CN1531538A - 4-氨基-5-苯基-7-环丁基-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的4－氨基－5－苯基－7－环丁基－吡咯并[2，3－d]嘧啶衍生物；其制备方法；其在治疗人或动物的方法中的应用；其单独或与一种或多种其它药学活性化合物在治疗疾病中的用途，特别是增殖性疾病如肿瘤；治疗哺乳动物特别是人类的该类疾病的方法；以及所述化合物单独或与一种或多种其它药学活性化合物在制备用于尤其是治疗增殖性疾病如肿瘤的药物组合物(药物)中的用途。

Description

4-氨基-5-苯基-7-环丁基-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物
本发明涉及新的4-氨基-5-苯基-7-环丁基-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；其制备方法；其在治疗人或动物的方法中的应用；其单独或与一种或多种其它药物活性化合物的组合在用于治疗疾病、特别是增殖性疾病如肿瘤中的用途；在哺乳动物特别是人类中治疗这种疾病的方法；以及这种化合物单独或与一种或多种其它药物活性化合物的组合在制备特别用于治疗增殖性疾病如肿瘤的药物组合物(药物)中的用途。
令人惊奇地是：已发现如下描述的式I化合物是对胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)的酪氨酸激酶活性的有效的抑制剂，并可抑制IGF-IR-依赖型细胞增殖。在4-氨基-5-苯基-7-环丁基-吡咯并[2，3-d]嘧啶的苯环3-位存在取代基(优选苄氧基取代基)以及存在如下定义的取代基R2对于本发明化合物作为IGF-IR酪氨酸激酶抑制剂的功效和/或特异性以及它们抑制IGF-IR依赖型细胞增殖的潜力和/或选择性是至关重要的。
例如，式I化合物可提供出人意料的尤其是疾病的新治疗手段，在所述疾病的治疗以及预防中，对IGF-IR酪氨酸激酶和/或IGF-IR-依赖型细胞增殖进行抑制可显示出有益的效果。这种疾病包括增殖性疾病如肿瘤，例如乳房、肾、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元、肺、子宫和胃肠道肿瘤以及骨肉瘤和黑素瘤。
本发明涉及式I化合物或其盐，
其中n为0至4，
R1为氢、未取代或取代的低级烷基或卤素，
R2为被羟基、未取代、单取代或二取代的氨基或被杂环基取代的低级烷基；基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为未取代或取代的低级烷基、未取代、单取代或二取代的氨基、杂环基或游离或醚化的羟基，Y为氧、硫或亚氨基，且Z不存在或为低级烷基或氨基-低级烷基；或基团R6-磺酰基氨基-低级烷基，其中R6为未取代或取代的低级烷基、未取代、单取代或二取代的氨基或优选被低级烷基、低级烷氧基或硝基取代的苯基，条件是：如果n为0，R1为氢，R4为苄基和X为-O-，则R2不为羧基、低级烷氧基羰基或被羟基取代的低级烷基，
R3为低级烷基、被羟基、氨基或卤素取代的低级烷基、羟基、氰基、低级烷氧基、低级链烷酰基、低级链烷酰氧基、氨基、单或二-低级烷基氨基、低级链烷酰基氨基、羧基、低级烷氧基羰基或卤素，其中如果n＞1，则可各自独立地选择R3取代基，
R4为基团R7-CR8(R9)-，其中R7为环丁基、环戊基、环己基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基或吡啶基，所述的R7取代基任选被选自低级烷基和卤素的一个或多个取代基取代；R8和R9各自独立地为氢、低级烷基或卤素，且
X选自-O-、-NH-和-S-。
除非另外指明，上文和下文中所使用的通用术语在本发明的范围内优选具有下述含义：
在提及式I化合物时，意味着也包括式I化合物的互变异构体和N-氧化物。
复数形式用于化合物、盐等则意味着也包括单一的化合物、盐等。
可能存在的式I化合物的不对称碳原子可以以(R)、(S)或(R，S)构型、优选以(R)或(S)构型存在。在双键或环上的取代基可以以顺式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。因此，化合物可以以异构体的混合物或纯异构体、优选以光学纯的非对映异构体存在。
前缀“低级”是指具有至多并包括最多7个碳原子的基团，特别是至多并包括最多4个碳原子的基团，所述基团可为直链基团或为具有一个或多个分支的支链基团。
低级烷基为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基或正庚基。
低级亚烷基为例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)或四亚甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)。
C1-C6烷基或C1-C5烷基为分别具有1至6或1至5个碳原子的直链或具有一个或多个分支的支链烷基，包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
当R2为被未取代、单取代或二取代的氨基或被杂环基取代的低级烷基时，低级烷基优选为甲基。
低级烷基R5优选为甲基、异丙基或叔丁基。
氨基-低级烷基Z优选为氨基甲基。
在R6-磺酰基氨基-低级烷基中，低级烷基优选为甲基。
低级烷基R6优选为甲基、乙基或异丙基。
取代的低级烷基为如上所定义的具有一个或多个、优选一个取代基的低级烷基，所述取代基如氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级链烷酰基氨基、N，N-二-低级链烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基基-低级烷氧基、低级链烷酰基、低级链烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、卤素或杂环基。
取代的低级烷基R5优选为被低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基或最优选被杂环基取代的低级烷基。
卤素主要是指氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴。
单取代或二取代的氨基为被一个或两个取代基取代的氨基，取代基各自独立地选自例如未取代或取代的低级烷基；苯基或苯基-低级烷基，其中的苯基任选被例如下述基团取代：未取代或取代的低级烷基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级链烷酰基氨基、N，N-二-低级链烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级链烷酰基、低级链烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基或卤素；金刚烷基；和杂环基。
当R2为被单取代或二取代的氨基取代的低级烷基时，单取代或二取代的氨基分别优选表示N-低级烷基氨基或N，N-二-低级烷基氨基。
单取代或二取代的氨基R5分别优选为N-低级烷基氨基或N，N-二-低级烷基氨基，其中的低级烷基部分任选被下述基团取代：苯基、低级烷基苯基、低级烷氧基-苯基、吗啉基或N，N-二-低级烷基氨基。
单取代或二取代的氨基R6优选为N，N-二-低级烷基氨基。
杂环基含有至多20个碳原子，并优选为具有4至8个环原子和1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和单环基团，或者是双环或三环基团，其中，例如一个或两个苯环基团与上述单环基团稠合。在上述所有基团中，优选的杂环基团含有至少一个氮环原子，从而使杂环基与式I分子基团的键合通过氮环原子进行。杂环基任选被一个或多个、优选一个或两个基团取代，所述基团如，例如未取代或取代的低级烷基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级链烷酰基氨基、N，N-二-低级链烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级链烷酰基、低级链烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、卤素、苯基或吡啶基。
最优选的杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或硫代吗啉基，其中所述基团任选被一个或多个、优选一个或两个各自独立地选自下述基团的基团取代：低级烷基、羟基-低级烷基、游离或醚化的羟基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、苯基和吡啶基，并且杂环基通过氮环原子与式I分子的基团键合。
当R2为被杂环基取代的低级烷基时，杂环基优选表示氮杂环丁烷基、吡咯烷基、二-低级烷基-吡咯烷基、氨基羰基-吡咯烷基、哌啶基、羟基-哌啶基、氨基羰基-哌啶基、氮杂环庚烷基、低级烷基-哌嗪基、低级烷氧基羰基-哌嗪基、苯基-哌嗪基、吡啶基-哌嗪基、吗啉基、二-低级烷基吗啉基或硫代吗啉基。
当R5为被杂环基取代的低级烷基时，杂环基优选表示哌啶基、低级烷基-哌嗪基或吗啉基。
杂环基R5优选为吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基或吗啉基。
醚化的羟基为例如烷氧基，特别是低级烷氧基。低级烷氧基的低级烷基部分任选被一个或多个、优选一个基团取代；所述基团如例如氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级链烷酰基氨基、N，N-二-低级链烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级链烷酰基、低级链烷酰基氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、卤素或杂环基。
醚化的羟基R5优选为低级烷氧基，其中低级烷基部分任选被低级烷氧基、N，N-二-低级烷基氨基、低级烷基-哌嗪基或吗啉基取代。
n优选为0。
R1优选表示氢、低级烷基或卤素，最优选表示氢或低级烷基。
R4优选为苄基。
X优选为-O-。
Y优选为氧。
所述盐特别地为式I化合物(或其N-氧化物)的可药用盐。
这种盐是例如由具有碱性氮原子的式I化合物(或其N-氧化物)优选与有机酸或无机酸形成的酸加成盐，特别是可药用盐。
在带负电的基团如羧基或磺基存在时，也可以使用碱来形成盐，如金属盐或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，或者是与氨或适宜的有机胺如一元叔胺形成的铵盐。
在同一分子中存在碱性基团和酸性基团时，式I化合物(或其N-氧化物)也可形成内盐。
为进行分离或纯化，也可采用不可药用的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。只有可药用盐或游离化合物(有时为药物组合物形式)可达到治疗效果，因而它们是优选的。
鉴于例如在新化合物的纯化或鉴定中新化合物的游离形式与其盐形式(包括那些可用作中间体的盐)的紧密关系，本文中在涉及游离化合物时均应视情况理解为同时也涉及相应的盐。
式I化合物具有如本文所述的有价值的药理学性质。
本发明化合物作为IGF-IR酪氨酸激酶活性抑制剂的功效可采用细胞“截留ELISA”来证明。在该实验中，测定了本发明化合物对抗由胰岛素样生长因子I(IGF-I)诱导的IGF-IR的自磷酸化的活性。该实验按照下述方法进行：
本实验采用了按Kato等人在J.Biol.Chem.268，2655-61，1993中所述方法制备的、用人IGF-IR cDNA(完全人IGF-IR cDNA：GenBank Acc.No.NM_000875)转染的NIH-3T3小鼠成纤维细胞。将过量表达人IGF-IR的细胞在含有10％胎牛血清(FCS)的Dulbecco必需培养基(DMEM)中进行培养。为进行该实验，于第一天将细胞接种于含有常规生长培养基的96-孔板(Costar#3595)上，浓度为5,000细胞/孔，在标准CO2细胞培养器中于37℃下培养2天。在第3天，细胞的密度没有超过70-80％。第3天时，弃去培养基，再将细胞在必需培养基(DMEM，含有0.56％FCS)中培养24小时。加入式I化合物[来自10mM二甲亚砜(DMSO)储液]，使其最终浓度为0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μM以测定IC50值。将细胞在式I化合物存在下培养90分钟。此后，用50μl IGF-I(孔中IGF-I最终浓度＝10ng/ml；IGF-I得自Sigma；产品代码：I3769)刺激细胞并在37℃下培养10分钟。
弃去培养基，将细胞用PBS/O(＝不含CaCl2的磷酸盐缓冲的盐水)洗涤两次并在冰上用50μl/孔的RIPA-缓冲液150mM Tris·HCl，pH＝7.2，120mM NaCl，1mM EDTA，6mM EGTA，1％NP-40，20mM NaF，1mM苯甲脒，15mM焦磷酸钠，1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF)和0.5mM Na3VO4]使细胞溶解15分钟，并采用96-孔板振荡器(＝细胞提取器)振荡10分钟。
在4℃下，在Packard HTRF-96黑色板上过夜涂敷50μl浓度为5μg/ml的IGF-IR单克隆抗体(mAB)(Santa Cruz；Cat.No.：SC-462)。将板用0.05％(v/v)Tween-20的磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液洗涤两次，用超纯水(nanapure)洗涤一次。在室温(RT)下用3％牛血清白蛋白(BSA)的TBS-T缓冲液(20mM Tris·HCl，pH＝7.6，137mM NaCl，0.05％Tween 20)溶液封闭2小时。封闭后，再用超纯水将板洗涤一次。
将细胞提取物(40μl/孔)用吸管移至预涂敷的Packard板上，同时加以40μl与碱性磷酸酶(AP)结合的抗磷酸酪氨酸小鼠mAB PY-20(在RIPA缓冲液中稀释至1∶1000；抗体得自Transduction Labs；Cat.No.：P11120)。
在4℃下将提取物和第二抗体培养2小时后，弃去提取物，并将板用0.05％(v/v)Tween-20的PBS溶液洗涤两次，再用超纯水洗涤一次。
然后加入90μl/孔的AP底物(CDP-Star；得自Tropix；Cat.No.：MS100RY)，再将板在暗处及RT下培养45分钟，随后于Packard顶部计数微板闪烁计数器(Top Count Microplate Scintillation Counter)中测量AP活性。采用GraphPad Instat程序(GraphPad软件，美国)、通过线性回归分析计算式I化合物的IC50值。得到的IC50值为5nM至1μM，特别是5nM至300nM。
在裸鼠异体移植模型中的体内活性：将雌性BALB/c裸鼠(8-12周龄，Novartis Animal Farm，Sisseln，瑞士)保持在任意饮水和进食的无菌条件下。通过皮下注射肿瘤细胞而使小鼠产生肿瘤(人上皮细胞系A-431；美国典型菌种收藏所(ATCC)，Rockville，MD，美国，目录号ATCC CRL 1555；细胞系来自85岁的妇女；表皮样瘤细胞系)。在处理开始前，使形成的肿瘤经过至少三次连续移植术。在用Forene(Abbott，瑞士)使动物麻醉的情况下，采用13-号套管针将肿瘤片段(约25mg)经皮下植入动物的左侧腹部。一旦肿瘤的平均体积达到100mm3，立即开始用实验化合物进行治疗。每周二次至三次及最后一次治疗后24小时，通过测量两个垂直轴的长度来测量肿瘤的生长。按照已公布的方法(见Evans等人，Brit.J.Cancer 45，466-8，1982)计算肿瘤体积。抗肿瘤功效被确定为治疗动物肿瘤体积的平均增加除以未治疗动物(对照动物)肿瘤体积的平均增加，再乘以100，表示为T/C％。肿瘤消退率(以％表示)是以最小平均肿瘤体积与治疗开始时的平均肿瘤体积相比的形式报告的。实验化合物每天经管饲法施用。
作为细胞系A-431的备选细胞系，也可以相同的方式使用其它细胞系，所述细胞系例如：
-MCF-7乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB 22；也参见J.Natl.CancerInst.(Bethesda)51，1409-16，1973)；和
-DU145前列腺癌细胞系DU 145(ATCC No.HTB 81；也参见Cancer Res.37，4049-58，1978)。
根据这些研究，本发明的式I化合物显示出尤其是针对对抑制IGF-IR酪氨酸激酶有响应的增殖性疾病的治疗功效。
一般而言，本发明也涉及式I化合物用于抑制IGF-IR酪氨酸激酶的用途。
除了抑制IGF-IR酪氨酸激酶外，式I化合物还可抑制受体酪氨酸激酶FIt-3的酪氨酸激酶活性。因此，式I化合物也可用于治疗对FIt-3酪氨酸激酶的抑制有响应的增殖性疾病，特别是肿瘤疾病。这种肿瘤疾病包括，例如白血病和脊髓发育不良综合征。FIt-3基因的异常表达在成人和儿童白血病，包括急性髓细胞白血病(AML)、AML伴三代血统(trilineage)脊髓发育不良(AML/TMDS)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)和脊髓发育不良综合征(MDS)中均已得到证实。因此，式I化合物适合于治疗这些疾病，特别是治疗AML，因为已在约35％的AML患者中发现FIt-3受体的突变被活化，并且预后不良。
使用FIt-3细胞质激酶域、由酪氨酸激酶抑制实验可表明式I化合物的FIt-3抑制活性。该实验按照如下方法进行：
采用杆状病毒供体载体pFbacG01(GIBCO)产生重组杆状病毒，该病毒可表达人FIt-3胞质内激酶域的氨基酸区域，即氨基酸563-993。FIt-3的细胞质域的编码序列通过得自人c-DNA库的PCR(Clontech)放大。通过用BamH1和Hind III进行消化使放大的DNA片段和pFbacG01载体相容，以适于连接。这些DNA片段的连接生成了杆状病毒供体质粒FIt-3(1.1)。病毒的产生、蛋白质在Sf9细胞中的表达和GST-稠合蛋白质的纯化按照下述方法进行：
病毒的产生：含有FIt-3激酶域的转移载体(pFbacG01-FIt-3)被转染至DH10Bac细胞系(GIBCO)，并将细胞固定于选择性的琼脂板上。未在病毒基因组(由细菌负载)中插入融合序列的菌落是蓝色的。挑选出纯白色菌落，并且通过标准质粒纯化方法从细菌中分离出病毒DNA(杆粒)。然后，用Cellfectin试剂将Sf9或Sf21细胞(美国典型菌种收藏所)转染于盛有病毒DNA的25cm2的烧瓶中。
Sf9细胞中小规模蛋白表达的测量：由转染过的细胞培养基中收集含有病毒的培养基，并用于感染以增加其滴度。由两轮感染后获得的含病毒的培养基用于大规模蛋白质表达。在进行大规模蛋白质表达时，将5×107细胞/板接种于100cm2圆形组织培养板上并用1ml含病毒的培养基(约5MOIs)感染。3天后，从板上刮下细胞并在500rpm下离心5分钟。将得自10至20个100cm2板上的细胞粒重新悬浮于50ml冰冷的溶解缓冲液(25mMTris·HCl，pH7.5，2mM EDTA，1％NP-40，1mM DTT，1mM PMSF)中。将细胞在冰上搅拌15分钟，然后在5000rpms下离心20分钟。
GST-标记蛋白质的纯化：将离心后的细胞溶解产物加载于2mL谷胱甘肽-琼脂糖凝胶柱(Pharmacia)上，并用10ml 25mM的Tris·HCl，pH7.5，2mM EDTA，1mM DTT，200mM NaCl洗涤三次。然后，用25mMTris·HCl，pH7.5，10mM还原的谷胱甘肽，100mM NaCl，1mM DTT，10％甘油，将GST-标记的蛋白质洗脱10次(每次1mL)，并将其贮存于-70℃下。
酶活性测定：采用纯化GST-FIt-3的酪氨酸蛋白激酶实验在最终体积30μl下进行，包含200至1800ng的酶蛋白质(取决于比活度)、20mMTris·HCl，pH7.6、3mM MnCl2、3mM MgCl2、1mM DTT、10uMNa3VO4、3μg/mL的聚(Glu，Tyr)4∶1、1％DMSO、8.0μM ATP和0.1μCi[γ33P]ATP。在抑制剂存在或不存在下对活性进行测定，即测量来自[γ33P]ATP的33P在聚(Glu，Tyr)底物中的引入情况。该实验(30μL)在96-孔板上于室温下于下述条件下进行20分钟，并通过加入20μl 125mM的EDTA使反应终止。随后，将40μL反应混合物转移至Immobilon-PVDF膜(Millipore，Bedford，MA，美国)上，所述膜预先用甲醇浸泡5分钟、用水漂洗、然后再用0.5％H3PO4浸泡5分钟，并安装于含分离式真空源的真空歧管上。在定位所有样品后，连接真空，并用200μL 0.5％H3PO4漂洗每一个孔。取出膜，再用1.0％H3PO4于摇动器上洗涤四次，用乙醇洗涤一次。在室温下将膜干燥、将其安装于Packard Top Count 96-孔框中，并加入10μL/孔的Microscint TM(Packard)后对膜进行计数。通过线性回归分析每种化合物在四种浓度(通常0.01、0.1、1和10μM)下的百分抑制率(每种浓度测定2次)计算IC50值。一个单位的蛋白质激酶活性被定义为37℃下每mg蛋白每分钟将1nmol的33PATP从[γ33P]ATP转移至底物蛋白质。
除了上述疾病外，式I化合物还可用于治疗肥胖症，并且也适用于治疗局部缺血性视网膜病如，例如糖尿病性视网膜病和早熟性视网膜病(ROP)。通过使用本领域公知的体外或体内实验，可显示式I化合物在这些疾病中的功效。
式I化合物也可用于预防或治疗移植物血管疾病，例如同种异体移植或异种移植血管病变，例如在移植器官、组织或细胞中，例如在心脏、肺、联合心肺、肝、肾或胰腺移植(例如胰岛细胞)中的例如移植物血管动脉硬化症或慢性移植物排斥；或者用于预防或治疗例如由导管插入操作或血管刮除操作如经皮腔内血管成形术、激光治疗或其它可破坏血管内膜或内皮的完整性的侵入性操作导致的静脉移植物狭窄、血管损伤后的再狭窄和/或血管闭塞。
对于以下提及的多组优选的式I化合物，可合理地采用以上提及的一般取代基定义，例如用更具体的定义或者更优选表征的定义代替更一般性的定义。
优选以下式I化合物或其盐，其中
n为0至4，
R1为氢、未取代或取代的低级烷基或卤素，
R2为被羟基、未取代、单取代或二取代的氨基或被杂环基取代的低级烷基；基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为未取代或取代的低级烷基、未取代、单取代或二取代的氨基、杂环基或游离或醚化的羟基，Y为氧、硫或亚氨基，且Z不存在或为低级烷基或氨基-低级烷基；或是基团R6-磺酰基氨基-低级烷基，其中R6为未取代或取代的低级烷基、未取代、单取代或二取代的氨基或任选被低级烷基、低级烷氧基或硝基取代的苯基，条件是：如果n为0，R1为氢，R4为苄基且X为-O-，则R2不为羧基、低级烷氧基羰基或被羟基取代的低级烷基，
R3为低级烷基或低级烷氧基，其中如果n＞1，则R3取代基可彼此独立地选择，
R4为基团R7-CR8(R9)-，其中R7为环丁基、环戊基、环己基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基或任选被选自低级烷基和卤素的一个或多个取代基取代的苯基，R8和R9各自独立地为氢、低级烷基或卤素，且
