JP2009534404A - c−fmsキナーゼの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【化1】
[式中、Z、X、J、R2およびWは本明細書に示す通りである]
で表される化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体および製薬学的に許容される塩に向けたものであり、これらは蛋白質チロシンキナーゼ、特にc−fmsキナーゼを阻害する。また、前記式(I)で表される化合物を用いて自己免疫病および炎症性要素を伴う病気を治療、卵巣癌、子宮癌、乳癌、結腸癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病および非小細胞肺癌からの転移を治療、および腫瘍転移または変形性関節症が原因の骨格痛または内蔵、炎症および神経原性疼痛を包含する痛みばかりでなく骨粗しょう症、パジェット病および病的状態に骨吸収が介在する他の病気(関節炎、人工器官不全、溶骨性肉腫、骨髄腫および骨への腫瘍転移を包含)を治療する方法も提供する。
Description
本発明は、c−fmsキナーゼの効力のある阻害剤を提供することでそのような現在必要とされている効力のある選択的蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤の必要性を取り扱うものである。本発明は式I:
Wは、
各R4は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、SC(1−4)アルキル、SOC(1−4)アルキル、SO2C(1−4)アルキル、−C(1−3)アルキル、−CO2Rd、CONReRf、C≡CRgまたはCNであり;かつRdは、Hまたは−C(1−3)アルキルであり;
Reは、Hまたは−C(1−3)アルキルであり;
Rfは、Hまたは−C(1−3)アルキルであり;そして
Rgは、H、−CH2OHまたは−CH2CH2OHであり;
R2は、シクロアルキル、スピロ置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、スピロ置換ピペリジニル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニルであり、これらはいずれも独立して下記:クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、C(1−3)アルキルおよびC(1−4)アルキルの各々の1または2個で置換されていてもよく;
Zは、H、FまたはCH3であり;
Jは、CHまたはNであり;
Xは、−C(1−6)アルキルR1、アルケニル、プロペニル−NA1A2、−CH=CH−CO2Ra(ここで、前記CH=CH結合にはEおよびZ立体化学の両方が含まれる)、−C(1−4)アルキルR3R4aまたは−CH2−ヘテロアリール−−C(1−4)アルキル−R1であり;かつ
R1は、−CN、−SO2NA1A2、−SO2Ra、−SCH2CH2NA1A2、−SOCH2CH2NA1A2、−SO2CH2CH2NA1A2、−S−C(O)C(1−4)アルキル、−S−CH2−4−メトキシフェニル、−OC(1−4)アルキルNA1A2、−NA1A2、−NHSO2Ra、−NHCORa、−NHSO2CH2CH2NA1A2、
−NHCOCH2CH2NA1A2、−CONH2、−CONHCH2CH2CH2OH、CONHCH2CH2N(C(1−4)アルキル)2、−NHCONH2、−NHCONHCH2CH2OH、−NHCOCONH2、−NRaCH2CH2NA1A2、CO2Ra、ピリジル、2−メチルピリジル、−OCH2CH2ORa、−OCH2CH2OCH2CH2NA1A2、−OCH2CH2NA1CH2CH2ORa、−NA1CH2CH2OCH2CH2ORa、−OCORaまたは−CH2OCOCH3であり;
A1は、Hまたは−C(1−4)アルキルであり;
A2は、−C(1−4)アルキル、−CH2CH2ORa、−CORa、−CH2CH2SC(1−4)アルキル、−CH2CH2SOC(1−4)アルキル、ピリジル、−CH2CH2OCH2CH2ORaまたは−CH2CH2SO2C(1−4)アルキルであるか;あるいは
A1とA2がこれらが結合している窒素と一緒になって下記:
Raは、HまたはC(1−4)アルキルであり;
Raaは、HまたはC(1−4)アルキルであり;
Rbは、H、−C(1−4)アルキル、アルコキシエーテル、−C(O)C(1−4)アルキル、−C(1−4)アルキル−OH、−C(1−4)アルキル−O−C(1−4)アルキル、−C(1−4)アルキル−C(O)O−C(1−4)アルキル、−C(1−4)アルキルC(O)OH、−C(1−4)アルキルC(O)ONaまたは−CH2C(O)C(1−4)アルキルであり;そして
R3およびR4aは、独立して、−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−CO2H、−CO2C(1−4)アルキル、−OC(O)C(1−4)アルキルまたは−OHである]
で表される新規な化合物またはこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体または製薬学的に許容される塩に向けたものである。
本発明は式I:
Wは、
各R4は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、SC(1−4)アルキル、SOC(1−4)アルキル、SO2C(1−4)アルキル、−C(1−3)アルキル、−CO2Rd、CONReRf、C≡CRgまたはCNであり;かつRdは、Hまたは−C(1−3)アルキルであり;
Reは、Hまたは−C(1−3)アルキルであり;
Rfは、Hまたは−C(1−3)アルキルであり;そして
Rgは、H、−CH2OHまたは−CH2CH2OHであり;
R2は、シクロアルキル(シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを包含)、スピロ置換シクロアルケニル(スピロ[2.5]オクト−5−エニル、スピロ[3.5]ノノ−6−エニル、スピロ[4.5]デコ−7−エニルおよびスピロ[5.5]ウンデコ−2−エニルを包含)、ヘテロシクリル(ピペリジニルを包含)、スピロ置換ピペリジニル(3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカニルおよび8−アザ−スピロ[4.5]デカニルを包含)、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニルであり、これらはいずれも独立して下記:クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、C(1−3)アルキルおよびC(1−4)アルキルの各々の1または2個で置換されていてもよく(前記置換されているシクロアルキルには4,4−ジメチルシクロヘキセニル、4,4−ジエチルシクロヘキセニル、4−メチルシクロヘキセニル、4−エチルシクロヘキセニル、4−n−プロピルシクロヘキセニル、4−イソ−プロピルシクロヘキセニルおよび4−t−ブチルシクロヘキセニルが含まれ;前記置換されているピペリジニルには4−メチルピペリジニル、4−エチルピペリジニル、4−(1’ヒドロキシエト−2’イル)ピペリジニルおよび4,4ジメチルピペリジニルが含まれる);
Zは、H、FまたはCH3であり;
Jは、CHまたはNであり;
Xは、−C(1−6)アルキルR1(−CH2R1、−CH2CH2R1および−C(C(1−4)アルキル)2R1を包含)、アルケニル(プロペニルを包含)、プロペニル−NA1A2、−CH=CH−CO2Ra(前記CH=CH結合にはEおよびZ立体化学の両方が含まれる)、−C(1−4)アルキルR3R4aまたは−CH2−ヘテロアリール−−C(1−4)アルキル−R1であり;かつ
R1は、−CN、−SO2NA1A2、−SO2Ra、−SCH2CH2NA1A2、−SOCH2CH2NA1A2、−SO2CH2CH2NA1A2、−S−C(O)C(1−4)アルキル(−S−C(O)CH3を包含)、−S−CH2−4−メトキシフェニル、−OC(1−4)アルキルNA1A2(−OCH2CH2NA1A2を包含)、−NA1A2、−NHSO2Ra(−NHSO2CH3を包含)、−NHCORa(−NHCOCH3を包含)、−NHSO2CH2CH2NA1A2、−NHCOCH2CH2NA1A2、−CONH2、−CONHCH2CH2CH2OH、CONHCH2CH2N(C(1−4)アルキル)2(CONHCH2CH2N(CH3)2を包含)、−NHCONH2、−NHCONHCH2CH2OH、−NHCOCONH2、−NRaCH2CH2
NA1A2、CO2Ra、ピリジル、−OCH2CH2ORa、−OCH2CH2OCH2CH2NA1A2、−OCH2CH2NA1CH2CH2ORa、−NA1CH2CH2OCH2CH2ORa −OCORa(−OCOCH3を包含)または−CH2OCOCH3であり;
A1は、Hまたは−C(1−4)アルキルであり;
A2は、−C(1−4)アルキル、−CH2CH2ORa(−CH2CH2OCH3を包含)、−CORa(−COCH3を包含)、−CH2CH2SC(1−4)アルキル(−CH2CH2SCH3を包含)、−CH2CH2SOC(1−4)アルキル(−CH2CH2SOCH3を包含)、ピリジル、2−メチルピリジル、−CH2CH2OCH2CH2ORaまたは−CH2CH2SO2C(1−4)アルキル(−CH2CH2SO2CH3を包含)であるか;あるいは
A1とA2がこれらが結合している窒素と一緒になって下記:
Raは、HまたはC(1−4)アルキルであり;
Raaは、HまたはC(1−4)アルキルであり;
Rbは、H、−C(1−4)アルキル、アルコキシエーテル、−C(O)C(1−4)アルキル、−C(1−4)アルキル−OH(−CH2CH2OHを包含)、−C(1−4)アルキル−O−C(1−4)アルキル(−CH2CH2OCH3を包含)、−C(1−4)アルキル−C(O)O−C(1−4)アルキル(−CH2C(O)OCH2CH3を包含)、−C(1−4)アルキルC(O)OH(−CH2C(O)OHを包含)、−C(1−4)アルキルC(O)ONa(−CH2C(O)ONaを包含)または−CH2C(O)C(1−4)アルキルであり;そして
R3およびR4aは、独立して、−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−CO2H、−CO2C(1−4)アルキル(−CO2CH2CH2を包含)、OC(O)C(1−4)アルキル(−OC(O)CH3を包含)または−OHである]
で表される新規な化合物またはこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体または製薬学的に許容される塩に向けたものである。
Wが
各R4が独立してH、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、SC(1−4)アルキル、SOC(1−4)アルキル、SO2C(1−4)アルキル、−C(1−3)アルキル、CO2Rd、CONReRf、C≡CRgまたはCNであり;かつ
RdがHまたは−C(1−3)アルキルであり;
ReがHまたは−C(1−3)アルキルであり;
RfがHまたは−C(1−3)アルキルであり;そして
RgがH、−CH2OHまたは−CH2CH2OHであり;
R2が
ZがH、FまたはCH3であり;
JがCHまたはNであり;
Xが−C(1−6)アルキルR1、アルケニル、プロペニル−NA1A2、−CH=CH−CO2Ra、−C(1−4)アルキルR3R4aまたは−CH2−ヘテロアリール−C(1−4)アルキル−R1であり;かつ
R1が−CN、−SO2NA1A2、−SO2Ra、−SCH2CH2NA1A2、−SOCH2CH2NA1A2、−SO2CH2CH2NA1A2、−S−C(O)C(1−4)アルキル、−S−CH2−4−メトキシフェニル、−OC(1−4)アルキルNA1
A2、−NA1A2、−NHSO2CH3、−NHCOCH3、−CONH2、−CONHCH2CH2CH2OH、−CONHCH2CH2N(C(1−4)アルキル)2、−NHCONH2、−NHCONHCH2CH2OH、−NHCOCONH2、−NRaCH2CH2NA1A2、−CO2Ra、ピリジル、−OCOCH3または−CH2OCOCH3であり;
A1がHまたは−C(1−4)アルキルであり;
A2が−C(1−4)アルキル、−CH2CH2ORa、−CORa、−CH2CH2SC(1−4)アルキル、−CH2CH2SOC(1−4)アルキル、ピリジル、2−メチルピリジルまたは−CH2CH2SO2C(1−4)アルキルであるか;あるいは
A1とA2がこれらが結合している窒素と一緒になって下記:
RaがHまたはC(1−4)アルキルであり;
RbがH、−C(1−4)アルキル、アルコキシエーテル、−C(O)C(1−4)アルキル、−C(1−4)アルキル−OH、−C(1−4)アルキル−O−C(1−4)アルキル、−C(1−4)アルキル−C(O)O−C(1−4)アルキル、−C(1−4)アルキルC(O)OH、−C(1−4)アルキルC(O)ONaまたは−CH2C(O)C(1−4)アルキルであり;そして
R3およびR4aが独立して−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−CO2H、−CO2C(1−4)アルキル、OC(O)C(1−4)アルキルまたは−OHである;
化合物およびこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
Wが
各R4が独立してH、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、SC(1−4)アルキル、SOC(1−4)アルキル、SO2C(1−4)アルキル、−C(1−3)アルキル、CO2Rd、CONReRf、C≡CRgまたはCNであり;かつ
RdがHまたは−C(1−3)アルキルであり;
ReがHまたは−C(1−3)アルキルであり;
RfがHまたは−C(1−3)アルキルであり;そして
RgがH、−CH2OHまたは−CH2CH2OHであり;
R2が
ZがH、FまたはCH3であり;
JがCHまたはNであり;
Xが−C(1−5)アルキルR1、アルケニル、プロペニル−NA1A2、−CH=CH−CO2Ra、−C(1−4)アルキルR3R4aまたは−CH2−ヘテロアリール−C(1−4)アルキル−R1であり;かつ
R1が−CN、−SO2NA1A2、−SO2Ra、−SCH2CH2NA1A2、−SOCH2CH2NA1A2、−SO2CH2CH2NA1A2、−S−C(O)C(1−4)アルキル、−S−CH2−4−メトキシフェニル、−OC(1−4)アルキルNA1A2、−NA1A2、−NHSO2CH3、−NHCOCH3、−CONH2、−CONHCH2CH2CH2OH、−CONHCH2CH2N(C(1−4)アルキル)2、−NHCONH2、−NHCONHCH2CH2OH、−NHCOCONH2、−NRaCH2CH2NA1A2、−CO2Ra、ピリジル、−OCOCH3または−CH2OCOCH3であり;
A1がHまたは−C(1−4)アルキルであり;
A2が−C(1−4)アルキル、−CH2CH2ORa、−CORa、−CH2CH2SC(1−4)アルキル、−CH2CH2SOC(1−4)アルキル、ピリジル、2−メチルピリジルまたは−CH2CH2SO2C(1−4)アルキルであるか;あるいは
A1とA2がこれらが結合している窒素と一緒になって下記:
RaがHまたはC(1−4)アルキルであり;
RbがH、−C(1−4)アルキル、アルコキシエーテル、−C(O)C(1−4)アルキル、−C(1−4)アルキル−OH、−C(1−4)アルキル−O−C(1−4)アルキル、−C(1−4)アルキル−C(O)O−C(1−4)アルキル、−C(1−4)アルキルC(O)OH、−C(1−4)アルキルC(O)ONaまたは−CH2C(O) −C(1−4)アルキルであり;そして
R3およびR4aが独立して−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−CO2H、−CO2C(1−4)アルキル、OC(O)C(1−4)アルキルまたは−OHである;
化合物およびこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
Wが
R2が
ZがHであり;
JがCHまたはNであり;
Xが−C(1−5)アルキルR1、−CH=CH−CO2H(ここで、前記CH=CH結合はE立体化学を有する)、−C(1−4)アルキルR3R4a、プロペニル−NA1A2またはプロペニルであり;かつ
R1が−SO2NA1A2、−S−C(O)CH3、−S−CH2−4−メトキシフェニル、−OC(1−4)アルキルNA1A2、NA1A2、NHCH2CH2NA1A2、NHSO2CH3、NCOCH3、CONH2、CONHCH2CH2CH2OH、CONHCH2CH2N(CH3)2、NHCONH2、NHCONHCH2CH2OH、NHCOCONH2、CO2Raまたはピリジルであり;
