KR20060066070A - 에스트로겐 수용체의 조절제로서의 시클로알킬리덴 화합물 - Google Patents

에스트로겐 수용체의 조절제로서의 시클로알킬리덴 화합물 Download PDF

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조나단 이. 브릿톤
징 팽
데니스 헤이어
아론 베이옌 밀러
프랭크 3세 나베스
테렌스 리 주니어. 스말레이
윌리암 제이. 쥬어쳐
수바 레디 카탐레디
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Abstract

본 발명은 다양한 치료 용도를 갖는 신규한 화합물, 보다 구체적으로는 선택적 에스트로겐 수용체 조절에 특히 유용한 신규한 치환된 시클릭 알킬리덴 화합물에 관한 것이다. 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이들의 염, 용매 화합물 및 약리학적으로 작용성인 유도체가 포함된다:
Figure 112006006604815-PCT00148
상기 식에서, R1은 OH이고; R2 및 R4는 각각 독립적으로 OH, 알킬 또는 할로겐으로부터 선택되고; p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2로부터 선택되고; R3은 -(Y)z-R8이고; z는 0 또는 1이고; Y는 -C≡C- 또는 -CR6=CR1-이고; X는 -(CH2)n-(여기에서, n은 0, 1, 2 또는 3이다), -C(R9)2-, -O- 또는 -S-이다.

Description

에스트로겐 수용체의 조절제로서의 시클로알킬리덴 화합물 {CYCLOALKYLIDENE COMPOUNDS AS MODULATORS OF ESTROGEN RECEPTOR}
본 발명은 다양한 치료 용도를 지닌 신규 화합물, 보다 구체적으로는 선택적인 에스테로겐 수용체 조절에 특히 유용한, 신규 치환된 시클로알킬리덴 화합물에 관한 것이다.
에스트로겐은 생식 계통의 발육 및 유지에 관련된 세포 과정에서의 공지된 내분비 조절제이다. 에스트로겐은 또한 뼈, 간, 심장혈관계, 및 중추 신경계와 같은 다수의 비생식 조직에서도 중요한 효과를 갖는 것으로 입증되었다. 에스트로겐이 이들의 효과를 어떻게 발현하는지에 대해 가장 널리 받아들여진 가설은, 이들이 세포내 스테로이드 호르몬 수용체에 결합함으로써 효과를 발현한다는 것이다. 수용체 및 결합된 리간드가 세포 핵으로 이동한 후에, 복합체가 DNA 내의 인지 부위에 결합하여 특정 유전자 조절을 가능하게 한다. 또한, 이러한 작업의 대부분이 여전히 실험중이긴 하지만, 에스트로겐이 막 개시된 시그널링 캐스케이드를 통해 이들 효과를 조절할 수 있음이 현재 밝혀지고 있다 [참조: Kousteni et al., Journal of Clinical Investigation, (2003), 111, 1651-1664].
조직 선택적인 방식으로 생물학적 활성을 나타내는 특정 물질에 대한 능력이 입증되었다. 말하자면, 조직 선택성은 특정 조직 내에서 에스트로겐 효능제로서 작용할 수 있게 함과 동시에, 다른 조직 내에서는 에스트로겐 길항제로서 작용할 수 있게 한다. 상기 용어 "선택적인 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)"는 이들 분자를 의미하는 것이다. SERM으로는 타목시펜, 랄록시펜, 라소폭시펜, 클로미펜, 및 나폭시딘이 있다. 이러한 조직 선택적인 활성에 대한 분자 베이스는 완전히 파악되지 않는다. 임의의 특정 이론에 제한하지 않더라도, 에스트로겐 수용체를 상이한 구조 상태에 위치시키고, 보조활성화제 및 보조억제제로서 사용되는 단백질 뿐만 아니라 전사 조절에 관련된 기타 중요한 단백질을 사용하는데 있어 이들의 차별적 성능을 허용하는 리간드 능력이 일정 역할을 담당하는 것으로 여겨진다 [참조: McDonnell, D. P., The Molecular Pharmacology of SERMs, Trends Endocrinol. Metab. 1999, 301-311].
지금까지 에스트로겐은, 단일 에스트로겐 수용체(이는 현재 소위 에스트로겐 수용체 알파(ERα)로 지칭됨)를 통해 이들의 생물학적 활성을 나타내는 것으로 여겨졌었다. 그러나, 보다 최근에, 제 2 서브타입의 에스트로겐 수용체(이는 소위 에스트로겐 수용체 베타(ERβ)로 지칭됨)가 발견되었다 [참조: Kuiper et al., WO 97/09348 and Kuiper et al., Cloning of a Novel Estrogen Receptor Expressed in Rat Prostate and Ovary, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1996, pp. 5925-5930]. ERβ는 사람에게서 발현된다 [참조: Mosselman et al., ERβ; Identification and Characterization of a Novel Human Estrogen Receptor, FEBR S Lett., 1996, pp. 49-53]. 이러한 제 2 서브타입의 에스트로겐 수용체의 발견에 의해 에스트로겐 시 그널링의 생물학적 복잡성이 현저히 증가되었으며, 이는 현재 입수가능한 SERM의 조직 선택적인 작용 중 일부를 관장할 수 있다.
상기 주지된 바와 같이, 에스트로겐은 다수의 비생식 조직에서도 중요한 효과를 갖는다. 따라서, 에스트로겐 조절은 뼈, 신장 및 중추신경계를 포함하는 그러한 조직과 관련된 질병 및 증상의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 여겨진다. 예를 들어, 골다공증은 단위 용적당 뼈 질량의 총 손실로서 특징화된다. 그러한 뼈 손실은 신체에 대해 적절한 구조적 지지체를 제공하는 골격의 손상을 야기하며, 이로써 골절 위험이 증가하게 된다. 골다공증의 가장 일반적인 유형중 하나가 폐경후 골다공증인데, 이는 월경의 중단에 후속하는 가속화된 뼈 손실, 및 이러한 여성에게서 나타나는 내인성 에스트로겐 수준의 감소와 관련되어 있다. 감소된 에스트로겐 수준으로 인한 급속한 뼈 손실 과정에 있는 폐경후 여성과 폐경전후기 여성에 대한 뼈 질량 밀도 측정치와 골절 위험 사이에는 역 관계가 성립된다 [참조: Slemenda, et al., Predictors of Bone Mass in Perimenopausal Women, A Prospective Study of Clinical Data Using Photon Abrsorptiometry, Ann. Intern. Med., 1990, pp. 96-101 and Marshall, et al., Meta-Analysis of How Well Measures of Bone Mineral Density Predict Occurrence of Osteoporotic Fractures, Br Med. J., 1996, pp. 1254-1259]. 초로의 여성들은 현재 약 75%의 골절에 대한 인생 위험율(a lifetime risk)을 지니고 있다. 또한, 미국에서는, 50세가 넘는 백인 여성에게서의 고관절 골절에 대한 위험율은 약 40%이다. 골다공성 골절로 인한 입원 필요성 때문에 경제적 부담이 상당하다. 또한, 골다공증이 일반 적으로 생명을 위협하는 질환으로 여겨지지는 않더라도, 고관절 골절이 발병한지 4개월 이내의 사망율은 현재 약 20 내지 30%에 이른다. 폐경후 골다공증에 대한 현재의 치료법으로는 호르몬 대체 요법, 또는 비스포스포네이트 또는 칼시토닌과 같은 다른 항골흡수제를 사용한 치료가 있다. 마찬가지로, SERM도 폐경후 골다공증의 치료에 효과적인 것으로 입증되었다 [참조: Lindsay, R.: Sex steroids in the pathogenesis and prevention of osteoporosis. In: Osteoporosis 1988. Etiology, Diagnosis and Management. Riggs BL(ed)l, Raven Press, New York, USA (1998): 333-358; Barzel US: Estrogens in the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: a review. Am. J. Med(1988) 85: 847-850; and Ettinger, B., Black, D. M., et al., Reduction of Vertebral Fracture Risk in Postmenopausal Women with Osteoporosis Treated with Raloxifene, JAMA, 1999, 282, 637-645].
또 다른 예로서, 유방 조직, 특히 유방 암에 대한 에스트로겐 효과가 충분히 입증되었다. 예를 들어, 이미 확인된 SERM, 타목시펜은 재발되는 유방암, 반대쪽 유방암 및 사망율의 위험을 감소시킬 뿐만 아니라, 여러 단계의 질병에서 유방암을 앓는 환자의 무병 생존율을 증가시킨다 [참조: Cosman, F., Lindsay, R. Selective Estrogen Receptor Modulators: Clinical Spectrum, Endocrine Rev., 1999, pp. 418-434]. 그러나, 타목시펜의 프로파일은 자궁 조직과 같은 생식 조직에 대한 잠재적인 상호작용 특성 때문에 이상적이지 않다. 이러한 이유로, 상기한 암을 치료하기 위한 개선된 치료법, 말하자면 어떠한 생식 조직에 대해서도 효능제로서의 특 성을 지니지 않는 SERM에 대한 여지가 존재한다.
심장혈관성 질환은 폐경후 여성에게서 나타나는 가장 큰 사인(death cause)중 하나이다. 최근까지, 다수의 자료에 따르면, 일부 연구가 전반적인 사망율에 대한 유리한 효과가 없음을 보고하였다 하더라도, 폐경후 여성에게서 실시한 에스트로겐 대체 요법에 의해 심장혈관 질환의 위험이 감소되었음이 제안되었다 [참조: Barrett-Connor, E. et al., The Potential of SERMs for Reducing the Risk of Coronary Heart Disease, Trends Endocrinol. Metab., 1999, pp. 320-325]. 에스트로겐이 심장혈관계에 대해 유리한 효과를 나타내는 것으로 여겨지는 메커니즘은 전체적으로 명확하지 않다. 혈청 콜레스테롤 및 지질단백질, 항산화제 특성, 혈관 평활근 증식 및 동맥 콜레스테롤 축적 억제에 대한 잠재적인 에스트로겐 효과가 일정 역할을 담당하는 것으로 여겨진다 [Cosman, F., Lindsay, R. Selective Estrogen Receptor Modulators: Clinical Spectrum, Endocrine Rev., 1999, pp. 418-434]. 그러나, HERS II 및 WHI 연구의 최근 보고의 측면에서, 연속적인 복합 호르몬 요법, 소위 CEE + MPA [컨쥬게이트된 이퀸 에스트로겐 + 메드록시 프로게스테론 아세테이트]는 폐경 여성에게 어떠한 심장혈관적 이점을 제공하지 않는다 [참조: Hulley S., Grady, D., Bush, T., et al., Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women Heart and Estrogen/progestin Replacement Study(HERS) Research Group. J. Am. Med. Assoc. (1998) 280:605-613 and Wassertheil-Smoller S., Hendrix, S.L., Limacher, M., et al., for the WHI Investigators. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women's Health Initiative: a randomized trial. JAMA (2003) 289, 2673-2684]. 이러한 발견이 SERM에 대해 어느 정도까지 적용될 수 있는가 하는 것은 결정되어야 할, 남아있는 문제이다.
다른 대안적인 치료법에는 에스트로겐 대체 요법 및/또는 호르몬 대체 요법이 있는데, 이들은 혈관운동 증후군, 비뇨생식기 위축증, 우울증 및 당뇨병 치료에 유용할 수 있다. 여성의 75% 이상이 갱년기 동안에 혈관운동 증후군을 경험한다. 혈관운동 증후군 및 비뇨생식기 위축증과 같은 임상적 징후는 에스트로겐 대체 요법으로 치료한 후에 경감된다 [참조: Sagraves, R., J. Clin. Pharmacol. (1995), 35(9 suppl): 2S-10S]. 예비 데이터로부터, 에스트라디올이 폐경 전후 동안의 우울증을 경감시키며, 에스트로겐과 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제의 조합물이 폐경후 동안의 우울증을 경감시킬 수 있음이 제안된다 [참조: Soares, C. N., Poitras, J. R., and Prouty, J., Drugs Aging, (2003), 20(2), 85-100]. 또한, 호르몬 대체 요법에 의해 당뇨병을 앓는 여성들 가운데서 혈당 조절이 개선될 수 있다 [참조: Palin, S.L. et al., Diabetes Research and Clinical Practice, (2001), 54, 67-77; Ferrara, A. et al., Diabetes Care, (2001), 24(7), 1144-1150]. 그러나, 양호한 부작용 프로파일이 존재하는 개선된 치료법이 필요하다.
본 발명자는 에스트로겐 수용체 알파 및 에스트로겐 수용체 베타에 결합하여 이들을 조절하는 신규 그룹의 시클로알킬리덴 화합물을 발견하였다. SERM으로서, 이들 화합물은 폐경전후 또는 폐경후 질환, 즉 혈관운동 증후군, 비뇨생식기 또는 질음문 위축증, 위축성 질염, 여성 성기능 장애, 유방암, 우울증 증후군, 당뇨병, 뼈 탈회(bone demineralization)의 치료 및/또는 예방, 및 골다공증의 치료 및/또는 예방에 유용한 것으로 여겨진다.
본 발명의 개요
본 발명은 신규 화합물을 포함한다. 본 발명은, 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이들의 염, 용매 화합물 및 약리학적으로 작용성인 유도체를 포함한다:
Figure 112006006604815-PCT00001
상기 식에서,
R1은 OH이고;
R2 및 R4는 각각 독립적으로 OH, 알킬 또는 할로겐으로부터 선택되고;
p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
R3은 -(Y)z-R8이고;
z는 0 또는 1이고;
Y는 -C≡C- 또는 -CRe=CRf-이고;
X는 -(CH2)n-(여기에서, n은 0, 1, 2 또는 3이다), -C(Rg)2-, -O- 또는 -S-이고;
각각의 R5는 H이거나;
각각의 R6 및 각각의 R7이 H이고, X가 -(CH2)m-2-(여기에서, m은 2, 3 또는 4이다)인 경우에, 두개의 R5는 함께 결합하여 가교되는 알킬렌 쇄 -(CH2)m-(여기에서, m은 상기 정의된 바와 같다)을 형성하고;
각각의 R6 및 R7은 H 또는 알킬로부터 선택되거나;
X는 -(CH2)m-(여기에서, m은 상기 정의된 바와 같다)이고, 두개의 R6은 H이고, 두개의 R7은 함께 결합하여 가교되는 알킬렌 쇄 -(CH2)m-(여기에서, m은 상기 정의된 바와 같다)을 형성하거나;
X는 -(CH2)m-(여기에서, m은 상기 정의된 바와 같다)이고, 두개의 R7은 H이고, 두개의 R6은 함께 결합하여 가교되는 알킬렌 쇄 -(CH2)m-(여기에서, m은 상기 정의된 바와 같다)을 형성하며;
z가 0인 경우에, R8은 알킬, 할로겐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클 릴, 시아노, -O(Rh)tCN, -CO2H, -(Rh)tCO2H, -O(Rh)tCO2H, -(Rh)tOH, -O(Rh)tOH, -O(Rh)tO(Rh)tOH, -CONRaRb, -SO2Rd, -NRaSO2Rd, -CORc 또는 -NRaCORc이며;
z가 1인 경우에, R8은 -CO2H, -(Rh)tCO2H, -(Rh)tOH, -CONRaRb, 또는 -PO3HRa이거나;
z가 1이고 Y가 -C≡C-인 경우, R8은 H일 수 있으며;
t는 1 내지 8이고;
Ra는 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
Rb는 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
Rc는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
Rd는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이거나;
Ra 및 Rb, Ra 및 Rc, 또는 Ra 및 Rd는 이들이 결합되는 원자들과 결합하여 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있으며;
Re 및 Rf는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되며;
Rg는 알킬이고;
Rh는 각각 독립적으로 -CRjRk-(여기에서, Rj 및 Rk는 각각 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택된다)이며;
각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
바람직한 화합물은, 알킬이 C1-8알킬이고, 알콕시가 C1-8알콕시이고, 알케닐이 C2-8알케닐이고, 알키닐이 C2-8알키닐인 청구항 제 1항의 화합물이다.
일 구체예에서, R1은 표시된 고리 상의 파라 위치에 치환된다.
일 구체예에서, p 및 q는 각각 0이다.
일 구체예에서, z는 1이고, Y는 -CRe=CRf-이고, R8은 -CO2H이다. 바람직하게는, Re 및 Rf는 H 또는 C1-8알킬이다.
일 구체예에서, z는 1이고, Y는 -CRe=CRf-이고, R8은 -C(O)NRaRb이다. 바람직하게는, Re 및 Rf는 H 이다.
일 구체예에서, z는 1이고, Y는 -C≡C-이고, R8은 -CO2H, -(Rh)CO2H 또는 -(CH2)tOH이다.
일 구체예에서, R6 및 R7은 각각 H 또는 C1-8알킬이다.
일 구체예에서, X는 -(CH2)n-이다. 바람직하게는, n은 1이다. 바람직하게는, R6 및 R7은 알킬이다. 또 다른 구체예에서, 바람직하게는 n은 2 또는 3이고, 바람직하게는, R6 및 R7은 수소이다.
일 구체예에서, X는 -O-이다. 바람직하게는, R6 및 R7은 알킬이다.
일 구체예에서, z는 0이고, R8은 -CO2H, -NRaSO2Rd, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일 구체예에서, R8은 아릴이다. 바람직하게는, 아릴은 시아노, 할로겐, 헤테로시클릴, -CO2H, -(Rh)tOH, -SO2Rd, -C(O)NRaRb, -NRaCORc, -NRaSO2Rd, 및 -CH=CH-CO2H 중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 바람직하게는, Ra은 H이고, Rb는 H이고, Rc는 알킬이고, Rd는 알킬이다. 또 다른 구체예에서, R8은 -CO2H이다. 또 다른 구체예에서, R8은 -NRaSO2Rd이고, Ra는 H이고, Rd는 알킬 또는 아릴이다. 또 다른 구체예에서, R8은 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피리미딜, 피리딜 또는 푸릴이다. 일 구체예에서, R8은 -CONRaRb이고, Ra 및 Rb는 결합하여 -CO2H로 치환되거나 치환되지 않은 5원- 또는 6원 헤테로시클릴 고리를 형성한다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은,
(2E)-3-{4-[시클로펜틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산;
(2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산;
(2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산;
(2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜아미드;
(2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜아미드;
(2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}-2-프로펜산;
(2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}-2-프로펜아미드;
4-[[4-(1H-피롤-2-일)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
(2E)-3-{4-[(4,4-디메틸시클로헥실리덴)(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산;
4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]벤조산;
(2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시-2-메틸페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산;
(2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시-3-메틸페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산;
(2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(테트라히드로-4H-티오피란-4-일리덴)메틸]페닐}-2-프로펜산;
1-((2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로페노일)-3-피페리딘카르복실산;
1-((2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로페노일)-4- 피페리딘카르복실산;
1-((2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로페노일)프롤린;
(2E)-3-{4-[비시클로[3.3.1]논-9-일리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산;
(2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페닐}프로프-2-에노산;
(2E)-3-{4-[시클로옥틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}프로프-2-에노산;
(2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페닐}프로프-2-에노산;
N-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}아세트아미드;
(2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페닐}-2-메틸프로프-2-에노산;
4-[[4-({2-[(2-히드록시에틸)옥시]에틸}옥시)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
에틸 히드로겐 (E)-2-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}에테닐포스포네이트;
(2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]-2-메틸페닐}-2-프로펜산;
(2E)-3-{3-클로로-4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2- 프로펜산;
(2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]-3-플루오로페닐}-2-프로펜산;
(2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(3-플루오로-4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산;
(2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]-2-플루오로페닐}-2-프로펜산;
4-[[4-(메틸설포닐)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]벤즈아미드;
4-[{4-[(2-히드록시에틸)옥시]페닐}(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
4'-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]-3-비페닐카르복실산;
4'-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]-4-비페닐카르복실산;
(2E)-3-{4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)(시클로헥실리덴)메틸]페닐}-2-프로펜산;
(2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(2-플루오로-4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산;
(2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시-2,3-디메틸페닐)메틸]페닐}-2-프로펜 산;
(2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(2,3-디플루오로-4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산;
(2E)-3-{4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)(시클로헵틸리덴)메틸]페닐}-2-프로펜산;
(2E)-3-{4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}-2-프로펜산;
(2E)-3-{4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페닐}-2-프로펜산;
(2E)-3-{4-[(3-플루오로-4-히드록시페닐)(시클로헵틸리덴)메틸]페닐}-2-프로펜산;
(2E)-3-{4-[(3-플루오로-4-히드록시페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페닐}-2-프로펜산;
(2E)-3-{4-[(3-플루오로-4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}-2-프로펜산;
4-[[4-(3-히드록시-1-프로핀-1-일)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
4-[(4-에티닐페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
3-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}-2-프로핀산;
{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}아세트산;
4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]벤조산;
4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]벤조산;
4-[시클로옥틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]벤조산;
4-[[4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
4'-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]-3-비페닐카브록사미드;
4-[[4-(5-피리미디닐)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
4-[[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐-일](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
(2E)-3-{4'-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]-3-비페닐일}-2-프로펜산;
4-[[4-(3-피리디닐)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀트리플루오로아세테이트;
3-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}프로판산;
4-[(4,4-디메틸-시클로헥실리덴)-(4-히드록시-페닐)-메틸]-벤조산;
4-[시클로헵틸리덴-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-메틸]-벤조산;
3-{4-[시클로헵틸리덴-(4-히드록시-페닐)-메틸]-3-플루오로-페닐}-아크릴산;
N-{4-[(4-히드록시-페닐)-(3,3,5,5-테트라메틸-시클로헥실리덴)-메틸]-페닐}-메탄설폰아미드;
N-{4-[(4-히드록시-페닐)-(3,3,5,5-테트라메틸-시클로헥실리덴)-메틸]-페닐}-벤젠설폰아미드;
(2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]-2-플루오로페닐}-2-프로펜산;
({4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}옥시)아세트산;
(2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(3-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산;
(2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(3-히드록시페닐)메틸]-2-플루오로페닐}-2-프로펜산;
4-{시클로헵틸리덴[4-(3-푸라닐)페닐]메틸}페놀;
4-{시클로헵틸리덴[4-(2-푸라닐)페닐]메틸}페놀;
4-{시클로옥틸리덴[4-(2-푸라닐)페닐]메틸}페놀;
4-{시클로옥틸리덴[4-(3-푸라닐)페닐]메틸}페놀;
4-{시클로옥틸리덴[4-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)페닐]메틸}페놀;
4-{시클로헵틸리덴[4-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)페닐]메틸}페놀;
4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]벤조니트릴;
4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]벤조니트릴;
(2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-일 리덴)메틸]페닐}-2-메틸-2-프로펜산;
(2E)-3-{4-[시클로옥틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-메틸-2-프로펜산;
({4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}옥시)아세토니트릴;
4-({4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}옥시)부탄산;
({4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}옥시)아세트산;
4-({4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}옥시)부탄산;
4-(시클로헵틸리덴(4-[(2-히드록시에틸)옥시]페닐}메틸]페놀;
2-({4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}옥시)-2-메틸프로판산;
2-({4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸페닐}옥시)-2-메틸프로판산;
({4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}옥시)아세토니트릴;
4-(시클로헵틸리덴{4-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)옥시]페닐}메틸)페놀;
4-[(4-플루오로페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
({4-[(4-플루오로페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}옥시)아세트산;
4-({4-[(4-플루오로페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}옥시)부탄산;
({4-[(4-플루오로페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}옥시)아세토니트릴;
4-[[4-(3-히드록시프로필)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
N-{4'-[(4-히드록시-페닐)-(3,3,5,5-테트라메틸-시클로헥실리덴)-메틸]-비페닐-4-일}-아세트아미드;
N-{4'-[(4-히드록시-페닐)-(3,3,5-5-테트라메틸-시클로헥실리덴)-메틸]-비페닐-4-일}-메탄설폰아미드;
4-[[4-(3-푸라닐)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
4-[[4-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴) 메틸]페놀;
4-[[4'-(4-모르폴리닐)-4-비페닐일](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
3-플루오로-4'-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]-4-비페닐카르보니트릴;
4'-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]-4-비페닐카르보니트릴;
4'-[시클로옥틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]-4-비페닐카르보니트릴;
4-{시클로헵틸리덴[4-(5-히드록시-1-펜틴-1-일)페닐]메틸}페놀;
4-[[4-(3-히드록시-3-메틸-1-부틴-1-일)페닐](3,3,5,5-테트라메틸 시클로헥 실리덴)메틸]페놀;
4-[[4-(4-히드록시-1-부틴-1-일)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
5-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}-4-펜틴산;
1-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}에타논;
4-[[4'-(히드록시메틸)-4-비페닐일](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
4-[[3'-(히드록시메틸)-4-비페닐일](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
4'-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]-2-비페닐카르복실산; 및
4-[[2'-(히드록시메틸)-4-비페닐일](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀, 및 이들의 염, 용매화물 및 약리학적으로 작용성인 유도체를 포함한다.
본 발명은
Figure 112006006604815-PCT00002
및, 이들의 염, 용매화물 및 약리학적으로 작용성인 유도체를 포함한다.
본 발명의 또 다른 일면은 실시예 중 어느 하나와 관련하여 상기 정의된 것과 같은 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 일면은 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 일면은 활성 치료 물질로서 사용하기 위한 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 일면은 선택적 에스트로겐 수용체 조절에 의해 영향받는 병태 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 치료 또는 예방은 골다공증, 골밀도저하, 골량, 골밀도 또는 골성장 감소, 골관절염, 골절 회복 및 치유의 가속화, 관절교체술 치유의 가속화, 치주 질환, 치아 회복 또는 성장의 가속화, 파제트병, 골연골형성이상, 근육소모성질환, 근육 세기 및 기능의 유지 및 증진, 연약함 또는 연령 관련 기능 쇠퇴("ARFD"), 근감소, 만성 피로 증후군, 만성 근통, 급성 피로 증후군, 창상 치유 가속화, 감각 기능 유 지, 만성 간 질환, AIDS, 무중력증, 화상 및 외상 회복, 혈소판감소증, 단장 증후군, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장 질환, 크론병 및 궤양성 직장염, 비만, 악액질 또는 노화와 관련된 거식증을 포함하는 식이 장애, 고코르티솔증 및 쿠싱 증후군, 심혈관 질환, 또는 심기능 장애, 울혈성 심장 부전, 고혈압, 유방암, 유방, 뇌, 피부, 난소, 방광, 임파관, 간, 신장, 자궁, 췌장, 자궁내막, 폐, 결장, 및 전립선을 포함하는 안드로겐 수용체를 함유하는 악성 종양 세포, 전립성 비대증, 다모증, 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 빈혈, 고다모증, 전립선 선종 및 신생물, 고인슐린혈증, 인슐린 내성, 당뇨병, 증후군 X, 고지혈증, 요실금, 죽상경화증, 리비도 증진, 성기능 장애, 우울증, 우울 증상, 신경과민, 자극과민성, 스트레스, 정신력 감소 및 저하된 자아 개념, 인지 기능 개선, 자궁내막증, 다낭성 난소 증후군, 전자간증 상쇄, 월경전 증후군, 피임, 자궁섬유종증, 및/또는 대동맥 평활근세포 증식, 질 건조증, 소양증, 성교통, 배뇨곤란증, 다뇨증, 요로감염, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 말초혈관 질환, 재협착, 혈관경련, 면역 반응으로 인한 혈관벽 손상, 알츠하이머병, 골질병, 노화, 염증, 류마티스 관절염, 호흡기 질환, 폐기종, 재관류 손상, 바이러스성 간염, 결핵, 건선, 전신성 홍반성 루푸스, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸증, CNS 외상, 치매, 신경퇴화, 유방통, 및 월경통, 폐경 또는 폐경후 장애, 혈관운동성 증상, 비뇨생식기 또는 외음부 질 위축증, 위축성 질염, 여성 성기증 장애, 리비도 증진을 위한 것, 성기능 감퇴 장애의 치료를 위한 것, 성흥분 장애, 오르가즘의 횟수 및 강도를 증가시키기 위한 것, 질경련, 골감소증, 자궁내막증, BPH(양성 전립선 비대증), 월경통, 자가면역 질환, 하시모토 갑성선염, SLE( 전신성 홍반성 루푸스), 중증성 근무력증, 또는 심근 허혈 재관류 손상과 관련된다. 보다 바람직하게는, 치료 또는 예방은 폐경 또는 폐경후 질환, 혈관운동성 증상, 비뇨생식기 또는 외음부 질 위축증, 위축성 질염, 자궁내막증, 여성 성기능 장애, 유방암, 우울 증상, 당뇨, 골밀도 저하 또는 골다공증과 관련된다.
본 발명의 또 다른 일면은 선택적 에스트로겐 수용체 조절과 관련된 병태 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 바람직하게는, 약제는, 골다공증, 골밀도저하, 골량, 골밀도 또는 골성장 감소, 골관절염, 골절 회복 및 치유의 가속화, 관절교체술 치유의 가속화, 치주 질환, 치아 회복 또는 성장의 가속화, 파제트병, 골연골형성이상, 근육소모성질환, 근육 세기 및 기능의 유지 및 증진, 연약함 또는 연령 관련 기능 쇠퇴("ARFD"), 근감소, 만성 피로 증후군, 만성 근통, 급성 피로 증후군, 창상 치유 가속화, 감각 기능 유지, 만성 간 질환, AIDS, 무중력증, 화상 및 외상 회복, 혈소판감소증, 단장 증후군, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장 질환, 크론병 및 궤양성 직장염, 비만, 악액질 또는 노화와 관련된 거식증을 포함하는 식이 장애, 고코르티솔증 및 쿠싱 증후군, 심혈관 질환, 또는 심기능 장애, 울혈성 심장 부전, 고혈압, 유방암, 유방, 뇌, 피부, 난소, 방광, 임파관, 간, 신장, 자궁, 췌장, 자궁내막, 폐, 결장, 및 전립선을 포함하는 안드로겐 수용체를 함유하는 악성 종양 세포, 전립성 비대증, 다모증, 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 빈혈, 고다모증, 전립선 선종 및 신생물, 고인슐린혈증, 인슐린 내성, 당뇨병, 증후군 X, 고지혈증, 요실금, 죽상경화증, 리비도 증진, 성기능 장애, 우울증, 우울 증상, 신경과민, 자극과 민성, 스트레스, 정신력 감소 및 저하된 자아 개념, 인지 기능 개선, 자궁내막증, 다낭성 난소 증후군, 전자간증 상쇄, 월경전 증후군, 피임, 자궁섬유종증, 및/또는 대동맥 평활근세포 증식, 질 건조증, 소양증, 성교통, 배뇨곤란증, 다뇨증, 요로감염, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 말초혈관 질환, 재협착, 혈관경련, 면역 반응으로 인한 혈관벽 손상, 알츠하이머병, 골질병, 노화, 염증, 류마티스 관절염, 호흡기 질환, 폐기종, 재관류 손상, 바이러스성 간염, 결핵, 건선, 전신성 홍반성 루푸스, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸증, CNS 외상, 치매, 신경퇴화, 유방통, 및 월경통, 폐경 또는 폐경후 장애, 혈관운동성 증상, 비뇨생식기 또는 외음부 질 위축증, 위축성 질염, 여성 성기증 장애, 리비도 증진을 위한 것, 성기능 감퇴 장애의 치료를 위한 것, 성흥분 장애, 오르가즘의 횟수 및 강도를 증가시키기 위한 것, 질경련, 골감소증, 자궁내막증, BPH(양성 전립선 비대증), 월경통, 자가면역 질환, 하시모토 갑성선염, SLE(전신성 홍반성 루푸스), 중증성 근무력증, 또는 심근 허혈 재관류 손상의 치료 또는 예방에 사용된다. 보다 바람직하게는, 병태 또는 질환은 폐경 또는 폐경후 질환, 혈관운동성 증상, 비뇨생식기 또는 외음부 질 위축증, 위축성 질염, 자궁내막증, 여성 성기능 장애, 유방암, 우울 증상, 당뇨, 골밀도 저하 또는 골다공증이다.
본 발명의 또 다른 일면은 화합물을 투여하는 것을 포함하여 선택적 에스트로겐 수용체 조절과 관련된 병태 또는 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 치료 또는 예방은, 골다공증, 골밀도저하, 골량, 골밀도 또는 골성장 감소, 골관절염, 골절 회복 및 치유의 가속화, 관절교체술 치유의 가 속화, 치주 질환, 치아 회복 또는 성장의 가속화, 파제트병, 골연골형성이상, 근육소모성질환, 근육 세기 및 기능의 유지 및 증진, 연약함 또는 연령 관련 기능 쇠퇴("ARFD"), 근감소, 만성 피로 증후군, 만성 근통, 급성 피로 증후군, 창상 치유 가속화, 감각 기능 유지, 만성 간 질환, AIDS, 무중력증, 화상 및 외상 회복, 혈소판감소증, 단장 증후군, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장 질환, 크론병 및 궤양성 직장염, 비만, 악액질 또는 노화와 관련된 거식증을 포함하는 식이 장애, 고코르티솔증 및 쿠싱 증후군, 심혈관 질환, 또는 심기능 장애, 울혈성 심장 부전, 고혈압, 유방암, 유방, 뇌, 피부, 난소, 방광, 임파관, 간, 신장, 자궁, 췌장, 자궁내막, 폐, 결장, 및 전립선을 포함하는 안드로겐 수용체를 함유하는 악성 종양 세포, 전립성 비대증, 다모증, 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 빈혈, 고다모증, 전립선 선종 및 신생물, 고인슐린혈증, 인슐린 내성, 당뇨병, 증후군 X, 고지혈증, 요실금, 죽상경화증, 리비도 증진, 성기능 장애, 우울증, 우울 증상, 신경과민, 자극과민성, 스트레스, 정신력 감소 및 저하된 자아 개념, 인지 기능 개선, 자궁내막증, 다낭성 난소 증후군, 전자간증 상쇄, 월경전 증후군, 피임, 자궁섬유종증, 및/또는 대동맥 평활근세포 증식, 질 건조증, 소양증, 성교통, 배뇨곤란증, 다뇨증, 요로감염, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 말초혈관 질환, 재협착, 혈관경련, 면역 반응으로 인한 혈관벽 손상, 알츠하이머병, 골질병, 노화, 염증, 류마티스 관절염, 호흡기 질환, 폐기종, 재관류 손상, 바이러스성 간염, 결핵, 건선, 전신성 홍반성 루푸스, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸증, CNS 외상, 치매, 신경퇴화, 유방통, 및 월경통, 폐경 또는 폐경후 장애, 혈관운동성 증상, 비뇨생식기 또는 외음부 질 위축증, 위축성 질염, 여성 성기증 장애, 리비도 증진을 위한 것, 성기능 감퇴 장애의 치료를 위한 것, 성흥분 장애, 오르가즘의 횟수 및 강도를 증가시키기 위한 것, 질경련, 골감소증, 자궁내막증, BPH(양성 전립선 비대증), 월경통, 자가면역 질환, 하시모토 갑성선염, SLE(전신성 홍반성 루푸스), 중증성 근무력증, 또는 심근 허혈 재관류 손상과 관련된다. 보다 바람직하게는, 병태 또는 질환은 폐경 또는 폐경후 질환, 혈관운동성 증상, 비뇨생식기 또는 외음부 질 위축증, 위축성 질염, 자궁내막증, 여성 성기능 장애, 유방암, 우울 증상, 당뇨, 골밀도 저하 또는 골다공증이다.
바람직한 구체예에 대한 상세한 기술
본 발명은 당업자들에게 공지되고 인지되어 있는 용어로 기술된다. 편의상, 특정 용어가 하기에서 정의된다. 용어가 정의되어 있으나, 정의되지 않은 용어가 무제한적임을 나타내는 것으로서 간주되지 않아야 한다. 오히려, 본원에 사용된 모든 용어는, 당업자들이 본 발명의 범위를 이해할 수 있도록 본 발명을 용어로 기술하는 것으로 여겨져야 한다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 나타낸다. 본원에서 사용되는 "알킬"의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, 3차-부틸, 이소펜틸, n-펜틸, 등이 포함되나 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 2가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 본원에서 사용되는 "알킬렌"의 예로는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, 등이 포함되나 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 본 발명에 유용한 분지쇄 또는 측쇄의 "할로알킬"기의 예로는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 및 t-부틸이 포함되나 이로 제한되는 것은 아니다. 용어 "할로알킬"은 퍼플루오로알킬기 등과 같은 치환기를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 -OR 기(여기에서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "아실"은 -C(O)R 기(여기에서, R은 알킬, 아실, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 본원에서 정의되는 바와 같다)를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "히드록시"는 -OH 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "카르복시"는 -C(O)OH 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "니트로"는 -NO2 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노"는 -NH2 기를 나타내거나, 치환된 아미노로 서 언급되는 경우에는 알킬로 치환된 아미노기를 나타낸다.
본원에서 정의되는 용어 "시클로알킬"은 바람직하게는 3개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 비방향족 시클릭 탄화수소 고리를 타나낸다. "시클로알킬"기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 벤젠 고리, 또는 하나 이상의 추가의 벤젠 고리에 융합되어, 예를 들어, 안트라센, 페난트렌, 또는 나프탈렌 고리 시스템을 형성하는 벤젠 고리 시스템을 나타낸다. "아릴"기의 예로는 페닐, 2-나프틸, 1-나프틸, 비페닐 등이 포함되나 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5원 내지 7원 모노시클릭 방향족 고리, 또는 두개의 이러한 5원 내지 7원 모노시클릭 방향족 고리 시스템을 포함하는 융합된 비시클릭 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 이러한 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 질소, 황 및/또는 산소 원자를 함유하고, N-옥사이드, 황 산화물, 및 이산화물이 허용되는 헤테로원자 치환기들이다. 본원에서 사용되는 "헤테로아릴"기로는, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 인다졸 등이 포함되나 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 임의로 하나 이상의 불포화기 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노- 또는 폴리-시클릭 고리 시스템을 나타낸다. 바람직한 헤테로원자는, N-옥사이드, 황 산화물 및 이산화물을 포함하여, N, O, 및/또는 S이다. 바람직하게는, 상기 고리는 3원 내지 10원이고, 포화되거나, 하나 이상의 불포화기를 갖는다. 이러한 고리는 임의로 하나 이상의 다른 "헤테로시클릭" 고리, 헤테로아릴고리, 아릴 고리, 또는 시클로알킬 고리에 융합될 수 있다. "헤테로시클릭"기의 예로는 테트라히드로푸란, 피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 테트라히드로티오피란 및 테트라히드로티오펜이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서를 통해 기재되는 표현인 "치환되거나 치환되지 않은" 또는 이의 변이형은 하나 이상의 치환기에 의한 다중 치환을 포함하는 임의의 치환을 나타낸다. 이러한 표현은 본원에 기재되거나 구체적으로 기재된 치환 패턴이 부정확하게 하거나 중복되게 하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 오히려, 당업자들은 상기 표현이 첨부되는 청구의 범위내에 포함되는 자명한 변형을 제공하도록 포함되는 것임을 이해할 것이다.
임의적 치환기의 예로는, 아실; 알킬; 알케닐; 알키닐; 알킬설포닐; 알콕시; 시아노; 할로겐; 할로알킬; 히드록시; 니트로; 아실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬설포닐, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 히드록시 또는 니트로에 의해 추가로 치환될 수 있는 시클로알킬; 아실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬설포닐, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 히드록시 또는 니트로에 의해 추가로 치환될 수 있는 헤테로시클릴; 아실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬설포닐, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 히드록시 또는 니트로에 의해 추가로 치환될 수 있는 아릴; 아실, 알콕 시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬설포닐, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 히드록시 또는 니트로에 의해 추가로 치환될 수 있는 헤테로아릴; -CO2H; -(Rh)tOH; -CONRaRb; -NRaSO2Rd; -NRaCORc; -SO2NRaRb; -SO2NRaCORc; 및 -CONRaSO2Rd(여기에서, 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 본원에서 정의된 바와 같다)가 포함된다.
화학식(I)의 화합물은 다형성으로서 공지된 특성인 하나 초과의 형태로 결정화할 수 있으며, 이러한 다형적 형태 ("다형태(polymorph)")는 화학식(I)의 범위내에 포함된다. 다형성은 일반적으로 온도, 압력, 또는 일부 모두에서의 변화에 대한 반응으로서 일어날 수 있다. 다형성은 또한 결정화 공정에서 변이형을 초래할 수 있다. 다형성은 x선 회절 패턴, 용해도 및 융점과 같은 당해 공지된 각종 물리적 특성에 의해 구별될 수 있다.
본원에 기술된 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 센터(chiral center)를 갖거나, 다르게는 다수의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 범위는 입체이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 정제된 거울상 이성질체 또는 거울상이성질체/부분입체이성질체 풍부한 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 범위내에는 화학식(I)에 의해 표현된 화합물의 개개의 이성질체 뿐만 아니라 이의 전부 또는 부분적으로 평형화된 혼합물이 포함된다. 또한, 본 발명은 하나 이상의 키랄 센터가 전도된 이성질체와의 혼합물로서, 상기 화학식에 의해 표현된 화합물의 개별적인 이성질체를 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 염은 약제학적으로 허용되는 염이다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염" 내에 포함되는 염은 본 발명의 화합물의 비독성 염을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 염은 산 부가염을 포함할 수 있다. 대표적인 염으로는, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설포네이트, 모노포타슘 말레에이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 포타슘, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설포네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리에티오다이드, 트리메틸암모늄 및 발레레이트 염이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 그 밖의 염이 본 발명의 화합물을 제조하는 데 유용할 수 있으며, 이들은 본 발명의 추가의 일면을 형성하는 것으로 간주되어야 한다. 본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 용질(본 발명에서, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 생리적 기능성 유도체) 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학량론의 착 물을 나타낸다. 본 발명의 용도를 위해, 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않아야 한다. 적합한 용매의 비제한적 예로는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 사용되는 용매는 약제학적으로 허용되는 용매이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 용매의 비제한적 예로는, 물, 에탄올 및 아세트산이 포함된다. 가장 바람직하게는, 사용되는 용매는 물이다.
본원에서 사용되는 용어 "생리적 기능성 유도체"는, 포유 동물에 투여되는 경우, 본 발명의 화합물 또는 이의 활성 대사물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체를 나타낸다. 이러한 유도체는, 예를 들어, 에스테르 및 아미드는 과도한 실험 없이도 당업자들에게 자명할 것이다. 생히학적으로 작용성인 유도체를 교시하는 것에 대해 본원에서 참고문헌으로 인용되는 문헌(Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice)을 참조할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 예를 들어 연구원 또는 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발시키는 약물 또는 약제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 이러한 양이 투여되지 않은 상응하는 대상과 비교하여 질병, 질환 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 경감을 유도하거나, 질병 또는 질환의 진행 속도를 감소시키는 양을 의미한다. 또한, 상기 용어는 그 범위내에 정상적인 생리적 기능을 증진시키는 데 효 과적인 양을 포함한다.
치료적 용도를 위해, 화학식(I)의 화합물, 이의 염, 용매화물, 및 생리적 기능성 유도체의 치료 유효량은 미가공 화학물질로서 투여될 수 있다. 추가로, 활성 성분이 약제 조성물로서 제공될 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 유효량의 화학식(I)의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 및 생리적 기능성 유도체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 화학식(I)의 화합물 및 염, 용매화물, 및 이의 생리적 기능성 유도체는 상기 기술된 바와 같다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)은 제형의 다른 성분과 상용성을 가지고, 약제 조성물의 수혜자에 유해하지 않아야 한다는 점에서 허용되어야 된다. 본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 및 생리적 기능성 유도체와, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합물하는 것을 포함하여 약제 제형을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물의 치료 유효량은 다수의 인자에 의존할 것이다. 예를 들어, 동물의 연령 및 체중, 치료가 요망되는 정확한 상태 및 이의 중증도, 제형의 특성 및 투여 경로 모두는 고려되어야 하는 인자이다. 치료 유효량은 궁극적으로 보조 내과의 또는 수의사의 재량에 의해 결정되어야 한다. 예를 들어, 골다공증을 앓고 있는 사람을 치료하기 위한 화학식(I)의 화합물의 유효량은 일반적으로 일당 0.1 내지 100mg/수혜자(포유 동물)의 체중 kg의 범위내에 있어야 한다. 보다 통상적으로, 이러한 유효량은 일당 1 내지 10mg/kg 체중 범위내에 있어야 한다. 따라 서, 70kg 성인 포유동물에 대한 일당 실제 양은 보통 70 내지 700mg이 될 것이다.