X选自-O-、-NH-和-S-。
更优选以下的式I化合物或其盐，其中，
n为0，
R1为氢、未取代或取代的低级烷基或卤素，
R2为被未取代、单取代或二取代的氨基或被杂环基取代的低级烷基；基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为未取代或取代的低级烷基、未取代、单取代或二取代的氨基、杂环基或如果Z存在时也可以为游离或醚化的羟基，Y为氧、硫或亚氨基，Z不存在或为低级烷基或氨基-低级烷基；或是基团R6-磺酰基氨基-低级烷基，其中R6为未取代或取代的低级烷基、未取代、单取代或二取代的氨基或任选被低级烷基、低级烷氧基或硝基取代的苯基，
R4为苄基，且
X选自-O-、-NH-和-S-。
更优选的还有以下的式I化合物或其盐，其中
n为0，
R1为氢、未取代或取代的低级烷基或卤素，
R2为被取代的杂环基取代的低级烷基；基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为未取代或取代的低级烷基、未取代、单取代或二取代的氨基、杂环基或如Z存在时也可以为游离或醚化的羟基，Y为氧、硫或亚氨基，Z不存在或为低级烷基或氨基-低级烷基，条件是：如果R5为低级烷基则Z不存在或为低级烷基，且如果R5为单取代或二取代的氨基或杂环基，则Z为低级烷基或氨基-低级烷基；或基团R6-磺酰基氨基-低级烷基，其中R6为未取代或取代的低级烷基、未取代、单取代或二取代的氨基或任选被低级烷基、低级烷氧基或硝基取代的苯基，
R4为苄基，且
X选自-O-、-NH-和-S-。
特别优选以下的式I化合物或其盐，其中
n为0，
R1为氢、未取代或取代的低级烷基或卤素，
R2为被氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基或被未取代杂环基取代的低级烷基；或基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为低级烷基、单取代或二取代的氨基或杂环基，Y为氧、硫或亚氨基，并且如果R5为低级烷基则Z为氨基低级烷基，如果R5为杂环基或单取代或二取代的氨基则Z不存在，
R4为苄基，且
X选自-O-、-NH-和-S-。
特别优选的还有以下的式I化合物或其盐，其中
n为0，
R1为氢、未取代或取代的低级烷基或卤素，
R2为被未取代、单取代或二取代的氨基或被具有4至8个环原子和1至3个杂原子的杂环基取代的低级烷基，所述杂环基中至少一个杂原子为氮并且杂环基与低级烷基通过氮环原子进行键合；基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为低级烷基、未取代、单取代或二取代的氨基、具有4至8个环原子和1至3个杂原子的杂环基，所述杂环基中至少一个杂原子为氮并且杂环基通过氮环原子进行键合、被所述的杂环基或被一个或多个各自独立地选自下述基团取代的低级烷基，所述基团为氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级链烷酰基氨基、N，N-二-低级链烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级链烷酰基、低级链烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基和卤素，或如Z存在时R5也可以为游离或醚化的羟基，Y为氧、硫或亚氨基，Z不存在或为低级烷基或氨基-低级烷基；或基团R6-磺酰基氨基-低级烷基，其中R6为未取代或取代的低级烷基、未取代、单取代或二取代的氨基或任选被低级烷基、低级烷氧基或硝基取代的苯基，
R4为苄基，且
X选自-O-、-NH-和-S-。
非常特别地优选以下式I化合物或其盐，其中：
n为0，
R1为氢，
R2为氨基-低级烷基、N-低级烷基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、吗啉基-低级烷基、哌啶基-低级烷基、吡咯烷基-低级烷基、低级烷基-哌嗪基-低级烷基、金刚烷基-氨基-低级烷基、羟基-哌啶基-低级烷基、氮杂环庚烷基-低级烷基、二-低级烷基-吡咯烷基-低级烷基、氮杂环丁烷基-低级烷基、氨基羰基-哌啶基-低级烷基、吡啶基-哌嗪基-低级烷基、硫代吗啉基-低级烷基、二-低级烷基-吗啉基-低级烷基、氨基羰基-吡咯烷基(pyrrodinyl)-低级烷基、低级烷氧基羰基-哌嗪基-低级烷基或苯基-哌嗪基-低级烷基；基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为低级烷基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-(苯基-低级烷基)-氨基、N-(低级烷基-苯基-低级烷基)-氨基、N-(低级烷氧基-苯基-低级烷基)-氨基、N-(吗啉基-低级烷基)-氨基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、低级烷基-哌嗪基、哌啶基-低级烷基、吗啉基-低级烷基、低级烷基-哌嗪基-低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷氧基、吗啉基-低级烷氧基或低级烷基-哌嗪基-低级烷氧基，Y为氧或亚氨基，Z不存在或为氨基-低级烷基；或基团R6-磺酰基氨基-低级烷基，其中R6为低级烷基、低级烷基-苯基、低级烷氧基-苯基、硝基苯基或N，N-二-低级烷基氨基，
R4为苄基，且
X为-O-。
非常特别优选的还有以下式I化合物或其盐，其中
n为0，
R1为氢、低级烷基或卤素，
R2为选自下述的基团：羟基-低级烷基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基-低级烷基、N-低级烷基氨基-低级烷基、(四氢吡喃基氨基)-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、N-低级烷基氨基羰基、N，N-二低级烷基氨基羰基、胍基-低级烷基、低级烷基-磺酰基氨基-低级烷基、低级烷氧基-苯基-磺酰基氨基-低级烷基、低级烷基-苯基-磺酰基氨基-低级烷基、硝基苯基-磺酰基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-磺酰基氨基-低级烷基、低级烷氧基羰基氨基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基羰基氨基-低级烷基、脲基-低级烷基、N-低级烷基氨基-羰基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基羰基氨基-低级烷基、N-(苯基-低级烷基)-氨基-羰基氨基-低级烷基、N-(低级烷基-苯基-低级烷基)-氨基-羰基氨基-低级烷基、N-(低级烷氧基-苯基-低级烷基)-氨基-羰基氨基-低级烷基、N-(吗啉基-低级烷基)-氨基-羰基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基氨基-羰基氨基-低级烷基、低级烷基羰基氨基-低级烷基、哌啶基-低级烷基羰基氨基-低级烷基、吗啉基-低级烷基羰基氨基-低级烷基、低级烷基-哌嗪基-低级烷基羰基氨基-低级烷基、吗啉基-低级烷基、哌啶基-低级烷基、吡咯烷基-低级烷基、[(羟基-低级烷基)吡咯烷基]-低级烷基、低级烷基-哌嗪基-低级烷基、金刚烷基-氨基-低级烷基、羟基-哌啶基-低级烷基、氮杂环庚烷基-低级烷基、二-低级烷基-吡咯烷基-低级烷基、氮杂环丁烷基-低级烷基、氨基羰基-哌啶基-低级烷基、吡啶基-哌嗪基-低级烷基、硫代吗啉基-低级烷基、二-低级烷基-吗啉基-低级烷基、氨基羰基-吡咯烷基-低级烷基、低级烷氧基羰基-哌嗪基-低级烷基、苯基-哌嗪基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基羰基氨基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基氨基-低级烷基、吡咯烷基-羰基氨基-低级烷基、哌啶基-羰基氨基-低级烷基、吗啉基-羰基氨基-低级烷基、低级烷基-哌嗪基-羰基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷氧基羰基氨基-低级烷基、吗啉基-低级烷氧基羰基氨基-低级烷基和低级烷基-哌嗪基-低级烷氧基羰基氨基-低级烷基，条件是：如果R1为氢，则R2不为羟基-低级烷基、羧基或低级烷氧基羰基，
R4为苄基，且
X为-O-。
最优选以下的式I化合物或其盐，其中：
n为0，
R1为氢，
R2为选自下述的基团：氨基-低级烷基、N-低级烷基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、N-低级烷基氨基羰基、N，N-二-低级烷基氨基羰基、胍基-低级烷基、低级烷基-磺酰基氨基-低级烷基、低级烷氧基-苯基-磺酰基氨基-低级烷基、低级烷基-苯基-磺酰基氨基-低级烷基、硝基苯基-磺酰基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-磺酰基氨基-低级烷基、低级烷氧基羰基氨基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基羰基氨基-低级烷基、脲基-低级烷基、N-低级烷基氨基-羰基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基羰基氨基-低级烷基、N-(苯基-低级烷基)-氨基-羰基氨基-低级烷基、N-(低级烷基-苯基-低级烷基)-氨基-羰基氨基-低级烷基、N-(低级烷氧基-苯基-低级烷基)-氨基-羰基氨基-低级烷基、N-(吗啉基-低级烷基)-氨基-羰基氨基低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基氨基-羰基氨基-低级烷基、低级烷基羰基氨基-低级烷基、哌啶基-低级烷基羰基氨基-低级烷基、吗啉基-低级烷基羰基氨基-低级烷基、低级烷基-哌嗪基-低级烷基羰基氨基-低级烷基、吗啉基-低级烷基、哌啶基-低级烷基、吡咯烷基-低级烷基、低级烷基-哌嗪基-低级烷基、金刚烷基-氨基-低级烷基、羟基-哌啶基-低级烷基、氮杂环庚烷基-低级烷基、二-低级烷基-吡咯烷基-低级烷基、氮杂环丁烷基-低级烷基、氨基羰基-哌啶基-低级烷基、吡啶基-哌嗪基-低级烷基、硫代吗啉基-低级烷基、二-低级烷基-吗啉基-低级烷基、氨基羰基-吡咯烷基-低级烷基、低级烷氧基羰基-哌嗪基-低级烷基、苯基-哌嗪基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基羰基氨基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基氨基-低级烷基、吡咯烷基-羰基氨基-低级烷基、哌啶基-羰基氨基-低级烷基、吗啉基-羰基氨基-低级烷基、低级烷基哌嗪基-羰基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷氧基羰基氨基-低级烷基、吗啉基-低级烷氧基羰基氨基-低级烷基和低级烷基-哌嗪基-低级烷氧基羰基氨基-低级烷基，
R4为苄基，且
X为-O-。
特别优选的还有其中R2在环丁烷环的3-位上的式I化合物。
非常优选的有下述实施例中提及的式I化合物或其盐，特别是其可药用盐。
特别优选的化合物还包括所有在上述“截留ELISA”实验中获得的IC50值低于300nM、最优选IC50值低于100nM的化合物。
虽然此前未描述制备式I化合物的方法，但式I化合物或其盐可按照本身已知的方法制备(参见WO 97/28161)，具体制备方法是：
a)为制备其中R2为被氨基取代的低级烷基的式I化合物，使式II的化合物与肼反应，
其中n、R1、R3、R4和X具有式I化合物中所定义的含义；
b)为制备其中R2为基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为未取代、单取代或二取代的氨基，Y为氧并且Z不存在或为低级烷基的式I化合物，使式III化合物与其中R5为未取代、单取代或二取代的氨基的式R5-H的化合物反应，
其中，R10为基团HO-(C＝O)-Z-，其中Z不存在或为低级烷基，并且n、R1、R3、R4和X具有式I化合物中所定义的含义；
c)为制备其中R2为被单取代或二取代的氨基取代的低级烷基的式I化合物，使其中R2为基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为单取代或二取代的氨基，Y为氧且Z不存在或为低级烷基的式I化合物与氢化铝锂反应；
d)为制备其中R2为被单取代或二取代的氨基或被杂环基取代的低级烷基，所述杂环基包含至少一个氮环原子从而使杂环基经氮环原子与低级烷基键合的式I化合物，使式IV的化合物
其中R11为被4-甲基苯基磺酰基氧基取代的低级烷基且n、R1、R3、R4和X具有式I化合物中所定义的含义，与式R17-H的化合物反应，其中R17为单取代或二取代的氨基或含有至少一个氮环原子的杂环基，其中杂环基经氮环原子连接至R17-H的氢原子上；
e)为制备式I化合物，其中R2为基团R6-磺酰基氨基-低级烷基，其中R6具有如以上式I化合物中所定义的含义，使其中R2为氨基-低级烷基的式I化合物与R6-磺酰卤反应；
f)为制备其中R2为基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为游离或醚化的羟基，Y为氧并且Z为氨基-低级烷基的式I化合物，使其中R2为氨基-低级烷基的式I化合物与其中R5为游离或醚化的羟基的式R5-(C＝O)-卤素的化合物反应；
g)为制备其中R2为基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为未取代或单取代的氨基，Y为氧或硫且Z为氨基-低级烷基的式I化合物，使其中R2为氨基-低级烷基的式I化合物与式R12-N＝C＝Y的化合物反应，其中Y为氧或硫，基团R12-NH-对应于未取代或单取代的氨基R5；
h)为制备其中R2为基团R5-(C＝Y)-Z-，其中，R5为未取代、单取代或二取代的氨基或杂环基，所述杂环基含有至少一个氮环原子从而使杂环基通过氮环原子键合，Y为氧且Z为氨基-低级烷基的式I化合物，使其中R2为基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为咪唑-1-基，Y为氧且Z为氨基-低级烷基的式I化合物与式R5-H的化合物反应，其中R5为未取代、单取代或二取代的氨基或含有至少一个氮环原子的杂环基；
i)为制备其中R2为基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为未取代或取代的低级烷基，Y为氧且Z为氨基-低级烷基的式I化合物，使其中R2为氨基-低级烷基的式I化合物与其中R5为未取代或取代的低级烷基的式R5-(C＝O)-卤素的化合物反应；
j)为制备其中R2为基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为被杂环基取代的低级烷基，所述杂环基含有至少一个氮环原子从而使杂环基经氮环原子与低级烷基键合，Y为氧且Z为氨基-低级烷基的式I化合物，使式V的化合物
其中，n、R1、R3、R4和X具有式I化合物所定义的含义，与式R18-H的化合物反应，其中R18为含有至少一个氮环原子的杂环基，其中杂环基经氮环原子连接至R18-H的氢原子上；
k)为制备其中R2为基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为低级烷基氨基，其中低级烷基部分被未取代、单取代或二取代的氨基或被杂环基取代，所述杂环基含有至少一个氮环原子从而使杂环基通过氮环原子与低级烷基部分键合，Y为氧或硫且Z为氨基-低级烷基的式I化合物，使式VI的化合物
Figure A0281000300441
其中Y为氧或硫且n、R1、R3、R4和X具有式I化合物中所定义的含义，与式R13-H的化合物反应，其中R13为未取代、单取代或二取代的氨基或含有至少一个氮环原子的杂环基，其中杂环基经氮环原子连接至R13-H的氢原子上；
l)为制备其中R2为基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为被未取代、单取代或二取代的氨基或被杂环基取代的低级烷氧基，所述杂环基含有至少一个氮环原子从而使杂环基通过氮环原子与低级烷氧基的低级烷基部分键合，Y为氧且Z为氨基-低级烷基的式I化合物，使式VII的化合物
Figure A0281000300442
其中n、R1、R3、R4和X具有式I化合物中所定义的含义，与式R14-H的化合物反应，其中R14为未取代、单取代或二取代的氨基或含有至少一个氮环原子的杂环基，其中杂环基经氮环原子连接至R14-H的氢原子上；
m)为制备其中R1为卤素的式I化合物，使其中R1为氢的式I化合物与N-卤代琥珀酰亚胺反应；
n)为制备其中R1为低级烷基的式I化合物，使其中R1为卤素的式I化合物与四(低级烷基)锡反应；
o)为制备式I化合物，使式IX的化合物
其中n、R1、R3、R4和X具有式I化合物中所定义的含义，与式X的化合物反应，
其中R2具有式I化合物中所定义的含义；
p)为制备其中R2为被羟基取代的低级烷基，其中羟基连接至伯碳原子上的式I化合物，使其中R2为基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为醚化羟基，Y为氧且Z不存在或为C1-C6烷基的式I化合物与氢化铝锂反应；
q)为制备其中R2为被羟基取代的低级烷基，其中羟基连接至仲或叔碳原子上的式I化合物，使式XI的化合物
其中R15为基团R16-(C＝O)-Q-，其中R16为氢或C1-C5烷基且Q不存在或为C1-C5烷基，与式C1-C6烷基-Mg-卤化物的格氏试剂反应；
其中在必要时使存在于方法a)至q)的起始化合物中且不参与反应的官能团以被保护的形式存在，并将存在的保护基团除去；其中所述的起始化合物也可以以盐形式存在，条件是：存在成盐基团且盐形式的反应是可行的；
并且，如果需要的话，可将所获得的式I化合物转化成另一种式I化合物，将式I的游离化合物转化成盐，将所获得的式I化合物的盐转化成游离化合物或另一种盐，和/或将式I化合物的异构体混合物分离成单一的异构体。
不同方法描述：
有关方法a)：
式II化合物和如肼一水合物形式的肼之间的反应优选在适宜的惰性溶剂，特别是醇，例如低级醇如乙醇中、在惰性气体，例如氩气环境下、优选在室温(RT)下进行。使用过量的肼，优选使用与式II化合物相比约15当量的肼。
有关方法b)：
式III化合物和其中R5为未取代、单取代或二取代的氨基的式R5-H化合物之间的反应优选在O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲鎓盐和二异丙基乙胺存在下、在适宜的惰性溶剂如例如N，N-二甲基甲酰胺中、优选在RT下进行。
有关方法c)：
式I化合物(其中R2为基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为单取代或二取代的氨基，Y为氧且Z不存在或为低级烷基)和氢化铝锂之间的反应优选在适宜的惰性溶剂如例如无水四氢呋喃(THF)中、优选在0℃至RT的温度下、最优选缓慢地将反应混合物在约14小时内从0℃升温至RT的条件下进行。
有关方法d)：
式IV化合物和式R17-H化合物之间的反应优选在RT下进行。如果在反应温度下式R17-H化合物为液体形式，且式IV化合物可溶于其中，则无需另加溶剂。
有关方法e)：
其中R2为氨基-低级烷基的式I化合物与R6-磺酰卤(其中R6如上述对式I所定义)优选在三乙胺存在下、在适宜的惰性溶剂如例如二氯甲烷中、在惰性环境如氩气环境下、优选在约0℃下进行。在R6-磺酰卤中，卤化物优选为氯化物。
有关方法f)：
其中R2为氨基-低级烷基的式I化合物和式R5-(C＝O)-卤素化合物(其中R5为游离或醚化的羟基且卤素优选为氯)之间的反应优选在三乙胺存在下、在适宜的惰性溶剂如例如二氯甲烷中、优选在RT下进行。
有关方法g)：
其中R2为氨基-低级烷基的式I化合物和式R12-N＝C＝Y的化合物之间的反应优选在适宜的惰性溶剂如例如乙腈中、优选在RT下进行。
有关方法h)：
式I化合物(其中的R2为基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为咪唑-1-基，Y为氧且Z为氨基-低级烷基)和式R5-H化合物(其中R5为未取代、单取代或二取代的氨基，或含有至少一个氮环原子的杂环基)之间的反应优选在三乙胺存在下、在适宜的惰性溶剂如例如乙腈中、并且在惰性气氛氩气环境下、优选在RT下进行。
有关方法i)：
其中R2为氨基-低级烷基的式I化合物和式R5-(C＝O)-卤素化合物(其中R5为未取代或取代的低级烷基且卤素优选为氯)之间的反应优选在适宜的惰性溶剂如例如N，N-二甲基甲酰胺中、优选在RT下进行。
有关方法j)：
式V化合物和式R18-H化合物之间的反应优选在适宜的惰性溶剂，特别是醇，例如低级醇如乙醇中、优选在所使用溶剂的回流温度下进行。式V化合物中，卤素优选为氯。
有关方法k)：
式VI化合物和式R3-H化合物之间的反应优选在适宜的惰性溶剂，特别是醇，例如低级醇如乙醇中、优选在所使用溶剂的回流温度下进行。式VI化合物中，卤素优选为氯或溴。
有关方法l)：
式VII化合物和式R14-H化合物之间的反应优选在适宜的惰性溶剂如例如乙腈中、优选在所使用溶剂的回流温度下进行。式VII化合物中，卤素优选为溴。
有关方法m)：
其中R1为氢的式I化合物和N-卤代琥珀酰亚胺之间的反应优选在适宜的惰性溶剂如例如N，N-二甲基甲酰胺中、并且在惰性气氛如氩气氛下、优选在RT下于暗处进行。N-卤代琥珀酰亚胺优选为N-溴代琥珀酰亚胺。
有关方法n)：
其中R1为低级烷基的式I化合物和四(低级烷基)锡之间的反应优选在四三苯基膦钯存在下、在适宜的惰性溶剂如例如N，N-二甲基甲酰胺中、并且在惰性气氛如氩气氛下、优选在高温下例如在约100℃下进行。
有关方法o)：
式IX化合物和式X化合物之间的反应优选在适宜的碱如碳酸钾存在下、和在18-冠-6-醚存在下、在适宜的惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中、优选在高温如约80℃下进行。
有关方法p)：
式I化合物(其中R2为基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为醚化羟基，Y为氧且Z不存在或为C1-C6烷基)和氢化铝锂之间的反应优选在适宜的惰性溶剂如例如在THF中、优选在约0℃下进行。
有关方法q)：
式XI化合物和式C1-C6烷基-Mg-卤化物的格氏试剂之间的反应在现有技术中公知的条件如在RT下和采用乙醚作为溶剂的条件下进行。
其它加工步骤
在其它加工步骤中，如所希望进行的，不应参与反应的原料化合物的官能团可以以未保护的形式存在或可以例如被一个或多个保护基保护。此后，按照公知方法之一将保护基团全部或部分除去。
保护基以及引入和除去保护基的方式例如在下述文献中述及：“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，伦敦，纽约1973，和“Methoden der organischen Chemie”，Houben-Weyl，第4版，15/1，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart 1974以及Theodora W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley & Sons，纽约，1981。保护基的特征在于：它们例如通过溶剂解、还原、光解或在生理条件下易于除去，即不会发生不想要的副反应。
