JP6564062B2 - ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ｆｌａｐ）阻害剤として有用なピラゾール誘導体 - Google Patents

５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ｆｌａｐ）阻害剤として有用なピラゾール誘導体 Download PDF

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Description

本出願は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）、従って、ロイコトリエン産生を阻害する新規の化合物、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）、心不全（ＨＦ）、ハイリスク冠動脈疾患（ＨＲＣＡＤ）、及び腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）などの心血管疾患（ＣＶＤ）を含む臨床状態の治療及び／又は予防におけるその有用性、その治療用途のための方法、それらを含有する医薬組成物並びにこうした化合物を調製する方法に関する。
ＦＬＡＰ、すなわち５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質は、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）経路によるロイコトリエンの産生に重要な役割を果たす。特に、ＦＬＡＰは、膜リン脂質から放出される基質、アラキドン酸の５−ＬＯの活性部位への輸送を媒介する。ロイコトリエンは、白血球、特に好中球、好酸球、マスト細胞及び単球／マクロファージによって放出される脂質メディエータである。これらは、細胞膜から放出されるアラキドン酸から形成される、エイコサノイドとして知られる脂質メディエータの広範なクラスに属する。２つの異なるクラスのロイコトリエン、すなわちＬＴＢ４とＣｙｓＬＴ（ＬＴＣ４、ＬＴＤ４及びＬＴＥ４）が存在する。ＬＴＢ４の機能としては、白血球の化学誘因及び活性化、好中球アポトーシスの阻害、並びに接着分子発現の活性化が挙げられる。このような作用は、ＬＴＢ４に対する親和性及び特異性が異なる、２つの別個のＧタンパク質共役受容体（ＢＴＬ１及びＢＴＬ２）の一方との結合によって媒介される。システイニルロイコトリエンは、血管作動性を有し、血流及び血管透過性、２つのＣｙｓＬＴ受容体であるＣｙｓＬＴ１及びＣｙｓＬＴ２により媒介される作用に影響を及ぼすことができる。
ロイコトリエン生合成を開始するために、５−ＬＯは、核膜などの細胞内膜に転移し、そこで、ＦＬＡＰと相互作用する。細胞質ＰＬＡ２（ｃＰＬＡ２）により膜リン脂質から放出されたアラキドン酸は、ＦＬＡＰを介して５−ＬＯに輸送され、そこで、これは、５番目の炭素位置に酸素を立体特異的に組み込み、５（Ｓ）−ＨｐＥＴＥを形成する。続いて、これは、５−ＬＯによって、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）、並びにシステイニルロイコトリエン（ＬＴＣ４、ＬＴＤ４及びＬＴＥ４）の共通の前駆体であるＬＴＡ４に変換される。ＬＴＡ４のＬＴＢ４への変換は、亜鉛依存性エポキシドヒドロラーゼであるＬＴＡ４ヒドロラーゼ（ＬＴＡ４Ｈ）によって媒介される。システイニルロイコトリエンの形成は、ＦＬＡＰと結合した細胞膜中のＬＴＣ４シンターゼにより媒介されるＬＴＡ４とグルタチオンとの共役を伴い、これにより生じたＬＴＣ４は、ペプチダーゼ活性によってＬＴＤ４及びＬＴＥ４にさらにプロセシングされ得る。
５−ＬＯ又はＦＬＡＰのいずれかの機能を阻害する化合物は、ロイコトリエン産生の阻害をもたらすことができる。ＦＬＡＰ阻害剤は、細胞膜中のＦＬＡＰに直接結合して、５−ＬＯの膜転移及び／又はその活性部位へのアラキドン酸基質の供給を妨げることにより、ロイコトリエン生合成を阻止する。このようにして、ＦＬＡＰの阻害は、共通の前駆体であるＬＴＡ４の産生を阻害することにより、ＬＴＢ４とｃｙｓＬＴ双方の産生を阻止する。５−ＬＯ阻害剤とは違って、ＦＬＡＰ阻害剤は、５−ＬＯによるアラキドン酸の酸化を直接抑制しないため、溶解細胞抽出物中のロイコトリエン産生を阻害しない。
高コレステロールレベル及び血圧上昇などのリスク因子に対処する薬剤の利用可能性にもかかわらず、アテローム性動脈硬化性心血管疾患及びその後遺症を低減するためにさらなる治療オプションが求められる。アテローム斑の形成における脂質沈着の役割は、十分に確立されている。しかし、アテローム形成におけるもう１つの重要な因子は、炎症であり、これは、アテローム性動脈硬化症への炎症細胞の動員及びプラーク内でのそれらの活性化の両方を含む。従って、炎症をターゲティングする薬理学的手法は、アテローム性動脈硬化を有する患者を治療する新規の手法を提供することができる。ＦＬＡＰ阻害剤の投与手段によるロイコトリエン産生の阻害は、こうした手法の１つである。
心血管疾患に関連する別のリスク因子は、微小血管障害である。血管作用性システイニルロイコトリエン産生の低減に加えて、白血球活性化及び微小血管との相互作用を低下させることにより、ＦＬＡＰの薬理学的阻害は、心血管疾患患者における微小血管機能を改善することができる。
ＦＬＡＰ、５−ＬＯ経路活性、ロイコトリエン産生及び心血管疾患の間の関連は、以下に示す一連のエビデンスによって支持されている：１）５−ＬＯ経路の発現及び活性は、アテローム性プラーク進行及びプラーク不安定性の症状に関連して増加し、これは、心筋梗塞を招くプラーク崩壊及び血栓形成を引き起こし得る（ＭＩ）（Ｓｐａｎｂｒｏｅｋ ｅｔ ａｌ（２００３）ＰＮＡＳ １００，１２３８；Ｃｉｐｏｌｌｏｎｅ ｅｔ ａｌ（２００５）ＡＴＶＢ ２５，１６６５）；２）血液及び尿中のロイコトリエンレベルは、最近の急性冠症候群（ＡＣＳ）事象後の期間内に上昇する（Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｇａｌａ ｅｔ ａｌ（２００９）Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ８１，２１６；Ｃａｒｒｙ ｅｔ ａｌ（１９９２）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ８５，２３０）；３）ＦＬＡＰ（ＡＬＯＸ５ＡＰ）遺伝子中の遺伝子ハプロタイプは、心筋梗塞のリスクと有意に関連する（Ｈｅｌｇａｄｏｔｔｉｒ ｅｔ ａｌ（２００４）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ３６，２３３）。
多くの会社が、過去数十年間にわたって、標的としてＦＬＡＰを研究し続けており、これらの取り組みに関連する特許出願が、様々な刊行物にまとめられている。例えば、Ｐｅｒｇｏｌａ ＆ Ｗｅｒｚ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１０）２０（３）；及びＨｏｆｍａｎｎ ＆ Ｓｔｅｉｎｈｉｌｂｅｒ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，（２０１３）２３（７）並びにＷｈａｔｌｉｎｇ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２０１５）２５（２６０７）を参照されたい。しかしながら、本出願は、これらの以前の特許出願とは異なる新しいクラスの化合物を提供する。
本出願は、心血管疾患及び関連する症状の治療又は予防のための化合物、組成物及び方法を提供することにより、大きなアンメットニーズに取り組むものである。
一態様では、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル若しくはＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシであり；Ｒ２及びＲ３の各々は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＣＮ若しくはハロであり；Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３若しくはハロであり；環Ａは、２つの二重結合を含み；環ＡのＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、各々独立に、ＣＲ５、ＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６又はＮであり；ここで、環ＡのＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも１つは、ＮＲ６であり；各Ｒ５は、任意選択で、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；各ｐは、独立に、０、１又は２であり；あるいは、Ｘ４がＣＲ５で、且つＸ３がＮＲ６のとき、Ｒ５とＲ６は、一緒になって、環Ａに融合した５〜６員ヘテロシクリル環を形成することができ、このヘテロシクリルは、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される別のヘテロ原子を含有してもよく；前記融合ヘテロシクリルは、その中でヘテロ原子に直接隣接するカルボニル又は−Ｓ（Ｏ）２をさらに含有してもよく；さらには、−ＣＨ３及びハロからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく；Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ７は、−ＣＨ３又は−ＮＲ’Ｒ’’であり；各Ｒ’及びＲ’’は、独立に、−Ｈ又は−ＣＨ３であり；但し、環Ａの置換基の総数は、０、１若しくは２であり；さらに、Ｒ５及びＲ６が、環Ａに融合したヘテロシクリル環を形成するように結合されていないとき、アルキル及び／又はハロアルキルであるＲ５及びＲ６置換基の総数は、０又は１であるものとする。
別の態様では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される希釈剤、賦形剤及び／又は不活性担体を含む医薬組成物が提供される。
また別の態様では、ＦＬＡＰの阻害が有益となる疾患及び病状の治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。一実施形態では、心血管疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。一実施形態では、心血管疾患は、冠動脈疾患、特にハイリスク冠動脈疾患である。
一態様では、ＦＬＡＰの阻害が有益となる疾患又は病状を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それが必要な患者に投与するステップを含む。一実施形態では、前記疾患又は病状は、冠動脈疾患である。別の態様では、前記疾患又は病状は、ハイリスク冠動脈疾患である。
一態様では、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物、及びその調製に使用される中間体の調製方法が提供される。
本出願の上記及びその他の態様を、以下に、より詳細に説明する。
本出願の目的は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）の阻害剤である化合物、薬剤としてのそれらの使用、それらを含有する医薬組成物及びそれらの生産のための合成経路を提供する。
一実施形態では、本出願の目的は、上に記載した通りの式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態では、本出願の目的は、式（ＩＩ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、環ＡのＸ１、Ｘ２及びＸ４は、各々独立に、ＣＲ５、ＣＨ、又はＮであり；ここで、環ＡのＸ１、Ｘ２及びＸ４の少なくとも１つは、Ｎであり；Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ６であり；あるいは、Ｘ４がＣＲ５で、且つＸ３がＮＲ６のとき、Ｒ５とＲ６は、一緒になって、環Ａに融合した５〜６員ヘテロシクリル環を形成することができ、このヘテロシクリルは、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される別のヘテロ原子を含有してもよく；前記融合ヘテロシクリルは、その中でヘテロ原子に直接隣接するカルボニル又は−Ｓ（Ｏ）２をさらに含有してもよく；さらには、−ＣＨ３及びハロからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上に定義した通りである。
別の実施形態は、式（ＩＩＩ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩であり；式中、Ｘ１は、ＣＨ又はＣＲ５であり；Ｘ２は、Ｎであり；Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ６であり；Ｘ４は、ＣＨ又はＣＲ５であり；Ｒ２は、−Ｈ又はＦであり；Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ又はＣ１〜Ｃ２ハロアルキルであり；Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ’及びＲ’’は、各々独立に、−Ｈ又は−ＣＨ３であり；あるいは、Ｘ４がＣＲ５で、且つＸ３がＮＲ６のとき、Ｒ５とＲ６は、一緒になって、環Ａに融合した５〜６員ヘテロシクリル環を形成することができ、このヘテロシクリルは、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される別のヘテロ原子を含有してもよく；前記融合ヘテロシクリルは、その中でヘテロ原子に直接隣接するカルボニル又は−Ｓ（Ｏ）２をさらに含有してもよく；さらには、−ＣＨ３及びハロからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく；Ｒ４は、上に定義した通りである。
別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり；式中、Ｘ１は、ＣＨ又はＣＲ５であり；Ｘ２は、Ｎであり；Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ６であり；Ｘ４は、ＣＨ又はＣＲ５であり；Ｒ２は、−Ｈ又はＦであり；Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ又はＣ１〜Ｃ２ハロアルキルであり；Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり；各Ｒ’及びＲ’’は、独立に、−Ｈ又は−ＣＨ３であり；Ｒ４は、上に定義した通りである。
Ｘ１の１つが、ＣＨであり、Ｘ２が、Ｎであり、Ｘ３が、ＮＲ６であり；Ｒ６が、上に定義した通りである、式（ＩＩＩ）の化合物。
別の実施形態は、Ｒ５が、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨＦ２又は−ＯＣＨＦ２である、上に定義した通りである、式（ＩＩＩ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ５が、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−ＣＮであり；Ｒ６が、−Ｈ又は−ＣＨ３である、上に定義した通りである、式（ＩＩＩ）の化合物である。
Ｘ１の１つが、ＣＨであり、Ｘ２が、Ｎであり、Ｘ３が、ＮＲ６であり；Ｒ６が、上に定義した通りである、式（ＩＩＩ）の化合物。
一実施形態は、式（ＩＶ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｘ１は、ＣＨ又はＣＲ５であり；Ｒ５は、もし存在すれば、−ＣＨ３であり；Ｒ２は、−Ｈ又は−Ｆであり；Ｒ４は、−Ｈ又は−ＣＨ３であり；Ｒ８は、−Ｈ又は−ＣＨ３である。
別の実施形態は、式（Ｖ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｘ１は、ＣＨ又はＣＲ５であり；Ｒ２は、−Ｈ又は−Ｆであり；Ｒ４は、−Ｈ又は−ＣＨ３であり；Ｒ５は、もし存在すれば、−ＣＨ３であり；Ｒ６は、−Ｈ又は−ＣＨ３であり；但し、Ｒ５とＲ６の両方が、同時に−ＣＨ３であることはない。
別の実施形態は、式（ＶＩ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｘ１は、ＣＨ又はＣＲ５であり；Ｒ２は、−Ｈ又は−Ｆであり；Ｒ４は、−Ｈ又は−ＣＨ３であり；Ｒ５は、もし存在すれば、−ＣＨ３であり；Ｒ６は、−Ｈ又は−ＣＨ３であり；Ｒ７は、−ＣＨ３又は−ＮＲ’Ｒ’’であり；各Ｒ’及びＲ’’は、独立に、−Ｈ又は−ＣＨ３であり；但し、Ｒ５とＲ６の両方が、同時に−ＣＨ３であることはない。
別の実施形態は、式（ＶＩＩ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｘ１及びＸ４の一方はＣＨで、他方はＣＲ５であり；Ｒ２は、−Ｈ又は−Ｆであり；Ｒ４は、−Ｈ又は−ＣＨ３であり；Ｒ５は、−ＣＨ３又はＣ１−ハロアルキルであり；Ｒ６は、−Ｈ又は−ＣＨ３であり；但し、アルキルであるＡ環のＲ５及びＲ６置換基の総数は、０又は１である。
一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）のいずれか１つ、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ１は、−Ｈである。
一態様では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、−Ｆ又は−Ｈである。別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）のいずれか、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ２は、−Ｈ又は−Ｆであり、Ｒ３は、−Ｈである。別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）のいずれか、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ２は、−Ｈであり、Ｒ３は、−Ｈである。
一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）のいずれか１つ、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ４は、−Ｈである。別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）のいずれか１つ、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ４は、−ＣＨ３である。
一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）のいずれか１つ、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ１は、−Ｈであり；Ｒ２及びＲ３は、いずれも−Ｈであり；Ｒ４は、−Ｈ又は−ＣＨ３である。
一態様では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＶＩＩ）のいずれか１つ、又はその薬学的に許容される塩について、Ｘ１は、ＣＨ又はＣＲ５である。この実施形態の別の態様では、Ｘ４は、ＣＲ５である。
一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）のいずれか１つ、又はその薬学的に許容される塩について、環Ａは、任意選択で、独立に、置換されたピラゾール、トリアゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール又はチアジアゾールである。
一態様では、式（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）のいずれか、又はその薬学的に許容される塩について、Ｘ２の１つは、Ｎで、Ｘ３は、ＮＲ６である。
一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）若しくは（ＶＩＩ）のいずれか、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−ＣＮであり；Ｒ６は、−Ｈ又は−ＣＨ３である。一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）若しくは（ＶＩＩ）のいずれか、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨＦ２又は−ＯＣＨＦ２である。
一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）のいずれか、又はその薬学的に許容される塩について、Ｘ４は、ＣＲ５であり、Ｘ３は、ＮＲ６であり；Ｒ５及びＲ６置換基は一緒に、
から選択される、環Ａに融合した５〜６員ヘテロシクリル環を形成する。
別の態様では、環Ａと、上述のＲ５及びＲ６により形成される複素環式環とから形成される二環式環において、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎである。
別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）のいずれか、又はその薬学的に許容される塩について、Ｘ４は、ＣＲ５であり、Ｘ３は、ＮＲ６であり；Ｒ５及びＲ６置換基は一緒に、
から選択される、環Ａに融合した５〜６員ヘテロシクリル環を形成する。
別の態様では、環Ａと、上述のＲ５及びＲ６により形成される複素環式環とから形成される二環式環において、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎである。
本明細書に記載するいずれかの実施形態を本明細書に記載するいずれか他の好適な実施形態と組み合わせて、別の実施形態を提供することができる。例えば、一実施形態が、Ｒ１について考えられる基を個別に又はまとめて記載し、別の実施形態が、Ｒ２について考えられる基を記載する場合、これらの実施形態を組み合わせることにより、Ｒ１について考えられる基をＲ２について考えられる基と一緒に使用する別の実施形態を提供することができる。同様に、本出願は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ａ、Ｒ’及びＲ’’について個別に挙げたいずれかの実施形態と、残る変数の各々について挙げたいずれか特定の実施形態との組合せを包含する。
本出願の化合物は、下記のものを含む。
一態様では、式（Ｉ）の化合物は、上に示す実施例１〜４９、又はその薬学的に許容される塩の群から選択される。これらの具体的な化合物のいずれかが、本明細書に記載する実施形態のいずれかから放棄され得ることに留意すべきである。
別の態様は、本明細書に開示する方法又は実施例のいずれにより取得可能な生成物である。
本明細書で使用するいくつかの用語を説明するために、以下に、本明細書及び特許請求の範囲で使用する様々な用語の定義を列挙する。
誤解を避けるために、本明細書では、１つの基が、「上に定義されている」によって限定される場合、前記基は、最初に存在し、且つ最も広い定義、並びに当該基に関する他の定義のそれぞれ全てを包含することは理解すべきである。
誤解を避けるために、本明細書では、「Ｃ１〜Ｃ６」は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する炭素基を意味し、「Ｃ１〜Ｃ４」は、１、２、３又は４個の炭素原子を有する炭素基を意味し、「Ｃ１〜Ｃ３」は、１、２又は３個の炭素原子を有する炭素基を意味し、「Ｃ１〜Ｃ２」は、１又は２個の炭素原子を有する炭素基を意味することは理解すべきである。
本明細書では、別に記載のない限り、「アルキル」という用語は、直鎖及び分岐鎖アルキル基の両方を含み、限定はしないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル又はｔ−ヘキシルであってよい。
本明細書では、別に記載のない限り、「ハロアルキル」という用語は、１つ又は複数のハロゲン原子を含有するアルキル基を意味し、限定はしないが、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル又は３，３，３−トリフルオロエチルを含む。
本明細書では、別に記載のない限り、「アルコキシ」という用語は、酸素原子を含有する直鎖及び分岐鎖アルキル基を含み、前記基の結合点は、酸素原子を介する。例として、限定はしないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。
本明細書では、別に記載のない限り、「ハロアルコキシ」という用語は、アルキル部分の水素原子の１つ又は複数が、ハロゲン原子で置換されている前述のアルコキシ基を意味する。この例として、限定はしないが、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３−モノフルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ及び３，３，３−トリフルオロプロポキシが挙げられる。
本明細書では、別に記載のない限り、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ又はブロモを指す。
本明細書では、別に記載のない限り、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子の飽和環状アルキルを意味し、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。
本明細書では、別に記載のない限り、「５〜６員ヘテロシクリル」という用語は、５〜６個の環原子を含む飽和、又は部分飽和の、非芳香族単環式環を指し、その少なくとも１つの環原子が、窒素、イオウ、及び酸素から選択され、その−ＣＨ２−基は、任意選択で、−Ｃ（Ｏ）−基により置換されていてもよい。環窒素原子は、任意選択で、酸化されて、Ｎ−オキシドを形成してもよい。環イオウ原子は、任意選択で、酸化されて、Ｓ−オキシド又はスルホンを形成してもよい。前記ヘテロシクリル環は、任意選択で、メチル及びハロからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい。５〜６員ヘテロシクリル環の例として、限定はしないが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジン、４−オキソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサジナニル、２−オキソピロリジニル、１，３−チアジナニル及びオキソ−１，３−チアゾリジニルが挙げられる。本出願に関連して、５〜６員ヘテロシクリルは、Ｘ３が、ＮＲ６で、Ｘ４が、ＣＲ５であり、且つＲ５及びＲ６置換基が一緒になって、ヘテロシクリルを形成するとき、環Ａと融合し得る。このパラグラフに記載する環系は、二環式環系の半分しか表しておらず、環Ａからの窒素原子及び炭素原子を含み、ここで、Ｘ１及びＸ２は、式（Ｉ）について定義した通りである。
誤解を避けるために、Ｒ５及びＲ６の定義で「前記融合ヘテロシクリルは、その中でヘテロ原子に直接隣接するカルボニル又は−Ｓ（Ｏ）２をさらに含有してもよい」とは、融合複素環内の環ヘテロ原子に隣接する環原子が、それぞれ、オキソにより置換された環炭素又はＳ（Ｏ）２に酸化された環イオウ原子であってもよいことを意味する。
本明細書では、別に記載のない限り、本明細書で用いられる「ハイリスク冠動脈疾患」という用語は、最近の急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）又は微小血管及び心機能のバイオマーカによるものを指す。こうしたバイオマーカは、ロイコトリエン及びインターロイキン、白血球数などの炎症性バイオマーカ及び／又はＣＦＲ、ＮＴ−Ｐｒｏ−ＢＮＴ及び／又はＴｎＴなどの心臓及び血管機能についてのマーカを含み得る。
本明細書では、別に記載のない限り、本明細書で用いられる「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適で、妥当な利益／リスク比に見合う化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指す。
本明細書では、別に記載のない限り、「有効量」という用語は、治療対象の症状及び／又は病状を有意且つプラスに改変する（例えば、プラスの臨床応答をもたらす）のに十分な化合物又は組成物の量を意味する。医薬組成物に使用するための活性成分の有効量は、治療対象の具体的な病状、病状の重症度、治療期間、併用療法の種類、使用される具体的な活性成分、使用される特定の薬学的に許容される賦形剤／担体、並びに担当医師の知識及び専門技術の範囲内の同様の要因に応じて変動し得る。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物は、安定した薬学的に許容される酸又は塩基性塩を形成し得るが、このような場合、塩としての化合物の投与が適切となり得る。酸付加塩の例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サルチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。塩基性塩の例として、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩；アルミニウム、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基を含む塩；並びにアルギン、リシン、オルニチンなどのアミノ酸を含む塩が挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化メチル、エチル、プロピル、及びブチルなどのハロゲン化低級アルキル；ジメチル、ジエチル、ジブチルなどの硫酸ジアルキル；硫酸ジアミル；ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルなどのハロゲン化アリールアルキルなどの物質で四級化してもよい。非毒性の生理的に許容される塩が好ましいが、例えば、生成物の単離又は精製に際してその他の塩も有用となり得る。
塩は、通常の手段、例えば、塩が不溶性の溶媒若しくは媒質、又は水などの溶媒（真空で除去される）中の適切な酸の１又は複数種の同等物と遊離塩基形態の生成物を反応させることにより、あるいは凍結乾燥により、又は既存の塩のアニオンを好適なイオン交換樹脂上の別のアニオンと交換することによって、形成することができる。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物は、１つ又は複数のキラル中心を有し、本出願が、鏡像体及びジアステレオマーを含むこうした立体異性体を全て包含することは理解すべきである。従って、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物のいくつかが、１つ又は複数の非対称炭素原子のために、光学活性若しくはラセミ形態で存在し得る限りにおいて、本出願は、その定義に、前述した活性を有するこうした光学活性又はラセミ形態を全て含むことは理解すべきである。本出願は、本明細書に定義する活性を有するこうした立体異性体を全て包含する。
光学活性形態の合成は、当分野で公知の有機化学の標準的技術、例えば、光学活性出発材料からの合成又はラセミ形態の分割により実施することができる。ラセミ体は、公知の手順を用いて、個別の鏡像体に分離してもよい（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ：著者Ｊ．Ｍａｒｃｈ，ｐ１０４−１０７を参照）。好適な手順は、ラセミ材料をキラル補助剤と反応させ、続いて、例えば、クロマトグラフィーにより、ジアステレオマーを分離した後、補助種を切断することによる、ジアステレオマー誘導体の形成を含む。同様に、前述の活性は、後述する標準的実験技術を用いて、評価することができる。
従って、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物を参照にする本明細書を通して、化合物という用語は、ＦＬＡＰ阻害剤である異性体、異性体の混合物、及び立体異性体を含むことは理解すべきである。
立体異性体は、従来の技術、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶を用いて、分離することができる。鏡像体は、ラセミ体の分離により、例えば、分別結晶、分割又はＨＰＬＣによって単離することができる。ジアステレオマーは、ジアステレオマーの様々な物理的性質を利用した分離により、例えば、分別結晶、ＨＰＬＣ又はフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。あるいは、特定の立体異性体は、キラル試薬とラセミ化若しくはエピマー化を起こさない条件下でキラル出発材料からのキラル合成により、又は誘導体化によって製造することができる。
特定の立体異性体が提供される（分離、キラル合成、又は他の方法のいずれによって提供されるかにかかわらず）とき、同じ化合物の他の立体異性体から実質的に単離されて提供されるのが好ましい。一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物の特定の立体異性体を含有する混合物は、３０重量％未満、特に２０重量％未満、とりわけ１０重量％未満の同じ化合物の他の立体異性体を含有し得る。別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物の特定の立体異性体を含有する混合物は、６重量％未満、特に３重量％未満、とりわけ２重量％未満の同化合物の他の立体異性体を含有し得る。別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物の特定の立体異性体を含有する混合物は、１重量％未満、特に０．５重量％未満、とりわけ０．３％未満、さらに具体的には０．１重量％未満の同化合物の他の立体異性体を含有し得る。
上に定義する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物のいくつかが、互変異性形態で存在し得る限りにおいて、本出願は、その定義に、前述した活性を有するこうした互変異性形態を全て含むことは理解すべきである。従って、本開示は、本明細書に明示的に詳述されているか否かにかかわらず、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物の互変異性形態を全てに関する。
さらに、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）のいくつかの化合物、及びその薬学的に許容される塩が溶媒和形態、並びに非溶媒和形態、例えば、水和及び無水形態で存在し得ることも理解すべきである。本明細書に記載する化合物は、こうした溶媒和形態を全て含むことは理解すべきである。明瞭化のために、これは、化合物の遊離形態の溶媒和（例えば、水和）形態、並びに化合物の塩の溶媒和（水和）形態の両方を包含する。
明瞭化のために、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物の原子、及び本明細書に開示される実施例又は実施形態のいずれかの原子は、当該原子の全ての同位体を包含することが意図されることを理解すべきである。例えば、Ｈ（又は水素）は、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）などの水素のあらゆる同位体形態を含み；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素のあらゆる同位体形態を含み；Ｏは、１６Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素のあらゆる同位体形態を含み；Ｎは、１３Ｎ、１４Ｎ及び１５Ｎなどの窒素のあらゆる同位体形態を含み；Ｐは、３１Ｐ及び３２Ｐなどのリンのあらゆる同位体形態を含み；Ｓは、３２Ｓ及び３５Ｓなどのイオウのあらゆる同位体形態を含み；Ｆは、１９Ｆ及び１８Ｆなどのフッ素のあらゆる同位体形態を含み；Ｃｌは、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ及び３６Ｃｌなどの塩素のあらゆる同位体形態を含む、などである。一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、天然の存在量に相当する量で、そこに含まれる原子の同位体を含む。しかしながら、特定の事例では、通常、より低い存在量で存在し得る特定の同位体では、１つ又は複数の原子を富化するのが望ましい場合もある。例えば、１Ｈは、通常９９．９８％存在量より多く存在するが；一態様では、本明細書に示されるいずれかの式の化合物は、Ｈが存在する１つ又は複数の位置で２Ｈ若しくは３Ｈが富化され得る。別の態様では、本明細書に示されるいずれかの式の化合物が、放射性同位体、例えば、３Ｈ及び１４Ｃに富んでいる場合、化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイで有用となり得る。本出願が、全てのこうした同位体形態を包含することは理解すべきである。
本出願はさらに、上に定義する式（Ｉ）の化合物の調製方法も提供し、この方法は、反応スキーム１〜１０を含む。
調製方法
反応スキーム１〜１０は、式（Ｉ）の特定の分子までの合成経路を示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及び環Ａは、式（Ｉ）に定義する通りであり、Ｒ９は、アルキル基、例えば、メチル又はエチルであり、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、脱離基、例えば、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆであり、ＰＧ１は、保護基、例えば、２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピリルである。
スキーム１の反応は、式（Ｉ）の特定の分子までの２つの合成経路を示す。
式（３）の化合物は、式（４）の化合物と反応して、式（２）の化合物をもたらし得るか、又は式（３）の化合物は、式（５）の化合物と反応して、式（Ｉ）の化合物をもたらし得る。いずれの反応も、塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３又はＮａ２ＣＯ３の存在下で実施してよく、ジオキサン又はＤＭＦなどの有機溶媒中、室温から還流までの温度間隔で実施することができ、溶媒は、Ｈ２Ｏと混合してもよい。反応は、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム試薬により触媒してもよい。式（２）の化合物は、０℃〜１０℃の温度間隔で、任意選択で水の存在下、有機溶媒、例えば、ＭｅＯＨ又はジオキサン中の酸、例えば、ＨＣｌで処理することにより、式（Ｉ）の化合物を生成することができる。
スキーム２の反応は、式（Ｉ）の特定の分子までの２つの合成経路を示す。
式（６）の化合物は、式（７）の化合物をアンモニア合成同等物、例えば、ＮＨ４Ｃｌと反応させることにより形成することができ、これは、ＤＭＦ、ＥｔＯＡｃ、ジクロロエタン又はＮＭＰなどの不活性有機溶媒中、室温から還流までの温度間隔で、さらには塩基、例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ又はＤＭＡＰの存在下で実施することができる。反応は、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ若しくはＴ３Ｐなどのカップリング試薬により促進してもよい。次に、式（６）の化合物を式（８）の化合物と反応させることができる。反応は、塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３又はＮａＯｔ−Ｂｕの存在下で実施してよく、ジオキサンなどの有機溶媒中、室温から還流までの温度間隔で実施することができる。好適なリガンド、例えば、ＸａｎｔＰｈｏｓを用いて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又はＰｄ（ＯＡｃ）２などの好適なＰｄ試薬により反応を触媒して、式（Ｉ）の化合物を生成することができる。
あるいは、式（７）の化合物を式（９）の化合物と反応させてもよく、この反応は、ＤＭＦ、ＥｔＯＡｃ、ジクロロエタン又はＮＭＰなどの不活性有機溶媒中、室温から還流までの温度間隔で、塩基、例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ又はＤＭＡＰの存在下で実施することができる。ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ又はＴ３Ｐなどのカップリング試薬により反応を促進して、式（Ｉ）の化合物を生成することができる。
スキーム３の反応は、式（３）の特定の分子までの合成経路を示す。
式（１０）の化合物を、式（１１）の化合物と反応させることができ、これは、ＤＭＦ、ＥｔＯＡｃ、ジクロロエタン又はＮＭＰなどの不活性有機溶媒中、室温から還流までの温度間隔で、塩基、例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ又はＤＭＡＰの存在下で実施することができる。ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ又はＴ３Ｐなどのカップリング試薬により反応を促進して、式（３）の化合物を生成することができる。
スキーム４の反応は、式（７）の特定の分子までの２つの合成経路を示す。
式（１０）の化合物を、式（４）又は式（５）の化合物と反応させることができる。この反応は、スキーム１に記載の類似の反応について記載した条件下で実施することができる。
スキーム５の反応は、式（Ｉ）の特定の分子までの合成経路を示す。
式（３１）の化合物は、スキーム２及びスキーム３の化合物（７）又は（１０）の反応について記載した同じ若しくは類似の条件を用いて、スキーム２及び３に記載する式（８）、（９）又は（１１）の化合物と、式（１３）の化合物を反応させることにより形成され得る。
式（３２）の化合物は、スキーム１の化合物（３）の反応について記載した同じ若しくは類似の条件を用いて、スキーム１に記載する式（４）又は（５）の化合物と、式（３１）の化合物を反応させることにより形成され得る。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム５で式（１３）の化合物を式（１０）の化合物に変換する反応について記載した同じ若しくは類似の条件を用いて、式（３１）又は（３２）の化合物のいずれかを反応させることにより形成され得る。
スキーム６の反応は、式（１２）の特定の分子までの合成経路を示す。
式（１５）の化合物は、式（１７）の化合物の事前に形成された金属アニオン、例えば、リチウムアニオンと、式（１６）の化合物を反応させることにより形成され得る。反応は、ＴＨＦなどの有機溶媒中で実施してよく、−７０℃未満などの好適な温度で実施することができる。これはまた、例えば、Ｓｙｎｌｅｔｔ １２（２００４）２１６５−２１６６又はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６７（２０１１）３８８１−３８８６などの文献に記載されている合成手順を用いて形成してもよい。
式（１４）の化合物は、塩基、例えば、Ｅｔ３Ｎと式（１５）の化合物を処理することにより形成することができ、これは、例えば、ジオキサンなどの有機溶媒中で実施することができる。反応は、例えば、６０℃などの高温で実施してよい。式（１４）の化合物は、市販のものを入手してもよいし、又は、例えば、Ｓｙｎｌｅｔｔ １２（２００４）２１６５−２１６６若しくはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７１（２００６）６２５４−６２５７などの文献に記載されているものと類似の合成手順と同様に形成してもよい。
式（１２）の化合物は、式（１４）の化合物を式（１８）の化合物と反応させることにより形成され得る。この反応は、例えば、トルエンなどの不活性有機溶媒中で実施してよく、室温〜２２０℃までの温度間隔で実施することができ、任意選択で、例えば、ヒドロキノンなどの安定剤の存在下で実施してよく、又は−３０℃〜室温までの温度間隔で、任意選択で、例えば、ＡｌＣｌ３といったルイス酸などの触媒の存在下で実施してもよい。
スキーム７の反応は、式（１０）の特定の分子までの合成経路を示す。
式（２０）の化合物は、例えば、ＤＣＭなどの有機溶媒中で、−２０℃から還流までの温度間隔で、さらには任意選択で、例えば、ＤＭＦなどの触媒の存在下、例えば、ＳＯＣｌ２などの塩素化剤と式（２１）の化合物を反応させることにより、又は文献に記載され、当業者には公知の他の方法を用いることにより、形成され得る。
式（１９）の化合物は、式（２０）の化合物を式（２２）の化合物と反応させることにより形成され得る。この反応は、例えば、ＡｌＣｌ３といったルイス酸触媒などの触媒の存在下で実施することができ、任意選択で、例えば、ＤＣＭなどの不活性有機溶媒中で実施してよく、また、０℃〜１００℃の温度間隔で実施することができる。
式（１０）の化合物は、例えば、ＴＨＦ若しくはＭｅＯＨ、又はその混合物などの有機溶媒中の例えば、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨなどの塩基と、任意選択で、水の存在下、式（１９）の化合物を反応させることにより形成することができる。反応は、０℃から還流までの温度間隔で実施してよい。
スキーム８の反応は、式（２３）の特定の分子までの合成経路を示し、式中、Ｘ１及びＸ２は、式（ＩＩ）に記載の通りであり、Ｘ５は、任意選択で、独立に、例えば、Ｈ、ＮＯ２又はＮＨＰＧ２から選択され；ＰＧ２は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートなどの保護基であり、Ｘ６は、独立に、例えば、Ｎ、Ｏ又はＳなどのヘテロ原子から選択され、ｎは、１又は２である。
式（２３）の化合物は、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下、並びに例えば、ＭｅＣＮ又はＤＭＦなどの有機溶媒の存在下で、式（２４）の化合物を式（２５）の化合物（Ｌ４は、例えば、ハロゲン化物又はスルホニルエステル、例えば、ＯＴｆなどの脱離基である）と反応させることにより形成することができ、反応は、０℃から還流までの温度間隔で実施してよい。
