CN102786394B - 取代双芳基亚甲基环烷基衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
取代双芳基亚甲基环烷基衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102786394B CN102786394B CN201210267220.1A CN201210267220A CN102786394B CN 102786394 B CN102786394 B CN 102786394B CN 201210267220 A CN201210267220 A CN 201210267220A CN 102786394 B CN102786394 B CN 102786394B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- group
- fused ring
- replacement
- methoxyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 O=C(CBr)C1=CC=*=CC=C1 Chemical compound O=C(CBr)C1=CC=*=CC=C1 0.000 description 6
- NHKIESWMVHBQQZ-CHRRMOLHSA-N C=C/C=C\C(\C(CC(F)(F)F)=O)=C/C=C/N Chemical compound C=C/C=C\C(\C(CC(F)(F)F)=O)=C/C=C/N NHKIESWMVHBQQZ-CHRRMOLHSA-N 0.000 description 1
- QXEXPHXRPDPIOE-UHFFFAOYSA-N COc(cc1)cc2c1c(N)c(C(c(cc1OC)cc(OC)c1OC)=C1CCC1)[o]2 Chemical compound COc(cc1)cc2c1c(N)c(C(c(cc1OC)cc(OC)c1OC)=C1CCC1)[o]2 QXEXPHXRPDPIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIVZELMBKOWXTM-UHFFFAOYSA-N Cc1c2[nH]cc(C(c(cc3OC)cc(OC)c3OC)=C3CCC3)c2ccc1OC Chemical compound Cc1c2[nH]cc(C(c(cc3OC)cc(OC)c3OC)=C3CCC3)c2ccc1OC KIVZELMBKOWXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
本发明提供了一类具有通式I结构的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物及其药用盐或其水合物，该类化合物可以作为小分子微管蛋白抑制剂，不仅具有抗微管作用，还具有显著的抗肿瘤活性，并且具有分子量小、合成简单、毒副作用小的优点。本发明还提供了所述取代双芳基亚甲基环烷基衍生物的合成方法，以及该取代双芳基亚甲基环烷基衍生物及其药用盐为活性成分的抗肿瘤药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一类新的抗肿瘤化合物，具体涉及一系列取代双芳基亚甲基环烷基衍生物及其合成方法，还涉及该类化合物在抗肿瘤方面的应用。
背景技术
随着人类肿瘤发生率的升高，对抗肿瘤药物的需求也与日俱增。迄今使用的抗肿瘤药物毒副作用大，选择性差。目前，抗有丝分裂剂为临床应用最为有效的一类药物（紫杉醇、秋水仙碱），然而，不良反应及由于磷酸化糖蛋白的过度表达所产生的多药耐药已经极大的限制了这些药物的临床应用。选择性的破坏肿瘤相关脉管系统的破坏血管的药物（Vascular disruption agents，VDAs）与传统的抗癌药相比，具有许多优越性，成为现阶段抗肿瘤药物研究的热点。
破坏血管的药物与通过抑制肿瘤血管生成的抗血管生成的药物不同，它们作用于已存在的肿瘤血管。VDAs与传统的抗癌药相比，具有许多优越性：1）选择性：它选择性地作用于肿瘤组织正在分裂增殖的血管内皮细胞，而不作用于正常组织静息的血管内皮细胞；2）高效性：一条血管可以为成百上千的肿瘤细胞提供氧气和养分，只要破坏一处，即可切断上游和下游的血流；且不必杀死内皮细胞，只要细胞形状和功能的改变即已足够；3）不易产生耐药性：因为内皮细胞是正常的二倍体细胞，不容易产生因基因突变而导致的耐药性；4）快速性：VDA只要一次给药，在数小时内即可引起快速和选择性的肿瘤新生血管的关闭，最终由于缺氧及养分缺乏，导致肿瘤坏死。因而，VDAs可以间歇给药，不需长时间缓慢给药；5）可测性：临床上可测的一些肿瘤环流参数，可以提供检测VDAs生物活性的替代标记；6）药物可达性：内皮细胞紧邻血流，所以不存在治疗药物运输的问题；7）与其它化疗药、放疗等的互补性：VDAs可以有效杀灭肿瘤组织中心的细胞，但肿瘤边缘的细胞可以从周围的正常组织的血管得到氧气和养分，得以存活；而这与其它治疗方法刚好相反，起到互补作用，在联合治疗上，有非常好的应用前景。
CA-4是破坏血管的药物的先导物。临床前研究表明，CA-4及其类似物似乎优于现有的许多微管蛋白抑制剂，因为它们可在最大耐受剂量以下产生抗肿瘤脉管系统作用，是一类极具开发价值的抗肿瘤药物。由于CA-4作用机制的新颖性和独特性,并且起效剂量低，毒副作用较小，具有巨大的临床应用前景，在近十几年引起了全世界的制药公司和药物学家的关注和广泛研究。构效关系研究表明，两个芳香环的顺式构型和A环的3个甲氧基是CA-4强细胞毒性的重要条件。但是，CA-4结构中的顺式双键易在保存和使用的过程中异构化为热力学上更稳定的反式双键，从而降低活性。因此，许多研究都在致力于用不同的衔接物包括不同的杂环体系替代CA-4的顺式双键来避免CA-4结构异构化的问题，同时改变CA-4的B环以期得到具有更好的药效和药代动力学特征的CA-4类似物。
目前文献已报道有取代双芳基甲酮类化合物具有抗肿瘤活性，但该类化合物活性仍需进一步提高。
发明内容
本发明所解决的主要技术问题在于通过对取代双芳基亚甲基环烷基衍生物的构效研究，筛选并合成出一类新的抗肿瘤化合物，可作为小分子微管蛋白抑制剂，该类化合物不仅具有抗微管作用，还具有显著的抗肿瘤活性，并且具有分子量小、合成简单、毒副作用小的优点。
为了解决上述问题，本发明首先提供了具有通式I结构的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐：
其中，
R1代表独立连接在苯环上形成取代的一个或多个以下基团：卤素、低级烷基、氰基、羟基、巯基、酰基、酯基、酰胺基、羧基、低级烷氧基或芳基氧基、低级烷硫基或芳基硫基、硝基、氨基，并且多个取代的基团可以相同也可以不同。
R2代表氢或独立连接在环烷基环上形成取代的一个或多个以下基团：卤素、羟基、低级烷基，并且多个取代的基团可以相同也可以不同。
W代表的是未取代或R3取代的芳基、杂芳基或稠环杂芳基，其中R3代表独立连接在芳环、杂芳环或稠环杂环上形成取代的一个或多个以下基团：卤素、低级烷基、氰基、羟基、巯基、酰基、酯基、酰胺基、羧基、低级烷氧基或芳基氧基、低级烷硫基或芳基硫基、硝基、氨基，并且多个取代的基团可以相同也可以不同。
n代表1-6的整数。
本发明的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物定义中所述的：
W代表未取代或R3取代的苯基，吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，萘基，氧萘基，喹啉基，苯并吡喃基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基或苯并噁唑基；W与母体结构的连接位置可在任何可连接的位置上，同时R3取代基的位置可在任何可连接的位置上。
优选的，当W所代表的杂芳基为吡咯基，呋喃基，噻吩基或噁唑基时，其与母体结构的连接位置在C2和C3位；当W所代表的稠环杂芳基为萘基，氧萘基或喹啉基时，其与母体结构的连接位置在C2位和C6位和C8位；当W所代表的稠环杂芳基为苯并吡喃基时，其与母体结构的连接位置在C2位和C3位；当W所代表的稠环杂芳基为吲哚基时，其与母体结构的连接位置在C1，C2，C3和C5位；当W所代表的稠环杂芳基为苯并噻吩基或苯并呋喃基时，其与母体结构的连接位置在C2，C3和C5位；当W所代表的稠环杂芳基为吲唑基时，其与母体结构的连接位置在C3和C5位；当W所代表的稠环杂芳基为苯并噁唑基时，其与母体结构的连接位置在C3和C5位。
n优选为1,2,3或4；更优选为1,2或3；最优选为1。
所述“低级烷基”尤其是指碳原子数在1-6的直链或支链的烷基或碳原子数在3-6的环烷基，例如，甲基、乙基、异丙基、正丙基、烯丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、环戊基、正己基、异己基、环己基等。优选为甲基、乙基或丙基。当为取代的低级烷基时，可为二卤代或三卤代烷基，例如三氟甲基、三氟乙基、三氯甲基、三氯乙基、三溴甲基、三溴乙基等。
所述“低级烷氧基”可以是碳原子数在1-6的烷氧基或取代的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、异己氧基等，当为取代的烷氧基时，取代基可以是例如卤素或氨基等。
所述“酰基”可以是具有1-6个碳的烃取代酰基或芳基酰基，例如甲酰基、乙酰基、异丙基酰基、正丙基酰基、烯丙基酰基、环丙基酰基、正丁基酰基、异丁基酰基、仲丁基酰基、叔丁基酰基、正戊基酰基、异戊基酰基、正己基酰基、异己基酰基、苯基酰基、甲苯基酰基等。
所述“酯基”可以是具有1-6个碳的烃取代酯基（烃基酰氧基）或芳基酯基，例如甲酰氧基、乙酰氧基、异丙基酰氧基、正丙基酰氧基、烯丙基酰氧基、环丙基酰氧基、正丁基酰氧基、异丁基酰氧基、仲丁基酰氧基、叔丁基酰氧基、正戊基酰氧基、异戊基酰氧基、正己基酰氧基、异己基酰氧基、苯基酰氧基、甲苯基酰氧基等。
所述“酰胺基”可以是具有1-6个碳的烃取代酰胺基或芳基酰胺基，例如甲基酰胺基、乙基酰胺基、异丙基酰胺基、正丙基酰胺基、烯丙基酰胺基、环丙基酰胺基、正丁基酰胺基、异丁基酰胺基、仲丁基酰胺基、叔丁基酰胺基、正戊基酰胺基、异戊基酰胺基、正己基酰胺基、异己基酰胺基、苯基酰胺基、甲苯基酰胺基等。
所述“芳基氧基”可以是例如苯基氧基、烷基苯基氧基（例如甲/乙苯基氧基、二甲/乙苯基氧基等）、苄基氧基或低级取代的苄基氧基，所述低级取代基可以是设于苯环上的卤素、氨基或1-3个碳的烷基、烷氧基等。
所述“低级烷硫基”指碳原子数在1-6的烷硫基，例如，甲硫基、乙硫基、异丙硫基、正丙硫基、烯丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、正己硫基、异己硫基等。
所述“芳基硫基”例如苯基硫基、烷基苯基硫基（例如甲/乙苯基硫基、二甲/乙苯基硫基等）、苄基硫基或低级取代的苄基硫基，所述低级取代基可以是设于苯环上的卤素、氨基或1-3个碳的烷基、烷氧基等。
所述“卤素”为氯、氟或溴。
本发明提供的上述取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐中，取代基团R1、R2或R3本身可以是进一步被R4取代的或未取代的。所述R4通常是指C1-C6的低级烷基、低级烷氧基、卤素或氨基等，其取代于R1、R2或R3任何可连接的位置上。
在本发明优选的化合物中，R1和R3分别为独立连接于芳基、杂芳基或稠环杂芳基的一个或多个低级烷基、低级烷氧基、羟基或氨基；R2为氢。更优选的，R1和R3分别为独立连接于芳基、杂芳基或稠环杂芳基的1-3个甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基或氨基。
在本发明优选的化合物中，W所代表的芳基、杂芳基或稠环杂芳基的主体结构为苯基、喹啉基、氧萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基或苯并吲哚基。
作为本发明的具体实施方案，所述取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐中，连接于亚甲基环烷基上的取代双芳基，一个为连接有二个或三个低级烷氧基的苯基基团，另一个为连接有至少一个低级烷氧基或者同时连接有低级烷氧基与卤素、低级烷基、羟基、氨基、硝基、酰氧基或酰氨基之一的苯基基团。
在另一些具体实施方案，所述取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐中，连接于亚甲基环烷基上的取代双芳基，一个为连接有二个或三个低级烷氧基的苯基基团，另一个为连接有至少一个低级烷氧基或者同时连接有低级烷氧基与卤素、低级烷基、羟基、氨基、硝基、酰氧基或酰氨基之一的主体结构为喹啉基、氧萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并吲哚基的杂芳基基团。
