MX2008013532A - Inhibidores de c-fms cinasa. - Google Patents

Inhibidores de c-fms cinasa.

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MX2008013532A
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alkyl
mmol
cyclohex
compound
imidazole
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Application number
MX2008013532A
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Carl R Illig
Jinsheng Chen
Sanath K Meegalla
Kenneth Wilson
Renee Louise Desjarlais
Mark Wall
Shelley K Ballentine
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

La invención se refiere a compuestos de fórmula I: (ver fórmula (I)) en donde Z, X, J R2 y W se exponen en la especificación, así como solventes, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que inhiben proteínas tirosina cinasas, especialmente c-fms cinasa; también se proveen métodos de tratamiento de enfermedades autoinmunes; y enfermedades con un componente inflamatorio; tratamiento de metástasis por cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de estómago, leucemia de células pilosas y carcinoma de pulmón no pequeño; y tratamiento de dolor, incluyendo dolor esquelético ocasionado por metástasis tumoral u osteoartritis, o dolor visceral, inflamatorio, y neurogénico; así como osteoporosis, enfermedad de Paget, y otras enfermedades en las cuales la resorción ósea media la morbilidad incluyendo artritis, falla de prótesis, sarcoma osteolítico, mieloma, y metástasis tumoral hacia huesos con los compuestos de fórmula I.

Description

INHIBIDORES DE C-FMS CINASA REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad de la solicitudes provisionales de los Estados Unidos Nos. de serie 60/793,694, presentada el 20 de abril de 2006 y 60/871 ,171 , presentada el 21 de diciembre de 2006, el contenido de las cuales se incorpora aquí por referencia en su totalidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La invención se refiere a compuestos novedosos que funcionan como inhibidores de proteína tirosina cinasa. Muy particularmente, la invención se refiere a compuestos novedosos que funcionan como inhibidores de c-fms cinasa. Las proteínas cinasas son enzimas que sirven como componentes clave de vías de transducción de señal al catalizar la transferencia de fosfato terminal de 5'-trifosfato de adenosina (ATP) al grupo hdiroxi de residuos de tirosina, serina y treonina de proteínas. Como consecuencia, los inhibidores de proteína cinasa y sustratos son herramientas valiosas para evaluar las consecuencias fisiológicas de la activación de proteína cinasa. Se ha demostrado que la sobreexpresión o expresión inapropiada de proteína cinasa normal o muíante en mamíferos juega papeles significativos en el desarrollo de muchas enfermedades, incluyendo cáncer y diabetes. La proteína cinasas se pueden dividir en dos clases: aquellas que preferencialmente fosforilan residuos de tirosina (proteína tirosina cinasas) y aquellas que preferencialmente fosforilan residuos de serina y/o treonina (proteína serina/treonina cinasas). Las proteínas tirosina cinasas realizan diversas funciones que varían desde estimulación de crecimiento y diferenciación celular hasta detención de la proliferación celular. Se pueden clasificar ya sea como proteína tirosina cinasas de receptor o proteína tirosina cinasas intracelulares. Las proteínas tirosina cinasas de receptor, que poseen un dominio de unión a ligando extracelular y un dominio catalítico intracelular con actividad de tirosina cinasa intrínseca, se distribuyen entre 20 subfamilias. Las tirosinas cinasas de receptor de la familia de factor de crecimiento epidérmico ("EGF"), que incluyen receptores HER-1 , HER-2/neu y HER-3, contienen un dominio de unión extracelular, un dominio de transmembrana y un dominio catalítico citoplásmico intracelular. La unión de receptor conduce al inicio de múltiples procesos de fosforilación dependientes de tirosina cinasa intracelular, que finalmente dan por resultado transcripción de oncogen. Los cánceres de mama, colorectal y próstata se han relacionado con esta familia de receptores. El receptor de insulina ("IR") y receptor de factor I de crecimiento similar a la insulina ("IGF-1 R") están estructuralmente y funcionalmente relacionados pero ejercen efectos biológicos distintos. La sobreexpresión de IGF-1 R se ha asociado con cáncer de mama. Los receptores de factor de crecimiento derivado de plaquetas ("PDGF") son mediadores de las respuestas celulares que incluyen proliferación, migración y supervivencia e incluyen PDGFR, el receptor de factor de células madre (c-kit) y c-fms. Estos receptores han sido relacionados con enfermedades tales como aterosclerosis, fibrosis y vitreorretinopatía proliferativa. Los receptores de factor de crecimiento de fibroblastos ("FGR") consisten de cuatro receptores que son responsables de la producción de vasos sanguíneos, de crecimiento externo de extremidades y del crecimiento y diferenciación de numerosos tipos de células. El factor de crecimiento endotelial vascular ("VEGF"), un mitógeno potente de células endoteliales, es producido en cantidades elevadas por muchos tumores, incluyendo carcinomas de ovario. Los receptores conocidos para VEGF se designan como VEGFR-1 (Flt-1 ), VEGFR-2 (KDR), VEGFR-3 (Flt-4). Un grupo relacionado de receptores, tie-1 y tie-2 cinasas, se han identificado en células de endotelio vascular y hematopoyéticas. Los receptores de VEGF se han relacionado con vasculogénesis y angiogénesis. Las proteínas tirosina cinasasa intracelulares también se conocen como proteína tirosina cinasasa sin receptor. Aproximadamente 24 de esas cinasas se han identificado y se han clasificado en 1 1 subfamilias. Las serina/treonina proteína cinasas, igual que las proteína tirosina cinasas celulares, son predominantemente intracelulares. La diabetes, angiogénesis, psoriasis, restenosis, enfermedad ocular, esquizofrenia, artritis reumatoide, enfermedad cardiovascular y cáncer son ilustrativos de condiciones patogénicas que se han relacionado con actividad de proteína tirosina cinasa anormal. Por lo tanto, existe la necesidad de inhibidores de proteína tirosina cinasa de molécula pequeña selectivos y potentes. Las patentes de E.U.A. Nos. 6,383,790; 6,346,625; 6,235,746; 6,100,254 y solicitudes internacionales del PCT WO 01/47897, WO 00/27820 y WO 02/068406 son indicativas de intentos recientes para sintetizar dichos inhibidores.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención enfrenta la actual necesidad de inhibidores de proteína tirosina cinasa selectivos y potentes al proveer inhibidores potentes de c-fms cinasa. La invención está dirigida a los compuestos novedosos de la fórmula I: I o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: en donde cada R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3r OCH2CH3, S-alquilo de C(i .4), SO-alquilo de C(i -4), SO2-alquilo de C(i .4) l -alquilo de C(1.3)> -CO2Rd, CONReRf, C^R9, o CN; en donde Rd es H, o alquilo de C( .3); Re es H, o alquilo de C(i .3); Rf es H, o alquilo de C(i -3); y R9 es H, -CH2OH, o -CH2CH2OH; R2 es cicloalquilo, cicloalquenilo espiro-sustituido, heterociclilo, piperidinilo espiro-sustituido, tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo, o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede ser independientemente sustituido con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, fluoro, hidroxi, alquilo de C(V.3), y alquilo de C(i -4>; Z es H, F, o CH3; J es CH, o N; X es -alquilo de C(i-6)R1 , alquenilo, propenilo-NA1A2, -CH=CH-C02Ra (incluyendo tanto estereoquímica E como Z para dicho enlace CH=CH), -alquilo de C(1.4)R3R4a, o -CH2-heteroarilo-alquilo de C(1-4)-R1 ; en donde R1 es -CN, -SO2NA A2, -SO2Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SO2CH2CH2NA1A2, -S-C(O)alquilo de C(1.4)) -S-CH2-4-metoxi fenilo, -O-alquilo de C(1-4)NA1A2, -NA1 A2, -NHS02Ra, -NHCOR3, -NHSO2CH2CH2NA1A2, -NHCOCH2CH2NA1A2, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH, -CONHCH2CH2N(alquilo de C(1 -4))2, -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, -NRaCH2CH2NA1A2, CO2Ra, piridilo, 2-metilpiridilo, -OCH2CH2ORa, -OCH2CH2OCH2CH2NA1A2, -OCH2CH2NA1CH2CH2ORa, -NA CH2CH2OCH2CH2ORa, -OCOR3, o -CH2OCOCH3; A1 es H o -alquilo de C(i-4); A2 es -alquilo de C(1.4), -CH2CH2ORa, -CORa, -CH2CH2-alquilo de -CH2CH2SO-alquilo de C(1.4)) piridilo, -CH2CH2OCH2CH2ORa, o -CH2CH2S02-alquilo de C(i -4); alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: en donde: Ra es H o alquilo de C(i-4); Raa es H o alquilo de C(i.4); Rb es H, -alquilo de C(i-4), alcoxiéter, -C(0)C( .4)alquilo, -alquilo de C(i-4)-OH, -alquilo de C(i-4)-O-alquilo de C(i-4), -alquilo de C(i. )-C(O)O-alquilo de C(i-4), -alquilo de C(i-4)C(O)OH, -alquilo de C(i.4)C(O)ONa, o -CH2C(O)-alquilo de C(i. ); y R3 y R4a son independientemente -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3) -C02H, -CO2-alquilo de C( 1.4), -OC(O)alquilo de C(i.4), o -OH. Aquí y a lo largo de esta solicitud, cuando dos sustituyentes aparecen en un grupo alquilo, tal como -alquilo de C( .4)R3R4a, se entiende que los dos sustituyentes se pueden unir independientemente a los mismos o diferentes átomos de carbono. Aquí y a lo largo de esta solicitud, los términos "Me", "Et", "Pr", y "Bu" se refieren a metilo, etilo, propilo y butilo respectivamente.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La invención está dirigida los compuestos novedosos de la fórmula I: I o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: H en donde cada R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, S-alquilo de C(1.4), SO-alquilo de C(i -alquilo de C(1.3), -CO2Rd, CONReRf, C=CR9, o CN; en donde Rd es H, o alquilo de C(i.3); Re es H, o alquilo de C(1.3); Rf es H, o alquilo de C(i -3); y R9 es H, -CH2OH, o -CH2CH2OH; R2 es cicloalquilo (incluyendo ciclohexenilo, y cicloheptenilo), cicloalquenilo espiro-sustituido (incluyendo espiro[2.5]oct-5-enilo, espiro[3.5]non-6-enilo, espiro[4.5]dec-7-enilo, y espiro[5.5]undec-2-enilo), heterociclilo (incluyendo piperidinilo), piperidinilo espiro-sustituido (incluyendo 3-aza-spiro[5.5]undecanilo, y 8-aza-spiro[4.5]decanilo), tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, íuranilo, tetrahidropiridilo, o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede ser independientemente sustituido con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, fluoro, hidroxi, alquilo de C(i-3), y alquilo de C(i -4) (dichos cicloalquilos sustituidos incluyen 4,4-dimetilciclohexenilo, 4,4-dietilciclohexenilo, 4-metilciclohexenilo, 4-etilciclohexenilo, 4-n-propilciclohexenilo, 4-iso-propilciclohexenilo, y 4-ter-butilciclohexenilo; dichos piperidinilos sustituidos incluyen 4-metilpiperidinilo, 4-etilpiperidinilo, 4-(1 'hidroxiet-2'ilo)piperidinilo, y 4,4-dimetilpiperidinilo); Z es H, F, o CH3; J es CH, o N; X es -alquilo de C(i.6)R1 (incluyendo -CH2R1 , -CH2CH2R1 , y -C(alquilo de C(i.4))2R ), alquenilo (incluyendo propenilo), propenil-NA1A2, -CH=CH-CO2Ra (incluyendo tanto estereoquímica E como Z para dicho enlace CH=CH), -alquilo de C(i- )R3R4a, o -CH2-heteroaril-alquilo de C(i. )-R1; en donde: R1 es -CN, -SO2NA1A2, -SO2Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SO2CH2CH2NA1A2, -S-C(0)-alquilo de C(1.4) (incluyendo -S-C(0)CH3), -S-CH2-4-metoxifenilo, -O-alquilo de C(1.4)NA1A2 (incluyendo -OCH2CH2NA A2), -NA1A2, -NHSO2Ra (incluyendo -NHSO2CH3), -NHCOR3 (incluyendo -NHCOCH3), -NHSO2CH2CH2NA1A2, -NHCOCH2CH2NA1A2, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH, CONHCH2CH2N(-alquilo de C(i.4))2 (incluyendo CONHCH2CH2N(CH3)2), -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, -NRaCH2CH2NA1A2, CO2Ra, piridilo, -OCH2CH2ORa, -OCH2CH2OCH2CH2NA1A2, -OCH2CH2NA1CH2CH2ORa, -NA1CH2CH2OCH2CH2ORa -OCORa (incluyendo -OCOCH3), o -CH2OCOCH3; A1 es H o -alquilo de C(i -4); A2 es -alquilo de C(1.4), -CH2CH2ORa (incluyendo -CH2CH2OCH3), -CORa (incluyendo -COCH3), -CH2CH2S-lquilo C(i .4) (incluyendo -CH2CH2SCH3), -CH2CH2SO-alquilo de C(1.4) (incluyendo -CH2CH2SOCH3), piridilo, 2-metilpiridilo, -CH2CH2OCH2CH2ORa, o -CH2CH2S02-alquilo de C(1.4) (incluyendo -CH2CH2SO2CH3); alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: en donde: Ra es H o alquilo de C<i-4); Raa es H o alquilo de C(i-4); Rb es H, -alquilo de C(1. ), alcoxiéter, -C(0)C(i-4)alquilo, -alquilo de C(i-4)-OH, (incluyendo -CH2CH2OH), -alquilo de C(1-4)-O-alquilo de C(i.4), (incluyendo -CH2CH2OCH3), -alquilo de C(i-4)-C(0)O-alquilo de C( .4), (incluyendo -CH2C(O)OCH2CH3), -alquilo de C(i-4)C(O)OH (incluyendo -CH2C(O)OH), -alquilo de C(i.4)C(O)ONa, (incluyendo -CH2C(O)ONa), o -CH2C(O)-alquilo de C(1.4); y R3 y R4a son independientemente -CH2OH, -OCH3) -CH2OCH3> -C02H, -CO2-alquilo de C(1-4) (incluyendo -CO2CH2CH2), -OC(O)alquilo de C(1. 4) (incluyendo -OC(O)CH3), o -OH. Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en donde W es sustituido con un -CN. Otros compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en donde: en donde cada R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, S-alquilo de C(1-4), SO-alquilo de C(1.4), SO2-alquilo de C(1.4), -alquilo de C(i .3), -CO2Rd, CONReRf, C^R9, o CN; en donde Rd es H, o alquilo de C(i-3); Re es H, o alquilo de C(1.3); Rf es H, o alquilo de C(1.3); y R9 es H, -CH2OH, o -CH2CH2OH; Z es H, F, o CH3; J es CH, o N; X es -alquilo de C(1.6)R1, alquenilo, propenilo-NA A2, -CH=CH-C02Ra, -alquilo de C(i. )R3R a, o -CH2-heteroarilo-alquilo de C(1.4)-R1; en donde: R1 es -CN, -3?2????2, -S02Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SO2CH2CH2NA A2, -S-C(O)-alquilo de C(1.4), -S-CH2-4-metoxifenilo, -O-alquilo de C(i-4)NA1A2, -NA1A2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3) -CONH2) -CONHCH2CH2CH2OH, -CONHCH2CH2N(alquilo de C(1.4))2) -NHCONH2l -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2) -NRaCH2CH2NA1A2, -C02Ra, piridilo, -OCOCH3> o -CH2OCOCH3; A1 es H o -alquilo de C(i -4); A2 es -alquilo de C( i .4) , -CH2CH2ORa, -COR3, -CH2CH2S-alquilo de C(i -4), -CH2CH2SO-alquilo de C(i.4), piridilo, 2-metilpir¡d¡lo, o -CH2CH2SO2-alquilo de alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: en donde: Ra es H o alquilo de C( -4); Rb es H, -alquilo de C(i-4), alcoxiéter, -C(O)alquilo de C(1.4), -alquilo de C(i-4)-OH, -alquilo de C(1. )-O-alquilo de C(i-4), -alquilo de C(i-4)-C(O)O-alquilo de C(1-4), -alquilo de C(i.4)C(O)OH, -alquilo de C(1. )C(O)ONa, o -CH2C(O)alquilo de C(i- ); y R3 y R4a son independientemente -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -CO2-alquilo de C(i-4)) OC(O)alquilo de C(i.4)> o -OH; y solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en donde: en donde cada R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3) S-alquilo de C(i.4), SO-alquilo de C(i.4), SO2-alquilo de C(i-4), -alquilo de C(1.3), -CO2Rd, CONReRf, C^R9, o CN; en donde Rd es H, o alquilo de C(i.3); Re es H, o alquilo de C(i -3); R* es H, o alquilo de C(i-3); y R9 es H, -CH2OH, o -CH2CH2OH; Z es H, F, o CH3; J es CH, o N; X es -alquilo de C(i-5) R1, alquenilo, propenilo-NA1A2, -CH=CH-C02Ra, -alquilo de C(i. )R3R4a, o -CH2-heteroarilo-alquilo de C(i-4)-R1; en donde: R es -CN, -S02NA1A2, -SO2Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SO2CH2CH2NA A2, -S-C(O)-alquilo de C(1.4), -S-CH2-4-metoxifenilo, -O-alquilo de C(i.4)NA1A2, -NA1A2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH, -CONHCH2CH2N(alquilo de C(1.4))2, -NHCONH2> -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, -NRaCH2CH2NA A2, -CO2Ra, piridilo, -OCOCH3) o -CH2OCOCH3; A1 es H o -alquilo de C(1-4); A2 es -alquilo de C(i.4)> -CH2CH2ORa, -COR3, -CH2CH2S-alquilo de C(i-4), -CH2CH2SO-alquilo de C( .4), piridilo, 2-metilo piridilo, o -CH2CH2SO2-alquilo de C(1.4); alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: en donde: Ra es H o alquilo de C(1- ); Rb es H, -alquilo de C(i .4), alcoxiéter, -C(O)alquilo de C(i .4), -alquilo de C(i.4)-OH, -alquilo de C(i.4)-O-alquilo de C(i- ) ) -alquilo de C(i-4)-C(O)O-alquilo de C(i .4), -alquilo de C(i.4)C(O)OH, -alquilo de C(i. )C(O)ONa, o -CH2C(O)alquilo de C(i.4); y R3 y R4a son independientemente -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -CO2-alquilo de C(i.4) > OC(O)alquilo de C(1.4), o -OH; y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros compuestos preteridos de la fórmula I son aquellos en donde: H H Z es H; J es CH, o N; X es -alquilo de C(i.5)R , -CH=CH-CO2H en donde dicho enlace de CH=CH tiene estereoquímica E, -alquilo de C(i-4)R3R4a, propenilo-NA A2, o propenilo; en donde: R1 es -SO2NA1A2, -S-C(O)CH3, -S-CH2-4-metoxifenilo, -O-alquilo de C(i.4)NA1A2, NA1A2, NHCH2CH2NA1A2, NHSO2CH3, NCOCH3, CONH2> CONHCH2CH2CH2OH, CONHCH2CH2N(CH3)2) NHCONH2, NHCONHCH2CH2OH, NHCOCONH2> CO2Ra, o piridilo; A1 es H o -alquilo de C( -4)¡ A2 es -alquilo de C(1.4), -CH2CH2ORa, -COCH3) -CH2CH2S-alquilo de C(i-4), piridilo, 2-metilpiridilo, o -CH2CH2SO2-alquilo de C(i-4); alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: en donde: Ra es H o alquilo de C(i- ); R es H, CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2C(O)OCH2CH3 CH2C(O)OH, -CH2C(O)ONa, C(O)CH3) o -alquilo de C(i.4); y R3 y R a son independientemente -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -OC(O)CH3, o -OH; y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en donde: Z es H; J es CH, o N; X es -CH2R1 , -CH2CH2R1 , -C(CH3)2R1, -CH=CH-CO2H en donde dicho enlace de CH=CH tiene estereoquímica E, -alquilo de C(i.4)R3R4a, propenilo-NA1A2, o propenilo; en donde: R1 es -SO2NA1A2, -S-C(0)CH3) -S-CH2-4-metoxifen¡lo, -OCH2CH2NA1A2, -NA1A2, -NHCH2CH2NA1A2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH, -CONHCH2CH2N(CH3)2l -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2) o -CO2Ra; A1 es H o -alquilo de C(i.4)¡ A2 es -alquilo de C(1.4), -C(0)CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2SCH3, piridilo, 2-metilopiridilo, o -CH2CH2SO2CH3; alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: en donde: Ra es H, CH3, o CH2CH3; Rb es H, CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2C(O)OCH2CH3, CH2C(O)OH, -CH2C(O)ONa, CH2CH3, C(O)CH3, o CH3; y R3 y R4a son independientemente, -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -OC(O)CH3, o -OH; y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en donde: Z es H; J es CH, o N; X es -alquilo de C(1-6)R1, o propenilo-NA1A2, en donde: R1 es -S-C(O)C(1.4)alquilo, -S-CH2-4-metoxifenilo, en donde: Ra es H o alquilo de C( .4); y -alquilo de C(1-4)-OH, -alquilo de C(i-4)-O-alquilo de C(1 alquilo de C(i.4)-C(O)O-alquilo de C(i- ), -alquilo de C(i-4)C(O)OH, o -alquilo de o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otros compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en donde: Z es H; J es CH, o N (preferiblemente, J es CH); X es -alquilo de C(1.6)R (preferiblemente, -alquilo de C(i donde: R es en donde: Ra es H o alquilo de C(1-4) (preferiblemente, H); y Rb es -alquilo de C(i- )-OH, -alquilo de C(i.4)-O-alquilo de C(1.4), -alquilo de C( i- )-C(O)O-alquilo de C(i .4), -alquilo de C(i-4)C(O)OH, o -alquilo de C(i-4)C(O)ONa (preferiblemente, -alquilo de C(i.4)-OH); y solvatos, hidratos, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra modalidad son compuestos de la fórmula I en donde: H en donde cada R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, S-alquilo de C(1.4), SO-alquilo de C(1.4), SO2-alquilo de C(1.4), -alquilo de C(1-3), C02Rd, CONReRf, C^CR9, o CN; en donde Rd es H, o -alquilo de C(i -3) ; Re es H, o -alquilo de C( .3); R* es H, o -alquilo de C(i -3); y R9 es H, -CH2OH, o -CH2CH2OH;R2 es cicloalquilo, cicloalquenilo espiro-sustituido, heterociclilo, piperidinilo espiro-sustituido, tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo, o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede ser independientemente sustituido con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, fluoro, hidroxi, alquilo de C(i-3), y alquilo de C(1.4); Z es H, F, o CH3; J es CH, o N; X es -alquilo de C(i-6)R1, alquenilo, -CH=CH-CO2Ra, -alquilo de C(i-4)R3R4a, o -CH2-heteroarilo, -alquilo de C(i.4)-R1 ; en donde: R1 es -CN, -SO2NA1A2, -SO2Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SO2CH2CH2NA1A2, -O-alquilo de C(i.4)NA1A2, -NA1A2, -NHS02Ra, -NHCOR3, -NHSO2CH2CH2NA1A2, -NHCOCH2CH2NA1A2, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH, CONHCH2CH2N(alquilo de C(1.4))2, -NHCONH2l -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, -NRaCH2CH2NA A2, CO2Ra, piridilo, -OCH2CH2ORa, -OCH2CH2OCH2CH2NA1A2, -OCH2CH2NA1CH2CH2ORa, -NA CH2CH2OCH2CH2ORa -OCORa , o -CH2OCOCH3; A1 es H o -alquilo de C(i-4); A2 es -alquilo de C(i.4)) -CH2CH2ORa, -CORa, -CH2CH2S-alquilo de C(i-4), -CH2CH2SO-alquilo de C(i-4), piridilo, -CH2CH2OCH2CH2ORa, o -CH2CH2SO2-alquilo de C(i-4); alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: en donde: Ra es H o alquilo de C(i -4); Raa es H o alquilo de C<i-4); Rb es H, -alquilo de C(i-4), alcoxiéter, -C(O)-alquilo de C(1.4)l o -CH2C(O)-alquilo de C(1.4); y R3 y R4a son independientemente -CH2OH, -OCH3( -CH2OCH3l -CO2H, -CO2-alquilo de C(1.4)) OC(O)-alquilo de C(i . ), o -OH; y solvatos, hidratos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos. Compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en donde W es sustituido con un -CN. Otros compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en donde: H en donde cada R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, S-alquilo de C(i .4), SO-alquilo de C(1.4)( SO2-alquilo de C(i-4), -alquilo de C(1.3), CO2Rd, CONR'R1, C^CR9, o CN; en donde Rd es H, o -alquilo de C<i -3); Re es H, o -alquilo de C(i.3)¡ Rf es H, o -alquilo de C(i -3); y R9 es H, -CH2OH, o -CH2CH2OH; R2 es Z es H, F, o CH3; J es CH, o N; X es -alquilo de C(i-6)R1, alquenilo, -CH=CH-CO2Ra, -alquilo de C(i-4)R3R4a, o -CH2-heteroarilo-alquilo de C(1.4)-R1; en donde: R1 es -CN, -S02NA A2, -SO2Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA A2, -SO2CH2CH2NA1A2, -O-alquilo de C(1.4)NA A2, -NA A2, -NSO2CH3, -NCOCH3) -CONH2l -CONHCH2CH2CH2OH, CONHCH2CH2N (-alquilo de C(i .4))2, -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, -NRaCH2CH2NA1 A2, CO2Ra, piridilo, -OCOCH3) o -CH2OCOCH3; A1 es H o -alquilo de C(i -4); A2 es -alquilo de C(i -4) > -CH2CH2ORa, -CORa, -CH2CH2S-alquilo de C(i .4), -CH2CH2SO-alquilo de C( -4), piridilo, o -CH2CH2SO2-alquilo de C(1.4); alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: en donde: Ra es H o alquilo de C(i -4); Rb es H, -alquilo de C( i .4), alcoxiéter, -C(O)-alquilo de C<1.4), o -CH2C(O)-alquilo de C(i-4); y R3 y R4a son independientemente -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -CO2-alquilo de C(i-4), OC(O) -alquilo de C{1.4), o -OH; y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en donde: H en donde cada R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, S-alquilo de C(1.4), SO-alquilo de C(i-4), SO2-alquilo de C(i.4), -alquilo de C(1.3), CO2Rd, CONReRf, C^CR9, o CN; en donde Rd es H, o -alquilo de C(1.3); Re es H, o -alquilo de C(1-3)¡ R1 es H, o -alquilo de C(i -3); y R9 es H, -CH2OH, o -CH2CH2OH; Z es H, F, o CH3; J es CH, o N; X es -alquilo de C(i.5)R1, alquenilo, -CH=CH-CO2Ra, -alquilo de C(i-4)R3R4a, o -CH2-heteroarilo-alquilo de C(i.4)-R1; en donde: R1 es -CN, -SO2NA A2, -SO2Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SO2CH2CH2NA1A2, -O-alquilo de C(i.4)NA1A2, -NA1 A2, -NSO2CH3) -NCOCHg, -CONH2> -CONHCH2CH2CH2OH, CONHCH2CH2N(alquilo de C(1-4))2, -NHCONH2) -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, -NRaCH2CH2NA1A2, CO2Ra, piridilo, -OCOCH3, o -CH2OCOCH3; A1 es H o -alquilo de C(1.4); A2 es -alquilo de C(1.4), -CH2CH2ORa, -COR3, -CH2CH2S-alquilo de C(i-4), -CH2CH2SO-alquilo de C(i-4), piridilo, o -CH2CH2SO2-alquilo de C(1.4); alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: en donde: Ra es H o alquilo de C(1.4); Rb es H, -alquilo de C(i . ), alcoxiéter, -C(O) -alquilo de C(i - ), o -CH2C(O) -alquilo de C(i .4); y R3 y R4a son independientemente -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -CO2-alquilo de C(i -4), OC(O) -alquilo de C(i - ), o -OH y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en donde: HN N Z es H; J es CH, o N; X es -alquilo de C(i.5)R , -CH=CH-C02H en donde dicho enlace de CH=CH tiene estereoquímica E, -alquilo de C(i.4)R3R4a, o propenilo; en donde: R1 es -SO2NA1A2, -OC(1.4)alquiloNA1A2, NA1A2, NHCH2CH2NA1A2, NHSO2CH3, NCOCH3> CONH2, CONHCH2CH2CH2OH, CONHCH2CH2N(CH3)2, NHCONH2, NHCONHCH2CH2OH, NHCOCONH2, C02Ra, o piridilo; A1 es H o -alquilo de C(i . ); A2 es -alquilo de C(i .4), -CH2CH2ORa, -COCH3, -CH2CH2S-alquilo de C(i-4), piridilo, o -CH2CH2SO2-alquilo de C(i-4); alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: en donde: Ra es H o alquilo de C(i -4); Rb es H, o -alquilo de C(i -4); y R3 y R a son independientemente -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -OC(O)CH3l o -OH; y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en donde: Z es H; J es CH, o N; X es -CH2R\ -CH2CH2R\ -C(CH3)2R1, -CH=CH-CO2H en donde dicho enlace de CH=CH tiene estereoquímica E, -alquilo de C(1-4)R3R4a, o propenilo; en donde: R1 es -SO2NA A2, -OCH2CH2NA1A2, NA1A2, NHCH2CH2NA1A2, NHSO2CH3, NCOCH3, CONH2l CONHCH2CH2CH2OH, CONHCH2CH2N(CH3)2l NHCONH2, NHCONHCH2CH2OH, NHCOCONH2l o C02Ra; A1 es H o -alquilo de C(i-4); A2 es -alquilo de C(i.4), -CH2CH2OCH3, -CH2CH2SCH3) o -CH2CH2SO2CH3¡ alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: en donde: Ra es H, CH3, o CH2CH3; Rb es H, o CH3; y R3 y R4a son independientemente, -OCH3) -CH2OCH3, -CO2H, -OC(O)CH3, o -OH; y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra modalidad más son los compuestos de los ejemplos 1 a 122, solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, y cualquier combinación de los mismos. Otra modalidad son compuestos de la fórmula I en donde W es Otra modalidad más son compuestos seleccionados del grupo que consiste de: 10 y solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de esta modalidad están en los ejemplos 1 -55, y 60. Otra modalidad de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de esta modalidad están en los ejemplos 61 -80. y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Hay los compuestos de los ejemplos 138-151 . Otra modalidad más es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos son los compuestos de los ejemplos 15,16, 17, 20, 23, 24, 45, 52, y 60. La invención también se refiere a métodos para inhibir la actividad de proteína tirosina cinasa en un mamífero mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula I. Una tirosina cinasa preferida es c-fms. Se considera que la invención incluye las formas enantiomérica, diaestereomérica y tautomérica de todos los compuestos de la fórmula I así como sus mezclas racémicas. Además, algunos de los compuestos representados por la fórmula I pueden ser profármacos, es decir, derivados de un fármaco de acción que posee capacidades de suministro superiores y valor terapéutico superior en comparación con el fármaco de acción. Los profármacos son transformados a fármacos activos por procesos enzimáticos o químicos in vivo.
I. Definiciones El término "alquilo" se refiere tanto a radicales de cadena lineal como ramificada de hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono, a menos que se indique otra cosa, e incluye pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo.