A1がHまたは−C(1−4)アルキルであり;
A2が−C(1−4)アルキル、−CH2CH2ORa、−COCH3、−CH2CH2SC(1−4)アルキル、ピリジル、2−メチルピリジルまたは−CH2CH2SO2C(1−4)アルキルであるか;あるいは
A1とA2がこれらが結合している窒素と一緒になって下記:
RaがHまたはC(1−4)アルキルであり;
RbがH、CH2CH2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2C(O)OCH2CH3、CH2C(O)OH、−CH2C(O)ONa、C(O)CH3または−C(1−4)アルキルであり;そして
R3およびR4aが独立して−OCH3、−CH2OCH3、−CO2H、−OC(O)CH3または−OHである;
化合物およびこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
Wが
R2が
ZがHであり;
JがCHまたはNであり;
Xが−CH2R1、−CH2CH2R1、−C(CH3)2R1、−CH=CH−CO2H(ここで、前記CH=CH結合はE立体化学を有する)、−C(1−4)アルキルR3R4a、プロペニル−NA1A2またはプロペニルであり;かつ
R1が−SO2NA1A2、−S−C(O)CH3、−S−CH2−4−メトキシフェニル、−OCH2CH2NA1A2、
−NA1A2、−NHCH2CH2NA1A2、−NHSO2CH3、−NHCOCH3、−CONH2、−CONHCH2CH2CH2OH、−CONHCH2CH2N(CH3)2、−NHCONH2、−NHCONHCH2CH2OH、−NHCOCONH2または−CO2Raであり;
A1がHまたは−C(1−4)アルキルであり;
A2が−C(1−4)アルキル、−C(O)CH3、−CH2CH2OCH3、−CH2CH2OH、−CH2CH2SCH3、ピリジル、2−メチルピリジルまたは−CH2CH2SO2CH3であるか;あるいは
A1とA2がこれらが結合している窒素と一緒になって下記:
RaがH、CH3またはCH2CH3であり;
RbがH、CH2CH2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2C(O)OCH2CH3、CH2C(O)OH、−CH2C(O)ONa、CH2CH3、C(O)CH3またはCH3であり;そして
R3およびR4aが独立して−OCH3、−CH2OCH3、−CO2H、−OC(O)CH3または−OHである;
化合物およびこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
Wが
R2が
ZがHであり;
JがCHまたはNであり;
Xが−C(1−6)アルキルR1またはプロペニル−NA1A2であり;かつ
R1が−S−C(O)C(1−4)アルキル、−S−CH2−4−メトキシフェニル,
RaがHまたはC(1−4)アルキルであり;そして
Rbが−C(1−4)アルキル−OH、−C(1−4)アルキル−O−C(1−4)アルキル、−C(1−4)アルキル−C(O)O−C(1−4)アルキル、−C(1−4)アルキルC(O)OHまたは−C(1−4)アルキルC(O)ONaである;
化合物またはこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体または製薬学的に許容される塩である。
Wが
R2が
ZがHであり;
JがCHまたはNであり(好適には、JがCHであり);
Xが−C(1−6)アルキルR1(好適には−C(1−4)アルキルR1)であり;かつR1が
RaがHまたはC(1−4)アルキル(好適にはH)であり;そして
Rbが−C(1−4)アルキル−OH、−C(1−4)アルキル−O−C(1−4)アルキル、−C(1−4)アルキル−C(O)O−C(1−4)アルキル、−C(1−4)アルキルC(O)OHまたは−C(1−4)アルキルC(O)ONa(好適には−C(1−4)アルキル−OH)である;
化合物およびこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体または製薬学的に許容される塩である。
Wが
各R4が独立してH、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、SC(1−4)アルキル、SOC(1−4)アルキル、SO2C(1−4)アルキル、−C(1−3)アルキル、CO2Rd、CONReRf、C≡CRgまたはCNであり;かつ
RdがHまたは−C(1−3)アルキルであり;
ReがHまたは−C(1−3)アルキルであり;
RfがHまたは−C(1−3)アルキルであり;そして
RgがH、−CH2OHまたは−CH2CH2OHであり;
R2がシクロアルキル、スピロ置換シクロアルケニル ヘテロシクリル、スピロ置換ピペリジニル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニルであり、これらはいずれも独立して下記:クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、C(1−3)アルキルおよびC(1−4)アルキルの各々の1または2個で置換されていてもよく;
ZがH、FまたはCH3であり;
JがCHまたはNであり;
Xが−C(1−6)アルキルR1、アルケニル、−CH=CH−CO2Ra、−C(1−4)アルキルR3R4aまたは−CH2−ヘテロアリール−−C(1−4)アルキル−R1であり;かつ
R1が−CN、−SO2NA1A2、−SO2Ra、−SCH2CH2NA1A2、−SOCH2CH2NA1A2、−SO2CH2CH2NA1A2、−OC(1−4)アルキルNA1A2、−NA1A2、−NHSO2Ra、−NHCORa、−NHSO2CH2CH2NA1A2、−NHCOCH2CH2NA1A2、−CONH2、−CONHCH2CH2CH2OH、CONHCH2CH2N(C(1−4)アルキル)2、−NHCONH2、−NHCONHCH2CH2OH、−NHCOCONH2、−NRaCH2CH2NA1A2、CO2Ra、ピリジル、−OCH2CH2ORa、−OCH2CH2OCH2CH2NA1A2、−OCH2CH2NA1CH2CH2ORa、−NA1CH2CH2OCH2CH2ORa −OCORaまたは−CH2OCOCH3であり;
A1がHまたは−C(1−4)アルキルであり;
A2が−C(1−4)アルキル、−CH2CH2ORa、−CORa、−CH2CH2SC(1−4)アルキル、−CH2CH2SOC(1−4)アルキル、ピリジル、−CH2CH2OCH2CH2ORaまたは−CH2CH2SO2C(1−4)アルキルであるか;あるいは
A1とA2がこれらが結合している窒素と一緒になって下記:
RaがHまたはC(1−4)アルキルであり;
RaaがHまたはC(1−4)アルキルであり;
RbがH、−C(1−4)アルキル、アルコキシエーテル、−C(O)C(1−4)アルキルまたは−CH2C(O)C(1−4)アルキルであり;そして
R3およびR4aが独立して−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−CO2H、−CO2C(1−4)アルキル、OC(O)C(1−4)アルキルまたは−OHである;
式Iで表される化合物およびこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
Wが
各R4が独立してH、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、SC(1−4)アルキル、SOC(1−4)アルキル、SO2C(1−4)アルキル、−C(1−3)アルキル、CO2Rd、CONReRf、C≡CRgまたはCNであり;かつ
RdがHまたは−C(1−3)アルキルであり;
ReがHまたは−C(1−3)アルキルであり;
RfがHまたは−C(1−3)アルキルであり;そして
RgがH、−CH2OHまたは−CH2CH2OHであり;
R2が
ZがH、FまたはCH3であり;
JがCHまたはNであり;
Xが−C(1−6)アルキルR1、アルケニル、−CH=CH−CO2Ra、−C(1−4)アルキルR3R4aまたは−CH2−ヘテロアリール−C(1−4)アルキル−R1であり;かつ
R1が−CN、−SO2NA1A2、−SO2Ra、−SCH2CH2NA1A2、−SOCH2CH2NA1A2、−SO2CH2CH2NA1A2、−OC(1−4)アルキルNA1A2、−NA1A2、−NSO2CH3、−NCOCH3、−CONH2、−CONHCH2CH2CH2OH、CONHCH2CH2N(C(1−4)アルキル)2、−NHCONH2、−NHCONHCH2CH2OH、−NHCOCONH2、−NRaCH2CH2NA1A2、CO2Ra、ピリジル、−OCOCH3または−CH2OCOCH3であり;
A1がHまたは−C(1−4)アルキルであり;
A2が−C(1−4)アルキル、−CH2CH2ORa、−CORa、−CH2CH2SC(1−4)アルキル、−CH2CH2SOC(1−4)アルキル、ピリジルまたは−CH2CH2SO2C(1−4)アルキルであるか;あるいは
A1とA2がこれらが結合している窒素と一緒になって下記:
RaがHまたはC(1−4)アルキルであり;
RbがH、−C(1−4)アルキル、アルコキシエーテル、−C(O)C(1−4)アルキルまたは−CH2C(O)C(1−4)アルキルであり;そして
R3およびR4aが独立して−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−CO2H、−CO2C(1−4)アルキル、OC(O)C(1−4)アルキルまたは−OHである;
化合物およびこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
Wが
各R4が独立してH、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、SC(1−4)アルキル、SOC(1−4)アルキル、SO2C(1−4)アルキル、−C(1−3)アルキル、CO2Rd、CONReRf、C≡CRgまたはCNであり;かつ
RdがHまたは−C(1−3)アルキルであり;
ReがHまたは−C(1−3)アルキルであり;
RfがHまたは−C(1−3)アルキルであり;そして
RgがH、−CH2OHまたは−CH2CH2OHであり;
R2が
ZがH、FまたはCH3であり;
JがCHまたはNであり;
Xが−C(1−5)アルキルR1、アルケニル、−CH=CH−CO2Ra、−C(1−4)アルキルR3R4aまたは−CH2−ヘテロアリール−C(1−4)アルキル−R1であり;かつ
R1が−CN、−SO2NA1A2、−SO2Ra、−SCH2CH2NA1A2、−SOCH2CH2NA1A2、−SO2CH2CH2NA1A2、−OC(1−4)アルキルNA1A2、−NA1A2、−NSO2CH3、−NCOCH3、−CONH2、−CONHCH2CH2CH2OH,、CONHCH2CH2N(C(1−4)アルキル)2、−NHCONH2、−NHCONHCH2CH2OH、−NHCOCONH2、−NRaCH2CH2NA1A2、CO2Ra、ピリジル、−OCOCH3または−CH2OCOCH3であり;
A1がHまたは−C(1−4)アルキルであり;
A2が−C(1−4)アルキル、−CH2CH2ORa、−CORa、−CH2CH2SC(1−4)アルキル、−CH2CH2SOC(1−4)アルキル、ピリジルまたは−CH2CH2SO2C(1−4)アルキルであるか;あるいは
A1とA2がこれらが結合している窒素と一緒になって下記:
RaがHまたはC(1−4)アルキルであり;
RbがH、−C(1−4)アルキル、アルコキシエーテル、−C(O)C(1−4)アルキルまたは−CH2C(O) −C(1−4)アルキルであり;そして
R3およびR4aが独立して−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−CO2H、−CO2C(1−4)アルキル、OC(O)C(1−4)アルキルまたは−OHである;
化合物およびこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
Wが
R2が
ZがHであり;
JがCHまたはNであり;
Xが−C(1−5)アルキルR1、−CH=CH−CO2H(ここで、前記CH=CH結合はE立体化学を有する)、−C(1−4)アルキルR3R4aまたはプロペニルであり;かつ
R1が−SO2NA1A2、−OC(1−4)アルキルNA1A2、NA1A2、NHCH2CH2NA1A2、NHSO2CH3、NCOCH3、CONH2、CONHCH2CH2CH2OH、CONHCH2CH2N(CH3)2、NHCONH2、NHCONHCH2CH2OH、NHCOCONH2、CO2Raまたはピリジルであり;
A1がHまたは−C(1−4)アルキルであり;
A2が−C(1−4)アルキル、−CH2CH2ORa、−COCH3、−CH2CH2SC(1−4)アルキル、ピリジルまたは−CH2CH2SO2C(1−4)アルキルであるか;あるいは
A1とA2がこれらが結合している窒素と一緒になって下記:
RaがHまたはC(1−4)アルキルであり;
RbがHまたは−C(1−4)アルキルであり;そして
R3およびR4aが独立して−OCH3、−CH2OCH3、−CO2H、−OC(O)CH3または−OHである;
化合物およびこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
Wが
R2が
ZがHであり;
JがCHまたはNであり;
Xが−CH2R1、−CH2CH2R1、−C(CH3)2R1、−CH=CH−CO2
H(ここで、前記CH=CH結合はE立体化学を有する)、−C(1−4)アルキルR3R4aまたはプロペニルであり;かつ
R1が−SO2NA1A2、−OCH2CH2NA1A2、NA1A2、NHCH2CH2NA1A2、NHSO2CH3、NCOCH3、CONH2、CONHCH2CH2CH2OH、CONHCH2CH2N(CH3)2、NHCONH2、NHCONHCH2CH2OH、NHCOCONH2またはCO2Raであり;
A1がHまたは−C(1−4)アルキルであり;
A2が−C(1−4)アルキル、−CH2CH2OCH3、−CH2CH2SCH3または−CH2CH2SO2CH3であるか;あるいは
A1とA2がこれらが結合している窒素と一緒になって下記:
RaがH、CH3またはCH2CH3であり;
RbがHまたはCH3であり;そして
R3およびR4aが独立して、−OCH3、−CH2OCH3、−CO2H、−OC(O)CH3または−OHである;
化合物およびこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
量で投与することによって蛋白質チロシンキナーゼの活性を阻害する方法にも関する。好適なチロシンキナーゼはc−fmsである。
用語“アルキル”は、特に明記しない限り炭素原子数が12以下、好適には炭素原子数が6以下の直鎖および分枝鎖両方の基を指し、これには、これらに限定するものでないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルが含まれる。
以下の直鎖もしくは分枝鎖基を指す。例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシが含まれる。
前記式Iで表される化合物は蛋白質チロシンキナーゼ、例えばc−fmsなどの効力のある新規な阻害剤に相当し、そのようなキナーゼの作用が原因で生じる疾患の予防および治療で用いるに有用であり得る。
に有効な量で投与する。
々の化合物、投与様式、製剤の濃度および病気状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の被験体に関連した要因の結果として投与量を適切な治療レベルに調整する必要もあり、そのような要因には、被験体の年齢、体重、食事および投与時間が含まれる。従って、この上に示した投薬量は平均的な症例の典型である。勿論、投薬量の範囲を高くするか或は低くする方が有利である個々のケースも存在する可能性があり、それも本発明の範囲内である。
その上、本発明の化合物は1種以上の多形もしくは非晶形態も取り得、このように、それらを本発明の範囲に包含させることを意図する。加うるに、本化合物は溶媒和物、例えば水との溶媒和物(即ち水和物)または一般的有機溶媒との溶媒和物も形成する可能性がある。本明細書で用いる如き用語“溶媒和物”は、本発明の化合物と1種以上の溶媒分子の物理的結合を意味する。そのような物理的結合は、いろいろな度合のイオンおよび共有結合(水素結合を包含)を伴う。ある場合には、そのような溶媒和物を単離することができ、例えば1個以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子の中に取り込まれている場合などに単離可能である。用語“溶媒和物”に溶液相および単離可能溶媒和物の両方を包含させることを意図する。適切な溶媒和物の非限定例には、エタノラート、メタノラートなどが含まれる。