상기 함량은 1일당 단일 용량 또는 1일당 수회 용량(예컨대, 2회, 3회, 4회 5회 이상)으로 주어질 수 있으며, 전체 1일 용량은 동일하다. 그의 염, 용매화물, 또는 생리적 기능성 유도체의 유효량은 화학식 (I)의 화합의 자체의 유효량에 비례하여 결정할 수 있다. 에스트로겐에 의해 매개되는 본 명세서에 언급된 다른 질환의 치료를 위한 유사한 용량이 적합할 수 있다.
약제는 단위 용량 당 활성 성분의 정해진 함량을 포함하는 단일 용량 형태로 제공될 수 있다. 상기 단위는, 비제한적인 예로서, 처리될 질환, 투여경로, 연령, 체중, 환자의 상태에 따라 0.5mg 내지 1g의 화학식 (I)의 화합물을 포함할 수 있다. 바람직한 단위 용량 제제는 상기 언급한 바와 같이, 활성 성분의 1일 용량 또는 서브용량 또는 그의 적합한 부분을 포함할 수 있다. 상기 약제는 제약분야의 공지의 모든 방법에 따라 제조할 수 있다.
약제는 적합한 모든 루트에 의해 투여될 수 있고, 예컨대 경구(볼뒤 또는 설하 포함), 직장, 코, 국소(볼뒤, 설하 또는 경피 포함), 질, 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함)로 투여될 수 있다. 상기 제제는 약제분야에서 알려진 모든 방법, 예컨대 활성 성분을 담체 또는 부형제와 결합함에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 약제는 개별단위로서 제공될 수 있고, 예컨대, 캡슐 또는 정제; 분말제 또는 과립제; 용제 또는 현탁제, 수성 또는 비수성 액제; 먹을 수 있는 거품상 또는 힙스(whips); 또는 수중유 유탁액 또는 유중수 유탁액으로 제공 될 수 있다. 예컨대, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여되는 경우, 활성 약제 성분을 경구투여가능한 비독성 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예컨대, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 혼합할 수 있다. 일반적으로 분말제는 상기 화합물을 적합한 분말 사이즈로 분쇄하고, 적합한 약제학적 담체, 예컨대, 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합하여 제조할 수 있다. 향료, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 분말, 액체 또는 현탁액 혼합물로 제조하고, 젤라틴 또는 적합한 껍질 물질로 캡슐화하여 제조할 수 있다. 글리덴트 및 활택제, 예컨대, 콜로이드성 실리카, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고체상 폴리에틸렌 글리콜을 캡슐화전에 상기 혼합물에 첨가할 수 있다. 또한 캡슐의 섭취시에 약제의 유용성을 증진시키기 위해 붕해제 또는 가용화제, 예컨대, 아가-아가, 칼슘 카보네이트 또는 소듐 카보네이트를 첨가할 수 있다. 또한 바라거나 또는 필요하다면, 적합한 결합체, 활택제, 붕해제 및 착색제를 상기 혼합물에 첨가할 수 있다. 적합한 결합제의 예는 전분, 젤라틴, 천연당, 예컨대, 글루코스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 트라가탄트 또는 소듐 알지네이트, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스등을 포함한다. 이들 용량 형태에서 사용될 수 있는 활택제는 예컨대, 소듐 올레이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 제한되지는 않지만, 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함한다. 정제는 예컨대, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화 또는 강타하 고, 활택제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압축하여 제조할 수 있다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상기한 희석제 또는 기제와 혼합하여 제조할 수 있다. 임의적 성분은 카복시메틸셀룰로스, 알리지네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 파라핀과 같은 용해억제제, 4급 염과 같은 흡수 촉진제 및/또는 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 흡수제를 포함한다. 분말 혼합물을 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 유도체 또는 셀룰로오스 유도체의 용액 또는 폴리머성 물질과 같은 결합제와 습식과립화하고 채질하여 제조할 수 있다. 다른 과립화로서, 분말 혼합물을 정제 기계를 통해 형성할 수 있고, 결과물은 과립으로 분쇄되는 불완전하게 형성된 슬러그이다. 상기 과립은 스테아릭산, 스테아레이트 염, 활석 또는 미네랄 오일을 첨가함에 의해 정제 형성 다이에서의 점착을 예방하기 위해 윤활되게 할 수 있다. 활택성 혼합물은 그 후 정제에 압축된다. 본 발명의 화합물은 또한 자유럽게 유동하는(free flowing) 불활성 담체와 혼합하고, 과립화 또는 슬러깅 단계없이 직접 정제로 압축할 수 있다. 셀락의 실링 코트, 당 또는 폴리머성 물질의 코팅, 왁스의 광택 코팅으로 구성된 투명 또는 불투명 보호코팅을 제공할 수 있다. 염료를 다른 단위 용량과 구별하기 위해 상기 코팅에 첨가할 수 있다.
용제, 시럽제, 에릭실제와 같은 경구 액체는 용량단위로 제조될 수 있고, 주어진 분량은 화합물의 예정된 함량을 포함한다. 시럽제는 예컨대, 화합물을 적합한 풍미의 수성 용액에 용해하여 제조할 수 있고, 에릭실제는 비독성 알콜성 비히클을 사용하여 제조할 수 있다. 현탁액은 비독성 비히클에 화합물을 분산하여 일반적으 로 제제화할 수 있다. 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 솔비톨 에테르와 같은 용해제 및 에멀젼화제; 보존제; 페파민트 오일과 같은 향료 첨가제 또는 천연 감미제, 사카린 또는 다른 인공 감미제 등을 또한 첨가할 수 있다.
경구 투여를 위한 적합한, 용량 단위 제제는 마이크로캡슐화할 수 있다. 제제는 또한 폴리머, 왁스 등의 코팅 또는 이들 내에 미립자 물질을 넣음에 의해 서방성 또는 지속성으로 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물, 및 생리적 기능성 유도체는 또한 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포와 같은 리포좀 운반 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물, 및 생리적 기능성 유도체는 또한 화합물 분자와 커플화되는 각각의 담체로서 모노클로날성 항체를 사용하여 운반될 수 있다. 화합물은 목적하는 약물 담체로서 용해성 폴리머와 커플화할 수 있다. 이 같은 폴리머는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 피란 코폴리머, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파타미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렐옥사이드폴리리신을 포함한다. 또한 화합물은 약물의 조절성 방출을 촉진하는데 유용한 생분해성 폴리머류, 예컨대, 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 공유결합된 또는 양친매성 블록 공중합체를 포함할 수 있다.
경피투여에 적합한 약제는 연장된 기간동안 수용체의 경피에 밀접한 접촉을 유지할 수 있는 개별적 패취로 제공할 수 있다. 예컨대, 활성 성분은 상기 운반 시스템과 관련된 참조로서 본 명세서에 첨부된 Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986)에 일반적으로 기술된 이온 삼투 요법에 의한 패취로서 운반될 수 있다.
국소 투여에 적합한 약제는 연고, 크림, 현탁제, 로션, 분말제, 용제, 페이스트제, 겔제, 스프레이제, 에어로졸제, 또는 오일제로서 제제화할 수 있다.
안구 또는 다른 외부 조직, 예컨대, 입 또는 피부의 치료를 위해, 제제는 국소 연고 또는 크림으로서 적용될 수 있다. 연고제로서 제제화할 때, 파라핀 또는 수혼화성 연고 기제와 함께 사용할 수 있다. 다르게는, 활성 성분을 수중유 크림 기제 또는 유중수 기제로 크림상으로 제제화할 수 있다. 안구에 국소투여를 위해 적합한 약제는 안구 드롭제를 포함하고, 이는 활성 성분을 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁하여 제조할 수 있다. 입에 국소투여를 위해 적합한 약제는 로젠지, 파스틸 및 구강청결제를 포함한다.
코 투여에 적합한 약제에서, 담체는 고체이며, 예컨대 20 내지 500 미크론의 입자 크기를 갖는 거친 분말을 포함할 수 있다. 상기 분말은 코로 들이쉬는 방법, 즉, 코에 근접한 분말의 용기에서 비강을 통해 빠른 흡입에 의해 투여될 수 있다. 코 스프레이 또는 코 드롭제로서 투여에 적합한 제제, 여기서 담체는 액체이고, 활성 성분의 수성 및 오일 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적합한 약제는 미터화된 용량 에어로졸, 분무기, 취입기형태의 수단으로 생성될 수 있는 분말 또는 미스트를 포함한다.
직장 투여에 적합한 약제는 좌제 또는 관장제로 제공될 수 있다.
질 투여에 적합한 약제는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 거품제, 또는 스프레이 제제로 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약제는 항산화제, 버퍼, 정균제 및 대상 수용체의 혈액에 등장성을 부여하는 용질을 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액제 및 현탁제 및 농후제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 상기 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예컨대 밀봉 엠플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용전에 즉시 멸균 액체 담체, 예컨대 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 동결건조 상태로 저장할 수 있다. 즉석 주사 용제 및 현탁제는 멸균 분말, 과립, 및 정제로 제조될 수 있다.
상기 특히 언급한 성분의 첨가에 있어, 제제는 해당 형태의 제제에 관련된 분야의 통상의 다른 물질을 포함할 수 있고, 예컨대, 경구 투여에 적합한 제제는 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 그의 염, 용매화물, 및 생리적 기능성 유도체는 본 명세서에 기재된 질환의 치료를 위한 다른 치료제와 병용 또는 단독으로 사용될 수 있다. 예컨대, 골다공증의 치료에 있어, 다른 골다공증 치료제와 병용할 수 있다. 본 발명에 따른 골다공증 병용 치료는 이와 같이, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 또는 생리적 기능성 유도체의 투여 및 적어도 하나의 다른 골다공증 치료 방법의 사용을 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 병용 치료는 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 또는 생리적 기 능성 유도체 및 적어도 하나의 다른 골다공증 치료제, 예컨대, 뼈형성제의 투여를 포함한다. 화학식 (I)의 화합물 및 다른 약제학적 활성 약물은 동시에 또는 별도로 투여될 수 있고, 별개로 투여될 때, 투여는 동시 또는 순차적으로 행해질 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및 다른 약제학적 활성 약물의 함량 및 투여의 상대적 시간은 목적하는 병용 치료 효과를 달성하기 위해 선택할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 염, 용매화물, 또는 생리적 기능성 유도체와 다른 골다공증 치료제의 병용 투여는 (1) 각각의 화합물을 포함하는 단일 약제학적 조성물; 또는 (2) 각각의 하나의 화합물을 포함하는 별개의 약제학적 조성물을 수반한 투여에 의해 병용할 수 있다. 다르게는, 상기 병용은 하나의 치료를 우선 투여하고 다른 치료제를 계속하여 투여하거나 또는 역으로 투여하는 순차적 방법에 의해 별개로 투여될 수 있다. 상기 순차적 투여는 인접한 시간 또는 떨어진 시간으로 행할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 그의 염, 용매화물, 및 생리적 기능성 유도는 본 명세서에 기술된 질환의 치료를 취한 다른 치료제와 병용 또는 단독으로 사용될 수 있다. 예컨대, 뼈 질량, 농도 또는 성장의 감소의 예방을 위한 본 발명의 화합물의 사용에 관련하여, 병용은 다른 동화작용성 또는 골다공증 치료제와 함께 행할 수 있다. 일 예로서, 본 발명에 따른 골다공증 병용 치료는 이와 같이 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 또는 생리적 기능성 유도체의 투여 및 적어도 하나의 다른 골다공증 치료의 사용을 포함한다. 다른 예로서, 본 발명에 따른 병용 치료는 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 또는 생리적 기능성 유도체, 및 적어도 하나의 다른 골다공증 치료제, 예컨대,항-골흡수제 의 투여를 포함한다. 본 발명의 화합물 및 다른 약제학적으로 활성 약물은 동시에 또는 별도로 투여될 수 있고, 별개로 투여될 때, 투여는 동시 또는 순차적으로 행해질 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및 다른 약제학적 활성 약물의 함량 및 투여의 상대적 시간은 목적하는 병용 치료 효과를 달성하기 위해 선택할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 염, 용매화물, 또는 생리적 기능성 유도체와 다른 골다공증 치료제의 병용 투여는 (1) 각각의 화합물을 포함하는 단일 약제학적 조성물; 또는 (2) 각각의 하나의 화합물을 포함하는 별개의 약제학적 조성물을 수반한 투여에 의해 병용할 수 있다. 다르게는, 상기 병용은 하나의 치료를 우선 투여하고 다른 치료제를 계속하여 투여하거나 또는 역으로 투여하는 순차적 방법에 의해 별개로 투여될 수 있다. 상기 순차적 투여는 인접한 시간 또는 떨어진 시간으로 행할 수 있다.
주목할 것은, 하나의 잠재적 추가적인 골다공증 치료제는 뼈형성(동화작용성)제이다. 뼈형성제는 항흡수제에 의해 달성될 수 있는 것보다 많이, 뼈의 미네럴의 농도와 같은 인자의 증가를 유도한다. 몇 케이스에서, 상기 동화작용성제는 뼈의 더 큰 구조상의 통합성을 유도하는 지주의 연결을 증가시킬 수 있다.
다른 잠재적 치료적 병용은 본 발명의 화합물과 본 발명의 다른 화합물, 성장촉진약물, 성장 호르몬 분비 촉진제, 성장 호르몬 방출 인자 및 그 유사체, 성장 호르몬 및 그 유사체, 소마토메딘, 알파-아드레너직 작용제, 세로토닌 5-HTD 작용제, 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제, 소마토스타틴 또는 그의 방출을 억제하는 약물, 5-α-리덕테이즈 억제제, 아로마타제 억제제, GnRH 억제제, 부갑상선 호르몬, 비스포스포네이트, 에스트로겐, 테스토스테론, SERM, 프로게스테론 수용체 작용제 및/또는 핵성 호르몬 수용체의 다른 조절제와의 병용을 포함한다.
본 발명의 화합물은 다양한 질병 및 질환의 치료에 사용될 수 있고, 예컨대, 본 발명의 화합물은 이들 질병 및 질환의 치료 또는 예방에 유용한 다른 다양한 적합한 치료제의 병용하여 사용될 수 있다. 비제한 적인 예는 본 발명와 화합물과 항-당뇨제, 항-골다공증제, 항-비만제, 항-염증제, 항-불안제, 항-우울제, 항-고혈압제, 항-혈소판제, 항-혈전증제 및 혈전용해제, 심장배당체, 콜레스테롤 또는 지방 저하제, 미네랄로코티코이드 수용제 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 카이네스 억제제, 갑상선 유사제, 동화 작용성 약물, 바이러스의 치료제, 인식장애 치료제, 수면 장애 치료제, 성기능부전 치료제, 피임제, 세포 독성제, 방사능 치료제, 항-증식제, 및 항-종양제의 병용을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 아미노산, 트리글세라이드, 비타민, 미네랄, 크레아틴, 필로익산, 카니틴, 또는 코엔자임 Q10과 같은 영양 첨가물과 병용할 수 있다.
본 발명의 일면은 다양한 질환, 제한되지는 않지만, 골다공증, 뼈의 탈미네랄화 및/또는 뼈의 질량, 농도 도는 성장의 감소의 예방, 관절염, 뼈 골절의 회복 및 치유의 촉진, 관절 치환의 치유의 촉진, 치주질환, 치아의 회복 또는 성장의 촉진, 파제트 병, 골연골이형성증, 근육소모증, 근육 강도 및 기능의 유지 및 강화, 나이-관계 있는 기능적인 저하 또는 골절("ARFD), 사르코페니아(sarcopenia), 만성 피로 증후군, 만성 근육통, 급성 피로 증후군, 상처 치유의 촉진, 감각기관 기능 유지, 만성 간 질환, AIDS, 무중력증, 열상 및 외상 회복, 혈소판감소증, 짧은 장 증후군, 과민성 장 증후군, 염증성 장질환, Crohn의 병 및 궤양성 대장염, 비만, 종말증 또는 나이와 관련된 식욕 부진을 포함하는 식이질환, 고코티솔혈증 및 쿠싱 증후군, 심혈관 질환 또는 심부전, 충혈성 심부전, 고혈압, 유방암, 가슴, 뇌, 피부, 난소, 방광, 림프, 간, 신장, 요도, 췌장, 자궁내막, 폐, 결장 및 전립선을 포함하는 안드로겐 수용체를 포함하는 악성 종양, 전립선 과형성증, 다모증, 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 빈혈, 하이퍼필로시티(hyperpilosity), 전립선, 과인슐린증, 인슐린 내성, 당뇨병, 증후군 X, 이상지질혈증, 요실금, 죽상경화증, 성욕 강화, 성적 기능부전, 우울증, 우울 증상, 신경 과민, 자극과민, 스트레스, 감소된 정신 에너지 및 낮은 자기존종, 인식기능의 개선, 자궁 내막증, 다낭포 난소증후군, 방해성 자간전증, 월경전 증후군, 피임, 자궁 섬유증 및/또는 대동맥 평활근 증식, 건조 질, 소양증, 성교통, 배뇨곤란, 빈뇨, 요관 감염, 과콜레스테롤혈증, 고지혈증, 말초 맥관질한, 재협착, 혈관 경축, 면역반응에 의한 맥관의 벽 손상, 알츠하이머질환, 골질환, 노화, 염증, 관절 류머티즘, 호흡기병, 기종, 재관류 손상, 바이러스성 간염, 결핵, 건선, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, CNS 외상, 치매, 신경퇴화, 흉통, 월경 곤란, 폐경 또는 폐경후 질환, 혈관운동 증상, 비뇨생식기의 또는 질 위축, 위축성 질염, 성욕의 증진을 위한, 저활성 성 질환의 치료를 위한, 여성 성부전, 오르가즘 빈도 및 강도의 증진을 위한 성흥분장애, 자궁 내막증, BPH(양성 전립선 비대증), 자가면역질환, 하시모토병, SLE(전신성 홍반성 루푸스), 근무력증, 허혈성 심근의 재관류 손상의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 화 합물의 용도이다.
특히, 본 발명의 화합물은 폐경 또는 폐경후 질환, 혈관운동성 증상, 비뇨생식기의 또는 질의 위축, 위축성 질염, 여성 성기능 부전, 유방암, 우울성 증상, 뼈의 탈미네랄화의 치료 및 골다공증의 치료 및/또는 예방을 위해 다른 약제와 병용 또는 단독으로 유용하다고 확신한다.
본 발명의 화합물은 공지의 표준 합성 방법을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적인 합성방법의 예시는 하기에 기술되며, 본 발명의 특정 화합물은 실시예에 제조된다.
하기 실시예에서, 민감기 또는 작용기의 보호 그룹은 합성화학의 일반적 원리에 따라 필요시 사용할 수 있다. 보호기는 표준 유기 합성 방법(T. W. Green 및 P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, JohnWiley & Sons, incorporated by reference with regard to protecting groups)에 따라 제조된다. 이 그룹은 당업자에게 용이하게 명확한 방법들을 사용하여 화합물의 합성의 편리한 단계에서 제거한다. 방법의 선택 및 반응 조건 및 이들의 실행 순서는 화학식 (I)의 화합물의 제조에 일치한다.
당업자는 화학식 (I)의 화합물에서 입체센터(stereocenter)가 존재한다면 이를 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 모든 가능한 입체이성질체를 포함하고, 모든 라세믹 화합물 및 에난티오머를 포함한다. 화합물을 단일 에난티오머로서 원한다면, 입체 특이적 합성, 최종 생성물의 분할 또는 모든 편리한 중간체 또는 공지의 키랄 크로마토그라피 방법에 의해 얻을 수 있다. 최종 화합물, 중간체 또는 출발 물질의 분할은 공지의 모든 적합한 방법에 의해 효과적으로 수행할 수 있다. 입체화학에 관해 참조로서 삽입된 하기 문헌 참조. Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, 및 L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
실험부분
약어: 본 명세서에 사용된 기호 및 제법, 도식 및 실시예에 사용된 규정은 현 화학문헌, 예컨대, the Journal of the American Chemical Society 또는 the Journal of Biological Chemistry에서 사용되는 것과 일치한다. 특히 하기 약어가 실시예 및 상세한 설명에 사용될 수 있다:
g (그램); mg (밀리그램) ;
L (리터); mL (밀리리터) ;
μL (마이크로리터) ; psi (평방인치당 파운드);
M (몰농도) ; mM (밀리몰농도) ;
Hz (헤르츠); MHz (메가헤르츠);
mol (몰) ; mmol (밀리몰) ;
RT (실온); h (시간);
d (일); EI (전자 충돌);
min (분); TLC (박층 크로마토그라피);
mp (녹는 점); RP (역상);
Tr (리텐션 시간); TFA(트리플루오로아세트산);
TEA (트리에틸아민) ; THF (테트라히드로푸란) ;
TFAA (트리플루오로아세틱 무수물); CD30D (중수소화 메탄올) ;
CDCl3 (중수소화 클로로포름); DMSO (디메틸설폭사이드) ;
Si02 (실리카) ; atm (기압);
EtOAc (EtOAc); CHCl3 (클로로포름);
HCl (염산); Ac (아세틸) ;
DMF (N,N-디메틸포름아미드) ; Me (메틸) ;
Cs2CO3 (세슘 카보네이트); EtOH (에탄올) ;
Et (에틸) ; tBu (tert-부틸) ;
MeOH (메탄올) ;CH2Cl2 (디클로로메탄) ;
MgS04 (마그네슘 설페이트) ; CH3CN (아세토니트를) ;
K2CO3 (포타슘 카보네이트); TiCl4 (티타늄 테트라클로라이드) ;
EtOAc (EtOAc); CO2 (카본 디옥사이드);
Pd(OAc)2 (팔라듐 아세테이트); Et20 (디에틸 에테르);
P(o-tolyl)3 (트리-o-토릴포스핀) ; Na2SO4 (소듐 설페이트) ;
NaH (소듐 하이드라이드); DME (1,2-디메톡시에탄) ;
NaI (소듐 요오드화물); NaOH (소듐 히드록사이드);
NH4Cl (알루미늄 클로라이드) ;NaHC03 (소듐 디카보네이트);
AlCl3 (알루미늄 클로라이드) ; (C2H50)2P(O)H (디에틸포스파이트);
NaN3 (소듐 아지드); CBr4 (키본 테트라브로마이드);
PPh (트리페닐포스핀) ; CuI (구리(I) 요오드화물);
Pd(Ph3P)4 (테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0));
(iPrO)3B (트리이소프로필보레이트); nBuLi (부틸리튬) ;
Na2CO3 (소듐 카보네이트); DMAP (4-(디메틸아미노)피리딘);
eq (당량) ;
HRMS (고해상도 질량분석기);
LCMS (액체 크로마토그라피 질량분석기);
LRMS (저해상도 질량분석기);
APCl (대기압 화학 이온화(Atmospheric Pressure Chemical lonization)) ;
LiHMDS (리튬 비스(트리메틸실릴)아미드);
Pd(Ph3P)2Cl2 (디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II)) ;
EDC (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보디미드 ;
dpppe (1,5-비스(디페닐포스파닐)펜탄 ;
DMAc (N,N-디메틸아세트아미드) ;
HPLC (고속 액체 크로마토그라피);
tmeda (N,N,N',N',-테트라메틸에틸렌디아민) ;
Pd2(dba)3 (디팔라듐트리스(디벤질리덴 아세톤)).
다르게 기재하지 않는 한, 시약 및 용매를 상업적 공급처에서 얻어졌고, 추가적인 정제없이 사용하였다. 달리 언급되지 않으면, 모든 반응은 모든 반응은 실온에서 수행되었고, 모든 온도는 ℃(섭씨 온도)로 표현된다.
박층 크로마토그래피(TLC)를 실리카 겔 60 F264가 미리 피복된 판상에서 수행하였다. 검출은 UV광 (254 nm) 노출에 의해 수행하였다. 플래시 및 플러시 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔 60을 사용하여 수행하였다. 역상 제조용 및 분석용 HPLC는 C18 컬럼 및 개질제로 0.05% TFA를 함유하는 아세토니트릴:물 구배를 사용하여 수행하였다.
화합물 순도 및 특성화는 1H-NMR, 액체 크로마토그래피-질량분광분석(LCMS), 고해상도 질량분광분석(HRMS), 연소(원소)분석, HPLC, 및 융점에 의해 결정하였다. 화학식 I의 화합물은 전형적으로 순도가 > 90%이었다.
1H NMR 스펙트럼은 배리언(Varian) INOVA-300 및 배리언(Varian) INOVA-400 기구상에 기록하였다. 화학이동은 백만분율(ppm, δ 단위)로 표시하였다. 커플링 상수는 헤르츠(Hz)를 단위로 한다. 스플릿팅 패턴은 겉보기 다중도를 기술하며, s (singlet), d (doublet), dd (doublet of doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet), 또는 br (broad)로 지정된다.
저해상도 질량 스펙트럼은 대기압 화학 이온화(Atmospheric Pressure Chemical Ionization: APCI) 또는 ESI 이온화(ESI)를 사용하여, 마이크로매스 엘티디(Micromass Ltd., Altricham, UK)의 마이크로매스(Micromass) ZQ, 마이크로매스(Micromass) ZMD, 마이크로매스 쿼트로마이크로(Micromass QuattroMicro), 및 마이크로매스(Micromass) GCT 기구상에서 수득하였다.
고해상도 질량 스펙트럼 데이터(HRMS)는 마이크로매스(Micromass) LCT 및 마이크로매스(Micromass) GCT 기구를 사용하여 기록하였다.
연소 분석은 애틀란틱 마이크로랩, 인크(Atlantic Microlab, Inc., Norcross, Georgia)에 의해 수행되었다.
융점은 개방 모세관에서 기록하고 보정하지 않았다.
굵은 숫자는 다음 반응식에 도시된 화합물을 지칭한다. 다음 반응식에서, 후속 화학 및 작용기 적합성에 따라, 특정 중간체의 페놀기는 당업자에게 알려진 합성 방법을 사용하여 보호할 필요가 있을 수 있다.
반응식 1
치환된 시클로알킬리덴 디페닐에틸렌까지의 일반 경로
Figure 112006006604815-PCT00003
치환된 대칭 알킬리덴 화합물 VI를 상기 반응식 1에 기재된 3 단계로 제조할 수 있다. 산 클로라이드 I과 아니솔 II 사이의 프리델-크래프트 아실화에 의해 벤조페논 III을 수득한다. 프리델 크래프트 반응 조건에 대해서는, 문헌[Friedel-Crafts and Related Reactions, G. A.Olah, ed. , Vol 3, Pt 1, pp 1-382, J. Wiley and Sons, New York (1964); G. A. Olah, Friedel-Crafts Chemistry, Wiley Interscience, New York, (1973); and Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989]을 참조할 수 있고, 상기 각 문헌은 그 교시내용이 본원에 참고문헌으로 인용된다. 환류 벤젠중에서 알루미늄 클 로라이드로 화합물 III을 탈보호하여 벤조페논 (IV)을 수득한다. 벤조페논 IV와 케톤 V 간의 맥머리(McMurry) 커플링에 의해 시클로알킬리덴 디페닐에틸렌 VI를 수득한다. 맥머리 반응 조건에 대해서는, 문헌[Mukaiyama etal., Chem. Lett. (1973), 1041; Lenoir, Synthesis, (1977), 553;Lenoir and Burghard, J. Chem. Res. (S) (1980), 396; McMurry, Chem. Rev. (1989),89, 1513-1524; McMurry, Acc. Chem. Res. (1983) 16, 405-511; and S. Gauthier etal., J. Org.Chem.,(1996), 61, 3890-3893]을 참조할 수 있고, 상기 각 문헌은 그 교시내용이 본원에 참고문헌으로 인용된다. 케톤 V은 상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 합성 방법에 의해 재조할 수 있다.
화합물 VI의 R3 치환기의 추가 작업을 수행할 수 있다. 예를 들어, R3가 에스테르인 경우, 비누화 반응에 의해 카르복실산 VII를 수득하고, LAH와 같은 환원제로 처리하여 상응하는 알코올 VIII을 수득한다. 산 VII은 카르복스아미드 IX로 전환될 수도 있다. 디클로로메탄중에서 EDC 및 DMAP와 같은 커플링제의 존재하에 산(VII)을 아민으로 처리하여 아미드 IX를 수득한다. 대안적으로, 톨루엔 중의 옥살릴 클로라이드 및 DMF를 사용하여 산 VII을 산 클로라이드로 전환시킨 후, 상기 미정제 산 클로라이드를 아민으로 처리하여 아미드 IX를 수득한다. 카르복실산의 아미드 전환에 대해서는, 문헌 [Larock, R. C. , Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989]를 참조할 수 있다.
유사하게, 메톡시기가 카르보닐기에 대해 메타 위치인 화합물 III에 관련된 벤조페논으로부터 화합물 VI-IX의 유사체를 제조하는 것은 동일한 방법을 사용하여 수행될 수 있다(실시예 68 참조).
반응식 2
시클로알킬리덴 디페닐에틸렌 아크릴산 및 아크릴아미드까지의 일반 경로
Figure 112006006604815-PCT00004
아크릴산 XI를 반응식 2에 예시된 바와 같이 화합물 VI로부터 2 단계로 제조할 수 있다. 화합물 VI를 아크릴레이트 에스테르 (여기서, R은 적당한 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 3차-부틸)이다)와 헤크(Heck) 커플링하여 화합물 X를 수득한다. 헤크 반응에 관하여는, 문헌 [Heck, Acc. Chem. Res. (1979), 12,146-151 ; Heck, Pure Appl. Chem. 1978), 50,691-701 ; R. F. Heck, Palladium Reagents in Organic Syntheses, Academic Press, New York (1985), 179-321, Bender, Stakem, and Heck, J. Org. Chem.(1982), 47,1278 ; Spencer, J. Organomet. Chem. (1983), 258,101 ; and Brase, Stefan; De Meijere, Armin. Palladium-catalyzed Coupling of Organyl Halides to Alkenes-the Heck Reaction, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (1998), 99-166, Publisher: Wiley-VCH Verlag GmbH, Weinheim, Germany]을 참조할 수 있고, 상기 각 문헌은 그 교시내용이 본원에 참고문헌으로 인용된다. 화합물 X를 에스테르 가수분해하여 아크릴산 XI를 수득한다.
페놀성 히드록실기가 수소로 치환되어 있는(즉, 본원에 기술된 바와 같이 R1이 H) 화합물 XI 유사체는 상업적으로 입수가능한 (4-브로모페닐)(페닐)메타논을 사용하여 반응식 1 및 2에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
페놀성 히드록실기가 플루오르로 치환되어 있는(즉, 본원에 기술된 바와 같이 R1이 F) 화합물 XI 유사체는 상업적으로 입수가능한 (4-브로모페닐)(4-플루오로페닐)메타논을 사용하여 반응식 1 및 2에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있고, (4-브로모페닐)(4-플루오로페닐)메타논은 문헌 [예를 들어, Z. Vejdelek et al., Collect. Czech. Chem. Commun., (1984), 49 (11), 2649-2660]에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있고, 상기 문헌은 그 교시내용이 본원에 참고문헌으로 인용된다.
반응식 2에서 화합물 XI로 예시된 아크릴산 화합물을 제조하는 대안적인 경로는 하기 실시예 28 및 29에 기술되어 있다.
아크릴산 XI는 반응식 2에 예시된 바와 같이 아미드로 전환될 수 있다. 디클로로메탄중의 EDC 및 DMAP와 같은 커플링제의 존재하에 아크릴산(XI)를 아민으로 처리하여 아미드 XII를 수득한다. 대안적으로, 톨루엔중의 옥살릴 클로라이드 및 DMF를 사용하여 아크릴산 XI을 산 클로라이드로 전환시킨 후, 상기 미정제 산 클로라이드를 아민으로 처리하여 아미드 XII를 수득한다. 카르복실산의 아미드 전환에 대해서는, 문헌 [Larock, R. C. , Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989]를 참조할 수 있다.
반응식 3
아릴 할라이드 VI로부터 시클로알킬리덴 디페닐에틸렌까지의 일반 경로
Figure 112006006604815-PCT00005
시클로알킬리덴 VI는 반응식 3에 기재된 바와 같이 다양한 화합물을 제조하는 데에 사용될 수 있는 다양한 중간체이다.
스즈키(Suzuki) 반응 조건을 사용하여 화합물 VI를 아릴 또는 헤테로아릴 치환된 보론산과 커플링하여 화합물 XIII를 수득한다. 스즈키 커플링 반응의 반응 조건에 대해서는, 문헌 [Miyaura, N., Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; Suzuki, A. , J. Organometallic Chem. (1999), 576,147-168 ; and Suzuki, A. in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Diederich, F., and Stang, P. J. , Eds.; Wiley-VCH : New York, (1998), pp. 49-97]를 참조할 수 있고, 상기 각 문헌은 그 교시내용이 본원에 참고문헌으로 인용된다. 대안적으로, 화합물 XIII은 붕산 XV를 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드와 스즈키 커플링시켜 제조할 수 있다. 붕산 XV은, 부틸 리튬을 사용하여 화합물 VI를 금속-할로겐 교환시킨 후, 생성되는 유기 리튬을 트리이소프로필 보레이트로 처리하고 후속 가수분해하여 제조할 수 있다. 반응 조건에 대해서는 문헌[X. Deng etal., J. Org.Chem., (2002), 67 (15), 5279-5283 and P. J. Hajduk et al., J. Amer. Chem. Soc., (1997), 119 (25),5818-5827]을 참조할 수 있고, 상기 각 문헌은 본원에서 참고문헌으로 인용된다.
부틸 리튬을 사용하여 화합물 VI를 금속-할로겐 교환시킨 후 이산화탄소 또는 DMF로 처리하여 벤조산 XVI 및 벤즈알데히드 XVII를 각각 수득한다. 반응 조건에 대해서는, 문헌[T. Mizuno etal., Tetrahedron, (1999), 55 (31), 9455-9468; J. W. Lampe etal., J. Med. Chem., (2002), 45 (12), 2624-2643; R. G. Leenders etal., Bioorg. Med. Chem. (1999), 7 (8), 1597-1610; and A. Endo et al., J. Amer. Chem. Soc. , (2002), 124 (23), 6552-6554]을 참조할 수 있고, 상기 각 문헌은 본원에서 참고문헌으로 인용된다.
아미드는 반응식 2에 예시 및 기술된 방법에 의해 화합물 XVI에 의해 제조될 수 있다. 벤즈알데히드 XVII는 워드워쓰 에몬스 화학(Wadsworth Emmons chemistry)을 거쳐 아크릴레이트 에스테르 X로 전환될 수 있다. 워드워쓰 에몬스 화학에 대해서는, 문헌[J. Boutagy and R. Thomas Chem. Rev. (1974), 74,87-99 ;Wadsworth, Org. React (1977), 25,73-253 ; Y. Momose, etal., J. Med.Chem., (2002), 45 (7), 1518-1534; and S. D. Bull etal., J. Chem. Soc. PerkinTrans 1, (2001), 23,3112-3121]을 참조할 수 있고, 상기 각 문헌은 그 교시내용이 본원에서 참고문헌으로 인용된다.
화합물 VI를 프로피올레이트 에스테르, 프로피올레이트 알코올 또는 (트리메틸실릴)아세틸렌과 소나가시라(Sonagashira) 커플링시켜 방향족 알킬렌 XIV을 수득한다. 문헌[Campbell, l. B. "The Sonagashira Cu-Pd-catalyzed alkyne coupling reaction" in Organocopper Reagents, Taylor, Richard J. K. ed. , (1994), 217-35. Publisher: IRL Press, Oxford, UK; G. C. Nwokogu etal., J. Org.Chem., (1994), 59 (9), 2506-2510; and A. P. Kozikowski J. Med. Chem. (2000), 43 (6), 1215-1222 and T. Eckert and J. Ipaktschi Synth. Commun. (1998), 28,327-336]을 참조할 수 있고, 상기 각 문헌은 그 교시내용이 본원에서 참고문헌으로 인용된다. 화합물 XIV를 추가로 처리하여 추가의 새로운 유사체를 제조할 수 있다. 예를 들어, R = TMS인 경우, TMS기를 제거하여 상응하는 말단 아세틸렌(R = H)을 수득할 수 있다. R = 에스테르인 경우, 가수분해 또는 환원에 의해 상응하는 산 및 알코올을 각각 수득한다(반응식 1에 기술된 조건 참조).
반응식 4
시클로알킬리덴 디페닐에틸렌 옥사졸의 일반 합성
Figure 112006006604815-PCT00006
2-치환된 옥사졸 XVIII을 반응식 4에 기술된 바와 같이 벤조산 XVI로부터 2 단계로 제조한다. 화합물 XVI를 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드 XIX를 수득한 다음, 이를 염기의 존재하에 1H-1,2,3-트리아졸로 처리하여 옥사졸 XVIII을 수득한다. 방향족 산 클로라이드 또는 벤즈아미드로부터 옥사졸을 형성시키는 반응 조건에 대해서는, 문헌[Murugesan, N. et al., J. Med. Chem. (2000), 43,3111-3117]을 참조할 수 있고, 상기 문헌은 그 교시내용이 본원에서 참고문헌으로 인용된다.
반응식 5
시클로알킬리덴 디페닐에틸렌 설폰아미드 및 아미드의 일반 합성
Figure 112006006604815-PCT00007
니트로아닐린 XX을 반응식 5에 기술된 바와 같이 설폰아미드(XXIV) 또는 아미드 (XXV)로 전환시킬 수 있다. 화합물 XX를 소듐 디티오나이트와 같은 환원제로 처리하여 아닐린 XXI를 수득한다. 화합물 XXI를 설포닐 클로라이드 또는 산 클로라이드로 아실화하여 설폰아미드 XXII 또는 카르복스아미드 XXIII를 각각 수득한다. 반응식 1에 기재된 바와 같이, 화합물 XXII 또는 XXIII를 케톤 V로 맥머리 커플링시켜 화합물 XXIV 또는 XXV를 수득한다. 당업자에게 공지된 방법에 따라 화합물 XXI의 환원적 알킬화에 의해 아닐린 XXVI를 수득한 다음, 이것을 상기 기재된 바와 같이 처리하여 설폰아미드 XXVII 또는 아미드 XXVIII를 수득할 수 있다. 화합물 XXVII 또는 XXVIII를 케톤 V으로 처리하여 설폰아미드 XXIX 또는 아미드 XXX를 수득한다.
반응식 6
옥시알킬 치환된 시클로알킬리덴 디페닐에틸렌의 합성
Figure 112006006604815-PCT00008
다양한 알킬 유도체는 반응식 6에 예시된 바와 같이, 페놀 XXXI의 o-알킬화를 경유하여 2 단계 또는 3 단계로 제조할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 화합물 XXXI에 유사한 화합물은 적절하게 치환된 벤조페논과 케톤 V 간의 맥머리 커플링에 의해 제조될 수 있다. 맥머리 반응 조건에 대해서는, 상기 반응식 1에서 인용된 문헌을 참조할 수 있다. 화합물 XXXI의 o-알킬화는 적합한 염기 및 화합물 XXXII와 같은 할로 에스테르(여기서, R은 적합한 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 3차-부틸기이다)의 존재하에 수행될 수 있다. 생성되는 에스테르 XXXIII를 비누화시켜 산 XXXIV을 수득한다. 에스테르 XXXIII를 리튬 알루미늄 히드라이드(LAH)와 같은 환원제로 처리하여 알코올 XXXV로 전환시킬 수 있다. 유사하게, 페놀 XXXI을 할로아세토니트릴 XXXVI 또는 할로알코올 XXXVII로 알킬화시켜 화합물 XXXVIII 및 XXXIX를 각각 수득할 수 있다. 관련된 페놀 알킬화 반응의 예에 대해서는, 문헌 [ Rubin, V. et al., Bioorganic & Med. Chem. (2001), 9, 1579-1586]을 참조할 수 있고, 상기 문헌은 그 교시내용이 본원에서 참고문헌으로 인용된다.
실시예
하기 특정 실시예는 예시로서 포함되며, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
실시예 1(5)
Figure 112006006604815-PCT00009
단계 1: (4-브로모페닐)[4-(메틸옥시)페닐]메타논( 1 )
CH2Cl2 (500 mL)중의 4-브로모벤조일 클로라이드 (25.0 g, 0.114 mol) 및 아니솔 (15.5g, 0.143 mol, 1.25 eq)의 냉각된(빙욕, 5℃) 혼합물에, AlCl3(19.0 g, 0.143 mol, 1.25 eq)을 질소 분위기하에서 20분 동안 교반하면서 나누어 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 5℃ 내지 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20% HCl 수용액 (500 mL)에 서서히 붓고, 15분 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 수층을 CH2Cl2(3 x 250 mL)로 추가로 추출하였다. 유기층을 합하여, 이를 물 (200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 33.48 g (100%)의 화합물 1 을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ3.91 (s, 3 H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.65 (s, 4 H), 7.82(d, J = 8.7 Hz, 2 H).
단계 2: (4-브로모페닐) (4-히드록시페닐) 메타논 ( 2 )
톨루엔 (400 mL)중의 (4-브로모페닐)[4-(메틸옥시)페닐]메타논 (1) (27.0 g, 0.93 mol)의 교반 용액에 AlCl3 (32.0 g, 0.23 mol, 2.5 eq)를 실온에서 질소 분위기하에 분말 첨가 깔때기를 통해 서서히 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 N2 블랭킷 하에 5시간 동안 환류 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 10% HCl 수용액(1 L)에 부었다. 반응 혼합물을 분리 깔때기에 옮기고 층을 분리하였다. 수성상을 EtOAc (4 x 250 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 이를 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 25.75 g (100%)의 화합물 2 를 갈색 고체로 수득하고, 이를 추가 정제없이 후속 반응에 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.66(d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 10.48 (s, 1 H).
단계 3: 4-[(4-브로모페닐)(시클로펜틸리덴)메틸]페놀 ( 3 )
무수 THF (15 mL)중의 아연 분말(0.71 g, 10.9mmoL)의 교반 현탁액에 실온에서 질소 분위기하에 TiC14 (0.58 mL, 1.0 g, 5.3mmoL)를 시린지를 통해 서서히 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 질소 분위기하에 2.5시간 동안 환류 가열시켰다. 환류 반응 혼합물에, THF (15 mL)중의 (4-브로모페닐)(4-히드록시페닐)메타논 ( 2 ) (0.408 g, 1.47 mmol) 및 시클로펜타논 (0.38 mL, 0.36 g, 4.3 mmol)의 용액을 첨가하고, 추가로 2시간 더 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 냉각하여 실온으로 하고, 물(10 mL)을 서서히 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 셀라이트 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 분리 깔때기로 옮기고 유기층을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고(MgS04), 여과하고, 여과물을 진공 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산:EtOAc (100:0 내지 60:40)을 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.391 g (81%)의 화합물 3 을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1.59 (m, 4H), 2.27 (m, 4H), 6.66 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.4Hz, 2H), 9.32 (s, 1 H). HRMS(EI) C18H17BrO 계산치: 328.0463(M+). 실측치: 328.0469.
단계 4: 1,1-디메틸에틸(2E)-3-{4-[시클로펜틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로페노에이트( 4 )
4-[(4-브로모페닐)(시클로펜틸리덴)메틸]페놀 ( 3 ) (0.351 g, 1.07mmol), 3차 -부틸 아크릴레이트(0.94 mL, 0.82 g, 6.4 mmol, 6eq), Pd(OAc)2 (0.051g, 0.23 mmol, 0.21eq), Et3N (0.89 mL, 0.65 g, 6.4 mmol, 6eq), P(o-톨릴) (0.139 g, 0.46 mmol, 0.43 eq), 및 무수 CH3CN (16 mL)를 둥근바닥 플라스크 내에서 혼합하고 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 질소 분위기 하에서 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜 실온으로 하고, EtOAc 및 물을 보조물로 사용하는 분리 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, MgS04로 건조하고, 여과하고, 여과물을 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산:EtOAc (100:0 내지 50:50)을 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.30 g (74%)의 화합물 4 를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (s, 9 H), 1.60 (m, 4 H), 2.30 (m, 4 H), 6.43(d, J = 15.9 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.49 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 9.32 (s, 1 H). HRMS(EI) C25H2803 계산치 : 376.2038(M+). 실측치: 376.2046.
