TW200808736A - Inhibitors of C-FMS kinase - Google Patents

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TW200808736A
TW200808736A TW096113728A TW96113728A TW200808736A TW 200808736 A TW200808736 A TW 200808736A TW 096113728 A TW096113728 A TW 096113728A TW 96113728 A TW96113728 A TW 96113728A TW 200808736 A TW200808736 A TW 200808736A
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etoac
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mmol
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Carl R Illig
Shelley K Ballentine
Jinsheng Chen
Renee Louise Desjarlais
Sanath K Meegalla
Mark Wall
Ken Wilson
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

200808736 九、發明說明： 相關申請案之交互參考 本發明申請在2006年4月20日提出的美國暫時申請案 60/793,694及在2006年12月21日提出的6〇/871171之優先 權，兩份内容整份併於本文供參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於作為蛋白質路胺酸激酶抑制劑之新賴化人 物，更確定地說，本發明係關於作為以⑽激酶抑制劑之新^ 化合物。 ' 【先前技術】 蛋白質激酶經由催化從5’-三磷酸腺苷(ATP)轉移末端構酸 酯至蛋白質之酪胺酸、絲胺酸及蘇胺酸殘基的羥基上，作為訊 號傳遞通道的關鍵成份之酶，因此，蛋白質激酶抑制劑及作用 物是評估蛋白質激酶活化作用的生理結果之重要工具，哺乳動 物中的正常或突變蛋白質激酶之過度表達或不當表達，經證明 在許多疾病之發展中扮演重要的角色，包括癌症及糖尿病。 蛋白質激酶可以分成兩類：偏好磷酸化酪胺酸殘基(蛋白 質赂胺酸激酶)者及偏好磷酸化絲胺酸及/或蘇胺酸(蛋白質絲 酸/蘇胺酸激酶)者，蛋白質酪胺酸激酶進行從刺激細胞生長 及分裂至抑制細胞增生之多種功能，其可以分類成受體蛋白質 酿胺酸激酶或細胞内蛋白質酪胺酸激酶，含有内在酪胺酸激酶 活性的細胞外配體結合區域及細胞内催化區域之受體蛋白質 胳胺酸激酶是分布在20個亞科内。 表皮生長因子（“EGF”）科之受體酪胺酸激酶，包括 6 200808736 HER-l、HER-2/neu及HER-3受體，含細胞外結合區域、透 膜區域及細胞内胞質催化區域。受體結合導致引發多重細胞内 酪胺酸激酶相關性的磷酸化歷程，其最後導致癌基因轉錄，乳 癌、結腸直腸癌及前列腺癌經證實與此受體科相關。 胰島素受體(“IR”)及類胰島素生長因子I受體(“IGF-IR”) 在結構及功能上相關但是具有不同的生物效應，IGF-IR過度 表達經證實與乳癌相關。 血小板衍生的生長因子(，，PDGF，，)受體仲介細胞回應，其 包括增生、轉移及生存且包括PDGFR、幹細胞因子受體(c_kit) 及c-fms，這些受體經證實與疾病相關，例如動脈粥樣硬化症、 纖維化及增生性玻璃體視網膜病變。 纖維組織母細胞生長因子(“FGR”)受體包括四種受體，其 負責血管製造、肢體分枝及多種細胞之生長與分裂。 血管内皮生長因子(“VEGF”），一種内皮細胞之有效分裂 素，是經由許多腫瘤包括卵巢癌而提高製造量，已知的¥£(3? 受體是命名為 VEGFR-1 (Fh_i)、VEGFR_2 (KDR)、VE(3fr_3 (Flt_4)，相關的受體群tie_i及tie_2激酶經在血管内皮細胞及 造血細胞中被鑑別出，VEGF受體經證實與血管系形成及血管 生成相關。 細胞内蛋白質酪胺酸激酶也稱為非受體蛋白質酪胺酸激 酶，超過24種此激酶經鑑定且分類《^個亞科，類似於細胞蛋 白質酿胺酸激酶之絲胺酸/蘇胺酸蛋白魏酶主要是在細胞内。 糖尿病、血管生成、牛皮癬、再狹窄、目艮疾、精神分裂症、 太員風"、、關節k、心i管疾病及癌症是與不正常蛋白質酷胺酸 7 200808736 i ’
Applications WO 01/47897, WO 00/27820 ^ W〇 02/068406 是最近嘗試合成此種抑制劑之表徵。 【發明内容】 激酶活性侧的致病情形之㈣，據此，存在縣性且有效的 小分子蛋白質路胺酸激酶抑制劑之需求，美國專利WΜ，携、 6,346,625 . 6,235,746 . 6,100,254 ^ PCT international 發明概述 本發明是經由提供c-fms激酶之有效的抑制劑而回應對於 選擇性且有效的蛋白質賴酸激酶抑制劑之目前需求，本發明 是針對式I之新穎化合物：
或其溶劑化物、水合物、互變異構物或藥學上可接受的鹽類 其中： ^ W是
其中各 R4獨立地是 H、F、Cl、Br、I、OH、〇ch3、（ΧΉ20Ή3 SC(1-4)烧基、SOC(1_4)烧基、S02C(1-4)烧基、_c(1_3)烧基、 -C02Rd、CONReRf、C=CRg、或 CN ; 8 200808736 其中Rd是Η、或丨(1-3)烷基；
Re是Η、或_C(13)烧基； “是！!、或-C(13)烷基；且
RkH、_CH2〇H、4_CH2CH2OH; R是壞絲、螺取代之環烯基、雜縣、螺取代之六氫吼唆 基、噻吩基、二氫磺醯吡喃基、苯基、呋喃基、四氫吡啶 基或二氫吡喃基，任何其可獨立地經一或兩個下列基取 代：氯、氟、羥基、c(1_3)烷基及cu_4)烷基； Z 是 H、F、或 CH3; J是CH、或N; X 是-c(1_6)烧基 R1、烯基、丙烯S-NAiA2、-CH=CH-C02Ra (包 括該CH=CH鍵之E及Z立體化學）、-C(1_4)烧基R3R4a、 或-CH2-雜芳基_C〇„4)烧基R1 ; 其中 R1 是-CN、-SC^NAk2、-S02Ra、-SCH^CI^NAiA2、 -SOCH2CH2NA1A2> -S02CH2CH2NA1A2> -S-C(O)C0.4) 烷基、-S-CH2-4-甲氧基苯基、-〇Cn_4)烷基NA、2、 -NA^2, -NHS02R\ -NHCOR\ -NHS02CH2CH2NA1A2, -NHCOCHKH^NA1 A2、-CONH2、 -CONHCH2CH2CH2OH、CONHCH2CH2N(C(1_4)烷基)2、 -nhconh2、-NHCONHCH2CH2OH、-nhcoconh2、 NRaCi^Ci^NAiA2、C02Ra、吡啶基、2-甲基吡啶基、 -OCH2CH2ORa Λ -0CH2CH20CH2CH2NA1 Α2 Λ -OCH2CH2NA1CH2CH2〇R\ -NAil^CI^OCI^CI^ORa、-OCORa、或-CH2OCOCH3 ; 9 200808736 A1是Η、或_C(1_4)烷基； A2 是-C(1.4)烷基、_CH2CH2ORa、-CORa、 -CH2CH2SC(1_4)烷基、_CH2CH2SOC〇_4)烷基、吡啶 基、-CH2CH2OCH2CH2ORa、或-CH2CH2S02C(1_4) 烧基，
Raa· ? Ra~ R3 R 或者是，A1及A2與和其連接的氮一起形成選自下 面的雜環： 伽及RS〇 其中： [-4)烧基； 〔1-4)烧基
Ra是Η或C(
Raa是Η或C Rb是H、-C(1_4)烧基、烷氧基醚、-COC(1-4)烷基、 -C(1-4)：J：完基-OH、-C(1.4)烧基_〇C(1_4)烧基、-C(1_4)烧 基-C(0)0-C(1_4)烧基、-C(1_4)烧基 C(0)0H、_C(1_4) 烧基 C(0)0Na、或-CH2C(0)C(1_4)烧基；且 R3 及 114&獨立地是-CH2OH、_OCH3、_CH2OCH3、_C02H、_C〇2 C(1_4)院基、_〇C(0)C(i_4)烧基、或·〇Η。 在本文及整份此申請書中，當兩個取代基出現在一個烧基 上時，例如-C(1·4)烷基R3R4a，當然兩個取代基是獨立地連接 至相同或不同的碳原子。 在本文及整份此申請書中，“Me，’、“Et，，、“Pr，，、及“Bu，， 200808736 ‘詞係分別指甲基 |、乙基、丙基、及丁基 士政n e 發明之詳細說明
本叙明疋關於式T 式1之新穎化合物：
X ζ、Α ,ΊΝΗ
R2 或其溶劑化物、 其中： 水合物、互變異構物或藥學上可接受的鹽類， W是
N—N r4，或 V^Nh4 Η
其中=獨立地是H、F C1 Br] 〇Η Ο% C二，基、soc㈣烧基、s〇2C㈣絲、_〜)烧基、 2、C〇NReRf、c<Rg、或 CN ; 其中R是H、或-c(1_3)烧基；
Re*H、或_(：(1_3)燒基；
RlH、或-C(1_3)烧基；且 是H、-CH2〇H、 R2是(包純⑽基、鱗庚縣)、螺取叙輯基(包 ”[·5]辛-5_烯基、螺[3.5]壬_6_烯基、螺[4·5]癸_7_嫌其 及螺[5.5]十-碳_2_嫦基)、雜環基（包括六氫吼咬基)、土螺 200808736 ，代之六氫吡啶基（包括3-氮雜-螺[5·5]十一碳基、及8一 氮雜螺[4·5]癸基)、嗟吩基、二氫石黃酿π比味基、苯基、吱 喃基、四氳吡啶基或二氫吡喃基，任何其可獨立地經一或 兩個下列基取代：氯、氟、經基、C(1_3)烧基及C(1_4)烧基 (该經取代的環烷基包括4,4_二甲基環己烯基、4,4_二乙基 裱己烯基、4_甲基環己烯基、4-乙基環己烯基、4-正丙基 環己烯基、4-異丙基環己烯基、及4_第三丁基環己烯基； 該經取代之六氫吡啶基包括4_甲基六氫吡啶基、4-乙基六 氫吼σ定基、4-(1·經基乙-2-基)六氫吡σ定基、及4,4-二甲基 六氫吡啶基）； Ζ 是 H、F、或 CH3; J是CH、或N; X 是_C(1-6)烧基 R1(包括-CH2R1、-CH2CH2R1、及-c(c(1_4)烷 基hR1)、稀基（包括丙稀基）、丙婦基—NaW _CH=CH_C02Ra (包括該CH=CH鍵之E及Z立體化學）、 -C(1·4)烧基 R3R4a、或-CH2_雜芳基_C(14)烷基 Ri ; 其中 R1 是-CN、-SC^NA、2、-S02Ra、-SCB^CE^NAiA2、 -SOCH2CH2NA1A\ -so2ch2ch2na1a2, -S-C(0)C(1.4) 烷基（包括-S-C(0)CH3)、-S-CHH-甲氧基苯基、-OCdA 烷基 NA^2(包括-(ΧΉβΙ^ΝΑ^2)、-NAW -NHS02Ra(包括-NHS02CH3)、_NHCORa(包括 -NHCOCH3). -nhso2ch2ch2na1a2> -NHCOCH2CH2NA1A2n -conh2. -conhch2ch2ch2oh、conhch2ch2n(c(1_4)烷基)2(包 12 200808736 括 conhch2ch2n(ch3)2)、-nhconh2、 -nhconhch2ch2oh、-nhcoconh2、 -NRaCH^CHsNAiA2、C02Ra、吡啶基、2_ 甲基吡啶基、 -OCH2CH2ORa、_OCH2CH2OCH2CH2NA1A2、 ^OCR2CU2^AlC¥i2C}i2OR\ -NAtH^CH^OCE^CI^ORa、-OCORa(包括-OCOCH3)、 或-CH2OCOCH3 ; A1是H或-C(1-4)烷基； A2 是-C(1.4)烷基、-CH2CH2ORa(包括 -CH2CH2OCH3)、-CORa(包括-coch3)、 -ch2ch2sc(1_4)烷基（包括-ch2ch2sch3)、 -ch2ch2soc0_4)烷基（包括-ch2ch2soch3)、吡啶 基、2-曱基吡啶基、-CH2CH2OCH2CH2ORa、或 -CH2CH2S02C(1-4)烷基（包括-CH2CH2S02CH3); 或者是，A1及A2與和其連接的氮一起形成選自下 面的雜環：
其中：
Ra*H 或 C(].4)烷基；
Raa 是 烷基；
Rb*H、-C(1.4)烷基、烷氧基醚、-COCVa烷基、 13 200808736 -cn_4)烷基-OH(包括-CH2CH2OH)、-C(1_4)烷基 -0C(1-4)烷基（包括-CH2CH2OCH3)、-c(1_4)烷基 -c(o)o-c(1_4)烷基（包括-CH2C(0)0CH2CH3)、 -C+4)烷基 C(0)0H(包括-CH2C(0)0H)、-C(i-4)炫 基 C(0)0Na(包括-CH2C(0)0Na)、或 -CH2C(0)C(1_4)烷基；且 R3 及 R4a獨立地是-CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3、-C02H、-c〇2 烷基、-0C(0)C(1-4)烷基、或-OH。 較佳的式I化合物是彼等其中W是經一個-CN取代。 其他較佳的式I化合物是彼等其中：
•V〇^R'或 V^r4 Η 其中各 R4獨立地是 H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、 sc(1_4)烷基、socn_4)烷基、so2c(1_4)烷基、-C(1_3)烷基、 -C02Rd、CONReRf、C三CRg、或 CN ; 其中Rd是H、或_Cn_3)烷基；
Re是H、或烷基；
Rf*H、或-C(1e烷基；且 Rg 是 H、-CH2OH、或-CH2CH2OH; R2是 14 200808736
J是CH、或N; x 是-C(1-6)烷基 R1、烯基、丙烯基-NAk2、-CH=CH-C02Ra、 -C(i_4)烧基 RR、或-CH2-雜芳基烧基 R1 ; _ 其中： R1 是-CN、-SOWAk2、-S02Ra、-SCH^CH^AW -SOC^C^NA^2, -S02CH2CH2NA1A2； -S-C(0)C(1.4) 烷基、-S-CH2-4-甲氧基苯基、-〇C(1_4)烷基NA\A2、 _naV、-nhso2ch3、_nhcoch3、-conh2、 -conhch2ch2ch2oh、-CONHCH2CH2N(C(1_4)烷基)2、 nhconh2、-NHCONHCH2CH2OH、-nhcoconh2、 -NRaCP^CH^NAiA2、-C02Ra、吡啶基、-OCOCH3、或 CH2OCOCH3 ; A1是H或-C(1_4)烷基； A2 是-C(1_4)烷基、-CH2CH2ORa、-CORa、 -CH2CH2SC(i.4)：I^S、_CH2CH2SOC(i-4)：l^*、t^l:^ 基、2-甲基吡啶基、或-CH2CH2S02C(1_4)烷基； 15 200808736 或者是，A1及A2與和其連接的氮一起形成選自下 面的雜環：
其中：
Ra是Η或烷基；
Rb是H、-C(1_4)炫基、烧氧基醚、-COC(1_4)烧基、 -C(i-4)烧基-OH、-C(1_4)烧基-〇C(i_4)烧基、-C(1_4)烧 基^(0)0-(1^-4)烧基、-C(i_4)烧基 C(0)0H、-C(i_4) 烷基 C(0)0Na、或-CH2C(0)C(1 胃4)烷基；且 R3 及尺知獨立地是-CH2OH、_och3、-ch2och3、-co2h、-co2 C(1_4)烧基、-0C(0)C(1_4)烧基、或-OH ; 及其溶劑化物、水合物、互變異構物及藥學上可接受的鹽類。 其他較佳的式I化合物是彼等其中：
其中各 R4獨立地是 H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、 SCg.4)虎基、SOCg-4)烧基、S〇2C(l-4)烧基、-C(1_3)烧基、 _CQ2Rd、C〇NReRf、CECRg、或 CN; 16 200808736 其中Rd*H、或-C(1-3)烷基；
Re是Η、或-C(1_3)烧基；
Rf*H、或-C(1_3)烧基；且 …是！!、-CH2OH、或-CH2CH2OH; R2是
Z 是 H、F、或 CH3; J是CH、或N; X 是-c(1_5)烷基 R1、烯基、丙烯基-NA^A2、-CH=CH-C02Ra、 -C(1-4)烷基 R3R4a、或-CH2_雜芳基-Cn_4)烷基 R1 ; 其中： R1 是-CN、-SC^NAW -S02Ra、-SCHsCP^NAk2、 -SOCHs^NA^2. -S02CH2CH2NA1A2. -S-C(0)C(1.4) 烷基、_S-CH2_4-曱氧基苯基、-〇Cn-4)烷基NA^2、 -NA^2. -NHSO2CH3. -NHCOCH3. -CONH2. -CONHCH2CH2CH2OH、-CONHCH2CH2N(C(1.4)烷基)2、 -nhconh2、-NHCONHCH2CH2OH、-nhcoconh2、 -NRaCE^CE^NAiA2、-C02Ra、吡啶基、-OCOCH3、或 17 200808736 -ch2ococh3 ； A1是H或-C(1-4)烷基； 入2是<(1_4)烷基、_CH2CH2ORa、-CORa、 -CH2CH2SC(1_4)烷基、-CH2CH2SOC(1-4)烷基、吡啶 基、2-甲基吡啶基、或-CH2CH2S02C(1_4)烷基； 或者是，A1及A2與和其連接的氮一起形成選自下 面的雜環： ~y 卜 〇Hi- R尸， Rb-N N-^- W : Ra H°：o 1 Ο".1· HO^ 3 5 ? 其中：
Ra是Η或C(1_4)烷基；
Rb是H、-C(1_4)烧基、烷氧基醚、_cocv4)烷基、 -C(;i_4)烧基-OH、-C(1_4)烧基-OC^u)烧基、-C(1_4)烧 基-C(0)0_C(i_4)烧基、烧基 C(0)0H、-Cow 烷基 C(0)0Na、或-CH2C(0)C(1_4)烷基；且 R3 及 R4a 獨立地是-CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3、_co2h、_co2 C(1-4)烷基、-0C(0)C(1_4)烷基、或-OH; 及其溶劑化物、水合物、互變異構物及藥學上可接受的鹽類。 其他較佳的式I化合物是彼等其中： W是 Η η
18 200808736
R2是
或
J是CH、或N; X 是-C(1_5)烷基 R1、-CH=CH-C02H 其中該 CH=CH 鍵具有 E 立體化學、-c(1_4)烷基R3R4a、丙烯基-NA^2、或丙烯基； 其中： R1 是ΑΟπΑΐ2、-S-C(0)CH3、-S-CH2-4-曱氧基苯基、 -〇C(1_4)烷基 NAk2、NA!A2、NHCH^CI^NAk2、 nhso2ch3、ncoch3、conh2、CONHCH2CH2CH2OH、 conhch2ch2n(ch3)2、nhconh2、 NHCONHCH2CH2OH、NHCOCONH2、C02Ra、或吡啶 基； A1是H或-C(1_4)烷基； A2 是-C(1-4)烷基、-CH2CH2ORa、_COCH3、 -CH2CH2SCn-4)烷基、吡啶基、2·曱基吡啶基、或 19 200808736 -Ci^CI^SC^Cc^)烷基； 或者是，A1及A2與和其連接的氮一起形成選自下 面的雜環： r^n^nJ- 〇=S^Nf <^ν| w 3 yj \ 5 N一’ ， 3 Ra HO、 HO*
-丨X,!- 〇，及 c> ; 其中：
Ra是H或C(1_4)烷基； R^H、CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、 -CH2C(0)0CH2CH3、CH2C(0)0H、-CH2C(0)0Na、 c(o)ch3、或_c(1_4)烷基；且 R3 及 114'獨立地是_och3、_ch2och3、_co2h、-oc(o)ch3、 或_OH ; 及其溶劑化物、水合物、互變異構物及藥學上可接受的鹽類。 其他較佳的式I化合物是彼等其中： W是
20 200808736
Z是Η; J是CH、或Ν; X 是-CHsR1、-CH2CH2R1、-CCCH^R1、-CH=CH-C02H 其中 該CH=CH鍵具有E立體化學、-C〇-4)烷基R3R4a、丙烯 基-NAW或丙烯基； 其中： R1 是-SC^NA^2、-S-C(0)CH3、-S-CH2-4-曱氧基苯基、 -OCH2CH2NArA2、-NAV、-NHCH^CHsNAV、 -nhso2ch3、-nhcoch3、-conh2、 -conhch2ch2ch2oh、-conhch2ch2n(ch3)2、 -nhconh2、-NHCONHCH2CH2OH、-nhcoconh2、 或-C02Ra ; A1是H或烷基； A2 是-c(1.4)烷基、-c(o)ch3、_CH2CH2OCH3、 -ch2ch2oh、-ch2ch2sch3、吡啶基、2-曱基吡 啶基、或-ch2ch2so2ch3 ; 或者是，A1及A2與和其連接的氮一起形成選自下 面的雜環：
21 200808736 其中：
Ra 是 H、CH3 或 CH2CH3 ; 0是11、CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、 -CH2C(0)0CH2CH3、CH2C(0)0H、_CH2C(0)0Na、 CH2CH3、C(0)CH3、或 CH3 ;且 R3 及 R4a獨立地是-〇CH3、-CH2OCH3、-C02H、-oc(o)ch3、 或-OH ; 及其溶劑化物、水合物、互變異構物及藥學上可接受的鹽類。 其他較佳的式I化合物是彼等其中：
z是H; J是CH、或N; X是-c(1_6)烷基R1、或丙烯基-naW其中： R1是各CXCOCgw烷基、_S-CHr4-曱氧基笨基、 22 200808736
其中=
Ra是Η或C(1.4)烷基；
Rb 是<〇4烷基-OH、-C(w烷基-0-C〇_4)烷基、 -Cn_4)烷基-C(0)0-C〇_4)烷基、_Cn-4)烷基 C(0)0H、 或-Co,烷基 C(0)0Na ; .或其溶劑化物、水合物、互變異構物或藥學上可接受的鹽類。 其他較佳的式I化合物
是彼等其中：
Z是H; J是CH、或N (較宜J是CH); X是-c(1_6)烷基Ri(較宜是-C(1_4)烷基R1)，其中： 200808736
其中Z
Ra是Η或C(1_4)烷基(較宜是Η);且 Rb 是-C0_4)烷基-OH、-Cn_4)烷基-0-C(1_4)烷基、 -Cn_4)烷基_C(0)0-C〇_4)烷基、-C(1_4)烷基 C(0)0H、 或-C(1，烷基 C(0)0Na (較宜是-C(1_4)烷基-OH); 及其溶劑化物、水合物、互變異構物或藥學上可接受的鹽類。 另一個具體實施例是式I化合物其中：
其中各 R4獨立地是 H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、 sc(1_4)烷基、soc(1_4)烷基、so2c(1_4)烷基、-C(1_3)烷基、 C02Rd、CONReRf、C三CRg、或 CN ; 其中Rd是H、或-C(1_3)烷基；
Re是H、或_C(1_3)烧基；
Rf是H、或-C(1_3)烷基；且 1^是H、-CH2OH、或-CH2CH2OH ; R2是環烷基、螺取代之 環烯基、雜環基、螺取代之六氫吨唆基、嗟吩基、 二鼠續酸哎σ南基、苯基、咬喃基、四氮吨咬基或二 24 200808736 氫吡喃基，任何其可獨立地經一或兩個下列基取 代·氯、氟、羥基、c(i 3)烷基及c(i 4)烷基； Z 是 H、F、或 CH3; J是CH、或N; X 是-C0_6)烷基 R1、烯基、_CH=CH-C〇2Ra、_C(M)烷基 R3R4a、 或-αν雜芳基-C(1_4)烧基Ri ; 其中： R1 是-CN、-SCWAW -S02Ra、-SCHWI^NAV、 -SOCI^CI^NAV、-SC^CI^CHbNAk2、-OCu_4)烷基 NAV、-NAV、-NHS02Ra、-NHCORa、 -NHS02CH2CH2NA1 A2、-NHCOCH2CH2NA1 A2、 -CONH2、_CONHCH2CH2CH2OH、CONHCH2CH2N(C(1_4) 烷基)2、-nhconh2、-nhconhch2ch2oh、 -NHCOCONH2、-NRaCt^CI^NAiA2、C02Ra、吡啶基、 -OCH2CH2ORa、-0CH2CH20CH2CH2NA1 A2、 OCH2CH2NA1CH2CH2OR\ -NA^^C^OC^C^OR". -OCORa、或-CH2OCOCH3 ; A1是H或-C(1-4)烷基； A2是-C(1.4)烷基、-CH2CH2ORa、_CORa、 -CH2CH2SC〇-4)烷基、-CH2CH2SOC(1_4)烷基、吡啶 基、-CH2CH2OCH2CH2ORa、或-αΗ2αυ〇2ο(1_4) 烧基； 或者是，Α1及Α2與和其連接的氮一起形成選自下 面的雜壞· 25 200808736
D.i·
其中：
Ra是Η或C(i_4)烧基；
Raa是Η或Cn_4)烷基； 0是11、-C(1_4)烧基、烧氧基醚、_COC(i-4)烧基、 或_CH2C(0)C(1_4)烷基；且 R3 及 R4a獨立地是-CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3、-C02H、-C02 C(1_4)烧基、〇C(0)C(i_4)烧基、或-OH ; 及其溶劑化物、水合物、互變異構物及藥學上可接受的鹽類。 較佳的式I化合物是其中 W是經一個-CN取代。 其他較佳的式I化合物是其中：
N H 其中各 R4 獨立地是 H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、〇CH2CH3、 sc(1_4)烧基、soc(1_4)烷基、so2c(1_4)烷基、-c(1_3)烷基、 C02Rd、C〇NReRf、c三CRg、或 CN ; 其中R疋H、或烧基； 26 200808736 R疋Η、或-C(i_3)烧基； R疋H、或烧基；且
Rg*H、-CH2OH、或-CH2CH2〇H; R2是
Z 是 H、F、或 CH3; J是CH、或N; X 是-C(1-6)烧基 R1、烯基、_CH=CH-C02Ra、·<^_4)烷基 R3R4a 或-CH2_雜芳基-C(1_4)烧基R1 ; 其中： R1 是_CN、-SC^NAV、-S02Ra、-SCH^CH^NAV、 -SOCH^CI^NA、2、-SC^CHbCEySL^A2、-OC(1_4)烷基 NA】A2、-NA^2、-NS02CH3、-NCOCH3、-CONH2、 -conhch2ch2ch2oh、conhch2ch2n(c(1.4)烷基)2、 -nhconh2、-NHCONHCH2CH2OH、-nhcoconh2、 -NRaCH^CI^NA、2、C02Ra、吡啶基、-OCOCH3、或 -CH2OCOCH3 ; 27 200808736 A1是Η或-C(i_4)烧基； A2 是-C(1_4)烷基、_CH2CH2ORa、_CORa、 -CH2CH2SC(1_4)烷基、-CH2CH2SOCn_4)烷基、吡啶 基、或-CH2CH2S02Cn.4)烷基； 或者是，A1及A2與和其連接的氮一起形成選自下 面的雜環：
Ο冬 其中：
Ra是Η或c(1_4)烷基；
Rb*H、-C(1_4)烧基、烷氧基醚、_COC(1_4)烧基、 或-CH2C(0)Cu.4)烷基；且 R3 及 R41 立地是-CH2OH、-OCH3、·οι2οο:η3、-C02H、-co2 C(1-4)烷基、0C(0)C(1_4)烷基、或-OH; 及其溶劑化物、水合物、互變異構物及藥學上可接受的鹽類。 其他較佳的式I化合物是其中： w是
其中各 R4獨立地是 H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、〇CH2CH3、 28 200808736 SC(i_4)烧基、SOC(i_4)烧基、S〇2C(i_4)烧基、烧基、 C02Rd、CONReRf、OCRg、或 CN ; 其中Rd是H、或-C(1_3)烷基；
Re是H、或-C(1_3)烧基； “是！!、或-C(1_3)烷基；且 Rg*H、-CH2OH、或-CH2CH2OH; R2是
Z 是 H、F、或 CH3; J是CH、或N; x 是-C(1-5)烷基 R1、烯基、-CH=CH-C02Ra、-C(1_4)烷基 R3R4a、 或-CH2-雜芳基-C(1_4)烷基R1 ; 其中： R1 是-CN、-SC^NAl2、-S02Ra、-SCH^CH^NAiA2、 -SOCHWI^NAW ΑΟΑΗΑί^ΝΑ、2、-OCd-4)烷基 NAW、-NAV、-NS02CH3、-NCOCH3、-CONH2、 -CONHCH2CH2CH2OH、CONHCH2CH2N(C(1_4)烷基)2、 29 200808736 _nhconh2、-NHCONHCH2CH2OH、-nhcoconh2、 -NRaCP^CI^NAW C02Ra、吡啶基、-OCOCH3、或 •CH2OCOCH3 ; A是H或烧基， A2 是-Cn_4)烷基、-CH2CH2ORa、-CORa、 -CH2CH2SCn_4)烷基、-CH2CH2SOC〇.4)烷基、吡啶 基、或-CH2CH2S02Cn_4)烷基； 或者是，A1及A2與和其連接的氮一起形成選自下 面的雜環：
tCN冬
其中：
Ra是Η或C(1_4)烷基； R是H、_C(1_4)烧基、烧乳基鍵、-C0C(1_4)烧基、 或-CH2C(0)C〇_4)烷基；且 R3 及尺4&獨立地是-CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3、-co2H、-co2 Cn.4)烷基、0(：(0)〇ν4)烷基、或-OH; 及其溶劑化物、水合物、互變異構物及藥學上可接受的鹽類。 其他較佳的式I化合物是其中： 30 200808736
J是CH、或N; X是-C0_5)烷基R1、烯基、-CH=CH-C02H其中該CH=CH鍵 具有E立體化學、-C0_4)烷基R3R4a、或丙烯基； 其中： R1 是-SC^NAW -OC(1.4)烷基 naW naW NHCE^CH^CI^NAiA2、NHS02CH3、NCOCH3、CONH2、 CONHCH2CH2CH2OH、CONHCH2CH2N(CH3)2、 nhconh2、NHCONHCH2CH2OH、nhcoconh2、 C02Ra、或吡啶基； A1是H或-C(1_4)烷基； A2 是-C(1.4)烷基、-CH2CH2ORa、-COCH3、 -CH2CH2SC(1_4)烷基、吡啶基、或-CH2CH2S02Cn.4) 31 200808736 烧基； 或者是，A1及A2與和其連接的氮一起形成選自下 面的雜環：
〇 e# s〇，及 〇·， 其中：
Ra是Η或C(1_4)烷基；
Rb是Η、或-C(1_4)烷基；且 R3 及 立地是-OCH3、-CH2OCH3、-C02H、-0C(0)CH3、 或-OH ; 及其溶劑化物、水合物、互變異構物及藥學上可接受的鹽類。 其他較佳的式I化合物是其中：
32 200808736 Z是Η; J是CH、或Ν; X 是-CH2R1、-CHWH^R1、-QCH^R1、烯基、-CH二CH-C02H 其中該CH=CH鍵具有E立體化學、烷基R3R4a、 或丙烯基； 其中： R1 是-SC^NA^2、-OCHsCE^NAW ΝΑ^2、 NHCHWI^NAV、NHS02CH3、NCOCH3、CONH2、 conhch2ch2ch2oh、conhch2ch2n(ch3)2、 NHCONH2、NHCONHCH2CH2OH、NHCOCONH2、或 C02Ra ； A1是H或-C(1-4)烷基； A2 是-c(1_4)烷基、-ch2ch2och3、_ch2ch2sch3、 或-ch2ch2so2ch3 ; 或者是，A1及A2與和其連接的氮一起形成選自下 面的雜環：
，及 C；nJ·;
其中Z
Ra是 H、CH3、或 CH2CH3 ; 0是11、或CH3 ;且 33 200808736 R3 及 r41立地是-〇ch3、-ch2och3、-co2h、-〇c(o)ch3、 或-OH ; 及其溶劑化物、水合物、互變異構物及藥學上可接受的鹽類。 再另一個具體實施例是實例1至122之化合物、這些化合 物之溶劑化物、水合物、互變異構物及藥學上可接受的鹽類、 及其任何組合。 另一、個具體實施例是式I之化合物其中|是
再另一個具體實施例是選自包括下面之化合物：
34 200808736
h2n
35 200808736
h2n
36 200808736
37 200808736
38 200808736
39 200808736
40 200808736
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43 200808736
44 200808736
45 200808736
及其溶劑化物、水合物、互變異構物及藥學上可接受的鹽類。 此具體實施例之化合物是在實例1-55、及60。 再另一個具體實施例是選自包括下面之化合物：
46 200808736
47 200808736
48 200808736 Μ
〇、 Ν
49 200808736
及其溶劑化物、水合物、互變異構物及藥學上可接受的鹽類。 此具體實施例之化合物是在實例61-80。 再另一個具體實施例是選自包括下面之化合物： 50 200808736
51 200808736
52 200808736
及其溶劑化物、水合物、互變異構物及藥學上可接受的鹽類。 此具體實施例之化合物是在實例138-151。 再另一個具體實施例是選自包括下面之化合物：
53 200808736
及其溶劑化物、水合物、互變異構物及藥學上可接受的鹽類。 此具體實施例之化合物是在實例15、16、17、20、23、24 45、52、及 60。 本發明也關於經由用藥有效醫療量至少一種式合物在 哺乳動物中抑制蛋白質酪胺酸激酶活性之方法，較佳的酪胺酸 激酶是c-fms。 本發明是視為包括全部式j化合物之對掌異構物、非對含 異構物及互變異構物形式以及其外雜混合物，此外，部份^ 代表之化&物可以疋@驅樂，也就是與活性藥劑比較而具有 優越輸送能力及醫療價值的活性藥劑衍生物，經由活體内酵素 及化學歷程將前驅藥轉化成活性藥劑。 ” I.定義 「烧基」-詞係、指至多含12個碳原子之直鏈及 較宜至多含6個石炭原子，除非^外說明，且包括但不限於甲土基、 200808736 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁其 戊基、異戊基、己基、4己基、庚基、辛基、2,2,4_^~ 土成 基、壬基、癸基、十一碳基及十二碳基。 " 「經基院基」-觸指至多含6個碳原子之直鏈及支鍵 基，其中一個氫原子被OH基取代。 「經基烧基胺基」-詞係指經基絲，#中碳鏈的 原子被胺基取代，其中氮是連接至分子其他部份之點。二 「環縣」-詞係指含3至8個碳原子讀和或部份不飽 和的環，至多四個絲取代基可視需要存在於環上，實例勺^ 壞丙基、1，1-二甲基環丁基、U3.三曱基環戊基、環己美 環戊烯基、環己烯基及4,4_二甲基環己烯基。 土、 「胺基烷基」一詞係指至少一個一級或二級胺基鍵結至烷 基鏈的任何碳原子，其中烷基是連接至分子其他部份之點。兀 「烷胺基」一詞係指含一個烷基取代基之胺基，其中 是連接至分子其他部份之點。 土 口 「二烷胺基」一詞係指含兩個烷基取代基之胺基，其中胺 基疋連接至分子其他部份之點。 口 「雜芳族」或「雜芳基」一詞係指5-至7-員單-或8-至10_ 員二環芳族環系統，其任何環可含丨至4個選自N、〇或s之 雜子，其中氮及硫原子可存在任何容許的氧化狀態，實例包 括苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並嗔嗯基、苯並崎唑基、呋喃 土、米基、異〇基口坐基、異口夸口坐基、口夸口坐基、口比口井基、口比口坐基、 比定基、％、啶基、吡咯基、喳咁基、噻唑基及噻嗯基。 「雜原子」一詞係指氮原子、氧原子或硫原子，其中氮及 55 200808736 硫原子可存在任何容許的氧化狀態。 「烷氧基」一詞係指至多含12個 鍵結至氧原子，除非另外說明，實例包;原甲::直=鏈基 氧基、異丙氧基及丁氧基。 甲乳基、乙乳基、丙 基」—詞係指在環中含6至12個碳原子之單環咬-%方知％糸統，烷基取代基+ ^次一 聯苯及萘。 代基了視而要存在於環中，實例包括苯、 「=基詞係指含芳基取代基之Ci6 下基、苯基乙基或孓萘甲基。 只π匕栝 基化劑」一詞是將,)2Ra基加入分子t *方絲，「石黃醯
螺_取代的環烯基」—觸指—對環絲環共有—個石山 京子且其中至少一個環是部份不飽和，例如： 厌 雜環基 ^螺-取代的雜環基」一詞係指共有一個碳原子之 及玉衣烧基環，例如： Η·醫療用途 式I化合物代表蛋白質酪胺酸激酶例如c_fms之有 抑制4，且可用於預防及治療這些激酶的作用引起之疾病。、 本發明也提供抑雜自質_酸_之方法，包括=疋° 質酿胺酸激酶與有效抑缝之至少—種式〗化合物接觸1 的酪胺酸激酶是c_fms。本發明之化合物也是 FLT3酪胺酸产 56 ^ 200808736 =活抑制肖彳，在抑制蛋白質雜酸激酶之—個具體實施利 ’至J -種式I化合物與已知的㈣酸激酶抑制劑結合。 在本發明之不同具體實施利中，經由^化合物抑 :質：胺酸激酶是位在哺乳動物或活體内之細胞中，在哺乳ς 之!月形下，魏括人類，是用藥有效醫療量之至少— 化合物之藥學上可接受的形式。 f發簡提供在哺乳動物包括人類"療癌症之方法，直 用樂有效醫療量之至少一種式1化合物之藥學上可接： t、、且成物。癌症實例包括但不限於紐錄白血病、急性淋巴 =卵果癌、子宮癌、乳癌、結腸癌、胃癌、毛細胞性白 纖:化i丄:癌* ΐ發明也提供治療某些癌症前損傷包括脊髓 之—個具體實施利中，有效量的至少 > 口物疋結合有效量的化學醫療劑用藥。 癌及毛細胞癌、前列腺癌、肺癌、結腸癌、胃 本發明還提供治療骨質疏鬆症p 病，病包括關節炎:修復術失:、溶骨:瘤及 =:=但不限於乳癌、前列腺癌及結腸癌發 火、止223治療疼痛之方法，特別是腫瘤轉移或骨關節 火把成的禮_’以及内臟、發炎及神經疼痛。 义本發明還提供在哺乳動物包括人類中治療心血管、發炎及 自發免疫疾病之方法，其係經由7用藥有效醫療量之至少一種式 200808736 !化合物之藥學上可接受的形式。财錢絲㈣病實 括血管球性腎炎、發炎性腸疾、修復術失敗、類肉瘤病充血 阻塞性肺病、氣喘、胰臟炎、HIV感染、牛皮癬、^尿病腫 瘤相關的血管生成、年齡相_黃_性、糖尿,紐視網膜 變、再狹窄、精神分裂症或阿m默氏癡呆症，這些可用: 發明化合物有效地治療，可以有效地治療之其他_ ^括 限於動脈録硬化症及心臟肥A，自發免疫疾病例如全身性红 斑狼瘡、類風濕性關節炎、Sj0gren氏徵候群、多發性硬 或葡萄膜炎也可用本發明化合物治療。 ▲「醫療有效量」-詞在本文中使用時係指活性化合物 ，的量，^在組織系統、動物或人類中產生的生物或醫學反應 =研究人貞、《、醫生或其他臨床麵尋麵，其包括氣^ 預防、治療或延遲被處理的疾病或障礙的症狀之開始或進 展0 當作為蛋白料胺酸激酶抑制劑使用時，本發明化 以在約W毫克至約1G克劑量範圍之有效量下㈣， 約0.5宅克至約5克，#天—次或分成多 ，列因素影響，例如用藥途徑、受治療者之 及年齡、治療頻率及同時且無關的治療之存在 ^ 醫療 比 仰丨月心進展而變化。此外鱼祜、、厶银 特定受治療者相關的因子，5 ，括受治療者年齡、體重、二 200808736 及投樂時間，將導致需要調整劑量至合適的醫療程度。上述劑 1據此是平均情形之實例。個別的情形下當然可以使用較高或 較低的劑量範圍，且此是在本發明之範圍内。 式1化合物可以調製成含任何已知藥學上可接受的載劑之 醫樂組成物，載劑實例包括但不限於任何合適的溶劑、分散介 質、塗料、殺菌劑及殺真菌劑與等滲劑。也可以是調製物的成 份之賦形劑實例包括填充劑、黏著劑、崩散劑及潤滑劑。 式ϊ化合物之藥學上可接受的鹽類包括從無機或有機酸或 鹼形成的傳統無毒鹽類或四級銨鹽，此種酸加成鹽之實例包括 乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸 鹽、十二碳基硫酸鹽、鹽酸鹽、溴酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、 甲石頁酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、 石爪酸鹽及酒石酸鹽。驗鹽包括銨鹽、驗金屬鹽例如鈉及鉀鹽、 驗土金屬鹽例如鈣及鎂鹽、有機鹼的鹽例如二環己胺基鹽及與 胺基酸例如精胺酸的鹽，鹼性含氮基也可以與例如烷基鹵化物 四級化。 本發明之醫藥組成物可以經由完成其所要的目的之任何 方式用藥，實例包括不經腸道、皮下、靜脈内、肌肉内、腹膜 内、經皮、頰内或眼睛用藥。替代或同時可經由口服途徑用荜 不經腸道用藥之合適調製物包括溶於水的形式之活性化合物 之水溶液，例如水溶性翻、酸性溶液、祕溶液、葡萄秦 水溶液、等滲性碳水化合物麵及義精包涵物複合體。 /本發明也包括製造醫藥組成物之方法，其包括將藥學上可 接受的載劑與本發明的任何化^物混合。此外，本發明包括經 200808736 由將藥學上可接受的載劑與本發明的任何化合物混合而制造 之醫藥組成物。在本文巾使用時，「組成物」_2指= 定量的特定化合物之產品，以及直接或_從特定量的特 合物產生的產品。 多晶形物及溶劑化物 本發明之化合物可以有-或多種的多晶形物或無定形的 結晶形式，且這些都包括在本發日狀範_。此外，該化合物 可以形成溶·物，例如與水(也就是水合物)或常用的有機溶 片！在本文中使用時，「溶劑化物」一詞係指本發明化合物與 一或多種溶劑分子之物理結合。此誠結合轉不同程度的離 子及共價鍵結合，包括氫鍵。在某些情形下，_化物可以分 例如畜一或多種溶劑分子是摻混在結晶固體之結晶格内。 〜/谷9]化物」一闺包括溶液相及不可分離的溶劑化物。合適的 /合劑化物之非限制性實例包括乙醇鹽、甲醇鹽等。 本發明在其範圍内包括本發明化合物之溶劑化物。據此， =¾明之治療方法巾，「投藥」—娜包括使用本發明的化 、口物或其’谷劑化物用於治療、減輕或預防本文揭示的障礙或疾 病的症狀之方法，其明顯包括在本發明沒有特定說明之範圍 内。 製備方法 200808736 圖示1
圖示1說明製備式I化合物其中X不是（：〇211或-：^1八2 其中A1是Η之一般方法。為了說明此圖示之方法，定義用於 化合物其中J疋CH的试劑及條件。當然在j是ν時，可能需 要小幅修改反應條件及較佳的試劑。 式1-4之苯胺及胺基吡啶可以得自商業化供應或使用標準 合成方法（見 Reductions in Organic Chemistry, Μ· Hudlicky
Wiley，New York，1984)經由還原作用從式1-2之硝基化合物 獲得。較佳的條件是在合適的溶劑例如曱醇或乙醇中使用雀巴觸 媒之催化性氫化作用。 如果所要的官能基不存在於式1-2之化合物時，其可以經 61 200808736 由在合適的鹼例如NaH存在下，用碳親核物(例如丙二酸酯， 其中X是烧基D經由硝基活化釋離基Li (較宜 是氟或氯)之親核性芳基取代而獲得。丙二酸酯可隨後進一步 加工，例如水解後去羧酸化成醋酸衍生物，其中χ是 CH2C〇2H。另外，當釋離基l1是合適用於金屬-催化的偶合反 應(較宜是溴、碰、或三氟甲基磺醯氧基)時，可以進行多種交 聯反應，例如Heck、Stille、或Suzuki偶合（回顧文獻見N· Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev., 95:2457 (1995)； J. K, Stille, Angew. Chemy Int. Ed. Engl, 25:508024 (1986); S. Braese and A. de Meijere in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (2nd Edition), p. 217-315, A. de Meijere, F.
