KR20090005383A - Ｃ-ｆｍｓ 키나제의 저해제 - Google Patents

Ｃ-ｆｍｓ 키나제의 저해제 Download PDF

Info

Publication number
KR20090005383A
KR20090005383A KR1020087028215A KR20087028215A KR20090005383A KR 20090005383 A KR20090005383 A KR 20090005383A KR 1020087028215 A KR1020087028215 A KR 1020087028215A KR 20087028215 A KR20087028215 A KR 20087028215A KR 20090005383 A KR20090005383 A KR 20090005383A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
mmol
och
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020087028215A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101462393B1 (ko
Inventor
칼 알. 아일리그
쉘리 케이. 발렌타인
진솅 첸
레니 루이스 데스자르라이스
사나쓰 케이. 미갈라
마크 월
케네쓰 윌슨
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Publication of KR20090005383A publication Critical patent/KR20090005383A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101462393B1 publication Critical patent/KR101462393B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/16—Halogenated acetic acids
    • C07C53/18—Halogenated acetic acids containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Abstract

본 발명은 단백질 티로신 키나제, 특히 c-fms 키나제를 억제하는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008079690249-PCT00503
상기식에서, Z, X, J, R2 및 W는 본 명세서에 기재한 바와 같다.
자기 면역 질환 및 염증 성분을 갖는 질환을 치료하고; 난소암, 자궁암, 유방암, 결장암, 위암, 모발상 세포 백혈병 및 비소세포 폐암의 전이를 치료하며; 종양 전이 또는 골관절염으로 인한 골격통, 또는 내장, 염증성, 및 신경성 통증을 포함하는 통증을 치료하고; 골다공증, 파젯병, 및 관절염, 인공 관절 장애, 골용해성 육종, 골수종, 및 뼈로의 종양 전이를 비롯한 골흡수가 병적 상태로 매개하는 다른 질환을 화학식 I의 화합물로 치료하는 방법도 제공된다.