需要说明的是，本发明的描述中，通式（I）中的取代双芳基位置是可以互换的。另外，本发明的化合物中，R1和R3可以是独立连接于双芳基的一个或多个基团（例如1-3个相同或不同的基团），当它们为一个以上的基团时，这些取代基可以相同也可以不同，但最终得到的结构中的双芳基不相同），可以理解，R1和R3在双芳基上的连接可以有一个以上的位置。
本发明按照上述定义的通式（I）的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物的药用盐是指其与酸发生成盐反应的产物。通式（I）化合物与酸成盐的例子可以有无机酸，如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐等；或有机酸盐，如乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和对苯甲酸盐等。
本发明还提供了所述取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐的合成方法，可以通过任何已知的方法获得，例如利用选定的反应原料通过化学合成领域熟悉的弗-克烷基化反应、Stille交叉偶联反应、Liebesking-Srogl偶联反应等过程，合成相应的目的产物。
路线1
当W表示的主体结构为芳基、杂芳基时，R1、R2、R3、n如前述通式I定义时，采用的合成路线如下：
其中，X优选为C或N。
氮气保护下，将三乙胺加到R3取代的芳基或杂芳基醛的无水二甲基甲酰胺溶液中，搅拌10min，加入叔丁基二甲基氯硅烷，室温下反应1h后，萃取，硅胶柱层析分离得到R3取代的芳基或杂芳基醛；
氮气保护下，向-78℃下的R1取代的溴苯的THF溶液中加入正丁基锂，并在该温度下反应15min，然后在30min内向该反应液中加入上述R3取代的芳基或杂芳基醛的THF溶液，保持-78℃反应6h后萃取，经柱层析分离后得到取代的苯甲醇；
氮气保护下，向上述取代的苯甲醇的二氯甲烷溶液中加入重铬酸吡啶鎓，4分子筛，室温反应24h，反应液用硅藻土过滤，旋干溶剂后经柱层析分离后得到取代的苯甲酮；
氮气保护下，向-10℃下锌粉的THF溶液中慢慢加入TiCl4，将所得反应液回流2h，加入上述取代的苯甲酮及R2取代的环烷基酮的THF溶液，加热回流2h，将反应液降温后萃取，硅胶柱层析分离后，溶于四氢呋喃溶液中，加入四丁基氟化铵，室温搅拌30min，加入冰，然后加入乙醚。分出有机相，硅胶柱层析分离得到产物。
具体可以参照文献（George R.Pettit,Matthew P.Grealish,M.Katherine Jung,et al.J.Med.Chem.2002,45,2534-2542101）（Jai Woong Seo,John S.Comninos,Dae YoonChi,et al.J.Med.Chem.2006,49,2496-2511）的合成方法，全文引用于此。
路线2
当W表示的主体结构为稠环杂芳基时，R1、R2、R3、n如前述通式I定义时，采用的合成路线如下：
其中，X优选为O或N。
氮气保护下，向0℃下的稠环杂芳基的醛的THF溶液中加入R1取代的苯基溴化镁，将反应液慢慢恢复至室温反应1h，反应结束后将反应液降温至0℃，加入饱和NH4Cl灭活反应，萃取，柱层析分离后得到稠环杂芳基取代甲醇；
氮气保护下，向上述稠环杂芳基取代甲醇的二氯甲烷溶液中加入重铬酸吡啶鎓，4分子筛，室温反应24h，反应液用硅藻土过滤，旋干溶剂后经柱层析分离后得到稠环杂芳基取代的甲酮；
氮气保护下，向-10℃下锌粉的THF溶液中慢慢加入TiCl4，将所得反应液回流2h，加入上述稠环杂芳基取代的甲酮及R2取代的环烷基酮的THF溶液，加热回流2h，将反应液降温后萃取，硅胶柱层析分离得到产物。
具体可以参照文献（Chih-Ying Nien,Yun-Ching Chen,Ching-Chuan Kuo,J.Med.Chem.2010,53,2309–2313）（Pinney,Kevin G.,Arthasary,Phyllis,Shirali,Anupama,et al.US 20050245489）的合成方法，全文引用于此。
路线3
当W表示的主体结构为稠环杂芳基时，R1、R2、R3、n如前述通式I定义时，采用的合成路线如下：
其中，X优选为C、S、O或NR5，其中R5选自H、低级烷基或低级烷氧基（优选H、CH3、C2H5或CH3CO），R6选自H、低级烷基或低级烷氧基。
向的无水丙酮溶液中加入及无水碳酸钾回流反应18h，萃取，经硅胶柱层析分离后得到稠环杂芳基取代的甲酮；
氮气保护下，向-10℃下锌粉的THF溶液中慢慢加入TiCl4，将所得反应液回流2h，加入上述稠环杂芳基取代的甲酮及R2取代的环烷基酮的THF溶液，加热回流2h，将反应液降温后萃取，硅胶柱层析分离得到产物。
具体可以参照文献（Romeo Romagnoli,Pier Giovanni Baraldi,Maria DoraCarrion,et al.Bioorganic&Medicinal Chemistry.2010,18,5114–5122）（RomeoRomagnoli,Pier Giovanni Baraldi,Maria Dora Carrion,et al.Bioorganic &Medicinal Chemistry.2009,17,6862–6871）(Romeo Romagnoli,Pier Giovanni Baraldi,Taradas Sarkar,et al.Medicinal Chemistry,2008,4,558-564)的合成方法，全文引用于此。
其中，当R6为NR5时，R5选自H、低级烷基或低级烷氧基（优选H、CH3、C2H5或CH3CO），反应操作如下：
其中R7为H或CO2Et。
具体可以参照文献（Romeo Romagnoli,Pier Giovanni Baraldi,TaradasSarkar,et al.Bioorganic & Medicinal Chemistry.2008,16,8419–8426）（RomeoRomagnoli,Pier Giovanni Baraldi,Taradas Sarkar,et al.J.Med.Chem.2008,51,1464–1468）(Romeo Romagnoli,Pier Giovanni Baraldi,Maria Dora Carrion,etal.J.Med.Chem.2007,50,2273-2277)的合成方法，全文引用于此。
路线4
当W表示的主体结构为稠环杂芳基时，R1、R2、R3、n如前述通式I定义时，采用的合成路线如下：
其中，A,B,C,D,E,F,G分别选自C,S,O或NR5,R5选自H、低级烷基或低级烷氧基（优选H、CH3、C2H5或CH3CO）。
氮气保护下，将三乙胺加到R3取代的稠环杂芳基醛的无水二甲基甲酰胺溶液中，搅拌10min，加入叔丁基二甲基氯硅烷，室温下反应1h后，萃取，硅胶柱层析分离得到R3取代的稠环杂芳基醛；
氮气保护下，向-78℃下的R1取代的苯基溴化镁的THF溶液中加入正丁基锂，并在该温度下反应15min，然后在30min内向该反应液中加入上述R3取代的稠环杂芳基醛的THF溶液，保持-78℃反应6h后萃取，经柱层析分离后得到取代的苯甲醇；
氮气保护下，向上述取代的苯甲醇的二氯甲烷溶液中加入重铬酸吡啶鎓，4分子筛，室温反应24h，反应液用硅藻土过滤，旋干溶剂后经柱层析分离后得到取代的苯甲酮；
氮气保护下，向-10℃下锌粉的THF溶液中慢慢加入TiCl4，将所得反应液回流2h，加入上述取代的苯甲酮及R2取代的环烷基酮的THF溶液，加热回流2h，将反应液降温后萃取，硅胶柱层析分离后，溶于四氢呋喃溶液中，加入四丁基氟化铵，室温搅拌30min，加入冰，然后加入乙醚。分出有机相，硅胶柱层析分离得到产物。
具体可以参照文献（Yu-Shan Wu,Mohane Selvaraj Coumar,Jang-Yang Chang,etal.J.Med.Chem.2009,52,4941–4945）（Laixing Hu,Jian-dong Jiang,Jinrong Qu,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.2007,17,3613–3617）(Hsieh,Hsing-Pang;Chao,Yu-Sheng;Liou,Jing-Ping;et al.US20060148801)(Hsieh,Hsing-Pang;Liou,Jing-Ping;Chang,Jang-Yang;et al.US20050267108)(Liou,Jing-Ping;Chang,Yi-Ling;Kuo,Fu-Ming;Chang,et al.J.Med.Chem.2004,47,4247-4257)的合成方法，全文引用于此。
本发明的合成方法还包括将得到的通式（I）产物进一步与相应的酸反应制成药用盐。
本发明还提供了所述取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐作为抗有丝分裂剂、微管蛋白抑制剂的应用。还提供其在抗肿瘤方面的应用，利用所合成的部分代表性取代双芳基亚甲基环烷基衍生物进行体外抑制肿瘤活性的实验，选择CA-4为阳性对照，研究显示其具有显著的抗肿瘤活性。实验结果如表1。
表1：代表性化合物的体外抗人肝癌细胞Bel7402活性
实验中，选用CA-4为阳性对照药，多次活性测定人肝癌细胞Bel7402试验结果证明，本发明化合物具有抗肿瘤作用。可以看出，本发明的代表性化合物具有很强的抗肿瘤活性，一般活性好的化合物的活性在0.001-0.05μg/ml之间，活性中等的活性在0.05-0.2μg/ml之间，虽然部分化合物的活性与阳性对照药相当，其它化合物的活性较对照药弱，但都显示出显著的抗肿瘤作用。
本发明的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物是小分子化合物，具有显著的抑制微管蛋白和抗肿瘤功效，并且能够稳定、可重复性地被合成，同时具有良好药理毒理性质、良好的生物利用度，尤其可以作为抗肿瘤药物的活性组分制备成抗肿瘤药物，尤其适于在治疗实体瘤中应用，包括与其他抗肿瘤化疗药物和放疗等的联合应用。
本发明进一步提供了以该取代双芳基亚甲基环烷基衍生物为活性成分的抗肿瘤药物组合物，其中含有治疗有效量的所述取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体，可将化合物本身或其药用盐与可药用赋形剂、稀释剂等的混合物以片剂、胶囊、颗粒剂、散剂或糖浆剂的形式口服给药或以注射剂的形式非口服给药。该药物组合物优选含有重量比为0.1%-99.5%的本发明的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐作为活性成分，更优选含有重量比为0.5%-99.5%的活性成分。
上述制剂可通过常规制药方法制备。可用的药用辅剂的例子包括赋形剂（例如糖类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；右旋糖酐；硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝；磷酸盐衍生物如磷酸钙；碳酸盐衍生物如碳酸钙；硫酸盐衍生物如硫酸钙等）、粘合剂（例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇）、崩解剂（例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮）、润滑剂（例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸、苯甲酸钠、亮氨酸）、稳定剂（对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等）、矫味剂（例如常用的甜味剂、酸味剂和香料等）、稀释剂和注射液用溶剂（例如水、乙醇和甘油等）。
本发明的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或药用盐化合物的给药量随患者的年龄、性别、种族、病情等的不同而不同。一般成人的日给药量为大约50-5000mg，优选100-3000mg。
具体实施方式
下面通过实施例进一步详细的说明本发明，这些实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但本发明的实施并不仅限于这些实施例，这些事实例也不能以任何方式限制本发明。
实施例1
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-羟基-4’-甲氧基)苯基亚甲基环丁烷
