donde Ra es H o alquilo de Raa es H o alquilo de Ci-4; R es H, -alquilo de C1-4, -CH2CH2OCH2CH2OCH3) -CH2CO2H, - C(0)-alquilo de Ci-4, o -CH2C(O)-alquilo de C1-4. En una modalidad preferida de la invención: W es: Z es H; J es CH o N; X es: en donde R1 es -OH, -CN, -NA1 A2, -SO2CH3, -COOR3, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONA1A2, -CH2ORa, -NHCH2CH2CO2Ra, -NHCH2CH2ORa, -NHCH2CH2NA1A2, -O-alqu¡lo de Ci.4-NA1A2, -OCH2CO2Ra, o tetrazolilo; A1 es H, o -CH3; A2 es H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, o -CH3; alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: Ra es H o -alquilo de Ci-4; Raa es H o -alquilo de C1-4; Rbb es H, -alquilo de d-4, -CH2CO2H, o -COCH3; Ry es H, o -CH3; Rz es H, -CH3, o se pueden tomar juntos como -CH2CH2-; R3 es H, -COCH3, -CH3> -CO2CH3, -CONH2, o -CO2H; así como también los solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad de la invención: Wes: Zes H; J esCH, o N; X es: en donde R1 es -OH, -CN, -NA1A2, -SO2CH3) -COOH, -CO2CH3, -CH2-NA A2, -CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2CO2CH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2NA A2, -O-alquilo de C1-4-NA A2, -OCH2CO2H, o tetrazolilo; A1 es H, o -CH3; A2 es H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, o -CH3; alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: • y O ; Rbb es H, -alquilo de d.4, -CH2CO2H o -COCH3; Ry es H, o -CH3; Rz es H, -CH3, o se pueden tomar juntos como -CH2CH2-; R3 es H, -COCH3) -CH3, -CO2CH3, -CONH2, o -CO2H; así como también los solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad de la invención: W es: R2 es: Z es H; J es CH, o N; X es: en donde R1 es -OH, -CN, -NA1A2, -SO2CH3) -COOH, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONH2) -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2CO2CH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2NA1A2, -O-alquilo de C1-4-NA1 A2, -OCH2CO2H, o tetrazolilo; A1 es H, o -CH3; A2 es H, -CH2CH2OCH3> -COCH3, o -CH3; alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: FT es H, -alquilo de Ci-4, -CH2CO2H o -COCH3; Ry es H, o -CH3; Rz es H, -CH3) o se pueden tomar juntos como -CH2CH2-; R3 es H, -COCH3) -CH3, -CO2CH3, -CONH2l o -CO2H; así como también los solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad de la invención: W es: Z es H; J es CH, o N; X es: en donde R1 es -OH, -NH2> -N(CH3)2, -SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-morfolinilo, -CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2OCH3, -OCH2CO2H, morfolinilo, piperazinilo, N-metil-piperazinilo, piperazinil-CH2CO2H, o tetrazolilo; Rz es H, o -CH3; R3 es -COCH3) o -CO2H; y los solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra modalidad de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: y los solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra modalidad de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: y los solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra modalidad de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: y los solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención también se refiere a métodos para inhibir la actividad de tirosina cinasa de proteína en un mamífero, por administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I. Una tirosina cinasa preferida es la c-fms. Se considera que la invención incluye las formas enantioméricas, diasteroméricas y tautoméricas de todos los compuestos de fórmula I, así como también sus mezclas racémicas. Además, algunos de los compuestos representados por la fórmula I pueden ser profármacos, es decir, derivados de un fármaco activo que poseen capacidad de suministro y valor terapéutico superior en comparación con el fármaco activo. Los profármacos se transforman en fármacos activos por medio de procesos enzimáticos o químicos in vivo.
I. Definiciones El término "alquilo" se refiere a radicales de cadena tanto lineal como ramificada de hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono, a menos que se indique de otra manera, e incluye, sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado compuesto de 3 a 8 átomos de carbono. En el anillo pueden estar presentes hasta cuatro sustituyentes alquilo. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, 1 ,1 -dimetilciclobutilo, 1 ,2,3-trimetilciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y 4,4-dimetilciclohexenilo. El término "alquilamino" se refiere a un amino con un sustituyente alquilo, en donde el grupo amino es el punto de unión con el resto de la molécula. El término "heteroarilo" se refiere a sistemas de anillo aromático monocíclicos de 5 a 7 miembros, o bicíclicos de 8 a 10 miembros, cualquier anillo de los cuales puede consistir en uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O, o S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden existir en cualquier estado de oxidación admitido. Los ejemplos incluyen bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo y tienilo. El término "heteroátomo" se refiere a un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre, en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden existir en cualquier estado de oxidación admitido.
El término "alcoxi" se refiere a radicales de cadena recta o ramificada de hasta 12 átomos de carbono, a menos que se indique de otra manera, enlazados a un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi. El término "cicloalquenilo espiro-sustituido" se refiere a un par de anillos de cicloalquilo que comparten un solo átomo de carbono, y en donde por lo menos uno de los anillos está parcialmente insaturado, por ejemplo: II. Usos terapéuticos Los compuestos de fórmula I representan inhibidores potentes y novedosos de tirosina cinasas de proteína, tales como c-fms, y pueden ser útiles en la prevención y tratamiento de los trastornos originados por las acciones de estas cinasas. La invención también provee métodos para inhibir una tirosina cinasa de proteína, que comprenden poner en contacto la tirosina cinasa de proteína con una cantidad inhibitoria efectiva de por lo menos uno de los compuestos de fórmula I. Una tirosina cinasa preferida es c-fms. Los compuestos de la presente invención también son inhibidores de la actividad de tirosina cinasa FLT3. En una modalidad de inhibición de una tirosina cinasa de proteína, por lo menos uno de los compuestos de fórmula I se combina con un inhibidor de tirosina cinasa conocido.
En varias modalidades de la invención, las enzimas tirosina cinasa de proteína inhibidas por los compuestos de fórmula I se localizan en células, en un mamífero, o in vitro. En el caso de mamíferos, que incluyen humanos, se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma farmacéuticamente aceptable de por lo menos uno de los compuestos de fórmula I. La invención provee, además, métodos del tratamiento del cáncer en los mamíferos, incluyendo humanos, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéuticamente aceptable de por lo menos un compuesto de fórmula I. Los ejemplos del cáncer incluyen, sin limitación, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, cáncer del ovario, cáncer uterino, cáncer de la próstata, cáncer del pulmón, cáncer del seno, cáncer del colon, cáncer del estómago, y leucemia de célula vellosa. La invención también provee métodos de tratamiento de algunas lesiones precancerosas que incluyen mielofibrosis. En una modalidad de la invención, se administra una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I en combinación con una cantidad efectiva de un agente quimioterapéutico. La invención también provee métodos de tratamiento y prevención de la metástasis originada por cáncer, que incluye sin limitación cáncer del ovario, cáncer uterino, cáncer de la próstata, cáncer del pulmón, cáncer del seno, cáncer del colon, cáncer del estómago, y leucemia de célula vellosa.
La invención también provee métodos de tratamiento de la osteoporosis, enfermedad de Paget, y otras enfermedades en las cuales la resorción de hueso interviene en la morbilidad, que incluyen artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, osteoartritis, falla de prótesis, sarcoma osteolítico, mieloma, y metástasis de tumor hacia el hueso como ocurre frecuentemente en el cáncer que incluye sin limitación el cáncer del seno, cáncer de la próstata y cáncer del colon. La invención también provee métodos de tratamiento del dolor, en particular el dolor esquelético causado por metástasis de tumor u osteoartritis, así como también dolor visceral, inflamatorio y neurogénico. La invención también provee métodos de tratamiento de enfermedades cardiovasculares, inflamatorias y autoinmunes en mamíferos, incluyendo humanos, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma farmacéuticamente aceptable de por lo menos uno de los compuestos de fórmula I. Los ejemplos de enfermedades con un componente inflamatorio incluyen glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino, falla de prótesis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, fibrosis pulmonar idiopática, asma, pancreatitis, infección de VIH, soriasis, diabetes, angiogénesis relacionada con tumor, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, restenosis, esquizofrenia, o demencia de Alzheimer. Estas se pueden tratar eficazmente con los compuestos de esta invención. Otras enfermedades que pueden ser tratadas efectivamente incluyen, sin limitación, aterosclerosis e hipertrofia cardiaca. Con los compuestos de esta invención también se pueden tratar enfermedades autoinmunes tales como el lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, soriasis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, o uveítis. El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa aquí, significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano, buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye el alivio, prevención, tratamiento, o retraso del inicio o avance de los síntomas de la enfermedad o trastorno tratado. Cuando se usan como inhibidores de tirosina cinasa de proteína, los compuestos de la invención se pueden administrar en una cantidad efectiva dentro de una escala de dosis de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 10 g, de preferencia entre aproximadamente 0.5 mg y aproximadamente 5 g, en una sola dosis o en dosis divididas diarias. La dosis administrada será afectada por factores tales como la vía de administración, el estado de salud, peso y edad del receptor, la frecuencia del tratamiento y la presencia de tratamientos concurrentes y no relacionados. También es evidente para el experto en la materia que la dosis terapéuticamente efectiva para los compuestos de la presente invención, o una composición farmacéutica de los mismos, varía de acuerdo con el efecto deseado. Por lo tanto, las dosis óptimas por administrar pueden ser determinadas fácilmente por el experto en la materia y varían con el compuesto particular usado, el modo de administración, la concentración de la preparación, y el avance de la condición patológica. Además, los factores asociados con el sujeto particular tratado, que incluyen la edad, peso, dieta y tiempo de administración del sujeto, darán como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un valor terapéutico adecuado. Así, las dosis anteriores son ejemplares del caso promedio. Desde luego, puede haber casos individuales que ameriten escalas de dosis más altas o más bajas, y estas están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de fórmula I se pueden formular en composiciones farmacéuticas que comprenden cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos ejemplares incluyen, sin limitación, cualquier disolvente, medio de dispersión, recubrimiento, agente antibacteriano, antifúngico, y agente isotónico que sean adecuados. Los excipientes ejemplares que también pueden ser componentes de la formulación incluyen rellenos, aglutínales, agentes desintegradores y lubricantes. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen las sales inocuas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman de ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. Los ejemplos de las sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, benzoato, bencenosulfonato, citrato, alcanforato, dodecilsulfato, clorhidrato, bromhidrato, lactato, maleato, metanosulfonato, nitrato, oxalato, pivalato, propionato, succinato, sulfato y tartrato. Las sales de base incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino como las sales de sodio y potasio, sales de metal alcalinotérreo como las sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas como las sales de diciciohexilamino, y las sales con aminoácidos como arginina. También, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuatemizar, por ejemplo con halogenuros de alquilo. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar mediante cualquier medio para lograr el propósito deseado. Los ejemplos incluyen la administración por vía parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal u ocular. De forma alternativa o concurrente, la administración puede ser por vía oral. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo sales solubles en agua, soluciones ácidas, soluciones alcalinas, soluciones en dextrosa y agua, soluciones isotónicas de carbohidrato, y complejos de inclusión de ciclodextrina. La presente invención también abarca un método de preparación de una composición farmacéutica, que comprende mezclar un vehículo farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas hechas mezclando un vehículo farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención. Como se usa aquí, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
III. Polimorfos y solvatos Además, los compuestos de la presente invención puede tener una o más formas cristalinas polimórficas o amorfas y por lo tanto se consideran incluidas en el alcance de la invención. Además, los compuestos pueden formar solvatos, por ejemplo con agua (esto es, hidratos) o disolventes orgánicos comunes. Como se usa aquí, el término "solvato" significa una asociación física de los compuestos de la presente invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física incluye diversos grados de unión iónica y covalente, incluyendo enlaces de hidrógeno. En algunos casos, el solvato será susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" abarca solvatos aislables y en fase de solución. Los ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, etcétera. Se considera que la presente invención incluye dentro de su alcance los solvatos de los compuestos de la presente invención. De esta manera, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarca los medios para tratar, mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad como las que aquí se describen, con los compuestos de la presente invención o un solvato de los mismos, que obviamente estaría incluido dentro del alcance de la invención aunque no se describa específicamente.
IV. Métodos de preparación ESQUEMA 1 1 -5 1 -6 El esquema 1 ilustra la metodología general para preparar los compuestos de fórmula I en donde Rb es X (cuando X está disponible en el material inicial o se prepara como se muestra en los esquemas que se dan más abajo), o los compuestos de fórmula 1 -6 en donde Rb es un grupo saliente (preferiblemente bromo, cloro, o flúor) que son intermediarios útiles en los esquemas que se dan más abajo. Para ilustrar la metodología de este esquema, se definen los reactivos y las condiciones para los compuestos en donde J es CH. Los expertos en la materia reconocerán que cuando J es N, pueden ser necesarias modificaciones menores de las condiciones de reacción y los reactivos preferidos. Las aminas de fórmula 1 -1 pueden estar disponibles comercialmente o se pueden obtener partiendo de los compuestos nitro de fórmula 1 -0 por reducción, usando una metodología sintética estándar (véase "Reductions in Organic Chemistry", M. Hudlicky, Wiley, Nueva York, 1984). Las condiciones preferidas son hidrogenación catalítica usando un catalizador de paladio en un disolvente adecuado como metanol o etanol. Cuando Rb es un halógeno y no está disponible como aminas de fórmula 1 -1 , se pueden hacer reducciones de nitro usando hierro o zinc en un disolvente adecuado como ácido acético, o usando hierro y cloruro de amonio en etanol y agua. Los compuestos de fórmula 1 -2 en donde R2 es cicloalquilo, se pueden obtener por medio de orto-halogenación, preferiblemente bromación, de los compuestos amino de fórmula 1 -1 , seguido por reacciones de acoplamiento catalizadas por metal con ácidos borónicos o esteres de boronato (reacciones de Suzuki, en donde R M es R2B(OH)2 o un éster borónico; véase N. Miyaura y A. Suzuki, Chem. Rev., 95:2457 (1995); A. Suzuki en "Metal-Catalyzed Coupling Reactions", F. Deiderich, P. Stang, eds., Wiley-VCH, Weinheim (1988)), o reactivos de estaño (reacciones de Stille, en donde R2M es R2Sn(alquilo)3, véase J. K. Stille, Angew. Chem, Int. Ed. Engl., 25: 508-524 (1986)) sobre el compuesto halógeno intermediario. Cuando Rb es Br, se puede introducir un yodo de tal manera que éste reaccione preferiblemente sobre el bromo en las reacciones de acoplamiento catalizadas por metal (cuando J es CH, este compuesto está disponible comercialmente). Las condiciones preferidas para la bromación de 1 -1 son N-bromosuccinimida (NBS) en un disolvente adecuado tal como N,/V-dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM) o acetonitrilo. Los acoplamientos catalizados por metal, preferiblemente las reacciones de Suzuki, se pueden realizar de acuerdo con la metodología estándar, preferiblemente en presencia de un catalizador de paladio como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd(PPh3)4), una base acuosa tal como Na2C03, y un disolvente adecuado como tolueno, etanol, 1 ,4-dioxano, dimetoxietano (DME), o DMF. Los compuestos de fórmula 1 -2 en donde R2 es cicloalquilamino (por ejemplo, piperidino) se pueden obtener mediante sustitución aromática nucleofílica de los grupos salientes L1 (preferiblemente flúor o cloro) de los compuestos de fórmula I-3, que son activados por el grupo nitro con cicloalquilaminas (R2H; por ejemplo, piperidina) en presencia de una base adecuada como K2C03, /V,/V-diisopropiletilamina (DIEA) o NEt3, para dar los compuestos 1 -4, seguido por reducción del grupo nitro como se describe arriba. El grupo amino de los compuestos de fórmula 1 -2 se puede acoplar entonces con un ácido heterocíclico P1-WCOOH (o una sal correspondiente del mismo, P1-WCOOM2, en donde M2 es Li, Na o K), en donde P1 es un grupo protector opcional (por ejemplo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), por ejemplo cuando W es imidazol, triazol, pirrol, o bencimidazol), o cuando P1 no está presente, por ejemplo cuando W es íurano (para una lista de grupos protectores para W, véase Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1991 )). El acoplamiento se puede realizar de acuerdo con los procedimientos estándares para la formación de enlace de amida (para una revisión véase: M. Bodansky y A. Bodansky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, NY (1984)), o por reacción con cloruros de ácido P -WCOCI o ésteres activados P1-WC02Rq (en donde Rq es un grupo saliente tal como pentafluorofenilo o N-succinimida), para formar los compuestos de fórmula 1 -5. Las condiciones de reacción preferidas para el acoplamiento con P1-WCOOH o P1-WCOOM2 son: cuando W es un furano (grupo protector opcional P1 ausente), cloruro de oxalilo en diclorometano (DCM) con DMF como catalizador, para formar el cloruro de ácido WCOCI, y después acoplamiento en presencia de una trialquilamina tal como N,N-düsopropiletilamina (DIEA); cuando W es un pirrol (grupo protector opcional P1 ausente), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt); y cuando W es un imidazol, pirrol o bencimidazol (P opcional presente) las condiciones preferidas son hexafluorofosfato de bromothpirrolidinofosfonio (PyBroP) y DIEA en un disolvente como DCM o DMF. Cuando en los compuestos de la fórmula 1 -5 W contiene un grupo protector opcional P1 como se mencionó anteriormente, éste puede ser removido en este punto para dar los compuestos de fórmula 1 -6. Por ejemplo, cuando W es imidazol protegido sobre el nitrógeno con un grupo SEM, el grupo SEM se puede remover con reactivos ácidos como el ácido tritluoroacético (TFA) o fuentes de fluoruro tales como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) (véase Greene y Wuts, arriba). Finalmente, se entiende que en los compuestos de fórmula I (es decir, fórmula 1 -6 en donde Rb es X), se pueden modificar adicionalmente. Los ejemplos de modificación adicional incluyen, sin limitación: cuando los compuestos de fórmula I contienen un grupo ciano, este grupo se puede hidrolizar para dar amida o ácido bajo condiciones ácidas o básicas; cuando los compuestos de fórmula I contienen un éster, el éster se puede hidrolizar para dar ácido, y el ácido se puede convertir en amida mediante los métodos anteriormente descritos para la formación de enlace de amida. Las amidas se pueden convertir en aminas por medio de una reacción de Curtius o Schmidt (para una revisión véase Angew. Chemie Int. Ed., 44(33), 5188-5240, (2005)), o las aminas se pueden obtener por reducción de los grupos ciano {Synthesis, 12, 995-6, (1988) y Chem. Pharm. Bull., 38(8), 2097-101 , (1990)). Los ácidos se pueden reducir para dar alcoholes, y los alcoholes se pueden oxidar para dar aldehidos y cetonas. Las condiciones preferidas para la reducción de un ácido carboxílico en presencia de un grupo ciano incluyen borohidruro de sodio y cloroformiato de etilo en tetrahidrofurano (THF); y la oxidación del alcohol se puede realizar usando el agente de peryodinano de Dess-Martin (Adv. Syn. Catalysis, 346, 1 1 1 -124 (2004)). Los aldehidos y cetonas se pueden hacer reaccionar con aminas primarias o secundarias en presencia de un agente reductor como triacetoxiborohidruro de sodio (véase J. Org. Chem., 61 , 3849-3862, (1996)), para dar aminas por aminación reductiva. Las olefinas se pueden reducir mediante hidrogenación catalítica. Cuando los compuestos de fórmula I contienen un sulfuro, ya sea acíclico o cíclico, el sulfuro se puede oxidar adicionalmente para dar los sulfoxidos o sulfonas correspondientes. Los sulfoxidos se pueden obtener por oxidación usando un oxidante adecuado, tal como un equivalente de ácido mefa-cloroperbenzoico (MCPBA), o tratamiento con NalO4 (véase, por ejemplo, J. Med. Chem., 46: 4676-86 (2003)), y las sulfonas se pueden obtener usando dos equivalentes de MCPBA, o por tratamiento con N-óxido de 4-metilmorfolina y tetróxido de osmio catalítico (véase, por ejemplo, la solicitud de PCT WO 01/47919). También, se pueden preparar tanto sulfoxidos como sulfonas usando un equivalente y dos equivalentes de H2O2, respectivamente, en presencia de isopropóxido de titanio (IV) (véase, por ejemplo, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2, 1039-1051 (2002)).
