MX2008013531A - Inhibidores de c-fms cinasa. - Google Patents
Inhibidores de c-fms cinasa.Info
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Abstract
La invención está dirigida a compuestos de fórmula (I): en donde Z, X, J, R2 y W son como se establece en la descripción, así como solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que inhiben las proteína tirosina cinasa, especialmente c-fms cinasa; también se proporcionan métodos para tratar enfermedades autoinmunes; y enfermedades con un componente inflamatorio; tratar metástasis de cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de estómago, leucemia de células pilosas; y para tratar dolor, incluyendo dolor esqueletal ocacionad por metástasis de tumor u osteoartritis, o dolor visceral, inflamatorio y neurogénico; así como osteoporosis, enfermedad de Paget, y otras enfermedades en las cuales la resorción ósea media la morbidez, incluyendo artritis reumatoide, y otras formas de artritis inflamatoria, osteoartritis, falla de prótesis, sarcoma osteolítico, mieloma y metástasis de tumor hacia el hueso con los compuestos de fórmula.<n ca
Description
INHIBIDORES DE C-FMS CINASA INTERREFERENCIA CON SOLICITUD RELACIONADA
Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud provisional de EE. UU. serie No. 60/793,667, presentada el 20 de abril de 2006, cuyo contenido se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La invención se refiere a compuestos novedosos que funcionan como inhibidores de tirosina cinasa de proteína. Más particularmente, la invención se refiere a compuestos novedosos que funcionan como inhibidores c-fms cinasa. ! Las cinasas de proteína son enzimas que sirven como componentes clave de las rutas de transduccion de señal, catalizando la transferencia del fosfato terminal del 5'-trifosfato de adenosina (ATP) al grupo hidroxi de los residuos de tirosina, serina y treonina de las proteínas. En consecuencia, los inhibidores y los substratos de cinasa de proteína son ¡ herramientas valiosas para evaluar las consecuencias fisiológicas de la activación de la cinasa de proteína. Se ha demostrado que la sobreexpresión o la expresión inadecuada de las cinasas de proteína normales o mutantes en los mamíferos, desempeña funciones significativas en el desarrollo de muchas
enfermedades, que incluyen el cáncer y la diabetes. Las cinasas de proteína se pueden dividir en dos clases: las que fosforilan preferentemente los residuos de tirosina (tirosina cinasas de proteína) y las que fosforilan preferentemente los residuos de serina o treonina (serina/treonina cinasas de proteína). Las tirosina cinasas de proteína realizan diversas funciones que varían de la estimulación del crecimiento y la diferenciación celular a la detención de la proliferación celular. Se pueden clasificar como tirosina cinasas de proteína receptoras, o tirosina cinasas de proteína intracelulares. Las tirosina cinasas de proteína 1 receptoras, que tienen un dominio de unión de ligando extracelular y un dominio catalítico intracelular con actividad intrínseca de tirosina cinasa, están distribuidas entre 20 subfamilias. Las tirosina cinasas receptoras de la familia del factor de crecimiento epidérmico ("EGF"), que incluyen los receptores HER-1 , HER-! 2/neu y HER-3, contienen un dominio de unión extracelular, un dominio de transmembrana y un dominio catalítico citoplásmico intracelular. La unión con el receptor da comienzo a múltiples procesos de fosforilación intracelulares dependientes de tirosina cinasa, que finalmente dan como resultado la transcripción de! oncogen. El cáncer de seno, colorrectal y de próstata se han | asociado a esta familia de receptores. El receptor de insulina ("IR") y el receptor del factor de crecimiento del tipo insulina I ("IGF-1 R") son estructural y funcionalmente relacionados pero ejercen distintos efectos biológicos. La sobreexpresión de
IGF-1 R se ha asociado con el cáncer de seno. Los receptores del factor de crecimiento derivado de plaqueta ("PDGF") median respuestas celulares que incluyen la proliferación, emigración y supervivencia, e incluyen PDGFR, el receptor del factor de célula madre (c-kit) y c-fms. Estos receptores se han asociado con enfermedades tales como aterosclerosis, fibrosis y vitreorretinopatía proliferativa. Los receptores del factor de crecimiento de fibroblasto ("FGR") consisten en cuatro receptores que son responsables de la producción de vasos sanguíneos, el nacimiento de miembro, y el crecimiento y diferenciación de muchos tipos de células. El factor de crecimiento endotelial vascular ("VEGF"), un mitógeno potente de células endoteliales, es producido en cantidades elevadas por muchos tumores que incluyen carcinomas del ovario. Los receptores conocidos para VEGF son designados como VEGFR-1 (Flt-1 ), VEGFR-2 (KDR), VEGFR-3 (Flt-4). En el endotelio vascular y en células hematopoyéticas se ha identificado un grupo relacionado de receptores, las cinasas tie-1 y tie-2. Los receptores de VEGF se han asociado con vasculogénesis y angiogénesis. Las tirosina cinasas de proteína intracelulares también son conocidas como tirosina cinasas de proteína no receptoras. Se han identificado más de 24 de dichas cinasas y se han clasificado en 11 subfamilias. Las serina/treonina cinasas de proteína, igual que las tirosina cinasas de proteína celulares, son predominantemente intracelulares.
La diabetes, angiogénesis, soriasis, restenosis, enfermedades oculares, esquizofrenia, artritis reumatoide, enfermedad cardiovascular y cáncer, son ejemplos de condiciones patógenas que se han asociado con la actividad anormal de la tirosina cinasa de proteína. De esta manera, existe la necesidad de inhibidores selectivos y potentes de tirosina cinasa de proteína de molécula pequeña. Las patentes de EE. UU. Nos. 6,383,790; 6,346,625; 6,235,746; 6,100,254, y las solicitudes internacionales de PCT WO 01/47897, WO 00/27820 y WO 02/068406, son indicativas de intentos recientes por sintetizar dichos inhibidores.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La invención maneja la necesidad actual de inhibidores selectivos y potentes de tirosina cinasa de proteína suministrando inhibidores potentes de la cinasa c-fms. La invención está dirigida a los compuestos novedosos de fórmula I:
y los solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: W es:
H en donde cada R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH,
OCH3, OCH2CH3, S-alquilo de C1 -4, SO-alquilo de C1-4, SO2-alquilo de C1.4, - alquilo de d.3, CO2Rd, CONReRf, C^CR9, o CN;
en donde Rd es H, o -alquilo de C1.3;
Re es H, o -alquilo de C1-3;
Rf es H, o -alquilo de C1-3; y R9 es H, -CH2OH, o -CH2CH2OH;
R2 es cicloalquilo, cicloalquenilo espiro-sustituido, heterociclilo, piperidinilo espiro-sustituido, tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo,
tetrahidropiridilo, o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar
¡ sustituido independientemente con uno o dos de los siguientes: cloro, flúor,
¡ hidroxi, alquilo de C1-3 y alquilo de Ci-4;
Z es H, F, o CH3;
J es CH, o N;
X es:
L -0-alquilo de ° O-alquilo de C1-4
Rz es H o -alquilo de Ci-4, en donde los dos Rz pueden tener una estereoquímica syn o anti; alternativamente, los dos Rz en una relación syn se pueden tomar juntos para formar -(CH2)n-, en donde n es 2 o 3; R3 es H, alquilo de d.4, CH2CH2NH2, CH2CH2ORa, -COCH3, CONH2, o C02Ra; R9 es H, alquilo de C1 -4, ORa, -NA1A2, NA1SO2-alquilo de C1.4, NA1CO-alquilo de C,.4, -NHCH2CH2OCH2CH3, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2SO2CH3, -NHCH2CON(CH3)2, o R3 y R9 se pueden tomar juntos para formar oxo, -OCH2CH2O-, u -OCH2C(Ra)2CH20-; R10 es H, -alquilo de d-4, -ORa, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2-NA A2, -CONA A2, -CH2ORa, -O-alquilo de C1-4-ORa, -NHCH2CH2CO2Ra, -NHCH2CH2ORa, -NRaCH2CH2NA1A2, -O-alquilo de C1.4-NA1A2, -OCH2CO2Ra, -CH2CO2Ra, -CH2CH2SO2-alqui!o de C1-4) -SO2CH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SCH2CH2NA1A2, NHSO2CH2CH2NA1A2, fenilo, imidazolilo, tiazolilo, 4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-onilo, 4H-pirrolo[2,3-b]pirazinilo, piridinilo, [1 ,3,4]oxadiazolilo, 4H-[1 ,2,4]triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, [1 ,3,5]triazinilo, y [1 ,3,4]tiadiazolilo;
A1 es H, -alquilo de C | o CH2CH2ORa; A2 es H, -alquilo de d-4, COR3, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa, -CH2CH2S-alquilo de d-4, -CH2CH2SO-alquilo de Ci-4, o -CH2CH2SO2-alquilo
alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
en donde R es H o alquilo de Ci-4; Raa es H o alquilo de Ci-4; Rbb es H, -alquilo de Ci-4, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)-alquilo de C1.4, o -CH2C(O)-alquilo de C1-4. Aquí y en toda esta solicitud, siempre que una variable, por ejemplo Ra, aparezca más de una vez en una modalidad de fórmula I, cada sustitución se define independientemente. Aquí y en toda esta solicitud, los términos "Me", "Et", "Pr" y "Bu" se refieren a metilo, etilo, propilo y butilo, respectivamente.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
invención está dirigida a los compuestos novedosos de fórmula I:
I o los solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: W es:
en donde cada R es, independientemente, H, F, Ci, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, S-alquilo de d-4, SO-alquilo de C1-4, SO2-alquilo de Ci-4, -alquilo de C1-3, CO2Rd, CONReRf, C^CR9, o CN; en donde Rd es H, o -alquilo de C1-3; Re es H, o -alquilo de C1.3; Rf es H, o -alquilo de Ci-3; y R9 es H, -CH2OH, o -CH2CH2OH;
cicloalquilo (que incluye ciclohexenilo y cicloheptenilo) cicloalquenilo espiro-sustituido (que incluye espiro[2.5]oct-5-enilo, espiro[3.5]non-6-enilo, espiro[4.5]dec-7-enilo y espiro[5.5]undec-2-enilo), heterociclilo (que incluye piperidinilo), piperidinilo espiro-sustituido (que incluye 3-aza-espiro[5.5]undecanilo y 8-aza-espiro[4.5]decanilo), tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo, o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o dos de los siguientes: cloro, flúor, hidroxi, alquilo de Ci-3, y alquilo de C1.4 (dichos cicloalquilos sustituidos incluyen 4,4-dimetil-ciclohexenilo, 4,4-dietil-ciclohexenilo, 4-metil-ciclohexenilo, 4-etil-ciclohexenilo, 4-n-propil-ciclohexenilo, 4-iso-propil-ciclohexenilo, y 4-ter-butil-ciclohexenilo; dichos piperidinilos sustituidos incluyen 4-metil-piperidinilo, 4-etil-piperidinilo, 4-(V-hidroxi-2'-etil)piperidinilo y 4,4-dimetil-piperidinilo); Z es H, F, o CH3; J es CH, o N; X es:
Rz es H o -alquilo de C1.4, en donde los dos Rz pueden tener
extereoquímica syn o anti; alternativamente dos Rz en una relación syn se pueden tomar juntos para formar -(CH2)n-, en donde n es 2 o 3; R3 es H, alquilo de Ci-4, CH2CH2NH2, CH2CH2ORa, -COCH3) CONH2, o C02Ra; R9 es H, alquilo de C1-4, ORa, -NA1A2, NA1S02-alquilo de Ci. , NA1CO-alquilo de d.4) -NHCH2CH2OCH2CH3, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH3)CH2CH2OCH3) -NHCH2CH2S02CH3, -NHCH2CON(CH3)2, o R3 y R9 se pueden tomar juntos para formar oxo, -OCH2CH2O-, u -OCH2C(Ra)2CH20-; R10 es H, -alquilo de Ci-4, -ORa, -CN, -NA A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONA1A2, -CH2ORa, -O-alquilo de C,.4-ORa, -NHCH2CH2C02Ra, -NHCH2CH2ORa, -NRaCH2CH2NA1A2, -O-alquilo de Ci-4-NA1A2, -OCH2C02Ra, -CH2CO2Ra, -CH2CH2SO2-alquilo de Ci-4, -S02CH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SCH2CH2NA1A2, NHSO2CH2CH2NA1A2, fenilo, imidazolilo, tiazolilo, 4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-onilo, 4H-pirrolo[2,3-b]pirazinilo, piridinilo, [1 ,3,4]oxadiazolilo, 4H-[1 ,2,4]triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, [1 ,3,5]triazinilo, y [1 ,3,4]tiadiazolilo; A1 es H, -alquilo de Ci-4, o CH2CH2ORa; A2 es H, -alquilo de C1 -4, COR3, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa (que incluye -CH2CH2OCH3), -CH2CH2S-a!qui!o de C1 - (que incluye -CH2CH2SCH3), -CH2CH2SO-alquilo de C,-4 (que incluye -CH2CH2SOCH3), o -CH2CH2SO2-alquilo de Ci-4 (que incluye -CH2CH2SO2CH3); alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
en donde Ra es H o alquilo de Ci-4; Raa es H o alquilo de Ci-4; Rbb es H, -alquilo de Ci-4, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2C02H, C(O)-alqu¡lo de C1-4; o CH2C(O)-alquilo de CV4. En una modalidad preferida de la invención: W es:
HN , o N
R2 es:
Z es H; J es CH o N; X es:
en donde R10 es H, -CO2H, -CN, -OH, CH2NH2, -NA A2, -OCH2CH2NA1A2, o NRaCH2CH2NA1A2; A1 es H, o -CH3; A2 es H, -CH2CH2OCH3> -COCH3, o -CH3; alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
Ra es H o -alquilo de Ci-4; Raa es H o -alquilo de Ci_4; Rbb es H, -alquilo de Ci.4> -CH2C02H o -COCH3; Rz es H, -CH3, o se pueden tomar juntos como -CH2CH2-; R3 es H, -COCH3, -CH3, -C02CH3) -CONH2, o -CO2H; R9 es H, -OH, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, morfolinilo, N-metil-piperazinilo, N-etil-piperazinilo, -NHCH2CH2OCH2CH3, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2SO2CH3, -NHCH2CON(CH3)2) o R9 se puede tomar junto con R3 para formar oxo, o -OCH2CH2O-, así como también los solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad de la invención: W es:
Zes H; J es CH, o N; Xes:
en donde R es H, -CO2H, -CN, -OH, -CH2NH2, -NA1A2, OCH2CH2NA1A2, o NRaCH2CH2NA A2; A1 es H, o -CH3;
A es H, -CH2CH2OCH3, -COCH3) o -CH3; alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
R es H, -alquilo de Ci-4, -CH2CO2H o -COCH3; Rz es H, -CH3, o se pueden tomar juntos como -CH2CH2-; R3 es H, -COCH3) -CH3, -CO2CH3, -CONH2, o -CO2H; R9 es H, -OH, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2) morfolinilo, N-metil-piperazinilo, N-etil-piperazinilo, -NHCH2CH2OCH2CH3, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2SO2CH3, -NHCH2CON(CH3)2, o R9 se puede tomar junto con R3 para formar oxo, o -OCH2CH2O-, así como también los solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad de la invención: W es:
HN- 7 ^ HN ¦ N N N
R2 es:
Z es H; J es CH, o N; X es:
en donde R10 es H, -CO2H, -CN, -OH, -CH2NH2, -NA1A2, -OCH2CH2NA1A2, o NRaCH2CH2NA A21 ; A1 es H, o -CH3; A2 es H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, o -CH3; alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
y O ; Rbb es H, -alquilo de C1-4) -CH2CO2H o -COCH3; Rz es H, -CH3, o se pueden tomar juntos como -CH2CH2-;
R3 es H, -COCH3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2, o -< CO2H; R9 es H, -OH, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, morfolinilo, N-metil-piperazinilo, N-etil-piperazinilo, -NHCH2CH2OCH2CH3) -N(CH2CH2OH)2, -N(CH3)CH2CH2OCH3> -NHCH2CH2S02CH3) -NHCH2CON(CH3)2) o R9 se puede tomar junto con R3 para formar oxo, o -OCH2CH2O-; así como también los solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad de la invención: W es:
R2 es:
Z es H: J es CH, o N; X es:
en donde R10 es -CN, u -OH; R3 es -COCH3, o -CO2H; así como también los solvatos, hidratos, tautomeros y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra modalidad de la invención consiste en los compuestos de los ejemplos 1 a 45, y los solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra modalidad son los compuestos seleccionados del grupo que consiste en:
y los solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra modalidad es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
y los solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención también se refiere a métodos para inhibir la actividad de tirosina cinasa de proteína en un mamífero, por administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de
fórmula I. Una tirosina cinasa preferida es la c-fms. Se considera que la invención incluye las formas enantioméricas, diasteroméricas y tautoméricas de todos los compuestos de fórmula I, así como también sus mezclas racémicas. Además, algunos de los compuestos representados por la fórmula I pueden ser profármacos, es decir, derivados de un fármaco activo que poseen capacidad de suministro y valor terapéutico superior en comparación con el fármaco activo. Los profármacos se transforman en fármacos activos por medio de procesos enzimáticos o químicos in vivo.