氮气保护下，将三乙胺(5.5mL,4.88mmol)加到异香草醛(2.85g,18.8mmol)的无二甲基甲酰胺(28mL)溶液中，搅拌10min，加入叔丁基二甲基氯硅烷(3.35g,22.3mmol)，室温下反应1h后加入水(12mL)，继续搅拌10min，加入乙酸乙酯(25mL)和饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，搅拌15min，分出有机相。有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗(30mL×3)，水洗（30mL×3），无水Na2SO4干燥，旋干溶剂后硅胶柱层析分离得到黄色透明液体3-[(叔丁基二甲基硅)氧代]-4-甲氧基苯甲醛(4.94g,99%)。
氮气保护下，向-78℃下的3,4,5-三甲氧基-溴苯的（3.7g，15mmol）的THF（53ml）溶液中加入正丁基锂（6.88ml，16.5mmol）并在该温度下反应15min，然后在30min内向该反应液中加入3-[(叔丁基二甲基硅)氧代]-4-甲氧基苯甲醛（3.996g，15mmol）的THF（23ml）溶液，保持-78℃反应6h，反应结束后将反应液倾入水中，乙酸乙酯提取水相（100ml X3），无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后经柱层析分离后得到化合物1-(3,4,5-三甲氧基)苯基1’-{3-[(叔丁基二甲基硅)氧代]-4-甲氧基}苯甲醇4.88g。
氮气保护下，向1-(3,4,5-三甲氧基)苯基1’-{3-[(叔丁基二甲基硅)氧代]-4-甲氧基}苯甲醇（4.88g，11.2mmol）的二氯甲烷溶液（60ml）中加入重铬酸吡啶鎓（8.45g，22.5mmoj），4分子筛8.45g，室温反应24h，反应液用硅藻土过滤，旋干溶剂后经柱层析分离后得到化合物1-(3,4,5-三甲氧基)苯基1’-{3-[(叔丁基二甲基硅)氧代]-4-甲氧基}苯甲酮2.97g。
氮气保护下，向-10℃下锌粉（1.47g，22.5mmol）的THF溶液（30ml）中慢慢加入TiCl4（11.1ml，11.1mmol），将所得反应液回流2h，加入1-(3,4,5-三甲氧基)苯基1’-{3-[(叔丁基二甲基硅)氧代]-4-甲氧基}苯甲酮（1.30g，3mmol）及环丁酮（0.45ml，6mmol）的THF溶液（24ml），加热回流2h，将反应液降温后加入到NaHCO3水溶液中，加入60ml乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后硅胶柱层析分离得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-{3-[(叔丁基二甲基硅)氧代]-4-甲氧基}苯基亚甲基环丁烷0.46g。
氮气保护下，将1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-{3-[(叔丁基二甲基硅)氧代]-4-甲氧基}苯基亚甲基环丁烷(0.37g,0.8mmol)溶于四氢呋喃(16mL)溶液中，加入四丁基氟化铵(0.8mL,0.8mmol)，室温搅拌30min,加入冰(13g)，然后加入乙醚(30mL)。分出有机相，水(30mL×3)洗有机相，无水Na2SO4干燥，旋干蒸除溶剂后硅胶柱层析分离得到白色固体0.21g。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):1.97(m,2H),2.85(m,4H),3.65(s,3H),3.68(s,6H),3.73(s,3H),6.35(s,2H),6.52(s,1H),6.55(s,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H).MS(ESI+):357。
实施例2
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(2’-羟基-4’-甲氧基)苯基亚甲基环丁烷
以2-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(2’-羟基-4’-甲氧基苯基)亚甲基环丁烷。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):1.97(m,2H),2.85(m,4H),3.65(s,3H),3.68(s,6H),3.73(s,3H),6.35(s,2H),6.52(s,1H),6.55(s,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H).MS(ESI+):356。
实施例3
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-羟基-4’-乙氧基)苯基亚甲基环丁烷
以3-羟基-4-乙氧基苯甲醛为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-羟基-4’-乙氧基)苯基亚甲基环丁烷。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):1.41(t,J=7.6Hz,3H),1.97(m,2H),2.85(m,4H),3.65(s,3H),3.68(s,6H),4.10(q,J=7.6Hz,2H),6.35(s,2H),6.52(s,1H),6.55(s,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H).MS(ESI+):370。
实施例4
1-(4-三甲氧基)苯基-1’-(3’-羟基-4’-甲氧基)苯基亚甲基环丁烷
以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(4-三甲氧基)苯基-1’-(3’-羟基-4’-甲氧基)苯基亚甲基环丁烷。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):1.97(m,2H),2.85(m,4H),3.65(s,3H),3.73(s,3H),6.35(s,2H),6.52(s,1H),6.55(s,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H).MS(ESI+):296。
实施例5
1-(3,4-二甲氧基)苯基-1’-(3’-羟基-4’-甲氧基)苯基亚甲基环丁烷
以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4-二甲氧基)苯基-1’-(3’-羟基-4’-甲氧基)苯基亚甲基环丁烷。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):1.97(m,2H),2.85(m,4H),3.65(s,3H),3.68(s,3H),3.73(s,3H),6.35(s,2H),6.52(s,1H),6.55(s,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H).MS(ESI+):326。
实施例6
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-羟基-4’-甲氧基)苯基亚甲基-3-氟环丁烷
以3-氟环丁酮和3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-羟基-4’-甲氧基)苯基亚甲基-3-氟环丁烷。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):2.85(m,4H),3.65(s,3H),3.68(s,6H),3.73(s,3H),4.78(m,1H),6.35(s,2H),6.52(s,1H),6.55(s,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H).MS(ESI+):374。
实施例7
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-羟基-4’-甲氧基)苯基亚甲基环戊烷
以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-羟基-4’-甲氧基)苯基亚甲基环戊烷。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.71(m,4H),2.43(m,4H),3.81(s,6H),3.83(s,3H),3.857(s,3H),6.35(s,2H),6.52(s,1H),6.55(s,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H);MS(ESI+):370.
实施例8
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-羟基-4’-甲氧基)苯基亚甲基-4-羟基环己烷
以4-羟基环己酮和3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-羟基-4’-甲氧基)苯基亚甲基-4-羟基环己烷。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.55(s,1H),6.52(s,1H),6.35(s,2H),3.60-3.70(m,1H),2.34-2.44(m,2H),1.90-2.00(m,2H),1.70-1.82(m,2H),1.24-1.36(m,2H);MS(ESI+):400.
实施例9
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-羟基-4’-甲氧基)苯基亚甲基-2-氟环己烷
以2-氟环己酮和3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-羟基-4’-甲氧基)苯基亚甲基-2-氟环己烷。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.55(s,1H),6.52(s,1H),6.35(s,2H),4.78(m,1H),2.41-2.48(m,2H),2.16-2.24(m,2H),1.82-1.95(m,2H),1.69-1.79(m,2H);MS(ESI+):402.
实施例10
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-羟基-4’-甲氧基)苯基亚甲基-4-甲基环己烷
以4-甲基环己酮和3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-羟基-4’-甲氧基)苯基亚甲基-4-甲基环己烷。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.55(s,1H),6.52(s,1H),6.35(s,2H),2.58(bd,J=12.8Hz,2H),1.91(td,J=12.8,3.2Hz,2H),1.33-1.42(m,1H),0.98-1.08(m,2H),0.89(d,3H);MS(ESI+):398.
实施例11
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(2’-氨基-4’-甲氧基)苯基亚甲基环丁烷
以2-氨基-4-甲氧基苯甲醛为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(2’-氨基-4’-甲氧基)苯基亚甲基环丁烷。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):1.97(m,2H),2.85(m,4H),3.65(s,3H),3.68(s,6H),3.73(s,3H),6.35(s,2H),6.52(s,1H),6.55(s,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H).MS(ESI+):355。
实施例12
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-氨基-4’-甲氧基)苯基亚甲基环丁烷
以3-氨基-4-甲氧基苯甲醛为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-氨基-4’-甲氧基)苯基亚甲基环丁烷。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):1.97(m,2H),2.85(m,4H),3.65(s,3H),3.68(s,6H),3.73(s,3H),6.35(s,2H),6.52(s,1H),6.55(s,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H).MS(ESI+):355。
实施例13
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-氟-4’-甲氧基)苯基亚甲基环丁烷
