JP5992054B2 - ピラゾロピロリジン化合物 - Google Patents
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Description
式中、
Aは、
から選択され;
Bは、
から選択され;
R1は、クロロ、フルオロおよびメチルから選択され;
R2は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、シアノから選択され;
R3は、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、tert−ブチル、シクロブチル、シクロペンチルから選択されるか、またはR3は、
(式中、R14は、OH、メトキシ、NH2、NHMe、NMe2、NHCOMeおよびNHCOHから選択される)
であり;
R4は、
・H、
・−(C0〜C4)アルキル−フェニル[ここで、前記フェニルは、以下から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されており、
(C1〜C4)アルキル(NR9(R10)もしくは−O−(C1〜C4)アルキル、または1、2もしくは3個のハロ置換基で任意に置換されている)、
−O−(C1〜C4)アルキル(NR9(R10)、フェニルもしくは−O−(C1〜C4)アルキル、または1、2もしくは3個のハロ置換基で任意に置換されている)、
−C(O)NR9(R12)、
シアノ、
ハロ、
−(CH2)m−S(O)vNR9(R10)、
−C(O)OH、
−C(O)O−(C1〜C4)アルキル、
−(CH2)p−NR9(R12)、
ヘテロシクリル1、および
フェニル
前記−(C0〜C4)アルキル−フェニルの−(C0〜C4)アルキルは、存在する場合、1または2個のOHで任意に置換されている]、
・−(C0〜C4)アルキル−C(O)−フェニル[ここで、前記フェニルは、以下から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている
(C1〜C4)アルキル(1〜3個のハロで任意に置換されている)、
−O−(C1〜C4)アルキル、
シアノ、および
ハロ]、
・ナフチル、
・−(C0〜C4)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル[ここで、前記(C3〜C6)シクロアルキルは、OH、−C(O)NR9(R10)、−O−C(O)−(C1〜C4)アルキル、ハロ、−(CH2)m−NR9(R10)、−C(O)−O(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている]、
・−(C0〜C4)アルキル−ヘテロアリール1[ここで、前記−(C0〜C4)アルキル−ヘテロアリール1のヘテロアリール1は、−O−(C1〜C4)アルキル、=O、OH、シアノ、(C1〜C4)アルキル、ハロ、−NR9(R10)から独立して選択される1、2、3または4個の置換基で任意に置換されている]、
・−(C0〜C4)アルキル−C(O)NR9(R13)、
・−(C0〜C4)アルキル−NR9(R12)[ここで、前記−(C0〜C4)アルキル−NR9(R12)の−(C0〜C4)アルキルは、存在する場合、1または2個のOHで任意に置換されている]、
・−(C0〜C4)アルキル−ヘテロシクリル4[ここで、前記ヘテロシクリル4は、以下から独立して選択される1、2、3または4個の置換基で任意に置換されており、
−C(O)NR9(R12)、
OH、
−C(O)(C1〜C4)アルキル((C1〜C4)アルコキシで任意に置換されている)、
−C(O)−O(C1〜C4)アルキル((C1〜C4)アルコキシで任意に置換されている)、
=O、
ハロ
−C(O)−ヘテロアリール2、および
(C1〜C4)アルキル(フェニルで任意に置換されている)
前記−(C0〜C4)アルキル−ヘテロシクリル4の−(C0〜C4)アルキルは、存在する場合、1または2個のOHで任意に置換されている]、
・(C1〜C8)アルキル[ここで、前記(C1〜C8)アルキルは、OH、ハロ、−O−(C1〜C4)アルキル、−C(O)(C1〜C4)アルキル、−C(O)O−(C1〜C4)アルキル、−C(O)OH、シアノ、およびNR9(R10)から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている]、
・(C1〜C8)アルケニル[ここで、前記(C1〜C8)アルケニルは、OH、ハロおよび−O−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている]
から選択され;
R5は、
・H、
・ヘテロシクリル1−C(O)−(CH2)n−、
・(C1〜C4)アルキル−[ここで、前記(C1〜C4)アルキル−は、OH、=Oから独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されている]、
・ヘテロシクリル1−(C1〜C4)アルキル−[ここで、前記ヘテロシクリル1−(C1〜C4)アルキル−の前記アルキルは、1または2個のOHで任意に置換されており、前記ヘテロシクリル1は、メチルまたはエチルで任意に置換され得る]
・(C1〜C4)アルキル−O−C(O)−(CH2)m−、
・シアノ
から選択され;
R6は、
・H、
・(C1〜C4)アルキル−[(C1〜C4)アルコキシで任意に置換されている]、
・(C1〜C4)アルコキシ[(C1〜C4)アルコキシで任意に置換されている]、
・(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル−、
・ハロ、
・R9(R10)N−C(O)−(CH2)m−、
・シアノ、
・R9(R10)N−(CH2)m−、
・R9(R10)N−(CH2)n−O−(CH2)m−、
・(C1〜C4)アルキル−C(O)−(R10)N−(CH2)m−、
・−O−(CH2)p−ヘテロアリール2
から選択され;
R7は、
・H、
・ハロ、
・(C1〜C4)アルキル−[(C1〜C4)アルコキシで任意に置換されている]、
・(C1〜C4)アルコキシ[(C1〜C4)アルコキシで任意に置換されている]、
・(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル−、
・R9(R10)N−(CH2)n−O−(CH2)m−、および
・(C1〜C4)アルキル−C(O)O−(CH2)n−(R10)N−
から選択され;
R8は、
・H、
・(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル−、
・(C1〜C4)アルキル−[ここで、前記(C1〜C4)アルキル−は、OH、ハロ、−O−(C1〜C4)アルキル、NR9(R10)から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている]、および
・(C1〜C4)アルキル−C(O)NR9(R10)
から選択され;
R9は、H、メチルまたはエチルであり;
R10は、H、メチルまたはエチルであり(ここで、前記メチルおよびエチルは、それぞれ独立して、メトキシ、エトキシおよびハロから独立して選択される1または2個の置換基で置換され得る);
R11は、H、メチル、メトキシまたはハロであり;
R12は、
・H、
・(C1〜C4)アルキル−[ヘテロシクリル3で任意に置換されている]、
・−C(O)(C1〜C4)アルキル、
・−C(O)O(C1〜C4)アルキル、
・−C(O)H、および
・−C(O)−フェニル[(C1〜C4)アルキル、−O−(C1〜C4)アルキル、シアノ、ハロ、−C(O)OH、−C(O)O−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されている]
から選択され;
R13は、
・−(C0〜C3)アルキル−フェニル[ここで、前記フェニルは、(C1〜C4)アルキル、−O−(C1〜C4)アルキル、シアノ、ハロ、−C(O)OH、−C(O)O−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されている]、
・−(C0〜C3)アルキル−ヘテロシクリル4[ここで、前記ヘテロシクリル4は、−O−(C1〜C4)アルキル、C(O)(C1〜C4)アルキルおよびC(O)O−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている]、
・(C1〜C4)アルキル[ここで、前記(C1〜C4)アルキルは、−O−(C1〜C4)アルキル、C(O)(C1〜C4)アルキル、C(O)O−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される置換基で任意に置換されている]および
・−(C0〜C3)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル
から選択され;
あるいはR9およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリル3を形成し、前記ヘテロシクリル3は、
・=O、
・(C1〜C4)アルキル[ここで、前記(C1〜C4)アルキルは、ハロおよびOHから独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている]、
・OH、
・C(O)(C1〜C4)アルキル、
・C(O)O−(C1〜C4)アルキルおよび
・C(O)NR9(R10)
から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されており;
mは、0、1または2であり;
nは、1、2または3であり;
pは、0、1、2または3であり;
vは、0、1または2であり;
ヘテロシクリル1は、環炭素原子、ならびにN、OおよびSから独立して選択される1または2個の環ヘテロ原子を含む、3、4、5または6員の完全飽和または部分不飽和の単環式基であり;
ヘテロシクリル3は、環炭素原子、ならびにN、OおよびSから独立して選択される1または2個の環ヘテロ原子を含む、4、5または6員の完全飽和または部分不飽和の単環式基であり;
ヘテロシクリル4は、炭素環原子、ならびにN、OおよびSから独立して選択される1または2個の環原子を含む、3、4、5、6または7員の完全飽和または部分不飽和の単環式基であり;
ヘテロアリール1は、炭素環原子、ならびにN、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個の環ヘテロ原子を含む、5、6、7、8、9または10員の、単環式または二環式の完全不飽和または部分不飽和基であり(ここで、S原子の総数は1を超えず、O原子の総数は1を超えない);
ヘテロアリール2は、環炭素原子、ならびにN、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個の環ヘテロ原子を含む、5または6員の完全不飽和単環式基であり(ここで、環S原子の総数は1を超えず、環O原子の総数は1を超えない);
*は、その分子の残部への結合点を示す。
から選択される、E1に記載の化合物。
から選択される、E1またはE2のいずれかに記載の化合物。
である、E1〜E3のいずれかに記載の化合物。
である、E1〜E7のいずれかに記載の化合物。
である、E1〜E7およびE10のいずれかに記載の化合物。
・H、
・−(C0〜C2)アルキル−フェニル[ここで、前記フェニルは、以下から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されており、
(C1〜C4)アルキル(NR9(R10)もしくは−O−(C1〜C4)アルキル、または1、2もしくは3個のハロ置換基で任意に置換されている)、
−O−(C1〜C4)アルキル(NR9(R10)、フェニルもしくは−O−(C1〜C4)アルキル、または1、2もしくは3個のハロ置換基で任意に置換されている)、
−C(O)NR9(R12)、
シアノ、
ハロ、
−(CH2)m−S(O)vNR9(R10)、
−C(O)OH、
−C(O)O−(C1〜C4)アルキル、
−(CH2)p−NR9(R12)、
ヘテロシクリル1、および
フェニル
前記−(C0〜C2)アルキル−フェニルの−(C0〜C2)アルキルは、存在する場合、OHで任意に置換されている]、
・−(C0〜C2)アルキル−C(O)−フェニル[ここで、前記フェニルは、以下から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている
(C1〜C4)アルキル(1〜3個のハロで任意に置換されている)、
−O−(C1〜C4)アルキル、
シアノ、および
ハロ]
・ナフチル、
・−(C0〜C2)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル[ここで、前記(C3〜C6)シクロアルキルは、OH、−C(O)NR9(R10)、−O−C(O)−(C1〜C4)アルキル、ハロ、−(CH2)m−NR9(R10)、および−C(O)−O(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている]、
・−(C0〜C2)アルキル−ヘテロアリール1[ここで、前記−(C0〜C2)アルキル−ヘテロアリール1のヘテロアリール1は、−O−(C1〜C4)アルキル、=O、OH、シアノ、(C1〜C4)アルキル、ハロ、および−NR9(R10)から独立して選択される1、2、3または4個の置換基で任意に置換されている]、
・−(C0〜C2)アルキル−C(O)NR9(R13)、
・−(C0〜C2)アルキル−NR9(R12)[ここで、前記−(C0〜C2)アルキル−NR9(R12)の−(C0〜C2)アルキルは、存在する場合、1または2個のOHで任意に置換されている]、
・−(C0〜C2)アルキル−ヘテロシクリル4[ここで、前記ヘテロシクリル4は、以下から独立して選択される1、2、3または4個の置換基で任意に置換されており、
−C(O)NR9(R12)、
OH、
−C(O)(C1〜C4)アルキル[(C1〜C4)アルコキシで任意に置換されている]、
−C(O)−O(C1〜C4)アルキル[(C1〜C4)アルコキシで任意に置換されている]、
=O、
ハロ
−C(O)−ヘテロアリール2、および
(C1〜C4)アルキル(フェニルで任意に置換されている)
前記−(C0〜C2)アルキル−ヘテロシクリル4の−(C0〜C2)アルキルは、存在する場合、OHで任意に置換されている]、
・(C1〜C8)アルキル[ここで、前記(C1〜C8)アルキルは、OH、ハロ、−O−(C1〜C4)アルキル、−C(O)(C1〜C4)アルキル、−C(O)O−(C1〜C4)アルキル、−C(O)OH、シアノ、NR9(R10)から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている]および
・(C1〜C8)アルケニル[ここで、前記(C1〜C8)アルケニルは、OH、ハロおよび−O−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている]
から選択される、E1〜E11のいずれかに記載の化合物。
・フェニル[ここで、前記フェニルは、
(C1〜C4)アルキル(NR9(R10)もしくは−O−(C1〜C4)アルキルまたは1、2もしくは3個のハロ置換基で任意に置換されている)、
−O−(C1〜C4)アルキル(NR9(R10)、フェニルもしくは−O−(C1〜C4)アルキル、または1、2もしくは3個のハロ置換基で任意に置換されている)、
−C(O)NR9(R12)、
シアノ、
ハロ、
−(CH2)m−S(O)vNR9(R10)、
−C(O)OH、
−C(O)O−(C1〜C4)アルキル、
−(CH2)p−NR9(R12)、
ヘテロシクリル1、
フェニル
から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている]、および
・ヘテロアリール1[ここで、前記ヘテロアリール1は、−O−(C1〜C4)アルキル、=O、OH、シアノ、(C1〜C4)アルキル、ハロおよび−NR9(R10)から独立して選択される1、2、3または4個の置換基で任意に置換されている]
から選択される、E1〜E12のいずれかに記載の化合物。
・−(C0〜C2)アルキル−フェニル[ここで、前記フェニルは、以下から独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されている
(C1〜C4)アルキル、
−O−(C1〜C4)アルキル、
−C(O)NR9(R12)、
シアノ、
ハロ、
−(CH2)m−S(O)vNR9(R10)、および
−(CH2)p−NR9(R12)]、
・−(C0〜C2)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル[ここで、前記(C3〜C6)シクロアルキルは、OHで任意に置換されている]、
・−(C0〜C2)アルキル−ヘテロアリール1[ここで、前記−(C0〜C2)アルキル−ヘテロアリール1のヘテロアリール1は、−O−(C1〜C4)アルキル、=O、シアノ、(C1〜C4)アルキルおよび−NR9(R10)から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている]、
・−(C0〜C2)アルキル−C(O)NR9(R13)、
・−(C0〜C2)アルキル−NR9(R12)、
・−(C0〜C2)アルキル−ヘテロシクリル4[ここで、前記ヘテロシクリル4は、以下から独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されている
−C(O)NR9(R12)、
OH、
−C(O)(C1〜C4)アルキル((C1〜C4)アルコキシで任意に置換されている)、
−C(O)−O(C1〜C4)アルキル((C1〜C4)アルコキシで任意に置換されている)、
=O、および
(C1〜C4)アルキル]、
・(C1〜C8)アルキル[ここで、前記(C1〜C8)アルキルは、OH、−O−(C1〜C4)アルキル、シアノおよびNR9(R10)から独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されている]、および
・(C1〜C8)アルケニル
から選択される、E1〜E12のいずれかに記載の化合物。
から選択される、E1〜E14のいずれかに記載の化合物。
から選択される、E1〜E15のいずれかに記載の化合物。
・H、
・(C1〜C2)アルコキシ(C1〜C2)アルキル−、
・(C1〜C2)アルキル−[ここで、前記(C1〜C2)アルキル−は、OH、ハロ、−O−(C1〜C2)アルキルおよびNR9(R10)から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている]、および
・(C1〜C2)アルキル−C(O)NR9(R10)
から選択される、E1〜E19およびE25〜E30のいずれかに記載の化合物。
・H、
・(C1〜C2)アルコキシ(C1〜C2)アルキル、および
・(C1〜C2)アルキル−[ここで、前記(C1〜C2)アルキル−は、OH、ハロ、−O−(C1〜C2)アルキルおよびNR9(R10)から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている]
から選択される、E1〜E19およびE25〜E31のいずれかに記載の化合物。
である場合に、R8が、メチルである、E1〜E19およびE25〜E34のいずれかに記載の化合物。
である場合に、R8が、Hである、E1〜E19およびE25〜E34のいずれかに記載の化合物。
・フェニル[ここで、前記フェニルは、(C1〜C4)アルキル、−O−(C1〜C4)アルキル、シアノ、ハロ、−C(O)OH、−C(O)O−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されている]、
・ヘテロシクリル4[ここで、前記ヘテロシクリル4は、−O−(C1〜C4)アルキル、C(O)(C1〜C4)アルキル、C(O)O−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されている]、
・(C1〜C4)アルキル[ここで、前記(C1〜C4)アルキルは、−O−(C1〜C4)アルキル、C(O)(C1〜C4)アルキル、C(O)O−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される置換基で任意に置換されている]、および
・(C3〜C6)シクロアルキル
から選択される、E1〜E12およびE14およびE17〜E40のいずれかに記載の化合物。
・フェニル[ここで、前記フェニルは、(C1〜C4)アルキル、−O−(C1〜C4)アルキル、シアノ、ハロ、−C(O)OH、−C(O)O−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されている]、および
・ヘテロシクリル4[前記ヘテロシクリル4は、−O−(C1〜C4)アルキル、C(O)(C1〜C4)アルキル、C(O)O−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されている]
から選択される、E1〜E12、E14およびE17〜E41のいずれかに記載の化合物。
・ピペリジン(任意にC(O)−メチルで置換されている)、および
・フェニル
から選択される、E1〜E12、E14およびE17〜E42のいずれかに記載の化合物。
・=O、
・(C1〜C4)アルキル[ここで、前記(C1〜C4)アルキルは、ハロおよびOHから独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている]、
・OH、および
・C(O)(C1〜C4)アルキル
から独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されている、E1〜E12、E14、E17〜E36およびE38〜E40のいずれかに記載の化合物。
・ピペリジニル[ここで、前記ピペリジニルは、OH、または(C1〜C3)アルキルで任意に置換されており、前記は、1または2個のOHで任意に置換されている)、
・ピペラジニル[メチル、C(O)メチルおよびC=Oから選択される1または2個の置換基で任意に置換されている]、および
・ピロリジニル
から選択される、E1〜E12、E14、E17〜E36、E38〜E40およびE44のいずれかに記載の化合物。
・1、2、3もしくは4個の環Nヘテロ原子、または
・1個の環S原子、および任意に1個の環N原子
を含む、5、6、7、8、9または10員の単環式または二環式の完全不飽和または部分不飽和基である、E1〜E14およびE17〜E54のいずれかに記載の化合物。
・1、2、3もしくは4個の環Nヘテロ原子、または
・1個の環S原子、および任意に1個の環N原子
を含む、5、6、9または10員の単環式または二環式完全不飽和基である、E1〜E14およびE17〜E56のいずれかに記載の化合物。
・−(C0〜C2)アルキル−ヘテロアリール1[ここで、前記−(C0〜C4)アルキル−ヘテロアリール1のヘテロアリール1は、−O−(C1〜C4)アルキル、OH、シアノ、(C1〜C4)アルキル、ハロ、−NR9(R10)から独立して選択される1、2、3または4個の置換基で任意に置換されている]
である、E1〜E13およびE17〜E57のいずれかに記載の化合物。
に示される立体化学を有する、E1〜E65のいずれかに記載の化合物。
に示される立体化学を有する、E1〜E65のいずれに記載の化合物。
実施例1:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−ピリジン−2−イルメチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例2:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−ピリジン−3−イルメチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例3:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例4:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(3−メチル−ブチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例5:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イルメチル]−1H−キノリン−2−オン;
実施例6:7−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イルメチル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル;
実施例7:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(3−メチル−ブタ−2−エニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例8:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例9:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例10:2−{2−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−エチル}−イソインドール−1,3−ジオン;
実施例11:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(3−メチル−ブチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例12:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(3−メチル−ブチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例13:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(3−エチル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例14:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−オキシラニルメチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例15:3−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
実施例16:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例17:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例18:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例19:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例20:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−{2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例21:N−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−2−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6,−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−アセトアミド;
実施例22:2−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例23:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例24:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−[2−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例25:2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルメチル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例26:4−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イルメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルアミド;
実施例27:2−アリル−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例28:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例29:2−(1−アセチル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−4−イルメチル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例30:4−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イルメチル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルアミド;
実施例31:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−フェネチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例32:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例33:2−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イルメチル]−ベンゾニトリル;
実施例34:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メチル−チアゾール−4−イルメチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例35:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例36:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−ピリジン−4−イルメチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例37:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−チアゾール−4−イルメチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例38:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例39:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−ピリジン−2−イルメチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例40:2−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−N−メチル−アセトアミド;
実施例41:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−シクロプロピル−2−(3−メチル−ブチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例42:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例43:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例44:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例45:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例46:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例47:5−[5−クロロ−2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−エチル−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例48:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例49:2−ベンジル−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例50:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例51:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−カルボン酸メチル−フェニル−アミド;
実施例52:(2S)−2−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イルメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
実施例53:(2S)−2−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イルメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド;
実施例54:2−((2S)−1−アセチル−ピロリジン−2−イルメチル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例55:2−ベンジル−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例56:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−シクロヘキシルメチル−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例57:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例58:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−ベンゾニトリル;
実施例59:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例60:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例61:C−{4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−フェニル}−N−メチル−メタンスルホンアミド;
実施例62:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例63:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例64:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−ベンズアミド;
実施例65:4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例66:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例67:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例68:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−ピリジン−4−イル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例69:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4−p−トリル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例70:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例71:6−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−1,3−ジメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
実施例72:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例73:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例74:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例75:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例76:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例77:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例78:3−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−プロピオニトリル;
実施例79:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例80:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−3−メチル−ベンゾニトリル;
実施例81:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−シクロブチル−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例82:3−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−ベンゾニトリル;
実施例83:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例84:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例85:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−シクロプロピル−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例86:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−シクロプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例87:5−(5−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例88:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例89:3−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−プロピオン酸メチルエステル;
実施例90:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル;
実施例91:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−ピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例92:5−[5−クロロ−2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例93:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例94:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−[4−クロロ−2−(2−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例95:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−4−(2−ヒドロキシ−3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例96:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4,N−ジメチル−ベンズアミド;
実施例97:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例98:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−4−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例99:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−4−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例100:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例101:3−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
実施例102:3−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド;
実施例103:3−クロロ−5−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−6−オキソ−2,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル]−ベンゾニトリル;
実施例104:3−クロロ−5−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−6−オキソ−2,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル]−ベンズアミド;
実施例105:N−{3−クロロ−5−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−6−オキソ−2,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル]−フェニル}−アセトアミド;
実施例106:3−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド;
実施例107:4−(4−クロロ−フェニル)−5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例108:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例109:5−(5−クロロ−1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例110:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例111:5−[5−クロロ−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例112:5−[5−クロロ−1−(2−メトキシ−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例113:5−(5−クロロ−1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例114:3−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
実施例115:5−[5−クロロ−1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例116:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−シクロプロピル−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例117:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例118:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例119:5−(2−クロロ−5−メトキシ−ピリジン−4−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例120:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例121:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例122:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例123:3−tert−ブチル−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例124:4−(4−クロロ−フェニル)−5−[5−クロロ−2−(2H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例125:3−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンゾニトリル;