El término "hidroxialquilo" se refiere tanto a radicales de cadena lineal como ramificada de hasta 6 átomos de carbono, en los cuales un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo OH. El término "hidroxialquilamino" se refiere a un grupo hidroxialquilo en el cual un átomo de hidrógeno de la cadena de carbono ha sido remplazada por un grupo amino, en donde el nitrógeno es el punto de unión al resto de la molécula. El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado compuesto de 3 a 8 átomos de carbono. Hasta cuatro sustituyentes alquilo pueden estar opcionalmente presentes en el anillo. Ejemplos incluyen ciclopropilo, 1 ,1 -dimetilciclobutilo, 1 ,2,3-trimetilciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y 4,4-dimetilciclohexenilo. El término "aminoalquilo" se refiere a por lo menos un grupo amino primario o secundario, unido a cualquier átomo de carbono a lo largo de una cadena de alquilo, en donde el grupo alquilo es el punto de unión al resto de la molécula. El término "alquilamino" se refiere a un amino con un sustituyente alquil, en donde el grupo amino es el punto de unión al resto de la molécula. El término "dialquilamino" se refiere a un amino con dos sustituyentes alquilo, en donde el grupo amino es el punto de unión al resto de la molécula. El término "heteroaromático" o "heteroarilo" se refiere a sistemas de anillo aromático monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 8 a 10 miembros, cualquier anillo de los cuales puede consistir de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O o S en donde los átomos de nitrógeno y de azufre pueden existir en cualquier estado de oxidación permitido. Ejemplos incluyen bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, pirímidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo y tienilo. El término "heteroatomo" se refiere a un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre en donde los átomos de nitrógeno y de azufre pueden existir en cualesquiera estados de oxidación permitidos. El término "alcoxi" se refiere a radicales de cadena recta o ramificada de hasta 12 átomos de carbono, e menos que se indique otra cosa, unidos a un átomo de oxígeno. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi. El término "arilo" se refiere sistemas de anillo aromático monocíclico o bicíclicos que contienen de 6 a 12 átomos de carbono en el anillo. Los sustituyentes alquilo opcionalmente pueden estar presentes en el anillo. Ejemplos incluyen benceno, bifenilo y naftaleno. El término "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo de Ci-6 que contiene un sustituyeme arilo. Ejemplos incluyen bencilo, feniletilo o 2-naftilmetilo. El término "sulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2Ra, en donde Ra es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halogenoalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo. Un "agente sulfonilador" añade el grupo -S(O)2Ra a una molécula. El término "cicloalquenilo espiro-sustituido" se refiere a un de anillos de cicloalquilo que comparten un solo átomo de carbono y en donde por lo menos uno de los anillos es parcialmente insaturado, por ejemplo: El término "heterociclilo espiro-sustituido" se refiere a un anillo de heterociclilo y cicloalquilo que comparten un solo átomo de carbono, por ejemplo: II. Usos terapéuticos Los compuestos de la fórmula I representan inhibidores potentes novedosos de proteína tirosina cinasas, tales como c-fms, y pueden ser útiles en la prevención y tratamiento de trastornos que resultan de acciones de estas cinasas. La invención también provee métodos para inhibir una proteína tirosina cinasa que comprende poner en contacto la proteína tirosina cinasa con una cantidad inhibidora efectiva de por lo menos uno de los compuesto de la fórmula I. Una tirosina cinasa preferida es c-fms. Los compuestos de la presente invención también son inhibidores de actividad de FLT3 tirosina cinasa. En una modalidad de inhibición de una proteína tirosina cinasa, por lo menos uno de los compuestos de la fórmula I se combina con un inhibidor de tirosina cinasa conocido. En varias modalidades de la invención, las proteínas tirosina cínasas inhibidas por los compuestos de la fórmula I están ubicadas en células, en un mamífero o in vitro. En el caso de mamíferos, que incluyen humanos, una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma farmacéuticamente aceptable de por lo menos uno de los compuestos de la fórmula I se administra. La invención además provee métodos para tratar cáncer en mamíferos, incluyendo humanos, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéuticamente aceptable de por lo menos un compuesto de la fórmula I. Cánceres ilustrativos incluyen pero no se limitan a, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de estómago, leucemia de células pilosas y carcinoma de pulmón de células no pequeñas. La invención también provee métodos de tratamiento de ciertas lesiones pancreáticas incluyendo mielofibrosis. En una modalidad de la invención, una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una cantidad efectiva de un agente quimioterapéutico. La invención además provee métodos de tratamiento y de prevención de metástasis que surgen de cánceres que incluyen, pero no se limitan a, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de estómago y leucemia de células pilosas. La invención además provee métodos para tratamiento de osteoporosis, enfermedad de Paget y otras enfermedades en las cuales la reabsorción de hueso es mediadora de morbidez incluyendo artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, osteoartritis, falla de prótesis, sarcoma osteolítico, mieloma y metástasis tumoral al hueso como ocurre frecuentemente en cánceres incluyendo, pero no sin limitarse a, cáncer de mama, cáncer de próstata y cáncer de colon. La invención también provee métodos para tratar dolor, en particular dolor esquelético causado por metástasis tumoral u osteoartritis, así como dolor visceral, inflamatorio y neurogénico. La invención también provee métodos para tratar enfermedades cardiovasculares, inflamatorias y autoinmunes en mamíferos, incluyendo humanos, mediante la administración de un cantidad terapéuticamente efectiva de una forma farmacéuticamente aceptable de por lo menos uno de los compuesto de la fórmula I. Ejemplos de enfermedades con un componente inflamatorio incluyen glomerulonefritis, enfermedad intestinal inflamatoria, falla de próstesis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, fibrosis pulmonar ideopática, asma, pancreatitis, infección por VIH, psoriasis, diabetes, angiogénesis relacionada con tumor, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, restenosis, esquizofrenia o demencia por Alzheimer. Estas se pueden tratar eíectivamente con compuestos de esta invención. Otras enfermedades que se pueden tratar efectivamente incluyen pero no se limitan a aterosclerosis e hipertrofia cardiaca. Enfermedades autoinmunes tales como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, psoriasis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple o uveitis, también se pueden tratar con compuestos de esta invención. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa aquí, significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que induce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, médico u otro médico de clínica, que incluye el alivio, prevención, tratamiento o retraso del inicio o progresión de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando. Cuando se utilizan como inhibidores de proteína tirosina cinasa, los compuestos de la invención se pueden administrar en una cantidad efectiva dentro del intervalo de dosis de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 10 g, preferiblemente entre aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 5 g, en un sola dosis o dosis diarias divididas. La dosis administrada será afectada por factores tales como la vía de administración, la salud, peso y edad del receptor, la frecuencia del tratamiento y la presencia de tratamientos concurrentes y no relacionados.
También es evidente para el experto en la técnica que la dosis terapéuticamente efectiva para los compuestos de la presente invención o una composición farmacéutica de los mismos variará de conformidad con el efecto deseado. Por lo tanto, las dosis óptimas que se han de administrar las puede determinar fácilmente un experto en la técnica y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la concentración de la preparación y el avance y la condición de enfermedad. Además, factoras asociados con el sujeto particular que está siendo tratado incluyen la edad del sujeto, peso, dieta y tiempo de administración, que darán por resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. Las dosis anteriores por lo tanto son ilustrativas del caso promedio. Desde luego, puede haber casos en donde se necesiten intervalos de dosis más altos o más bajos, y estos están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de la fórmula I se pueden formular en composiciones farmacéuticas que comprenden cualesquiera vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos. Vehículos ilustrativos incluyen pero no se limitan a cualesquiera solventes adecuados, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antimicóticos y agentes isotónicos. Excipientes ilustrativos que también pueden ser componentes de la formulación incluyen llenadores, aglutinantes, agentes desintegrantes y lubricantes. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman a partir de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas. Ejemplos de dichas sales de adición ácidas incluyen acetato, adipato, benzoato, bencensulfonato, citrato, alcanforato, dodecilsulfato, clorhidrato, bromhidrato, lactato, maleato, metansulfonato, nitrato, oxalato, pivalato, propionato, succinato, sulfato y tartrato. Las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio y potasio, sales de metal alcalino térreo tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciciohexiiamino y sales con aminoácidos tales como arginina. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con, por ejemplo, halogenuros de alquilo. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar por cualesquiera medios que logren el propósito pretendido. Ejemplos incluyen la administración por vías parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal u ocular. Alternativamente o concurrentemente, la administración puede ser por la vía oral. Formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua, soluciones ácidas, soluciones alcalinas, soluciones de dextrosa-agua, soluciones de carbohidrato isotónicas y complejos de inclusión de ciclodextrina. La presente invención también abarca un método para hacer una composición farmacéutica que comprende mezclar un vehículo farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención. Además, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas hechas al mezclar un vehículo farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención. Como se usa aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Polimorfos y solvatos Además, los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más formas cristalinas polimorfas o amorfas y como tales se pretende que se incluyan en al alance de la invención. Además, los compuestos pueden formar solvatos, por ejemplo con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes. Como se usa aquí, el término "solvato" significa una asociación física de los compuestos de la presente invención con una o más moléculas de solvente. La asociación física implica grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En algunos casos el solvente será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la retícula de cristal de sólido cristalino. El término "solvato" pretende abracar tanto solvatos de fase de solución como aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. Se pretende que la presente invención incluya dentro del alcance solvatos de los compuestos de la presente invención. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administración" abarcará los medios para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad descrito aquí con los compuestos de la presente invención o un solvato de los mismos que obviamente se incluirá dentro del alcance de la invención aunque no se describe específicamente.
Métodos de preparación ESQUEMA 1 1 -4 1) Halogenación 2) R2M El Esquema 1 ilustra metodología general para la preparación de compuestos de la fórmula I en donde X no es C02H, ni -NA1A2 en donde A1 es H. Para ilustrar la metodología de este esquema, se definen los reactivos y condiciones para los compuestos en donde J es CH. Se entiende que en donde J es N, se puede requerir modificaciones menores de las condiciones de reacción y reactivos preferidos. Las anilinas y aminopiridinas de la fórmula 1 -4 pueden estar comercialmente disponibles o se pueden obtener de compuestos nitro de la fórmula 1 -2 por reducción usando metodología de síntesis estándar (véase Reductions in Organic Chemistry, M. Hudlicky, Wiley, New York, 1984). Las condiciones preferidas son hidrogenación catalítica usando un catalizador de paladio en un solvente adecuado tal como metanol o etanol. En casos en donde la funcionalidad deseada no está presente en los compuestos de la fórmula 1 -2, se puede obtener de los compuestos de la fórmula 1 -1 por sustitución aromática nucleofílica de grupos residuales L1 (preferiblemente fluoro o cloro) que son activados por el grupo nitro con nucleófilos de carbono (por ejemplo, ésteres de malonato, en donde X es CH(CO2alquilo de C( -4))2) en presencia de una base adecuada tal como NaH. Esteres de malonato pueden ser elaborados adicionalmente, por ejemplo, por hidrólisis seguido por descarboxilación a derivados de ácido acético, en donde X es CH2CO2H. Además, cuando el grupo residual L1 es adecuado para acoplamientos catalizados por metal (preferiblemente bromo, yodo, o trifluorometano-sulfoniloxi), se puede llevar a cabo un número de reacciones de acoplamiento cruzado, tales como acoplamientos de Heck, Stille, o Suzuki (para revisiones, véase N. Miyaura y A. Suzuki, Chem. Rev., 95:2457 (1995); J. K. Stille, Angew. Chem, Int. Ed. Engl., 25: 508-524 (1986); S. Braese y A. de Meijere en Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (2a Edición), p. 217-315, A. de Meijere, F. Diederich, Eds., Wiley-VCH, Weinheim (2004); y A.
Suzuki en Metal-Catalyzed Coupling Reactions, F. Deiderich, P. Stang, Eds. , Wiley-VCH, Weinheim (1988)). Los compuestos de la fórmula 1 -2 también se pueden obtener de compuestos de la fórmula 1 -3 en donde X es un alquilo de C(i-6) por desplazamiento de L2 (preferiblemente yodo o bromo) con nucleófilos apropiados (por ejemplo, HNA A2) en presencia de una base adecuada tal como K2CO3, ?,?-düsopropiletilamina (DIEA) o NEt3 para obtener compuestos de la fórmula 1 -2 en donde, por ejemplo, X es alquilo de C(1.6) NA1 A2. Los compuestos de la fórmula 1 -5 en donde R2 es cicloalquilo se puede obtener por orto-halogenación, preferiblemente bromación, de compuestos de amino de la fórmula 1 -4 seguido por reacciones de acoplamiento catalizado por metal con ácidos borónicos o ésteres de boronato (reacciones de Suzuki, en donde R2M es R B(OH)2 o un éster borónico) o reactivos de estaño (reacciones de Stille, en donde R2M es R2Sn(alquilo)3) (véase lo anterior para revisiones) sobre el compuesto intermediario de halógeno. Las condiciones preferidas para la bromación de 1 -5 son N-bromosuccinimida (NBS) en un solvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM) o acetonitrilo. Los acoplamientos catalizados por metal, preferiblemente las reacciones de Suzuki, se pueden realizar de conformidad con metodología estándar, preferiblemente en presencia de un catalizador de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (Pd(PPh3)4), una base acuosa tal como Na2CO3 ac, y un solvente adecuado tal como tolueno, etanol, 1 ,4-dioxano, dimetoxietano (DME), o DMF. Los compuestos de la fórmula 1 -5 en donde R2 es cicloalquilamino (por ejemplo, piperidino) se pueden obtener por sustitución aromática nucleofílica de grupos residuales L3 (preferiblemente fluoro o cloro) de compuestos de la fórmula 1 -6 que son activados por el grupo nitro con cicloalquilaminas (por ejemplo, piperidina) en presencia de una base adecuada tal como K2CO3, ?,?-diisopropiletilamina (DIEA) o NEt3, seguido por reducción del grupo nitro como se describió antes. El grupo amino en los compuestos de la fórmula 1 -5 se puede acoplar después con un ácido heterocíclico P1-WCOOH (o una sal correspondiente del mismo P1-WCOOM2, en donde M2 es Li, Na o K) en donde P1 es un grupo protector opcional (por ejemplo 2-(trimetilsilil)etoximetil (SEM) tal como cuando W es imidazol, triazol, pirrol, o bencimidazol) o en donde P1 no está presente tal como cuando W es furano. (Para una lista de grupos protectores para W, véase Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991 )). El acoplamiento se puede llevar a cabo de conformidad con procedimientos estándares para formación de enlace de amida (para una revisión, véase: M. Bodansky y A. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, NY (1984)) o mediante reacción con cloruros ácidos P1 -WCOCI o ésteres activados P1-WCO2Rq (en donde Rq es un grupo residual tal como pentafluorofenilo o N-succinimida) para formar compuestos de la fórmula 1 -7. Las condiciones de reacción preferidas para acoplamiento con P1-WCOOH o P1-WCOOM2 son: cuando W es un furano (el grupo protector opcional P1 no está presente), cloruro de oxalilo en diclorometano (DCM) con DMF como un catalizador para formar el cloruro ácido WCOCI y después acoplar en presencia de una trialquilamina tal como N,N-diisopropiletilamina (DIEA); cuando W es un pirrol (el grupo protector opcional P1 no está presente), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt); y cuando W es un imidazol, pirrol o bencimidazol (P1 opcional está presente) las condiciones preferidas son hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP) y DIEA en un solvente tal como DCM o DMF. Cuando W en los compuestos de la fórmula 1 -7 contienen un grupo protector opcional P1 como se mencionó previamente, se puede remover en este punto para dar compuestos de la fórmula I. Por ejemplo, cuando W es imidazol protegido en nitrógeno con un grupo SEM, el grupo SEM se puede remover con ya sea reactivos ácidos tal como ácido trifluoroacético (TFA) o fuentes de fluoruro tal como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) (véase Greene y Wuts antes). Finalmente se entiende que los compuestos de la fórmula I se pueden derivar adicionalmente. Ejemplos de derivación adicional de compuestos de I incluyen, pero no se limitan a: cuando los compuestos de la fórmula I contienen un grupo ciano, este grupo se puede hidrolizar a amidas o ácidos bajo condiciones ácidas o básicas; cuando los compuestos de la fórmula I contienen un éster, el éster puede ser hidrolizado al ácido, y el ácido se puede convertir a amidas por los métodos descritos antes para formación de enlace de amida. Los ácidos se pueden reducir a alcoholes, y los alcoholes se pueden oxidar a aldehidos y cetonas. Las condiciones preferidas para la reducción de un ácido carboxílico en presencia de un grupo ciano incluye borhidruro de sodio y cloroformiato de etilo en tetrahidrofurano (THF); y oxidación por alcohol se puede realizar usando el reactivo de peryodinano de Dess-Martin (Adv. Syn. Catalysis, 346, 1 1 1 -124 (2004)). Los aldehidos y cetonas se pueden hacer reaccionar con aminas primarias o secundarias en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborhidruro de sodio (véase J. Org. Chem., 61 , 3849-3862, (1996)) para dar aminas mediante aminación reductiva. Las olefinas, incluyendo ácidos acrílicos y ésteres de acrilato (X es CH=CHC02Ra), se pueden reducir por hidrogenación catalítica o, cuando R2 contiene un alqueno, mediante la adición de 1 ,4-conjugado de modo que el alqueno de R2 no se reduce para dar alquilos (X es CH2CH2CO2Ra) (véase Larock, Richard C, Comprehensive Organic Transformaron; VCH: New York, 989; p 8-17). Cuando los compuestos de la fórmula I contienen un sulfuro, ya sea acíclico o cíclico, el sulfuro también se puede oxidar a los sulfóxidos o sulfonas correspondientes. Los sulfóxidos se pueden obtener mediante oxidación usando un oxidante apropiado tal como uno equivalente de ácido meta-cloroperbenzoico (MCPBA) o mediante tratamiento con Nal0 (véase, por ejemplo, J. Med. Chem., 46: 4676-86 (2003)) y las sulfonas se puede obtener usando dos equivalentes de MCPBA o mediante tratamiento con N-óxido de 4-metilmoríolina y tetróxido de osmio catalítico (véase, por ejemplo, solicitud del PCT WO 01/47919). También, tanto los sulfóxidos como las suifonas se pueden preparar usando un equivalente y dos equivalentes de H2O2 respectivamente, en presencia de isopropoxido de titanio (IV) (véase, por ejemplo, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2, 1039-1051 (2002)). en donde Ra es alquilo de C(1.4) y TMS es trimetilsililo El esquema 2 ilustra la metodología general para la preparación de compuestos de la fórmula I en donde Z es H, X es C(R5,R6)R1 o -CH=CH- R\ R5 y R6 son H o Me, y R1 es -CO2A1. Para la ilustración de la estrategia de síntesis en este esquema, los reactivos y las condiciones se definen para el sustrato en donde J es CH. Como se mencionó antes en el esquema 1 , se entiende que métodos de síntesis similares se pueden utilizar con modificaciones menores cuando J es N. Cuando R2 es cicloalquilo (específicamente cicloalquenilo), el compuesto 2-2 se puede obtener por reacciones de acoplamiento catalizado por metal con ácidos borónicos o ésteres de boronato (M es B(OH)2 o un éster borónico) y el material de partida 2-1 es un dihalogenoanilina en donde L4 es bromo o preferiblemente yodo y en donde L5 es cloro o preferiblemente bromo. Los acoplamientos catalizados por metal, preferiblemente reacciones de Suzuki, se pueden realizar de conformidad con metodología estándar como se describió en el esquema 1 , preferiblemente en presencia de un catalizador de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (Pd(PPh3)4), una base acuosa tal como Na2CO3 ac, y un solvente adecuado tal como tolueno, etanol, 1 ,4-dioxano, dimetoxietano (DME), o DMF. Cuando R2 es cicloalquiloamino (por ejemplo, piperidino), el compuesto 2-2 se puede obtener a partir del material de partida 2-0 por sustitución aromática nucleofílica de grupo residual L4 (preferiblemente fluoro o cloro) que es activado por el grupo nitro con una cicloalquiloamina R2H (por ejemplo, piperidina), seguido por reducción del grupo nitro como se describió en el esquema 1 . El compuesto 2-3 se pueden preparar mediante reacción del compuesto 2-2 con ácidos carboxilicos P1-WCOOH en donde P1 es un grupo protector opcional de conformidad con los procedimientos para la formación de enlace de amida como se describió en el esquema 1 para la preparación de 1 -7. El compuesto 2-4 se puede obtener del compuesto 2-3 por reacción de acoplamiento cruzado mediado por paladio (véase, por ejemplo, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5182) con sililcetenoacetales en presencia de un catalizador de paladio tal como tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) (Pd2(dba)3) o preferiblemente bis(dibencilidenacetona)paladio(0) (Pd(dba)2), un ligando apropiado tal como tri-ter-butilfosfino (P(t-Bu)3), un aditivo adecuado tal como ZnF2 y un solvente apropiado tal como DMF. El grupo protector opcional P1 en el compuesto 2-4 se puede remover como se describió en el esquema 1 para dar el compuesto I. Por ejemplo, cuando W es imidazol, un grupo SEM se puede remover ya sea por fuentes de fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) o preferiblemente por reactivos ácidos tal como ácido trifluoroacético (TFA). El éster I (en donde Ra es alquilo de C( .4)) se puede hidrolizar mediante un reactivo de hidróxido de metal apropiado tal como hidróxido de sodio para dar ácido I (en donde Ra es H). El compuesto 2-6 se puede obtener a partir del compuesto 2-3 por una reacción de Heck mediada por paladio (para revisiones, véase I. Beletskaya, A. Cheprakov, Chem. Rev., 100:3009 (2000)) con un acrilato de alquilo en presencia de un catalizador de paladio apropiado tal como bis(tri-ter-butilfosfin)paladio (0) (Pd(t-Bu3P)2), una base adecuada tal como CS2CO3 y un solvente apropiado tal como 1 ,4-dioxano. En el compuesto 2-6, el grupo protector opcional P1 se puede remover por métodos descritos en el esquema 1 y el grupo éster (Ra es alquilo de C(1.4)) se puede hidrolizar mediante una base tal como hidróxido de sodio para dar el ácido I (Ra es H). En el caso de un éster ter-butílico, tanto el grupo ter-butilo como el grupo protector opcional se pueden remover para dar I (Ra es H) mediante reactivos ácidos tales como ácido clorhídrico o preferiblemente ácido trifluoroacético (TFA). Se entiende que grupos funcionales en I, especialmente X, adicionalmente se pueden derivar como se delinea en el esquema 1.
ESQUEMA 3 3-3 3-4 3-5 El esquema 3 ilustra dos síntesis generales para la preparación del compuesto intermediario clave 3-2, que se usará como un bloque de construcción en el esquema 4. Para la lustración de la estrategia de síntesis en este esquema, reactivos y condiciones se definen pare el sustrato en donde J es CH. Como se mencionó antes en el esquema 1 , se entiende que métodos de síntesis similares se pueden utilizar con modificaciones menores cuando J es N. El material de partida, el compuesto 2-3, se obtiene como se describió en el esquema 2. Su grupo protector opcional P1 se puede remover en este punto como se describió en el esquema 1 para dar el compuesto 3-1 . El compuesto de halógeno 3-1 se puede convertir al alcohol 3-2 mediante desprotonación inicial con una base adecuada, tal como cloruro de isopropilmegnesio (i-PrMgCI) seguido por intercambio de litio-halógeno con un reactivo de litio apropiado tal como n-butil-litio o preferiblemente ter-butil-litio, y después atrapando el intermediario de organo-litio con una cetona o aldehido R7R8CO, en donde R7 y R8 son independientemente H, o alquilo de C(1.4). Un método alternativo para preparar el compuesto 3-2 empieza con el material 3-3, que se obtiene por acoplamiento de Stille de un reactivo de alcoxivinilestaño (véase, por ejemplo, J. Org. Chem., 48: 1559-60 (1983)) con el compuesto 2-3. El grupo éter vinilalquílico (alquilo de en el compuesto 3-3 se puede hidrolizar mediante reactivos ácidos, tales como ácido trifluoroacético o ácido acético, para dar la cetona 3-4. El grupo protector opcional P1 en el compuesto 3-4 se puede remover en este punto como se describió para la conversión de 2-3 a 3-1 para dar compuesto 3-5. La cetona en el compuesto 3-5 se puede hacer reaccionar con un reactivo organometálico apropiado R8M tal como un reactivo de Grignard (M es MgBr o MgCI), o un agente reductor adecuado, tal como NaBH4 (en donde R es H, y M es NaBH3), para formar el compuesto de alcohol 3-2. Alternativamente, 3-5 se puede obtener directamente de 3-1 mediante reacción del intermediario de organo-litio como se describió para la conversión de 3-1 a 3-2 con un electrófilo adecuado R7COL6 tal como un cloruro ácido (en donde R7 es alquilo, y L6 es Cl, véase, por ejemplo, J. Meó. Chem., 48(1 1 ): 3930-34 (2005)) o una amida de Weinreb (L6 es N(OMe)Me, véase, por ejemplo, Bioorg. Med. Chem. Lett., 14(2): 455-8 (2004)). Se debe notar que el intermediario de organo-litio como se describió para la conversión de 3-1 a 3-2 y 3-1 a 3-5 es un reactivo versátil que puede reaccionar con varios electrófilos. Se entiende que grupos funcionales de compuestos en este esquema se pueden derivar adicionalmente como se delineó en el esquema 1 .
ESQUEMA 4 i i i El esquema 4 describe el uso del intermediario clave 3-2, como se preparó en el esquema 3, para sintetizar los compuestos de la fórmula I, en donde X es -C(alquilo de C(i-4))2R1 y -CHCalquilo de ( -4)R1 y en donde R1 es como se definió en la fórmula I. Para la ilustración de la estartegia de síntesis en este esquema, los reactivos y condiciones se definen para el sustrato en donde J es CH. Como se mencionó antes en el esquema 1 , se entiende que los métodos de síntesis similares se pueden utilizar con modificaciones menores cuando J es N.
El compuesto de azido 4-1 se puede obtener a partir del compuesto 3-2 por tratamiento con un reactivo de azida tal como azida de sodio o preferiblemente ácido hidrazoico (HN3), y un reactivo ácido apropiado tal como TFA en un solvente adecuado tal como THF. El grupo azida en el compuesto 4-1 se puede reducir a un grupo amino para formar el compuesto 4-2, preferiblemente por un agente reductor que no reducirá una olefina cuando R2 es alquenilo tal como polvo de hierro en presencia de NH4CI, o preferiblemente polvo de zinc en presencia de ácido acético. El grupo hidroxilo terciario en el compuesto 3-2 también se puede convertir a un grupo amino en el compuesto I activando 3-2 con un reactivo tal como cloruro de tionilo (SOCI2) y atrapando el intermediario(s) resultante con una amina primaria o secundaria. Los compuestos de la fórmula I en donde R1 es alcoxi se puede obtener del compuesto de hidroxilo 3-2 por tratamiento con reactivos ácidos tal como ácido sulfúrico o preferiblemente ácido trifluoroacético (TFA) y después de atrapar el catión terciario resultante con un alcohol R 3OH (en donde R13 es CH2CH2NA1A2 o CH2CH2ORa). El compuesto de hidroxilo 3-2 también se puede hacer reaccionar con una sulfonamida R14SO2NRaH en presencia de un ácido de Lewis (L.A.) tal como trifluoruro de boro-eterato de dietilo (BF3 OEt2) en un solvente adecuado, tal como THF para dar compuesto I (en donde R 4 es CH2CH2NA1A2 o Ra).
Los compuestos de la fórmula I en donde R es un sulfuro se pueden obtener del compuesto 3-2 por tratamiento con reactivos ácidos tal como TFA o ácidos de Lewis tal como BF3 OEt2 y después atrapar el catión terciario resultante con un tiol R14SH (en donde R14 es CH2CH2NA1A2 o Ra). Los compuestos de la fórmula I en donde R1 es un sulfuro se pueden oxidar adicionalmente al sulfóxido o sulfona correspondiente de la fórmula I de conformidad con los procedimientos de oxidación de sulfuro como se describió en el esquema 1. Los compuestos de la fórmula I en donde R1 es una sulfona también se pueden obtener directamente del compuesto 3-2 mediante reacción con una sal de sulfinato de metal R1 SO2M (en donde M es Na, o K) (véase, por ejemplo, B. Koutek, et al, Synth. Commun., 6 (4), 305-8 (1976)). Se entiende que grupos funcionales en este esquema se pueden derivar adicionalmente como se delineó en el Esquema 1 . Por ejemplo, el grupo amino en el compuesto 4-2 se puede hacer reaccionar con varios electrófilos. El grupo amino se puede hacer reaccionar con ácidos carboxílicos de conformidad con procedimientos estándares para la formación de enlace de amida o mediante reacción con cloruros ácidos o ésteres activados para formar compuestos de amida como se describió en el esquema 1 . También se pueden hacer reaccionar con un agente de carbonilacion adecuado, tal como fosgeno, carbonildiimidazol o preferiblemente trifosgeno, en presencia de una base, tal como piridina o DIEA. El intermediario así formado puede ser atrapado con una amina primaria o secundaria, para dar el compuesto de urea correspondiente. De manera similar, el grupo amino en el compuesto 4-2 se puede hacer reaccionar con un agente de oxalilación adecuado, tal como cloruro de oxalilo, en presencia de una base, tal como piridina o DIEA y el intermediario así formado puede ser atrapado con una amina primaria o secundaria para dar compuestos de oxalamida. Además, el grupo amino se puede hacer reaccionar con aldehidos o cetonas apropiadas en presencia de reactivos reductores adecuados tal como NaBH o NaBH3CN, o preferiblemente NaBH(OAc)3 de conformidad con procedimientos estándares para aminación reductiva como se describe en el esquema 1 , para formar compuestos de la fórmula I en donde R es -NA A2.
ESQUEMA 5 5-1 5-2 5-3 5-4 5-5 5-6 El esquema 5 describe la síntesis de compuestos de la fórmula 1 en donde X es alquilo de Ci.4R3R4a y Z es H. Para ilustrar la metodología de este esquema, los reactivos y condiciones para el sustrato en donde J es CH se definen usando 2-fenilpropano-1 ,2-diol comercialmente disponible como el material de partida 5-1 . Se entiende que cuando (2-piridil)propanodiol ( Tetrahedron: Asymmetry 8(13), 2175-2187, (1997)) en donde J es N, se usa como el material de partida 5-1 , se puede requerir modificaciones menores de las condiciones de reacción y reactivos preferidos.
El 2-fenilpropano-1 ,2-diol P2-protegido 5-2 puede ser usado en este protocolo de síntesis. Los ejemplos de grupos O-protectores adecuados se pueden encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis," por Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons. Inc, NY, (1999). Las protecciones preferidas de los hidroxilos incluyen la conversión del diol 5-1 al diacetato 5-2 correspondiente en donde P2 es CH3CO { Tetrahedron, 46 (20), 7081 , (1990)). La conversión del intermediario 5-2 a 5-4 se puede realizar mediante ya sea halogenacion, preferiblemente bromación, del intermediario 5-2 para obtener intermediario 5-3 (en donde R15 es Br) seguido por aminación catalizada por metal del intermediario de halógeno 5-3 (para revisiones, véase: S. L. Buchwald, et al, Top. Curr. Chem., 219:131 -209 (2001 ) y J. F. Hartwig en "Organopaladio Chemistry for Organic Synthesis!', Wiley Interscience, NY (2002)) o por nitración del intermediario 5-2 para obtener intermediario nitro 5-3 (en donde R 5 es NO2) seguido por reducción del grupo nitro (para referencias véase; "The Nitro Group in Organic Synthesis" por Noboru Ono, John Wiley & Sons. Inc,). El método preferido para esta transformación es la nitración del intermediario 5-2 con HNO3 conc. para obtener el compuesto nitro 5-3, seguido por reducción del grupo nitro, preferiblemente por hidrogenación catalítica para obtener la amina 5-4 correspondiente. Los compuestos de la fórmula 5-6 se puede obtener por orto-halogenación, preferiblemente bromación, del sustrato de anilina 5-4 para obtener intermediario 5-5 (L4 es un halógeno), seguido por reacción de acoplamiento catalizada por metal con una pareja adecuada como se describió previamente en el esquema 1 para introducir R2. Las condiciones preferidas para bromación del intermediario 5-4 son NBS en un solvente adecuado tal como DMF, DCM o acetonitrilo. Los acoplamientos catalizados por metal, preferiblemente reacciones de Suzuki, se pueden realizar de conformidad con metodología estándar, preferiblemente en presencia de catalizador de paladio (0) tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio (Pd2(dba)3) en presencia de una base no acuosa tal como K3PO4 y un ligando fosfino tal como 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1 , 1 '-bifenil (S-Phos) en solventes adecuados tal como tolueno, DME o dioxano. El grupo amino en el compuesto 5-6 se puede acoplar después con un ácido heterocíclico P -WCOOH (o una sal correspondiente del mismo P -WCOOM2, M2 es Li, Na o K), de conformidad con procedimientos para la formación de enlace de amida como se describió en el esquema 1 para formar amida 5-7. Cuando P2 es un grupo presente en el compuesto final, y W en el compuesto 5-7 contiene un grupo protector opcional P1 , P1 es removido en este punto. Por ejemplo, cuando W es imidazol opcionalmente protegido con SEM, el grupo SEM se puede remover con ya sea reactivos ácidos tal como TFA o fuentes de fluoruro tal como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) para obtener el producto final I (en donde R3 y R4a son OP2). El método preferido de desprotección es el tratamiento del compuesto 5-7 con TFA.
Cuando P2 no es el producto final y se usa solo como un grupo protector, P2 en el intermediario 5-7 se puede remover en este punto mediante metodología estándar (véase referencia anterior Green y Wuts) para descubrir la función diol mientras se retiene el grupo protector P1 cuando está presente. El método preferido de desprotección cuando, por ejemplo, P2 es CH3CO, implica la saponificación del diacetato 5-7 con una base inorgánica tal como KOH en un solvente adecuado tal como EtOH para proveer 5-8. Cuando los grupos hidroxilo están presentes en el compuesto final, y W en el compuesto 5-8 contiene un grupo protector opcional P1 , P1 se puede remover en este punto como se describió antes para obtener el producto final I (en donde R3 y R a son OH). Los grupos hidroxilo del diol 5-8 también se pueden convertir a grupos residuales L7 para obtener intermediario 5-9 usando métodos conocidos en la literatura para functionalizaciones adicionales. Ejemplos de grupos residuales L7 adecuados son mesilatos, tosilatos, triflatos y halógenos tales como Br o I. El grupo residual preferible es mesilato que se puede preparar por la reacción del diol 5-8 con CH3SO2CI y bases de amina terciana tales como Et3N en DCM. Está claro para los expertos en la técnica que el intermediario 5-9 se puede someter a varias reacciones de sustitución bajo condiciones de reacción apropiadas con nucleófilos tales como aminas, alcoholes y tioles para introducir R3 y R4a (en donde R3 es R4a) en el intermediario 5-10. Cuando W en el compuesto 5-10 contiene un grupo protector opcional P , este se puede remover en este punto para obtener el producto final I como se describió previamente. Se entiende que R3 y R4a en los intermediarios 5-10 y I pueden ser f uncionalizados adicionalmente como se describió en el esquema 1 .
ESQUEMA 6 El esquema 6 ilustra una vía para la preparación de 2-imidazolcarboxilatos de la fórmula 6-5 en donde Ra es H o alquilo de C(1-4), y Rc es H, alquilo, -CN, o -CONH2 que se usan como intermediarios en la síntesis de compuestos de la fórmula I en donde W es imidazol. Los imidazoles de la fórmula 6-1 en donde Ra es H o alquilo de C(i-4), y Rc es H, alquilo de C(i-4) o -CN son ya sea comercialmente disponibles o, en el caso de Rc es -CN, son fácilmente disponibles a partir de aldehidos comercialmente disponibles (6-1 en donde Rc es CHO) mediante reacción con hidroxilaminas seguido por deshidratación con un reactivo adecuado tal como oxicloruro de fósforo o anhídrido acético (Synthesis, 677, 2003). Los imidazoles de la fórmula 6-1 están protegidos con un grupo adecuado (P ) tal como una metoximetilamina (MOM), o preferiblemente un grupo SEM para dar compuestos de la fórmula 6-2 (véase Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991 )). Los imidazoles de la fórmula 6-2, en donde Rc es -CN, son halogenados con un reactivo adecuado tal como N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida bajo ya sea condiciones electrofílicas en un solvente tal como DCM o CH3CN o bajo condiciones radicales en presencia de un iniciador tal como azobis(isobutironitrilo) (AIBN) en un solvente tal como CCI4 para dar compuestos de la fórmula 6-3 en donde L8 es un grupo residual (preferiblemente bromo o yodo). El intercambio de halógeno-magnesio en los compuestos de la fórmula 6-3 provee la especie de organomagnesio, que después se hace reaccionar con un electrófilo adecuado para proveer compuestos de la fórmula 6-4. Las condiciones preferidas para intercambio de halógeno-magnesio usan un reactivo de alquil-magnesio, preferiblemente cloruro de isopropilmagnesio en un solvente adecuado tal como THF a temperaturas entre -78°C - a 0°C. Los electrófilos preferidos son cloroformiato de etilo o cianoformiato de etilo. Para ejemplos de intercambio de halógeno-magnesio en cianoimidazoles véase J. Org. Chem. 65, 4618, (2000).