以3-氟-4-甲氧基苯甲醛为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-氟-4’-甲氧基)苯基亚甲基环丁烷。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):1.97(m,2H),2.85(m,4H),3.65(s,3H),3.68(s,6H),3.73(s,3H),6.35(s,2H),6.52(s,1H),6.55(s,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H).MS(ESI+):358。
实施例14
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(4’-甲氧基)苯基亚甲基环庚烷
以4-甲氧基苯甲醛为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(4’-甲氧基)苯基亚甲基环庚烷。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):1.97(m,8H),2.24(m,4H),2.52(m,4H),3.81(s,3H),3.83(s,6H),3.85(s,3H),6.73(s,2H),6.85(d,J=8.0Hz,2H),7.12(d,J=8.0Hz,2H).MS(ESI+):382。
实施例15
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(4’-甲氧基)苯基亚甲基-3-甲基环己烷
以3-甲基环己酮为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(4’-甲氧基)苯基亚甲基-3-甲基环己烷。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):0.93(m,3H),1.07(m,3H),1.64(m,1H),1.78(m,2H),1.96(m,2H),2.59(m,2H),3.78(s,9H),3.84(s,3H),6.32(s,2H),6.82(d,J=8.0Hz,2H),7.06(d,J=8.0Hz,2H).MS(ESI+):382。
实施例16
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(4’-甲氧基)苯基亚甲基-4-甲基环己烷
以4-甲基环己酮为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(4’-甲氧基)苯基亚甲基-4-甲基环己烷。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):0.92(m,3H),1.15(m,1H),1.42(m,1H),1.62(m,2H),1.82(m,2H),2.57(m,2H),3.81(s,6H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),6.34(s,2H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),7.08(d,J=8.4Hz,2H).MS(ESI+):382。
实施例17
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(4’-甲氧基)苯基亚甲基-3,3-二甲基环己烷
以3,3-二甲基环己酮为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(4’-甲氧基)苯基亚甲基-3,3-二甲基环己烷。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):0.90(m,3H),0.92(m,3H),1.42(m,2H),1.61(m,2H),2.01(m,2H),2.20(m,2H),3.82(s,6H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),6.34(d,J=13.2Hz,2H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),7.09(dd,J=8.4,13.2Hz,2H).MS(ESI+):396。
实施例18
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(4’-甲氧基)苯基亚甲基-4,4-二甲基环己烷
以4,4-二甲基环己酮为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(4’-甲氧基)苯基亚甲基-4,4-二甲基环己烷。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):0.96(s,3H),1.40(t,J=5.6Hz,,4H),2.28(t,J=5.6Hz,4H),3.81(s,6H),3.82(s,3H),3.86(s,3H),6.34(s,1H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),7.08(d,J=8.8Hz,2H).MS(ESI+):396。
实施例19
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’代)喹啉-亚甲基环丁烷
氮气保护下，向0℃下的6-醛基喹啉(3.14g,20mmol)的THF溶液(20mL)中加入3,4,5-三甲氧基-溴化镁(20mL,1.0M in THF)，将反应液慢慢恢复至室温反应1h，反应结束后将反应液降温至0℃，加入饱和NH4Cl灭活反应，乙酸乙酯提取水相（100ml X3），无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后经柱层析分离后得到化合物1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’代)喹啉-甲醇4.55g(70%)。
氮气保护下，向1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’代)喹啉-甲醇（3.64g，11.2mmol）的二氯甲烷溶液（60ml）中加入重铬酸吡啶鎓（8.45g，220.5mmoj），4分子筛8.45g，室温反应24h，反应液用硅藻土过滤，旋干溶剂后经柱层析分离后得到化合物1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’代)喹啉-甲酮2.8g。
氮气保护下，向-10℃下锌粉（2.94g，45mmol）的THF溶液（60ml）中慢慢加入TiCl4（22.2ml，22.2mmol），将所得反应液回流2h，加入1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’代)喹啉-甲酮（1.94g，6mmol）及环丁酮（0.9ml，12mmol）的THF溶液（48ml），加热回流2h，将反应液降温后加入到NaHCO3水溶液中，加入100ml乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后硅胶柱层析分离得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’代)喹啉-亚甲基环丁烷1.47g(68%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):1.46(m,2H),1.93(m,4H),3.80(s,6H),3.96(s,3H),6.63(s,2H),7.57(dd,J=4.3,8.2Hz,1H),7.97(d,J=16.3Hz,1H),8.03(d,J=16.3Hz,1H),8.42(m,2H),8.88(m,1H).MS(ESI-):362。
实施例20
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(8”代)喹啉-亚甲基环丁烷
以6-甲氧基-8-醛基喹啉为原料，按实施例19类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(8”代)喹啉-亚甲基环丁烷。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):1.46(m,2H),1.93(m,4H),3.80(s,6H),3.90(s,3H),3.96(s,3H),6.63(s,2H),7.57(dd,1H),7.97(d,1H),8.03(d,1H),8.42(m,2H).MS(ESI-):391。
实施例21
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(8”代)喹啉-亚甲基环戊烷
以6-甲氧基-8-醛基喹啉为原料，按实施例19类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(8”代)喹啉-亚甲基环丁烷。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):1.71(m,4H),2.43(m,4H),3.80(s,6H),3.90(s,3H),3.96(s,3H),6.63(s,2H),7.57(dd,1H),7.97(d,1H),8.03(d,1H),8.42(m,2H).MS(ESI-):405。
实施例22：1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(5’-氨基-6’-甲氧基-2’代)喹啉-亚甲基环丁烷
以2-醛基-5-硝基-6-甲氧基喹啉为原料，按实施例19类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(5’-硝基-6’-甲氧基-2’代)喹啉-亚甲基环丁烷。
向1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(5’-硝基-6’-甲氧基-2’代)喹啉-亚甲基环丁烷0.22g（0.5mmol）的乙酸乙酯（30ml）和乙醇（20ml）混合溶液中加入Pd-C（10%）（0.02g），H2还原1.5h，过滤，旋干溶剂后得到的黄色固体经硅胶柱层析分离后得到黄色固体1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(5’-氨基-6’-甲氧基-2’代)喹啉-亚甲基环丁烷0.15g。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):1.46(m,2H),1.93(m,4H),3.82(s,6H),3.96(s,3H),4.03(s,3H),4.34(br,2H),7.06(d,J=9.6Hz,1H),7.14(s,2H),7.29(d,J=9.6Hz,1H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),8.39(d,J=8.8Hz,1H).MS(ESI-):407。
实施例23
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(5’-羟基-6’-甲氧基-2’代)喹啉-亚甲基环丁烷
以2-醛基-5-羟基-6-甲氧基喹啉为原料，按实施例19类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(5’-羟基-6’-甲氧基-2’代)喹啉-亚甲基环丁烷。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):1.46(m,2H),1.93(m,4H),3.82(s,6H),3.96(s,3H),4.03(s,3H),4.34(br,2H),7.06(d,J=9.6Hz,1H),7.14(s,2H),7.29(d,J=9.6Hz,1H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),8.39(d,J=8.8Hz,1H).MS(ESI-):407。
实施例24
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(7’-甲氧基-8’-羟基-3’代)氧萘-亚甲基环丁烷
