EA032221B1 - Производные пиразола, пригодные в качестве ингибиторов белка, активирующего 5-липоксигеназу (flap) - Google Patents

Производные пиразола, пригодные в качестве ингибиторов белка, активирующего 5-липоксигеназу (flap) Download PDF

Info

Publication number
EA032221B1
EA032221B1 EA201792341A EA201792341A EA032221B1 EA 032221 B1 EA032221 B1 EA 032221B1 EA 201792341 A EA201792341 A EA 201792341A EA 201792341 A EA201792341 A EA 201792341A EA 032221 B1 EA032221 B1 EA 032221B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
methyl
pyrazol
reaction mixture
compound
Prior art date
Application number
EA201792341A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201792341A1 (ru
Inventor
Йохан Олоф Броддефальк
Ханс Фредрик Эмтенэс
Кеннет Ларс Гранберг
Малин Анита Лемурелль
Даниель Тор Петтерсен
Аллейн Томас Плоурайт
Ларс Йохан Андреас Уландер
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of EA201792341A1 publication Critical patent/EA201792341A1/ru
Publication of EA032221B1 publication Critical patent/EA032221B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • C07D231/50—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (IV)к их применению в лечении или профилактике заболеваний или состояний, при которых благоприятным является ингибирование FLAP, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний (CVD), к способам их терапевтического применения и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (IV)
032221 Β1
к их применению в лечении или профилактике заболеваний или состояний, при которых благоприятным является ингибирование ЕЬАР, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний (СУО), к способам их терапевтического применения и к содержащим их фармацевтическим композициям.
Область техники
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые ингибируют белок, активирующий 5-липоксигеназу (ЕЬАР), и, следовательно, продукцию лейкотриенов, к их применимости в лечении и/или предупреждении клинических состояний, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний (СУЭ). таких как атеросклероз, коронарное артериальное заболевание (САЭ), коронарное заболевание сердца (СНО), сердечная недостаточность (НЕ), коронарное артериальное заболевание с высоким риском летального исхода (НК.САЭ) и аневризма брюшной аорты (ААА), к способам их терапевтического применения, к содержащим их фармацевтическим композициям, а также к способам получения таких соединений.
Предпосылки изобретения
ЕЬАР, белок, активирующий 5-липоксигеназу, играет важную роль в продукции лейкотриенов по сигнальному пути 5-липоксигеназы (5-ЬО). В частности, ЕЬАР опосредует перенос субстрата, арахидоновой кислоты, высвобождаемой из фосфолипидов мембраны, к активному сайту 5-ЬО. Лейкотриены являются медиаторами липидной природы, высвобождаемыми лейкоцитами, в частности нейтрофилами, эозинофилами, мастоцитами и моноцитами/макрофагами. Они относятся к более широкому классу медиаторов липидной природы, известных как эйкозаноиды, образующимся из арахидоновой кислоты, высвобождаемой из клеточных мембран. Существует два отдельных класса лейкотриенов, ЬТВ4 и СукЬТ (ЬТС4, ЬТО4 и ЬТЕ4). Функции ЬТВ4 включают хемоаттракцию и активацию лейкоцитов, ингибирование апоптоза нейтрофилов и активацию экспрессии молекул адгезии. Такие эффекты опосредованы связыванием с одним из двух различных рецепторов, сопряженных с Обелком (ВЬТ1 и ВЬТ2), которые различаются по их аффинности и специфичности к ЬТВ4. Цистеиниллейкотриены обладают вазоактивными свойствами и могут оказывать влияние на кровообращение и проницаемость сосудов, эффекты, которые опосредуются двумя рецепторами СукЬТ, Су8ЬТ1 и Су8ЬТ2.
Для инициации биосинтеза лейкотриенов 5-ЬО транслоцируется к внутриклеточным мембранам, таким как ядерная мембрана, где она взаимодействует с ЕЬАР. Арахидоновая кислота, высвобождаемая из мембранных фосфолипидов с помощью цитоплазматической РЬА2 (сРЬА2), переносится с помощью ЕЬАР к 5-ЬО, которая затем стереоспецифически включает кислород в положении, соответствующем пятому углероду, с образованием 5(8)-НрЕТЕ. Затем эта молекула с помощью 5-ЬО превращается в ЬТА4, общий предшественник лейкотриена В4 (ЬТВ4) и цистеинил-лейкотриенов (ЬТС4, ЬТО4 и ЬТЕ4). Превращение ЬТА4 в ЬТВ4 опосредуется ЬТА4-гидролазой (ЬТА4Н), цинк-зависимой эпоксидгидролазой. Образование цистеинил-лейкотриенов включает конъюгацию ЬТА4 с глутатионом, опосредованную ЬТС4-синтазой, в клеточных мембранах совместно с ЕЬАР, и полученный ЬТС4 затем может быть преобразован в ЬТО4 и ЬТЕ4 за счет пептидазной активности.
Соединения, которые ингибируют функцию либо 5-ЬО, либо ЕЬАР, могут обеспечивать в результате ингибирование образования лейкотриенов. Ингибиторы ЕЬАР связываются непосредственно с ЕЬАР в клеточных мембранах и препятствуют биосинтезу лейкотриенов посредством препятствования транслокации 5-ЬО к мембране и/или поступления субстрата, арахидоновой кислоты, в ее активный центр. Таким образом, ингибирование ЕЬАР препятствует образованию как ЬТВ4, так и сукЬТ путем ингибирования образования общего предшественника ЬТА4. В отличие от ингибиторов 5-ЬО, ингибиторы ЕЬАР непосредственно не подавляют окисление арахидоновой кислоты 5-ЬО и не ингибируют образование лейкотриенов в лизированных клеточных экстрактах.
Несмотря на доступность лекарственных средств, оказывающих воздействие на факторы риска, такие как высокие уровни холестерина и повышенное кровяное давление, необходимы дополнительные варианты лечения для облегчения симптомов атеросклероза сердечно-сосудистой системы и его осложнений. Роль отложения липидов в образовании атеросклеротических бляшек хорошо известна. Однако другим ключевым фактором атерогенеза является воспаление, включая как рекрутинг воспалительных клеток к атеросклеротическим повреждениям, так и их активацию в бляшках. Таким образом, фармакологические подходы, нацеленные на воспаление, могут обеспечить новый подход к лечению пациентов с атеросклерозом. Один из таких подходов заключается в ингибировании образования лейкотриенов посредством введения ингибитора ЕЬАР.
Другим фактором риска, связанным с сердечно-сосудистым заболеванием, является микрососудистая дисфункция. Путем подавления активации лейкоцитов и взаимодействия их с сосудами микроциркуляторного русла, в дополнение к уменьшению образования вазоактивных цистеиниллейкотриенов, фармакологическое ингибирование ЕЬАР может улучшить функцию микрососудов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Связь между ЕЬАР, активностью пути 5-ЬО, образованием лейкотриенов и сердечно-сосудистым заболеванием подтверждается следующими данными: 1) экспрессия 5-ЬО и активность пути биосинтеза с ее участием повышается вместе с развитием атеросклеротической бляшки и симптомами нестабильности бляшки, что может вызвать разрыв бляшки и тромбоз, приводящий к инфаркту миокарда (ΜΙ) (8рапЬтоек е1 а1. (2003), РХА8 100, 1238; С1ро11опе е1 а1. (2005), АТУВ 25, 1665); 2) уровни лейкотриенов в крови и моче в период после недавнего случая острого коронарного синдрома (АС8) (8апс11ех-Са1а е1 а1. (2009), Сат6юуа8си1аг Кекеатсй 81, 216; Сапу е1 а1. (1992), С1тси1айоп 85, 230);
- 1 032221
3) генетические гаплотипы гена ЕЬАР (АЬОХ5АР) в значительной степени ассоциированы с риском инфаркта миокарда (Нс1дабой1г с1 а1. (2004), №т.1гс Сспсйа 36, 233).
Многие компании на протяжении последних нескольких десятилетий рассматривали ЕЬЛР в качестве мишени, и патентные заявки, связанные с этими исследованиями, обобщены в различных публикациях. См., например, Рсгдо1а & \Усгх. Ехрсй Ορίη. Тйсг. Ра1си18 (2010), 20(3); и НоГтапп & 81сшЫ1Ьсг Ехрсй Ορίη. Тйсг. Ра1спй (2013), 23(7) и ХУйаШпд Вюотд. Мсб Сйст. Ьсй. (2015), 25(2607). Однако в настоящем изобретении представлен новый класс соединений, в отличие от этих предшествующих патентных заявок.
Настоящее изобретение решает большую неудовлетворенную потребность, обеспечивая соединения, композиции и способы лечения или предупреждения сердечно-сосудистого заболевания и связанных состояний.
Краткое описание изобретения
В одном аспекте предусматривается соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, где В1 представляет собой Н, С1-С3-алкил, галоген, С1-С3-алкокси, С1-С3-галогеналкил или С1-С3галогеналкокси; каждый из В2 и В3 независимо представляет собой Н, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси, -ΟΝ или галоген; В4 представляет собой Н, -СН3, -СН2Е, -СНЕ2, -СЕ3 или галоген; кольцо А содержит 2 двойные связи; каждый из Х1, Х2, Х3 и Х4 кольца А независимо представляют собой СВ5, СН, О, 8, ΝΒ6 или Ν; где по меньшей мере один из Х1, Х2, Х3 и Х4 в кольце А представляет собой NΒ6; каждый В5 необязательно и независимо представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С3-галогеналкил, С1-С3галогеналкокси, -8(О)рВ7, -ΟΝ, -СΟNΒ'Β'' или С3-С6-циклоалкил; каждый р независимо равняется 0, 1 или вместе с образованием 5-6-членного гетероциклильного кольца, сочлененного с кольцом А, при этом гетероциклил может необязательно содержать дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О и 8; при этом указанный сочлененный гетероциклил может дополнительно содержать карбонил или -8(О)2, непосредственно прилегающие к гетероатому данного соединения; и может быть дополнительно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СН3 и галогена; В6 представляет собой Н, -СН3 или -СН2СН3; В7 представляет собой -СН3 или -ИВ'В''; и каждый из В' и В'' независимо представляет собой -Н или -СН3; с учетом того, что общее число заместителей в кольце А равняется 0, 1 или 2; и дополнительно предусмотрено, что если В5 и В6 не объединяются с образованием гетероциклильного кольца, сочлененного с кольцом А, то общее число заместителей В5 и В6, которыми являются алкил и/или галогеналкил, равняется 0 или 1.
В дополнительном аспекте предусматриваются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый разбавитель, наполнители и/или инертный носитель.
В еще одном дополнительном аспекте предусматривается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении или профилактике заболеваний и состояний, при которых благоприятным является ингибирование ЕЬАР. В одном варианте осуществления предусматривается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении сердечно-сосудистого заболевания. В одном варианте осуществления сердечно-сосудистое заболевание представляет собой коронарное артериальное заболевание, в частности коронарное артериальное заболевание с высоким риском летального исхода.
В одном аспекте предусматривается способ лечения заболеваний или состояний, при которых благоприятным является ингибирование ЕЬАР, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления указанное заболевание или состояние представляет собой коронарное артериальное заболевание. В другом варианте осуществления указанное заболевание или состояние представляет собой коронарное артериальное заболевание с высоким риском летального исхода.
- 2 032221
В одном аспекте предусматривается соединение в соответствии с формулой (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного препарата.
В другом аспекте предусматривается способ получения соединений формулы (I) и промежуточных соединений, применяемых для их получения.
Эти и другие аспекты настоящего изобретения описаны более подробно ниже в данном документе.
Подробное описание
Целью настоящей заявки является обеспечение соединений, которые являются ингибиторами белка, активирующего 5-липоксигеназу (РЬЛР), их применения в качестве лекарственных препаратов, содержащих их фармацевтических композиций и путей синтеза для их получения.
В одном варианте осуществления предусматривается соединение в соответствии с формулой (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как описано выше.
В другом варианте осуществления предусматривается соединение в соответствии с формулой (II)
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из Χι, Х2 и Х4 кольца А независимо представляет собой СВ5, СН или Ν, где по меньшей мере один из Хь Х2 и Х4 в кольце А представляет собой Ν; и Х3 представляет собой О, 8 или ΝΚ6; или где если Х4 представляет собой СВ5, и Х3 представляет собой ΝΒ6, то В5 и В6 могут быть взяты вместе с образованием 5-6-членного гетероциклильного кольца, сочлененного с кольцом А, при этом гетероциклил может необязательно содержать дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О и 8; при этом указанный сочлененный гетероциклил может дополнительно содержать карбонил или -8(О)2, непосредственно прилегающие к гетероатому данного соединения; и может быть дополнительно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СН3 и галогена; В1, В2, В4, В5 и В6 определены в данном документе выше.
Дополнительный вариант осуществления представляет собой соединение в соответствии с формулой (III)
или его фармацевтически приемлемую соль, где Х1 представляет собой СН или СВ5; Х2 представляет собой Ν; Х3 представляет собой О, 8 или NΒ6; Х4 представляет собой СН или СВ5; В2 представляет собой -Н или Р; В5 представляет собой -8(О)2НВ'В'',-8О2СН3; -С(О)NΒ'Β'', -ΟΝ, С1-С2-алкокси, С1-С2-галогеналкокси или С1-С2-галогеналкил; В6 представляет собой Н, -СН3 или -СН2СН3; и каждый из В' и В'' независимо представляет собой -Н или -СН3; или где если Х4 представляет собой СВ5, и Х3 представляет собой ХВ6. то В5 и В6 могут быть взяты вместе с образованием 5-6-членного гетероциклильного кольца, сочлененного с кольцом А, при этом гетероциклил может необязательно содержать дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О и 8; при этом указанный сочлененный гетероциклил может дополнительно содержать карбонил или -8(О)2, непосредственно прилегающие к гетероатому данного соединения; и может быть дополнительно
- 3 032221 замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СН3 и галогена; и К4 определен в данном документе выше.
Дополнительный вариант осуществления представляет собой соединение в соответствии с формулой (III) или его фармацевтически приемлемую соль; где X1 представляет собой СН или СК5; X2 представляет собой Ν; X3 представляет собой О, 8 или ΝΚ6; X4 представляет собой СН или СК5; К2 представляет собой -Н или Р; К5 представляет собой -8(Ο)2ΝΚ'Κ'',-8Ο2ΟΗ3; -ί’(Ο)ΝΚΚ''. -СН С1-С2алкокси, С1-С2-галогеналкокси или С1-С2-галогеналкил; К6 представляет собой Н, -СН3 или -СН2СН3; и каждый из К' и К'' независимо представляет собой -Н или -СН3; и К4 определен в данном документе выше.
Соединение в соответствии с формулой (III), определенной в данном документе выше, где один из X1 представляет собой СН, X2 представляет собой N и X3 представляет собой ΝΡ6; и К6 определен в данном документе выше.
Дополнительный вариант осуществления представляет собой соединение в соответствии с формулой (III), определенной в данном документе выше, где К5 представляет собой -8(О)2СН3, -СНР2 или -ОСНР2.
Дополнительный вариант осуществления представляет собой соединение в соответствии с формулой (III), определенной в данном документе выше, где К5 представляет собой -8(Ο)2ΝΉ2, -С(ОЛН2 или -ΟΝ; и К6 представляет собой -Н или -СН3.
Соединение в соответствии с формулой (III), определенной в данном документе выше, где один из X1 представляет собой СН, X2 представляет собой N и X3 представляет собой ΝΡ6; и К6 определен в данном документе выше.
Один вариант осуществления представляет собой соединение в соответствии с формулой (IV)
или его фармацевтически приемлемую соль, где X1 представляет собой СН или СК5; К5, если присутствует, представляет собой -СН3; К2 представляет собой -Н или -Р; К4 представляет собой -Н или -СН3; и К8 представляет собой -Н или СН3.
Другой вариант осуществления представляет собой соединение в соответствии с формулой (V)
или его фармацевтически приемлемую соль, где X1 представляет собой СН или СК5; К2 представляет собой -Н или -Р; К4 представляет собой -Н или -СН3; К5, если присутствует, представляет собой -СН3; и К6 представляет собой -Н или -СН3; с учетом того, что К5 и К6 не являются -СН3 одновременно.
Дополнительный вариант осуществления представляет собой соединение в соответствии с формулой (VI)
- 4 032221
или фармацевтически приемлемую соль, где X1 представляет собой СН или СК5; К2 представляет собой -Н или -Р; К4 представляет собой -Н или -СН3; К5, если присутствует, представляет собой -СН3; и К6 представляет собой -Н или -СН3; К7 представляет собой -СН3 или -ΝΒΚ; и каждый из К' и К'' независимо представляет собой -Н или -СН3, с учетом того, что К5 и К6 не являются -СН3 одновременно.
Другой вариант осуществления представляет собой соединение в соответствии с формулой (VII)
или фармацевтически приемлемую соль, где один из X1 и X4 представляет собой СН, а другой представляет собой СК5; К2 представляет собой -Н или -Р; К4 представляет собой -Н или -СН3; К5 представляет собой -СН3 или С1-галогеналкил; и К6 представляет собой -Н или -СН3, с учетом того, что общее число заместителей К5 и К6 в кольце А, которые представляют собой алкил, равняется 0 или 1.
В одном аспекте для соединения любой из формул (Ι)-(νΐ) или (VII) или его фармацевтически приемлемой соли К1 представляет собой -Н.
В одном аспекте для соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли каждый из К2 и К3 независимо представляет собой -Р или -Н. В другом аспекте для соединения любой из формул (Г)-(Щ) или (VII) или его фармацевтически приемлемой соли К2 представляет собой -Н или -Р, а К3 представляет собой -Н. В дополнительном аспекте для соединения любой из формул (I)(VI) или (VII) или его фармацевтически приемлемой соли К2 представляет собой -Н, а К3 представляет собой -Н.
В одном аспекте для соединения любой из формул Ц)-(Щ) или (VII) или его фармацевтически приемлемой соли К4 представляет собой -Н. В другом аспекте для соединения любой из формул (Ц-С^) или его фармацевтически приемлемой соли К4 представляет собой -СН3.
В одном аспекте для соединения любой из формул Ц)-(Щ) или (VII) или его фармацевтически приемлемой соли К1 представляет собой -Н; как К2, так и К3 представляют собой -Н; и К4 представляет собой -Н или -СН3.
В одном аспекте для соединения любой из формул (II), (III) или (VII) или его фармацевтически приемлемой соли X1 представляет собой СН или СК5. В другом аспекте данного варианта осуществления X4 представляет собой СК5.
В одном аспекте в случае соединения любой из формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли кольцо А необязательно и независимо замещено пиразолом, триазолом, оксазолом, тиазолом, оксадиазолом или тиадиазолом.
- 5 032221
В одном аспекте для соединения любой из формул (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли один из X2 представляет собой Ν, и X3 представляет собой ЫВ6.
В одном аспекте для соединения любой из формул (I), (II), (III), (V) или (VII) или его фармацевтически приемлемой соли В5 представляет собой -8(Θ)2ΝΗ2, -С(О)ЫН2 или -СЫ; и В6 представляет собой -Н или -СН3. В одном аспекте для соединения любой из формул (I), (II), (III), (V) или (VII) или его фармацевтически приемлемой соли В5 представляет собой -8(О)2СН3, -СНР2 или -ОСНР2.
В одном аспекте для соединения любой из формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли X4 представляет собой СВ5, и X3 представляет собой ΝΒ6, и вместе заместители В5 и В6 образуют 5-6-членное гетероциклильное кольцо, сочлененное с кольцом А, выбранным из:
В другом аспекте в бициклических кольцах, образованных из кольца А и гетероциклического кольца, образованного В5 и В6, указанными выше, X1 представляет собой СН, и X2 представляет собой Ν.
В другом аспекте для соединения любой из формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли X4 представляет собой СВ5, и X3 представляет собой ЫВ6, и вместе заместители В5 и В6 образуют 5-6-членное гетероциклильное кольцо, сочлененное с кольцом А, выбранным из:
В другом аспекте в бициклических кольцах, образованных из кольца А и гетероциклического кольца, образованного В5 и В6, указанными выше, X1 представляет собой СН и X2 представляет собой Ν.
Любой вариант осуществления, описанный в данном документе можно комбинировать с другим подходящим вариантом осуществления, описанным в данном документе, для обеспечения дополнительных вариантов осуществления. Например, если в одном варианте осуществления отдельно или вместе описываются группы для В1, а в другом варианте осуществления описываются возможные группы для В2, следует понимать, что эти варианты осуществления можно объединить с обеспечением дополнительного варианта осуществления, используя возможные группы для В1 с возможными группами для В2. Аналогичным образом, настоящее изобретение охватывает любые варианты осуществления, указанные отдельно для В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, X1, X2, X3, X4, кольца А, В' и В'' в сочетании с любыми конкретными вариантами осуществления, указанными для каждой из оставшихся переменных.
Соединения по настоящему изобретению включают следующие:
№ примера Структура Название
1 / 0 ίΓΝ П+нЛ ο+~ΝΗ2 ΝΗ (+)-трансили (-)-транс 1-Метил-4-[({(1В,2В или 18,28)-2-[4-(1Нпиразол-3ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1Нпиразол-3 -карбоксамид
- 6 032221
2 0 Л ТА-:,Д> π2Ν 0 т и 1-Метил-4-[({(1К,2К)-2-[4-(1Н-пиразол-3ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1Нпиразол-5 -карбоксамид
3 0 Л дд Ογ°Η2Ν>0 Т \ ,ΝΗ 2=ν 1-Метил-4-[({(1К,2К)-2-[4-(3-метил-1Нпиразол-5ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1Нпиразол-5-карбоксамид
4 / 0 ίΑ ο+ί'.., Α+ι +Α ν,Ν У—ΝΗ 1-Метил-4-[({(1К,2К)-2-[4-(3-метил-1Нпиразол-5ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1Нпиразол-3 -карбоксамид
5а 1 0 ΓΝ αΑΑ'Τ/ ΑΑ^ο Щ Γ Ν ό \+Η \= Ν (-)-транс | (18,28 или 1К,2К)-Ы-(3-циано-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
5Ь 1 ο ^4 ΑΑ^ο \\ Γ Ν V Д' ΝΗ 2=Ν (+)-транс (1К,2К или 18,28)-Ы-(3-циано-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
- 7 032221
6 0 /==Ν, О0оЛ τ \ ,ΝΗ 2=Ν (1Κ,2Κ)-2-[4-(3 -метил-1Η -пиразол-5 ил)бензоил]-Ы-(1Н-пиразол-4ил)циклогексанкарбоксамид
7 0 /=Ν 1 0 Η τ \ ,ΝΗ 2= Ν (1Κ,2Κ)-2-[4-(3 -метил-1Η -пиразол-5 ил)бензоил]-Ы-(4-оксо-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиразин-3 ил)циклогексанкарбоксамид
8 ΝΗ^ρ У \ ,ΝΗ *=Ν ((1К,2К)-Ы-[1-метил-5-(метилсульфонил)1Н-пиразол-4-ил]-2-[4-(1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
9 / 1 ρ ό \ ,ΝΗ \=Ν (1Κ,2Κ)-Ν-[3 -(дифторметокси)-1 -метил-1Н- пиразол-4-ил]-2-[4-(1Н-пиразол-5- ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
10 / 0 /ΓΝ' νηΌρ ^γο Ηχ8 0 τ \ ,ΝΗ 2=Ν (1К,2К)-2-[4-(3 -метил-1Н -пиразол-5 ил)бензоил] -Ν-( 1 -метил-3 -сульфамоил-1Нпиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамид
- 8 032221
11 0 АА О-γΟ ° γΊ1 \ ,ΝΗ (1В,2В)-Ы-(2,3-дигидропиразоло[5,1Ь][1,3]оксазол-7-ил)-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол-5ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
12 / 0 ΓΝ' ААо \\\ Г Ν т и (-)-транс (1В,2В или 18,28)-Ы-(3-циано-1-метил-1Н- пиразол-4-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-3ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
13 о Ц-νθ о=И I ΝΗ2 т \ ,ΝΗ 2= N (1В,2В)-2-[4-(3 -метил-1Н -пиразол-5 ил)бензоил] -Ν-( 1 -метил-5 -сульфамоил-1Нпиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамид
14 О г^Ч г'АААа ЦуО Р V (±)-транс (1В,2В и 18,28)-Ы-(5-метокси-1-метил-1Н- пиразол-4-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-3ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
15 1 Ан Ш> Λ1' О д (1В,2В)-Ы-[5 -(дифторметил) -1Н-пиразол-4ил] -2-[4-(5-метил-1Н-пиразол-3 ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
- 9 032221
16 0 Γ=Ν КА 0 ' ν,Ν у-ΝΗ (1К,2В)-Ы-(5-метил-4-оксо-4,5,6,7- тетрагидропиразоло [1,5-а] пиразин-3 -ил)-2-[4-(5 метил-1Н-пиразол-3 - ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
17 0 ι==Ν сА;> 0 ' ν ΝΗ (1К,2В)-Ы-(5-метил-4-оксо-4,5,6,7- тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)-2-[4-(1Нпиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
18а о г==Ч 11 к Ν— ΡγΛΗ'Ν' \\\ Γ Ν ΓΝ ΝΗ (-)-транс (1В.2В или 13,23)-Ы-(5-циано-1-метил-1Н- пиразол-4-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-3ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
18Ь кАрчО \\\ Г Ν г! ^ΝΗ (+)-транс (13,23 или 1К,2В)-Ы-(5-циано-1-метил-1Н- пиразол-4-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-3ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
19 О А гУ+Р Т \ ,ΝΗ 2=ν 1-Этил-4-[({(1В,2В)-2-[4-(3-метил-1Нпиразол-5ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1Нпиразол-5-карбоксамид
- 10 032221
20 ---------------------------------7-----------------0 ίΓΝг/Л Ш+γί-0 ο+νΗ 0 ΝΗ (±)-транс ^1-диметил-4-[({(1К,2К и 18,28)-2-[4-(1Нпиразол-3ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1Нпиразол-3 -карбоксамид
21 0 /=Ν ρΑ/γкДу·0 СГ ΝΗ Γ ι ό Ν, 1 -диметил-4 - [({(1К,2К)-2-[4-(5 -метил- 1Нпиразол-3ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1Нпиразол-5-карбоксамид
22 0 ΥΝ.Η ιι^ΝΗ \ к+γ*0 0+νη2 (Γί \ ,ΝΗ 2=ν 5-Метил-4-[({(1К,2К)-2-[4-(3-метил-1Нпиразол-5ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1Нпиразол-3 -карбоксамид
23 0 ο^Υ Ο-γ>° ο+νη2 τ \ ,ΝΗ 4-[({(1К,2К)-2-[4-(1Н-пиразол-5- ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1Нпиразол-5-карбоксамид
24 0 π=Ν гУ+Ъ к___):, 0 0 Η χ4/1414 \=Ν (1К,2К)-А(4-оксо-4,5,6,7- тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)-2-[4-(1Нпиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
- 11 032221
25 0 г^Ч р/ΝΗ к0 кЛ,/) ,^о '< ΗΝ т ' \ ,Ν 2=ν (1К,2К)-№[1-метил-5 -(метилсульфамоил) - 1Н-пиразол-4-ил]-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол-5ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
26 / 0 /ΓΝ' Р^ ΝΗ^ζρ ^'Υ°η2ν'^° I \ ,ΝΗ \=Ν (1К,2К)-№( 1 -метил-3 -сульфамоил-1Н- пиразол-4-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-5ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
27 0 г=Ч ΝΗ^ζρ ν'5'0 [ /X τ \ ,ΝΗ \=Ν (1К,2К)-№[5-(диметилсульфамоил)-1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил]-2-[4-(1Н-пиразол-5- ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
28 ο \==4 С/н V к___Υ·;^Ο 0 Η τ (1К,2К)-№(2-метил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиразин-3 -ил)-2-[4-(5 метил-1Н-пиразол-3ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
29 ο \=4 О'1™ 8___А.,ο Ά р 0 Η Τ ά (1К,2К)-№(2-метил-4-оксо-4,5,6,7- тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)-2-[4-(1Нпиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
30 л?н ААА-мну ΑγΟ Ρ Λ'Τ Τ (1К,2К)-№[5 -(дифторметил) -1Н-пиразол-4ил]-2-[4-(1Н-пиразол-3- ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
- 12 032221
31 ο Υ, ΥΥ11'ΝΗ'γΝ'' ΥΥ0 οΥνη2 V α>νη 4=ν (±)-транс 4-[({(1К,2К и 18,28)-2-[2-хлор-4-(1Н- пиразол-5-ил)бензоил] циклогек- сил} карбонил)амино] -1 -метил-1Н-пиразол-5 карбоксамид
32 0 Υ γΛ- ΥΑ,ο οΥνη2 V γΝΗ Υ=Ν (±)-транс 4-[({(1К,2К и 18,28)-2-[2-хлор-4-(3-метил1Н-пиразол-5-ил)бензоил] циклогек- сил}карбонил)амино]-1-метил-1Н-пиразол-5карбоксамид
33 Ο №Ν α 'ή! ί/ί Ανη \=Ν (±)-транс (1К,2К и 18,2§)-Ы-(5-циклопропил-1-метил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
34 0 Υ' υΎ· 1 1. ,ο Ζ==ο η2ν X Ανη ^=Ν (-)-транс или (+)тРанс 4-[({(1К,2К или 18,28)-2-[2-фтор-4-(1Нпиразол-5-ил)бензоил] циклогек- сил}карбонил)амино]-1-метил-1Н-пиразол-5карбоксамид
35 / аЙ». V ^=Ν (-)-транс или (+)тРанс 4-[({(1К,2К или 18,28)-2-[2-фтор-4-(1Нпиразол-5ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид
- 13 032221
36 / Υ ί+'ΝΗ (-)-транс или (+)-транс 4-[({(1В,2В или 18,28)-2-[2-фтор-4-(3-метил1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино] -1метил-1Н-пиразол-3 -карбоксамид
37 О г+л 0+νη2 т \=Ν (+)-транс 4-[({(1В,2В или 18,28)-2-[2-фтор-4-(3-метил1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино] -1метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид
38 о гЛА С+уР 0+νΗ; т у νη )=Ν (-)-транс или (+)-транс 4-[({(1В,2В или 18,28)-2-[2-фтор-4-(3-метил1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1Нпиразол-5-карбоксамид
39 о Г=Ч гЛА '.,Λ,,-ο Α-ν у1 л н Χ'νη (-)-транс или (+)-транс (1В,2В или 18,28)-2-[2-фтор-4-(3-метил-1Нпиразол-5-ил)бензоил]-Ы-(4-оксо-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиразин-3 ил)циклогексанкарбоксамид
40 О Ν-0. г+Л ++γ·° Ανη? X Χ^ΝΗ (-)-транс или (+)-транс 4-[({(1В,2В или 18,28)-2-[2-фтор-4-(3-метил- 1Н-пиразол-5- ил)бензоил] циклогексил}карбонил)амино] -1,2,5оксадиазол-3 -карбоксамид
- 14 032221
41 0 Ν-Ο рАнЛА о^кн2 X ΝΗ N (-)-транс или (+)-транс 3-[({(1В,2В или 18,28)-2-[2-фтор-4-(1Нпиразол-5ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-5метил-1,2-оксазол-4-карбоксамид
42 г~ ϊ Γν Гг ΝΗ к кД-ψο 0Α-νη? Α'ΝΗ \=Ν (±)-транс 1-Этил-4-[({(1В,2В и 18,28)-2-[4-(1Н- пиразол-5ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1Нпиразол-3-карбоксамид
43 О Ν'Ν αΥ ΑΑ \ ,ΝΗ /)= Ν (1В,2В)-2-[4-(3 -метил-1Н -пиразол-5 ил)бензоил]-Ы-(1,3,4-оксадиазол-2ил)циклогексанкарбоксамид
44 ύ у ΝΗ о ΑΑ4Υ3 /\н \=Ν (±)-транс (1В,2В и 18,28)-Ы-(3-метил-1,2-оксазол-5- ил)-2-[4-(1Н-пиразол-5- ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
45 ό Η ΝΗ %Ν (±)-транс (1В,2В и 18,28)-Ы-(4-метил-1,3-оксазол-2- ил)-2-[4-(1Н-пиразол-5- ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
- 15 032221
46 о Ια \=Ν (±)-гранс (1Κ,2Κ. и 18,28)-Н-(5-циано-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол-5ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
47 С >> ΝΗ Ν ό /ΝΗ \=Ν (±)-транс (1К,2К. и 18,28)-Н-(3-циклопропил-1,2,4тиадиазол-5-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
48 < ΝΗ 3 Д^Дч^-О Ск ДДн \=Ν (±)-транс (1К,2К. и 18,28)-Н-(3-метил-1,2-тиазол-5-ил)2-[4-(1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
49 0 __ Γ Ν ^=Ν (±)-транс (1К,2К. и 18,18)-Н-(4-циано-3-метил-1,2тиазол-5-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
В одном аспекте соединение формулы (I) выбрано из группы примеров 1-49, приведенных выше, или его фармацевтически приемлемой соли. Следует отметить, что любое из данных конкретных соединений может быть исключено из любых указанных в данном документе вариантов осуществления.
В другом аспекте предусматривается продукт, который можно получить с помощью любых способов или примеров, раскрытых в данном документе.
Перечисленные ниже определения различных терминов применяются в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения для описания некоторых терминов, применяемых в данном документе.
Во избежание неоднозначности следует понимать, что если в настоящем описании группа обозначена как определенная выше, то указанная группа включает первое встречающееся и самое широкое определение, а также каждое и все остальные определения для данной группы.
Во избежание неоднозначности следует понимать, что в настоящем описании С1-С6 означает углеродную группу с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, С1-С4 означает углеродную группу с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, С1-С3 означает углеродную группу с 1, 2 или 3 атомами углерода и С1-С2 означает углеродную группу с 1 или 2 атомами углерода.
- 16 032221
В настоящем описании, если не указано иное, термин алкил включает алкильные группы как с прямой, так и с разветвленной цепью, и может представлять собой без ограничения метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, н-гексил, изогексил или трет-гексил.
В настоящем описании, если не указано иное, термин галогеналкил означает алкильную группу, содержащую один или несколько атомов галогена, и включает без ограничения монофторметил, дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 3-фторпропил, 3,3-дифторпропил или 3,3,3-трифторэтил.
В настоящем описании, если не указано иное, термин алкокси включает алкильные группы как с прямой, так и с разветвленной цепью, содержащие атом кислорода, причем точка присоединения указанной группы расположена по атому кислорода. Примеры включают без ограничения метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т. д.
В настоящем описании, если не указано иное, термин галогеналкокси означает алкокси-группу, описанную выше, где один или несколько из атомов водорода в алкильной части замещен атомом галогена. Примеры такой ситуации включают без ограничения монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 3-монофторпропокси, 3,3дифторпропокси и 3,3,3-трифторпропокси.
В настоящем описании, если не указано иное, термин галоген относится к фтору, хлору или брому.
В настоящем описании, если не указано иное, термин С3-С6-циклоалкил означает насыщенную циклическую алкильную группу из 3-6 атомов углерода и включает без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
В настоящем описании, если не указано иное, термин 5-6-членный гетероциклил относится к насыщенному или частично насыщенному неароматическому моноциклическому кольцу, содержащему 5-6 атомов кольца, из которых по меньшей мере один атом кольца выбран из азота, серы и кислорода, и группа -СН2- которого необязательно может быть замещена группой -С(О)-. Атомы азота кольца необязательно могут быть окислены до формы, представляющей собой Ν-оксид. Атомы серы кольца могут быть окислены до формы, представляющей собой 8-оксиды или сульфоны. Указанное гетероциклильное кольцо необязательно может быть замещено одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила и галогена. Примеры 5-6-членного гетероциклильного кольца включают без ограничения пирролидинил, имидазолидинил, оксазолидин, 4-оксооксазолидин, тиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, изооксазолидин, изотиазолидинил, пиразолидинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксазинанил, 2-оксопирролидинил, 1,3-тиазинанил и оксо-1,3-тиазолидинил. В контексте настоящей заявки 5-6-членный гетероциклил может быть сочленен с кольцом А, если X3 представляет собой ΝΚ6, и X4 представляет собой СК5, и заместители К5 и К6 взяты вместе с образованием гетероциклила. Кольцевые системы, описанные в данном абзаце, описывают только половину бициклической кольцевой системы, и включают атом азота и атом углерода из кольца А с X1 и X2, определенными для формулы (I).