Description

Ｃ-ＦＭＳ 키나제의 저해제 {INHIBITORS OF C-FMS KINASE}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 본원에 전체 내용이 참고로 인용되는 2006년 4월 20일자 출원된 미국 가 특허 출원 제 60/793,694호 및 2006년 12월 21일자 출원된 60/871,171호를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 단백질 티로신 키나제 저해제로서 작용하는 신규 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 c-fms 키나제의 저해제로서 작용하는 신규 화합물에 관한 것이다.
단백질 키나제는 아데노신 5'-트리포스페이트 (ATP)에서 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기의 하이드록시기로의 말단 인산염의 이송을 촉진시킴으로써 신호 변환 경로의 주요 성분으로서 작용하는 효소이다. 그 때문에, 단백질 키나제 저해제 및 기질은 단백질 키나제의 활성화의 생리학적 영향을 평가하기 위한 유익한 수단이다. 포유동물에 있어서의 정상 또는 변이 단백질 키나제의 과잉 발현 또는 부적절한 발현은 암 및 당뇨병을 포함하는 다수의 질환의 발증에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 입증되었다.
단백질 키나제는 2개의 부류로 분리될 수 있다: 티로신 잔기를 선택적으로 인산화하는 것 (단백질 티로신 키나제), 및 세린 및/또는 트레오닌 잔기를 선택적으로 인산화하는 것 (단백질 세린/트레오닌 키나제). 단백질 티로신 키나제는 세포 증식의 촉진 및 세포 증식을 정지하는 분화에 이르는 다양한 기능을 행한다. 이들은 수용체 단백질 티로신 키나제 또는 세포내 단백질 티로신 키나제로 분류될 수 있다. 세포외 리간드 결합 영역 및 내인성 티로신 키나제 활성을 지닌 세포내 촉매 도메인을 갖는 수용체 단백질 티로신 키나제는 20개의 서브패밀리에 분포된다.
HER-1, HER-2/neu 및 HER-3 수용체를 포함하는 상피 증식 인자 ("EGF") 패밀리의 수용체 티로신 키나제는 세포외 결합 영역, 막 관통 영역 및 세포내 세포질 촉매 도메인을 포함한다. 수용체 결합에 의해, 다중 세포내 티로신 키나제 의존성 인산화 과정이 개시되어, 결국은 종양 유전자 전사가 일어난다. 유방암, 결장직장암 및 전립선암은 이러한 수용체의 패밀리와 관련되어 있다.
인슐린 수용체 ("IR") 및 인슐린양 성장 인자 I 수용체 ("IGF-IR")는 구조적으로 기능적으로 관련되어 있으나, 상이한 생물학적 효과를 나타낸다. IGF-1R 과잉 발현은 유방암과 관련되어 있다.
혈소판 유래 증식 인자 ("PDGF") 수용체는 증식, 이동 및 생존을 포함하는 세포 반응을 조정하고, PDGFR, 줄기 세포 인자 수용체 (c-kit) 및 c-fms를 포함한다. 이들 수용체는 아테롬성 동맥경화증, 섬유증 및 증식성 유리체 망막증 등의 질환과 관련되어 있다.
섬유아세포 증식 인자 ("FGR") 수용체는 혈관 형성, 사지 성장, 및 다수의 세포 종류의 증식 및 분화에 관여하는 4개의 수용체로 구성된다.
혈관 내피 성장 인자 ("VEGF"), 내피 세포의 강력한 미토겐은 난소암을 포함하는 다수의 종양에 의해 증가된 양으로 생성된다. VEGF에 관한 공지의 수용체는 VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR), VEGFR-3 (Flt-4)로 나타낸다. 수용체, tie-1 및 tie-2 키나제의 관련 그룹은 혈관 내피 및 조혈 세포에서 동정된다. VEGF 수용체는 맥관 형성 및 혈관 형성과 관련되어 있다.
세포내 단백질 티로신 키나제는 비수용체 단백질 티로신 키나제로도 공지되어 있다. 이러한 24개 이상의 키나제는 동정되어, 11개의 서브패밀리로 분류되어 있다. 세포 단백질 티로신 키나제와 마찬가지로, 세린/트레오닌 단백질 키나제는 주로 세포내이다.
당뇨병, 혈관 형성, 건선, 재협착, 안질환, 정신 분열증, 류머티스성 관절염, 심혈관 질환 및 암은 이상 단백질 티로신 키나제 활성과 관련되어 있는 전형적인 병인 상태이다. 따라서, 선택적이고 강력한 소분자 단백질 티로신 키나제 저해제가 요구된다. 미국 특허 제6,383,790호; 제6,346,625호; 제6,235,746호; 제6,100,254호 및 PCT 국제 특허 출원 제WO 01/47897호, 제WO 00/27820호 및 제WO 02/068406호에는 이러한 저해제를 합성하는 최근의 시도가 제시되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 강력한 c-fms 키나제의 저해제를 제공함으로써 선택적이고 강력한 단백질 티로신 키나제 저해제를 요하는 현행 요구에 대응한다. 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008079690249-PCT00001
상기 식에서,
W는
Figure 112008079690249-PCT00002
를 나타내고;
여기에서 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)알킬, SOC(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, -C(1-3)알킬, CO2Rd, C0NReRf, C≡CRg, 또는 CN을 나타내며;
여기에서 Rd는 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내고;
Re는 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내며;
Rf는 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내고;
Rg는 H, -CH2OH, 또는 -CH2CH2OH를 나타내며;
R2는 사이클로알킬, 스피로-치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 스피로치환된 피페리디닐, 티오페닐, 디하이드로설포노피라닐, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피리딜 또는 디하이드로피라닐을 나타내고, 이들은 각각 클로로, 플루오로, 하이드록시, C(1-3)알킬 및 C(1-4)알킬 중 한개 또는 두개로 독립적으로 치환될 수 있으며;
Z는 H, F, 또는 CH3을 나타내고;
J는 CH, 또는 N을 나타내며;
X는 -C(1-6)알킬R1, 알케닐, 프로페닐-NA1A2, -CH=CH-CO2Ra (상기 CH=CH 결합에 대하여 E 및 Z 입체화학 둘다 포함), -C(1-4)알킬R3R4a, 또는 -CH2-헤테로아릴-C(1-4)알킬-R1을 나타내고;
여기에서 R1은 -CN, -SO2NA1A2, -SO2Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SO2CH2CH2NA1A2, -S-C(O)C(1-4)알킬, -S-CH2-4-메톡시 페닐, -OC(1-4)알킬NA1A2, -NA1A2, -NHS02Ra, -NHC0Ra, -NHSO2CH2CH2NA1A2, -NHCOCH2CH2NA1A2, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH, CONHCH2CH2N(C(1-4)알킬)2, -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, -NRaCH2CH2NA1A2, C02Ra, 피리딜, 2-메틸 피리딜, -OCH2CH2ORa, -OCH2CH2OCH2CH2NA1A2, -OCH2CH2NA1CH2CH2ORa, -NA1CH2CH2OCH2CH2ORa, -0C0Ra, 또는 -CH2OCOCH3를 나타내며;
A1은 H 또는 -C(1-4)알킬을 나타내고;
A2는 -C(1-4)알킬, -CH2CH2ORa, -C0Ra, -CH2CH2SC(1-4)알킬, -CH2CH2SOC(1-4)알킬, 피리딜, -CH2CH2OCH2CH2ORa, 또는 -CH2CH2SO2C(1-4)알킬을 나타내거나;
또는, A1 및 A2는 그들이 부착된 질소와 함께 다음에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고:
Figure 112008079690249-PCT00003
여기에서, Ra는 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내며;
Raa는 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내고;
Rb는 H, -C(1-4)알킬, 알콕시에테르, -C(O)C(1-4)알킬, C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-O-C(1-4)알킬, -C(1-4)알킬-C(O)O-C(1-4)알킬, -C(1-4)알킬C(O)OH, -C(1-4)알킬C(O)ONa, 또는 -CH2C(O)C(1-4)알킬을 나타내며;
R3 및 R4a는 독립적으로 -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -CO2C(1-4)알킬, -OC(O)C(1-4)알킬, 또는 -OH를 나타낸다.
본 명세서 및 본 출원 전체에서, 두개의 치환체가 알킬기, 이를 테면 -C(1-4)알킬R3R4a 상에 나타내는 경우, 두개의 치환체가 독립적으로 동일한 또는 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있음을 알 수 있다.
본 명세서 및 본 출원 전체에서, 용어 "Me", "Et", "Pr", 및 "Bu"는 각각 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸을 언급한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008079690249-PCT00004
상기 식에서,
W는
Figure 112008079690249-PCT00005
를 나타내고;
여기에서 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)알킬, SOC(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, -C(1-3)알킬, CO2Rd, C0NReRf, C≡CRg, 또는 CN을 나타내며;
여기에서 Rd는 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내고;
Re는 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내며;
Rf는 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내고;
Rg는 H, -CH2OH, 또는 -CH2CH2OH를 나타내며;
R2는 사이클로알킬 (사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐 포함), 스피로-치환된 사이클로알케닐 (스피로[2.5]옥트-5-에닐, 스피로[3.5]논-6-에닐, 스피로[4.5]데크-7-에닐, 및 스피로[5.5]운데크-2-에닐 포함) 헤테로사이클릴 (피페리디닐 포함), 스피로 치환된 피페리디닐 (3-아자-스피로[5.5]운데카닐, 및 8-아자-스피로[4.5]데카닐 포함), 티오페닐, 디하이드로설포노피라닐, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피리딜, 또는 디하이드로피라닐을 나타내고, 이들은 각각 클로로, 플루오로, 하이드록시, C(1-3)알킬 및 C(1-4)알킬 중 한개 또는 두개로 독립적으로 치환될 수 있으며(상기 치환된 사이클로알킬은 4,4-디메틸 사이클로헥세닐, 4,4-디에틸 사이클로헥세닐, 4-메틸 사이클로헥세닐, 4-에틸 사이클로헥세닐, 4-n-프로필 사이클로헥세닐, 4-이소-프로필 사이클로헥세닐, 및 4-t-부틸 사이클로헥세닐을 포함하고; 상기 치환된 피페리디닐은 4-메틸 피페리디닐, 4-에틸 피페리디닐, 4-(1'하이드록시에트-2'일)피페리디닐 및 4,4 디메틸 피페리디닐을 포함);
Z는 H, F, 또는 CH3을 나타내고;
J는 CH, 또는 N을 나타내며;
X는 -C(1-6)알킬R1 (-CH2R1, -CH2CH2R1, 및 -C(C(1-4)알킬)2R1) 포함), 알케닐(프로페닐 포함), 프로페닐-NA1A2, -CH=CH-CO2Ra (상기 CH=CH 결합에 대하여 E 및 Z 입체화학 둘다 포함), -C(1-4)알킬R3R4a, 또는 -CH2-헤테로아릴-C(1-4)알킬-R1을 나타내고;
여기에서 R1은 -CN, -SO2NA1A2, -SO2Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SO2CH2CH2NA1A2, -S-C(O)C(1-4)알킬(-S-C(O)CH3 포함), -S-CH2-4-메톡시 페닐, -OC(1-4)알킬NA1A2(-OCH2CH2NA1A2 포함), -NA1A2, -NHS02Ra(-NHS02CH3 포함), -NHC0Ra(-NHC0CH3 포함), -NHSO2CH2CH2NA1A2, -NHCOCH2CH2NA1A2, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH, CONHCH2CH2N(C(1-4)알킬)2(CONHCH2CH2N(CH3)2 포함), -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, -NRaCH2CH2NA1A2, C02Ra, 피리딜, -OCH2CH2ORa, -OCH2CH2OCH2CH2NA1A2, -OCH2CH2NA1CH2CH2ORa, -NA1CH2CH2OCH2CH2ORa, -0C0Ra(-0C0CH3 포함), 또는 -CH2OCOCH3를 나타내며;
A1은 H 또는 -C(1-4)알킬을 나타내고;
A2는 -C(1-4)알킬, -CH2CH2ORa(-CH2CH2OCH3 포함), -C0Ra(-C0CH3 포함), -CH2CH2SC(1-4)알킬(-CH2CH2SCH3 포함), -CH2CH2SOC(1-4)알킬(-CH2CH2SOCH3 포함), 피리딜, 2-메틸 피리딜, -CH2CH2OCH2CH2ORa, 또는 -CH2CH2SO2C(1-4)알킬(-CH2CH2SO2CH3 포함)을 나타내거나;
또는, A1 및 A2는 그들이 부착된 질소와 함께 다음에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고:
Figure 112008079690249-PCT00006
여기에서, Ra는 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내며;
Raa는 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내고;
Rb는 H, -C(1-4)알킬, 알콕시에테르, -C(O)C(1-4)알킬, C(1-4)알킬-OH(-CH2CH2OH 포함), -C(1-4)알킬-O-C(1-4)알킬(-CH2CH2OCH3 포함), -C(1-4)알킬-C(O)O-C(1-4)알킬(-CH2C(O)OCH2CH3 포함), -C(1-4)알킬C(O)OH(-CH2C(O)OH 포함), -C(1-4)알킬C(O)ONa(-CH2C(O)ONa 포함), 또는 -CH2C(O)C(1-4)알킬을 나타내며;
R3 및 R4a는 독립적으로 -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3,-CO2H, -CO2C(1-4)알킬(-CO2CH2CH2 포함), OC(O)C(1-4)알킬(-OC(O)CH3 포함), 또는 -OH를 나타낸다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 W가 하나의 -CN으로 치환된 것이다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은:
W가
Figure 112008079690249-PCT00007
를 나타내고;
여기에서 R4가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)알킬, SOC(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, -C(1-3)알킬, CO2Rd, C0NReRf, C≡CRg, 또는 CN을 나타내며;
여기에서 Rd가 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내고;
Re가 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내며;
Rf가 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내고;
Rg가 H, -CH2OH, 또는 -CH2CH2OH를 나타내며;
R2가
Figure 112008079690249-PCT00008
를 나타내고;
Z가 H, F, 또는 CH3을 나타내고;
J가 CH, 또는 N을 나타내며;
X가 -C(1-6)알킬R1, 알케닐, 프로페닐-NA1A2, -CH=CH-CO2Ra, -C(1-4)알킬R3R4a, 또는 -CH2-헤테로아릴-C(1-4)알킬-R1을 나타내고;
여기에서 R1이 -CN, -SO2NA1A2, -SO2Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SO2CH2CH2NA1A2, -S-C(O)C(1-4)알킬, -S-CH2-4-메톡시 페닐, -OC(1-4)알킬NA1A2, -NA1A2, -NHS02CH3, -NHC0CH3, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH, -CONHCH2CH2N(C(1-4)알킬)2, -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, -NRaCH2CH2NA1A2, C02Ra, 피리딜, -0C0CH3, 또는 -CH2OCOCH3를 나타내며;
A1이 H 또는 -C(1-4)알킬을 나타내고;
A2가 -C(1-4)알킬, -CH2CH2ORa, -C0Ra, -CH2CH2SC(1-4)알킬, -CH2CH2SOC(1-4)알킬, 피리딜, 2-메틸 피리딜, 또는 -CH2CH2SO2C(1-4)알킬을 나타내거나;
또는, A1 및 A2가 그들이 부착된 질소와 함께 다음에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고:
Figure 112008079690249-PCT00009
여기에서, Ra가 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내며;
Rb가 H, -C(1-4)알킬, 알콕시에테르, -C(O)C(1-4)알킬, C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-O-C(1-4)알킬, -C(1-4)알킬-C(O)O-C(1-4)알킬, -C(1-4)알킬C(O)OH, -C(1-4)알킬C(O)ONa, 또는 -CH2C(O)C(1-4)알킬을 나타내며;
R3 및 R4a가 독립적으로 -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -CO2C(1-4)알킬, -OC(O)C(1-4)알킬, 또는 -OH를 나타내는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은:
W가
Figure 112008079690249-PCT00010
를 나타내고;
여기에서 R4가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)알킬, SOC(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, -C(1-3)알킬, CO2Rd, C0NReRf, C≡CRg, 또는 CN을 나타내며;
여기에서 Rd가 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내고;
Re가 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내며;
Rf가 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내고;
Rg가 H, -CH2OH, 또는 -CH2CH2OH를 나타내며;
R2가
Figure 112008079690249-PCT00011
를 나타내고;
Z가 H, F, 또는 CH3을 나타내고;
J가 CH, 또는 N을 나타내며;
X가 -C(1-5)알킬R1, 알케닐, 프로페닐-NA1A2, -CH=CH-CO2Ra, -C(1-4)알킬R3R4a, 또는 -CH2-헤테로아릴-C(1-4)알킬-R1을 나타내고;
여기에서 R1이 -CN, -SO2NA1A2, -SO2Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SO2CH2CH2NA1A2, -S-C(O)C(1-4)알킬, -S-CH2-4-메톡시 페닐, -OC(1-4)알킬NA1A2, -NA1A2, -NHS02CH3, -NHC0CH3, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH, -CONHCH2CH2N(C(1-4)알킬)2, -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, -NRaCH2CH2NA1A2, -C02Ra, 피리딜, -0C0CH3, 또는 -CH2OCOCH3를 나타내며;
A1이 H 또는 -C(1-4)알킬을 나타내고;
A2가 -C(1-4)알킬, -CH2CH2ORa, -C0Ra, -CH2CH2SC(1-4)알킬, -CH2CH2SOC(1-4)알킬, 피리딜, 2-메틸 피리딜, 또는 -CH2CH2SO2C(1-4)알킬을 나타내거나;
또는, A1 및 A2가 그들이 부착된 질소와 함께 다음에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고:
Figure 112008079690249-PCT00012
여기에서, Ra가 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내며;
Rb가 H, -C(1-4)알킬, 알콕시에테르, -C(O)C(1-4)알킬, C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-O-C(1-4)알킬, -C(1-4)알킬-C(O)O-C(1-4)알킬, -C(1-4)알킬C(O)OH, -C(1-4)알킬C(O)ONa, 또는 -CH2C(O)C(1-4)알킬을 나타내며;
R3 및 R4a가 독립적으로 -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -CO2C(1-4)알킬, OC(O)C(1-4)알킬, 또는 -OH를 나타내는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은:
W가
Figure 112008079690249-PCT00013
를 나타내고;
R2가
Figure 112008079690249-PCT00014
를 나타내며;
Z가 H를 나타내고;
J가 CH, 또는 N을 나타내며;
X가 -C(1-5)알킬R1, -CH=CH-CO2H(CH=CH 결합이 E 입체화학을 가짐), -C(1-4)알킬R3R4a, 프로페닐-NA1A2, 또는 프로페닐을 나타내고;
여기에서 R1이 -SO2NA1A2, -S-C(O)CH3, -S-CH2-4-메톡시 페닐, -OC(1-4)알킬NA1A2, NA1A2, NHCH2CH2NA1A2, NHS02CH3, NC0CH3, CONH2, CONHCH2CH2CH2OH, CONHCH2CH2N(CH3)2, NHCONH2, NHCONHCH2CH2OH, NHCOCONH2, C02Ra 또는 피리딜을 나타내며;
A1이 H 또는 -C(1-4)알킬을 나타내고;
A2가 -C(1-4)알킬, -CH2CH2ORa, -C0CH3, -CH2CH2SC(1-4)알킬, 피리딜, 2-메틸 피리딜, 또는 -CH2CH2SO2C(1-4)알킬을 나타내거나;
또는, A1 및 A2가 그들이 부착된 질소와 함께 다음에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고:
Figure 112008079690249-PCT00015
여기에서, Ra가 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내며;
Rb가 H, CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2C(O)OCH2CH3, CH2C(O)OH, -CH2C(O)ONa, C(O)CH3, 또는 -C(1-4)알킬을 나타내고;
R3 및 R4a가 독립적으로 -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -OC(O)CH3, 또는 -OH를 나타내는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은:
W가
Figure 112008079690249-PCT00016
를 나타내고;
R2가
Figure 112008079690249-PCT00017
를 나타내며;
Z가 H를 나타내고;
J가 CH, 또는 N을 나타내며;
X가 -CH2R1, -CH2CH2R1, -C(CH3)2R1, -CH=CH-CO2H(여기에서 CH=CH 결합이 E 입체화학을 가짐), -C(1-4)알킬R3R4a, 프로페닐-NA1A2, 또는 프로페닐을 나타내고;
여기에서 R1이 -SO2NA1A2, -S-C(O)CH3, -S-CH2-4-메톡시 페닐, -OCH2CH2NA1A2, -NA1A2, -NHCH2CH2NA1A2, -NHS02CH3, -NHC0CH3, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH, -CONHCH2CH2N(CH3)2, -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, 또는 C02Ra을 나타내며;
A1이 H 또는 -C(1-4)알킬을 나타내고;
A2가 -C(1-4)알킬, -C(0)CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2SCH3, 피리딜, 2-메틸 피리딜, 또는 -CH2CH2SO2CH3를 나타내거나;
또는, A1 및 A2가 그들이 부착된 질소와 함께 다음에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고:
Figure 112008079690249-PCT00018
여기에서, Ra가 H, CH3 또는 CH2CH3를 나타내며;
Rb가 H, CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2C(O)OCH2CH3, CH2C(O)OH, -CH2C(O)ONa, CH2CH3, C(O)CH3, 또는 CH3를 나타내고;
R3 및 R4a가 독립적으로 -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -OC(O)CH3, 또는 -OH를 나타내는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은:
W가
Figure 112008079690249-PCT00019
를 나타내고;
R2가
Figure 112008079690249-PCT00020
를 나타내며;
Z가 H를 나타내고;
J가 CH, 또는 N을 나타내며;
X가 -C(1-6)알킬R1, 또는 프로페닐-NA1A2를 나타내고;
여기에서 R1이 -S-C(O)C(1-4)알킬, -S-CH2-4-메톡시 페닐,
Figure 112008079690249-PCT00021
를 나타내며;
여기에서 Ra가 H, 또는 C(1-4)알킬을 나타내며;
Rb가 -C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-O-C(1-4)알킬, -C(1-4)알킬-C(O)O-C(1-4)알킬, -C(1-4)알킬C(O)OH, 또는 -C(1-4)알킬C(O)ONa를 나타내는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 화학식 I의 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008079690249-PCT00022
상기 식에서,
W는
Figure 112008079690249-PCT00023
을 나타내며;
R2는
Figure 112008079690249-PCT00024
를 나타내며;
Z는 H를 나타내고;
J는 CH, 또는 N을 나타내며(바람직하게 J는 CH임);
X는 -C(1-6)알킬R1(바람직하게 -C(1-4)알킬R1)을 나타내고;
여기에서 R1은
Figure 112008079690249-PCT00025
를 나타내며;
여기에서 Ra는 H, 또는 C(1-4)알킬(바람직하게, H)을 나타내며;
Rb는 -C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-O-C(1-4)알킬, -C(1-4)알킬-C(O)O-C(1-4)알킬, -C(1-4)알킬C(O)OH, 또는 -C(1-4)알킬C(O)ONa(바람직하게, -C(1-4)알킬-OH)를 나타낸다.
또다른 구체예는:
W가
Figure 112008079690249-PCT00026
를 나타내고;
R4가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)알킬, SOC(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, -C(1-3)알킬, CO2Rd, C0NReRf, C≡CRg, 또는 CN을 나타내며;
여기에서 Rd가 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내고;
Re가 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내며;
Rf가 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내고;
Rg가 H, -CH2OH, 또는 -CH2CH2OH를 나타내며;
R2가 사이클로알킬, 스피로-치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 스피로치환된 피페리디닐, 티오페닐, 디하이드로설포노피라닐, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피리딜, 또는 디하이드로피라닐을 나타내고, 이들은 각각 클로로, 플루오로, 하이드록시, C(1-3)알킬 및 C(1-4)알킬 중 한개 또는 두개로 독립적으로 치환될 수 있으며;
Z가 H, F, 또는 CH3을 나타내고;
J가 CH, 또는 N을 나타내며;
X가 -C(1-6)알킬R1, 알케닐, -CH=CH-CO2Ra, -C(1-4)알킬R3R4a, 또는 -CH2-헤테로아릴-C(1-4)알킬-R1을 나타내고;
여기에서 R1이 -CN, -SO2NA1A2, -SO2Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SO2CH2CH2NA1A2, -OC(1-4)알킬NA1A2, -NA1A2, -NHS02Ra, -NHC0Ra, -NHSO2CH2CH2NA1A2, -NHCOCH2CH2NA1A2, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH, CONHCH2CH2N(C(1-4)알킬)2, -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, -NRaCH2CH2NA1A2, C02Ra, 피리딜, -OCH2CH2ORa, -OCH2CH2OCH2CH2NA1A2, -OCH2CH2NA1CH2CH2ORa, -NA1CH2CH2OCH2CH2ORa, -0C0Ra, 또는 -CH2OCOCH3를 나타내며;
A1이 H 또는 -C(1-4)알킬을 나타내고;
A2가 -C(1-4)알킬, -CH2CH2ORa, -C0Ra, -CH2CH2SC(1-4)알킬, CH2CH2SOC(1-4)알킬, 피리딜, -CH2CH2OCH2CH2ORa, 또는 -CH2CH2SO2C(1-4)알킬을 나타내거나;
또는, A1 및 A2가 그들이 부착된 질소와 함께 다음에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고:
Figure 112008079690249-PCT00027
여기에서, Ra가 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내며;
Raa가 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내고;
Rb가 H, -C(1-4)알킬, 알콕시에테르, -C(O)C(1-4)알킬 또는 -CH2C(O)C(1-4)알킬을 나타내며;
R3 및 R4a가 독립적으로 -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -CO2C(1-4)알킬, OC(O)C(1-4)알킬 또는 -OH를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 W가 하나의 -CN으로 치환된 것이다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은:
W가
Figure 112008079690249-PCT00028
를 나타내며,
여기에서, R4가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)알킬, SOC(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, -C(1-3)알킬, CO2Rd, C0NReRf, C≡CRg, 또는 CN을 나타내며;
여기에서 Rd가 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내고;
Re가 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내며;
Rf가 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내고;
Rg가 H, -CH2OH, 또는 -CH2CH2OH를 나타내며;
R2가
Figure 112008079690249-PCT00029
를 나타내고;
Z가 H, F, 또는 CH3을 나타내고;
J가 CH, 또는 N을 나타내며;
X가 -C(1-6)알킬R1, 알케닐, -CH=CH-CO2Ra, -C(1-4)알킬R3R4a, 또는 -CH2-헤테로아릴-C(1-4)알킬-R1을 나타내고;
여기에서 R1이 -CN, -SO2NA1A2, -SO2Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SO2CH2CH2NA1A2, -OC(1-4)알킬NA1A2, -NA1A2, -NSO2CH3, -NCOCH3, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH, CONHCH2CH2N(C(1-4)알킬)2, -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, -NRaCH2CH2NA1A2, C02Ra, 피리딜, -OCOCH3, 또는 -CH2OCOCH3를 나타내며;
A1이 H 또는 -C(1-4)알킬을 나타내고;
A2가 -C(1-4)알킬, -CH2CH2ORa, -C0Ra, -CH2CH2SC(1-4)알킬, CH2CH2SOC(1-4)알킬, 피리딜, 또는 -CH2CH2SO2C(1-4)알킬을 나타내거나;
또는, A1 및 A2가 그들이 부착된 질소와 함께 다음에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고:
Figure 112008079690249-PCT00030
여기에서, Ra가 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내며;
Rb가 H, -C(1-4)알킬, 알콕시에테르, -C(O)C(1-4)알킬 또는 -CH2C(O)C(1-4)알킬을 나타내며;
R3 및 R4a가 독립적으로 -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -CO2C(1-4)알킬, OC(O)C(1-4)알킬 또는 -OH를 나타내는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은:
W가
Figure 112008079690249-PCT00031
를 나타내고;
여기에서, R4가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)알킬, SOC(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, -C(1-3)알킬, CO2Rd, C0NReRf, C≡CRg, 또는 CN을 나타내며;
여기에서 Rd가 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내고;
Re가 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내며;
Rf가 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내고;
Rg가 H, -CH2OH, 또는 -CH2CH2OH를 나타내며;
R2가
Figure 112008079690249-PCT00032
를 나타내고;
Z가 H, F, 또는 CH3을 나타내고;
J가 CH, 또는 N을 나타내며;
X가 -C(1-5)알킬R1, 알케닐, -CH=CH-CO2Ra, -C(1-4)알킬R3R4a, 또는 -CH2-헤테로아릴-C(1-4)알킬-R1을 나타내고;
여기에서 R1이 -CN, -SO2NA1A2, -SO2Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SO2CH2CH2NA1A2, -OC(1-4)알킬NA1A2, -NA1A2, -NHS02CH3, -NCOCH3, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH, CONHCH2CH2N(C(1-4)알킬)2, -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, -NRaCH2CH2NA1A2, C02Ra, 피리딜, -OCOCH3, 또는 -CH2OCOCH3를 나타내며;
A1이 H 또는 -C(1-4)알킬을 나타내고;
A2가 -C(1-4)알킬, -CH2CH2ORa, -C0Ra, -CH2CH2SC(1-4)알킬, CH2CH2SOC(1-4)알킬, 피리딜, 또는 -CH2CH2SO2C(1-4)알킬을 나타내거나;
또는, A1 및 A2가 그들이 부착된 질소와 함께 다음에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고:
Figure 112008079690249-PCT00033
여기에서 Ra가 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내며;
Rb가 H, -C(1-4)알킬, 알콕시에테르, -C(O)C(1-4)알킬 또는 -CH2C(O)C(1-4)알킬을 나타내며;
R3 및 R4a가 독립적으로 -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -CO2C(1-4)알킬, OC(O)C(1-4)알킬 또는 -OH를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은:
W가
Figure 112008079690249-PCT00034
를 나타내며;
R2가
Figure 112008079690249-PCT00035
를 나타내고;
Z가 H를 나타내며;
J가 CH, 또는 N을 나타내고;
X가 -C(1-5)알킬R1, CH=CH 결합이 E 입체 화학을 가지는 -CH=CH-CO2H, -C(1-4)알킬R3R4a, 또는 프로페닐을 나타내고;
여기에서 R1이 -SO2NA1A2, -OC(1-4)알킬NA1A2, NA1A2, NHCH2CH2NA1A2, NHSO2CH3, NCOCH3, CONH2, CONHCH2CH2CH2OH, CONHCH2CH2N(CH3)2, NHCONH2, NHCONHCH2CH2OH, NHCOCONH2, C02Ra, 또는 피리딜을 나타내며;
A1이 H 또는 -C(1-4)알킬을 나타내고;
A2가 -C(1-4)알킬, -CH2CH2ORa, -C0CH3, -CH2CH2SC(1-4)알킬, 피리딜, 또는 -CH2CH2SO2C(1-4)알킬을 나타내거나;
또는, A1 및 A2가 그들이 부착된 질소와 함께 다음에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고:
Figure 112008079690249-PCT00036
여기에서, Ra가 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내며;
Rb가 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내고;
R3 및 R4a가 독립적으로 -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -OC(O)CH3 또는 -OH를 나타내는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은:
W가
Figure 112008079690249-PCT00037
를 나타내며;
R2가
Figure 112008079690249-PCT00038
를 나타내고;
Z가 H를 나타내며;
J가 CH, 또는 N을 나타내고;
X가 -CH2R1, -CH2CH2R1, -C(CH3)2R1, CH=CH 결합이 E 입체 화학을 가지는 -CH=CH-CO2H, -C(1-4)알킬R3R4a, 또는 프로페닐을 나타내고;
여기에서 R1이 -SO2NA1A2, -OCH2CH2NA1A2, NA1A2, NHCH2CH2NA1A2, NHSO2CH3, NCOCH3, CONH2, CONHCH2CH2CH2OH, CONHCH2CH2N(CH3)2, NHCONH2, NHCONHCH2CH2OH, NHCOCONH2, 또는 C02Ra를 나타내며;
A1이 H 또는 -C(1-4)알킬을 나타내고;
A2가 -C(1-4)알킬, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2SCH3, 또는 -CH2CH2SO2CH3를 나타내거나;
또는, A1 및 A2가 그들이 부착된 질소와 함께 다음에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고:
Figure 112008079690249-PCT00039
여기에서, Ra가 H, CH3 또는 CH2CH3를 나타내며;
Rb가 H 또는 CH3를 나타내고;
R3 및 R4a가 독립적으로 -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -OC(O)CH3 또는 -OH를 나타내는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다.
또다른 구체예는 실시예 1 내지 122의 화합물, 이들 화합물의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염 및 이의 임의의 배합물이다.
또다른 구체예는 W가
Figure 112008079690249-PCT00040
인 화학식 I의 화합물이다.
또다른 구체예는 다음으로 구성된 군에서 선택된 화합물 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112008079690249-PCT00041
Figure 112008079690249-PCT00042
Figure 112008079690249-PCT00043
Figure 112008079690249-PCT00044
Figure 112008079690249-PCT00045
Figure 112008079690249-PCT00046
Figure 112008079690249-PCT00047
Figure 112008079690249-PCT00048
Figure 112008079690249-PCT00049
Figure 112008079690249-PCT00050
Figure 112008079690249-PCT00051
Figure 112008079690249-PCT00052
Figure 112008079690249-PCT00053
본 구체예의 화합물은 실시예 1-55 및 60에 있다.
또다른 구체예는 다음으로 구성된 군에서 선택된 화합물 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112008079690249-PCT00054
Figure 112008079690249-PCT00055
Figure 112008079690249-PCT00056
Figure 112008079690249-PCT00057
Figure 112008079690249-PCT00058
본 구체예의 화합물은 실시예 61-80에 있다.
또다른 구체예는 다음으로 구성된 군에서 선택된 화합물 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112008079690249-PCT00059
Figure 112008079690249-PCT00060
Figure 112008079690249-PCT00061
실시예 138-151의 화합물이 있다.
또다른 구체예는 다음으로 구성된 군에서 선택된 화합물 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112008079690249-PCT00062
Figure 112008079690249-PCT00063
실시예 15, 16, 17, 20, 23, 24, 45, 52 및 60의 화합물이 있다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써, 포유동물의 단백질 티로신 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 티로신 키나제는 c-fms이다.
본 발명은 모든 화학식 I의 화합물의 라세미 혼합물 뿐만 아니라, 이들의 에난티오머, 디아스테레오머 및 토토머를 포함하는 것으로 여겨진다. 또한, 화학식 I로 나타내는 일부의 화합물은 프로드러그, 즉, 작용약과 비교하여, 우수한 배달능 및 약효를 지니는 작용약의 유도체일 수 있다. 프로드러그는 생체 내 효소 또는 화학 과정에 의해 작용약으로 변환된다.
I. 정의
용어 "알킬"은 달리 지정하지 않는 한, 탄소 원자수가 12 이하, 바람직하게는 6 이하인 직쇄상 및 측쇄상 라디칼을 나타내며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
용어 "하이드록시알킬"은 탄소 원자수가 6개 이하인 직쇄상 및 측쇄상 라디칼을 나타내며, 여기에서 하나의 수소 원자는 OH기로 치환된다.
용어 "하이드록시알킬아미노"는 하이드록시알킬기를 나타내며, 여기에서 탄소 쇄로부터 하나의 수소 원자는 아미노기로 치환되고, 질소는 분자의 나머지 부분의 결합점이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자수로 구성되는 포화 또는 부분 불포화 환을 나타낸다. 4개 이하의 알킬 치환기는 임의로 환 상에 존재할 수 있다. 예로는 사이클로프로필, 1,1-디메틸 사이클로부틸, 1,2,3-트리메틸사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 4,4-디메틸사이클로헥세닐을 들 수 있다.
용어 "아미노알킬"은 알킬 쇄를 따라 임의의 탄소 원자에 부착된 적어도 하나의 1급 또는 2급 아미노기를 나타내며, 여기에서 알킬기는 분자의 나머지 부분의 결합점이다.
용어 "알킬아미노"는 하나의 알킬 치환기를 갖는 아미노를 나타내며, 아미노기는 분자의 나머지 부분의 결합점이다.
용어 "디알킬아미노"는 2개의 알킬 치환기를 갖는 아미노이며, 아미노기는 분자의 나머지 부분의 결합점이다.
용어 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴"은 5 내지 7원 모노- 또는 8 내지 10원 이환식 방향족환계를 나타내며, 각각의 환은 질소 및 황 원자가 허용 산화 상태로 존재할 수 있는 N, O 또는 S 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자로 구성될 수 있다. 이들의 예로는 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴 및 티에닐을 들 수 있다.
용어 "헤테로 원자"는 질소 및 황 원자가 허용 산화 상태로 존재할 수 있는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다.
용어 "알콕시"는 달리 지정하지 않는 한, 산소 원자에 결합된 탄소 원자수가 12 이하인 직쇄상 또는 측쇄상 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시를 들 수 있다.
용어 "아릴"은 환 내에 6 내지 12개의 탄소를 포함하는 단환식 또는 이환식 방향족환계를 나타낸다. 알킬 치환기는 임의로 환 상에 존재할 수 있다. 이의 예로는 벤젠, 비페닐 및 나프탈렌을 들 수 있다.
용어 "아랄킬"은 아릴 치환기를 포함하는 C1 -6 알킬기를 나타낸다. 이의 예로는 벤질, 페닐에틸 또는 2-나프틸메틸을 들 수 있다.
용어 "설포닐"은 Ra가 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬인 기 -S(O)2Ra를 나타낸다. "설포닐화제"는 -S(O)2Ra기를 분자에 가한다.
용어 "스피로-치환된 사이클로알케닐"은 단일 탄소 원자를 공유하는 사이클로알킬 환의 쌍을 나타내며, 여기에서 상기 환의 적어도 1개는 부분적으로 불포화될 수 있으며, 예를 들어
Figure 112008079690249-PCT00064
일 수 있다.
용어 "스피로-치환된 헤테로사이클릴"은 단일 탄소 원자를 공유하는 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬 환을 나타내며, 예를 들어
Figure 112008079690249-PCT00065
일 수 있다.
II . 치료상 용도
화학식 I의 화합물은 c-fms 등의 신규한 강력한 단백질 티로신 키나제의 저해제로, 이들 키나제의 작용으로 인한 질환의 예방 및 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 단백질 티로신 키나제를 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 유효 억제량과 접촉시키는 것을 포함하는 단백질 티로신 키나제를 억제하는 방법을 제공한다. 바람직한 티로신 키나제는 c-fms이다. 본 발명의 화합물은 또한 FLT3 티로신 키나제 활성의 저해제이다. 단백질 티로신 키나제를 억제하는 일실시형태에 있어서, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물은 공지의 티로신 키나제 저해제와 병용한다.
본 발명의 각종 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물에 의해 억제되는 단백질 티로신 키나제는 세포, 포유동물 또는 시험관 내에 위치한다. 인간을 포함하는 포유동물의 경우에는, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 형태의 치료적 유효량이 투여된다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 조성물의 치료적 유효량을 투여함으로써, 인간을 포함하는 포유동물의 암을 치료하는 방법을 제공한다. 전형적인 암으로는 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 난소암, 자궁암, 유방암, 결장암, 위암, 모발상 세포 백혈병 및 비소세포 폐암을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명은 또한 골수섬유증을 포함하는 특정한 전암병변을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일실시형태에 있어서, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 유효량은 화학요법약의 유효량과 병용된다.
본 발명은 또한 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암 및 모발상 세포 백혈병을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는 암으로 인한 전이를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 골다공증, 파젯병, 및 류마티스성 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 골관절염, 인공 관절 장애, 골용해성 육종, 골수종, 및 유방암, 전립선암, 및 결장암을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 암에 종종 발생되는 뼈로의 종양 전이를 비롯한 골흡수가 병적 상태로 매개하는 다른 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 통증, 특히 내장, 염증성, 및 신경성 통증 뿐만 아니라, 종양 전이 또는 골관절염으로 인한 골격통을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 형태의 치료적 유효량을 투여함으로써, 인간을 포함하는 포유동물의 심장 혈관, 염증성, 및 자기 면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 염증 성분을 갖는 질환의 예로는 사구체 신염, 염증성 장질환, 인공 관절 장애, 사르코이도시스, 울혈성 폐색성 폐질환, 특발성 폐섬유증, 천식, 췌장염, HIV 감염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관 형성, 가령 황반변성증, 당뇨병성 망막증, 재협착, 정신 분열증 또는 알츠하이머형 인지증을 들 수 있다. 이들은 본 발명의 화합물로 효과적으로 치료될 수 있다. 효과적으로 치료될 수 있는 다른 질환으로는 아테롬성 동맥경화증 및 심장 비대를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 전신성 홍반성 낭창, 류머티스성 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 건선, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 또는 포도막염 등의 자기 면역 질환도 본 발명의 화합물로 치료될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 치료하고자 하는 질환 또는 장애의 증상의 경감, 예방, 치료, 또는 발병 또는 진전의 지연을 포함하여 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 판단되는 동물 또는 인간 조직계에 있어서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 말한다.
단백질 티로신 키나제 저해제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 1일 1회 또는 분할 투여로 약 0.5 mg 내지 약 10 g, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 5 g의 용량 범위 내에서 유효량으로 투여될 수 있다. 투여된 용량은 투여 경로, 수혜자의 건강 상태, 체중 및 연령, 처리 횟수, 및 병용 및 비관련 요법의 존재 등의 인자에 의해 영향을 받을 것이다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물에 대한 치료적 유효량이 목적하는 효과에 따라 변할 수 있음은 당업자에게 명백하다. 또한, 최적의 투여량은 당업자에 의해 즉시 결정될 수 있고, 사용되는 특정 화합물, 투여 경로, 제제의 강도 및 질환 증상의 진행 정도에 따라 변할 것이다. 또한 치료되는 특정 환자와 관계된 인자(대상 나이, 체중, 식이 및 투여 시간)가 적절한 치료 수준으로 용량을 조정하는 데 요구될 것이다. 물론 더 높거나 더 낮은 용량 범위가 바람직한 개개의 예가 있을 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 있다.
화학식 I의 화합물은 공지의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 전형적인 담체로는 적절한 용매, 분산매, 코팅, 항균제, 항진균제 및 등장제를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 제제의 성분일 수도 있는 전형적인 부형제로는 충전제, 결합제, 붕괴제 및 윤활제를 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로 형성되는 통상적인 비독성 염 또는 사차 암모늄염을 포함한다. 이러한 산부가염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 시트레이트, 캄포레이트, 도데실설페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 설페이트 및 타르트레이트를 들 수 있다. 염기성 염으로는 암모늄염, 나트륨염 및 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염 및 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염, 디사이클로헥실아미노염 등의 유기 염기와의 염 및 아르기닌 등의 아미노산과의 염을 들 수 있다. 또한, 염기성 질소 함유기는 예를 들면, 할로겐화알킬로 사급화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사용 목적을 달성하는 수단에 의해 투여될 수 있다. 예로는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 구강 또는 안구내 경로에 의한 투여를 포함한다. 선택적으로 또는 동시에, 경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여용의 적절한 제제로는 수용성 형태, 예를 들면, 수용성 염의 활성 화합물 수용액, 산성 용액, 알칼리성 용액, 덱스트로스-물 용액, 등장성 탄수화물 용액 및 사이클로덱스트린 포접 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체를 본 발명의 임의의 화합물과 혼합하는 것을 포함하여 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체를 본 발명의 임의의 화합물과 혼합하여 제조된 약제학적 조성물을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 산물 및 특정 양의 특정 성분의 배합물로부터 직접적으로 또는 간접적으로 기인하는 임의의 산물을 포함하는 것으로 의도된다.
다형체 및 용매화물:
또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형체 또는 비결정질 결정성 형태를 가질 수 있고, 그 자체로서 본 발명의 범위 내에 포함되도록 한 것이다. 또한, 화합물은 예를 들면 물 (즉, 수화물) 또는 범용 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 결합을 의미한다. 이러한 물리적 결합은 수소 결합을 포함하여, 이온 및 공유 결합 정도를 변화시키는 것을 포함한다. 경우에 따라서는, 용매화물은 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 내에 혼입되는 경우에는 분리될 수 있을 것이다. 용어 "용매화물"은 액상 및 분리가능한 용매화물을 포함하도록 이루어진 것이다. 적절한 용매화물의 비한정적인 예로는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 들 수 있다.
본 발명은 이의 범위 내에 본 발명의 화합물의 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에 있어서, 용어 "투여하는"은 본 명세서에 기재된 증후군, 장애 또는 질환을 본 발명의 화합물, 또는 구체적으로 개시되어 있지 않지만 명백히 본 발명의 범위 내에 포함되는 이의 용매화물로 치료, 개선 또는 예방하기 위한 수단을 포함할 것이다.
제조 방법
Figure 112008079690249-PCT00066
반응 도식 1은 X가 CO2H, 또는 -NA1A2(A1은 H임)가 아닌 화학식 I의 화합물의 제조에 관한 일반적인 방법을 예시한다. 이러한 반응 도식의 방법을 설명하기 위하여 J가 CH인 화합물을 위한 시약 및 조건이 정의된다. J가 N인 경우, 바람직한 시약 및 반응 조건의 적은 변형이 요구될 수 있음이 이해된다.
화학식 1-4의 아닐린 및 아미노피리딘은 상업적으로 입수가능하거나, 표준 합성 방법을 사용하는 환원에 의하여 화학식 1-2의 니트로 화합물로부터 수득될 수 있다(Reductions in Organic Chemistry, M. Hudlicky, Wiley, New York, 1984 참조). 바람직한 조건은 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 팔라듐 촉매를 사용하는 촉매적 수소화이다.
목적 작용성 기가 화학식 1-2의 화합물에 존재하지 않는 경우, NaH와 같은 적합한 염기의 존재 하에서 탄소 친전자체(예를 들어 X가 CH(CO2C(1-4)알킬)2인 경우, 말로네이트 에스테르)와 함께 니트로기에 의해 활성화되는 이탈기 L1(바람직하게 플루오로 또는 클로로)의 친핵성 방향족 치환에 의하여 화학식 1-1의 화합물로부터 수득될 수 있다. 그 다음, 말로네이트 에스테르는 예를 들어, 가수 분해 후 X가 CH2CO2H인 아세트산 유도체로의 탈탄산 반응에 의하여 생성될 수 있다. 또한, 이탈기 L1이 금속-촉매 커플링에 대해 적합한 경우(바람직하게, 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메탄-설포닐옥시), 수많은 교차-커플링 반응, 이를 테면 헤크(Heck), 스틸레(Stille), 또는 스즈키(Suzuki) 커플링(참조예: N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev., 95:2457 (1995); J. K. Stille, Angew. Chem, Int. Ed. Engl, 25: 508-524 (1986); S. Braese and A. de Meijere in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (2nd Edition), p. 217-315, A. de Meijere, F. Diederich, Eds., Wiley-VCH, Weinheim (2004); 및 A. Suzuki in Metal-Catalyzed Coupling Reactions, F. Deiderich, P. Stang, Eds., Wiley-VCH, Weinheim (1988))이 수행될 수 있다.
또한, 화학식 1-2의 화합물은 예를 들어 X가 C(1-6)알킬NA1A2인 경우 화학식 1-2의 화합물을 수득하기 위하여 K2CO3, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA) 또는 NEt3와 같은 적합한 염기의 존재 하에서 적절한 친핵체(예를 들어 HNA1A2)로 L2를 치환하여 X가 C(1-6)알킬인 화학식 1-3의 화합물로부터 수득될 수 있다.
R2가 사이클로알킬인 화학식 1-5의 화합물은 화학식 1-4의 아미노 화합물의 오쏘(ortho)-할로겐화, 바람직하게는 브롬화 후 중간체 할로 화합물 상 보론산 또는 보로네이트 에스테르(스즈키(Suzuki) 반응, 여기에서 R2M이 R2B(OH)2 또는 보로닉 에스테르임) 또는 주석 시약 (스틸레(Stille) 반응, 여기에서 R2M이 R2Sn(알킬)3임) (상기 리뷰 참조)을 사용한 금속-촉매 커플링 반응에 의하여 수득될 수 있다. 1-5의 브롬화를 위한 바람직한 조건은 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디클로로메탄 (DCM) 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중 N-브로모숙신이미드 (NBS)이다. 금속-촉매 커플링, 바람직하게 스즈키 반응은 바람직하게 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4)와 같은 팔라듐 촉매, Na2CO3 수용액과 같은 수성 염기 및 톨루엔, 에탄올, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 (DME) 또는 DMF와 같은 적합한 용매의 존재 하에서 표준 방법에 따라 수행될 수 있다.
R2가 사이클로알킬아미노(예를 들어, 피페리디노)인 화학식 1-5의 화합물은 K2CO3, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA) 또는 NEt3와 같은 적합한 염기의 존재 하에서 사이클로알킬아민 (예를 들어, 피페리딘)과 함께 니트로기에 의하여 활성화되는 화학식 1-6의 화합물로부터 이탈기 L3 (바람직하게 플루오로 또는 클로로)의 친핵성 방향족 치환 이후에 상기 기술된 바와 같은 니트로기의 환원에 의하여 수득될 수 있다.
그 다음, 화학식 1-5의 화합물 중 아미노기는 P1이 임의의 보호기이거나(예를 들어, W가 이미다졸, 트리아졸, 피롤 또는 벤즈이미다졸인 경우와 같이 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM)), W가 푸란일 때와 같이 P1이 존재하지 않는 경우, 헤테로사이클릭 산 P1-WCOOH(또는 이의 상응하는 염 P1-WCOOM2, 여기에서 M2가 Li, Na 또는 K를 나타냄)와 커플링될 수 있다. (W에 대한 보호기의 리스트를 위하여, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991) 참조). 아미드 결합 형성을 위한 표준 방법(참조: M. Bodansky and A. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, NY (1984))에 따라, 또는 산 염화물 P1-WCOCl 또는 활성화된 에스테르 P1-WCO2Rq (여기에서 Rq는 펜타플루오로페닐 또는 N-숙신이미드와 같은 이탈기)와의 반응에 의하여 커플링이 수행되어 화학식 1-7의 화합물을 형성할 수 있다. P1-WCOOH 또는 P1-WCOOM2와의 커플링을 위한 바람직한 반응 조건은: W가 푸란인 경우에는(임의의 보호기 P1이 존재하지 않음) 촉매로서 DMF를 사용한 디클로로메탄 (DCM) 중의 염화 옥살릴로부터 산염화물 WCOCl을 생성시킨 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA) 등의 트리알킬아민의 존재하에서의 커플링; W가 피롤인 경우에는(임의의 보호기 P1이 존재하지 않음) 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt); 및 W가 이미다졸, 피롤 또는 벤즈이미다졸인 경우에는(임의의 P1이 존재), 바람직한 조건은 DCM 또는 DMF와 같은 용매 중의 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP) 및 DIEA이다.
화학식 1-7의 화합물 중 W가 이전에 언급된 바와 같은 임의의 보호기 P1을 함유하는 경우, 이것이 제거되어 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, W가 질소 상에서 SEM 그룹으로 보호된 이미다졸인 경우, SEM 그룹은 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)와 같은 플루오라이드 공급원 또는 트리플루오로아세트산 (TFA)과 같은 산성 시약으로 제거될 수 있다 (상기 Greene and Wuts 참조).
마지막으로, 화학식 I의 화합물이 추가로 유도체화될 수 있음을 알 수 있다. 화학식 I의 추가의 유도체화의 예는 비제한적으로 다음을 포함한다: 화학식 I의 화합물이 시아노기를 포함하는 경우, 이러한 기는 산성 또는 염기성 조건 하에서 아미드 또는 산으로 가수 분해될 수 있으며; 화학식 I의 화합물이 에스테르를 함유하는 경우, 에스테르는 산으로 가수분해될 수 있고, 아미드 결합 형성을 위해 상기 기술된 방법에 의해 산은 아미드로 전환될 수 있다. 산은 알코올로 환원될 수 있고, 알코올은 알데히드 및 케톤으로 산화될 수 있다. 시아노기의 존재 하에서 카복실산의 환원을 위한 바람직한 조건은 테트라하이드로푸란 (THF) 중 에틸 클로로포르메이트 및 소듐 보로하이드라이드를 포함하며; 알코올 산화는 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 시약을 사용하여 수행될 수 있다 (Adv. Syn. Catalysis, 346, 111-124 (2004)). 알데히드 및 케톤은 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에서 1급 또는 2급 아민과 반응하여, (참조 J. Org. Chem., 61, 3849-3862, (1996)) 환원성 아민화에 의하여 아민을 제공할 수 있다. 아크릴산 및 아크릴레이트 에스테르 (X는 CH=CHCO2Ra임)를 포함하는 올레핀은 촉매적 수소화에 의하여, 또는 R2가 알켄을 포함하는 경우, R2의 알켄이 환원되지 않아 알킬(X는 CH2CH2CO2Ra임)을 제공하도록 하는 1,4-결합 첨가에 의하여 환원될 수 있다(Larock, Richard C, Comprehensive Organic Transformation; VCH: New York, 1989; p 8-17 참조). 화학식 I의 화합물이 비사이클릭(acyclic) 또는 사이클릭인 설피드를 포함하는 경우, 설피드는 추가로 상응하는 설폭시드 또는 설폰으로 산화될 수 있다. 설폭시드는 1 당량의 메타-클로로퍼벤조산 (MCPBA)와 같은 적절한 산화제를 사용하는 산화에 의하여, 또는 NaIO4로 처리하여 수득될 수 있으며(예를 들어, J. Med. Chem., 46: 4676-86 (2003) 참조), 설폰은 2 당량의 MCPBA를 사용하거나 4-메틸모폴린 N-옥사이드 및 촉매 오스뮴 테트록시드로 처리하여 수득될 수 있다 (예를 들어 PCT 출원 제WO 01/47919호 참조). 또한, 설폭시드 및 설폰은 둘다 티타늄 (IV) 이소프로폭시드의 존재 하에서 각각 1 당량 및 2 당량의 H2O2를 사용하여 제조될 수 있다 (예를 들어, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2, 1039-1051 (2002) 참조).
Figure 112008079690249-PCT00067
상기 식에서, Ra는 C(1-4)알킬을 나타내며,
TMS는 트리메틸실릴을 나타낸다.
반응 도식 2는 Z가 H이고, X가 C(R5,R6)R1이거나 -CH=CH-R1이며, R5 및 R6가 H 또는 Me이고, R1이 -CO2A1인 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일반적 방법을 예시한다.
이러한 반응 도식에서 합성 전략을 설명하기 위하여, J가 CH인 물질을 위한 시약 및 조건이 정의된다. 반응 도식 1에서 이전에 언급된 바와 같이, J가 N인 경우 유사 합성 방법이 조금의 변형과 함께 사용될 수 있는 것을 알 수 있다.