I. Definiciones El término "alquilo" se refiere a radicales de cadena tanto lineal como ramificada de hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono, a menos que se indique de otra manera, e incluye, sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. El término "hidroxialquilo" se refiere a radicales de cadena tanto lineal como ramificada de hasta 6 átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con un grupo OH. El término "hidroxialquilamino" se refiere a un grupo hidroxialquilo en el cual un átomo de hidrógeno de la cadena de carbono ha sido reemplazado con un grupo amino, en donde el nitrógeno es el punto de
unión con el resto de la molécula. El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado compuesto de 3 a 8 átomos de carbono. En el anillo pueden estar presentes hasta cuatro sustituyentes alquilo. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, 1 ,1 -dimetilciclobutilo, 1 ,2,3-trimetilciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y 4,4-dimetilciclohexenilo. El término "aminoalquilo" se refiere a por lo menos un grupo amino primario o secundario unido a cualquier átomo de carbono en una cadena de alquilo, en donde un grupo alquilo es el punto de unión con el resto | de la molécula. El término "alquilamino" se refiere a un amino con un sustituyente alquilo, en donde el grupo amino es el punto de unión con el resto de la molécula. El término "dialquilamino" se refiere a un amino con dos | sustituyentes alquilo, en donde el grupo amino es el punto de unión con el resto de la molécula. El término "heteroaromático" o "heteroarilo" se refiere a sistemas de anillo aromático monocíclicos de 5 a 7 miembros, o bicíclicos de 8 a 10 miembros, cualquier anillo de los cuales puede consistir en uno a cuatro ] heteroátomos seleccionados de N, O, o S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden existir en cualquier estado de oxidación admitido. Los ejemplos incluyen bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo,
pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo y tienilo. El término "heteroátomo" se refiere a un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre, en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden existir en cualquier estado de oxidación admitido. El término "alcoxi" se refiere a radicales de cadena recta o ramificada de hasta 12 átomos de carbono, a menos que se indique de otra manera, enlazados a un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi. El término "arilo" se refiere a sistemas de anillo aromático monocíclicos o bicíclicos que contienen de 6 a 12 carbonos en el anillo. Opcionalmente pueden estar presentes en el anillo sustituyentes alquilo. Los ejemplos incluyen benceno, bifenilo y naftaleno. El término "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo de Ci-6 que contiene un sustituyente arilo. Los ejemplos incluyen bencilo, feniletilo o 2-naftil-metilo. El término "sulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2Ra, en donde Ra es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo. Un "agente de sulfonilación" agrega el grupo -S(O)2Ra a la molécula. El término "cicloalquenilo espiro-sustituido" se refiere a un par de anillos de cicloalquilo que comparten un solo átomo de carbono, y en donde por lo menos uno de los anillos está parcialmente insaturado, por ejemplo:
El término "heterociclilo espiro-sustituido" se refiere a un anillo heterociclilo y cicloalquilo que comparten un solo átomo de carbono, por ejemplo:
II. Usos terapéuticos Los compuestos de fórmula I representan inhibidores potentes y novedosos de tirosina cinasas de proteína, tales como c-fms, y pueden ser útiles en la prevención y tratamiento de los trastornos originados por las acciones de estas cinasas. La invención también provee métodos para inhibir una tirosina cinasa de proteína, que comprenden poner en contacto la tirosina cinasa de proteína con una cantidad inhibitoria efectiva de por lo menos uno de los compuestos de fórmula I. Una tirosina cinasa preferida es c-fms. Los compuestos de la presente invención también son inhibidores de la actividad de tirosina cinasa FLT3. En una modalidad de inhibición de una tirosina cinasa de proteína, por lo menos uno de los compuestos de fórmula I se combina con un inhibidor de tirosina cinasa conocido. En varias modalidades de la invención, las enzimas tirosina cinasa de proteína inhibidas por los compuestos de fórmula I se localizan en
células, en un mamífero, o in vitro. En el caso de mamíferos, que incluyen humanos, se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma farmacéuticamente aceptable de por lo menos uno de los compuestos de fórmula I. La invención provee, además, métodos del tratamiento del cáncer en los mamíferos, incluyendo humanos, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéuticamente aceptable de por lo menos un compuesto de fórmula I. Los ejemplos del cáncer incluyen, sin limitación, leucemia mieloide aguda, 101 leucemia linfocítica aguda, cáncer del ovario, cáncer uterino, cáncer de la próstata, cáncer del pulmón, cáncer del seno, cáncer del colon, cáncer del estómago, y leucemia de célula vellosa. La invención también provee métodos de tratamiento de algunas lesiones precancerosas que incluyen mielofibrosis. En una modalidad de la invención, se administra una cantidad 15| efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I en combinación con una cantidad efectiva de un agente quimioterapéutico. La invención también provee métodos de tratamiento y prevención de la metástasis originada por cáncer, que incluye sin limitación cáncer de! ovario, cáncer uterino, cáncer de la próstata, cáncer de! pulmón, 201 cáncer del seno, cáncer del colon, cáncer del estómago, y leucemia de célula vellosa. La invención también provee métodos de tratamiento de la osteoporosis, enfermedad de Paget, y otras enfermedades en las cuales la
resorción de hueso interviene en la morbilidad, que incluyen artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, osteoartritis, falla de prótesis, sarcoma osteolítico, mieloma, y metástasis de tumor hacia el hueso como ocurre frecuentemente en el cáncer que incluye sin limitación el cáncer del seno, cáncer de la próstata y cáncer del colon. La invención también provee métodos de tratamiento del dolor, en particular el dolor esquelético causado por metástasis de tumor u osteoartritis, así como también dolor visceral, inflamatorio y neurogénico. La invención también provee métodos de tratamiento de enfermedades cardiovasculares, inflamatorias y autoinmunes en mamíferos, incluyendo humanos, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma farmacéuticamente aceptable de por lo menos uno de los compuestos de fórmula I. Los ejemplos de enfermedades con un componente inflamatorio incluyen glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino, falla de prótesis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, fibrosis pulmonar idiopática, asma, pancreatitis, infección de VIH, soriasis, diabetes, angiogénesis relacionada con tumor, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, restenosis, esquizofrenia, o demencia de Alzheimer. Estas se pueden tratar eficazmente con los compuestos de esta invención. Otras enfermedades que pueden ser tratadas efectivamente incluyen, sin limitación, aterosclerosis e hipertrofia cardiaca. Con los compuestos de esta invención también se pueden tratar
enfermedades autoinmunes tales como el lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, soriasis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, o uveítis. El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa aquí, significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano, buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye el alivio, prevención, tratamiento, o retraso del inicio o avance de los síntomas de la enfermedad o trastorno tratado. Cuando se usan como inhibidores de tirosina cinasa de proteína, los compuestos de la invención se pueden administrar en una cantidad efectiva dentro de una escala de dosis de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 10 g, de preferencia entre aproximadamente 0.5 mg y aproximadamente 5 g, en una sola dosis o en dosis divididas diarias. La dosis administrada será afectada por factores tales como la vía de administración, el estado de salud, peso y edad del receptor, la frecuencia del tratamiento y la presencia de tratamientos concurrentes y no relacionados. También es evidente para el experto en la materia que la dosis terapéuticamente efectiva para los compuestos de la presente invención, o una composición farmacéutica de los mismos, varía de acuerdo con el efecto deseado. Por lo tanto, las dosis óptimas por administrar pueden ser determinadas fácilmente por el experto en la materia y varían con el compuesto particular usado, el modo de administración, la concentración de la
preparación, y el avance de la condición patológica. Además, los factores asociados con el sujeto particular tratado, que incluyen la edad, peso, dieta y tiempo de administración del sujeto, darán como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un valor terapéutico adecuado. Así, las dosis anteriores son ejemplares del caso promedio. Desde luego, puede haber casos individuales que ameriten escalas de dosis más altas o más bajas, y estas están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de fórmula I se pueden formular en composiciones farmacéuticas que comprenden cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos ejemplares incluyen, sin limitación, cualquier disolvente, medio de dispersión, recubrimiento, agente antibacteriano, antifúngico, y agente isotónico que sean adecuados. Los excipientes ejemplares que también pueden ser componentes de la formulación incluyen rellenos, aglutinates, agentes desintegradores y lubricantes. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen las sales inocuas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman de ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. Los ejemplos de las sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, benzoato, bencenosulfonato, citrato, alcanforato, dodecilsulfato, clorhidrato, bromhidrato, lactato, maleato, metanosulfonato, nitrato, oxalato, pivalato, propionato, succinato, sulfato y tartrato. Las sales de base incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino como las sales de sodio y potasio, sales de metal
alcalinotérreo como las sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas como las sales de diciclohexilamino, y las sales con aminoácidos como arginina. También, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar, por ejemplo con halogenuros de alquilo. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar mediante cualquier medio para lograr el propósito deseado. Los ejemplos incluyen la administración por vía parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal u ocular. De forma alternativa o concurrente, la administración puede ser por vía oral. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo sales solubles en agua, soluciones ácidas, soluciones alcalinas, soluciones en dextrosa y agua, soluciones isotónicas de carbohidrato, y complejos de inclusión de ciclodextrina. La presente invención también abarca un método de preparación de una composición farmacéutica, que comprende mezclar un vehículo farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas hechas mezclando un vehículo farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención. Como se usa aquí, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que resulte, directa o
indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
III. Polimorfos y solvatos Además, los compuestos de la presente invención pueden tener una o más formas cristalinas polimórficas o amorfas y por lo tanto se consideran incluidas en el alcance de la invención. Además, los compuestos pueden formar solvatos, por ejemplo con agua (esto es, hidratos) o disolventes orgánicos comunes. Como se usa aquí, el término "solvato" significa una asociación física de los compuestos de la presente invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física incluye diversos grados de unión iónica y covalente, incluyendo enlaces de hidrógeno. En algunos casos, el solvato será susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" abarca solvatos aislables y en fase de solución. Los ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, etcétera. Se considera que la presente invención incluye dentro de su alcance los solvatos de los compuestos de la presente invención. De esta manera, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarca los medios para tratar, mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad como las que aquí se describen, con los compuestos de la presente invención o un solvato de los mismos, que obviamente estaría
incluido dentro del alcance de la invención aunque no se describa
específicamente.