단계 5: (2E)-3-{4-[시클로펜틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산( 5 )
디클로로메탄(5ml)중의 1,1-디메틸에틸 (2E)-3-{4-[시클로펜틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로파노에이트(4) (0.28 g, 0.74 mmol)의 빙냉 수용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 질소 대기하에 교반하면서 서서히 가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 고형물을 수득하였다. 고형물을 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 진공하에 농축시켜 담갈색 고형물을 수득하였다. 고형물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하여 아크릴산을 회백색 고형물로서 수득하였다. 고형물을 진공하에 70℃에서 밤새 건조시켰지만, 1H NMR은 용매가 샘플 중에 잔류함을 나타냈다. 고형물을 메탄올에 용해시키고, 용액을 진공하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 메탄올에 용해시키고, 용액을 높은 진공하에 60℃에서 진공 농축시켜 오일을 얻었다. 디클로로메탄을 오일에 가하고, 스파툴라(spatula)를 사용하여 결정화시켰다. 현탁액을 여과하고 고형물을 진공 오븐에서 진공하에 70℃에서 밤새 건조시켜 0.072 g (30%)의 화합물 5를 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.60 (m, 4 H), 2.30 (m, 4 H), 6.44 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 9.32 (s, 1 H). 화합물을 EI 분석전에 실레이팅시켰다. C27H36Si2O3에 대한 HRMS (EI) 이론치: 464.2203 (M+.). 실측치: 464.2210.
실시예 2 (8)
Figure 112006006604815-PCT00010
단계 1: 4-[(4-브로모페닐)(시클로헥실리덴)메틸]페놀 (6)
3-목 환저 플라스크에 아연 분말(1.96 g, 30 mmol)을 가한 다음 무수 THF (40 mL)를 가하였다. 교반된 현탁액에 주사기를 통해서 TiCl4 (1.6 mL, 2.77 g, 14.6 mmol)를 실온에서 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 2 시간 동안 교반하면서 환류 가열하였다. 환류 반응 혼합물에 무수 테트라히드로푸란 (40 mL)중의 (4-브로모페닐)(4-히드록시페닐)메탄온(2)(1.1 g, 3.61 mmol) 및 시클로헥산온 (1.1 mL, 1.04 g, 10.6 mmol)를 가하였다. 교반된 반응 혼합물을 질소 대기하에 2 시간 동안 환류 가열하였다. 오일조를 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 물(24 mL)을 서서히 가한 다음, 10% 수성 K2CO3 (24 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 분별 깔대기로 물과 EtOAc를 사용하여 옮기고 층을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산:EtOAc (100:0 내 지 60:40)으로 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 1.17 g (95%)의 화합물 6을 회백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.52 (m, 6H), 2.12 (m, 4H), 6.65 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 9.32 (s, 1H). C19H19BrO에 대한 HRMS (EI) 이론치: 342.0619 (M+.). 실측치: 342.0627.
단계 2: 1,1-디메틸에틸 (2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로페노에이트 (7)
환저 플라스크에 4-[(4-브로모페닐)(시클로헥실리덴)메틸]페놀 (6) (0.465 g, 1.35 mmol), 3차-부틸 아크릴레이트 (0.58 mL, 0.508 g, 3.96 mmol, 2.9 eq), Pd(OAc)2 (0.03 g, 0.134 mmol, 0.1 eq), 트리에틸아민 (0.54 mL, 0.39 g, 3.87 mmol, 2.9 eq), P(o-톨릴)3 (0.08 g, 0.26 mmol, 0.19 eq), 및 CH3CN (6 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 교반하면서 질소 대기하에 밤새 가열하였다. 박층 크로마토그래피에서는 반응이 완결되지 않음을 나타냈다. 반응 혼합물에 P(o-톨릴)3 (0.087 g, 0.29 mmol, 0.21 eq), 3차-부틸 아크릴레이트 (0.58 mL, 0.51 g, 3.96 mmol, 2.9 eq), 팔라듐 II 아세테이트 (0.033 g, 0.147 mmol), 트리에틸아민 (0.54 mL, 0.39 g, 3.87 mmol), 및 CH3CN (2 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 질소 대기하에 3일 동안 75℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉 각시키고, EtOAc와 H2O를 사용하여 분별 깔대기에 옮겼다. 층을 분리하고 유기상을 염수로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산:EtOAc (100:0 내지 50:50)를 사용하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.40 g (76%)의 화합물 7을 담황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.45 (s, 9 H), 1.52 (m, 6 H), 2.14 (m, 4 H), 6.43 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.48 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 9.31 (s, 1 H). 샘플을 EI 분석전에 실레이팅시켰다. C29H38O3Si에 대한 HRMS(EI) 이론치: 462.2590 (M+.). 실측치: 462.2592.
단계 3: (2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산 (8)
CH2Cl2 (6 mL)중의 1,1-디메틸에틸 (2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸] 페닐}-2-프로페노에이트 (7) (0.24 g, 0.61 mmol)의 용액을 빙수조에서 냉각시키고, 질소대기하에 교반시켰다. 냉각 용액에 트리플루오로아세트산 (6 mL)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 빙수조에서 질소 대기하에 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 고형물로서 수득하였다. 미정 제 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고, 용액을 농축시켜 고형물을 수득하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 분별 깔대기에 옮겼다. 유기 상을 제거하고 현탁된 고형물을 함유한 수성 상을 CH2Cl2로 2회 세척하였다. 유기 상을 제거하고 수성 현탁액을 H2O를 사용하여 여과하였다. 여과된 백색 고형물을 CH2Cl2과 MeOH에 용해시키고 용액을 여과하였다. 여액을 농축시키고, 생성된 고형물을 진공 오븐에서 건조시켜 135 mg (67%)의 화합물 8을 회백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.52 (m, 6 H), 2.15 (m, 4 H), 6.44 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 9.31 (s, 1 H), 12.31 (br s, 1 H). 샘플을 EI 분석전에 실레이팅시켰다. C28H38O3Si2에 대한 HRMS (EI) 이론치: 478.2360 (M+.). 실측치: 478.2376.
실시예 3 (11)
Figure 112006006604815-PCT00011
단계 1: 4-[(4-브로모페닐)(시클로헵틸리덴)메틸]페놀 (9)
자성 교반 막대, 환류 응축기, 고무 격막, 및 질소 유입구가 장착된 3-목 환저 플라스크에 아연 분말(13.0 g, 199 mmol)을 가한 다음, 무수 THF (200 mL)를 가하였다. 교반된 현탁액에 TiCl4 (11.0 mL, 19.0 g, 100.0 mmol)를 주사기를 사용하여 서서히 가하였다(주의: 격렬한 발연). 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 환류 반응 혼합물에 THF (200 mL)중의 시클로헵탄온 (9.0 mL, 8.56 g, 76.3 mmol) 및 (4-브로모페닐)(4-히드록시페닐)메탄온 (2) (6.91 g, 24.9 mmol)의 용액을 주사기를 통해서 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 교반하면서 2 시간 동안 환류 가열하였다. 오일조를 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 3-목 환저 플라스크에 첨가 깔대기를 장착하고 물(150 mL)를 반응 혼합물에 서서히 가한 다음, 10% 수성 K2CO 3 (150 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하였다. 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 분별 깔대기에 옮기고 층을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산:EtOAc (100:0 내지 95:5)를 사용하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피로 부분적으로 정제하여 고형물을 수득하였다. 고형물을 헥산으로 분쇄하고, 여과하여 6.3 g (71%)의 화합물(9)를 회백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.50(m, 8H), 2.20 (m, 4H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.30 (s, 1H).
단계 2: 1,1-디메틸에틸 (2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸] 페닐}-2-프로페노에이트 (10)
환저 플라스크에 4-[(4-브로모페닐)(시클로헵틸리덴)메틸]페놀 (9) (4.0 g, 11.2 mmol), t-부틸 아크릴레이트 (7.2 mL, 6.3 g, 49.2 mmol, 4.4 eq), Pd(OAc)2 (0.52 g, 2.3 mmol, 0.21 eq), Et 3 N (9.5 mL, 6.90 g, 68.2 mmol, 6.1 eq), P(o-톨릴) 3 (1.3 g, 4.2 mmol, 0.38 eq), 및 CH3CN (100 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 교반하면서 질소 대기하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 EtOAc 및 H2O를 사용하여 분별 깔대기로 옮겼다. 층을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO 4 ), 여과하고, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 적오렌지색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산:EtOAc (9:1 내지 4:1)을 사용하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4.46 g (98%)의 화합물 10 을 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.45 (s, 9H), 1.50 (m, 8H), 2.21 (m, 4H), 6.42 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.48 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.28 (s, 1H).
단계 3: (2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산 (11)
1,1-디메틸에틸 (2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로페노에이트 (10) (4.42 g, 10.9 mmol) 및 CH2Cl2 (20 mL)의 빙수 냉각된 혼합물에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 교반하면서 질소 대기하에 서서히 가하였다. 3 시간 후에, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과된 고형물을 CH2Cl2로 세척하고 건조시켜 2.2g의 화합물 11을 백색 고형물로서 수득하였다. 여액을 농축시키고 불순물 함유 생성물을 CH2Cl2:MeOH (100:0 내지 9:1)를 사용하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피로 부분적으로 정제하여 황색 고형물을 수득하였다. 고형물을 Et20로 분쇄하고 현탁액을 여과하였다. 여과된 고형물을 건조시켜 화학식 11 (354 mg)의 두 번째 생성물을 담갈색 고형물로서 수득하였다. 상기된 Et20 여액을 진공하에 농축시키고 불순물 함유 생성물을 헥산 및 EtOAc로 결정화시켰다. 고형물을 건조시켜 화합물 11 (185 mg)의 세 번째 생성물을 담갈색 고형물로서 수득하였다. 화합물 11의 전체 수율은 2.74 g (72%)이었다. 세 개의 모든 배치에 대한 분석 데이타는 같았다. 첫 번째 배치에 대한 분석 데이타를 본원에 나타냈다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.50 (m, 8H), 2.21(m, 4H), 6.43 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 9.28 (s, 1H), 12.21 (br s, 1H). LRMS (ESI): m/z 347 (M-H)-. C23H2403에 대한 분석 이론치: C, 79.28; H, 6.94. 실측치: C, 79.16; H, 6.97.
실시예 4 (12)
Figure 112006006604815-PCT00012
단계 1: (2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜아미드 (12)
1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.121 g, 0.63 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.087 g, 0.644 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.012 g, 0.098 mmol), 피리딘 (5 mL), 및 암모니아 (1,4-디옥산중의 0.5 M) (1.4 mL, 0.7 mmol)의 교반 용액에 피리딘 (5 mL)중의 (2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산 (8) (174 mg, 0.52 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 H2O와 CH2Cl2에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고 1N HCl (aq.)로 세척한 다음, 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건 조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2:MeOH (100:0 내지 90:10)를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 고형물을 진공하에 70℃에서 건조시켜 29 mg (17%)의 화합물 12를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.54 (m, 6 H), 2.15 (m, 4 H), 6.53 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 6.67(d,J=8.5Hz,2H), 6.85(d,J=8.4Hz,2H), 7.06(m,3H), 7.36(d,J=15.9 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 (br s, 1H), 9.33 (s, 1). 화합물을 EI 분석전에 실레이팅시켰다. C25H31NO2Si에 대한 HRMS (EI) 이론치: 405.2124 (M+.). 실측치: 405.2126.
실시예 5 (13)
Figure 112006006604815-PCT00013
단계 1: (2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜아미드 (13)
톨루엔(6 mL)중의 (2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2- 프로펜산 (11) (0.23 g, 0.66 mmol) 의 교반 현탁액에 실온에서 질소 대기하에 옥살릴 클로라이드(0.12 mL, 0.175 g, 1.38 mmol, 2.1 eq)를 서서히 가한 다음, DMF (2-3 방울)을 가하였다. 반응 혼합물을 0.25 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (6 mL)을 반응 혼합물에 가하고(고형물의 용해를 돕기 위해서), 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 옥살릴 클로라이드 (0.12 mL, 0.175 g, 1.38 mmol, 2.1 eq) 및 DMF (2 방울)을 반응 혼합물에 가하고 3 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 톨루엔을 미정제 산 클로라이드에 가하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 미정제 산 클로라이드에 암모니아 (1,4-디옥산중의 0.5 M) (6 mL, 3 mmol, 4.5 eq)를 가한 다음 CH2Cl2 (5 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2를 사용하여 분별 깔대기에 옮기고, 용액을 물로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 미정제 아미드를 골드-황색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2:MeOH (100:0 내지 95:5)를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 고형물을 수득하고, 70℃에서 진공하에 건조시켜 0.058 g (25%)의 화합물 13을 갈색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.51 (m, 8H), 2.22(m, 4H), 6.53 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.06 (br s, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (br s, 1H), 9.29 (s, 1H). C23H26NO2에 대한 HRMS(ESI) 이론치: 348.1964 (M + H)+. 실측치: 348.1951.
실시예 6 (16)
Figure 112006006604815-PCT00014
단계 1: 4-[(4-브로모페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀 (14)
THF (300 mL)중의 아연 분말 (23.4 g, 0.36 mol)의 교반 현탁액에 TiCl4 (20 mL, 0.18 mol)을 주사기를 통해서 질소 대기하에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. THF (100 mL)중의 (4-브로모페닐)(4-히드록시페닐)메탄온 (2) (10.0 g, 0.036 mol) 및 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산온 (16.7g, 0.108 mol)의 용액을 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 질소 대기하에 추가의 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 10% 수성 K2CO3 (1 L)에 가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 분별 깔대기에 옮기고, 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (4 x 250 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(2 x100 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 황금색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헥산:EtOAc (100:0 내지 1:1)를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 10.45 g (73%)의 화합물 14를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ0.91 (s, 6 H), 0.95 (s, 6H), 1.31 (s, 2 H), 1.96 (s, 2 H), 1.99 (s, 2 H), 4.67 (s, 1 H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.41(d, J = 8.4 Hz, 2 H). C23H27BrO에 대한 HRMS (EI) 이론치: 398.1245 (M+.). 실측치: 398.1248.
단계 2: 에틸 (2E)-3-{4-((4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸] 페닐}-2-프로페노에이트 (15)
환저 플라스크에 4-[(4-브로모페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀 (14) (10.2 g, 0.0255 mol), 에틸 아크릴레이트 (28 mL, 0.255 mol.), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.895 g, 1.28mmol, 5 mol%), Et3N (17.6 mL, 0.128 mol), 및 DMF (50 mL)를 가하였다. 교반된 반응 혼합물을 질소 대기하에 18 시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 Et20 (200 mL)로 희석시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감암하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. DMF중의 미정제 반응 혼합물을 EtOAc (400 mL)로 희석시키고, 물(2 x 100mL)에 이어서 염수 (1 x 100mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 이어서, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헥산:EtOAc (19:1 내지 1:1)를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 8.02 g (75%)의 화합물 15를 담황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.88 (s, 6 H), 0.91 (s, 6 H), 1.31 (s, 2 H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.99 (s, 2 H), 2.00 (s, 2 H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.35 (broad s, 1H), 6.41 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.10 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.40 Hz, 2 H), 7.68 (d, J = 16.2 Hz, 1H). C28H34O3에 대한 HRMS (EI) 이론치: 418.57 (M+.). 실측치: 419.17. 주의: 과량의 에틸 아크릴레이트는 후처리 전에 반응 혼합물로부터 증발될 수 있다.
단계 3: (2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴) 메틸]페닐}-2-프로펜 (16)
THE (100 mL) 및 EtOH (100 mL)중의 에틸 (2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}-2-프로파노에이트 (15) (7.75 g, 0.0185 mmol)의 교반용액에 1N NaOH (93 mL) 용액을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 그 온도에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 20% 수성 HCl (350 mL)에 부었다. 생성물이 회백색 고형물 로 분리되었다. 현탁액을 여과하고, 여과된 고형물을 건조하여 6.01 g (83%)의 화합물 16을 회백색 고형물로서 수득하였다. mp 219 - 220 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.89 (s, 6H), 0.90 (s, 6H), 1.27 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.94 (s, 2H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.16 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.52 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 9.31 (s, 1 H), 12.35 (s, 1 H). LRMS (ESI): m/z 389 (M-H)-.
실시예 7 (17)
Figure 112006006604815-PCT00015
단계 1: (2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴) 메틸]페닐}-2-프로펜아미드 (17)
실온에서 CH2Cl2 (6 mL)중의 (2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}-2-프로펜 (16) (0.18 g, 0.46 mmol)의 교반 현탁액에 옥살릴 클로라이드(0.15 mL, 0.218 g, 1.72 mmol, 3.7 eq)를 가한 다음 수 방울의 DMF를 가하였다(주의: DMF의 첨가시에 격렬한 버블링이 발생되었다). 반응 혼합물 을 질소 대기하에 1 시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 톨루엔을 미정제 산 클로라이드에 가하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 미정제 산 클로라이드에 암모니아 (1,4-디옥산 중의 0.5 M) (6 mL)를 가하고, 혼탁한 반응 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 3 시간 동안 교반하였다. 암모니아 (1,4-디옥산중의 0.5 M) (2 mL)를 반응 혼합물에 가하고, 실온에서 질소 대기하에 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 암모니아 (1,4-디옥산 중의 0.5 M) (8 mL) 및 CH2Cl2 (8 mL)를 잔류물에 가하였다. 플라스크에 고무 격막을 장착하고 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔대기에 옮기고 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 무정형 고형물로서 수득하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 CH2Cl2:MeOH (100:0 내지 19:1)를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하고, 건조시켜 0.026 g (15%)의 화합물 17을 담황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.87(s, 6 H), 0.88 (s, 6 H), 1.25 (s, 2 H), 1.89 (s, 2 H), 1.92 (s, 2 H), 6.53 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.06 (br s, 1), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.50 (br s, 1 H), 9.30 (s, 1). C26H32NO2에 대한 HRMS (ESI) 이론치: 390.2433 (M + H)+. 실측치: 390.2427.
실시예 8 (19)
Figure 112006006604815-PCT00016
단계 1: 1,1-디메틸에틸 2-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}-1H-피롤-l-카르복실레이트 (18)
환저 플라스크에 4-[(4-브로모페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀 (14) (0.127 g, 0.32 mmoL), 1-N-BOC-피롤-2-붕소산 (0.21 g, 1.0 mmoL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.033 g, 0.029 mmoL), 2M Na2CO3 (3 mL), 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (8mL)를 가하였다. 교반된 반응 혼합물을 질소 대기 하에서 밤새 환류 가열하였다. 오일조를 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 분별 깔대기에 옮기고, H2O와 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 오렌지-갈색 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산:EtOAc 구배 (100:0 내지 80:20)의 실리카겔 상의 플래시 크로마트그래피로 정제하여 111 mg (72%)의 화합물 18을 회백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.88 (s, 12H), 1.24 (m, 11H), 1.92 (s, 2H), 1.94 (s, 2H), 6.19 (m, 1H), 6.23 (m, 1 H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (m, 1H), 9.27 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 508 (M + Na)+.
단계 2: 4-[[4-(1H-피롤-2-일)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀 (19)
무수 THF (1.8 mL)중의 1,1-디메틸에틸 2-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}-1H-피롤-1-카르복실레이트 (18) (0.087 g, 0.18 mmoL)의 교반 용액에 질소 대기하에 실온에서 나트륨 메톡시드 (MeOH중의 0.5 M) (1.4 mL, 0.7 mmoL)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 미정제 생성물을 CH 3 CN:H20 구배(75:25 내지 100:0) 및 개질제로서 0.05% TFA를 사용하는 C-18 컬럼 상의 역상 제조 HPLC에 의해서 정제하여 34 mg (49%)의 화합물 19를 회백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.87 (s, 6 H), 0.88 (s, 6 H), 1.25 (s, 2 H), 1.91 (s, 4 H), 6.06 (m, 1 H), 6.42 (m, 1 H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.78 (m, 1 H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 9.25 (s, 1 H), 11.18 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 386 (M + H)+.
실시예 9(22)
Figure 112006006604815-PCT00017
단계 1: 4,4-디메틸시클로헥산온(20)
상기 화합물을 H-J Liu, 등 (Can. J. Chem. (1988), 66, 2345)에 의해 기술된 방법을 개질시켜 제조하였다. 3목 둥근 바닥 플라스크에 탄소상 팔라듐((데구사(Degussa) 유형, 10% wt. (건조 기준)) (0.167 g)을 첨가하였다. 플라스크를 비운 다음 질소로 충전하고 배출/충전 주기를 2회 더 반복하였다. 플라스크에 EtOAc (100 mL) 중의 4,4-디메틸-2-시클로헥센-1-온 (2.1 mL, 2.0 g, 16 mmol)의 용액을 첨가하였다. 플라스크를 비운 다음 질소로 충전하고 배출/충전 주기를 1회 더 반복하였다. 플라스크를 비운 다음 벌룬(balloon)을 이용하여 수소로 충전하였다. 반응 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 플라스크를 비우고 질소로 충전시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 1.63 g (82%)의 화합물 20 을 무색 액체로서 수득하였고 이것을 백색 고형물로 응고시켰다. 1HNMR은 인용된 참조 문헌에서 보고된 바 와 일치한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.08 (s, 6 H), 1.65 (t, J = 6.9 Hz, 4 H), 2.33 (t, J = 6.9 Hz, 4 H).
단계 2: 1,1-디메틸에틸 (2E)-3-{4-[(4,4-디메틸시클로헥실리덴)(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로페노에이트 ( 21 )
두 개의 질소 유입구, 환류 응축기, 고무 격벽, 및 자기 교반 바가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에 아연 분말 (0.53 g, 8.1 mmol) 및 THF (15 mL)를 첨가하였다. 교반된 현탁액에 TiCl4를 주사기를 통해 실온에서 질소 대기하에 천천히 첨가하였다 (주의: TiCl4 첨가 후 상당한 연기가 발생함). 반응 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 환류시킨 반응 혼합물에 THF (15 mL) 중의 4,4-디메틸시클로헥사논 ( 20 ) (0.447 g, 3.54 mmol) 및 (4-브로모페닐)(4-히드록시페닐)메타논 ( 2 ) (0.314 g, 1.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 2시간 동안 교반하면서 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물이 실온까지 냉각되게 하였다. 교반된 반응 혼합물에 물 (8 mL)에 이어 10% 수성 K2CO3 (8 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 분리 깔때기로 옮기고 물로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 옅은 황갈색 고형물을 수득하였다. 중간체 아릴 브로마이드를 헥산:EtOAc (100:0 내지 3:1)를 이용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 부분적으로 정제시켜 0.381 g의 순수 하지 않은 4-[(4-브로모페닐)(4,4-디메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀을 오일로서 수득하였다. 순수하지 않은 중간체 아릴 브로마이드 (0.37 g)에 3차-부틸 아크릴레이트 (0.60 mL, 0.525 g, 4.1 mmol), Pd(OAc)2 (0.067g, 0.30 mmol), Et3N (0.84 mL, 0.61 g, 6.03 mmol), P(o-톨릴)3 (0.134 g, 0.44 mmol) 및 CH3CN (15 mL)을 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 밤새 85℃에서 질소 대기하에 가열하였다. 반응 혼합물이 실온까지 냉각되게 하고 분리 깔때기로 옮겼다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O 사이에서 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 여과시켰다. 실리카 겔을 여과물에 첨가하고 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헥산:EtOAc (100:0 내지 1:1)를 이용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.24 g ((4-브로모페닐)(4-히드록시페닐)메타논으로부터 51%)의 화합물 21 을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.93 (s, 6 H), 1.31 (m, 4 H), 1.45 (s, 9 H), 2.16 (m, 4 H), 6.43 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.48 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 9.32 (s, 1 H). LRMS (ESI) m/z 417 (M - H)-.
단계 3: (2E)-3-{4-[(4,4-디메틸시클로헥실리덴)(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산 ( 22 )
CH2Cl2 (5 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 (2E)-3-{4-[(4,4-디메틸시클로헥실리덴 )(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로페노에이트 ( 21 ) (0.24 g, 0.57 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 실온에서 질소 대기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 CH2Cl2에 용해시키고 용매를 진공에서 제거하여 고형물을 수득하였고, 이것을 감압하에 90℃에서 건조시켜 0.170 g (82%)의 화합물 22 를 옅은 황갈색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.93 (s, 6 H), 1.31 (m, 4 H), 2.16 (m, 4 H), 6.44 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 6.65 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 9.32 (s, 1 H), 12.33 (br s, 1 H). 이 화합물을 EI 분석 전에 실레이팅하였다. HRMS (El) C30H42O3Si2에 대한 계산치: 506.2673 (M+). 실측치: 506.2669.]
실시예 10 (26)
Figure 112006006604815-PCT00018
단계 1: 메틸 4-{[4-(메틸옥시)페닐]카르보닐}벤조에이트 ( 23 )
자기 교반 바가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에 아니솔 (31 mL, 30.8 g, 0.285 moL) 및 테레프탈산 모노메틸 에스테르 클로라이드 (19.6 g, 0.099 moL)를 첨가하였다. 플라스크에 분말 첨가 깔때기 및 질소 유입구를 장착하였다. 분말 첨가 깔때기에 AlCl3 (40.2 g, 0.301 moL)을 담았다. 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각하고 AlCl3를 질소 대기하에 교반하면서 부분씩 천천히 첨가하였다. 빙수조를 제거하고 교반된 반응 혼합물이 3.5시간 동안 실온까지 가온되게 하였다. 점성 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각하고 얼음을 매우 천천히 부분씩 첨가하고 (주의: 상당한 HCl이 얼음 첨가 후 방출됨) 빙수를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 켄칭 후 응고시켰다. 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 밤새 실온에 방치하였다. 고형물을 물로 세척하고 헥산 (2 X)과 함께 분쇄하여 핑크색 고형물을 수득하였다. 미정제 생성물을 EtOAc로부터 재결정화시켜 백색 고형물을 수득하였다. 고형물을 건조시켜 16.0 g (60%)의 화합물 23 을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.84 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 2 H).
단계 2: 메틸 4-[(4-히드록시페닐)카르보닐]벤조에이트 ( 24 )
3목 둥근 바닥 플라스크에 AlCl3 (32 g, 0.24 moL)에 이어 무수 톨루엔 (250 mL)을 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기 및 질소 유입구를 장착하고 현탁액을 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 교반된 현탁액에 메틸 4-{[4-(메틸옥시)페 닐]카르보닐}벤조에이트 ( 23 ) (16.0 g, 0.059 moL)를 실온에서 질소 대기하에 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 교반하면서 질소 대기하에 가열하였다. 2시간 후, 오일조를 제거하고, 반응 혼합물이 실온에서 냉각되게 하였다. 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각하고, 얼음을 매우 천천히 부분씩 첨가하고 (주의: 상당한 HCl이 반응 혼합물에 얼음 첨가시 발생됨) 빙수를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고 MgSO 4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 미정제 생성물을 적갈색 고형물로서 수득하였다. 미정제 생성물을 고온 헥산과 함께 분쇄하고 갈색 고형물을 여과하여 14.0 g (93%)의 화합물 24 를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.88 (s, 3 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 10.51 (s, 1 H).
단계 3: 메틸 4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]벤조에이트 ( 25 )
환류 응축기, 자기 교반 바 및 두 개의 질소 유입구가 장착된 1L 3목 둥근 바닥 플라스크에 아연 분말 (14.3 g, 219 mmoL)에 이어 무수 THF (200 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 질소 대기하에 교반하고 TiCl4 (12 mL, 20.8 g, 109 mmoL)를 주사기를 통해 천천히 첨가하였다 (주의: 반응 혼합물은 TiCl 4 첨가 동안 발산 및 가온됨). 교반된 반응 혼합물을 환류에서 질소 대기하에 가열하였다. 2 시간 후, 오일조를 제거하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 방치하였다. 플라스크에 첨가 깔대기를 장착하고 여기에 무수 THF (150 mL) 중의 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사논 (15 mL, 13.2 g, 85.7 mmoL) 및 메틸 4-[(4-히드록시페닐)카르보닐]벤조에이트 ( 24 ) (7.0 g, 27.3 mmoL)를 담았다. 플라스크를 오일조에 위치시키고 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사논 및 메틸 4-[(4-히드록시페닐)카르보닐]벤조에이트의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 1.75시간 동안 가열하였다. 오일조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각하고 물 (75 mL)을 첨가 깔때기를 통해 천천히 첨가하고 이어서 10% 수성 K2CO 3 (75 mL)를 첨가하였다. 켄칭된 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기상을 물에 이어 염수로 세척하고, MgSO 4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 오렌지색 액체로서 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산:EtOAc (100:0 내지 95:5 내지 90:10)를 이용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 8.09 g (78%)의 화합물 25 를 회백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.85 (s, 6 H), 0.88 (s, 6 H), 1.24 (s, 2 H), 1.84 (s, 2 H), 1.92 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 9.31 (s, 1 H). LRMS (ESI) m/z 377(M-H)-.
단계 4: 4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]벤조산 ( 26 )
둥근 바닥 플라스크에 메틸 4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]벤조에이트 ( 25 ) (8.06 g, 21 mmoL), EtOH (100 mL) 및 THF (100 mL)를 첨가하였다. 이 용액에 1 N 수성 NaOH (200 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 질소 대기하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 부분적으로 농축시켜 EtOH 및 THF를 제거하였다. 수성 혼합물을 빙수조에서 냉각하고 1 N 수성 HCl을 천천히 첨가시켜 pH가 ~1이 되게 하였다. 산성 수성 현탁액을 CH2Cl2 (1 x)에 이어 EtOAc (3 x)로 추출하였다. TLC에 의해 표시되는 대로 대부분의 생성물을 함유하는 상기 EtOAc 추출물을 독립적으로 염수로 세척하고, 합쳐서 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 6.0 g의 미정제 생성물을 옅은 황갈색 고형물로서 수득하였다. 상기 언급된 CH2Cl2 추출물을 농축시켜 1.9 g의 미정제 생성물을 회백색 고형물로서 수득하였다. 수거된 두 개의 미정제 생성물을 합치고 CH2Cl2:MeOH (95:5)를 이용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 6.07 g (79%)의 화합물 26 을 백색 고형물로서 수득하였다. 일부 생성물을 진공하에 90℃에서 건조시켜 하기 1H NMR 데이터를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.86 (s, 6 H), 0.88 (s, 6 H), 1.24 (s, 2 H), 1.85 (s, 2 H), 1.92 (s, 2 H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 9.30 (s, 2 H), 12.78 (br s, 1 H). 상기 화합물을 EI 분석 이전에 실릴화하였다. HRMS (El) C30H4403Si2에 대한 계산치: 508.2829 (M+). 실측치: 508.2833.
실시예 11 (31)
Figure 112006006604815-PCT00019
단계 1: (4-브로모페닐)[2-메틸-4-(메틸옥시)페닐]메타논 ( 27 )
4-브로모벤조일 클로라이드 (1.12 g, 5.12 mmol) 및 3-메틸 아니솔 (1.95 mL, 15.47 mmol)의 혼합물에 0℃에서 AlCl3 (0.83 g, 6.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물이 12시간에 걸쳐 교반과 함께 실온까지 가온되게 하였다. 물을 천천히 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 (EtOAc:헥산)상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1.14 g (73%)의 화합물 27 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.41 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.74 (dd, J = 2.5 Hz, 8.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
단계 2: (4-브로모페닐)(4-히드록시-2-메틸페닐)메타논 ( 28 )
벤젠 (25 mL) 중의 (4-브로모페닐)[2-메틸-4-(메틸옥시)페닐]메타논 ( 27 ) (1.12 g, 3.67 mmoL)의 용액에 AlCl 3 (1.98 g, 14.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 물 (25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 (EtOAc:헥산)상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1.32 g (86%)의 화합물 28 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.26 (s, 3H), 6.63 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.10 (s, 1H).
단계 3: 4-[(4-브로모페닐)(시클로헥실리덴)메틸]-3-메틸페놀 ( 29 )
THF (10 mL) 중의 아연 분말 (1.15 g, 17.59 mmol)의 슬러리에 TiCl4 (0.90 mL, 8.21 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. THF (10 mL) 중의 시클로헥사논 (0.64 mL, 6.17 mmol) 및 (4-브로모페닐)(4-히드록시-2-메틸페닐)메타논 ( 28 ) (0.60 g, 2.06 mmol)의 혼합물을 적가하고 환류에서 20분 동안 교반을 지속하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 10% K2CO 3 수용액에 부었다. 켄칭된 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.60 g (81%)의 화합물 29 를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 - 1.63 (m, 6H), 1.96 - 2.01 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.27 - 2.28 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 6.60 - 6.62 (m, 2H), 6.93 - 6.95 (m, 1 H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 4: 에틸 (2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시-2-메틸페닐)메틸]페닐}-2-프로페노에이트 ( 30 )
DMF (6 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(시클로헥실리덴)메틸]-3-메틸페놀 ( 29 ) (0.60 g, 1.68 mmol)의 용액에 에틸 아크릴레이트 (0.54 mL, 4.98 mmol), P(o-톨릴) 3 (0.056 g, 0.184 mmol), Et 3 N (0.70 mL, 5.02 mmol), 및 Pd(OAc)2 (0.023 g, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 30분 동안 마이크로파로 가열하였다. 냉각 후, 물 (25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 Et 2 0 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기물을 합치고, 건조시키고 (MgSO 4 ), 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 (EtOAc:헥산)상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 0.13 g (60%)의 화합물 30 을 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.52 - 1.61 (m, 6H), 1.98 - 2.01 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.78 (s, 1H), 6.36 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.62 - 6.63 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
단계 5: (2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시-2-메틸페닐)메틸]페닐}-2-프 로펜산 ( 31 )
EtOH/THF (1 mL, 4 mL) 혼합물 중의 에틸 (2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시-2-메틸페닐)메틸]페닐}-2-프로페노에이트 ( 30 ) (0.42 g, 1.11 mmol)의 용액에 5M NaOH (1.4 mL, 7.00 mmol)의 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 5 M HCl의 수용액을 이용하여 pH = 2까지 산화시켰다. 혼합물을 EtOAc (1 x 20 mL)로 추출하였다. 유기물을 물 및 염수 (각각 1 x 10 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 농축시켜 0.39 g (100%)의 화합물 31 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.46 - 1.58 (m, 6H), 1.91 - 1.96 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 2.22 - 2.26 (m, 2H), 6.43 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.53 (m, 2H), 6.83 - 6.85 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.16 (s, 1H), 12.32 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 349 (M + H)+.
실시예 12 (35)
Figure 112006006604815-PCT00020
단계 1: (4-브로모페닐)(4-히드록시-3-메틸페닐)메타논 ( 32 )
CH2Cl2 (20 mL) 중의 4-브로모벤조일 클로라이드 (1.04 g, 4.74 mmol) 및 o- 크레솔 (0.58 g, 5.33 mmol)의 용액에 AlCl3 (0.76 g, 5.72 mmol)를 부분씩 첨가하였다. 혼합물이 12시간에 걸쳐 실온까지 가온되게 하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 CH 2 Cl2로 추출하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 (EtOAc:헥산)상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 0.21 g (15%)의 화합물 32 를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.15 (s, 3H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 10.42 (s, 1H).
단계 2: 4-[(4-브로모페닐)(시클로헥실리덴)메틸]-2-메틸페놀 ( 33 )
표제 화합물 ( 33 ) (0.21 g, 82%)을 화합물 29 에 대해 먼저 보고된 유사한 방식으로 화합물 32 로부터 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.56 - 1.62 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.21 - 2.24 (m, 4H), 4.71 (s, 1 H), 6.67 (d, J = 7.7, 1 H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 3: 에틸 (2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시-3-메틸페닐)메틸]페닐}-2-프로페노에이트 ( 34 )
표제 화합물 ( 34 ) (0.13 g, 60%)을 화합물 30 에 대해 먼저 보고된 유사한 방식으로 화합물 33 으로부터 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.57 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.22 - 2.25 (m, 4H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.60 (s, 1H), 6.38 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
단계 4: (2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시-3-메틸페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산 ( 35 )
표제 화합물 ( 35 ) (0.11 g, 96%)을 화합물 31 에 대해 먼저 보고된 유사한 방식으로 화합물 34 로부터 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.52 (m, 6H), 2.02 (s, 3H), 2.12 - 2.15 (m, 4H), 6.44 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.67 - 6.71 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 9.20 (s, 1H), 12.32 (s, 1H). LRMS (APCI): m/z 349 (M + H)+.
실시예 13 (38)
Figure 112006006604815-PCT00021
단계 1: 4-[(4-브로모페닐)(테트라히드로-4H-티오피란-4-일리덴)메틸]페놀 ( 36 )
응축기 및 질소 유입구가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서 TiCl4 (0.51 mL, 4.67 mmol)를 무수 THF (13 mL) 중의 아연 분말 (0.63 g, 9.60 mmol)의 현탁액에 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 환류에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 오일조에서 꺼낸 후 무수 THF (13 mL) 중의 (4-브로모페닐)(4-히드록시페닐)메타논 ( 2 ) (0.35 g, 1.26 mmol) 및 테트라히드로티오피란-4-온 (0.44 g, 3.79 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물 (10 mL)을 주사기를 통해 첨가하고, 이어서 10% 수성 K2CO3 (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 분리 깔때기로 옮기고 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 여과물을 농축시켜 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산:EtOAc 구배 (100:0 내지 75:25)를 이용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 36 을 백색 분말 (0.323 g, 71%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.38 - 2.41 (m, 2H), 2.45 - 2.47 (m, 2H), 2.62 - 2.66 (m, 4H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 9.39 (s, 1 H).
단계 2: 1,1-디메틸에틸 (2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(테트라히드로-4H-티오피란-4-일리덴)메틸]페닐}-2-프로페노에이트 ( 37 )
시약 36 (0.32 g, 0.886 mmol), t-부틸 아크릴레이트 (0.78 mL, 5.31 mmol), Pd(OAc)2 (0.042 g, 0.186 mmol), P(o-톨릴)3 (0.12 g, 0.381 mmol) 및 Et3N (0.74 mL, 5.31 mmol)을 CH3CN (13 mL)를 함유하는 플라스크에 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물이 실온에서 냉각되게 하고 물 및 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 여과물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산:EtOAc 구배 (100:0 내지 50:50)를 이용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 37 을 황색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.46 (s, 9H), 2.65 - 2.66 (m, 5H), 6.45 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1
25 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.37 (s, 1H).
단계 3: (2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(테트라히드로-4H-티오피란-4-일리덴)메틸]페닐}-2-프로펜산 ( 38 )
건조 CH 2 Cl 2 (2 mL) 중의 화합물 37 (0.16 g, 0.392 mmol)의 빙냉된 용액에 TFA (2 mL)를 천천히 첨가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜 황색 고형물을 수득하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2:MeOH 구배 (100:0 내지 0:100)를 이용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정 제시켜 화합물 38 을 황색 포말 (0.074 g, 54%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.42 - 2.46 (m, 4H), 2.63 - 2.66 (m, 4H), 6.46 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 9.39 (s, 1H), 12.38 (s, 1H). LRMS (ESI) m/z 353 (M + H)+. HRMS (ESI) C21H2103S에 대한 계산치: 353.1211 (M + H)+. 실측치: 353.1208.
실시예 14 (40)
Figure 112006006604815-PCT00022
단계 1: (2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로페노일 클로라이드 ( 39 )
(2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산(11) (0.3 g, 0.861 mmol) 및 건조 CH2Cl2 (5 mL)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (0.15 mL, 1.72 mmol)를 천천히 첨가하고, 이어서 DMF (2 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물이 DMF 첨가 직후 투명한 용액이 되었다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 화합물 39 를 유성 잔류물로서 수득하 였고, 이것을 추가의 정제 없이 이용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.53 (s, 8H), 2.21 - 2.25 (m, 4H), 6.48 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.35 (s, 1H).
단계 2: 1-((2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2- 프로페노일)-3-피페리딘카르복실산 ( 40 )
물 (0.5 mL) 중의 니페코티산 (0.058 g, 0.450 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.125 mL, 0.899 mmol)을 첨가하고, 이어서 THF (3 mL) 중의 화합물 39 (0.15 g, 0.409 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N HCl을 첨가하여 pH가 ~1이 되게 하였다. 산성 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 여과물을 농축시켜 유성 잔류물을 수득하였다. 미정제 물질을 0.05% TFA를 개질제로 하여 C18 컬럼 및 CH3CN:H20 구배 (10:90 내지 100:0)를 이용하여 역상 제조용 HPLC에 의해 정제시켜 화합물 40 을 백색 분말 (87 mg, 47%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.40 - 1.47 (m, 1 H), 1.57 (s, 8H), 1.66 - 1.73 (m, 2H), 1.96 - 1.98 (m, 1H), 2.24 - 2.30 (m, 4H), 2.39 - 2.44 (m, 1H), 3.14 - 3.21 (m, 2H), 3.92 - 3.95 (m, 1H), 4.18 - 4.22 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.3Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 15.3Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.79 (s, 1H). HRMS (ESI) C29H34NO4에 대한 계산치: 460.2488 (M + H)+. 실측치: 460.2490.
실시예 15 (41)
Figure 112006006604815-PCT00023
단계 1: 1-((2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로페노일)-4-피페리딘카르복실산 ( 41 )
물 (0.5 mL) 중의 이소니페코티산 (0.057 g, 0.44 mmol)의 용액에 Et3N (0.12 mL, 2.2 당량)에 이어 무수 THF (3 mL) 중의 화합물 39 (0.147 g, 0.399 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 24시간 동안 교반하였다. 이소니페코티산 (1.1 당량, 0.44 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 1.3시간 동안 가열한 다음 55℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물이 실온에서 냉각되게 하였다. 반응 혼합물에 1 N HCl을 첨가하여 pH가 ~1이 되게 하였다. 산성 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 0.05% TFA를 개질제로 하여 C18 컬럼 및 CH3CN:H20 구배 (10:90 내지 100:0)를 이용하여 제조용 역상 HPLC에 의해 정제시켜 화합물 41 을 분말 (0.018 g, 10%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.51 (s, 9H), 1.82 - 1.85 (m, 2H), 2.19 - 2.23 (m, 4H), 2.78 - 2.81 (m, 1H), 3.13 - 3.16 (m, 1H), 4.12 - 4.15 (m, 1H), 4.25 - 4.28 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 9.28 (s, 1H), 12.24 (d, 1H). HRMS (ESI) C29H34NO4에 대한 계산치: 460.2488 (M + H)+. 실측치: 460.2497.
실시예 16 (42)
Figure 112006006604815-PCT00024
단계 1: 1-((2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로페노일)프롤린 ( 42 )
물 (0.5 mL) 중의 L-프롤린 (0.051 g, 0.44 mmol)의 용액에 Et3N (0.12 mL, 2.2 당량)에 이어 건조 THF (3 mL) 중의 화합물 39 (0.147 g, 0.399 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 24시간 동안 교반하였다. L-프 롤린 (0.44 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 1.3시간 동안 가열한 다음 55℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물이 실온까지 냉각되게 하였다. 반응 혼합물에 1 N HCl을 첨가하여 pH가 ~1이 되게 하였다. 산성 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 0.05% TFA를 개질제로 하여 C18 컬럼 및 CH3CN:H20 구배 (10:90 내지 100:0)를 이용하여 제조용 역상 HPLC에 의해 정제시켜 분말 (0.052 g, 30%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.56 (s, 8H), 1.92 (s, 3H), 2.21 - 2.29 (m, 5H), 3.64 (s, 3H), 4.48 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (br, 1 H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 2H). HRMS (ESI) C28H32NO4에 대한 계산치: 446.2331 (M + H)+. 실측치: 446.2321.