Diederich，Eds·，Wiley-VCH，Weinheim (2004);及 A· Suzuki m Metal- Catalyzed Coupling Reactions，F· Deiderich，P. Stang，Eds·，Wiley_VCH，Weinheim (1988))。 •式1-2化合物可以得自式1-3化合物其中X是C+6)烷基 經由在合適的鹼例如K2C〇3、N，N-二異丙基乙基胺(DIEA)或 NEh存在下，用合適的親核物(例如HNAiA2)取代L2(較宜是 碘或溴），得到式1-2化合物其中例如χ是c(i 6)烷基NAiA2。 式1-5化合物其中R2是環烧基，可以得自式之胺基 化合物之鄰位-齒基化作用，較宜是溴化作用，隨後在中間物 鹵基化合物經由與硼酸或硼酸酯(Sllzuki反應，其中r2m是 R2B(OH)2或硼酸酯）或錫試劑(Stille反應，其中r2m是 R2Sn(烷基)3)(見上述回顧文獻)進行金屬_催化的偶合反應。用 於溴化1-5之較佳條件是在合適溶劑例如n，n_二曱基甲醯胺 62 200808736 (DMF)、二氯甲烷(DCM)或乙腈中的队溴代琥珀醯亞胺 (NBS)。金屬-催化的偶合反應，較宜是Suzu]d反應，可以根 據標準的方法進行，較宜在鈀觸媒例如肆(三苯基膦)鈀(〇)又 (Pd(PPh3)4)、水性驗例如水性Nawo3、及合適的溶劑例如甲 笨、乙醇、1，4-二噚烧、二曱氧基乙烧(〇]^1]£)或1)]^17存在下 進行。 式1-5化合物其中R疋私烧基胺基(例如六氩吼咬基），可 以得自式1-6化合物的釋離基L3 (較宜是氟或氯)之親核性芳 基取代，在合適的驗例如K2C〇3、N，N-二異丙基乙基胺(DIEA) 或NEb存在下，用環院基胺(例如六氳吼咬)活化硝基，隨後 根據上述將硝基還原。 在式1-5化合物中的胺基可隨後與雜環酸pLwcoojj偶 合（或其對應的鹽PLWCOOM2,其中M2是Li、Na或K)其 中P是視需要選用的保護基(例如2-(三曱砍烧基）乙氧基曱基 (SEM)例如當W是味峻、三嗤、吼咯或苯並味17坐）或其中pi 是不存在例如當W是呋喃。（用於W的保護基之名單，見 Theodora W. Greene and Peter G.M, Wuts, Protective Groups
in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，Inc·，NY (1991))。偶合可以根據醯胺鍵形成之標準方法進行（回顧文獻 見·· M· Bodansky and A· Bodansky，The Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，NY (1984))或經由與醯基氯 pi-WCOCl或活化的酯類pi-WCC^Rq (其中Rq是釋離基例如 五氟苯基或N-琥珀醯亞胺)反應而形成式1-7化合物。用於與 P、WCOOH或P、WCOOM2偶合的較佳反應條件是：當W是 63 200808736 呋喃(視需要選用的保護基pi不存在），在二氯曱烷(DCM)中的 草醯氯用DMF作為觸媒而形成醯基氯wc〇cl且隨後在三烷 基胺例如N，N-二異丙基乙基胺(DIEA)存在下偶合；當W是吡 咯(視需要選用的保護基pi不存在），二曱胺基丙基)_3_ 乙基碳化醯亞胺鹽酸鹽(EDCI)& ^羥基苯並三唑(H〇Bt);且 當W是咪唑，吡咯或苯並咪唑(視需要選用的？1存在），較佳 的條件疋漠二吼嘻η定基鱗六氟構酸鹽(j>yBr〇p)及Die a在溶 劑例如DCM或DMF中。 在式1-7化合物中的w含先前提到的視需要選用的保護 基P1時，其在此時可以去除而得到化合物。例如，當w 疋在氮上用SEM基保護的味唾，SEM基可以用酸性試劑例如 二氟酷酸(TFA)或氟化物來源例如四丁基貌化銨(TBAF)去除 (見上述 Greene and Wuts)。 最後，當然式I化合物可以進一步衍生化。式1化合物進 一步衍生化之實例包括但不限於：當式I化合物含氰基時，此 基在酸性或鹼性條件下可以水解成醯胺或酸；當式〗化合物含 酯時，該酯可以水解成酸，且酸可以經由上述用於醯胺鍵形成 的方法轉化成醯胺。酸可以還原成醇，且醇可以氧化成醛及 酮。在氰基存在下用於還原叛酸的較佳條件包括在四氫吱喃 (THF)中的硼氫化鈉及氯曱酸乙酯；且醇氧化作用可以使用 Dess-Martin過碘烷(peri〇dinane)試劑進行(乂办办„ 346, 111-124 (2004))。醛及酮可以在還原劑例如三 乙醯氧基石朋氫化鈉存在下，與一級或二級胺反應（見乂 CTiem·，61，3849-3862,（1996))，經由還原性胺化而得到胺。 64 200808736 烯烴類，包括丙烯酸及丙烯酸酯(χ是CH=CHC〇2Ra)，可以 經由催化性氫化作用而還原，或當R2含烯基時，經由丨,4_共 軛加成使得R2之烯基未被還原而得到烷基(X是 CH2CH2C02Ra)(見 Larock，Richard C·，re/i㈣/ve VCH: New York，1989; p 8-17)。當
式I化合物含硫化物時，不論是非環狀或環狀，該硫化物可以 進一步氧化成對應的亞砜或砜。亞砜可使用合適的氧化劑例如 1當量的間位-氯苯曱酸(MCPBA)經由氧化或經由用NaI〇4處 理而獲得（見例如J· Med· Chem·，46: 4676-86 (2003))且颯可 以使用2當量的MCPBA或經由用4-甲基嗎福啉N-氧化物及 觸媒四氧化餓處理而獲得（見例如PCT申請案WO 01/47919)。而且，亞砜及砜分別使用1當量及2當量的H202, 在異丙醇鈦(IV)存在下製備（見例如J· CAem. Soc.，Perhw Trans. 2? 1039-1051 (2002)) ° 圖示2
65 200808736 其中Ra是C(1_4)烷基 且TMS是三甲矽烷基 圖示2說明式I化合物其中Z是H，X是或 -CHCH-R1，R5及R6是Η或Me，且R是-CC^A1之製備方法。 為了說明在此圖示中的合成策略，試劑及條件是定義用於 其中J是CH之物質。如同先前在圖示1中的說明，當j是n 曰守，當然類似的合成方法可以在猶微修改下使用。 當R疋ί展烧基(特別是壞細基)時，化合物2_2可以得自經 由與蝴酸或酸酯(Μ是Β(ΟΗ)2或删酸酯）之金屬催化的偶合 反應且起始物質2-1是二鹵基苯胺其中L4是溴且較宜是蛾且 其中L5是氯且較宜是溴。該金屬催化的偶合反應，較宜是 Suzuki反應，可以根據圖示！說明之標準方法進行，較宜在鈀 觸媒例如肆(三苯基膦)把(〇) (Pd(PPh3)4)、水性鹼例如水性 NaWO3及合適的溶劑例如甲苯、乙醇、M_二噚烷、二甲氧 基乙烧(DME)或DMF存在下進行。 语R是環烧基胺基(例如六氫π比咬基），化合物2-2可以得 自起始物質2-〇經由釋離基L4 (較宜是氟或氣)之親核性芳基 取代’其係用環烧基胺R2H (例如六氫吼咬)活化;6肖基，隨後根 據圖示1之說明將硝基還原。 /化合物2_3可以根據圖示1用於製備1-7說明的用於醯胺 鍵形成之方法，經由化合物2-2與羧酸P^WCOOH之反應而 製備。 a物2-4可以在把觸媒例如參(二亞辛基丙酮）二把(〇) (Pd2(dba)3)或較宜是雙(二亞苄基丙酮)鈀(0) (Pd(dba)2)、合適 66 200808736 的配體例如_第二丁基膦(p(t_Bu)3)、合適的添力口物例如ZnF2 及=適的溶劑例如DMF存在下，從化合物2_3與矽烷基乙烯 酮縮醛之鈀-仲介的交聯反應（見例如Am. chem. s〇c. 2〇〇4, 126, 5182)獲得。 ’ >、在化合物2-4中視需要選用的保護基？1可以根據圖示i 之説明去除而得到式I化合物。例如，當w是咪唑時，sem 基可以使用氟化物來源例如四丁基氨化銨(TB AF)或較宜經由 酸性試劑例如三氟醋酸(TFA)去除。 酉曰I (其中Ra是C⑴句烷基)可以經由合適的金屬氳氧化物 试劑例如虱氧化那水解而得到酸I (其中Ra是H)。 化合物2-6可以在合適的鈀觸媒例如雙(三第三丁基膦)鈀 (0) (PdGU)2)、合適的鹼例如Cs2C〇3及適當的溶劑例如 1，4-二呤烷存在下，從化合物2_3與丙烯酸烷酯之鈀仲介的 Heck 反應（回顧文獻見 I· Beletskaya, A. Cheprakov. Chem. ^ev·，100:3009 (2000))獲得。 在化合物2-6中，視需要選用妁保護基Pi可以經由圖示i 說明的方法去除且酯基(Ra是c(i_4)烷基)可以經由鹼例如氫氧 化鈉水解而得到酸I(Ra是H)。在第三丁酯之情形下，第三丁 基及視需要選用的保護基可以經由酸性試劑例如氫氯酸或較 宜疋二氟醋酸(TFA)去除而得到I (Ra是η)。 當然在I中的官能基，特別是X，可以根據圖示1之說明 而進一步衍生化。 67 200808736 圖示3
圖不3說明兩種通用合成方法用於製備關鍵中間物化合 物3-2，其係在圖示4中作為建造基團使用。 為了說明在此圖示中的合成策略，試劑及條件是定義用於 其中J是CH之物質。如同先前在圖示丨中的說明，當了是^ 時，當然類似的合成方法可以在潲微修改下使用。 起始物質之化合物2_3是根據圖示2之說明獲得。其視需 要選用的保護基P1可以在此時根據圖示丨之說明去除而得到 化合物3-1 〇 鹵基化合物3 _ 1可以用合適的鹼例如異丙基氣化鎂 (i-PrMgCl)先去質子化，隨後用合適的鋰試劑例如正丁基鋰或 較宜疋弟二丁基經經由鐘-鹵基交換，且隨後用酮或酸R7反8C〇 其中R7及R8獨立地是η或C0-4)烷基捕集有機-鋰中間物而轉 化成醇3-2。 製備化合物3-2的一個替代方法是用物質3-3，其係經由 炫氧基乙細基錫試劑與化合物2-3之Stille偶合反應（見例如 Og· C/zem·，48·· 1559-60 (1983))而獲得。在化合物 3-3 中 68 200808736 1乙烯基烧基g曰基團(c⑸)燒基準7)_)可以壬 試別例如三氟醋酸或酷酸水解而得到酮3-4。 " 用协合物3_4中視f要選用的保護基1"1可以在此時;If攄 :匕2·3成為3-1的方法去除而得到化合物夂$。 κ ^在化合物3·5中的g同可以與合適的有機金屬 如Gngnard試劑(M是 避汉Μ例
NaBH4(〜Rb „ g )、$ 口通〜原劑例如 .? /、 疋H，且“是>^3113)反應，形成醇化人物 ^或者是，3_5可以直接從3-1根據用於轉化成為3_2 =明7之3有機-鋰中間物與合適的親電物r7c〇l6例如醯基氯(其 疋燒基，且L是C1，見例如此·⑽c/zem· Le"·， 14(2): 455-8 (2004))之反應而獲得。 =於轉化3-1成為3-2及3-1成為3_5所揭示之有機-鋰中 勿疋種多用途的試劑，其可以與多種親電物反應。 當然在此圖示中的官能基，可以根據圖示1之說明而進一 步衍生化。 69 200808736 R2
T h2n、r8 圖示4 R2
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Y R14S〇2NH2 路易士酸
R2 R14
Ϊ 圖示4說明使用根據圖示3製備的關鍵中間物3 _ 2合成式 I化合物，其中X是-C(C(U4)烷基hRi及_CHC⑴4)烷基Rl且其 中R1是根據在式I中的定義。 八 為了說明在此圖科的合絲略，試劑及條件是錢用於 其中J是CH之物質。如同先前在圖示的說明，當 日$，當賴似的合成方法可以在讎修改下使用。 在化口物4-1中的疊氮基可以還原成胺基而形成化合物 4-2，車交宜經由卷p 2 ’ " 田K是烯基時不會還原烯烴的還原劑例如在 疊氮基化^4勿4_丨可以從化合物3-2經由在合適的溶劑例 如THF巾肖錢化物觸例如魏仙紐宜是疊氮酸卿j 及合適的酸性試劑例如TFA處理而獲得。 200808736 NH4C1存在下的鐵粉，或較宜是在醋酸存在下的辞粉。 在化合物3_2中的二纫絲ία I ιΜ ......... 、、、二田用咸劑例如亞硫酿 級或二級胺捕集所得的中間物而轉化成化合 氯(S0C12)並用一 物I中的胺基。 其中R1是燒氧基的式；!化合物可以從經基化合物W么呈由 用酸f試劑例如錢或較宜是三氟醋酸(TFA)處理且隨後用 醇R 〇H (其中Rl3是邮现财^2或CH2CH2ORa)捕集所 得的三級陽離子而獲得。 、 羥基化合物3-2也可以與磺醯胺Ri4s〇2NRaH在路易士酸 (L· A·)例如三氟化硼乙醚化物(Βΐν〇Εω存在下在合適的溶劑 例如THF中反應而得到化合物J (其中尺14是CH2CH2Na1a2 或 Ra)。 其中R是硫化物的式I化合物可以從化合物3-2經由用醋 酸例如TFA或路易士酸例如BF3.〇Et2處理，且隨後用硫醇 R14SH (其中R14是CH2CH2NAia2或Ra)捕集所得的三級陽離 子而獲得。 其中R1是硫化物的式I化合物根據在圖示1說明的硫化 物氧化方法，可以進一步氧化成對應的亞砜或颯。 其中R是观的式I化合物也可以從化合物3-2經由與金屬 亞硫酸鹽R14S02M (其中Μ是Na或K)反應（見例如B· Koutek， et al，办加/ϊ· Commtm·，6 (4)，305-8 (1976))而直接獲得。 當然在此圖示中的官能基，可以根據圖示1之說明而進一 步衍生化。例如，在化合物4-2中的胺基可以與多種親電物反 應。胺基可以與羧酸根據用於醯胺鍵形成的標準方法反應或根 71 200808736 據圖示1的說明經由與醯基氯或活化的酯類反應而形成醯胺 化合物。其也可以與合適的羰基化劑例如光氣、羰基二咪唑或 較宜是三光氣在鹼例如吡啶或DIEA存在下反應。如此形成的 中間物可以用一級或二級胺捕集，得到對應的脲化合物。類似 地，在化合物4-2中的胺基可以在鹼例如吡啶或DIEA存在下 與合適的草醯化劑例如草醯氯反應且如此形成的中間物可以 用一級或一級胺捕集而得到早酸胺化合物。而且，胺基可以在 合適的還原劑例如NaBiLt或NaBHsCN或較宜是
NaBH(OAc)3存在下，根據圖示1說明的用於還原性胺化之找
準方法，與合適的醛或酮反應，形成其中尺1是_1^八1 化合物。 之式I 圖示5
72 200808736 圖示5說明其中X是CM烷基R3R4a且Z是Η的式I化合 物之合成。為了說明在此圖示中的合成策略，試劑及條件是定 義用於其中J是CH之物質使用商業化供應的2-苯基丙-1，2-二醇作為起始物質5-1。當（2-吡啶基）丙二醇 8(13)，2175_2187,（1997))其中 J是N是作為起始 物質5-1使用時，當然需要稍微修改反應條件及較佳的試劑。 P2-保護的2-苯基丙-1,2-二醇5-2可以在此合成提案中使 用。合適的0-保護基之實例可見於Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts 之 “Protective Groups in Organic Synthesis”， John Wiley & Sons Inc，NY，（1999)。經基之較佳保護包括轉 化二醇5-1成為對應的二醋酸酯5-2其中P2是CH3CO {Tetrahedron, 46 (20)? 7081, (1990)) ° 中間物5-2轉化成5-4可以經由鹵化較宜是溴化中間物 5-2而得到中間物5-3 (其中R15是Br)隨後經由鹵基中間物5-3 之金屬-催化的胺基化（回顧文獻見S. L· Buchwald，et al，Top. Curr· Chem·，219:131-209 (2001)及 J. F. Hartwig in "Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis^ Wiley Interscience，NY (2002))或經由石肖化5-2而得到硝基中間物 5-3 (其中R15是N02)隨後經由還原硝基（參考文獻見“77^ Nitro Group in Organic Synthesis” by Noboru Ono，John 阶/ej ά仏耶.//2c.)而達成。用於此轉化之較佳方法是用濃 ΗΝ03將中間物5-2硝基話兒得到硝基化合物5-3，隨後將硝 基還原，較宜經由催化性氫化而得到對應的胺5-4。 式5-6之化合物可以得自苯胺物質5-4之鄰位基化，較 73 200808736 宜是溴化，得到中間物5_5(L4是鹵基），隨後根據先前在圖示 1中的說明與合適的夥伴經由金屬—催化的偶合反應而引入 R用於/臭化中間物5-4之較佳條件是在合適溶劑例如dmf、 DCM或乙腈中的NBS。金屬-催化的偶合，較宜是Suzuki反 應，可以根據標準方法進行，較宜在合適的溶劑例如甲苯、 DME或二咩烷中，在非水性鹼例如K3P〇4及膦配體例如孓二 環己基膦基_2，，6，_二甲氧基_u，_聯苯(s_phGS)存在下，在轉) 觸媒例如參(二亞辛基丙_)二把(Pd2(dba)3)存在下進行。 在化δ物5-6中的胺基可以隨後根據在圖示1中說明用於 ，胺鍵形成的方法與雜環酸pi_wc〇〇H (或其對應的鹽 P -WCO^)M，M2是Li、Na或K)偶合而形成醯胺5-7。 當P2是存在於最終化合物中的基團，且在化合物5_7中 的W含視需要選甩的保護基？1時，pl是在此時去除。例如， 當W疋視需要經SEM保護的咪唑時，基可以用酸性試 劑例如TFA或氟化物來源例如四丁基氟化銨(TBaf)去除而得 到最終產品(其中R3及^是〇p2)。去除保護之較佳方法是用 TFA處理化合物5_7。 當P2不在最終產物中且只是作為保護基使用時，在中間 物5_7中的P2可以在此時經由標準方法（見上述伽咖⑽ 參考讀)去除，除去二醇官能基的舰並保留當其存在 。當例如PlCH3C〇時去除保護的較佳方法 =及在合適的溶_如E削巾用無機_如KOH將二酷 酸酯5-7皂化而得到5_8。 當經基是存在於最終化合物中，且在化合物5_8中的w 74 200808736 含視需要選㈣保護基p1時’ P1可在此時根據先前說明的方 法去除而得到最終產物I (其中R3及^4&是〇H)。 二醇5奴經基也可以使用進_步官能基化的文獻中已知 的方法轉化成釋離基L7而得到中間物5_9。合適的釋離基L7 之實例是甲石黃酸醋、曱苯確酸醋、三氟甲基磺酸酯及_基例如 Br或I。較佳的釋離基是曱磺酸酯，其可以在DCM中經由二 醇5-8與CH3S〇2Cl及三級胺驗例如Et3N反應而製備。 從事此項技藝者也明白中間物5-9可以在合適的反應條件 下與親核物例如胺、醇及硫醇進行多種取代反應而引入中間物 5-1〇中的R3及尺如（其中R3是R力。當化合物5_1〇中的w含 視而要翻的賴基P1時，其可在此時根據先前說明的方法 去除而得到最終產物I。 、在中間物J中的R3及以可以根據圖示 1的說明 而進一步官能基化。 圖示6
75 200808736 圖示6說明其中Ra是H4C(l-4)烷基，且^是]^、烷基、 -CN或-CONH2之式6-5的2-咪唑羧酸酯之製備途徑，其係在 其中W是咪唑的式I化合物之合成中作為中間物使用。 其中Ra是Η或C(1-4)烷基，且rc是H、C(1_4)烷基或_CN 的式6-1之咪唑是可得自商業化供應或在Rc是之情形下， 很容易得自商業化供應的醛(6_1其中CHO)經由與羥基 胺反應，隨後用合適的試劑例如三氯氧化磷或醋酸酐脫水 (Synthesis，677, 2003)。式6_1之咪唑是用合適的基(P1)例如 甲氧基甲基胺(MOM)或較宜是SEM基保護而得到式6-2化合 物（見 Theodora W· Greene and Peter G.M· Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc，NY， (1991)) 〇 其中Re是-CN之式6_2化合物是在溶劑例如DCM或 CHfN中，在親電性條件下，或在溶劑例如ccl4$，在引發 劑例如偶氮雙(異丁腈)存在的游離基條件下，用合適的試劑例 如N-漠代琥珀醯亞胺或N-破代琥珀醯亞胺鹵化，得到其中R8 疋釋離基(較且疋溴或硬)之式6-3化合物。在式6-3化合物上 的鹵基-鎂交換提供有機鎂物種，其隨後與合適的親電物反應 而得到式6-4化合物。氣基-鎂交換之較佳條件是在_78。〇至〇 °C之間的溫度，在合適的溶劑例如THF中，使用烷基_鎂試劑， 車父宜是異丙基氯化鎂。較佳的親電物是氯甲酸乙酯或氰基曱酸 乙酯。在氰基味0坐上的鹵基_鎂交換之實例見乂 以⑽. 4618,（2000)。 對於其中R不疋-CN之式6-2化合物，其可以用合適的 76 200808736 驗例如烧基鋰去質子化，隨後與上述用於有機鐵 親電物反應，直接轉化成式6-4之味唾。較佳的朽件s在' °C，在THF中用正丁基經處理味唾，並用氯曱酸乙斤】 的有機链物種淬滅(例如見[如，29 mu (1988)) 〇 ， 式6-4之酯隨後可在合適的溶劑例如乙醇或甲醇中使用 1當量的金屬氫氧化物(ΜΌΗ)水溶液較宜是氫氧化卸，水解成 羧酸(Μ是Η)或羧酸鹽(Μ是Li、Na或Κ)。其中Rc是_c〇NH2 之式6-5化合物5之合成，疋先用合適的醇鹽例如乙醇钟處理 其中Re是-CN之式6-4化合物，將氰基轉化成依米基(imidate) (Pinner反應），隨後用2當量的金屬氫氧化物水溶液將酯及依 米基水解。 77 200808736 圖示7
7-4 7-5 圖示7說明其中Re是氯或溴，且Μ是H、Li、κ或Na 之式7_3或7-5的2-咪唑羧酸酯之製備途徑，其係在其中w 是咪唑的式I化合物之合成中作為中間物使用。 根據圖示6說明之方法，經由保護商業化供應的咪唑羧酸 乙酯，較移用SEM基，先製備式7-1之化合物。 式7-2之化合物是在25 C，在合適的溶劑例如ch3cn DCM或DMF中，使式7-1之化合物與丨當量的合適劑-如NBS或N-氯代琥珀醯亞胺(NCS)反應而製備。式7 4之化 合物是在30°C至80°C之間的溫度，在合適的溶劑例如ch cn 或DMF中，使式7-1之化合物與2當量的合適_化劑例如二bs 或NCS反應而製備。式7-3及7-5之咪唑是隨後根據。厂、 之說明分別得自各酯類之水解。 x圖不6 78 200808736 圖示8 ο σ
Ν 8-1 ο
8·2 ρ1 Ν Ρ ΜΟ
Ν 8-3 Ρ1 3 η圖不8祝明其中Rf^SCH3、别⑶$或-s〇2cH3，且μ 的式I化合物之合成中作為中間物使用。 1 8巧（W0 1996011932)是根據圖示6說明的方法保 =較移用S·保護基，得到式8奴化合物。根據圖示6 各^將g曰水解而得到其中Rf*_scH3的式8_3之化合物。用 田_里合適的氧化劑將式8_2之2_甲基硫咪唑氧化，隨後根據 二不6之方法將酯水解而得到其中Rf*_s〇cH3的式8_3之化 :物。用2當量合適的氧化劑氧化，隨後根據圖示6之方法將 酉曰水解而得到其中R是_S〇2CH3的式8_3之化合物。用於氧 化之較佳試劑是在DCM中的MCPBA。硫化物轉化成亞砜及 石風之參考文獻是在圖示1中提供。 下面實例只是作為舉例之目的，且不能以任何方式作為本 發明之限制。 【實施方式】 實例 實例1及實例2 4-氰基-1Ηϋ2-綾酸[2-環己-1-烯基-4-(1-甲石黃酸基胺基_1_ 甲基-乙基)-苯基]-酿胺⑴及4-氰基_1H-味峻-2-缝酸(2_環己 79 200808736 -1-烯基-4-異丙烯基-苯基)-醯胺(2)
Η Ν
Ν Ο 1 2 a) 1-(2-三甲矽烷基-乙氧基甲基)-1Η-咪唑-4-甲腈
NC
SEM 在燒瓶中加入咪唑-4-甲腈(0·50克，5·2毫莫耳）（办 67' 2003)、2_(三甲石夕烧基）乙氧基甲基氯(SEMCl) (0·95毫升， 5.3毫莫耳）、k2CO3(1.40克，10.4毫莫耳)及丙酮(5毫升)並 在室溫攪拌10小時。將混合物用醋酸乙酯(Et〇Ac) (20毫升) 稀釋並用水(20毫升）及鹽水(20毫升）清洗並將有機層經由 MgS〇4乾燥。用30% EtOAc/己烷從20-克SPE匣筒（矽膠)洗 提粗產物，得到〇·80克(70%)標題化合物之無色油。質譜(CI (CH4)，m/z) c10H17N3OSi 理論值·· 224.1 (Μ+Η)，實驗值 224· 1。 b) 2-溴-1-(2_三曱矽烷基—乙氧基甲基)_1H_咪唑冰甲腈
NC 在1-(2-三甲矽烷基_乙氧基甲基)-1Η-咪唑-4-甲腈(0·70 克，3.1毫莫耳）（根據上述步驟製備)於ccl4 (1〇毫升）的溶液 中加入N-溴代琥珀醯亞胺(NBS)(0.61克，3.4毫莫界)及偶氮 80 200808736 雙(異丁腈）（AffiN)(觸媒），並將混合物在60°C加熱4小時。 將反應用EtOAc(30毫升)稀釋，用NaHCO3(2x30毫升）、鹽 水(30毫升)清洗，將有機層經由Na2S04乾燥且隨後濃縮。用 30%EtOAc/己烷從20-克SPE匣筒（矽膠)洗提標題化合物，得 到〇·73克（77%)之黃色固體。質譜（Cl (CH4)，m/z) C10H16BrN3OSi 理論值：302·0/304·0(Μ+Η)，實驗值 302·1/304·1。 c) 4-氰基-1-(2-三甲矽烷基-乙氧基甲基)-1Η-咪唑-2-羧酸乙酯
在2-溴-1-(2-三曱矽烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-4-曱腈 (0.55克，1.8毫莫耳）（根據上述步驟製備)於四氫呋喃(THF) (6 毫升)在-40°C的溶液中逐滴加入在THF中的2Μ i-PrMgCl (1 毫升）。使反應在-40°C攪拌10分鐘後冷卻至_78°C，並加入氰 基甲酸乙酯(〇·30克，3·0毫莫耳）。使反應保持在室溫並攪拌1 小時。用飽和的ΝΗβΙ水溶液將反應淬滅，用EtOAc (20毫 升)稀釋，用鹽水(2x20毫升)清洗。將有機層經由Na2S〇4乾燥 且隨後濃縮。用30% EtOAc/己烷從20-克SPE匣筒（矽膠)洗 提標題化合物，得到〇·4〇克(74%)之無色油。質譜(esi, m/z) C13H21N303Si 理論值：296·1 (M+H)，實驗值 296.1。 d) 4-氰基小(2-三甲矽烷基-乙氧基甲基)」H_咪唑_2_羧酸鉀鹽
81 200808736 在4-氰基-1-0三曱矽烷基-乙氧基曱基)-1Η-咪唑_2_羧酸 乙酉旨（0·40克，1.3耄莫耳）（根據上述步驟製備)於乙醇(3毫升) 的溶液中加入6Μ ΚΟΗ (0.2毫升，1.2毫莫耳)並將反應擾拌 10为4里後》辰細，付到0.40克(100%)標題化合物之黃色固體。 'H-NMR (CD3〇D; 400 MHz) δ 7.98 (s? 1H)5 5.92 (s? 2H)5 3.62 (m，2H)，0·94 (m，2H)，〇·〇〇 (s，9H)。質譜(ESI_neg，m/z) CuH16KN303Si 理論值：266.1 (M-K)，實驗值 266.0。 e) 4->臭-2-環己-1-稀基-苯基胺
在4-漠_2-蛾-苯基胺(2·00克，6·71毫莫耳）、2_環己-1-稀基-4,4,5,5·四甲基-[1，3,2]二口等侧烧(ι·4〇克，6.71毫莫耳） 及Pd(PPh3)4 (388宅克，0.336毫莫耳)於40毫升ΐ，4-二崎烧 的混合物中加入2·0 M NaWO3水溶液(26.8毫升，53.7毫莫 耳）。在80°C及氬氣壓下攪拌5小時後，使反應冷卻至室溫 (RT)。將混合物用EtOAc(l〇〇毫升)處理，用h2〇(3x30毫升) 及鹽水(20毫升)清洗。將有機層乾燥(Na2S04)並在真空濃縮。 將殘留物在石夕膠上經由快速層析法（10-20% EtOAc/己烧)純化 後得到1·47克(87%)標題化合物之淡棕色油。質譜(Eg〗，m/z) C12H14BrN 理論值：252·〇 (M+H)，實驗值 252·〇 〇 f) 4-氰基-1-(2-三曱石夕烧基-乙氧基曱基)咪α坐_2_羧酸(4-廣-2-環己-1 -細基-苯基)-酿胺 82 200808736
在4-溴-2-環己-1-烯基_笨基胺(根據上述步驟製備，ι·23 克，4.88毫莫耳)、4-氰基-1-(2-三曱矽烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-2-羧酸鉀(根據實例1步驟(d)製備，1.49克，4.88毫莫耳) 及溴三吡咯啶基鎸六氟磷酸鹽(PyBroP)(2.27克，4.88毫莫耳) 於25毫升DMF之混合物中加入N，N-二異丙基乙基胺(DIEA) (2.55毫升，14·6毫莫耳）。在室溫擾拌16小時後，將混合物 用100毫升EtOAc處理並用Η2Ο(2χ30毫升）、鹽水(30毫升) 清洗並乾燥(Na2S〇4)。將有機溶劑蒸發並將殘留物在;ε夕膠上經 由快速層析法(5-10% EtOAc/己烷)純化後得到2·21克(90%) 標題化合物之白色固體。1H-NMR (CDC13; 400 ΜΗζ) δ 9.70 1Η)，8·26 (d，1Η，J二8·6 Ηζ)，7·78 (s，1Η)，7.36 (dd，1Η，J=8.6, 2·3 Hz)，7.31 (d，1H，J=2.3 Hz), 5·94 (s，2H)，5.86 (m，1H)， 3·66 (t, 2H，J二8.3 Hz)，2.19-2.33 (m，4H)，1.75-1.88 (m，4H)， 〇·97 (t，2H，J=8.3 Hz)，0·00 (s，9H)。 g) 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(4-溴-2-環己-1-烯基-苯基)_醯胺
在4-氰基-1-(2-三曱石夕烧基-乙氧基曱基)-1Η-味嗤-2-羧酸 (4-溴-2-環己小烯基-苯基)_醯胺(根據上述步驟製備，L2〇克， 2.39毫莫耳)於10毫升DCM(CH2C12)的溶液中加入〇·3〇亳升 83 200808736
EtOH後加入5·0毫升TFA。在室溫攪拌3小時後，將混合物 用20毫升正丙醇處理並在真空濃縮。將殘留物用DCM研製 而得到853毫克(96%)標題化合物之白色固體。ijj-NMR (二甲 亞砜(DMSO)-d6; 400 ΜΗζ) δ 9.80 (s，1H)，8.30 (s，1H)，7·94 (d，1Η，J=8.6 Ηζ)，7·50 (dd，1Η，J=8.6, 2·3 Ηζ)，7·39 (d，1Η， J=2.3 Hz)，5.80 (m，1H)，2·12·2·25 (m，4H)，1·61-1·77 (m， 4H)。質譜(ESI, m/z) C17H15BrN40 理論值：371.0 (M+H)，實 驗值371.0。 h) 4-氰基_1H-咪唑-2-羧酸[2_環己小烯基-4-(1-羥基小曱基-乙基)-苯基]-g藍胺
在4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(4-溴-2-環己-1-烯基-苯基)-醯 胺(根據上述步驟製備，50 〇毫克，0135毫莫耳)於2亳升THF 在-78°C在氬氣壓下的溶液中加入異丙基氯化鎂(π微升，〇14 毫莫耳，2·0 Μ在THF中）。使所得的混合物溫熱至室溫並攪 拌15分鐘，再度冷卻至。在混合物中加入第三丁基鋰 (240微升，0.405毫莫耳，ι·7Μ在戊烷中）並將所得的混合物 在-78°C攪拌5分鐘後加入丙酮(〇·4〇毫升，〇·68毫莫耳）。使 反應溫熱至室溫並在氬氣壓下攪拌1小時。將混合物依序用1 毫升飽和的ΝΗβΙ及40毫升EtOAc處理並用H20(l〇毫升）、 鹽水(5毫升)清洗並乾燥(Na2S04)。在減壓下將溶劑去除後將 84 200808736 殘留物在矽膠上經由快速層析法(1_2% Me〇H/DCM)純化，得 到32·1毫克(68%)標題化合物之白色固體。1h_NMr (CDC13; 400 MHz) δ 11.88 (s，1H)，9·58 (s，1H)，8.29 (d，1H，J=8.6 Hz)， 7·74 (s，1H)，7.42 (dd，1H，J=8.6, 2.2 Hz)，7·35 (d，1H，J=2.2
Hz)，5·87 (m，1H)，2·23-2·34 (m5 4H)，1·73-1·90 (m，4H)，1.79 (s，1H，OH)，1.61 (s，6H)。質譜(ESI，m/z) C2qH22N402理論 值：351.2 (M+H)，實驗值 351.0。 0 4-氰基_1H-咪唑-2-羧酸[2-環己小烯基-4-(1-曱磺醯基胺基 小甲基-乙基)-苯基]屬胺⑴及4-氰基-1Η_咪唑-2-羧酸(2-環 己-1-烯基-4-異丙烯基，苯基)_醯胺(2) 在4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基-4-(1-羥基-1-甲 基-乙基)_苯基]-醯胺(根據上述步驟製備，3〇 〇毫克，〇 〇856 毫莫耳)及曱磺醯胺(40.7毫克，0.428毫莫耳)於1毫升THF 在-78°C的溶液中在氬氣壓下加入BFr〇Et2(16 〇微升，〇128 毫莫耳）。使所得的混合物在氬氣壓下溫熱至_10°C並攪拌2小 時後在室溫攪拌16小時。將反應用2毫升飽和的NaHC03水 溶液及10毫升鹽水處理後用EtOAc (2x20毫升）萃取。將合併 的有機層在減壓下濃縮並將殘留物在矽膠上經由快速層析法 (10-20°/〇EtOAc/DCM)純化，得到標題化合物1 (24.3毫克， 66%)之白色固體及標題化合物2(9·3毫克，33%)之白色固 ^tol：1H-NMR(CDCl3;400MHz)6 11.89(s? 1H)?9.55(S? 1H), 8·30 (d，1H，J=8.6 Hz)，7·72 (d，1H，J=2.3 Hz)，7·59 (dd，1H， 1=8.6, 2·3 Hz)，7.29 (d，1H，J=2.3 Hz)，5·84 (m，1H)，5.64 (s， 1H)，2·82 (s5 3H)，2·18-2.34 (m，4H)，1·74-1·88 (m5 4H)，1.80 85 200808736 (s，6H)。質譜(ESI, m/z) C21H25N503S 理論值：428·2 (M+H)， 實驗值 428.0。2 : h-NMR (CDC13; 400 MHz) δ 12.56 (s，1Η)， 9·65 (s，1H)，8·30 (d，1H，J=8.6 Hz)，7.77 (s，1H)，7·43 (dd，1H， J=8.6, 2.3 Hz)，7.31 (d，1H，J=2.3 Hz)，5·88 (m，1H)，5.40 (br s，1H)，5·11 (m5 1H)，2·24-2·36 (m，4H)，2·17 (s，3H)， 1.76-1.91 (m，4H)。質譜(ESI，m/z) C20H20N4O4理論值：333.2 (M+H)，實驗值 333.1。 實例3 4-氰基-1H-咪唑-2·羧酸[4-(1-乙醯基胺基-1-甲基-乙基)-2-環 己-1-烯基-苯基]-醯胺
Η a) 4-氰基_ιη-咪唑_2_羧酸[4·(1_疊氮基-1-甲基-乙基)-2-環己 -1-烯基-苯基]-醯胺
在4_氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-環己-1·烯基_4_(1_羥基+甲 基-乙基)_苯基]-醯胺(根據實例1步驟⑻製備，15 〇毫克， 0.0428毫莫耳)及犯乂（27 8毫克，〇 428毫莫耳)於1毫升氯 仿在〇°C及氬氣壓下的混合物中加入TFA(49微升，〇·64毫莫 86 200808736 耳）。將所得的混合物在〇°C及氬氣壓下攪拌1小時。用3〇毫 升EtOAc處理，將混合物用飽和的NaHC〇3水溶液(1〇毫升） 鹽水(10毫升)清洗並乾燥(NajO4)。在減壓下將溶劑去除後在 矽膠上經由快速層析法(0-5%EtOAc/DCM)純化，得到13.6 毫克(84%)標題化合物之白色固體。質譜(ESI，m/z) 〇2()：Η21>ί7〇 理論值：376·2 (Μ+Η)，實驗值376.0。 b) 4-氰基-1Η·味嗤-2-叛酸[4-(1-胺基-1-甲基-乙基環己 烯基-苯基]-醯胺醋酸鹽
在4-氰基-1H-咪嗤-2-羧酸[4·(1-疊氮基-1-曱基_乙基)一2-環己-1-烯基-苯基]-醯胺(根據上述步驟製備，13.6毫克， 0.0362宅莫耳)及鋅(9.5宅克，0.15毫莫耳)於1毫升THF的 混合物中加入醋酸(0·2Ό毫升）。將所得的混合物在室溫及氛氣 壓下攪拌3小時。經由在矽藻土上過濾將固體去除並將過濾液 在真空濃縮後得到淡棕色油。將混合物用DCM (2x4毫升)研 製。經由過濾將溶劑去除並將固體在真空乾燥後得到13.5毫 克(91%)標題化合物之白色固體。1H-NMR (CD3OD; 400 MHz〇 δ 8.27 (s，1H)，7·70 (s，1H)，7·43 (d，1H，J=7.3 Hz), 7·29 (s，1H), 5·81 (m，1Η)，2·11-2·37 (m，4H)，1·91 (s，3H)，1.59-1.84 (m， 4H)，1·71 (s，6H)。 c) 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1-乙醯基胺基甲基-乙基)_2_ 87 200808736 環己-1-烯基_苯基]-醯胺 將4-象基-mm缓酸[4_(1_胺基+甲基_ 己-1·婦基-苯基]-醯胺醋酸鹽(根據上述步驟製備，5。土衣 0.122宅莫耳)及DiEA(85.〇微升，Q 488毫莫耳)於2真毛升， CHC13中的混合物在室溫湯5分鐘後加人：甲胺基吼么咬 (DMAP) (4.1毫克，G.G37毫莫耳）。將混合物冷卻至代並逐 滴加入乙醯氯（10微升，0.15毫莫耳)於2毫升CHCl3中的溶 液。使反應溫熱至室溫並在氬氣壓下授拌18小時。將混合物 用EtOAc (40毫升)處理，用飽和的NaHC03水溶液(5毫升）、 鹽水（10毫升）清洗並經由Na2S〇4乾燥。在減壓下將溶劑去除 後在矽膠上經由快速層析法（1-2% MeOH/DCM)純化，得到 7.6毫克（16%)標題化合物之白色固體。1H-NMR(CD3OD;400 MHz) δ 8·17 (s，1H)，8·10 (d，1H，J=8.6 Ηζ)，7·99 (s，1H)，7·27 (dd，1Η，J=8.6, 2·3 Ηζ)，7·16 (d，1Η，J=2.3 Ηζ)，5·80 (m，1Η)， 2·20-2·2 (m，4H)，1·94 (s，3H)，1·74-1·88 (m，4H)，1·62 (s， 6H)。質譜(ESI, m/z) C22H25N5〇2 理論值：392.2 (M+H)，實驗 值 391·8。 實例4 屯氰基-1HH2-羧酸[2-環己-1-烯基-4-(1-曱基-1-脲基乙 基)-苯基]-醯胺
88 200808736 在三光氣(7·2毫克，0.024毫莫耳)於2毫升THF在〇。〇的 溶液中，在氬氣壓下加入4-氰基_1H_味唑_2_羧酸[4-(1-胺基-1-甲基-乙基)-2-環己-1-烯基-苯基]_醯胺醋酸鹽(根據實例3步驟 (b)製備，25·0毫克，〇·〇611毫莫耳)及DIEA(32微升，018 耄莫耳)在2毫升THF的溶液。將所得的混合物在室溫攪拌2〇 分鐘並冷卻至0°C。將NH3 (g)氣泡通入混合物經約4分鐘後 將反應密封並在室溫攪拌〇·5小時。將混合物用鹽水（10毫升) 處理並用EtOAc (2x25毫升）萃取。將合併的有機層在真空濃 縮並將殘留物在矽膠上經由快速層析法(3-6% MeOH/DCM) 純化，得到7·2毫克(30%)標題化合物之白色固體。ih_Nmr (CD3OD;400 MHz) δ 8.11 (d? 1Η? J-8.6 Ηζ)? 7.98 (s, 1Η)57.32 (dd5 1Η，>8.6, 2·1 Ηζ)，7·22 (d，1Η，>2·1 Ηζ)，5·80 (m，1Η)， 2.20-2.34 (m，4Η)，1·73_1·89(ιη54Η)5 1·61 (s，6H)。質譜(ESI， m/z) C21H24N602 理論值：393.2 (M+H)，實驗值 393.0。 實例5 4-氰基_1H-咪唑-2_羧酸(2-環己小烯基_4-{1-[3-(2•羥基-乙 基)-脈基]-1-曱基-乙基}-苯基)_酿胺
在三光氣(11·9毫克，0.0400毫莫耳）於2毫升THF在0°C 的溶液中，在氬氣壓下加入4-氰基-1H-味唑-2-羧酸[4-(1-胺基_1_ 曱基-乙基)_2·環己-1-細基·《苯基]_隨胺醋酸鹽（根據實例3步驟 200808736 (b)製備，41.0毫克，0.100毫莫耳)及DIEA(52微升，0·30 毫莫耳)在2毫升THF的溶液。將所得的混合物在室溫攪拌1〇 分鐘並冷卻至0°C。將2-胺基-乙醇(60·0微升，i.oo毫莫耳） 添加至混合物中並將反應在室溫擾拌2時。將混合物用鹽水 (10毫升)處理並用EtOAc (2x25毫升)萃取。將合併的有機層 在真空濃縮並將殘留物在矽膠上經由快速層析法(2 _ 8 % MeOH/DCM)純化，得到15.1毫克(35%)標題化合物之淡黃色 油。H-NMR (CD3OD; 400 ΜΗζ) δ 8· 11 (d，1H，J=8.4 Hz)，7.99 (s，1H)，7·31 (dd5 1H，J=8.4, 2.4 Hz)，7·21 (d，1H，J=2.4 Hz)， 6·48 (s，1H)，5.80 (m5 1H)，3·52 (t，2H，J=5‘6 Hz)，3.16 (t，2H， J=5.6 Hz), 2.20-2.33 (m，4H)，1·73-1·88 (m，4H)，1·60 (s， 6H)。質譜(ESI，m/z) C23H28N6〇3 理論值：437·2 (M+取 值 437.1。 實例6 Ν-(1·{4-[(4-氰基-1H-味哇-2-罗炭基)·胺基[3-環己小浠基-苯 基} -1 -甲基-乙基)_乙二酿胺