然而，式I的终产物也可包含那些在用于制备式I的其它终产物的原料中也可用作保护基的取代基。因此，除非另有说明，在本发明范围内，只有那些不构成特需式I终产物成分的易于除去的基团才被称为“保护基”。
式I化合物可转化成相应的N-氧化物。该反应采用适宜的氧化剂，优选过氧化物如间氯过苯甲酸、在适宜的溶剂如卤代烃，通常为氯仿或二氯甲烷中，或在低级链烷羧酸，通常为乙酸中、优选在0℃至反应混合物沸腾温度之间的温度，特别是在约RT下进行。
一般工艺条件
所有在此所述的工艺步骤均可在公知反应条件下进行，优选在那些特别提及的条件下进行，在溶剂或稀释剂不存在或通常是它们存在下进行，优选这些溶剂或稀释剂对所采用的试剂是惰性的并能够溶解它们；反应在催化剂、缩合剂或中和剂，例如离子交换剂，通常是例如H+型的阳离子交换剂存在或不存在下进行，这取决于在低温、常温或高温下，例如在-100℃至约190℃，优选在约-80℃至约150℃，例如在-80至-60℃、RT、-20至40℃或在所采用溶剂的沸点下、在大气压下或在密封容器中，必要时在压力下和/或在惰性气氛如氩或氮气氛下反应的类型和/或试剂。
本发明还涉及以下加工过程的实施方案：由在任何阶段作为中间体获得的化合物开始加工过程并实施缺少的步骤，或者在任何阶段停止反应，或者在反应条件下形成原料，或者采用反应性衍生物或盐形式的原料，或者制备借助于本发明的方法在这些加工条件下可获得的化合物，并进一步就地加工所述化合物。在优选的实施方案中，使用那些可产生上述优选化合物的原料开始反应。
在优选的实施方案中，式I化合物(或其N-氧化物)是按照实施例中定义的加工方法和加工步骤制备的。
式I化合物(或其N-氧化物)，包括它们的盐，也可以以水合物的形式获得，或者它们的结晶可包含例如用于结晶的溶剂(以溶剂化物存在)。
原料
新的原料和/或中间体以及其制备方法同样也是本发明的主题。在优选的实施方案中，使用了这种原料并对反应条件进行选择以便能够获得优选的化合物。
在上述方法a)至q)中所使用的原料是已知的，能够按照已知的方法制备(也参见WO 97/28161)或市售可得；特别地，它们可采用实施例中所述的方法制备。
在制备原料时，必要时应对不参与反应的已存在的官能团应进行保护。优选的保护基、它们的引入和除去方法如上所述或在实施例中描述。对于各种原料和中间体而言，其盐也可用于反应中，只要存在成盐基团且可能用盐进行反应。只要合理且是可行的，在本文中使用的术语“原料”也包括它们的盐。
式II化合物例如可通过使式VIII化合物
其中n、R1、R3、R4和X具有式I化合物中所定义的含义，与邻苯二甲酰亚胺反应，该反应在三苯基膦和重氮二羧酸二乙酯存在下、在惰性溶剂例如无水四氢呋喃中、并且在惰性气氛如氩气氛下、优选在RT下进行。
式VIII化合物可按照加工方法p)或q)获得。
式I化合物(其中R2为基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为单取代或二取代的氨基，Y为氧且Z不存在或为低级烷基)可按照加工方法b)获得。
式IV化合物可例如通过使式VIII化合物与对甲苯磺酰卤，优选对甲苯磺酰氯、在惰性溶剂例如吡啶、优选在-20℃下反应获得。
式I化合物(其中R2为氨基-低级烷基)可按照加工方法a)获得。
式I化合物(其中R2为基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为咪唑-1-基，Y为氧且Z为氨基-低级烷基)可例如通过使式I化合物(其中R2为氨基-低级烷基)与1，1-羰基二咪唑在三乙胺存在下、在惰性溶剂例如乙腈中、并且在惰性气氛如氩气氛下、优选在RT下进行反应而获得。
式V化合物可例如通过使式I化合物(其中R2为氨基-低级烷基)与卤素-低级烷基碳酰卤，优选氯-低级烷基碳酰氯，在三乙胺存在下、在惰性溶剂例如乙腈中、优选在RT下进行反应而制得。
式VI化合物可例如通过使式I化合物(其中R2为氨基-低级烷基)与式卤素-低级烷基N＝C＝Y化合物(其中Y为氧或硫，卤素优选氯和溴)在惰性溶剂例如乙腈中、优选在RT下进行反应而获得。
式VII化合物可例如通过使式I化合物(其中R2为氨基-低级烷基)与卤代甲酸卤代-低级烷基酯，优选氯代甲酸溴代低级烷基酯，在三乙胺存在下、在惰性溶剂例如二氯甲烷中、优选在RT下进行反应而制得。
其余的原料是已知的，能够按照已知方法制备或者市售可得；或特别地，它们可采用在实施例中所述的方法制备。
药物组合物、方法、用途和联合应用
本发明也涉及包含式I化合物、或其可药用盐作为活性成分的药物组合物，该药物组合物特别地可用于治疗以上所提及的疾病。
本发明也涉及可在体内转化成式I化合物本身的式I化合物的前药。因此，只要提及式I化合物就均应被适宜和方便地视为也包括相应的式I化合物的前药。
特别优选的是用于肠内(如经鼻、经口、经直肠或特别是口服)施用和胃肠外(如静脉内、肌肉内或皮下)施用于温血动物，特别是人类的组合物。组合物可仅包含活性成分，或优选还包含可药用载体。活性成分的剂量取决于所治疗的疾病以及人种、年龄、重量和个体条件，个体的药动学数据以及施用方式。
本发明还涉及式I化合物或其可药用盐本身或其药物组合物形式在预防或特别是治疗人或动物的方法中的用途；涉及其制备方法(特别是用于治疗肿瘤的组合物形式的制备方法)；以及涉及治疗上述疾病、主要是肿瘤疾病、特别是那些以上提及的疾病的方法。
本发明还涉及式I化合物或其可药用盐用于制备药物组合物的方法和用途，所述组合物包含式I化合物或其可药用盐作为活性组分(活性成分)。
必要时，所述药物组合物还可包含其它活性组分如其它化疗药物，和/或可与公知的治疗方法例如施用激素药物或放疗进行联合治疗。
优选适合施用于温血动物，特别是患有对抑制IGF-IR酪氨酸激酶有响应或对抑制IFG-IR依赖型细胞增殖有响应的疾病特别是肿瘤性疾病的人或商业上有用的哺乳动物的药物组合物，其包含抑制IGF-IR酪氨酸激酶或抑制IFG-IR-依赖型细胞增殖有效量的式I化合物或其可药用盐，以及至少一种可药用载体。
同样，优选用于对温血动物，特别是需要进行治疗，特别是患有这种疾病的人或商业上有用的哺乳动物的肿瘤性或其它增殖性疾病进行预防或特别是治疗的药物组合物，其包含对所述疾病具有预防或治疗活性量的式I化合物或其可药用盐等作为活性成分。
药物组合物包含约1％至约95％的活性成分，优选实施方案中的单剂量给药形式包含约20％至约90％的活性成分，而优选实施方案中的非单剂量型的形式包含约5％至约20％的活性成分。单位剂量形式为例如包衣和未包衣片剂、安瓿剂、小瓶剂、栓剂或胶囊。胶囊的实例包含约0.05g至约1.0g的活性物质。
本发明的药物组合物以本身公知的方法、例如通过常规的混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥步骤而制得。
本发明还涉及治疗上述其中一种病理状况的步骤或方法，所述病理状况特别是对抑制IGF-IP酪氨酸激酶或IGF-IR-依赖型细胞增殖有响应的疾病，特别是相应的肿瘤性疾病。式I化合物或其可药用盐可以就此或以药物组合物形式预防性或治疗性地、优选以对所述疾病有效量施用于需要这种治疗的温血动物，例如人类，特别地使用化合物的药物组合物形式。对于体重约70kg的个体，所施用的日剂量为约0.1g至约5g、优选约0.5g至约2g的本发明化合物。
本发明具体地涉及式I化合物或其可药用盐，特别是被称为优选的式I化合物或其可药用盐自身，或它们与至少一种可药用载体组成的药物组合物的形式用于治疗和预防一种或多种上述疾病的用途，所述疾病优选与抑制IGF-IR酪氨酸激酶有关或抑制IFG-IR-依赖型细胞增殖有关，特别是肿瘤性疾病，特别地如果所述疾病与抑制IGF-IR酪氨酸激酶有关或抑制IFG-IR-依赖性细胞有关。
本发明也涉及式I化合物或其可药用盐，特别是被称为优选的化合物或其可药用盐在制备用于治疗和预防上述一种或多种疾病，特别是肿瘤性疾病，尤其是对抑制IGF-IR酪氨酸激酶有响应或对抑制IFG-IR-依赖型细胞增殖有响应的疾病的药物组合物中的用途。
式I化合物也可有利地用于与其它抗增殖剂联合使用。这种抗增殖剂包括但不限于芳香化酶抑制剂、抗雌激素化合物、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂、烷化剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂、法呢基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤抗代谢药物、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物以及抗血管生成化合物、促性腺激素释放因子激动剂、抗雄激素化合物、大麻酰胺(bengamides)、双膦酸类药物和曲妥珠(重组DNA人单克隆抗体)。
这里所使用的术语“芳香化酶抑制剂”是指那些可抑制雌激素产生的化合物，即可抑制分别将底物雄甾二酮和睾酮转化成雌酮和雌二醇的化合物。该术语包括但不限于甾类化合物，特别是依西美坦和福美坦(formestane)，尤其是非甾类化合物，特别是氨鲁米特、伏罗唑、法唑、阿那曲唑，更特别的是来曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式，例如以商标为AROMASINTM的形式施用。福美坦可以例如以其市售形式，例如以商标为LENTARONTM的形式施用。法唑可以例如以其市售形式，例如以商标为AFEMATM的形式施用。阿那曲唑可以例如以其市售形式，例如以商标为ARIMIDEXTM的形式施用。来曲唑可以例如以其市售形式，例如以商标为FEMARATM或FEMARTM的形式施用。氨鲁米特可以例如以其市售形式，例如以商标ORIMETENTM的形式施用。
本发明的包含抗肿瘤剂芳香酶抑制剂的组合尤其可用于治疗激素受体阳性的乳腺肿瘤。
这里使用的术语“抗雌激素化合物”涉及可在雌激素受体水平对抗雌激素作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群(fulvestrant)、拉洛昔芬(raloxifene)和拉洛昔芬盐酸盐。他莫昔芬可以例如以其市售形式，例如以商标为NOLVADEXTM的形式施用。拉洛昔芬盐酸盐可以例如以其市售形式，例如以商标为EVISTATM的形式施用。氟维司群可按照如US 4,659,516所述方法配制，或者其可以例如以其市售形式，例如以商标为FASLODEXTM的形式施用。
这里使用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于拓扑替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱轭合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其市售形式，例如以商标为CAMPTOSARTM的形式施用。拓扑替康可以例如以其市售形式，例如以商标为HYCAMTINTM的形式施用。
这里使用的术语“拓扑异构酶11抑制剂”包括但不限于antracyclines多柔比星(包括脂质体制剂，如CAELYXTM)、表柔比星、依达比星和萘莫柔比星、anthraquinone米托蒽醌和洛索蒽醌(losoxantrone)以及鬼臼毒素依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式，例如以商标为ETOPOPHOSTM的形式施用。替尼泊苷可以例如以其市售形式，例如以商标为VM 26-BRISTOLTM的形式施用。多柔比星可以例如以其市售形式，例如以商标为ADRIBLASTINTM的形式施用。表柔比星可以例如以其市售形式，例如以商标为FARMORUBICINTM的形式施用。依达比星可以例如以其市售形式，例如以商标为ZAVEDOSTM的形式施用。米托蒽醌可以例如以其市售形式，例如以商标为NOVANTRONTM的形式施用。
这里使用的术语“微管活性剂”涉及微管稳定和微管去稳定剂，包括但不限于紫杉烷类的紫杉醇和多西他赛(docetaxel)；长春花属生物碱，例如长春碱，特别是硫酸长春碱，长春新碱特别是硫酸长春新碱以及长春瑞滨(vinorelbine)、discodermolide和epothilones，如epothilone B和D。多西他赛可以例如以其市售形式，例如以商标为TAXOTERETM的形式施用。硫酸长春碱可以例如以其市售形式，例如以商标为VINBLASTIN R.P.TM的形式施用。硫酸长春新碱可以例如以其市售形式，例如以商标为FARMISTINTM的形式施用。Discodermolide可例如按照US 5,010,099所述方法获得。
这里使用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺和美法仑。环磷酰胺可以例如以其市售形式，例如以商标为CYCLOSTINTM的形式施用。异环磷酰胺可以例如以其市售形式，例如以商标为HOLOXANTM的形式施用。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”涉及可抑制组蛋白脱乙酰酶并具有抗增殖活性的化合物。
术语“法呢基转移酶抑制剂”涉及可抑制法呢基转移酶并具有抗增殖活性的化合物。
术语“COX-2抑制剂”涉及可抑制环加氧酶2型酶(COX-2)并具有抗增生活性的化合物，如塞内昔布(celecoxib，Celebrex)和rofecoxib(Vioxx)。
术语“MMP抑制剂”涉及可抑制基质金属蛋白酶(MMP)并具有抗增殖活性的化合物。
术语“mTOR抑制剂”涉及可抑制纳巴霉素哺乳动物标靶(mTOR)并具有抗增殖活性的化合物，如西罗莫司(sirolimus，Rapamune)、everolimus(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
术语“抗肿瘤抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、呋氟啶、卡培他滨(capecitabine)、克拉曲滨(cladripine)、阿糖孢苷、磷酸氟达拉滨、fluorouridine、吉西他滨(gemcitabine)、6-巯基嘌呤、羟基脲、甲氨蝶呤、依达曲沙(edatrexate)和这些化合物的盐，进而包括ZD 1694(RALTITREXEDTM)，LY231514(ALIMTATM)，LY264618(LOMOTREXOLTM)和OGT719。
这里使用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂(oxaliplatin)。卡铂可以例如以其市售形式，例如以商标为CARBOPLATTM的形式施用。奥沙利铂可以例如以其市售形式，例如以商标为ELOXATINTM的形式施用。
这里使用的术语“降低蛋白质激酶活性的化合物及其它抗血管生成的化合物”包括但不限于可降低例如血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)和c-Src活性的化合物和具有与降低蛋白质激酶活性不同的作用机理的抗血管生成化合物。
可降低VEGF活性的化合物具体地为可抑制VEGF受体，特别是VEGF受体的酪氨酸激酶活性的化合物以及与VEGF结合的化合物，尤其是那些概括或具体地公开于WO 98/35958(描述了式I化合物)、WO00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899和EP 0 769 947中的化合物、蛋白质和单克隆抗体；公开于下述文献中的那些化合物：M.Prewett等人，CancerResearch 59(1999)5209-5218；F.Yuan等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，93卷，14765-14770页，1996年12月；Z.Zhu等人，Cancer Res.58，1998，3209-3214和J.Mordenti等人，Toxicologic Pathology，27(1)，14-21页，1999；公开于WO 00/37502和WO 94/10202中的化合物；由M.S.O′Reilly等人在Cell 79，1994，315-328中所述的AngiostatinTM；以及由M.S.O′Reilly等人在Cell 88，1997，277-285中所述的EndostatinTM；
可降低EGF活性的化合物具体地为可抑制EGF受体，特别是EGF受体的酪氨酸激酶活性的化合物以及与EGF结合的化合物，尤其是那些概括和具体地公开于下述文献中的化合物：WO 97/02266(描述了式IV化合物)、EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983以及特别是WO 96/33980；
可降低c-Src活性的化合物包括但不限于如下定义的可抑制c-Src蛋白质酪氨酸激酶活性的化合物以及SH2相互作用抑制剂，如公开于WO97/07131和WO 97/08193中的化合物；
可抑制c-Src蛋白质酪氨酸激酶活性的化合物包括但不限于属于下述结构类型的化合物：吡咯并嘧啶，特别是吡咯并[2，3-d]嘧啶、嘌呤、吡唑并嘧啶，特别是吡唑并[3，4-d]嘧啶，吡唑并嘧啶，特别是吡唑并[3，4-d]嘧啶，以及吡啶并嘧啶，特别是吡啶并[2，3-d]嘧啶。优选地，该术语涉及公开于WO 96/10028、WO 97/28161、WO 97/32879和WO 97/49706中的那些化合物；
具有与降低蛋白质激酶活性不同的作用机理的抗血管生成化合物包括但不限于例如沙立度胺(THALOMID)、SU5416和塞内昔布(Celebrex)。
这里使用的术语“促性腺激素释放因子激动剂”包括但不限于abarelix，性瑞林和醋酸性瑞林。性瑞林公开于US 4,100,274中，其可以例如以其市售形式，例如以商标为ZOLADEXTM的形式施用。
Abarelix可以按照US 5,843,901中所述的方法配制。
这里使用的术语“抗雄激素化合物”包括但不限于比卡鲁胺(bicalutamide，CASODEXTM)，其可如按照US 4,636,505中所述方法配制。
术语“大麻酰胺”涉及那些具有抗增殖性质的大麻酰胺和其衍生物，包括但不限于在WO 00/29382中概括和具体地公开的化合物，优选为在WO00/29382的实施例1中公开的化合物。
本文中术语“双膦酸”包括但不限于etridonic酸、氯甲双磷酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、依班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸和唑仑膦酸。“Etridonic酸”可以例如以其市售形式，例如以商标为DIDRONELTM的形式施用。“氯甲双磷酸”可以例如以其市售形式，例如以商标为BONEFOSTM的形式施用。“替鲁膦酸”可以例如以其市售形式，例如以商标为SKELIDTM的形式施用。“帕米膦酸”可以例如以其市售形式，例如以商标为AREDIATM的形式施用。“阿仑膦酸”可以例如以其市售形式，例如以商标为FOSAMAXTM的形式施用。“依班膦酸”可以例如以其市售形式，例如以商标为BONDRANATTM的形式施用。“利塞膦酸”可以例如以其市售形式，例如以商标为ACTONELTM的形式施用。“唑仑膦酸”可以例如以其市售形式，例如以商标为ZOMETATM的形式施用。
“曲妥珠”可以例如以其市售形式，例如以商标为HERCEPTINTM的形式施用。
为治疗AML，可将式I化合物与标准白血病疗法联合使用，特别是与用于治疗AML的疗法联合使用。具体地讲，式I化合物可以与例如法呢基转移酶抑制剂和/或其它用于治疗AML的药物如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、依达比星和卡铂联合施用。
由现行版“默克索引”的标准目录或由数据库例如“国际专利数据库”(例如IMS World Publications)可取得由代码号、属或商品名识别的活化剂的结构。
上述可与式I化合物联合使用的化合物可如按照现有技术如上述引用的文献所述的方法进行制备和施用。
实施例：
下述实施例用于说明本发明，但并非对本发明的保护范围进行限制。
温度采用摄氏度测量。除非另有说明，反应在RT下进行。
HPLC分析条件：
梯度1∶14分钟内MeCN/0.1％TFA和H2O/0.1％TFA线性梯度由1∶4至1∶0，并保持1∶0达5分钟，在215nm下检测，流速1.0ml/min。分析柱：Nucleosil C18-柱(250×4.6mm，5μm，100)。
梯度2∶7分钟内MeCN/0.09％TFA和H2O/0.1％TFA线性梯度由1∶49至1∶0，并保持1∶0达3分钟，在215nm下检测，流速2.0ml/min。分析柱：Nucleosil C18-柱(250×4.6mm，5μm，100)。
短梯度：5分钟内MeCN/0.1％TFA和H2O/0.1％TFA线性梯度由1∶4至1∶0，并保持1∶0达1分钟，在215nm下检测，流速1.0ml/min。分析柱：Nucleosil C18-柱(70×4mm，3μm，100)。
25分钟梯度：25分钟内MeCN/0.1％TFA和H2O/0.1％TFA 1∶1等度洗脱，在215nm下检测，流速1.0ml/min。分析柱：Nucleosil C18-柱(250×4.6mm，5μm，100)。
所使用的简写形式和缩写具有下述定义：
aqu.         水性的
ES-MS        电子喷射-质谱
h            小时
Me           甲基
mp           熔点
RT      室温
TFA     三氟乙酸
THF     四氢呋喃(在Na/二苯酮上蒸馏)
tR     停留时间
v       体积
实施例1：
在RT下和在氩气环境下，向3.84g(7.25mmol)顺式-2-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-异吲哚-1，3-二酮的100ml无水乙醇溶液中滴加3.75g(3.64ml；74.96mmol)的肼一水合物。2小时后，大部分的原料仍没有溶解，再向其中加入1.6ml肼一水合物(总量：14.8当量)。反应在20小时后完成。滤出无色沉淀，用乙醇洗涤。将滤液蒸发至干并将粗品通过硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝90∶10∶1)纯化，获得顺式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析：tR＝7.47分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝400；1H-NMR(CDCl3)：8.31/s(1H)；7.3-7.5/m(6H)；7.12/s(1H)；7.05-7.08/2峰(2H)；6.99/m(1H)；5.17/m(1H)；5.14/s(2H)；5.04/宽峰(2H)；2.87/d(2H)；2.75-2.65/m(2H)；2.2-2.1/m(2H)；1.55/宽峰(2H)。
步骤1.1：