Во избежание неоднозначности, под фразой указанный сочлененный гетероциклил может дополнительно содержать карбонил или -8(О)2, непосредственно прилегающие к гетероатому данного соединения в определении К5 и К6 подразумевается, что атом кольца, прилегающие к гетероатому кольца в сочлененном гетероцикле, может представлять собой углерод кольца, замещенный оксо, или атом серы кольца, окисленный до 8(О)2 соответственно.
В настоящем описании, если не указано иное, термин коронарное артериальное заболевание с высоким риском летального исхода, применяемый в данном документе, относится к недавнему острому коронарному синдрому (АС8) или связан с биомаркерами функции микрососудов и сердца. Такие биомаркеры могут включать биомаркеры воспаления, такие как лейкотриены и интерлейкины, количество лейкоцитов и/или маркеры функции сердечно-сосудистой системы, такие как СЕК, №Г-РгоВ№ и/или ТпТ.
В настоящем описании, если не указано иное, выражение фармацевтически приемлемый, применяемое в данном документе, относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые по результатам тщательной медицинской оценки являются подходящими для применения в контакте с тканями человеческого организма и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения в соответствии с разумным соотношением польза/риск.
В настоящем описании, если не указано иное, фраза эффективное количество означает количество соединения или композиции, которое является достаточным для существенного и положительного изменения симптомов и/или состояний, подлежащих лечению (например, обеспечивает положительный клинический ответ). Эффективное количество активного ингредиента для применения в фармацевтической композиции будет варьироваться в зависимости от конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, продолжительности лечения, характера сопутствующей терапии, используемого (используемых) конкретного (конкретных) активного (активных) ингредиента
- 17 032221 (ингредиентов), используемых конкретного (конкретных) фармацевтически приемлемого (приемлемых) наполнителя (наполнителей)/носителя (носителей) и подобных факторов, находящихся в рамках компетентности и специальных знаний лечащего врача.
Соединения формул (Ι)-(νΐ) или (VII) могут образовывать стабильные фармацевтически приемлемую кислоту или соли присоединения основания, и в таких случаях подходящим может быть введение соединения в виде соли. Примеры солей присоединения кислоты включают ацетат, адипат, аскорбат, бензоат, бензолсульфонат, бикарбонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, холин, цитрат, циклогексилсульфамат, диэтилендиамин, этансульфонат, фумарат, глутамат, гликолят, гемисульфат, 2гидроксиэтилсульфонат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидроксималеат, лактат, малат, малеат, метансульфонат, меглюмин, 2-нафталинсульфонат, нитрат, оксалат, памоат, персульфат, фенилацетат, фосфат, дифосфат, пикрат, пивалат, пропионат, хинат, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфамат, сульфанилат, сульфат, тартрат, тозилат (п-толуолсульфонат), трифторацетат и ундеканоат. Примеры солей присоединения основания включают аммонийные соли; соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли алюминия, кальция и магния; соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина и Ν-метил-Эглюкамина; и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин, орнитин и т. п. Также основные содержащие азот группы могут быть кватернизированы с помощью таких средств, как низшие алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилгалогениды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил-, диамилсульфаты; длинноцепочечные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристили стеарилгалогениды; арилалкилгалогениды, такие как бензилбромид и другие. Предпочтительными являются нетоксичные физиологически приемлемые соли, хотя другие соли также могут быть пригодными, например, для выделения или очистки продукта.
Соли могут быть образованы традиционными способами, например путем осуществления реакции продукта в форме свободного основания с одним или несколькими эквивалентами соответствующей кислоты в растворителе или среде, в которой соль является нерастворимой, или в растворителе, таком как вода, который удаляют ίη уасио, или с помощью лиофилизации, или посредством замены анионов имеющейся соли на другой анион на подходящей ионообменной смоле.
Соединения формул (Ι)-(νΐ) или (VII) имеют один или несколько хиральных центров, и при этом следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие стереоизомеры, в том числе энантиомеры и диастереоизомеры. Таким образом, следует понимать, что, поскольку некоторые из соединений формул (Ц-СУ!) или (VII) могут находиться в оптически активных или рацемических формах благодаря одному или нескольким асимметрическим атомам углерода, настоящее изобретение включает в своем определении любую такую оптически активную или рацемическую форму, которая обладает упомянутой выше активностью. Настоящее изобретение охватывает все такие стереоизомеры, обладающие активностью, определенной в данном документе.
Синтез оптически активных форм можно осуществлять с помощью стандартных методик органической химии, хорошо известных в данной области техники, например, с помощью синтеза из оптических активных исходных веществ или путем расщепления рацемической формы. Рацематы могут быть разделены на два отдельных энантиомера с помощью известных процедур (см., например, Лбуапсеб Огдашс СТенШЦу: 3-е издание: автор I. Магсй, р104-107). Подходящая процедура включает обеспечение образования диастереомерных производных путем осуществления реакции рацемического вещества с хиральным вспомогательным веществом с последующим разделением, например, с помощью хроматографии, диастереомеров, а затем отделения вспомогательных молекул. Аналогичным образом, упомянутая выше активность может быть оценена с применением стандартных лабораторных методик, указанных далее в данном документе.
Таким образом, в настоящем описании, когда упоминается соединение формул (Π^νΊ) или (VII), следует понимать, что термин соединение включает изомеры, смеси изомеров и стереоизомеры, которые являются ингибиторами ЕЬЛР.
Диастереоизомеры можно разделять с применением традиционных методик, например, хроматографии или фракционной кристаллизации. Энантиомеры можно выделять путем разделения рацемата, например, с помощью фракционной кристаллизации, расщепления или НРЬС. Диастереоизомеры можно выделять путем разделения на основании различных физических свойств диастереоизомеров, например, с помощью фракционной кристаллизации, НРЬС или флэшхроматографии. В качестве альтернативы конкретные стереоизомеры можно получать путем хирального синтеза из хиральных исходных веществ в условиях, которые не будут вызывать рацемизацию или эпимеризацию, или путем дериватизации хиральным реагентом.
Если получают конкретный стереоизомер (независимо от того, обеспечивается ли он с помощью разделения, хирального синтеза или других способов), предпочтительно, чтобы он обеспечивался в значительной степени изолированным от других стереоизомеров этого же соединения. В одном аспекте смесь, содержащая конкретный стереоизомер соединения формул (6-(^) или (VII), может содержать менее 30%, конкретно, менее 20% и более конкретно, менее 10% по весу других стереоизомеров этого же соединения. В другом аспекте смесь, содержащая конкретный стереоизомер соединения формул (I)-(VI)
- 18 032221 или (VII), может содержать менее 6%, конкретно, менее 3% и более конкретно, менее 2% по весу других стереоизомеров указанного соединения. В другом аспекте смесь, содержащая конкретный стереоизомер соединения формул (Ι)-(νΐ) или (VII), может содержать менее 1%, конкретно менее 0,5% и более конкретно, менее 0,3% и еще более конкретно менее 0,1% по весу других стереоизомеров указанного соединения.
Следует понимать, что, поскольку некоторые из соединений формул (Г)-(А) или (VII), определенных выше, могут существовать в таутомерных формах, настоящее изобретение включает в своем определении любую такую таутомерную форму, которая обладает упомянутой выше активностью. Таким образом, настоящее раскрытие относится ко всем таутомерным формам соединений формул (I)(VI) или (VII), независимо от того, указаны ли они явно в описании или нет.
Также следует понимать, что определенные соединения формул (Г)-(А) или (VII) и их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в сольватированной, а также несольватированной формах, таких как, например, гидратированные и безводные формы. Следует понимать, что соединения в данном документе охватывают все такие сольватированные формы. Для ясности, это включает как сольватированные (например, гидратированные) формы свободной формы соединения, так и сольватированные (например, гидратированные) формы соли соединения.
Для ясности, следует понимать, что атомы соединений формул (О-АО или (VII) и таковых из любых примеров или вариантов осуществления, раскрытых в данном документе, как предполагается, охватывают все изотопы атомов. Например, Н (или водород) включает любую изотопную форму водорода, в том числе 'Н. 2Н (Ό) и 3Н (Т); С включает любую изотопную форму углерода, в том числе 12С, 13С, и 14С; О включает любую изотопную форму кислорода, в том числе 16О, 17О и 18О; N включает любую изотопную форму азота, в том числе 13Ν, 14Ν и 15Ν; Р включает любую изотопную форму οι оо оо ос фосфора, в том числе Р и Р; 8 включает любую изотопную форму серы, в том числе 8 и 8; Р включает любую изотопную форму фтора, в том числе 19Р и 18Р; С1 включает любую изотопную форму хлора, в том числе 35С1, 37С1 и 36С1 и т. п. В одном аспекте соединения формул (I), (Ш), (II), (III), (IV) или (V) включают изотопы атомов, предусмотренные в данном документе, в количествах, соответствующих их содержанию, встречающемуся в природе. Однако, в некоторых случаях, может быть необходимо обогащать один или несколько атомов в конкретном изотопе, который обычно присутствовал бы с меньшим содержанием. Например, 1Н обычно присутствовал бы в содержании выше 99,98%; однако, в одном аспекте соединение любой формулы, представленной в данном документе, может быть обогащено 2Н или 3Н при одном или нескольких положениях, где присутствует Н. В другом аспекте, если соединение любой формулы, представленной в данном документе, является обогащенным радиоактивным изотопом, например 3Н и 14С, то соединение может быть пригодным в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие изотопные формы.
В настоящем изобретении дополнительно предусматривается способ получения соединения формулы (I), определенного выше, который включает применение схем реакций 1-10.
Способ получения
Реакции на схемах 1-10 иллюстрируют пути синтеза определенных молекул формулы (I), где К1, К2, К3, К4 и кольцо А определены в формуле (I), К9 представляет собой алкильную группу, например, метил или этил, Ь1, Ь2, Ь3 и Ь4 представляют собой уходящие группы, например, Вг, I, ОТ£, и РО! представляет собой защитную группу, например 2-метилтетрагидро-2Н-пирил.
Схема 1
Реакции на схеме 1 иллюстрируют два пути синтеза определенных молекул формулы (I).
Соединение формулы (3) может быть введено в реакцию с соединением формулы (4) с получением соединения формулы (2) или соединение формулы (3) может быть введено в реакцию с соединением
- 19 032221 формулы (5) с получением соединения формулы (I). Любую реакцию можно осуществлять в присутствии основания, например К2СО3 или №2СО3, и можно осуществлять в диапазоне температур от П до температуры возврата флегмы в органическом растворителе, таком как диоксан или ΌΜΡ, который можно смешивать с Н2О. Реакцию можно катализировать с помощью палладиевого реагента, такого как Рй(41Ьр£)С12 или Р4(йрр£)С12. Соединение формулы (2) можно обрабатывать кислотой, например НС1, в органическом растворителе, например МеОН или диоксане, необязательно в присутствии воды, в диапазоне температур 0-10°С, с получением соединения формулы (I).
Соединение формулы (6) может быть образовано путем проведения реакции соединения формулы (7) с синтетическим эквивалентом аммиака, например ΝΉ4Ο, и ее можно осуществлять в диапазоне температур от П до температуры возврата флегмы в инертном органическом растворителе, таком как ΌΜΡ, ЕЮАс, дихлорэтан или ΝΜΡ, и в присутствии основания, например Εΐ3Ν, ЭШЕЛ или ОМАР. Реакции можно содействовать с помощью конденсирующего реагента, такого как НАТИ, ТВТИ или Т3Р. Затем соединение формулы (6) можно вводить в реакцию с соединением формулы (8). Реакцию можно осуществлять в присутствии основания, например С§2СО3 или ^ОГВи, и можно осуществлять в диапазоне температур от П до температуры возврата флегмы в органическом растворителе, таком как диоксан. Реакцию можно катализировать с помощью подходящего Рб-реагента, такого как Р4(йрр£)С12 или Рб(ОАс)2, с применением подходящего лиганда, например Хап1Р11О5, с получением соединения формулы (I).
В качестве альтернативы, соединение формулы (7) можно вводить в реакцию с соединением формулы (9), при этом реакцию можно осуществлять в диапазоне температур от П до температуры возврата флегмы в инертном органическом растворителе, таком как ΌΜΕ, ЕЮАс, дихлорэтан или ЧМР, и в присутствии основания, например Εΐ3Ν, ОГРЕА или ОМАР. Реакции можно содействовать с помощью конденсирующего реагента, такого как НАТИ, ТВТИ или Т3Р с получением соединения формулы (I).
Схема 3
Реакция на схеме 3 иллюстрирует путь синтеза определенных молекул формулы (3).
Соединение формулы (10) можно вводить в реакцию с соединением формулы (11), и при этом реакцию можно осуществлять в диапазоне температур от П до температуры возврата флегмы в инертном органическом растворителе, таком как ΌΜΡ, ЕЮАс, дихлорэтан или ЧМР, и в присутствии основания, например ЕЦЫ, ПШЕА или □[ЛАР. Реакции можно содействовать с помощью конденсирующего реагента, такого как НАТИ, ТВТИ или Т3Р с получением соединения формулы (3).
- 20 032221
Схема 4
Реакции на схеме 4 иллюстрируют два пути синтеза определенных молекул формулы (7). Соединение формулы (10) можно вводить в реакцию с соединением формулы (4) или формулы (5). Реакцию можно осуществлять в условиях, описанных для аналогичных реакций, описанных на схеме 1. Схема 5
Реакции на схеме 5 иллюстрируют путь синтеза определенных молекул формулы (I).
Соединение формулы (31) может быть образовано путем осуществления реакции соединения формулы (13) с соединением формулы (8), (9) или (11), описанной на схемах 2 и 3, с применением таких же или подобных условий, описанных для реакции соединений (7) или (10) на схеме 2 и схеме 3.
Соединение формулы (32) может быть образовано путем осуществления реакции соединения формулы (31) с соединением формулы (4) или (5), описанной на схеме 1, с применением таких же или подобных условий, описанных для реакции соединения (3) на схеме 1.
Соединение формулы (I) может быть образовано путем осуществления реакции либо соединения формулы (31), либо соединения формулы (32) с применением таких же или подобных условий, описанных для реакции превращения соединения формулы (13) в соединение формулы (10) на схеме 5.
Схема 6
(16) (15) (14) (12)
Реакции на схеме 6 иллюстрируют путь синтеза определенных молекул формулы (12).
Соединение формулы (15) может быть образовано путем осуществления реакции соединения формулы (16) с предварительно образованным анионом металла, например аниона лития соединения формулы (17). Реакцию можно осуществлять в органическом растворителе, таком как, например, ТНЕ, и можно осуществлять при подходящей температуре, например ниже -70°С. Указанное соединение также может быть образовано с применением процедур синтеза, описанных в литературных источниках, например в 3уп1ей 12 (2004), 2165-2166 или Тейайебгоп 67 (2011), 3881-3886.
Соединение формулы (14) может быть образовано путем обработки соединения формулы (15) основанием, например Εΐ3Ν, и ее можно осуществлять в органическом растворителе, например диоксане. Реакцию можно осуществлять при повышенных температурах, например 60°С. Соединение формулы
- 21 032221 (14) можно получить коммерческим путем или оно может быть образовано по аналогии с процедурами синтеза, аналогичными таковым, описанным в литературных источниках, например в 3уп1е(( 12 (2004), 2165-2166 или Югд.Сйет. 71 (2006) 6254-6257.
Соединение формулы (12) может быть образовано путем осуществления реакции соединения формулы (14) с соединением формулы (18). Реакцию можно осуществлять в инертном органическом растворителе, например толуоле, и можно осуществлять в диапазоне температур от г( до 220°С и можно необязательно осуществлять в присутствии стабилизатора, например гидрохинона, или можно осуществлять в диапазоне температур от -30°С до й, необязательно в присутствии катализатора, например кислоты Льюиса, такой как А1С13.
Реакции на схеме 7 иллюстрируют путь синтеза определенных молекул формулы (10).
Соединение формулы (20) может быть образовано путем осуществления реакции соединения формулы (21) с хлорирующим средством, например 3ОС12, в органическом растворителе, например ЭСМ, и в диапазоне температур от -20°С до температуры возврата флегмы, и необязательно в присутствии катализатора, например ΌΜΡ, или путем применения других способов, описанных в литературных источниках и известных специалисту в данной области.
Соединение формулы (19) может быть образовано путем осуществления реакции соединения формулы (20) с соединением формулы (22). Реакцию можно осуществлять в присутствии катализатора, например кислоты Льюиса в качестве катализатора, например А1С13, и необязательно ее можно осуществлять в присутствии инертного органического растворителя, например ЭСМ, и ее можно осуществлять в диапазоне температур от 0 до 100°С.
Соединение формулы (10) может быть образовано путем осуществления реакции соединения формулы (19) с основанием, например №1ОН или ЫОН, в органическом растворителе, например, ТНЕ или МеОН или их смеси, и необязательно в присутствии воды. Реакцию можно осуществлять в диапазоне температур от 0°С до температуры возврата флегмы.
Схема 8
(24) (25)
Реакция на схеме 8 иллюстрирует путь синтеза определенных молекул формулы (23), где Х1 и Х2 описаны для формулы (II), Х5 необязательно и независимо выбран, например, из Н, ΝΟ2 или ΝΉΡ62; где РС2 представляет собой защитную группу, например трет-бутилкарбамат, Х6 независимо выбран из гетероатома, например, Ν, О или 3, и п равняется 1 или 2.
Соединение формулы (23) может быть образовано путем осуществления реакции соединения формулы (24) с соединением формулы (25), где Ь4 представляет собой защитную группу, например галогенид или сложный эфир сульфоновой кислоты, например ОТ£, в присутствии основания, например К2СО3, и в присутствии органического растворителя, например, ΜеСN или ΌΜΡ, и при этом реакцию можно осуществлять в диапазоне температур от 0°С до температуры возврата флегмы.
Схема 9
Реакции на схеме 9 иллюстрируют путь синтеза определенных молекул формулы (26), где Х6 и п определены на схеме 8.
Соединение формулы (28) может быть образовано путем осуществления реакции соединения формулы (27) с источником нитритной группы, например нитритной солью, например NаNΟ2, в растворителе, например воде, и в присутствии кислоты, например НС1 или СН3СО2Н. Реакцию можно
- 22 032221 осуществлять в диапазоне температур от -5°С до й. Соединение формулы (29) может быть образовано путем осуществления реакции соединения формулы (28) с ангидридом кислоты, например ангидридом трифторуксусной кислоты, в органическом растворителе, например ТНР, и в диапазоне температур от 5°С до й. Соединение формулы (26) может быть образовано путем осуществления реакции соединения формулы (29) со сложным алкиниловым эфиром, например, этилпропиноатом или метилпропиноатом, в органическом растворителе, например ксилоле или о-ксилоле. Реакцию можно осуществлять при повышенных температурах, например от г! до температуры возврата флегмы.
+
1-4 (32) иллюстрируют путь синтеза определенных молекул формулы (30), где К8 необязательно выбран из Н или алкильной группы, например метила, и Х5 независимо выбран, например, из Н, NО2 или МРС2.
Соединение формулы (33), где Ь4 является таким, как определено на схеме 8, может быть образовано путем осуществления реакции соединения формулы (31) с соединением формулы (32) в присутствии основания, например К2СО3, и в присутствии органического растворителя, например МеС№ или ΌΜΡ, и при этом реакцию можно осуществлять в диапазоне температур от 0°С до температуры возврата флегмы.
Соединение формулы (30) может быть образовано путем осуществления реакции соединения формулы (33) с первичным амином, например аммиаком, или алкиламином, например аммиаком, гидратом аммиака или метиламином, в органическом растворителе, например, ΜеСN или ТНР, и при этом реакцию можно осуществлять в диапазоне температур от 0°С до температуры возврата флегмы.
Различные варианты кольца А можно приобрести или синтезировать с применением стандартных условий реакции.
Следует понимать, что органические реакции, описанные в данном документе, осуществляют в соответствии с лабораторными методами, известными специалисту в данной области. Следует понимать, что некоторые из реакций, описанных в данном документе, по необходимости можно осуществлять в порядках, отличных от изложенных в данном документе. Следует понимать, что хиральные изомеры соединений, описанных в данном документе, могут быть разделены на любой стадии способа синтеза с использованием средств для хирального разделения, описанных в литературе и известных специалисту в данной области, или с использованием способов хиральной хроматографии, описанных в литературе и известных специалисту в данной области, или как описано дополнительно в примерах.
Следует понимать, что необязательно могут быть необходимы дополнительные защитные группы в некоторых из стадий, описанных выше, и также следует понимать, что следовательно необязательно можно осуществлять стадию снятия защиты с использованием способов, описанных в литературе и хорошо известных специалисту в данной области. Введение и снятие защитных групп для функциональных групп описаны в РгсИесПме Сгонрк ίη Огдаше 8уп111ем5 2пб Еб, Е.А. Сгеепе апб Р.С.М. Аий, А|1еу-[п1ег5С1епсе (1991) и РгсИесбпд Сгоирк, Р.1. Кос1еп8к1, Сеогд ТЫеше Vе^1ад (1994), публикация которой включена в данный документ посредством ссылки.
Применение в медицине и фармацевтике
Соединения формул ©-(Н) и (VII) могут быть пригодными в предупреждении или лечении сердечно-сосудистого заболевания у млекопитающего, в частности у человека. Сердечно-сосудистое заболевание включает, без ограничения состояния, ассоциированные с дисфункцией сердца и/или микрососудистой дисфункцией и/или макрососудистой патологией, такой как атеросклероз, артериосклероз, коронарное артериальное заболевание, в том числе стабильная и коронарное артериальное заболевание с высоким риском летального исхода (определенная как недавний случай острого коронарного синдрома (АС8) или при помощи биомаркеров микрососудистой дисфункции и дисфункции сердца), инфаркт миокарда, рестеноз с последующими процедурами реваскуляризации, сердечная недостаточность, аневризма брюшной аорты (ААА), заболевание периферических артерий (РАО), в том числе эректильная дисфункция в связи с сосудистым заболеванием, инсультом, транзиторной ишемической атакой (НА) и обратимым ишемическим нейрологическим заболеванием (ΒΕΝΟ), мультиинфарктной деменцией и заболеванием почечной артерии.
Соединения формул ©-(Н) и (VII) могут быть пригодными в предупреждении или лечении пациентов с остаточным риском в отношении сердечно-сосудистого осложнения независимо от стандарта (8оС) лечения, такие как без ограничения гиполипидемические статины, антитромбоцитарные средства, ингибиторы АС8 и бета-блокаторы.
Соединения формул ©-(Н) и (VII) могут быть пригодными в предупреждении или лечении хронического заболевания почек.
- 23 032221
Соединения формул (6-(^) и (VII) могут быть пригодными в предупреждении или лечении сахарного диабета типа II и осложнений сахарного диабета типа II у млекопитающего, в частности у человека. Это включает без ограничения микро- и макрососудистую патологию у диабетиков, невропатию и нефропатию.
Соединения формул (6-(^) и (VII) могут быть пригодными в предупреждении или лечении респираторного воспалительного заболевания и осложнений, связанных с респираторным воспалительным заболеванием у млекопитающего, в частности у человека. Респираторное воспалительное заболевание включает без ограничения астму, хроническое обструктивное заболевание легких, эмфизему и ринит.
Соединения формул (6-(^) и (VII) могут быть пригодными в предупреждении или лечении почечных воспалительных заболеваний и сосудистых заболеваний и осложнений, связанных с заболеванием почек у млекопитающего, в частности у человека. Почечное воспалительное заболевание и сосудистое заболевание включает без ограничения хроническое заболевание почек, нефротоксичность, индуцированную лекарственными средствами и токсинами, гломерулонефрит, нефротический синдром, ЦАнефрит, рефлюкс-нефропатию, фокально-сегментарный гломерулосклероз, пурпуру Шенлейна-Геноха и диабетическую нефропатию.
Соединения формул (6-(^) и (VII) могут быть пригодными в предупреждении или лечении неалкогольной жировой болезни печени (ΝΑΡΈΌ) и неалкогольного стеатогепатита (ЫА8Н).
Лечение с использованием соединений формул (I)-(VI) и (VII) может снизить заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями, и/или церебрально-васкулярными заболеваниями, и/или почечными заболеваниями, и/или заболеваниями периферических артерий, и смертность, связанную с дисфункцией сердца, и/или микрососудистой дисфункцией, и/или макрососудистой патологией, благодаря их противовоспалительным свойствам и влиянию на вазоактивные механизмы.
Соединения формул (6-(^) и (VII) могут служить для предупреждения или снижения риска развития дисфункции сердца, и/или микрососудистой дисфункции, и/или макрососудистой патологии, а также для остановки или замедления прогрессирования атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания и/или стимуляции регрессии атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, как только это стало клинически выражено, включающих введение профилактически или терапевтически эффективного количества, при необходимости, соединения формулы (I) млекопитающему, в том числе человеку, который подвержен риску развития атеросклероза или у которого уже имеется атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание.
Соединения формул (6-(^) и (VII) могут быть пригодными в предупреждении или снижении частоты возникновения или степени тяжести острых нарушений, связанных с отрывом атеросклеротической бляшки или эрозией, в том числе без ограничения инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и инсульта.
Соединения формул (6-(^) и (VII) могут быть пригодными в предупреждении или снижении частоты возникновения или степени тяжести острых нарушений посредством улучшения функции микрососудов, макрососудистой патологии и/или функции сердца.
Соединения формул (I)-(VI) и (VII) могут быть пригодными в предупреждении или снижении прогрессирования аневризмы брюшной аорты (ААА) и частоты возникновения нарушения.
Во избежание неоднозначности, используемый в данном документе термин лечение включает терапевтическое и/или профилактическое лечение. Лечение также включает введение соединения формул (I)-(VI) или (VII) с целью облегчения симптомов сердечно-сосудистого заболевания (в том числе коронарного артериального заболевания и коронарного артериального заболевания с высоким риском летального исхода) и/или уменьшения степени тяжести или прогрессирования такового.
Соединения, раскрытые в данном документе, таким образом, могут быть показаны как в терапевтическом, так и/или в профилактическом лечении таких состояний.
Соединения, раскрытые в данном документе, обладают преимуществом, заключающимся в том, что они могут быть более эффективными, менее токсичными, более селективными, более активными, производить меньшее количество побочных эффектов, более легко абсорбироваться и/или характеризоваться лучшим фармакокинетическим профилем (например, более высокой биодоступностью при пероральном введении и/или более низким клиренсом), чем соединения, известные из уровня техники.
Комбинированная терапия
Соединения любой из формул (6-(^) или (VII) или их фармацевтически приемлемую соль также можно вводить в совокупности с другими соединениями, используемыми для лечения вышеуказанных состояний.
В другом варианте осуществления предусматривается комбинированная терапия, где соединение любой из формул (I)-(VI) или (VII) или его фармацевтически приемлемую соль и второй активный ингредиент вводят одновременно, последовательно или в смеси для лечения одного или нескольких состояний, перечисленных выше. Такую комбинацию можно применять в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными ингредиентами.
- 24 032221
Соединения, описанные в данном документе, можно применять в лечении сердечно-сосудистого, метаболического заболевания и заболевания почек в комбинации со средствами, которые представляют собой:
кардиотерапии, гипотензивные средства, диуретики, периферические вазодилататоры, липидмодифицирующие средства, противодиабетическое средство, противовоспалительное средство, антикоагулянт, антитромбоцитарное средство.
Примеры вышеперечисленных средств включают без ограничений гликозиды наперстянки, антиаритмические средства, антагонисты кальциевых каналов, ингибиторы АСЕ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов (например, кандесартан), блокаторы эндотелиновых рецепторов, βблокаторы, тиазидные диуретики, петлевые диуретики, ингибиторы синтеза холестерина, такие как статины (например, розувастатин), ингибиторы абсорбции холестерина, ингибиторы белка-переносчика сложных эфиров холестерина (СЕТР), противодиабетические лекарственные средства, такие как инсулин и аналоги, аналоги СБР-1, сульфонамиды, ингибиторы дипептидилпептидазы 4, тиазолидиндионы, ингибиторы 8СБТ-2 и противовоспалительные лекарственные средства, такие как Ν8ΆΙΌ и антагонисты ССК2, антикоагулянты, такие как гепарины, ингибиторы тромбина и ингибиторы фактора Xа, ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, антагонисты Р2У12 или тикагрелор) и ингибиторы неприлизина (например, сакубитрил).
Предусматривается, что в случае применения в комбинированной терапии соединения любой из формул (1)-(У1) или (VII) или их фармацевтически приемлемые соли и другие активные ингредиенты можно вводить в одной композиции, в полностью отдельных композициях или в их комбинации. Также предусматривается, что активные ингредиенты можно вводить одновременно, синхронно, последовательно или раздельно. Конкретная композиция(-ции) и частота(-ы) дозирования комбинированной терапии будут зависеть от ряда факторов, в том числе, например, от пути введения, от подлежащего лечению состояния, биологического вида пациента, от любых возможных взаимодействий между активными ингредиентами при объединении в одну композицию, от любых взаимодействий между активными ингредиентами при их введении пациенту-животному и различных других факторов, известных врачам и другим специалистам в данной области техники.
Введение
Предусматривается способ лечения состояния, при котором требуется ингибирование ЕЬАР, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формул (1)-(У1) или (VII) или его фармацевтически приемлемой соли, человеку, страдающему от такого состояния или подверженному ему.
Соединения формул ©-(У!) или (VII) или их фармацевтически приемлемую соль обычно будут вводить посредством перорального, парентерального, внутривенного, внутримышечного, подкожного или других способов инъекции, буккального, ректального, вагинального, трансдермального и/или назального пути введения, и/или посредством ингаляции в форме фармацевтических препаратов, содержащих активный ингредиент или его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, или сольват такой соли, в фармацевтически приемлемой лекарственной форме. В зависимости от нарушения и пациента, подлежащего лечению, а также пути введения, композиции можно вводить при различных дозах.
Подходящие суточные дозы соединений формул ©-(У!) или (VII) или их фармацевтически приемлемой соли, в терапевтическом лечении людей составляют приблизительно 0,0001-100 мг/кг веса тела, предпочтительно 0,01-30 мг/кг веса тела.
Предпочтительными являются составы для перорального введения, в частности таблетки или капсулы, которые могут быть составлены с помощью способов, известных специалистам в данной области техники, с обеспечением доз активного соединения в диапазоне от 0,1 до 1000, например 1, 3, 5, 10, 25, 50, 100, 250 и 500 мг.
Таким образом, в соответствии с дополнительным аспектом представлена фармацевтическая композиция, содержащая любое из соединений формул (¢-(^) или (VII) или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, разбавителями и/или носителями.
Биологическое тестирование
Можно применять следующие процедуры для тестирования.
Анализ связывания ЕЬАР (тест А).
Соединения тестировали в анализе конкурентного связывания с использованием 3Н-МК591 в качестве метки. (Получение МК-591 описано в Вюогд. Меб.СНеш. Ьей. 1999, 9, 2391). Осадок, полученный в
- 25 032221 результате центрифугирования при 100000/д клеток СО8-7, стабильно трансфицированных плазмидой, экспрессирующей АЬОХ5АР человека, являлся источником РЬАР. Осадок, содержащий мембраны, ресуспендировали в буфере (100 мМ ТИ8-НС1, 0,05% Т\уееп-20, 140 мМ №С1, 2 мМ ЕЭТА, 0,5 мМ ОТТ, 5% глицерин, рН 7,5) с получением конечной концентрации белка, составляющей 12 мг/мл (2 мг/лунку). Для выполнения анализа 1,4 мкл соединений распределяли в 96-луночные планшеты в серии 3-кратного разведения в трех повторностях. Затем добавляли 84 мкл радиолиганда (25000 СΡΜ, 2 нМ конечная концентрация в анализе) с последующим добавлением 84 мкл суспензии, содержащей мембраны, и инкубировали при г1 в течение 60 мин. Вслед за фильтрацией фильтрационные планшеты высушивали 12 ч при ВТ (или 50°С в течение 1 ч). Затем добавляли 50 мкл сцинтиллятора, фильтрационные планшеты запечатывали и измеряли радиоактивность с использованием счетчика Μ^с^оВеΐа. Специфическое связывание определяли как общее связывание минус неспецифичное связывание. Общее связывание определяли как 3Н-ΜК591, связанный с мембранами в отсутствии конкурента, неспецифичное связывание определяли как 3Н-ΜК591 в присутствии 0,1 мМ ΜΚ-591. Значения Κ’50 определяли путем нанесения на график % ингибирования в зависимости от 1од концентрации соединения и с использованием модели ответа в зависимости от дозы для одного сайта. Данные для каждого тестированного соединения показаны в табл. 1.
Пример 1С5о нМ
1 73
2 34
3 37
4 36
5а 2500
5Ь 22
6 57
7 6,3
8 45
9 30
10 270
11 82
12 41
13 33
14 400
15 8,6
16 22
17 20
18а 3700
18Ь 28
19 29
20 180
21 230
22 24
23 35
24 8,1
Таблица 1
Анализ РЬАР с использованием цельной крови (тест В).
Соединения тестировали в отношении ингибирования выработки ЬТВ4 с использованием свежей цельной крови человека, полученной посредством венопункции с использованием гепарина с целью предупреждения свертывания крови. 1,5 мкл соединении или носителя ^Μ8О распределяли в лунки 96луночного планшета с глубокими лунками в серии 3-кратного разведения. Затем добавляли 500 мкл гепаринизированной цельной крови с последующим инкубированием при 37°С в течение 30 мин (способ А) или 4 ч (способ В). 100 мкл крови последовательно переносили в трех повторностях в предварительно распределенный 0,5 мкл 2 мМ кальций-ионофор (кальцимицин; А23187) во второй 96-луночный планшет. Вслед за инкубированием при 37°С в течение 20 мин анализ останавливали посредством добавления 10 мкл стоп-реагента (100 мМ ЕОТА, рН 7,4) и планшет переносили в лед. Планшет центрифугировали при 3000 об/мин при 4°С в течение 10 мин и переносили 10 мкл плазмы в свежий 96луночный планшет, содержащий 90 мкл предварительно распределенного аналитического буфера ЕМ (0,1 Μ фосфатный буфер + 0,1% В8А). Затем измеряли ЬТВ4 с использованием реагентов из коммерческого ЕМ (Саутап СйеткаП). Выработку ЬТВ4 определяли как уровень ЬТВ4 в присутствии тестового соединения полученной концентрации минус уровень ЬТВ4 в присутствии 50 нМ 5-[[4[(28,4В)-4-гидрокси-2-метилтетрагидропиран-4-ил]-2-тиенил]сульфанил]-1-метилиндолин-2-она. (Получение 5-[[4-[(28,4В)-4-гидрокси-2-метилтетрагидропиран-4-ил]-2-тиенил]сульфанил]-1
- 26 032221 метилиндолин-2-она было описано в Огд. Ргосезз Кез. Όβν., 2005, 9, 555-569 или ЕР623614 В1). Ингибирование выработки ЬТВ4 определяли как уровень ЬТВ4 в присутствии тестового соединения полученной концентрации, выраженный как % уровня ЬТВ4 в присутствии ΌΜ8Ο. Значения Κ.\0 определяли путем нанесения на график % ингибирования в зависимости от 1од концентрации соединения и с использованием модели ответа в зависимости от дозы для одного сайта. Данные для каждого тестированного примера показано в табл. 2.
Пример 1С50 нМ (способ А или В)
1 112 (А)
2 60 (В)
3 70 (В)
4 290 (В)
5а ΝΏ
5Ь 95 (В)
6 380 (В)
7 40 (В)
8 35 (В)
9 110 (В)
10 340 (В)
11 140 (В)
12 100 (В)
13 260 (В)
14 654 (А)
15 28 (В)
16 41 (В)
17 18 (В)
18а ΝΏ
18Ь 114 (В)
19 80 (В)
20 281 (А)
21 360 (А)
22 740 (В)
23 130 (В)
24 18 (В)
ΝΏ=№ определено.