根據實例4的方法使用4-氰基咪唾_2_叛酸[4-(1-胺基 -1-甲基-乙基)_2_環己小稀基-苯基]邊胺醋酸鹽(根據實例3 步驟(b)製備，28.0毫克，0.0684亳莫耳）、草醯氯（51微升， 0.10¾莫耳，2.0M在DCM中）及DIEA(30微升，0.21毫莫 200808736 耳）。在矽膠上經由快速層析法（UW MeOH/DCM)純化，得到 9.2毫克(34%)標題化合物之白色固體。1H-NMR(CD3OD;400 MHz) δ 8·14 (d，1H，J=8.4 Ηζ)，7·99 (s，1H)，7.31 (dd，1H， J=8.4, 2·3 Hz), 7·20 (d，1H，J二2·3 Hz)，5·81 (m，1H)，2.22-2.31 (m，4H), 1·74-1·89 (m，4H)，1·71 (s，6H)。質譜(ESI，m/z) C22H24N603 理論值：421.2 (M+H)，實驗值 421.0。 實例7 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(2-胺曱醯基-乙基)-2-環己-l-烯基- 苯基]-醯胺
a) 3-(4-胺基-笨基)-丙酸曱酉旨硫酸鹽 ^nh2 ^ H2S〇4
在3-(4•胺基-苯基)-丙酸(1.00克，6·05毫莫耳)於10毫升 曱醇(MeOH)的混合物中加入0·80毫升濃H2S04。將所得的混 合物回流2小時，經由蒸餾濃縮至約一半體積後冷卻至45°C。 加入甲基第三丁基S|(MTBE，15毫升）。使混合物冷卻至〇°c 並攪拌0.5小時。經由過濾收集固體並用1:4 MeOH/MTBE (2x10毫升）、MTBE (3x10毫升)清洗並在減壓下乾燥。得到 標題化合物（1.43克，85%)之白色固體。iH-NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 8.40-11·〇 (br s，4H)，7·34 (d，2H，J=8.2 Hz)，7.23 (d，2H，】=8·2 Hz)，3·57 (s，3H)，2·86 (t，2H，J=7.4 Hz)，2·64 (t， 91 200808736 2H，J=7.4 Hz)。 b) 3-(4-胺基-苯基)-丙酿胺 h2n
nh- 在3-(4_胺基-苯基)_丙酸曱酯硫酸鹽(根據上述步驟製備， 277毫克，1·〇〇毫莫耳)於8毫升濃NH4OH的懸浮液中加入在 3毫升HW中的〇·75克NaC卜在室溫攪拌16小時後，將所 得的混合物用10毫升鹽水處理並用EtOAc (5x25毫升)萃取。 將合併的有機層乾燥(Na2S04)並濃縮後得到133毫克(81%)標 題化合物之白色固體。質譜(ESI，m/z) C9H12N20理論值：165.1 (M+H)，實驗值 165.0。 c) 3-(4-胺基-3-溴-苯基)-丙醯胺
在3-(4-胺基-苯基)-丙醯胺(根據上述步驟製備，123毫克， 0.749毫莫耳)於1〇毫升i:1 DCM/CH3CN在〇。〇的混合物中 加入在4亳升1:1 DCM/CH3CN中的N-溴代琥珀醯亞胺(NBS) (133毫克，0.749毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫並在氬氣壓下 授拌1小時。用20毫升鹽水處理，將混合物用EtOAc (3x20 耄升）萃取。將合併的有機層在真空濃縮並將殘留物在矽膠上 經由快速層析法（1-4% MeOH/DCM)純化，得到133毫克(81%) 標題化合物之白色固體。質譜(ESI，m/z;)C9HllBrN20理論值： 92 200808736 243.0 (M+H)，實驗值 242.9。 d) 3-(4-胺基-3_環己-1-烯基-苯基)_丙醯胺
在3-(4-胺基-3-溴-苯基)-丙醯胺(根據上述步驟製備，1〇〇 毫克，0.411毫莫耳）、2-環己-1-烯基_4,4,5,5_四曱基 二哼硼烷(94.1毫克，0.452毫莫耳)及Pd(PPh3)4 (47 5亳克 0·0411毫莫耳)於3宅升1，4-二π号烧的混合物中加入2 〇 μ Na^O3水溶液（1·64毫升，3·29毫莫耳）。在80°C及氬氣壓下 攪拌16小時後，將反應冷卻至室溫並用15毫升鹽水處理。將 混合物用EtOAc (2x30毫升）萃取並將合併的有機層乾燥 (NajO4)並在真空濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速層析法 (l-3%MeOH/DCM)純化，得到88.1毫克(88%)標題化合物之 無色油。質譜(ESI，m/z) C15H20N2〇 理論值：245.2 (M+H)，實 驗值245.1。 e) 4_氰基-1-(2_三甲矽烷基-乙氧基甲基)_1H_咪唑冬羧酸 [4-(2-胺曱醯基-乙基)-2-環己小稀基_苯基]_酸胺
在3-(4-胺基_3-環己小烯基_苯基)_丙醯胺(根據上述步驟 93 200808736 製備，85·0毫克，0.378毫莫耳）、4-氰基+(2-三曱矽烷基-乙氧基甲基)-1Η-咪唑-2-羧酸鉀(根據實例1步驟(d)製備，in 耄克，0.383毫莫耳)及PyBroP(179毫克，0.383毫莫耳)於 2·5毫升DMF的混合物中加入DIEA(182微升，1.04毫莫耳）。 在室溫攪拌16小時後，將混合物用30毫升EtOAc處理並用 私0 (2x10毫升）、鹽水(1〇毫升)清洗並乾燥(Na2S〇4)。將有 機層在真空蒸發並將殘留物在真空濃縮。將殘留物在矽膠上經 由快速層析法(〇-2%MeOH/DCM)純化，得到156毫克(91%) 標題化合物之無色油。質譜(ESI，m/z)C26H35N503Si理論值： 494·3 (M+H)，實驗值 494.0。 f) 4_氰基-1H_味唾-2-叛酸[4-(2-胺曱g蓝基_乙基)_2_環己小烯 基-苯基]-醯胺
在4-氰基-1-(2-三曱石夕烧基-乙氧基曱基)_ih-味唾-2-叛酸 [4·(2-胺甲醯基-乙基)-2-環己小烯基-苯基]_醯胺(根據上述步 驟製備，150毫克，0.304毫莫耳)於2毫升DCM的溶液中加 入60微升EtOH，隨後加入1毫升TFA。將所得的溶液在室 溫攪拌3小時。將反應用20毫升正丙醇處理並在真空濃縮。 將殘留物在矽膠上經由快速層析法(2-5% MeOH/DCM)純北， 得到86.1毫克(78%)標題化合物之白色固體。1H-NMR (CD3〇D; 400 ΜΗζ) δ 8.08 (d，lH，J=8.3 Hz)，8.00 (S，1H)，7.14 (dd，1H，J=8.3, 2.2 Hz)，7.06 (d，1H，J=2.2 Hz)，5·79 (m，1H), 2.89 (t，2H，>7.7 Hz)，2·50 (t，2H，J=7.7 Hz)，2·20-2·30 (m, 4H)，1·72_1·88 (m，4H)。質譜(ESI，m/z) C20H21N5O2 理論值： 364·2 (M+H)，實驗值 364.1。 94 200808736 實例8及9 3-{4-[(4-氰基_1H㈣_2省基)_胺基]_3_環己]·稀基_苯基卜 丙酸(8)及胺甲酸基味唾_2省基)-胺基]_3_環己 -1-烯基-苯基}-丙酸(9)
在4:氰基-1H+坐-2邊酸[心(2_胺曱酸基_乙基環己 小稀基-苯基>酿胺(根據實例7步驟(f)製備，3〇 〇毫克，⑽· ，莫耳)於1毫升1:1編簡/卿的溶液中加入6題應（138 微升，0.826耄莫耳）。將所得的混合物在室溫攪拌2小時後回 流5小時。冷部至室溫後，將混合物用1〇毫升h2〇處理，用 15%檸檬酸水溶液中和至pH 6並用EtOAc (2x20毫升）萃取。 將合併的有機層乾燥(NajOd並在真空濃縮。將殘留物在矽膠 上經由快速層析法（1-5% MeOH/DCM)純化，得到13.8毫克 (46%)標題化合物8之白色固體及11·3毫克(36%)標題化合物 9 之白色固體。8 : h-NMR (CD3OD; 400 ΜΗζ) δ 8.07 (d，1Η， J=8.3 Ηζ)，8.00 (s，1Η)，7.15 (dd，1Η，卜8.3, 2·2 Ηζ)，7.06 (d， lH，J二2.2 Hz)，5.80 (m，1H)，2.90 (t，2H，J二7·6 Hz)，2.60 (t，2H， J=7.6 Hz)，2·26 (m，4H)，1.74-1.88 (m，4H)。質譜(ESI，m/z) C20H2GN4〇3 理論值：365·2 (M+H)，實驗值 365·2。9 : iH-NMR (CD3OD;400MHz)3 8.01 (d，1H，>8·3Ηζ)，7·81 (s，1Η)，7·16 (dd，1H，J二8.3, 2·0 Hz)，7·08 (d，1H，J=2.0 Hz)，5.82 (m，lH)， 95 200808736 2.90 (t? 2H? J-7.6 Hz)? 2.60 (t5 2H5 1=1.6 Hz)5 2.22-2.31 (m? 4H)，1.77-1.88 (m，4H)。質譜(ESI，m/z) C20H22N4O4 理論值： 383.2 (M+H)，實驗值 383·2。 實例10 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(2-胺曱醯基-乙基)_2_(4,二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-醯胺
a) 3_[4_月女基-3-(4,4-二曱基環己-1-稀基)_苯基]_丙酸胺
標題化合物是使用3-(4-胺基-3-溴-笨基)_丙醯胺(根據實 例7步驟(c)製備，76.0毫克，0.351毫莫耳)及4,4-二曱基環 己烯小基硼酸(59.5毫克，0.387毫莫耳)經由實例7步驟⑷ 之Suzuki耦合方法製備。矽膠層析法(〇_2% MeOH/DCM)得 到標題化合物(79毫克，92%)之淡掠色油。質譜(Esi，m/z) C17H24N2Q 理論值：273.2 (M+H)，實驗值 273.2。 b) 4-氰基-1-(2-三曱石夕烧基-乙氧基曱基)-iH-味唾—2-叛酸 [4-(2-胺甲醯基-乙基)-2-(4,4-二曱基-環己_ι_稀基)_苯基]_醯 胺 96 200808736
標題化合物是使用3_[4_胺基-3-(4,4-二曱基-環己-1-烯 .基)-苯基]-丙醯胺(根據上述步驟製備，75.0毫克，0.307毫莫 耳)及4-氰基-1-(2-三甲矽烷基-乙氧基曱基)-1Η-咪唑-2-羧酸 鉀(根據實例1步驟(d)製備，103毫克，0·338毫莫耳)經由實 例7步驟(e)之耦合方法製備。矽膠層析法(〇_2%MeOH/DCM) 得到標題化合物（124毫克，82%)之白色固體。質譜(ESI, m/z) C28H39N5〇3Si 理論值：522.3 (M+H)，實驗值 522.1。 c) 4-氰基-iH_咪唑_2-羧酸[4_(2_胺曱醯基-乙基)_2_(4,4_二曱 基-環己_1_稀基)_苯基]醯胺 將4_氰基小(2-三曱矽烷基-乙氧基曱基羧酸 [4-(2-胺曱醯基_乙基)_2_(4,4_二曱基-環己-1-烯基)_苯基]_醯 胺(根據上述步驟製備，.160毫克，〇·3〇7毫莫耳)及四丁基氟化
銨(357微升，0.357毫莫耳，1·〇 Μ在THF中）在4.5毫升丁HF 中的〉谷液在迴流及氬氣壓下攪拌15小時。冷卻至室溫後，將 :合物用EtOAc (4〇毫升)處理，用飽和的NaHC〇3水溶液(5 笔升）、鹽水(ίο毫升)清洗並乾燥(ΝΜ〇4)。將有機層在直空 濃縮並將殘留物在石夕膠上經由快速層析法(5%Me〇H/DCM) 純化，得到29·2毫克(24%)標題化合物之白色固體。加殿 (CD3〇D;4〇〇MHz)6 8.09(d5lH5j.83fe (d^1H^^21H^ 7 07 ^ 1H) 97 200808736 2·89 (t，2H，J=7.7 Hz)，2.50 (t，2H，J:7.7 Hz)，2.29 (m，2li) 2_06 (m，2H)，1·57 (t，2H，J=6.3 Hz)，1·〇7 (s，6H)。質譜(Esi m/z) C22H25N5〇2 理論值：392.2 (M+H)，實.驗值 392.2。 ’ 實例11 4-氰基-1H-味唑-2-羧酸[2-環己小稀基-4_(2_羥基小羥基曱 -乙基)-苯基]-S签胺
a) 2-(3-溴-4-硝基-苯基)-丙二酸二曱醋
在NaH(364毫克，9·08毫莫耳)於10毫升〇娜在〇。〔白 懸浮液中加入丙二酸二曱酯（519微升，4·54毫莫耳）。使所^ 的混合物溫熱至室溫並在氬氣壓下攪拌〇·5小時。將厶溴_4作 氟-1-硝基-苯(500毫克，2·27毫莫耳)添加至混合物中並將反 應在室溫及氬氣壓下攪拌16小時。然後將混合物依序用2毫 升飽和的NH4C1水溶液及1〇毫升η2〇處理並用DCM (3x10 毫升）萃取。將合併的萃取液用水(1〇毫升）、鹽水(5毫升)清洗 並乾燥(NajO4)。在真空將溶劑去除後在矽膠上經由快速層析 法（1:4己烷-DCM)純化，得到6〇4毫克(8〇%)黃綠色油含純的 標題化合物之二酯(A)及其烯醇互變異構物⑻之混合物。 98 200808736 !H-NMR (CDC13; 400 MHz): A: δ 8.48 (d9 1H? J=2.5 H2) (dd，1H，J=8.8, 2.5 Hz)，7.85 (d，1H，J=8.8 Hz) 5 h vs5 3.81 (s，6H>B: δ 7.85 (d，1H，>8·4Ηζ)，7·82 (d5 1H，9 7.54 (dd，1H，J二8.4, 1·9 Hz)，4.68 (s，1H)，3.80 (s，6H)。9 HQ’ b) 2-(3-環己-1-烤基-4-硝基-苯基)-丙二酸二甲酉旨
在2-(3-溴-4-硝基-苯基)-丙二酸二曱酯(根據上述步 備，300毫克，0.903毫莫耳）、環己·丨-烯基硼酸(125亳-克衣 0.994毫莫耳)及二氯雙(二苯膦基)二茂鐵]纪(11):氯甲 烷加成物(Pd(dppf)Cl2) (66·0毫克，0.0903毫莫耳)於ls毫升 DMF之混合物中加入Κ3Ρ04 (765毫克，3·61毫莫耳）。|所 得的混合物在60°C及氬氣壓下攪拌9小時。冷卻至室溫後， 將混合物用50毫升EtOAc處理，用H20 (3x10毫升)及鹽水 (1〇毫升）清洗。將有機層乾燥(Na2S04)並在真空濃縮。將殘留 物在矽膠上用10% EtOAc-己烷經由快速層析法純化，得到 210毫克(70%)標題化合物之黃色油：質譜(ESI，m/z) C17H19N06 理論值：334.1 (M+H),實驗值 334·0。 c) 2-(4-胺基-3-環己-1-烯基-苯基)-丙二酸二甲酯
99 200808736 將2-(3-環己小稀基-4-硝基_苯基)_丙二酸二曱g旨(根據上 述步驟製備，200毫克，0.600毫莫耳）、鐵粉(168毫克，3.00 毫莫耳)及NEUC1 (321毫克，6.00毫莫耳)在6毫升乙醇中的 混合物在80°C攪拌16小時。冷卻至室溫後，將混合物用3〇 宅升處理並用EtOAc (3x20晕升）萃取。將萃取的有機層 乾燥(NajO4)並在真空濃縮。將殘留物在石夕膠上經由快速層析 法(30% EtOAc-己烧)純化，得到129毫克(71%)標題化合物之 淡黃色油：質譜(ESI，m/z) CnHnNCU理論值：304.0 (M+H)， 實驗值304.1 〇 d)2-({[4-氰基-1-(2-三曱矽烷基-乙氧基甲基)羰 基]_胺基}-3-環己-1-烯基-苯基)_丙二酸二曱酉旨
C〇2M© 在2-(4-胺基-3-環己-1-烯基_苯基)_丙二酸二曱酯(根據上 ，步驟製備，100毫克，0.330毫莫耳）、4_氰基]分三甲石夕 烷基-乙氧基曱基)-1Η-咪唑-2-羧酸鉀(根據實例丨步驟(句製 備，106¾克，0.346 ¾莫耳)及溴三吡咯啶基鱗六氟磷酸鹽 (PyBroP) (154毫克，0·330毫莫耳)於3毫升DMF的混合物中 加入DIEA (0.172笔升，0.990毫莫耳)。在室溫攪拌16小時 後，將混合物甩50毫升设〇八(：處理並用Η" (2χ15毫升） 鹽水(15毫升)清洗並乾燥(Na2S〇4)。將有機溶劑蒸發並將殘留 物在石夕膠上經由快速層析法(5_1〇% Et〇Ac_己烧)純化，得到 100 200808736 118毫克(85%)標題化合物之無色油：質譜(ES][，m/z) C28H36N406Si 理論值：553.2 (M+H)，實驗值 552.6。· e) 2-{4-[(4-氰基-1H-咪唑-2-羰基)-胺基]-3-環己-1-烯基-笨 基卜丙二酸二曱酯
在2-({[4_氰基小(2-三曱矽烷基_乙氧基甲基)-1H_咪唑 -2-斂基]-胺基}-3-環己-1-烯基_苯基)_丙二酸二曱酯（根據上述 步驟製備，145耄克，〇·262毫莫耳)於ι·〇毫升DCM(CH2cl2) 的溶液中加入1·0毫升TFA。在室溫攪拌4小時後，將混合物 在真空/辰縮。將殘留物在石夕膠上經由快速層析法 EtOAc-己烷)純化，得到93毫克(84%)標題化合物之白色固 月豆.貝6晋(£81，111/2)(^2211221\[405理論值：423.1 (]\4+11)，實驗值 422·8。 ’ ' f) 4-氰基-1Η-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基_4_(2_羥基_ι_羥基曱 基-乙基)-笨基]-醯胺 +在2-{H(4-氰基_1H-味H幾基胺基]各環己小烯基/ 本基}_丙一酸一曱酯(根據上述步驟製備，3Q〇毫克，00710 耄莫耳)及NaBH4 (13.4毫克，0.355毫莫耳)於i毫升第三丁 醇OBuOH)在80°C的混合物中加入MeOH(50微升)歷經5分 鐘。將所得的混合物在8(rc及氬氣壓下攪拌16小時。冷卻至 至溫後，將混合物用1〇%檸檬酸水溶液處理至pH 7。然後將 101 200808736 混合物用30毫升EtOAc處理，用H20(5毫升)及鹽水（10毫 升)處理。將有機層乾燥(Na2S04)並在真空濃縮。將殘留物在 矽膠上經由快速層析法（l-5%MeOH-DCM)純化，得到14.1 毫克(61°/。)標題化合物之白色固體：iH-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8·00 (s，1H)，7.54 (dd，1H，>8.2, 2·3 Ηζ)，7·46 (d，1H， J=2.3 Hz)，7·27 (d，1H，J=8.2 Hz)，5.59 (m，1H)，3.71-3.84 (m， 4H)，3.29 (m，1H), 2.15-2.29 (m，4H)，1.67-1.84 (m，4H)。質 譜(ESI, m/z) C2〇H22N403 理論值：367.2 (M+H)，實驗值 366·8。 實例12 醋酸3-乙醯氧基-2-{4-[(4-氰基-1Η-咪唑-2-羰基)-胺基]-3-環 己_1_烯基-苯基}_丙酯三氟醋酸鹽
a)醋酸3_乙醯氧基-2-(4-胺基-3-環己-1-烯基-苯基)_丙酯
在醋酸3-乙酸氧基-2-(4-胺基·苯基)-丙g旨（Tetrahedron， 46(20)，7081，（1990)，1.2 克，5·0 毫莫耳)於 DCM (50 毫升） 的溶液中，在0°C加入NBS(903毫克，5·〇7莫耳）。將所得的 混合物在室溫擾摔2小時並進行一般的處理而得到醋酸3一乙 102 200808736 醯氧基-2-(4-胺基-3-溴-苯基)-丙酯（1·4克，89°/。)其直接用在下 一個步驟。 標題化合物是根據實例1步驟(e)之Suzuki偶合反應使用 醋酸3 -乙酸氧基-2-(4-胺基-3-漠-苯基)-丙酯（根據上述製備) 及環己-1-烯基硼酸製備：質譜(ESI，m/z)C19H25N04理論值： 332·1 (M+H)，實驗值 332.1。 b)醋酸3 -乙驢氧基-2-(4-{[4-氰基-1-(2-三曱石夕烧基-乙氧基甲 基)-1Η_ 口米唑幾基]_胺基卜3_環己小烯基_苯基)_丙酯
根據實例1步驟(f)之說明，將醋酸3-乙醯氧基-2-(4-胺基 -3-環己-1 —烯基-苯基)_丙自旨（根據上述步驟製備)偶合至4_氰基 -1-(2-二甲石夕烧基-乙氧基曱基味唾-2-叛酸_(根據實例1 步驟⑻製備）而得到標題化合物：質譜（ESI，m/z) C30H40N4O6Si 理論值：581.2 (M+H)，實驗值 581.0。 c)醋酸3_乙酿氧基_2-{4_[(4·氰基。坐-2-幾基)_胺基]-3-環己_1_烯基·苯基}-丙酯三氟醋酸鹽 將醋酸3-乙醯氧基_2-(4-{[4-氰基-1-(2-三曱矽烷基-乙氧 基甲基ΗH-味嗤-2-幾基]-胺基}-3-環己小稀基_苯基)_丙酯 (根據上述步驟製備，1〇2毫克，〇· 175毫莫耳)於DCm (2毫升) 中的溶液在室溫用乙醇(Et0H) (60微升)及TFA (0.6毫升)處 200808736 理2小時並在真空濃縮。將反應混合物溶解在DCM(1〇毫升) 並倒入飽和的NaHC〇3水溶。將有機層分離，乾燥(Na2g〇4) 並濃縮。將所得的固體懸浮在1:1乙醚/己烷，超音波處理並在 真空濃縮。將所得的殘留物在真空乾燥後得到標題化合物(57 毫克，57%): 9·75 (s，1H)，8·32 (d，1H，】=8·4 Ηζ)，7·78 (s，1H)，7·24 (dd，1H J=8.4, 2·〇Ηζ)，7·06 (d，1H，J一2·0 Hz)，5·82 (br s 1H) 4 38 (m 4H)，3.35 (m，1H)，2.23-2.35 (m，4H)，2.10 (s，6H)，i 75q % (m5 4H)。質禮(ESI，m/z) C24H26N4〇5 理論值：451 2 (m+h) 實驗值451.0。 ， 實例13 2_{4_[(4-氰基_1H-咪唑羰基)-胺基]_3_環已+稀基_笨 基}-2-甲基-丙酸
a) 2-(4-{[4_氰基-1-(2-三甲矽烷基-乙氧基曱基)_1H_咪唑_2_羰 基]_胺基環己稀基-苯基)-2-甲基-丙酸曱酯
鲮酸 將4-氰基-1-(2-三甲矽烷基-乙氧基甲基唾 104 200808736 (4_、m裒己稀基_苯基)_醯胺(根據實例1步驟⑴製備，1〇〇 耄克，0.200毫莫耳）、（1_甲氧基_2_甲基_丙烯氧基卜三甲矽烷 (61 微升，0·30 毫莫耳）、Pd(t_Bu3P)2(1〇 2 毫克，〇 〇2〇〇 毫莫 耳)及ZnF2 (10·3毫克，〇·ι〇〇毫莫耳)於2毫升DMF中的混合 物在80°C及氬氣壓下攪拌2天。冷卻至室溫後，將混合物用 H2〇 (20宅升)處理並用EtOAc (2x2〇毫升）萃取。將合併的有 機層用Η2〇 (ιο毫升)及鹽水(10毫升)清洗。經由Na2S〇4乾燥 並在真空濃縮後，將殘留物經由矽膠層析法(DCM)純化，得到 標題化合物(48毫克，46°/〇)之無色油。LC_MS (ESI，m/z): C28H38N404Si 理論值：523.3 (M+H)，實驗值 523.0。 b>2-{4-[(4-氰基-1H-口米唾-2-獄基)-胺基]-3-環己小稀基苯 基}-2-曱基-丙酸甲酉旨
標題化合物是使用2-(4-{[4-氰基-1-(2-三曱矽烷基-乙氧 基甲基)-1Η-。米H幾基卜胺基}_3_環己小烯基__苯基)_2_甲基 -丙酸曱酯(根據上述步驟製備，80.0毫克，〇」53毫莫耳)經由 實例1步驟(g)之方法製備。標題化合物(60毫克，1〇〇%)是白 色固體。質譜(ESI，m/z) C22H24N403 理論值：393.2 (M+H)， 實驗值393.1。 c) 2-{4-[(4-氰基-1H-咪嗤-2-羰基)-胺基]-3-環己-1-浠基-笨 基}-2-曱基-丙酸 105 200808736 在2· {4-[(4·氣基-1H-味哇-2-獄基)-胺基]-3·壞己_1 -稀基_ 苯基}-2-曱基-丙酸曱酯(根據上述步驟製備，60.0毫克，0.153 毫莫耳)於1毫升1:1 THF/MeOH的混合物中加入6NNa〇H (250微升，1·50毫莫耳）。在室溫擾拌18小時後，將混合物用 10毫升Ηβ處理並用EtOAcQxlO毫升)清洗。用1NHC1水 溶液將水層酸化至pH 6並用1〇:1 EtOAc-MeOH (3x10毫升） 萃取。將合併的有機層用Η" (1〇毫升）、鹽水(1〇毫升)處理 並乾燥(NaACU)。在真空將有機溶劑蒸發後得到標題化合物 (48 耄克，83〇/〇)之白色固體。ih_nmr (Cd3〇d; 400 ΜΗζ): δ 8.19 (m? 1Η)? 7.90 (S? ιΗ)5 7.31 (m? 1Η)? 7.20 (s9 1Η), 5.84 (m9 1H)，2·17-2·40 (m，4H)，1.76-1.92 (m，4H)，1.57 (s, 6H)。質 晴(ESI，m/z) C21H22N4〇3 理論值：379·2 (M+H)，實驗值 379·2。 實例14 ' 扣氰基-1Η-味唑I羧酸叫4,4·:甲基_環己小稀基)_4_『甲 基-1-硫嗎福咁-4-基-乙基)_苯基]_醯胺
106 200808736 將4-溴-2-备苯基胺(873毫克，2·93毫莫耳）、4,4_二曱基 •環己烯小基硼酸(496毫克，3.22毫莫耳）、Pd(PPh3)4(169毫 克，0·147毫莫耳)及2e0MNa2CO3水溶液(11.7毫升，23.4毫 莫耳)在20毫升ι，4-二噚烷中的混合物在80°c及氬氣壓下攪 拌12小時。冷卻至室溫後，將反應用EtOAc (50毫升)處理並 用H2〇(25毫升)及鹽水(2〇毫升)清洗。將有機層乾燥(Na2S〇4) 並在真工〉辰纟侣。將殘留物在碎膠上經由快速層析法(5% EtOAc/ 己烧)純化，得到770毫克(91%)標題化合物之無色油。質譜 (ESI，m/z) C14H18BrN 理論值：280.1 (M+H)，實驗值 280.1。 b) 4-氰基小(2-三曱矽烷基_乙氧基曱基)_m_咪唑_2，羧酸[4_ >臭-2-(4,4-一甲基-¾己-1-稀基)_苯基]•酿胺
在4-溴-2-(4,4-二曱基-環己-1-烯基)_苯基胺(根據上述步 驟製備，770毫克，2.75毫莫耳）、4_氰基三曱矽烷基_ 乙氧基曱基)-1Η-咪唑I羧酸鉀(根據實例！步驟⑹製備，84〇 愛克，2·75毫莫耳)及PyBroP(1.28克，2.75毫莫耳)於20毫 升DMF之混合物中加入DIEA (1.44毫升，8.25毫莫耳）。將 所的混合物在室溫及氬氣壓下攪拌16小時。用毫升 EtOAc處理，將混合物用Η2〇(2χ2〇毫升）、鹽水(20亳升)清 洗並乾焯(NajO4)。在減壓下將溶劑去除後在石夕膠上經由快速 層析法(5-10%£1〇八(：/己烷)純化，得到1.28克(88%)標題化合 107 200808736 物之白色固體。質譜(ESI，m/z) C25H33BrN402Si理論值：529.2 (M+H)，實驗值 528.9。. c) 4-氰基-lH-n米唾-2·羧酸[4->臭-2-(4,4-二曱基-環己小烯基)_ 苯基]-醯胺
標題化合物是使用4_氰基-1-(2-三甲矽烷基-乙氧基曱 基)-1Η-咪唑-2-羧酸[4-溴-2·(4,4-二甲基-環己小烯基> 苯基;]_ 醯胺(根據上述步驟製備，350毫克，0.661毫莫耳)經由實例1 步驟(g)的方法製備。標題化合物(253毫克，96%)是得到為白 色固體。1Η-NMR (CDC13; 400 ΜΗζ): δ 8·19 (d5 2H，J=8.8 Hz)， 7.50 (d，2H，J=8.8 Hz)，6·23 (m，1Ή)，4·12 (m5 2H)，3·66 (m， 2H)，2·54 (m，2H)，1.49 (s，9H)。質譜(ESI, m/z) C19H19BrN40 理論值·· 399·1 (M+H)，實驗值 399.1。 d) 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4_二甲基-環己小烯基)-4-(1-羥基-1-曱基-乙基)-苯基]-醯胺
在4-氰基-1H_咪唑_2_羧酸[4-溴-2-(4,4-二曱基-環己小婦 基)-苯基]-醯胺(根據上述步驟製備，2〇〇毫克，〇·5〇1毫莫耳) 108 200808736 於8晕升THF在-78°C在氬氣壓下的溶液中加入異丙基氯化鎭 (275微升，〇·551毫莫耳，2·0Μ在THF中）。使所得的混合 物溫熱至室溫並攪拌5分鐘，再度冷卻至_78。〇。在混合物中 加入第三丁基鋰(884微升，1.50毫莫耳，17M在戊烷中）並 將所的混合物在-78°C攪拌10分鐘。然後加入丙酮(736微升， 10.0笔莫耳），並使反應溫熱至室溫後在氬氣壓下攪拌〇·5小 牯。將混合物依序用5毫升飽和的NH4C1及40毫升EtOAc 處理，用鹽水（10耄升)清洗並乾燥(Na2S〇4)。在減壓下將溶劑 去除後在矽膠上經由快速層析法（1-4% Me〇H/DCM)純化，得 到101毫克(53%)標題化合物之白色固體。ih_Nmr (cdC13; 400 MHz): δ 12.52 (s，1H)，9.68 (s，1H)，8.29 (d，1H，J=8.6 Hz)， 7.72 (d，1H，J=2.3 Hz>，7.42 (dd，1H，J=8.6, 2·3 Hz)，7.35 (d， 1H，J=2.3 Hz)，5·78 (m，1H)，2.64 (s，1H，OH)，2.30 (m，2H)， 2.11 (m，2H)，1·62 (s5 6H)，1·59 (t，2H，J=6.5 Hz)，1·11 (s， 6H)。質譜(ESI，m/z) C22H26N402 理論值：379.2 (M+H)，實驗 值 379.3。 ’、 e) 4_氰基-1H-味唑士羧酸[2_(4,4_二曱基-環己稀基Μ_(ι_ 曱基-1-硫嗎福咁-4-基-乙基)_苯基]-醯胺 在4-氰基-1H-咪唑冬羧酸[2_(4,4_二曱基•環己小烯 基)冰(1_羥基-1_曱基_乙基)_苯基]_醯胺(根據上述步驟製備， 65毫克，0·17毫莫耳)於L5毫升1)(：1^在〇。〇的懸浮液中在氬 氣壓下加入SOC12 (38微升，〇·52毫莫耳）。在室溫攪拌i小 時後，使混合物冷卻到〇。〇。在溶液中加入硫嗎福咁（172微升， 1·72毫莫耳)並將所得的混合物在〇。〇攪拌丨小時。溫熱至室 109 200808736
’ ——一一 ， \ 厂^，/Li 將有機層經由Na2S04乾燥並在真空濃 縮將歹欠邊物在石夕膠上經由快速層析法㈣Et〇Ac/DCM後 l-2G/GMeOH/DCM)純化，得到標題化合物(7〇毫克，88%)之 白色固體。1H-NMR (CDC13; 400 ΜΗζ): δ 11.90 (s，1H)，9.65 (s，1Η)，8·28 (d，1Η，J二8·6 Ηζ)，7.74 (s，1Η)，7·45 (dd，1Η， J=8.6, 2.3 Hz)，7.33 (d，1H，J=2.3 Hz)，5.78 (m，1H)，2·77 (m， 4H)，2·65 (m5 4H)，2·29 (m，2H)，2.12 (m5 2H)，1·60 (t，2H， J=6.3 Hz)，1.33 (s，6H)，1·12 (s，6H)。質譜(ESI-neg，m/z) C26H33N5OS 理論值：462.2 (M-H)，實驗值 462.4。 實例15 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-(4,4-二曱基-環己_i_烯基)_4_[μ曱 基-1-(1 •酮基λ4-硫嗎福咁-4-基)-乙基]-苯基}-醯胺
在氰基-1Η-咪嗤冬羧酸[2-(4,4-二曱基-環己小稀 基)-4_(L甲基-1-硫嗎福啉-4-基-乙基)-笨基]-醯胺(根據實例 14步驟(e)製備，30·0毫克，0.0647毫莫耳)於〇·5毫升dcM 在室溫的溶液中加入異丙醇鈦(IV) (19微升，0·065毫莫耳）。 將混合物冷卻至0°C並加入Η2〇2(13微升，〇·π毫莫耳，30 重量％在Η2〇中）。在〇。〇攪拌4小時後，將混合物用EtOAc (50 110 200808736 毫升)處理並用HbO (2x10毫升)及鹽水(10毫升)清洗。將有機 層經由Na2S04乾燥並在真空濃縮。將殘留物在矽膠上經由快 速層析法(l-4%MeOH/DCM)純化，得到標題化合物(30毫克， 95%)之無色油。]H>NMR (CDC13; 400 ΜΗζ): δ 13.06 (s，1H)， 9.63 (s，1Η)，8.34 (d，1Η，J二8·6 Ηζ)，7.71 (s，1Η)，7·51 (dd，1Η， J=8.6, 2·0 Hz)，7·27 (d，1H，>2·0 Hz)，5·78 (m，1H)，3.17 (m， 2H)，2·δ4-3·08 (m，4H)，2.71 (m，2H)，2.28 (m，2H)，2.11 (m， 2H)，1·60 (t5 2H，J=6.3 Hz)，1.40 (s，6H)，1·11 (s，6H)。質譜 (ESI-neg，m/z) C26H33N502S 理論值·· 478.2 (M-H)，實驗值 478.3 〇 實例16 4-氰基-1H-咪唑士羧酸{2-(4,4-二曱基-環己小烯基)_4_[丨·甲 基-1-(2-曱基硫烷基_乙基胺基兴乙基]_苯基卜醯胺
在4-氰基咪唑_2_羧酸[2_(4,4_二曱基-環己j-烯 基）4 (1甲基-1-硫嗎福σ林-4-基-乙基)-苯基]-酸胺(根據實例 14fr(eL製備’ 38.0毫克，〇.0820亳莫耳)於〇.5亳升DCM 在室溫的溶液中加入異丙醇鈦(IV) (24.0微升，0 〇82〇毫莫 耳）。^昆合物冷卻至〇〇c並加入H202 (18微升，O K毫莫耳, 3〇重量％在^2〇中）。在授拌〇.5小時及在_2(TC攪拌10 111 200808736 小時後，將混合物用EtOAc (50毫升)處理並用H20 (2x10毫 升)及鹽水(10毫升)清洗。將有機層經由Na2S04乾燥並在真空 濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速層析法（15-25% EtOAc/ DCM)純化，得到標題化合物(33毫克，80%)之白色固體。 'H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.16 (d? 1H5 J=8.6 Hz)? 7.99 (s? 1H)，7.49 (dd，1H，J=8.6, 2·3 Hz)，7·37 (d，1H，J=2.3 Hz)，5.74 (m，1H)，2·91-3·07 (m，8H)，2.31 (m，2H)，2.08 (m，2H)，1.60 (t， 2H，J=6.3 Hz)，1.42 (s，6H)，1·09 (s，6H)。質譜(ESI，neg，m/z) C26H33N503S 理論值：494.2 (M-H)，實驗值 494.2。 實例17 4-氰基_1H-咪唑-2-羧酸{2_(4,4-二曱基_環己小烯基)-4-[1_曱 基-1-(2-曱基硫烷基-乙基胺基)_乙基]-苯基卜醯胺
標題化合物是使用4-氰基-1H_咪唑_2_羧酸[2-(4,4-二曱基 -環己-1-稀基)-4_(1-經基-1·甲基-乙基)_苯基]醯胺(根據實例 14步驟(d)製備，120毫克，0.317毫莫耳)及2_曱基硫烷基·乙 基胺(69.0微升，〇·951毫莫耳)經由實例14步驟(e)之方法製 備。矽膠層析法(l-4%MeOH/DCM)得到標題化合物(72毫克， 50%)之白色固體。b-NMR (CD3OD; 400 ΜΗζ): δ 8.26 (d，1H， J二8·6 Ηζ)，7·94 (s，1Η)，7·39 (dd，1Η，J=8.6, 2·3 Ηζ)，7·32 (d， 112 200808736 1H，J二2·3 Hz)，5.75 (m，1H)，2.51-2.61 (m5 4H)，2.29-2.36 (m， 2H)，2.05-2.12 (m，2H)，1.91 (s5 3H)，1.60 (t，2H, J二6.3 Hz)， 1.54 (s5 6H)，1.09 (s，6H)。質譜(ESI_neg，m/z) C25H33N5OS 理論值·· 450.4 (M-H)，實驗值 450.2。 實例18 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-(4,4-二曱基-環己-1-烯基)-4-[1-(2-曱石黃酿基-乙基胺基)-1 -曱基-乙基]-苯基}-酿胺
標題化合物是使用4-氰基-1Η-咪唑羧酸{2-(4,4-二甲 基-极己-卜細基)-4-[1-曱基-1-(2-曱基硫烧基-乙基胺基)-乙 基]-苯基卜醯胺(根據實例17製備，63.0毫克，0.140毫莫耳) 經由實例16之方法製備。矽膠層析法（l-3%MeOH/DCM)得 到標題化合物(47毫克，70%)之白色固體。"H-NMR (CDC13; 400 MHz): δ 9.67 (s, 1H)，8.31 (d，1H，J=8.6 Ηζ)，7·75 (s，1H), 7·40 (dd，1H，J二8.6, 2.3 Hz)，7.25 (d，1H，J=2.3 Hz)，5.78 (m， 1H)，4.23-6.25 (br s，2H)，3·14 (t，2H，J=6.0 Hz)，2·98 (s，2H)， 2.89 (t，2H，J=6.0 Hz)，2.30 (m，2H)，2·11 (m，2H)，1.60 (t，2H， J=6.3 Hz)，1.49 (s，6H)，1·11 (s，6H)。質譜(ESI_neg，m/z) C25H33N503S 理論值：482.2 (M-H)，實驗值 482.4。 實例19 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-(4,4-二甲基-環己-1-烯 113 200808736 基)冰{1_[(2_甲石黃醯基.乙基)-曱基-胺基]小曱基-乙基}•笨 基)-酿胺
將仁氰基-iH_咪唑_2_羧酸{2_(4,4_二曱基_環己_丨_烯 [丨（2甲石S醯基''乙基胺基甲基-乙基卜苯基卜醯胺(根 豕貝=8製備，8 Q毫克，Q Q17毫莫耳)、曱基埃(25微升， 0·40毫莫耳)及固體NaHC〇3 (25毫克，Ο·%毫莫耳)於1〇毫 二TH^lt的混合物在室溫攪拌6小時。經由蒸發將溶劑去除 ，將玟留物經由矽膠層析法(0-2% MeOH/DCM)純化，得到標 題化合物(5·0毫克，61%)之無色油。1H-NMR(CDC13; 400 ΜΗζ)： δ 11.90 (s? ih)5 9.63 (s9 1H)? 8.31 (d9 1H? J=8.6 Hz)? 7·75 (s，1H)，7.41 (dd，1H，J=8.6, 2.3 Hz)，7·28 (d，1H，J=2.3 Hz)，5.77 (m，1H)，3·11 (t，2H，J二7.1 Hz)，2.87 (s，3H)，2·84 (t， 2H，J=6.〇 Hz)，2.29 (m，2H)，2.24 (s，3H)，2.11 (m，2H)，1.60 (t，2H，J=6.3 Hz)，1.40 (s，6H)，1 · 11 (s，6H)。質譜(ESI_neg，m/z) C26H35N5〇3S 理論值：496.3 (M-H)，實驗值 496.1。 I列化合物是根據指定的實例製備: 實 命名 結構 方法 ‘質譜 例 (ESI-neg， m/z) 114 200808736 20 4-氰基-1H-咪唑-2-羧 酸{2-(4,4-二曱基-環 己-1-烯基)-4-[1-(2-曱氧基-乙基胺基)-1-曱基-乙基]-苯基}-酿· 胺 Η 實例1-4 步驟(e) C25H33N5O2 理論值：434.3 (M-H)，實驗 值 434.4 21 4-氰基-1H-咪唑-2-羧 酸(2-(4,4-二甲基-環 己-1-烯基)-4-{1-[(2-曱氧基-乙基)-曱基-胺基]-1-甲基·乙基}-苯基卜醯胺 1 實例14 步驟(e) C26H35N5O2 理論值：448.3 (M-Η),實驗 值 448.5 22 4-氰基-1H-咪唑-2-羧 酸[2-(4,4-二曱基-環 己-1 -細基)-4-(1 -甲基 -1 -嗎福p林-4 -基·乙 基)-苯基]-酿胺 實例14 步驟(e) C26H33N5O2 理論值：446.3 (M-H)，實驗 值 446.4 23 4-氰基-1H-咪唑-2-羧 酸{2-(4,4-二曱基-環 己-1-烯基)·4-[1-甲基 -1 - (4 -曱基-六氮ϋ比ϋ井 -I -基)“乙基]-苯基}_ S藍胺 /0 實例14 步驟(e) C27H36N60 理 論值：459.3 (M-H)，實驗 值 459.5 115 200808736 24 4·氰基-1H-咪唑-2-羧 酸{2-(4,4-二曱基-環 Ον入 Η 己-1-烯基)-4-[1-甲基 -1-(2-嗎福°林-4-基-乙 基胺基)-乙基]-笨 基}-醯胺 實例25 實例14 C28H38N6O2 步驟(e) 理論值：489.3 (M-H)，實驗 值 489.5 41基-m+n賊[2_環己小稀基邻，5_順-二曱基-六 氫吡畊-1-石黃醯基甲基)-苯基]_醯胺
a)順-3,5-二甲基邻.碗基.苯基甲石黃酸基)六氯吼畊 真克⑽6毫莫耳)的4姻笨基甲俩氯及⑶ ^井在 ch2C12 (1〇 毫 =的^夜用325微升(2.33毫莫耳)的三乙胺在室溫處理2〇 ^ CH2Cl2(,15毫物釋顧水(1Xl5毫升)清 样韻彳h人1 ^木（Μβ〇4)亚在真空濃縮後得到298亳克（9〇%) τ、 口 物之灰色固體：h-NMR (CDC13; 400 ΜΗζ): δ 8.25 (d，2Η，>8·8 Ηζ)，7·87 (d5 2Η，J=8.8 tiz)，4.24 (s，1Η)5 116 200808736 3.59-3.53 (m，2H)，2·92_2·82 (m，2H)，2.30-2.23 (m，2H)，1.04 (d，6H，J二6.0Hz)。質譜(ESI，m/z) C13H19N304S 理論值：314.1 (M+H)，實驗值314.卜 b) 4-(順-3,5-二曱基-六氫吡畊-1-磺醯基曱基)_苯基胺