Métodos de preparación
ESQUEMA 1
1 -5 1 -6 El esquema 1 ilustra la metodología general para preparar los
compuestos de fórmula I en donde Rb es X (cuando X está disponible en el
materia! inicia! o se prepara como se muestra en los esquemas que se dan
más abajo), o los compuestos de fórmula 1 -6 en donde Rb es un grupo
saliente (preferiblemente bromo, cloro, o flúor) que son intermediarios útiles en
los esquemas que se dan más abajo. Para ilustrar la metodología de este
esquema, se definen los reactivos y las condiciones para los compuestos en
donde J es CH. Los expertos en la materia reconocerán que cuando J es N, pueden ser necesarias modificaciones menores de las condiciones de reacción y los reactivos preferidos. Las aminas de fórmula 1 -1 pueden estar disponibles comercialmente o se pueden obtener partiendo de los compuestos nitro de fórmula 1 -0 por reducción, usando una metodología sintética estándar (véase "Reductions in Organic Chemistry", M. Hudlicky, Wiley, Nueva York, 1984). Las condiciones preferidas son hidrogenacion catalítica usando un catalizador de paladio en un disolvente adecuado como metanol o etanol. Cuando Rb es un halógeno y no está disponible como aminas de fórmula 1 -1 , se pueden hacer reducciones de nitro usando hierro o zinc en un disolvente adecuado como ácido acético, o usando hierro y cloruro de amonio en etanol y agua. Los compuestos de fórmula 1 -2 en donde R2 es cicloalquilo, se pueden obtener por medio de orto-halogenación, preferiblemente bromación, de los compuestos amino de fórmula 1 -1 , seguido por reacciones de acoplamiento catalizadas por metal con ácidos borónicos o ésteres de boronato (reacciones de Suzuki, en donde R2M es R2B(OH)2 o un éster borónico; véase N. Miyaura y A. Suzuki, Chem. Rev., 95:2457 (1995); A. Suzuki en "Metal-Catalyzed Coupling Reactions", F. Deiderich, P. Stang, eds., Wiley-VCH, Weinheim (1988)), o reactivos de estaño (reacciones de Stille, en donde R2M es R2Sn(alquilo)3, véase J. K. Stille, Angew. Chem, Int. Ed. Engl., 25: 508-524 (1986)) sobre el compuesto halógeno intermediario. Cuando Rb es Br, se puede introducir un yodo de tal manera que éste reaccione
preferiblemente sobre el bromo en las reacciones de acoplamiento catalizadas por metal (cuando J es CH, este compuesto está disponible comercialmente). Las condiciones preferidas para la bromación de 1 -1 son N-bromosuccinimida (NBS) en un disolvente adecuado tal como ?/,/V-dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM) o acetonitrilo. Los acoplamientos catalizados por metal, preferiblemente las reacciones de Suzuki, se pueden realizar de acuerdo con la metodología estándar, preferiblemente en presencia de un catalizador de paladio como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd(PPh3)4), una base acuosa tal como Na2CO3, y un disolvente adecuado como tolueno, etanol, 1 ,4-dioxano, dimetoxietano (DME), o DMF. Los compuestos de fórmula 1 -2 en donde R2 es cicloalquilamino (por ejemplo, piperidino) se pueden obtener mediante sustitución aromática nucleofílica de los grupos salientes L (preferiblemente flúor o cloro) de los compuestos de fórmula 1 -3, que son activados por el grupo nitro con cicloalquilaminas (R2H; por ejemplo, piperidina) en presencia de una base adecuada como K2C03, ?/,/V-diisopropiletilamina (DIEA) o NEt3, para dar los compuestos 1 -4, seguido por reducción del grupo nitro como se describe arriba. El grupo amino de los compuestos de fórmula 1 -2 se puede acoplar entonces con un ácido heterocíclico P -WCOOH (o una sal correspondiente del mismo, P1-WCOOM2, en donde M2 es Li, Na o K), en donde P1 es un grupo protector opcional (por ejemplo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), por ejemplo cuando W es imidazol, triazol, pirrol, o bencimidazol), o
cuando W es imidazol protegido sobre el nitrógeno con un grupo SEM, el grupo SEM se puede remover con reactivos ácidos como el ácido trifluoroacético (TFA) o fuentes de fluoruro tales como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) (véase Greene y Wuts, arriba). Finalmente, se entiende que en los compuestos de fórmula I (es decir, fórmula 1 -6 en donde Rb es X), se pueden modificar adicionalmente. Los ejemplos de modificación adicional incluyen, sin limitación: cuando los compuestos de fórmula I contienen un grupo ciano, este grupo se puede hidrolizar para dar amida o ácido bajo condiciones ácidas o básicas; cuando los compuestos de fórmula I contienen un éster, el éster se puede hidrolizar para dar ácido, y el ácido se puede convertir en amida mediante los métodos anteriormente descritos para la formación de enlace de amida. Las amidas se pueden convertir en aminas por medio de una reacción de Curtius o Schmidt (para una revisión véase Angew. Chemie Int. Ed., 44(33), 5188-5240, (2005)), o las aminas se pueden obtener por reducción de los grupos ciano {Synthesis, 12, 995-6, (1988) y Chem. Pharm. Bull., 38(8), 2097-101 , (1990)). Los ácidos se pueden reducir para dar alcoholes, y los alcoholes se pueden oxidar para dar aldehidos y cetonas. Las condiciones preferidas para la reducción de un ácido carboxílico en presencia de un grupo ciano incluyen borohidruro de sodio y cloroformiato de etilo en tetrahidrofurano (THF); y la oxidación del alcohol se puede realizar usando el agente de peryodinano de Dess-Martin {Adv. Syn. Catalysis, 346, 1 1 1 -124 (2004)). Los aldehidos y cetonas se pueden hacer reaccionar con aminas primarias o secundarias en presencia de
un agente reductor como triacetoxiborohidruro de sodio (véase J. Org. Chem., 61 , 3849-3862, (1996)), para dar aminas por aminación reductiva. Las olefinas se pueden reducir mediante hidrogenación catalítica. Cuando los compuestos de fórmula I contienen un sulfuro, ya sea acíclico o cíclico, el sulfuro se puede oxidar adicionalmente para dar los sulfoxidos o sulfonas correspondientes. Los sulfoxidos se pueden obtener por oxidación usando un oxidante adecuado, tal como un equivalente de ácido meía-cloroperbenzoico (MCPBA), o tratamiento con NalO4 (véase, por ejemplo, J. Med. Chem., 46: 4676-86 (2003)), y las sulfonas se pueden obtener usando dos equivalentes de MCPBA, o por tratamiento con N-óxido de 4-metilmorfolina y tetróxido de osmio catalítico (véase, por ejemplo, la solicitud de PCT WO 01/47919). También, se pueden preparar tanto sulfoxidos como sulfonas usando un equivalente y dos equivalentes de H2O2, respectivamente, en presencia de isopropóxido de titanio (IV) (véase, por ejemplo, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2, 1039-1051 (2002)).
ESQUEMA 2
El esquema 2 ¡lustra la metodología general para preparar los compuestos de fórmula I en donde X es:
en donde R3, R9, y R2 son H, alquilo de C1 -4 u ORa; R10 es C02Ra, CH2OH, C(0)NA1A2 y CH2NA1A2. Para ilustrar la estrategia sintética de este esquema, se definen los reactivos y condiciones para el substrato en donde Rz es H se usa en este esquema. Los expertos en la materia reconocerán que la química es aplicable a todos los X y Rz mencionados, con modificaciones pequeñas o menores ¡ para los reactivos y condiciones. Además, aunque se definen reactivos y condiciones para el substrato en donde J es CH, como se mencionó anteriormente en el esquema 1 , también se entiende que se pueden utilizar métodos sintéticos similares con modificaciones menores cuando J es N. Cuando R2 en la fórmula I es cicloalquilo (que incluye | cicloalquenilo), la secuencia empieza con el compuesto 2-2, que se puede obtener mediante tratamiento inicial del éster 2-1 (Ra es alquilo de C^) con una base adecuada como hexametildidililamida de litio (LHMDS) o preferiblemente diisopropilamida de litio (LDA), seguido por sustitución aromática nucleofílica del grupo saliente R (preferiblemente flúor o cloro) en ! el compuesto 4-halonitrofenilo 1 -0 (preparado en el esquema 1 ), con el intermediario aniónico resultante. El compuesto 2-3 se puede obtener de los compuestos nitro 2-2 por reducción usando la metodología sintética estándar (véase "Reductions in
Organic Chemistry", M. Hudlicky, Wiley, Nueva York, 1984). Las condiciones preferidas son la hidrogenacion catalítica usando un catalizador de paladio en un disolvente adecuado como metanol o etanol. El compuesto 2-4 se puede obtener mediante orto-halogenación, preferiblemente bromación, del compuesto amino 2-4, seguido por reacciones de acoplamiento catalizadas por metal con ácido borónico o éster de boronato (reacciones de Suzuki en donde R2M es R2B(OH)2, o un éster borónico), o un reactivo de estaño (reacciones de Stille, en donde R2M es R2Sn(alquil)3) sobre el compuesto halógeno intermediario como se describe en el esquema 1. Cuando R2 en la fórmula I es cicloalquilamino (por ejemplo, piperidino), un método alternativo para preparar el compuesto 2-4 empieza con el material inicial 1 -4 que se describe en el esquema 1 , en donde Rb es preferiblemente cloro o flúor. El compuesto 2-5 se puede obtener de 1 -4 y 2-1 mediante el mismo método descrito para la conversión del compuesto 1 -0 al compuesto 2-2. Después se puede obtener el compuesto 2-4 del compuesto 2-5 por reducción del grupo nitro, usando la metodología sintética estándar como se describe en el esquema 1 para la conversión del compuesto 1 -0 al compuesto 1 -1. Los compuestos de fórmula I en donde R 0 es un éster (Ra es alquilo de C - ) se pueden obtener de 2-4 mediante acoplamiento inicial con los ácidos carboxílicos P1-WCOOH, seguido por remoción del grupo protector opcional P1 de acuerdo con los procedimientos descritos en el esquema 1 para la conversión de 1 -2 a 1 -6.
Estos compuestos de fórmula I en donde R10 es un éster (Ra es alquilo de C1 -4) se pueden hidrolizar adicionalmente por medio de un reactivo de hidroxido de metal adecuado como hidroxido de sodio, para dar los compuestos de fórmula I en donde R10 es un ácido (Ra es H). Los compuestos de fórmula I en donde R 0 es una amida (R 0 es C(0)NR5R6) se pueden obtener de los compuestos de fórmula I en donde R10 es un ácido (Ra es H), por tratamiento inicial con un cloroformiato de alquilo, tal como cloroformiato de etilo, seguido por atrapamiento del intermediario activado acilcarbonato con una amina primaria o secundaria adecuada (HNA1A2). Similarmente, los compuestos de fórmula I en donde R10 es un grupo hidroximetilo, se pueden obtener por reacción del mismo intermediario activado acilcarbonato con un agente reductor adecuado como NaBH (véase, por ejemplo, Tetrahedron, 62(4), 647-651 ; (2006)). Los compuestos de fórmula I en donde R 0 es un hidroximetilo (R10 es CH2OH) se pueden convertir adicionalmente al aldehido 2-6 mediante reacciones de oxidación tales como una oxidación de Swern (J. Am. Chem. Soc. 102, 1390 (1980)), o preferiblemente una oxidación de peryodinano de Dess-Martin (véase, por ejemplo, Tetrahedron Lett., 29, 995 (1988); J. Org. Chem., 55, 1636 (1990)). El aldehido 2-6 se puede hacer reaccionar con aminas primarias y secundarias adecuadas (HNA1A2) en presencia de agentes reductores adecuados, tales como NaBH4 o NaBH3CN, o preferiblemente NaBH(OAc)3, de acuerdo con los procedimientos estándares de aminación reductiva como
se describe en el esquema 1 , para formar compuestos de fórmula I en donde R10 es un grupo aminometilo (R10 es CH2NA1A2). Se entiende que los grupos funcionales de los compuestos de este esquema se pueden modificar adicionalmente como se indica en el esquema 1 .
ESQUEMA 3
El esquema 3 ilustra la metodología general para la preparación de los compuestos de fórmula I en donde X es:
en donde R3, R9 y Rz son H, alquilo de C1-4 u ORaa;. R ra i 1y0 es -CN o heteroarilo. Para ilustrar la estrategia sintética de este esquema se definen reactivos y condiciones para el substrato en donde Rz es H se usa en este | esquema. Los expertos en la materia reconocerán que la química es aplicable a todos los X y R2 mencionados, con modificaciones pequeñas o menores a los reactivos y condiciones. Además, aunque se definen reactivos y condiciones para el substrato en donde J es CH, como se menciona anteriormente en el esquema 1 , también se entiende que se pueden utilizar | métodos sintéticos similares con modificaciones menores cuando J es N. El éster 2-2 (Ra es alquilo de C1 -4) se puede hidrolizar por medio de un reactivo de hidróxido de metal apropiado como hidróxido de sodio, para dar el ácido 2-2 (Ra es H). El ácido 2-2 se puede convertir al nitrilo 3-1 mediante procedimientos estándares que en general empiezan con la | activación del ácido, transformación a una amida o hidroxamato, seguido por deshidratación (véase por ejemplo, J. Med. Chem., 33(10), 2828-41 ; (1990)), o preferiblemente en un paso por tratamiento con sulfonamida y cloruro de tionilo en un disolvente adecuado como sulfolano (véase Tetrahedron Lett.,
23(14), 1505-08; (1982)). El compuesto 3-2 se puede obtener de 3-1 mediante procedimientos de reducción estándares, preferiblemente hidrogenación catalítica como se describe en el esquema . El compuesto 3-3 (L2 es halógeno) se puede obtener mediante orto-halogenación, preferiblemente bromación, de la amina 3-2. Las condiciones preferidas para la bromación de 3-2 son N-bromosuccinimida (NBS), en un disolvente adecuado como ?/,/V-dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM) o acetonitrilo. En este punto, el grupo ciano de 3-3 se puede convertir a un heterociclo insaturado en 3-4 mediante la cicloadicion [2+3] con un dipolo 1 ,3, o cicloadicion [2+4] con un dieno o heterodieno como se ilustra en el esquema 3a. Los diversos heterociclos que se pueden producir se muestran en el cuadro 1 , usando las condiciones de las referencias provistas en el cuadro. Cuando el heterociclo insaturado presente no es reactivo a la halogenación, una ruta alternativa hacia 3-4 incluye el tratamiento del nitrilo 3-2 como se describe para formar primero el heterociclo insaturado, seguido por halogenación para introducir L2 en 3-4. El compuesto 3-5 se puede obtener mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por metal de 3-4 con ácidos borónicos o ésteres de boronato (reacciones de Suzuki, en donde R2M es R2B(OH)2 o un éster borónico), o reacciones de estaño (reacciones de Stille, en donde R2M es R2Sn(alquil)3). Los acoplamientos catalizados por metal, preferiblemente las reacciones de Suzuki, se pueden realizar de acuerdo con la metodología
estándar como la que se describe en el esquema 1. Cuando en la fórmula I R2 es cicloalquilamino (por ejemplo, piperidino), un método alternativo para preparar el compuesto 3-5 empieza con el material inicial 2-4 preparado en el esquema 2. El éster 2-4 (Ra es alquilo de Ci-4) se puede hidrolizar por medio de un reactivo de hidróxido de metal apropiado, tal como hidróxido de sodio, para dar el ácido 2-4 (Ra es H). El ácido 2-4 se puede convertir al nitrilo 3-6 de acuerdo con los procedimientos descritos para la conversión de 2-2 a 3-1. El compuesto 3-6 se puede convertir al compuesto 3-5 de acuerdo con los métodos descritos para la conversión de 3-3 a 3-4. Los compuestos de fórmula I en donde R10 es un nitrilo (R10 es CN) se pueden obtener de 3-6 por medio de acoplamiento inicial con ácidos carboxílicos P1-WCOOH, seguido por remoción del grupo protector opcional P1 de acuerdo con los procedimientos descritos en el esquema 1 para la conversión de 1 -2 a 1 -6. Similarmente, los compuestos de fórmula I en donde R10 es un heterociclo insaturado, se pueden obtener de 3-5 en dos pasos, a saber, acoplamiento con un ácido carboxílico P -WCOOH, seguido por remoción del grupo protector opcional como se describe en el esquema 1 para ¡a conversión de 1 -2 a 1 -6. Se entiende que los grupos funcionales de los compuestos de este esquema se pueden modificar adicionalmente como se indica en el esquema 1.
