ES2760466T3 - Derivados de pirazol útiles como inhibidores de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de formula (IV):**Fórmula** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde: X1 es CH o CCH3; R2 es -H o -F; R4 es -H o -CH3; y R8 es -H o CH3.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de pirazol útiles como inhibidores de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP)
Campo
La presente solicitud se refiere a compuestos novedosos que inhiben la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) y, por lo tanto, la producción de leucotrienos, a su utilidad en el tratamiento y/o prevención de condiciones clínicas que incluyen enfermedades cardiovasculares (CVD), tales como aterosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias (CAD), enfermedad coronaria (CHD), insuficiencia cardíaca (HF), enfermedad coronaria de alto riesgo (HRCAD) y aneurismas aórticos abdominales (AAA), a composiciones farmacéuticas que los contienen y a procesos para preparar tales compuestos.
Antecedentes
FLAP, proteína activadora de 5-lipoxigenasa, juega un papel crítico en la producción de leucotrienos por la ruta de la 5-lipoxigenasa (5-LO). En particular, FLAP media la transferencia del sustrato, ácido araquidónico, liberado de los fosfolípidos de membrana al sitio activo de 5-LO. Los leucotrienos son mediadores lipídicos liberados por leucocitos, en particular neutrófilos, eosinófilos, mastocitos y monocitos/macrófagos. Pertenecen a la clase más amplia de mediadores lipídicos conocidos como eicosanoides, formados a partir del ácido araquidónico liberado de las membranas celulares. Existen dos clases distintas de leucotrienos, LTB4 y CysLTs (LTC4 , LTD4 y LTE4). Las funciones de LTB4 incluyen quimio-atracción y activación de leucocitos, inhibición de la apoptosis de neutrófilos y activación de la expresión de la molécula de adhesión. Tales efectos están mediados a través de la unión a uno de dos receptores acoplados a proteínas G distintos (BLT1 y BLT2) que difieren en su afinidad y especificidad por LTB4. Los cisteinil leucotrienos tienen propiedades vasoactivas y pueden afectar el flujo sanguíneo y la vasopermeabilidad, acciones que están mediadas por dos receptores CysLT, CysLT1 y CysLT2.
Para iniciar la biosíntesis de leucotrienos, 5-LO se transloca a las membranas intracelulares, tal como la membrana nuclear, donde interactúa con FLAP. El ácido araquidónico liberado de los fosfolípidos de membrana por el PLA2 citoplasmático (cPLA2) se transfiere a través de FLAp a 5-LO que luego incorpora estereoscópicamente oxígeno en la quinta posición de carbono, con la formación de 5(S)-HpETE. Subsecuentemente, 5-LO lo convierte en LTA4 , el precursor común del leucotrieno B4 (LTB4) y los cisteinil leucotrienos (LTC4 , LTD4 y LTE4). La conversión de LTA4 a LTB4 está mediada por LTA4 Hidrolasa (LTA4H), una epóxido hidrolasa dependiente de zinc. La formación de cisteinil leucotrienos implica la conjugación de LTA4 a glutatión, mediada por LTC4 sintasa en las membranas celulares en asociación con FLAP, y el LTC4 resultante puede procesarse adicionalmente a LTD4 y LTE4 mediante actividades de peptidasa.
Los compuestos que inhiben la función bien sea de 5-LO o FLAP pueden dar como resultado la inhibición de la producción de leucotrienos. Los inhibidores de FLAP se unen directamente a FLAP en las membranas celulares y evitan la biosíntesis de leucotrienos al evitar la translocación de la membrana de 5-LO y/o el suministro de sustrato de ácido araquidónico a su sitio activo. De esta manera, la inhibición de FLAP previene la producción tanto de LTB4 como de cysLT inhibiendo la producción del precursor común LTA4. A diferencia de los inhibidores de 5-LO, los inhibidores de FLAP no suprimen directamente la oxidación del ácido araquidónico por 5-LO y no inhiben la producción de leucotrienos en los extractos celulares sometidos a lisis.
A pesar de la disponibilidad de fármacos que abordan factores de riesgo tales como los niveles altos de colesterol y la presión arterial elevada, se necesitan opciones adicionales de tratamiento para reducir la enfermedad cardiovascular aterosclerótica y sus secuelas. El papel del depósito de lípidos en la formación de placas ateroscleróticas está bien establecido. Sin embargo, otro factor clave en la aterogénesis es la inflamación, que incluye tanto el reclutamiento de células inflamatorias para las lesiones ateroscleróticas como su activación dentro de las placas. Por lo tanto, las metodologías farmacológicas que se direccionan a la inflamación podrían proporcionar una metodología novedosa para el tratamiento de pacientes con aterosclerosis. La inhibición de la producción de leucotrienos mediante la administración de un inhibidor de FLAP es una de tales metodologías.
Otro factor de riesgo asociado con la enfermedad cardiovascular es la disfunción microvascular. Al atenuar la activación de los leucocitos y la interacción con la microvasculatura, además de reducir la producción de cisteinil leucotrienos vasoactivos, la inhibición farmacológica de FLAP podría mejorar la función microvascular en pacientes con enfermedades cardiovasculares.
Las siguientes líneas de evidencia apoyan un vínculo entre FLAP, la actividad de la ruta 5-LO, la producción de leucotrienos y la enfermedad cardiovascular: 1) la expresión y la actividad de la ruta 5-LO aumenta en asociación con la progresión de la placa aterosclerótica y los síntomas de inestabilidad de la placa que podrían causar ruptura de la placa y trombosis que conducen a infarto de miocardio (IM) ((Spanbroek et al (2003) PNAs 100, 1238; Cipollone et al (2005) ATVB 25, 1665); 2) los niveles de leucotrienos en sangre y orina son elevados en el período posterior a un evento reciente de síndrome coronario agudo (ACS) (Sanchez-Gala et al (2009) Cardiovascular Research 81, 216; Carry et al (1992) Circulation 85, 230); 3) los haplotipos genéticos en el gen FLAP (ALOX5AP) están significativamente asociados con el riesgo de infarto de miocardio (Helgadottir et al (2004) Nature Genetics 36, 233).
Muchas compañías en el transcurso de las últimas décadas han perseguido a FLAP como objetivo, y las solicitudes de patentes asociadas con estos esfuerzos se resumen en diversas publicaciones. Véase, por ejemplo, Pergola &Werz, Expert Opin. Ther. Patents (2010) 20(3); and Hofmann & Steinhilber Expert Opin. Ther. Patents, (2013) 23(7) and Whatling Bioorg. Med Chem. Lett. (2015) 25(2607). Sin embargo, esta solicitud presenta una nueva clase de compuestos distintos de estas solicitudes de patente anteriores.
La actual solicitud aborda la gran necesidad insatisfecha al proporcionar compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento o prevención de enfermedades cardiovasculares y condiciones relacionadas.
Breve descripción
En un aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (IV):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X1 es CH o CCH3 ; R2 es -H o -F; R4 es -H o -CH3 ; y R8 es -H o CH3.
En un aspecto adicional, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente, excipientes y/o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable.
En todavía un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades y condiciones especificadas en las reivindicaciones en las que la inhibición de FLAP es beneficiosa. En una realización, es un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. En una realización, la enfermedad cardiovascular es enfermedad de la arteria coronaria, particularmente enfermedad de la arteria coronaria de alto riesgo.
En un aspecto, es un compuesto de acuerdo con la fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento.
También se describen procesos para la preparación de compuestos de fórmula (IV), y los intermedios utilizados en la preparación de los mismos.
Estos y otros aspectos de la presente solicitud se describen con mayor detalle a continuación.
Descripción detallada
El objeto de la presente solicitud es proporcionar compuestos que son inhibidores de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP), su uso como medicamentos, composiciones farmacéuticas que los contienen y rutas sintéticas para su producción.
En una realización, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (IV):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X1 es CH o CR5; R5, si está presente, es -CH3 ; R2 es -H o -F; R4 es -H o -CH3 ; y R8 es -H o CH3.
En un aspecto, para un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R2 es -H o -F. En un aspecto adicional, para la fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R2 es -H.
En un aspecto, para la fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R4 es -H. En otro aspecto para la fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R4 es -CH3.
En un aspecto, para la fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R2 es -H; y R4 es -H o -CH3. Los compuestos de la solicitud incluyen lo siguiente:
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Aquí se describen los ejemplos 1-49 mostrados anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Cabe señalar que uno cualquiera de estos compuestos específicos puede ser excluido de cualquiera de las realizaciones mencionadas en este documento.
También se describe un producto que se puede obtener mediante cualquiera de los procesos o ejemplos divulgados en este documento.
A continuación se listan las definiciones de diversos términos utilizados en la especificación y las reivindicaciones para describir algunos términos utilizados en este documento.
Para evitar dudas, debe entenderse que cuando en esta especificación un grupo está calificado por "definido anteriormente", dicho grupo abarca la primera aparición y definición más amplia, así como todas y cada una de las otras definiciones para ese grupo.
Para evitar dudas, debe entenderse que en esta especificación "C1-C6" significa un grupo de carbono que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, "C1-C4" significa un grupo de carbono que tiene 1,2, 3 o 4 átomos de carbono, "C1-C3" significa un grupo de carbono que tiene 1,2 o 3 átomos de carbono, y "C1-C2" significa un grupo de carbono que tiene 1 o 2 átomos de carbono.
En esta especificación, a menos que se establezca otra cosa, el término "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como de ramificada y puede ser, pero no se limita a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sbutilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, t-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, i-hexilo o t-hexilo.
En esta especificación, a menos que se establezca otra cosa, el término "haloalquilo" significa un grupo alquilo que contiene uno o más átomos de halógeno, e incluye, pero no se limita a, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo o 3,3,3-trifluoroetilo.
En esta especificación, a menos que se establezca otra cosa, el término "alcoxi" incluye tanto un grupo alquilo de cadena lineal como ramificada que contiene un átomo de oxígeno, cuyo punto de unión de dicho grupo es a través del átomo de oxígeno. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, butoxi, i-butoxi, s-butoxi, t-butoxi y similares.
En esta especificación, a menos que se establezca otra cosa, el término "haloalcoxi" significa un grupo alcoxi, como se describió anteriormente, en el que uno más de los átomos de hidrógeno en la porción alquilo está sustituido con un átomo de halógeno. Ejemplos de esto incluyen, pero no se limitan a, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 3-monofluoropropoxi, 3,3-difluoropropoxi y 3,3,3 -trifluoropropoxi.
En esta especificación, a menos que se establezca otra cosa, el término "halo" se refiere a flúor, cloro o bromo.
En esta especificación, a menos que se establezca otra cosa, el término "cicloalquilo C3-C6" significa un grupo alquilo cíclico saturado de 3-6 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En esta especificación, a menos que se establezca otra cosa, el término "heterociclilo de 5 a 6 miembros" se refiere a un anillo monocíclico no aromático saturado o parcialmente saturado que contiene de 5 a 6 átomos en el anillo, de los cuales al menos un átomo en el anillo se selecciona de nitrógeno, azufre, y oxígeno, y de los cuales un grupo -CH2-puede ser reemplazado opcionalmente por un grupo -C(O)-. Los átomos de nitrógeno del anillo se pueden oxidar opcionalmente para formar un N-óxido. Los átomos de azufre del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar S-óxidos o sulfonas. Dicho anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo y halo. Ejemplos de un anillo heterociclilo de 5-6 miembros incluye, pero no se limitan a pirrolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidina, 4-oxooxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxazinanilo, 2-oxopirrolidinilo, 1,3-tiazinanilo y oxo-1,3-tiazolidinilo. En el contexto de esta solicitud, un heterociclilo de 5-6 miembros puede fusionarse con el Anillo A cuando X3 es NR6 y X4 es CR5 y los sustituyentes R5 y R6 se toman juntos para formar el heterociclilo. Los sistemas de anillo descritos en este párrafo describen solo la mitad del sistema de anillo bicíclico e incluyen el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono del Anillo A, con X1 y X2 como se define para la Fórmula (I).
Para evitar dudas por “dicho heterociclilo fusionado puede contener adicionalmente un carbonilo o un -S(O)2 directamente adyacente a un heteroátomo en el mismo” en la definición de R5 y R6, se entiende que el átomo del anillo adyacente a un heteroátomo del anillo en el heterociclo fusionado puede ser un carbono del anillo sustituido por un oxo o un átomo de azufre del anillo oxidado a un S(O)2 respectivamente.
En esta especificación, a menos que se establezca otra cosa, el término "enfermedad de las arterias coronarias de alto riesgo", como se usa en el presente documento, se refiere al síndrome coronario agudo (ACS) reciente o por biomarcadores de la función microvascular y cardíaca. Tales biomarcadores pueden incluir biomarcadores inflamatorios tales como leucotrienos e interleucinas, recuentos de leucocitos y/o marcadores para la función cardíaca y vascular tal como CFR, NT-Pro-BNP y/o TnT.
En esta especificación, a menos que se establezca otra cosa, el término "farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, conmensurado con una relación beneficio/riesgo razonable.
En esta especificación, a menos que se establezca otra cosa, la expresión "cantidad efectiva" significa una cantidad de un compuesto o composición que es lo bastante suficiente para modificar significativa y positivamente los síntomas y/o condiciones que se van a tratar (por ejemplo, proporcionar una respuesta clínica positiva). La cantidad efectiva de un ingrediente activo para uso en una composición farmacéutica variará con la condición particular que se esté tratando, la gravedad de la condición, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el ingrediente o ingredientes activos particulares que se emplean, los excipientes/portadores farmacéuticamente aceptables utilizados y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del médico tratante.
Los compuestos de Fórmula (IV) pueden formar sales de ácidos o bases estables farmacéuticamente aceptables, y en tales casos la administración de un compuesto como una sal puede ser apropiada. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, ascorbato, benzoato, bencenosulfonato, bicarbonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, colina, citrato, ciclohexil sulfato, dietilendiamina, etanosulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemisulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, bromhidrato, hidroyoduro, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanosulfonato, meglumina, 2-naftalenosulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, difosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartrato, tosilato (p-toluenosulfonato), trifluoroacetato y undecanoato. Ejemplos de sales básicas incluyen sales de amonio; sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de aluminio, calcio y magnesio; sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina; y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, ornitina, y así sucesivamente. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con tales agentes como: haluros de alquilo inferior, tales como haluros de metilo, etilo, propilo y butilo; dialquil sulfatos tales como dimetilo, dietilo, dibutilo; diamil sulfatos; haluros de cadena larga tales como haluros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo tales como bromuro de bencilo y otros. Se prefieren las sales fisiológicamente aceptables no tóxicas, aunque pueden ser útiles otras sales, tales como en el aislamiento o purificación del producto.
Las sales pueden formarse por medios convencionales, tal como haciendo reaccionar la forma de base libre del producto con uno o más equivalentes del ácido apropiado en un disolvente o medio en el que la sal es insoluble, o en un disolvente tal como agua, que se elimina al vacío o mediante secado por congelación o intercambiando los aniones de una sal existente por otro anión en una resina de intercambio iónico adecuada.
Los compuestos de la especificación tienen uno o más centros quirales, y debe entenderse que la solicitud abarca todos de tales estereoisómeros, incluidos los enantiómeros y diastereoisómeros. Por lo tanto, debe entenderse que, en la medida en que ciertos compuestos de la especificación puedan existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la solicitud incluye en su definición cualquiera de tal forma ópticamente activa o racémica que posee la actividad mencionada anteriormente. La presente especificación abarca todos los estereoisómeros que tienen actividad como se define aquí.
La síntesis de formas ópticamente activas puede llevarse a cabo mediante técnicas estándar de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o mediante resolución de una forma racémica. Los racematos se pueden separar en enantiómeros individuales utilizando procedimientos conocidos (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition: author J. March, p104-107). Un procedimiento adecuado implica la formación de derivados diastereoméricos por reacción del material racémico con un auxiliar quiral, seguido de separación, por ejemplo por cromatografía, de los diastereómeros y luego escisión de las especies auxiliares. De manera similar, la actividad mencionada anteriormente puede evaluarse usando las técnicas de laboratorio estándar mencionadas aquí más adelante.
Por lo tanto, en toda la especificación, donde se hace referencia a un compuesto de Fórmula (IV), debe entenderse que el término compuesto incluye isómeros, mezclas de isómeros y estereoisómeros que son inhibidores de FLAP.
Los estereoisómeros pueden separarse usando técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden aislarse por separación de un racemato, por ejemplo, por cristalización fraccionada, resolución o HPLC. Los diastereoisómeros pueden aislarse por separación en virtud de las diferentes propiedades físicas de los diastereoisómeros, por ejemplo, por cristalización fraccionada, HPLC o cromatografía instantánea. Alternativamente, se pueden preparar estereoisómeros particulares mediante síntesis quiral a partir de materiales de partida quirales bajo condiciones que no causarán racemización o epimerización, o mediante derivación, con un reactivo quiral.
Cuando se proporciona un estereoisómero específico (ya sea por separación, mediante síntesis quiral o por otros métodos) se proporciona favorablemente aislado sustancialmente a partir de otros estereoisómeros del mismo compuesto. Como se describe aquí, una mezcla que contiene un estereoisómero particular de un compuesto de Fórmula (IV) puede contener menos del 30%, particularmente menos del 20%, y más particularmente menos del 10% en peso de otros estereoisómeros del mismo compuesto. Como se describe aquí, una mezcla que contiene un estereoisómero particular de un compuesto de Fórmula (IV) puede contener menos del 6%, particularmente menos del 3%, y más particularmente menos del 2% en peso de otros estereoisómeros del compuesto. Como se describe aquí, una mezcla que contiene un estereoisómero particular de un compuesto de Fórmula (IV) puede contener menos del 1%, particularmente menos del 0.5%, y más particularmente menos del 0.3%, y aún más particularmente menos del 0.1% en peso de otro estereoisómeros del compuesto.
Debe entenderse que, en la medida en que ciertos compuestos de Fórmula (IV) definidos anteriormente puedan existir en formas tautoméricas, la solicitud incluye en su definición cualquiera de tal forma tautomérica que posea la actividad mencionada anteriormente. Por lo tanto, la divulgación se refiere a todas las formas tautoméricas de los compuestos de Fórmula (IV), ya sea explícitamente detallada en la especificación o no.
También debe entenderse que ciertos compuestos de Fórmula (IV), y sus sales farmacéuticamente, pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas y anhidras. Debe entenderse que los compuestos de la presente memoria abarcan todas de tales formas solvatadas. En aras de la claridad, esto incluye tanto las formas solvatadas (por ejemplo, hidratadas) de la forma libre del compuesto, así como las formas solvatadas (por ejemplo, hidratadas) de la sal del compuesto.
En aras de la claridad, debe entenderse que los átomos de los compuestos de Fórmula (IV), y de cualquiera de los ejemplos o realizaciones divulgados aquí, pretenden abarcar todos los isótopos de los átomos. Por ejemplo, H (o hidrógeno) incluye cualquier forma isotópica de hidrógeno que incluye 1H, 2H (D), y 3H (T); C incluye cualquier forma isotópica de carbono, incluyendo 12C, 13C, y 14C; O incluye cualquier forma isotópica de oxígeno, incluidos 16O, 17O y 8O; N incluye cualquier forma isotópica de nitrógeno que incluye 13N, 14N y 15N; P incluye cualquier forma isotópica de fósforo que incluye 31P y 32P; S incluye cualquier forma isotópica de azufre que incluye 32S y 35S; F incluye cualquier forma isotópica de flúor, incluidos 19F y 18F; Cl incluye cualquier forma isotópica de cloro que incluye 35Cl, 37Cl y 36Cl; y similares. En un aspecto, los compuestos de Fórmula (IV) incluyen isótopos de los átomos cubiertos en los mismos en cantidades correspondientes a su abundancia de origen natural. Sin embargo, en ciertos casos, puede ser deseable enriquecer uno o más átomos en un isótopo particular que normalmente estaría presente en una abundancia menor. Por ejemplo, 1H normalmente estaría presente en más del 99.98% de abundancia; sin embargo, en un aspecto, un compuesto de cualquier fórmula presentada aquí puede enriquecerse en 2H o 3H en una o más posiciones donde H está presente. En otro aspecto, cuando un compuesto de cualquier fórmula presentada en este documento es enriquecido en un isótopo radiactivo, por ejemplo 3H y 14C, el compuesto puede ser útil en ensayos de distribución de fármacos y/o tejidos de sustrato. Debe entenderse que la presente solicitud abarca todas de tales formas isotópicas.
La presente solicitud proporciona además un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente que comprende los Esquemas de reacción 1-10.
Método de preparación
Las reacciones en los Esquemas 1-10 ilustran rutas sintéticas a ciertas moléculas de fórmula (I), en donde R1, R2, R3, R4 y el Anillo A son como se definen en la fórmula (I), R9 es un grupo alquilo, por ejemplo metilo o etilo, L1, L2 , L3 y L4 son grupos salientes, por ejemplo, Br, I, OTf y PG1 es un grupo protector, por ejemplo 2-metiltetrahidro-2H-pi rilo.
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Las reacciones en el Esquema 1 ilustran dos rutas sintéticas para ciertas moléculas de fórmula (I).
Un compuesto de fórmula (3) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (4) para dar un compuesto de fórmula (2), o un compuesto de fórmula (3) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (5) para dar un compuesto de fórmula (I). Cualquiera de las reacciones se puede realizar en presencia de una base, por ejemplo K2CO3 o Na2CO3, y se puede realizar en el intervalo de temperatura desde temperatura ambiente hasta reflujo en un disolvente orgánico, tal como dioxano o DMF, que se puede mezclar con H2O. La reacción puede ser catalizada por un reactivo de paladio, como Pd(dtbpf)Ch o Pd(dppf)Ch. Un compuesto de fórmula (2) puede tratarse con ácido, por ejemplo HCl en un disolvente orgánico, por ejemplo MeOH o dioxano opcionalmente en presencia de agua, en un intervalo de temperatura de 0 °C a 10 °C, para administrar un compuesto de fórmula (I).
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Las reacciones en el Esquema 2 ilustran dos rutas sintéticas para ciertas moléculas de fórmula (I).
Se puede formar un compuesto de fórmula (6) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (7), con un equivalente sintético de amoníaco, por ejemplo NH4Cl, y puede realizarse en el intervalo de temperatura desde temperatura ambiente hasta reflujo en un disolvente orgánico inerte, como DMF, EtOAc, dicloroetano o NMP, y en presencia de una base, por ejemplo Et3N, DIPEA o DMAP. La reacción puede ser facilitada por un reactivo de acoplamiento, tal como HATU, TBTU o T3P. Entonces, un compuesto de fórmula (6), puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (8). La reacción se puede realizar en presencia de una base, por ejemplo Cs2CO3 o NaOt-Bu, y puede realizarse en el intervalo de temperatura desde temperatura ambiente hasta reflujo en un disolvente orgánico, tal como dioxano. La reacción puede ser catalizada mediante un reactivo de Pd adecuado, tal como Pd(dppf)Cl2 o Pd(OAc)2 utilizando un ligando adecuado, por ejemplo XantPhos, para administrar un compuesto de fórmula (I).
Alternativamente, un compuesto de fórmula (7), puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (9), cuya reacción puede realizarse en el intervalo de temperatura desde temperatura ambiente hasta reflujo en un disolvente orgánico inerte, tal como DMF, EtOAc, dicloroetano o NMP, y en presencia de una base, por ejemplo Et3N, DIPEA o DMAP. La reacción puede ser facilitada mediante un reactivo de acoplamiento, tal como HATu , TBTU o T3P para administrar un compuesto de fórmula (I).
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Un compuesto de fórmula (10), puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (11), y puede realizarse en el intervalo de temperatura desde temperatura ambiente hasta reflujo en un disolvente orgánico inerte, tal como DMF, EtOAc, dicloroetano o NMP, y en la presencia de una base, por ejemplo Et3N, DIPEA o DMAP. La reacción puede ser facilitada mediante un reactivo de acoplamiento, tal como HATU, TBTU o T3P para administrar un compuesto de fórmula (3).
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Las reacciones en el Esquema 4 ilustran dos rutas sintéticas para ciertas moléculas de fórmula (7).
Un compuesto de fórmula (10) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (4) o fórmula (5). La reacción puede realizarse bajo condiciones descritas para las reacciones análogas descritas en el Esquema 1.
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Las reacciones en el Esquema 5 ilustran una ruta sintética hacia ciertas moléculas de fórmula (I).
Se puede formar un compuesto de fórmula (31) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (13), con un compuesto de fórmula (8), (9) u (11), descrito en los Esquemas 2 y 3, usando las mismas condiciones o condiciones similares descritas para las reacciones de los compuestos (7) o (10) en el Esquema 2 y el Esquema 3.
Se puede formar un compuesto de fórmula (32) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (31) con un compuesto de fórmula (4) o (5), descrito en el Esquema 1, usando las mismas condiciones o condiciones similares a las descritas para las reacciones de compuesto (3) en el esquema 1.
Se puede formar un compuesto de fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (31) o un compuesto de fórmula (32) usando las mismas condiciones o condiciones similares a las descritas para las reacciones que transforman un compuesto de fórmula (13) en un compuesto de fórmula (10) en el Esquema 5.
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Las reacciones en el Esquema 6 ilustran una ruta sintética hacia ciertas moléculas de formula (12).
Se puede formar un compuesto de fórmula (15) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (16), con un metalo anión preformado, por ejemplo un anión de litio, de un compuesto de fórmula (17). La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico tal como por ejemplo THF, y se puede realizar a una temperatura adecuada, tal como por debajo de -70 °C. También se puede formar usando procedimientos sintéticos descritos en la literatura, por ejemplo Synlett 12 (2004) 2165-2166 o Tetrahedron 67 (2011) 3881-3886.
Se puede formar un compuesto de fórmula (14) tratando un compuesto de fórmula (15) con una base, por ejemplo Et3N, y puede realizarse en un disolvente orgánico, por ejemplo dioxano La reacción se puede realizar a temperaturas elevadas, por ejemplo 60 °C. Un compuesto de fórmula (14) puede obtenerse comercialmente o puede formarse de forma análoga a procedimientos sintéticos análogos a los descritos en la literatura, por ejemplo Synlett 12 (2004) 2165­ 2166 o J.Org.Chem. 71 (2006) 6254-6257.
Se puede formar un compuesto de fórmula (12) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (14), con un compuesto de fórmula (18). La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo tolueno y puede realizarse en un intervalo de temperatura desde temperatura ambienta hasta 220 °C y puede realizarse opcionalmente en presencia de un estabilizador, por ejemplo hidroquinona o se puede realizar en un intervalo de temperatura de -30 °C hasta temperatura ambiente, opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo un ácido de Lewis tal como AÍCls.
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Se puede formar un compuesto de fórmula (20) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (21) con un agente de cloración, por ejemplo s Ocí2 en un disolvente orgánico, por ejemplo DCM y en un intervalo de temperatura de -20 °C hasta reflujo, y opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo DMF, o mediante el uso de otros métodos descritos en la literatura y conocidos por los expertos en la técnica.
Se podría formar un compuesto de fórmula (19) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (20), con un compuesto de fórmula (22). La reacción se puede realizar en presencia de un catalizador, por ejemplo un catalizador ácido de Lewis, por ejemplo AlCl3 y opcionalmente se puede realizar en presencia de un disolvente orgánico inerte, por ejemplo DCM y se puede realizar en un intervalo de temperatura de 0 °C hasta 100 °C
Se podría formar un compuesto de fórmula (10) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (19) con una base, por ejemplo NaOH o LiOH en un disolvente orgánico, por ejemplo THF o MeOH, o mezclas de los mismos, y opcionalmente en presencia de agua. La reacción puede realizarse en un intervalo de temperatura de 0 °C hasta reflujo.
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La reacción en el Esquema 8 ilustra una ruta sintética hacia ciertas moléculas de fórmula (23), en la que X1 y X2 son como se describe en la fórmula (II), Xs se selecciona opcional e independientemente de, por ejemplo H, NO2 o NHPG2 ; en donde PG2 es un grupo protector, por ejemplo tert-butilcarbamato, X6 se selecciona independientemente de un heteroátomo, por ejemplo N, O o S, y n es 1 o 2.
Se puede formar un compuesto de fórmula (23) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (24), con un compuesto de fórmula (25), en el que L4 es un grupo saliente, por ejemplo un haluro o un éster sulfonílico por ejemplo OTf, en presencia de una base, por ejemplo K2CO3 , y en presencia de un disolvente orgánico, por ejemplo MeCN o DMF, y la reacción se puede realizar en un intervalo de temperatura de 0 °C hasta reflujo.
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Las reacciones en el Esquema 9 ilustran una ruta sintética hacia ciertas moléculas de fórmula (26), en donde X6 y n se definen en el Esquema 8.
Se puede formar un compuesto de fórmula (28) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (27), con una fuente de nitrito, por ejemplo una sal de nitrito por ejemplo NaNO2 , en un disolvente, por ejemplo agua, y en presencia de un ácido, por ejemplo HCl o CH3CO2H. La reacción se puede realizar en un intervalo de temperatura de -5 °C hasta temperatura ambiente. Se puede formar un compuesto de fórmula (29) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (28), con un anhídrido de ácido, por ejemplo anhídrido trifluoroacético, en un disolvente orgánico, por ejemplo THF, y en un intervalo de temperatura de -5 °C hasta temperatura ambiente. Se puede formar un compuesto de fórmula (26) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (29), con un éster de alquinilo, por ejemplo un propinoato de etilo o un propinoato de metilo, en un disolvente orgánico, por ejemplo xileno u o-xileno. La reacción se puede realizar a temperaturas elevadas, por ejemplo desde temperatura ambiente hasta reflujo.
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Las reacciones en el Esquema 10 ilustran una ruta sintética hacia ciertas moléculas de fórmula (30), en donde R8 se selecciona opcionalmente de H o un grupo alquilo, por ejemplo metilo, y Xs se selecciona independientemente de, por ejemplo H, NO2 o NHPG2.
Un compuesto de fórmula (33), en donde L4 es como se define en el esquema 8, puede formarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (31), con un compuesto de fórmula (32) en presencia de una base, por ejemplo K2CO3 , y en presencia de un disolvente orgánico, por ejemplo MeCN o DMF, y la reacción se puede realizar en un intervalo de temperatura de 0 °C hasta reflujo.
Se puede formar un compuesto de fórmula (30) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (33), con una amina primaria, por ejemplo amoniaco o una alquilamina, por ejemplo amoniaco, hidrato de amoniaco o metilamina, en un disolvente orgánico, por ejemplo MeCN o THF, y la reacción se puede realizar en un intervalo de temperatura de 0 °C hasta reflujo.