在氩气环境下，向3.5g(8.74mmol)如WO 97/28161的实施例47(b)中制备的顺式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基}-甲醇的70ml无水THF溶液中加入2.75g(10.5mmol)的三苯膦和1.54g(10.5mmol)的邻苯二甲酰亚胺；向其中滴加1.9g(1.71ml；10.5mmol)的偶氮二羧酸二乙酯(96％)。在RT下搅拌16小时后，将溶液浓缩至干并将粗品化合物通过快速色谱法(乙酸乙酯)进行纯化，得到顺式-2-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-异吲哚-1，3-二酮。HPLC分析：tR＝11.96分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝529.9。
实施例2：
在RT下和在氩气环境下，向4.15g(7.83mmol)反式-2-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-异吲哚-1，3-二酮的100ml无水乙醇溶液中滴加5.87g(5.7ml；117.5mmol)的肼一水合物。20分钟后，所有原料均溶解，在RT下搅拌20小时后反应完成。滤出无色沉淀，用乙醇洗涤。将滤液蒸发至干并将粗品化合物通过硅胶色谱法(二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵水溶液＝90∶10∶1)进行纯化，得到反式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析：tR＝7.50分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝400；1H-NMR(CDCl3)：8.30/s(1H)；7.3-7.5/m(6H)；7.20/s(1H)；7.05-7.15/2峰(2H)；6.99/m(1H)；5.41/m(1H)；5.14/s(2H)；5.04/宽峰(2H)；2.98/d(2H)；2.54-2.69/m(2H)；2.35-2.54/m(3H)；1.73/宽峰(2H)。
步骤2.1：
在氩气环境下，向5g(12.48mmol)如WO 97/28161的实施例47(b)中制备的反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基}-甲醇的100ml无水THF溶液中加入4.91g(18.72mmol)的三苯膦和2.75g(18.7mmol)的邻苯二甲酰亚胺；向其中滴加3.36g(3.02ml；18.7mmol)的偶氮二羧酸二乙酯(96％)。在RT下，将反应混合物搅拌27小时。将反应混合物浓缩至干并将粗品化合物通过快速色谱法(乙酸乙酯)进行纯化，得到反式-2-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-异吲哚-1，3-二酮。HPLC分析：tR＝12.12分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝529.9。
实施例3：
向45mg(0.11mmol)的顺式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸的2ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入36mg(0.12mmol)的O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸鎓盐和39μl(0.23mmol)的二异丙基乙基胺。向其中加入40μl 5.6M的二甲基胺溶液。在RT下搅拌溶液15分钟后，在水和乙酸乙酯间进行分配。将有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到顺式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸二甲基酰胺。HPLC分析：tR＝6.81分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝442.0。
步骤3.1：
按照WO 97/28161的实施例47(a)中所述的方法制备顺式/反式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸甲酯混合物。通过硅胶色谱法(叔丁基-甲基-醚∶乙酸乙酯＝1∶1)从顺式/反式混合物中分离出顺式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环丁烷甲酸甲酯。HPLC分析：tR＝10.59分钟(梯度1)；ES-MS m/eo＝429。
步骤3.2：
将0.1g(0.23mmol)顺式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸甲酯溶解于1.8ml THF/1M LiOH(1∶1，v/v)中。在RT下搅拌15分钟后，用2N HCl将溶液的pH值调节至pH＝6，通过对悬浮液进行过滤获得顺式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环丁烷甲酸。HPLC分析：tR＝6.61分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝415.0。
实施例4：
按照实施例3所述方法、采用反式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环丁烷甲酸甲酯[HPLC分析：tR＝10.71分钟(梯度1)；ES-MS m/eo＝429]作为原料制得反式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环丁烷甲酸二甲基酰胺，所述原料是通过硅胶色谱法(叔丁基-甲基-醚∶乙酸乙酯＝1∶1)从顺式/反式混合物(WO 97/28161的实施例47(a))中分离得到。HPLC分析：tR＝6.90分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝442.0。
实施例5：
按照实施例3所述方法、使用8.03M的甲胺/乙醇溶液制得顺式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸甲基酰胺。HPLC分析：tR＝6.55分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝428.1。
实施例6：
按照实施例3所述方法、采用反式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸作为原料并使用8.03 M甲基胺的乙醇溶液制得反式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸甲基酰胺。HPLC分析：tR＝6.60分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝428.1。
实施例7：
在0℃下，将42mg(0.095mmol)顺式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸二甲基酰胺的2ml无水THF溶液滴加至悬浮于2ml无水THF中的10mg氢化铝锂中。将反应混合物缓慢地过夜升温至RT。将反应混合物冷却至0℃，然后依次加入水和15％NaOH溶液。将溶液在水和乙酸乙酯间进行分配。用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩并通过中压液相色谱法进行纯化，得到顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(3-二甲基氨基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析：tR＝5.98分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝428.1。
实施例8：
按照实施例7所述方法、采用反式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸二甲基酰胺作为原料制得反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(3-二甲基氨基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析：tR＝6.00分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝428.1。
实施例9：
按照实施例7所述方法、采用顺式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸甲基酰胺作为原料制得顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(3-甲基氨基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析：tR＝5.96分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝414.1。
实施例10：
按照实施例7所述方法、采用反式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸甲基酰胺作为原料制得反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(3-甲基氨基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析：tR＝5.95分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝414.1。
实施例11：
向110mg(0.275mmol)反式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺的5ml乙腈溶液中加入72mg(0.230mmol)N，N′-双叔丁氧基羰基-1-脒基吡唑(Advanced ChemTech Europe，Machelen，比利时)。在RT下16小时后，将混合物用50ml乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将水层弃去并将有机层用硫酸镁干燥，蒸发至干。将残余物溶解于5ml甲酸中，并将溶液在RT下搅拌1小时。通过中压液相色谱法对粗水合物进行纯化，得到反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-胍。HPLC分析：tR＝6.12分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝442.0。
实施例12：
按照实施例11所述方法、采用顺式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺制得顺式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环丁基甲基}-胍。HPLC分析：tR＝6.07分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝442.0。
实施例13：
在0℃和氩气环境下，向50mg(0.125mmol)反式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺的2ml无水二氯甲烷溶液中加入10μl(0.131mmol)甲磺酰氯和44μl(0.313mmol)的三乙胺。20小时后，使反应混合物在水和二氯甲烷间分配。将粗产物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得到反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-甲磺酰胺。HPLC分析：tR＝9.66分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝478.0。
实施例14：
按照实施例13所述方法、采用顺式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺制得顺式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环丁基甲基}-甲磺酰胺。HPLC分析：tR＝6.84分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝478.0。
实施例15：
按照实施例13所述方法、采用对甲氧基苯基磺酰氯制得反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-4-甲氧基-苯磺酰胺。HPLC分析：tR＝11.1分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝569.9。
实施例16：
按照实施例13所述方法、采用对甲苯磺酰氨制得反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-4-甲基-苯磺酰胺。HPLC分析：tR＝11.44分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝554。
实施例17：
按照实施例13所述方法、采用对硝基苯磺酰氯制得反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-4-硝基-苯磺酰胺。HPLC分析：tR＝11.25分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝584.9。
实施例18：
按照实施例13所述方法、采用2-丙烷磺酰氯制得丙烷-2-磺酸反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-酰胺。HPLC分析：tR＝11.14分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝505.9。
实施例19：
按照实施例13所述方法、采用乙烷磺酰氯制备乙烷磺酸反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-酰胺。HPLC分析：tR＝10.77分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝492.0。
实施例20：
按照实施例13所述方法、采用二甲基氨磺酰氯(Fluka，Buchs，瑞士)制备N-二甲基-磺酰胺反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-酰胺。HPLC分析：tR＝7.18分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝506.9。
实施例21：
按照实施例13所述方法、采用顺式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和二甲基氨磺酰氯(Fluka，Buchs，瑞士)制备N-二甲基磺酰胺顺式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-酰胺。HPLC分析：tR＝7.15分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝506.9。
实施例22：
在RT下，向50mg(0.125mmol)的反式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺的2ml无水二氯甲烷溶液中加入12μl(0.150mmol)的氯代甲酸甲酯(Fluka，Buchs，瑞士)和21μl(0.150mmol)的三乙胺。在RT下搅拌2小时后，是反应混合物在水和乙酸乙酯间进行分配。将有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-氨基甲酸甲酯。HPLC分析：tR＝7.08分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝458.0。
实施例23：
按照实施例22所述方法、采用顺式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺制备顺式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-氨基甲酸甲基酯。HPLC分析：tR＝7.03分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝458.0。
实施例24：
按照实施例22所述方法、采用氯代甲酸2-甲氧基乙酯(TCI America，Portland，OR，美国)制备反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环丁基甲基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯。HPLC分析：tR＝7.04分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝502.0。
实施例25：
按照实施例22所述方法、采用顺式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和氯代甲酸2-甲氧基乙酯(TCIAmerica，Portland，OR，美国)制备顺式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯。HPLC分析：tR＝7.02分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝502.0。
实施例26：
在RT下，向50mg(0.125mmol)的反式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺的4ml无水乙腈溶液中加入16μl(0.2mmol)的异氰酸乙酯(Fluka，Buchs，瑞士)。在RT下搅拌16小时后，使反应混合物在水和乙酸乙酯间进行分配。将有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-乙基-脲。HPLC分析：tR＝6.77分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝471.1。
实施例27：
按照实施例26所述方法、采用顺式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺制备顺式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环丁基甲基}-3-乙基-脲。HPLC分析：tR＝6.71分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝471.0。
实施例28：
按照实施例26所述方法、采用异氰酸正丙酯(Fluka，Buchs，瑞士)制备反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环丁基甲基}-3-丙基-脲。HPLC分析：tR＝6.39分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝485.0。
实施例29：
按照实施例26所述方法、采用顺式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和异氰酸正丙酯(Fluka，Buchs，瑞士)制备顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-丙基-脲。HPLC分析：tR＝6.33分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝484.9。
实施例30：
按照实施例26所述方法、采用异氰酸2-丙酯(Fluka，Buchs，瑞士)制备反式-1-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环丁基甲基}-3-异丙基-脲。HPLC分析：tR＝6.28分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝485.0。
实施例31：
按照实施例26所述方法、采用顺式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和异氰酸2-丙酯(Fluka，Buchs，瑞士)制备顺式-1-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-异丙基-脲。HPLC分析：tR＝6.37分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝484.9。
实施例32：
按照实施例26所述方法、采用异氰酸正丁酯(Fluka，Buchs，瑞士)制备反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-丁基-脲。HPLC分析：tR＝6.53分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝499.0。
实施例33：
按照实施例26所述方法、采用顺式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和异氰酸正丁酯(Fluka，Buchs，瑞士)制备顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-丁基-脲。HPLC分析：tR＝6.54分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝499.0。
实施例34：
按照实施例26所述方法、采用异氰酸叔丁酯(Fluka，Buchs，瑞士)制备反式-1-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环丁基甲基}-3-叔丁基-脲。HPLC分析：tR＝6.60分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝499.0。
实施例35：
按照实施例26所述方法、采用顺式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和异氰酸叔丁酯(Fluka，Buchs，瑞士)制备顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-叔丁基-脲。HPLC分析：tR＝6.61分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝499.0。
实施例36：