実施例126:2−(5−アミノメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例127:N−{3−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンジル}−アセトアミド;
実施例128:N−{3−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンジル}−ホルムアミド;
実施例129:3−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンゾニトリル;
実施例130:2−(5−アミノメチル−2−メトキシ−フェニル)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例131:N−{3−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンジル}−アセトアミド;
実施例132:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例133:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例134:4−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニトリル;
実施例135:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニトリル;
実施例136:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−4−(4−シアノ−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンゾニトリル;
実施例137:3−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−シアノ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンゾニトリル;
実施例138:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−4−(4−シアノ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンゾニトリル;
実施例139:(S)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例140:(R)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例141:(S)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例142:(R)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例143:(S)−5−[5−クロロ−2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例144:(R)−5−[5−クロロ−2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例145:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例146:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例147:5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例148:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例149:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例150:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例151:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例152:5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例153:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例154:(R)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例155:5−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例156:5−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例157:4−[5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例158:4−[5−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例159:4−[5−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例160:4−[5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例161:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例162:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例163:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例164:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例165:5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例166:5−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例167:(R)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例168:(S)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例169:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例170:4−[(R)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例171:4−[(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例172:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例173:4−[5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例174:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例175:4−[5−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例176:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例177:(R)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例178:(S)−4−(5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル;
実施例179:(R)−4−(5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル;
実施例180:((S)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例181:((R)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例182:(R)−4−(5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル;
実施例183:(S)−4−(5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル;
実施例184:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例185:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例186:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例187:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例188:4−(5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)−3−フルオロベンゾニトリル;
実施例189:4−(5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル;
実施例190:4−(5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)−3−フルオロベンゾニトリル;
実施例191:4−(5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル;
実施例192:4−(5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル;
実施例193:4−(5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル;
実施例194:4−(5−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル;
実施例195:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例196:5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例197:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例198:4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例199:4−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−5−(1,5−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
および
実施例200:4−(4−クロロフェニル)−5−(1,5−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン
から選択される、E1に記載の化合物またはその塩。
実施例132:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例147:5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例150:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例151:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例152:5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例153:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例157:4−[5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例161:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例164:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例168:(S)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例171:4−[(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例176:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例178:(S)−4−(5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル;
実施例180:((S)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例183:(S)−4−(5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル;
実施例187:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例195:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例197:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例198:4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;および
実施例200:4−(4−クロロフェニル)−5−(1,5−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン
から選択される、E1またはE68のいずれかに記載の化合物またはその塩。
実施例132:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例147:5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例150:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例152:5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例153:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例164:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例168:(S)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例176:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例178:(S)−4−(5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル;および
実施例180:((S)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン
から選択される、E1、E68またはE69のいずれかに記載の化合物またはその塩。
実施例153:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例168:(S)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例176:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例178:(S)−4−(5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル;および
実施例180:((S)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン
から選択される、E1、E68、E69またはE70のいずれかに記載の化合物またはその塩。
(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
(S)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;および
(S)−4−(5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル
の結晶形態である、E1、またはE68〜E71のいずれかに記載の化合物。
−フェニル(あるいは、(C0)アルキルが結合である場合、−(C0)アルキル−フェニルとして書かれる)、
−CH2−フェニル、
−CH2CH2−フェニル、
−CH2CH2CH2−フェニル、
−CH2CH2CH2CH2−フェニル
を含み、このリストの分岐アルキル変形体も含む。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b)滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;また錠剤のための、
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン;必要に応じて、
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡混合物(effervescent mixture);ならびに/あるいは
e)吸収剤、着色剤、香味料および甘味料
と一緒に、活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
a)血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、PDGRFの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、特に、PDGF受容体を阻害する化合物、例えば、N−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、SU101、SU6668およびGFB−111;
b)線維芽増殖因子受容体(FGFR)の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物;
c)インシュリン様増殖因子受容体I(IGF−IR)の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、IGF−IRの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、特に、IGF−I受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えば、国際公開第02/092599号に開示されている化合物、またはIGF−I受容体の細胞外ドメインを標的とする抗体もしくはその増殖因子;
d)Trk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、またはエフリンB4阻害剤;
e)Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物;
f)Ret受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物;
g)Kit/SCFR受容体チロシンキナーゼ、すなわち、C−kit受容体チロシンキナーゼ−(PDGFRファミリーの一部)の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、c−Kit受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、特に、c−Kit受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ;
h)c−Ablファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物(例えば、BCR−Ablキナーゼ)および突然変異体の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、c−Ablファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的にし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、N−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ(AMN107);PD180970;AG957;NCC680410;PD173955(ParkeDavisからの);ダサチニブ(BMS−354825);
i)タンパク質キナーゼC(PKC)のメンバーおよびセリン/スレオニンキナーゼのRafファミリー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Aktのメンバー、およびRas/MAPKファミリーメンバー、ならびに/またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、特に、米国特許第5,093,330号に開示されているスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリン;さらなる化合物の例としては、例えば、UCN−01、サフィンゴール、BAY43−9006、Bryostatin 1、Perifosine;Ilomofosine;RO318220およびRO320432;GO6976;Isis3521;LY333531/LY379196;イソチノリン化合物、例えば、国際公開第00/09495号に開示されているもの;FTI;BEZ235(P13K阻害剤)またはAT7519(CDK阻害剤)が挙げられる;
j)タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物としては、イマチニブメシレート(GLEEVEC(商標))またはチルホスチン(tyrphostin)が挙げられる。チルホスチンは、好ましくは、低分子量(Mr<1500)化合物、またはその薬学的に許容される塩、特に、ベンジリデンマロニトリルクラス、またはS−アリールベンゼンマロニトリルもしくは二基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、さらに特に、チルホスチンA23/RG−50810;AG99;チルホスチンAG213;チルホスチンAG1748;チルホスチンAG490;チルホスチンB44;チルホスチンB44(+)エナンチオマー;チルホスチンAG555、AG494;チルホスチンAG556、AG957およびアダホスチン(4−{[(2,5−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ)−安息香酸アダマンチルエステル;NSC680410、アダホスチン)からなる群から選択される任意の化合物である;
k)受容体チロシンキナーゼ(ホモ−またはヘテロダイマーとしてEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)の上皮増殖因子ファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物およびその突然変異体、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、特に、EGF受容体チロシンキナーゼファミリー、例えば、EGF受容体、ErbB2、ErbB3およびErbB4のメンバーを阻害し、EGFまたはEGF関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、および特に、国際公開第97/02266号に(例えば、実施例39の化合物)、または欧州特許第0564409号、国際公開第99/03854、欧州特許第0520722号、欧州特許第0566226号、欧州特許第0787722号、欧州特許第0837063号、米国特許第5,747,498号、国際公開第98/10767号、国際公開第97/30034号、国際公開第97/49688号、国際公開第97/38983号、および特に、国際公開第96/30347号(例えば、CP358774として知られた化合物)、国際公開第96/33980号(例えば、化合物ZD1839)ならびに国際公開第95/03283号(例えば、化合物ZM105180)に一般的および具体的に開示されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体;例えば、トラスツマブ(Herceptin(商標))、セツキシマブ(Erbitux(商標))、イレッサ、タルセバ(Tarceva)、OSI−774、CI−1033、EKB−569、GW−2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.63、および国際公開第03/013541号に開示されている7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン誘導体;および
l)c−Met受容体の活性を標的にし、低下させ、もしくは阻害する化合物、例えば、c−Metの活性を標的にし、低下させ、もしくは阻害する化合物、特に、c−Met受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはc−Metの細胞外ドメインを標的とし、もしくはHGFに結合する抗体;
m)PI3Kの活性を標的にし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、BEZ235またはBKM120;
n)サイクリン依存性キナーゼファミリーの活性を標的にし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、PD0332991
を含むが、これらに限定されない。
API 大気圧イオン化
AD−mix αおよびβ型として入手可能な市販の試薬混合物
aq. 水性
Boc tert−ブトキシカルボニル
brine (室温で)飽和塩化ナトリウム溶液
br.s ブロードなシングレット
CH2Cl2 ジクロロメタン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDCI 1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド
ES−MS エレクトロスプレー質量分析法
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間(複数可)
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
HCl 塩化水素
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
KHMDS カリウムヘキサメチルジシラジド
K3PO4 リン酸カリウム
Me メチル
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
min 分(複数可)
mL ミリリットル(複数可)
MS 質量分析法
NaH 水素化ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
Na2S2O3 チオ硫酸ナトリウム
NMR 核磁気共鳴
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Ph フェニル
Rf フロント比
rt(またはRT) 室温
tR 保持時間
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
HPLC1:カラム:Chromolith RP18 3×100mm、流速:1.3mL/分、グラジエント:6分間でB2%から100%まで;A=水中0.1%TFA、B=アセトニトリル中0.1%TFA
カラム:Zorbax XDB C18、4.6×150mm、5μ、流速:1mL/分、カラム温度:40℃、グラジエント:1分間B5%、5分間でB5%から100%まで、4分間でB100%から5%まで、2分間B5%;A=水中0.01%TFA、B=アセトニトリル:メタノール(1:1)
カラム:Zorbax XDB C18、4.6×150mm、5μ、流速:0.8mL/分、カラム温度:25°C、グラジエント:2分間B5%、8分間でB5%から100%まで、2分間B100%、2分間でB100%から5%まで、2分間B5%;A=水中0.01%TFA、B=アセトニトリル:メタノール(1:1)
カラム:Zorbax XDB C18、4.6×150mm、5μ、流速:1mL/分、カラム温度:40℃、グラジエント:1分間B30%、1分間でB30%から100%まで、6分間B100%、2分間でB100%から30%まで、2分間B30%;A=水中0.01%TFA、B=アセトニトリル:メタノール(1:1)
カラム:Nucleosil 100−3 C18 HD、4.0×70mm、流速:1mL/分、カラム温度:30℃、グラジエント:5分間でB2%から100%まで、1.5分間B100%、0.5分間でB100%から2%まで;A=水中0.01%TFA、B=アセトニトリル中0.01%TFA
カラム:Chromolith RP18e 4.6×100mm+Precolumn chromolith RP−18e 10×4.6mm、流速:2ml/分、グラジエント:8分間でB2%から100%まで、3分間B100%;A=水中0.1%TFA、B=アセトニトリル中0.1%TFA
システム:Waters社、カラム:Acquity UPLC BEH C18、2.1*50mm、1.7um、溶媒A:水+0.1%TFA、溶媒B:アセトニトリル+0.1%TFA、流速:0.6ml/分、分析時間:6.5分、グラジエント:0.5分間B5%、3.5分間でB5%から100%まで、1.5分間B100%、1分間でB100%から5%まで
LC−MS1:
カラム:Ascentis Express C18 2.1×30mm、2.7μm、流速:1.2mL/分、カラム温度:50℃、グラジエント:1.4分間でB2%から98%まで、0.75分間B98%、0.04分間でB98%から2%まで、0.01分間B98%;A=水+0.05%ギ酸+0.05%酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸
カラム:Mercury MS Synergi 4×20mm、2μm、流速:2mL/分、カラム温度:30℃、グラジエント:0.5分間B30%、1分間でB30%から95%まで、1分間B95%、0.5分間でB95%から30%まで;A=水中0.1%ギ酸、B=アセトニトリル
カラム:Acquity HSS T3 2.1×50mm、1.8μm、流速:1.2mL/分、カラム温度:50℃、グラジエント:1.7分間でB2%から98%まで、0.45分間B98%、0.05分間でB98%から2%まで;A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸
カラム:Acquity HSS T3 2.1×50mm、1.8μm、流速:1.2mL/分、カラム温度:50℃、グラジエント:1.4分間でB2%から98%まで、0.75分間B98%、0.04分間でB98%から2%まで;0.01分間B2%;A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸
カラム:Acquity HSS T3 2.1×50mm、1.8μm、流速:1.2mL/分、カラム温度:50℃、グラジエント:1.4分間でB2%から98%まで、0.75分間B98%、0.04分間でB98%から2%まで;0.01分間B2%;A=水+0.05%ギ酸+0.05%酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸
カラム:Acquity HSS T3 2.1×50mm、1.8μm、流速:1.0ml/分、カラム温度:60℃、グラジエント:1.4分間でB5%から98%まで;A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸
酢酸(6mL)中の3−クロロ−2−フルオロ−アニリン(0.70g、4.8mmol)、4−クロロ−2−メチル−ベンズアルデヒド(0.74g、4.8mmol)、および5−メチル−2,4−ジオキソ−ヘキサン酸エチルエステルのナトリウム塩(1.0g、4.8mmol)の混合物を3時間還流した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルにより2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して乾燥(Na2SO4)し、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、1:0→9:1)により精製し、次いでEtOAc/ヘキサンから結晶化すると、表題化合物が426mg得られた。tR:5.47分(HPLC1);ESI−MS:422[M+H]+(LC−MS1)。
3−クロロ−2−フルオロ−アニリン(10.9g、75mmol)および4−クロロ−ベンズアルデヒド(10.0g、71mmol)の混合物を120℃に加熱して18時間撹拌し、室温まで冷却してトルエン(50mL)で希釈した。ジオキサン(50mL)および酢酸(4.1mL、71mmol)中の5−メチル−2,4−ジオキソ−ヘキサン酸エチルエステルのナトリウム塩(14.8g、71mmol)の混合物を加えた。得られた混合物を18時間還流し、室温まで冷却してEtOAcで希釈し、NaHCO3およびブラインの水溶液により2回洗浄した。乾燥および濃縮後に得られた粗生成物をEtOAc/ヘキサンにより粉末にし、表題化合物が14g得られた。tR:5.23分(HPLC1);ESI−MS:408[M+H]+(LC−MS1)。
3−クロロ−2−フルオロ−アニリン(428mg、2.94mmol)および2,4−ジクロロ−ベンズアルデヒド(515mg、2.94mmol)の混合物を110℃に加熱して4時間撹拌し、室温まで冷却してトルエン(5mL)で希釈した。ジオキサン(5mL)および酢酸(0.17mL)中の5−メチル−2,4−ジオキソ−ヘキサン酸エチルエステルのナトリウム塩(615mg、2.94mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を15時間還流し、室温まで冷却してEtOAcおよび水で希釈した。水層を分離し、EtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して乾燥(Na2SO4)し、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、1:0→95:5)により精製すると、表題化合物が660mg得られた。tR:1.40分(LC−MS1);ESI−MS:443.8[M+H]+(LC−MS1)。
3,4−ジフルオロ−アニリン(1.8g、14.2mmol)、4−クロロ−ベンズアルデヒド(2.0g、14.2mmol)、および5−メチル−2,4−ジオキソ−ヘキサン酸エチルエステル(2.6g、14.2mmol)、酢酸(10mL)の混合物を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却し、アセトニトリルで希釈した。得られた沈殿物を吸引ろ過により集めて乾燥すると、表題化合物が3.1g得られた。tR:5.89分(HPLC2);ESI−MS:390[M−H]−(LC−MS2)。
表題化合物は、4−フルオロベンズアルデヒドを使用し、かつ4−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび3−クロロ−2−フルオロ−アニリンの混合物を130℃で4時間撹拌した以外、中間体Bに関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をジエチルエーテル/ヘキサン中で粉末にした。tR:1.17分(LC−MS1);ESI−MS:392[M+H]+(LC−MS1)。
表題化合物は、4−クロロ−3−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用し、4−クロロ−3−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび3−クロロ−2−フルオロ−アニリンの混合物を130℃で5時間撹拌し、0.5当量の酢酸を使用した以外、中間体Bに関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、1:0→9:1)により精製した。tR:1.22分(LC−MS1);ESI−MS:426[M+H]+(LC−MS1)。
表題化合物は、3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒドを使用し、3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒドおよび3−クロロ−2−フルオロ−アニリンの混合物を130℃で一晩撹拌し、かつ0.5当量の酢酸を使用した以外、中間体Bに関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をジエチルエーテル/ヘキサン中で粉末にした。tR:1.34分(LC−MS3);ESI−MS:410[M+H]+(LC−MS3)。
表題化合物は、4−メチル−ベンズアルデヒドを使用し、4−メチル−ベンズアルデヒドおよび3−クロロ−2−フルオロ−アニリンの混合物を120℃で18時間、および酢酸の添加後、120℃で20時間撹拌した以外、中間体Bに関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をジエチルエーテル中で粉末にした。tR:1.19分(LC−MS1);ESI−MS:386[M−H]−(LC−MS1)。
表題化合物は、3−クロロ−4−フルオロ−アニリンおよび4−クロロ−2−メチル−ベンズアルデヒドを使用した以外、中間体Dに関して記載した手順と同様に調製した。tR:6.72分(HPLC2);ESI−MS:422[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、3−クロロ−4−フルオロ−アニリンを使用した以外、中間体Dに関して記載した手順と同様に調製した。tR:5.91分(HPLC2);Rf=0.23(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、5−クロロ−2,4−ジフルオロ−アニリンおよび4−クロロ−2−メチル−ベンズアルデヒドを使用した以外、中間体Dに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残さを水で希釈し、EtOAcにより抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、9:1)により精製した。tR:6.54分(HPLC2);ESI−MS:438[M−H]−(LC−MS2)。
表題化合物は、5−クロロ−2−メチル−アニリンおよび4−クロロ−2−メチル−ベンズアルデヒドを使用した以外、中間体Dに関して記載した手順と同様に調製した。tR:6.55分(HPLC2);ESI−MS:418[M+H]+(LC−MS2)。
表題化合物は、工程M1において調製したアニリン、および4−クロロ−2−メチル−ベンズアルデヒドを使用した以外、中間体Dに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH、9:1)、次いで分取HPLC(カラム:Zorbax eclipse xdb C18、21.2×150mm、5μm、流速:20mL/分、グラジエント:2分間B20%、10分間でB20%から60%まで;A=水中0.1%TFA、B=アセトニトリル)によって精製した。tR:3.57分(HPLC2);ESI−MS:491.1[M+H]+(LC−MS2)。
工程M2において調製した中間体(3.0g、12.3mmol)のエタノール(60mL)溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を加えた。15分間の撹拌後、鉄粉(6.9g、123mmol)を加え、得られた混合物を加熱還流して1時間撹拌し、濃縮してエタノールで希釈し、セライトパッドに通してろ過した。ろ液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH、98:2)により精製すると、表題化合物が2.2g得られた。tR:1.10分(LC−MS2);ESI−MS:215.1[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.24(CHCl3/MeOH、9:1)。
4−クロロ−2−ニトロ−フェノール(6.0g、34.6mmol)のDMF(60mL)溶液に、炭酸カリウム(3.2g、12.3mmol)を加えた。この混合物を0℃に冷却した。2−クロロ−N,N−ジメチルエチルアミン塩酸塩(9.96g、69.1mmol)を小分けにして加えた。この反応混合物を室温まで温めて4時間撹拌し、95℃に加熱して16時間撹拌し、室温まで冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH、98:2)により精製すると、表題化合物が3.0g得られた。tR:0.12分(LC−MS2);ESI−MS:245[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.29(CHCl3/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程N1において調製した化合物、3−クロロ−2−フルオロ−アニリンおよび4−クロロ−2−メチル−ベンズアルデヒドを使用した以外、中間体Dに関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、3:1)により精製した。Rf=0.13(ヘキサン/EtOAc、1:1);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.70-2.35 (m 7 H), 2.38 (s, 3 H), [3.08 (五重線), 3.36 (五重線), 1 H, 回転異性体], [5.82 (s), 6.04 (s), 1 H, 回転異性体], 6.86-7.36 (m, 6 H).
シクロブチルメチルケトン(4g、40.8mmol)のMeOH(60mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(3.3g、61.2mmol)を室温で加えた。5分間の撹拌後、シュウ酸ジメチル(4.8g、40.8mmol)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮した。残さを希HClに溶解し、EtOAcにより抽出した。有機層を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、9:1)により精製すると、表題化合物が4g得られた。Rf=0.46(ヘキサン/EtOAc、1:1);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.70-2.40 (m, 6 H), 3.58 (五重線, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 6.54 (s, 1 H), 13.8-15.0 (br. s, 1 H).
表題化合物は、工程O1において調製した化合物、3−クロロ−2−フルオロ−アニリンおよび4−クロロ−2−メチル−ベンズアルデヒドを使用した以外、中間体Dに関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.87分(LC−MS2);ESI−MS:420[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.19(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
シクロプロピルメチルケトン(5g、59.4mmol)のMeOH(75mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(4.8g、54.0mmol)を室温で加えた。15分間の撹拌後、シュウ酸ジメチル(7g、59.4mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮した。残さを飽和塩化アンモニウム水溶液に溶解し、EtOAcにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5)により精製すると、表題化合物が5g得られた。Rf=0.59(ヘキサン/EtOAc、4:1);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00-1.30 (m, 4 H), 1.80-1.95 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 6.48 (s, 1 H), 14.2-15.0 (br. s, 1 H).