Таблица 2
Пример 1С50 нМ (способ А или В)
25 210 (В)
26 250 (В)
27 55 (В)
28 380 (В)
29 330 (В)
30 50 (В)
31 390 (В)
32 915 (В)
33 117 (В)
34 41 (В)
35 79 (В)
36 148 (В)
37 40 (В)
38 69 (В)
39 34 (В)
40 208 (А)
41 272 (В)
42 149 (А)
43 904 (В)
44 197 (А)
45 ΝΏ
46 170 (А)
47 260 (А)
48 270 (А)
49 640 (А)
Примеры
Соединения согласно данной заявке будут сейчас дополнительно пояснены посредством ссылки на следующие неограничивающие примеры.
В примерах масс-спектры высокого разрешения записывали на масс-спектрометре Мкготазз ЬСТ, оснащенном интерфейсом для ионизации электрораспылением (ЬС-НКМ8). Измерения 1Н ЯМР осуществляли на спектрометрах Vа^^аη υΝΤΙΎ р1из 400, 500 и 600, или спектрометрах Vа^^аη INΟVА 400, 500 и 600, или спектрометрах Вгикег Аνаηсе 400, 500 и 600, работающих при частотах 1Н, составляющих 400, 500 и 600 МГц соответственно. Эксперименты, как правило, записывали при 25°С. Химические сдвиги приведены в ррт с использованием растворителя в качестве внутреннего стандарта. Флешхроматографию осуществляли с использованием прямофазной флэш-хроматографии на системе очистки 8Р1™ от Вю1аде™ с использованием силикагеля для нормальной фазы ЕЬА8Н+™ (40М, 25М или 12М) или 8ΝΑΡ™ КР-811 Сайпбдез (340, 100, 50 или 10), если не указано иное. В целом, все используемые растворители были коммерчески доступными и аналитической степени чистоты. В реакциях обычно применяли безводные растворители. Фазовые сепараторы, используемые в примерах, представляют собой колонки для фазового разделения ШОТиТЕ®. Промежуточные соединения и примеры, названные ниже, были названы с использованием ЛСЭ/Ацпе 12.01 от Абтапсеб СйетАгу Пете1ортеи1, Шс. (АСП/ЬаЬз).
Применяли следующие сокращения:
АсОН - уксусная кислота;
водн. - водный;
Вос2О - ди-трет-бутилдикарбонат;
ИСЕ - дихлорэтан;
ЭСМ - дихлорметан;
ЭЕА - диэтиламин;
ИГОЕА - Ν,Ν-диизопропилэтиламин;
- 27 032221
ОМАР - диметиламинопиридин;
ΌΜΕ - диметоксиэтан;
ΌΜΡ - Ν,Ν-диметилформамид;
ЭМ8О - диметилсульфоксид;
ЭРРА - дифенилфосфоразидат;
6ррГ - 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен;
ФЬрГ - 1,1'-бис-(дитретбутилфосфино)ферроцен;
ЕЮАс - этилацетат;
ЕЮН - этанол;
ч. - час (часы);
НАТИ - (диметиламино)-Ы,Ы-диметил(3-оксидо-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридинил)метаниминия гексафторфосфат;
МеСЫ - ацетонитрил;
МеОН - метанол;
мин. - минута(минуты);
М8 - масс-спектрометр;
ΝΜΡ - Ы-метил-2-пирролидон;
ЯМР - ядерный магнитный резонанс;
Р6(6ррГ)С12*ОСМ - 1,1'-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия дихлорид;
г! - комнатная температура;
нас. - насыщенный;
8РС - сверхкритическая жидкостная хроматография;
Т3Р - 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан-2,4,6-триоксид;
ТВТи - 2-(1Н-бензо[6][1,2,3]триазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония тетрафторборат;
ТНР - тетрагидрофуран;
ТЬС - тонкослойная хроматография;
4:-11-11)31105 - 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен.
Синтез исходных веществ и промежуточных соединений
Промежуточное соединение 1. (1В,2В и 18,28)-2-[4-(1Н-Пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоновая кислота о
(±)-транс
Смесь (1В,2В и 18,28)-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (200 мг, 0,64 ммоль), 1Нпиразол-3-илбороновой кислоты (129 мг, 1,16 ммоль) и Р6(6ррГ)С12ОСМ (46,5 мг, 0,06 ммоль) и К2СО3 (266 мг, 1,93 ммоль) в диоксане (4 мл)/воде (4 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Смесь разбавляли ЕЮАс и водой. Фазы разделяли и водную фазу промывали ЕЮАс. Объединенные водные слои окисляли с помощью НС1 (6 М) до рН приблизительно 4-5 и продукт экстрагировали в ЕЮАс. Органический слой высушивали над Ыа28О4, фильтровали и выпаривали с получением титульного соединения (240 мг) в виде коричневого твердого вещества.
М8 масса/заряд 299 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 2. 4-({[(1В,2В)-2-(4-Бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид
Т3Р (50% в ЕЮАс, 800 мкл, 1,34 ммоль) добавляли к раствору (1В,2В)-2-(4бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (200 мг, 0,64 ммоль), 4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5карбоксамида (180 мг, 1,28 ммоль) и Е13Ы (356 мкл, 2,57 ммоль) в сухом ЕЮАс (3 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч в реакторе для микроволновой обработки. Смесь разбавляли
- 28 032221
ЕЮАс и промывали два раза ЫаНСО3 (нас., водн.) и солевым раствором. Органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и растворитель выпаривали. Соединение очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ХВпбде С18 (10 мкм 250x19 ГО мм) с использованием градиента 30-85% МеСЫ в буферной системе Н2О/МеС№ЫН3 (95/5/0.2) при рН10 в качестве подвижной фазы. Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением титульного соединения (130 мг, 47%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,2-1,54 (т, 3Н), 1,70 (ббб, 1Н), 1,81-1,98 (т, 2Н), 2,02-2,17 (т, 2Н), 2,78-2,94 (т, 1Н), 3,56-3,73 (т, 1Н), 4-4,1 (т, 3Н), 6,11 (б, 2Н), 7,55-7,65 (т, 3Н), 7,81 (б, 2Н), 8,00 (8, 1Н).
М8 масса/заряд 433,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 3. 3-Метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол
Стадия 1. 3-Метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол.
3-Метил-1Н-пиразол (2 мл, 24,8 ммоль) растворяли в 3,4-дигидро-2Н-пиране (6,8 мл, 74,5 ммоль). Добавляли трифторуксусную кислоту (0,134 мл, 1,74 ммоль) и прозрачный раствор нагревали до 75°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕьО и органическую фазу промывали ЫаНСО3 (нас., водн.), водой и солевым раствором, фильтровали с использованием фазового сепаратора и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (10^20% ЕЮАс в гептане) с получением соединения, указанного в подзаголовке. (2,4 г, 58%, 70% соответствующего изомера).
Ή ЯМР (500 МГц, СВС1;) δ 7,44 (б, 1Н), 7,40 (8, 0,3Н), 6,04 (б, 1Н), 6,00 (8, 0,3Н), 5,21-5,28 (т), 3,94-4,09 (т), 3,57-3,68 (т), 2,47 (8, 0Н), 2,31 (8, 1Н), 2,26 (8, 3Н), 1,9-2,16 (т), 1,59-1,75 (т).
Стадия 2. 3-Метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразол.
н-Бутиллитий (6,1 мл, 15,2 ммоль, 2,5 М в ТНР) добавляли в течение 10 мин к раствору 3-метил-1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразола (2,4 г, 14,4 ммоль) в ТНР (20 мл) при -78°С. В течение периода 15 мин трипропан-2-илборат (3,7 мл, 15,9 ммоль) добавляли по каплям при -78°С и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин., после чего обеспечивали ее достижение й. Добавляли 2,3диметилбутан-2,3-диол (1,88 г, 15,9 ммоль) с последующим добавлением АсОН (1,65 мл, 28,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при П в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли гептаном и органическую фазу промывали ЫН4С1 (водн.), ЫаНСО3 (водн.) и солевым раствором, фильтровали с использованием фазового сепаратора и концентрировали. Остаток разбавляли гептаном и концентрировали с получением титульного соединения (3,86, 91%).
М8 масса/заряд 293,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 4. 1-Метил-4-({[(1К,2К)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1Н-пиразол-5-карбоксамид
Стадия 1. 4-({[(1К,2К)-2-(4-Бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1Н-пиразол-5карбоксамид.
Εΐ3Ν (5,5 мл, 39,7 ммоль) и Т3Р (50% в ЕЮАс, 12 мл, 20,2 ммоль) добавляли к раствору (1К,2К)-2(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (3 г, 9,6 ммоль), 4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5карбоксамида (2,7 г, 19,3 ммоль) и Εΐ3Ν (5,5 мл, 39,7 ммоль) в ЕЮАс (45 мл) и реакционную смесь нагревали при 75-80°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс (100 мл) и промывали четыре раза ЫаНСО3 (нас., водн.), два раза ЫН4С1 (нас., водн.) и водой. Органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в ЕЮАс и органическую фазу промывали два раза ЫаНСО3 (нас., водн.), два раза ЫН4С1 (нас., водн.) и в конце водой. Органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и растворитель
- 29 032221 удаляли под вакуумом с получением неочищенного соединения, указанного в подзаголовке (3,55 г), в виде остатка кремового цвета.
'|| ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 1,31-1,56 (т, 3Н), 1,70 (дб, 1Н), 1,81-1,97 (т, 3Н), 2,07-2,15 (т, 1Н), 2,81-2,93 (т, 1Н), 3,61-3,71 (т, 1Н), 4,04 (8, 3Н), 6,29 (8, 2Н), 7,51-7,69 (т, 3Н), 7,81 (б, 2Н), 8,08 (8, 1Н).
М8 масса/заряд 433 [М+Н]+.
Стадия 2. 1-Метил-4-({ [(1К,2К)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5ил] бензоил}циклогексил] карбонил}амино) -1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
3-Метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол (промежуточное соединение 3, 4,2 г, 14,37 ммоль) и раствор К2СО3 (3,19 г, 23,08 ммоль) в воде (35 мл) добавляли к раствору 4-({[(1К,2К)-2-(4-бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1Нпиразол-5-карбоксамида (промежуточное соединение 2, 2,5 г, 5,77 ммоль) в диоксане (35 мл) в атмосфере азота. Добавляли Рб(б!Ьр£)С12 (0,371 г, 0,58 ммоль) и полученную в результате смесь нагревали при 7080°С в течение 20 мин и затем при 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (200 мл) и промывали солевым раствором (нас.). Водную фазу экстрагировали два раза с помощью ЕЮАс и объединенную органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (50^100% ЕЮАс в гептане, затем 100% ЕЮАс) с получением титульного соединения (2,15 г, 72%).
'|| ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 1,29-1,46 (т, 2Н), 1,75 (бд, 3Н), 1,85-1,98 (т, 2Н), 2,02 (8, 1Н), 2,04 (8, 3Н), 2,14 (б, 2Н), 2,32 (8, 3Н), 2,62-2,45 (т, 1Н), 2,93 (ΐ, 1Н), 3,59 (1б, 1Н), 3,7-3,85 (т, 1Н), 4,02-4,1 (т, 3Н), 5,10 (ΐ, 1Н), 6,16 (8, 1Н), 6,22-6,45 (Ь8, 2Н), 7,60 (бб, 3Н), 8,04 (бб, 2Н), 8,13-8,33 (Ь8, 1Н).
М8 масса/заряд 519,4 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 5. Метил-4-({[(1К,2К)-2-(4-бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Вг
Т3Р (50% в ЕЮАс, 1,9 мл, 3,2 ммоль) добавляли к раствору (1К,2К)-2-(4бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (674 мг, 2,17 ммоль), метил-4-амино-1-метил-1Н-пиразол3-карбоксилата гидрохлорида (457 мг, 2,38 ммоль) и Е!3Ы (0,63 мл, 4,5 ммоль) в ЕЮАс (9 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч и затем при И в течение 2 дней. Реакционную смесь промывали №1НСО3 (нас., водн.), ΝΉ4α (нас. водн.) и солевым раствором. Органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (50% ЕЮАс) с получением титульного соединения (640 мг, 66%).
'|| ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 1,26-1,35 (т, 1Н), 1,35-1,49 (б, 2Н), 1,57-1,7 (т, 1Н), 1,88 (бб, 2Н), 1,982,04 (т), 2,09-2,18 (т, 1Н), 2,87-2,99 (т, 1Н), 3,6-3,69 (т, 1Н), 3,85 (8, 3Н), 3,96 (8, 3Н), 7,57 (б, 2Н), 7,84 (б, 2Н), 8,04 (8, 1Н), 9,09 (8, 1Н).
М8 масса/заряд 448 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 6. 4-({[(1К,2К)-2-(4-Бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид
Стадия 1. 4-({[(1К,2К)-2-(4-Бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1Н-пиразол-3карбоновая кислота.
ЬЮН (1 М, водн.) (3 мл, 3,00 ммоль) добавляли к раствору метил-4-({[(1К,2К)-2-(4-бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (промежуточное соединение 5, 640 мг, 1,43 ммоль) в ТНБ (3 мл) и МеОН (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при И в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и добавляли НС1 (3,8 М, водн.) (1 мл) с последующим добавлением воды (20 мл). Водную фазу экстрагировали два раза с помощью ЕЮАс и объединенную органическую
- 30 032221 фазу фильтровали с использованием фазового сепаратора и концентрировали с получением соединения, указанного в подзаголовке (640 мг, 103%).
М3 масса/заряд 432 [М-Н]-.
Стадия 2. 4-({ [(1В,2В)-2-(4-Бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1Н-пиразол-3карбоксамид.
Ό№ΕΑ (0,68 мл, 3,9 ммоль), ТВТИ (749 мг, 2,33 ммоль) и хлорид аммония (139 мг, 2,59 ммоль) добавляли к раствору 4-({[(1В,2В)-2-(4-бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1Нпиразол-3-карбоновой кислоты (563 мг, 1,30 ммоль) в ЭМЕ (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при г1 в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЭМ3О и очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ХВпбде С18 (10 мкм 250x50 Ю мм) с использованием градиента 5-75% ΜеСN в буферной системе Н2О/МеС№^Н3 (95/5/0.2) в качестве подвижной фазы. Необходимые фракции собирали, концентрировали и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу фильтровали с использованием фазового сепаратора и концентрировали с получением титульного соединения (280 мг, 50%).
Ή ЯМР (500 МГц, 1)М3О-сЕ) δ 1,16 (бб, 1Н), 1,33-1,55 (т, 3Н), 1,67-1,85 (т, 2Н), 1,90 (б, 1Н), 2,02 (б, 1Н), 2,81-2,92 (т, 1Н), 3,63-3,71 (т, 1Н), 3,79 (8, 3Н), 7,46 (8, 1Н), 7,64 (8, 1Н), 7,73 (б, 2Н), 7,93 (б, 2Н), 8,04 (8, 1Н), 9,75 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 7. (1В2В и 13,23)-2-(4-Бромбензоил)-№(3-циано-1-метил-1Н-пиразол-
4-ил)циклогексанкарбоксамид
Т3Р (50% в ЕЮАс, 1,6 г, 4,9 моль) добавляли к смеси (1В,2В и 13,23)-2-(4бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (1,3 г, 4,1 моль), 4-амино-1-метил-1Н-пиразол-3карбонитрила (0,5 г, 4,1 моль) и ОМАР (1,0 г, 8,2 моль) в ОСЕ (10 мл) и реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 100°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 11 и разбавляли ЭСМ. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали и концентрировали и остаток очищали посредством флэш-хроматографии (петролейный эфир: ЕЮАс, 3:1) с получением титульного соединения (0,4 г, 24%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСП) δ 1,49-1,39 (т, 3Н), 1,76-1,69 (т, 1Н), 1,95-1,86 (т, 2Н), 2,12-2,03 (т, 2Н), 2,91-2,84 (т, 1Н), 3,69-3,62 (т, 1Н), 3,85 (8, 3Н), 7,59 (б, 2Н), 7,64 (8, 1Н), 7,83 (б, 2Н), 7,99 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 8. (1В,2В)-2-{4-[3-Метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5ил]бензоил}циклогексанкарбоновая кислота
К2СО3 (4,02 г, 29,05 ммоль) и Рб(б1ЬрГ)С12 (0,28 г, 0,36 ммоль) добавляли к раствору (1В,2В)-2-(4бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (2,26 г, 7,26 ммоль) и 3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (промежуточное соединение 3, 3,18 г, 10,89 ммоль), растворенного в 1,4-диоксане (40 мл) и воде (20 мл). Смесь выпаривали и продували азотом три раза и затем нагревали при 80°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до г1 и разбавляли ЕЮАс. Добавляли NаНСΟ3 (нас., водн.) и смесь окисляли КН3О4 (1 М, водн.). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали два раза с помощью ЕЮАс. Объединенную органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной НРЬС на колонке Кгота811 С8 (10 мкм 250x50 Ю мм) с использованием градиента 30-90% ΜеСN в буферной системе Н2О/МеСА/АсОН (95/5/0.2) в качестве подвижной фазы. Отобранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом и водный остаток экстрагировали два раза ЭСМ. Объединенную органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и растворитель удаляли под вакуумом с получением титульного соединения (2,79 г, 97%) в виде светло-коричневого
- 31 032221 твердого вещества.
'|| ЯМР (500 МГц, СЭСЕ,) δ 1,21-1,64 (т, 6Н), 1,71-1,94 (т, 4Н), 2,02-2,12 (т, 2Н), 2,23-2,31 (т, 1Н), 2,34 (8, 3Н), 2,52-2,64 (т, 1Н), 2,93-3,02 (т, 1Н), 3,53-3,66 (т, 2Н), 4,11-4,19 (т, 1Н), 5,13 (άά, 1Н), 6,18 (δ, 1Н), 7,56-7,63 (т, 2Н), 8,01-8,07 (т, 2Н).
М8 масса/заряд 395,3 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 9. Метил 4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1Н-пиразол-5-карбоксилат
Ди-трет-бутилдикарбонат (159 мл, 0,68 моль) добавляли к метил-4-амино-1Н-пиразол-3карбоксилату (87,6 г, 0,62 моль) и пиридину (100 мл, 1,24 моль) в МсОН (1 л) при 10°С в течение периода 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при П в течение 5 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством кристаллизации из МсОН (700 мл) с получением титульного соединения (80 г, 53%) в виде пурпурного твердого вещества.
М8 масса/заряд 228 [М+Н]+.
'|| ЯМР (400 МГц, ОМ8ОА,) δ 1,47 (δ, 9Н), 3,83 (δ, 3Н), 7,70-8,20 (т, 2Н), 13,45 (δ, 1Н).
Промежуточное соединение 10. Метил-1-(2-бромэтил)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1Нпиразол-5-карбоксилат
1,2-Дибромэтан (1,97 мл, 22,8 ммоль) добавляли к раствору метил 4-[(третбутоксикарбонил)амино]-1Н-пиразол-5-карбоксилата (промежуточное соединение 9, 5,0 г, 20,7 ммоль) и К2СО3 (4,3 г, 31,1 ммоль) в ОМЕ (50 мл) при 0°С в течение периода 10 мин и реакционную смесь перемешивали при П в течение 5 ч. Добавляли воду к реакционной смеси и водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАе. Органический слой высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (5^20% 2-метилпентан в ЕЮАе). Чистые фракции выпаривали до сухого состояния с получением титульного соединения (2,5 г, 35%) в виде бесцветного масла.
'|| ЯМР (300 МГц, ОМ8О^6) δ 1,47 (δ, 9Н), 3,80 (ΐ, 2Н), 3,87 (δ, 3Н), 4,79 (ΐ, 2Н), 7,86 (δ, 1Н), 8,24 (δ, 1Н).
М8 масса/заряд 348 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 11. трет-Бутил-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3ил)карбамат
Гидрат аммиака (10 г, 287,2 ммоль) добавляли к раствору метил-1-(2-бромэтил)-4-[(третбутоксикарбонил)амино]-1Н-пиразол-5-карбоксилата (промежуточное соединение 10, 10,0 г, 28,7 ммоль) в МсСN (100 мл) и реакционную емкость герметизировали и нагревали при 90°С в течение 20 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и неочищенный продукт очищали посредством флэшхроматографии, градиент элюирования (1^10% ЭСМ в МсОН). Чистые фракции выпаривали до сухого состояния с получением титульного соединения (6,0 г, 83%) в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6) δ 1,47 (δ, 9Н), 3,60 (ΐ, 2Н), 4,22 (ΐ, 2Н), 7,76 (δ, 1Н), 7,95 (δ, 1Н), 8,30 (δ, 1Н).
М8 масса/заряд 253 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 12. 3-Амино-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5Н)-она гидрохлорид
НС1 (г) добавляли к раствору трет-бутил-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3ил)карбамата (промежуточное соединение 11, 9 г, 35,68 ммоль) в МсОН (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при П в течение 2 ч. Осадок собирали посредством фильтрации, промывали ЕЮАе и высушивали под вакуумом с получением титульного соединения (6,00 г, 89%) в виде белого твердого вещества.
М8 масса/заряд 153 [М+Н]+.
- 32 032221
Промежуточное соединение 13. (1К,2К)-2-(4-Бромбензоил)-№(4-оксо-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиразин-3 -ил)циклогексанкарбоксамид
Смесь 3-амино-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5Н)-она гидрохлорида (промежуточное соединение 12, 1,0 г, 5,30 ммоль) и Εΐ3Ν (2,96 мл, 21,21 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) добавляли к перемешиваемому раствору (1К,2К)-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (1,82 г, 5,83 ммоль) и НАТИ (4,03 г, 10,60 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) в течение периода 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали последовательно NаНСΟ3 (нас., водн.), солевым раствором (нас.) и водой. Органический слой высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (1^10% ЭСМ в МеОН). Чистые фракции выпаривали до сухого состояния с получением титульного соединения (1,2 г, 51%) в виде белого твердого вещества.
М8 масса/заряд 445 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 14. (1К,2К)-2-{4-[3-Метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-
5-ил]бензоил}-Н-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксамид
Рй(брр£)С12-ПСМ (0,092 г, 0,11 ммоль) добавляли к раствору (1К,2К)-2-(4-бромбензоил)-И-(4-оксо4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 13, 1,0 г, 2,25 ммоль), 3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-
2-ил)-1Н-пиразола (промежуточное соединение 3, 0,984 г, 3,37 ммоль) и №ьСО3 (0,952 г, 8,98 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (5 мл) в течение периода 10 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток разбавляли ЕЮАс. Органическую фазу промывали последовательно NаНСΟ3 (нас., водн.), солевым раствором (нас.) и водой. Органический слой высушивали над №28О4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (10^50% 2-метилпентан в ЕЮАс) с получением титульного соединения (1,0 г, 84%) в виде желтого твердого вещества.
М8 масса/заряд 531 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 15. трет-Бутил-[1-метил-5-(метилсульфанил)-1Н-пиразол-4ил]карбамат
Εΐ3Ν (873 мг, 8,63 ммоль) и ΌΡΡΆ (1,19 г, 4,32 ммоль) добавляли к раствору 1-метил-5(метилсульфанил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (400 мг, 2,32 ммоль) в трет-бутанола (15 мл) в инертной атмосфере, и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч, и затем нагревали до температуры возврата флегмы в течение дополнительных 13 ч. Полученную в результате смесь концентрировали ίη уасио и остаток растворяли в ЕЮАс. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (9% ЕЮАс в петролейном эфире) с получением титульного соединения (330 мг, 58%) в виде белого твердого вещества.
М8 масса/заряд 244 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 16. 1-Метил-5-(метилсульфанил)-1Н-пиразол-4-амина гидрохлорид
Ν—
ΗΟΙΗ2Ν /5
НС1 (г) барботировали в раствор ил]карбамата (промежуточное соединение 15, трет-бутил[1-метил-5-(метилсульфанил)-1Н-пиразол-41,6 г, 6,58 ммоль) в МеОН (30 мл) при 20°С при
- 33 032221 перемешивании в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (1,56 г, неочищенного) в виде светло-желтого твердого вещества.
Μ8 масса/заряд 144 [Μ+Н]!
Промежуточное соединение 17. (1В,2В)-2-(4-Бромбензоил)-Н-[1-метил-5-(метилсульфанил)-1Нпиразол-4-ил]циклогексанкарбоксамид
НАТИ (3,8 г, 9,99 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (1В,2В)-2-[(4бромфенил)карбонил]циклогексан-1-карбоновой кислоты (2,3 г, 7,39 ммоль) в ΌΜΡ (20 мл) при 0°С. Раствор 1-метил-5-(метилсульфанил)-1Н-пиразол-4-амина гидрохлорида (промежуточное соединение 16, 1,5 г, 8,35 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) и ЭШЕА (3,24 г, 25,07 ммоль) добавляли по каплям к реакционной смеси при 0°С и реакционную смесь перемешивали при П в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток растворяли в ЕЮАс. Органическую фазу промывали NаНСОз (нас., водн.) и солевым раствором, высушивали над №28О4 и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем (28% ЕЮАс в петролейном эфире) с получением титульного соединения (2,1 г 65%) в виде желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, ^Μ8О-а6) δ 1,19-1,09 (т, 1Н), 1,43-1,31 (т, 3Н), 1,93-1,73 (т, 3Н), 2,11-2,08 (т, 1Н), 2,24 (8, 3Н), 3,04-2,95 (т, 1Н), 3,72-3,64 (ΐ, 1Н), 3,81 (δ, 3Н), 7,57 (δ, 1Н), 7,75-7,72 (ά, 2Н), 7,94-7,91 (ά, 2Н), 9,42 (δ, 1Н).
Μ8 масса/заряд 436 [Μ+Н]!
Промежуточное соединение 18. (1В,2В)-2-(4-Бромбензоил)-Ы-[1-метил-5-(метилсульфонил)-1Нпиразол-4-ил]циклогексанкарбоксамид
3-Хлорпероксибензойную кислоту (356 мг, 2,06 ммоль) порциями добавляли при 0°С к раствору (1В,2В)-2-(4-бромбензоил)-Ы-[1 -метил-5-(метилсульфанил)-1Н-пиразол-4-ил] циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 17, 600 мг, 1,4 ммоль) в ΩΓΜ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 40 мин. Порциями добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (356 мг, 2,06 ммоль) при 0°С к реакционной смеси, после чего смесь перемешивали при П в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляли ΩΓΜ и органическую фазу промывали водой и солевым раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (96% ΩΓΜ в ΜеОН) с получением титульного соединения (630 мг, 98%) в виде белого твердого вещества.
Μ8 масса/заряд 468 [Μ+Н]!
Промежуточное соединение 19. трет-Бутил [3-(дифторметокси)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]карбамат /
ЭРЕА (580 мг, 4,49 ммоль) порциями добавляли к раствору 3-(дифторметокси)-1-метил-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты (575 мг, 2,99 ммоль) в трет-ВиОН (20 мл) в атмосфере азота. ЭРРА (1,0 г, 3,63 ммоль) добавляли по каплям при перемешивании к реакционной смеси и после этого перемешивали ее при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (5^20% ЕЮАс в петролейном эфире) с получением титульного соединения (630 мг, 80%) в виде светло-желтого масла.
Μ8 масса/заряд 264 [Μ+Н]!
Промежуточное соединение 20. 3-(Дифторметокси)-1-метил-1Н-пиразол-4-амина гидрохлорид
- 34 032221 /
N
НС1 η2ν
Ογ Е Е
НС1 (г) барботировали в раствор трет-бутил-[3-(дифторметокси)-1-метил-1Н-пиразол-4ил]карбамата (промежуточное соединение 19, 500 мг, 1,90 ммоль) в ЕЮАс (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при П в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток промывали раствором ЕЮАс/петролейного эфира (5 мл, 1:1) с получением титульного соединения (320 мг, 84%) в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 3,77 (8, 3Н), 7,32 (ΐ, 1Н), 7,95 (δ, 1Н), 10,37 (Ье, 2Н).
Промежуточное соединение 21. (1К,2К)-2-(4-Бромбензоил)-Ы-[3-(дифторметокси)-1-метил-1Нпиразол-4-ил]циклогексанкарбоксамид
ЭРЕА (778 мг, 6,02 ммоль) и Т3Р (50% в ЕЮАс, 1,92 г, 6,03 ммоль) добавляли к раствору (1К,2К)-
2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (514 мг, 1,65 ммоль) и 3-(дифторметокси)-1-метил1Н-пиразол-4-амина гидрохлорида (промежуточное соединение 20, 300 мг, 1,50 ммоль) в ЕЮАс (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (5^20% ЕЮАс в петролейном эфире) с получением титульного соединения (360 мг, 52%) в виде светло-желтого твердого вещества.
М8 масса/заряд 456 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 22. 1-Метил-4-нитро-1Н-пиразол-3-сульфонилхлорид / N1
N ο2ν „о о3~С1
Стадия 1. СиС12-2Н2О (4,1 г, 24 ммоль) добавляли к раствору 8О2 (г) в АсОН (32%, водн.) (246 г, 3,84 моль) и реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 1 ч в ледяной/солевой бане при барботировании газа 8О2 в реакционную смесь.
Стадия 2. NаNО2 (6,9 г, 100 ммоль) в воде (50 мл) добавляли по каплям в течение 1 ч к раствору 1метил-4-нитро-1Н-пиразол-3-амина (13,5 г, 95 ммоль) в АсОН/НСО2Н (5:1, 180 мл) и НС1 (12 М, водн.) (16 мл) при -10°С в атмосфере азота. Образовавшийся желтый раствор порциями добавляли к предварительно полученному раствору из стадии 1 в течение 1 ч, что приводило к непосредственному выделению азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли ЕЮАс и органическую фазу промывали два раза водой и два раза солевым раствором. Органический слой высушивали и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (15 г, 70%) в виде желтого полутвердого вещества.
М8 масса/заряд 227 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 23. 1-Метил-4-нитро-1Н-пиразол-3-сульфонамид /
ο2ν
Ν Ο<·5~ΝΗ2
Раствор 1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-3-сульфонилхлорида (промежуточное соединение 22, 5,1 г, 22,6 ммоль) в ТНЕ (50 мл) добавляли по каплям в течение 1 ч к насыщенному раствору аммиака в ТНЕ (200 мл) при И и реакционную смесь перемешивали при П в течение 5 ч. Образовавшиеся твердые вещества собирали посредством фильтрации и промывали ЭСМ (100 мл), водой (50 мл) и МеОН (50 мл) с получением титульного соединения (2,4 г, 51%) в виде белого твердого вещества.
М8 масса/заряд 207 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 24. 4-Амино-1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонамид
- 35 032221
N
Η2Ν „О ο',3--νη2
Раствор 1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-3-сульфонамида (промежуточное соединение 23, 3,1 г, 15,0 ммоль) в МеОН (200 мл). Добавляли Рб/С (10%, 400 мг) и реакционную смесь перемешивали при г! в течение 6 ч в атмосфере Н2 (г). Твердые вещества отфильтровывали и реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Полученные в результате твердые вещества промывали МеОН (50 мл) с получением титульного соединения (2,1 г, 79%) в виде светло-розового твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, 1)М8О-б6) δ 3,75 (к, 3Н), 4,33 (к, 2Н), 7,15 (к, 1Н), 7,26 (к, 2Н).
М8 масса/заряд 177 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 25. (1К,2К)-2-(4-Бромбензоил)-№(1-метил-3-сульфамоил-1Н-пиразол-
4-ил)циклогексанкарбоксамид
Т3Р (50% в ЕЮАс, 3,61 г, 5,68 ммоль), Εΐ3Ν (861 мг, 8,51 ммоль) и (1К,2К)-2-(4бромбензоил)циклогексанкарбоновую кислоту (500 мг, 1,61 ммоль) добавляли к раствору 4-амино-1метил-1Н-пиразол-3-сульфонамида (промежуточное соединение 24, 884 мг, 5,02 ммоль) в Е!ОАс (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь промывали NаНСО3 (нас., водн.), два раза водой и в конце два раза солевым раствором. Органический слой высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (720 мг, 31%) в виде белого твердого вещества.
М8 масса/заряд 469 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 26. 2,3-Дигидропиразоло[5,1-Ь][1,3]оксазол
А
1,2-Дибромэтан (73,7 г, 392,5 ммоль) добавляли к раствору 1Н-пиразол-3-ола (11 г, 130,83 ммоль) и К2СО3 (48,3 г, 349,3 ммоль) в ΜеСN (200 мл) при г! и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали посредством флэш-хроматографии (1^2,5% МеОН в ЭСМ) с получением титульного соединения (4,0 г, 28%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 4,30 (ΐ, 2Н), 5,06 (ΐ, 2Н), 5,34 (к, 1Н), 7,36 (к, 1Н).
М8 масса/заряд 111 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 27. 7-Нитро-2,3-дигидропиразоло[5,1-Ь][1,3]оксазол
НNОз (36,1 мл, 802,3 ммоль) и Н28О4 (36,1 мл, 676,8 ммоль) добавляли в течение периода 1 ч к раствору 2,3-дигидропиразоло[5,1-Ь][1,3]оксазола (промежуточное соединение 26, 15,89 г, 144,3 ммоль) в Н28О4 (72 мл) при 0°С в атмосфере азота и затем реакционную смесь перемешивали при г! в течение 16 ч. Реакционную смесь добавляли к ледяной воде и водный слой экстрагировали два раза с помощью ЭСМ. Объединенный органический слой высушивали над №28О4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (0^-100% ЕЮАс в петролейном эфире) с получением титульного соединения (12,5 г, 56%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ 4,44 (ΐ, 2Н), 5,35 (ΐ, 2Н), 7,90 (к, 1Н).
М8 масса/заряд 156 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 28. трет-Бутил-2,3-дигидропиразоло[5,1-Ь][1,3]оксазол-7-илкарбамат
Ди-трет-бутилдикарбонат (21,1 г, 96,7 ммоль) и Рб-С (2,1 г, 19,7 ммоль) добавляли к раствору 7нитро-2,3-дигидропиразоло[5,1-Ь][1,3]оксазола (промежуточное соединение 27, 5 г, 32,23 ммоль) в
- 36 032221
МеОН (100 мл) и реакционную смесь перемешивали при И в атмосфере Н2 (1 атм.) в течение 35 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали под вакуумом и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (0^90% ЕЮАс в петролейном эфире) с получением титульного соединения (2,55 г, 35%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
М8 масса/заряд 226 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 29. 2,3-Дигидропиразоло[5,1-Ь][1,3]оксазол-7-амина гидрохлорид
НС1
НС1 (г) барботировали в течение 1 ч при И в раствор трет-бутил-2,3-дигидропиразоло[5,1Ь][1,3]оксазол-7-илкарбамата (промежуточное соединение 28, 500 мг, 2,22 ммоль) в ЕЮАс (20 мл). Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (350 мг, 98%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-66) δ 4,32 (ΐ, 2Н), 5,17 (ΐ, 2Н), 7,41 (5, 1Н).
М8 масса/заряд 126 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 30. (1В,2В)-2-(4-Бромбензоил)-Ы-(2,3-дигидропиразоло[5,1Ь][1,3] оксазол-7-ил)циклогексанкарбоксамид
(1В,2В)-2-(4-Бромбензоил)циклогексанкарбоновую кислоту (402 мг, 1,29 ммоль) добавляли к раствору 2,3-дигидропиразоло[5,1-Ь][1,3]оксазол-7-амина гидрохлорида (промежуточное соединение 29, 209 мг, 1,29 ммоль), НАТИ (738 мг, 1,94 ммоль) и ЭФЕА (0,90 мл, 5,17 ммоль) в ЭМР (6 мл) при й и реакционную смесь перемешивали при в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали ίη уасио и разбавляли ЕЮАс. Органическую фазу промывали два раза солевым раствором, высушивали над Ыа28О4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ТЬС (9% МеОН в ЭСМ) с получением титульного соединения (200 мг, 37%).
М8 масса/заряд 418 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 31. (5-Метил-1Н-пиразол-3-ил)бороновая кислота-гидрохлорид
Н
Раствор 3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола (промежуточное соединение 3, 2,95 г, 10,10 ммоль) в МеОН(10 мл) добавляли по каплям при 0°С к НС1 (3 М в МеОН, 50 мл) и реакционную смесь перемешивали при И в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток промывали гексаном (2x20 мл) с получением титульного соединения (1,3 г) в виде светло-коричневого твердого вещества.