按照实施例26所述方法、采用异氰酸苄酯(Fluka，Buchs，瑞士)制备反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-苄基-脲。HPLC分析：tR＝6.88分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝532.9。
实施例37：
按照实施例26所述方法、采用异氰酸3-甲基苄酯(Aldrich，Buchs，瑞士)制备反式-1-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-(3-甲基-苄基)-脲，。HPLC分析：tR＝7.50分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝546.9。
实施例38：
按照实施例26所述方法、采用顺式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和异氰酸3-甲基苄酯(Aldrich，Buchs，瑞士)制备顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-(3-甲基-苄基)-脲。HPLC分析：tR＝7.45分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝546.9。
实施例39：
按照实施例26所述方法、采用顺式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和异氰酸4-甲氧基苄酯(Aldrich，Buchs，瑞士)制备顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-(4-甲氧基-苄基)-脲。HPLC分析：tR＝7.21分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝562.9。
实施例40：
向41mg(0.075mmol)的反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-(2-溴-乙基)-脲(如实施例26所述方法、采用异氰酸2-溴乙酯(Aldrich，Buchs，瑞士)制备)的5ml乙醇溶液中加入33μl(0.375mmol)的吗啉。混合物回流3小时并将粗产物混合物通过中压液相色谱法纯化，得到反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲。HPLC分析：tR＝6.12分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝555.9。
实施例41：
按照实施例40所述方法、采用顺式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺作为原料制备顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲。HPLC分析：tR＝6.04分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝555.9。
实施例42：
按照实施例40所述方法、采用二甲基胺(5.6M乙醇溶液；Fluka，Buchs，瑞士)制备反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-(2-二甲基氨基-乙基)-脲。HPLC分析：tR＝6.08分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝514.0。
实施例43：
按照实施例40所述方法、采用顺式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺作为原料和二甲基胺(5.6M乙醇溶液；Fluka，Buchs，瑞士)制备顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-(2-二甲基氨基-乙基)-脲。HPLC分析：tR＝5.98分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝514.0。
实施例44：
按照实施例40所述方法、采用异氰酸3-氯丙酯(Aldrich，Buchs，瑞士)制备反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-脲。HPLC分析：tR＝6.12分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝569.9。
实施例45：
按照实施例40所述方法、采用顺式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和异氰酸3-氯丙酯制备顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-脲。HPLC分析：tR＝5.93分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝570.0。
实施例46：
按照实施例40所述方法、采用异氰酸3-氯丙酯和二甲基胺制备反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-(3-二甲基氨基-丙基)-脲。HPLC分析：tR＝6.09分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝528.0。
实施例47：
按照实施例40所述方法、采用顺式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺、异氰酸3-氯丙酯和二甲基胺制备顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-(3-二甲基氨基-丙基)-脲。HPLC分析：tR＝5.95分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝528.0。
实施例48：
向50mg(0.125mmol)的反式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺的5ml甲醇溶液中加入45mg(0.561mmol)的氰酸钾(Aldrich，Buchs，瑞士)。将混合物回流一周。浓缩至干后，将残余物用快速色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)，得到反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-脲。HPLC分析：tR＝6.43分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝443.0。
实施例49：
按照实施例48所述方法、采用顺式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺制备顺式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-脲。HPLC分析：tR＝6.37分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝442.9。
实施例50：
向50mg(0.125mmol)的反式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺的2ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入13μl(0.138mmol)的乙酸酐(Fluka，Buchs，瑞士)。在RT下搅拌1小时后，使反应混合物在水和乙酸乙酯间进行分配。将有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-乙酰胺。HPLC分析：tR＝6.65分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝442.0。
实施例51：
按照实施例50所述方法、采用顺式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺制备顺式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-乙酰胺。HPLC分析：tR＝6.59分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝442.0。
实施例52：
按照实施例50所述方法、采用异丁酰氯(Fluka，Buchs，瑞士)制备反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-异丁酰胺。HPLC分析：tR＝7.00分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝470.0。
实施例53：
按照实施例50所述方法、采用顺式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和异丁酰氯(Fluka，Buchs，瑞士)制备顺式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-异丁酰胺。HPLC分析：tR＝6.95分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝470.0。
实施例54：
按照实施例50所述方法、采用新戊酰氯(Fluka，Buchs，瑞士)制备反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-2，2-二甲基-丙酰胺。HPLC分析：tR＝7.30分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝484.0。
实施例55：
按照实施例50所述方法、采用顺式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和新戊酰氯(Fluka，Buchs，瑞士)制备顺式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-2，2-二甲基-丙酰胺。HPLC分析：tR＝7.25分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝484.0。
实施例56：
将48mg(0.1mmol)的反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-2-氯-乙酰胺和25μl(0.3mmol)哌啶的5ml乙醇溶液回流2小时。在对粗品混合物进行中压液相色谱纯化后，得到反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-2-哌啶-1-基-乙酰胺。HPLC分析：tR＝6.17分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝525.0。
步骤56.1：
向210mg(0.53mmol)的反式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺在10ml乙腈中的悬浮液中加入49μl(0.61mmol)的氯代乙酰氯(Fluka，Buchs，瑞士)和85μl(0.61mmol)的三乙胺。将溶液在RT下搅拌5小时。在对粗品混合物进行中压液相色谱纯化后，得到反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-2-氯-乙酰胺。分析HPLC：tR＝6.94分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝476.0。
实施例57：
按照实施例56所述方法、采用顺式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺作为原料制备顺式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-2-哌啶-1-基-乙酰胺。HPLC分析：tR＝6.14分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝525.0。
实施例58：
按照实施例56所述方法、采用吗啉制备反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-2-吗啉-4-基-乙酰胺。HPLC分析：tR＝6.03分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝526.9。
实施例59：
按照实施例56所述方法、采用顺式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺作为原料并采用吗啉制备顺式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-2-吗啉-4-基-乙酰胺。HPLC分析：tR＝5.98分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝527.0。
实施例60：
按照实施例56所述方法、采用1-甲基-哌嗪制备反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺。HPLC分析：tR＝5.87分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝539.9。
实施例61：
按照实施例56所述方法、采用顺式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-4-基胺作为原料并采用1-甲基-哌嗪，制备顺式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺。HPLC分析：tR＝5.83分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝539.9。
实施例62：
将50mg(0.09mmol)的反式-甲苯-4-磺酸3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基酯的1ml吗啉(Fluka，Buchs，瑞士)溶液在RT下搅拌72小时。将溶剂蒸发至干并将残余物用快速色谱法纯化(乙酸乙酯∶甲醇∶氢氧化铵水溶液＝95∶5∶1)，得到反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(3-吗啉-4-基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析：tR＝9.29分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝470.0。
步骤62.1：
将200mg(0.49mmol)的如WO 97/28161的实施例47(b)所述方法制备的反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3d]嘧啶-7-基]-环丁基}-甲醇溶解于2ml吡啶中，将溶液冷却至-20℃。再向该溶液中加入153mg(0.8mmol)的对甲苯磺酰氯，将反应混合物在冷冻器中于-20℃下过夜放置。然后，加入10ml的冰冷的水并将混合物用冷却下的二氯甲烷萃取。弃去水层并将有机相用冷水/2N H2SO4和水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到反式-甲苯-4-磺酸3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲酯，其可不经纯化用于下一步反应。HPLC分析：tR＝13.09分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝554.9。
实施例63：
按照实施例62所述方法、采用哌啶(Fluka，Buchs，瑞士)制备反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析：tR＝9.93分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝468.0。
实施例64：
按照实施例62所述方法、采用吡咯烷(Fluka，Buchs，瑞士)制备反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析：tR＝9.59分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝454.0。
实施例65：
按照实施例62所述方法、采用1-甲基哌嗪(Fluka，Buchs，瑞士)制备反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析：tR＝5.68分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝483.3。
实施例66：
将50mg(0.09mmol)的反式-甲苯-4-磺酸3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基酯和34mg(0.225mmol)的金刚烷-1-基胺(Fluka，Buchs，瑞士)在1ml N，N-二甲基甲酰胺中于RT下搅拌18小时，在60℃下搅拌24小时。再加入金刚烷-1-基胺(34mg)并继续在120℃下搅拌24小时。蒸发溶剂至干，将残余物用快速色谱法纯化(乙酸乙酯∶甲醇∶氢氧化铵水溶液＝95∶5∶1)，得到反式-7-[3-(金刚烷-1-基氨基甲基)-环丁基]-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析：tR＝11.14分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝533.9。
实施例67：
按照实施例62所述方法、采用4-羟基哌啶(Fluka，Buchs，瑞士)制备反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-哌啶-4-醇。HPLC分析：tR＝8.52分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝484.2。
实施例68：
按照实施例62所述方法、采用六亚甲基亚胺(Fluka，Buchs，瑞士)制备反式-7-(3-氮杂环庚烷-1-基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析：tR＝9.49分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝482.3。
实施例69：
按照实施例62所述方法、采用2，5-二甲基吡咯烷(顺式/反式)(BrunswigChemie，Basel，瑞士)制备反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-[3-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析：tR＝9.38分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝482.2。
实施例70：
按照实施例62所述方法、采用三亚甲基亚胺(Fluka，Buchs，瑞士)制备反式-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析：tR＝8.89分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝440.2。
实施例71：
按照实施例62所述方法、采用R，S-哌啶甲酰胺(Aldrich，Buchs，瑞士)制备反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环丁基甲基}-哌啶-3-甲酰胺。HPLC分析：tR＝8.52分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝511.0。
实施例72：
按照实施例62所述方法、采用1-(2-吡啶基)-哌嗪(Aldrich，Buchs，瑞士)制备反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析：tR＝8.15分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝546.2。
实施例73：
按照实施例62所述方法、采用硫代吗啉(Fluka，Buchs，瑞士)制备反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(3-硫代吗啉-4-基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-基胺。HPLC分析：tR＝9.26分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝486.2。
实施例74：
按照实施例62所述方法、采用顺/反式-2，6-二甲基吗啉(Fluka，Buchs，瑞士)制备反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析：tR＝9.39分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝498.2。
实施例75：
按照实施例62所述方法、采用L-脯氨酰胺(Aldrich，Buchs，瑞士)制备反式-(S)-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环丁基甲基}-吡咯烷-2-甲酰胺。HPLC分析：tR＝8.56分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝497.2。
实施例76：
按照实施例62所述方法、采用如WO 97/28161的实施例47(b)所述方法制备的顺式-{3-[4-氨基-5-(3苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基}-甲醇作为原料并采用六亚甲基亚胺(Fluka，Buchs，瑞士)制备顺式-7-(3-氮杂环庚烷-1-基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析：tR＝9.51分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝482.2。
实施例77：
按照实施例76所述方法、采用4-羟基哌啶(Fluka，Buchs，瑞士)制备顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-哌啶-4-醇。HPLC分析：tR＝8.36分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝484.2.