R2가 사이클로알킬(특히, 사이클로알케닐)인 경우, 화합물 2-2는 보론산 또는 보로네이트 에스테르 (M은 B(OH)2 또는 보로닉 에스테르임)와의 금속-촉매 커플링 반응으로 수득될 수 있으며, L4가 브로모 또는 바람직하게 요오도이고, L5가 클로로, 바람직하게 브로모인 경우, 출발 물질 2-1은 디할로아닐린이다. 금속-촉매 커플링, 바람직하게 스즈키 반응은 바람직하게 팔라듐 촉매, 이를 테면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4), 수성 염기, 이를 테면 Na2CO3 수용액 및 적합한 용매, 이를 테면 톨루엔, 에탄올, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 (DME) 또는 DMF의 존재 하에서 반응 도식 1에 기술된 표준 방법에 따라 수행될 수 있다.
R2가 사이클로알킬아미노(예를 들어, 피페리디노)인 경우, 화합물 2-2는 사이클로알킬아민 R2H(예를 들어, 피페리딘)과 함께 니트로기에 의하여 활성화되는 이탈기 L4 (바람직하게 플루오로 또는 클로로)의 친핵성 방향족 치환 이후에 반응 도식 1에 기술된 바와 같은 니트로기의 환원에 의하여 출발 물질 2-0으로부터 수득될 수 있다.
화합물 2-3은 화합물 2-2와 카복실산 P1-WCOOH의 반응으로 제조될 수 있으며, 여기에서 P1은 1-7을 제조하기 위하여 반응 도식 1에 기술된 바와 같은 아미드 결합 형성을 위한 방법에 따른 임의의 보호기이다.
화합물 2-4는 팔라듐 촉매, 이를 테면 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)(Pd2(dba)3) 또는 바람직하게 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (Pd(dba)2), 적절한 리간드, 이를 테면 트리-t-부틸포스핀 (P(t-Bu)3), 적합한 첨가제, 이를 테면 ZnF2 및 적절한 용매, 이를 테면 DMF의 존재 하에서 실릴케텐 아세탈과의 팔라듐-매개의 교차-커플링 반응(참조예: J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5182)에 의해 화합물 2-3으로부터 수득될 수 있다.
화합물 2-4에서 임의의 보호기 P1이 반응 도식 1에 기술된 바와 같이 제거되어 화합물 I을 제공할 수 있다. 예를 들어, W가 이미다졸인 경우, SEM기는 불소 공급원, 이를 테면 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)에 의해, 또는 바람직하게 산성 시약, 이를 테면 트리플루오로아세트산 (TFA)에 의하여 제거될 수 있다.
에스테르 I (Ra가 C(1-4)알킬임)은 적절한 금속 수산화물 시약, 이를 테면 소듐 하이드록시드에 의하여 가수분해되어 산 I(Ra가 H임)을 제공할 수 있다.
화합물 2-6은 적절한 팔라듐 촉매, 이를 테면 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (Pd(t-Bu3P)2), 적절한 염기 이를 테면 Cs2CO3 및 적절한 용매, 이를 테면 1,4-디옥산의 존재 하에서 알킬 아크릴레이트와의 팔라듐-매개 헤크 반응(참조예: I. Beletskaya, A. Cheprakov, Chem. Rev., 100:3009 (2000))에 의하여 화합물 2-3으로부터 수득될 수 있다.
화합물 2-6에서, 임의의 보호기 P1은 반응 도식 1에 기술된 방법으로 제거될 수 있으며, 에스테르기(Ra는 C(1-4)알킬임)는 소듐 하이드록시드와 같은 염기에 의해 가수분해되어 산 I(Ra는 H임)이 수득될 수 있다. t-부틸 에스테르의 경우, t-부틸기 및 임의의 보호기는 둘다 염산, 또는 바람직하게 트리플루오로아세트산 (TFA)와 같은 산성 시약에 의하여 제거되어 I(Ra는 H임)이 수득될 수 있다.
I에서 작용기, 특히 X가 반응 도식 1에서 약술된 바와 같이 추가로 유도체화될 수 있음을 알 수 있다.
Figure 112008079690249-PCT00068
반응 도식 3은 반응 도식 4에서 빌딩 블록으로 사용될 주요 중간체 화합물 3-2를 제조하기 위한 두가지 일반적 합성을 기술한다.
본 반응 도식에서 합성 전략을 설명하기 위하여, J가 CH인 물질에 대한 시약 및 조건이 정의된다. 반응 도식 1에서 언급된 바와 같이, J가 N인 경우 조금의 변형으로 유사 합성 방법이 사용될 수 있음을 알 수 있다.
출발 물질인 화합물 2-3은 반응 도식 2에 기술된 바와 같이 수득된다. 이의 임의의 보호기 P1은 반응 도식 1에 기술된 바와 같은 이 점에서 제거되어, 화합물 3-1이 수득될 수 있다.
할로 화합물 3-1은 이소프로필마그네슘 클로라이드 (i-PrMgCl)와 같은 적합한 염기로의 초기 탈양자화 이후, n-부틸리튬 또는 바람직하게 t-부틸리튬과 같은 적절한 리튬 시약으로의 리튬-할로겐 교환 및 그 다음, 적절한 케톤 또는 알데히드 R7R8CO(R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 C(1-4)알킬임)으로 유기-리튬 중간체의 트랩핑에 의하여 알코올 3-2로 전환될 수 있다.
3-2의 대안적 제조 방법은 화합물 2-3과 함께 알콕시비닐틴 시약의 스틸레 커플링(참조예: J. Org. Chem., 48 : 1559-60 (1983))으로 수득되는 물질 3-3과 함께 시작된다. 화합물 3-3에서 비닐 알킬 에테르기(C(1-4)알킬OC=CH(R7)-)은 트리플루오로아세트산 또는 아세트산과 같은 산성 시약에 의하여 가수분해되어 케톤 3-4가 수득될 수 있다.
화합물 3-4에서 임의의 보호기 P1은 2-3에서 3-1로의 전환을 위해 기술된 바와 같은 이 지점에서 제거되어 화합물 3-5가 제공될 수 있다.
화합물 3-5에서 케톤은 Grignard 시약(M은 MgBr 또는 MgCl을 나타냄)과 같은 적절한 유기 금속 시약 R8M 또는 NaBH4 (여기에서 R8은 H이고 M은 NaBH3임)와 같은 적합한 환원제와 반응하여 알코올 화합물 3-2가 형성될 수 있다.
대안적으로, 3-5는 적절한 친전자체 R7COL6, 이를 테면 산 염화물 (여기에서 R7은 알킬이며, L6는 Cl임, 참조예: J. Med. Chem., 48(11): 3930-34 (2005)) 또는 Weinreb 아미드 (L6는 N(OMe)Me임, 참조예: Bioorg. Med. Chem. Lett., 14(2): 455-8 (2004))와 함께 3-1에서 3-2로의 전환을 위해 기술된 바와 같은 유기-리튬 중간체의 반응에 의하여 3-1에서 직접 수득될 수 있다.
3-1에서 3-2로, 그리고 3-1에서 3-5로의 전환을 위해 기술된 유기-리튬 중간체가 다양한 친전자체와 반응할 수 있는 다용도 시약임을 주목해야 한다.
본 반응 도식에서 화합물의 작용기는 반응 도식 1에서 약술된 바와 같이 추가로 유도체화될 수 있음을 알 수 있다.
Figure 112008079690249-PCT00069
반응 도식 4는 화학식 I의 화합물(여기에서 X는 -C(C(1-4)알킬)2R1 및 -CHC(1-4)알킬R1이고 R1은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)을 합성하기 위한, 반응 도식 3에서 제조된 바와 같은 주요 중간체 3-2의 용도를 기술한다.
본 반응 도식에서 합성 전략을 설명하기 위하여, J가 CH인 물질에 대한 시약 및 조건이 정의된다. 반응 도식 1에서 언급된 바와 같이, J가 N인 경우 조금의 변형으로 유사 합성 방법이 사용될 수 있음을 알 수 있다.
아지도 화합물 4-1은 THF와 같은 적합한 용매 중에서 TFA와 같은 적절한 산성 시약 및 소듐 아지드 또는 바람직하게 하이드라조익산과 같은 아지드 시약으로의 처리에 의하여 화합물 3-2로부터 수득될 수 있다.
화합물 4-1에서 아지드기는 NH4Cl의 존재 하에서 철 분말, 또는 바람직하게 아세트산의 존재 하에서 아연 분말과 같이 R2가 알케닐인 경우 올레핀을 환원시키지 않을 환원제에 의하여 아미노기로 환원되어, 화합물 4-2가 형성될 수 있다.
화합물 3-2에서 3급 하이드록실기는 염화 티오닐 (SOCl2)과 같은 시약으로 3-2를 활성화시키고, 1급 또는 2급 아민으로 생성된 중간체(들)을 트랩핑하여 화합물 I에서 아미노기로 전환될 수 있다.
R1이 알콕시인 화학식 I의 화합물은 황산 또는 바람직하게 트리플루오로아세트산 (TFA)와 같은 산성 시약으로의 처리 후, 생성된 3급 양이온을 알코올 R13OH(여기에서 R13은 CH2CH2NA1A2 또는 CH2CH2ORa임)로 트랩핑하여 하이드록실 화합물 3-2로부터 수득될 수 있다.
하이드록실 화합물 3-2는 THF와 같은 적합한 용매 중 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (BF3·OEt2)와 같은 루이스 산 (L.A.)의 존재 하에서, 설폰아미드 R14SO2NRaH와 반응하여 화학식 I(여기에서 R14는 CH2CH2NA1A2 또는 Ra임)이 수득될 수 있다.
R1이 설피드인 화학식 I의 화합물은 TFA와 같은 산성 시약 또는 BF3·OEt2와 같은 루이스 산으로 처리한 다음, 생성된 3급 양이온을 티올 R14SH (R14은 CH2CH2NA1A2 또는 Ra)로 트랩핑시켜 화합물 3-2부터 수득될 수 있다.
R1이 설피드인 화학식 I의 화합물은 반응 도식 1에 기술된 바와 같은 설피드 산화 방법에 따라 화학식 I의 상응하는 설폭시드 또는 설폰으로 추가로 산화될 수 있다.
R1이 설폰인 화학식 I의 화합물은 또한 금속 설피네이트 염 R14SO2M(여기에서 M은 Na, 또는 K)과의 반응에 의하여 화합물 3-2로부터 직접적으로 수득될 수 있다(예를 들어, B. Koutek, et al, Synth. Commun., 6 (4), 305-8 (1976) 참조).
본 반응 도식에서 작용기가 반응 도식 1에 약술된 바와 같이 추가로 유도체화될 수 있음을 알 수 있다. 예를 들어, 화합물 4-2 중 아미노기는 다양한 친전자체와 반응될 수 있다. 아미노기는 반응 도식 1에서 기술된 바와 같이 산 클로라이드 또는 활성화된 에스테르와의 반응에 의하여, 또는 아미드 결합 형성을 위한 표준 방법에 따라 카복실산과 반응되어, 아미드 화합물이 형성될 수 있다. 그것은 피리딘 또는 DIEA와 같은 염기의 존재 하에서 포스겐, 카보닐디이미다졸 또는 바람직하게 트리포스겐과 같은 적절한 카보닐화제와 반응될 수도 있다. 이에 따라, 형성된 중간체는 1급 또는 2급 아민으로 트랩핑되어, 상응하는 우레아 화합물이 수득될 수 있다. 유사하게, 화합물 4-2 중 아미노기는 피리딘 또는 DIEA와 같은 염기의 존재 하에서 염화 옥살릴과 같은 적절한 옥살릴화제(oxalylation agent)와 반응될 수 있으며, 이에 따라 형성된 중간체는 1급 또는 2급 아민으로 트랩핑되어, 옥살아미드가 수득된다. 또한, 아미노기는 반응 도식 1에 기술된 바와 같은 환원성 아민화를 위한 표준 방법에 따라 NaBH4 또는 NaBH3CN, 또는 바람직하게 NaBH(OAc)3와 같은 적합한 환원제의 존재 하에 적절한 알데히드 또는 케톤과 반응되어, R1이 NA1A2인 화학식 I의 화합물이 형성될 수 있다.
Figure 112008079690249-PCT00070
반응 도식 5는 화학식 I의 화합물(X는 C1 - 4알킬R3R4a이고 Z는 H임)의 합성을 기술한다. 본 반응 도식의 방법을 설명하기 위하여, 출발 물질 5-1로서 상업적으로 입수할 수 있는 2-페닐프로판-1,2-디올을 사용하여 J가 CH인 물질에 대하여 시약 및 조건이 기술되었다. J가 N인 (2-피리딜)프로판 디올 (Tetrahedron: Asymmetry 8(13), 2175-2187, (1997))이 출발 물질 5-1로 사용되는 경우, 반응 조건 및 바람직한 시약의 적은 변형이 요구될 수 있는 것을 알 수 있다.
P2-보호 2-페닐프로판-1,2-디올 5-2가 본 합성 프로토콜에서 사용될 수 있다. 적합한 O-보호기의 예는 Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons. Inc, NY, (1999)에 의한 "Protective Groups in Organic Synthesis"에서 찾아볼 수 있다. 하이드록실의 바람직한 보호는 디올 5-1을 상응하는 디아세테이트 5-2로 전환시키는 것을 포함한다(여기에서 P2는 CH3CO (Tetrahedron, 46 (20), 7081, (1990)).
중간체 5-2의 5-4로의 전환은 중간체 5-2를 할로겐화, 바람직하게 브롬화하여 중간체 5-3(여기에서 R15는 Br임)을 수득한 다음, 할로 중간체 5-3의 금속-촉매 아민화를 통하여(참조예: S. L. Buchwald, et al, Top. Curr. Chem., 219:131-209 (2001) and J. F. Hartwig in "Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis " Wiley Interscience, NY (2002)), 또는 중간체 5-2의 질화로 니트로 중간체 5-3(여기에서 R15는 NO2임)을 수득한 다음, 니트로기를 환원시켜(참조예; The Nitro Group in Organic Synthesis by Noboru Ono, John Wiley & Sons. Inc,) 성취될 수 있다. 이러한 전환을 위한 바람직한 방법은 중간체 5-2를 농축 HNO3로 질화시켜 니트로 화합물 5-3을 수득한 다음, 바람직하게 촉매적 수소화로 니트로기를 환원하여 상응하는 아민 5-4를 수득하는 것이다.
화학식 5-6의 화합물은 아닐린 물질 5-4의 오쏘-할로겐화, 바람직하게 브롬화로 중간체 5-5(L4는 할로겐임)를 수득한 다음, 반응 도식 1에서 이미 기술된 바와 같이 적합한 파트너로 금속-촉매 커플링 반응시켜 R2를 도입하여 수득될 수 있다. 중간체 5-4의 브롬화에 바람직한 조건은 DMF, DCM 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중 NBS이다. 금속-촉매 커플링, 바람직하게 스즈키 반응은 톨루엔, DME 또는 디옥산과 같은 적합한 용매 중 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시- 1,1'-비페닐 (S-Phos)와 같은 포스핀 리간드 및 K3PO4와 같은 비-수성 염기의 존재 하에서 바람직하게 팔라듐(O) 촉매 이를 테면 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (Pd2(dba)3)의 존재 하에서 표준 방법에 따라 수행될 수 있다.
그 다음, 화합물 5-6 중 아미노기는 반응 도식 1에서와 같은 아미드 결합 형성을 위한 방법에 따라 헤테로사이클릭산 P1-WCOOH(또는 이의 상응하는 염 P1-WCOOM2, 여기에서 M2가 Li, Na 또는 K를 나타냄)와 커플링되어, 아미드 5-7을 형성할 수 있다.
P2가 최종 화합물에 존재하는 그룹이고, 화합물 5-7 중 W가 임의의 보호기 P1을 함유하는 경우, P1은 이 지점에서 제거된다. 예를 들어, W가 임의로 SEM으로 보호된 이미다졸인 경우, SEM기는 TFA 또는 플루오라이드 공급원, 이를 테면 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)로 제거되어 최종 산물 I(여기에서 R3 및 R4a는 OP2임)이 수득될 수 있다. 탈보호에 바람직한 방법은 화합물 5-7을 TFA로 처리하는 것이다.
P2가 최종 산물에 존재하지 않고 보호기로만 사용되는 경우, 중간체 5-7 중 P2는 표준 방법에 의하여(상기 Green and Wuts 참조), 이 지점에서 제거시켜 그것이 존재하는 경우 보호기 P1을 유지하면서 디올 작용을 탈마스킹(unmask)시킬 수 있다. 예를 들어 P2가 CH3CO인 경우 바람직한 탈보호 방법은 EtOH와 같은 적합한 용매 중에서 KOH와 같은 무기 염기를 사용하는 디아세테이트 5-7의 비누화를 수반하여 5-8을 제공한다.
하이드록실기가 최종 화합물에 존재하고 화합물 5-8 중 W가 임의의 보호기 P1을 함유하는 경우, P1은 이전에 기술된 바와 같이 제거되어 최종 산물 I(여기에서 R3 및 R4a는 OH임)이 수득될 수 있다.
디올 5-8의 하이드록실기는 추가의 작용성을 위한 공지의 문헌 방법을 사용하여 이탈기 L7으로 전환되어 중간체 5-9가 수득될 수 있다. 적합한 이탈기 L7의 예는 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 및 할로겐, 이를 테면 Br 또는 I이다. 바람직한 이탈기는 DCM 중에서 디올 5-8을 Et3N와 같은 3급 아민 염기 및 CH3SO2Cl 반응시켜 제조될 수 있는 메실레이트이다.
중간체 5-9가 적절한 반응 조건 하에서 친핵체, 이를 테면 아민, 알코올 및 티올과 함께 다양한 치환 반응에 제시되어 중간체 5-10 중에 R3 및 R4a (여기에서 R3는 R4a임)가 도입될 수 있음은 본 분야의 숙련자에게 명백한 것이다. 화합물 5-10 중 W가 임의의 보호기 P1을 함유하는 경우, 그것이 이 지점에서 제거되어, 이전에 기술된 바와 같은 최종 산물 I이 수득될 수 있다.
중간체 5-10 및 I 중 R3 및 R4a가 반응 도식 1에 기술된 바와 같이 추가로 유도체화될 수 있음을 알 수 있다.
Figure 112008079690249-PCT00071
반응 도식 6은 화학식 I의 화합물(여기에서 W는 이미다졸이다)의 합성에서 중간체로서 사용되는 화학식 6-5(여기에서 Ra는 H 또는 C(1-4)알킬이고 Rd는 H, 알킬, -CN, 또는 -CONH2이다)의 2-이미다졸카복실레이트의 제조에 관한 경로를 타나낸다.
화학식 6-1의 이미다졸 (여기에서 Ra는 H 또는 C(1-4)알킬이고 Rc는 H, C(1-4)알킬 또는 -CN이다)은 상업적으로 이용가능하거나, Rc가 -CN인 경우에는, 하이드록실아민과의 반응 후, 적절한 시약, 예컨대, 포스포러스 옥시클로라이드 또는 무수 아세트산 (Synthesis, 677, 2003)로의 탈수에 의하여 상업적으로 이용가능한 알데하이드 (6-1 여기에서 Rc는 CHO이다)로부터 쉽게 이용가능하다. 화학식 6-1의 이미다졸은 적절한 그룹 (P1) 예컨대 메톡시메틸아민 (MOM) 또는 바람직하게 SEM 그룹으로 보호되어 화학식 6-2의 화합물을 수득할 수 있다(Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991) 참조).
화학식 6-2의 이미다졸(여기에서 Rc는 -CN이다)을 용매, 예컨대, DCM 또는 CH3CN 중의 친전자적 조건 하 또는 용매, 예컨대, CCl4 중의 개시제, 예컨대, 아조비스(이소부티로니트릴) (AIBN) 존재 하에 라디칼 조건 하의 적절한 시약, 예컨대, N-브로모숙신이미드 또는 N-요오도숙신이미드로 할로겐화시켜 화학식 6-3의 화합물(여기에서 L8은 이탈기이다) (바람직하게 브로모 또는 요오도)을 수득할 수 있다. 화학식 6-3의 화합물 상의 할로겐-마그네슘 교환은 유기마그네슘 종을 제공하고, 이어서 적절한 친전자체와 반응시켜 화학식 6-4의 화합물을 제공한다. 할로겐-마그네슘 교환에 대한 바람직한 조건은 -78℃ 내지 0℃의 온도에서 적절한 용매, 예컨대, THF 중의 알킬-마그네슘 시약, 바람직하게 이소프로필마그네슘 클로라이드를 사용하는 것이다. 바람직한 친전자체는 에틸 클로로포르메이트 또는 에틸 시아노포르메이트이다. 시아노이미다졸 상의 할로겐-마그네슘 교환의 예는 J. Org . Chem. 65, 4618, (2000)을 참조할 수 있다.
화학식 6-2의 이미다졸에 있어서 (여기에서 Rc는 -CN이 아니다), 이들은 적절한 염기, 예컨대 알킬리튬으로 탈보호화시키고, 유기 마그네슘 종에 대하여 상술한 바와 같은 친전자체와의 반응으로 화학식 6-4의 이미다졸로 직접 변환될 수 있다. 바람직한 조건은 이미다졸을 -78℃에서 THF 중의 N-부틸리튬으로 처리하고 결과의 유기 리튬 종을 에틸 클로로포르메이트로 켄칭 (예를 들어, Tetrahedron Lett., 29, 3411-3414, (1988) 참조)하는 것이다.
이어서 화학식 6-4의 에스테르를 적절한 용매, 예컨대, 에탄올 또는 메탄올 중의 금속 하이드록사이드 (MOH) 수용액, 바람직하게는 수산화 칼륨의 1 당량을 사용하여 화학식 6-5의 카복실산 (M은 H이다) 또는 카복실레이트 염 (M은 Li, Na, 또는 K이다)으로 가수분해될 수 있다. 화학식 6-5의 화합물(여기에서 Rd는 -CONH2이다)의 합성은 우선 화학식 6-4의 화합물(여기에서 Rc는 -CN이다)을 적절한 알콕사이드, 예컨대, 포타슘 에톡사이드로 처리하여 시아노 그룹을 이미데이트 그룹 (피너 반응)으로 변환시킨 다음, 금속 하이드록사이드 수용액의 2 당량으로 에스테르 및 이미데이트 그룹을 가수분해하여 이루어진다.
Figure 112008079690249-PCT00072
반응 도식 7은 화학식 I의 화합물(여기에서 W는 이미다졸이다)의 합성에서 중간체로서 사용되는 화학식 7-3 또는 7-5의 2-이미다졸카복실레이트(여기에서 Re는 클로로 또는 브로모이고 M은 H, Li, K 또는 Na이다)에 대한 경로를 나타낸다.
화학식 7-1의 화합물은 반응 도식 6에서 도식화된 방법에 따라, 바람직하게는 SEM 그룹으로 상업적으로 이용가능한 에틸 이미다졸카복실레이트를 보호시켜 우선 제조할 수 있다.
화학식 7-2의 화합물은 25℃에서 화학식 7-1의 화합물을 적절한 용매, 예컨대, CH3CN, DCM 또는 DMF 중의 적절한 할로겐화제, 예컨대, NBS 또는 NCS 1 당량과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 7-4의 화합물은 30℃ 내지 80℃ 온도에서 화학식 7-1의 화합물을 적절한 용매, 예컨대, CH3CN 또는 DMF 중의 적절한 할로겐화제, 예컨대, NBS 또는 NCS 2 당량과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서 화학식 7-3 및 7-5의 이미다졸은 반응 도식 6에서 기재한 바와 같이 가수분해에 의하여 각각의 에스테르로부터 수득된다.
Figure 112008079690249-PCT00073
반응 도식 8은 화학식 I의 화합물(여기에서 W는 이미다졸이다)의 합성에서 중간체로서 사용되는 화학식 8-3의 이미다졸 (여기에서 Rf는 -SCH3, -SOCH3 또는 -SO2CH3이고, M은 H, Li, K, 또는 Na이다)의 제조 방법을 나타낸다.
이미다졸 8-1 (WO 1996011932)은 도식 6에서 기재한 방법에 따라, 바람직하게 SEM 보호기로 보호되어 화학식 8-2의 화합물을 제공한다. 반응 도식 6의 절차에 따른 에스테르 가수분해는 화학식 8-3의 화합물 (여기에서 Rf는 -SCH3이다)을 제공한다. 적절한 산화제 1 당량에 의한 화학식 8-2의 2-메틸티오이미다졸의 산화에 이은 반응 도식 6의 절차에 따른 에스테르 가수분해는 화학식 8-3의 화합물 (여기에서 Rf는 -SOCH3이다)을 제공한다. 적절한 산화제 2 당량에 의한 산화에 이은 반응 도식 6의 절차에 따른 에스테르 가수분해는 화학식 8-3의 화합물 (여기에서 Rf는 -SO2CH3이다)을 제공한다. 산화를 위한 바람직한 시약은 DCM 중의 MCPBA이다. 설파이드의 설폭사이드 및 설폰으로의 전환에 대한 참조는 반응 도식 1에서 제공된다.
하기 실시예는 예시의 목적일 뿐이며, 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다.
실시예 1 및 실시예 2
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(1- 메탄설포닐아미노 -1- 메틸 -에틸)- 페닐 ]-아미드 (1) 및 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 (2-사이클로헥스-1- 에닐 -4- 이소프로페닐 - 페닐 )-아미드 (2)
Figure 112008079690249-PCT00074
a) 1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -4- 카보니트릴
Figure 112008079690249-PCT00075
이미다졸-4-카보니트릴 (0.50 g, 5.2 mmol) (Synthesis, 677, 2003), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (SEMCl) (0.95 mL, 5.3 mmol), K2CO3 (1.40 g, 10.4 mmol), 및 아세톤 (5 mL)을 주입한 플라스크를 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (EtOAc) (20 mL)로 희석하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하고 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 30 % EtOAc/헥산으로 조생성물을 20-g SPE 카트리지 (실리카)로부터 용리시켜 무색 오일로서 0.80 g (70 %)의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (CI(CH4), m/z) C10H17N3OSi: 계산치 224.1 (M+H), 실측치 224.1.
b) 2- 브로모 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -4- 카보니트릴
Figure 112008079690249-PCT00076
CCl4 (10 mL) 중 1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카보니트릴 (0.70 g, 3.1 mmol) (이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액에 N-브로모 숙신 이미드 (NBS) (0.61 g, 3.4 mmol) 및 아조비스(이소부티로니트릴) (AIBN) (촉매)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, NaHCO3 (2 x 30 mL), 염수 (30 mL)로 세정하고 유기층을 Na2SO4로 건조한 다음 농축시켰다. 30 % EtOAc/헥산으로 표제 화합물을 20-g SPE 카트리지 (실리카)로부터 용리하여, 0.73 g (77 %)의 황색 고체를 얻었다. 질량 스펙트럼 (CI(CH4), m/z) C10H16BrN3OSi: 계산치 302.0/304.0 (M+H), 실측치 302.1/304.1.
c) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2- 카복실산에틸 에스테르
Figure 112008079690249-PCT00077
-40℃에서 테트라하이드로푸란 (THF) (6 mL) 중 2-브로모-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카보니트릴 (0.55 g, 1.8 mmol) (이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액에 THF (1 mL) 중 2 M i-PrMgCl의 용액을 점적 첨가하였다. 반응물이 -40℃에서 10분 동안 교반되도록 한 다음, -78℃로 냉각시키고, 에틸 시아노포르메이트 (0.30 g, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물이 실온이 되도록 하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭(quench)하고, EtOAc (20 mL)로 희석하고, 염수 (2 x 20 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건 조한 다음 농축시켰다. 30 % EtOAc/헥산으로 20-g SPE 카트리지 (실리카)로부터 표제 화합물을 용리시켜 0.40 g (74 %)의 무색의 오일을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C13H21N3O3Si: 계산치 296.1 (M+H), 실측치 296.1.
d) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2- 카복실레이트 포타슘 염
Figure 112008079690249-PCT00078
에탄올 (3 mL) 중 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산에틸 에스테르 (0.40 g, 1.3 mmol) (이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액에 6M KOH (0.2 mL, 1.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반한 다음, 농축시켜 황색 고체로서 0.40 g (100 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00079
e) 4- 브로모 -2- 사이클로헥스 -1- 에닐 - 페닐아민
Figure 112008079690249-PCT00080
40 mL의 1,4-디옥산 중 4-브로모-2-요오도-페닐아민 (2.00 g, 6.71 mmol), 2-사이클로헥스-1-에닐-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란 (1.40 g, 6.71 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (388 mg, 0.336 mmol)의 혼합물에 2.0 M a2CO3 수용액 (26.8 mL, 53.7 mmol)을 첨가하였다. Ar 하에 80℃에서 5 시간 동안 교반한 다음, 반응물을 실온(RT)로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 처리하고, H2O (3 x 30 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (10-20 % EtOAc/헥산) 상 플래쉬 크로마토그래피하여 밝은 갈색 오일로서 1.47 g (87 %)의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C12H14BrN: 계산치 252.0 (M+H), 실측치 252.0.
f) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-카복실산 (4-브로모-2- 사이클로헥스 -1- 에닐 - 페닐 )-아미드
Figure 112008079690249-PCT00081
25 mL의 DMF 중 4-브로모-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 1.23 g, 4.88 mmol), 포타슘 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음, 1.49 g, 4.88 mmol) 및 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP) (2.27 g, 4.88 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA) (2.55 mL, 14.6 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 100 mL의 EtOAc로 처리하고 H2O (2 x 30 mL), 염수 (30 mL)로 세정하고, 건조하였다 (Na2SO4). 유기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 (5-10 % EtOAc/헥산) 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 2.21 g (90 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00082
g) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 (4- 브로모 -2- 사이클로헥스 -1- 에닐 - 페닐 )-아미드
Figure 112008079690249-PCT00083
10 mL의 DCM (CH2Cl2) 중 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 (4-브로모-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 1.20 g, 2.39 mmol)의 용액에 0.30 mL의 EtOH를 첨가한 후 5.0 mL의 TFA를 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 20 mL의 n-프로판올로 처리하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM으로 분쇄하여 백색 고체로서 853 mg (96 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00084
h) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(1- 하이드록 시-1- 메틸 -에틸)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00085
Ar 하, -78℃에서 2 mL의 THF 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (4-브로 모-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 50.0 mg, 0.135 mmol)의 용액에 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (71 mL, 0.14 mmol, THF 중 2.0 M)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 15 분 동안 교반하고, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 t-부틸리튬 (240 mL, 0.405 mmol, 펜탄 중 1.7 M)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 5 분 동안 교반한 다음, 아세톤 (0.40 mL, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 Ar 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 mL의 NH4Cl 포화 용액으로 처리한 다음 40 mL의 EtOAc로 처리하고 H2O (10 mL), 염수 (5 mL)로 세정하고 건조하였다 (Na2SO4). 감압 하에서 용매를 제거한 다음, 잔류물을 실리카 겔 (1-2 % MeOH/DCM) 상 플래쉬 크로마토그래피하여 백색 고체로서 32.1 mg (68 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00086
i) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(1- 메탄설포닐아미노 -1- 메틸 -에틸)- 페닐 ]-아미드 (1) 및 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 (2-사이클로헥스-1- 에닐 -4- 이소프로페닐 - 페닐 )-아미드 (2)
Ar 하에 -78℃에서 1 mL의 THF 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 30.0 mg, 0.0856 mmol) 및 메탄설폰아미드 (40.7 mg, 0.428 mmol)의 용액에 BF3 .OEt2 (16.0 mL, 0.128 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃로 가온시키고, 2 시간 동안 교반한 다음, Ar 하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 2 mL의 NaHCO3 포화 수용액 및 10 ml의 염수로 처리한 다음, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 (10-20 % EtOAc/DCM) 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 1 (24.3 mg, 66 %) 및 백색 고체로서 표제 화합물 2 (9.3 mg, 33 %)를 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00087
실시예 3
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [4-(1- 아세틸아미노 -1- 메틸 -에틸)-2- 사이클 로헥스-1- 에닐 - 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00088
a) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [4-(1- 아지도 -1- 메틸 -에틸)-2- 사이클로 헥스-1- 에닐 - 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00089
Ar 하에 0℃에서 1 mL의 클로로포름 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (h)에서 제조된 것과 같음, 15.0 mg, 0.0428 mmol) 및 NaN3 (27.8 mg, 0.428 mmol)의 혼합물에 TFA (49 mL, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 Ar 하에 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 30 mL의 EtOAc로 처리하고, 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세정하고 건조시켰다 (Na2SO4). 감압 하에 용매의 제거 후, 잔류물을 실리카 겔(0-5 % EtOAc/DCM) 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 13.6 mg (84 %)의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C20H21N7O: 계산치 376.2 (M+H), 실측치 376.0.
b) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [4-(1-아미노-1- 메틸 -에틸)-2- 사이클로 헥스-1- 에닐 - 페닐 ]-아미드 아세트산 염
Figure 112008079690249-PCT00090
1 mL의 THF 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-아지도-1-메틸-에틸)-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 13.6 mg, 0.0362 mmol) 및 아연 (9.5 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 아세트산 (0.20 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 Ar 하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트(Celite) 상에서 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축하여 밝은 갈색 오일을 얻었다. 혼합물을 DCM (2 x 4 mL)로 분쇄하였다. 여과하여 용매를 제거하고, 고체를 진공 하에 건조시켜 백색 고체로서 13.5 mg (91 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00091
c) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [4-(1- 아세틸아미노 -1- 메틸 -에틸)-2- 사이클로헥스 -1- 에닐 - 페닐 ]-아미드
2 mL의 CHCl3 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-아미노-1-메틸-에틸)-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐]-아미드 아세트산 염 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 50.0 mg, 0.122 mmol) 및 DIEA(85.0 mL, 0.488 mmol)의 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 다음, 디메틸아미노피리딘 (DMAP) (4.1 mg, 0.037 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 2 mL의 CHCl3 중 염화 아세틸의 용액(10 mL, 0.15 mmol)을 점적 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 Ar 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 처리하고, NaHCO3 포화 수용액(5 mL), 염수 (10 mL)로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 감압 하에 용매의 제거 후, 잔류물을 실리카 겔 (1-2 % MeOH/DCM) 상 플래쉬 크로마토그래피하여 백색 고체로서 7.6 mg (16 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00092
실시예 4
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(1- 메틸 -1- 우레 이도-에틸)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00093
Ar 하에 0℃에서 2 mL의 THF 중 트리포스겐 용액 (7.2 mg, 0.024 mmol)에 2 mL의 THF 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-아미노-1-메틸-에틸)-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐]-아미드 아세트산 염 (실시예 3, 단계 (b)에서 제조된 것과 같음, 25.0 mg, 0.0611 mmol) 및 DIEA(32 mL, 0.18 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 약 4 분 동안 NH3 (g)를 혼합물로 버블링시킨 다음(bubbled), 반응물을 밀봉시키고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수 (10 mL)로 처리하고 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 실리카 겔(3-6 % MeOH/DCM) 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 7.2 mg (30 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00094
실시예 5
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 (2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-{1-[3-(2- 하이 드 록시-에틸)- 우레이도 ]-1- 메틸 -에틸}- 페닐 )-아미드
Figure 112008079690249-PCT00095
Ar 하에 0℃에서 2 mL의 THF 중 트리포스겐 (11.9 mg, 0.0400 mmol)의 용액에 2 mL의 THF 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-아미노-1-메틸-에틸)-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐]-아미드 아세트산 염 (실시예 3, 단계 (b)에서 제조된 것과 같음, 41.0 mg, 0.100 mmol) 및 DIEA(52 mL, 0.30 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 2-아미노-에탄올 (60.0 mL, 1.00 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수 (10 mL)로 세정하고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 (2-8 % MeOH/DCM) 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 황색 오일로서 15.1 mg (35 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00096
실시예 6
N-(1-{4-[(4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-3- 사이클로헥스 -1- 에닐 -페닐}-1- 메틸 -에틸)- 옥살아미드
Figure 112008079690249-PCT00097
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-아미노-1-메틸-에틸)-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐]-아미드 아세트산 염 (실시예 3, 단계 (b)에서 제조된 것과 같음, 28.0 mg, 0.0684 mmol), 염화 옥살릴 (51 mL, 0.10 mmol, DCM 중 2.0 M) 및 DIEA(36 mL, 0.21 mmol)를 사용하여 실시예 4의 방법을 수행하였다. 표제 화합물의 실리카 겔 (1-2 % MeOH/DCM) 상 플래쉬 크로마토그래피로, 백색 고체로서 9.2 mg (34 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00098
실시예 7
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [4-(2- 카바모일 -에틸)-2- 사이클로헥스 -1- 에 닐- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00099
a) 3-(4-아미노- 페닐 )-프로피온산 메틸 에스테르 황산 염
Figure 112008079690249-PCT00100
10 mL의 메틸 알코올 (MeOH) 중 3-(4-아미노-페닐)-프로피온산 (1.00 g, 6.05 mmol)의 혼합물에 0.80 mL의 H2SO4 농축액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 증류시켜 약 절반 부피로 농축시킨 다음, 45℃로 냉각시켰다. 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE, 15 mL)를 첨가하였다. 혼합물이 0℃로 냉각되도록하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 1:4 MeOH/MTBE (2 x 10 mL), MTBE (3 x 10 mL)로 세척하고 감압 하에 건조시켰다. 백색 고체로서 표제 화합물 (1.43 g, 85 %)을 수득하였다.
Figure 112008079690249-PCT00101
b) 3-(4-아미노- 페닐 )- 프로피온아미드
Figure 112008079690249-PCT00102
8 mL의 NH4OH 농축액 중 3-(4-아미노-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 황산 염 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 277 mg, 1.00 mmol)의 현탁액에 3 mL의 H2O 중 0.75 g의 NaCl를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 생성된 혼합물을 10 mL의 염수로 세정하고 EtOAc (5 x 25 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하여 백색 고체로서 133 mg (81 %)의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C9H12N2O 계산치 165.1(M+H), 실측치 165.0.
c) 3-(4-아미노-3- 브로모 - 페닐 )- 프로피온아미드
Figure 112008079690249-PCT00103
0℃에서 10 mL의 1:1 DCM/CH3CN 중 3-(4-아미노-페닐)-프로피온아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 123 mg, 0.749 mmol)의 혼합물에 4 mL의 1:1 DCM/CH3CN 중 N-브로모숙신이미드 (NBS) (133 mg, 0.749 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온 으로 가온시키고 Ar 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 20 mL의 염수로 처리하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (1-4 % MeOH/DCM) 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 133 mg (81 %)의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C9H11BrN2O 계산치 243.0 (M+H), 실측치 242.9.
d) 3-(4-아미노-3- 사이클로헥스 -1- 에닐 - 페닐 )- 프로피온아미드
Figure 112008079690249-PCT00104
3 mL의 1,4-디옥산 중 3-(4-아미노-3-브로모-페닐)-프로피온아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 100 mg, 0.411 mmol), 2-사이클로헥스-1-에닐-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란 (94.1 mg, 0.452 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (47.5 mg, 0.0411 mmol)의 혼합물에 2.0 M Na2CO3 수용액 (1.64 mL, 3.29 mmol)을 첨가하였다. Ar 하에 80℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 15 mL의 염수로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하고, 결합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (1-3 % MeOH/DCM) 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 무색의 오일로서 88.1 mg (88 %) 의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C15H20N2O: 계산치 245.2 (M+H), 실측치 245.1.
e) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-카복실산 [4-(2-카 바모 일-에틸)-2- 사이클로헥스 -1- 에닐 - 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00105
2.5 mL의 DMF 중 3-(4-아미노-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-프로피온아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 85.0 mg, 0.378 mmol), 포타슘 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음, 117 mg, 0.383 mmol) 및 PyBroP (179 mg, 0.383 mmol)의 혼합물에 DIEA(182 mL, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 30 mL의 EtOAc로 처리하고, H2O (2 x 10 mL), 염수 (10 mL)로 세정하고 건조시켰다(Na2SO4). 유기 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 (0-2 % MeOH/DCM) 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 156 mg (91 %)의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C26H35N5O3Si: 계산치 494.3 (M+H), 실측치 494.0.
f) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [4-(2- 카바모일 -에틸)-2- 사이클로헥스 -1-에닐- 페닐 ]-아미드
2 mL의 DCM 중 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(2-카바모일-에틸)-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 150 mg, 0.304 mmol)의 용액에 60 mL의 EtOH을 첨가한 다음, 1 mL의 TFA를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL의 n-프로판올로 처리하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (2-5 % MeOH/DCM) 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 86.1 mg (78 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00106
실시예 8 및 9
3-{4-[(4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-3- 사이클로헥스 -1- 에닐 - 페닐 }-프로피온산 (8) 및 3-{4-[(4- 카바모일 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-3-사이클로헥스-1- 에닐 - 페닐 }-프로피온산 (9)
Figure 112008079690249-PCT00107
1 mL의 1:1 MeOH/THF 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(2-카바모일-에틸)-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐]-아미드 (실시예 7, 단계 (f)에서 제조된 것과 같음, 30.0 mg, 0.0826 mmol)의 용액에 6 N NaOH (138 mL, 0.826 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 환류 하에 5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물을 10 mL의 H2O로 처리하고 15 % 시트르산 수용액을 사용하여 pH 6으로 중화하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1-5 % MeOH/DCM을 사용하여 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 13.8 mg (46 %)의 표제 화합물 8 및 백색 고체로서 11.3 mg (36 %)의 표제 화합물 9를 수득하였다.
Figure 112008079690249-PCT00108
실시예 10
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [4-(2- 카바모일 -에틸)-2-(4,4-디메틸- 사이 클로헥스-1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00109
a) 3-[4-아미노-3-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]- 프로피온아미드
Figure 112008079690249-PCT00110
3-(4-아미노-3-브로모-페닐)-프로피온아미드 (실시예 7, 단계 (c)에서 제조된 것과 같음, 76.0 mg, 0.351 mmol), 및 4,4-디메틸사이클로헥센-1-일 보론산 (59.5 mg, 0.387 mmol)을 사용하여 실시예 7, 단계 (d)의 스즈키 커플링 방법에 의하여 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-2 % MeOH/DCM)로, 밝은 갈색 오일로서, 표제 화합물 (79 mg, 92 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C17H24N2O: 계산치 273.2 (M+H), 실측치 273.2.
b) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-카복실산 [4-(2-카 바모 일-에틸)-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00111
3-[4-아미노-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-프로피온아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 75.0 mg, 0.307 mmol), 및 포타슘 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음, 103 mg, 0.338 mmol)를 사용하여 실시예 7, 단계 (e)의 커플링 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-2 % MeOH/DCM)로 백색 고체로서 표제 화합물 (124 mg, 82 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C28H39N5O3Si: 계산치 522.3 (M+H), 실측치 522.1.
c) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [4-(2- 카바모일 -에틸)-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드
4.5 mL의 THF 중 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(2-카바모일-에틸)-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 160 mg, 0.307 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (357 mL, 0.357 mmol, THF 중 1.0 M)의 용액을 Ar 하에서 환류 하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 처리하고, NaHCO3 포화 수용액 (5 mL), 염수 (10 mL)로 세정하고 건조시켰다 (Na2SO4). 유기층을 진공 하에 농축하고 잔류물을 실리카 겔 (5% MeOH/DCM) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 29.2 mg(24%)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00112
실시예 11
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(2- 하이드록시 -1-하 이드록시메 틸-에틸)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00113
a) 2-(3- 브로모 -4-니트로- 페닐 )-말론산 디메틸 에스테르
Figure 112008079690249-PCT00114
0℃에서 10 mL의 DMF 중 NaH (364 mg, 9.08 mmol)의 현탁액에 말론산 디메틸 에스테르 (519 mL, 4.54 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, Ar 하에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 2-브로모-4-플루오로-1-니트로-벤젠 (500 mg, 2.27 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 Ar 하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 2 mL의 NH4Cl 포화 수용액으로 처리한 후, 10 mL의 H2O로 처리하였으며 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 결합된 추출물을 물 (10 mL), 염수 (5 mL)로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 진공 하에 용매를 제거한 다음, 잔류물을 실리카 겔 (1:4 헥산-DCM) 상 플래쉬 크로마토그래피하여, 디-에스테르 (A) 및 그의 에놀 토토머 (B)의 혼합물로서 순수 표제 화합물을 함유하는 604 mg (80 %)의 황-녹색 오일을 얻었다:
Figure 112008079690249-PCT00115
b) 2-(3- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-니트로- 페닐 )-말론산 디메틸 에스테르
Figure 112008079690249-PCT00116
5 mL의 DMF 중 2-(3-브로모-4-니트로-페닐)-말론산 디메틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 300 mg, 0.903 mmol), 사이클로헥스-1-에닐 보론산 (125 mg, 0.994 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 첨가물 (Pd(dppf)Cl2) (66.0 mg, 0.0903 mmol)의 혼합물에 K3PO4 (765 mg, 3.61 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 Ar 하에 60℃에서 9 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물을 50 mL의 EtOAc로 처리하고, H2O (3 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 10 % EtOAc-헥산으로 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 210 mg (70 %)의 표제 화합물을 얻었다: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C17H19NO6: 계산치 334.1 (M+H), 실측치 334.0.
c) 2-(4-아미노-3- 사이클로헥스 -1- 에닐 - 페닐 )-말론산 디메틸 에스테르
Figure 112008079690249-PCT00117
6 mL의 에탄올 중 2-(3-사이클로헥스-1-에닐-4-니트로-페닐)-말론산 디메틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 200 mg, 0.600 mmol), 철 분말 (168 mg, 3.00 mmol) 및 NH4Cl (321 mg, 6.00 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물을 30 mL의 H2O로 처리하고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 및 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (30 % EtOAc-헥산) 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 오일로서 129 mg (71 %)의 표제 화합물을 얻었다: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C17H21NO4: 계산치 304.2 (M+H), 실측치 304.1.
d) 2-(4-{[4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2- 카보 닐]-아미노}-3- 사이클로헥스 -1- 에닐 - 페닐 )-말론산 디메틸 에스테르
Figure 112008079690249-PCT00118
3 mL의 DMF 중 2-(4-아미노-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-말론산 디메틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 100 mg, 0.330 mmol), 포타슘 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음, 106 mg, 0.346 mmol) 및 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP) (154 mg, 0.330 mmol)의 혼합물에 DIEA(0.172 mL, 0.990 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 50 mL의 EtOAc로 처리하고, H2O (2 x 15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 유기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 (5-10 % EtOAc-헥산) 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 118 mg (85 %)의 표제 화합물을 얻었다: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C28H36N4O6Si 계산치 553.2 (M+H), 실측치 552.6.
e) 2-{4-[(4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-3- 사이클로헥스 -1- 에닐 -페닐}-말론산 디메틸 에스테르
Figure 112008079690249-PCT00119
1.0 mL의 DCM (CH2Cl2) 중 2-(4-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-말론산 디메틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 145 mg, 0.262 mmol)의 용액에 1.0 mL의 TFA를 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (20-30 % EtOAc-헥산) 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 93 mg (84 %)의 표제 화합물을 얻었다: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C22H22N4O5 계산치 423.1 (M+H), 실측치 422.8.
f) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(2- 하이드록 시-1- 하이드록시메틸 -에틸)- 페닐 ]-아미드
80℃에서 1 mL의 t-부틸 알코올 (t-BuOH) 중 2-{4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-말론산 디메틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 30.0 mg, 0.0710 mmol) 및 NaBH4 (13.4 mg, 0.355 mmol)의 혼합물에 5분에 걸쳐 MeOH (50 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 Ar 하에 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물이 pH 7이 될 때까지 10 % 시트르산 수용액으로 처리하였다. 그 다음, 혼합물을 30 mL의 EtOAc로 처리하고, H2O (5 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 1-5 % MeOH-DCM으로 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 14.1 mg (61 %)의 표제 화합물을 얻었다:
Figure 112008079690249-PCT00120
실시예 12
아세트산 3- 아세톡시 -2-{4-[(4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-3- 사 이클로헥스-1- 에닐 - 페닐 }- 프로필에스테르 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008079690249-PCT00121
a) 아세트산 3- 아세톡시 -2-(4-아미노-3- 사이클로헥스 -1- 에닐 - 페닐 )-프로필 에스테르
Figure 112008079690249-PCT00122
0℃에서 DCM (50 mL) 중 아세트산 3-아세톡시-2-(4-아미노-페닐)-프로필 에스테르 (Tetrahedron, 46(20), 7081, (1990), 1.2 g, 5.0 mmol)의 용액에 NBS (903 mg, 5.07 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 통상적으로 수행하여, 다음 단계에서 직접 사용되는 아세트산 3-아세톡시-2-(4-아미노-3-브로모-페닐)-프로필 에스테르 (1.4 g, 89 %)를 수득하였다.
아세트산 3-아세톡시-2-(4-아미노-3-브로모-페닐)-프로필 에스테르 (상기에서 제조된 것과 같음) 및 사이클로헥스-1-에닐 보론산을 사용하여 실시예 1, 단계 (e)의 스즈키 커플링 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다: 질량 스펙트럼, (ESI, m/z): C19H25NO4: 계산치 332.1 (M+H), 실측치 332.1.
b) 아세트산 3- 아세톡시 -2-(4-{[4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H-이 미다 졸-2- 카보닐 ]-아미노}-3- 사이클로헥스 -1- 에닐 - 페닐 )-프로필 에스테르
Figure 112008079690249-PCT00123
아세트산 3-아세톡시-2-(4-아미노-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-프로필 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)를 실시예 1, 단계 (f)에 기술된 바와 같이 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산, 포타슘 염 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음)과 커플링 시켜, 표제 화합물을 수득하였다: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C30H40N4O6Si: 계산치 581.2 (M+H), 실측치 581.0.
c) 아세트산 3- 아세톡시 -2-{4-[(4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-3-사이클로헥스-1- 에닐 - 페닐 }- 프로필에스테르 트리플루오로아세트산 염