Se pueden comprar o sintetizar diversas permutaciones del Anillo A usando condiciones de reacción estándar.
Se entiende que las reacciones orgánicas descritas en el presente documento se realizan de acuerdo con la práctica de laboratorio conocida por los expertos en la técnica. Se entiende que algunas de las reacciones descritas en el presente documento pueden realizarse opcionalmente en diferentes órdenes que los establecidos aquí. Se entiende que los isómeros quirales de los compuestos descritos en el presente documento pueden resolverse en cualquier etapa del proceso sintético usando agentes de resolución quirales descritos en la literatura y conocidos por la persona experta en la técnica o usando métodos de cromatografía quiral descritos en la literatura y conocidos por la persona experta en la técnica o como se describe adicionalmente en los Ejemplos.
Se entiende que opcionalmente se pueden necesitar grupos protectores adicionales en algunas de las etapas descritas anteriormente, y se entiende además que se puede realizar una etapa de desprotección, por lo tanto, opcionalmente, usando métodos descritos en la literatura y bien conocidos por los expertos en la técnica. La protección y desprotección de los grupos funcionales se describe en 'Protective Groups in Organic Synthesis' 2nd Ed, E.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) y 'Protecting Groups', P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994), cuya publicación se incorpora aquí como referencia.
Uso medico y farmaceutico
Los compuestos de Fórmula (IV) pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares en un mamífero, particularmente un humano. La enfermedad cardiovascular incluye, pero no se limita a, condiciones asociadas con disfunción cardíaca y/o disfunción microvascular y/o patología macrovascular, tal como aterosclerosis, arteriosclerosis, enfermedad de la arteria coronaria, incluida la enfermedad de la arteria coronaria estable y de alto riesgo (definida como síndrome coronario agudo reciente (ACS) o por biomarcadores de disfunción microvascular y cardíaca), infarto de miocardio, restenosis después de procedimientos de revascularización, insuficiencia cardíaca, aneurisma aórtico abdominal (AAA), enfermedad de la arteria periférica (EAP), incluida la disfunción eréctil debido a enfermedad vascular, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio (TIA) y enfermedad neurológica isquémica reversible (RIND), demencia por infarto múltiple y enfermedad arterial renal.
Los compuestos de Fórmula (IV) pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de pacientes con riesgo remanente de un evento cardiovascular a pesar del tratamiento estándar de atención (SoC), TAL como, pero no limitado a, estatinas reductoras de lípidos, antiplaquetarios, inhibidores de ACS y betabloqueadores.
Los compuestos de Fórmula (IV) pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de la enfermedad renal crónica.
Los compuestos de fórmulas de fórmula (IV) pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II y las complicaciones de la diabetes mellitus tipo II en un mamífero, particularmente en un humano. Esto incluye y no se limita a, patología micro y macrovascular diabética, neuropatía y nefropatía.
Los compuestos de Fórmula (IV) pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de la enfermedad inflamatoria respiratoria y las complicaciones asociadas con la enfermedad inflamatoria respiratoria en un mamífero, particularmente en un humano. La enfermedad inflamatoria respiratoria incluye, pero no se limita a, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema y rinitis.
Los compuestos de Fórmula (IV) pueden ser útiles en la prevención o tratamiento de enfermedades renales inflamatorias y vasculares y complicaciones asociadas con la enfermedad renal en un mamífero, particularmente en un humano. La enfermedad inflamatoria y vascular renal incluye, pero no se limita a enfermedad renal crónica, nefrotoxicidad inducida por fármacos y toxinas, glomerulonefritis, síndrome nefrótico, nefritis por IgA, nefropatía por reflujo, glomeruloesclerosis segmentaria focal, púrpura de Henoch-Schonleins y nefropatía diabética.
Los compuestos de Fórmula (IV) pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y la esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
El tratamiento con los compuestos de Fórmula (IV) puede disminuir la morbilidad y mortalidad por enfermedad cardiovascular y/o cerebrovascular y/o renal y/o arterial periférica asociada con disfunción cardíaca y/o disfunción microvascular y/o patología macrovascular debido a sus propiedades antiinflamatorias e influencia en los mecanismos vasoactivos.
Los compuestos de Fórmula (IV) pueden servir para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar disfunción cardíaca y/o disfunción microvascular y/o patología macrovascular, así como para detener o ralentizar la progresión y/o promover la regresión de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica una vez se ha vuelto clínicamente evidente, que comprende la administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva, según corresponda, de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero, incluido un humano, que está en riesgo de desarrollar aterosclerosis o que ya tiene una enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
Los compuestos de Fórmula (IV) pueden ser útiles para prevenir o reducir la incidencia o gravedad de eventos agudos relacionados con la rotura o erosión de la placa aterosclerótica, que incluyen, pero no se limitan a, infarto de miocardio, angina inestable y accidente cerebrovascular.
Los compuestos de Fórmula (IV) pueden ser útiles para prevenir o reducir la incidencia o gravedad de eventos agudos al mejorar la función microvascular, la patología macrovascular y/o la función cardíaca.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden ser útiles para prevenir o reducir la progresión de los aneurismas aórticos abdominales (AAA) y la incidencia de ruptura.
Para evitar dudas, como se usa en el presente documento, el término "tratamiento" incluye tratamiento terapéutico y/o profiláctico. "Tratamiento" también incluye la administración de un compuesto de Fórmula (IV) para aliviar los síntomas de la enfermedad cardiovascular (incluida la enfermedad de la arteria coronaria y la enfermedad de la arteria coronaria de alto riesgo) y/o para disminuir la gravedad o la progresión de la misma.
Los compuestos divulgados en el presente documento pueden por lo tanto indicarse tanto en el tratamiento terapéutico como profiláctico de estas condiciones.
Los compuestos divulgados en este documento pueden tener la ventaja de que pueden ser más eficaces, menos tóxicos, más selectivos, más potentes, producir menos efectos colaterales, absorberse más fácilmente y/o tener un mejor perfil farmacocinético (por ejemplo, mayor biodisponibilidad oral y/o aclaramiento inferior), que los compuestos conocidos en la técnica anterior.
Terapia de combinación
Los compuestos de uno cualquiera de Fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se pueden administrar junto con otros compuestos utilizados para el tratamiento de las condiciones anteriores.
Descrito en el presente documento, hay una terapia de combinación en la que un compuesto de Fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo ingrediente activo se administran simultáneamente, secuencialmente o en mezcla, para el tratamiento de una o más de las condiciones listadas anteriormente. Tal combinación se puede usar en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales.
Los compuestos descritos en este documento pueden ser útiles para tratar enfermedades cardiovasculares, metabólicas y renales en combinación con agentes que son
• terapias cardíacas,
• antihipertensivos,
• diuréticos,
• vasodilatadores periféricos,
• agentes modificadores de lípidos,
• antidiabético,
• antiinflamatorio
• anticoagulante
• antiplaquetario
Ejemplos de lo anterior incluyen, pero no se limitan a, glucósidos digitálicos, antiarrítmicos, antagonistas de los canales de calcio, inhibidores de ACE, bloqueadores del receptor de angiotensina (por ejemplo, Candesartán), bloqueadores del receptor de endotelina, bloqueadores p, diuréticos tiazídicos, diuréticos de asa, inhibidores de la síntesis de colesterol tales como estatinas (por ejemplo, Rosuvastatina), inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de la proteína de transferencia de colesteriléster (CETP), fármacos antidiabéticos tales como insulina y análogos, análogos de GLP-1, sulfonamidas, inhibidores de dipeptidil peptidasa 4, tiazolidinedionas, inhibidores de SGLT-2, y fármacos antiinflamatorios tales como los antagonistas de NSAID y de CCR2, anticoagulantes tales como las heparinas, los inhibidores de la trombina y los inhibidores del factor Xa, los inhibidores de la agregación plaquetaria (por ejemplo, antagonistas de P2Y12 o ticagrelor) y los inhibidores de la neprilisina (por ejemplo, Sacubitril).
Cuando se usa en una terapia de combinación, se contempla que los compuestos de uno cualquiera de Fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y los otros ingredientes activos se puedan administrar en una composición única, composiciones completamente separadas, o una combinación de las mismas. También se contempla que los ingredientes activos se puedan administrar de forma concurrente, simultánea, secuencial o por separado. Las composiciones particulares y las frecuencias de dosificación de la terapia de combinación dependerán de una variedad de factores, que incluyen, por ejemplo, la ruta de administración, la condición que se va a tratar, la especie del paciente, cualquier interacción potencial entre ingredientes activos cuando se combinan en una composición única, cualquier interacción entre los ingredientes activos cuando se administran al paciente animal y diversos otros factores conocidos por los médicos y otros expertos en la técnica.
Administración
Se describe un método de tratamiento de una condición en la que se requiere la inhibición de FLAP, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una persona que padece o es susceptible a, tal condición.
Los compuestos de Fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administrarán normalmente por vía oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea u otras formas inyectables, vía bucal, rectal, vaginal, transdérmica y/o nasal y/o por inhalación, en forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y el paciente que se va a tratar y la ruta de administración, las composiciones pueden administrarse a dosis variables.
Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de Fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en el tratamiento terapéutico de humanos son aproximadamente 0.0001-100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0.01-30 mg/kg de peso corporal.
Se prefieren las formulaciones orales, particularmente tabletas o cápsulas que pueden formularse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica para proporcionar dosis del compuesto activo en el rango de 0.1 mg a 1000 mg, por ejemplo 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg y 500 mg.
De acuerdo con un aspecto adicional, se proporciona así una composición farmacéutica que incluye cualquiera de los compuestos de Fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en mezcla con adyuvantes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Pruebas biológicas
Se pueden emplear los siguientes procedimientos de prueba:
Ensayo de unión a FLAP (Prueba A)
Los compuestos se probaron en un ensayo de unión competitiva usando 3H-MK591 como trazador. (La preparación de MK-591 se describe en Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2391). Una pella de 100,000 x g de células COS-7 transfectadas de manera estable con un plásmido que expresa ALOX5AP humano fue la fuente de FLAP. Las pellas de membrana se resuspendieron en regulador (Tris-HCl 100 mM, Tween-20 al 0.05%, NaCl 140 mM, EDTA 2 mM, DTT 0.5 mM, glicerol al 5%, pH 7.5) para dar una concentración final de proteína de 12 mg/ml (2 |jg/pocillo). Para realizar los ensayos, se dispensaron 1.4 jL de compuestos en placas de 96 pocillos en series de dilución de 3 veces por triplicado. Luego se agregaron 84 jL de radioligando (25000 CPM, concentración final 2 nM en el ensayo) seguido de 84 jL de suspensión de membrana e incubación a temperatura ambiente durante 60 minutos. Después de la filtración, las placas de filtro se secaron 12 h a temperatura ambiente (o 50 °C durante 1 hora). Luego se agregaron 50 jL de centelleante, las placas de filtro se sellaron y se midió la radiactividad en un contador de microbeta. La unión específica se definió como la unión total menos la unión no específica. La unión total se definió como 3H-MK591 unida a membranas en ausencia de competidor, la unión no específica se definió como 3H-MK591 en presencia de MK-591 0.1 mM. Los valores de IC50 se determinaron trazando el % de inhibición versus la concentración del compuesto logarítmico y usando un modelo de respuesta a la dosis de un sitio. Los datos para cada compuesto probado se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
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Análisis de sangre entera FLAP (Prueba B)
Los compuestos se probaron para la inhibición de la producción de LTB4 en sangre entera humana fresca obtenida por punción venosa usando heparina para prevenir la coagulación. Se dispensaron 1.5 |jL de compuestos o vehículo DMSO en los pocillos de una placa de pocillos profundos de 96 pocillos en series de dilución de 3 veces. Luego se añadieron 500 j l de sangre completa heparizada seguido de incubación a 37 °C durante 30 min (método A) o 4 h (método B). Subsecuentemente, se transfirieron 100 j l de sangre por triplicado a 0.5 j l de ionóforo de calcio 2 mM dispensado previamente (calcimicina; A23187) en una segunda placa de 96 pocillos. Después de la incubación a 37 °C durante 20 minutos, los ensayos se detuvieron agregando 10 jL de solución de detención (EGTA 100 mM, pH 7,4) y la placa se transfirió a hielo. La placa se centrifugó a 3000 rpm a 4°C durante 10 minutos y se transfirieron 10 j l de plasma a una placa nueva de 96 pocillos que contenía 90 j l de regulador de ensayo EIA predispensado (regulador de fosfato 0.1 M BSA al 0.1%). LTB4 se midió luego utilizando reactivos de un EIA comercial (Cayman Chemicals). La producción de LTB4 se definió como el nivel de LTB4 en presencia de una concentración dada del compuesto de prueba menos el nivel de LTB4 en presencia de 50 nM 5-[[4-[(2S, 4R)-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropirano -4-il]-2-tienil] sulfanil]-1-metil-indolin-2-ona. (La preparación de 5-[[4-[(2S, 4R)-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropiran-4-il]-2-tienil] sulfanil]-1-metil-indolin-2-ona se describió en Org. Process Res. Dev., 2005, 9, 555-569 o EP623614 B1). La inhibición de la producción de LTB4 se definió como el nivel de LTB4 en presencia de una concentración dada del compuesto de prueba expresado como un % del nivel de LTB4 en presencia de DMSO. Los valores de IC50 se determinaron trazando el % de inhibición versus a la concentración del compuesto logarítmico y usando un modelo de respuesta a la dosis de un sitio. Los datos para cada ejemplo probado se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2
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ND = no determ inado
Ejemplos
Los compuestos de la solicitud se explicarán ahora adicionalmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos no limitantes. Como entenderá el lector experto, el alcance de la protección está definido por las reivindicaciones.
En los ejemplos, los espectros de masas de alta resolución se registraron en un espectrómetro de masas Micromass LCT equipado con una interfaz de electroaspersión (LC-HRMS). Las mediciones de 1H RMN se realizaron en los espectrómetros Varian UNITY plus 400, 500 y 600 o en los espectrómetros Varian INOVA 400, 500 y 600 o en los espectrómetros Bruker Avance 400, 500 y 600, que funcionan a frecuencias 1H de 400, 500 y 600 MHz, respectivamente. Los experimentos se registraron típicamente a 25 °C. Los desplazamientos químicos se dan en ppm con el solvente como estándar interno. La cromatografía instantánea se realizó mediante cromatografía instantánea en fase recta en un sistema de purificación SP1 ™ de Biotage™ utilizando sílica FLASH+™ en fase normal (40M, 25M o 12 M) o cartuchos SNAP™ KP-Sil (340, 100, 50 o 10) a menos que se establezca otra cosa. En general, todos los solventes utilizados estaban disponibles comercialmente y de grado analítico. Los disolventes anhidros se usaron rutinariamente para las reacciones. Los separadores de fase utilizados en los ejemplos son columnas de separador de fase ISOLUTe®. Los intermedios y ejemplos mencionados a continuación se nombraron usando ACD/Name 12.01 de Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs).
Se utilizan las siguientes abreviaturas
AcOH ácido acétco
ac acuoso
Boc2O di-ferf-butil dicarbonato
DCE dicloroetano
DCM diclorometano
DEA dietilamina
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMAP dimetilaminopiridina
DME dimetoxietano
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DPPA difenilfosforazidato
dppf 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno
dtbpf 1,1'-bis(ditertbutilfosfino)ferroceno
EtOAc etilacetato
EtOH etanol
h hour(s)
HATU hexafluorofosfato de (dimetilamino)-N,N-dimetil(3-oxido-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-jb]piridinil) metaniminio MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
min minuto(s)
MS espectrómetro de masas
NMP N-metil-2-pirrolidona
RMN resonancia magnética nuclear
Pd(dppf)Cl2*DCM dicloruro de 1,1'-bis(di-tert-butilfosfino)ferroceno paladio
ta temperatura ambiente
sat saturado
SFC cromatografía de fluidos supercríticos
T3P 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tri propil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano
TBTU tetrafluoroborato de 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio
THF tetrahidrofurano
TLC Cromatografía en capa fina
Xantphos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
Síntesis de materiales de partida e intermedios
Intermedio 1: ácido (1R,2R y 1S,2S)-2-[4-(1H-Pirazol-3-il)benzoil]-ciclohexanocarboxílico
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(±-trans)
Una mezcla de ácido (1R,2R y 1S,2S)-2-(4-bromobenzoil)ciclohexanocarboxílico (200 mg, 0.64 mmol), ácido 1H-pirazol-3-ilborónico (129 mg, 1.16 mmol) y Pd(dppf)Cb * DCM (46.5 mg, 0,06 mmol) y K2CO3 (266 mg, 1,93 mmol) en dioxano (4 ml)/agua (4 ml) se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con EtOAc. Las capas de agua combinadas se acidificaron con HCl (6 M) hasta que el pH fue de aproximadamente 4-5 y el producto se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (240 mg) como un sólido color marrón.
MS m/z 299 (M+H)+
Intermedio 2: 4-({[(1 R,2R)-2-(4-Bromobenzoil)ciclohexil]carbonil}amino)-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxamida
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Se añadió T3P (50% en EtOAc, 800 ^l, 1,34 mmol) a una solución de ácido (1R,2R)-2-(4-bromobenzoil)ciclohexanocarboxílico (200 mg, 0,64 mmol), 4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (180 mg, 1.28 mmol) y Et3N (356 ^l, 2.57 mmol) en EtOAc seco (3 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 4 h en un reactor de microondas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con NaHNH4CO3 (saturado, ac.) y salmuera. La fase orgánica se secó usando un separador de fases y el disolvente se evaporó. El compuesto se purificó por HPLC preparativa en una columna XBridge C18 (10 ^m 250x19 ID mm) usando un gradiente de MeCN al 30-85% en un sistema regulador de H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2) a pH 10 como fase móvil. Las fracciones deseadas se recolectaron y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (130 mg, 47%).1
1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 1,2 - 1,54 (m, 3H), 1,70 (ddd, 1H), 1,81 - 1,98 (m, 2H), 2,02 - 2,17 (m, 2H), 2,78 - 2,94 (m, 1H), 3,56 - 3,73 (m, 1H), 4 - 4,1 (m, 3H), 6,11 (d, 2H), 7,55 - 7,65 (m, 3H), 7,81 (d, 2H), 8,00 (s, 1H)
MS m/z 433,1 [M+H]+
Intermedio 3: 3-Metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
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Etapa 1 - 3-Metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol
Se disolvió 3-metil-1H-pirazol (2 ml, 24,8 mmol) en 3,4-dihidro-2H-pirano (6.8 ml, 74,5 mmol). Se añadió ácido trifluoroacético (0.134 ml, 1,74 mmol) y la solución transparente se calentó hasta 75°C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con Et2O y la fase orgánica se lavó con NaHNH4CO3 (saturado, acuoso), agua y salmuera, se filtró usando un separador de fases y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (10% ^ 20% de EtOAc en heptano) para dar el compuesto del subtítulo. (2.4 g, 58%, 70% de isómero correcto)
1H RMN (500 MHz, CDCb) 57,44 (d, 1H), 7,40 (s, 0,3H), 6,04 (d, 1H), 6,00 (s, 0,3H), 5,21-5,28 (m), 3,94 - 4,09 (m), 3,57-3,68 (m), 2,47 (s, 0H), 2,31 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,9 - 2,16 (m), 1,59 - 1,75 (m).
Etapa 2 - 3-Metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol
Se añadió n-butil-litio (6.1 ml, 15,2 mmol, 2,5 M en THF) durante 10 minutos a una solución de 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (2.4 g, 14,4 mmol) en THF (20 ml) a -78 °C. Durante un período de 15 minutos se añadió gota a gota tripropan-2-il borato (3.7 ml, 15,9 mmol) a -78 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, después de lo cual se dejó que alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió 2,3-dimetilbutano-2,3-diol (1.88 g, 15,9 mmol) seguido de AcOH (1.65 ml, 28,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con heptano y la fase orgánica se lavó con n H4CI (acuoso), NaHNH4CO3 (acuoso) y salmuera, se filtró usando un separador de fases y se concentró. El residuo se diluyó con heptano y se concentró para dar el compuesto del título (3.86, 91%).
MS m/z 293.2 [M+H]+
Intermedio 4: 1 -Metil-4-({[(1 R,2R)-2-{4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohexil]carbonil}amino)-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000031_0001
Etapa 1 - 4-({[(1 R,2R)-2-(4-bromobenzoil)ciclohexil]carbonil}amino)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Se añadieron Et3N (5.5 ml, 39,7 mmol) y T3P (50% en EtOAc, 12 ml, 20,2 mmol) a una solución de ácido (1R,2R)-2-(4-bromobenzoil)ciclohexanocarboxílico (3 g, 9,6 mmol), 4-amino-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida (2.7 g, 19.3 mmol) y Et3 N (5.5 mL, 39.7 mmol) en EtOAc (45 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 75-80 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó cuatro veces con NaHNH4CO3 (saturado, acuoso) y dos veces con NH4CI (saturado, acuoso) y agua. La fase orgánica se secó usando un separador de fases y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y la fase orgánica se lavó dos veces con NaHNH4CO3 (saturado, acuoso) y dos veces con NH4CI (saturado, acuoso) y finalmente agua. La fase orgánica se secó usando un separador de fases, y el disolvente se eliminó al vacío para dar el compuesto del subtítulo crudo (3.55 g) como un residuo de color crema. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 51,31 - 1,56 (m, 3H), 1,70 (qd, 1H), 1,81-1,97 (m, 3H), 2,07 - 2,15 (m, 1H), 2,81 - 2,93 (m, 1H), 3,61 - 3,71 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 6,29 (s, 2H), 7,51 - 7,69 (m, 3H), 7,81 (d, 2H), 8,08 (s, 1H)
MS m/z 433 [M+H]+
Etapa 2 -1-Metil-4-({[(1 R,2R)-2-{4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohexil]carbonil}amino)-1H-pirazol-5-carboxamida
Se agregó 3-metil-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (intermedio 3, 4,2 g, 14,37 mmol) y una solución de K2CO3 (3,19 g, 23,08 mmol) en agua (35 ml) a una solución de 4-({[(1 R,2R) -2-(4-bromobenzoil)ciclohexil]-carbonil}amino)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (Intermedio 2, 2.5 g, 5.77 mmol) en dioxano (35 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió Pd(dtbpf)Cl2 (0.371 g, 0.58 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 70-80 °C durante 20 min y luego a 80 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con salmuera (saturada). La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y la fase orgánica combinada se secó usando un separador de fases y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (50 ^ 100% de EtOAc en heptano, luego 100% de EtOAc) para dar el compuesto del título (2.15 g, 72%).
1H RMN (500 MHz, CDCI3) 51,29 - 1,46 (m, 2H), 1,75 (dq, 3H), 1,85 - 1,98 (m, 2H), 2,02 (s, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,14 (d, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,62-2,45 (m, 1H), 2,93 (t, 1H), 3,59 (td, 1H), 3,7 - 3,85 (m, 1H), 4,02 - 4,1 (m, 3H), 5,10 (t, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,22-6,45 (s a, 2H), 7,60 (dd, 3H), 8,04 (dd, 2H), 8,13-8,33 (s a, 1H).
MS m/z 519,4 [M+H]+
Intermedio 5: Metil 4-({[(1 R,2R)-2-(4-bromobenzoil)ciclohexil]carbonil}amino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato
Figure imgf000031_0002
Se añadió T3P (50% en EtOAc, 1,9 ml, 3,2 mmol) a una solución de ácido (1R,2R)-2-(4-bromobenzoil)cidohexanocarboxílico (674 mg, 2,17 mmol), clorhidrato de 4-amino-1-metilo-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (457 mg, 2.38 mmol) y Et3N (0.63 mL, 4.5 mmol) en EtOAc (9 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 h y luego a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se lavó con NaHNH4CO3 (sat. ac.), NH4Cl (sat. ac.) y salmuera. La fase orgánica se secó usando un separador de fases y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (50% de EtOAc) para dar el compuesto del título (640 mg, 66%).
1H RMN (500 MHz, CDCb) 51,26 - 1,35 (m, 1H), 1,35 - 1,49 (d, 2H), 1,57 - 1,7 (m, 1H), 1,88 (dd, 2H), 1,98 - 2,04 (m), 2,09 - 2,18 (m, 1H), 2,87 - 2,99 (m, 1H), 3,6 - 3,69 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,57 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 9,09 (s, 1H).
MS m/z 448 [M+H]+
Intermedio 6: 4-({[(1 R,2R)-2-(4-Bromobenzoil)ciclohexil]carbonil}amino)-1-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000032_0001
Etapa 1 - ácido 4-({[(1R,2R)-2-(4-bromobenzoil)ciclohexil]carbonil}amino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
Se añadió LiOH (1 M ac) (3 ml, 3,00 mmol) a una solución de 4-({[(1R,2R)-2-(4-bromobenzoil)ciclohexil]carbonil}amino)-1-metil-1H -pirazol-3-carboxilato de metilo (Intermedio 5, 640 mg, 1,43 mmol) en THF (3 ml) y MeOH (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se añadió HCl (3.8 M, ac.) (1 ml) seguido de agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y la fase orgánica combinada se filtró usando un separador de fases y se concentró para dar el compuesto del subtítulo (640 mg, 103%).
MS m/z 432 [M-H]-Etapa2 - 4-({[(1R,2R)-2-(4-bromobenzoil)ciclohexil]carbonil}amino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Se agregó DIPEA (0.68 ml, 3,9 mmol), TBTU (749 mg, 2,33 mmol) y cloruro de amonio (139 mg, 2,59 mmol) a una solución de ácido 4-({[(1 R,2R)-2-(4-bromobenzoil)ciclohexil]-carbonil}amino)-1-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico (563 mg, 1,30 mmol) en DMF (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DMSO y se purificó por HPLC preparativa en una columna XBridge C18 (10 |jm 250x50 ID mm) usando un gradiente de MecN al 5-75% en un sistema regulador de H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2) como móvil fase. Las fracciones deseadas se recolectaron, se concentraron y se extrajeron con EtOAc. La fase orgánica se filtró usando un separador de fases y se concentró para dar el compuesto del título (280 mg, 50%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 51,16 (dd, 1H), 1,33 - 1,55 (m, 3H), 1,67 - 1,85 (m, 2H), 1,90 (d, 1H), 2,02 (d, 1H), 2,81 - 2,92 (m, 1H), 3,63 - 3,71 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 9,75 (s, 1H).
Intermedio 7: (1R,2R y 1S,2S)-2-(4-bromobenzoil)-W-(3-ciano-1-metil-1H-pirazol-4-il)ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000032_0002
Se añadió T3P (50% en EtOAc, 1,6 g, 4,9 mol) a una mezcla de ácido (1R,2R y 1S,2S)-2-(4-bromobenzoil)ciclohexanocarboxílico (1.3 g, 4,1 mol), 4-amino-1-metil-1H-pirazol-3-carbonitrilo (0.5 g, 4.1 mol) y DMAP (1.0 g, 8.2 mol) en DCE (10 mL) y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (éter de petróleo: EtOAc, 3: 1) para dar el compuesto del título (0.4 g, 24%) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 1,49-1,39 (m, 3H), 1,76-1,69 (m, 1H), 1,95-1,86 (m, 2H), 2,12-2,03 (m, 2H), 2,91-2,84 (m, 1H), 3,69-3,62 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 7,59 (d, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 57,99 (s, 1H)
Intermedio 8: ácido (1 R,2R)-2-{4-[3-Metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohexanocarboxílico
Figure imgf000033_0001
Se agregaron K2CO3 (4.02 g, 29.05 mmol) y Pd(dtbpf)Cl2 (0.28 g, 0.36 mmol) a una solución de ácido (1R,2R)-2-(4-bromobenzoil)cidohexanocarboxílico (2.26 g, 7.26 mmol) y 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (Intermedio 3, 3,18 g, 10,89 mmol) disuelto en 1,4-dioxano (40 ml) y agua (20 ml). La mezcla se evacuó y se purgó con nitrógeno tres veces y luego se calentó a 80°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. Se añadió NaHNH4CO3 (saturado, ac.) y la mezcla se acidificó con KHSO4 (1 M, ac.). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó usando un separador de fases y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna Kromasil C8 (10 ^m 250x50 ID mm) usando un gradiente de 30% -90% de MeCN en sistema regulador de H2O/MeCN/AcOH (95/5/0.2) como fase móvil. Las fracciones seleccionadas se combinaron y se concentraron al vacío y el residuo acuoso se extrajo dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se secó usando un separador de fases y el disolvente se eliminó al vacío para dar el compuesto del título (2.79 g, 97%) como un sólido color marrón claro.
1H RMN (500 MHz, CDCls) 51,21 - 1,64 (m, 6H), 1,71 - 1,94 (m, 4H), 2,02 - 2,12 (m, 2H), 2,23 - 2,31 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,52 - 2,64 (m, 1H), 2,93 - 3,02 (m, 1H), 3,53 - 3,66 (m, 2H), 4,11 - 4,19 (m, 1H), 5,13 (dd, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,56 - 7,63 (m, 2H), 8,01 - 8,07 (m, 2H)
MS m/z 395,3 [M-H]-Intermedio 9: 4-[(fe/f-butoxicarbonil)amino]-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000033_0002
Se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (159 ml, 0,68 mol) a 4-amino-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (87.6 g, 0,62 mol) y piridina (100 ml, 1,24 mol) en MeOH (1 L) a 10 °C durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se eliminó a vacío. El producto crudo se purificó por cristalización en MeOH (700 ml) para dar el compuesto del título (80 g, 53%) como un sólido color púrpura.
MS m/z 228 [M+H]+
1H RMN (400MHz, DMSO-de) 51,47 (s, 9H), 3,83 (s, 3H), 7,70 - 8,20 (m, 2H), 13,45 (s, 1H)
Intermedio 10: 1-(2-bromoetil)-4-[(fe/f-butoxicarbonil)amino]-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000033_0003
Se añadió 1,2-dibromoetano (1.97 ml, 22,8 mmol) a una solución de 4-[(tert-butoxicarbonil) amino]-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (Intermedio 9, 5,0 g, 20,7 mmol) y K2CO3 ( 4.3 g, 31,1 mmol) en DMF (50 ml) a 0 °C durante un período de 10 min y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (5% ^ 20% de 2-metilpentano en EtOAc). Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad para dar el compuesto del título (2.5 g, 35%) como un aceite incoloro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 1,47 (s, 9H), 3,80 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,79 (t, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,24 (s, 1H) MS m/z 348 [M+H]+
Intermedio 11: fe/f-Butil (4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)carbamato
Figure imgf000034_0001
Se añadió hidrato de amoniaco (10 g, 287,2 mmol) a una solución de 1-(2-bromoetil)-4-[(tert-butoxicarbonil) amino]-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo (Intermedio 10, 10.0 g, 28.7 mmol) en MeCN (100 ml) y el recipiente de reacción se selló y se calentó a 90 °C durante 20 h. El disolvente se eliminó al vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea, gradiente de elución (1% ^ 10% DCM en MeOH). Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad para dar el compuesto del título (6.0 g, 83%) como un sólido blanco.