Para imidazoles de la fórmula 6-2, en donde Rc no es -CN, estos se pueden convertir directamente a imidazoles de la fórmula 6-4 por desprotonación con una base adecuada tal como un alquil-litio seguido por reacción con un electrófilo como se describió antes para la especie de organomagnesio. Las condiciones preferidas son tratar el imidazol con n-butil-litio en THF a -78°C y extinguir la especie de organolitio resultante con cloroformiato de etilo (para ejemplos, véase Tetrahedron Lett., 29, 341 1 -3414, (1988)). Los ésteres de la fórmula 6-4 se pueden hidrolizar después a ácidos carboxílicos (M es H) o sales de carboxilato (M es Li, Na, o K) de la fórmula 6-5 usando un equivalente de una solución acuosa de hidróxido de metal (MOH), preferiblemente hidróxido de potasio en un solvente adecuado tal como etanol o metanol. La síntesis de los compuestos de la fórmula 6-5 en donde Rc es -CONH2 se realiza primero tratando compuestos de la fórmula 6-4 en donde Rc es -CN con un alcóxido apropiado tal como etóxido de potasio para convertir el grupo ciano a un grupo de imidato (reacción de Pinner) seguido por hidrólisis tanto del éster como de los grupos imidato con dos equivalentes de una solución acuosa de hidróxido de metal.
ESQUEMA 7 El esquema 7 ilustra una vía a 2-imidazolcarboxilatos de la fórmula 7-3 o 7-5 en donde Re es cloro o bromo, y M es H, Li, K, o Na que se usan como intermediarios en la síntesis de compuestos de la fórmula I en donde W es imidazol. Los compuestos de la fórmula 7-1 se preparan primero por protección de imidazolcarboxilato de etilo comercialmente disponible de conformidad con métodos delineados en el esquema 6, preferiblemente con un grupo SEM. Los compuestos de la fórmula 7-2 se preparan mediante reacción de los compuestos de la fórmula 7-1 con un equivalente de un reactivo halogenante apropriado, tal como NBS o N-clorosuccinimida (NCS) en un solvente adecuado tal como CH3CN, DCM o DMF a 25°C. Los compuestos de la fórmula 7-4 se preparan mediante reacción de compuestos de la fórmula 7-1 con dos equivalentes de un reactivo halogenante apropiado, tal como NBS o NCS en un solvente adecuado tal como CH3CN o DMF a temperaturas entre 30°C a 80°C. Imidazoles de la fórmula 7-3 y 7-5 después se obtienen de los ésteres respectivos por hidrólisis como se describió en el esquema 6.
ESQUEMA 8 «-1 8-2 8-3 El esquema 8 ilustra un método para la preparación de imidazoles de la fórmula 8-3 en donde Rf es -SCH3, -SOCH3l o -SO2CH3, y M es H, Li, K, o Na que se usan como intermediarios en la síntesis de compuestos de la fórmula I en donde W es imidazol. Imidazol 8-1 (WO 199601 1932) está protegido de conformiad con los métodos descritos en el esquema 6, preferiblemente con un grupo protector SEM para dar compuestos de la fórmula 8-2. La hidrólisis de éster de conformidad con el procedimiento en el esquema 6 da compuestos de la fórmula 8-3 en donde R1 es -SCH3. La oxidación de 2-metiltioimidazoles de la fórmula 8-2 con un equivalente de un oxidante apropiado, seguido por hidrólisis de éster de conformidad con el procedimiento en el esquema 6 da compuestos de la fórmula 8-3 en donde R* es -SOCH3. La oxidación con dos equivalentes de un oxidante apropiado, seguido por hidrólisis de éster de conformidad con el procedimiento en el esquema 6 da compuestos de la fórmula 8-3 en donde Rf es -SO2CH3. El reactivo preferido para la oxidación es MCPBA en DCM. Las referencias para la conversión de sulfuros a sulfoxidos y sulfonas se dan en el esquema 1 . Los siguientes ejemplos son únicamente para propósitos ilustrativos y de ninguna manera pretenden limitar la invención.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Y EJEMPLO 2 f2-Ciclohex-1 -enil-4-(1 -metanosulfonilamino-1 -metil-etil)-fen¡n-amida de ácido 4-ciano-1 Wmidazol-2-carboxílico (1) y (2-ciclohex-1-enil-4- isopropenil-feniQ-amida de ácido 4-ciano-1 A7-imidazol-2-carboxílico (2) 1 2 a) 1 -(2-Trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo SEM Un matraz cargado con imidazol-4-carbonitrilo (0.50 g, 5.2 mmoles) (Synthesis, 677, 2003), cloruro de 2-(trimetilsil¡l)etox¡metilo (SEMCI) (0.95 mi, 5.3 mmoles), K2CO3 (1 .40 g, 10.4 mmoles), y acetona (5 mi) se agitó durante 10 hr a T.A. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (EtOAc) (20 mi) y se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi) y la capa orgánica se secó sobre MgSO4. El producto crudo se eluyó a partir de un cartucho SPE 20-g (sílice) con 30% de EtOAc/hexano para dar 0.80 g (70%) del compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro de masa (Cl (CH4), m/z) Calculado para CioH 7N3OSi, 224.1 (M+H), encontrado 224.1. b) 2-Bromo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 /-/-imidazol-4-carbonitrilo SEM A una solución de 1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 /-/-imidazol-4-carbonitrilo (0.70 g, 3.1 mmoles) (como se preparó en el paso anterior) en CCI4 (10 mi) se añadió N-bromosuccinimida (NBS) (0.61 g, 3.4 mmoles) y azobis(isobutironitrilo) (AIBN) (cat), y la mezcla se calentó a 60°C durante 4 hr. La reacción se diluyó con EtOAc (30 mi), se lavó con NaHC03 (2 x 30 mi), salmuera (30 mi), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y después se concentró. El compuesto del título se eluyó a partir de un cariucho SPE 20-g (sílice) con 30% de EtOAc/hexano para dar 0.73 g (77%) de un sólido amarillo. Espectro de masa (Cl (CH4), m/z) Calculado para C10H16BrN3OSi, 302.0/304.0 (M+H), encontrado 302.1/304.1. c) Ester etílico de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de 2-bromo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo (0.55 g, 1 .8 mmoles) (como se preparó en el paso anterior) en tetrahidrofurano (THF) (6 mi) a -40°C se añadió gota a gota una solución de i-PrMgCI 2 M en THF (1 mi). La reacción se dejó agitar durante 10 min a -40°C y después se entrió a -78°C, y se añadió cianoformiato de etilo (0.30 g, 3.0 mmoles). La reacción se dejó alcanzar T.A. y se agitó durante 1 hr. La reacción se extinguió con NH4CI ac. saturado, se diluyó con EtOAc (20 mi), se lavó con salmuera (2 x 20 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2SO y después se concentró. El compuesto del título se eluyó a partir de un cartucho SPE 20-g (sílice) con 30% de EtOAc/hexano para dar 0.40 g (74%) de un aceite incoloro. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C 3H2i N3O3Si, 296.1 (M+H), encontrado 296.1 . d) Sal de potasio de 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato A una solución de éster etílico de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 /-/-imidazol-2-carboxílico (0.40 g, 1 .3 mmoles) (como se preparó en el paso anterior) en etanol (3 mi) se añadió una solución de KOH 6M (0.2 mi, 1 .2 mmoles) y la reacción se agitó durante 10 min y después se concentró para dar 0.40 g (100%) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz) d 7.98 (s, 1 H), 5.92 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). Espectro de masa (???-neg, m/z): calculado para Cn H^KNaOaSi, 266.1 (M-K), encontrado 266.0. e) 4-Bromo-2-ciclohex-1 -enil-fenilamina A una mezcla de 4-bromo-2-yodo-fenilamina (2.00 g, 6.71 mmoles), 2-ciclohex-1 -enil-4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolano (1.40 g, 6.71 mmoles) y Pd(PPh3)4 (388 mg, 0.336 mmoles) en 40 mi de 1 ,4-dioxano se añadió solución ac. 2.0M de Na2C03 (26.8 mi, 53.7 mmoles). Después de agitarse a 80°C durante 5 hr bajo Ar, la reacción se enfrió a temperatura ambiente (T.A.). La mezcla se trató con EtOAc (100 mi), se lavó con H2O (3 x 30 mi) y salmuera (20 mi). La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10-20% de EtOAc/hexano) para dar 1 .47 g (87%) del compuesto del título como un aceite café claro. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C12H14BrN, 252.0 (M+H), encontrado 252.0. f) (4-Bromo-2-ciclohex-1 -enil-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimet¡lsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico A una mezcla de 4-bromo-2-ciclohex-1 -en¡l-fenilamina (como se preparó en el paso anterior, 1 .23 g, 4.88 mmoles), 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 /-/-imidazol-2-carboxilato de potasio (como se preparó en el ejemplo 1 , paso (d), 1 .49 g, 4.88 mmoles) y hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP) (2.27 g, 4.88 mmoles) en 25 mi de DMF se añadió ?,?-diisopropiletilamina (DIEA) (2.55 mi, 14.6 mmoles). Después de agitarse a T.A. durante 16 hr, la mezcla se trató con 100 mi de EtOAc y se lavó con H2O (2x30 mi), salmuera (30 mi) y se secó (Na2SO4). El solvente orgánico se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5-10% de EtOAc/hexano) para dar 2.21 g (90%) del compuesto del título como un sólido blanco. H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.70 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.78 (s, 1 H), 7.36 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.94 (s, 2H), 5.86 (m, 1 H), 3.66 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.19-2.33 (m, 4H), 1 .75- 1 .88 (m, 4H), 0.97 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 0.00 (s, 9H). q) (4-Bromo-2-ciclohex-1 -enil-fenil)-amida de ácido 4-ciano- 1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de (4-bromo-2-ciclohex-1 -enil-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso anterior, 1 .20 g, 2.39 mmoles) en 10 mi de DCM (CH2CI2) se añadieron 0.30 mi de EtOH seguido por 5.0 mi de TFA. Después de agitarse a T.A. durante 3 hr, la mezcla se trató con 20 mi de n-propanol y se concentró bajo vacío. El residuo se trituró con DCM para dar 853 mg (96%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (sulfóxido de dimetilo (DMSO)-d6; 400 MHz): d 9.80 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.50 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.80 (m, 1 H), 2.12-2.25 (m, 4H), 1 .61 -1.77 (m, 4H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C17H15BrN40, 371 .0 (M+H), encontrado 371 .0. h) [2-Ciclohex-1 -enil-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etiD-feniH-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de (4-bromo-2-ciclohex-1 -enil-fenil)-amida de ácido 4-dano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso anterior, 50.0 mg, 0.135 mmoles) en 2 mi de THF a -78°C bajo Ar se añadió cloruro de isopropilmagnesio (71 µ?, 0.14 mmoles, 2.0 M en THF). La mezcla resultante se calentó a T.A. y se agitó durante 15 min, se enfrió a -78°C nuevamente. A la mezcla se añadió ter-butil-litio (240 µ?, 0.405 mmoles, 1 .7 M en pentano) y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 5 min y después se añadió acetona (0.40 mi, 0.68 mmoles). La reacción se calentó a T.A. y se agitó durante 1 hr bajo Ar. La mezcla se trató con 1 mi de NH CI saturado seguido por 40 mi de EtOAc y se lavó con H2O (10 mi), salmuera (5 mi) y se secó (Na2S04). La remoción del solvente bajo presión reducida seguida por cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice (1 -2% de MeOH/DCM) dio 32.1 mg (68%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 1 1 .88 (s, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.74 (s, 1 H), 7.42 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 5.87 (m, 1 H), 2.23-2.34 (m, 4H), 1.73-1 .90 (m, 4H), 1 .79 (s, 1 H, OH), 1 .61 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C20H22 4O2, 351 .2 (M+H), encontrado 351 .0. i) [2-Ciclohex-1 -enil-4-(1 -metanosulfonilamino-1 -metil-etil)-fenil1-amida de ácido 4-ciano-1 /-/-imidazol-2-carboxílico (1 ) y (2-Ciclohex-1 -enil-4-isopropenil-feniQ-amida de ácido 4-ciano-1 H-¡midazol-2-carboxílico (2) A una solución de [2-ciclohex-1 -enil-4-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 y-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso anterior, 30.0 mg, 0.0856 mmoles) y metansulfonamida (40.7 mg, 0.428 mmoles) en 1 mi de THF a -78°C se añadió BF3 OEt2 (16.0 µ?, 0.128 mmoles) bajo Ar. La mezcla resultante se calentó a -10°C y se agitó durante 2 hr y después a T.A. durante 16 hr bajo Ar. La reacción se trató con 2 mi de NaHCO3 acuoso saturado y 10 mi de salmuera y después se extrajo con EtOAc (2x20 mi). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10-20% de EtOAc/DCM) para dar el compuesto del título 1 (24.3 mg, 66%) como un sólido blanco y el compuesto del título 2 (9.3 mg, 33%) como un sólido blanco. 1: 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 11.89 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.84 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.18-2.34 (m, 4H), 1.74-1.88 (m, 4H), 1.80 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para 428.2 (M+H), encontrado 428.0. 2: 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 12.56 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.30 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.77 (s, 1 H), 7.43 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.31 (d, H, J = 2.3 Hz), 5.88 (m, 1H), 5.40 (br s, 1H), 5.11 (m, 1H), 2.24-2.36 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.76-1.91 (m, 4H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C20H20 4O4, 333.2 (M+H), encontrado 333.1.
EJEMPLO 3 r4-(1-Acetilamino-1-metil-etil)-2-ciclohex-1-enil-fenil1-amida de ácido 4- ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico a) [4-(1 -Azido-1 -metil-etil)-2-ciclohex-1 -enil-lenill-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una mezcla de [2-ciclohex-1 -enil-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 1 , paso (h), 15.0 mg, 0.0428 mmoles) y NaN3 (27.8 mg, 0.428 mmoles) en 1 mi de cloroformo a 0°C bajo Ar se añadió TFA (49 µ?, 0.64 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hr bajo Ar. La mezcla se trató con 30 mi de EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 mi), salmuera ( 10 mi) y se secó (Na2S04). La remoción del solvente bajo presión reducida seguida por cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice (0-5% de EtOAc/DCM) dio 13.6 mg (84%) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C20H21 N7O, 376.2 (M+H), encontrado 376.0. b) Sal de ácido f4-(1 -amino-1 -metil-etil)-2-ciclohex-1 -enil-fenil1-amida acético de ácido 4-ctano-1 -/-imidazol-2-carboxílico A una mezcla de [4-(l -azido-1 -metil-etil)-2-ciclohex-1 -enil-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso anterior, 13.6 mg, 0.0362 mmoles) y zinc (9.5 mg, 0.15 mmoles) en 1 mi de THF se añadió ácido acético (0.20 mi). La mezcla resultante se agitó a T.A. durante 3 hr bajo Ar. El sólido se removió por filtración sobre Celite y el filtrado se concentró bajo vacío para dar un aceite café claro. La mezcla se trituró con DCM (2 4 mi). El solvente se removió por filtración y el sólido se secó bajo vacío para dar 3.5 mg (91%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.27 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.43 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.29 (s, 1 H), 5.81 (m, 1 H), 2.1 1 -2.37 (m, 4H), 1 .91 (s, 3H), 1 .59-1.84 (m, 4H), 1 .71 (s, 6H). c) [4-(1 -Acetilamino-1 -metil-etil)-2-ciclohex-1 -enil-fenill-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Una mezcla de sal de ácido [4-(1 -amino-1 -metil-etil)-2-ciclohex-1 -enil-fenil]-amida acético de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso anterior, 50.0 mg, 0.122 mmoles) y DIEA (85.0 µ?, 0.488 mmoles) en 2 mi de CHCI3 se agitó a T.A. durante 5 min, antes se añadió dimetilaminopiridina (DMAP) (4.1 mg, 0.037 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C y una solución de cloruro de acetilo (10 µ?, 0.15 mmoles) en 2 mi de CHCI3 se añadió gota a gota. La reacción se calentó a T.A. y se agitó durante 18 hr bajo Ar. La mezcla se trató con EtOAc (40 mi), se lavó con NaHC03 acuoso saturado (5 mi), salmuera (10 mi) y se secó sobre Na2SO4. La remoción del solvente bajo presión reducida seguido por cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice (1 -2% de MeOH/DCM) dio 7.6 mg (16%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.17 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.99 (s, 1 H), 7.27 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.16 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.80 (m, 1 H), 2.20-2.32 (m, 4H), 1 .94 (s, 3H), 1 .74-1 .88 (m, 4H), 1.62 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C22H25N5O2, 392.2 (M+H), encontrado 391 .8.
EJEMPLO 4 [2-ciclohex-1 -eni)-4-(1-metil-1-ureido-etil)-fen¡n-amida de ácido 4-ciano- 1 H-ímidazol-2-carboxílico A una solución de trifosgeno (7.2 mg, 0.024 mmoles) en 2 mi de THF a 0°C se añadió una solución de sal de ácido [4-(1 -amino-1 -metil-etil)-2-ciclohex-1 -enil-fenil]-amida acético de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 3, paso (b), 25.0 mg, 0.061 1 mmoles) y DIEA (32 µ?, 0.18 mmoles) en 2 mi de THF bajo Ar. La mezcla resultante se agitó a T.A. durante 20 min y se enfrió a 0°C. NH3 (g) se hizo bubujear en la mezcla durante aprox. 4 min y la reacción después se selló y se agitó a T.A. durante 0.5 hr. La mezcla se trató con salmuera (10 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (3-6% de MeOH/DCM) para dar 7.2 mg (30%) del compuesto del título como un sólido blanco. H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.1 1 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.98 (s, 1 H), 7.32 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.22 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 5.80 (m, 1 H), 2.20-2.34 (m, 4H), 1 .73-1.89 (m, 4H), 1 .61 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C21H24N6O2, 393.2 (M+H), encontrado 393.0.
EJEMPLO 5 (2-Ciclohex-1 -enil-4-{1 -[3-(2-hidroxi-etil)-ureido1-1 -metil-etil)-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de trifosgeno (1 1 .9 mg, 0.0400 mmoles) en 2 mi de THF a 0°C se añadió una solución de sal de ácido [4-(1 -amino-1 -metil-etil)-2-ciclohex-1 -enil-fenil]-amida acético de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 3, paso (b), 41 .0 mg, 0.100 mmoles) y DIEA (52 µ?, 0.30 mmoles) en 2 mi de THF bajo Ar. La mezcla resultante se agitó a T.A. durante 10 min y se enfrió a 0°C. Se añadió 2-amino-etanol (60.0 µ?, 1 .00 mmoles) a la mezcla y la reacción se agitó a T.A. durante 2 hr. La mezcla se trató con salmuera (10 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (2-8% de MeOH/DCM) para dar 15.1 mg (35%) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.1 1 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.99 (s, 1 H), 7.31 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.21 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.48 (s, 1 H), 5.80 (m, 1 H), 3.52 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.16 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.20-2.33 (m, 4H), 1.73-1.88 (m, 4H), 1.60 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C23H28N6O3, 437.2 (M+H), encontrado 437.1.
EJEMPLO 6 N-(1-{4-[(4-Ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-aminol-3-ciclohex-1-enil-fenil)- 1-metil-etil)-oxalamida Se siguió el procedimiento del ejemplo 4 usando sal de ácido [4-(1-amino-1-metil-etil)-2-ciclohex-1-enil-fenil]-amida acético de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 3, paso (b), 28.0 mg, 0.0684 mmoles), cloruro de oxalilo (51 µ?, 0.10 mmoles, 2.0 M en DCM) y DIEA (36 µ?, 0.21 mmoles). La cromatogratía instantánea sobre gel de sílice (1-2% de MeOH/DCM) dio 9.2 mg (34%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.14 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.99 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.20 (d, 1H, J - 2.3 Hz), 5.81 (m, 1H), 2.22-2.31 (m, 4H), 1.74-1.89 (m, 4H), 1.71 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C22H24N6O3, 421.2 (M+H), encontrado 421 .0.
EJEMPLO 7 [4-(2-Carbamoil-etil)-2-ciclohex-1-enil-fenin-amida de ácido 4-ciano-1 H- imidazol-2-carboxílico A una mezcla de ácido 3-(4-amino-tenil)-propiónico (1.00 g, 6.05 mmoles) en 10 mi de alcohol metílico (MeOH) se añadió 0.80 mi de H2S04 conc. La mezcla resultante se puso a reflujo durante 2 hr, se concentró a aprox. la mitad de su volumen por destilación y después se enfrió a 45°C. Se añadió éter metilter-butílico (MTBE, 15 mi). La mezcla se dejó enfriar a 0°C y se agitó durante 0.5 hr. El sólido se recogió por filtración y se lavó con 1 :4 de MeOH/MTBE (2 10 mi), MTBE (3 x 10 mi) y se secó bajo presión reducida. El compuesto del título (1 .43 g, 85%) se obtuvo como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6; 400 MHz): d 8.40-1 1 .0 (br s, 4H), 7.34 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 3.57 (s, 3H), 2.86 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 7.4 Hz). b) 3-(4-Amino-feniQ-propionamida A una suspensión de sal de ácido sulfúrico de éster metílico de ácido 3-(4-amino-fenil)-propiónico (como se preparó en el paso anterior, 277 mg, 1 .00 mmoles) en 8 mi de NH4OH conc. se añadió 0.75 g de NaCI en 3 mi de H20. Después de agitarse a T.A. durante 16 hr, la mezcla resultante se trató con 10 mi de salmuera y se extrajo con EtOAc (5 x 25 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar 133 mg (81 %) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masa (IEA, miz): calculado para C9H12N2O, 165.1 (M+H), encontrado 165.0. c) 3-(4-Amino-3-bromo-fenil)-propionamida A una mezcla de 3-(4-amino-íenil)-propionamida (como se preparó en el paso anterior, 123 mg, 0.749 mmoles) en 10 mi de 1 : 1 de DCM/CH3CN a 0°C se añadió N-bromosuccinimida (NBS) (133 mg, 0.749 mmoles) en 4 mi de 1 :1 de DCM/CH3CN. La mezcla se calentó a T.A. y se agitó durante 1 hr bajo Ar. Se trató con 20 mi de salmuera, la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (1 -4% de MeOH/DCM) dando 133 mg (81 %) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masa (IEA, miz): calculado para C9H BrN2O, 243.0 (M+H), encontrado 242.9. d) 3-(4-Amino-3-ciclohex-1 -enil-fen¡l)-propionamida A una mezcla de 3-(4-amino-3-bromo-fenil)-propionamida (como se preparó en el paso anterior, 100 mg, 0.41 1 mmoles), 2-ciclohex-1 -enil- 4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolano (94.1 mg, 0.452 mmoles) y Pd(PPh3)4 (47.5 mg, 0.041 1 mmoles) en 3 mi de 1 ,4-dioxano se añadió solución ac. 2.0M de Na2CO3 (1 .64 mi, 3.29 mmoles). Después de agitarse a 80°C durante 16 hr. bajo Ar, la reacción se enfrió a T.A. y se trató con 15 mi de salmuera. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (1 -3% de MeOH/DCM) dando 88.1 mg (88%) del compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para Ci5H2oN2O, 245.2 (M+H), encontrado 245.1 . e) [4-(2-carbamoil-etil)-2-ciclohex-1 -enil-fenil1-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)- H-imidazol-2-carboxílico A una mezcla de 3-(4-amino-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-propionamida (como se preparó en el paso anterior, 85.0 mg, 0.378 mmoles), 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio (como se preparó en el ejemplo 1 , paso (d), 1 17 mg, 0.383 mmoles) y PyBroP (179 mg, 0.383 mmoles) en 2.5 mi de D F se añadió DIEA (182 µ?, 1 .04 mmoles). Después de agitarse a T.A. durante 16 hr, la mezcla se trató con 30 mi de EtOAc y se lavó con H2O (2x10 mi), salmuera (10 mi) y se secó (Na2SO4). El solvente orgánico se evaporó bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (0-2% de MeOH/DCM) para dar 156 mg (91 %) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C26H35N5O3S1, 494.3 (M+H), encontrado 494.0. t) [4-(2-Carbamoil-etil)-2-ciclohex-1 -enil-fenín-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de [4-(2-carbamoil-etil)-2-ciclohex-1 -enil-íenil]-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso anterior, 150 mg, 0.304 mmoles) en 2 mi de DCM se añadió 60 µ? de EtOH seguido por 1 mi de TFA. La solución resultante se agitó a T.A. durante 3 hr. La reacción se trató con 20 mi de n-propanol y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (2-5% de MeOH/DCM) para dar 86.1 mg (78%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1 H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.08 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 8.00 (s, 1 H), 7.14 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 5.79 (m, 1 H), 2.89 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.50 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.20-2.30 (m, 4H), 1 .72-1 .88 (m, 4H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C20H21 N5O2, 364.2 (M+H), encontrado 364.1 .
EJEMPLOS 8 v 9 Acido 3-{4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino1-3-ciclohex-1 -enil- fenil)-propiónico (8) y ácido 3-{4-f(4-carbamoil-1 H-imidazol-2-carbonil)- amino1-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-propiónico (9) 8 9 A una solución de [4-(2-carbamoil-etil)-2-ciclohex-1 -enil-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 7, paso (f), 30.0 mg, 0.0826 mmoles) en 1 mi de 1 : 1 de MeOH THF se añadió NaOH 6 N (138 µ?, 0.826 mmoles). La mezcla resultante se agitó a T.A. durante 2 hr y a reflujo durante 5 hr. Después de enfriarse a T.A., la mezcla se trató con 10 mi de H2O, se neutralizó a un pH de 6 con ácido cítrico acuoso al 15% y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 1 -5% de MeOH/DCM para dar 13.8 mg (46%) del compuesto del título 8 como un sólido blanco y 1 1 .3 mg (36%) del compuesto del título 9 como un sólido blanco. 8: 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.07 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 8.00 (s, 1 H), 7.15 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 5.80 (m, 1 H), 2.90 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.60 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.26 (m, 4H), 1 .74-1 .88 (m, 4H). Espectro de masa (???, m/z): calculado para C2oH2o 4O3, 365.2 (M+H), encontrado 365.2. 9: 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.01 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.81 (s, 1 H), 7.16 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.08 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.82 (m, 1 H), 2.90 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.60 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.22-2.31 (m, 4H), 1 .77-1 .88 (m, 4H). Espectro de masa (???, m/z): calculado para C2oH22N4O4, 383.2 (M+H), encontrado 383.2.
EJEMPLO 10 r4-(2-carbamoil-etil)-2-(414-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil1-amida de ácido 4- ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico a) 3-í4-Amino-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil1-propionamida El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento de Suzuki del ejemplo 7, paso (d) usando 3-(4-amino-3-bromo- fenil)-propionamida (como se preparó en el ejemplo 7, paso (c), 76.0 mg, 0.351 mmoles), y ácido 4,4-dimetilciclohexen-1 -ilborónico (59.5 mg, 0.387 mmoles). La cromatografía de gel de sílice (0-2% de MeOH/DCM) dio el compuesto del título (79 mg, 92%) como un aceite café claro. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C17H24N2O, 273.2 (M+H), encontrado 273.2. b) [4-(2-Carbamoil-etil)-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil1-amida de ácido 4-c¡ano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento del ejemplo 7, paso (e) usando 3-[4-amino-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-propionamida (como se preparó en el paso anterior, 75.0 mg, 0.307 mmoles), y 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio (como se preparó en el ejemplo 1 , paso (d), 103 mg, 0.338 mmoles). La cromatografía de gel de sílice (0-2% de MeOH/DCM) dio el compuesto del título (124 mg, 82%) como un sólido blanco. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C28H39N5O3SÍ, 522.3 (M+H), encontrado 522.1 . c) [4-(2-Carbamoil-etil)-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenin-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Una solución de [4-(2-carbamoil-etil)-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso anterior, 160 mg, 0.307 mmoles) y fluoruro de tetrabutilamonio (357 µ?, 0.357 mmoles, 1.0 M en THF) en 4.5 mi de THF se agitó a reflujo durante 1.5 hr bajo Ar. Después de enfriarse a T.A., la mezcla se trató con EtOAc (40 mi), se lavó con NaHCO3 ac. saturado (5 mi), salmuera (10 mi) y se secó (Na2SO4). La capa orgánica se concentró bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% de MeOH/DCM) para dar 29.2 mg (24%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.09 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.98 (s, 1 H), 7.14 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.07 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 5.71 (m, 1 H), 2.89 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.50 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.29 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1 .57 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1 .07 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C22H25N5O2, 392.2 (M+H), encontrado 392.2.
EJEMPLO 11 [2-Ciclohex-1-enii-4-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-fenill-amida de ácido 4- ciano-1 H-imidazol-2-carboxíHco A una suspensión de NaH (364 mg, 9.08 mmoles) en 10 mi de DMF a 0°C se añadió éster d'imetílico de ácido malónico (519 µ?, 4.54 mmoles). La mezcla resultante se calentó a T.A. y se agitó durante 0.5 hr bajo Ar. Se añadió 2-bromo-4-fluoro-1 -nitro-benceno (500 mg, 2.27 mmoles) a la mezcla y la reacción se agitó a T.A. durante 16 hr bajo Ar. La mezcla después se trató con 2 mi de NH4CI ac. saturado seguido por 10 mi de H2O y se extrajo con DCM (3 x 10 mi). Los extractos combinados se lavaron con agua (10 mi), salmuera (5 mi) y se secaron (Na2SO4). La remoción del solvente bajo vacío seguido por cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice (1 :4 de hexano-DCM) dio 604 mg (80%) de un aceite amarillo-verde que contenía el compuesto del título puro como una mezcla de di-éster (A) y su tautómero de enol (B): 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): A: d 8.48 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.21 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.85 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 5.34 (s, 1 H), 3.81 (s, 6H). B: d 7.85 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.82 (d, 1 H, J = 1 .9 Hz), 7.54 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.9 Hz), 4.68 (s, 1 H), 3.80 (s, 6H). b) Ester dimetílico de ácido 2-(3-ciclohex-1 -enil-4-nitro-fenil)-malónico A una mezcla de éster dimetílico de ácido 2-(3-bromo-4-nitro-fenil)-malónico (como se preparó en el paso anterior, 300 mg, 0.903 mmoles), ácido ciclohex-1 -enilborónico (125 mg, 0.994 mmoles) y aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (Pd(dppf)CI2) (66.0 mg, 0.0903 mmoles) en 5 mi de DMF se añadió K3PO4 (765 mg, 3.61 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 9 hr bajo Ar. Después de enfriarse a T.A., la mezcla se trató con 50 mi de EtOAc, se lavó con H2O (3 x 10 mi) y salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 10% de EtOAc-hexano para dar 210 mg (70%) del compuesto del título como un aceite amarillo: Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C17H 9NO6, 334.1 (M+H), encontrado 334.0. c) Ester dimetílico de ácido 2-(4-amino-3-ciclohex-1 -enil-fenil)- malónico Una mezcla de éster dimetílico de ácido 2-(3-ciclohex-1 -enil-4- nitro-fenil)-malónico (como se preparó en el paso anterior, 200 mg, 0.600 mmoles), polvo de hierro (168 mg, 3.00 mmoles) y NH4CI (321 mg, 6.00 mmoles) en 6 mi de etanol se agitó a 80°C durante 16 hr. Después de enfriarse a T.A., la mezcla se trató con 30 mi de H2O y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (30% de EtOAc-hexano) para dar 129 mg (71 %) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido: Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para d7H2iNO4, 304.2 (M+H), encontrado 304.1 . d) Ester dimetílico de ácido 2-(4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etox¡metil)-1 H-imidazol-2-carbonil1-amino)-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-malónico A una mezcla de éster dimetílico de ácido 2-(4-amino-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-malónico (como se preparó en el paso anterior, 100 mg, 0.330 mmoles), 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio (como se preparó en el ejemplo 1 , paso (d), 106 mg, 0.346 mmoles) y hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP) (154 mg, 0.330 mmoles) en 3 mi de DMF se añadió DIEA (0.172ml, 0.990 mmoles). Después de agitarse a T.A. durante 16 hr, la mezcla se trató con 50 mi de EtOAc y se lavó con H2O (2x15 mi), salmuera (15 mi) y se secó (Na2SO4). El solvente orgánico se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5-10% de EtOAc-hexano) para dar 1 18 mg (85%) del compuesto del título como un aceite incoloro: Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C2BH36N4O6Si, 553.2 (M+H), encontrado 552.6. e) Ester dimetílico de ácido 2-{4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino1-3-ciclohex-1 -enil-fenil|-malónico A una solución de éster dimetílico de ácido 2-(4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-malónico (como se preparó en el paso anterior, 145 mg, 0.262 mmoles) en 1 .0 mi de DCM (CH2CI2) se añadió 1 .0 mi de TFA. Después de agitarse a T.A. durante 4 hr, la mezcla se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (20-30% de EtOAc-hexano) para dar 93 mg (84%) del compuesto del título como un sólido blanco: Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C22H22N405) 423.1 (M+H), encontrado 422.8. f) [2-Ciclohex-1 -enil-4-(2-hidroxi-1 -hidroximetil-etiD-fenill-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una mezcla de éster dimetílico de ácido 2-{4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1 -enil-fenil}-malónico (como se preparó en el paso anterior, 30.0 mg, 0.0710 mmoles) y NaBH4 (13.4 mg, 0.355 mmoles) en 1 mi de alcohol ter-butílico (/-BuOH) a 80°C se añadió MeOH (50 µ?) durante 5 min. La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 16 hr bajo Ar. Después de enfriarse a T.A., la mezcla se trató con ácido cítrico ac. al 10% a un pH de 7. La mezcla después se trató con 30 mi de EtOAc, se lavó con H2O (5 mi) y salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 1 -5% de MeOH-DCM para dar 14.1 mg (61%) del compuesto del título como un sólido blanco: H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.00 (s, 1 H), 7.54 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.46 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.27 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 5.59 (m, 1 H), 3.71 -3.84 (m, 4H), 3.29 (m, 1 H), 2.15-2.29 (m, 4H), 1 .67-1 .84 (m, 4H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C2oH22 4O3, 367.2 (M+H), encontrado 366.8.