실온에서 2 시간 동안 DCM (2 mL) 중 아세트산 3-아세톡시-2-(4-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-프로필 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 102 mg, 0.175 mmol)의 용액을 에틸 알코올 (EtOH) (60 ml) 및 TFA (0.6 mL)로 처리하고, 진공 하에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용 액에 부었다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축하였다. 수득된 고체를 1:1 에테르/헥산 중에 현탁시키고, 초음파 분해하고 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (57 mg, 57 %)을 수득하였다:
Figure 112008079690249-PCT00124
실시예 13
2-{4-[(4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-3- 사이클로헥스 -1- 에닐 - 페 닐}-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112008079690249-PCT00125
a) 2-(4-{[4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2- 카보 닐]-아미노}-3- 사이클로헥스 -1- 에닐 - 페닐 )-2- 메틸 -프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112008079690249-PCT00126
2 mL의 DMF 중 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 (4-브로모-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-아미드 (실시예 1, 단계 (f)에서 제조된 것과 같음, 100 mg, 0.200 mmol), (1-메톡시-2-메틸-프로페닐옥시)-트리메틸-실란 (61 mL, 0.30 mmol), Pd(t-Bu3P)2 (10.2 mg, 0.0200 mmol) 및 ZnF2 (10.3 mg, 0.100 mmol)의 혼합물을 Ar 하에 80℃에서 2 일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O (20 mL)로 처리하고 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 H2O (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하였다. Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM)로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물 (48 mg, 46 %)을 얻었다. LC-MS (ESI, m/z): C28H38N4O4Si: 계산치 523.3 (M+H), 실측치 523.0.
b) 2-{4-[(4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-3- 사이클로헥스 -1- 에닐 -페닐}-2- 메틸 -프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112008079690249-PCT00127
2-(4-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (이전 단 계에서 제조된 것과 같음, 80.0 mg, 0.153 mmol)를 사용하여 실시예 1, 단계 (g) 의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 (60 mg, 100 %)은 백색 고체였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C22H24N4O3: 계산치 393.2 (M+H), 실측치 393.1.
c) 2-{4-[(4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-3- 사이클로헥스 -1- 에닐 -페닐}-2- 메틸 -프로피온산
1 mL의 1:1 THF/MeOH 중 2-{4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 60.0 mg, 0.153 mmol)의 용액에 6 N NaOH (250 mL, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 10 mL의 H2O로 처리하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 세정하였다. 수성 층을 1 N HCl 수용액을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, 10:1 EtOAc-MeOH (3 x 10 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 H2O (10 mL), 염수 (10 mL)로 세정하고 건조시켰다(Na2SO4). 유기 용매를 진공 하에 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (48 mg, 83 %)을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00128
실시예 14
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(1-메틸-1- 티오모폴린 -4-일-에틸)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00129
a) 4- 브로모 -2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐아민
Figure 112008079690249-PCT00130
20 mL의 1,4-디옥산 중 4-브로모-2-요오도-페닐아민 (873 mg, 2.93 mmol), 4,4-디메틸사이클로헥센-1-일보론산 (496 mg, 3.22 mmol), Pd(PPh3)4 (169 mg, 0.147 mmol) 및 2.0 M Na2CO3 수용액 (11.7 mL, 23.4 mmol)의 혼합물을 Ar 하에 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 반응물을 EtOAc (50 mL)로 처리하고 H2O (25 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (5 % EtOAc/헥산) 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 770 mg (91 %)의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C14H18BrN: 계산치 280.1 (M+H), 실측치 280.1.
b) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-카복실산 [4- 브로모 -2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00131
20 mL의 DMF 중 4-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 770 mg, 2.75 mmol), 포타슘 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음, 840 mg, 2.75 mmol) 및 PyBroP (1.28 g, 2.75 mmol)의 혼합물에 DIEA(1.44 mL, 8.25 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 Ar 하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 80 mL의 EtOAc로 처리하고, 혼합물을 H2O (2 x 20 mL), 염수 (20 mL)로 세정하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 감압 하에 용매를 제거한 다음, 잔류물을 실리카 겔 (5-10 % EtOAc/헥산) 상 플래쉬 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 1.28 g (88 %)의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C25H33 BrN4O2Si: 계산치 529.2 (M+H), 실측치 528.9.
c) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [4- 브로모 -2-(4,4-디메틸- 사이클로헥 스 -1-에닐)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00132
4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 350 mg, 0.661 mmol)를 사용하여, 실시예 1, 단계 (g)의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물 (253 mg, 96 %)을 수득하였다.
Figure 112008079690249-PCT00133
d) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(1-하 이드 록시-1- 메틸 -에틸)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00134
Ar 하에 -78℃에서 8 mL의 THF 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-브로 모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 200 mg, 0.501 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (275 mL, 0.551 mmol, THF 중 2.0 M)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 5 분 동안 교반하고, -78℃로 다시 냉각시켰다. 혼합물에 t-부틸리튬 (884 mL, 1.50 mmol, 펜탄 중 1.7 M)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 10 분 동안 교반하였다. 그 다음, 아세톤 (736 mL, 10.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, Ar 하에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5 mL의 NH4Cl 포화 용액으로 처리한 다음, 40 mL의 EtOAc로 처리하고, 염수 (10 mL)로 세정하고 건조시켰다 (Na2SO4). 감압 하에 용매의 제거 후, 잔류물을 실리카 겔 (1-4 % MeOH/DCM) 상 플래쉬 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 101 mg (53 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00135
e) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(1-메틸-1- 티오모폴린 -4-일-에틸)- 페닐 ]-아미드
Ar 하에 0℃에서 1.5 mL의 DCM 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 65 mg, 0.17 mmol)의 현탁액에 SOCl2 (38 mL, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 다시 0℃로 냉각시켰다. 혼합물에 티오모폴린 (172 mL, 1.72 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 가온시킨 후, 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 처리하고 H2O (2 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5 % EtOAc/DCM 이후 1-2 % MeOH/DCM)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (70 mg, 88 %)을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00136
실시예 15
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-[1-메틸-1-(1-옥소-1λ 4 - 티오모폴린 -4-일)-에틸]- 페닐 }-아미드
Figure 112008079690249-PCT00137
실온에서 0.5 mL의 DCM 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(1-메틸-1-티오모폴린-4-일-에틸)-페닐]-아미드 (실시예 14, 단계 (e)에서 제조된 것과 같음, 30.0 mg, 0.0647 mmol)의 용액에 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 (19 mL, 0.065 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H2O2 (13 mL, 0.13 mmol, H2O 중 30 중량 %)를 첨가하였다. 0℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 처리하고 H2O (2 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1-4 % MeOH/DCM)로 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물 (30 mg, 95 %)을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00138
실시예 16
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-[1-메틸-1-(2- 메틸설파닐 - 에틸아미노 )-에틸]- 페닐 }-아미드
Figure 112008079690249-PCT00139
실온에서 0.5 mL의 DCM 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(1-메틸-1-티오모폴린-4-일-에틸)-페닐]-아미드 (실시예 14, 단계 (e)에서 제조된 것과 같음, 38.0 mg, 0.0820 mmol)의 용액에 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 (24.0 mL, 0.0820 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 H2O2 (18 mL, 0.16 mmol, H2O 중 30 중량%)를 첨가하였다. 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하고 -20℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 처리하고, H2O (2 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (15-25 % EtOAc/DCM)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (33 mg, 80 %)을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00140
실시예 17
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-[1-메틸-1-(2- 메틸설파닐 - 에틸아미노 )-에틸]- 페닐 }-아미드
Figure 112008079690249-PCT00141
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-아미드 (실시예 14, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음, 120 mg, 0.317 mmol) 및 2-메틸설파닐-에틸아민 (69.0 mL, 0.951 mmol)를 사용하여 실시예 14, 단계 (e)의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (1-4 % MeOH/DCM)로 백색 고체로서 표제 화합물 (72 mg, 50 %)을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00142
실시예 18
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-[1-(2-메 탄 설포닐- 에틸아미노 )-1- 메틸 -에틸]- 페닐 }-아미드
Figure 112008079690249-PCT00143
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[1-메틸-1-(2-메틸설파닐-에틸아미노)-에틸]-페닐}-아미드 (실시예 17에서 제조된 것과 같음, 63.0 mg, 0.140 mmol)을 사용하여 실시예 16의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (1-3 % MeOH/DCM)로 백색 고체로서 표제 화합물 (47 mg, 70 %)을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00144
실시예 19
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 (2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-{1-[(2-메탄설포닐-에틸)- 메틸 -아미노]-1- 메틸 -에틸}- 페닐 )-아미드
Figure 112008079690249-PCT00145
1.0 mL의 THF 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[1-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-1-메틸-에틸]-페닐}-아미드 (실시예 18에서 제조된 것과 같음, 8.0 mg, 0.017 mmol), 요오도메탄 (25 mL, 0.40 mmol) 및 상기 NaHCO3 (25 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발하여 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-2 % MeOH/DCM)로 정제하여, 무색의 오일로서 표제 화합물 (5.0 mg, 61 %)을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00146
다음 화합물을 나타낸 실시예에 따라 제조하였다:
Figure 112008079690249-PCT00147
실시예 25
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(3,5- 시스 -디메틸-피페라진-1- 설포닐메틸 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00148
a) 시스 -3,5-디메틸-1-(4-니트로- 페닐메탄설포닐 )-피페라진
Figure 112008079690249-PCT00149
실온에서 CH2Cl2 (10 mL) 중 250 mg (1.06 mmol)의 4-니트로페닐메탄설포닐 클로라이드 및 133 mg (1.17 mmol)의 시스-2,6-디메틸피페라진의 용액을 325 ㎕ (2.33 mmol)의 트리에틸아민으로 20분 동안 처리하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (15 mL)로 희석하고, 물 (1 x 15 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켜 회백색 고체로서 298 mg (90 %)의 표제 화합물을 얻었다:
Figure 112008079690249-PCT00150
b) 4-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1- 설포닐메틸 )- 페닐아민
Figure 112008079690249-PCT00151
실온에서 MeOH (15 mL) 중 298 mg (0.951 mmol)의 시스-3,5-디메틸-1-(4-니트로-페닐메탄설포닐)-피페라진 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 20 mg의 10 % Pd/C (Degussa type E101-NE/W, Aldrich, 50 중량% 물) 및 H2 (1 atm)로 18 시간 동안 처리하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세정하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 회백색 고체로서 283 mg (100 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00152
c) 2- 브로모 -4-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1- 설포닐메틸 )- 페닐아민
Figure 112008079690249-PCT00153
CH2Cl2 (15 mL) 중 283 mg (0.999 mmol)의 4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-설포닐메틸)-페닐 아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 -78℃로 냉각 시키고, 176 mg (0.989 mmol)의 NBS로 조금씩 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 그리고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (15 mL)로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액(1 x 20 mL) 및 염수 (1 x 20 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하여, 황갈색 고체로서 356 mg (98 %)의 표제 화합물을 얻었다: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C13H20N3O2SBr: 계산치 362.0/364.0 (M+H), 실측치 361.8/363.3.
d) 2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1- 설포닐메틸 )- 페닐아민
Figure 112008079690249-PCT00154
톨루엔 (8 mL) 및 EtOH (4 mL) 중 356 mg (0.983 mmol)의 2-브로모-4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-설포닐메틸)-페닐아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 3.93 mL (7.86 mmol)의 2.0 M Na2CO3 수용액 및 186 mg (1.47 mmol)의 사이클로헥스-1-에닐보론산으로 처리하였다. 혼합물을 초음파 분해로 탈기시키고, Ar 하에 두고, 170 mg (0.147 mmol)의 Pd(PPh3)4로 처리하고 4.3 시간 동안 80℃로 가 열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (10 mL)로 희석하고 NaHCO3 포화 수용액 (1 x 10 mL) 및 염수 (1 x 10 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 0-4 % MeOH-CH2Cl2를 사용하는 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 백색 고체로서 307 mg (86 %)의 표제 화합물을 얻었다:
Figure 112008079690249-PCT00155
e) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1- 설포닐메틸 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00156
CH2Cl2 (10 mL) 중 153 mg (0.422 mmol)의 2-사이클로헥스-1-에닐-4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-설포닐메틸)-페닐아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 295 mg (0.633 mmol)의 PyBroP 및 142 mg (0.464 mmol)의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 포타슘 염 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음)로 처리하여 슬러리를 형성하고, 0℃로 냉각시키고, 184 ㎕ (1.06 mmol)의 DIEA로 처리하고, 6.5 시간 동안 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (15 mL)로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액(1 x 15 mL) 및 염수 (1 x 15 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축하여 백색 고체로서 163 mg (63 %)의 표제 화합물을 얻었다: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C30H44N6O4SSi: 계산치 613.3 (M+H), 실측치 612.9.
f) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1- 설포닐메틸 )- 페닐 ]-아미드
CH2Cl2 (15 mL) 중 163 mg (0.266 mmol)의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-설포닐메틸)-페닐]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 EtOH (300 ㎕) 및 TFA (4.5 mL)로 처리하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 0.1 % TFA/H2O 중 10-80 % CH3CN을 사용하는 역상 고압 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) (C18)로 30 분에 걸쳐 정제하여, 백색고체로서 8.8 mg (7 %)의 표제 화합물을 얻었다:
Figure 112008079690249-PCT00157
실시예 26
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-[2-( 모폴린 -4- 설 포닐)-에틸]- 페닐 }-아미드
Figure 112008079690249-PCT00158
a) 티오아세트산 S-[2-(4-니트로- 페닐 )-에틸]에스테르
Figure 112008079690249-PCT00159
DMSO (10 mL) 중 2.00 g (8.69 mmol)의 1-(2-브로모-에틸)-4-니트로-벤젠의 용액을 1.99 g (17.4 mmol)의 포타슘 티오아세테이트로 처리하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (6 x 60 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 갈색 오일로서 1.48 g (76 %)의 표제 화합물을 얻었다:
Figure 112008079690249-PCT00160
b) 2-(4-니트로- 페닐 )- 에탄설폰산
Figure 112008079690249-PCT00161
아세트산 (30 mL) 중 1.48 g (6.57 mmol)의 티오아세트산 S-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 30 % H2O2 수용액 (10 mL)으로 처리하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 용매를 <40℃에서 진공 하에 제거하였다(주의: 위험). 잔류물을 고진공 펌프 상에서 밤새 건조시켜 옅은 황색 고체로서 1.14 g (75 %)의 표제 화합물을 얻었다: 질량 스펙트럼 (ESI, 네가티브 모드, m/z): C8H9NO5S: 계산치 230.0 (M-H), 실측치 230.1.
c) 4-[2-(4-니트로- 페닐 )- 에탄설포닐 ]- 모폴린
Figure 112008079690249-PCT00162
플라스크에 491 mg (2.12 mmol)의 상기 2-(4-니트로-페닐)-에탄설폰산 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)를 주입하고, 3.10 mL (42.4 mmol)의 염화 티오닐로 처리하고, 80℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 THF (20 mL) 중에 취하고, 927 ㎕ (10.6 mmol)의 모폴린을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 물 (15 mL) 및 NaHCO3 포화 수용액(15 mL)으로 희석하고, EtOAc (2 x 70 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축하여, 옅은 황색 고체로서 370 mg (52 %)의 표제 화합물을 얻었다:
Figure 112008079690249-PCT00163
d) 4-[2-( 모폴린 -4- 설포닐 )-에틸]- 페닐아민
Figure 112008079690249-PCT00164
실온에서 MeOH (20 mL) 중 370 mg (1.11 mmol)의 4-[2-(4-니트로-페닐)-에탄설포닐]-모폴린 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 10 % Pd/C (Degussa type E101-NE/W, Aldrich, 50 중량% 물) 및 H2 (1 atm)로 3 시간 동안 처리하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세정하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 50-70 % EtOAc-헥산을 사용하는 50-g Varian MegaBond Elut SPE 컬럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피하여, 회백색 고체로서 103 mg (34 %)의 표제 화합물을 얻었다: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C12H18N2O3S, 271.1 (M+H), 실측치 270.9.
e) 2- 브로모 -4-[2-( 모폴린 -4- 설포닐 )-에틸]- 페닐아민
Figure 112008079690249-PCT00165
CH2Cl2 (15 mL) 중 103 mg (0.381 mmol)의 4-[2-(모폴린-4-설포닐)-에틸]-페닐아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 67.8 mg (0.381 mmol)의 고체 NBS로 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하고, CH2Cl2 (30 mL)로 희석시키고 NaHCO3 포화 수용액(1 x 20 mL)으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켜 황갈색 고체로서 133 mg (100 %)의 표제 화합물을 얻었다: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C12H17N2O3SBr: 계산치 349.0/351.0 (M+H), 실측치 348.7/350.8.
f) 2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-[2-( 모폴린 -4- 설포닐 )-에틸]- 페닐아민
Figure 112008079690249-PCT00166
톨루엔 (6 mL) 및 EtOH (3 mL) 중 2-브로모-4-[2-(모폴린-4-설포닐)-에틸]- 페닐아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 1.52 mL (3.05 mmol)의 2.0 M Na2CO3 수용액 및 60.0 mg (0.476 mmol)의 사이클로헥스-1-에닐보론산으로 처리하였다. 혼합물을 초음파 분해로 탈기시키고, Ar 하에 두고, 30.8 mg (0.027 mmol)의 Pd(PPh3)4로 처리하고, 2.5 시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (20 mL)로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액(1 x 15 mL) 및 염수 (1 x 15 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하여 황갈색 고체로서 132 mg (99 %)의 표제 화합물을 얻었다: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C18H26N2O3S: 계산치 351.2 (M+H), 실측치 351.1.
g) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-[2-( 모폴린 -4- 설포닐 )-에틸]- 페닐 }-아미드
Figure 112008079690249-PCT00167
CH2Cl2 (15 mL) 중 132 mg (0.377 mmol)의 2-사이클로헥스-1-에닐-4-[2-(모폴린-4-설포닐)-에틸]-페닐아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 126 mg (0.414 mmol)의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복 실레이트 포타슘 염 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음), 및 93.9 mg (0.565 mmol)의 PyBroP로 처리하여, 슬러리를 형성하고, 197 ㎕ (1.13 mmol)의 DIEA로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하고, CH2Cl2 (15 mL)로 희석하고 NaHCO3 포화 수용액(1 x 20 mL)으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 회백색 고체로서 221 mg (98 %)의 표제 화합물을 얻었다: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C29H41N5O5SSi: 계산치 600.3 (M+H), 실측치 599.8.
h) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-[2-( 모폴린 -4-설 포 닐)-에틸]- 페닐 }-아미드
CH2Cl2 (20 mL) 중 221 mg (0.367 mmol)의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-사이클로헥스-1-에닐-4-[2-(모폴린-4-설포닐)-에틸]-페닐}-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 EtOH (3 방울) 및 TFA (1.8 mL)로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 50-70 % EtOAc-헥산을 사용하여 25-g Varian MegaBond Elut SPE 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 6.6 mg (4 %)의 표제 화합물을 얻었다:
Figure 112008079690249-PCT00168
실시예 27
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-[2-(모폴린-4- 설포닐 )-에틸]- 페닐 }-아미드
Figure 112008079690249-PCT00169
a) 2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-[2-( 모폴린 -4- 설포닐 )-에틸]- 페닐아민
Figure 112008079690249-PCT00170
톨루엔 (4 mL) 및 EtOH (2 mL) 중 40.0 mg (0.114 mmol)의 2-브로모-4-[2-(모폴린-4-설포닐)-에틸]-페닐아민 (실시예 26, 단계 (e)에서 제조된 것과 같음)의 용액을 458 ㎕ (0.229 mmol)의 2.0 M Na2CO3 수용액 및 29.8 mg (0.226 mmol)의 4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐보론산으로 처리하였다. 혼합물을 초음파 분해로 탈기시키고, Ar 하에 두고, 13.2 mg (0.0110 mmol)의 Pd(PPh3)4로 처리하고, 5 시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (10 mL)로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액(1 x 10 mL) 및 염수 (1 x 10 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하여 황갈색 고체로서 60.0 mg의 표제 화합물을 얻었다: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C20H30N2O3S: 계산치 379.2 (M+H), 실측치 379.1.
b) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-[2-( 모폴린 -4- 설포닐 )-에틸]- 페닐 }-아미드
Figure 112008079690249-PCT00171
CH2Cl2 (5 mL) 중 60.0 mg의 조 2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[2-(모폴린-4-설포닐)-에틸]-페닐아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 53.3 mg (0.174 mmol)의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 포타슘 염 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음), 및 111 mg (0.238 mmol)의 PyBroP으로 처리하여, 슬러리를 형성하였으며, 82.8 ㎕ (0.476 mmol)의 DIEA로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액 (1 x 10 mL)으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하여, 회백색 고체로서 60.3 mg (조)의 표제 화합물을 얻었다: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C31H41N5O5SSi: 계산치 628.3 (M+H), 실측치 628.0.
c) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-[2-(모폴린-4- 설포닐 )-에틸]- 페닐 }-아미드
CH2Cl2 (5 mL) 중 60.3 mg의 조 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[2-(모폴린-4-설포닐)-에틸]-페닐}-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 EtOH (2 방울) 및 TFA (1 mL)로 처리하고 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 0.1 % TFA/H2O 중 20-100 % CH3CN을 사용하는 RP-HPLC (C18)로 30 분에 걸쳐 정제하여, 백색 고체로서 11.2 mg (3 단계에 걸쳐 20 %)의 표제 화합물을 얻었다:
Figure 112008079690249-PCT00172
실시예 28
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(2- 디메틸설파모 일-에틸)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00173
a) 2-(4-니트로- 페닐 )- 에탄설폰산 디메틸아미드
Figure 112008079690249-PCT00174
플라스크에 4.60 g (19.9 mmol)의 고체 2-(4-니트로-페닐)-에탄설폰산 (실시예 26, 단계 (b)에서 제조된 것과 같음)을 주입하고, 29.0 mL (398 mmol)의 염화 티오닐로 처리하고, 6 시간 동안 80℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 생성된 고체를 고진공 하에서 밤새 건조시켰다. 40 mL CH2Cl2 중 2.12 g (8.49 mmol)의 상기 염화 티오닐을 15.0 mL (127 mmol)의 40 % w/v 디메틸아민 수용액으 로 처리하고, 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 3 시간 동안 40℃로 가온시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고 물 (2 x 50 mL)로 세정하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에서 농축하였다. 50 % EtOAc-헥산을 사용하여, 50-g Varian MegaBond Elut SPE 컬럼 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여, 회백색 고체로서 912 mg (41 %)의 표제 화합물을 얻었다:
Figure 112008079690249-PCT00175
b) 2-(4-아미노- 페닐 )- 에탄설폰산 디메틸아미드
Figure 112008079690249-PCT00176
20 psi H2, 실온에서 2일 동안 MeOH (30 mL) 중 912 mg (3.53 mmol)의 2-(4-니트로-페닐)-에탄설폰산 디메틸아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 현탁액을 10 % Pd/C (Degussa type E101-NE/W, Aldrich, 50 중량% 물)로 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세정하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 50 % EtOAc-헥산을 사용하여, 25-g Varian MegaBond Elut SPE 컬럼 상에서 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 737 mg (91 %)의 표제 화합물을 얻었다:
Figure 112008079690249-PCT00177
c) 2-(4-아미노-3- 브로모 - 페닐 )- 에탄설폰산 디메틸아미드
Figure 112008079690249-PCT00178
CH2Cl2 (20 mL) 중 737 mg (3.23 mmol)의 2-(4-아미노-페닐)-에탄설폰산 디메틸아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 574 mg (3.23 mmol)의 NBS로 처리하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 25 분동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (40 mL)로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액 (2 x 30 mL)으로 세정하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (1 x 30 mL)로 추출하고, 결합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축하여 백색 고체로서 955 mg (96 %)의 표제 화합물을 얻었다:
Figure 112008079690249-PCT00179
d) 2-(4-아미노-3- 사이클로헥스 -1- 에닐 - 페닐 )- 에탄설폰산 디메틸아미드
Figure 112008079690249-PCT00180
톨루엔 (13 mL) 및 EtOH (6.5 mL) 중 477 mg (1.55 mmol)의 2-(4-아미노-3-브로모-페닐)-에탄설폰산 디메틸아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 215 mg (1.71 mg)의 사이클로헥스-1-에닐보론산 및 6.21 mL (12.4 mmol)의 2.0 M Na2CO3 수용액으로 처리하였다. 혼합물을 초음파 분해를 통하여 탈기시키고, Ar 하에 두고, 179 mg (0.155 mmol)의 Pd(PPh3)4로 처리하고, 17.5 시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (2 x 25 mL)로 세정하였다. 수성 층을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 진공 하에 농축하였다. 50 % EtOAc-헥산을 사용하여, 50-g Varian MegaBond Elut SPE 컬럼 상에서 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 365 mg (76 %)의 표제 화합물을 얻었다:
Figure 112008079690249-PCT00181
e) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(2- 디메틸설파모일 -에틸)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00182
실온에서 16.5 시간 동안 CH2Cl2 (10 mL) 중 365 mg (1.18 mmol)의 2-(4-아미노-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-에탄설폰산 디메틸아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 827 mg (1.78 mmol)의 PyBroP, 398 mg (1.30 mmol)의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 포타슘 염 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음), 및 618 ㎕ (3.55 mmol)의 DIEA로 처리하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL)로 희석하고 물 (1 x 20 mL)로 세정하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (1 x 20 mL)로 추출하고, 결합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 25-40 % EtOAc-헥산을 사용하여, 50-g Varian MegaBond Elut SPE 컬럼 상에서 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 660 mg (100 %)의 표제 화합물을 얻었다: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C27H39N5O4SSi: 계산치 558.2 (M+H), 실측치 557.9.
f) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(2- 디메틸설 파모일-에틸)- 페닐 ]-아미드
CH2Cl2 (30 mL) 중 660 mg (1.19 mmol)의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(2-디메틸설파모일-에틸)-페닐]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 EtOH (600 ㎕) 및 TFA (3 mL)로 처리하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. MeOH (20 mL)를 첨가하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 고체를 아세토니트릴로 분쇄하여, 백색 고체로서 342 mg (67 %)의 표제 화합물을 얻었다:
Figure 112008079690249-PCT00183
실시예 29
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(2-디 메틸설파모 일-에틸)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00184
a) 2-[4-아미노-3-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]- 에탄설폰산 디메틸아미드
Figure 112008079690249-PCT00185
톨루엔 (13 mL) 및 EtOH (6.5 mL) 중 477 mg (1.55 mmol)의 2-(4-아미노-3-브로모-페닐)-에탄설폰산 디메틸아미드 (실시예 28, 단계 (c)에서 제조된 것과 같음)의 용액을 6.21 mL (12.4 mmol)의 2.0 M Na2CO3 수용액 및 403 mg (1.71 mmol)의 2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2] 디옥사보로란으로 처리하였다. 혼합물을 초음파 분해를 통하여 탈기시키고, Ar 하에 두고, 179 mg (0.155 mmol)의 Pd(PPh3)4 로 처리하고, 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (50 mL)로 희석하고 물 (1 x 50 mL)로 세정하였다. 수성 층을 EtOAc (1 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 진공 하에 농축하였다. 50 % EtOAc-헥산을 사용하여 50-g Varian MegaBond Elut SPE 컬럼 상에서 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 215 mg (41 %)의 표제 화합물을 얻었다: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C18H28N2O2S, 337.2 (M+H), 실측치 337.1.
b) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(2- 디메틸설파모일 -에틸)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00186
CH2Cl2 (10 mL) 중 215 mg (0.638 mmol)의 2-[4-아미노-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-에탄설폰산 디메틸아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음) 용액을 446 mg (0.957 mmol)의 PyBroP, 214 mg (0.701 mmol)의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 포타슘 염 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음) 및 333 ㎕ (1.91 mmol)의 DIEA로 처리하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL)로 희석하고, 물 (1 x 20 mL)로 세정하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (1 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 25 % EtOAc-헥산을 사용하여 50-g Varian MegaBond Elut SPE 컬럼 상에서 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 355 mg (95 %)의 표제 화합물을 얻었다: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C29H43N5O4SSi, 586.3 (M+H), 실측치 585.9.
c) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(2-디 메틸설파 모일-에틸)- 페닐 ]-아미드
CH2Cl2 (15 mL) 중 355 mg (0.606 mmol)의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(2-디메틸설파모일-에틸)-페닐]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 EtOH (300 ㎕) 및 TFA (1.5 mL)로 실온에서 24 시간 동안 처리하였다. MeOH (20 mL)를 첨가하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 고체를 아세토니트릴로 분쇄하여, 백색 고체로서 169 mg (61 %)의 표제 화합물을 얻었다:
Figure 112008079690249-PCT00187
실시예 30
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(2- 메틸설파모일 -에틸)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00188
a) 2-(4-니트로- 페닐 )- 에탄설폰산 메틸아미드
Figure 112008079690249-PCT00189
MeOH (40 mL) 중 2.12 g (8.49 mmol)의 2-(4-니트로-페닐)-에탄설포닐 클로라이드 (실시예 26, 단계 (c)에서 제조된 것과 같음) 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 21.2 mL (42.4 mmol)의 메틸아민 (MeOH 중 2.0 M)으로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 16 시간 동안 교반하고, 3일 동안 40℃로 가온하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 50 % EtOAc-헥산을 사용하여 50-g Varian MegaBond Elut SPE 컬럼 상에서 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 백색 고체로서 402 mg (19 %)의 표제 화합물을 얻었다:
Figure 112008079690249-PCT00190
b) 2-(4- 아미노페닐 )- 에탄설폰산 메틸아미드
Figure 112008079690249-PCT00191
MeOH (30 mL) 중 402 mg (1.65 mmol)의 2-(4-니트로-페닐)-에탄설폰산 메틸아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음) 용액을 20 psi의 H2에서 19 시간 동안 10 % Pd/C (Degussa type E101-NE/W, Aldrich, 50 중량% 물) 상에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케이크를 MeOH로 세정하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 50 % EtOAc-헥산을 사용하여 25-g Varian MegaBond Elut SPE 컬럼 상에서 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 백색 고체로서 318 mg (90 %)의 표제 화합물을 얻었다:
Figure 112008079690249-PCT00192
c) 2-(4-아미노-3- 브로모 - 페닐 )- 에탄설폰산 메틸아미드
Figure 112008079690249-PCT00193
CH2Cl2 (20 mL) 중 318 mg (1.48 mmol)의 2-(4-아미노페닐)-에탄설폰산 메틸아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음) 용액을 0℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1 시간 동안 251 mg (1.41 mmol)의 NBS로 처리하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL)로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액(1 x 30 mL)으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 50 % EtOAc-헥산을 사용하여 25-g Varian MegaBond Elut SPE 컬럼 상에서 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 백색 고체로서 354 mg (81 %)의 표제 화합물을 얻었다:
Figure 112008079690249-PCT00194
d) 2-(4-아미노-3- 사이클로헥스 -1- 에닐 - 페닐 )- 에탄설폰산 메틸아미드
Figure 112008079690249-PCT00195
톨루엔 (5 mL) 및 EtOH (2.5 mL) 중 177 mg (0.604 mmol)의 2-(4-아미노-3-브로모-페닐)-에탄설폰산 메틸아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음) 용액을 83.7 mg (0.664 mmol)의 사이클로헥스-1-에닐보론산 및 2.40 mL (4.83 mmol)의 2.0 M Na2CO3 수용액으로 처리하였다. 혼합물을 초음파 분해를 통하여 탈기시키고, Ar 하에 두고, 67.3 mg (0.0604 mmol)의 Pd(PPh3)4 로 처리하고, 80℃에서 19 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고 물 (1 x 10 mL)로 세정하였다. 수성 층을 EtOAc (1 x 10 mL)로 추출하고, 결합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 진공 하에 농축하였다. 50 % EtOAc-헥산을 사용하여 25-g Varian MegaBond Elut SPE 컬럼 상에서 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 123 mg (69 %)의 표제 화합물을 얻었다:
Figure 112008079690249-PCT00196
e) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(2- 메틸설파모일 -에틸)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00197
CH2Cl2 (10 mL) 중 123 mg (0.418mmol)의 2-(4-아미노-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-에탄설폰산 메틸아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음) 용액을 292 mg (0.627 mmol)의 PyBroP, 140 mg (0.460 mmol)의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 포타슘 염 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음), 및 218 ㎕ (1.25 mmol)의 DIEA로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, CH2Cl2 (20 mL)로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액 (1 x 20 mL)으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 50 % EtOAc-헥산을 사용하여 50-g Varian MegaBond Elut SPE 컬럼 상에서 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 백색 고체로서 177 (71 %)의 표제 화합물을 얻었다: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C26H37N5O4SSi: 계산치 544.2 (M+H), 실측치 543.9.
f) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(2- 메틸설파모일 -에틸)- 페닐 ]-아미드
CH2Cl2 (10 mL) 중 177 mg (0.326 mmol)의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(2-메틸설파모일-에틸)-페닐]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음) 용액을 MeOH (300 ㎕) 및 TFA (3 mL)로 실온에서 45분 동안 처리하였다. MeOH (10 mL)를 처리하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 고체 잔류물을 초음파 분해로 소량의 아세토니트릴을 사용하여 분쇄하였으나, 추가의 정제가 필요하였다. 50 % EtOAc-헥산을 사용한 고체의 실리카 겔 크로마토그래피로도 불순 물질을 얻었다. 30분에 걸쳐 0.1 % TFA/H2O 중 40- 100 % CH3CN를 사용하여 고체를 RP-HPLC (C18)로 정제하여, 백색 고체로서 14.9 mg (11 %)의 표제 화합물을 얻었다:
Figure 112008079690249-PCT00198
실시예 31
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(2-메 틸설파모 일-에틸)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00199
a) 2-[4-아미노-3-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]- 에탄설폰산 메틸 아미드
Figure 112008079690249-PCT00200
톨루엔 (5 mL) 및 EtOH (2.5 mL) 중 177 mg (0.604)의 2-(4-아미노-3-브로모 -페닐)-에탄설폰산 메틸아미드 (실시예 30, 단계 (c)에서 제조된 것과 같음)의 용액을 157 mg (0.664 mmol)의 2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2] 디옥사보로란 및 2.40 mL (4.83 mmol)의 2.0 M Na2CO3 수용액으로 처리하였다. 혼합물을 초음파 분해를 통하여 탈기시키고, Ar 하에 두고, 70.0 mg (0.0604 mmol)의 Pd(PPh3)4 로 처리하고, 80℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고 물 (1 x 10 mL)로 세정하였다. 수성 층을 EtOAc (1 x 10 mL)로 추출하고, 결합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 진공 하에 농축하였다. 50 % EtOAc-헥산을 사용하여 50-g Varian MegaBond Elut SPE 컬럼 상에서 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 65.0 mg (33 %)의 표제 화합물을 얻었다:
Figure 112008079690249-PCT00201
b) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(2- 메틸설파모일 -에틸)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00202
실온에서 CH2Cl2 (5 mL) 중 65.0 mg (0.202 mmol)의 2-[4-아미노-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-에탄설폰산 메틸아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음) 용액을 141 mg (0.303 mmol)의 PyBroP, 67.7 mg (0.222 mmol)의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 포타슘 염 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음), 및 105 ㎕ (0.605 mmol)의 DIEA로 2 시간 동안 처리하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액 (1 x 10 mL)으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 50 % EtOAc-헥산을 사용하여 50-g Varian MegaBond Elut SPE 컬럼 상에서 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 백색 고체로서 96.0 mg (83 %)의 표제 화합물을 얻었다: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C28H41N5O4SSi: 계산치 572.3 (M+H), 실측치 572.0.
c) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에 닐)-4-(2- 메틸설파모일 -에틸)- 페닐 ]-아미드
CH2Cl2 (30 mL) 중 97.0 mg (0.170 mmol)의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(2-메틸설파모일-에틸)-페닐]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 MeOH (1 mL) 및 TFA (10 mL)로 처리하였다. MeOH (10 mL)를 첨가하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 0.1 % TFA/H2O 중 40-100 % CH3CN을 사용하여 RP-HPLC (C18)로 잔류물을 30분에 걸쳐 정제하여 백색 고체로서 19.8 mg (26 %)의 표제 화합물을 얻었다:
Figure 112008079690249-PCT00203
실시예 32
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-( 모폴린 -4- 설포 닐메틸)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00204
a) 2- 브로모 -4-( 모폴린 -4- 설포닐메틸 )- 페닐아민
Figure 112008079690249-PCT00205
0℃에서 DCM (10 mL) 중 4-(모폴린-4-설포닐메틸)-페닐아민 (437 mg, 1.70 mmol, WO 9720822)의 용액에 NBS (304 mg, 1.70 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 다음, NaHCO3 포화 수용액(20 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하여 표제 화합물 (564 mg, 98 %)을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00206
b) 2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-( 모폴린 -4- 설포닐메틸 )- 페닐아민
Figure 112008079690249-PCT00207
사이클로헥스-1-에닐 보론산 (157 mg, 1.25 mmol) 및 2-브로모-4-(모폴린-4-설포닐메틸)-페닐아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 335 mg, 1.00 mmol)을 사용하여 실시예 1, 단계 (e)의 스즈키 커플링 방법에 따라 표제 화합물을 제조하고, 실리카 (20 % EtOAc/헥산) 상에서 정제하였다 (276 mg, 82 %).
Figure 112008079690249-PCT00208
c) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-( 모폴린 -4- 설포닐메틸 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00209
DCM (2 mL) 중 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산, 포타슘 염 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음, 33.6 mg, 0.110 mmol), DIEA(34 mL, 0.20 mmol), 2-사이클로헥스-1-에닐-4-(모폴린-4-설포닐메틸)-페닐아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 33.6 mg, 0.110 mmol) 및 PyBroP (69.9 mg, 0.150 mmol)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 (20-40 % EtOAc/헥산) 상에서 정제하여, 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에 톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(모폴린-4-설포닐메틸)-페닐]-아미드 (56 mg, 95 %)를 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C28H39N5O5SSi: 계산치 586.2 (M+H), 실측치 586.1.
d) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-( 모폴린 -4- 설포닐메틸 )- 페닐 ]-아미드
DCM (0.5 mL) 및 EtOH (10 mL) 중 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(모폴린-4-설포닐메틸)-페닐]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 33.7 mg, 0.057 mmol)의 용액에 TFA (0.10 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 건조하고, 실리카 (30% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물 (11 mg, 95 %)을 얻었다:
Figure 112008079690249-PCT00210
실시예 33
5- 시아노 -4- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(2- 모폴 린-4-일-에틸)- 페닐 ]-아미드 하이드로클로라이드
Figure 112008079690249-PCT00211
a) 4-[2-(4-니트로- 페닐 )-에틸]- 모폴린
Figure 112008079690249-PCT00212