1H RMN (400MHz, DMSO-de) 51,47 (s, 9H), 3,60 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,30 (s, 1H)
MS m/z 253 [M+H]+
Intermedio 12: clorhidrato de 3-amino-6,7-dihidropirazolo [1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000034_0002
Se añadió HCl (g) a una solución de tert-butil (4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1,5-a] pirazin-3-il)carbamato (intermedio 11, 9 g, 35.68 mmol ) en MeOH (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con EtOAc y se secó al vacío para dar el compuesto del título (6.00 g, 89%) como un sólido blanco.
MS m/z 153 [M+H]+
Intermedio 13: (1 R,2R)-2-(4-Bromobenzoil)-N-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000034_0003
Se agregó una mezcla de clorhidrato de clorhidrato de 3-amino-6,7-dihidropirazolo [1,5-a] pirazin-4 (5H)-ona (Intermedio 12, 1,0 g, 5,30 mmol) y Et3N (2.96 ml, 21,21 mmol) en DMF (10 ml) a una solución agitada de ácido (1R,2R)-2-(4-bromobenzoil)ciclohexanocarboxílico (1.82 g, 5,83 mmol) y HATU (4.03 g, 10,60 mmol) en DMF (10 ml), durante un periodo de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con NaHNH4CO3 (sat., ac.), salmuera (sat.) y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (1 % ^ 10% de DCM en MeOH). Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad para dar el compuesto del título (1.2 g, 51%) como un sólido blanco.
MS m/z 445 [M+H]+
Intermedio 14: (1R,2R)-2-{4-[3-Metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}-N-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000034_0004
Se añadió Pd(dppf)Cl2 * DCM (0.092 g, 0,11 mmol) a una solución de (1R,2R)-2-(4-bromobenzoil)-N-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1,5-a] pirazin-3-il)ciclohexanocarboxamida (Intermedio 13, 1,0 g, 2,25 mmol), 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (Intermedio 3, 0.984 g, 3.37 mmol) y Na2CO3 (0.952 g, 8.98 mmol) en dioxano (20 mL) y agua ( 5 ml) durante un período de 10 minutos en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 3 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se diluyó con EtOAc.
La fase orgánica se lavó secuencialmente con NaHNH4CO3 (sat., ac.), una solución de salmuera (sat.) y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (10% ^ 50% de 2-metilpentano en EtOAc) para dar el compuesto del título (1.0 g, 84%) como un sólido de color amarillo.
MS m/z 531 [M+H]+
Intermedio 15: ferf-Butil [1-metil-5-(metilsulfanil)-1H-pirazol-4-il]carbamato
Figure imgf000035_0001
Se añadieron Et3N (873 mg, 8,63 mmol) y DPPA (1.19 g, 4,32 mmol) a una solución de ácido 1-metil-5-(metilsulfanil)-1H-pirazol-4-carboxílico (400 mg, 2,32 mmol) en tert -butanol (15 ml) bajo atmósfera inerte y la mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 2 h y luego se calentó a reflujo durante 13 h adicionales. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (EtOAc al 9% en éter de petróleo) para dar el compuesto del título (330 mg, 58%) como un sólido blanco.
MS m/z 244 [M+H]+
Intermedio 16: clorhidrato de 1-Metil-5-(metilsulfanil)-1H-pirazol-4-amina
Figure imgf000035_0002
Se burbujeó HCl (g) en una solución de tert-butil [1-metil-5-(metilsulfanil)-1H-pirazol-4-il]carbamato (Intermedio 15, 1,6 g, 6,58 mmol) en MeOH (30 ml) a 20 °C con agitación durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1.56 g, crudo) como un sólido de color amarillo claro.
MS m/z 144 [M+H]+
Intermedio 17: (1 R,2R)-2-(4-Bromobenzoil)-N-[1-metil-5-(metilsulfanil)-1H-pirazol-4-il]ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000035_0003
Se añadió HATU (3.8 g, 9,99 mmol) a una solución agitada de ácido (1R,2R)-2-[(4-bromofenil)carbonil]ciclohexano-1-carboxílico (2.3 g, 7,39 mmol) en DMF (20 ml) a 0 °C. Se añadió gota a gota una solución de hidrocloruro de 1-metil-5-(metilsulfanil)-1H-pirazol-4-amina (Intermedio 16, 1,5 g, 8,35 mmol) en DMF (10 ml) y DIPEA (3.24 g, 25,07 mmol) a la mezcla de reacción a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaHNH4CO3 (saturado, ac.) y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna de sílica gel (EtOAc al 28% en éter de petróleo) para dar el compuesto del título (2.1 g 65%) como un sólido de color amarillo.
1H RMN (300MHz, DMSO-da) 5 1,19-1,09 (m, 1H), 1,43-1,31 (m, 3H), 1,93-1,73 (m, 3H), 2,11-2,08 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 3,04-2,95 (m, 1H), 3,72-3,64 (t, 1H), 3,81 (s, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,75-7,72 (d, 2H), 7,94-7,91 (d, 2H), 9,42 (s, 1H) MS m/z 436 [M+H]+
Intermedio 18: (1 R,2R)-2-(4-Bromobenzoil)-N-[1-metil-5-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il]ciclohexanocarboxamida Se añadió ácido 3-doroperoxibenzoico (356 mg, 2,06 mmol) en porciones a 0 °C a una solución de (1R,2R)-2-(4-bromobenzoil)-N-[1-metil-5-(metilsulfanil)-1H-pirazol-4-il]ciclohexanocarboxamida (Intermedio 17, 600 mg, 1,4 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 40 minutos. Se añadió ácido 3-doroperoxibenzoico (356 mg, 2,06 mmol) en porciones a 0°C a la mezcla de reacción, después de lo cual la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de sílica gel (96% DCM en MeOH) para dar el compuesto del título (630 mg, 98%) como un sólido blanco.
MS m/z 468 [M+H]+
Intermedio 19: te/f-Butil [3-(difluorometoxi)-1-metil-1H-pirazol-4-il]carbamato
Figure imgf000036_0001
Se añadió DIPEA (580 mg, 4,49 mmol) en porciones a una solución de ácido 3-(difluorometoxi)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (575 mg, 2,99 mmol) en tert-BuOH (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió DPPA (1.0 g, 3,63 mmol) gota a gota con agitación a la mezcla de reacción y después se agitó a 80°C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (5% ^ 20% EtOAc en petróleo) para dar el compuesto del título (630 mg, 80%) como un aceite de color amarillo claro.
MS m/z 264 [M+H]+
Intermedio 20: clorhidrato de 3-(Difluorometoxi)-1-metil-1H-pirazol-4-amina
Figure imgf000036_0002
Se burbujeó HCl (g) en una solución de tert-butil [3-(difluorometoxi)-1-metil-1H-pirazol-4-il]carbamato (Intermedio 19, 500 mg, 1.90 mmol) en EtOAc (20 ml) y La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se lavó con una solución de EtOAc/éter de petróleo (5 ml, 1: 1) para dar el compuesto del título (320 mg, 84%) como un sólido blanco.
1H RMN (300MHz, CDCls) 53,77 (s, 3H), 7,32 (t, 1H), 7,95 (s, 1H), 10,37 (s a, 2H)
Intermedio 21: (1 R,2R)-2-(4-Bromobenzoil)-N-[3-(difluorometoxi)-1-metil-1H-pirazol-4-il]ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000036_0003
Se agregó DIPEA (778 mg, 6.02 mmol) y T3P (50% en EtOAc, 1.92 g, 6.03 mmol) a una solución de ácido (1 R,2R)-2-(4-bromobenzoil)ciclohexanocarboxílico (514 mg, 1.65 mmol) y clorhidrato de 3-(difluorometoxi)-1-metil-1H-pirazol-4-amina (intermedio 20, 300 mg, 1,50 mmol) en EtOAc (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (5% ^ 20% EtOAc en petróleo) para dar el compuesto del título (360 mg, 52%) como un sólido de color amarillo claro. MS m/z 456 [M+H]+
Intermedio 22: cloruro de 1-Metil-4-nitro-1H-pirazol-3-sulfonilo
Etapa 1: se añadió CuCl2 * 2 H2O (4.1 g, 24 mmol) a una solución de SO2 (g) en AcOH (32%, ac.) (246 g, 3,84 mol) y la mezcla de reacción se agitó a -10 °C durante 1 h en un baño de hielo/sal con gas SO2 que es burbujeado en la mezcla de reacción.
Etapa 2: se añadió NaNO2 (6.9 g, 100 mmol) en agua (50 ml) gota a gota durante 1 hora a una solución de 1-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-amina (13.5 g, 95 mmol) en AcOH/HNH4cOsH (5: 1, 180 ml) y HCl (12 M, ac.) (16 ml) a -10 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución amarilla formada se añadió en porciones a la solución preformada de la Etapa 1 durante 1 h dando como resultado la evolución inmediata de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y dos veces con salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (15 g, 70%) como un semisólido de color amarillo.
MS m/z 227 [M+H]+
Intermedio 23: 1-Metil-4-nitro-1H-pirazol-3-sulfonamida
Figure imgf000037_0001
Se añadió gota a gota una solución de cloruro de 1-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-sulfonilo (Intermedio 22, 5,1 g, 22,6 mmol) en THF (50 ml) durante 1 hora a una solución saturada de amoniaco en THF ( 200 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Los sólidos formados se recolectaron por filtración y se lavaron con DCM (100 ml), agua (50 ml) y MeOH (50 ml) para dar el compuesto del título (2.4 g, 51%) como un sólido blanco.
MS m/z 207 [M+H]+
Intermedio 24: 4-Amino-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
Figure imgf000037_0002
Se agregó una solución de 1-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermedio 23, 3,1 g, 15,0 mmol) en MeOH (200 ml), Pd/C (10%, 400 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h bajo una atmósfera de H2 (g). Los sólidos se filtraron y la mezcla de reacción se concentró al vacío. Los sólidos resultantes se lavaron con MeOH (50 ml) para dar el compuesto del título (2.1 g, 79%) como un sólido de color rosa claro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 53,75 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,26 (s, 2H) MS m/z 177 [M+H]+ Intermedio 25: (1 R,2R)-2-(4-Bromobenzoil)-N-(1 -metil-3-sulfamoil-1 H-pirazol-4-il)ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000037_0003
T3P (50% en EtOAc, 3.61 g, 5.68 mmol), EtaN (861 mg, 8.51 mmol) y (1R,2R)-2-(4-bromobenzoil)ciclohexanocarboxílico (500 mg, 1.61 mmol) se agregó a una solución de 4-amino-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (Intermedio 24, 884 mg, 5.02 mmol) en EtOAc (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHNH4CO3 (sat., ac.), dos veces con agua y finalmente dos veces con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (720 mg, 31%) como un sólido blanco.
MS m/z 469 [M+H]+
Intermedio 26: 2,3-D¡hidropirazolo[5,1-6][1,3]oxazol
Figure imgf000038_0001
Se añadió 1,2-dibromoetano (73.7 g, 392,5 mmol) a una solución de 1H-pirazol-3-ol (11 g, 130,83 mmol) y K2CO3 (48.3 g, 349,3 mmol) en MeCN (200 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía instantánea (1% ^ 2.5% de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título (4.0 g, 28%) como un sólido de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 54,30 (t, 2H), 5,06 (t, 2H), 5,34 (s, 1H), 7,36 (s, 1H)
MS m/z 111 [M+H]+
Intermedio 27: 7-Nitro-2,3-dihidropirazolo[5,1-jb][1,3]oxazol
Figure imgf000038_0002
Se añadieron HNO3 (36.1 ml, 802,3 mmol) y H2SO4 (36.1 ml, 676,8 mmol) durante un período de 1 hora a una solución de 2,3-dihidropirazolo [5,1-b] [1,3] oxazol (intermedio 26, 15,89 g, 144,3 mmol) en H2SO4 (72 ml) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno y luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se añadió a agua con hielo y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (0% ^ 100% EtOAc en éter de petróleo) para dar el compuesto del título (12.5 g, 56%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 54,44 (t, 2H), 5,35 (t, 2H), 7,90 (s, 1H)
MS m/z 156 [M+H]+
Intermedio 28: ferf-Butil 2,3-dihidropirazolo[5,1-jb][1,3]oxazol-7-ilcarbamato
Figure imgf000038_0003
Se añadieron dicarbonato de di-tert-butilo (21.1 g, 96,7 mmol) y Pd-C (2.1 g, 19,7 mmol) a una solución de 7-nitro-2,3-dihidropirazolo [5,1-b] [1,3 ]oxazol (intermedio 27, 5 g, 32.23 mmol) en MeOH (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 (1 atm) durante 35 h. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró al vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (0% ^ 90% EtOAc en éter de petróleo) para dar el compuesto del título (2.55 g, 35%) como un sólido de color amarillo pálido.
MS m/z 226 [M+H]+
Intermedio 29: clorhidrato de 2,3-Dihidropirazolo[5,1-jb][1,3]oxazol-7-amina
Figure imgf000038_0004
Se burbujeó HCl (g) durante 1 hora a temperatura ambiente en una solución de tert-butil 2,3-dihidropirazolo [5,1-b] [1,3] oxazol-7-ilcarbamato (Intermedio 28, 500 mg, 2.22 mmol) en EtOAc (20 ml). La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el compuesto del título (350 mg, 98%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 54,32 (t, 2H), 5,17 (t, 2H), 7,41 (s, 1H)
MS m/z 126 [M+H]+
Intermedio 30: (1R,2R)-2-(4-Bromobenzoil)-N-(2,3-dihidropirazolo[5,1-d][1,3]oxazol-7-il)ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000039_0001
Se añadió ácido (1 R,2R)-2-(4-bromobenzoil)cidohexanocarboxílico (402 mg, 1,29 mmol) a una solución de clorhidrato de 2,3-dihidropirazolo[5,1-b] [1,3] oxazol-7-amina (Intermedio 29, 209 mg, 1.29 mmol), HATU (738 mg, 1.94 mmol) y DIPEA (0.90 mL, 5.17 mmol) en DMF (6 mL) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó por TLC preparativa (MeOH al 9% en DCM) para dar el compuesto del título (200 mg, 37%).
MS m/z 418 [M+H]+
Intermedio 31: clorhidrato de ácido (5-Metil-1H-pirazol-3-il)borónico
Figure imgf000039_0002
Una solución de 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (Intermedio 3, 2,95 g, 10,10 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió gota a gota a 0°C a Hcl (3 M en MeOH, 50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se lavó con hexano (2x20 ml) para dar el compuesto del título (1.3 g) como un sólido color marrón claro.
MS m/z 127 [M+H]+
Intermedio 32: 5-(bencilsulfanil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000039_0003
Se añadió disulfuro de dibencilo (101.9 g, 413,57 mmol) en porciones a una solución de 5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (10 g, 59,11 mmol) en MeCN (400 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente. Se añadió CuCl (293 mg, 7,14 mmol) en porciones a temperatura ambiente a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 3-metil-1-nitrobutano (41.5 g, 354,26 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego a 60 °C durante 1 hora. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (EtOAc/éter de petróleo, 1: 8) para dar el compuesto del título (11.6 g, 71%) como un aceite de color amarillo.
MS m/z 277 [M+H]+
Intermedio 33: ácido 5-(Bencilsulfanil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
Figure imgf000039_0004
Se añadió hidróxido de sodio (5.04 g, 126,01 mmol) en agua (30 ml) gota a gota a 0°C a una solución de 5-(bencilsulfanil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (intermedio 32, 11,6 g, 41,98 mmol) en MeOH (150 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se disolvió en agua y la fase acuosa se lavó con EtOAc. El pH de la capa acuosa se ajustó a 5~6 con HCl (12 M, ac.) y los sólidos formados se recolectaron por filtración y se secaron al vacío para dar el compuesto del título (8.8 g, 84%) como un sólido de color amarillo claro.
MS m/z 249 [M+H]+= 249
Intermedio 34: tert-Butil [5-(bencilsulfanil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]carbamato
Figure imgf000040_0001
Se añadieron B0 C2O (30 g, 137,61 mmol) y Et3N (10.7 g, 105,74 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a una solución de ácido 5-(bencilsulfanil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico (Intermedio 33, 8,8 g, 35,44 mmol) en tert-butanol (200 ml). Se añadió difenilfosforilazida (19.5 g, 70,86 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y luego a 88 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y la fase orgánica se lavó con NaHNH4CO3 (sat., ac.) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (EtOAc/éter de petróleo, 1: 6) para dar el compuesto del título (9.8 g, 87%) como un aceite de color amarillo.
MS m/z 320 [M+H]+
Intermedio 35: clorhidrato de 5-(Bencilsulfanil)-1-metil-1H-pirazol-4-amina
Figure imgf000040_0002
Se burbujeó HCl (g) en una solución de tert-butil [5-(bencilsulfanil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]carbamato (Intermedio 34, 9.8 g, 30.68 mmol) en MeOH (150 ml) a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el compuesto del título (7.5 g, 96%) como un sólido de color amarillo claro.
MS m/z 220 [M+H]+
Intermedio 36: (1 R,2R)-N-[5-(Bencilsulfanil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il]-2-(4-bromobenzoil)ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000040_0003
Se agregó HATU (223 mg, 0.59 mmol) y clorhidrato de 5-(bencilsulfanil)-1-metil-1H-pirazol-4-amina (Intermedio 35, 100 mg, 0.39 mmol) a una solución de ácido (1R,2R)-2-[(4-bromofenil)carbonil]ciclohexano-1-carboxílico (122 mg, 0,39 mmol) en DMF (10 ml). Se añadió DIPEA (152 mg, 1,18 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción y se agitó a 20 °C durante 15 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHNH4CO3 (saturado, ac.) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (EtOAc/éter de petróleo, 1: 5) y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna Sunfire C18 (150 mm) usando un gradiente de MeCN al 55-100% en sistema regulador de H2O/HNH4CO3H (99.5 /0.5) como fase móvil para dar el compuesto del título (111 mg, 55%) como un sólido blanco.1 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 51,23-1,12 (m, 1H), 1,52-1,37 (m, 3H), 1,94-1,74 (m, 3H), 2,11-2,07 (m, 1H), 3,06-2,98 (t, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,74-3,66 (t, 1H), 3,89 (s, 2H), 7,06-7,03 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,74-7,71 (d, 2H), 7,95-7,92 (d, 2H), 9,36 (s, 1H)
MS m/z 512 [M+H]+
Intermedio 37: (1 R,2R)-2-(4-Bromobenzoil)-N-(1-metil-5-sulfamoil-1H-pirazol-4-il)ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000041_0001
Etapa 1 - cloruro de 4-({[1R,2R)-2-(4-Bromobenzo¡l)c¡clohex¡l]carbon¡l}am¡no)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-sulfon¡lo
Una mezcla de (1R,2R)-N-[5-(benc¡lsulfan¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l]-2-(4-bromobenzo¡l)c¡clohexanocarboxam¡da (Intermed¡o 36, 7 g, 13.66 mmol) en AcOH (60 ml) se d¡luyó con agua y se enfr¡ó hasta -10°C. Se añad¡ó 1,3-d¡cloro-5,5-d¡met¡l¡m¡dazol¡d¡na-2,4-d¡ona (4.05 g, 20,56 mmol) en una porc¡ón a -10 °C y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -5 °C durante 30 m¡n. Se añad¡ó 1,3-d¡cloro-5,5-d¡met¡l¡m¡dazol¡d¡na-2,4-d¡ona (1.35 g, 6,85 mmol) a 0°C y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡nutos. Se añad¡ó 1,3-d¡cloro-5,5-d¡met¡ltl¡m¡dazol¡d¡na-2,4-d¡ona (1.35 g, 6,85 mmol) a aprox¡madamente -5°C y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡nutos. Se añad¡ó 1,3-d¡cloro-5,5-d¡met¡l¡m¡dazol¡d¡na-2,4-d¡ona (1.35 g, 6,85 mmol) a aprox¡madamente -5°C y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó por debajo de 5°C durante 60 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua y la fase acuosa se extrajo con DCM. La capa orgán¡ca se lavó con NaHNH4CO3 (8%, ac.) hasta que el pH de la capa acuosa fue de aprox¡madamente 6~7. La fase orgán¡ca se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo (12 g, crudo).
MS 488 m/z [M+H]+= /490
Etapa 2 -(1R,2R)-2-(4-Bromobenzo¡l)-N-(1-met¡l-5-sulfamo¡l-1H-p¡razol-4-¡l)c¡clohexanocarboxam¡da
Se burbujeó NH3 (g) en THF (300 ml) a -5°C hasta que el d¡solvente estuvo cerca de la saturac¡ón. Se agregó una soluc¡ón de cloruro de 4 -({[(1R,2R)-2-(4-bromobenzo¡l)c¡clohex¡l]carbon¡l}am¡no)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-sulfon¡lo (19 g, 38.87 mmol) en THF (500 ml) gota a gota con ag¡tac¡ón a -5°C y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de síl¡ca gel (EtOAc/éter de petróleo, 1:1) y luego por cromatografía en columna de med¡a pres¡ón en síl¡ca gel usando un grad¡ente de 20% -45% de MeCN en s¡stema regulador de H2O/HNH4CO3H (99.9/0.1) como fase móv¡l para dar el compuesto del título (12.0 g, 66%) como un sól¡do blanquec¡no.1
1H RMN(400 MHz, DMSO-de) 5 1,21-1,10 (m, 1H), 1,52-1,32 (m, 3H), 1,83-1,72 (m, 2H), 2,08-1,90 (m, 2H), 2,90-2,83 (t, 1H), 3,71-3,65 (t, 1H), 3,95 (s, 3H), 7,76-7,74 (d, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,95-7,93 (d, 2H), 8,03 (s, 2H), 8,82 (s, 1H)
MS 469 m/z [M+H]+
Intermed¡o 38: 3-(D¡fluoromet¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-4-am¡na
Figure imgf000041_0002
Etapa 1 - 3-(d¡fluoromet¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo
Se añad¡ó 3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rano (1.3 g, 15,45 mmol) y ác¡do 4-met¡lbencenosulfón¡co (400 mg, 2,33 mmol) a una soluc¡ón de 3-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo (2.3 g, 12,10 mmol) en THF (50 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se d¡luyó con NaHNH4CO3 (acuoso, 50 ml) y luego se extrajo con EtOAc. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de síl¡ca gel (1.5 ^ 5% de EtOAc en éter de petróleo) para dar el compuesto del subtítulo (5 g, crudo) como un ace¡te de color marrón.
Etapa 2 - ác¡do 3-(D¡fluoromet¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co
Se añad¡ó una soluc¡ón de h¡dróx¡do de sod¡o (220 mg, 5,50 mmol) en agua (2 ml) a una soluc¡ón de 3-(d¡fluoromet¡l)-1 -(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1 H-p¡razol-4 et¡l -carbox¡lato (300 mg, 1,09 mmol) en EtOH (5 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60°C durante 5 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se d¡luyó con agua (3 ml) y el valor de pH de la soluc¡ón se ajustó a ~3-4 con HCl (2 M ac.). El prec¡p¡tado se recog¡ó por f¡ltrac¡ón y el sól¡do se secó en un horno a vacío para dar el compuesto del subtítulo (0.15 g, 56%) como un sól¡do blanco.
Etapa 3 - Benc¡l [3-(d¡fluoromet¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]carbamato
Se añad¡eron DPPA (5.4 g, 19,62 mmol) y Et3N (3.2 g, 31,62 mmol) al ác¡do 3-(d¡fluoromet¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co (4 g, 16,25 mmol) d¡suelto en una mezcla de alcohol bencíl¡co y tolueno (60 ml, 5: 1) bajo atmósfera de n¡trógeno y la mezcla de reacc¡ón se calentó hasta reflujo durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se extrajo con EtOAc y la capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (5 ^ 33% de EtOAc en éter de petróleo) para dar el compuesto del subtítulo (6 g, crudo) como un aceite de color amarillo.
Etapa 4 - 3-(Difluorometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-amina
Se añadió Pd/C (1 g) a una solución de [3-(difluorometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]carbamato de bencilo (4.2 g, 11.95 mmol) en EtOH (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de H2 (g). Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (3 ^ 50% de EtOAc en éter de petróleo) para dar el compuesto del título (2.4 g, 92%) como un aceite de color rojo.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) 51,40 - 1,75 (m, 3H), 1,75 - 2,05 (m, 3H), 3,50 - 3. 70 (m, 1H), 4,30 (s a, 2H), 5,25 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 7. 25 (s, 1H).
MS m/z 218 [M+H]+
Intermedio 39: (1R,2R)-2-(4-Bromobenzoil)-N-[5-(difluorometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000042_0001
Se añadió HATU (2 g, 7,9 mmol) y DIPEA (2.2 g, 17 mmol) a una solución de ácido (1R,2R)-2-(4-bromobenzoil)ciclohexanocarboxílico (2g, 6,45 mmol) en DMF (40 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadió 3-(difluorometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-amina (Intermedio 38, 1,68 g, 7,74 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua con hielo (100 ml) a la mezcla de reacción y el precipitado se filtró y se lavó con agua. El sólido crudo se disolvió en DCM (200 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1.5 g, 45%) como un sólido blanco. MS m/z 532 [M+Na]+
Intermedio 40: fe/f-Butil (5-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)carbamato
Figure imgf000042_0002
Se añadió 1-(2-bromoetil)-4-[(tert-butoxicarbonil) amino]-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (Intermedio 10, 5 g, 14.36 mmol) a una solución de metilamina (30 ml, 60.00 mmol) en THF (30 ml) a 25 °C y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (0% ^ 1% de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título (3.20 g, 84%) como un sólido blanco.
1H RMN (400MHz, DMSO-de) 5 1,46 (s, 9H), 2,98 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,01 (s, 1H) MS m/z 267 [M+H]+
Intermedio 41: clorhidrato de 3-Amino-5-metil-6,7-dihidropirazolo [1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000042_0003
Se burbujeó gas HCl en una solución de tert-butil (5-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1,5-a] pirazin-3-il) carbamato (Intermedio 40, 3,1 g, 11,64 mmol) en EtOAc (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con EtOAc (50 ml) y se secó al vacío para dar el compuesto del título (2.2 g, 93%) como un sólido blanco.
MS m/z 167 [M+H]+
Intermedio 42: (1 R,2R)-2-(4-Bromobenzoil)-N-(5-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)cidohexanocarboxamida
Figure imgf000043_0001
Se añadió T3P (50% en EtOAc, 14,58 g, 22,92 mmol) a una mezcla de ácido (1R,2R)-2-(4-bromobenzoil)cidohexanocarboxílico (1.78 g, 5,73 mmol), clorhidrato de 3-amino-5-metil- de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a] pirazin-4 (5H)-ona (Intermedio 41, 1 g, 6.02 mmol) y Et3N (3.20 ml, 22,92 mmol) en acetato de butilo (1 ml) a 25 °C y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 15 h. El disolvente se eliminó al vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (0% ^ 5% de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título (0.69 g, 26%) como un sólido blanco.
1H RMN (400MHz, DMSO-de) 5 1,55-1,10 (m, 4H), 1,83-1,70 (m, 2H), 2,10-1,88 (m, 2H), 2,98 (t, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,70 (t, 1H), 3,78 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 9,20 (s, 1H)
MS m/z 459 [M+H]+
Intermedio 43: (1 R,2R y 1 S,2S)-2-(4-Bromobenzoil)-N-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000043_0002
Se añadió ácido (1 R,2R y 1 S,2S)-2-(4-bromobenzoil)ciclohexanocarboxílico (2.0 g, 6,4 mol) a una mezcla de 4-amino-1 -metil-1 H-pirazol-5-carbonitrilo (2.0 g, 6,4 mol), T3p (50% en EtOAc, 2,0 g, 9,4 mol) y DMAP (1.8 g, 1,5 mol) en DCE (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó en un reactor de microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílica gel (EtOAc al 17% en éter de petróleo) dando el compuesto del título (0.4 g, 17%) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 51,39 - 1,49 (m, 3H), 1,69 - 1,76 (m, 1H), 1,85 - 1,94 (m, 2H), 2,04 - 2,10 (m, 2H), 2,83 -2,90 (m, 1H), 3,64 - 3,71 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 7,56 (s, 1H), 7,59 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,83 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,89 (s, 2H)
MS m/z 415,1 [M+H]+
Intermedio 44: 1-Etil-4-({[(1 R,2R)-2-{4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohexil]carbonil}amino)-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000043_0003
Se agregaron T3P (50% en EtOAc, 293 ^L, 0.98 mmol) y Et3N (422 ^L, 3.03 mmol) a una solución de ácido (1R,2R)-2-{4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H -piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil} ciclohexanocarboxílico (Intermedio 8, 300 mg, 0,76 mmol) y 4-amino-1-etil-1H-pirazol-5-carboxamida (152 mg, 0,98 mmol) en EtOAc (2.3 ml) y la mezcla de reacción se calentó en un recipiente sellado a 80 °C durante 1.5 h. Se agregaron 4-Amino-1-etil-1H-pirazol-5-carboxamida (152 mg, 0.98 mmol), Et3N (422 ^L, 3.03 mmol) y T3P (50% en EtOAc, 293 ^L, 0.98 mmol) a la mezcla de reacción y se calentó a 80 °C durante 1 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía instantánea usando EtOAc como fase móvil para dar el compuesto del título (150 mg, 37%). MS m/z 531.3 [M-H]
Intermedio 45: 4-({[(1R,2R)-2-(4-bromobenzoil)ciclohexil]carbonil}-amino)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000044_0001
Se añadieron Et3N (1.8 ml, 12,99 mmol) y T3P (50% en EtOAc, 4 ml, 6.72 mmol) a una solución de ácido (1 R,2R)-2-(4-bromobenzoil)ddohexanocarboxnico (1 g, 3,21 mmol) y 4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (1 g, 6,45 mmol) en EtOAc (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se calentó a 73-77 °C durante 2h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y la fase orgánica se lavó con NaHNH4CO3 (sat., ac.), se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía insntantánea (30% ^ 1 0 0 % EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (1 .22 g, 85%) como un sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, CDCls) 5 1,25 - 1,40 (m, 1H), 1,43 (dqt, 2H), 1,71 (qd, 1H), 1,84 - 1,95 (m, 2H), 1,99 - 2,08 (m, 1H), 2,11 (dd, 1H), 2,92 (ddd, 1H), 3,67 (ddd, 1H), 4,03 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,56 - 7,63 (m, 2H), 7,8 - 7,87 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8 , 8 8 (s, 1H).