スキーム９の反応は、式（２６）の特定の分子までの合成経路を示し、式中、Ｘ６及びｎは、スキーム８で定義した通りである。
式（２８）の化合物は、例えば、水などの溶媒中で、例えば、ＨＣｌ又はＣＨ３ＣＯ２Ｈなどの酸の存在下、亜硝酸塩などの亜硝酸塩供給源と式（２７）の化合物を反応させることにより形成され得る。反応は、−５℃〜室温の温度間隔で実施してよい。式（２９）の化合物は、例えば、ＴＨＦなどの有機溶媒中、−５℃〜室温の温度間隔で、例えば、無水トリフルオロ酢酸などの酸無水物と式（２８）の化合物を反応させることにより形成され得る。式（２６）の化合物は、例えば、キシレン又はｏ−キシレンなどの有機溶媒中で、例えば、プロピオン酸エチル又はプロピオン酸メチルなどのアルキニルエステルと式（２９）の化合物を反応させることにより形成され得る。反応は、例えば、室温から還流までの高温で実施してよい。
スキーム１０の反応は、式（３０）の特定の分子までの合成経路を示し、式中、Ｒ８は、任意選択で、Ｈ又はアルキル基、例えば、メチルから選択され、Ｘ５は、独立に、Ｈ、ＮＯ２又はＮＨＰＧ２から選択される。
Ｌ４が、スキーム８で定義した通りである、式（３３）の化合物は、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下、並びに例えば、ＭｅＣＮ又はＤＭＦなどの有機溶媒の存在下で、式（３１）の化合物を式（３２）の化合物と反応させることにより形成することができ、反応は、０℃から還流までの温度間隔で実施してよい。
式（３０）の化合物は、例えば、ＭｅＣＮ又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、例えば、アンモニアなどの１級アミン、又は例えば、アンモニア、アンモニア水和物若しくはメチルアミンなどのアルキルアミンと、式（３３）の化合物を反応させることにより形成することができ、反応は、０℃から還流までの温度間隔で実施してよい。
環Ａの様々な変形を購入することができ、又は標準的反応条件を用いて合成することができる。
本明細書に記載する有機反応は、当業者には周知の試験実施基準に従って実施されることが理解される。本明細書に記載する反応の一部は、任意選択で、本明細書に示す順序とは異なる順序で実施してもよいことが理解される。本明細書に記載する化合物のキラル異性体は、文献に記載され、当業者には周知のキラル分割剤を用いて、又は文献に記載され、当業者には周知の、若しくは本実施例でさらに説明されるキラルクロマトグラフィー法を用いて、合成工程の任意の段階で分割可能であることが理解される。
前述したステップの一部で、追加の保護基が任意選択で必要となり得ることが理解され、さらに、そのため、文献に記載され、当業者には周知の方法を用いて、脱保護ステップを任意選択で実施してもよいことは理解される。官能基の保護及び脱保護は、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ ２ｎｄ Ｅｄ，Ｅ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）及び‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ’，Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ（１９９４）に記載されており、この刊行物は参照により本明細書に組み込まれる。
医療及び製剤用途
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、哺乳動物、特にヒトの心血管疾患の予防又は治療に有用となり得る。心血管疾患としては、限定はしないが、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、安定性及びハイリスク冠動脈疾患（最近の急性冠症候群（ＡＣＳ）として定義されるか、又は微小血管及び心機能障害のバイオマーカにより定義される）を含む冠動脈疾患、心筋梗塞、血管再建術後の再狭窄、心不全、腹大動脈瘤（ＡＡＡ）、血管疾患による勃起不全を含む末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、発作、一過性虚血発作（ＴＩＡ）及び可逆性虚血性神経疾患（ＲＩＮＤ）、多発梗塞性痴呆及び腎動脈疾患などの心機能障害及び／又は微小血管機能障害及び／又は微小血管疾患に関連する病状が挙げられる。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、限定はしないが、脂質低下スタチン、抗血小板物質、ＡＣＳ阻害剤及びベータ遮断薬などの標準治療（ＳｏＣ）処置にもかかわらず、神経疾患事象のリスクを依然として有する患者の予防又は治療に有用となり得る。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、慢性腎臓病の予防又は治療に有用となり得る。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、哺乳動物、特にヒトのＩＩ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病の合併症の予防又は治療に有用となり得る。これは、糖尿病性微小血管及び大血管性疾患、神経症並びに腎症を含むが、これに限定されるわけではない。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、哺乳動物、特にヒトの呼吸器炎症性疾患及び呼吸器炎症性疾患に関連する合併症の予防又は治療に有用となり得る。呼吸器炎症性疾患として、限定はしないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫及び鼻炎が挙げられる。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、哺乳動物、特にヒトの腎臓炎症及び血管疾患並びに腎臓疾患に関連する合併症の予防又は治療に有用となり得る。腎臓炎症及び血管疾患として、限定はしないが、慢性腎臓病、薬剤及び毒素誘発性腎毒性、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、ＩｇＡ腎炎、逆流性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、及び糖尿病性腎症が挙げられる。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の予防又は治療に有用となり得る。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物による治療は、その抗炎症特性及び血管作用機構によって、心血管及び／又は脳血管及び／又は腎及び／又は末梢動脈疾患の罹患率、並びに心機能障害及び／又は微小血管機能障害及び／又は大血管疾患に関連する死亡率を低下させ得る。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、心機能障害及び／又は微小血管機能障害及び／又は大血管疾患を発症するリスクを予防又は低減する上で、並びに一旦臨床的に明らかになった後、アテローム性動脈硬化性心血管疾患の進行を停止若しくは遅延させる、及び／又はその退行を促進する上で役立つことができ、これは、必要に応じて予防又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、アテローム性動脈硬化を発症するリスクがあるか、又はすでにアテローム性動脈硬化性心血管疾患を有するヒトなどの哺乳動物に投与するステップを含む。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、限定はしないが、心筋梗塞、不安定狭心症及び発作を含む、アテローム性プラーク崩壊又はびらんに関連する急性事象の発生を予防する、又は重症度を低減する上で有用となり得る。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、微小血管機能、大血管疾患及び／又は心機能を改善することにより、急性事象の発生を予防する、又は重症度を低減する上で有用となり得る。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、腹大動脈瘤（ＡＡＡ）の進行及び破裂の発生を予防又は低減する上で有用となり得る。
誤解を避けるために、本明細書で使用されるとき、「治療」という用語は、治療的及び／又は予防的治療を含む。「治療」はまた、心血管疾患（冠動脈疾患及びハイリスク冠動脈疾患を含む）の症状を軽減するために、及び／又はそれらの重症度、若しくは進行を低減するために、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物を投与することも含む。
従って、本明細書に開示する化合物は、これらの病状の治療的及び／又は予防的治療の両方で適用され得る。
本明細書に開示する化合物は、従来の技術で知られる化合物より、有効で、毒性が低く、選択性で、強力であり、副作用が少なく、容易に吸収され、並びに／又は優れた薬物動態プロフィール（例えば、高い経口バイオアベイラビリティ及び／若しくは低いクリアランス）を有し得るという利点を有する。
併用療法
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、前述した病状の治療に使用される他の化合物と一緒に投与してもよい。
別の態様では、上に挙げた１つ又は複数の病状の治療のために、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩と、第２の活性成分を同時に、順序又は混合して投与する併用療法がある。こうした併用療法は、１つ又は複数のさらに別の活性成分と組み合わせて使用してもよい。
本明細書に記載する化合物は、以下：
・心臓治療薬、
・抗高血圧薬、
・利尿薬、
・末梢血管拡張剤、
・脂質値変更剤、
・抗糖尿病薬、
・抗炎症薬、
・血液凝固阻止剤、
・抗血小板剤
である薬剤と組み合わせて、心血管疾患、代謝及び腎疾患を治療する上で有用となり得る。
前述のものの例として、限定はしないが、ジギタリスグリコシド、抗不整脈薬、カルシウムチャネルアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬（例えば、カンデサルタン）、エンドセリン受容体遮断薬、β遮断薬、チアジド系利尿薬、ループ利尿薬、スタチン（例えば、Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）などのコレステロール合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、インスリン若しくは類似薬などの抗糖尿病薬、ＧＬＰ−１類似薬、スルホンアミド、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤、チアゾリジンジオン、ＳＧＬＴ−２阻害剤、並びにＮＳＡＩＤ及びＣＣＲ２アンタゴニストなどの抗炎症薬、ヘパリン、トロンビン阻害薬及び第Ｘａ因子の阻害薬などの血液凝固阻止薬、血小板凝集阻害薬（例えば、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト又はトリカグレロール（ｔｒｉｃａｇｒｅｌｏｒ））及びネプリリシン阻害薬（例えば、Ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌ）が挙げられる。
併用療法で使用する場合、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及びその他の活性成分は、単一の組成物、完全に個別の組成物、又はその組合せで投与することができることが考慮される。また、活性成分は、一緒に、同時に、順次、又は個別に投与され得ることも考慮される。併用療法の特定の組成物及び投与頻度は、例えば、投与経路、治療対象の病状、患者の種、単一組成物に組み合わせる場合の活性成分同士の何らかの相互作用、動物の患者に投与する場合の活性成分同士の何らかの相互作用、並びに医師、及び他の当業者には周知のその他の様々な要因を含む、多様な要因に応じて変動し得る。
投与
ＦＬＡＰの阻害が求められる病状の治療方法が提供され、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、そうした病状に罹患しているか、又はその疑いがある人に投与するステップを含む。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、通常、活性成分若しくは薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和化合物、又はそのような塩の溶媒和化合物を含む医薬製剤の形態で、薬学的に許容される剤形として、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下経路で、又はその他の注射法、口腔、直腸、膣、経皮及び／又は鼻内経路及び／又は吸入により、投与される。治療しようとする疾患及び患者、並びに投与経路に応じて、変動する用量で化合物を投与してよい。
ヒトの治療的処置の場合、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の好適な１日用量は、約０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重である。
経口製剤、特に錠剤又はカプセルが好ましく、これは、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲、例えば、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ及び５００ｍｇの用量の活性成分を提供するように、当業者には周知の方法により製剤化することができる。
さらに別の態様によれば、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤及び／又は担体と混合して、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいずれかを含む医薬組成物が提供される。
生物学的試験
以下の試験手順を使用することができる。
ＦＬＡＰ結合アッセイ（試験Ａ）
トレーサとして３Ｈ−ＭＫ５９１を用いる競合結合アッセイで化合物を試験した。（ＭＫ−５９１の調製は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９，９，２３９１に記載されている）。ヒトＡＬＯＸ５ＡＰを発現するプラスミドで安定にトランスフェクトしたＣＯＳ−７細胞からの１００，０００×ｇペレットをＦＬＡＰの供給源とした。膜ペレットをバッファー（１００ｍＭトリス−ＨＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ ＤＴＴ、５％グリセロール、ｐＨ７．５）中に再懸濁させて、１２ｍｇ／ｍＬ（２μｇ／ウェル）の最終タンパク質濃度を得た。アッセイを実施するために、１．４μＬの化合物を３回繰り返して３倍希釈系列で９６ウェルプレートに分配した。次に、８４μＬの放射性リガンド（２５０００ＣＰＭ、アッセイ中２ｎＭ最終濃度）の添加に続いて、８４μＬ膜懸濁液を添加した後、室温で６０分間のインキュベーションを行った。濾過の後、フィルタープレートを室温で１２時間（又は５０℃で１時間）乾燥させた。次に、５０μＬのシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を添加し、フィルタープレートを密封し、マイクロベータカウンターで放射能を測定した。全結合から非特異的結合を差し引いたものとして特異的結合を定義した。全結合は、競合相手の非存在下で膜に結合した３Ｈ−ＭＫ５９１として定義し、非特異的結合は、０．１ｍＭ ＮＫ−５９１の存在下の３Ｈ−ＭＫ５９１として定義した。ｌｏｇ化合物濃度に対して阻害（％）をプロットし、１部位用量応答モデルを用いて、ＩＣ５０値を決定した。試験した各化合物についてのデータを表１に示す。
ＦＬＡＰ全血アッセイ（試験Ｂ）
凝固を阻止するためにヘパリンを用い、静脈穿刺により得られた新鮮なヒト全血中で、ＬＴＢ４産生の阻害について化合物を試験した。１．５μＬの化合物又はＤＭＳＯ担体を３倍希釈系列で９６ウェル深型プレートのウェルに分配した。次に、５００μＬのヘパリン添加全血を添加した後、３７℃で３０分（方法Ａ）又は４時間（方法Ｂ）のインキュベーションを行った。続いて、１００μＬの血液を第２の９６ウェルプレート内の予め分配した０．５μＬの２ｍＭカルシウムイオノフォア（カルシマイシン；Ａ２３１８７）に、３回繰り返して移した。３７℃で２０分のインキュベーション後、１０μＬの停止溶液（１００ｍＭ ＥＧＴＡ、ｐＨ７．４）を添加することにより、アッセイを停止し、プレートを氷に移した。４℃にて、プレートを３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離してから、９０μＬの予め分配したＥＩＡアッセイバッファー（０．１Ｍリン酸バッファー＋０．１％ＢＳＡ）を含有する新鮮な９６ウェルプレートに、１０μＬの血漿を移した。次に、市販のＥＩＡ（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）からの試薬を用いて、ＬＴＢ４を測定した。ＬＴＢ４産生は、所与の濃度の試験化合物の存在下のＬＴＢ４レベルから、５０ｎＭ ５−［［４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−テトラヒドロピラン−４−イル］−２−チエニル］スルファニル］−１−メチル−インドリン−２−オンの存在下でのＬＴＢ４レベルを差し引いたものとして定義した。（５−［［４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−テトラヒドロピラン−４−イル］−２−チエニル］スルファニル］−１−メチル−インドリン−２−オンの調製は、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２００５，９，５５５−５６９又は欧州特許第６２３６１４Ｂ１号明細書に記載されている）。ＬＴＢ４産生の阻害は、ＤＭＳＯの存在下のＬＴＢ４レベルの％として表される、所与の濃度の試験化合物の存在下のＬＴＢ４レベルとして定義した。ｌｏｇ化合物濃度に対して阻害（％）をプロットし、１部位用量応答モデルを用いて、ＩＣ５０値を決定した。試験した各実施例のデータを表２に示す。
以下の非限定的な実施例を参照しながら、本出願の化合物をさらに詳しく説明する。
本実施例において、エレクトロスプレーインターフェイス（ＬＣ−ＨＲＭＳ）を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴ質量分析計で、高分解能マススペクトルを記録した。それぞれ４００、５００及び６００ＭＨｚの１Ｈ周波数で作動するＶａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹ ｐｌｕｓ４００、５００及び６００分光計又はＶａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ４００、５００及び６００分光計又はＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ４００、５００及び６００分光計で、１Ｈ ＮＭＲ測定を実施した。実験は、典型的に、２５℃で記録した。内標準としての溶媒を用いて、化学シフトをｐｐｍで付与する。別に記載のない限り、順相シリカＦＬＡＳＨ＋（商標）（４０Ｍ、２５Ｍ若しくは１２Ｍ）又はＳＮＡＰ（商標）ＫＰ−Ｓｉｌ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ（３４０、１００、５０若しくは１０）を使用する、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）からのＳＰ１（商標）Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで、順相フラッシュクロマトグラフィーを用いてフラッシュクロマトグラフィーを実施した。一般に、使用する溶媒は全て、市販されている分析用のものであった。無水溶媒は、反応のために常用されているものであった。実施例で使用したＰｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒは、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒカラムである。以下のように称する中間体及び例は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ）からのＡＣＤ／Ｎａｍｅ １２．０１を用いて名付けられた。
以下の略語を使用する
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ 水性
Ｂｏｃ２Ｏ 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ ジフェニルリン酸アジド
ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｄｔｂｐｆ １，１’−ビス（ジｔｅｒｔブチルホスフィノ）フェロセン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＡＴＵ （ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−オキシド−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析計
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ １，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド
ｒｔ 室温
ｓａｔ 飽和
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ ２，４，６−トリプロピル−１，３，４，２，４，６−トリオキサトリホスフィネート２，４，６−トリオキシド
ＴＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｘａｎｔｐｈｏｓ ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
出発材料及び中間体の合成
中間体１：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］−シクロヘキサンカルボン酸
（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸（１２９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（４６．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とジオキサン（４ｍＬ）／水（４ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２６６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の混合物を還流で９０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。これらの相を分離して、水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた水相を、ｐＨが約４〜５になるまで、ＨＣｌ（６Ｍ）で酸性化した後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、蒸発させることにより、茶色の固体として標題の化合物（２４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ２９９ （Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２：４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｔ３Ｐ、（ＥｔＯＡｃ中５０％、８００μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を、ドライＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３５６μｌ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃のマイクロ波反応器内で４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ、ａｑ）及びブラインで２回洗浄した。相分離装置を用いて有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。移動相としてｐＨ１０のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の３０〜８５％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１０μｍ ２５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより化合物を精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させることにより、標題化合物（１３０ｍｇ、４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｄｄｄ，１Ｈ），１．８１−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．７３（ｍ，１Ｈ），４−４．１（ｍ，３Ｈ），６．１１（ｄ，２Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ ４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３：３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ステップ１：３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６．８ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（０．１３４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、透明な溶液を７５℃まで１８時間かけて昇温させた。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈してから、有機相をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ、ａｑ）、水及びブラインで洗浄し、相分離装置を用いて濾過した後、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％→２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、副題の化合物（２．４ｇ、５８％、７０％の正しい異性体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，０．３Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ），６．００（ｓ，０．３Ｈ），５．２１−５．２８（ｍ），３．９４−４．０９（ｍ），３．５７−３．６８（ｍ），２．４７（ｓ，０Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９−２．１６（ｍ），１．５９−１．７５（ｍ）．
ステップ２：３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ｎ−ブチルリチウム（６．１ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で１０分かけて添加した。１５分の間、トリプロパン−２−イルボレート（３．７ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下しながら添加し、反応混合物を１５分間攪拌した後、室温に到達させた。２，３−ジメチルブタン−２，３−ジオール（１．８８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、続いて、ＡｃＯＨ（１．６５ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をヘプタンで希釈してから、有機相をＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）及びブラインで洗浄し、相分離装置を用いて濾過した後、濃縮した。残渣をヘプタンで希釈してから、濃縮することにより、標題化合物（３．８６、９１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体４：１−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ステップ１：４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｅｔ３Ｎ（５．５ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、１２ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸（３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２．７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５．５ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を７５〜８０℃で２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ、ａｑ）で４回、ＮＨ４ＣＬ（ｓａｔ、ａｑ）及び水で２回洗浄した。相分離装置を用いて有機相を乾燥させ、真空下で溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、有機相をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ、ａｑ）で２回、ＮＨ４ＣＬ（ｓａｔ、ａｑ）及び最後に水で２回洗浄した。相分離装置を用いて有機相を乾燥させ、真空下で溶媒を除去することにより、クリーム色の残渣として副題の粗化合物（３．５５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３１−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｑｄ，１Ｈ），１．８１−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７１（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），７．５１−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：１−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体３、４．２ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）と、水（３５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３．１９ｇ、２３．０８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下でジオキサン（３５ｍＬ）中の４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキシル］−カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体２、２．５ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．３７１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０〜８０℃で２０分間、次に、８０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈してから、ブライン（ｓａｔ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃで水相を２回抽出し、相分離装置を用いて、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中５０→１００％ＥｔＯＡｃ、続いて１００％ＥｔＯＡ）により残渣を精製して、標題化合物（２．１５ｇ、７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２９−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄｑ，３Ｈ），１．８５−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｄ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｔ，１Ｈ），３．５９（ｔｄ，１Ｈ），３．７−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．１（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｔ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），６．２２−６．４５（ｂｓ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，３Ｈ），８．０４（ｄｄ，２Ｈ），８．１３−８．３３（ｂｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ５１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５：４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、１．９ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（９ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸（６７４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル塩酸塩（４７５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．６３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃で２時間加熱した後、室温で２日間維持した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ、ａｑ）、ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ、ａｑ）及びブラインで洗浄した。相分離装置を用いて有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡ）により精製して、標題化合物（６４０ｍｇ、６６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２６−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．４９（ｄ，２Ｈ），１．５７−１．７（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄｄ，２Ｈ），１．９８−２．０４（ｍ），２．０９−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．６−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６：４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ステップ１：４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ＬｉＯＨ（１Ｍ ａｑ）（３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの溶液（中間体５、６４０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＣｌ（３．８Ｍ、ａｑ）（１ｍＬ）、続いて水（２０ｍＬ）を添加した。ＥｔＯＡｃで水相を２回抽出し、合わせた有機相を相分離装置で濾過した後、濃縮することにより、副題の化合物（６４０ｍｇ、１０３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４３２［Ｍ−Ｈ］−
ステップ２：４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．６８ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（７４９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１３９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５６３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈した後、移動相としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の５〜７５％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１０μｍ ２５０×５０ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を収集して、濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。相分離装置を用いて有機相を濾過し、濃縮することにより、標題化合物（２８０ｍｇ、５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１６（ｄｄ，１Ｈ），１．３３−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，１Ｈ），２．０２（ｄ，１Ｈ），２．８１−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ）．
中間体７：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シアノヘキサンカルボキサミド
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、１．６ｇ、４．９ｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸（１．３ｇ、４．１ｍｏｌ）、４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（０．５ｇ、４．１ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．０ｇ、８．２ｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を１００℃のマイクロ波反応器内で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、ＤＣＭで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡ、３：１）により精製して、白色の固体として標題化合物（０．４ｇ、２４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４９−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），δ ７．９９（ｓ，１Ｈ）
中間体８：（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキサンカルボン酸
Ｋ２ＣＯ３（４．０２ｇ、２９．０５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．２８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解させた（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸（２．２６ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）及び３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体３、３．１８ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を排気し、窒素で３回パージした後、８０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却させてから、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ、ａｑ）を添加し、混合物をＫＨＳＯ４（１Ｍ、ａｑ）で酸性化した。相を分離し、ＥｔＯＡｃで水相を２回抽出した。合わせた有機相を相分離装置で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。移動相としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ（９５／５／０．２）バッファー系中の３０％〜９０％ＭｅＣＮの勾配を用いて、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム（１０μｍ２５０×５０ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗残渣を精製した。選択した画分を合わせ、真空下で濃縮し、水性残渣をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を相分離装置で乾燥させ、溶媒を真空下で除去することにより、淡い茶色の固体として標題化合物（２．７９ｇ、９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２１−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．７１−１．９４（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６６（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．１９（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，２Ｈ），８．０１−８．０７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ ３９５．３［Ｍ−Ｈ］−
中間体９：４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５９ｍＬ、０．６８ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１Ｌ）中の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（８７．６ｇ、０．６２ｍｏｌ）及びピリジン（１００ｍＬ、１．２４ｍｏｌ）に１０℃で１５分かけて添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。真空下で溶媒を除去した。粗残渣をＭｅＯＨ（７００ｍＬ）からの結晶化により精製して、紫色の固体として標題化合物（８０ｇ、５３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２２８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４７（ｓ，９Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），７．７０−８．２０（ｍ，２Ｈ），１３．４５（ｓ，１Ｈ）
中間体１０：１−（２−ブロモエチル）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
１，２−ジブロモエタン（１．９７ｍＬ、２２．８ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（中間体９、５．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．３ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１０分かけて添加し、反応混合物を室温で５時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５％→２０％２−メチルペンタン）により精製した。純粋な画分を乾燥まで蒸発させることにより、無色の油として標題化合物（２．５ｇ、３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４７（ｓ，９Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．７９（ｔ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）カルバメート