York、1984を参照)を用いて受けさせることで得ることができる。好適な条件は、パラジウム触媒を適切な溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなど中で用いる接触水添である。
]に炭素求核剤(例えばマロン酸エステル、この場合のXはCH(CO2C(1−4)アルキル)2である)に求核芳香置換を適切な塩基、例えばNaHなどの存在下で受けさせることを通してそれを得ることができる。次に、マロン酸エステルにさらなる合成、例えば加水分解などによる合成を受けさせた後に脱カルボキシルを受けさせることでXがCH2CO2Hである酢酸誘導体を生じさせることができる。加うるに、脱離基L1が金属触媒使用カップリングに適する(好適にはブロモ、ヨードまたはトリフルオロメタン−スルホニルオキシ)場合には、いろいろなクロスカップリング反応、例えばヘック(Heck)、スティルまたは鈴木カップリング(総説に関しては下記を参照:N.MiyauraおよびA.Suzuki、Chem.Rev.、95:2457(1995);J.K.Stille、Angew.Chem、Int.Ed.Engl.、25:508−524(1986);S.BraeseおよびA.de Meijere、Metal−Catalyzed Cross−Coupling Reactions(第2版)、217−315頁、A.de Meijere、F.Diederich編集、Wiley−VCH、Weinheim (2004);およびA.Suzuki、Metal−Catalyzed Coupling Reactions、F.Deiderich、P.Stang編集、Wiley−VCH、Weinheim(1988))などが実施可能である。
greeneおよびPeterg.M.Wuts、Protectivegroups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons、Inc.、NY(1991)を参照)。前記カップリングをアミド結合形成に適した標準的手順(論評に関しては下記を参照:M.BodanskyおよびA.Bodansky、The Practice of Peptide Synthesis、Springer−Verlag、NY(1984))に従ってか或は酸クロライドP1−WCOClまたは活性エステルP1−WCO2Rq(ここで、Rqは脱離基、例えばペンタフルオロフェニルまたはN−スクシニミドなどである)との反応で実施することで式1−7で表される化合物を生じさせることができる。P1−WCOOHまたはP1−WCOOM2とのカップリングに好適な反応条件は、Wがフラン(任意の保護基P1は存在させない)の場合に塩化オクザリルをジクロロメタン(DCM)中で触媒としてのDMFと一緒に用いることで酸クロライドWCOClを生じさせた後にカップリングをトリアルキルアミン、例えばN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)などの存在下で起こさせる条件;Wがピロール(任意の保護基P1は存在させない)の場合に塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を用いる条件;そしてWがイミダゾール、ピロールまたはベンゾイミダゾール(任意のP1を存在させる)の場合の好適な条件はヘキサフルオロ燐酸ブロモトリピロリジノホスホニウム(PyBroP)およびDIEAを溶媒、例えばDCMまたはDMFなど中で用いる条件である。
じさせることができる。スルホキサイドは、適切な酸化剤、例えば1当量のメタ−クロロ過安息香酸(MCPBA)などを用いた酸化でか或はNaIO4を用いた処理(例えば、J.Med.Chem.、46:4676−86(2003)を参照)で得ることができ、そしてスルホンは、MCPBAを2当量用いることでか或は4−メチルモルホリンN−オキサイドおよび触媒量の四酸化オスミウムを用いた処理(例えば、PCT出願WO 01/47919を参照)で得ることができる。また、スルホキサイドおよびスルホンの両方の調製をチタン(IV)イソプロポキサイドの存在下でH2O2をそれぞれ1当量および2当量用いることで実施することも可能である(例えば、J.Chem.Soc.、Perkin Trans.2、1039−1051(2002)を参照)。
ンである。この金属触媒使用カップリング、好適には鈴木反応はスキーム1に記述した如き標準的方法に従って実施可能であり、好適にはパラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)など、塩基水溶液、例えばNa2CO3水溶液などおよび適切な溶媒、例えばトルエン、エタノール、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン(DME)またはDMFなどの存在下で実施可能である。
た3−2に塩化チオニル(SOCl2)などの如き反応体を用いた活性化を受けさせそしてその結果として生じた中間体1種または2種以上の捕捉を第一級もしくは第二級アミンを用いて起こさせることで実施可能である。
ン、例えばBrまたはIなどである。好適な脱離基はメシレートであり、これの調製はジオール5−8とCH3SO2Clと第三級アミン塩基、例えばEt3NなどをDCM中で反応させることで実施可能である。
モスクシニミドまたはN−ヨードスクシニミドなどを用いたハロゲン化を溶媒、例えばDCMまたはCH3CNなど中で親電子条件下でか或は溶媒、例えばCCl4など中で開始剤、例えばアゾビス(イソブチロニトリル)(AIBN)などの存在下のラジカル条件下で受けさせることでL8が脱離基(好適にはブロモまたはヨード)である式6−3で表される化合物を生じさせる。式6−3で表される化合物にハロゲン−マグネシウム交換を受けさせることで有機マグネシウム種を生じさせた後、それを適切な親電子剤と反応させることで式6−4で表される化合物を生じさせる。そのハロゲン−マグネシウム交換に好適な条件は、アルキル−マグネシウム反応体、好適にはイソプロピルマグネシウムクロライドを適切な溶媒、例えばTHFなどに入れて−78℃から0℃の温度で用いる条件である。好適な親電子剤はクロロ蟻酸エチルまたはシアノ蟻酸エチルである。シアノイミダゾールにハロゲン−マグネシウム交換を受けさせる例に関してはJ.Org.Chem.65、4618、(2000)を参照のこと。
ある式7−3または7−5で表される2−イミダゾールカルボキシレートを生じさせる経路を例示するが、それらをWがイミダゾールである式Iで表される化合物を合成する時の中間体として用いる。
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−シクロヘキソ−1−エニル−4−(1−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−エチル)−フェニル]−アミド(1)および4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(2−シクロヘキソ−1−エニル−4−イソプロペニル−フェニル)−アミド(2)
0mL)で希釈し、NaHCO3(2x30mL)そして食塩水(30mL)で洗浄し、その有機層をNa2SO4で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を20−g SPEカートリッジ(シリカ)から30% EtOAc/ヘキサンで溶離させることで0.73g(77%)の黄色固体を得た:質量スペクトル(CI(CH4)、m/z)下記として計算した値:C10H16BrN3OSi、302.0/304.0(M+H)、測定値:302.1/304.1.
、0.00(s、9H).
%)の表題の化合物を白色の固体として得た。1H−NMR(CDCl3;400MHz):δ11.88(s、1H)、9.58(s、1H)、8.29(d、1H、J=8.6Hz)、7.74(s、1H)、7.42(dd、1H、J=8.6、2.2Hz)、7.35(d、1H、J=2.2Hz)、5.87(m、1H)、2.23−2.34(m、4H)、1.73−1.90(m、4H)、1.79(s、1H、OH)、1.61(s、6H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C20H22N4O2、351.2(M+H)、測定値:351.0.
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−シクロヘキソ−1−エニル−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−アミド(この上に示した段階で調製したまま、30.0mg、0.0856ミリモル)およびメタンスルホンアミド(40.7mg、0.428ミリモル)を1mLのTHFに入れることで生じさせた−78℃の溶液にAr下でBF3 .OEt2(16.0μL、0.128ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物を−10℃に温めて2時間撹拌した後、Ar下室温で16時間撹拌した。その反応物を2mLの飽和NaHCO3水溶液および10mLの食塩水で処理した後、EtOAc(2x20mL)を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして減圧下で濃縮した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー(10−20% EtOAc/DCM)で精製することで表題の化合物1(24.3mg、66%)を白色固体として得かつ表題の化合物2(9.3mg、33%)を白色の固体として得た。1:1H−NMR(CDCl3;400MHz):δ11.89(s、1H)、9.55(s、1H)、8.30(d、1H、J=8.6Hz)、7.72(d、1H、J=2.3Hz)、7.59(dd、1H、J=8.6、2.3Hz)、7.29(d、1H、J=2.3Hz)、5.84(m、1H)、5.64(s、1H)、2.82(s、3H)、2.18−2.34(m、4H)、1.74−1.88(m、4H)、1.80(s、6H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C21H25N5O3S、428.2(M+H)、測定値:428.0.2:1H−NMR(CDCl3;400MHz):δ12.56(s、1H)、9.65(s、1H)、8.30(d、1H、J=8.6Hz)、7.77(s、1H)、7.43(dd、1H、J=8.6、2.3Hz)、7.31(d、1H、J=2.3Hz)、5.88(m、1H)、5.40(br s、1H)、5.11(m、1H)、2.24−2.36(m、4H)、2.17(s、3H)、1.76−1.91(m、4H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C20H20N4O4、333.2(M+H)、測定値:333.1.
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[4−(1−アミノ−1−メチル−エチル)−2−シクロヘキソ−1−エニル−フェニル]−アミドの酢酸塩(この上に示した段階で調製したまま、50.0mg、0.122ミリモル)およびDIEA(85.0μL、0.488ミリモル)を2mLのCHCl3に入れることで生じさせた混合物を室温で5分間撹拌した後、ジメチルアミノピリジン(DMAP)(4.1mg、0.037ミリモル)を加えた。その混合物を0℃に冷却した後、塩化アセチル(10μL、0.15ミリモル)を2mLのCHCl3に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その反応物を室温に温めてAr下で18時間撹拌した。その混合物をEtOAc(40mL)で処理し、飽和NaHCO3水溶液(5mL)そして食塩水(10mL)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー(1−2% MeOH/DCM)にかけることで7.6mg(16%)の表題の化合物を白色の固体として得た。1H−NMR(CD3OD;400MHz):δ8.17(s、1H)、8.10(d、1H、J=8.6Hz)、7.99(s、1H)、7.27(dd、1H、J=8.6、2.3Hz)、7.16(d、1H、J=2.3Hz)、5.80(m、1H)、2.20−2.32(m、4H)、1.94(s、3H)、1.74−1.88(m、4H)、1.62(s、6H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C22H25N5O2、392.2(M+H)、測定値:391.8.
.0.
階(b)で調製したまま、28.0mg、0.0684ミリモル)、塩化オクザリル(51μL、0.10ミリモル、DCM中2.0M)およびDIEA(36μL、0.21ミリモル)を用いて実施例4の手順に従った。シリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー(1−2% MeOH/DCM)で9.2mg(34%)の表題の化合物を白色の固体として得た。1H−NMR(CD3OD;400MHz):δ8.14(d、1H、J=8.4Hz)、7.99(s、1H)、7.31(dd、1H、J=8.4、2.3Hz)、7.20(d、1H、J=2.3Hz)、5.81(m、1H)、2.22−2.31(m、4H)、1.74−1.89(m、4H)、1.71(s、6H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C22H24N6O3、421.2(M+H)、測定値:421.0.
s、4H)、7.34(d、2H、J=8.2Hz)、7.23(d、2H、J=8.2Hz)、3.57(s、3H)、2.86(t、2H、J=7.4Hz)、2.64(t、2H、J=7.4Hz).
4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(94.1mg、0.452ミリモル)およびPd(PPh3)4(47.5mg、0.0411ミリモル)を3mLの1,4−ジオキサンに入れることで生じさせた混合物に2.0MのNa2CO3水溶液(1.64mL、3.29ミリモル)を加えた。撹拌をAr下80℃で16時間行った後の反応物を室温に冷却した後、15mLの食塩水で処理した。その混合物にEtOAc(2x30mL)を用いた抽出を受けさせ、その有機層を一緒にして乾燥(Na2SO4)させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー(1−3% MeOH/DCM)で精製することで88.1mg(88%)の表題の化合物を無色の油として得た。質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C15H20N2O、245.2(M+H)、測定値:245.1.
4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[4−(2−カルバモイル−エチル)−2−シクロヘキソ−1−エニル−フェニル]−アミド(この上に示した段階で調製したまま、150mg、0.304ミリモル)を2mLのDCMに入れることで生じさせた溶液に60μLのEtOHに続いて1mLのTFAを加えた。その結果として得た溶液を室温で3時間撹拌した。その反応物を20mLのn−プロパノールで処理した後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー(2−5% MeOH/DCM)で精製することで86.1mg(78%)の表題の化合物を白色の固体として得た。1H−NMR(CD3OD;400MHz):δ8.08(d、1H、J=8.3Hz)、8.00(s、1H)、7.14(dd、1H、J=8.3、2.2Hz)、7.06(d、1H、J=2.2Hz)、5.79(m、1H)、2.89(t、2H、J=7.7Hz)、2.50(
t、2H、J=7.7Hz)、2.20−2.30(m、4H)、1.72−1.88(m、4H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C20H21N5O2、364.2(M+H)、測定値:364.1.
3−{4−[(4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボニル)−アミノ]−3−シクロヘキソ−1−エニル−フェニル}−プロピオン酸(8)および3−{4−[(4−カルバモイル−1H−イミダゾール−2−カルボニル)−アミノ]−3−シクロヘキソ−1−エニル−フェニル}−プロピオン酸(9)
eOH/DCM)で表題の化合物(124mg、82%)を白色の固体として得た。質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C28H39N5O3Si、522.3(M+H)、測定値:522.1.