MS m/z 448 [M+H]+
Intermedio 46: 1-metil-4-({[(1 R,2R)-2-{4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1Hpirazol-5-il]benzoil}ciclohexil]carbonil}amino)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000044_0002
Se añadió una solución de K2CO3 (1.44 g, 10,44 mmol) en agua (15 ml) seguido de Pd(dtbpf)Cl2 (168 mg, 0,26 mmol) a una solución de 4-({[(1 R,2R)-2 -(4-bromobenzoil)ciclohexil]carbonil}amino)-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo (Intermedio 45, 1.17 g, 2.61 mmol) y 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2- il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (Intermedio 3, 1.91 g, 6.52 mmol) en dioxano (15 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y la fase orgánica se lavó con salmuera (sat.), se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (20% ^ 100% de EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (0.85 g, 6 1 %). 1H RMN (500 MHz, CDCls) 5 1,23 - 1,6 (m, 6 H), 1,69 (tdd, 3H), 1,8 - 1,93 (m, 2H), 2,08 (dd, 2H), 2,39 (d, 1H), 2,52 (tdt, 1H), 2,87 - 3,01 (m, 1H), 3,55 (qd, 1H), 3,72 (ddd, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,99 - 4,04 (m, 3H), 5,06 (dt, 1H), 6,12 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,09 (d, 1H), 8 , 8 8 (s, 1H).
MS m/z 534,2 [M+H]+
Intermedio 47: N, 1-Dimetil-4-({[(1 R,2R)-2-{4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohexil]carbonil}amino)-1 H -pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000044_0003
Etapa 1 - ácido 1-Metil-4-({[(1R,2R)-2-{4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohexil]carbonil}amino)-1 H- pirazol-5-carboxílico
Se añadió LiOH (1 M en H2O, 3 ml, 3.00 mmol) gota a gota durante 10 minutos a una solución de 1 -metil-4 -({[(1R,2R)-2-{4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}cidohexil]carbonil}amino)-1H-pirazol-5-carboxilato (Intermedio 46, 0.78 g, 1.46 mmol) en THF (3 mL) y MeOH ( 3 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego se concentró al vacío para dar el compuesto del título (0.75 g, 99%).
MS m/z 519,0 [M+H]+
Etapa 2 - W,1-Dimetil-4-({[(1R,2R)-2-{4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohexil]carbonil}amino)-1H-pirazol-5-carboxamida
Se añadieron T3P (50% en EtOAc, 344 pL, 0.58 mmol), clorhidrato de metilamina (22 pL, 0.38 mmol) y DIPEA (134 pL, 0.77 mmol) a una suspensión de ácido 1 -metil-4 -({[(1R,2R)-2-{4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohexil]-carbonil}-amino)-1H-pirazol- 5-carboxílico (0.1 g, 0,19 mmol) en EtOAc (0.8 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se calentó en un reactor de microondas a 60 °C durante 1 hora. Se añadieron clorhidrato de metilamina (22 pl, 0,38 mmol) y DIPEA (134 pl, 0,77 mmol) a la mezcla de reacción y se calentó en un reactor de microondas a 60 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y NaHNH4CO3 (sat., ac.) y la fase orgánica se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc al 100%) para dar el compuesto del título (0.067 g, 65%).
MS m/z 531,4 [M-H]-
Intermedio 48: 5-Metil-4-({[(1 R,2R)-2-{4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohexil]carbonil}amino)-1 H -pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000045_0001
Se agregaron DIPEA (352 pL, 2.02 mmol) y HATU (230 mg, 0.61 mmol) a una solución de ácido (1 R,2R)-2-{4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2- il) -1H-pirazol-5-il]benzoil} -ciclohexanocarboxílico (intermedio 8, 200 mg, 0,50 mmol) en DMF (4 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió 4-amino-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (106 mg, 0,76 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con NaHNH4CO3 (sat., ac.), NH4Cl (sat., ac.) y salmuera. La fase orgánica se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (0% ^ 10% de EtOH en EtOAc), las fracciones que contenían el compuesto se recolectaron, se concentraron al vacío, y el residuo se disolvió en DCM y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (190 mg, 73%) como un sólido de color beige.
MS m/z 417,1 [M-H]-
Intermedio 49: 1 4-({[(1R,2R)-2-{4-[1-(Tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohexil]carbonil}amino)-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000045_0002
Una solución de ácido (1R,2R)-2-{4-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5 il]benzoil} ciclohexanocarboxílico (Intermedio 69, 300 mg, 0.78 mmol) en DMF (3.0 ml) se añadió a una solución de clorhidrato de 4-amino-1H-pirazol-5-carboxamida (255 mg, 1,57 mmol) y Et3N (381 pL, 2,75 mmol) en EtOAc (3 ml). Se añadió T3P (50% en EtOAc, 0,70 ml, 1,18 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 1 hora y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con NaHNH4CO3 (8%, ac.) y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOac y la capa orgánica combinada se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HpLC preparativa en una columna XBridge C18 (10 pm 250x19 ID mm) usando un gradiente de 10-80% de MeCN en un sistema regulador de H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2), para dar el compuesto del título (97 mg 25%).
MS m/z 489,3 [M-H]-
Intermedio 50: (1 R,2R)-W-(4-Oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-2-{4-[1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H- pirazol-5-il]benzoil}cidohexanocarboxamida
Figure imgf000046_0001
Se agregó una solución de l-^e trah id ro^H -p iran^-il^ -^^^^-te tram e til- l^^-d ioxaboro lan^-iO -IH -p irazo l (0.511 g, 1,84 mmol) en dioxano (5 ml) a (1R,2R)-2-(4-bromobenzoil)-N-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a] pirazin-3-il)ddohexanocarboxamida (Intermedio 13, 0,545 g, 1,22 mmol). Se añadió una solución de K2CO3 (0.677 g, 4,90 mmol) en agua (5 ml) a la mezcla de reacción y se evacuó y purgó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C y se añadió Pd(dtbpf)Cl2 (0.040 g, 0 , 0 6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C durante 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 ml) y la fase orgánica se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y luego la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc) para dar el compuesto del título (0.460 g, 72,8%) como un aceite.
1H RMN (400 MHz, CDCb) 51,31 - 1,53 (m, 3H), 1,63 - 1,99 (m, 6 H), 2,06 - 2,25 (m, 3H), 2,47 - 2,71 (m, 1H), 2,93 -3,08 (m, 1H), 3,63 (c, 1H), 3,80 (d, 3H), 4,13 (c, 2H), 4,31 (t, 2H), 5,21 (d, 1H), 5,91 (s, 1H), 6,33 - 6,46 (m, 1H), 7,62 (dd, 3H), 8,10 (d, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,84 (s, 1H).
MS m/z 515,6 [M-H]-
Intermedio 51: 1-met¡l-5-(met¡lsulfamo¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000046_0002
Se añadió gota a gota una solución de 5-(clorosulfonil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo (10.0 g, 39,6 mmol) en THF (20 ml) con agitación a 0-2 °C durante 20 min a una mezcla de metilamina (33% ac, 20.4 g, 217 mmol) y K2CO3 (5.4 g, 38.79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 -2 °C en un baño de agua/hielo durante 40 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se extrajo con tert-butil metil éter y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (9.5 g, 97%) como un aceite de color amarillo.
1H RMN (300MHz, CDCb) 51,35 (t, 3H), 2,67 (d, 3H), 4,20 (s, 3H), 4,32 (c, 2H), 6,85-6,74 (m, 1H), 7,92 (s, 1H)
Intermedio 52: ácido 1-Met¡l-5-(met¡lsulfamo¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co
Figure imgf000046_0003
Se añadió una solución de NaOH (3.9 g, 97,5 mmol) en agua (20 ml) a una solución de 1-metil-5-(metilsulfamoil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (Intermedio 51, 9,5 g, 38,4 mmol)) en MeOH ( 1 0 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y la mezcla resultante se lavó dos veces con tert-butil metil éter. El valor de pH de la solución se ajustó a 2-3 con HCl ( 6 M, ac.). Los sólidos se recolectaron por filtración para dar el compuesto del título (5.7 g, 6 8 %) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300MHz, DMSO-de) 52,53 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 13,20 (s, 1H).
Intermedio 53: 1, 1 -dióxido de2,7-D¡met¡l-4,7-d¡h¡drop¡razolo[4,3-e][1,2,4]t¡ad¡az¡n-3(2H)-ona
Figure imgf000047_0001
Se añadió DIPEA (3.67 g, 28,40 mmol) a una solución de ácido 1-metil-5-(metilsulfamoil)-1H-pirazol-4-carboxílico (Intermedio 52, 4,8 g, 21,90 mmol) en tolueno (25 ml). Se añadió DPPA (7.83 g, 28,45 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción con agitación a 80-85 °C en 20 min y la mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (EtOAc al 50% en éter de petróleo) para dar el compuesto del título (3.2 g, 68%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400MHz, CDCls,) 53,40 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 7,34 (s, 1H), 9,28 (s, 1H).
Intermedio 54: clorhidrato de 4-Amino-N,-dimetil-1H-pirazol-5-sulfonamida
Figure imgf000047_0002
Se añadió HCl (6 M, ac., 43 ml) a una solución de 1, 1 -dióxido de 2,7-dimetil-4,7-dihidropirazolo [4,3-e] [1,2,4] tiadiazin-3 (2H)-ona (Intermedio 53, 3.5 g, 16.19 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 3 días. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y el valor de pH de la solución se ajustó a 9-10 con K2CO3 (sat., ac.). La solución resultante se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (EtOAc al 50% en éter de petróleo) para dar el compuesto del título (2.8 g, 91%) como un sólido de color amarillo claro.
1H RMN (400MHz, DMSO-de) 52,43 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,67 (s, 1H)
MS m/z 191 [M+H]+
Intermedio 55: (1 R,2R)-2-(4-Bromobenzoil)-N-[1-metil-5-(metilsulfamoil)-1H-pirazol-4-il]ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000047_0003
Se añadieron T3P (50% en EtOAc, 2,73 g, 8,58 mmol) y Et3N (870 mg, 8,60 mmol) a una solución de ácido (1 R,2R)-2-[(4-bromofenil) carbonil]ciclohexano-1-carboxílico (533 mg, 1.71 mmol) y clorhidrato de 4-amino-N, 1 -dimetil-1 H-pirazol-5-sulfonamida (Intermedio 54, 327 mg, 1.72 mmol) en EtOAc (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 70°C. °C durante 4 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y la capa orgánica combinada se lavó con hidróxido de sodio (2 N, acuoso), salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (EtOAc al 17% ^ 33% en éter de petróleo) para dar el compuesto del título (350 mg, 42%) como un sólido blanco.
MS m/z 483 [M+H]+
Intermedio 56: (1R,2R)-N-[1-Metil-5-(metilsulfamoil)-1H-pirazol-4-il]-2-{4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohexano-carboxamida
Figure imgf000047_0004
Se añadió Pd(dppf)Cl2 * DCM (33.8 mg, 0.05 mmol) y K2CO3 (171 mg, 1.24 mmol) a una mezcla de (1R,2R)-2-(4-bromobenzoil)-N-[1-metil-5-(metilsulfamoil)-1H-pirazol-4-il] ciclohexanocarboxamida (Intermedio 55, 200 mg, 0,41 mmol) y 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)-1H-pirazol (intermedio 3, 218 mg, 1,04 mmol) en dioxano/H2O (1: 1,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (11% ^ 50% de EtOAc en éter de petróleo) para dar el compuesto del título (240 mg, 97%) como un sólido de color rojo.
MS m/z 569 [M+H]+
Intermedio 57: 5-(dimetilsulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000048_0001
Se añadió 5-(clorosulfonil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (10 g, 39.58 mmol) a una solución de dimetilamina (2 M en THF, 45 ml, 89.45 mmol) en THF (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (8 g, 77%) como un aceite de color rojo.
MS m/z 262 [M+H]+
Intermedio 58: ácido 5-(Dimetilsulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
Figure imgf000048_0002
Se añadió una solución de NaOH (3.8 g, 95,01 mmol) en agua (50 ml) a una solución de 5-(dimetilsulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (intermedio 57, 5 g, 19.14 mmol) en MeOH (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el valor de pH de la solución se ajustó a 2-3 con HCl (1 M, ac.). El sólido se recogió por filtración y el filtrado se extrajo con EtOAc (2x20 ml). La capa orgánica se concentró y los sólidos se combinaron y se secaron al vacío para dar el compuesto del título (3.8 g, 85%) como un sólido de color rojo.
MS m/z 234 [M+H]+
Intermedio 59: te/f-Butil [5-(dimetilsulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]carbamato
Figure imgf000048_0003
Se añadieron DPPA (6.1 g, 22,3 mmol) y DIPEA (3.8 g, 29,40 mmol) a una solución de ácido 5-(dimetilsulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (Intermedio 58, 3,7 g, 15,86 mmol) en tert-BuOH (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 15 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (EtOAc al 33% en éter de petróleo) para dar el compuesto del título (2.5 g, 52%) como un sólido de color amarillo.
MS m/z 305 [M+H]+
Intermedio 60: clorhidrato de 4-Amino-N,N,1-trimetil-1H-pirazol-5-sulfonamida
Figure imgf000048_0004
Una solución de tert-butil [5-(dimetilsulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]carbamato (Intermedio 59, 500 mg, 1,64 mmol) en EtOAc (20 ml), se trató con HCl (g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío para dar el compuesto del título (390 mg, 99%) como un sólido de color rosa.
MS m/z 205 [M+H]+
Intermedio 61: (1 R,2R)-2-(4-Bromobenzo¡l)-N-[5-(d¡met¡lsulfamo¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l]c¡clohexanocarboxam¡da
Figure imgf000049_0001
Se agregaron HATU (844 mg, 2.22 mmol) y DIPEA (573 mg, 4.43 mmol) a una soluc¡ón de ác¡do (1R,2R)-2-[(4-bromofen¡l) carbon¡l]c¡dohexano-1-carboxíl¡co (358 mg, 1.15 mmol) y clorh¡drato de 4-am¡no-N,N,1-tr¡met¡l-1H-p¡razol-5-sulfonam¡da (¡ntermed¡o 60, 280 mg, 1,16 mmol) en DMF ( 8 ml) la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 h. El d¡solvente se el¡m¡nó al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por TLC preparat¡va (4.7% de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título (130 mg, 23%) como un sól¡do de color amarillo.
MS m/z 497 [M+H]+
Intermed¡o 62: 4-am¡no-3-met¡l-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de et¡lo
Figure imgf000049_0002
Se añad¡ó Pd-C (500 mg, 4,70 mmol) a una soluc¡ón de 3-met¡l-4-n¡tro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de et¡lo (4.75 g, 23,85 mmol) en MeOH (50 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó bajo una atmósfera de h¡drógeno a temperatura amb¡ente durante 20 h. El sól¡do se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título (3.8 g, 94%).
MSm/z 170 [M+H]+
Intermed¡o 63: 4-[(fe/f-butox¡carbon¡l)am¡no]-3-met¡l-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de et¡lo
Figure imgf000049_0003
Se añad¡ó Boc2O (2.13 ml, 9,16 mmol) a una soluc¡ón de 4-am¡no-3-met¡l-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de et¡lo (¡ntermed¡o 62, 1,5 g, 8,87 mmol) y p¡r¡d¡na (1.42 ml, 17,57 mmol) en MeOH (40 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío para dar el compuesto del título (2.1 g, 8 8 %) MS m/z 270 [M+H]+
Intermed¡o 64: 1-(2-bromoet¡l)-4-[(fe/f-butox¡carbon¡l)am¡no]-3-met¡l-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de et¡lo
Figure imgf000049_0004
Se añad¡ó 1,2-d¡bromoetano (1.6 g, 8,52 mmol) a una soluc¡ón de 4-[(tert-butox¡carbon¡l) am¡no]-3-met¡l-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de et¡lo (¡ntermed¡o 63, 2,1 g, 7,80 mmol) y K2CO3 (2.1 g, 15,19 mmol) en DMF ( 8 0 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h. Los sól¡dos se f¡ltraron y el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se purificó por cromatografía en columna de síl¡ca gel (EtOAc al 20% en éter de petróleo) para dar el compuesto del título (1 g, 34%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 1,30 (t, 3H), 1,43 (s, 9H), 2,08 (s, 3H), 3,78 (t, 2H), 4,25 (c, 2H), 4,73 (t, 2H) MS m/z 376 [M+H]+
Intermed¡o 65: fe/f-But¡l (2-met¡l-4-oxo-4,5,6,7-tetrah¡drop¡razolo[1,5-a]p¡raz¡n-3-¡l)carbamato
Figure imgf000050_0001
Se suspendió 1-(2-bromoetil)-4-[(tert-butoxicarbonil)amino]-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (intermedio 64, 1 g, 2.66 mmol) en MeCN (9 ml) y amoniaco (25%, ac., 3 ml, 77,04 mmol) en un reactor a presión y el reactor se calentó en un baño de aceite a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y la mezcla resultante se lavó con una mezcla de EtOAc/éter de petróleo (1: 2). Los sólidos se recolectaron por filtración y se secaron al vacío para dar el compuesto del título (650 mg, 92%) como un sólido blanquecino.
MS m/z 267 [M+H]+
Intermedio 66: clorhidrato de 3-Amino-2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000050_0002
Se burbujeó HCl (gas) en una solución de tert-butil (2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1,5-a] pirazin-3-il) carbamato (Intermedio 65, 650 mg, 2,44 mmol) en MeOH (15 ml) a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla resultante se concentró al vacío para dar el compuesto del título (460 mg, 93%) como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz DMSO-de) 52,23 (s, 3H), 3,63-3,58 (m, 2H), 4,23-4,19 (t, 2H), 7,49-7,15 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 9,78­ 8,78 (a, 1H)
MS m/z 167 [M+H]+
Intermedio 67: (1 R,2R)-2-(4-Bromobenzoil)-N-(2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000050_0003
Se agregaron clorhidrato de 3-amino-2-metil-6,7-dihidropirazolo [1,5-a] pirazin-4 (5H)-ona (Intermedio 66, 460 mg, 2,27 mmol) y DIPEA (1.18 g, 9,13 mmol) a una mezcla de ácido (1R,2R)-2-(4-bromobenzoil)ciclohexanocarboxílico (708 mg, 2,28 mmol) y HATU (1.73 g, 4,55 mmol) en DMF (20 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C por 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con NaHNH4CO3 (acuoso) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (4.7% de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título (630 mg, 60%) como un sólido de color amarillo claro.
MS m/z 441 [M+H]+
Intermedio 68: (1 R,2R)-N-[5-(Difluorometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H pirazol-4-il]-2-[4-(1H-pirazol-3-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000050_0004
Se añadieron ácido 1 H-pirazol-3-ilborónico (169 mg, 1,51 mmol), K2CO3 (568 mg, 4,11 mmol) y Pd(dppf)Cl2*DCM (112 mg, 0,14 mmol) a una solución de (1R,2R)-2-(4-bromobenzoil)-N-[5-(difluorometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H pirazol-4-il] ciclohexanocarboxamida (Intermedio 39, 700 mg, 1.37 mmol ) en una mezcla de dioxano y agua (4:1, 15 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera (sat.), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (EtOAc al 33% en éter de petróleo) para dar el compuesto del título (520 mg, 76%) como un aceite de color marrón.
MS m/z 498 [M+H]+
Intermedio 69: ácido (1R,2R)-2-{4-[1-(Tetrahidro-2Hpiran-2-il)-1H-pirazol-5 il]benzoil}ciclohexanocarboxílico
Figure imgf000051_0001
Se añadieron K2CO3 (3.94 g, 28,5 mmol) y Pd(dtbpf)Cl2 (232 mg, 0,36 mmol) a una solución de ácido (1R,2R)-2-(4-bromobenzoil)ciclohexanocarboxílico (2.22 g, 7,12 mmol) y 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2.97 g, 10,68 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y agua (20 ml). La mezcla de reacción se evacuó y se purgó con nitrógeno tres veces y luego se calentó a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con KHSO4 (1 M, ac.). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (x2) y la fase orgánica combinada se secó usando un separador de fases y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna Kromasil C8 (10 ^m 250x50 ID mm) usando un gradiente de 30-90% de MeCN en un sistema regulador de H2O/MeCN/AcOH (95/5/0.2) para dar el producto del título (2.72 g, 100%) como un sólido color marrón.
1H RMN (500 MHz, CDCls) 5 1,23 - 1,34 (m, 1H), 1,36 - 1,47 (m, 2H), 1,47 - 1,66 (m, 3H), 1,71 - 1,83 (m, 1H), 1,83 -1,94 (m, 3H), 2,05 - 2,12 (m, 2H), 2,24 - 2,31 (m, 1H), 2,54 - 2,65 (m, 1H), 2,95 - 3,02 (m, 1H), 3,54 - 3,68 (m, 2H), 4,12 - 4,18 (m, 1H), 5,22 (dd, 1H), 6,38 - 6,41 (m, 1H), 7,61 - 7,67 (m, 3H), 8,03 - 8,09 (m, 2H).MS m/z 381,3 [M-H]-Intermedio 70: 4-(4-bromo-2-clorofenil)-4-hidroxibut-2-inoato de etilo
Figure imgf000051_0002
Se añadió n-butil-litio (1.6 M en hexano, 44 ml, 70,4 mmol) a una solución de DIPEA (10 ml, 69,2 mmol) en THF (100 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 30 minutos. Se añadió gota a gota prop-2-pionoato de etilo (6.5 ml, 64,3 mmol) a la mezcla de reacción, seguido de la adición de una solución de 4-bromo-2-clorobenzaldehído (14.11 g, 64,3 mmol) en THF (25 ml) y el La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante la noche. Se añadió AcOH (12 ml) en THF (50 ml) a la mezcla de reacción y luego se vertió en agua (800 ml). La mezcla de reacción se extrajo cuatro veces con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (20% ^ 50% EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (11.0 g, 54%).
1H RMN (400 MHz, CDCls) 51,31 (t, 3H), 2,70 (d, 1H), 4,24 (c, 2H), 5,86 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,55 - 7,61 (m, 2H) MS m/z 316,9 [M-H]-Intermedio 71: (2£)-4-(4-bromo-2-clorofenil)-4-oxobut-2-enoato de etilo
Se añadió Et3N (5 ml, 36.07 mmol) a una solución de 4-(4-bromo-2-clorofenil)-4-hidroxibutil-2-inato de etilo (intermedio 70, 11 g, 34.6 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se redisolvió en EtOAc y la fase orgánica se lavó con HCl (1 M, ac.). El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (0% ^ 25% EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (7.8 g, 71%).
1H RMN (400 MHz, CDCls) 51,33 (t, 3H), 4,28 (c, 2H), 6,66 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,46 - 7,54 (m, 2H), 7,64 (d, 1H).
Intermedio 72: (1R,6R y 1S,6S)-6-(4-bromo-2-clorobenzoil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000052_0001
Se añadió buta-1,3-dieno (14 ml, 165,65 mmol), condensado a -78 °C, a una mezcla de etilo (2E)-4-(4-bromo-2-clorofenil)-4-oxobut-2 -enoato (Intermedio 71,4.04 g, 12.72 mmol) e hidroquinona (0.011 g, 0.10 mmol) en tolueno (15 mL) a -78 °C y el recipiente de reacción se selló y agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se calentó a 210 °C °C durante 15 h. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (5% ^ 25% EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (4.47 g, 95%).
1H RMN (400 MHz, CDCls) 51,24 (t, 3H), 2,08 (dddd, 1H), 2,21 (dddd, 1H), 2,26 - 2,39 (m, 1H), 2,52 (dd, 1H), 3,02 (td, 1H), 3,63 (td, 1H), 4,12 (qd, 2H), 5,63 - 5,77 (m, 2H), 7,47 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,60 (d, 1H).
Intermedio 73: 4-({[(1R,6R y 1S,6S)-6-(4-Bromo-2-clorobenzoil)ciclohex-3-en-1-il]carbonil}amino)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000052_0002
Etapa 1 ácido (1R,6R y 1S,6S)-6-(4-Bromo-2-clorobenzoil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico
Se añadió agua (20 ml) y LiOH (1.0 g, 41,76 mmol) a una solución de (1R,6R y 1S,6S)-6-(4-bromo-2-clorobenzoil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo (Intermedio 72, 4,43 g, 11,92 mmol) en THF (40 ml) y MeOH (40 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se acidificó mediante la adición de HCl (2 M, ac.). La fase acuosa se extrajo tres veces con éter dietílico y la fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo (3.69 g, 90%).
Etapa 2: 4-({[(1R,6R y 1S,6S)-6-(4-Bromo-2-clorobenzoil)ciclohex-3-en-1-il]carbonil}amino)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Se añadieron T3P (50% en EtOAc, 640 mg, 2.01 mmol) y DMAP (300 mg, 2.46 mmol) a una solución de ácido (1 R,6R y 1S,6S)-6-(4-bromo-2-clorobenzoil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico (Intermedio 73 Etapa 1, 571 mg, 1.16 mmol) y 4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (280 mg, 2.0 mmol) en THF (12 mL) y DCM (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Se añadió agua (5 ml) y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM, se secó usando un separador de fases y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (acetona al 20% en EtOAc) para dar el compuesto del título (470 mg, 87%).1
1H RMN (400 MHz, CDCls) 52,04 - 2,15 (m, 1H), 2,31 - 2,56 (m, 3H), 2,98 (td, 1H), 3,74 (td, 1H), 4,09 (s, 3H), 5,76 (d, 2H), 6,17 (s, 2H), 7,44 - 7,49 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,09 (s, 1H).
MS m/z 465,1 [M-H]-
Intermedio 74: 4-[({(1R,6R y 1S,6S)-6-[2-Cloro-4-(1H-pirazol-5-il)benzoil]-ciclohex-3-en-1-il}carbonil)amino]-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000053_0001
Se suspendieron 4-({[(1R,6R y 1S,6S)-6-(4-Bromo-2-clorobenzoil)ciclohex-3-en-1-il]carbonil}amino)-1-metil-1H-pirazol-5 -carboxamida (Intermedio 73, 230 mg, 0,49 mmol), ácido 1H-pirazol-5-ilborónico (112 mg, 1 mmol), K2CO3 (140 mg, 1,01 mmol) y Pd(dtbpf)Cl2 (20 mg, 0,03 mmol) en una mezcla de dioxano (8 ml) y agua (2 ml). El recipiente de reacción se evacuó y se purgó con nitrógeno (g) y luego se calentó a 90 °C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con EtOH (50 ml). Se añadió NaHNH4CO3 (sat., ac.) hasta pH 8 y la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna XBridge C18 (10 ^m, 250x19 ID mm) usando un gradiente de 5-95% de MeCN en un sistema regulador de H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2) como fase móvil para dar el compuesto del título (28 mg, 13%).
MS m/z 451,1 [M-H]-
Intermedio 75: 4-[({(1R,6R y 1 S,2S)-6-[2-Cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)benzoil]ciclohex-3-en-1-il}carbonil)amino]-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000053_0002
Etapa 1: 4-({[(1 R,6R y 1 S,6S)-6-{2-Cloro-4-[3-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohex-3-en-1-il]carbonil}amino-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
4 -({[(1R,6R y 1S,6S)-6-(4-Bromo-2-clorobenzoil)ciclohex-3-en-1-il]carbonil} -amino)-1-metil-1H-pirazol- 5-carboxamida (Intermedio 73, 230 mg, 0,49 mmol), 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (intermedio 3, 300 mg, 1.03 mmol), K2CO3 (150 mg, 1,09 mmol) y Pd(dtbpf)Cl2 (20 mg, 0.03 mmol) se suspendieron en una mezcla de dioxano (8 ml) y agua (2 ml). El recipiente de reacción se evacuó y se purgó con nitrógeno (g) y se calentó a 90 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se usó directamente después de enfriar en la siguiente etapa.
Etapa 2: 4-[({(1R,6R y /S,2S)-6-[2-Cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)benzoil]-ciclohex-3-en-1-il}carbonil)amino]-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida
Se añadió HCl (4 M en dioxano, 0,5 ml, 2,00 mmol) a la mezcla de reacción del Intermedio 75 Etapa 1 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se añadió NaHNH4CO3 (sat., ac.) al residuo hasta pH 8 y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se secó usando un separador de fases y se concentró hasta sequedad a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc) y luego por HPLC preparativa en una columna XBridge C18 (10 ^m 250x19 ID mm) usando un gradiente de 5-95% de MeCN en un sistema regulador de H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2) como fase móvil para dar el compuesto del título (100 mg, 59%).
MS m/z 465,2 [M-H]-
Intermedio 76: Metil 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-hidroxibut-2-inoato
Figure imgf000054_0001
Se añadió n-butil-litio (1.6 M en hexano, 45 ml, 72,0 mmol) a una solución de DIPEA (10 ml, 69,2 mmol) en THF (100 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a -78 °C y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min. Se añadió gota a gota propil-2-inoato de metilo (5.7 ml, 64,5 mmol), luego se añadió una solución de 4-bromo-2-fluorobenzaldehído (13.1 g, 64,5 mmol) en THF (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante la noche. Se añadió AcOH (10 ml) a la mezcla de reacción y se vertió en agua. La mezcla de reacción se extrajo con DCM y la fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (20% ^ 50% EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (12.9 g, 70%). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 52,62 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,78 (s, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,49 (t, 1H).
MS m/z 285,0 [M-H]-Intermedio 77: Metil (2£)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-oxobut-2-enoato
Figure imgf000054_0002
Se añadió Et3N (12.5 ml, 90,2 mmol) a una solución de 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-hidroxibutil-2-inato de metilo (intermedio 76, 12,9 g, 44,9 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se calentó a 60°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (0% ^ 25% EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (9.7 g, 75%).
1H RMN (400 MHz, CDCb) 53,84 (s, 3H), 6,85 (dd, 1H), 7,31 - 7,49 (m, 2H), 7,65 - 7,8 (m, 2H).
Intermedio 78: Metil (1R,6R y 1S,6S)-6-(4-bromo-2-fluorobenzoil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato
Figure imgf000054_0003
Se añadió buta-1,3-dieno (20 ml, 236,6 mmol), condensado a -78 °C, a una mezcla de (2E)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-oxobut-2 -enoato de metilo (Intermedio 77, 5,5 g, 19,2 mmol) e hidroquinona (0.020 g, 0,18 mmol) en tolueno (15 ml) a -78 °C y el recipiente de reacción se selló y calentó a 210 °C durante 14 h. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (5% ^ 30% EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (5.69 g, 87%).