表題化合物は、2−メチル−5−クロロ−アニリンおよび4−(トリフルオロメチル)−ベンズアルデヒドを使用した以外、中間体Bに関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.21分(LC−MS1);ESI−MS:438[M+H]+(LC−MS1)。
表題化合物は、工程Q1において調製したアルデヒド、および3−クロロ−2−フルオロ−アニリンを使用した以外、中間体Dに関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH、9:1)により精製した。tR:5.99分(HPLC2);ESI−MS:496[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.14(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
工程Q2において調製した化合物(3.4g、10.4mmol)の冷(−78℃)THF(30mL)溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、6.5mL、10.4mmol)を滴下して加えた。この混合物に、DMF(0.88mL、11.5mmol)のTHF(10mL)溶液を非常にゆっくり加えた。反応混合物を室温まで温め、30分間撹拌し、水をゆっくり添加することによりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、9:1)により精製すると、表題化合物が1.3g得られた。Rf=0.41(ヘキサン/EtOAc、4:1)。
工程Q3において調製した化合物(3.5g、13.0mmol)およびNaH(60%懸濁、0.75g、15.6mmol)のDMF(35mL)懸濁液に、ブロモエチルメチルエーテル(3.7mL、16.9mmol)をゆっくり加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによりクエンチしてEtOAcにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、9:1)により精製すると、表題化合物が3.5g得られた。tR:6.10分(HPLC2);Rf=0.34(ヘキサン/EtOAc、9:1)。
5−クロロ−2−ヨード−安息香酸(10g、35.4mmol)の冷(0℃)THF(20mL)溶液に、ボラン−硫化ジメチル錯体(3.7mL、38.9mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温まで温め、8時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮すると表題化合物が9.5g得られた。tR:4.72分(HPLC2);Rf=0.66(ヘキサン/EtOAc、3:7)。
表題化合物は、工程R1において調製したアルデヒド、および2−メチル−5−クロロ−アニリンを使用した以外、中間体Dに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH、98:2)により精製した。tR:5.53分(HPLC2);ESI−MS:405[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.12(CHCl3/MeOH、95:5)。
5−クロロ−2−ヨード−ピリジン(5g、20.9mmol)の冷(−15℃)THF(35mL)溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(11.5mL、THF中2M、23mmol)を滴下して加えた。この混合物を−15℃で1時間撹拌した。内部温度を0℃未満に維持して、DMF(2.3g、31.3mmol)を滴下して加えた。この混合物を室温まで温め、1時間撹拌し、0℃に冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5)により精製すると、表題化合物が1.1g得られた。tR:0.39分(LC−MS2);ESI−MS:142[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.22(ヘキサン/EtOAc、4:1)。
表題化合物は、工程R1において調製したアルデヒド、および3−クロロ−4−フルオロ−アニリンを使用した以外、中間体Dに関して記載した手順と同様に調製した。吸引ろ過によって集めた沈殿物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、1:4)により精製した。tR:5.32分(HPLC2);ESI−MS:408.9[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.11(ヘキサン/EtOAc、1:9)。
酢酸(15mL)中の3−アミノ−5−クロロ−ベンゾニトリル(2.4g、15.7mmol)、4−クロロ−2−メチル−ベンズアルデヒド(2.4g、15.7mmol)、および5−メチル−2,4−ジオキソ−ヘキサン酸エチルエステル(2.9g、15.7mmol)の混合物を120℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して濃縮し、アセトニトリル(15mL)で希釈し、室温で4時間撹拌した。得られた沈殿物を吸引ろ過により集めて乾燥すると、表題化合物が1.8g得られた。tR::6.50分(HPLC2);ESI−MS:429[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.27(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程U1において調製したアニリンを使用した以外、中間体Tに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を濃縮した後、残さを中性アルミナのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、4:1)により精製した。得られた物質をEtOAc/ペンタンにより粉末にし、表題化合物が得られた。tR:1.70分(LC−MS2);ESI−MS:461[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.13(ヘキサン/EtOAc、1:9)。
内部温度を0℃未満に維持して、5−クロロ−ベンゼン−1,3−ジアミン(4.5g、31.6mmol)の冷ピリジン(22mL)溶液に、DMAP(50mg)および無水酢酸(3.9g、37.9mmol)を逐次、滴下して加えた。この反応混合物を室温まで温め、2時間撹拌し、0℃に冷却して、氷冷水を添加することによりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99:1)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:0.18分(LC−MS2);ESI−MS:184.9[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.32(ヘキサン/EtOAc、1:4)。
表題化合物は、3−アミノ−5−クロロピリジンおよび4−クロロ−2−メチル−ベンズアルデヒドを使用した以外、中間体Dに関して記載した手順と同様に調製した。tR:7.09分(HPLC2);ESI−MS:405[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.12(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程W1において調製したアミンを使用した以外、中間体Dに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。得られた沈殿物を吸引ろ過により集めてジエチルエーテルにより洗浄して乾燥すると、表題化合物が得られた。tR:4.53分(HPLC2);ESI−MS:421[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.13(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
工程W2において調製した化合物(3.4g、18.1mmol)、鉄粉(3g、54.3mmol)、エタノール(68mL)、および飽和塩化アンモニウム水溶液(17mL)の混合物を1時間還流して撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通してろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、97:3)により精製すると、表題化合物が2.7g得られた。tR:2.39分(HPLC3);ESI−MS:159[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.06(CH2Cl2/MeOH、95:5)。
DMF(5mL)中の工程W3において調製した化合物(0.2g、1.15mmol)および炭酸カリウム(0.32g、2.23mmol)の冷(0℃)混合物に、ヨウ化メチル(0.12mL、1.73mmol)を加えた。この反応混合物を室温まで温め2時間撹拌し、水を添加することによりクエンチしてEtOAcにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、9:1)により精製すると、表題化合物が0.136g得られた。tR:0.25分(LC−MS2);ESI−MS:189[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.50(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
内部温度を60℃未満に維持して、2−ヒドロキシ−5−ニトロ−ピリジン(17g、121mmol)の温(50℃)濃HCl溶液(80mL)に、水(70mL)中のNaClO3(4.5g、42.5mmol)を滴下して加えた。反応混合物を15分間撹拌し、次に0℃に冷却した。得られた沈殿物を吸引ろ過により集めて乾燥すると、表題化合物が19.7g得られた。tR:5.45分(HPLC3);ESI−MS:173[M−H]−(LC−MS2);Rf=0.55(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程X1において調製したアミンを使用した以外、中間体Dに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた沈殿物を吸引ろ過により集め、ジエチルエーテルにより洗浄して乾燥すると、表題化合物が得られた。tR::4.77分(HPLC2);ESI−MS:435[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.19(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程X2において調製した化合物を使用した以外、工程W1において記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:2.39分(HPLC3);Rf=0.14(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、ヨウ化エチルを使用した以外、工程W2において記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、92:8)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:3.49分(HPLC2);ESI−MS:203[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.49(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程Y1において調製したアミンを使用した以外、中間体Dに関して記載した手順と同様に得た。反応混合物を10℃にし、この温度で2時間撹拌した。得られた沈殿物を吸引ろ過により集め、ジエチルエーテルにより洗浄して乾燥すると、2つの表題化合物の混合物が得られた(Ya/Yb、7:1)。Ya:tR:3.96分(HPLC2);ESI−MS:451[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.12(CHCl3/MeOH、9:1).Yb:tR:4.37分(HPLC2);Rf=0.34(CHCl3/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程Y2において調製した化合物を使用した以外、工程W1において記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99:1)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:4.70分(HPLC4);ESI−MS:189[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.17(CH2Cl2/MeOH、99:1)。
DMF(60mL)中の工程W3において調製した化合物(12g、69mmol)および炭酸カリウム(19g、138mmol)の冷(0℃)混合物に、2−ブロモ−エタノール(17.2g、138mmol)を滴下して加えた。この反応混合物を室温まで温め、48時間撹拌し、0℃に冷却して、氷冷水をゆっくり添加することによりクエンチし、2時間撹拌した。得られた沈殿物を吸引ろ過により集めると、表題化合物が11g得られた。tR:5.42分(HPLC3);ESI−MS:217[M−H]−(LC−MS2);Rf=0.27(CH2Cl2/MeOH、95:5)。
表題化合物は、工程Z1において調製したアミン、および4−クロロ−2−メチル−ベンズアルデヒドを使用した以外、中間体Dに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた沈殿物を吸引ろ過により集め、ジエチルエーテルにより洗浄して乾燥すると、表題化合物が得られた。tR:4.26分(HPLC2);ESI−MS:479[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.21(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は工程Z2において調製した化合物を使用した以外、工程W1において記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:4.09分(HPLC3);ESI−MS:203[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.28(CH2Cl2/MeOH、99.75:0.25)。
表題化合物は、1−ブロモ−2−メトキシ−エタンを使用した以外、工程W2において記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を室温まで温めて4時間撹拌し、70℃に加熱して4時間撹拌し、氷冷水を添加することによりクエンチした。得られた沈殿物を吸引ろ過により集めると、表題化合物が得られた。tR:3.66分(HPLC2);ESI−MS:233[M−H]−(LC−MS2);Rf=0.33(CH2Cl2/MeOH、95:5)。
表題化合物は、工程AA1において調製したアミンを使用した以外、中間体Dに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を室温まで冷却して濃縮し、酢酸エチルで希釈し、室温で2時間撹拌した。得られた沈殿物を吸引ろ過により集めてジエチルエーテルにより洗浄して乾燥すると、表題化合物が得られた。tR:3.34分(HPLC2);ESI−MS:478[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.28(CH2Cl2/MeOH、85:15)。
表題化合物は、工程AA2において調製した化合物を使用し、かつ反応混合物を還流して3時間撹拌した以外、工程W1において記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)により精製すると、表題化合物が得られた。tR:4.79分(HPLC4);ESI−MS:216.1[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.09(CHCl3/MeOH、85:15)。
表題化合物は、(2−クロロ−エチル)−ジメチル−アミン塩酸塩を使用した以外、工程W2において記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を85℃に加熱して16時間撹拌し、氷冷水をゆっくり添加することによりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮すると表題化合物が得られた。tR:0.15分(LC−MS2);ESI−MS:246.2[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.31(CHCl3/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程W1において調製したアミン、および4−クロロ−2−メチル−ベンズアルデヒドを使用した以外、中間体Dに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。得られた沈殿物を吸引ろ過により集め、ジエチルエーテルにより洗浄して乾燥すると、表題化合物が得られた。tR:1.53分(LC−MS2);ESI−MS:435[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.16(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程X1において調製したアミン、および4−クロロ−2−メチル−ベンズアルデヒドを使用した以外、中間体Dに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた沈殿物を吸引ろ過により集め、ジエチルエーテルにより洗浄して乾燥すると、表題化合物が得られた。tR:5.16分(HPLC2);ESI−MS:449[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.14(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
酢酸(15mL)およびエタノール(5mL)中の中間体A(4.0g、9.47mmol)およびヒドラジン水和物(1.83mL、37.9mmol)の混合物を1.5時間加熱して還流し、室温まで冷却して濃縮し、EtOAcで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することにより中和した。有機層を分離、乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮すると表題化合物が3.9g得られた。tR:6.13分(HPLC2);ESI−MS:418[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.25(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
酢酸(30mL)およびエタノール(15mL)中の中間体B(8.0g、15.7mmol)およびヒドラジン水和物(1.83mL、37.9mmol)の混合物を1時間加熱して還流し、室温まで冷却してEtOAcおよび水で希釈した。有機層を分離し、EtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮すると、表題化合物が5.3g得られた。tR:1.17分(LC−MS1);ESI−MS:404[M+H]+(LC−MS1)。
表題化合物は、中間体Bを使用した以外、中間体ADに関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質を分取HPLC(カラム:AG/PP/C18−15/021、流速:20mL/分、グラジエント:3分間でB50%から60%まで、3分間でB60%から90%まで;A=水中10mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル)により精製し、表題化合物が2.5g得られた。tR:5.59分(HPLC2);ESI−MS:388[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.49(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、中間体Eを使用した以外、中間体AEに関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.14分(LC−MS1);ESI−MS:388[M+H]+(LC−MS1)。
表題化合物は、中間体Gを使用した以外、中間体AEに関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.15分(LC−MS1);ESI−MS:406[M+H]+(LC−MS1)。
表題化合物は、中間体Lを使用した以外、中間体ADに関して記載した手順と同様に調製した。tR:6.30分(HPLC2);ESI−MS:414[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.24(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、中間体Oを使用した以外、中間体ADに関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質はMeOHにより室温で粉末にし、0℃に冷却して吸引ろ過によって集め、ペンタンにより洗浄して乾燥した。tR:5.70分(HPLC2);ESI−MS:415.8[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.25(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、中間体Mを使用した以外、中間体ADに関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH、96:4)により精製した。tR:3.54分(HPLC2);ESI−MS:487.1[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.44(CHCl3/MeOH、85:15)。
4−メトキシベンジルアミン(5g、36.4mmol)の酢酸(40mL)溶液に、5−メチル−2,4−ジオキソ−ヘキサン酸エチルエステル(5.6g、36.4mmol)を加えた。この混合物を室温で10分間撹拌した。4−クロロ−2−メチルベンズアルデヒド(6.77g、36.4mmol)を加えた。この反応混合物を120℃に加熱して、この温度で一晩撹拌し、室温まで冷却してアセトニトリルで希釈した。得られた沈殿物を吸引ろ過により集めて乾燥すると、表題化合物が11g得られた。tR:1.80分(LC−MS2);ESI−MS:414[M+H]+(LC−MS2)。
アルゴン雰囲気下、5−メチル−2,4−ジオキソ−ヘキサン酸エチルエステル(10g、53.7mmol)のトルエン(100mL)還流溶液に、EtOH(100mL)中の2−メトキシフェニルヒドラジン(14.07g、81mmol)を滴下して加えた。反応混合物を100℃で18時間撹拌し、室温まで冷却して濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(250mL)で希釈してEtOAcにより抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5→7:3)により精製すると、表題化合物が10.1g得られた。tR:1.11分(LC−MS4);ESI−MS:289.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.53(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
アルゴン下、中間体AM(10.1g、35.1mmol)の冷(0℃)CH2Cl2(125mL)溶液に、臭素(5.4mL、105mmol)を滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌して濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(250mL)で希釈してEtOAcにより抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、98:2→9:1)により精製すると、表題化合物が6.7g得られた。tR:1.23分(LC−MS4);ESI−MS:369.1[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.63(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
ジオキサン(50mL)および水(10mL)中の中間体AN(6.7g、18.3mmol)、ビニルボロン酸無水物ピリジン錯体(2.2g、9.16mmol)、炭酸カリウム(3.8g、27.5mmol)、およびビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.468g、0.916mmol)の混合物を、アルゴン下、80℃で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(150mL)を添加することによりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5→4:1)により精製すると、表題化合物が3.6g得られた。tR:1.21分(LC−MS4);ESI−MS:315.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.68(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
中間体AO(3.63g、11.6mmol)、tert−ブタノール(2.90mL、0.231mmol)中の2.5%四酸化オスミウム、およびN−メチルモルホリンオキシド(1.49g、12.7mmol)のジオキサン(50mL)と水(15mL)の溶液を、2時間室温で撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム(24.7g、115mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を添加することによりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5→3:1)により精製すると、表題化合物が10.1g得られた。tR:1.12分(LC−MS4);ESI−MS:317.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.67(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
アルゴン下、3−ブロモ−4−メトキシベンゾニトリル(5g、23.6mmol)の冷(−78℃)THF(100mL)溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体(THF中1.3M、21.8mL、28.3mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温めた。アゾジカルボン酸ジ−tertブチル(5.43g、23.58mmol)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(175mL)で希釈し、EtOAcにより抽出した。有機層を合わせ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液により洗浄し、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5→7:3)により精製すると、表題化合物が5.5g得られた。tR:1.16分(LC−MS4);ESI−MS:362.2[M−H]−(LC−MS4);Rf=0.55(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
中間体AQ(5.5g、15.1mmol)およびHCl(ジオキサン中4N、75mL)の混合物を室温で20時間撹拌して、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH3、1:0:0→97:2:1)により精製すると、表題化合物が1.86g得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.81 (s, 3 H), 4.06 (s, 2 H), 6.46 (s, 1 H), 6.91 (d, J = 8.21 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 8.21, 1.96 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 1.96 Hz, 1 H); Rf= 0.52 (CH2Cl2/MeOH, 9:1).
表題化合物は、トルエンに溶解した中間体ARを使用し、かつ反応混合物を110℃で1時間撹拌した以外、中間体AMに関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.08分(LC−MS4);ESI−MS:314.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.37(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、中間体ASを使用し、かつ反応混合物を室温で3時間撹拌した以外、中間体ANに関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.20分(LC−MS4);ESI−MS:394.1[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.45(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、中間体ATを使用した以外、中間体AOに関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.14分(LC−MS5);ESI−MS:340.3[M+H]+(LC−MS5);Rf=0.55(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、中間体AUを使用した以外、中間体APに関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.08分(LC−MS4);ESI−MS:342.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.50(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
アルゴン下、5−ブロモ−2,4−ジメトキシピリミジン(4g、18.3mmol)の冷(0℃)THF(50mL)溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体(THF中1.3M、18.3mL、23.7mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、この温度で1時間撹拌した。アゾジカルボン酸ジ−tertブチル(4.2g、18.3mmol)を小分けにして加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、ブラインで希釈してEtOAcにより抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄して乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、9:1→7:3)により精製すると、表題化合物が6.78g得られた。tR:1.08分(LC−MS4);ESI−MS:371.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.55(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
中間体AW(6.8g、18.3mmol)およびHCl(ジオキサン中4N、46mL)の混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH3、94:5:1→89:10:1)により精製すると、表題化合物が2.88g得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.76 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 5.93 (b.s. 1 H), 7.86 (s, 1 H). Rf= 0.50 (CH2Cl2/MeOH, 9:1).
表題化合物は、トルエンに溶解した中間体AXを使用し、かつ反応混合物を110℃で1時間撹拌した以外、中間体AMに関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.04分(LC−MS4);ESI−MS:321.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.43(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、中間体AYを使用し、反応混合物を室温で1時間撹拌し、かつ水中の10%Na2S2O3を添加することによりクエンチした以外、中間体ANに関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.18分(LC−MS4);ESI−MS:401.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.51(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、中間体AZを使用し、かつ反応混合物を90℃で1時間撹拌した以外、中間体AOに関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.15分(LC−MS5);ESI−MS:347.3[M+H]+(LC−MS5);Rf=0.40(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、中間体BAを使用した以外、中間体APに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を、NaIO4の添加前に5時間、および添加後に2時間撹拌した。tR:1.05分(LC−MS4);ESI−MS:349.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.44(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
MeOH(150mL)中の2−ブロモ−5−メトキシピリジン−4−ボロン酸(10g、43.1mmol)、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(9.93g、43.1mmol)、および酢酸銅(II)(7.48mg、0.041mmol)の混合物を50℃で20時間撹拌し、ろ過して濃縮し、ブライン(100mL)で希釈してEtOAcにより抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄して乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5→3:1)により精製すると、表題化合物が2.13g得られた。tR:1.21分(LC−MS4);ESI−MS:418.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.67(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
中間体BC(2.1g、5.09mmol)およびHCl(ジオキサン中4N、12.7mL)の混合物を室温で1時間撹拌し、0℃に冷却してアンモニアのメタノール溶液(7N、10mL)を滴下して加えることによりクエンチした。得られた懸濁液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99:1→98:2)により精製すると、表題化合物が1.15g得られた。tR:0.42分(LC−MS4);ESI−MS:220.1[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.53(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、中間体BDを使用し、かつ反応混合物を110°Cで1時間撹拌した以外、中間体AMに関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.15分(LC−MS4);ESI−MS:370.1[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.60(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
DMF(10mL)中の、中間体BE(1.97g、5.35mmol)、シアン化亜鉛(2.63g、22.5mmol)、およびPd(PPh3)4(1.236g、1.07mmol)の混合物を、アルゴン下、100℃で1時間撹拌し、室温まで冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、EtOAcにより抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し、乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、9:1→65.45)により精製すると、表題化合物が1.22g得られた。tR:1.06分(LC−MS4);ESI−MS:315.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.39(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、中間体BFを使用し、反応混合物を室温で1時間撹拌し、かつ水中の10%Na2S2O3を添加することによりクエンチした以外、中間体ANに関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.18分(LC−MS4);ESI−MS:393.1/395.1[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.44(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、中間体BGを使用し、かつ反応混合物を100℃で1時間撹拌した以外、中間体AOに関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.09分(LC−MS4);ESI−MS:341.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.54(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、中間体BHを使用した以外、中間体APに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物をNaIO4の添加前に20時間、および添加後に2時間撹拌した。tR:1.06分(LC−MS4);ESI−MS:343.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.55(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程BJ1において調製した化合物を使用した以外、工程120.3に関して記載した手順と同様に調製した。反応を室温で16.5時間行い、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、30:70)により精製した。tR:0.52分(LC−MS5);ESI−MS:159.1[M+H]+(LC−MS5);Rf=0.22(ヘキサン/EtOAc、3:7)。
表題化合物は、5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−ニトロピリジン[21427−61−2]を使用した以外、工程119.1に関して記載した手順と同様に調製した。反応を5℃で行い、抽出物からの生成物を精製することなく使用した。tR:0.60分(LC−MS4);ESI−MS:189.1[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、1.1当量の4−(2−ブロモ−エチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール(Altman, J.、Wilchek, M. Journal of Heterocyclic Chemistry 1988年、25巻(3号)、915〜916頁)、1.25当量のNaHを使用し、かつ反応混合物を室温で26時間撹拌した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質を分取HPLC(カラム:Sunfire 30×100mm、流速:30mL/分、グラジエント:30分間でB40%から80%まで;A=水+0.1%TFA、B=アセトニトリル)により精製すると、表題化合物が105mg得られた。tR:1.46分(LC−MS1);ESI−MS:754[M+H]+(LC−MS1)。
表題化合物は、中間体AE、2当量の工程18.2において得られた混合物、2当量のNaHを使用し、かつ反応混合物を室温で40分間撹拌した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、1:0→95:5→9:1→4:1→1:1)により精製した。tR:1.26(LC−MS1);ESI−MS:586.3[M+H]+(LC−MS1)。
CH2Cl2(20mL)中の、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.46mL、6.28mmol)、5−(クロロメチル)−1H−テトラゾール(620mg、5.23mmol)、およびトリエチルアミン(2.2mL、15.7mmol)の混合物を室温で24時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、水中の5%クエン酸および水により洗浄した。有機層を濃縮すると2種の位置異性体生成物の混合物が220mg得られ、この混合物をさらに精製することなく使用した。
工程19.2において調製した化合物(88mg、0.176mmol)の冷(0℃)THF(0.53mL)溶液に、水酸化リチウム水和物(8.9mg、0.211mmol)の水溶液(0.090mL)を加えた。この反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、室温まで温め、水中の5%クエン酸を添加することによりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。油性残さをジエチルエーテルおよびヘキサンにより粉末にすると、表題化合物が78mg得られた。tR:1.12(LC−MS1);ESI−MS:471.9[M+H]+(LC−MS1)。
表題化合物は、中間体AI、1.1当量のブロモ酢酸エチル、1.1当量のNaHを使用し、かつ反応混合物を室温で1時間撹拌した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、1:0→1:1)により精製した。tR:1.34(LC−MS1);ESI−MS:499.9[M+H]+(LC−MS1)。
工程21.2(90mg、0.14mmol)からの生成物をジオキサン(1mL)に溶解し、室温で、ジオキサン中4MのHCl溶液(0.68μL、2.7mmol)により処理した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液を添加することにより注意深く中和した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。ヘキサンにより残さを粉末にすると、表題化合物が47mg得られた。tR:0.96(LC−MS1);ESI−MS:554.0[M+H]+(LC−MS1)。
表題化合物は、工程19.1の生成物および4−アミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピペリジンから、実施例19に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.35(LC−MS1);ESI−MS:654.1[M+H]+(LC−MS1)。
表題化合物は、工程22.2の生成物から、工程21.1において記載した手順と同様に得た。tR:0.95(LC−MS1);ESI−MS:540.0[M+H]+(LC−MS1)。
表題化合物は、工程19.1の生成物およびN−boc−ピペラジンから、実施例19に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.37(LC−MS1);ESI−MS:640.1[M+H]+(LC−MS1)。
表題化合物は、工程25.2の生成物から、工程21.1において記載した手順と同様に得た。tR:0.98(LC−MS1);ESI−MS:511.0[M+H]+(LC−MS1)。
表題化合物は、工程25.3において調製した化合物を使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.55(LC−MS1);ESI−MS:611.2[M+H]+(LC−MS1)。
4−N−Boc−ピペリジン−メタノール(200mg、0.93mmol)を、ジエチルエーテル(9mL)および四臭化炭素(370mg、1.1mmol)に溶解し、PPh3(292mg、1.1mmol)を室温で加えた。反応を室温で18時間撹拌し、セライトパッド上でろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、1:0→4:1)により精製すると、表題化合物が55mg得られた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.02-3.98 (m, 2 H), 3.47 (d, 2 H), 2.78-2.65 (m, 2 H), 1.89-1.74 (m, 3 H), 1.45 (s, 9 H), 1.12-0.98 (m, 2 H).