4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[4−(2−カルバモイル−エチル)−2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−フェニル]−アミド(この上に示した段階で調製したまま、160mg、0.307ミリモル)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(357μL、0.357ミリモル、THF中1.0M)を4.5mLのTHFに入れることで生じさせた溶液をAr下の還流下で1.5時間撹拌した。室温に冷却した後の混合物をEtOAc(40mL)で処理し、飽和NaHCO3水溶液(5mL)そして食塩水(10mL)で洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させた。その有機層に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー(5% MeOH/DCM)で精製することで29.2mg(24%)の表題の化合物を白色の固体として得た。1H−NMR(CD3OD;400MHz):δ8.09(d、1H、J=8.3Hz)、7.98(s、1H)、7.14(dd、1H、J=8.3、2.1Hz)、7.07(d、1H、J=2.1Hz)、5.71(m、1H)、2.89(t、2H、J=7.7Hz)、2.50(t、2H、J=7.7Hz)、2.29(m、2H)、2.06(m、2H)、1.57(t、2H、J=6.3Hz)、1.07(s、6H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C22H25N5O2、392.2(M+H)、測定値:392.2.
加えた後、その反応物をAr下室温で16時間撹拌した。次に、その混合物を2mLの飽和NH4Cl水溶液に続いて10mLのH2Oで処理した後、DCM(3x10mL)を用いた抽出を実施した。その抽出液を一緒にして水(10mL)そして食塩水(5mL)で洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を真空下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー(1:4のヘキサン−DCM)にかけることで604mg(80%)の黄色−緑色の油を得たが、これは高純度の表題化合物をジ−エステル(A)とこれのエノール互変異性体(B)の混合物として含有していた:1H−NMR(CDCl3;400MHz):A:δ8.48(d、1H、J=2.5Hz)、8.21(dd、1H、J=8.8、2.5Hz)、7.85(d、1H、J=8.8Hz)、5.34(s、1H)、3.81(s、6H).B:δ7.85(d、1H、J=8.4Hz)、7.82(d、1H、J=1.9Hz)、7.54(dd、1H、J=8.4、1.9Hz)、4.68(s、1H)、3.80(s、6H).
2−{4−[(4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボニル)−アミノ]−3−シクロヘキソ−1−エニル−フェニル}−マロン酸ジメチルエステル(この上に示した段階で調製したまま、30.0mg、0.0710ミリモル)およびNaBH4(13.4mg、0.355ミリモル)を1mLのt−ブチルアルコール(t−BuOH)に入れることで生じさせた80℃の混合物にMeOH(50μL)をを5分かけて加えた。その結果として得た混合物をAr下80℃で16時間で撹拌した。室温に冷却した後の混合物を10%のクエン酸水溶液で処理することでpHを7にした。次に、その混合物を30mLのEtOAcで処理した後、H2O(5mL)そして食塩水(10mL)で洗浄した。その有機層を乾燥(Na2SO4)させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーにかけて1−5% MeOH−DCMを用いて精製することで14.1mg(61%)の表題の化合物を白色の固体として得た:1H−NMR(CD3OD;400MHz):δ8.00(s、1H)、7.54(dd、1H、J=8.2、2.3Hz)、7.46(d、1H、J=2.3Hz)、7.27(d、1H、J=8.2Hz)、5.59(m、1H)、3.71−3.84(m、4H)、3.29(m、1H)、2.15−2.29(m、4H)、1.67−1.84(m、4H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C20H22N4O3、367.2(M+H)、測定値:366.8.
のトリフルオロ酢酸塩
酢酸3−アセトキシ−2−(4−{[4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボニル]−アミノ}−3−シクロヘキソ−1−エニル−フェニル)−プロピルエステル(この上に示した段階で調製したまま、102mg、0.175ミリモル)をDCM(2mL)に入れることで生じさせた室温の溶液をエチルアルコール(EtOH)(60μL)およびTFA(0.6mL)で2時間処理した後、真空下で濃縮した。その反応混合物をDCM(10mL)に溶解させた後、飽和NaHCO3水溶液の中に注ぎ込んだ。その有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮した。その得た固体を1:1のエーテル/ヘキサンに入れて懸濁させ、音波処理した後、真空下で濃縮した。その結果として得た残留物を真空で乾燥させることで表題の化合物を得た(57mg、57%):1H−NMR(CDCl3;400MHz):δ12.90(br s、1H)、9.75(s、1H)、8.32(d、1H、J=8.4Hz)、7.78(s、1H)、7.24(dd、1H、J=8.4、2.0Hz)、7.06(d、1H、J=2.0Hz)、5.82(br s、1H)、4.38(m、4H)、3.35(m、1H)、2.23−2.35(m、4H)、2.10(s、6H)、1.75−1.92(m、4H):質量スペクトル、(ESI、m/z):下記として計算した値:C24H26N4O5、451.2(M+H)、測定値:451.0.
で処理した後、EtOAc(2x20mL)を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にしてH2O(10mL)そして食塩水(10mL)で洗浄した。Na2SO4を用いた乾燥そして濃縮を真空下で実施した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM)で精製することで表題の化合物(48mg、46%)を無色の油として得た。LC−MS(ESI、m/z):下記として計算した値:C28H38N4O4Si、523.3(M+H)、測定値:523.0.
2−{4−[(4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボニル)−アミノ]−3−シクロヘキソ−1−エニル−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(この上に示した段階で調製したまま、60.0mg、0.153ミリモル)を1mLの1:1 THF/MeOHに入れることで生じさせた溶液に6 N NaOH(250μL、1.50ミリモル)を加えた。撹拌を室温で18時間行った後の混合物を10mLのH2Oで処理した後、EtOAc(3x10mL)で洗浄した。その水層を1 NのHCl水溶液で酸性にしてpHを6にした後、10:1 EtOAc−MeOH(3x10mL)を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にしてH2O(10mL)そして食塩水(10mL)で洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させた。有機溶媒を真空下で蒸発させることで表題の化合物(48mg、83%)を白色の固体として得た。1H−NMR(CD3OD;400MHz):δ8.19(m、1H)、7.90(s、1H)、7.31(m、1H)、7.20(s、1H)、5.84(m、1H)、2.17−2.40(m、4H)、1.76−1.92(m、4H)、1.57(s、6H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C21H22N4O3、379.2(M+H)、測定値:379.2.
酸カリウム(実施例1の段階(d)で調製したまま、840mg、2.75ミリモル)およびPyBroP(1.28g、2.75ミリモル)を20mLのDMFに入れることで生じさせた混合物にDIEA(1.44mL、8.25ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物をAr下室温で16時間撹拌した。80mLのEtOAcで処理した後の混合物をH2O(2x20mL)そして食塩水(20mL)で洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー(5−10% EtOAc/ヘキサン)にかけることで1.28g(88%)の表題の化合物を白色の固体として得た。質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C25H33BrN4O2Si、529.2(M+H)、測定値:528.9.
−78℃の溶液にAr下でイソプロピルマグネシウムクロライド(275μL、0.551ミリモル、THF中2.0M)を加えた。その結果として得た混合物を室温に温めて5分間撹拌した後、再び−78℃に冷却した。その混合物にt−ブチルリチウム(884μL、1.50ミリモル、ペンタン中1.7M)を加えた後、その結果として得た混合物を−78℃で10分間撹拌した。次に、アセトン(736μL、10.0ミリモル)を加え、その反応物を室温に温めた後、Ar下で0.5時間撹拌した。その混合物を5mLの飽和NH4Clに続いて40mLのEtOAcで処理し、食塩水(10mL)で洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー(1−4% MeOH/DCM)にかけることで101mg(53%)の表題の化合物を白色の固体として得た。1H−NMR(CDCl3;400MHz):δ12.52(s、1H)、9.68(s、1H)、8.29(d、1H、J=8.6Hz)、7.72(d、1H、J=2.3Hz)、7.42(dd、1H、J=8.6、2.3Hz)、7.35(d、1H、J=2.3Hz)、5.78(m、1H)、2.64(s、1H、OH)、2.30(m、2H)、2.11(m、2H)、1.62(s、6H)、1.59(t、2H、J=6.5Hz)、1.11(s、6H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C22H26N4O2、379.2(M+H)、測定値:379.3.
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−アミド(この上に示した段階で調製したまま、65mg、0.17ミリモル)を1.5mLのDCMに入れることで生じさせた0℃の懸濁液にAr下でSOCl2(38μL、0.52ミリモル)を加えた。撹拌を室温で1時間行った後の混合物を冷却して0℃に戻した。その反応物にチオモルホリン(172μL、1.72ミリモル)を加えた後、その結果として得た混合物を0℃で1時間撹拌した。室温に温めた後の混合物をEtOAc(30mL)で処理した後、H2O(2x10mL)そして食塩水(10mL)で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5% EtOAc/DCMに続いて1−2% MeOH/DCM)で精製することで表題の化合物(70mg、88%)を白色の固体として得た。1H−NMR(CDCl3;400MHz):δ11.90(s、1H)、9.65(s、1H)、8.28(d、1H、J=8.6Hz)、7.74(s、1H)、7.45(dd、1H、J=8.6、2.3Hz)、7.33(d、1H、J=2.3Hz)、5.78(m、1H)、2.77(m、4H)、2.65(m、4H)、2.29(m、2H)、2.12(m、2H)、1.60(t、2H、J=6.3Hz)、1.33(s、6H)、1.12(s、6H).質量スペクトル(ESI−neg、m/z):下記として計算した値:C26H33N5OS、462.2(M−H)、測定値:462.4.
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−4−[1−メチル−1−(1−オキソ−1λ4−チオモルホリン−4−イル)−エチル]−フェニル}−アミド
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−4−[1−メチル−1−(2−メチルスルファニル−エチルアミノ)−エチル]−フェニル}−アミド
20ミリモル)を0.5mLのDCMに入れることで生じさせた室温の溶液にチタン(IV)イソプロポキサイド(24.0μL、0.0820ミリモル)を加えた。その混合物を0℃に冷却した後、H2O2(18μL、0.16ミリモル、H2O中30重量%)を加えた。撹拌を0℃で0.5時間そして−20℃で16時間行った後の混合物をEtOAc(50mL)で処理した後、H2O(2x10mL)そして食塩水(10mL)で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(15−25% EtOAc/DCM)で精製することで表題の化合物(33mg、80%)を白色の固体として得た。1H−NMR(CD3OD;400MHz):δ8.16(d、1H、J=8.6Hz)、7.99(s、1H)、7.49(dd、1H、J=8.6、2.3Hz)、7.37(d、1H、J=2.3Hz)、5.74(m、1H)、2.91−3.07(m、8H)、2.31(m、2H)、2.08(m、2H)、1.60(t、2H、J=6.3Hz)、1.42(s、6H)、1.09(s、6H).質量スペクトル(ESI−neg、m/z):下記として計算した値:C26H33N5O3S、494.2(M−H)、測定値:494.2.
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−4−[1−メチル−1−(2−メチルスルファニル−エチルアミノ)−エチル]−フェニル}−アミド
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−4−[1−(2−メタンスルホニル−エチルアミノ)−1−メチル−エチル]−フェニル}−アミド
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−4−{1−[(2−メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミノ]−1−メチル−エチル}−フェニル)−アミド
、7.75(s、1H)、7.41(dd、1H、J=8.6、2.3Hz)、7.28(d、1H、J=2.3Hz)、5.77(m、1H)、3.11(t、2H、J=7.1Hz)、2.87(s、3H)、2.84(t、2H、J=6.0Hz)、2.29(m、2H)、2.24(s、3H)、2.11(m、2H)、1.60(t、2H、J=6.3Hz)、1.40(s、6H)、1.11(s、6H).質量スペクトル(ESI−neg、m/z):下記として計算した値:C26H35N5O3S、496.3(M−H)、測定値:496.1.
(0.989ミリモル)のNBSを分割して用いて処理した。その混合物を−78℃で1時間そして室温で2時間撹拌した。その混合物をCH2Cl2(15mL)で希釈した後、飽和NaHCO3水溶液(1x20mL)そして食塩水(1x20mL)で洗浄した。その有機層を乾燥(MgSO4)させた後、真空下で濃縮することで356mg(98%)の表題の化合物を黄褐色の固体として得た:質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C13H20N3O2SBr、362.0/364.0(M+H)、測定値:361.8/363.3.
s、2H)、3.55−3.47(m、2H)、2.88−2.77(m、2H)、2.26−2.13(m、6H)、1.81−1.73(m、2H)、1.72−1.64(m、2H)、0.99(d、6H、J=6.0Hz).
163mg(0.266ミリモル)の4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−シクロヘキソ−1−エニル−4−(シス−3,5−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニルメチル)−フェニル]−アミド(この上に示した段階で調製したまま)をCH2Cl2(15mL)に入れることで生じさせた溶液をEtOH(300μL)およびTFA(4.5mL)で処理した後、室温で4時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた後、その残留物を逆相高圧液クロ(RP−HPLC)(C18)にかけて0.1% TFA/H2O中10から80%のCH3CNに30分かけて至らせて精製することで8.8mg(7%)の表題の化合物を白色の固体として得た:1H−NMR(CD3OD;400MHz):δ8.31(d、1H、J=8.4Hz)、8.04(s、1H)、7.39(dd、1H、J=8.4、2.0Hz)、7.33(d、1H、J=2.0Hz)、5.91−5.87(m、1H)、4.47(s、2H)、3.87−3.79(m、2H)、3.31−3.25(m、2H)、2.76−2.67(m、2H)、2.36−2.27(m、4H)、1.94−1.79(m、4H)、1.29(d、6H、J=6.4Hz).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C24H30N6O3S、483.2(M+H)、測定値:482.9.
M+H)、測定値:348.7/350.8.
溶液(1x20mL)で洗浄した。その有機層を乾燥(MgSO4)させた後、真空下で濃縮することで221mg(98%)の表題の化合物をホフホワイトの固体として得た:質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C29H41N5O5SSi、600.3(M+H)、測定値:599.8.