실시예 17 (45)
Figure 112006006604815-PCT00025
단계 1: 4-[비시클로[3.3.1]논-9-일리덴(4-브로모페닐)메틸]페놀 ( 43 )
환류 응축기 및 질소 유입구가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서, TiCl4 (0.51 mL, 4.67 mmol)를 건조 THF (13 mL) 중의 아연 분말 (0.63 g, 9.60 mmol)의 현탁액에 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 오일조에서 꺼낸 후 무수 THF (13 mL) 중의 (4-브로모페닐)(4-히드록시페닐)메타논 ( 2 ) (0.35 g, 1.26 mmol) 및 비시클로[3.3.1]노난-9-온 (0.52 g, 3.79 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물이 실온에서 냉각되게 하였다. 물 (10 mL)을 주사기를 통해 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 10% K2CO3 (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 분리 깔때기로 옮기고 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 여과물을 농축시켜 유성 잔류물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카상에 흡수시키고 SiO2 및 헥산:EtOAc 구배 (100:0 내지 75:25)를 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 43 을 백색 분말 (0.32 g, 67%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.50 - 1.54 (m, 2H), 1.71 - 1.73 (m, 8H), 1.93 - 1.99 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 9.32 (s, 1H).
단계 2: 1,1-디메틸에틸 (2E)-3-{4-[비시클로[3.3.1]논-9-일리덴(4-히드록시 페닐)메틸]페닐}-2-프로페노에이트 ( 44 )
화합물 43 (0.32 g, 0.834 mmol), t-부틸 아크릴레이트 (0.734 mL, 5.01 mmol), P(o-톨릴)3 (0.11 g, 0.359 mmol), Pd(OAc)2 (0.0394 g, 0.175 mmol) 및 Et3N (0.7 mL, 5.01 mmol)를 CH3CN (13 mL)를 함유하는 플라스크에 첨가하고, 교반된 반응 혼합물을 85℃에서 24시간 동안 질소 대기하에 가열하였다. 반응 혼합물이 실온에서 냉각되게 한 다음 물 및 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 여과물을 농축시켜 유성 잔류물을 수득하였다. 미정제 오일을 실리카상에 흡수시키고 헥산:EtOAc 구배 (100:0 내지 50:50)를 이용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 44 를 황색 포말 (0.33 g, 92%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.45 -1.53 (m, 10H), 1.72 - 1.73(m, 7H), 1.96 - 2.01(m, 2H), 2.53 - 2.64 (m, 4H), 6.42 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.30 (s, 1H).
단계 3: (2E)-3-{4-[비시클로[3.3.1]논-9-일리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산 ( 45 )
CH2Cl2 (4 mL) 중의 화합물 44 (0.32 g, 0.755 mmol)의 빙냉된 용액에 TFA (4 mL)를 천천히 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물이 3시간에 걸쳐 실온까지 가온 되게 하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 황색 고형물을 수득하였다. 고형물을 톨루엔에 용해시키고, 용액을 농축시켜 분말을 수득하였다. 분말을 CH2Cl2와 함께 분쇄하고 건조시켜 화합물 45 를 황갈색 분말 (0.21 g, 74%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.50 - 1.53 (m, 2H), 1.72 (s, 8H), 1.93 - 2.01 (m, 2H), 2.53 - 2.60 (m, 2), 6.43 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.30 (s, 1H), 12.33 (s, 1 H). 화합물을 EI 분석 이전에 실레이팅하였다. HRMS (El) C31H42O3Si2에 대한 계산치: 518.2673 (M+). 실측치: 518.2685.
실시예 18 (48)
Figure 112006006604815-PCT00026
단계 1: 4-[(4-브로모페닐)(테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페놀 ( 46 )
아연 분말 (0.759 g, 11.6 mmole)을 THF (13 mL)에 현탁시켰다. TiCl4 (0.640 mL, 5.84 mmole)를 적가하고 생성된 혼합물을 60분 동안 환류로 가열하였다. THF (2 mL) 중의 (4-브로모페닐)(4-히드록시페닐)메타논 ( 2 ) (0.404 g, 1.46 mmole) 및 테트라히드로피란-4-온 (0.405 mL, 4.38 mmole)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열한 다음, 실온까지 냉각되게 하였다. 10% K2CO3 (25 mL) 수용액을 첨가하고 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 분리하고 수성층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기물을 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척한 다음 건조시키고(MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (Isco Sg100c, RediSep 12 g 카트리지 및 5분 동안 10% EtOAc:헥산, 15분에 걸쳐 10% 내지 30% EtOAc:헥산, 이후 5분 동안 30% EtOAc:헥산으로 구성된 구배)에 의해 정제시켜 0.31 g (62%)의 화합물 46 을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.97 (s, 1 H), 3.72 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 4H), 2.40 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 5.0 Hz, 2H).
단계 2: 3차-부틸 (2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페닐}프로프-2-에노에이트 ( 47 )
4-[(4-브로모페닐)(테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페놀 ( 46 ) (0.106 g, 0.307 mmole)을 DMF (1 mL)에 용해시켰다. 3차-부틸 아크릴레이트 (0.090 mL, 0.614 mmole), P(o-톨릴) 3 (0.0099 g, 0.0325 mmole) 및 Et 3 N (0.130 mL, 0.933 mmole)를 첨가하고 이어서 Pd(OAc)2 (0.0037 g, 0.0165 mmole)을 첨가하였다. 혼합 물을 160℃까지 마이크로파 합성기에서 30분 동안 가열한 다음 실온까지 냉각하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 Et20 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (Isco Sg100c, RediSep 12 g 카트리지, 5분 동안 15% EtOAc:헥산, 15분에 걸쳐 15% 내지 40% EtOAc:헥산, 5분 동안 40% EtOAc:헥산)에 의해 정제시켜 0.071 g (59%)의 화합물 47 을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl 3 ): δ 7.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.74 (m, 4H), 2.40 (dd, J = 11.1, 5.6 Hz, 4H), 1.53 (s, 9H).
단계 3: (2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸] 페닐)프로프-2-엔산 ( 48 )
3차-부틸(2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸] 페닐}프로프-2-에노에이트 ( 47 ) (0.071 g, 0.182 mmol)를 CH2Cl2 (1 mL) 및 TFA (1 mL)에 용해시켰다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로부터 재결정화시켜 0.020 g (33%)의 화합물 48 을 황갈색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.34 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.59 (m, 4H), 2.25 (m, 4H). LRMS (ESI): m/z 335 (M - H)-.
실시예 19 (51)
Figure 112006006604815-PCT00027
단계 1: 4-[(4-브로모페닐)시클로옥틸리덴)메틸]페놀 ( 49 )
화합물 46 에 대해 기술된 공정에 따라, 아연 분말 (0.764 g, 11.7 mmole), TiCl4 (0.640 mL, 5.84 mmole), (4-브로모페닐)(4-히드록시페닐)메타논 ( 2 ) (0.404 g, 1.46 mmole) 및 시클로옥타논 (0.580 mL, 4.40 mmole)으로부터 332 mg (61%)의 화합물 49 를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 2.25 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.52 (m, 8).
단계 2: 3차-부틸 (2E)-3-{4-[시클로옥틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}프로프-2-에노에이트 ( 50 )
화합물 47 에 대해 기술된 공정에 따라, 4-[(4-브로모페닐)시클로옥틸리덴)메틸]페놀 ( 49 ) (0.105 g, 0.283 mmole), 3차-부틸 아크릴레이트 (0.084 mL, 0.573 mmole), P(o-톨릴) 3 (0.0097 g, 0.0319 mmole), Et3N (0.125 mL, 0.897 mmole), Pd(OAc)2 (0.0042 g, 0.0187 mmole) 및 DMF (1.5 mL)로부터 0.059 g (49%)의 화합물 50 을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.54 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 2.27 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.57 (m, 8H), 1.52 (s, 9H).
단계 3: (2E)-3-{4-[시클로옥틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}프로프-2-엔산 ( 51 )
3차-부틸 (2E)-3-{4-[시클로옥틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}프로프-2-에노에이트 ( 50 ) (0.0586 g, 0.140 mmole)를 메틸렌 클로라이드 (1 mL) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL)에 용해시켰다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로부터 재결정화하여 화합물 51 (0.013 g, 25%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.32 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.18 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.45 (m, 8H). LRMS (ESI): m/z 361 (M - H)-.
실시예 20 (55)
Figure 112006006604815-PCT00028
단계 1: 2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-온 ( 52 )
포론 (9.967 g, 72.1 mmole)을 1 N 수성 염산 (100 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 40℃까지 7일 동안 가열한 다음 실온까지 냉각하였다. 혼합물을 에테르 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (Isco Sg100c, RediSep 120 g 카트리지, 5분 동안 5% EtOAc:헥산, 10분에 걸쳐 5% 내지 15% EtOAc:헥산, 5분 동안 15% EtOAc, 10분에 걸쳐 15% 내지 25% EtOAc:헥산, 5분 동안 25% EtOAc:헥산)에 의해 정제시켜 화합물 52 (2.80 g, 25%)를 옅은 황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 2.43 (s, 4H), 1.32 (s, 12H).
단계 2: 4-[(4-브로모페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페놀 ( 53 )
화합물 46 에 대해 기술된 공정에 따라, 아연 분말 (0.957 g, 14.6 mmole), TiCl4 (0.800 mL, 7.30 mmole), (4-브로모페닐)(4-히드록시페닐)메타논 ( 2 ) (0.512 g, 1.85 mmole) 및 2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-온 ( 52 ) (0.851 mL, 5.45 mmole)로부터 0.564 g (76%)의 화합물 53 을 백색 거품 같은 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl 3 ): δ 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.99 (s, 1 H), 2.24 (s, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.21 (s, 6H).
단계 3: 에틸 (2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페닐}프로프-2-에노에이트 ( 54 )
화합물 47 에 대해 기술된 공정에 따라, 4-[(4-브로모페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페놀 ( 53 ) (0.152 g, 0.379 mmole), 에틸 아크릴레이트 (0.125 mL, 1.15 mmole), P(o-톨릴) 3 (0.0126 g, 0.041 mmole), Et 3 N (0.160 mL, 1.15 mmole), Pd(OAc)2 (0.0044 g, 0.020 mmole) 및 DMF (1.5 mL)로부터 0.110 g (69%)의 화합물 54 를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl 3 ): δ 7.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.24 (s, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.22 (s, 6H).
단계 4: (2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페닐}프로프-2-엔산 ( 55 )
에틸 (2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란 -4-일리덴)메틸]페닐}프로프-2-에노에이트 ( 54 ) (0.1095 g, 0.260 mmole)를 에탄올 (5 mL)에 용해시켰다. 수산화 칼륨 (3 M 수용액 0.260 mL, 0.780 mmole)을 첨가하고 혼합물을 75℃까지 2.5시간 동안 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각하고 농축하였다. 물 (25 mL)을 첨가하고 혼합물을 에테르 (10 mL)로 추출하였다. 유기물을 제거하고 수성층을 1 N 수성 HCl을 이용하여 pH = 3으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜 0.097 g (95%)의 화합물 55 를 옅은 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 12.33 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.14 (s, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.11 (s, 6H), 1.10 (s, 6H). LRMS (ESI): m/z 391 (M - H)-.
실시예 21 (58)
Figure 112006006604815-PCT00029
단계 1: N-(4-{[4-(메틸옥시)페닐]카르보닐}페닐)아세트아미드 ( 56 )
둥근 바닥 플라스크에 4-아세트아미도벤조일 클로라이드 (0.95 g, 4.57 mmol), 아니솔 (0.60 mL, 5.48 mmoL) 및 CH2Cl2 (15 mL)를 담았다. 냉각된 얼음조 에서, AlCl 3 (0.93 g, 6.85 mmol)를 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 흑갈색 용액을 얼음과 함께 1 N HCl (25 mL)에 붓고 혼합물을 EtOAc (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합친 EtOAc 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 갈색 고형물을 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산:EtOAc (1:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 0.55 g (45%)의 화합물 56 을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다. mp 160 - 162℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.22 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (br s, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 270 (M + H)+, 268 (M - H)-.
단계 2: N-{4-[[4-(메틸옥시)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}아세트아미드 ( 57 )
THF (15 mL) 중의 아연 분말 (0.39 g, 5.94 mmol)의 교반된 현탁액에 TiCl4 (0.33 mL, 2.97 mmol)를 주사기를 통해 실온에서 질소 대기하에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. THF (4 mL) 중의 N-(4-{[4-(메틸옥시)페닐]카르보닐}페닐)아세트아미드 ( 56 ) (0.20 g, 0.74 mmol) 및 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사논 (0.35 g, 2.23 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 질소 대기하에 1시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물 이 실온까지 냉각되게 하였다. 반응 혼합물에 10% 수성 K2CO3 (15 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 패드를 EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 분리 깔때기로 옮기고 층을 분리하였다. 수성층을 추가로 EtOAc (25 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 여과물을 농축시켜 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산으로부터 40% EtOAc:헥산의 구배를 이용하여 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 0.27 g (93%)의 화합물 57 을 무색 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.91 (s, 6H), 0.92 (s, 6H), 1.27 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 392 (M + H)+, 390 (M - H)-.
단계 3: N-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸] 페닐}아세트아미드 ( 58 )
N-{4-[[4-(메틸옥시)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}아세트아미드 ( 57 ) (0.27 g, 0.69 mmol)를 CH2Cl2 (25 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 얼음-아세톤조에서 -10℃까지 냉각하였다. 이 용액에 CH2Cl2 (2.1 mL, 2.07 mmol) 중의 1 M BBr3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃ 내지 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 얼음 위에 붓고, EtOAc (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 농축 및 1:1 헥산:CH2Cl2와 함께 분쇄한 후, 화합물 58 을 밝은 갈색 고형물 (0.10 g, 39%)로서 수득하였다. mp 118 - 121℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.85 (s, 6H), 0.86 (s, 6H), 1.23 (s, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.98 (s, 3H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.24 (s, 1H), 9.84 (s, 1 H); LCMS (ES): m/z 378 (M + H)+, 376 (M - H)-. C25H31NO2·1/3 H2O에 대한 분석 계산치: C, 78.29; H, 8.32, N, 3.65; 실측치: C, 78.33; H, 8.26, N, 3.62.
실시예 22 (60)
Figure 112006006604815-PCT00030
단계 1: 3차-부틸 (2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페닐}-2-메틸프로프-2-에노에이트 ( 59 )
화합물 47 에 대해 기술된 공정에 따라, 4-[(4-브로모페닐)(테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페놀 ( 46 ) (0.101 g, 0.293 mmole), 3차-부틸 메타크릴레이트 (0.095 mL, 0.585 mmole), P(o-톨릴)3 (0.0092 g, 0.0302 mmole), Et3N (0.125 mL, 0.897 mmole), Pd(OAc)2 (0.0038 g, 0.0169 mmole) 및 DMF (1.5 mL)로부터 화합물 59 (0.070 g, 59%)를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.55 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.91 (s, 1H), 3.73 (m, 4H), 2.41 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
단계 2: (2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페닐}-2-메틸프로프-2-엔산 ( 60 )
3차-부틸(2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페닐}-2-메틸프로프-2-에노에이트 ( 59 ) (0.0702 g, 0.173 mmole)를 CH2Cl2 (1 mL) 및 TFA (1 mL)에 용해시켰다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 함께 분쇄하여 화합물 60 (0.029 g, 47%)을 황갈색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 12.49 (br s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.60 (m, 4H), 2.25 (m, 4H), 2.01 (s, 3H). LRMS (ESI): m/z 349 (M - H)-.
실시예 23 (62)
Figure 112006006604815-PCT00031
단계 1: [4-({2-[(2-히드록시에틸)옥시]에틸}옥시)페닐](4-히드록시페닐)메타논 (61)
DMF (30 mL) 중의 4,4'-디히드록시벤조페논 (3.0 g, 13.9 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (13.55 g, 41.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 질소하에 1시간 동안 가열하였다. 교반된 반응물을 실온까지 냉각하고 Nal (2.08 g, 13.9 mmol)을 첨가하고, 이어서 DMF (7 mL) 중의 2-(2-클로로에톡시)에탄올 (1.63 mL, 15.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 질소하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고 포화된 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭한 다음 EtOAc (3 X 60 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음 밝은 갈색 오일로 농축시켰고, 이것을 헥산으로부터 95 % EtOAc:헥산의 구배로 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시켜 다소의 DMF를 함유하는 밝은 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고 물 (2 X 50 mL), 포화된 수성 CuSO4 (50 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 추가로 세척하였다. EtOAc 용액을 건조시키고 (Na2SO4) 첨가된 헥산의 15 mL 및 30 mL까지 농축하였다. 백색 고형물이 침전되었고 이것을 1:1 헥산:EtOAc로 세척하여 화합물 61 (1.90 g, 45%)을 수득하였다. mp 126 - 127℃. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.60 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.70 (m, 2H), 3.85 - 3.90 (m, 2H), 4.20 - 4.25 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H). LRMS (APCI): m/z, 303 (M + H)+, 301 (M - H)-.
단계 2: 4-[[4-({2-[(2-히드록시에틸)옥시]에틸}옥시)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀 ( 62 )
THF (10ml) 중의 Zn (0.59g, 9.00mmol)의 교반된 현탁액에 TiCl4 (0.50ml, 4.50mmol)을 적가하였다. 혼합물을 질소하에서 2.5 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, THF (15ml) 중의 61 (0.34g, 1.12mmol) 및 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사논 (0.53g, 3.37mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 2.5 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고, 반응을 10% K2CO3 (20ml)로 켄칭시켰다. 켄칭된 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 패드를 EtOAc (100ml)로 세척하였다. 여액을 분리 깔때기로 옮기고, 층들을 분리하고, 수성상을 EtOAc (50ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜서, 엷은 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 헥산 내지 55% EtOAc:헥산의 구배로 용리되는 실리카겔 컬럼상의 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 62 를 백색 고형물로서 수득하였다 (0.36g, 75%). mp 122 - 124℃. 1H NMR (400 MHz, CD30D): δ 0.91 (s, 6H), 0.92 (s, 6H), 1.28 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.98 (s, 2H), 3.60 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.70 (m, 2H), 3.80 - 3.85 (m, 2H), 4.05 - 4.15 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H). LRMS (APCI): m/z 425 (M + H)+, 423 (M - H)-. 분석 C27H36O4에 대한 계산치: C, 76.38; H, 8.55; 실측치: C, 76.17; H, 8.65.
실시예 24 (64)
Figure 112006006604815-PCT00032
단계 1: 디에틸 ( E )-2-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}에테닐포스포네이트 ( 63 )
4-[(4-브로모페닐)시클로헵틸리덴)메틸]페놀 (9) (0.146g, 0.409mmol), 디에틸 비닐포스포네이트 (0.190ml, 1.24mmol), P(o-톨릴)3 (0.0123g, 0.0404mmol), Et3N (0.170ml, 1.22mmol), Pd(OAc)2 (0.0046g, 0.0205mmol) 및 DMF (1.5ml)로부터, 화합물 47에 대해 기술된 절차를 수행하여, 63 (0.0502g, 28%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.28 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 22.7, 17.6 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.48 (dd, J = 22.7, 17.6 Hz, 1H), 4.01-3.91 (m, 4H), 2.20 (m, 4H), 1.50 (m, 8H), 1.21 (m, 6H).
단계 2: 에틸 수소 ( E )-2-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}에테닐포스포네이트 ( 64 )
EtOH (4ml) 중의 디에틸 (E)-2-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}에테닐포스포네이트 ( 63 ) (0.051g, 0.115mmol)의 용액에 수성 NaOH (5M 용액 1ml, 5mmol)을 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 가열 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물 (1ml)에 용해시키고, pH를 1N 수성 HCl을 사용하여 약 2로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (2 x 10ml). 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜서, 화합물 64 (0.041g, 86%)을 밀랍 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.28 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 22.0 Hz, 17.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.41 (t, J = 17.6 Hz, 1 H), 3.90 - 3.84 (m, 2H), 2.20 (m, 4H), 1.50 (m, 8H), 1.18 (t, J = 6.9 Hz, 3H). LRMS (ESI): m/z 411 (M - H)-.
실시예 25 (69)
Figure 112006006604815-PCT00033
단계 1: (4-브로모-3-메틸페닐)(4-메톡시페닐)메타논 ( 65 )
AlCl3 (3.63g, 27.2mmol)을 0℃에서 아니솔 (7ml) 중에 용해된 4-브로모-3-메틸벤조일 클로라이드 (5.30g, 22.7mmol)에 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반시킨 후, 0℃로 냉각시켰다. 물 (200ml)을 조심스럽게 적가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다 (3 x 100ml). 합쳐진 에테르성 추출물을 물 (250ml), 염수 (250ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 농축시킨 후 플래시 크로마토그래피 (20:1 내지 5:1 헥산:EtOAc)를 수행하여 6.42g (93%)의 65 을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 2.45 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 2: (4-브로모-3-메틸페닐)(4-히드록시페닐)메타논 ( 66 )
65 (2.00g, 6.55mmol) 및 AlCl3 (3.50g, 26.2mmol)의 혼합물을 벤젠 (50ml) 중에서 3시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 물 (100ml)을 조심스럽게 적가하고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다 (3 x 100ml). 합쳐진 에테르성 추출물을 물 (200ml), 염수 (200ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 농축시켜서 1.78g (93%)의 66 을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.45 (s, 3H), 5.68 (br s, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
단계 3: 4-[(4-브로모-3-메틸페닐)(시클로헥실리덴)메틸]페놀 ( 67 )
티타늄 테트라클로라이드 (2.70ml, 24.5mmol)을 실온에서 무수 THF (60ml) 중의 아연 분말 (3.24g, 49.5mmol)의 현탁액에 적가하였다. 1시간 동안 환류시킨 후, THF (20ml) 중에 용해된 66 (1.78g, 6.11mmol) 및 시클로헥사논 (1.80g, 18.3mmol)의 혼합물을 적가하였다. 환류를 30분간 지속시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 물 (250ml)을 첨가하고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다 (3 x 100ml). 합쳐진 에테르성 추출물을 물 (200ml), 염수 (200ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 농축시킨 후 플래시 크로마토그래피 (20:1 내지 5:1 헥산:EtOAc)를 수행하여 1.85g (85%)의 67 을 오렌지색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58 (m, 6H), 2.20 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 5.95 (br s, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 8.1 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
단계 4: 1,1-디메틸에틸 (2 E )-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]-2-메틸페닐}-프로페노에이트 ( 68 )
67 (380mg, 1.06mmol), 3차-부틸 아크릴레이트 (0.369ml, 2.55mmol), Pd(OAc)2 (15.0mg, 0.067mmol), P(o-톨릴)3 (40.0mg, 0.131mmol) 및 Et3N (0.520ml, 3.73mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에서 140℃에서 30분간 가열하였다. 물 (30ml)을 첨가하고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다 (3 x 20ml). 합쳐진 에테르성 추출물을 물 (30ml), 염수 (30ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 농축시킨 후 플래시 크로마토그래피 (20:1 내지 5:1 헥산:EtOAc)를 수행하여 220mg (51%)의 68 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 9H), 1.58 (m, 6H), 2.22 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 4.85 (s, 1H), 6.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 - 6.97 (m, 4H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
단계 5: (2 E )-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]-2-메틸페닐}-2-프로펜산 ( 69 )
트리플루오로아세트산 (2.0ml)을 0℃에서 CH2Cl2 (2ml) 중에 용해된 68 (210mg, 0.519mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 휘발성물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하고 (20:1 CH2Cl2:MeOH), 재결정화하여 (EtOAc:헥산), 138mg (76%)의 69 을 엷은 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.51 (br s, 6H), 2.13 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 6.35 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.82 - 6.91 (m, 4H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 12.36 (br s, 1 H). LRMS (ESI): m/z 349 (M + H)+.
실시예 26 (74)
Figure 112006006604815-PCT00034
단계 1: (4-브로모-2-클로로페닐)(4-메톡시페닐)메타논 ( 70 )
옥살릴 클로라이드 (4.10ml, 47.3mmol)을 CH2Cl2 (100ml) 중에 용해된 4-브로모-2-클로로벤조산 (5.57g, 23.7mmol)에 적가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 추가의 옥살릴 클로라이드 (2.05ml, 23.7mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 26시간 동안 환류시켰다. 휘발성물질을 제거하고, 잔류물을 아니솔 (10ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. AlCl3 (4.50g, 33.7mmol)을 일부분씩 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 물 (200ml)을 조심스럽게 적가하고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다 (3 x 100ml). 합쳐진 에테르성 추출물을 물 (250ml), 염수 (250ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 농축시킨 후 플래시 크로마토그래피 (20:1 내지 5:1 헥산:EtOAc)를 수행하여 6.60g (90%)의 70 을 엷은 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.87 (s, 3H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 2:(4-브로모-2-클로로페닐)(4-히드록시페닐)메타논 ( 71 )
70 (2.00g, 6.14mmol) 및 AlCl3 (3.50g, 26.2mmol)의 혼합물을 벤젠 (50ml)중에서 3시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 물 (100ml)을 조심스럽게 적가하고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다 (3 x 100ml). 합쳐진 에테르성 추출물을 물 (200ml), 염수 (200ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 농축시킨 후 플래시 크로마토그래피 (20:1 내지 5:1 헥산:EtOAc)를 수행하여 1.42g (74%)의 71 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.97 (br s, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.1 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 3: 4-[(4-브로모-2-클로로페닐)(시클로헥실리덴)메틸]페놀 ( 72 )
TiCl4 (2.01ml, 18.2mmol)을 실온에서 무수 THF (60ml) 중의 아연 분말 (2.41g, 36.9mmol)의 현탁액에 적가하였다. 1시간 동안 환류시킨 후, THF (20ml) 중에 용해된 71 (1.42g, 4.56mmol) 및 시클로헥사논 (1.34g, 13.7mmol)의 혼합물을 적가하였다. 환류를 30분간 지속시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 물 (250ml)을 첨가하고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다 (3 x 100ml). 합쳐진 에테르성 추출물을 물 (200ml), 염수 (200ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 농축시킨 후 플래시 크로마토그래피 (20:1 내지 5:1 헥산:EtOAc)를 수행하여 1.61g (93%)의 72 을 밝은 녹색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.59 (m, 6H), 1.97 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 4.93 (br s, 1H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
단계 4: 1,1-디메틸에틸 (2 E )-3-{3-클로로-4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)-메틸]페닐}-2-프로페노에이트 ( 73 )
72 (459mg, 1.22mmol), 3차-부틸 아크릴레이트 (0.369ml, 2.55mmol), Pd(OAc)2 (15.0mg, 0.067mmol), P(o-톨릴)3 (40.0mg, 0.131mmol) 및 Et3N (0.520ml, 3.73mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에서 140℃에서 30분간 가열하였다. 물 (30ml)을 첨가하고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다 (3 x 20ml). 합쳐진 에테르성 추출물을 물 (30ml), 염수 (30ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 농축시킨 후 플래시 크로마토그래피 (20:1 내지 5:1 헥산:EtOAc)를 수행하여 310mg (60%)의 73 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 9H), 1.58 (m, 6H), 1.99 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 6.31 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H).
단계 5: (2 E )-3-{3-클로로-4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산 ( 74 )
트리플루오로아세트산 (2.0ml)을 0℃에서 CH2Cl2 (2ml) 중에 용해된 73 (300mg, 0.706mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 휘발성물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 (20:1 CH2Cl2:MeOH), 225mg (86%)의 74 을 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.53 (br s, 6H), 1.88 (br s, 2H), 2.20 (m, 2H), 6.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H). LRMS (ESI): m/z 370 (M + H)+.
실시예 27 (79)
Figure 112006006604815-PCT00035
단계 1: (4-브로모-2-플루오로페닐)(4-메톡시페닐)메타논 ( 75 )
옥살릴 클로라이드 (4.00ml, 45.8mmol)을 CHCl3 (50ml) 중에 용해된 4-브로모-2-플루오로벤조산 (5.1g, 23.3mmol)에 적가하였다. 18시간 동안 환류시킨 후, 추가의 옥사릴 클로라이드 (4.00ml)을 첨가하고, 환류를 4시간 동안 지속시켰다. 휘발성물질을 감압하에서 제거하여 5.0g의 미정제 산 클로라이드를 수득하고, 이를 정제없이 사용하였다. AlCl3 (10.0g, 75.0mmol)을 0℃에서 아니솔 (10ml) 중에 용해된 미정제 산 클로라이드 (5.0g)에 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시킨 후, 0℃로 냉각시켰다. 물 (200ml)을 조심스럽게 적가하고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다 (3 x 100ml). 합쳐진 에테르성 추출물을 물 (250ml), 염수 (250ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 농축시킨 후 플래시 크로마토그래피 (20:1 내지 5:1 헥산:EtOAc)를 수행하고 헥산으로부터 재결정화하여, 4.1g (57%, 4-브로모-2-플루오로벤조산을 기초로 함)의 75 을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.87 (s, 3H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 - 7.40 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.2Hz, 2H).
단계 2: (4-브로모-2-플루오로페닐)(4-히드록시페닐)메타논 ( 76 )
75 (1.50g, 5.08mmol) 및 AlCl3 (3.50g, 26.2mmol)의 혼합물을 벤젠 (50ml) 중에서 3시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 물 (100ml)을 조심스럽게 적가하고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다 (3 x 100ml). 합쳐진 에테르성 추출물을 물 (200ml), 염수 (200ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 농축시켜서 1.39g (97%)의 76 를 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.73 (br s, 1 H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 3: 4-[(4-브로모-2-플루오로페닐)(시클로헥실리덴)메틸]페놀 ( 77 )
TiCl4 (2.10ml, 19.0mmol)을 실온에서 무수 THF (60ml) 중의 아연 분말 (2.51g, 38.4mmol)의 현탁액에 적가하였다. 1시간 동안 환류시킨 후, THF (20ml) 중에 용해된 76 (1.40g, 4.74mmol) 및 시클로헥사논 (1.40g, 14.3mmol)의 혼합물을 적가하였다. 환류를 30분간 지속시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 물 (250ml)을 첨가하고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다 (3 x 100ml). 합쳐진 에테르성 추출물을 물 (200ml), 염수 (200ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 농축시킨 후 플래시 크로마토그래피 (20:1 내지 5:1 헥산:EtOAc)를 수행하여, 1.23g (72%)의 77 을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58 (br s, 6H), 2.05 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 4.68 (br s, 1 H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.94 - 7.00 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 2H).
단계 4: 1,1-디메틸에틸 (2 E )-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]-3-플루오로페닐}-2-프로페노에이트 ( 78 )
77 (312mg, 0.864mmol), 3차-부틸 아크릴레이트 (0.369ml, 2.5mmol), Pd(OAc)2 (15.0mg, 0.067mmol), P(o-톨릴)3 (40.0mg, 0.131mmol) 및 Et3N (0.520ml, 3.73mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에서 140℃에서 30분간 가열하였다. 물 (30ml)을 첨가하고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다 (3 x 20ml). 합쳐진 에테르성 추출물을 물 (30ml), 염수 (30ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 농축시킨 후 플래시 크로마토그래피 (20:1 내지 5:1 헥산:EtOAc)를 수행하여, 220mg (62%)의 화합물 78 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 9H), 1.58 (m, 6H), 2.07 (br s, 2H), 2.25 (br s, 2H), 4.78 (s, 1 H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.18 (m, 2H), 7.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
단계 5: 2( E )-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]-3-플루오로페닐}-2-프로펜산 ( 79 )
트리플루오로아세트산 (2.0ml)을 0℃에서 CH2Cl2 (2ml) 중에 용해된 78 (210mg, 0.514mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 휘발성물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 재결정화하여 (EtOAc:헥산), 98.0mg (54%)의 79 를 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.52 (br s, 6H), 1.98 (br s, 2H), 2.19 (br s, 2H), 6.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 9.33 (s, 1H), 12.40 (br s, 1H). LRMS (ESI): m/z 353 (M + H)+.
실시예 28 (85)
Figure 112006006604815-PCT00036
단계 1: 4-브로모- N -메틸- N -(메틸옥시)벤즈아미드 ( 80 )
피리딘 (4.40ml, 54.2mmol)을 실온에서 CH2Cl2 (100ml) 중에 용해된 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (3.44g, 35.2mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반시키고, CH2Cl2 (50ml) 중에 용해된 4-브로모벤조일 클로라이드 (5.95g, 27.1mmol)을 적가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반시키고, 휘발성물질을 감압하에서 제거하였다. 물 (200ml)을 첨가하고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다 (3 x 200ml). 합쳐진 추출물을 5% 수성 HCl (200ml), 5% 수성 NaHCO3 (200ml), 물 (200ml) 및 염수 (200ml)로 연속적으로 세척하였다. 혼합물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜서, 6.35g (74%)의 80 을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.35 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
단계 2: (4-브로모페닐)(3-플루오로-4-메톡시페닐)메타논 ( 81 )
무수 THF (100ml) 중의 2-플루오로-4-브로모아니솔 (3.03g, 14.8mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6M, 10.2ml, 16.3mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, THF (20ml) 중에 용해된 80 (4.02g, 16.3mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 -20℃로 가온시키고, 물 (100ml)을 첨가하고, 휘발성물질을 감압하에서 제거하였다. 혼합물을 에테르 (3 x 100ml)로 추출하고, 합쳐진 추출물을 물 (100ml) 및 염수 (100ml)로 세척하였다. 혼합물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 (20:1 내지 5:1 헥산:EtOAc), 2.35g (51%)의 81 을 백색 결정질 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.97 (s, 3H), 7.01 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.62 (m, 6H).
단계 3: (4-브로모페닐)(3-플루오로-4-히드록시페닐)메타논 ( 82 )
81 (1.28g, 4.34mmol) 및 AlCl3 (3.50g, 26.2mmol)의 혼합물을 벤젠 (50ml)중에서 3시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 물 (100ml)을 조심스럽게 적가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다 (3 x 100ml). 합쳐진 에테르성 추출물을 물 (200ml), 염수 (200ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 농축시켜서, 1.19g (98%)의 82 를 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.80 (br s, 1H), 7.09 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.64 (m, 5H).
단계 4: 4-[(4-브로모페닐)(시클로헥실리덴)메틸]-2-플루오로페놀 ( 83 )
티타늄 테트라클로라이드 (1.70ml, 15.5mmol)을 실온에서 무수 THF (60ml) 중의 아연 분말 (2.12g, 32.4mmol)의 현탁액에 적가하였다. 1시간 동안 환류시킨 후, THF (20ml) 중의 82 (1.18g, 4.00mmol) 및 시클로헥사논 (1.18g, 12.0mmol)의 혼합물을 적가하였다. 환류를 30분간 지속시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 물 (250ml)을 첨가하고, 혼합물을 에테르 (3 x 100ml)로 추출하였다. 합쳐진 에테르성 추출물을 물 (200ml), 염수 (200ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 농축시킨 후, 플래시 크로마토그래피하여 (20:1 내지 5:1 헥산:EtOAc), 1.15g (80%)의 화합물 83 을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58 (br s, 6H), 2.20 (m, 4H), 5.10 (br s, 1H), 6.77 (m, 2H), 6.89 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 5: 1,1-디메틸에틸 (2 E )-3-{4-[시클로헥실리덴(3-플루오로-4-히드록시페닐)-메틸]페닐}-2-프로페노에이트 ( 84 )
83 (317mg, 0.877mmol), 3차-부틸 아크릴레이트 (0.369ml, 2.55mmol), 팔라듐 아세테이트 (15.0mg, 0.067mmol), P(o-톨릴)3 (40.0mg, 0.131mmol) 및 Et3N (0.520ml, 3.73mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에서 140℃에서 30분간 가열하였다. 물 (30ml)을 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다 (3 x 20ml). 합쳐진 에테르성 추출물을 물 (30ml), 염수 (30ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 농축시킨 후, 플래시 크로마토그래피하여 (20:1 내지 5:1 헥산:EtOAc), 190mg (54%)의 84 를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 9H), 1.57 - 1.60 (m, 6H), 2.23 (m, 4H), 5.07 (d, 1H), 6.31 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
단계 6: (2 E )-3-{4-[시클로헥실리덴(3-플루오로-4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산 ( 85 )
트리플루오로아세트산 (2.0ml)을 0℃에서 CH2Cl2 (2ml) 중에 용해된 84 (179mg, 0.438mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 휘발성물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 재결정화하여 (EtOAc:헥산), 120mg (78%)의 85 를 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.52 (br s, 6H), 2.13 (m, 4H), 6.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 12.3 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H) 9.76 (s, 1H), 12.31 (br s, 1H). LRMS (ESI): m/z 353 (M + H)+.
실시예 29 (91)
Figure 112006006604815-PCT00037
단계 1: 1-브로모-4-(메톡시메톡시)벤젠 ( 86 )
0℃에서 무수 THF (300ml) 중의 광유 (12.7g, 31.8mmol) 중의 60% NaH의 현탁액에 THF (100ml) 중에 용해된 4-브로모페놀 (50.0g, 28.9mmol)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반시키고, THF (30ml) 중에 용해된 클로로메틸메틸 에테르 (24.8ml, 32.6mmol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 물 (250ml)을 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다 (3 x 250ml). 합쳐진 에테르성 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 진공하에서 증류시켜서, 57.6g (92%)의 86 을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.33 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
단계 2: 시클로헥실[4-(메톡시메톡시)페닐]메타논 ( 87 )
n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6M, 50.5ml, 80.8mmol)을 -78℃에서 DME (150ml) 중에 용해된 86 (17.5g, 80.8mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 실온에서 DME (150ml) 중의 리튬 시클로헥산 카르복실레이트 [n-부틸리튬 (50.5ml, 80.8mmol)을 시클로헥산 카르복실산 (10.4g, 80.8mmol)에 첨가하여 동일반응계에서 제조됨]의 현탁액내로 캐뉼러 삽입시켰다. 혼합물을 1시간 도안 교반시키고, 빙수 (300ml)내로 붓고, 에테르로 추출하였다 (3 x 150ml). 합쳐진 에테르성 추출물을 염수 (300ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 농축시킨 후, 플래시 크로마토그래피하여 (20:1 내지 5:1 헥산:EtOAc), 10.2g (51%)의 87 을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.18 - 1.57 (m, 5H), 1.72 (m, 1H), 1.84 (m, 4H), 3.21 (m, 1H), 3.47 (s, 3H). 5.22 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 3: 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-디옥솔란 ( 88 )
4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (5.00g, 24.6mmol), p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (190mg, 1.00mmol) 및 에틸렌 글리콜 (10ml)의 혼합물을 딘-슈타르크 (Dean-Stark) 트랩하에서 벤젠 (50ml) 및 EtOH (10ml) 중에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 5% 수성 NaHCO3 (100ml) 및 얼음 (100ml)의 혼합물내로 부었다. 혼합물을 에테르로 추출하고 (3 x 150ml), 합쳐진 에테르성 추출물을 염수 (200ml)로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 감압하에서 농축시켜서, 6.02g (99%)의 88 을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.01 - 4.14 (m, 4H), 6.02 (s, 1H), 7.24 - 7.31 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H).
단계 4: 4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]-2-플루오로벤즈알데히드 ( 89 )
n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6M, 1.33ml, 2.13mmol)을 -78℃에서 무수 THF (25ml) 중에 용해된 88 (503mg, 2.04mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 20분간 교반시키고, THF (25ml) 중에 용해된 87 (460mg, 1.85mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 물 (150ml)을 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다 (3 x 100ml). 합쳐진 에테르성 추출물을 물 (200ml), 염수 (200ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 오일을 EtOH (10ml) 및 12M HCl (2ml)의 혼합물에 용해시키고, 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고 플래시 크로마토그래피하여 (20:1 내지 5:1 헥산:EtOAc), 200mg (35%)의 89 를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.60 (br s, 6H), 2.23 (m, 4H), 6.00 (s, 1 H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.89-6.95 (m, 3H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 10.28 (s, 1H).
단계 5: 3차-부틸 (2 E )-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]-2-플루오로페닐}프롭-2-에노에이트 ( 90 )
CH2Cl2 (10ml) 중의 (3차-부톡시카르보닐메틸렌)트리페닐포스포란 (610mg, 1.62mmol)의 용액을 실온에서 CH2Cl2 (10ml) 중에 용해된 89 (200mg, 0.644mmol)에 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 물 (500ml)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다 (3 x 25ml). 합쳐진 유기층을 염수 (50ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 농축시킨 후 플래시 크로마토그래피하고 (20:1 내지 5:1 헥산:EtOAc) 재결정화하여 (헥산:EtOAc), 180mg (68%)의 90 을 백색 결정질 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 9H), 1.59 (br s, 6H), 2.22 (br s, 4H), 5.24 (s, 1 H), 6.40 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 - 6.89 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 16.3 Hz, 1H).
단계 6: (2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]-2-플루오로페닐}-2-프로펜산 ( 91 )
트리플루오로아세트산 (1.5ml)을 0℃에서 CH2Cl3 (3ml) 중에 용해된 90 (180mg, 0.551mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 휘발성물질을 감압하에서 제거하였다. 물 (30ml)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (3 x 20ml). 합쳐진 유기층을 물 (30ml), 염수 (30)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 농축시킨 후, 재결정화하여 (EtOAc), 99mg (64%)의 91 을 엷은 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.52 (br s, 6H), 2.13 (br s, 4H), 6.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 - 6.91 (m, 4H), 7.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 12.51 (br s, 1H). LRMS (APCI): m/z 353 (M + H)+.
실시예 30 (94)
Figure 112006006604815-PCT00038
단계 1: [4-메틸옥시)페닐][4-(메틸술포닐)페닐]메타논 ( 92 )
4-(메틸술포닐)벤조산 (0.5g, 2.42mmol)을 CH2Cl2 (15ml) 중에 현탁시켰다. 옥살릴 클로라이드 (0.44ml, 4.85mmol)을 적가한 후, 두 방울의 DMF을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. CH2Cl2 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 아니솔 (0.54ml, 4.84mmol)이 함유된 CH2Cl2 (10ml) 중에 용해시켰다. 빙욕 중에서 냉각시키고, 염화 알루미늄 (0.49g, 3.63mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 밤새 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 얼음이 함유된 1N HCl (15ml)내로 붓고, 핑크색을 띤 고형물을 수집하고, 물, 헥산으로 세척하고, 건조시 켜서 0.50g (71%)의 표제 화합물 ( 92 )을 밝은 핑크색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.28 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 291 (M + H)+.
단계 2: (4-히드록시페닐)[4-(메틸술포닐)페닐]메타논 ( 93 )
[4-(메틸옥시)페닐][4-(메틸술포닐)페닐]메타논 ( 92 ) (0.20g, 0.69mmol) 및 염화 알루미늄 (0.38g, 2.76mmol)의 혼합물을 벤젠 (10ml) 중에서 2시간 동안 환류시킨 후, 빙욕 중에서 0℃로 냉각시켰다. 물 (10ml)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (2 x 75ml). 합쳐진 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 추출물을 농축시켜서, 표제 화합물 ( 93 )을 밝은 갈색 고형물 (0.19g, 100%)로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.28 (s, 3H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 10.56 (s, 1H). LCMS (ES): m/z 277 (M + H)+, m/z 275 (M - H)-.
단계 3: 4-[[4-(메톡시술포닐)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀 ( 94 )
THF (15ml) 중의 아연 분말 (0.36g, 5.50mmol)의 교반된 현탁액에 실온에서 질소 분위기하에서 시린지를 통해 TiCl4 (0.30ml, 2.75mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. THF (4ml) 중의 (4-히드록시페닐)[4-(메틸술포닐)페닐]메타논 ( 93 ) (0.19g, 0.69mmol) 및 3,3,5,5-테트라메틸 시클로헥사논 (0.33g, 2.06mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 1.5시간 동안 교반하며 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각되도록 정치시켰다. 반응 혼합물에 10% 수성 K2CO3 (15ml)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트 (70ml)로 세척하였다. 여액을 분리 깔때기로 옮기고, 층들을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (25ml)로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여액을 농축시켜서, 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산 내지 25% EtOAc:헥산의 구배로 용리되는 실리카겔 컬럼상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 포움 잔류물을 수득하였고, 이를 뜨거운 헥산 (1% MeOH를 함유함)으로 분쇄하여 0.21g (76%)의 표제 화합물 ( 94 )을 백색 고형물로서 수득하였다. m.p. 149 - 150℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.90 (s, 6H), 0.91 (s, 6H), 1.28 (s, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 9.34 (s, 1H). LCMS (ES): m/z 397 M - H)-.