表題化合物は、工程29.2の生成物から、工程21.1において記載した手順と同様に得た。tR:0.90(LC−MS1);ESI−MS:527.0[M+H]+(LC−MS1)。
表題化合物は、工程29.3において調製した生成物を使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.53(LC−MS3);ESI−MS:629.0[M+H]+(LC−MS3)。
4−メチレンピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1g、5.1mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液に、m−クロロ過安息香酸(1.14g、6.6mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を室温で15時間撹拌し、CH2Cl2で希釈して飽和NaHCO3水溶液およびブラインにより洗浄し、乾燥(Na2SO4)して蒸発させると、表題化合物が1.1g得られ、これをさらに精製することなく使用した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.74-3.65 (m, 2 H), 3.45-3.38 (m, 2 H), 2.68 (s, 2 H), 1.82-1.75 (m, 2 H), 1.48-1.41 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H).
工程40.2において調製した化合物(4g、7.95mmol)の冷(0℃)THF(24mL)溶液に、水酸化リチウム水和物(401mg、9.54mmol)の水溶液(6mL)を加えた。この反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、濃縮した。残さを水で希釈し、ジエチルエーテルにより洗浄して、水中の35%HClを添加することにより酸性にし、EtOAcで抽出した。有機(EtOAc)層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮すると表題化合物が3.6g得られた。tR:5.69分(HPLC2);ESI−MS:476[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.12(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、1.5当量のブロモ酢酸エチル、4当量の炭酸カリウムを使用し、かつ反応混合物を室温で一晩撹拌した以外、実施例31に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質はn−ペンタンにより粉末にし、吸引ろ過によって集めてヘキサン/EtOAc(95:5)により洗浄した。tR:6.47分(HPLC2);ESI−MS:504[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.27(ヘキサン/EtOAc、7:3)。
表題化合物は、(3−ブロモプロポキシ)−tert−ブチルジメチルシラン、4当量の炭酸カリウムを使用し、かつ反応混合物を室温で一晩撹拌した以外、実施例31に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、4:1→7:3)により精製した。tR:5.51分(HPLC2);ESI−MS:590.0[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.38(ヘキサン/EtOAc、7:3)。
工程52.2において調製した中間体(400mg、0.0669mmol)の冷(0℃)ジオキサン(2mL)溶液に、ジオキサン中のHCl(4mL)を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温めて2時間撹拌し、濃縮した。残さをジエチルエーテルにより粉末にすると、表題化合物が240mg得られた。tR:1.36分(LC−MS2);ESI−MS:497[M−HCl+H]+(LC−MS2);Rf=0.09(ヘキサン/EtOAc、3:7)。
表題化合物は、中間体AI、3当量の(2S)−2−(ブロモメチル)−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル、4当量の炭酸カリウムを使用し、かつ反応混合物を室温で16時間、80℃で12時間撹拌して、飽和塩化アンモニウム水溶液により反応混合物をクエンチした以外、実施例31に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、85:15→3.2)により精製した。tR:4.86分(HPLC5);Rf=0.52(ヘキサン/EtOAc、3:7)。
4−アミノ−3−メチルベンゾニトリル(1g、7.57mmol)と濃HCl(12mL)の冷(0℃)混合物に、内温を0℃未満に維持しながら、亜硝酸ナトリウム(0.52g、7.57mmol)の水溶液(3mL)を加えた。5分間の撹拌後、濃HCl(4mL)中の二塩化スズ二水和物(3.75g、16.6mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。得られた沈殿物を吸引ろ過により集めて乾燥すると、表題化合物が500mg得られた。tR:0.24分(LC−MS2);ESI−MS:148[M+H]+(LC−MS2)。
工程95.2において調製した化合物(60mg、0.108mmol)の冷(0℃)CH2Cl2(3mL)溶液に、m−クロロ過安息香酸(28mg、0.162mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温めて一晩撹拌し、CH2Cl2で希釈して水で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、1:9)によって精製し、2つのジアステレオマー混合物として表題化合物が60mg得られた。ジアステレオマー1.ESI−MS:566.1[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.28(ヘキサン/EtOAc、1:1).ジアステレオマー2.ESI−MS:566.1[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.22(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、実施例88において調製した化合物、2当量のKHMDS、および2当量の臭化アリルを使用した以外、実施例74に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによりクエンチした。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、4:1)により精製した。tR:6.90分(HPLC2);ESI−MS:550.1[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.55(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、中間体P、3当量の3−ヒドラジニル−4−メチル安息香酸、溶媒として酢酸を使用し、かつ反応混合物を120℃で一晩撹拌した以外、実施例55に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質を分取HPLC(カラム:XBridge、30×100mm、流速:30mL/分、グラジエント:25分間でB40%から90%まで;A=水中0.1%TFA、B=アセトニトリル中0.1%TFA)により精製した。tR:1.29分(LC−MS3);ESI−MS:568[M+H]+(LC−MS3)。
実施例99において調製した化合物(0.12g、0.217mmol)の冷(0℃)MeOH(3mL)溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(93mg、0.435mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、水を添加することによりクエンチしてEtOAcにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、4:1)により精製すると、表題化合物が100mg得られた。Rf=0.53(ヘキサン/EtOAc、7:3)。
工程101.2において調製した化合物(450mg、0.778mmol)の冷(0℃)THF(4mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(49mg、1.17mmol)の水溶液(1mL)を加えた。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、濃縮して水で希釈し、ジエチルエーテルにより洗浄して、水中20%HClの添加により酸性にしてpH2にし、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮すると化合物が420mg得られた。tR:6.23分(HPLC2);ESI−MS:564[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.12(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、中間体Lおよび工程101.3において調製したヒドラジンを使用した以外、実施例75に関して記載した手順と同様に調製した。2つめの小分けのヒドラジンを添加した後、反応混合物を16時間、還流して撹拌した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、85:15)により精製した。tR:6.86分(HPLC2);ESI−MS:578.1[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.28(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
4−アミノ−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル(8g、44.2mmol)の冷(0℃)濃HCl(80mL)混合物に、亜硝酸ナトリウム(3.96g、57.4mmol)水溶液(27mL)を加えた。0℃で30分間の撹拌後、濃HCl(40mL)中の二塩化スズ二水和物(20g、88.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、内部温度を0℃に維持しながら20%水酸化ナトリウム(400mL)を添加することによりクエンチし、ジエチルエーテルにより抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さに、ペンタン(80mL)を加えた。得られた混合物を30分間撹拌した。ペンタンをデカンテーションした。残さをジオキサンに溶解した。この溶液に、内部温度を20°C未満に維持しながら、HCl飽和ジオキサンを滴下して加えた。得られた混合物を12時間撹拌した。固体生成物を吸引ろ過して集め、ジエチルエーテルにより洗浄して乾燥すると表題化合物が3.1g得られた。tR:5.08分(HPLC3);Rf=0.20(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物の混合物は、中間体Yおよび2−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用した以外、実施例75に関して記載した手順と同様に得た。2つめの小分けのヒドラジンを添加した後、反応混合物を16時間、還流して撹拌した。粗製物質は、精製することなく使用した。
工程114.2において調製した化合物(750mg、1.18mmol)のTHF(8mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(98mg、1.38mmol)の水溶液(2mL)を加えた。この反応混合物を室温で24時間撹拌し、濃縮して水で希釈し、ジエチルエーテルにより洗浄して、希HClの添加により酸性にしてpH1にし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮すると化合物が480mg得られた。tR:4.78分(HPLC2);ESI−MS:581[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.19(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、中間体ABおよび工程101.3において調製したヒドラジンを使用した以外、実施例75に関して記載した手順と同様に調製した。2つめの小分けのヒドラジンを添加した後、反応混合物を一晩、還流して撹拌した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、85:15)により精製した。tR:5.71分(HPLC2);ESI−MS:595[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.34(CH2Cl2/MeOH、90:10)。
工程118.2において調製した化合物(1.8g、3.49mmol)のアセトニトリル(45mL)および水(5mL)の撹拌した溶液に、硝酸セリウムアンモニウム(11.6g、20.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌し、水を添加することによりクエンチしてEtOAcにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH、99:1)により精製すると、表題化合物が0.8g得られた。tR:1.71分(LC−MS2);ESI−MS:396[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.16(CHCl3/MeOH、95:5)。
表題化合物は、中間体ALおよび4当量の2−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用した以外、実施例55に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を120℃で一晩撹拌した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、65:35)により精製した。tR:1.98分(LC−MS2);ESI−MS:516[M+H]+(LC−MS2)。
DMF(5mL)中、NaH(125mg、3.14mmol)および工程119.2において調製した化合物(400mg、1.57mmol)の混合物を、0℃で1時間撹拌した。ヨウ化メチルを加えた。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、0℃に冷却して水を添加することによりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、98:2)により精製すると、表題化合物が300mg得られた。tR:1.44分(LC−MS2);ESI−MS:269.9[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.65(ヘキサン/酢酸エチル、4:1)。
工程119.3において調製した化合物(2g、0.66mmol)、MeOH(21mL)、および濃縮HCl(0.6mL)の混合物を加熱して還流し、4時間撹拌して、室温まで冷却して濃縮した。残さを精製することなく使用した。ESI−MS:255.9[M+H]+(LC−MS2)。
工程119.4において調製した化合物(2.5g、14.5mmol)の冷(−78℃)THF(20mL)溶液に、n−ブチルリチウム(THF中2M、8mL、16mmol)を加えた。この反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。ヨウ素(2.18g、17.3mmol)のTHF(10mL)溶液を加えた。この混合物を−78℃で1時間撹拌し、0℃まで温め、水を添加することによりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、98:2)により精製すると、表題化合物が2g得られた。ESI−MS:299.9[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.59(ヘキサン/酢酸エチル、4:1)。
NaH(1.5g、37.1mmol)の冷(0℃)DMF(20mL)溶液に、DMF(5mL)中の2−クロロ−5−ヒドロキシ−ピリジン(3g、30.9mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル(4.95g、60.8mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、0℃に冷却して水を添加することによりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、98:2)により精製すると、表題化合物が3g得られた。tR:0.56分(LC−MS2);ESI−MS:174.0[M+H]+(LC−MS2);Rf=0.67(ヘキサン/酢酸エチル、1:1)。
表題化合物は、中間体Bおよび3.37当量の工程120.2において調製した化合物を使用した以外、実施例55に関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を120℃で1.5時間撹拌した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、2:3)により精製した。tR:1.34分(LC−MS4);ESI−MS:590.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.18(ヘキサン/酢酸エチル、2:3)。
工程120.3において調製した化合物(2.16g、10.6mmol)の冷(0℃)濃HCl(24mL)溶液に、温度を0℃未満に維持しながら亜硝酸ナトリウム(1.1g、15.9mmol)水溶液(5mL)をゆっくり加えた。塩化スズ(II)二水和物(5.27g、23.4mmol)の濃HCl溶液(6mL)を加えた。反応混合物を室温まで温め、水中の40%NaOHを添加することにより塩基性にし、ジエチルエーテルにより抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)により精製すると、表題化合物が362mg得られた。tR:0.44分(LC−MS4);ESI−MS:219.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.13(CH2Cl2/MeOH、95:5)。
MeOH(100mL)およびTHF(30mL)中、工程120.4において調製した化合物(5.6g、24mmol)およびRaneyニッケル(2.7g)の混合物を、水素雰囲気下、室温で40時間撹拌した。さらに、Raneyニッケル(2.2g)を加えた。反応混合物を水素下、40℃で47時間撹拌し、セライトパッドを通してろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)により精製すると、表題化合物が4.55g得られた。tR:0.47分(LC−MS4);ESI−MS:204.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.18(CH2Cl2/MeOH、95:5)。
4−ニトロ−イミダゾール(2.75g、24.3mmol)、塩化ベンジル(4.3g、26.8mmol)、炭酸カリウム(4g、29.2mmol)、およびアセトニトリル(50mL)の混合物を室温で2時間撹拌し、55℃に温めて16時間撹拌し、室温まで冷却して濃縮し、水で希釈してEtOAcにより抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄して乾燥(Na2SO4)し、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、4:1)により精製すると、表題化合物が5.6g得られた。tR:0.93分(LC−MS4);ESI−MS:234.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.25(ヘキサン/EtOAc、4:1)。
工程121.2において調製した化合物(500mg)およびHCl(ジオキサン中4N、10mL)の混合物を室温で16時間撹拌して濃縮すると、黄色固体(325mg)が得られた。この物質(225mg)の一部をMeOHに溶解し、Varian Bond Elut SCXカラムに充填した。不純物をMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中の7Nアンモニアにより溶出すると、濃縮後に表題化合物130mgが得られた。tR:0.31分(LC−MS4);ESI−MS:140.2[M+H]+(LC−MS4)。
2−メトキシ−5−ピリジルボロン酸(942mg、6.16mmol)、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(1.56g、6.78mmol)、および酢酸銅(II)(112mg、0.616mmol)の混合物を50℃で3時間撹拌して濃縮し、CH2Cl2/水で希釈してCH2Cl2により抽出した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、1:1)により精製すると、表題化合物が1.56g得られた。tR:1.10分(LC−MS4);ESI−MS:340.32[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.48(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−ヘキサン酸エチルエステルを使用した以外、中間体Aに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を3.5時間還流して撹拌して濃縮し、精製した。tR:5.73分(HPLC6);ESI−MS:422.0[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (s, 9 H), 5.95 (s, 1 H), 7.12-7.24 (m, 5 H), 7.40-7.60 (m, 2 H), 12.50 (s, 1 H).
DMF(3mL)中、工程124.2において調製した化合物(251mg、0.444mmol)、HATU(194mg、0.510mmol)、およびN−メチルモルホリン(0.146mL、1.33mmol)の混合物を、アルゴン下、80℃で1時間撹拌し、室温まで冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによりクエンチして、EtOAcにより抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さを分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5μm、流速:30mL/分、グラジエント:20分間でB5%から100%まで;A=水中0.1%TFA、B=アセトニトリル中0.1%TFA)により精製すると、表題化合物が31mg得られた。tR:1.31分(LC−MS4);ESI−MS:547.2[M+H]+(LC−MS4)。
工程124.3において調製した化合物(258mg、0.435mmol)、水酸化リチウム一水和物(27.4mg、0.652mmol)、ジオキサン(4mL)、および水(1mL)の混合物を室温で20時間撹拌し、0.5N HCl(50mL)を添加することによりクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、ろ過して濃縮した。残さ(251mg)を精製することなく使用した。tR:1.35分(LC−MS4);ESI−MS:565.0[M+H]+(LC−MS4)。
アルゴン下、工程124.4において調製した化合物(300mg、0.699mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、メタンスルホン酸無水物(244mg、1.40mmol)およびトリエチルアミン(0.487mL、3.50mmol)を逐次加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した。次に、工程124.5において調製した化合物(255mg、1.40mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(75mL)を添加することによりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5→7:3)により精製すると、表題化合物が250mg得られた。tR:1.46分(LC−MS4);ESI−MS:593.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.62(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
アルゴン下、中間体AP(2g、6.32mmol)の冷(−10℃)THF(40mL)溶液に、臭化4−クロロフェニルマグネシウム(ジエチルエーテル中1M、6.32mL、6.32mmol)を加えた。反応混合物を−10℃で10分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによりクエンチしてEtOAcにより抽出した。有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5→7:3)により精製すると、表題化合物が2.53g得られた。tR:1.28分(LC−MS4);ESI−MS:429.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.56(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
工程124.6において調製した化合物(8g、28.3mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液に、TFA(10.9mL、141mmol)を加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによりクエンチし、CH2Cl2により抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EOAc、95:5→3:1)により精製し、続いて得られた物質をジエチルエーテル/ヘキサン中で再結晶すると、表題化合物が1.36g得られた。tR:0.82分(LC−MS4);ESI−MS:183.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.71(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
アルゴン下、2−ブタノール(60mL)中の、工程124.7において調製した化合物(13.7g、56.2mmol)、ヨウ化ナトリウム(10.1g、67.5mmol)、および炭酸カリウム(9.32g、67.5mmol)の懸濁液に、クロロアセトニトリル(4.26mL、67.5mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌し、室温まで冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(175mL)を添加することによりクエンチしてEtOAcにより抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮すると、表題化合物が16g得られた。tR:1.16分(LC−MS4);ESI−MS:281.0[M−H]−(LC−MS4)。
アルゴン下、2−アミノ−4−クロロフェノール(10g、69.7mmol)の冷(0℃)ジオキサン(50mL)溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(16.98mL、73.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(175mL)で希釈してCH2Cl2により抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5)により精製すると、表題化合物が13.7g得られた。tR:1.16分(LC−MS4);ESI−MS:242.1[M−H]−(LC−MS4);Rf=0.17(ヘキサン/EtOAc、9:1)。
表題化合物は、工程125.2において調製した化合物を使用した以外、工程124.2に関して記載した手順と同様に調製した。混合物を室温で20時間撹拌後、さらに1.5当量の水酸化リチウム一水和物を添加し、この反応混合物を室温で3日間撹拌した。tR:1.40分(LC−MS4);ESI−MS:563.2[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、工程125.3において調製した化合物、および5−クロロ−2−メチルアニリンを使用した以外、工程124.3に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.54分(LC−MS4);ESI−MS:591.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.59(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程125.4において調製した化合物、および1.2当量の臭化4−クロロ−2−メチルフェニルマグネシウム(THF中0.5M)を使用した以外、工程124.4に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.27分(LC−MS4);ESI−MS:468.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.38(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
工程129.2において調製した化合物(1.10g、1.81mmol)、水酸化リチウム一水和物(228mg、5,42mmol)、ジオキサン(10mL)、および水(4mL)の混合物を室温で2時間撹拌し、0.5N HCl(50mL)を添加することによりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、ろ過して濃縮した。残さをCH2Cl2中で粉末にすると、純粋な表題化合物が210mg得られた。母液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5→9:1)により精製すると、表題化合物がさらに357mg(純度70%)得られた。tR:1.08分(LC−MS4);ESI−MS:580.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.11(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程125.3において調製した化合物、および1.2当量の中間体W1を使用した以外、工程124.3に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99:1→98:2)により精製した。tR:1.20分(LC−MS4);ESI−MS:608.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.40(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程132.2において調製した化合物を使用し、かつ反応混合物を室温で1時間撹拌した以外、工程129.1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.08分(LC−MS4);ESI−MS:587.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.03(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程132.3において調製した化合物、および1.2当量の中間体W1を使用した以外、工程124.3に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.22分(LC−MS4);ESI−MS:615.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.44(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、中間体BB、および1.3当量の臭化4−クロロ−2−メチルフェニルマグネシウム(THF中0.5M)を使用した以外、工程124.4に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.27分(LC−MS4);ESI−MS:475.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.36(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程133.2において調製した化合物、3当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応混合物を室温で1時間撹拌した以外、実施例124.2に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99:1→91:9)により精製した。tR:1.43分(LC−MS4);ESI−MS:570.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.38(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程132.3において調製した化合物、および1.5当量の5−クロロ−2−メチルアニリンを使用した以外、工程124.3に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.56分(LC−MS4);ESI−MS:598.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.58(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程134.2において調製した化合物、3当量の水酸化リチウム一水和物、2.5:1の比のジオキサン/水を使用し、かつ反応混合物を室温で5時間撹拌した以外、工程124.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.39分(LC−MS4);ESI−MS:564.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.41(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程134.3において調製した化合物、および1.3当量の5−クロロ−2−メチルアニリンを使用した以外、工程124.3に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.53分(LC−MS4);ESI−MS:592.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.66(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、中間体BI、および1.2当量の臭化4−クロロ−2−メチルフェニルマグネシウム(THF中0.5M)を使用した以外、工程124.4に関して記載した手順と同様に調製した。Rf=0.38(ヘキサン/EtOAc、1:1)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.6-1.05 (m, 6 H), 1.11-1.33 (m, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.90-3.10 (m, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 4.19 (q, J = 7.17 Hz, 2 H), 5.86 (d, J = 5.47 Hz, 1 H), 6.39-6.59 (m, 1 H), 7.05-7.37 (m, 3 H), 8.39 (s, 1 H), 8.84 (br s, 1 H).