221mg(0.367ミリモル)の4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキソ−1−エニル−4−[2−(モルホリン−4−スルホニル)−エチル]−フェニル}−アミド(この上に示した段階で調製したまま)をCH2Cl2(20mL)に入れることで生じさせた溶液をEtOH(3滴)およびTFA(1.8mL)で処理した後、室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた後、その結果として得た残留物を25−g Varian MegaBond Elut SPEカラム使用クロマトグラフィーにかけて50−70% EtOAc−ヘキサンを用いることで6.6mg(4%)の表題の化合物を白色の固体として得た:1H−NMR(CD3OD;400MHz):δ8.15(d、1H、J=8.0Hz)、7.96(s、1H)、7.20(dd、1H、J=8.0、2.0Hz)、7.12(s、1H、J=2.0Hz)、5.83−5.78(m、1H)、3.72−3.66(m、4H)、3.48−3.46(m、1H)、3.26−3.20(m、4H)、3.14−3.11(m、1H)、3.10−3.03(m、2H)、2.32−2.23(m、4H)、1.90−1.73(m、4H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C23H27N5O4S、470.2(M+H)、測定値:469.9.
60.3mgの粗4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−4−[2−(モルホリン−4−スルホニル)−エチル]−フェニル}−アミド(この上に示した段階で調製したまま)をCH2Cl2(5mL)に入れることで生じさせた溶液をEtOH(2滴)およびTFA(1mL)で処理した後、室温で1.5時間撹拌し
た。溶媒を真空下で蒸発させた後、その残留物をRP−HPLC(C18)にかけて0.1% TFA/H2O中20から100%のCH3CNに30分かけて至らせて精製することで11.2mg(3段階に渡って20%)の表題の化合物を白色の固体として得た:1H−NMR(CD3OD;400MHz):δ8.16(d、1H、J=8.4Hz)、7.91(s、1H)、7.21(dd、1H、J=8.4、2.4Hz)、5.76−5.71(m、1H)、3.71−3.65(m、4H)、3.50−3.46(m、1H)、3.26−3.20(m、4H)、3.14−3.11(m、1H)、3.10−3.04(m、2H)、3.35−2.27(m、2H)、2.10−2.05(m、2H)、1.59(t、2H、J=6.4Hz)、1.08(s、6H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C25H31N5O4S、498.2(M+H)、測定値:498.0.
MegaBond Elut SPEカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて50% EtOAc−ヘキサンを用いることで912mg(41%)の表題の化合物をホフホワイトの固体として得た:1H−NMR(CD3OD;400MHz):δ8.20(d、2H、J=8.8Hz)、7.41(d、2H、J=8.8Hz)、3.29−3.14(m、4H)、2.89(s、6H).
ム塩(実施例1の段階(d)で調製したまま)および618μL(3.55ミリモル)のDIEAで16.5時間処理した。その混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈した後、水(1x20mL)で洗浄した。その水層にCH2Cl2(1x20mL)を用いた抽出を受けさせ、その有機層を一緒にして乾燥(MgSO4)させた後、真空下で濃縮した。その残留物を50−g Varian MegaBond Elut SPEカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて25−40% EtOAc−ヘキサンを用いることで660mg(100%)の表題の化合物を白色の固体として得た:質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C27H39N5O4SSi、558.2(M+H)、測定値:557.9.
660mg(1.19ミリモル)の4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−シクロヘキソ−1−エニル−4−(2−ジメチルスルファモイル−エチル)−フェニル]−アミド(この上に示した段階で調製したまま)をCH2Cl2(30mL)に入れることで生じさせた溶液をEtOH(600μL)およびTFA(3mL)で処理した後、室温で24時間撹拌した。MeOH(20mL)を加えた後、溶媒を真空下で蒸発させた。その固体をアセトニトリルと一緒にして磨り潰すことで342mg(67%)の表題の化合物を白色の固体として得た:1H−NMR(CD3CN;400MHz):δ8.20−8.09(m、1H)、7.92(s、1H)、7.24−7.16(m、1H)、7.13(s、1H)、5.84−5.75(m、1H)、3.30−3.19(m、4H)、3.08−2.96(m、2H)、2.82(s、6H)、2.29−2.17(m、4H)、1.85−1.68(m、4H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C21H25N5O3S、428.2(M+H)、測定値:428.1.
H2Cl2(1x20mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥(MgSO4)させた後、真空下で濃縮した。その残留物を50−g Varian MegaBond Elut SPEカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて25% EtOAc−ヘキサンを用いることで355mg(95%)の表題の化合物を白色の固体として得た:質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C29H43N5O4SSi、586.3(M+H)、測定値:585.9.
355mg(0.606ミリモル)の4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−4−(2−ジメチルスルファモイル−エチル)−フェニル]−アミド(この上に示した段階で調製したまま)をCH2Cl2(15mL)に入れることで生じさせた室温の溶液をEtOH(300μL)およびTFA(1.5mL)で24時間処理した。MeOH(20mL)を加えた後、溶媒を真空下で蒸発させた。その固体をアセトニトリルと一緒にして磨り潰すことで169mg(61%)の表題の化合物を白色の固体として得た:1H−NMR(CD3CN;400MHz):δ9.41(s、1H)、8.23(d、1H、J=8.0Hz)、7.91(s、1H)、7.22(d、1H、J=8.0Hz)、7.18(s、1H)、5.80−5.71(m、1H)、3.31−3.21(m、2H)、3.10−3.00(m、2H)、2.85(s、6H)、2.37−2.27(m、2H)、2.10−2.04(m、2H)、1.64−1.55(m、2H)、1.10(s、6H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C23H29N5O3S、456.2(M+H)、測定値:456.1.
ルアミン(MeOH 中2.0M)で処理した。その混合物を室温になるまでゆっくり温め、16時間撹拌した後、40℃に3日間温めた。溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物を50−g Varian MegaBond Elut SPEカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて50% EtOAc−ヘキサンを用いることで402mg(19%)の表題の化合物を白色の固体として得た:1H−NMR(CD3CN;400MHz):δ8.19(d、2H、J=8.8Hz)、7.54(d、2H、J=8.8Hz)、5.15−5.05(br s、1H)、3.39−3.32(m、2H)、3.22−3.15(m、2H)、2.70(d、3H、J=5.2Hz).
)、3.25−3.18(m、2H)、2.93−2.86(m、2H)、2.67(d、3H、J=5.2Hz).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C9H13N2O2SBr、293.0/295.0(M+H)、測定値:293.0/295.0.
s、2H)、3.24−3.17(m、2H)、2.91−2.84(m、2H)、2.66(d、3H、J=5.2Hz)、2.24−2.15(m、4H)、1.82−1.74(m、2H)、1.74−1.66(m、2H).
177mg(0.326ミリモル)の4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−シクロヘキソ−1−エニル−4−(2−メチルスルファモイル−エチル)−フェニル]−アミド(この上に示した段階で調製したまま)をCH2Cl2(10mL)に入れることで生じさせた室温の溶液をMeOH(300μL)およびTFA(3mL)で45分間処理した。MeOH(10mL)を加えた後、溶媒を真空下で蒸発させた。その固体状残留物を最少量のアセトニトリルと一緒にして音波処理を伴わせて磨り潰したが、さらなる精製が必要であった。その固体をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて50% EtOAc−ヘキサンを用いることで得た材料も高純度ではなかった。その固体をRP−HPLC(C18)にかけて0.1% TFA/H2O中40から100%のCH3CNに30分かけて至らせて精製することで14.9mg(11%)の表題の化合物を白色の固体として得た:1H−NMR(CD3CN;400MHz):δ9.38(s、1H)、8.27−8.20(m、1H)、7.93(s、1H)、7.27−7.20(m、1H)、7.18−7.14(m、1H)、5.89−5.82(m、1H)、5.09−5.01(m、1H)、3.36−3.26(m、2H)、3.08−3.00(m、2H)、2.70(d、3H、J=5.2Hz)、2.32−2.25(m、4H)、1.90−1.74(m、4H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C20H23N5O3S、414.1(M+H)、測定値:414.1.
97.0mg(0.170ミリモル)の4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−4−(2−メチルスルファモイル−エチル)−フェニル]−アミド(この上に示した段階で調製したまま)をCH2Cl2(30mL)に入れることで生じさせた室温の溶液をMeOH(1mL)およびTFA(10mL)で1時間処理した。MeOH(10mL)を加えた後、溶媒を真空下で除去した。その残留物をRP−HPLC(C18)にかけて0.1% TFA/H2O中40から100%のCH3CNに30分かけて至らせて精製することで19.8mg(26%)の表題の化合物を白色の固体として得た:1H−NMR(CD3CN;400MHz):δ9.41(s、1H)、8.24(d、1H、J=8.0Hz)、7.91(s、1H)、7.22(dd、1H、J=8.0、2.0Hz)、5.79−5.74(m、1H)、5.08−5.00(m、1H)、3.34−3.27(m、2H)、3.06−2.99(m、2H)、2.70(d、3H、J=5.2Hz)、2.35−2.28(m、2H)、2.10−2.05(m、2H)、1.59(t、2H、J=6.4Hz)、1.10(s、6H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C22H27N5O3S、442.2(M+H)、測定値:442.1.
EtOAc/ヘキサン)で精製することで4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−シクロヘキソ−1−エニル−4−(モルホリン−4−スルホニルメチル)−フェニル]−アミドを得た(56mg、95%).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C28H39N5O5SSi、586.2(M+H)、測定値:586.1.
4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−シクロヘキソ−1−エニル−4−(モルホリン−4−スルホニルメチル)−フェニル]−アミド(この上に示した段階で調製したまま、33.7mg、0.057ミリモル)をDCM(0.5mL)とEtOH(10μL)に入れることで生じさせた溶液にTFA(0.10mL)を加えた。その結果として得た溶液を室温で6時間撹拌した後、真空下で濃縮した。その得た残留物を乾燥させた後、シリカ(30% EtOAc/ヘキサン)で精製することで表題の化合物を得た(11mg、95%):1H−NMR(CDCl3;400MHz):δ9.63(s、1H)、8.43(d、1H、J=8.4Hz)、7.73(s、1H)、7.36(dd、1H、J=8.4、1.9Hz)、7.25(d、1H、J=1.9Hz)、5.85(br s、1H)、4.12(s、2H)、3.66−3.68(m、4H)、3.17−3.19(m、4H)、2.19−2.23(m、4H)、1.62−1.85(m、4H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C22H25N5O4S、456.2(M+H)、測定値:455.9.
表題の化合物の調製を5−シアノ−4−メチル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸カリウム塩(この上に示した段階で調製したまま)と2−シクロヘキソ−1−エニル−4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニルアミン(段階(c)で調製したまま)のカップリングを実施例34の段階(c)に示した手順に従って起こさせた後にSEM保護基の除去を実施例34の段階(d)に示した手順に従って起こさせることで実施した。次に、そのトリフルオロ酢酸塩にCl−イオン形態のBioRad AG−2X8樹脂を用いたイオン交換を受けさせることで塩酸塩を得た。1H−NMR(400MHz、DMSOd6):δ14.05(s、1H)、10.78(s、1H)、9.64(s、1H)、8.92(d、J=8.3Hz、1H)、7.20(m、1H)、7.08(m、1H)、5.78(m、1H)、4.05−3.70(m、4H)、3.52−3.46(m、2H)、3.18−2.98(m、4H)、2.40(s、3H)、2.22−2.16(m、4H)、1.80−1.65(m、4H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C24H29N5O2、420.2(M+H)、測定値:420.2.
残留物をSiゲル使用フラッシュクロマトグラフィーにかけて30% EtOAc/ヘキサンを用いることで表題の化合物を無色の油として得た(1.0g、55%).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C13H24N2O3SSi、317.1(M+H)、測定値:316.7.
キソ−1−エニル−4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−アミドのトリフルオロ酢酸塩
2−メチルスルファニル−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸[2−シクロヘキソ−1−エニル−4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−アミド(100mg、0.18ミリモル)(この上に示した段階で調製したまま)を1mLのDCMに入れることで生じさせた溶液に1mLのTFAを加えた後、その混合物を室温で6時間撹拌した。その混合物に濃縮を受けさせた後、表題の化合物をC18カラム使用RP−HPLCにかけて0.1%のTFA/H2O中35から55%のCH3CNに8分かけて至らせる線形勾配で溶離させて精製することで35mg(36%)の白色の固体を得た。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ8.22(d、J=8.4Hz、1H)、7.71(s、1H)、7.20(dd、J=8.4、2.2Hz、1H)、7.12(d、J=2.2Hz、1H)、5.79(m、1H)、4.07(m 2H)、3.82(m、2H)、3.57(m、2H)、3.40(m、2H)、3.20(m、2H)、3.15(m、2H)、2.65(s、3H)、2.30−2.22(m、4H)、1.88−1.72(m、4H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C23H30N4O2S、427.2(M+H)、測定値:427.1.
2−メタンスルフィニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸[2−シクロヘキソ−1−エニル−4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−アミドのトリフルオロ酢酸塩
0N4O3S、443.2(M+H)、測定値:443.0.
5−メチル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチルエステル(0.090g、0.32ミリモル)を2mLのEtOHに入れることで生じさせた室温の溶液に0.16mLの2 N KOHを加え、その混合物を1時間撹拌した後、真空下で濃縮乾固させた。DCM(3mL)に続いて2−シクロヘキソ−1−エニル−4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニルアミン(0.090g、0.31ミリモル)(実施例33の段階(c))、DIEA(0.11mL、0.64ミリモル)およびPyBroP(0.16g、0.34ミリモル)を加えた後、その混合物を室温で10時間撹拌した。その反応物を15mLのDCMで希釈し、NaHCO3(2x15mL)そして食塩水(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮した。その残留物を1.0mLのDCMに溶解させ、0.040mLのEt
OHおよび1.0mLのTFAを加え、その反応物を室温で3時間撹拌した後、濃縮した。表題の化合物をC18カラム使用RP−HPLCにかけて0.1%TFA/H2O中30%から50%のアセトニトリルに9分かけて至らせる線形勾配で溶離させて精製することで0.015g(10%)の明黄色の固体を得た.1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ7.69(d、J=8.2Hz、1H)、7.27(s、1H)、7.24(dd、J=2.1、8.2Hz、1H)、7.19(d、J=2.1Hz、1H)、5.73(s、1H)、4.10(m、2H)、3.78(m、2H)、3.58(m、2H)、3.42(m、2H)、3.19(m、2H)、3.08(m、2H)、2.40(s、3H)、2.24(m、2H)、2.15(m、2H)、1.80−1.60(m、4H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C23H30N4O2 395.2、(M+H)、測定値:395.2.