실시예 31 (95)
Figure 112006006604815-PCT00039
단계 1: 4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]벤즈아미드 ( 95 )
THF 중의 4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]벤조산 (0.100g, 0.274mmol) ( 26 )의 차가운 (-15℃) 용액에 Et3N (0.042ml, 0.302mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (0.029ml, 0.302mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 그 온도에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 수성 28% NH4OH 용액을 -15℃에서 상기 혼합물에 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (30ml)내로 부은 후, EtOAc로 추출하였다 (2 x 40ml). 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 (1 x 25ml), 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축시켜서, 미정제 생성물을 수득하였다. 생성물을 용리액으로서 CHCl3 및 MeOH (100:00 내지 9:1)을 사용하는 SiO2 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.035g (35%)의 표제 화합물 ( 95 )을 백색 결정질 고형물로서 수득하였다. 출발 물질의 약 25mg이 또한 이러한 용액으로부터 회수되었다. mp 209℃ - 210℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.29 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.24 (s, 2H), 0.87 (s, 6H), 0.85 (s, 6H). LCMS (ESI): m/z 362.31 (M - H)-.
실시예 32 (97)
Figure 112006006604815-PCT00040
단계 1: {4-[(2-히드록시에틸)옥시]페닐}(4-히드록시페닐)메타논 ( 96 )
DMF (30ml) 중의 4,4'-디히드록시벤조페논 (3.0g, 13.9mmol)의 용액에 Cs2CO3 (13.55g, 41.6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, NaI (2.08g, 13.9mmol)을 첨가한 후, DMF (7ml) 중의 2-클로로에탄올 (1.03ml, 15.3mmol)의 용액을 교반하며 적가하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl (100ml)로 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다 (3 x 60ml). 유기층들을 합치고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 농축시켜서, 적색을 띤 갈색 오일을 수득하였고, 이를 헥산 내지 80% EtOAc:헥산의 구배로 용리되는 실리카겔 컬럼상의 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 엷은 백색 고형물을 수득하였다. 10% EtOAc:헥산으로 분쇄시켜서, 1.30g (36%)의 96 을 백색 고형물로서 수득하였다. mp 146 - 147℃. 1H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 3.85 - 3.95 (m, 2H), 4.10 - 4.20 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H). LRMS (ESI): m/z 259 (M + H)+, 257 (M - H)-.
단계 2: 4-[{4-[(2-히드록시에틸)옥시]페닐}(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀 ( 97 )
THF (10ml) 중의 Zn (0.50g, 7.59mmol)의 교반된 현탁액에 TiCl4 (0.42ml, 3.79mmol)을 적가하였다. 혼합물을 질소하에서 2.5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고, THF (15ml) 중의 96 (0.245g, 0.95mmol) 및 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사논 (0.45g, 2.85mmol)의 용액을 동시에 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 2.5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고, 반응을 10% K2CO3 (20ml)로 켄칭시켰다. 켄칭된 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 패드를 EtOAc (100ml)로 세척하였다. 여액을 분리 깔때기로 옮기고, 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc (50ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 농축시켜서, 엷은 갈색 오일을 수득하고, 이를 헥산 내지 45% EtOAc:헥산의 구배로 용리되는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 밝은 황색 고형물을 수득하였다. 7:1 헥산:EtOAc로부터 결정화하여, 97 을 무색 니들 (0.15g, 42%)로서 수득하였다. mp 154 - 155℃. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.91 (s, 6H), 0.92 (s, 6H), 1.28 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.98 (s, 2H), 3.80 - 3.90 (m, 2H), 4.00 - 4.10 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H). LRMS (ESI): m/z 381 (M + H)+, 379 (M - H)-. 샘플을 EI 분석 전에 실레이트화하였다. HRMS (EI) C31H48O3Si2에 대한 계산치:524.3142 (M+). 실측치: 524.3128
실시예 33 (98)
Figure 112006006604815-PCT00041
단계 1: 4'-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]-3-비페닐카르복실산 ( 98 )
둥근 바닥 플라스크에 4-[(4-브로모페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀 ( 14 ) (0.102g, 0.255mmol), 3-카르복시페닐보론산 (0.085g, 0.51mmol, 2eq), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.020g, 0.017mmol, 0.07eq), 수성 Na2CO3 (2M, 8ml) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (5ml)을 첨가하였 다. 교반된 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 밤새 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각되도록 정치시키고, 분리 깔때기로 옮겼다. 반응 혼합물을 1N HCl (수성) 및 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 여액을 농축시켜서, 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 개질제로서 0.05% TFA와 함께 C18 컬럼 및 CH3CN:H2O (50:50 내지 100:0) 구배를 사용하는 역상 제조 HPLC에 의해 정제하여, 화합물 98 을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.89 (s, 12 H), 1.26 (s, 2 H), 1.93 (s, 4 H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.89 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 13.04 (s, 1 H). HRMS (ESI) C30H33O3에 대한 계산치: 441.2430 (M + H)+. 실측치: 441.2419.
실시예 34 (99)
Figure 112006006604815-PCT00042
단계 1: N-{4'-[(4-히드록시-페닐)-(3,3,5,5-테트라메틸-시클로헥실리덴)-메 틸]-비페닐-4-일}-아세트아미드 ( 99 )
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (8ml) 중의 4-[(4-브로모페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀 ( 14 ) (0.1g, 0.250mmol) 및 (4-아세틸아미노페닐)보론산 (0.148, 0.826mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.026g, 0.023mmol)을 첨가한 후 2M Na2CO3 (3ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 물에 이어 EtOAc로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층들을 물로 세척한 후 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 오일로 농축시켰다. 미정제 오일을 DCM 중에 용해시키고, 실리카겔상으로 로딩하고, 60분에 걸쳐 100% 헥산 내지 40% 헥산:EtOAc의 구배로 정제하였다. 순수한 분획을 합치고, 농축시켜서, 0.05g (41%)의 표제 화합물 99 를 오프 화이트 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.89 (s, 12 H), 1.25 (s, 2 H), 1.93 (s, 4 H), 2.03 (s, 3 H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.52 - 7.64 (m, 6 H), 9.27 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H). HRMS (ESI) C31H36NO2에 대한 계산치: 454.2746 (M + H)+. 실측치 454.2757.
실시예 35 (100)
Figure 112006006604815-PCT00043
단계 1: N-{4'-[(4-히드록시-페닐)-(3,3,5,5-테트라메틸-시클로헥실리덴)-메틸]-비페닐-4-일}-메탄술폰아미드 ( 100 )
표제 화합물의 제조는 4-[(4-브로모페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀 ( 14 ) (0.1g, 0.250mmol), [(4-메틸술포닐)아미노페닐]보론산 (0.178, 0.826mmol), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (8ml), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.026g, 0.023mmol) 및 2M Na2CO3 (3ml)를 사용하고 실시예 97에 기재된 조건을 이용하여 0.070g (57%)의 화합물 100 을 분말로서 수득함으로써 이루어졌다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.89 (s, 12 H), 1.25 (s, 2 H), 1.93 (s, 4 H), 2.99 (s, 3 H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 9.28 (s, 1 H), 9.82 (s, 1 H). HRMS (ESI) C30H34NO3S에 대한 계산치: 488.2259 (M - H)-. 실측치 488.2265
실시예 36 (102)
Figure 112006006604815-PCT00044
단계 1: 메틸 4-[(4-히드록시페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]벤조에이트 ( 101 )
14 에 대해 기술된 일반적인 맥머리(McMurry) 프로토콜을 수행하였다. 따라서, 메틸 4-[(4-히드록시페닐)카르보닐]벤조에이트 ( 24 ) (0.196g, 0.765mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-온 ( 52 ) (0.370g, 2.37mmol)을 맥머리 커플링 반응 조건에 적용시켰다. 표준 처리를 수행한 후 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.272g (93%)의 표제 화합물 101 을 백색 포움으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.27 (s, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.25 (s, 6H). LCMS (ESI): m/z 379 (M - H)-.
단계 2: 4-[(4-히드록시페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]벤조산 ( 102 )
191 에 대해 기술된 가수분해 절차를 이용하였다. 따라서, THF/EtOH (1:1, 6ml) 중의 메틸 4-[(4-히드록시페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]벤조에이트 ( 101 ) (0.212g, 0.557mmol)를 1N NaOH (3ml, 과량)으로 처리하였다. 표준 처리를 수행한 후, 정제하여, 0.170g (83%)의 화합물 102 를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.77 (br s, 1 H), 9.40 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.14 (s, 6H), 1.12 (s, 6H). LCMS (ESI): m/z 365 (M - H)-.
실시예 37 (103)
Figure 112006006604815-PCT00045
단계 1: 4'-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]-4-비페닐카르복실산 ( 103 )
둥근 바닥 플라스크에 4-[(4-브로모페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀 ( 14 ) (0.105g, 0.26mmol), 4-디히드록시보란-벤조산 (0.093g, 0.56mmol, 2.2eq), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.023g, 0.02mml, 0.08eq), 수성 Na2CO3 (2M, 3ml) 및 에틸 글리콜 디메틸 에테르 (5ml)를 첨가하였 다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 교반시키며 밤새 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 질소하에서 실온에서 6일간 정치시켰다. 반응 혼합물에 4-디히드록시보란-벤조산 (0.099g, 0.60mmol, 2.3eq), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.031g, 0.027mmol, 0.10eq), 수성 탄산나트륨 (2M, 2ml) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (2ml)를 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 질소하에서 밤새 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 질소하에서 실온에서 1주일간 정치시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl (수성) 및 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 여액을 농축시켜서, 미정제 생성물을 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2:MeOH (100:0 내지 96:4) 구배를 사용하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피에 의해 부분 정제하여, 0.052g의 비순수 생성물을 오일로서 수득하였다. 비순수 생성물을 개질제로서 0.05% TFA와 함께 C18 컬럼 및 CH3CN:H2O (75:25 내지 100:0) 구배를 사용하는 역상 제조 HPLC에 의해 정제하여, 9.3mg (8%)의 화합물 103 을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.89 (br s, 12 H), 1.26 (br s, 2 H), 1.93 (br s, 4 H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 9.29 (s, 1 H), 12.94 (br s, 1 H).
실시예 38 (108)
Figure 112006006604815-PCT00046
단계 1: (4-브로모페닐)[3-클로로-4-(메틸옥시)페닐]메타논 ( 104 )
표제 화합물 104 (1.25g, 84%)을 27 에 대해 이미 보고된 방식과 유사한 방식으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.98 (s, 3H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.62 (m, 4H), 7.71 (dd, J = 2.1 Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.01 Hz, 1H).
단계 2: (4-브로모페닐)(3-클로로-4-히드록시페닐)메타논 ( 105 )
표제 화합물 105 (1.06 g, 88%)을 28 에 대해 전술된 것과 유사한 방식으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.1 Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 11.31 (s, 1H).
단계 3: 4-[(4-브로모페닐)(시클로헥실리덴)메틸]-2-클로로페놀 ( 106 )
표제 화합물을 29 에서 기술된 과정에 따라 변형시켜 제조하였다. 냉각후, 반응 혼합물에 10% 수성 K2CO3로 켄칭하고 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 패 드를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 분별 깔대기로 옮기고 층을 분리하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼상에서 EtOAc:헥산으로 크로마토그래피하므로써 정제하여 0.48 g(79%)의 화합물 106 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.57 (m, 6H), 2.17 - 2.23 (m, 4H), 5.45 (s, 1H), 6.91 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 4: 에틸 (2E)-3-{4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)(시클로헥실리덴)메틸]페닐}-2-프로페노에이트 ( 107 )
표제 화합물 107 (187 mg, 58%)을 30 에 대해 전술된 것과 유사한 방식으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.60 (br s, 6H), 2.22 (m, 4H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 16.1 Hz, 1H).
단계 5: (2E)-3-{4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)(시클로헥실리덴)메틸]페닐}-2-프로펜산 ( 108 )
표제 화합물 108 (0.14 g, 82%)을 31 에 대해 전술된 것과 유사한 방식으로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.53 (br s, 6H), 2.12 - 2.14 (m, 4H), 6.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.82 - 6.89 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.11 (s, 1H), 12.32 (s, 1H). LRMS (ESI): m/z, 369 (M + H)+.
실시예 39 (113)
Figure 112006006604815-PCT00047
단계 1: (4-브로모페닐)[2-플루오로-4-(메틸옥시)페닐]메타논 ( 109 )
표제 화합물 (0.38 g, 26%)을 27 에 대해 전술된 것과 유사한 방식으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.87 (s, 3H), 6.65 (dd, J = 2.4 Hz, 11.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.3 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 2: (4-브로모페닐)(2-플루오로-4-히드록시페닐)메타논 ( 110 )
표제 화합물 (0.31 g, 86%)을 28 에 대해 전술된 것과 유사한 방식을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.64 (dd, J = 2.1 Hz, 12.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.1 Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.79 (s, 1H).
단계 3: 4-[(4-브로모페닐)(시클로헥실리덴)메틸]-3-플루오로페놀 ( 111 )
표제 화합물을 29 에서 기술된 과정에 따라 변형시켜 제조하였다. 냉각후, 반응 혼합물에 10% 수성 K2CO3로 켄칭하고 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 분별 깔대기로 옮기고 층을 분리하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼상에서 EtOAc:헥산으로 크로마토그래피하므로서 정제하여 0.32 g(86%)의 화합물 111 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.57 (s, 6H), 2.07 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 6.51 - 6.55 (m, 2H), 6.91 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
단계 4: 에틸 (2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(2-플루오로-4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로페노에이트 ( 112 )
표제 화합물 (0.22 g, 65%)을 30 에 대해 전술된 것과 유사한 방식을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.59 (s, 6H), 2.10 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.97 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.51 - 6.55 (m, 2H), 6.92 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
단계 5: (2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(2-플루오로-4-히드록시페닐)메틸]페닐}- 2-프로펜산 ( 113 )
표제 화합물 (0.17 g, 86%)을 31 에 대해 전술된 것과 유사한 방식을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.52 (s, 6H), 2.02 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 6.44 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.2 Hz, 11.5 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 2.2 Hz, 8.2 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.8 (s, 1H), 12.32 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 385 (M + Na)+.
실시예 40 (118)
Figure 112006006604815-PCT00048
단계 1: (4-브로모페닐)[2,3-디메틸-4-(메틸옥시)페닐]메타논 ( 114 )
표제 화합물 (1.46 g, 92%)을 27 에 대해 전술된 것과 유사한 방식을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.19 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 2: (4-브로모페닐)(4-히드록시-2,3-디메틸페닐)메타논 ( 115 )
표제 화합물 (1.16 g, 83%)을 28 에 대해 전술된 것과 유사한 방식을 수득하 였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.08 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.94 (s, 1H).
단계 3: 4-[(4-브로모페닐)(시클로헥실리덴)메틸]-2,3-디메틸페놀 ( 116 )
표제 화합물을 29 에서 기술된 과정에 따라 변형시켜 제조하였다. 냉각후, 반응 혼합물에 10% 수성 K2CO3로 켄칭하고 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 분별 깔대기로 옮기고 층을 분리하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼상에서 EtOAc:헥산으로 크로마토그래피하므로서 정제하여 0.53 g(87%)의 화합물 116 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.59 (m, 6H), 1.97 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.29 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 4: 에틸 (2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시-2,3-디메틸페닐)메틸]페닐}-2-프로페노에이트 ( 117 )
표제 화합물 117 (0.15 g, 49%)을 30 에 대해 전술된 것과 유사한 방식을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.59 (m, 6H), 1.98 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.70 (s, 1H), 6.36 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
단계 5: (2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시-2,3-디메틸페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산 ( 118 )
표제 화합물 118 (0.14 g, 100%)을 31 에 대해 전술된 것과 유사한 방식을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d5): δ 1.49 (m, 6H), 1.90 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 6.42 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 9.05 (s, 1H), 12.31 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 363 (M + H)+.
실시예 41 (123)
Figure 112006006604815-PCT00049
단계 1: (4-브로모페닐)[2,3-디플루오로-4-(메틸옥시)페닐]메타논 ( 119 )
표제 화합물 119 (0.94 g, 66%)을 27 에 대해 전술된 것과 유사한 방식을 수 득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.98 (s, 3H), 6.84 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
단계 2: (4-브로모페닐)(2,3-디플루오로-4-히드록시페닐)메타논 ( 120 )
표제 화합물 120 (0.76 g, 84%)을 28 에 대해 전술된 것과 유사한 방식을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 5.75 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.61 - 7.67 (m, 4H).
단계 3: 4-[(4-브로모페닐)(시클로헥실리덴)메틸]-2,3-디플루오로페놀 ( 121 )
표제 화합물을 29 에서 기술된 과정에 따라 변형시켜 제조하였다. 냉각후, 반응 혼합물에 10% 수성 K2CO3로 켄칭하고 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 분별 깔대기로 옮기고 층을 분리하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼상에서 EtOAc:헥산으로 크로마토그래피하므로서 정제하여 0.77 g(85%)의 화합물 121 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58 (m, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 6.69 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 4: 에틸 (2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(2,3-디플루오로-4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로페노에이트 ( 122 )
표제 화합물 122 (0.22 g, 70%)을 30 에 대해 전술된 것과 유사한 방식을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.59 (m, 6H), 2.10 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
단계 5: (2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(2,3-디플루오로-4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산 ( 123 )
표제 화합물 123 (0.196 g, 98%)을 31 에 대해 전술된 것과 유사한 방식을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.53 (m, 6H), 2.03 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 6.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 10.31 (s, 1H), 12.35 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 393 (M + Na)+.
실시예 42 (126)
Figure 112006006604815-PCT00050
단계 1: 4-[(4-브로모페닐)(시클로헵틸리덴)메틸]-2-클로로페놀 ( 124 )
THF (40 ml) 중 아연 분말 (1.35 g, 20.5 mmol)의 교반된 현탁액에 TiCl4 (1.13 ml, 10.3 mmol)을 시린지를 이용하여 질소 분위기 하, 실온에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 가열하였다. THF (15 ml) 중 (4-브로모페닐)(3-클로로-4-히드록시페닐)메타논 ( 105 ) (0.80 g, 2.57 mmol) 및 시클로헵타논 (0.89 g, 7.70 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 1.5 시간 동안 교반하면서 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 10% 수성 K2CO3 (40 ml)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통하여 여과하고 패드를 EtOAc (100 ml)로 세척하였다. 여과물을 분별 깔대리로 옮기고 층들을 분리하였다. 수층을 추가로 EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축하여 갈색 오일의 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼상에서 헥산:EtOAc (20:1)로 플래시 크로마토그래피하므로써 정제하여 0.64 g (64%)의 황색 점성 오일의 화합물 124 를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.50 (br s, 8H), 2.10 - 2.25 (m, 4H), 6.85 - 6.92 (m, 2H), 7.02 (br s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.1 (s, 1H). LCMS (APCI): m/z 413 (M + Na)+.
단계 2: 에틸 (2E)-3-{4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)(시클로헵틸리덴) 메틸] 페닐}-2-프로페노에이트 ( 125 )
둥근 바닥 플라스크에 4-[(4-브로모페닐)(시클로헵틸리덴)메틸]-2-클로로페놀 ( 124 ) (0.32 g, 0.82 mmol), 에틸 아크릴레이트 (0.90 ml, 8.17 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.060 g, 0.08 mmol), 트리에틸아민 (0.60 ml, 4.08 mmol) 및 DMF (10 ml)를 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물과 EtOAc (100 ml)를 이용하여 분별 깔대기로 옮겼다. 층들을 분리하고 유기상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축하여 적갈색 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼상에서 헥산 내지 15% EtOAc:헥산의 구배로 용리하여 크로마토그래피하므로써 정제하여 0.23 g (69%)의 무색 점성 오일의 화합물 125 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.58 (br s, 8H), 2.30 (br s, 4H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.42 (s, 1H), 6.39 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.90 - 7.00 (m, 2H), 7.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 15.9 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z, 433 (M + Na)+, 409 (M - H)-.
단계 3: (2E)-3-{4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)(시클로헵틸리덴) 메틸]페닐}-2-프로펜산 ( 126 )
EtOH (6 ml) 및 THF (6 ml)의 혼합물 중 에틸 (2E)-3-{4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)(시클로헵틸리덴)메틸]페닐}-2-프로페노에이트 ( 125 ) (0.23 g, 0.56 mmol)의 용액에 1 N NaOH 수용액 (70 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 2 N HCl 수용액으로 pH=2로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (2×50 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 농축 후, 연한 갈색 폼(foam)을 수득하였다. 헥산(1% MeOH 함유)으로 분쇄하여 백색 고형물의 화합물 126 (0.175 g, 82%)을 수득하였다. 융점 155-156℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.51 (br s, 8H), 2.10 - 2.30 (m, 4H), 6.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.80 - 6.95 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.08 (s, 1H), 12.33 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 383 (M + H)+, m/z 381 (M - H)-. C23H23Cl03·0.25 H2O의 이론치 : C, 71.31; H, 6.11; 실험치: C, 71.26; H, 6.05.
실시예 43 (129)
Figure 112006006604815-PCT00051
단계 1: 4-[(4-브로모페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]-2-클로로페놀 ( 127 )
THF (20 ml) 중 아연 분말 (0.59 g, 8.99 mmol)의 교반된 현탁액에 TiCl4 (0.50 ml, 4.50 mmol)을 시린지를 이용하여 질소 분위기 하, 실온에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 가열하였다. THF (6 ml) 중 (4-브로모페닐)(3-클로로-4-히드록시페닐)메타논 ( 105 ) (0.35 g, 1.12 mmol) 및 3,3,5,5-테트라메틸 시클로헥사논 (0.53 g, 3.37 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 1.5 시간 동안 교반하면서 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 10% 수성 K2CO3 (20 ml)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통하여 여과하고 패드를 EtOAc (50 ml)로 세척하였다. 여과물을 분별 깔대리로 옮기고 층들을 분리하였다. 수층을 추가로 EtOAc (25 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축하여 갈색 오일의 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼상에서 헥산:EtOAc (30:1)로 플래시 크로마토그래피하므로써 정제하여 0.38 g (78%)의 연한 황색 점성 오일의 화합물 127 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.91 (s, 6H), 0.93 (s, 6H), 1.29 (s, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 6.88 - 6.98 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 431 (M - H)-.
단계 2: 에틸 (2E)-3-{4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클 로헥실리덴)메틸]페닐}-2-프로페노에이트 ( 128 )
둥근 바닥 플라스크에 4-[(4-브로모페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]-2-클로로페놀 ( 127 ) (0.38 g, 0.88 mmol), 에틸 아크릴레이트 (0.96 ml, 8.80 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.062 g, 0.09 mmol), Et3N (0.61 ml, 4.38 mmol) 및 DMF (10 ml)를 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물과 EtOAc (100 ml)를 이용하여 분별 깔대기로 옮겼다. 층들을 분리하고 유기상을 물, 염수로 세척하고, (Na2SO4로) 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축하여 적갈색 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼상에서 헥산 내지 15% EtOAc:헥산의 구배로 용리하여 크로마토그래피하므로써 정제하여 0.26 g (66%)의 황색 점성 오일의 화합물 128 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.92 (s, 6H), 0.94 (s, 6H), 1.30 (s, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.96 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.43 (s, 1H), 6.39 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.90 - 7.00 (m, 2H), 7.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 15.9 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z, 453 (M + H)+, 451 (M - H)-.
단계 3: (2E)-3-{4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴) 메틸] 페닐}-2-프로펜산 ( 129 )
EtOH (6 ml) 및 THF (6 ml)의 혼합물 중 에틸 (2E)-3-{4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}-2-프로페노에이트 ( 128 ) (0.26 g, 0.57 mmol)의 용액에 1 N NaOH 수용액 (7 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 2 N HCl 수용액으로 pH=2로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (2×50 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 농축 및 헥산을 첨가한 후, 표제 화합물 129 를 연한 황색 폼으로 수득하였다 (0.24 g, 99%). 융점 111-114℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.86 (s, 6H), 0.88 (s, 6H), 1.25 (s, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.90 (s, 2H), 6.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.80 - 6.95 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 10.08 (s, 1H), 12.33 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 423 (M - H)-. C26H29ClO3의 이론치 C, 73.48; H, 6.88; 실험치: C, 73.18; H, 7.06.
실시예 44 (132)
Figure 112006006604815-PCT00052
단계 1: 4-[(4-브로모페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-일리 덴)메틸]-2-클로로페놀 ( 130 )
THF (20 ml) 중 아연 분말 (0.59 g, 8.99 mmol)의 교반된 현탁액에 TiCl4 (0.50 ml, 4.50 mmol)을 시린지를 이용하여 질소 분위기 하, 실온에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 가열하였다. THF (6 ml) 중 (4-브로모페닐)(3-클로로-4-히드록시페닐)메타논 ( 105 ) (0.35 g, 1.12 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸 테트라히드로-4H-피란-4-온 (0.54 g, 3.37 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 1.5 시간 동안 교반하면서 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 10% 수성 K2CO3 (20 ml)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통하여 여과하고 패드를 EtOAc (100 ml)로 세척하였다. 여과물을 분별 깔대리로 옮기고 층들을 분리하였다. 수층을 추가로 EtOAc (25 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축하여 황색 점성 오일의 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼상에서 15% EtOAc:헥산으로 크로마토그래피하므로써 정제하여 0.47 g (96%)의 황색 점성 오일의 화합물 130 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (s, 6H), 1.22 (s, 6H), 2.18 (s, 2H), 2.22 (s, 2H), 5.47 (s, 1H), 6.90 - 7.00 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H). LCMS (ESI), m/z 433 (M-H)-.
단계 2: 에틸 (2E)-3-{4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페닐}-2-프로페노에이트 ( 131 )
둥근 바닥 플라스크에 4-[(4-브로모페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]-2-클로로페놀 ( 130 ) (0.47 g, 1.08 mmol), 에틸 아크릴레이트 (1.20 ml, 10.8 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.076 g, 0.11 mmol), Et3N (0.75 ml, 5.39 mmol) 및 DMF (12 ml)를 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물과 EtOAc (100 ml)를 이용하여 분별 깔대기로 옮겼다. 층들을 분리하고 유기상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼상에서 헥산 내지 20% EtOAc:헥산의 구배로 용리하여 크로마토그래피하므로써 정제하여 0.32 g (65%)의 황색 점성 오일의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (s, 6H), 1.23 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.22 (s, 2H), 2.23 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.47 (s, 1H), 6.41 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.90 - 7.00 (m, 2H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 15.9 Hz, 1H). LCMS (ESI), m/z, 455 (M + H)+, 453 (M - H)-.
단계 3: (2E)-3-{4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트라히 드로-4H-피란-4-일리덴) 메틸] 페닐}-2-프로펜산 ( 132 )
EtOH (6 ml) 및 THF (6 ml)의 혼합물 중 에틸 (2E)-3-{4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페닐}-2-프로페노에이트 ( 131 ) (0.32 g, 0.70 mmol)의 용액에 1 N NaOH 수용액 (7 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 2 N HCl 수용액으로 pH=2로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (2×50 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 농축 및 헥산을 첨가한 후, 표제 화합물 132 를 백색 분말로 수득하였다 (0.255 g, 85%). 융점 118-121℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.10 (s, 6H), 1.12 (s, 6H), 2.11 (s, 2H), 2.13 (s, 2H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.85 - 7.00 (m, 2H), 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 10.15 (s, 1H), 12.36 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 425 (M - H)-. C25H27Cl04·0.2 H2O의 이론치: C, 69.74; H, 6.41; 실험치: C, 69.82; H, 6.56.
실시예 45 (135)
Figure 112006006604815-PCT00053
단계 1: 4-[(4-브로모페닐)(시클로헵틸리덴) 메틸]-2-플루오로페놀 ( 133 )
THF (20 ml) 중 아연 분말 (0.54 g, 8.13 mmol)의 교반된 현탁액에 TiCl4 (0.45 ml, 4.07 mmol)을 시린지를 이용하여 질소 분위기 하, 실온에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 가열하였다. THF (6 ml) 중 (4-브로모페닐)(3-플루오로-4-히드록시페닐)메타논 ( 82 ) (0.30 g, 1.02 mmol) 및 시클로헵타논 (0.35 g, 3.05 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 1.5 시간 동안 교반하면서 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 10% 수성 K2CO3 (20 ml)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통하여 여과하고 패드를 EtOAc (100 ml)로 세척하였다. 여과물을 분별 깔대리로 옮기고 층들을 분리하였다. 수층을 추가로 EtOAc (25 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축하여 갈색 점성 오일의 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 헥산:EtOAc (100:0 내지 20:1)로 크로마토그래피하므로써 정제하여 0.30 g (79%)의 황색 고형물의 화합물 133 을 수득하였다. 융점 102-104℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.56 (br s, 8 H), 2.20 - 2.35 (m, 4 H), 4.96 (br s, 1H), 6.75 - 6.86 (m, 2H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 373 (M - H) -.
단계 2: 에틸 (2E)-3-{4-[(3-플루오로-4-히드록시페닐)(시클로헵틸리덴) 메틸] 페닐}-2-프로페노에이트 ( 134 )
둥근 바닥 플라스크에 4-[(4-브로모페닐)(시클로헵틸리덴)메틸]-2-플루오로페놀 ( 133 ) (0.30 g, 0.80 mmol), 에틸 아크릴레이트 (0.88 ml, 8.00 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.056 g, 0.08 mmol), 트리에틸아민 (0.56 ml, 4.00 mmol) 및 DMF (10 ml)를 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물과 EtOAc (100 ml)를 이용하여 분별 깔대기로 옮겼다. 층들을 분리하고 유기상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축하여 적갈색 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼상에서 헥산 내지 15% EtOAc:헥산의 구배로 용리하여 크로마토그래피하므로써 정제하여 0.22 g (70%)의 무색 점성 오일의 화합물 134 를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.57 (br s, 8H), 2.25 - 2.35 (m, 4H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.39 .(d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.75 - 6.88 (m, 2H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H). LCMS (ES): m/z, 395 (M + H)+, 393 (M - H)-.
단계 3: (2E)-3-{4-[(3-플루오로-4-히드록시페닐)(시클로헵틸리덴) 메틸]페닐}-2-프로펜산 ( 135 )
EtOH (6 ml) 및 THF (6 ml)의 혼합물 중 에틸 (2E)-3-{4-[(3-플루오로-4-히 드록시페닐)(시클로헵틸리덴)메틸]페닐}-2-프로페노에이트 ( 134 ) (0.22 g, 0.56 mmol)의 용액에 1 N NaOH 수용액 (7 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 2 N HCl 수용액으로 pH=2로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (2×50 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 농축 후, 연한 갈색 폼을 수득하였다. 헥산(1% MeOH 함유)으로 분쇄하여 노란색 고형물의 화합물 135 를 수득하였다 (0.171 g, 84%). 융점 164-165℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.51 (br s, 8H), 2.10 - 2.30 (m, 4H), 6.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.70 - 6.78 (m, 1H), 6.80 - 6.90 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 9.74 (s, 1H), 12.35 (s, 1H). LCMS (ES): m/z 367 (M + H)+, m/z 365 (M - H)-. C23H23F03·0.1H2O의 이론치: C, 75.02; H, 6.35; 실험치: C, 74.93; H, 6.44.
실시예 46 (138)
Figure 112006006604815-PCT00054
단계 1: 4-[(4-브로모페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-일리덴) 메틸]-2-플루오로페놀 ( 136 )
THF (20 ml) 중 아연 분말 (0.54 g, 8.13 mmol)의 교반된 현탁액에 TiCl4 (0.45 ml, 4.07 mmol)을 시린지를 이용하여 질소 분위기 하, 실온에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 가열하였다. THF (6 ml) 중 (4-브로모페닐)(3-플루오로-4-히드록시페닐)메타논 ( 82 ) (0.30 g, 1.02 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸 테트라히드로-4H-피란-4-온 (0.49 g, 3.05 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 1.5 시간 동안 교반하면서 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 10% 수성 K2CO3 (20 ml)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통하여 여과하고 패드를 EtOAc (100 ml)로 세척하였다. 여과물을 분별 깔대리로 옮기고 층들을 분리하였다. 수층을 추가로 EtOAc (25 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축하여 황색 오일의 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼상에서 헥산 내지 15% 헥산:EtOAc의 구배로 용리하여 크로마토그래피하므로써 정제하여 0.40 g (94%)의 황색 폼의 화합물 136 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (s, 6H), 1.22 (s, 6H), 2.18 (s, 2H), 2.23 (s, 2H), 5.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.88 (m, 2H), 6.93 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 417 (M - H)-.
단계 2: 에틸 (2E)-3-{4-[(3-플루오로-4-히드록시페닐)(2,2,6,6-테트라메틸 테트라히드로-4H-피란-4-일리덴) 메틸] 페닐}-2-프로페노에이트 ( 137 )
둥근 바닥 플라스크에 4-[(4-브로모페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]-2-플루오로페놀 ( 136 ) (0.40 g, 0.95 mmol), 에틸 아크릴레이트 (1.05 ml, 9.54 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.067 g, 0.10 mmol), Et3N (0.70 ml, 4.77 mmol) 및 DMF (12 ml)를 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물과 EtOAc (100 ml)를 이용하여 분별 깔대기로 옮겼다. 층들을 분리하고 유기상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼상에서 헥산 내지 20% EtOAc:헥산의 구배로 용리하여 크로마토그래피하므로써 정제하여 0.31 g (74%)의 연한 황색 폼의 표제 화합물 137 를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (s, 6H), 1.23 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.22 (s, 2H), 2.24 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.44 (br s, 1H), 6.40 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.80 - 6.90 (m, 2H), 6.93 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 15.9 Hz, 1H). LCMS (ES): m/z, 439 (M + H)+, 437 (M - H)-.
단계 3: (2E)-3-{4-[(3-플루오로-4-히드록시페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-일리덴) 메틸] 페닐}-2-프로펜산 ( 138 )
EtOH (6 ml) 및 THF (6 ml)의 혼합물 중 에틸 (2E)-3-{4-[(3-플루오로-4-히드록시페닐)(2,2,6,6-테트라메틸 테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페닐}-2-프로페노에이트 ( 137 ) (0.30 g, 0.68 mmol)의 용액에 1 N NaOH 수용액 (7 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 2 N HCl 수용액으로 pH=2로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (2×50 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 농축 및 헥산을 첨가한 후, 표제 화합물 138 을 회백색 고형물로 수득하였다 (0.227 g, 81%). 융점 125-128℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.10 (s, 6H), 1.12 (s, 6H), 2.10 (s, 2H), 2.14 (s, 2H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.75 - 6.80 (m, 1H), 6.82 - 6.95 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 9.80 (s, 1H), 12.36 (s, 1H). LCMS (ES): m/z 409 (M - H)-. C25H27FO4·0.4 H2O의 이론치: C, 71.89; H, 6.71; 실험치: C, 71.88; H, 6.92.
실시예 47 (141)
Figure 112006006604815-PCT00055
단계 1: 4-[(4-브로모페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴) 메틸]-2-플 루오로페놀 ( 139 )
THF (20 ml) 중 아연 분말 (0.54 g, 8.13 mmol)의 교반된 현탁액에 TiCl4 (0.45 ml, 4.07 mmol)을 시린지를 이용하여 질소 분위기 하, 실온에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 가열하였다. THF (6 ml) 중 (4-브로모페닐)(3-플루오로-4-히드록시페닐)메타논 ( 82 ) (0.30 g, 1.02 mmol) 및 3,3,5,5-테트라메틸 시클로헥사논 (0.48 g, 3.05 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 1 시간 동안 교반하면서 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 10% 수성 K2CO3 (20 ml)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통하여 여과하고 패드를 EtOAc (100 ml)로 세척하였다. 여과물을 분별 깔대리로 옮기고 층들을 분리하였다. 수층을 추가로 EtOAc (25 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축하여 황색 오일의 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼상에서 헥산:EtOAc (100:0 내지 30:1)로 크로마토그래피하므로써 정제하여 0.33 g (78%)의 연한 황색 점성 오일의 화합물 139 를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.91 (s, 6H), 0.93 (s, 6H), 1.29 (s, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 4.99 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.78 - 6.87 (m, 2H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 415 (M - H)-.
단계 2: 에틸 (2E)-3-{4-[(3-플루오로-4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸 시클로헥실리덴) 메틸] 페닐}-2-프로페노에이트 ( 140 )
둥근 바닥 플라스크에 4-[(4-브로모페닐)(3,3,5,5-테트라메틸 시클로헥실리덴)메틸]-2-플루오로페놀 ( 139 ) (0.33 g, 0.79 mmol), 에틸 아크릴레이트 (0.87 ml, 7.90 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.056 g, 0.08 mmol), Et3N (0.55 ml, 3.95 mmol) 및 DMF (10 ml)를 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물과 EtOAc (100 ml)를 이용하여 분별 깔대기로 옮겼다. 층들을 분리하고 유기상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼상에서 헥산 내지 15% EtOAc:헥산의 구배로 용리하여 크로마토그래피하므로써 정제하여 0.235 g (68%)의 연한 황색 점성 오일의 화합물 140 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.92 (s, 6H), 0.94 (s, 6H), 1.29 (s, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.95 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.98 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.95 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 16.1 Hz, 1H). LCMS (ES): m/z, 437 (M + H)+, 435 (M - H)-.
단계 3: (2E)-3-{4-[(3-플루오로-4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로 헥실리덴) 메틸] 페닐}-2-프로펜산 ( 141 )
EtOH (6 ml) 및 THF (6 ml)의 혼합물 중 에틸 (2E)-3-{4-[(3-플루오로-4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸 시클로헥실리덴)메틸]페닐}-2-프로페노에이트 ( 140 ) (0.235 g, 0.54 mmol)의 용액에 1 N NaOH 수용액 (7 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 2 N HCl 수용액으로 pH=2로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (2×50 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 농축 및 헥산을 첨가한 후, 표제 화합물 141 을 노란색 고형물로 수득하였다 (0.182 g, 83%). 융점 193-195℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.87 (s, 6H), 0.89 (s, 6H), 1.25 (s, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 6.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J1 = 8.2 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 6.80 - 6.92 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 9.72 (s, 1H), 12.32 (s, 1H). LCMS (ES): m/z 407 (M - H)-. C28H29FO 3 ·1/6 H2O의 이론치: C, 75.89; H, 7.19; 실험치: C, 75.91; H, 7.17.
실시예 48 (145)
Figure 112006006604815-PCT00056
단계 1: (4-요오도페닐)[4-(메틸옥시)페닐]메타논 ( 142 )
4-요오도벤조산 (3.0 g, 11.58 mmol)을 CH2Cl2 (50 ml) 중에 현탁하였다. 올살릴 클로라이드 (2.20 ml, 23.71 mmol)를 적가하고, DMF 3 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 및 과량의 올살릴 클로라이드를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 아니솔 (1.70 ml, 15.41 mmol)과 함께 CH2Cl2 (35 ml)에 용해시켰다. 얼음욕에서 냉각시키고, AlCl3 (2.40 g, 17.78 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하고, 얼음과 함께 1N HCl (50 ml)에 붓고, 혼합물을 CH2Cl2 (2×100 ml)로 추출하였다. 합쳐진 CH2Cl2 를 추출하고, NaHCO3 포화수용액, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 갈색 고형물을 수득하였다. 미정제 생성물을 가열된 헥산으로 분쇄하여 3.91 g (98%)의 연한 베이지색 고형물의 화합물 142 를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.89 (s, 3H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H). LCMS (APCI): m/z, 339 (M + H)+.
단계 2: (4-히드록시페닐)(4-요오도페닐)메타논 ( 143 )
(4-요오도페닐)[4-(메틸옥시)페닐]메타논 ( 142 ) (1.50 g, 4.44 mmol)과 AlCl3 (2.40 g, 17.74 mmol)의 혼합물을 벤젠 (50 ml)에서 1.5 시간 동안 환류한 후 얼음욕에서 0℃로 냉각하였다. 물 (50 ml)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 에테르 (2×100 ml)로 추출하였다. 합쳐진 에테르 추출물을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 농축하고 가열된 헥산으로 분쇄하여 1.36 g (95%)의 연한 갈색 고형물의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.37 (br s, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z, 325 (M + H)+, 323 (M - H)-.
단계 3: 4-[(4-요오도페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀 ( 144 )
THF (75 ml) 중 아연 분말 (2.20 g, 33.6 mmol)의 교반된 현탁액에 TiCl4 (1.85 ml, 16.8 mmol)을 시린지를 이용하여 질소 분위기 하, 실온에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 가열하였다. THF (20 ml) 중 (4-히드록시페닐)(4-요오도페닐)메타논 ( 143 ) (1.36 g, 4.20 mmol) 및 3,3,5,5-테트라메틸 시클로헥사논 (1.98 g, 12.6 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 25 분 동안 교반하면서 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 10% 수성 K2CO3 (75 ml)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통하여 여과하고 패드를 EtOAc (200 ml)로 세척하였다. 여과물을 분별 깔대리로 옮기고 층들을 분리하였다. 수층을 추가로 EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축하여 황색 오일의 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼상에서 헥산 내지 15% EtOAc:헥산의 구배로 용리하여 크로마토그래피하므로써 정제하여 고형의 잔류물을 수득하고, 이를 가열된 헥산으로 분쇄하여 1.03 g (55%)의 백색 고형물의 화합물 144 를 수득하였다. 융점 148-149℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.86 (s, 6H), 0.87 (s, 6H), 1.23 (s, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.89 (s, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 - 6.95 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 9.29 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 445 (M - H)-.
단계 4: 4-[[4-(3-히드록시-1-프로핀-1-일)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴) 메틸]페놀 ( 145 )
DMF (3 ml) 중 4-[(4-요오도페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀 ( 144 ) (0.17 g, 0.38 mmol)의 탈가스화된 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (27 mg, 0.04 mmol), CuI (8 mg, 0.04 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.30 ml, 1.71 mmol) 및 프로파르길 알코올 (45 ㎕, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, NH4Cl (15 ml) 수용액 및 물 (5 ml)에 붓고, EtOAc (3×50 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 여과물을 농축하여 갈색 오일의 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼상에서 헥산 내지 30% EtOAc:헥산의 구배로 용리하여 크로마토그래피하므로써 정제하여 0.106 g (74%)의 연한 황색 고형물의 화합물 145 를 수득하였다. 융점 141-142℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.85 (s, 6H), 0.87 (s, 6H), 1.23 (s, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.89 (s, 2H), 4.25 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.28 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 9.29 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 375 (M + H)+, 373 (M - H)-. C26H30O2·0.1H2O의 이론치: C, 82.98; H, 8.09; 실험치: C, 82.88; H, 8.19.
실시예 49 (147)
Figure 112006006604815-PCT00057
단계 1: 4-((3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴){4-[(트리메틸실릴)에티닐] 페닐} 메틸)페놀 ( 146 )
DMF (8 ml) 중 4-[(4-요오도페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸] 페놀 ( 144 ) (0.305 g, 0.68 mmol)의 탈가스화된 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (48 mg, 0.07 mmol), CuI (13 mg, 0.07 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.55 ml, 3.10 mmol) 및 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.12 ml, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, NH4Cl 수용액 (20 ml) 및 물 (10 ml)에 붓고, EtOAc (2×50 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 여과물을 농축하여 진한 갈색 오일의 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼상에서 헥산 내지 15% EtOAc:헥산의 구배로 용리하여 크로마토그래피하므로써 정제하여 연한 갈색 고형물을 수득하고, 이를 차가운 헥산으로 세척하여 0.18 g (64%)의 회백색 고형물의 표제 화합물 146 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 0.22 (s, 9H), 0.89 (s, 6H), 0.92 (s, 6H), 1.27 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 4.55 (br s, 1H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 415 (M - H)-.