アンモニア水和物（１０ｇ、２８７．２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の１−（２−ブロモエチル）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（中間体１０、１０．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応容器を密封し、９０℃で２０時間加熱した。真空下で溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、溶離勾配（ＭｅＯＨ中１％→１０％ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を乾燥まで蒸発させることにより、白色の固体として標題化合物（６．０ｇ、８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４７（ｓ，９Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１２：３−アミノ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
ＨＣｌ（ｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）カルバメート（中間体１１、９ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。沈殿物を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄してから、真空下で乾燥させることにより、白色の固体として標題化合物（６．００ｇ、８９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ １５３［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１３：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−アミノ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン）塩酸塩（中間体１２、１．０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．９６ｍＬ、２１．２１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸（１．８２ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４．０３ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に５分かけて添加した。反応混合物５０℃で１５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ、ａｑ）、ブライン（ｓａｔ）及び水で順次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中１％→１０％ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を乾燥まで蒸発させることにより、白色の固体として標題化合物（１．２ｇ、５１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１４：（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
窒素雰囲気下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（０．０９２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（中間体１３、１．０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体３、０．９８４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．９５２ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）の溶液に１０分かけて添加した。反応混合物９０℃で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ、ａｑ）、ブライン溶液（ｓａｔ）、及び水で順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１０％→５０％２−メチルペンタン）により精製して、黄色の固体として標題化合物（１．０ｇ、８４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１５：ｔｅｒｔ−ブチル［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート
不活性雰囲気下、Ｅｔ３Ｎ（８７３ｍｇ、８．６３ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（１．１９ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１５ｍＬ）中の１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２０℃で２時間攪拌した後、還流までさらに１３時間加熱した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中９％ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の固体として標題化合物（３３０ｍｇ、５８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１６：１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩
ＨＣｌ（ｇ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート（中間体１５、１．６ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の溶液中に２０℃で攪拌しながら１時間にわたり泡立たせた。反応混合物を真空下で濃縮することにより、淡い黄色の固体として標題化合物（１．５６ｇ、粗）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ １４４［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１７：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド
ＨＡＴＵ（３．８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（２．３ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（３．２４ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ）中の１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（中間体１６、１．５ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に０℃で滴下しながら添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。有機相をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ、ａｑ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル中２８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の固体として標題化合物（２．１ｇ、６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１９−１．０９（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．７３（ｍ，３Ｈ），２．１１−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６４（ｔ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７２（ｄ，２Ｈ），７．９４−７．９１（ｄ，２Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１８：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−［１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド
３−クロロペルオキシ安息香酸（３５６ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド（中間体１７、６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で４０分間攪拌した。０℃で、反応混合物に３−クロロペルオキシ安息香酸（３５６ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、続いて、混合物を室温で６０分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中９６％ＤＣＭ）により精製して、白色の固体として標題化合物（６３０ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１９：ｔｅｒｔ−ブチル［３−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート
窒素雰囲気下、ＤＩＰＥＡ（５８０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の３−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５７５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。ＤＰＰＡ（１．０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を攪拌しながら、反応混合物に滴下しながら添加した後、これを８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油中５％→２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡い黄色の油として標題化合物（６３０ｍｇ、８０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２０：３−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩
ＨＣｌ（ｇ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［３−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート（中間体１９、５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に泡立たせ、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮させた後、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（５ｍＬ、１：１）の溶液で洗浄することにより、白色の固体として標題化合物（３２０ｍｇ、８４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７７（ｓ，３Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｂｓ，２Ｈ）
中間体２１：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（７７８ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、１．９２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸（５１４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び３−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（中間体２０、３００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を７５℃で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油中５％→２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡い黄色の固体として標題化合物（３６０ｍｇ、５２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２２：１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル塩化物
ステップ１：ＣｕＣｌ２＊２Ｈ２Ｏ（４．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３２％、ａｑ）（２４６ｇ、３．８４ｍｏｌ）中のＳＯ２（ｇ）の溶液に添加し、反応混合物中にＳＯ２ガスを泡立たせながら、氷／塩浴中で反応混合物を−１０℃にて１時間攪拌した。
ステップ２：窒素雰囲気下、水（５０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（６．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、−１０℃でＡｃＯＨ／ＨＣＯ２Ｈ（５：１、１８０ｍＬ）及びＨＣｌ（１２Ｍ、ａｑ）（１６ｍＬ）中の１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１３．５ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液に１時間かけて滴下しながら添加した。形成された黄色の溶液をステップ１から既に形成された溶液に１時間にわたり少量ずつ添加すると、直ちに窒素発生が起こった。反応混合物１時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水で２回、さらにブラインで２回洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮することにより、黄色の半固体として標題化合物（１５ｇ、７０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２３：１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル塩化物（中間体２２、５．１ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＴＨＦ（２００ｍＬ）中のアンモニアの飽和溶液に１時間にわたり滴下しながら添加し、反応混合物を室温で５時間攪拌した。形成された固体を濾過により収集し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄することにより、白色の固体として標題化合物（２．４ｇ、５１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２０７［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２４：４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルファミド
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体２３、３．１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液。Ｐｄ／Ｃ（１０％、４００ｍｇ）を添加し、Ｈ２（ｇ）の雰囲気下、室温で反応混合物を６時間攪拌した。固体を濾過により取り出し、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた固体をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄することにより、淡い桃色の固体として標題化合物（２．１ｇ、７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．７５（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ １７７［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２５：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、３．６１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８６１ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルファミド（中間体２４、８８４ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃で５時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ、ａｑ）で洗浄し、水で２回、最後にブラインで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することにより、白色の固体として標題化合物（７２０ｍｇ、３１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２６：２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール
１，２−ジブロモエタン（７３．７ｇ、３９２．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−３−オール（１１ｇ、１３０．８３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４８．３ｇ、３４９．３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、反応混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾過物を真空下で濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％→２．５％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色の固体として標題化合物（４．０ｇ、２８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．３０（ｔ，２Ｈ），５．０６（ｔ，２Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ １１１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２７：７−ニトロ−２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール
ＨＮＯ３（３６．１ｍＬ、８０２．３ｍｍｏｌ）及びＨ２ＳＯ４（３６．１ｍＬ、６７６．８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃でＨ２ＳＯ４（７２ｍＬ）中の２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール（中間体２６、１５．８９ｇ、１４４．３ｍｍｏｌ）の溶液に１時間かけて添加した後、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水に添加し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０％→１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、オフホワイト色の固体として標題化合物（１２．５ｇ、５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４４（ｔ，２Ｈ），５．３５（ｔ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ １５６［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２８：ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−イルカルバメート
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１．１ｇ、９６．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ−Ｃ（２．１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の７−ニトロ−２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール（中間体２７．５ｇ、３２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した後、Ｈ２（１ａｔｍ）の雰囲気下、反応混合物を室温で３５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過物を真空下で濃縮した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０％→９０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、薄黄色の固体として標題化合物（２．５５ｇ、３５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２９：２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−アミン塩酸塩
ＨＣｌ（ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−イルカルバメート（中間体２８、５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液中に室温で１時間泡立たせた。反応混合物を真空下で濃縮し、オフホワイト色の固体として標題化合物（３５０ｍｇ、９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．３２（ｔ，２Ｈ），５．１７（ｔ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ １２６［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３０：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸（４０２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−アミン塩酸塩（中間体２９、２０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７３８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９０ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中９％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（２００ｍｇ、３７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３１：（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸塩酸塩
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体３、２．９５ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍ、５０ｍＬ）に０℃で滴下しながら添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をヘキサン（２×２０ｍＬ）で洗浄することにより、淡い茶色の固体として標題化合物（１．３ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ １２７［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３２：５−（ベンジルスルファニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
ジベンジルジスルフィド（１０１．９ｇ、４１３．５７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温でＭｅＣＮ（４００ｍＬ）中の５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１０ｇ、５９．１１ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。ＣｕＣｌ（２９３ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で少量ずつ添加した後、これを室温で３０分間攪拌した。３−メチル−１−ニトロブタン（４１．５ｇ、３５４．２６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた溶液を室温で３０分間、次に、６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に到らせ、固体を濾過した。濾過物を真空下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：８）により精製して、黄色の油として標題化合物（１１．６ｇ、７１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３３：５−（ベンジルスルファニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
水（３０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（５．０４ｇ、１２６．０１ｍｍｏｌ）を、０℃でＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の５−（ベンジルスルファニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（中間体３２、１１．６ｇ、４１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下しながら添加し、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した後、残渣を水に溶解させ、水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。水層のｐＨをＨＣｌ（１２Ｍ、ａｑ）で５〜６に調節してから、形成された固体を濾過により収集し、真空下で乾燥させして、淡い黄色の固体として標題化合物（８．８ｇ、８４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９
中間体３４：ｔｅｒｔ−ブチル［５−（ベンジルスルファニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート
窒素雰囲気下、Ｂｏｃ２Ｏ（３０ｇ、１３７．６１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１０．７ｇ、１０５．７４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（２００ｍＬ）中の５−（ベンジルスルファニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体３３、８．８ｇ、３５．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ジフェニルホスホリルアジド（１９．５ｇ、７０．８６ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下しながら添加し、これを室温で４時間、次に、８８℃で１５時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、有機相をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ、ａｑ）及びブラインで洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：６）により精製して、黄色の油として標題化合物（９．８ｇ、８７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３５：５−（ベンジルスルファニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩
ＨＣｌ（ｇ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［５−（ベンジルスルファニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート（中間体３４、９．８ｇ、３０．６８ｍｍｏｌ）の溶液中に室温で６時間泡立たせた。反応混合物を真空下で濃縮することにより、淡い黄色の固体として標題化合物（７．５ｇ、９６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３６：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［５−（ベンジルスルファニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボキサミド
ＨＡＴＵ（２２３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び５−（ベンジルスルファニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（中間体３５、１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（１２２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＤＩＰＥＡ（１５２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下しながら添加し、これを２０℃で１５時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ、ａｑ）及びブラインで洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：５）により精製した後、移動相としてＨ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈ（９９．５／０．５）バッファー系中の５５〜１００％ＭｅＣＮの勾配を用いて、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、白色の固体として標題化合物（１１１ｍｇ、５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２３−１．１２（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．７４（ｍ，３Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９８（ｔ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．６６（ｔ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｄ，２Ｈ），７．９５−７．９２（ｄ，２Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３７：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（メチル−５−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
ステップ１：４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホニル塩化物
ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［５−（ベンジルスルファニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボキサミド（中間体３６、７ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）の混合物を水で希釈し、−１０℃まで冷却させた。１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（４．０５ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ）を−１０℃で一度に添加し、反応混合物を−５℃で３０分間攪拌した。１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１．３５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を３０分間攪拌した。１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１．３５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を約−５℃で添加し、反応混合物を３０分間攪拌した。１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１．３５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を約−５℃で添加し、反応混合物を５℃未満で６０分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、水相をＤＣＭで抽出した。水層のｐＨが約６〜７になるまで、有機層をＮａＨＣＯ３（８％、ａｑ）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮することにより、副題の化合物（１２ｇ、粗）を得た。
ＭＳ ４８８ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ／４９０
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（メチル−５−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
溶媒がほぼ飽和になるまで、ＮＨ３（ｇ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）中に−５℃で泡立たせた。ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホニル塩化物（１９ｇ、３８．８７ｍｍｏｌ）の溶液を−５℃で攪拌しながら滴下しながら添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：１）により、次に、移動相としてＨ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈ（９９．９／０．１）バッファー系中のＭｅＣＮの２０％〜４５％の勾配を用いるシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、オフホワイト色の固体として標題化合物（１２．０ｍｇ、６６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２１−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８３（ｔ，１Ｈ），３．７１−３．６５（ｔ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．７６−７．７４（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９３（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ４６９ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３８：３−（ジフルオロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
ステップ１：３−（ジフルオロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．３ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸（４００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（２．３ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３（ａｑ、５０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１．５→５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、茶色の油として副題の化合物（５ｇ、粗）を得た。
ステップ２：３−（ジフルオロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２２０ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の３−（ジフルオロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を６０℃で５時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（３ｍＬ）で希釈し、溶液のｐＨをＨＣｌ（２Ｍ、ａｑ）で約３〜４に調節した。沈殿物を濾過により収集し、固体を真空下のオーブン内で乾燥させることにより、白色の固体として副題の化合物（０．１５ｇ、５６％）を得た。
ステップ３：ベンジル［３−（ジフルオロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート
窒素雰囲気下、ＤＰＰＡ（５．４ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．２ｇ、３１．６２ｍｍｏｌ）を、ベンジルアルコール及びトルエン（６０ｍＬ、５：１）の混合物に溶解させた３−（ジフルオロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を還流まで２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５→３３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の油として副題の化合物（６ｇ、粗）を得た。
ステップ４：３−（ジフルオロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のベンジル［３−（ジフルオロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート（４．２ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物をＨ２（ｇ）の雰囲気下、室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３→５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、赤色の油として標題化合物（２．４ｇ、９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４０−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７５−２．０５（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｂｓ，２Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３９：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−［５−（ジフルオロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］）シクロヘキサンカルボキサミド
ＨＡＴＵ（２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸（２ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で２０分間攪拌した。３−（ジフルオロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（中間体３８、１．６８ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。氷水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、沈殿物を濾過し、水で洗浄した。粗固体をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解させてから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮することにより、白色の固体として標題化合物（１．５ｇ、４５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５３２［Ｍ＋Ｎａ］＋
中間体４０：ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）カルバメート
１−（２−ブロモエチル）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（中間体１０、５ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチルアミン（３０ｍＬ、６０．００ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加し、反応混合物を７０℃で１５時間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを介して濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％→１％ＭｅＯＨ）により精製することにより、白色の固体として標題化合物（３．２０ｇ、８４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４６（ｓ，９Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体４１：３−アミノ−５−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
ＨＣｌガスをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）カルバメート（中間体４０、３．１ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）の溶液中に泡立たせ、反応混合物を室温で２時間攪拌した。沈殿物を濾過により収集し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることにより、白色の固体として標題化合物（２．２ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ １６７［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体４２：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、１４．５８ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ）を、酢酸ブチル（１ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸（１．７８ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（中間体４１、１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．２０ｍＬ、２２．９２ｍｍｏｌ）の混合物に２５℃で添加し、反応混合物を６０℃で１５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％→５％ＭｅＯＨ）により精製して、白色の固体として標題化合物（０．６９ｇ、２６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５５−１．１０（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，１Ｈ），３．７８（ｔ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体４３：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸（２．０ｇ、６．４ｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（２．０ｇ、６．４ｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、２．０ｇ、９．４ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．８ｇ、１．５ｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を１００℃のマイクロ波反応器内で１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中１７％ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の固体として標題化合物（０．４ｇ、１７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３９−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体４４：１−エチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、２９３μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４２２μＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２．３ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキサンカルボン酸（中間体８、３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃の密閉容器内で１．５時間加熱した。４−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４２２μＬ、３．０３ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、２９３μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを８０℃で１時間加熱した後、室温で一晩攪拌した。移動相としてＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより反応混合物を精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、３７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５３１．３［Ｍ−Ｈ］−