М8 масса/заряд 127 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 32. Этил-5-(бензилсульфанил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Дибензилдисульфид (101,9 г, 413,57 ммоль) порциями добавляли к раствору этил-5-амино-1-метил1Н-пиразол-4-карбоксилата (10 г, 59,11 ммоль) в МеСЫ (400 мл) в атмосфере азота и при й. СиС1 (293 мг, 7,14 ммоль) порциями добавляли при й к реакционной смеси и перемешивали ее при й в течение 30 мин.
3-Метил-1-нитробутан (41,5 г, 354,26 ммоль) добавляли к реакционной смеси и полученный в результате раствор перемешивали при й в течение 30 мин и затем при 60°С в течение 1 ч. Обеспечивали достижение реакционной смесью й и твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/петролейный эфир, 1:8) с получением титульного соединения (11,6 г, 71%) в виде желтого масла.
М8 масса/заряд 277 [М+Н]+.
- 37 032221
Промежуточное соединение 33. 5-(Бензилсульфанил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота о
Гидроксид натрия (5,04 г, 126,01 ммоль) в воде (30 мл) добавляли по каплям при 0°С к раствору этил-5-(бензилсульфанил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (промежуточное соединение 32, 11,6 г, 41,98 ммоль) в МеОН (150 мл) и реакционную смесь перемешивали при И в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, остаток растворяли в воде и водную фазу промывали ЕЮАс. Регулировали рН водного слоя до 5~6 с использованием НС1 (12 М, водн.) и образовавшиеся твердые вещества собирали посредством фильтрации и высушивали под вакуумом с получением титульного соединения (8,8 г, 84%) в виде светло-желтого твердого вещества.
М8 масса/заряд 249 [М+Н]+=249.
Промежуточное соединение 34. трет-Бутил [5-(бензилсульфанил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил]карбамат
Вос2О (30 г, 137,61 ммоль) и ЕΐзN (10,7 г, 105,74 ммоль) добавляли в атмосфере азота к раствору 5(бензилсульфанил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 33, 8,8 г, 35,44 ммоль) в трет-бутаноле (200 мл). Дифенилфосфорилазид (19,5 г, 70,86 ммоль) добавляли по каплям к реакционной смеси и перемешивали ее при й в течение 4 ч и затем при 88°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в ЕЮАс и органическую фазу промывали NаНСОз (нас., водн.) и солевым раствором, высушивали над №ь8О+ фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/петролейный эфир, 1:6) с получением титульного соединения (9,8 г, 87%) в виде желтого масла.
М8 масса/заряд 320 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 35. 5-(Бензилсульфанил)-1-метил-1Н-пиразол-4-амина гидрохлорид
НС1 (г) барботировали в раствор трет-бутил[5-(бензилсульфанил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил]карбамата (промежуточное соединение 34, 9,8 г, 30,68 ммоль) в МеОН (150 мл) при й в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (7,5 г, 96%) в виде светло-желтого твердого вещества.
М8 масса/заряд 220 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 36. (1К,2К)-Щ5-(Бензилсульфанил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-2-(4бромбензоил)циклогексанкарбоксамид
Вг
НАТИ (223 мг, 0,59 ммоль) и 5-(бензилсульфанил)-1-метил-1Н-пиразол-4-амина гидрохлорид (промежуточное соединение 35, 100 мг, 0,39 ммоль) добавляли к раствору (1К,2К)-2-[(4бромфенил)карбонил]циклогексан-1-карбоновой кислоты (122 мг, 0,39 ммоль) в ОМЕ (10 мл). ЭРЕА (152 мг, 1,18 ммоль) добавляли по каплям к реакционной смеси и перемешивали ее при 20°С в течение 15 ч. Добавляли воду к реакционной смеси и водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали NаНСОз (нас., водн.) и солевым раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной ТЬС (ЕЮАс/петролейный эфир, 1:5) и неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке 8ипПге С18 (150 мм) с использованием градиента 55-100% ΜеСN в буферной системе
- 38 032221
Н2О/НСО2Н (99,5/0,5) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (111 мг, 55%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, 1)М3О-с16) δ 1,23-1,12 (т, 1Н), 1,52-1,37 (т, 3Н), 1,94-1,74 (т, 3Н), 2,11-2,07 (т, 1Н), 3,06-2,98 (ΐ, 1Н), 3,26 (8, 3Н), 3,74-3,66 (ΐ, 1Н), 3,89 (8, 2Н), 7,06-7,03 (т, 2Н), 7,25-7,21 (т, 3Н), 7,57 (8, 1Н), 7,74-7,71 (б, 2Н), 7,95-7,92 (б, 2Н), 9,36 (8, 1Н).
М3 масса/заряд 512 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 37. (1К,2В)-2-(4-Бромбензоил)-№(1-метил-5-сульфамоил-1Н-пиразол-
4-ил)циклогексанкарбоксамид
Стадия 1. 4-({[(1В,2В)-2-(4-Бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1Н-пиразол-5сульфонилхлорид.
Смесь (1К,2В)-№[5-(бензилсульфанил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 36, 7 г, 13,66 ммоль) в АсОН (60 мл) разбавляли водой и охлаждали до -10°С. 1,3-Дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (4,05 г, 20,56 ммоль) добавляли одной порцией при -10°С и реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 30 мин. Добавляли 1,3дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (1,35 г, 6,85 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (1,35 г, 6,85 ммоль) при приблизительно -5°С и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 1,3дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (1,35 г, 6,85 ммоль) при приблизительно -5°С и реакционную смесь перемешивали при ниже 5°С в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и водную фазу экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой промывали №1НСО3 (8%, водн.) до достижения рН водного слоя приблизительно 6~7. Органическую фазу концентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке (12 г, неочищенного).
М3 488 масса/заряд [М+Н]+=490.
Стадия 2. (1К,2В)-2-(4-Бромбензоил)-№(1-метил-5-сульфамоил-1Н-пиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамид.
ΝΉ3 (г) барботировали в ТНЕ (300 мл) при -5°С до фактического насыщения растворителя. Раствор 4-({[(1В,2В)-2-(4-бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1Н-пиразол-5-сульфонилхлорида (19 г, 38,87 ммоль) в ТНЕ (500 мл) добавляли по каплям при перемешивании при -5°С и реакционную смесь перемешивали при П в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/петролейный эфир, 1:1) и затем посредством колоночной хроматографии среднего давления на силикагеле с использованием градиента 20-45% ΜеСN в буферной системе Н2О/НСО2Н (99,9/0,1) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (12,0 г, 66%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, 1)М3О-с16) δ 1,21-1,10 (т, 1Н), 1,52-1,32 (т, 3Н), 1,83-1,72 (т, 2Н), 2,08-1,90 (т, 2Н), 2,90-2,83 (ΐ, 1Н), 3,71-3,65 (ΐ, 1Н), 3,95 (8, 3Н), 7,76-7,74 (б, 2Н), 7,79 (8, 1Н), 7,95-7,93 (б, 2Н), 8,03 (8, 2Н), 8,82 (8, 1Н).
М3 469 масса/заряд [М+Н]+.
Промежуточное соединение 38. 3-(Дифторметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-амин
Стадия 1. Этил-3 -(дифторметил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат.
3,4-Дигидро-2Н-пиран (1,3 г, 15,45 ммоль) и 4-метилбензолсульфоновую кислоту (400 мг, 2,33 ммоль) добавляли к раствору этил-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (2,3 г, 12,10 ммоль) в ТНЕ (50 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при й. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток разбавляли NаНСΟ3 (водн., 50 мл) и затем экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над №ь3О4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (1,5^5% ЕЮАс в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в подзаголовке (5 г, неочищенного), в виде коричневого масла.
Стадия 2. 3-(Дифторметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
- 39 032221
Раствор гидроксида натрия (220 мг, 5,50 ммоль) в воде (2 мл) добавляли к раствору этил-3(дифторметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (300 мг, 1,09 ммоль) в ЕЮН (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток разбавляли водой (3 мл) и значение рН раствора доводили до ~3-4 с помощью НС1 (2 М. водн.). Осадок собирали посредством фильтрации и твердое вещество высушивали в печи под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке (0,15 г, 56%), в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Бензил-[3-(дифторметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]карбамат.
ЭРРА (5,4 г, 19,62 ммоль) и ЕΐзN (3,2 г, 31,62 ммоль) добавляли к 3-(дифторметил)-1-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоте (4 г, 16,25 ммоль), растворенной в смеси бензилового спирта и толуола (60 мл, 5:1) в атмосфере азота, и реакционную смесь нагревали до температуры возврата флегмы в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАе и объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над №28О4, и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (5^33% ЕЮЛе в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в подзаголовке (6 г, неочищенного), в виде желтого масла.
Стадия 4. 3-(Дифторметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-амин.
Р0/С (1 г) добавляли к раствору бензил[3-(дифторметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол4-ил]карбамата (4,2 г, 11,95 ммоль) в ЕЮН (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при П в течение ночи в атмосфере Н2 (г). Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (3^50% ЕЮАе в петролейном эфире) с получением титульного соединения (2,4 г, 92%) в виде красного масла.
'|| ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с16) δ 1,40-1,75 (т, 3Н), 1,75-2,05 (т, 3Н), 3,50-3. 70 (т, 1Н), 4,30 (Ье, 2Н), 5,25 (ά, 1Н), 6,90 (ΐ, 1Н), 7,25 (δ, 1Н).
М8 масса/заряд 218 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 39. (1В,2В)-2-(4-Бромбензоил)-Ы-[5-(дифторметил)-1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]циклогексанкарбоксамид
бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (2 г, 6,45 ммоль) в ОМЕ (40 мл) и реакционную смесь перемешивали при П в течение 20 мин. Добавляли 3-(дифторметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-4-амин (промежуточное соединение 38, 1,68 г, 7,74 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при г1 в течение 2 ч. Добавляли лед и воду (100 мл) к реакционной смеси и осадок фильтровали и промывали водой. Неочищенное твердое вещество растворяли в ЭСМ (200 мл), высушивали над №ь8О4 и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (1,5 г, 45%) в виде белого твердого вещества.
М8 масса/заряд 532 |М+№1|'.
Промежуточное соединение 40. трет-Бутил-(5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиразин-3-ил)карбамат
Метил-1 -(2-бромэтил)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино] -1Н-пиразол-5-карбоксилат (промежуточное соединение 10, 5 г, 14,36 ммоль) добавляли к раствору метиламина (30 мл, 60,00 ммоль) в ТНЕ (30 мл) при 25°С и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (0^1% МсОН в ЭСМ) с получением титульного соединения (3,20 г, 84%) в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6) δ 1,46 (δ, 9Н), 2,98 (δ, 3Н), 3,75 (ΐ, 2Н), 4,30 (ΐ, 2Н), 7,75 (δ, 1Н), 8,01 (δ, 1Н).
М8 масса/заряд 267 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 41. 3-Амино-5-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5Н)-она гидрохлорид
- 40 032221
Газ НС1 барботировали в раствор трет-бутил-(5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиразин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 40, 3,1 г, 11,64 ммоль) в ЕЮАс (100 мл) и реакционную смесь перемешивали при И в течение 2 ч. Осадок собирали посредством фильтрации, промывали ЕЮАс (50 мл) и высушивали под вакуумом с получением титульного соединения (2,2 г, 93%) в виде белого твердого вещества.
М8 масса/заряд 167 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 42. (1К,2К)-2-(4-Бромбензоил)-№(5-метил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиразин-3 -ил)циклогексанкарбоксамид
кислоты (1,78 г,
Т3Р (50% в ЕЮАс, 14,58 бромбензоил)циклогексанкарбоновой добавляли к смеси (1К,2К)-2-(45,73 ммоль), 3-амино-5-метил-6,7 дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5Н)-она гидрохлорида (промежуточное соединение 41, 1 г, 6,02 ммоль) и Βί3Ν (3,20 мл, 22,92 ммоль) в бутилацетате (1 мл) при 25°С и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 15 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (0^5% МеОН в ЭСМ) с получением титульного соединения (0,69 г, 26%) в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ 1,55-1,10 (т, 4Н), 1,83-1,70 (т, 2Н), 2,10-1,88 (т, 2Н), 2,98 (ΐ, 1Н), 3,01 (8, 3Н), 3,70 (ΐ, 1Н), 3,78 (ΐ, 2Н), 4,30 (ΐ, 2Н), 7,75 (б, 2Н), 7,81 (8, 1Н), 7,92 (б, 2Н), 9,20 (8, 1Н).
М8 масса/заряд 459 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 43. (1К,2К и 18,28)-2-(4-Бромбензоил)-№(5-циано-1-метил-1Нпиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамид
(1Я,2К и 1§,2§)-2-(4-Бромбензоил)циклогексанкарбоновую кислоту (2,0 г, 6,4 моль) добавляли к смеси 4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-карбонитрила (2,0 г, 6,4 моль), Т3Р (50% в ЕЮАс, 2,0 г, 9,4 моль) и ОМАР (1,8 г, 1,5 моль) в ОСЕ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в реакторе для микроволновой обработки при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ и органический слой промывали солевым раствором, высушивали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (17% ЕЮАс в петролейном эфире) с получением титульного соединения (0,4 г, 17%) в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 1,39-1,49 (т, 3Н), 1,69-1,76 (т, 1Н), 1,85-1,94 (т, 2Н), 2,04-2,10 (т, 2Н), 2,83-2,90 (т, 1Н), 3,64-3,71 (т, 1Н), 3,95 (8, 3Н), 7,56 (8, 1Н), 7,59 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,83 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,89 (8, 2Н).
М8 масса/заряд 415,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 44. 1-Этил-4-({[(1К,2К)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1Н-пиразол-5-карбоксамид
- 41 032221
Т3Р (50% в ЕЮАс, 293 мкл, 0,98 ммоль) и Εΐ3N (422 мкл, 3,03 ммоль) добавляли к раствору (1В,2В)2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 8, 300 мг, 0,76 ммоль) и 4-амино-1-этил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (152 мг, 0,98 ммоль) в ЕЮАс (2,3 мл) и реакционную смесь нагревали в герметизированном сосуде при 80°С в течение 1,5 ч. 4-Амино-1-этил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (152 мг, 0,98 ммоль), Εΐ3N (422 мкл, 3,03 ммоль) и Т3Р (50% в ЕЮАс, 293 мкл, 0,98 ммоль) добавляли к реакционной смеси, и нагревали ее при 80°С в течение 1 ч, и затем перемешивали при П в течение ночи. Реакционную смесь очищали посредством флэш-хроматографии с использованием ЕЮАс в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (150 мг, 37%).
Μ8 масса/заряд 531,3 [Μ-Н]-.
Промежуточное соединение 45. Метил-4-({[(1В,2В)-2-(4-бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат
Вг
Εΐ3N (1,8 мл, 12,99 ммоль) и Т3Р (50% в ЕЮАс, 4 мл, 6,72 ммоль) добавляли к раствору (1В,2В)-2(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (1 г, 3,21 ммоль) и метил-4-амино-1-метил-1Н-пиразол-
5-карбоксилата (1 г, 6,45 ммоль) в ЕЮАс (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при П в течение 1 ч и затем нагревали при 73-77°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (100 мл) и органическую фазу промывали NаНСОз (нас., водн.), высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (30^100% ЕЮАс в гептане) с получением титульного соединения (1,22 г, 85%) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 1,25-1,40 (т, 1Н), 1,43 (йц!, 2Н), 1,71 (цй, 1Н), 1,84-1,95 (т, 2Н), 1,992,08 (т, 1Н), 2,11 (άά, 1Н), 2,92 (άάά, 1Н), 3,67 (άάά, 1Н), 4,03 (δ, 3Н), 4,07 (δ, 3Н), 7,56-7,63 (т, 2Н), 7,87,87 (т, 2Н), 8,12 (δ, 1Н), 8,88 (δ, 1Н).
Μ8 масса/заряд 448 [Μ+Н]!
Промежуточное соединение 46. Метил-1-метил-4-({[(1В,2В)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1Н-пиразол-5-карбоксилат
Добавляли раствор К2СО3 (1,44 г, 10,44 ммоль) в воде (15 мл) с последующим добавлением Рй(й1Ьр£)С12 (168 мг, 0,26 ммоль) к раствору метил-4-({[(1В,2В)-2-(4-бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (промежуточное соединение 45, 1,17 г, 2,61 ммоль) и 3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола (промежуточное соединение 3, 1,91 г, 6,52 ммоль) в диоксане (15 мл) в атмосфере азота и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (200 мл) и органическую фазу промывали солевым раствором (нас.), высушивали с использованием фазового
- 42 032221 сепаратора и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (20^100% ЕЮАс в гептане) с получением титульного соединения (0,85 г, 61%).
1Н ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 1,23-1,6 (т, 6Н), 1,69 (!бб, 3Н), 1,8-1,93 (т, 2Н), 2,08 (бб, 2Н), 2,39 (б, 1Н), 2,52 (!б!, 1Н), 2,87-3,01 (т, 1Н), 3,55 (дб, 1Н), 3,72 (ббб, 1Н), 3,98 (к, 3Н), 3,99-4,04 (т, 3Н), 5,06 (б!, 1Н), 6,12 (к, 1Н), 7,54 (б, 2Н), 8,02 (б, 2Н), 8,09 (б, 1Н), 8,88 (к, 1Н).
М8 масса/заряд 534,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 47. ^1-Диметил-4-({[(1К,2К)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1Н-пиразол-5-карбоксамид
Стадия 1. 1-Метил-4-({[(1К,2К)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5ил] бензоил}циклогексил] карбонил}амино) -1Н-пиразол-5 -карбоновая кислота.
ЬЮН (1 М в Н2О, 3 мл, 3,00 ммоль) добавляли по каплям в течение 10 мин к раствору метил-1метил-4-({[(1К,2К)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (промежуточное соединение 46, 0,78 г, 1,46 ммоль) в ТНР (3 мл) и МеОН (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при г! в течение 50 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и перемешивали при г! в течение 5 мин и затем концентрировали в вакууме с получением титульного соединения (0,75 г, 99%).
М8 масса/заряд 519,0 [М+Н]+.
Стадия 2. №1-Диметил-4-({ [(1К,2К)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
Т3Р (50% в ЕЮАс, 344 мкл, 0,58 ммоль), метиламина гидрохлорид (22 мкл, 0,38 ммоль) и ОШЕА (134 мкл, 0,77 ммоль) добавляли к суспензии 1-метил-4-({[(1К,2К)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,1 г, 0,19 ммоль) в ЕЮАс (0,8 мл) и реакционную смесь перемешивали при г! в течение 1 ч и затем нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 60°С в течение 1 ч. Метиламина гидрохлорид (22 мкл, 0,38 ммоль) и ОГРЕА (134 мкл, 0,77 ммоль) добавляли к реакционной смеси и нагревали ее в реакторе для микроволновой обработки при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс и №1НС’О3, (нас., водн.) и органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (100% Е!ОАс) с получением титульного соединения (0,067 г, 65%).
М8 масса/заряд 531,4 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 48. 5-Метил-4-({[(1К,2К)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
ЭШЕЛ (352 мкл, 2,02 ммоль) и НАТИ (230 мг, 0,61 ммоль) добавляли к раствору (1К,2К)-2-{4-[3метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 8, 200 мг, 0,50 ммоль) в ЭМР (4 мл) и реакционную смесь перемешивали при г! в течение 5 мин. 4-Амино-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид (106 мг, 0,76 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали ее при г! в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и органическую фазу промывали №НС’О3 (нас., водн.), ΝΉ4α (нас., водн.) и солевым раствором. Органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (0^10% ЕЮН в ЕЮАс), содержащие соединение фракции собирали, концентрировали в вакууме и остаток растворяли в ЭСМ и
- 43 032221 концентрировали в вакууме с получением титульного соединения (190 мг, 73%) в виде бежевого твердого вещества.
М8 масса/заряд 417,1 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 49. 1 4-({[(1К,2К)-2-{4-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1Н-пиразол-5-карбоксамид
Раствор (1К,2К)-2-{4-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 69, 300 мг, 0,78 ммоль) в ЭМЕ (3,0 мл) добавляли к раствору 4-амино-1Н-пиразол-5-карбоксамида гидрохлорида (255 мг, 1,57 ммоль) и Εΐ3N (381 мкл, 2,75 ммоль) в ЕЮАс (3 мл). Добавляли Т3Р (50% в ЕЮАс, 0,70 мл, 1,18 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч и затем перемешивали при П в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли NаНСΟз (8%, водн.) и ЕЮАс. Водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс и объединенный органический слой высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной НРЬС на колонке УВиД^е С18 (10 мкм 250x19 Ю мм) с использованием градиента 10-80% ΜеСN в буферной системе Н2Ο/ΜеСN/NНз (95/5/0,2) с получением титульного соединения (97 мг 25%).
М8 масса/заряд 489,3 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 50. (1К,2К)-Ы-(4-Оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)2-{4-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексанкарбоксамид
Раствор 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола (0,511 г, 1,84 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли к (1К,2К)-2-(4-бромбензоил)-И-(4-оксо4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксамиду (промежуточное соединение 13, 0,545 г, 1,22 ммоль). Раствор К2СО3 (0,677 г, 4,90 ммоль) в воде (5 мл) добавляли к реакционной смеси, и выпаривали ее, и продували азотом три раза. Реакционную смесь нагревали до 50°С, и добавляли РД(Д(ЬрГ)С'Ч2 (0,040 г, 0,06 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (5 мл) и органическую фазу промывали водой. Водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс и затем объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (ЕЮАс) с получением титульного соединения (0,460 г, 72,8%) в виде масла.
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 1,31-1,53 (т, 3Н), 1,63-1,99 (т, 6Н), 2,06-2,25 (т, 3Н), 2,47-2,71 (т, 1Н), 2,93-3,08 (т, 1Н), 3,63 (д, 1Н), 3,80 (Д, 3Н), 4,13 (д, 2Н), 4,31 (ΐ, 2Н), 5,21 (Д, 1Н), 5,91 (8, 1Н), 6,33-6,46 (т, 1Н), 7,62 (ДД, 3Н), 8,10 (Д, 2Н), 8,16 (8, 1Н), 8,84 (8, 1Н).
М8 масса/заряд 515,6 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 51. Этил-1-метил-5-(метилсульфамоил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Раствор этил-5-(хлорсульфонил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (10,0 г, 39,6 ммоль) в ТНР (20 мл) добавляли по каплям при перемешивании при 0-2°С в течение 20 мин к смеси метиламина (33% водн., 20,4 г, 217 ммоль) и К2СО3 (5,4 г, 38,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0-2°С в водяной/ледяной бане в течение 40 мин. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток экстрагировали с помощью трет-бутилметилового эфира и органический слой высушивали над №28О4 и концентрировали в вакууме с получением титульного соединения (9,5 г, 97%) в виде желтого масла.
- 44 032221
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,) δ 1,35 (ΐ, 3Н), 2,67 (б, 3Н), 4,20 (8, 3Н), 4,32 (ф 2Н), 6,85-6,74 (т, 1Н), 7,92 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 52. 1-Метил-5-(метилсульфамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Раствор ЫаОН (3,9 г, 97,5 ммоль) в воде (20 мл) добавляли к раствору этил-1-метил-5(метилсульфамоил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (промежуточное соединение 51, 9,5 г, 38,4 ммоль) в МеОН (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и полученную в результате смесь промывали два раза третбутилметиловым эфиром. Значение рН раствора доводили до 2-3 с помощью НС1 (6 М, водн.). Твердые вещества собирали посредством фильтрации с получением титульного соединения (5,7 г, 68%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6) δ 2,53 (8, 3Н), 4,08 (8, 3Н), 7,50 (8, 1Н), 7,94 (8, 1Н), 13,20 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 53. 2,7-Диметил-4,7-дигидропиразоло[4,3-е][1,2,4]тиадиазин-3(2Н)-она
1,1-диоксид Ν-8^„ н3с 6 0
Э1РЕА (3,67 г, 28,40 ммоль) добавляли к раствору 1-метил-5-(метилсульфамоил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 52, 4,8 г, 21,90 ммоль) в толуоле (25 мл). ЭРРА (7,83 г, 28,45 ммоль) добавляли по каплям к реакционной смеси при перемешивании при 80-85°С через 20 мин и реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (50% ЕЮАс в петролейном эфире) с получением титульного соединения (3,2 г, 68%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13,) δ 3,40 (8, 3Н), 4,12 (8, 3Н), 7,34 (8, 1Н), 9,28 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 54. 4-Амино-Ы,1-диметил-1Н-пиразол-5-сульфонамида гидрохлорид
ΗΖΝ
ΗΝ'и'0 Н3С °
НС1 (6 М, водн., 43 мл) добавляли к раствору 2,7-диметил-4,7-дигидропиразоло[4,3е][1,2,4]тиадиазин-3(2Н)-она 1,1-диоксида (промежуточное соединение 53, 3,5 г, 16,19 ммоль) в 1,4диоксане (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 3 дней. Обеспечивали достижение реакционной смесью И и значение рН раствора доводили до 9-10 с помощью К2СО3 (нас., водн.). Полученный в результате раствор экстрагировали с помощью ЕЮАс и органический слой высушивали над Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (50% ЕЮАс в петролейном эфире) с получением титульного соединения (2,8 г, 91%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 2,43 (8, 3Н), 3,81 (8, 3Н), 4,66 (8, 2Н), 7,05 (8, 1Н), 7,67 (8, 1Н).
М8 масса/заряд 191 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 55. (1К,2К)-2-(4-Бромбензоил)-Ы-[1-метил-5-(метилсульфамоил)-1Нпиразол-4-ил]циклогексанкарбоксамид
Т3Р (50% в ЕЮАс, 2,73 г, 8,58 ммоль) и ЕьЫ (870 мг, 8,60 ммоль) добавляли к раствору (1К,2К)-2[(4-бромфенил)карбонил]циклогексан-1-карбоновой кислоты (533 мг, 1,71 ммоль) и 4-амино-Ы,1диметил-1Н-пиразол-5-сульфонамида гидрохлорида (промежуточное соединение 54, 327 мг, 1,72 ммоль) в ЕЮАс (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс и объединенный органический слой промывали гидроксидом натрия (2 н., водн.), солевой раствор, высушивали над Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом. Остаток
- 45 032221 очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (17^33% ЕЮАс в петролейном эфире) с получением титульного соединения (350 мг, 42%) в виде белого твердого вещества.
М8 масса/заряд 483 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 56. (1В,2В)-Ы-[1-Метил-5-(метилсульфамоил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-{4[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексан-карбоксамид
Р6(6ррГ)С12-ПСМ (33,8 мг, 0,05 ммоль) и К2СО3 (171 мг, 1,24 ммоль) добавляли к смеси (1В,2В)-2(4-бромбензоил) -Ы-[1 -метил-5 -(метилсульфамоил) -1Н-пиразол-4 -ил] циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 55, 200 мг, 0,41 ммоль) и 3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3-диоксолан-2-ил)-1Н-пиразола (промежуточное соединение 3, 218 мг, 1,04 ммоль) в диоксане/Н2О (1:1, 5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс и объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (11^50% ЕЮАс в петролейном эфире) с получением титульного соединения (240 мг, 97%) в виде красного твердого вещества.
М8 масса/заряд 569 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 57. Этил-5-(диметилсульфамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Этил-5-(хлорсульфонил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (10 г, 39,58 ммоль) добавляли к раствору диметиламина (2 М в ТНР, 45 мл, 89,45 ммоль) в ТНР (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при П в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (100 мл) и органическую фазу промывали водой, солевым раствором и концентрировали в вакууме с получением титульного соединения (8 г, 77%) в виде красного масла.
М8 масса/заряд 262 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 58. 5-(Диметилсульфамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Раствор ЫаОН (3,8 г, 95,01 ммоль) в воде(50 мл) добавляли к раствору этил-5(диметилсульфамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (промежуточное соединение 57, 5 г, 19,14 ммоль) в МеОН (100 мл) и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли ίη уасио и значение рН раствора доводили до 2-3 с помощью НС1 (1 М, водн.). Твердое вещество собирали посредством фильтрации и фильтрат экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x20 мл). Органический слой концентрировали и твердые вещества объединяли и высушивали в вакууме с получением титульного соединения (3,8 г, 85%) в виде красного твердого вещества.
М8 масса/заряд 234 [М+Н]+.
Промежуточное соединение ил]карбамат
59. трет-Бутил[5-(диметилсульфамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-
О Νг Ν -<0 Н 0 Ν— / и Э!РЕА (3,8 г, 29,40 ммоль) добавляли к раствору 5ЭРРА (6,1 г, 22,3 ммоль) (диметилсульфамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 58, 3,7 г, 15,86 ммоль) в трет-ВиОН (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 15 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток растворяли в ЕЮАс. Органическую фазу промывали водой, концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на
- 46 032221 силикагеле (33% ЕЮАс в петролейном эфире) с получением титульного соединения (2,5 г, 52%) в виде желтого твердого вещества.
М8 масса/заряд 305 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 60. 4-Амино-Ы,Ю1-триметил-1Н-пиразол-5-сульфонамида гидрохлорид
N—
Η2Ν ю
О Ν/
Раствор трет-бутил[5-(диметилсульфамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]карбамата (промежуточное соединение 59, 500 мг, 1,64 ммоль) в ЕЮАс (20 мл), обрабатывали НС1 (г) и реакционную смесь перемешивали при П в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом с получением титульного соединения (390 мг, 99%) в виде розового твердого вещества.
М8 масса/заряд 205 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 61. (1К,2К)-2-(4-Бромбензоил)-Ы-[5-(диметилсульфамоил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил]циклогексанкарбоксамид
НАТи (844 мг, 2,22 ммоль) и ЭФЕА (573 мг, 4,43 ммоль) добавляли к раствору (1К,2К)-2-[(4бромфенил)карбонил]циклогексан-1-карбоновой кислоты (358 мг, 1,15 ммоль) и 4-амино-№№1триметил-1Н-пиразол-5-сульфонамида гидрохлорида (промежуточное соединение 60, 280 мг, 1,16 ммоль) в ОМЕ (8 мл), реакционную смесь перемешивали при П в течение 4 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали посредством препаративной ТЬС (4,7% МеОН в ЭСМ) с получением титульного соединения (130 мг, 23%) в виде желтого твердого вещества.
М8 масса/заряд 497 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 62. Этил-4-амино-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат
Р6-С (500 мг, 4,70 ммоль) добавляли к раствору этил-3-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-карбоксилата (4,75 г, 23,85 ммоль) в МеОН (50 мл) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при П в течение 20 ч. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (3,8 г, 94%).
М8 масса/заряд 170 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 63. Этил-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксилат
Вос2О (2,13 мл, 9,16 ммоль) добавляли к раствору этил-4-амино-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксилата (промежуточное соединение 62, 1,5 г, 8,87 ммоль) и пиридина (1,42 мл, 17,57 ммоль) в МеОН (40 мл) и реакционную смесь перемешивали при П в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (2,1 г, 88%).
М8 масса/заряд 270 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 64. Этил-1-(2-бромэтил)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксилат
1,2-Дибромэтан (1,6 г, 8,52 ммоль) добавляли к раствору этил-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (промежуточное соединение 63, 2,1 г, 7,80 ммоль) и К2СО3 (2,1 г, 15,19 ммоль) в ОМЕ (80 мл) и реакционную смесь перемешивали при П в течение 3 ч. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством
- 47 032221 колоночной хроматографии на силикагеле (20% ЕЮАс в петролейном эфире) с получением титульного соединения (1 г, 34%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 1,30 (ΐ, 3Н), 1,43 (з, 9Н), 2,08 (з, 3Н), 3,78 (ΐ, 2Н), 4,25 (д, 2Н), 4,73 (ΐ,
2Н).
М8 масса/заряд 376 [М+Н]+.
Промежуточное соединение а] пиразин-3 -ил)карбамат
65. трет-Бутил-(2-метил-4-оксо-4,5,6,7 -тетрагидропиразоло [1,5-
Этил-1 -(2-бромэтил)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино] -3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (промежуточное соединение 64, 1 г, 2,66 ммоль) суспендировали в ΜеСN (9 мл) и аммиаке (25%, водн., 3 мл, 77,04 ммоль) в реакторе высокого давления и реактор нагревали в масляной бане при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и полученную в результате смесь промывали смесью ЕЮАс/петролейного эфира (1:2). Твердые вещества собирали посредством фильтрации и высушивали под вакуумом с получением титульного соединения (650 мг, 92%) в виде грязно-белого твердого вещества.
М8 масса/заряд 267 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 66. 3-Амино-2-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5Н)-она гидрохлорид
НС1 (газ) барботировали в раствор трет-бутил (2-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиразин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 65, 650 мг, 2,44 ммоль) в МеОН (15 мл) при П в течение 20 мин. Полученную в результате смесь концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (460 мг, 93%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц ЭМ8О-б6) δ 2,23 (з, 3Н), 3,63-3,58 (т, 2Н), 4,23-4,19 (ΐ, 2Н), 7,49-7,15 (т, 2Н), 8,46 (з, 1Н), 9,78-8,78 (Ьг, 1Н).
М8 масса/заряд 167 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 67. (1К,2К)-2-(4-Бромбензоил)-А(2-метил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиразин-3 -ил)циклогексанкарбоксамид
-Амино-2-метил-6,7-дигидропиразоло [ 1,5-а]пиразин-4(5Н)-она гидрохлорид (промежуточное соединение 66, 460 мг, 2,27 ммоль) и ЭШЕЛ (1,18 г, 9,13 ммоль) добавляли к смеси (1К,2К)-2-(4бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (708 мг, 2,28 ммоль) и НАТи (1,73 г, 4,55 ммоль) в ЭМЕ (20 мл) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток растворяли в ЕЮАс. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и органическую фазу промывали NаНСΟз (водн.) и солевым раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (4,7% МеОН в ЭСМ) с получением титульного соединения (630 мг, 60%) в виде светло-желтого твердого вещества.
М8 масса/заряд 441 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 68. (1К,2К)-А[5-(Дифторметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-4-ил]-2-[4-(1Н-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
- 48 032221
1Н-Пиразол-3-илбороновую кислоту (169 мг, 1,51 ммоль), К2СО3 (568 мг, 4,11 ммоль) и Рб(брр1)С12ГОСМ (112 мг, 0,14 ммоль) добавляли к раствору (1К,2К)-2-(4-бромбензоил)-№[5(дифторметил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 39, 700 мг, 1,37 ммоль) в смеси диоксана и воды (4:1, 15 мл) в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и органическую фазу промывали водой, солевым раствором (нас.), высушивали над №28О4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (33% ЕЮАс в петролейном эфире) с получением титульного соединения (520 мг, 76%) в виде коричневого масла.
М8 масса/заряд 498 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 69. (1К,2К)-2-{4-[1-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5ил]бензоил}циклогексанкарбоновая кислота
К2СО3 (3,94 г, 28,5 ммоль) и Рб(б1Ьр1)С12 (232 мг, 0,36 ммоль) добавляли к раствору (1К,2К)-2-(4бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (2,22 г, 7,12 ммоль) и 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (2,97 г, 10,68 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) и воде (20 мл). Реакционную смесь выпаривали и продували азотом три раза и затем нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали КН8О4 (1 М, водн.). Водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс (х2) и объединенную органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке КгошазП С8 (10 мкм 250x50 ГО мм) с использованием градиента 30-90% ΜеСN в буферной системе Н2О/МеС^АсОН (95/5/0,2) с получением титульного продукта (2,72 г, 100%) в виде коричневого твердого вещества.
*Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 1,23-1,34 (т, 1Н), 1,36-1,47 (т, 2Н), 1,47-1,66 (т, 3Н), 1,71-1,83 (т, 1Н), 1,83-1,94 (т, 3Н), 2,05-2,12 (т, 2Н), 2,24-2,31 (т, 1Н), 2,54-2,65 (т, 1Н), 2,95-3,02 (т, 1Н), 3,54-3,68 (т, 2Н), 4,12-4,18 (т, 1Н), 5,22 (άά, 1Н), 6,38-6,41 (т, 1Н), 7,61-7,67 (т, 3Н), 8,03-8,09 (т, 2Н).