ESQUEMA 2 El esquema 2 ¡lustra la metodología general para preparar los compuestos de fórmula I en donde X es: en donde Ry y Rz son H, alquilo de Ci-4 u ORa; E es O, NR3, S, o S02; y R1 es CO2Ra, CH2OH, C(0)NA1A2 y CH2 NA1 A2. Para ilustrar la estrategia sintética de este esquema, se definen reactivos y condiciones para el substrato en donde Ry es Rz es H se usa en este esquema. Los expertos en la materia reconocerán que la química es aplicable a todos los X, Ry y R2 mencionados, con modificaciones pequeñas o menores para los reactivos y condiciones. Además, aunque se definen reactivos y condiciones para el substrato en donde J es CH, como se mencionó anteriormente en el esquema 1 , también se entiende que se pueden utilizar métodos sintéticos similares con modificaciones menores cuando J es N. Cuando R2 en la fórmula I es cicloalquilo (que incluye cicloalquenilo), la secuencia empieza con el compuesto 2-2, que se puede obtener mediante tratamiento inicial del éster 2-1 (Ra es alquilo de C -4) con una base adecuada como hexametildidililamida de litio (LHMDS) o preferiblemente diisopropilamida de litio (LDA), seguido por sustitución aromática nucleofílica del grupo saliente Rb (preferiblemente flúor o cloro) en el compuesto 4-halonitrofenilo 1 -0 (preparado en el esquema 1 ), con el intermediario aniónico resultante. El compuesto 2-3 se puede obtener de los compuestos nitro 2-2 por reducción usando la metodología sintética estándar (véase "Reductions in Organic Chemistry", M. Hudlicky, Wiley, Nueva York, 1984). Las condiciones preferidas son la hidrogenación catalítica usando un catalizador de paladio en un disolvente adecuado como metanol o etanol. El compuesto 2-4 se puede obtener mediante orto-halogenación, preferiblemente bromación, del compuesto amino 2-4, seguido por reacciones de acoplamiento catalizadas por metal con ácido borónico o éster de boronato (reacciones de Suzuki en donde R2M es R2B(OH)2> o un éster borónico), o un reactivo de estaño (reacciones de Stille, en donde R2M es R2Sn(alquil)3) sobre el compuesto halógeno intermediario como se describen en el esquema 1. Cuando R2 en la fórmula I es cicloalquilamino (por ejemplo, piperidino), un método alternativo para preparar el compuesto 2-4 empieza con el material inicial 1 -4 que se describe en el esquema 1 , en donde Rb es preferiblemente cloro o flúor. El compuesto 2-5 se puede obtener de 1 -4 y 2-1 mediante el mismo método descrito para la conversión del compuesto 1-0 al compuesto 2-2. Después se puede obtener el compuesto 2-4 del compuesto 2-5 por reducción del grupo nitro, usando la metodología sintética estándar como se describe en el esquema 1 para la conversión del compuesto 1-0 al compuesto 1 -1. Los compuestos de fórmula I en donde R1 es un éster (Ra es alquilo de Cv4) se pueden obtener de 2-4 mediante acoplamiento inicial con los ácidos carboxílicos P -WCOOH, seguido por remoción del grupo protector opcional P de acuerdo con los procedimientos descritos en el esquema 1 para la conversión de 1 -2 a 1 -6. Estos compuestos de fórmula I en donde R1 es un éster (Ra es alquilo de C1-4) se pueden hidrolizar adicionalmente por medio de un reactivo de hidróxido de metal adecuado como hidróxido de sodio, para dar los compuestos de fórmula I en donde R1 es un ácido (Ra es H). Los compuestos de fórmula I en donde R es una amida (R1 es C(0)NA1A2) se pueden obtener de los compuestos de fórmula I en donde R1 es un ácido (Ra es H), por tratamiento inicial con un cloroformiato de alquilo, tal como cloroformiato de etilo, seguido por atrapamiento del intermediario activado acilcarbonato con una amina primaria o secundaria adecuada (HNA1A2). Similarmente, los compuestos de fórmula I en donde R1 es un grupo hidroximetilo, se pueden obtener por reacción del mismo intermediario activado acilcarbonato con un agente reductor adecuado como NaBH4 (véase, por ejemplo, Tetrahedron, 62(4), 647-651 ; (2006)). Los compuestos de fórmula I en donde R1 es un hidroximetilo (R1 es CH2OH) se pueden convertir adicionalmente al aldehido 2-6 mediante reacciones de oxidación tales como una oxidación de Swem (J. Am. Chem. Soc. 102, 1390 (1980)), o preferiblemente una oxidación de peryodinano de Dess-Martin (véase, por ejemplo, Tetrahedron Lett., 29, 995 (1988); J. Org. Chem., 55, 1636 (1990)). El aldehido 2-6 se puede hacer reaccionar con aminas primarias y secundarias adecuadas (HNA1A2) en presencia de agentes reductores adecuados, tales como NaBH4 o NaBH3CN, o preferiblemente NaBH(OAc)3, de acuerdo con los procedimientos estándares de aminación reductiva como se describe en el esquema 1 , para formar compuestos de fórmula I en donde R es un grupo aminometilo (R1 es CH2NA1A2). Se entiende que los grupos funcionales de los compuestos de este esquema se pueden modificar adicionalmente como se indica en el esquema 1. ESQUEMA 3 I El esquema 3 ¡lustra la metodología general para la preparación de los compuestos de fórmula I en donde X es: en donde Ry y Rz son H, alquilo de Ci-4> u ORa; E es O, NR3, S, o SO2; y R1 es -CN o heteroarilo. Para ilustrar la estrategia sintética de este esquema se definen reactivos y condiciones para el substrato en donde Ry es Rz es H se usa en este esquema. Los expertos en la materia reconocerán que la química es aplicable a todos los X, Ry y Rz mencionados, con modificaciones pequeñas o menores a los reactivos y condiciones. Además, aunque se definen reactivos y condiciones para el substrato en donde J es CH, como se menciona anteriormente en el esquema 1 , también se entiende que se pueden utilizar métodos sintéticos similares con modificaciones menores cuando J es N. El éster 2-2 (Ra es alquilo de Ci-4) se puede hidrolizar por medio de un reactivo de hidróxido de metal apropiado como hidróxido de sodio, para dar el ácido 2-2 (Ra es H). El ácido 2-2 se puede convertir al nitrilo 3-1 mediante procedimientos estándares que en general empiezan con la activación del ácido, transformación a una amida o hidroxamato, seguido por deshidratación (véase por ejemplo, J. Meó. Chem., 33(10), 2828-41 ; (1990)), o preferiblemente en un paso por tratamiento con sulfonamida y cloruro de tionilo en un disolvente adecuado como sulfolano (véase Tetrahedron Lett., 23(14), 1505-08; (1982)). El compuesto 3-2 se puede obtener de 3-1 mediante procedimientos de reducción estándares, preferiblemente hidrogenación catalítica como se describe en el esquema 1. El compuesto 3-3 (L2 es halógeno) se puede obtener mediante orto-halogenación, preferiblemente bromación, de la amina 3-2. Las condiciones preferidas para la bromación de 3-2 son N-bromosuccinimida (NBS), en un disolvente adecuado como /V,A/-dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM) o acetonitrilo. En este punto, el grupo ciano de 3-3 se puede convertir a un heterociclo insaturado en 3-4 mediante la cicloadición [2+3] con un dipolo 1 ,3, o cicloadición [2+4] con un dieno o heterodieno como se ilustra en el esquema 3a. Los diversos heterociclos que se pueden producir se muestran en el cuadro 1 , usando las condiciones de las referencias provistas en el cuadro. Cuando el heterociclo insaturado presente no es reactivo a la halogenación, una ruta alternativa hacia 3-4 incluye el tratamiento del nitrilo 3-2 como se describe para formar primero el heterociclo insaturado, seguido por halogenación para introducir L2 en 3-4. El compuesto 3-5 se puede obtener mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por metal de 3-4 con ácidos borónicos o ésteres de boronato (reacciones de Suzuki, en donde R M es R B(OH)2 o un éster borónico), o reacciones de estaño (reacciones de Stille, en donde R2M es R2Sn(alquil)3). Los acoplamientos catalizados por metal, preferiblemente las reacciones de Suzuki, se pueden realizar de acuerdo con la metodología estándar como la que se describe en el esquema 1. Cuando en la fórmula I R2 es cicloalquilamino (por ejemplo, piperidino), un método alternativo para preparar el compuesto 3-5 empieza con el material inicial 2-4 preparado en el esquema 2. El éster 2-4 (Ra es alquilo de C1 -4) se puede hidrolizar por medio de un reactivo de hidróxido de metal apropiado, tal como hidróxido de sodio, para dar el ácido 2-4 (Ra es H). El ácido 2-4 se puede convertir al nitrilo 3-6 de acuerdo con los procedimientos descritos para la conversión de 2-2 a 3-1. El compuesto 3-6 se puede convertir al compuesto 3-5 de acuerdo con los métodos descritos para la conversión de 3-3 a 3-4. Los compuestos de fórmula I en donde R1 es un nitrilo (R1 es CN) se pueden obtener de 3-6 por medio de acoplamiento inicial con ácidos carboxílicos P1-WCOOH, seguido por remoción del grupo protector opcional P1 de acuerdo con los procedimientos descritos en el esquema 1 para la conversión de 1 -2 a 1 -6. Similarmente, los compuestos de fórmula I en donde R1 es un heterociclo insaturado, se pueden obtener de 3-5 en dos pasos, a saber, acoplamiento con un ácido carboxilico P1-WCOOH, seguido por remoción del grupo protector opcional como se describe en el esquema 1 para la conversión de 1 -2 a 1 -6. Se entiende que los grupos funcionales de los compuestos de este esquema se pueden modificar adicionaimente como se indica en el esquema 1.
ESQUEMA 3a Dieno Heterodieno o CUADRO 1 CUADRO 1 (Continuación) ESQUEMA 4 El esquema 4 describe la síntesis de los compuestos de fórmula I en donde X es: Con la finalidad de ilustrar la metodología, se definen reactivos y condiciones en este esquema para los substratos en donde Ry y R2 son H; E es O, NR3, S, o SO2; y J es CH. Los expertos en la materia reconocerán que la química es aplicable a todos los X, Ry, Rz, y J anteriormente referidos, con modificaciones menores a los reactivos y condiciones. El material inicial, el compuesto 1 -6 en donde Rb es halógeno, preferiblemente Br, se obtiene como se describe en el esquema 1. El compuesto halógeno 1 -6 se puede convertir al alcohol 4-1 por medio de desprotonación inicial con una base adecuada, tal como cloruro de isopropil-magnesio (i-PrMgCI), seguido por intercambio de litio-halógeno con un reactivo de litio apropiado, tal como n-butil-litio o preferiblemente ter-butil-litio, y después atrapando el intermediario de organo-litio con una cetona apropiada. Los compuestos 4-1 son compuestos de fórmula I y también pueden servir como un intermediario útil para la síntesis de otros compuestos con diferentes grupos para R1. El grupo hidroxilo terciario en el compuesto 4-1 también se puede convertir a un grupo amino en el compuesto I (R1 es NA1A2), activando 4-1 con un reactivo tal como cloruro de tionilo (SOCI2) y atrapando los intermediarios resultantes con una amina primaria o secundaria (A2A1NH). Los compuestos de fórmula I en donde R1 es alcoxi (OR7) se pueden obtener del compuesto hidroxilo 4-1 por tratamiento con reactivos ácidos tales como ácido sulfúrico, o preferiblemente ácido trifluoroacético (TFA), y después atrapando el catión terciario resultante con un alcohol R7OH (en donde R7 es CH2CH2NA1A2 o CH2CH2ORa en donde A1, A2 o Ra no son H). El compuesto hidroxilo 4-1 también se puede hacer reaccionar con una sulfonamida R8SO2NRaH en presencia de un ácido de Lewis (L. A.), tal como dietileterato-trifluoruro de boro (BF3 OEt2), en un disolvente adecuado como THF, para producir el compuesto I (R1 es NHS02R8 en donde R8 es CH2CH2NA1A2 o Ra en donde A1, A2 o Ra no son H). Los compuestos de fórmula I en donde R1 es un sulfuro (R1 es SR8) se pueden obtener del compuesto 4-1 por tratamiento con reactivos ácidos tales como TFA o ácidos de Lewis tales como BF3 OEt2, y después atrapando el catión terciario resultante con un tiol R8SH (en donde R8 es CH2CH2NA1A2 o Ra). Los compuestos de fórmula I en donde R1 es un sulfuro (R es SR8) se pueden oxidar adicionalmente al sulfóxido correspondiente (fórmula I en donde R1 es SOR8) o sulfona (fórmula I en donde R1 es SO2R8), de acuerdo con los procedimientos de oxidación de sulfuro descritos en el esquema 1. Los compuestos de fórmula I en donde R1 es una sulfona también se pueden obtener directamente del compuesto 4-1 por reacción con una sal de sulfinato de metal R8SO2M (en donde M es Na, o K) (véase, por ejemplo, B. Koutek, y otros, Synth. Commun., 6 (4), 305-8 (1976)). Los compuestos de fórmula I en donde X es: y R1 es H, se pueden obtener de los compuestos correspondientes en donde R1 es OH, por medio de una reacción de desoxigenación de acuerdo con los procedimientos de la literatura (véase por ejemplo: Dolan, S., y otros, J. Chem., Soc, Chem. Commun., 1588-9 (1985), patente WO 98/06700, y Wustrow, D., y otros, Tetrahedron Lett, 35, 61 -4 (1994)). Se entiende que los grupos funcionales en este esquema se pueden modificar adicionalmente como se indica en el esquema 1 . Por ejemplo, el grupo amino del compuesto 4-2 se puede hacer reaccionar con varios electrófilos. El grupo amino se puede hacer reaccionar con ácidos carboxílicos de acuerdo con procedimientos estándares para la formación de enlace de amida, o por reacción con cloruros de ácido o ésteres activados para forma compuestos de amida como se describe en el esquema 1 . También se puede hacer reaccionar con un agente de carbonilación adecuado, tal como fosgeno, carbonildiimidazol, o preferiblemente trifosgeno, en presencia de una base como piridina o DIEA. El intermediario así formado se puede atrapar con una amina primaria o secundaria para producir el compuesto de urea correspondiente. Similarmente, el grupo amino del compuesto 4-2 se puede hacer reaccionar con un agente de oxalilación adecuado, tal como cloruro de oxalilo, en presencia de una base como piridina o DIEA, y el intermediario así formado se puede atrapar con una amina primaria o secundaria para producir compuestos de oxalamida. Además, el grupo amino se puede hacer reaccionar con aldehidos o cetonas adecuadas en presencia de reactivos reductores adecuados tales como NaBH4 o NaBH3CN, o preferiblemente NaBH(OAc)3, de acuerdo con procedimientos estándares de aminación reductiva como se describe en el esquema 1 , para formar compuestos de fórmula I en donde R1 es NA1A2.
ESQUEMA 5 El esquema 5 describe la síntesis de intermediarios útiles de fórmula 1 -0 en donde X es: Con la finalidad de ilustrar la metodología, Ry y Rz son H; y E es O, S, SO2) o NR3. Los expertos en la materia reconocerán que la química es aplicable a todos los X, Ry y Rz mencionados, con modificaciones menores de los reactivos y condiciones. Además, aunque se definen reactivos y condiciones para los substratos en donde J es CH, como se menciona anteriormente en el esquema 1 , también se entiende que se pueden utilizar métodos sintéticos similares con modificaciones menores cuando J es N.