N,N-디메틸아세트아미드 (3 mL) 중 1-(2-브로모-에틸)-4-니트로-벤젠 (0.740 g, 3.22 mmol), 모폴린 (0.840 mL, 9.65 mmol), 및 소듐 요오다이드 (0.480 g, 3.22 mmol)의 혼합물을 80℃에서 10 분 동안 가열하였다. 혼합물을 30 mL EtOAc로 희석하고, H2O (2 x 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하여, 다음 단계에서 사용하기에 충분한 순도의 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C12H16N2O3: 계산치 237.1 (M+H), 실측치 237.2.
b) 2- 브로모 -4-(2- 모폴린 -4-일-에틸)- 페닐아민
Figure 112008079690249-PCT00213
15 mL의 MeOH 중 4-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-모폴린 (0.70 g, 2.97 mmol) (이전 단계에서 제조된 것과 같음) 용액에 10% Pd/C (30 mg)를 첨가하고, 혼합물을 20 psi의 H2 하에서 2 시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 잔류물을 DCM (20 mL) 중에서 용해시키고, NBS (0.53 g, 2.97 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (20 mL)로 희석하고, NaHCO3 (2 x 40 mL)로 세정하고 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 100% EtOAc를 사용하여 20-g SPE로부터 표제 화합물을 용리시켜, 0.49 g (58%)의 밝은 황색 오일을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C12H17BrN2O: 계산치 285.0 (M+H), 실측치 285.0.
c) 2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(2- 모폴린 -4-일-에틸)- 페닐아민
Figure 112008079690249-PCT00214
표제 화합물을 실시예 1, 단계(e)에 따라 2-브로모-4-(2-모폴린-4-일-에틸)-페닐아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음) 및 1-사이클로헥센-1-일-보론산의 스즈키 커플링으로 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C18H26N2O: 계산치 287.2 (M+H), 실측치 287.0.
d) 5- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 카보니트릴
Figure 112008079690249-PCT00215
24 mL의 피리딘 중 5-메틸-1H-이미다졸-4-카브알데하이드 (9.0 g, 82 mmol)의 현탁액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (6.3 g, 91 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음 85℃로 가열하였다. 아세트산 무수물(15 mL, 159 mmol)을 10 분에 걸쳐 첨가한 다음, 30 분 동안 혼합물을 110℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3 수용액으로 중화하였다. 수성 층을 EtOAc (4 x 200 mL)로 추출한 다음, 결합된 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 8.7 g (99%)의 백색 고체를 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00216
e) 5- 시아노 -4- 메틸 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2- 카복 실레이트 포타슘 염 .
Figure 112008079690249-PCT00217
실시예 1, 단계 (a), (b), (c), 및 (d)에 따라 5-메틸-1H-이미다졸-4-카보니 트릴 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C12H18KN3O3Si: 계산치 282.1 (M-K+2H), 실측치 281.6.
f) 5- 시아노 -4- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(2-모폴린-4-일-에틸)- 페닐 ]-아미드 하이드로클로라이드
실시예 34, 단계 (c)의 방법에 따라 5-시아노-4-메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 포타슘 염 (이전 단계에서 제조된 것과 같음) 및 2-사이클로헥스-1-에닐-4-(2-모폴린-4-일-에틸)-페닐아민 (단계 (c)에서 제조된 것과 같음)을 커플링 시킨 다음, 실시예 34, 단계 (d)의 방법에 따라 SEM 탈보호로 표제 화합물을 제조하였다. 그 다음, BioRad AG-2X8 레진, Cl- 이온 형태를 이용하는 트리플루오로아세트산 염의 이온-교환으로 염산 염을 수득하였다.
Figure 112008079690249-PCT00218
실시예 34
2- 메틸설파닐 -3H- 이미다졸 -4-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(2- 모폴린 -4-일-에틸)- 페닐 ]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008079690249-PCT00219
a) 2- 메틸설파닐 -3-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-3H- 이미다졸 -4- 카복실산 에틸 에스테르
Figure 112008079690249-PCT00220
15 mL의 DCM 중 2-머캅토-3H-이미다졸-4-카복실산에틸 에스테르 (1.0 g, 5.8 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (NEt3) (1.0 mL, 7.2 mmol) 및 요오도메탄 (0.4 mL, 6.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 배쓰 중에서 냉각시키고, NEt3 (1.0 mL, 7.2 mmol) 및 SEM-Cl (1.2 mL, 6.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 추가 분량의 NEt3 (0.5 mL, 3.6 mmol) 및 SEM-Cl (0.6 mL, 3.2 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50 mL의 DCM으로 희석하고, NaHCO3 (2 x 60 mL) 및 염수 (60 mL)로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 30% EtOAc/헥산을 사용하여 Si 겔 상에서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (1.0 g, 55%). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C13H24N2O3SSi: 계산치 317.1 (M+H), 실측치 316.7.
b) 2- 메틸설파닐 -3-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-3H- 이미다졸 -4- 카복실레 이트 포타슘 염
Figure 112008079690249-PCT00221
2-메틸설파닐-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-이미다졸-4-카복실산에틸 에스테르 (99 mg, 0.31 mmol)(이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액에 2 N KOH (0.16 mL, 0.32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 진공 하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C11H19KN2O3SSi: 계산치 289.1 (M-K+2H), 실측치 288.7.
c) 2- 메틸설파닐 -3-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-3H- 이미다졸 -4-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(2- 모폴린 -4-일-에틸)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00222
1.5 mL의 DCM 중 2-메틸설파닐-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-이미다 졸-4-카복실레이트 포타슘 염 (90 mg, 0.28 mmol)(이전 단계에서 제조된 것과 같음), 2-사이클로헥스-1-에닐-4-(2-모폴린-4-일-에틸)-페닐아민 (81 mg, 0.28 mmol)(실시예 33, 단계(c)에서 제조된 것과 같음), PyBrOP (170 mg, 0.37 mmol), 및 DIEA(0.10 mL, 0.57 mmol)의 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 mL의 DCM로 희석하고, NaHCO3 (2 x 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 100% EtOAc을 사용하여 Si 겔 상에서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (107 mg, 70%). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C29H44N4O3SSi: 계산치 557.3 (M+H), 실측치 556.8.
d) 2- 메틸설파닐 -3H- 이미다졸 -4-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(2- 모폴 린-4-일-에틸)- 페닐 ]-아미드 트리플루오로아세트산 염
1 mL의 DCM 중 2-메틸설파닐-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-이미다졸-4-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(2-모폴린-4-일-에틸)-페닐]-아미드 (100 mg, 0.18 mmol)(이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액에 1mL의 TFA를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 표제 화합물을 8 분에 걸쳐 0.1%TFA/H2O 중 35-55% CH3CN의 선형 구배로 용리시키는 C18 컬럼 상에서의 RP-HPLC로 정제하여, 35 mg (36%)의 백색 고체를 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00223
실시예 35
2- 메탄설피닐 -3H- 이미다졸 -4-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(2- 모폴린 -4-일-에틸)- 페닐 ]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008079690249-PCT00224
1.4 mL의 DCM 중 2-메틸설파닐-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-이미다졸-4-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(2-모폴린-4-일-에틸)-페닐]-아미드 (85 mg, 0.15 mmol) (실시예 34에서 제조된 것과 같음)의 용액에 MCPBA (77%, 34 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 20 mL의 DCM으로 희석하고, NaHCO3 (2 x 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 잔류물을 2 mL의 DCM 중에 용해시키고, 1mL의 TFA를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 표제 화합물을 9분에 걸쳐 0.1%TFA/H2O 중 30-50% CH3CN의 선형 구배로 용리시키는 C18 컬럼 상에서의 RP-HPLC로 정제하여, 55 mg (65%)의 백색 고체를 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00225
실시예 36
2- 메탄설포닐 -3H- 이미다졸 -4-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(2- 모폴린 -4-일-에틸)- 페닐 ]-아미드 하이드로클로라이드
Figure 112008079690249-PCT00226
2 당량의 MCPBA를 사용하여 실시예 35의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 그 다음, BioRad AG-2X8 레진, Cl- 이온 형태를 이용하는 트리플루오로아세트산 염의 이온-교환으로 염산 염을 수득하였다.
Figure 112008079690249-PCT00227
실시예 37
4- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(2- 모폴린 -4-일-에틸)- 페닐 ]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008079690249-PCT00228
a) 5- 메틸 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸
Figure 112008079690249-PCT00229
0℃에서 10 mL의 아세토니트릴 중 4-메틸이미다졸 (2.70 g, 33.0 mmol)의 용액에 NEt3 (4.00 g, 39.6 mmol) 및 염화 아세틸(2.80 g, 36.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물이 실온이 되도록 한 다음, 여과하여, ppt를 제거하고, 여액을 농축시켜, 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되는 1-(4-메틸-이미다졸-1-일)-에탄온을 얻었다. 15 mL 아세토니트릴 중 1-(4-메틸-이미다졸-1-일)-에탄온 (4.10 g, 33.0 mmol)의 용액에 SEM-Cl (5.80 g, 35.0 mmol)을 첨가하고, 용액을 25℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물에 100 mL의 2.5 M NaOH를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 에 테르 (3 x 100 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 75% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물을 정제하여 4.30 g (61%)의 무색 오일을 얻었다: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C10H20N2O4Si: 계산치 213.1 (M+H), 실측치 213.1.
b) 5- 메틸 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2- 카복실산에틸 에스테르
Figure 112008079690249-PCT00230
-78℃에서 5 mL의 THF 중 5-메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸 (0.320 g, 1.50 mmol)의 용액에 n-BuLi (0.80 mL, 1.60 mmol, 사이클로헥산 중 2 M)를 첨가하고, 혼합물이 실온이 되도록 하고 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 에틸 시아노포르메이트 (0.160 g, 1.65 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응물을 15 mL의 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 (2 x 15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세정하였다. 표제 화합물을 50% EtOAc/헥산을 사용하여 20-g SPE로부터 용리시켜 0.160 g (38%)의 밝은 갈색 오일을 얻었다: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C13H24N2O3Si: 계산치 285.2 (M+H), 실측치 284.9.
c) 4- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(2- 모폴린 -4-일-에틸)- 페닐 ]-아미드 트리플루오로아세트산 염
실온에서 2 mL의 EtOH 중 5-메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산에틸 에스테르 (0.090 g, 0.32 mmol)의 용액에 0.16 mL의 2N KOH를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 농축시키고 진공 하에 건조하였다. DCM (3 mL)을 첨가한 다음, 2-사이클로헥스-1-에닐-4-(2-모폴린-4-일-에틸)-페닐아민 (0.090 g, 0.31 mmol)(실시예 33, 단계 (c)), DIEA(0.11 mL, 0.64 mmol), 및 PyBroP (0.16 g, 0.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응물을 15 mL의 DCM으로 희석하고, NaHCO3 (2 x 15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세정하고 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 1.0 mL의 DCM 및 0.040 mL의 EtOH 중에 용해시키고 1.0 mL의 TFA를 첨가하고 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 표제 화합물을 C18 컬럼 상에서 9분에 걸쳐 0.1%TFA/H2O 중 30% 내지 50% 아세토니트릴의 선형 구배로 용리하는 RP-HPLC로 정제하여, 0.015 g (10%)의 밝은 황색 고체를 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00231
실시예 38
4,5- 디클로로 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(2- 모폴린 -4-일-에틸)- 페닐 ]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008079690249-PCT00232
실시예 34, 단계 (c)에서의 방법에 따라 4,5-디클로로-1H-이미다졸-2-카복실산 (J. Heterocyclic Chem, 17, 409, (1980)) 및 2-사이클로헥스-1-에닐-4-(2-모폴린-4-일-에틸)-페닐아민 (실시예 33, 단계 (c)에서 제조된 것과 같음)를 커플링시켜 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008079690249-PCT00233
실시예 39
1H- 벤조이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(2- 모폴린 -4-일-에틸)-페닐]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008079690249-PCT00234
실시예 34, 단계 (c)에서의 방법에 따라 1H-벤조이미다졸-2-카복실산 및 2-사이클로헥스-1-에닐-4-(2-모폴린-4-일-에틸)-페닐아민 (실시예 33, 단계 (c)에서 제조된 것과 같음)을 커플링시켜 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008079690249-PCT00235
실시예 40
5- 브로모 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(2- 모폴린 -4-일-에틸)- 페닐 ]-아미드 하이드로클로라이드
Figure 112008079690249-PCT00236
a) 1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2- 카복실산에틸 에스테르
Figure 112008079690249-PCT00237
1H-이미다졸-2-카복실산에틸 에스테르 (1.03 g, 7.36 mmol), K2CO3 (2.00 g, 14.5 mmol), SEM-Cl (1.56 mL, 8.89 mmol), 및 20 mL의 아세톤을 주입한 플라스크를 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, NaHCO3 (2 x 100 mL), 염수 (100 mL)로 세정하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 50% EtOAc/헥산을 사용하여 표제 화합물을 20-g SPE로부터 용리하여, 1.50 g (76%)의 무색의 오일을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C12H22N3O3Si: 계산치 271.1 (M+H), 실측치 271.1.
b) 4- 브로모 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2- 카복실산에틸 에스테르
Figure 112008079690249-PCT00238
2 mL의 CH3CN 중 1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산에틸 에스테르 (0.20 g, 0.74 mmol)(이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액에 NBS (0.13 g, 0.74 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 표제 화합물을 20% EtOAc/헥산을 사용하여 20-g SPE 컬럼으로부터 용리하여 정제하여, 0.1 g (39%)의 무색 오일을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C12H21BrN2O3Si: 계산치 349.0 (M+H), 실측치 348.7.
c) 4- 브로모 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2- 카복실레이트 포타슘 염
Figure 112008079690249-PCT00239
실시예 1, 단계 (d)에서의 방법에 따라 4-브로모-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산에틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음) 로부터 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C10H16BrKN2O3Si: 계산치 321.0/323.0 (M-K+2H), 실측치 320.6/322.6.
d) 5- 브로모 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(2- 모폴린 -4-일-에틸)- 페닐 ]-아미드 하이드로클로라이드
실시예 34, 단계(c)에서의 방법에 따라 4-브로모-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 포타슘 염 (이전 단계에서 제조된 것과 같음) 및 2-사이클로헥스-1-에닐-4-(2-모폴린-4-일-에틸)-페닐아민 (실시예 33, 단계 (c)에서 제조된 것과 같음)을 커플링시킨 다음, 실시예 34, 단계 (d)에서의 방법에 따른 SEM 탈보호로 표제 화합물을 제조하였다. 그 다음, BioRad AG-2X8 레진, Cl- 이온 형태를 이용하는 트리플루오로아세트산 염의 이온-교환으로 염산 염을 수득하였다.
Figure 112008079690249-PCT00240
실시예 41
5- 클로로 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(2- 모폴린 -4-일-에틸)- 페닐 ]-아미드 하이드로클로라이드
Figure 112008079690249-PCT00241
a) 4- 클로로 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2- 카복실산에틸 에스테르
Figure 112008079690249-PCT00242
N-클로로숙신이미드를 NBS로 치환하는 실시예 40, 단계 (b)에서의 방법에 따라 이를 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C12H21ClN2O3Si: 계산치 305.1 (M+H), 실측치 304.7.
b) 4- 클로로 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2- 카복실레이트 포타슘 염
Figure 112008079690249-PCT00243
실시예 1, 단계(d)에서의 방법에 따라 4-클로로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산에틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C10H16ClKN2O3Si: 계산치 277.1 (M-K+2H), 실측치 276.7.
c) 5- 클로로 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(2- 모폴린 -4-일-에틸)- 페닐 ]-아미드 하이드로클로라이드
실시예 34, 단계(c)에서의 방법에 따라 4-클로로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡 시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 포타슘 염 및 (이전 단계에서 제조된 것과 같음) 및 2-사이클로헥스-1-에닐-4-(2-모폴린-4-일-에틸)-페닐아민 (실시예 33, 단계 (c)에서 제조된 것과 같은)을 커플링시킨 다음, 실시예 34, 단계 (d)에서의 방법에 따른 SEM 탈보호로 표제 화합물을 제조하였다. BioRad AG-2X8 레진, Cl- 이온 형태를 이용하는 트리플루오로아세트산 염의 이온-교환으로 염산 염을 수득하였다.
Figure 112008079690249-PCT00244
실시예 42
5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(2- 모폴린 -4-일-에틸)- 페닐 ]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008079690249-PCT00245
실시예 34, 단계(c)에서의 방법에 따라 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 포타슘 염 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같은) 및 2-사이클로헥스-1-에닐-4-(2-모폴린-4-일-에틸)-페닐아민 (실시예 33, 단계 (c)에서 제조된 것과 같은)을 커플링시킨 다음, 실시예 34, 단계 (d)에서의 방법에 따른 SEM 탈보호로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008079690249-PCT00246
실시예 43
5- 시아노 -푸란-2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(2- 모폴린 -4-일-에틸)-페닐]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008079690249-PCT00247
실시예 34, 단계(c)에서의 방법에 따라 5-시아노-푸란-2-카복실산 (WO2004096795) 및 2-사이클로헥스-1-에닐-4-(2-모폴린-4-일-에틸)-페닐아민 (실시예 33, 단계 (c)에서 제조된 것과 같은)을 커플링시켜 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008079690249-PCT00248
실시예 44
5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 (2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4- 모폴린 -4- 일메틸 -페닐)-아미드 하이드로클로라이드
Figure 112008079690249-PCT00249
a) 2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4- 모폴린 -4- 일메틸 - 페닐아민
Figure 112008079690249-PCT00250
실시예 33, 단계 (b)에서의 방법에 따른 브롬화 후 실시예 1, 단계 (e)에서의 방법에 따른 1-사이클로헥센-1-일-보론산으로의 스즈키 반응으로 4-모폴린-4-일메틸-페닐아민에서 상기 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C17H24N2O: 계산치 273.2 (M+H), 실측치 272.7
b) 5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 (2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4- 모폴린 -4- 일 메틸- 페닐 )-아미드 하이드로클로라이드
실시예 34, 단계(c)에서의 방법에 따라 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 포타슘 염 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음) 및 2-사이클로헥스-1-에닐-4-모폴린-4-일메틸-페닐아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)을 커플링시킨 다음, 실시예 34, 단계 (d)에서의 방법에 따른 SEM 탈보호로 표제 화합물을 제조하였다. BioRad AG2-X8 레진, Cl- 이온 형태를 이용하여 트리플루오로아세트산 염으로부터 염산 염을 수득하였다.
Figure 112008079690249-PCT00251
실시예 45
5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2-(디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(1- 메 틸-1- 피롤리딘 -1-일-에틸)- 페닐 ]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008079690249-PCT00252
친전자체로서 N-이소프로필리덴피롤리디늄 퍼클로레이트 (J. Org. Chem., 28, 3021, (1963)) 를 사용하여 실시예 46 단계 (a)에서의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008079690249-PCT00253
실시예 46
[4-[(5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-3-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1-에닐)- 페닐 ]- 하이드록시 -아세트산
Figure 112008079690249-PCT00254
a) [4-[(5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-3-(4,4-디메틸- 사이클로 헥스-1- 에닐 )- 페닐 ]- 하이드록시 -아세트산 에틸 에스테르
Figure 112008079690249-PCT00255
-40℃에서 3 mL THF 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (71 mg, 0.18 mmol) (실시예 14, 단계(c)에서 제조된 것과 같음)의 현탁액에 THF (0.23 mL, 0.46 mmol) 중 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (i-PrMgCl) 2M 용액을 첨가한 다음, 용액을 0℃로 가온시키고, 10분 동안 교반하였다. 그 다음 용액을 -78℃로 냉각시키고, 펜탄 중 1.7 M 용액의 t-BuLi (0.28 mL, 0.48 mmol)을 점적 첨가한 다음, 그 직후 톨루엔 중 40% 용액의 에틸 글리옥살레이트 (0.23 mL, 0.90 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 5분 후, 반응물을 NH4Cl 포화 용액 (10 mL)으로 켄칭(quenching)하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조하고 진공 하에 농축하였다. 50-100% EtOAc/헥산으로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)으로 표제 화합물을 정제하여, 백색 고체로서 37 mg (50%)의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C23H26N4O2: 계산치 423.2 (M+H), 실측치 423.1.
b) [4-[(5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-3-(4,4-디메틸- 사이클로 헥스-1- 에닐 )- 페닐 ]- 하이드록시 -아세트산
실온에서 0.2 mL의 EtOH 중 [4-[(5-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-하이드록시-아세트산 에틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)(30.0 mg, 71 mmol)의 용액에 2N KOH 용액 (71 ㎕, 14.2 mmol)을 첨가하고 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 2 M TFA 용액을 사용하여 pH를 2로 조정하고, 10분에 걸쳐 0.1%TFA/H2O 중 20% 내지 50% CH3CN의 선형 구배로 용리시키는 RP-HPLC로 표제 화합물을 정제하여, 20 mg (71%)의 백색 고체를 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00256
실시예 47
5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-((R)-2-하이드록시-3- 메톡시 -프로필)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00257
친전자체로 (S)-글리시딜 메틸 에테르를 사용하여 실시예 46 단계 (a)에서의 방법에 따라 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로 헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (실시예 14, 단계(c)에서 제조된 것과 같은)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008079690249-PCT00258
실시예 48
3-{4-[(4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-3- 사이클로헥스 -1- 에닐 - 페 닐}-아크릴산
Figure 112008079690249-PCT00259
a) 3-(4-{[4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2- 카보 닐]-아미노}-3- 사이클로헥스 -1- 에닐 - 페닐 )- 아크릴 산 t-부틸 에스테르
Figure 112008079690249-PCT00260
플라스크에 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복 실산 (4-브로모-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-아미드 (79 mg, 0.16 mmol)(실시예 1, 단계 (f)에서 제조된 것과 같음), t-부틸 아크릴레이트 (41 mg, 0.32 mmol), 세슘 카보네이트 (57 mg, 0.18mmol), (t-Bu3P)2Pd(0) (8.2 mg, 0.016 mmol), 및 1 mL의 디옥산을 주입하고, 마이크로파 반응기에서 135℃로 36분 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 10-g SPE 컬럼 상에 로딩하고, 표제 화합물을 10% EtOAc/헥산으로 용리하여 30 mg (34%)의 백색 고체를 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C30H40N4O4Si: 계산치 549.2 (M+H), 실측치 548.9.
b) 3-{4-[(4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-3- 사이클로헥스 -1- 에닐 -페닐}- 아크릴 산
1.0 mL의 DCM 중 3-(4-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-아크릴 산 t-부틸 에스테르 (30 mg, 0.055 mmol)(이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액에 0.30 mL의 TFA, 0.026 mL의 EtOH를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeOH로 분쇄하여 백색 고체로서 19 mg (95%)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00261
실시예 49
[5-[(5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-6-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1-에닐)-피리딘-2-일]-아세트산
Figure 112008079690249-PCT00262
a) (5-니트로-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112008079690249-PCT00263
40 mL의 THF 중 NaH (60% 분산, 0.900 g, 22.5 mmol)의 현탁액에 말론산 t-부틸 에스테르 에틸 에스테르 (4.00 mL, 21.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 다음, 이 혼합물에 2-클로로-5-니트로-피리딘 (2.56 g, 16.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 100 mL의 EtOAc로 희석하고, NH4Cl (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, TFA (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 100 mL의 EtOAc 중에 용해하고 NaHCO3 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세정하고 Na2SO4로 다시 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 30% EtOAc/헥산으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 표제 화합물을 정제하여, 2.35 g (70%)의 밝은 황색 고체를 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00264
b) [5-아미노-6-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-피리딘-2-일]-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112008079690249-PCT00265
실시예 33, 단계 (b)에서 니트로 환원 및 브롬화에 대한 방법에 따라 (5-니트로-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)를 처리한 이후, 실시예 1, 단계 (e)에서의 방법에 따라 4,4-디메틸-1-사이클로헥센-1-일보론산으로 스즈키 커플링으로 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (APCI, m/z): C17H24N2O2: 계산치 289.2 (M+H), 실측치 289.2.
c) [5-[(5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-6-(4,4-디메틸- 사이클로 헥스 -1- 에닐 )-피리딘-2-일]-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112008079690249-PCT00266
실시예 34, 단계(c)에서의 방법에 따라 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 포타슘 염 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음) 및 [5-아미노-6-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-2-일]-아세트산 에틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)을 커플링시킨 다음, 실시예 34, 단계 (d)에서의 방법에 따른 SEM 탈보호로 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C22H25ClN5O3: 계산치 408.2 (M+H), 실측치 408.2.
d) [5-[(5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-6-(4,4-디메틸- 사이클로 헥스-1- 에닐 )-피리딘-2-일]-아세트산
Figure 112008079690249-PCT00267
실시예 46, 단계 (b)에서의 방법에 따른 에틸 에스테르의 가수 분해로, [5-[(5-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-6-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)- 피리딘-2-일]-아세트산 에틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008079690249-PCT00268
실시예 50
[5-[(4- 시아노 -1H-피롤-2- 카보닐 )-아미노]-6-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1-에닐)-피리딘-2-일]-아세트산 에틸 에스테르 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008079690249-PCT00269
실시예 34, 단계(c)에서의 방법에 따라 4-시아노-1H-피롤-2-카복실산 (Can. J. Chem., 59(17), 2673-6, (1981)) 및 [5-아미노-6-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-2-일]-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 49, 단계 (b)에서 제조된 것과 같은)을 커플링시켜 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008079690249-PCT00270
실시예 51
[5-[(4- 시아노 -1H-피롤-2- 카보닐 )-아미노]-6-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1-에닐)-피리딘-2-일]-아세트산 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008079690249-PCT00271
실시예 46, 단계 (b)에서의 방법에 따른 에틸 에스테르의 가수 분해로, [5-[5-[(4-시아노-1H-피롤-2-카보닐)-아미노]-6-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-2-일]-아세트산 에틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008079690249-PCT00272
실시예 52
5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [4-[1-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-1- 메틸 -에틸]-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008079690249-PCT00273
1 mL의 DCM 중 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-아미드 (60 mg, 0.16 mmol)(실시예 14, 단계 (d)에서 제조된 것과 같은)의 현탁액에 2-디메틸아미노-에탄올 (0.32 mL, 3.20 mmol), TFA (0.37 mL, 4.80 mmol)를 첨가하고, 반응물을 6 시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 9분에 걸쳐 0.1%TFA/H2O 중 30-55% CH3CN의 선형 구배로 용리시키는 C18 컬럼 상에서 RP-HPLC로 표제 화합물을 정제하여, 10 mg (11%)의 백색 고체를 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00274
실시예 53
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [4-[(2--디메틸아미노- 에틸카바모일 )- 메틸 ]-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008079690249-PCT00275
a) 2-(4-아미노-3- 브로모 - 페닐 )-N-(2-디메틸아미노-에틸)- 아세트아미드
Figure 112008079690249-PCT00276
0℃에서 CH3CN (4 mL) 및 AcOH (2 mL) 중 (4-아미노-페닐)-아세트산 (320 mg, 2.10 mmol)의 용액에 CH3CN (3 mL) 중 NBS (373 mg, 2.10 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 다음, 진공 하에 농축하여 추가의 정제 없이 사용되는 출발 물질 및 (4-아미노-3-브로모-페닐)-아세트산의 혼합물을 얻었다. 조 (4-아미노-3-브로모-페닐)-아세트산 (490 mg, 2.12 mmol), EDCI (487 mg, 2.54 mmol), HOBt (343 mg, 2.54 mmol), 및 N1,N1-디메틸-에탄-1,2-디아민 (281 mg, 3.19 mmol)을 DCM (10 mL) 중에 슬러리로 만들고, NEt3 (910 mL, 6.36 mmol)로 처리하고 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 50 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. 조 잔류물을 분취 TLC (10 % MeOH-CHCl3)로 정제하여, 70 mg (11 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00277
b) 2-[4-아미노-3-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-N-(2-디메틸아미노-에틸)- 아세트아미드
Figure 112008079690249-PCT00278
2-(4-아미노-3-브로모-페닐)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세트아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 83 mg, 0.27 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (4.0 mg, 0.0080 mmol), 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (5.6 mg, 0.010 mmol) 및 K3PO4 (0.17 g, 0.82 mmol)를 함유하는 플라스크에 디옥산 (3 mL)을 주입하고, 반응물을 48 시간 동안 100℃로 가열하였다. 이 때, 반응물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 물 (25 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 하에 농축하였다. 조 잔류물을 분취 TLC (10 % MeOH-CHCl3)로 정제하여, 황갈색 고체로서 26 mg (28 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00279
c) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-카복실산 [4-[(2-디메틸아미노- 에틸카바모일 )- 메틸 ]-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00280
실시예 1, 단계 (f)에서의 방법에 따라 2-[4-아미노-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세트아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음) 및 포타슘 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C31H46N6O3Si: 계산치 579.3 (M+H), 실측치 579.3.
d) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [4-[(2-디메틸아미노- 에틸카바모일 )- 메 틸]-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드 트리플루오로아세트산 염
실시예 1, 단계 (g)에서의 방법에 따라 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-[(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-메틸]-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008079690249-PCT00281
실시예 54
5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-[(3-하 이드 록시- 프로필카바모일 )- 메틸 ]- 페닐 }-아미드
Figure 112008079690249-PCT00282
a) N-(3- 하이드록시 -프로필)-2-(4-니트로- 페닐 )- 아세트아미드
Figure 112008079690249-PCT00283
0℃에서 DCM (10 mL) 중 3-하이드록시프로필아민 (507 mg, 6.76 mmol) 및 트리에틸아민 (1.88 mL, 0.013 mol)의 교반 용액에 DCM (10 mL) 중 (4-니트로-페닐)-염화 아세틸(1.35 g, 6.76 mmol)을 점적 첨가하였다. 암적색 용액을 실온으로 가온시킨 다음, 물 (50 mL)에 부었다. 층을 분리시키고, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 분취 박막 크로마토그래피 (TLC)(5%-MeOH-CHCl3)로 정제하여, 고체로서 183 mg (11 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00284
b) 2-(4-아미노- 페닐 )-N-(3- 하이드록시 -프로필)- 아세트아미드
Figure 112008079690249-PCT00285
EtOH-EtOAc (5 mL, 4:1 v/v) 중 N-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-니트로-페닐)-아세트아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 183 mg, 0.768 mmol) 및 5 % Pd-C (130 mg)의 슬러리를 1 atm H2 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 농축하여 152 mg (95 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00286
c) 2-(4-아미노-3- 브로모 - 페닐 )-N-(3- 하이드록시 -프로필)- 아세트아미드
Figure 112008079690249-PCT00287
실시예 7, 단계 (c)에서의 방법에 따라 2-(4-아미노-페닐)-N-(3-하이드록시-프로필)-아세트아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음) 및 NBS로부터 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C11H15BrN2O2: 계산치 287.0 (M+H), 실측치 287.0.
d) 2-[4-아미노-3-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-N-(3- 하이드록시 -프로필)- 아세트아미드
Figure 112008079690249-PCT00288
실시예 1, 단계 (e)에서의 방법에 따라 2-(4-아미노-3-브로모-페닐)-N-(3-하이드록시-프로필)-아세트아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음), 4,4-디메틸사이클로헥센-1-일 보론산 및 Pd(PPh3)4로부터 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C19H28N2O2: 계산치 317.2 (M+H), 실측치 317.1.
e) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-[(3- 하이드록시 - 프로필카바모일 )- 메틸 ]- 페닐 }-아미드
Figure 112008079690249-PCT00289
실시예 1, 단계 (f)에서의 방법에 따라 2-[4-아미노-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-N-(3-하이드록시-프로필)-아세트아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음), 포타슘 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카 복실레이트 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음), PyBroP 및 DIEA로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008079690249-PCT00290
f) 5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-[(3-하 이 드록시- 프로필카바모일 )- 메틸 ]- 페닐 }-아미드
Figure 112008079690249-PCT00291
실시예 1, 단계 (g)에서의 방법에 따라 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[(3-하이드록시-프로필카바모일)-메틸]-페닐}-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008079690249-PCT00292
실시예 55
5- 시아노 -푸란-2-카복실산 [4-[3-(에틸- 메틸 -아미노)-프로필]-2-(4- 메틸 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00293
a) 1-(5- 브로모 -2-니트로- 페닐 )-4- 메틸 -피페리딘
Figure 112008079690249-PCT00294
4-브로모-2-플루오로-1-니트로-벤젠 (640 mg, 2.92 mmol)을 함유한 둥근 바닥 플라스크에 4-메틸 피페리딘 (4 mL)을 첨가하고, 반응물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 이 때, 어두운 용액을 물 (25 mL)에 붓고, DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 (2 x 25 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하여 추가의 정제 없이 사용되는 오렌지색 오일로서 556 mg (64 %)의 1-(5-브로모-2-니트로-페닐)-4-메틸-피페리딘을 얻었다.
b) 3-[3-(4- 메틸 -피페리딘-일)-4-니트로- 페닐 ]- 프로프 -2-인-1-올
Figure 112008079690249-PCT00295
8 mL의 디옥산 중 1-(5-브로모-2-니트로-페닐)-4-메틸-피페리딘 (상기에서 제조된 바와 같음, 400 mg, 1.33 mmol)를 함유한 둥근 바닥 플라스크에 프로파길 알코올 (155 mL, 2.64 mmol), 비스-디클로로(트리페닐포스피닐) 팔라듐 (II) (56.3 mg, 0.0798 mmol ), 요오드화 구리 (I) (5.0 mg, 0.02 mmol) 및 트리에틸아민 (741 mL, 5.32 mmol)을 첨가하였다. 생성물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (2 x 50 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. 분취 박막 크로마토그래피 (75% EtOAc-헥산)로 조 물질을 정제하여, 불그스름한 오일로서 280 mg (77 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00296
c) 에틸- 메틸 -{3-[3-(4- 메틸 -피페리딘-1-일)-4-니트로- 페닐 ]- 프로프 -2-인일}-아민
Figure 112008079690249-PCT00297
0℃에서 4 mL의 DCM 중 3-[3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-4-니트로-페닐]-프로프-2-인-1-올 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 47 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (71 mL, 0.51 mmol)을 첨가한 다음, 메탄설포닐 클로라이드 (17 mL, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고 이때에 에틸메틸아민 (4 방울)을 첨가하였다. 생성물을 환류 하에 20분 동안 가열한 다음, 물 (20 mL)에 부었다. 수성 층을 DCM (2 x 25 mL)으로 추출하고, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. 분취 TLC (10%-MeOH-CHCl3)로 잔류물을 정제하여 오일로서 59 mg (100 %)의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C18H25N3O2: 계산치 316.1 (M+H), 실측치 316.2.
d) 4-[3-(에틸- 메틸 -아미노)-프로필]-2-(4- 메틸 -피페리딘-1-일)- 페닐아민
Figure 112008079690249-PCT00298
실시예 54, 단계 (b)에서의 방법에 따라 에틸-메틸-{3-[3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-4-니트로-페닐]-프로프-2-인일}-아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C18H31N3: 계산치 290.2 (M+H), 실측치 290.2.
e) 5- 시아노 -푸란-2-카복실산 [4-[3-(에틸- 메틸 -아미노)-프로필]-2-(4- 메틸 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드
0℃에서 DCM (2 mL) 중 5-시아노-푸란-2-카복실산 (제 WO 2004096795-A2호, 23 mg, 0.16 mmol)의 혼합물에 DMF (10 mL)를 첨가한 다음, 염화 옥살릴 (15 mL, 0.17 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 톨루엔 (2 x 5 mL)과 공비 혼합시키고 추가의 정제 없이 즉시 사용하였다. 0℃에서 DCM (2 mL) 중 4-[3-(에틸-메틸-아미노)-프로필]-2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-페닐아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 32 mg, 0.11 mmol)의 용액에 DIEA(48 mL, 0.27 mmol)를 첨가한 다음, 5-시아노-푸란-2-카보닐 클로라이드 (상기에서 제조된 것과 같음, 22 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온 되도록 하고, 이 때 DCM (20 mL)으로 희석하고 NaHCO3 포화 수용액(10 mL)으로 세정하고 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. 분취 TLC (10 % MeOH-CHCl3)로 정제하여, 유성의 호박색 고체로서 20 mg (45 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00299
실시예 56
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-6-[1-(4-에틸-피페라진-1-일)-1- 메틸 -에틸]-피리딘-3-일}-아미드
Figure 112008079690249-PCT00300
a) 6- 브로모 -2- 요오도 -피리딘-3- 일아민
Figure 112008079690249-PCT00301
EtOH (150 mL) 중 6-브로모-피리딘-3-일아민 (10.2 g, 0.0580 mol) 및 Ag2SO4 (18.1 g, 0.0580 mol)의 교반 용액에 I2 (7.59 g, 0.0580 mol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 이 때, 헥산 (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, CHCl3 (200 mL)중에 용해시키고, Na2S2O3 포화 수용액(100 mL), 물 (1 x 100 mL)로 세정하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 뜨거운 EtOAc (100 mL) 중에 용해시키고, 여과하고 헥산 (100 mL)으로 처리하였다. 여과하여 백색 결정질 물질로서 11.2 g (65 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00302
b) 6- 브로모 -2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-피리딘-3- 일아민
Figure 112008079690249-PCT00303
실시예 34, 단계 (b)에서의 방법에 따라 6-브로모-2-요오도-피리딘-3-일아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 348 mg, 1.17 mmol), 4,4-디메틸사이클로헥센-1-일 보론산 (198 mg, 1.28 mmol), Pd(PPh3)4 (135 mg, 0.117 mol) 및 2M Na2CO3 (15.2 mL, 30.5 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다 (417 mg, 46 %).
Figure 112008079690249-PCT00304
c) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-카복실산 [6- 브로모 -2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00305
실시예 1, 단계 (f)에서의 방법에 따라 6-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 60 mg, 0.21 mmol), 포타슘 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음, 91.0 mg, 0.290 mmol), PyBroP (157 mg, 0.330 mmol) 및 DIEA(91.0 mL, 0.520 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다 (84 mg, 78 %).
Figure 112008079690249-PCT00306
d) 5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [6- 브로모 -2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00307
실시예 1, 단계 (g)에서의 방법에 따라 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [6-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C18H18BrN5O: 계산치 400.0 (M+H), 실측치 400.0.
e) 5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-6-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00308
실시예 1, 단계 (h)에서의 방법에 따라 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [6-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
f) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-6-[1-(4-에틸-피페라진-1-일)-1- 메틸 -에틸]-피리딘-3-일}-아미드
실시예 14, 단계 (e)에서의 방법에 따라 DCM 용매 중 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음), N-에틸피페리진, 및 염화 티오닐로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 57
5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-6-[1- 메틸 -1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-피리딘-3-일}-아미드
Figure 112008079690249-PCT00309
a) 5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-6-[1-메틸-1-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-에틸]-피리딘-3-일}-아미드
실시예 14, 단계 (e)에서의 방법에 따라 DCM 용매 중 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일]-아미드 (실시예 56, 단계 (e)에서 제조된 것과 같음), N-메틸피페리진 및 염화 티오닐로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 58
5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-6-(1- 메틸 -1-모 폴 린-4-일-에틸)-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00310
a) 5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 6-(1- 메틸 -1- 모폴린 -4-일-에틸)-피리딘-3-일]-아미드
실시예 14, 단계 (e)에서의 방법에 따라 DCM 용매 중 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일]-아미드 (실시예 56, 단계 (e)에서 제조된 것과 같음), 모폴린, 및 염화 티오닐로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 59
5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-6-[1-(2- 메톡시 - 에틸아미노 )-1- 메틸 -에틸]-피리딘-3-일}-아미드
Figure 112008079690249-PCT00311
a) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-6-(1- 에톡시 -비닐)-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00312
4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [6-브로 모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드 (실시예 56, 단계 (c)에서 제조된 것과 같음, 32 mg, 0.060 mmol), Pd(PPh3)4 (7 mg, 0.006 mmol), 및 트리부틸-(1-에톡시-비닐)-스탄난(stannane) (30 mg, 0.080 mmol)를 함유한 둥근 바닥 플라스크에 DMF (0.7 mL)를 첨가하고 생성된 용액을 밤새 100℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 물 (2 x 25 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. 분취 TLC (20% EtOAc-헥산)로 잔류물을 정제하여, 오일로서 12 mg (43 %)의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C28H39N5O3Si, 522.2 (M+H), 실측치 522.3.
b) 5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [6-아세틸-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00313
실시예 1, 단계 (g)에서의 방법에 따라 5-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(1-에톡시-비닐)-피리딘-3-일]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 12 mg, 0.023 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다 (4.4 mg, 52 %). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C20H21N5O2, 364.1 (M+H), 실측치 364.1.