表題の化合物の調製を4−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸カリウム塩(この上に示した段階で調製したまま)と2−シクロヘキソ−1−エニル−4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニルアミン(実施例33の段階(c)で調製したまま)のカップリングを実施例34の段階(c)に示した手順に従って起こさせた後にSEM保護基除去を実施例34の段階(d)に示した手順に従って起こさせることで実施した。Cl−イオン形態のBioRad AG2−X8樹脂を用いてトリフルオロ酢酸塩から塩酸塩を生じさせた。1H−NMR(400MHz、CD3OD)δ8.18(d、J=8.3Hz、1H)、7.33(s、1H)、7.23(dd、J=8.3、2.1Hz、1H)、7.16(d、J=2.1Hz、1H)、5.83(m、1H)、4.08(m、2H)、3.81(m、2H)、3.60(m、2H)、3.42(m、2H)、3.22(m、2H)、3.08(m、2H)、2.34−2.23(m、4H)、1.91−1.76(m、4H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C22H27BrN4O2、459.1/461.1(M+H)、測定値:459.0./461.0
表題の化合物の調製を4−クロロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸カリウム塩(この上に示した段階で調製したまま)と2−シクロヘキソ−1−エニル−4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニルアミン(実施例33の段階(c)で調製したまま)のカップリングを実施例34の段階(c)に示した手順に従って受けさせた後にSEM保護基の除去を実施例34の段階(
d)に示した手順に従って起こさせることで実施した。Cl−イオン形態のBioRad
AG2−X8樹脂を用いてトリフルオロ酢酸塩から塩酸塩を生じさせた。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ13.73(s、1H)、10.52(s、1H)、9.58(s、1H)、8.00(d、J=8.1Hz、1H)、7.53(s、1H)、7.20(dd、J=8.1、2.1Hz、1H)、7.14(d、J=2.1Hz、1H)、5.77(m、1H)、4.00(m、2H)、3.74(m、2H)、3.57−3.41(m、4H)、3.19−2.93(m、4H)、2.27−2.13(m、4H)、1.79−1.65(m、4H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C22H27ClN4O2、415.2(M+H)、測定値:415.1
表題の化合物の調製を4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸カリウム塩(実施例1の段階(d)で調製したまま)と2−シクロヘキソ−1−エニル−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルアミン(この上に示した段階で調製したまま)のカップリングを実施例34の段階(c)に示した手順に従って起こさせた後にSEM保護基の除去を実施例34の段階(d)に示した手順に従って起こさせることで実施した。Cl−イオン形態のBioRad AG2−X
8樹脂を用いてトリフルオロ酢酸塩から塩酸塩を生じさせた。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ14.34(br s、1H)、10.45(br s、1H)、9.85(s、1H)、8.37(s、1H)、8.09(d、J=8.4Hz、1H)、7.48(dd、J=8.4、1.9Hz、1H)、7.44(d、J=1.9Hz、1H)、5.84(m、1H)、4.32(s、2H)、4.01−3.92(m、2H)、3.77−3.65(m、2H)、3.31−3.23(m、2H)、3.15−3.03(m、2H)、2.29−2.15(m、4H)、1.80−1.64(m、4H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C22H25N5O2、392.2(M+H)、測定値:391.9
5−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−(ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−4−(1−メチル−1−ピロリジン−1−イル−エチル)−フェニル]−アミドのトリフルオロ酢酸塩
[4−[(5−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボニル)−アミノ]−3−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−フェニル]−ヒドロキシ−酢酸エチルエステル(この上に示した段階で調製したまま)(30.0mg、71μモル)を0.2mLのEtOHに入れることで生じさせた室温の溶液に2NのKOH溶液(71μL、14.2μモル)を加えた後、その反応物を2時間撹拌した。次に、pHを2MのTFA溶液で2に調整した後、表題の化合物をRP−HPLCにかけて0.1%TFA/H2O中20%から50%のCH3CNに10分かけて至らせる線形勾配で溶離させて精製することで20mg(71%)の白色の固体を得た。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ8.24(d、J=8.4Hz、1H)、8.00(s、1H)、7.40(dd、J=8.4、2.1Hz、1H)、7.33(d、J=2.1Hz、1H)、5.78(m、1H)、5.15(s、1H)、2.33(m、2H)、2.10(m、2H)、1.62(t、J=6.3、6.3Hz、2H)、1.11(s、6H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C21H22N4O2、395.2(M+H)、測定値:395.1.
−アミド(79mg、0.16ミリモル)(実施例1の段階(f)で調製したまま)、アクリル酸t−ブチル(41mg、0.32ミリモル)、炭酸セシウム(57mg、0.18ミリモル)、(t−Bu3P)2Pd(0)(8.2mg、0.016ミリモル)および1mLのジオキサンを仕込んで、マイクロ波反応槽内で135℃に30分間加熱した。その粗反応混合物を10−g SPEカラムに充填した後、表題の化合物を10% EtOAc/ヘキサンで溶離させることで30mg(34%)の白色の固体を得た。質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C30H40N4O4Si、549.2(M+H)、測定値:548.9.
3−(4−{[4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボニル]−アミノ}−3−シクロヘキソ−1−エニル−フェニル)−アクリル酸t−ブチルエステル(30mg、0.055ミリモル)(この上に示した段階で調製したまま)を1.0mLのDCMに入れることで生じさせた溶液に0.30mLのTFA、0.026mLのEtOHを加えた後、室温で2時間撹拌した。その混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物をMeOHと一緒にして磨り潰すことで19mg(95%)の表題の化合物を白色の固体として得た。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ14.39(br s、1H)、9.83(s、1H)、8.38(d、J=2.5Hz、1H)、8.15(d、J=8.5Hz、1H)、7.65(dd、J=8.5、1.9Hz、1H)、7.57(d、J=1.9Hz、1H),7.56(d、J=16.0Hz、1H)、6.53(d、J=16.0Hz、1H)、5.83(m、1H)、2.31−2.14(m、4H)、1.81−1.65(m、4H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C20H18N4O3、363.1(M+H)、測定値:363.0.
混合物に2−クロロ−5−ニトロ−ピリジン(2.56g、16.0ミリモル)を加えた後、その反応物を室温で10時間撹拌した。その混合物を100mLのEtOAcで希釈し、NH4Cl(2x100mL)そして食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をDCM(20mL)に溶解させ、TFA(10mL)を加えた後、その混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物に濃縮を受けさせ、その残留物を100mLのEtOAcに溶解させ、NaHCO3(2x100mL)そして食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で再び乾燥させた後、真空下で濃縮した。表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィーにかけて30% EtOAc/ヘキサンで溶離させて精製することで2.35g(70%)の明黄色の固体を得た。1H−NMR(CDCl3、400MHz):δ9.38(d、J=2.6Hz、1H)、8.46(dd、J=8.6、2.6Hz、1H)、7.55(d、J=8.6Hz、1H)、4.22(q、J=7.1Hz、2H)、3.99(s、2H)、1.28(t、J=7.1Hz、3H).
グを実施例34の段階(c)に示した手順に従って起こさせた後にSEM保護基の除去を実施例34の段階(d)に示した手順に従って起こさせることで実施した。質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C22H25ClN5O3、408.2(M+H)、測定値:408.2.
3.93(q、J=7.1Hz、2H)、3.66(s、2H)、2.19(m、2H)、1.64(m、2H)、1.22(t、J=6.4Hz、2H)、1.01(t、J=7.1Hz、3H)、0.70(s、6H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C23H26N4O3、407.2(M+H)、測定値:407.2.
5−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[4−[1−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1−メチル−エチル]−2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−フェニル]−アミドのトリフルオロ酢酸塩
LのDCMに入れることで生じさせた懸濁液に2−ジメチルアミノ−エタノール(0.32mL、3.20ミリモル)、TFA(0.37mL、4.80ミリモル)を加えた後、その混合物を60℃に6時間加熱した。その混合物に濃縮を受けさせた後、表題の化合物をC18カラム使用RP−HPLCにかけて0.1% TFA/H2O中30から55%のCH3CNに9分かけて至らせる線形勾配で溶離させて精製することで10mg(11%)の白色の固体を得た。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ8.26(d、J=8.5Hz、1H)、8.09(s、1H)、7.44(dd、J=8.5、2.2Hz、1H)、7.30(d、J=2.2Hz、1H)、5.77(m、1H)、3.52(m、2H)、3.30(m、2H)、2.91(s、6H)、2.34(m、2H)、2.11(m、2H)、1.64(s、6H)、1.60(m、2H)、1.12(s、6H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C26H35N5O2、450.3(M+H)、測定値:450.0.
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[4−[(2−−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−メチル]−2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−フェニル]−アミドのトリフルオロ酢酸塩
L)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、真空下で濃縮した。その粗残留物を調製用TLC(10% MeOH−CHCl3)で精製することで70mg(11%)の表題の化合物を得た。 1H−NMR(CDCl3;400MHz)δ7.25(s、1H、J=2.0Hz)、6.93(dd、1H、J=8.1、2.0Hz)、6.65(d、1H、J=8.1Hz)、6.04(br s、1H)、4.03(br s、2H)、3.32(s、2H)、3.24−3.19(m、2H)、2.30−2.27(m、2H)、2.11(s、6H).
表題の化合物の調製を4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[4−[(2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−メチル]−2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−フェニル]−アミド(この上に示した段階で調製したまま)を用いて実施例1の段階(g)に示した手順に従うことで実施した。1H−NMR(CD3OD;400MHz):δ8.17(d、1H、J=8.3Hz)、7.99(s、1H)、7.22(dd、1H、J=8.3、2.0Hz)、7.15(1H、d、J=2.0Hz)、5.74(m、1H)、3.57−3.54(m、4H)、3.25(t、2H、J=5.9Hz)、2.92(s、6H)、2.32−2.28(m、2H)、2.07−2.06(m、2H)、1.58(t、2H、J=6.3Hz)、1.08(s、6H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C25H32N6O2、449.2(M+H)、測定値:449.3.
マトグラフィー(75% EtOAc−ヘキサン)で精製することで280mg(77%)の表題の化合物を赤色がかった油として得た。1H−NMR(CDCl3;400MHz):δ7.73(d、1H、J=8.6Hz)、7.17(d、1H、J=1.6Hz)、6.98(dd、1H、J=8.6、1.6Hz)、3.23−3.26(m、2H)、4.53(s、2H)、1.73−1.42(m、5H)、2.86−2.79(m、2H)、1.00(d、3H、J=6.4Hz).
.2(M+H)、測定値:290.2.
5−シアノ−フラン−2−カルボン酸(WO 2004096795−A2、23mg、0.16ミリモル)をDCM(2mL)に入れることで生じさせた0℃の混合物にDMF(10μL)に続いて塩化オクザリル(15μL、0.17ミリモル)を加えた後、1時間撹拌した。その反応物に濃縮を真空下で受けさせ、トルエン(2x5mL)を用いた共沸を受けさせ、そしてそれをさらなる精製無しに直ちに用いた。4−[3−(エチル−メチル−アミノ)−プロピル]−2−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−フェニルアミン(この上に示した段階で調製したまま、32mg、0.11ミリモル)をDCM(2mL)に入れることで生じさせた0℃の溶液にDIEA(48μL、0.27ミリモル)に続いて5−シアノ−フラン−2−カルボニルクロライド(この上で調製したまま、22mg、0.16ミリモル)を加えた。その反応物を室温に一晩温め、その時点でそれをDCM(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、真空下で濃縮した。調製用TLC(10% MeOH−CHCl3)を用いた精製で20mg(45%)の表題の化合物を黄褐色の油状固体として得た。1H−NMR(CDCl3;400MHz):δ9.69(s、1H)、8.38(d、1H、J=8.4Hz)、7.26(d、1H、J=3.6Hz)、7.05(d、1H、J=2.0Hz)、7.00−6.97(m、1H)、6.91(d、1H、J=4.0Hz)、3.01−2.98(m、2H)、2.78−2.64(m、7H)、2.50(s、3H)、2.04−1.98(m、2H)、1.89−1.85(m、2H)、1.63−1.46(m、5H)、1.25(t、3H、J=4.6Hz)、1.10(d、3H、J=6.4Hz)、0.93−0.89(m、2H).質量スペクトル(ESI、m/z)下記として計算した値:C24H32N4O2、409.2(M+H)、測定値:409.3.
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−6−[1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−1−メチル−エチル]−ピリジン−3−イル}−アミド
(この上に示した段階で調製したまま、348mg、1.17ミリモル)、4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イルホウ素酸(198mg、1.28ミリモル)、Pd(PPh3)4(135mg、0.117モル)および2M Na2CO3(15.2mL、30.5ミリモル)を用いて実施例34の段階(b)に示した手順に従うことで実施した(417mg、46%)。1H−NMR(CDCl3;400MHz):δ7.06(d、1H、J=8.3Hz)、6.85(d、1H、J=8.3Hz)、5.95(m、1H)、3.86(br s、2H)、2.43−2.39(m、2H)、1.99−1.97(m、2H)、1.51(t、2H、J=6.4Hz)、0.99(s、6H).
表題の化合物の調製を5−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピリジン−3−イル]−アミド(この上に示した段階で調製したまま)、N−エチルピペラジンおよび塩化チオニルを用いてDCM溶媒中で実施例14の段階(e)に示した手順に従うことで実施する。
5−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−6−[1−メチル−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−ピリジン−3−イル}−アミド
表題の化合物の調製を5−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピリジン−3−イル]−アミド(実施例56の段階(e)で調製したまま)、N−メチルピペラジンおよび塩化チオニルを用いてDCM溶媒中で実施例14の段階(e)に示した手順に従うことで実施する。
表題の化合物の調製を5−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピリジン−3−イル]−アミド(実施例56の段階(e)で調製したまま)、モルホリンおよび塩化チオニルいてDCM溶媒中で実施例14の段階(e)に示した手順に従うことで実施する。
5−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−6−[1−(2−メトキシ−エチルアミノ)−1−メチル−エチル]−ピリジン−3−イル}−アミド
表題の化合物の調製を5−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピリジン−3−イル]−アミド(実施例59の段階(e)で調製したまま)、メトキシエチルアミンおよび塩化チオニルを用いてDCM溶媒中で実施例14の段階(e)に示した手順に従うことで実施する。
表題の化合物の調製を4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸カリウム塩(実施例1の段階(d)で調製したまま)と2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニルアミン(この上に示した段階で調製したまま)のカップリングを実施例34の段階(c)に示した手順に従って起こさせた後にSEM保護基の除去を実施例34の段階(d)に示した手順に従って起こさせることで実施した。Cl−イオン形態のBioRad AG2−X8樹脂を用いてトリフルオロ酢酸塩から塩酸塩を生じさせた。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ14.27(br s、1H)、10.58(br s、1H)、9.77(s、1H)、8.34(s、1H)、7.95(d、J=8.2Hz、1H)、7.21(dd、J=8.2、1.9Hz、1H)、7.17(d、J=1.9Hz、1H)、5.68(m、1H)、4.04−3.96(m、2H)、3.82−3.70(m、2H)、3.54−3.46(m、2H)、3.15−2.98(m、6H)、2.31−2.22(m、2H)、1.96(m、2H)、1.49(t、J=6.2Hz、2H)、1.01(s、6H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C25H31N5O2、434.2(M+H)、測定値:434.2.