以(3-醛基-7-甲氧基-8-羟基)氧萘为原料，按实施例19类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(7’-甲氧基-8’-羟基-3’代)氧萘-亚甲基环丁烷。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):1.45(m,2H),1.93(m,4H),3.79(s,3H),3.91(s,6H),3.94(s,3H),5.73(s,2H),5.50(s,1H),6.54(d,J=9.0Hz,1H),7.02(d,J=9.0Hz,1H),7.29(d,J=9.6Hz,1H),6.97(s,2H),7.16(s,1H).MS(ESI+):411。
实施例25
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(7’,8’-二甲氧基-3’代)氧萘-亚甲基环丁烷
以(3-醛基-7,8-二甲氧基)氧萘为原料，按实施例19类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(7’,8’-二甲氧基-3’代)氧萘-亚甲基环丁烷。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):1.45(m,2H),1.93(m,4H),3.79(s,3H),3.91(s,6H),3.94(s,6H),5.73(s,2H),5.50(s,1H),6.54(d,J=9.0Hz,1H),7.02(d,J=9.0Hz,1H),7.29(d,J=9.6Hz,1H),6.97(s,2H),7.16(s,1H).MS(ESI+):424。
实施例26
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(7’-甲氧基-8’-氟-3’代)氧萘-亚甲基环丁烷
以(3-醛基-7-甲氧基-8-氟)氧萘为原料，按实施例19类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(7’-甲氧基-8’-氟-3’代)氧萘-亚甲基环丁烷。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):1.45(m,2H),1.93(m,4H),3.79(s,3H),3.91(s,6H),3.94(s,3H),5.73(s,2H),5.50(s,1H),6.54(d,J=9.0Hz,1H),7.02(d,J=9.0Hz,1H),7.29(d,J=9.6Hz,1H),6.97(s,2H),7.16(s,1H).MS(ESI+):412。
实施例27
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(7’-甲氧基-8’-氨基-3’代)氧萘-亚甲基环丁烷
以(3-醛基-7-甲氧基-8-氨基)氧萘为原料，按实施例19类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(7’-甲氧基-8’-氨基-3’代)氧萘-亚甲基环丁烷。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):1.45(m,2H),1.93(m,4H),3.79(s,3H),3.91(s,6H),3.94(s,3H),5.73(s,2H),5.50(s,1H),6.54(d,J=9.0Hz,1H),7.02(d,J=9.0Hz,1H),7.29(d,J=9.6Hz,1H),6.97(s,2H),7.16(s,1H).MS(ESI+):409。
实施例28
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-甲基-6’-甲氧基-2’代)苯并噻吩-亚甲基环丁烷
向2-乙酰基-5-甲氧基-苯硫醇（1.82g,10mmol）的无水丙酮溶液(100ml)中加入2-溴-3,4,5-三甲氧基苯乙酮(2.89g,10mmol)及无水碳酸钾(2.76g,20mmol),回流反应18h。反应结束后将反应液降温至室温，旋干溶剂，用二氯甲烷（100ml）溶解，水洗有机相（100mlX3），无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后得到的黄色固体经硅胶柱层析分离后得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-甲基-6’-甲氧基-2’代)苯并噻吩-甲酮2.6g。
氮气保护下，向-10℃下锌粉（2.94g，45mmol）的THF溶液（60ml）中慢慢加入TiCl4（22.2ml，22.2mmol），将所得反应液回流2h，加入1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-甲基-6’-甲氧基-2’代)苯并噻吩-甲酮（2.23g，6mmol）及环丁酮（0.9ml，12mmol）的THF溶液（48ml），加热回流2h，将反应液降温后加入到NaHCO3水溶液中，加入100ml乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后硅胶柱层析分离得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-甲基-6’-甲氧基-2’代)苯并噻吩-亚甲基环丁烷1.59g(65%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):1.45(m,2H),1.93(m,4H),2.43(s,3H),3.72(s,3H),3.89(s,3H),3.92(s,6H),6.92(d,J=2.8,8.8Hz,1H),7.01(s,2H),7.23(s,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H).MS(ESI-):412。
实施例29
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-甲基-6’-乙氧基-2’代)苯并呋喃-亚甲基环丁烷
以2-乙酰基-5-乙氧基-苯酚为原料，按实施例28类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-甲基-6’-乙氧基-2’代)苯并呋喃-亚甲基环丁烷。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):1.41(t,J=7.6Hz,3H),1.48(m,2H),1.93(m,4H),2.56(s,3H),3.82(s,6H),3.85(s,3H),4.10(q,J=7.6Hz,2H),6.97(m,2H),7.38(s,2H),7.55(d,J=9.6Hz,1H).MS(ESI-):395。
实施例30
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-氨基-6’-甲氧基-2’代)苯并噻吩-亚甲基环丁烷
以2-氰基-5-甲氧基-苯硫醇为原料，按实施例28类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-氨基-6’-甲氧基-2’代)苯并噻吩-亚甲基环丁烷。
δ(ppm):1.47(m,2H),1.95(m,4H),3.83(s,3H),3.85(s,3H),3.87(s,6H),6.83(d,J=9.6Hz,1H),6.82(s,2H),6.98(s,1H),7.10(s,2H),7.55(d,J＝9.6Hz,1H).MS(ESI-):412。
实施例31
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-氨基-6’-甲氧基-2’代)苯并呋喃-亚甲基环丁烷
以2-氰基-5-甲氧基-苯酚为原料，按实施例28类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-氨基-6’-甲氧基-2’代)苯并呋喃-亚甲基环丁烷。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):1.36(m,2H),1.87(m,4H),3.30(s,6H),3.83(s,3H),3.86(s,3H),3.91(s,6H),6.88(d,J=8.0Hz,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.52(s,2H).MS(ESI-):424。
实施例32
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-甲基-7’-乙氧基-2’代)苯并噻吩-亚甲基环丁烷
以2-乙酰基-6-乙氧基-苯硫醇为原料，按实施例28类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-甲基-7’-乙氧基-2’代)苯并噻吩-亚甲基环丁烷。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):1.41(t,J=7.6Hz,3H),1.45(m,2H),1.93(m,4H),2.43(s,3H),3.89(s,3H),3.92(s,6H),4.10(q,J=7.6Hz,2H),6.80(dd,J=7.8and1.0Hz,1H),7.01(t,J=7.8Hz,1H),7.14(s,2H),7.22(dd,J=7.8and1.0Hz,1H).MS(ESI-):424。
实施例33
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’-甲氧基-2’代)苯并噻吩-亚甲基环丁烷
以2-甲酰基-5-甲氧基-苯硫醇为原料，按实施例28类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’-甲氧基-2’代)苯并噻吩-亚甲基环丁烷。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):1.45(m,2H),1.93(m,4H),3.72(s,3H),3.89(s,3H),3.92(s,6H),6.92(d,J=2.8,8.8Hz,1H),7.01(s,2H),7.23(s,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H).MS(ESI-):396。
实施例34
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-二甲基氨基-6’-甲氧基-2’代)苯并噻吩-亚甲基环丁烷
以2-氰基-5-甲氧基-苯硫醇为原料，按实施例28类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-氨基-6’-甲氧基-2’代)苯并噻吩-亚甲基环丁烷。
冰盐浴冷却下，将NaH（60%NaH,0.48g,10mmol）慢慢加入到CH3I(4.94g,15mmol)和1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-氨基-6’-甲氧基-2’代)苯并噻吩-亚甲基环丁烷（2.21g,5.6mmol）的无水DMF（20ml）中，40℃反应3d，反应结束后将反应液倾入冰水中，二氯甲烷提取（100ml X3），无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后得到的固体经硅胶柱层析分离后得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-二甲氨基-6’-甲氧基-2’代)苯并噻吩-亚甲基环丁烷2.0g。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):1.45(m,2H),1.93(m,4H),3.38(s,6H),3.88(s,3H),3.94(s,3H),3.96(s,6H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.68(s,2H).MS(ESI-):439。
实施例35
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-二甲氨基-6’-甲氧基-2’代)苯并呋喃-亚甲基环丁烷
以2-氰基-5-甲氧基-苯酚为原料，按实施例34类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-二甲氨基-6’-甲氧基-2’代)苯并呋喃-亚甲基环丁烷。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):1.45(m,2H),1.93(m,4H),3.38(s,6H),3.88(s,3H),3.94(s,3H),3.96(s,6H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.68(s,2H).MS(ESI-):423。
实施例36
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-甲基-6’-甲氧基-2’代)苯并呋喃-亚甲基环丁烷