ESQUEMA 6 El esquema 6 ¡lustra una ruta para la preparación de los 2-imidazolcarboxilatos de fórmula 6-5 en donde Ra es H o alquilo de Ci.4, y Rd es H, alquilo, -CN, o -CONH2, que se usan como intermediarios en la síntesis de los compuestos de fórmula I en donde W es imidazol. Los imidazoles de fórmula 6-1 en donde Ra es H o alquilo de C -4, y Rc es H, alquilo de C -4 o -CN, están disponibles comercialmente, o cuando Rc es -CN, están disponibles fácilmente de aldehidos disponibles comercialmente (6-1 en donde Rc es CHO), por reacción con hidroxilaminas, seguida por deshidratacion con un reactivo adecuado tal como oxicloruro de fósforo o anhídrido acético (Synthesis, 677, 2003). Los imidazoles de fórmula 6-1 se protegen con un grupo adecuado (P1), tal como un grupo metoximetilamina (MOM) o preferiblemente un grupo SEM, para dar los compuestos de fórmula 6-2 (véase Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1991 )). Los imidazoles de fórmula 6-2, en donde Rc es -CN, se halogenan con un reactivo adecuado tal como N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida, ya sea bajo condiciones electrofílicas en un disolvente como DCM o CH3CN, o bajo condiciones de radical en presencia de un iniciador como azobis(isobutironitrilo) (AIBN) en un disolvente como CCI4, para dar los compuestos de fórmula 6-3 en donde L8 es un grupo saliente (preferiblemente bromo o yodo). El intercambio de halógeno-magnesio sobre los compuestos de fórmula 6-3 provee las especies de órgano-magnesio, que entonces se hacen reaccionar con un electrófilo adecuado para proveer los compuestos de fórmula 6-4. Las condiciones preferidas para un intercambio de halógeno-magnesio son la utilización de un reactivo de alquil-magnesio, preferiblemente cloruro de isopropil-magnesio, en un disolvente adecuado como THF, a temperaturas entre -78 °C y 0 °C. Los electrófilos preferidos son cloroformiato de etilo o cianoformiato de etilo. Para ver ejemplos de intercambio de halógeno-magnesio sobre cianoimidazoles véase J. Org. Chem. 65, 4618, (2000). Para imidazoles de fórmula 6-2 en donde Rc no es -CN, éstos se pueden convertir directamente a imidazoles de fórmula 6-4 por desprotonación con una base adecuada tal como un alquil-litio, seguido por reacción con un electrófilo como se describe arriba para las especies de órgano-magnesio. Las condiciones preferidas son el tratamiento del imidazol con n-butil-litio en THF a -78 °C, e inactivación de las especies de organo-litio resultantes con cloroformiato de etilo (por ejemplo, véase Tetrahedron Lett., 29, 341 1 -3414, (1988)). Después se pueden hidrolizar los ésteres de fórmula 6-4 para formar ácidos carboxílicos (M es H) o sales de carboxilato (M es Li, Na, o K) de fórmula 6-5, usando un equivalente de una solución acuosa de hidróxido de metal (MOH), preferiblemente hidróxido de potasio en un disolvente adecuado como etanol o metanol. La síntesis de los compuestos de fórmula 6-5 en donde Rd es -CONH2, se realiza primero tratando los compuestos de fórmula 6-4 en donde Rc es -CN con un alcóxido adecuado como etóxido de potasio, para convertir el grupo ciano a un grupo imidato (reacción de Pinner), seguida por hidrólisis de los grupos tanto éster como imidato con dos equivalentes de una solución acuosa de hidróxido de metal.
ESQUEMA 7 7-4 7-5 El esquema 7 ilustra una ruta para los 2-imidazolcarboxilatos de fórmula 7-3 o 7-5 en donde Re es cloro o bromo, y M es H, Li, K, o Na, que se usan como intermediarios en la síntesis de los compuestos de fórmula I en donde W es imidazol. Los compuestos de fórmula 7-1 se preparan primero mediante protección de imidazolcarboxilato de etilo, disponible comercialmente, de acuerdo con los métodos indicados en el esquema 6, preferiblemente con un grupo SEM. Los compuestos de fórmula 7-2 se preparan por reacción de los compuestos de fórmula 7-1 con un equivalente de un reactivo de halogenacion apropiado, tal como NBS o NCS, en un disolvente adecuado como CH3CN, DCM o DMF, a 25 °C. Los compuestos de fórmula 7-4 se preparan por reacción de los compuestos de fórmula 7-1 con dos equivalentes de un reactivo de halogenacion adecuado, tal como NBS o NCS, en un disolvente adecuado como CH3CN o DMF, a temperaturas entre 30 °C y 80 °C. Después se obtienen los imidazoles de fórmula 7-3 y 7-5 de los ésteres respectivos por hidrólisis, como se describe en el esquema 6.
ESQUEMA 8 8-1 8-2 8-3 El esquema 8 ilustra un método para la preparación de los imidazoles de fórmula 8-3 en donde R1 es -SCH3, -SOCH3, o -SO2CH3, M es H, L¡, K, o Na, que se usan como intermediarios en la síntesis de los compuestos de fórmula I en donde W es imidazol. El imidazol 8-1 (WO 1996011932) se protege de acuerdo con los métodos descritos en el esquema 6, preferiblemente con un grupo protector SEM, para dar los compuestos de fórmula 8-2. La hidrólisis del éster de acuerdo con el procedimiento del esquema 6, da los compuestos de fórmula 8-3 en donde Rf es -SCH3. La oxidación de los 2-metiltioimidazoles de fórmula 8-2 con un equivalente de un oxidante adecuado, seguida por hidrólisis de éster de acuerdo con el procedimiento del esquema 6, da los compuestos de fórmula 8-3 en donde Rf es -SOCH3. La oxidación con dos equivalentes de un oxidante apropiado, seguido por la hidrólisis del éster de acuerdo con el procedimiento del esquema 6, da los compuestos de fórmula 8-3 en donde Rf es -SO2CH3. El reactivo preferido de oxidación es MCPBA en DCM. En el esquema 1 se dan referencias para la conversión de sulfuros a sulfóxidos y sulfonas.
EJEMPLO 1 r2-(4,4-Dimet¡l-ciclohex-1-enil)-4-(4-h¡droxi-tetrahidro-piran-4-il)-feni amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico 1-(2-Trimetilsilanil-etoximetil)- 1H-imidazol-4-carbonitrilo M Un matraz cargado con imidazol-4-carbonitrilo (0.50 g, 5.2 mmol) (Synthesis, 677, 2003), cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMCI) (0.95 mL, 5.3 mmol), K2C03 (1.40 g, 10.4 mmol) y acetona (5 mL), se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 mL), se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), y la capa orgánica se secó sobre MgSO4. El producto crudo se eluyó de un cartucho SPE de 20-g (sílice) con EtOAc 30% /hexano, para dar 0.80 g (70 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro de masa (Cl (CH4), m/z): Cale, para C 0H17N3OSi, 224.1 (M+H), encontrado 224.1. b) 2-Bromo- 1 -(2-trimetilsHanH-etoximet¡l)- 1 H-imidazol-4-carbonitrilo A una solución de 1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo (0.70 g, 3.1 mmol) (preparada en el paso anterior) en CCI4 (10 mL), se le agregó N-bromosuccinimida (NBS) (0.61 g, 3.4 mmol) y azobis(isobutironitrilo) (AIBN) (cat.), y la mezcla se calentó a 60 °C durante 4 horas. La reacción se diluyó con EtOAc (30 mL), se lavó con NaHCO3 (2 x 30 mL) y salmuera (30 mL), y la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y después se concentró. El compuesto del título se eluyó de un cartucho SPE de 20-g (sílice) con EtOAc 30% /hexano para dar 0.73 g (77 %) de un sólido amarillo. Espectro de masa (Cl (CH4), m/z): Cale, para CioH16BrN3OSi, 302.0/304.0 (M+H), encontrado 302.1/304.1. c) Ester etílico del ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de 2-bromo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo (0.55 g, 1.8 mmol) (preparado en el paso anterior) en tetrahidrofurano (THF) (6 mL), a -40 °C, se le agregó gota a gota una solución de i-PrMgCI 2 M en THF (1 mL). La reacción se dejó agitando 10 minutos a -40 °C y después se enfrió a -78 °C y se le agregó cianoformiato de etilo (0.30 g, 3.0 mmol). La reacción se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se inactivo con solución acuosa saturada de NH4CI, se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y después se concentró. El compuesto del título se eluyó de un cartucho SPE de 20-g (sílice) con EtOAc 30% /hexano, para dar 0.40 g (74 %) de un aceite incoloro.
Espectro de masa (ESI, miz): Cale, para C13H2i N3O3S¡, 296.1 (M+H), encontrado 296.1. d) Sal de 4-ciano- 1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1H-imidazol-2-carboxilato de potasio A una solución del éster etílico del ácido de 4-ciano-1 -(2-tr¡metils¡lan¡l-etoximet¡l)-1 H-¡midazol-2-carboxílico (0.40 g, 1 .3 mmol) (preparado en el paso anterior) en etanol (3 mL), se le agregó una solución 6M de KOH (0.2 mL, 1 .2 mmol), y la reacción se agitó durante 10 minutos y después se concentró para dar 0.40 g (100 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz) d 7.98 (s, 1 H), 5.92 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). Espectro de masa (ESl-neg, m/z): Cale, para Ci iH16KN3O3Si, 266.1 (M-K), encontrado 266.0. e) 4-Bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex- 1 -enil)-fenilamina Un matraz se cargó con 4-bromo-2-yodo-fenilamina (1 .10 g, 3.70 mmol), ácido 4,4-dimetilciclohexen-1 -ilborónico (0.630 g, 4.07 mmol), Pd(PPh3)4 (0.24 g, 5 mol %), Na2CO3 2 M (16 mL), EtOH (16 mL) y tolueno (32 mL), y se calentó a 80 °C durante 6 horas. La reacción se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL); la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice eluyendo con EtOAc 10% /hexano para dar 0.680 g (66%) del compuesto del título como un aceite amarillo. Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C14H 8BrN, 280.1 (M+H), encontrado 280.1. f) í4-Bromo-2-(4 -dimetil-ciclohex- 1-enil)-fenill-amida del ácido 4-ciano- 1-(2-trimetilsilanil-eíoximetil)- 1H-imidazol-2 arboxílico A una suspensión de 4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenilamina (0.640 g, 2.29 mmol) (preparada en el paso anterior) y la sal de 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato potasio de (0.700 g, 2.30 mmol) (preparada en este ejemplo, paso (d)) en DCM (12 mL), se le agregó DIPEA (0.800 mL, 4.60 mmol) y PyBroP (1.29 g, 2.76 mmol), y la mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se diluyó con DCM (50 mL) y se lavó con NaHCO3 (2 x 50 mL), y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El compuesto del título se eluyó de un SPE de 20-g con DCM/hexano 1 :1 para dar 1.04 g (86%) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masa (ESI, miz): Cale, para C25H33BrN402Si, 529.1 (M+H), encontrado 529.1 . g) [4-Bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex- 1 -enil)-fenilhamida del ácido 4-ciano- 1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (0.95 g, 1 .80 mmol) (preparada en el paso anterior) en 10 mL de DCM, se le agregaron 0.4 mL de EtOH y 10 mL de TFA, y la mezcla se agitó 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se trituró con Et20 para dar 0.68 g (95%) de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 1 .23 (br s, 1 H), 9.52 (br s , 1 H), 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.41 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 2.3Hz, 1 H), 5.82 (m, 1 H), 2.28 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1 .58 (m, 2H), 1 .08 (s, 6H).
Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para Ci9H19BrN4Ol 399.1 (M+H), encontrado 399.0. h) í2-(4,4-Dimetil-ciclohex- 1-enil)-4-(4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il)-fenill-amida del ácido 5-ciano- 1H-imidazol-2-carboxíHco A una suspensión de [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (0.550 g, 1 .38 mmol) (preparada en el paso anterior) en 20 ml_ de THF a -40 °C, se le agregó i-PrMgCI (1 .40 mL, 2.80 mmol, 2 en THF), y después la solución se calentó a 0 °C y se agitó durante 10 minutos. Después se enfrió a -78 °C y se le agregó gota a gota t-Buü (2.15 mL, 3.65 mmol, 1 .7 M en pentano) durante 5 minutos, e inmediatamente después se le agregó tetrahidro-piran-4-ona (0.650 mL, 7.05 mmol). Después de 5 minutos a -78 °C, la reacción se inactivo con una solución saturada de NH4CI (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL), y se secó sobre Na2SO4. El compuesto del título se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de Si) eluyendo con EtOAc 50% /DCM para dar 0.460 g (79%) de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 14.28 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.67 (m, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 3.83-3.66 (m, 4H), 2.31 -2.22 (m, 2H), 2.04-1 .92 (m, 4H), 1 .58-1 .46 (m, 4H), 1 .01 (s, 6H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C2 H28N4O3, 421 .2 (M+H), encontrado 421 .1 .
EJEMPLO 2 Sal de ácido trifluoroacético de la r4-f4-(2-dimet¡lamino-etox¡)-tetrahidro- piran-4-in-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenin-amida del ácido 5-ciano- A una suspensión de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(4-hidroxi- tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (48.0 mg, 0.114 mmol) (preparada en el ejemplo 1 , paso (h)) en 1 ml_ de DCM, se le agregó 2-dimetilamino-etanol (0.114 ml_, 1.14 mmol) y TFA (0.130 ml_, 1.17 mmol), y la mezcla se calentó a 50 °C durante 8 horas. La mezcla se concentró y el compuesto del título se purificó por RP-HPLC en una columna C18, eluyendo con un gradiente lineal de CH3CN 30-50% en TFA 0.1 % /H2O durante 12 minutos para dar 14 mg (20%) de un sólido blanco. H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.67 (m, 1 H), 3.83- 3.66 (m, 4H), 3.30-3.15 (m, 4H), 2.76 (s, 6H), 2.26-2.20 (m, 2H), 2.12-1.94 (m, 6H), 1.51 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.00 (s, 6H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C28H37N5O3, 492.3 (M+H), encontrado 492.0.
EJEMPLO 3 Acido {4-f4-f(5-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino1-3-(4,4-dimetil- ciclohex-1-enil)-fenin-tetrahidro-piran-4-iloxi)-acético A una suspensión de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(4-hidrox¡-tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (48.0 mg, 0.114 mmol) (preparada en el ejemplo 1 , paso (h)) en 1 ml_ de DCM, se le agregó glicolato de metilo (0.215 ml_, 2.78 mmol), TFA (0.036 ml_, 0.464 mmol), y la mezcla se agitó 8 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el éster metílico del compuesto del título se eluyó de una columna SPE de 10-g con EtOAc 50% /hexano. El éster resultante se disolvió en 1 mL de MeOH, se le agregó KOH 2N (0.30 mL, 0.60 mmol) y la mezcla se agitó 8 horas a temperatura ambiente. El compuesto del título se purificó por RP-HPLC en una columna C18, eluyendo con un gradiente lineal de CH3CN 30-60% en TFA 0.1 % /H2O durante 12 minutos, para dar 13 mg (30%) de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.34 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.79 (m, 1 H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.35-2.27 (m, 2H), 2.13-2.06 (m, 4H), 1 .60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1 .1 1 (s, 6H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C26H30N4O5, 477.2 (M- H), encontrado 477.2.
EJEMPLO 4 {2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-[4-(2-metoxi-etilamino)-tetrahidro-piran^ 4-¡n-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una suspensión de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(4-hidroxi-tetrahidro-p¡ran-4-il)-fen¡l]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el ejemplo 1 , paso (h), 50.0 mg, 0.120 mmol) en 1 .5 mL de DCM a 0 °C, se le agregó SOCI2 (26.0 pL, 0.360 mmol) bajo Ar. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se enfrió a 0 °C. A la reacción se le agregó entonces 2-metoxietilamina (104 pL, 1.20 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 mL) y se lavó con H2O (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL). Después de secar sobre Na2S04 y concentrar al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH 1 -4% /DCM) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (36.8 mg, 65 %). 1H-RMN (1 :5 CD3OD/CDCI3; 400 MHz): d 8.31 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.70 (s, 1 H), 7.30 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.20 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.77 (m, 1 H), 3.94 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.41 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.28 (s, 3H), 2.38 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.28 (m, 2H), 2.07-2.20 (m, 4H), 1 .88 (m, 2H), 1 .59 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.10 (s, 6H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C27H35N5O3, 476.3 (M- H), encontrado 476.3. Los compuestos de los ejemplos 5-9 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 4.
EJEMPLO 10 Sal de ácido trifluoroacetico del ácido (4-(4-[4-[(5-ciano-1 H-imidazol-2- carbonil)-amino1-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil1-tetrahidro-piran-4- il)-piperazin-1 -il)-acético A una solución de la sal de ácido trifluoroacético de la [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(4-piperazin-1 -il-tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (22 mg, 0.036 mmol) (preparada en el ejemplo 1 , paso (h)) en DCM (0.3 mL), se le agregó NEt3 (0.015 mL, 0.1 1 mmol) y bromoacetato de etilo (0.0044 mL, 0.040 mmol), y la mezcla se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en un 1 mL de EtOH y se le agregó KOH 7N (0.031 mL, 0.22 mmol); la mezcla se agitó 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 5 mL de H2O, el pH se ajustó a 2, y el compuesto del título se purificó por RP-HPLC en una columna C18, eluyendo con un gradiente lineal de CH3CN 20-50% en TFA 0.1 % /H2O durante 10 minutos, para dar 22 mg (91 %) de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.41 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.44 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.81 (m, 1 H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.26-2.86 (m, 8H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.38-2.29 (m, 2H), 2.23-2.05 (m, 4H), 1 .60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1 .10 (s, 6H). Espectro de masa (APCI, m/z): Cale, para C3oH38N604, 545.3 (M-H), encontrado 545.3.
EJEMPLO 11 í2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(4-hidro amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el ejemplo 1 , paso (g), 120 mg, 0.300 mmol) en 4 mL de THF, a -78 °C y bajo Ar, se le agregó cloruro de isopropil-magnesio (165 pL, 0.331 mmol, 2.0 M en THF). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó 5 minutos, y después nuevamente se enfrió a -78 °C. A la mezcla se le agregó ter-butil-litio (530 pL, 0.902 mmol, 1.7 M en pentano) y la mezcla resultante se agitó a - 78 °C durante 10 minutos. Después se le agregó una solución de tetrahidro-tiopiran-4-ona (175 mg, 1.50 mmol) en 1 mL de THF, y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 0.5 horas bajo Ar. La mezcla se trató con 2 mL de NH4CI saturado, seguido por 20 mL de EtOAc, se lavó con salmuera (10 mL) y se secó (Na2SO4). La remoción del disolvente bajo presión reducida, seguida por cromatografía de vaporización instantánea del residuo sobre gel de sílice (MeOH 1 -2% /DCM) dio 85.0 mg (65 %) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 12.62 (s, 1 H), 9.72 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.42 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.78 (m, 1 H), 3.12-3.33 (br s, 2H), 2.46-2.54 (m, 2H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.16-2.22 (m, 2H), 2.00-2.13 (m, 4H), 1 .79 (s, 1 H), 1 .59 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1 .10 (s, 6H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C24H28N4O2S, 437.2 (M+H), encontrado 437.2.
EJEMPLO 12 f2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(4-hidroxí-1 ,1-dioxo-hexahidro-1A6- tiopiran-4-il)-fenin-amida del ácido 4-ciano-1 H-ímidazol-2-carboxílico A una solución de [2-ciclohex-1 -enil-4-(2-hidroxi-1 -hidroximetil-etil)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el ejemplo , 45.0 mg, 0.103 mmol) en 2 mL de DCM/1 ,4-dioxano 3:1 a - 78 °C, se le agregó una solución de MCPBA (57.0 mg, 0.165 mmol) en 2 mL de DCM/1 ,4-dioxano 3:1 . La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 3 horas bajo Ar. Después de calentar a 0 °C, la reacción se trató con 2 mL de una solución acuosa de Na2S2O3 al 15%, seguida por una solución acuosa saturada de NaHCO3> y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml_). La capa orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con MeOH 1 -2% /DCM, para producir 28 mg (58 %) del compuesto del título como un sólido blanco. H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.26 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.83 (s, 1 H), 7.40 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.74 (m, 1 H), 3.57 (td, 2H, J = 13.4, 3.0 Hz), 2.95 (m, 2H), 2.60 (td, 2H, J = 14.4, 3.0 Hz), 2.29 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.58 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.08 (s, 6H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C24H28N4O4S, 469.2 (M+H), encontrado 469.1.