1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 1,95 - 2,14 (m, 1H), 2,14 - 2,27 (m, 1H), 2,49 (ddd, 2H), 3,07 (tdd, 1H), 3,56 - 3,77 (m, 4H), 5,73 (s, 2H), 7,29 - 7,46 (m, 2H), 7,72 (t, 1H).
Intermedio 79: ácido (1R,6R y 1S,6S)-6-(4-Bromo-2-fluorobenzoil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico
Figure imgf000055_0001
Se añadió una solución de LiOH (0.40 g, 16,7 mmol) en agua (50 ml) a una solución de (1R,6R y 1S,6S)-6-(4-bromo-2-fluorobenzoil)ciclohex-3-eno -1-carboxilato de metilo (Intermedio 78, 5,6 g, 16,41 mmol) en THF (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió LiOH (0.33 g, 13,8 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se acidificó usando HCl (2 M, ac.) y la fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró ligeramente al vacío. Se añadió heptano y los sólidos formados se filtraron y se secaron para dar el compuesto del título (4.19 g, 78%).
1H RMN (400 MHz, CDCls) 8 1,92 - 2,08 (m, 1H), 2,12 - 2,36 (m, 1H), 2,33 - 2,6 (m, 2H), 3,06 (td, 1H), 3,64 (td, 1H), 5,72 (s, 2H), 7,3 - 7,47 (m, 2H), 7,70 (t, 1H).
Intermedio 80: ácido (1R,6R o 1S,6S)-6-(4-Bromo-2-fluorobenzoil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico
Figure imgf000055_0002
Los enantiómeros del ácido (1R,6R y 1S,6S)-6-(4-bromo-2-fluorobenzoil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico (Intermedio 79, 8.0 g, 24.5 mmol) se separaron por cromatografía quiral SFC en una columna Lux C2 (5 pm, 250x30 mm). Se inyectaron 500 mg (200 mg/ml en MeOH) y se eluyeron con MeOH al 20% en NH4CO3 (g) (175 bar) a una tasa de flujo de 100 ml/min y se detectaron a 265 nm. El primer compuesto eluido se recogió y se evaporó para dar el compuesto del título (3.95 g, 49%, 99.9% ee).
1H RMN (400 MHz, CDCls) 51,92 - 2,06 (m, 1H), 2,19 - 2,31 (m, 1H), 2,39 - 2,6 (m, 2H), 2,96 - 3,12 (m, 1H), 3,64 (td, 1H), 5,72 (s, 2H), 7,29 - 7,44 (m, 2H), 7,71 (t, 1H). Rotación óptica: -29.9° (1g/100mL en MeCN, 589 nm, 20°C).
Intermedio 81: 4-({[(1R,6R o 1S,6S)-6-(4-Bromo-2-fluorobenzoil)ciclohex-3-en-1-il]carbonil}amino)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000055_0003
Se añadió T3P (50% en EtOAc, 1 ml, 1.68 mmol) a una solución de ácido (1R,6R o 1S,6S)-6-(4-bromo-2-fluorobenzoil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico (Intermedio 80, 250 mg, 0.76 mmol), 4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (215 mg, 1.53 mmol) y Et3N (411 pl, 2.96 mmol) en EtOAc (3.5 mL) y el La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 80°C durante 6 0 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con NaHNH4CO3 (solución acuosa saturada) y salmuera. La fase orgánica se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna XBridge C18 (10 pm, 250x19 ID mm) usando un gradiente de MeCN al 30-85% en un sistema regulador de H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2) como fase móvil para dar el compuesto del título (140 mg, 41%).
MS m/z 451 [M+2]+
Intermedio 82: 4-[({(1R,6R o 1S,6S)-6-[2-Fluoro-4-(1H-p¡razol-5-¡l)benzo¡l]-ddohex-3-en-1-¡l}carbon¡l)ammo]-1-met¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
Figure imgf000056_0001
Se añad¡ó Pd(dtbpf)Cl2 (20 mg, 0,03 mmol) a una mezcla de 4 -({[(1R,6R o 1S,6S)-6-(4-bromo-2-fluorobenzo¡l)ddohex-3-en-1-¡l]carbon¡l}ammo)-1-met¡MH-p¡razol-5-carboxam¡da (Intermed¡o 81, 140 mg, 0,31 mmol), ác¡do 1H-pirazol-5-ilborónico (70 mg, 0,63 mmol), K2CO3 (170 mg, 1,23 mmol) en d¡oxano (2.5 ml) y agua (1.2 ml). La mezcla de reacc¡ón se purgó con n¡trógeno (g) y luego se calentó en un reactor de m¡croondas a 80°C durante 45 m¡nutos. Se añad¡ó NaHNH4CO3 (sat., ac.) a la mezcla de reacc¡ón y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgán¡ca se secó usando un separador de fases, se concentró al vacío y el producto crudo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va en una columna XBr¡dge C18 (10 |jm, 250x19 ID mm) usando un grad¡ente de MeCN al 20-65% en un s¡stema regulador de H2O/MeCN/NH3. (95/5/0.2) como fase móv¡l para dar el compuesto del título (52 mg, 38%).
MS m/z 435,2 [M-H]-
Intermed¡o 83: ác¡do (1R,2R o 1S,2S)-2-(4-Bromo-2-fluorobenzo¡l)c¡clohexano-carboxn¡co
Figure imgf000056_0002
Se añad¡ó catal¡zador de rod¡o (5% Rh/C, 628 mg, 0,31 mmol) a una soluc¡ón de ác¡do (1R,6R o 1S,6S)-6-(4-bromo-2-fluorobenzoil)cidohex-3-eno-1-carboxílico (¡ntermed¡o 80, 10 g, 30.57 mmol) en THF (100 ml) y la mezcla de reacc¡ón se agitó bajo una atmósfera de h¡drógeno (2 bar) a temperatura amb¡ente durante 16 h. El producto crudo se f¡ltró a través de una almohad¡lla de celíte y los sól¡dos se enjuagaron con THF. El f¡ltrado se concentró al vacío para proporc¡onar un ace¡te que solidificó al dejarlo reposar. El producto sól¡do se d¡solv¡ó y prec¡p¡tó a part¡r de met¡l tertbut¡léter y heptano, y se secó al vacío para dar el compuesto del título (9.16 g, 91%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3, 23°C) 50,98 - 1,09 (m), 1,13 - 1,38 (m, 3H), 1,67 - 1,79 (m, 2H), 1,94 (d, 1H), 2,04 - 2,13 (m, 1H), 2,73 (t, 1H), 3,19 - 3,29 (m, 1H), 7,18 - 7,3 (m, 2H), 7,60 (t, 1H).
Intermed¡o 84: 4-({[(1R,2R o 1S,2S)-2-(4-Bromo-2-fluorobenzo¡l)dclohex¡l]-carbon¡l}am¡no)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-carboxam¡da
Figure imgf000057_0001
Se añadió 4-amino-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (358 mg, 2,55 mmol) a una solución de ácido (1R,2R o 1S,2S)-2-(4-bromo-2-fluorobenzoil)ciclohexanocarboxflico (Intermedio 83, 560 mg, 1.70 mmol), HATU (647 mg, 1.70 mmol) y DIPEA (593 ^L, 3.40 mmol) en DMF (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna XBridge C18 (10 ^m, 250x19 ID mm) usando un gradiente de 5-80% de MeCN en un sistema regulador de H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2) como fase móvil para dar el compuesto del título (640 mg, 83%).
1H RMN (500 MHz, CDCh) 51,24 (qd, 1H), 1,41 (c, 2H), 1,59 (qd, 1H), 1,84 - 1,92 (m, 2H), 2,07 - 2,2 (m, 2H), 2,81 -2,99 (m, 1H), 3,47 - 3,62 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,43 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,3 - 7,42 (m, 2H), 7,74 (t, 1H), 8,03 (s, 1H), 9,53 (s, 1H).
Intermedio 85: 4-({[(1R,2R o 1S,2S)-2-{2-Fluoro-4-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohexil]carbonil}amino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000057_0002
Se agregaron K2CO3 (262 mg, 1.90 mmol) y Pd(dtbpf)Cl2 (27 mg, 0.04 mmol) a una solución de 4 -({[(1 R,2R o 1S,2S)-2-(4-bromo-2 -fluorobenzoil)ciclohexil]carbonil amino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (Intermedio 84, 214 mg, 0,47 mmol) y 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (198 mg, 0,71 mmol) en dioxano (1.5 ml) y agua (1.5 ml). La mezcla de reacción se evacuó y se purgó con nitrógeno (g) tres veces, y luego se calentó en un reactor de microondas a 80 °C durante 60 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con NaCl (sat., ac.). La fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó usando un separador de fases y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (75% ^ 100% EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (273 mg).
MS m/z 521,4 [M-H]-
Intermedio 86: 4-({[(1R,2R o 1 S,2S)-2-{2-Fluoro-4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohexil]carbonil}amino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000057_0003
Se añadieron K2CO3 (213 mg, 1,54 mmol) y Pd(dtbpf)Cl2 (22 mg, 0,03 mmol) a una solución de 4-({[(1 R,2R o 1S,2S)-2-(4-bromo-2 -fluorobenzoil)ciclohexil]carbonil amino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (Intermedio 84, 174 mg, 0,39 mmol) y 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (intermedio 3, 169 mg, 0,58 mmol) en dioxano (1.5 ml) y agua (1.5 ml). La mezcla de reacción se evacuó y se purgó con nitrógeno (g) tres veces, y luego se calentó en un reactor de microondas a 80 °C durante 60 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con NaCl (sat., ac.). La fase acuosa se extrajo con EtOAc y la fase orgánica combinada se secó usando un separador de fases y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (75% ^ 100% EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (216 mg, 100%). MS m/z 535,5 [M-H]-Intermedio 87: 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-hidroxibut-2-inoato de etilo
Figure imgf000058_0001
Se añadió n-butil-litio (1.6 M en hexano, 44 ml, 70,4 mmol) a una solución de DIPEA (10 ml, 69,2 mmol) en THF (100 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min. Se añadió gota a gota etilprop-2-inoato (6.5 ml, 64,3 mmol) a la mezcla de reacción seguido de la adición de una solución de 4-bromo-2-fluorobenzaldehído (13.1 g, 64,5 mmol) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante la noche. La mezcla de reacción se calentó a 0°C, se añadió AcOH (15 ml) disuelto en THF (50 ml), seguido de agua (800 ml). La mezcla de reacción se extrajo tres veces con DCM y la fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (20% ^ 50% EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (14.7 g, 76%). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 1,31 (t, 3H), 2,57 (s a, 1H), 4,25 (c, 2H), 5,78 (s, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (t, 1H).
Intermedio 88: (2£)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-oxobut-2-enoato de etilo
Figure imgf000058_0002
Se añadió Et3N (14 ml, 101 mmol) a una solución de 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-hidroxibutil-2-inato de etilo (Intermedio 87, 14,6 g, 48,5 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 6 horas y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y la fase orgánica se lavó con HCl (1 M, ac.) y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía instantánea (0% ^ 25% EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (10.4 g, 71%).
1H RMN (400 MHz, CDCb) 51,33 (t, 3H), 4,29 (c, 2H), 6,83 (dd, 1H), 7,35 - 7,45 (m, 2H), 7,67 - 7,74 (m, 2H).
Intermedio 89: (1R,6R y 1S,6S)-6-(4-bromo-2-fluorobenzoil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000058_0003
Se añadió buta-1,3-dieno (15 ml, 177,5 mmol), condensado a -78 °C, a una mezcla de (2E)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-oxobut-2 -enoato de etilo (Intermedio 88, 5.59 g, 18.56 mmol) e hidroquinona (0.035 g, 0.32 mmol) en tolueno (15 mL) a -78 °C, y el recipiente de reacción se selló y agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se calentó a 200 °C durante 20 h. El recipiente de reacción se enfrió hasta -78°C y se añadió buta-1,3-dieno (12 ml, 142 mmol), condensado a -78°C, a la mezcla de reacción. El recipiente de reacción se selló y se calentó a 200 °C durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (0% ^ 25% EtOAc en heptano) para dar el producto del título (5.7 g, 86%).
1H RMN (400 MHz, CDCb) 51,19 (t, 3H), 1,89 - 2,13 (m, 1H), 2,14 - 2,26 (m, 1H), 2,37 - 2,66 (m, 2H), 3,06 (tdd, 1H), 3,68 (td, 1H), 4,08 (c, 2H), 5,73 (s, 2H), 7,3 - 7,46 (m, 2H), 7,72 (t, 1H).
Intermedio 90: (1R,6R y 1S,6S)-6-{2-fluoro-4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohex-3-eno-1 -carboxilato de etilo
Figure imgf000059_0001
Se añadió una solución de K2CO3 (0.553 g, 4,00 mmol) en agua desgasificada ( 8 ml) a la mezcla de (1 R,6 R y 1 S,6 S)-6-(4-bromo-2-fluorobenzoN)cidohex-3-eno-1-carboxilato de etilo (Intermedio 89, 0.355 g, 1.0 mmol), 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (Intermedio 3, 0.438 g, 1.50 mmol) y Pd(dtbpf)Cb (0.064 g, 0 .1 0 mmol) en dioxano desgasificado ( 8 mL). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 1 hora y luego se sometió a partición entre EtOAc y NaCl (sat., ac.). La fase acuosa se extrajo con EtOAc y la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en columna (15% ^ 60% EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (0.355 g, 81%).
1H RMN (500 MHz, CDCls) 51,23 (t, 3H), 1,53 - 1,63 (m), 1,64 - 1,67 (m, 2H), 2,02 - 2,15 (m, 2H), 2,20 - 2,29 (m, 1H), (d, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,44 - 2,64 (m, 3H), 3,05 - 3,16 (m, 1H), 3,62 (t, 1H), 3,78 (td, 1H), 4,08 - 4,19 (m, 3H), 5,09 -5,15 (m, 1H), 5,76 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 7,31 - 7,41 (m, 2H), 7,89 - 7,96 (m, 1H).
Intermedio 91: 4-({[(1R,6R y 1S,6S)-6-{2-Fluoro-4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohex-3-en-1-il]carbonil}amino)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000059_0002
Etapa 1: ácido (1R,6R y 1 S,6S)-6-{2-Fluoro-4-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohex-3-eno-1 -carboxílico
Se añadió una solución de LiOH (0.041 g, 1,70 mmol) en agua (2 ml) a una solución de (1R,6R y 1S,6S)-6-{2-fluoro-4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil} ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo (Intermedio 90, 0.374 g, 0.85 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante noche y luego a 60 °C durante 6 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el pH se ajustó a ~4 usando KHSO4 (1 M, ac.). La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo (347 mg, 99%).
MS m/z 411,2 [M-H]-
Etapa 2: 4-({[(1R,6R y 1S,6S)-6-{2-Fluoro-4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohex-3-en-1-il]carbonil}amino)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Se agregaron Et3 N (464 ^L, 3.35 mmol) y T3P (50% en EtOAc, 598 ^L, 1.00 mmol) a una suspensión de ácido (1 R,6 R y 1S,6S)-6-{2-fluoro-4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil} ciclohex-3-eno-1-carboxílico (Intermedio 91 Etapa 1, 0.345 g, 0.84 mmol) y 4- amino-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (234 mg, 1,67 mmol) en EtOAc ( 8 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5.5 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre EtOAc y NaHNH4CO3 (sat., ac.). La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc) para dar el compuesto del título (191 mg, 43%).
MS m /z 535,1 [M+H]+
Intermedio 92: 4-[({(1R,2R y 1S,2S)-2-[2-Fluoro-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)benzoil]ciclohexil}carbonil)amino]-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000060_0001
Etapa 1: 4-[({(1R,6R y 1S,6S)-6-[2-Fluoro-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)benzoil]-ciclohex-3-en-1-il}carbonil)amino]-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida
Se añadió HCl (4 M en dioxano, 59 ^L, 0.23 mmol) a una solución de 4-({[(1R,6R y 1S,6S)-6-{2-fluoro-4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohex-3-en-1-il]carbonil}amino)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (Intermedio 91, 157 mg, 0,29 mmol) en dioxano (8 ml) y agua (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 80 minutos. Se añadieron NaHNH4CO3 (sat., ac.) y EtOAc a la mezcla de reacción y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con NaHNH4CO3 (sat., ac.). La fase acuosa se extrajo con EtOAc y la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo (132 mg, 100%).
MS m/z 449,2 [M-H]-
Etapa 2: 4-[({(1R,2R y 1S,2S)-2-[2-Fluoro-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)benzoil]-ciclohexil}carbonil)amino]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Se añadió catalizador de paladio (5% Pd/C, 62 mg, 0.03 mmol) a una solución 4-[({(1R,6R y 1S,6S)-6-[2-fluoro-4-(3-metil-1H -pirazol-5-il) benzoil] ciclohex-3-en-1-il} carbonil) amino]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (Intermedio 92 Etapa 1, 0.131 g, 0.29 mmol) en MeOH ( 4 ml) y EtOAc (4 ml) y la mezcla de reacción se trató con H2 (g) a 1 atmósfera y a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se filtró y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró al vacío y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna XBridge C18 (10 ^m, 250x19 ID mm) usando un gradiente de 5-70% de MeCN en un sistema regulador de H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2) como fase móvil para dar el compuesto del título (0.046 g, 35.0%).
1H RMN (500 MHz, MeOD) 51,22 (s, 1H), 1,36 - 1,68 (m, 3H), 1,88 - 1,94 (m, 2H), 2,10 - 2,20 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,87 (s, 1H), 3,61 (d, 1H), 4,01 (s, 3H), 6,54 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,86 (d, 1H).
Intermedio 93: ácido (1R,2R o 1S,2S)-2-{2-Fluoro-4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohexanocarboxílico
Figure imgf000060_0002
Se agregaron 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (intermedio 3, 2,08 g, 7,11 mmol) y una solución desgasificada de K2CO3 (1.96 g, 14,22 mmol) en agua (5 ml) a una solución de ácido (1R,2R o 1S,2S)-2-(4-bromo-2 -fluorobenzoil)ciclohexanocarboxílico (Intermedio 83, 1,17 g, 3,55 mmol) en dioxano (5 ml). Se añadió Pd(dtbpf)Cl2 (0.080 g, 0,12 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 60 °C durante 50 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc. Se añadió KHSO4 (1%, ac.) a la capa acuosa hasta pH 5 y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. El pH de la capa acuosa se ajustó a 3-4 y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna Kromasil C8 (10 ^m, 250x50 ID mm) usando un gradiente de 10-85% de MeCN en un sistema regulador de H2O/MeCN/HNH4CO3H (95/5/0.2) como fase móvil para dar el compuesto del título (1.2 g, 81%).
MS m /z 413,3 [M-H]
Intermedio 94: 4-({[(1R,2R o 1S,2S)-2-{2-Fluoro-4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohexil]carbonil}amino)-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000061_0001
Se añadió T3P (50% en EtOAc, 194 ^L, 0.33 mmol) a una suspensión de ácido (1R,2R o 1S,2S)-2-{2-Fluoro-4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}-cidohexanocarboxílico (Intermedio 93, 90 mg, 0.22 mmol), clorhidrato de 4-amino-1H-pirazol-5-carboxamida (71 mg, 0.43 mmol) y Et3N (105 ^L, 0.76 mmol) en EtOAc (1 ml). Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con NaHNH4CO3 (8%, ac.) y EtOAc. La capa orgánica se lavó tres veces con NaHNH4CO3 (8%, ac.), Se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna XBridge C18 (10 ^m, 250x19 ID mm) usando un gradiente de 10-80% de MeCN en un sistema regulador de H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2) como fase móvil para dar el compuesto del título (24 mg, 21%).
MS m/z 521,3 [M-H]-
Intermedio 95: (1R,2R o 1S,2S)-2-(4-bromo-2-fluorobenzoil)-W-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000061_0002
Se agregó clorhidrato de 3-amino-6,7-dihidropirazolo[1,5-a] pirazin-4 (5H)-ona (Intermedio 12, 300 mg, 1,97 mmol), HATU (1.16 g, 3,05 mmol) y Et3N (768 mg, 7,59 mmol) a una solución de ácido (1R,2R o 1S,2S)-2-(4-bromo-2-fluorobenzoil)ciclohexanocarboxílico (intermedio 83, 500 mg, 1,52 mmol) en DMF (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 38 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (MeOH al 3.8% en DCM) para dar el compuesto del título (300 mg, 43%).
MS m/z 463 [M+H]+
Intermedio 96: 4-({[(1R,2R o 1 S,2S)-2-(4-bromo-2-fluorobenzoil)ciclohexil]-carbonil}amino)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Figure imgf000061_0003
Se añadió T3P (50% en EtOAc, 0,75 ml, 1,26 mmol) a una solución de 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (0.178 g, 1,39 mmol), ácido (1 R,2R o 1 S,2S )-2-(4-bromo-2-fluorobenzoil)ciclohexanocarboxílico (Intermedio 83, 0,20 g, 0,61 mmol) y Dm Ap (0.22 g, 1,80 mmol) en t Hf (2.5 ml) y DCM (0.5 ml) y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con THF y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna Kromasil C18, usando MeCN en un sistema regulador de H2O/HOAC (100/0.2) como fase móvil. Las fracciones que contenían el producto se agruparon, se concentraron al vacío y se secaron por congelación para dar el compuesto del título (87 mg, 33%).
MS m/z 439,1 [M-H]-Intermedio 97: fluoruro de (1 R,2R o 1 S,2S)-2-(4-Bromo-2-fluorobenzoil)ciclohexanocarbonilo
Figure imgf000062_0001
Se disolvieron ácido (1 R,2R o 1S,2S)-2-(4-Bromo-2-fluorobenzoil)ciclohexanocarboxílico (intermedio 83, 100 mg, 0,30 mmol) y piridina (0.052 ml, 0,61 mmol en DCM seco (1 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta -10 °C, se añadió 2,4,6-trifluoro-1,3,5-triazina (0.051 ml, 0,61 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -10 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se añadió agua y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron agua y DCM y las fases se separaron. La fase orgánica combinada se separó de los sólidos, se lavó con agua fría, se secó usando un separador de fases y se evaporó a temperatura ambiente a vacío para dar el compuesto del título (107 mg, 106%).
1H RMN (500 MHz, CDCls) 51,19 (qd, 1H), 1,3 - 1,5 (m, 2H), 1,50 - 1,63 (m), 1,83 - 1,97 (m, 2H), 2,14 (d, 1H), 2,23 -2,36 (m, 1H), 3,00 (dddd, 1H), 3,43 (td, 1H), 7,33 - 7,45 (m, 2H), 7,75 (t, 1H).
Intermedio 98: 4-({[(1R,2R y 1S,2S)-2-(4-Bromobenzoil)ciclohexil]carbonil}-amino)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000062_0002
Se agregaron Et3N (178 ^L, 1.29 mmol) y T3P (50% en EtOAc, 230 ^L, 0.39 mmol) a una suspensión de ácido (1 R,2R y 1S,2S)-2-(4-bromobenzoil)ciclohexanocarboxílico (100 mg, 0,32 mmol) y 4-amino-1-etil-1H-pirazol-3-carboxamida (67 mg, 0,43 mmol) en EtOAc (2 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se sometió a partición entre EtOAc y NaHNH4CO3 (sat., ac.). La fase acuosa se extrajo con EtOAc y la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (119 mg, 83%).
MS m/z 449 [M+2]+
Intermedio 99: 5-({[(1 R,2R)-2-(4-bromobenzoil)ciclohexil]carbonil}amino)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000062_0003
Se añadieron 5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo (1.11 g, 7,06 mmol), T3P (50% en EtOAc, 8,18 g, 25,72 mmol) y Et3N (2.6 g, 25,69 mmol) a una solución de ácido (1R,2R)-2-(4-bromobenzoil)ciclohexanocarboxílico (2 g, 6,43 mmol) en EtOAc (25 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se lavó dos veces con agua y la fase acuosa combinada se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (2.85 g, 98%).
MS m/z 450 [M+H]+
Intermedio 100: (1 R,2R y 1 S,2S)-2-(4-Bromobenzoil)-N-(3-metil-1,2-tiazol-5-il)ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000063_0001
Se añadió T3P (50% en EtOAc, 383 ^L, 0.64 mmol) a una mezcla de ácido (1R,2R y 1S,2S)-2-(4-bromobenzoil)ciclohexanocarboxílico (100 mg, 0.32 mmol), clorhidrato de 3-metil-1,2-tiazol-5-amina (97 mg, 0,64 mmol) y Et3 N (134 ^L, 0,96 mmol) en EtOAc (3 ml) y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 150 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se extrajo con NaHNH4CO3 (sat., ac.) y salmuera, se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc al 25% en tolueno) para dar el compuesto del título (24 mg, 18%).
MS m/z 407,2 [M-H]-Intermedio 101: (1 R,2R y 1 S,1 S)-2-(4-Bromobenzoil)-N-(4-ciano-3-metil-1,2-tiazol-5-il)ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000063_0002
Se añadió T3P (50% en EtOAc, 383 ^L, 0.64 mmol) a una mezcla de ácido (1R,2R y 1S, 1S)-2-(4-bromobenzoil)ciclohexanocarboxílico (100 mg, 0.32 mmol), 5-amino- 3-metil-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (89 mg, 0,64 mmol) y Et3N (134 ^L, 0,96 mmol) en EtOAc (3 ml) y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 150 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se extrajo con NaHNH4CO3 (sat., ac.) y salmuera, se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío. La trituración del residuo desde DCM dio el compuesto del título (51 mg, 37%).
MS m/z 432,2 [M-H]-Ejemplo 1: 1-Metil-4-[({(1R,2R o 1S,2S)-2-[4-(1H-pirazol-3-il)benzoil]-ciclohexil}carbonil)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000063_0003
Etapa 1 - Metil 1-metil-4-[({(1R,2R y 1 S,2S)-2-[4-(1H-pirazol-3-il)benzoil]-ciclohexil}carbonil)amino]-1H-pirazol-3-carboxilato
Una solución de ácido (1R,2R y 1 S,2S)-2-(4-(1 H-pirazol-3-il) benzoil)ciclohexanocarboxílico (Intermedio 1, 200 mg, 0,67 mmol), TBTU (387 mg, 1,21 mmol), 4-amino-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (208 mg, 1.34 mmol) y DIPEA (0.351 mL, 2.01 mmol) en NMP (8 mL) se agitó a 50 °C durante la noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de NaHNH4CO3 (saturado, ac.). La mezcla se diluyó con EtOAc y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, NH4CI (sat., ac.) y finalmente salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se evaporó, dejando el compuesto del subtítulo (292 mg) como un sólido de color amarillo.
Etapa 2 - ácido 1-Metil-4-[({(1R,2R y 1S,2S)-2-[4-(1H-pirazol-3-il)benzoil]ciclohexil}-carbonil)amino]-1H-pirazol-3-carboxílico
Se añadió una solución de LiOH (1 M ac, 0,80 ml, 0,80 mmol) en agua (1.0 ml) a una solución de producto crudo de la etapa 1 (292 mg, 0,67 mmol) en MeOH (2.5 ml) y THF (2.5 ml)) La solución resultante se agitó a 50 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua y las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con EtOAc. Las capas acuosas combinadas se acidificaron con Hcl ( 6 M) hasta que el pH estuvo entre 4-5 y el producto se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo (155 mg, 55%) como un sólido ligeramente marrón.
MS m/z 420 [M-H]-Etapa 3 - (1R,2R y 1S,2S)-1-Metil-4-[({2-[4-(1H-pirazol-3-il)benzoil]ciclohexil}-carbonil)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida
Una solución del producto de la etapa 2 (155 mg, 0.37 mmol), TBTU (213 mg, 0.66 mmol), cloruro de amonio (39.3 mg, 0.74 mmol) y DIPEA (0.193 mL, 1.10 mmol) en NMP (4 mL) se agitó a 50 °C durante 2 h. La reacción se detuvo mediante la adición de NaHNH4CO3 (saturado, ac.). La mezcla se diluyó con EtOAc y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, NH4Cl (sat., ac.) y finalmente salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se evaporó, dejando un sólido de color amarillo que se purificó por HPLC preparativa en fase reversa en una columna XBridge C18 (5 ^m OBD 19x150 mm) usando un gradiente de 5-95% de MeCN en un sistema regulador de H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2) a pH 10 como fase móvil para dar el compuesto del título (73 mg, 48%).
1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 5 1,21 (d, 1H), 1,44 (t, 1H), 1,52 (td, 2H), 1,80 (dd, 2H), 2,01 (dd, 2H), 2,82 - 2,94 (m, 1H), 3,69 - 3,78 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6 , 8 6 (t, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 13,09 (s, rotámero mayor), 13.50 (s, rotámero menor). Mezcla de rotámeros en relación mayor:menor 1:0.25
MS m/z 421,2 [M+H]+
Etapa 4 - 1-Metil-4-[({(1R,2R o 1 S,2S)-2-[4-(1H-pirazol-3-il)benzoil]ciclohexil}-carbonil)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida
Los enantiómeros de (1 R,2R y 1 S,2S)-1-metil-4-[({2-[4-(1 H-pirazol-3-il) benzoil] ciclohexil} carbonil) amino]-1 H-pirazol-3 -carboxamida (50 mg, 0,12 mmol) se separaron por cromatografía quiral en una columna de HPLC Chiralpak IA (5 ^m, 250x20 mm). Se inyectaron 50 mg ( 8 mg/ml en EtOH: DCM, 4: 2) y se eluyeron con EtOH: DCM (4: 2) a una tasa de flujo de 15 ml/min y se detectaron a 245 nm. El primer compuesto eluido se recogió y se evaporó para dar el compuesto del título (0.019 g, 99,6% ee).