表題化合物は、工程135.2において調製した化合物、3当量の水酸化リチウム一水和物、2:1の比のジオキサン/水を使用し、この反応混合物を室温で1時間撹拌した以外、実施例124.2に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、92.5:7.5→9:1)により精製した。tR:1.02分(LC−MS4);ESI−MS:581.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.04(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程134.3において調製した化合物、1.3当量の中間体W1を使用し、かつ中間体W1を添加した後、この反応混合物を30分間撹拌した以外、工程124.3に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.22分(LC−MS4);ESI−MS:609.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.49(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程136.2において調製した化合物、3当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応物を室温で4時間撹拌した以外、工程124.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.27分(LC−MS4);ESI−MS:540.3[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、工程125.3において調製した化合物、1.5当量の5−クロロ−2−メチルアニリンを使用し、5−クロロ−2−メチルアニリンの添加後、この反応混合物を室温で20時間撹拌した以外、工程124.3に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.40分(LC−MS4);ESI−MS:568.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.40(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
アルゴン下、4−ブロモベンゾニトリル(635mg、3.49mmol)の冷(−5℃)THF(10mL)溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体(THF中1.3M、2.97mL、3.86mmol)を滴下して加えた。この反応混合物を−5°Cで3時間撹拌した。中間体AV(850mg、2.49mmol)を加えた(発熱反応:10℃まで上昇した)。得られた混合物を室温まで温め、10分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(75mL)により希釈し、EtOAcにより抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液により洗浄し、乾燥(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、4:1→3:2)により精製すると、表題化合物が705mg得られた。tR:1.10分(LC−MS4);ESI−MS:445.3[M−H]−(LC−MS4);Rf=0.33(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程137.2において調製した化合物、3当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、この反応物を室温で1時間撹拌した以外、工程124.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.95分(LC−MS4);ESI−MS:571.3[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、工程137.3において調製した化合物、および1.5当量の中間体W1を使用した以外、工程124.3に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.07分(LC−MS4);ESI−MS:599.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.49(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
アルゴン下、4−ヨード−3−メチルベンゾニトリル(712mg、2.93mmol)のTHF(10mL)溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体(THF中1.3M、2.93mL、3.81mmol)を室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に0℃に冷却した。中間体AV(1g、2.93mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(75mL)で希釈してEtOAcにより抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液により洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、4:1→65:45)により精製すると、表題化合物が1.09g得られた。tR:1.13分(LC−MS4);ESI−MS:459.3[M−H]−(LC−MS4);Rf=0.31(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程138.2において調製した化合物、3当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応物を室温で5時間撹拌した以外、工程124.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.29分(LC−MS4);ESI−MS:554.2[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、工程137.3において調製した化合物、1.5当量の5−クロロ−2−メチルアニリンを使用し、かつ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによりこの混合物をクエンチした以外、工程124.3に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.42分(LC−MS4);ESI−MS:582.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.71(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程145.2において調製した化合物、3当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応混合物を室温で1時間撹拌した以外、実施例124.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.13分(LC−MS4);ESI−MS:573.2[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、工程145.3において調製した化合物、および中間体BJを使用した以外、工程124.3に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、100:0→97:3)により精製した。tR:1.32分(LC−MS4);ESI−MS:601.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.57(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、中間体BBを使用した以外、工程124.4に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、90:10→60:40)により精製した。tR:1.22分(LC−MS4);ESI−MS:461.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.39(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程146.2において調製した化合物、3当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応混合物を室温で2.5時間撹拌した以外、工程124.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.16分(LC−MS4);ESI−MS:587.4[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、工程146.3において調製した化合物を使用した以外、工程145.2に関して記載した手順と同様に調製した。残さを分取HPLC(カラム:Sunfire C18、30×100mm、5um、流速:30mL/分、グラジエント:20分間でB5%から100%まで;A=水中0.1%TFA、B=アセトニトリル)により精製した。tR:1.30分(LC−MS4);ESI−MS:615.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.51(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、臭化4−クロロ−2−メチルフェニルマグネシウムを使用した以外、工程145.3に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.21分(LC−MS4);ESI−MS:475.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.33(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程147.2からの生成物を使用した以外、工程124.1に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、100:0→70:30)により精製した。tR:1.37分(LC−MS4);ESI−MS:674.4[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.43(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程147.3からの生成物を使用した以外、工程124.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.38分(LC−MS4);ESI−MS:692.4[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、工程147.4からの生成物を使用した以外、工程124.3に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、8:2→45:55)により精製した。tR:1.49分(LC−MS4);ESI−MS:720.5[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.30(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程147.5からの生成物を使用した以外、工程124.4に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.29分(LC−MS4);ESI−MS:474.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.50(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程147.6からの生成物を使用した以外、中間体APに関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、9:1→7:3)により精製すると、表題化合物が3.1g得られた。tR:1.16分(LC−MS4);ESI−MS:362.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.45(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程147.7からの生成物を使用した以外、中間体BAに関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、9:1→65:35)により精製すると、表題化合物が3.5g得られた。tR:1.23分(LC−MS4);ESI−MS:360.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.48(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
アルゴン下、工程147.8からの生成物(4.5g、13.6mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液に臭素(2.1mL、40.9mmol)を滴下して加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を10%Na2S2O3溶液(250mL)によりクエンチし、次に、CH2Cl2により抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して乾燥(Na2SO4)し、ろ過して濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、97.5:2.5→75:25)により精製すると、表題化合物が黄色固体として4.7g得られた。tR:1.26分(LC−MS4);ESI−MS:412.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.54(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
工程147.9からの生成物(5.9g、16.0mmol)およびジメチルアミン(THF中2M、16mL、31.9mmol)のTHF(100mL)溶液を100℃で18時間撹拌し、次に濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5→75:25)により精製すると、表題化合物が黄色固体として4.5g得られた。tR:1.11分(LC−MS4);ESI−MS:334.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.46(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
アルゴン下、工程147.10からの生成物(5g、14.9mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液にmCPBA(7.7g、31.2mmol)を加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)によりクエンチし、次に、CH2Cl2により抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、1:1)により精製すると、表題化合物が白色固体として5.9g得られた。tR:0.91分(LC−MS4);ESI−MS:369.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.41(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
アルゴン下、工程147.11からの生成物(12.8g、69mmol)のトルエン/EtOH(150mL、1:1)溶液に、2,4−ジオキソ−5−メチルヘキサン酸エチル(15.4g、82mmol)を滴下して加え、この混合物を110℃で1時間撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)により希釈し、EtOAcにより抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、97.5:2.5→85:15)により精製すると、表題化合物が黄色固体として20.1g得られた。tR:1.12分(LC−MS4);ESI−MS:337.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.77(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
工程147.12(37.2mg、96mmol)からの生成物のジオキサン(250mL)懸濁液に、0℃でHClの4Mジオキサン溶液(241mL、963mmol)を滴下して加え、この反応混合物を室温で20時間撹拌した。この混合物を0℃に冷却し、MeOH(150mL)中の7NのNH3を滴下して加えた。得られた懸濁液をCH2Cl2により希釈し、30分間撹拌してろ過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、100:0→97.5:2.5)により精製すると、表題化合物が茶色固体として12.8g得られた。tR:0.49分(LC−MS4);ESI−MS:187.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.45(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
アルゴン下、5−ブロモ−4−メトキシ−2−(メチルチオ)ピリミジン(25.3g、108mmol)のTHF(250mL)溶液に、THF中の塩化イソプロピルマグネシウムLiCl(108mL、140mmol)を0℃で加えた。この混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(24.8g、108mmol)を添加し、この混合物を室温で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(250mL)を添加することによりクエンチし、次いでEtOAcにより抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液により洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、100:0→75:25)により精製すると、表題化合物が白色固体として37.2g得られた。tR:1.17分(LC−MS4);ESI−MS:387.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.79(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程148.2からの生成物を使用した以外、工程124.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.35分(LC−MS4);ESI−MS:586.4[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、中間体BJを使用した以外、工程147.3に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99.5:0.5→98.5:1.5)により精製した。tR:1.38分(LC−MS4);ESI−MS:614.4[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.62(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程149.2からの生成物を使用した以外、工程124.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.07分(LC−MS4);ESI−MS:586.4[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、工程147.4からの生成物およびW1を使用した以外、工程124.3に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99.5:0.5→97:3)により精製した。tR:1.23分(LC−MS4);ESI−MS:614.4[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.52(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程150.2からの生成物を使用した以外、工程124.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.94分(LC−MS4);ESI−MS:577.4[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、工程150.3からの生成物を使用した以外、工程149.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.09分(LC−MS4);ESI−MS:605.4[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.59(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
アルゴン下、4−ヨードベンゾニトリル(3g、13.10mmol)のTHF(13.10mL)の撹拌溶液に、0℃で、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体の1.3M THF溶液(13.10mL、17.03mmol)を加えた。反応混合物を、この温度で60分間撹拌した。アルゴン下、工程147.5からの生成物(2.83g、7.83mmol)の冷(−78℃)THF(30mL)溶液に、このグリニャール剤の一定分量(18.79mL,9.40mmol)を加えた。反応混合物を−78℃で5分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによりクエンチしてEtOAcにより抽出した(2×100mL)。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc、85:15→55:45)により精製すると、表題化合物が白色固体として2.64g得られた。tR:1.16分(LC−MS4);ESI−MS:465.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.38(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程151.2からの生成物を使用した以外、工程124.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.13分(LC−MS4);ESI−MS:577.4[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、中間体BJを使用した以外、工程150.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.09分(LC−MS4);ESI−MS:605.4[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.59(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程152.2からの生成物を使用した以外、工程124.1に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99:1→96.5:3.5)により精製した。tR:1.28分(LC−MS4);ESI−MS:661.4[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.50(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程152.3からの生成物を使用した以外、工程124.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.27分(LC−MS4);ESI−MS:679.4[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、工程152.4および145.3からの生成物を使用した以外、工程124.3に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、8:2→4:6)により精製した。tR:1.41分(LC−MS4);ESI−MS:707.4[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.28(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程152.5からの生成物を使用した以外、工程120.3に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、8:2→6:4)により精製した。tR:0.87分(LC−MS4);ESI−MS:265.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.44(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、5−クロロ−3−ニトロピリジン−2−オール、および塩化4−メトキシベンジルを使用した以外、実施例1に関して記載した手順と同様に調製した。この反応物を80℃で1時間撹拌した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc、8:2)により精製した。tR:0.91分(LC−MS4);ESI−MS:295.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.59(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程155.2からの生成物を使用した以外、工程124.1に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99:1→97:3)により精製した。tR:1.18分(LC−MS4);ESI−MS:661.4[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.62(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程155.3からの生成物を使用した以外、工程124.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.09分(LC−MS4);ESI−MS:679.5[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、工程145.3および155.4からの生成物を使用した以外、工程124.3に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99:1)により精製した。tR:1.27分(LC−MS4);ESI−MS:707.5[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.62(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程155.5からの生成物を使用した以外、工程M1に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、100:0→96.5:3.5)により精製した。tR:0.61分(LC−MS4);ESI−MS:265.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.53(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、3−クロロ−2−ヒドロキシ−5−ニトロピリジンおよび臭化4−メトキシベンジルを使用した以外、工程W2に関して記載した手順と同様に調製した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりクエンチした。残さをEtOAc中で粉末にすることにより精製した。tR:0.98分(LC−MS4);ESI−MS:295.2[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、工程156.2において調製した化合物を使用した以外、工程124.1に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99:1→97.5:2.5)により精製した。tR:1.29分(LC−MS4);ESI−MS:674.4[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.57(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程156.3において調製した化合物、3当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応混合物を室温で1.5時間撹拌した以外、実施例124.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.19分(LC−MS4);ESI−MS:692.5[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、工程147.4からの生成物を使用した以外、工程155.3に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.35分(LC−MS4);ESI−MS:720.5[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.58(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程157.2において調製した化合物を使用した以外、工程124.1に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99.5:0.5→96.5:3.5)により精製した。tR:1.25分(LC−MS4);ESI−MS:665.5[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.72(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程157.3において調製した化合物、3当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応混合物を室温で3.5時間撹拌した以外、実施例124.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.26分(LC−MS4);ESI−MS:683.4[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、工程150.3および152.4からの生成物を使用した以外、工程124.3に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.37分(LC−MS4);ESI−MS:711.5[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.30(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程158.2において調製した化合物を使用した以外、工程124.1に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99.5:0.5→97.5:2.5)により精製した。tR:1.16分(LC−MS4);ESI−MS:665.5[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.62(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程158.3において調製した化合物、3当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応混合物を室温で1.5時間撹拌した以外、工程124.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.09分(LC−MS4);ESI−MS:683.5[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、工程150.3および155.4からの生成物を使用した以外、工程124.3に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、1:1→25:75)により精製した。tR:1.21分(LC−MS4);ESI−MS:711.5[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.71(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程159.2において調製した化合物を使用した以外、工程124.1に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99.5:0.5→97.5:2.5)により精製した。tR:1.06分(LC−MS4);ESI−MS:652.4[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.61(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程159.3において調製した化合物、3当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、この反応混合物を室温で1時間撹拌した以外、工程124.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.98分(LC−MS4);ESI−MS:670.4[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、工程159.4および155.4からの生成物を使用した以外、工程124.3に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、100:0→98:2)により精製した。tR:1.13分(LC−MS4);ESI−MS:698.5[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.64(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、中間体BBを使用し、かつ反応を0℃で行った以外、工程150.3に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.04分(LC−MS4);ESI−MS:452.4[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.33(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
工程160.2からの生成物(130mg、0.194mmol)の溶液に、0℃で1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン(36μl、0.272mmol)を加え、この混合物を5℃で1時間撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99.5:0.5→97.5:2.5)により精製すると、表題化合物が無色固体として88mg得られた。tR:1.14分(LC−MS4);ESI−MS:652.5[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.67(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程160.3において調製した化合物、3当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応混合物を室温で2.5時間撹拌した以外、工程124.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.17分(LC−MS4);ESI−MS:670.4[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、工程159.4および152.4からの生成物を使用した以外、工程124.3に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、75:25→45:55)により精製した。tR:1.28分(LC−MS4);ESI−MS:698.5[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.23(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程161.2において調製した化合物、3当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応混合物を室温で1時間撹拌した以外、工程124.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:0.84分(LC−MS4);ESI−MS:564.4[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、工程159.4および149.3からの生成物を使用した以外、工程124.3に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、100:0→98:2)により精製した。tR:0.99分(LC−MS4);ESI−MS:592.4[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.61(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程162.2からの生成物を使用した以外、工程124.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.01分(LC−MS4);ESI−MS:564.4[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、工程159.4からの生成物および中間体BJを使用した以外、工程124.3に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、4:6→15:85)により精製した。tR:1.13分(LC−MS4);ESI−MS:592.4[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.66(EtOAc)。
表題化合物は、工程163.2からの生成物を使用した以外、工程160.1に関して記載した手順と同様に調製した。反応を5℃で行った。tR:1.30分(LC−MS4);ESI−MS:654.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.70(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程163.3からの生成物を使用した以外、工程124.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.29分(LC−MS4);ESI−MS:672.5[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、工程163.4からの生成物および中間体BJを使用した以外、工程124.3に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5→35:65)により精製した。tR:1.43分(LC−MS4);ESI−MS:700.5[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.33(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程163.5からの生成物を使用した以外、工程124.4に関して記載した手順と同様に調製した。反応を−78°Cで行った。tR:1.36分(LC−MS4);ESI−MS:560.4[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.80(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程163.6からの生成物を使用した以外、中間体APに関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、85:15→75:25)により精製した。tR:1.24分(LC−MS4);ESI−MS:448.4[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.76(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程163.7からの生成物を使用した以外、中間体BAに関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.31分(LC−MS4);ESI−MS:446.4[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.82(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
アルゴン下、工程163.8(2.4g、5.9mmol)からの生成物、トリエチルアミン(2.5mL、17.8mmol)、およびDMAP(362mg、3.0mmol)のTHF(50mL)溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(2.1mL、8.9mmol)を加え、この混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液によりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機層をブラインで洗浄して乾燥(Na2SO4)し、ろ過して濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、85:15→75:25)により精製すると、表題化合物が白色固体として2.9g得られた。tR:1.33分(LC−MS4);ESI−MS:498.3/500.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.60(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程163.9からの生成物を使用した以外、工程147.7に関して記載した手順と同様に調製した。反応を室温で10分行った。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、75:25→1:1)により精製した。tR:1.10分(LC−MS4);ESI−MS:398.3/400.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.32(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、THF中のメチルアミンを使用した以外、工程147.8に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、100:0→98:2)により精製した。tR:0.99分(LC−MS4);ESI−MS:320.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.48(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程165.2からの生成物を使用した以外、工程160.1に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、75:25→1:1)により精製した。tR:1.42分(LC−MS4);ESI−MS:760.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.40(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程165.3において調製した化合物、3当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応混合物を室温で3時間撹拌した以外、工程124.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.41分(LC−MS4);ESI−MS:778.5[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、工程152.4および163.4において調製した化合物を使用した以外、工程124.3に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.51分(LC−MS4);ESI−MS:806.5[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.80(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程166.2からの生成物を使用した以外、工程160.1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.34分(LC−MS4);ESI−MS:760.0/762.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.54(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程166.3において調製した化合物、3当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応混合物を室温で3時間撹拌した以外、工程124.2において記載した手順と同様に調製した。tR:1.25分(LC−MS4);ESI−MS:778.3[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、工程155.4および163.4で調製した化合物を使用した以外、工程124.3に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、60:40→45:55)により精製した。tR:1.40分(LC−MS4);ESI−MS:806.5[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.32(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程169.2からの生成物を使用した以外は、工程160.1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.17分(LC−MS4);ESI−MS:645.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.60(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程169.3において調製した化合物、3当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、この反応混合物を室温で1.5時間撹拌した以外、工程124.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.18分(LC−MS4);ESI−MS:663.3[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、工程169.4からの生成物および中間体BJを使用した以外、工程124.3に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、100:0→98:2)により精製した。tR:1.31分(LC−MS4);ESI−MS:691.5[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.48(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程163.5からの生成物を使用した以外、工程150.3に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.22分(LC−MS4);ESI−MS:551.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.55(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程172.2からの生成物を使用した以外、工程160.1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.24分(LC−MS4);ESI−MS:654.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.45(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程172.3において調製した化合物、3当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、この反応混合物を室温で1.5時間撹拌した以外、工程124.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.15分(LC−MS4);ESI−MS:672.3[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、工程149.3および163.4からの生成物を使用した以外、工程124.3に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、100:0→97:3)により精製した。tR:1.30分(LC−MS4);ESI−MS:700.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.41(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程173.2からの生成物を使用した以外、工程160.1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.31分(LC−MS4);ESI−MS:751.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.76(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程166.3において調製した化合物、3当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応混合物を室温で2時間撹拌した以外、工程173.3に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.30分(LC−MS4);ESI−MS:769.4[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、工程152.4および169.4において調製した化合物を使用した以外、工程124.3に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、85:15→55:45)により精製した。tR:1.40分(LC−MS4);ESI−MS:797.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.57(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程174.2からの生成物を使用した以外、工程160.1に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.12分(LC−MS4);ESI−MS:645.2[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.55(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程174.3において調製した化合物、3当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応混合物を室温で1時間撹拌した以外、工程124.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.04分(LC−MS4);ESI−MS:663.2[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、工程149.3および169.4において調製した化合物を使用した以外、工程124.3に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、100:0→97:3)により精製した。tR:1.16分(LC−MS4);ESI−MS:691.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.62(CH2Cl2/MeOH、9:1)。
表題化合物は、工程175.2からの生成物を使用した以外、工程160.1に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99.5:0.5→97.5:2.5)により精製した。tR:1.24分(LC−MS4);ESI−MS:751.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.55(CH2Cl2/MeOH、1:1)。
表題化合物は、工程175.3において調製した化合物、3当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応混合物を室温で1時間撹拌した以外、工程124.2に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.16分(LC−MS4);ESI−MS:769.5[M+H]+(LC−MS4)。
表題化合物は、工程155.4および169.4において調製した化合物を使用した以外、工程124.3に関して記載した手順と同様に調製した。tR:1.27分(LC−MS4);ESI−MS:797.3[M+H]+(LC−MS4);Rf=0.23(ヘキサン/EtOAc、1:1)。
N2雰囲気下、4−((5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)(4−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル)−1−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル465mg(0.743mmol)のTHF/MeOH(1:1)溶液(7.42ml)を0℃に冷却した。その後、2M NaOH溶液2.60ml(5.20mmol)を滴下し、この溶液を0℃で10分間、室温で1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、CH2Cl250ml中で希釈し、1Mクエン酸水溶液(30ml)により洗浄した。水相をCH2Cl2により2回抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)してろ過し、蒸発させると、表題化合物が発泡体として461mg(0.741mmol、100%収率)が得られ、これを精製することなく、次の工程に使用した。LCMS:(M+H)=591/593;tR=0.97分(LC−MS4)。HPLC:tR=4.69分(HPLC7)。TLC:Rf=0.14(CH2Cl2/MeOH、20:1)。
4−((4−クロロ−2−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−1−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(工程184.3からの生成物)485mg(0.944mmol)、TEA0.658ml(4.72mmol)のCH2Cl2(19ml)溶液を0℃に冷却した。メタンスルホン酸無水物411mg(1.41mmol)を加え、この溶液を室温まで温めた。5−アミノ−3−クロロ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン229mg(1.416mmol)(中間体W1)を加え、この溶液を1.5時間撹拌した。この混合物をCH2Cl2により希釈し、1M NaHCO3溶液で洗浄した。水相をCH2Cl2により抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、ろ過して蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン、EtOAc)により精製すると、表題化合物が茶色オイルとして474mg(0.758mmol、80%収率)で得られた。LCMS:(M+H)=619/621;tR=1.13分(LC−MS4)。HPLC:tR=5.52分(HPLC7)。TLC:Rf=0.09(ヘプタン/EtOAc、1:2)。
1−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−4−ヨード−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(工程184.4からの生成物、1.15g、2.55mmol)のTHF14ml溶液に、1Mの塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体(2.68ml、2.68mmol)の溶液を0℃で加え、この混合物を15分間撹拌した。次に、この溶液を−78℃に冷却し、4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(405mg、2.55mmol)のTHF3ml溶液を加えた。この反応混合物を−78℃〜−20℃の間の温度で30分間撹拌した。この溶液を1M NH4Cl溶液10mlによりクエンチしてブラインで洗浄し、EtOAcにより3回抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、ろ過して蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/EtOAc、1:4)により精製すると、表題化合物が白色発泡体として977mg(1.901mmol、74.5%収率)得られた。LCMS:(M+H)=479;tR=1.18分(LC−MS4)。HPLC:tR=5.48分(HPLC7)。TLC:Rf=0.35(ヘプタン/EtOAc、1:2)。
1−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(中間体AY、3.24g、10mmol)のアセトニトリル100ml撹拌溶液に、I2(1.53g、6.0mmol)および硝酸セリウムアンモニウム(3.29g、6.0mmol)を加え、この溶液を80℃で6時間撹拌した。1Mチオ硫酸ナトリウムの撹拌溶液(200ml)に、この混合物を加え、EtOAcにより2回抽出した。この溶液を1M NaHCO3溶液、ブラインにより洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/EtOAc、80:20から70:30)により精製すると、表題化合物が白色発泡体として3.20g(7.17mmol、71.6%収率)得られた。LCMS:(M+H)=447;tR=1.14分(LC−MS4)。HPLC:tR=5.28分(HPLC7)。TLC:Rf=0.31(ヘプタン/EtOAc、1:1)。
表題化合物は、工程185.2の生成物を使用した以外、工程184.1において記載した手順と同様に調製した。LCMS:(M+H)=591/593;tR=1.15分(LC−MS4)。HPLC:tR=5.62分(HPLC7)。TLC:Rf=0.19(CH2Cl2/MeOH、20:1)。
表題化合物は、3−アミノ−5−クロロ−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(中間体BJ)を使用した以外、工程184.2において記載した手順と同様に調製した。LCMS:(M+H)=619/621;tR=1.29分(LC−MS4)。HPLC:tR=6.06分(HPLC7)。TLC:Rf=0.15(ヘプタン/EtOAc、1:2)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.60 (d, 1H) 7.39 (d, 1H) 7.25-7.19 (m, 3H) 6.54-6.43 (m, 2H) 6.15 (m, 1H) 4.11 (m, 2H) 3.98 (s, 3H) 3.92 (m, 3H) 3.44 (s, 3H) 3.23 (m, 1H) 1.17-0.97 (m, 9H).
N2雰囲気下、4−((5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)(4−クロロ−3−フルオロフェニル)メチル)−1−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(工程186.2からの生成物)393mg(0.628mmol)のジオキサン(6.3ml)溶液に、10℃で1.88ml(1.88mmol)の1M LiOH溶液の溶液を滴下して加え、この溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残さを氷水および1Mクエン酸溶液中で希釈した。水相をEtOAcにより2回抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、ろ過して蒸発させると、表題化合物が発泡体として401mg(0.529mmol、84%収率)が得られ、これを精製することなく、次の工程に使用した。
LCMS:(M+H)=591/593;tR=0.98分(LC−MS4)。
表題化合物は、工程186.3の生成物を使用した以外、工程184.2において記載した手順と同様に調製した。LCMS:(M+H)=619/621;tR=1.15分(LC−MS4)。HPLC:tR=5.60分(HPLC7)。TLC:Rf=0.07(EtOAc/ヘプタン、4:1)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.61-8.52 (m, 1H) 7.70 (m, 1H) 7.52 (m, 1H) 7.30 (d, 1H) 7.09 (t, 1H) 6.95-6.84 (m, 1H) 5.89-5.76 (m, 1H) 5.57-5.47 (m, 1H) 4.16 (m, 2H) 3.98 (s, 3H) 3.92-3.87 (m, 3H) 3.36 (s, 3H) 3.05 (m, 1H) 1.17-0.89 (m, 9H).