EJEMPLO 13 Sal de ácido acético de la r4-(1-acetil-4-amino-piperidin-4-il)-2-(4,4- dimetil-c¡clohex-1-en¡l)-fen¡H-am¡da del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2- carboxílico a) ¡4-( 1 -Acetil-4-azido-piperidin-4-il)-2-(4,4-dimetil-ciclohex- 1 - enil)-fenill-amida del ácido 4-ciano- 1H-imidazol-2-carboxíHco A una mezcla de [4-(1 -acetil-4-hidroxi-piperidin-4-il)-2-(4,4-dimet¡l-ciclohex-1 -en¡l)-fenil]-am¡da del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el ejemplo 35, 40.0 mg, 0.0867 mmol) y NaN3 (56.3 mg, 0.0867 mmol) en 2 mL de DCM, a 0 °C y bajo Ar, se le agregó TFA (100 pL, 1 .30 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 0.5 horas, y a temperatura ambiente durante 2 días bajo Ar. Se trató con 20 mL de EtOAc y la mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 mL) salmuera (5 mL), y se secó (Na2SO4). La remoción del disolvente bajo presión reducida, seguida por cromatografía de vaporización instantánea del residuo sobre gel de sílice (MeOH 1 -3% /DCM), dio 40.0 mg (95 %) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C26H3oN8O2) 487.3 (M+H), encontrado 487.0. b) Sal de ácido acético de la í4-(1-acetil-4-amino-piperidin-4-il)-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenill-amida del ácido 4-ciano- 1 H-imidazol-2-carboxílico A una mezcla de [4-(1 -acetil-4-azido-piperidin-4-il)-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el paso anterior, 40.0 mg, 0.0822 mmol) y zinc (54.0 mg, 0.822 mmol) en 1.6 ml_ de THF, se le agregó ácido acético (0.40 ml_). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas bajo Ar. El sólido se removió por filtración sobre celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (MeOH 10% /DCM), para dar 13 mg (30 %) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.33 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.52 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.40 (s, 1 H), 5.77 (m, 1 H), 3.76-3.98 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1 .86-2.03 (m, 2H), 1 .93 (s, 6H), 1 .59 (t, 2H, J = 6.1 Hz). Espectro de masa (ESl-neg, miz): Cale, para C26H32N6O2, 459.3 (M-H), encontrado 459.5.
EJEMPLO 14 r2-Ciclohex-1-enil-4-(4-hidroxi-tetrahidro-tiopiran-4-il)-fen¡n-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico 4-Bromo-2-ciclohex- 1 -enil-fenilamina A una mezcla de 4-bromo-2-yodo-fen¡lamina (2.00 g, 6.71 mmol), 2-ciclohex-1 -en¡l-4,4)5,5-tetrametil-[1 ,3,2]d¡oxaborolano (1.40 g, 6.71 mmol) y Pd(PPh3)4 (388 mg, 0.336 mmol) en 40 mL de 1 ,4-dioxano, se le agregó una solución acuosa 2.0 M de Na2C03 (26.8 mL, 53.7 mmol). Después de agitar a 80 °C durante 5 horas bajo Ar, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se trató con EtOAc (100 mL), se lavó con H2O (3 x 30 mL) y salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (EtOAc 10-20% /hexano), para dar 1.47 g (87 %) del compuesto del título como un aceite pardo claro. Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C12H14BrN, 252.0 ( +H), encontrado 252.0. b) (4-Bromo-2-ciclohex-1-enil-fenil)-amida del ácido 4-ciano- 1 -(2-trimetilsilanil-etoximet¡l)- 1 H-imidazol-2-carboxílico A una mezcla de 4-bromo-2-ciclohex-1 -en¡l-fenilamina (preparada en el paso anterior, 1.23 g, 4.88 mmol), 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 /-/-imidazol-2-carboxilato de potasio (preparado en el ejemplo 1 , paso (d), 1.49 g, 4.88 mmol) y hexafluorofosfato de bromotripirrolidinfosfonio (PyBroP) (2.27 g, 4.88 mmol) en 25 mL de DMF, se le agregó N,N-diisopropiletilamina (DIEA) (2.55 mL, 14.6 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se trató con 100 mL de EtOAc y se lavó con H2O (2 x 30 mL) y salmuera (30 mL), y se secó (Na2SO4). El disolvente orgánico se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EtOAc 5-10% /hexano), para dar 2.21 g (90 %) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.70 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.78 (s, 1 H), 7.36 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.94 (s, 2H), 5.86 (m, 1 H), 3.66 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.19-2.33 (m, 4H), 1.75-1.88 (m, 4H), 0.97 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 0.00 (s, 9H). c) (4-Bromo-2-ciclohex-1-enil-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de (4-bromo-2-ciclohex-1 -enil-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el paso anterior, 1 .20 g, 2.39 mmol) en 10 mL de DCM (CH2CI2), se le agregaron 0.30 mL de EtOH, seguidos por 5.0 mL de TFA. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se trató con 20 mL de n-propanol y se concentró al vacío. El residuo se trituró con DCM para producir 853 mg (96 %) del compuesto del título como un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6; 400 MHz): d 9.80 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.50 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.80 (m, 1 H), 2.12-2.25 (m, 4H), 1 .61 -1 .77 (m, 4H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para Ci7H15BrN4O, 371 .0 (M+H), encontrado 371 .0. d) í2-Ciclohex- 1-enil-4-(4-hidroxi-tetrahidro-tiopiran-4-il)-fenill-amida del ácido 4-ciano- 1H-imidazol-2-carboxíHco El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 1 1 usando (4-bromo-2-ciclohex-1 -enil-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el paso anterior, 120 mg, 0.323 mmol) y tetrahidro-tiopiran-4-ona (188 mg, 1 .62 mmol). Una cromatografía en gel de sílice (MeOH 1 -3% /DCM) produjo el compuesto del título como un sólido blanco (82.3 mg, 62 %). 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 12.56 (s, 1 H), 9.66 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.42 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.86 (m, 1 H), 3.22 (m, 2H), 2.46-2.54 (m, 2H), 2.22-2.33 (m, 4H), 2.16-2.22 (m, 2H), 2.01 -2.09 (m, 2H), 1 .73-1 .89 (m, 5H).
Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para Cas^N^S, 409.2 (M+H), encontrado 409.1 .
EJEMPLO 15 f2-Ciclohex-1-enil-4-(4-hidroxi-1 ,1-dioxo-hexahidro-1A6-tiopiran-4-il)-fenin- amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 12, usando la [2-ciclohex-1 -enil-4-(4-hidroxi-tetrahidro-tiopiran-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el ejemplo 14, paso (d), 60.0 mg, 0.147 mmol). Por cromatografía en gel de sílice (EtOAc 10-40 % /DCM) se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (25.7 mg, 40 %). 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.26 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.83 (s, 1 H), 7.40 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.74 (m, 1 H), 3.57 (td, 2H, J = 13.4, 3.0 Hz), 2.95 (m, 2H), 2.60 (td, 2H, J = 14.4, 3.0 Hz), 2.29 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.58 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1 .08 (s, 6H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C24H28N4O4S, 469.2 (M+H), encontrado 469.1 .
EJEMPLO 16 Ester metílico del ácido 4-r4-r(4-ciano- H-im¡da2ol-2-carbonil)-amino1-3- (4,4-dimetil-c¡clohex-1-enil)-fenil1-tetrahidro-piran-4-carboxílico Ester metílico del ácido 4-(4-nitro-fenil)-tetrahidro-piran-4 carboxílico A una solución de diisopropilamida de litio (12.2 mL, 22.0 mmol, 1 .8 M) en 40 mL de THF a - 78 °C, se le agregó éster metílico del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico (2.88 g, 20.0 mmol), gota a gota. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 15 minutos y se calentó a temperatura ambiente. Se le agregó 1 ,3-dimetil-tetrahidro-pirimidin-2-ona (2.69 g, 22.0 mmol). La reacción se enfrió nuevamente a - 78 °C y se le agregó lentamente 1 -fluoro-4-nitro-benceno (3.10 g, 22.0 mmol). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 día bajo Ar. La reacción se trató con 30 mL de solución saturada de NH4CI y se extrajo con 80 mL de EtOAc.
El extracto orgánico se lavó con H2O (50 ml_) y salmuera (20 ml_), se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (EtOAc 5-20 % /hexano), para dar 1.61 g (30 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.21 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 3.97 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.00 (m, 2H). b) Ester metílico del ácido 4-(4-amino-fenil)-tetrahidro-piran- 4-carboxílico Una mezcla del éster metílico del ácido 4-(4-nitro-fenil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico (preparado en el paso anterior, 2.12 g, 8.00 mmol) y Pd al 10 % /C (1.06 g, 50% en peso) en 20 ml_ de MeOH, se agitó a temperatura ambiente bajo H2 (balón de presión) durante 2 horas. El catalizador de Pd se removió por filtración sobre celite y el filtrado se concentró para dar 1.69 g (90 %) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C13H17N03, 236.1 (M+H), encontrado 236.2. c) Ester metílico del ácido 4-(4-amino-3-bromo-fenil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico A una solución de éster metílico del ácido 4-(4-amino-fenil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico (preparado en el paso anterior, 1 .65 g, 7.01 mmol) en 100 mL de DCM/CH3CN 1 :1 a 0 °C, se le agregó lentamente N-bromosuccinimida (NBS) (1 .25 g, 7.01 mmol) en 25 mL de DCM/CH3CN 1 :1 , bajo Ar. Después de agitar a 0 °C durante 0.5 horas, la mezcla se trató con 50 mL de EtOAc y se lavó con H2O (2 x 30 mL) y salmuera H2O (20 mL). La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (EtOAc 1 -4 % /DCM), para dar 1 .85 g (84 %) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para Ci3H 6BrN03, 314.0 (M+H), encontrado 314.2. d) Ester metílico del ácido 4-[4-amino-3-(4,4-dimetil-ciclohex- 1-enil)-fenill-tetrahidro-piran-4-carboxíHco A una mezcla del éster metílico del ácido 4-(4-amino-3-bromo- fenil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico (preparado en el paso anterior, 1 .45 g, 4.61 mmol), ácido 4,4-dimetilciclohexen-1 -ilborónico (782 mg, 5.08 mmol) y aducto de dicloro(1 ,1 -bisdifenilfosfino-ferroceno)paladio (II) (Pd(dppf)CI2) y diclorometano (337 mg, 0.461 mmol) en 40 ml_ de DMF, se le agregó K3PO4 (3.91 g, 18.4 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 18 horas bajo Ar. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se trató con 150 mL de EtOAc, se lavó con H2O (3 x 30 ml_) y salmuera (30 ml_). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (EtOAc 0-2% /DCM) para producir 1 .14 g (72 %) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C21 H29NO3, 344.2 (M+H), encontrado 344.4. e) Ester metílico del ácido 4-[4-{[4-ciano- 1-(2-trimetilsilanil- etoximetil)- 1H-imidazol-2-carbonill-amino ^ tetrahidro-piran-4-carboxílico El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento del ejemplo 1 , paso (f), usando el éster metílico del ácido 4-[4- amino-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-tetrahidro-piran-4-carboxílico (preparado en el paso anterior, 650 mg, 1 .89 mmol) y 4-ciano-1 -(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1 r -imidazol-2-carboxilato de potasio (preparado en el ejemplo 1 , paso (d), 636 mg, 2.08 mmol). Por cromatografía en gel de sílice (DCM) se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro (1 .01 g, 90 %). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para CaaH^^OsSi, 593.3 (M+H), encontrado 593.0. f) Ester metílico del ácido 4-[4-í(4-ciano- 1H-imidazol-2- carboxílico El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplol , paso (g), usando el éster metílico del ácido 4-[4-{[4-ciano-1 -(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbon^ 1 -enil)-fenil]-tetrah¡dro-piran-4-carboxílico (preparado en el paso anterior, 550 mg, 0.927 mmol). El compuesto del título (411 mg, 96 %) es un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 12.14 (s, 1 H), 9.66(s, 1 H), 8.34 (d, H, J = 8.6 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.34 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.78 (m, 1 H), 3.96 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.59 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 1.1 1 (s, 6H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C26H30 4O4, 463.2 ( +H), encontrado 463.2.
EJEMPLO 17 Acido 4-r4-r(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino1-3-(4,4-dimetil- ciclohex-1-enilHenil1-tetrahidro-piran-4-carboxílico A una solución del éster metílico del ácido 4-[4-[(4-ciano-1 H-¡midazol-2-carbonil)-amino]-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-tetrahidro-piran-4-carboxílico (preparado en ejemplo 16, paso (f), 129 mg, 0.279 mmol) en 2 mL de THF/MeOH 1 :1 , se le agregó NaOH 6 N (400 pL, 2.40 mmol).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 días, la mezcla se trató con 10 mL de H2O y se lavó con EtOAc (3 x 10 ml_). La capa acuosa se acidificó hasta pH =5 con ácido cítrico al 15 % y se extrajo con EtOAc-MeOH 10:1 (3 x 10 mL). La capa orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para producir 1 19 mg (95 %) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.20 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.00 (s, 1 H), 7.37 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.24 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.75 (m, 1 H), 3.91 (m, 2H), 3.61 (t, 2H, J = 1 1 .5 Hz), 2.49 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1 .95 (m, 2H), 1 .60 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 1.09 (s, 6H). Espectro de masa (ESI, miz): Cale, para C25H28N4O , 449.2 (M+H), encontrado 449.2.
EJEMPLO 18 Acido 4-(4-f(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino1-3-ciclohex-1 -enil- fenil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico a) Ester metílico del ácido 4-(4-amino-3-ciclohex-1-enil-fenil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento de Suzuki del ejemplo 16, paso (d), usando el éster metílico del ácido 4-(4-amino-3-bromo-fenil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico (preparado en el ejemplo 16, paso (c), 380 mg, 1 .21 mmol), y 2-ciclohex-1 -enil-4 ,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolano (277 mg, 1 .33 mmol). Por cromatografía en gel de sílice (EtOAc 0-2 % /DCM) se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (268 mg, 70 %). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C19H25NO3, 316.2 (M+H), encontrado 316.2. b) Ester metílico del ácido 4-(4-f[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex- 1 -enil-fenil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento del ejemplo , paso (f), usando el éster metílico del ácido 4-(4- amino-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico (preparado en el paso anterior, 250 mg, 0.793 mmol), y 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1 /-/-imidazol-2-carboxilato de potasio (preparado en el ejemplo 1 , paso (d), 266 mg, 0.872 mmol). Por cromatografía en gel de sílice (EtOAc 20 % -hexano) se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro (348 mg, 78 %). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C30H40N4O5SÍ, 565.3 (M+H), encontrado 565.0. c) Ester metílico del ácido 4-{4-f(4-ciano-1H-imidazol-2- carbonil)-amino]-3-ciclohex-1-enil-fenil}-tetrahidro-piran^ El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 1 , paso (g), usando el éster metílico del ácido 4-(4-{[4-ciano-1 -(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1 -enil-fenil)- tetrahidro-piran-4-carboxílico (preparado en el paso anterior, 339 mg, 0.600 mmol). El compuesto del título es un sólido de color amarillo tenue (249 mg, 95 %). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C24H26N4O4, 435.2 (M+H), encontrado 435.2. d) Acido 4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-aminol-3-ciclohex- 1 -enil-fenil}-tetrahidro-piran-4-carboxíHco El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 17 usando el éster metílico del ácido 4-{4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1-enil-fenil}-tetrahidro-piran-4-carboxílico (preparado en el paso anterior, 239 mg, 0.550 mmol). El compuesto del título es un sólido blanco (227 mg, 98 %). 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.25 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.84 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.23 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.84 (m, 1 H), 3.94 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.20-2.34 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.74-1.89 (m, 4H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C23H2 N404, 421.2 (M+H), encontrado 421.1.
EJEMPLO 19 f4-(4-Carbamoil-tetrahidro-piran-4-¡l)-2-ciclohex-1-enil-fen¡n-amida del -ciano-1 H-imidazol-2-carboxíl¡co A una solución de ácido 4-{4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1 -enil-fenil}-tetrahidro-piran-4-carboxíl¡co (preparado en el ejemplo 18, paso (d), 14.5 mg, 0.0345 mmol) en 1 mL de THF, se le agregó CICO2Me (3.6 mg, 0.038 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y se le agregó DIEA (18 pL, 0.10 mmol). Después de calentar a temperatura ambiente y agitar durante 1 hora, la mezcla se volvió a enfriar a 0 °C. Se le agregó hidróxido de amonio concentrado (25 pL, 0.37 mmol) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se trató con 30 mL de EtOAc y se lavó con salmuera (10 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM 1 -5) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (4.7 mg, 32 %). H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 12.00 (s, 1 H), 9. 53 (s, 1 H), 8.33 (d 1 H, J = 8.6 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.33 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.20 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.85 (m, 1 H), 5.81 (br s, 1 H), 5.32 (br s, 1 H), 3.82 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 2.19-2.34 (m, 4H), 2.1 1 (m, 2H), 1.82 (m, 2H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C23H25N5O3, 420.2 (M+H), encontrado 420.1 .
EJEMPLO 20 r2-Ciclohex-1-enil-4-(4-hidroximetil-tet del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una mezcla de ácido 4-{4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1 -enil-fen¡l}-tetrahidro-piran-4-carboxíl¡co (preparado en el ejemplo 18, paso (d), 20.0 mg, 0.0476 mmol) y trietilamina (Et3N) (7.3 pL, 0.052 mmol) en 1 mL de THF a 0 °C, se le agregó CIC02Et (3.6 mg, 0.038 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas y se le agregó NaBH4 (5.4 mg, 0.14 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se trató con 30 mL de EtOAc y 10 mi de ácido cítrico al 10 %. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (10 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 mL), H2O (10 mL) y salmuera (10 mL). Después de secar sobre Na2SO4 y concentrar al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH 1 -2% /DCM) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (14 mg, 70 %). 1H-RMN (CD3OD/CDCI3 1 :5; 400 MHz): d 8.24 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.72(s, 1 H), 7.26 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.14 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.84 (m, 1 H), 3.82 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.54-3.60 (m, 2H), 2.27 (m, 4H), 2.14 (m, 2H), 1 .95 (m, 2H), 1.82 (m, 4H).
Espectro de masa (ESI, miz): Cale, para C23H26N4O3, 407.2 (M+H), encontrado 407.1 .