c) 5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2-(디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-6-(1-하이드록시-1- 메틸 -에틸)-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00314
THF (1 mL) 중 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [6-아세틸-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 6 mg, 0.016 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (MeMgBr) (THF 중 3 M, 41 mL, 0.072 mmol)를 첨가하였다. 20 분 후 또다른 2.5 당량의 MeMgBr를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, NaHCO3 포화 수용액(2 mL)으로 켄칭하였다. 슬러리를 5-g Sep-Pak을 통해 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (250-mg, 3-mL Supelco Si-tube, 구배 CHCl3-2% CHCl3-MeOH)로 정제하여, 백색 고체로서 2.6 mg (43 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00315
d) 5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2-(디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-6-[1-(2-메톡시- 에틸아미노 )-1- 메틸 -에틸]-피리딘-3-일}-아미드
실시예 14, 단계 (e)에서의 방법에 따라 DCM 용매 중 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일]-아미드 (실시예 59, 단계 (e)에서 제조된 것과 같음), 메톡시에틸아민 및 염화 티오닐로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 60
5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(2- 모폴린 -4-일-에틸)- 페닐 ]-아미드 하이드로클로라이드
Figure 112008079690249-PCT00316
a) 2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(2- 모폴린 -4-일-에틸)- 페닐아민
Figure 112008079690249-PCT00317
실시예 1, 단계 (e)에서의 방법에 따라 2-브로모-4-(2-모폴린-4-일-에틸)-페닐아민 (실시예 33, 단계 (b)에서 제조된 바와 같음) 및 4,4-디메틸-1-사이클로헥센-1-일보론산의 스즈키 커플링으로 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C20H30N2O: 계산치 315.2 (M+H), 실측치 315.1.
b) 5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(2-모폴린-4-일-에틸)- 페닐 ]-아미드 하이드로클로라이드
실시예 34, 단계 (c)에서의 방법에 따라 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 포타슘 염 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음) 및 2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(2-모폴린-4-일-에틸)-페닐아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)를 커플링한 후, 실시예 34, 단계 (d)에 따른 방법으로 SEM 탈보호로 표제 화합물을 제조하였다. BioRad AG2-X8 레진, Cl- 이온 형태를 이용하여 트리플루오로아세트산 염으로부터 염산 염을 수득하였다.
Figure 112008079690249-PCT00318
실시예 61
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-[1- 메틸 -1-(2-모폴린-4-일- 에톡시 )-에틸]- 페닐 }-아미드
Figure 112008079690249-PCT00319
Ar 하에 -15℃에서 1 mL의 DCM 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-아미드 (실시예 14, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음, 50.0 mg, 0.132 mmol)의 현탁액에 염화 옥살릴 (16 mL, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 -15℃로 다시 냉각시켰다. 반응물에 2-하이드록실에틸모폴린 (80 mL, 0.66 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 Ar 하에서 16 시간 동안 교반하였다. EtOAc (30 mL)로 처리하고 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액(10 mL), H2O (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1-3 % MeOH/DCM)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (29 mg, 44 %)을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00320
실시예 62
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 (2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-{1-[4-(2-하 이드록 시-에틸)-피페라진-1-일]-1- 메틸 -에틸}- 페닐 )-아미드
Figure 112008079690249-PCT00321
a) 1-(4-아미노-3- 브로모 - 페닐 )- 에탄온
Figure 112008079690249-PCT00322
0℃에서 30 mL의 CH3CN 중 4-아미노아세토페논 (5.67 g, 0.0419 mol)의 용액에 20 mL의 CH3CN 중 N-브로모숙신이미드 (7.83 g, 0.0439 mol)를 점적 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 16 시간 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 조 잔 류물을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시키고 NaHCO3 포화 수용액(1 x 100 mL), 염수 (1 x 100 mL)로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 진공 하에 제거하여 황색 고체로서 표제 화합물 (7.62 g, 85 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C8H8BrNO: 계산치 213.9 (M + H), 실측치 214.0.
b) 1-[4-아미노-3-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]- 에탄온
Figure 112008079690249-PCT00323
250 mL의 톨루엔 중 1-(4-아미노-3-브로모-페닐)-에탄온 (20.5 g, 0.960 mol, 이전 단계에서 제조된 것과 같음), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (3.94 g, 9.60 mmol), 및 K3PO4 (61.0 g, 0.280 mol)의 슬러리에 2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란 (24.9 g, 0.100 mol)을 첨가한 다음, Pd2(dba)3 (4.39 g, 4.80 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 격렬히 교반하면서 100℃로 가열하였다. 3 시간 후, 반응물을 여과하고 진공 하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (20 % EtOAc-헥산)로 잔류물을 정제하여, 표제 화합물 (15.0 g, 64 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C16H21NO: 계산치 244.1 (M + H), 실측치 244.2.
c) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-카복실산 [4-아세틸-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00324
120 mL의 DMF 중 1-[4-아미노-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-에탄온 (7.86 g, 0.0320 mol, 이전 단계에서 제조된 것과 같음), 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 포타슘 염 (13.7 g, 0.0450 mol, 실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음), 및 PyBroP (22 g, 0.048 mol)의 용액에 DIEA(13.9 mL, 0.0800 mol)를 첨가하고, 반응물이 밤새 교반되도록 하였다. 그 다음, 반응물을 300 mL의 물에 붓고, 0℃에서 30 분 동안 격렬히 교반하고 여과하였다. 100 mL의 톨루엔으로부터 증발시킨 다음 진공 하에서 고체를 공비 혼합물로 건조시켰다. 조 오일을 100 mL의 DCM 중에 용해시킨 다음, 헥산으로 분쇄하여 8.20g의 표제 화합물을 얻었다. 모액을 농축하고, 50 mL의 DCM 중에 용해시킨 다음 헥산으로 분쇄하여 11.7 g (75 %)의 표제 화합물을 보유하는 또다른 3.50 g 을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C27H36N4O3Si: 계산치 493.2 (M + H), 실측치 493.1
d) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [4-아세틸-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1-에닐)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00325
50 mL의 DCM 중 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-아세틸-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (8.2 g, 0.016 mol, 이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 6 mL의 EtOH로 처리한 다음, 42 mL의 TFA로 처리하였다. 반응물을 1 시간 45분 동안 교반하고, 이 때 MeOH (100 mL)로 희석하고, 부피의 반으로 농축하고, 디에틸 에테르 (80 mL)로 희석하였다. 생성물을 진공 하에 농축하고 진공 하에 밤새 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (6.00 g, 100 %). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C21H22N4O2: 계산치 363.1 (M + H), 실측치 363.1.
e) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00326
-78℃에서 주사기를 통하여 20-분 동안 100 mL의 THF 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-아세틸-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (6.00 g, 0.0160 mol)의 슬러리에 MeMgBr (THF 중 3.0 M, 22 mL, 0.066 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 30분에 걸쳐 약 0℃로 가온시키고, 이때에는 박막 크로마토그래피(10 % MeOH-CHCl3)에 의한 출발 물질 증거가 없다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, NH4Cl 포화 수용액(100 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 0℃로 가온되도록 하였다. 혼합물을 에테르 (2 x 150 mL)로 추출하고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (6.40 g, 100 %). NMR 및 질량 스펙트럼 데이터는 실시예 14, 단계 (d)에서 제조된 화합물의 것과 일치하였다.
f) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 (2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-{1-[4-(2-하 이 드록시-에틸)-피페라진-1-일]-1- 메틸 -에틸}- 페닐 )-아미드
Ar 하에 -15℃에서 2 mL의 DCM 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 50.0 mg, 0.132 mmol)의 현탁액에 SOCl2 (29 mL, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 -15℃로 다시 냉각시켰다. 반응물에 2-하이드록실에틸피페라진 (162 mL, 1.32 mmol)을 첨가하였다. -15℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 Ar 하에서 16 시간 동안 교반하였다. EtOAc (30 mL)로 처리하고, 혼합물을 H2O (2 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(2-6 % MeOH/DCM)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (37.5 mg, 58 %)을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00327
실시예 63
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 (2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-{1-[4-(2-하 이드록 시-에틸)-피페라진-1-일]-1- 메틸 -에틸}- 페닐 )-아미드 하이드로클로라이드
Figure 112008079690249-PCT00328
2 mL의 EtOH 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-1-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-1-메틸-에틸-페닐)-아미드 (실시예 62에서 제조된 것과 같음, 162.0 mg, 0.330 mmol)의 용액에 2 N HCl 에테르 용액 (165 mL, 0.330 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 1 mL의 디에틸 에테르 (Et2O)를 첨가하고, 용액이 투명해질 때까지 생성된 혼합물을 60℃에서 1 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하여 고체를 수집하고 Et2O로 세정하였다. 진공 하에서 건조함에 따라, 회백색 고체로서 표제 화합물 (92 mg, 53 %)을 수득하였다.
Figure 112008079690249-PCT00329
실시예 64
(4-{1-[4-[(4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-3-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1-에닐)- 페닐 ]-1- 메틸 -에틸}-피페라진-1-일)-아세트산, 소듐 염
Figure 112008079690249-PCT00330
5 mL의 1:1 THF/MeOH 중 (4-1-[4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-1-메틸-에틸-피페라진-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 79에서 제조된 것과 같음, 72.0 mg, 0.135 mmol)의 용액에 6 N NaOH (225 mL, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 1:2 EtOAc/헥산 (3 x 10 mL)으로 세정하였다. 수성 층을 50 mL의 염수로 처리하고, EtOAc (5 x 30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 H2O (4 x 20 mL)로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 유기 용매를 진공 하에 증발시켜, 백색 고체로서 표제 화합물 (66 mg, 92 %)을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00331
실시예 65
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4- [1-(2- 하이드록시 - 에틸아미노 )-1- 메틸 -에틸]- 페닐 }-아미드 하이드로클로라이드
Figure 112008079690249-PCT00332
실시예 63에 기술된 방법에 따라 에테르 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[1-(2-하이드록시-에틸아미노)-1-메틸-에틸]-페닐}-아미드 (실시예 78에서 제조된 것과 같음) 및 2N HCl로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008079690249-PCT00333
실시예 66
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(1- 모폴린 -4- 일메틸 -비닐)- 페닐 ]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008079690249-PCT00334
a) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [2-사이클로헥스-1- 에닐 -4-(2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -에틸)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00335
이소프로필알코올 (i-PrOH) (15 mL) 중 아세트산 3-아세톡시-2-(4-[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-프로필 에스테르 (580 mg, 1.00 mmol, 실시예 12, 단계 (c)에서 제조된 것과 같음)의 용액에 2N NaOH (1 mL, 2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, DCM (200 mL) 및 물 (200 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축하였다. 잔류물을 실리카 (40 % EtOAc-헥산) 상에서 정제하여, 표제 화합물 (312 mg, 63 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C26H36N4O4Si: 계산치 497.2 (M+H), 실측치 497.0.
b) 메탄설폰산 2-(4-{[4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-카보닐]-아미노}-3- 사이클로헥스 -1- 에닐 - 페닐 )-3- 메탄설포닐옥시 -프로필 에스테르
Figure 112008079690249-PCT00336
CH2Cl2 (25 mL) 중 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-페닐]-아미드 (0.600 g, 1.21 mmol, 이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 0℃로 냉각시키고, Et3N (421 mL, 3.02 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (190 mL, 2.42 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 25-50 % EtOAc-헥산을 사용하는 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (0.551 g, 70 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (APCI, m/z): C28H40N4O8S2Si: 계산치 653.2 (M+H), 실측치 652.8.
c) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(1- 모폴린 - 4-일메틸-비닐)- 페닐 ]-아미드 트리플루오로아세트산 염
THF (1 mL) 중 메탄설폰산 2-(4-[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-3-메탄설포닐옥시-프로필 에스테르 (30.0 mg, 0.0460 mmol, 이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 모폴린 (200 mL, 2.29 mmol)으로 처리하고, 50℃에서 19 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (1 mL) 중 20 % TFA의 용액으로 밤새 실온에서 처리하였다. 25분 동안 0.1 % TFA/H2O 중 10-80 % CH3CN를 사용하는 RP-HPLC (C18)로 잔류물을 정제하여, 백색 고체로서 4.0 mg (15 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00337
실시예 67
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 (2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-{1-[(2- 메톡시 - 에틸아미노 )- 메틸 ]-비닐}- 페닐 )-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008079690249-PCT00338
실시예 66, 단계 (c)의 방법에 따라 메탄설폰산 2-(4-[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-3-메탄설포닐옥시-프로필 에스테르 (실시예 66, 단계 (b)에서 제조된 것과 같음) 및 2-메톡시-에틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008079690249-PCT00339
실시예 68
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(1- 메틸아미노메틸 -비닐)- 페닐 ]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008079690249-PCT00340
실시예 66, 단계 (c)에서의 방법에 따라 THF 중 메탄설폰산 2-(4-[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-3-메탄설포닐옥시-프로필 에스테르 (실시예 66, 단계 (b)에서 제조된 것과 같음) 및 메틸아민 용액으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008079690249-PCT00341
실시예 69
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-[1-(2- 메톡시 - 에틸아미노 )-1- 메틸 -에틸]- 페닐 }-아미드 하이드로클로라이드 염
Figure 112008079690249-PCT00342
이소프로판올 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[1-(2-메톡시-에틸아미노)-1-메틸-에틸]-페닐-아미드 (750 mg, 1.72 mmol, 실시예 20에서 제조된 것과 같음)의 용액 (가열하면서 용해)을 실온에서 1 시간 동안 HCl (331 mL, 1.72 mmol, 이소프로판올 중 5.2 M)로 처리하였다. 생성 된 침전물을 여과하고, 차가운 헥산으로 세정하고, 고 진공 하에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (438 mg, 54 %)을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00343
실시예 70
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-[1-(4-메톡시- 벤질설파닐 )-1- 메틸 -에틸]- 페닐 }-아미드
Figure 112008079690249-PCT00344
0℃에서 2 mL의 DCM 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-아미드 (실시예 14, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음, 86 mg, 0.22 mmol) 및 (4-메톡시-페닐)-메탄티올 (157 mL, 1.13 mmol)의 혼합물에 175 mL (2.27 mmol)의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하고, 이때 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (1 x 20 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 (5 % 메탄올- CHCl3) 상에서 분취 TLC로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (63 mg, 54 %)을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00345
실시예 71
티오아세트산 S-{1-[4-[(4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-3-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-1- 메틸 -에틸} 에스테르
Figure 112008079690249-PCT00346
실시예 70에 기술된 조건을 사용하여 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-아미드 (실시예 14, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음) 및 티오아세트산로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008079690249-PCT00347
실시예 72
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-[1- 메틸 -1-(피리딘-2- 일아미노 )-에틸]- 페닐 }-아미드
Figure 112008079690249-PCT00348
0℃에서 5 mL의 DCM 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-아미드 (실시예 14, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음, 120 mg, 0.317 mmol) 및 2-아미노피리딘 (448 mg, 4.76 mmol)의 혼합물에 244 mL (3.17 mmol)의 TFA를 첨가하였다. 혼합물이 실온으로 가온되도록 하고, 얼음 배쓰 중에서 냉각시키고 여과하였다. MeOH (10 mL)를 사용하여 여액을 진공 하에 농축하고 분취 박막 크로마토그래피((2 x) 10 % MeOH-CHCl3)로 정제하여 백색 고체로서 2.5 mg (2 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00349
실시예 73
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-[1- 메틸 -1-(6-메틸-피리딘-2- 일아미노 )-에틸]- 페닐 }-아미드
Figure 112008079690249-PCT00350
실시예 72에 기술된 조건을 사용하여 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-아미드 (실시예 14, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음) 및 2-아미노-6-메틸피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008079690249-PCT00351
다음 실시예는 하기 표에 나타낸 상응하는 시약으로 상기 실시예들의 방법에 따라 제조한 것이다:
Figure 112008079690249-PCT00352
Figure 112008079690249-PCT00353
다음 실시예는 하기 표에 나타낸 상응하는 시약으로 상기 실시예들의 방법에 따라 제조한 것이다:
Figure 112008079690249-PCT00354
Figure 112008079690249-PCT00355
Figure 112008079690249-PCT00356
Figure 112008079690249-PCT00357
Figure 112008079690249-PCT00358
Figure 112008079690249-PCT00359
Figure 112008079690249-PCT00360
Figure 112008079690249-PCT00361
Figure 112008079690249-PCT00362
Figure 112008079690249-PCT00363
Figure 112008079690249-PCT00364
Figure 112008079690249-PCT00365
Figure 112008079690249-PCT00366
Figure 112008079690249-PCT00367
Figure 112008079690249-PCT00368
Figure 112008079690249-PCT00369
Figure 112008079690249-PCT00370
Figure 112008079690249-PCT00371
Figure 112008079690249-PCT00372
Figure 112008079690249-PCT00373
Figure 112008079690249-PCT00374
Figure 112008079690249-PCT00375
다음 실시예는 본 명세서에 기술된 방법 및 당업자에게 알려진 다른 방법에 따라 제조한 것이다:
실시예 138
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-[1,1-디메틸-2-(2- 메틸설파닐 - 에틸아미노 )-에틸]- 페닐 }-아미드
Figure 112008079690249-PCT00376
a) 2- 메틸 -2-(4-니트로- 페닐 )-프로판-1-올
Figure 112008079690249-PCT00377
0℃에서 50 mL의 THF 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.00 g, 26.3 mmol)의 현탁액에 10 mL의 THF 중 2-메틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (2.20 g, 9.86 mmol, Hartwig, et al, J. Am . Chem . Soc, 2004, 126, 5182)를 점적 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하고, 1 mL의 H2O로 처리한 다음, 1 mL의 15 % NaOH 수용액 및 3 mL의 H2O로 처리하였다. 고체를 셀라이트 상에서 여과하여 제거하고, 여액을 진공 하에 농축하여 밝은 황색 오일을 얻었다 (1.56 g, 81 %). 산물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112008079690249-PCT00378
b) t-부틸-디메틸-[2- 메틸 -2-(4-니트로- 페닐 )- 프로폭시 ]- 실란
Figure 112008079690249-PCT00379
60 mL의 DCM 중 2-메틸-2-(4-니트로-페닐)-프로판-1-올 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 1.50 g, 7.68 mmol) 및 t-부틸-디메틸실릴 클로라이드 (1.51 g, 9.99 mmol)의 혼합물에 이미다졸 (3.09 g, 45.4 mmol)을 천천히 첨가하였다. 실온에서 16 시간동안 교반한 다음, 혼합물을 40 mL의 DCM으로 처리하고, H2O (30 mL), 15 % 시트르산 수용액 (30 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (0-5 % EtOAc/헥산) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 갈색의 오일로서 1.82 g (65 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00380
c) 4-[2-(t-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-1,1-디메틸-에틸]- 페닐아민
Figure 112008079690249-PCT00381
30 mL의 EtOAc 중 t-부틸-디메틸-[2-메틸-2-(4-니트로-페닐)-프로폭시]-실란 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 1.70 g, 5.49 mmol) 및 10 % Pd/C (850 mg, 50 중량 %)의 혼합물을 H2 (풍선 압력) 하에서 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 셀라이트 상에서 여과하여 Pd 촉매를 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (5-10 % EtOAc/DCM) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 갈색의 오일로서 1.43 g (93 %)의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C16H29NOSi: 계산치 280.2 (M+H), 실측치 280.4.
d) 2- 브로모 -4-[2-(t-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-1,1-디메틸-에틸]- 페닐아민
Figure 112008079690249-PCT00382
0℃에서 25 mL의 DCM 중 4-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1,1-디메틸-에틸]-페닐아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 1.41 g, 5.04 mmol)의 용액에 5분에 걸쳐 3번으로 나누어 N-브로모숙신이미드 (NBS) (898 mg, 5.04 mmol)를 천천히 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 50 mL의 EtOAc로 처리하고, H2O (2 x 30 mL) 및 염수 H2O (20 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (DCM) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 황색 오일로서 1.59 g (88 %)의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C16H28BrNOSi: 계산치 358.1 (M+H), 실측치 358.4.
e) 4-[2-(t-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-1,1-디메틸-에틸]-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐아민
Figure 112008079690249-PCT00383
50 mL의 1,4-디옥산 중 2-브로모-4-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1,1-디메틸-에틸]-페닐아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 1.50 g, 4.19 mmol), 4,4-디메틸사이클로헥센-1-일보론산 (1.09 g, 4.61 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (484 mg, 0.419 mmol)의 혼합물에 Na2CO3 수용액(16.8 mL, 33.5 mmol, 2.0 M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 Ar 하에 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물을 50 mL의 EtOAc로 처리하고 H2O (3 x 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 및 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (5-10 % EtOAc/헥산) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 1.46 g (90 %)의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C24H41NOSi: 계산치 388.3 (M+H), 실측치 388.3.
f) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-카복실산 [4-[2-(t-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-1,1-디메틸-에틸]-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00384
0℃에서 15 mL의 DCM 중 포타슘 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음, 1.37 g, 4.49 mmol) 및 피리딘 (363 mL, 4.49 mmol)의 혼합물에 SOCl2 (328 mL, 4.49 mmol)를 첨가하였다. Ar 하에 0℃에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 0℃에서 15 mL의 DCM 중 4-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1,1-디메틸-에틸]-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 1.45 g, 3.74 mmol)의 용액에 첨가하였다. Ar 하에 0℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 100 mL의 EtOAc로 처리하고, 혼합물을 H2O (20 mL), 10 % 시트르산 수용액 (20 mL), NaHCO3 포화 수용액 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-5 % EtOAc/헥산) 로 정제하여, 밝은 갈색 오일로서 표제 화합물(2.22 g, 93 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C35H56N4O3Si2: 계산치 637.4 (M+H), 실측치 637.2.
g) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(2-하 이드록 시-1,1-디메틸-에틸)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00385
25 mL의 THF 중 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1,1-디메틸-에틸]-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 2.20 g, 3.45 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 하이드레이트 (4.52 g, 17.3 mmol)의 용액을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물을 100 mL의 EtOAc로 처리하고, NH4Cl 포화 수용액(20 mL), H2O (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-4 % MeOH/DCM) 로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(1.25 g, 92 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C23H28N4O2: 계산치 393.2 (M+H), 실측치 393.2.
h) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에 닐 )-4-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00386
0℃에서 40 mL의 DCM 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 1.00 g, 2.55 mmol) 및 NaHCO3 (1.07 g, 12.8 mmol)의 혼합물에 Dess-Martin 페리오디난 (Adv . Syn . Chem ., 2004, 346, 111-124, 2.16 g, 5.10 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 반응물을 실온으로 가온시키고 2 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 100 mL의 EtOAc로 처리하고, 10 % Na2S2O3 수용액 (2 x 20 mL), NaHCO3 포화 수용액(20 mL), H2O (20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-3 % MeOH/DCM) 로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(876 mg, 88 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C23H26N4O2: 계산치 391.2 (M+H), 실측치 391.1.
i) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-[1,1-디메틸-2-(2- 메틸설파닐 - 에틸아미노 )-에틸]- 페닐 }-아미드
2 mL의 1,2-디클로로에탄 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-페닐]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 60.0 mg, 0.154 mmol) 및 2-메틸설파닐-에틸아민 (84 mg, 0.92 mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (49.0 mg, 0.231 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 처리하고, NaHCO3 포화 수용액 (10 mL), H2O (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1-3 % MeOH/DCM) 로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(45.0 mg, 63 %)을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00387
실시예 139
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-[2-(2- 메탄설포닐 - 에틸아미노 )-1,1-디메틸-에틸]- 페닐 }-아미드
Figure 112008079690249-PCT00388
실온에서 2 mL의 DCM 및 50 mL의 i-PrOH 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[1,1-디메틸-2-(2-메틸설파닐-에틸아미노)-에틸]-페닐}-아미드 (실시예 138, 단계 (i)에서 제조된 것과 같음, 38.0 mg, 0.0816 mmol)의 용액에 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 (24.0 mL, 0.0816 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 H2O2 (18.0 mL, 0.163 mmol, H2O 중 30 중량 %)를 첨가하였다. 0℃에서 0.5 시간 및 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 처리하고, NaHCO3 포화 수용액 (10 mL), NH4Cl 포화 수용액 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세정하고 건조시켰다 (Na2SO4). 유기층을 진공 하에 농축하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1-3 % MeOH/DCM) 로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(39.8 mg, 98 %)을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00389
실시예 140
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-[2-(2,2-디메틸- 테트라하이드로 -[1,3] 디옥솔로 [4,5-c]피롤-5-일)-1,1-디메틸-에틸]- 페닐 }-아미드
Figure 112008079690249-PCT00390
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-페닐]-아미드 (실시예 138, 단계 (h)에서 제조된 것과 같음, 60.0 mg, 0.154 mmol) 및 2,2-디메틸-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤 (Couturier, M. et at, organic Process Research & Development, 2002, 6, 42-48, 132 mg, 0.924 mmol)을 사용하여 실시예 138, 단계 (i)의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (1-3 % MeOH/DCM)로 백색 고체로서 표제 화합물 (49.3 mg, 63 %)을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00391
실시예 141
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [4-[2-(3,4- 디하이드록시 - 피롤리딘 -1-일)-1,1-디메틸-에틸]-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드 하이드로클로라이드
Figure 112008079690249-PCT00392
2 mL의 1:1 1N HCl/THF 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[2-(2,2-디메틸-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5-일)-1,1-디메틸-에틸]-페닐}-아미드 (실시예 140에서 제조된 것과 같음, 42.0 mg, 0.0811 mmol)의 용액을 80℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물을 40 mL의 EtOAc로 처리하고 진공 하에 농축하여 무색의 오일로서 표제 화합물 (38.8 mg, 91 %)을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00393
다음 화합물은 개시된 실시예에 따라 제조된 것이다:
Figure 112008079690249-PCT00394
Figure 112008079690249-PCT00395
다음 실시예는 본 명세서에 기술된 방법 및 당업자에게 알려진 다른 방법에 따라 제조한 것이다.
Figure 112008079690249-PCT00396
실시예 150
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-[4-(2-하 이 드록시-에틸)-피페라진-1- 일메틸 ]- 페닐 }-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008079690249-PCT00397
a) 2-[4-(4-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-에탄올 하이드로브로마이드
Figure 112008079690249-PCT00398
EtOH (30 mL) 중 2-피페라진-1-일-에탄올 (5.10 g, 38.4 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 1-브로모메틸-4-니트로-벤젠 (8.30 g, 38.4 mmol)을 조금씩 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 이 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 EtOH로 세정하고 공기 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (9.72 g, 73 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C13H19N3O3: 계산치 266.1 (M+H), 실측치 266.2.
b) 1-[2-(t-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-4-(4-니트로-벤질)-피페라진
Figure 112008079690249-PCT00399
실온에서 3 시간 동안 DMF (3 mL) 중 2-[4-(4-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-에탄올 하이드로브로마이드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 1.00 g, 2.89 mmol)의 현탁액을 이미다졸 (688 mg, 10.1 mmol) 및 t-부틸-클로로-디메틸-실란 (566 mg, 3.76 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 염수 (50 mL)에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수 (3 x 40 mL)로 세정하였다. 결합된 수성 층을 EtOAc (1 x 50 mL)로 세정하였다. 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 50 % EtOAc-헥산을 사용하는 FlashMaster 시스템 상의 50-g Isolute SPE 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여, 놔두면 고체화되는 옅은 황색 오일로서 표제 화합물 (1.03 g, 94 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C19H33N3O3Si: 계산치 380.2 (M+H), 실측치 380.2.
c) 4-{4-[2-(t-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-피페라진-1- 일메틸 }- 페닐아민
Figure 112008079690249-PCT00400
MeOH (4 mL) 및 물 (4 mL) 중 1-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-4-(4-니트로-벤질)-피페라진 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 279 mg, 0.735 mmol)의 용액을 고체 NH4Cl (393 mg, 7.35 mmol) 및 Zn 분말 (240 mg, 3.67 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안, 그리고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공 하에 농축하였다. FlashMaster 시스템 상의 20-g Isolute SPE 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물 (204 mg, 79 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C19H35N3OSi: 계산치 350.3 (M+H), 실측치 350.2.
d) 2- 브로모 -4-{4-[2-(t-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-피페라진-1- 일메틸 }- 페닐아민
Figure 112008079690249-PCT00401
CH3CN (6 mL) 중 4-{4-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-피페라진-1-일메틸}-페닐아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 204 mg, 0.582 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, CH3CN (6 mL) 중의 용액으로 NBS를 점적 처리하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 취하고, NaHCO3 포화 수용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 25-50 % EtOAc-헥산 을 사용하는 FlashMaster 시스템 상의 20-g Isolute SPE 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물 (80.9 mg, 32 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C19H34N3OSiBr: 계산치 428.2/430.2 (M+H), 실측치 428.1/430.0.
e) 4-{4-[2-(t-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-피페라진-1- 일메틸 }-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1- 에닐 )- 페닐아민
Figure 112008079690249-PCT00402
DME (15 mL) 중 2-브로모-4-{4-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-피페라진-1-일메틸}-페닐아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 305 mg, 0.712 mmol)의 용액을 LiCl (36.2 mg, 0.854 mmol), 4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란 (202 mg, 8.54 mmol), 및 Na2CO3 수용액 (2.85 mL, 5.69 mmol, 2.0 M)로 처리하였다. 혼합물을 초음파 분해를 통하여 탈기시키고, Ar 하에 두고, Pd(PPh3)4 (82.2 mg, 0.0712 mmol) 로 처리하고, 80℃에서 21 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 EtOAc (60 mL) 및 물 (60 mL)에 분배하였다. 층을 분리하고 유기층을 염수 (1 x 20 mL)로 세정하였다. 결합된 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 50 % EtOAc-헥산을 사용하는 FlashMaster 시스템 상의 20-g Isolute SPE 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여, 밝은 황갈색 유리질 고체로서 표제 화합물 (233 mg, 72 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C27H47N3OSi: 계산치 458.4 (M+H), 실측치 458.1.
f) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-카복실산 [4-{4-[2-(t-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-피페라진-1- 일메틸 }-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079690249-PCT00403
CH2Cl2 (10 mL) 중 4-{4-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-피페라진-1-일메틸}-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 233 mg, 0.590 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 포타슘 염 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음, 188 mg, 0.610 mmol), PyBroP (332 mg, 0.713 mmol), 및 DIEA(177 mL, 10.2 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (40 mL)로 희석하고, 물 (1 x 30 mL) 및 NaHCO3 포화 수용액(1 x 30 mL)으로 세정하였다. 결합된 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 10-25 % EtOAc-헥산을 사용하는 FlashMaster 시스템 상의 20-g Isolute SPE 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물 (223 mg, 62 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C38H62N6O3Si2: 계산치 707.4 (M+H), 실측치 707.4.
g) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1- 일메틸 ]- 페닐 }-아미드 트리플루오로아세트산 염
DMF (2 mL) 중 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-{4-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-피페라진-1-일메틸}-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (78.0 mg, 0.110 mmol)의 현탁액을 60℃로 가열하고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF) 모노하이드레이트 (144 mg, 0.552 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하고, EtOAc (60 mL)로 희석하고, 염수 (3 x 40 mL)로 세정하였다. 결합된 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 25분에 걸쳐 0.1 % TFA/H2O 중 10-80 % CH3CN을 사용하는 RP-HPLC (C18)로 잔 류물을 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (59.1 mg, 93 %)을 얻었다.
Figure 112008079690249-PCT00404
실시예 151
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-피페라진-1-일메틸- 페닐 ]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008079690249-PCT00405
a) 4-(4-니트로-벤질)-피페라진-1- 카복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112008079690249-PCT00406
CH3CN (9 mL) 중 피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (1.90 g, 10.2 mmol) 및 트리에틸아민 (1.55 mL, 11.1 mmol)의 용액을 실온에서 20 분 동안 CH3CN (15 mL) 중의 용액으로서 1-브로모메틸-4-니트로-벤젠 (2.00 g, 9.26 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL) 중에 취하고, 물 (1 x 20 mL)로 세정하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하고, 결합된 유기층을 물 (1 x 40 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 10-25 % EtOAc-헥산을 사용하는 FlashMaster 시스템 상의 50-g Isolute SPE 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (2.82 g, 95 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C16H23N3O4: 계산치 322.2 (M+H), 실측치 321.9.
b) 4-(4-아미노-벤질)-피페라진-1- 카복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112008079690249-PCT00407
다음 조건 하에서 5 % Pd/C 카트리지를 사용하여 H-Cube 장치 상에서 4-(4-니트로-벤질)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (2.82 g, 8.77 mmol)의 용액을 수소화하였다: 유속 = 1 mL/분, 가열 컬럼 온도 = 30 ℃, H2 압력 = 40 bar. 완전한 반응을 위하여 물질이 컬럼을 2 번 이상 통과하도록 하였다. 용매를 진공 하에 증발하였다. 25-50 % EtOAc-헥산을 사용하는 FlashMaster 시스템 상의 50-g Isolute SPE 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물 (1.70 g, 67 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C16H25N3O2: 계산치 292.2 (M+H), 실측치 292.1.
c) 4-(4-아미노-3- 브로모 -벤질)-피페라진-1- 카복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112008079690249-PCT00408
4-(4-아미노-벤질)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)를 사용하여 실시예 150, 단계 (d)에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (APCI, m/z): C16H24N3O2Br: 계산치 370.1/372.1 (M+H), 실측치 370.3/372.0.
d) 4-[4-아미노-3-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-벤질]-피페라진-1- 카복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112008079690249-PCT00409
4-(4-아미노-3-브로모-벤질)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)를 사용하여 실시예 150, 단계 (e)에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C24H37N3O2: 계산치 400.3 (M+H), 실측치 400.1.
e) 4-[4-{[4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2- 카보 닐 ]-아미노}3-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-벤질]-피페라진-1- 카복실산 t 부틸 에스테르
Figure 112008079690249-PCT00410
4-[4-아미노-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-벤질]-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)를 사용하여 실시예 150, 단계 (f)에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (APCI, m/z): C35H52N6O4Si: 계산치 649.4 (M+H), 실측치 649.2.
f) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-피페라진-1- 일메틸 - 페닐 ]-아미드 트리플루오로아세트산 염
4-[4-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-벤질]-피페라진-1-카복실산 t 부틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)를 사용하여 실시예 150, 단계 (g)에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008079690249-PCT00411
IV. 결과
형광 편광 경합 면역측정법
합성 CSF-1R555 -568 펩티드 (SYEGNSYTFIDPTQ) 상에서 티론신의 CSF-1R 인산화의 화합물 억제를 측정하기 위하여 형광 편광 경합 면역측정법을 사용하였다. 블랙 96 웰 마이크로플레이트 (Cat #42-000-0117, Molecular Device, Sunnyvale, CA)에서 분석을 행하였다. 각 웰에, 화합물 5 ㎕(4% DMSO 중)를 분석 완충액 (100 mM HEPES (하이드록시에틸피페라진에틸소듐설포네이트), pH 7.5, 1 mM DTT (디티오트레이톨), 0.01% Tween-20) 중 25 mM MgCl2, 3.5 nM CSF-IR 2 ㎕, 및 분석 완충액 중 1540 μM 펩티드 2 ㎕와 혼합하였다. 분석 완충액 중 10 mM ATP 1 ㎕를 가해, 키나제 반응을 개시하였다. 10 ㎕ 반응 혼합물 중 최종 농도는 100 mM HEPES, pH 7.5, 1 mM DTT, 0.01% Tween-20, 2% DMSO, 308 μM SYEGNSYTFIDPTQ, 1 mM ATP, 5 mM MgCl2, 및 0.7 nM CSF-IR이었다. 포지티브 및 네가티브 대조 웰에 있어서, 분석 완충액 중 4% DMSO를 화합물 대신에 사용하였으며; 또한, 포지티브 대조 웰은 반응 시작 전에 50 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 1.2 ㎕를 수용하였다.
플레이트를 실온에서 80 분간 인큐베이션하였다. 50 mM EDTA 1.2 ㎕를 첨가 하여 반응을 종료시켰다. 그 다음, 각 웰에 각각 10 X 안티포스포티로신 항체, 10X PTK 그린 트레이서 (green tracer), 및 FP 희석 완충액의 1:1:3 혼합물 10 ㎕를 수용하였다(Cat. # P2837, Invitrogen, Carlsbad, CA). 플레이트를 커버하고, 실온에서 30 분간 인큐베이션한 다음, 애널리스트 플레이트 리더(Molecular Device)에서 형광 편광을 판독하였다. 기기 세팅은: 485 nm 여기 필터; 530 nm 발광 필터, 505nm 컷-오프 필터; Z 높이: 웰 중간부; G 인자: 0.93 이었다. 이러한 조건하에서, 포지티브 및 네가티브 대조군에 대한 형광 편광도는 각각 약 290 및 160이며, CSF-1R 반응의 100% 및 0% 억제를 정의하는데 사용되었다. 리포트된 IC50 값은 적어도 3개의 독립적인 측정치의 평균이다.
CSF -1-유도 마우스 골수 유도 마크로파지 어세이
마크로파지를 세균 디쉬 중 50 ng/ml 재조합 마우스 CSF-1 및 10% FCS가 보충된 알파-MEM에서 마우스 골수를 배양함으로써 유도하였다. 6일 째에, 마크로파지를 디쉬로부터 분리하고, 세정하고 10% FCS를 함유한 알파-MEM 중에서 5만 세포/ml로 재현탁하였다. 세포 현탁액의 100 ㎕를 96웰 배양 플레이트의 웰 당 분배하였다. 웰을 또한 15 ng/ml CSF-1, 3 uM 인도메타신 및 검사 화합물의 3X 희석액을 함유한 50 ㎕ 배지로 보충하였다. 세포를 5% CO2, 37℃에서 30 시간 동안 배양하였다. 마지막 6 시간 동안, 배양을 브로모데옥시우리딘 (BrDU)의 1:500 희석액을 함유한 30 ㎕의 배지로 보충하였다. 배양 기간의 끝에 플레이트를 1분 동안 1000 RPM으로 원심분리하고 130 ㎕의 배지를 피펫으로 제거하고 150 ul의 고정 용액으로 상온에서 1 시간 동안 대체하였다. 이어서 고정액을 플레이트로부터 제거하고 플레이트를 공기 중에 건조시켰다. BrDU의 고정된, 건조된 세포로의 통합을 특정 ELISA를 사용하여 정량하였다.
표 1은 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 분석 결과를 나타낸다.
Figure 112008079690249-PCT00412
Figure 112008079690249-PCT00413
Figure 112008079690249-PCT00414
Figure 112008079690249-PCT00415
Figure 112008079690249-PCT00416
Figure 112008079690249-PCT00417
Figure 112008079690249-PCT00418
Figure 112008079690249-PCT00419
Figure 112008079690249-PCT00420
Figure 112008079690249-PCT00421
Figure 112008079690249-PCT00422
Figure 112008079690249-PCT00423
표 1에서 용어 "N/A"는 "결정될 수 없음"을 의미한다.
이상의 명세서는 예시목적으로 제공된 실시예에 의해 본 발명의 원리를 교시하고 있으나, 본 발명의 실시는 이하의 청구의 범위 및 이들의 등가물의 범위 내에 포함되는 통상의 변형, 적용 및/또는 변경예를 모두 망라한다.
상기 명세서에 기재한 모든 공보는 그 전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함되어 있다.