EJEMPLO 12 Sal de ácido trifluoroacético de éster 3-acetoxi-2-{4-f(4-ciano- H- imidazol-2-carboniQ-amino1-3-ciclohex-1 -enil-fenill-propílico de ácido acético CF3C02H a) Ester 3-acetoxi-2-(4-amino-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-propílico de ácido acético A una solución de éster 3-acetoxi-2-(4-amino-fenil)-propílico de ácido acético (Tetrahedron, 46(20), 7081 , (1990), 1.2 g, 5.0 mmoles) en DCM (50 mi), se añadió NBS (903 mg, 5.07 moles) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a T.A. durante 2 hr y se sometió al tratamiento usual para obtener éster 3-acetoxi-2-(4-amino-3-bromo-fenil)-propílico de ácido acético (1 .4 g, 89%) que se uso directamente en el siguiente paso. El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento de acoplamiento de Suzuki del ejemplo 1 , paso (e) usando éster 3-acetoxi-2-(4-amino-3-bromo-fenil)-propílico de ácido acético (como se preparó antes) y ácido ciclohex-1 -enilborónico: Espectro de masa, (IEA, m/z): calculado para Ci9H25NO , 332.1 (M+H), encontrado 332.1 . b) Ester 3-acetoxi-2-(4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil1-amino)-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-propílico de ácido acético Ester 3-acetoxi-2-(4-amino-3-ciclohex-1 -enil-íenil)-propílico de ácido acético (como se preparó en el paso anterior) se acopló a sal de potasio de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 1 , paso (d)) como se describió en el ejemplo 1 , paso (í) para obtener el compuesto del título: Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C3oH4oN4O6Si, 581 .2 (M+H), encontrado 581 .0. c) Sal de ácido trrfluoroacético de éster 3-acetoxi-2-(4-f(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino1-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-propíl¡co de ácido acético Una solución de éster 3-acetoxi-2-(4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclo ex-1 -enil-fenil)-propílico de ácido acético (como se preparó en el paso anterior, 102 mg, 0.175 mmoles) en DCM (2 mi) se trató con alcohol etílico (EtOH) (60 µ?) y TFA (0.6 mi) a T.A. durante 2 hr y se concentró bajo vacío. La mezcla de reacción se disolvió en DCM ( 10 mi) y se vació en NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró. El sólido obtenido se suspendió en 1 : 1 de éter/hexano, se sónico y se concentró bajo vacío. El residuo resultante se secó bajo vacío para obtener el compuesto del título (57 mg, 57%): H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 12.90 (br s, 1 H), 9.75 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.78 (s, 1 H), 7.24 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.82 (br s, 1 H), 4.38 (m, 4H), 3.35 (m, 1 H), 2.23-2.35 (m, 4H), 2.10 (s, 6H), 1 .75-1 .92 (m, 4H): Espectro de masa, (IEA, m/z): calculado para 024?26?4?5, 451 .2 (M+H), encontrado 451 .0.
EJEMPLO 13 Acido 2-{4-f(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino1-3-ciclohex-1 -enil- fenil)-2-metil-propiónico a) Ester metílico de ácido 2-(4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etox¡metil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino)-3-ciclohex-1 -enil-fen¡l)-2-metil-propiónico Una mezcla de (4-bromo-2-ciclohex-1 -enil-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 1 , paso (f), 100 mg, 0.200 mmoles), (1 -metoxi-2-metil-propenilox' -trimetil-silano (61 µ?, 0.30 mmoles), Pd(t-Bu3P)2 (10.2 mg, 0.0200 mmoles) y ZnF2 (10.3 mg, 0.100 mmoles) en 2 mi de DMF se agitó a 80°C durante 2 días bajo Ar. Después de enfriarse a T.A., la mezcla se trató con H2O (20 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (10 mi) y salmuera (10 mi). Después de secarse sobre Na2SO4 y concentrarse bajo vacío, el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (DCM) para dar el compuesto del título (48 mg, 46%) como un aceite incoloro. CL-EM (IEA, m/z): calculado para C28H38N4O4Si, 523.3 (M+H), encontrado 523.0. b) Ester metílico de ácido 2-(4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino1-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-2-metil-propiónico El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 1 , paso (g) usando éster metílico de ácido 2-(4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1 -enil-íenil)-2-metil-propiónico (como se preparó en el paso anterior, 80.0 mg, 0.153 mmoles). El compuesto del título (60 mg, 100%) es un sólido blanco. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C22H24N4O3, 393.2 (M+H), encontrado 393.1 . c) Acido 2-(4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-aminoV3-ciclohex-1 -enil-fenil)-2-metil-propiónico A una solución de éster metílico de ácido 2-{4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1 -enil-fenil}-2-metil-propiónico (como se preparó en el paso anterior, 60.0 mg, 0.153 mmoles) en 1 mi de 1 :1 de THF/MeOH se añadió NaOH 6 N (250 µ?, 1 .50 mmoles). Después de agitarse a T.A. durante 18 hr, la mezcla se trató con 10 mi de H2O y se lavó con EtOAc (3 x 10 mi). La capa acuosa se acidificó a un pH de 6 con HCI 1 N acuoso y se extrajo con 10:1 de EtOAc-MeOH (3 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (10 mi), salmuera (10 mi) y se secaron (Na2SO ). El solvente orgánico se evaporó bajo vacío para dar el compuesto del título (48 mg, 83%) como un sólido blanco. H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.19 (m, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.84 (m, 1 H), 2.17-2.40 (m, 4H), 1 .76-1 .92 (m, 4H), 1 .57 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C21 H22N4O3, 379.2 (M+H), encontrado 379.2.
EJEMPLO 14 [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-eniQ-4-(1-metil-1-tiomorfolin-4-il-etil)-fenin- amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico a) 4-Bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenilamina Una mezcla de 4-bromo-2-yodo-fenilamina (873 mg, 2.93 mmoles), ácido 4,4-dimetilciclohexen-1 -ilborónico (496 mg, 3.22 mmoles), Pd(PPh3)4 ( 169 mg, 0.147 mmoles) y Na2CO3 2.0 M ac. (1 1 .7 mi, 23.4 mmoles) en 20 mi de 1 ,4-dioxano se agitó a 80°C durante 12 hr bajo Ar. Después de enfriarse a T.A., la reacción se trató con EtOAc (50 mi) y se lavó con H2O (25 mi) y salmuera (20 mi). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% de EtOAc/hexano) para dar 770 mg (91 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C^H^BrN, 280.1 (M+H), encontrado 280.1 . b) [4-Bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenin-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimet¡lsilaníl-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico A una mezcla de 4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)- fenilamina (como se preparó en el paso anterior, 770 mg, 2.75 mmoles), 4- ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio (como se preparó en el ejemplo 1 , paso (d), 840 mg, 2.75 mmoles) y PyBroP (1 .28 g, 2.75 mmoles) en 20 mi de DMF se añadió DIEA ( 1 .44 mi, 8.25 mmoles). La mezcla resultante se agitó a T.A. durante 16 hr bajo Ar. Se trató con 80 mi de EtOAc, la mezcla se lavó con H2O (2x20 mi), salmuera (20 mi) y se secó (Na2SO4). La remoción del solvente bajo presión reducida seguido por cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice (5-10% de EtOAc/hexano) dio 1 .28 g (88%) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C25H33 BrN4O2Si, 529.2 (M+H), encontrado 528.9. c) [4-Bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-tenil1-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 1 , paso (g) usando [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-íenil]-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso anterior, 350 mg, 0.661 mmoles). El compuesto del título (253 mg, 96%) se obtuvo como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.19 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.23 (m, 1 H), 4.12 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1 .49 (s, 9H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para Ci9H19 BrN4O, 399.1 (M+H), encontrado 399.1 . d) [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-f enill-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso anterior, 200 mg, 0.501 mmoles) en 8 mi de THF a -78°C bajo Ar se añadió cloruro de ¡sopropilmagnesio (275 µ?, 0.551 mmoles, 2.0 M en THF). La mezcla resultante se calentó a T.A. y se agitó durante 5 min, se enfrió a -78°C nuevamente. A la mezcla se añadió ter-butil-litio (884 µ?, 1 .50 mmoles, 1 .7 M en pentano) y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 10 min. Después, se añadió acetona (736 µ?, 10.0 mmoles) y la reacción se calentó a T.A. y se agitó durante 0.5 hr bajo Ar. La mezcla se trató con 5 mi de de NH4CI saturado seguido por 40 mi de EtOAc, se lavó con salmuera (10 mi) y se secó (Na2SO4). La remoción del solvente bajo presión reducida seguido por cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice (1 -4% de MeOH/DCM) dio 101 mg (53%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 12.52 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.42 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.78 (m, 1 H), 2.64 (s, 1 H, OH), 2.30 (m, 2H), 2.1 1 (m, 2H), 1 .62 (s, 6H), 1.59 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 1 .1 1 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C22H26 N4O2, 379.2 (M+H), encontrado 379.3. e) [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-( 1 -metil-1 -tiomorfolin-4-il-etil)-fenill-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una suspensión de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(1 -hidrox¡- 1 -metil-etil)-tenil]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso anterior, 65 mg, 0.17 mmoles) en 1.5 mi de DCM a 0°C se añadió SOCI2 (38 µ?, 0.52 mmoles) bajo Ar. Después de agitarse a T.A. durante 1 hr, la mezcla se volvió a enfriar a 0°C. A la reacción se añadió tiomorfolina (172 µ?, 1 .72 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hr. Después de calentarse a T.A., la mezcla se trató con EtOAc (30 mi) y se lavó con H2O (2 x 10 mi) y salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (5% de EtOAc/DCM después 1 -2% de MeOH/DCM) para dar el compuesto del título (70 mg, 88%) como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 1 1 .90 (s, 1 H), 9.65 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.74 (s, 1 H), 7.45 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.78 (m, 1 H), 2.77 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 2.29 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1 .60 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1 .33 (s, 6H), 1 .12 (s, 6H). Espectro de masa (???-neg, m/z): calculado para C26H33N5OS, 462.2 (M-H), encontrado 462.4.
EJEMPLO 15 (2-(4.4-Dimetil-ciclohex-1 -eniO-4-? -metil-1 -(1 -oxo-1 X4-tiomorf olin-4-iQ- et¡n-fenil)-amida de ácido 4-ciano- H-imidazol-2-carboxílico A una solución de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(1 -metil-1 -tiomorfolin-4-il-etil)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 14, paso (e), 30.0 mg, 0.0647 mmoles) en 0.5 mi de DCM a T.A. se añadió isopropóxido de titanio (IV) (19 µ?, 0.065 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió H2O2 (13 µ?, 0.13 mmoles, 30% en peso en H2O). Después de agitarse a 0°C durante 4 hr, la mezcla se trató con EtOAc (50 mi) y se lavó con H2O (2 x 10 mi) y salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo vacío, el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (1 -4% de MeOH/DCM) para dar el compuesto del título (30 mg, 95%) como un aceite incoloro.
H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 13.06 (s, 1 H), 9.63 (s, 1 H), 8.34 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.71 (s, 1 H), 7.51 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.27 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.78 (m, 1 H), 3.17 (m, 2H), 2.84-3.08 (m, 4H), 2.71 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.1 1 (m, 2H), 1 .60 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.40 (s, 6H), 1 .1 1 (s, 6H). Espectro de masa (???-neg, m/z): calculado para C26H33N502S, 478.2 (M-H), encontrado 478.3.
EJEMPLO 16 (2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-f1 -metil-1 -(2-metilsulfanil-etilamino)-etill- fenill-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxnico A una solución de [2-(4,4-dimetil-c¡clohex-1 -enil)-4-(1 -metil-1 -tiomorfolin-4-il-etil)-íenil]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 14, paso (e), 38.0 mg, 0.0820 mmoles) en 0.5 mi de DCM a T.A. se añadió isopropoxido de titanio (IV) (24.0 µ?, 0.0820 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió H2O2 (18 µ?, 0.16 mmoles, 30% en peso en H2O). Después de agitarse a 0°C durante 0.5 hr y a -20°C durante 16 hr, la mezcla se trató con EtOAc (50 mi) y se lavó con H20 (2 x 10 mi) y salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (15-25% de EtOAc/DCM) para dar el compuesto del título (33 mg, 80%) como un sólido blanco. 1 H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.16 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.99 (s, 1 H), 7.49 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.74 (m, 1 H), 2.91 -3.07 (m, 8H), 2.31 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1 .60 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1 .42 (s, 6H), 1 .09 (s, 6H). Espectro de masa (???-neg, m/z): calculado para C26H33N5O3S, 494.2 (M-H), encontrado 494.2.
EJEMPLO 17 f 2-(4l4-Dimetil-ciclohex-1 -eniQ-4-? -metil-1 -(2-metilsulf anil-etilamino)-etill- fenill-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 14, paso (e) usando [2-{4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-{ 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 14, paso (d), 120 mg, 0.317 mmoles) y 2-metilsulfanil- etilamina (69.0 µ?, 0.951 mmoles). La cromatografía de gel de sílice (1 -4% de MeOH/DCM) dio el compuesto del título (72 mg, 50%) como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.26 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.94 (s, 1 H), 7.39 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.32 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.75 (m, 1 H), 2.51 -2.61 (m, 4H), 2.29-2.36 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, 2H), 1 .91 (s, 3H), 1 .60 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.54 (s, 6H), 1.09 (s, 6H). Espectro de masa (???-neg, m/z): calculado para C25H33N5OS, 450.4 (M-H), encontrado 450.2.
EJEMPL0 18 {2-(4,4-Dimet¡l-ciclohex-1-enil)-4-ri-(2-metanosulfon¡l-etilamino)-1-metil- etill-fenill-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 16 usando {2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-[1 -metil-1 -(2-metilsulfanil-etilamino)-etil]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 17, 63.0 mg, 0.140 mmoles). La cromatografía de gel de sílice (1 -3% de MeOH/DCM) dio el compuesto del título (47 mg, 70%) como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.67 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.75 (s, 1 H), 7.40 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.25 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.78 (m, 1 H), 4.23-6.25 (br s, 2H), 3.14 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.98 (s, 3H), 2.89 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.30 (m, 2H), 2.1 1 (m, 2H), 1 .60 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.49 (s, 6H), 1 .1 1 (s, 6H). Espectro de masa (???-neg, m/z): calculado para C25H33N5O3S, 482.2 (M-H), encontrado 482.4.
EJEMPLO 19 (2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(1-r(2-m 1-metil-et¡l)-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Una mezcla de {2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -en¡l)-4-[1 -(2-metanosulfon¡l-etilam¡no)-1 -metil-et¡l]-fenil}-am¡da de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 18, 8.0 mg, 0.017 mmoles), yodometano (25 µ?, 0.40 mmoles) y NaHCO3 sólido (25 mg, 0.30 mmoles) en 1 .0 mi de THF se agitó a T.A. durante 6 hr. El solvente se removió por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (0-2% de MeOH/DCM) para dar el compuesto del título (5.0 mg, 61 %) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 11.90 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.77 (m, 1 H), 3.11 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.87 (s, 3H), 2.84 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.29 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.60 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.40 (s, 6H), 1.11 (s, 6H). Espectro de masa (???-neg, m/z): calculado para C26H35N5O3S, 496.3 (M-H), encontrado 496.1. Los siguientes compuestos se prepararon de conformidad con los ejemplos como se indica: EJEMPLO 25 r2-Ciclohex-1-enil-4-(3,5-cis-dimetil-piperazin-1-sulfon¡lmetilHen¡n-am¡da de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Cis-3,5-dimetil-1 -(4-nitro-fen¡lmetanosulfonil)-piperazina Una solución de 250 mg (1 .06 mmoles) de cloruro de 4- nitroíenilmetanosulfonilo y 133 mg (1 .17 mmoles) de cis-2,6-dimetilpiperazina en CH2CI2 ( 10 mi) se trató con 325 µ? (2.33 mmoles) de trietilamina a T.A. durante 20 min. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (15 mi) y se lavó con agua (1 x 15 mi). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró bajo vacío para dar 298 mg (90%) del compuesto del título como un sólido blanquecino: 1 H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.25 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.24 (s, 1 H), 3.59-3.53 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 2H), 1 .04 (d, 6H, J = 6.0 Hz). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para Ci3H gN304SI 314.1 (M+H), encontrado 314.1 . b) 4-(Cis-3,5-dimetil-piperazin-1 -sulfonilmetiQ-fenilamina Una solución de 298 mg (0.951 mmoles) de cis-3,5-dimetil-1 -(4-nitro-fenilmetanosulfonil)-piperazina (como se preparó en el paso anterior) en MeOH (15 mi) se trató con 20 mg de 10% de Pd/C (Degussa tipo E101 -NE/W, Aldrich, 50% en peso de agua) y H2 (1 atm) a T.A. durante 18 hr. La mezcla se filtró a través de Celite, y la torta de filtro se lavó con MeOH. El solvente se removió bajo vacío para dar 283 mg (100%) del compuesto del título como un sólido blanquecino: H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 7.14 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.66 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.08 (s, 2H), 3.75 (br s, 2H), 3.52-3.50 (m, 1 H), 3.48 (s, 4H), 2.88-2.76 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 2H). c) 2-Bromo-4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1 -sulfonilmetil)-fenilamina Una solución de 283 mg (0.999 mmoles) de 4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1 -sulfonilmetil)-fenilamina (como se preparó en el paso anterior) en CH2CI2 (15 mi) se enfrió a -78°C y se trató en porciones con 176 mg (0.989 mmoles) de NBS. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hr y a T.A. durante 2 hr. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (15 mi) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1 x 20 mi) y salmuera (1 x 20 mi). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró bajo vacío para dar 356 mg (98%) del compuesto del título como un sólido color canela: Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para Ci3H2oN302SBr, 362.0/364.0 (M+H), encontrado 361 .8/363.3. d) 2-Ciclohex-1 -enil-4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1 -sulfonilmetil)-fenilamina Una solución de 356 mg (0.983 mmoles) de 2-bromo-4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1 -sulfonilmetil)-fenilamina (como se preparó en el paso anterior) en tolueno (8 mi) y EtOH (4 mi) se trató con 3.93 mi (7.86 mmoles) de Na2CO3 2.0 M acuoso y 186 mg (1.47 mmoles) de ácido ciclohex-1 -enilborónico. La mezcla se desgasificó por sonicación, se colocó bajo Ar, se trató con 170 mg (0.147 mmoles) de Pd(PPh3)4> y se calentó a 80°C durante 4.3 hr. La mezcla se enfrió a T.A., se diluyó con EtOAc (10 mi), y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1 x 10 mi) y salmuera (1 x 10 mi). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró bajo vacío. La cromatografía de gel de sílice del residuo con 0-4% de MeOH-CH2CI2 dio 307 mg (86%) del compuesto del título como un sólido blanco: 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 7.01 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.99 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.57 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 5.77-5.72 (m, 1 H), 4.07 (s, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.88-2.77 (m, 2H), 2.26-2.13 (m, 6H), 1 .81 -1 .73 (m, 2H), 1 .72-1 .64 (m, 2H), 0.99 (d, 6H, J = 6.0 Hz). e) [2-Ciclohex-1 -enil-4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1 -sulfonilmetil)-fenill-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2- Una solución de 153 mg (0.422 mmoies) de 2-ciclohex-1 -enil-4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1 -sulfonilmetil)-fenilamina (como se preparó en el paso anterior) en CH2CI2 (10 mi) se trató con 295 mg (0.633 mmoies) e PyBroP y 142 mg (0.464 mmoies) de sal de potasio de 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato (como se preparó en el ejemplo 1 , paso (d)) para formar una suspensión, que se enfrió a 0°C, se trató con 184 µ? (1.06 mmoies) de DIEA, y se calentó a T.A. durante 6.5 hr. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (15 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (1 x 15 mi) y salmuera (1 15 mi). La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró bajo vacío para dar 163 mg (63%) del compuesto del título como un sólido blanco: Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C30H4 N6O4SSi, 613.3 (M+H), encontrado 612.9. f) [2-Ciclohex-1 -enil-4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1 -sulfonilmetil)-fenill-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Una solución de 163 mg (0.266 mmoles) de [2-ciclohex-1 -enil-4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1 -sulfonilmetil)-íenil]-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso anterior) en CH2CI2 (15 mi) se trató con EtOH (300 µ?) y TFA (4.5 mi), y se agitó a T.A. durante 4 hr. Los solventes se evaporaron bajo vacío, y el residuo se purificó por cromatografía de líquidos de alta presión de fase inversa (CLAP-FI) (C18) con 10-80% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H2O durante 30 min para dar 8.8 mg (7%) del compuesto del título como un sólido blanco: 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.31 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.04 (s, 1 H), 7.39 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.91 -5.87 (m, 1 H), 4.47 (s, 2H), 3.87-3.79 (m, 2H), 3.31 -3.25 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.36-2.27 (m, 4H), 1 .94-1 .79 (m, 4H), 1 .29 (d, 6H, J = 6.4 Hz). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C24H30N6O3S, 483.2 (M+H), encontrado 482.9.
EJEMPLO 26 (2-Ciclohex-1-enil-4-r2-(morfolin-4-sulfonil)-etil1-fenil)-amida de ácido 4- ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico a) Ester S-[2-(4-nitro-fenil)-etílicol de ácido tioacético Una solución de 2.00 g (8.69 mmoles) de 1 -(2-bromo-etil)-4-nitro-benceno en DMSO (10 mi) se trató con 1 .99 g (17.4 mmoles) de tioacetato de potasio y se agitó a T.A. durante 5 hr. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mi) y se lavó con agua (6 x 60 mi). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró bajo vacío para dar 1 .48 g (76%) del compuesto del título como un aceite café: H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.23-8.15 (m, 2H), 7.60-7.53 (m, 2H), 3.27-3.10 (m, 4H), 3.03-2.94 (m, 3H). b) Acido 2-(4-nitro-fenil)-etansuHónico Una solución de 1 .48 g (6.57 mmoles) de éster S-[2-(4-nitro-íenil)-etílico] de ácido tioacético (como se preparó en el paso anterior) en ácido acético (30 mi) se trató con H2O2 acuoso al 30% (10 mi) y se agitó a T.A. durante 18 hr. La mezcla se diluyó con agua (50 mi) y los solventes se removieron bajo vacío a <40°C (precaución: peligro). El residuo se secó durante la noche en una bomba de alto vacío para dar 1 .14 g (75%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido: Espectro de masa (IEA, modo negativo, m/z): calculado para C8H9NO5S, 230.0 (M-H), encontrado 230.1 . c) 4-[2-(4-Nitro-fenil)-etansulfon¡H-morfolina Un matraz se cargó con 491 mg (2.12 mmoles) de ácido 2-(4-nitro-fenil)-etansulfónico sólido (como se preparó en el paso anterior), que se trató con 3.10 mi (42.4 mmoles) de cloruro de tionilo y se calentó a 80°C durante 7 hr. Los componentes volátiles se removieron bajo vacío, el residuo se recogió en THF (20 mi), y se añadieron 927 µ? (10.6 mmoles) de morfolina.
La mezcla se agitó a T.A. durante 16 hr, se diluyó con agua (15 mi) y NaHCO3 acuoso saturado (15 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 70 mi). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró bajo vacío para dar 370 mg (52%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido: 1 H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.20 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.31 -3.23 (m, 6H), 3.21 -3.14 (m, 2H). d) 4-[2-( ortolin-4-suHonil)-etill-tenilamina Una solución de 370 mg (1 .1 1 mmoles) de 4-[2-(4-nitro-fenil)-etansulfonilj-morfolina (como se preparó en el paso anterior) en MeOH (20 mi) se trató con 10% de Pd/C (Degussa tipo E101 -NE/W, Aldrich, 50% en peso agua) y H2 (1 atm) a T.A. durante 3 hr. La mezcla se filtró a través de Celite, la torta de filtro se lavó con MeOH, y los solventes se evaporaron bajo vacío. La cromatografía de gel de sílice del residuo sobre una columna 50-g Va an MegaBond Elut SPE con 50-70% de EtOAc-hexano dio 103 mg (34%) del compuesto del título como un sólido blanquecino: Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para Ci2H 8N2O3S, 271 .1 (M+H), encontrado 270.9. e) 2-Bromo-4-[2-(morfolin-4-sulfonil)-etil1-fenilamina Una solución de 103 mg (0.381 mmoles) de 4-[2-(morfolin-4-sulfonil)-etil]-fenilamina (como se preparó en el paso anterior) en CH2CI2 ( 5 mi) se enfrió a 0°C y se trató en porciones con 67.8 mg (0.381 mmoles) de NBS sólido. La mezcla se agitó a 0°C durante 15 min, se diluyó con CH2CI2 (30 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1 x 20 mi). Las capas orgánicas se secaron (MgS04) y se concentraron bajo vacío para dar 133 mg (100%) del compuesto del título como un sólido color canela: Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C12H17N2O3SBr, 349.0/351 .0 (M+H), encontrado 348.7/350.8. f) 2-Ciclohex-1 -enil-4-f2-(morfolin-4-sulfonil)-etin-fenilamina Una solución de 133 mg (0.381 mmoles) de 2-bromo-4-[2- (moríolin-4-sulfonil)-etil]-fenilamina (como se preparó en el paso anterior) en tolueno (6 ml) y EtOH (3 ml) se trató con 1 .52 ml (3.05 mmoles) de Na2CO3 2.0 M acuoso y 60.0 mg (0.476 mmoles) de ácido ciclohex-1 -enilborónico. La mezcla se desgasificó por sonicación, se colocó bajo Ar, se trató con 30.8 mg (0.027 mmoles) de Pd(PPh3) l y se calentó a 80°C durante 2.5 hr. La mezcla se enfrió a T.A., se diluyó con EtOAc (20 mi), y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1 x 15 mi) y salmuera (1 x 15 mi). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró bajo vacío para dar 132 mg (99%) del compuesto del título como un sólido color canela: Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C 8H26N203S, 351 .2 (M+H), encontrado 351 .1 . g) (2-Ciclohex-1 -enil-4-[2-(morfolin-4-sulfonil)-etin-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico Una solución de 132 mg (0.377 mmoles) de 2-ciclohex-1 -enil-4-[2-(mopholine-4-sulfonil)-etil]-fenilamina (como se preparó en el paso anterior) en CH2CI2 (15 mi) se trató con 126 mg (0.414 mmoles) de sal de potasio de 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato (como se preparó en el ejemplo 1 , paso (d)), y 93.9 mg (0.565 mmoles) de PyBroP para formar una suspensión, que se trató con 197 µ? (1 .13 mmoles) de DIEA. La mezcla se agitó a T.A. durante 3.5 hr, se diluyó con CH2CI2 (15 mi), y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1 x 20 mi). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró bajo vacío para dar 221 mg (98%) del compuesto del título como un sólido blanquecino: Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C29H41 N5O5SS1, 600.3 (M+H), encontrado 599.8. h) {2-Ciclohex-1 -enil-4-í2-(morfolin-4-suHonil)-etil1-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Una solución de 221 mg (0.367 mmoles) de {2-ciclohex-1 -enil-4- [2-(moríolin-4-sulfonil)-etil]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso anterior) en CH2CI2 (20 mi) se trató con EtOH (3 gotas) y TFA (1 .8 mi) y se agitó a T.A. durante 2 hr. Los solventes se evaporaron bajo vacío, y el residuo resultante se sometió a cromatograf ía sobre una columna 25-g Varían MegaBond Elut SPE con 50-70% de EtOAc-hexano para dar 6.6 mg (4%) del compuesto del título como un sólido blanco: H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.15 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.96 (s, 1 H), 7.20 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.12 (s, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.83-5.78 (m, 1 H), 3.72-3.66 (m, 4H), 3.48-3.46 (m, 1 H), 3.26-3.20 (m, 4H), 3.14-3.1 1 (m, 1 H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.32-2.23 (m, 4H), 1 .90-1 .73 (m, 4H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C23H27N5O4S, 470.2 (M+H), encontrado 469.9.
EJEMPLO 27 {2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-[2-(m de ácido 4-c¡ano-1 H-imidazol-2-carboxílico a) 2-(4,4-Dimet¡l-ciclohex-1 -enil)-4-[2-(morfolin-4-sulfonil)-et¡n-fenilamina Una solución de 40.0 mg (0.1 14 mmoles) de 2-bromo-4-[2-(moríolin-4-sulfonil)-etil]-fenilamina (como se preparó en el ejemplo 26, paso (e)) en tolueno (4 mi) y EtOH (2 mi) se trató con 458 µ? (0.229 mmoles) de Na2C03 2.0 M acuoso y 29.8 mg (0.226 mmoles) de ácido 4,4-dimetil-ciclohex-1 -enilborónico. La mezcla se desgasificó por sonicación, se colocó bajo Ar, se trató con 13.2 mg (0.01 10 mmoles) de Pd(PPh3)4, y se calentó a 80°C durante 5 hr. La mezcla se enfrió a T.A., se diluyó con EtOAc (10 mi), y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1 x 10 mi) y salmuera (1 x 10 mi). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró bajo vacío para dar 60.0 mg del compuesto del título como un sólido color canela: Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C20H30N2O3S, 379.2 (M+H), encontrado 379.1 . b) {2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-[2-(moriolin-4-sulfonil)-etil1-fenill-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilan¡l-etoximetil)-1 H-¡midazol-2-carboxílico Una solución de 60.0 mg de 2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-[2- (mofolin-4-sulfonil)-et¡l]-fenilamina cruda (como se preparó en el paso anterior) en CH2CI2 (5 mi) se trató con 53.3 mg (0.174 mmoles) de sal de potasio de 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato (como se preparó en el ejemplo 1 , paso (d)), y 1 1 1 mg (0.238 mmoles) de PyBroP para formar una suspensión, que se trató con 82.8 µ? (0.476 mmoles) de DIEA. La mezcla se agitó a T.A. durante 4 hr, se diluyó con CH2CI2 (10 mi) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1 x 10 mi). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró bajo vacío para dar 60.3 mg (crudo) del compuesto del título como un sólido blanquecino: Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C31 H41 N5O5SS1, 628.3 (M+H), encontrado 628.0. c) (2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-[2-(morfolin-4-sulfonil)-etill-fenill-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Una solución de 60.3 mg de {2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-[2-(moríolin-4-sulfonil)-etil]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico crudo (como se preparó en el paso anterior) en CH2CI2 (5 mi) se trató con EtOH (2 gotas) y TFA (1 mi) y se agitó a T.A. durante 1 .5 hr. Los solventes se evaporaron bajo vacío, y el residuo se purificó por CLAP-FI (C18) con 20-100% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H2O durante 30 min para dar 1 1 .2 mg (20% en tres pasos) del compuesto del título como un sólido blanco: 1 H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.16 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.21 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.4 Hz), 5.76-5.71 (m, 1 H), 3.71 -3.65 (m, 4H), 3.50-3.46 (m, 1 H), 3.26-3.20 (m, 4H), 3.14-3.1 1 (m, 1 H), 3.10-3.04 (m, 2H), 3.35-2.27 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1 .59 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 1 .08 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C25H3i N5O4S, 498.2 (M+H), encontrado 498.0.
EJEMPLO 28 F2-Ciclohex-1-enil-4-(2-dimetilsulfamoil-etil)-fenil1-amida de ácido 4-ciano- 1 H-¡m¡dazol-2-carboxílico a) Dimetilamida de ácido 2-(4-nitro-fenil)-etansulfónico Un matraz se cargó con 4.60 g (19.9 mmoles) de ácido 2-(4-nitro-fenil)-etansulfónico sólido (como se preparó en el ejemplo 26, paso (b)), que se trató con 29.0 mi (398 mmoles) de cloruro de tionilo y se calentó a 80°C durante 6 hr. Los solventes se evaporaron bajo vacío, y el sólido resultante se secó durante la noche bajo alto vacío. Una solución de 2.12 g (8.49 mmoles) de este cloruro de sulfonilo sólido en 40 mi CH2CI2 se trató con 15.0 mi (127 mmoles) de dimetilamina acuosa 40% p/v y se agitó a T.A. durante 16 hr, después se calentó a 40°C durante 3 hr. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (100 mi) y se lavó con agua (2 x 50 mi). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron bajo vacío. La cromatografía de gel de sílice del residuo sobre una columna 50-g Varían MegaBond Elut SPE con 50% de EtOAc- hexano dio 912 mg (41 %) del compuesto del título como un sólido blanquecino: 1 H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.20 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.29-3.14 (m, 4H), 2.89 (s, 6H). b) Dimetilamida de ácido 2-(4-amino-fenil)-etansulfónico Una suspensión de 912 mg (3.53 mmoles) de dimetilamida de ácido 2-(4-nitro-íenil)-etansulfónico (como se preparó en el paso anterior) en MeOH (30 mi) se hidrogenó con 10% de Pd/C (Degussa tipo E101 -NE/W, Aldrich, 50% en peso agua) a 1 .406 kg/cm2 de H2 a T.A. durante 2 días. La mezcla se filtró a través de Celite, la torta de filtro se lavó con MeOH, y los solventes se evaporaron bajo vacío. La cromatografía de gel de sílice del residuo sobre una columna 25-g Varían MegaBond Elut SPE con 50% de EtOAc-hexano dio 737 mg (91 %) del compuesto del título como un sólido blanco: 1 H-RMN (CD3CN; 400 MHz): d 7.01 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.61 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.06 (br s, 2H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.84 (s, 6H). c) Dimetilamida de ácido 2-(4-amino-3-bromo-fenil)-etansulfónico Una solución de 737 mg (3.23 mmoles) de dimetilamida de ácido 2-(4-amino-fenil)-etansulfónico (como se preparó en el paso anterior) en CH2CI2 (20 mi) se enfrió a 0°C y se trató con 574 mg (3.23 mmoles) de NBS. El baño de hielo se removió y la mezcla se agitó a T.A. durante 25 min. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (40 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2 x 30 mi). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (1 x 30 mi) las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron bajo vacío para dar 955 mg (96%) del compuesto del título como un sólido blanco: 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 7.35 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 4.44 (br s, 2H), 3.21 -3.14 (m, 2H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.84 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para Ci0H 5N2OSBr, 307.0/309.0 (M+H), encontrado 307.0/309.0. d) Dimetilamida de ácido 2-(4-amino-3-ciclohex-1 -enil-fenil)- etansulíónico Una solución de 477 mg (1 .55 mmoles) de dimetilamida de ácido 2-(4-amino-3-bromo-íenil)-etansulíónico (como se preparó en el paso anterior) en tolueno (13 mi) y EtOH (6.5 mi) se trató con 215 mg (1 .71 mg) de ácido ciclohex-1 -enilborónico y 6.21 mi (12.4 mmoles) de Na2CO3 2.0 M acuoso. La mezcla se desgasificó por sonicación, se colocó bajo Ar, se trató con 179 mg (0.155 mmoles) de Pd(PPh3)4, y se calentó a 80°C durante 17.5 hr. La mezcla se enfrió a T , se diluyó con EtOAc (50 mi), y se lavó con agua (2 x 25 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron bajo vacío. La cromatografía de gel de sílice del residuo sobre una columna 50-g Varían MegaBond Elut SPE con 50% de EtOAc-hexano dio 365 mg (76%) del compuesto del título como un sólido blanco: 1 H-RMN (CD3CN; 400 Hz): d 6.90 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.84 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.62 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 5.70-5.66 (m, 1 H), 4.03 (br s, 2H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.24-2.17 (m, 4H), 1 .82-1.74 (m, 2H), 1 .74-1 .66 (m, 2H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para Ci6H2 N2O2S, 309.2 (M+H), encontrado 309.1 . e) [2-Ciclohex-1 -enil-4-(2-dimetilsulfamoil-etil)-fenin-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico Una solución de 365 mg (1 .18 mmoles) de dimetilamida de ácido 2-(4-amino-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-etansultónico (como se preparó en el paso anterior) en CH2CI2 (10 mi) se trató con 827 mg (1 .78 mmoles) de PyBroP, 398 mg (1 .30 mmoles) de sal de potasio de 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato (como se preparó en el ejemplo 1 , paso (d)), y 618 µ? (3.55 mmoles) de DIEA a T.A. durante 16.5 hr. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (20 mi) y se lavó con agua (1 x 20 mi). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (1 x 20 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron bajo vacío. La cromatografía de gel de sílice del residuo sobre una columna 50-g Varían MegaBond Elut SPE con 25-40% de EtOAc-hexano dio 660 mg (100%) del compuesto del título como un sólido blanco: Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C27H39N5O4SSi, 558.2 ( +H), encontrado 557.9. f) [2-Ciclohex-1 -enil-4-(2-dimetilsulfamoil-etil)-fenin-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Una solución de 660 mg ( 1 .19 mmoles) de [2-cic!ohex-1 -enil-4- (2-dimet¡lsulfamoil-etil)-fenil]-amida de 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso anterior) en CH2CI2 (30 ml) se trató con EtOH (600 µ?) y TFA (3 mi) y se agitó a T.A. durante 24 hr. Se añadió MeOH (20 ml) y los solventes se evaporaron bajo vacío. El sólido se trituró con acetonitrilo para dar 342 mg (67%) del compuesto del título como un sólido blanco: 1 H-RMN (CD3CN; 400 MHz): d 8.20-8.09 (m, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.24-7.16 (m, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 5.84-5.75 (m, 1 H), 3.30-3.19 (m, 4H), 3.08-2.96 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.29-2.17 (m, 4H), 1 .85-1 .68 (m, 4H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C2iH25N5O3S, 428.2 (M+H), encontrado 428.1 .