实施例78：
按照实施例76所述方法、采用1-乙氧基羰基哌嗪(Fluka，Buchs，瑞士)制备顺式-4-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-哌嗪-1-甲酸乙基酯。HPLC分析：tR＝9.23分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝541.2。
实施例79：
按照实施例76所述方法、采用1-苯基哌嗪(Fluka，Buchs，瑞士)制备顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析：tR＝10.24分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝545.1。
实施例80：
按照实施例76所述方法、采用1-甲基哌嗪(Fluka，Buchs，瑞士)制备顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析：tR＝7.87分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝483.2。
实施例81：
按照实施例76所述方法、采用硫代吗啉(Fluka，Buchs，瑞士)制备顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(3-硫代吗啉-4-基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析：tR＝9.08分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝486.1。
实施例82：
按照实施例76所述方法、采用顺/反-2，6-二甲基吗啉(Fluka，Buchs，瑞士)制备顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析：tR＝9.27分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝498.2。
实施例83：
按照实施例76所述方法、采用L-脯氨酰胺(Aldrich，Buchs，瑞士)制备顺式-(R)-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-吡咯烷-2-甲酰胺。HPLC分析：tR＝8.53分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝497.1。
实施例84：
按照实施例76所述方法、采用L，D-哌啶甲酰胺(Aldrich，Buchs，瑞士)制备顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-哌啶-3-甲酰胺。HPLC分析：tR＝8.46分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝511.2。
实施例85：
按照现有技术中公知的方法(M.Bodanszky in Principles of PeptideSynthesis，Akad.-Verlag，1984)、采用反式-7-(3-氨基甲基环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和乙氧基-乙酸(Fluka，Buchs，瑞士)作为原料，制备反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-2-乙氧基-乙酰胺。HPLC分析：tR＝7.07分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝486.2。
实施例86：
按照现有技术中公知的方法(M.Bodanszky in Principles of PeptideSynthesis，Akad.-Verlag，1984)、采用反式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和2-(2-甲氧基乙氧基)-乙酸(Fluka，Buchs，瑞士)作为原料，制备反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰胺。HPLC分析：tR＝6.91分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝516.2。
实施例87：
按照实施例26所述方法、采用异氰酸甲酯(ChemService Inc.，WestChester，PA，美国)作为原料制备反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-甲基-脲。HPLC分析：tR＝6.55分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝457.0。
实施例88：
按照实施例26所述方法、采用顺式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和异氰酸甲酯(ChemService Inc.，West Chester，PA，美国)作为原料制备顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-甲基-脲。HPLC分析：tR＝6.49分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝456.9。
实施例89：
在氩气环境下，向0.2g(0.5mmol)的反式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺在5ml乙腈中的悬浮液中加入108mg(0.65mmol)的1，1-羰基二咪唑(Fluka，Buchs，瑞士)和628μl(4.5mmol)的三乙胺。将反应混合物在RT下搅拌15分钟，再加入414μl(5.0mmol)的吡咯烷(Fluka，Buchs，瑞士)。在RT下搅拌2.5小时后，将反应混合物浓缩并将粗品化合物用反相中压色谱法纯化，得到反式-吡咯烷-1-甲酸{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-酰胺。HPLC分析：tR＝7.02分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝497.2。
实施例90：
按照实施例89所述方法、采用哌啶(Fluka，Buchs，瑞士)制备反式-哌啶-1-甲酸{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-酰胺。HPLC分析：tR＝7.30分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝511.2。
实施例91：
按照实施例89所述方法、采用吗啉(Fluka，Buchs，瑞士)制备反式-吗啉-4-甲酸{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-酰胺。HPLC分析：tR＝6.72分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝513.2。
实施例92：
按照实施例89所述方法、采用二甲胺(Fluka，Buchs，瑞士)制备反式-3-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-1，1-二甲基-脲。HPLC分析：tR＝6.82分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝471.3。
实施例93：
按照实施例89所述方法、采用1-甲基哌嗪(Fluka，Buchs，瑞士)制备反式-4-甲基-哌嗪-1-甲酸{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-酰胺。HPLC分析：tR＝6.01分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝526.2。
实施例94：
按照实施例89所述方法、采用二乙胺(Fluka，Buchs，瑞士)制备反式-3-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-1，1-二乙基-脲。HPLC分析：tR＝7.22分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝499.2。
实施例95：
向0.2g(0.5mmol)的反式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺的5ml二氯甲烷溶液中加入55.4μl(0.5mmol)的氯代甲酸2-溴乙酯(Fluka，Buchs，瑞士)和70μl(0.5mmol)的三乙胺。在RT下搅拌2小时后，将溶液浓缩至干。将粗产物溶解于5ml乙腈中并向其中加入260μl(2.5mmol)的二乙胺(Fluka，Buchs，瑞士)。将反应混合物回流16小时，浓缩后，将粗品化合物用中压液相色谱法纯化，得到反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-氨基甲酸2-二乙氨基-乙基酯。HPLC分析：tR＝6.27分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝543.3。
实施例96：
按照实施例95所述方法、采用吗啉(Fluka，Buchs，瑞士)制备反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-氨基甲酸2-吗啉-4-基-乙基酯。HPLC分析：tR＝6.18分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝557.2。
实施例97：
按照实施例95所述方法、采用1-甲基哌嗪(Fluka，Buchs，瑞士)制备反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-氨基甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基酯。HPLC分析：tR＝5.88分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝570.2。
实施例98：
按照实施例95所述方法、采用二甲基胺(Fluka，Buchs，瑞士)制备反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-氨基甲酸2-二甲基氨基-乙酯。HPLC分析：tR＝6.14分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝515.2。
实施例99：
按照实施例22所述方法、采用氯代甲酸乙酯(Fluka，Buchs，瑞士)制备反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-氨基甲酸乙基酯。HPLC分析：tR＝7.32分钟(梯度2)；ES-MS：m/eo＝472.2。
实施例100：
按照实施例62所述方法、采用1-乙氧基羰基哌嗪(Fluka，Buchs，瑞士)制备反式-4-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-哌嗪-1-甲酸乙酯。HPLC分析：tR＝9.25分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝541.2。
实施例101：
按照实施例76所述方法、采用吡咯烷(Fluka，Buchs，瑞士)制备顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析：tR＝9.01分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝454.2。
实施例102：
按照实施例76所述方法、采用三亚甲基亚胺(Fluka，Buchs，瑞士)制备顺式-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析：tR＝8.80分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝440.2。实施例103：反式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-溴-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7基]-环丁烷甲酸甲酯
向11g(25.67mmol)的反式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸甲基酯(见实施例4)在275ml无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中按小批量加入5.18g(28.24mmol)N-溴代琥珀酰亚胺。将溶液在暗处并于氩气环境下在RT下搅拌17小时。此后，使溶剂蒸发，将残余物用硅胶柱色谱发纯化(溶剂：己烷-乙酸乙酯3∶1)。用乙腈进行结晶进行进一步纯化。HPLC分析：tR＝3.61分钟(短梯度)；ES-MS：m/eo＝506.9和508.9；mp：124-125℃；NMR(DMSO-d6)：8.18/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.09/″d″(1H)；7.04/s(1H)；6.98/″d″(1H)；5.38/m(1H)；5.13/s(2H)；3.69/s(3H)；3.50/m(2H)；3.29/m(1H)；2.62/m(2H)。
实施例104：反式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7基]-环丁烷甲酸甲酯
在密封管中、在氩气环境下，将4.68g(9.02mmol)实施例103的反式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-溴代-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸甲酯、2.08g(1.8mmol)四三苯基膦钯和5.3ml(38.05mmol)四甲基锡(Fluka，Buchs，瑞士)在20ml无水N，N-二甲基甲酰胺中于100-105℃浴温度下加热30小时。将反应混合物在hyflo(Hyflo Super Ce，Fluka，Buchs，瑞士)上过滤，将残余物用N，N-二甲基甲酰胺充分洗涤。将黑色的滤液在60℃下蒸发至干，将残余物溶解于热乙酸乙酯中并用硅胶色谱法处理(己烷-乙酸乙酯25∶75)。得到标题化合物为黄色结晶。HPLC分析：tR＝3.54分钟(短梯度)；ES-MS：m/eo＝443；NMR(DMSO-d6)：8.08/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，6.99/″d″(1H)；6.90/s(1H)；6.85/″d″(1H)；5.09/s(2H)；5.06/m(1H)；3.64/s(3H)；3.2-3.5/2xm(3H)；2.59/m(2H)；2.18/s(3H)。
实施例105：反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基}-甲醇
在45分钟内，将2.94g(6.64mmol)实施例104的反式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸甲基酯的35ml无水THF溶液加入冰冷的0.281g(7.17mmol)氢化铝锂的30ml无水THF溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌20小时。缓慢向混合物中加入水(0.914ml，20分钟内；T≤4℃)，再加入0.11ml 4N NaOH。滤出沉淀，将过滤器上的残余物用乙酸乙酯和水洗涤。将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥后，蒸出溶剂，对残余物进行色谱纯化(溶剂：乙酸乙酯-甲醇95∶5)。得到泡沫状的标题化合物。HPLC分析：tR＝3.06分钟(短梯度)；ES-MS：m/eo＝415；NMR(DMSO-d6)：8.10/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.25/″d″(1H)；6.95/s(1H)；6.90/″d″(1H)；5.5-6.0/b(NH2)；5.13/s(2H)；5.04/m(1H)；4.69/t(OH)；3.57/t(2H)；3.15-3.25/m(2H)；2.4-2.5/m(1H)；2.23/s(3H)；2.15-2.25/m(2H)。
实施例106：反式-甲苯-4-磺酸3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基酯
将2.57g(6.17mmol)实施例105的反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3d]嘧啶-7-基]-环丁基}-甲醇溶解于50ml无水吡啶中。将溶液冷却至约-25℃，并分4次加入2.04g(10.5mmol)对甲苯磺酰氯。在-20℃下搅拌3小时和在0-5℃下搅拌24小时后，再加入对甲苯磺酰氯(0.36g；1.85mmol)，继续搅拌19小时。将反应混合物倒入冰水中并用二氯甲烷萃取。将有机相用水和盐水洗涤。在蒸出有机溶剂后，将残余物用硅胶过滤纯化(乙酸乙酯-己烷3∶1)。在RT和高真空下干燥化合物18小时。HPLC分析：tR＝4.12分钟(短梯度)；ES-MS：m/eo＝569.2；NMR(DMSO-d6)：8.09/s(1H)，7.84/d(2H)；7.25-7.6/若干m(8H)，7.06/″d″(1H)；6.93/s(1H)；6.88/″d″(1H)；5.5-6.0/b(NH2)；5.13/s(2H)；5.00/m (1H)；4.26/d(2H)；3.15-3.35/m(2H)；2.69/m(1H)；2.42/s(3H)；2.17/s(3H)；2.42/s(3H)；2.05-2.20/m(2H)。
实施例107：反式-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
在RT下，将0.335g(0.589mmol)实施例106的反式-甲苯-4-磺酸3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲酯在3.6ml吡咯烷中搅拌3.5小时(薄层色谱和HPLC控制)。通过旋转蒸发器将多余的试剂蒸出，对残余物进行色谱纯化(溶剂：乙酸乙酯-甲醇-氨水(33％)95∶5∶1)。将化合物用乙醚结晶。HPLC分析：tR＝9.09分钟(梯度1)；mp：136-140℃；ES-MS：m/eo＝468.3；NMR(DMSO-d6；非所有报告的信号)：8.10/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.02/″d″(1H)；6.94/s(1H)；6.89/″d″(1H)；5.5-6.0/b(NH2)；5.13/s(2H)；5.06/m(1H)；2.22/s(3H)。
实施例108：反式-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
以与实施例107类似的方法、由0.35g(0.615mmol)反式-甲苯-4-磺酸3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基酯和3.5ml(31.2mmol)1-甲基哌嗪得到标题化合物(RT；反应时间24小时)。HPLC分析：tR＝2.32分钟(短梯度)；ES-MS：m/eo＝497.3；NMR(DMSO-d6；非所有报告的信号)：8.09/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.01/″d″(1H)；6.94/s(1H)；6.89/″d″(1H)；5.5-6.0/b(NH2)；5.13/s(2H)；5.07/m(1H)；2.22/s(3H)；2.13/s(3H)。
实施例109：反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-哌啶-4-醇
以与实施例107类似的方法、由0.35g(0.615mmol)反式-甲苯-4-磺酸3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基酯和总量0.44g(4.3mmol)的4-羟基哌啶在3.5ml的无水N，N-二甲基乙酰胺中反应(RT；144小时；46小时后，加入64mg试剂至完成反应)，得到标题化合物。HPLC分析：tR＝2.54分钟(短梯度)；ES-MS：m/eo＝498.3；NMR(DMSOd6；非所有报告的信号)：8.09/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.01/″d″(1H)；6.94/s(1H)；6.89/″d″(1H)；5.5-6.0/b(NH2)；5.13/s(2H)；5.06/m(1H)；4.51/d(OH)；2.22/s(3H)。
实施例110：反式-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
以与实施例107类似的方法、由0.35g(0.65mmol)反式-甲苯-4-磺酸3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基酯和0.215ml(3.08mmol)三亚甲基亚胺(Fluka，Buchs，瑞士)在3.5mlN，N-二甲基乙酰胺中反应(RT；反应时间120小时)，得到标题化合物。HPLC分析：tR＝8.97分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝454.3；NMR(DMSO-d6)：8.09/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.01/″d″(1H)；6.93/s(1H)；6.89/″d″(1H)；5.5-6.0/b(NH2)；5.13/s(2H)；5.02/m(1H)；ca.3.3/m(1H)；3.2/m(2H)；3.10/t(2H)；2.54/d(2H)；2.30/m(1H)；2.21/s(3H)；2.11/m(2H)；1.94/m(2H)。
实施例111：反式-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-7-{3-[(四氢-吡喃-4-基氨基)-甲基]-环丁基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
以与实施例107类似的方法、由0.35g(0.62mmol)反式-甲苯-4-磺酸3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基酯和0.446mg(4.42mmol)四氢吡喃-4-基胺(由四氢吡喃-4-酮肟通过氢化反应获得)在3.5ml N，N-二甲基乙酰胺中反应(RT；反应时间310小时，得到标题化合物。HPLC分析：tR＝8.99分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝498.3；NMR(DMSO-d6；非所有报告的信号)：8.09/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.02/″d″(1H)；6.94/s(1H)；6.89/″d″(1H)；5.5-6.0/b(NH2)；5.13/s(2H)；5.06/m(1H)；3.82/m(2H)；2.75/d(2H)；2.23/s(3H)。
实施例112：反式-((R)-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-吡咯烷-2-基)-甲醇
以与实施例107类似的方法、由0.35g(0.62mmol)反式-甲苯-4-磺酸3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基酯和0.307ml(3.08mmol)D-脯氨醇(Fluka，Buchs，瑞士)在3.5ml N，N-二甲基乙酰胺中反应(RT；反应时间114小时)，得到标题化合物。HPLC分析：tR＝8.95分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝498.3；NMR(DMSO-d6；非所有报告的信号)：8.10/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.02/″d″(1H)；6.94/s(1H)；6.92/″d″(1H)；5.5-6.0/b(NH2)；5.13/s(2H)；5.06/m(1H)；4.37/bs(OH)；2.23/s(3H)。
实施例113：顺式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-溴代-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环丁烷甲酸甲酯
以与实施例103类似的方法、由12.9g(30.11mmol)顺式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸甲基酯(见上述步骤3.1)和6.07g(33.12mmol)N-溴代琥珀酰亚胺在250ml无水N，N-二甲基甲酰胺中反应。处理后，将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(溶剂：己烷-乙酸乙酯1∶1)，得到标题化合物。HPLC分析：tR＝11.85分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝506.9和509.9；NMR(DMSO-d6)：8.14/s(1H)，7.3-7.5/若干m(6H)，7.09/″d″(1H)；7.05/s(1H)；6.98/″d″(1H)；5.5-6.5/b(NH2)；5.13/s(2H)；5.11/m(1H)；3.66/s(3H)；3.35-3.5/m(2H)；3.08/m(1H)；2.58-2.7/m(2H)。
实施例114：顺式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸甲酯
以与实施例104类似的方法、由6.6g(12.6mmol)实施例113的顺式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-溴代-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷-甲酸甲酯、0.364g(0.315mmol)四三苯基钯以及4.39ml(31.52mmol)四甲基锡(Fluka，Buchs，瑞士)在20ml无水N，N-二甲基甲酰胺中反应(T＝100-110℃，密封管；反应时间＝25小时)，得到标题化合物。HPLC分析：tR＝11.67分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝443.2；NMR(DMSO-d6；非所有报告的信号)：8.07/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.03/″d″(1H)；6.95/s(1H)；6.90/″d″(1H)；5.5-6.0/b(NH2)；5.14/s(2H)；4.90/m(1H)；3.65/s(3H)；2.25/s(3H)。
实施例115：顺式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基}-甲醇
以与实施例105类似的方法，由2.06g实施例114的顺式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸甲酯和0.216mmol氢化铝锂在20ml无水THF中反应(T＝0-5℃；反应时间49小时)，对产物进行快速色谱纯化(溶剂：乙酸乙酯)，得到标题化合物。HPLC分析：tR＝3.13分钟(短梯度)；ES-MS：m/eo＝415.4；NMR(DMSOd6)：8.07/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.02/″d″(1H)；6.94/s(1H)；6.89/″d″(1H)；5.5-6.0/b(NH2)；5.13/s(2H)；4.84/m(1H)；4.62/t(OH)；3.53/t(2H)；2.8-2.9/m(2H)；2.35-2.45/m(2H)；2.24/s(3H)；2.2/m(1H)。
实施例116：顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
在1小时内，向冷却至约-25℃的0.2g(0.48mmol)实施例115的顺式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基}-甲醇的2ml无水吡啶溶液中分三次加入0.159g(0.96mmol)对甲苯磺酰氯。在-20℃下持续搅拌1小时，并在0℃下搅拌过夜。在氩气环境下，向反应混合物中加入2ml吡咯烷(T＝0-5℃)，继续搅拌3小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水间进行分配。在用硫酸钠干燥后，蒸出溶剂，并对残余物进行快速色谱纯化(溶剂：乙酸乙酯-甲醇-氨水(33％)：95∶5∶1)。HPLC分析：tR＝9.28分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo 468.2；NMR(DMSO-d6)：8.08/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.02/″d″(1H)；6.94/s(1H)；6.89/″d″(1H)；5.4-5.9/b(NH2)；5.13/s(2H)；4.77/m(1H)；2.8-2.9/m(2H)；2.60/d(2H)；2.35-约2.5/m(6H)；2.23/s(3H)；约2.15-2.25/m(1H)；1.6-1.7/m(4H)。