Claims (44)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008079690249-PCT00424
    상기 식에서,
    W는
    Figure 112008079690249-PCT00425
    를 나타내고;
    여기에서 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)알킬, SOC(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, -C(1-3)알킬, CO2Rd, C0NReRf, C≡CRg, 또는 CN을 나타내며;
    여기에서 Rd는 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내고;
    Re는 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내며;
    Rf는 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내고;
    Rg는 H, -CH2OH, 또는 -CH2CH2OH를 나타내며;
    R2는 사이클로알킬, 스피로-치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 스피로치환된 피페리디닐, 티오페닐, 디하이드로설포노피라닐, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피리딜 또는 디하이드로피라닐을 나타내고, 이들은 각각 독립적으로 클로로, 플루오로, 하이드록시, C(1-3)알킬 및 C(1-4)알킬 중 한개 또는 두개로 치환될 수 있으며;
    Z는 H, F, 또는 CH3을 나타내고;
    J는 CH, 또는 N을 나타내며;
    X는 -C(1-6)알킬R1, 알케닐, 프로페닐-NA1A2, -CH=CH-CO2Ra (상기 CH=CH 결합은 E 및 Z 입체화학 둘다 포함), -C(1-4)알킬R3R4a, 또는 -CH2-헤테로아릴-C(1-4)알킬-R1을 나타내고;
    여기에서 R1은 -CN, -SO2NA1A2, -SO2Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SO2CH2CH2NA1A2, -S-C(O)C(1-4)알킬, -S-CH2-4-메톡시 페닐, -OC(1-4)알킬NA1A2, -NA1A2, -NHS02Ra, -NHC0Ra, -NHSO2CH2CH2NA1A2, -NHCOCH2CH2NA1A2, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH, CONHCH2CH2N(C(1-4)알킬)2, -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, -NRaCH2CH2NA1A2, C02Ra, 피리딜, -OCH2CH2ORa, -OCH2CH2OCH2CH2NA1A2, -OCH2CH2NA1CH2CH2ORa, -NA1CH2CH2OCH2CH2ORa, -0C0Ra, 또는 -CH2OCOCH3를 나타내며;
    A1은 H 또는 -C(1-4)알킬을 나타내고;
    A2는 -C(1-4)알킬, -CH2CH2ORa, -C0Ra, -CH2CH2SC(1-4)알킬, -CH2CH2SOC(1-4)알킬, 피리딜, 2-메틸 피리딜, -CH2CH2OCH2CH2ORa, 또는 -CH2CH2SO2C(1-4)알킬을 나타거나;
    또는, A1 및 A2는 그들이 부착된 질소와 함께 다음에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고:
    Figure 112008079690249-PCT00426
    여기에서, Ra는 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내며;
    Raa는 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내고;
    Rb는 H, -C(1-4)알킬, 알콕시에테르, -C(O)C(1-4)알킬, C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-O-C(1-4)알킬, -C(1-4)알킬-C(O)O-C(1-4)알킬, -C(1-4)알킬C(O)OH, -C(1-4)알킬C(O)ONa, 또는 -CH2C(O)C(1-4)알킬을 나타내며;
    R3 및 R4a는 독립적으로 -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -CO2C(1-4)알킬, -OC(O)C(1-4)알킬, 또는 -OH를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R2가
    Figure 112008079690249-PCT00427
    를 나타내고;
    X가 -C(1-6)알킬R1, 알케닐, 프로페닐-NA1A2, -CH=CH-CO2Ra, -C(1-4)알킬R3R4a, 또는 -CH2-헤테로아릴-C(1-4)알킬-R1을 나타내고;
    여기에서 R1이 -CN, -SO2NA1A2, -SO2Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SO2CH2CH2NA1A2, -S-C(O)C(1-4)알킬, -S-CH2-4-메톡시 페닐, -OC(1-4)알킬NA1A2, -NA1A2, -NHS02CH3, -NHC0CH3, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH, -CONHCH2CH2N(C(1-4)알킬)2, -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, -NRaCH2CH2NA1A2, -C02Ra, 피리딜, -0C0CH3, 또는 -CH2OCOCH3를 나타내며;
    A1이 H 또는 -C(1-4)알킬을 나타내고;
    A2가 -C(1-4)알킬, -CH2CH2ORa, -C0Ra, -CH2CH2SC(1-4)알킬, -CH2CH2SOC(1-4)알킬, 피리딜, 2-메틸 피리딜, 또는 -CH2CH2SO2C(1-4)알킬을 나타내거나;
    또는, A1 및 A2가 그들이 부착된 질소와 함께 다음에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고:
    Figure 112008079690249-PCT00428
    여기에서, Ra가 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내며;
    Rb가 H, -C(1-4)알킬, 알콕시에테르, -C(O)C(1-4)알킬, C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-O-C(1-4)알킬, -C(1-4)알킬-C(O)O-C(1-4)알킬, -C(1-4)알킬C(O)OH, -C(1-4)알킬C(O)ONa, 또는 -CH2C(O)C(1-4)알킬을 나타내며;
    R3 및 R4a가 독립적으로 -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -CO2C(1-4)알킬, -OC(O)C(1-4)알킬, 또는 -OH를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서,
    R2가
    Figure 112008079690249-PCT00429
    를 나타내고;
    X가 -C(1-5)알킬R1, 알케닐, 프로페닐-NA1A2, -CH=CH-CO2Ra, -C(1-4)알킬R3R4a, 또는 -CH2-헤테로아릴-C(1-4)알킬-R1을 나타내고;
    여기에서 R1이 -CN, -SO2NA1A2, -SO2Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SO2CH2CH2NA1A2, -S-C(O)C(1-4)알킬, -S-CH2-4-메톡시 페닐, -OC(1-4)알킬NA1A2, -NA1A2, -NHS02CH3, -NHC0CH3, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH, CONHCH2CH2N(C(1-4)알킬)2, -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, -NRaCH2CH2NA1A2, -C02Ra, 피리딜, -0C0CH3, 또는 -CH2OCOCH3를 나타내며;
    A1이 H 또는 -C(1-4)알킬을 나타내고;
    A2가 -C(1-4)알킬, -CH2CH2ORa, -C0Ra, -CH2CH2SC(1-4)알킬, -CH2CH2SOC(1-4)알킬, 피리딜, 2-메틸 피리딜, 또는 -CH2CH2SO2C(1-4)알킬을 나타내거나;
    또는, A1 및 A2가 그들이 부착된 질소와 함께 다음에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고:
    Figure 112008079690249-PCT00430
    여기에서, Ra가 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내며;
    Rb가 H, -C(1-4)알킬, 알콕시에테르, -C(O)C(1-4)알킬, C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-O-C(1-4)알킬, -C(1-4)알킬-C(O)O-C(1-4)알킬, -C(1-4)알킬C(O)OH, -C(1-4)알킬C(O)ONa, 또는 -CH2C(O)-C(1-4)알킬을 나타내며;
    R3 및 R4a가 독립적으로 -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -CO2C(1-4)알킬, OC(O)C(1-4)알킬, 또는 -OH를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3항에 있어서,
    W가
    Figure 112008079690249-PCT00431
    를 나타내고;
    R2가
    Figure 112008079690249-PCT00432
    를 나타내며;
    Z가 H를 나타내고;
    X가 -C(1-5)알킬R1, -CH=CH-CO2H(CH=CH 결합이 E 입체화학을 가짐), -C(1-4)알킬R3R4a, 프로페닐-NA1A2, 또는 프로페닐을 나타내고;
    여기에서 R1이 -SO2NA1A2, -S-C(O)CH3, -S-CH2-4-메톡시 페닐, -OC(1-4)알킬NA1A2, -NA1A2, -NHCH2CH2NA1A2, -NHS02CH3, -NHC0CH3, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH, -CONHCH2CH2N(CH3)2, -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, -C02Ra 또는 피리딜을 나타내며;
    A1이 H 또는 -C(1-4)알킬을 나타내고;
    A2가 -C(1-4)알킬, -CH2CH2ORa, -C0CH3, -CH2OCH3, -CH2CH2SC(1-4)알킬, 피리딜, 2-메틸 피리딜, 또는 -CH2CH2SO2C(1-4)알킬을 나타내거나;
    또는, A1 및 A2가 그들이 부착된 질소와 함께 다음에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고:
    Figure 112008079690249-PCT00433
    여기에서, Ra가 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내며;
    Rb가 H, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)ONa, -C(O)CH3, 또는 -C(1-4)알킬을 나타내고;
    R3 및 R4a가 독립적으로 -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -OC(O)CH3, 또는 -OH를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4항에 있어서,
    R2가
    Figure 112008079690249-PCT00434
    를 나타내며;
    X가 -CH2R1, -CH2CH2R1, -C(CH3)2R1, -CH=CH-CO2H(여기에서 CH=CH 결합이 E 입체화학을 가짐), -C(1-4)알킬R3R4a, 프로페닐-NA1A2, 또는 프로페닐을 나타내고;
    여기에서 R1이 -SO2NA1A2, -S-C(O)CH3, -S-CH2-4-메톡시 페닐, -OCH2CH2NA1A2, -NA1A2, -NHCH2CH2NA1A2, -NHS02CH3, -NHC0CH3, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH, -CONHCH2CH2N(CH3)2, -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, 또는 C02Ra을 나타내며;
    A1이 H 또는 -C(1-4)알킬을 나타내고;
    A2가 -C(1-4)알킬, -C(0)CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2SCH3, 피리딜, 2-메틸 피리딜, 또는 -CH2CH2SO2CH3를 나타내거나;
    또는, A1 및 A2가 그들이 부착된 질소와 함께 다음에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고:
    Figure 112008079690249-PCT00435
    여기에서, Ra가 H, CH3 또는 -CH2CH3를 나타내며;
    Rb가 H, CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)ONa, CH2CH3, C(O)CH3, 또는 CH3를 나타내고;
    R3 및 R4a가 독립적으로 -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -OC(O)CH3, 또는 -OH를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. W가
    Figure 112008079690249-PCT00436
    를 나타내고;
    R2가
    Figure 112008079690249-PCT00437
    를 나타내며;
    Z가 H를 나타내고;
    X가 -C(1-6)알킬R1, 또는 프로페닐-NA1A2를 나타내고;
    여기에서 R1이 -NA1A2, -S-C(O)C(1-4)알킬 또는 -S-CH2-4-메톡시 페닐을 나타내 며, 여기에서 A1 및 A2는 그들이 부착된 질소와 함께 취하여
    Figure 112008079690249-PCT00438
    에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성하고:
    여기에서 Ra가 H, 또는 C(1-4)알킬을 나타내며;
    Rb가 -C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-O-C(1-4)알킬, -C(1-4)알킬-C(O)O-C(1-4)알킬, -C(1-4)알킬C(O)OH, 또는 -C(1-4)알킬C(O)ONa를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 다음으로 구성된 군에서 선택되는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008079690249-PCT00439
    Figure 112008079690249-PCT00440
    Figure 112008079690249-PCT00441
    Figure 112008079690249-PCT00442
    Figure 112008079690249-PCT00443
    Figure 112008079690249-PCT00444
    Figure 112008079690249-PCT00445
    Figure 112008079690249-PCT00446
    Figure 112008079690249-PCT00447
    Figure 112008079690249-PCT00448
    Figure 112008079690249-PCT00449
    Figure 112008079690249-PCT00450
    Figure 112008079690249-PCT00451
    Figure 112008079690249-PCT00452
    Figure 112008079690249-PCT00453
    Figure 112008079690249-PCT00454
    Figure 112008079690249-PCT00455
    Figure 112008079690249-PCT00456
    Figure 112008079690249-PCT00457
    Figure 112008079690249-PCT00458
    Figure 112008079690249-PCT00459
    Figure 112008079690249-PCT00460
    Figure 112008079690249-PCT00461
    Figure 112008079690249-PCT00462
    Figure 112008079690249-PCT00463
    Figure 112008079690249-PCT00464
    Figure 112008079690249-PCT00465
    Figure 112008079690249-PCT00466
    Figure 112008079690249-PCT00467
    Figure 112008079690249-PCT00468
  8. 제 7항에 있어서, 다음으로 구성된 군에서 선택되는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008079690249-PCT00469
    Figure 112008079690249-PCT00470
    Figure 112008079690249-PCT00471
    Figure 112008079690249-PCT00472
    Figure 112008079690249-PCT00473
    Figure 112008079690249-PCT00474
    Figure 112008079690249-PCT00475
    Figure 112008079690249-PCT00476
    Figure 112008079690249-PCT00477
    Figure 112008079690249-PCT00478
    Figure 112008079690249-PCT00479
    Figure 112008079690249-PCT00480
    Figure 112008079690249-PCT00481
  9. 제 8항에 있어서, 다음으로 구성된 군에서 선택되는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008079690249-PCT00482
    Figure 112008079690249-PCT00483
  10. 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008079690249-PCT00484
    상기 식에서,
    W는
    Figure 112008079690249-PCT00485
    를 나타내고;
    R2는
    Figure 112008079690249-PCT00486
    를 나타내며;
    Z는 H를 나타내고;
    J는 CH, 또는 N을 나타내며;
    X는 -C(1-6)알킬R1을 나타내고;
    R1은
    Figure 112008079690249-PCT00487
    를 나타내고;
    여기에서 Ra는 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내며;
    Rb는 -C(1-4)알킬-OH, -C(1-4)알킬-O-C(1-4)알킬, -C(1-4)알킬-C(O)O-C(1-4)알킬, -C(1-4)알킬C(O)OH, 또는 -C(1-4)알킬C(O)ONa를 나타낸다.
  11. 제 10항에 있어서,
    J가 CH를 나타내고;
    X가 -C(1-4)알킬R1을 나타내며;
    여기에서, R1이
    Figure 112008079690249-PCT00488
    를 나타내고;
    여기에서, Ra가 H를 나타내며; Rb가 -C(1-4)알킬-OH를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 다음으로 구성된 군에서 선택되는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008079690249-PCT00489
    Figure 112008079690249-PCT00490
    Figure 112008079690249-PCT00491
    Figure 112008079690249-PCT00492
    Figure 112008079690249-PCT00493
    Figure 112008079690249-PCT00494
  13. Figure 112008079690249-PCT00495
    인 화합물 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. Figure 112008079690249-PCT00496
    인 화합물 및 이의 용매화물, 수화물 및 토토머.
  15. Figure 112008079690249-PCT00497
    인 화합물 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. Figure 112008079690249-PCT00498
    인 화합물 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. Figure 112008079690249-PCT00499
    인 화합물 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 다음으로 구성된 군에서 선택되는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008079690249-PCT00500
    Figure 112008079690249-PCT00501
    Figure 112008079690249-PCT00502
  19. 제 1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 적어도 하나의 제 1 항의 화합물 약 0.5 mg 내지 약 10 g을 포함하는 약제학적 제형.
  21. 제 20 항에 있어서, 비경구 또는 경구 투여에 적합한 제형.
  22. 키나제를 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 유효 억제량과 접촉시키는 것을 포함하는 단백질 티로신 키나제 활성을 억제하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 단백질 티로신 키나제가 c-fms인 방법.
  24. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 염증을 치료하는 방법.
  25. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법.
  26. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 심혈관 질환을 치료하는 방법.
  27. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 사구체 신염, 염증성 장질환, 인공 관절 장애, 사르코이도시스(sarcoidosis), 울혈성 폐색성 폐질환, 특발성 폐섬유증, 천식, 췌장염, HIV 감염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관 형성, 가령 황반변성증, 당뇨병성 망막증, 재협착, 정신 분열증 및 알츠하이머형 인지증으로 구성된 군에서 선택되는 염증 성분을 갖는 질환을 치료하는 방법.
  28. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 종양 전이 또는 골관절염으로 인한 골격통, 및 내장, 염증성, 및 신경성 통증으로 구성된 군에서 선택되는 통증의 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 통증을 치료하는 방법.
  29. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 골다공증, 파젯병, 및 류마티스성 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 골관절염, 인공 관절 장애, 골용해성 육종, 골수종 및 뼈로의 종양 전이를 비롯한, 골흡수가 병적 상태를 매개하는 다른 질환의 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 질환을 치료하는 방법.
  30. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암 및 모발상 세포 백혈병의 전이의 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 전이를 치료 및 예방하는 방법.
  31. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 전신성 홍반성 낭창, 류머티스성 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 건선, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 또는 포도막염 등의 자기 면역 질환의 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 자기 면역 질환을 치료하는 방법.
  32. 제 10항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  33. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 적어도 하나의 제 10 항의 화합물 약 0.5 mg 내지 약 10 g을 포함하는 약제학적 제형.
  34. 제 33 항에 있어서, 비경구 또는 경구 투여에 적합한 제형.
  35. 키나제를 적어도 하나의 제 10 항의 화합물의 유효 억제량과 접촉시키는 것을 포함하는 단백질 티로신 키나제 활성을 억제하는 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, 단백질 티로신 키나제가 c-fms인 방법.
  37. 적어도 하나의 제 10 항의 화합물의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 염증을 치료하는 방법.
  38. 적어도 하나의 제 10 항의 화합물의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법.
  39. 적어도 하나의 제 10 항의 화합물의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 심혈관 질환을 치료하는 방법.
  40. 적어도 하나의 제 10 항의 화합물의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 사구체 신염, 염증성 장질환, 인공 관절 장애, 사르코이도시스, 울혈성 폐색성 폐질환, 특발성 폐섬유증, 천식, 췌장염, HIV 감염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관 형성, 가령 황반변성증, 당뇨병성 망막증, 재협착, 정신 분열증 및 알츠하이머형 인지증으로 구성된 군에서 선택되는 염증 성분을 갖는 질환을 치료하는 방법.
  41. 적어도 하나의 제 10 항의 화합물의 치료적 유효량을 종양 전이 또는 골관절염으로 인한 골격통 및 내장, 염증성, 및 신경성 통증으로 구성된 군에서 선택되는 통증의 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 통증을 치료하는 방법.
  42. 적어도 하나의 제 10 항의 화합물의 치료적 유효량을 골다공증, 파젯병, 및 류마티스성 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 골관절염, 인공 관절 장애, 골용해성 육종, 골수종 및 뼈로의 종양 전이를 비롯한, 골흡수가 병적 상태를 매개하는 다른 질환의 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 질환을 치료하는 방법.
  43. 적어도 하나의 제 10 항의 화합물의 치료적 유효량을 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암 및 모발상 세포 백혈병의 전이의 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 전이를 치료 및 예방하 는 방법.
  44. 적어도 하나의 제 10 항의 화합물의 치료적 유효량을 전신성 홍반성 낭창, 류머티스성 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 건선, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 또는 포도막염 등의 자기 면역 질환의 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 자기 면역 질환을 치료하는 방법.
KR1020087028215A 2006-04-20 2007-04-18 Ｃ-ｆｍｓ 키나제의 저해제 KR101462393B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79369406P 2006-04-20 2006-04-20
US60/793,694 2006-04-20
US87117106P 2006-12-21 2006-12-21
US60/871,171 2006-12-21
PCT/US2007/066864 WO2007124318A1 (en) 2006-04-20 2007-04-18 Inhibitors of c-fms kinase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090005383A true KR20090005383A (ko) 2009-01-13
KR101462393B1 KR101462393B1 (ko) 2014-11-18