表題化合物は、4−クロロ−3−フルオロベンズアルデヒドを使用した以外、工程184.3において記載した手順と同様に調製した。後処理後、粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/EtOAc、70:30から15:85)により精製すると、白色発泡体が766mg得られた。LCMS:(M+H)=479;tR=1.21分(LC−MS4)。HPLC:tR=5.99分(HPLC7)。TLC:Rf=0.35(EtOAc/ヘプタン、2:1)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.53 (d, 1H) 7.51 (t, 1H) 7.30 (d, 1H) 7.10 (t, 1H) 6.45-6.35 (m, 1H) 6.17-6.07 (m, 1H) 4.22 (m, 2H) 3.97 (s, 3H) 3.91 (m, 3H) 3.19-3.04 (m, 1H) 1.23-078 (m, 9H).
表題化合物は、工程187.2の生成物を使用した以外、工程186.1において記載した手順と同様に調製した。LCMS:(M+H)=591/593;tR=1.14分(LC−MS4)。
表題化合物は、工程186.3の生成物、および3−アミノ−5−クロロ−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(中間体BJ)を使用した以外、工程184.2において記載した手順と同様に調製した。LCMS:(M+H)=619/621;tR=1.28分(LC−MS4)。HPLC:tR=6.05分(HPLC7)。TLC:Rf=0.24(EtOAc/ヘプタン、4:1)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.69-8.60 (m, 1H) 7.55 (m, 1H) 7.19 (m, 1H) 7.11-7.02 (m, 2H) 6.94-6.66 (m, 1H) 6.58 (s, 1H) 6.07 (t, 1H) 4.16-4.10 (m, 2H) 3.98 (s, 3H) 3.95-3.89 (m, 3H) 3.44 (s, 3H) 3.20 (m, 1H) 1.18-1.02 (m, 9H).
表題化合物は、工程188.2の生成物を使用した以外、工程186.1において記載した手順と同様に調製した。LCMS:(M+H)=582;tR=0.85分(LC−MS4)。HPLC:tR=4.53分(HPLC7)。
表題化合物は、188.3の生成物、および5−アミノ−3−クロロ−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(中間体W1)を使用した以外、工程184.2において記載した手順と同様に調製した。LCMS:(M+H)=610/612;tR=1.00分(LC−MS4)。HPLC:tR=4.97分(HPLC7)。TLC:Rf=0.07(EtOAc/ヘプタン、4:1)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.52-8.48 (m, 1H) 7.80 (d, 1H) 7.68-7.61 (m, 3H) 6.83-6.75 (m, 1H) 6.07-5.98 (m, 1H) 4.12 (m, 2H) 3.97 (s, 3H) 3.91-3.88 (m, 3H) 3.34 (s, 3H) 3.12 (m, 1H) 1.15 (t, 3H) 1.04-0.77 (m, 6H).
表題化合物は、工程184.4の生成物、4−シアノ−2−フルオロベンズアルデヒドを使用した以外、工程184.3において記載した手順と同様に調製した。
LCMS:(M+H)=470;tR=1.04分(LC−MS4)。HPLC:tR=4.89分(HPLC7)。TLC:Rf=0.34(ヘプタン/EtOAc、1:2)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.53 (m, 1H) 7.78-7.68 (m, 3H) 6.70-6.60 (m, 1H) 4.19 (m, 2H) 3.97 (s, 3H) 3.90 (m, 3H) 3.26 (m, 1H) 1.23-0.71 (m, 9H).
表題化合物は、工程189.2の生成物を使用した以外、工程186.1において記載した手順と同様に調製した。LCMS:(M+H)=582;tR=1.04分(LC−MS4)。HPLC:tR=5.21分(HPLC7)。TLC:Rf=0.21(CH2Cl2/メタノール、20:1)。
表題化合物は、工程189.3の生成物、および3−アミノ−5−クロロ−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(中間体BJ)を使用した以外、工程184.2において記載した手順と同様に調製した。LCMS:(M+H)=610/612;tR=1.16分(LC−MS4)。HPLC:tR=5.58分(HPLC7)。TLC:Rf=0.13(EtOAc/ヘプタン、2:1)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.69-8.60 (m, 1H) 7.88 (m, 1H) 7.21-7.12 (m, 3H) 6.74-6.66 (m, 2H) 6.15 (t, 1H) 4.10 (m, 2H) 3.99 (s, 3H) 3.95-3.89 (m, 3H) 3.44 (s, 3H) 3.18 (m, 1H) 1.15 (t, 3H) 1.19-1.03 (m, 6H).
表題化合物は、工程184.4の生成物、および4−シアノ−3−フルオロベンズアルデヒドを使用した以外、工程184.3において記載した手順と同様に調製した。LCMS:(M+H)=470;tR=1.08分(LC−MS4)。HPLC:tR=5.09分(HPLC7)。TLC:Rf=0.34(ヘプタン/EtOAc、1:2)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.56 (m, 1H) 7.86 (t, 1H) 7.42 (d, 1H) 7.27 (t, 1H) 6.53-6.24 (m, 2H) 4.26-4.15 (m, 2H) 3.98 (s, 3H) 3.92-3.88 (m, 3H) 3.16-2.98 (m, 1H) 1.23-0.77 (m, 9H).
表題化合物は、工程190.2の生成物を使用した以外、工程186.1において記載した手順と同様に調製した。LCMS:(M+H)=582;tR=1.03分(LC−MS4)。HPLC:tR=5.15分(HPLC7)。TLC:Rf=0.18(CH2Cl2/MeOH、20:1)。
表題化合物は、中間体188.3、および3−アミノ−5−クロロ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(中間体BJ)を使用した以外、工程184.2において記載した手順と同様に調製した。LCMS:(M+H)=610/612;tR=1.15分(LC−MS4)。HPLC:tR=5.53分(HPLC7)。TLC:Rf=0.23(EtOAc/ヘプタン、4:1)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.51 (d, 1H) 7.81 (d, 1H) 7.67 (d, 1H) 7.40 (m, 1H) 7.20 (s, 1H) 6.55-6.49 (m, 2H) 6.25 (d, 1H) 4.12 (m, 2H) 3.98 (s, 3H) 3.93-3.90 (m, 3H) 3.45 (s, 3H) 3.22 (m, 1H) 1.17-0.98 (m, 9H).
表題化合物は、工程191.2の生成物を使用した以外、工程186.1において記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を0.5N HClによりクエンチし、次に、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて0.5N HClにより洗浄してNa2SO4で乾燥し、蒸発させて乾燥すると茶色固体が得られ、この固体を精製することなく次の工程に使用した。LCMS:(M+H)=595/597;tR=1.15分(LC−MS4)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 13.00 (bs, 1H) 8.33, 8.22 (m, 1H) 7.88 (m, 1H) 7.21-6.92 (m, 4H) 6.64 (m, 1H) 6.09 (t, 1H) 3.88-3.83 (m, 3H) 3.43 (s, 3H) 3.21 (m, 1H) 3.17 (s, 6H) 1.21-1.04 (m, 6H).
表題化合物は、工程191.3の生成物、および3−アミノ−5−クロロ−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(中間体BJ)を使用した以外、工程184.2において記載した手順と同様に調製した。抽出後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、EtOAc80%から95%)により精製すると、表題化合物が黄色固体として得られた。LCMS:(M+H)=623/624;tR=1.26分(LC−MS4)。TLC:Rf=0.49(EtOAc)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.34-8.23 (m, 1H) 7.89 (m, 1H) 7.20-7.12 (m, 3H) 6.75-6.63 (m, 2H) 6.13 (t, 1H) 4.09 (m, 2H) 3.88-3.82 (m, 3H) 3.44 (s, 3H) 3.19 (m, 1H) 3.18 (s, 6H) 1.18-1.01 (m, 9H).
アルゴン下、工程147.5からの中間体(3g、8.30mmol)のTHF(40ml)撹拌溶液に、塩化(4−シアノ−3−フルオロフェニル)マグネシウム(19.92ml、9.96mmol、工程191.4からの中間体)を0℃で加えた。次に、反応混合物を0℃で10分間撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl溶液によりクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和NH4Cl溶液により1回洗浄して乾燥(Na2SO4)し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、EtOAc10%から50%)により精製すると、表題化合物が黄色固体として3.26g(6.76mmol、81%収率)得られた。LCMS:(M+H)=483;tR=1.19分(LC−MS4)。TLC:Rf=0.32(ヘキサン/EtOAc、1:1)。1H-NMR (DMSO-d6, 400.43 MHz) δ ppm 8.19-8.15 (m, 1H) 7.85 (t, 1H) 7.42 (m, 1H) 7.26 (t, 1H) 6.52-6.20 (m, 2H) 4.22 (m, 2H) 3.85 (s, 3H) 3.17 (s, 6H) 3.04 (m, 1H) 1.25-0.76 (m, 9H).
アルゴン下、4−ヨード−2−フルオロベンゾニトリル(2.5g、10.12mmol)のTHF(10.12ml)撹拌溶液に、0℃で塩化イソプロピルマグネシウムLiClのTHF溶液(10.12ml、13.16mmol)を加えた。この反応混合物をこの温度で5分間撹拌すると、表題化合物が得られ、これをストック溶液(THF中、約0.5M)として、次の工程に直ちに使用した。
表題化合物は、工程192.2の生成物を使用した以外、工程186.1において記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を0.5N HClによりクエンチし、次に、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて0.5N HClにより洗浄して、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて乾燥すると、茶色固体が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。LCMS:(M+H)=595/596;tR=0.97分(LC−MS4)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 12.90 (bs, 1H) 8.26, 8.14 (m, 1H) 7.97-7.83 (m, 1H) 7.71 (m, 1H) 7.39 (m, 1H) 7.24 (m, 1H) 6.99-6.89 (m, 1H) 5.94-5.60 (m, 2H) 3.86-3.80 (m, 3H) 3.36 (s, 3H) 3.17 (s, 6H) 3.10 (m, 1H) 1.09-0.89 (m, 6H).
表題化合物は、中間体191.3、および5−アミノ−3−クロロ−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(中間体W1)を使用した以外、工程184.2に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)により精製すると、茶色固体が得られた。LCMS:(M+H)=623/625;tR=1.12分(LC−MS4)。TLC:Rf=0.24(EtOAc)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.26-8.13 (m, 1H) 7.86 (m, 1H) 7.71 (s, 1H) 7.37 (m, 1H) 7.26 (m, 1H) 6.97-6.86 (m, 1H) 5.92-5.79 (m, 1H) 5.58-5.48 (m, 1H) 4.15-4.09 (m, 2H) 3.86-3.80 (m, 3H) 3.36 (s, 3H) 3.17 (s, 6H) 3.03 (m, 1H) 1.17-1.02 (m, 6H) 0.91 (m, 3H).
表題化合物は、工程193.2の生成物を使用した以外、実施例184において記載した手順と同様に調製した。LCMS:(M+H)=683/685;tR=1.27分(LC−MS4)。TLC:Rf=0.14(ヘキサン/EtOAc、1:1)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.27 (s, 1H) 8.09 (d, 1H) 7.84 (t, 1H) 7.70 (bs, 1H) 7.48 (d, 1H) 7.34 (d, 1H) 7.20 (d, 2H) 6.87 (d, 2H) 6.68 (bs, 1H) 5.03 (m, 2H) 3.86 (s, 3H) 3.73 (s, 3H) 3.17 (s, 6H) 2.60 (m, 1H) 1.07 (d, 3H) 0.47 (d, 3H).
表題化合物は、工程193.3からの生成物を使用した以外、工程186.1において記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を0.5N HClによりクエンチし、次に、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて0.5N HClにより洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて乾燥すると、茶色固体が得られ、これを精製することなく次の工程で使用した。LCMS:(M+H)=701/702;tR=1.29分(LC−MS4)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 13.02 (bs, 1H) 8.32-8.23 (m, 1H) 7.87 (m, 1H) 7.33-7.27 (m, 3H) 7.21-7.12 (m, 2H) 7.08-6.99 (m, 1H) 6.90 (m, 1H) 6.64 (m, 1H) 6.10 (t, 1H) 5.01 (m, 2H) 3.88-3.82 (m, 3H) 3.71 (s, 3H) 3.24-3.10 (m, 7H) 1.18-1.10 (m, 6H).
表題化合物は、中間体191.3、および3−アミノ−5−クロロ−1−(4−メトキシベンジル)ピリジン−2(1H)−オン(中間体152.4)を使用した以外、工程184.2において記載した手順と同様に調製した。抽出後、粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、EtOAc25%から70%)により精製すると、黄色固体が得られた。LCMS:(M+H)=729/730;tR=1.39分(LC−MS4)。TLC:Rf=0.30(ヘキサン/EtOAc、1:1)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.33-8.23 (m, 1H) 7.89 (m, 1H) 7.31 (m, 3H) 7.17 (m, 2H) 6.90 (m, 2H) 6.82-6.73 (m, 1H) 6.63 (m, 1H) 6.13 (t, 1H) 5.02 (m, 2H) 4.11 (m, 2H) 3.88-3.82 (m, 3H) 3.71 (s, 3H) 3.20-3.14 (m, 7H) 1.17-1.02 (m, 9H).
表題化合物は、工程194.2の生成物を使用した以外、実施例184において記載した手順と同様に調製した。LCMS:(M+H)=683/684;tR=1.20分(LC−MS4)。TLC:Rf=0.62(EtOAc)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.25 (s, 1H) 8.01 (m, 1H) 7.95-7.89 (m, 2H) 7.53 (d, 1H) 7.41 (d, 1H) 7.11 (d, 2H) 6.86 (d, 2H) 6.35 (s, 1H) 4.95 (m, 2H) 3.86 (s, 3H) 3.73 (s, 3H) 3.17 (s, 6H) 2.61 (m, 1H) 1.08 (d, 3H) 0.48 (d, 3H).
表題化合物は、工程194.3の生成物を使用した以外、工程186.2に関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を0.5N HClによりクエンチし、次に、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて0.5N HClにより洗浄し、Na2SO4で乾燥して蒸発させると、茶色固体が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。LCMS:(M+H)=701/703;tR=1.13分(LC−MS4)。
表題化合物は、4−((4−シアノ−3−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−1−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(中間体191.3)、および5−アミノ−3−クロロ−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オン(工程155.4からの生成物)を使用した以外、工程184.2において記載した手順と同様に調製した。抽出後、粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、50:50から20:80)により精製した。純粋なフラクションを集めて蒸発させて、乾燥させると、茶色固体が得られた。
LCMS:(M+H)=729/731;tR=1.25分(LC−MS4)。TLC:Rf=0.67(ヘキサン/EtOAc、1:1)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.21-8.07 (m, 1H) 7.85 (t, 1H) 7.68 (m, 1H) 7.33-6.78 (m, 7H) 5.91-5.80 (m, 1H) 5.66 (m, 1H) 5.05-4.77 (m, 2H) 4.16-4.05 (m, 2H) 3.85-3.78 (m, 3H) 3.70 (m, 3H) 3.17 (s, 6H) 3.02 (m, 1H) 1.15-0.85 (m, 9H).
表題化合物は、工程195.2の生成物を使用した以外、工程186.1において記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を0.5N HClによりクエンチし、次に、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて0.5N HClにより洗浄し、Na2SO4で乾燥して蒸発して乾燥すると、茶色固体が得られ、この固体を精製することなく次の工程に使用した。LCMS:(M+H)=604/606;tR=1.26分(LC−MS4)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 12.95 (bs, 1H) 8.31, 8.22 (m, 1H) 7.51 (m, 1H) 7.16-6.92 (m, 4H) 6.55 (s, 1H) 6.01 (t, 1H) 3.88-3.82 (m, 3H) 3.43 (s, 3H) 3.21 (m, 1H) 3.17 (s, 6H) 1.18-1.03 (m, 6H).
表題化合物は、工程195.3の生成物、および3−アミノ−5−クロロ−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(中間体BJ)を使用した以外、工程184.2に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、50:50から25:75)により精製した。生成物フラクションを集めて蒸発させて乾燥すると、白色固体が得られた。LCMS:(M+H)=632/634;tR=1.39分(LC−MS4)。TLC:Rf=0.67(EtOAc)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.33-8.23 (m, 1H) 7.57-7.50 (m, 1H) 7.18 (m, 1H) 7.11-6.98 (m, 2H) 6.75-6.66 (m, 1H) 6.56 (m, 1H) 6.04 (t, 1H) 4.11 (m, 2H) 3.88-3.82 (m, 3H) 3.44 (s, 3H) 3.21-3.14 (m, 7H) 1.17-1.03 (m, 9H).
表題化合物は、工程147.5からの中間体、および塩化(4−クロロ−3−フルオロフェニル)マグネシウムを使用した以外、工程191.3に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、EtOAc20%から40%)により精製すると、黄色固体が得られた。LCMS:(M+H)=492;tR=1.31分(LC−MS4)。TLC:Rf=0.47(ヘキサン/EtOAc、1:1)。1H-NMR (DMSO-d6, 400.43 MHz) δ ppm 8.18-8.15 (m, 1H) 7.50 (m, 1H) 7.27 (m, 1H) 7.09 (t, 1H) 6.45-6.35 (m, 1H) 6.13-6.03 (m, 1H) 4.22 (m, 2H) 3.85-3.82 (m, 3H) 3.17 (s, 6H) 3.09 (m, 1H) 1.22 (t, 3H) 1.01-0.77 (m, 6H).
表題化合物は、工程196.2の生成物を使用した以外、実施例184において記載した手順と同様に調製した。LCMS:(M+H)=692/694;tR=1.37分(LC−MS4)。TLC:Rf=0.79(EtOAc)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.27 (s, 1H) 8.08 (d, 1H) 7.65 (bs, 1H) 7.48 (t, 1H) 7.30 (d, 1H) 7.21 (d, 2H) 7.12 (d, 1H) 6.87 (d, 2H) 6.61 (s, 1H) 5.10-4.94 (m, 2H) 3.86 (s, 3H) 3.72 (s, 3H) 3.17 (s, 6H) 2.60 (m, 1H) 1.07 (d, 3H) 0.49 (d, 3H).
表題化合物は、工程196.3の生成物を使用した以外、工程186.2において記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を0.5N HClによりクエンチし、次に、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて0.5N HClにより洗浄してNa2SO4で乾燥し、蒸発させて乾燥すると茶色固体が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。LCMS:(M+H)=710/712;tR=1.37分(LC−MS4)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 12.97 (bs, 1H) 8.31-8.22 (m, 1H) 7.50 (m, 1H) 7.33-7.25 (m, 3H) 7.12-6.98 (m, 3H) 6.90 (m, 2H) 6.56 (m, 1H) 6.02 (t, 1H) 5.01 (m, 2H) 3.87-3.82 (m, 3H) 3.71 (s, 3H) 3.24-3.12 (m, 7H) 1.16-1.02 (m, 6H).
表題化合物は、工程195.3の中間体、および3−アミノ−5−クロロ−1−(4−メトキシベンジル)ピリジン−2(1H)−オン(工程152.4の生成物)を使用した以外、工程184.2において記載した手順と同様に調製した。抽出後、粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、70:30から50:50)により精製すると、緑色がかった固体が得られた。LCMS:(M+H)=738/740;tR=1.48分(LC−MS4)。TLC:Rf=0.37(ヘキサン/EtOAc、1:1)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.32-8.23 (m, 1H) 7.52 (m, 1H) 7.33-7.27 (m, 3H) 7.11-6.98 (m, 2H) 6.90 (m, 2H) 6.81-6.73 (m, 1H) 6.54 (m, 1H) 6.05 (t, 1H) 5.02 (m, 2H) 4.11 (m, 2H) 3.87-3.82 (m, 3H) 3.71 (s, 3H) 3.21-3.14 (m, 7H) 1.17-1.02 (m, 9H).
表題化合物は、工程197.2の生成物を使用した以外、工程186.2において記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を0.5N HClによりクエンチし、次に、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて0.5N HClにより洗浄してNa2SO4で乾燥し、蒸発させて乾燥すると、茶色固体が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。LCMS:(M+H)=604/606;tR=1.07分(LC−MS4)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 12.93 (bs, 1H) 8.24-8.15 (m, 1H) 7.68 (m, 1H) 7.53 (m, 1H) 7.29 (m, 1H) 7.08 (t, 1H) 6.95-6.87 (m, 1H) 5.89-5.62 (m, 2H) 3.85-3.79 (m, 3H) 3.36 (s, 3H) 3.17 (s, 6H) 3.10 (m, 1H) 1.03-0.47 (m, 6H).
表題化合物は、工程195.3の中間体、および5−アミノ−3−クロロ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(中間体W1)を使用した以外、工程184.2において記載した手順と同様に調製した。抽出後、粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)により精製した。LCMS:(M+H)=632/634;tR=1.23分(LC−MS4)。TLC:Rf=0.26(EtOAc)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.25-8.15 (m, 1H) 7.68 (m, 1H) 7.53 (m, 1H) 7.27 (m, 1H) 7.08 (t, 1H) 6.92-6.83 (m, 1H) 5.88-5.76 (m, 1H) 5.56-5.47 (m, 1H) 4.13 (m, 2H) 3.85-3.80 (m, 3H) 3.36 (s, 3H) 3.17 (s, 6H) 3.10 (m, 1H) 1.17-0.87 (m, 9H).
表題化合物は、工程198.2の生成物を使用した以外、実施例184において記載した手順と同様に調製した。LCMS:(M+H)=692/694;tR=1.28分(LC−MS4)。TLC:Rf=0.61(EtOAc)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.26 (bs, 1H) 8.00 (m, 2H) 7.56 (t, 1H) 7.38 (d, 1H) 7.21 (d, 1H) 7.11 (d, 2H) 6.85 (d, 2H) 6.27 (s, 1H) 4.95 (s, 2H) 3.86 (s, 3H) 3.72 (s, 3H) 3.17 (s, 6H) 2.61 (m, 1H) 1.09 (d, 3H) 0.49 (d, 3H).
表題化合物は、工程198.3の生成物を使用した以外は、工程186.2において記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を0.5N HClによりクエンチし、次に、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて0.5N HClにより洗浄してNa2SO4で乾燥し、蒸発させて乾燥すると、茶色固体が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。LCMS:(M+H)=710/712;tR=1.20分(LC−MS4)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 12.88 (bs, 1H) 8.17-8.08 (m, 1H) 7.67 (m, 1H) 7.50 (t, 1H) 7.26 (d, 1H) 7.10-7.04 (m, 3H) 6.93-6.85 (m, 1H) 6.80 (d, 2H) 5.89-5.73 (m, 2H) 5.05-4.77 (m, 2H) 3.83-3.78 (m, 3H) 3.70 (s, 3H) 3.16 (s, 6H) 3.10 (m, 1H) 0.98 (d, 3H) 0.86 (m, 3H).
表題化合物は、中間体195.3、および5−アミノ−3−クロロ−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オン(工程155.4)を使用した以外、工程184.2において記載した手順と同様に調製した。抽出後、粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、EtOAc70%から80%)により精製した。LCMS:(M+H)=738/740;tR=1.35分(LC−MS4)。TLC:Rf=0.67(ヘキサン/EtOAc、1:1)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.18-8.07 (m, 1H) 7.66 (m, 1H) 7.51 (t, 1H) 7.24 (d, 1H) 7.09-7.04 (m, 3H) 6.88 (m, 1H) 6.79 (d, 2H) 5.87-5.78 (m, 1H) 5.63 (t, 1H) 5.05-4.78 (m, 2H) 4.14 (m, 2H) 3.84-3.78 (m, 3H) 3.70 (m, 3H) 3.17 (s, 6H) 3.08 (m, 1H) 1.17-0.85 (m, 9H).