將298毫克(0.951毫莫耳)的順_3,5_二曱基小(4-硝基苯 基曱磺醯基)-六氫t井(根據上述步驟製備)於MeOH(15毫升) 中的溶液用20毫克的10% Pd/C (Degussa型E101-NE/W， Aldrich，50重量％水)及Η: (1大氣壓)在室溫下處理18小時。 將混合物經由矽藻土過濾，並將濾餅用Me〇H清洗。在真空 將/谷劑去除後得到283宅克（100%)標題化合物之灰色固體： ^-NMR (CDC13; 400 MHz): δ 7.14 (d9 2H? J=8.4 Hz)? 6.66 (d? 2H，J=8.4 Hz)，4.08 (s，2H)，3.75 (br s，2H)，3.52-3.50 (m，1H)， 3.48 (s，4H)，2·88-2·76 (m5 2H)，2.23-2.15 (m，2H)。 c) 2-溴-4-(順-3,5-二甲基-六氫吡啡磺醯基甲基苯基胺 將283毫克(0.999毫莫耳）的4-(順-3,5-二曱基-六氫吡畊 -1-¾醯基曱基)_苯基胺(根據上述步驟製備)於CH2CK15毫 升）中的溶液冷卻至-78°C並逐滴用176毫克(0.989毫莫耳）的 NBS處理。將混合物在_78它攪拌丨小時並在室溫攪拌2小時。 117 200808736 將混合物用CH2C12(15毫升)雜魏、， π ^ 稀釋亚用飽和的NaHC〇3水溶液 (1x20笔升）及政水（ΐχ2〇笔升、、、支 、，七吉&，月洗。將有機層乾燥（MgS04) 二πΓ/辰、了二到356笔克(98%)標題化合物之褐色固體： Γ"( S" } Cl3H2〇N3〇2SB-tt^t ： 362.0/364.0 (M+H)5 實驗值 361.8/363.3。 二甲基-六氫吡畊-1-磺醯基曱基)- d) 2-環己-1-卸基-4-(順-3,5-苯基胺
將356笔克(〇·983 *莫耳）的2n(順_3，二甲基六氮 口比口井-1-石頁6&基甲基)_苯基胺(根據上述步驟製備)於甲苯(8毫 升)及EtOH (4晕升）中的溶液用I%毫升(7·86毫莫耳）的 2.0MNa2C〇3水溶液及186毫克（1·47毫莫耳）的環己烯基 硼酸處理。將混合物經由超音波脫氣，放在氬氣壓下，用17〇 笔克(0.147耄莫耳）的Pd(ppH3)4處理，並在8〇°C加熱4.3小 日守。使混合物冷卻至室溫，用£t0Ae (1()毫升)稀釋，並用飽 和的NaHC〇3水溶液(lxio毫升)及鹽水(1χ1〇毫升)清洗。將 有機層乾燥(MgS〇4)並在真空濃縮。將殘留物用〇_4〇/〇 MeOH-CHsCl2洗提經由矽膠層析法純化後得到3〇7毫克(86%) 標題化合物之白色固體：iH-NMR (CDC13; 400 ΜΗζ): δ 7.01 (dd，2Η，J二8.0, 2·0 Ηζ)，6·99 (d，1Η，J二2.0 Ηζ)，6·57 (d，1Η， J二8·0 Hz)，5·77-5·72 (m5 1H)，4·07 (s，2H)，3·85 (br s，2H)， 118 200808736 3·55-3·47 (m，2H)，2·88-2·77 (m，2H)，2·26·2·13 (m，6H) 1.81-1.73 (m，2H)，1.72-1.64 (m，2H)，〇·99 (d，6H，J==6 〇 e) 4-氰基小(2-三曱石夕絲乙氧基甲基HHj42邊酸' %己小烯基-4-(3,5鲁二曱基-六氫吼口井小石黃酉篮基甲基)·苯
將153毫克(0.422毫莫耳)的2_環己小稀基順二 甲基-六氳♦井-1-石黃醯基甲基苯基胺(根據上述步驟製備)於 CHfl2 (10毫升）中的溶液用295毫克(〇 633毫莫耳）的 PyBroP及142毫克(0·464毫莫耳）的4_氱基小(2_'三甲矽烷基_ 乙氧基甲基)-1Η-咪唑-2-羧酸鉀(根據實例丨步驟(d)製備)處^里 而形成液漿，將其冷卻至〇。〇，用184微升（1·06毫莫耳）的 DIEA處理，並溫熱至室溫經6.5小時。將混合物用CH2Cl2(15 毫升)稀釋並用飽和的NaHC03水溶液（ιχΐ5毫升)及鹽水 (1x15毫升)清洗。將有機層乾燥(MgS〇4)並在真空濃縮後得到 163毫克(63%)標題化合物之白色固體：質譜(ESI，m/z) C30H44N6O4SSi 理論值：613·3 (M+H)，實驗值 612.9。 f) 4-氰基_1H-咪唑-2-羧酸[2·環己-1-烯基-4-(3,5-順-二甲基-六氫ϋ比啡-1-石黃酿基甲基)-苯基]_醯胺 將163毫克(0.266毫莫耳）的4-氰基-1-(2-三曱矽烷基-乙 119 200808736 氧基甲基)-1H-咪哇-2-羧酸[2-環己小烯基_4_(3,5-順-二甲基-六氫吡畊-1-磺醯基甲基)_苯基]_醯胺(根據上述步驟製備)於 CH2C12 (15毫升)中的溶液用EtOH (300微升)及TFA (4.5毫 升)處理，並在室溫攪拌4小時。在真空將溶劑蒸發，並將殘 留物經由逆相高壓液相層析(C18)用在〇·1% TFA/HW中的10-80%CH3CN純化經30分鐘後得到8·8毫克 (7%)標題化合物之白色固體：1h-NMR(CD3〇D;400 MHz): δ 8·31 (d，1Η，J=8.4 Ηζ)，8.04 (s，1Η)，7.39 (dd，1Η，J=8.4, 2·0 Hz)，7·33 (d，1H，J=2.0 Hz)，5·91-5·87 (m，1H)，4.47 (s，2H)，
3.87-3.79 (m9 2H)? 3.31-3.25 (m? 2H)? 2.76-2.67 (m? 2H)? 2.36-2.27 (m5 4H)5 1.94-1.79 (m9 4H), 1.29 (d5 6H9 J=6A
Hz)。質错(ESI，m/z) C24H30N6O3S 理論值：483.2 (M+H)，實 驗值482.9。 實例26 4-氰基-1H_味唑I羧酸{2-環己-1-烯基_4_[2-(嗎福,林_4_基石黃 醯基)-乙基]-苯基}-醯胺
a)硫醋酸S_[2-(4-石肖基-苯基)-乙基]酯
120 200808736 將2.00克（8·69愛；吴耳）的ι_(2_漠-乙基)-4-石肖基-苯在 DMSO (10毫升）中的溶液用ι·99克（17.4毫莫耳）的硫醋酸鉀 處理並在室溫擾拌5小時。將混合物用EtOAc (100毫升)稀释 並用水(6x60毫升)清洗。將有機層乾燥(MgS〇4)並在真空濃縮 後得到1.48克(76%)標題化合物之棕色油：h-NMR^CDsOD; 400 MHz): δ 8·23-8·15 (m5 2H)，7.60-7.53 (m，2H)，3.27-3.10 (m，4H)，3.03-2.94 (m，3H)。 b) 2-(4-硝基·苯基)-乙石黃酸
將1·48克(6·57毫莫耳）的硫醋酸8_[2_(4-硝基-苯基)_乙基] 酯（根據上述步驟製備)於醋酸(30毫升）中的溶液用30% Η2〇2 水溶液(10毫升）處理並在室溫攪拌18小時。將混合物用水(50 毫升)稀釋並在<40°C的真空下將溶劑去除(小心：有害）。將殘 留物在咼真空泵下乾燥過夜後得到114克(75%)標題化合物 之淡黃色固體··質譜(ESI，負模式，m/z)C8H9N05S理論值： 230.0 (M-H)，實驗值 230.1。 c) 4-[2-(4-硝基-笨基)_乙石黃酸基]-嗎福咐
在燒瓶内加入491毫克(2· 12毫莫耳）的固體2-(4-硝基-苯 基)-乙磺酸(根據上述步驟製備），將其用31〇毫升(42·4毫莫 121 200808736 耳)的亞石i酿氯處理並在8(rc加熱7小時。在真空將揮發性成 份亡除，將殘留物溶解在THF(2G毫升），並加人927微升(ι〇·6 笔旲耳）的嗎福啩。將混合物在室溫攪拌16小時，用水（15毫 升)及稀釋並用EtQAe(2x7G毫升)萃取。將有機層乾燥(MgS〇4) 並在 1真空濃縮後得到370毫克(52%)標題化合物之淡黃色固 It ： 'H-NMR (CDC13; 400 MHz): δ 8.20 (d5 2Η? J=8.8 Ηζ)? 7.40 (d，2Η，J=8.8 Hz)，3·79-3·73 (m，4Η)，3.31-3.23 (m，6Η)， 3·21·3·14 (m，2H)。 d) 4-[2-(嗎福咁_4_磺醯基> 乙基]_苯基胺
將370毫克(L11毫莫耳）的4_[2_(4_硝基_苯基)_乙續醯 基嗎福σ林(根據上述步驟製備)於MeOH (20毫升）中的溶液， 在室溫下用 10% Pd/C (Degussa 型 E101-NE-W，Aldrich，50 重量％水)及Η〗（1大氣壓）處理3小時。將混合物經由矽藻土 過濾，將濾餅用MeOH清洗，並在真空將溶劑去除。殘留物 在 50_克 Varian MegaBond Elut SPE 管柱用 50-70% EtOAc_ 己文元梦膠層析後得到103毫克(34%)標題化合物之灰色固體： 質譜(ESI，m/z) C12H18N203S 理論值：271.1 (M+H)，實驗值 270.9 〇 e) 2-溴-4-[2-(嗎福咁-4-磺醯基)-乙基]-苯基胺
122 200808736 將103毫克(〇·381毫莫耳）的4_[2气嗎福咁_4_磺醯基分乙 基l·苯基胺(根據上述步驟製備)於CH2cl2 (15毫升）中的溶液 冷郃至0C並逐份用67·8毫克(0.381毫莫耳)的固體NBS處 理。將混合物在〇°C攪拌15分鐘，用ch2C12(30毫升)稀釋並 用飽和的NaHC〇3水溶液(ιχ20毫升)清洗。將有機層乾燥 (MgS〇4)並在真空濃縮後得到I”毫克（ίο。％)標題化合物之 褐色固體·質譜(ESI, m/z) C〗2H17N203SBr 理論值：349.0/351 ·0 (M+H)，實驗值 348.7/350.8。 f) 2-環己_1_烯基_‘[2-(嗎福咁_4_磺醯基)_乙基]_苯基胺
將I33笔克(〇·381毫莫耳)的2_漠冰[;2_(嗎福咐_4_續醯 基)二乙基]-苯基胺(根據上述步驟製備)於曱苯(6毫升)及Et〇H (3、，升)中的溶液用1·52毫升(3·05毫莫耳)的2 〇'm叫。〇3
=1及60.0毫克(〇·476毫莫耳)的環己小稀基删酸處理。將 ^物放在氬氣壓下經由超音波脫氣，用3〇 8 A fi 處理，並在8叱加熱2.5小時。使混合物冷 二二，〉皿，賴。G(2°亳升)_，飽和的NaHC〇3水 浴液0X15毫升)及鹽水(1X15毫升)清洗。將有機層乾燥 (MgS〇4)並在真空濃縮後得至川2毫克標題化人物 ^ ： f lt(ESI, m/z) C18h26N2〇3S ilt^ ： 35L； 貫驗值351.1。 、 h 123 200808736 gj 4-氰基小(2-三曱石夕烧基_乙氧基甲基Hh_咪冬2_叛酸仏 %己小稀基《4·[2_(嗎福啉_4_基_石黃醯基)_乙基苯基卜酿胺
= 132亳克(0.377毫莫耳)的2，環己小稀基冰[2_(嗎福唯 4-½¾基)_乙基]_苯基胺(根據上述步驟製備^cH2Cl2(15毫 =)中的溶液用126毫克(〇·414毫莫耳)的4_氰基小(2_三甲矽 烧基-乙氧基甲基)_1Hm叛酸鉀(根據實例i步驟⑷製備) 及93.9^克(〇·565耄莫耳）的PyBr〇p處理而形成液漿，將其 用197,升(1」3 t莫耳)的DIEA處理。將混合物在室溫授掉 J守，用CHWl2 (15毫升)稀釋並用飽和的NaHC03水溶 液(1x20^’清洗。將有機層乾燥⑽的㈤並在真空濃縮後得 到221耄克(98%)標題化合物之灰色固體：質譜印81，m/z) C29H41N5〇5sSi 理論值：6〇〇·3 (M+H)，實驗值 599.8。 h) 4-乳基-1H’哇-2-竣酸{2-環己小烯基冰[2_(嗎福咐_4备 磺醯基)-乙基]-苯基}-醯胺 將221宅克(0.367毫莫耳）的4-氰基-1-(2-三甲矽烷基_乙 氣Λ甲基)仙』米哇_2遗酸{2_環己小烯基_4-[2-(嗎福咐I基 ，、酉m基）乙基]-本基卜酸胺(根據上述步驟製備)於〇Ηπι2 (2〇 毫升)中的溶液用Et0H(3滴）及TFA(18毫升)處理，並在室 溫攪拌2小時。在真空將溶劑蒸發，並將所得的殘留物在Μι 24 200808736
克 Varian MegaBond Elut SPE 管柱用 50-70% EtOAc-己烧矽 膠層析後得到6·6毫克(4%)標題化合物之白色固體：Ih-NMR (CD3OD; 400 MHz)·· δ 8.15 (d，1H，】=8·〇 Ηζ)，7·96 (s，1H)， 7·20 (dd，1Η，J=8.0, 2·0 Ηζ)，7·12 (s，1Η5 J=2e0 Ηζ)，5.83-5.78 (m5 1Η)，3.72-3.66 (m，4Η)，3·48-3·46 (m，ιη)5 3.26-3.20 (m, 4Η)，3.14-3.11 (m，1Η)，3.10-3.03 (m，2Η)，2.32-2.23 (m，4Η)， 1.90-1.73 (m，4H)。質谱(ESI，m/z) C23H27M504S 理論值·· 470.2 (M+H)，實驗值 469·9。 實例27 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-(4,4-二曱基-環己+稀基)冬[2-(嗎 福°林-4-石黃酿基)-乙基]-苯基}-S篮胺
基]-苯基胺 a) 2-(4,4-二曱基-環己稀基)-4·[2-(嗎福κ確醯基)-乙
基)-乙基l·苯基胺(根據實例26步驟(e)製備)於甲苯(4毫升)及 EtOH(2毫升）中的溶液用458微升(〇·229毫莫耳）的2 〇m 125 200808736
NaAO3水溶液及29.8毫克(0·226毫莫耳）的4,4_二甲基·環己 -1-烯基硼酸處理。在氬氣壓下經由超音波將混合物脫氣，用 13.2毫克(0.0110毫莫耳）的Pd(PPh3)4處理並在8〇。〇加熱5小 時。使混合物冷卻至室溫，用EtOAc (10毫升)稀釋，並用飽 和的NaHC〇3水溶液(ΐχίο毫升)及鹽水(lxl〇毫升）清洗。將 有機層乾燥(MgSCU)並在真空濃縮後得到6〇·〇亳克標題化合 物之褐色固體·吳^(ESI，m/z) C2〇H3〇N2〇3S理論值：379 2 (M+H)，實驗值 379.1。 b) 4-氰基-1-(2-三曱矽烷基-乙氧基曱基)-1H_咪唑1叛酸 {2-(4,4-二甲基-環己小婦基)-4_[2_(嗎福σ林_4_石黃醯基)_乙基]一 苯基}-醯胺
將60.0毫克的粗2-(4,4-二甲基_環己_1_烯基)_4_[2_(嗎福 口林-4-磺酸基)-乙基]-苯基胺(根據上述步驟製備)於CH2C12 (5 毫升）中的溶液用53·3毫克(0.174毫莫耳）的4-氰基-1-(2-三甲 矽烷基-乙氧基甲基)-1Η_咪唑-2-羧酸鉀(根據實例1步驟⑻製 備)及111毫克(〇·238毫莫耳）的PyBroP處理而形成液漿，將 其用82.8微升(0.476毫莫耳）的DIEA處理。將混合物在室溫 擾拌4小時，用CH2C12(10毫升)稀釋並用飽和的NaHC03水 溶液(1x10毫升)清洗。將有機層乾燥(MgS04)並在真空濃縮後 126 200808736 付到6〇·3毫克(粗)標題化合物之灰色固體：質譜(ESI，m/z) C3iH41N5〇5SSi 理論值：628·3 (m+H)，實驗值 628.0。 c) 4-氰基-1H-咪唑_2_羧酸{2-(4,4-二曱基-環己-1-烯 基)-4-[2·(嗎福唯_4_磺醯基 > 乙基]_苯基}_醯胺 將60.3毫克粗4-氰基-1-(2-三曱矽烷基-乙氧基曱基)_1Η_ 口米唾-2-羧酸{2-(4,4_二曱基_環己小稀基)_4_[2_(嗎福咁_4_石黃 醯基)_乙基]_苯基}_醯胺(根據上述步驟製備)於CH2C12(5亳升) 中的溶液用EtOH(2滴）及TFA(1毫升)處理，並在室溫擾掉 1·5小時。在真空將溶劑蒸發，並將殘留物用在0.1%TFa/H2〇 中的20-100%〇113〇1^經由1〇)-1^1^((：18)純化30分鐘後得 到11.2毫克(20%經三個步驟)標題化合物之白色固體： ]H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.16 (d, 1H? J=8.4 Hz)5 7e9l (s 1H)，7·21 (dd，1H，J=8.4, 2·4 Hz)，5·76·5·71 (m，1H)， ’ 3.71-3.65 (m，4H)，3·50-3·46 (m，1H)，3.26-3.20 (m，4H)， 3·14-3·11 (m，1H)，3.10-3.04 (m，2H)，3·35-2·27 (m，2H)， 2.10-2.05 (m，2H)，1.59 (t，2H，J=6.4 Hz)，1.08 (s，6H)。質级 (ESI，m/z) C25H31N504S 理論值：498.2 (M+H)，實驗值 498 〇 曰。 實例28 4-氰基-1H_咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基-4-(2-二曱基胺續隨基 乙基)-苯基]-酿胺
127 200808736 a) 2_(4-硝基-苯基)_乙磺酸二曱基醯胺
在燒瓶内加入4.60克(19·9毫莫耳）的固體2_(4-硝基_苯 乙磺酸(根據實例26步驟(b)製備），將其用29 〇毫升(398 t莫耳）的亞硫醯氯處理並在8〇t加熱6小時。在真空將溶劑 去除，將所得的固體在高真空乾燥過夜。將2.12克(8.49毫莫 耳）的此固體磺醯氯在40毫升CHfl2中的溶液用15·〇毫升 (127耄莫耳）的4〇%重量/體積二曱胺水溶液處理並在室溫攪 掉16小時後溫熱至4〇°C經3小時。將混合物用CH2C12 (100 笔升)稀釋並用水(2X5〇毫升)清洗。將水層用ch2C12 (50毫升） 萃取。將合併的有機層乾燥(MgS〇4)並在真空濃縮。將殘留物 在 50-克 Varian MegaBondElut SPE 管柱用 50%EtOAc-己烷 矽膠層析後得到912毫克(41%)標題化合物之灰色固體： (CD3〇D; 400 ΜΗζ): δ 8.20 (d，2H，J=8.8 Ηζ)，7·41 (d， 2H，J=8.8 Hz)，3·29-3·14 (m，4H)，2.89 (s，6H)。 b) 2-(4-胺基-苯基)_乙石黃酸二曱基蕴胺
將912毫克(3·53毫莫耳)的2-(4-硝基-苯基乙磺酸二曱 基醯胺(根據上述步驟製備)於MeOH (30毫升）中的溶液，在室 溫下用 10%Pd/C(Degussa 型 E101_NE_W，Aldrich，50 重量％ 水)在20psiH2氫化2天。將混合物經由矽藻土過濾，將濾餅 用MeOH清洗，並在真空將溶劑去除。將殘留物在25克Varian 128 200808736
MegaBond Elut SPE管柱用50% EtOAc·己烧石夕膠層析後得到 737毫克(91%)標題化合物之白色固體：ih_Nmr(cd3CN; _ MHz), δ 7.01 (d5 2H? J=8.4 Hz)? 6.61 (d? 2H? J=8.4 Hz)5 4 〇6 (br s，2H)，3.19-3.13 (m5 2H)，2,95-2.88 (m5 2H)，2.84 (s，6H)。 c) 2-(4-胺基-3-漠-苯基)_乙石黃酸二甲基醯胺
將737耄克(3.23耄莫耳）的2-(4-胺基-苯基)-乙石黃酸二甲 基醯胺(根據上述步驟製備)於CH：2C12 (20毫升）中的溶液冷卻 至0 C並用574毫克(3·23毫莫耳）的NBS處理。將冰浴移開並 將混合物在室溫攪拌25分鐘。將混合物用ch2C12 (40毫升） 稀釋並用飽和的NaHC〇3水溶液(2x30毫升)清洗。將水層用 (:¾¾ (1x30毫升)萃取並將合併的有機層乾燥(MgS〇4)並在 真空濃縮後得到955毫克(96%)標題化合物之白色固體： ^-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 7.35 (d? 1H? J=2.G Hz), 7.04 (dd，1H，J=8.0, 2.0 Hz)，4.44 (br s，2H)，3.21-3.14 (m，2H)， 2.96-2.89 (m，2H)，2·84 (s，6H)。質譜(ESI，m/z) C10H15N2OSBr 理論值：307.0/309.0 (M+H)，實驗值 307.0/309.0。 d) 2-(4-胺基-3-環己-1-烯基-苯基)-乙石黃酸二曱基醢胺
129 200808736 將477宅克(1·55亳莫耳）的2-(4-胺基-3-漠〜苯基)-乙磺酸 二曱基醯胺(根據上述步驟製備)於曱苯(13毫升)及Et〇H (6.5 毫升）中的溶液用215毫克（1·71毫莫耳）的環己_丨_烯基硼酸及 6·21毫升（12.4毫莫耳）的2 〇 MNa2c〇3水溶液處理。將混合 物放在氬氣壓下經由超音波脫氣，用179毫克(〇·155毫莫耳） 的Pd(PPh3)4處理，並在8〇°c加熱17·5小時。使混合物冷卻 至室溫，用EtOAc (50毫升)稀釋，並用水(2x25毫升)清洗。 將水層用EtOAc (30毫升)萃取。將合併的有機層乾燥(MgS〇4) 並在真空濃縮。將殘留物在50克Varian MegaBond Elut SPE 管柱用50% EtOAc-己烷矽膠層析後得到365毫克(76%)標題 化合物之白色固體：iH-NMR (CD3CN; 400 ΜΗζ): δ 6·90 (dd， 1Η，J=8.4, 2·4 Ηζ)，6·84 (d，1Η，J=2,4 Ηζ)，6·62 (d, 1Η，
Hz)，5·70-5·66 (m5 1H)，4.03 (br s，2H)，3·20-3·13 (m5 2H)， 2.93-2.87 (m9 2H)5 2.83 (s5 6H)? 2.24-2.17 (m5 4H)? 1.82-1.74 (m，2H)，1·74_1·66 (m，2H)。質譜(ESI，m/z) C16H24N202S 理 論值：309·2 (M+H)，實驗值 309·1。 e) 4-氰基-1-(2-三曱矽烷基，乙氧基甲基)_m-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基_4-(2_二曱基胺磺醯基乙基)-笨基]-醯胺
將365愛克（118毫莫耳）的2-(4-胺基-3-壞己-1-細基-苯 130 200808736 基)-乙磺酸二甲基醯胺(根據上述步驟製備)於CH2C12 (1〇毫升) 中的溶液用827毫克（1.78.毫莫耳）的PyBrop、398毫克(1.30 笔莫耳）的4-氰基_1-(2-三曱矽烷基-乙氧基甲基)_1H_咪唑_2_ 叛酸鉀(根據實例1步驟(d)製備)及618微升(3·55毫莫耳)的 DIEA在室溫處理16·5小時。將混合物用ch2C12(20毫升)稀 釋並用水(1x20毫升)清洗。將水層用ch2C12 (1x20毫升)萃取 並將合併的有機層乾燥(MgS〇4)並在真空濃縮。將殘留物在5〇 克 Varian MegaBond Elut SPE 管柱用 25-40% EtOAc-己烷石夕 膠層析後得到660毫克（1〇〇〇/0)標題化合物之白色固體：質譜 (ESI, m/z) C27H39N504SSi 理論值：558.2 (M+H)，實驗值 557.9 〇 、 f) 4-氧基叛酸[2-環己-1-浠基-4-(2-二曱基胺石黃驢 基乙基)-苯基]-醯胺 將660毫克（1.19毫莫耳）的4-氰基-1_(2-三曱矽烷基_乙氧 基曱基)-1Η-咪唑-2-羧酸[2-環己小烯基-4-(2-二甲基胺石黃醯 基乙基)—苯基]-醯胺(根據上述步驟製備)於CH2C12 (30毫升） 中的溶液用EtOH (600微升)及TFA (3毫升)處理，並在室溫 攪拌24小時。加入MeOH (20毫升），並在真空將溶劑蒸發。 將固體用乙腈研製後得到342毫克(67%)標題化合物之白色固 體：iH-NMR (CD3CN; 400 ΜΗζ): δ 8.20-8.09 (m，1H)，7.92 (s， 1Η)，7.24-7.16 (m，1Η)，7·13 (s，1Η)，5·84-5·75 (m，1Η)， 3.30-3.19 (m，4H)，3·08-2·96 (m，2H)，2·82 (s，6H)，2.29-2.17 (m，4H)，1.85-1.68 (m，4H)。質譜(ESI，m/z) C21H25N503S 理 論值：428·2 (M+H)，實驗值428·卜 131 200808736 實例29 4-氰基-1H』米唑-2-羧酸[2-(4^二甲基_環己小婦基)-4_(2·二 曱基胺磺醯基-乙基)-苯基]-醯胺
a) 2-[4-胺基-3-(4,4-二甲基-環己小稀基)_苯基]_乙石黃酸二甲 基醯胺
將477毫克(1.55亳莫耳）的2-(4·胺基_3_溴-苯基)-乙磺酸 二曱基醯胺(根據實例28步驟(c)製備)於曱苯(丨3毫升)及 EtOH (6·5毫升）中的溶液用6.21毫升（12.4毫莫耳）的2·0 Μ NaWO3水溶液及403毫克（1·71毫莫耳）的2-(4,4-二曱基-環己 小烯基)-4,4,5,5_四曱基-[1，3,2]二啐硼烷處理。在氬氣壓下經 由超音波將混合物脫氣，用179毫克(〇·155毫莫耳）的 Pd(PPh3)4處理並在80 C加熱18小時。使混合物冷卻至室溫， 用EtOAc (50毫升)稀釋，並用水(lx50毫升）清洗。將水層用 EtOAc (1x50毫升)萃取。將合併的有機層乾燥(MgS04)並在真 空濃縮。將殘留物在50克VarianMegaBondElutSPE管柱用 50% EtOAc-己烷矽膠層析後得到215毫克(41%)標題化合物 132 200808736 之白色固體：質譜(ESI, m/z) C18H28N202S理論值：337.2 (M+H)，實驗值 337.1。 b) 4-氰基-1-(2-三曱矽烷基-乙氧基曱基)-1Η-咪唑-2-羧酸 [2-(4,4-二甲基-環己-1-稀基)-4-(2-二曱基胺磺蕴基-乙基)_苯 基]-醯胺
將215毫克(0.638毫莫耳）的2-[4-胺基-3-(4,4-二甲基-環 己希基)-苯基]-乙石黃酸二曱基醢胺(根據上述步驟製備)於 CHfl2 (10毫升）中的溶液用446毫克(0·957毫莫耳）的 PyBroP、214毫克(0.701毫莫耳）的4-氰基小(2_三曱矽烷基一 乙氧基曱基)-1Η-咪唑-2-羧酸鉀(根據實例1步驟(d)製備)及 333微升（1·91毫莫耳）的DIEA處理並在室溫攪拌18小時。將 混合物用CH2C12 (20毫升)稀釋並用水(1x20毫升）清洗。將水 層用CH2C12 (1x20毫升)萃取。將合併的有機層乾燥(MgS04) 乾燥並在真空濃縮。將殘留物在50克Varian MegaBond Elut SPE管柱用25% EtOAc-己烷矽膠層析後得到355毫克(95%) 標題化合物之白色固體：質譜(ESI，m/z) C29H43N504SSi理論 值·· 586.3 (M+H)，實驗值 585.9。 c).4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，心二甲基-環己-1-烯基)-4-(2- 二曱基胺磺醯基-乙基)-苯基]-醯胺 133 200808736
將355耄克(0.606耄莫耳）的4-氰基·ι_(2_三曱石夕燒基-乙 氧基曱基)-1Η♦坐_2_魏酸[2_(4,4_二甲基-環己小稀基)_4你 二甲基胺續if基-乙基)_苯基]__(根據上述步驟製備)於 H2ci2 (15笔升）中的溶液用Et〇H (3〇〇微升)及1 5 A =)處理，並在至溫授拌24小時。加入Me〇H⑽毫升)並在 :g空將溶劑蒸發。將固體用乙腈研製後得到169毫克(61%)標 化合物之白色固體：加祖（CD3CN;働ΜΗζ): δ 9.41 (I H)，8.23 (d，1H，H.o Hz)，7 91 (s，1Η)，7 22 ⑷ ιη，㈣ 〇’ z), 7.18 (s, 1H), 5.80-5.71 (m, 1H), 3.31-3.21 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.10-2.04 (功’ 2H)，1.64-1.55 (m，2H)，1.1G (s, 6H)。質譜(ESI, m/z) C23H29N503S 理論值：456 2 (M+H),實驗值 456 1。 實例30 4-氰基-1H·-米峻I羧酸[2_環己]-稀基_4_(2_曱基胺磺醯基乙 基 > 苯基]-醯胺
a) 2-(4-硝基-苯基)_乙磺酸甲基醯胺 .no2
Λ 將2·12克(8.49毫莫耳）的2-(4-硝基-苯基)_乙磺醯氯(根據 134 200808736 實例26步驟⑷製備)於MeOH (40毫升）中的懸浮液冷卻至〇 °C並用21.2毫升(42.4毫莫耳）的甲胺(2·〇…在Me〇H中）處 理。使混合物缓慢溫熱至室溫，攪拌16小時，並溫熱至4(rc 經3天。在真空將溶劑去除。將殘留物在50克Varian MegaBondElut SPE管柱用50%EtOAc-己烷矽膠層析後得到 402毫克（19%)標題化合物之白色固體：h-NMR (CD3CN; 400 MHz): δ 8.19 (d? 2Η5 J-8.8 Ηζ)5 7.54 (d5 2Η? J-8.8 Ηζ)9 5.15-5.05 (br s? 1H)? 3.39-3.32 (m? 2H)? 3.22-3.15 (m5 2H)9 2·70 (d，3H, J=5.2 Hz)。 b) 2-(4-胺基苯基)-乙磺酸曱基醯胺
將402毫克(1·65毫莫耳）的2-(4-硝基-苯基)-乙磺酸曱基 醯胺(根據上述步驟製備)於MeOH (30毫升）中的溶液，在室溫 下用 10% Pd/C (Degussa 型 E101-NE-W，Aldrich，50 重量％ 水)在20 psi H2氫化19小時。將混合物經由矽藻土過濾，將 濾、餅用MeOH清洗。在真空將溶劑去除。將殘留物在25克 Varian MegaBond Elut SPE 管柱用 50% EtOAc-己烷矽膠層析 後得到318毫克(90%)標題化合物之白色固體：W-NMR (CD3CN; 400 MHz): δ 7.01 (d，2H，J=8.4 Ηζ)，6·61 (d，2H， J=8.4 Hz)，5·00-4·92 (br s，1H)，4.12-4.02 (br s，2H)，3.24-3.17 (m，2H)，2·92-2·86 (m，2H)，2.67 (s，3H，>5·2 Hz)。 c) 2-(4-胺基-3-溴-苯基)-乙磺酸曱基醯胺 135 200808736
將318毫克(1.48毫莫耳）的2-(4-胺基-苯基)-乙磺酸曱基 醯胺(根據上述步驟製備)於CHAl2 (20毫升）中的溶液冷卻至 0°C並在此溫度用251毫克（ι·41毫莫耳）的NBS處理1小時。 將混合物用CHfl2 (30亳升)稀釋並用飽和的NaHC03水溶液 (1x30毫升)清洗。將有機層乾燥(MgS〇4)並在真空濃縮。將殘 留物在 25 克 Varian MegaBond Elut SPE 管柱用 50% EtOAc- 己烷矽膠層析後得到354毫克(81%)標題化合物之白色固體： 1H-NMR (CD3CN; 400 ΜΗζ): δ 7.34 (d，1H，J=2.0 Hz)，7.03 (dd，1H，J=8.0, 2·0 Hz)，6·77 (d，1H，J=8.0 Hz)，5·06-4·97 (m， 1H)5 4.48-4.40 (br s5 2H)? 3.25-3.18 (m5 2H)? 2.93-2.86 (m? 2H)，2·67 (d，3H，J=5.2 Hz)。質譜(ESI，m/z) C9H13N202SBr 理論值：293·0/295·0 (M+H),實驗值 293,.0/295.0。 d) 2-(4-胺基-3-環己小稀基-苯基)-乙石黃酸曱基醯胺
將177毫克(0.604毫莫耳)的2-(4-胺基-3-溴-苯基)_乙磺 酸曱基醯胺(根據上述步驟製備)於甲苯(5毫升)及Et〇H 〇2.5 毫升）中的溶液用83·7毫克(0·664毫莫耳）的環己―丨-烯基硼酸 及2·40毫升(4.83毫莫耳）的2.0MNa2C〇3水溶液處理。將混 136 200808736 合物放在氬氣壓下經由超音波脫氣，用67·3毫克(〇 〇6〇4亳莫 耳）的Pd(PPh3)4處理，並在8〇。〇力口熱ip小時。將混合物冷用 EtOAc (15 4升)稀釋，並用水(ιχι〇毫升)清洗。將水層用 EtOAc (1x10亳升）萃取並將合併的有機層乾燥(MgS〇4)並在 真工/辰細。將殘留物在25克Varian MegaBond Elut SPE管柱 用50%EtOAo己烷矽膠層析後得到123毫克(69%)標題化合 物之白色固體：tNMR (CD3CN; 400 ΜΗζ): δ 6·90 (dd，1H， J=8.0, 2·0 Ηζ)，6·83 (d，1Η，J=2.0 Ηζ)，6·32 (d，1Η，J;8.〇 Ηζ)，’ 5·70-5·66 (m，1H)，4.97-4.90 (m，2H)，4·08-3·99 (br s，2H)， 3·24-3·17 (m，2H)，2·91-2·84 (m，2H)，2·66 (d，3H，J=5.2 Hz)， 2.24-2.15 (m5 4H)? 1.82-1.74 (m5 2H)5 1.74-1.66 (m5 2H) 〇 e) 4-氰基-1-(2-三甲矽烷基-乙氧基甲基唑-2_羧酸[2_ 環己-1-稀基冰(2_甲基胺石黃醯基乙基)_苯基卜酿胺
將123耄克(0.418毫莫耳)的2-(4-胺基-3-環己-1-稀基-苯 基)-乙石黃酸曱基酸胺(根據上述步驟製備)於CH^Cl2 (1〇亳升） 中的溶液用292毫克(0.627毫莫耳）的PyBr〇p、140毫克(〇 46〇 毫莫耳）的4-氰基-1-(2-三曱矽烷基-乙氧基甲基)_1H-咪唑 羧酸鉀(根據實例1步驟(d)製備)及218微升(1.25毫莫耳)的 DIEA處理。將混合物在室溫攪拌2小時，用CH2C!2(20毫升) 137 200808736 稀釋並用飽和的NaHC〇3水溶液(ΐχ2〇毫升)清洗。將有機層 乾燥(MgS〇4)並在真空濃縮。將殘留物在50克Varian MegaBondElut SPE管柱用50% EtOAc-己烷矽膠層析後得到 177毫克(71%)標題化合物之白色固體：質譜(ESI，m/z) C26H37N504SSi 理論值：544:2 (M+H)，實驗值 543.9。 f) 4·氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2_環己小烯基_4_(2_曱基胺石黃醯基 乙基)-苯基]-醯胺 將177 ^:克(0.326毫旲耳）的4-氰基-1-(2-三曱碎烧基-乙 氧基甲基叛酸[2-環己小稀基冰(2-曱基胺石黃醯 基乙基)-苯基]-醯胺(根據上述步驟製備)於CH2C12 (10毫升） 中的溶液在室溫用MeOH (300微升)及TFA (3毫升)處理45 分鐘。加入MeOH (10毫升），並在真空將溶劑蒸發。將固體 殘留物用少量的乙腈在超音波下研製，但是需要進一步純化。 將固體用50% EtOAc-己烷經由矽膠層析後得到不純的物質。 將固體用在0.1% TFA/H20中的40-100% CH3CN經由 RP-HPLC (C18)純化30分鐘後得到14.9毫克（11%)標題化合 物之白色固體·· iH-NMR (CD3CN; 400 ΜΗζ): δ 9.38 (s，1H)， 8.27-8.20 (m，1Η)，7·93 (s，1Η)，7·27-7·20 (m，1Η)，7·18-7·14 (m，1Η)，5.89-5.82 (m5 1H)，5.09-5.01 (m，1H)，3·36-3·26 (m， 2H)? 3.08-3.00 (m? 2H)? 2.70 (d? 3H? J=5.2 Hz)? 2.32-2.25 (m? 4H)，1·90·1·74 (m，4H)。質譜(ESI，m/z) C20H23N5O3S 理論 值：414.1 (M+H)，實驗值 414.1。 實例31 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2_(4,4_二甲基-環己小稀基)冬(2•曱 138 200808736 基胺磺醯基-乙基)-苯基]-醯胺
a) 2-[4-胺基！(4,4-二甲基-環己小烯基)_苯基]_乙磺酸甲基 酸胺
將Π7笔克(〇.6〇4毫莫耳）的2-(4-胺基_3_漠-苯基)-乙磺 酸曱基醯胺(根據實例30步驟(c)製備)於曱苯(5毫升)及Et〇H (2·5毫升）中的溶液用157毫克(〇·664毫莫耳）的2_(4,4_二曱基 -環己小烯基)-4,4,5,5-四曱基二啐硼烷及2·4〇毫升 (4.83耄莫耳）的2·0 MNaWO3水溶液處理。在氬氣壓下經由 超音波將混合物脫氣，用70 0毫克(〇 〇6〇4毫莫耳）的 Pd(PPh；3)4處理並在80°C加熱π小時。將混合物用Et〇Ac (1x10毫升)稀釋並將合併的有機層乾燥(MgS〇4)並在真空濃 細。將歹乂留物在50克VarianMegaBondElut SPE管柱用50% EtOAc-己烷矽膠層析後得到65 〇毫克(33%)標題化合物之白 色固體· H-NMR (CD3CN; 400 ΜΗζ): δ 6.90 (dd，1H，J=8.0, 2·0 Hz)，6.85 (d，1H，Hz)，6·63 (d5 1H，】=8.0 Hz)， 5.65-5.59 (m? 1H)5 5.00.4.91 (m5 1H)5 4.06-3.97 (br s? 2H)5 139 200808736 3.26-3.18 (m，2H)，2·93-2·85 (m5 2H)，2.67 (d，3H，J=5.2 Hz) 2.29-2.21 (m，2H)，2.18 (s，2H)，2·02，1·96 (m，2H)5 1.58]刈 (m，2H)，ΐ ·〇2 (s，6H)。 b) 4-氣基三曱石夕烧基-乙氧基曱基)·1Η-σ米σ坐-2-竣酸 [2-(4,4-二甲基-環己-1-炸基)-4-(2-曱基胺石黃酿基-乙基)·笨 基]-醯胺
將65.0毫克(0.202愛:莫耳）的2-[4-胺基-3-(4,4-二曱基_严 己-1-細基)-苯基卜乙石黃酸曱基酿胺(根據上述步驟製備)於 CHWl2 (5毫升）中的溶液用141毫克(0·303毫莫耳）的 PyBroP、67.7毫克(0.222毫莫耳）的4-氰基小(2_三甲石夕燒基_ 乙氧基曱基坐-2-叛酸鉀(根據實例1步驟⑷製備)及 105微升(0.605毫莫耳）的DIEA在室溫處理2小時。將混合物 用CI^Cl2 (10毫升)稀釋並用飽和的NaHC〇3水溶液(ιχι〇毫 升）清洗。將有機層乾燥(MgSCU)乾燥並在真空濃縮。將殘留 物在 50 克 Varian MegaBond Elut SPE 管柱用 50% EtOAc·己 烧石夕膠層析後得到96·0毫克(83%)標題化合物之白色固體：質 譜(ESI，m/z) C28H41N504SSi 理論值·· 572·3 (Μ+Η)，實驗值 572.0。 c) 4-氰基-1Η-咪唑_2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己小烯基)-4-(2- 140 200808736 曱基胺磺醯基-乙基)-苯基]-醯胺 將97.0耄克(〇·170耄莫耳）的4-氰基三曱石夕烧基_乙
曱基胺石頁酸基-乙基)-本基]-si胺(根據上述步驟製備)於 CH2C12(30毫升）中的溶液用MeOH(l毫升)及TFA(10毫升) 在室溫處理1小時。加入MeOH (10毫升)並在真空將溶劑蒸 發。將殘留物用在0.1% TFA/H2〇中的40-100% CH3CN經由 RP-HPLC (C18)純化30分鐘後得到19.8毫克(26%)標題化合 物之白色固體：h-NMR (CD3CN; 400 ΜΗζ): δ 9.41 (s，1H)， 8.24 (d，1Η，J=8.0 Hz), 7·91 (s，1Η)，7.22 (dd，1Η，J=8.0, 2·0 Hz)，5.79-5.74 (m，1H)，5·08-5·00 (m，1H)，3·34-3·27 (m5 2H)， 3.06-2.99 (m，2H)，2·70 (d，3H，J=5.2 Hz)，2·35-2·28(πι，2H)， 2.10-2.05 (m，2H)，1.59 (t，2H，J=6.4 Hz)，1·10 (s，6H)。質譜 (ESI，m/z) C22H27N503S 理論值：442·2 (M+H),實驗值 442.1。 實例32 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基-4-(嗎福咁-4-磺醯基曱 基)-苯基]-Sf胺
a) 2-溴-4-(嗎福咁-4-磺醯基甲基)-苯基胺