Family

ID=38457966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087028215A KR101462393B1 (ko) 2006-04-20 2007-04-18 Ｃ-ｆｍｓ 키나제의 저해제

Country Status (14)

Country Link
US (3) US8674100B2 (ko)
EP (2) EP2021329B1 (ko)
JP (2) JP5480619B2 (ko)
KR (1) KR101462393B1 (ko)
AR (1) AR060609A1 (ko)
AU (1) AU2007240439B2 (ko)
CA (1) CA2649919C (ko)
ES (1) ES2581600T3 (ko)
MX (1) MX2008013532A (ko)
NZ (1) NZ572201A (ko)
PE (1) PE20080076A1 (ko)
TW (1) TW200808736A (ko)
UY (1) UY30298A1 (ko)
WO (1) WO2007124318A1 (ko)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
ME02970B (me) 2004-06-24 2018-07-20 Vertex Pharma Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
LT1993360T (lt) 2005-12-28 2017-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma
ES2565238T3 (es) 2006-04-20 2016-04-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibidores de la c-fms quinasa
PT2021335E (pt) 2006-04-20 2011-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos heterocíclicos como inibidores de c-fms quinase
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
MX2008013532A (es) * 2006-04-20 2009-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de c-fms cinasa.
JO3240B1 (ar) * 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
EP2821400B1 (en) * 2009-03-20 2017-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN101624376B (zh) * 2009-08-19 2011-09-14 沈阳中海药业有限公司 取代酰肼类化合物及其应用
US8735589B2 (en) * 2009-08-20 2014-05-27 Cipla Limited Process for the synthesis of naratriptan
WO2011149874A2 (en) * 2010-05-26 2011-12-01 Schering Corporation N-phenyl imidazole carboxamide inhibitors of 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1
WO2013130669A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
US9303046B2 (en) 2012-08-07 2016-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
ES2605632T3 (es) * 2012-09-17 2017-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados triazol carboxamida
JP6318467B2 (ja) * 2013-04-18 2018-05-09 Jsr株式会社 液晶配向剤、液晶配向膜、液晶表示素子、位相差フィルム、位相差フィルムの製造方法及び重合体
US10959987B2 (en) 2019-04-15 2021-03-30 King Abdulaziz University Imidazole-based compounds as hepatitis C virus inhibitors
WO2021144360A1 (en) 2020-01-17 2021-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Small molecule csf-1r inhibitors in therapeutic and cosmetic uses

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0619804B1 (en) * 1991-11-27 1996-05-22 E.I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal acylated amino-(phenyl- or pyridinyl- or thienyl-)-phenyl derivatives
JPH10507185A (ja) 1994-10-14 1998-07-14 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ２−（イミダゾール−４−イル）カルバペネム誘導体、その中間体および抗菌剤としての使用
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1997020822A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Quinazolin-2,4-diazirines as npy receptor antagonist
US6100254A (en) * 1997-10-10 2000-08-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of protein tyrosine kinases
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
JP4876239B2 (ja) * 1999-01-11 2012-02-15 プリンストン ユニバーシティー 標的確認のための高親和性阻害剤およびその使用
US6346625B1 (en) * 1999-06-23 2002-02-12 Astrazeneca Ab Protein kinase inhibitors
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
WO2001047921A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20050113566A1 (en) * 2003-04-25 2005-05-26 Player Mark R. Inhibitors of C-FMS kinase
MXPA05011503A (es) * 2003-04-25 2006-05-31 Johnson & Johnson Inhibidores de la c-fms cinasa.
US7427683B2 (en) * 2003-04-25 2008-09-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. c-fms kinase inhibitors
US7790724B2 (en) * 2003-04-25 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. c-fms kinase inhibitors
CN101084208A (zh) * 2004-10-22 2007-12-05 詹森药业有限公司 作为c－fms激酶抑制剂的芳族酰胺
NZ555289A (en) * 2004-10-22 2010-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
US7645755B2 (en) * 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
EP2004659A1 (en) * 2006-04-12 2008-12-24 Wyeth Substituted-dihydro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
MX2008013532A (es) * 2006-04-20 2009-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de c-fms cinasa.
ES2565238T3 (es) * 2006-04-20 2016-04-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibidores de la c-fms quinasa
PT2021335E (pt) * 2006-04-20 2011-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos heterocíclicos como inibidores de c-fms quinase
FR2966596B1 (fr) * 2010-10-26 2012-12-07 Commissariat Energie Atomique Dispositif de detection d'un rayonnement electromagnetique.

Also Published As

Publication number Publication date
UY30298A1 (es) 2007-08-31
NZ572201A (en) 2011-09-30
US8674100B2 (en) 2014-03-18
MX2008013532A (es) 2009-01-15
TW200808736A (en) 2008-02-16
JP5932754B2 (ja) 2016-06-08
JP5480619B2 (ja) 2014-04-23
KR101462393B1 (ko) 2014-11-18
US9221797B2 (en) 2015-12-29
CA2649919C (en) 2019-06-18
CA2649919A1 (en) 2007-11-01
ES2581600T3 (es) 2016-09-06
EP2687516A1 (en) 2014-01-22
AR060609A1 (es) 2008-07-02
WO2007124318A1 (en) 2007-11-01
PE20080076A1 (es) 2008-03-10
US20070249649A1 (en) 2007-10-25
EP2021329B1 (en) 2016-04-13
JP2014074030A (ja) 2014-04-24
US9452996B2 (en) 2016-09-27
US20140148448A1 (en) 2014-05-29
AU2007240439B2 (en) 2012-10-11
US20160046602A1 (en) 2016-02-18
EP2021329A1 (en) 2009-02-11
AU2007240439A1 (en) 2007-11-01
JP2009534404A (ja) 2009-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101462393B1 (ko) Ｃ-ｆｍｓ 키나제의 저해제
KR101406877B1 (ko) Ｃ-ｆｍｓ 키나제의 저해제
KR101367645B1 (ko) Ｃ-ｆｍｓ 키나제의 저해제로서의 복소환식 화합물
JP2008517944A (ja) Ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤
AU2013200528A1 (en) Inhibitors of C-FMS kinase

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171018

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181018

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191016

Year of fee payment: 6