EJEMPLO 29 f2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(2-dimetilsulfamoil-etil)-fenill-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico a) Dimetilamida de ácido 2-f4-amino-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fen¡ll-etansulfónico Una solución de 477 mg (1 .55 mmoles) de dimetilamida de ácido 2-(4-amino-3-bromo-fenil)-etansulfónico (como se preparó en el ejemplo 28, paso (c)) en tolueno (13 mi) y EtOH (6.5 mi) se trató con 6.21 mi (12.4 mmoles) de Na2CO3 2.0 M acuoso y 403 mg (1.71 mmoles) de 2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolano. La mezcla se desgasificó por sonicacion, se colocó bajo Ar, se trató con 179 mg (0.155 mmoles) de Pd(PPh3)4 y se calentó a 80°C durante 18 hr. La mezcla se enfrió a T.A., se diluyó con EtOAc (50 mi) y se lavó con agua (1 x 50 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (1 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron bajo vacío. La cromatografía de gel de sílice del residuo sobre una columna 50-g Varían MegaBond Elut SPE con 50% de EtOAc-hexano dio 215 mg (41 %) del compuesto del título como un sólido blanco: Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para Ci8H28N2O2S, 337.2 (M+H), encontrado 337.1 . b) [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(2-dimetilsulfamoil-etil)-fenill-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimet¡lsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico Una solución de 215 mg (0.638 mmoles) de dimetilamida de ácido 2-[4-amino-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-etansulfónico (como se preparó en el paso anterior) en CH2CI2 (10 mi) se trató con 446 mg (0.957 mmoles) de PyBroP, 214 mg (0.701 mmoles) de sal de potasio de 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato (como se preparó en el ejemplo 1 , paso (d)) y 333 µ? (1 .91 mmoles) de DIEA y se agitó a T.A. durante 18 hr. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (20 mi) y se lavó con agua (1 x 20 mi).
La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (1 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron bajo vacío. La cromatografía de gel de sílice del residuo sobre una columna 50-g Varían MegaBond Elut SPE con 25% de EtOAc-hexano dio 355 mg (95%) del compuesto del título como un sólido blanco: Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C29H43N5O4SS1, 586.3 (M+H), encontrado 585.9. c) [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(2-dimetilsulfamoil-etil)-fenil1-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Una solución de 355 mg (0.606 mmoles) de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(2-dimetilsulfamoil-etil)-íenil]-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso anterior) en CH2CI2 (15 mi) se trató con EtOH (300 µ?) y TFA (1 .5 mi) a T.A. durante 24 hr. Se añadió MeOH (20 mi) y los solventes se evaporaron bajo vacío. El sólido se trituró con acetonitrilo para dar 169 mg (61 %) del compuesto del título como un sólido blanco: 1H-RMN (CD3CN; 400 MHz): d 9.41 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.91 (S, 1 H), 7.22 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.18 (s, 1 H), 5.80-5.71 (m, 1 H), 3.31 -3.21 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1 .64-1 .55 (m, 2H), 1.10 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C^H^NsOaS, 456.2 (M+H), encontrado 456.1 .
EJEMPLO 30 f2-Ciclohex-1-enil-4-(2-metilsulfamoH-etil)-fenin-amida de ácido 4-ciano- 1 H-imidazol-2-carboxílico a) Metilamida de ácido 2-(4-nitro-fenil)-etansulfónico Una suspensión de 2.12 g (8.49 mmoles) de cloruro de 2-(4-nitro-fenil)-etansulfonilo (como se preparó en el ejemplo 26, paso (c)) en MeOH (40 mi) se enfrió a 0°C y se trató con 21 .2 mi (42.4 mmoles) de metilamina (2.0 M en MeOH). La mezcla se calentó lentamente a T.A., se agitó durante 16 hr, y se calentó a 40°C durante 3 días. Los solventes se evaporaron bajo vacío. La cromatografía de gel de sílice del residuo sobre una columna 50-g Varían MegaBond Elut SPE con 50% de EtOAc-hexano dio 402 mg (19%) del compuesto del título como un sólido blanco: 1H-RMN (CD3CN; 400 MHz): d 8.19 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.15-5.05 (br s, 1 H), 3.39-3.32 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.70 (d, 3H, J = 5.2 Hz). b) Metilamida de ácido 2-(4-aminofenil)-etansulfónico Una solución de 402 mg (1 .65 mmoles) de metilamida de ácido 2-(4-nitro-fenil)-etansulfónico (como se preparó en el paso anterior) en MeOH (30 mi) se hidrógeno sobre 10% de Pd/C (Degussa tipo E101 -NE/W, Aldrich, 50% en peso de agua) a 1 .406 kg/cm2 de H2 durante 19 hr. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y la torta de filtro se lavó con MeOH. Los solventes se evaporaron bajo vacío. La cromatografía de gel de sílice del residuo sobre una columna 25-g Varían MegaBond Elut SPE con 50% de EtOAc-hexano dio 318 mg (90%) del compuesto del título como un sólido blanco: 1H-RMN (CD3CN; 400 MHz): d 7.01 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.61 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.00-4.92 (br s, 1 H), 4.12-4.02 (br s, 2H), 3.24-3.17 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.67 (s, 3H, J = 5.2 Hz). c) Metilamida de ácido 2-(4-amino-3-bromo-fenil)-etansulfónico Una solución de 318 mg (1 .48 mmoles) de metilamida de ácido 2-(4-aminofenil)-etansulfónico (como se preparó en el paso anterior) en CH2CI2 (20 mi) se enfrió a 0°C y se trató con 251 mg (1 .41 mmoles) de NBS a esa temperatura durante 1 hr. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (30 mi) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1 x 30 mi). La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró bajo vacío. La cromatografía de gel de sílice del residuo sobre una columna 25-g Varían MegaBond E!ut SPE con 50% de EtOAc-hexano dio 354 mg (81 %) del compuesto del título como un sólido blanco: 1 H-RMN (CD3CN; 400 MHz): d 7.34 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.77 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 5.06-4.97 (m, 1 H), 4.48-4.40 (br s, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.93-2.86 (m, 2H), 2.67 (d, 3H, J = 5.2 Hz). Espectro de masa (IEA, miz): calculado para C9H 3N202SBr, 293.0/295.0 (M+H), encontrado 293.0/295.0. d) Metilamida de ácido 2-(4-amino-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-etansulfónico Una solución de 177 mg (0.604 mmoles) de metilamida de ácido 2-(4-amino-3-bromo-fenil)-etansulfónico (como se preparó en el paso anterior) en tolueno (5 mi) y EtOH (2.5 mi) se trató con 83.7 mg (0.664 mmoles) de ácido ciclohex-1 -enilborónico y 2.40 mi (4.83 mmoles) de Na2CO3 2.0 M acuoso. La mezcla se desgasificó por sonicación, se colocó bajo Ar, se trató con 67.3 mg (0.0604 mmoles) de Pd(PPh3)4, y se calentó a 80°C durante 19 hr. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 mi) y se lavó con agua (1 x 10 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (1 x 10 mi), y las capas orgánicas combinadas se secaron ( gSO ) y se concentraron bajo vacío. La cromatografía de gel de sílice del residuo sobre una columna 25-g Varían MegaBond Elut SPE con 50% de EtOAc-hexano dio 123 mg (69%) del compuesto del título como un sólido blanco: 1 H-RMN (CD3CN; 400 MHz): d 6.90 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.83 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.32 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 5.70-5.66 (m, 1 H), 4.97-4.90 (m, 2H), 4.08-3.99 (br s, 2H), 3.24-3.17 (m, 2H), 2.91 -2.84 (m, 2H), 2.66 (d, 3H, J = 5.2 Hz), 2.24-2.15 (m, 4H), 1 .82-1 .74 (m, 2H), 1 .74-1 .66 (m, 2H). e) [2-Ciclohex-1 -enil-4-(2-metilsulfamoil-etil)-fenil1-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-tr¡metilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico Una solución de 123 mg (0.418 mmoles) de metilamida de ácido 2-(4-amino-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-etansulfónico (como se preparó en el paso anterior) en CH2CI2 (10 mi) se trató con 292 mg (0.627 mmoles) de PyBroP, 140 mg (0.460 mmoles) de sal de potasio de 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato (como se preparó en el ejemplo 1 , paso (d)), y 218 µ? (1 .25 mmoles) de DIEA. La mezcla se agitó a T.A. durante 2 hr, se diluyó con CH2O2 (20 m!) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (1 x 20 mi). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró bajo vacío. La cromatografía de gel de sílice del residuo sobre una columna 50-g Varían MegaBond Elut SPE con 50% de EtOAc-hexano dio 177 (71 %) del compuesto del título como un sólido blanco: Espectro de masa (IEA, miz): calculado para C26H37 504SSi, 544.2 (M+H), encontrado 543.9. f) [2-Ciclohex-1 -enil-4-(2-metilsulfamoil-etil)-fenill-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Una solución de 177 mg (0.326 mmoles) de [2-ciclohex-1 -enil-4- (2-metilsulfamoil-etil)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsitanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso anterior) en CH2CI2 (10 mi) se trató con MeOH (300 µ?) y TFA (3 mi) a T.A. durante 45 min. Se añadió MeOH (10 mi) y los solventes se evaporaron bajo vacío. El residuo sólido se trituró con una cantidad mínima de acetonitrilo con sonicacion, pero se necesitó purificación adicional. La cromatografía de gel de sílice del sólido con 50% de EtOAc-hexano también dio material impuro. El sólido se purificó por CLAP-FI (C18) con 40-100% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H2O durante 30 min para dar 14.9 mg (1 1 %) del compuesto del título como un sólido blanco: 1H-RMN (CD3CN; 400 MHz): d 9.38 (s, 1 H), 8.27-8.20 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.27-7.20 (m, 1 H), 7.18-7.14 (m, 1 H), 5.89-5.82 (m, 1 H), 5.09- 5.01 (m, 1 H), 3.36-3.26 (m, 2H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.70 (d, 3H, J = 5.2 Hz), 2.32-2.25 (m, 4H), 1 .90-1 .74 (m, 4H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C2oH23N503S, 414.1 (M+H), encontrado 414.1 .
EJEMPLO 31 [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(2-metilsulfamoil-etil)-fenin-amida de ácido 4-c¡ano-1 H-imidazol-2-carboxíl¡co a) Metilamida de ácido 2-[4-amino-3-(4l4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenill-etansulfónico Una solución de 177 mg (0.604) de metilamida de ácido 2-(4-amino-3-bromo-fenil)-etansulfónico (como se preparó en el ejemplo 30, paso (c)) en tolueno (5 mi) y EtOH (2.5 mi) se trató con 157 mg (0.664 mmoles) de 2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2] dioxaborolano y 2.40 mi (4.83 mmoles) de Na2CO3 2.0 M acuoso. La mezcla se desgasificó por sonicación, se colocó bajo Ar, se trató con 70.0 mg (0.0604 mmoles) de Pd(PPh3)4, y se calentó a 80°C durante 17 hr. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 mi) y se lavó con agua (1 x 10 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 1 x 10 mi), y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron bajo vacío. La cromatografía de gel de sílice del residuo sobre una columna 50-g Varían MegaBond Elut SPE con 50% de EtOAc-hexano dio 65.0 mg (33%) del compuesto del título como un sólido blanco: 1 H-RMN (CD3CN; 400 MHz): d 6.90 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.85 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.63 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 5.65-5.59 (m, 1 H), 5.00-4.91 (m, 1 H), 4.06-3.97 (br s, 2H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.67 (d, 3H, J = 5.2 Hz), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.02-1 .96 (m, 2H), 1 .58-1 .50 (m, 2H), 1 .02 (s, 6H). b) f2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(2-metilsulfamoil-etil)-fenill-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imiclazol-2-carboxilico Una solución de 65.0 mg (0.202 mmoles) de metilamida de ácido 2-[4-amino-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-etansulfónico (como se preparó en el paso anterior) en CH2CI2 (5 mi) se trató con 141 mg (0.303 mmoles) de PyBroP, 67.7 mg (0.222 mmoles) de sal de potasio de 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato (como se preparó en el ejemplo 1 , paso (d)), y 105 µ? (0.605 mmoles) de DIEA a T.A. durante 2 hr. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (10 mi) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1 x 10 mi). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró bajo vacío. La cromatografía de gel de sílice del residuo sobre una columna 50-g Varian MegaBond Elut SPE con 50% de EtOAc-hexano dio 96.0 mg (83%) del compuesto del título como un sólido blanco: Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C28H4i N5O4SSi, 572.3 (M+H), encontrado 572.0. c) [2-(4,4-D¡metil-ciclohex-1 -enil)-4-(2-metilsulfamoil-etil)-fen¡n-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Una solución de 97.0 mg (0.170 mmoles) de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(2-metilsulíamoil-etil)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetils¡lanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxí!ico (como se preparó en el paso anterior) en CH2CI2 (30 mi) se trató con MeOH (1 mi) y TFA (10 mi) a T.A. durante 1 hr. Se añadió MeOH (10 mi) y los solventes se removieron bajo vacío. El residuo se purificó por CLAP-FI (C18) con 40-100% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H2O durante 30 min para dar 19.8 mg (26%) del compuesto del título como un sólido blanco: H-RMN (CD3CN; 400 MHz): d 9.41 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 5.79-5.74 (m, 1 H), 5.08-5.00 (m, 1 H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.70 (d, 3H, J = 5.2 Hz), 2.35-2.28 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1 .59 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 1 .10 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C22H27N5O3S, 442.2 (M+H), encontrado 442.1 .
EJEMPLO 32 [2-Ciclohex-1-enil-4-(morfolin-4-sulfonilmetil)-fenil1-amida de ácido 4- ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico a) 2-Bromo-4-(morfolin-4-sulfonilmetil)-fenilamina A una solución de 4-(morfolin-4-sulfonilmetil)-fenilamina (437 mg, 1 .70 mmoles, WO 9720822) en DCM (10 mi) se añadió NBS (304 mg, 1 .70 mmoles) a 0°C. La solución se dejó agitar a T.A. durante 15 min. Después se añadió NaHCO3 ac. sat. (20 mi) y la capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el compuesto del título (564 mg, 98%). 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 7.47 (d, 1 H, J = 1 .9 Hz), 7.15 (dd, 1 H, J = 8.2, 1 .9 Hz ), 6.77 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 4.23 (br s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.65-3.68 (m, 4H), 3.14-3.17 (m, 4H ). b) 2-Ciclohex-1 -enil-4-(morfolin-4-sulfonilmetil)-fenilamina El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento de acoplamiento de Suzuki del ejemplo 1 , paso (e) usando ácido ciclohex-1 -enilborónico (157 mg, 1 .25 mmoles) y 2-bromo-4-(morfolin-4-sulfonilmetil)-fenilamina (como se preparó en el paso anterior, 335 mg, 1 .00 mmoles) y se purificó sobre sílice (20% de EtOAc/hexanos) (276 mg, 82%). 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 7.05 (dd, 1 H, J = 8.2,1 .9 Hz ), 6.95 (d, 1 H, J = 1 .9 Hz ) 6.67 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 5.76 (br s, 1 H), 4.12 (s, 2H), 3.90 (br s, 2H), 3.60-3.62 (m, 4H ), 3.09-3.12 (m, 4H ), 2.19-2.23 (m, 4H), 1 .24-1 .62 (m, 4H). c) [2-Ciclohex-1 -enil-4-(morfolin-4-sulfonilmetil)-fenin-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico Una mezcla de sal de potasio de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil- etoximetil)-1 H-im¡dazol-2-carboxíl¡co (como se preparó en el ejemplo 1 , paso (d), 33.6 mg, 0.1 10 mmoles), DIEA (34 µ?, 0.20 mmoles), 2-ciclohex-1 -enil-4-(moríolin-4-sulfonilmetil)-fenilamina (como se preparó en el paso anterior, 33.6 mg, 0.1 10 mmoles) y PyBroP (69.9 mg, 0.150 mmoles) en DCM (2 mi) se agitó a T.A. durante 12 hr. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mi) y se lavó con NaHCO3 ac. sat. (10 mi) y agua (10 mi). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó sobre sílice (20-40% de EtOAc/hexano) para dar [2-ciclohex-1 -enil-4-(morfolin-4-sulfonilmetil)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (56 mg, 95%). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C28H39N5O5SS1, 586.2 (M+H), encontrado 586.1 . d) [2-Ciclohex-1 -enil-4-(morfolin-4-sulfonilmetil)-fenil1-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de [2-ciclohex-1 -enil-4-(morfolin-4-sulfonilmetil)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-tr¡metilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso anterior, 33.7 mg, 0.057 mmoles ) en DCM (0.5 mi) y EtOH (10 µ?), se añadió TFA (0.10 mi). La solución resultante se agitó a T.A. durante 6 hr y se concentró bajo vacío. El residuo obtenido se secó y se purificó sobre sílice (30% de EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del título (1 1 mg, 95%): H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.63 (s, 1 H), 8.43 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.73 (s, 1 H ), 7.36 (dd, 1 H, J = 8.4, 1 .9 Hz), 7.25 (d, 1 H, J = 1 .9 Hz), 5.85 (br s, 1 H), 4.12 (s, 2H), 3.66-3.68 (m, 4H), 3.17-3.19 (m, 4H), 2.19-2.23 (m, 4H), 1.62-1 .85 (m, 4H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C22H25N5O4S, 456.2 (M+H), encontrado 455.9.
EJEMPLO 33 Clorhidrato de [2-ciclohex-1-enil-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenill-amida de ácido 5-ciano-4-metil-1 H-imidazol-2-carboxílico a) 4-[2-(4-Nitro-fenil)-etin-morfolina Una mezcla de 1 -(2-bromo-etil)-4-nitro-benceno (0.740 g, 3.22 mmoles), morfolina (0.840 mi, 9.65 mmoles), y yoduro de sodio (0.480 g, 3.22 mmoles) en N,N-dimetilacetam¡da (3 mi) se calentó a 80°C durante 10 min. La mezcla se diluyó con 30 mi de EtOAc y se lavó con H2O (2 x 30 mi) y salmuera (30 mi) y se secó sobre Na2SO4 para dar el compuesto del título como un aceite amarillo de pureza suficiente para usarse en el siguiente paso. Espectro de masa (IEA, miz): calculado para Ci2Hi6N2O3, 237.1 (M+H), encontrado 237.2. b) 2-Bromo-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamina A una solución de 4-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-morfolina (0.70 g, 2.97 mmoles) (como se preparó en el paso anterior) en 15 mi de MeOH se añadió 10% de Pd/C (30 mg) y la mezcla se hidrogenó bajo 1.406 kg/cm2 de H2 durante 2 hr. La mezcla se filtró a través Celite y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (20 mi) y se añadió NBS (0.53 g, 2.97 mmoles) y la reacción se agitó durante 20 min a T.A. La reacción se diluyó con DCM (20 mi) y se lavó con NaHCO3 (2 x 40 mi) y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El compuesto del título se eluyó de una 20-g SPE con 100% de EtOAc para dar 0.49 g (58%) de un aceite amarillo claro. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para Ci2H17BrN2O, 285.0 (M+H), encontrado 285.0. c) 2-Ciclohex-1 -enil-4-(2-moi1olin-4-il-etil)-fenilamina Este compuesto se preparó por acoplamiento de Suzuki de 2- bromo-4-(2-morfolin-4-il-etil)-íenilamina (como se preparó en el paso anterior) y ácido 1 -ciclohexen-1 -il-borónico de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 1 , paso(e). Espectro de masa (IEA, miz): calculado para C18H26 20, 287.2 (M+H), encontrado 287.0. d) 5-Metil-1 H-imidazol-4-carbonitrilo A una suspensión de 5-metil-1 H-imidazol-4-carbaldehído (9.0 g, 82 mmoles) en 24 mi de piridina se añadió clorhidrato de hidroxilamina (6.3 g, 91 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora a T.A. y después se calentó a 85°C. Se añadió anhídrido acético (15 mi, 159 mmoles) durante 10 min y después la mezcla se calentó a 1 10°C durante 30 min. La mezcla se enfrió a T.A., se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc ( 100 mi) y se neutralizó con NaHCO3 acuoso. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 200 mi), después las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar 8.7 g (99%) de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 12.80 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 2.32 (s, 3H). e) Sal de potasio de 5-ciano-4-metil-1 -(2-trimetilsílanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato Este compuesto se preparó a partir de 5-metil-1 /-/-imidazol-4-carbonitrilo (como se preparó en el paso anterior) de conformidad con los procedimientos en el ejemplo 1 , pasos (a), (b), (c), y (d). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C^H^KNaOaSi, 282.1 (M-K+2H), encontrado 281 .6. f) Clorhidrato de [2-ciclohex-1 -enil-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil1-amida de ácido 5-ciano-4-metil-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó acoplando sal de potasio de 5-ciano-4-metil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato (como se preparó en el paso anterior) y 2-ciclohex-1 -enil-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamina (preparado en el paso (c)) de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 34, paso (c), seguido por desprotección de SEM de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 34, paso (d). La sal de clorhidrato se obtuvo después por intercambio de iones de la sal de ácido triíluoroacético usando una resina BioRad AG-2X8, para formar el ion CI'. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 514.05 (s, 1 H), 10.78 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H), 8.92 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 5.78 (m, 1 H), 4.05-3.70 (m, 4H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.18-2.98 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 4H), 1 .80-1 .65 (m, 4H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C24H29N5O2, 420.2 (M+H), encontrado 420.2.
EJEMPLO 34 Sal de ácido trifluoroacético de [2-ciclohex-1 -enil-4-(2-morfolin-4-il-etil)- fenill-amida de ácido 2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-carboxílico a) Ester etílico de ácido 2-metilsulfanil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-carboxílico A una solución de éster etílico de ácido 2-mercapto-3H-imidazol- 4-carboxílico (1 .0 g, 5.8 mmoles) en 15 mi de DCM se añadió trietilamina (NEt3) (1 .0 mi, 7.2 mmoles) y yodometano (0.4 mi, 6.4 mmoles) y la mezcla se agitó durante 3 hr a T.A.. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, se añadió NEt3 (1 .0 mi, 7.2 mmoles) y SEM-CI (1 .2 mi, 6.4 mmoles), la mezcla se agitó durante 3 horas a T.A. y después una porción adicional de NEt3 (0.5 mi, 3.6 mmoles) y SEM-CI (0.6 mi, 3.2 mmoles) se añadió y la mezcla se agitó durante 8 hr a T.A. La mezcla se diluyó con 50 mi de DCM y se lavó con NaHCO3 (2 x 60 mi) y salmuera (60 mi) y se secó sobre Na2S04. La cromatografía instantánea del residuo sobre gel de Si con 30% de EtOAc/hexanos dio el compuesto del título como un aceite incoloro (1 .0 g, 55%). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C 3H24N2O3SS¡, 317.1 (M+H), encontrado 316.7. b) Sal de potasio de 2-metilsulfanil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-carboxilato A una solución de éster etílico de ácido 2-metilsulfanil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3/-/-imidazol-4-carboxílico (99 mg, 0.31 mmoles) (como se preparó en el paso anterior) se añadió KOH 2 N (0.16 mi, 0.32 mmoles) y la mezcla se calentó a 60°C durante 3 hr. La mezcla se concentró y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C1 1H19KN2O3SSÍ, 289.1 (M-K+2H), encontrado 288.7. c) f2-Ciclohex-1 -enil-4-(2-moriolin-4-il-etil)-fenil1-amida de ácido 2-metilsuHanil-3-(2-trimetilsilan¡l-etoximetil)-3H-imidazol-4-carboxílico Una mezcla de sal de potasio de 2-metilsulfanil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3/-/-imidazol-4-carboxilato (90 mg, 0.28 mmoles) (como se preparó en el paso anterior), 2-ciclohex-1 -enil-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamina (81 mg, 0.28 mmoles) (como se preparó en el ejemplo 33, paso(c)), PyBrOP (170 mg, 0.37 mmoles), y DIEA (0.10 mi, 0.57 mmoles) en 1.5 mi de DCM se agitó durante 8 hr a T.A. La mezcla se diluyó con 20 mi de DCM y se lavó con NaHC03 (2 x 30 m!) y salmuera (30 m!) y se secó sobre Na2S04. La cromatografía instantánea del residuo sobre gel de Si con 100% de EtOAc dio el compuesto del título como un sólido blanco (107 mg, 70%). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C29H44N4O3SSÍ, 557.3 (M+H), encontrado 556.8. d) Sal de ácido trifluoroacético de [2-ciclohex-1 -enil-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenill-amida de ácido 2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-carboxílico A una solución de [2-ciclohex-1-enil-4-(2-moríolin-4-il-etil)-fenil]-amida de ácido 2-metilsulfanil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3/-/-imidazol-4-carboxílico (100 mg, 0.18 mmoles) (como se preparó en el paso anterior) en 1 mi de DCM se añadió 1 mi de TFA y la mezcla se agitó a T.A. durante 6 hr. La mezcla se concentró y el compuesto del título se purificó por CLAP-FI sobre una columna C18 eluyendo con un gradiente lineal de 35-55% de CH3CN en 0.1% de TFA/H20 durante 8 min para dar 35 mg (36%) de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.12 (d, J - 2.2 Hz, 1 H), 5.79 (m, 1 H), 4.07 (m 2H), 3.82 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 4H), 1.88-1.72 (m, 4H).
Espectro de masa (IEA, miz): calculado para C23H3oN4O2S, 427.2 (M+H), encontrado 427.1 .
EJEMPLO 35 Sai de ácido trifíuoroaeético de [2-ciclohex-1 -eni!-4-(2-morfolin-4-il-etil)- fenin-amida de ácido 2-metanosulfinil-3H-imidazol-4-carboxílico A una solución de [2-ciclohex-1 -enil-4-(2-moríolin-4-il-etil)-fenil]-amida de ácido 2-metilsulfanil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-carboxílico (85 mg, 0.15 mmoles) (como se preparó en el ejemplo 34) en 1 .4 mi de DCM se añadió MCPBA (77%, 34 mg, 0.15 mmoles) y la mezcla se agitó a T.A. durante 10 min. La mezcla se diluyó con 20 mi de DCM y se lavó con NaHC03 (2 x 30 mi) y salmuera (30 mi) y se secó sobre Na2S04. El residuo se disolvió en 2 mi de DCM, se añadió 1 mi de TFA y la mezcla se agitó a T.A. durante 1 hr. La mezcla se concentró y el compuesto del título se purificó por CLAP-FI sobre una columna C18 eluyendo con un gradiente lineal de 30-50% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H2O durante 9 min para dar 55 mg (65%) de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 12.82 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.1 1 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.76 (m, 1 H), 4.05-3.86 (m, 6H), 3.78-3.68 (m, 4H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 4H), 1 .80-1 .65 (m, 4H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C23H3oN O3S, 443.2 (M+H), encontrado 443.0.
EJEMPLO 36 Clorhidrato de [2-ciclohex-1-enil-4-(2-morfolin-4-il-etilHen¡n-amida de ácido 2-metanosulfonil-3H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 35 usando 2 eq de MCPBA. La sal de clorhidrato se obtuvo después por intercambio de iones de la sal de ácido trifluoroacético usando una resina BioRad AG-2X8, para formar el ion CI-. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 14.10 (s, 1 H), 12.38 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 5.80 (m, 1 H), 4.05-3.86 (m, 6H), 3.80-3.64 (m, 4H), 3.18-3.05 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 4H), 1 .80-1 .65 (m, 4H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C23H30N4O4S, 459.2 (M+H), encontrado 459.0.
EJEMPLO 37 Sal de ácido trifluoroacético [2-c¡clohex-1-enil-4-(2-morfolin-4-il-etil)- fenill-amida de ácido 4°metSI°1 H°imidazol-2-carboxílico a) 5-Metil-1 -(2-trimetils¡lanil-etoximetil)-1 H-imidazol A una solución de 4-metilimidazol (2.70 g, 33.0 mmoles) en 10 mi de acetonitrilo a 0°C se añadió NEt3 (4.00 g, 39.6 mmoles) y cloruro de acetilo (2.80 g, 36.3 mmoles). La mezcla se dejó alcanzar T.A. después se filtró para remover el precipitado y el filtrado se concentró para dar 1 -(4-metil-imidazol-1 -il)-etanona, que se uso sin purificación adicional en el siguiente paso. A una solución de 1 -(4-metil-imidazol-1 -il)-etanona (4.10 g, 33.0 mmoles) en 15 mi de acetonitrilo se añadió SEM-CI (5.80 g, 35.0 mmoles) y la solución se agitó a 25°C durante 10 hr. Los solventes se removieron por evaporación y al residuo se añadieron 100 mi de NaOH 2.5 M y la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hr. La mezcla de reacción después se extrajo con éter (3 x 100 mi), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El compuesto del título se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 75% de EtOAc/hexanos para dar 4.30 g (61 %) de un aceite incoloro: Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C10H2o 204Si, 213.1 (M+H), encontrado 213.1 . b) Ester etílico de ácido 5-metil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de 5-metil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol (0.320 g, 1 .50 mmoles) en 5 mi de THF a -78°C se añadió n-BuLi (0.80 mi, 1 .60 mmoles, 2 M en ciclohexano) y la mezcla se dejó alcanzar T.A. y se agitó durante 30 min. La mezcla se enfrió a -78°C y se añadió cianoformiato de etilo (0.160 g, 1 .65 mmoles) y la mezcla se dejó agitar durante 10 hr a T.A. La reacción se diluyó con 15 mi de EtOAc y se lavó con NaHCO3 (2 x 15 mi) y salmuera (15 mi). El compuesto del título se eluyó a partir de una 20-g SPE con 50% de EtOAc/hexanos para dar 0.160 g (38%) de un aceite café claro: Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para Ci3H24N2O3Si, 285.2 ( +H), encontrado 284.9. c) Sal de ácido trifluoroacético de [2-ciclohex-1 -enil-4-(2-moríolin-4-il-etil)-fenil1-amida de ácido 4-metil-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de éster etílico de ácido 5-metil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (0.090 g, 0.32 mmoles) en 2 mi de EtOH a T.A. se añadió 0.16 mi de KOH 2N y la mezcla se agitó durante 1 hr y después se concentró y se secó bajo vacío. Se añadió DCM (3 mi) seguido por 2-ciclohex-1 -enil-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamina (0.090 g, 0.31 mmoles) (ejemplo 33, paso (c)), DIEA (0.1 1 mi, 0.64 mmoles), y PyBroP (0.16 g, 0.34 mmoles) y la mezcla se agitó durante 10 hr a T.A. La reacción se diluyó con 15 mi de DCM y se lavó con NaHCO3 (2 x 15 mi) y salmuera (15 mi), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en 1 .0 mi de DCM y se añadieron 0.040 mi de EtOH y 1 .0 mi de TFA y la reacción se agitó a T.A. durante 3 hr y después se concentró. El compuesto del título se purificó por CLAP-FI, eluyendo con un gradiente lineal de 30% a 50% de acetonitrilo en 0.1 % de TFA/H2O durante 9 min sobre una columna C18 dando 0.015 g ( 10%) de un sólido amarillo claro. H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.24 (dd, J = 2.1 , 8.2 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.73 (s, 1 H), 4.10 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1 .80 - 1 .60 (m, 4H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C23H30N4O2 395.2, (M+H), encontrado 395.2.