141 200808736 在4_(嗎福咁-4-磺醯基曱基)_苯基胺(437毫克，L7〇毫莫 耳，WO 9720822)於DCM(10毫升）的溶液中在（TC加入nbs (304毫克，1.70毫莫耳>。將溶液在室溫攪拌15分鐘。然後加 入飽和的NaHC〇3水溶液(20亳升)並將有機層分離，乾燥 (NajCU)並濃縮後得到標題化合物(564毫克，98%)。kNMR (CDC13； 400 MHz): δ 7.47 (d, 1H5 J=1.9 Hz)? 7.15 (dd? 1H5 J—8.2, 1·9 Hz)’ 6.77 (d，1H，JU Hz)，4.23 (br s，2H)，4.12 (s 2H)，3.65-3.68 (m，4H)，3.14-3.17 (m，4H)。 b) 2-ί衣己-1-細基-4-(嗎福嘴_4-石黃酿基曱基)_苯基胺
標題化合物是根據實例1步驟(e)之Suzuki偶合方法製備， 使用環己-1-烯基硼酸(157毫克，1·25毫莫耳)及2-溴-4-(嗎福 咁-4-磺醯基曱基)-苯基胺(根據上述步驟製備，335毫克，1〇〇 耄莫耳)並在矽膠上純化(20%Et〇Ac/己烧）（276毫克，82%)。 H-NMR (CDC13; 400 MHz): δ 7.05 (dd? 1H9 J=8.25 1.9 Hz)? 6·95 (d，1H，JM1.9 Hz)，6·67 (d5 1H，>8.2 Hz)，5.76 (br s，1H)， 4.12 (s，2H)，3·90 (br s5 2H)，3.60-3.62 (m，4H)，3.09-3.12 (m， 4H)，2·19_2·23 (m，4H)，1·24·1·62 (m，4H)。 c) 4-氰基-1-(2-三曱矽烷基_乙氧基曱基>1Η•咪唑_2_羧酸[l 環己小烯基·4_(嗎福唯冰石黃醯基曱基)_苯基]_酸胺 142 200808736
將4-氰基小(2-三曱石夕烧基-乙氧基曱基羧酸 鉀鹽(根據實例1步驟(d)製備，33.6毫克，〇·11〇毫莫耳）、DIEA (34微升，〇·20毫莫耳）、2_環己小稀基-4_(嗎福啩_4•績醯基 甲基)·苯基胺(根據上述步驟製備，33·6毫克，〇·11()考莫耳） 及PyBroP (69·9毫克，0.150毫莫耳)於DCM (2毫升）中的混 合物在室溫攪拌12小時。將反應混合物用DCM (10毫升)稀 釋並用飽和的NaHC〇3水溶液(10毫升)及水(1〇毫升)清洗。將 有機層分離，乾燥(NajO4)並在真空濃縮。將殘留物在矽膠上 純化(2(M0〇/o EtOAc/己烷)後得到4-氰基小(2_三甲矽烷基·乙 氧基曱基)-1Η-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-稀基-4-(嗎福η林|績醯 基甲基)-苯基]-醯胺(56毫克，95〇/〇)。質譜(ESI，m/z) C28H39N505SSi 理論值：586.2 (M+H)，實驗值 586·1。 d) 4氰基-1Η-口米。坐_2-叛酸[2_壤己-1，稀基_4_(嗎福。林石黃醯 基曱基)-苯基]-醯胺 在4_氰基-H2-三曱矽烷基-乙氧基曱基)_1H•咪唑_2_羧酸 [2_環己-1-稀基_4_(嗎福咁_4·石黃醯基曱基)_苯基驢胺(根據上 述步驟製備，33.7毫克，0.057亳莫耳)於DCM(〇 5毫升)及 EtOH (1 〇微升）的溶液中加入TFa (〇 ·丨〇亳升）。將所得的溶液 ^室溫攪拌6小時並在真空濃縮。將所得的殘留物乾燥並在矽 膠上純化(30% EtOAc/己烷)後得到標題化合物（11毫克， 143 200808736 95%)。^-NMR (CDC13; 400 MHz)·· δ 9.63 (s，1H)，8.43 (d，1H >8·4 Hz), 7.73 (s，1H)，7·36 (dd，1H，J=8.4, 1.9 Hz)，7·25 (d 1H5 J=1.9 Hz)，5.85 (br s，1H)，4.12 (s，2H)，3·66-3·68 (m，4H) 3.17-3.19 (m，4H)，2.19-2.23 (m，4H)，1·62-1·85 (m5 4H)。質 譜(ESI，m/z) C22H25N5〇4S 理論值：456·2 (M+H)，實驗值 455.9。 實例33 5-氰基-4-曱基咪唑_2-羧酸[2-環己-1-烯基-4-(2-嗎福啩 -4-基乙基)-苯基]-酿胺鹽酸鹽
a) 4_[2_(4_石肖基-笨基)-乙基卜嗎福口林
〇0 將1-(2-漠-乙基)冰確基-苯(〇·74〇克，322毫莫 福口林(0.840毫升，9.65毫莫耳)及蛾化納(〇 48〇克，3 22毫1 耳)於Ν，Ν·:曱基乙s_(3毫升)中的混合物在⑽。c加敎川、 分鐘。將混合物用30毫升Et〇Ac稀釋並用η2〇 (2χ3〇毫升） 及鹽水(30毫升)清洗並經由Na2S〇4乾燥後得到標題化合物之 黃色油，有足夠的純度可㈣在下―個步驟。&f(Esi，m/z) 144 200808736 C12H16N2〇3 理論值：237·1 (M+H)，實驗值 237.2。 b) 2-溴-4-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-苯基胺
在4-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-嗎福啉(0·70克，2.97毫莫耳） (根據上述步驟製備)於15毫升MeOH的溶液中加入l〇%Pd/C (30毫克)並將混合物在20 psi H2氫化2小時。將混合物經由 矽藻土過濾並濃縮。將殘留物溶解在DCM (20毫升)並加入 NBS (0.53克，2.97毫莫耳)並將反應在室溫攪拌20分鐘。將 反應用DCM(20毫升)稀釋並用NaHCO3(2x40毫升）清洗，將 有機層經由Na2S〇4乾燥並濃縮。用l〇〇%EtOAc將標題化合 物從20克SPE洗提而得到〇·49克(58%)之淡黃色油。質譜(ESI, m/z) C12H17BrN20 理論值：285.0 (M+H)，實驗值 285.0。 c) 2-環己-1_烯基-4-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-苯基胺
〇〇N 根據實例1步驟(e)的方法，將2-溴-4-(2-嗎福啉-4-基-乙 基)-苯基胺(根據上述步驟製備)及1_環己烯-1-基硼酸之 Suzuki偶合而製備此化合物。質譜(ESI，m/z)C18H26N20理論 值：287.2 (M+H)，實驗值 287 〇。 d) 5 -甲基-1H-味嗤-4-曱腈 145 200808736
在5_甲基_1H-咪唾-4-曱搭(9.0克，82 吡啶的懸浮液中加入羥基胺鹽酸鹽(6.3克， -曱醛(9.0克，82毫莫耳)於24毫升 胺鹽酸鹽(6·3克，91毫莫耳)並將混 口物，至/皿授掉！小時後加熱至85。〇。加入醋酸肝⑴毫升， 159毫歷日寺10分鐘且隨後將混合物在11(TC加熱30分 : δ物'1^至至溫，濃縮並將殘留物溶解在EtOAc (100 笔升―)亚用NaHC〇3水溶液中和。將水層用Et〇Ac (4χ2〇〇毫 升)卒取，然後將合併的有機層乾燥(Na2S〇4)並濃縮後得到8·7 克(99°/〇)之白色固體。h-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ 12.80 (s，1Η)，7.76 (s，1Η)，2·32 (s5 3Η)。 e) 5-氰基_4_甲基小(2_三甲矽烷基-乙氧基甲基hH-咪唑_2_ 羧酸鉀鹽
根據實例1步驟(a)、（b)、（c)及(d)的方法，從5_甲基-1H-口米唾_4_甲腈(根據上述步驟製備)製備此化合物。質譜(ESI，m/z) Ci2H18KN303Si 理論值：282·1 (M-K+2H)，實驗值 281.6。 f) 5_氰基-4-甲基-1H-咪唑-2-羧酸環己-1-烯基-4-(2-嗎福啡 _4-基乙基> 苯基醯胺鹽酸鹽 標題化合物是根據實例34步驟(c)的方法，經由偶合5-氰基-4-甲基-1-(2-三曱矽烷基-乙氧基曱基)-1Η-咪唑-2-羧酸 146 200808736 鉀鹽(根據上述步驟製備)與2-環己-1-烯基-4-(2-嗎福咁-4-基-乙基)-苯基胺(在步驟(c)製備），隨後根據實例34步驟(d)的方 法經由SEM去除保護而製備。然後使用Cl_離子形式之BioRad AG-2X8樹脂經由三氟醋酸鹽之離子交換而得到鹽酸鹽。 ^-NMR (400 MHz5DMSO-d6): δ 14.05 (s5 1H)? 10,78 (s5 1H)5 9·64 (s，1H)，8.92 (d，J=8.3 Hz，1H)，7.20 (m，1H)，7.08 (m， 1H)，5.78 (m，1H)，4·05-3·70 (m，4H)，3.52-3.46 (m，2H)， 3.18-2.98 (m，4H)，2.40 (s，3H), 2.22-2.16 (m，4H)，1·80_1·65 (m，4H)。質譜(ESI，m/z) C24H29N502 理論值：420.0 (M-K+2H)， 實驗值420.2。 實例34 2-曱基硫烧基-3H-°米σ坐-4 -竣酸[2-¾己-1 -細基-4-(2-嗎福ϋ林-4-基-乙基)-苯基l·醯胺三氟醋酸鹽
a) 2-曱基硫烷基-3-(2-三甲矽烷基-乙氧基曱基)-3H-咪唑-4-羧 酸乙酯
在2-疏基-3H-咪唑-4-羧酸乙酯（1.0克，5.8毫莫耳)於15 147 200808736 毫升DCM之溶液中加入三乙胺(NEtJ (1·〇毫升，7·2毫莫耳） 及甲基碘(〇·4毫升，6.4毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌3小 時。將混合物在冰浴中冷卻，加入NEt；3 (1·〇毫升，7.2毫莫耳） 及SEM-C1 (1.2毫升，6·4宅旲耳），並將混合物在室溫授拌3 小時後再度加入NEt; (0·5毫升，3·6毫莫耳)及SEM_C1 (ο; 毫升，3.2毫莫耳），並將混合物在室溫攪拌8小時。將混合物 用50宅升DCM稀釋並用NaHC〇3水溶液(2χ6〇毫升)及鹽水 (60毫升)清洗，經由NaJO4乾燥。將殘留物在矽膠上用3〇% EtOAc/己少元經由快速層析後传到標題化合物之無色油（1 〇克 55〇/〇)。質譜(ESI，m/zjCni^NsC^SSi 理論值：317.1 (M+H) 實驗值316.7。 ? b) 2-曱基硫烧基_3-(2·三曱矽:)：完基-乙氧基曱基)_3H-口米唑_4遗 酸鉀鹽
在2-甲基硫烧基-3-(2_三曱石夕烧基-乙氧基甲基)_3η_π米唾 -4-魏1义乙®曰（99毫克，0·31晕莫耳）（根據上述步驟製備）的溶 液中加入2Ν ΚΟΗ (0.16亳升，〇·32毫莫耳)並將混合物在6〇 °C加熱3小時。將混合物濃縮並在真空乾燥後得到標題化合物 之白色固體。質譜(ESI，m/z) CnHnKNsC^SSi理論值·· 289.1 (M-K+2H)，實驗值 288.7。 c) 2_曱基硫院基_3_(2_三曱石夕烧基-乙氧基曱基)_3Η-π米π坐冰緩 酸[2-環己-1-烯基1(2-嗎福咁-4-基-乙基)-苯基]_醯胺 148 200808736
將2-甲基硫烷基-3-(2-三甲矽烷基-乙氧基甲基)-3Η-咪唑 -4-羧酸鉀鹽(9〇毫克，0.28毫莫耳）（根據上述步驟製備）、2-環己-1-烯基-4-(2-嗎福咁-4-基-乙基)-苯基胺(81毫克，0·28毫 莫耳）（根據實例33步驟⑷製備）、PyBrOP(170毫克，0.37 毫莫耳)及DIEA(0.10毫升，0.57毫莫耳)於1·5毫升DCM中 的混合物在室溫攪拌8小時。將混合物甩20毫升DCM稀釋 並用NaHC03水溶液(2x30毫升)及鹽水(30毫升）清洗，經由 NajO4乾燥。將殘留物在矽膠上用iooxEtOAc經由快速層 析後得到標題化合物之白色固體（107毫克，70%)。質譜(ESI， m/z) C29H44N403SSi 理論值：557.3 (M+H)，實驗值 556.8。 d) 2-曱基硫烷基-3H-咪唑-4_羧酸[2_環己小烯基_4-(2-嗎福咐 -4-基-乙基)-苯基]-醯胺三氟醋酸鹽 在2-曱基硫烷基_3_(2·三甲矽烷基·乙氧基曱基)-3H_咪唑 _4-羧酸[2_環己小稀基嗎福，林_4_基_乙基苯基]_酿胺 (1〇〇毫克，〇·ΐ8毫莫耳）（根據上述步驟製備）於1毫升dcm 中的溶液中加入1毫升TFA並將混合物在室溫攪拌6小時。 將混合物濃縮並使用在〇·1% TFA/h20中的35-55% CH3CN 之線性梯度在C18管柱上經由RP-HPLC純化8分鐘後得到 35耄克(36%)標題化合物之白色固體：ih_nmr (4〇〇 MHz， CD3OD): δ 8.22 (d? J-8.4 Hz? 1H)? 7.71 (s? 1H)? 7.20 (dd5 149 200808736 >8·4, 2·2 Hz，1H)，7.12 (d，J=2.2 Hz，1H), 5.79 (m，1Η)，4·07 (m，2H)，3.82 (m，2H)，3·57 (m，2H)，3.40 (m，2H)，3·20 (m， 2H)? 3.15 (m? 2H)? 2.65 (s5 3H)5 2.30-2.22 (m? 4H)? 1.88-1.72 (m，4H)。質譜(ESI,m/z)C23H30N4〇2S 理論值：427·2(Μ+Η)， 實驗值427.1。 實例35 2-曱基亞磺醯基-3Η-咪唑-4-羧酸[2-環己-1-烯基-4-(2-嗎福咁 -4-基-乙基)_苯基]-醯胺三氟醋酸鹽
在2-甲基硫烷基-3-(2-三曱矽烷基-乙氧基甲基)_3H-咪唑 斗羧酸[2-環己小稀基-4-(2-嗎福唯-4-基-乙基)-苯基卜醯胺 (85宅克，〇· 15毫莫耳）（根據貫例34製備)於1 ·4毫升DCM之 溶液中加入MCPBA (77%，34毫克，〇·ΐ5毫莫耳)並將混合物 在室溫攪拌10分鐘。將混合物用20毫升DCM稀釋並用 NaHC〇3 (2x30毫升)及鹽水(30毫升)清洗並經由Na2S〇4乾 燥。將殘留物溶解在2毫升DCM，加入1毫升a並將混合 物在至 >凰授摔1小時。將混合物;辰縮並使用在〇. 1 % tfa/h2o
中的30-50% CHjCN之線性梯度在Cl 8管柱上經由rp_hplC 純化9分鐘後得到55毫克(65%)標題化合物之白色固體： kNMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 12.82 (s，1H)，9.41 (s，1H)， 8.34 (d，J二8·3 Ηζ，1Η), 7·79 (s，1Η)，7·18 (dd，>8·3, 2 j Ηζ， 150 200808736 1H)，7.11 (d，J=2.1 Ηζ，1Η)，5·76 (m，1H)，4.05-3.86 (m，6H)， 3.78-3.68 (m? 4H)? 3.14-3.05 (m5 2H)? 2.60 (s5 3H)? 2.22-2.16 (m5 4H)，1.80-1.65 (m，4H)。質譜(ESI，m/z) C23H30N4O3S 理 論值：443·2 (M+H)，實驗值 443·〇。 實例36 2_曱基磺醯基-3Η_咪唑-4-羧酸[2-環己-1-烯基-4-(2-嗎福啉-4- 基-乙基)-苯基]-酿胺鹽酸鹽
標題化合物是根據實例35之方法使用2當量的MCPBA 製備。然後使用C1·離子形式之Bi〇Rad AG-2X8樹脂經由三氟 醋酸鹽之離子交換而得到鹽酸鹽。iH_NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6): δ 14.10 (s? ih)5 12.38 (s? 1H)? 9.44 (s? 1H)? 8.32 (d5 J=8.3 Hz，1H)，8.08 (s，ih)，7.24 (m，1H), 7.18 (m，1H)，5·80 (m，1H)，4·05-3·86 (ιη，6H)，3.80-3.64 (m5 4H)，3·18-3·05 (m， 2H)，3.02 (s，3H)，2·22_2·16 (m，4H)，1.80-1.65 (m，4H)。質 譜(ESI，m/z) C23H3GN4〇4s 理論值：459·2 (M+H)，實驗值 459.0 〇 實例37 4-甲基-1Η^米唾羧酸[2_環己-：1_烯基_4-(2-嗎福咁-4-基-乙 基)-本基]-酿胺三氟醋酸鹽 151 200808736
a) 5-甲基小(2-三甲石夕烧基-乙氧基曱基WH-12米唾 在4-曱基咪唑(2·70克，33·0毫莫耳)於10毫升乙腈在〇 C的溶液中加入NEt：3 (4.00克，39.6宅莫耳)及乙酿氯(2·8〇克， 36.3毫莫耳）。使、混合物溫熱至至溫後過滤將沈殿物去除，並 將過濾液濃縮後得到1((曱基-咪唑-1-基)-乙S同，其不再純化 而用在下一個步驟。在1-(4-曱基米嗤-1-基)-乙酮(4· 1〇克， 33.0毫莫耳)於15毫升乙腈的溶液中加入SEM-C1 (5.80克， 35.0毫莫耳)並將溶液在25 C攪拌10小時。經由蒸發將溶劑 去除並在殘留物中加入100毫升2.5 M NaOH並將混合物在 25 C攪;掉1小時。然後將反應混合物用乙峻(3χι〇〇毫升）萃取 經由NajO4乾燥並濃縮。將標題化合物在石夕膠上用750/^ EtOAc/己烷洗提經由層析法純化，得到4·3〇克(61%)之無色 油：質譜(ESI5m/Z) C10H20N2O4Si 理論值·· 213·1(Μ+η)，實驗 值 213.1。 ’ '
b) 5-甲基-1-(2-三曱矽烷基-乙氧基甲基)_1Η-咪唑羧酸乙酯 200808736 在甲基-1-(2-三曱矽烷基-乙氧基曱基)_1H•咪唑(〇.32〇 克，1 =〇毫莫耳)於5毫升THF在的溶液中加入n_BuU 毛升，ι·6〇毫莫耳，2M在環己烷中）並使混合物溫熱至 凰亚攪拌30分鐘。將混合物冷卻至-78°C並加入氰基曱酸乙 酉曰（〇·160克，丨·65毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌10小時。將 反應用15耄升Et0Ac稀釋並用NaHC03(2xl5毫升)及鹽水 =笔升）凊洗。用5〇% Et〇Ac/己烷從2〇克spE洗提標題化 合物，得到ο·ΐ6〇克(逃)之淡掠色油：質譜(ESI，m/z)
Cl3H24N2〇3Si 理論值：285.2 (M+H)，實驗值 284.9。 c)心曱基味唑冬羧酸[2_環己 乙基l·苯基μ醯胺三氟醋酸鹽 在甲基-1_(2-三甲矽烷基·乙氧基曱基)_1Η_咪唑_2_羧酸 乙醋（〇·〇9〇克，〇·32毫莫耳)於2毫升Et〇Ac在室溫的溶液中 加入0.16亳升2NK〇H並將混合物攪拌1小時後在真空濃縮 並乾燥。依序加入DCM (3毫升)及2_環己小烯基_4_(2_嗎福 °林冰基_乙基)_苯基胺(〇·〇90克，0.31毫莫耳)(實例33步驟 (c))、DIEA(〇.ll 毫升，〇·64 毫莫耳)及 PyBroP(0.16 克，0.34 耄莫耳)並將混合物在室溫攪拌10小時。將反應用15毫升 DCM稀釋並用NaHC〇3(2xl5毫升)及鹽水（15毫升)清洗，經 由NasSO4乾燥並濃縮。將殘留物溶解在1()毫升dcm及0.040 毫升EtOH並加入ΐ·〇毫升TFA，將反應在室溫攪拌3小時後 濃縮。使用在0·1% TFA/H^O中的30%至50%乙腈之線性梯 度洗提，在C18管柱上經由RP-HPLC純化9分鐘後得到0.015 克（10%)標題化合物之淡黃色固體：h-NMR (400 MHz， 153 200808736 CD3OD): δ 7·69 (d5 J二8·2 Ηζ，1Η)，7·27 (s，1Η)，7·24 (dd5 8·2 Hz，1H)，7.19 (d，>2·1 Hz，1H)，5·73 (s，1H)，4·10 (m5 2H)，3.78 (m，2H)，3·58 (m，2H)，3.42 (m，2H)，3·19 (m， 2H)，3.08 (m，2H)，2·40 (s，3H)，2·24 (m，2H)，2.15 (m5 2H)， 1.80-1,60 (m，4H)。質譜(ESI，m/z) C23H30N4〇2理論值：395.2 (M+H)，實驗值 395.2 〇 實例38 4,5-一氣-1H-味唾-2-缓酸[2-¾己-1 -稀基-4-(2-嗎福咐-4-基_ 乙基)-苯基]-醯胺三氟醋酸鹽
標題化合物是根據實例34步驟(c)之方法經由偶合4,5-二 氯-1H-咪吐-2-緩酸(j· Heterocyclic Chem，17, 409,（1980))及 2-環己-1-稀基-4-(2-嗎福咁-4-基-乙基)-苯基胺(根據實例33 步驟(c)製備）而製備。1H-NMR (400 MHz，CD3〇D): δ 8.19 (d， J二8·3 Hz，1H)，7.23 (dd，J=8.3, 2·1 Hz，1H)，7·16 (d，J=2.1 Hz， 1H)，5.83 (m，1H)，4.14 (m，2H)，3·80 (m，2H)，3.60 (m，2H)， 3.42 (m，2H)，3.22 (m5 2H)，3.07 (m，2H)，2.34-2.23 (m，4H)， 1·90_1·75 (m，4H)。質譜(ESI，m/z) c22h26C12N4〇2 理論值： 449.1 (M+H)，實驗值 449 0。 實例39 1H-苯並咪唑-2-羧酸[2-環己烯基_4_(2_嗎福咁_4_基-乙基> 154 200808736 苯基]-醯胺三氟醋酸鹽
〇0 標題化合物是根據實例34步驟(c)之方法經由偶合1H-苯 並π米嗤-2-竣酸及2-¾己-1 -細基-4-(2-嗎福唯-4-基-乙基)-苯基 胺(根據實例33步驟(c)製備）而製備。1H-NMR (400 MHz， CD3OD): δ 8.27 (d5 J-8.3 Hz, 1H)9 7.69 (dd5 J=6.2, 3.2 Hz, 1H)9 7.41-7.35 (m，1H)，7.28 (dd，J=8.4, 2·1 Hz，1H)，7·21 (d，J二2·0 Hz，1H)，5.89 (s，1H)，4.16 (m，2H)，3·82 (m，2H)，3.62 (m，2H)， 3.48 (m5 2H)? 3.22 (m? 2H)5 3.09 (m? 2H)? 2.40-2.33 (m? 4H)? 1.96-1.80 (m，4H)。質譜(ESI，m/z)C26H30N4O2 理論值：431.2 (M+H)，實驗值 431.2。 實例40 5->臭-1 Η-17米嗤-2 -竣酸[2-¾己-1 -細基-4-(2-嗎福σ林-4 -基-乙基)- 苯基]-醯胺鹽酸鹽
a) 1-(2-三曱矽烷基乙氧基曱基)_1H-咪唑-2-羧酸乙酯
155 200808736 在燒瓶内加入1H-咪唑-2-羧酸乙酯（ΐ·〇3克，7.36毫莫 =)、K2C〇3 (2·00 克，14·5 毫莫耳）、SEM_C1(1.56 毫升，8.89 笔莫耳)及20毫升丙酮並在室溫攪拌10小時。將反應用EtOAc (100,升)稀釋，用NaHC〇3 (2xl〇〇毫升）、鹽水(1〇〇毫升） 清洗，並將有機層經由Na2so4乾燥並濃縮。用50% Et0AC/ 己烷從20克SPE洗提標題化合物，得到1·50克(76%)之無色 油°質譜阳1，111/2)0：121122>13〇说理論值：271.1(]\4+11)，實驗 值 271.1。 b) 4_溴+(2-三甲矽烷基-乙氧基曱基)_1Η-咪唑-2_羧酸乙酯
'SEM
在1-(2-三甲石夕烧基-乙氧基甲基)_ιη-咪唾-2-叛酸乙酯 (0.20克，0.74毫莫耳)(根據上述步驟製備)於2毫升CH3CN 的溶液中加入NBS(0.13克，0·74毫莫耳)並將混合物在6〇°c 加熱2小時。將混合物濃縮並用20% EtOAc/己烧從20克SPE 管柱洗提標題化合物，得到〇·1克(39%)之無色油。質譜(esi m/z) C12H21BrN203Si 理論值：349.0 (m+H)，實驗值 348.7。 c) 4-溴-1-(2-三曱石夕烧基-乙氧基甲基口米唾·2-艘酸_鹽
標題化合物是根據實例1步驟(d)之方法從4-溴-1-(2-三甲 石夕烧基-乙氧基曱基hlH-13米唾-2-敌酸乙醋（根據上述步驟製備) 156 200808736 製備。質譜(ESI,m/z)C10H16BrKN2O3Si 理論值：321.0/323.0 (Μ-Κ+2Η)，實驗值 320.6/322.6。 句5-溴-1Η_咪唑-2-羧酸[2-環己小烯基-4-(2-嗎福咁-4-基-乙 基)-苯基]-醯胺鹽酸鹽 標題化合物是根據實例34步驟(c)之方法經由偶合4-溴 r -1-(2-三曱矽烷基-乙氧基曱基)-m-咪唑-2-羧酸鉀鹽(根據上 述步驟製備)及2-環己-1-烯基-4-(2-嗎福咁-4-基-乙基)-苯基胺 (根據實例33步驟(c)製備）而製備，隨後根據實例34步驟(d) 進行SEM去除保護。然後使用〇-離子形式之則〇1^(1八0_2乂8 樹脂從三氟醋酸鹽製備鹽酸鹽。1H_NMR(400MHz，CD3OD): δ 8.18 (d? J-8.3 Hz5 1H)? 7.33 (s? 1H), 7.23 (dd? J-8.3, 2.1 Hz? 1H)，7.16 (d, J=2.1 Hz，1H)，5·83 (m，1H)，4.08 (m，2H)，3·81 (m，2H)，3·60 (m，2H)，3·42 (m，2H)，3·22 (m，2H)，3.08 (m， 2H)，2·34-2·23 (m，4H)，1.91-1.76 (m5 4H)。質譜(ESI，m/z) C22H27BrN402理論值：459.i/46L1 (m+H),實驗值 459.0/461.0 〇 實例41 5-氯-1H-咪唑_2-羧酸[2-環己-1-烯基-4-(2-嗎福咁_4-基·乙基)- 苯基]-醯胺鹽酸鹽
a) 4-氯小(2-三曱矽烷基_乙氧基甲基hH_咪唑_2_羧酸乙酯 157 200808736 SEM /
根據實例40步驟(b)之方法，用N-氯代琥珀醯亞胺替代 NBS製備此化合物。質譜(ESI，m/Z)C12H21ClN203Si理論值·· 305.1 (M+H)，實驗值 304.7。 b) 4-氯-1-(2-三曱矽烷基-乙氧基曱基)-1Η-咪唑-2-羧酸鉀鹽 SEM /
根據實例1步驟(d)之方法，從4-氣-1-(2-三甲矽烷基-乙 氧基曱基)-1Η-咪唑-2-羧酸乙酯（根據上述步驟製備)製備此化 合物。質譜(ESI, m/z) C10H16ClKN2O3Si 理論值：277.1 (M_K+2H)，實驗值 276·7。 c) 5-氯-1Η-咪唑-2-羧酸[2-環己小烯基-4-(2-嗎福咁冰基-乙 基:l·苯基]-醯胺鹽酸鹽 標題化合物是根據實例34步驟(c)之方法經由偶合4-氣 小(2_三曱石夕烧基-乙氧基曱基)-1Η-咪嗤-2-羧酸鉀鹽(根據上 述步驟製備)及2-環己_1_烯基-4-(2-嗎福咁-4-基-乙基)-苯基胺 (根據實例33步驟(c)製備）而製備，隨後根據實例34步驟(d) 進行SEM去除保護。然後使用Cr離子形式之BioRad AG-2X8 樹脂從三氟醋酸鹽製備鹽酸鹽。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.73 (s，1H)，1〇·52 (s，1H)，9.58 (s，1H)，8.00 (d， Hz，1H)，7.53 (s，1H)，7.20 (dd5 J二8.1，2.1 Hz，1H), 7.14 158 200808736 (d，J=2.1 Hz，lH)，5.77 (m，1Η)，4·00 (m，2H)，3.74 (m，2H)， 3.57-3.41 (m，4H)，3.19-2.93 (m，4H)，2.27-2.13 (m，4H)， 1·79-1·65 (m，4H)。質譜(ESI，m/z) C22H27C1N402 理論值： 415·2 (M+H)，實驗值 415.1。 實例42 5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基-4-(2-嗎福咁-4-基-乙 基)-苯基]-醯胺三氟醋酸鹽
標題化合物是根據實例34步驟(c)之方法經由偶合4-氰基 -1-(2-三曱矽烷基乙氧基曱基)-1Η-咪唑-2-羧酸鉀鹽(根據實 例1步驟(d)製備)及2-¾己-1-細基-4-(2-嗎福17林-4-基-乙基)_ 苯基胺(根據實例33步驟(c)製備）而製備，隨後根據實例34步 驟(d)之 SEM 去除保護。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.19 (d，J二8.3 Ηζ，1Η)，8.02 (s，1Η)，7.23 (dd，J二8·3, 2·1 Ηζ，1Η)， 7.17 (d，J=2.1 Ηζ，1Η)，5·83 (m，1Η)，4.17-4.01 (m，2Η)， 3.89- 3.76 (m，2H)，3.66-3.50 (m，2H)，3.47-3.36 (m，2H)， 3.28-3.15 (m，2H)，3.12-3.03 (m，2H)，2.35-2.22 (m，4H)， 1.90- 1.75 (m，4H) 〇 質譜(ESI，m/z) C23H27N502 理論值：406.2 (M+H)，實驗值 406.2 〇 實例43 5-氣基-咬喃-2 -竣酸[2-¾己-1 -細基-4-(2-嗎福ϋ林-4-基-乙基)_ 159 200808736 苯基]-醯胺三氟醋酸鹽
〇 標題化合物是根據實例34步驟(c)之方法經由偶合5-氰基 -呋喃-2-羧酸(W02004096795)及2-環己-1-烯基-4_(2-嗎福咁 -4-基-乙基)-苯基胺(根據實例33步驟(c)製備）而製備。 h-NMR (400 MHz，CD3OD): δ 7.81 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.50 (d， J=3.8 Hz，1H)，7.34 (d，J二3.8 Hz，1H)，7.26 (dd，J二8.2, 2.1 Hz， 1H)，7.22 (d，J=2.1 Hz，1H)，5.81 (m，1H)，4.18-4.05 (m，2H)， 3.84-3.73 (m, 2H)，3.63-3.53 (m, 2H)，3.48-3.39 (m，2H)， 3·29-3·17 (m，2H)，3.14-3.04 (m, 2H)，2.35-2.17 (m，4H)， 1.86-1 ·68 (m5 4H)。質譜(ESI, m/z)C24H27N303 理論值：406.2 (M+H)，實驗值 406.2。 實例44 5 -氣基-ΙΗ-^σ坐-2-竣酸(2-¾己-1 -細基-4-嗎福〇林-4-基曱基-苯 基)-醯胺鹽酸鹽
a) 2-¾己-1 ·細基-4-嗎福。林-4-基甲基-苯基胺 160 200808736
此化合物是根據實例33步驟(b)之方法從4-嗎福啩_4_基 曱基-笨基胺；^化，隨後根據實例i步驟⑷之方法經由 偶合至1-環己烯基-硼酸而製備。質譜(ESI，m/z) c^H24N2〇 理論值:273·2 (M+H)，實驗值272.7。 b) 5-氰基·1Η^米唑-2-羧酸(2-環己小烯基|嗎福唯_4_基曱基 -苯基)-酸胺鹽酸鹽 標題化合物是根據實例34步驟⑷之方法經由偶合4_氮基 -1-(2-二曱石夕烧基-乙氧基曱基米^坐敌酸卸鹽(根據實 例1步驟(d)製備)及2-環己小烯基_4•嗎福n林冰基甲基_苯美胺 (根據上述步驟製備），隨後根據實例34步驟(d)進行SEM二除 保護。然後使用C1·離子形式之BioRad AG-2X8樹脂從：氣酉it 酸鹽製備鹽酸鹽。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ Μ 34 (br s，1H)，10.45 (br s，1H)，9.85 (s5 1H)，8·37 (s，1H)，8·〇9 (d， J=8.4 Hz，1H)，7·48 (dd，J=8.4, 1·9 Hz，1H)，7·44 (d，j=1.9 Hz， 1H)，5.84 (m，1H)，4·32 (s，2H)，4.01-3-92 (m，2H), 3.77-3.65 (m5 2H)? 3.31-3.23 (m5 2H)5 3.15-3.03 (m9 2H)? 2.29-2.15 (m9 4H)，1·80·1·64 (m，4H)。質譜(ESI, m/z) C22H25N5〇2理論值·· 392.2 (M+H)，實驗值 391.9。 實例45 5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(二甲基-環己-1-烯基)·4-(ΐ-曱基-1- 吡咯啶-1-基-乙基)-苯基]-醯胺三氟醋酸鹽 161 200808736 α
標題化合物是根據實例46步驟(a)之方法使用Ν-亞異丙 基吡咯啶過氯酸鹽(J· (9rg· CT^w·，28, 3021，（1963))作為親電 物製備。1H-NMR (400 MHz，CD3OD): δ 8.43 (d，J=8.7 Hz，1H)， 8.04 (s，1H)，7·61 (dd，J二8.7, 2·5 Hz，1H)，7·52 (d，J=2.5 Hz, 1H)，5.84 (m，1H)，3.30-3.22 (m，4H)，2.36 (m，2H)，2·13 (m， 2H)，2.08-1.93 (m，4H)，1.86 (s，6H)，1.64 (t5 J=6.3 Hz，2H)， 1·13 (s，6H)。質譜(ESI，m/z) C26H33N50 理論值：432·3 (M+H)， 實驗值431.9。 實例46 [4-[(5-氰基-1H-咪唑-2-羰基)-胺基]-3-(4,4-二甲基-環己小烯 基)-苯基]-技基-醋酸
a) [4-[(5-氰基-1H-咪唑-2-羰基)-胺基]-3-(4,4-二曱基-環己-1- 烯基)_苯基]-羥基-醋酸乙酯 162 200808736
在4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-溴-2-(4,4-二甲基-環己-；1_烯 基)-苯基]-醯胺(71毫克，0.18毫莫耳)(根據實例14步驟((〇製 備)於3耄升THF在_40。(：的懸浮液中加入異丙基氯化鎮 (i-PrMgCl)在THF之2M溶液(〇·23毫升，〇·46毫莫耳)且隨後 使溶液溫熱至0°c並攪拌10分鐘。然後將溶液冷卻至_78。〇並 逐滴加入t-BuLi在戊烷中的1·7Μ溶液(〇·28毫升，〇·48毫莫 耳），隨後立即加入二羥基醋酸乙酯在甲苯中的4〇%溶液(〇.23 笔升，0.90¾莫耳）。在_78。(：經5分鐘後，將溶液用飽和的 ΝΗΚΙ (10晕升)泮滅並用EtOAc (3x10毫升）萃取，經由 NajO4乾無並在真空濃縮。用5〇_1〇〇0/〇；Et〇Ac/己烷洗提經由 快速層析法(矽膠)純化標題化合物，得到37毫克(5〇%)標題化 合物之白色固體。質譜(ESI，m/z) C23H26N402理論值：423.2 (M+H)，實驗值 423.1。 b) [4-[(5-氰基-1H-味唑-2-羰基)胺基]二甲基-環己-1- 卸基)*v苯基]_經基-醋酸 在[HO氰基_1H-咪唑-2-羰基)-胺基]-3-(4,4-二甲基·環 己-1_稀基)-苯基]-羥基‘醋酸乙酯(根據上述步驟製備)(3〇 〇毫 克，71微莫耳)於0·2毫升EtOH在室溫的溶液中加入2NKOH 溶液(71微升，14·2微莫耳)並將反應攪拌2小時。然後用2M TFA溶液將ΡΉ調整至2並使用在0.1%TFA/H2〇中的20%至 163 200808736 50%CH3CN之線性梯度洗提，經由RP-HPLC純化10分鐘後 得到20毫克(71%)標題化合物之白色固體：iH-NMR (400 MHz，CD3OD): δ 8.24 (d，J二8.4 Hz, 1H)，8.00 (s，1H)，7·40 (dd， J=8.4, 2·1 Ηζ，1Η)，7.33 (d，Ηζ，1Η)，5·78 (m，1Η)，5.15 (s，1H)，2.33 (m5 2H)，2.10 (m，2H)，1.62 (t，J=6.3, 6·3 Hz，2H)， 1 · 11 (s5 6H)。質譜(ESI, m/z) C21H22N402 理論值·· 395,2 (M+H)， 實驗值395.1。 實例47 5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己_i_烯 基)_4_((R)_2-經基_3_曱氧基-丙基)_苯基]_g藍胺
標題化合物是根據實例46步驟(a)之方法使用（s)_縮水甘 油曱鍵作為親電物從4-氣基ϋ坐_2_叛酸[4_漠_2-(44-二曱 基-¾己-1-烯基)-苯基]邊胺(根據實例14步驟⑷製備)製備。 H-NMR (400 MHz，CD3OD): δ 8·1〇 (d, J=8 3 Hz, 1H)，7 98 (s， 1H)，7.15 (dd，J=8.3, 2·1 Hz，1H)，7·〇7 (d，J=2.1 Hz，1H)，5·73 (m，1H)，3.91 (m，1H)，3·36 (s，3H)，2·80 (dd，J=13.7, 5·7 Hz， 1H)，2.69 (dd，J=13.7, 7·5 Hz，1H)，2.31 (m，2H), 2·07 (m，2H)， 1.58 (t，J=6.3 Hz，2H)，1·〇7 (s5 6H)。質譜(ESI，m/z) C23H28N4〇3 理論值：409.2 (M+H)，實驗值 4〇91。 實例48 164 200808736 3十-[(4-氰基-ΙΗ-味唾_2_縣)_胺基環己]、稀基·苯基$
〇 環己小稀基·苯 a) 3-{4-[(4-氰基-1H-口米嗤-2^炭基)_胺基η 基l·丙烯酸第三丁酯
在燒瓶内加人4-氰基小(2_三曱魏基_乙氧基曱基)_ih_ 味唾-2_叛酸(4-漠-2_環己·卜烯基.苯基)_酿胺(79毫克，〇 i6毫 旲耳)(根據實例1步驟(f)製備）、丙烯酸第三丁酯(41毫克〇32 ，莫耳）、石炭酸絶(57毫克，0‘18毫莫耳）、㈣响办⑼⑽ 毛克，0.016宅吴耳）及1宅升一°号烧並在135°C的.微波反應器 中加熱30分鐘。將粗反應混合物填入1〇克spe管柱並用ι〇〇/〇 Bt〇Ac/己烧洗提標題化合物，得到30毫克(34¾)之白色固體。 貝错(ESI，m/z) C3〇H4〇N404Si 理論值：549.2 (M+H)，實驗值 549.8。 ’ ' b) MH(4-氰基-1H-味唑：羰基)-胺基]_3_環己烯基_苯 基} _丙烯酸 在3-{4-[(4-氰基-1H_口米冬2省基>胺基]!環己+稀基_ 165 200808736 苯基}-丙烯酸第三丁醋(30毫克，0.055毫莫耳)(根據上述步驟 製備)於1.0毫升DCM的溶液中加入0.30亳升TFA、〇 〇26 毫升EtOH並在室溫攪拌2小時。將混合物濃縮並將殘留物 MeOH研製後得到19毫克(95%)標題化合物之白色固體。用 ^-NMR (400 MHz? DMSO-d6): δ 14.39 (br s5 1H)? 9.83 (s 1H)，8·38 (d，J=2.5 Hz，1H)，8.15 (d，J二8.5 Hz，ih)，7·65 (如 J=8.5, 1·9 Hz，1H)，7·57 (d，J=1.9 Hz，1H)，7·56 (cU=16.〇 Hz’ 1H)，6.53 (d，J=16.0 Hz，1H)，5·83 (m，1H)，2.31-2.14 (m，4h2, 1.81-1.65(m，4H)。質譜(ESI，m/Z)C20H18N4〇ynwi:5363/ (M+H)，實驗值 363.0。 Λ 實例49 .烯 [5-[(5_氰基-111_口米吐-2-幾基)-胺基]-6-(4,4-二甲基_環己、1 基)-吡啶-2-基]-醋酸
a) (5-硝基比咬-2-基)-醋酸乙酉旨
在NaH (60%分散液，0·900克，22·5毫莫耳)於4〇毫升 THF的懸浮液中加入丙二酸第三丁酯乙酯（4 〇〇毫升，21工古 莫耳)並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後在此混合物中力 166 200808736 2-氣-5-硝基-吡啶(2·56克，16·0毫莫耳)並將反應在室溫攪拌 10小時。將混合物用1〇〇毫升EtOAc稀釋並用NH4C1(2x100 晕升)及鹽水(100毫升)清洗，經由Na2S04乾燥並在真空濃 縮。將殘留物溶解在DCM (20毫升），加入TFA (10毫升)並 將混合物在室溫攪拌2小時。將混合物濃縮，將殘留物溶解在 100毫升EtOAc並用NaHC〇3(2xl00毫升)及鹽水(1〇〇毫升） 清洗，再度經由Na2S04乾燥並在真空濃縮。用30% EtOAc/ 己烧洗提，經由快速層析法純化標題化合物，得到2·35克(7〇0/〇) 之淡黃色固體。1H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ 9.38 (d，J=2.6 Hz，1H)，8.46 (dd，>8.6, 2.6 Hz，1H)，7.55 (d，J=8.6 Hz，1H)， 4·22 (q，J=7.1 Hz，2H)，3·99 (s，2H)，1.28 (t，J=7.1 Hz，3H)。 b) [5-胺基冬(4,4-二甲基環己小烯基> 吡啶_2_基]_醋酸乙酯
此化合物疋根據實例33步驟(b)用於硝基還原及溴化的方 法從(5-硝基^比啶—2-基y醋酸乙酯(根據上述步驟製備）製備， 環己稀+基删^質譜⑽^/叫而此^理論值：胤〕 (M+H)，實驗值 289.2。 c) [5 [(5-氰基]Η·口米唾省基)-胺基]-6-(4,4-二曱基_環己小 烯基)-吡啶-2-基]-醋酸乙酯 167 200808736
標題化合物是根據實例34步驟(e)之方法經由偶合4_氛基