М8 масса/заряд 381,3 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 70. Этил-4-(4-бром-2-хлорфенил)-4-гидроксибут-2-иноат
н-Бутиллитий (1,6 М в гексане, 44 мл, 70,4 ммоль) добавляли к раствору БГОЕА (10 мл, 69,2 ммоль) в ТНЕ (100 мл) в атмосфере азота при -78°С в течение 30 мин. Этилпроп-2-иноат (6,5 мл, 64,3 ммоль) добавляли по каплям к реакционной смеси с последующим добавлением раствора 4-бром-2хлорбензальдегида (14,11 г, 64,3 ммоль) в ТНЕ (25 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение ночи. АсОН (12 мл) в ТНЕ (50 мл) добавляли к реакционной смеси и затем выливали ее в воду (800 мл). Реакционную смесь экстрагировали четыре раза с помощью БСМ. Объединенную органическую фазу высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали ш уасио. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (20^50% ЕЮАс в гептане) с получением титульного соединения (11,0 г, 54%).
- 49 032221 !Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 1,31 (ΐ, 3Н), 2,70 (ά, 1Н), 4,24 (ц, 2Н), 5,86 (ά, 1Н), 7,47 (άά, 1Н), 7,557,61 (т, 2Н).
Μ8 масса/заряд 316,9 [Μ-Н]-.
Промежуточное соединение 71. Этил-(2Е)-4-(4-бром-2-хлорфенил)-4-оксобут-2-еноат о
Вг
Εΐ3N (5 мл, 36,07 ммоль) добавляли к раствору этил-4-(4-бром-2-хлорфенил)-4-гидроксибут-2-иноат (промежуточное соединение 70, 11 г, 34,6 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали ίη уасио, остаток повторно растворяли в ЕЮАс и органическую фазу промывали НС1 (1 Μ, водн.). Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (0^25% ЕЮАс в гептане) с получением титульного соединения (7,8 г, 71%).
!Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,) δ 1,33 (ΐ, 3Н), 4,28 (ц, 2Н), 6,66 (ά, 1Н), 7,38 (ά, 1Н), 7,46-7,54 (т, 2Н), 7,64 (ά, 1Н).
Промежуточное соединение 72. Этил-(1В,6В и 18,68)-6-(4-бром-2-хлорбензоил)циклогекс-3-ен-1карбоксилат о
Ό ,0 (±)-транс
Бута-1,3-диен (14 мл, 165,65 ммоль), конденсированный при -78°С, добавляли к смеси этил(2Е)-4(4-бром-2-хлорфенил)-4-оксобут-2-еноата (промежуточное соединение 71, 4,04 г, 12,72 ммоль) и гидрохинона (0,011 г, 0,10 ммоль) в толуоле (15 мл) при -78°С и реакционную емкость герметизировали и перемешивали при П в течение 1 ч и затем нагревали при 210°С в течение 15 ч. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (5^25% ЕЮАс в гептане) с получением титульного соединения (4,47 г, 95%).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 1,24 (ΐ, 3Н), 2,08 (άάάά, 1Н), 2,21 (άάάά, 1Н), 2,26-2,39 (т, 1Н), 2,52 (άά, 1Н), 3,02 (ΐά, 1Н), 3,63 (ΐά, 1Н), 4,12 (ςά, 2Н), 5,63-5,77 (т, 2Н), 7,47 (άά, 1Н), 7,56 (ά, 1Н), 7,60 (ά, 1Н).
Промежуточное соединение 73. 4-({[(1В,6В и 18,68)-6-(4-Бром-2-хлорбензоил)циклогекс-3-ен-1ил]карбонил}амино)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид
(±)-транс
Стадия 1. (1В,6В и 18,68)-6-(4-Бром-2-хлорбензоил)циклогекс-3-ен-1-карбоновая кислота.
Добавляли воду (20 мл) и ЫОН (1,0 г, 41,76 ммоль) к раствору этил(1В,6В и 18,68)-6-(4-бром-2хлорбензоил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата (промежуточное соединение 72, 4,43 г, 11,92 ммоль) в ТНР (40 мл) и ΜеОН (40 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали ίη уасио и остаток окисляли посредством добавления НС1 (2 Μ, водн.). Водную фазу экстрагировали три раза с помощью диэтилового эфира и объединенную органическую фазу высушивали над Μд8О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением соединения, указанного в подзаголовке (3,69 г, 90%).
Стадия 2. 4-({[(1В,6В и 18,68)-6-(4-Бром-2-хлорбензоил)циклогекс-3-ен-1-ил]карбонил}амино)-1метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
- 50 032221
Т3Р (50% в ЕЮАс, 640 мг, 2,01 ммоль) и ОМАР (300 мг, 2,46 ммоль) добавляли к раствору (1В,6В и 13,63)-6-(4-бром-2-хлорбензоил)циклогекс-3-ен-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 73, стадия 1, 571 мг, 1,16 ммоль) и 4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (280 мг, 2,0 ммоль) в ТНЕ
реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭСМ. высушивали с использованием фазового сепаратора и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (20% ацетон в ЕЮАс) с получением титульного соединения (470 мг, 87%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 2,04-2,15 (т, 1Н), 2,31-2,56 (т, 3Н), 2,98 (ϊ6, 1Н), 3,74 (16, 1Н), 4,09 (8, 3Н), 5,76 (б, 2Н), 6,17 (8, 2Н), 7,44-7,49 (т, 1Н), 7,54 (б, 1Н), 7,61 (б, 1Н), 7,70 (8, 1Н), 8,09 (8, 1Н).
М3 масса/заряд 465,1 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 74. 4-|({(1В6В и 13,63)-6-[2-Хлор-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогекс-3 -ен-1 -ил}карбонил)амино]-1-метил-1Н-пиразол-5 -карбоксамид
К ΝΗ \ !
(±)-транс
4-({[(1В,6В и 13,63)-6-(4-Бром-2-хлорбензоил)циклогекс-3-ен-1-ил]карбонил}амино)-1-метил-1Нпиразол-5-карбоксамид (промежуточное соединение 73, 230 мг, 0,49 ммоль), 1Н-пиразол-5-илбороновую кислоту (112 мг, 1 ммоль), К2СО3 (140 мг, 1,01 ммоль) и Рб(б1ЬрГ)С12 (20 мг, 0,03 ммоль) суспендировали в смеси диоксана (8 мл) и воды (2 мл). Реакционную емкость выпаривали и продували азотом (г) и затем нагревали при 90°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали ш уасио и остаток разбавляли ЕЮН (50 мл). Добавляли NаНСΟ3 (нас., водн.) до рН 8 и реакционную смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ХВпбде С18 (10 мкм, 250x19 Ю мм) с использованием градиента 5-95% ΜеСN в буферной системе Н2О/МеС№^Н3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (28 мг, 13%).
М3 масса/заряд 451,1 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 75. 4-[({(1В,6В и 13,23)-6-[2-Хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогекс-3 -ен-1 -ил}карбонил)амино] -1 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид
К ΝΗ \ !
>=Ν (±)-транс
Стадия 1. 4-({[(1В,6В и 13,63)-6-{2-Хлор-4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5ил]бензоил}циклогекс-3 -ен-1 -ил]карбонил}амино)-1 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
4-({[(1В,6В и 13,63)-6-(4-Бром-2-хлорбензоил)циклогекс-3-ен-1-ил]карбонил}амино)-1-метил-1Нпиразол-5-карбоксамид (промежуточное соединение 73, 230 мг, 0,49 ммоль), 3-метил-1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (промежуточное соединение 3, 300 мг, 1,03 ммоль), К2СО3 (150 мг, 1,09 ммоль) и Рб(б1ЬрГ)С'12 (20 мг, 0,03 ммоль) суспендировали в смеси диоксана (8 мл) и воды (2 мл). Реакционную емкость выпаривали и продували азотом (г) и нагревали при 90°С в течение 30 мин. Реакционную смесь использовали непосредственно после охлаждения на следующей стадии.
Стадия 2. 4-[({(1В,6В и 13,23)-6-[2-Хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогекс-3-ен-1ил}карбонил)амино] -1 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
НС1 (4 М в диоксане, 0,5 мл, 2,00 ммоль) добавляли к реакционной смеси из промежуточного соединения 75, стадии 1 и реакционную смесь перемешивали при П в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, NаНСΟ3 (нас., водн.) добавляли к остатку до рН 8 и водную фазу экстрагировали два раза с помощью ЭСМ. Объединенную органическую фазу высушивали
- 51 032221 с использованием фазового сепаратора и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (ЕЮАс) и затем посредством препаративной НРЬС на колонке ХВпбде С18 (10 мкм 250x19 ГО мм) с использованием градиента 5-95% МеСN в буферной системе Н2О/МеСN/NН3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (100 мг, 59%).
М8 масса/заряд 465,2 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 76. Метил-4-(4-бром-2-фторфенил)-4-гидроксибут-2-иноат
Вг н-Бутиллитий (1,6 М в гексане, 45 мл, 72,0 ммоль) добавляли к раствору 01РЕА (10 мл, 69,2 ммоль) в ТНЕ (100 мл) в атмосфере азота при -78°С и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Метилпроп-2-иноат (5,7 мл, 64,5 ммоль) добавляли по каплям, затем добавляли раствор 4-бром-2фторбензальдегида (13,1 г, 64,5 ммоль) в ТНЕ (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение ночи. АсОН (10 мл) добавляли к реакционной смеси и выливали ее в воду. Реакционную смесь экстрагировали с помощью ЭСМ и объединенную органическую фазу высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио. Неочищенный продукт очищали посредством флэшхроматографии (20^50% ЕЮАс в гептане) с получением титульного соединения (12,9 г, 70%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 2,62 (8, 1Н), 3,79 (8, 3Н), 5,78 (8, 1Н), 7,29 (бб, 1Н), 7,35 (бб, 1Н), 7,49 (ΐ, 1Н).
М8 масса/заряд 285,0 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 77. Метил-(2Е)-4-(4-бром-2-фторфенил)-4-оксобут-2-еноат
Вг
Βΐ3Ν (12,5 мл, 90,2 ммоль) добавляли к раствору метил-4-(4-бром-2-фторфенил)-4-гидроксибут-2иноата (промежуточное соединение 76, 12,9 г, 44,9 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) и реакционную смесь перемешивали при П в течение ночи и затем нагревали при 60°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали ίη уасио и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (0^25% ЕЮАс в гептане) с получением титульного соединения (9,7 г, 75%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 3,84 (8, 3Н), 6,85 (бб, 1Н), 7,31-7,49 (т, 2Н), 7,65-7,8 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 78. Метил-(1В,6В и 18,68)-6-(4-бром-2-фторбензоил)циклогекс-3-ен-1карбоксилат о
Вг (±)-транс
Бута-1,3-диен (20 мл, 236,6 ммоль), конденсировали при -78°С, добавляли к смеси метил-(2Е)-4-(4бром-2-фторфенил)-4-оксобут-2-еноата (промежуточное соединение 77, 5,5 г, 19,2 ммоль) и гидрохинона (0,020 г, 0,18 ммоль) в толуоле (15 мл) при -78°С и реакционную емкость герметизировали и нагревали при 210°С в течение 14 ч. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (5^30% ЕЮАс в гептане) с получением титульного соединения (5,69 г, 87%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 1,95-2,14 (т, 1Н), 2,14-2,27 (т, 1Н), 2,49 (ббб, 2Н), 3,07 (ϊ66, 1Н), 3,563,77 (т, 4Н), 5,73 (8, 2Н), 7,29-7,46 (т, 2Н), 7,72 (ΐ, 1Н).
Промежуточное соединение 79. (1Ρ.6Ρ и 18,68)-6-(4-Бром-2-фторбензоил)циклогекс-3-ен-1карбоновая кислота
- 52 032221
Раствор ЫОН (0,40 г, 16,7 ммоль) в воде (50 мл) добавляли к раствору метил-(1К,6К и 18,68)-6-(4бром-2-фторбензоил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата (промежуточное соединение 78, 5,6 г, 16,41 ммоль) в ТНР (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при г! в течение ночи. ЫОН (0,33 г, 13,8 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали ее при г! в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток окисляли с помощью НС1 (2 М, водн.) и водную фазу экстрагировали три раза с помощью ЕЮАс. Объединенную органическую фазу высушивали над Мд8О4, фильтровали и незначительно концентрировали ш уасио. Добавляли гептан и образовавшиеся твердые вещества отфильтровывали и высушивали с получением титульного соединения (4,19 г, 78%).
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 1,92-2,08 (т, 1Н), 2,12-2,36 (т, 1Н), 2,33-2,6 (т, 2Н), 3,06 (!б, 1Н), 3,64 (!б, 1Н), 5,72 (к, 2Н), 7,3-7,47 (т, 2Н), 7,70 (!, 1Н).
Промежуточное соединение 80. (1К,6К или 18,68)-6-(4-Бром-2-фторбензоил)циклогекс-3-ен-1карбоновая кислота
Энантиомеры (1К,6К и 18,68)-6-(4-бром-2-фторбензоил)циклогекс-3-ен-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 79, 8,0 г, 24,5 ммоль) разделяли посредством хиральной хроматографии 8РС на колонке Ьих С2 (5 мкм, 250x30 мм). Вводили 500 мг (200 мг/мл в МеОН) и элюировали 20% МеОН в СО2 (г) (175 бар) при скорости потока 100 мл/мин и детектировали при 265 нм. Первое элюированное соединение собирали и выпаривали с получением титульного соединения (3,95 г, 49%, э.и. 99,9%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ 1,92-2,06 (т, 1Н), 2,19-2,31 (т, 1Н), 2,39-2,6 (т, 2Н), 2,96-3,12 (т, 1Н), 3,64 (!б, 1Н), 5,72 (к, 2Н), 7,29-7,44 (т, 2Н), 7,71 (!, 1Н).
Оптическое вращение: -29,9° (1 г/100 мл в МеСН 589 нм, 20°С).
Промежуточное соединение 81. 4-({[(1К,6К или 18,68)-6-(4-Бром-2-фторбензоил)циклогекс-3-ен-1ил]карбонил}амино)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид
(-)-транс или (-)-транс
Т3Р (50% в ЕЮАс, 1 мл, 1,68 ммоль) добавляли к раствору (1К,6К или 18,68)-6-(4-бром-2фторбензоил)циклогекс-3-ен-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 80, 250 мг, 0,76 ммоль), 4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (215 мг, 1,53 ммоль) и Е!3Н (411 мкл, 2,96 ммоль) в ЕЮАс (3,5 мл) и реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 80°С в течение 60 мин и затем перемешивали при г! в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали два раза №1НС’О3 (нас., водн.) и солевым раствором. Органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали ш уасио. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ХВпбде С18 (10 мкм, 250x19 ГО мм) с использованием градиента 3085% МеС'Н в буферной системе Н2О/МеСН/НН3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (140 мг, 41%).
М8 масса/заряд 451 [М+2]+.
- 53 032221
Промежуточное соединение 82. 4-[({(1В,6В или 18,68)-6-[2-Фтор-4-(1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогекс-3 -ен-1 -ил}карбонил)амино] -1 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид
ΥΧΝΙ I \ ί ^=Ν (-)-транс или (-)-транс
Рά(άΐЬρГ)С12 (20 мг, 0,03 ммоль) добавляли к смеси 4-({[(1В,6В или 18,68)-6-(4-бром-2фторбензоил)циклогекс -3 -ен-1 -ил] карбонил}амино)-1 -метил-1Н-пиразол-5 -карбоксамида (промежуточное соединение 81, 140 мг, 0,31 ммоль), 1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (70 мг, 0,63
азотом (г) и затем нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 80°С в течение 45 мин NаНСΟз (нас., водн.) добавляли к реакционной смеси и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАе. Органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора, концентрировали ίη уасио и неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке XВ^^άдс С18 (10 мкм, 250x19 ГО мм) с использованием градиента 20-65% МсСN в буферной системе Н2О/МсСХ/ХН3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (52 мг, 38%).
М8 масса/заряд 435,2 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 83. (1В,2В или 18,28)-2-(4-Бром-2-фторбензоил)циклогексанкарбоновая кислота
Вг (-)-транс или (-)-транс
Родиевый катализатор (5% Вй/С, 628 мг, 0,31 ммоль) добавляли к раствору (1В,6В или 18,68)-6-(4бром-2-фторбензоил)циклогекс-3-ен-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 80, 10 г, 30,57 ммоль) в ТНЕ (100 мл) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (2 бар) при П в течение 16 ч. Неочищенный продукт фильтровали через подушку из целита и твердые вещества ополаскивали ТНЕ. Фильтрат концентрировали ίη уасио с получением масла, которое затвердевало при отстаивании. Продукт, представляющий собой твердое вещество, растворяли и осаждали из метил-третбутилового эфира и гептана, и высушивали ίη уасио с получением титульного соединения (9,16 г, 91%).
'|| ЯМР (500 МГц, СЭС13. 23°С) δ 0,98-1,09 (т), 1,13-1,38 (т, 3Н), 1,67-1,79 (т, 2Н), 1,94 (ά, 1Н), 2,04-2,13 (т, 1Н), 2,73 (ΐ, 1Н), 3,19-3,29 (т, 1Н), 7,18-7,3 (т, 2Н), 7,60 (ΐ, 1Н).
Промежуточное соединение 84. 4-({[(1В,2В или 18,28)-2-(4-Бром-2фторбензоил)циклогексил] карбонил}амино) -1 -метил-1Н-пиразол-3 -карбоксамид /
Вг (-)-транс или (-)-транс
4-Амино-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид (358 мг, 2,55 ммоль) добавляли к раствору (1В,2В или
18,28)-2-(4-бром-2-фторбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 83, 560 мг, 1,70 ммоль), НАТИ (647 мг, 1,70 ммоль) и □[РЕА (593 мкл, 3,40 ммоль) в ОМЕ (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при П в течение 3 ч. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ХВ^дс С18 (10 мкм, 250x19 ГО мм) с использованием градиента 5-80% МсСN в буферной системе Н2О/МсС№гЛН3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (640 мг, 83%).
'|| ЯМР (500 МГц, СРС1;) δ 1,24 (ςά, 1Н), 1,41 (ф 2Н), 1,59 (ςά, 1Н), 1,84-1,92 (т, 2Н), 2,07-2,2 (т, 2Н), 2,81-2,99 (т, 1Н), 3,47-3,62 (т, 1Н), 3,82 (δ, 3Н), 5,43 (δ, 1Н), 6,64 (δ, 1Н), 7,3-7,42 (т, 2Н), 7,74 (ΐ, 1Н), 8,03 (δ, 1Н), 9,53 (δ, 1Н).
- 54 032221
Промежуточное соединение 85. 4-({[(1В,2В или 18,28)-2-{2-Фтор-4-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5 -ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1 -метил-1Н-пиразол-3 -карбоксамид
К2СО3 (262 мг, 1,90 ммоль) и Р6(б1ЬрГ)С12 (27 мг, 0,04 ммоль) добавляли к раствору 4-({[(1В,2В или
18,28)-2-(4-бром-2-фторбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (промежуточное соединение 84, 214 мг, 0,47 ммоль) и 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (198 мг, 0,71 ммоль) в диоксане (1,5 мл) и воде (1,5 мл). Реакционную смесь выпаривали, и продували азотом (г) три раза, и затем нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 80°С в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и органическую фазу промывали ЫаС1 (нас., водн.). Водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенную органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэшхроматографии (75^100% ЕЮАс в гептане) с получением титульного соединения (273 мг).
М8 масса/заряд 521,4 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 86. 4-({[(1В,2В или 18,28)-2-{2-Фтор-4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1Н-пиразол-3карбоксамид
К2СО3 (213 мг, 1,54 ммоль) и Р6(б1ЬрГ)С12 (22 мг, 0,03 ммоль) добавляли к раствору 4-({[(1В,2В или
18,28)-2-(4-бром-2-фторбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (промежуточное соединение 84, 174 мг, 0,39 ммоль) и 3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (промежуточное соединение 3, 169 мг, 0,58 ммоль) в диоксане (1,5 мл) и воде (1,5 мл). Реакционную смесь выпаривали, и продували азотом (г) три раза, и затем нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 80°С в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и органическую фазу промывали ЫаС1 (нас., водн.). Водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс и объединенную органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (75^100% ЕЮАс в гептане) с получением титульного соединения (216 мг, 100%).
М8 масса/заряд 535,5 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 87. Этил-4-(4-бром-2-фторфенил)-4-гидроксибут-2-иноат
н-Бутиллитий (1,6 М в гексане, 44 мл, 70,4 ммоль) добавляли к раствору ОГРЕА (10 мл, 69,2 ммоль) в ТНР (100 мл) в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Этилпроп-2-иноат (6,5 мл, 64,3 ммоль) добавляли по каплям к реакционной смеси с последующим добавлением раствора 4-бром-2-фторбензальдегида (13,1 г, 64,5 ммоль) в ТНР (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение ночи. Реакционную смесь нагревали до 0°С, добавляли АсОН (15 мл), растворенный в ТНР (50 мл), с последующим добавлением воды (800 мл). Реакционную смесь экстрагировали три раза с помощью ЭСМ и объединенную органическую фазу высушивали над Мд8О4,
- 55 032221 фильтровали и концентрировали ίη уасио. Неочищенный продукт очищали посредством флэшхроматографии (20^50% ЕЮАс в гептане) с получением титульного соединения (14,7 г, 76%).
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 1,31 (ΐ, 3Н), 2,57 (Ь8, 1Н), 4,25 (ф 2Н), 5,78 (8, 1Н), 7,29 (66, 1Н), 7,35 (6, 1Н), 7,50 (ΐ, 1Н).
Промежуточное соединение 88. Этил-(2Е)-4-(4-бром-2-фторфенил)-4-оксобут-2-еноат
Е^ (14 мл, 101 ммоль) добавляли к раствору этил-4-(4-бром-2-фторфенил)-4-гидроксибут-2иноата (промежуточное соединение 87, 14,6 г, 48,5 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч и затем концентрировали ίη уасио. Остаток растворяли в ЕЮАс и органическую фазу промывали НС1 (1 М, водн.) и концентрировали ίη уасио. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-хроматографии (0^25% ЕЮАс в гептане) с получением титульного соединения (10,4 г, 71%).
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 1,33 (ΐ, 3Н), 4,29 (ф 2Н), 6,83 (66, 1Н), 7,35-7,45 (т, 2Н), 7,67-7,74 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 89. Этил-(1К,6К и 18,68)-6-(4-бром-2-фторбензоил)циклогекс-3-ен-1карбоксилат
(±)-транс
Бута-1,3-диен (15 мл, 177,5 ммоль), конденсированный при -78°С, добавляли к смеси этил-(2Е)-4-(4бром-2-фторфенил)-4-оксобут-2-еноата (промежуточное соединение 88, 5,59 г, 18,56 ммоль) и гидрохинона (0,035 г, 0,32 ммоль) в толуоле (15 мл) при -78°С, и реакционную емкость герметизировали, и перемешивали при П в течение 1 ч, и затем нагревали при 200°С в течение 20 ч. Реакционную емкость охлаждали до -78°С и бута-1,3-диен (12 мл, 142 ммоль), конденсированный при -78°С, добавляли к реакционной смеси. Реакционную емкость герметизировали и нагревали при 200°С в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали ίη уасио и неочищенный продукт очищали посредством флэшхроматографии (0^25% ЕЮАс в гептане) с получением титульного продукта (5,7 г, 86%).
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 1,19 (ΐ, 3Н), 1,89-2,13 (т, 1Н), 2,14-2,26 (т, 1Н), 2,37-2,66 (т, 2Н), 3,06 (ΐ66, 1Н), 3,68 (ΐ6, 1Н), 4,08 (ф 2Н), 5,73 (8, 2Н), 7,3-7,46 (т, 2Н), 7,72 (ΐ, 1Н).
Промежуточное соединение 90. Этил-(1К,6К и 18,68)-6-{2-фтор-4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогекс-3-ен-1-карбоксилат
Раствор К2СО3 (0,553 г, 4,00 ммоль) в дегазированной воде (8 мл) добавляли к смеси этил-(1Я,6К и 18,68)-6-(4-бром-2-фторбензоил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата (промежуточное соединение 89, 0,355 г, 1,0 ммоль), 3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола (промежуточное соединение 3, 0,438 г, 1,50 ммоль) и Р6(6(ЬрГ)С12 (0,064 г, 0,10 ммоль) в дегазированном диоксане (8 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч и затем распределяли между ЕЮАс и ΝηΟΊ (нас., водн.). Водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс и объединенную органическую фазу высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (15^60% ЕЮАс в гептане) с получением титульного соединения (0,355 г, 81%).
- 56 032221 '|| ЯМР (500 МГц, СЭСЕ,) δ 1,23 (ΐ, 3Н), 1,53-1,63 (т), 1,64-1,67 (т, 2Н), 2,02-2,15 (т, 2Н), 2,20-2,29 (т, 1Н), (Д, 1Н), 2,34 (8, 3Н), 2,44-2,64 (т, 3Н), 3,05-3,16 (т, 1Н), 3,62 (ΐ, 1Н), 3,78 (1Д, 1Н), 4,08-4,19 (т, 3Н), 5,09-5,15 (т, 1Н), 5,76 (8, 2Н), 6,20 (8, 1Н), 7,31-7,41 (т, 2Н), 7,89-7,96 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 91. 4-({[(1К,6К и 18,68)-6-{2-Фтор-4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-
2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогекс-3-ен-1-ил]карбонил}амино)-1-метил-1Н-пиразол-5карбоксамид
Стадия 1. (1К,6К и 18,68)-6-{2-Фтор-4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5ил]бензоил}циклогекс-3 -ен-1 -карбоновая кислота.
Раствор ЫОН (0,041 г, 1,70 ммоль) в воде (2 мл) добавляли к раствору этил-(1К,6К и 18,68)-6-{2фтор-4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогекс-3-ен-1-карбоксилата (промежуточное соединение 90, 0,374 г, 0,85 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при П в течение ночи и затем при 60°С в течение 6 ч. Добавляли воду к реакционной смеси и рН доводили до ~4 с использованием КН8О4 (1 М, водн.). Водную фазу экстрагировали два раза с помощью ЕЮАс и объединенную органическую фазу высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением соединения, указанного в подзаголовке (347 мг, 99%).
М8 масса/заряд 411,2 [М-Н]-.
Стадия 2. 4-({[(1К,6К и 18,68)-6-{2-Фтор-4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5ил]бензоил}циклогекс-3 -ен-1 -ил]карбонил}амино)-1 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
ΕΐзN (464 мкл, 3,35 ммоль) и Т3Р (50% в ЕЮАс, 598 мкл, 1,00 ммоль) добавляли к суспензии (1К,6К и 18,68)-6-{2-фтор-4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогекс-3-ен1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 91, стадия 1, 0,345 г, 0,84 ммоль) и 4-амино-1-метил1Н-пиразол-5-карбоксамида (234 мг, 1,67 ммоль) в ЕЮАс (8 мл) и реакционную смесь перемешивали при г1 в течение ночи. Добавляли ЭМЕ (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при П в течение 5,5 ч. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и NаНСΟз(нас., водн.). Водную фазу экстрагировали два раза с помощью ЕЮАс и объединенную органическую фазу высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-хроматографии (ЕЮАс) с получением титульного соединения (191 мг, 43%).
М8 масса/заряд 535,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 92. 4-[({(1К,2К и 18,28)-2-[2-Фтор-4-(3-метил-1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино] -1 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид
Стадия 1. 4-[({(1К,6К и 18,68)-6-[2-Фтор-4-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогекс-3-ен-1ил}карбонил)амино] -1 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
НС1 (4 М в диоксане, 59 мкл, 0,23 ммоль) добавляли к раствору 4-({[(1К,6К и 18,68)-6-{2-фтор-4-[3метил-1-(те1рагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогекс-3-ен-1-ил]карбонил}амино)-1метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (промежуточное соединение 91, 157 мг, 0,29 ммоль) в диоксане (8 мл) и воде (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при г1 в течение 80 мин NаНСΟз (нас., водн.) и ЕЮАс добавляли к реакционной смеси и фазы разделяли. Органическую фазу промывали NаНСΟз (нас., водн.). Водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс и объединенную органическую фазу высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением соединения, указанного в подзаголовке (132 мг, 100%).
М8 масса/заряд 449,2 [М-Н]-.
Стадия 2. 4-[({(1К,2К и 18,28)-2-[2-Фтор-4-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
- 57 032221
Палладиевый катализатор (5% Рб/С, 62 мг, 0,03 ммоль) добавляли к раствору 4-[({(1К,6К и 18,68)6-[2-фтор-4-(3 -метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогекс-3 -ен-1 -ил}карбонил)амино] -1 -метил-1Нпиразол-5-карбоксамида (промежуточное соединение 92, стадия 1, 0,131 г, 0,29 ммоль) в МеОН (4 мл) и ЕЮАс (4 мл) и реакционную смесь обрабатывали Н2(г) при 1 атм. и при И в течение ночи. Катализатор отфильтровывали и промывали МеОН. Фильтрат концентрировали ίη уасио и неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ХВпбде С18 (10 мкм, 250x19 ΙΌ мм) с использованием градиента 5-70% МеСЫ в буферной системе Н2О/МеСЫ/ЫН3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (0,046 г, 35,0%).
Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ 1,22 (8, 1Н), 1,36-1,68 (т, 3Н), 1,88-1,94 (т, 2Н), 2,10-2,20 (т, 2Н), 2,34 (8, 3Н), 2,87 (8, 1Н), 3,61 (б, 1Н), 4,01 (8, 3Н), 6,54 (8, 1Н), 7,48 (8, 1Н), 7,59 (б, 2Н), 7,86 (б, 1Н).
Промежуточное соединение 93. (1К,2К или 18,28)-2-{2-Фтор-4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексанкарбоновая кислота
3-Метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол (промежуточное соединение 3, 2,08 г, 7,11 ммоль) и дегазированнный раствор К2СО3 (1,96 г, 14,22 ммоль) в воде (5 мл) добавляли к раствору (1К,2К или 18,28)-2-(4-бром-2фторбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 83, 1,17 г, 3,55 ммоль) в диоксане (5 мл). Добавляли Рб(б(ЬрГ)С12 (0,080 г, 0,12 ммоль) и реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 60°С в течение 50 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и ЕЮАс. КН8О4 (1%, водн.) добавляли к водному слою до рН 5 и водный слой экстрагировали два раза с помощью ЕЮАс. рН водного слоя доводили до 3-4 и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали ίη уасио. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке Кгота811 С8 (10 мкм, 250x50 ΙΌ мм) с использованием градиента 10-85% МеСЫ в буферной системе Н2О/МеСЫ/НСО2Н (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (1,2 г, 81%).
М8 масса/заряд 413,3 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 94. 4-({[(1К,2К или 18,28)-2-{2-Фтор-4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1Н-пиразол-5-карбоксамид
Т3Р (50% в ЕЮАс, 194 мкл, 0,33 ммоль) добавляли к суспензии (1К,2К или 18,28)-2-{2-фтор-4-[3метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 93, 90 мг, 0,22 ммоль), 4-амино-1Н-пиразол-5-карбоксамида гидрохлорида (71 мг, 0,43 ммоль) и Е13Ы (105 мкл, 0,76 ммоль) в ЕЮАс (1 мл). Добавляли ЭМЕ (1 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли ЫаНСО3 (8%, водн.) и ЕЮАс. Органический слой промывали три раза ЫаНСО3 (8%, водн.), высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали ίη уасио. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ХВпбде С18 (10 мкм, 250x19 ΙΌ мм) с использованием градиента 10-80% МеСЫ в буферной системе Н2О/МеСЫ/ЫН3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (24 мг, 21%).
М8 масса/заряд 521,3 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 95. (1К,2К или 18,28)-2-(4-Бром-2-фторбензоил)-Ы-(4-оксо-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиразин-3 -ил)циклогексанкарбоксамид
- 58 032221
(-)-транс или (-)-транс
3-Амино-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5Н)-она гидрохлорид (промежуточное соединение 12, 300 мг, 1,97 ммоль), НАТИ (1,16 г, 3, 05 ммоль) и ΕΐзN (768 мг, 7,59 ммоль) добавляли к раствору (1В,2В или 18,28)-2-(4-бром-2-фторбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 83, 500 мг, 1,52 ммоль) в ΌΜΡ (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при 38°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали ίη уасио и неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (3,8% ΜеОН в ΩΓΜ) с получением титульного соединения (300 мг, 43%).
Μ8 масса/заряд 463 [Μ+Н]!
Промежуточное соединение 96. 4-({[(1В,2В карбонил}амино)-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксамид или 18,28)-2-(4-Бром-2-фторбензоил)циклогексил]-
(-)-транс или (-)-транс
Т3Р (50% в ЕЮАс, 0,75 мл, 1,26 ммоль) добавляли к раствору 4-амино-1,2,5-оксадиазол-3карбоксамида (0,178 г, 1,39 ммоль), (1В,2В или 18,28)-2-(4-бром-2-фторбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 83, 0,20 г, 0,61 ммоль) и □[ЛАР (0,22 г, 1,80 ммоль) в ТНР (2,5 мл) и ЭСМ (0,5 мл) и реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ТНР и неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке КгопиьП С18 с использованием ΜеСN в буферной системе Н2О/НОАс (100/0,2) в качестве подвижной фазы. Содержащие продукт фракции объединяли, концентрировали ίη уасио и лиофилизировали с получением титульного соединения (87 мг, 33%).
Μ8 масса/заряд 439,1 [Μ-Н]-.
Промежуточное соединение 97. (1В,2В или 18,28)-2-(4-Бром-2-фторбензоил)циклогексанкарбонилфторид
(1В,2В или 18,28)-2-(4-Бром-2-фторбензоил)циклогексанкарбоновую кислоту (промежуточное соединение 83, 100 мг, 0,30 ммоль) и пиридин (0,052 мл, 0,61 ммоль) растворяли в сухом ЭСМ (1 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до -10°С, добавляли 2,4,6-трифтор-1,3,5-триазин (0,051 мл, 0,61 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ОСМ, и добавляли воду, и реакционную смесь перемешивали при г! в течение 30 мин. Добавляли воду и ЭСМ и фазы разделяли. Объединенную органическую фазу отделяли от твердых веществ, промывали холодной водой, высушивали с использованием фазового сепаратора и выпаривали при Π ίη уасио с получением титульного соединения (107 мг, 106%).
!Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 1,19 (цй, 1Н), 1,3-1,5 (т, 2Н), 1,50-1,63 (т), 1,83-1,97 (т, 2Н), 2,14 (ά, 1Н), 2,23-2,36 (т, 1Н), 3,00 (άάάά, 1Н), 3,43 (ΐά, 1Н), 7,33-7,45 (т, 2Н), 7,75 (ΐ, 1Н).
Промежуточное соединение 98. 4-({[(1В,2В и 18,28)-2-(4-Бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-этил-1Н-пиразол-3-карбоксамид
- 59 032221
ЕΐзN (178 мкл, 1,29 ммоль) и Т3Р (50% в ЕЮАс, 230 мкл, 0,39 ммоль) добавляли к суспензии (1К,2К и 18,28)-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (100 мг, 0,32 ммоль) и 4-амино-1-этил-1Нпиразол-3-карбоксамида (67 мг, 0,43 ммоль) в ЕЮАс (2 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч и затем перемешивали при П в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и NаНСΟз(нас., водн.). Водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс и объединенную органическую фазу высушивали над №ь8О+ фильтровали, и концентрировали ίη тасио с получением титульного соединения (119 мг, 83%).
М8 масса/заряд 449 [М+2]+.
Промежуточное соединение 99. Этил-5-({[(1К,2К)-2-(4-бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксилат
Этил-5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксилат (1,11 г, 7,06 ммоль), Т3Р (50% в ЕЮАс, 8,18 г, 25,72 ммоль) и ЕΐзN (2,6 г, 25,69 ммоль) добавляли к раствору (1К,2К)-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (2 г, 6,43 ммоль) в ЕЮАс (25 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь промывали два раза водой и объединенную водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали ίη тасио с получением титульного соединения (2,85 г, 98%).
М8 масса/заряд 450 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 100. (1К,2К и 18,28)-2-(4-Бромбензоил)-А(3-метил-1,2-тиазол-5ил)циклогексанкарбоксамид
Дг (±)-транс
Т3Р (50% в ЕЮАс, 383 мкл, 0,64 ммоль) добавляли к смеси (1К,2К и 18,28)-2-(4бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (100 мг, 0,32 ммоль), 3-метил-1,2-тиазол-5-амина гидрохлорида (97 мг, 0,64 ммоль), и ЕΐзN (134 мкл, 0,96 ммоль) в ЕЮАс (3 мл) и реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 150°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и органическую фазу экстрагировали с помощью NаНСΟз (нас., водн.) и солевого раствора, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали ίη тасио. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (25% ЕЮАс в толуоле) с получением титульного соединения (24 мг, 18%).