ESQUEMA 3a
Dieno Heterodieno
CUADRO 1
CUADRO 1 (Continuación)
El esquema 4 describe la síntesis de los compuestos de fórmula I en donde X es:
Con la finalidad de ilustrar la metodología, en este esquema se definen los reactivos y condiciones para los substratos en donde
X es:
y en donde Rz, R3 y R9 son H; y J es CH. Los expertos en la materia reconocerán que la química es aplicable a todos los X, R2, R3, R9 y J referidos arriba, con modificaciones menores de reactivos y condiciones. El material inicial, el compuesto 1 -6 en donde Rb es halógeno, preferiblemente Br, se obtiene como se describe en el esquema 1. El compuesto halógeno 1 -6 se puede convertir al alcohol 4-1 por medio de desprotonación inicial con una base adecuada, tal como cloruro de isopropil-magnesio (i-PrMgCI), seguido por intercambio de litio-halógeno con un reactivo de litio apropiado, tal como n-butil-litio o preferiblemente ter-butil-litio, y después atrapando el intermediario de organo-litio con una cetona apropiada. Los compuestos 4-1 son compuestos de fórmula I y también pueden servir como un intermediario útil para la síntesis de otros compuestos con diferentes grupos para R10. El grupo hidroxilo terciario del compuesto 4-1 también se puede convertir a un grupo amino en el compuesto I (R10 es NA1 A2), activando 4-1 con un reactivo tal como cloruro de tionilo (SOCI2) y atrapando los intermediarios resultantes con una amina primaria o secundaria (A2A1NH). Los compuestos de fórmula I en donde R10 es alcoxi (OR7) se pueden obtener del compuesto hidroxilo 4-1 por tratamiento con reactivos
ácidos tales como ácido sulfúrico, o preferiblemente ácido trifluoroacético (TFA), y después atrapando el catión terciario resultante con un alcohol R7OH (en donde R7 es CH2CH2NA1A2 o CH2CH2ORa en donde A1 , A2 o Ra no son H). El compuesto hidroxilo 4-1 también se puede hacer reaccionar con una sulfonamida R8SO2NRaH en presencia de un ácido de Lewis (L. A.), tal como dietileterato-trifluoruro de boro (BF3 OEt2), en un disolvente adecuado como THF, para producir el compuesto I (R10 es NHSO2R8 en donde R8 es CH2CH2NA1A2 o Ra en donde A1, A2 o Ra no son H). Los compuestos de fórmula I en donde R10 es un sulfuro (R 0 es SR8) se pueden obtener del compuesto 4-1 por tratamiento con reactivos ácidos tales como TFA o ácidos de Lewis tales como BF3 OEt2, y después atrapando el catión terciario resultante con un tiol R8SH (en donde R8 es CH2CH2NA1A2 o Ra). Los compuestos de fórmula I en donde R10 es un sulfuro (R10 es SR8) se pueden oxidar adicionalmente al sulfóxido correspondiente (fórmula I en donde R10 es SOR8) o sulfona (fórmula I en donde R10 es SO2R8), de acuerdo con los procedimientos de oxidación de sulfuro descritos en el esquema 1 . Los compuestos de fórmula I en donde R10 es una sulfona también se pueden obtener directamente del compuesto 4-1 por reacción con una sal de sulfinato de metal R8SO2M (en donde M es Na, o K) (véase, por ejemplo, B. Koutek, y otros, Synth. Commun., 6 (4), 305-8 (1976)).
Se entiende que los grupos funcionales en este esquema se pueden modificar adicionalmente como se indica en el esquema 1. Por ejemplo, el grupo amino del compuesto 4-2 se puede hacer reaccionar con varios electrófilos. El grupo amino se puede hacer reaccionar con ácidos carboxílicos de acuerdo con procedimientos estándares para la formación de enlace de amida, o por reacción con cloruros de ácido o ésteres activados para forma compuestos de amida como se describe en el esquema 1. También se puede hacer reaccionar con un agente de carbonilación adecuado, tal como fosgeno, carbonildiimidazol, o preferiblemente trifosgeno, en presencia de una base como piridina o DIEA. El intermediario así formado se puede atrapar con una amina primaria o secundaria para producir el compuesto de urea correspondiente. Similarmente, el grupo amino del compuesto 4-2 se puede hacer reaccionar con un agente de oxalilación adecuado, tal como cloruro de oxalilo, en presencia de una base como piridina o DIEA, y el intermediario así formado se puede atrapar con una amina primaria o secundaria para producir compuestos de oxalamida. Además, el grupo amino se puede hacer reaccionar con aldehidos o cetonas adecuadas en presencia de reactivos reductores adecuados tales como NaBH4 o NaBH3CN, o preferiblemente NaBH(OAc)3, de acuerdo con procedimientos estándares de aminación reductiva como se describe en el esquema 1 , para formar compuestos de fórmula I en donde R10 es NA1A2.
ESQUEMA 5
El esquema 5 describe la síntesis de compuestos de fórmula I en donde X es:
en donde R10 es H u OH. Con la finalidad de ilustrar la metodología, en el esquema 5 se muestran compuestos en donde X comprende un anillo de ciciohexano; sin embargo, los expertos en la materia reconocerán que la química es aplicable a todos los X mostrados arriba. Aunque se definen los reactivos y condiciones para el substrato en donde J es CH, como se menciona anteriormente en el esquema 1 , se entiende que
cuando J es N se pueden usar métodos sintéticos similares con modificaciones menores. Los compuestos de fórmula 5-1 se pueden preparar de los compuestos de fórmula 4-1 (preparados como se describe en el esquema 4). Cuando R2 contiene un alqueno, los compuesto de fórmula 4-1 se pueden desoxigenar usando radicales estanilo (véase J. Chem. Soc, Chem. Commun., 22, 1588-9, (1985), y Prep. Carbohydrate Chem., 151 , (1997)) o perclorato de litio y trietilsilano (véase, Tetrahedron Lett., 35, 61 -64, ( 1994). Cuando R2 no contiene un alqueno, los compuestos de fórmula 4-1 se pueden desoxigenar en una secuencia de dos pasos; primero se deshidrata usando un ácido como TFA para dar el alqueno, y después se reduce al alcano usando los métodos estándares, tales como hidrogenación catalítica (véanse las referencias del esquema 1 ). Los compuestos de fórmula 5-1 también son compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula 5-2 se preparan de los compuestos de fórmula 5-1 en donde R3 es CO2Ra (Ra es alquilo de Ci-4) y R9 es H, por hidrólisis del éster usando preferiblemente soluciones acuosas de hidróxido de metal, tales como hidróxido de potasio. Los ácidos de fórmula 5-2 se pueden convertir a las amidas de fórmula 5-3 mediante los métodos descritos en el esquema 1 . Los compuestos de fórmula 5-2 y 5-3 también son compuestos de fórmula I. Para los compuestos de fórmula 5-1 en donde R3 y R9 forman juntos un cetal, la desprotección provee las cetonas de fórmula 5-4 (véanse
las referencias en Wuts y Green, citadas en el esquema 1 ). Las cetonas se pueden reducir entonces a alcoholes de fórmula I o se pueden hacer reaccionar con aminas en presencia de un agente reductor como triacetoxiborohidruro de sodio (véase J. Org. Chem., 61 , 3849-3862, (1996)), para dar las aminas de fórmula 5-5, que también son compuestos de fórmula I. Tales aminas de fórmula I se pueden modificar adicionalmente de acuerdo con los métodos descritos en el esquema 1 . Finalmente, la química ilustrada arriba para los compuestos de fórmula 5-1 (hidrólisis de éster seguida por formación de amida, desprotección de cetal para dar cetonas, y después conversión a alcoholes y aminas), también se aplica a los compuestos de fórmula 4-1 para dar los compuestos de fórmula I en donde R 0 es OH. Para la desprotección del cetal en presencia de grupos funcionales sensibles al ácido, se puede usar LiBF4 en CH3CN húmedo (véase Lipshutz, B. y Harvey, D., Synth. Commun., 12, 267 (1982)).
ESQUEMA 6
El esquema 6 ilustra una ruta alternativa para obtener los compuestos de fórmula 5-1 en donde X es:
y R10 es H, que se usa en el esquema 5, y también son compuestos de fórmula I. La metodología se ilustra para ciclohexano pero los expertos en la materia reconocerán que la química se aplica a todos los X mostrados arriba. Aunque se definen los reactivos y condiciones para el substrato en donde J es CH, como se mencionó anteriormente en el esquema
1 , se entiende que se pueden usar métodos sintéticos similares con modificaciones menores cuando J es N. El acoplamiento de Suzuki de ácidos borónicos (M es B(OH)2) (o ésteres) de 6-1 con triflatos de vinilo de fórmula 6-2, seguido por reducción de alqueno, da los compuestos de fórmula 1 -1 . Alternativamente, la secuencia puede ser revertida y los ácidos borónicos (o ésteres de fórmula 6-3 se pueden hacer reaccionar con los compuestos de fórmula 1 -0, en donde Rb es un grupo saliente (preferiblemente Br, I), seguido por reducción, para dar 1 -1 . Para ver la metodología preferida para las reacciones de Suzuki y las reducciones consultar el esquema 1 . Los triflatos de vinilo de fórmula 6-2 están disponibles fácilmente a partir de cetonas mediante formación de enolato, usando una base adecuada como LDA, seguido por reacción con N-fenil-bis-trifluorometanosulfonamida (véase Acc. Chem Res., 21 , 47, (1998). Después, los compuestos de fórmula 1 -0 se convierten a los compuestos de fórmula 5-1 de acuerdo con la metodología del esquema 1 para la conversión de los compuestos de fórmula 1 -0 a los compuestos de fórmula 1 -6. La síntesis de los compuestos de fórmula 5-1 en donde R2 es cicloalquilamino (por ejemplo, piperidino) empieza con los compuestos de fórmula 1 -3 (Rb es bromo o yodo). El acoplamiento de Suzuki de los compuestos 1 -3 con ácidos (o ésteres) borónicos de fórmula 6-3, seguido por el desplazamiento de L2 (preferiblemente flúor o cloro) con R2H, provee compuestos de fórmula 6-4 (véase el esquema 1 para ver la metodología
preferida). Alternativamente, esta secuencia se puede invertir para proveer también los compuestos de fórmula 6-4 (desplazamiento de L2 seguido por acoplamiento de Suzuki). La reducción del nitro y el alqueno produce los compuestos de fórmula 1 -2, que entonces se convierten a los compuestos de fórmula 65-1 como se describe para la conversión de los compuestos 1-2 a los compuestos de fórmula 1 -6 en el esquema 1.
ESQUEMA 7
1 -0 7-1 El esquema 7 describe la síntesis de intermediarios útiles de fórmula 1 -0 en donde X es:
Con la finalidad de ilustrar la metodología, X es:
Los expertos en la materia reconocerán que la química es
aplicable a todos los X mencionados, apenas con modificaciones menores de reactivos y condiciones. Además, aunque se definen los reactivos y condiciones para los substratos en donde J es CH, como se menciona anteriormente en la esquema 1 , también se entiende que se pueden usar métodos similares con modificaciones menores cuando J es N. El material inicial 7-1 disponible comercialmente se puede hacer reaccionar en un disolvente adecuado, tal como EtOH, THF, DME, o preferiblemente DMF, con al menos dos equivalentes de una base adecuada como ter-butóxido de potasio, NaOEt, LDA, LHMDS, o preferiblemente NaH, y un reactivo que contiene dos grupos salientes L4 tales como
para obtener el compuesto 1 -0. Estos reactivos con grupos salientes están disponibles comercialmente o se pueden preparar con facilidad. Los grupos salientes L4 adecuados son mesilatos, tosilatos, trif latos y halógenos como Br, Cl y I.