-2-基]-醋酸乙酯（根據上述步驟製備），隨後根據實例％步驟⑴) 進行SEM去除保ΰ蒦。g谱(£^1，m/z) C22H25ClN5〇3理論值·· 408.2 (M+H)，實驗值 408·2。 d) [5-[(5_氰基-lHm幾基)-胺基]_6-(4,4·二曱基_環己小 細基)-ϋ比咬-2-基]-醋酸
標題化合物是根據實例46步驟(b)之方法從[5-[(5_氰基 •1H-咪唑-2-羰基)_胺基>6-(4,4·二甲基-環己小烯基吼咬_2_ 基]-醋酸乙酯（根據上述步驟製備)經由乙酯之水解而製備。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 14.28 (s9 1Η)? 12.47 (s? 1Η) 10.08 (s，1H)，8.34 (d5 J=2.4 Hz，m)5 8.12 (d5 Ju Hz，1H)， 7·28 (d，J二8·2 Hz，1H)，5.87 (m，1H)，3·74 (s，2H)，2.39 (m 2H)，1·91 (m，2H)，1·47 (t5 J=6.3 Hz，2H)，0.97 (s，6H)。質譜 (ESI，m/z) C2〇H2iN503 理論值：380.2 (M+H)，實驗值 38Q.2。 168 200808736 實例50 [5-[(4-氧基-111_口比咯-2-叛基)-胺基]-6-(4,4-二曱基_壞己-1-細 基)-吡啶-2-基]-醋酸乙酯三氟醋酸鹽
標題化合物是根據實例34步驟(c)之方法經由偶合4-氰基 -1H-口比咯-2-羧酸(Can· J· Chem·，59(17)，2673-6,（1981))及[5-胺基-6-(4,4 -二甲基-¾己-1 -細基)-ϋ比咬-2-基]-醋酸乙S旨（根據 實例 49 步驟(b)製備)製備。W-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 14.28 (s，1Η)，9.51 (s, 1Η)，7.57 (m，2Η)，7·09 (d，J=8.2 Hz, 1H)，7.07 (m，1H)，5.65 (m，1H)，3.93 (q，J二7·1 Hz, 2H)，3.66 (s，2H), 2·19 (m，2H)，1:64 (m, 2H)，1·22 (t，J二6·4 Hz，2H)， 1.01 (t，J二7·1 Hz，3H)，0.70 (s，6H)。質譜(ESI，m/z) C23H26N403 理論值·· 407.2 (M+H)，實驗值 407.2。 實例51 [5- [(4-鼠基-1 Η-ϋ比略-2 -碳基)-胺基]-6_(4,4-二曱基-J辰己-1-細 基)-吡啶-2-基]-醋酸三氟醋酸鹽
標題化合物是根據實例46步驟(b)之方法從[5-[(4-氰基 169 200808736 -111-咐咯-2-叛基)-胺基]-6-(4,4-二曱基-環己-1-稀基)-吼咬-2-基]-醋酸乙酯（根據上述步驟製備)經由乙酯之水解而製備。 W-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 12·70 (br s，1H)，9.74 (s， 1Η)9 7.81 (d? J=8.0 Ηζ? 1Η)5 7.78 (dd? J-3.2, 1.5 Ηζ? 1Η)9 7.33 (d，J=8.0 Ηζ，1Η)，7·29 (m5 1Η)，5·87 (m，1Η)，3·80 (s，2Η)， 2.40 (m，2H)，1·86 (m，2H)，1.43 (t，J=6.4 Hz，2H)，0·92 (s， 6H)。質譜(ESI，m/z) C21H22N403 理論值：379.2 (M+H)，實驗 值 379.2。 實例52 5-氰基-1H-咪唑-2_羧酸[4-[l-(2-二曱胺基-乙氧基)_1_曱基·乙 基]-2_(4,4_二甲基_環己-1-烯基)_苯基]-醯胺三氟醋酸鹽
在4-氰基_1H-咪嗤-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯 基)_4·(1_羥基小曱基_乙基)_苯基]-醯胺(6〇毫克，0.16毫莫耳) (根據實例14步驟(d)製備)於1毫升DCM的懸浮液中加入2-二曱胺基-乙醇(〇·32毫升，3·20毫莫耳）、TFA(0.37毫升，4.80 毫莫耳），並將混合物在60°C加熱6小時。將混合物濃縮並用 在0.1% TFA/H20中的30-55% CH3CN之線性梯度洗提，經 由RP-HPLC在C18管柱上純化9分鐘後得到1〇毫克（11%) 標題化合物之白色固體··^H-NMRGOO MHz，CD3OD): δ 8.26 (d，J=8.5 Ηζ，1Η)，8·09 (s，1Η)，7.44 (dd，J=8.5, 2·2 Ηζ，1Η)， 170 200808736 7.30 (d5 J二2.2 Hz，1H)，5·77 (m，1Η)，3·52 (m，2H)，3'30 (m， 2H)，2.91 (s，6H)，2·34 (m，2H)，2·11 (m，2H)，1.64 (s5 6H)， 1.60 (m，2H)，1·12 (s5 6H)。質譜(ESI，m/z) C26H35N502 理論 值：450·3 (M+H)，實驗值 450.0。 實例53 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(2-二曱胺基-乙基胺基曱醯基)-曱 基>2-(4,4-二曱基-環己-1-烯基)_苯基]-醯胺三氟醋酸鹽
a) 2-(4胺基_3_溴-苯基)-队(2_二曱胺基-乙基)_乙醯胺
在(4_胺基-苯基)_醋酸(320毫克，2.10毫莫耳)於CH3CN (4毫升)及AcOH (2毫升)在〇。〇的溶液中加入在ch3CN (3毫 升）中的NBS (373耄克，2· 10毫莫耳）◦使反應溫熱至室溫經 1小日守後在真空濃縮，得到(4-胺基-3-溴-苯基)-醋酸及起始物 質，其不再純化而使用。將粗(4-胺基！漠-苯基)-醋酸(490毫 克，2·12 毫莫耳）、EDCI(487 毫克，2·54 毫莫耳）、H〇Bt(343 毫克，2.54毫莫耳)及N’，N’-二曱基-乙-1，2-二胺(281毫克， 171 200808736 3.19毫莫耳)在dCM(10毫升）中液漿化，用NEt3 (910微升， 6.36毫莫耳)處理並攪拌過夜。將反應用dcm (50毫升)稀釋， 用水(2x50毫升)清洗，乾燥(Νμ〇4)並在在真空濃縮。將粗殘 留物經由製備級TLC (10% MeOH-CHCl3)純化後得到7〇毫克 (11%)之標題化合物。1H_NMR (CDC13; 400 ΜΗζ)·· δ 7·25 (S， 1Η，>2·〇 Ηζ)，6·93 (dd，1Η，J二 8·1，2·0 Ηζ)，6·65 (d5lH，J=8.1 Ηζ)，6·〇4 (br s，1Η)，4·03 (br s，2Η)，3.32 (s，2Η)，3·24-3·19 (m， 2H)，2.30-2.27 (m，2H)，2.11 (s，6H)。 b) 2_[4-胺基-3-(4,4-二甲基-環己小烯基)-苯基]_n_(2_二曱胺 基-乙基)-乙醯胺
在含2-(4-胺基-3-溴-苯基)-N-(2-二甲胺基-乙基)_乙酿胺 (根據上述步驟製備，83毫克，0·27毫莫耳）、參(二亞爷基丙 酮）二鈀(0)(4·0毫克，0.0080毫莫耳）、2-(二環己基膦基)_2，，6，_ 二曱氧基-U’-聯苯(5.6毫克，〇·〇ΐ〇毫莫耳)及κ3ρ〇4 (〇17 克，〇·82毫莫耳)之燒瓶中加入二啐烷(3毫升)並將反應在1〇〇 °C加熱48小時。在此時將反應用EtOAc (25毫升)稀釋並用水 (25毫升)清洗。將有機層乾燥(NaJO4)並在在真空濃縮。將粗 殘留物經由製備級TLC (10% MeOH-CHCl3)純化後得到26毫 克(28%)標題化合物之褐色固體。1H-NMR (CDC13; 400 MHZ): δ 6·85 (dd，1H，J=8.0, 2·1 Ηζ)，6·79 (d，1H，J=2.1 Hz)，6 59 (d 200808736 1H，J=8.0 Ηζ)，6·01 (br s，1H)，5.60 (m，1H)，3.66 (br s5 2H) 3.35 (s，2H)，3.23-3.18 (m，2H)，2.27 (t，1H，J=6.1 Hz)5 2·20-2·14 (m，2H)，2.09 (s，6H)，1.90-1.88 (m，2H)，1.44 (t， J=6.3 Hz)，0.92 (s，6H)。 c) 4-氰基-1-(2-參曱矽烷基-乙氧基甲基)_1H-咪唑-2-羧酸 [4-[(2-二曱胺基-乙基胺基曱酿基)-曱基]-2-(4，4-二曱基-環已 -1 -婦基)-苯基]-g蓋胺
標題化合物是根據實例1步驟(f)之方法從2-[4-胺基 -3-(4,4-二曱基-環己小烯基)_笨基二曱胺基-乙基)_乙 醯胺(根據上述步驟製備)及4_氰基-1-(2-三曱矽烷基-乙氣基 曱基)_1Η-咪唑-2-羧酸鉀鹽(根據實例1步驟(d)製備)製備。質 譜(ESI，m/z) C31H46N603Si 理論值：579.3 (M+H)，實驗值 579.3。 d) 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(2-二曱胺基-乙基胺基曱醯基)_ 甲基]_2·(4,4_二甲基環己_1_烯基)_苯基]-酿胺三氟醋酸鹽 標題化合物是根據實例1步驟(g)之方法從4-氰基 參曱石夕烧基-乙氧基甲基)-1Η-咪唆-2_缓酸[4-[(2·二甲胺基-乙 基胺基曱醯基)-甲基]-2-(4,4-二曱基-環己-1-稀基)_苯基]-醯胺 (根據上述步驟製備)製備。h-NMR (CD3OD; 400 MHz；): δ 173 200808736 8·17 (d，1H，J=8.3 Ηζ)，7·99 (s，1Η)，7.22 (dd，1H，J=8.3, 2·0 Hz), 7·15 (1H，d，J=2.0 Hz)，5.74 (m，1H)，3·57-3·54 (m，4H)， 3.25 (t5 2H? J=5.9 Hz)5 2.92 (s? 6H)5 2.32-2.28 (m? 2H)5 2·07-2·06 (m，2H)，1·58 (t5 2H，J二6·3 Hz)，1.08 (s5 6H)。質譜 (ESI，m/z) C25H32N6〇2 理論值：449·2 (M+H)，實驗值 449.3。 實例54 5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-(4,4-二曱基-環己小稀基)-4-[(3-羥 基-丙基胺基曱醯基)_曱基]-苯基卜醯胺
a) N-(3-羥基-丙基)_2_(4_硝基-苯基)-乙醯胺
在3-羥基丙基胺(507毫克，6·76毫莫耳)及三乙胺（188 毫升，0.013莫耳)於DCM (10毫升)在0°C的攪拌溶液中逐滴 加入在DCM (10毫升）中的(4-硝基-苯基)-乙醯氯(1.35克， 6.76毫莫耳）。將深釭色溶液溫熱至室溫後倒入水(50毫升） 中。將液層分離並將有機層乾燥(Na2S04)並在在真空濃縮。將 粗殘留物經由製備級薄層層析法(TLC) (5% MeOH-CHCl3)純 化後得到183毫克（11%)標題化合物之固體。iH-NMRCCDCh; 174 200808736 400 MHz): δ 8.12 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.39 (d, 1H, J=8 7 Hz) 6.09 (br s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.40 (br s, lHi 3.36-3.31 (m，2H)，1.63-1.57 (m，2H)。 ’ ’’ b) 2_(4_胺基-苯基)-N-(3-經基-丙基)_乙酸胺
將N-(3-經基丙基)-2-(4-硝基-苯基)_乙_(根據上述步 驟製備，183毫克，0.768毫莫耳)及5% pd_c (13〇亳克)在 EtOH-EtOAc(5毫升，4:lv/v)中的漿液在i大氣壓力Η〕下攪 拌2小時。將反應過濾並濃縮後得到152毫克(95%)之標題化 合物。h-NMR (DMSO-d6; 400 ΜΗζ): δ 7.78 (br s，1H)，6 88 (d5 2H5 J-8.3 Hz)? 6.47 (d5 2H5 J=8.3 Hz)5 4.88 (br s5 2H)5 4.39 (t? 1H? J=5.2 Hz), 3.43-3.34 (m5 2H)? 3.16 (s? 2H)? 3.08-3.03 (m，2H)，1·55_1·48 (m，2H) 〇 c) 2-(4-胺基-3-溴-苯基)-N-(3-羥基-丙基)_乙醯胺 Η
HO—^
ZHN
JQ 標題化合物是根據實例7步驟(c)的方法從2-(4-胺基-笨 基)-N-(3-經基-丙基)-乙醯胺（根據上述步驟製備）及NBS製 備。質譜(ESI, m/z) CuH15BrN202 理論值：287.0 (M+H)，實 驗值287.0。 d) 2-[4-胺基-3-(4,4-二曱基_環己·1_烯基)_苯基]_N_(3_羥基_丙 175 200808736 基)-乙醯胺
標題化合物是根據實例1步驟(e)的方法從2-(4-胺基-3-溴-苯基)-N-(3,基-丙基)-乙醯胺(根據上述步驟製備）、4,4-二甲基-環己烯小基硼酸及Pd(PPh3)4製備。質譜(ESI，m/z) C19H28N202 理論值：317·2 (M+H)，實驗值 317.1。 e) 4-氰基小(2-三曱矽烷基-乙氧基曱基)-1Η-咪唑-2-羧酸 {2·(4,4-二曱基-環己-1-烯基)-4-[(3-羥基-丙基胺基曱醯基)_曱 基]-苯基丨-醯胺
0 Ν ν ΌΗ Η 標題化合物是根據實例1步驟⑴之方法從2-[4-胺基 -3-(4,4-二曱基-琢己-1 -細基)-苯基]-1\[-(3-控基-丙基)-乙酿胺 (根據上述步驟製備）、4 -氣基-1-(2-三甲梦烧基-乙乳基甲 基)-1Η-咪唑-2-羧酸鉀鹽(根據實例1步驟⑷製備）、PyBroP 及 DIEA 製備。W-NMR (CDC13; 400 MHz): δ 9·74 (s5 1H)， 8·31 (d，1Η，J二8.3 Ηζ)，7·78 (s，1Η)，7·20 (dd，1Η，J=8.4, 1·9 Hz)，7·11 (d，1H，>1·9 Hz)，7·03 (br s，1H)，5·94 (s，2H)，5·75 176 200808736 (s5 1Η)，4·22 (t，1Η，>6·1 Hz)，3.67-3.63 (m，2H)，3·6Μ·56 (m5 2H)，3·52 (s，2H)，3.38-3.33 (m，2H)，2·27-2·23 (m，2H)， 2.08-2.07 (m，2H)，1.67-1.61 (m，2H)，1.57 (t，2H，Hz)， 1.09 (s，6H)，0·98-0·94 (m，2H)，0·00 (s，9H)。 f) 5·氰基-1H-咪唑-2_羧酸{2-(4,4-二曱基-環己-1-烯基;M-[(3- 羥基-丙基胺基甲醯基)-甲基]-苯基卜醯胺
標題化合物是根據實例1步驟(g)之方法從4-氰基-1-(2-三曱矽烷基-乙氧基曱基)-1Η-咪唑-2-羧酸{2-(4,4-二甲基·環 己-1 -烯基)-4-[(3-羥基-丙基胺基曱醯基)-曱基]-苯基}_酿胺 (根據上述步驟製備）製備。h-NMR (CD3OD; 400 ΜΗζ): δ 8·05 (d，1Η，J=7.9 Ηζ)，7·87 (s，1Η)，7·11 (dd，1Η，J=8.2, 1·8 Hz)，7·04 (d，1H，J=1.9 Hz)，5·64 (m5 1H)，3·45 (t，2H，J=6.3 Hz)，3.37 (s，2H)，3.20 (m，2H)，2.21-2.18 (m，2H)，1·97-1·96 (m，1H)，1·60 (m，2H)，1·48 (t，2H，J=6.2 Hz)，0.97 (s，6H)。 質譜(ESI，m/z) C24H29N503 理論值：436.2 (M+H)，實驗值 436.2。 實例55 5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-[3-(乙基-曱基-胺基)一丙基]_2_(4_甲基-六鼠吼咬-l-基)-苯基]-酿胺 177 200808736
a) 1-(5-漠-2-硝基-苯基)-4-甲基六氫0比咬
貪 在含4-溴-2-氟硝基-苯(640毫克，2.92毫莫耳）的圓底 燒瓶内加入4-曱基六氫吡啶(4毫升)並將反應在40°C攪拌過 夜。在此時將深色溶液倒入水(25毫升）中並用DCM (2x25毫 升)萃取。將合併的有機層用水(2x25毫升)清洗，乾燥(Na2S04) 並在真空濃縮後得到556毫克(64%)的1-(5-溴-2-硝基-苯 基)-4-曱基六氫吡啶之橙色油，其不再純化而使用。 b) 3-[3-(4-甲基六氫吡啶基)-4-硝基_笨基]•丙！炔小醇
卜在含於8毫升二啐烷'中的1-(5-溴-2-硝基·•笨基)_4_曱基 氫吡啶(根據上述步驟製備，4〇〇毫克，1.33毫莫耳)之燒瓶 加入炔丙醇(155微升，2.64毫莫耳)、雙二氯(三苯膦^ (56.3毫克，0.0798毫莫耳）、硬化銅(1)(5 〇毫克，⑽毫; 178 200808736 耳)及三乙胺(741微升，5.32毫莫耳）。將所得的混合物在8〇 C加熱16小時。然後將反應用EtOAc (50毫升)稀釋，用水 (2x50笔升)清洗，乾燥(NaJO4)並在真空濃缩。經由製備級薄 層層析法(75% EtOAc-己烧)純化粗物質後得到“ο毫克(77〇/〇) 標題化合物之紅色油。1H-NMR(CDCl3;4〇〇MHz；)』7_73(d5 1H，J=8.6 Hz)，7.17 (d，1H，>1·6 Ηζ)，6·98 (dd，1H, J=8.6, 1·6 Hz)，3.23-3.26 (m，2H)，4·53 (s，2H)，1.73-1.42 (m，5H)， 2.86-2.79 (m? 2H)? l.〇〇 (d? 3H? J=6.4 Hz) 〇 ? c)乙基-曱基]3-[3-(4·曱基-六氫口比瑣基-苯基卜丙 -2-炔基}-胺 在3<3普曱基β六氫吡硝基-苯基]-丙-2ϋ 醇(根據上述步驟製備，47毫克，017毫莫耳於4毫 在〇°c的攪拌溶液中依序加入三乙胺(71微升，〇51毫莫耳） 及甲績醯氯(17微升，G.22毫莫耳）。將反應攪拌1G分鐘，然 後加入乙基曱基胺(4滴）。將所得的混合物在迴流下加熱2〇分 鐘，然後倒入水(20毫升）中。將水層用DCM (2χ25毫升）萃取， 將有機層乾燥(NaJO4)並在真空濃縮。將殘留物經由製備級 TLC (10〇/。MeOH-CHCW純化後得到59毫克(1〇〇%)標題化合 物之油。質譜理論值：316.1 (M+H)，實 179 200808736 驗值3 16.2。 d) 4_[H乙基-甲基」胺基)_丙基]_2_(4_甲基_六氫口比咬_^ 基胺
、fVH2 標題化合物是根據實例54步驟(b)從乙基-甲基_{3_[3_(4_ 甲基氫吡啶-1-基)_4_硝基-笨基]_丙_2_炔基}_胺(根據上述 步驟製備）製備。質譜(ESI，m/z) Ci8h3iN3理論值：29()·2 (m+h) 實驗值290.2。 ’ e) 5-氰基-呋喃_2_羧酸[4_[3_(乙基·曱基-胺基)_丙基]_2_(4_甲 基_六氫吡啶_1_基)_苯基]_醯胺 在5-氰基-呋喃_2_羧酸(w〇 2〇〇4〇96795_A2，23毫克， 0·16宅莫耳)於DCM(2耄升)在〇°c的混合物中依序加入dmF (10彳政升)及草酿氯(I5微升，〇·!7毫莫耳)並授拌1小時。將反 應在真工》辰細，與曱本(2x5毫升）共彿並不再純化而立即使 用。在‘[3-(乙基_甲基-胺基)-丙基]_2_(4_甲基_六氫吼咬小 基)-苯基胺(根據上述步驟製備，32毫克，〇·11毫莫耳)於DCM (2耄升)在0°C的溶液中依序加入DIEA(48微升，0.27毫莫耳） 及5-氰基-呋喃-2-碳醯氯(根據上述步驟製備，22毫克，0.16 毫莫耳）。使反應溫熱至室溫過夜，此時將其用DCM (20毫升) 稀釋，用飽和的NaHC03水溶液(10毫升)清洗，乾燥(Na2S04) 並在真空濃縮。經由製備級TLC (10% MeOH-CHCl3)純化後 180 200808736
得到20毫克(45%)標題化合物之油狀號珀色固體。iH-NmR (CDC13; 400 MHz)·· δ 9·69 (s，1H)，8.38 (d，1H，J=8.4 Ηζ)，7·26 (d，1H，J-3.6 Hz)，7·〇5 (d，1H，J=2.0 Hz)，7.00-6.97 (m，1H)， 6.91 (d? 1H? J=4.0 Hz)? 3.01-2.98 (m? 2H)5 2.78-2.64 (m9 7H)? 2·50 (s，3H)，2·04·1·98 (m，2H)，1.89-1.85 (m, 2H)，1.63-1.46 (m，5H)，1·25 (t，3H，J=4.6 Hz)，1.10 (d，3H，J=6.4 Hz)， 0.93-0.89 (m，2H)。質譜(ESI，m/z) C24H32N4〇2 理論值：409.2 (M+H)，實驗值 409.3 〇 實例56 4-氰基-1H-口米唑-2-羧酸{2-(4,4-二曱基-環己-1-稀基)_6-[l-(4-乙基-六氫σ比吨-1-基)小甲基_乙基]-π比咬_3_基}_醯胺
a) 6->臭-2-蛾-°比°定-3-基胺
在6-溴-吼啶-3-基胺（1〇 2克，〇 〇58〇毫莫耳)及Ag2S〇4 (18·1克，0.0580毫莫耳)於Et〇H (15〇毫升）的攪拌溶液中加 入I2 (7.59克，0.0580毫莫耳)並將反應攪拌過夜。此十家入 己烧(200耄升）並將所得的混合物經由石夕藻土過濾。在真空將 181 200808736 溶劑去除，溶解在CHC13(200毫升），用飽和的Na2S203水溶 液(1〇0尾升）、水(lxl00毫升)清洗並乾燥(Na2S〇4)。在真空將 溶劑濃縮並將殘留物溶解在熱EtOAc(100毫升），過濾並用己 烷(1〇〇毫升）萃取。過濾後讀到112%(65%)標題化合物之白色 晶狀物質。1h_nMR (CDC13; 400 ΜΗζ): δ 7·1〇 (d，1H，>8.2 Ηζ)，6·74 (d，1Η，J=8.2 Ηζ)，4·06 (br s，2Η)。 b) 6-溴-2-(4,4-二甲基_環己_；μ烯基y吡啶_3_基胺
標題化合物是根據實例34步驟(b)之方法從6_溴_2_碘_吡 咬-3-基胺(根據上述步驟製備，348毫克，ι·π毫莫耳）、4,4_ 二甲基-環己稀基硼酸(198毫克，1·28毫莫耳)、pd(pph3)4 (135毫克，0·117毫莫耳)及2MNa2c〇3(15.2毫升，30.5毫莫 耳)製備(417 毫克，46%)。iH nmr(CDC13;400MHz): δ7·06 (d，1Η，J=8.3 Ηζ)，6·85 (d，1Η，J=8.3 Ηζ)，5·95 (m5 1Η)，3.86 (br s，2H)，2·43-2·39 (m，2H)，1.99-1.97 (m，2H), 1.51 (t，2H， 1=6.4 Hza), 0·99 (s，6H)。 c) 4-氰基小(1三甲矽烷基_乙氧基甲基)-1H_咪唑_2_羧酸[6_ >臭-2-(4,4-二甲基_環己小烯基)_吡啶冬基]_醯胺
182 200808736 標題化合物是根據實例1步驟(f)之方法從6-溴-2-(4,4-二 曱基-¾己-1-細基)-ϋ比ϋ定-3-基胺(根據上述步驟製備，60宅克， 0.21毫莫耳）、4-氰基小(2-三曱矽烷基-乙氧基曱基)-1Η-咪唑 -2-羧酸鉀鹽(根據實例1步驟(d)製備，91·0毫克，0.290毫莫 耳）、PyBroP(157 毫克，0.330 毫莫耳)及 DIEA(91.0 微升， 0.520 毫莫耳)製備(84 毫克，78%)。iH-NMRCCDCh; 400 MHz): δ 9·91 (s5 1H)，8·64 (d，1H，J二8·6 Hz)，7.79 (s，1H)，7.38 (d5 1H， J=8.6 Hz), 6.00 (m，1H)，5.92 (s，2H)，3.67 (m，2H)，2.46 (m， 2H)，2.14(m，2H)，1.62 (t，2H，J=6.3 Hz)，1.12 (s，6H)，0.98 (m， 2H)。 d) 5-氰基-1H_咪唑-2-羧酸[6-溴-2_(4,4_二曱基_環己-1-烯基)-。比咬-3 -基]-酸胺
標題化合物是根據實例1步驟(g)之方法從4-氰基-1-(2-三曱矽烷基：乙氧基甲基)-m-咪唑-2-羧酸[6_溴-2-(4,4·二曱基 -¾己-1-沐基)-比17定-3-基]-酿胺(根據上述步驟製備）製備。質譜 (ESI，m/z) C18H18BrN50 理論值：400.0 (M+H)，實驗值 400.0。 e) 5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二曱基-環己-1-烯基)-6-(1-輕基" 1 -曱基-乙基)-TI比咬基]ϋ胺 183 200808736
標題化合物是根據實例1步驟(h)之方法從5_氛基 唾-2-舰[6_漠_2_(4,4_二曱基_環己小稀基)酿胺 (根據上述步驟製備)製備。 f) 5-氰基-ΙΗ-口米嗤-2_魏酸{2-(4,4-二曱基_環己稀 基)-6-[1-(4-乙基-六氫吡畊-1-基>1-曱基_乙基]_咄啶_3_基卜 醯胺 標題化合物是根據實例14步驟(e)之方法從5礼美 咪嗤羧酸[2-(4，‘二甲基-環己-1-烯基)_6_(1_經基甲基_ 乙基)-吡啶-3-基]-醯胺(根據上述步驟製備）、队乙^> 及亞硫醯氯在DCM溶劑中製備。 + 實例57 5-氰基-1Η-咪唑-2-羧酸{2-(4,4·二甲基，ρ
土长C小烯基）〜卜 基小(4-曱基-六氫t井-1-基)-乙基]，唆丄基卜酸胺 朴氛基_田且，—〜，”—^環己]-烯基)· 甲基_H4-甲基-六氫吡畊-1-基^ 土』比口疋！基卜醯胺 184 200808736 標題化合物是根據實例14步驟(e)之方法從5-氰基-1H-咪唑羧酸[2-(4,4-二曱基-環己-L·烯基)-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-醯胺(根據實例56步驟(e)製備)、N-曱基六 氫吡畊及亞硫醯氯在DCM溶劑中製備。 實例58 5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二曱基-環己-1-烯基)-6-(1-曱 基-1 -嗎福口林-4 -基-乙基)-°比σ定-3 -基]-酿胺
Ο a) 5-氰基-1Η-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二曱基-環己-1-烯基)-6-(1-曱基-1 -嗎福咐-4-基-乙基)_ϋ比咬-3-基]-酉藍胺 標題化合物是根據實例14步驟(e)之方法從5-氰基-1Η-口米°坐-2 -竣酸[2-(4,4 -二曱基-壞己-1 -細基)-6-( 1 -經基-1 -曱基- 乙基)-吡啶-3-基]-醯胺(根據實例56步驟⑷製備）、嗎福啉及 亞硫醯氯在DCM溶劑中製備。 實例59 5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-[1-(2-曱氧基-乙基胺基)-1 -曱基-乙基]-11比咬-3 -基}-酸胺
185 200808736 a) 4_氰基小(2-三曱矽烷基-乙氧基曱基)_1Ή_咪唑·叛酸 [2-(4,4-二曱基_環己小稀基)乙氧基_乙烯基)_吡咬_3 基]-醯胺
在含4_氰基-1-(2-三曱矽烷基-乙氧基甲基咪唑_2•繞 酸[6-溴-2-(4,4-二曱基-環己-1-烯基)_吡啶_3_基]_醯胺(根據實 例56步驟(c)製備，32毫克，〇 _毫莫耳)、pd(pph^4(q 克，0.006毫莫耳)及三丁基_(1_乙氧基_乙烯基)_錫烷(3〇毫克， 〇·〇80毫莫耳）的圓底燒瓶中加入dmf (0·7毫升)並將所得的溶 液在100°C攪拌過夜。將反應用EtOAc (25毫升)稀釋，用水 (2x25毫升）清洗，乾燥(NajCU)並在真空濃縮。經由製備級 TLC (20% EtOAc-己烷)純化後得到12毫克(43%)標題化合物 之油。質譜(ESI，m/z) C28H39N5〇3Si 理論值：522.2 (M+H)，實 驗值522.3。 b) 5-氰基-1H-咪唑_2_羧酸[6_乙醯基-2-(4,4-二甲基環己小稀 基)-吡啶-3-基]-醯胺
標題化合物是根據實例1步驟(g)之方法從5_氰基-i_(2_ 186 200808736 三甲矽烷基-乙氧基甲基)-1Η-咪唑-2-羧酸〇(4,4-二曱基-環 己-1-烯基)_6_(1_乙氧基-乙烯基)-吼咬_3_基]_酿胺(根據上述 步驟製備，12毫克，0.023毫莫耳)製備(4·4毫克，52%)。質 譜(ESI，m/z) C2〇H21N5〇2 理論值：364.1 (M+H)，實驗值 364.1。 c) 5-氣基-1H-味嗤-2-叛酸[2-(—曱基-環己-1-稀基)-6-(1-經基 -1-甲基-乙基)-吼咬—3-基]-酸胺
在5-氰基-1H-咪唑-2羧酸[6-乙醯基-2-(4,4-二甲基-環己 -1-烯基)-吡啶冬基]-醯胺(根據上述步驟製備，6毫克，0.016 毫莫耳)於THF (1毫升）的溶液中加入曱基漠化鎂(MeMgBr) (3M於THF中，41微升，0.072毫莫耳）。經20分鐘後另加入 2.5當量的MeMgBr並使反應溫熱至室溫並用飽和的NaHC03 水溶液(2毫升)淬滅。將液漿經由5克Sep-Pak過濾並在真空 濃縮。將粗產物經由矽膠層析法(250毫克，3毫升Supelco Si-管，梯度CHC13_2% CHCl3_MeOH)純化後得到2·6毫克(43%) 標題化合物之白色固體。。iH-NMR (CD3OD; 400 ΜΗζ): δ 8.44 (d，1Η，J=8.5 Ηζ)，7·90 (s，1Η)，7·42 (d，1Η，J二8·5 Ηζ)，5·86 (s， 1Η)，2·39-2·37 (m，2Η)，1·99-1·94 (m，2Η), 1·51 (t，1Η，J二6·3 Hz)，1·43 (s，6H)，0.99 (s，6H)。質譜(ESI，m/z) C21H25N502 理論值：380·2 (M+H)，實驗值38〇1。 d) 5-氰基-ih_咪唑_2•羧酸{2-(4,4-二甲基-環己-1-烯 187 200808736 基)_6-[l〜(2 -曱氧基-乙基胺基)-1_甲基-乙基]-”比咬-3-基卜酿月安 標題化合物是根據實例14步驟(e)之方法從5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二曱基-環己-1-烯基)-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-醯胺(根據實例59步驟(e)製備）、曱氧基乙 基胺及亞硫醯氯在DCM溶劑中製備。 實例60 5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-(2-嗎 福11林-4-基-乙基)-苯基]-酸胺鹽酸鹽
a) 2-(4,4-二曱基-環己-1-烯基)-4-(2-嗎福咁-4-基-乙基)-苯基 胺
0〇 標題化合物是根據實例1步驟(e)之方法經由2-溴-4-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-苯基胺(根據實例33步驟(b)製備)及4,4-二曱基-環己烯-1-基硼酸之Suzuki偶合而製備。質譜(ESI，m/z) C20H3〇N20 理論值：315·2 (M+H)，實驗值 315]。 b) 5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二曱基-環己-1-烯基)-4-(2-嗎福1^林-4-基-乙基)-苯基]-酿胺鹽酸鹽 200808736 標題化合物是根據實例34步驟(c)的方法，經由偶合4-氰基-1-(2-三曱矽烷基-乙氧基甲基)_1H•咪唑_2_羧酸鉀鹽(根 據實例1步驟(d)製備)與2-(4,4-二曱基-環己-1-烯基)-4-(2-嗎 福咁-4-基-乙基)-苯基胺(根據上述步驟製備），隨後根據實例 34步驟⑻的方法經由SEM去除保護而製備。使用cr離子形 式之B ioRad AG-2X8樹脂從三氟醋酸鹽製備鹽酸鹽。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.27 (br s? 1H)5 10.58 (br s5 1H)9 9.77 (s，1H)，8·34 (s5 1H)，7·95 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.21 (dd， J二8.2, 1·9 Hz, 1H)，7.17 (d，J=1.9 Hz，1H)，5_68 (m5 1H)， 4.04-3.96 (m9 2H)? 3.82-3.70 (m5 2H)? 3.54-3.46 (m, 2H)? 3.15-2.98 (m，6H)，2·31-2·22 (m，2H)，1.96 (m，2H)，1.49 (t， J=6.2 Hz，2H)，1.01 (s，6H)。質譜(ESI，m/z) C25H31N502 理論 值：434.2 (M+H)，實驗值 434·2。 實例61 4_氰基-1Η-。米嗤-2-叛酸{2-(4,4_二甲基-環己小稀基)曱 基·1 - (2-嗎福ϋ林-4-基-乙氧基)-乙基]-苯基卜酸胺
在4 -氛基-ΙΗ-13^峻-2-叛酸[2-(4,4-二甲基_環己_1_稀 基)_4_(1-經基_1_曱基·乙基)-苯基]-醯胺(根據實例步驟⑷ 製備，50·0毫克，0·132毫莫耳)於1毫升DCM在-15°C的懸 189 200808736 浮液中，在氬氣壓下加入草醯氯(16微升，〇 2〇亳莫耳 ^ 溫攪拌1小時後，將混合物冷卻回到。在反應中力在至 羥基乙基嗎福咁(80微升，0.66毫莫耳)並將所得的混合物^ 2· 至室溫並在氬氣壓下攪拌16小時。用EtOAc (30毫升)产理$ 將混合物用飽和的NH^Cl水溶液（1〇毫升）、η2〇 (1〇 Α ’ 鹽水(10毫升)清洗。將有機層經由Na2S〇4乾燥並在真办、、* 縮。將殘留物經由矽膠層析法（l-3%MeOH/DCM)純化$二到 標題化合物(29毫克，44%)之白色固體。ipi-NMR (CDC13; 400 ΜΗζ，)： δ 9·68 (s，1H)，8·31 (d5 1H，J=8.6 Hz)，7.72 (s，1H)， 7.37 (dd，1H，J=8.6, 2·3 Hz)，7·21 (d，1H，J=2.3 Hz)，5·77 (m5 1H)，3.71 (t，4H，J=4.7 Hz)，3·34 (t，2H，>6.2 Hz)，2.61 (t，2H， J=6.2 Hz)? 2.54 (m5 4H)? 2.25-2.31 (m9 2H)? 2.07-2.13 (m? 2H)? 1.59 (t，2H，J=6.3 Hz)，1.52 (s，6H)，1·11 (s，6H)。質譜(ESI， m/z) C28H37N5〇3 理論值：492·3 (M+H)，實驗值 492.2。 實例62 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-(4,4-二曱基-環己-1-烯 基)-4- {1-[4-(2-經基-乙基)-六氮11比11井-1-基]-1-甲基-乙基}-本 基)-醯胺
a) 1-(4-胺基臭-苯基)-乙酉同 190 200808736
在4-胺基乙|&笨(5.67克，〇·〇4ΐ9莫耳)於3〇毫升ch3CN 在（TC的溶液中逐滴加入在20毫升CH3CN中的㈣代_ 醯亞胺(7.83克，0.0439莫耳）。使反應溫熱至室溫並攪拌16 小日寸後在真空/辰縮。將粗殘留物溶解在Et〇Ac (1⑻毫升），用 飽和的NaHC〇3水溶液(lxl00毫升）、鹽水(1χ1〇〇毫升)清洗 亚乾燥(NadCXO。在真空將溶劑去除後得到標題化合物(7·62 克，85%)之黃色固體。質譜(ESI，m/z) C8H8BrN〇理論值：2ΐ3·9 (]^1+11)，實驗值..214.0。 b) 1_[4-胺基-3-(4,4-環己小烯基)_苯基]-乙酮
在1-(4•胺基-3-漠-苯基)-乙酮(20.5克，〇·96〇莫耳，根據 上述步驟製備）、2-二環己膦基-2，，6，-二甲氧基^,!、聯苯(3.94 克’ 9.60¾莫耳)及κ3Ρ〇4 (61.0克，0.280莫耳)於250毫升 甲苯之漿液中依序加入2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)_4,4,5,5_ 四甲基_[1，3,2]二啐硼烧(24.9克，0.100莫耳)及pd2(dba)3 (4.39克，4·80毫莫耳）。將所得的混合物在10(rc及激烈授摔 下加熱。經3小時後，將反應過濾並在真空濃縮。將殘留物經 由管柱層析法(20% EtOAc-己烷)純化後得到標題化合物（15 〇 200808736 克，64%) ° 質譜⑽L m/z) C]6H21NO 理論值：244.1 (M+H)， 貫驗值244.2 〇 C) 4-氯基小(2_三曱矽烷基_乙氧基甲基)_1Η_咪唑_2_羧酸[4_ 乙醯基-2_(4,4-二曱基-環己-1 -烯基)-苯基]-醯胺
在Η4-胺基-3-(4,4-環己-1-烯基)_苯基]_乙酉同(7·86克， 〇.^20莫耳，根據上述步驟製備）、4-氰基-1-(2-三甲矽烷基_ 乙，基甲基)-iHm叛酸鉀鹽（137克，0 0450莫耳，根 據實例1步驟(d)製備)及PyBroP (22克，0.048莫耳)於120 I升DMF的〆容液中力口入(13 9毫升⑽卿莫耳)並將 反應攪拌過夜。然後將反應倒人毫升水中並在叱激烈授 拌30分鐘後過濾。將@體經由從丨⑻亳升f苯紐且隨後在 真空下共沸乾燥。將粗油溶解在1〇〇亳升DCM並用己烷研製 後付到8.20克標題化合物。將母液濃縮並溶解在5〇毫升 後用己烧研製，另得到3.50克，總共是117克(75%)之標題 化合物。質譜阳1，!!1/2)〇^36凡〇说理論值：493 2辦+11) 實驗值493.1。 ’ d) 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-乙醯基-2-(4,4-二甲基-環己_丨_烯 基)-苯基]-醯胺 192 200808736
將4-氰基-1’二甲石夕烧基-乙氧基甲基米嗤冬叛酸 [4乙酉:基-2-(4,4-一甲基、環己小烯基)_苯基]-酸胺(a克， 0.016 ^耳，根據上述步驟製備）、於5〇毫升dcm之溶液依 序用6毫升EtOH及42毫升TFA處理。將反應擾拌45分鐘， 然後用Me〇H(1〇〇亳升)稀釋，濃縮成-半體積並用乙_(80 毫升)稀釋。將所得的混合物在衫濃織在真线燥過夜後 得到標題化合物之黃色固體(6 〇〇克，1〇〇%)。質譜(ESI,m/z) C21H22N4〇2理論值：363.1 (μ+H),實驗值 363.1。 e) 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二曱基-環己-1-烯基)_4_(卜 羥基-1-曱基-乙基)-苯基]_醯胺
NO
在4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-乙醯基_2-(4,4-二甲基-環己 小烯基)·苯基]_酿胺(6·00克，0.0160莫耳)於1〇〇毫升THF 在-78 C的漿液中，經由注射針加入MeMgBr(3.0M在THF中， 22毫升，〇·〇66莫耳)歷時20分鐘。使反應溫熱至約〇°c歷時 30分鐘，此時經由薄層層析法（10% Me〇H-CHCl3)沒有明顯 的起始物質。將反應冷卻至_78°C，經由加入飽和的NH4C1水 193 200808736 洛液（100宅升)淬滅並溫熱至〇。〇。將混合物用乙醚(2xl5〇毫 升）萃取並乾燥(NasSO4)。將溶劑濃縮後得到標題化合物之= 色固體(6.40克，100%)。NMR及質譜與實例14步驟(d)生產 之化合物相同。 f) 4-氰基_1H-味唑-2-羧酸(2_(4,4-二曱基-環己•烯 基Μ-{1-[4-(2-經基-乙基)_六氫0比口井小基]小甲基-乙基卜笨 基;l·醯胺 在4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二曱基_環己小稀 基)-4-(1-起基-1-曱基-乙基)_苯基]_酸胺(根據上述步驟製備 50.0毫克，0.132毫莫耳)於2毫升DCM在-15°C的懸浮液中， 在氬氣壓下加入SOC12 (29微升，0.40毫莫耳）。在室溫授掉1 小時後，將混合物冷卻回到-15°C。在反應中加入2-羥基乙基 六氫吡啩（162微升，1·32毫莫耳）。在-15°C攪拌1小時後，& 所传的混合物溫熱至室溫並在氬氣壓下擾摔1 6小時。用 Et〇Ac(30毫升)處理，將混合物用H2〇(2xl〇毫升)及鹽水(1〇 毫升）清洗。將有機層經由NajCU乾燥並在真空濃縮。將殘留 物經由管柱層析法(2-6% MeOH/DCM)純化後得到標題化合 物(3入5 毫克，58%)之白色固體。h-NMR (CD3〇D; 400 MHz，): δ 8.12 (d，1H，J二8·6 Ηζ)，7·93 (s，1H)，7.42 (dd，1H，J=8.6, 2·3 Hz)，7·34 (d，1H，J=2.3 Hz)，5.72 (m，1H)，3.70 (t，2H，J=6.1 Hz)，2.52-2.77 (m，10H)，2.25-2.32 (m，2H)，2.04-2.10 (m，2H)， K59 (t，2H，J=6.2 Hz)，1·38 (s，6H)，1.08 (s，6H)。質譜(ESI， m/z) C28H38N6〇2 理論值：491·3 (M+H)，實驗值 49L〇。 實例63 194 200808736 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-(4,4-二曱基-環己-1-烯 基)-4-{1-[4-(2-經基-乙基)-六氮°比°井-1-基]-1-曱基-乙基}-苯 基)-醯胺鹽酸鹽