表題化合物は、工程199.2の生成物を使用した以外、工程184.1において記載した手順と同様に調製した。LCMS:(M+H)=553;tR=1.10分(LC−MS6)。HPLC:tR=3.23分(HPLC8)。
表題化合物は、工程199.3からの中間体(4−((4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−1−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル)、および工程199.4からの中間体(3−アミノ−1,5−ジメチルピリジン−2(1H)−オン)を使用した以外、工程184.2において記載した手順と同様に調製した。LCMS:(M+H)=581/583;tR=1.24分(LC−MS6)。HPLC:tR=5.58分(HPLC8)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.68-8.61 (m, 1H) 7.39 (m, 2H) 7.21 (m, 2H) 6.74 (s, 1H) 6.44-6.29 (m, 2H) 6.04 (t, 1H) 4.17-4.06 (m, 2H) 3.98-3.92 (m, 6H) 3.43 (m, 3H) 3.15 (m, 1H) 1.95 (s, 3H) 1.18-1.04 (m, 9H).
表題化合物は、工程184.4からの中間体、および4−クロロベンズアルデヒドを使用した以外、工程184.4において記載した手順と同様に調製した。LCMS:(M+H)=461;tR=1.19分(LC−MS6)。HPLC:tR=3.49分(HPLC8)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.57 (m, 1H) 7.40-7.32 (m, 4H) 6.49-6.40 (m, 1H) 6.06-5.97 (m, 1H) 4.25 (m, 2H) 4.00 (m, 3H) 3.94-3.91 (m, 3H) 2.56 (m, 1H) 1.26-0.78 (m, 9H).
ダックガラス(duck glass)中、1,5−ジメチル−3−ニトロピリジン−2(1H)−オン9.74g(57.9mmol)(工程199.5からの生成物)、Raney−ニッケル2g(57.9mmol)のメタノール溶液230mlを、H2雰囲気下、16時間震とうした。その後、この混合物をセライト上でろ過し、MeOHにより洗浄し、真空で濃縮して高真空で一晩乾燥すると、表題化合物が褐色を帯びた固体として7.9g(57.2mmol、99%収率)得られた。LCMS:(M+H)=139;tR=0.43分(LC−MS6)。HPLC:tR=1.22分(HPLC8)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 6.67 (m, 1H) 6.30 (m, 1H) 5.05 (bs, 2H) 3.38 (s, 3H) 1.93 (s, 3H).
2−ヒドロキシ−5−メチル−3ニトロピリジン10g(63.6mmol)およびK2CO317.58g(127mmol)のDMF100ml懸濁液に、MeI5.96ml(95mmol)を0℃で加えた。その後、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水で希釈してCH2Cl2により3回抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥してろ過して濃縮すると、オレンジ色のスラリーが得られた。残さをエーテルにより処理し、沈殿物をろ別して、高真空下で乾燥すると、表題化合物がオレンジ色固体として9.74g(57.9mmol、91%収率)得られた。LCMS:(M+H)=169;tR=0.47分(LC−MS6)。HPLC:tR=1.70分(HPLC8)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.30 (d, 1H) 8.08 (m, 1H) 3.50 (s, 3H) 2.09 (s, 3H).
表題化合物は、工程200.2の生成物を使用した以外、工程198.2において記載した手順と同様に調製した。LCMS:(M+H)=566/568;tR=1.21分(LC−MS6)。HPLC:tR=3.04分(HPLC8)。
表題化合物は、工程200.3の生成物、および3−アミノ−1,5−ジメチルピリジン−2(1H)−オン(工程199.4の生成物)を使用した以外、工程184.2において記載した手順と同様に調製した。抽出後、粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)により精製すると、黄色固体が得られた。LCMS:(M+H)=594/596;tR=1.34分(LC−MS6)。HPLC:tR=3.78分(HPLC8)。
表題化合物は、工程200.4の生成物、および4−クロロベンズアルデヒドを使用した以外は、工程184.3において記載した手順と同様に調製した。LCMS:(M+H)=474;tR=1.30分(LC−MS6)。HPLC:tR=3.27分(HPLC8)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.19-8.16 (m, 1H) 7.39-7.31 (m, 4H) 6.48-6.39 (m, 1H) 6.01-5.93 (m, 1H) 4.24 (m, 2H) 3.87-3.84 (m, 3H) 3.21-3.09 (m, 7H) 1.26-0.87 (m, 6H) 0.79 (d, 3H).
0.5g(1.00mmol)(工程200.5の生成物)およびジメチルアミン(THF中2.1M)0.95ml(2.00mmol)の混合物を80℃で15時間加熱した。その後、この溶液を蒸発させて、残さをクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/EtOAc、70:30から65:35)により精製すると、表題化合物が白色発泡体として424mg(0.923mmol、92%収率)得られた。LCMS:(M+H)=460;tR=1.27分(LC−MS4)。HPLC:tR=4.94分(HPLC7)。TLC:Rf=0.32(EtOAc/ヘプタン、1:1)。1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ ppm 8.22 (s, 1H) 4.25 (q, 2H) 3.86 (s, 3H) 3.18 (s, 6H) 2.88 (m, 1H) 1.27 (t, 3H) 1.23 (d, 3H) 1.17 (d, 3H).
表題化合物は、工程147.9の生成物(5−イソプロピル−1−(2−メタンスルホニル−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル)を使用した以外、工程184.4において記載した手順と同様に調製した。抽出後、粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン、EtOAc、80:20から50:50)により精製した。LCMS:(M+H)=494.9;tR=1.05分(LC−MS4)。HPLC:tR=4.94分(HPLC7)。TLC:Rf=0.40(EtOAc/ヘプタン、1:1)。1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ ppm 9.07 (s, 1H) 4.28 (q, 2H) 4.08 (s, 3H) 3.47 (s, 3H) 2.92 (五重線, 1H) 1.32-1.22 (m, 9H).
5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン
5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン
3−(2−アミノ−1−メチル−エチル)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン
5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−(2−ジメチルアミノ−1−メチル−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン
N−{2−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル]−プロピル}−アセトアミド
N−{2−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル]−プロピル}−ホルムアミド
機器名:X線回折計
モデル:D8 Advance
製造社:Bruker AXS GMBH社
波長:1.5406A(Cu)
発生部設定:30kv;40mA
モノクロメータ
検出器:PSD−Lynx Eye
実験方法:
2θ開始:2.0度
2θ終点:40.0度
積分ステップサイズ:0.0157度
走査時間:13.02分
温度:室温
時間分解蛍光エネルギー移動(TR−FRET)により、p53−MDM2およびp53−MDM4の相互作用の阻害を測定する。蛍光エネルギー移動(または、Foerster共鳴エネルギー移動)は、供与体蛍光分子と受容体蛍光分子の間のエネルギー移動について説明したものである。このアッセイのため、C末端ビオチン部分でタグ付けしたヒトMDM2タンパク質(アミノ酸2−188)およびヒトMDM4タンパク質(アミノ酸2−185)を、供与体フルオロフォアとして働くユーロピウム標識ストレプトアビジン(Perkin Elmer,Inc.社、Waltham、MA、米国)と組み合わせて使用する。p53由来の、Cy5標識ペプチドであるCy5−TFSDLWKLL(p53aa18−26)が、エネルギー受容体である。340nmで供与体分子が励起されると、MDM2またはMDM4とp53ペプチドとの間の結合性相互作用は、エネルギー移動、および、665nmにおける受容体発光波長での応答増大を誘発する。MDM2またはMDM4のp53結合部位に結合する阻害剤分子による、p53−MDM2複合体またはp53−MDM4複合体形成の破壊により、620nmにおける供与体の発光が増大する。レシオメトリックFRETアッセイの読取値は、時間分解モードで測定した2つの異なる蛍光シグナルの生データから計算する(665nmの蛍光/620nmの蛍光×1000)。
p53野生型または突然変異体の細胞の細胞増殖に対するPPI(タンパク質−タンパク質相互作用)阻害剤の効果は、YO−PRO(登録商標)−1ヨウ素染色に基づく増殖アッセイで評価される(J Immunol Methods.1995年、185巻(2号)、249〜58頁)。このアッセイの原理は、DNAに結合した際に強い蛍光シグナルを発する、DNAインターカレート色素である、YO−PRO(登録商標)−1ヨウ素の使用である。さらに、この色素は膜非浸透性であり、したがって、アポトーシス細胞は、同一アッセイの間、生存細胞集団と区別することができる。細胞浸透性のない場合、この色素は、アポトーシスを受け始める細胞にしか入り込まない。この細胞を細胞溶解緩衝液と処理した後、細胞の総数を見積もることができる。
式(I)の化合物の、インビボ抗腫瘍活性を実証することができる実験も存在している。
HCT116結腸癌細胞株(ATCC No.CCL−247)、
LNCaPクローンFGC前立腺癌細胞株(ATCC No.CRL−1740)、
RKO結腸癌細胞株(ATCC No.CRL−2577)、
HT1080線維肉腫細胞株(ATCC No.CCL−121)、
A375悪性黒色腫細胞株(ATCC No.CRL−1619)、
NCI−H460大細胞肺癌細胞株(ATCC No.HTB−177)、
JEG−3絨毛癌(ATCC No.HTB−36)、
ZR−75−1乳管癌(ATCC No.CRL−1500)
を同じ方法で使用することもできる。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 式(I)の化合物またはその塩:
式中、
Aは、
から選択され;
Bは、
から選択され;
R 1 は、クロロ、フルオロおよびメチルから選択され;
R 2 は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルおよびシアノから選択され;
R 3 は、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、tert−ブチル、シクロブチル、シクロペンチルから選択されるか、またはR 3 は、
(式中、R 14 は、OH、メトキシ、NH 2 、NMe 2 、NHMe、NHCOMeおよびNHCOHから選択される)
であり;
R 4 は、
・H、
・−(C 0 〜C 4 )アルキル−フェニル[ここで、前記フェニルは、以下から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されており、
(C 1 〜C 4 )アルキル(NR 9 (R 10 )もしくは−O−(C 1 〜C 4 )アルキル、または1、2もしくは3個のハロ置換基で任意に置換されている)、
−O−(C 1 〜C 4 )アルキル(NR 9 (R 10 )、フェニルもしくは−O−(C 1 〜C 4 )アルキル、または1、2もしくは3個のハロ置換基で任意に置換されている)、
−C(O)NR 9 (R 12 )、
シアノ、
ハロ、
−(CH 2 ) m −S(O) v NR 9 (R 10 )、
−C(O)OH、
−C(O)O−(C 1 〜C 4 )アルキル、
−(CH 2 ) p −NR 9 (R 12 )、
ヘテロシクリル 1 、および
フェニル
前記−(C 0 〜C 4 )アルキル−フェニルの−(C 0 〜C 4 )アルキルは、存在する場合、1または2個のOHで任意に置換されている]、
・−(C 0 〜C 4 )アルキル−C(O)−フェニル[ここで、前記フェニルは、以下から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている
(C 1 〜C 4 )アルキル(1〜3個のハロで任意に置換されている)、
−O−(C 1 〜C 4 )アルキル、
シアノ、および
ハロ]、
・ナフチル、
・−(C 0 〜C 4 )アルキル−(C 3 〜C 6 )シクロアルキル[ここで、前記(C 3 〜C 6 )シクロアルキルは、OH、−C(O)NR 9 (R 10 )、−O−C(O)−(C 1 〜C 4 )アルキル、ハロ、−(CH 2 ) m −NR 9 (R 10 )および−C(O)−O(C 1 〜C 4 )アルキルから独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている]、
・−(C 0 〜C 4 )アルキル−ヘテロアリール 1 [ここで、前記−(C 0 〜C 4 )アルキル−ヘテロアリール 1 のヘテロアリール 1 は、−O−(C 1 〜C 4 )アルキル、=O、OH、シアノ、(C 1 〜C 4 )アルキル、ハロおよび−NR 9 (R 10 )から独立して選択される1、2、3または4個の置換基で任意に置換されている]、
・−(C 0 〜C 4 )アルキル−C(O)NR 9 (R 13 )、
・−(C 0 〜C 4 )アルキル−NR 9 (R 12 )[ここで、前記−(C 0 〜C 4 )アルキル−NR 9 (R 12 )の−(C 0 〜C 4 )アルキルは、存在する場合、1または2個のOHで任意に置換されている]、
・−(C 0 〜C 4 )アルキル−ヘテロシクリル 4 [ここで、前記ヘテロシクリル 4 は、以下から独立して選択される1、2、3または4個の置換基で任意に置換されており、
−C(O)NR 9 (R 12 )、
OH、
−C(O)(C 1 〜C 4 )アルキル((C 1 〜C 4 )アルコキシで任意に置換されている)、
−C(O)−O(C 1 〜C 4 )アルキル((C 1 〜C 4 )アルコキシで任意に置換されている)、
=O、
ハロ
−C(O)−ヘテロアリール 2 、および
(C 1 〜C 4 )アルキル(フェニルで任意に置換されている)
前記−(C 0 〜C 4 )アルキル−ヘテロシクリル 4 の−(C 0 〜C 4 )アルキルは、存在する場合、1または2個のOHで任意に置換されている]、
・(C 1 〜C 8 )アルキル[ここで、前記(C 1 〜C 8 )アルキルは、OH、ハロ、−O−(C 1 〜C 4 )アルキル、−C(O)(C 1 〜C 4 )アルキル、−C(O)O−(C 1 〜C 4 )アルキル、−C(O)OH、シアノおよびNR 9 (R 10 )から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている]、
・(C 1 〜C 8 )アルケニル[ここで、前記(C 1 〜C 8 )アルケニルは、OH、ハロおよび−O−(C 1 〜C 4 )アルキルから独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている]
から選択され;
R 5 は、
・H、
・ヘテロシクリル 1 −C(O)−(CH 2 ) n −、
・(C 1 〜C 4 )アルキル−[ここで、前記(C 1 〜C 4 )アルキル−は、OH、=Oから独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されている]、
・ヘテロシクリル 1 −(C 1 〜C 4 )アルキル−[ここで、前記ヘテロシクリル 1 −(C 1 〜C 4 )アルキル−の前記アルキルは、1または2個のOHで任意に置換されており、前記ヘテロシクリル 1 は、メチルまたはエチルで任意に置換され得る]、
・(C 1 〜C 4 )アルキル−O−C(O)−(CH 2 ) m −および
・シアノ
から選択され;
R 6 は、
・H、
・(C 1 〜C 4 )アルキル−[(C 1 〜C 4 )アルコキシで任意に置換されている]、
・(C 1 〜C 4 )アルコキシ[(C 1 〜C 4 )アルコキシで任意に置換されている]、
・(C 1 〜C 4 )アルコキシ(C 1 〜C 4 )アルコキシ(C 1 〜C 4 )アルキル−、
・ハロ、
・R 9 (R 10 )N−C(O)−(CH 2 ) m −、
・シアノ、
・R 9 (R 10 )N−(CH 2 ) m −、
・R 9 (R 10 )N−(CH 2 ) n −O−(CH 2 ) m −、
・(C 1 〜C 4 )アルキル−C(O)−(R 10 )N−(CH 2 ) m −および
・−O−(CH 2 ) p −ヘテロアリール 2
から選択され;
R 7 は、
・H、
・ハロ、
・(C 1 〜C 4 )アルキル−[(C 1 〜C 4 )アルコキシで任意に置換されている]、
・(C 1 〜C 4 )アルコキシ[(C 1 〜C 4 )アルコキシで任意に置換されている]、
・(C 1 〜C 4 )アルコキシ(C 1 〜C 4 )アルコキシ(C 1 〜C 4 )アルキル−、
・R 9 (R 10 )N−(CH 2 ) n −O−(CH 2 ) m −、および
・(C 1 〜C 4 )アルキル−C(O)O−(CH 2 ) n −(R 10 )N−
から選択され;
R 8 は、
・H、
・(C 1 〜C 4 )アルコキシ(C 1 〜C 4 )アルキル−、
・(C 1 〜C 4 )アルキル−[ここで、前記(C 1 〜C 4 )アルキル−は、OH、ハロ、−O−(C 1 〜C 4 )アルキル、NR 9 (R 10 )から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている]、および
・(C 1 〜C 4 )アルキル−C(O)NR 9 (R 10 )
から選択され;
R 9 は、H、メチルまたはエチルであり;
R 10 は、H、メチルまたはエチルであり(ここで、前記メチルおよびエチルは、それぞれ独立して、メトキシ、エトキシおよびハロから独立して選択される1または2個の置換基で置換され得る);
R 11 は、H、メチル、メトキシまたはハロであり;
R 12 は、
・H、
・(C 1 〜C 4 )アルキル−[ヘテロシクリル 3 で任意に置換されている]、
・−C(O)(C 1 〜C 4 )アルキル、
・−C(O)O(C 1 〜C 4 )アルキル、
・−C(O)H、および
・−C(O)−フェニル[(C 1 〜C 4 )アルキル、−O−(C 1 〜C 4 )アルキル、シアノ、ハロ、−C(O)OH、−C(O)O−(C 1 〜C 4 )アルキルおよび−C(O)−(C 1 〜C 4 )アルキルから独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されている]
から選択され;
R 13 は、
・−(C 0 〜C 3 )アルキル−フェニル[ここで、前記フェニルは、(C 1 〜C 4 )アルキル、−O−(C 1 〜C 4 )アルキル、シアノ、ハロ、−C(O)OH、−C(O)O−(C 1 〜C 4 )アルキルおよび−C(O)−(C 1 〜C 4 )アルキルから独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されている]、
・−(C 0 〜C 3 )アルキル−ヘテロシクリル 4 [ここで、前記ヘテロシクリル 4 は、−O−(C 1 〜C 4 )アルキル、C(O)(C 1 〜C 4 )アルキルおよびC(O)O−(C 1 〜C 4 )アルキルから独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている]、
・(C 1 〜C 4 )アルキル[ここで、前記(C 1 〜C 4 )アルキルは、−O−(C 1 〜C 4 )アルキル、C(O)(C 1 〜C 4 )アルキルおよびC(O)O−(C 1 〜C 4 )アルキルから独立して選択される置換基で任意に置換されている]
・−(C 0 〜C 3 )アルキル−(C 3 〜C 6 )シクロアルキル
から選択され;
あるいはR 9 およびR 13 は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリル 3 を形成し、前記ヘテロシクリル 3 は、
・=O、
・(C 1 〜C 4 )アルキル[ここで、前記(C 1 〜C 4 )アルキルは、ハロおよびOHから独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている]、
・OH、
・C(O)(C 1 〜C 4 )アルキル、
・C(O)O−(C 1 〜C 4 )アルキルおよび
・C(O)NR 9 R 10
から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されており;
mは、0、1または2であり;
nは、1、2または3であり;
pは、0、1、2または3であり;
vは、0、1または2であり;
ヘテロシクリル 1 は、環炭素原子、ならびにN、OおよびSから独立して選択される1または2個の環ヘテロ原子を含む、3、4、5または6員の完全飽和または部分不飽和の単環式基であり;
ヘテロシクリル 3 は、環炭素原子、ならびにN、OおよびSから独立して選択される1または2個の環ヘテロ原子を含む、4、5または6員の完全飽和または部分不飽和の単環式基であり;
ヘテロシクリル 4 は、炭素環原子、ならびにN、OおよびSから独立して選択される1または2個の環原子を含む、3、4、5、6または7員の完全飽和または部分不飽和の単環式基であり;
ヘテロアリール 1 は、炭素環原子、ならびにN、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個の環ヘテロ原子を含む、5、6、7、8、9または10員の、単環式または二環式の完全不飽和または部分不飽和基であり(ここで、S原子の総数は1を超えず、O原子の総数は1を超えない);
ヘテロアリール 2 は、環炭素原子、ならびにN、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個の環ヘテロ原子を含む、5または6員の完全不飽和単環式基であり(ここで、環S原子の総数は1を超えず、環O原子の総数は1を超えない);
* は、その分子の残部への結合点を示す。
[2] Aが、
から選択される、[1]に記載の式(I)の化合物またはその塩。
[3] Bが、
である、[1]または[2]に記載の式(I)の化合物またはその塩。
[4] R 4 が、
・フェニル[ここで、前記フェニルは、
(C 1 〜C 4 )アルキル(NR 9 (R 10 )もしくは−O−(C 1 〜C 4 )アルキルまたは1、2もしくは3個のハロ置換基で任意に置換されている)、
−O−(C 1 〜C 4 )アルキル(NR 9 (R 10 )、フェニルもしくは−O−(C 1 〜C 4 )アルキル、または1、2もしくは3個のハロ置換基で任意に置換されている)、
−C(O)NR 9 (R 12 )、
シアノ、
ハロ、
−(CH 2 ) m −S(O) v NR 9 (R 10 )、
−C(O)OH、
−C(O)O−(C 1 〜C 4 )アルキル、
−(CH 2 ) p −NR 9 (R 12 )、
ヘテロシクリル 1 、
フェニル
から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている]、および
・ヘテロアリール 1 [ここで、前記ヘテロアリール 1 は、−O−(C 1 〜C 4 )アルキル、=O、OH、シアノ、(C 1 〜C 4 )アルキル、ハロおよび−NR 9 (R 10 )から独立して選択される1、2、3または4個の置換基で任意に置換されている]
から選択される、[1]、[2]または[3]のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその塩。
[5] R 4 が、
から選択される、[4]に記載の式(I)の化合物またはその塩。
[6] R 5 がHである、[1]〜[5]のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその塩。
[7] [1]に記載の式(I)の化合物またはその塩。
[8] 前記式(I)の化合物が、式(Ia):
に示される立体化学を有する、[1]〜[7]のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその塩。
[9] 実施例1:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−ピリジン−2−イルメチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例2:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−ピリジン−3−イルメチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例3:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例4:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(3−メチル−ブチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例5:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イルメチル]−1H−キノリン−2−オン;
実施例6:7−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イルメチル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル;
実施例7:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(3−メチル−ブタ−2−エニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例8:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例9:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例10:2−{2−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−エチル}−イソインドール−1,3−ジオン;
実施例11:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(3−メチル−ブチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例12:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(3−メチル−ブチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例13:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(3−エチル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例14:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−オキシラニルメチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例15:3−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
実施例16:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例17:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例18:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例19:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例20:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−{2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例21:N−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−2−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6,−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−アセトアミド;
実施例22:2−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例23:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例24:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−[2−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例25:2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルメチル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例26:4−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イルメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルアミド;
実施例27:2−アリル−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例28:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例29:2−(1−アセチル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−4−イルメチル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例30:4−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イルメチル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルアミド;
実施例31:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−フェネチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例32:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例33:2−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イルメチル]−ベンゾニトリル;
実施例34:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メチル−チアゾール−4−イルメチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例35:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例36:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−ピリジン−4−イルメチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例37:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−チアゾール−4−イルメチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例38:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例39:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−ピリジン−2−イルメチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例40:2−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−N−メチル−アセトアミド;
実施例41:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−シクロプロピル−2−(3−メチル−ブチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例42:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例43:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例44:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例45:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例46:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例47:5−[5−クロロ−2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−エチル−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例48:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例49:2−ベンジル−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例50:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例51:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−カルボン酸メチル−フェニル−アミド;
実施例52:(2S)−2−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イルメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
実施例53:(2S)−2−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イルメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド;
実施例54:2−((2S)−1−アセチル−ピロリジン−2−イルメチル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例55:2−ベンジル−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例56:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−シクロヘキシルメチル−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例57:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例58:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−ベンゾニトリル;
実施例59:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例60:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例61:C−{4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−フェニル}−N−メチル−メタンスルホンアミド;
実施例62:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例63:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例64:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−ベンズアミド;
実施例65:4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例66:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例67:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例68:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−ピリジン−4−イル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例69:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4−p−トリル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例70:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例71:6−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−1,3−ジメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
実施例72:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例73:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例74:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例75:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例76:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例77:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例78:3−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−プロピオニトリル;
実施例79:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例80:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−3−メチル−ベンゾニトリル;
実施例81:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−シクロブチル−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例82:3−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−ベンゾニトリル;
実施例83:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例84:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例85:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−シクロプロピル−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例86:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−シクロプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例87:5−(5−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例88:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例89:3−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−プロピオン酸メチルエステル;
実施例90:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル;
実施例91:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−ピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例92:5−[5−クロロ−2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例93:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例94:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−[4−クロロ−2−(2−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例95:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−4−(2−ヒドロキシ−3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例96:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4,N−ジメチル−ベンズアミド;
実施例97:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例98:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−4−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例99:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−4−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例100:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例101:3−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
実施例102:3−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド;
実施例103:3−クロロ−5−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−6−オキソ−2,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル]−ベンゾニトリル;
実施例104:3−クロロ−5−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−6−オキソ−2,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル]−ベンズアミド;
実施例105:N−{3−クロロ−5−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−6−オキソ−2,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル]−フェニル}−アセトアミド;
実施例106:3−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド;
実施例107:4−(4−クロロ−フェニル)−5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例108:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例109:5−(5−クロロ−1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例110:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例111:5−[5−クロロ−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例112:5−[5−クロロ−1−(2−メトキシ−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例113:5−(5−クロロ−1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例114:3−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
実施例115:5−[5−クロロ−1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例116:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−シクロプロピル−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例117:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例118:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例119:5−(2−クロロ−5−メトキシ−ピリジン−4−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例120:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例121:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例122:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例123:3−tert−ブチル−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例124:4−(4−クロロ−フェニル)−5−[5−クロロ−2−(2H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例125:3−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンゾニトリル;
実施例126:2−(5−アミノメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例127:N−{3−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンジル}−アセトアミド;
実施例128:N−{3−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンジル}−ホルムアミド;
実施例129:3−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンゾニトリル;
実施例130:2−(5−アミノメチル−2−メトキシ−フェニル)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例131:N−{3−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンジル}−アセトアミド;
実施例132:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例133:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例134:4−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニトリル;
実施例135:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニトリル;
実施例136:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−4−(4−シアノ−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンゾニトリル;
実施例137:3−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−シアノ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンゾニトリル;
実施例138:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−4−(4−シアノ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンゾニトリル;
実施例139:(S)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例140:(R)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例141:(S)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例142:(R)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例143:(S)−5−[5−クロロ−2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例144:(R)−5−[5−クロロ−2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例145:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例146:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例147:5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例148:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例149:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例150:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例151:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例152:5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例153:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例154:(R)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例155:5−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例156:5−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例157:4−[5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例158:4−[5−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例159:4−[5−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例160:4−[5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例161:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例162:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例163:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例164:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例165:5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例166:5−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例167:(R)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例168:(S)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例169:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例170:4−[(R)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例171:4−[(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例172:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例173:4−[5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例174:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例175:4−[5−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例176:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例177:(R)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例178:(S)−4−(5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル;
実施例179:(R)−4−(5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル;
実施例180:((S)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例181:((R)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例182:(R)−4−(5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル;
実施例183:(S)−4−(5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル;