Los ¡midazoles de fórmula 8-2, en donde Rc es -CN, se someten a halogenación con un reactivo adecuado tal como N-bromosuccinimida o N- yodosuccinimida bajo condiciones electrofílicas, en un disolvente como DCM o CH3CN, o bajo condiciones de radical en presencia de un iniciador tal como azobis(isobutironitrilo) (AIBN) en un disolvente como CCI4, para dar los compuestos de fórmula 8-3 en donde L8 es un grupo saliente (preferiblemente bromo o yodo). El intercambio de halógeno-magnesio sobre tos compuestos de fórmula 8-3 provee las especies de órgano-magnesio que después se hacen reaccionar con un electrófilo adecuado para proveer los compuestos de ! fórmula 8-4. Las condiciones preferidas para el intercambio de halógeno- magnesio son el uso de un reactivo de alquil-magnesio, preferiblemente cloruro de isopropil-magnesio en un disolvente adecuado como THF, a temperaturas entre -78 °C y 0 °C. Los electrófilos preferidos son cloroformiato de etilo o cianoformiato de etilo. Para ejemplos de intercambio ! de halógeno-magnesio sobre cianoimidazoles, véase J. Org. Chem. 65, 4618, (2000). Para los ¡midazoles de fórmula 8-2 en donde Rc no es -CN, éstos se pueden convertir directamente a los ¡midazoles de fórmula 8-4 por desprotonación con una base adecuada, tal como alquil-litio, seguido por | reacción con un electrófilo como se describe arriba para las especies de órgano-magnesio. Las condiciones preferidas son el tratamiento del imidazol con n-butil-litio en THF a -78 °C, e inactivación de las especies de organo-litio resultantes con cloroformiato de etilo (para ejemplos véase Tetrahedron Lett.,
29, 3411-3414, (1988)). Los ésteres de fórmula 8-4 se pueden hidrolizar entonces para dar los ácidos carboxilicos (M es H) o sales de carboxilato (M es Li, Na, o K) de fórmula 8-5, usando un equivalente de una solución acuosa de hidróxido de metal (MOH), preferiblemente hidróxido de potasio, en un disolvente adecuado como etanol o metanol. La síntesis de los compuestos de fórmula 8-5 en donde Rd es -CONH2 se realiza tratando primero los compuestos de fórmula 8-4 en donde Rc es -CN con un alcóxido adecuado tal como etóxido de potasio, para convertir el grupo ciano a un grupo imidato (reacción de Pinner), seguido por hidrólisis de los grupos éster e imidato con dos equivalentes de una solución acuosa de hidróxido de metal.
ESQUEMA 9
El esquema 9 ilustra una ruta hacia los 2-imidazolcarboxilatos de fórmula 9-3 o 9-5 en donde Re es cloro o bromo, y es H, Li, K, o Na, que se
usan como intermediarios en la síntesis de los compuestos de fórmula I en donde W es imidazol. Primero se preparan los compuestos de fórmula 9-1 mediante la protección de imidazolcarboxilato de etilo, disponible comercialmente, de acuerdo con los métodos indicados en el esquema 8, preferiblemente con un grupo SEM. Los compuestos de fórmula 9-2 se preparan por reacción de los compuestos de fórmula 9-1 con un equivalente de un reactivo de halogenación adecuado, tal como NBS o NCS, en un disolvente adecuado como CH3CN, DCM o DMF, a 25 °C. Los compuestos de fórmula 9-4 se preparan por reacción de los compuestos de fórmula 9-1 con dos equivalentes de un reactivo de halogenación adecuado, tal como NBS o NCS, en un disolvente adecuado como CH3CN o DMF, a temperaturas entre 30 °C y 80 °C. Después se obtienen los imidazoles de fórmula 9-3 y 9-5 de los esteres respectivos por hidrólisis, como se describe en el esquema 8.
ESQUEMA 10
10-1 10-2 10-3
El esquema 10 ilustra un método para la preparación de los imidazoles de fórmula 10-3 en donde Rf es -SCH3, -SOCH3, o -SO2CH3, M es
H, L¡, K, o Na, que se usan como intermediarios en la síntesis de los compuestos de fórmula I en donde W es imidazol. El imidazol 10-1 (WO 199601 1932) se protege de acuerdo con los métodos descritos en el esquema 8, preferiblemente con un grupo protector SEM, para dar los compuestos de fórmula 10-2. La hidrólisis del éster de acuerdo con el procedimiento del esquema 8 da los compuestos de fórmula 10-3 en donde Rf es -SCH3. La oxidación de 2-metiltioimidazoles de fórmula 10-2 con un equivalente de un oxidante adecuado, seguido por hidrólisis de éster de acuerdo con el procedimiento del esquema 8, da los compuestos de fórmula 10-3 en donde Rf es -SOCH3. La oxidación con dos equivalentes de un oxidante adecuado, seguida por hidrólisis del éster de acuerdo con el procedimiento del esquema 8, da los compuestos de fórmula 10-3 en donde Rf es -SO2CH3. El reactivo de oxidación preferido es MCPBA en DCM. En el esquema 1 se dan referencias para la conversión de los sulfuros en sulfóxidos y sulfonas. Los siguientes ejemplos únicamente tienen fines ejemplares y de ningún modo limitan la invención.
EJEMPLO 1 [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(1 -hidroxi-ciclohexiQfenill-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
a) 1 -(2- Trímetilsilanil-etoximetil)- 1 H-imidazol-4-carbonitrilo
M
Un matraz cargado con imidazol-4-carbonitrilo (0.50 g, 5.2 mmol) (Synthesis, 677, 2003), cloruro de 2-(trimet¡ls¡l¡l)etox¡metilo (SEMCI) (0.95 mL, 5.3 mmol), K2C03 (1 .40 g, 10.4 mmol), y acetona (5 mL), se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 mL), se lavó con agua (20 mL), con salmuera (20 mL), y la capa orgánica se secó sobre MgS04. El producto crudo se eluyó de un cartucho SPE de 20-g (de sílice) con EtOAc 30% /hexano, para dar 0.80 g (70%) del compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro de masa (Cl (CH4), m/z): Cale, para CioH 7N3OSi, 224.1 (M+H), encontrado 224.1 .
b) 2-Bromo- 1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1 H-imidazol-4-carbonitrilo
A una solución de 1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo (0.70 g, 3.1 mmol) (preparado en el paso anterior) en CCI4 (10 mL), se le agregó N-bromosuccinimida (NBS) (0.61 g, 3.4 mmol) y azobis(isobutironitrilo) (AIBN) (cat), y la mezcla se calentó a 60 °C durante 4 horas. La reacción se diluyó con EtOAc (30 mL), se lavó con NaHCO3 (2 x 30 mL) y salmuera (30 mL), y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y después se concentró. El compuesto del título se eluyó de un cartucho SPE de 20 g (de sílice) con EtOAc 30% /hexano para dar 0.73 g (77%) de un sólido amarillo. Espectro de masa (Cl (CH4), m/z): Cale, para Ci0H16BrN3OSi, 302.0/304.0 (M+H), encontrado 302.1 /304.1 .
c) Ester etílico del ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazo!-2-carboxí!ico
A una solución de 2-bromo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-
imidazol-4-carbonitrilo (0.55 g, 1.8 mmol) (preparado en el paso anterior) en tetrahidrofurano (THF) (6 mL) a -40 °C, se le agregó gota a gota una solución 2 M de i-PrMgCI en THF (1 mL). La reacción se dejó agitando durante 10 minutos a -40 °C y después se enfrió a -78 °C, y se le agregó cianoformiato de etilo (0.30 g, 3.0 mmol). La reacción se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NH4CI, se diluyó con EtOAc (20 mL), y se lavó con salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y después se concentró. El compuesto del título se eluyó de un cartucho SPE de 20 g (sílice) con EtOAc 30% /hexano, para dar 0.40 g (74%) de un aceite incoloro. Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C13H2iN303S¡, 296.1 (M+H), encontrado 296.1.
d) Sal de 4-Ciano- 1-(2-trimet¡lsilanil-etoximetil)- 1H-imidazol-2-carboxilato de potasio
A una solución del éster etílico del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (0.40 g, 1.3 mmol) (preparado en el paso anterior) en etanol (3 mL), se le agregó una solución 6M de KOH (0.2 mL, 1.2 mmol), y la reacción se agitó 10 minutos; después se concentró para dar 0.40 g (100%) del compuesto del título como un sólido
amarillo. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz) d 7.98 (s, 1 H), 5.92 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). Espectro de masa (ESl-neg, m/z): Cale, para CnH16KN3O3Si, 266.1 (M-K), encontrado 266.0.
e) 4-Bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex- 1 -enil)-fenilamina
Un matraz se cargó con 4-bromo-2-yodo-fenilamina (1.10 g, 3.70 mmol), ácido 4,4-dimetilciclohexen-1-¡lborónico (0.630 g, 4.07 mmol), Pd(PPh3)4 (0.24 g, 5 mol %), Na2CO3 2 M (16 mL), EtOH (16 mL) y tolueno (32 mL), y se calentó a 80 °C durante 6 horas. La reacción se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL); la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice eluyendo con EtOAc 10% /hexano para dar 0.680 g (66%) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C14H 8BrN, 280.1 (M+H), encontrado 280.1.
f) [4-Bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fen¡ll-amicla del ácido 4-ciano- 1-(2-trimetils¡lanil-etoximetil)- 1H-imidazol-2-carboxílico
A una suspensión de 4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenilamina (0.640 g, 2.29 mmol) (preparada en el paso anterior) y la sal de 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio (0.700 g, 2.30 mmol) (preparada en este ejemplo, paso (d)) en DCM (12 mL), se le agregó DIPEA (0.800 mL, 4.60 mmol) y PyBroP (1.29 g, 2.76 mmol), y la mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se diluyó con DCM (50 mL) y se lavó con NaHCO3 (2 x 50 mL), y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El compuesto del título se eluyó de un SPE de 20-g con DCM/hexano 1 :1 para dar 1.04 g (86%) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C25H33BrN402Si, 529.1 (M+H), encontrado 529.1.
g) [4-Bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex- 1 -enil)-fenill-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxíHco
A una solución de [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]- amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2- carboxílico (0.95 g, 1 .80 mmol) (preparada en el paso anterior) en 10 mL de ! DCM, se le agregaron 0.4 mL de EtOH y 10 mL de TFA, y la mezcla se agitó 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se trituró con Et20 para dar 0.68 g (95%) de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 1 .23 (br s, 1 H), 9.52 (br s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.7 Hz, H), 7.72 (s, 1 H), 7.41 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1 H), 7.33 (d, J | = 2.3Hz, 1 H), 5.82 (m, 1 H), 2.28 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1 .08 (s, 6H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para Ci9H19BrN4O, 399.1 (M+H), encontrado 399.0.
| h) í2-(4,4-Dimetil-ciclohex- 1 -enil)-4-( 1 -hidroxi-ciclohexil)- fenill-amida) del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxíHco Una solución de [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]- amida del ácido ciano-1 H-imidazol-2-carboxíl¡co (159 mg, 0.397 mmol,
preparada en el ejemplo 1 , paso (g)) en THF (15 mL), se puso bajo Ar, se enfrió a -78 °C y se trató con i-PrMgCI (199 µ?_, 0.397 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se dejó agitando a esa temperatura durante 10 minutos, se enfrió a -78 °C, se trató con t-Buü (701 ?, 1 .19 mmol), se agitó a esa temperatura durante 10 minutos y después se trató con ciclohexanona (41 1 µ?, 3.97 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó 1 .5 horas, se inactivo con una solución acuosa saturada de NH4CI (20 mL), y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. Por cromatografía en gel de sílice del residuo con EtOAc 25-50% /hexano en una columna Isolute SPE de 20-g, se obtuvieron 75.0 mg (45%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 12.1 1 -1 1 .91 (br s, 1 H), 9.63 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.71 (s, 1 H), 7.43 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.36 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.82-5.75 (m, 1 H), 3.77-3.67 (m, 1 H), 2.62-2.53 (m, 1 H), 2.42-2.24 (m, 4H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1 .96-1 .55 (m, 10H), 1.10 (s, 6H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C25H30NO2, 419.2 (M+H), encontrado 419.1 .