在4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-(4,4-二甲基-環己-1-烯 基)-4 - {1 -[4-(2-經基-乙基)-六氫吼ϋ井-1 -基]-1 -曱基-乙基}-苯 基)-醯胺(根據實例62製備，162.0毫克，0.330毫莫耳)於2 毫升EtOH的溶液中加入2NHC1乙醚溶液（165微升，0.330 毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌0.5小時，加入1毫升乙醚(Et20) 並將所得的混合物在6(TC加熱1分鐘直到溶液變成澄清。使 混合物冷卻至室溫並經由過濾收集固體，用Et20清洗。在真 空乾燥後，得到標題化合物(92毫克，53%)之灰色固體。 jH-NMR (CD3OD; 400 ΜΗζ5): δ 8.42 (d? 1H? J=8.6 Hz)? 8.04 (s，1H)，7.70 (dd，1H，J=8.6, 2.0 Hz), 7·64 (br s，1H)，5.83 (m， 1H)，3.91 (m，2H)，3.40-3.93 (m，4H)，3.37 (m，2H)，2·33-2·40 (m，2H)，2.05-2.12 (m，2H)，1.72-2.00 (br s，6H)，1·62 (t，2H， J=6.5 Hz)，1.07 (s，6H)。質譜(ESI，m/z) C28H38N602 理論值: 491.3 (M+H)，實驗值 491.1。 實例64 (4-{1-[4-[(4_氰基-1H-咪唑_2-羰基)-胺基]_3_(4,4-二曱基-環 195 200808736 己+稀基 > 苯基]甲基-乙基l·六氫口比m)-醋酸納鹽
在(4-{1-[4-[(4-氰基-1H-咪唑_2_羰基分胺基]_3_(44•二曱 基裒己1稀基)_笨基]_1_曱基_乙基卜六氫吼〇井_卜基)_醋酸乙 酯(根據實例79製備，72·〇毫克，〇135毫莫耳)於5毫升ι:ι THF/MeOH的溶液中加入6NNaOH(225微升，1·35毫莫耳）， 在室溫攪拌16小時後，將混合物用1:2Et〇Ac/己烷(3χ1〇毫 升)清洗。將水層用50毫升鹽水處理並用Et〇Ac (5χ3〇毫升） 萃取。將合併的有機層用HW (4x20毫升)清洗並乾燥 (NaJO4)。在真空將有機溶劑蒸發後得到標題化合物(66毫克， 92%)之白色固體。iH-NMR (CD3OD; 400 ΜΗζ，）： δ 8.14 (d，1H， J=8.6 Ηζ)，7·85 (s，1Η)，7·44 (dd，1Η，J二8·6, 2·0 Ηζ)，7·34 (d， 1Η，J二2·0 Ηζ)，5·72 (m，1Η)，3·43 (s，2Η)，3.00-3.19 (br s，4Η)， 2·74 (brs，4H)，2.24-2.34 (m，2H)，2.05-2.11 (m，2H)，1.58 (t5 2H，J=6.3 Hz)，1·41 (s，6H)，1.07 (s，6H)。質譜(ESI，m/z) C28H35N6Na〇3理論值· 505.3 (M_Na+2H),實驗值 504.9。 實例65 4-氰基-1H-咪唑_2-羧酸{2-(4,4-二甲基-環己小烯基)-4-[1-(2_ 羥基-乙基胺基)-1-曱基-乙基l·苯基}-醯胺鹽酸鹽 196 200808736
標題化合物是根據實例63說明之方法從4-氰基-1H-咪唑 -2-竣酸{2-(4,4 -二曱基-¾己-U布基)-4-[1-(2-經基-乙基胺 基)-1-曱基-乙基]-苯基卜醯胺(根據實例78製備)及2NHC1在 乙醚中製備。h-NMR (CD3OD; 400 ΜΗζ，)·· δ 8·37 (d，1H， J二8.6 Ηζ)，8·02 (s，1Η)，7·50 (dd，1Η，J二8.6, 2·3 Ηζ)，7·44 (d， 1Η，J=2.3 Ηζ)，5·81 (m，1Η)，3.70 (t，2Η，J二5.1 Ηζ)，2.83 (t5 2Η， J=5.1 Hz)，2.31-2.38 (m，2H)，2.07-2.13 (m，2H)，1.81 (s，6H)， 1.62 (t，2H，J=6.3 Hz)，1.11 (s，6H)。質譜(ESI，m/z) C24H31N502 理論值：422.3 (M+H)，實驗值 421.9。 實例66 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基_4-(l-嗎福咁-4-基甲基 -乙卸基)-苯基]-酿胺二氣醋酸鹽
0。 a) 4-氰基-1-(2-三甲矽烷基，乙氧基曱基)-1Η-咪唑-2-羧酸[2-壞己-1-炸基-4-(2-輕基-l-經基曱基-乙基)-苯基]-酸胺 197 200808736
在醋酸3_乙醯氧基-2-(4-{[4-氰基-1-(2-三曱砍烷基-乙氧 基甲基)-lHH2_羰基]‘胺基}冬環己稀基_苯基)_丙酯 (580耄克，1·〇〇毫莫耳，根據實例12步驟(c)製備)於異丙醇 (i-PrOH)(15毫升)之溶液中加入2NNa〇H (1毫升，2毫莫 耳）。將反應混合物在室溫攪拌丨小時，並加入DCM (2〇〇毫 升)及水(200耄升）。將有機層分離，乾燥(Na2S〇4)並濃縮。將 殘留物在矽膠上純化(40%Et〇Ac_己烷），得到標題化合物(312 宅克，63%)。質譜(ESI，m/幻 C26H36N4〇4Si 理論值：497·2 (Μ+Η)，實驗值 497.0。 b)曱磺酸2-(4-{[4-氰基-1-(2-三甲矽烷基-乙氧基曱基)_1Η_咪 。坐-2省基]-胺基}_3_環己烯基·苯基甲磺醯氧基_丙酯
將‘氰基-1-(2-三甲矽烷基·乙氧基甲基)_1Η_咪唑羧酸 [古2-環己小烯基_4_(2_經基小經基甲基乙基)_苯基]_酿胺(3〇〇 耄克，0.0460毫莫耳，根據上述步驟製備)於thf(i毫升）的 溶液用嗎福咁(200微升，2.29毫莫耳)處理並在5〇艺加熱19 200808736 小時。將混合物用EtOAc稀釋並用水清洗。將有機層經由 MgS04乾燥並在真空濃縮。在室溫下將殘留物用在CH2C12中 的20% TFA (1毫升)處理。將殘留物用在0.1% TFA/H20中 的10-80% CH3CN經由RP-HPLC (C18)純化25分鐘後得到 4力毫克（15%)標題化合物之白色固體。1H-NMR (CD3〇D; 400 ΜΗζ，)·· δ 8·24 (d, 1H，J=8.0 Hz)，7.93 (s，1H)，7·39 (dd，1H， J二8.0, 2.0 Hz), 7.31 (d，1H, J=2.0 Hz)，5.80-5.76 (m，1H)，5·74 (s，1H)，5.56 (s，1H)，4.22 (s，2H)，3·96-3·55 (m，4H)， 3·37-3·04 (m，4H)，2.26-2.16 1.82-1.67 (m，4H)。質 譜(ESI，m/z) C24H27N5〇2 理論值：m2 (M+H)，實驗值 418.4。 實例67
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸(2-環己-μ烯基-4-{1-[(2-曱氧基-乙基 胺基)-曱基]-乙烯基}-苯基)_醯胺三氟醋酸鹽
TFA 。、 標題，合物是根據實例％步驟⑷之方法從曱續酸· 2-(4 ^[4_氰基-1-(2_三甲魏基·乙氧基曱基)_ιη__唾！魏 基]胺基} 3環己+烯基·苯基)冬甲磺醯氧基_丙醋(根據實例 66步驟_備)及2_曱氧基_乙基胺製備。1h_nmr(cd3〇d;
400 ΜΗζ，)· δ 8·33 (d，1H，ϋ·8 Hz), 8.04 (s，1H)，7·47 (dd，1H J^8.85 2.0 Hz)5 7.38 (dd? 1Η? J=2 〇 ^ 5 93^ 86 ΐΗλ 199 200808736 5·76 (s5 1Η)，5·53 (s，1H)，4.19 (s，2H)，3.71-3.65 (m5 2H)，3.42 (s5 3H)，3.30-3.25 (m，2H)，2·37-2·28 (m，4H)，1.95-1.79 (m， 4H)。質譜(APCI，m/z) C23H27N5〇2 理論值：406.2 (M+H)，實 驗值406.2。 實例68 4-氰基_1H-咪唑-2-羧酸[2_環己小稀基-4-(1-曱基胺基甲基-乙 烯基)-苯基]-醯胺三氟醋酸鹽
標題化合物是根據實例66步驟(C)之方法從甲續酸 2-(4-{[本氰基-1-(2-三曱矽烷基_乙氧基曱基)_1H-咪唑-2_羰 基]•月女基}_3_環己小烯基_苯基)各甲石黃醢氧基_丙g旨(根據實例 66步驟(b)製備)及在Thf中的曱胺溶液製備。iH-NMR (CD3OD; 400 ΜΗζ?): δ 8.33 (d? 1H9 J-8.4 Hz)? 8.03 (s9 1H)9 7.46 (dd，1H, J=8.4, 2·4 Hz)，7·37 (d，1H，J-2.4 Hz)，5.91-5.85 (m，1H)，5·74 (s，1H)，5.49 (s，1H), 4.14 (s，2H)，2.73 (s，3H)， 2.35-2.26 (m，4H)，1.93-1.77 (m，4H)。質譜(ESI，m/z) C2：iH23N5〇 理論值：362·2 (M+H),實驗值 362.3。 實例69 4-氰基-133_咪唑-2-羧酸{2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-[l_(2-甲氧基-乙基胺基>1-甲基-乙基]-苯基卜醯胺鹽酸鹽 200 200808736
將4-氮基_1H_U米峻_2_叛 基甲5 I、 甲基己小稀 亳克172真=乙土月女基)小曱基-乙基卜苯基l·酿胺(75〇 _ 例20製備)於異丙醇(在加熱下溶 於異丙醇中）處理Γ 士 （331微升，1,72毫莫耳，5.2M 洗，並在 小w。將所得的沈澱物過濾，用冷己烧清 白色固下乾燦後得到標題化合物(438毫克，54%)之
Hz) 8 ^。NMR (CD3〇D; _ ΜΗΖ，)： δ 8崩(d, 1H，J=9.2 u (S，1H)，7.50 ⑽，1H，J=9·2, 2.8 Hz)，7·43 (d，1H， 2.97Z)，5·86-5.80 (m, 1H)，3.59·3·52 (m，2H)，3.38 (s，3H)， ·89 (m，2H)，2.40-2.32 (m，2H)，2·16-2·10 (m，2Η)，1·82 c’ 6H)，i·68]·60 (m，2H)，1.13 (s5 6H)。質譜(ESI，m/z) 25H33Ns〇2理論值：436 3 (M+H)，實驗值 435·8。 實例70 基-1Η-咪唑-2-羧酸{2-(4,4-二曱基-環己-1-稀基)冬[1-(4-甲氣基-苄基硫烷基)小曱基_乙基]_苯基卜醯胺
201 200808736 & 4在il4咪H峨2_(4,4_二曱基.環己_1·稀 基小甲基·乙基)苯基]屬胺(根據實例 5㈣毫莫耳)及&甲氧基-苯奸甲硫醇⑽ 糌井(’2.27 ^吳耳)於2毫升DCM在〇t的混合物中加入175 E^CM (20 的似。使混合物溫熱至室溫過夜，然後用 在直*、· 釋’用水(1X20毫升)清洗，乾燥(Na2S04)並 CHC^ 殘留物在梦膠上經由製備級TLC (5 %甲醇 ；CDC !〇054%) ° lH-N^ H Η Γν Ζ，)： 5 12·78 " 1ΗΧ 9·75 1Η^ 8·32^ Η J-8^6 Ηζ), 7.75 (s, 1Η), 7.51 (dd, 1Η, J=7.5? 2^ Ηζ)? ? 41 η \ 5 80 r m)? 7 04 (d? 2Η? 1=8 6 ΗζΧ 6,75 (d? 2Η? J=8·6 ” ν 扣、， （，），3.41(s，2H)，2.3l(m，2H)， ^(m,2H),l.72(s,6H), ^ 基-¾己小烯基)_苯基]+甲基_乙基}酉旨
¥ 標題化合物是使用實例70說明之條件從4_氛基.味峻 -2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己小烯基)_4_㈣基+甲基-乙基)_ 苯基]-醯胺(根據實例14步驟(d)製備)及硫醋酸製備。】h_nmr 202 200808736 (CDC13; 400 ΜΗζ，)： δ 9.73 (S，1Η)，8·29 (d，1Η，Η·6 Hz), 7·74 (s，1H)，7·49-7·47 (m，1H)，7·35 (d5 1H，J:2.2 Hz)，5.79 (m，1H)，2.32-2.28 (m5 2H)，2·20 (s5 3H)，2·11 (m，2H)5 1.86 (s 6H)，1·59 (t，2H，J=6.2 Hz)，1.11 (s，6H)。 實例72 4-氰基-1H+坐_2邊酸{2从4-二曱基-環己」-稀基>4仆曱 基-1十比啶基胺基乙基]_笨基酿胺
在4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基·環己q•烯 基Η仆經基小曱基-乙基苯基醯胺(根據實例14步驟⑷ 製備，120毫克，〇·317毫莫耳)及2-胺基吡啶(448毫克，4.76 耄莫耳)於5毫升DCM在〇°c的混合物中加入244微升(317 耄莫耳）的TFA。使混合物溫熱至室溫，然後在冰浴中冷卻並 過濾。將過濾液在真空中與MeOHG (10毫升)濃縮並經由製備 級薄層層析法((2x)用10%MeOH-CHCl3)純化後得到2·5毫克 (2%)標題化合物之白色固體。1h_NMR (CDClrCDWD· 400 MHz,)·· δ 8.16 (d，1H，J=8.6 Hz), 7·88 (m，1H)，7.64 (s，1H)， 7·29 (m5 1H)，7.18 (d，1H，J=2.0 Hz)，7.16-7.11 (m，ih)， 7·47-7·44 (m，1H)，5.81 (d，1H，J=8.6 Hz)，5.66 (m，ih)， 2.16-2.13 (m，2H)，1.99 (m，2H)，1.59 (s，6H)，1.52-1.44 (m， 203 200808736 2H)，0·99 (s，6H)。質譜(ESI，m/z) C27H30N6O 理論值：455.2 (M+H)，實驗值 455.1。 實例73 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-(4,4-二曱基-環己-1-烯基)-4-[l-甲 基-1 - (6-曱基-吼。定-2-基胺基)-乙基]-苯基}-酷胺
標題化合物是使用實例72說明之條件從4_氰基-1H-咪唑 -2-竣酸[2-(4,4-二曱基-壞己-1-細基)-4-(1-經基-1-曱基-乙基)_ 苯基]-醯胺(根據實例14步驟(d)製備)及2-胺基-6-甲基吡啶製 備。1H-NMR (CDC13-CD30D; 400 ΜΗζ，)： δ 8·26 (dd，1H, J=8.6, 2.0 Ηζ)，7·76 (s，1Η)，7·54-7·49 (m, 1Η)，7·28-7·22 (m, 1H)，7.14 (d，1H，J=2.2 Hz)，6.58 (d5 1H，J=7.3 Hz)，6.07 (m， 1H)，5·67 (m，1H)，2·46 (s5 3H)，2.20-2.14 (m，2H)，2.00 (m， 2H)，1·71 (s，6H)，1.51-1.48 (m，2H)，1.00 (s，6H)。質譜(ESI, m/z) C28H32N60 理論值：469.2 (M+H)，實驗值 469」。 下列實例是根據先前實例的方法使用下表中指定的對應 試劑製備： 實 命名 結構 方法 試劑 例 204 200808736 74 4-氰基-1Η-咪唑-2-羧酸 {2-(4,4-二曱基-環己-1-細基)-4- [ 1 -(4-乙基-六 氣°比0井-1-基)-1-甲基-乙 基]-苯基卜醯胺 (ESI-neg，m/z) C28H38N60 理論值·· 473.3 (M-H)，實驗值 473.5 62 V ΰ H 、Ί5 4-氰基-1H·咪唑-2-羧酸 [4-[1-(4-乙醯基-六氫咐 °井-1-基)-1-甲基-乙 基]-2-(4,4-二曱基-環己 -1 -坤基)-苯基]-S篮胺 rA 丫」 (ESI-neg, m/z) C28H36N602 理論值：487.3 (M-H),實驗值 487.5 62 r ό H 76 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸 δ [4-[1 -(2-乙酿基胺基-乙 62 nh2 基胺基)-1-曱基-乙 H ° HN^ 〇人 基]-2-(4,4-二甲基-¾己 (ESI, m/z) -1-炸基)-苯基]-3蓝胺 C26H34N6〇2理論值：463.3 (M+H)，實驗值 463.0 77 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸 广N^^〇、丨 Ol^le L (2-(4,4-二曱基-環己-1· 62 1 〔V 烯基)-4_{1-[4-(2-曱氧 Q kNJ ： H 基-乙基)-六氮吼17井-1- (ESI-neg，m/z) 基H-甲基-乙基}-苯 C29H4〇N602理論值：503.3 基)-醯胺 (M-H)，實驗值 503.5 205 200808736 78 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸 {2-(4,4-二甲基-環己-1-細基)-4-[1-(2-經基-乙 基胺基)-1-甲基-乙基]-苯基卜醯胺 〇 Η (APCI，m/z) C24H31N502 理論值：422.3 (M+H)，實驗值 421.7 62 .OH 79 (4-{1-[4-[(4-氰基-1H-咪 。坐-2-纟炭基)-胺 基]-3-(4,4-二曱基-¾己 •1-炸基)-苯基]-1-甲基_ 乙基}-六鼠0比ϋ井_ 1 -基)_ 醋酸乙酯 (ESI, m/z) C30H4GN6O3 理論值：533.3 (M+H)，實驗值 533.0 62 ^C02Et 〔N〕 K 80 4-氰基-1Η-咪唑-2-羧酸 {2·(4,4-二曱基·環己-1- 〇 (ESI, m/z) C28H37N5〇2 理論值：476.3 (M+H),實驗值 476.1 61 OH 烯基)-4-[1-曱基小(2-口比 洛°定-1-基-乙氧基)-乙 基]-苯基}酿胺 c/ 下列實例是根據先前實例的方法使用下表中指定的對應 試劑製備： 206 200808736
207 200808736
208 200808736 1 年
209 200808736
210 200808736 (US 2005131022
(US 2005131022 |
{Canadian J. Chem. 59, 2673 (1981));
Al)；
211 200808736
212 200808736
213 200808736 98 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸 {2-(4,4-二甲基-環己-l-細 基)-4- [2-( 1 - 3同基-1 λ 4 -硫嗎福11林-4 -基)-乙 基]~苯基卜S篮胺
實例33 步驟 ⑷-⑷; 實例25 步驟(e) 及(0; 實例15 Η Β(ΟΗ)2 99 4-氰基-1Η-咪唑-2-羧酸 {2-(4,4-二甲基-壤己-1-烯基)-4-[2-(1，1-二 8 同基 -1入6-硫嗎福?1林-4-基)· 乙基]-苯基卜醯胺
實例33 步驟 (a)-(c); 實例25 步驟(e) 及(f); 實例 15;實 例16 Η Β(ΟΗ)2 100 4-氰基_ 1 Η-咪唑-2-羧酸 [4-(2-咪唑-1-基-乙基)-2-螺[4.5]癸-7-烯-8-基-苯 基]-醯胺
實例33 步驟 ⑷-(c); 實例25 步驟(e) 及（f) 〇从〇 (WO 2005063705)： 214 200808736
215 200808736
216 200808736 (Matrix Scientific) 107 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸 [2-(4,4·二甲基-環己-1-細基)-4-硫嗎福ϋ林-4 -基 曱基-苯基]-醯胺 i梦 X)s , 實例44 步驟 (a)-(b) 0丨 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8(12),1 1493-1498， \ (1998); $ b(oh)2 (Combi-Blocks, Inc.) 108 4-氰基-1Η-咪唑-2-羧酸 [2-(4,4-二甲基-¾ 己-1_ 細基)-4-( 1 -嗣基· 1 λ# -硫 嗎福ϋ林-4 -基甲基)-苯 基]-醯胺 擎 0S-〇 實例44 步驟 (a)-(b) H2Nxx ： ό N 〇1 (WO 2000018734); b(oh)2 (Combi-Blocks, Inc.) 217 200808736
218 200808736
219 200808736 (Canadian J. Chem. 59， 2673 (1981)) 114 5-氰基-呋喃-2-羧酸(4-嗎福。林-4 -基甲基-2-六 鼠°比σ定-1 -基苯基)-酿 胺 NC^0 TC〇 實例55 步驟 ⑷，實 例54步 驟⑻， 實例i 步驟(f) N〇2 Ο (WO 2003053972); 0 H ; nc^T^0H (WO 200409679) 115 4-氰基-1Η-咪唑-2-羧酸 [2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-(1-嗎福咁-4-基-乙基)-苯基]-醯胺 oC^ 實例 14步驟 (d)，(e) 乙醛、嗎福咁 116 4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸 [2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-(1-嗎福咁-4-基-乙基)-苯基]-醯胺 〇0^ 實例 50,實 例14步 驟⑷， ⑷，⑷ 乙酸、嗎福。林 220 200808736
221 200808736 121 4-氰基-1H-咪唑-2·羧酸 [4-(1-二曱胺基-乙基)·2_ 螺[4.5]癸-7-烯冬基-苯 基]-醯胺 ρ 實例1 步驟 (e)，(h)5 實例14 步驟(e) 5 Λ (WO 2005063705) ;乙醛;二曱胺 122 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸 ΑΛ η 0 實例1 B {4-[1-(2-二曱胺基-乙氧 步驟 T Υ τ 基)-乙基]-2-螺[4.5]癸-7- (e)-(h)? 〇人〇 炸-8-基-苯基}-酸胺 實例52 (WO 2005063705) ;乙醛;2-二甲 胺基乙醇 123 4-氰基-1Η-吡咯-2-羧酸 Η 〇 ν_Λ /j 實例 乙醛；1-曱基- <\1/ ίΗ ίίτ- {2-(4,4-二曱基-環己-1- y 50,實 六氫°比0井 nc υ 烯基)-4-[1-(4-曱基-六氫 广"Ν人 例14步 口比17井-1 -基)-乙基]-苯 驟 基}-醯胺 ⑷，⑷， (e) 222 200808736 Λ Ρ
223 200808736
224 200808736
225 200808736
下面實例是根據此文件中說明的方法或從事此項技藝者 已知的其他方法製備。 實例138 4-氰基-1H-咪唑_2_羧酸{2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-[1，1-二曱基-2-(2-曱基硫烧基-乙基胺基)-乙基]-苯基}-酿胺 226 200808736
在氫化紹链(1·00克，26·3毫莫耳)於5〇毫升thf在〇。〇 的懸浮液中，逐滴加入在10亳升THF中的2_甲基_2_(4_硝美 苯基丙酸曱酯(2·20克，9.86毫莫耳，Hartwig，etaU二 Chem· Soc，2004, 126, 5182)。將所得的混合物在〇。〇攪拌3 小時後依序用1毫升H2〇及1毫升15% Na〇H水溶液處理。 在矽藻土上經由過濾將固體去除並將過濾液在真空濃縮後得 到淡貫色油（1.56克，81%)。產物不再純化而用在下一個步驟。 ^-NMR (CDC13； 400 MHz): δ 7.92 (d5 2H, J-8.6 Hz), 7.55 (d5 2H，J二8.6 Hz)，3.69 (s，2H)，1.40 (s，6H)。 b)第二丁基-二甲基-[2-曱基-2-(4-石肖基-苯基)_丙氧基]_石夕烧
在2-甲基-2_(4-硝基-苯基)-丙小醇(根據上述步驟製備， 1·50克，7.68毫莫耳)及第三丁基-二甲基石夕烧基氯(ι·5ΐ克， 9.99毫莫耳)於60毫升DCM的混合物中緩慢加入咪唑(3.〇9 •克，45.4毫莫耳）。在室溫攪拌16小時後，將混合物用4〇毫 227 200808736 升DCM處理並用H20 (30毫升）、15%檸檬酸水溶液(30毫升) 及鹽水(20毫升)處理。將有機層乾燥(Na2S04)並在真空濃縮。 將殘留物在矽膠上經由矽膠層析法(0-5 % Et〇Ac/己烷)純化後 得到1·82克(65%)標題化合物之淡棕色油。1H-NMR(CDC13; 400 MHz): δ 7.85 (d? 2H? J-8.8 Hz)? 7.52 (d? 2H? J=8.8 Hz)? 3.59 (s5 2H)，1·35 (s，6H)，0·86 (s，9H)，-0·04 (s，6H) 〇 c) 4-[2-(弟二丁基-一曱基-石夕烧氧基)-1，1-二曱基-乙基]_苯基 胺
將弟一 丁基-一曱基_[2_甲基-2-(4-硝基-苯基)'丙氧基]-石夕 烧(根據上述步驟製備，17〇克，5·49毫莫耳)及1〇%pd/c(85〇 笔士，50重里。/〇)在3〇毫升Et〇Ac中的混合物在室溫及h2(氣 球壓力)下!1f 6小時。在石夕藻土上經由過濾將Pd冑媒去除並 將過濾液濃縮。將殘留物在娜上經㈣膠層析法(5_1〇%
EtOA=CM)純化後得到L43克(93〇/〇)標題化合物之淡棕色 /由貝口曰（ESI，m/z) Ci6H29N〇Si 理論值·· 280.2 (M+H)，實驗 值 280.4 〇 d) 2-溴-4-[2-(第三 苯基胺 丁基-二甲基-石夕烷氧基)]，1_二甲基·乙基]_
Br
228 200808736 在4-[2-(第三丁基-二曱基-石夕烷氧基)-ΐ，ι_二曱基-乙基]_ 苯基胺(根據上述步驟製備，1·41克，5.04毫莫耳)於25毫升 DCM在〇 C的溶液中分三份缓慢加入Ν-臭代號拍酸亞胺 (NBS) (898亳克，5.04毫莫耳)歷時5分鐘。在室溫攪拌2小 時後，將混合物用50毫升EtOAc處理並用Η20 (2x30毫升） 及鹽水(20毫升)清洗。將有機層乾燥(Na2S04)並在真空濃縮。 將殘留物在矽膠上經由矽膠層析法(DCM)純化後得到1.59克 (88°/。)標題化合物之淡黃色油。質譜(ESI, m/z)c16H28BrNOSi 理論值·· 358.1 (M+H)，實驗值 358.4。 e) 4-[2-(第三丁基-二曱基_矽烷氧基二曱基_乙 基]-2-(4,4-二甲基-環己· 烯基)_苯基胺
在2-溴_4-[2-(第三丁基-二曱基_石夕烷氧二甲基_乙 基]-苯基胺(根據上述步驟製備，1·50克，4·19毫莫耳）、4,4-二甲基-環己烯-1-基硼酸(1·〇9克，4.61毫莫耳)及Pd(PPh3)4 (484毫克，0.419毫莫耳)於50毫升1，4-二哼烷的混合物中加 入Na2C03水溶液(16·8毫升，33.5毫莫耳，2·0Μ)。將所得 的混合物在90 C及氬氣壓下擾拌16小時。冷卻至室溫後，將 混合物用150毫升EtOAc處理並用Η20 (3x30毫升)及鹽水(30 毫升)清洗。將有機層乾燥(NajCU)並在真空濃縮。將殘留物 在矽膠上經由快速層析法(5-1 〇% Et〇Ac/己烷)純化後得到 229 200808736 1·46克(90%)標題化合物之無色油。質譜(ESi，m/z) C24H4iNOSi 理論值· 388·3 (M+H)，實驗值 388 3。 f) 4-氰基小(2-三甲石夕烧基_乙氧基甲基叛酸 [4-[2-(第二丁基-二曱基_石夕烷氧基二甲基_乙基] 二曱基-環己-1-烯基)_苯基]-醯胺
在4-氰基-1-(2-三甲矽烷基_乙氧基甲基)_1Η_咪唑_2_羧酸 鉀(根據實例1步驟(d)製備，h37克，4·49毫莫耳)及口比咬(363 微升，4·49毫莫耳)於15毫升DCM在〇。〇的混合物中加入 SO=2 (328 Μ升，4.49宅莫耳）。在代及氬氣壓下攪拌〇·5 J日守後，使所彳于的混合物溫熱至室溫並添加至4_[2_(第三丁基 曱基石夕烧氧基一曱基_乙基]_2_(4,4_二甲基·環己_ι_ 烯基)-苯基胺(根據上述步驟製備，145克，3·74毫莫耳)於15 毛升DCM在〇c的溶液中。在〇。〇及氬氣壓下攪拌2小時後， 使反，"皿熱至室溫。肖毫升Et〇Ac處理，將混合物用Η2〇 (20毛升）、1〇%檸檬酸水溶液(2〇毫升）、飽和的水溶 液(2〇毫升)及鹽水(2〇毫升)清洗。將有機層經由Na2S〇4乾燥 亚在真空濃縮。將殘留物經由矽膠層析法(〇_5%m〇Ac/己烷） 、、、屯化後知到標題化合物(2·22克，93%)之淡棕色油。質譜(ESI， m/z) C35H56N4〇3Si2理論值：637.4 (Μ+Η)，實驗值 637.2。 g) 氰基-1H』米唑_2_羧酸[2_(4,4_二曱基_環己小烯基)_4_(2_ 230 200808736 羥基-ι，ι-二甲基_乙基苯基]_醯胺
二丁基二曱基-矽烷氧基)-1，1-二曱基·乙基]-2-(4,4_ —曱基-乙基]-2-(4,4_ 一 土-J展己-1-烯基)-苯基]-St胺(根據上述步驟製備，2·2〇克， 3.45晕莫耳)及四丁基氟化銨水合物(4·52克，ΐ7·3毫莫耳)於 25毫升THF中的溶液在50。(；攪拌3小時。冷卻至室溫後，將 混合物用100毫升EtOAc處理並用飽和的NH4C1水溶液(2〇 毫升）、HW (20毫升)及鹽水(20毫升)清洗。將有機層經由 NajO4乾燥並在真空濃縮。將殘留物經由石夕膠層析法(〇_4〇/〇 MeOH/DCM)純化後得到標題化合物（ι·25克，92%)之白色固 體。質譜作81，111/2)〇231128>14〇2理論值：393.2 (]\4+11)，實驗值 393.2。 h) 4-氰基-1Η-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己a·烯 基)-4-(1，1-二甲基-2·酮基·乙基)-苯基]藍胺
在4-氰基-1H-口米唾-2-叛酸[2-(4,4_二曱基-環己小少希 基；M-(2_經基_1，1_二甲基-乙基)_苯基Η盘胺(根據上述步驟製 231 200808736 備，1·〇〇克，2.55毫莫耳)及NaHCO3(1.07克，12.8毫莫耳） 於40宅升DCM在0 C的混合物中加入Dess-Martin periodinane 办·办/7· C/zew” 2004, 346, 111-124, 2·16 克， 5·1〇毫莫耳）。在0°C攪拌〇·5小時後，使反應溫熱至室溫並繼 續攪拌2小時。將混合物用1〇〇毫升EtOAc處理並用10%
Na^O3水溶液(2x20毫升）、飽和的NaHC〇3水溶液(2〇毫升）、 氏〇(20毫升)及鹽水(1〇毫升)清洗。將有機層經由施28〇4乾 燥並在真空濃縮。將殘留物經由矽膠層析法(0_3〇/〇
MeOH/DCM)純化後得到標題化合物(876毫克，88%)之白色 固體。質譜阳1，!11/2)(：231126队02理論值：391.2(]\4+11)，實驗 值391·卜 i) 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2_(4,二曱基環己小烯 基)-4-[1，1-二甲基-2-(2-甲基硫烷基_乙基胺基)_乙基]•苯基}_ 醢胺 在4-氰基咪唑_2_羧酸[2_(4,‘二曱基_環己^•烯 基)_4-(1，1-二甲基_2_酮基_乙基〉—苯基酷胺(根據上述步驟製 備，60.0克，0·154毫莫耳)及2_曱基硫烷基_乙基胺(84毫克， 0·92笔莫耳)於2毫升1，2_二氯乙烷的混合物中加入三乙醯氧 基硼氫化鈉(49.0毫克，〇·23ι毫莫耳）。在至溫攪拌3小時後， 將混合物用EtOAc (40毫升)處理並用飽和的NaHC〇3水溶液 (ίο耄升）、H2〇(10毫升)及鹽水(1〇毫升)清洗。將有機層經由 NajO4乾燥並在真空濃縮。將殘留物經由矽膠層析法（1_3〇/。 MeOmDCM)純化後得到標題化合物(45 〇 _克，63%)之白色 固體。CD3〇D/CDCl3;400 MHz)』8.22(d，1H， 232 200808736 J=8.6 Hz)，7.78 (s，1H)，7.27 (dd，1H，J=8.6, 2.0 Hz)，7.14 (d， 1H，>2·0 Hz), 5.73 (m，1H)，2.77 (s5 2H)，2.68 (t，2H，J=6.3
Hz)? 2.55 (t5 2H? 1=6.3 Hz)? 2.27 (m? 2H)? 2.06 (m? 2H)? 1.92 (s5 3H)，1·57 (t，2H, J=6.3 Hz)，1.35 (s5 6H)，1·07 (s，6H)。質譜 (ESI，m/z) C26H35N5OS 理論值：466·3 (M+H)，實驗值 466.2。 實例139 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2_(4,4,二甲基-環己小烯基)-4-[2-(2-甲磺酸基-乙基胺基二曱基_乙基]_苯基醯胺
在4-氰基味。坐-2-紱酸{2_(4,4_二甲基-環己小烯 基)-4-[1，1_二甲基_2_(2_曱基硫烷基-乙基胺基)_乙基]_苯基}_ 醯胺(根據實例138步驟(i)製備，38 〇克，〇 〇816毫莫耳)於2 笔升DC1V[及50微升i-PrOH在室溫的溶液中加入異丙醇鈦(IV) (24.〇微升，0.0816毫莫耳）。將混合物冷卻至0°C並加入H202 (18.〇=升，〇.163毫莫耳，3〇重量0/〇在Η20中）。在CTC攪拌 〇·5小％及在室溫攪拌2小時後，將混合物用扮毫升） 處理並用飽和的漏叫水溶液㈤毫升）、飽和的丽心水 溶液(H升）、鹽水(1〇毫升)清洗並乾燥(Na2s〇4) 。將有機層 ”广並將殘留物經由矽膠層析法(1 _3% MeOH/DCM) 、屯化後知到標題化合物(39·8毫克，98%)之白色固體。1h_丽r 233 200808736 (1:1 CD30D/CDC13; 400 MHz): δ 8.17 (d，1H，j=8.6 Hz), 7.86 (s，1H)，7·27 (d，1H，J=8.6 Hz)，7·14 (br s，1H)，5·73 (m，m)， 3·12 (t，2H，>5·9 Hz)，2.99 (t，2H，J=5.9 Hz)，2·86 (s5 3H)， 2.76 (s，2H)，2.28 (m，2H)，2·07 (m，2H)，1.58 (t，2H，J=6.3 Hz)， 1.33 (s5 6H)，1.07 (s，6H)。質譜(ESI，m/2) C26H35N5〇3S 理論 值：498·3 (M+H)，實驗值 498.2。 實例140 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-(4,4-二曱基環己-1-烯 基)-4-[2_(2,2-二甲基·四氫-[1，3]二噚並[4,5-c]吡咯-5-基;^，卜 二曱基-乙基]-苯基}-3藍胺
標題化合物是經由實例138步驟⑴的方法使用4_氱基 -1HH2-竣酸[2-(4,4-二曱基《環己稀基)_4-(1，1_二甲基 _2_酮基_乙基)-苯基]-醯胺(根據實例U8步驟⑻製備，6〇 〇克， 0.154耄莫耳)及2,2-二曱基_四氫-[ι，3]二π等並[4,5-c]吡咯 (Couturier, M. et al9 Organic Process Research & 乃讚_舰叫2002, 6, 42-48, 132毫克，ο』％毫莫耳備。 石夕膠層析法Me0H/DCM)純化後得到標題化合物⑽3 毫克 ’ 63%)之白色固體。lH_NMR〇:1 CD3〇d;4〇〇mHz)』 8.13 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.98 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 234 200808736
Hz)，7.21 (d，1H，J=2.3 Ηζ)，5·73 (m，1Η)，4.48 (m，2H)，2.70 (d，2H，J=11·4 Hz)，2·59 (s，2H)，2.31 (m，2H)，2·08 (m5 2H)， 1.98-2.04 (m5 2H)，1.59 (t，2H，>6·3 Hz)，1.44 (s，3H)，1.34 (s， 6H)，1.23 (s，3H)，1.09 (s，6H)。質譜(ESI，m/z) C30H39N5O3 理論值：518.3 (M+H)，實驗值518.3。 實例141 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-[2-(3,4·二羥基-吡咯啶_1_基)-i，i_ 二曱基-乙基]-2-(4,4-二甲基-環己-1 -稀基)-苯基]-醢胺鹽酸鹽
HCI
將4-氰基°坐-2-叛酸{2-(4,4-二曱基-環己-1-稀 基)-4_[2_(2,2-二甲基-四氫-[1，3]二口夸並[4,5-c] 口比口各-5_基)_1，1-二曱基-乙基]-苯基}-醯胺(根據實例140製備，42.0克，0.0811 毫莫耳)於2毫升1:1 1NHC1/THF中的溶液在8(TC攪拌0_5 小時。冷卻至室溫後，將混合物用40毫升EtOAc處理並在真 空濃縮後得到標題化合物(38.8毫克，91%)之無色油。1H-NMR (1:1 CD3OD; 400MHz):6 8.29 (d? 1H9 J=8.6 Hz)? 8.00 (s5 1H)9 入43 (dd，1H，J=8.6, 2.3 Hz)，7.32 (d，1H，J=2.3 Hz), 5.77 (m5 1H)? 4.17 (m5 2H)5 3.64 (s? 2H), 3.31-3.37 (m? 2H)5 2.98-3.07 (m，2H)，2·34 (m，2H)，2.09 (m，2H)，1.61 (t，2H，J二6.3 Hz)， 1·51 (s，6H)，1.10 (s，6H)。質譜(ESI, m/z) C27H35N503 理論 值：478.3 (M+H)，實驗值 478.3。 235 200808736 下列化合物是根據指定的實例製備： 實例 命名 結構 參考 質譜 編號 方法 142 4-氰基-1H-咪唑-2- (ESI, m/z) 羧酸[2-(4,4-二曱基- 實例 C27H35N5O2 環己-1-烯基)-4-(1,1- 138 理論值：462.3 二曱基-2-嗎福啉-4- 步驟 (M+H),實驗 基·乙基)-苯基]-醯胺 (i) 值 462.3。 143 本氰基-1H-咪唑-2- > δ (ESI, m/z) 羧酸[4-[2-(4-乙醯基- 實例 C29H38N6O2 六氫井-1-基)- Ο 1 138 理論值：503.3 1，1-二曱基-乙基]-2· 步驟 (M+H)，實驗 (4,4-二甲基-¾ 己-1_ (0 值 503.3。 烯基 > 苯基]-醯胺 144 4-氰基-1H-咪唑-2- (ESI，m/z) 羧酸[2-(4,4-二曱基- 實例 C27H35N5OS 環己小烯基)-4-(1，1- w 0 138 理論值：478.3 二甲基-2-硫嗎福咁 \ 步驟 (M+H)，實驗 -4 -基-乙基)-苯基]_ ⑴ 值 478.3。 醯胺 145 4-氰基-1H-啡唑-2- 5 (ESI, m/z) 羧酸{2-(4,4-二甲基- 例 實例 C27H35N5O3S 環己-1-細基)-4-[2_ 144, 理論值：510.3 (1，1-二酬基-1λ -硫 實例 (M+H)，實驗 236 200808736 嗎福σ林-4 -基)-1，1 _ 二曱基-乙基]-苯基}_ 醯胺 139 值 510.2。 146 4-氰基-1Η-咪唑-2-羧酸(2-(4,4-二曱基-壞己-l-知基)-4，{2_ [4-(2-¾基-乙基)·六 氫吡畊-1-基]-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-醯胺 實例 138 步驟 (i) (ESI, m/z) C29H40N6O2 理論值：505.3 (M+H)，實驗 值 505.3。 147 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-(4,4-二曱基-壤己-l-坤基)-4-[2_ (2-甲氧基-乙基胺 基)-1，1·二曱基-乙 基]-苯基}-驢胺 實例 138 步驟 ⑴ (ESI, m/z) C26H35N6O2 理論值：450.3 (M+H),實驗 值 450.2。 下列實例是根據先前實例的方法使用下表中指定的對應 試劑製備： 實例 編號 命名 結構 參考方法 試劑 148 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸{2-(4,4-二曱基· 環己-1-烯 基)-4-[1-(3,5-二甲基 實例62 丨步驟(C); 實例138 步驟(i); j 237 200808736