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−4−[1−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−エチル]−フェニル}−アミド
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−4−{1−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−1−メチル−エチル}−フェニル)−アミド
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−アミド(この上に示した段階で調製したまま、50.0mg、0.132ミリモル)を2mLのDCMに入れることで生じさせた−15℃の懸濁液にAr下でSOCl2(29μL、0.40ミリモル)を加えた。撹拌を室温で1時間行った後の混合物を冷却して−15℃に戻した。その反応物に2−ヒドロキシルエチルピペラジン(162μL、1.32ミリモル)を加えた。撹拌を−15℃で1時間行った後、その結果として得た混合物を室温に温めてAr下で16時間撹拌した。EtOAc(30mL)で処理した後の混合物をH2O(2x10mL)そして食塩水(10mL)で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(2−6% MeOH/DCM)で精製することで表題の化合物(37.5mg、58%)を白色の固体として得た。1H−NMR(CD3OD;400MHz):δ8.12(d、1H、J=8.6Hz)、7.93(s、1H)、7.42(dd、1H、J=8.6、2.3Hz)、7.34(d、1H、J=2.3Hz)、5.72(m、1H)、3.70(t、2H、J=6.1Hz)、2.52−2.77(m、10H)、2.25−2.32(m、2H)、2.04−2.10(m、2H)、1.59(t、2H、J=6.2Hz)、1.38(s、6H)、1.08(s、6H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C28H38N6O2、491.3(M+H)、測定値:491.0.
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(2−(4,4−ジメチル−シクロヘ
キソ−1−エニル)−4−{1−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−1−メチル−エチル}−フェニル)−アミドの塩酸塩
(4−{1−[4−[(4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボニル)−アミノ]−3−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−フェニル]−1−メチル−エチル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸のナトリウム塩
生じさせた溶液に6N NaOH(225μL、1.35ミリモル)を加えた。撹拌を室温で16時間行った後の混合物を1:2 EtOAc/ヘキサン(3x10mL)で洗浄した。その水層に50mLの食塩水を用いた処理を受けさせた後、EtOAc(5x30mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてH2O(4x20mL)で洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させた。有機溶媒を真空下で蒸発させることで表題の化合物(66mg、92%)を白色の固体として得た。1H−NMR(CD3OD;400MHz):δ8.14(d、1H、J=8.6Hz)、7.85(s、1H)、7.44(dd、1H、J=8.6、2.0Hz)、7.34(d、1H、J=2.0Hz)、5.72(m、1H)、3.43(s、2H)、3.00−3.19(br s、4H)、2.74(br s、4H)、2.24−2.34(m、2H)、2.05−2.11(m、2H)、1.58(t、2H、J=6.3Hz)、1.41(s、6H)、1.07(s、6H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C28H35N6NaO3、505.3(M−Na+2H)、測定値:504.9.
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−4−[1−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メチル−エチル]−フェニル}−アミドの塩酸塩
メタンスルホン酸2−(4−{[4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボニル]−アミノ}−3−シクロヘキソ−1−エニル−フェニル)−3−メタンスルホニルオキシ−プロピルエステル(30.0mg、0.0460ミリモル、この上に示した段階で調製したまま)をTHF(1mL)に入れることで生じさせた溶液をモルホリン(200mL、2.29ミリモル)で処理した後、50℃に19時間加熱した。その混合物をEtOAcで希釈した後、水で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物にCH2Cl2中20%のTFA溶液(1mL)を用いた処理を室温で一晩受けさせた。その残留物をRP−HPLC(C18)にかけて0.1% TFA/H2O中10から80%のCH3CNに25分かけて至らせて精製することで4.0mg(15%)の表題の化合物を白色の固体として得た。1H−NMR(CD3OD;400MHz):δ8.24(d、1H、J=8.0Hz)、7.93(s、1H)、7.39(dd、1H、J=8.0、2.0Hz)、7.31(d、1H、2.0Hz)、5.80−5.76(m、1H)、5.74(s、1H)、5.56(s、1H)、4.22(s、2H)、3.96−3.55(m、4H)、3.37−3.04(m、4H)、2.26−2.16(m、4H)、1.82−1.67(m、4H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C24H27N5O2、418.2(M+H)、測定値:418.4.
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−4−[1−(2−メトキシ−エチルアミノ)−1−メチル−エチル]−フェニル}−アミドの塩酸塩
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−4−[1−(4−メトキシ−ベンジルスルファニル)−1−メチル−エチル]−フェニル}−アミド
。その残留物をシリカゲル使用調製用TLC(5% メタノール−CHCl3)で精製することで表題の化合物を得た(63mg、54%)。1H−NMR(CDCl3;400MHz):δ12.78(br s、1H)、9.75(s、1H)、8.32(d、1H、J=8.6Hz)、7.75(s、1H)、7.51(dd、1H、J=7.5、2.1Hz)、7.41(d、1H、J=2.1Hz)、7.04(d、2H、J=8.6Hz)、6.75(d、2H、J=8.6Hz)、5.80(m、1H)、3.75(s、3H)、3.41(s、2H)、2.31(m、2H)、2.13(m、2H)、1.72(s、6H)、1.61(t、2H、J=6.2Hz)、1.12(s、6H).
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−4−[1−メチル−1−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−アミド
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−4−[1,1−ジメチル−2−(2−メチルスルファニル−エチルアミノ)−エチル]−フェニル}−アミド
6g、81%)。その生成物をさらなる精製無しに次の段階で用いた。1H−NMR(CDCl3;400MHz):δ7.92(d、2H、J=8.6Hz)、7.55(d、2H、J=8.6Hz)、3.69(s、2H)、1.40(s、6H).
MeOH/DCM)で精製することで表題の化合物(1.25g、92%)を白色の固
体として得た。質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C23H28N4O2、393.2(M+H)、測定値:393.2.
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−4−(1,1−ジメチル−2−オキソ−エチル)−フェニル]−アミド(この上に示した段階で調製したまま、60.0mg、0.154ミリモル)および2−メチルスルファニル−エチルアミン(84mg、0.92ミリモル)を2mLの1,2−ジクロロエタンに入れることで生じさせた混合物にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(49.0mg、0.231ミリモル)を加えた。撹拌を室温で3時間行った後の混合物をEtOAc(40mL)で処理した後、飽和NaHCO3水溶液(10mL)、H2O(10mL)そして食塩水(10mL)で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1−3% MeOH/DCM)で精製することで表題の化合物(45.0mg、63%)を白色の固体として得た。1H−NMR(1:1 CD3OD/CDCl3;400MHz):δ8.22(d、1H、J=8.6Hz)、7.78(s、1H)、7.27(dd、1H、J=8.6、2.0Hz)、7.14(d、1H、J=2.0Hz)、5.73(m、1H)、2.77(s、2H)、2.68(t、2H、J=6.3Hz)、2.55(t、2H、J=6.3Hz)、2.27(m、2H)、2.06(m、2H)、1.92
(s、3H)、1.57(t、2H、J=6.3Hz)、1.35(s、6H)、1.07(s、6H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C26H35N5OS、466.3(M+H)、測定値:466.2.
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−4−[2−(2−メタンスルホニル−エチルアミノ)−1,1−ジメチル−エチル]−フェニル}−アミド
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−4−[2−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロール−5−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−フェニル}−アミド
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[4−[2−(3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−フェニル]−アミドの塩酸塩
.00(s、1H)、7.43(dd、1H、J=8.6、2.3Hz)、7.32(d、1H、J=2.3Hz)、5.77(m、1H)、4.17(m、2H)、3.64(s、2H)、3.31−3.37(m、2H)、2.98−3.07(m、2H)、2.34(m、2H)、2.09(m、2H)、1.61(t、2H、J=6.3Hz)、1.51(s、6H)、1.10(s、6H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C27H35N5O3、478.3(M+H)、測定値:478.3.
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル}−アミドのトリフルオロ酢酸塩
ミリモル)で処理した。その混合物を50℃で2時間そして室温で16時間撹拌した。その混合物をEtOAcと水の間で分離させた。層分離を実施した後、その水層にEtOAcを用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてMgSO4で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をFlashMaster装置に備わっている20−g Isolute SPEカラムにかけてEtOAcを用いて精製することで表題の化合物(204mg、79%)を黄色の固体として得た。質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C19H35N3OSi、350.3(M+H)、測定値:350.2.
に置き、Pd(PPh3)4(82.2mg、0.0712ミリモル)で処理した後、80℃に21時間加熱した。その混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物をEtOAc(60mL)と水(60mL)の間で分離させた。層分離を実施した後、その有機層を食塩水(1x20mL)で洗浄した。その水層を一緒にしてEtOAc(2x20mL)を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にしてMgSO4で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をFlashMaster装置に備わっている20−g Isolute SPEカラムにかけて50% EtOAc−ヘキサンを用いて精製することで表題の化合物(233mg、72%)を明黄褐色のガラス状固体として得た。質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C27H47N3OSi、458.4(M+H)、測定値:458.1.
4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[4−{4−[2−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−ピペラジン−1−イルメチル}−2−(4,4−ジメチル−シクロヘキソ−1−エニル)−フェニル]−アミド(78.0mg、0.110ミリモル)をDMF(2mL)
に入れることで生じさせた懸濁液を60℃に加熱した後、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)の一水和物(144mg、0.552ミリモル)で処理した。その混合物を60℃で16時間撹拌し、EtOAc(60mL)で希釈した後、食塩水(3x40mL)で洗浄した。その水層を一緒にしてEtOAc(1x20mL)を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にしてMgSO4で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をRP−HPLC(C18)にかけて0.1% TFA/H2O中10から80%のCH3CNに25分かけて至らせて精製することで表題の化合物(59.1mg、93%)を白色の固体として得た。1H−NMR(CD3OD;400MHz):δ8.27(d、1H、J=8.8Hz)、8.03(s、1H)、7.34(dd、1H、J=8.8、2.8Hz)、7.27(d、1H、J=2.8Hz)、5.81−5.75(m、1H)、3.90−3.81(m、4H)、3.44−3.25(br s、4H)、3.23−3.16(m、2H)、3.10−2.85(br s、4H)、2.38−2.29(m、2H)、2.14−2.06(m、2H)、1.66−1.58(m、2H)、1.11(s、6H).質量スペクトル(ESI、m/z):下記として計算した値:C26H34N6O2、463.3(M+H)、測定値:463.2.
.1.