中間体４５：４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
Ｅｔ３Ｎ（１．８ｍＬ、１２．９９ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、４ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸（１ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（１ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した後、７３〜７７℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ、ａｑ）で洗浄し、相分離装置を用いて乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中３０％→１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の固体として標題化合物（１．２２ｇ、８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２５−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄｑｔ，２Ｈ），１．７１（ｑｄ，１Ｈ），１．８４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，１Ｈ），２．９２（ｄｄｄ，１Ｈ），３．６７（ｄｄｄ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．８−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体４６：１−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［３−メチル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
窒素雰囲気下、水（１５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１．４４ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）の溶液、続いてＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）中の４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（中間体４５、１．１７ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及び３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体３、１．９１ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、有機相をブライン（ｓａｔ．）で洗浄してから、相分離装置を用いて乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％→１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（０．８５ｇ、６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２３−１．６（ｍ，６Ｈ），１．６９（ｔｄｄ，３Ｈ），１．８−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄｄ，２Ｈ），２．３９（ｄ，１Ｈ），２．５２（ｔｄｔ，１Ｈ），２．８７−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｑｄ，１Ｈ），３．７２（ｄｄｄ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９９−４．０４（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｄｔ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体４７：Ｎ，１−ジメチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ステップ１：１−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［３−メチル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
ＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（中間体４６、０．７８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に１０分かけて滴下しながら添加し、反応混合物を室温で５０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、室温で５分間攪拌した後、真空下で濃縮することにより、標題化合物（０．７５ｇ、９９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：Ｎ，１−ジメチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、３４４μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、塩酸メチルアミン（２２μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３４μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（０．８ｍＬ）中の１−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキシル］カルボニル｝−アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）懸濁液に添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した後、６０℃のマイクロ波反応器内で１時間加熱した。塩酸メチルアミン（２２μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３４μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを６０℃のマイクロ波反応器内で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ）で希釈し、相分離装置を用いて有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（０．０６７ｇ、６５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５３１．４［Ｍ−Ｈ］−
中間体４８：５−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［３−メチル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（３５２μＬ、２．０２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキサンカルボン酸（中間体８、２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で５分間攪拌した。４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１０６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを室温で１５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ）、ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．、ａｑ）及びブラインで洗浄した。有機相を相分離装置で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０％→１０％のＥｔＯＨ）により精製し、化合物含有画分を収集し、真空下で濃縮した後、残渣をＤＣＭに溶解させ、真空下で濃縮することにより、ベージュ色の固体として標題化合物（１９０ｍｇ、７３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４１７．１［Ｍ−Ｈ］−
中間体４９：１ ４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキサンカルボン酸（中間体６９、３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド塩酸塩（２５５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３８１μＬ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．７０ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１時間加熱し、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（８％、ａｑ）及びＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯａｃで抽出し、合わせた有機層を相分離装置で乾燥させ、真空下で濃縮した。Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の１０〜８０％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１０μｍ ２５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより残渣を精製して、標題化合物（９７ｍｇ、２５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４８９．３［Ｍ−Ｈ］−
中間体５０：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−｛４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキサンカルボキサミド
ジオキサン（５ｍＬ）中の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５１１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（中間体１３、０．５４５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）に添加した。水（５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．６７７ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加し、これを排気し、窒素で３回パージした。反応混合物を５０℃に加熱し、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０４０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、有機相を水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、相分離装置を用いて乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、油として標題化合物（０．４６０ｇ、７２．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３１−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．９９（ｍ，６Ｈ），２．０６−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．４７−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｑ，１Ｈ），３．８０（ｄ，３Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），６．３３−６．４６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，３Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ５１５．６［Ｍ−Ｈ］−
中間体５１：１−メチル−５−（メチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−（クロロスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１０．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の溶液を０〜２℃で攪拌しながらメチルアミン（３３％ａｑ、２０．４ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．４ｇ、３８．７９ｍｍｏｌ）の混合物に２０分にわたって滴下しながら添加した。反応混合物を０〜２℃の水／氷浴中で４０分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮することにより、黄色の油として標題化合物（９．５ｇ、９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３５（ｔ，３Ｈ），２．６７（ｄ，３Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ），６．８５−６．７４（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）
中間体５２：１−メチル−５−（メチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
水（２０ｍＬ）中のＮａＯＨ（３．９ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−メチル−５−（メチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（中間体５１、９．５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を４０℃で１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回洗浄した。ＨＣｌ（６Ｍ、ａｑ）で溶液のｐＨ値を２〜３に調節した。固体を濾過により収集して、オフホワイト色の固体として標題化合物（５．７ｇ、６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．５３（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），１３．２０（ｓ，１Ｈ）．
中間体５３：２，７−ジメチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド
ＤＩＰＥＡ（３．６７ｇ、２８．４０ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５ｍＬ）中の１−メチル−５−（メチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体５２、４．８ｇ、２１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。８０〜８５℃で、ＤＰＰＡ（７．８３ｇ、２８．４５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら反応混合物に２０分かけて滴下しながら添加した後、反応混合物を８５℃で３時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、オフホワイト色の固体として標題化合物（３．２ｇ、６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，）δ ３．４０（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ）．
中間体５４：４−アミノ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミド塩酸塩
ＨＣｌ（６Ｍ、ａｑ、４３ｍＬ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の２，７−ジメチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド（中間体５３、３．５ｇ、１６．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を９５℃で３日間攪拌した。反応混合物を室温に到らせた後、Ｋ２ＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ）で溶液のｐＨ値を９〜１０に調節した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡い黄色の固体として標題化合物（２．８ｇ、９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．４３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ １９１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５５：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−［１−メチル−５−（メチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、２．７３ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８７０ｍｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（５３３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミド塩酸塩（中間体５４、３２７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を７０℃で４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水酸化ナトリウム（２Ｎ、ａｑ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１７％→３３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の固体として標題化合物（３５０ｍｇ、４２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５６：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［１−メチル−５−（メチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−｛４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキサンカルボキサミド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（３３．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１、５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−［１−メチル−５−（メチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド（中間体５５、２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオソラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体３、２１８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を５０℃で３０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１１％→５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、赤色の固体として標題化合物（２４０ｍｇ、９７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５７：５−（ジメチルスルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
５−（クロロスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１０ｇ、３９．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、４５ｍＬ、８９．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄した後、真空下で濃縮することにより、赤色の油として標題化合物（８ｇ、７７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５８：５−（ジメチルスルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
水（５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（３．８ｇ、９５．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５−（ジメチルスルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（中間体５７、５ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を４０℃で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１Ｍ、ａｑ）で２〜３に調節した。固体を濾過により収集し、濾過物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、固体を合わせ、真空下で乾燥させることにより、赤色の固体として標題化合物（３．８ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２３４［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５９：ｔｅｒｔ−ブチル［５−（ジメチルスルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート
ＤＰＰＡ（６．１ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．８ｇ、２９．４０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中の５−（ジメチルスルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体５８、３．７ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８５℃で１５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。有機相を水で洗浄し、真空下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の固体として標題化合物（２．５ｇ、５２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６０：４−アミノ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［５−（ジメチルスルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート（中間体５９、５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ｇ）で処理し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去することにより、桃色の固体として標題化合物（３９０ｍｇ、９９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２０５［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６１：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−［５−（ジメチルスルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］シクロヘキサンカルバミド
ＨＡＴＵ（８４４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５７３ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（３５８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミド塩酸塩（中間体６０、２８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中４．７％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色の固体として標題化合物（１３０ｍｇ、２３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６２：４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
Ｐｄ−Ｃ（５００ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（４．７５ｇ、２３．８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を水素雰囲気下、室温で２０時間攪拌した。固体を濾過し、濾過物を真空下で濃縮することにより、標題化合物（３．８ｍｇ、９４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ １７０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６３：４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
Ｂｏｃ２Ｏ（２．１３ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（中間体６２、１．５ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．４２ｍＬ、１７．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮することにより、標題化合物（２．１ｇ、８８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６４：１−（２−ブロモエチル）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
１，２−ジブロモエタン（１．６ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（中間体６３、２．１ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。固体を濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１ｇ、３４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．３０（ｔ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），４．７３（ｔ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６５：ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）カルバメート
圧力反応器内で１−（２−ブロモエチル）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（中間体６４、１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（９ｍＬ）及びアンモニア（２５％、ａｑ、３ｍＬ、７７．０４ｍｍｏｌ）に懸濁させ、反応器を６０℃の油浴中で１６時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）の混合物で洗浄した。固体を濾過により収集し、真空下で乾燥させることにより、オフホワイト色の固体として標題化合物（６５０ｍｇ、９２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６６：３−アミノ−２−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
ＨＣｌ（ガス）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）カルバメート（中間体６５、６５０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）に室温で２０分間泡立たせた。得られた混合物を真空下で乾燥させることにより、白色の固体として標題化合物（４６０ｍｇ、９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．２３（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１９（ｔ，２Ｈ），７．４９−７．１５（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），９．７８−８．７８ （ｂｒ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ １６７［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６７：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（２−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルバミド
３−アミノ−２−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（中間体６６、４６０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１８ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸（７０８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．７３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３（ａｑ）及びブラインで洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４．７％ＭｅＯＨ）により精製して、淡い黄色の固体として標題化合物（６３０ｍｇ、６０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６８：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［５−（ジフルオロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド
窒素雰囲気下、１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸（１６９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５６８ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン及び水（４：１、１５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−［５−（ジフルオロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］）シクロヘキサンカルボキサミド（中間体３９、７００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水、ブライン（ｓａｔ．）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、茶色の油として標題化合物（５２０ｍｇ、７６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６９：（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキサンカルボン酸
Ｋ２ＣＯ３（３．９４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２３２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸（２．２２ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）及び１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．９７ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を排気し、窒素で３回パージした後、８０℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＳＯ４（１Ｍ、ａｑ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出してから、合わせた有機層を相分離装置で乾燥させ、減圧下で濃縮した。Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ（９５／５／０．２）バッファー系中の３０〜９０％ＭｅＣＮの勾配を用いて、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム（１０μｍ ２５０×５０ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、茶色の固体として標題化合物（２．７２ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２３−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９４（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６８（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．１８（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，１Ｈ），６．３８−６．４１（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，３Ｈ），８．０３−８．０９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ ３８１．３［Ｍ−Ｈ］−
中間体７０：エチル４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシブト−２−イノエート
窒素雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、４４ｍＬ、７０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１０ｍＬ、６９．２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で３０分間添加した。エチルプロプ−２−イノエート（６．５ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下しながら添加し、続いて、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（１４．１１ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した後、反応混合物を−７８℃で一晩攪拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＡｃＯＨ（１２ｍＬ）を反応混合物に添加した後、これを水（８００ｍＬ）に注ぎ込んだ。反応混合物をＤＣＭで４回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％→５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１１．０ｇ、５４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３１（ｔ，３Ｈ），２．７０（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ ３１６．９［Ｍ−Ｈ］−
中間体７１：エチル（２Ｅ）−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−オキソブト−２−エノエート
Ｅｔ３Ｎ（５ｍＬ、３６．０７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のエチル４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシブト−２−イノエート（中間体７０、１１ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに再溶解させた後、有機層をＨＣｌ（１Ｍ、ａｑ）で洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％→２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（７．８ｇ、７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３３（ｔ，３Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ）．
中間体７２：（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−（４−ブロモ−２−クロロベンゾイル）シクロへキス−３−エン−１−カルボン酸エチル
−７８℃で凝縮したブタ−１，３−ジエン（１４ｍＬ、１６５．６５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−オキソブト−２−エノエート（中間体７１、４．０４ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）及びハイドロキノン（０．０１１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に−７８℃で添加し、反応容器を密閉して、室温で１時間攪拌した後、２１０℃で１５時間加熱した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中５％→２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（４．４７ｇ、９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２４（ｔ，３Ｈ），２．０８（ｄｄｄｄ，１Ｈ），２．２１（ｄｄｄｄ，１Ｈ），２．２６−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，１Ｈ），３．０２（ｔｄ，１Ｈ），３．６３（ｔｄ，１Ｈ），４．１２（ｑｄ，２Ｈ），５．６３−５．７７（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ）．
中間体７３：４−（｛［（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−（４−ブロモ−２−クロロベンゾイル）シクロへキス−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ステップ１：（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−（４−ブロモ−２−クロロベンゾイル）シクロへキス−３−エン−１−カルボン酸
水（２０ｍＬ）及びＬｉＯＨ（１．０ｇ、４１．７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−（４−ブロモ−２−クロロベンゾイル）シクロへキス−３−エン−１−カルボン酸エチル（中間体７２、４．４３ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＨＣｌ（２Ｍ、ａｑ）の添加により酸性化した。水相をジエチルエーテルで３回抽出した後、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させることにより、副題の化合物（３．６９ｇ、９０％）を得た。
ステップ２：４−（｛［（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−（４−ブロモ−２−クロロベンゾイル）シクロへキス−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０％、６４０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−（４−ブロモ−２−クロロベンゾイル）シクロへキス−３−エン−１−カルボン酸（中間体７３ステップ１、５７１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。水（５ｍＬ）を添加した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、相分離装置で乾燥させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中２０％アセトン）により精製して、標題化合物（４７０ｍｇ、８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．０４−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｔｄ，１Ｈ），３．７４（ｔｄ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），５．７６（ｄ，２Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４６５．１［Ｍ−Ｈ］−