EJEMPLO 21 r2-Ciclohex-1 -enil-4-(4-morfolin-4-ilmetil-tetrahidro-piran-4-il)-fenill-amida del ácido 4-ciano-1 H-ímidazol-2-carboxílico a) f2-Ciclohex-1-enil-4-(4-formil-tetrahidro-piran-4-il)-fem^ amida del ácido 4-ciano- 1H-imidazol-2-carboxíHco Una mezcla de [2-ciclohex-1 -enil-4-(4-hidroximetil-tetrahidro- piran-4-il)-fenil]-am¡da del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el ejemplo 20, 75.4 mg, 0.185 mmol), peryodinano de Dess-Martin (157 mg, 0.369 mmol) y NaHC03 (155 mg, 1 .85 mmol) en 3 mL de DCM, se agitó a 0 °C durante 0.5 horas, y a temperatura ambiente durante 1 hora. A la reacción se le agregaron 2 mL de Na2S2O3 al 10 % y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 5 minutos. La mezcla se trató con 20 mL de H2O y se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 mL), H2O (10 mL) y salmuera (10 mL). Después de secar sobre Na2SO4 y concentrar al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc 10-20% /DCM) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (45 mg, 60 %). Espectro de masa (ESI, miz): Cale, para C23H24N4O3) 405.2 (M+H), encontrado 405.1 . b) í2-Ciclohex- 1-enil-4-(4-morfol¡n-4-ilmetil-tetrahidro-piran-4-il)-fenill-am¡da del ácido 4-ciano- 1H-imidazol-2-carboxíHco Una mezcla de [2-ciclohex-1 -enil-4-(4-formil-tetrahidro-piran-4-il)-fenilj-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el paso anterior, 30.5 mg, 0.0754 mmol), morfolina (14 pL, 0.15 mmol) y borohidruro de sodio (6.0 mg, 0.16 mmol) en 2 mL de DCM THF 1 :1 , se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la mezcla se trató con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (10 mL) y salmuera (10 mL). Después de secar sobre Na2SO4 y concentrar al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc 10-30% /DCM), para producir el compuesto del título como un sólido blanco (28 mg, 77 %). 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 12.61 (s, 1 H), 9.66 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.76 (s, 1 H), 7.28 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.17 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.86 (m, 1 H), 3.79 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.53 (m, 4H), 2.45 (s, 2H), 2.29 (m, 4H), 2.13-2.21 (m, 6H), 1.77-1.98 (m, 6H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C27H33N5O3, 476.3 (M+H), encontrado 476.2.
EJEMPLO 22 {2-(4,4-D¡metil-ciclohex-1-enil)-4-f4-(2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-p¡ran-4-il1- fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Acido 4-(4-nitro-fenil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 17 usando el éster metílico del ácido 4-(4-nitro-fenil)-tetrahidro-piran- 4-carboxíl¡co (preparado en el ejemplo 16, paso (a), 531 mg, 2.00 mmol) para producir 465 mg (92 %) de un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.24 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 3.93 (ddd, 2H, J = 1 1 .9, 3.8, 3.5 Hz), 3.64 (ddd, 2H, J = 1 1.9, 1 1.1 , 2.3 Hz), 2.55 (m, 2H), 1 .98 (m, 2H). b) 4-(4-Nitro-fenil)-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo A una mezcla de ácido 4-(4-nitro-fenil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico (preparado en el paso anterior 251 mg, 1 .00 mmol) y sulfonamida (1 15 mg, 1 .20 mmol) en 1 mL de sulfolano, se le agregó cloruro de tionilo (80 µ?_, 1.10 mmol). La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 16 horas. Después de enfriar a 0 °C, la mezcla se neutralizó a pH 7 con una solución de NaOH 1 N, y se trató con 30 mL de EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con H2O (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL). Después de secar sobre Na2SO4 y concentrar al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano/DCM 3:7), para producir el compuesto del título como un sólido amarillo tenue (223 mg, 96 %). 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.30 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 4.13 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.07 (m, 2H). 4-(4-Amino-fenil)-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo Una mezcla de 4-(4-nitro-fen¡l)-tetrah¡dro-p¡ran-4-carbon¡tr¡lo (preparado en el paso anterior, 223 mg, 0.960 mmol) y Pd 10 %/C (1 12 mg, 50 % en peso) en 10 mL de MeOH, se agitó a temperatura ambiente bajo H2 (presión de balón) durante 1 hora. El catalizador de Pd se removió por filtración sobre celite y el filtrado se concentró para dar 195 mg (100 %) del compuesto del título como un sólido amarillo tenue. Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C 2Hi4N2O, 203.1 (M+H), encontrado 203.2. d) 4-(4-Amino-3-bromo-fenil)-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 16, paso (c), usando 4-(4-amino-fenil)-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (preparado en el paso anterior, 195 mg, 0.964 mmol). Por cromatografía en gel de sílice (EtOAc 20 % /hexano) se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (166 mg, 61 %). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C^H^Br^O, 281 .0 (M+H), encontrado 281 .2. e) 2-Bromo-4-f4'(2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-piran-4-ill-fenilamina Una mezcla de 4-(4-amino-3-bromo-fenil)-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (preparado en el paso anterior, 141 mg, 0.500 mmol), trimetilsililazida (133 pL, 1.00 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (65 mg, 0.25 mmol) se agitó a 120 °C durante 18 horas bajo Ar. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se trató con 30 mL de EtOAc y se lavó con H2O (2 x 10 mL), solución acuosa de ácido cítrico al 15 % (3 x 10 mL) y salmuera (10 mL). Después de secar sobre Na2SO4, la capa orgánica se concentró al vacío para producir el compuesto del título como un sólido amarillo tenue (147 mg, 91 %). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C^H^Br^O, 324.0 (M+H), encontrado 324.1. 1) {2-(4,4-Dimetil-ciclo ex-1 -enil)-4-[4-(2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-piran-4-in-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico A una mezcla de 2-bromo-4-[4-(2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-piran-4-il]-fenilamina (70.0 mg, 0.216 mmol), ácido 4,4-dimetilciclohexen-1 -ilborónico (36.6 mg, 0.238 mmol) y Pd(PPh3)4 (25.0 mg, 0.0216 mmol) en 2 mL de 1 ,4-dioxano, se le agregó una solución acuosa 2.0 M de Na2C03 (0.85 mL, 1.7 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 2 días bajo Ar. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se trató con H2O (20 mL) y se lavó con EtOAc (2 x 10 mL). La mezcla acuosa se neutralizó a pH 6 con una solución acuosa de ácido cítrico al 15 % y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para producir 76 mg de un producto crudo de 2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-[4-(2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-piran-4-il]-fen¡lamina como un aceite pardo. El producto se usó inmediatamente para el siguiente experimento, sin mayor purificación. Al producto crudo de 2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-[4-(2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-piran-4-il]-fenilamina (76 mg, ca. 0.22 mmol) en 2.5 mL de DMF, se le agregó 4-ciano-1 -(2-tr¡metilsilan¡l-etox¡metil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio (preparado en el ejemplo 1 , paso (d), 72 mg, 0.24 mmol), PyBroP (1 10 mg, 0.236 mmol) y DIEA (1 12 µ?_, 0.645 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 días, la mezcla se trató con 20 mL de H20 y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con H20 (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL). Después de secar sobre Na2SO4 y concentrar al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en gel en sílice (MeOH/DCM 1 -3) para producir el compuesto del título como un sólido pardo tenue (55 mg, 42 %, los 2 pasos). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C3 H42N8O3Si, 603.3 (M+H), encontrado 602.9. g) f2-(4,4-Dimetil iclohex- 1-enil)-4-í4-(2H-tetrazol-5^ tetrahidro-p¡ran-4-ill-fenil}-amida del ácido 4-ciano- 1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 1 1 , paso (g), usando la {2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-[4-(2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-piran-4-il]-fenil}-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el paso anterior, 51 .2 mg, 0.0850 mmol). Por cromatografía en gel de sílice (MeOH 1 -4% /DCM) se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (17 mg, 43 %). 1 H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.26 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.90 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.12 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.73 (m, 1 H), 3.95 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.58 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.09 (s, 6H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C25H28N8O2, 473.2 (M+H), encontrado 473.2.
EJEMPLO 23 Acido 4-f4-[(4-ciano-1 H-pirrol-2-carbonil)-amino1-3-(4,4-dimetil-ciclohex- 1-enil)-fenin-tetrahidro-piran-4-carboxílico a) Ester metílico del ácido 4-í4-f(4-ciano- 1H-pirrol-2-carbonil)-aminol-3-(4,4-dimetil-ciclohex- 1 -enil)-fenilhtetrahidro-piran-4-carboxílico Una solución de éster metílico de ácido 4-[4-amino-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-tetrahidro-piran-4-carboxílico (preparado en el ejemplo 16, paso (d), 68.7 mg, 0.200 mmol), ácido 4-ciano- H-pirrol-2-carboxílico {Canadian J. Chem. 59, 2673 (1981 ), 40.8 mg, 0.300 mmol), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (57.5 mg, 0.300 mmol), hidroxibenzotriazol (HOBt) (40.5 mg, 0.300 mmol) y DIEA (105 µ?_, 0.600 mmol) en 2.5 mL de DMF, se agitó a temperatura ambiente durante 2 días bajo Ar. La mezcla resultante se trató con H2O (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). La capa orgánica combinada se lavó con H2O (10 mL) y salmuera (10 mL). Después de secar sobre Na2SO4 y concentrar al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc 10-20% /DCM), para producir el compuesto del título como un sólido blanco (46 mg, 50 %). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C27H31N3O4> 462.2 (M+H), encontrado 462.2. b) Acido 4-í4-í(4-ciano- 1H-D¡rrol-2-carbonil)-aminol-3-(4.4-dimetil-ciclohex- 1-enil)-fenill-tetrahidro-piran-4-ca El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 17 usando el éster metílico del ácido 4-[4-[(4-ciano-1 H-pirrol-2-carbonil)-amino]-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico (preparado en el paso anterior, 28.0 mg, 0.0607 mmol). El compuesto del título es un sólido blanco (1 1.1 mg, 41 %). 1H-RMN (CDCI3/CD3OD 1 :1 ; 400 MHz): d 7.65 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.51 (d, 1 H, J = 1 .5 Hz), 7.36 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.26 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.04 (s, 1 H), 5.69 (m, 1 H), 3.94 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1 .91 -2.01 (m, 4H), 1 .50 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 0.98 (s, 6H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para ?26?29?304, 448.2 (M+H), encontrado 448.2.
EJEMPLO 24 r4-(4-Carbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-2-(4,4-dim amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 19 usando ácido 4-[4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carboníl)-amino]-3-(4,4-dimetil-c¡clohex-1 -enil)-fenil]-tetrahidro-piran-4-carboxílico (preparado en el ejemplo 17, 13.0 mg, 0.0290 mmol). Por cromatografía en gel de sílice (MeOH 5% /DCM) se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (4.0 mg, 31 %). H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.27 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.24 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.76 (m, 1 H), 3.81 -3.89 (m, 2H), 3.68-3.76 (m, 2H), 2.42-2.50 (m, 2H), 2.26-2.36 (m, 2H), 1.98-2.12 (m, 4H), 1.60 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.10 (s, 6H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C25H29N5O3, 448.2 (M+H), encontrado 448.2.
EJEMPLO 25 f2-(414-Dimetil-ciclohex-1-enin-4-(4-hidroximettl-tetrahidro-piran-4-íl)- fenill-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxíHco A una mezcla del éster metílico del ácido 4-[4-[(4-ciano-1 H-pirrol-2-carbonil)-amino]-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-tetrahidro-piran-4-carboxílico (preparado en el ejemplo 16, paso (t), 300 mg, 0.649 mmol) y NaBH4 (123 mg, 3.24 mmol) en 10 mL de í-BuOH a 80 °C, se le agregó MeOH (1.30 mL) durante 20 minutos. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 32 horas bajo Ar. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se trató con una solución acuosa de ácido cítrico al 15 % hasta un pH de 5. Después, la mezcla se trató con 30 mL de H2O y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con H2O (20 mL) y salmuera (10 mL), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con MeOH 2-3% /DCM, para producir 107 mg (38 %) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN d 8.19 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.95 (s, 1 H), 7.31 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.19 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.75 (m, 1 H), 3.80 (m, 2H), 3.47-3.57 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.05-2.17 (m, 4H), 1 .90-1 .99 (m, 2H), 1 .59 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.08 (s, 6H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C25H3oN4O3, 435.2 (M+H), encontrado 435.1.
EJEMPLO 26 f2-(4,4-Dimetil-ciclo ex-1-enil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-tetrahidro-piran il)-fenil1-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico a) f2-(4,4-Dimetil-ciclohex- 1-enil)-4-(4-formil-tetrahidro 4-il)-fenilhamida del ácido 4-ciano- 1H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 21 , paso (a), usando [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(4-hidroximetil-tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el ejemplo 25, 40.0 mg, 0.0921 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (80.5 mg, 0.184 mmol). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (40 mg, 100 %) y se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C25H28N4O3, 433.2 (M+H), encontrado 433.4. b) [2-(4A-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(4-morfolin-4-ilm^ tetrahidrO'Piran-4-il)-fenill-amida del ácido 4-ciano- 1H-imidazol-2-carboxíHco El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 21 , paso (b), usando [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(4-formil-tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el paso anterior, 40.0 mg, 0.0921 mmol), morfolina (13 µ?_, 0.14 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (5.2 mg, 0.14 mmol). Por cromatografía en gel de sílice (EtOAc 10-20% /DCM, después MeOH 1 -2% /DCM), se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (20 mg, 43 %). 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 12.61 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.33 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.75 (s, 1 H), 7.28 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.16 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.78 (m, 1 H), 3.79 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 4H), 2.45 (s, 2H), 2.25-2.31 (m, 2H), 2.11-2.22 (m, 8H), 1.93 (m, 2H), 1.61 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.13 (s, 6H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C29H37N5O3, 504.3 (M+H), encontrado 504.3.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los ejemplos como se indica.
EJEMPLOS 30 y 31 [2-(4,4-Dimeti c»clohex-1-enil)-4-(cis-4-hidroxi-cis-2,6-dimetil-tetrahidro- piran-4-il)-fen¡n-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico y [2- (4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(trans-4-hidroxi-cis-2,6-dimetil-tetrahidro- piran-4-il)-fenill-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico 31 32 Los compuestos del título se prepararon como se describe en el ejemplo 1 , paso (h), usando [4-bromo-2-(4,4-dimet¡l-ciclohex-1 -enil)-íenil]- amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el ejemplo 1 (paso g)) y cis-2,6- dimetiltetrahidropiran-4-ona {Monatshefte fuer Chemie, 36(7), 1 197-1203, (2005)). 31 : Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C26H32N4O3, 449.2 (M+H), encontrado 449.2. 32: Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C26H32N4O3, 449.2 (M+H), encontrado 449.2.
EJEMPLO 32 r2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-6-(4-hidroxi-cis-2,6-dimetil-tetrah¡dro- p¡ran-4-il)-piridin-3-il1-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución agitada de 6-bromo-piridin-3-ilamina (10.2 g, 0.0580 mol) y Ag2SO4 (18.1 g, 0.0580 mol) en EtOH (150 mL), se le agregó l2 (7.59 g, 0.0580 mol), y la reacción se dejó agitando durante la noche. En este momento se le agregó hexano (200 mL) y la mezcla resultante se filtró a través de celite. El disolvente se removió al vacío, se disolvió en CHCI3 (200 mL), se lavó con una solución acuosa saturada de Na2S203 (100 mL) y agua (1 x 100 mL), y se secó (Na2SO4). El disolvente se concentró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc caliente (100 mL), se filtró y se trató con hexano (100 mL). La filtración dio 11.2 g (65 %) de 6-bromo-2-yodo-piridin-3-ilamina como un material cristalino blanco. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 7.10 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.74 (d, 8.2 Hz), 4.06 (br s, 2H). b) 6-Bromo-2-(4, 4-dimetil-ciclohex- 1 -enil)-piridin-3-Hamina Una solución de 6-bromo-2-yodo-piridin-3-ilamina (preparada en el paso anterior, 1.00 g, 3.35 mmol) en tolueno (27 mL) y EtOH (13.5 mL), se trató con una solución acuosa 2.0 M de Na2CO3 (13.4 mL, 26.8 mmol) y ácido 4,4-dimetil-ciclohex-1 -enilborónico (567 mg, 3.68 mmol). La mezcla se desgasificó mediante sonicación, se puso bajo Ar, se trató con Pd(PPh3)4 (271 mg, 0.234 mmol), y se calentó a 80 °C durante 5 horas. La mezcla fría se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con agua (2 x 50 mL). La capa acuosa combinada se extrajo con EtOAc (1 x 100 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice del residuo sobre una columna Varian MegaBond Elut de 50-g con EtOAc 10% /hexano, produjo 668 mg (71 %) de 6-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-piridin-3-ilamina como un sólido de color canela. 1H-RMN (CDCI3; 400 Hz): d 7.06 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.85 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 5.95 (m, 1 H), 3.86 (br s, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 1.99-1.97 (m, 2H), .51 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 0.99 (s, 6H). c) í6-Bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex- 1-enil)-piridin-3-il]-amida del ácido 4-ciano- 1-(2-trimetilsilanil-etoximet^ El compuesto del título se preparó de 6-bromo-2-(4,4-dimetil-c¡clohex-1 -enil)-p¡r¡din-3-ilamina (preparada en el paso anterior, 60 mg, 0.21 mmol), 4-ciano-1 -(2-tr¡metilsilan¡l-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio (preparado en el ejemplo 1 , paso (d), 91.0 mg, 0.290 mmol), PyBroP (157 mg, 0.330 mmol) y DIEA (91.0 µ?_, 0.520 mmol), de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , paso (í) (84 mg, 78 %). H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.91 (s, 1 H), 8.64 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.79 (s, 1 H), 7.38 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.00 (m, 1 H), 5.92 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.62 (t, 2H, J - 6.3 Hz), 1.12 (s, 6H), 0.98 (m, 2H). d) [6-Bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex- 1 -enil)-piridin-3-ill-amida del ácido 5-ciano- 1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó de [6-bromo-2-(4,4-dimetil- ciclohex-1 -enil)-p¡ridin-3-il]-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el paso anterior), de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , paso (g). 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.53 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.03 (s, 1 H), 7.48 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.04-5.99 (m, 1 H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.61 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1 .09 (s, 6H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C18H18BrN5O, 400.1 (M+H), encontrado 400.0. e) í2-(4A-D¡rnet¡í^¡c!ohex- 1-en¡l)-6-(4-h¡drox' tetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-ill-amida del ácido 4-ciano- 1H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1 , paso (h), usando [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-piridin-3-il]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el paso anterior) y cis-2,6-dimetiltetrahidopiran-4-ona (Monatshefte fuer Chemie, 136(7), 1 197-1203, (2005)). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C25H31N5O3, 450.2 (M+H), encontrado 450.2.