实施例117：顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
以与实施例116类似的方法在单次反应中得到标题化合物，由0.35g(0.84mmol)顺式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基}-甲醇和0.328g(1.69mmol)对甲苯磺酰氯在3.5ml无水吡啶中反应，再采用3.5ml(31.2mmol)1-甲基哌嗪，制得标题化合物。HPLC分析：tR＝8.14分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝497.3；NMR(DMSO-d6；非所有报告数据)：8.08/s(1H)，7.25-7.45/若干m(6H)，7.02/″d″(1H)；6.94/s(1H)；6.89/″d″(1H)；5.4-6.0/b(NH2)；5.13/s(2H)；4.77/m(1H)；2.22/s(3H)；2.12/s(3H)。
实施例118：顺式-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
以与实施例116类似的方法，由0.35g(0.84mmol)顺式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基}-甲醇和0.328g(1.69mmol)对甲苯磺酰氯在3.5ml无水吡啶中反应，再采用0.442ml(6.33mmol)三亚甲基亚胺(Fluka，Buchs，瑞士)，得到标题化合物。HPLC分析：tR＝9.22分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝454.3；NMR(DMSO-d6)：8.08/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.02/″d″(1H)；6.93/s(1H)；6.89/″d″(1H)；5.4-6.0/b(NH2)；5.13/s(2H)；4.76/m(1H)；3.11/″t″(4H)；2.75-2.90/m(2H)；2.54/d(2H)；2.35-2.45/m(2H)；2.22/s(3H)；2.03/m(1H)；1.9-2.0/m(2H)。
实施例119：顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7基]-环丁基甲基}-哌啶-4-醇
以与实施例116类似的方法，由0.35g(0.84mmol)顺式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基}-甲醇和0.328g(1.69mmol)对甲苯磺酰氯在3.5ml无水吡啶中反应，再采用0.87g(8.44mmol)4-羟基哌啶(Fluka，Buchs，瑞士)，得到标题化合物。HPLC分析：tR＝8.76分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝498.2；NMR(DMSO-d6；非所有报告的信号)：8.07/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.01/″d″(1H)；6.94/s(1H)；6.89/″d″(1H)；5.13/s(2H)；4.76/m(1H)；4.51/d(OH)；2.22/s(3H)。
实施例120：顺式-((R)-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-吡咯烷-2-基)-甲醇
以与实施例116类似的方法，由0.35g(0.84mmol)顺式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基}-甲醇和0.328g(1.69mmol)对甲苯磺酰氯在3.5ml无水吡啶中反应，再采用0.631ml(6.33mmol)D-脯氨醇(Fluka，Buchs，瑞士)，得到标题化合物。HPLC分析：tR＝9.08分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝498.2；NMR(DMSO-d6；非所有报告的信号)：8.07/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.02/″d″(1H)；6.94/s(1H)；6.89/″d″(1H)；5.4-6.0/b(NH2)；5.13/s(2H)；4.78/m(1H)；4.34/b(OH)；2.22/s(3H)。
实施例121：5-(3-苄氧基-苯基)-6-溴代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
在约10℃下，向20g(63.2mmol)5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(见WO 97/28161)的1L无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入12.4g(69.5mmol)N溴代琥珀酰亚胺。在约10℃下继续搅拌30分钟并在RT下搅拌过夜。滤出所形成的沉淀，并用N，N-二甲基甲酰胺和己烷充分洗涤。在30-35℃下真空干燥24小时后，标题化合物不经纯化直接用于下一步骤。由母液经硅胶色谱法可获得其它产物。HPLC分析：tR＝10.07分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝394.9和396.9；NMR(DMSO-d6)：12.55/s(NH)；8.06/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.07/″d″(1H)；7.03/s(1H)；6.98/″d″(1H)；5.5-6.0/b(NH2)；5.12/s(2H)。
实施例122：5-(3-苄氧基-苯基)-6-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
在密封管中、在氩气环境、90℃下，将12.53g(31.7mmol)5-(3-苄氧基-苯基)-6-溴代-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-4-基胺、32ml(158.5mmol)四乙基锡(Aldrich)和7.32g(6.34mmol)四三苯基膦钯加热66小时(反应通过HPLC和MS控制)。此后，在hyflo上过滤反应悬浮液，通过旋转蒸发器在高真空及50-60℃下蒸出溶剂。使残余物在乙酸乙酯和水间分配。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯-甲醇95∶5)。用丙酮进行结晶。HPLC分析：tR＝10.43分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝345.1；NMR(DMSO-d6)：11.65/s(NH)；8.03/s(1H)，7.25-7.5/m和6.85-7.1/m(9H)，5.5-6.0/b(NH2)；5.14/s(2H)；2.54/q(2H)；1.14/s(3H)。
实施例123：顺式和反式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸甲酯
将1.26g(2.74mmol)5-(3-苄氧基-苯基)-6-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺、1.53g(10.9mmol)的粉末状碳酸钾和2.92g(10.9mmol)18-冠-6-醚的混合物在12ml无水N，N-二甲基甲酰胺中于80℃下搅拌15分钟。在15分钟内，向其中滴加溶解于9ml无水N，N-二甲基甲酰胺中的1.7g(8.2mmol)3-甲磺酰氧基-环丁烷甲酸甲酯。在80℃下搅拌42小时后，将反应混合物在hyflo上过滤并蒸出溶剂。将残余物在水和乙酸乙酯间分配。将有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化和分离(己烷-乙酸乙酯1∶2)。顺式与反式异构体的比例为约70∶30(HPLC，25分钟等度洗脱)。
顺式：HPLC分析：tR＝12.27分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝457.0；NMR(DMSO-d6)：8.12/s(1H)，7.3-7.5/若干m(6H)，7.07/″d″(1H)；6.96/s(1H)；6.91/″d″(1H)；5.5-6.1/b(NH2)；5.15/s(2H)；4.81/m(1H)；3.67/s(3H)；3.49/q(2H)；3.03/m(1H)；2.62/m(4H)；1.08/t(3H)。
反式：HPLC分析：tR＝12.65分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝457.0；NMR(DMSO-d6)：8.37/s(1H)；7.3-7.5/若干m(6H)，7.11/″d″(1H)；6.97/s(1H)；6.93/″d″(1H)；5.15/s(2H)；5.11/m(1H)；3.70/s(3H)；3.3-3.5/m(3H)；2.72/m(2H)；2.62/q(2H)；1.06/t(3H)；NH2未发现。
实施例124：顺式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基}-甲醇
以与实施例105类似的方法，用THF中的69mg(1.73mmol)氢化铝锂将0.73g(1.56mmol)实施例123的顺式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸甲基酯还原。反应时间：0-5℃下18小时。HPLC分析：tR＝11.15分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝429.1；NMR(DMSO-d6)：8.10/s(1H)；7.3-7.5/若干m(6H)，7.04/″d″(1H)；6.93/s(1H)；6.90/″d″(1H)；5.4-6.0/b(NH2)；5.15/s(2H)；4.75/m(1H)；4.63/″t″(OH)；3.60/t(2H)；3.03q(2H)；2.61/q(2H)；2.14/q(2H)；2.24/m(1H)；1.07/t(3H)。
实施例125：反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基}-甲醇
以与实施例105类似的方法，用THF中的46mg(1.18mmol)氢化铝锂将0.49g(1.09mmol)实施例123的反式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸甲酯还原。反应时间：0-5℃下17小时。HPLC分析：tR＝10.91分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝429.1；NMR(DMSO-d6)：8.13/s(1H)；7.3-7.6/若干m(6H)，7.06/″d″(1H)；6.95/s(1H)；6.90/″d″(1H)；5.4-6.0/b(NH2)；5.15/s(2H)；4.93/m(1H)；4.68/″t″(OH)；3.60/m(2H)；约3.3-3.4/m(2H)；2.95/q(2H)；2.20/m(2H)；2.24/m(1H)；1.05/t(3H)。
实施例126：顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-6-乙基-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
以与实施例116类似的方法在单次反应中得到标题化合物，由0.2g(0.46mmol)实施例124的顺式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7基]-环丁基}-甲醇和0.18g(0.92mmol)对甲苯磺酰氯在2ml无水吡啶中反应，再采用2ml吡咯烷，制得标题化合物。反应通过TLC控制。HPLC分析：tR＝9.61分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝482.0；NMR(DMSO-d6；非所有报告的信号)：8.12/s(1H)；6.9-7.5/若干m(6H)，7.05/″d″(1H)；6.95/s(1H)；6.92/″d″(1H)；5.4-6.0/b(NH2)；5.15/s(2H)；4.72/m(1)；2.62/q(2H)；1.06/t(3H)。
实施例127：顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-6-乙基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
以与实施例116类似的方法，由实施例124的顺式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基}-甲醇、对甲苯磺酰氯和N-甲基哌嗪反应，得到标题化合物。HPLC-MS分析：tR＝1.40分钟(梯度1)；ES-MS：m/eo＝511.45。
实施例128：顺式-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-6-乙基-5-{3-[(Z)-2-亚乙-(E)-基-己-3，5-二烯氧基]-苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
以与实施例116类似的方法，由实施例124的顺式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基}-甲醇、对甲苯磺酰氯和三亚甲基亚胺(Fluka，Buchs，瑞士)反应，得到标题化合物。HPLC-MS分析：tR＝1.51分钟；ES-MS：m/eo＝468.45。
实施例129：顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-哌啶-4-醇
以与实施例116类似的方法，由实施例124的顺式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基}-甲醇、对甲苯磺酰氯和4-羟基哌啶(Fluka，Buchs，瑞士)反应，得到标题化合物。HPLC-MS分析：tR＝1.49分钟；ES-MS：m/eo＝512.48。
实施例130：顺式-((R)-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-吡咯烷-2-基)-甲醇
以与实施例116类似的方法，由实施例124的顺式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基}-甲醇、对甲苯磺酰氯和D-脯氨醇(Fluka，Buchs，瑞士)反应，得到标题化合物。HPLC-MS分析：tR＝1.48分钟；ES-MS：m/eo＝512.48。
实施例131：顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-6-乙基-7-{3-[(四氢-吡喃-4-基氨基)-甲基]-环丁基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
以与实施例116类似的方法，由实施例124的顺式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基}-甲醇、对甲苯磺酰氯和四氢吡喃-4-基胺(见实施例111)反应，得到标题化合物。HPLC-MS分析：tR＝1.50分钟；ES-MS：m/eo＝512.49。
实施例132：采用细胞“Capture ELISA”实验对由IGF-I诱导的IGF-IR自磷酸化作用的活性进行测试
细胞“Capture ELISA”实验如上述进行。本发明某些化合物的IC50值如下：
实施例的化合物                        IC50(μM)
1                                      0.062
2                                      0.03
9                                      0.042
10                                     0.07
14                                     0.03
22                                     0.08
23                                     0.031
24                                     0.095
26                                     0.055
27                                     0.05
28                                     0.05
31                                     0.03
49                                     0.04
50                                     0.011
51                                     0.03
57                                     0.018
70                                     0.05
75                       0.05
77                       0.05
81                       0.08
83                       0.052
88                       0.057
90                       0.09
95                       0.08
96                       0.05
98                       0.04
102                      0.06
109                      0.15
110                      0.14
112                      0.09
116                      0.15
117                      0.13
实施例133：片剂
以常规方式制备了包含50mg活性成分(例如实施例1-131所述式I化合物之一)并具有下述组成的片剂：
组成：
活性成分                 50mg
小麦淀粉                 150mg
乳糖                     125mg
胶态硅酸                 12.5mg
滑石粉                   22.5mg
硬脂酸镁                 2.5mg
总重                     362.5mg
制备：
将活性成分与一部分小麦淀粉、乳糖和胶态硅酸混合，将混合物过筛。在水浴条件下将另一部分小麦淀粉制成糊状物，采用五倍量的水，将粉末状混合物与糊状物一起捏制，直至获得轻微成形的团块。
将成形的团块压制通过筛孔约3mm的筛子，并干燥，施加压力将得到的干颗粒再次过筛。然后将剩余的小麦淀粉、滑石粉和硬脂酸镁混入混合物中，将混合物压制成重145mg且具有断裂凹痕的片剂。
实施例134：软胶囊
以常规方式制备5000粒明胶软胶囊，每粒胶囊包含50mg活性成分，例如实施例1-131所述的式I化合物之一：
组成：
活性成分                         250g
Lauroglykol(丙二醇月桂酸酯)      2L
制备：
将粉碎后的活性成分悬浮于Lauroglykol(GattefosséS.A.，SaintPriest，法国)中并在湿法粉碎机中研磨至颗粒尺寸约为1至3μm。然后，采用胶囊填充机将每份0.419g的混合物分装于软明胶胶囊中。

Claims (17)

1.式I化合物或其盐，
其中n为0至4，
R1为氢、未取代或取代的低级烷基或卤素，
R2为被羟基、未取代、单取代或二取代的氨基或被杂环基取代的低级烷基；基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为未取代或取代的低级烷基、未取代、单取代或二取代的氨基、杂环基或游离或醚化的羟基，Y为氧、硫或亚氨基，且Z不存在或为低级烷基或氨基-低级烷基；或基团R6-磺酰基氨基-低级烷基，其中R6为未取代或取代的低级烷基、未取代、单取代或二取代的氨基或任选被低级烷基、低级烷氧基或硝基取代的苯基，条件是：如果n为0，R1为氢，R4为苄基且X为-O-，则R2不为羧基、低级烷氧基羰基或被羟基取代的低级烷基，
R3为低级烷基、被羟基、氨基或卤素取代的低级烷基、羟基、氰基、低级烷氧基、低级链烷酰基、低级链烷酰氧基、氨基、单或二-低级烷基氨基、低级链烷酰基氨基、羧基、低级烷氧基羰基或卤素，其中如果n＞1，则R3取代基可各自独立地选择，
R4为基团R7-CR8(R9)-，其中R7为环丁基、环戊基、环己基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基或吡啶基，所述R7取代基任选被选自低级烷基和卤素的一个或多个基团取代，且R8和R9各自独立地为氢、低级烷基或卤素，且
X选自-O-、-NH-和-S-。
2.权利要求1的式I化合物或其盐，其中
n为0至4，
R1为氢、未取代或取代的低级烷基或卤素，
R2为被羟基、未取代、单取代或二取代的氨基或被杂环基取代的低级烷基；基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为未取代或取代的低级烷基、未取代、单取代或二取代的氨基、杂环基或游离或醚化的羟基，Y为氧、硫或亚氨基，且Z不存在或为低级烷基或氨基-低级烷基；或基团R6-磺酰基氨基-低级烷基，其中R6为未取代或取代的低级烷基、未取代、单取代或二取代的氨基或任选被低级烷基、低级烷氧基或硝基取代的苯基，条件是：如果n为0，R1为氢，R4为苄基且X为-O-，则R2不为羧基，低级烷氧基羰基或被羟基取代的低级烷基，
R3为低级烷基或低级烷氧基，其中如果n＞1，则R3取代基可各自独立地选择，
R4为基团R7-CR8(R9)-，其中R7为环丁基、环戊基、环己基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基或被选自低级烷基和卤素的一个或多个取代基取代的苯基，R8和R9各自独立地为氢、低级烷基或卤素，且
X选自-O-、-NH-和-S-。
3.权利要求1的式I化合物或其盐，其中
n为0，
R1为氢、未取代或取代的低级烷基或卤素，
R2为被未取代、单取代或二取代的氨基或被杂环基取代的低级烷基；基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为未取代或取代的低级烷基、未取代、单取代或二取代的氨基、杂环基或如果Z存在时也可以为游离或醚化的羟基，Y为氧、硫或亚氨基，且Z不存在或为低级烷基或氨基-低级烷基；或基团R6-磺酰基氨基-低级烷基，其中R6为未取代或取代的低级烷基、未取代、单取代或二取代的氨基或任选被低级烷基、低级烷氧基或硝基取代的苯基，
R4为苄基，且
X选自-O-、-NH-和-S-。
4.权利要求3的式I化合物或其盐，其中
n为0，
R1为氢、未取代或取代的低级烷基或卤素，
R2为被取代的杂环基取代的低级烷基；基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为未取代或取代的低级烷基、未取代、单取代或二取代的氨基、杂环基或如Z存在时也可以为游离或醚化的羟基，Y为氧、硫或亚氨基，且Z不存在或为低级烷基或氨基-低级烷基，条件是：如果R5为低级烷基则Z不存在或为低级烷基，且如果R5为单取代或二取代的氨基或杂环基则Z为低级烷基或氨基-低级烷基；或基团R6-磺酰基氨基-低级烷基，其中R6为未取代或取代的低级烷基、未取代、单取代或二取代的氨基或任选被低级烷基、低级烷氧基或硝基取代的苯基，
R4为苄基，且
X选自-O-、-NH-和-S-。
5.权利要求3的式I化合物或其盐，其中
n为0，
R1为氢、未取代或取代的低级烷基或卤素，
R2为被氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基或被未取代的杂环基取代的低级烷基；或基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为低级烷基、单取代或二取代的氨基或杂环基，Y为氧、硫或亚氨基，且如果R5为低级烷基则Z为氨基低级烷基，和如果R5为杂环基或单取代或二取代的氨基则Z不存在，
R4为苄基，且
X选自-O-、-NH-和-S-。
6.权利要求3的式I化合物或其盐，其中
n为0，
R1为氢、未取代或取代的低级烷基或卤素，
R2为被未取代、单取代或二取代的氨基或被具有4至8个环原子和1至3个杂原子的杂环基取代的低级烷基，所述杂环基中至少一个杂原子为氮且杂环基与低级烷基通过氮环原子键合；基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为低级烷基、未取代、单取代或二取代的氨基、具有4至8个环原子和1至3个杂原子的杂环基，所述杂环基的至少一个杂原子为氮且杂环基通过氮环原子键合、被所述杂环基或被一个或多个各自独立地选自下述的基团取代的低级烷基：氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级链烷酰基氨基、N，N-二-低级链烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级链烷酰基、低级链烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基和卤素，或如果Z存在时也可以为游离或醚化的羟基，Y为氧、硫或亚氨基，且Z不存在或为低级烷基或氨基-低级烷基；或基团R6-磺酰基氨基-低级烷基，其中R6为未取代或取代的低级烷基、未取代、单取代或二取代的氨基或任选被低级烷基、低级烷氧基或硝基取代的苯基，
R4为苄基，且
X选自-O-、-NH-和-S-。
7.权利要求3的式I化合物或其盐，其中，
n为0，
R1为氢，
R2为氨基-低级烷基、N-低级烷基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、吗啉基-低级烷基、哌啶基-低级烷基、吡咯烷基-低级烷基、低级烷基-哌嗪基-低级烷基、金刚烷基-氨基-低级烷基、羟基-哌啶基-低级烷基、氮杂环庚烷基-低级烷基、二-低级烷基-吡咯烷基-低级烷基、氮杂环丁烷基-低级烷基、氨基羰基-哌啶基-低级烷基、吡啶基-哌嗪基-低级烷基、硫代吗啉基-低级烷基、二-低级烷基-吗啉基-低级烷基、氨基羰基-吡咯烷基-低级烷基、低级烷氧基羰基-哌嗪基-低级烷基或苯基-哌嗪基-低级烷基；基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为低级烷基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-(苯基-低级烷基)-氨基、N-(低级烷基-苯基-低级烷基)-氨基、N-(低级烷氧基-苯基-低级烷基)-氨基、N-(吗啉基-低级烷基)-氨基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、低级烷基-哌嗪基、哌啶基-低级烷基、吗啉基-低级烷基、低级烷基-哌嗪基-低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷氧基、吗啉基-低级烷氧基或低级烷基-哌嗪基-低级烷氧基，Y为氧或亚氨基，且Z不存在或为氨基-低级烷基；或基团R6-磺酰基氨基-低级烷基，其中R6为低级烷基、低级烷基-苯基、低级烷氧基-苯基、硝基苯基或N，N-二-低级烷基氨基，
R4为苄基，且
X为-O-。
8.权利要求1的式I化合物或其盐，其中
n为0，
R1为氢、低级烷基或卤素，
R2为选自下述的基团：羟基-低级烷基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基-低级烷基、N-低级烷基氨基-低级烷基、(四氢吡喃基氨基)-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、N-低级烷基氨基羰基、N，N-二低级烷基氨基羰基、胍基-低级烷基、低级烷基-磺酰基氨基-低级烷基、低级烷氧基-苯基-磺酰基氨基-低级烷基、低级烷基-苯基-磺酰基氨基-低级烷基、硝基苯基-磺酰基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-磺酰基氨基-低级烷基、低级烷氧基羰基氨基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基羰基氨基-低级烷基、脲基-低级烷基、N-低级烷基氨基-羰基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基羰基氨基-低级烷基、N-(苯基-低级烷基)-氨基-羰基氨基-低级烷基、N-(低级烷基-苯基-低级烷基)-氨基-羰基氨基-低级烷基、N-(低级烷氧基-苯基-低级烷基)-氨基-羰基氨基-低级烷基、N-(吗啉基-低级烷基)-氨基-羰基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基氨基-羰基氨基-低级烷基、低级烷基羰基氨基-低级烷基、哌啶基-低级烷基羰基氨基-低级烷基、吗啉基-低级烷基羰基氨基-低级烷基、低级烷基-哌嗪基-低级烷基羰基氨基-低级烷基、吗啉基-低级烷基、哌啶基-低级烷基、吡咯烷基-低级烷基、[(羟基-低级烷基)吡咯烷基]-低级烷基、低级烷基-哌嗪基-低级烷基、金刚烷基-氨基-低级烷基、羟基-哌啶基-低级烷基、氮杂环庚烷基-低级烷基、二-低级烷基-吡咯烷基-低级烷基、氮杂环丁烷基-低级烷基、氨基羰基-哌啶基-低级烷基、吡啶基-哌嗪基-低级烷基、硫代吗啉基-低级烷基、二-低级烷基-吗啉基-低级烷基、氨基羰基-吡咯烷基-低级烷基、低级烷氧基羰基-哌嗪基-低级烷基、苯基-哌嗪基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基羰基氨基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基氨基-低级烷基、吡咯烷基-羰基氨基-低级烷基、哌啶基-羰基氨基-低级烷基、吗啉基-羰基氨基-低级烷基、低级烷基-哌嗪基-羰基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷氧基羰基氨基-低级烷基、吗啉基-低级烷氧基羰基氨基-低级烷基和低级烷基-哌嗪基-低级烷氧基羰基氨基-低级烷基，条件是：如果R1为氢，则R2不为羟基-低级烷基，羧基或低级烷氧基羰基，