HRMS m/z 841,3857 [2M+H]+
Ejemplo 2: 1 -Metil-4-[({(1 R,2R)-2-[4-(1 H-pirazol-3-il)benzoil]ciclohexil}-carbonil)amino]-1 H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000064_0001
Se mezclaron 4-({[(1 R,2R)-2-(4-Bromobenzoil)ciclohexil]carbonil}amino)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (Intermedio 2, 130 mg, 0.30 mmol), ácido 1H-pirazol-3-ilborónico (70 mg, 0,63 mmol), K2CO3 (170 mg, 1,23 mmol) y Pd(dtbpf)Cl2 ( 20 mg, 0,03 mmol) en dioxano (2.5 ml) y H2O (1 .2 ml) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 80°C durante 45 minutos. Se añadió NaHNH4CO3 (sat., ac.) y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó usando un separador de fases y el disolvente se evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna XBridge C18 (10 ^m 250x19 ID mm) usando un gradiente de acetonitrilo al 20-65% en un sistema regulador de H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2) como fase móvil. Las fracciones deseadas se recolectaron y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (36 mg, 28%).1 1H RMN (400 MHz, CDCb) 8 1,19 - 1,43 (m, 3H), 1,50 (dd, 1H), 1,73 (dt, 1H), 1,8 - 1,97 (m, 2H), 2,10 (d, 2H), 2,84 -2,96 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 6 , 6 6 (dd, 4H), 7,53 (s, 1H), 7,6 - 7,66 (m, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,94 (t, 2H), 8,23 (s, 1H). MS m /z 421 [M+H]+
Ejemplo 3: 1 -Metil-4-[({(1 R,2R)-2-[4-(3-metil-1 H-pirazol-5-il)benzoil]ciclohexil}-carbonil)amino]-1 H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000065_0001
Se añadió HCl en MeOH (6.0 ml, 7,20 mmol) a una solución de 1-metil-4 -({[(1R,2R)-2-{4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran- 2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohexil]-carbonil}amino)-1H-pirazol-5-carboxamida (Intermedio 4, 1,39 g, 2,68 mmol) en MeOH (230 ml). La solución resultante se evaporó al vacío a 5°C. El residuo se disolvió en 230 ml de MeOH y se evaporó nuevamente a 5 °C y el producto crudo se purificó inmediatamente por HPLC preparativa en una columna XBridge C18 (10 ^m 250x19 ID mm) usando un gradiente de 5-70% de MeCN en un sistema regulador de H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2) como fase móvil. Las fracciones deseadas se recolectaron y se secaron por congelación y se volvieron a purificar mediante SFC preparativa en una columna Luna HILIC (5 ^m 250x30 ID mm) usando MeOH/DEA al 25% (100/0.5) en NH4CO3 (g) (150 bar) como fase móvil. Las fracciones deseadas se recolectaron, se evaporaron y se secaron por congelación a partir de MeCN/H2O (1:1) para dar el compuesto del título (0.71 g, 67%).
1H RMN (500 MHz, DMSO) 8 1,17 (dd, 1H), 1,29 - 1,39 (m, 1H), 1,42 - 1,57 (m, 2H), 1,72 - 1,88 (m, 2H), 1,97 (d, 1H), 2,07 (d, 1H), 2,78 - 2,91 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,65 - 3,74 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 6,56 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 9,49 (s, 1H), 12,74 (s, 1H)
Ejemplo 4: 1 -Metil-4-[({(1 R,2R)-2-[4-(3-metil-1 H-pirazol-5-il)benzoil]-ciclohexil}carbonil)amino]-1 H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000065_0002
Etapa 1 - 1 -Metil-4-({[(1 R,2R)-2-{4-[3-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohexil]carbonil}amino)-1H-pirazol-3-carboxamida
Se agregó 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (intermedio 3, 283 mg, 0,97 mmol) y una solución desgasificada de K2CO3 (89 mg, 0,65 mmol) en agua (1 ml) a una solución de 4 -({[(1 R,2R)-2-(4-bromobenzoilo)ciclohexil]carbonil}amino)-1-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida (intermedio 6 , 70 mg, 0,16 mmol) en dioxano (1 ml). Se añadió Pd(dtbpf)Cl2 (10.40 mg, 0,02 mmol) y la mezcla resultante se calentó en un reactor de microondas a 85 °C durante 60 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera (sat.). La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó usando un separador de fases y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc al 100%) para dar el compuesto del subtítulo (118 mg, 141%).
MS m/z 517 [M-H]-Etapa 2 - 1-Metil-4-[({(1 R,2R)-2-[4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)benzoil]ciclohexil}-carbonil)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida
Se añadió HCl (1.2 M en MeOH) (1 ml, 1,20 mmol) a una solución del producto de la etapa 1 (118 mg, 0,23 mmol) en MeOH (10 ml) y la mezcla de reacción se concentró a 5°C. El residuo se disolvió en 10 ml de MeOH y se concentró a 5 °C. El compuesto se purificó inmediatamente por HPLC preparativa en una columna XBridge C18 (10 ^m 250x19 ID mm) usando un gradiente de MeCN al 5-70% en un sistema regulador de H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2) como fase móvil para dar el compuesto del título (46 mg, 46%).1
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 51,19 (c, 1H), 1,35 - 1,56 (m, 3H), 1,75 (d, 2H), 1,81 (d, 1H), 1,95 (d, 1H), 2,01 (d, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,8 - 2,93 (m, 1H), 3,68 - 3,77 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 6,56 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 8 , 0 0 (d, 2 H), 8,05 (s, 1 H), 9,75 (s, 1 H), 12,75 (s, rotámero mayor), 13.08 (s, rotámero menor). Mezcla de rotámeros en relación mayor:menor 1:0.19.
MS m/z 435,3 [M+H]+
Ejemplo 5a: (1S,2S o 1R,2R)-N-(3-Ciano-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)benzoil]cidohexanocarboxamida y
Ejemplo 5b: (1R,2R o 1S,2S)-N-(3-Ciano-1-metiMH-pirazol-4-N)-2-[4-(3-metiMH-pirazol-5-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000066_0001
Etapa 1 - (1R,2R y 1S,2S)-N-(3-Ciano-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}cidohexanocarboxamida
Se disolvieron ((1R,2R y 1S,2S)-2-(4-bromobenzoil)-N-(3-ciano-1-metil-1H-pirazol-4-il)cidohexanocarboxamida (Intermedio 7, 150 mg, 0.36 mmol) y 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-iH-pirazol (intermedio 3, 106 mg, 0,36 mmol) en dioxano: d Mf (2 ml, 95: 5), Pd(dtbpf)Cl2 (7.0 mg, 11 ^mol) y una solución de K2CO3 (200 mg, 1,44 mmol) en agua (1.5 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y purgó con nitrógeno tres veces y luego se calentó a 80 °C durante 45 minutos La mezcla de reacción se usó directamente en la Etapa 2. Etapa 2 - (1R,2R y 1S,2S)-N-(3-Ciano-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida
Se añadió HCl (2 M en dioxano: agua, 1:1, 1 ml) a la mezcla de reacción de la Etapa 1 anterior y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHNH4CO3 (sat., ac.). La fase acuosa se extrajo con EtOAc y la fase orgánica combinada se lavó con NH4Cl (acuoso) y salmuera. La capa orgánica se secó usando un separador de fases y el disolvente se eliminó al vacío. El compuesto se purificó por HPLC preparativa en una columna XBridge C18 (10 ^m 250x19 ID mm) usando un gradiente de MeCN al 20-65% en un sistema regulador de H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2) como fase móvil para dar los compuestos de la Etapa 2 del subtítulo (102 mg, 6 8 %) como un sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 51,1 - 1,23 (m, 1H), 1,33 (t, 1H), 1,37 - 1,58 (m, 2H), 1,72 - 1,80 (m), 1,83 (d, 1H), 1,97 (d, 1H), 2,07 (d, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,88 - 3,01 (m, 1H), 3,74 (t, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,56 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,10 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 12,75 (s, 1H)
MS m/z 417,1 [M+H]+
Etapa 3 - (1R,2R o 1S,2S)-N-(3-Ciano-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida y (1S,2S o 1R,2R)-N-(3-ciano-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)benzoil]-ciclohexanocarboxamida
Los enantiómeros de (1R,2R y 1S,2S)-N-(3-ciano-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[4-(3-metil-1H-pirazol-5-ilo ) benzoil] ciclohexanocarboxamida (77 mg, 0,18 mmol) se separaron por cromatografía quiral en una columna Chiralpak AD (5 ^m, 250x20 mm). Se inyectaron 52 mg (26 mg/ml en EtOH: DCM, 2:1) y se eluyó con heptano: EtOH (30:70) a una tgasa de flujo de 18 ml/min y se detectó a 260 nm. El primer compuesto eluido se recogió y se evaporó para dar el Ejemplo 5a (31 mg, 40%, 98.2% ee).
1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 1,26 - 1,6 (m, 3H), 1,72 (td, 1H), 1,83 - 1,98 (m, 2H), 2,11 (td, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,92 (ddd, 1H), 3,68 - 3,79 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 5,31 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 7,80 - 7,86 (m, 3H), 7,98 - 8,03 (m, 3H) Rotación óptica: -138.9 ° (1 g/100 mL en MeCN, 589 nm, 20 °C).
Rotación óptica: -138.9° (1 g/100 mL en MeCN, 589 nm, 20°C).
El segundo compuesto eluido se recogió y se evaporó para dar el Ejemplo 5b (30 mg, 39%, 98.6% ee) Rotación óptica: 136.8° (1 g/100 mL en MeCN, 589 nm, 20 °C).
1H RMN (500 MHz, CDCh) 5 1,27 - 1,56 (m, 3H), 1,65 - 1,76 (m, 1H), 1,85 - 1,97 (d, 2H), 2,11 (t, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,87 - 2,95 (m, 1H), 3,69 - 3,78 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 6,44 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,98 - 8,04 (m, 3H)
Ejemplo 6 : (1R,2R)-2-[4-(3-Metil-1H-pirazol-5-il)benzoil]-N-(1H-pirazol-4-il)ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000067_0001
Etapa 1 - (1 R,2R)-2-{4-[3-Metil-1-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-¡l)-1 H-pirazol-5-il]benzo¡l}-N-(1 H-pirazol-4-il)cidohexanocarboxamida
Se agregó ácido (1 R,2R)-2-{4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-¡l)-1 H-pirazol-5-¡l]benzo¡l}-cidohexanocarboxíl¡co (Intermedio 8 , 0.167 g, 0,42 mmol) a una mezcla de 1H-pirazol-4-amina (0.074 g, 0,89 mmol), T3P (50% en EtOAc, 0,37 ml, 0,63 mmol) y Et3 N (0.23 ml, 1,68 mmol) en EtOAc ( 8 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió 1H-pirazol-4-amina (0.040 g), T3P (50% en EtOAc, 0.150 mL, 0.25 mmol) y DMF (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó dos veces con NaHNH4CO3 (saturado, ac.). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo (0.194 g 100%).
MS m/z 460.3 [M-H]-Etapa 2 -(1 R,2R)-2-[4-(3-Metil-1 H-pirazol-5-il)benzo¡l]-N-(1 H-p¡razol-4-¡l)ciclohexanocarboxam¡da
Se añadió HCl (HCl 2 M en dioxano/agua, 1:1,2 ml) al compuesto de la etapa 1 (194 mg, 0,42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con NaHNH4CO3 (saturado, ac.). La fase acuosa se extrajo una vez con EtOAc y la fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa en una columna XBridge C18 (5 ^m OBD 19x150 mm) usando un gradiente de 5-95% de MecN en un sistema de regulador H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2) a pH 10 como fase móvil para dar el compuesto del título (52 mg, 33%).
1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 51,08 - 1,2 (m, 1H), 1,27 - 1,37 (m, 1H), 1,40 - 1,54 (m, 2H), 1,71 - 1,79 (m, 1H), 1,79 - 1, 86 (m, 1H), 1,92 - 1,98 (m, 1H), 1,99 - 2,07 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,75 - 2,83 (m, 1H), 3,68 - 3,76 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 9,99 (s, 1H), 12,45 (s, 1H), 12,75 (s, rotámero mayor), 13.10 (s, rotámero menor). Mezclas de rotámeros en relación mayor:menor 1:0.18.
MS m/z 378.2 [M+H]+
Ejemplo 7: (1 R,2R)-2-[4-(3-Met¡l-1H-pirazol-5-¡l)benzo¡l]-N-(4-oxo-4,5,6,7-tetrah¡drop¡razolo[1,5-a]p¡raz¡n-3-¡l)ciclohexanocarboxam¡da
Figure imgf000067_0002
Se añadió lentamente HCl ( 6 M en agua, 20 ml) a una solución de (1R,2R)-2-{4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-¡l)-1 H-pirazol-5-il]benzo¡l}-N-(4-oxo-4,5,6,7-tetrah¡drop¡razolo[1,5-a] p¡razin-3-¡l)c¡clohexanocarboxam¡da (Intermedio 14, 3,5 g, 6,60 mmol) en dioxano (40 ml) y agua (10 ml) a 4 °C durante un período de 2 min. La mezcla de reacción se agitó a los 5 minutos a 4°C y luego se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se diluyó con una solución de Na2CO3 (saturado, ac.) y la capa acuosa se extrajo tres veces con DCM. El disolvente se eliminó al vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en fase reversa en una columna C18 usando un gradiente de MeCN al 25-45% en un sistema de regulador H2O/HNH4CO3 H (99.9/0.1) como fase móvil. Las fracciones puras se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título (1 .8 g, 61%) como un sólido de color amarillo claro.1
1H RMN (400MHz, DMSO-de) 51,10 - 1,55 (m, 4H), 1,74 - 1,82 (m, 2H), 1,95 - 2,08 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,99 (t, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,82 (t, 1H), 4,21 (t, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,33 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 12,76 (s, 1H)
MS m/z 469 [M+Na]+
Ejemplo 8: (1 R,2R)-N-[1-Met¡l-5-(met¡lsulfon¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-2-[4-(1H-p¡razol-5-¡l)benzo¡l]c¡clohexanocarboxam¡da
Figure imgf000068_0001
Se agregó ác¡do (1 H-p¡razol-3-¡l)borón¡co (108 mg, 0.97 mmol), Pd(dppf)Cb*DCM (105 mg, 0.13 mmol) y una soluc¡ón de K2CO3 (266 mg, 1.92 mmol) en agua (1.5 mL) a una soluc¡ón de (1R,2R)-2-(4-bromobenzo¡l)-N-[1-met¡l-5-(met¡lsulfon¡l)-1H-p¡razol-4-¡l] c¡clohexanocarboxam¡da (Intermed¡o 18, 300 mg, 0,66 mmol) en d¡oxano (10 ml) bajo una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 100°C durante 1.5 h bajo una atmósfera de n¡trógeno. Se añad¡ó una soluc¡ón de agua/EtOAc (1:10) a la mezcla de reacc¡ón y los sól¡dos se f¡ltraron. La capa orgán¡ca se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se purificó por TLC preparat¡va (95% DCM en MeOH). El producto crudo se purificó por HPLC preparat¡va en una columna Sunf¡re C18 (19x150 mm) usando un grad¡ente de MeCN al 5-40% en un s¡stema de regulador H2O/HNH4CO3H (99.9/0.1) como fase móv¡l para dar el compuesto del título (120 mg, 41 %) como un sól¡do blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 51,11 - 1,23 (m, 1H), 1,53-1,32 (m, 3H), 1,73 - 1,85 (m, 2H), 1,94 (d, 1H), 2,07 - 2,11 (m, 1H), 2,86 - 2,93 (t, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,71-3,76 (t, 1H), 3,99 (s, 3H), 6,83 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,83 - 8,13 (m, 5H), 9,19 (s, 1H), 13,07 (s, rotámero mayor), 13.51 (s, rotámero menor). Mezcla de rotámeros en relac¡ón mayor:menor 1:0.23.
MS m/z 456 [M+H]+
Ejemplo 9: (1R,2R)-N-[3-(D¡fluorometox¡)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l]-2-[4-(1H-p¡razol-5-¡l)benzo¡l]c¡clohexanocarboxam¡da
Figure imgf000068_0002
Se añad¡ó una soluc¡ón de K2CO3 (121 mg, 0,88 mmol) en agua (2 ml), ác¡do 1H-p¡razol-3-¡lborón¡co (74 mg, 0,66 mmol) y Pd(dppf)Cl2*DCM (72 mg, 0,09 mmol) a una soluc¡ón de (1 R,2R)-2-(4-bromobenzo¡l)-N-[3-(d¡fluorometox¡)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l] c¡clohexanocarboxam¡da (Intermed¡o 21,200 mg, 0.44 mmol) en d¡oxano (10 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se purificó por cromatografía en columna de síl¡ca gel (10% ^ 50% EtOAc en éter de petróleo) y luego por HPLC preparat¡va en una columna T3, usando MeCN en H2O/HNH4CO3H (99.9/0.1) como móv¡l fase para dar el compuesto del título (125 mg, 64%) como un sól¡do blanco.1
1H RMN (400MHz, CDCb,): 51,26 - 2,10 (m, 8 H); 2,86 (t, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,75 (t, 1H), 6,26 (a, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,78 (t,1H), 7,25 (s, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,05 (d, 2H)
MS m/z 444 [M+H]+
Ejemplo 10: (1 R,2R)-2-[4-(3-Met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)benzo¡l]-N-(1-met¡l-3-sulfamo¡l-1H-p¡razol-4-¡l)c¡clohexanocarboxam¡da
Figure imgf000069_0001
Se agregó clorhidrato de ácido (5-metil-1 H-pirazol-3-il)borónico (Intermedio 31,209 mg, 1.29 mmol), Pd(dppf)Cl2*DCM (70 mg, 0.09 mmol) y K2CO3 (206 mg, 1.49 mmol) a una solución de (1R,2R)-2-(4-bromobenzoil)-N-(1-metil-3-sulfamoil-1H-pirazol-4-il)cidohexanocarboxamida (Intermedio 25, 200 mg, 0,43 mmol) en una mezcla de dioxano H2O (15 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con EtOAc y la capa orgánica combinada se lavó tres veces con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna XBridge C18 OBD (5 ^m 150x19 ID mm) usando un gradiente de MecN al 18-90% en sistema regulador de NH4HNH4CO3 (0.010 M, ac.) como fase móvil para dar el compuesto del título (54 mg, 27%) como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 51,10- 1,26 (m, 1H), 1,37-1,55 (m, 3H), 1,77-1,87 (m, 2H), 1,96-2,05 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,51 (t, 1H), 2,93 (t, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,57 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,92 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 12,74 (s, rotámero mayor), 13,1 (s, rotámero menor). Relación desconocida de rotámeros.
MS m/z 471 [M+H]+
Ejemplo 11: (1 R,2R)-N-(2,3-Dihidropirazolo[5,1-6][1,3]oxazol-7-il)-2-[4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000069_0002
Se añadieron K2CO3 (132 mg, 0.96 mmol) y Pd(dppf)Ch*DCM (78 mg, 0.10 mmol) a una solución de ácido (1R,2R)-2-(4-bromobenzoil)-N-(2,3-dihidropirazolo[5,1-b][1,3]oxazol-7-il)ciclohexanocarboxamida (intermedio 30, 200 mg, 0,48 mmol) y ácido (5-metil-1H-pirazol-3-il)borónico ( 60 mg, 0,48 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 5 h bajo una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por TLC preparativa (MeOH al 9% en DCM), luego por cromatografía instantánea C18 (0% ^ 50% de MeCN en agua) para dar el compuesto del título (60 mg, 30%) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 51,20-1,01 (m, 1H). 1,41 - 1,49 (m, 3H), 1,73 - 1,82 (m, 2H), 1,90 - 2,03 (m, 2H), 2,50(s, 3H), 2,78(t, 1H), 3,68(t, 1H), 4,18(t, 2H), 4,99(t, 2H), 6,56(s, 1H), 7,21(s, 1H), 7,89(d, 2H), 7,98(d, 2H), 9,35(s, 1H), 12,75(s, rotámero mayor), 13,1 (s, rotámero menor). Relación desconocida de rotámeros.
MS m/z 420 [M+H]+
Ejemplo 12: (1 R,2R o 1 S,2S)-N-(3-Ciano-1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-[4-(1 H-pirazol-3-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000069_0003
Etapa 1 - (1R,2R y 1S,2S)-N-(3-C¡ano-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[4-(1H-p¡razol-3-¡l)benzo¡l]c¡clohexanocarboxam¡da
Se d¡solv¡ó (1R,2R y 1S,2S)-2-(4-bromobenzo¡l)-N-(3-c¡ano-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)c¡dohexanocarboxam¡da (Intermed¡o 7, 150 mg, 0,36 mmol) en d¡oxano (1.5 ml). Se añad¡eron ác¡do 1 H-p¡razol-3-¡lborón¡co (73 mg, 0,65 mmol), Pd(dppf)Ch*DCM (29 mg, 0,04 mmol) y una soluc¡ón de K2CO3 (0.065 ml, 1,1 mmol) en agua (1.5 ml) y la mezcla de reacc¡ón se evacuó y se purgó con n¡trógeno tres veces y luego se calentó en un reactor de m¡croondas a 60 °C durante 30 m¡n y luego a 80 °C durante 50 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y la fase orgán¡ca se lavó dos veces con una soluc¡ón de salmuera (sat.). La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgán¡ca comb¡nada se secó usando un separador de fases y se concentró y el res¡duo se purificó por HPLC preparat¡va en una columna XBr¡dge C18 (10 ^m 250x19 ID mm) usando un grad¡ente de MeCN al 20-65% en un s¡stema regulador de H2O/MeCN/NH3 (95 /5/0.2) como fase móv¡l para dar los compuestos del subtítulo (45 mg 31%).
1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 5 1,16 (qd, 1H), 1,27 - 1,38 (m, 1H), 1,39 - 1,55 (m, 2H), 1,72 - 1,79 (m, 1H), 1,82 (d, 1H), 1,95 (d, 1H), 2,02 (d, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,74 - 2,84 (m, 1H), 3,65 - 3,78 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 9,99 (s, 1H), 12,45 (s, 1H), 12,75 (s, rotámero), 13,09 (s, rotámero)
MS m/z 403,1 [M+H]+
Etapa 2 -(1R,2R o 1S,2S)-N-(3-C¡ano-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[4-(1H-p¡razol-3-¡l)benzo¡l]c¡clohexanocarboxam¡da
Los enant¡ómeros de la etapa 1 (30 mg, 0,07 mmol) se separaron por cromatografía qu¡ral en una columna Ch¡ralpak AD (5 ^m, 250x20 mm). Se ¡nyectaron 30 mg (30 mg/ml en EtOH: DCM, 91: 9) y se eluyeron con heptano: EtOH (30:70) a una tasa de flujo de 18 ml/m¡n y se detectaron a 260 nm. El segundo compuesto elu¡do se recog¡ó y se evaporó para dar el compuesto del título (11 mg, 37%, 99.9% ee).
1H RMN (500 MHz, CDCls) 51,25 - 1,45 (m, 2H), 1,50 (ddd, 1H), 1,69 (qd, 1H), 1,84 - 1,95 (m, 2H), 2,05 - 2,17 (m, 2H), 2,96 (ddd, 1H), 3,73 - 3,83 (m, 4H), 6,70 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,04 (d, 2H), 8,22 (s, 1 H).
Rotac¡ón ópt¡ca: -153.8° (1 g/100 mL en MeCN, 589 nm, 20°C).
Ejemplo 13: (1 R,2R)-2-[4-(3-Met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)benzo¡l]-N-(1-met¡l-5-sulfamo¡l-1H-p¡razol-4-¡l)c¡clohexanocarboxam¡da
Figure imgf000070_0001
Se añad¡ó PdCh(dppf)-DCM (4.87 g, 5,97 mmol) a una mezcla de (1R,2R)-2-(4-bromobenzo¡l)-N-(1-met¡l-5-sulfamo¡l-1H-p¡razol-4-¡l)c¡clohexanocarboxam¡da (Intermed¡o 37, 28 g, 59.7 mmol), ác¡do (5-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)borón¡co (15.02 g, 119.31 mmol) y carbonato de sod¡o (25.3 g, 238.63 mmol) en d¡oxano (500 ml) y agua (125 ml) bajo atmósfera de n¡trógeno y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 85°C durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y se d¡luyó con EtOAc y la fase orgán¡ca se lavó con salmuera (sat., ac.), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna ¡nstantánea en una columna C18 (32 ^m, 400 g), usando un grad¡ente de 0 ^ 40% de MeCN en agua como fase móv¡l para dar el compuesto del título (12.73 g, 45,3%) como un sól¡do color marrón.1
1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) 51,13 - 1,22 (m, 1H), 1,36 - 1,52 (m, 3H), 1,74 - 1,84 (m, 2H), 1,96 - 2,08 (m, 2H), 2,22 (d, 3H), 2,84 - 2,90 (m, 1H), 3,35 - 3,75 (m, 1H), 3,92 (d, 3H), 6,57 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,89 - 7,96 (t, 2H), 8,01 - 8,16 (m, 4H), 8,82 (s, 1H), 12,78 (s, 1H).
MS m/z 471 [M+H]+
Ejemplo 14: (1R,2R y 1S,2S)-N-(5-Metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[4-(1H-p¡razol-3-¡l)benzo¡l]c¡clohexanocarboxam¡da
Figure imgf000071_0001
Etapa 1 - (1R,2R y 1S,2S)-2-(4-bromobenzo¡l)-N-(5-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)c¡clohexanocarboxam¡da
Se suspend¡eron ác¡do (1R,2R y 1S,2S)-2-(4-bromobenzo¡l)c¡dohexanocarboxíl¡co (59 mg, 0.19 mmol), clorh¡drato de 3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-am¡na (61.3 mg, 0.37 mmol) y Et3N (105 pl, 0,76 mmol) en EtOAc (2.1 ml). Se añad¡ó T3P (50% en EtOAc, 135 pl, 0,23 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó en un reactor de m¡croondas a 100°C durante 20 m¡n. La mezcla se somet¡ó a part¡c¡ón entre EtOAc y NaHNH4CO3 (sat., ac.) y la fase orgán¡ca se lavó con NH4Cl (sat., ac.) y salmuera. La fase orgán¡ca se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo (63 mg, 79%).
MS m/z 420 [M+H]+
Etapa 2 -(1R,2R y 1S,2S)-N-(5-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[4-(1H-p¡razol-3-¡l)benzo¡l]c¡clohexanocarboxam¡da Se añad¡eron K2CO3 (83 mg, 0,60 mmol) y Pd(dppf)Ch*DCM (12 mg, 0,01 mmol) a una soluc¡ón del producto de la etapa 1 (63 mg, 0,15 mmol) y ác¡do 1H-p¡razol-3-¡lborón¡co (25 mg, 0,22 mmol) en d¡oxano (0.7 ml) y agua (0.7 ml). La mezcla se evacuó y se purgó con n¡trógeno tres veces y luego se calentó en un reactor de m¡croondas a 100 °C durante 30 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y agua y la fase acuosa se extrajo una vez con EtOAc. La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera, NH4Cl (sat., ac.), salmuera, se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío. El producto crudo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va en una columna XBr¡dge C18 (5 pm 150x19 ID mm) usando un grad¡ente de 5-95% de MeCN en un s¡stema regulador de H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2) como fase móv¡l para dar el compuesto del título (11 mg 18%).
1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 5 1,1 - 1,2 (m, 1H), 1,26 - 1,35 (m, 1H), 1,36 - 1,44 (m, 1H), 1,45 - 1,54 (m, 1H), 1,72 -1,83 (m, 2H), 1,91 - 1,97 (m, 1H), 2 - 2,06 (m, 1H), 2,91 - 2,97 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,69 - 3,75 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,85 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,92 - 8,07 (m, 4H), 9,44 (s, 1H), 13,08 (s, 1H).
MS m/z 408,2 [M+H]+
Ejemplo 15: (1 R,2R)-N-[5-(D¡fluoromet¡l)-1 H-p¡razol-4-¡l]-2-[4-(5-met¡l-1 H-p¡razol-3-¡l)benzo¡l]c¡clohexanocarboxam¡da
Figure imgf000071_0002
Etapa 1 -(1 R,2R)-N-[5-(D¡fluoromet¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-2-[4-(5-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)benzo¡l]c¡clohexanocarboxam¡da
Se añad¡eron ác¡do (5-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)borón¡co (237 mg, 1,88 mmol), K2CO3 (650 mg, 4,70 mmol) y Pd(dppf)Cl2*DCM (128 mg, 0,16 mmol) una soluc¡ón de (1R,2R)-2-(4-bromobenzo¡l)-N-[5-(d¡fluoromet¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l] c¡clohexanocarboxam¡da ( Intermed¡o 39, 800 mg, 1,57 mmol) en una mezcla de d¡oxano y agua (4:1, 15 ml) bajo una atmósfera de n¡trógeno, y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 50°C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y la fase orgán¡ca se lavó con agua, salmuera (sat.), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El res¡duo se purificó por cromatografía en columna sobre síl¡ca gel (EtOAc al 33% en éter de petróleo) para dar el compuesto del subtítulo (620 mg, 77%) como un sól¡do de color amarillo.
MS m/z 512 [M+H]+
Etapa 2 -(1 R,2R)-N-[5-(D¡fluoromet¡l)-1 H-p¡razol-4-¡l]-2-[4-(5-met¡l-1 H-p¡razol-3-¡l)benzo¡l]c¡clohexanocarboxam¡da Se añadió HCl (3 M en MeOH, 5,9 ml) a una solución del producto de la etapa 1 (600 mg, 1,17 mmol) en MeOH (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El valor de pH de la mezcla de reacción se ajustó a ~ 8 usando NaHNH4CO3 (ac.), y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera (sat.), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna XBridge Prep C18 OBD (5 ^m, 150x19 ID mm) usando un gradiente de 25-55% de MeCN en agua (0.03% NH4OH) como fase móvil para dar el compuesto del título (69 mg, 14%) como un sólido blanco.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 51,34 - 1,38 (m, 1H), 1,41 - 1,53 (m, 3H), 1,73 - 1,84 (m, 2H), 1,94 - 2,07 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,93 - 2,96 (m, 1H), 3,69 - 3,76 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,99 (t, J=54,0 Hz, 1H), 7,89 - 8,07 (m, 5H), 9,67 (s, 1H), 12,74 (s, 1H), 13,04 (s, 1H).