EJEMPLO 38 Sal de ácido trifluoroacético de [2-ciclohex-1-enil-4-(2-morfolin-4-il-etil)- fen¾n-amida de ácido 4,5-dic!oro-1 H-imidazo!-2-carboxíHco El compuesto del título se preparó acoplando ácido 4,5-dicloro-1 /-/-¡midazol-2-carboxflico {J. Heterocyclic Chem, 17, 409, (1980)) y 2-ciclohex-1 -enil-4-(2-morfolin-4-il-et'il)-fenilamina (como se preparó en el ejemplo 33, paso (c)) de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 34, paso (c). 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.83 (m, 1 H), 4.14 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.34-2.23 (m, 4H), 1 .90-1 .75 (m, 4H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C22H26CI2N4O2 449.1 (M+H), encontrado 449.0 EJEMPLO 39 Sal de ácido trifluoroacético de f2-ciclohex-1-enil-4-(2-morfolin-4-il-etil)- fenill-amida de ácido 1 H-benzo¡midazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó acoplando ácido 1 AVI O benzoimidazol-2-carboxílico y 2-ciclohex-1 -enil-4-(2-morfolin-4-il-etil)- fenilamina (como se preparó en el ejemplo 33, paso (c)) de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 34, paso (c). H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 6.2, 3.2 Hz, 1 H), 7.41 -7.35 (m, 1 H), 7.28 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.21 (d, 15 J = 2.0 Hz, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 4.16 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 4H), 1 .96-1 .80 (m, 4H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C26H30N4O2, 431 .2 (M+H), encontrado 431 .2 EJEMPLO 40 Clorhidrato de f2-ciclohex-1-enH-4-(2-morfoHn-4-il-etil)-fenil1-amida de ácido 5-bromo-1 H-imidazol-2-carboxílico a) Ester etílico de ácido 1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico Un matraz cargado con éster etílico de ácido 1 H-imidazol-2-carboxílico (1 .03 g, 7.36 mmoles), K2CO3 (2.00 g, 14.5 mmoles), SEM-CI (1 .56 ml, 8.89 mmoles), y 20 ml de acetona se agitó durante 10 hr a T.A. La reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con NaHCO3 (2 x 100 ml), salmuera (100 ml), y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El compuesto del título se eluyó a partir de una 20-g SPE con 50% de EtOAc/hexanos para dar 1 .50 g (76%) de un aceite incoloro. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C12H22N3O3S1, 271 .1 (M+H), encontrado 271 .1 . b) Ester etílico de ácido 4-bromo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximeti0- 1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de éster etílico de ácido 1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (0.20 g, 0.74 mmoles) (como se preparó en el paso anterior) en 2 mi de CH3CN se añadió NBS (0.13 g, 0.74 mmoles) y la mezcla se calentó a 60°C durante 2 hr. La mezcla se concentró y el compuesto del título se purificó por elución a partir de una columna 20-g SPE con 20% de EtOAc/hexanos para dar 0.1 g (39%) de un aceite incoloro. Espectro de masa (IEA, miz): calculado para 349.0 (M+H), encontrado 348.7. c) Sal de potasio de 4-bromo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico de ácido 4-bromo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso anterior) de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 1 , paso (d). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C10H16BrKN2O3S¡, 321 .0/323.0 (M-K+2H), encontrado 320.6/322.6. d) Clorhidrato de [2-cic¡ohex-1 -eni¡-4-(2-morfolin-4-il-etil)-{en¡n-amida de ácido 5-bromo-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó acoplando sal de potasio de 4-bromo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 /-/-imidazol-2-carboxilato (como se preparó en el paso anterior) y 2-ciclohex-1 -enil-4-(2-moríolin-4-il-etil)-fenilamina (como se preparó en el ejemplo 33, paso (c)) de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 34, paso(c), seguido por desprotección de SEM de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 34, paso (d). La sal de clorhidrato se preparó a partir de la sal de ácido trifluoroacético usando una resina BioRad AG2-X8, para formar el ion CI-. H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.83 (m, 1 H), 4.08 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.34-2.23 (m, 4H), 1 .91 -1 .76 (m, 4H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C22H27BrN4O2, 459.1/461 .1 (M+H), encontrado 459.0./461.0 EJEMPLO 41 Clorhidrato de r2-ciclohex-1-enil-4-(2-morfoHn-4-il-etil)-fenil1-amida de ácido 5-cloro-1 H-imidazol-2-carboxílico a) Ester etílico de ácido 4-cloro-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico Este se preparó de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 40, paso (b) sustituyendo NBS por N-clorosuccinimida. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para Ci2H2iCIN2O3Si, 305.1 (M+H), encontrado 304.7. b) Sal de potasio de 4-Cloro-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato SEM N .0 Este compuesto se preparó a partir de éster etílico de ácido 4-cloro-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 /-/-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso anterior) de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 1 , paso (d). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para doH^CIKI^OsSi, 277.1 (M-K+2H), encontrado 276.7. c) Clorhidrato de [2-ciclohex-1 -enil-4-(2-morfol¡n-4-¡l-etil)-fen¡n-amida de ácido 5-cloro-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó acoplando sal de potasio de 4-cloro-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato (como se preparó en el paso anterior) y 2-ciclohex-1 -enil-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamina (como se preparó en el ejemplo 33, paso (c)) de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 34, paso (c), seguido por desprotección de SEM de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 34, paso (d). La sal de clorhidrato se preparó a partir de la sal de ácido trifluoroacético usando una resina BioRad AG2-X8, para formar el ion CI-. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 13.73 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.1 , 2.1 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2A Hz, 1 H), 5.77 (m, 1 H), 4.00 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.57- 3.41 (m, 4H), 3.19-2.93 (m, 4H), 2.27-2.13 (m, 4H), 1 .79-1 .65 (m, 4H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C22H27CIN4O2, 415.2 (M+H), encontrado 415.1 EJEMPLO 42 Sal de ácido trifluoroacético de í2-ciclohex-1 -enil-4-(2-morfolin-4-il-etil)- fenill-amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó acoplando sal de potasio de 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato (como se preparó en el ejemplo 1 , paso (d)) y 2-ciclohex-1 -enil-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamina (como se preparó en el ejemplo 33, paso (c)) de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 34, paso (c), seguido por desprotección de SEM de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 34, paso (d). 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.83 (m, 1 H), 4.17-4.01 (m, 2H), 3.89-3.76 (m, 2H), 3.66-3.50 (m, 2H), 3.47-3.36 (m, 2H), 3.28-3.15 (m, 2H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.35-2.22 (m, 4H), 1 .90-1 .75 (m, 4H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C23H27N5O2, 406.2 (M+H), encontrado 406.2.
EJEMPLO 43 Sal de ácido trifluoroacético de [2-ciclohex-1-enil-4-(2-morfolin-4-il-etil)- fenill-amida de ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico El compuesto del título se preparó acoplando ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico (WO2004096795) y 2-ciclohex-1 -enil-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamina (como se preparó en el ejemplo 33, paso (c)) de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 34, paso (c). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.81 (d, = 8.2 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.34 (d, J - 3.8 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1 H), 7.22 (d, = 2.1 Hz, 1 H), 5.81 (m, 1 H), 4.18-4.05 (m, 2H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.29-3.17 (m, 2H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.35-2.17 (m, 4H), 1 .86-1 .68 (m, 4H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C24H27N3O3, 406.2 (M+H), encontrado 406.2.
EJEMPLO 44 Clorhidrato de (2-ciclohex-1-enil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico a) 2-Ciclohex-1 -enil-4-morfolin-4-ilmetil-(enilamina Este compuesto se preparó a partir de 4-morfolin-4-ilmetil- fenilamina por bromación de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 33, paso (b), seguido por acoplamiento de Suzuki a ácido 1 -ciclohexen-1 -il- borónico de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 1 , paso (e). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para Ci7H2 N2O, 273.2 (M+H), encontrado 272.7 b) Clorhidrao de (2-ciclohex-1 -enil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)- amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó acoplando sal de potasio de 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato (como se preparó en el ejemplo 1 , paso (d)) y 2-ciclohex-1 -enil-4-morfol¡n-4-¡lmet¡l- fenilamina (como se preparó en el paso anterior) de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 34, paso (c), seguido por desprotección de SEM de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 34, paso (d). La sal de clorhidrato se preparó a partir de la sal de ácido trifluoroacético usando una resina BioRad AG2-X8, para formar el ion CI-. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 14.34 (br s, 1 H), 10.45 (br s, 1 H), 9.85 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 8.4, 1 .9 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 1 .9 Hz, 1 H), 5.84 (m, 1 H), 4.32 (s, 2H), 4.01 -3.92 (m, 2H), 3.77-3.65 (m, 2H), 3.31 -3.23 (m, 2H), 3.15-3.03 (m, 2H), 2.29-2.15 (m, 4H), 1 .80-1 .64 (m, 4H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C22H25N5O2, 392.2 (M+H), encontrado 391 .9 EJEMPLO 45 Sal de ácido trifluoroacético de [2-(dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(1 -metil-1 - pirrol¡din-1 -il-etil)-fenin-amida de ácido 5-ciano-1 H-¡midazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 46 paso (a) usando perclorato de N-isopropilidenpirrolidinio, (J. Org. Chem., 28, 3021 , (1963)) como el electrofilo. 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.43 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.61 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 5.84 (m, 1 H), 3.30-3.22 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.08- .93 (m, 4H), 1 .86 (s, 6H), 1 .64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1 .13 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C26H33N50, 432.3 (M+H), encontrado 431 .9.
EJEMPLO 46 Acido r4-f(5-ciano- H-imidazol-2-carbonil)-amino1-3-(4,4-dimetil-ciclohex- 1 -enil)-fenil1-hidroxi-ácido a) Ester etílico de ácido [4-f(5-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)- aminol-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenill-hidroxi-ácido acético A una suspensión de [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)- fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 /-/-imidazol-2-carboxílico (71 mg, 0.18 mmoles) (como se preparó en el ejemplo 14, paso(c)) en 3 mi THF a -40°C se añadió una solución 2M de cloruro de isopropilmagnesio (i-PrMgCI) en THF (0.23 mi, 0.46 mmoles) y la solución después se calentó a 0°C y se agitó durante 10 min. La solución después se enfrió a -78°C y una solución 1 .7M de t-BuLi en pentano (0.28 mi, 0.48 mmoles) se añadió gota a gota e inmediatamente después una solución al 40% de glioxalato de etilo en tolueno (0.23 mi, 0.90 mmoles) se añadió de ahí en adelante. Después de 5 min a -78°C, la reacción se extinguió con NH4CI sat. (10 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi) y se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo vacío. El compuesto del título se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con 50-100% de EtOAc/hexanos para dar 37 mg (50%) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C23H26N4O2, 423.2 (M+H), encontrado 423.1 . b) Acido f4-f(5-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino1-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil1-hidroxi-acético A una solución de éster etílico de ácido [4-[(5-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-hidroxi-acético (como se preparó en el paso anterior) (30.0 mg, 71 µ?-noles) en 0.2 mi de EtOH a T.A. se añadió una solución de KOH 2N (71 ul, 14.2 µ?-noles) y la reacción se agitó durante 2 hr. El pH después se ajustó a 2 con una solución de TFA 2 M y el compuesto del título se purificó por CLAP-FI, eluyendo con un gradiente lineal de 20% a 50% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H2O durante 10 min para dar 20 mg (71 %) de un sólido blanco. H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 2A Hz, 1 H), 5.78 (m, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 2.33 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1 .62 (t, J = 6.3, 6.3 Hz, 2H), 1 .1 1 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C2iH22N4O2, 395.2 (M+H), encontrado 395.1 .
EJEMPLO 47 [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-((R)-2-hidroxi-3-metoxi-propil)-fenin- amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Este compuesto se preparó a partir de [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 14, paso(c)) de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 46 paso (a) usando éster (S)-glicidilmetílico como el electrofilo. 1H-R N (400 MHz, CD3OD): d 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.15 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 2A Hz, 1 H), 5.73 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.36 (s, 3H), 2.80 (dd, J = 13.7, 5.7 Hz, 1 H), 2.69 (dd, J = 13.7, 7.5 Hz, 1 H), 2.31 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1 .58 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.07 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C23H28N4O3, 409.2 (M+H), encontrado 409.1 .
EJEMPLO 48 Acido 3-(4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino1-3-ciclohex-1 -enil- fenill-acrílico a) Ester ter-butílico de ácido 3-(4-{f4-ciano-1 -(2-trimetilsiianil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil1-ami^ Un matraz se cargó con (4-bromo-2-ciclohex-1 -enil-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (79 mg, 0.16 mmoles) (como se preparó en el ejemplo 1 , paso (f)), acrilato de t-butilo (41 mg, 0.32 mmoles), carbonato de cesio (57 mg, 0.18mmol), (t-Bu3P)2Pd(0) (8.2 mg, 0.016 mmoles), y 1 mi de dioxano y se calentó en un reactor de microodas durante 30 min a 135°C. La mezcla de reacción cruda se cargó en una columna 10-g SPE y el compuesto del título se eluyó con 10% de EtOAc/hexanos para dar 30 mg (34%) de un sólido blanco. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C3oH4oN404Si, 549.2 (M+H), encontrado 548.9. b) Acido 3-{4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-acrílico A una solución de éster ter-butílico de ácido 3-(4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-acrílico (30 mg, 0.055 mmoles) (como se preparó en el paso anterior) en 1 .0 mi de DCM se añadió 0.30 mi de TFA, 0.026 mi de EtOH y se agitó a T.A. durante 2 hr. La mezcla se concentró y el residuo se trituró con MeOH para dar 19 mg (95%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 14.39 (br s, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.5, 1 .9 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 1 .9 Hz, 1 H ),7.56 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 5.83 (m, 1 H), 2.31 -2.14 (m, 4H), 1.81 -1 .65 (m, 4H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C2oHi8N4O3, 363.1 (M+H), encontrado 363.0.
EJEMPLO 49 Acido [5-r(5-ciano- H-imidazol-2-carbonil)-amino1-6-(4,4-dimetil-ciclohex- 1 -enil)-piridin-2-il1-acético a) Ester etílico de ácido (5-nitro-piridin-2-il)-acético A una suspensión de NaH (dispersión al 60%, 0.900 g, 22.5 mmoles) en 40 mi de THF se añadió éster etílico de éster ter-butílico de ácido malónico (4.00 mi, 21 .1 mmoles) y la mezcla se agitó durante 15 min a T.A. A esta mezcla después se añadió 2-cloro-5-nitro-piridina (2.56 g, 16.0 mmoles) y la reacción se agitó durante 10 hr a T.A. La mezcla se diluyó con 100 mi de EtOAc y se lavó con NH4CI (2 x 100 mi) y salmuera (100 mi) y se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en DCM (20 mi), se añadió TFA (10 mi) y la mezcla se agitó durante 2 hr a T.A. La mezcla se concentró, el residuo se disolvió en 100 mi de EtOAc y se lavó con NaHC03 (2 x 100 mi) y salmuera (100 mi) y nuevamente se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo vacío. El compuesto del título se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 30% de EtOAc/hexanos para dar 2.35 g (70%) de un sólido amarillo claro. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 9.38 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.22 (q, J =7.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H). b) Ester etílico de ácido [5-amino-6-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -eniD- piridin-2-ill-acético Este compuesto se preparó a partir de éster etílico de ácido (5- nitro-piridin-2-il)-acético (como se preparó en el paso anterior) de conformidad con el procedimiento para reducción nitro y bromación en el ejemplo 33, paso (b), seguido por acoplamiento de Suzuki a ácido 4,4-dimetil-1 -ciclohexen-1 -ilborónico de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 1 , paso (e). Espectro de masa (APCI, miz): calculado para C17H24N2O2, 289.2 (M+H), encontrado 289.2. c) Ester etílico de ácido [5-f(5-ciano-1 H-¡midazol-2-carboniO- El compuesto del título se preparó acoplando sal de potasio de 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato (como se preparó en el ejemplo 1 , paso (d)) y éster etílico de ácido [5-amino-6-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-piridin-2-il]-acético (como se preparó en el paso anterior) de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 34, paso (c), seguido por desprotección de SEM de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 34, paso (d). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C22H25CIN5O3, 408.2 (M+H), encontrado 408.2. d) Acido [5-[(5-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino1-6-(4.4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-pirid¡n-2-ill-acético El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico de ácido [5-[(5-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino]-6-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-piridin-2-il]-acético (como se preparó en el paso anterior) por hidrólisis del éster etílico de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 46, paso (b). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 14.28 (s, 1 H), 12.47 (s, 1 H), 1 0.08 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.12 (d, = 8.2 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.87 (m, 1 H), 3.74 (s, 2H), 2.39 (m, 2H), 1 .91 (m, 2H), 1 .47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C20H21N5O3, 380.2 (M+H), encontrado 380.2.
EJEMPLO 50 Sal de ácido trifluoroacético de éster etílico de ácido [5-[(4-ciano-1 H- pirrol-2-carbonil)-amino1-6-(4,4-d¡metil-ciclohex-1-enil)-piridin-2-il1- acético El compuesto del título se preparó acoplando ácido 4-ciano-1 AVI O pirrol-2-carboxílico {Can. J. Chem., 59(17), 2673-6, (1981 )) y éster etílico de ácido [5-amino-6-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-piridin-2-il]-acético (como se preparó en el ejemplo 49, paso (b)) de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 34, paso (c). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.48 (s, 1 H), 9.51 (s, 1 H), 7.57 1 5 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 5.65 (m, 1 H), 3.93 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.19 (m, 2H), 1 .64 (m, 2H), 1 .22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1 .01 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.70 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C23H26N4O3, 407.2 (M+H), encontrado 407.2.
EJEMPLO 51 Sal de ácido trifluoroacético de ácido f5-r(4-ciano-1 H-pirrol-2-carbonil)- amino1-6-(4,4-dimet'il-cic>ohex-1-enil)-piridin-2-in-acético El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico de ácido [5-[(4-ciano-1 H-pirrol-2-carbonil)-amino]-6-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-piridin-2-il]-acético (como se preparó en el paso anterior) por hidrólisis del éster etílico de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 46, paso (b). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 12.70 (br s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 3.2, 1 .5 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 5.87 (m, 1 H), 3.80 (s, 2H), 2.40 (m, 2H), 1 .86 (m, 2H), 1 .43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.92 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C21 H22N4O3, 379.2 (M+H), encontrado 379.2.
EJEMPLO 52 Sal de ácido trifluoroacético de [4-f1-(2-dimetilamino-etoxi)-1-metil-etil1-2- (4,4-dimetil-ciciohex-1-enil)-fen¡n-amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2- carboxílico A una suspensión de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(1 -hidroxi- 1 -metil-etil)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (60 mg, 0.16 mmoles) (como se preparó en el ejemplo 14, paso (d)) en 1 ml de DCM se añadió 2-dimetilamino-etanol (0.32 ml, 3.20 mmoles), TFA (0.37 ml, 4.80 mmoles), y la mezcla se calentó a 60°C durante 6 hr. La mezcla se concentró y el compuesto del título se purificó por CLAP-FI sobre una columna C18 eluyendo con un gradiente lineal de 30-55% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H2O durante 9 min para dar 10 mg (1 1 %) de un sólido blanco. H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.44 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.77 (m, 1 H), 3.52 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.34 (m, 2H), 2.1 1 (m, 2H), 1 .64 (s, 6H), 1 .60 (m, 2H), 1 .12 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C26H35N5O2, 450.3 (M+H), encontrado 450.0.
EJEMPLO 53 Sal de ácido trifluoroacético de f4-[(2--dimetilamino-etilcarbamoil)-metill- 2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil1-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol- 2-carboxílico A una solución de ácido (4-amino-fenil)-acético (320 mg, 2.10 mmoles) en CH3CN (4 mi) y AcOH (2 mi) a 0°C se añadió NBS (373 mg, 2.10 mmoles) en CH3CN (3 mi). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hr y después se concentró bajo vacío para dar una mezcla de ácido (4-amino-3-bromo-fenil)-acético y material de partida que se uso sin purificación adicional. El ácido (4-amino-3-bromo-fenil)-acético crudo (490 mg, 2.12 mmoles), EDCI (487 mg, 2.54 mmoles), HOBt (343 mg, 2.54 mmoles), y N '.N '-dimetil-etano-l ,2-diamina (281 mg, 3.19 mmoles) se suspendió en DCM (10 mi), se trató con NEt3 (910 µ?, 6.36 mmoles) y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con DCM (50 mi), se lavó con agua (2 x 50 mi), se secó (Na2SO4) y se concentró bajo vacío. El residuo crudo se purificó por CCD preparativa (10% de MeOH-CHCI3) para dar 70 mg (1 1 %) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3; 400 MHz) d 7.25 (s, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.93 (dd, 1 H, J = 8.1 , 2.0 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 6.04 (br s, 1 H), 4.03 (br s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.24-3.19 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 2H), 2.1 1 (s, 6H). b) 2-f4-Amino-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenill-N-(2-dimetil-amino-etiQ-acetamida A un matraz que contenía 2-(4-amino-3-bromo-fenil)-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida (como se preparó en el paso anterior, 83 mg, 0.27 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (4.0 mg, 0.0080 mmoles), 2-(diciclohexilfosfino)-2',6'-dimetoxi-1 , 1 '-bifenil (5.6 mg, 0.010 mmoles) y K3PO4 (0.17 g, 0.82 mmoles) se cargó dioxano (3 mi) y la reacción se calentó a 100°C durante 48 hr. En este tiempo la reacción se diluyó con EtOAc (25 mi) y se lavó con agua (25 mi). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró bajo vacío. El residuo crudo se purificó por CCD preparativa (10% de MeOH-CHCI3) para dar 26 mg (28%) del compuesto del título como un sólido color canela. H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 6.85 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.1 Hz), 6.79 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 6.59 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.01 (br s, 1 H), 5.60 (m, 1 H), 3.66 (br s, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.27 (t, 1 H, J = 6.1 Hz), 2.20-2.14 (m, 2H), 2.09 (s, 6H), 1 .90-1 .88 (m, 2H), 1 .44 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 0.92 (s, 6H). c) [4-f(2-Dimetilamino-etilcarbamoil)-metin-2-(4,4-dimetil-ciclohex- 1 -enil)-fenil1-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol- 2-carboxtlico H El compuesto del título se preparó a partir de 2-[4-amino-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida (como se preparó en el paso anterior) y 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio (como se preparó en el ejemplo 1 , paso (d)) de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 1 , paso (f).
Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C3iH46N603Si, 579.3 (M+H), encontrado 579.3. d) Sal de ácido trifluoroacético de [4-[(2-dimetilamino-etilcarbamoil)-metin-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fen¡n-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de [4-[(2-dimetilamino-etilcarbamoil)-metil]-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso anterior) de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 1 , paso (g). 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.17 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.99 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.15 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 5.74 (m, 1 H), 3.57-3.54 (m, 4H), 3.25 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.92 (s, 6H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.07-2.06 (m, 2H), 1.58 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.08 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C25H32N6O2, 449.2 (M+H), encontrado 449.3.
EJEMPLO 54 {2-(4l4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-r(3-hidroxi-propilcarbamoil)-metin-fen amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico a) N-(3-Hidroxi-propil)-2-(4-nitro-fenil)-acetamida A una solución agitada de 3-hidroxipropilamina (507 mg, 6.76 mmoles) y trietilamina (1 .88 mi, 0.013 moles) en DCM (10 mi) a 0°C se añadió cloruro de (4-nitro-fenil)-acetilo (1 .35 g, 6.76 mmoles) en DCM (10 mi) gota a gota. La solución rojo oscuro se dejó calentar a temperatura ambiente y después se vació en agua (50 mi). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró bajo vacío. El material crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (CCD) (5%-MeOH-CHCI3) para dar 183 mg (1 1 %) del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.12 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.09 (br s, 1 H), 3.58 (s, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.40 (br s, 1 H), 3.36-3.31 (m, 2H), 1 .63-1 .57 (m, 2H). b) 2-(4-Amino-fenil)-N-(3-hidroxi-propil)-acetamida Una suspensión de N-(3-hidroxi-propil)-2-(4-nitro-fenil)-acetamida (como se preparó en el paso anterior, 183 mg, 0.768 mmoles) y 5% de Pd-C (130 mg) en EtOH-EtOAc (5 mi, 4:1 v/v) se agitó bajo 1 atm H2 durante 2 hr. La reacción se filtró y se concentró para dar 152 mg (95%) del compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-d6; 400 MHz): d 7.78 (br s, 1 H), 6.88 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.47 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.88 (br s, 2H), 4.39 (t, 1 H, J = 5.2 Hz), 3.43- 3.34 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.08-3.03 (m, 2H), 1 .55-1 .48 (m, 2H). c) 2-(4-Amino-3-bromo-fenil)-N-(3-hidroxi-propil)-acetamida El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-amino-fenil)-N- (3-hidroxi-propil)-acetamida (como se preparó en el paso anterior) y NBS de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 7, paso (c). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C1iH15BrN2O2, 287.0 (M+H), encontrado 287.0. d) 2-f4-Amino-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -en¡l)-fenilVN-(3-hidroxi-propiQ-acetamida H El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-amino-3-bromo-fenil)-N-(3-hidroxi-propil)-acetamida (como se preparó en el paso anterior), ácido 4,4-dimetilciclohexen-1 -ilborónico y Pd(PPh3)4 de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 1 , paso (e). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C19H28N2O2, 317.2 (M+H), encontrado 317.1 . e) (2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-[(3-hidroxi-propilcarbamoil)- metill-fenill-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol- 2-carboxilico H El compuesto del título se preparó a partir de 2-[4-amino-3-(4,4- dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-N-(3-hidroxi-propil)-acetamida (como se preparó en el paso anterior), 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2- carboxilato de potasio (como se preparó en el ejemplo 1 , paso (d)), PyBroP y DIEA de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 1 , paso (f). H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.74 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.78 (s, 1 H), 7.20 (dd. 1 H, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 1.9 Hz), 7.03 (br s, 1 H), 5.94 (s, 2H), 5.75 (s, 1 H), 4.22 (t, 1 H, J = 6.1 Hz), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.61 -3.56 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.38-3.33 (m, 2H), 2.27-2.23 (m, 2H), 2.08-2.07 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.57 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 1.09 (s, 6H), 0.98-0.94 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). f) (2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-[(3-hidroxi-propilcarbamoin-metiíl-fenill-amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico H El compuesto del título se preparó a partir de {2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-[(3-hidroxi-propilcarbamoil)-metil]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso anterior) de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 1 , paso (g). H RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.05 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.87 (s, 1 H), 7.11 (dd, 1 H, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.04 (d, 1 H, J = 1.9 Hz), 5.64 (m, 1 H), 3.45 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.37 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.21 -2.18 (m, 2H), 1.97-1.96 (m, H), 1.60 (m, 2H), 1.48 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 0.97 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C24H29N5O3, 436.2 (M+H), encontrado 436.2.
EJEMPLO 55 ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico a) 1 -(5-Bromo-2-nitro-fenil)-4-metil-piperidina A un matraz de fondo redondo que contenía 4-bromo-2-fluoro-1 - nitro-benceno (640 mg, 2.92 mmoles) se añadió 4-metil piperidina (4 mi) y la reacción se agitó a 40°C durante la noche. En este tiempo la solución oscura se vació en agua (25 mi) y se extrajo con DCM (2 x 25 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 25 mi), se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo vacío para dar 556 mg (64%) de 1 -(5-bromo-2-nitro- fenil)-4-metil-piperidina como un aceite anaranjado que se uso sin purificación adicional. b) 3-[3-(4-Metil-piperidin-1 -il)-4-nitro-fenill-prop-2-in-1 -ol A un matraz de fondo redondo que contenía 1 -(5-bromo-2-nitro-fen¡l)-4-met¡l-piperidina (como se preparó antes, 400 mg, 1 .33 mmoles) en 8 mi de dioxano se añadió alcohol propargílico (155 µ?, 2.64 mmoles), bis-dicloro(trifenilfosfinil)paladio (II) (56.3 mg, 0.0798 mmoles ), yoduro de cobre (I) (5.0 mg, 0.02 mmoles) y trietilamina (741 µ?, 5.32 mmoles). El resultado se calentó a 80°C durante 16 hr. La reacción después se diluyó con EtOAc (50 mi), se lavó con agua (2 x 50 mi), se secó (Na2SO4), y se concentró bajo vacío. La purificación del material crudo por cromatografía de capa delgada preparativa (75% de EtOAc-hexanos) dio 280 mg (77%) del compuesto del título como un aceite rojizo. H-RMN (CDCI l;3; 400 MHz): d 7.73 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.17 (d, 1 H, J = 1 .6 Hz), 6.98 (dd, 1 H, J = 8.6, 1 .6 Hz), 3.23-3.26 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 1 .73-1 .42 (m, 5H), 2.86-2.79 (m, 2H), 1 .00 (d, 3H, J = 6.4 Hz). c) Etil-metil-(3-[3-(4-metil-piperidin-1 -il)-4-nitro-fenill-prop-2-inil|-amina A una solución agitada de 3-[3-(4-metil-piperidin-1 -il)-4-nitro-fenil]-prop-2-in-1 -ol (como se preparó en el paso anterior, 47 mg, 0.17 mmoles) en 4 mi de DCM a 0°C se añadió trietilamina (71 µ?, 0.51 mmoles) seguido por cloruro de metansulfonilo (17 µ?, 0.22 mmoles). La reacción se dejó agitar durante 10 min, tiempo en el cual se añadió etilmetilamina (4 gotas). El resultado se calentó a reflujo durante 20 min. y después se vació en agua (20 mi). La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 25 mi), las capas orgánicas se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por CCD preparativa (10%-MeOH-CHCI3) para dar 59 mg ( 100%) del compuesto del título como un aceite. Espectro de masa (IEA, m/z) Calculado para Ci8H25N3O2) 316.1 (M+H), encontrado 316.2. d) 4-[3-(Etil-metil-amino)-propil]-2-(4-metil-piperidin-1 -il)- fenilamina El compuesto del título se preparó a partir de etil-metil-{3-[3-(4- metil-piperidin-1 -il)-4-nitro-fenil]-prop-2-inil}-amina (como se preparó en el paso anterior) de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 54, paso (b). Espectro de masa (IEA, m/z) Calculado para Ci8H3 N3, 290.2 (M+H), encontrado 290.2. e) [4-f3-(etil-metil-amino)-propil]-2-(4-metil-piperidin-1 -il)-fenill- amida de ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico A una mezcla de ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico (WO 2004096795-A2, 23 mg, 0.16 mmoles) en DCM (2 mi) a 0°C se añadió DMF (10 µ?) seguido por cloruro de oxalilo (15 µ?, 0.17 mmoles) y se agitó durante 1 hr. La reacción se concentró bajo vacío, se azeotropó con tolueno (2 x 5 mi) y se uso inmediatamente sin purificación adicional. A una solución de 4-[3-(etil-metil-amino)-propil]-2-(4-metil- piperidin-1 -il)-fenilamina (como se preparó en el paso anterior, 32 mg, 0.1 1 mmoles) en DCM (2 mi) a 0°C se añadió DIEA (48 µ?, 0.27 mmoles) seguido por cloruro de 5-ciano-furan-2-carbonilo (como se preparó antes, 22 mg, 0.16 mmoles). La reacción se dejó calentar a T.A. durante la noche, tiempo en el cual ésta se diluyó con DCM (20 mi), se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 mi), se secó (Na2SO4) y se concentró bajo vacío. La purificación por CCD preparativa (10% de MeOH-CHC!3) dio 20 mg (45%) del compuesto del título como un sólido oleoso color ámbar. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.69 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.26 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.00-6.97 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H, J = 4.0 Hz), 3.01 -2.98 (m, 2H), 2.78-2.64 (m, 7H), 2.50 (s, 3H), 2.04-1 .98 (m, 2H), 1 .89-1 .85 (m, 2H), 1 .63-1 .46 (m, 5H), 1.25 (t, 3H, J = 4.6 Hz), 1 .10 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.93- 0.89 (m, 2H). Espectro de masa (IEA, m/z) calculado para C24H32N402, 409.2 (M+H), encontrado 409.3.
EJEMPLO 56 {2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-6-[1 -(4-etil-piperazin-1 -metil-etill- piridin-3-il)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico a) 6-Bromo-2-yodo-piridin-3-ilamina A una solución agitada de 6-bromo-piridin-3-i!amina (10.2 g, 0.0580 moles) y Ag2SO4 (18.1 g, 0.0580 mol) en EtOH (150 mi) se añadió l2 (7.59 g, 0.0580 moles) y la reacción se dejó agitar durante la noche. En este tiempo, se añadió hexano (200 mi) y la mezcla resultante se filtró a través de Celite. El solvente se removió bajo vacío, se disolvió en CHCI3 (200 mi), se lavó con Na2S2O3 acuoso saturado (100 mi), agua (1 x 100 mi), y se secó (Na2S04). El solvente se concentró bajo vacío y el residuo se disolvió en EtOAc caliente (100 mi), se filtró y se trató con hexanos (100 mi). La filtración dio 1 1 .2 g (65%) del compuesto del título como un material cristalino blanco. H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 7.10 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.74 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 4.06 (br s, 2H). b) 6-Bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-piridin-3-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-2-yodo- piridin-3-ilamina (como se preparó en el paso anterior, 348 mg, 1 .17 mmoles), ácido 4,4-dimetilciclohexen-l -ilborónico (198 mg, 1 .28 mmoles), Pd(PPh3)4 (135 mg, 0.1 17 moles) y Na2C03 2M (15.2 mi, 30.5 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 34, paso (b) (417 mg, 46%). H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 7.06 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.85 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 5.95 (m, 1 H), 3.86 (br s, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 1 .99-1 .97 (m, 2H), 1 .51 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 0.99 (s, 6H). c) [6-Bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-piridin-3-ill-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-2-(4,4- dimetil-ciclohex-1 -enil)-piridin-3-ilamina (como se preparó en el paso anterior, 60 mg, 0.21 mmoles), 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2- carboxilato de potasio (como se preparó en el ejemplo 1 , paso (d), 91 .0 mg, 0.290 mmoles), PyBroP (157 mg, 0.330 mmoles) y DIEA (91 .0 µ?, 0.520 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 1 , paso (f) (84 mg, 78%). H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.91 (s, 1 H), 8.64 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.79 (s, 1 H), 7.38 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.00 (m, 1 H), 5.92 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1 .62 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1 .12 (s, 6H), 0.98 (m, 2?). d) [6-Bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -eniQ-piridin-3-ill-amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de [6-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-piridin-3-il]-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso anterior) de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 1 , paso (g). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C18H18BrN50, 400.0 (M+H), encontrado 400.0. e) f2-(4,4-Dimet¡l-c¡clohex-1 -enil)-6-(1-hidroxi-1 -metil-etil)-piridin-3-ill-amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de [6-bromo-2-(4,4- dimet¡l-ciclohex-1 -en¡l)-piridin-3-¡l]-am¡da de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso anterior) de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 1 , paso (h). f) (2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-6-f 1 -(4-etil-piperazin-1 -il)-1 -metil-et¡H-piridin-3-il)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enit)-6-(1 -htdroxi-1 -metil-etil)-piridin-3-il]-amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso anterior), N-etilpiperizina, y cloruro de tionilo en solvente de DCM de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 14, paso (e).