中間体７４：４−［（｛（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロへキス−３−エン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−（｛［（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−（４−ブロモ−２−クロロベンゾイル）シクロへキス−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体７３、２３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（１１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物に懸濁させた。反応容器を排気し、窒素（ｇ）でパージした後、９０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で希釈した。ｐＨ８までＮａＨＳＯ３（ｓａ．、ａｑ）を添加し、反応混合物を減圧下で乾燥まで濃縮した。移動相としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の５〜９５％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、標題化合物（２８ｍｇ、１３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４５１．１［Ｍ−Ｈ］−
中間体７５：４−［（｛（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロへキス−３−エン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ステップ１：４−（｛［（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−｛２−クロロ−４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロへキス−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−（｛［（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−（４−ブロモ−２−クロロベンゾイル）シクロへキス−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体７３、２３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体３、３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物に懸濁させた。反応容器を排気し、窒素（ｇ）でパージした後、９０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を次のステップで直接使用した。
ステップ２：４−［（｛（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロへキス−３−エン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を中間体７５ステップ１からの反応物に添加し、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ｐＨ８までＮａＨＳＯ３（ｓａｔ．、ａｑ）を残渣に添加し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を相分離装置で乾燥させ、減圧下で乾燥まで濃縮した。移動相としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の５〜９５％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、標題化合物（１００ｍｇ、５９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４６５．２［Ｍ−Ｈ］−
中間体７６：メチル４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブト−２−イノエート
窒素雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、４５ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１０ｍＬ、６９．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。メチルプロプ−２−イノエート（５．７ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加し、続いて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１３．１ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を−７８℃で一晩攪拌した。ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した後、これを水に注ぎ込んだ。反応混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％→５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１２．９ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．６２（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ２８５．０［Ｍ−Ｈ］−
中間体７７：メチル（２Ｅ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−オキソブト−２−エノエート
Ｅｔ３Ｎ（１２．５ｍＬ、９０．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中のメチル４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブト−２−イノエート（中間体７６、１２．９ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加しながら添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した後、６０℃で３０分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％→２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（９．７ｇ、７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．８４（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．３１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．８（ｍ，２Ｈ）．
中間体７８：（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）シクロへキス−３−エン−１−カルボン酸メチル
−７８℃で凝縮したブタ−１，３−ジエン（２０ｍＬ、２３６．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中のメチル（２Ｅ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−オキソブト−２−エノエート（中間体７７、５．５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及びハイドロキノン（０．０２０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に−７８℃で添加し、反応容器を密閉して、２１０℃で１４時間加熱した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中５％→３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（５．６９ｇ、８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．９５−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄｄｄ，２Ｈ），３．０７（ｔｄｄ，１Ｈ），３．５６−３．７７（ｍ，４Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ）．
中間体７９：（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）シクロへキス−３−エン−１−カルボン酸
水（５０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．４０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）シクロへキス−３−エン−１−カルボン酸メチル（中間体７８、５．６ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＬｉＯＨ（０．３３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮した。ＨＣｌ（２Ｍ、ａｑ）を用いて、粗残渣を酸性化した後、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で若干濃縮した。ヘプタンを添加し、形成された固体を濾過し、乾燥させることにより、標題化合物（４．１９ｇ、７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．９２−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．６（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔｄ，１Ｈ），３．６４（ｔｄ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），７．３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ）．
中間体８０：（１Ｒ，６Ｒ又は１Ｓ，６Ｓ）−６−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）シクロへキス−３−エン−１−カルボン酸
（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）シクロへキス−３−エン−１−カルボン酸（中間体７９、８．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の鏡像体をＬｕｘ Ｃ２カラム（５μｍ、２５０×３０ｍｍ）でのキラルＳＦＣクロマトグラフィーにより分離した。５００ｍｇ（ＭｅＯＨ中２００ｍｇ／ｍＬ）を注入し、１００ｍＬ／分の流量のＣＯ２（ｇ）（１７５バール）中の２０％ＭｅＯＨで溶離し、２６５ｎｍで検出した。第１溶離化合物を回収し、蒸発させることにより、標題化合物（３．９５ｇ、４９％、９９．９％ｅｅ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．９２−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．６（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｔｄ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ）．
旋光：−２９．９°（ＭｅＣＮ中１ｇ／１００ｍＬ、５８９ｎｍ、２０℃）。
中間体８１：４−（｛［（１Ｒ，６Ｒ又は１Ｓ，６Ｓ）−６−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）シクロへキス−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、１ｍｌ、１．６８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３．５ｍＬ）中の（１Ｒ，６Ｒ又は１Ｓ，６Ｓ）−６−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）シクロへキス−３−エン−１−カルボン酸（中間体８０、２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４１１μｌ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃のマイクロ波反応器内で６０分間加熱した後、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ）及びブラインで洗浄した。有機相を相分離装置で乾燥させ、真空下で濃縮した。移動相としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の３０〜８５％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、標題化合物（１４０ｍｇ、４１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４５１［Ｍ＋２］＋
中間体８２：４−［（｛（１Ｒ，６Ｒ又は１Ｓ，６Ｓ）−６−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロへキス−３−エン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）中の４−（｛［（１Ｒ，６Ｒ又は１Ｓ，６Ｓ）−６−（４−ブロモ−２−クロロベンゾイル）シクロへキス−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体８１、１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を窒素（ｇ）でパージした後、８０℃の反応器内で４５分間加熱した。ＮａＨＳＯ３（ｓａｔ．、ａｑ）を反応混合物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を相分離装置で乾燥させ、真空下で濃縮した後、移動相としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の２０〜６５％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、標題化合物（５２ｍｇ、３８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４３５．２［Ｍ−Ｈ］−
中間体８３：（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）シクロへキサン−カルボン酸
ロジウム触媒（５％Ｒｈ／Ｃ、６２８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（１Ｒ，６Ｒ又は１Ｓ，６Ｓ）−６−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）シクロへキス−３−エン−１−カルボン酸（中間体８０、１０ｇ、３０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を水素（２バール）の雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。セライトのパッドを介して粗生成物を濾過し、固体をＴＨＦですすいだ。濾過物を真空下で濃縮することにより、油を得たが、これは、放置すると凝固した。固体生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及びヘプタンに溶解させ、それから沈殿させて、真空下で濃縮することにより、標題化合物（９．１６ｇ、９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２３℃）δ ０．９８−１．０９（ｍ），１．１３−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄ，１Ｈ），２．０４−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｔ，１Ｈ），３．１９−３．２９（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ）．
中間体８４：４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）シクロへキシル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３５８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）シクロへキサンカルボン酸（中間体８３、５６０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６４７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５９３μＬ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。移動相としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の５〜８０％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、標題化合物（６４０ｍｇ、８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２４（ｑｄ，１Ｈ），１．４１（ｑ，２Ｈ），１．５９（ｑｄ，１Ｈ），１．８４−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．２（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．３−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ）．
中間体８５：４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−｛２−フルオロ−４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロへキシル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｋ２ＣＯ３（２６２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）シクロへキシル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体８４、２１４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を排気し、窒素（ｇ）で３回パージした後、８０℃のマイクロ波反応器内で６０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＣｌ（ｓａｔ．、ａｑ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を相分離装置で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中７５％→１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２３７ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５２１．４［Ｍ−Ｈ］−
中間体８６：４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−｛２−フルオロ−４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロへキシル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｋ２ＣＯ３（２１３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）シクロへキシル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体８４、１７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体３、１６９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を排気し、窒素（ｇ）で３回パージした後、８０℃のマイクロ波反応器内で６０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＣｌ（ｓａｔ．、ａｑ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を相分離装置で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中７５％→１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２１６ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５３５．５［Ｍ−Ｈ］−
中間体８７：エチル４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブト−２−イノエート
窒素雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、４４ｍＬ、７０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１０ｍＬ、６９．２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で３０分間添加した。エチルプロプ−２−イノエート（６．５ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下しながら添加し、続いて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１３．１ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で一晩攪拌した。反応混合物を０℃まで昇温させ、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させたＡｃＯＨ（１５ｍＬ）、続いて水（８００ｍＬ）を添加した。反応混合物をＤＣＭで３回抽出した後、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％→５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１４．７ｇ、７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３１（ｔ，３Ｈ），２．５７（ｂｓ，１Ｈ），４．２５ （ｑ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ）．
中間体８８：エチル（２Ｅ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−オキソブト−２−イノエート
Ｅｔ３Ｎ（１４ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中のエチル４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブト−２−イノエート（中間体８７、１４．６ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を６０℃で６時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた後、有機相をＨＣｌ（１Ｍ、ａｑ）で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％→２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１０．４ｇ、７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３３（ｔ，３Ｈ），４．２９（ｑ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７４（ｍ，２Ｈ）．
中間体８９：（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）シクロへキス−３−エン−１−カルボン酸エチル
−７８℃で凝縮させたブタ−１，３−ジエン（１５ｍＬ、１７７．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−オキソブト−２−エノエート（中間体８８、５．５９ｇ、１８．５６ｍｍｏｌ）及びハイドロキノン（０．０３５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応容器を密閉して、室温で１時間攪拌した後、２００℃で２０時間加熱した。反応容器を−７８℃まで冷却させ、−７８℃で凝縮させたブタ−１，３−ジエン（１２ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応容器を密封し、２００℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％→２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（５．７ｇ、８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．１９（ｔ，３Ｈ），１．８９−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．６６（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔｄｄ，１Ｈ），３．６８（ｔｄ，１Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），７．３−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ）．
中間体９０：（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−｛２−フルオロ−４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロへキス−３−エン−１−カルボン酸エチル
脱気水（８ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．５５３ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液を、脱気ジオキサン（８ｍＬ）中の（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）シクロへキス−３−エン−１−カルボン酸エチル（中間体８９、０．３５５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体３、０．４３８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０６４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を９０℃で１時間加熱した後、ＥｔＯＡｃとＮａＣｌ（ｓａｔ．、ａｑ）の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中１５％→６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（０．３５５ｇ、８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２３（ｔ，３Ｈ），１．５３−１．６３（ｍ），１．６４−１．６７（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，１Ｈ），（ｄ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．６４（ｍ，３Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔ，１Ｈ），３．７８（ｔｄ，１Ｈ），４．０８−４．１９（ｍ，３Ｈ），５．０９−５．１５（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．９６（ｍ，１Ｈ）．
中間体９１：４−（｛［（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−｛２−フルオロ−４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロへキス−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ステップ１：（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−｛２−フルオロ−４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロへキス−３−エン−１−カルボン酸
水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．０４１ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−｛２−フルオロ−４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロへキス−３−エン−１−カルボン酸エチル（中間体９０、０．３７４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を６０℃で６時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、ＫＨＳＯ４（１Ｍ、ａｑ）を用いて、ｐＨを約４に調節した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させることにより、副題の化合物（３４７ｍｇ、９９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４１１．２［Ｍ−Ｈ］−
ステップ２：４−（｛［（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−｛２−フルオロ−４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロへキス−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｅｔ３Ｎ（４６４μＬ、３．３５ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０％、５９８μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中の（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−｛２−フルオロ−４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロへキス−３−エン−１−カルボン酸（中間体９１ステップ１、０．３４５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で５．５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ）の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１９１ｍｇ、４３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体９２：４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロへキシル｝カルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ステップ１：４−［（｛（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−［２−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロへキス−３−エン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５９μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の４−（｛［（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−｛２−フルオロ−４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロへキス−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体９１、１５７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で８０分間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ）及びＥｔＯＡｃを反応混合物に添加し、各相を分離した。有機相をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することにより、副題の化合物（１３２ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４４９．２［Ｍ−Ｈ］−
ステップ２：４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロへキシル｝カルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
パラジウム触媒（５％Ｐｄ／Ｃ、６２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中の４−［（｛（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−［２−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロへキス−３−エン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体９２ステップ１、０．１３１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１ａｔｍ及び室温にて反応混合物をＨ２（ｇ）で一晩処理した。触媒を濾過により除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾過物を真空下で濃縮した後、移動相としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の５〜７０％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、標題化合物（０．０４６ｇ、３５．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ １．２２（ｓ，１Ｈ），１．３６−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｄ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ）．
中間体９３：（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−｛２−フルオロ−４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロへキサンカルボン酸
３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体３、２．０８ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）と、水（５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１．９６ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、ジオキサン（５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）シクロへキサンカルボン酸（中間体８３、１．１７ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０８０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃のマイクロ波反応器内で５０分間加熱した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。ｐＨ５まで、ＫＨＳＯ４（１％、ａｑ）を水層に添加し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。水相のｐＨを３〜４に調節し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を相分離装置で乾燥させ、真空下で濃縮した。移動相としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＨＣＯ２Ｈ（９５／５／０．２）バッファー系中の１０〜８５％ＭｅＣＮの勾配を用いるＫｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム（１０μｍ、２５０×５０ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製、標題化合物（１．２ｇ、８１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４１３．３［Ｍ−Ｈ］−
中間体９４：４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−｛２−フルオロ−４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロへキシル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、１９４μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−｛２−フルオロ−４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝−シクロへキサンカルボン酸（中間体９３、９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド塩酸塩（７１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１０５μｌ、０．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（８％、ａｑ）及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３（８％、ａｑ）で洗浄し、相分離装置で乾燥させ、真空下で濃縮した。移動相としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の１０〜８５％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、標題化合物（２４ｍｇ、２１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５２１．３［Ｍ−Ｈ］−
中間体９５：（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
３−アミノ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン）塩酸塩（中間体１２、３００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（７６８ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）シクロへキサンカルボン酸（中間体８３、５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を３８℃で１２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３．８％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（３００ｍｇ、４３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体９６：４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）シクロへキシル］カルボニル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．７５ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）及びＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（０．１７８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）シクロへキサンカルボン酸（中間体８３、０．２０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．２２ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１００℃のマイクロ波反応器内で１時間加熱した。反応混合物をＴＨＦで希釈し、移動相としてＨ２Ｏ／ＨＯＡｃ（１００／０．２）バッファー系中のＭｅＣＮを用いるＫｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８カラムでの分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製した。生成物を含有する画分をプールし、真空下で濃縮して、凍結乾燥することにより、標題化合物（８７ｍｇ、３３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４３９．１［Ｍ−Ｈ］−
中間体９７：（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）シクロヘキサンカルボニルフッ化物
（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）シクロへキサンカルボン酸（中間体８３、１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０５２ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、ドライＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を−１０℃まで冷却させ、２，４，６−トリフルオロ−１，３，５−トリアジン（０．０５１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を−１０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水を添加した後、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。水とＤＣＭを添加し、各相を分離した。合わせた有機相を固体から分離し、冷水で洗浄し、相分離装置を用いて乾燥した後、真空下、室温で蒸発させることにより、標題化合物（１０７ｍｇ、１０６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．１９（ｑｄ，１Ｈ），１．３−１．５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６３（ｍ），１．８３−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｄ，１Ｈ），２．２３−２．３６（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｄｄｄ，１Ｈ），３．４３（ｔｄ，１Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ）．
中間体９８：４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロへキシル］カルボニル｝アミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｅｔ３Ｎ（１７８μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、２３０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロへキサンカルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を８０℃で２時間加熱した後、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ）の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することにより、標題化合物（１１９ｍｇ、８３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋２］＋
中間体９９：５−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロへキシル］カルボニル｝アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル
５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（１．１１ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、８．１８ｇ、２５．７２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．６ｇ、２５．６９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロへキサンカルボン酸（２ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を水で２回洗浄し、合わせた有機相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することにより、標題化合物（２．８５ｇ、９８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１００：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、３８３μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロへキサンカルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３−メチル−１，２−チアゾール−５−アミン塩酸塩（９７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１３４μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を１５０℃のマイクロ波反応器内で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ）及びブラインで抽出し、相分離装置を用いて乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２４ｍｇ、１８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４０７．２［Ｍ−Ｈ］−
中間体１０１：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（４−シアノ−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、３８３μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロへキサンカルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボニトリル（８９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１３４μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を１５０℃のマイクロ波反応器内で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ、ａｑ）及びブラインで抽出し、相分離装置を用いて乾燥させ、真空下で濃縮した。ＤＣＭからの残渣の粉砕により、標題化合物（５１ｍｇ、３７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．２［Ｍ−Ｈ］−
実施例１：１−メチル−４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロへキシル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ステップ１：１−メチル−４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］−シクロへキシル｝カルボニル｝アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
ＮＭＰ（８ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸（中間体１、２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（３８７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（２０８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３５１ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で一晩攪拌した。ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ、ａｑ）の添加により反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、各相を分離した。有機相をブライン、ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ、ａｑ）及び最後に水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させたところ、黄色の固体として副題の化合物（２９２ｍｇ）が残った。
ステップ２：１−メチル−４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロへキシル｝カルボニル｝アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
水（１．０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１Ｍａｑ、０．８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）及びＴＨＦ（２．５ＭＬ）中のステップ１の粗生成物（２９２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を５０℃で１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、各相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた水相を、ｐＨが４〜５になるまで、ＨＣｌ（６Ｍ）で酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させることにより、やや茶色の固体として副題の化合物（１５５ｍｇ、５５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４２０［Ｍ−Ｈ］−
ステップ３：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−１−メチル−４−［（｛２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロへキシル｝カルボニル｝アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ＮＭＰ（８ｍＬ）中のステップ２からの生成物、（１５５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２１３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３９．３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１９３ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ、ａｑ）の添加により反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、各相を分離した。有機相をブライン、ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ、ａｑ）及び最後に水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させたところ、黄色の固体が残り、これを、移動相としてｐＨ１０のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の５〜９５％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ ＯＢＤ １９×１５０ｍｍ）での分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（７３ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２１（ｄ，１Ｈ），１．４４（ｔ，１Ｈ），１．５２（ｔｄ，２Ｈ），１．８０（ｄｄ，２Ｈ），２．０１（ｄｄ，２Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），１３．０９（ｓ，メジャー回転異性体），１３．５０（ｓ，マイナー回転異性体）．メジャー：マイナー比１：０．２５の回転異性体の混合物
ＭＳ ｍ／ｚ ４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：１−メチル−４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロへキシル｝カルボニル｝アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−１−メチル−４−［（｛２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロへキシル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの鏡像体（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ＨＰＬＣカラム（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）でのキラルクロマトグラフィーにより分離した。５０ｍｇ（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ、４：２中８ｍｇ／ｍＬ）を注入し、流量１５ｍＬ／分のＥｔＯＨ：ＤＣＭ（４：２）で溶離し、２４５ｎｍで検出した。第１溶離化合物を収集し、蒸発させることにより、標題化合物（０．０１９ｇ、９９．６％ｅｅ）を得た。
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ８４１．３８５７［２Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２：１−メチル−４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロへキシル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロへキシル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体２、１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸（７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）中で混合し、反応混合物を窒素でパージした。反応混合物を８０℃のマイクロ波反応器内で４５分間加熱した。ＮａＨＳＯ３（ｓａｔ、ａｑ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。相分離装置を用いて有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。移動相としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の２０〜６５％アセトニトリルの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させることにより、標題化合物（３６ｍｇ、２８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．１９−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｄｄ，１Ｈ），１．７３（ｄｔ，１Ｈ），１．８−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄ，２Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｄｄ，４Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．６−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．９４（ｔ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３：１−メチル−４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロへキシル｝−カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを、ＭｅＯＨ（２３０ｍＬ）中の１−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロへキシル］カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体４、１．３９ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を真空下、５℃で蒸発させた。残渣を２３０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、５℃で再度蒸発させた直後に、移動相としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の５〜７０％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製した。所望の画分を収集し、凍結乾燥した後、移動相としてＣＯ２（ｇ）（１５０バール）中の２５％ＭｅＯＨ／ＤＥＡ（１００／０．５）を用いるＬｕｎａ ＨＩＬＩＣカラム（５μｍ、２５０×３０ ＩＤｍｍ）での分取ＳＦＣにより再精製した。所望の画分を収集し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１）から蒸発及び凍結乾燥することにより、標題化合物（０．７１ｇ、６７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．１７（ｄｄ，１Ｈ），１．２９−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄ，１Ｈ），２．０７（ｄ，１Ｈ），２．７８−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），１２．７４（ｓ，１Ｈ）
実施例４：１−メチル−４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロへキシル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ステップ１：１−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロへキシル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体３、２８３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）と、水（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（８９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、ジオキサン（１ｍＬ）中の４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体６、７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１０．４０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃のマイクロ波反応器内で６０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで２回希釈し、ブライン（ｓａｔ．）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を相分離装置で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、副題の化合物（１１８ｍｇ、１４１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５１７［Ｍ−Ｈ］−
ステップ２：１−メチル−４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロへキシル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２Ｍ）（１ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のステップ１からの生成物（１１８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を５℃で濃縮させた。残渣を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、５℃で濃縮させた。直ちに化合物を、移動相としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の５〜７０％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１０μｍ ２５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４６ｍｇ、４６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１９ （ｑ，１Ｈ），１．３５−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｄ，２Ｈ），１．８１（ｄ，１Ｈ），１．９５（ｄ，１Ｈ），２．０１（ｄ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．８−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｓ，メジャー回転異性体），１３．０８（ｓ，マイナー回転異性体）．メジャー：マイナー比１：０．１９の回転異性体の混合物．
ＭＳ ｍ／ｚ ４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５ａ：（１Ｓ，２Ｓ又は１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロへキサンカルボキサミド及び
実施例５ｂ：（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロへキサンカルボキサミド
ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロへキサンカルボキサミド
（（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（中間体７、１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体３、１０６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をジオキサン：ＤＭＦ（２ｍＬ、９５：５）に溶解さた。Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（７．０ｍｇ、１１μｍｏｌ）と、水（１．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を排気し、窒素で３回パージした後、８０℃で４５分間加熱した。この反応混合物をステップ２で直接使用した。
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロへキサンカルボキサミド
ＨＣｌ（ジオキサン：水、１：１中２Ｍ、１ｍＬ）を、上のステップ１からの反応混合物に添加し、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＳＯ３（ｓａｔ、ａｑ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）及びブラインで洗浄した。相分離装置を用いて有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。移動相としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の２０〜６５％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより化合物を精製して、白色の固体として副題のステップ２化合物（１０２ｍｇ、６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，１Ｈ），１．３７−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ），１．８３（ｄ，１Ｈ），１．９７（ｄ，１Ｈ），２．０７（ｄ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．８８−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｔ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ ４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロへキサンカルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ又は１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロへキサンカルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロへキサンカルボキサミドの鏡像体（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）でのキラルクロマトグラフィーにより分離した。５２ｍｇ（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ、２：１中２６ｍｇ／ｍＬ）を注入し、流量１８ｍＬ／分のヘプタン：ＥｔＯＨ（３０：７０）で溶離し、２６０ｎｍで検出した。第１溶離化合物を収集し、蒸発させることにより、実施例５ａ（３１ｍｇ、４０％、９８．２％ｅｅ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２６−１．６（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｔｄ，１Ｈ），１．８３−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｔｄ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄｄｄ，１Ｈ），３．６８−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．９８−８．０３（ｍ，３Ｈ）
旋光：−１３８．９°（ＭｅＣＮ中１ｇ／１００ｍＬ、５８９ｎｍ、２０℃）。
第２溶離化合物を収集し、蒸発させることにより、実施例５ｂ（３０ｍｇ、３９％、９８．６％ｅｅ）を得た。
旋光：＋１３６．８°（ＭｅＣＮ中１ｇ／１００ｍＬ、５８９ｎｍ、２０℃）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２７−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９７（ｄ，２Ｈ），２．１１（ｔ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．９８−８．０４（ｍ，３Ｈ）
実施例６：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロへキサンカルボキサミド
ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロへキサンカルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［３−メチル−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝−シクロへキサンカルボン酸（中間体８、０．１６７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．０７４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．３７ｍＬｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．２３ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．０４０ｇ）、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．１５０ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した後、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ、ａｑ）で２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することにより、副題の化合物（０．１９４ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４６０．３［Ｍ−Ｈ］−
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロへキサンカルボキサミド
ＨＣｌ（ジオキサン／水、１：１中の２Ｍ ＨＣｌ、２ｍＬ）をステップ１からの化合物（１９４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ、ａｑ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで１回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。移動相としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の５〜９５％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより残渣を精製して、標題化合物（５２ｍｇ、３３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．０８−１．２（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７６（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），１２．４５（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｓ，メジャー回転異性体），１３．１０（ｓ，マイナー回転異性体）．メジャー：マイナー比１：０．１８の回転異性体の混合物．
ＭＳ ｍ／ｚ ３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］−Ｎ−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロへキサンカルボキサミド
ＨＣｌ（水中６Ｍ、２０ｍＬ）を、ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝−Ｎ−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（中間体１４、３．５ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の溶液に４℃で２分かけてゆっくりと添加した。反応混合物を４℃で５分間攪拌した後、室温に到らせ、１時間攪拌した。真空下で溶媒を除去した。残渣をＮａ２ＣＯ３の溶液（ｓａｔ、ａｑ）で洗浄し、水相をＤＣＭで３回抽出した。真空下で溶媒を除去した後、移動相としてＨ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈ（９９．９／０．１）バッファー系中の２５〜４５％ＭｅＣＮの勾配を用いるＣ１８カラムでの逆相フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、淡い黄色の固体として標題化合物（１．８ｇ、６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１０−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｔ，１Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），１２．７６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ ４６９［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例８：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロへキサンカルボキサミド
（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸（１０８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１０５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び水（１．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２６６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、ジオキサン（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−［１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド（中間体１８、３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。窒素雰囲気下、反応混合物を１００℃で１．５時間攪拌した。水／ＥｔＯＡｃ（１：１０）の溶液を反応混合物に添加し、固体を濾過した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ中９５％ＤＣＭ）により精製した。移動相としてＨ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈ（９９．９／０．１）バッファー系中の５〜４０％ＭｅＣＮの勾配を用いるＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（１９×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、白色の固体として標題化合物（１２０ｍｇ、４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１１−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄ，１Ｈ），２．０７−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９３（ｔ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７６（ｔ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８３−８．１３（ｍ，５Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），１３．０７（ｓ，メジャー回転異性体），１３．５１（ｓ，マイナー回転異性体）．メジャー：マイナー比１：０．２３の回転異性体の混合物．
ＭＳ ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロへキサンカルボキサミド
水（２ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１２１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液、１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸（７４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（７２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド（中間体２１、２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％→５０％ＥｔＯＡｃ）により、次に、移動相としてＨ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈ（９９．９／０．１）中のＭｅＣＮを用いるＴ３カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として標題化合物（１２５ｍｇ、６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，）：δ１．２６−２．１０（ｍ，８Ｈ）；２．８６（ｔ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，１Ｈ），６．２６（ｂｒ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｓ，３Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］−Ｎ−（１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロへキサンカルボキサミド
窒素雰囲気下、（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸塩酸塩（中間体３１、２０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２０６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、ジオキサンＨ２Ｏ（１５ｍＬ）の混合物中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロへキサンカルボキサミド（中間体２５、２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を５０℃で３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。移動相としてＮＨ４ＨＣＯ３（０．０１０Ｍ、ａｑ）バッファー系中の１８〜９０％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ １５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として標題化合物（５４ｍｇ、２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１０− １．２６（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｔ，１Ｈ），２．９３（ｔ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），１２．７４（ｓ，メジャー回転異性体），１３．１（ｓ，マイナー回転異性体）．回転異性体の比は不明．
ＭＳ ｍ／ｚ ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−イル）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロへキサンカルボキサミド
Ｋ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（７８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−イル）シクロへキサンカルボキサミド（中間体３０、２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸（６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、反応混合物を窒素雰囲気下、８０℃で５時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中９％ＭｅＯＨ）により、次に、Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（水中０％→５０％ＭｅＣＮ）により精製して、白色の固体として標題化合物（６０ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２０−１．０１（ｍ，１Ｈ）．１．４１−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，１Ｈ），３．６８（ｔ，１Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），４．９９（ｔ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｓ，メジャー回転異性体），１３．１（ｓ，マイナー回転異性体）．回転異性体の比は不明．
ＭＳ ｍ／ｚ ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２：（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロへキサンカルボキサミド
ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロへキサンカルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロへキサンカルボキサミド（中間体７、１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解させた。１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸（７３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び水（１．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．０６５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を排気して、窒素で３回パージした後、６０℃のマイクロ波反応器内で３０分間、次に、８０℃で５０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をブライン（ｓａｔ．）で２回洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を相分離装置で乾燥させ、濃縮した後、移動相としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の２０〜６５％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより残渣を精製して、副題の化合物（４５ｍｇ、３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１６（ｑｄ，１Ｈ），１．２７−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，１Ｈ），１．９５（ｄ，１Ｈ），２．０２（ｄ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７８（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），１２．４５（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｓ，回転異性体），１３．０９（ｓ，回転異性体）
ＭＳ ｍ／ｚ ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロへキサンカルボキサミド
ステップ１からの鏡像体（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）でのキラルクロマトグラフィーにより分離した。３０ｍｇ（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ、９１：９中の３０ｍｇ／ｍＬ）を注入し、流量１８ｍＬ／分のヘプタン：ＥｔＯＨ（３０：７０）で溶離し、２６０ｎｍで検出した。第２溶離化合物を収集し、蒸発させることにより、標題化合物（１１ｍｇ、３７％、９９．６％ｅｅ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２５−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄｄｄ，１Ｈ），１．６９（ｑｄ，１Ｈ），１．８４−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｄｄ，１Ｈ），３．７３−３．８３（ｍ，４Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）．
旋光：−１５３．８°（ＭｅＣＮ中１ｇ／１００ｍＬ、５８９ｎｍ、２０℃）。
実施例１３：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］−Ｎ−（１−メチル−５−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
窒素雰囲気下、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（４．８７ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５００ｍＬ）及び水（１２５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（１−メチル−５−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（中間体３７、２８ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）、（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸（１５．０２ｇ、１１９．３１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２５．３ｇ、２３８．６３ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を８５℃で４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をブライン（ｓａｔ．、ａｑ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。移動相として水中０→４０％のＭｅＣＮの勾配を用いる、Ｃ１８カラム（３２μｍ、４００ｇ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、茶色の固体として標題化合物（１２．７３ｇ、４５．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１３−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄ，３Ｈ），２．８４−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，３Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．９６（ｔ，２Ｈ），８．０１−８．１６（ｍ，４Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），１２．７８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロへキサンカルボキサミド
ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロへキサンカルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロへキサンカルボン酸（５９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（６１．３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１０５μｌ、０．７６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２．１ｍＬ）に懸濁させた。Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、１３５μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃のマイクロ波反応器内で２０分間、加熱した。混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ）との間で分配し、有機相をＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．、ａｑ）及びブラインで洗浄した。有機相を相分離装置で乾燥させ、真空下で濃縮することにより、副題の化合物（６３ｍｇ、７９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロへキサンカルボキサミド
Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０．７ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）中のステップ１の生成物（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を排気し、水素で３回パージした後、１００℃のマイクロ波反応器内で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機相をブライン、ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．、ａｑ）、ブラインで洗浄し、相分離装置を用いて乾燥させた後、真空下で濃縮した。移動相としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の５〜９５％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、標題化合物（１１ｍｇ、１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１−１．２（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，１Ｈ），２−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．９２−８．０７（ｍ，４Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），１３．０８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド
ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［５−（ジフルオロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド
窒素雰囲気下、（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸（２３７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６５０ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン及び水（４：１、１５ｍＬ）の混合物中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−［５−（ジフルオロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド（中間体３９、８００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水、ブライン（ｓａｔ．）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の固体として副題の化合物（６２０ｍｇ、７７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド
ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍ、５．９ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のステップ１からの生成物（６００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を用いて、反応混合物のｐＨ値を約８に調節し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（ｓａｔ．）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。移動相として水（０．０３％ＮＨ４ＯＨ）中のＭｅＣＮの２５〜５５％の勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、１５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、白色の固体として標題化合物（６９ｍｇ、１４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．３４−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−８．０７（ｍ，５Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），１２．７４（ｓ，１Ｈ），１３．０４（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド
窒素雰囲気下、２５℃で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（５３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（中間体４２、３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸（１６４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を９０℃で１５時間攪拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（２６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸（８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、９０℃で６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、セライトのパッドを介して濾過した後、真空下で濃縮した。粗生成物をＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製した。移動相としてＨ２Ｏ／ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（９９．９５／０．０５）バッファー系中の３０〜７０％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ ＩＤ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、薄黄色の固体として標題化合物（１３０ｍｇ、４３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１０−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，１Ｈ），３．７８（ｔ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），１２．７８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド
窒素雰囲気下、２５℃で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（５３．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（中間体４２、３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸（１４６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を９０℃で１５時間攪拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（２７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸（７３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、セライトのパッドを介して濾過した後、真空下で濃縮した。残渣をＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製した。移動相として水（０．０５％ＣＦ３ＣＯＯＨ）中のＭｅＣＮの３０〜７０％の勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ ＩＤ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、白色の固体として標題化合物（１３０ｍｇ、４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔ，１Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），１３．１０（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８ａ：（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロへキサンカルボキサミド及び
実施例１８ｂ：（１Ｓ，２Ｓ又は１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロへキサンカルボキサミド
ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロへキサンカルボキサミド
１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸（７３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（８．８ｍｇ、１０．８μｍｏｌ）及び水（１．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（１．５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（中間体４３、１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を排気し、窒素でパージした後、８０℃で３．５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をブライン（ｓａｔ．）で２回洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相を相分離装置で乾燥させ、真空下で濃縮した。移動相としてＨＣＯ２Ｈ（０．１Ｍ、ａｑ）バッファー系中のＭｅＣＮの５〜９５％の勾配を用いるＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ ＩＤ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、ＥｔＯＡｃに溶解させた。有機相をブラインで洗浄し、相分離装置を用いて乾燥させ、真空下で濃縮することにより、標題化合物（４６ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，１Ｈ），１．３９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄｄ，２Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ，１Ｈ），２．８３−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９−８．１３（ｍ，４Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），１３．０８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロへキサンカルボキサミド（１８ａ）及び（１Ｓ，２Ｓ又は１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロへキサンカルボキサミ（１８ｂ）
ステップ１からの鏡像体（３４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）でのキラルクロマトグラフィーにより分離した。３４ｍｇ（ＥｔＯＨ中１７ｍｇ／ｍＬ）を注入し、流量１８ｍＬ／分のヘプタン：ＥｔＯＨ（３０：７０）で溶離し、２６０ｎｍで検出した。第１溶離化合物を収集し、蒸発させることにより、実施例１８ａ（１３ｍｇ、３８％、９８％ｅｅ）を得た。
旋光：−１３１°（ＭｅＣＮ中１ｇ／１００ｍＬ、５８９ｎｍ、２０℃）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２３−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄｄｄ，１Ｈ），１．７６（ｑｄ，１Ｈ），１．８３−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．８３−７．９１（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）．
第２溶離化合物を収集し、蒸発させることにより、実施例１８ｂ（１３ｍｇ、３８％、９６．０％ｅｅ）を得た。
旋光：＋１２７°（ＭｅＣＮ中１ｇ／１００ｍＬ、５８９ｎｍ、２０℃）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２２−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄｄｄ，１Ｈ），１．７６（ｑｄ，１Ｈ），１．９２（ｄ，２Ｈ），２．０２−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔｄ，１Ｈ），３．７３−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．８２−７．９３（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）
実施例１９：１−エチル−４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロへキシル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（１．２Ｍ、０．３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−エチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体４４、１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１８℃の真空下で濃縮させた。残渣をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解させた後、１６℃で濃縮した。粗生成物を直ちに、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の５〜７０％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１０μｍ ２５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（７８ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１２−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｔ，１Ｈ），１．４２−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄ，２Ｈ），１．８３（ｄ，１Ｈ），１．９７（ｄ，１Ｈ），２．０８（ｄ，１Ｈ），２．７５−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｔ，１Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），１２．７４（ｓ，メジャー回転異性体），１３．０９（マイナー回転異性体）メジャー：マイナー比１：０．１２の回転異性体の混合物
ＭＳ ｍ／ｚ ４４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０：Ｎ，１−ジメチル−４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ステップ１：４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、２６８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．０９４ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を１５０℃のマイクロ波反応器内で４０分間加熱した。Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、２６８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎを添加し、反応混合物を１５０℃のマイクロ波反応器内で２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３（ａｑ）及びブラインで洗浄した。有機相を相分離装置で乾燥させ、濃縮することにより、副題の化合物（８７ｍｇ、粗）を得た。
ステップ２：Ｎ，１−ジメチル−４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
窒素雰囲気下、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）及びエタノール（０．５ｍＬ）中のステップ１からの生成物（８６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸（２１．６４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に添加した。水（０．５ｍＬ）中のリン酸カリウム（ａｑ、１２Ｍ、０．０４７ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１４０℃のマイクロ波反応器内で１５分間加熱した。１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを１４０℃のマイクロ波反応器内で１０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水で洗浄し、相分離装置で乾燥させた後、真空下で濃縮した。移動相としてｐＨ１０のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中のＭｅＣＮの５〜９５％の勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ ＩＤ）での分取ＨＰＬＣにより粗残渣を精製して、標題化合物（２３ｍｇ、２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２０ （ｑ，１Ｈ），１．４３（ｔ，１Ｈ），１．５２ （ｑ，２Ｈ），１．７２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄ，１Ｈ），２．０４（ｄ，１Ｈ），２．７７（ｄ，３Ｈ），２．８４−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｔ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，メジャー回転異性体），７．９１（ｓ，マイナー回転異性体ｓ），７．９７（ｄ，メジャー回転異性体），８−８．１（ｍ，３Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），１３．０９（ｓ，メジャー回転異性体），１３．５３（ｓ，マイナー回転異性体）．メジャー：マイナー比１：０．２１の回転異性体の混合物
ＭＳ ｍ／ｚ ４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１：Ｎ，１−ジメチル−４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
氷冷ＨＣｌ（ジオキサン／水中２Ｍ、１：１、２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ，１−ジメチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体４７、０．０６９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下しながら添加した。反応混合物を室温に到らせた後、室温で５０分間攪拌した。反応混合物を真空下、１０〜１５℃で濃縮した。残渣をジオキサン（３×３ｍＬ）と一緒に真空下、１０〜１５℃で同時蒸発させた。メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１ｍＬ）を添加し、反応混合物を蒸発させた。Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の１０〜６０％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１０μｍ ２５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、標題化合物（０．０４４ｇ、７５．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２６−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｑ，１Ｈ），１．６８−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，２Ｈ），２．１２（ｔ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．９１（ｍ，４Ｈ），３．７−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４４７．３［Ｍ−Ｈ］−
実施例２２：５−メチル−４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ＨＣｌ（水中３．８Ｍ、１４５μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）中の５−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキシル］−カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体４８、１９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２．５時分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．ａｑ）、ブラインで洗浄し、相分離装置で乾燥させ、真空下で濃縮した。移動相としてＣＯ２（ｇ）中のＭｅＯＨ／ＤＥＡ（１００：０．５）を用いるＶｉｒｉｄｉｓ ２−ＥＰカラム（５μｍ、３０×２５０ｍｍ ＩＤ）での分取ＳＦＣにより残渣を精製して、標題化合物（９４ｍｇ、５９．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１４−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．７１−２．０４（ｍ，６Ｈ），２．１２−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７７（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．７６−８．１１（ｍ，４Ｈ），９．３０（ｄ，１Ｈ），１２．６６−１３．１８（ｍ，２Ｈ）
実施例２３：４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、０．２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体４９、９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を真空下、１９℃で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、真空下、１７℃で濃縮した。残渣を直ちに、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の５〜８０％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１０μｍ ２５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（５６ｍｇ、７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．１１−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄｄ，２Ｈ），２．７８−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．３９−８．１６（ｍ，８Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），１３．０７（ｓ，２Ｈ），１３．５１（ｓ，０Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４０５．３［Ｍ−Ｈ］−
実施例２４：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド
ＨＣｌ（水中３．８Ｍ、５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却したジオキサン（５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−｛４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝−シクロヘキサンカルボキサミド（中間体５０、０．４６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下しながら添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ）で洗浄し、相分離装置で乾燥させ、真空下で濃縮した。Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の１５〜５５％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１０μｍ ２５０×５０ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（０．２９８ｇ、７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．１４−１．５６（ｍ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ）
実施例２５：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［１−メチル−５−（メチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド
ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｎ、０．７６ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［１−メチル−５−（メチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−｛４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキサンカルボキサミド（中間体５６、１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。移動相として水（ＮＨ４ＯＨ、０．０３％）中のＭｅＣＮの１７〜５５％の勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより残渣を精製して、白色の固体として標題化合物（６７ｍｇ、４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０５−１．２９（１Ｈ，ｍ），１．２９−１．６０（３Ｈ，ｍ），１．６９−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．８７−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．８７−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．９８−８．０１（４Ｈ，ｍ），８．０８−８．１３（１Ｈ，ｍ），８．８４（１Ｈ，ｓ），１２．７５（１Ｈ，ｂｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド
１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸塩酸塩（１０８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１０４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１、１５ｍＬ）の混合物中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（中間体２５、３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を窒素雰囲気下、７０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。移動相として水（ＮＨ４ＯＨ、０．０３％）中のＭｅＣＮの１９〜５５％の勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより残渣を精製して、白色の固体として標題化合物（７１ｍｇ、２４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１０−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８０（ｔ，４Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．８５−８．１２（ｍ，６Ｈ），１３．０７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［５−（ジメチルスルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３．００当量）及び水（１ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−［５−（ジメチルスルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド（中間体６１、１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（５９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８５℃で１５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５０％ＭｅＯＨ）、続いて、Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（水中２０％ＭｅＣＮ）により精製して、白色の固体として標題化合物（１８．７ｍｇ、１５％）を得た。
１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．７２−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｔ，２Ｈ），２．１１（ｔ，２Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），２．９６（ｔ，１Ｈ），３．７９（ｔ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．８９（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（２−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（中間体６７、３３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２９８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及び（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸（１３６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサンと水（１０：１、１１ｍＬ）の混合物に懸濁させた。反応混合物を窒素でパージした後、窒素雰囲気下、１００℃で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。固体を濾過し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。移動相として水／ＮＨ４ＨＣＯ３（９９．５／０．５）バッファー系中のＭｅＣＮの０％→３９％の勾配を用いるＣ１８カラム（３０μｍ、２０ｇ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、白色の固体として標題化合物（１８１ｍｇ、５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１９（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｔ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，１Ｈ），４．１４−４．１０（ｔ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８７（ｄ，２Ｈ），８．０４−７．９７（ｍ，３Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），１２．７４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（２−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（中間体６７、３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１０７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及び（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸（１１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、ジオキサンと水（６．７：１、１１．５ｍＬ）の混合物に懸濁させた。反応混合物を窒素でパージした後、１００℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、固体を濾過した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。移動相として水／ＮＨ４ＨＣＯ３（９９．５／０．５）バッファー系中のＭｅＣＮの０％→３７％の勾配を用いるＣ１８カラム（３０μｍ、２０ｇ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、白色の固体として標題化合物（１７４５ｍｇ、６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４８−１．１０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，１Ｈ），４．１４−４．１０（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．８３（ｍ，６Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），１３．０６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロへキサンカルボキサミド
ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍ、５ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（２６ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［５−（ジフルオロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド（中間体６８、５２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ３（ａｑ）で８に調節し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水、ブライン（ｓａｔ．）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。移動相として水（０．０３％ＮＨ４ＯＨ）中のＭｅＣＮの３７→４６％の勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、白色の固体として標題化合物（８０．５ｍｇ、１９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．３２−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０３（ｍ，１Ｈ），），３．７２−３．７８（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−８．０４（ｍ，６Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），１３．０９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１：４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
パラジウム（５０％水により加湿した１０％Ｐｄ／Ｃ、２００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させた４−［（｛（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロへキス−３−エン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体７４、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で攪拌した。トリエチルシラン（２ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下しながら添加し、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。反応混合物を、シリンジフィルタを介して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０％→３３％アセトン）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、減圧下で乾燥まで濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブタノールに溶解させ、凍結乾燥することにより、標題化合物（２８．０ｍｇ、５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ １．２９−１．３５（ｍ），１．４２（ｔ，２Ｈ），１．５−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，２Ｈ），２．０１（ｄ，１Ｈ），２．１５（ｄ，１Ｈ），２．８−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４５３．２［Ｍ−Ｈ］−
実施例３２：４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
パラジウム（５０％水により加湿した１０％Ｐｄ／Ｃ、２００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４−［（｛（１Ｒ，６Ｒ及び１Ｓ，６Ｓ）−６−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロへキス−３−エン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体７５、４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。トリエチルシラン（２．５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を室温で５分かけて滴下しながら添加し、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。反応混合物を濾過し；濾過物を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０％→３３％アセトン）により精製した後、生成物をｔｅｒｔ−ブタノールから凍結乾燥することにより、標題化合物（２０ｍｇ、５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ １．２８−１．３４（ｍ），１．４１（ｔ，２Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，２Ｈ），２．００（ｄ，１Ｈ），２．１４（ｄ，１Ｈ），２．７９−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４６７．３［Ｍ−Ｈ］−
実施例３３：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド
ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、３８３μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン（８９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１３４μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を１５０℃のマイクロ波反応器内で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ）及びブラインで洗浄した。有機相を相分離装置で乾燥させ、真空下で濃縮することにより、副題の粗化合物（１４８ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４３３．１［Ｍ＋２］＋
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド
１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（３５．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（２５．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２．４ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例３３ステップ１、１３８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。水（０．９０ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（２０４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加し、これを１４０℃のマイクロ波反応器内で１５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水で抽出し、相分離装置で乾燥させた後、真空下で濃縮した。移動相としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２、ＰＨ１０）バッファー系中の５〜９５％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、標題化合物（４５ｍｇ、３３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ０．５６（ｔｔ，２Ｈ），０．６７−０．７９（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，１Ｈ），１．４５−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｔｔ，１Ｈ），１．７８（ｄ，１Ｈ），１．８７（ｄ，１Ｈ），１．９６（ｄ，１Ｈ），２．１７（ｄ，１Ｈ），２．８８−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｔ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，メジャー回転異性体），７．９７−８．９７（ｍ，マイナー回転異性体），８．０３（ｄ，２Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），１３．０８（ｓ，メジャー回転異性体），１３．５（ｓ，マイナー回転異性体）．メジャー：マイナー比１：０．１９の回転異性体の混合物