М8 масса/заряд 407,2 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 101. (1К,2К и 18,18)-2-(4-Бромбензоил)-А(4-циано-3-метил-1,2тиазол-5-ил)циклогексанкарбоксамид
- 60 032221
Вг (±)-транс
Т3Р (50% в ЕЮАс, 383 мкл, 0,64 ммоль) добавляли к смеси (1К,2К и 18,18)-2-(4бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (100 мг, 0,32 ммоль), 5-амино-3-метил-1,2-тиазол-4карбонитрила (89 мг, 0,64 ммоль) и Е13Н (134 мкл, 0,96 ммоль) в ЕЮАс (3 мл) и реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 150°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и органическую фазу экстрагировали с помощью №1НСО3 (нас., водн.) и солевого раствора, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали ш уасио. Растиранием остатка из ЭСМ получали титульное соединение (51 мг, 37%).
М8 масса/заряд 432,2 [М-Н]-.
Пример 1. 1-Метил-4-[({(1К,2К или 18,28)-2-[4-(1Н-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино] -1Н-пиразол-3 -карбоксамид
(-)-транс или (-)-транс
Стадия 1. Метил-1-метил-4-[({(1К,2К и 18,28)-2-[4-(1Н-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино] -1Н-пиразол-3 -карбоксилат.
Раствор (1К,2К и 18,28)-2-(4-(1Н-пиразол-3-ил)бензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, 200 мг, 0,67 ммоль), ТВТИ (387 мг, 1,21 ммоль), метил-4-амино-1-метил1Н-пиразол-3-карбоксилата (208 мг, 1,34 ммоль) и ЭШЕА (0,351 мл, 2,01 ммоль) в НМР (8 мл) перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь гасили посредством добавления НаНСО3 (нас., водн.). Смесь разбавляли ЕЮАс и фазы разделяли. Органический слой промывали солевым раствором, НН4С1 (нас., водн.) и в конце солевым раствором. Органический слой высушивали над №ь8О4. фильтровали и выпаривали с получением в остатке соединения, указанного в подзаголовке (292 мг) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. 1-Метил-4-[({(1К,2К и 18,28)-2-[4-(1Н-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота.
Раствор ЫОН (1 М водн., 0,80 мл, 0,80 ммоль) в воде (1,0 мл) добавляли к раствору неочищенного продукта из стадии 1 (292 мг, 0,67 ммоль) в МеОН (2,5 мл) и ТНР (2,5 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли Е!ОАс и водой, фазы разделяли и водную фазу промывали Е!ОАс. Объединенные водные слои окисляли с помощью НС1 (6 М) до достижения рН от 4 до 5 и продукт экстрагировали в Е!ОАс. Органический слой высушивали над №ь8О4. фильтровали и выпаривали с получением соединения, указанного в подзаголовке (155 мг, 55%), в виде коричневатого твердого вещества.
М8 масса/заряд 420 [М-Н]-.
Стадия 3. (1К,2К и 18,28)-1-Метил-4-[({2-[4-(1Н-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1Н-пиразол-3-карбоксамид.
Раствор продукта из стадии 2, (155 мг, 0,37 ммоль), ТВТИ (213 мг, 0,66 ммоль), хлорида аммония (39,3 мг, 0,74 ммоль) и ЭШЕА (0,193 мл, 1,10 ммоль) в НМР (4 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили посредством добавления №1НСО3 (нас., водн.). Смесь разбавляли ЕЮАс и фазы разделяли. Органический слой промывали солевым раствором, НН4С1 (нас., водн.) и в конце солевым раствором. Органический слой высушивали над №138О4. фильтровали и выпаривали с получением в остатке желтого твердого вещества, которое очищали посредством препаративной обращенно-фазовой НРЬС на колонке ХВпбде С18 (5 мкм ОВЭ 19x150 мм) с использованием градиента 5-95% МеСН в буферной системе Н2О/МеСН/НН3 (95/5/0,2) при рН10 в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (73 мг, 48%).
1Н ЯМР (600 МГц, 1)М8О-с16) δ 1,21 (б, 1Н), 1,44 (!, 1Н), 1,52 (!б, 2Н), 1,80 (бб, 2Н), 2,01 (бб, 2Н), 2,82-2,94 (т, 1Н), 3,69-3,78 (т, 1Н), 3,80 (к, 3Н), 6,86 (!, 1Н), 7,48 (к, 1Н), 7,66 (к, 1Н), 7,85 (б, 1Н), 7,98 (б, 2Н), 8,03 (б, 2Н), 8,07 (к, 1Н), 9,77 (к, 1Н), 13,09 (к, основной ротамер), 13,50 (к, неосновной ротамер).
- 61 032221
Смесь ротамеров в соотношении основной:минорный 1:0,25.
М8 масса/заряд 421,2 [М+Н]+.
Стадия 4. 1-Метил-4-[({(1К,2К или 18,28)-2-[4-(1Н-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино] -1Н-пиразол-3 -карбоксамид.
Энантиомеры (1К,2К и 18,28)-1-метил-4-[({2-[4-(1Н-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1Н-пиразол-3-карбоксамида (50 мг, 0,12 ммоль) разделяли посредством хиральной хроматографии на колонке СЫга1рак 1А НРЬС (5 мкм, 250x20 мм). Вводили 50 мг (8 мг/мл в Е1ОН:ЭСМ. 4:2) и элюировали с помощью ЕЮН: ЭСМ (4:2) при скорости потока 15 мл/мин и детектировали при 245 нм. Первое элюированное соединение собирали и выпаривали с получением титульного соединения (0,019 г, э.и. 99,6%).
НКМ8 масса/заряд 841,3857 [2М+Н]+.
Пример 2. 1 -Метил-4-[({(1К,2К)-2-[4-(1Н-пиразол-3 -ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино] -1Нпиразол-5-карбоксамид .Ν
'Ν / •ΝΗ
4-({[(1К,2К)-2-(4-Бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (промежуточное соединение 2, 130 мг, 0,30 ммоль), 1Н-пиразол-3-илбороновую кислоту (70 мг, 0,63 ммоль), К2СО3 (170 мг, 1,23 ммоль) и Рб(б(ЬрГ)С12 (20 мг, 0,03 ммоль) смешивали в диоксане (2,5 мл) и Н2О (1,2 мл) и реакционную смесь продували азотом. Реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 80°С в течение 45 мин. Добавляли NаНСО3 (нас., водн.) и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ХВпбде С18 (10 мкм 250x19 ГО мм) с использованием градиента 20-65% ацетонитрил в буферной системе Н2О/МеСN/NН3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы. Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением титульного соединения (36 мг, 28%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 1,19-1,43 (т, 3Н), 1,50 (бб, 1Н), 1,73 (6ϊ, 1Н), 1,8-1,97 (т, 2Н), 2,10 (б, 2Н), 2,84-2,96 (т, 1Н), 4,02 (8, 3Н), 6,66 (бб, 4Н), 7,53 (8, 1Н), 7,6-7,66 (т, 1Н), 7,80 (б, 2Н), 7,94 (ΐ, 2Н), 8,23 (8, 1Н).
М8 масса/заряд 421 [М+Н]+.
Пример 3. 1-Метил-4-[({(1В,2В)-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино] -1Н-пиразол-5-карбоксамид
НС1 в МеОН (6,0 мл, 7,20 ммоль) добавляли к раствору 1-метил-4-({[(1В,2В)-2-{4-[3-метил-1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1Н-пиразол-5карбоксамида (промежуточное соединение 4, 1,39 г, 2,68 ммоль) в МеОН (230 мл). Полученный в результате раствор выпаривали ίη уасио при 5°С. Остаток растворяли в 230 мл МеОН и выпаривали снова при 5°С и неочищенный продукт сразу же очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ХВпбде С18 (10 мкм 250x19 ГО мм) с использованием градиента 5-70% МеСN в буферной системе Н2О/МеСN/NН3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы. Необходимые фракции собирали и лиофилизировали и повторно очищали посредством препаративной 8ЕС на колонке Ьипа НШС (5 мкм 250x30 ГО мм) с использованием 25% МеОН/ОЕА (100/0,5) в СО2 (г) (150 бар) в качестве подвижной фазы. Необходимые фракции собирали, выпаривали и лиофилизировали из МеС.^/Н2О (1:1) с получением титульного соединения (0,71 г, 67%).
- 62 032221 1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О) δ 1,17 (άά, 1Н), 1,29-1,39 (т, 1Н), 1,42-1,57 (т, 2Н), 1,72-1,88 (т, 2Н),
1,97 (ά, 1Н), 2,07 (ά, 1Н), 2,78-2,91 (т, 1Н), 3,29 (8, 3Н), 3,65-3,74 (т, 1Н), 3,89 (8, 3Н), 6,56 (8, 1Н), 7,89 (ά, 2Н), 7,99 (ά, 2Н), 9,49 (8, 1Н), 12,74 (8, 1Н).
Пример 4. 1-Метил-4-[({(1К,2К)-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1Н-пиразол-3 -карбоксамид
Стадия 1. 1-Метил-4-({[(1К,2К)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1Н-пиразол-3-карбоксамид.
3-Метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол (промежуточное соединение 3, 283 мг, 0,97 ммоль) и дегазированный раствор К2СО3 (89 мг, 0,65 ммоль) в воде (1 мл) добавляли к раствору 4-({[(1К,2К)-2-(4-бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (промежуточное соединение 6, 70 мг, 0,16 ммоль) в диоксане (1 мл). Добавляли Рά(άΐЬрί)С12 (10,40 мг, 0,02 ммоль) и полученную в результате смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 85°С в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали солевым раствором (нас.). Водную фазу экстрагировали два раза с помощью ЕЮАс. Объединенную органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (100% ЕЮАс) с получением соединения, указанного в подзаголовке (118 мг, 141%).
М8 масса/заряд 517 [М-Н]-.
Стадия 2. 1-Метил-4-[({(1К,2К)-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1Н-пиразол-3 -карбоксамид.
НС1 (1,2 М в МеОН) (1 мл, 1,20 ммоль) добавляли к раствору продукта из стадии 1 (118 мг, 0,23 ммоль) в МеОН (10 мл) и реакционную смесь концентрировали при 5°С. Остаток растворяли в 10 мл МеОН и концентрировали при 5°С. Соединение сразу же очищали посредством препаративной НРЬС на колонке УВ^де С18 (10 мкм 250x19 Ю мм) с использованием градиента 5-70% ΜеСN в буферной системе Н2О/ΜеСN/NНз (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (46 мг, 46%).
Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8ОЛ6) δ 1,19 (ц, 1Н), 1,35-1,56 (т, 3Н), 1,75 (ά, 2Н), 1,81 (ά, 1Н), 1,95 (ά, 1Н), 2,01 (ά, 1Н), 2,28 (8, 3Н), 2,8-2,93 (т, 1Н), 3,68-3,77 (т, 1Н), 3,78 (8, 3Н), 6,56 (8, 1Н), 7,47 (8, 1Н), 7,64 (8, 1Н), 7,89 (ά, 2Н), 8,00 (ά, 2Н), 8,05 (8, 1Н), 9,75 (8, 1Н), 12,75 (8, основной ротамер), 13,08 (8, неосновной ротамер).
Смесь ротамеров в соотношении основной:минорный 1:0,19.
М8 масса/заряд 435,3 [М+Н]+.
Пример 5а. (18,28 или 1К,2К)-№(3-Циано-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид и пример 5Ь: (1К,2К или 18,28)-№(3-циано-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол-5ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
(-)-транс (-)-транс
Стадия 1. (1К,2К и 18,28)-№(3-Циано-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексанкарбоксамид.
((1К,2К и 18,28)-2-(4-Бромбензоил)-№(3-циано-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамид (промежуточное соединение 7, 150 мг, 0,36 ммоль) и 3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (промежуточное соединение 3, 106 мг, 0,36 ммоль) растворяли в диоксанеЮМЕ (2 мл, 95:5). Добавляли Рά(άΐЬрί)С12 (7,0 мг, 11 мкмоль) и раствор К2СО3
- 63 032221 (200 мг, 1,44 ммоль) в воде (1,5 мл), и реакционную смесь выпаривали, и продували азотом три раза, и затем нагревали при 80°С в течение 45 мин. Реакционную смесь применяли непосредственно в стадии 2.
Стадия 2. (1В2В и 13,23)-№(3-Циано-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид.
НС1 (2 М в диоксане:воде, 1:1, 1 мл) добавляли к реакционной смеси из стадии 1, приведенной выше, и реакционную смесь перемешивали при П в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли ЕЮАс и промывали NаНСΟз (нас., водн.). Водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс и объединенную органическую фазу промывали ΝΉ4α (водн.) и солевым раствором. Органический слой высушивали с использованием фазового сепаратора и растворитель удаляли под вакуумом. Соединение очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ХВпбде С18 (10 мкм 250x19 Ю мм) с использованием градиента 20-65% ΜеСN в буферной системе Н2Ο/ΜеСN/NНз (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением указанных в подзаголовке стадии 2 соединений (102 мг, 68%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, 1)М3О-сЕ) δ 1,1-1,23 (т, 1Н), 1,33 (ΐ, 1Н), 1,37-1,58 (т, 2Н), 1,72-1,80 (т), 1,83 (б, 1Н), 1,97 (б, 1Н), 2,07 (б, 1Н), 2,27 (8, 3Н), 2,88-3,01 (т, 1Н), 3,74 (ΐ, 1Н), 3,81 (8, 3Н), 6,56 (8, 1Н), 7,88 (б, 2Н), 8,00 (б, 2Н), 8,10 (8, 1Н), 10,41 (8, 1Н), 12,75 (8, 1Н).
М3 масса/заряд 417,1 [М+Н]+.
Стадия 3. (1В,2В или 13,23)-№(3-Циано-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид и (13,23 или 1К,2В)^-(3-циано-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[4-(3метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид.
Энантиомеры (1В2В и 13,23)-№(3-циано-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексанкарбоксамида (77 мг, 0,18 ммоль) разделяли посредством хиральной хроматографии на колонке СЫга1рак АО (5 мкм, 250x20 мм). Вводили 52 мг (26 мг/мл в ЕЮНЮСМ, 2:1) и элюировали с помощью гептана:ЕЮН (30:70) при скорости потока 18 мл/мин и детектировали при 260 нм. Первое элюированное соединение собирали и выпаривали с получением примера 5а (31 мг, 40%, э.и. 98,2%).
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 1,26-1,6 (т, 3Н), 1,72 (ϊ6, 1Н), 1,83-1,98 (т, 2Н), 2,11 (ϊ6, 2Н), 2,39 (8, 3Н), 2,92 (ббб, 1Н), 3,68-3,79 (т, 1Н), 3,83 (8, 3Н), 5,31 (8, 1Н), 6,44 (8, 1Н), 7,80-7,86 (т, 3Н), 7,98-8,03 (т, 3Н).
Оптическое вращение: -138,9° (1 г/100 мл в МеСН, 589 нм, 20°С).
Второе элюированное соединение собирали и выпаривали с получением примера 5Ь (30 мг, 39%, э.и. 98,6%).
Оптическое вращение: +136,8° (1 г/100 мл в МеСН 589 нм, 20°С).
Ή ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ 1,27-1,56 (т, 3Н), 1,65-1,76 (т, 1Н), 1,85-1,97 (б, 2Н), 2,11 (ΐ, 2Н), 2,39 (8, 3Н), 2,87-2,95 (т, 1Н), 3,69-3,78 (т, 1Н), 3,84 (8, 3Н), 5,31 (8, 2Н), 6,44 (8, 1Н), 7,79 (8, 1Н), 7,83 (б, 2Н), 7,98-8,04 (т, 3Н).
Пример 6. (1В,2В)-2-[4-(3-Метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]-Н-(1Н-пиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамид
\ ,ΝΗ )=Ν
Стадия 1. (1В,2В)-2-{4-[3-Метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}-Н-(1Нпиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамид.
(1В,2В)-2-{4-[3-Метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5ил]бензоил}циклогексанкарбоновую кислоту (промежуточное соединение 8, 0,167 г, 0,42 ммоль) добавляли к смеси 1Н-пиразол-4-амина (0,074 г, 0,89 ммоль), Т3Р (50% в ЕЮАс, 0,37 мл, 0,63 ммоль) и ЕЦН (0,23 мл, 1,68 ммоль) в ЕЮАс (8 мл) и реакционную смесь перемешивали при П в течение 30 мин. Добавляли ОМЕ (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при П в течение ночи. Добавляли 1Нпиразол-4-амин (0,040 г), Т3Р (50% в ЕЮАс, 0,150 мл, 0,25 ммоль) и ЭМЕ (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при П в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и органическую фазу промывали два раза №1НСО3 (нас., водн.). Органическую фазу высушивали над Мд3О4, фильтровали и концентрировали ш уасио с получением соединения, указанного в подзаголовке (0,194 г 100%).
М3 масса/заряд 460,3 [М-Н]-.
Стадия 2. (1В,2В)-2-[4-(3-Метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]-Н-(1Н-пиразол-4ил)циклогексанкарбоксамид.
- 64 032221
НС1 (2 Μ НС1 в диоксане/воде, 1:1, 2 мл) добавляли к соединению из стадии 1 (194 мг, 0,42 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при П в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и органическую фазу промывали NаНСОз (нас., водн.). Водную фазу экстрагировали один раз с помощью ЕЮАс и объединенную органическую фазу высушивали над Μд8О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ХВий^ С18 (5 мкм ОВЭ 19/150 мм) с использованием градиента 5-95% ΜеСN в буферной системе Н2О/ΜеСN/NНз (95/5/0,2) при рН10 в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (52 мг, 33%).
!Н ЯМР (600 МГц, 1)\18О-с16) δ 1,08-1,2 (т, 1Н), 1,27-1,37 (т, 1Н), 1,40-1,54 (т, 2Н), 1,71-1,79 (т, 1Н), 1,79-1,86 (т, 1Н), 1,92-1,98 (т, 1Н), 1,99-2,07 (т, 1Н), 2,28 (δ, 3Н), 2,75-2,83 (т, 1Н), 3,68-3,76 (т, 1Н), 6,56 (δ, 1Н), 7,38 (δ, 1Н), 7,70 (δ, 1Н), 7,90 (ά, 2Н), 7,99 (ά, 2Н), 9,99 (δ, 1Н), 12,45 (δ, 1Н), 12,75 (δ, основной ротамер), 13,10 (δ, неосновной ротамер).
Смеси ротамеров в соотношении основной:минорный 1:0,18.
Μ8 масса/заряд 378,2 [Μ+Н]!
Пример 7. (1В,2В)-2-[4-(3-Метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]-Н-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а] пиразин-3 -ил)циклогексанкарбоксамид
НС1 (6 Μ в воде, 20 мл) медленно добавляли к раствору (1В,2В)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}-Ы-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3ил)циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 14, 3,5 г, 6,60 ммоль) в диоксане (40 мл) и воде (10 мл) при 4°С в течение периода 2 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при 4°С и затем обеспечивали достижение г1 и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток разбавляли раствором №ьСО3 (нас., водн.) и водный слой экстрагировали три раза с помощью ЭСМ. Растворитель удаляли под вакуумом и неочищенный продукт очищали посредством обращенно-фазовой флэш-хроматографии на колонке С18 с использованием градиента 25-45% ΜеСN в буферной системе Н2О/НСО2Н (99,9/0,1) в качестве подвижной фазы. Чистые фракции собирали и выпаривали до сухого состояния с получением титульного соединения (1,8 г, 61%) в виде светло-желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с16) δ 1,10-1,55 (т, 4Н), 1,74-1,82 (т, 2Н), 1,95-2,08 (т, 2Н), 2,28 (δ, 3Н), 2,99 (ΐ, 1Н), 3,70 (δ, 2Н), 3,82 (ΐ, 1Н), 4,21 (ΐ, 2Н), 6,58 (δ, 1Н), 7,82 (δ, 1Н), 7,90 (ά, 2Н), 8,01 (ά, 2Н), 8,33 (δ, 1Н), 9,15 (δ, 1Н), 12,76 (δ, 1Н).
Μ8 масса/заряд 469 |Μ+Νη|'.
Пример 8. (1В,2В)-Ы-[1-Метил-5-(метилсульфонил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-[4-(1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
(1Н-Пиразол-3-ил)бороновую кислоту (108 мг, 0,97 ммоль), Ρά(άррί)С12·^СΜ (105 мг, 0,13 ммоль) и раствор К2СО3 (266 мг, 1,92 ммоль) в воде (1,5 мл) добавляли к раствору (1В,2В)-2-(4-бромбензоил)-Ы[1-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-пиразол-4-ил]циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 18, 300 мг, 0,66 ммоль) в диоксане (10 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1,5 ч в атмосфере азота. Раствор вода/ЕЮАс (1:10) добавляли к реакционной смеси и твердые вещества отфильтровывали. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над №ь8О4. фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной ТЬС (95% ЭСМ в ΜеОН). Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке 8ш1Пге С18 (19/150 мм) с использованием градиента 5-40% ΜеСN в буферной системе
- 65 032221
Н2О/НСО2Н (99,9/0,1) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (120 мг, 41%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ 1,11-1,23 (т, 1Н), 1,53-1,32 (т, 3Н), 1,73-1,85 (т, 2Н), 1,94 (6, 1Н), 2,07-2,11 (т, 1Н), 2,86-2,93 (ΐ, 1Н), 3,41 (5, 3Н), 3,71-3,76 (ΐ, 1Н), 3,99 (5, 3Н), 6,83 (5, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,83-8,13 (т, 5Н), 9,19 (5, 1Н), 13,07 (5, основной ротамер), 13,51 (5, неосновной ротамер).
Смесь ротамеров в соотношении основной:минорный 1:0,23.
М8 масса/заряд 456 [М+Н]+.
Пример 9. (1В,2В)-Ы-[3-(Дифторметокси)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-2-[4-(1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
Раствор К2СО3 (121 мг, 0,88 ммоль) в воде (2 мл), 1Н-пиразол-3-илбороновой кислоты (74 мг, 0,66 ммоль) и Р6(6ррГ)С12ОСМ (72 мг, 0,09 ммоль) добавляли к раствору (1В,2В)-2-(4-бромбензоил)-Ы-[3(дифторметокси)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 21, 200 мг, 0,44 ммоль) в диоксане (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (10^50% ЕЮАс в петролейном эфире) и затем посредством препаративной НРЬС на колонке Т3 с использованием МеСЫ в Н2О/НСО2Н (99,9/0,1) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (125 мг, 64%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 1,26-2,10 (т, 8Н), 2,86 (ΐ, 1Н), 3,66 (5, 3Н), 3,75 (ΐ, 1Н), 6,26 (Ьг, 1Н), 6,72 (5, 1Н), 6,78 (1,1Н), 7,25 (5, 3Н), 7,66 (5, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,87 (6, 2Н), 8,05 (6, 2Н).
М8 масса/заряд 444 [М+Н]+.
Пример 10. (1В,2В)-2-[4-(3 -Метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил] -Ы-( 1 -метил-3 -сульфамоил-1Нпиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамид
(5-Метил-1Н-пиразол-3-ил)бороновую кислоту-гидрохлорид (промежуточное соединение 31, 209 мг, 1,29 ммоль), Р6(6ррГ)С12ГОСМ (70 мг, 0,09 ммоль) и К2СО3 (206 мг, 1,49 ммоль) добавляли к раствору (1В,2В)-2-(4-бромбензоил)-Ы-(1-метил-3-сульфамоил-1Н-пиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 25, 200 мг, 0,43 ммоль) в смеси диоксана и Н2О (15 мл) в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали два раза с помощью ЕЮАс и объединенный органический слой промывали три раза водой, высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной НРЬС на колонке АВибде С18 ОВЭ (5 мкм 150x19 Ю мм) с использованием градиента 18-90% МеСЫ в буферной системе ЫН4НСО3 (0,010 М, водн.) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (54 мг, 27%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-66) δ 1,10-1,26 (т, 1Н), 1,37-1,55 (т, 3Н), 1,77-1,87 (т, 2Н), 1,96-2,05 (т, 2Н), 2,30 (5, 3Н), 2,51 (ΐ, 1Н), 2,93 (ΐ, 1Н), 3,80 (5, 3Н), 6,57 (5, 1Н), 7,58 (5, 2Н), 7,92 (6, 2Н), 8,03 (6, 2Н), 8,12 (5, 1Н), 8,92 (5, 1Н), 12,74 (5, основной ротамер), 13,1 (5, неосновной ротамер).
Соотношение ротамеров неизвестно.
М8 масса/заряд 471 [М+Н]+.
Пример 11. (1В,2В)-Ы-(2,3-Дигидропиразоло[5,1-Ь][1,3]оксазол-7-ил)-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
- 66 032221
К2СО3 (132 мг, 0,96 ммоль) и Р6(6ррГ)С12-ОСМ (78 мг, 0,10 ммоль) добавляли к раствору (1К,2К)-2(4-бромбензоил) -Ν-(2,3 -дигидропиразоло [5,1-Ь][1,3] оксазол-7-ил)циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 30, 200 мг, 0,48 ммоль) и (5-метил-1Н-пиразол-3-ил)бороновой кислоты (60 мг, 0,48 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (1 мл) при П и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч в атмосфере азота. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток растворяли в ЕЮАс. Органический слой промывали два раза водой, высушивали над №ь8О+ фильтровали и выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной ТЬС (9% МеОН в ЭСМ). затем посредством флэшхроматографии на С18 (0^50% МеСN в воде) с получением титульного соединения (60 мг, 30%) в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ 1,20-1,01 (т, 1Н), 1,41-1,49 (т, 3Н), 1,73-1,82 (т, 2Н), 1,90-2,03 (т, 2Н), 2,50 (8, 3Н), 2,78 (ΐ, 1Н), 3,68 (ΐ, 1Н), 4,18 (ΐ, 2Н), 4,99 (ΐ, 2Н), 6,56 (δ, 1Н), 7,21 (δ, 1Н), 7,89 (6, 2Н),
7,98 (6, 2Н), 9,35 (δ, 1Н), 12,75 (δ, основной ротамер), 13,1 (8, неосновной ротамер).
Соотношение ротамеров неизвестно.
М8 масса/заряд 420 [М+Н]+.
Пример 12. (1К,2К или 18,28)-Н-(3-Циано-1-метил-1Н-пираз,ол-4-ил)-2-|4-(1Н-пиразол-3ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
(-)-транс
Стадия 1. (1К,2К и 18,2§)-Ы-(3-Циано-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-3ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид.
(1К,2К и 18,2§)-2-(4-Бромбензоил)-Ы-(3-циано-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамид (промежуточное соединение 7, 150 мг, 0,36 ммоль) растворяли в диоксане (1,5 мл). Добавляли 1Нпиразол-3-илбороновую кислоту (73 мг, 0,65 ммоль), Р6(6ррГ)С12<ЭСМ (29 мг, 0,04 ммоль) и раствор К2СО3 (0,065 мл, 1,1 ммоль) в воде (1,5 мл), реакционную смесь выпаривали и продували азотом три раза и затем нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 60°С в течение 30 мин и затем при 80°С в течение 50 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и органическую фазу промывали два раза солевым раствором (нас.). Водную фазу экстрагировали два раза с помощью ЕЮАс. Объединенную органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора, и концентрировали, и остаток очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ХВп6де С18 (10 мкм 250x19 Ю мм) с использованием градиента 20-65% МеСN в буферной системе Н2О/МеС№НН3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением соединений, указанных в подзаголовке (45 мг 31%).
'|| ЯМР (600 МГц, ЭМ8О-66) δ 1,16 ¢6, 1Н), 1,27-1,38 (т, 1Н), 1,39-1,55 (т, 2Н), 1,72-1,79 (т, 1Н), 1,82 (6, 1Н), 1,95 (6, 1Н), 2,02 (6, 1Н), 2,28 (8, 3Н), 2,74-2,84 (т, 1Н), 3,65-3,78 (т, 1Н), 6,56 (8, 1Н), 7,40 (8, 1Н), 7,70 (8, 1Н), 7,89 (6, 2Н), 7,99 (6, 2Н), 9,99 (8, 1Н), 12,45 (8, 1Н), 12,75 (8, ротамер), 13,09 (8, ротамер).
М8 масса/заряд 403,1 [М+Н]+.
Стадия 2. (1К,2К или 18,2§)-Ы-(3-Циано-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-3ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид.
Энантиомеры из стадии 1 (30 мг, 0,07 ммоль) разделяли посредством хиральной хроматографии на колонке СЫга1рак АО (5 мкм, 250x20 мм). Вводили 30 мг (30 мг/мл в ЕЮНЮСМ, 91:9) и элюировали с помощью гептана:ЕЮН (30:70) при скорости потока 18 мл/мин и детектировали при 260 нм. Второе элюированное соединение собирали и выпаривали с получением титульного соединения (11 мг, 37%, э.и. 99,9%).
- 67 032221 '|| ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 1,25-1,45 (т, 2Н), 1,50 (άάά, 1Н), 1,69 (ςά, 1Н), 1,84-1,95 (т, 2Н), 2,052,17 (т, 2Н), 2,96 (άάά, 1Н), 3,73-3,83 (т, 4Н), 6,70 (ά, 1Н), 7,67 (ά, 1Н), 7,87 (ά, 2Н), 7,99 (δ, 1Н), 8,04 (ά, 2Н), 8,22 (δ, 1Н).
Оптическое вращение: -153,8° (1 г/100 мл в МсС^ 589 нм, 20°С).
Пример 13. (1В,2В)-2-[4-(3 -Метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил] -Ν-( 1 -метил-5-сульфамоил-1Нпиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамид
РάС12(άρρГ)-^СМ (4,87 г, 5,97 ммоль) добавляли к смеси (1В,2В)-2-(4-бромбензоил)-Ы-(1-метил-5сульфамоил-1Н-пиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 37, 28 г, 59,7 ммоль), (5-метил-1Н-пиразол-3-ил)бороновой кислоты (15,02 г, 119,31 ммоль) и карбоната натрия (25,3 г, 238,63 ммоль) в диоксане (500 мл) и воде (125 мл) в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и разбавляли ЕЮАс и органическую фазу промывали солевым раствором (нас., водн.), высушивали над №28О4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэшхроматографии на колонке С18 (32 мкм, 400 г) с использованием градиента от 0^40% МсСN в воде в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (12,73 г, 45,3%) в виде коричневого твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, ОМ8ОА,) δ 1,13-1,22 (т, 1Н), 1,36-1,52 (т, 3Н), 1,74-1,84 (т, 2Н), 1,96-2,08 (т, 2Н), 2,22 (ά, 3Н), 2,84-2,90 (т, 1Н), 3,35-3,75 (т, 1Н), 3,92 (ά, 3Н), 6,57 (δ, 1Н), 7,81 (δ, 1Н), 7,89-7,96 (ΐ, 2Н), 8,01-8,16 (т, 4Н), 8,82 (δ, 1Н), 12,78 (δ, 1Н).
М8 масса/заряд 471 [М+Н]+.
Пример 14. (1В,2В и 18,28)-Ы-(5-Метокси-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-3ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
(±)-транс
Стадия 1. (1В,2В и 18,28)-2-(4-Бромбензоил)-Ы-(5-метокси-1-метил-1Н-пиразол-4ил)циклогексанкарбоксамид.
(1В,2В и 18, 28)-2-(4-Бромбензоил)циклогексанкарбоновую кислоту (59 мг, 0,19 ммоль), 3-метокси1-метил-1Н-пиразол-4-амина гидрохлорид (61,3 мг, 0,37 ммоль) и ЕЦЫ (105 мкл, 0,76 ммоль) суспендировали в ЕЮАс (2,1 мл). Добавляли Т3Р (50% в ЕЮАс, 135 мкл, 0,23 ммоль) и реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 100°С в течение 20 мин. Смесь распределяли между ЕЮАс и NаНСΟ3 (нас., водн.) и органическую фазу промывали ΝΉ4Ο (нас., водн.) и солевым раствором. Органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке (63 мг, 79%).
М8 масса/заряд 420 [М+Н]+.
Стадия 2. (1В,2В и 18,28)-Ы-(5-Метокси-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-3ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид.
К2СО3 (83 мг, 0,60 ммоль) и Рά(άρρГ)С12·^СМ (12 мг, 0,01 ммоль) добавляли к раствору продукта из стадии 1 (63 мг, 0,15 ммоль) и 1Н-пиразол-3-илбороновой кислоты (25 мг, 0,22 ммоль) в диоксане (0,7 мл) и воде (0,7 мл). Смесь выпаривали и продували азотом три раза и затем нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и водой и водную фазу экстрагировали один раз с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, ΝΉ4Ο (нас., водн.), солевым раствором, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ХВ1^дс С18 (5 мкм 150x19 ГО мм) с использованием градиента 5-95%
- 68 032221
ΜеСN в буферной системе Н2Ο/ΜеСN/NНз (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (11 мг 18%).
Ή ЯМР (600 МГц, ЭМ8О-б6) δ 1,1-1,2 (т, 1Н), 1,26-1,35 (т, 1Н), 1,36-1,44 (т, 1Н), 1,45-1,54 (т, 1Н), 1,72-1,83 (т, 2Н), 1,91-1,97 (т, 1Н), 2-2,06 (т, 1Н), 2,91-2,97 (т, 1Н), 3,56 (з, 3Н), 3,69-3,75 (т, 1Н), 3,81 (з, 3Н), 6,85 (б, 1Н), 7,64 (з, 1Н), 7,83 (з, 1Н), 7,92-8,07 (т, 4Н), 9,44 (з, 1Н), 13,08 (з, 1Н).
М8 масса/заряд 408,2 [М+Н]+.
Пример 15. (1К,2К)-А[5-(Дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил] -2-[4-(5-метил-1Н-пиразол-3 ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
Стадия 1. (1К,2К)-А[5-(Дифторметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-[4-(5метил-1Н-пиразол-3 -ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид.
(5-Метил-1Н-пиразол-3-ил)бороновую кислоту (237 мг, 1,88 ммоль), К2СО3 (650 мг, 4,70 ммоль) и Рб(брр£)С12ГОСМ (128 мг, 0,16 ммоль) добавляли к раствору (1К,2К)-2-(4-бромбензоил)-А[5(дифторметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 39, 800 мг, 1,57 ммоль) в смеси диоксана и воды (4:1, 15 мл) в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и органическую фазу промывали водой, солевым раствором (нас.), высушивали над №28О4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (33% ЕЮАс в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в подзаголовке (620 мг, 77%), в виде желтого твердого вещества.
М8 масса/заряд 512 [М+Н]+.
Стадия 2. (1К,2К)-А[5-(Дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-[4-(5-метил-1Н-пиразол-3ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид.
НС1 (3 М в МеОН, 5,9 мл) добавляли к раствору продукта из стадии 1 (600 мг, 1,17 ммоль) в МеОН (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при П в течение 1 ч. Значение рН реакционной смеси доводили до ~8 с использованием NаНСΟз (водн.) и реакционную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали солевым раствором (нас.), высушивали над №ь8О4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке УВпбде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм, 150x19 ГО мм) с использованием градиента 25-55% ΜеСN в воде (0,03% №Н4ОН) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (69 мг, 14%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6) δ 1,34-1,38 (т, 1Н), 1,41-1,53 (т, 3Н), 1,73-1,84 (т, 2Н), 1,94-2,07 (т, 2Н), 2,27 (з, 3Н), 2,93-2,96 (т, 1Н), 3,69-3,76 (т, 1Н), 6,56 (з, 1Н), 6,99 (ΐ, 1=54,0 Гц, 1Н), 7,89-8,07 (т, 5Н),
9,67 (з, 1Н), 12,74 (з, 1Н), 13,04 (з, 1Н). М8 масса/заряд 428 [М+Н]+.