実施例184:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例185:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例186:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例187:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例188:4−(5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)−3−フルオロベンゾニトリル;
実施例189:4−(5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル;
実施例190:4−(5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)−3−フルオロベンゾニトリル;
実施例191:4−(5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル;
実施例192:4−(5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル;
実施例193:4−(5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル;
実施例194:4−(5−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル;
実施例195:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例196:5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例197:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例198:4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例199:4−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−5−(1,5−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例200:4−(4−クロロフェニル)−5−(1,5−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
3−(2−アミノ−1−メチル−エチル)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−(2−ジメチルアミノ−1−メチル−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
N−{2−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル]−プロピル}−アセトアミド;および
N−{2−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル]−プロピル}−ホルムアミド
またはこれらの塩から選択される、[1]に記載の式(I)の化合物またはその塩。
[10] 実施例132:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例147:5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例150:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例152:5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例153:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン
実施例164:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例168:(S)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例176:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例178:(S)−4−(5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル;および
実施例180:((S)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン
から選択される、[1]または[9]に記載の式(I)の化合物またはその塩。
[11] 医薬品としての使用のための、[1]〜[10]のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその塩。
[12] MDM2および/またはMDM4の活性によって媒介される障害または疾患の治療において使用するための、[1]〜[10]のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその塩。
[13] MDM2および/またはMDM4の活性によって媒介される、対象における障害または疾患を治療するための医薬の製造のための、[1]〜[10]のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその塩の使用。
[14] 治療有効量の[1]〜[10]のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその塩、および1種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
[15] 対象に、治療有効量の[1]〜[10]のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその塩を投与するステップを含む、対象においてMDM2および/またはMDM4活性をモジュレートする方法。
[16] 対象に、治療有効量の[1]〜[10]のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその塩を投与するステップを含む、MDM2および/またはMDM4の活性によって媒介される障害または疾患の治療方法。
[17] 1種以上の治療的活性剤と組み合わせた、[1]〜[10]のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその塩。
Claims (17)
- 式(I)の化合物またはその塩:
式中、
Aは、
から選択され;
Bは、
から選択され;
R1は、クロロ、フルオロおよびメチルから選択され;
R2は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルおよびシアノから選択され;
R3は、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、tert−ブチル、シクロブチル、シクロペンチルから選択されるか、またはR3は、
(式中、R14は、OH、メトキシ、NH2、NMe2、NHMe、NHCOMeおよびNHCOHから選択される)
であり;
R4は、
・H、
・−(C0〜C4)アルキル−フェニル[ここで、前記フェニルは、以下から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されており、
(C1〜C4)アルキル(NR9(R10)もしくは−O−(C1〜C4)アルキル、または1、2もしくは3個のハロ置換基で任意に置換されている)、
−O−(C1〜C4)アルキル(NR9(R10)、フェニルもしくは−O−(C1〜C4)アルキル、または1、2もしくは3個のハロ置換基で任意に置換されている)、
−C(O)NR9(R12)、
シアノ、
ハロ、
−(CH2)m−S(O)vNR9(R10)、
−C(O)OH、
−C(O)O−(C1〜C4)アルキル、
−(CH2)p−NR9(R12)、
ヘテロシクリル1、および
フェニル
前記−(C0〜C4)アルキル−フェニルの−(C0〜C4)アルキルは、存在する場合、1または2個のOHで任意に置換されている]、
・−(C0〜C4)アルキル−C(O)−フェニル[ここで、前記フェニルは、以下から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている
(C1〜C4)アルキル(1〜3個のハロで任意に置換されている)、
−O−(C1〜C4)アルキル、
シアノ、および
ハロ]、
・ナフチル、
・−(C0〜C4)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル[ここで、前記(C3〜C6)シクロアルキルは、OH、−C(O)NR9(R10)、−O−C(O)−(C1〜C4)アルキル、ハロ、−(CH2)m−NR9(R10)および−C(O)−O(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている]、
・−(C0〜C4)アルキル−ヘテロアリール1[ここで、前記−(C0〜C4)アルキル−ヘテロアリール1のヘテロアリール1は、−O−(C1〜C4)アルキル、=O、OH、シアノ、(C1〜C4)アルキル、ハロおよび−NR9(R10)から独立して選択される1、2、3または4個の置換基で任意に置換されている]、
・−(C0〜C4)アルキル−C(O)NR9(R13)、
・−(C0〜C4)アルキル−NR9(R12)[ここで、前記−(C0〜C4)アルキル−NR9(R12)の−(C0〜C4)アルキルは、存在する場合、1または2個のOHで任意に置換されている]、
・−(C0〜C4)アルキル−ヘテロシクリル4[ここで、前記ヘテロシクリル4は、以下から独立して選択される1、2、3または4個の置換基で任意に置換されており、
−C(O)NR9(R12)、
OH、
−C(O)(C1〜C4)アルキル((C1〜C4)アルコキシで任意に置換されている)、
−C(O)−O(C1〜C4)アルキル((C1〜C4)アルコキシで任意に置換されている)、
=O、
ハロ
−C(O)−ヘテロアリール2、および
(C1〜C4)アルキル(フェニルで任意に置換されている)
前記−(C0〜C4)アルキル−ヘテロシクリル4の−(C0〜C4)アルキルは、存在する場合、1または2個のOHで任意に置換されている]、
・(C1〜C8)アルキル[ここで、前記(C1〜C8)アルキルは、OH、ハロ、−O−(C1〜C4)アルキル、−C(O)(C1〜C4)アルキル、−C(O)O−(C1〜C4)アルキル、−C(O)OH、シアノおよびNR9(R10)から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている]、
・(C1〜C8)アルケニル[ここで、前記(C1〜C8)アルケニルは、OH、ハロおよび−O−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている]
から選択され;
R5は、
・H、
・ヘテロシクリル1−C(O)−(CH2)n−、
・(C1〜C4)アルキル−[ここで、前記(C1〜C4)アルキル−は、OH、=Oから独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されている]、
・ヘテロシクリル1−(C1〜C4)アルキル−[ここで、前記ヘテロシクリル1−(C1〜C4)アルキル−の前記アルキルは、1または2個のOHで任意に置換されており、前記ヘテロシクリル1は、メチルまたはエチルで任意に置換され得る]、
・(C1〜C4)アルキル−O−C(O)−(CH2)m−および
・シアノ
から選択され;
R6は、
・H、
・(C1〜C4)アルキル−[(C1〜C4)アルコキシで任意に置換されている]、
・(C1〜C4)アルコキシ[(C1〜C4)アルコキシで任意に置換されている]、
・(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル−、
・ハロ、
・R9(R10)N−C(O)−(CH2)m−、
・シアノ、
・R9(R10)N−(CH2)m−、
・R9(R10)N−(CH2)n−O−(CH2)m−、
・(C1〜C4)アルキル−C(O)−(R10)N−(CH2)m−および
・−O−(CH2)p−ヘテロアリール2
から選択され;
R7は、
・H、
・ハロ、
・(C1〜C4)アルキル−[(C1〜C4)アルコキシで任意に置換されている]、
・(C1〜C4)アルコキシ[(C1〜C4)アルコキシで任意に置換されている]、
・(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル−、
・R9(R10)N−(CH2)n−O−(CH2)m−、および
・(C1〜C4)アルキル−C(O)O−(CH2)n−(R10)N−
から選択され;
R8は、
・H、
・(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル−、
・(C1〜C4)アルキル−[ここで、前記(C1〜C4)アルキル−は、OH、ハロ、−O−(C1〜C4)アルキル、NR9(R10)から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている]、および
・(C1〜C4)アルキル−C(O)NR9(R10)
から選択され;
R9は、H、メチルまたはエチルであり;
R10は、H、メチルまたはエチルであり(ここで、前記メチルおよびエチルは、それぞれ独立して、メトキシ、エトキシおよびハロから独立して選択される1または2個の置換基で置換され得る);
R11は、H、メチル、メトキシまたはハロであり;
R12は、
・H、
・(C1〜C4)アルキル−[ヘテロシクリル3で任意に置換されている]、
・−C(O)(C1〜C4)アルキル、
・−C(O)O(C1〜C4)アルキル、
・−C(O)H、および
・−C(O)−フェニル[(C1〜C4)アルキル、−O−(C1〜C4)アルキル、シアノ、ハロ、−C(O)OH、−C(O)O−(C1〜C4)アルキルおよび−C(O)−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されている]
から選択され;
R13は、
・−(C0〜C3)アルキル−フェニル[ここで、前記フェニルは、(C1〜C4)アルキル、−O−(C1〜C4)アルキル、シアノ、ハロ、−C(O)OH、−C(O)O−(C1〜C4)アルキルおよび−C(O)−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されている]、
・−(C0〜C3)アルキル−ヘテロシクリル4[ここで、前記ヘテロシクリル4は、−O−(C1〜C4)アルキル、C(O)(C1〜C4)アルキルおよびC(O)O−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている]、
・(C1〜C4)アルキル[ここで、前記(C1〜C4)アルキルは、−O−(C1〜C4)アルキル、C(O)(C1〜C4)アルキルおよびC(O)O−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される置換基で任意に置換されている]
・−(C0〜C3)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル
から選択され;
あるいはR9およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリル3を形成し、前記ヘテロシクリル3は、
・=O、
・(C1〜C4)アルキル[ここで、前記(C1〜C4)アルキルは、ハロおよびOHから独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている]、
・OH、
・C(O)(C1〜C4)アルキル、
・C(O)O−(C1〜C4)アルキルおよび
・C(O)NR9R10
から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されており;
mは、0、1または2であり;
nは、1、2または3であり;
pは、0、1、2または3であり;
vは、0、1または2であり;
ヘテロシクリル1は、環炭素原子、ならびにN、OおよびSから独立して選択される1または2個の環ヘテロ原子を含む、3、4、5または6員の完全飽和または部分不飽和の単環式基であり;
ヘテロシクリル3は、環炭素原子、ならびにN、OおよびSから独立して選択される1または2個の環ヘテロ原子を含む、4、5または6員の完全飽和または部分不飽和の単環式基であり;
ヘテロシクリル4は、炭素環原子、ならびにN、OおよびSから独立して選択される1または2個の環原子を含む、3、4、5、6または7員の完全飽和または部分不飽和の単環式基であり;
ヘテロアリール1は、炭素環原子、ならびにN、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個の環ヘテロ原子を含む、5、6、7、8、9または10員の、単環式または二環式の完全不飽和または部分不飽和基であり(ここで、S原子の総数は1を超えず、O原子の総数は1を超えない);
ヘテロアリール2は、環炭素原子、ならびにN、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個の環ヘテロ原子を含む、5または6員の完全不飽和単環式基であり(ここで、環S原子の総数は1を超えず、環O原子の総数は1を超えない);
*は、その分子の残部への結合点を示す。 - Aが、
から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - Bが、
である、請求項1または2に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - R4が、
・フェニル[ここで、前記フェニルは、
(C1〜C4)アルキル(NR9(R10)もしくは−O−(C1〜C4)アルキルまたは1、2もしくは3個のハロ置換基で任意に置換されている)、
−O−(C1〜C4)アルキル(NR9(R10)、フェニルもしくは−O−(C1〜C4)アルキル、または1、2もしくは3個のハロ置換基で任意に置換されている)、
−C(O)NR9(R12)、
シアノ、
ハロ、
−(CH2)m−S(O)vNR9(R10)、
−C(O)OH、
−C(O)O−(C1〜C4)アルキル、
−(CH2)p−NR9(R12)、
ヘテロシクリル1、
フェニル
から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されている]、および
・ヘテロアリール1[ここで、前記ヘテロアリール1は、−O−(C1〜C4)アルキル、=O、OH、シアノ、(C1〜C4)アルキル、ハロおよび−NR9(R10)から独立して選択される1、2、3または4個の置換基で任意に置換されている]
から選択される、請求項1、2または3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - R4が、
から選択される、請求項4に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - R5がHである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその塩。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物またはその塩。
- 前記式(I)の化合物が、式(Ia):
に示される立体化学を有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - 実施例1:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−ピリジン−2−イルメチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例2:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−ピリジン−3−イルメチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例3:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例4:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(3−メチル−ブチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例5:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イルメチル]−1H−キノリン−2−オン;
実施例6:7−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イルメチル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル;
実施例7:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(3−メチル−ブタ−2−エニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例8:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例9:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例10:2−{2−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−エチル}−イソインドール−1,3−ジオン;
実施例11:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(3−メチル−ブチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例12:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(3−メチル−ブチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例13:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(3−エチル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例14:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−オキシラニルメチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例15:3−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
実施例16:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例17:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例18:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例19:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例20:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−{2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例21:N−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−2−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6,−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−アセトアミド;
実施例22:2−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例23:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例24:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−[2−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例25:2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルメチル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例26:4−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イルメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルアミド;
実施例27:2−アリル−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例28:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例29:2−(1−アセチル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−4−イルメチル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例30:4−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イルメチル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルアミド;
実施例31:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−フェネチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例32:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例33:2−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イルメチル]−ベンゾニトリル;
実施例34:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メチル−チアゾール−4−イルメチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例35:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例36:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−ピリジン−4−イルメチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例37:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−チアゾール−4−イルメチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例38:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例39:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−ピリジン−2−イルメチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例40:2−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−N−メチル−アセトアミド;
実施例41:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−シクロプロピル−2−(3−メチル−ブチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例42:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例43:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例44:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例45:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例46:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例47:5−[5−クロロ−2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−エチル−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例48:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例49:2−ベンジル−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例50:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例51:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−カルボン酸メチル−フェニル−アミド;
実施例52:(2S)−2−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イルメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
実施例53:(2S)−2−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イルメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド;
実施例54:2−((2S)−1−アセチル−ピロリジン−2−イルメチル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例55:2−ベンジル−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例56:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−シクロヘキシルメチル−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例57:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例58:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−ベンゾニトリル;
実施例59:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例60:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例61:C−{4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−フェニル}−N−メチル−メタンスルホンアミド;
実施例62:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例63:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例64:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−ベンズアミド;
実施例65:4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例66:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例67:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例68:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−ピリジン−4−イル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例69:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4−p−トリル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例70:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例71:6−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−1,3−ジメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
実施例72:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例73:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例74:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例75:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例76:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例77:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例78:3−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−プロピオニトリル;
実施例79:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例80:4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−3−メチル−ベンゾニトリル;
実施例81:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−シクロブチル−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例82:3−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−ベンゾニトリル;
実施例83:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例84:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例85:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−シクロプロピル−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例86:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−シクロプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例87:5−(5−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例88:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例89:3−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−プロピオン酸メチルエステル;
実施例90:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル;
実施例91:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−ピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例92:5−[5−クロロ−2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例93:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例94:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−[4−クロロ−2−(2−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例95:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−4−(2−ヒドロキシ−3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例96:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4,N−ジメチル−ベンズアミド;
実施例97:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例98:5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−4−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例99:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−4−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例100:5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例101:3−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
実施例102:3−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド;
実施例103:3−クロロ−5−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−6−オキソ−2,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル]−ベンゾニトリル;
実施例104:3−クロロ−5−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−6−オキソ−2,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル]−ベンズアミド;
実施例105:N−{3−クロロ−5−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−6−オキソ−2,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル]−フェニル}−アセトアミド;
実施例106:3−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド;
実施例107:4−(4−クロロ−フェニル)−5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例108:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例109:5−(5−クロロ−1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例110:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例111:5−[5−クロロ−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例112:5−[5−クロロ−1−(2−メトキシ−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例113:5−(5−クロロ−1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例114:3−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
実施例115:5−[5−クロロ−1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例116:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−シクロプロピル−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例117:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例118:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例119:5−(2−クロロ−5−メトキシ−ピリジン−4−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例120:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例121:5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例122:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例123:3−tert−ブチル−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例124:4−(4−クロロ−フェニル)−5−[5−クロロ−2−(2H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例125:3−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンゾニトリル;
実施例126:2−(5−アミノメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例127:N−{3−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンジル}−アセトアミド;
実施例128:N−{3−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンジル}−ホルムアミド;
実施例129:3−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンゾニトリル;
実施例130:2−(5−アミノメチル−2−メトキシ−フェニル)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例131:N−{3−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンジル}−アセトアミド;
実施例132:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例133:4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例134:4−[4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニトリル;
実施例135:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニトリル;
実施例136:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−4−(4−シアノ−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンゾニトリル;
実施例137:3−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−シアノ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンゾニトリル;
実施例138:3−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−4−(4−シアノ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンゾニトリル;
実施例139:(S)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例140:(R)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例141:(S)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例142:(R)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例143:(S)−5−[5−クロロ−2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例144:(R)−5−[5−クロロ−2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−イソプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例145:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例146:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例147:5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例148:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例149:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例150:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例151:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例152:5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例153:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例154:(R)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例155:5−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例156:5−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例157:4−[5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例158:4−[5−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例159:4−[5−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例160:4−[5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例161:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例162:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例163:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例164:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例165:5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例166:5−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例167:(R)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例168:(S)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例169:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例170:4−[(R)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例171:4−[(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例172:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例173:4−[5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例174:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例175:4−[5−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−2−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例176:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例177:(R)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例178:(S)−4−(5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル;
実施例179:(R)−4−(5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル;
実施例180:((S)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例181:((R)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例182:(R)−4−(5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル;
実施例183:(S)−4−(5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル;
実施例184:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例185:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例186:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例187:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例188:4−(5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)−3−フルオロベンゾニトリル;
実施例189:4−(5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル;
実施例190:4−(5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)−3−フルオロベンゾニトリル;
実施例191:4−(5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル;
実施例192:4−(5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル;
実施例193:4−(5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル;
実施例194:4−(5−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル;
実施例195:5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例196:5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例197:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例198:4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例199:4−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−5−(1,5−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例200:4−(4−クロロフェニル)−5−(1,5−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
3−(2−アミノ−1−メチル−エチル)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−(2−ジメチルアミノ−1−メチル−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
N−{2−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル]−プロピル}−アセトアミド;および
N−{2−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル]−プロピル}−ホルムアミド
またはこれらの塩から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - 実施例132:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例147:5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例150:4−[5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
実施例152:5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例153:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン
実施例164:5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例168:(S)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;
実施例176:(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン;
実施例178:(S)−4−(5−(5−クロロ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル;および
実施例180:((S)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン
から選択される、請求項1または9に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - 医薬品としての使用のための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその塩。
- MDM2および/またはMDM4の活性によって媒介される障害または疾患の治療において使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその塩。
- MDM2および/またはMDM4の活性によって媒介される、対象における障害または疾患を治療するための医薬の製造のための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその塩の使用。
- 治療有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその塩、および1種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 対象においてMDM2および/またはMDM4活性をモジュレートするための、請求項14に記載の医薬組成物。
- MDM2および/またはMDM4の活性によって媒介される障害または疾患を治療するための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 1種以上の治療的活性剤と組み合わせた、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその塩。
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