EJEMPLO 33 r2-(4,4-Dimetil-ciciohex-1-enil)-6-(4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il)-piridin-3- ¡?-amida del ácido 4-ciano-1 H-¡m¡dazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1 , paso (h), usando [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-piridin-3- il]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el ejemplo 32, paso (d)), y tetrahidropiran-4-ona. Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C25H27N5O3, 422.2 (M+H), encontrado 422.2.
EJEMPLO 34 r2-Ciclohex-1 -enil-4-(4-metanosulfonil-tetrahidro-piran-4-¡l)-fenill-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una mezcla de [2-ciclohex-1 -enil-4-(4-hidroxi-tetrahidro-piran-4- il)-fen¡l]-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el ejemplo 27, 75 mg, 0.19 mmol) y metilsulfinato de sodio (195 mg, 1.90 mmol) en 4 ml_ de metanol, se le agregaron 0.28 mL (3.80 mmol) de TFA. La mezcla se agitó durante la noche a 70 °C y después se concentró al vacío. El residuo crudo se dividió entre EtOAc (20 mL) y NaHC03 acuoso (20 mL). La capa orgánica se secó (Na2S04) y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (acetato de etilo 20% /hexano) para producir el compuesto del título como un aceite pardo claro (18 mg, 21%). 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.64 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H, J = 8.0), 7.71 (s, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.23 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 5.87 (s, 1 H), 3.90-3.81 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 4H), 2.07-1.79 (m, 8H).
EJEMPLO 35 [4-(1-Acetil-4-hidroxi-piperidin-4-il)-2^ amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 11 , usando [4-bromo-2-(4,4-d¡met¡l-ciclohex-1 -enil)-fen¡l]-am¡da del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el ejemplo 1 , paso (g), 80.0 mg, 0.200 mmol) y 1 -acetil-piperidin-4-ona (123 µ?_, 1.00 mmol). Por cromatografía en gel de sílice (MeOH 2-5% /DCM) se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro (59.1 mg, 64 %). 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.18 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 8.00 (s, 1 H), 7.39 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.74 (m, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.11 (m, 1 H), 2.28-2.35 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.91 -2.10 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.59 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.09 (s, 6H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C26H31N5O3, 462.2 (M+H), encontrado 462.0. Los compuestos de los siguientes ejemplos se producen de acuerdo con los procedimientos de los ejemplos anteriores, con los reactivos correspondientes indicados en el cuadro que se da más abajo.
EJEMPLO 73 r4-(4-Aminometil-tetrahidro-piran-4-il)-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)- fenill-amida del ácido 4-ciano- H-imidazol-2-carboxí ico 4-(4-Nitro-fenil)-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo Una suspensión de NaH (95%, seco, 2.4 eq) en DMSO se trata con 4-(nitro-fenil)-acetonitrilo (1 eq) en porciones y se agita a temperatura ambiente hasta que termina el desprendimiento de H2. La mezcla se trata con 1 -bromo-2-(2-bromo-etoxi)-etano (1 .2 eq) y se agita a 70 °C durante 3 h. La solución se diluye con EtOAc y se lava con agua. La capa orgánica se seca (MgSO4) y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice con un disolvente adecuado para producir el compuesto del título. b) C-í4-(4^itro-feníl)-tetrahidro-piran-4-ill-metilamina Una solución de 4-(4-nitro-fenil)-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (preparado en el paso anterior) en THF, se trata con ZrCI4 y NaBH (Synthesis, (12), 995-6 (1988)) a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con EtOAc y se lava con agua. La capa orgánica se seca (MgS0 ) y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice con el disolvente adecuado para producir el compuesto del título. c) Ester ter-butílico del ácido [4-(4-nitro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilme till-carbámico Una solución de C-[4-(4-nitro-fenil)-tetrahidro-piran-4-il]-metilamina (preparada en el paso anterior) en THF, se trata con BOC2O a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con EtOAc y se lava con agua. La capa orgánica se seca (MgS04) y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice con el disolvente adecuado para producir el compuesto del título. d) f4-(4-Aminometil-tetrahidro-piran-4-il)-2-(4,4-dimetil- ciclohex- 1 -enilHenill-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxíHco El compuesto del título se prepara del éster ter-butílico del ácido [4-(4-nitro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-carbámico (preparado en el paso anterior) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 22, paso (c), y el ejemplo 1 , pasos (e)-(g).
EJEMPLO 74 f4-(4-Carbamoil-1 ,1-dioxo-hexahidro-1A6tiopiran-4-il)-2-(4,4-dimet¡l- ciclohex-1-enil)-fen¡n-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico a) 4-(4-Nitro-fenil)- 1 , 1 -dioxo-hexahidro- 6-tiopiran-4- carbonitrilo El compuesto del título se prepara de 4-(nitro-fenil)-acetonitrilo y 1 -bromo-2-(2-bromo-etanosulfonil)-etano de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 73, paso (a). b) Amida del ácido 4-(4-nitro-fenil)-1, 1 -dioxo-hexahidro- 6-tiopiran-4-carboxílico Una solución de 4-(4-nitro-fenil)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 A6-tiopiran-4-carbonitrilo (preparado en el paso anterior) en etanol y agua, se trata con NaBO3 (Synthetic Communications, 20(4), 563-71 , (1990)). La mezcla se diluye con EtOAc y se lava con agua. La capa orgánica se seca (MgS04) y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice con el disolvente adecuado para producir el compuesto del título. c) [4-(4-Carbamoil- 1 , 1 -dioxo-hexahidro- 6tiopiran-4-il)-2-(4,4-dimetil-ciclohex- 1-enil)-fenill-amida del ácido 4-ciano- 1 H-imidazol-2-carboxilico El compuesto del título se prepara de la amida del ácido 4-(4-nitro-fenil)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 A6-tiopiran-4-carboxílico (preparada en el paso anterior), de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 22, paso (c) y ejemplo 1 , pasos (e)-(g).
EJEMPLO 75 (2-(4,4-DimetH-ciclohex-1-enil)-4-{4-f(2-metoxi-etMamino)-metilHetrahidro- piran-4-il)-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (2-Metoxi-etil)-[4-(4-nitro-fenil)-tetrahidro ran-4-i amina Una solución de C-[4-(4-nitro-fenil)-tetrahidro-piran-4-il]-metilamina (preparada en el ejemplo 73, paso (b)) en THF, se trata con 1 -bromo-2-metoxi-etano y TEA. La mezcla se diluye con EtOAc y se lava con agua. La capa orgánica se seca (MgS04) y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice con el disolvente adecuado para producir el compuesto del título. b) (2-(4,4-Dimetil-ciclohex- 1-enil)-4-{4-í(2-metoxi-etilam metil]-tetrahidro-piran-4-il}-fenil)-amida del ácido 4-ciano- 1H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se prepara de (2-metoxi-etil)-[4-(4-nitro- fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-amina (preparada en el paso anterior), de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 22 paso (c), y ejemplo 1 , pasos (e)-(9)· EJEMPLO 76 f2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enií)-4-(4-metilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)- fenill-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Una solución de C-[4-(4-nitro-fenil)-tetrahidro-piran-4-il]-metilamina (preparada en el ejemplo 73, paso (b)) en DCM, se trata con formaldehído de acuerdo con el procedimiento de J. Org. Chem., 61 , 3849-3862, (1996). La mezcla se diluye con EtOAc y se lava con agua. La capa orgánica se seca (MgSO4) y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice con el disolvente adecuado para producir el compuesto del título. b) [2-(4,4-Dimetil-ciclohex- 1 -enil)-4-(4-metilaminometil-tetrahidro-piran-4-il)-fenill-amida del ácido 4-ciano- 1H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se prepara de metil-[4-(4-nitro-fenil)-tetrah¡dro-piran-4-il-met¡l]-amina (preparada en el paso anterior), de acuerdo con los procedimientos del ejemplo 22, paso (c), y el ejemplo 1 , pasos (e)-(g).
EJEMPLO 77 [4-(1-Acetil-4-metilaminometil-piperidm^ enil)-fenin-amtda del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxíMco 4-(4-Nitro-fenil)-piperidin-4-carbonitrilo El compuesto del título se prepara de 4-(nitro-fenil)-acetonitrilo y clorhidrato de mecloretamina de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 73, paso (a). b) 1-Acetil-4-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-carbonitrilo Una solución de 4-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-carbonitrilo (preparado en el paso anterior) en CH2CI2, se trata con CH3COCI y DIEA. La mezcla se lava con agua y la capa orgánica se seca (MgS04) y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice con el disolvente adecuado para producir el compuesto del título. c) Acido 1-acetil-4-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-carboxílico Una solución de 1 -acetil-4-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-carbonitrilo (preparado en el paso anterior) en EtOH y NaOH acuoso, se calienta a reflujo. La mezcla se trata con HCI acuoso y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía de fase inversa para producir el compuesto del título. d) ¡4-(1-Acetil-4-metilaminomet¡l-piperid¡n-4-i^ ciclohex- 1 -enil)-fenil amida del ácido 4-ciano- 1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se prepara de ácido 1 -acetil-4-(4-nitro- fenil)-piper¡din-4-carboxílico (preparado en el paso anterior), de acuerdo con los procedimientos del ejemplo 20, los pasos (a)-(b) del ejemplo 21 , los pasos (c)-(d) del ejemplo 22, los pasos (e)-(g) del ejemplo 1 .
EJEMPLO 78 Amida del ácido 4-ciano-4-[4-f(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amíno1-3- (4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenill-piperidin-1 -carboxílico a) Amida del ácido 4-ciano-4-(4-nitro-fenil)-piperidin- 1-carboxílico El compuesto del título se prepara de 4-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-carbonitrilo (preparado en el ejemplo 77, paso (a)), usando cloroíormiato de 4-nitro-fenilo y amoniaco en 1 ,4-dioxano, de acuerdo con el procedimiento de QSAR & Combinatoria! Science, 23(10), 854-858 (2004). b) Amida del ácido 4-ciano-4-[4-í(4-ciano- 1H-imidazol-2- carbonil)-aminol-3-(4,4-dimetil-ciclohex- 1 -eniQ-fenill-piperidin- 1 -carboxílico El compuesto del título se prepara de la amida del ácido 4-ciano- 4-(4-nitro-fenil)-piperidin-1 -carboxílico (preparada en el paso anterior), de acuerdo con los procedimientos del paso (c) del ejemplo 22 y los pasos (e)-(g) del ejemplo 1. Los siguientes ejemplos se producen de acuerdo con los procedimientos de los ejemplos anteriores, con los reactivos correspondientes indicados en el siguiente cuadro: EJEMPLO 82 (2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-6-f4-(4-metil-piperazin-1-¡l)-tetrahidro- piran-4-in-piridin-3-il)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico a) f2-(4,4-Dimetil-ciclohex- 1-enil)-6-(4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il)-p¡ridin-3-ill-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se prepara de [6-bromo-2-(4,4-dimet¡l-ciclohex-1 -enil)-pir¡d¡n-3-¡l]-am¡da del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el ejemplo 32, paso (d)) y tetrahidro-piran-4-ona, de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , paso (h). b) {2-(4, 4-Dimetil-ciclohex- 1 -enil)-6-í4-(4-metil-piperazin- 1 -il)-tetrahidro-Diran-4-ill-piridin-3-il}-amida del ácido 4-ciano- 1H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se prepara de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-6-(4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el paso anterior) y N-metilpiperazina, de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 4. Los compuestos de los siguientes ejemplos se producen de acuerdo con los procedimientos de los ejemplos anteriores con los reactivos correspondientes indicados en el siguiente cuadro: EJEMPLO 86 [2-(4-Metil-piperidin-1-il)-4-(4-pirroM fenin-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico a) Ester metílico del ácido 4-[3-(4-metil-piperidin- 1-il)-4-nitro-fenill-tetrahidro-piran-4-carboxílico El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento del ejemplo 16, paso (a), usando éster metílico del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico y 1 -(5-bromo-2-nitro-fenil)-4-metil-piperidina (US 2005131022 A1 ). b) Ester metílico del ácido 4-[4-amino-3-(4-metil-piperidin- 1-il)-fenill-tetrahidro-piran-4-carboxíHco El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento de reacción del ejemplo 16, paso (b), usando el éster metílico del ácido 4-[3-(4-metil-piperidin-1 -¡l)-4-nitro-fenil]-tetrahidro-piran-4-carboxílico (preparado en el paso anterior). c) Ester metílico del ácido 4-[4-{[4-ciano-1-(2-trimeti!silanil-etoximetil)- 1 H-imidazol-2-carbonill-amino}-3-(4-metil-piperidin- 1 -il)-fenill-tetrahidro-piran-4-carboxíHco El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento del ejemplo 16, paso (e), usando el éster metílico del ácido 4-[4-amino-3-(4-metil-piperidin-1 -il)-fenil]-tetrahidro-piran-4-carboxílico (preparado en el paso anterior) y 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 /-/-imidazol-2-carboxilato de potasio (preparado en el ejemplo 1 , paso (d)). d) Ester metílico del ácido 4-f4-í(4-ciano- 1H-imidazol-2-carbonil)-aminol-3-(4-metil-piperidin- 1-il)-fenil]-tetrah Me02 El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento del ejemplo 16, paso (f), usando el éster metílico del ácido 4-[4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-(4-metil-piperidin-1 -il)-fenil]-tetrahidro-piran-4-carboxílico (preparado en el paso anterior). e) f4-(4^idroximetil-tetrahidro-piran-4-!l)-2-(4-m 1 -iD-fenill-amida del ácido 4-ciano- 1H-im¡dazol-2-carboxílico El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento del ejemplo 25, usando el éster metílico del ácido 4-[4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-(4-metil-piperidin-1 -il)-fenil]-tetrahidro-piran-4-carboxílico (preparado en el paso anterior). f) í4-(4-Formil-tetrahidro-piran-4-il)-2-(4-metil-piperidm^ fenill-amida del ácido 4-ciano- 1H-imidazol-2-carboxíHco El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento del ejemplo 26, paso (a), usando la [4-(4-hidroximetil-tetrahidro-piran-4-il)-2-(4-metil-p¡per¡d¡n-1 -il)-fenil]-am¡da del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el paso anterior). g) [2-(4-Metil-piperidin- 1 -il)-4-(4-pirrolidin- 1 -ilmetil-tetrahidro-piran-4-il)-fenil1-amida del ácido 4-ciano- 1H-!midazo!-2-carboxílico El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento del ejemplo 26, paso (b), usando la [4-(4-formil-tetrahidro-piran-4-il)-2-(4-metil-piperidin-1 -il)-fenil]-am¡da del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el paso anterior) y pirrolidina.
EJEMPLO 87 r4-(4-Ciano-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 6-tiopiran-4-il)-2-(414-dimetil-ciclohex- 1-enil)-fenill-am¡da del ácido 4-ciano- H-imidazol-2-carboxílico a) 4-(4-Nitro-fenil)- 1 , 1 -dioxo-hexahidro- 1Á6-tiopiran-4-carbonitrilo Una suspensión de NaH (71 .4 mg, 1 .79 mmol, dispersión al 60%) en DMSO (3 ml_) y THF (1 mL), se trató con (4-nitro-fenil)-acetonitrilo sólido (121 mg, 0.744 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 min. Se le agregó una solución de 1 -bromo-2-(2-bromoetanosulfonil)-etano (250 mg, 0.893 mmol) en THF (3 mL), y la mezcla se calentó a 70 °C durante 1 .5 h. La mezcla se dividió entre EtOAc (100 mL) y agua (75 mL), y se le agregó salmuera (25 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (1 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. Por cromatografía en gel de sílice del residuo en una columna Isolute SPE 20-g con EtOAc 10-50% /hexano, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (205 mg, 98 %). H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.33 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.64-3.52 (m, 2H), 3.29-3.19 (m, 2H), 2.88-2.76 (m, 2H), 2.54-2.44 (m, 2H). b) 4-(4-Amino-fenil)- 1, 1 -dioxo-hexahidro- 1Á6-tiopiran-4-carbonitrilo Una suspensión de 4-(4-nitro-fenil)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-^6-tiopiran-4-carbonitrilo (205 mg, 0.731 mmol, preparado en el paso anterior) en EtOH (5 mL) y agua (5 mL), se trató con NH4CI sólido (204 mg, 3.66 mmol) y Fe en polvo (392 mg, 7.31 mmol), y se calentó a 50 °C durante 1 .5 h. La mezcla fría se filtró a través de Celite y la torta del filtro se lavó con MeOH. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. Por cromatografía en gel de sílice del residuo en una columna MegaBond Elut SPE 50-g de Varían, con EtOAc 50% /hexano, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo tenue (1 14 mg, 62 %). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C 2H14N2O2S, 251 .1 (M+H), encontrado 251 .2. c) 4-(4-Amino-3-bromo-fenil)- 1 , 1 -dioxo-hexahidro- 1?6-tiopiran-4-carbonitrilo Una solución de 4-(4-amino-fenil)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 6-tiopiran-4-carbonitrilo (1 14 mg, 0.455 mmol, preparado en el paso anterior) en CH2CI2 (15 mL), se enfrió a 0 °C, se trató con NBS sólido (77.0 mg, 0.433 mmol), y se agitó a esa temperatura durante 30 min. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (20 mL) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (1 x 20 mL). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (1 x 20 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. Por cromatografía en gel de sílice del residuo en una columna MegaBond Elut SPE 50-g de Varían, con EtOAc 50% /hexano, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (136 mg, 90 %). H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 7.53 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.23 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.79 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.40-4.15 (br s, 2H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.26-3.11 (m, 2H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.51 -2.38 (m, 2H). d) 4-[4-Amino-3-(4,4-dimetil-ciclohex- 1 -enil)-fenill-1, 1 -dioxo-hexahidro- lÁ6-tiopiran-4-carbonitrilo Una solución de 4-(4-amino-3-bromo-feníl)-1 ,1 -dioxo-hexahidro- X6-tiopiran-4-carbonitrilo (109 mg, 0.332 mmol, preparado en el paso anterior) en DMF (4 ml_), se trató con 2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolano (94.1 mg, 0.398 mmol) y solución acuosa de Na2CO3 (1.32 mL, 2.66 mmol, 2.0 M). La mezcla se desgasificó por sonicación, se puso bajo Ar, se trató con Pd(dppf)CI2 (24.3 mg, 0.034 mmol), y se calentó a 60 °C durante 24 h. La mezcla fría se diluyó con EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice en una columna Isolute SPE 10-g (sistema FlashMaster), con EtOAc 25% /hexano, produjo el compuesto del título como un sólido blanco (1 19 mg, 100 %). Espectro de masa (ES!, m/z): Cale, para C20H26N2O2S, 359.2 (M+H), encontrado 359.3. e) [4-(4-C¡ano- 1 , 1 -dioxo-hexahidro- 1Á6-tiopiran-4-il)-2-(4, 4-dimetil-ciclohex- 1-enH)-fenill-amida del ácido 4-ciano- 1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1 H-imidazol-2-carboxílico Una solución de 4-[4-amino-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]- ,1 -dioxo-hexahidro-1 6-tiopiran-4-carbonitrilo (1 19 mg, 0.332 mmol, preparado en el paso anterior) y sal de 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio (123 mg, 0.398 mmol, preparado en el ejemplo 1 , paso (d)) en CH2CI2 (10 mL), se trató con PyBroP (217 mg, 0.465 mmol) y DIEA (231 µ?, 1.33 mmol) a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (30 mL) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (1 x 30 ml_). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (1 x 30 ml_) y la capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. Por cromatografía en gel de sílice del residuo en una columna Isolute SPE 20-g (sistema FlashMaster), con EtOAc 10-25% /hexano, se obtuvo el compuesto de! título como un sólido blanquecino (193 mg, 95 %). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C3iH4iN504SSi, 608.3 (M+H), encontrado 608.3. f) [4-(4-Ciano- 1, 1 -dioxo-hexahidro- 1Á6-tiopiran-4-il)-2-(4,4-dimetil-ciclohex- 1-enil)-fenill-amida del ácido 4-ciano- 1H-imidazol-2-carboxíHco Una solución de [4-(4-ciano-1 ,1 -dioxo-hexahidro-^6-tiopiran-4-il)-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (193 mg, 0.318 mmol, preparada en el paso anterior) en CH2CI2 (10 ml_), se trató con TFA (2 ml_) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se le agregó EtOH (5 ml_) y la mezcla se concentró a sequedad. El residuo se tomó en CH2CI2 y se lavó cuidadosamente con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (1 x). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (1 x) y la capa acuosa combinada se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. Por cromatografía en gel de sílice del residuo en una columna Isolute SPE 20-g (sistema FlashMaster), con EtOAc 25-50% /hexano, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (50.4 mg, 33 %). 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.39 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.01 (s, 1 H), 7.53 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.85-5.80 (m, 1 H), 3.59-3.46 (m, 2H), 2.81 -2.69 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 4H), 1.13 (s, 6H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C25H27N5O3S, 478.2 (M+H), encontrado 478.2.