단계 2: 4-[(4-에티닐페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀 ( 147 )
4-((3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴){4-[(트리메틸실릴)에티닐]페닐}메틸)페놀 ( 146 ) (0.175 g, 0.42 mmol)을 MeOH (10 ml)에 용해시켰다. 이러한 용액에 K2CO3 (0.18 g, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 물 (10 ml)에 붓고, EtOAc (2×50 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 여과물을 농축하여 갈색 고형물의 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼상에서 헥산 내지 15% EtOAc:헥산의 구배로 용리하여 크로마토그래피하므로써 정제하여 0.14 g (97%)의 백색 고형물의 표제 화합물 147 을 수득하였다. 융점 138 - 139℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.91(s, 6H), 0.92 (s, 6H), 1.28 (s, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 3.03 (s, 1H), 4.55 (br s, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 343 (M - H)-.
실시예 50 (149)
Figure 112006006604815-PCT00058
단계 1: 에틸 3-{4-[(4-{[(에틸옥시)카르보닐]옥시}페닐)(3,3,5,5-테트라메틸 시클로헥실리덴)메틸]페닐}-2-프로피노에이트 ( 148 )
트리스(디벤질리덴 아세톤)디팔라듐 (10 mg, 0.01 mmol) 및 P(o-톨릴)3 (14 mg, 0.04 mmol)을 CH2Cl2 (2 ml) 중에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이러한 혼합물에 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘 (0.15 ml, 0.81 mmol)을 첨가한 후 CH2Cl2 (2 ml) 중 4-[(4-에티닐페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀 ( 147 ) (0.127 g, 0.37 mmol)과 촉매량의 DMAP의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 느린 환류하에서 가열하였다. 에틸 클로로포르메이트 (0.12 ml, 1.18 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (2×30 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 여과물을 농축하여 갈색 오일의 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼상에서 헥산 내지 15% EtOAc:헥산의 구배로 용리하여 크로마토그래피하므로써 정제하여 88 mg (49%)의 황색 오일의 화합물 148 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.91 (s, 6H), 0.92 (s, 6H), 1.29 (s, 2H), 1.30 - 1.40 (m, 6H), 1.93 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 4.20 - 4.35 (m, 4H), 7.05 - 7.20 (m, 6H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 489 (M + H)+.
단계 2: 3-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸] 페닐}-2-프로핀산 ( 149 )
EtOH (4 ml) 및 THF (4 ml)의 혼합물 중 에틸 3-{4-[(4-{[(에틸옥시)카르보닐]옥시}페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}-2-프로피노에이트 ( 148 ) (88 mg, 0.18 mmol)의 용액에 1N NaOH 수용액 (5 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 1N HCl 수용액으로 pH=2 로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (2×50 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 농축하고 가열된 1:1 헥산/에테르 (1%의 메탄올 함유)로 분쇄시킨 후에, 35 mg (50%)의 화합물 149 를 백색 고형물로 수득하였다. 융점 172-174℃(분해). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.86 (s, 6H), 0.87 (s, 6H), 1.24 (s, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.31 (s, 1H), 13.73 (s, 1H). HRMS (EI) C32H44O3Si2의 이론치: 532.2829 (M+.); 실험치: 532.1591.
실시예 51 (154)
Figure 112006006604815-PCT00059
단계 1: 4-[2-(메틸옥시)-2-옥소에틸]벤조산 ( 150 )
메탄올 (30 ml) 중 4-(카르복시메틸)벤조산 (2.43 g, 13.5 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (50 ㎕, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5.5 시간 동안 교반하고, 맑은 용액을 수득하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에테르 (100 ml)로 용해시키고, NaHCO3 포화수용액 (2×50 ml) 및 물 (30 ml)로 세척하였다. 합쳐진 NaHCO3 및 물 추출물을 얼음욕에서 진한 HCl로 산성화시켰다. 백색 침전물을 수집하고 물로 세척하고, 건조하여 2.30 g (88%)의 백색 고형물의 화합물 150 을 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다. 융점 134-136℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.71 (s, 5H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H). LCMS (ESI), m/z, 193 (M - H)-.
단계 2: 메틸 (4-{[4-(메틸옥시)페닐]카르보닐}페닐)아세테이트 ( 151 )
4-[2-(메틸옥시)-2-옥소에틸]벤조산 ( 150 ) (1.0 g, 5.15 mmol)을 CH2Cl2 (25 ml)에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드 (0.92 ml, 10.3 mmol)를 적가하고, DMF 두방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 및 과량이 옥살릴 클로라이드를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 아니솔 (0.74 mL, 6.70 mmol)과 함께 CH2Cl2 (15 mL) 중에 용해하였다. 빙욕에서 냉각시키고, AlCl3 (1.04 g, 7.73 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 0℃에서 교반시키고 그 후에 20분 동안 실온에서 교반하였다. 얼음과 함께 1N HCl (25 mL)에 붓고 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합쳐진 CH2Cl2 추출물을 NaHCO3 포화 수용액, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 여과물을 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산:EtOAc (5:1)로 용출되는 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.00 g (68%)의 화합물 151을 무색 오 일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.71 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz,2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z, 285 (M + H)+, 283 (M - H)-.
단계 3: 메틸 {4-[(4-히드록시페닐)카르보닐]페닐}아세테이트 ( 152 )
메틸 (4-{[4-(메틸옥시)페닐]카르보닐}페닐)아세테이트 (151) (1.00 g, 3.52 mmol) 및 AlCl3 (1.90 g, 14.07 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 벤젠 (40 mL) 중에서 환류시키고 난 후 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 물 (35 mL)을 천천히 첨가하고 혼합물을 에테르 (2 x 50 mL, 각각 15 mL의 EtOAc를 함유)로 추출하였다. 합쳐진 에테르성 추출물을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4로 세척하였다. 농축하여 밝은 갈색 오일을 수득하고 이를 헥산 내지 45% EtOAc:헥산의 구배로 용출되는 실리카 겔 컬럼상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.86g (90%)의 화합물 152를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.71 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 5.63 (br s, 1 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 271 (M + H)+, 269 (M - H)-.
단계 4: 메틸 {4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메 틸] 페닐}아세테이트 (153)
THF (60 mL) 중의 아연 분말 (1.67 g, 25.45 mmol)의 교반된 현탁액에 TiCl4 (1.40 mL, 12.72 mmol)을 질소 대기 하 실온에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류로 가열하고 THF (20 mL) 중의 메틸 {4-[(4-히드록시페닐)카르보닐]페닐}아세테이트 (152) (0.86 g, 3.18 mmol) 및 3,3,5,5-테트라메틸 시클로헥사논 (1.50 g, 9.55 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 질소 대기 하에서 교반시키면서 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 10% K2CO3 수용액(60 mL)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀리트의 패드를 통하여 여과하고 패드를 EtOAc (150 mL)로 세척하였다. 여과물을 분별 깔때기에 옮겨서 층을 분리하였다. 수성 층을 추가로 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유성 상을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 여과물을 농축하여 미정제 생성물을 갈색 오일로서 농축하였다. 미정제 생성물을 헥산 내지 20% EtOAc:헥산의 구배로 용출되는 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 갈색 오일을 수득하고 헥산을 첨가하여 고형화하였다. 고형물을 고온의 헥산으로 미분화하여 0.90 g (72%)의 153을 백색 고형물로 수득하였다. mp 154 - 155℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.91 (s, 6H), 0.92 (s, 6H), 1.27 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.56(br s, 1H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 393 (M + H)+, 391 (M - H)-.
단계 5: {4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸] 페닐} 아세트산 (154)
EtOH (6 mL) 및 THF (6 mL)의 혼합물 중의 메틸 {4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸] 페닐}아세테이트 (153) (0.20 g, 0.51 mmol)의 용액에 1N NaOH (7 mL)의 수용액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 냉각시에 혼합물을 1N HCl의 수용액으로 pH=2로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유성 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 농축 및 고온의 헥산 (1% 메탄올 함유)으로 미분화하여, 표제 화합물 154을 백색 고형물 (0.185 g, 96%)로서 수득하였다. mp 220 - 221℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.86 (s, 6H), 0.87 (s, 6H), 1.23 (s, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.89 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.24 (s, 1H), 12.26 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 401 (M + Na) +, 377 (M - H)-. C25H3003 ·1/6 H2O에 대한 분석치: C, 78.71; H, 8.01; 실측치: C, 78.73; H, 7.98.
실시예 52 (155)
Figure 112006006604815-PCT00060
단계 1: 4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]벤조산 (155)
환류 응축기, 자석 교반 막대 및 2개 질소 유입구가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에 아연 분말(0.39 g, 5.97 mmoL) 및 무수 THF (15 mL)를 첨가하였다. 교반된 현탁액에 TiCl4 (0.31 mL, 0.54 g, 2.83 mmoL)를 질소 대기 하 RT에서 시린지를 통하여 천천히 첨가하였다(참고: TiCl4 첨가 동안 상당한 연기가 발생할 수 있다. 두개의 질소 유입구는 TiCl4 첨가 동안 발생할 수 있는 순간적인 압력 증가를 조정하기 위하여 사용된다). 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 질소 대기 하에서 교반시키면서 환류하에 가열하였다. THF (15 mL) 중의 시클로헵타논 (0.26 mL, 0.25 g, 2.23 mmoL) 및 메틸 4-[(4-히드록시페닐)카르보닐]벤조에이트 (24) (0.19 g, 0.74 mmoL)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 2 시간 동안 질소 대기 하에서 환류하에 가열하였다. 오일 욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 냉각되도록 하였다. 교반된 반응 혼합물에 H2O (5 mL)을 첨가하고 후속하여 10% 수성 K2CO3 (5 mL)을 첨가하였다. 켄칭된 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc의 도움 으로 셀리트 패드를 통하여 여과하였다. 여과물을 분별 깔대기에 옮기고 층을 분리하였다. 유성상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 여과물을 농축하여 미정제 생성물을 황색 액체로 수득하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2:MeOH 구배 (100:0 내지 95:5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 부분적으로 정제하였다. THF (3 mL) 및 EtOH (3 mL) 중의 메틸 4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]벤조에이트 (0.23 g)에 1 N NaOH (6 mL)을 질소 대기 하에 실온에서 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 4 시간 동안 질소 대기 하에서 85℃에서 가열하였다. 오일 욕을 제거하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 정치시켰다. 반응 혼합물을 진공으로 부분적으로 농축하고 THF 및 EtOH을 제거하였다. 염기성 수용액에 1N HCl을 첨가하여 pH ∼1로 만들었다(리트머스 페이퍼로 판단). 혼탁한 산성의 수성 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2의 도움으로 분별 깔대기로 옮기고 층을 분리하였다. 유성상을 건조시키고(MgSO 4 ), 여과하고 여과물을 농축하여 미정제 생성물을 백색 고형물로 수득하였다. 미정제 생성물을 C-18 컬럼 및 a CH3CN:H20 구배 (50:50 내지 100:0)를 개질제로 0.05% TFA을 사용하여 역상 제조용 HPLC에 의해 정제하여 0.070 g (두 단계에 걸쳐 29%)의 표제 화합물 155를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.51 (m, 8 H), 2.17 (m, 2 H), 2.24 (m, 2 H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.21 (d, J= 8.1 Hz, 2 H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 9.31 (s, 1 H), 12.81(s, 1 H). HRMS (ESI) C21H2103에 대한 계산치: 321.1491 (M - H)-. 실측치: 321.1513.
실시예 53 (157)
Figure 112006006604815-PCT00061
단계 1: 메틸 4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]벤조에이트 ( 156 )
3목 둥근-바닥 플라스크에 아연 분말 (0.40 g, 6.12 mmoL) 및 무수 THF (15 mL)을 첨가하였다. 교반된 현탁액에 TiCl4 (0.32 mL, 0.55 g, 2.9 mmoL)을 질소 대기하에 실온에서 시린지에 의해 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 무수 THF (5 mL) 중의 시클로헥사논 (0.24 mL, 0.227 g, 2.3 mmoL) 및 메틸 4-[(4-히드록시페닐)카르보닐]벤조에이트 (24) (0.20 g, 0.78 mmoL)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 오일욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물에 H2O (5 mL)를 첨가하고 10% K2CO3 (5 mL)를 첨가하였다. 켄칭된 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc의 도움으로 셀리트 패드를 통하여 여과하였다. 여과물을 분별 깔대기에 옮기고 층을 분리하였다. 유성층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 여 과물을 농축하여 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2:MeOH 구배 (100:0 내지 95:5)로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.176 g (70%)의 화합물 156을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.53 (m, 6 H), 2.10 (m, 2 H), 2.17 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.17 (d, J = 8.1Hz, 2 H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 9.34 (s, 1 H).
단계 2: 4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]벤조산 (157)
THF (3 mL) 및 EtOH (3 mL) 중의 메틸 4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]벤조에이트 (156) (0.175 g, 0.54 mmoL)에 1 N NaOH (6 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 질소 대기 하에서 85-90℃로 가열하였다. 오일 욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공으로 부분적으로 농축하고 THF 및 EtOH을 제거하였다. 염기성 수성 혼합물을 H2O로 희석시키고 1N HCl을 이용하여 pH를 ∼1로 조절하였다(리트머스 페이퍼로 판단). 산성 수성 혼합물을 CH2Cl2 (2 X)로 추출하였다. 유성 추출물을 합치고, 건조시키고(MgSO 4 ), 여과시키고, 여과물을 농축하여 0.087 g (52%)의 화합물 157을 백색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.53 (m, 6 H), 2.11 (m, 2 H), 2.17 (m, 2 H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 9.35 (s, 1 H), 12.81 (br s, 1). LRMS (ESI): m/z 307(M-H)-.
실시예 54 (159)
Figure 112006006604815-PCT00062
단계 1: 메틸 4-[시클로옥틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]벤조에이트 (158)
3목 둥근 바닥 플라스크에 아연 분말 (0.40 g, 6.12 mmoL) 및 무수 THF (15 mL)를 첨가하였다. 교반된 현탁액에 질소 대기 하에 실온에서 TiCl4 (0.32 mL, 0.55 g, 2.9 mmoL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물에 무수 THF (5 mL) 중의 메틸 4-[(4-히드록시페닐)카르보닐]벤조에이트 (24) (0.193 g, 0.75 mmoL) 및 시클로옥타논 (0.31 g, 2.46 mmoL)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 질소 대기하에 환류하에 가열하였다. 오일 욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물에 H2O (5 mL)을 첨가하고 후속하여 10% K2CO3 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc의 도움으로 셀리트 패드를 통하여 여과하였다. 여과물을 분별 깔대기에 옮기고 층을 분리하였다. 유성 상을 건조시키고(MgSO 4 ), 여과하고, 여과물을 농축 하여 황색 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2:MeOH 구배 (100:0 내지 95:5)로 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.159 g (60%)의 화합물 158을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.36 - 1.54 (m, 8 H), 1.59 (m, 2 H), 2.14 (m, 2 H), 2.20 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 9.30 (s, 1 H).
단계 2: 4-[시클로옥틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]벤조산 (159)
메틸 4-[시클로옥틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]벤조에이트 ( 158 ) (0.159 g, 0.45 mmoL)에 THF (3 mL) 및 EtOH (3 mL)을 첨가하고 후속하여 1 N NaOH (6 mL)을 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 2시간 동안 질소 대기하에서 85-90℃로 가열하였다. 오일 욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공으로 부분적으로 농축하여 THF 및 EtOH을 제거하였다. 염기성 수성 혼합물에 물을 첨가하였다. 염기성 용액의 pH를 1N HCl로 ∼1로 조절하였다(리트머스 페이퍼에 따름). 산성 수성 혼합물을 CH2Cl2 (2 X)로 추출하였다. 유성 추출물을 합치고, 건조시키고(MgSO 4 ), 여과하고, 여과물을 진공으로 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 개질제로서 0.05% TFA와 함께 CH 3 CN:H20 구배 (50:50 내지 100:0)로 C-18 컬럼을 사용하여 역상 제조용 HPLC에 의해 정제하여 0.075 g (49%)의 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 1.38 - 1.56 (m, 8 H), 1.60 (m, 2 H), 2.15 (m, 2 H), 2.21 (m, 2 H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 9.30 (s, 1 H), 12.81 (s, 1 H). 분석. C22H2403에 대한 계산치: C, 78.54; H, 7.19. 실측치: C, 78.29; H, 7.17
실시예 55 (160)
Figure 112006006604815-PCT00063
단계 1: 4-[[4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀 ( 160 )
CH2Cl2 (10 mL) 중의 4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]벤조산 (26) (0.373 g, 1.02 mmoL)의 교반 현탁액에 질소 대기하에 실온에서 옥살릴 클로라이드 (0.15 mL, 0.218 g, 1.72 mmoL) 및 후속하여 DMF (4 소적)를 시린지를 통해 적가하였다. DMF 첨가시에 기포가 발생하였다. 수분후에, CH2Cl2 (10 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 질소 대기하 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공으로 농축하고 톨루엔을 잔류물에 첨가하였다. 톨루엔을 진공으로 제거하여 미정제 산 클로라이드를 수득하였다. 미정제 산 클로라이드에 테트라메틸렌 설폰 (3 mL), K2CO3 (0.38 g, 2.75 mmoL) 및 1H-1,2,3-트리아졸 (0.065 mL, 0.077 g, 1.12 mmoL)을 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 질소 대기 하에서 140℃에서 밤새 가열하였다. 오일 욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 냉각되도록 하였다. 미정제 반응 혼합물을 SiO2 프리컬럼에 적용하고 표제 화합물을 헥산:EtOAc 구배 (100:0 내지 50:50)로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 부분적으로 정제하여 0.072 g의 불순 생성물을 점성 황색 오일로서 수득하였다. 불순 생성물을 0.05% TFA를 개질제로 사용하여 C-18 컬럼 및 CH3CN:H20 구배 (75:25 내지 100:0)를 사용하여 역상 제조용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.023 g (6%)의 화합물 160을 회백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.87 (s, 6 H), 0.89 (s, 6 H), 1.26 (s, 2 H), 1.89 (s, 2 H), 1.93 (s, 2 H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H). HRMS (ESI) C26H30NO2에 대한 계산치: 388.2277 (M + H)+. 실측치: 388.2288.
실시예 56 (161)
Figure 112006006604815-PCT00064
단계 1: 4'-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]-3-비페닐카르복스아미드 (161)
둥근 바닥 플라스크에 4-[(4-브로모페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀 (14) (85% 순도 - 15% 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사논 함유) (0.10 g, 0.21 mmoL), 벤즈아미드 3-보론산 (0.095 g, 0.58 mmoL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.025 g, 0.022 mmoL), 2 M Na2CO3 (3 mL), 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (5 mL)을 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 3시간 동안 질소 대기 하에서 환류하에 가열하였다. 오일 욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2간에 분배시켰다. 유성상을 분리하고, H2O로 세척하고 후속하여 염수로 세척하고 MgSO 4 로 건조시키고 여과하고, 여과물을 농축하여 미정제 생성물을 어두운 갈색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2:MeOH 구배 (100:0 내지 98:2)로 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.074 g의 불순 생성물을 수득하였다. 불순 생성물을 0.05% TFA를 개 질제로 하여 CH3CN:H20 구배 (50:50 내지 100:0)를 사용하여 역상 제조용 HPLC에 의해 정제하여 0.024 g (26%)의 화합물 161을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.89 (s, 12 H), 1.26 (s, 2 H), 1.93 (s, 4 H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.39 (br s, 1 H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.80 (m, 2 H), 8.06 (br s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H). HRMS (ESI) C30H34NO2에 대한 계산치: 440.2590 (M + H)+. 실측치: 440.2604.
실시예 57 (162)
Figure 112006006604815-PCT00065
단계1: 4-[[4-(5-피리미디닐)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀 (162)
둥근 바닥 플라스크에 4-[(4-브로모페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀 (14) (85% 순도-15% 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사논 함유) (0.116 g, 0.25 mmoL), 피리미딘-5-보론산 (0.103 g, 0.83 mmoL), 테트라키스(트리페닐포 스핀)팔라듐 (0) (0.025 g, 0.022 mmoL), 2 M Na2CO3 (3 mL), 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (8 mL)을 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 질소 대기 하에서 환류로 가열하였다. 오일 욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 분별 깔대기에 옮기고 H2O 및 EtOAc 간에 분배하였다. 유성 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유성 추출물을 합치고 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산:EtOAc 구배 (100:0 내지 90:10)로 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 불순 생성물을 수득하였다. 불순 생성물을 0.05% TFA 를 개질제로 사용하여 C-18 컬럼 및 a CH3CN:H20 구배 (75:25 내지 100:0) 로 역상 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.89 (s, 12 H), 1.26 (s, 2 H), 1.93 (s, 4 H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 9.11 (s, 2 H), 9.14 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H). HRMS (ESI) C27H31N20에 대한 계산치: 399.2436 (M + H) +. 실측치: 399.2437.
실시예 58 (163)
Figure 112006006604815-PCT00066
단계 1: 4-[[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀 (163)
둥근 바닥 플라스크에 4-[(4-브로모페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀 (14) (85% 순도 - 15% 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사논 함유) (0.117 g, 0.25 mmoL), 4-(메탄설포닐)벤젠보론산 (0.165 g, 0.82 mmoL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.026 g, 0.023 mmoL), 2 M Na2CO3 (3 mL), 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (8 mL)을 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 3.5시간 동안 질소 대기 하에 환류로 가열하였다. 오일욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 분별 깔대기에 옮기고 H2O 및 EtOAc 간에 분배하였다. 유성 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유성 추출물을 합치고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 여과물을 진공으로 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산:EtOAc 구배 (100:0 내지 75:25)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.063 g (53%)의 화합물 163을 백색 고형물 로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-10 d6): δ 0.89 (s, 12 H), 1.26 (s, 2 H), 1.93 (s, 4 H), 3.23 (s, 3 H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 9.29 (s, 1 H). HRMS (ESI) C30H3303S에 대한 계산치: 473.2150 (M - H)-. 실측치: 473.2168.
실시예 59 (164)
Figure 112006006604815-PCT00067
단계 1: (2E)-3-{4'-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]-3-비페닐일}-2-프로페논산 (164)
둥근 바닥 플라스크에 4-[(4-브로모페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀 (14) (85% 순도 - 15% 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사논 함유) (0.117 g, 0.25 mmoL), 3-(2-카르복시비닐)벤젠보론산 (0.117 g, 0.61 mmoL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.026 g, 0.022 mmoL), 2 M Na2CO3 (3 mL), 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (8 mL)을 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 3시간 동안 질조 대기 하에서 환류로 가열하였다. 오일욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 분별깔대기에 옮기고 H2O 및 EtOAc 간에 분배하였다. 유성 상을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 그 여과물을 진공으로 농축하여 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 0.05% TFA을 개질제로 사용하여 C-18 컬럼상에서 역상 제조용 HPLC에 의해 정제하여 0.046 g (39%)의 화합물 164을 회백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.89 (s, 12 H), 1.26 (s, 2 H), 1.93 (s, 4 H), 6.63 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.65 (m, 5 H), 7.95 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 12.39 (br s, 1 H). 분석 C32H34O3·0.25 H2O에 대한 계산치: C, 81.58; H, 7.38. 실측치: C, 81.62; H, 7.33.
실시예 60 (165)
Figure 112006006604815-PCT00068
단계 1: 4-[[4-(3-피리디닐)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀 트리플루오로아세테이트 (165)
둥근 바닥 플라스크에 4-[(4-브로모페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀 (14) (85% 순도 - 15% 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사논 함유) (0.10 g, 0.21 mmoL), 피리딘-3-보론산 (0.077 g, 0.63 mmoL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.028 g, 0.024 mmoL), 2 M Na2CO3 (3 mL), 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (8 mL)를 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 3시간 동안 질소 대기하에서 환류로 가열하였다. 오일욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 분별 깔대기에 옮기고 H2O 및 EtOAc 간에 분배하였다. 유성 상을 분리하고 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 그 여과물을 진공으로 농축하고 갈색-오렌지 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 0.05% TFA를 개질제로 사용하여 C-18 컬럼 및 a CH3CN:H20 구배 (50:50 내지 100:0)로 역상 제조용 HPLC에 의해 정제하여, 0.018 g (17%)의 화합물 165를 회백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.89 (s, 12 H), 1.26 (s, 2 H), 1.93 (s, 4 H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.60 (m, 1 H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.24 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.95 (m, 1 H), 9.29 (br s, 1 H). HRMS (ESI) C28H32 NO에 대한 계산치: 398.2484 (M + H) +. 실측치: 398.2484.
실시예 61 (170)
Figure 112006006604815-PCT00069
단계 1: 4-[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]벤조산 (166)
메탄올 (20 mL) 중의 3-(4-카르복시페닐)프로피온산 (2.0 g, 10.1 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (38 μl, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에테르 (100 mL) 중에 취하고, 포화 수성 NaHCO 3 (2 x 50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하였다. 합쳐진 NaHCO 3 및 물 추출물을 빙욕에서 농축 HCl로 산성화하였다. 침전된 백색 고형물을 수집하고 물로 세척하고 건조시켜 1.76 g (84%)의 화합물 166을 회백색 고형물로서 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다. mp 146 - 148 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 2.66 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H). LCMS (ES), m/z, 209 (M + H)+, 207 (M - H)-.
단계 2: 메틸 3-(4-{[4-(메틸옥시)페닐]카르보닐}페닐)프로파노에이트( 167 )
CH 2 Cl 2 (25 mL) 중에 4-[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]벤조산 (166) (1.0 g, 4.80 mmol)을 용해하였다. 옥살릴 클로라이드 (0.86 mL, 9.61 mmol)를 적가하고, 두 소적의 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 메틸렌 클로라이드 및 과잉량의 옥살릴 클로라이드를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 아니솔 (1.05 mL, 9.60 mmol)과 함께 CH2Cl2 (15 mL) 중에 용해하였다. 빙욕에서 냉각시키고 AlCl3 (0.97 g, 7.20 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 3.5 시간 동안 0℃에서 교반시키고 난 후에, 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 얼음과 함께 1 N HCl (25 mL)에 붓고 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 CH2Cl2 추출물을 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과물을 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산:EtOAc (8:1 내지 5:1)로 용출되는 실리카 겔 컬럼상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.90 g (63%) of 표제 화합물 167을 솜과 같은 백색 고형물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.68 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 299 (M + H)+.
단계 3: 메틸 3-{4-[(4-히드록시페닐)카르보닐]페닐}프로파노에이트(168)
메틸 3-(4-{[4-(메틸옥시)페닐]카르보닐}페닐)프로파노에이트(167) (0.45 g, 1.51 mmol) 및 AlCl3 (0.82 g, 6.03 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 벤젠 (20 mL) 중 에 환류시키고 나서 빙욕에서 0℃로 냉가시켰다. 물 (15 mL)을 천천히 첨가하고 혼합물을 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 에테르성 추출물을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 농축하여 밝은 갈색 오일을 수득하고 이를 헥산에서 45% EtOAc:헥산으로의 구배로 용출시켜 실리카 겔 컬럼상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.41 g (96%)의 표제 화합물 168을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.68 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 5.44 (s, 1 H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 285 (M + H)+, m/z 283 (M - H)-.
단계 4: 메틸 3-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸] 페닐}프로파노에이트( 169 )
THF (30mL) 중의 아연 분말(0.76g, 11.54 mmol)의 교반된 현탁액에 TiCl4 (0.64㎖, 5.77mmol)을 질소 대기 하에서 실온에서 시린지를 통해 천천히 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. THF (10㎖) 중의 메틸 3-{4-[(4-히드록시페닐)카르보닐]페닐}프로파노에이트(168) (0.41g, 1.44mmol) 및 3,3,5,5-테트라메틸 시클로헥사논 (0.68g, 4.33mmol)의 용액을 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 질소 대기하에 교반하면서 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물에 10% 수성 K2CO3 (30㎖) 을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀리트 패드를 통해 여과하고 패드를 EtOAc(100㎖)로 세척하였다. 여과물을 분별 깔대기로 옮기고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(25㎖)로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유성 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축하여 미정제 생성물을 황색 오일로 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산으로부터 20% EtOAc:헥산으로의 구배로 용출되는 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 갈색 오일을 수득하였고 헥산을 첨가하여 고형화하였다. 고형물을 고온의 헥산으로 미분화하여 0.40g(68%)의 화합물 169 를 백색 고형물로 수득하였다. mp 129-130℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.92 (s, 12H), 1.27 (s, 2H), 1.94 (2, 2H), 1.95 (s, 2H), 2.61 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.91 (t,J=7.5 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.57 (s, 1H), 6.73 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.04-7.10 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 429 (M+Na)+, m/z 405 (M-H)-.
단계 5: 3-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}프로파논산( 170 )
EtOH(6㎖) 및 THF(6㎖)의 혼합물 중의 메틸 3-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}프로파노에이트(169)의 용액에 1N NaOH(7㎖)의 수성 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 냉각 시에, 혼합물을 1N HCl의 수성 용액으로 pH=2로 산성화하였다. 혼합물 을 EtOAc(2×50㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유성 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 농축 및 고온의 헥산(1% 메탄올 함유)를 이용한 미분화로 표제 화합물 170을 백색 고형물(0.177g, 92%)로서 수득하였다. mp 243-244℃. 1H NMR (400MHz), CD3OD): δ 0.91 (s, 6H), 0.92 (s, 6H), 1.29 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.98 (s, 2H), 2.58 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.87 (t, J=7.7Hz, 2H), 6.67 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.1 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 393 (M+H)+, m/z 391 (M-H)-.
실시예 62 (172)
Figure 112006006604815-PCT00070
단계 1: 4-[(4,4-디메틸-시클로헥실리덴)-(4-히드록시-페닐)-메틸]-벤조산 메틸 에스테르 ( 171 )
건조 테트라히드로푸란 (9 mL) 중의 아연 분말 (0.26 g, 4.01 mmol)의 슬러리에 티타늄 테트라클로라이드 (0.21 mL, 1.95 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류하에 가열하고, 그 후에 건조 테트라히드로푸란 (9 mL) 중의 4,4-디메틸-시클로헥사논 (0.2 g, 1.58 mmol) 및 4-(4-히드록시-벤조일)-벤조 산 메틸 에스테르 (24) (0.135 g, 0.53 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (5 mL) 및 후속하여 10% K2CO 3 (5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀리트 패드를 통하여 여과시키고 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 분별 깔대기로 옮기고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고 합쳐진 유성 층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 상에 로딩하고 헥산:EtOAc 구배 (100:0 내지 80:20)로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.162 g (88%)의 표제 화합물 171을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.93(s,6H), 1.31-1.33 (m, 4 H), 2.12 - 2.19 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 9.36 (s, 1 H).
단계 2: 4-[(4,4-디메틸-시클로헥실리덴)-(4-히드록시-페닐)-메틸]-벤조산 ( 172 )
4-[(4,4-디메틸-시클로헥실리덴)-(4-히드록시-페닐)-메틸]-벤조산 메틸 에스테르 (171) (0.16 g, 0.457 mmol)을 함유하는 THF (2 mL) 및 에탄올 (2 mL)의 용액에 1 N NaOH (4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축하여 EtOH 및 THF를 제거하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 65℃에서 가열하였다. 염기성 수성 혼합물에 1N HCl을 첨가하여 pH를 ∼1로 하였다(리트머스 종이에 따름). 산성 수성 용액을 디클로로메탄으로 추 출하고 유성 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 물질을 디클로로메탄으로 미분화하고 여과하고 건조시켜 0.132g (85%)의 표제 화합물 172을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 5 ): δ 0.93 (s, 6 H), 1.32 (s, 4 H), 2.12 - 2.19 (m, 4 H), 6.66 (d, J =8.3 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.83 (d, J = 8 Hz, 2 H), 9.33 (s, 1 H), 12.74 (s, 1 H). HRMS (ESI) C22H2303에 대한 계산치: 335.1647 (M-H) -. 실측치: 335.1640.
실시예 63 (174)
Figure 112006006604815-PCT00071
단계 1: 4-(3-플루오로-4-메톡시-벤조일)-벤조산 메틸 에스테르 (173)
디클로로메탄 (10 mL) 중의 AlCl3 (2.01 g, 15.1 mmol)의 빙냉된 슬러리에 디클로로메탄 (5 mL) 중의 4-클로로카르보닐-벤조산 메틸 에스테르 (2 g, 10.1 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 20분간 교반시키고 그 후에 디클로로메탄 (5 mL) 중의 2-플루오로아니솔 (1.4 mL, 12.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉된 1N HCl (10 mL)에 붓고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔대기에 옮기고 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고 유성 추출물을 합치고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 고형물을 고온의 헥산으로 미분화하고, 여과하고, 헥산으로 세척하여 0.5 g (17%)의 화합물 173을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.89 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 7.32 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.59 - 7.63 (m, 1 H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2 H).
단계 2: 4-[시클로헵틸리덴-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-메틸]-벤조산 ( 174 )
AlCl3 (0.97 g, 7.28 mmol)를 톨루엔 (8 mL) 중의 4-(3-플루오로-4-메톡시-벤조일)-벤조산 메틸 에스테르 (173) (0.50 g, 1.73 mmol)의 용액에 추가 깔대기를 통해 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류하에 가열하고 실온으로 냉각되도록 하였다. 물 (10 mL)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 분별 깔대기에 옮기고 EtOAc로 추출하고, 유성 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 고형물을 수득하였다. 생성된 고형물을 디크로로메탄으로 미분화하였다. 현탁액을 여과하고 여과된 고형물을 건조시켜 0.37 g의 미정제 생성물을 H NMR 및 LCMS (ESI)에 따른 4-(3-플루오로-4-히드록시-벤조일)-벤조산 및 4-(3-플루오로-4-히드록시-벤조일)-벤조산 메틸 에스테르의 혼합물로서 수득하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다. 건조 THF (11 mL) 중의 아연 분말 (0.67 g, 10.3 mmol)의 슬러리에 TiCl4 (0.55 mL, 4.99 mmol)을 질소 대기하에 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물에 시클로헵타논 (0.48 mL, 4.05 mmol)의 용액 및 미리 언급된 건조 테트라히드로푸란 (11 mL) 중의 4-(3-플루오로-4-히드록시-벤조일)-벤조산 및 4-(3-플루오로-4-히드록시-벤조일)-벤조산 메틸 에스테르 (0.37 g)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 질소 대기하에서 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가열하고 물 (15 mL)을 첨가하고 이어 10% K2CO3(15 mL)을 첨가하였다. 반응물을 셀리트 패드를 통하여 여과하고 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 분별 깔대기에 옮기고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고 합쳐진 유성 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔에 로딩하고 부분적으로 CH2Cl2:MeOH 구배 (100:0 내지 98:2)로 플래쉬크로마토그래피에 의해 정제하여 불순 표제화합물 (0.15 g) 뿐만 아니라 1H NMR 따른 불순 4-[시클로헵틸리덴-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-메틸]-벤조산 메틸 에스테르 (0.22 g)을 수득하였다. 불순 벤조산을 0.05% TFA을 개질제로 사용하여 C-18 컬럼 및 CH3CN:H20 구배 (50:50 내지 100:0)로 역상 제조용 HPLC에 의해 정제하여 0.072 g (12%가 4-(3-플루오로-4-메톡시-벤조일)-벤조산 메틸 에스테르에 기재)의 화합물 174를 황색 무정형 고형물로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.51 (m, 8 H), 2.16 (m, 2 H), 2.18 (m, 2 H), 6.71 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.75 - 6.88 (m, 2 H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 9.76 (s, 1 H), 12.84 (s, 1 H). HRMS (ESI) C21H2OF03에 대한 계산치: 339.1396 (M - H)-. 실측치: 339.1411.
실시예 64 (177)
Figure 112006006604815-PCT00072
단계 1: 4-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)-시클로헵틸리덴-메틸]-페놀 ( 175 )
건조 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 Zn 분말 (3.4 g, 51.5 mmol)의 슬러리에 TiCl4 (2.7 mL, 25.1 mmol)를 질소 대기하 실온에서 천천히 가열하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물에 건조 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 시클로헵타논 (2.4 mL, 20.3 mmol) 및 (4-브로모-2-플루오로-페닐)-(4-히드록시-페닐)-메타논 (76) (2 g, 6.78 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 그 후에 물 (40 mL)을 첨가하고 이어서 10% K2CO3 (40 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀리트 패드를 통하여 여과하고 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 분별 깔대기에 옮기고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고 합쳐진 유성 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔에 로딩하고 헥산:EtOAc 구배 (100:0 내지 90:10)로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.24 g (88%)의 화합물 175를 수득하였다. 1H NMR은 생성물이 3% 시클로헵타논을 함유한다는 것을 가리킨다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.43 - 1.50 (m, 8 H), 2.05 - 2.08 (m, 2 H), 2.23 - 2.24 (m, 2 H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.14, (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.32 - 7.35 (m, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 1 H), 9.33 (s, 1 H).
단계 2: 3-{4-[시클로헵틸리덴-(4-히드록시-페닐)-메틸]-3-플루오로-페닐}-아크릴산 에틸 에스테르 (176)
DMF (27 mL) 중의 4-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)-시클로헵틸리덴-메틸]-페놀 (175) (1.0 g, 2.66 mmol)의 용액에 에틸 아크릴레이트 (2.9 mL, 26.6 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(ll) (0.187 g, 0.266 mmol) 및 Et3N (2.2 mL, 15.99 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온을 냉각시키고 물 (10 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석시켰다. 수성 혼합물을 분별 깔대기에 옮기고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였 다. 합쳐진 유성 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에 로딩하고 헥산:EtOAc 구배 (100:0 내지 90:10)로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.85 g (81%)의 표제 화합물 176을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.48-1.51 (m, 8 H), 2.07 - 2.10 (m, 2 H), 2.25 (s, 2 H), 4.13 - 4.18 (m, 2 H), 6.61 - 6.66 (m, 3 H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.56 - 7.60 (m, 2 H), 9.32 (s, 1 H).
단계 3: 3-{4-[시클로헵틸리덴-(4-히드록시-페닐)-메틸]-3-플루오로-페닐}-아크릴산 ( 177 )
THF (10 mL) 및 에탄올 (10 mL) 중의 3-{4-[시클로헵틸리덴-(4-히드록시-페닐)-메틸]-3-플루오로-페닐}-아크릴산 에틸 에스테르 (176) (0.8 g, 2.15 mmol)의 용액에 1N 수산화나트륨(21 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 65℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축하여 EtOH 및 THF을 제거하였다. 염기성 수성 혼합물에 1N HCl을 첨가하여 pH를 ∼1로 하였다(리트머스 종이에 따름). 산성 수용액을 디클로로메탄으로 추출하고 유성 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 디클로로메탄으로 미분화하고 여과하여 0.065g (10%)의 화합물 177을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.51 (b, 8 H), 2.09 (m, 2 H), 2.25 (m, 2 H), 6.52 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1 H),7.43-7.49 (m, 1 H), 7.51 - 7.53 (m, 2 H), 9.32 (s, 1 H), 12.43 (s, 1 H). HRMS (ESI) C23H22FO3에 대한 계산치: 365.1553 (M - H)-. 실측치: 365.1543.
실시예 65 (181)
Figure 112006006604815-PCT00073
단계 1: (4-아미노-페닐)-(4-메톡시-페닐)-메타논 ( 178 )
소듐 디티오나이트 (8.1 g, 46.6 mmol)를 95% 에탄올 (73 mL) 중의 4-메톡시-4-니트로벤조페논 (3 g, 11.66 mmol)의 슬러리에 첨가하고 20시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하여 에탄올을 제거하였다. 농축된 물질을 EtOAc와 물 간에 분배하고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유성 추출물을 합치고 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 오일을 수득하여 이를 정치시켜 고형화하였다. 고형물을 CH2Cl2:MeOH 구배 (100:0 내지 99:1)로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.72 g (65%)의 표제 화합물 178을 회백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.81 (s, 3 H), 6.04 (s, 2 H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.02 (d J = 8.8 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2 H).
단계 2: N-[4-(4-메톡시-벤조일)-페닐]-메탄설폰아미드 (179)
메탄설포닐 클로라이드 (0.15 mL, 1.94 mmol)를 건조 디클로로메탄 (5 mL) 중의 피리딘(0.16 mL, 1.94 mmol) 및 (4-아미노-페닐)-(4-메톡시-페닐)-메타논 ( 178 ) (0.4 g, 1.76 mmol)의 빙냉된 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반시키고 그 후에 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유성 추출물을 합치고 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 0.5 g (93%)의 화합물 179을 고형물로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.11 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.68 - 7.72 (m, 4 H), 10.31 (s, 1 H).
단계 3: N-{4-((4-메톡시-페닐)-(3,3,5,5-테트라메틸-시클로헥실리덴)-메틸]-페닐}-메탄설폰아미드 (180)
건조 THF (14 mL) 중의 티타늄 테트라클로라이드 (0.66 mL, 6.06 mmol)를 Zn 분말의 슬러리에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류로 가열하였다. 건조 THF (14 mL) 중의 3,3,5,5-테트라메틸-시클로헥사논 (0.86 mL, 4.91 mmol) 및 N-[4-(4-메톡시-벤조일)-페닐]-메탄설폰아미드 ( 179 ) (0.5 g, 1.64 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 추가 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (10 mL)로 희석시키고 이어 10% K2CO3 (10 mL)로 희석시켰다. 반응 혼합물을 셀리트 패드를 통하여 여과하고 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 분별 깔대기에 옮기고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고 합쳐진 유성 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 실리카겔에 로딩하고 헥산:EtOAc 구배 (100:0 내지 60:40)로 플래쉬 크로마토그래피에 의헤 정제하여 0.5 g (71%)의 표제 화합물 180을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.87 (s, 6 H), 0.87 (s, 6 H), 1.24 (s, 2 H), 1.88 - 1.89 (m 4 H), 2.95 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.08 (m, 4 H), 9.66 (s, 1 H).
단계 4: N-{4-[(4-히드록시-페닐)-(3,3,5,5-테트라메틸-시클로헥실리덴)-메틸]-페닐}-메탄설폰아미드 ( 181 )
건조 디클로로메탄 (20 mL) 중의 N-{4-[(4-메톡시-페닐)-(3,3,5,5-테트라메틸-시클로헥실리덴)-메틸]-페닐}-메탄설폰아미드 (180) (0.25 g, 0.585 mmol)의 용액에 -5 내지 0℃에서 BBr3 (디클로로메탄 중의 1 N) (1.75 mL, 1.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 질소 하에서 -5 내지 0℃에서 교반하였다. 반 응 혼합물을 얼음상에 붓고 수분간 교반하였다. 켄칭된 반응 혼합물을 분별 깔대기에 옮기고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고 유성 추출물을 합치고 염수로 세척하고 MgSO 4 로 건조시키고 여과하고 농축하여 회백색 고형물을 수득하였다. 고형물을 헥산 및 후속하여 디클로로메탄으로 미분화하였다. 생성물을 여과하고 메탄올로 세척하고 건조시켜 0.174 g (72%)의 화합물 181을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.86 (s, 12 H), 1.23 (s, 2 H), 1.86 (s, 2 H), 1.89 (s, 2 H), 2.94 (s, 3 H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.06 (s, 2 H), 7.07 (s, 2 H), 9.25 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H). HRMS (ESI) C24H30N0 3 S에 대한 계산치: 412.1946 (M - H)-. 실측치: 412.1942.
실시예 66 (184)
Figure 112006006604815-PCT00074
단계 1: N-[4-(4-메톡시-벤조일)-페닐]-벤젠설폰아미드 ( 182 )
벤젠설포닐 클로라이드 (0.26 mL, 2.03 mmol)를 무수 디클로로메탄 (5 mL)중의 (4-아미노-페닐)-(4-메톡시-페닐)-메타논 (178) (0.42 g, 1.85 mmol)과 피리딘 (0.16 mL, 2.03 mmol)의 빙냉 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온하에 20h 동안 교반시킨 후, EtOAc와 물로 분할하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 혼합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 고형물을 제공하였다. 고형물을 고온 디클로로메탄 및 메탄올로부터 재결정화시켜 0.451 g (66%)의 표제 화합물 182을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.82 (s, 3 H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.22 (d, J =8.6 Hz, 2 H), 7.57 - 7.65 (m, 7 H), 7.84 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 10.87 (s, 1 H).