以2-乙酰基-5-甲氧基-苯酚为原料，按实施例28类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(3’-甲基-6’-甲氧基-2’代)苯并呋喃-亚甲基环丁烷。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):1.48(m,2H),1.93(m,4H),2.56(s,3H),3.82(s,6H),3.85(s,3H),3.89(s,3H),6.97(m,2H),7.38(s,2H),7.55(d,J=9.6Hz,1H).MS(ESI-):394。
实施例37
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’-甲氧基-2’代)苯并呋喃-亚甲基环丁烷
以2-甲酰基-5-甲氧基-苯酚为原料，按实施例28类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’-甲氧基-2’代)苯并呋喃-亚甲基环丁烷。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):1.48(m,2H),1.93(m,4H),3.82(s,6H),3.85(s,3H),3.89(s,3H),6.97(m,2H),7.38(s,2H),7.55(d,J=9.6Hz,1H).MS(ESI-):380。
实施例38
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-甲基-(3’-氨基-6’-甲氧基-2’代)吲哚-亚甲基环丁烷
以2-氰基-5-甲氧基-N-甲基苯胺为原料，按实施例28类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-甲基-(3’-氨基-6’-甲氧基-2’代)吲哚-亚甲基环丁烷。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):1.48(m,2H),1.93(m,4H),3.40(s,3H),3.89(s,6H),3.90(s,3H),3.92(s,3H),5.21(bs,2H),6.59(d,J=2.0Hz,1H),6.74(d,J=8.2and2.0Hz,1H),7.02(s,2H),7.46(d,J=8.2Hz,1H).MS(ESI-):408。
实施例39
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-甲基-(3’-氨基-7’-甲氧基-2’代)吲哚-亚甲基环丁烷
以2-氰基-6-甲氧基-N-甲基苯胺为原料，按实施例28类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-甲基-(3’-氨基-7’-甲氧基-2’代)吲哚-亚甲基环丁烷。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):1.48(m,2H),1.93(m,4H),3.560(s,3H),3.90(s,6H),3.93(s,6H),5.25(bs,2H),6.80(dd,J=7.8and1.0Hz,1H),7.01(t,J=7.8Hz,1H),7.14(s,2H),7.22(dd,J=7.8and1.0Hz,1H).MS(ESI-):408。
实施例40
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’-甲氧基-3’代)苯并噻吩-亚甲基环丁烷
以6-甲氧基3-醛基苯并噻吩为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’-甲氧基-3’代)苯并噻吩-亚甲基环丁烷。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):1.95(m,2H),2.81(m,4H),2.40(s,3H),3.75(s,3H),3.93(s,3H),3.97(s,6H),6.85(d,J=2.8,8.8Hz,1H),6.97(s,2H),7.20(s,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H).MS(ESI-):412。
实施例41
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’-甲氧基-7’-羟基-3’代)吲哚-亚甲基环丁烷
以6-甲氧基-7-羟基-3-醛基吲哚为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’-甲氧基-7’-羟基-3’代)吲哚-亚甲基环丁烷。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):1.87(m,2H),2.79(m,4H),3.82(s,6H),3.90(s,3H),3.95(s,3H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),7.08(s,2H),7.53(d,J=1.5Hz,1H),7.67(d,J=8.8Hz,1H),8.80(s,1H).MS(ESI-):396。
实施例42
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’-甲氧基-3’代)吲哚-亚甲基环丁烷
以6-甲氧基-3-醛基吲哚为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’-甲氧基-3’代)吲哚-亚甲基环丁烷。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):1.78(m,2H),2.62(m,4H),3.73(s,9H),3.80(s,3H),3.92(s,2H),6.46(s,2H),6.67(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),6.74(s,1H),6.75(d,J=2.0Hz,1H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.91(br,1H).MS(ESI-):380。
实施例43
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’-甲氧基-7’-碘-3’代)吲哚-亚甲基环丁烷
以6-甲氧基-7-碘-3-醛基吲哚为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’-甲氧基-7’-碘-3’代)吲哚-亚甲基环丁烷。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.78(m,2H),2.62(m,4H),3.91(s,6H),3.96(s,3H),4.01(s,3H),7.06(d,J=8.7Hz,1H),7.12(s,2H),7.71(d,J=2.7Hz,1H),8.22(d,J=8.7Hz,1H),8.69(brs,1H).MS(ESI-):505。
实施例44
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’-甲氧基-7’-甲基-3’代)吲哚-亚甲基环丁烷
以6-甲氧基-7-碘-3-醛基吲哚为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’-甲氧基-7’-甲基-3’代)吲哚-亚甲基环丁烷。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.78(m,2H),2.39(s,3H),2.62(m,4H),3.90(s,6H),3.92(s,3H),3.93(s,3H),7.01(d,J=8.7Hz,1H),7.11(s,2H),7.66(d,J=3.0Hz,1H),8.17(d,J=8.7Hz,1H),8.46(s,br,1H).MS(ESI-):393。
实施例45
1-(3-羟基-4,5-二甲氧基)苯基-1’-(6’-甲氧基-3’代)吲哚-亚甲基环丁烷
以6-甲氧基-3-醛基吲哚为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3-羟基-4,5-二甲氧基)苯基-1’-(6’-甲氧基-3’代)吲哚-亚甲基环丁烷。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm):1.78(m,2H),2.62(m,4H),3.85(s,3H),3.87(s,3H),3.89(s,3H),6.89(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.94-6.97(m,2H),7.00(d,J=2.1Hz,1H),7.75(s,1H),8.10(d,J=8.7Hz,1H).MS(ESI-):365。
实施例46
1-(4-羟基-3,5-二甲氧基)苯基-1’-(6’-甲氧基-3’代)吲哚-亚甲基环丁烷
以6-甲氧基-3-醛基吲哚为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(4-羟基-3,5-二甲氧基)苯基-1’-(6’-甲氧基-3’代)吲哚-亚甲基环丁烷。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm):1.78(m,2H),2.62(m,4H),3.88(s,3H),3.91(s,6H),6.89(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.01(d,J=2.1Hz,1H),7.16(s,2H),7.79(s,1H),8.08(d,J=8.7Hz,1H).MS(ESI-):365。
实施例47
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’-甲基-3’代)吲哚-亚甲基环丁烷
以6-甲基-3-醛基吲哚为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’-甲基-3’代)吲哚-亚甲基环丁烷。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.78(m,2H),2.39(s,3H),2.45(s,3H),3.85(s,6H),3.92(s,6H),7.09(s,2H),7.13(dd,J=8.4,0.9Hz,1H),7.20(d,J=0.6Hz,1H),7.63(d,J=2.7Hz,1H),8.22(d,J=8.1Hz,1H),9.36(br,1H).MS(ESI-):363。
实施例48
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’-氟-3’代)吲哚-亚甲基环丁烷
以6-氟-3-醛基吲哚为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’-氟-3’代)吲哚-亚甲基环丁烷。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.78(m,2H),2.39(s,3H),3.74(s,3H),3.84(s,6H),7.06-7.13(m,3H),7.28(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),8.10(s,1H),8.19-8.23(m,1H),12.06(br,1H).MS(ESI-):367。
实施例49
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’-甲氧基-3’代)苯并呋喃-亚甲基环丁烷
以6-甲氧基-3-醛基苯并呋喃为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’-甲氧基-3’代)苯并呋喃-亚甲基环丁烷。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):1.40(m,2H),1.91(m,4H),3.68(s,3H),3.79(s,6H),3.91(s,3H),4.15(q,J=8.0Hz,2H),6.89(m,2H),7.30(s,2H),7.45(d,J=8.0Hz,1H).MS(ESI-):395。
实施例50
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’-甲氧基-3’代)吲唑-亚甲基环丁烷