EJEMPLO 2 Acido ^[^(S-ciano-IH-imidazol^-carboniQ-aminol-S-t ^-dimetil- ciclohex-1-enil)-fen¡ll-c/s-4-hidroxi-ciclohexanocarboxílico
a) Ester etílico del ácido 4-[4-[(-ciano- 1H-imidazol-2-carbonil)-aminol-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenill-cis-4-hidroxi carboxílico
A una suspensión de [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-am¡da del ácido 4-ciano-1 /-/-imidazol-2-carboxílico (65 mg, 0.16 mmol) (preparada en el ejemplo 1 , paso (g)) en 5 mL de THF a -40 °C, se le agregó i-PrMgCI (0.20 mL, 0.40 mmol, 2 M en THF), y después la solución se calentó a 0 °C y se agitó durante 10 minutos. Después la solución se enfrió a -78 °C y se le agregó a gotas t-BuLi (0.25 mL, 0.42 mmol, 1.7 M en pentano) durante 2 minutos; inmediatamente después se le agregó éster etílico del ácido 4-oxo-
EJEMPLO 3 r2-[4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(1-hidroxi-ciclopentilHenil1amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1 , paso (h), usando la [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el ejemplo 1 , paso (g)) y ciclopentanona. Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C24H28 42052 (M+H), encontrado 405.1
EJEMPLO 4 r4-(1-Ciano-ciclopropil)-2-f4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenin-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
a) 1-(4-Amino-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo
A una solución de 1 -(4-nitro-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo (500 mg, 2.65 mmol, Journal of the American Chemical Society, 71 , 2031 -5; 1949) en 7 mL de EtOH- 2.5 mL de EtOAc, se le agregaron 350 mg de Pd 5% /C. La mezcla se agitó bajo 1 atm de H2 durante la noche. La reacción se filtró, se concentró al vacío y después se purificó por cromatografía en capa delgada preparativa (CHCI3), para producir el compuesto del título como un aceite (96 mg, 23%). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale. CioHi0N2, 159.0, encontrado
159.2.
b) 1 -[4-Amino-3-(4.4-dimetil-ciclohex- 1 -enil)-fenill-ciclopropanocarbonitrilo
A una solución de 1 -(4-amino-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo (96 mg, 0.60 mmol) en MeCN (3 mL) a 0 °C, se le agregó NBS (108 mg, 0.60
mmol) y la reacción se dejó agitando durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc (25 mL) y después se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (1 x 25 mL). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para dar 1 14 mg (80%) de 1 -(4-amino-3-bromo-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo. El producto crudo se usó sin mayor purificación. El compuesto del título se preparó de 1 -(4-amino-3-bromo-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo (preparado en este paso) y ácido 4,4-dimetilciclohexen-1 -il-borónico, usando las condiciones descritas en el ejemplo 1 , paso (e). 1H RMN (CD3OD; 400 MHz): d 6.95 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.88 (d, 1 H, J - 2.3 Hz,), 6.71 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 5.62 (m, 1 H), 2.52-2.23 (m, 2H), 1 .98-1 .97 (m, 2H), 1 .55-1 .51 (m, 4H), 1 .31 -1 .28 (m, 2H), 1 .01 (s, 6H).
c) ¡4-( 1 -Ciano-ciclopropil)-2-(4,4-dimetil-ciclohex- 1 -enil)-fenill-amida del ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1H-imidazol-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó de 1 -[4-amino-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-ciclopropanocarbonitrilo (preparado en el paso anterior),
usando las condiciones descritas en el ejemplo 1 , paso (f). 1H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.74 (s, 1 H), 8.36 (d, 1 H, J = 9.3 Hz), 7.15 (m, 1 H), 5.93 (s, 2H), 5.76 (m, 1 H), 3.67-3.63 (m, 2H), 2.27-2.25 (m, 2H), 2.10-2.09 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.59 (t, 1 H, J = 6.28 Hz), 1.41 -1.38 (m, 2H), 1.11 (s, 6H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
d) ¡4-( 1 -Ciano-ciclopropil)-2-(4, 4-dimetil-ciclohex- 1 -enil)-fenill-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxíHco El compuesto del título se preparó de [4-(1 -ciano-ciclopropil)-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparado en el paso anterior), usando las condiciones descritas en el ejemplo 1 , paso (g). 1H RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.24 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 7.99 (s, 1 H), 7.24-7.22 (m, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 2.30 (br s, 2H), 2.08 (br s, 2H), 1.69 (br s, 2H), 1.60 (t, 2H, J = 6.01 Hz), 1.47 (br s, 2H), 1.00 (s, 6H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C23H23 50, 386.1 (M+H), encontrado 386.1. Los compuestos de los siguientes ejemplos se produjeron de acuerdo con los procedimientos de los ejemplos anteriores, con los reactivos correspondientes indicados en el cuadro.
EJEMPLO 14 G4-? -Ciano-ciclohexil)-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
1-(4-Nitro-fenil)-c¡clohexanocarbonitrilo
Una suspensión de NaH (71 1 mg, 29.6 mmol) en DMSO (10 mL) y THF (3 mL) se trató lentamente, en porciones, con (4-nitro-fenil)-acetonitrilo (2.00 g, 12.3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 min hasta que terminó el desprendimiento de H2. Lentamente se le agregó a la suspensión una solución de dibromopentano (2.02 mL, 14.8 mmol) en THF (10 mL) durante 10 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente 5 min más, se puso en un baño de aceite a temperatura ambiente, se calentó lentamente a 70 °C y se agitó a 70 °C durante 1 h. La mezcla fría se diluyó con EtOAc (250 mL) y se lavó con agua (3 x 100 mL) y salmuera (2 x 100 mL). La capa acuosa combinada se extrajo con EtOAc (1 x 100 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. Por
cromatografía en gel de sílice del residuo en una columna MegaBond Elut SPE 50-g de Varían con EtOAc 10% /hexano, se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color canela (1.46 g, 51%). H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.26 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 2.21 -2.13 (m, 2H), 1.98-1.74 (m, 8H).
b) 1-(4-Amino-fenH)-ciclohexanocarbonitrilo
Una solución de 1 -(4-nitro-fenil)-ciclohexanocarbonitrilo (0.500 g, 2.17 mmol, preparado en el paso anterior) en EtOH (6 mL) y agua (6 mL), se trató con NH4CI (1.16 g, 21.7 mmol) y Fe en polvo (606 mg, 10.9 mmol), y se calentó a 50 °C durante 2 h. La mezcla fría se filtró a través de Celite y la torta del filtro se lavó con MeOH. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se dividió entre agua (50 mL) y EtOAc (75 mL), y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para producir el compuesto del título como un aceite anaranjado (488 mg, 100%). El compuesto se usó en el siguiente paso sin purificación. Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para Ci3H 6N2, 201.1 (M+H), encontrado 20 .3.
1-(4-Amino-3-bromo-fenil)-ciclohexanocarbonitrilo
El compuesto del título se preparó de 1 -(4-amino-fenil)-ciclohexanocarbonitrilo (preparado en el paso anterior) por bromación con NBS, de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 4, paso (b), reemplazando CH3CN con CH2CI2. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 7.49 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.23 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.76 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 2.16-2.08 (m, 2H), 1.90-1.73 (m, 8H).
d) 1 -[4-Amino-3-(4, 4-dimetil-ciclohex- 1 -enil)-fenill-ciclohexanocarbonitrilo
Una solución de 1 -(4-amino-3-bromo-fenil)-ciclohexano-carbonitrilo (136 mg, 0.487 mmol, preparado en el paso anterior) en DMF (10 ml_), se trató con ácido 4,4-dimetil-ciclohex-1 -enilborónico (90.0 mg, 0.585
mmol) y Na2CO30 -95 ml_, 3.90 mmol, 2 M ac). La mezcla se desgasificó por sonicación, se puso bajo Ar, se trató con Pd(dppf)CI2 (35.6 mg, 0.0487 mmol), y se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla fría se dividió entre EtOAc (50 ml_) y agua (50 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. Por cromatografía del residuo en gel de sílice en una columna Isolute SPE 20-g con EtOAc 10-15% /hexano, se obtuvo el compuesto del título como un sólido vidrioso incoloro (45.9 mg, 30%). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C21 H28N2, 309.2 ( +H), encontrado 309.2.
e) ¡4-( 1 -Ciano-ciclohex¡l)-2-(4, 4-dimetil-ciclohex- 1 -enil)-fenill-amida del ácido 4-ciano- 1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1H-imidazol-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó de 1 -[4-amino-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-ciclohexanocarbonitrilo (preparado en el paso anterior) y la sal de 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de
potasio (preparada en el ejemplo 1 , paso (d)), de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , paso (f). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C32H43N502Si, 558.3 (M+H), encontrado 557.8.
f) [4-( 1 -Ciano-ciclohexil)-2-(4,4-dimetil-ciclohex- 1 -enil)-fenilh amida del ácido 4-ciano- 1H-imidazol-2-carboxílico Una solución de [4-(1 -ciano-ciclohexil)-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (66.0 mg, 0.1 18 mmol, preparada en el paso anterior) en CH2CI2 (6 mL), se trató con EtOH (3 gotas) y TFA (0.8 mL) a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó al vacío. La purificación del residuo por RP-HPLC (C18) con CH3CN 20-80% en TFA 0.1 % /H2O durante 25 min, produjo el compuesto del título como un sólido blanco (25.7 mg, 43 %). 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.20 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.93 (s,
1 H), 7.37 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.26 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.73-5.67 (m, 1 H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.08-1 .98 (m, 4H), 1 .88-1 .68 (m, 6H), 1 .58-1 .50 (m, 2H), 1 .02 (s, 6H). Espectro de masa (ES!, m/z): Cale, para C26H29N5O, 428.2 (M+H), encontrado 428.2.
EJEMPLO 15 Acido l-f^^-ciano-I H-imidazol^-carboniQ-aminol-S^^-dimetil- ciclohex-1-enil)-fenill-ciclopentanocarboxíl¡co
a) 1-(4-Nitro-fenil)-ciclopentanocarbonitrilo
El compuesto del título se prepara de 4-(nitro-fenil)-acetonitrilo y 1 ,4-dibromo-butano de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 14, paso (a).
b) Acido 1 -(4-nitro-fenil)-ciclopentanocarboxíl¡co
Una solución de 1-(4-nitro-fenil)-ciclopentanocarbonitrilo (preparado en el paso anterior) y H2SO4 conc. se calienta a 100 °C durante 2 h. La mezcla se vacía en agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca (MgS04) y se concentra al vacío. El residuo se purifica por
cromatografía en gel de sílice con el disolvente adecuado para producir el compuesto del título.
c) Ester ter-butílico del ácido 1-(4-nitro-feniD- ciclopentanocarboxílico
Una solución del ácido 1 -(4-nitro-fenil)-ciclopentanocarboxílico ! (preparado en el paso anterior) en THF a -78 °C, en un recipiente a presión, se trata con 2 gotas de ácido sulfúrico concentrado, y en la mezcla se condensa gas isobutileno. La mezcla se agita 24 h a temperatura ambiente, se enfría a -78 °C y se inactiva con solución acuosa saturada de NaHC03. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se extrae con EtOAc. La capa l orgánica se seca (MgSO4) y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice con un disolvente adecuado para producir el compuesto del título.
d) Acido 1 -f4-f(4-ciano- 1 H-imidazol-2-carbonii)-amino]-3-(4,4- dimetil-ciclohex- 1-enil)-fenill-ciclopentano El compuesto del título se prepara del éster ter-butílico del ácido 1 -(4-nitro-fenil)-ciclopentanocarboxílico (preparado en el paso anterior), de acuerdo con los procedimientos del ejemplo 4, paso (a), y el ejemplo 1 , pasos
(e)-(g). Los compuestos de los siguientes ejemplos se producen de acuerdo con los procedimientos anteriores, con los reactivos correspondientes indicados en el cuadro.
EJEMPLO 18 Acido 4-f4-f(5-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-aminol-3-(4,4-dimetil- ciclohex-1-enil)-fen¡n-ciclohexanocarboxílico
a) Ester metílico del ácido 4-[4-[(4-ciano- 1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-(4, 4-dimetil-ciclohex- 1 -enil)-fenH]-c¡clohexanocarboxíHco
El compuesto del título se prepara por desoxigenación del éster metílico del ácido 4-[4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-cis-4-hidroxi-ciclohexanocarboxílico (preparado del éster metílico del ácido 4-oxo-ciclohexanocarboxílico usando el procedimiento del ejemplo 2, paso (a)), de acuerdo con el procedimiento de Dolan, S. y otros, J. Chem., Soc, Chem. Commun., 1588-9 (1985).
b) Clorhidrato de [2-(4A-dimetil-ciclohex- 1-enil)-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenill-amida del ácido 5-ciano- 1H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se prepara del éster metílico del ácido 4-[4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-ciclohexanocarboxílico (preparado en el paso anterior), de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2, paso (b).
EJEMPLO 19 r2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(1-hidro amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
El compuesto del título se prepara de 4,4-dimetoxiciclohexanona ( Tetrahedron Lett, 1 107-8 (1975) e ibídem, 31 , 3237-40 (1990)), usando el procedimiento del ejemplo 1 , paso (h).
EJEMPLO 20 r4-(4,4-Dimetoxi-ciclohexil)-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enM)-fenin-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
El compuesto del título se prepara de la [2-(4,4-dimet¡l-c¡clohex-1 -enil)-4-(1 -hidroxi-4,4-dimetoxi-ciclohexil)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el ejemplo 19), usando el procedimiento del ejemplo 18, paso (a).
EJEMPLO 21 r2-(4,4-Dimet¡l-ciclohex-1-enil -(1-hidrox¡-4-oxo-ciclohexil)-fen¡n-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
El compuesto del título se prepara de la [2-(4,4-d¡metil-ciclohex-1 -enil)-4-(1 -hidroxi-4,4-dimetoxi-ciclohexil)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-1 H-
imidazol-2-carboxíl¡co (preparada en el ejemplo 19), por tratamiento con LiBF4 en CH3CN húmedo, usando el procedimiento de Lipshutz, B. y Harvey, D., Synth. Commun., 12, 267 (1982).
EJEMPLO 22 [4-(4-Dimet¡lamino-1-hidroxi-ciclohexil)-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)- fenill-amida del ácido 5-ciano- H-im»dazol-2-carboxíl»co
El compuesto del título se prepara de la [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(1 -hidroxi-4-oxo-ciclohexil)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el ejemplo 21 ) y dimetilamina (solución en THF), usando NaBH(OAc)3, de acuerdo con el procedimiento de la literatura (J. Org. Chem., 61 , 3849-62 (1996)).