단계 2: N-{4-[(4-메톡시-페닐)-(3,3,5,5-테트라메틸-시클로헥실리덴)-메틸]-페닐}-벤젠설폰아미드 (183)
티타늄 테트라클로라이드 (0.50 mL, 4.53 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 (10 mL)중의 아연 분말 (0.61 g, 9.31 mmol) 슬러리에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5h 동안 환류하에 가열하였다. 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 3,3,5,5-테트라메틸-시클로헥사논 (0.64 mL, 3.67 mmol) 및 N-[4-(4-메톡시-벤조일)-페닐]-벤젠설폰아미드 (182) (0.45 g, 1.22 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 환류하에 2h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL) 그리고 이어서 10% K2CO3 (10 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 분리 깔대기로 이송시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 혼합된 유기층을 염수로 세척 하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 물질을 헥산:EtOAc 구배 (100:0 내지 55:45)의 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.48 g (80%)의 화합물 183을 백색 분말로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.81 (s, 6 H), 0.84 (s, 6 H), 1.21 (s, 2 H), 1.75, (s, 2 H), 1.85 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.95 - 6.98 (m, 6 H), 7.47 - 7.50 (m, 2 H), 7.55 - 7.58 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 10.17 (s, 1 H).
단계 3: N-{4-[(4-히드록시-페닐)-(3,3,5,5-테트라메틸-시클로헥실리덴)-메틸]-페닐}-벤젠설폰아미드 (184)
무수 디클로로메탄 (17 mL) 중의 N-{4-[(4-메톡시-페닐)-(3,3,5,5-테트라메틸-시클로헥실리덴)-메틸]-페닐}-벤젠설폰아미드 (183) (0.24 g, 0.490 mmol) 용액에 BBr3 (디클로로메탄중의 1N) (1.47 mL, 1.47 mmol)을 -5 내지 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 -5 내지 0℃에서 3h에 걸쳐 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 수분 동안 교반시켰다. 켄칭된 반응 혼합물을 분리 깔대기로 이송시키고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 오일을 제공하였다. 미정제 오일을 C-18 컬럼 및 조절제로서 0.05% TFA를 갖는 CH3CN:H20 구배 (75:25 내지 100:0)를 사용하여 역상 정제 HPLC에 의해 정제하여 0.087 g (37%)의 표제 화 합물 184을 회백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.80 (s, 6 H), 0.84 (s, 6 H), 1.20 (s, 2 H), 1.73 (s, 2 H), 1.85 (s, 2 H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.94 (s, 4 H), 7.48 - 7.50 (m, 2 H), 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.68 - 7.70 (m, 2 H), 9.23 (s, 1 H), 10.16 (s, 1 H). HRMS (ESI) C29H32N03S에 대한 계산치: 474.2103 (M - H)-. 실측치: 474.2098.
실시예 67 (188)
Figure 112006006604815-PCT00075
단계 1: (4-브로모-3-플루오로페닐)[4-(메틸옥시)페닐]메타논 (185)
DCM (30 mL)중의 4-브로모-3-플루오로벤조일 클로라이드 (3.00 g, 12.6 mmol) 및 아니솔 (1.65 mL, 1.65 g, 15.2 mmol, 1.20 eq)의 교반된 용액에 -5℃에서 5분에 걸쳐 AlCl3 (2.54 g, 19.0 mmol, 1.50 eq)을 분말로서 나누어서 첨가하였다. 반응물을 -5℃에서 2h 동안 교반시켰다. 반응물을 1N HCl (100 mL)과 얼음 (200 g)의 혼합물에 붓고, 1h 동안 교반시켰다. DCM 층을 포화된 수성 NaHCO 3 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4) 농축시켰다. 생성된 백색 고형물을 ~100 mL 헥산으로 분쇄하고, 여과시키고 밤새 공기 건조시켜 3.26 g (83 %)의 화합물 185을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.87 (s, 3 H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.91 (t, J = 7.1 Hz, 1H).
단계 2: (4-브로모-3-플루오로페닐)(4-히드록시페닐)메타논 (186)
벤젠 (80 mL)중의 (4-브로모-3-플루오로페닐)[4-(메틸옥시)페닐]메타논 (185) (3.20 g, 10.4 mmol)의 교반된 용액에 AlCl 3 (5.91 g, 44.2 moL, 4.3 eq)을 실온하에 질소 대기중에서 분말 첨가 깔대기를 사용하여 서서히 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 3h 동안 질소 대기하에서 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉장시키고, 1 N HCl (150 mL)과 얼음 (300 g)의 혼합물에 부었다. 켄칭된 혼합물을 분리 깔대기로 이송시키고, EtOAc (200 mL)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 (200 mL), MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과물을 진공하에 농축시켜 3.44 g의 갈색 고형물을 수득하였다. 톨루엔으로부터 결정화시켜 2.68 g (88%)의 표제 화합물 186을 갈색 결정질 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.89 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 10.54 (s, 1 H).
단계 3: 4-[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로헵틸리덴)메틸]페놀 (187)
무수성 THF (20 mL)중의 아연 분말 (0.90 g, 13.8 mmoL)의 교반된 현탁액에 실온에서 질소 대기하에서 주사기를 통해 TiCl4 (0.75 mL, 1.3 g, 6.8 mmoL)을 서서히 첨가하였다. (주의: TiCl4 첨가시 현저한 거품이 발생될 수 있음). 반응 혼합물을 질소하에 교반시키면서 2.25h 동안 환류하에 가열하였다. THF (10 mL)중의 (4-브로모-3-플루오로페닐)(4-히드록시페닐)메타논 (186) (0.50 g, 1.7 mmoL) 및 시클로헵타논 (0.6 mL, 0.57 g, 5.09 mmoL)의 용액을 주사기를 통해 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2h 동안 환류하에 가열하였다. 오일조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 H2O (10 mL)를 첨가하고, 10% K2CO3 (10 mL)을 첨가하였다. 켄칭된 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O의 보조하에 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 패드를 EtOAc로 세척하고, 여과물을 분리 깔대기로 이송시켰다. 층을 분리하고 유기상을 주말에 걸쳐 실온하에 방치하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과물을 진공하에 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 헥산:EtOAc 구배 (100:0 내지 50:50)의 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.48 g (75%)의 화합물 187을 회백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.50 (m, 8 H), 2.20 (m, 4 H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.88 (dd, J = 1.9 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.08 (dd, J = 1.8 Hz, 10.0 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 9.33 (s, 1 H). LRMS (ESI): m/z 373 (M - H)-.
단계 4: (2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]-2-플루오로페닐}-2-프로펜산 (188)
둥근바닥 플라스크에 4-[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로헵틸리덴)메틸]페놀 (187) (0.21 g, 0.56 mmoL), tert-부틸아크릴레이트 (0.25 mL, 0.22 g, 1.7 mmoL), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.023 g, 0.10 mmoL), 트리에틸아민 (0.22 mL, 0.16 g, 1.6 mmoL), P(o-톨릴)3 (0.071 g, 0.23 mmol) 및 무수성 CH3CN (10 mL)을 첨가하였다. 교반시킨 반응 혼합물을 질소 대기하에서 15h 동안 75℃에서 가열시켰다. 오일조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 박막 크로마토그래피 (헥산:EtOAc (9:1))에 의해 단지 출발 물질만이 존재하는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 오렌지색 오일을 수득하였다. 오일에 tert-부틸아크릴레이트 (0.82 mL, 0.72 g, 5.6 mmoL), 트리에틸아민 (0.40 mL, 0.29 g, 2.87 mmoL), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.091 g, 0.13 mmoL), 및 무수성 DMF (5 mL)을 첨가하였다. 교반시킨 반응 혼합물을 질소 대기하에 110℃에서 밤새 가열시켰다. 오일조를 제거하고, 암갈색 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O으로 분할하였다. 층을 분리하고 유기상을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고, 여과물을 진공하에 농축시켜 미정제 아크릴레이트 에스테르를 수득하였다. 아크릴레이트 에스테르 중간체를 헥산:EtOAc 구배 (100:0 내지 50:50)의 실리카 겔상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 부분적으로 정제하여 0.171 g의 불순한 1,1-디메틸에틸 (2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페 닐)메틸]-2-플루오로페닐}-2-프로페노에이트를 수득하였다. CH2Cl2 (4 mL)중의 불순한 tert-부틸아크릴레이트 에스테르 (0.17 g)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 실온하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에서 2.75h 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 미정제 아크릴산을 수득하였다. 조생성물을 C-18 컬럼 및 조절제로서 0.05% TFA를 갖는 CH3CN:H20 구배 (75:25 내지 100:0)를 사용하여 역상 정제 HPLC에 의해 정제하여 0.080 g (두 단계에 걸쳐 39%)의 화합물 188을 연황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.50 (m, 8 H), 2.21 (m, 4 H), 6.51 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.97 (m, 2 H), 7.58 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 12.50 (br s, 1 H). HRMS (ESI) C23H2203F에 대한 계산치: 365.1553 (M-H)-. 실측치: 365.1570.
실시예 68 (191)
Figure 112006006604815-PCT00076
단계 1: 4,4'-(시클로헵틸리덴메탄딜)디페놀 (189)
THF (300 mL)중의 아연 분말 (15.0 g, 0.23 mol)의 교반된 현탁액에 질소 대기하에서 실온에서 주사기를 통해 TiCl4 (12.5 mL, 0.115 mol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 1h 동안 가열하였다. THF (100 mL)중의 비스(4-히드록시페닐)메타논 (4.9 g, 0.023 mol) 및 시클로헵타논 (7.74 g, 0.07 mol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에서 추가로 2h 동안 교반시키면서 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 10% 수성 K2CO3 (1 L)에 부었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 분리 깔대기로 이송시키고, 층을 분리하였다. 수성상을 EtOAc (4 x 250 mL)로 추가로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (2 x 100 mL), 건조시키고 (Na2SO4), 여과시킨 후, 감압하에 농축시켜 조생성물을 금색-황색 오일로서 수득하였다. 조생성물을 용리제로서 헥산: EtOAc (100:0 내지 50:50)을 사용한 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 6.75 g (99%)의 표제 화합물 189을 백새 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.21 (s, 2H), 6.84 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 6.63 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.19 (br s, 4H), 1.48 (br s, 8H). LCMS (ESI): m/z 294 (M + H)+.
단계 2: 에틸 ({4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐)옥시)아세테이트 (190)
4,4'-(시클로헵틸리덴메탄딜)디페놀 (189) (1.176 g, 4 mmol), K2CO3 (0.692 g, 5 mmol), 및 아세톤 (100 mL)의 교반된 현탁액에 브로모EtOAc (0.664 mL, 6 mmol)를 질소 대기하에서 실온하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3h 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 조생성물을 헥산 및 EtOAc (19:1 내지 4:1)을 갖는 실리카 겔상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.440 g(29%)의 표제 화합물 190을 백색 고형물로서 수득하고, 0.408 g (22%)의 디알킬화된 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다. 약 0.40 g의 출발 물질 189을 또한 회수하였다. 에틸 ({4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐)옥시)아세테이트에 대한 데이타: 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.28.(s, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.70 (s, 1 H), 4.60 (s, 2H), 4.28 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.31 (br s, 4H), 1.58 (br s, 8H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 403 (M + Na)+.
단계 3: ({4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}옥시)아세트산 (191)
에틸 ({4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}옥시)아세테이트 190 (0.20 g, 0.53 mmol)을 THF 및 EtOH (1:1, 6 mL)중에 용해시켰다. 상기 용액에 1N NaOH (2.5 mL)를 실온하에 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 0.5h 동안 교반시킨 후, 실온에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 20% 수성 HCl로 산성화시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 생성물을 용리제로서 클로로포름 및 메탄올 (9:1 내지 4:1)을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.182g의 화합물 191을 회백색 고형물로서 수득하였다. mp 170-171 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.92.(s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.22 (br s, 4H), 1.5 (br s, 8H). LCMS (ESI): m/z 375.08 (M + Na)+. C22H2404에 대한 분석 계산치: C, 74.98; H, 6.86; 실측치: C, 73.05, H, 6.74.
실시예 69 (195)
Figure 112006006604815-PCT00077
단계 1: {(4-브로모페닐)[3-(메틸옥시)페닐]메틸리덴}시클로헵탄( 192 )
화합물 14에 대해 기술된 바와 같은 일반적인 맥머리 결합 공정에 따른다. (4-브로모페닐)[3-(메틸옥시)페닐]메타논과 시클로헵타논의 결합으로 인해 2.1 g (82%)의 화합물 192을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (dd, J1= 15.6 Hz, J2 = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 - 6.71 (m, 4H).
단계 2: 3-[(4-브로모페닐)(시클로헵틸리덴)메틸]페놀 (193)
CH2Cl2 (50 mL)중의 {(4-브로모페닐)[3-(메틸옥시)페닐]메틸리덴}시클로헵탄 (192) (0.557g, 1.5 mmol)의 차가운 (5 ℃) 용액에 BBr3 (0.425 mL, 4.5 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃ 내지 20℃에서 4h 동안 교반시킨 후, 물 (100 mL)에 조심스럽게 부었다. 층을 분리하고 수성층을 추가로 CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하고, 혼합된 유기층을 건조시켰다 (Na2SO4). 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.44 g (82%)의 화합물 193을 회백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (dd, J1= 7.8 Hz, J2 = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 및 6.67 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 6.62 (app t, J = 1.8 Hz), 4.71 (s, 1H), 2.32 (br, m, 4H), 1.59 (br s, 8H).
단계 3: 1,1-디메틸에틸 (2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(3-히드록시페닐)메틸] 페닐}-2-프로페노에이트 (194)
{(4-브로모페닐)[3-(메틸옥시)페닐]메틸리덴}시클로헵탄 (193) (0.420g, 1.47 mmol)와 에틸 아크릴레이트(실시예 6, 단계 2에 기술된 바와 같음)의 헤크 반 응(Heck reaction) 후, 표준 정제하여 0.26 g (47%)의 화합물 194를 회백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 3H), 6.76 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.7 및 6.68 (br dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 6.4 (s, 1H), 6.33 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1H), 2.33 (br s, 4H), 1.60 (s, 8H), 1.55 (s, 9H). LCMS (ESI): m/z 405 (M - H)-.
단계 4: (2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(3-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산 (195)
CH2Cl2 (8 mL)중의 1,1-디메틸에틸 (2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(3-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로페노에이트 (194) (0.200g, 0.49 mmol)의 차가운 (5 ℃) 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 3h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 조생성물을 용리액으로서 n-헥산: EtOAc (4:1 내지 3:2)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.155 g (90%)의 화합물 195 을 회백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD 3 OD): δ 7.65 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 .(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.10 (app t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.32 (br d, J = 8.7 Hz, 3H), 6.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H). 2.33 (br s, 4H), 1.61 (br s, 8H). LCMS (ESI): m/z 347 (M-H)-.
실시예 70 (199)
Figure 112006006604815-PCT00078
단계 1: (4-브로모-3-플루오로페닐)(3-히드록시페닐)메타논 (196)
화합물 2에 대해 기술된 탈메틸화 공정을 이용하였다. 톨루엔 (5mL)중의 (4-브로모-3-플루오로페닐)[3-(메틸옥시)페닐]메타논 (1.0 g, 2.5 mol)의 교반된 용액에 질소 대기하에 실온에서 분말 첨가 깔대기를 통해 AlCl 3 (1.3 g, 9.7 mol)를 서서히 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 3h 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 HCl (200 mL)에 부었다. 표준 작업에 의해 0.935 g (100%)의 표제 화합물 196을 황갈색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.71 및 7.68 (dd, J, = 6.6 Hz, J 2 = 6.6 Hz, 1 H), 7.60 및 7.57 (dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H), 7.50 및 7.47 (dd, J1 = 8.1 Hz, J2 =1.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m 3H), 7.15 및 7.13 (dd, J1 = 7.8 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H).
단계 2: 3-[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로헵틸리덴)메틸]페놀 (197)
화합물 14에 대해 기술된 일반적인 맥머리 프로토콜에 따른다. (4-브로모- 3-플루오로페닐)(3-히드록시페닐)메타논 (196) (0.860g, 2.3 mmol)와 시클로헵타논 (0.814 mL, 6.87 mmol)을 반응시켜 0.80 g (93%)의 표제 화합물 197을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.89 (app t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (app t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 및 6.92.(dd, J1 = 9.6 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 6.86 및 6.84 (dd, J1 = 8.1 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 6.73 (app br d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70 및 6.68 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 6.61 (app t, J = 1.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 2.31 (br s, 4H), 1.59 (br s, 8H).
단계 3: 1,1-디메틸에틸 (2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(3-히드록시페닐)메틸]-2-플루오로페닐}-2-프로페노에이트 (198)
화합물 15에 대해 기술된 일반적인 헤크 프로토콜에 따른다. 3-[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로헵틸리덴)메틸]페놀 (197) (0.800 g, 2.13 mmol)과 에틸 아크릴레이트 사이의 헤크 결합에 의해 0.460 g (51%)의 표제 화합물 198을 회백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.41 (app t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (app t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 및 6.94 (app br, dd, J, = 8.1 Hz, 1H), 6.93 및 6.88 (br dd, J1= 11.4 Hz, 1H), 6.73 (br d, J = 7.50 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 및 6.69 (app J, = 8.1 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 6.70 및 6.68 (dd, J, = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 6.63 (app t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 2.33 (br s, 4H), 1.61 및 1.59 (br s, 8H), 1.55 (br s, 9H). LCMS (ESI): m/z 421 (M - H)-.
단계 4: (2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴 (3-히드록시페닐)메틸]-2-플루오로페닐}-2-프로펜산 (199)
화합물 195에 대해 기술된 일반적인 가수분해 공정에 따른다. 이렇게 해서, CH2Cl2중의 1,1-디메틸에틸 (2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(3-히드록시페닐)메틸]-2-플루오로페닐}-2-프로페노에이트 (198) (0.380g, 0.9 mmol)를 TFA로 처리하여 0.305 g (92%)의 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.76 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.59 (app t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (app t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94.(br d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 3H), 6.56 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.34 (br s, 4H), 1.62 (br s, 8H). LCMS (ESI): m/z 365 (M - H)-. C23H23FO3·1.5 H2O에 대한 분석 계산치: C, 70.38, H, 6.63, F, 4.84; 실측치: C, 69.96, H, 5.95, F, 4.73.
실시예 71 (201)
Figure 112006006604815-PCT00079
단계 1: 4-[(4-브로모페닐)(시클로헵틸리덴)메틸]페놀( 200 )
화합물 14에 대해 기술된 일반적인 맥머리 결합 프로토콜에 따른다. (4-브로모페닐)(4-히드록시페닐)메타논 (2.77g, 10 mmol)과 시클로헵타논 (3.6 mL, 30 mmol)을 반응시켜 2.795 g (78%)의 표제 화합물 200을 회백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 6.3 Hz,2H), 7.01 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.74 (s, 1H), 2.32 (m, 4H), 1.59 (s, 8H).
단계 2: 4-{시클로헵틸리덴[4-(3-푸라닐)페닐]메틸}페놀 (201)
둥근 바닥 플라스크를 4-[(4-브로모페닐)(시클로헵틸리덴)메틸]페놀 (200) (1.0 g, 2.8 mmol), Pd(PPh3)4(0.323g, 0.28 mmol), 3-푸라닐붕산 (0.627g, 5.6 mmol), 수성 2 M Na2CO3(1.2g, 4.7 mL, 11.2 mmol), 및 DME (15 mL)으로 질소 대기하에 충전시켰다. 반응 혼합물을 5h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온하에 냉각시키고, Et20 (30 ml)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 생성물을 용리제로서 n-헥산:EtOAc (19:1 내지 4:1)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.887 g (92%)의 표제 화합물 201을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.73 (s, 1H), 7.48 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.37 (br s, 4H), 1.62 (br s, 8H). LCMS (ESI): m/z 343 (M - H)-. C24H2402 에 대한 분석 계산치: C, 83.69; H, 7.02; 실측치: C, 82.69, H, 7.06.
실시예 72 (202)
Figure 112006006604815-PCT00080
단계 1: 4-{시클로헵틸리덴[4-(2-푸라닐)페닐]메틸}페놀 (202)
둥근바닥 플라스크를 질소 대기하에서 4-[(4-브로모페닐)(시클로헵틸리덴)메틸]페놀 (9) (0.100 g, 0.28 mmol), PdCl2(PPh3)2, (0.020g, 0.028 mmol), 2-푸라닐붕산 (0.063g, 0.56 mmol), 수성 2M Na2CO3(0.06g, 0.56 mmol), 및 THF/H20 혼합물 (4:1, 5 mL)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 10h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et20 (10 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축하여 조생성물을 수득하였다. 생성물을 용리제로서 헥산: EtOAc (19:1 내지 4:1)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.42 g (44%)의 화합물 202을 백색 고형 물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.28 (s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.86.(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.55 (br s, 1 H), 2.37 (br s, 4H), 1.62 (br s, 8H). LCMS (ESI): m/z 343 (M - H)-.
실시예 73 (203)
Figure 112006006604815-PCT00081
단계 1: 4-{시클로옥틸리덴[4-(2-푸라닐)페닐]메틸}페놀 (203)
화합물 202에 대해 기술된 공정을 이용하였다. 둥근바닥 플라스크를 4-[(4-브로모페닐)(시클로옥틸리덴)메틸] 페놀 (49) (0.150 g, 0.404 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.028 g, 0.40 mmol), 2-푸라닐붕산 (0.090 g, 0.80 mmol), Na2CO3 (0.086 g, 0.808 mmol), 및 THF/H20 (4:1, 5mL)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 10h 동안 환류시켰다. 표준 작업으로 처리하고, 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 110 mg (76%)의 표제 화합물 203을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.27 (s, 1H), 7.70 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.86.(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.55 및 6.54 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2= 1.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.47 (m, 4H), 1.60 (br s, 2H), 1.50 - 1.45 (m, 8H). 2.37 (br s, 4H), 1.62 (br s, 8H). LCMS (ESI): m/z 357 (M - H)-.
실시예 74 (204)
Figure 112006006604815-PCT00082
단계 1: 4-{시클로옥틸리덴[4-(3-푸라닐)페닐]메틸}페놀 (204)
화합물 202에 대해 기술된 공정을 이용하였다. 둥근바닥 플라스크를 4-[(4-브로모페닐)(시클로옥틸리덴)메틸]페놀 (49) (0.150 g, 0.404 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.028 g, 0.40 mmol), 3-푸라닐붕산 (0.090g, 0.80 mmol), Na2CO3 (0.086 g, 0.808 mmol), 및 THF/H20 (4:1, 5mL)으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 10h 동안 환류시켰다. 표준 작업으로 처리하고, 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.110 g (76%)의 화합물 204을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.29 (s, 1 H), 8.10 (s, 1H), 7.70 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.89 (s,1 H), 6.67 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.19 (br s, 4H), 1.60 (br s, 2H), 1.50 - 1.45 (m, 8H). LCMS (ESI): m/z 359 (M+H)+.
실시예 75 (205)
Figure 112006006604815-PCT00083
단계 1: 4-{시클로옥틸리덴[4-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)페닐]메틸}페놀 (205)
화합물 202에 대해 기술된 공정을 이용하였다. 둥근바닥 플라스크를 4-[(4-브로모페닐)(시클로옥틸리덴)메틸]페놀 (49) (0.150 g, 0.404 mmol), PdCl2(PPh 3 )2 (0.028 g, 0.40 mmol), (3,5-디메틸-4-이속사졸릴)붕산 (0.113 g, 0.80 mmol), Na2CO 3 (0.086g, 0.808 mmol), 및 THF/H20 (4:1, 5mL)으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 10h 동안 환류시켰다. 표준 작업으로 처리하고, 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.120 g (77%)의 표제 화합물 205를 회백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.27 (s, 1H), 7.30 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 6.30 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.37 (br s, 3H), 2.19 (s, 7H), 2.60 (br s, 2H), 1.50 (br s, 8H). LCMS (ESI): m/z 386 (M - H)-.
실시예 76 (206)
Figure 112006006604815-PCT00084
단계 1: 4-{시클로헵틸리덴[4-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)페닐]메틸}페놀 (206)
화합물 202에 대해 기술된 공정을 이용하였다. 둥근바닥 플라스크를 4-[(4-브로모페닐)(시클로헵틸리덴)메틸]페놀 (9) (0.100 g, 0.28 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.020 g, 0.028 mmol), (3,5-디메틸-4-이속사졸릴)붕산 (0.079 g, 0.56 mmol), Na2CO3 (0.060 g, 0.56 mmol), 및 THF/H20 (5mL, 4:1)으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 10h 동안 환류시켰다. 표준 작업으로 처리하고, 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.120 g (78%)의 표제 화합물 206을 회백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.28 (s, 1H), 7.28 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.94.(d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.23 - 2.22 (br, m, s, 4H), 1.52 (br s, 8H). LCMS (ESI): m/z 372 (M - H)-.
실시예 77 (208)
Figure 112006006604815-PCT00085
단계 1 : 4-{시클로헵틸리덴[4-(메틸옥시)페닐]메틸}벤조니트릴 (207)
화합물 14에 대해 기술된 일반적인 맥머리 프로토콜을 이용하였다. 시클로헵타논 (1.5 mL, 12.64 mmol)과 4-{[4-(메틸옥시)페닐]카르보닐}벤조니트릴 (1.0 g, 4.2 mmol)간의 결합을 수행하여 0.750 g (56%)의 표제 화합물 207을 백색 고형물로서 수득하였다. IR (필름): 2920, 2225, 1603, 1508, 1242, 825, cm1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.36 (br s, 2H), 2.29 (br s, 2H), 1.60 (s, 8H).
단계 2: 4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]벤조니트릴 (208)
CH2Cl2 (20 mL)중의 4-{시클로헵틸리덴[4-(메틸옥시)페닐]메틸}벤조니트릴 (207) (0.300 g, 0.94 mmol)의 차가운 (5 ℃) 용액에 BBr3 (0.358 mL, 3.79 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 5 ℃ 내지 20 ℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (125 mL)에 부은 후, CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.245 g (86%)의 화합물 208을 백색 고형물로서 수득하였다. mp 110 - 111℃. IR (필름): 3391, 2921, 2852, 2229, 1609, 1509, 1213, 829, 731 cm-1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.97 (br s, 1H), 2.35 (br s, 2H), 2.29 (br s, 2H), 1.60 (br s, 8H). LCMS (ESI): m/z 302 (M - H)-. C21H21 NO에 대한 분석 계산치: C, 83.13; H, 6.98; N, 4.62; 실측치: C, 83.13; H, 6.96; N, 4.62.
실시예 78 (210)
Figure 112006006604815-PCT00086
단계 1: 4-[[4-(메틸옥시)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸] 벤조니트릴 (209)
화합물 14에 대해 기술된 일반적인 맥머리 프로토콜을 이용하였다. 4-{[4-( 메틸옥시)페닐]카르보닐}벤조니트릴 (1.OOg, 4.21 mmol)과 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사논 (1.95 g, 12.64 mmol)간에 반응을 수행하여 0.760 g (50%)의 표제 화합물 209을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.01 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.32 (s, 2H), 0.96 (s, 6H), 0.95 (s, 6H).
단계 2: 4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸] 벤조니트릴 (210)
화합물 208에 대해 기술된 탈메틸화 프로모콜을 이용하였다. 4-[[4-(메틸옥시)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]벤조니트릴 (209) (0.700 g, 1.95 mmol)을 BBr 3 로 처리하여 0.350 g (52%)의 화합물 210을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.02.(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.33 (s, 2H), 0.96 (s, 6H), 0.95 (s, 6H). LCMS (ESI): m/z 344 (M - H)-.
실시예 79 (213)
Figure 112006006604815-PCT00087
단계 1: 4-[(4-브로모페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페놀 (211)
(4-브로모페닐)(4-히드록시페닐)메타논 (2) (2.10 g, 7.58 mmol), 및 2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-온 (1.40 g, 8.96 g)을 사용하여 화합물 14에 대해 기술된 일반적인 맥머리 공정을 이용하였다. 표준 작업 이 후 정제하여 2.64 g (87%)의 표제 화합물 211을 회백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.37 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.10 (s, 2H), 1.13 (s, 6H), 1.12 (s, 6H). LCMS (ESI): m/z 399 및 401 (M - H)-.
단계 2: 1,1-디메틸에틸 (2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페닐}-2-메틸-2-프로페노에이트 (212)
화합물 15에 대해 기술된 일반적인 헤크 반응 공정에 따른다. 4-[(4-브로모 페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페놀 (211) (0.440g, 1.096 mmol)을 PdCl2(PPh3)2의 존재하에 1,1-디메틸에틸 2-메틸-2-프로페노에이트와 반응시켜 표제 화합물을 Z와 E 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 순수한 E-이성질체 (212)를 HPLC에 의해 분리하여 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.80 (br s, 1H), 2.30 (d, J = 3.0 Hz, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.27 (s, 12H). LCMS (ESI): m/z 461 (M - H)-.
단계 3: (2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페닐}-2-메틸-2-프로펜산 (213)
화합물 195에 대해 기술된 일반적인 가수분해 프로토콜에 따른다. 이렇게 해서, 1,1-디메틸에틸 (2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페닐}-2-메틸-2-프로페노에이트 (212) (0.190g, 0.41 mmol)을 CH2Cl2중의 TFA로 처리하여 0.158 g (95%)의 표제 화합물 213을 회백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.68 (s, 1H), 7. 40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.22 (s, 12H). LCMS (ESI): m/z 405 (M - H)-. C26H3004에 대한 분석 계산치: C, 76.82; H, 7.44; 실측치: C, 74.81; H, 7.42.
실시예 80 (215)
Figure 112006006604815-PCT00088
단계 1: (1,1-디메틸에틸-3-{4-[시클로옥틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-메틸-2-프로페노에이트 (214)
화합물 15에 대해 기술된 일반적인 헤크 프로토콜에 따른다. 4-[(4-브로모페닐) (시클로옥틸리덴)메틸]페놀 (49) (0.371g, 1 mmol)을 PdCl2(PPh3)2의 존재하에 1,1-디메틸에틸 2-메틸-2-프로페노에이트로 처리하여 0.205 g (47%)의 화합물 214를 E와 Z (~65:35) 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 2: (2E)-3-{4-[시클로옥틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-메틸-2-프로펜산 (215)
화합물 195에 대해 기술된 일반적인 가수분해 공정에 따른다. (1,1-디메틸에틸 (2E/2Z)-3-{4-[시클로옥틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐)-2-메틸-2-프로페노에이트 (214) (0.200 g, 0.46 mmol)를 TFA로 처리하여 0.160 g (92%)의 표제 화합 물 215를 E와 Z (~65:35) 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 순수한 E 이성질체를 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물 214을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.67 (s, 1H), 7.38 (br d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.22 (br, d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.00 (br d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.72 (br d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.31 (br s, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.70 (br s, 2H), 1.58 (br s, 8H). LCMS (ESI): m/z 375 (M - H)-.
실시예 81 (216)
Figure 112006006604815-PCT00089
단계 1: ({4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}옥시)아세토니트릴 (216)
화합물 190에 대해 기술된 O-알킬화 공정에 따른다. 4,4'-(시클로헵틸리덴메탄디일)디페놀 (189) (1.18 g, 4 mmol), K2CO3 (0.691 g, 5 mmol) 및 아세톤 (50 mL)의 교반된 혼합물에 브로모아세토니트릴 (0.418mL, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5h 동안 환류시켰다. 표준 작업 후 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.175 g (13%)의 화합물 216을 백색 고형물로서 및 0.700 g (47%)의 비스-알킬화된 물질 2,2'-[(시클로헵틸리덴메탄디일)비스(벤젠-4,1-디일옥시)]디아 세토니트릴을 백색 고형물로서 수득하였다. IR (필름): 3413, 2921, 1605, 1504, 1210, 1170, 828, 729 cm-1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.0 (br, 1 H), 4.74 (s, 2H), 2.33 (br s, 4H), 1.60 (s, 8H). LCMS (ESI): m/z 332 (M - H)-. C22H23NO2에 대한 분석 계산치: C, 79.25; H, 6.95; N, 4.20; 실측치: C, 79.14, H, 6.90, N, 4.21.
실시예 82 (218)
Figure 112006006604815-PCT00090
단계 l: 에틸 4-({4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸] 페닐}옥시) 부타노에이트 (217)
화합물 190에 대해 기술된 O-알킬화 공정에 따른다. 둥근 바닥 플라스크에 4,4'-(시클로헵틸리덴메탄디일)디페놀 (189) (0.882 g, 3 Mmol), K2CO3 (0.518 g, 3.75 mmol) 및 아세톤 (100 mL)을 충전시켰다. 상기 혼합물에 에틸 4-브로모부타노에이트 (0.644 mL, 4.5 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 24h 동안 환류시켰다. 일반적인 작업 후 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.400 g (33%)의 표 제 화합물 217을 백색 고형물로서 및 0.560 g (36%)의 디알킬화제 생성물을 수득하였다. 0.125 g의 미반응된 SM을 회수하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.17 (q, J = 14.1 Hz, 6.9 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (br s, 4H), 2.12 (quintet, J = 13.2 Hz, J2 = 6.9 Hz, 2H), 1.59 (s, 8H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 407 (M - H)-.
단계 2: 4-({4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}옥시)부탄산 (218)
화합물 191에 대해 기술된 가수분해 조건을 이용하였다. 이렇게 하여 에틸 4-({4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}옥시)부타노에이트 (217) (0.155 g, 0.39 mmol)를 THF 및 EtOH (1:1, 10 mL)중에 용해시킨 후, 1 N NaOH (2 ml)로 70℃에서 1h 동안 처리하였다. 산성화시킨 후, 작업 처리하고, 정제하여 0.110 g (74%)의 표제 화합물 218을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31 (br s, 4H), 2.05 (quintet, J1= 13.5 Hz, J 2 = 6.9 Hz, 2H), 1.60 (s, 8H). LCMS (ESI): m/z 379 (M - H)-. C24H2804에 대한 분석 계산치: C, 75.76; H, 7.42; 실측치: C, 75.81, H, 7.64.
실시예 83 (221)
Figure 112006006604815-PCT00091
단계 1: 4,4'-[(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메탄디일]디페놀 (219)
화합물 14에 대해 기술된 일반적인 맥머리 결합 프로토콜에 따른다. 표준 반응 조건하에 비스(4-히드록시페닐)메타논 (4.28 g, 0.02 mol)과 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사논 (9.26 g, 0.06 mol)을 결합시켜 5.65 g (84%)의 표제 화합물 221을 회백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 1.99 (s, 4H), 0.94 (s, 12H).
단계 2: 에틸 ({4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}옥시)아세테이트 (220)
화합물 190에 대해 기술된 O-알킬화 공정에 따른다. 4,4'-[(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메탄디일]디페놀 (219) (1.01 g, 3 mmol), K2CO 3 (0.518g, 3.8 mmol), 및 아세톤 (100 mL)의 현탁액에 실온에서 브로모EtOAc (0.50 mL, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3h 동안 환류시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.35 g (28%)의 표제 화합물을 수득하였다. 또한, 0.84 g (55%)의 디알킬화 생성물 및 0.12 g의 출발 물질 (219)을 회수하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.28 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.70 (br s, 1H), 4.61 (s, 3H), 4.29 (q, J1 = 14.1 Hz, J2 = 6.9 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 3.6 Hz, 4H), 1.31 (s, 2H), 1.29 (t, J = 4.2 Hz, 3H), 0.94 (s, 12H). LCMS (ESI): m/z 421 (M - H)-.
단계 3: ({4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸] 페닐}옥시) 아세트산 (221)
화합물 191에 대해 기술된 가수분해 공정에 따른다. THF/EtOH (1:1, 10 mL)중의 에틸 ({4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}옥시)아세테이트 (220) (0.280 g, 0.66 mmol)을 1N NaOH (5 ml, 과량)로 70℃에서 1h 동안 처리하였다. 산 처리하고, 정제하여 0.20 g (77%)의 표제 화합물 221을 수득하였다. mp 163 - 164 ℃. 1H NMR (300 MHz, CD30D): δ 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85.(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.99 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 1.30 (s, 2H), 0.94 (s, 12H). LCMS (ESI): m/z 393(M-H)-.
실시예 84 (223)
Figure 112006006604815-PCT00092
단계 1: 에틸 4-({4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}옥시)부타노에이트 (222)
화합물 190에 대해 기술된 O-알킬화 공정에 따른다. 4,4'-[(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메탄디일]디페놀 (219) (1.01 g, 3 mmol), K2CO3 (0.518 g, 3.8 mmol), 및 아세톤 (100 mL)의 용액에 브로모EtOAc (0.644 mL, 4.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 18h 동안 환류시키고, 여과시켰다. 여과물을 농축시키고, 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.08 g (40%)의 표제 화합물 222 을 회백색 포말로서 수득하였다. 또한, 0.16 g의 비반응된 SM (219)를 회수하였다. LCMS (ESI): m/z 449 (M - H)-.
단계 2: 4-({4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}옥시)부탄산 (223)
화합물 191에 대해 기술된 가수분해 조건은 다음과 같다. THF/EtOH (1:1, 40 mL)중의 에틸 4-({4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴) 메틸]페닐}옥시) 부타노에이트 (222) (0.760g, 1.7 mmol) 용액을 1 N NaOH (20 ml, 과량)으로 70℃에서 1h 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 20% 수성 HCl (200 mL)에 부었다. 침전된 생성물을 여과하고, 감압하에 건조시켜 0.68 g (95%)의 화합물 223을 회백색 고형물로서 수득하였다. mp 203 - 204 ℃. 1H NMR (300 MHz, CD30D): δ 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83.(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.06 (quintet, J1= 13.5, J 2 = 6.9 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 1.31 (s, 2H), 0.94 (s, 12H). LCMS (ESI): m/z 421 (M - H)-. C27H34O4에 대한 분석 계산치: C, 76.75; H, 8.11; 실측치: C, 75.63; H, 8.03.
실시예 85 (224)
Figure 112006006604815-PCT00093
단계 1: 4-(시클로헵틸리덴{4-[(2-히드록시에틸)옥시]페닐}메틸)페놀 (224)
THF (10 mL)중의 에틸 ({4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}옥시) 아세테이트 (190)(0.200 g, 0.53 mmol)의 차가운 (5 ℃) 용액에 LiAlH4 (1.3 mL, 2.5 mmol)의 1M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5h 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 켄칭시키고, 추가로 10분 동안 교반시킨 후, 20% 수성 HCl (50 ml)에 부었다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 혼합된 유기물을 염수로 세척하고 (1 x 25 ml), 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 용리제로서 헥산 및 EtOAc (4:1 내지 3:2)을 사용한 실리카 겔상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 155 mg (86%)의 화합물 224을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD30D): δ 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86.(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 1.60 (br s, 8H). LCMS (ESI): m/z 337 (M - H)-.
실시예 86 (226)
Figure 112006006604815-PCT00094
단계 1: 에틸 2-({4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}옥시)-2-메틸프로파노에이트( 225 )
190 에 대해 기술한 O-알킬화 과정을 이용하였다. 4,4'-(시클로헵틸리덴메탄디일)디페놀( 189 )(0.510g, 1.74mmol), K2CO3(0.300g, 2.17mmol), 및 아세톤(75㎖)의 현탁액에 실온에서 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트(0.382㎖, 2.6mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 48시간 동안 환류시키고 여과하였다. 여액을 농축시키고 정제하여 0.320g(45%)의 표제 화합물 225 을 백색 포움으로서 수득하였다. 또한, 미반응된 출발 물질 0.210g을 회수하였다.
Figure 112006006604815-PCT00095
단계 2: 2-({4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}옥시)-2-메틸프로판산( 226 )
191 에 대한 가수분해 과정을 사용하였다. 에틸 2-({4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}옥시)-2-메틸프로파노에이트( 225 )(0.150g, 0.37mmol)를 THF 및 EtOH(1:1, 6㎖)에 용해시킨 다음, 70℃에서 1시간 동안 1N의 NaOH(3㎖, 과량)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 20%의 수성 HCl(40㎖)에 부었다. 표준 작업 및 정제를 실시하여 0.105g(75%)의 표제 화합물 226 을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112006006604815-PCT00096
실시예 87(228)
Figure 112006006604815-PCT00097
단계 1: 에틸 2-({4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}옥시)-2-메틸프로파노에이트( 227 )
190 에 대해 기술한 O-알킬화 과정을 이용하였다. 4,4'-[(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메탄디일]디페놀( 219 )(0.500g, 1.74mmol), K2CO3(0.257g, 1.86mmol), 및 아세톤(75㎖)의 현탁액에 실온에서 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트(0.33㎖, 2.3mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 48시간 동안 환류시키고 여과하였다. 여액을 농축시키고 정제하여, 0.272g(40%)의 화합물 227 을 백색 포움으로서 수득하였다. 또한, 미반응된 출발 물질 0.200g을 회수하였다.
Figure 112006006604815-PCT00098
단계 2: 2-({4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸페닐}옥시)-2-메틸프로판산( 228 )
191 에 대해 기술한 가수분해 과정을 이용하였다. THF/EtOH(1:1, 6㎖) 중의 에틸 2-({4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}옥시)-2-메틸프로파노에이트( 227 )(0.15g, 0.33mmol)의 용액을 70℃에서 1시간 동안 1N의 NaOH(3㎖, 과량)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 20%의 수성 HCl(40㎖)에 부었다. 표준 작업 및 정제를 실시하여, 0.115g(82%)의 표제 화합물 228 을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112006006604815-PCT00099
실시예 88(229)
Figure 112006006604815-PCT00100
단계 1: ({4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}옥시)아세토니트릴( 229 )
190 에 대해 기술한 O-알킬화 과정을 이용하였다. 4,4'-[(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메탄디일]디페놀( 219 )(0.600g, 1.78mmol), K2CO3(0.368g, 2.67mmol), 및 아세톤(60㎖)의 교반시킨 현탁액에 질소 분위기 하 실온에서 브로모아세토니트릴(0.200㎖, 2.85mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하였다. 표준 작업 및 정제를 실시하여, 백색 포움으로서 0.196g(29%)의 표제 화합물 229 및 0.38g(52%)의 비스-알킬화 화합물 2,2'-[[(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메탄디일]비스(벤젠-4,1-디일옥시)]디아세토니트릴을 수득하였다. 또한, 미반응된 출발 물질( 219 ) 0.10g을 회수하였다.
Figure 112006006604815-PCT00101
실시예 89(230)
Figure 112006006604815-PCT00102
단계 1: 4-(시클로헵틸리덴{4-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)옥시]페닐}메틸)페놀( 230 )
224 에 대해 기술된 환원 과정을 이용하였다. 에틸 2-({4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}옥시)-2-메틸프로파노에이트(225)(0.125g, 0.31mmol)를 THF(5㎖) 중의 LiAlH4(0.8㎖)로 처리하였다. 표준 작업 및 정제를 실시하여 0.086g(76%)의 표제 화합물 230 을 백색 포움으로서 수득하였다.