EJEMPLO 88 [2-(4l4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro- piran-4-il)-fenil1-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1 , paso (h), usando la [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]- amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el ejemplo 1 , paso (g)), y 2,2,6,6-tetrametil-tetrahidropiran-4-ona (WO 2005012220). 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.16 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.98 (s, 1 H), 7.38 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.34 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.74 (br s, 1 H), 2.32 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), .87 (m, 4H), 1.56-1.58 (m, 8H), 1.56 (s, 6H), 1.21 (s, 6H).
EJEMPLO 89 f2-(4l4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(4-hidroxi-1-metoxi-212,6,6-tetrametil- piperidin-4-il)-fenil1-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1 , paso (h), usando la [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el ejemplo 1 , paso (g)), y 1 -metoxi-2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona (WO 9854174). H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.21 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.01 (s, 1 H), 7.45 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.75 (br s, 1 H), 4.08 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 2.09 (m, 4H), 1 .72 (s, 6H), 1 .61 (m, 2H), 1 .50 (s, 6H), 1 .10 (s, 6H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C29H39N5O3, 506.3 (M+H), encontrado 506.3.
EJEMPLO 90 (2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-r4-hidroxi-1-(2,2,2-trifluoro-etil)- piper¡din-4-in-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1, paso (h), usando la [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el ejemplo 1, paso (g)), y 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4-ona (WO 9621452). 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 12.9 (br s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.73 (br s, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.91-3.23 (m, 4H), 1.93- 2.32 (m, 4H), 1.53 (m,2H)( 1.08 (s, 6H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C26H30F3N5O2, 502.5 (M+H), encontrado 502.2.
EJEMPLO 91 {2-(4.4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-r4-hidroxi-2,2,6.6-tetrametil-1-(2.2,2- trifluoro-etil)-piperidin-4-¡n-fenil)-am¡da del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2- carboxílico A una solución de 2,2,6,6-tetrametil-1 -(2,2,2-tr¡fluoro-etil)- piperidin-4-ol (780 mg, 3.25 mmol; J. Phys. Org. Chem., 16(3), 175-182 (2003)) en DCM (50 ml_), se le agregó en porciones peryodinano de Dess- Martin (1 .6 g, 3.2 mmol; Adv. Syn. Catalysis, 346, 1 1 1 -124 (2004)) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h, se diluyó con solución saturada de NaHCO3 (50 mL) y se extrajo con DCM (3 x 25 mL). Las capas orgánicas se combinaron y el producto se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El aceite resultante se sometió a cromatografía sobre sílice (EtOAc 10-50% /hexano) para obtener el compuesto del título (309 mg, 40%).
Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para CiiH18F3N, 238.1 (M+H), encontrado 238.0. b) f2-(4,4-Dimetil-ciclohex- 1 -enil)-4-[4-hidroxi-2,2, 6, 6-tetrametil- 1 -(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4-ill-fenil}-amida del ácido 4-ciano- 1 H-imidazo!-2-carboxiHco El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1 , paso (h), usando la [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el ejemplo 1 , paso (g)), y 2)2,6,6-tetrametil-1 -(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4-ona (preparada arriba). 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.22 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.98 (s, 1 H), 7.43 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.73 (br s, 1 H), 4.18 (m, 2H), 2.28- 2.36 (m, 4H), 2.08 (m, 4H), 1 .73 (s, 6H), 1 .58 (m, 2H), 1 .42 (m, 6H), 1 .08 (s, 6H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C30H38F3N5O2, 558.3 (M+H), encontrado 558.0.
EJEMPLO 92 r2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(3-hidroxi-8-oxa-biciclor3.2.11oct-3-il)- fenill-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1 , paso (h), usando la [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparado en el ejemplo 1 , paso (g)), y 8-oxa-biciclo[3.2.1 ]octan-3-ona (Liebigs Annalen der Chemie, (1 ), 1 -5 (1987)). H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 1 1.69 (br s, 1 H), 9.56 (s, 1 H), 8.36 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.70 (s, 1 H), 7.48 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.30 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.79-5.74 (m, 1 H), 4.58-4.50 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.40-2.37 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.12-2.07 (m, 2H), 2.05-1 .96 (m, 2H), 1 .83-1 .76 (m, 2H), 1.57-1 .53 (m, 2H), 1.10 (s, 6H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C26H30N4O3, 447.2 (M+H), encontrado 447.1.
EJEMPLO 93 [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(3-hidroxi-1,5-dimetil-8-oxa- biciclo[3.2.noct-3-il)-fenil1-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2- carboxílico El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1, paso (h), usando la [4-bromo-2-(4,4-dimetil-c¡clohex-1-enil)-fenil]- amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (preparado en el ejemplo 1, paso (g)), y 1,5-dimetil-8-oxa-biciclo[3.2.1]octan-3-ona (J. Org. Chem., 64(10), 3398-3408 ( 999)). 1H-RMN (DMSO-d6; 400 MHz): d 14.25 (bs, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 2.3, 8.6 Hz), 7.27 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 2.42-2.37 (m, 2H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 4H), 1.53 -1.47 (m, 4H), 1.23 (s, 6H), 1.00 (s, 6H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C28H34N403, 475.2 (M+1), encontrado 475.1.
EJEMPLO 94 í4-(3-Ciano-1.5-dimetil-8-oxa-biciclor3.2.11oct-3-in-2-(4,4-dimetil-ciclohex- 1-enil)-fenill-amida del ácido 4-ciano- H-imidazol-2-carboxílico H A una suspensión de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(3-hidroxi-1 ,5-dimetil-8-oxa-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (21 mg, 0.044 mmol, preparada en el ejemplo 93) en 1 mL de DCM a 0 °C, se le agregó TMSCN (25 pL, 0.19 mmol), seguido por SnCI4 (4 mg, 0.01 mmol) disuelto en 0.08 mL de DCM. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se trató nuevamente con 25 pL de TMSCN y después SnCI4 (8 mg, 0.02 mmol) en 0.2 mL de DCM. Después de que la reacción se hizo homogénea, se le agregó 1 mL de MeOH seguido por 2 mL de agua. La mezcla se agitó 5 min, se le agregó CHCI3 (5 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. La purificación del residuo dos veces por TLC preparativa (MeOH 5% /CHCI3, después EtOAc 50% /hexano) dio el compuesto del título (6 mg, 28%). 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.09 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.70 (s, 1 H), 7.27-7.23 (m, 1 H), 7.16-7.12 (m, 1 H), 5.66-5.64 (m, 1 H), 2.80-2.56 (m, 4H), 2.22-2.14 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 4H), 1.51 -1.46 (m, 2H), 1 .25 (s, 3H), 1 .25 (s, 1 H), 0.98 (s, 6H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C29H33N5O2 484.2 (M+ ), encontrado 484.0.
EJEMPLO 95 [4-(4-Ciano-2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-¡l)-2-(4,4-dimetil-ciclohex- 1-enil)-1eniH-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxínco El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 94, usando la [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -en¡l)-4-(4-h¡droxi-2,2,6,6-tetra-metil-tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el ejemplo 88). 1H-RMN (CD3OD; 400 Hz): d 8.47 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 8.00 (s, 1 H), 7.62 (dd, 1 H, J = 2.5, 8.6 Hz), 7.52 (m, 1 H), 5.94 (m, 1 H), 2.53-2.49 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 2.02-1 .99 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 8H), 1 .45 (s, 6H), 1 .25 (s, 6H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C29H35N5O2, 486.2 (M+H), encontrado 486.2.
V. Resultados Inmunoensavo de competencia de polarización de fluoroescencia Se usó un inmunoensayo de competencia de polarización de fluoroescencia por autofosforilación para determinar la potencia de la inibición de c-fms exhibida por compuestos seleccionados de fórmula I. La prueba se desarrolló en microplacas negras de 96 pocilios (LJL BioSystems). El amortiguador de prueba usado fue 100 mM de ácido 4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -etanosulfónico (HEPES), pH 7.5, 1 mM de 1 ,4-ditio-DL-treitol (DTT), 0.01 % (v/v) de Tween-20. Los compuestos se diluyeron justo antes de la prueba en amortiguador de prueba que contenía 4 % de sulfóxido de dimetilo (DMSO). A cada pocilio se le agregaron 5 pL del compuesto, seguido por la adición de 3 pL de una mezcla que contenía 33 nM de c-fms (Johnson & Johnson PRD) y 16.7 mM de MgCI2 (Sigma) en amortiguador de prueba. La reacción de cinasa se inició agregando 2 pL de ATP 5 mM (Sigma) en amortiguador de prueba. Las concentraciones finales en la prueba fueron 10 nM de c-fms, 1 mM de ATP, 5 mM de MgCI2, 2% de DMSO. Se corrieron reacciones de control en cada placa: en pocilios de control positivos y negativos, el amortiguador de prueba (hecho al 4 % en DMSO) sustituyó al compuesto; además, los pocilios de control positivo recibieron 1.2 pL de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 50 mM. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 45 minutos. Al final de la incubación, la reacción se inactivo con 1.2 pL de EDTA 50 mM (el EDTA no se agregó a los pocilios de control positivo en este punto; véase más arriba). Después de una incubación de 5 minutos, cada pocilio recibió 10 µ?_ de una mezcla 1 :1 :3 de anticuerpo anti-íosfotirosina 10X, rastreador PTK verde 10X (agitado por vórtice), amortiguador de dilución de FP, respectivamente (todos de PanVera, cat. # P2837). La placa se cubrió, se incubó 30 minutos a temperatura ambiente, y la polarización de fluorescencia se leyó en el instrumento Analyst. Los parámetros del instrumento fueron: filtro de excitación a 485 nm; filtro de emisión a 530 nm; altura Z: la mitad del pocilio; factor G: 0.93. Bajo estas condiciones, los valores de polarización de fluorescencia para los controles positivos y negativos fueron de aproximadamente 300 y 150, respectivamente, y se usaron para definir el 100% y 0% de inhibición de la reacción de c-fms. Los valores de CI50 reportados son los promedios de tres mediciones independientes. Prueba de macrófagos derivados de médula ósea de ratón estimulados por CSF-1 Se derivaron macrófagos cultivando en placas bacteriológicas médula ósea de ratón en MEM alfa suplementado con 10% de FCS y 50 ng/ml de CSF-1 recombinante de ratón. El sexto día los macrófagos se separaron de las placas, se lavaron y se resuspendieron a 0.05 millones de células/ml en MEM alfa que contenía 10% de FCS. Se distribuyeron 100 microlitros de la suspensión celular por pocilio en placas de cultivo de 96 pocilios. Posteriormente los pocilios se suplementaron con la adición de 50 µ? de medio que contenía 15 ng/ml de CSF-1 , 3 uM de indometacina, y 3X de una serie de diluciones de compuestos de prueba. Las células se cultivaron 30 horas a 37 °C y 5% de CO2. Durante las seis horas finales, los cultivos se suplementaron con 30 microlitros más de medio que contenía una dilución 1 :500 de bromodesoxiuridina (BrDU). Al final del período de cultivo, las placas se centrifugaron a 1000 RPM durante 1 minuto; con una pipeta, se retiraron 130 microlitros de medio y se reemplazaron con 150 microlitros de solución fijadora durante 1 hora a temperatura ambiente. Posteriormente el fijador se desvanece de las placas y estas se dejan secar al aire. La incorporación de BrDU en las células secas fijadas se cuantifica usando una prueba ELISA específica. El cuadro 2 enlista los resultados de la prueba de compuestos representativos de la invención.
CUADRO 2 CUADRO 2 (Continuación) Aunque la especificación anterior enseña los principios de presente invención con ejemplos provistos con fines ilustrativos, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones o modificaciones usuales que están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes. Todas las publicaciones descritas en la especificación, anterior se incorporan así como referencia en su totalidad.

Claims (21)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Los compuestos novedosos de fórmula I: y los solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: W es: H en donde cada R4 es, independientemente, H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, S-alquilo de C1-4> SO-alquilo de C1- , SO2-alquilo de Ci-4, - alquilo de C1-3, CO2Rd, CONReRf, C^CR9, o CN; en donde Rd es H, o -alquilo de C1.3; Re es H, o -alquilo de C1-3; Rf es H, o -alquilo de d-3; y R9 es H, -CH2OH, o -CH2CH2OH; R2 es cicloalquilo, cicloalquenilo espiro-sustituido, heterociclilo, piperidinilo espiro-sustituido, tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo, o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o dos de los siguientes: cloro, flúor, hidroxi, alquilo de C-i-3 y alquilo de Ci-4; Z es H, F, o CH3; J es CH, o N; X es en donde R es -alquilo de C1-4, -ORa, -CN, -NA1 A2, -S02CH3, -COORa, -C02CH3, -CH2-NA1A2, -CONA1A2, -CH2ORa, -O-alquilo de Ci-4-ORa, -NHCH2CH2C02Ra, -NHCH2CH2ORa, -NRaCH2CH2NA1A2, -O-alquilo de C1 -4-NA1A2, -OCH2CO2Ra, -CH2CO2Ra, -CH2CH2SO2-alquilo de Ci-4) -S02CH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SCH2CH2NA1A2, NHSO2CH2CH2NA1A2 fenilo, imidazolilo, tiazolilo, 4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-onilo, 4H-pirrolo[2,3-b]pirazinilo, piridinilo, [1 ,3,4]oxadiazolilo, 4H-[1 ,2,4]triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, [1 ,3,5]triazinilo, y [1 ,3,4]tiadiazolilo; R2 y Ry son, independientemente, H o -alquilo de Ci-4, en donde los dos Rz pueden tener una estereoquímica syn o anti; alternativamente, los dos Rz en una relación syn se pueden tomar juntos para formar -(CH2)n-, en donde n es 2 o 3; R3 es H, alquilo de Ci.4, alquilo de C,.3-CF3, CH2CH2NH2, CH2CH2ORa, -COCH3, CONH2) o CO2Ra; A1 es H, -alquilo de Ci-4, o CH2CH2ORa; A2 es H, -alquilo de d.4, COR3, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa, -CH2CH2S-alquilo de C1-4) -CH2CH2SO-alquilo de C1.4, o -CH2CH2SO2-alquilo de C1 -4; alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: en donde Ra es H o alquilo de Ci-4; Raa es H o alquilo de Ci-4; y R b es H, -alquilo de C^, -CHaCHaOCHaCHaOCHa, -CH2C02H, -C(O)-alquilo de Ci. ; o -CH2C(O)-alquilo de C1-4.
2.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque W es: HN R2 es: Z es H; X es: en donde R1 es -OH, -CN, -NA1 A2, -SO2CH3, -COOR3, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONA1A2, -CH2ORa, -NHCH2CH2CO2Ra, -NHCH2CH2ORa, -NHCH2CH2NA1A2, -O-alquilo de Ci-4-NA1A2, -OCH2CO2Ra, o tetrazolilo; A1 es H, o -CH3; A2 es H, -CH2CH2OCH3l -COCH3, o -CH3; alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: Ra es H o -alquilo de Ci-4; Raa es H o -alquilo de C1- ; Rbb es H, -alquilo de C1.4, -CH2CO2H, o -COCH3; Ry es H, o -CH3; Rz es H, -CH3, o se pueden tomar juntos como -CH2CH2-; R3 es H, -CH2CF3, -COCH3, -CH3) -C02CH3, -CONH2) o -C02H; así como también los solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados además porque R2 es: en donde R1 es -OH, -CN, -NA1 A2, -SO2CH3j -COOH, -CO2CH3, - CH2-NA1A2, -CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2C02CH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2NA1A2, -O-alquilo de C1-4-NA1A2, -OCH2C02H, o tetrazolilo; A1 es H, o -CH3; A2 es H, -CH2CH2OCH3> -COCH3) o -CH3; alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: Rbb es H, -alquilo de d.4, -CH2CO2H o -COCH3; Ry es H, o -CH3; Rz es H, -CH3, o se pueden tomar juntos como -CH2CH2-; R3 es H, -CH2CF3, -COCH3, -CH3, -CO2CH3) -CONH2, o -CO2H; así como también los solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados además porque W es: así como también los solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados además porque W es: X es en donde R es -OH, -NH2, -N(CH3)2, -SO2CH3, -COOH, -CO2CH3l -CH2-morfolinilo, -CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2OCH3, -OCH2CO2H, morfolinilo, piperazinilo, N-metil-piperazinilo, piperazinil-CH2CO2H, o tetrazolilo; R2 es H, o -CH3; R3 es -COCH3, -CH2CF3, o -CO2H; y los solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
6.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 181 i82 i83 i84 i85 i86 i87 i88 y los solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: 190 y los solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente los mismos.