EJEMPLO 23 r2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(4-oxo-ciclohexil)-fenill-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
4-(4-Nitro-fenil)-ciclohexanona
H2SO4 concentrado (20 mL) se enfrió a 0 °C y se trató con 4-fenil-ciclohexanona (4.22 g, 24.2 mmol), y se le agregó a gotas ácido nítrico fumante (1.6 mL) muy cuidadosamente, manteniendo la temperatura de la mezcla por abajo de 20 °C. Después de terminar la adición del ácido nítrico, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se dejó agitando 5 h. La mezcla se vació sobre hielo (200 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró ai vacío. Por cromatografía en gel de sílice con EtOAc 10% /hexano en una columna Isolute SPE 70-g (sistema FlashMaster), se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo tenue (0.512 g, 10%). 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.20 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.42 (d,
2H, J = 8.8 Hz), 3.16 (tt, 1 H, J = 12.0, 4.0 Hz), 2.58-2.51 (m, 4H), 2.31 -2.21 (m, 2H), 2.05-1 .91 (m, 2H).
b) 4-(4-Amino-fenil)-c¡clohexanona
Una solución de 4-(4-nitro-fenil)-ciclohexanona (0.512 g, 2.34 mmol, preparada en el paso anterior) en EtOH (50 mL), se hidrogenó bajo las siguientes condiciones en un aparato de cubo de H equipado con un cartucho CatCart™ Pd 5% IC de 30 mm: 40 °C, 40 bar H2, vel. de flujo 1 mL/min. El disolvente se evaporó al vacío. Por cromatografía en gel de sílice del residuo con EtOAc 25% /hexano en una columna Isolute SPE 20-g (sistema FlashMaster), se obtuvo el compuesto del título como un sólido vidrioso incoloro (0.140 g, 32%). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C12H15NO, 190.1 (M+H), encontrado 190.2.
c) 4-{4-Amino-3-bromo-fenil)-ciclohexanona
El compuesto del título se prepara de la 4-(4-amino-fenil)-ciclohexanona (preparada en el paso anterior) por bromación con NBS, de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 4, paso (b), reemplazando CH3CN con CH2CI2. Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C12H14NOBr, 268.0/270.0 (M+H), encontrado 268.3/270.2.
d) 4-[4-Amino-3-(4,4-dimetil-ciclohex- 1 -enil)-fenilh ciclohexanona
El compuesto del título se prepara de la 4-(4-amino-3-bromo-fenil)-ciclohexanona (preparada en el paso anterior), de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , paso (e). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C20H27NO, 298.2 (M+H), encontrado 298.2.
e) f2-(4A-Dimetil-ciclohex- 1-enil)-4-(4-oxo-ciclohexil)-fenilh amida del ácido 4-ciano- 1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1H-imtá^ carboxílico
El compuesto del título se prepara de 4-[4-amino-3-(4,4-dimetil-c¡clohex-1 -enil)-fen¡l]-ciclohexanona (preparada en el paso anterior) y la sal de 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio (preparada en el ejemplo 1 , paso (d)), de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , paso (f). Espectro de masa (APCI, m/z): Cale, para C31 H42N4O3SÍ, 547.3 (M+H), encontrado 547.0.
f) f2-(4,4-Dimetil-ciclohex- 1 -enil)-4-(4-oxo-ciclohexil)-fenill-amida del ácido 4-ciano- 1H-imidazo¡-2-carboxíHco El compuesto del título se preparó de la [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(4-oxo-ciclohexil)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el paso anterior), de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , paso (g).
1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.59 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.72 (s, 1 H), 7.20 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.08 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.81 -5.75 (m, 1 H), 3.04 (tt, 1 H, J = 1 1 .6 Hz, 4.0 Hz), 2.56-2.48 (m, 4H), 2.33-2.19 (m, 4H), 2.14-2.08 (m, 2H), 2.04-1 .91 (2H), 1 .62-1 .55 (m, 2H), 1 .1 1 (s, 6H). Espectro de masa (APCI, m/z): Cale, para C31 H42N403, 417.2 (M+H), encontrado 417.2.
EJEMPLO 24 f4-(4-Dietilamino-ciclohexiQ-2-(4.4-dimetil-ciclohex-1-eni>Henin-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
El compuesto del título se prepara de la [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(4-oxo-ciclohexil)-fenil]-amida del ácido 45-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el ejemplo 23) y dietilamina, usando NaBH(OAc)3, de acuerdo con el procedimiento de la literatura (J. Org. Chem., 61 , 3849-62 (1996)). Los compuestos de los siguientes ejemplos se produjeron de acuerdo con los procedimientos de los ejemplos anteriores, con los reactivos
correspondientes indicados en el cuadro.
Ej- Nombre Estructura ProceReactivos o. dimiento 31 {2-(4,4-Dimetil- Ej. 24 ciclohex-1-enil)-4-[4- (2-etoxi-etilamino)- (Pfaltz y Bauer c¡clohexil]-fenil}-amida Chemicals, Inc.) del ácido 4-ciano-1 H- NC í J imidazol-2-carboxílico
HN^ ^\ 32 [4-{4-[bis-(2-Hidroxi- H 0 Ej. 24 OH µ OH etil)-amino]-ciclohexil}- 2-(4,4-dimetil-ciclohex- 1-enil)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H- NC imidazol-2-carboxílico M
HO^^ ^ ?? 33 {2-(4,4-Dimetil- Ej. 24 H2 ^ /\ S02Me ciclohex-1-enil)-4-[4- (2-metanosulfonil- (Apollo etilamino)-ciclohexil]- Scientific, Inc.) fenil}-amida del ácido NC [IrI rf 4-ciano-1 H-imidazol-2- carboxílico
S02Me 34 [4-[4- Ej. 24 0 (Dimetilcarbamoilmetil- amino)-ciclohexil]-2- (4,4-dimetil-ciclohex-1- I (WO enil)-fenil]-amida del NC í J 2001025234 A1 ) ácido 4-ciano-1 H- imidazol-2-carboxílico
I
EJEMPLO 35 (2-(4l4-Dimetil-ciclohex-1 -eniD-6-G? -(4-etil-piperazin-1 -il)-ciclopentin- pir¡din-3-il)-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
6-Bromo-2-yodo-piridin-3-ilamina
A una solución agitada de 6-bromo-piridin-3-ilamina (10.2 g, 0.0580 mol) y Ag2SO4 (18.1 g, 0.0580 mol) en EtOH (150 mL), se le agregó l2 (7.59 g, 0.0580 mol), y la reacción se dejó agitando durante la noche. En ese momento se le agregó hexano (200 mL) y la mezcla resultante se filtró a través de Celite. El disolvente se removió al vacío, se disolvió en CHCI3 (200 mL), se lavó con una solución acuosa saturada de Na2S2O3 (100 mL) y agua (1 x 100 mL), y se secó (Na2S04). El disolvente se concentró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc caliente (100 mL), se filtró y se trató con hexano (100 mL). La filtración dio 11.2 g (65%) de 6-bromo-2-yodo-piridin-3-ilamina como un material cristalino blanco. 1H- RMN (CDCI3; 400 MHz): d 7.10 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.74 (d,
1 H, J = 8.2 Hz), 4.06 (br s, 2H).
b) 6-Bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex- 1 -enil)-piridin-3-ilamina
Una solución de 6-bromo-2-yodo-piridin-3-ilamina (preparada en el paso anterior, 1.00 g, 3.35 mmol) en tolueno (27 mL) y EtOH (13.5 mL), se trató con Na2CO3 acuoso 2.0 M (13.4 mL, 26.8 mmol) y ácido 4,4-dimetil-ciclohex-1 -enilborónico (567 mg, 3.68 mmol). La mezcla se desgasificó por sonicación, se puso bajo Ar, se trató con Pd(PPh3)4 (271 mg, 0.234 mmol), y se calentó a 80 °C durante 5 h. La mezcla fría se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con agua (2 x 50 mL). La capa acuosa combinada se extrajo con EtOAc (1 x 100 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. Por cromatografía en gel de sílice del residuo en una columna MegaBond Elut 50-g de Vanan con EtOAc 10% /hexano, se obtuvieron 668 mg (71%) de 6-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-piridin-3-ilamina como un sólido de color canela. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 7.06 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.85 (d,
1 H, J = 8.3 Hz), 5.95 (m, 1 H), 3.86 (br s, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.51 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 0.99 (s, 6H).
c) [6-Bromo-2-(4, 4-dimetil-ciclohex- 1 -enil)-piridin-3-il]-amida del ácido 4-c¡ano- 1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1 H-imidazol-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó de 6-bromo-2-(4,4-dimetil-c¡clohex-1 -en¡l)-p¡ridin-3-ilamina (preparada en el paso anterior, 60 mg, 0.21 mmol), 4-ciano-1 -(2-trimet¡lsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio (preparado en el ejemplo 1 , paso (d), 91.0 mg, 0.290 mmol), PyBroP (157 mg, 0.330 mmol) y DIEA (91.0 µ?_, 0.520 mmol), de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , paso (f) (84 mg, 78%). H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.91 (s, 1 H), 8.64 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.79 (s, 1 H), 7.38 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.00 (m, 1 H), 5.92 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.62 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.12 (s, 6H), 0.98 (m, 2H).
d) [6-Bromo-2-(4, 4-dimetil-ciclohex- 1 -enil)-piridin-3-ill-amida del ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
l título se preparó de la [6-bromo-2-(4,4-dimetil- da del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil- xílico (preparado en el paso anterior), de el ejemplo 1 , paso (g). ; 400 MHz): d 8.53 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.03 (s, 6.04-5.99 (m, 1 H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.1 3-2.08 ), 1 .09 (s, 6H). a (ESI, m/z): Cale, para Ci8H18BrN50, 400.1
et¡l-ciclohex- 1 -enil)-6-(1 -hidroxi-ciclopentil)- iano-1H-imidazol-2-carboxíHco
l título se prepara de la [6-bromo-2-(4,4-dimetil- ida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico erior), y ciclopentanona, de acuerdo con el aso (h).
f) {2-(4,4-Dimetil-ciclohex- 1 -enil)-4-f 1 -(4-etil-piperazin- 1 -il)-ciclopentill-fenili-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se prepara de la [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -en¡l)-6-(1 -hidroxi-c¡clopentil)-p¡r¡d¡n-3-¡l]-am¡da del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el paso anterior), N-etilpiperazina, y cloruro de tionilo en disolvente DCM, de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 43.
EJEMPLO 36 (2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -eniQ-6-G? -(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-ciclopentin- piridin-3-il)-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
El compuesto del título se prepara usando la [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(1 -hidroxi-ciclopentil)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el ejemplo 3) y 2-pirrolidin-1 -il-etanol, de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 43, pero reemplazando el SOCI2 con 10 equivalentes de ácido trifluoroacético, y calentando en un tubo sellado a 50 °C durante 8 h. El compuesto del siguiente ejemplo se produjo de acuerdo con
los procedimientos de los ejemplos anteriores, con los reactivos correspondientes indicados en el cuadro.
Los compuestos de los siguientes ejemplos se produjeron de acuerdo con los procedimientos de los ejemplos anteriores, con los reactivos correspondientes indicados en el cuadro.
¡ EJEMPLO 43
{2-(414-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-f1-(2-metoxi-et¡lamino)-ciclohexil1-fe
amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
A una suspensión de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(1 -hidroxi- | ciclohexil)-fenil]-amida de 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el ejemplo 1 , 42.0 mg, 0.100 mmol) en 1.5 ml_ de DCM a -15 °C, se le agregó
SOCI2 (22.0 pL, 0.300 mmol) bajo Ar. Después de agitar a temperatura
ambiente durante 1 h, la mezcla se enfrió a -15 °C. Entonces se le agregó 2-I metoxietilamina (70.0 µ?_, 0.800 mmol), y la mezcla resultante se agitó a
! temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 mL) y
se lavó con H20 (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL). Después de secar sobre i ¡ Na2SO4 y concentrar al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en gel i de sílice (MeOH 1 -5% /DCM), para producir el compuesto del título como un
sólido blanco (2 .7 mg, 46%).
¡ 1H-RMN (CDCI3/CD3OD 1 :1 ; 400 MHz): d 8.40 (d, 1 H, J = 8.6
¡ Hz), 7.79 (s, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.32 (br s, 1 H), 5.81 (m, 1 H), 3.48 (t, 2H, J =
5.1 Hz), 3.27 (s, 3H), 2.60 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.28-2.35 (m, 2H), 2.09-2.15 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.61 (t, 2H, J = i
6.3 Hz), 1.34-1.60 (m, 4H), 1.12 (s, 6H). Espectro de masa (APCI-neg, m/z): Cale, para C28H37N5O2, 474.3 (M-H), encontrado 474.5.
EJEMPLOS 44 y 45 f2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(cis-1-hidroxi-cis-4-moiiolin-4-il- ciclohexiQ-fenill-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (44) y f2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(cis-1-hidroxi-trans-4-morfolin-4-il- ciclohexil)-fenill-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (45)
Una solución de 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona (5.00 g, 32.0 mmol) en CH2CI2 (100 mL), se trató con morfolina (2.79 ml_, 32.0 mmol),
NaBH(OAc)3 (9.50 g, 44.8 mmol), y ácido acético (1.84 mL, 32.0 mmol) a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se inactivo con NaOH (75 mL, 2N ac.) y se extrajo con éter (3 x 150 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua (1 x 100 mL) y salmuera (1 x 100 mL), se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío hasta aproximadamente 100 mL de volumen. Se le agregó a gotas y con agitación HCI (9 mL, 4N en dioxano). El precipitado resultante se filtró, se enjuagó con éter y se secó al aire, para producir el compuesto del título como un sólido blanco (6.79 g, 80%). 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 4.13-4.05 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.32-3.17 (m, 3H), 2.23-2.14 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 4H), 1.72-1.61 (m, 2H).
b) 4-Morfolin-4-il-ciclohexanona
Una suspensión de clorhidrato de 4-(1 ,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-morfolina (6.79 g, 25.7 mmol, preparada en el paso anterior) en THF (100 mL), se trató con HCI (38.6 mL, 77.2 mmol, 2M ac.) y se calentó a 80 °C durante 4 h. La mezcla fría se trató con una solución acuosa saturada de NaHCO3 hasta pH 7 y se extrajo con éter (3 x 250 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (2.22 g, 47%).
1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 3.78-3.72 (m, 4H), 2.60-2.55 (m,
4H), 2.36-2.25 (m, 2H), 2.09-1 .99 (m, 2H), 1 .93-1.82 (m, 2H).
c) [2-(4,4-Dimetil-ciclohex- 1 -enil)-4-(cis- 1 -hidroxi-cis-4- Í morfolin-4-il-ciclohexH)-fenill-amida del ácido 4-ciano- 1H-imidazol-2-carboxíHco
Í (44) y [2-(4,4-D¡metil-ciclohex- 1 -enil)-4-(cis- 1 -hidroxi-trans-4-morfolin-4-il- \ cicIohexiQ-fenill-amida del ácido 4-ciano- 1H-imidazol-2-carboxíHco (45)
i Los compuestos del título se prepararon de la [4-bromo-2-(4,4- I dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
j (preparada en el ejemplo 1 , paso (g)) y 4-morfolin-4-il-ciclohexanona
(preparada en el paso anterior), de acuerdo con el procedimiento que se
¡ describe en el ejemplo 22.