MS m/z 428 [M+H]+
Ejemplo 16: (1 R,2R)-N-(5-Metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-2-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000072_0001
Se añadió Pd(dppf)Ch*DCM (53 mg, 0.07 mmol) a (1R,2R)-2-(4-bromobenzoil)-N-(5-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1,5-a] pirazin-3-il)ciclohexanocarboxamida (Intermedio 42, 300 mg, 0,65 mmol), ácido (5-metil-1H-pirazol-3-il)borónico (164 mg, 1,31 mmol) y Na2CO3 (138 mg, 1,31 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (1 ml) a 25 °C bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 15 h. Se agregaron Pd(dppf)Ch*DCM ( 26 mg, 0.035 mmol), ácido (5-metil-1H-pirazol-3-il)borónico (80 mg, 0.65 mmol) y Na2CO3 (70 mg, 0.65 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a 90 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por TLC preparativa (MeOH al 5% en DCM). El producto crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna X Bridge C18 (5 ^m 19x150 mm ID) usando un gradiente de 30-70% de MeCN en un sistema regulador de H2O/CF3NH4CO3H (99.95/0.05) como fase móvil, para dar el compuesto del título (130 mg, 43%) como un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (400MHz, DMSO-da) 51,10 - 1,55 (m, 4H), 1,70 - 1,85 (m, 2H), 1,95 - 2,10 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,98 (t, 1H), 3,02 (s, 3H), 3,70 (t, 1H), 3,78 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 6,52 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 9,20 (s, 1H), 12,78 (s, 1H)
MS m/z 461 [M+H]+
Ejemplo 17: (1 R,2R)-N-(5-Metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-2-[4-(1H-pirazol-3-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000072_0002
Se añadió Pd(dppf)Cl2*DCM (53.3 mg, 0.07 mmol) a una mezcla de (1R,2R)-2-(4-bromobenzoil)-N-(5-metil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexanocarboxamida (Intermedio 42, 300 mg, 0.65 mmol), ácido 1H-pirazol-3-ilborónico (146 mg, 1.31 mmol) y Na2CO3 (138 mg, 1,31 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (1 ml) a 25 °C bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 15 h. Se añadieron Pd(dppf)Cl2*DCM (27 mg, 0,035 mmol), ácido (1 H-pirazol-3-il)borónico (73 mg, 0,65 mmol) y Na2CO3 (70 mg, 0,65 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (5% de MeOH en DCM). El producto crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna X Bridge C 18 (5 ^m, 19x150 mm ID) usando un gradiente de 30-70% de MeCN en agua (0.03% CF3COOH) como fase móvil, para dar el compuesto del título (130 mg, 45%) como un sólido blanco.1
1H RMN (400MHz, DMSO-da) 51,10 - 1,60 (m, 4H), 1,70 - 1,85 (m, 2H), 1,90 - 2,10 (m, 2H), 2,99 (t, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,74 (t, 1H), 3,79 (t, 2H), 4,20 (t, 2H), 6 , 8 8 (s, 1H), 7,85 (s, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 9,20 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
MS m/z 447 [M+H]+
Ejemplo 18a: (1R,2R o 1S,2S)-N-(5-C¡ano-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[4-(1H-p¡razol-3-il)benzoil]cidohexanocarboxamida y
Ejemplo 18b: (1S,2S o 1R,2R)-N-(5-C¡ano-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[4-(1H-p¡razol-3-¡l)benzo¡l]c¡clohexanocarboxam¡da
Figure imgf000073_0001
Etapa 1 -(1R,2R y 1S,2S)-N-(5-C¡ano-1-metil-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[4-(1H-p¡razol-3-¡l)benzo¡l]c¡dohexanocarboxam¡da Se añad¡eron ác¡do 1H-p¡razol-3-¡lborón¡co (73 mg, 0,65 mmol), Pd(dppf)Ch*DCM (8 .8 mg, 10,8 ^mol) y una soluc¡ón de K2CO3 (149 mg, 1 , 0 8 mmol) en agua (1.5 ml) a una mezcla de (1R,2R y 1S,2S)-2-(4-bromobenzo¡l)-N-(5-c¡ano-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)ddohexanocarboxam¡da (Intermed¡o 43, 150 mg, 0.36 mmol) en d¡oxano (1.5 ml) y la mezcla de reacc¡ón se evacuó y se purgó con n¡trógeno y luego se calentó a 80 °C durante 3.5 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y la fase orgán¡ca se lavó dos veces con salmuera (sat.). La fase acuosa se extrajo dos veces con EtoAc y la fase orgán¡ca comb¡nada se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío. El res¡duo se purificó por HPLC preparat¡va en una columna Waters Sunf¡re C18 OBD (5 ^m, 19x150 mm ID) usando un grad¡ente de 5-95% de MeCN en un s¡stema regulador de HNH4CO3H (0.1M, ac.) como fase móv¡l. Las fracc¡ones que contenían el producto se concentraron y se d¡solv¡eron en EtOAc. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (46 mg, 32%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 51,1 - 1,23 (m, 1H), 1,33 (t, 1H), 1,39 - 1,62 (m, 2H), 1,80 (dd, 2H), 1,94 - 2,02 (m, 1H), 2,06 (d, 1H), 2,83 - 2,98 (m, 1H), 3,69 - 3,79 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 6,84 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,9 - 8,13 (m, 4H), 10,52 (s, 1H), 13,08 (s, 1H) MS m/z 403 [M+H]+
Etapa 2 - (1R,2R o 1S,2S)-N-(5-C¡ano-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[4-(1H-p¡razol-3-¡l)benzo¡l]c¡clohexanocarboxam¡da (18a) y (1S,2S o 1R,2R)-N-(5-C¡ano-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡i)-2-[4-(1H-p¡razol-3-¡l)benzol]c¡clohexanocarboxam¡da (18b)
Los enant¡ómeros de la etapa 1 (34 mg, 0,08 mmol) se separaron por cromatografía qu¡ral en una columna Ch¡ralpak AD (5 ^m, 250x20 mm). Se ¡nyectaron 34 mg (17 mg/ml en EtOH) y se eluyeron con heptano: EtOH (30:70) a una tasa de flujo de 18 ml/m¡n y se detectaron a 260 nm. El primer compuesto elu¡do se recog¡ó y se evaporó para dar el Ejemplo 18 a (13 mg, 38%, 98% ee).
Rotac¡ón ópt¡ca: -131 ° (1 g/100 mL en MeCN, 589 nm, 20 °C).
1H RMN (500 MHz, CDCls) 51,23 - 1,43 (m, 2H), 1,51 (ddd, 1H), 1,76 (qd, 1H), 1,83 - 1,95 (m, 2H), 2,06 - 2,16 (m, 2H), 2,92 - 3,01 (m, 1H), 3,77 - 3,86 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 6,70 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,83 - 7,91 (m, 3H), 8,04 (d, 2H), 8,37 (s, 1H).
El segundo compuesto elu¡do se recog¡ó y se evaporó para dar el Ejemplo 18b (13 mg, 38%, 96.0% ee).
Rotac¡ón ópt¡ca: 127° (1 g/100 mL en MeCN, 589 nm, 20°C).
1H RMN (500 MHz, CDCls) 51,22 - 1,44 (m, 2H), 1,51 (ddd, 1H), 1,76 (qd, 1H), 1,92 (d, 2H), 2,02 - 2,22 (m, 2H), 2,96 (td, 1H), 3,73 - 3,87 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 6,70 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,82 - 7,93 (m, 3H), 8,04 (d, 2H), 8,32 (s, 1H) Ejemplo 19: 1 -Et¡l-4-[({(1 R,2R)-2-[4-(3-met¡l-1 H-p¡razol-5-¡l)benzo¡l]-c¡clohex¡l}carbon¡l)am¡no]-1 H-p¡razol-5-carboxam¡da
Figure imgf000074_0001
Se añadió HCl en MeOH (1.2 M, 0,3 ml, 0,36 mmol) a una solución de 1-etil-4-({[(1R,2R)-2-{4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}cidohexil]-carbonil}amino)-1H-pirazol-5-carboxamida (Intermedio 44, 150 mg, 0.28 mmol) en MeOH (20 ml). La mezcla de reacción se concentró al vacío a 18 °C. El residuo se disolvió en MeOH (25 ml) y luego se concentró a 16 °C. El producto crudo se purificó inmediatamente por HPLC preparativa en una columna XBridge C18 (10 ^m 250x19 ID mm) usando un gradiente de MeCN al 5-70% en un sistema regulador de H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2) para dar el compuesto del título (78 mg, 62%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 1,12 - 1,22 (m, 1H), 1,25 (t, 3H), 1,35 (t, 1H), 1,42 - 1,57 (m, 2H), 1,76 (d, 2H), 1,83 (d, 1H), 1,97 (d, 1H), 2,08 (d, 1H), 2,75 - 2,96 (m, 1H), 3,69 (t, 1H), 4,28 (c, 2H), 6,56 (s, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,89 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 9,48 (s, 1H), 12,74 (s, rotámero mayor), 13,09 (rotámero menor) Mezcla de rotámeros en relación mayor:menor 1 :0 .12
MS m/z 449.3 [M+H]+
Ejemplo 20: N, 1-Dimetil-4-[({(1R,2R y 1 S,2S)-2-[4-(1H-pirazol-3-il)benzoil]-ciclohexil}carbonil)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000074_0002
Etapa 1 - 4-({[(1R,2R)-2-(4-Bromobenzoil)ciclohexil]carbonil}amino)-N,-dimetil-1H-pirazol-3 -carboxamida
Se agregaron T3P (50% en EtOAc, 268 ^L, 0.45 mmol) y Et3N (0.094 mL, 0.67 mmol) a una mezcla de ácido (1 R,2R)-2-(4-bromobenzoil)ciclohexanocarboxílico (70 mg, 0.22 mmol) y clorhidrato de 4-amino-N,1-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida ( 86 mg, 0,45 mmol) en EtOAc (2 ml) y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 150 °C durante 40 min. Se añadieron T3P (50% en EtOAc, 268 ^L, 0,45 mmol) y Et3 N y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 150 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con NaHNH4CO3 (acuoso) y salmuera. La fase orgánica se secó usando un separador de fases y se concentró para dar el compuesto del subtítulo (87 mg, crudo).
Etapa 2 - N, 1-Dimetil-4-[({(1R,2R)-2-[4-(1H-pirazol-3-il)benzoil]ciclohexil}carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-carboxamida Se añadió una solución del producto de la etapa 1 ( 8 6 mg, 0,19 mmol) en DME (1.5 ml) y etanol (0.5 ml) a Pd(dppf)Cl2*DCM (16 mg, 0,02 mmol) y ácido 1H-pirazol-3-ilborónico (21.64 mg, 0,19 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió fosfato de potasio (acuoso, 12 M, 0.047 ml, 0,58 mmol) en agua (0.5 ml) y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 140 °C durante 15 minutos. Se añadió 1H-pirazol-3-carboxamida (16 mg, 0.035 mmol) y Pd(dppf)Ch*DCM (10 mg, 0.012 mmol) a la mezcla de reacción y se calentó en un reactor de microondas a 140 °C durante 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua, se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna XBridge C18 OBD (5 ^m, 19x150 mm ID) usando un gradiente de 5-95% de MeCN en un sistema regulador de H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2) a pH 10 como fase móvil para dar el compuesto del título (23 mg, 27%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 5 1,20 (c, 1H), 1,43 (t, 1H), 1,52 (c, 2H), 1,72 - 1, 88 (m, 2H), 1,97 (d, 1H), 2,04 (d, 1H), 2,77 (d, 3H), 2,84 - 2,94 (m, 1H), 3,74 (t, 1H), 3,80 (s, 3H), 6 , 8 6 (s, 1H), 7,85 (s, rotámero mayor), 7,91 (s, rotámero menores), 7,97 (d, rotámero mayor), 8 - 8,1 (m, 3H), 8,28 (d, 1H), 9,80 (s, 1H), 13,09 (s, rotámero mayor), 13,53 (s, rotámero menor). Mezcla de rotámeros en relación mayor:menor 1:0.21
MS m/z 422,2 [M+H]+
Ejemplo 21: N, 1-Dimetil-4-[({(1 R,2R)-2-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)benzoil]-ciclohexil}carbonil)amino]-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000075_0001
Se añadió HCl enfriado con hielo (2 M en dioxano/agua, 1:1, 2 ml, 4,00 mmol) gota a gota a una solución de N, 1­ dimetil-4-({[(1 R,2R)-2-{4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohexil]carbonil}amino)-1 H-pirazol-5-carboxamida (Intermedio 47, 0.069 g, 0,13 mmol) en dioxano (3 ml) a 0 °C. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y luego se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío a 10-15°C. El residuo se coevaporó al vacío a 10-15°C con dioxano (3 x 3 ml). Se añadió metilamina (2 M en THF, 1 ml) y la mezcla de reacción se evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna XBridge C18 (10 pm, 250x19 ID mm) usando un gradiente de 10-60% de MeCN en un sistema regulador de H2O/MeCN/NHs (95/5/0.2) para dar el compuesto del título (0.044 g, 75,0%). 1H RMN (500 MHz, CDCls) 5 1,26 - 1,46 (m, 2H), 1,52 (c, 1H), 1,68 - 1,79 (m, 1H), 1,91 (dd, 2H), 2,12 (t, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,72 - 2,91 (m, 4H), 3,7 - 3,82 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 6,43 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,98 (d, 2H). MS m/z 447,3 [M-H]
MS m/z 447,3 [M-H]-
Ejemplo 22: 5-Metil-4-[({(1 R,2R)-2-[4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)benzoy]-ciclohexil}carbonil)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000075_0002
Se añadió HCl (3.8 M en agua, 145 pl, 0,55 mmol) a una solución de 5-metil-4 -({[(1R,2R)-2-{4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H -piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohexil]-carbonil}amino)-1H-pirazol-3-carboxamida (Intermedio 48, 190 mg, 0,37 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (3 ml) y agua (0.75 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua y la fase orgánica se lavó con NaHNH4CO3 (solución acuosa saturada), salmuera, se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante SFC preparativa en una columna Viridis 2-EP (5 pm, 30x250 mm ID) usando MeOH/DEA (100: 0.5) en NH4CO3 (g) como fase móvil, para dar el compuesto del título (94 mg, 59.1 %)
1H RMN(600 MHz, DMSO-de) 5 1,14 - 1,24 (m, 1H), 1,29 - 1,58 (m, 3H), 1,71 - 2,04 (m, 6 H), 2,12 - 2,33 (m, 4H), 2,78 - 2,92 (m, 1H), 3,59 - 3,77 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,76 - 8,11 (m, 4H), 9,30 (d, 1H), 12,66 - 13,18 (m, 2H)
Ejemplo 23: 4-[({(1 R,2R)-2-[4-(1 H-Pirazol-5-il)benzoil]ciclohexil}carbonil)amino]-1 H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000075_0003
Se añadió HCl (1.25 M en MeOH, 0,2 ml, 0,25 mmol) a una solución de 4-({[(1R,2R)-2-{4-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohexil]carbonil}amino)-1H-pirazol-5-carboxamida (Intermedio 49, 90 mg, 0.18 mmol) en MeOH (10 ml). La mezcla de reacción se concentró al vacío a 19 °C. El residuo se disolvió en MeOH (10 ml) y se concentró al vacío a 17 °C. El residuo se purificó inmediatamente por HPLC preparativa en una columna XBridge C18 (10 ^m 250x19 ID mm) usando un gradiente de 5-80% de MeCN en un sistema regulador de H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2), para dar el compuesto del título (56 mg 75%)
1H RMN (500 MHz, DMSO) 5 1,11 - 1,27 (m, 1H), 1,34 - 1,59 (m, 3H), 1,69 - 1,84 (m, 2H), 1,99 (dd, 2H), 2,78 - 2,92 (m, 1H), 3,67 - 3,78 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,39 - 8,16 (m, 8 H), 9,76 (s, 1H), 13,07 (s, 2H), 13,51 (s, 0H).
MS m/z 405,3 [M-H]-
Ejemplo 24: (1 R,2R)-N-(4-Oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-2-[4-(1 H-pirazol-5-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000076_0001
Se añadió HCl (3.8 M en agua, 5 ml, 19 mmol) gota a gota a una solución de (1R,2R)-N-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-2-{4-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohexanocarboxamida (Intermedio 50, 0,46 g, 0,89 mmol) en dioxano (5 ml) enfriado en un baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó mientras se enfriaba durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y NaHNH4CO3 (sat., ac.) y la fase acuosa se extrajo cuatro veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con NaHNH4CO3 (sat., ac.), se secó usando un separador de fases y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa en una columna XBridge C18 (10 ^m 250x50 ID mm) usando un gradiente de 15-55% de MeCN en un sistema regulador de H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2) para dar el compuesto del título ( 0.298 g, 77%).
1H RMN (400 MHz, CDCb) 51,14 - 1,56 (m), 1,6 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,12 (t, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,69 (m, 3H), 4,30 (t, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,82 (s, 1H)
Ejemplo 25 : (1R,2R)-N-[1-Metil-5-(metilsulfamoil)-1H-pirazol-4-il]-2-[4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000076_0002
Se añadió HCl (1.25 N en MeOH, 0,76 ml) a una solución de (1R,2R)-N-[1-metil-5-(metilsulfamoil)-1H-pirazol-4-il]-2-{4-[ 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohexanocarboxamida (Intermedio 56, 180 mg, 0,32 mmol) en MeOH (5 ml) a 0 °C y La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa en una columna XBridge Prep C18 OBD (5 ^m, 19x150 mm) usando un gradiente de 17-55% de MeCN en agua (NH4OH, 0,03%) como fase móvil para dar el compuesto del título (67 mg, 44%) como un sólido blanco.1
1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 1,05- 1,29 (1H, m), 1,29- 1,60 (3H, m),1,69- 1,84 (2H, m),1,94- 2,07 (2H, m),2,25 (3H, s), 2,87-2,95 (1H, m), 3,67-3,74 (1H, m), 3,93 (3H, s), 6,57 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,87-7,90 (2H, m), 7,98-8,01 (4H, m), 8,08-8,13 (1H, m), 8,84 (1H, s), 12,75 (1H,s a)
MS m/z 485 [M+H]+
Ejemplo 26: (1 R,2R)-N-(1 -Metil-3-sulfamoil-1 H-pirazol-4-il)-2-[4-(1 H-pirazol-5-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000077_0001
Se añadió clorhidrato de ácido 1H-pirazol-5-ilborónico (108 mg, 0,73 mmol), K2CO3 (353 mg, 2,56 mmol) y Pd(dppf)Ch*DCM (104 mg, 0,13 mmol) a una solución de (1R,2R )-2-(4-bromobenzoil)-N-(1-metil-3-sulfamoil-1H-pirazol-4-il)cidohexanocarboxamida (Intermedio 25, 300 mg, 0,64 mmol) en una mezcla de dioxano/H2O (1: 1.15 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 3 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y la capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa en una columna XBridge Prep C18 OBD (5 ^m, 19x150 mm) usando un gradiente de 19-55% de MecN en agua (NH4OH, 0,03%) como fase móvil para dar el compuesto del título (71 mg, 24%) como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 51,10- 1,26 (m, 1H), 1,37-1,56 (m, 3H), 1,77-1,87 (m, 2H), 1,97-2,09 (m, 2H), 2,89­ 2,96 (m, 1H), 3,72-3,80 (t, 4H), 6 , 8 6 (d, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,85-8,12 (m, 6 H), 13,07 (s, 1H)
MS m/z 457 [M+H]+
Ejemplo 27: (1R,2R)-N-[5-(Dimetilsulfamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-2-[4-(1H-pirazol-5-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000077_0002
Se añadió Pd(dppf)Ch*DCM (43 mg, 0.06 mmol), K2CO3 (108 mg, 0.78 mmol, 3.00 equiv.) y agua (1 mL) a una solución de (1R,2R)-2-(4-bromobenzoyl )-N-[5-(dimetilsulfamoil)-1-metil-1 H-pirazol-4-il] ciclohexanocarboxamida (Intermedio 61, 130 mg, 0.26 mmol) y ácido 1H-pirazol-5-ilborónico (59 mg, 0.53 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 15 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y la capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (MeOH al 50% en DCM) seguido de cromatografía en columna C18 (MeCN al 20% en agua) para dar el compuesto del título (18.7 mg, 15%) como un sólido blanco.1
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 51,72-1,28 (m, 4H), 1,90 (t, 2H), 2,11 (t, 2H), 2,84 (s, 6 H), 2,96 (t, 1H), 3,79 (t, 1H), 4,01 (s, 3H), 6,80 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,99-7,89 (m, 3H), 8,06 (d, 2H)
MS m/z 485 [M+H]+
Ejemplo 28: (1 R,2R)-N-(2-Metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-2-[4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000077_0003
Se suspendieron (1R,2R)-2-(4-bromobenzoil)-N-(2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1,5-a] pirazin-3-il)ciclohexanocarboxamida (Intermedio 67, 330 mg, 0.72 mmol,), Pd(dppf)Ch*DCM (117 mg, 0.14 mmol), K2CO3 (298 mg, 2.16 mmol) y ácido (5-metil-1H-pirazol-3-il)borónico (136 mg, 1,08 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano y agua (1 0 :1 , 11 ml). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y luego se calentó a 10 0 °C durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. Los sólidos se filtraron y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea en una columna C18 (30 ^m, 20 g) usando un gradiente de 0% ^ 39% de MeCN en un sistema de regulador de agua/NH4HNH4CO3 (99.5/0.5) como fase móvil, para dar el compuesto del título ( 181 mg, 55%) como un sólido blanco
1H RMN(300 MHz DMSO-de) 5 1,19 (m, 1H), 1,48-1,38 (m, 3H), 1,82-1,74 (m, 5H), 1,99-1,93 (m,1H), 2,28-2,16 (m, 4H), 2,90 (t, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,68 (t, 1H), 4,14-4,10 (t, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,89-7,87 (d, 2H), 8,04-7,97 (m, 3H), 9,27 (s, 1H), 12,74 (s, 1H)
MS m/z 461 [M+H]+
Ejemplo 29: (1 R,2R)-N-(2-Metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-2-[4-(1 H-pirazol-5-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000078_0001
Se suspendieron (1 R,2R)-2-(4-bromobenzoil)-N-(2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexanocarboxamida (Intermedio 67, 300 mg, 0.65 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (107 mg, 0.13 mmol), K2CO3 (271 mg, 1.96 mmol) y ácido (1 H-pirazol-3-il)borónico (110 mg, 0.98 mmol) en una mezcla de dioxano y agua (6.7: 1, 11.5 mL). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y luego se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua y los sólidos se separaron por filtración. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea en una columna C18 (30 ^m, 20 g) usando un gradiente de 0% ^ 37% de MeCN en un sistema regulador de agua/NH4HNH4CO3 (99.5/0.5) como fase móvil, para dar el compuesto del título (1745 mg, 60%) como un sólido blanco
1H RMN (300 MHz DMSO-de) 5 1,48-1,10 (m, 4H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 2,00-1,93 (m, 1H), 2,19-2,16 (m, 1H), 2,90 (t, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,70 (t, 1H), 4,14-4,10 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 8,04-7,83 (m, 6 H), 9,27 (s, 1H), 13,06 (s, 1 H)
MS m/z 447 [M+H]+
Ejemplo 30: (1 R,2R)-N-[5-(Difluorometil)-1 H-pirazol-4-il]-2-[4-(1 H-pirazol-3-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000078_0002
Se añadió HCl en MeOH (3 M en MeOH, 5 ml) a una solución de (1R,2R)-N-[5-(difluorometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol -4-il]-2-[4-(1 H-pirazol-3-il) benzoil] ciclohexanocarboxamida (Intermedio 6 8 , 520 mg, 1,05 mmol) en MeOH (26 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con NaHNH4CO3 (ac) y la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera (sat.), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa en una columna XBridge Prep C18 OBD (5 ^m, 19x150 mm) usando un gradiente de 37-46% de MeCN en agua (0.03% de NH4OH) como fase móvil para dar el compuesto del título (80.5 mg, 19%) como un sólido blanco.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 51,32 - 1,38 (m, 1H), 1,41 - 1,57 (m, 3H), 1,75 - 1,85 (m, 2H), 1,96 - 2,05 (m, 2H), 2,91 - 3,03 (m, 1H),), 3,72 - 3,78 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,02 (t, J=53,6Hz, 1H), 7,84 - 8,04 (m, 6 H), 9,71 (s, 1H), 13,09 (s, 1 H).
MS m/z 414 [M+H]+
Ejemplo 31: 4-[({(1R,2R y 1S,2S)-2-[2-Cloro-4-(1H-pirazol-5-il)benzoil]-ciclohexil}carbonil)amino]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000079_0001
Se añadió paladio (10% Pd/C humedecido con 50% de agua, 200 mg, 0,09 mmol) y DMSO (40 mg, 0,51 mmol) a una solución de 4-[({(1R,6R y 1S,6S)-6-[2-cloro-4-(1H-pirazol-5-il) benzoil] ciclohex-3-en-1-il} carbonil) amino]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (Intermedio 74, 50 mg, 0,11 mmol) disuelto en EtOH (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Se añadió trietilsilano (2 g, 17,20 mmol) gota a gota durante 5 minutos y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (0% ^ 33% de Acetona en EtOAc). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tert-butanol y se secó por congelamiento para dar el compuesto del título (28.0 mg, 56%).
1H RMN (600 MHz, MeOD) 51,29 - 1,35 (m), 1,42 (t, 2H), 1,5 - 1,64 (m, 1H), 1,88 (d, 2H), 2,01 (d, 1H), 2,15 (d, 1H), 2,8 - 2,88 (m, 1H), 3,51 - 3,6 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,91 (s, 1H). MS m/z 453,2 [M-H]-Ejemplo 32: 4-[({(1R,2R y 1S,2S)-2-[2-Cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)benzoil]ciclohexil}carbonil)amino]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000079_0002
Se añadió paladio (10% Pd/C, humedecido con 50% de agua, 200 mg, 0,09 mmol) y DMSO (40 mg, 0,51 mmol) a una solución de 4-[({(1R,6R y 1S,6S)-6-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il) benzoil]ciclohex-3-en-1-il}carbonil) amino]-1-metil-1H-pirazo¡ -5-carboxamida (Intermedio 75, 40 mg, 0,09 mmol) en EtOH (20 ml). Se añadió trietilsilano (2.5 g, 21,5 mmol) gota a gota a temperatura ambiente durante 5 minutos y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se filtró; el filtrado se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (0% ^ 33% de acetona en EtOAc) y el producto se liofilizó en tert-butanol para dar el compuesto del título (20 mg, 50%).
1H RMN (600 MHz, MeOD) 51,28 - 1,34 (m), 1,41 (t, 2H), 1,52 - 1,62 (m, 1H), 1,88 (d, 2H), 2,00 (d, 1H), 2,14 (d, 1H), 2,79 - 2,88 (m, 1H), 3,52 - 3,59 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 6,51 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,85 (s, 1H).
MS m/z 467,3 [M-H]-Ejemplo 33: (1R,2R y 1S,2S)-N-(5-Ciclopropil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-[4-(1H-pirazol-5-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000079_0003
Etapa 1: (1 R,2R y 1 S,2R)-2-(4-Bromobenzoil)-N-(5-ciclopropil-1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)ciclohexanocarboxamida Se añadió T3P (50% en EtOAc, 383 |jL, 0.64 mmol) a una mezcla de ácido (1R,2R y 1S,2S)-2-(4-bromobenzoil)cidohexanocarboxílico (100 mg, 0.32 mmol), 5-ciclopropil- 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-amina (89 mg, 0,64 mmol) y Et3N (134 j L, 0,96 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 150 °C durante 30 °C min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se extrajo dos veces con NaHNH4CO3 (sat., ac.) y salmuera. La fase orgánica se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo crudo (148 mg).
MS m/z 433.1 [M+2]+
Etapa 2: (1R,2R y 1S,2S)-N-(5-Ciclopropil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-[4-(1H-pirazol-5-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida
Se agregaron ácido 1H-pirazol-5-ilborónico (35.8 mg, 0.32 mmol) y Pd(dppf)Cl2*DCM (25.9 mg, 0.03 mmol) a una mezcla de (1R,2R y 1S, 2R)-2-(4-bromobenzoil)-N-(5-ciclopropil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclohexanocarboxamida (Ejemplo 33 Etapa 1, 138 mg, 0,32 mmol) en Dm E (2.4 ml) y agua (0.8 ml). Se añadió una solución de K3PO4 (204 mg, 0,96 mmol) en agua (0.90 ml) a la mezcla de reacción y se calentó en un reactor de microondas a 140 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se extrajo con agua, se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna Xbridge C18 (5 jm , 150x19 ID mm) usando un gradiente de 5-95% de MeCN en un sistema regulador de H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2, pH10) como móvil fase para dar el compuesto del título (45 mg, 33%).
1H RMN (600 MHz, DMSO) 50,56 (tt, 2H), 0,67 - 0,79 (m, 2H), 1,13 - 1,24 (m, 1H), 1,37 (t, 1H), 1,45 - 1,58 (m, 2H), 1,61 (tt, 1H), 1,78 (d, 1H), 1,87 (d, 1H), 1,96 (d, 1H), 2,17 (d, 1H), 2,88 - 2,96 (m, 1H), 3,74 (t, 1H), 3,92 (s, 3H), 6,84 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,96 (d, rotámero mayor),7,97 - 8,97 (m, rotámero menor), 8,03 (d, 2H), 9,70 (s, 1H), 13,08 (s, rotámero mayor), 13,5 (s, rotámero menor). Mezcla de rotámeros en relación mayor:menor 1:0.19.
Ejemplo 34: 4-[({(1R,2R o 1S,2S)-2-[2-Fluoro-4-(1H-pirazol-5-il)benzoil]-ciclohexil}carbonil)amino]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000080_0001
Se añadió paladio (10% Pd/C, 25 mg, 0.02 mmol) a una solución de 4-[({(1 R,6 R o 1 S,6S)-6-[2-fluoro-4-(1 H-pirazol-5 -il) benzoil] ciclohex-3-en-1-il} carbonil) amino]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (Intermedio 82, 52 mg, 0,12 mmol) en MeOH (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna XBridge C18 (10 jm , 250x19 ID mm) usando un gradiente de MeCN al 20-65% en un sistema regulador de H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2) como fase móvil para dar el compuesto del título (13 mg, 25%).1
1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 1,17 (tt, 1H), 1,24 - 1,39 (m, 1H), 1,39 - 1,56 (m, 1H), 1,68 (tt, 1H), 1,86 (t, 2H), 2,03 -2,19 (m, 2H), 2,81 (t, 1H), 3,56 - 3,69 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 6,61 (d, 1H), 6,92 (s, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,52 - 7,64 (m, 3H), 7,78 (t, 1H), 8,22 (s, 1H).
MS m/z 437,2 [M-H]-
Ejemplo 35: 4-[({(1R,2R o 1S,2S)-2-[2-Fluoro-4-(1H-pirazol-5-il)benzoil]-ciclohexil}carbonil)amino]-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000081_0001
Se añadió HCl (1.25 M en MeOH, 0,5 ml, 0,63 mmol) a una solución 4 -({[(1R,2R o 1S,2S)-2-{2-fluoro-4-[1-(tetrahidro-2 H-piran-2 -il) -1 H-pirazol-5-il]benzoil[cidohexil]-carbonil}amino)-1-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida (Intermedio 85, 270 mg, 0.52 mmol) en MeOH (10 mL) y la mezcla de reacción se concentró al vacío a 16 °C. El residuo se disolvió en MeOH (10 ml) y se concentró al vacío a 16 °C. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna XBridge C18 (10 ^m, 250x19 ID mm) usando un gradiente de 5-80% de MeCN en un sistema regulador de H2O/ACN/NH3 (95/5/0.2) como fase móvil para dar el compuesto del título (120 mg, 53%).