8.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: y los solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. - Una forma de dosis farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 10 g de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1.
11. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque está adaptada para su administración parenteral u oral.
12. - Un método para inhibir la actividad de tirosina cinasa de proteína, que comprende poner en contacto la cinasa con una cantidad inhibitoria efectiva de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1.
13.- El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la tirosina cinasa de proteína es la c-fms.
14.- El uso de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de la inflamación en un mamífero.
15.- El uso de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento del cáncer en un mamífero.
16.- El uso de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular en un mamífero.
17. - El uso de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de las enfermedades con un componente inflamatorio en un mamífero, que incluyen glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino, falla de prótesis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, fibrosis pulmonar idiopática, asma, pancreatitis, infección de VIH, soriasis, diabetes, angiogénesis relacionada con tumor, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, restenosis, esquizofrenia o demencia de Alzheimer en un mamífero.
18. - El uso de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento del dolor en un mamífero, que incluye el dolor esquelético causado por metástasis de tumor u osteoartritis, o el dolor visceral, inflamatorio y neurogénico en un mamífero.
19. - El uso de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de la osteoporosis, la enfermedad de Paget y otras enfermedades en donde la resorción de hueso interviene en la morbilidad, que incluyen artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, osteoartritis, falla de prótesis, sarcoma osteolítico, mieloma y metástasis de tumor al hueso en un mamífero.
20. - El uso de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento o prevención de la metástasis originada del cáncer del ovario, cáncer uterino, cáncer del seno, cáncer de la próstata, cáncer del pulmón, cáncer del colon, cáncer del estómago y leucemia de célula vellosa en un mamífero.
21. - El uso de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes, tales como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, soriasis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, o uveítis en un mamífero.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
EP2705854A1 (en) * 2006-01-05 2014-03-12 Novartis AG Methods for preventing and treating cancer metastasis and bone loss associated with cancer metastasis
SG171592A1 (en) * 2006-04-20 2011-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting c-kit kinase
EP2021335B1 (en) 2006-04-20 2011-05-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
JP5480619B2 (ja) * 2006-04-20 2014-04-23 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
UA93085C2 (en) * 2006-04-20 2011-01-10 Янссен Фармацевтика Н.В. Inhibitors of c-fms kinase
JO3240B1 (ar) * 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
US10106798B2 (en) 2010-01-05 2018-10-23 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) FLT3 receptor antagonists for the treatment or the prevention of pain disorders
HUE045270T2 (hu) 2010-01-05 2019-12-30 Inst Nat Sante Rech Med FLT3 receptor anatgonisták fájdalom rendellenességek kezelésére
ES2622527T3 (es) 2011-05-05 2017-07-06 Novartis Ag Inhibidores de CSF-1R para el tratamiento de tumores de cerebro
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6359537B2 (ja) 2012-08-07 2018-07-18 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 複素環エステル誘導体の調製プロセス
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EA201690713A1 (ru) 2013-10-04 2016-08-31 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
SG11201606080SA (en) * 2014-02-03 2016-08-30 Vitae Pharmaceuticals Inc Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
CA2943075C (en) 2014-03-19 2023-02-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
NZ740616A (en) 2015-09-14 2023-05-26 Infinity Pharmaceuticals Inc Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2021144360A1 (en) 2020-01-17 2021-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Small molecule csf-1r inhibitors in therapeutic and cosmetic uses
CN112441941B (zh) * 2020-12-03 2022-08-02 浙江荣耀生物科技股份有限公司 一种1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈的制备方法

Family Cites Families (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2466420A (en) * 1947-11-26 1949-04-05 Eastman Kodak Co Ketene condensation products with aldehydes
US3226394A (en) * 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
CH504416A (de) 1966-12-05 1971-03-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Sulfamoylverbindungen
US4551540A (en) 1983-01-17 1985-11-05 Borg-Warner Chemicals, Inc. Substituted 2,5-dimethylpyrroles
JPH0264704A (ja) 1988-08-30 1990-03-05 Honda Motor Co Ltd 自動化設備の制御システム
DE68926702T2 (de) 1988-09-08 1996-12-19 Sony Corp Bildverarbeitungsgerät
JPH0299250A (ja) 1988-09-30 1990-04-11 Kobe Steel Ltd タンディッシュのスラグ除去方法
JP2833106B2 (ja) 1990-02-21 1998-12-09 株式会社島津製作所 液体クロマトグラフ
JPH03255915A (ja) 1990-03-07 1991-11-14 Nkk Corp 流量検出装置
US5190541A (en) * 1990-10-17 1993-03-02 Boston Scientific Corporation Surgical instrument and method
JPH04184937A (ja) 1990-11-20 1992-07-01 Oki Electric Ind Co Ltd 半導体集積回路装置の製造方法
JPH04212503A (ja) 1990-12-05 1992-08-04 Mitsubishi Electric Corp トリプレート線路共振器
JPH0821207B2 (ja) 1992-02-03 1996-03-04 日本コロムビア株式会社 ディスク装置
PT627940E (pt) 1992-03-05 2003-07-31 Univ Texas Utilizacao de imunoconjugados para o diagnostico e/ou terapia de tumores vascularizados
US5474765A (en) 1992-03-23 1995-12-12 Ut Sw Medical Ctr At Dallas Preparation and use of steroid-polyanionic polymer-based conjugates targeted to vascular endothelial cells
JPH05293265A (ja) 1992-04-17 1993-11-09 Juki Corp 千鳥縫いミシンの針振り駆動変更装置
JPH0815587B2 (ja) 1992-05-01 1996-02-21 東亜工業株式会社 振動ふるい
JPH05346639A (ja) 1992-06-15 1993-12-27 Konica Corp 写真処理廃液の再利用方法
JPH0684710A (ja) 1992-09-03 1994-03-25 Matsushita Electric Ind Co Ltd 電解コンデンサ
US5686472A (en) 1992-10-29 1997-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
KR100360206B1 (ko) 1992-12-10 2003-02-11 소니 가부시끼 가이샤 화상신호변환장치
JP3243861B2 (ja) 1992-12-10 2002-01-07 ソニー株式会社 画像情報変換装置
JPH06189231A (ja) 1992-12-16 1994-07-08 Toshiba Corp 液晶表示装置
JP3522818B2 (ja) 1993-02-26 2004-04-26 富士写真フイルム株式会社 写真用支持体
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
JP3192537B2 (ja) 1993-11-18 2001-07-30 キヤノン株式会社 走査光学装置
JP3197737B2 (ja) 1994-02-15 2001-08-13 三洋電機株式会社 コインメカニズムの取付け装置
JPH07310319A (ja) 1994-05-19 1995-11-28 Katsuyuki Hasegawa 杭打ち装置及び杭打ちアタッチメント
JP3592748B2 (ja) 1994-07-01 2004-11-24 三菱重工業株式会社 蒸気、ガスタービン複合プラントの廃熱による蒸気生成システム
JPH08107715A (ja) 1994-10-13 1996-04-30 Iseki & Co Ltd コンバインの拡縮式グレンタンク装置
EP0785937A1 (en) 1994-10-14 1997-07-30 Smithkline Beecham Plc 2-(imidazol-4-yl)carbapeneme derivatives, intermediates thereof and use as antibacterials
JP3357754B2 (ja) 1994-10-18 2002-12-16 三洋電機株式会社 疑似ステレオ画像生成方法及び疑似ステレオ画像生成装置
JPH08287118A (ja) 1995-02-16 1996-11-01 Fujitsu Ltd 部品標準化方式
JPH07322944A (ja) 1995-04-10 1995-12-12 Sanyo Electric Co Ltd 透視板
CA2216943C (en) 1995-04-19 2003-06-17 Schneider (Usa) Inc. Drug release coated stent
US6117432A (en) 1995-04-20 2000-09-12 Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques (S.E.P.P.I.C.) Therapeutic composition comprising an antigen or an in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence
JP3415333B2 (ja) 1995-07-13 2003-06-09 トヨタ自動車株式会社 水素吸蔵合金
TW349948B (en) 1995-10-31 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ATE321757T1 (de) 1995-12-08 2006-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonderivate als farnesyl protein transferase inhibitoren
US5874442A (en) * 1995-12-22 1999-02-23 Schering-Plough Corporation Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative disease
US6011029A (en) 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5702390A (en) 1996-03-12 1997-12-30 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Bioplar cutting and coagulation instrument
JPH11514676A (ja) 1996-08-09 1999-12-14 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 立体選択的脱酸素化反応
ATE252104T1 (de) 1996-12-20 2003-11-15 Tovarischestvo S Ogranichennoi Verfahren und gerät zur herstellung von 1ss, 10ss-epoxy-13-dimethylamino-guaia-3(4)-en-6,12- lid- hydrochlorid
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
TW591030B (en) 1997-03-10 2004-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles
KR100520401B1 (ko) 1997-04-25 2005-10-12 얀센 파마슈티카 엔.브이. 파네실 트랜스퍼라제 억제작용을 갖는 퀴나졸리논
TW491872B (en) 1997-05-27 2002-06-21 Ciba Sc Holding Ag Block oligomers containing l-hydrocarbyloxy-2,2,6,6-tetramethyl-4- piperidyl groups as stabilizers for lower polyolefin
US6100254A (en) 1997-10-10 2000-08-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of protein tyrosine kinases
DE69902012T2 (de) 1998-03-05 2002-11-21 Formula One Administration Ltd Datenübertragungssystem
US6303654B1 (en) 1998-03-12 2001-10-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Acyclic monoterpenoid derivatives
WO2000001691A1 (en) 1998-07-01 2000-01-13 Merck & Co., Inc. Process for making farnesyl-protein transferase inhibitors
EP1097147A4 (en) 1998-07-10 2001-11-21 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS
US6284098B1 (en) * 1998-07-20 2001-09-04 Wwj, Llc Lignocellulose fiber filler for thermoplastic composite compositions
CA2341739C (en) 1998-08-27 2005-07-12 Pfizer Products Inc. Quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents
PL346426A1 (en) 1998-08-27 2002-02-11 Pfizer Prod Inc Alkynyl-substituted quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
SI1140935T1 (en) 1998-12-23 2003-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,2-annelated quinoline derivatives
AU779008C (en) * 1999-01-11 2005-06-30 Princeton University High affinity inhibitors for target validation and uses thereof
WO2000062778A1 (en) * 1999-04-15 2000-10-26 Bristol-Myers Squibb Co. Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
NZ514918A (en) 1999-04-28 2003-11-28 Univ Texas Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting VEGF
JP3766231B2 (ja) 1999-05-10 2006-04-12 Ｎｅｃビューテクノロジー株式会社 液晶表示装置
US6346625B1 (en) 1999-06-23 2002-02-12 Astrazeneca Ab Protein kinase inhibitors
EP1173017B1 (en) 1999-08-05 2008-11-12 Sanyo Electric Co., Ltd. Image interpolating method
JP2001078113A (ja) 1999-09-06 2001-03-23 Sony Corp 映像機器および映像表示方法
US6852752B2 (en) 1999-12-17 2005-02-08 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Urea compounds, compositions and methods of use and preparation
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
JP2003519143A (ja) 1999-12-28 2003-06-17 ファーマコピーア，インコーポレーティッド ピリミジン及びトリアジン系キナーゼ阻害剤
FR2803592A1 (fr) * 2000-01-06 2001-07-13 Aventis Cropscience Sa Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant.
US6558385B1 (en) 2000-09-22 2003-05-06 Tissuelink Medical, Inc. Fluid-assisted medical device
GB0005357D0 (en) * 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6692491B1 (en) 2000-03-24 2004-02-17 Scimed Life Systems, Inc. Surgical methods and apparatus for positioning a diagnostic or therapeutic element around one or more pulmonary veins or other body structures
US6776796B2 (en) * 2000-05-12 2004-08-17 Cordis Corportation Antiinflammatory drug and delivery device
JP4150947B2 (ja) 2000-08-23 2008-09-17 ソニー株式会社 画像処理装置および方法、並びに記録媒体
WO2002032861A2 (en) 2000-10-17 2002-04-25 Merck & Co., Inc. Orally active salts with tyrosine kinase activity
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
WO2003024969A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2003024931A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TWI259081B (en) 2001-10-26 2006-08-01 Sugen Inc Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds
CN1582150B (zh) 2001-10-30 2011-09-07 诺瓦提斯公司 作为flt3受体酪氨酸激酶活性抑制剂的星形孢菌素衍生物
AU2002360753B2 (en) 2001-12-27 2008-08-21 Theravance, Inc. Indolinone derivatives useful as protein kinase inhibitors
JP4218249B2 (ja) 2002-03-07 2009-02-04 株式会社日立製作所 表示装置
DE60317198T2 (de) 2002-05-23 2008-12-04 Cytopia Research Pty. Ltd., Richmond Proteinkinaseinhibitoren
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US7304071B2 (en) 2002-08-14 2007-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
EP1539754A4 (en) 2002-08-23 2009-02-25 Novartis Vaccines & Diagnostic BENZIMIDAZOLE QUINOLINONES AND USES THEREOF
AU2003258491A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-29 Neurosearch A/S Amide derivatives and their use as chloride channel blockers
BR0315053A (pt) 2002-10-03 2005-08-09 Targegen Inc Agentes vasculostáticos , composição, artigo e processo de preparação dos mesmos
EP1566379A4 (en) 2002-10-29 2005-11-09 Kirin Brewery QUINOLINE AND QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE AUTOPHOSPHORYLATION OF FLT3 AND MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
KR20050075005A (ko) 2002-11-13 2005-07-19 카이론 코포레이션 암을 치료하는 방법 및 관련 방법
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
CN1735404A (zh) 2002-11-18 2006-02-15 波利梅里斯公司 使用新聚合物的医疗装置
ATE447008T1 (de) 2002-11-19 2009-11-15 Univ Pennsylvania Rre und cte umfassende gentechnische konstrukte und zusammensetzungen und verwendungen davon
DE60326646D1 (de) 2002-12-18 2009-04-23 Vertex Pharma Benzisoxazolderivate, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eigen
WO2004089918A1 (ja) 2003-04-09 2004-10-21 Japan Tobacco Inc. 複素芳香５員環化合物及びその医薬用途
US20050113566A1 (en) 2003-04-25 2005-05-26 Player Mark R. Inhibitors of C-FMS kinase
US7790724B2 (en) 2003-04-25 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. c-fms kinase inhibitors
US7427683B2 (en) 2003-04-25 2008-09-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. c-fms kinase inhibitors
US7429603B2 (en) * 2003-04-25 2008-09-30 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. C-fms kinase inhibitors
MXPA06001094A (es) 2003-07-28 2006-04-11 Smithkline Beecham Corp Compuestos quimicos.
CN1950347B (zh) 2003-10-23 2012-04-04 Ab科学公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的2-氨基芳基噁唑化合物
GB0326601D0 (en) 2003-11-14 2003-12-17 Novartis Ag Organic compounds
CN1934107A (zh) 2004-01-30 2007-03-21 Ab科学公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的2－(3－取代芳基)氨基－4－芳基－噻唑
JP4628770B2 (ja) 2004-02-09 2011-02-09 株式会社日立製作所 照明装置を備えた画像表示装置及び画像表示方法
JP2006084710A (ja) 2004-09-15 2006-03-30 Toshiba Matsushita Display Technology Co Ltd 表示制御回路、表示制御方法、および液晶表示装置
US20060132383A1 (en) 2004-09-27 2006-06-22 Idc, Llc System and method for illuminating interferometric modulator display
US7662837B2 (en) 2004-10-22 2010-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
AU2005299501B2 (en) 2004-10-22 2011-03-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Aromatic amides as inhibitors of c-fms kinase
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
HUE033089T2 (en) 2004-10-22 2017-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv C-FMS kinase inhibitors
JP4904783B2 (ja) 2005-03-24 2012-03-28 ソニー株式会社 表示装置及び表示方法
US20060281771A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminoquinoline and aminoquinazoline kinase modulators
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US20060281700A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators
US20060281769A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
US20060281755A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators
NZ595182A (en) 2005-10-18 2012-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical uses of 4-cyano-1H-imidazole-2-carboxylic acid { 2-cyclohex-1-enyl-4-[1-(2-dimethylamino-acetyl)-piperidin-4-yl]-phenyl} -amide
WO2007056221A2 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2006315334B2 (en) * 2005-11-16 2011-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
JP4950480B2 (ja) 2005-11-22 2012-06-13 東芝モバイルディスプレイ株式会社 液晶表示装置
KR100815916B1 (ko) 2006-02-09 2008-03-21 엘지.필립스 엘시디 주식회사 액정 표시장치의 구동장치 및 구동방법
EP2021335B1 (en) 2006-04-20 2011-05-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
UA93085C2 (en) 2006-04-20 2011-01-10 Янссен Фармацевтика Н.В. Inhibitors of c-fms kinase
JP5480619B2 (ja) 2006-04-20 2014-04-23 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
JP2008096956A (ja) 2006-09-15 2008-04-24 Olympus Corp 画像表示方法および画像表示装置
JP4479709B2 (ja) 2006-10-27 2010-06-09 セイコーエプソン株式会社 画像表示装置、画像表示方法、画像表示プログラム、及び画像表示プログラムを記録した記録媒体、並びに電子機器
TWI354960B (en) 2006-11-07 2011-12-21 Realtek Semiconductor Corp Method for controlling display device
JP4285532B2 (ja) 2006-12-01 2009-06-24 ソニー株式会社 バックライト制御装置、バックライト制御方法、および液晶表示装置
JP5117762B2 (ja) 2007-05-18 2013-01-16 株式会社半導体エネルギー研究所 液晶表示装置
JO3240B1 (ar) * 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
EP2215482A2 (en) 2007-10-31 2010-08-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Biomarker for assessing response to fms treatment
US8917293B2 (en) 2008-06-27 2014-12-23 Sharp Kabushiki Kaisha Control device for liquid crystal display device, liquid crystal display device, method for controlling liquid crystal display device, program, and storage medium

Also Published As

Publication number Publication date
PE20080074A1 (es) 2008-02-11
JP2009534406A (ja) 2009-09-24
US9266866B2 (en) 2016-02-23
JP2009534405A (ja) 2009-09-24
CN101472914A (zh) 2009-07-01
NO20084896L (no) 2009-01-12
WO2007124319A1 (en) 2007-11-01
RU2475483C2 (ru) 2013-02-20
CA2649739C (en) 2015-09-01
US20070249608A1 (en) 2007-10-25
CA2650057C (en) 2014-07-29
AU2007240443A1 (en) 2007-11-01
KR20090003343A (ko) 2009-01-09
EP2016058B1 (en) 2016-01-06
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