蛍光偏光競合免疫測定法
合成CSF−1R555−568 ペプチド(SYEGNSYTFIDPTQ)を用いて化合物がチロシンのCSF−1R燐酸化を阻害する度合を測定する目的で蛍光偏光競合免疫測定法を用いた。この検定を黒色の96穴ミクロプレート(カタログ番号42−000−0117、Molecular Devices、Sunnyvale、CA)を用いて実施した。各穴に5μLの化合物(4%のDMSOに入れた)を入れて、これを検定用緩衝液[100mM HEPES(ヒドロキシエチルピペラジンエチルスルホン酸ナトリウム)、pH7.5、1mM DTT(ジチオトレイトール)、0.01% Tween−20)中3.5nMのCSF−1Rと25mMのMgCl2(2μL)および検定用緩衝液中1540μMのペプチド(2μL)と一緒にして混合した。検定用緩衝液中10mMのATPを1μL添加することでキナーゼ反応を開始させた。10μLの反応混合物
中の最終濃度は100mMのHEPES(pH7.5)、1mMのDTT、0.01%のTween−20、2%のDMSO、308μMのSYEGNSYTFIDPTQ、1mMのATP、5mMのMgCl2および0.7nMのCSF−1Rであった。正および負対照の穴を各プレートに含め、その場合には、検定用緩衝液中4%のDMSOを当該化合物の代わりに用い、加うるに、正対照の穴には反応開始前に50mMのEDTA(エチレンジアミンテトラ酢酸)を1.2μL入れた。
FCSを10%と組換え型マウスCSF−1を50ng/ml補充しておいたアルファ−MEMを細菌学用皿に入れてその中でマウス骨髄を培養することを通してマクロファージを得る。6日目にマクロファージを皿から脱離させ、洗浄した後、FCS(ウシ胎仔血清)含有量が10%のアルファ−MEMに入れて細胞数が1mL当たり0.05百万個になるように再懸濁させる。細胞懸濁液を96穴培養プレートに穴1個当たり100μlになるように分配する。穴にCSF−1を15ng/mlとインドメタシンを3μMと試験化合物の一連の希釈液を3Xの量で入れておいた培地を50μl添加することによるさらなる補充を受けさせる。その細胞を37度において5%のCO2下で30時間培養する。最後の6時間の間に培養物にブロモデオキシウリジン(BrDU)の1:500希釈液を入れておいた培地を追加的に30μl用いた補充を受けさせる。この培養期間が終了した時点で前記プレートを1000RPMで1分間回転させた後、培地をピペットで130μL除去して代わりに150μLの定着液を入れて室温に1時間置く。次に、その定着液を前記プレートから除去した後、そのプレートを空気乾燥させる。その定着させて乾燥させた細胞の中に取り込まれているBrDUを特異的ELISAを用いて量化する。
Claims (44)
- 式I
Wは、
各R4は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、SC(1−4)アルキル、SOC(1−4)アルキル、SO2C(1−4)アルキル、−C(1−3)アルキル、CO2Rd、CONReRf、C≡CRgまたはCNであり;かつ
Rdは、Hまたは−C(1−3)アルキルであり;
Reは、Hまたは−C(1−3)アルキルであり;
Rfは、Hまたは−C(1−3)アルキルであり;そして
Rgは、H、−CH2OHまたは−CH2CH2OHであり;
R2は、シクロアルキル、スピロ置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、スピロ置換ピペリジニル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニルであり、これらはいずれも独立して下記:クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、C(1−3)アルキルおよびC(1−4)アルキルの各々の1または2個で置換されていてもよく;
Zは、H、FまたはCH3であり;
Jは、CHまたはNであり;
Xは、−C(1−6)アルキルR1、アルケニル、プロペニル−NA1A2、−CH=CH−CO2Ra(ここで、前記CH=CH結合にはEおよびZ立体化学の両方が含まれる)、−C(1−4)アルキルR3R4aまたは−CH2−ヘテロアリール−−C(1−4)アルキル−R1であり;かつ
R1は、−CN、−SO2NA1A2、−SO2Ra、−SCH2CH2NA1A2、−SOCH2CH2NA1A2、−SO2CH2CH2NA1A2、−S−C(O)C(1−4)アルキル、−S−CH2−4−メトキシフェニル、−OC(1−4)アルキルNA1A2、−NA1A2、−NHSO2Ra、−NHCORa、−NHSO2CH2CH2NA1A2、
−NHCOCH2CH2NA1A2、−CONH2、−CONHCH2CH2CH2OH、−CONHCH2CH2N(C(1−4)アルキル)2、−NHCONH2、−NHC
ONHCH2CH2OH、−NHCOCONH2、−NRaCH2CH2NA1A2、CO2Ra、ピリジル、−OCH2CH2ORa、−OCH2CH2OCH2CH2NA1A2、−OCH2CH2NA1CH2CH2ORa、−NA1CH2CH2OCH2CH2ORa、−OCORaまたは−CH2OCOCH3であり;
A1は、Hまたは−C(1−4)アルキルであり;
A2は、−C(1−4)アルキル、−CH2CH2ORa、−CORa、−CH2CH2SC(1−4)アルキル、
−CH2CH2SOC(1−4)アルキル、ピリジル、2−メチルピリジル、−CH2CH2OCH2CH2ORaまたは−CH2CH2SO2C(1−4)アルキルであるか;あるいは
A1とA2がこれらが結合している窒素と一緒になって下記:
Raは、HまたはC(1−4)アルキルであり;
Raaは、HまたはC(1−4)アルキルであり;
Rbは、H、−C(1−4)アルキル、アルコキシエーテル、−C(O)C(1−4)アルキル、−C(1−4)アルキル−OH、−C(1−4)アルキル−O−C(1−4)アルキル、−C(1−4)アルキル−C(O)O−C(1−4)アルキル、−C(1−4)アルキルC(O)OH、−C(1−4)アルキルC(O)ONaまたは−CH2C(O)C(1−4)アルキルであり;そして
R3およびR4aは、独立して、−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−CO2H、−CO2C(1−4)アルキル、OC(O)C(1−4)アルキルまたは−OHである]
で表される化合物またはこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体または製薬学的に許容される塩。 - R2が
Xが−C(1−6)アルキルR1、アルケニル、プロペニル−NA1A2、−CH=CH−CO2Ra、−C(1−4)アルキルR3R4aまたは−CH2−ヘテロアリール−C(1−4)アルキル−R1であり;かつ
R1が−CN、−SO2NA1A2、−SO2Ra、−SCH2CH2NA1A2、−SOCH2CH2NA1A2、−SO2CH2CH2NA1A2、−S−C(O)C(1−4)アルキル、−S−CH2−4−メトキシフェニル、−OC(1−4)アルキルNA1A2、−NA1A2、−NHSO2CH3、−NHCOCH3、−CONH2、−CONHCH2CH2CH2OH、−CONHCH2CH2N(C(1−4)アルキル)2、−NHCONH2、−NHCONHCH2CH2OH、−NHCOCONH2、−NRaCH2CH2NA1A2、−CO2Ra、ピリジル、−OCOCH3または−CH2OCOCH3であり;
A1がHまたは−C(1−4)アルキルであり;
A2が−C(1−4)アルキル、−CH2CH2ORa、−CORa、−CH2CH2SC(1−4)アルキル、−CH2CH2SOC(1−4)アルキル、ピリジル、2−メチルピリジルまたは−CH2CH2SO2C(1−4)アルキルであるか;あるいは
A1とA2がこれらが結合している窒素と一緒になって下記:
RaがHまたはC(1−4)アルキルであり;
RbがH、−C(1−4)アルキル、アルコキシエーテル、−C(O)C(1−4)アルキル、−C(1−4)アルキル−OH、−C(1−4)アルキル−O−C(1−4)アルキル、−C(1−4)アルキル−C(O)O−C(1−4)アルキル、−C(1−4)ア
ルキルC(O)OH、−C(1−4)アルキルC(O)ONaまたは−CH2C(O)C(1−4)アルキルであり;そして
R3およびR4aが独立して−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−CO2H、−CO2C(1−4)アルキル、−OC(O)C(1−4)アルキルまたは−OHである;
請求項1記載の化合物。 - R2が
Xが−C(1−5)アルキルR1、アルケニル、プロペニル−NA1A2、−CH=CH−CO2Ra、−C(1−4)アルキルR3R4aまたは−CH2−ヘテロアリール−C(1−4)アルキル−R1であり;かつ
R1が−CN、−SO2NA1A2、−SO2Ra、−SCH2CH2NA1A2、−SOCH2CH2NA1A2、−SO2CH2CH2NA1A2、−S−C(O)C(1−4)アルキル、−S−CH2−4−メトキシフェニル、−OC(1−4)アルキルNA1A2、−NA1A2、−NHSO2CH3、−NHCOCH3、−CONH2、−CONHCH2CH2CH2OH、CONHCH2CH2N(C(1−4)アルキル)2、−NHCONH2、−NHCONHCH2CH2OH、−NHCOCONH2、−NRaCH2CH2NA1A2、−CO2Ra、ピリジル、−OCOCH3または−CH2OCOCH3であり;
A1がHまたは−C(1−4)アルキルであり;
A2が−C(1−4)アルキル、−CH2CH2ORa、−CORa、−CH2CH2SC(1−4)アルキル、−CH2CH2SOC(1−4)アルキル、ピリジル、2−メチルピリジルまたは−CH2CH2SO2C(1−4)アルキルであるか;あるいは
A1とA2がこれらが結合している窒素と一緒になって下記:
RaがHまたはC(1−4)アルキルであり;
RbがH、−C(1−4)アルキル、アルコキシエーテル、−C(O)C(1−4)アルキル、−C(1−4)アルキル−OH、−C(1−4)アルキル−O−C(1−4)アルキル、−C(1−4)アルキル−C(O)O−C(1−4)アルキル、−C(1−4)アルキルC(O)OH、−C(1−4)アルキルC(O)ONaまたは−CH2C(O) −C(1−4)アルキルであり;そして
R3およびR4aが独立して−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−−CO2H、−CO2C(1−4)アルキル、OC(O)C(1−4)アルキルまたは−OHである;
請求項2記載の化合物。 - Wが
R2が
ZがHであり;
Xが−C(1−5)アルキルR1、−CH=CH−CO2H(ここで、前記CH=CH結合はE立体化学を有する)、−C(1−4)アルキルR3R4a、プロペニル−NA1A2またはプロペニルであり;かつ
R1が−SO2NA1A2、−S−C(O)CH3、−S−CH2−4−メトキシフェニル、−OC(1−4)アルキルNA1A2、−NA1A2、−NHCH2CH2NA1A2、−NHSO2CH3、−NHCOCH3、−CONH2、−CONHCH2CH2CH2OH、−CONHCH2CH2N(CH3)2、−NHCONH2、−NHCONHCH2CH2OH、−NHCOCONH2、−CO2Raまたはピリジルであり;
A1がHまたは−C(1−4)アルキルであり;
A2が−C(1−4)アルキル、−CH2CH2ORa、−COCH3、−CH2OCH3、−CH2CH2SC(1−4)アルキル、ピリジル、2−メチルピリジルまたは−CH2CH2SO2C(1−4)アルキルであるか;あるいは
A1とA2がこれらが結合している窒素と一緒になって下記:
RaがHまたはC(1−4)アルキルであり;
RbがH、−CH2CH2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2C(O)OCH2CH3、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)ONa、−C(O)CH3または−C(1−4)アルキルであり;そして
R3およびR4aが独立して−OCH3、−CH2O CH3、−CO2H、−OC(O)CH3または−OHである;
請求項3記載の化合物。 - R2が
Xが−CH2R1、−CH2CH2R1、−C(CH3)2R1、−CH=CH−CO2H(ここで、前記CH=CH結合はE立体化学を有する)、−C(1−4)アルキルR3R4a、プロペニル−NA1A2またはプロペニルであり;かつ
R1が−SO2NA1A2、−S−C(O)CH3、−S−CH2−4−メトキシフェニル、−OCH2CH2NA1A2、
−NA1A2、−NHCH2CH2NA1A2、−NHSO2CH3、−NHCOCH3、−CONH2、−CONHCH2CH2CH2OH、−CONHCH2CH2N(CH3)2、−NHCONH2、−NHCONHCH2CH2OH、−NHCOCONH2または−CO2Raであり;
A1がHまたは−C(1−4)アルキルであり;
A2が−C(1−4)アルキル、−C(O)CH3、−CH2CH2OCH3、−CH2CH2OH、−CH2CH2SCH3、ピリジル、2−メチルピリジルまたは−CH2CH2SO2CH3であるか;あるいは
A1とA2がこれらが結合している窒素と一緒になって下記:
RaがH、CH3または−CH2CH3であり;
RbがH、CH2CH2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2C(O)OCH2CH3、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)ONa、CH2CH3、C(O)CH3またはCH3であり;そして
R3およびR4aが独立して−OCH3、−CH2OCH3、−CO2H、−OC(O)CH3または−OHである;
請求項4記載の化合物。 - Wが
R2が
ZがHであり;
Xが−C(1−6)アルキルR1またはプロペニル−NA1A2であり;かつ
R1が−NA1A2、−S−C(O)C(1−4)アルキルまたは−S−CH2−4−メトキシフェニルであり、かつA1とA2がこれらが結合している窒素と一緒になって
RaがHまたはC(1−4)アルキルであり;そして
Rbが−C(1−4)アルキル−OH、−C(1−4)アルキル−O−C(1−4)アルキル、−C(1−4)アルキル−C(O)O−C(1−4)アルキル、−C(1−4)アルキルC(O)OHまたは−C(1−4)アルキルC(O)ONaである;
請求項1記載の化合物。 - 請求項1記載の化合物および製薬学的に許容される担体を含有して成る製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容される担体および請求項1記載の少なくとも1種の化合物を約0.5mgから約10g含有して成る製薬学的投薬形態物。
- 非経口または経口投与に適した請求項20記載の投薬形態物。
- 蛋白質チロシンキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記キナーゼを有効阻害量の請求項1記載の少なくとも1種の化合物と接触させることを含んで成る方法。
- 前記蛋白質チロシンキナーゼがc−fmsである請求項22記載の方法。
- 哺乳動物における炎症を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項1記載の少なくとも1種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
- 哺乳動物における癌を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項1記載の少なくとも1種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
- 哺乳動物における心臓血管疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項1記載の少なくとも1種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
- 哺乳動物における糸球体腎炎、炎症性腸疾患、人工器官不全、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、突発性肺線維症、喘息、膵炎、HIV感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症およびアルツハイマー型認知症から成る群より選択される炎症性要素を伴う病気を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項1記載の少なくとも1種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
- 哺乳動物における腫瘍転移、変形性関節症によって引き起こされる骨格痛および内臓、
炎症および神経原性疼痛から成る群より選択される痛みを治療する方法であって、前記治療を必要としている哺乳動物に請求項1記載の少なくとも1種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。 - 哺乳動物における骨粗しょう症、パジェット病および病的状態に骨吸収が介在する他の病気[関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、人工器官不全、溶骨性肉腫、骨髄腫および骨への腫瘍転移を包含]を治療する方法であって、前記治療を必要としている哺乳動物に請求項1記載の少なくとも1種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
- 哺乳動物における卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌およびヘアリー細胞白血病を治療しかつそれらからの転移を防止する方法であって、前記治療を必要としている哺乳動物に請求項1記載の少なくとも1種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
- 哺乳動物における自己免疫病、例えば全身性エリテマトーデス、関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症またはブドウ膜炎を治療する方法であって、前記治療を必要としている哺乳動物に請求項1記載の少なくとも1種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
- 請求項10記載の化合物および製薬学的に許容される担体を含有して成る製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容される担体および請求項10記載の少なくとも1種の化合物を約0.5mgから約10g含有して成る製薬学的投薬形態物。
- 非経口または経口投与に適した請求項33記載の投薬形態物。
- 蛋白質チロシンキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記キナーゼを有効阻害量の請求項10記載の少なくとも1種の化合物と接触させることを含んで成る方法。
- 前記蛋白質チロシンキナーゼがc−fmsである請求項35記載の方法。
- 哺乳動物における炎症を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項10記載の少なくとも1種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
- 哺乳動物における癌を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項10記載の少なくとも1種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
- 哺乳動物における心臓血管疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項10記載の少なくとも1種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
- 哺乳動物における糸球体腎炎、炎症性腸疾患、人工器官不全、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、突発性肺線維症、喘息、膵炎、HIV感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症およびアルツハイマー型認知症から成る群より選択される炎症性要素を伴う病気を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項10記載の少なくとも1種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
- 哺乳動物における腫瘍転移、変形性関節症によって引き起こされる骨格痛および内臓、
炎症および神経原性疼痛から成る群より選択される痛みを治療する方法であって、前記治療を必要としている哺乳動物に請求項10記載の少なくとも1種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。 - 哺乳動物における骨粗しょう症、パジェット病および病的状態に骨吸収が介在する他の病気[関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、人工器官不全、溶骨性肉腫、骨髄腫および骨への腫瘍転移を包含]を治療する方法であって、前記治療を必要としている哺乳動物に請求項10記載の少なくとも1種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
- 哺乳動物における卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌およびヘアリー細胞白血病を治療しかつそれらからの転移を防止する方法であって、前記治療を必要としている哺乳動物に請求項10記載の少なくとも1種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
- 哺乳動物における自己免疫病、例えば全身性エリテマトーデス、関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症またはブドウ膜炎を治療する方法であって、前記治療を必要としている哺乳動物に請求項10記載の少なくとも1種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
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