R4为苄基，且
X为-O-。
9.权利要求3的式I化合物或其盐，其中
n为0，
R1为氢，
R2为选自下述的基团：氨基-低级烷基、N-低级烷基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、N-低级烷基氨基羰基、N，N-二-低级烷基氨基羰基、胍基-低级烷基、低级烷基-磺酰基氨基-低级烷基、低级烷氧基-苯基-磺酰基氨基-低级烷基、低级烷基-苯基-磺酰基氨基-低级烷基、硝基苯基-磺酰基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-磺酰基氨基-低级烷基、低级烷氧基羰基氨基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基羰基氨基-低级烷基、脲基-低级烷基、N-低级烷基氨基-羰基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基羰基氨基-低级烷基、N-(苯基-低级烷基)-氨基-羰基氨基-低级烷基、N-(低级烷基-苯基-低级烷基)-氨基-羰基氨基-低级烷基、N-(低级烷氧基-苯基-低级烷基)-氨基-羰基氨基-低级烷基、N-(吗啉基-低级烷基)-氨基-羰基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基氨基-羰基氨基-低级烷基、低级烷基羰基氨基-低级烷基、哌啶基-低级烷基羰基氨基-低级烷基、吗啉基-低级烷基羰基氨基-低级烷基、低级烷基-哌嗪基-低级烷基羰基氨基-低级烷基、吗啉基-低级烷基、哌啶基-低级烷基、吡咯烷基-低级烷基、低级烷基-哌嗪基-低级烷基、金刚烷基-氨基-低级烷基、羟基-哌啶基-低级烷基、氮杂环庚烷基-低级烷基、二-低级烷基-吡咯烷基-低级烷基、氮杂环丁烷基-低级烷基、氨基羰基-哌啶基-低级烷基、吡啶基-哌嗪基-低级烷基、硫代吗啉基-低级烷基、二-低级烷基-吗啉基-低级烷基、氨基羰基-吡咯烷基-低级烷基、低级烷氧基羰基-哌嗪基-低级烷基、苯基-哌嗪基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基羰基氨基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基氨基-低级烷基、吡咯烷基-羰基氨基-低级烷基、哌啶基-羰基氨基-低级烷基、吗啉基-羰基氨基-低级烷基、低级烷基哌嗪基-羰基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷氧基羰基氨基-低级烷基、吗啉基-低级烷氧基羰基氨基-低级烷基和低级烷基-哌嗪基-低级烷氧基羰基氨基-低级烷基，
R4为苄基，且
X为-O-。
10.权利要求3的式I化合物，其选自：
顺式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
反式-7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
顺式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸二甲基酰胺；
反式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸二甲基酰胺；
顺式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸甲基酰胺；
反式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸甲基酰胺；
顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(3-二甲基氨基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(3-二甲基氨基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(3-甲基氨基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(3-甲基氨基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-胍；
顺式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-胍；
反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-甲磺酰胺；
顺式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-甲磺酰胺；
反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-4-甲氧基-苯磺酰胺；
反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-4-甲基-苯磺酰胺；
反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-4-硝基-苯磺酰胺；
丙烷-2-磺酸反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-酰胺；
乙磺酸反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环丁基甲基}-酰胺；
N-二甲基-磺酰胺反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环丁基甲基}-酰胺；
N-二甲基-磺酰胺顺式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环丁基甲基}-酰胺；
反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-氨基甲酸甲酯；
顺式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-氨基甲酸甲酯；
反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯；
顺式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯；
反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-乙基-脲；
顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-乙基-脲；
反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-丙基-脲；
顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-丙基-脲；
反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-异丙基-脲；
顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-异丙基-脲；
反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-丁基-脲；
顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-丁基-脲；
反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-叔丁基-脲；
顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-4丁基-脲；
反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-苄基-脲；
反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-(3-甲基-苄基)-脲；
顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-(3-甲基-苄基)-脲；
顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-(4-甲氧基-苄基)-脲；
反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲；
顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲；
反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-(2-二甲基氨基-乙基)-脲；
顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-(2-二甲基氨基-乙基)-脲；
反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-脲；
顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-脲；
反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-(3-二甲基氨基-丙基)-脲；
顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-(3-二甲基氨基-丙基)-脲；
反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-脲；
顺式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-脲；
反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-乙酰胺；
顺式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-乙酰胺；
反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-异丁酰胺；
顺式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-异丁酰胺；
反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-2，2-二甲基-丙酰胺；
顺式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-2，2-二甲基-丙酰胺；
反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-2-哌啶-1-基-乙酰胺；
顺式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-2-哌啶-1-基-乙酰胺；
反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-2-吗啉-4-基-乙酰胺；
顺式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-2-吗啉-4-基-乙酰胺；
反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺；
顺式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺；
反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(3-吗啉-4-基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
反式-7-[3-(金刚烷-1-基氨基甲基)-环丁基]-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-哌啶-4-醇；
反式-7-(3-氮杂环庚烷-1-基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-[3-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
反式-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-哌啶-3-甲酰胺；
反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(3-硫代吗啉-4-基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
反式-(S)-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-吡咯烷-2-甲酰胺；
顺式-7-(3-氮杂环庚烷-1-基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-哌啶-4-醇；
顺式-4-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-哌嗪-1-甲酸乙酯；
顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(3-硫代吗啉-4-基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
顺式-(R)-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-吡咯烷-2-甲酰胺；
顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-哌啶-3-甲酰胺；
反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-2-乙氧基-乙酰胺；
反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰胺；
反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-甲基-脲；
顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-3-甲基-脲；
反式-吡咯烷-1-甲酸{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-酰胺；
反式-哌啶-1-甲酸{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-酰胺；
反式-吗啉-4-甲酸{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-酰胺；
反式-3-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-1，1-二甲基-脲；
反式-4-甲基-哌嗪-1-甲酸{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-酰胺；
反式-3-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-1，1-二乙基-脲；
反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-氨基甲酸2-二乙基氨基-乙基酯；
反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-氨基甲酸2-吗啉-4-基-乙基酯；
反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-氨基甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基酯；
反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-氨基甲酸2-二甲基氨基-乙基酯；
反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-氨基甲酸乙酯；
反式-4-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-哌嗪-1-甲酸乙酯；
顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
顺式-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
和其可药用的盐。
11.权利要求1的式I化合物，其选自：
反式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-溴代-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸甲酯；
反式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸甲酯；
反式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基}-甲醇；
顺式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-溴代-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸甲酯；
顺式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸甲酯；
顺式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基}-甲醇；
顺式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸甲酯；
反式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁烷甲酸甲酯；
顺式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基}-甲醇；
反式-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基}-甲醇；
和其可药用盐。
12.权利要求3的式I化合物，其选自：
反式-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
反式-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-哌啶-4-醇；
反式-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
反式-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-7-{3-[(四氢-吡喃-4-基氨基)-甲基]-环丁基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
反式-((R)-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-吡咯烷-2-基)-甲醇；
顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
顺式-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-哌啶-4-醇；
顺式-((R)-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-吡咯烷-2-基)-甲醇；
顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-6-乙基-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-6-乙基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
顺式-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-6-乙基-5-{3-[(Z)-2-亚乙-(E)-基-己-3，5-二烯基氧基]-苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
顺式-1-{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-哌啶-4-醇；
顺式-((R)-1-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-吡咯烷-2-基)-甲醇；
顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-6-乙基-7-{3-[(四氢-吡喃-4-基氨基)-甲基]-环丁基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
和其可药用盐。
13.用于治疗人或动物的方法中的权利要求1至12的任一项的式I化合物或其可药用盐。
14.一种药物组合物，其包含权利要求1至12的任一项的式I化合物或其可药用盐，以及至少一种可药用载体。
15.权利要求1至12的任一项的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗对抑制IGF-IR-依赖型细胞增殖有响应的疾病的药物组合物中的用途。
16.权利要求1至12的任一项的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗对抑制IGF-IR-酪氨酸激酶有响应的疾病的药物组合物中的用途。
17.一种权利要求1的式I化合物或其盐的制备方法，其特征在于：
a)为制备其中R2为被氨基取代的低级烷基的式I化合物，使式II的化合物与肼反应，
Figure A028100030019C1
其中n、R1、R3、R4和X具有权利要求1的式I化合物中所定义的含义；
b)为制备其中R2为基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为未取代、单取代或二取代的氨基，Y为氧且Z不存在或为低级烷基的式I化合物，使式III的化合物
其中R10为基团HO-(C＝O)-Z-，其中Z不存在或为低级烷基，且n、R1、R3、R4和X具有权利要求1的式I化合物中所定义的含义，
与其中R5为未取代、单取代或二取代的氨基的式R5-H的化合物反应；
c)为制备其中R2为被单取代或二取代的氨基取代的低级烷基的式I化合物，使其中R2为基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为单取代或二取代的氨基，Y为氧且Z不存在或为低级烷基的式I化合物与氢化铝锂反应；
d)为制备其中R2为被单取代或二取代的氨基或被杂环基取代的低级烷基，所述杂环基包含至少一个氮环原子从而使杂环基与低级烷基经氮环原子键合的式I化合物，使式IV的化合物
Figure A028100030020C1
其中R11为被4-甲基苯基磺酰基氧基取代的低级烷基，n、R1、R3、R4和X具有权利要求1的式I化合物中所定义的含义，
与式R17-H的化合物反应，其中R17为单取代或二取代的氨基或杂环基，所述杂环基包含至少一个氮环原子，其中杂环基经氮环原子连接至R17-H的氢原子上；
e)为制备其中R2为基团R6-磺酰基氨基-低级烷基，其中R6具有权利要求1的式I化合物中所定义的含义的式I化合物，使其中R2为氨基-低级烷基的权利要求1的式I化合物与R6-磺酰卤反应；
f)为制备其中R2为基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为游离或醚化的羟基，Y为氧且Z为氨基-低级烷基的式I化合物，使其中R2为氨基-低级烷基的权利要求1的式I化合物，与其中R5为游离或醚化的羟基的式R5-(C＝O)-卤素的化合物反应；
g)为制备其中R2为基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为未取代或单取代的氨基，Y为氧或硫且Z为氨基-低级烷基的式I化合物，使其中R2为氨基-低级烷基的权利要求1的式I化合物与式R12-N＝C＝Y的化合物反应，其中Y为氧或硫，基团R12-NH-对应于未取代或单取代的氨基R5；
h)为制备其中R2为基团N-(C＝Y)-Z-，其中R5为未取代、单取代或二取代的氨基或杂环基，所述杂环基包含至少一个氮环原子从而使杂环基通过氮环原子键合，Y为氧且Z为氨基-低级烷基的式I化合物，使其中R2为基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为咪唑-1-基，Y为氧且Z为氨基-低级烷基的权利要求1的式I化合物与式R5-H的化合物反应，其中R5为未取代、单取代或二取代的氨基或含有至少一个氮环原子的杂环基；
i)为制备其中R2为基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为未取代或取代的低级烷基，Y为氧且Z为氨基-低级烷基的式I化合物，使其中R2为氨基-低级烷基的权利要求1的式I化合物与式R5-(C＝O)-卤素的化合物反应，其中R5为未取代或取代的低级烷基；
j)为制备其中R2为基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为被杂环基取代的低级烷基，所述杂环基含有至少一个氮环原子从而使杂环基与低级烷基经氮环原子的键合，Y为氧且Z为氨基-低级烷基的式I化合物，使式V的化合物
Figure A028100030021C1
其中n、R1、R3、R4和X具有权利要求1的式I化合物中所定义的含义，与式R18-H的化合物反应，其中R18为含有至少一个氮环原子的杂环基，其中杂环基经氮环原子连接至R18-H的氢原子上；
k)为制备其中R2为基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为低级烷基氨基，其中低级烷基部分被未取代、单取代或二取代的氨基或被杂环基取代，杂环基含有至少一个氮环原子从而使杂环基与低级烷基部分通过氮环原子键合，Y为氧或硫且Z为氨基-低级烷基的式I化合物，使式VI的化合物
Figure A028100030022C1
其中Y为氧或硫且n、R1、R3、R4和X具有与权利要求1的式I化合物中所定义的含义，
与式R13-H的化合物反应，其中R13为未取代、单取代或二取代的氨基或杂环基，所述杂环基含有至少一个氮环原子，其中杂环基经氮环原子连接至R13-H的氢原子上；
l)为制备其中R2为基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为被未取代、单取代或二取代的氨基或被杂环基取代的低级烷氧基，所述杂环基含有至少一个氮环原子从而使杂环基与低级烷氧基的低级烷基部分通过氮环原子键合，Y为氧且Z为氨基-低级烷基的式I化合物，使式VII的化合物
Figure A028100030022C2
其中n、R1、R3、R4和X具有权利要求1的式I化合物中所定义的含义，与式R14-H的化合物反应，其中R14为未取代、单取代或二取代的氨基或杂环基，所述杂环基含有至少一个氮环原子，其中杂环基经氮环原子连接至R14-H的氢原子上；
m)为制备其中R1为卤素的式I化合物，使其中R1为氢的权利要求1的式I化合物与N-卤代琥珀酰亚胺反应；
n)为制备其中R1为低级烷基的式I化合物，使其中R1为卤素的权利要求1的式I化合物与四(低级烷基)锡反应；
o)为制备式I化合物，使式IX的化合物，
Figure A028100030023C1
其中n、R1、R3、R4和X具有权利要求1的式I化合物中所定义的含义，
与式X的化合物反应，
Figure A028100030023C2
其中R2具有权利要求1的式I化合物中所定义的含义；
p)为制备其中R2为被羟基取代的低级烷基，其中羟基连接至伯碳原子上的式I化合物，使其中R2为基团R5-(C＝Y)-Z-，其中R5为醚化羟基，Y为氧且Z不存在或为C1-C6烷基的权利要求1的式I化合物与氢化铝锂反应；或
q)为制备其中R2为被羟基取代的低级烷基，其中羟基连接至仲或叔碳原子上的式I化合物，使式XI的化合物
其中R15为基团R16-(C＝O)-Q-，其中R16为氢或C1-C5烷基且Q不存在或为C1-C5烷基，
与式C1-C6烷基-Mg-卤化物的格氏试剂反应；
其中在必要时使存在于方法a)至q)的起始化合物中且不参与反应的官能团以被保护的形式存在，并将存在的保护基团除去；其中所述的起始化合物也可以以盐形式存在，条件是：存在成盐基团且盐形式的反应是可行的；
并且，如果需要的话，可将所获得的式I化合物转化成另一种式I化合物，将式I的游离化合物转化成盐，将所获得的式I化合物的盐转化成游离化合物或另一种盐，和/或将式I化合物的异构体混合物分离成单一的异构体。
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