EJEMPLO 57 (2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-6-[1 -metil-1 -(4-metil-piperazin-1 -iQ-etill- piridin-3-M)-amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico a) (2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-6-f 1 -metil-1 -(4-metil-piperazin-1 -¡l)-etin-piridin-3-il)-amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-6-(1 -hidroxi-1 -metil-etíl)-piridin-3-il)-amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 56, paso (e)), N-metilpiperizina y cloruro de tionilo en solvente de DCM de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 14, paso (e).
EJEMPLO 58 [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-6-(1 -metil-1^ amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico a) [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-6-( 1 -metil-1 -morfolin-4-il-etiQ-piridin-3-ill-amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico ??? compuesto del título se preparó a partir de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-6-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-piridin-3-il]-arnida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 56, paso (e)), morfolina, y cloruro de tionilo en solvente de DCM de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 14, paso (e).
EJEMPLO 59 (2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-6-f1 -(2-metoxi-etilamino)-1 -metil-etin- piridin-3-il)-amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-6-(1 -etoxi-vinil)-piridin-3-il1-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-tr¡metilsilanil-etox¡metil)-1 H-imidazol-2-carboxílico A un matraz de fondo redondo que contenía [6-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-piridin-3-il]-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 56, paso (c), 32 mg, 0.060 mmoles), Pd(PPh3)4 (7 mg, 0.006 mmoles), y tributil-(1 -etoxi-vinil)-estanano (30 mg, 0.080 mmoles) se añadió DMF (0.7 ml) y la solución resultante se dejó agitar a 100°C durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc (25 ml), se lavó con agua (2 x 25 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró bajo vacío. La purificación del residuo por CCD preparativa (20% de EtOAc- hexanos) dio 12 mg (43%) del compuesto del título como un aceite. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C28H39N5O3SÍ, 522.2 (M+H), encontrado 522.3. b) [6-Acetil-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-piridin-3-ill-amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-6-(1 -etoxi-vinil)-piridin-3-il]-amida de ácido de 5-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso anterior, 12 mg, 0.023 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 1 , paso (g) (4.4 mg, 52%). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C20H21N5O2, 364.1 (M+H), encontrado 364.1 . c) [2-(Dimetil-ciclohex-1 -enil)-6-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-piridin-3-il1-a m ida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de [6-acetil-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-piridin-3-il]-amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso anterior, 6 mg, 0.016 mmoles) en THF (1 mi) se añadió bromuro de metilmagnesio (MeMgBr) (3 M en THF, 41 µ?, 0.072 mmoles). Después de 20 min, se añadieron otros 2.5 equivalentes de MeMgBr y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se extinguió con NaHC03 acuoso saturado (2 mi). La suspensión se filtró a través de una 5-g Sep-Pak y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (250-mg, 3-ml Supelco Si-tubo, gradiente de CHCI3-2% de CHCI3-MeOH) para dar 2.6 mg (43%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.44 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.90 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 5.86 (s, 1 H), 2.39-2.37 (m, 2H), 1 .99-1 .94 (m, 2H), 1.51 (t, 1 H, J = 6.3 Hz), 1 .43 (s, 6H), 0.99 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C21 H25N5O2, 380.2 (M+H), encontrado 380.1 . d) {2-(Dimetil-ciclohex-1 -enil)-6-[1 -(2-metoxi-etilamino)-1 -metil-etil1-piridin-3-il)-amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-6-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-piridin-3-il]-amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxí!ico (como se preparó en. el ejemplo 59, paso (e)), metoxietilamina y cloruro de tionilo en solvente de DCM de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 14, paso (e).
EJEMPLO 60 Clorhidrato de f2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(2-morfol¡n-4-il-etil)-fenil1- amida de ácido 5-ciano- H-imidazol-2-carboxílico a) 2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamina El compuesto del título se preparó por acoplamiento de Suzuki de 2-bromo-4-(2-morfolin-4-¡l-etil)-fenilam¡na (como se preparó en el ejemplo 33, paso (b)) y ácido 4,4-dimet¡l-1 -ciclohexen-1 -ilborónico de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 1 , paso (e). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C20H30N2O, 315.2 (M+H), encontrado 315.1 . b) Clorhidrato de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(2-morfolin-4-il-et¡l)-feniH-amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó acoplando sal de potasio de 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato (como se preparó en el ejemplo 1 , paso (d)) y 2-(4,4-d¡metil-ciclohex-1 -enil)-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamina (como se preparó en el paso anterior) de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 34, paso (c), seguido por desprotección de SEM de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 34, paso (d). La sal de clorhidrato se preparó a partir de la sal de ácido trifluoroacético usando una resina BioRad AG2-X8, para formar el ion CI-. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 14.27 (br s, 1 H), 10.58 (br s, 1 H), 9.77 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 8.2, 1 .9 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 1 .9 Hz, 1 H), 5.68 (m, 1 H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.15-2.98 (m, 6H), 2.31 -2.22 (m, 2H), 1 .96 (m, 2H), 1 .49 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1 .01 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C25H31N5O2, 434.2 (M+H), encontrado 434.2.
EJEMPLO 61 (2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-[1-metil-1-(2-morfolin-4-il-etoxí)-etin- fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una suspensión de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 14, paso (d), 50.0 mg, 0.132 mmoles) en 1 mi de DCM a -15°C se añadió cloruro de oxalilo (16 µ?, 0.20 mmoles) bajo Ar. Después de agitarse a T.A. durante 1 hr, la mezcla se volvió a enfriar a -15°C. A la reacción se añadió 2-hidroxiletilmorfolina (80 µ?, 0.66 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a T.A. y se agitó durante 16 hr bajo Ar. Se trató con EtOAc (30 mi), la mezcla se lavó con NH4CI acuoso saturado (10 mi), H20 (10 mi) y salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (1 -3% de MeOH/DCM) para dar el compuesto del título (29 mg, 44%) como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.68 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.72 (s, 1 H), 7.37 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.21 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.77 (m, 1 H), 3.71 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.34 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.61 (t, 2H, J = 6.2 ??), 2.54 (m, 4?), 2.25-2.31 (m, 2?), 2.07-2.13 (m, 2H), 1 .59 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.52 (s, 6H), 1 .1 1 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C28H37N5O3, 492.3 (M+H), encontrado 492.0.
EJEMPLO 62 (2-(414-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-f1-r4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-in-1- metil-etil|-fenil)-amida de ácido 4-ciano- H-imidazol-2-carboxílico A una solución de 4-am'moacetofenona (5.67 g, 0.0419 moles) en 30 mi de CH3CN a 0°C se añadió N-bromosuccinimida (7.83 g, 0.0439 moles) en 20 mi de CH3CN gota a gota. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío después de agitarse 16 hr. El residuo crudo se disolvió en EtOAc (100 mi), se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1 x 100 mi), salmuera (1 x 100 mi) y se secó (Na2SO4). El solvente se removió bajo vacío para dar el compuesto del título (7.62 g, 85%) como un sólido amarillo. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C8H8BrNO, 213.9 (M + H), encontrado 214.0. b) 1 -[4-Amino-3-(4,4-dimet¡l-ciclohex-1 -enil)-fen¡n-etanona A una suspensión de 1 -(4-amino-3-bromo-fenil)-etanona (20.5 g, 0.960 moles, como se preparó en el paso anterior), 2-diciclohexilfosfin-2',6'- dimetoxi- ,1 '-bifenilo (3.94 g, 9.60 mmoles), y K3PO (61 .0 g, 0.280 moles) en 250 mi de tolueno se añadió 2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4,4,5,5-tetrametil- [1 ,3,2]dioxaborolano (24.9 g, 0.100 moles) seguido por Pd2(dba)3 (4.39 g, 4.80 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 100°C con agitación vigorosa. Después de 3 hr, la reacción se filtró y se concentró bajo vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna (20% de EtOAc-hexano) dio el compuesto del título (15.0 g, 64%). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para Ci6H2iNO, 244.1 (M + H), encontrado 244.2. c) [4-Acetil-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenin-amída de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de 1 -[4-amino-4,4-dimetil-c¡clohex-1 -enil)-fenil]-etanona (7.86 g, 0.0320 moles, como se preparó en el paso anterior), sal de potasio de 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato (13.7 g, 0.0450 moles, como se preparó en el ejemplo 1 , paso (d)), y PyBroP (22 g, 0.048 moles) en 120 mi de DMF se añadió DIEA (13.9 mi, 0.0800 moles) y la reacción se dejó agitar durante la noche. La reacción después se vació en 300 mi de agua y se agitó vigorosamente a 0°C durante 30 min y se tiltró. Los sólidos se secaron azeotropicamente por evaporación a partir de 100 mi de tolueno y después bajo vacío. The crudo oil se disolvió en 100 mi de DCM y se trituró con hexanos para dar 8.20 g del compuesto del título. La solución madre se concentró y se disolvió en 50 mi de DCM seguido por trituración con hexanos para dar otros 3.50 g, dando un total de 1 1 .7 g (75%) del compuesto del título. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C27H36N4O3SÍ, 493.2 (M + H), encontrado 493.1 d) f4-Acetil-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenin-amida de ácido 4- ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Una solución de [4-acetil-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]- amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (8.2 g, 0.016 moles, como se preparó en el paso anterior) en 50 mi de DCM se trató con 6 mi de EtOH seguido por 42 mi de TFA. La reacción se agitó durante 1 hr 45 min, tiempo en el cual se diluyó con MeOH (100 mi), se concentró a la mitad del volumen y se diluyó con éter dietílico (80 mi). El resultado se concentró bajo vacío y se secó bajo vacío durante la noche para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (6.00 g, 100%). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C21 H22N4O2, 363.1 (M + H), encontrado 363.1 . e) [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(1 -hidroxi-1 -rnetil-etiQ-fenill-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una suspensión de [4-acetil-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (6.00 g, 0.0160 moles) en 100 mi de THF a -78°C se añadió una solución de MeMgBr (3.0 M en THF, 22 mi, 0.066 moles) mediante jeringa durante un periodo de 20 min. La reacción se dejó calentar a aprox. 0°C durante un periodo de 30 min, punto en el cual no hubo material de partida evidente por cromatografía de capa delgada (10% de MeOH-CHCI3). La reacción se enfrió a -78°C, se extinguió mediante la adición de NH CI acuoso saturado (100 mi) y se dejó calentar a 0°C. La mezcla se extrajo con éter (2 x 150 mi) y se secó (Na2SO4). El solvente se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco (6.40 g, 100%). Los datos de RMN y espectro de masa fueron idénticos a aquellos para el compuesto producido en el ejemplo 14, paso (d). \) (2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-{1 -[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -ilH -metil-etil)-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una suspensión de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en e! paso anterior, 50.0 mg, 0.132 mmo!es) en 2 m! de DCM a -15°C se añadió SOCI2 (29 µ?, 0.40 mmoles) bajo Ar. Después de agitarse a T.A. durante 1 hr, la mezcla se volvió a enfriar a -15°C. A la reacción se añadió 2-hidroxiletilpiperazina (162 µ?, 1 .32 mmoles). Después de agitarse a -15°C durante 1 hr, la mezcla resultante se calentó a T.A. y se agitó durante 16 hr bajo Ar. Se trató con EtOAc (30 mi), la mezcla se lavó con H2O (2 x 10 mi) y salmuera ( 10 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (2-6% de MeOH/DCM) para dar el compuesto del título (37.5 mg, 58%) como un sólido blanco. 1 H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.12 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.93 (s, 1 H), 7.42 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.34 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.72 (m, 1 H), 3.70 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.52-2.77 (m, 10H), 2.25-2.32 (m, 2H), 2.04-2.10 (m, 2H), 1 .59 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 1 .38 (s, 6H), 1 .08 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C28H38N6O2, 491 .3 (M+H), encontrado 491 .0.
EJEMPLO 63 Clorhidrato de (2-(4.4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-( 1 -r4-(2-hidroxi-etil)- piperazin-1-in-1-metil-etil)-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2- carboxílico A una solución de (2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-{1 -[4-(2- hidroxi-etil)-piperazin-1 -il]-1 -metil-etil}-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H- imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 62, 162.0 mg, 0.330 mmoles) en 2 mi de EtOH se añadió una solución de HCI 2 N en éter (165 µ?, 0.330 mmoles). La mezcla se agitó a T.A. durante 0.5 hr, se añadió 1 mi de éter dietílico (Et2O) y la mezcla resultante se calentó a 60°C durante 1 min hasta que la solución se volvió clara. La mezcla se enfrió hasta T.A. y el sólido se recogió por filtración y se lavó con Et2O. Al secarse bajo vacío, el compuesto del título (92 mg, 53%) se obtuvo como un sólido blanquecino. 1 H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.42 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 8.04 (s, 1 H), 7.70 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.64 (br s, 1 H), 5.83 (m, 1 H), 3.91 (m, 2H), 3.40-3.93 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, 2H), 1 .72- 2.00 (br s, 6H), 1 .62 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 1 .07 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C28H38N6O2, 491 .3 (M+H), encontrado 491 .1.
EJEMPLO 64 Sal de sodio de ácido (4-{1-[4-f(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino1-3- (4,4-dimeti!-ciclohex-1 -eniíHeniiM -metii-etil)-piperazirv1 -il)-acético A una solución de éster etílico de ácido (4-{1 -[4-[(4-ciano-1 H- imidazol-2-carbonil)-amino]-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-1 -metil-etil}- piperazin-1 -il)-acético (como se preparó en el ejemplo 79, 72.0 mg, 0.135 mmoles) en 5 mi de 1 :1 de THF/MeOH se añadió NaOH 6 N (225 µ?, 1 .35 mmoles). Después de agitarse a T.A. durante 6 hr, la mezcla se lavó con 1 :2 de EtOAc/hexano (3 x 10 mi). La capa acuosa se trató con 50 mi de salmuera y se extrajo con EtOAc (5 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (4 x 20 mi) y se secaron (Na2SO4). El solvente orgánico se evaporó bajo vacío para dar el compuesto del título (66 mg, 92%) como un sólido blanco. 1H-R N (CD3OD; 400 MHz): d 8.14 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.85 (s, 1 H), 7.44 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.34 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.72 (m, 1 H), 3.43 (s, 2H), 3.00-3.19 (br s, 4H), 2.74 (br s, 4H), 2.24-2.34 (m, 2H), 2.05-2.1 1 (m, 2H), 1 .58 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1 .41 (s, 6H), 1.07 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C28H35N6NaO3, 505.3 (M-Na+2H), encontrado 504.9.
EJEMPLO 65 Clorhidrato de {2-(4,4-dimetil-cictohex-1 -enil)-4-[ 1 -(2-hidroxi-etilamino)-1 - metil-etin-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de {2-(4,4-dimetil- ciclohex-1 -enil)-4-[1 -(2-hidroxi-etilamino)-1 -metil-etil]-fenil}-amida de ácido 4- ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 78) y HCI 2N en éter de conformidad con el procedimiento como se describió en el ejemplo 63. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.37 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 8.02 (s, 1 H), 7.50 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.44 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.81 (m, 1 H), 3.70 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 2.83 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 2.31 -2.38 (m, 2H), 2.07-2.13 (m, 2H), 1.81 (s, 6H), 1 .62 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1 .1 1 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C24H31 N5O2, 422.3 (M+H), encontrado 421 .9.
EJEMPLO 66 Sal de ácido trifluoroacético de [2-ciclohex-1-enil-4-(1-morfolin-4-ilmetil- vinil)-fen¡n-amida de acido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico a) |2-Ciclohex-1 -enil-4-(2-hidroxi-1 -hidroximetil-etiQ-fenill-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximet¡l)-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de éster 3-acetoxi-2-(4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol·2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1 -enil·f^ propílico de ácido acético (580 mg, 1 .00 mmoles, como se preparó en el ejemplo 12, paso (c)) en alcohol isopropílico (i-PrOH) (15 mi), se añadió NaOH 2N (1 mi, 2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a T.A. durante 1 hr, y se añadieron DCM (200 mi) y agua (200 mi). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó sobre sílice (40% de EtOAc-hexano) para obtener el compuesto del título (312 mg, 63%).
Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para 497.2 (M+H), encontrado 497.0. b) Ester 2-(4-([4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil1-amino)-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-3-metansulfoniloxi-propílico de ácido metansulfónico Una solución de [2-ciclohex-1 -enil-4-(2-hidroxi-1 -hidroximetil-etil)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (0.600 g, 1 .21 mmoles, como se preparó en el paso anterior) en CH2CI2 (25 mi) se enfrió a 0°C y se trató con Et3N (421 mi, 3.02 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (190 mi, 2.42 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 hr, se diluyó con CH2CI2) y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacío. La cromatografía de gel de sílice del residuo con 25-50% de EtOAc-hexano dio el compuesto del título (0.551 g, 70%) como un sólido blanco. Espectro de masa (APCI, m/z): calculado para C28H4oN4O8S2S¡, 653.2 (M+H), encontrado 652.8. c) Sal de ácido trifluoroacético de [2-ciclohex-1 -enil-4-( 1 -moríolin- 4-ilmetil-vinil)-fenill-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Una solución de éster 2-(4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1 -enil-fenil)-3-metansulfoniloxi-propílico de ácido metansulfónico (30.0 mg, 0.0460 mmoles, como se preparó en el paso anterior) en THF (1 mi) se trató con morlolina (200 mi, 2.29 mmoles) y se calentó a 50°C durante 19 hr. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacío. El residuo se trató con una solución de 20% de TFA en CH2CI2 ( 1 mi) a temperatura ambiente durante la noche. La purificación del residuo por CLAP-FI (C18) con 10-80% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H20 durante 25 min dio 4.0 mg (15%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1 H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.24 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.93 (s, 1 H), 7.39 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.31 (d, 1 H, 2.0 Hz), 5.80-5.76 (m, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 5.56 (s, 1 H), 4.22 (s, 2H), 3.96-3.55 (m, 4H), 3.37-3.04 (m, 4H), 2.26-2.16 (m, 4H), 1 .82-1 .67 (m, 4H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C24H27N5O2, 418.2 (M+H), encontrado 418.4.
EJEMPLO 67 Sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclohex-1-enil-4-(1-f(2-metoxi- etilam¡no)-met¡n-vinil)-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2- carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de éster 2-(4-{[4- ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex- 1 -enil-fenil)-3-metansulfoniloxi-propílico de ácido metansulfonico (como se preparó en el ejemplo 66, paso (b)) y 2-metoxi-etilamina de conformidad con el procedimiento del ejemplo 66, paso (c). 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.33 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.04 (s, 1 H), 7.47 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz), 7.38 (dd, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.93-5.86 (m, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 5.53 (s, 1 H), 4.19 (s, 2H), 3.71 -3.65 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.37-2.28 (m, 4H), 1.95-1 .79 (m, 4H). Espectro de masa (APCI, m/z): calculado para C23H27N5O2, 406.2 (M+H), encontrado 406.2.
EJEMPLO 68 Sal de ácido trifluoroacético de [2-ciclohex-1-enil-4-(1-metilaminometil- v¡nil)-fenill-amida de ácido 4-ciano- H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de éter 2-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1-enil-fenil)-3-metansulfoniloxi-propílico de ácido metansulfonico (como se preparó en el ejemplo 66, paso (b)) y solución de metilamina en THF de conformidad con el procedimiento del ejemplo 66, paso (c). 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.33 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.91-5.85 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.35-2.26 (m, 4H), 1.93-1.77 (m,4H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C21H23N5O, 362.2 (M+H), encontrado 362.3.
EJEMPLO 69 Sal de clorhidrato de {2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-4-[1-(2-metoxi- etilamino)-1-metil-etin-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2- carboxíiico Una solución de {2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-[1 -(2-metox¡-etilamino)-1 -metil-etil]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (750 mg, 1 .72 mmoles, como se preparó en el ejemplo 20) en isopropanol (disuelto con calentamiento) se trató con HCI (331 mi, 1 .72 mmoles, 5.2 M en isopropanol) a T.A. durante 1 hr. El precipitado resultante se filtró, se lavó con hexanos fríos, y se secó bajo alto vacío para dar el compuesto del título (438 mg, 54%) como un sólido blanco. 1 H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.40 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 8.04 (s, H), 7.50 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.43 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 5.86-5.80 (m, 1 H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1 .82 (s, 6H), 1 .68-1 .60 (m, 2H), 1 .13 (s, 6H). Espectro de masa (APCI, m/z): calculado para C25H33N5O2, 436.3 (M+H), encontrado 435.8.
EJEMPLO 70 (2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-[1 -(4-metoxi-bencilsulf anil)-1 -metil-etill- fenill-amida de ácido 4-ciano- H-imidazol-2-carboxílico A una mezcla de [2-(4,4-dimetil-c¡clohex-1 -en¡l)-4-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-fen¡l]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 14, paso (d), 86 mg, 0.22 mmoles) y (4-metoxi-fenil)-metanotiol (157 µ?, 1 .13 mmoles) en 2 mi de DCM a 0°C se añadieron 175 µ? (2.27 mmoles) de TFA. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche, tiempo en el cual se diluyó con DCM (20 mi), se lavó con agua (1 x 20 mi), se secó (Na2SO4) y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por CCD preparativa sobre gel de sílice (5% de metanol-CHCI3) para dar el compuesto del título (63 mg, 54%). 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 12.78 (br s, 1 H), 9.75 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.75 (s, 1 H), 7.51 (dd, 1 H, J = 7.5, 2.1 Hz), 7.41 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.75 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 5.80 (m, 1 H), 3.75 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1 .72 (s, 6H), 1 .61 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 1 .12 (s, 6H).
EJEMPLO 71 Ester S-{1 -[4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino1-3-(4,4-dimetil- ciclohex-1-enil)-fenin-1-metil-etílico) de ácido tioacético El compuesto del título se preparó a partir de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 14, paso (d)) y ácido tioacético usando las condiciones descritas en el ejemplo 70. H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.73 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.74 (s, 1 H), 7.49-7.47 (m, 1 H), 7.35 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 5.79 (m, 1 H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.1 1 (m, 2H), 1 .86 (s, 6H), 1 .59 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 1.1 1 (s, 6H).
EJEMPLO 72 {2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-ri-m amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una mezcla de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(1 -hidroxi-1 - metil-et¡l)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 14, paso (d), 120 mg, 0.317 mmoles) y 2-aminopiridina (448 mg, 4.76 mmoles) en 5 mi de DCM a 0°C se añadió 244 µ? (3.17 mmoles) de TFA. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, tiempo en el cual se enfrió en un baño de hielo y se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío con MeOH (10 mi) y se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa ((2 x) con 10% de MeOH-CHCI3) para dar 2.5 mg (2%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3-CD3OD; 400 MHz): d 8.16 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.88 (m, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.18 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.16-7.1 1 (m, 1 H), 7.47-7.44 (m, 1 H), 5.81 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 5.66 (m, 1 H), 2.16-2.13 (m, 2H), 1 .99 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1 .52-1 .44 (m, 2H), 0.99 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, miz): calculado para C27H30 6O 455.2 (M+H), encontrado 455.1 .
EJEMPLO 73 (2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-[1-metil-1-(6-m fenill-amida de ácido 4-ciano-1 H-im¡dazo!-2-carboxflico El compuesto del título se preparó a partir de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-íenil]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 14, paso (d)) y 2-amino-6-metilpiridina usando las condiciones descritas en el ejemplo 72. 1H-RMN (CDCI3-CD3OD; 400 MHz): d 8.26 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.76 (S, 1 H), 7.54-7.49 (m, 1 H), 7.28-7.22 (m, 1 H), 7.14 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.58 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 6.07 (m, 1 H), 5.67 (m, 1 H), 2.46 (s, 3H), 2.20-2.14 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.51 -1 .48 (m, 2H), 1 .00 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C28H32N6O, 469.2 (M+H), encontrado 469.1 . Los siguientes ejemplos se produjeron de conformidad con los procedimientos de los ejemplos previos con los reactivos correspondientes como se indica en el cuadro siguiente: Los siguientes ejemplos se produjeron de conformidad con procedimientos de los ejemplos previos con los reactivos correspondientes como se indica en el cuadro siguiente: No. Nombre Estructura Referencia Reactivos de del procediejem. miento 61 {2-(4,4-dimetil- ciclohex-1 -enil)-4- Ejemplo 52 [1 -metil-1 -(2- morfolin-4-il- etoxi)-etil]-fenil}- NC ( amida de ácido 4- ciano-1 H- ¡midazol-2- carboxílico Los siguientes ejemplos se hicieron de conformidad con procedimientos descritos en este documento y otros procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
EJEMPLO 138 {2-(4,4-Dimetil-cíclohex-1-enil)-4-ri ,1-dimetil-2-(2-metilsulfanil-etilamino)- et¡n-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico a) 2-Metil-2-(4-nitro-fen¡l)-propan-1 -ol A una suspensión de hidróxido de litio-aluminio (1 .00 g, 26.3 mmoles) en 50 mi de THF a 0°C se añadió éster metílico de ácido 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico (2.20 g, 9.86 mmoles, Hartwig, et al, J. Am. Chem. Soc, 2004, 126, 5182) en 10 mi de THF gota a gota. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 3 hr y se trató con 1 mi de H20 seguido por 1 mi de NaOH ac. al 15% y 3 mi de H2O. El sólido se removió por filtración sobre Celite y el filtrado se concentró bajo vacío para dar un aceite amarillo claro (1 .56 g, 81 %). El producto se uso en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 7.92 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 3.69 (s, 2H), 1 .40 (s, 6H). b) ter-Butil-dimetil-[2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propox¡1-silano A una mezcla de 2-met¡l-2-(4-nitro-fen¡l)-propan-1 -ol (como se preparó en el paso anterior, 1 .50 g, 7.68 mmoles) y cloruro de t-butil-dimetilsililo (1 .51 g, 9.99 mmoles) en 60 mi de DCM se añadió lentamente imidazol (3.09 g, 45.4 mmoles). Después de agitarse a T.A. durante 16 hr, la mezcla se trató con 40 mi de DCM y se lavó con H2O (30 mi), ácido cítrico acuoso al 15% (30 mi) y salmuera (20 mi). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (0-5% de EtOAc/hexano) para dar 1 .82 g (65%) del compuesto del título como un aceite café claro. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 7.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.59 (s, 2H), 1 .35 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), - 0.04 (s, 6H). c) 4-[2-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-1 ,1 -dimetil-etilHenilamina Una mezcla de ter-butil-dimetil-[2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propoxi]-silano (como se preparó en el paso anterior, 1 .70 g, 5.49 mmoles) y 10% de Pd/C (850 mg, 50% en peso) en 30 mi de EtOAc se agitó a T.A. bajo H2 (presión del balón) durante 6 hr. El catalizador de Pd se removió por filtración sobre Celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5-10% de EtOAc/DCM) para dar 1 .43 g (93%) del compuesto del título como un aceite café claro. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para Ci6H29NOSi, 280.2 (M+H), encontrado 280.4. d) 2-Bromo-4-[2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-1 ,1 -dimetil-etil1-fenilamina A una solución de 4-[2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-1 ,1 -dimetil-etil]-fenilamina (como se preparó en el paso anterior, 1 .41 g, 5.04 mmoles) en 25 mi de DCM a 0°C se añadió lentamente N-bromosuccinimida (NBS) (898 mg, 5.04 mmoles) en tres porciones durante cinco minutos. Después de agitarse a T.A. durante 2 hr, la mezcla se trató con 50 mi de EtOAc y se lavó con H2O (2 x 30 mi) y salmuera H2O (20 mi). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (DCM) para dar 1.59 g (88%) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para Ci6H28BrNOS¡, 358.1 (M+H), encontrado 358.4. e) 4-[2-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-1 , 1 -dimetil-etin-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenilamina A una mezcla de 2-bromo-4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1 ,1 -dimetil-etil]-íenilam¡na (como se preparó en el paso anterior, 1 .50 g, 4.19 mmoles), ácido 4,4-dimetilciclohexen-1 -ilborónico (1 .09 g, 4.61 mmoles) y Pd(PPh3)4 (484 mg, 0.419 mmoles) en 50 mi de 1 ,4-dioxano se añadió Na2CO3 acuoso (16.8 mi, 33.5 mmoles, 2.0 M). La mezcla resultante se agitó a 90°C durante 16 hr bajo Ar. Después de enfriarse a T.A., la mezcla se trató con 150 mi de EtOAc y se lavó con H2O (3 x 30 mi) y salmuera (30 mi). La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5-10% de EtOAc/hexano) para dar 1 .46 g (90%) del compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C24H4iNOSi, 388.3 (M+H), encontrado 388.3. f) í4-[2-(ter-butil-dimetii-silaniloxi)- ,1 -dimetil-etiH-2-(4,4-d¡metil-ciclohex-1 -enil)-fenill-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico A una mezcla de 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio (como se preparó en el ejemplo 1 , paso (d), 1 .37 g, 4.49 mmoles) y piridina (363 µ?, 4.49 mmoles) en 15 mi de DCM a 0°C se añadió SOCI2 (328 µ?, 4.49 mmoles). Después de agitarse a 0°C durante 0.5 hr bajo Ar, la mezcla resultante se calentó a T.A. y se añadió a una solución de 4-[2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-1 ,1 -dimetil-etil]-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenilamina (como se preparó en el paso anterior, 1 .45 g, 3.74 mmoles) en 15 mi de DCM a 0°C. Después de agitarse a 0°C durante 2 hr bajo Ar, la reacción se calentó a T.A. Se trató con 100 mi de EtOAc, la mezcla se lavó con H2O (20 mi), ácido cítrico acuoso al 10% (20 mi), NaHCO3 acuoso saturado (20 mi) y salmuera (20 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (0-5% de EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (2.22 g, 93%) como un aceite café claro. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C35H56N O3SÍ2, 637.4 (M+H), encontrado 637.2. g) [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(2-hidroxi-1 ,1 -dimetil-et¡n-fenill-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Una solución de [4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1 ,1 -dimetil-etil]- 2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso anterior, 2.20 g, 3.45 mmoles) y fluoruro de tetrabutllamonio hidratado (4.52 g, 17.3 mmoles) en 25 mi de THF se agitó a 50°C durante 3 hr. Después de enfriarse a T.A., la mezcla se trató con 100 mi de EtOAc y se lavó con NH4CI acuoso saturado (20 mi), H2O (20 mi) y salmuera (20 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (0-4% de MeOH/DCM) para dar el compuesto del título (1.25 g, 92%) como un sólido blanco. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C23H28N4O2, 393.2 (M+H), encontrado 393.2. h) [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(1 ,1 -dimetil-2-oxo-etil)-fenin-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una mezcla de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(2-hidrox¡-1 ,1 -dimetil-etil)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso anterior, 1 .00 g, 2.55 mmoles) y NaHCO3 (1 .07 g, 12.8 mmoles) en 40 mi de DCM a 0°C se añadió peryodinano de Dess-Martin (Adv. Sin. Chem., 2004, 346, 1 1 1 -124, 2.16 g, 5.10 mmoles). Después de agitarse a 0°C durante 0.5 hr, la reacción se calentó a T.A. y se continuó agitando durante 2 hr. La mezcla se trató con 100 mi de EtOAc y se lavó con Na2S2O3 acuoso al 10% (2 x 20 mi), NaHC03 acuoso saturado (20 mi), H2O (20 mi) y salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (0-3% de MeOH/DCM) para dar el compuesto del título (876 mg, 88%) como un sólido blanco. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C23H26N4O2, 391 .2 (M+H), encontrado 391 .1 . i) (2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-[1 ,1 -dimetil-2-(2-metilsulfanil-etilamino)-etil1-fenill-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una mezcla de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(1 ,1 -dimetil-2-oxo-etil)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el paso anterior, 60.0 mg, 0.154 mmoles) y 2-metilsulfanil-etilamina (84 mg, 0.92 mmoles) en 2 mi de 1 ,2-dicloroetano se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (49.0 mg, 0.231 mmoles). Después de agitarse a T.A. durante 3 hr, la mezcla se trató con EtOAc (40 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (10 mi), H2O (10 mi) y salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (1 -3% de MeOH/DCM) para dar el compuesto del título (45.0 mg, 63%) como un sólido blanco. H-RMN (1 :1 de CD3OD/CDCI3; 400 MHz): d 8.22 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.78 (s, 1 H), 7.27 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.14 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.73 (m, 1 H), 2.77 (s, 2H), 2.68 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.27 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.57 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.35 (s, 6H), 1.07 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C26H35N5OS, 466.3 (M+H), encontrado 466.2.
EJEMPLO 139 (2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-f2-(2-metanosulfonil-etilamino)-1 ,1- dimetil-etill-fenill-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de {2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-[1 ,1 -dimetil-2-(2-metilsulfanil-etilamino)-etil]-íenil}-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 138, paso (i), 38.0 mg, 0.0816 mmoles) en 2 mi de DCM y 50 µ? de i-PrOH a T.A. se añadió isopropóxido de titanio (IV) (24.0 µ?, 0.0816 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió H202 (18.0 µ?, 0.163 mmoles, 30 % en peso en H2O). Después de agitarse a 0°C durante 0.5 hr y a T.A. durante 2 hr, la mezcla se trató con EtOAc (50 mi) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 mi), NH4CI acuoso saturado (10 mi), salmuera (10 mi) y se secó (Na2SO4). La capa orgánica se concentró bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (1 -3% de MeOH/DCM) para dar el compuesto del título (39.8 mg, 98%) como un sólido blanco. H-RMN (1 :1 de CD3OD/CDCI3; 400 MHz): d 8.17 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.86 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.14 (br s, 1 H), 5.73 (m, 1 H), 3.12 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.86 (s, 3H), 2.76 (s, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1 .58 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1 .33 (s, 6H), 1 .07 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C26H35N5O3S, 498.3(M+H), encontrado 498.2.