以6-甲氧基-3-醛基吲唑为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’-甲氧基-3’代)吲唑-亚甲基环丁烷。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):1.83(m,2H),2.65(m,4H),3.58(s,6H),3.75(s,3H),3.80(s,3H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),7.05(s,2H),7.53(s,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H).MS(ESI-):381。
实施例51
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’-甲氧基-3’代)苯并噁唑-亚甲基环丁烷
以6-甲氧基-3-醛基苯并噁唑为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(6’-甲氧基-3’代)苯并噁唑-亚甲基环丁烷。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):1.80(m,2H),2.62(m,4H),3.56(s,6H),3.71(s,3H),3.83(s,3H),6.80(d,J=8.8Hz,1H),7.01(s,2H),7.48(s,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H).MS(ESI-):382。
实施例52
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(1’-甲基-5’代)吲哚-亚甲基环丁烷
以1-甲基-5-醛基吲哚为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(1’-甲基-5’代)苯并吲哚-亚甲基环丁烷。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):1.85(m,2H),2.68(m,4H),3.56(s,3H),3.59(s,6H),3.76(s,3H),3.82(s,3H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),7.00(s,2H),7.50(s,1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H).MS(ESI-):364。
实施例53
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(1’-甲基-7’代)吲哚-亚甲基环丁烷
以1-甲基-7-醛基吲哚为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(1’-甲基-7’代)吲哚-亚甲基环丁烷。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.85(m,2H),2.68(m,4H),3.85(s,6H),3.86(s,3H),3.94(s,3H),6.85(d,J=3.2Hz,1H),7.13(s,2H),7.19(d,J=3.2Hz,1H),7.27(t,J=7.6Hz,1H),7.47(d,J=7.2Hz,1H),7.55(d,J=7.6Hz,1H)..MS(ESI-):363。
实施例54
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(1’-羟乙基-5’代)吲哚-亚甲基环丁烷
以1-羟乙基-5-醛基吲哚为原料，按实施例1类似方法合成得到1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-1’-(1’-羟乙基-5’代)吲哚-亚甲基环丁烷。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.85(m,2H),2.68(m,4H),3.82(s,6H),3.93(s,3H),5.65(s,2H),6.57(d,J=3.2Hz,1H),7.02(s,2H),7.26(d,J=3.6Hz,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),8.06(s,1H).MS(ESI-):379。
实验例1体外抗肿瘤活性测定
取指数生长期的人肿瘤细胞接种于96孔板，加入不同浓度的化合物，同时设定溶剂对照组，置37℃CO2孵箱培养72小时，用MTT染色4小时，50%DMF-20%SDS脱色过夜，在酶联仪上测定波长为570nm的吸收值（A570）。
结果以公式“（溶剂对照A570-加药细胞A570）/溶剂对照A570”，计算细胞死亡率（%），并用Reed-Muench法计算半数有效杀瘤浓度IC50。本发明代表性化合物的活性测定结果如表1所示。
Claims (16)
1.具有如通式Ⅰ所示结构的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐，
式中，
R1代表独立连接在苯环上形成取代的一个或多个以下基团：羟基、低级烷氧基、氨基，并且多个取代的基团可以相同也可以不同；
R2代表氢或独立连接在环烷基环上形成取代的一个或多个以下基团：卤素、羟基、低级烷基，并且多个取代的基团可以相同也可以不同；
W代表未取代或R3取代的喹啉基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基或苯并噁唑基；W与母体结构的连接位置可在任何可连接的位置上，同时R3取代基的位置可在任何可连接的位置上，其中R3代表独立连接在喹啉基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基或苯并噁唑基上形成取代的一个或多个以下基团：卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基或氨基，并且多个取代的基团可以相同也可以不同；
n代表1-6的整数；
所述“低级烷基”是指碳原子数在1-6的直链或支链的烷基；
所述“低级烷氧基”是碳原子数在1-6的烷氧基。
2.根据权利要求1所述的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐，
当W代表喹啉基时，其与母体结构的连接位置在C2位和C6位和C8位；当W代表吲哚基时，其与母体结构的连接位置在C1，C2，C3和C5位；当W代表苯并噻吩基或苯并呋喃基时，其与母体结构的连接位置在C2，C3和C5位；当W代表吲唑基时，其与母体结构的连接位置在C3和C5位；当W代表苯并噁唑基时，其与母体结构的连接位置在C3和C5位。
3.根据权利要求1所述的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐，其中，n为1,2,3或4。
4.根据权利要求3所述的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐，其中n为1，2或3。
5.根据权利要求3所述的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐，其中n为1。
6.根据权利要求1所述的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐，R1为独立连接于苯环上的一个或多个低级烷氧基、羟基、氨基，R3为独立连接于喹啉基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基或苯并噁唑基的一个或多个低级烷基、卤素、低级烷氧基、羟基或氨基；R2为氢。
7.根据权利要求1所述的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐，R1为独立连接于苯环上的1-3个甲氧基、氨基、乙氧基、羟基，R3为独立连接于喹啉基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基或苯并噁唑基的1-3个甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基或氨基。
8.根据权利要求1所述的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐，为：
9.具有以下结构的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐，
10.一种制备权利要求1的具有如通式Ⅰ所示结构的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐的方法，当W表示的主体结构为稠环杂芳基时，R1、R2、R3、n如权利要求1所定义时，采用的合成路线如下：
代表单键或双键。
其中，X为N；
氮气保护下，向0℃下的稠环杂芳基的醛的THF溶液中加入R1取代的苯基溴化镁，将反应液慢慢恢复至室温反应1h，反应结束后将反应液降温至0℃，加入饱和NH4Cl灭活反应，萃取，柱层析分离后得到稠环杂芳基取代甲醇；
氮气保护下，向上述稠环杂芳基取代甲醇的二氯甲烷溶液中加入重铬酸吡啶鎓，分子筛，室温反应24h，反应液用硅藻土过滤，旋干溶剂后经柱层析分离后得到稠环杂芳基取代的甲酮；
氮气保护下，向-10℃下锌粉的THF溶液中慢慢加入TiCl4，将所得反应液回流2h，加入上述稠环杂芳基取代的甲酮及R2取代的环烷基酮的THF溶液，加热回流2h，将反应液降温后萃取，硅胶柱层析分离得到产物；
所述稠环杂芳基为喹啉基。
11.一种制备权利要求1的具有如通式Ⅰ所示结构的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐的方法，当W表示的主体结构为稠环杂芳基时，R1、R2、R3、n如权利要求1所定义时，采用的合成路线如下：
其中，X为S、O或NR5，其中R5选自H、低级烷基，R6选自H、低级烷基；R4＝R6；
向的无水丙酮溶液中加入及无水碳酸钾回流反应18h，萃取，经硅胶柱层析分离后得到稠环杂芳基取代的甲酮；
氮气保护下，向-10℃下锌粉的THF溶液中慢慢加入TiCl4，将所得反应液回流2h，加入上述稠环杂芳基取代的甲酮及R2取代的环烷基酮的THF溶液，加热回流2h，将反应液降温后萃取，硅胶柱层析分离得到产物；
其中，当R6为NR5时，R5选自H，其他基团定义如前时，反应操作如下：
其中R7为H或CO2Et；
所述稠环杂芳基为吲哚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基。
12.根据权利要求11所述的方法，其中R5选自H。
13.一种制备权利要求1的具有如通式Ⅰ所示结构的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐的方法，当W表示的主体结构为稠环杂芳基时，R1、R2、R3、n如权利要求1定义时，采用的合成路线如下：
代表单键或双键
其中，A,B,C,D,E,F,G共同组成稠环杂芳基，所述稠环杂芳基为吲唑基，苯并噻唑基或苯并噁唑基；
氮气保护下，将三乙胺加到R3取代的稠环杂芳基醛的无水二甲基甲酰胺溶液中，搅拌10min，加入叔丁基二甲基氯硅烷，室温下反应1h后，萃取，硅胶柱层析分离得到叔丁基二甲基硅保护的R3取代稠环杂芳基醛；
氮气保护下，向-78℃下的R1取代的苯基溴化镁的THF溶液中加入正丁基锂，并在该温度下反应15min，然后在30min内向该反应液中加入上述R3取代的稠环杂芳基醛的THF溶液，保持-78℃反应6h后萃取，经柱层析分离后得到取代的苯甲醇；
氮气保护下，向上述取代的苯甲醇的二氯甲烷溶液中加入重铬酸吡啶鎓，分子筛，室温反应24h，反应液用硅藻土过滤，旋干溶剂后经柱层析分离后得到取代的苯甲酮；
氮气保护下，向-10℃下锌粉的THF溶液中慢慢加入TiCl4，将所得反应液回流2h，加入上述取代的苯甲酮及R2取代的环烷基酮的THF溶液，加热回流2h，将反应液降温后萃取，硅胶柱层析分离后，溶于四氢呋喃溶液中，加入四丁基氟化铵，室温搅拌30min，加入冰，然后加入乙醚，分出有机相，硅胶柱层析分离得到产物。
14.如权利要求1-9任一项所述取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐在制备抗有丝分裂剂或抗肿瘤药物中的应用。
15.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1-9任一项所述取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