1H RMN (500 MHz, MeOD) 51,18 - 1,33 (m, 1H), 1,37 - 1,52 (m, 2H), 1,52 - 1,64 (m, 1H), 1,88 (d, 2H), 2,04 - 2,17 (m, 2H), 2,8 - 2,94 (m, 1H), 3,53 - 3,65 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 7,5 - 7,79 (m, 3H), 7,84 (t, 1H), 7,98 (s, 1H). MS m/z 437,3 [M-H]-Ejemplo 36: 4-[({(1R,2R o 7S,2S)-2-[2-Fluoro-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)benzoil]-ciclohexil}carbonil)amino]-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000081_0002
Se añadió HCl (1.25 M en MeOH, 0,5 ml, 0,63 mmol) a una solución de 4 -({[(1R,2R o 1S,2S)-2-{2-fluoro-4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohexil]carbonil}amino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (Intermedio 8 6 , 216 mg, 0.40 mmol) en MeOH (10 ml) y la mezcla de reacción se concentró al vacío a 16 °C. El residuo se disolvió en MeOH (10 ml) y se concentró al vacío a 16 °C. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna XBridge C18 (10 ^m, 250x19 ID mm) usando un gradiente de 5-80% de MeCN en un sistema regulador de H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2) como fase móvil para dar el compuesto del título (126 mg, 69%).
1H RMN (500 MHz, MeOD) 51,19 - 1,33 (m, 1H), 1,45 (c, 2H), 1,52 - 1,62 (m, 1H), 1,88 (d, 2H), 2,05 - 2,17 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,86 (ddd, 1H), 3,54 - 3,65 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 6,52 (s, 1H), 7,58 (dd, 2H), 7,82 (t, 1H), 7,98 (s, 1H). Ejemplo 37: 4-[({(1R,2R o 1S,2S)-2-[2-Fluoro-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)benzoil]-ciclohexil}carbonil)amino]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000081_0003
Los enantiómeros del trans-racemato 4-[({(1R,2R y 1S,2S)-2-[2-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)benzoil] ciclohexil}carbonil)amino]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (intermedio 92, 44 mg, 0,10 mmol) se separaron por cromatografía SFC quiral en una columna de HPLC Chiralpak IC (5 ^m, 250x20 ID mm). Se inyectaron 23 mg (16 mg/ml en EtOH) y se eluyeron con EtOH al 35%/DEA (100/0.5) en NH4CO3 (175 bar) a una tasa de flujo de 70 ml/min y se detectaron a 260 nm. El segundo compuesto eluido se recogió y se liofilizó a partir de una mezcla de MeCN/H2O (1: 1). El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con KHSO4 (0.01 M, ac.). La fase acuosa se extrajo con EtOAc y la fase orgánica combinada se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (0.019 g, 99,7% ee).
Rotación óptica: 73° (0.5 g/100 mL en MeCN, 589 nm, 20°C).
1H RMN (500 MHz, MeOD) 5 1,31 - 1,68 (m, 4H), 1,91 (s, 2H), 2,15 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,89 (d, 1H), 3,60 (t, 1H), 4,01 (s, 3H), 6,54 (s, 1H), 7,41 - 7,76 (m, 3H), 7,87 (t, 1H).
HRMS m/z 453,2079 [M+H]+
Ejemplo 38: 4-[({(1R,2R o 1S,2S)-2-[2-Fluoro-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)benzoil]ciclohexil}carbonil)amino]-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000082_0001
Se añadió HCl (1.2 M en MeOH) (0.1 ml, 0,12 mmol) a una solución de 4-({[(1R,2R o 1S,2S)-2-{2-fluoro-4-[3-metil-1-(tetrahidro-2 H-piran-2 -il) -1 H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohexil]carbonil}amino)-1 H-pirazol-5-carboxamida (Intermedio 94, 24 mg, 0.05 mmol) en MeOH ( 10 ml) y la mezcla de reacción se concentró al vacío a 17 °C. El residuo se disolvió en MeOH (10 ml) y se concentró al vacío a 17 °C. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna XBridge C18 (10 |jm, 250x19 ID mm) usando un gradiente de 5-70% de MeCN en un sistema regulador de H2O/MeCN/NHa (95/5/0.2) como fase móvil para dar el compuesto del título (10 mg, 46%). 1H RMN (500 MHz, DMSO) 5 1,17 (c, 1H), 1,41 (dd, 3H), 1,79 (d, 2H), 2,01 (d, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,73 - 2,91 (m, 1H), 3,42 - 3,55 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,57 - 7,78 (m, 3H), 7,84 (t, 1H), 8,03 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 12,96 (d, 2H).
Ejemplo 39: (1R,2R o 1S,2S)-2-[2-Fluoro-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)benzoil]-N-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000082_0002
Se añadió ácido (3-metil-1H-pirazol-5-il)borónico (164 mg, 1,30 mmol), K2CO3 (180 mg, 1,29 mmol) y Pd(dppf)Cl2*DCM (106 mg, 0,13 mmol) a un solución de (1R,2R o 1S,2S)-2-(4-bromo-2-fluorobenzoil)-N-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexanocarboxamida (Intermedio 95, 300 mg, 0,65 mmol) en una mezcla de dioxano y agua (10: 1, 15 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con DCM y la capa orgánica se lavó tres veces con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna OBD XBridge Shield RP18 (5um, 150x19 ID mm) usando un gradiente de MeOH al 45-95% en un sistema regulador de NH4HNH4CO3/H2O (10 mM) como fase móvil para dar el compuesto del título (90 mg, 30%).
1H RMN (400MHz, DMSO-de,): 5 1,27-1,05 (m, 1H), 1,52-1,29 (m, 3H), 1,78 (s, 2H), 2,10-1,98 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,95 (t, 1H), 3,50 (t, 1H), 3,60 (s, 2H), 4,32 (t, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,32-6,95 (m, 1H), 7,80-7,68 (m, 2H), 7,98-7,81 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 9,16 (s, 1H).
MS m/z 465 [M+H]+
Ejemplo 40: 4-[({(1R,2R o 1S,2S)-2-[2-Fluoro-4-(3-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)benzo¡l]c¡clohex¡l}carbon¡l)am¡no]-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Figure imgf000083_0001
Etapa 1: 4-({[(1R,2R o 1S,2S)-2-{2-Fluoro-4-[3-met¡l-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]benzo¡l}c¡clohex¡l]carbon¡l}am¡no)-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Se añad¡ó una soluc¡ón de K2CO3 (110 mg, 0,80 mmol) en agua (2 ml) a una soluc¡ón de 3-met¡l-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-5-(4,4,5, 5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (Intermed¡o 3, 139 mg, 0.48 mmol) y 4 -({[(1R,2R o 1S,2S)-2-(4 -bromo-2-fluorobenzo¡l)c¡clohex¡l]carbon¡l}am¡no)-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da (Intermed¡o 96, 87 mg, 0,20 mmol) en 1,4-d¡oxano (3 ml) y la mezcla de reacc¡ón se purgó con N2 (g). Se añad¡ó Pd(dtbpf)Cl2 (15 mg, 0,02 mmol) a la mezcla de reacc¡ón y se calentó en un reactor de m¡croondas a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar y se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa.
Etapa 2: 4-[{(1R,2R o 1S,2S)-2-[2-Fluoro-4-(3-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)benzo¡l]c¡clohex¡l}carbon¡l)am¡no]-1,2,5-oxad¡azol-3- carboxam¡da
Se añad¡ó HCl (2 M, ac., 2 ml) a la mezcla de reacc¡ón cruda de 4-({[(1R,2R o 1S,2S)-2-{2-fluoro-4-[3-met¡l-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]benzo¡l}-c¡clohex¡l]carbon¡l}am¡no)-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da (Ejemplo 40 Etapa 1 anter¡or) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y la fase acuosa se extrajo con DCM. La fase orgán¡ca se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó por HPLC preparat¡va en una columna Xbr¡dge C18 (5 |jm, 150x19 ID mm) usando un grad¡ente de 5-95% de MeCN en un s¡stema regulador de H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2) como fase móv¡l para dar el compuesto del título (1.4 mg, 2%).
MS m/z 441,17 [M+H]+
Ejemplo 41: 3-[({(1R,2R o 1S,2S)-2-[2-Fluoro-4-(1H-p¡razol-5-¡l)benzo¡l]-c¡clohex¡l}carbon¡l)am¡no]-5-met¡l-1,2-oxazol-4- carboxam¡da
Figure imgf000083_0002
Etapa 1: ác¡do 3-({[(1R,2R o 1S,2S)-2-(4-Bromo-2-fluorobenzo¡l)c¡clohex¡l]carbon¡l}am¡no)-5-met¡l-1,2-oxazol-4-carboxíl¡co
Se agregó (1R,2R o 1S,2S)-2-(4-Bromo-2-fluorobenzo¡l)c¡clohexanocarbon¡l fluoruro (Intermed¡o 97, 107 mg, 0,32 mmol) d¡suelto en DCM (1 ml) a una soluc¡ón de reflujo de ác¡do 3-am¡no-5-met¡l¡soxazol-4-carboxíl¡co (50 mg, 0,36 mmol) y qu¡nol¡na (0.046 ml, 0,39 mmol) en DCM (1 ml) y la mezcla de reacc¡ón se agitó a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con tert-butíl met¡l éter, y el pH de la mezcla de reacc¡ón se ajustó a 12-14 usando NaOH (1 M, ac.). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, NH4O (acuoso) y salmuera, se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío. Se añad¡ó DCM al res¡duo y la mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo (107 mg).
Etapa 2: 3-({[(1R,2R o 1S,2S)-2-(4-Bromo-2-fluorobenzo¡l)c¡clohex¡l]carbon¡l}am¡no)-5-met¡l-1,2-oxazol-4-carboxam¡da
Se agregaron DIPEA (124 |jL, 0.71 mmol) y TBTU (114 mg, 0.35 mmol) a una solución de ácido 3-({[(1R,2R o 1S,2S)-2-(4-bromo-2-fluorobenzoilo)cidohexil]carbonil}amino)-5-metil-1,2-oxazol-4-carboxílico crudo (Ejemplo 41 Etapa 1, 107 mg) en DMF (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. Se añadió NH4Cl (30 mg, 0,57 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con NaHNH4CO3 (sat., ac.), salmuera, NH4Cl (sat., ac.) y salmuera, se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo (96 mg).
Etapa 3: 3-({[(1R,2R o 1S,2S)-2-{2-Fluoro-4-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohexil}carbonil}amino)-5-metil-1,2-oxazol-4-carboxamida
Se añadió una solución de K2CO3 (117 mg, 0,85 mmol) en agua desgasificada (1 ml) a una solución desgasificada de 3 -({[(1R,2R o 1S,2S)-2-(4-bromo-2-fluorobenzoilo )ciclohexil]-carbonil}amino)-5-metil-1,2-oxazol-4-carboxamida (Ejemplo 41 Etapa 2, 96 mg) y 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (83 mg, 0,30 mmol) en dioxano (1 ml). La solución se evacuó y se purgó con nitrógeno (g). Se añadió Pd(dtbpf)Cl2 (3 mg, 4 ^mol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4: 3-[({(1R,2R o 1S,2S)-2-[2-Fluoro-4-(1H-pirazol-5-il)benzoil]ciclohexil}-carbonil)amino]-5-metil-1,2-oxazol-4-carboxamida
Se añadió gota a gota una solución de HCl (4 M en dioxano, 2,5 ml, 10,0 mmol) en agua (2.5 ml) a la mezcla de reacción de 3 -({[(1R,2R o 1S,2S)-2-{2-fluoro-4-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohexil]carbonil}amino)-5-metil-1,2-oxazol-4-carboxamida (Ejemplo 41 Etapa 3 anterior) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó dos veces con NaHNH4CO3 (sat., ac.). La fase acuosa combinada se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna XBridge C18 (10 ^m, 250x19 ID mm) usando un gradiente de 5-45% de MeCN en un sistema regulador de H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2) como fase móvil. Las fracciones que contenían el compuesto se recolectaron, se evaporaron y se sometieron a partición entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1.5 mg, 1%).
MS m/z 440,2 [M+H]+
Ejemplo 42: 1-Etil-4-[{(1R,2R y 1S,2S)-2-[4-(1H-pirazol-5-il)benzoil]-ciclohexil}carbonil)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000084_0001
Se añadió una solución de K2CO3 (147 mg, 1,06 mmol) en agua desgasificada (1.5 ml) a una mezcla de 4-({[(1 R,2R y 1S,2S)-2-(4-bromobenzoil)ciclohexil]carbonil}amino)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxamida (Intermedio 98, 119 mg, 0.27 mmol), ácido 1H-pirazol-5-ilborónico (45 mg, 0.40 mmol) y Pd(dppf)Cl2*DCM (22 mg, 0,03 mmol) en dioxano desgasificado (1.5 ml), y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre EtOAc y NaCl (sat., ac.) y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna Xbridge Prep C18 (5 ^m, 150x19 ID mm) usando un gradiente de 5-95% de MeCN en un sistema regulador de H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2) como fase móvil para dar el compuesto del título (39 mg, 34%).1
1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 1,13 - 1,25 (m, 1H), 1,31 (t, 3H), 1,43 (t, 1H), 1,51 (t, 2H), 1,79 (dd, 2H), 2,00 (dd, 2H), 2,82 - 2,91 (m, 1H), 3,73 (t, 1H), 4,08 (c, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,79 - 8,11 (m, 6H), 9,77 (s, 1H), 13,09 (s, 1H).
MS m/z 433,2 [M-H]-Ejemplo 43: (1 R,2R)-2-[4-(3-Metil-1H-pirazol-5-il)benzoil]-N-(1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000085_0001
Etapa 1: (1R,2R)-2-(4-bromobenzoN)-N-(1,3,4-oxadiazol-2-N)cidohexanocarboxamida LiOH (213 mg, 8,89 mmol) se añadió a una solución de 5-5 de ({[(1R,2R)-2-(4-bromobenzoil)cidohexil]carbonil}amino)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 99, 1 g, 2.22 mmol) en MeOH (15 ml) y agua (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en agua (50 ml) y el pH de la solución se ajustó a 1-2 usando HCl (1 M, ac.). La fase acuosa se extrajo tres veces con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo (1 g).
MS m/z 378 [M+H]+
Etapa 2: (1 R,2R)-2-[4-(3-Metil-1 H-pirazol-5-il)benzoil]-N-(1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclohexanocarboxamida
Se agregó ácido (3-metil-1H-pirazol-5-il)borónico ( 6 6 6 mg, 5.29 mmol), K2CO3 (730 mg, 5.28 mmol), Pd(dppf)Cl2 * DCM (432 mg, 0.53 mmol) y agua (1 ml) a una solución de (1R,2R)-2-(4-bromobenzoil)-N-(1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclohexanocarboxamida (Ejemplo 43 Etapa 1 , 1 g, 2.64 mmol) en dioxano ( 10 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 4 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con agua y la fase acuosa combinada se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna XBridge Shield C18 OBD (5um, 150x19 ID mm) usando un gradiente de 5-85% de MeCN en un sistema regulador de H2O/HNH4CO3H (100/0.1) como fase móvil para dar el compuesto del título (84 mg, 8 %) como un sólido de color amarillo claro.
1H RMN (300 MHz, DMSO): 51,03-1,57 (m, 4H), 1,69-1,87 (m, 2H), 1,90-2,13 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,96 (s, 1H), 3,72 (t, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,92 (s, 1H), 11,79 (s, 1H), 12,76 (s, 1H).
MS m/z 380 [M+H]+
Ejemplo 44: (1 R,2R y 1 S,2S)-N-(3-Metil-1,2-oxazol-5-il)-2-[4-(1 H-pirazol-5-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000085_0002
Etapa 1: (1R,2R y 1S,2S)-2-(4-Bromobenzoil)-N-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)ciclohexanocarboxamida
Se añadió T3P (50% en EtOAc, 383 ^L, 0.64 mmol) a una mezcla de ácido (1R,2R y 1S,2S)-2-(4-bromobenzoil)ciclohexanocarboxílico (100 mg, 0.32 mmol), 3-metil-1,2-oxazol-5-amina (63.1 mg, 0,64 mmol) y Et3N (134 ^L, 0,96 mmol) en EtOAc (3 ml) y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 150 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó dos veces con NaHNH4CO3 (sat., ac.) y salmuera, se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo (95 mg, 76%).
MS m/z 391,2 [M-H]-
Etapa 2: (1R,2R y 1S,2S)-N-(3-Metil-1,2-oxazol-5-il)-2-[4-(1H-pirazol-5-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida
Se añadió una solución de K3PO4 (155 mg, 0,73 mmol) en agua (0.6 ml) a una mezcla de (1R,2R y 1S,2S)-2-(4-bromobenzoil)-N-(3-metil-1, 2-oxazol-5-il)ciclohexanocarboxamida (Ejemplo 44 Etapa 1,95 mg, 0.24 mmol), ácido 1H-pirazol-5-ilborónico (27 mg, 0.24 mmol) y Pd(dppf)Ch*DCM (20 mg, 0.02 mmol) en una mezcla de Dm E (1.8 ml) y EtOH (0.6 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 140 °C durante 15 minutos. Se añadieron ácido 1H-pirazol-5-ilborónico (27 mg, 0,24 mmol) y Pd(dppf)Cl2*DCM (20 mg, 0,02 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 140 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua, se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna XBridge C18 OBD (5 ^m, 150x19 ID mm) usando un gradiente de 10-60% de MeCN en un sistema regulador de H2O/NH3 (100/0.2, pH10) como fase móvil y luego mediante HPLC preparativa en una columna Sunfire Prep C18 (5 ^m, 150x19 ID mm) usando un gradiente de 5-95% de MeCN en un sistema regulador de HNH4CO3H/H2O (0.1 M) como fase móvil para dar el compuesto del título ( 10 mg, 11 %).
1H RMN (600 MHz, DMSO) 51,11 - 1,21 (m, 1H), 1,32 (d, 1H), 1,39 - 1,5 (m, 1H), 1,55 (d, 1H), 1,77 (d, 1H), 1,85 (d, 1H), 2,01 (d, 1H), 2,11 (s, 4H), 2,82 - 2,97 (m, 1H), 3,66 - 3,85 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 6 , 8 6 (d, 1H), 8,04 (d, 5H), 11,64 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
MS m/z 379,2 [M+H]+
Ejemplo 45: (1 R,2R y 1 S,2S)-N-(4-Metil-1,3-oxazol-2-il)-2-[4-(1 H-pirazol-5-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000086_0001
Etapa 1: (1R,2R y 1S,2S)-2-(4-Bromobenzoil)-N-(4-metil-1,3-oxazol-2-il)ciclohexanocarboxamida
Se agregaron DIPEA (336 ^L, 1.93 mmol) y TBTU (371 mg, 1.16 mmol) a una solución agitada de ácido (1R,2R y 1S,2S)-2-(4-bromobenzoil)ciclohexanocarboxílico (300 mg, 0.96 mmol) ) y 4-metil-1,3-oxazol-2-amina (113 mg, 1 , 16 mmol) en DCM (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se lavó con Na2CO3 (1 M, ac.) y las fases se separaron. La capa orgánica se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc al 40% en heptano) para dar el compuesto del subtítulo (85 mg, 23%).
Etapa 2: (1 R,2R y 1 S,2S)-N-(4-Metil-1,3-oxazol-2-il)-2-[4-(1 H-pirazol-5-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida
Se añadió K2CO3 (113 mg, 0,82 mmol) disuelto en agua (1 ml) a una mezcla de (1R,2R y 1S,2S)-2-(4-bromobenzoil)-N-(4-metil-1,3- oxazol-2-il)ciclohexanocarboxamida (Ejemplo 45 Etapa 1, 80 mg, 0,20 mmol), ácido 1H-pirazol-5-ilborónico (46 mg, 0,41 mmol) y Pd(dppf)Cl2*DCM (13.2 mg, 0,02 mmol) en dioxano (2 ml). La mezcla de reacción se evacuó y se purgó con nitrógeno (g), y luego se calentó a 80 °C durante 2.5 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre EtOAc y NaHNH4CO3 (sat., ac.). La fase orgánica se filtró usando un separador de fases, se concentró al vacío, y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc al 80% en heptano). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron, se evaporaron y se trituraron con Et2O. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc al 80% en heptano) y las fracciones que contenían el producto se combinaron y evaporaron hasta sequedad y finalmente se trituraron con Et2O para dar el compuesto del título (21 mg, 28%).
1H RMN (500 MHz, CDCb, 28°C) 5 1,15 - 1,38 (m, 2H), 1,38 - 1,57 (m, 1H), 1,77 - 1,94 (m, 3H), 2,07 (d, 5H), 2,92 (d, 1H), 3,69 - 3,87 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 8,02 (d, 2H).
MS m/z 377,2 [M-H]-
Ejemplo 46: (1R,2R y 1S,2S)-N-(5-Ciano-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000086_0002
Etapa 1: (1R,2R y 1S,2S)-N-(5-Ciano-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohexanocarboxamida
Se añadieron Pd(dtbpf)Cl2 (6.97 mg, 10,84 ^mol) y una solución de K2CO3 (150 mg, 1,08 mmol) en agua (1.5 ml) a una mezcla de (1R,2R y 1S,2S)-2-(4 -bromobenzoil)-N-(5-ciano-1-metil-1H-pirazol-4-il)ciclohexanocarboxamida (Intermedio 43, 150 mg, 0,36 mmol) y 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2- il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (intermedio 3, 106 mg, 0,36 mmol) en dioxano (2 ml) y la mezcla de reacción se evacuó y se purgó con nitrógeno (g) tres veces, y luego se calentó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó dos veces con NaCl (sat., ac.). La fase acuosa combinada se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo (180 mg).
MS m/z 499.3 [M-H]-
Etapa 2: (1R,2R y 1S,2S)-N-(5-Ciano-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[4-(3-metil:1H-pirazol-5-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida
Se añadió una solución de HCl (4 M en dioxano, 0,5 ml) en agua (0.5 ml) a una solución de (1R,2R y 1S,2S)-N-(5-ciano-1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-{4-[3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzoil}ciclohexanocarboxamida (Ejemplo 45 Etapa 1, 180 mg) en dioxano (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna OBD Waters Sunfire C18 (5 ^m, 150x19 ID mm) usando un gradiente de 5-95% de MecN en un sistema regulador de HNH4CO3H/H2O (0.1M, pH3) y luego por HPLC preparativa en una columna XBridge C18 (10 ^m, 250x19 ID mm) usando un gradiente de 20-60% de MeCN en un sistema regulador de H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2) como fase móvil para dar el compuesto del título (28 mg, 19%).
1H RMN (500 MHz, DMSO) 5 1,09 - 1,23 (m, 1H), 1,33 (t, 1H), 1,4 - 1,57 (m, 2H), 1,76 (d, 1H), 1,84 (d, 1H), 1,98 (d, 1H), 2,05 (d, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,86 - 2,94 (m, 1H), 3,69 - 3,78 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 6,56 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 10,51 (s, 1H), 12,7 (s, 1H).
MS m/z 417,1 [M+H]+
Ejemplo 47: (1R,2R y 1S,2S)-N-(3-Ciclopropil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-[4-(1H-pirazol-5-il)benzoil)ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000087_0001
Etapa 1: (1 R,2R y 1 S,2S)-2-(4-Bromobenzoil)-N-(3-ciclopropil-1,2,4-tiadiazol-5-il)ciclohexanocarboxamida
Se añadió T3P (50% en EtOAc, 383 ^L, 0.64 mmol) a una mezcla de ácido (1R,2R y 1S,2S)-2-(4-bromobenzoil)ciclohexanocarboxílico (100 mg, 0.32 mmol), 3-ciclopropil-1,2,4-tiadiazol-5-amina (91 mg, 0,64 mmol) y Et3N (134 ^L, 0,96 mmol) en EtOAc (3 ml) y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 150 °C durante 30 °C min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se extrajo con NaHNH4CO3 (sat., ac.) y salmuera, se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo (151 mg).
MS m/z 434.2 [M+H]+
Etapa 2: (1R,2R y 1S,2S)-N-(3-Ciclopropil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-[4-(1H-pirazol-5-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida
Se añadió una solución de K3 PO4 (204 mg, 0,96 mmol) en agua (0.9 ml) a una mezcla (1R,2R y 1S,2S)-2-(4-bromobenzoil)-N-(3-ciclopropil-1,2, 4-tiadiazol-5-il)ciclohexanocarboxamida (Ejemplo 47 Etapa 1, 139 mg, 0,32 mmol), ácido 1 H-pirazol-5-ilborónico (36 mg, 0,32 mmol) y Pd(dppf)Ch*DCM (26 mg, 0,03 mmol) en una mezcla de DME (2.4 ml) y EtOH (0.8 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 140°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua, se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna Xbridge Prep OBD C18 (5 ^m, 150x19 ID mm) usando un gradiente de 5-95% de MeCN en un sistema regulador de H2O/NH3 (1 00 /0.2 , pH10 ) como fase móvil para dar el compuesto del título (35 mg, 26%).1
1H RMN (600 MHz, DMSO) 50,85 - 1,05 (m, 4H), 1,09 - 1,24 (m, 1H), 1,32 (d, 1H), 1,39 - 1,51 (m, 1H), 1,81 (dd, 2H), 1,96 - 2,21 (m, 3H), 2,95 - 3,09 (m, 1H), 3,72 - 3,87 (m, 1H), 6 , 8 6 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,89 - 8,14 (m, 4H), 13,10 (s, 2H).
MS m/z 422,2 [M+H]+
Ejemplo 48: (1 R,2R y 1 S,2S)-N-(3-Metil-1,2-tiazol-5-il)-2-[4-(1 H-pirazol-5-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000088_0001
Se añadió una solución de K3 PO4 (38 mg, 0,18 mmol) en agua (0.2 ml) a una mezcla de (1R,2R y 1S,2S)-2-(4-bromobenzoil)-N-(3-metil-1, 2-tiazol-5-il)ciclohexanocarboxamida (Intermedio 100, 24 mg, 0.06 mmol), ácido 1H-pirazol-5-ilborónico (7 mg, 0.06 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (5 mg, 5.89 ^mol) en una mezcla de DME (0.6 ml) y EtOH (0.2 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 140 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se extrajo con agua, se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna Xbridge Prep C18 OBD (5 ^m, 150x19 ID mm) usando un gradiente de 5-95% de MeCN en un sistema regulador de H2O/NH3 (100/0.2, pH10) como fase móvil para dar el compuesto del título ( 8 mg, 35%).
1H RMN (600 MHz, DMSO) 51,1 - 1,3 (m, 1H), 1,3 - 1,44 (m, 1H), 1,44 - 1,64 (m, 2H), 1,78 (d, 1H), 1, 86 (d, 1H), 1,97 - 2,12 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,84 - 3,04 (m, 1H), 3,81 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6 , 8 6 (d, 1H), 7,73 - 8,15 (m, 5H), 11,96 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
MS m/z 395,2 [M+H]+
Ejemplo 49: (1 R,2R y 1 S,1 S)-N-(4-Ciano-3-metil-1,2-tiazol-5-il)-2-[4-(1 H-pirazol-5-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000088_0002
Se añadió una solución de K3PO4 (74 mg, 0,35 mmol) en agua (0.3 ml) a una mezcla de (1R,2R y 1S, 1S)-2-(4-bromobenzoil)-N-(4-ciano-3- metil-1,2-tiazol-5-il)ciclohexanocarboxamida (intermedio 101, 51 mg, 0.12 mmol), ácido 1H-pirazol-5-ilborónico (13 mg, 0.12 mmol) y pd(dppf)Ch*DCM (10 mg, 0,01 mmol) en una mezcla de DME (1 ml) y EtOH (0.3 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 140 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua, se secó usando un separador de fases y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa en una columna Xbridge Prep C18 OBD (5 ^m, 150x19 ID mm) usando un gradiente de 5-95% de MeCN en un sistema de regulador H2O/NH3 (100/0.2, pH10) como fase móvil para dar el compuesto del título (14 mg, 29%).
1H RMN (600 MHz, DMSO) 51,15 - 1,24 (m, 1H), 1,28 - 1,39 (m, 1H), 1,46 (d, 1H), 1,59 (d, 1H), 1,78 (s, 1H), 1,87 (d, 1H), 2,05 (s, 1H), 2,12 (d, 1H), 2,41 (s, 3H), 3,21 (s, 1H), 3,84 (s, 1H), 6 , 8 6 (d, 1H), 7,76 - 8,2 (m, 5H), 12,83 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
MS m/z 420,1 [M+]+

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000089_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X1 es CH o CCH3 ;
R2 es -H o -F;
R4 es -H o -CH3 ; y
R8 es -H o CH3.
2. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X1 es CH.
3. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 es H.
4. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es -CH3.
5. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R8 es H.
6. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto se selecciona de:
(1R,2R)-2-[4-(3-Metil-1H-pirazol-5-il)benzoil]-W-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexanocarboxamida;
(1R,2R)-W-(5-Metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-2-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida;
(1 R,2R)-W-(5-Metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-2-[4-(1 H-pirazol-3-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida;
(1R,2R)-W-(4-Oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-2-[4-(1H-pirazol-5-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida; (1R,2R)-W-(2-Metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-2-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida; y
(1 R,2R)-W-(2-Metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-2-[4-(1 H-pirazol-5-il)benzoil]ciclohexanocarboxamida.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es (1R,2R)-2-[4-(3-Metil-1H-pirazol-5-il)benzoil]-W-(4-oxo-4.5.6.7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexanocarboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es (1R,2R)-2-[4-(3-Metil-1H-pirazol-5-il)benzoil]-W-(4-oxo-4.5.6.7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexanocarboxamida.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento.
11. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el uso es para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad seleccionada de enfermedad cardiovascular, enfermedad renal crónica, diabetes mellitus tipo II y complicaciones de la diabetes mellitus tipo II, enfermedad inflamatoria respiratoria y complicaciones asociadas a la misma, enfermedades renales inflamatorias y vasculares y complicaciones asociadas con enfermedad renal, enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
12. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en donde el uso es para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
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