Figure 112006006604815-PCT00103
실시예 90(231)
Figure 112006006604815-PCT00104
단계 1: 4-[(4-플루오로페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀( 231 )
14 에 대해 기술된 일반적인 맥머리(McMurry) 커플링 과정을 수행하였다. THF(400㎖) 중의 아연 분말(13.0g, 0.2mol)의 교반시킨 현탁액에 질소 분위기 하의 실온에서 주사기를 통해 TiCl4(11㎖, 0.10mol)를 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. THF(100㎖) 중의 (4-플루오로페닐)(4-히드록시페닐)메탄온(4.32g, 0.02mol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류에서 추가 2시간 동안 가열하였다. 표준 작업 및 정제를 실시하여 5.450g(80%)의 표제 화합물 231 을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112006006604815-PCT00105
실시예 91(232)
Figure 112006006604815-PCT00106
단계 1: 4-[[4-(히드록시메틸)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀( 232 )
0℃에서 THF(10㎖) 중의 4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]벤조산( 26 )(0.15g, 0.41mol)의 용액에 LAH(THF 중의 1M, 1.44㎖, 1.44mol)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반시킨 다음, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 빙욕 중에서 냉각시키고, EtOAc(5㎖)를 첨가한 다음, 10분 동안 연속하여 교반시켰다. 이후, 이 혼합물을 1N HCl 수용액으로 pH =2 로 산성화시키고, EtOAc(2 ×50㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, (Na2SO4)를 이용하여 건조시키고 여과한 다음, 여액을 농축하여, 미정제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을, 용리제로 헥산 내지 40% EtOAc:헥산을 이용하는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 잔류물을 수득하고, 이것을 1% MeOH를 함유하는 고온 헥산으로 분쇄시켜, 0.12g(83%)의 화합물 231 을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112006006604815-PCT00107
실시예 92(232)
Figure 112006006604815-PCT00108
단계 1: 4-[[4-(2-히드록시에틸)페닐](3,3,5,5-테트라메틸 시클로헥실리덴)메틸]페놀( 232 )
0℃에서 THF(10㎖) 중의 메틸 {4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}아세테이트( 153 )(0.22g, 0.56mmol)의 용액에 LAH(THF 중의 1M, 1.40㎖, 1.40mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, EtOAc(5㎖)를 첨가하고, 10분 동안 연속하여 교반시켰다. 이후, 이 혼합물을 1N HCl 수용액으로 pH =2 로 산성화시키고, EtOAc(2 ×50㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, (Na2SO4)를 이용하여 건조시키고 여과한 다음, 여액을 농축하여, 미정제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생 성물을, 용리제로 헥산 내지 40% EtOAc:헥산을 이용하는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 잔류물을 수득하고, 이것을 1% MeOH를 함유하는 고온 헥산으로 분쇄시켜, 0.185g(91%)의 화합물 232 를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112006006604815-PCT00109
실시예 93(233)
Figure 112006006604815-PCT00110
단계 1: 4-[[4-(3-히드록시프로필)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀( 233 )
0℃에서 THF(10㎖) 중의 메틸 3-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}프로파노에이트( 169 )(0.176g, 0.43mmol)의 용액에 LAH(THF 중의 1M, 1.10㎖, 1.10mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, EtOAc(5㎖)를 첨가하고, 10분 동안 연속하여 교반시켰다. 이후, 이 혼합물을 1N HCl 수용액으로 pH =2 로 산성화시키고, EtOAc(2 ×50㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, (Na2SO4)를 이용하여 건조시키고 여과한 다음, 여액을 농축하여, 미정제 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을, 용리제로 헥산 내지 40% EtOAc:헥산을 이용하는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 잔류물을 수득하고, 이것을 1% MeOH를 함유하는 고온 헥산으로 분쇄시켜, 0.15g(92%)의 화합물 233 을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112006006604815-PCT00111
실시예 94(234)
Figure 112006006604815-PCT00112
단계 1: 4-[[4-(3-푸라닐)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀( 234 )
( 163 )에 대해 기술된 스즈키 프로토콜을 이용하였다. 질소 분위기하의 둥근바닥 플라스크에, 4-[(4-브로모페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀( 14 )(0.270g, 0.676mmol), PdCl2(PPh3)2(0.048g, 0.068mmol), 3-푸라닐붕산(0.152g, 1.35mmol), 수성 2M Na2CO3(1.4㎖, 0.144g, 1.35mmol) 용액, 및 4:1의 THF:H2O 혼합물(10㎖)을 충전시켰다. 이 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et2O(10㎖)로 희석시키고 여과하였다. 여액을 EtOAc(60㎖)로 희석시키고, 염수로 세척한 다음, (Na2SO4)를 이용하여 건조시키고 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 헥산: EtOAc(19:1 내지 4:1)을 용리제로 사용하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 0.180g(69%)의 표제 화합물( 234 )을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112006006604815-PCT00113
실시예 95(235)
Figure 112006006604815-PCT00114
단계 1: 4-[[4-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀( 235 )
( 163 )에 대해 기술된 스즈키 프로토콜을 이용하였다. 질소 분위기하의 둥근바닥 플라스크에, 4-[(4-브로모페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀 ( 14 )(0.200g, 0.5mmol), PdCl2(PPh3)2(0.035g, 0.05mmol), (3,5-디메틸-4-이속사졸릴)붕산(0.141g, 1.0mmol), 수성 2M Na2CO3(1.0㎖, 0.106g, 1.0mmol) 용액 및 4:1의 THF:H2O 혼합물(5㎖)을 충전시켰다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 표준 작업 및 정제를 실시하여, 0.172g(83%)의 표제 화합물( 235 )을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112006006604815-PCT00115
실시예 96(236)
Figure 112006006604815-PCT00116
단계 1: 4-[[4'-(4-모르폴리닐)-4-비페닐일](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀( 235 )
( 163 )에 대해 기술된 스즈키 프로토콜을 이용하였다. 질소 분위기하의 둥근바닥 플라스크에, 4-[(4-브로모페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀( 14 )(0.200g, 0.5mmol), PdCl2(PPh3)2(0.035g, 0.05mmol), [4-(4-모르폴리닐)페닐] 붕산(0.270g, 1.0mmol), 수성 2M Na2CO3(1.0㎖, 0.106g, 1.0mmol) 용액 및 4:1의 THF:H2O 혼합물(5㎖)을 충전시켰다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 표준 작업 및 정제를 실시하여, 0.142g(59%)의 표제 화합물( 236 )을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112006006604815-PCT00117
Figure 112006006604815-PCT00118
실시예 97 (237)
Figure 112006006604815-PCT00119
단계 1: 3-플루오로-4'-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]-4-비페닐카르보니트릴( 237 )
( 163 )에 대해 기술된 스즈키 프로토콜을 이용하였다. 질소 분위기하의 둥근바닥 플라스크에, 4-[(4-브로모페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀( 14 )(0.200g, 0.5mmol), PdCl2(PPh3)2(0.035g, 0.05mmol), (4-시아노-3-플루오로페 닐)붕산(0.165g, 1.0mmol), 수성 2M Na2CO3(1.0㎖, 0.106g, 1.0mmol) 용액 및 4:1의 THF:H2O 혼합물(5㎖)을 충전시켰다. 이 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 표준 작업 및 정제를 실시하여, 0.158g(72%)의 표제 화합물( 237 )을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112006006604815-PCT00120
실시예 98(238)
Figure 112006006604815-PCT00121
단계 1: 4'-[(4'-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]-4-비페닐 카르보니트릴( 238 )
( 163 )에 대해 기술된 스즈키 프로토콜을 이용하였다. 질소 분위기하의 둥근바닥 플라스크에, 4-[(4-브로모페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀( 14 )(0.200g, 0.5mmol), PdCl2(PPh3)2(0.035g, 0.05mmol), (4-시아노페닐)붕산(0.165g, 1.0mmol), 수성 2M Na2CO3(1.0㎖, 0.106g, 1.0mmol) 용액 및 4:1의 THF:H2O(5㎖)를 충전시켰다. 이 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 표준 작업 및 정제를 실시하여, 0.155g(74%)의 표제 화합물( 238 )을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112006006604815-PCT00122
실시예 99(239)
Figure 112006006604815-PCT00123
단계 1: 4'-[시클로옥틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]-4-비페닐 카르보니트릴( 239 )
( 163 )에 대해 기술된 스즈키 프로토콜을 이용하였다. 질소 분위기하의 둥근바닥 플라스크에, 4-[(4-브로모페닐)(시클로옥틸리덴)메틸]페놀( 49 )(0.140g, 0.37mmol), PdCl2(PPh3)2(0.027g, 0.05mmol), (4-시아노페닐)붕산(0.109g, 1.0mmol), 수성 2M Na2CO3(0.7㎖, 0.74㎖, 0.079g, 1.0mmol) 용액 및 4:1의 THF:H2O 혼합물(5㎖)을 충전시켰다. 이 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 표준 작업 및 정제를 실시하여, 0.110g(76%)의 표제 화합물( 239 )을 회백색 고형물로서 수득하 였다.
Figure 112006006604815-PCT00124
Figure 112006006604815-PCT00125
실시예 100(240)
Figure 112006006604815-PCT00126
단계 1: 4-{시클로헵틸리덴[4-(5-히드록시-1-펜틴-1-일)페닐]메틸}페놀( 240 )
DMF(5㎖) 중의 4-[(4-브로모페닐)(시클로헵틸리덴)메틸]페놀( 9 )(0.20g, 0.56mmol)의 탈기시킨 용액에, Pd(PPh3)2Cl2(40mg, 0.06mmol), Cul(11mg, 0.06mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.45㎖, 2.52mmol) 및 4-펜틴-1-올(0.11㎖, 1.12mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반시키고, 포화 수성 NH4Cl(15㎖) 및 물(5㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 ×50㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 물, 염수로 세척하고, (Na2SO4)를 이용하여 건조시키고 여과한 다음, 여액을 농축하여, 미정제 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을, 용리제로 헥산 내지 45% EtOAc:헥산을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토 그래피로 정제하여 연갈색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 1% MeOH를 함유하는 고온 헥산으로 분쇄시켜, 91mg(45%)의 표제 화합물( 240 )을 베이지색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112006006604815-PCT00127
실시예 101(241)
Figure 112006006604815-PCT00128
단계 1: 4-[[4-(3-히드록시-3-메틸-1-부틴-1-일)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀( 241 )
DMF(5㎖) 중의 4-[(4-요오도페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀( 144 )(0.25g, 0.56mmol)의 탈기시킨 용액에, Pd(PPh3)2Cl2(40mg, 0.06mmol), Cul(11mg, 0.06mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.45㎖, 2.52mmol) 및 2-메틸-3-부틴-2-올(0.11㎖, 1.12mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 포화 수성 NH4Cl(15㎖) 및 물(5㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 ×50㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 물, 염수로 세척하고, (Na2SO4)를 이용하여 건조시키고 여과한 다음, 여액을 농축하여, 미정제 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을, 용리제로 헥산 내지 30% EtOAc:헥산을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 1% MeOH 및 5% EtOAc를 함유하는 고온 헥산으로 분쇄시켜, 150mg(67%)의 표제 화합물( 241 )을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112006006604815-PCT00129
실시예 102(242)
Figure 112006006604815-PCT00130
단계 1: 4-[[4-(4-히드록시-1-부틴-1-일)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀( 242 )
DMF(5㎖) 중의 4-[(4-요오도페닐)(3,3,5,5-데트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀( 144 )(0.20g, 0.45mmol)의 탈기시킨 용액에, Pd(PPh3)2Cl2(32mg, 0.05mmol), Cul(9mg, 0.05mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.36㎖, 2.02mmol) 및 3-부틴-1-올(70㎕, 0.90mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 포화 수성 NH4Cl(15㎖) 및 물(5㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 ×50㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 물, 염수로 세척하고, (Na2SO4)를 이용하여 건조시키고 여과한 다음, 여액을 농축하여, 미정제 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을, 용리제로 헥산 내지 40% EtOAc:헥산을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 2% MeOH 및 2% CH2Cl2를 함유하는 고온 헥산으로 분쇄시켜, 133mg(76%)의 표제 화합물( 242 )을 연 베이지색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112006006604815-PCT00131
실시예 103(244)
Figure 112006006604815-PCT00132
단계 1: 메틸 5-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메 틸]페닐}-4-펜티노에이트( 243 )
4-펜틴산(0.50g, 5.0mmol)을 DMF(5㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액에 K2CO3(2.76g, 20mmol)에 이어 CH3I(0.95㎖, 15mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 모든 고형물이 용해되도록 물을 첨가하고, 이 혼합물을 에테르(2 ×75㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4를 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시켜, 미정제 메틸 4-펜티노에이트를 무색 오일(0.29g, 52%)로서 수득하였다. DMF(5㎖) 중의 4-[(4-요오도페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀( 144 )(0.25g, 0.56mmol)의 탈기시킨 용액에, Pd(PPh3)2Cl2(40mg, 0.06mmol), Cul(11mg, 0.06mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.45㎖, 2.52mmol) 및 메틸 4-펜티노에이트(0.15g)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 포화 수성 NH4Cl(15㎖) 및 물(5㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 ×50㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 물, 염수로 세척하고, (Na2SO4)를 이용하여 건조시키고 여과한 다음, 여액을 농축하여, 미정제 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을, 용리제로 헥산 내지 20% EtOAc:헥산을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 1% MeOH을 함유하는 고온 헥산으로 분쇄시켜, 184mg(76%)의 표제 화합물( 243 )을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112006006604815-PCT00133
단계 2: 5-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}-4-펜틴산( 244 )
EtOH(5㎖)와 THF(5㎖)의 혼합물 중의 메틸 5-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}-4-펜티노에이트( 243 )(0.16g, 0.38mmol)의 용액에 1N NaOH 수용액(6㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 냉각 후에, 혼합물을 1N HCl 수용액으로 pH= 2로 산성화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(2 ×50㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4를 이용하여 건조시키고 농축하여 백색 잔류물을 수득하였다. 이것을 1% MeOH을 함유하는 고온 헥산으로 분쇄시켜, 표제 화합물( 244 )을 백색 고형물(0.15g, 95%)로서 수득하였다.
Figure 112006006604815-PCT00134
실시예 104(245)
Figure 112006006604815-PCT00135
단계 1: 1-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}에타논(2 45 )
THF(4㎖) 중의 4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]벤조산( 26 )(0.138g, 0.38mmol)의 교반시킨 용액을 빙욕 중에서 0℃로 냉각시키고, 메틸리튬(에테르 중의 1.6M, 1.9㎖, 3.0mmol)으로 신속히 처리하였다. 0℃에서 2시간 후에, 계속해서 교반시키면서 Me3SiCl(1.40㎖, 10.4mmol)을 신속히 첨가하였다. 이후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 복귀시키고, 이 시점에서 1N HCl(3㎖)을 첨가하고, 생성되는 2상 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시키고 나서, 에테르로 추출하였다. 에테르성 층을 합치고, 물, 염수로 세척한 다음, Na2SO4를 이용하여 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 미정제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을, 용리제로 헥산 내지 35% EtOAc:헥산을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 70mg(51%)의 표제 화합물( 245 )을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112006006604815-PCT00136
실시예 105(246)
Figure 112006006604815-PCT00137
단계 1: 4-[[4'-히드록시메틸)-4-비페닐일](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀( 246 )
4-[(4-브로모페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀(14)(0.20g, 0.50mmol), 4-(히드록시메틸)페닐 붕산(0.16g, 1.0mmol), Pd(PPh3)4(58mg, 0.05mmol), 2M Na2CO3(4㎖) 및 DME(4㎖)을 함유하는 밀봉 관을 160℃에서 25분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 이러한 EtOAc 추출물을 합치고, 물, 염수로 세척한 다음, Na2SO4를 이용하여 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 미정제 생성물을 암갈색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을, 용리제로 헥산 내지 35% EtOAc:헥산을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 0.16g(75%)의 표제 화합물( 246 )을 담황색 고형물로 서 수득하였다.
Figure 112006006604815-PCT00138
실시예 106(247)
Figure 112006006604815-PCT00139
단계 1: 4-[[3'-(히드록시메틸)-4-비페닐일](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀( 247 )
4-[(4-브로모페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀( 14 )(0.20g, 0.50mmol), 3-(히드록시메틸)페닐 붕산(0.16g, 1.0mmol), Pd(PPh3)4(58mg, 0.05mmol), 2M Na2CO3(4㎖) 및 DME(4㎖)을 함유하는 밀봉 관을 160℃에서 25분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 이러한 EtOAc 추출물을 합치고, 물, 염수로 세척한 다음, Na2SO4를 이용하여 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 미정제 생성물을 암갈색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을, 용리제로 헥산 내지 30% EtOAc:헥산을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 의 크로마토그래피로 정제하여, 0.14g(66%)의 표제 화합물( 247 )을 담황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112006006604815-PCT00140
실시예 107(249)
Figure 112006006604815-PCT00141
단계 1: 메틸 4'-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]-2-비페닐카르복실레이트( 248 )
4-[(4-브로모페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀( 14 )(0.30g, 0.75mmol), (2-메톡시카르보닐페닐)붕산(0.29g, 1.50mmol), Pd(PPh3)4(87mg, 0.08mmol), 2M Na2CO3(4㎖) 및 DME(4㎖)을 함유하는 밀봉 관을 160℃에서 25분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 이러한 EtOAc 추출물을 합치고, 물, 염수로 세척한 다음, Na2SO4를 이용하여 건조시키고 여과하였 다. 여액을 농축하여 미정제 생성물을 암갈색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을, 용리제로 헥산 내지 20% EtOAc:헥산을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 0.23g(68%)의 표제 화합물( 248 )을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112006006604815-PCT00142
단계 2: 4'-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]-2-비페닐카르복실산( 249 )
EtOH(6㎖)와 THF(4㎖)의 혼합물 중의 메틸 4'-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]-2-비페닐카르복실레이트( 248 )(0.108g, 0.24mmol)의 용액에 1N NaOH 수용액(10㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 밤새 교반시켰다. 냉각 후에, 혼합물을 1N HCl 수용액으로 pH= 2로 산성화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(2 ×50㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4를 이용하여 건조시키고 농축하여 백색 잔류물을 수득하였다. 이것을 1% MeOH을 함유하는 고온 헥산으로 분쇄시켜, 표제 화합물( 249 )을 백색 고형물(92.8mg, 89%)로서 수득하였다.
Figure 112006006604815-PCT00143
실시예 108 (250)
Figure 112006006604815-PCT00144
단계 1: 4-[[2'-(히드록시메틸)-4-비페닐일](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀( 250 )
0℃에서 THF(8㎖) 중의 메틸 4'-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]-2-비페닐카르복실레이트( 248 )(0.102g, 0.23mol)의 용액에 LAH(THF 중의 1M, 1.56㎖, 1.56mol)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. EtOAc(5㎖)를 첨가하고, 10분 동안 계속해서 교반시켰다. 이후, 이 혼합물을 1N HCl 수용액으로 pH =2 로 산성화시키고, EtOAc(2 ×50㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, (Na2SO4)를 이용하여 건조시키고 여과한 다음, 여액을 농축하여, 미정제 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을, 용리제로 헥산 내지 40% EtOAc:헥산을 이용하는 SiO2 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 83mg(87%)의 표제 화합물( 250 )을 백 색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112006006604815-PCT00145
생물학적 데이터
경쟁 결합 검정:
재조합 전장 사람 ERα 및 ERβ 단백질을 판버라(미국 53719 위스콘신 매디슨 참매니 드라이드 501 디스커버리 센터 판버라-인트로젠 디스커버리 스크리닝)로부터 구입하였다. 폴리라이신 코팅된 이트륨 실리케이트 SPA 비드(아머샴 # RPNQ 0010)를 검정용 완충액 [2mM EDTA, 20 mM NaCl, 1 mM DTT, 2 mM CHAPS, 10% 글리세롤을 함유하는 pH 7.0의 10mM 인산칼륨 완충액] 중에 1g/60㎖의 농도로 재현탁시켰다. 이후, 30㎕(0.5mg)의 SPA 비드를 패커드 옵티플레이트(미국 코네티컷 메리덴 패커드 인스트루먼츠, 패커드 6005190)의 각각의 웰에 첨가하였다. ERα 또는 ERβ 단백질을 적당한 농도(0.5 내지 10μg의 총 단백질 및 1nM[3H] 에스트라디올을 이용하여 단백질 커브를 형성시키고, 방사선 표지가 고갈되지 않는 단백질 농도를 선택함으로써 각각의 단백질 침전물에 대해 경험적으로 측정된 것임)로 희석시키고, 각각의 웰에 30㎕의 분취량을 첨가하였다. [2, 4, 6, 7, 16, 17-3H(N)]-에스라디올을 30㎕ 분취량으로서 첨가하여, 1nM의 최종 검정 농도를 얻었다. 100㎕의 최종 부피를 얻기 위해서, 시험 화합물 용액(전형적으로 용매로서 10% DMSO 중에서), 시험 화합물 비함유 용매(총 결합량 T를 측정하기 위한 것임), 또는 100μM 의 17-b-에스트라디올을 함유하는 용매(비특이적 결합 NS를 측정하기 위한 것임)중 어느 하나 10㎕를 플레이트에 최종 첨가하였다. 플레이트를 2시간 동안 세게 흔들어 준 다음, 삼중수소 이트륨 실리케이트 SPA 비드를 계수하기 위한 프로토콜을 이용하여 패커드 탑카운트 상에서 계수하였다. 표준 방법으로 데이터 분석을 실시하였다.
결합율(%)을, 결합율% = 100 * ((Test - NS)/(T-NS))의 식을 이용하여 각각의 시험 화합물의 각각의 농도에 대해 계산하였다.
결합율(%)을 농도에 대해 플로팅하였고, 곡선 핏팅을 비선형 회귀법을 이용하여 수행하였다.
2개 이상의 결합 곡선이 각각의 화합물에 대해 형성되었다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 10μM 내지 1nM 범위의 pIC50 값을 나타내었다.
시험 화합물들은 유리 또는 염 형태로 사용되었다.
모든 연구는 실험실 동물 관리 원칙(NIH 간행물 제 85 내지 23면, 1985년 개정판) 및 동물 사용에 관한 글락소스미스클라인 방침에 준하여 실시되었다.
본 발명의 구체적인 실시예를 본원에서 예시하고 상세히 기술하였다 하더라도, 본 발명은 이들에 제한되는 것은 아니다. 지금까지의 상세한 설명은 본 발명에 대한 예시로서 제공된 것이며, 본 발명을 어떤 방식으로든 제한하려는 것은 아니다. 본 발명의 사상을 벗어나지 않는 모든 변형은 당업자에게 자명하며, 이들은 첨부된 청구범위의 범주에 포함되는 것이다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 염, 용매 화합물 또는 약리학적으로 작용성인 유도체:
    Figure 112006006604815-PCT00146
    상기 식에서,
    R1은 OH이고;
    R2 및 R4는 각각 독립적으로 OH, 알킬 또는 할로겐으로부터 선택되고;
    p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
    R3은 -(Y)z-R8이고;
    z는 0 또는 1이고;
    Y는 -C≡C- 또는 -CRe=CRf-이고;
    X는 -(CH2)n-(여기에서, n은 0, 1, 2 또는 3이다), -C(Rg)2-, -O- 또는 -S-이고;
    각각의 R5는 H이거나;
    각각의 R6 및 각각의 R7이 H이고, X가 -(CH2)m-2-(여기에서, m은 2, 3 또는 4이다)인 경우에, 두개의 R5는 함께 결합하여 가교되는 알킬렌 쇄 -(CH2)m-(여기에서, m은 상기 정의된 바와 같다)을 형성하고;
    각각의 R6 및 R7은 H 또는 알킬로부터 선택되거나;
    X는 -(CH2)m-(여기에서, m은 상기 정의된 바와 같다)이고, 두개의 R6은 H이고, 두개의 R7은 함께 결합하여 가교되는 알킬렌 쇄 -(CH2)m-(여기에서, m은 상기 정의된 바와 같다)을 형성하거나;
    X는 -(CH2)m-(여기에서, m은 상기 정의된 바와 같다)이고, 두개의 R7은 H이고, 두개의 R6은 함께 결합하여 가교되는 알킬렌 쇄 -(CH2)m-(여기에서, m은 상기 정의된 바와 같다)을 형성하며;
    z가 0인 경우에, R8은 알킬, 할로겐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시아노, -O(Rh)tCN, -CO2H, -(Rh)tCO2H, -O(Rh)tCO2H, -(Rh)tOH, -O(Rh)tOH, -O(Rh)tO(Rh)tOH, -CONRaRb, -SO2Rd, -NRaSO2Rd, -CORc 또는 -NRaCORc이며;
    z가 1인 경우에, R8은 -CO2H, -(Rh)tCO2H, -(Rh)tOH, -CONRaRb, 또는 -PO3HRa이거나;
    z가 1이고 Y가 -C≡C-인 경우, R8은 H일 수 있으며;
    t는 1 내지 8이고;
    Ra는 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
    Rb는 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
    Rc는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
    Rd는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이거나;
    Ra 및 Rb, Ra 및 Rc, 또는 Ra 및 Rd는 이들이 결합되는 원자들과 결합하여 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있으며;
    Re 및 Rf는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되며;
    Rg는 알킬이고;
    Rh는 각각 독립적으로 -CRjRk-(여기에서, Rj 및 Rk는 각각 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택된다)이며;
    각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, 알킬이 C1-8알킬이고, 알콕시가 C1-8알콕시이고, 알케닐이 C2-8알케닐이고, 알키닐이 C2-8알키닐인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R1이 표시된 고리 상의 파라 위치에 치환되는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, p 및 q가 각각 0인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, z이 1이고, Y가 -CRe=CRf-이고, R8이 -CO2H인 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, Re 및 Rf가 H 또는 C1-8알킬인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, z이 1이고, Y가 -CRe=CRf-이고, R8이 -C(O)NRaRb인 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, Re 및 Rf이 H인 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, z이 1이고, Y가 -C≡C-이고, R8이 -CO2H, -(Rh)CO2H 또는 -(CH2)tOH인 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, R6 및 R7이 각각 H 또는 C1-8알킬인 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, X가 -(CH2)n-인 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, n이 1인 화합물.
  13. 제 12항에 있어서, R6 및 R7이 알킬인 화합물.
  14. 제 11항에 있어서, n이 2 또는 3인 화합물.
  15. 제 14항에 있어서, R6 및 R7이 수소인 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, X가 -O-인 화합물.
  17. 제 16항에 있어서, R6 및 R7이 알킬인 화합물.
  18. 제 1항에 있어서, z이 0이고, R8이 -CO2H, -NRaSO2Rd, 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  19. 제 18항에 있어서, R8이 시아노, 할로겐, 헤테로시클릴, -CO2H, -(Rh)tOH, -SO2Rd, -C(O)NRaRb, -NRaCORc, -NRaSO2Rd, 및 -CH=CH-CO2H 중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화합물.
  20. 제 19항에 있어서, Ra이 H이고, Rb가 H이고, Rc가 알킬이고, Rd가 알킬인 화합물.
  21. 제 18항에 있어서, R8이 -CO2H인 화합물.
  22. 제 18항에 있어서, R8이 -NRaSO2Rd이고, Ra가 H이고, Rd가 알킬 또는 아릴인 화합물.
  23. 제 18항에 있어서, R8이 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피리미딜, 피리딜 또는 푸릴인 화합물.
  24. 제 1항에 있어서, R8이 -CONRaRb이고, Ra 과 Rb이 결합하여 -CO2H로 치환되거나 치환되지 않은 5원- 또는 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하는 화합물.
  25. 제 1항에 있어서,
    (2E)-3-{4-[시클로펜틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜아미드;
    (2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜아미드;
    (2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}-2-프로펜아미드;
    4-[[4-(1H-피롤-2-일)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
    (2E)-3-{4-[(4,4-디메틸시클로헥실리덴)(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산;
    4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]벤조산;
    (2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시-2-메틸페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시-3-메틸페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(테트라히드로-4H-티오피란-4-일리덴)메틸]페닐}-2-프로펜산;
    1-((2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로페노일)-3-피페리딘카르복실산;
    1-((2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로페노일)-4-피페리딘카르복실산;
    1-((2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로페노일)프롤린;
    (2E)-3-{4-[비시클로[3.3.1]논-9-일리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페닐}프로프-2-에노산;
    (2E)-3-{4-[시클로옥틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}프로프-2-에노산;
    (2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페닐}프로프-2-에노산;
    N-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}아세트아미드;
    (2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페닐}-2-메틸프로프-2-에노산;
    4-[[4-({2-[(2-히드록시에틸)옥시]에틸}옥시)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
    에틸 히드로겐 (E)-2-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}에테닐포스포네이트;
    (2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]-2-메틸페닐}-2-프로펜산;
    (2E)-3-{3-클로로-4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]-3-플루오로페닐}-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(3-플루오로-4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]-2-플루오로페닐}-2-프로펜산;
    4-[[4-(메틸설포닐)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
    4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]벤즈아미드;
    4-[{4-[(2-히드록시에틸)옥시]페닐}(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
    4'-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]-3-비페닐카르복실산;
    4'-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]-4-비페닐카르복실산;
    (2E)-3-{4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)(시클로헥실리덴)메틸]페닐}-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(2-플루오로-4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(4-히드록시-2,3-디메틸페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[시클로헥실리덴(2,3-디플루오로-4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)(시클로헵틸리덴)메틸]페닐}-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[(3-클로로-4-히드록시페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페닐}-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[(3-플루오로-4-히드록시페닐)(시클로헵틸리덴)메틸]페닐}-2-프로 펜산;
    (2E)-3-{4-[(3-플루오로-4-히드록시페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페닐}-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[(3-플루오로-4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}-2-프로펜산;
    4-[[4-(3-히드록시-1-프로핀-1-일)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
    4-[(4-에티닐페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
    3-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}-2-프로핀산;
    {4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}아세트산;
    4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]벤조산;
    4-[시클로헥실리덴(4-히드록시페닐)메틸]벤조산;
    4-[시클로옥틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]벤조산;
    4-[[4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
    4'-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]-3-비페닐카브록사미드;
    4-[[4-(5-피리미디닐)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
    4-[[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐-일](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
    (2E)-3-{4'-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]-3-비페닐일}-2-프로펜산;
    4-[[4-(3-피리디닐)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀트리플루오로아세테이트;
    3-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}프로판산;
    4-[(4,4-디메틸-시클로헥실리덴)-(4-히드록시-페닐)-메틸]-벤조산;
    4-[시클로헵틸리덴-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-메틸]-벤조산;
    3-{4-[시클로헵틸리덴-(4-히드록시-페닐)-메틸]-3-플루오로-페닐}-아크릴산;
    N-{4-[(4-히드록시-페닐)-(3,3,5,5-테트라메틸-시클로헥실리덴)-메틸]-페닐}-메탄설폰아미드;
    N-{4-[(4-히드록시-페닐)-(3,3,5,5-테트라메틸-시클로헥실리덴)-메틸]-페닐}-벤젠설폰아미드;
    (2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]-2-플루오로페닐}-2-프로펜산;
    ({4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}옥시)아세트산;
    (2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(3-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[시클로헵틸리덴(3-히드록시페닐)메틸]-2-플루오로페닐}-2-프로펜 산;
    4-{시클로헵틸리덴[4-(3-푸라닐)페닐]메틸}페놀;
    4-{시클로헵틸리덴[4-(2-푸라닐)페닐]메틸}페놀;
    4-{시클로옥틸리덴[4-(2-푸라닐)페닐]메틸}페놀;
    4-{시클로옥틸리덴[4-(3-푸라닐)페닐]메틸}페놀;
    4-{시클로옥틸리덴[4-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)페닐]메틸}페놀;
    4-{시클로헵틸리덴[4-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)페닐]메틸}페놀;
    4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]벤조니트릴;
    4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]벤조니트릴;
    (2E)-3-{4-[(4-히드록시페닐)(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)메틸]페닐}-2-메틸-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[시클로옥틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}-2-메틸-2-프로펜산;
    ({4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}옥시)아세토니트릴;
    4-({4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}옥시)부탄산;
    ({4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}옥시)아세트산;
    4-({4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}옥시)부탄산;
    4-(시클로헵틸리덴(4-[(2-히드록시에틸)옥시]페닐}메틸]페놀;
    2-({4-[시클로헵틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]페닐}옥시)-2-메틸프로판산;
    2-({4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸페닐}옥시)-2-메틸프로판산;
    ({4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}옥시)아세토니트릴;
    4-(시클로헵틸리덴{4-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)옥시]페닐}메틸)페놀;
    4-[(4-플루오로페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
    ({4-[(4-플루오로페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}옥시)아세트산;
    4-({4-[(4-플루오로페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}옥시)부탄산;
    ({4-[(4-플루오로페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}옥시)아세토니트릴;
    4-[[4-(3-히드록시프로필)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
    N-{4'-[(4-히드록시-페닐)-(3,3,5,5-테트라메틸-시클로헥실리덴)-메틸]-비페닐-4-일}-아세트아미드;
    N-{4'-[(4-히드록시-페닐)-(3,3,5-5-테트라메틸-시클로헥실리덴)-메틸]-비페닐-4-일}-메탄설폰아미드;
    4-[[4-(3-푸라닐)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
    4-[[4-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴) 메틸]페놀;
    4-[[4'-(4-모르폴리닐)-4-비페닐일](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
    3-플루오로-4'-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]-4-비페닐카르보니트릴;
    4'-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]-4-비페닐카르보니트릴;
    4'-[시클로옥틸리덴(4-히드록시페닐)메틸]-4-비페닐카르보니트릴;
    4-{시클로헵틸리덴[4-(5-히드록시-1-펜틴-1-일)페닐]메틸}페놀;
    4-[[4-(3-히드록시-3-메틸-1-부틴-1-일)페닐](3,3,5,5-테트라메틸 시클로헥실리덴)메틸]페놀;
    4-[[4-(4-히드록시-1-부틴-1-일)페닐](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
    5-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}-4-펜틴산;
    1-{4-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페닐}에타논;
    4-[[4'-(히드록시메틸)-4-비페닐일](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
    4-[[3'-(히드록시메틸)-4-비페닐일](3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀;
    4'-[(4-히드록시페닐)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]-2-비페닐카르복실산; 및
    4-[[2'-(히드록시메틸)-4-비페닐일](3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)메틸]페놀, 및
    이들의 염, 용매화물 및 약리학적으로 작용성인 유도체로부터 선택되는 화합물.
  26. 하기 화합물, 및 이들의 염, 용매화물 및 약리학적으로 작용성인 유도체:
    Figure 112006006604815-PCT00147
  27. 실시예 중 어느 하나와 관련하여 상기 정의된 것과 같은 제 1항 내지 제 26항 중의 어느 한 항에 따른 화합물.
  28. 제 1항에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물.
  29. 활성 치료 물질로서 사용하기 위한 제 1항 내지 제 26항 중의 어느 한 항에 따른 화합물.
  30. 선택적 에스트로겐 수용체 조절에 의해 영향받는 병태 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 26항 중의 어느 한 항에 따른 화합물.
  31. 제 30항에 있어서, 치료 또는 예방이 골다공증, 골밀도저하, 골량, 골밀도 또는 골성장 감소, 골관절염, 골절 회복 및 치유의 가속화, 관절교체술 치유의 가속화, 치주 질환, 치아 회복 또는 성장의 가속화, 파제트병, 골연골형성이상, 근육소모성질환, 근육 세기 및 기능의 유지 및 증진, 연약함 또는 연령 관련 기능 쇠퇴("ARFD"), 근감소, 만성 피로 증후군, 만성 근통, 급성 피로 증후군, 창상 치유 가속화, 감각 기능 유지, 만성 간 질환, AIDS, 무중력증, 화상 및 외상 회복, 혈소판감소증, 단장 증후군, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장 질환, 크론병 및 궤양성 직장염, 비만, 악액질 또는 노화와 관련된 거식증을 포함하는 식이 장애, 고코르티솔증 및 쿠싱 증후군, 심혈관 질환, 또는 심기능 장애, 울혈성 심장 부전, 고혈압, 유방암, 유방, 뇌, 피부, 난소, 방광, 임파관, 간, 신장, 자궁, 췌장, 자궁내막, 폐, 결장, 및 전립선을 포함하는 안드로겐 수용체를 함유하는 악성 종양 세포, 전립성 비대증, 다모증, 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 빈혈, 고다모증, 전립선 선종 및 신생물, 고인슐린혈증, 인슐린 내성, 당뇨병, 증후군 X, 고지혈증, 요실 금, 죽상경화증, 리비도 증진, 성기능 장애, 우울증, 우울 증상, 신경과민, 자극과민성, 스트레스, 정신력 감소 및 저하된 자아 개념, 인지 기능 개선, 자궁내막증, 다낭성 난소 증후군, 전자간증 상쇄, 월경전 증후군, 피임, 자궁섬유종증, 및/또는 대동맥 평활근세포 증식, 질 건조증, 소양증, 성교통, 배뇨곤란증, 다뇨증, 요로감염, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 말초혈관 질환, 재협착, 혈관경련, 면역 반응으로 인한 혈관벽 손상, 알츠하이머병, 골질병, 노화, 염증, 류마티스 관절염, 호흡기 질환, 폐기종, 재관류 손상, 바이러스성 간염, 결핵, 건선, 전신성 홍반성 루푸스, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸증, CNS 외상, 치매, 신경퇴화, 유방통, 및 월경통, 폐경 또는 폐경후 장애, 혈관운동성 증상, 비뇨생식기 또는 외음부 질 위축증, 위축성 질염, 여성 성기증 장애, 리비도 증진을 위한 것, 성기능 감퇴 장애의 치료를 위한 것, 성흥분 장애, 오르가즘의 횟수 및 강도를 증가시키기 위한 것, 질경련, 골감소증, 자궁내막증, BPH(양성 전립선 비대증), 월경통, 자가면역 질환, 하시모토 갑성선염, SLE(전신성 홍반성 루푸스), 중증성 근무력증, 또는 심근 허혈 재관류 손상과 관련되는 화합물.
  32. 제 31항에 있어서, 치료 또는 예방은 폐경 또는 폐경후 질환, 혈관운동성 증상, 비뇨생식기 또는 외음부 질 위축증, 위축성 질염, 자궁내막증, 여성 성기능 장애, 유방암, 우울 증상, 당뇨, 골밀도 저하 또는 골다공증과 관련되는 화합물.
  33. 선택적 에스트로겐 수용체 조절과 관련된 병태 또는 질환의 치료 또는 예방 에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제 1항 내지 제 26항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  34. 골다공증, 골밀도저하, 골량, 골밀도 또는 골성장 감소, 골관절염, 골절 회복 및 치유의 가속화, 관절교체술 치유의 가속화, 치주 질환, 치아 회복 또는 성장의 가속화, 파제트병, 골연골형성이상, 근육소모성질환, 근육 세기 및 기능의 유지 및 증진, 연약함 또는 연령 관련 기능 쇠퇴("ARFD"), 근감소, 만성 피로 증후군, 만성 근통, 급성 피로 증후군, 창상 치유 가속화, 감각 기능 유지, 만성 간 질환, AIDS, 무중력증, 화상 및 외상 회복, 혈소판감소증, 단장 증후군, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장 질환, 크론병 및 궤양성 직장염, 비만, 악액질 또는 노화와 관련된 거식증을 포함하는 식이 장애, 고코르티솔증 및 쿠싱 증후군, 심혈관 질환, 또는 심기능 장애, 울혈성 심장 부전, 고혈압, 유방암, 유방, 뇌, 피부, 난소, 방광, 임파관, 간, 신장, 자궁, 췌장, 자궁내막, 폐, 결장, 및 전립선을 포함하는 안드로겐 수용체를 함유하는 악성 종양 세포, 전립성 비대증, 다모증, 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 빈혈, 고다모증, 전립선 선종 및 신생물, 고인슐린혈증, 인슐린 내성, 당뇨병, 증후군 X, 고지혈증, 요실금, 죽상경화증, 리비도 증진, 성기능 장애, 우울증, 우울 증상, 신경과민, 자극과민성, 스트레스, 정신력 감소 및 저하된 자아 개념, 인지 기능 개선, 자궁내막증, 다낭성 난소 증후군, 전자간증 상쇄, 월경전 증후군, 피임, 자궁섬유종증, 및/또는 대동맥 평활근세포 증식, 질 건조증, 소양증, 성교통, 배뇨곤란증, 다뇨증, 요로감염, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 말 초혈관 질환, 재협착, 혈관경련, 면역 반응으로 인한 혈관벽 손상, 알츠하이머병, 골질병, 노화, 염증, 류마티스 관절염, 호흡기 질환, 폐기종, 재관류 손상, 바이러스성 간염, 결핵, 건선, 전신성 홍반성 루푸스, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸증, CNS 외상, 치매, 신경퇴화, 유방통, 및 월경통, 폐경 또는 폐경후 장애, 혈관운동성 증상, 비뇨생식기 또는 외음부 질 위축증, 위축성 질염, 여성 성기증 장애, 리비도 증진을 위한 것, 성기능 감퇴 장애의 치료를 위한 것, 성흥분 장애, 오르가즘의 횟수 및 강도를 증가시키기 위한 것, 질경련, 골감소증, 자궁내막증, BPH(양성 전립선 비대증), 월경통, 자가면역 질환, 하시모토 갑성선염, SLE(전신성 홍반성 루푸스), 중증성 근무력증, 또는 심근 허혈 재관류 손상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제 1항 내지 제 26항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  35. 제 34항에 있어서, 병태 또는 질환이 폐경 또는 폐경후 질환, 혈관운동성 증상, 비뇨생식기 또는 외음부 질 위축증, 위축성 질염, 자궁내막증, 여성 성기능 장애, 유방암, 우울 증상, 당뇨, 골밀도 저하 또는 골다공증인 용도.
  36. 제 1항 내지 제 26항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 선택적 에스트로겐 수용체 조절과 관련된 병태 또는 질환을 치료하거나 예방하는 방법.
  37. 제 1항 내지 제 26항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 골다공증, 골밀도저하, 골량, 골밀도 또는 골성장 감소, 골관절염, 골절 회복 및 치유의 가속화, 관절교체술 치유의 가속화, 치주 질환, 치아 회복 또는 성장의 가속화, 파제트병, 골연골형성이상, 근육소모성질환, 근육 세기 및 기능의 유지 및 증진, 연약함 또는 연령 관련 기능 쇠퇴("ARFD"), 근감소, 만성 피로 증후군, 만성 근통, 급성 피로 증후군, 창상 치유 가속화, 감각 기능 유지, 만성 간 질환, AIDS, 무중력증, 화상 및 외상 회복, 혈소판감소증, 단장 증후군, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장 질환, 크론병 및 궤양성 직장염, 비만, 악액질 또는 노화와 관련된 거식증을 포함하는 식이 장애, 고코르티솔증 및 쿠싱 증후군, 심혈관 질환, 또는 심기능 장애, 울혈성 심장 부전, 고혈압, 유방암, 유방, 뇌, 피부, 난소, 방광, 임파관, 간, 신장, 자궁, 췌장, 자궁내막, 폐, 결장, 및 전립선을 포함하는 안드로겐 수용체를 함유하는 악성 종양 세포, 전립성 비대증, 다모증, 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 빈혈, 고다모증, 전립선 선종 및 신생물, 고인슐린혈증, 인슐린 내성, 당뇨병, 증후군 X, 고지혈증, 요실금, 죽상경화증, 리비도 증진, 성기능 장애, 우울증, 우울 증상, 신경과민, 자극과민성, 스트레스, 정신력 감소 및 저하된 자아 개념, 인지 기능 개선, 자궁내막증, 다낭성 난소 증후군, 전자간증 상쇄, 월경전 증후군, 피임, 자궁섬유종증, 및/또는 대동맥 평활근세포 증식, 질 건조증, 소양증, 성교통, 배뇨곤란증, 다뇨증, 요로감염, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 말초혈관 질환, 재협착, 혈관경련, 면역 반응으로 인한 혈관벽 손상, 알츠하이머병, 골질병, 노화, 염증, 류마티스 관절염, 호흡기 질환, 폐기종, 재관류 손상, 바이러 스성 간염, 결핵, 건선, 전신성 홍반성 루푸스, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸증, CNS 외상, 치매, 신경퇴화, 유방통, 및 월경통, 폐경 또는 폐경후 장애, 혈관운동성 증상, 비뇨생식기 또는 외음부 질 위축증, 위축성 질염, 여성 성기증 장애, 리비도 증진을 위한 것, 성기능 감퇴 장애의 치료를 위한 것, 성흥분 장애, 오르가즘의 횟수 및 강도를 증가시키기 위한 것, 질경련, 골감소증, 자궁내막증, BPH(양성 전립선 비대증), 월경통, 자가면역 질환, 하시모토 갑성선염, SLE(전신성 홍반성 루푸스), 중증성 근무력증, 또는 심근 허혈 재관류 손상을 치료하고 예방하는 방법.
  38. 제 37항에 있어서, 병태 또는 질환이 폐경 또는 폐경후 질환, 혈관운동성 증상, 비뇨생식기 또는 외음부 질 위축증, 위축성 질염, 자궁내막증, 여성 성기능 장애, 유방암, 우울 증상, 당뇨, 골밀도 저하 또는 골다공증인 방법.
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