EJEMPLO 140 (2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-í2-(2,2-dimetil-tetrahidro- [1 ,3?€<?? ???[4,5-????GG??-5-??)-1 ,1-(??t?T?»?-T???-?T??)-3G?? ?8 de ácido 4- ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 138, paso (i) usando [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-(1 ,1 -dimetil-2-oxo-etil)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 138, paso (h), 60.0 mg, 0.154 mmoles) y 2,2-dimetil-tetrahidro-[1 ,3]dioxolo[4,5-c]pirrol (Couturier, M. et at, Organic Process Research & Development, 2002, 6, 42-48, 132 mg, 0.924 mmoles). La cromatografía de gel de sílice (1 -3% de MeOH/DCM) dio el compuesto del título (49.3 mg, 63%) como un sólido blanco. 1H-RMN (1 :1 de CD3OD; 400 MHz): 8.13 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.98 (s, 1 H), 7.32 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.21 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.73 (m, 1 H), 4.48 (m, 2H), 2.70 (d, 2H, J = 1 1 .4 Hz), 2.59 (s, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.98-2.04 (m, 2H), 1.59 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1 .44 (s, 3H), 1 .34 (s, 6H), 1 .23 (s, 3H), 1 .09 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C30H39N5O3, 518.3 (M+H), encontrado 518.3.
EJEMPLO 141 Clorhidrato de [4-r2-(314-dihidroxi-pirrolidin-1 -il)-1 ,1 -dimetil-etin-2-(4,4- dimetil-ciclohex-1-enil)-fen¡n-am¡da de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2- carboxílico Una solución de {2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-[2-(2,2-dimetil-tetrahidro-[1 ,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il)-1 ,1 -dimetil-etil]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como se preparó en el ejemplo 140, 42.0 mg, 0.081 1 mmoles) en 2 mi de 1 :1 de HC1 1 N/THF se agitó a 80°C durante 0.5 hr. Después de enfriarse a T , la mezcla se trató con 40 mi de EtOAc y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (38.8 mg, 91 %) como un aceite incoloro. 1H-RMN (1 :1 de CD3OD; 400 MHz): 8.29 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 8.00 (s, 1 H), 7.43 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.32 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.77 (m, 1 H), 4.17 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.31 -3.37 (m, 2H), 2.98-3.07 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1 .61 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1 .51 (s, 6H), 1 .10 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C27H35N5O3) 478.3 (M+H), encontrado 478.3. Los siguientes compuestos se prepararon de conformidad con los ejemplos como se indica: Los siguientes ejemplos se hicieron de conformidad con procedimientos descritos en este documento y otros procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
No. Nombre Estructura ReferenReactivos de cia de ejemprocediplo miento 148 {2-(4,4-dimetil- ciclohex-1- Ej.. 62, enil)-4-[1-(3,5- paso (c); dimetil- Ej.. 138, piperazin-1-il)- paso (i); etilj-fenil}- Ej.. 62, amida de ácido paso (d) 4-ciano-1 H- ¡midazol-2- carboxílico EJEMPLO 150 Sal de ácido trifluoroacético de (2-(4,4-dimetil-ciciohex-1-enil)-4-[4-(2- hidroxi-etil)-piperazin-1-ilmetin-fenil)-amida de ácido 4-ciano- H- imidazol-2-carboxílico a) Bromhidrato de 2-[4-(4-nitro-bencil)-piperazin-1 -il1-etanol HBr Una solución de 2-piperazin-1 -il-etanol (5.10 g, 38.4 mmoles) en EtOH (30 mi) se enfrió a 0°C y se trató en porciones con 1 -bromometil-4-nitro-benceno (8.30 g, 38.4 mmoles). La mezcla se dejó calentar a T.A. y se agitó a esa temperatura durante 3 hr. La mezcla se filtró, y el sólido se lavó con EtOH y se secó con aire para dar el compuesto del título (9.72 g, 73%) como un sólido blanco. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para Ci3H19N303) 266.1 (M+H), encontrado 266.2. b) 1 -[2-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-etil1-4-(4-nitro-bencil)-piperazina Una suspensión de bromhidrato de 2-[4-(4-nitro-bencil)-piperazin-1 -il]-etanol (como se preparó en el paso anterior, 1 .00 g, 2.89 mmoles) en DMF (3 mi) se trató con imidazol (688 mg, 10.1 mmoles) y ter-butil-cloro-dimetil-silano (566 mg, 3.76 mmoles) a T.A. durante 3 hr. La mezcla se dividió entre EtOAc (50 mi) y salmuera (50 mi), y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (3 x 40 mi). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (1 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO y se concentraron bajo vacío. La purificación del residuo sobre una columna 50-g Isolute SPE en un sistema FlashMaster con 50% de EtOAc-hexano dio el compuesto del título (1 .03 g, 94%) como un aceite amarillo pálido que se solidificó en reposo. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C19H33N3O3SÍ, 380.2 (M+H), encontrado 380.2. c] 4-{4-f2-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-etil1-piperazin-1 -ilmetil)-fenilamina Una solución de 1 -[2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-4-(4-nitro-bencil)-piperazina (como se preparó en el paso anterior, 279 mg, 0.735 mmoles) en MeOH (4 mi) y agua (4 mi) se trató con NH4CI sólido (393 mg, 7.35 mmoles) y polvo de Zn (240 mg, 3.67 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C durante 2 hr y a T.A. durante 16 hr. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo vacío. La purificación del residuo sobre una columna 20-g Isolute SPE en un sistema FlashMaster con EtOAc dio el compuesto del título (204 mg, 79%) como un sólido amarillo. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C19H35N3OSÍ, 350.3 (M+H), encontrado 350.2. d) 2-Bromo-4-{4-[2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-etill-piperazin-1 -ilmetill-fenilamina Una solución de 4-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-piperazin-1 -ilmetil}-fenilamina (como se preparó en el paso anterior, 204 mg, 0.582 mmoles) en CH3CN (6 mi) se enfrió a 0°C y se trató gota a gota con NBS como una solución en CH3CN (6 mi). Los solventes se evaporaron bajo vacío. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó con NaHC03 ac. sat. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacío. La purificación del residuo sobre una columna 20-g Isolute SPE en un sistema FlashMaster con 25-50% de EtOAc-hexano dio el compuesto del título (80.9 mg, 32%) como un sólido blanquecino. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para CigH34N3OSiBr , 428.2/430.2 (M+H), encontrado 428.1/430.0. e) 4-{4-[2-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-etil1-piperazin-1 -ilmetil)-2- (4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenilamina Una solución de 2-bromo-4-{4-[2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-piperazin-1 -ilmetil}-fenilamina (como se preparó en el paso anterior, 305 mg, 0.712 mmoles) en DME (15 mi) se trató con LiCI (36.2 mg, 0.854 mmoles), 4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil-4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolano (202 mg, 8.54 mmoles), y Na2CO3 acuoso (2.85 mi, 5.69 mmoles, 2.0 M). La mezcla se desgasificó por sonicación, se colocó bajo Ar, se trató con Pd(PPh3)4 (82.2 mg, 0.0712 mmoles), y se calentó a 80°C durante 21 hr. La mezcla se concentró bajo vacío, y el residuo se dividió entre EtOAc (60 mi) y agua (60 mi). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 20 mi). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo vacío. La purificación del residuo sobre una columna 20-g Isolute SPE en un sistema FlashMaster con 50% de EtOAc-hexano dio el compuesto del título (233 mg, 72%) como un sólido vitreo color canela claro. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C27H47N3OSi , 458.4 (M+H), encontrado 458.1 . f) [4-{4-f2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-etil1-piperazin-1 -¡lmetil)-2- (4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenil1-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)- H-imidazol-2-carboxílico Una solución de 4-{4-[2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-piperazin-1 -ilmetil}-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-fenilamina (como se preparó en el paso anterior, 233 mg, 0.590 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se trató con sal de potasio de 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato (como se preparó en el ejemplo 1 , paso (d), 188 mg, 0.610 mmoles), PyBroP (332 mg, 0.713 mmoles), y DIEA (177 µ?, 10.2 mmoles) a T.A. durante 1 hr. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (40 mi) y se lavó con agua (1 x 30 mi) y NaHC03 ac. sat. (1 x 30 mi). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con CH2CI2 (1 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo vacío. La purificación del residuo sobre una columna 20-g Isolute SPE en un sistema FlashMaster con 10-25% de EtOAc-hexano dio el compuesto del título (223 mg, 62%) como un sólido blanquecino. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C38H62N603SÍ2, 707.4 (M+H), encontrado 707.4. g) Sal de ácido trifluoroacético de (2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-ilmetill-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico Una suspensión de [4-{4-[2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-piperazin-1-ilmetil}-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-amida de ácido 4-ciano- 1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (78.0 mg, 0.1 10 mmoles) en DMF (2 ml) se calentó a 60°C y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) monohidratado (144 mg, 0.552 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C durante 16 hr, se diluyó con EtOAc (60 ml) y se lavó con salmuera (3 x 40 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (1 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo vacío. La purificación del residuo por CLAP-FI (C18) con 10-80% de CH3CN en 0.1 % de TFA/H2O durante 25 min dio el compuesto del título (59.1 mg, 93%) como un sólido blanco. 1 H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.27 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.03 (s, 1 H), 7.34 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.27 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 5.81 -5.75 (m, 1 H), 3.90-3.81 (m, 4H), 3.44-3.25 (br s, 4H), 3.23-3.16 (m, 2H), 3.10-2.85 (br s, 4H), 2.38-2.29 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1 .66-1 .58 (m, 2H), 1 .1 1 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C26H34N6O2, 463.3 (M+H), encontrado 463.2.
EJEMPLO 151 Sal de ácido trifluoroacético de r2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-4- piperazin-1 -ilmetil-fenill-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2- carboxilico a) Ester ter-butílico de ácido 4-(4-nitro-bencil)-piperazin-1 -carboxílico Una solución de éster ter-butílico de ácido piperazin-1 -carboxíüco (1 .90 g, 10.2 mmoles) y trietilamina (1 .55 mi, 1 1 .1 mmoles) en CH3CN (9 mi) se trató con 1 -bromometil-4-nitro-benceno (2.00 g, 9.26 mmoles) como una solución en CH3CN (15 mi) a T.A. durante 20 min. La mezcla se concentró bajo vacío. El residuo se recogió en CH2CI2 (20 mi) y se lavó con agua (1 x 20 mi). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 20 mi), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 40 mi), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo vacío. La purificación del residuo sobre una columna 50-g Isolute SPE en un sistema FlashMaster con 10-25% de EtOAc-hexano dio el compuesto del título (2.82 g, 95%) como un sólido blanco. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para Ci6H23N3O4, 322.2 (M+H), encontrado 321 .9. b) Ester ter-butílico de ácido 4-(4-amino-bencil)-piperazin-1 -carboxílico Una solución de éster ter-butílico de ácido 4-(4-nitro-bencil)-piperazin-1 -carboxílico (2.82 g, 8.77 mmoles) se hidrogenó en un aparato H-Cube con un cartucho de 5% de Pd/C bajo las siguientes condiciones: velocidad de flujo = 1 ml/min, temperatura de calentamiento de la columna = 30°C, presión de H2 = 40 bar. El material se hizo pasar a través de la columna dos veces más a fin de completar la reacción. Los solventes se evaporaron bajo vacío. La purificación del residuo sobre una columna 50-g Isolute SPE en un sistema FlashMaster con 25-50% de EtOAc-hexano dio el compuesto del título (1 .70 g, 67%) como un sólido amarillo. Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C16H25N302, 292.2 (M+H), encontrado 292.1 . c) Ester ter-butílico de ácido 4-(4-amino-3-bromo-bencil)-piperazin-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó como se describió en el ejemplo 150, paso (d) usando éster ter-butílico de ácido 4-(4-amino-bencil)-piperazin-1 -carboxílico (como se preparó en el paso anterior). Espectro de masa (APCI, m/z): calculado para Ci6H2 N302Br, 370.1/372.1 (M+H), encontrado 370.3/372.0. d) Ester ter-butílico de ácido 4-[4-amino-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-bencill-piperazin-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó como se describió en el ejemplo 150, paso (e) usando éster ter-butílico de ácido 4-(4-amino-3-bromo-bencil)-piperazin-1 -carboxílico (como se preparó en el paso anterior). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C2-1H37N3O2, 400.3 (M+H), encontrado 400.1 . e) Ester ter-butílico de ácido 4-[4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonin-amino)3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-bencill-piperazin-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó como se describió en el ejemplo 150, paso (f) usando éster ter-butílico de ácido 4-[4-amino-3-(4,4- dimetil-ciclohex-1 -enil)-benc¡l]-p¡perazin-1 -carboxíl¡co (como se preparó en el paso anterior). Espectro de masa (APCI, m/z): calculado para C35H52N60 S¡, 649.4 (M+H), encontrado 649.2. f) Sal de ácido trifluoroacético de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -eniO-4-piperazin-1 -ilmet¡l-fen¡n-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó como se describió en el ejemplo 150, paso (g) usando éster ter-butílico de ácido 4-[4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}3-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-bencil]-piperazin-1 -carboxílico (como se preparó en el paso anterior). 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): d 8.31 -8.23 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.37-7.29 (m, 1 H), 7.29-7.23 (m, 1 H), 5.81 -5.74 (m, 1 H), 3.85 (s, 2H), 3.39-3.28 (m, 4H), 3.04-2.85 (m, 4H), 2.38-2.27 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1 .66-1 .56 (m, 2H), 1 .1 1 (s, 6H). Espectro de masa (IEA, m/z): calculado para C24H3oN6O, 419.3 (M+H), encontrado 419.1 .
IV. Resultados Inmunoensayo de competencia de polarización por fluorescencia Un inmunoensayo de competencia de polarización por fluorescencia se uso para medir la inhibición de compuesto de fosforilación con CSF-1 R de tirosina en un péptido CSF-1 R555.568 sintético (SYEGNSYTFIDPTQ). La prueba se realizó en microplacas de 96 pozos negras (Cat # 42-000-01 17, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). A cada pozo, 5 µ? de compuesto (en 4% de DMSO) se mezcló con 2 µ? de CSF-1 R 3.5 nM, 25 mM de MgCI2 en regulador de pH de prueba (100 mM de HEPES (sulfonato de hidroxietilpiperazinetilsodio)), pH 7.5, 1 mM de DTT (ditiotreitol), 0.01 % de Tween-20), y 2 µ? de péptido 1540 µ? en regulador de pH de prueba. La reacción de cinasa se inició añadiendo 1 µ? de ATP 10 mM en regulador de pH de prueba. Las concentraciones finales en la mezcla de reacción de 10 ul fueron 100 mM HEPES, pH 7.5, 1 mM de DTT, 0.01 % de Tween-20, 2% de DMSO, 308 µ? de SYEGNSYTFIDPTQ, 1 mM de ATP, 5 mM de MgCI2, y 0.7 nM de CSF-1 R. Los pozos de control positivos y negativos se incluyeron en cada placa, en donde 4% de DMSO en regulador de pH de prueba sustituyó al compuesto; además, los pozos de control recibieron 1 .2 µ? de EDTA (ácido etilendiaminotetraacético) 50 mM antes de inicio de la reacción Las placas se cubrieron y se incubaron a temperatura ambiente durante 80 min. Las reacciones se detuvieron mediante la adición de 1 .2 µ? de EDTA 50 mM. Cada pozo recibió después 10 µ? de una mezcla de 1 : 1 :3 de 10X de anticuerpo anti-fosfotirosina, 10X de rastreador verde PTK y regulador de pH de dilución FP, respectivamente (Cat. # P2837, Invitrogen, Carlsbad, CA). Las placas se cubrieron, se incubaron durante 30 min a temperatura ambiente y la polarización por fluorescencia se leyó en el lector de placa Analyst (Molecular Devices). Los valores de instrumento fueron: 485 nm de excitación, 530 nm de emisión, con filtro de corte de 505 nm; altura Z: la mitad del pozo; factor G: 0.93. Bajo estas condiciones, los valores de polarización por fluorescencia para controles positivo y negativo fueron de aproximadamente 290 y 160, respectivamente, y se usaron para definir 100% y 0% de inhibición de la reacción de CSF-1 R. Los valores de Cl50 reportados son la media de tres de por lo menos tres determinaciones.
Prueba de macrófagos derivada de médula ósea de ratón impulsada por CSF-1 Los macrófagos se derivaron cultivando médula ósea de ratón en alfa-MEM complementado con 10% de FCS y 50 ng/ml de CSF-1 de ratón recombinante en caja de Petri bacteriológicas. El sexto día, los macrófagos se retiraron de las cajas, se lavaron y se resuspendieron a 0.05 millones de células/ml en alfa-MEM que contenía 10% de FCS (suero de ternera fetal). Cien ul de suspensión de células se distribuyeron por pozo en placas de cultivo de 96 pozos. Los pozos después se complementaron con la adición de 50 ul de medio que contenía 15 ng/ml de CSF-1 , 3 uM de Indometacina, y 3X de una serie de diluciones de compuestos de prueba. Las células se cultivaron durante 30 horas a 37 grados y 5% de CO2. Durante las seis horas finales, los cultivos se complementaron con 30 ul adicionales de medio que contenía una dilución de 1 :500 de bromodesoxiuridina (BrDU). Al final del periodo de cultivo, las placas se centrifugaron a 1000 RPM durante 1 minuto y 130 ul de medio se removió con una pipeta y fue remplazado por 150 ul de solución fijadora durante 1 hora a temperatura ambiente. El fijador después se removió de las placas y las placas se dejaron secar con aire. La incorporación de BrDU en las células secas fijas se cuantifica usando ELISA específico.
El cuadro 1 lista los resultados de prueba para compuestos representativos de la invención.
CUADRO 1 Proliferación F- . 1 nM c-fms; prueba Pi de dirigida por mCSF, bjempio péptjdo C| 50 (µ?) BMDM (ratón) - CI-50 (µ?) 1 0.0047 0.0579 2 0.0329 N/A 3 0.0061 0.077 4 0.0124 >0.3 5 0.0317 >0.15 6 0.0086 0.0239 7 0.0027 >0.05 8 0.0059 >0.3 9 0.079 N/A 10 0.0017 0.0246 1 1 >0.06 N/A 12 0.0044 0.0442 13 0.008 >0.3 14 0.0093 0.059 15 0.001 1 0.0058 16 0.0033 0.0085 17 0.0014 0.005 18 0.0018 0.0148 0.04 19 0.0072 0.01 13 0.0047 20 0.00044 0.0048 °-0026 0 01 19 0.0017 U U M y 0.0143 22 0.00094 0.02 0.0129 0.0029 23 0.0033 0.0051 0.0031 0.0033 24 0.0012 0.0072 25 0.00774 0.1014 0.0059 0.0032 0.0049 26 0.0037 0.04613 0.0036 0.046 0.0059 27 0.085 0.0045 0.042 28 0.0094 0.0394 29 0.0029 0.0317 30 0.0056 0.0226 31 0.0026 0.0209 32 0.0128 0.0482 33 >0.06 N/A 34 0.373 N/A 35 >0.5 N/A 36 >0.5 N/A 37 -0.3 N/A 38 >0.06 N/A 39 >0.06 N/A 40 0.0279 N/A 41 0.0082 0.3205 42 0.0027 0.00143 0.0012 43 N/A N/A 44 0.01636 0.0046 0.0146 45 0.0006 0.0032 46 0.0025 >0.3 47 0.0015 0.03388 0.0039 48 >0.1 0.0053 >1 49 0.026 >0.3 50 0.06 N/A 51 0.0362 N/A 0.0056 52 0.001 0.0008 0.0033 53 0.0029 >0.1 54 0.0024 >0.1 0.05@0.002-2 55 (10 nM c-fms auto-Pi N/A prueba - CI-50) 60 0.0008 0.0026 61 0.0019 0.024 62 0.00088 0.0057 63 0.00069 0.0087 64 0.00093 0.2 65 N/A 0.0081 66 0.0.039 0.044 67 0.0013 0.018 68 0.0016 0.0093 69 0.00051 0.0019 70 0.14 >0.3 71 0.033 >0.3 72 0.019 >0.2 73 0.0088 >0.3 74 0.0015 0.0065 75 0.0017 0.013 76 0.00068 0.068 77 0.0013 0.0078 78 N/A 0.0081 79 0.002 0.023 80 0.0012 0.013 138 0.0013 0.016 0.021 139 0.0016 0.016 0.019 140 >0.1 0.031 141 0.018 0.0019 142 0.008 0.057 43 0.0057 0.029 144 0.036 >0.1 145 0.0035 0.02 146 0.002 0.017 0.012 147 0.00064 0.018 0.0091 148 0.0017 N/A 149 0.0015 0.011 0.016 150 0.00075 0.0098 0.013 151 0.00082 0.0084 0.012 El término "N/A" en el cuadro 1 significa "no disponible". Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, con ejemplos provistos para el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales que caen dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes. Todas las publicaciones descritas en la especificación anterior se incorporan aquí por referencia en su totalidad.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Los compuestos de la fórmula I: I o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: en donde cada R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3i OCH2CH3, S-alquilo de C(i-4), SO-alquilo de C(1.4), SO2-alquilo de C(i-4), -alquilo de C(i-3), -CO2Rd, CONReRf, CXR9, o CN; en donde Rd es H, o alquilo de C(i-3); Re es H, o alquilo de C(i-3); R1 es H, o alquilo de C(i-3); y R9 es H, -CH2OH, o -CH2CH2OH; R2 es cicloalquilo, cicloalquenilo espiro-sustituido, heterociclilo, piperidinilo espiro-sustituido, tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo, o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede ser independientemente sustituido con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, fluoro, hidroxi, alquilo de C(i-3), y alquilo de C(1-4); Z es H, F, o CH3; J es CH, o N; X es -alquilo de C(i-6)R1 , alquenilo, propenilo-NA1A2, -CH=CH-CO2Ra en donde dicho enlace de CH=CH incluye tanto estereoquímica E como Z, -alquilo de C(i.4)R3R4a, o -CH2-heteroar¡lo-alquilo de C( 1.4)-R1; en donde: R1 es -CN, -S02NA1A2, -S02Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -S02CH2CH2NA1A2, -S-C(0)alquilo de C(i-4), -S-CH2-4-metoxi fenilo, -O-alquilo de C(1.4)NA1A2, -NA1A2, -NHSO2Ra, -NHCORa, -NHSO2CH2CH2NA1A2, -NHCOCH2CH2NA1A2, -CONH2) -CONHCH2CH2CH2OH, -CONHCH2CH2N(alquilo de C(1.4))2, -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, -NRaCH2CH2NA1A2, C02Ra, piridilo, -OCH2CH2ORa, -OCH2CH2OCH2CH2NA A2, -OCH2CH2NA1CH2CH2ORa, -NA1CH2CH2OCH2CH2ORa, -OCOR3, o -CH2OCOCH3; A1 es H o -alquilo de C(i- ); A2 es -alquilo de C(i-4), -CH2CH2ORa, -COR3, -CH2CH2-alquilo de C(i.4)) -CH2CH2SO-alquilo de C(i.4), piridilo, 2-metilo piridilo, -CH2CH2OCH2CH2ORa, o -CH2CH2SO2-alquilo de C(1-4); alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: en donde: Ra es H o alquilo de C(i .4); Raa es H o alquilo de C(i -4); Rb es H, -alquilo de C(1.4), alcoxiéter, -C(O)C( .4)alquilo) -alquilo de C(1. )-OH, -alquilo de C(i-4)-0-alquilo de C(1.4), -alquilo de C(1-4)-C(O)0-alquilo de C(1.4), -alquilo de C(i.4)C(0)OH, -alquilo de C(i.4)C(O)ONa, o -CH2C(0)-alquilo de C(1.4); y R3 y R4a son independientemente -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -C02H, -C02-alquilo de C(i - ), -OC(0)alquilo de C(i .4), o -OH. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R2 es X es -alquilo de C(1-6)R1 , alquenilo, propenilo-NA1A2, -CH=CH-C02Ra, -alquilo de C(i-4)R3R4a, o -CH2-heteroarilo-alquilo de C(i -4)-R1 ; en donde: R1 es -CN, -5?2????2, -S02Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -S02CH2CH2NA A2, -S-C(0)-alquilo de 0(1 -4), -S-CH2-4-metoxifenilo, -O-alquilo de C(1.4)NA1A2, -NA1A2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -CONH2) -CONHCH2CH2CH2OH, -CONHCH2CH2N(alquilo de C(1.4))2, -NHCONH2) -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, -NRaCH2CH2NA1A2, -CO2Ra, piridilo, -OCOCH3, o -CH2OCOCH3; A1 es H o -alquilo de C(1.4); A2 es -alquilo .de C( .4), -CH2CH2ORa, -COR3, -CH2CH2S-alquilo de C(1.4), -CH2CH2SO-alquilo de C{1. )> piridilo, 2-metilpiridilo, o -CH2CH2SO2-alquilo de C(i-4); alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: en donde: Ra es H o alquilo de C(i .4>; R es H, -alquilo de C(i - ), alcoxiéter, -C(O)alquilo de C(1.4), -alquilo de C(i. )-OH, -alquilo de C(i - )-O-alquilo de C(i-4), -alquilo de C(i-4)-C(O)O-alquilo de C(i -4), -alquilo de C(i-4)C(O)OH, -alquilo de C(i. )C(O)ONa, o -CH2C(O)alquilo de C( .4); y R3 y R4a son independientemente -CH2OH, -OCH3j -CH2OCH3, -CO2H, -CO2-alquilo de C(i .4), OC(O)alquilo de 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque: X es -alquilo de C(i-5) R1, alquenilo, propenilo-NA1A2, -CH=CH-CO2Ra, -alquilo de C(1.4)R3R a, o -CH2-heteroarilo-alquilo de C(i-4)-R1 ; en donde: R1 es -CN, -SO2NA1A2, -SO2Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SO2CH2CH2NA1A2, -S-C(O)-alquilo de C(i-4), -S-CH2-4-metoxifenilo, -O-alquilo de C(i-4)NA1A2, -NA1 A2, -NHSO2CH3l -NHCOCH3, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH„ -CONHCH2CH2N(alquilo de C(1.4))2, -NHCONH2) -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2l -NRaCH2CH2NA1A2, -CO2Ra, piridilo, -OCOCH3, o -CH2OCOCH3; A1 es H o -alquilo de C(1.4); A2 es -alquilo de C(i.4), -CH2CH2ORa, -CORa, -CH2CH2S-alquilo de C(i-4), -CH2CH2SO-alquilo de C(i.4)l piridilo, 2-metilo piridilo, o -CH2CH2SO2-alquilo de C<i-4); alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: en donde: Ra es H o alquilo de C(i -4); Rb es H, -alquilo de C(i-4), alcoxiéter, -C(0)alquilo de C(i .4), -alquilo de C ^-OH, -alquilo de C(i-4)-0-alquilo de C(i -4), -alquilo de C(i-4)-C(0)0-alquilo de C(1.4), -alquilo de C(i-4)C(0)OH, -alquilo de C(i-4)C(0)ONa, o -CH2C(O)alquilo de C(i .4); y R3 y R4a son independientemente -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3l -C02H, -C02-alquilo de C(i -4), OC(0)alquilo de 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde: Z es H; X es -alquilo de C(i.5)R1 , -CH=CH-C02H en donde dicho enlace de CH=CH tiene estereoquímica E, -alquilo de C(1-4)R3R4a, propenilo-NA1A2, o propenilo; en donde: R1 es -S02NA1A2, -S-C(0)CH3, -S-CH2-4-metoxifenilo, -O-alquilo de C(1.4)NA1A2, NA1 A2, NHCH2CH2NA1A2, NHSO2CH3) NCOCH3l CONH2, CONHCH2CH2CH2OH, CONHCH2CH2N(CH3)2l NHCONH2> NHCONHCH2CH2OH, NHCOCONH2) CO2Ra, o piridilo; A1 es H o -alquilo de C(i-4); A2 es -alquilo de C(1.4), -CH2CH2ORa, -COCH3, -CH2CH2S-alquilo de C(1. 4), piridilo, 2-metilpiridilo, o -CH2CH2S0 -alquilo de C(1-4); alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: en donde: Ra es H o alquilo de C(1.4); Rb es H, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2C(0)OCH2CH3, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)ONa, -C(O)CH3, o -alquilo de C(i-4)i y R3 y R4a son independientemente -OCH3) -CH20 CH3, -C02H, -OC(0)CH3( o -OH. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, en donde: X es -CH2R1, -CH2CH2R1 , -C(CH3)2R\ -CH=CH-CO2H en donde dicho enlace de CH=CH tiene estereoquímica E, -alquilo de C(i. )R3R4a, propenilo-NA1A2, o propenilo; en donde: R1 es -SO2NA1A2, -S-C(O)CH3) -S-CH2-4-metoxifenilo, -OCH2CH2NA1A2, -NA1 A2, -NHCH2CH2NA A2, -NHS02CH3j -NHCOCH3l -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH, -CONHCH2CH2N(CH3)2> -NHCONH2) -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, o -CO2Ra; A1 es H o -alquilo de C(1-4); A2 es -alquilo de C(1.4), -C(O)CH3, -CH2CH2OCH3l -CH2CH2OH, -CH2CH2SCH3, piridilo, 2-metilopiridilo, o -CH2CH2SO2CH3; alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes: en donde: Ra es H, CH3, o CH2CH3; Rb es H, CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2C(O)OCH2CH3l CH2C(0)OH, -CH2C(0)ONa, CH2CH3) C(0)CH3, o CH3; y R3 y R4a son independientemente, -OCH3, -CH2OCH3, -C02H, -OC(0)CH3, o -OH; 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Z es H; X es -alquilo de C(i-6)R1 , o propenilo-NA1A2, en donde: R1 es -NA1 A2, -S-C(O)C(i.4)alquilo, -S-CH2-4-metoxifenilo, en donde A1 y A2 se toman junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de en donde: Ra es H o alquilo de C(i.4); y Rb es -alquilo de C(i.4)-OH, -alquilo de C(1.4)-0-alquilo de C(i.4), -alquilo de C(i. )-C(0)0-alquilo de C(1. ), -alquilo de C(1.4)C(0)OH, o -alquilo de C(1.4)C(0)ONa. 7.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 313 314 315 15 20 5 318 15 ? 20 323 324 325 326 20 20 329 331 20 335 Me y solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, seleccionado del grupo que consiste de: ??? 20 ??? ??? 350 351 10 ?55 20 ??? ??? y solvatos, hidratos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 10.- Un compuesto de la fórmula I en donde Z es H; J es CH, o N; X es -alquilo de C(i-6) R en donde: R es en donde: Ra es H o alquilo de C(i.4); y Rb es -alquilo de C(i-4)-OH, -alquilo de C(i-4)-0-alquilo de C(i-4), -alquilo de de C(i-4), -alquilo de C(i.4)C(0)OH, o -alquilo de C(i.4)C(0)ONa; y solvatos, hidratos, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 1 1 .- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque J es CH; X es -alquilo de C(i- )R1 en donde: R1 es en donde: Ra es H; y Rb es -alquilo de C(1.4)-OH. 12.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: ? 362 363 y solvatos, hidratos, tautomeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 13.- Un compuesto que es y solvatos, hidratos, tautomeros, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 14.- Un compuesto que es y solvatos, hidratos, y tautomeros del mismo. 15.- Un compuesto que es y solvatos, hidratos, tautomeros, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 16.- Un compuesto que es y solvatos, hidratos, tautomeros, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 17.- Un compuesto que es y solvatos, hidratos, tautomeros, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 18.- Un compuesto seleccionado de) grupo que consiste de: ??? ??? y solvatos, hidratos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 19. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 20. - Una forma de dosis farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 10 g de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 . 21 . - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 20, adaptada para administración parenteral u oral. 22. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para inhibir actividad de proteína tirosina cinasa. 23. - El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde la proteína tirosina cinasa es c-fms. 24. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar inflamación en un mamífero. 25. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar cáncer en un mamífero. 26. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar enfermedad cardiovascular en un mamífero. 27. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar enfermedades con un componente inflamatorio seleccionado del grupo que consiste de: glomerulonefritis, enfermedad intestinal inflamatoria, falla de prótesis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, fibrosis pulmonar ideopática, asma, pancreatitis, infección por VIH, psoriasis, diabetes, angiogénesis relacionada con tumor, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, restenosis, esquizofrenia y demencia por Alzheimer en un mamífero. 28.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar dolor seleccionado del grupo que consiste de: dolor esquelético causado por metástasis tumoral, osteoartritis y dolor visceral, inflamatorio y neurogénico en un mamífero. 29.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar osteoporosis, enfermedad de Paget, y otras enfermedades en las cuales la reabsorción de hueso es mediadora de morbidez incluyendo artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, osteoartritis, falla de prótesis, sarcoma osteolítico, mieloma y metástasis tumoral al hueso en un mamífero. 30. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar y prevenir metástasis de cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de estómago y leucemia de células pilosas en un mamífero. 31 . - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar enfermedades autoinmunes tales como lupus eritemaíoso sistémico, artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, psoriasis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple o uveitis en un mamífero. 32. - Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la reivindicación 10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 33. - Una forma de dosis farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 10 g de por lo menos un compuesto de la reivindicación 10. 34. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada además porque está adaptada para administración parenteral u oral. 35.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 10, en la fabricación de un medicamento útil para inhibir actividad de proteína tirosina cinasa. 36.- El uso como se reclama en la reivindicación 35, en donde la proteína tirosina cinasa es c-fms. 37.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 10, en la fabricación de un medicamento útil para tratar inflamación en un mamífero. 38.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 10, en la fabricación de un medicamento útil para tratar cáncer en un mamífero. 39. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 10, en la fabricación de un medicamento útil para tratar enfermedad cardiovascular en un mamífero. 40. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 10, en la fabricación de un medicamento útil para tratar enfermedades con un componente inflamatorio seleccionadas del grupo que consiste de: glomerulonefritis, enfermedad intestinal inflamatoria, falla de prótesis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, fibrosis pulmonar ideopática, asma, pancreatitis, infección por VIH, psoriasis, diabetes, angiogénesis relacionada con tumor, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, restenosis, esquizofrenia y demencia por Alzheimer en un mamífero. 41 .- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 10, en la fabricación de un medicamento útil para tratar dolor seleccionado del grupo que consiste de: dolor esquelético causado por metástasis tumoral, osteoartritis y dolor visceral, inflamatorio y neurogénico en un mamífero. 42. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 10, en la fabricación de un medicamento útil para tratar osteoporosis, enfermedad de Paget, y otras enfermedades en las cuales la reabsorción de hueso es mediadora de morbidez incluyendo artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, osteoartritis, falla de prótesis, sarcoma osteolítico, mieloma y metástasis tumoral al hueso en un mamífero. 43. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 10, en la fabricación de un medicamento útil para tratar y prevenir metástasis de cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de estómago y leucemia de células pilosas en un mamífero. 44. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 10, en la fabricación de un medicamento útil para tratar enfermedades autoinmunes tales como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, psoriasis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple o uveitis en un mamífero.
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