Пример 16. (1К,2К)-А(5-Метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)-2-[4-(5метил-1Н-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
Рб(брр£)С12ГОСМ (53 мг, 0,07 ммоль) добавляли к (1К,2К)-2-(4-бромбензоил)-А(5-метил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксамиду (промежуточное соединение 42, 300 мг, 0,65 ммоль), (5-метил-1Н-пиразол-3-ил)бороновой кислоте (164 мг, 1,31 ммоль) и №13СО3 (138 мг, 1,31 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (1 мл) при 25°С в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. Рб(брр£)С12ГОСМ (26 мг, 0,035 ммоль), (5-метил-1Н-пиразол-3ил)бороновую кислоту (80 мг, 0,65 ммоль) и №ьСО3, (70 мг, 0,65 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали ее при 90°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл), фильтровали
- 69 032221 через подушку из целита и концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной ТЬС (5% МеОН в ЭСМ). Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке X Впбде С18 (5 мкм 19x150 мм ГО) с использованием градиента 30-70% МеСН в буферной системе Н2О/СР3СО2Н (99,95/0,05) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (130 мг, 43%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, 1)М8О-с16) δ 1,10-1,55 (т, 4Н), 1,70-1,85 (т, 2Н), 1,95-2,10 (т, 2Н), 2,30 (к, 3Н),
2,98 (!, 1Н), 3,02 (к, 3Н), 3,70 (!, 1Н), 3,78 (!, 2Н), 4,30 (!, 2Н), 6,52 (к, 1Н), 7,82 (к, 1Н), 7,90 (б, 2Н), 8,00 (б, 2Н), 9,20 (к, 1Н), 12,78 (к, 1Н).
М8 масса/заряд 461 [М+Н]+.
Пример 17. (1К,2К)-Н-(5-Метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)-2-[4-(1Нпиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
Рб(брр£)С12ГОСМ (53,3 мг, 0,07 ммоль) добавляли к смеси (1К,2К)-2-(4-бромбензоил)-Н-(5-метил-4оксо-4,5,6,7 -тетрагидропиразоло [ 1,5-а]пиразин-3 -ил)циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 42, 300 мг, 0,65 ммоль), 1Н-пиразол-3-илбороновой кислоты (146 мг, 1,31 ммоль) и №ьСО3, (138 мг, 1,31 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (1 мл) при 25°С в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. Добавляли Рб(брр£)С12ГОСМ (27 мг, 0,035 ммоль), (1Нпиразол-3-ил)бороновую кислоту (73 мг, 0,65 ммоль) и На2СО3 (70 мг, 0,65 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс (50 мл), фильтровали через подушку из целита и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной ТЬС (5% МеОН в ЭСМ). Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке X Впбде С18 (5 мкм, 19x150 мм ГО) с использованием градиента 30-70% МеСН в воде (0,05% СР3СООН) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (130 мг, 45%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, 1)М8О-с16) δ 1,10-1,60 (т, 4Н), 1,70-1,85 (т, 2Н), 1,90-2,10 (т, 2Н), 2,99 (!, 1Н), 3,01 (к, 3Н), 3,74 (!, 1Н), 3,79 (!, 2Н), 4,20 (!, 2Н), 6,88 (к, 1Н), 7,85 (к, 2Н), 8,01 (б, 2Н), 8,08 (б, 2Н), 9,20 (к, 1Н), 13,10 (к, 1Н).
М8 масса/заряд 447 [М+Н]+.
Пример 18а. (1К,2К или 18,28)-Н-(5-Циано-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-3ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид и пример 18Ь: (18,28 или 1К,2К)-Н-(5-циано-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-3ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
(-)-транс (-)-транс
Стадия 1. (1К,2К и 18,28)-Н-(5-Циано-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-3ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид.
1Н-Пиразол-3-илбороновую кислоту (73 мг, 0,65 ммоль), Рб(брр£)С12ГОСМ (8,8 мг, 10,8 ммоль) и раствор К2СО3 (149 мг, 1,08 ммоль) в воде (1,5 мл) добавляли к смеси (1К,2К и 18,28)-2-(4-бромбензоил)Н-(5-циано-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 43, 150 мг, 0,36 ммоль) в диоксане (1,5 мл), и реакционную смесь выпаривали, и продували азотом, и затем нагревали при 80°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс и органическую фазу промывали два раза солевым раствором (нас.). Водную фазу экстрагировали два раза с помощью ЕЮАс и объединенную органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной НРЬС на колонке Аа!егк 8ип£пе С18 ОВЭ (5 мкм, 19x150 мм ГО) с использованием градиента 5-95% МеСН в буферной системе НСО2Н (0,1 М, водн.) в качестве подвижной фазы. Содержащие продукт фракции концентрировали и растворяли в Е!ОАс. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали в вакууме с получением титульного соединения (46 мг, 32%).
- 70 032221
Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ 1,1-1,23 (т, 1Н), 1,33 (ΐ, 1Н), 1,39-1,62 (т, 2Н), 1,80 (бб, 2Н), 1,942,02 (т, 1Н), 2,06 (б, 1Н), 2,83-2,98 (т, 1Н), 3,69-3,79 (т, 1Н), 3,89 (8, 3Н), 6,84 (б, 1Н), 7,70 (8, 1Н), 7,98,13 (т, 4Н), 10,52 (8, 1Н), 13,08 (8, 1Н).
М8 масса/заряд 403 [М+Н]+.
Стадия 2. (1К,2К или 18,28)-Ы-(5-Циано-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-3ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид (18а) и (18,28 или 1К,2К)-Ы-(5-циано-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2[4-(1Н-пиразол-3 -ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид (18Ь).
Энантиомеры из стадии 1 (34 мг, 0,08 ммоль) разделяли посредством хиральной хроматографии на колонке СЫга1рак АО (5 мкм, 250x20 мм). Вводили 34 мг (17 мг/мл в Е(ОН) и элюировали с помощью гептана:ЕЮН (30:70) при скорости потока 18 мл/мин и детектировали при 260 нм.
Первое элюированное соединение собирали и выпаривали с получением примера 18а (13 мг, 38%, э.и. 98%).
Оптическое вращение: -131° (1 г/100 мл в МеСЫ, 589 нм, 20°С).
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 1,23-1,43 (т, 2Н), 1,51 (ббб, 1Н), 1,76 (дб, 1Н), 1,83-1,95 (т, 2Н), 2,062,16 (т, 2Н), 2,92-3,01 (т, 1Н), 3,77-3,86 (т, 1Н), 3,92 (8, 3Н), 6,70 (б, 1Н), 7,67 (б, 1Н), 7,83-7,91 (т, 3Н), 8,04 (б, 2Н), 8,37 (8, 1Н).
Второе элюированное соединение собирали и выпаривали с получением примера 18Ь (13 мг, 38%, э.и. 96,0%).
Оптическое вращение: +127° (1 г/100 мл в МеСЫ, 589 нм, 20°С).
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 1,22-1,44 (т, 2Н), 1,51 (ббб, 1Н), 1,76 (дб, 1Н), 1,92 (б, 2Н), 2,02-2,22 (т, 2Н), 2,96 (16, 1Н), 3,73-3,87 (т, 1Н), 3,92 (8, 3Н), 6,70 (б, 1Н), 7,67 (б, 1Н), 7,82-7,93 (т, 3Н), 8,04 (б, 2Н), 8,32 (8, 1Н).
Пример 19. 1-Эгил-4-[({(1К,2К)-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино] -1Н-пиразол-5-карбоксамид
НС1 в МеОН (1,2 М, 0,3 мл, 0,36 ммоль) добавляли к раствору 1-этил-4-({[(1К,2К)-2-{4-[3-метил-1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1Н-пиразол-5карбоксамида (промежуточное соединение 44, 150 мг, 0,28 ммоль) в МеОН (20 мл). Реакционную смесь концентрировали в вакууме при 18°С. Остаток растворяли в МеОН (25 мл) и затем концентрировали при 16°С. Неочищенный продукт сразу же очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ХВпбде С18 (10 мкм 250x19 ΙΌ мм) с использованием градиента 5-70% МеСЫ в буферной системе Н2О/МеСЫ/ЫН3 (95/5/0,2) с получением титульного соединения (78 мг, 62%).
Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ 1,12-1,22 (т, 1Н), 1,25 (ΐ, 3Н), 1,35 (ΐ, 1Н), 1,42-1,57 (т, 2Н), 1,76 (б, 2Н), 1,83 (б, 1Н), 1,97 (б, 1Н), 2,08 (б, 1Н), 2,75-2,96 (т, 1Н), 3,69 (ΐ, 1Н), 4,28 (ф 2Н), 6,56 (8, 1Н), 7,38 (8, 2Н), 7,89 (б, 2Н), 8,00 (б, 2Н), 9,48 (8, 1Н), 12,74 (8, основной ротамер), 13,09 (неосновной ротамер).
Смесь ротамеров в соотношении основной:минорный 1:0,12.
М8 масса/заряд 449,3 [М+Н]+.
Пример 20. Ы,1-Диметил-4-[({(1К,2К и 18,28)-2-[4-(1Н-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино] -1Н-пиразол-3 -карбоксамид
(±)-транс
Стадия 1. 4-({ [(1К,2К)-2-(4-Бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-Ы, 1 -диметил-1Н-пиразол3-карбоксамид.
Т3Р (50% в ЕЮАс, 268 мкл, 0,45 ммоль) и Е13Ы (0,094 мл, 0,67 ммоль) добавляли к смеси (1К,2К)-2(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (70 мг, 0,22 ммоль) и 4-амино-Ы,1-диметил-1Н
- 71 032221 пиразол-3-карбоксамида гидрохлорида (86 мг, 0,45 ммоль) в ЕЮАс (2 мл) и реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 150°С в течение 40 мин. Добавляли Т3Р (50% в ЕЮАс, 268 мкл, 0,45 ммоль) и ΕΐзN и реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и органическую фазу промывали NаНСΟз (водн.) и солевым раствором. Органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали с получением соединения, указанного в подзаголовке (87 мг, неочищенного).
Стадия 2. Н1-Диметил-4-[({(1К,2К)-2-[4-(1Н-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]1Н-пиразол-3 -карбоксамид.
Раствор продукта из стадии 1 (86 мг, 0,19 ммоль) в ОМЕ (1,5 мл) и этаноле (0,5 мл) добавляли к РД(Дрр£)С12ОСМ (16 мг, 0,02 ммоль) и 1Н-пиразол-3-илбороновой кислоте (21,64 мг, 0,19 ммоль) в атмосфере азота. Добавляли фосфат калия (водн., 12 М, 0,047 мл, 0,58 ммоль) в воде (0,5 мл) и реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 140°С в течение 15 мин. 1НПиразол-3-карбоксамид (16 мг, 0,035 ммоль) и РД(Дрр£)С12/ОСМ (10 мг, 0,012 ммоль) добавляли к реакционной смеси и нагревали ее в реакторе для микроволновой обработки при 140°С в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и органическую фазу промывали водой, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной НРЬС на колонке XВ^^Дде С18 ОВЭ (5 мкм, 19x150 мм Ю) с использованием градиента 5-95% ΜеСN в буферной системе Н2О/МеС№^Н3 (95/5/0,2) при рН10 в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (23 мг, 27%).
'|| ЯМР (600 МГц, ЭМ8О-Д6) δ 1,20 (ц, 1Н), 1,43 (ΐ, 1Н), 1,52 (ц, 2Н), 1,72-1,88 (т, 2Н), 1,97 (Д, 1Н), 2,04 (Д, 1Н), 2,77 (Д, 3Н), 2,84-2,94 (т, 1Н), 3,74 (ΐ, 1Н), 3,80 (8, 3Н), 6,86 (8, 1Н), 7,85 (8, основной ротамер), 7,91 (8, неосновной ротамер), 7,97 (Д, основной ротамер), 8-8,1 (т, 3Н), 8,28 (Д, 1Н), 9,80 (8, 1Н), 13,09 (8, основной ротамер), 13,53 (8, неосновной ротамер).
Смесь ротамеров в соотношении основной:минорный 1:0,21.
М8 масса/заряд 422,2 [М+Н]+.
Пример 21. Н1-Диметил-4-[({(1К,2К)-2-[4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино] -1Н-пиразол-5 -карбоксамид
Охлажденную льдом НС1 (2 М в диоксане/воде, 1:1, 2 мл, 4,00 ммоль) добавляли по каплям к раствору Н1-диметил-4-({[(1К,2К)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (промежуточное соединение 47, 0,069 г, 0,13 ммоль) в диоксане (3 мл) при 0°С. Обеспечивали достижение реакционной смесью г1 и затем перемешивали при П в течение 50 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме при 10-15°С. Остаток выпаривали совместно с диоксаном (3x3 мл) под вакуумом при 10-15°С. Добавляли метиламин (2 М в ТНР, 1 мл) и реакционную смесь выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ΝΒγΗ^ С18 (10 мкм, 250x19 Ю мм) с использованием градиента 1060% ΜеСN в буферной системе Н2О/МеС№^Н3 (95/5/0,2) с получением титульного соединения (0,044 г, 75,0%).
'|| ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 1,26-1,46 (т, 2Н), 1,52 (ц, 1Н), 1,68-1,79 (т, 1Н), 1,91 (ДД, 2Н), 2,12 (ΐ, 2Н), 2,36 (8, 3Н), 2,72-2,91 (т, 4Н), 3,7-3,82 (т, 1Н), 4,01 (8, 3Н), 6,43 (8, 1Н), 7,12 (Д, 1Н), 7,41 (8, 1Н), 7,83 (Д, 2Н), 7,88 (8, 1Н), 7,98 (Д, 2Н).
М8 масса/заряд 447,3 [М-Н]-.
Пример 22. 5-Метил-4-[({(1К,2К)-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино] -1Н-пиразол-3 -карбоксамид
- 72 032221
НС1 (3,8 М в воде, 145 мкл, 0,55 ммоль) добавляли к раствору 5-метил-4-({[(1К,2К)-2-{4-[3-метил-1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1Н-пиразол-3карбоксамида (промежуточное соединение 48, 190 мг, 0,37 ммоль) в смесь 1,4-диоксана (3 мл) и воды (0,75 мл). Реакционную смесь перемешивали при П в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и водой и органическую фазу промывали NаНСО3 (нас. водн.), солевым раствором, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной 8ЕС на колонке Ушб18 2-ЕР (5 мкм, 30x250 мм ГО) с использованием МеОН/ОЕА (100:0,5) в СО2(г) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (94 мг, 59,1%).
'|| ЯМР (600 МГц, ОМ8О-б6) δ 1,14-1,24 (т, 1Н), 1,29-1,58 (т, 3Н), 1,71-2,04 (т, 6Н), 2,12-2,33 (т, 4Н), 2,78-2,92 (т, 1Н), 3,59-3,77 (т, 1Н), 6,64 (б, 1Н), 7,21 (б, 1Н), 7,76-8,11 (т, 4Н), 9,30 (б, 1Н), 12,6613,18 (т, 2Н).
Пример 23. 4-[({(1К,2К)-2-[4-(1Н-Пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1Нпиразол-5-карбоксамид
НС1 (1,25 М в МеОН, 0,2 мл, 0,25 ммоль) добавляли к раствору 4-({[(1К,2К)-2-{4-[1-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (промежуточное соединение 49, 90 мг, 0,18 ммоль) в МеОН (10 мл). Реакционную смесь концентрировали в вакууме при 19°С. Остаток растворяли в МеОН (10 мл) и концентрировали в вакууме при 17°С. Остаток сразу же очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ХВпбде С18 (10 мкм 250x19 ГО мм) с использованием градиента 5-80% МеСN в буферной системе Н2О/МеСN/NН3 (95/5/0,2) с получением титульного соединения (56 мг 75%).
'|| ЯМР (500 МГц, 1)\18О) δ 1,11-1,27 (т, 1Н), 1,34-1,59 (т, 3Н), 1,69-1,84 (т, 2Н), 1,99 (бб, 2Н), 2,78-2,92 (т, 1Н), 3,67-3,78 (т, 1Н), 6,84 (б, 1Н), 7,39-8,16 (т, 8Н), 9,76 (8, 1Н), 13,07 (8, 2Н), 13,51 (8, 0Н).
М8 масса/заряд 405,3 [М-Н]-.
Пример 24. (1К,2К)-№(4-Оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
НС1 (3,8 М в воде, 5 мл, 19 ммоль) добавляли по каплям к раствору (1К,2К)-№(4-оксо-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)-2-{4-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5ил]бензоил}циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 50, 0,46 г, 0,89 ммоль) в диоксане (5 мл), охлажденном в ледяной бане, и реакционную смесь перемешивали при охлаждении в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и NаНСО3 (нас., водн.) и водную фазу экстрагировали четыре раза с помощью ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывали NаНСО3 (нас., водн.), высушивали с использованием фазового сепаратора и выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ХВпбде С18 (10 мкм 250x50 ГО мм) с использованием градиента 15
- 73 032221
55% МеСЫ в буферной системе Н2О/МеСЫ/ЫН3 (95/5/0,2) с получением титульного соединения (0,298 г, 77%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 1,14-1,56 (т), 1,6 (т, 2Н), 1,88 (т, 2Н), 2,12 (ΐ, 2Н), 2,95 (т, 1Н), 3,69 (т, 3Н), 4,30 (ΐ, 2Н), 6,70 (6, 1Н), 7,65 (6, 1Н), 7,86 (6, 2Н), 8,05 (6, 2Н), 8,15 (5, 1Н), 8,82 (5, 1Н).
Пример 25. (1В,2В)-Ы-[1-Метил-5-(метилсульфамоил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
НС1 (1,25 н. в МеОН, 0,76 мл) добавляли к раствору (1В,2В)-Ы-[1-метил-5-(метилсульфамоил)-1Нпиразол-4-ил]-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5ил]бензоил}циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 56, 180 мг, 0,32 ммоль) в МеОН (5 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при И в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной НРЬС на колонке XВ^^6де Ргер С18 ОВЭ (5 мкм, 19x150 мм) с использованием градиента 17-55% МеСЫ в воде (ЫН4ОН, 0,03%) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (67 мг, 44%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-66) δ 1,05-1,29 (1Н, т), 1,29-1,60 (3Н, т), 1,69-1,84 (2Н, т), 1,94-2,07 (2Н, т), 2,25 (3Н, 5), 2,87-2,95 (1Н, т), 3,67-3,74 (1Н, т), 3,93 (3Н, 5), 6,57 (1Н, 5), 7,80 (1Н, 5), 7,87-7,90 (2Н, т), 7,98-8,01 (4Н, т), 8,08-8,13 (1Н, т), 8,84 (1Н, 5), 12,75 (1Н,Ь5).
М8 масса/заряд 485 [М+Н]+.
Пример 26. (1В,2В)-Ы-(1-Метил-3-сульфамоил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
1Н-Пиразол-5-илбороновую кислоту-гидрохлорид (108 мг, 0,73 ммоль), К2СО3 (353 мг, 2,56 ммоль) и Р6(6ррГ)С12-ОСМ (104 мг, 0,13 ммоль) добавляли к раствору (1В,2В)-2-(4-бромбензоил)-Ы-(1-метил-3сульфамоил-1Н-пиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 25, 300 мг, 0,64 ммоль) в смеси диоксана/Н2О (1:1, 15 мл) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс и объединенный органический слой промывали водой, высушивали над Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной НРЬС на колонке XВ^^6де Ргер С18 ОВЭ (5 мкм, 19x150 мм) с использованием градиента 19-55% МеСЫ в воде (ЫН4ОН, 0,03%) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (71 мг, 24%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-66) δ 1,10- 1,26 (т, 1Н), 1,37-1,56 (т, 3Н), 1,77-1,87 (т, 2Н), 1,97-2,09 (т, 2Н), 2,89-2,96 (т, 1Н), 3,72-3,80 (ΐ, 4Н), 6,86 (6, 1Н), 7,57 (5, 2Н), 7,85-8,12 (т, 6Н), 13,07 (5, 1Н).
М8 масса/заряд 457 [М+Н]+.
Пример 27. (1В,2В)-Ы-[5-(Диметилсульфамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-2-[4-(1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
- 74 032221
Ρά(άррί)С12·^СΜ (43 мг, 0,06 ммоль), К2СО3 (108 мг, 0,78 ммоль, 3,00 экв.) и воду (1 мл) добавляли к раствору (1В,2В)-2-(4-бромбензоил)-Ы-[5-(диметилсульфамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил]циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 61, 130 мг, 0,26 ммоль) и 1Н-пиразол-5илбороновой кислоты (59 мг, 0,53 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 15 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс и органический слой концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной ТЬС (50% ΜеОН в ЭСМ) с последующей хроматографией на колонке С18 (20% ΜеСN в воде) с получением титульного соединения (18,7 мг, 15%) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 1,72-1,28 (т, 4Н), 1,90 (ΐ, 2Н), 2,11 (ΐ, 2Н), 2,84 (δ, 6Н), 2,96 (ΐ, 1Н), 3,79 (ΐ, 1Н), 4,01 (δ, 3Н), 6,80 (δ, 1Н), 7,72 (δ, 1Н), 7,99-7,89 (т, 3Н), 8,06 (ά, 2Н).
Μ8 масса/заряд 485 [Μ+Н]4.
Пример 28. (1В,2В)-Н-(2-Метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)-2-[4-(5метил-1Н-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
(1В,2В)-2-(4-Бромбензоил)-Н-(2-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3ил)циклогексанкарбоксамид (промежуточное соединение 67, 330 мг, 0,72 ммоль,), Ρά(άррί)С12·^СΜ (117 мг, 0,14 ммоль), К2СО3 (298 мг, 2,16 ммоль) и (5-метил-1Н-пиразол-3-ил)бороновую кислоту (136 мг, 1,08 ммоль) суспендировали в смеси 1,4-диоксана и воды (10:1, 11 мл). Реакционную смесь продували азотом и затем нагревали при 100°С в течение 1 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и водой. Твердые вещества отфильтровывали и органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над №28О4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на колонке С18 (30 мкм, 20 г) с использованием градиента 0^39% ΜеСN в буферной системе вода/ХН4НСО3 (99,5/0,5) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (181 мг, 55%) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц 1)\18О-с16) δ 1,19 (т, 1Н), 1,48-1,38 (т, 3Н), 1,82-1,74 (т, 5Н), 1,99-1,93 (т,1Н), 2,28-2,16 (т, 4Н), 2,90 (ΐ, 1Н), 3,51 (δ, 2Н), 3,68 (ΐ, 1Н), 4,14-4,10 (ΐ, 2Н), 6,55 (δ, 1Н), 7,89-7,87 (ά, 2Н), 8,04-7,97 (т, 3Н), 9,27 (δ, 1Н), 12,74 (δ, 1Н).
Μ8 масса/заряд 461 [Μ+Н]4.
Пример 29. (1В,2В)-Н-(2-Метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)-2-[4-(1Нпиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
(1В,2В)-2-(4-Бромбензоил)-Н-(2-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3ил)циклогексанкарбоксамид (промежуточное соединение 67, 300 мг, 0,65 ммоль), Рй(й1ЬрГ)С'12 (107 мг, 0,13 ммоль), К2СО3 (271 мг, 1,96 ммоль) и (1Н-пиразол-3-ил)бороновую кислоту (110 мг, 0,98 ммоль) суспендировали в смеси диоксана и воды (6,7:1, 11,5 мл). Реакционную смесь продували азотом, затем нагревали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и водой и твердые вещества отфильтровывали. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над №28О4 и
- 75 032221 концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на колонке С18 (30 мкм, 20 г) с использованием градиента 0^37% ΜеСN в буферной системе вода/NН4НСОз (99,5/0,5) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (1745 мг, 60%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц ЭМ8ОЛ6) δ 1,48-1,10 (т, 4Н), 1,80-1,70 (т, 2Н), 1,80 (8, 3Н), 2,00-1,93 (т, 1Н), 2,19-2,16 (т, 1Н), 2,90 (ΐ, 1Н), 3,51 (8, 2Н), 3,70 (ΐ, 1Н), 4,14-4,10 (т, 2Н), 6,83 (8, 1Н), 8,04-7,83 (т, 6Н),
9,27 (8, 1Н), 13,06 (8, 1Н).
М8 масса/заряд 447 [М+Н]+.
Пример 30. (1К,2К)-Ы-[5-(Дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-[4-(1Н-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
НС1 в МеОН (3 М в МеОН, 5 мл) добавляли к раствору (1К,2К)-Ы-[5-(дифторметил)-1-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-[4-(1Н-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 68, 520 мг, 1,05 ммоль) в МеОН (26 мл) и реакционную смесь перемешивали при И в течение 1 ч. Значение рН раствора доводили до 8 с помощью NаНСОз (водн.) и реакционную смесь разбавляли ЕЮАс. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором (нас.), высушивали над №ь8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной НРЬС на колонке XВ^^άде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм, 19x150 мм) с использованием градиента 37-46% ΜеСN в воде (0,03% ИН4ОН) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (80,5 мг, 19%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ6) δ 1,32-1,38 (т, 1Н), 1,41-1,57 (т, 3Н), 1,75-1,85 (т, 2Н), 1,96-2,05 (т, 2Н), 2,91-3,03 (т, 1Н), 3,72-3,78 (т, 1Н), 6,85 (8, 1Н), 7,02 (ΐ, 1=53,6 Гц, 1Н), 7,84-8,04 (т, 6Н), 9,71 (8, 1Н), 13,09 (8, 1Н).
М8 масса/заряд 414 [М+Н]+.
Пример 31. 4-[({(1К,2К и 18,28)-2-[2-Хлор-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино] -1 -метил-1Н-пиразол-5 -карбоксамид
Палладий (10% Рά/С, увлажненный 50% воды, 200 мг, 0,09 ммоль) и ЭМ8О (40 мг, 0,51 ммоль) добавляли к раствору 4-[({(1К,6К и 18,68)-6-[2-хлор-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогекс-3-ен-1ил}карбонил)амино]-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (промежуточное соединение 74, 50 мг, 0,11 ммоль), растворенного в ЕЮН (20 мл), и реакционную смесь перемешивали при й. Триэтилсилан (2 г, 17,20 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин и реакционную смесь перемешивали при г! в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (0^33% ацетон в ЕЮАс). Содержащие продукт фракции собирали и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток растворяли в трет-бутаноле и лиофилизировали с получением титульного соединения (28,0 мг, 56%).
Ή ЯМР (600 МГц, МеОЭ) δ 1,29-1,35 (т), 1,42 (ΐ, 2Н), 1,5-1,64 (т, 1Н), 1,88 (ά, 2Н), 2,01 (ά, 1Н), 2,15 (ά, 1Н), 2,8-2,88 (т, 1Н), 3,51-3,6 (т, 1Н), 4,02 (8, 3Н), 6,78 (ά, 1Н), 7,52 (8, 1Н), 7,73 (ά, 2Н), 7,81 (8, 1Н), 7,91 (8, 1Н).
М8 масса/заряд 453,2 [М-Н]-.
Пример 32. 4-[({(1К,2К и 18,28)-2-[2-Хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид
- 76 032221
Палладий (10% Рб/С, увлажненный 50% воды, 200 мг, 0,09 ммоль) и ЭМ3О (40 мг, 0,51 ммоль) добавляли к раствору 4-[({(1В,6В и 13,63)-6-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогекс-3ен-1-ил}карбонил)амино]-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (промежуточное соединение 75, 40 мг, 0,09 ммоль) в ЕЮН (20 мл). Триэтилсилан (2,5 г, 21,5 ммоль) добавляли по каплям при П в течение 5 мин и реакционную смесь перемешивали при П в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтровали; фильтрат концентрировали ш уасио. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (0^33% ацетон в ЕЮАс) и продукт лиофилизировали из трет-бутанола с получением титульного соединения (20 мг, 50%).
Ή ЯМР (600 МГц, МеОЭ) δ 1,28-1,34 (т), 1,41 (ΐ, 2Н), 1,52-1,62 (т, 1Н), 1,88 (б, 2Н), 2,00 (б, 1Н), 2,14 (б, 1Н), 2,79-2,88 (т, 1Н), 3,52-3,59 (т, 1Н), 4,02 (8, 3Н), 6,51 (8, 1Н), 7,52 (8, 1Н), 7,71 (б, 2Н), 7,85 (8, 1Н).
М3 масса/заряд 467,3 [М-Н]-.
Пример 33. (1В,2В и 13,23)-Н-(5-Циклопропил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-5ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
(±)-транс
Стадия 1. (1В2В и 13,2В)-2-(4-Бромбензоил)-Н-(5-циклопропил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4ил)циклогексанкарбоксамид.
Т3Р (50% в ЕЮАс, 383 мкл, 0,64 ммоль) добавляли к смеси (1В,2В и 13,23)-2-(4бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (100 мг, 0,32 ммоль), 5-циклопропил-1-метил-1Н-1,2,3триазол-4-амина (89 мг, 0,64 ммоль) и ΕΐзN (134 мкл, 0,96 ммоль) и реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 150°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и органическую фазу экстрагировали два раза с помощью №1НСО3 (нас., водн.) и солевого раствора. Органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали ш уасио с получением неочищенного соединения, указанного в подзаголовке (148 мг).
М3 масса/заряд 433,1 [М+2]+.
Стадия 2. (1В2В и 13,23)-Н-(5-Циклопропил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид.
1Н-Пиразол-5-илбороновую кислоту (35,8 мг, 0,32 ммоль), и Рб(бррГ)С12/ОСМ (25,9 мг, 0,03 ммоль) добавляли к смеси (1В,2В и 13,2В)-2-(4-бромбензоил)-Н-(5-циклопропил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4ил)циклогексанкарбоксамида (пример 33, стадия 1, 138 мг, 0,32 ммоль) в ОМЕ (2,4 мл) и воде (0,8 мл). Раствор К3РО4 (204 мг, 0,96 ммоль) в воде (0,90 мл) добавляли к реакционной смеси и нагревали ее в реакторе для микроволновой обработки при 140°С в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и органическую фазу экстрагировали с помощью воды, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали т уасио. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ХЬпбде С18 (5 мкм, 150x19 Ю мм) с использованием градиента 5-95% МеС'А в буферной системе Н2О/МеС№НН3 (95/5/0,2, рН10) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (45 мг, 33%).
Ή ЯМР (600 МГц, ЭМ3О) δ 0,56 (ΐΐ, 2Н), 0,67-0,79 (т, 2Н), 1,13-1,24 (т, 1Н), 1,37 (ΐ, 1Н), 1,45-1,58 (т, 2Н), 1,61 (ΐΐ, 1Н), 1,78 (б, 1Н), 1,87 (б, 1Н), 1,96 (б, 1Н), 2,17 (б, 1Н), 2,88-2,96 (т, 1Н), 3,74 (ΐ, 1Н), 3,92 (8, 3Н), 6,84 (б, 1Н), 7,84 (8, 1Н), 7,96 (б, основной ротамер), 7,97-8,97 (т, неосновной ротамер), 8,03 (б, 2Н), 9,70 (8, 1Н), 13,08 (8, основной ротамер), 13,5 (8, неосновной ротамер).
Смесь ротамеров в соотношении основной:минорный 1:0,19.
Пример 34. 4-[({(1В,2В или 13,23)-2-[2-Фтор-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид
- 77 032221
Палладий (10% Р6/С, 25 мг, 0,02 ммоль) добавляли к раствору 4-[({(1К,6К или 18,68)-6-[2-фтор-4(1Н-пиразол-5 -ил)бензоил] циклогекс-3 -ен-1 -ил} карбонил)амино] -1 -метил-1Н-пиразол-5 -карбоксамида (промежуточное соединение 82, 52 мг, 0,12 ммоль) в МеОН (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при П в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и фильтрат концентрировали ίη уасио. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ХВп6де С18 (10 мкм, 250x19 Ю мм) с использованием градиента 2065% МеСN в буферной системе Η2О/МеСN/NΗ3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (13 мг, 25%).
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 1,17 (ΐΐ, 1Н), 1,24-1,39 (т, 1Н), 1,39-1,56 (т, 1Н), 1,68 (ΐΐ, 1Н), 1,86 (ΐ, 2Н), 2,03-2,19 (т, 2Н), 2,81 (ΐ, 1Н), 3,56-3,69 (т, 1Н), 4,04 (δ, 3Н), 6,61 (6, 1Н), 6,92 (δ, 2Н), 7,47 (6, 1Н), 7,52-7,64 (т, 3Н), 7,78 (ΐ, 1Н), 8,22 (δ, 1Н).
М8 масса/заряд 437,2 [М-Н]-.
Пример 35. 4-[({(1К,2К или 18,28)-2-[2-Фтор-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино] -1 -метил-1Н-пиразол-3 -карбоксамид
НС1 (1,25 М в МеОН, 0,5 мл, 0,63 ммоль) добавляли к раствору 4-({[(1К,2К или 18,28)-2-{2-фтор-4[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1Нпиразол-3-карбоксамида (промежуточное соединение 85, 270 мг, 0,52 ммоль) в МеОН (10 мл) и реакционную смесь концентрировали ίη уасио при 16°С. Остаток растворяли в МеОН (10 мл) и концентрировали ίη уасио при 16°С. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ХВп6де С18 (10 мкм, 250x19 Ю мм) с использованием градиента 5-80% МеСN в буферной системе Н2О/АС№/ХНз (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (120 мг, 53%).
'|| ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ 1,18-1,33 (т, 1Н), 1,37-1,52 (т, 2Н), 1,52-1,64 (т, 1Н), 1,88 (6, 2Н), 2,042,17 (т, 2Н), 2,8-2,94 (т, 1Н), 3,53-3,65 (т, 1Н), 3,81 (8, 3Н), 6,78 (6, 1Н), 7,5-7,79 (т, 3Н), 7,84 (ΐ, 1Н), 7,98 (8, 1Н).
М8 масса/заряд 437,3 [М-Н]-.
Пример 36. 4-[({(1К,2К или 18,28)-2-[2-Фтор-4-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино] -1 -метил-1Н-пиразол-3 -карбоксамид
НС1 (1,25 М в МеОН, 0,5 мл, 0,63 ммоль) добавляли к раствору 4-({[(1К,2К или 18,28)-2-{2-фтор-4[3 -метил-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1 метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (промежуточное соединение 86, 216 мг, 0,40 ммоль) в МеОН (10 мл) и реакционную смесь концентрировали ίη уасио при 16°С. Остаток растворяли в МеОН (10 мл) и концентрировали ίη уасио при 16°С. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ХВп6де С18 (10 мкм, 250x19 Ю мм) с использованием градиента 5-80% МеСN в буферной системе Н2О/МеС№^Н3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (126 мг, 69%).
- 78 032221 1Н ЯМР (500 МГц, МеОО) δ 1,19-1,33 (т, 1Н), 1,45 (д, 2Н), 1,52-1,62 (т, 1Н), 1,88 (б, 2Н), 2,05-2,17 (т, 2Н), 2,33 (к, 3Н), 2,86 (ббб, 1Н), 3,54-3,65 (т, 1Н), 3,82 (к, 3Н), 6,52 (к, 1Н), 7,58 (бб, 2Н), 7,82 (!, 1Н), 7,98 (к, 1Н).
Пример 37. 4-[({(1К,2К или 18,28)-2-[2-Фтор-4-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино] -1 -метил-1Н-пиразол-5 -карбоксамид
Энантиомеры транс-рацемата ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (промежуточное соединение 92, 44 мг, 0,10 ммоль) разделяли посредством хиральной хроматографии 8РС на колонке СЫга1рак К.’ НРЬС (5 мкм, 250x20 ГО мм). Вводили 23 мг (16 мг/мл в ЕЮН) и элюировали с помощью 35% ЕЮН/ОЕА (100/0,5) в СО2 (175 бар) при скорости потока 70 мл/мин и детектировали при 260 нм. Второе элюированное соединение собирали и лиофилизировали из смеси МеС№Н;О (1:1). Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали КН8О4 (0,01 М, водн.). Водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс и объединенную органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали т уасио с получением титульного соединения (0,019 г, э.и. 99,7%).
Оптическое вращение: +73° (0,5 г/100 мл в МеС№ 589 нм, 20°С).
1Н ЯМР (500 МГц, МеОО) δ 1,31-1,68 (т, 4Н), 1,91 (к, 2Н), 2,15 (к, 2Н), 2,34 (к, 3Н), 2,89 (б, 1Н), 3,60 (!, 1Н), 4,01 (к, 3Н), 6,54 (к, 1Н), 7,41-7,76 (т, 3Н), 7,87 (!, 1Н).
НКМ8 масса/заряд 453,2079 [М+Н]+.