44: 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.12 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.93
! (s, 1 H), 7.39 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.34 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.73 (m, 1 H),
; 3.72-3.74 (m, 4H), 2.69 (m, 4H), 2.43 (t, 1 H, J = 6.4 Hz), 2.26-2.34 (m, 2H),
I ; 2.07 (m, 2H), 1 .77-1 .92 (m, 8H), 1 .59 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1 .07 (s, 6H).
í Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C29H37N5O3, 504.3 i (M+H), encontrado 504.2.
! 45: H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.20 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.97
(s, 1 H), 7.45 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.36 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.74 (m, 1 H), i ' 3.69 (m, 4H), 2.54 (m, 4H), 2.36-2.45 (m, 2H), 2.28-2.36 (m, 3H), 2.08 (m, 2H),
¡ 1 .92-2.02 (m, 2H), 1 .48-1 .69 (m, 6H), 1 .09 (s, 6H).
Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C29H37N5O3, 504.3
(M+H), encontrado 504.3.
j V. Resultados
Inmunoensavo de competencia de polarización de fluoroescencia j Se usó un inmunoensayo de competencia de polarización de
fluoroescencia por autofosforilacion para determinar la potencia de la inibición
de c-fms exhibida por compuestos seleccionados de fórmula I. La prueba se i i desarrolló en microplacas negras de 96 pocilios (LJL BioSystems). El
I amortiguador de prueba usado fue 100 mM de ácido 4-(2-hidroxietil)piperazin- j 1 -etanosulfónico (HEPES), pH 7.5, 1 mM de 1 ,4-ditio-DL-treitol (DTT), 0.01 % i ! (v/v) de Tween-20. Los compuestos se diluyeron justo antes de la prueba en amortiguador de prueba que contenía 4 % de sulfóxido de dimetilo (DMSO). A
¡ cada pocilio se le agregaron 5 pL del compuesto, seguido por la adición de 3
pL de una mezcla que contenía 33 nM de c-fms (Johnson & Johnson PRD) y
: 16.7 mM de MgCI2 (Sigma) en amortiguador de prueba. La reacción de cinasa
; se inició agregando 2 pL de ATP 5 mM (Sigma) en amortiguador de prueba.
Las concentraciones finales en la prueba fueron 10 nM de c-fms, 1 mM de
J ATP, 5 mM de MgCI2, 2% de DMSO. Se corrieron reacciones de control en
cada placa: en pocilios de control positivos y negativos, el amortiguador de
; prueba (hecho al 4 % en DMSO) sustituyó al compuesto; además, los pocilios
[ de control positivo recibieron 1 .2 pL de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 50 mM. I j Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 45
I
minutos. Al final de la incubación, la reacción se inactivo con 1.2 µ?_ de EDTA
50 mM (el EDTA no se agregó a los pocilios de control positivo en este punto;
véase más arriba). Después de una incubación de 5 minutos, cada pocilio
recibió 10 µ?. de una mezcla 1 :1 :3 de anticuerpo anti-fosfotirosina 10X,
rastreador PTK verde 10X (agitado por vórtice), amortiguador de dilución de
FP, respectivamente (todos de PanVera, cat. # P2837). La placa se cubrió, se
incubó 30 minutos a temperatura ambiente, y la polarización de fluorescencia
se leyó en el instrumento Analyst. Los parámetros del instrumento fueron:
1 filtro de excitación a 485 nm; filtro de emisión a 530 nm; altura Z: la mitad del
I 1 pocilio; factor G: 0.93. Bajo estas condiciones, los valores de polarización de fluorescencia para los controles positivos y negativos fueron de
\ aproximadamente 300 y 150, respectivamente, y se usaron para definir el
! 100% y 0% de inhibición de la reacción de c-fms. Los valores de Cl50 reportados son los promedios de tres mediciones independientes.
: i j Prueba de macrófaqos derivados de médula ósea de ratón
estimulados por CSF-1
i Se derivaron macrófagos cultivando en placas bacteriológicas
: médula ósea de ratón en MEM alfa suplementario con 10% de FCS y 50 ng/ml
de CSF-1 recombinante de ratón. El sexto día los macrófagos se separaron
de las placas, se lavaron y se resuspendieron a 0.05 millones de células/ml en
MEM alfa que contenía 10% de FCS. Se distribuyeron 100 microlitros de la
suspensión celular por pocilio en placas de cultivo de 96 pocilios.
Posteriormente los pocilios se suplementaron con la adición de 50 µ? de medio
que contenía 15 ng/ml de CSF-1 , 3 uM de indometacina, y 3X de una serie de
diluciones de compuestos de prueba. Las células se cultivaron 30 horas a 37
°C y 5% de CO=. Durante las seis horas finales, los cultivos se suplementaron
5 con 30 microlitros más de medio que contenía una dilución 1 :500 de
i bromodesoxiuridina (BrDU). Al final del período de cultivo, las placas se
! centrifugaron a 1000 RPM durante 1 minuto; con una pipeta, se retiraron 130
microlitros de medio y se reemplazaron con 150 microlitros de solución
fijadora durante 1 hora a temperatura ambiente. Posteriormente el fijador se
desvanece de las placas y estas se dejan secar al aire. La incorporación de
BrDU en las células secas fijadas se cuantifica usando una prueba ELISA
específica.
El cuadro 2 enlista los resultados de la prueba de compuestos
representativos de la invención.
¿ i CUADRO 2
Ejemplo # Cl50 en la prueba de Cl50 en la prueba de péptido Pi, 1 nM de c-fms proliferación de BMDM (µ?) estimulada por mCSF (µ?) 1 0.0059 0.0720 2 0.00065 0.087 3 0.0023 0.01 17 4 0.0095 0.099 14 0.02 0.15 27 0.0019 0.016 28 0.00099 0.0102 43 0.0029 0.1 1 1 44 0.00072 0.0028 45 0.0034 0.0085
Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención con ejemplos provistos con fines ilustrativos, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones o modificaciones usuales que están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes. Todas las publicaciones descritas en la especificación anterior se incorporan así como referencia en su totalidad.
Claims (21)
1.- Los compuestos novedosos de fórmula y los solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: W es: en donde cada R4 es, independientemente, H, F, Cl, Br, I, OH, I OCH3, OCH2CH3, S-alquilo de C,.4, SO-alquilo de C1-4, SO2-alquilo de d.4, i alquilo de C1.3, -CO2Rd, CONReRf, C=CR9, o CN; en donde Rd es H, o -alquilo j de Ci-3; Re es H, o -alquilo de C1.3; Rf es H, o -alquilo de Ci-3; y R9 es H, -i j CH2OH, o -CH2CH2OH; R es cicloalquilo, cicloalquenilo espiro-sustituido, heterociclilo, piperidinilo espiro-sustituido, tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, ¡ fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo, o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o dos de los siguientes: cloro, flúor, hidroxi, alquilo de Ci-3 y alquilo de Ci-4; Z es H, F, o CH3; J es CH, o N; X es: Rz es H o -alquilo de d.4) en donde los dos Rz pueden tener una estereoquímica syn o anti; alternativamente dos Rz en una relación syn se pueden tomar juntos para formar -(CH2)n-, en donde n es 2 o 3; R3 es H, alquilo de Ci-4, CH2CH2NH2) CH2CH2ORa, -COCH3, CONH2, o CO2Ra; R9 es H, alquilo de d.4l ORa, -NA1A2, NA1-SO2-alquilo de Ci-4, NA1-CO-alquilo de d.4, -NHCH2CH2OCH2CH3, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2SO2CH3, -NHCH2CON(CH3)2, o R3 y R9 se pueden tomar juntos para formar oxo, -OCH2CH2O-, u -OCH2C(Ra)2CH2O-; R10 es H, -alquilo de d-4, -ORa, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COOR3, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONA1A2, -CH2ORa, -O-alquilo de d.4-ORa, -NHCH2CH2C02Ra, -NHCH2CH2ORa, -NRaCH2CH2NA1A2, -O-alquilo de d.4-NA1A2, -OCH2CO2Ra, -CH2CO2Ra, -CH2CH2SO2-alquilo de C1-4, -SO2CH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SCH2CH2NA1A2, -NHSO2CH2CH2NA A2, fenilo, imidazolilo, tiazolilo, 4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-onilo, 4H-pirrolo[2,3-b]pirazinilo, piridinilo, [1 ,3,4]- oxadiazolilo, 4H-[1 ,2,4]triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, [1 ,3,5]triazinilo y [1 ,3,4]tiadiazolilo; A1 es H, -alquilo de d.4) o CH2CH2ORa; A2 es H, -alquilo de Ci-4, COR3, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa, -CH2CH2S-alquilo de d.4, - CH2CH2SO-alquilo de Ci-4, o -CH2CH2SO2-alquilo de Ci- -; alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo en donde Ra es H o alquilo de Ci-4; Raa es H o alquilo de Ci-4; y RÜD es H, -alquilo de C1 -4, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(0)-alquilo de Ci- , o -CH2C(O)-alquilo de C,.4.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es: R2 es: Z es H; X es: en donde R 0 es H, -C02H, -CN, -OH, -CH2NH2) -NA A2, -OCH2CH2NA1A2, o -NRaCH2CH2NA1A2; A1 es H, o -CH3; A2 es H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, o -CH3; alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: Ra es H, o -alquilo de C1-4; Raa es H, o -alquilo de Cv4; Rbb es H, ! -alquilo de Ci-4, -CH2CO2H o -COCH3; Rz es H, -CH3) o se pueden tomar juntos como -CH2CH2-; R3 es H, -COCH3) -CH3, -C02CH3, -CONH2, o -C02H; y R9 es H, -OH, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, morfolinilo, N-metil-piperazinilo, N-etil- piperazinilo, -NHCH2CH2OCH2CH3l -N(CH2CH2OH)2, -N(CH3)CH2CH2OCH3, - NHCH2CH2SO2CH3> -NHCH2CON(CH3)2, o R9 se puede tomar junto con R3 ¡ para formar oxo, o -OCH2CH2O-.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque W es R2 es: X es: ! en donde R10 es H, -C02H, -CN, -OH, -CH2NH2, -NA1A2, - OCH2CH2NA1A2, o -NRaCH2CH2NA A2; A1 es H, o -CH3; A2 es H, - CH2CH2OCH3l -COCH3, o -CH3; alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíciico seleccionado de los siguientes: ¡ Rbb es H, -alquilo de Ci-4, -CH2CO2H o -COCH3; Rz es H, -CH3, o l ; se pueden tomar juntos como -CH2CH2-; R3 es H, -COCH3> -CH3, -C02CH3, - CONH2) o -CO2H; y R9 es H, -OH, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, morfolinilo, N-metil-| piperazinilo, N-etil-piperazinilo, -NHCH2CH2OCH2CH3, -N(CH2CH2OH)2, - : N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2SO2CH3, -NHCH2CON(CH3)2, o R9 se puede tomar junto con R3 para formar oxo, o -OCH2CH2O-. 1
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, j caracterizado además porque W es: R2 es: X es: en donde R10 es H, -CO2H, -CN, -OH, -CH2NH2, -NA1A2, -OCH2CH2NA1A2, o -NRaCH2CH2NA A2; A1 es H, o -CH3; A2 es H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, o -CH3; alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: Rbb es H, -alquilo de Ci.4) -CH2CO2H o -COCH3; Rz es H, -CH3l o se pueden tomar juntos como -CH2CH2-; R3 es H, -COCH3, -CH3, -C02CH3, -CONH2, o -CO2H; y R9 es H, -OH, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, morfolinilo, N-metil- piperazinilo, N-etil-piperazinilo, -NHCH2CH2OCH2CH3, -N(CH2CH2OH)2, - ¡ N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2SO2CH3, -NHCH2CON(CH3)2, o R9 se puede tomar junto con R3 para formar oxo, o -OCH2CH2O-.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque W es:
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en:
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, I I y los solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
¡ 8.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto j | de conformidad con la reivindicación 1 , y un vehículo farmacéuticamente I ¡ aceptable.
9.- Una forma de dosis farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y de aproximadamente 0.5 mg a > aproximadamente 10 g de por lo menos un compuesto de conformidad con la l ! reivindicación 1.
¡ 10.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 9, : caracterizada además porque está adaptada para su administración parenteral u oral.
1 1.- Un método para inhibir la actividad de tirosina cinasa de proteína, que comprende poner en contacto la cinasa con una cantidad I inhibitoria efectiva de por lo menos un compuesto de conformidad con la i reivindicación 1.
12. - El método de conformidad con la reivindicación 1 1 ,
I caracterizado además porque la tirosina cinasa de proteína es la c-fms. I 13. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratamiento de inflamación en un mamífero.
14. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratamiento de cáncer en un i ! mamífero.
15. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , ; en la fabricación de un medicamento útil para tratamiento de enfermedad I cardiovascular en un mamífero.
16. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratamiento de enfermedades con un componente inflamatorio, que incluyen glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino, falla de prótesis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, fibrosis pulmonar idiopática, asma, pancreatitis, infección de VIH, soriasis, diabetes, angiogénesis relacionada con tumor, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, restenosis, esquizofrenia o clemencia de Alzheimer en un mamífero.
17. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratamiento de dolor, que incluye el dolor esquelético causado por metástasis de tumor u osteoartritis, o el dolor visceral, inflamatorio y neurogénico en un mamífero.
18. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratamiento de la osteoporosis, ? i la enfermedad de Paget y otras enfermedades en donde la resorción de hueso i i \ interviene en la morbilidad, que incluyen artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, osteoartritis, falla de prótesis, sarcoma osteolítico, mieloma y metástasis de tumor al hueso en un mamífero.
19. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratamiento o prevención de i metástasis originada del cáncer del ovario, cáncer uterino, cáncer del seno, , cáncer de la próstata, cáncer del pulmón, cáncer del colon, cáncer del estómago, y leucemia de célula vellosa en un mamífero.
20. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , i en la fabricación de un medicamento útil para tratamiento de enfermedades j autoinmunes, tales como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, soriasis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, o uveítis en un mamífero.
21.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ??? 130 131 i32 i33 j y los solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente ! aceptables de los mismos. I I i I
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