a) 2-[4-(4^肖基-苄基)-六氫吡畊-1-基]-乙醇溴酸鹽 -六氫°比_小基)-乙 基l·笨基}-g|胺 實例62 步驟(d) 149 4-亂基-1私哺°坐-2-羧酸[2-(二甲基-環己 烯基)-4-(1-甲基_ 六氫吡咬-1-基-乙 基)-笨基]禮胺 實例14 步驟(e) 六氫吼。定 實例150 4-氰基峻-2-叛酸{2-(4,4-二曱基-環己小烯基)冰 [4_(2-羥基-乙基)-六氫吡畊-1-基曱基]-苯基}-醯胺三氣醋酸鹽 HO、 〇NjaN〇2 HBr 將2-六氫吼σ井-1-基-乙醇(5.10克，38.4¾莫耳)於ε^οη (30毫升)之溶液冷卻至〇°C並逐滴用1-溴甲基-4-硝基_笨(8 3〇 克，38·4毫莫耳)處理。使混合物溫熱至室溫並在此溫度授掉 3小時。將混合物過濾，用EtOH清洗固體並空氣乾燥後得到 標題化合物(9.72克，73%)之白色固體。質譜(ESI，m/z) C13H19N3〇3 理論值·· 266.1 (M+H)，實驗值 266.2。 b) 1_[2·(第三丁基-二甲基-石夕烧氧基)_乙基M_(4_硝基_爷基)_ 238 200808736
Si" 、〇J〇rN。2 將2·[4-(4-硝基-苄基)-六氫吡命小基]-乙醇漠酸鹽(根據 上述步驟製備，1·〇〇克，2.89毫莫耳)於DCM(3毫升)之懸浮 液在室溫用咪唑(688毫克，10.1毫莫耳)及第三丁基_氯_二曱 基-石夕烷(566毫克，3.76毫莫耳)處理3小時。將混合物分配在 EtOAc (50毫升)及鹽水(50毫升)並將液層分離。將有機層用 鹽水(3x40毫升)清洗。將合併的水層用EtOAc (1x50毫升)萃 取。將合併的有機層經由MgSCU乾燥，並在真空濃縮。在50 克Isolute SPE管柱在FlashMaster系統用50% EtOAc-己烷純 化殘留物，得到標題化合物（1.03克，94%)之淡黃色油，其放 置後固化。質譜(ESI，m/z) C19H33N303Si 理論值：380.2 (M+H)， 實驗值380.2。 c) 4-{4-[2-(第三丁基_二曱基-石夕烷氧基)_乙基]_六氫吡畊小基 曱基苯基胺 nh2 將卜[2-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基乙基]-4-(4-硝基-苄 基)-六氫吡畊(根據上述步驟製備，279毫克，0.735毫莫耳） 於MeOH (4毫升)及水(4毫升）的溶液用固體NH4C1 (393毫 克，7.35毫莫耳)及鋅粉(240毫克，3·67毫莫耳)處理。將混合 物在50°C攪拌2小時並在室溫攪拌16小時。將混合物分配在 EtOAc及水中。將液層分離並將水層用EtOAc萃取。將合併 239 200808736 的有機層經由MgSCU乾燥，並在真空濃縮。在20克Is〇lme SPE管柱在FlashMaster系統用EtOAc純化殘留物，得到標題 化合物(204毫克，79%)之黃色固體。質譜(ESI，m/z) C19H35N3OSi 理論值：350·3 (M+H)，實驗值 350.2。 d) 2-溴-4-{4-[2-(第三丁基-二甲基_矽烷氧基兴乙基]-六氫吡畊 _1_基曱基}-苯基胺
將4-{4-[2·(第三丁基-二曱基_矽烷氧基)_乙基]_六氫吡畊 基曱基苯基胺(根據上述步驟製備，204毫克，0·582毫莫 耳)於CHsCN (6毫升）中的溶液冷卻至〇〇c並逐滴用在cH3CN (6笔升）中的NBS溶液處理。在真空將溶劑蒸發。將殘留物溶 解在EtOAc並用飽和的NaHC〇3水溶液清洗。將有機層經由 MgSCU乾燥，並在真空濃縮。在2〇克13〇11^讣£管柱在
FlashMaster系統用25-50% EtOAc-己烷純化殘留物，得到標 題化合物(80·9毫克，32%)之灰色固體。質譜(ESI，m/z) Ci^^OSiBr 理論值：428.2/430.2 (M+H)，實驗值 428.1/430.0。 e)4-{4-[2-(第三丁基-二甲基_矽烷氧基)_乙基]_六氫π比畊_丨_基 曱基}-2-(4,4-二甲基-環己_丨_烯基)_苯基胺
240 200808736 將2”臭冬{4必(第三丁基-二甲基-石夕烷氧基)_乙基]-六氫 。比。井-1_基曱基卜笨基胺(根據上述步驟製備， 305 毫克，0.712 笔莫耳)於DME (15亳升）中的溶液用LiC1 (36 2毫克，〇·854 笔莫耳）、4,4-二甲基_環己小烯基_4,4,5,5_四曱基七，^]二口号 硼烷(202 ^:克，8.54毫莫耳)&Na2C〇3水溶液(2·85毫升，5·69 笔莫耳，2·0 Μ)處理。將混合物放在氬氣壓下經由超音波脫氣， 用Pd(PPh3)4 (82.2毫克，0·0712毫莫耳)處理並在8〇〇c加熱 21小時。在真空將混合物濃縮，並將殘留物分配在m〇Ac(60 毫升)及水(60耄升）中。將液層分離並將有機層用鹽水(1χ2〇 宅升）清洗。將合併的水層用EtOAc (2x20毫升）萃取。將合併 的有機層經由MgSCU乾燥，並在真空濃縮。在2〇克15〇11^ SPE管柱在FlashMaster系統用50% EtOAc-己烷純化殘留物， 得到標題化合物(233毫克，72%)之淡褐色玻璃狀固體。質譜 (ESI，m/z) C27H47N3OSi 理論值：458.4 (M+H)，實驗值 458.1。 f) 4-氰基小(2_三甲石夕烧基-乙氧基甲基)—1H-味哇-2-叛酸[4-{4-[2-(第三丁基-二甲基-石夕烷氧基)-乙基]_六氫吡井小基甲 基}-2-(4,4·二甲基-環己-1-稀基)-苯基]-g篮胺
將4-{4J2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基乙基]_六氫吡畊 -1-基甲基}-2-(4,4_二曱基-環己-1-炸基)-苯基胺(根據上述步 241 200808736 驟製備，233毫克，0.590毫莫耳)於CH2C12(10毫升）中的溶 液在室溫用4-氰基小(2-三甲石夕烧基-乙氧基曱基)-1^口米唾-2_ 羧酸鉀鹽(根據實例1步驟⑷製備，188毫克，0.610毫莫耳）、 PyBr〇P(332 毫克，0.713 毫莫耳)及 DIEA(177 微升，10.2 毫 莫耳)處理1小時。將混合物用CH2C12 (40毫升)稀釋並用水 (1x30毫升)及飽和的NaHC〇3水溶液(1x30毫升)清洗。將合 併的水層用CHKl2 (1x30毫升）萃取。將合併的有機層經由 MgSCU乾燥，並在真空濃縮。在20克Isolute SPE管柱在 FlashMaster糸統用10_25% EtOAc-己烧純化殘留物，得到標 題化合物(223毫克，62%)之灰色固體。質譜(ESI，m/z) CMHaNsC^Si2 理論值：707.4 (M+H)，實驗值 707·4。 g) 4-氰基_1Η-咪唑-2-羧酸{2-(4,4_二甲基-環己-1-烯基>4-[4-(2·羥基-乙基),-六氳吡畊-1-基甲基>苯基}_醯胺三氟醋酸鹽 將4-氰基-1-(2-三曱石夕烧基-乙氧基曱基)-ΐΗ-口米唾-2-護酸 [4- {4-[2-(第三丁基-二甲基-石夕烷氧基)_乙基]_六氫吼畊+基 曱基}_2_(4,4-二甲基-環己烯基)_苯基]-醯胺(78.0毫克， 0·110毫莫耳)於DMF (2宅升）中的懸浮液加熱至6〇。〇並用四 丁基氟化銨(TBAF)單水合物（M4毫克，〇·552毫莫耳)處理。 將混合物在60°C攪拌16小時，用EtOAc(60毫升)稀釋，並 用鹽水(3x40毫升)清洗。將合併的水層用m〇Ac (1x20毫升) 萃取。將合併的有機層經由MgS04乾燥，並在真空濃縮。將 殘留物經由 RP-HPLC(C18)用在 〇.l〇/oTFA/H20 中的 1〇-80% CHsCN純化經25分鐘後得到標題化合物(59.1毫克，93%)之 白色固體：kNMR (CD3〇D; 400 ΜΉζ): δ 8·27 (d，1H，>8.8 242 200808736
Hz)，8.03 (s，1H)，7.34 (dd，1H，J二8.8, 2·8 Hz)，7.27 (d，1H， J-2.8 Hz)5 5.81-5.75 (m? 1H), 3.90-3.81 (m, 4H)5 3.44-3.25 (br s，4H)，3.23-3.16 (m，2H)，3.10-2.85 (br s，4H)，2·38·2·29 (m， 2H)，2·14-2·06 (m5 2H)，1·66-1·58 (m，2H)，1·11 (s，6H)。質 譜(ESI，m/z) C26H34N6〇2 理論值：463.3 (M+H)，實驗值 463.2。 實例151 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4_二甲基_環己_丨_烯基)_4_六氫 吡畊-1_基曱基-苯基]_醯胺三氟醋酸鹽
a) 4_(4_硝基-苄基)_六氫吡畊小羧酸第三丁酯 乂。义 cor 將六氫吡畊_1_羧酸第三丁酯（1·9〇克，10·2毫莫耳)及三 乙胺（1.55毫升，11.1毫莫耳)於ch3cN (9毫升）中的溶液在室 溫用在(：113〇^(15毫升）中的1-溴曱基_4-硝基-苯(2.00克， 9.26毫莫耳)溶液處理20分鐘。在真空將混合物濃縮。將殘留 物溶解在CH2C12 (20毫升)並用水(1x20毫升)清洗。將水層用 CH2C12 (2x20毫升)萃取，並將合併的有機層用水(1x40毫升) 清洗，經由MgS〇4乾燥，並在真空濃縮。在50克Isolute SPE 管柱在FlashMaster系統用10-25% EtOAc_己烷純化殘留物， 243 200808736 得到標題化合物(2.82克，95%)之白色固體。質譜(ESI，m/z) C16H23N3〇4 理論值：322·2 (M+H)，實驗值 321·9。 b) 4·(4_胺基-苄基)_六氫吡畊小羧酸第三丁酯 X〇I〇XrNH2 將4-(4-硝基_竿基)_六氳吡畊小羧酸第三丁g旨(2·82克， 8.77宅莫耳)在H_Cube裝置上用5% Pd/C筒在下列條件下氫 化：流速=1毫升/分鐘，加熱管柱溫度=30°C，H2壓力=40巴。 使物質再通過管柱兩次以便完全反應。在真空將溶劑蒸發。在 50 克 Isolute SPE 管柱在 FiashMaster 系統用 25-50% EtOAc- 己烧純化殘留物，得到標題化合物（1·7〇克，67%)之黃色固體。 質譜(ESI，m/z) c16H25N302 理論值：292·2 (Μ+Η)，實驗值 292.1 〇 c) 4-(4-胺基-3-溴-苄基)_六氫吡畊羧酸第三丁酯 乂又
Oj6tNH2 標題化合物是根據實例150步驟(句之說明使用4-(4-胺基 -苄基)-六氫吼畊-1-羧酸第三丁酯(根據上述步驟製備）製備。質 譜(ESI，m/z)C16H24N3〇2Br 理論值：370.1/372.1 (M+H)，實驗 值 370.3/372.0。 d) 4·[4-胺基-3-(4,4_二甲基-環己小烯基)-辛基]-六氫，比+ 羧酸第三丁酯 244 200808736
標題化合物是根據實例150步驟(e)之說明使用胺義 -3-溴-爷基)-六氫吼幾酸第三丁酯(根據上述步驟製備)势 備。質譜作81，111/2)€24^137^〇2理論值：400:3 (]^1+^1)，實驗值 400.1 ° e) 4-[4-{[4-氰基-1-(2-三甲矽烷基-乙氧基曱基)-m-咪唑-2-羰 基]-胺基}-3-(4,4-二曱基-環己-1-烯基)-苄基]_六氫吡畊小羧 酸第三丁酯
標題化合物是根據實例150步驟(f)之說明使用4-[4-胺基 -3_(4,4-二甲基-環己小稀基)基]_六氫吡畊小叛酸第三丁 酯(根據上述步驟製備）製備。質譜(ESI，m/z)C35H52N604Si理 論值：649.4 (M+H)，實驗值 649.2。 f) 4_氰基-1H-口米唑羧酸[2_(4,4_二曱基_環己小浠基)冰六 氮口比17井-1-基甲基·本基]"酿^胺二氣醋酸鹽 標題化合物是根據實例150步驟(g)之說明使用4-[4-{[4-氰基-1-(2-三甲矽烷基-乙氧基甲基)-iH-咪唑-2-羰基]-胺 基}-3-(4,4-一甲基-環己-1-烯基)-辛基]-六氫σ比α井-1_羧酸第三 245 200808736 丁酯(根據上述步驟製備)製備。^-NMRCCDsODMOOMHz): δ 8·31-8·23 (m，1Η)，8·03 (s，1H)，7.37-7.29 (m，1H)，7·29-7·23 (m，1H)，5.81-5.74 (m5 1Η)，3.85 (s，2H)，3·39-3·28 (m，4H)， 3·04-2·85 (m，4H)，2·38-2·27 (m，2H)，2.14-2.03 (m，2H)， 1·66_1·56 (m，2H)，1·11 (s，6H)。質譜(ESI，m/z) C24H30N6O 理論值：419.3 (M+H)，實驗值419.1。 IV.結果 螢光偏極化競爭氚疫測試法 使用螢光偏極化競爭免疫測試法測量酪胺酸的CSF-1R磷 酸化在合成的CSF-1R555_568肽(SYEGNSYTFIDPTQ)之化合 物抑制作用。測試法是在黑色96-槽微量谪定盤(Cat# 42-000-0117, Molecular Devices，Sunnyvale，CA)進行。在各 槽内，將5微升的化合物(在4% DMSO中）與2微升3.5毫微 莫耳濃度CSF_1R、在測試缓衝液(1〇〇毫莫耳濃度HEPES (羥 基乙基六氫吡畊乙基磺酸鈉)，pH 7.5、1毫莫耳濃度DTT (二 硫蘚糖醇）、0.01%Tween_20)中的25毫莫耳濃度MgCl2、及 2微升在測試緩衝液中的1540微莫耳濃度肽混合。經由加入1 微升在測試缓衝液中的10毫莫耳濃度ATP引發激酶反應。在 10微升反應混合物中的最終濃度是100毫莫耳濃度HEPES， ΡΗ 7·5、1 毫莫耳濃度 DTT、0·01% Tween-20、2% DMSO、 308微莫耳濃度SYEGNSYTFIDPTQ、1毫莫耳濃度ATP、51 毫莫耳濃度MgCl2、及0·7毫微莫耳濃度CSF-1R。在各平板 上培養陽性及陰性對照組槽，在此於測試缓衝液中的4% DMSO代替化合物，此外，陽性對照組槽接受1.2微升50毫 246 200808736 莫耳濃度EDTA(乙二胺四醋酸）。 將平板覆蓋並在室溫培養80分鐘。經由加入1.2微升50 毫莫耳濃度EDTA將反應停止。然後各槽分別接受1〇微升 10X抗-磷酸酪胺酸抗體、10X PTX綠色追蹤劑、及FP稀釋 緩衝液之 1:1:3 混合物(Cat. # P2837, Invitrogen，Carlsbad， CA)。將平板覆蓋，在室溫培養30分鐘，並在Analyst平板讀 取機(Molecular Devices)上讀取螢光偏極化。儀器設定是：485 毫微米激發光，530毫微米放射光，用505毫微米切斷過濾器； Z咼度：槽之中間；G因子：〇·93。在這些條件下，陽性及陰 性對照組之螢光偏極化值是分別約290及160，並用於定義 100%及0%抑制之CSF-1R反應。報導的ic5〇值是至少三個測 試之平均。 匕SF-1-驅動小鼠骨聽衍生的巨峻細胞測献法 在細菌培養皿中，經由在補充10%FCS&5〇亳微克/毫 升再重組的小鼠CSF-1之α-ΜΕΜ中培養小鼠骨髓而衍生巨唑 細胞。在第六天，將巨唑細胞從培養皿分離，清洗，並以〇 〇5 百萬細胞/¾升再度懸浮在含1〇% Fcs (牛犢血清)之 中。將100微升的細胞懸浮液分散至％槽培養平板的各槽内 各槽再補充加人含15毫微克/毫升CSF_U 3微莫耳濃度消 痛及3X稀釋序列的測試化合物之％微升介質。將細胞在〕 C及5%C〇2培養3〇小時。在最後的六小時期間，將培養只 補充添加3G微升纟稀釋的漠托氧尿菩(Μ)υ)之介質 在培養結束後，將平板在麵RPM旋轉丨分鐘並用移液管 除130微升介質並在室溫们％微升固定液代體經丨小時。 247 200808736 後將固定液從平板去除並使平板空氣乾燥。使用特定的E LIS A 定量摻混至固定乾燥細胞内的BrDU。 表1列出本發明各化合物之測試結果。 表1 t η： j ] nM c-fms; 肽Pi測試法-IC-50 (μΜ) 产，增殖 iBMDM (小 l • 1050 <μΜ) 1 0.0047 0.0579 2 0.0329 Ν/Α 3 0Ό06Ι 0.077 4 0.0124 >0.3 5 0.0317 >0.15 6 0.0086 0.0239 I mQSF驅動丨 248 200808736 0.0027 >0.05 0.0059 >0.3 0.079
N/A 0.0017 0.0246 11 12 13 >0.06 0,0044 0.008
N/A 0.0442 >0.3 0.059 0.0093 249 200808736 15 16 17 18 19 20 21 22 0.0011 0.0058 0.0033 0.0085 0.0014 0.005 0.0018 0.0148 0.0072 0.04 0.0113 0.00044 0.0047 0.0048 0.0026 0.0017 0.0119 0.00094 0.0143 0.02 250 200808736 23 24 25 26 27 28 29 30 0.0129 0.0029 0.0033 0.0051 0.0031 0.0033 0.0012 0.0072 0.00774 0.1014 0.0059 0.0032 0.0049 0.0037 0.04613 0.0036 0.046 0.0059 0.0045 0.085 0.042 0.0094 0.0394 0.0029 0.0317 0.0056 0.0226 251 200808736 31 32 33 34 35 36 37 38 0.0026 0.0128 >0.06 0.373 >0.5 >0.5 -0.3 >0.06 0.0209 0.0482
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A 252 200808736 39 40 41 42 43 44 45 46 >0.06 0.0279 0.0082 0.00143
N/A 0.0046 0.0006 0,0025
N/A
N/A 0.3205 0.0027 0.0012
N/A 0.01636 0.0146 0.0032 >0.3 253 200808736 47 48 49 50 51 52 53 54 0.0015 0.0039 0.0053 0.026 0.06 0.0362 0.0056 0.0008 0,0029 0.0024 0.03388 >0.1 >1 >0,3
N/A
N/A 0.001 0.0033 >0.1 >0.1 254 200808736 55 60 61 62 63 64 65 66 0.05@0.002-2 (10 nMc-fms 自動-Pi測試法-IC-50) 0.0008 0.0019 0.00088 0.00069 0.00093
N/A 0.0039
N/A 0.0026 0.024 0.0057 0.0087 0.2 0.0081 0.044 255 200808736 67 68 69 71 72 73 74 0.0013 0.0016 0.00051 0.14 0.033 0.019 0.0088 0.0015 0.018 0.0093 0.0019 >0.3 >03 >0.2 >0.3 0.0065 256 200808736 75 76 77 78 79 80 138 139 0.0017 0.013 0.00068 0.068 0.0013 0.0078 N/A 0.0081 0.002 0.023 0.0012 0.013 0.0013 0.0016 0.016 0.021 0.016 0.019 257 200808736 140 141 142 143 144 145 146 147 >0.1 0.031 0.018 0.008 0.0057 0.036 0.0035 0.002 0.00064 0,0019 0.057 0.029 >0.] 0.02 0.017 0.012 0.018 0.0091 258 200808736
148 0.0017 N/A 149 150 0.0015 0.011 0.016 0.00075 0.0098 0.013 151 0.00082 0.0084 0.012 在表中的“N/A”一詞係指「無法獲得」。 上述說明揭示本發明之原理，提供的實例是作為說明之目 的，當然本發明之實施是包括下列申請專利範圍及其同等事物 範圍内的全部常用變化、調適及/或改良。 上述說明中揭示的全部刊物是整份併於本文供參考。 259

Claims (1)

  1. 200808736 十、申請專利範圍： 1.一種式I之化合物： 〇Yw Z X
    或其溶劑化物、水合物、互變異構物或藥學上可接受的鹽類， 其中：
    vQ^r4，或 >/nKr4 ; Η 其中各 R4獨立地是 H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、 SC(1_4)烧基、S0C(1_4)烧基、S〇2C(i_4)烧基、烧基、 _C02Rd、CONReRf、C^CRg、或 CN ; 其中Rd是H、或-C(1_3)烷基； Re是H、或-C(1_3)烷基； Rf是H、或-C(1_3)烷基；且 1^是11、-ch2oh、或-CH2CH2OH; R2是環烷基、螺取代之環烯基、雜環基、螺取代之六氫吡啶 基、喧吩基、二氫續醯吡喃基、苯基、吱喃基、四氫吡咬 基或二氫吡喃基，任何其可獨立地經一或兩個下列基取 代：氯、氟、經基、烧基及烧基； 260 200808736 Z 是 H、F、或 CH3; J是CH、或N; x 是_〇：(1_6)烷基 R1、烯基、丙烯基-ΝΑ、2、_CH=CH-C02Ra (包 括該CH=CH鍵之E及Z立體化學）、-C(1_4)烷基R3R4a、 或-CH2-雜芳基-C(1_4)烧基R1 ; 其中 R1 是-CN、-SC^NAW -S02Ra、-SCH^CH^NA^2、 -SOCH2CH2NA1A\ -S02CH2CH2NA1A2n -S-C(0)C(i.4) 烷基、-S-CH2-4_甲氧基苯基、-〇C(1_4)烷基NAW -να!α2λ -nhso2r\ -nhcor\ -nhso2ch2ch2na1a2> -NHCOCI^CHbNAiA2、-CONH2、 -conhch2ch2ch2oh、conhch2ch2n(c(1_4)烷基)2、 -nhconh2、-NHCONHCH2CH2OH、-nhcoconh2、 -NRaCHWEbNAW C02Ra、吡啶基、-OCH2CH2ORa、 -0CH2CH20CH2CH2NA1 A2 Λ -OCH2CH2NA1CH2CH2OR\ -NAiCI^Ct^OCi^CI^ORa、-OCORa、或-CH2OCOCH3 ; A1是H、或-C(1_4)烷基； A2 是-C(1_4)烷基、-CH2CH2ORa、-CORa、 -CH2CH2SC(1_4)烷基、_CH2CH2SOC(1-4)烷基、吡啶 基、·ΟΗ2εΗ2ΟΟΗ2€Η2Οί^、或-CH2CH2S02C(1_4) 烧基； 或者是，A1及A2與和其連接的氮一起形成選自下 面的雜環： 261 200808736
    HO, HO, X)n'^
    ：Ni Ra Ra ，
    其中： Ra是H或C(1_4)烷基； Raa是H或C(1_4)烷基； #是11、-C(1_4)烷基、烷氧基醚、-COC^m)烷基、 -C(1_4)烧基-OH、-C(1_4)烧基-0C(1_4)烧基、烧 基-C(0)0-C(1_4)烷基、-C(1_4)烷基 C(0)0H、-C(1—4) 烷基C(0)0Na、或-CH2C(0)C仏4)烷基；且 R3 及 114"獨立地是_CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3、_C02H、-co2 cn_4)烷基、-0C(0)C(1_4)烷基、或-OH。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中:
    X 是-C(1_6)烷基 R1、烯基、丙烯S-NAW -CH=CH-C02Ra、 -C(1，烷基 R3R4a、或-CH2-雜芳基-C(1_4)烷基 R1 ; 262 200808736 其中： R1 是-CN、-SC^NAk2、-S02Ra、-SCH^CH^NAiA2、 -SOC^CHsNA^2, -S02CH2CH2NA1A2> -S-C(0)C(i.4) 烷基、-S-CH2-4-甲氧基苯基、-OCn_4)烷基NA、2、 -ΝΑ1 A2. -NHSO2CH3. -NHCOCH3. -CONH2. -CONHCH2CH2CH2OH、_CONHCH2CH2N(C(1_4)烷基)2、 -nhconh2、-NHCONHCH2CH2OH、-nhcoconh2、 -NRaCH^CH^NAiA2、_C02Ra、吡啶基、-OCOCH3、或 -CH2OCOCH3 ； A1是H或-C(1+烷基； A2*_c(1_4)烷基、-CH2CH2ORa、-CORa、 烷基、-ch2ch2soc(1_4)烷基、吡啶 基、2-甲基吡啶基、或-CH2CH2S02C(1…烷基； 或者是，A1及A2與和其連接的氮一起形成選自下 面的雜環：
    其中： Ra*H 或 C(1_4)烷基； R是H、烧基、烧氧基鱗、-C0C(1_4)烧基、 -C(1_4)燒基""OH、-C(1_4)烧基-0C(1_4)烧基、烧 基-C(0)0-C(1.4)烷基、烷基 C(0)0H、-C(1_4) 263 200808736 烷基 C(0)0Na、或-CH2C(0)C(1_4)烷基；且 R3 及 R4a獨立地是-CH2OH、_OCH3、-CH2OCH3、_C02H、-C02 Cn_4)烷基、烷基、或-OH。 3·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中： R2是
    X 是-C(1_5)烷基 R1、烯基、丙烯基-NA^2、-CH=CH_C02Ra、 烧基 R R、或-CH2-雜芳基烧基 R1 ; 其中： R1 是-CN、-SG^NA^2、-S02Ra、-SCEbCK^NAiA2、 -SOCHzC^NAV2. -S02CH2CH2NA1A2> -S-C(0)C(i.4) 烷基、-S-CH2-4-甲氧基苯基、-〇C(1_4)烷基NA^2、 -ΝΑ、2、-NHS02CH3、-NHCOCH3、-CONH2、 -CONHCH2CH2CH2OH、-C0NHCH2CH2N(C(1-4)烷基)2、 -nhconh2、-NHCONHCH2CH2OH、-nhcoconh2、 -NRaCI^CHbNAiA2、-C02Ra、吡啶基、-OCOCH3、或 -CH2〇COCH3 ; A1是H或-Cn_4)烷基； 264 200808736 A2 是-C(1_4)烷基、-CH2CH2ORa、-CORa、 -CH2CH2SC(1_4)烷基、-CH2CH2SOC(1_4)烷基、吡啶 基、2-甲基吡啶基、或烷基； 或者是，Α1及Α2與和其連接的氮一起形成選自下 面的雜環：
    其中： Ra是11或Cn_4)烷基； Rb*H、-C(1_4)烷基、烷氧基醚、-COC(1_4)烷基、 C(1-4)烷基-OH、-CV4)烷基-OC(1_4)烷基、-C(1-4)烷 基_C(0)0-C(1_4)烷基、_C(1_4)烷基 C(0)0H、_(：(1·4) 烷基 C(0)0Na、或-CH2C(0)C(1-4)烷基；且 R3 及 R4a 獨立地是-CH2OH、_OCH3、_CH2OCH3、-C02H、-C02 c(1_4)烷基、-0C(0)C(1_4)烷基、或-OH。 4·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中：
    265 200808736 R2是
    Z是Η; X是{(υ)烷基R1、_CH=CH-C02H其中該CH=CH鍵具有Ε 立體化學、-C(i_4)烧基R3R4a、丙稀基-NA^2、或丙婦基； 其中： R1 是-SC^NA^2、-S-C(0)CH3、-S-CH2-4-曱氧基苯基、 -〇C(1-4)烷基 ΝΑ^2、ΝΑ、2、ΝίΚΉ/Η^ΝΑ^2、 -nhso2ch3、-nhcoch3、-conh2、 -conhch2ch2ch2oh、-conhch2ch2n(ch3)2、 -nhconh2、-NHCONHCH2CH2OH、-nhcoconh2、 -C02Ra、或吡啶基； A1是H或-C&4)烷基； Α2 是-C(1_4)烷基、-CH2CH2ORa、-COCH3、 -CH2CH2SCu_4)烷基、吡啶基、2-甲基吡啶基、或 -CH2CH2S02C(1_4)烷基； 或者是，A1及A2與和其連接的氮一起形成選自下 面的雜環：
    N-I- 〇=S CM- (3*.丨·， I，及〔>冬； 266 200808736 其中： Ra是Η或C(1_4)烷基； Rb 是 H、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、 -ch2c(o)och2ch3、-ch2c(o)oh、 -CH2C(0)0Na、_C(0)CH3、或-C(1-4)烷基；且 R3 及 1^獨立地是-och3、-ch2och3、_co2h、-oc(o)ch3、 或_011 〇 5·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中：
    X 是-CH2R1、-CH2CH2R1、-CCCHshR1、-CH=CH-C02H 其中 該CH=CH鍵具有E立體化學、_C(U4)烷基R3R4a、丙烯 基-ΝΑ^2、或丙烯基； 其中： R1 是-SC^NAiA2、-S-C(0)CH3、-S-CH2-4-甲氧基苯基、 -OCH2CH2NA1A\ -NA^2. -NH^CHzNA^2. -nhso2ch3、-nhcoch3、-conh2、 -conhch2ch2ch2oh、-conhch2ch2n(ch3)2、 -nhconh2、-NHCONHCH2CH2OH、-nhcoconh2、 或-C02Ra ; A1是H或-C(14烷基； A2 是_C(1-4)烷基、-c(o)ch3、-CH2CH2OCH3、 -ch2ch2oh、-ch2ch2sch3、吡啶基、2-甲基吡 啶基、或-CH2CH2S02CH3 ; 267 200808736 或者是，A1及A2與和其連接的氮一起形成選自下 面的雜環：
    其中： Ra 是 H、CH3 或 CH2CH3 ; r4h、CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、 -CH2C(0)0CH2CH3、CH2C(0)0H、-CH2C(0)0Na、 CH2CH3、c(o)ch3、或 CH3 ;且 R3 及尺4"獨立地是-OCH3、-CH2OCH3、-C02H、-0C(0)CH3、 或-OH。 6.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： W是 R2是
    268 200808736 Z是Η; X是_C(1〇烷基R1、或丙烯基-ΝΑ^2，其中： R1 是-NAk2、-S-C(0)C(1_4)烷基、_S-CH2_4-曱氧基苯基，
    其中A1及A2與和其連接的氮一起形成選自^ 〜 之雜環： 其中： Ra是Η或C(1_4)烷基； Rb 是-CV，烷基-OH、烷基-0-C(1_4)烷基、 -C(1-4)烷基_C(0)0-C(1_4)烷基、-C(1_4)烷基 C(0)0H、 或-C(1_4)烷基 C(0)0Na。 7.—種化合物，其係選自包括：
    269 200808736
    270 200808736
    271 200808736
    Η 272 200808736
    273 200808736
    274 200808736
    275 200808736
    276 200808736
    〇
    277 200808736
    278 200808736
    279 200808736
    H TFA; 280 200808736
    281 200808736 Ο
    MeO
    σ 282 200808736
    〇人
    Ο
    283 200808736
    〇οχ
    284 200808736
    285 200808736
    286 200808736
    287 200808736 〇
    288 200808736
    ο
    ο 289 200808736
    ο
    ο
    ο
    290 200808736
    291 200808736
    292 200808736
    293 200808736
    Ο
    294 200808736 $ 〇人 〇
    295 200808736
    296 200808736 〇
    π
    〇
    297 200808736
    及其溶劑化物、水合物、互變異構物及藥學上可接受的鹽類。 8.根據申請專利範圍第7項之化合物，其係選自包括： 298 200808736
    299 200808736
    300 200808736
    301 200808736
    302 200808736
    200808736
    304 200808736
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    309 200808736
    310 200808736
    9·根據申清專利範圍弟8項之化合物，其係選自包括：
    311 200808736
    及其溶劑化物、水合物、互變異構物及藥學上可接受的鹽類。 10·—種式I之化合物
    其中
    Z是H; 312 200808736 J是CH、或N; X是-C(1_6)烷基R1，其中：
    其中： Ra是Η或C(1_4)烷基；且 Rb 是-C(1_4)烧基-OH、烧基烧基、 -C(i_4)烧基-C(0)0_C(i_4)烧基、-C(i_4)烧基 C(0)0H、 或-C(1_4)烷基 C(0)0Na ; 及其溶劑化物、水合物、互變異構物或藥學上可接受的鹽類。 11. 根據申請專利範圍第10項之化合物，其中 J 是 CH; X是-c(1_4)烷基R1，其中： RaV, Rb-N nJ* 其中： Ra 是 Η ;且 Rb 是烷基-OH。 12. —種化合物，其係選自包括：
    313 200808736
    314 200808736
    315 200808736
    316 200808736
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    CN Η N
    及其溶劑化物、水合物、互變異構物或藥學上可接受的鹽類。 13.—種化合物，其係
    及其溶劑化物、水合物、互變異構物及藥學上可接受的鹽類。 14.一種化合物，其係
    及其溶劑化物、水合物、及互變異構物。 15.—種化合物，其係
    及其溶劑化物、水合物、互變異構物及藥學上可接受的鹽類。 318 200808736 16.—種化合物，其係
    及其溶劑化物、水合物、互變異構物及藥學上可接受的鹽類。 17.—種化合物，其係
    及其溶劑化物、水合物、互變異構物及藥學上可接受的鹽類。 18.—種化合物，其係選自包括：
    319 200808736
    s ο 320 200808736
    及其溶劑化物、水合物、互變異構物或藥學上可接受的鹽類。 •種商藥組成物，其含申睛專利範圍第1項之化合物及藥 學上可接受的載劑。 20· 真吞s ^判彳I形式，其含藥學上可接受的載劑及從約0·5 =.根據I 專利範圍第1項之化合物。 根據申明專利範圍第20項之劑量形式，其係調適供不經腸 321 200808736 道或口服用藥。 -曰種抑制蛋白質路胺酸激酶之方法，《包括使激酶與有效 印制里的至4 -種中請專利範圍第i項之化合物接觸。 2酶3ΐ:Γ侧第22項咖，其懷白㈣胺酸激 i4：;種至少—種根據申請專概圍第1項之化合物用於f造 樂劑供在哺乳動物中治療發炎之用途。 種至少—種根據申料概圍第1項之化合物用於製造 樂劑供在哺乳動物中治療癌症之用途。 衣l =重至少—種根射請專纖1項之化合物用於製造 制供在哺乳動物巾治療心血管越之用途。 ϋΓί少—種轉㈣專概，1狀化合物用於製造 土伞，1广μ °療廷自下面具有發炎成份的疾病之用 Ϊ 管球性腎炎、發炎性腸疾、修復術失敗、類 HI::;九ί阻基性肺病、特發性肺纖維化、氣喘、胰臟炎、 的黃二性糖尿病、腫瘤相關的血管生成、年齡相關 f又、；水病性視_病變、再狹窄、精神分裂症及阿 爾茲海默氏癡呆症。 衣征及丨J 钟請糊細第1狀化合細於製造藥劑 ⑽^ ^療選自包括下_疼痛之用途，鱗痛包括腫 造成㈣路疼痛、骨關節炎、及内臟、發炎及神經疼痛。 藥劑請專職目第1奴化合㈣於製造 成在自捕物中治療骨質疏鬆、Paget氏症、及1中骨再 吸收仲介發病的其他疾病包括關節炎及其他形式的發炎性關 Ύ)Ί 200808736 卽k月關郎炎、修復術失敗、溶骨肉瘤、骨聽瘤及腫瘤轉移至 骨之用途。 ^ 3〇·種至少一種根據申請專利範圍第1項之化合物用於製造 樂劑供在哺乳動物中治療及預防卵巢癌、子宮癌、乳癌、結腸 癌、月癌、毛細胞性白血病及非小肺癌轉移之用途。 31 β種至少一種根據申請專利範圍第1項之化合物用於製造 藥劑供在哺乳動物中治療自發免疫疾病例如全身性紅斑狼瘡、 類風濕性關節炎及其他形式的發炎性關節炎、牛皮癖、: 氏韨候群、多發性硬化症或葡萄膜炎之用途。 处-種醫藥組成物，其含申請專利範圍第10項之化合物及藥 學上可接受的載劑。 ’、 33 冑予冑彳讀式，其含藥學上可接受的糊及從約Μ 1〇克至少一種申請專利範圍第1〇項之化合物。 3=據申tf專職圍第33項之糖形式，錢 迢或口服用藥。 〜丨、卜、、、工肠 卩制蛋白㈣胺酸激酶之方法，其包括使激酶盘有效 種申請專利範’ 1G項之化合物接觸。、 36.根據申請專利範圍第35 酶是c_fms。 、方去，其巾该蛋白質路胺酸激 少—種_申請專鄉圍第1G項之化合物用於f造 樂劑供在哺乳動物中治療發炎之用途。 、衣 藥11 ^重，^種根據申請專利範圍第1 0項之化合物用於勢造 樂劑供在哺乳動物中治療癌症H 、心 種至夕種根據申睛專利範圍第⑺項之化合物用於製造 200808736 藥劑供在哺乳祕巾治療⑭管顧之用途。 4率1G項之化合物用於製造 感在“L動物中治療選自下面具有發炎成份的疾 括，性腎炎、發炎性腸疾、修復術失敗、類 Η二牛:J性特發性肺纖維化、氣喘、胰臟炎、 的普斑變;生糖腫瘤相關的血管生成、年齡相關 爾兹海默氏料變、再㈣、㈣分裂症及阿 I1·二Γ/f—種根獅請糊_㈣項之化合_於製造 市Mi、在哺鶴物巾治親自包括下面的疼狀用途， ==瘤轉移造成的骨絡疼痛、骨關節炎、及内臟、發炎及神 少-種根射料鄕㈣1G項之化合細 樂劑供在哺乳動物中治療骨質疏鬆、Paget氏症、及其中骨再 ΐΓ二 的其他疾病包括關節炎及其他形式的發炎性關 :人月"PX、修彳請失敗、溶骨肉瘤、骨髓瘤及腫瘤轉移至 骨之用途。 種至 種根據申请專利範圍第10項之化合物用於紫造 藥劑供在哺乳動財絲及肋料癌、子紙乳癌、、= 癌、胃癌、毛細胞性白血病及非小肺癌轉移之用途。 =·種至少一種根據申請專利範圍第10項之化合物用於製造 ‘劑供在哺乳動物中治療自發免疫疾病例如全身性紅斑狼瘡 類風濕性關節炎及其他形式的發炎性關節炎、牛皮癖、 氏徵候群、多發性硬化症或葡萄膜炎之用途。 324 200808736 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：
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