実施例３４：４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
パラジウム（１０％Ｐｄ／Ｃ、２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−［（｛（１Ｒ，６Ｒ又は１Ｓ，６Ｓ）−６−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロへキス−３−エン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体８２、５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、水素（１ａｔｍ）雰囲気下、室温で反応混合物を１時間攪拌した。セライトのパッドを介して反応混合物を濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。移動相としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の２０〜６５％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、標題化合物（１３ｍｇ、２５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．１７（ｔｔ，１Ｈ），１．２４−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｔｔ，１Ｈ），１．８６（ｔ，２Ｈ），２．０３−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，１Ｈ），３．５６−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４３７．２［Ｍ−Ｈ］−
実施例３５：４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、０．５ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−｛２−フルオロ−４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロへキシル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体８５、２７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を真空下１６℃で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、真空下１６℃で濃縮した。移動相としてＨ２Ｏ／ＡＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の５〜８０％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、５３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ １．１８−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，２Ｈ），２．０４−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．８−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．５−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４３７．３［Ｍ−Ｈ］−
実施例３６：４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、０．５ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−｛２−フルオロ−４［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロへキシル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体８６、２１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を真空下１６℃で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、真空下１６℃で濃縮した。移動相としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の５〜８０％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、標題化合物（１２６ｍｇ、６９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ １．１９−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｑ，２Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，２Ｈ），２．０５−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄｄｄ，１Ｈ），３．５４−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，２Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）．
実施例３７：４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
トランスラセミ体４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体９２、４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の鏡像体をＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ＨＰＬＣカラム（５μｍ、２５０×２０ ＩＤｍｍ）でのキラルＳＦＣクロマトグラフィーにより分離した。２３ｍｇ（ＥｔＯＨ中１６ｍｇ／ｍＬ）を注入し、流量７０ｍＬ／分のＣＯ２（ｇ）（１７５バール）中の３５％ＥｔＯＨ／ＤＥＡ（１００／０．５）で溶離し、２６０ｎｍで検出した。第２溶離化合物を収集し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１）の混合物から凍結乾燥した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＫＨＳＯ４（０．０１Ｍ、ａｑ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を相分離装置で乾燥させ、真空下で濃縮することにより、標題化合物（０．０１９ｇ、９９．７％ ｅｅ）を得た。
旋光：＋７３°（ＭｅＣＮ中０．５ｇ／１００ｍＬ、５８９ｎｍ、２０℃）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ １．３１−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｔ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４５３．２０７９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８：４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２Ｍ）（０．１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−｛２−フルオロ−４［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロへキシル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体９４、２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を真空下１７℃で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、真空下１７℃で濃縮した。移動相としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の５〜７０％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、標題化合物（１０ｍｇ、４６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．１）（ｑ，１Ｈ），１．４１（ｄｄ，３Ｈ），１．７９（ｄ，２Ｈ），２．０１（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５５（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），１２．９６（ｄ，２Ｈ）．
実施例３９：（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］−Ｎ−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（１６４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１０６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ジオキサンと水（１０：１、１５ｍＬ）の混合物中の（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（中間体９５、３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、有機層を水で３回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。移動相としてＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ）バッファー系中の４５〜９５％ＭｅＯＨの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、１５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、標題化合物（９０ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，）：δ １．２７−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｓ，２Ｈ），２．１０−１．９８（ｔ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，１Ｈ），３．５０（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．３２−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．９８−７．８１（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０：４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
ステップ１：４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−｛２−フルオロ−４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
水（２ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体３、１３９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）シクロへキシル］カルボニル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（中間体９６、８７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物をＮ２（ｇ）でパージした。Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを９０℃のマイクロ波反応器内で１時間加熱した。反応混合物を冷却させてから、次のステップで直接使用した。
ステップ２：４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
ＨＣｌ（２Ｍ、ａｑ、２ｍＬ）を４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−｛２−フルオロ−４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（上の実施例４０ステップ１）の粗反応混合物に添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を相分離装置で乾燥させ、真空下で濃縮した。移動相としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の５〜９５％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗化合物を精製して、標題化合物（１．４ｍｇ、２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４４１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１：３−［（｛（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド
ステップ１：３−（｛［（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）シクロヘキサンカルボニルフッ化物（中間体９７、１０７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−アミノ−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びキノリン（０．０４６ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の還流溶液に添加し、反応混合物を還流で２日間攪拌した。反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、ＮａＯＨ（１Ｍ、ａｑ）を用いて反応混合物のｐＨを１２〜１４に調節した。有機層をブライン、ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）及びブラインで洗浄し、相分離装置で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＤＣＭを残渣に添加し、混合物を真空下で濃縮することにより、副題の化合物（１０７ｍｇ）を得た。
ステップ２：３−（｛［（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（１２４μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中の粗３−（｛［（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（実施例４１ステップ１、１０７ｍｇ）の溶液に添加し、反応混合物を５分間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ）、ブライン、ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．、ａｑ）、及びブラインで洗浄し、相分離装置で乾燥させ、真空下で濃縮することにより、副題の化合物（９６ｍｇ）を得た。
ステップ３：３−（｛［（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−｛２−フルオロ−４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド
脱気水（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（１ｍＬ）中の３−（｛［（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例４１ステップ２、９６ｍｇ）及び１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の脱気溶液に添加した。溶液を排気し、窒素（ｇ）でパージした。Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（３ｍｇ、４μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させてから、次のステップで直接使用した。
ステップ４：３−［（｛（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド
水（２．５ｍＬ）中のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、３−（｛［（１Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−２−｛２−フルオロ−４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド（上の実施例４１ステップ３）の反応混合物に滴下しながら添加し、これを室温で１０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ）で２回洗浄した。合わせた有機相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を相分離装置で乾燥させ、真空下で濃縮した。移動相としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の５〜４５％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製した。化合物を含有する画分を収集し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を相分離装置で乾燥させ、真空下で濃縮することにより、標題化合物（１．５ｍｇ、１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２：１−エチル−４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
脱気水（１．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１４７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、脱気ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体９８、１１９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（４５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を１００℃のマイクロ波反応器内で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＣｌ（ｓａｔ．、ａｑ）との間で分配し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。移動相としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の５〜９５％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（５μｍ、１５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、標題化合物（３９ｍｇ、３４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．１３−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ），１．４３（ｔ，１Ｈ），１．５１（ｔ，２Ｈ），１．７９（ｄｄ，２Ｈ），２．００（ｄｄ，２Ｈ），２．８２−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｔ，１Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．７９−８．１１（ｍ，６Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），１３．０９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４３３．２［Ｍ−Ｈ］−
実施例４３：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
ＬｉＯＨ（２１３ｍｇ、８．８９ｍｍ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の５−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロへキシル］カルボニル｝アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（中間体９９、１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（２Ｍ、ａｑ）を用いて溶液のｐＨを１〜２に調節した。水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することにより、副題の化合物（１ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（６６６ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７３０ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（４３２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例４３ステップ１、１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）に添加し、窒素雰囲気下、８０℃で反応混合物を４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄した後、合わせた有機相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。移動相としてＨ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈ（１００／０．１）バッファー系中のＭｅＣＮの５〜８５％の勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、１５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、標題化合物（８４ｍｇ、８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．０３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｔ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），１１．７９（ｓ，１Ｈ），１２．７６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド
ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、３８３μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３−メチル−１，２−オキサゾール−５−アミン（６３．１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１３４μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を１５０℃のマイクロ波反応器内で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ）及びブラインで洗浄し、有機相を相分離装置で乾燥させ、真空下で濃縮することにより、副題の化合物（９５ｍｇ、７６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ３９１．２［Ｍ−Ｈ］−
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド
水（０．６ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（１５５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＥ（１．８ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）の混合物中の（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例４４ステップ１、９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を１４０℃で１５分間加熱した。１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１４０℃で１５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水で洗浄し、相分離装置で乾燥させた後、真空下で濃縮した。移動相としてＨ２Ｏ／ＮＨ３（１００／０．２、ｐＨ１０）バッファー系中の１０〜６０％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、１５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより、次に、移動相としてＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ（０．１Ｍ）バッファー系中の５〜９５％ＭｅＯＨの勾配を用いるＳｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、１５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、標題化合物（１０ｍｇ、１１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．１１−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，１Ｈ），１．３９−１．５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，１Ｈ），１．７７（ｄ，１Ｈ），１．８５（ｄ，１Ｈ），２．０１（ｄ，１Ｈ），２．１１（ｓ，４Ｈ），２．８２−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．８５（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，５Ｈ），１１．６４（ｓ，１Ｈ），１３．１０（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド
ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（３３６μＬ、１．９３ｍｍｏｌ）、及びＴＢＴＵ（３７１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び４−メチル−１，３−オキサゾール−２−アミン（１１３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、反応混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３（１Ｍ、ａｑ）で洗浄し、各相を分離した。有機層を相分離装置で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、副題の化合物（８５ｍｇ、２３％）を得た。
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド
水（１ｍＬ）に溶解させたＫ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（２ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例４５ステップ１、８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（４６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１３．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を排気し、窒素（ｇ）でパージした後、８０℃で２．５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ）の間で分配した。相分離装置を用いて有機相を濾過し、真空下で濃縮した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中８０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、蒸発させ、Ｅｔ２Ｏを用いて粉砕した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中８０％ＥｔＯＡｃ）により精製した後、生成物を含有する画分を合わせ、乾燥まで蒸発させ、最後にＥｔ２Ｏを用いて粉砕することにより、標題化合物（２１ｍｇ、２８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２８℃）δ １．１５−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９４（ｍ，３Ｈ），２．０７（ｄ，５Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），３．６９−３．８７（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ３７７．２［Ｍ−Ｈ］−
実施例４６：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド
ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキサンカルボキサミド
Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（６．９７ｍｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）と水（１．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（２ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（中間体４３、１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体３、１０６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を排気し、窒素（ｇ）で３回パージした後、８０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＣｌ（ｓａｔ．、ａｑ）で２回洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を相分離装置で乾燥させ、真空下で濃縮することにより、副題の化合物（１８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４９９．３［Ｍ−Ｈ］−
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド
水（０．５ｍＬ）中のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ）の溶液を、ジオキサン（２ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛４−［３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾイル｝シクロヘキサンカルボキサミド（実施例４５ステップ１、１８０ｍｇ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ（０．１Ｍ、ｐＨ３）バッファー系中の５〜９５％ＭｅＣＮの勾配を用いるＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、１５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより、次に、移動相としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）バッファー系中の２０〜６０％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗化合物を精製して、標題化合物（２８ｍｇ、１９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．０９−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，１Ｈ），１．４−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄ，１Ｈ），１．８４（ｄ，１Ｈ），１．９８（ｄ，１Ｈ），２．０５（ｄ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），１２．７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４７：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド
ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（３−シクロプロピルヘキシル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、３８３μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３−シクロプロピル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（９１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１３４μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を１５０℃のマイクロ波反応器内で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、ａｑ）及びブラインで抽出し、相分離装置を用いて乾燥させ、真空下で濃縮することにより、副題の化合物（１５１ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド
水（０．９ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（２０４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＥ（２．４ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）の混合物中の（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（３−シクロプロピルヘキシル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例４７ステップ１、１３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を１４０℃で１５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水で洗浄し、相分離装置で乾燥させた後、真空下で濃縮した。移動相としてＨ２Ｏ／ＮＨ３（１００／０．２、ｐＨ１０）バッファー系中の５〜９５％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム（５μｍ、１５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、標題化合物（３５ｍｇ、２６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ０．８５−１．０５（ｍ，４Ｈ），１．０９−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，１Ｈ），１．３９−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄｄ，２Ｈ），１．９６−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８７（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８９−８．１４（ｍ，４Ｈ），１３．１０（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド
水（０．２ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＥ（０．６ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）の混合物中の（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（中間体１００、２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、５．８９μｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を１４０℃で１５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水で抽出し、相分離装置で乾燥させた後、真空下で濃縮した。移動相としてＨ２Ｏ／ＮＨ３（１００／０．２、ｐＨ１０）バッファー系中の５〜９５％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、１５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、標題化合物（８ｍｇ、３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．１−１．３（ｍ，１Ｈ），１．３−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄ，１Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．９７−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．８４−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．７３−８．１５（ｍ，５Ｈ），１１．９６（ｓ，１Ｈ），１３．１０（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４９：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，１Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド
水（０．３ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＥ（１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）の混合物中の（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（４−シアノ−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（中間体１０１、５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭ（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を１４０℃で１５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水で洗浄し、相分離装置で乾燥させた後、真空下で濃縮した。移動相としてＨ２Ｏ／ＮＨ３（１００／０．２、ｐＨ１０）バッファー系中の５〜９５％ＭｅＣＮの勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、１５０×１９ ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、標題化合物（１４ｍｇ、３９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．１５−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，１Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ），１．７８（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｄ，１Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｄ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．７６−８．２（ｍ，５Ｈ），１２．８３（ｓ，１Ｈ），１３．１０（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４２０．１［Ｍ＋］＋

Claims (12)

  1. 式（ＩＶ）：
    の化合物又はその薬学的に許容される塩（式中：
    Ｘ １ は、ＣＨ又はＣＣＨ ３ であり；
    Ｒ ２ は、−Ｈ又は−Ｆであり；
    Ｒ ４ は、−Ｈ又は−ＣＨ ３ であり；
    Ｒ ８ は、−Ｈ又は−ＣＨ ３ である）。
  2. Ｘ １ が、ＣＨである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ ２ が、−Ｈである、請求項１または２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ ４ が、−ＣＨ ３ である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ ８ が、−Ｈである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 化合物が、
    （１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］−Ｎ−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロへキサンカルボキサミド；
    （１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド；
    （１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド；
    （１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド；
    （１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド；および
    （１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］シクロヘキサンカルボキサミド
    から選択される化合物である請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. （１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］−Ｎ−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロへキサンカルボキサミドである請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. （１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］−Ｎ−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロへキサンカルボキサミドである請求項１に記載の化合物。
  9. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、若しくは賦形剤を含む医薬組成物。
  10. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む薬剤。
  11. 心血管疾患、慢性腎臓病、ＩＩ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病の合併症、呼吸器炎症性疾患及び呼吸器炎症性疾患に関連する合併症、腎臓炎症及び血管疾患並びに腎臓疾患に関連する合併症、並びに非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）から選択される疾患の治療又は予防に使用するための、請求項９に記載の医薬組成物または請求項１０に記載の薬剤。
  12. 心血管疾患の治療に使用するための、請求項１１に記載の医薬組成物または薬剤。
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