16.如权利要求15所述药物组合物在制备抗有丝分裂剂或抗肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210267220.1A CN102786394B (zh) | 2012-07-30 | 2012-07-30 | 取代双芳基亚甲基环烷基衍生物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210267220.1A CN102786394B (zh) | 2012-07-30 | 2012-07-30 | 取代双芳基亚甲基环烷基衍生物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102786394A CN102786394A (zh) | 2012-11-21 |
| CN102786394B true CN102786394B (zh) | 2017-03-01 |
Family
ID=47152003
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210267220.1A Expired - Fee Related CN102786394B (zh) | 2012-07-30 | 2012-07-30 | 取代双芳基亚甲基环烷基衍生物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102786394B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115536623A (zh) * | 2022-09-23 | 2022-12-30 | 南通大学 | 一种3-环丁亚甲基苯并呋喃类衍生物的合成方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE921936A1 (en) * | 1991-06-14 | 1992-12-16 | Schering Ag | Bicyclic-substituted vinylimidazoles, -triazoles and¹-tetrazoles |
| CN1856461A (zh) * | 2003-07-28 | 2006-11-01 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 作为雌激素受体调节剂的亚环烷基化合物 |
| WO2006127871A2 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Smithkline Beecham Corporation | Cycloalkylidene compounds as selective estrogen receptor modulators |
| CN101133056A (zh) * | 2004-12-31 | 2008-02-27 | 国家卫生研究院 | 抗肿瘤化合物 |
| CN101775038A (zh) * | 2009-01-14 | 2010-07-14 | 中国科学院上海应用物理研究所 | 一种标记环芬尼类衍生物及其参照化合物和中间体、及制备方法和应用 |
| CN101805247A (zh) * | 2009-10-27 | 2010-08-18 | 中国科学院上海应用物理研究所 | 氟标记环芬尼类衍生物及其参照化合物和中间体、及制备方法和应用 |
| CN101835770A (zh) * | 2007-10-26 | 2010-09-15 | 阿卡迪亚医药公司 | 在雌激素受体上具有活性的化合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4879315A (en) * | 1982-03-30 | 1989-11-07 | The Board Of Regents For The University Of Oklahoma | Cyclopropyl analogs as anti-estrogenic, anti-tumor and female fertility agents |
| WO2008030771A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Smithkline Beecham Corporation | Cyclic alkylidene compounds as selective estrogen receptor modulators |
-
2012
- 2012-07-30 CN CN201210267220.1A patent/CN102786394B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE921936A1 (en) * | 1991-06-14 | 1992-12-16 | Schering Ag | Bicyclic-substituted vinylimidazoles, -triazoles and¹-tetrazoles |
| CN1856461A (zh) * | 2003-07-28 | 2006-11-01 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 作为雌激素受体调节剂的亚环烷基化合物 |
| CN101133056A (zh) * | 2004-12-31 | 2008-02-27 | 国家卫生研究院 | 抗肿瘤化合物 |
| WO2006127871A2 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Smithkline Beecham Corporation | Cycloalkylidene compounds as selective estrogen receptor modulators |
| CN101835770A (zh) * | 2007-10-26 | 2010-09-15 | 阿卡迪亚医药公司 | 在雌激素受体上具有活性的化合物 |
| CN101775038A (zh) * | 2009-01-14 | 2010-07-14 | 中国科学院上海应用物理研究所 | 一种标记环芬尼类衍生物及其参照化合物和中间体、及制备方法和应用 |
| CN101805247A (zh) * | 2009-10-27 | 2010-08-18 | 中国科学院上海应用物理研究所 | 氟标记环芬尼类衍生物及其参照化合物和中间体、及制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Acetoxylation and Hydroxylation of DiarylMethylenecycloalkanes via Radical Approach;Min Jiang, et al.;《Journal of Organic Chemistry》;20100324;第75卷(第8期);第2528-2533页 * |
| Antineoplastic Agents. 465. Structural Modification of Resveratrol: Sodium Resverastatin Phosphate;George R. Pettit et al.;《J. Med. Chem.》;20020510;第45卷(第12期);第2534-2542页 * |
| Design, synthesis and structure–activity relationship of 2-(3’,4’,5’-trimethoxybenzoyl)-benzo[b]furan derivatives as a novel class of inhibitors of tubulin polymerization;Romeo Romagnoli et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20090820;第17卷;第6862–6871页 * |
| Synthesis and biological evaluation of 2-(3’,4’,5’-trimethoxybenzoyl)-3-N,N-dimethylamino benzo[b]furan derivatives as inhibitors of tubulin polymerization;Romeo Romagnoli et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20080817;第16卷;第8419–8426页 * |
| 新型聚乙二醇(PEG)-Cyclofenil 雌激素受体分子β 探针的合成;杨光等;《有机化学》;20111231;第31卷(第5期);第715－723页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102786394A (zh) | 2012-11-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2021169963A1 (zh) | 芳香类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| MX2010008376A (es) | Moduladores ampk. | |
| CN106573906A (zh) | 哌啶‑二酮衍生物 | |
| TW200811139A (en) | Method of using substituted piperidines that increase P53 activity | |
| JP2006505571A (ja) | 置換されたインドール及びｈｃｖ阻害剤としてのその使用 | |
| CN109134586B (zh) | 雷公藤红素衍生物及其应用 | |
| CN102516309B (zh) | 一种能抑制肿瘤血管形成的钌配合物及其制备方法与应用 | |
| TW200418843A (en) | Viral polymerase inhibitors | |
| WO2010012153A1 (zh) | 根皮苷衍生物及其制备方法和应用 | |
| TW201036988A (en) | Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors | |
| CN105348219B (zh) | 姜黄素类似物及其制备和应用 | |
| CN107176933A (zh) | 一种含氮烷基化和芳基化亚砜亚胺的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂 | |
| CN104230952B (zh) | 含有嘧啶骨架的化合物及其制备方法和用途 | |
| JP6634519B2 (ja) | 置換トリアゾロピペラジン類ｐａｒｐ抑制剤及びその製造方法並びに用途 | |
| CN104926819A (zh) | 2,8-二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物的合成方法 | |
| CN102786394B (zh) | 取代双芳基亚甲基环烷基衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN104447322B (zh) | 单去甲氧基姜黄素水溶性衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN106674242A (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的莪术醇衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN105384739A (zh) | 吡唑并[3,4-c]吡啶类衍生物 | |
| CN102977092B (zh) | 芳香烷酰基四氢-β-咔啉及其衍生物在治疗恶性肿瘤中的应用 | |
| CN108715589B (zh) | 一种用作caspase-3激活剂的香豆素类衍生物及其应用 | |
| CN106117182A (zh) | 喹唑啉‑n‑苯乙基四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN111704634B (zh) | 一类含有三齿配体和黄嘌呤衍生物配体的金属配合物及其制备方法和医药用途 | |
| WO2009033396A1 (en) | Dithiolopyrrolone compounds, the preparation and the use thereof | |
| CN105130960A (zh) | 1,3,5-三嗪类衍生物及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20170301 Termination date: 20170730 |