Пример 38. 4-[({(1К,2К или 18,28)-2-[2-Фтор-4-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино] -1Н-пиразол-5 -карбоксамид
НС1 (1,2 М в МеОН) (0,1 мл, 0,12 ммоль) добавляли к раствору 4-({[(1К,2К или 18,28)-2-{2-фтор-4[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1Нпиразол-5-карбоксамида (промежуточное соединение 94, 24 мг, 0,05 ммоль) в МеОН (10 мл) и реакционную смесь концентрировали т уасио при 17°С. Остаток растворяли в МеОН (10 мл) и концентрировали ш уасио при 17°С. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ХВпбде С18 (10 мкм, 250x19 ГО мм) с использованием градиента 5-70% МеСН в буферной системе Н2О/МеС№НН3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (10 мг, 46%).
1Н ЯМР (500 МГц, 1)М8О) δ 1,17 (д, 1Н), 1,41 (бб, 3Н), 1,79 (б, 2Н), 2,01 (б, 2Н), 2,27 (к, 3Н), 2,732,91 (т, 1Н), 3,42-3,55 (т, 1Н), 6,62 (к, 1Н), 7,48 (к, 1Н), 7,57-7,78 (т, 3Н), 7,84 (!, 1Н), 8,03 (к, 1Н), 9,76 (к, 1Н), 12,96 (б, 2Н).
Пример 39. (1К,2К или 18,28)-2-[2-Фтор-4-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]-Н-(4-оксо-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиразин-3 -ил)циклогексанкарбоксамид
(3-Метил-1Н-пиразол-5-ил)бороновую кислоту (164 мг, 1,30 ммоль), К2СО3 (180 мг, 1,29 ммоль) и Рб(брр£)С12ГОСМ (106 мг, 0,13 ммоль) добавляли к раствору (1К,2К или 18,28)-2-(4-бром-2
- 79 032221 фторбензоил)-Ы-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 95, 300 мг, 0,65 ммоль) в смеси диоксана и воды (10:1, 15 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали ίη уасио. Остаток разбавляли ЭСМ и органический слой промывали три раза водой. Органический слой высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ХВ1^дс 81исИ ВР18 ОВЭ (5 мкм, 150x19 ГО мм) с использованием градиента 45-95% МсОН в буферной системе ХН4НСО3/Н2О (10 мМ) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (90 мг, 30%).
'|| ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6) δ 1,27-1,05 (т, 1Н), 1,52-1,29 (т, 3Н), 1,78 (δ, 2Н), 2,10-1,98 (ΐ, 2Н),
2,28 (δ, 3Н), 2,95 (ΐ, 1Н), 3,50 (ΐ, 1Н), 3,60 (δ, 2Н), 4,32 (ΐ, 2Н), 6,62 (δ, 1Н), 7,32-6,95 (т, 1Н), 7,80-7,68 (т, 2Н), 7,98-7,81 (т, 2Н), 8,32 (δ, 1Н), 9,16 (δ, 1Н).
М8 масса/заряд 465 [М+Н]+.
Пример 40. 4-[({(1В,2В или 18,28)-2-[2-Фтор-4-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1,2,5-оксадиазол-3 -карбоксамид
Стадия 1. 4-({[(1В,2В или 18,28)-2-{2-Фтор-4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксамид.
Раствор К2СО3 (110 мг, 0,80 ммоль) в воде (2 мл) добавляли к раствору 3-метил-1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (промежуточное соединение 3, 139 мг, 0,48 ммоль) и 4-({[(1В,2В или 18,28)-2-(4-бром-2-фторбензоил)циклогексил]карбонил}амино)1,2,5-оксадиазол-3-карбоксамида (промежуточное соединение 96, 87 мг, 0,20 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и реакционную смесь продували Ν2(Α Рά(άΐЬρГ)С12 (15 мг, 0,02 ммоль) добавляли к реакционной смеси и нагревали ее в реакторе для микроволновой обработки при 90°С в течение 1 ч. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси и использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2. 4-[({(1В,2В или 18,28)-2-[2-Фтор-4-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1,2,5-оксадиазол-3 -карбоксамид.
НС1 (2 М, водн., 2 мл) добавляли к неочищенной реакционной смеси 4-({[(1В,2В или 18,28)-2-{2фтор-4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксамида (пример 40, стадия 1, приведенная выше) и реакционную смесь перемешивали при П в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали ίη уасио и водную фазу экстрагировали с помощью ЭСМ. Органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали ίη уасио. Неочищенное соединение очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ХЬ1^дс С18 (5 мкм, 150x19 ГО мм) с использованием градиента 5-95% МсСN в буферной системе Н2О/МсС№гЛН3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (1,4 мг, 2%).
М8 масса/заряд 441,17 [М+Н]+.
Пример 41. 3-[({(1В,2В или 18,28)-2-[2-Фтор-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-5-метил-1,2-оксазол-4-карбоксамид
(-)-транс или (-)-транс
Стадия 1. 3-({[(1В,2В или 18,28)-2-(4-Бром-2-фторбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-5-метил1,2-оксазол-4-карбоновая кислота.
(1В,2В или 18,28)-2-(4-Бром-2-фторбензоил)циклогексанкарбонилфторид (промежуточное соединение 97, 107 мг, 0,32 ммоль), растворенный в ЭСМ (1 мл), добавляли к полученному в результате раствору 3-амино-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (50 мг, 0,36 ммоль) и хинолина (0,046 мл, 0,39 ммоль) в ЭСМ (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным
- 80 032221 холодильником в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляли трет-бутилметиловым эфиром и рН реакционной смеси доводили до 12-14 с использованием ЫаОН (1 М, водн.). Органический слой промывали солевым раствором, ЫН4С1 (водн.) и солевым раствором, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали ίη уасио. ЭСМ добавляли к остатку и смесь концентрировали ίη уасио с получением соединения, указанного в подзаголовке (107 мг).
Стадия 2. 3-({[(1В,2В или 18,28)-2-(4-Бром-2-фторбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-5-метил1,2-оксазол-4-карбоксамид.
ВШЕЛ (124 мкл, 0,71 ммоль) и ТВТИ (114 мг, 0,35 ммоль) добавляли к раствору неочищенной 3({[(1В,2В или 18,28)-2-(4-бром-2-фторбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-5-метил-1,2-оксазол-4карбоновой кислоты (пример 41, стадия 1, 107 мг) в ЭМР (3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли ЫН4С1 (30 мг, 0,57 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при И в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и органическую фазу промывали ЫаНСОз (нас., водн.), солевым раствором, ЫН4С1 (нас., водн.) и солевым раствором, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали ίη уасио с получением соединения, указанного в подзаголовке (96 мг).
Стадия 3. 3-({[(1В,2В или 18,28)-2-{2-Фтор-4-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-5-метил-1,2-оксазол-4-карбоксамид.
Раствор К2СО3 (117 мг, 0,85 ммоль) в дегазированной воде (1 мл) добавляли к дегазированному раствору 3-({[(1В,2В или 18,28)-2-(4-бром-2-фторбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-5-метил-1,2оксазол-4-карбоксамида (пример 41, стадия 2, 96 мг) и 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (83 мг, 0,30 ммоль) в диоксане (1 мл). Раствор выпаривали и продували азотом (г). Добавляли Р6(6ФрГ)С12 (3 мг, 4 мкмоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до Н и использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 4. 3-[({(1В,2В или 18,28)-2-[2-Фтор-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-5-метил-1,2-оксазол-4-карбоксамид.
Раствор НС1 (4 М в диоксане, 2,5 мл, 10,0 ммоль) в воде (2,5 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси 3-({[(1В,2В или 18,28)-2-{2-фтор-4-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-5-метил-1,2-оксазол-4-карбоксамида (пример 41, стадия 3, приведенная выше) и перемешивали ее при И в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и органическую фазу промывали два раза ЫаНСО3 (нас., водн.). Объединенную органическую фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали ίη уасио. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке XВ^^6де С18 (10 мкм, 250x19 ГО мм) с использованием градиента 5-45% МеСЫ в буферной системе Н2О/МеСЫ/ЫН3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы. Содержащие соединение фракции собирали, выпаривали и распределяли между ЕЮАс и водой. Органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали ίη уасио с получением титульного соединения (1,5 мг, 1%).
М8 масса/заряд 440,2 [М+Н]+.
Пример 42. 1-Этил-4-[({(1В,2В и 18,28)-2-[4-(1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино] -1Н-пиразол-3 -карбоксамид
\ N Α N (±)-транс
Раствор К2СО3 (147 мг, 1,06 ммоль) в дегазированной воде (1,5 мл) добавляли к смеси 4-({[(1В,2В и 18,28)-2-(4-бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-этил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (промежуточное соединение 98, 119 мг, 0,27 ммоль), 1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (45 мг, 0,40 ммоль) и Р6(6ррГ)С12ГОСМ (22 мг, 0,03 ммоль) в дегазированном диоксане (1,5 мл) и реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и ЫаС1 (нас., водн.) и водную фазу экстрагировали два раза с помощью ЕЮАс. Объединенную органическую фазу высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке XЬ^^6де Ргер С18 (5 мкм, 150x19 ГО мм) с использованием градиента 5-95% МеСЫ в буферной системе Н2О/МеСЫ/ЫН3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (39 мг, 34%).
- 81 032221
Ή ЯМР (600 МГц, БМ8О) δ 1,13-1,25 (т, 1Н), 1,31 (ΐ, 3Н), 1,43 (ΐ, 1Н), 1,51 (ΐ, 2Н), 1,79 (бб, 2Н), 2,00 (бб, 2Н), 2,82-2,91 (т, 1Н), 3,73 (ΐ, 1Н), 4,08 (ф 2Н), 6,85 (б, 1Н), 7,48 (8, 1Н), 7,63 (8, 1Н), 7,79-8,11 (т, 6Н), 9,77 (8, 1Н), 13,09 (8, 1Н).
М8 масса/заряд 433,2 [М-Н]-.
Пример 43. (1К,2К)-2-[4-(3-Метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]-Ы-(1,3,4-оксадиазол-2ил)циклогексанкарбоксамид
Стадия 1. (1К,2К)-2-(4-Бромбензоил)-Ы-( 1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексанкарбоксамид.
Ь1ОН (213 мг, 8,89 ммоль) добавляли к раствору этил-5-({[(1К,2К)-2-(4бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 99, 1 г, 2,22 ммоль) в МеОН (15 мл) и воде (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при П в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали ίη уасио. Остаток растворяли в воде (50 мл) и рН раствора доводили до 1-2 с помощью НС1 (1 М, водн.). Водную фазу экстрагировали три раза с помощью ЭСМ. Объединенную органическую фазу высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением соединения, указанного в подзаголовке (1 г).
М8 масса/заряд 378 [М+Н]+.
Стадия 2. (1К,2К)-2-[4-(3-Метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]-Ы-(1,3,4-оксадиазол-2ил)циклогексанкарбоксамид.
(3-Метил-1Н-пиразол-5-ил)бороновую кислоту (666 мг, 5,29 ммоль), К2СО3 (730 мг, 5,28 ммоль), Рб(бррГ)С12-БСМ (432 мг, 0,53 ммоль) и воду (1 мл) добавляли к раствору (1К,2К)-2-(4-бромбензоил)-Ы(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексанкарбоксамида (пример 43, стадия 1, 1 г, 2,64 ммоль) в диоксане (10 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали два раза водой и объединенную водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ХВпбде 8Ые1б С18 ОБО (5 мкм, 150x19 ΙΌ мм) с использованием градиента 5-85% МеСЫ в буферной системе Н2О/НСО2Н (100/0,1) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (84 мг, 8%) в виде светложелтого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, БМ8О) δ 1,03-1,57 (т, 4Н), 1,69-1,87 (т, 2Н), 1,90-2,13 (т, 2Н), 2,28 (8, 3Н), 2,96 (8, 1Н), 3,72 (ΐ, 1Н), 6,57 (8, 1Н), 7,90 (б, 2Н), 8,02 (б, 2Н), 8,92 (8, 1Н), 11,79 (8, 1Н), 12,76 (8, 1Н).
М8 масса/заряд 380 [М+Н]+.
Пример 44. (1К,2К и 18,28)-Ы-(3-Метил-1,2-оксазол-5-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-5ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
(±)-транс
Стадия 1. (1К,2К и 18,28)-2-(4-Бромбензоил)-Ы-(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)циклогексанкарбоксамид.
Т3Р (50% в ЕЮАс, 383 мкл, 0,64 ммоль) добавляли к смеси (1К,2К и 18,28)-2-(4бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (100 мг, 0,32 ммоль), 3-метил-1,2-оксазол-5-амина (63,1 мг, 0,64 ммоль), и Е^Ы (134 мкл, 0,96 ммоль) в ЕЮАс (3 мл) и реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 150°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и органическую фазу промывали два раза ЫаНСО3 (нас., водн.) и солевым раствором, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали ίη уасио с получением соединения, указанного в подзаголовке (95 мг, 76%).
М8 масса/заряд 391,2 [М-Н]-.
- 82 032221
Стадия 2. (1К,2К и 18,28)-№(3-Метил-1,2-оксазол-5-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид.
Раствор К3РО4 (155 мг, 0,73 ммоль) в воде (0,6 мл) добавляли к смеси (1К,2К и 18,28)-2-(4бромбензоил)-№(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)циклогексанкарбоксамида (пример 44, стадия 1, 95 мг, 0,24 ммоль), 1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (27 мг, 0,24 ммоль) и Рб(бррГ)С12ГОСМ (20 мг, 0,02 ммоль) в смеси ОМЕ (1,8 мл) и ЕЮН (0,6 мл) и реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 15 мин. Добавляли 1Н-пиразол-5-илбороновую кислоту (27 мг, 0,24 ммоль) и Рб(бррГ)С12ГОСМ (20 мг, 0,02 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и органический слой промывали водой, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали ίη уасио. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ХВпбде С18 ОВЭ (5 мкм, 150x19 ГО мм) с использованием градиента 10-60% МеСN в буферной системе Н2О^Н3 (100/0,2, рН10) в качестве подвижной фазы и затем посредством препаративной НРЬС на колонке 8ииГ1ге Ргер С18 (5 мкм, 150x19 ГО мм) с использованием градиента 5-95% МеСN в буферной системе НСО2Н/Н2О (0,1 М) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (10 мг, 11%).
'|| ЯМР (600 МГц, 1)\18О) δ 1,11-1,21 (т, 1Н), 1,32 (б, 1Н), 1,39-1,5 (т, 1Н), 1,55 (б, 1Н), 1,77 (б, 1Н), 1,85 (б, 1Н), 2,01 (б, 1Н), 2,11 (8, 4Н), 2,82-2,97 (т, 1Н), 3,66-3,85 (т, 1Н), 5,97 (8, 1Н), 6,86 (б, 1Н), 8,04 (б, 5Н), 11,64 (8, 1Н), 13,10 (8, 1Н).
М8 масса/заряд 379,2 [М+Н]+.
Пример 45. (1К,2К и 18,28)-№(4-Метил-1,3-оксазол-2-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
(±)-транс
Стадия 1. (1К,2К и 18,28)-2-(4-Бромбензоил)-№(4-метил-1,3-оксазол-2-ил)циклогексанкарбоксамид.
О1РЕА (336 мкл, 1,93 ммоль) и ТВТИ (371 мг, 1,16 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (1К,2К и 18,28)-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (300 мг, 0,96 ммоль) и 4-метил-1,3оксазол-2-амина (113 мг, 1,16 ммоль) в ЭСМ (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при П в течение 3 дней. Реакционную смесь промывали №ьСО3 (1 М, водн.) и фазы разделяли. Органический слой высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали ίη уасио. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (40% ЕЮАс в гептане) с получением соединения, указанного в подзаголовке (85 мг, 23%).
Стадия 2. (1К,2К и 18,28)-№(4-Метил-1,3-оксазол-2-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид.
К2СО3 (113 мг, 0,82 ммоль), растворенный в воде (1 мл), добавляли к смеси (1К,2К и 18,28)-2-(4бромбензоил)-№(4-метил-1,3-оксазол-2-ил)циклогексанкарбоксамида (пример 45, стадия 1, 80 мг, 0,20 ммоль), 1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (46 мг, 0,41 ммоль) и Рб(бррГ)С12ГОСМ (13,2 мг, 0,02 ммоль) в диоксане (2 мл). Реакционную смесь выпаривали и продували азотом (г) и затем нагревали при 80°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и NаНСО3 (нас., водн.). Органическую фазу фильтровали с использованием фазового сепаратора, концентрировали ίη уасио и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (80% ЕЮАс в гептане). Содержащие продукт фракции собирали, выпаривали и растирали с ЕьО. Неочищенный продукт очищали посредством флэшхроматографии (80% ЕЮАс в гептане) и содержащие продукт фракции объединяли и выпаривали до сухого состояния и в конце растирали с ЕьО с получением титульного соединения (21 мг, 28%).
'|| ЯМР (500 МГц, СОС1;. 28°С) δ 1,15-1,38 (т, 2Н), 1,38-1,57 (т, 1Н), 1,77-1,94 (т, 3Н), 2,07 (б, 5Н), 2,92 (б, 1Н), 3,69-3,87 (т, 1Н), 6,69 (б, 1Н), 7,09 (8, 1Н), 7,65 (б, 1Н), 7,86 (б, 2Н), 8,02 (б, 2Н).
М8 масса/заряд 377,2 [М-Н]-.
Пример 46. (1К,2К и 18,28)-№(5-Циано-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
- 83 032221
(±)-транс
Стадия 1. (1К,2К и 18,28)-А(5-Циано-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексанкарбоксамид.
Рб(б1ЬрГ)СЕ (6,97 мг, 10,84 мкмоль) и раствор К2СО3 (150 мг, 1,08 ммоль) в воде (1,5 мл) добавляли к смеси (1К,2К и 18,28)-2-(4-бромбензоил)-А(5-циано-1-метил-1Н-пиразол-4ил)циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 43, 150 мг, 0,36 ммоль) и 3-метил-1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (промежуточное соединение 3, 106 мг, 0,36 ммоль) в диоксане (2 мл), и реакционную смесь выпаривали, и продували азотом (г) три раза, и затем нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и органическую фазу промывали два раза №1С1 (нас., водн.). Объединенную водную фазу экстрагировали два раза с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали ίη тасио с получением соединения, указанного в подзаголовке (180 мг).
М8 масса/заряд 499,3 [М-Н]-.
Стадия 2. (1К,2К и 18,28)-А(5-Циано-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид.
Раствор НС1 (4 М в диоксане, 0,5 мл) в воде (0,5 мл) добавляли к раствору (1К,2К и 18,28)-Ν-(5циано-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5ил]бензоил}циклогексанкарбоксамида (пример 45, стадия 1, 180 мг) в диоксане (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при П в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке \Уа1егз 8ипГпе С18 ОВЭ (5 мкм, 150x19 ГО мм) с использованием градиента 5-95% ΜеСN в буферной системе НСО2Н/Н2О (0,1 М, рН3) и затем посредством препаративной НРЬС на колонке УВпбде С18 (10 мкм, 250x19 ГО мм) с использованием градиента 20-60% ΜеСN в буферной системе Н2О/МеС№^Н3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (28 мг, 19%).
Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О) δ 1,09-1,23 (т, 1Н), 1,33 (ΐ, 1Н), 1,4-1,57 (т, 2Н), 1,76 (б, 1Н), 1,84 (б, 1Н), 1,98 (б, 1Н), 2,05 (б, 1Н), 2,27 (з, 3Н), 2,86-2,94 (т, 1Н), 3,69-3,78 (т, 1Н), 3,89 (з, 3Н), 6,56 (з, 1Н), 7,70 (з, 1Н), 7,88 (б, 2Н), 8,00 (б, 2Н), 10,51 (з, 1Н), 12,7 (з, 1Н).
М8 масса/заряд 417,1 [М+Н]+.
Пример 47. (1К,2К и 18,28)-А(3-Циклопропил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-5ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
Стадия 1. (1К,2К и 18,28)-2-(4-Бромбензоил)-А(3-циклопропил-1,2,4-тиадиазол-5ил)циклогексанкарбоксамид.
Т3Р (50% в ЕЮАс, 383 мкл, 0,64 ммоль) добавляли к смеси (1К,2К и 18,28)-2-(4бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (100 мг, 0,32 ммоль), 3-циклопропил-1,2,4-тиадиазол-5амина (91 мг, 0,64 ммоль) и ЕΐзN (134 мкл, 0,96 ммоль) в ЕЮАс (3 мл) и реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 150°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и органическую фазу экстрагировали с помощью NаНСΟз (нас., водн.) и солевого раствора, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали ίη тасио с получением соединения, указанного в подзаголовке (151 мг).
М8 масса/заряд 434,2 [М+Н]+.
Стадия 2. (1К,2К и 18,28)-А(3-Циклопропил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид.
- 84 032221
Раствор К3РО4 (204 мг, 0,96 ммоль) в воде (0,9 мл) добавляли к смеси (1В,2В и 18,28)-2-(4бромбензоил)-Н-(3-циклопропил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)циклогексанкарбоксамида (пример 47, стадия 1, 139 мг, 0,32 ммоль), 1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (36 мг, 0,32 ммоль) и Ρά(άррΓ)С12·^СΜ (26 мг, 0,03 ммоль) в смеси □1ИЕ (2,4 мл) и Е!ОН (0,8 мл) и реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и органическую фазу промывали водой, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали ίη уасио. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ХЬ^^е Ргер ОВЭ С18 (5 мкм, 150/19 Ш мм) с использованием градиента 5-95% ΜеСN в буферной системе Н2О/ХН3 (100/0,2, рН10) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (35 мг, 26%).
!Н ЯМР (600 МГц, 1)\18О) δ 0,85-1,05 (т, 4Н), 1,09-1,24 (т, 1Н), 1,32 (ά, 1Н), 1,39-1,51 (т, 1Н), 1,81 (άά, 2Н), 1,96-2,21 (т, 3Н), 2,95-3,09 (т, 1Н), 3,72-3,87 (т, 1Н), 6,86 (ά, 1Н), 7,85 (δ, 1Н), 7,89-8,14 (т, 4Н),
13,10 (δ, 2Н).
Μ8 масса/заряд 422,2 [Μ+Н]4.
Пример 48. (1В,2В и 18,28)-Ы-(3-Метил-1,2-тиазол-5-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
(±)-транс
Раствор К3РО4 (38 мг, 0,18 ммоль) в воде (0,2 мл) добавляли к смеси (1В,2В и 18,28)-2-(4бромбензоил)-Н-(3-метил-1,2-тиазол-5-ил)циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 100, 24 мг, 0,06 ммоль), 1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (7 мг, 0,06 ммоль) и Рй(йррГ)С12 (5 мг, 5,89 мкмоль) в смеси ^ΜΕ (0,6 мл) и Е!ОН (0,2 мл) и реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и органическую фазу экстрагировали с помощью воды, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали ίη уасио. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ХЬ^^е Ргер С18 ОВЭ (5 мкм, 150/19 Ш мм) с использованием градиента 5-95% ΜеСN в буферной системе Н2О/ХН3 (100/0,2, рН10) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (8 мг, 35%).
!Н ЯМР (600 МГц, 1)\18О) δ 1,1-1,3 (т, 1Н), 1,3-1,44 (т, 1Н), 1,44-1,64 (т, 2Н), 1,78 (ά, 1Н), 1,86 (ά, 1Н), 1,97-2,12 (т, 2Н), 2,29 (δ, 3Н), 2,84-3,04 (т, 1Н), 3,81 (δ, 1Н), 6,69 (δ, 1Н), 6,86 (ά, 1Н), 7,73-8,15 (т, 5Н), 11,96 (δ, 1Н), 13,10 (δ, 1Н).
Μ8 масса/заряд 395,2 [Μ+Н]4.
Пример 49. (1В,2В и 18,18)-Н-(4-Циано-3-метил-1,2-тиазол-5-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-5ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
(±)-транс
Раствор К3РО4 (74 мг, 0,35 ммоль) в воде (0,3 мл) добавляли к смеси (1В,2В и 18,18)-2-(4бромбензоил)-Н-(4-циано-3-метил-1,2-тиазол-5-ил)циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 101, 51 мг, 0,12 ммоль), 1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (13 мг, 0,12 ммоль) и
Ρά(άррΓ)С12·^СΜ (10 мг, 0,01 ммоль) в смеси (1 мл) и Е!ОН (0,3 мл) и реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и органическую фазу промывали водой, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали ίη уасио. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС на колонке ХЬ^^е Ргер С18 ОВЭ (5 мкм, 150/19 Ш мм) с использованием градиента 5-95% ΜеСN в буферной системе Н2О/ХН3 (100/0,2, рН10) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (14 мг, 29%).
- 85 032221 '|| ЯМР (600 МГц, ИМ8О) δ 1,15-1,24 (т, 1Н), 1,28-1,39 (т, 1Н), 1,46 (Д, 1Н), 1,59 (Д, 1Н), 1,78 (8, 1Н), 1,87 (Д, 1Н), 2,05 (8, 1Н), 2,12 (Д, 1Н), 2,41 (8, 3Н), 3,21 (8, 1Н), 3,84 (8, 1Н), 6,86 (Д, 1Н), 7,76-8,2 (т, 5Н), 12,83 (8, 1Н), 13,10 (8, 1Н).
М8 масса/заряд 420,1 [М+]+.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемая соль, где
    X1 представляет собой СН или ССН3;
    К2 представляет собой -Н или -Р;
    К4 представляет собой -Н или -СН3 и
    К8 представляет собой -Н или СН3.
  2. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где X1 представляет собой СН.
  3. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где К2 представляет собой Н.
  4. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где К4 представляет собой -СН3.
  5. 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где К8 представляет собой Н.
  6. 6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где указанное соединение выбрано из (1К,2К)-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]-Ы-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а] пиразин-3 -ил)циклогексанкарбоксамида;
    (1К,2К)-Ы-(5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)-2-[4-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамида;
    (1К,2К)-Ы-(5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-3ил)бензоил]циклогексанкарбоксамида;
    (1К,2К)-Ы-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексанкарбоксамида;
    (1К,2К)-Ы-(2-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)-2-[4-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамида и (1К,2К)-Ы-(2-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-5ил)бензоил]циклогексанкарбоксамида.
  7. 7. Соединение по п.1, которое представляет собой (1К,2К)-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]№(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по п.1, которое представляет собой (1К,2К)-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]№(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксамид.
  9. 9. Фармацевтическая композиция для ингибирования белка, активирующего 5-липоксигеназу (РЬАР), содержащая соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли в лечении или профилактике заболеваний и состояний, при которых благоприятным является ингибирование РЬАР.
  11. 11. Способ лечения заболеваний или состояний, при которых благоприятным является ингибирование РЬАР, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из пп.1-8.
EA201792341A 2015-05-04 2016-05-03 Производные пиразола, пригодные в качестве ингибиторов белка, активирующего 5-липоксигеназу (flap) EA032221B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562156424P 2015-05-04 2015-05-04
PCT/EP2016/059848 WO2016177703A1 (en) 2015-05-04 2016-05-03 Pyrazole derivatives useful as 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201792341A1 EA201792341A1 (ru) 2018-05-31
EA032221B1 true EA032221B1 (ru) 2019-04-30

Family

ID=55910253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201792341A EA032221B1 (ru) 2015-05-04 2016-05-03 Производные пиразола, пригодные в качестве ингибиторов белка, активирующего 5-липоксигеназу (flap)

Country Status (38)

Country Link
US (5) US10183947B2 (ru)
EP (2) EP3292105B1 (ru)
JP (1) JP6564062B2 (ru)
KR (1) KR102623474B1 (ru)
CN (1) CN107646036B (ru)
AR (1) AR104512A1 (ru)
AU (1) AU2016258874B2 (ru)
BR (1) BR112017022757B1 (ru)
CA (1) CA2983668C (ru)
CL (1) CL2017002660A1 (ru)
CO (1) CO2017011506A2 (ru)
CR (1) CR20170513A (ru)
CY (2) CY1122689T1 (ru)
DK (2) DK3670499T3 (ru)
DO (1) DOP2017000244A (ru)
EA (1) EA032221B1 (ru)
ES (2) ES2760466T3 (ru)
GT (1) GT201700220A (ru)
HK (1) HK1245255A1 (ru)
HR (2) HRP20211993T1 (ru)
HU (2) HUE047445T2 (ru)
IL (1) IL255069B (ru)
LT (1) LT3670499T (ru)
ME (1) ME03663B (ru)
MX (1) MX2017013571A (ru)
MY (1) MY186647A (ru)
PE (1) PE20180247A1 (ru)
PH (1) PH12017502112A1 (ru)
PL (2) PL3670499T3 (ru)
PT (2) PT3292105T (ru)
RS (2) RS62729B1 (ru)
SG (1) SG11201708558RA (ru)
SI (2) SI3292105T1 (ru)
SV (1) SV2017005549A (ru)
TN (1) TN2017000458A1 (ru)
TW (1) TWI718146B (ru)
WO (1) WO2016177703A1 (ru)
ZA (1) ZA201708189B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3292105T (pt) * 2015-05-04 2019-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de pirazolo úteis como inibidores da proteína ativadora de 5-lipoxigenase (flap)
WO2018078097A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 Astrazeneca Ab Crystalline form of (1r,2r)-2-[4-(3-methy1-1h-pyrazol-5-yl)benzoyl]-n-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-3-yl)cyclohexanecarboxamide
CN110169969B (zh) * 2019-06-28 2022-05-27 南京医科大学 Mk571在制备预防和治疗心脏病药物中应用
CN111084775A (zh) * 2020-02-17 2020-05-01 牡丹江医学院 一种用于治疗癫痫的药物组合物
CN111419800B (zh) * 2020-04-23 2021-03-19 温州医科大学附属第二医院、温州医科大学附属育英儿童医院 用于治疗红斑狼疮的药物制剂及其制备方法
CN111643498B (zh) * 2020-07-20 2021-05-07 黑龙江中医药大学 一种治疗肾结石的药物组合物及其用途
CN111714499B (zh) * 2020-07-27 2021-05-11 黑龙江中医药大学 一种用于治疗多囊卵巢综合征的药物组合物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP9400632A0 (en) 1993-04-29 1995-10-07 Zeneca Ltd Ether derivatives.
US5773422A (en) 1996-01-29 1998-06-30 Komer; Gene Avermectin formulation
CA2572750A1 (en) * 2003-09-10 2005-03-17 Anil Koul Heterobicyclic compounds as pharmaceutically active agents
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
TW200815351A (en) * 2006-05-02 2008-04-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2010518025A (ja) 2007-02-05 2010-05-27 アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ｆｌａｐ）インヒビターとしての逆インドール
GB0702456D0 (en) * 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
CA2684618A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Schering Corporation Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidinone derivatives and methods of use thereof
KR20100017766A (ko) * 2007-05-10 2010-02-16 에이엠알 테크놀로지, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤조-1,4-디아제핀 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 이의 용도
WO2009045700A2 (en) 2007-10-05 2009-04-09 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
PT3292105T (pt) * 2015-05-04 2019-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de pirazolo úteis como inibidores da proteína ativadora de 5-lipoxigenase (flap)

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BETTINA HOFMANN, DIETER STEINHILBER: "5-Lipoxygenase inhibitors: a review of recent patents (2010 – 2012)", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, vol. 23, no. 7, 1 July 2013 (2013-07-01), pages 895 - 909, XP055277231, ISSN: 1354-3776, DOI: 10.1517/13543776.2013.791678 *
PERGOLA C; WERZ O: "5-Lipoxygenase inhibitors: A review of recent developments and patents", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, vol. 20, no. 3, 1 March 2010 (2010-03-01), pages 355 - 375, XP008143681, ISSN: 1354-3776, DOI: 10.1517/13543771003602012 *

Also Published As

Publication number Publication date
PH12017502112B1 (en) 2018-05-07
CO2017011506A2 (es) 2018-01-31
PL3292105T3 (pl) 2020-04-30
KR20180002784A (ko) 2018-01-08
RS59671B1 (sr) 2020-01-31
LT3670499T (lt) 2021-12-27
EP3670499A1 (en) 2020-06-24
IL255069A0 (en) 2017-12-31
US11001589B2 (en) 2021-05-11
HUE047445T2 (hu) 2020-04-28
ES2760466T3 (es) 2020-05-14
CN107646036A (zh) 2018-01-30
AR104512A1 (es) 2017-07-26
PL3670499T3 (pl) 2022-02-14
CA2983668C (en) 2023-06-27
BR112017022757B1 (pt) 2023-02-23
SI3670499T1 (sl) 2022-02-28
US11691978B2 (en) 2023-07-04
WO2016177703A1 (en) 2016-11-10
US20230219967A1 (en) 2023-07-13
CR20170513A (es) 2018-02-13
ES2902139T3 (es) 2022-03-25
KR102623474B1 (ko) 2024-01-09
HRP20192172T1 (hr) 2020-02-21
DK3292105T3 (da) 2019-12-09
US20210355127A1 (en) 2021-11-18
ME03663B (me) 2020-07-20
DK3670499T3 (da) 2022-01-03
JP2018514535A (ja) 2018-06-07
EP3292105A1 (en) 2018-03-14
PH12017502112A1 (en) 2018-05-07
US20200157113A1 (en) 2020-05-21
PT3292105T (pt) 2019-12-13
HRP20211993T1 (hr) 2022-04-01
EP3292105B1 (en) 2019-10-02
EP3670499B1 (en) 2021-09-29
HK1245255A1 (zh) 2018-08-24
MY186647A (en) 2021-08-03
CA2983668A1 (en) 2016-11-10
IL255069B (en) 2019-12-31
SI3292105T1 (sl) 2020-01-31
PT3670499T (pt) 2021-12-24
SV2017005549A (es) 2018-03-12
ZA201708189B (en) 2018-11-28
US20180237439A1 (en) 2018-08-23
BR112017022757A2 (pt) 2018-07-17
SG11201708558RA (en) 2017-11-29
PE20180247A1 (es) 2018-02-02
US20190084991A1 (en) 2019-03-21
CL2017002660A1 (es) 2018-04-13
CY1122689T1 (el) 2021-03-12
CY1125179T1 (el) 2023-03-24
DOP2017000244A (es) 2017-11-15
GT201700220A (es) 2018-12-19
JP6564062B2 (ja) 2019-08-21
US10183947B2 (en) 2019-01-22
EA201792341A1 (ru) 2018-05-31
AU2016258874B2 (en) 2020-04-30
TW201713625A (zh) 2017-04-16
TN2017000458A1 (en) 2019-04-12
TWI718146B (zh) 2021-02-11
HUE056875T2 (hu) 2022-03-28
MX2017013571A (es) 2018-02-26
US10508119B2 (en) 2019-12-17
RS62729B1 (sr) 2022-01-31
AU2016258874A1 (en) 2017-12-14
NZ737672A (en) 2020-11-27
CN107646036B (zh) 2020-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032221B1 (ru) Производные пиразола, пригодные в качестве ингибиторов белка, активирующего 5-липоксигеназу (flap)
RU2618628C1 (ru) Производные N-пиперидин-3-илбензамида для лечения сердечно-сосудистых заболеваний
KR20190003650A (ko) 방향족 술폰아미드 유도체
TW200843744A (en) Dual-acting antihypertensive agents
BR112015016911B1 (pt) Tiadiazol, seus análogos, seus usos, e composição farmacêutica
EA021025B1 (ru) Соединения, эффективные в качестве ингибиторов ксантиноксидазы, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция
US20220348555A1 (en) Chemical Compounds
US8063090B2 (en) Mineralocorticoid receptor modulators
IL296632A (en) phd inhibitory compounds, compositions and use
WO2011024468A1 (ja) 新規なスルホンアミド誘導体及びこれを含有する医薬
EA025166B1 (ru) Производные пиридина
JP2010180183A (ja) 新規なピリミジン−４（３ｈ）−オン構造を有する化合物及びこれを含有する医薬
KR20240035402A (ko) 신규의 선택적 안지오텐신 ii 화합물
CN117222407A (zh) 用于再生器官修复的yap转录活性的小分子激活剂
NZ737672B2 (en) Pyrazole derivatives useful as 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitors
JP2012041309A (ja) 新規な３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ピリミジン−４（３ｈ）−オン構造を有する化合物及びこれを含有する医薬

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM