BR112019007496A2 - derivados de 6-(1h-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina substituída e seu uso - Google Patents

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Abstract

derivados de 6-(1h-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina substituída e seu uso. a presente invenção abrange compostos de 6-(1h-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina substituída da fórmula geral (i) como descrito e definido aqui, métodos de preparação dos referidos compostos, compostos intermediários úteis para preparar esses compostos, composições farmacêuticas e combinações que compreendem esses compostos e o uso de compostos citados para fabricação de composições farmacêuticas para o tratamento ou a profilaxia de doenças, em particular para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças cardiovasculares e renais, como um único agente ou em combinação com outros ingredientes ativos.

Description

DERIVADOS DE 6—(1H—PIRAZOL—1—IL)PIRIMIDIN—4—AMINA SUBSTITUÍDA E SEU USO [001] A presente invenção abrange compostos de 6-(IH-pirazol-lil)pirimidin-4-amina substituída da fórmula geral (I) como descrito e definido aqui, métodos de preparação dos referidos compostos, compostos intermediários úteis para preparar esses compostos, composições farmacêuticas e combinações que compreendem esses compostos e o uso de compostos citados para fabricação de composições farmacêuticas para o tratamento ou a profilaxia de doenças, em particular para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças cardiovasculares e renais, como um único agente ou em combinação com outros ingredientes ativos. ANTECEDENTE DA INVENÇÃO [002] A calcificação vascular é uma das maiores complicações que ameaçam a vida de pacientes com doença crônica dos rins (DRC) (Neven et al Calcif Tissue Int (2016), 99:525-534). Com a progressão de DRC, a função renal declina e então as toxinas urêmicas são retidas e como consequência os níveis de plasma do fosfato inorgânico (Pi) e outros componentes de plasma são subsequentemente elevados.
[003] Esta é a origem da hiperf osf atemia que, por si só, foi identificada como um fator de risco independente, sendo responsável pelo rápido declínio da função renal. Um grande conjunto de evidências liga diretamente a hiperfosfatemia de desfechos adversos renais e cardiovasculares. Além disso, pacientes com DRC são conhecidos por desenvolverem desequilíbrio do Pi e aumento dos hormônios fosfatúricos que regulam a excreção renal de fosfato, como o FGF23. O FGF23 pode ser detectado precocemente no plasma de pacientes com DRC. Níveis elevados de FGF23 estão associados a um aumento do risco cardiovascular em pacientes com DRC (Isakova JAMA 2011). Portanto, o controle do metabolismo de fosfato em pacientes com doença renal crônica tem sido um grande desafio terapêutico para nefrologistas por décadas (Evenepoel P. Kidney International 2016, 21-23) .
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 45/1087
2/996 [004] O tratamento atual da hiperfosfatemia está resumido nas diretrizes Kidney Disease improving global outcome (KDIGO)-CKDMineral and Bone Disorders (MBD). Recomenda-se que a escolha do ligante de fosfato seja individualizada para cada paciente considerando o estágio da DRC, presença ou ausência de outros componentes de desordens minerais e ósseas da DRC, terapias concomitantes e perfil de efeitos colaterais de cada medicamento. Os ligantes de fosfato atualmente disponíveis podem ser divididos em subclasses diferentes. Hidróxido de aluminio e ligantes à base de cálcio (CBB), como acetato de cálcio e carbonato de cálcio, representam a primeira geração de ligantes de fosfato. No entanto, seus efeitos adversos, como toxicidade óssea e do sistema nervoso central, para hidróxido de aluminio e hipercalcemia em até 50% do paciente usando CBBs, respectivamente, limitaram o uso desses tipos de ligantes de fosfato. Ligantes não à base de cálcio (NCBB) como, por ex. , cloridrato de sevelâmer e carbonato de sevelâmer, ligantes à base de carbonato de lantânio e lantânio e magnésio são comumente usados para tratar a hiperfosfatemia. Também combinações de CBBs e NCBBs de baixa dosagem, novos agentes ligantes de fosfato como colestilan, ligantes de fosfato contendo ferro, inibidores do cotransportador de sódio-fosfato intestinal e túbulo proximal renal como niacina ou nicotinamida ou outros inibidores como tenapanor (inibidor NHE3) usados para tratar a hiperfosfatemia (Spasovski Expert Opinion 2015, 25892599).
[005] Recentemente, um grande grupo de estudos in vivo e in vitro mostrou que o fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23) em adição ao calcitriol, calcidiol, paratormônio (PTH) é um regulador chave da homeostase do fosfato e, portanto, pode ser um bom alvo para lidar com a hiperfosfatemia (Gattineni Am J Physiol Renal Physiol 2009, F282- F291).
[006] Embora a hiperfosfatemia seja caracterizada por altos niveis plasmáticos de fosfato inorgânico (Pi), o fosfato inorgânico é fundamental para a função celular e a mineralização
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 46/1087
3/996 do esqueleto. A ingestão normal de Pi no humano adulto está na faixa de 800 a 1600 mg / dia. Aproximadamente 65% a 75% do Pi ingerido são absorvidos no intestino delgado, independentemente do nivel de ingestão de Pi, e a regulação hormonal desse processo desempenha apenas um papel menor na homeostase normal do Pi. A maior parte do Pi absorvido é excretada na urina. Isso significa que a homeostase do Pi e a concentração plasmática do Pi dependem principalmente dos mecanismos renais que regulam o transporte tubular do Pi. (Tenenhouse H.S. Annu. Rev. Nutr. 2005, 240-247) [007] Em geral, membros de duas famílias de proteínas SLC (SLC20 e SLC34) atuam como cotransportadores secundários ativos, dependentes de Na+ para transportar Pi pelas membranas celulares. As proteínas SLC34 são expressadas em órgãos específicos importantes para a homeostase do Pi: NaPi-IIa (SLC34A1) e NaPi-IIc (SLC34A3) desempenham papéis essenciais na reabsorção de Pi no túbulo proximal do rim e o NaPi-IIb (SLC34A2) medeia a absorção de Pi no intestino. As proteínas SLC20, PiT-1 (SLC20A1), PiT-2 (SLC20A2) são expressadas de forma ubiqua em todos os tecidos e, embora geralmente consideradas proteínas de transporte domésticas, a descoberta de atividade especifica de tecido, vias regulatórias e genes relacionados patofisiologias, está redefinindo sua importância (Foster et al. Molecular Aspects of Medicine 2013,386-395) [008] Npt2a foi identificado como o mais importante transportador de Pi dentro do rim e, portanto, envolvido na regulação da excreção de Pi (Biber et al Annu. Rev. Physiol. 2013, 535-550) . Portanto, os inibidores da Np2ta podem ter o potencial de abordar a mortalidade cardiovascular (CV) e a CVmorbilidade, alterando a calcificação vascular e os niveis plasmáticos de fosfato.
[009] Os inibidores de Npt2a fornecem uma nova abordagem para tratar a calcificação vascular em pacientes com doença renal crônica e/ou em pacientes com hipertensão arterial, hipertrofia
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4/996 cardíaca, doença cardíaca isquêmica, doença arterial periférica e retinopatia.
[010] Os compostos que são inibidores de Npt2b de transporte de fosfato dependente de sódio são descritos em W02012/006473, em WO2012/006474, em W02012/006477, em W02012/054110, em W02013/062065, em EP1465638, em EP1815860, em US6355823, em WO2016/082751 e em WO2013/082756.
[011] As pirimidinas substituídas são divulgadas, por ex., em US 9.163.017 B2 para o tratamento de Hepatite C, em WO2014152716 Al para o tratamento e prevenção de infecções virais, em EP1841760B1 como moduladores de quinase para o tratamento de câncer e em WO2014181287A1 para tratar doenças inflamatórias, distúrbios autoimunes e outros distúrbios relacionados.
[012] No entanto, o estágio atual não descreve os compostos de 6-(IH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina da fórmula geral (I) da presente invenção como aqui descritos e definidos.
[013] Foi constatado, e isso constitui a base da presente invenção, que os compostos da presente invenção têm propriedades surpreendentes e vantajosas.
[014] Em particular, verificou-se, surpreendentemente, que os compostos da presente invenção reduzem eficazmente os níveis de fosfato no plasma e aumentam a excreção urinária de Pi, devido ao seu potencial de inibição de Npt2a. Além disso, constatou-se surpreendentemente que os compostos da presente invenção inibem eficazmente a calcificação vascular e reduzem significativamente os níveis de FGF-23 e hormônio paratiroide por inibição de Npt2a e podem portanto ser utilizados para o tratamento ou profilaxia de doenças e/ou condições associadas à hiperfosfatemia, pacientes com homeostase desequilibrada de fosfato, níveis plasmáticos de FGF23 elevados, doença renal crônica (DRC), calcificação associada à doença renal crônica, calcificação associada à doença não renal crônica, calcificações da média incluindo esclerose mediai de Moenckeberg, aterosclerose, calcificação íntima, hipertrofia cardíaca associada à DRC, DRC distrofia renal associada, osteoporose, osteoporose pósPetição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 48/1087
5/996 menopausa, diabetes mellitus II, doença renal crônica, envelhecimento, hipofosfatúria, hiperparatiroidismo, perturbações da vitamina D, deficiência de vitamina K, coagulantes antagonistas da vitamina K, doença de Kawasaki, ACDC (calcificação arterial devido à deficiência de CD73), GACI (calcificação arterial generalizada da infância), IBGC (calcificação dos gânglios da base idiopática), PXE (pseudoxantoma elástico), artrite reumatoide, sindrome de Singleton-Merten, talassemia P, calcifilaxia, ossificação heterotrófica, calcificação placentária prematura, calcificação do útero, calcificada miomas uterinos, morbus fahr, mircocalcificação e calcificação da válvula aórtica. Descrição da invenção A invenção fornece compostos da fórmula
Figure BR112019007496A2_D0001
(D , em que [015] R1 representa um grupo da fórmula
Figure BR112019007496A2_D0002
em que [016] # representa o ponto de ligação ao grupo de amino, [017] R5 representa um grupo selecionado entre um átomo de halógeno, ciano, (Cx-C4)-alquil, (Cx-C4)-alcóxi, (C3-C6)cicloalquil, heterociclo com 4 a 6 membros e (Cx-C4) alquilcarbonil, em que o (Cx-C4)-alquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de -NR14R15, (Cx-C4) -alcóxi e ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 49/1087
6/996 ciclopropil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, em que [018] R14 representa um átomo de hidrogênio ou (Cq-C^ -alquil, [019] R15 representa um átomo de hidrogênio ou (Cq-C^ -alquil, ou [020] R14 e R15 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 4 a 5 membros.
em que o referido heterociclo de 4 a 5 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (C1-C4)-alquil trifluorometil, difluorometil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o (C1-C4) -alcóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre (C1-C4) -alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o (Cg-Cg) cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (C1-C4) alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, [021] R6 representa heteroaril de 6 membros, 2-oxopiridinl(2H)-il, um heterociclo de 4 a 8 membros ou (C4-C8)cicloalquil, ou representa um grupo da fórmula
Figure BR112019007496A2_D0003
em que [022] ## representa o ponto de ligação ao anel de pirazol, [023] R38 representa um átomo de hidrogênio, halógeno ou metil, [024] R38a representa um átomo de hidrogênio, halógeno ou metil, [025] R39 representa um átomo de hidrogênio, ciano, flúor ou (C1-C4) -alquilsulfanil, [026] R39a representa um átomo de hidrogênio, ciano, flúor ou (C1-C4) -alquilsulfanil,
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7/996 [027] R40 representa um átomo de hidrogênio, halógeno, ciano, hidróxi, - (CH2) nNR16R17, (Cx-C4)-alquil, (Cx-C4) -alcóxi ou (Ch-C4) alcóxicarbonil, em que o referido (Cq-C4)-alquil é opcionalmente substituído por ciano e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o (Cq-C4) -alcóxi é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que [028] n representa 0 ou 1, [029] R16 representa um átomo de hidrogênio ou (Ci-C4)-alquil, em que o (Ci-C4) -alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, [030] R17 representa um átomo de hidrogênio ou (Ci-C4)-alquil, em que o (Ci-C4) -alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, ou [031] R16 e R17 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 4 a 8 membros.
em que o referido heterociclo de 4 a 8 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (Ci-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido grupo de heteroaril de 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de um átomo de halógeno, ciano, (Ci-C4)-alquil e (Ci-C4)-alcóxi, em que o (CiC4)-alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que o (Ci-C4) -alcóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o referido grupo de 2oxopiridin-1(2H)-11 é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de um átomo de halógeno, ciano, (Cx-C4)-alquil e (Cx-C4)-alcóxi, em que o (Cx-C4) -alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que o (Cx-C4)-alcóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 8 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (Ci-C4)-alquil, ciano, (Ci-C4) -alcóxicarbonil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o (Ci-C4)
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 51/1087
8/996 alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que o (C4-Cg) -cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois
grupos selecionados de (Cg-C4) -alquil, ciano e opcionalmente até
cinco átomos de flúor, em que o referido (Cg—C4) -alquil é
opcionalmente opcionalmente substituído por por até cinco átomos de (Cg-Cg) flúor, -cicloalquil e
[032] R7 representa um átomo de hidrogênio, (Cg —C4) -alquil, um
grupo de fenil, um grupo de heteroaril de 5 a 6 membros ou (CgC4)-alquilsulfonil, em qualquer grupo de fenil e qualquer heteroaril de 5 a 6 membros é cada um opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados de um átomo de halógeno, (Ci-C4)-alquil, trifluorometil, (Ci-C4) -alcóxi e trifluorometóxi, em que ο (CgC4)-alquil citado é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de (Cg-Cg) -cicloalquil, heterociclo de 4 a 6 membros, hidróxi, -NR20R21, (Ci-C4) -alcóxi ou benzilóxi e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o (Cg-Cg) cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (Ci-C4) alquil, hidróxi e até cinco átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre (Ci-C4) -alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor,
e em que
[033] R20 representa um átomo de hidrogênio ou (Cg-C4)-alquil,
[034] R21 representa um átomo de hidrogênio ou (Cg-C4)-alquil, ou
[035] R20 e R21 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão
ligados formam um heterociclo com 4 a 6 membros.
em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (Cg_C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, com a condição de que se R5 for (Cg-C4) alcóxi, R7 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R6 for heteroaril de 6 membros, R7 será diferente de
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 52/1087
9/996 hidrogênio, com a condição de que se R6 for 2-oxopiridin-l (2H) il, R7 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R6 for um heterociclo de 4 a 8 membros, R7 será diferente de hidrogênio, [036] R8 representa um grupo selecionado entre um átomo de halógeno, ciano, (Cx-C4)-alquil, (Cx-C4)-alcóxi, (C3-C6) cicloalquil, heterociclo, (Ch-C4)-alquilcarbonil e um grupo de fenil, em que o (Ci-C4) -alquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de -NR22R23, (Ci-C4) -alcóxi e ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido ciclopropil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, em que o (Ci-C4) -alcóxi é opcionalmente substituído por
até cinco átomos de flúor, em que
[037 ] R22 representa um átomo de hidrogênio ou (Ci-C4)-alquil,
[038 ] R23 representa um átomo de hidrogênio ou (Ci-C4)-alquil, ou
[039 ] R22 e R23 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão
ligados formam um heterociclo com 4 a 6 membros.
em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (Ci-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o (Ci-C4)-alcóxi é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que o (C3-Cg) cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (Ci-C4) alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre (C3-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, e em que o referido grupo de fenil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados de um átomo de halógeno, ciano, (C3-C4)-alquil, trifluorometil, (C3-C4) -alcóxi e trifluorometóxi,
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10/996 [040] R9 representa heteroaril de 6 membros, 2-oxopiridinl(2H)-il, (Cg-Cg)-cicloalquil, urn heterociclo de 4 a 8 membros ou (Cx-C4)-alquil, ou representa um grupo da formula ## em que [041] ## representa o ponto de ligação ao anel de pirazol, [042] R38b representa um átomo de hidrogênio, halógeno ou metil, [043] R38c representa um átomo de hidrogênio, halógeno ou metil, [044] R39b representa um átomo de hidrogênio, ciano, flúor ou (Cx-C4) -alquilsulfanil, [045] R39c representa um átomo de hidrogênio, ciano, flúor ou (Ci-C4) -alquilsulfanil, [046] R40a representa um átomo de hidrogênio, halógeno, ciano, hidróxi, - (CH2) nNR16aR17a, (Ci-C4)-alquil, (Ci-C4)-alcóxi, (Ci-C4)alcóxicarbonil, um heterociclo de 4 a 6 membros, ciclopropil ou ciclobutil, em que o referido (Ci-C4) -alquil é opcionalmente substituído por ciano e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o (Ci-C4) -alcóxi é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (Ci-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que [047] n representa 0 ou 1, [048] R16a representa um átomo de hidrogênio ou (Ci-C4)-alquil, em que o (Ci-C4) -alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, [049] R17a representa um átomo de hidrogênio ou (Ci-C4)-alquil, em que o (Ci-C4) -alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, ou [050] R16a e R17a juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 4 a 8 membros.
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11/996 em que o referido heterociclo de 4 a 8 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (Ch-C^ -alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que ο (0χ-04)-alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que o referido grupo de heteroaril de 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de um átomo de halógeno, ciano, (C1-C4)-alquil e (C1-C4) -alcóxi, em que o (C1-C4) -alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que o (C1-C4)-alcóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o referido grupo de 2-oxopiridin-l(2H)-11 é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de um átomo de halógeno, ciano, (C1-C4)-alquil e (C1-C4) -alcóxi, em que o (C1-C4) -alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que o (C1-C4)-alcóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o (Cg-Cg) cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (C1-C4) alquil, ciano e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido (C1-C4) -alquil é opcionalmente substituído por (CgCg) -cicloalquil e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 8 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre (C1-C4) -alquil, ciano, (C1-C4)alcóxicarbonil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o (Cx-C4)-alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, [051] R10 representa um átomo de hidrogênio, (Οχ-Ο4)-alquil, (CgC5)-cicloalquil, (Cp-C^-alcóxicarbonil, mono-(Cx-C4)alquilamino, um grupo de fenil ou um grupo de heteroaril de 5 a 6 membros, em qualquer grupo de fenil e qualquer heteroaril de 5 a 6 membros é cada um opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados de um átomo de halógeno, (C1-C4)-alquil, trifluorometil, (C1-C4)
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12/996 alcóxi e trifluorometóxi, em que o (C1-C4) -alquil citado é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de (Cg-Cg) cicloalquil, heteroaril de 5 membros, -NR28R29, (Cg-C^-alcóxi ou benzilóxi e opcionalmente por até cinco átomos de flúor e é opcionalmente também substituído por hidróxi, em que o (Cg-Cg) cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por hidróxi ou um ou dois grupos de (Cg-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, e em que [052] R28 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, [053] R29 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, ou [054] R28 e R29 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 4 a 6 membros.
em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (C1-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido heteroaril de 5 membros é opcionalmente substituído por (C1-C4)-alquil, com a condição de que se R9 for heteroaril de 6 membros, R10 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R9 for 2-oxopiridin-l (2H) 11, R10 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R9 for um heterociclo de 4 a 8 membros, R10 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R8 for (C1-C4)-alcóxi, R10 será diferente de hidrogênio, [055] R11 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, (C1-C4)-alquil e ciclopropil, em que o referido (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído por ciclopropil e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, [056] R12 representa um grupo de heteroaril de 6 membros, 2oxopiridin-1(2H)-11, (C4-Cg) -cicloalquil ou (Cg-C4)-alquil, ou representa um grupo da fórmula
Figure BR112019007496A2_D0004
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13/996 em que [057] ## representa o ponto de ligação ao anel de pirazol, [058] R38d representa um átomo de hidrogênio, halógeno ou metil, [059] R38e representa um átomo de hidrogênio, halógeno ou metil,
[060] R39d representa um átomo de hidrogênio, ciano, flúor ou
(Cx-C4 )-alquilsulfanil,
[061] R39e representa um átomo de hidrogênio, ciano, flúor ou
(Ci-C4 )-alquilsulfanil,
[062] R4°b representa um átomo de hidrogênio, halógeno , ciano,
hidróxi, - (CH2) nNR16aR17a, (C!-C4: 1 -alquil, (C1-C4) -alcóxi, (Ci-C4) -
alcóxicarbonil, um heterociclo de 4 a 6 membros, ciclopropil ou ciclobutil, em que o referido (C1-C4) -alquil é opcionalmente substituído por ciano e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o (C1-C4) -alcóxi é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (C1-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que
[063] n representa 0 < ou 1,
[064] R16a representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, em
que 0 átomos (C1-C4) -alquil é de flúor, opcionalmente substituído por até cinco
[065] R17a representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, em
que 0 átomos (C1-C4) -alquil é de flúor, ou opcionalmente substituído por até cinco
[066] R16a e R17a juntos com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão
ligado s formam um heterociclo com 4 a 8 membros, em que 0
referi do heterociclo de 4 a 8 membros é opcionalmente
substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (θ!-θ4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido grupo de heteroaril de 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de um átomo de halógeno, ciano, (C1-C4)-alquil e (C1-C4)-alcóxi, em que o (CiC4)-alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de
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14/996 flúor, em que o (C1-C4) -alcóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o referido grupo de 2oxopiridin-1(2H)-il é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de um átomo de halógeno, ciano, (CÚ-C4) -alquil e (CÚ-C4) -alcóxi, em que o (CÚ-C4) -alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que o (CÚ-C4)-alcóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o (C4-Cg) cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (C1-C4) alquil ou ciano e opcionalmente até cinco átomos de flúor, [067] R13 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, (C1-C4)-alquil e ciclopropil, em que o referido (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído por ciclopropil e por até cinco átomos de flúor, [068] R2 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, (C1-C4)-alquil, (Cg-Cg)-cicloalquil e (C1-C4)alcóxicarbonil, em que o referido (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, (C1-C4)-alcóxi, ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, [069] R3 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de halógeno, ciano, hidróxi, nitro, amino, mono- (C1-C4) -alquilamino, di- (C1-C4) -alquilamino, (C1-C4) -alquilsulfanil, (C1-C4)-alquilsulfinil, (C1-C4)alquilsulfonil, (Cg-Cg) -alquil, (C1-C4)-alcóxi, (Cg-Cg) cicloalquil, heterociclo de 4 a 6 membros, heteroaril de 5 a 6 membros, - (CH2) qC (=0) -NR34R35, -O-C (=0) -NR36R37, -O-C (=0) -OR37a, NH-C (=0) -NR36R37, -N (CHg)-C (=0)-NR36R37, -NH-C (=0) -OR37a, -N(CHg)C (=0) -OR37a -NH-C (=0)-R37, -N (CHg)-C (=0)-R37, (Cg-C4) alquilcarbonil, (Cg-C4)-alquilcarbonilóxi e (Cg-C4) alcóxicarbonil, em que o (Cg-Cg) -alquil citado é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, ciano, (C1-C4)-alcóxi, heterociclo de 4 a
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15/996 membros, (C1-C4)-alcóxicarbonil e ciclopropil e opcionalmente até seis átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por (0χ-04) -alquil ou ciclopropil e opcionalmente até dois átomos de flúor, em que o referido (CÚ-C4) -alcóxi é opcionalmente substituído por ciano, ciclopropil e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o referido (CÚ-C4)-alquil de mono- (CÚ-C4) -alquilamino é opcionalmente substituído por ciano, ciclopropil e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o referido di- (C1-C4) alquilamino é opcionalmente substituído por ciano, ciclopropil e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o (Cg-Cg) cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (Ci- C4) alquil, (C1-C4)-alcóxi, hidróxi e ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre (C1-C4)alquil, trifluorometil, difluorometil, (C1-C4)-alcóxi, (C1-C4)alcóxicarbonil, mono-(C1-C4)-alquilaminocarbonil, di-(C1-C4)alquilaminocarbonil, (C1-C4)-alquilcarbonil, hidróxi e ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (Ci- C4)-alquil, (C1-C4)-alcóxi, e ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que [070] q representa 0 ou 1, [071] R34 representa um átomo de hidrogênio ou (Οχ-Ο4)-alquil, [072] R35 representa um átomo de hidrogênio, (Οχ-Ο4)-alquil ou fenil, ou [073] R34 e R35 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclil de 4 a 7 membros.
em que o referido anel de heterociclil de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados de um átomo de flúor,
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16/996 hidróxi, (C1-C4)-alquil, (C1-C4)-alcóxi, ciclopropil, difluorometil, trifluorometil e trifluorometóxi, em que [074] R36 representa um átomo de hidrogênio ou metil, [075] R37 representa um átomo de hidrogênio, metil, difluorometil, trifluorometil ou ciclopropil, [076] R37a representa metil, difluorometil, trifluorometil ou ciclopropil, com a condição de que se R3 for - (CH2) qC (=0) -NR34R35 , -O-C (=0) -NR36R37, -O-C (=0) -OR37a, -N (CH3) -C (=0) -NR36R37, -NH-C(=0)OR37a, -NH-C (=0) -NR36R37 , -N (CH3) -C (=0) -OR37a -NH-C (=0) -R37 ou
-N (CH3)-C (=0)-R37, então R7 e R10 serão diferentes de hidrogênio, com a condição de que se R3 for ciano, R2 e R4 serão diferentes de hidrogênio, com a condição de que se R3 for ciano, R6 e R9 serão diferentes do heteroaril de 6 membros, ou [077] R2 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um carbociclo de 4 a 6 membros, um azaheterociclo de 4 a 7 membros,um oxaheterociclo de 4 a 7 membros, um grupo de heteroaril de 5 a 6 membros ou um anel de fenil, em que o referido azaheterociclo de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre hidróxi, oxo, (C1-C4)-alquil, trifluorometil, (C1-C4)-alquilcarbonil e (C1-C4)-alcóxicarbonil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido oxaheterociclo de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre hidróxi, oxo, (C1-C4)-alquil, trifluorometil, (C1-C4)alquilcarbonil e (C1-C4)-alcóxicarbonil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido carbociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, oxo, amino, mono-(0χ-04)-alquilamino, di-(0χ-04)-alquilamino, (0χ-04)alquil, trifluorometil, (0χ-04)-alquilcarbonil e (0χ-04)alcóxicarbonil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, e em qualquer grupo de fenil e qualquer grupo de heteroaril de 5 a 6 membros é cada um opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados de um
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17/996 átomo de halógeno, (C1-C4)-alquil, trifluorometil, (C1-C4)-alcóxi e trifluorometóxi, com a condição de que se R2 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formarem um azaheterociclo de 4 a 7 membros com um átomo de nitrogênio não substituído que não esteja diretamente ligado ao pirazol, R7 e riq Serão diferentes de hidrogênio, com a condição de que se R7 e riq forem hidrogênio, o átomo de nitrogênio do azaheterociclo de 4 a 7 membros formados por R2 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados será substituído por (C1-C4)alquil ou (C1-C4)-alcóxicarbonil, [078] R4 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, (C1-C4)-alquil, (Cg-Cg)-cicloalquil e (C1-C4)alcóxicarbonil e hidróxi, em que o referido (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, (C1-C4)-alcóxi e ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, ou [079] R3 e R4 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um carbociclo de 4 a 6 membros, um heterociclo de 4 a 7 membros,um grupo de heteroaril de 5 a 6 membros ou um anel de fenil, em que o referido heterociclo de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre um átomo de flúor, hidróxi, oxo, (C1-C4)-alquil, trifluorometil, (C1-C4) -alquilcarbonil e (CgC4)-alcóxicarbonil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido carbociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre um átomo de flúor, hidróxi, oxo, (C!_C4) -alquil, trifluorometil, (Cx-C4) -alquilcarbonil e (Cx-C4)alcóxicarbonil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, e em qualquer grupo de fenil e qualquer grupo de heteroaril de 5 a 6 membros é cada um opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados de um átomo de halógeno, (Οχ-Ο4)-alquil, trifluorometil, (Οχ-Ο4)-alcóxi e trifluorometóxi, com a condição de que se R3 e R4 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formarem um
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18/996 heterociclo de 4 a 7 membros com um átomo de nitrogênio não substituído que não esteja diretamente ligado ao pirazol, R7 e riq Serão diferentes de hidrogênio, com a condição de que se R7 e riq forem hidrogênio, o átomo de nitrogênio do heterociclo de 4 a 7 membros formados por R3 e R4 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados será substituído por (C4-C4) -alquil ou (C4-C4)-alcóxicarbonil, ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.
[080] O termo substituído significa que um ou mais átomos de hidrogênio no átomo ou grupo designado são substituídos por uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado nas circunstâncias existentes não seja excedida. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissiveis. [081] O termo opcionalmente substituído significa que o número de substituintes pode ser igual a ou diferente de zero. Exceto se indicado de outra forma, é possível que os grupos opcionalmente substituídos sejam substituídos por tantos quantos substituintes opcionais puderem ser acomodados substituindo-se um átomo de hidrogênio por um substituinte não hidrogênio ou qualquer átomo ou heteroátomo de carbono disponível. Comumente, é possível que o número de substituintes opcionais, quando presentes, seja 1, 2, 3, 4 ou 5, em particular 1, 2 ou 3.
[082] Como usado aqui, o termo um ou mais, por ex., na definição dos substituintes dos compostos de fórmula geral (I) da presente invenção, significa 1, 2, 3, 4 ou 5, particularmente 1, 2, 3 ou 4, mais particularmente 1, 2 ou 3, mesmo mais particularmente 1 ou 2.
[083] Quando os grupos nos compostos de acordo com a invenção são substituídos, é possível que os referidos grupos sejam monossubstituidos ou polissubstituidos por substituinte (s), exceto se especificado de outro modo. No âmbito da presente invenção, os significados de todos os grupos que ocorrem repetidamente são independentes um do outro. É possível que os
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19/996 grupos nos compostos de acordo com a invenção sejam substituídos por um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes.
[084] Como usado aqui, um substituinte oxo representa um átomo de oxigênio, o qual está ligado a um átomo de carbono ou a um átomo de enxofre por uma ligação dupla.
[085] O termo substituinte do anel significa um substituinte ligado a um anel aromático ou não aromático que substitui um átomo de hidrogênio disponível no anel.
[086] O termo consistir quando usado na especificação inclui consistir em.
[087] Se no presente texto qualquer item for referido como como aqui mencionado, significa que pode ser mencionado em qualquer parte do presente texto.
[088] Conforme citado no texto deste documento, os termos têm os seguintes significados:
[089] O termo átomo de halógeno significa flúor, átomo de cloro, bromo ou iodo, particularmente um átomo de flúor, cloro ou bromo, ainda mais particularmente flúor ou cloro.
[090] Os termos Ci-C4-alquil e Ci-Cg-alquil significam um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado, saturado, monovalente que tem 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono e 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, por ex. , um grupo de metil, etil, propil, isopropil, butil, sec-butil, isobutil, tert-butil, pentil, isopentil, 2-metilbutil, 1-metilbutil, 1-etilpropil,
1.2- dimetilpropil, neo-pentil, 1, 1-dimetilpropil, hexil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil,
3.3- dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil ou
1.3- dimetilbutil ou seu isômero. Particularmente, o grupo citado tem 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono (C!-C4-alquil) , por ex., um grupo de metil, etil, propil, isopropil, butil, sec-butil isobutil ou tert-butil, mais particularmente 1, 2 ou 3 átomos de carbono (Cx-Cg-alquil) , por ex., um grupo de metil, etil, npropil ou isopropil.
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20/996 [091] O termo (C1-C4) -alquilsulfanil significa um grupo monovalente, saturado linear ou ramificado da fórmula (Cx-Cg-alquil)-S-, no qual o termo Cx-C^alquil é como definido supra, por ex. , um grupo de metilsulfanil, etilsulfanil, propilsulfanil, isopropilsulfanil, butilsulfanil, secbutilsulfanil, isobutilsulfanil, tert-butilsulfanil. [092] O termo alcóxi Cx-C/' significa um grupo monovalente saturado, linear ou ramificado, de fórmula (Ci-C4-alquil)-O-, em que o termo Ci-C4-alquil é como definido supra, por ex. um metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, isobutóxi, tert-butóxi ou seu isômero.
[093] Os termos Cs-Cg-cicloalquil e Cg-Cg-cicloalquil significam um anel de hidrocarboneto mono ou biciclico, monovalente, saturado que contém 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono (Cs-Cg-cicloalquil) . O grupo citado de CsCgcicloalquil é, por exemplo, um anel de hidrocarboneto monociclico, por ex., um grupo de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil ou cicloheptil ou um anel de hidrocarboneto biciclico. O termo cicloalquil de 3 a 6 membros é equivalente a um Cs-Cg-cicloalquil. Dessa forma, um grupo de cicloalquil de 4 membros tem o mesmo significado que um grupo de C4cicloalquil.
[094] Os termos (Cs-Cg) -cicloalquil e Cs-Cg-cicloalquil significam um anel de hidrocarboneto mono ou biciclico, monovalente, saturado que contém 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono (Cs-Cg-cicloalquil) . O referido grupo de Cs-Cgcicloalquil é, por exemplo, um anel de hidrocarboneto monociclico, por ex., um grupo de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil ou cicloheptil, ciclo-octil ou um anel de hidrocarboneto biciclico, por ex., um biciclo[4.2.0]octil ou octahidropentalenil.
[095] Os termos heterociclo de 3 a 6 membros, heterociclo de 4 membros, heterociclo de 4 a 6 membros, heterociclo de 5 a 6 membros, heterociclo de 3 a 8 membros e heterociclo de 4 a 8 membros significam um heterociclo saturado monociclico com 3 a
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8, 4 a 8, 3 a 6, 4 a 6 ou 4 ou 5 ou 6 átomos no anel no total, respectivamente, que contém um ou dois heteroátomos do anel idênticos ou diferentes da série N, S ou 0, sendo possível que o referido grupo de heterocicloalquil esteja ligado ao resto da molécula por qualquer um dos átomos de carbono. Um grupo heterocicloalquil que contém pelo menos um átomo de nitrogênio do anel pode ser denominado aza-heterociloalquil, respectivamente, um grupo de heterocicloalquil que contém pelo menos um átomo de oxigênio do anel pode ser denominado oxaheterociloalquil. Em particular, um grupo de azaheterocicloalquil contém apenas átomos de nitrogênio do anel e um grupo oxa-heterocicloalquil contém apenas átomos de oxigênio do anel.
[096] 0 referido heterociclo, sem estar limitado a este, pode ser um anel de 4 membros, como azetidinil, oxetanil ou tietanil, por exemplo; ou um anel com 5 membros, como tetra-hidrofuranil,
1.3- dioxolanil, tiolanil, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, 1,1-dióxidotiolanil, 1,2-oxazolidinil,
1.3- oxazolidinil ou 1,3-tiazolidinil, por exemplo; ou um anel de 6-membros, como tetra-hidropiranil, tetra-hidrotiopiranil, piperidinil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil,
1.3- dioxanil, 1,4-dioxanil ou 1,2-oxazinanil, por exemplo ou um anel de 7 membros, como azepanil, 1,4-diazepanil ou
1.4- oxazepanil, por exemplo.
[097] Os termos azaheterociclil e azaheterociclo no contexto da invenção significam um heterociclo monociclico ou biciclico, saturado ou parcialmente insaturado que tem o número particular de átomos especificados, contém um átomo de nitrogênio e pode conter ainda um ou dois outros heteroátomo (s) do anel do grupo de N, O, S, SO e/ou SO2, e é ligado por meio de um átomo de nitrogênio do anel. Exemplos preferenciais incluem: pirrolidinil, pirazolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,1-dioxotiomorfolinil, hexahidroazepinil, hexa-hidro-1,4-diazepinil, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinil, indolinil, 8
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22/996 azabiciclo[3.2.1]octanil, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanil, 3azabiciclo[4.1.0]heptanil e quinuclidinil.
[098] Os termos oxaheterociclil e oxaheterociclo no contexto da invenção significam um heterociclo monociclico ou biciclico, saturado ou parcialmente insaturado que tem o número particular de átomos especificados, contém um átomo de oxigênio e pode conter ainda um ou dois outros heteroátomo (s) do anel do grupo de N, O, S, SO e/ou SO2.
[099] Os termos heteroaril de 5 a 6 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros significam um anel aromático monociclico monovalente com 5 a 6 ou 5 ou 6 átomos no total, respectivamente, 5 ou 6 átomos no anel, que contém pelo menos um heteroátomo no anel e, opcionalmente, um, dois ou três outros heteroátomos no anel da série: N, O e/ou S e que estão ligados por meio de um átomo de carbono do anel ou opcionalmente por meio de um átomo de nitrogênio do anel (se permitido por valência).
[100] O referido grupo de heteroaril pode ser um grupo de heteroaril com 5 membros, como, por exemplo, tienil, furanil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, isotiazolil, oxadiazolil, triazolil, tiadiazolil ou tetrazolil; ou um grupo de heteroaril de 6 membros, como, por exemplo, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil ou triazinil; ou um grupo de heteroaril triciclico, como, por exemplo, carbazolil, acridinil ou fenazinil.
[101] mono-(C1-C4)-alquilamino no contexto da invenção significa um grupo de amino com um substituinte alquil de cadeia linear ou ramificada que contém 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, como: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, nbutilamino e tert-butilamino, por exemplo.
[102] O di-(Cq-CJ-alquilamino no contexto da invenção significa um grupo de amino com dois substituintes de alquil de cadeia linear ou ramificada idênticos ou diferentes, contendo cada um 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, como: N, N-dimetilamino, N, Ndietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N
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23/996 isopropil-N-metilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N, Ndiisopropilamino, N-n-butil-N-metilamino e N-tert-butil-Nmetilamino, por exemplo.
[103] (Οχ-Ο4)-Alquilcarbonil no contexto da invenção significa um grupo de alquil de cadeia linear ou ramificada possuindo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono que se liga ao resto da molécula por um grupo de carbonil [-C(= O)-], como: acetil, propionil, nbutiril, isobutiril, n-pentanoil e pivaloil, por exemplo.
[104] (C1-C4)-Alcóxicarbonil no contexto da invenção significa um grupo de alcóxi de cadeia linear ou ramificada possuindo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono que está ligado ao resto da molécula por um grupo de carbonil [-C(= O)-], como metóxicarbonil, etóxicarbonil, n-propóxicarbonil, isopropóxicarbonil, nbutóxicarbonil e tert-butóxicarbonil, por exemplo.
[105] mono-(C1-C4)-alquilaminocarbonil no contexto da invenção significa um grupo de amino que está ligado ao resto da molécula por um grupo de carbonil [-C (= O)-] e que tem um substituinte alquil de cadeia linear ou ramificada com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, como: metilaminocarbonil, etilaminocarbonil, npropilaminocarbonil, isopropilaminocarbonil, nbutilaminocarbonil e tert-butilaminocarbonil, por exemplo.
[106] di-(C1-C4)-alquilaminocarbonil no contexto da invenção significa um grupo de amino que está ligado ao resto da molécula por um grupo de carbonil [-C (= O) -] e que tem dois substituintes alquil de cadeia linear ou ramificada idênticos ou diferentes, tendo em cada caso 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, como: N, N-dimetilaminocarbonil, N, N-dietilaminocarbonil, N-etilN-metilaminocarbonil, N-metil-N-n-propilaminocarbonil, N-isopropil-N-metilaminocarbonil, N, N-diisopropilaminocarbonil, N-n-butil-N-metilaminocarbonil e N-tert-butil-Nmetilaminocarbonil, por exemplo.
[107] Um substituinte oxo no contexto da invenção significa um átomo de oxigênio ligado a um átomo de carbono por meio de uma ligação dupla.
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24/996 [108] Em geral, e exceto se indicado de outra forma, os grupos de heteroaril ou heteroarileno incluem todas as suas formas isoméricas possíveis, por exemplo: tautômeros e isômeros posicionais em relação ao ponto de ligação ao resto da molécula. Dessa forma, para alguns exemplos ilustrativos não restritivos, o termo piridinil inclui piridin-2-il, piridin-3-il e piridin-411; ou o termo tienil inclui tien-2-il e tien-3-il.
[109] O termo C1-C4, como usado no presente texto, por ex. , no contexto da definição de Ci-C4-alquil, Ci-C4-alcóxi ou C1-C4alquilsulfanil, significa um grupo de alquil que tem um número finito de átomos de carbono de 1 a 4, isto é 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
[110] O termo Cg-Cg, como usado no presente texto, por exemplo, no contexto da definição de Cg-Cg-alquil, significa um grupo de alquil que tem um número finito de átomos de carbono de 1 a 6, ou seja, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
[111] Além disso, como usado aqui, o termo Cg-Cg, como usado no presente texto, por exemplo, no contexto da definição de Cg-Cg-cicloalquil, significa um grupo de cicloalquil que tem um número finito de átomos de carbono de 3 a 6, isto é, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
[112] Além disso, conforme usado aqui, o termo Cg-Cg, conforme usado no presente texto, por ex., no contexto da definição de
Cg-Cg-cicloalquil, significa um grupo de cicloalquil com um
número finito de átomos de carbono de 3 a 7 ou 8 átomos de carbono. 8, isto é, 3, 4, 5, 6,
[113] Quando um intervalo de valores é dado, o referido
intervalo abrange cada valor e subintervalo dentro do referido
intervalo.
Por exemplo:
[114: ] Ci-C4 abrange Cg, c2, Cg, C4, C1-C4, Cg-Cg, Cg-Cg, C2-C4, Cg-
C3 e C3-C4;
[115: ] Ci-C3 abrange Cg, c2, Cg, Cg-Cg, Cg-Cg Θ Cg-Cg,-
[116: ] C2-C4 abrange C2, Cg, c4, C2-C4, C2-C3 e C3-C4;
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25/996 [117] Cs-Cg abrange C3, C4, C5, Cg, Cs-Cg, C3-C5, C3-C4, C4~Cg, C4C5 e Cg-Cg;
[118] Conforme usado neste documento, o termo grupo de saída significa um átomo ou um grupo de átomos que é deslocado em uma reação química como espécie estável levando consigo os elétrons de ligação. Em particular, esse grupo separável é selecionado do grupo que compreende: haleto, em particular fluoreto, cloreto, brometo ou iodeto, (metilsulfonil)oxi (mesil (ato), Ms), [(trifluormetil)sulfonil] oxi (trifil/(ato), Tf), [(nonafluorobutil) sulfonil] oxi (nonaflato, Nf), (fenilsulfonil)oxi, [ (4-metilfenil) sulfonil] oxi, [ (4bromofenil) sulfonil] oxi, [(4- oxi, [ (2,4,6-triisopropilfenil) sulfonil] oxi, [(2,4,6- trimetilfenil) sulfonil] oxi, [ (4-tertbutilfenil) sulfonil] oxi e [(4-metóxifenil) sulfonil] oxi.
[119] É possível que os compostos de fórmula geral (I) existam como variantes isotópicas. A invenção inclui portanto uma ou mais variantes isotópicas dos compostos de fórmula geral (I), particularmente compostos contendo deutério de fórmula geral (D .
[120] A expressão variante isotópica de um composto ou um reagente é definida como um composto exibindo uma proporção não natural de um ou mais dos isótopos que constituem tal composto.
[121] A expressão variante isotópica do composto de fórmula geral (1) é definida como um composto de fórmula geral (I) exibindo uma proporção não natural de um ou mais dos isótopos que constituem tal composto.
[122] A expressão proporção não natural significa uma proporção desse isótopo que é maior do que sua abundância natural. As abundâncias naturais de isótopos a serem aplicadas neste contexto são descritas em Isotopic Compositions of the Elements 1997, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998.
[123] Exemplos desses isótopos incluem isótopos estáveis e radioativos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro, bromo e iodo, como 2H (deutério) , 3H (trítio) , 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S,
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34g 35g 36g 18p 8®C1 82Br 123j 124j 125j 129j θ 131J respectivamente .
[124] Com respeito ao tratamento e/ou profilaxia das doenças aqui especificadas, a(s) variante(s) isotópica(s) dos compostos da fórmula geral (I) contém(êm) preferencialmente deutério (compostos contendo deutério da fórmula geral (I)) . As variantes isoticas dos compostos de fórmula geral (I) nas quais um ou mais isótopos radioativos, como 3H ou 14C, são incorporados e são úteis, por ex., em estudos de distribuição tecidual de drogas e/ou substrato. Estes isótopos são particularmente preferidos pela facilidade da sua incorporação e detectabilidade. Os isótopos emissores de positrons como 18F ou X1C podem ser incorporados em um composto da fórmula geral (I). Essas variantes isotópicas dos compostos da fórmula geral (I) são úteis para aplicações de geração de imagens in vivo. Os compostos que contêm deutério e 13C da fórmula geral (I) podem ser usados em análise de espectrometria de massa no contexto de estudos pré-clinicos ou clinicos.
[125] As variantes isotópicas dos compostos de fórmula geral (I) podem geralmente ser preparadas por métodos conhecidos por um especialista na técnica, tais como aqueles descritos nos esquemas e/ou exemplos aqui, substituindo um reagente por uma variante isotópica do referido reagente, de preferência, por um reagente contendo deutério. Dependendo dos locais desejados de deuteração, em alguns casos o deutério de DgO pode ser incorporado diretamente nos compostos ou em reagentes que são úteis para sintetizar esses compostos (Esaki et al., Tetrahedron, 2006, 62, 10954; Esaki et al., Chem. Eur. J., 2007, 13, 4052) . O gás deutério também é um reagente útil para incorporar deutério nas moléculas. Deuteração catalítica de ligações olefinicas (H. J. Leis et al. , Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131; J. R. Morandi et al., J. Org. Chem. 1969, 34 (6), 1889) e ligações acetilênicas (N. H. Khan, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74 (12), 3018; S. Chandrasekhar et al., Tetrahedron Letters, 2011, 52, 3865) é uma via rápida para incorporação de deutério.
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Catalisadores metálicos (ou seja, Pd, Pt e Rh) na presença de gás deutério podem ser usados para trocar diretamente o deutério por hidrogênio em grupos funcionais contendo hidrocarbonetos (J. G. Atkinson et al. , Patente norte-americana 3966781). Vários reagentes deuterados e blocos básicos sintéticos estão comercialmente disponíveis em empresas como, por exemplo C/D/N Isotopes, Quebec, Canadá; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, EUA; e CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, EUA. Mais informações sobre o estado da técnica em relação à troca de hidrogênio-deutério são apresentadas, por exemplo, em Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990; R. P. Hanzlik et al. , Biochem. Biophys. Res. Commun. 160, 844, 1989; P. J. Reider et al. , J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987; M. Jarman et al. , Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1995; J. Atzrodt et al., Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 7744; K. Matoishi et al., Chem. Commun. 2000, 1519-1520; K. Kassahun et al., WO2012/112363.
[126] O termo composto contendo deutério de fórmula geral (1) é definido como um composto de fórmula geral (I), no qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um ou mais átomos de deutério e em que a abundância de deutério em cada posição deuterada do composto de fórmula geral (I) é superior à abundância natural de deutério, que é de cerca de 0,015%. Particularmente, em um composto contendo deutério de fórmula geral (I) a abundância de deutério em cada posição deuterada do composto de fórmula geral (I) é superior a 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60 %, 70% ou 80%, de preferência superior a 90%, 95%, 96% ou 97%, ainda mais preferencialmente superior a 98% ou 99% na(s) referida(s) posição (ões) . Entende-se que a abundância de deutério em cada posição deuterada é independente da abundância de deutério em outra (s) posição (ões) deuterada (s).
[127] A incorporação seletiva de um ou mais átomo (s) de deutério em um composto de fórmula geral (I) pode alterar as propriedades fisico-quimicas (tais como, por exemplo, a acidez [C. L. Perrin, et ai., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490; A. Streitwieser et al., J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 2759;],
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28/996 basicidade [C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641; C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 15008; C. L. Perrin in Advances in Physical Organic Chemistry, 44, 144], lipof ilicidade [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) e/ou o perfil metabólico da molécula e pode resultar em alterações na proporção do composto original em relação aos metabolites ou às quantidades de metabolites formados. Essas alterações podem resultar em certas vantagens terapêuticas e, portanto, podem ser preferidas em algumas circunstâncias. Taxas reduzidas de metabolismo e troca metabólica, onde a proporção de metabolites é alterada, foram relatadas (A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102; D. J. Kushner et al. , Can. J. Physiol. Pharmacol., 1999, 77, 79). Essas alterações na exposição a fármaco original e metabolites podem ter consequências importantes em relação farmacodinâmica, tolerabilidade e eficácia de um composto contendo deutério da fórmula geral (I) . Em alguns casos, a substituição de deutério reduz ou elimina a formação de um metabolite indesejado ou tóxico e aumenta a formação de um metabolite desejado (por exemplo, Nevirapina: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A. E. Mutlib et al. , Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102) . Em outros casos, o principal efeito da deuteração é reduzir a taxa de depuração sistêmica. Como resultado, a meia-vida biológica do composto é aumentada. Os potenciais beneficies clinicos incluiriam a capacidade de manter uma exposição sistêmica semelhante com niveis de pico diminuídos e niveis minimos aumentados. Isso pode resultar em menores efeitos colaterais e maior eficácia, dependendo da relação farmacocinética/farmacodinâmica do composto em questão. ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) e
Odanacatib (K. Kassahun et al. , WO2012/112363) são exemplos para este efeito de deutério. Foram ainda relatados outros casos em que taxas reduzidas de metabolismo resultam em um aumento da exposição do fármaco sem alterar a taxa de depuração sistêmica
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29/996 (por exemplo, Rofecoxib: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al. , J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). Fármacos deuterados que apresentam esse efeito podem ter requisitos de dosagem reduzidos (por exemplo, menor número de doses ou dosagem mais baixa para alcançar o efeito desejado) e/ou podem produzir menores cargas metabólicas.
[128] Um composto da fórmula geral (I) pode ter vários locais potenciais de ataque para o metabolismo. Para otimizar os efeitos descritos anteriormente sobre as propriedades fisicoquimicas e perfil metabólico, podem ser selecionados compostos contendo deutério de fórmula geral (I) com um certo padrão de uma ou mais trocas de hidrogênio-deutério. Particularmente, o(s) átomo(s) de deutério do(s) composto(s) contendo deutério da fórmula geral (I) está/estão ligados a um átomo de carbono e/ou está/estão localizados nas posições do composto da fórmula geral (I), que são locais de ataque para metabolizar enzimas, como por exemplo citocromo P450.
[129] Em outra representação, a presente invenção refere-se a um composto contendo deutério de fórmula geral (I) com 1, 2, 3 ou 4 átomos de deutério, particularmente com 1, 2 ou 3 átomos de deutério.
[130] Onde a forma no plural das palavras, compostos, sais, polimorfos, hidratos, solvatos e semelhantes, for usada neste documento, isso indicará também um único composto, sal, polimorfo, isômero, hidrato, solvato ou similar.
[131] Composto estável ou estrutura estável significa um composto que é robusto o bastante para resistir ao isolamento em um nível útil de pureza com base na mistura de uma reação e formulação em um agente terapêutico eficiente.
[132] Os compostos da presente invenção contêm opcionalmente um ou mais centros assimétricos, dependendo do local e da natureza dos vários substituintes desejados. É possível que um ou mais átomos de carbono assimétricos estejam presentes na configuração (R) ou (S) , que pode resultar nas misturas racêmicas no caso de
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30/996 um único centro assimétrico nas misturas diastereoméricas no caso de vários centros assimétricos. Em determinadas instâncias, é possivel que a assimetria também esteja presente devido à rotação restrita sobre uma determinada ligação, por exemplo, a ligação central adjacente a dois anéis aromáticos substituídos dos compostos especificados.
[133] Os compostos preferenciais são aqueles que produzem a atividade biológica mais desejável. Os isômeros e os estereoisômeros separados, puros ou parcialmente purificados ou as misturas racêmicas ou diastereoméricas dos compostos da presente invenção também estão incluídos no escopo da presente invenção. A purificação e a separação desses materiais pode ser realizada por técnicas padrão conhecidas na arte.
[134] Os isômeros óticos podem ser obtidos por resolução das misturas racêmicas de acordo com os processos convencionais, por exemplo, pela formação de sais diastereoisoméricos que usam um ácido eticamente ativo ou base ou formação de diastereômeros covalentes. Exemplos de ácidos apropriados são ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico e canforsulfônico. As misturas de diastereoisômeros podem ser separadas em seus diastereoisômeros individuais com base em suas diferenças fisicas e/ou químicas por métodos conhecidos na arte, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionada. As bases ou os ácidos oticamente ativos são liberados dos sais diastereoméricos separados. Um processo diferente para separação de isômeros óticos envolve o uso de cromatografia quiral (por ex., colunas de HPLC que usam uma fase quiral), com ou sem derivação, escolhida de maneira ideal para maximizar a separação dos enantiômeros. Colunas de HPLC adequadas que usam uma fase quiral estão disponíveis comercialmente, como as fabricadas pela Daicel, por exemplo, Chiracel OD e Chiracel OJ, por exemplo, entre muitas outras, que são todas rotineiramente selecionáveis. As separações enzimáticas, com ou sem derivação, também são úteis. Os compostos oticamente ativos da presente invenção podem
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31/996 ser igualmente obtidos por sinteses quirais que utilizam materiais iniciais eticamente ativos.
[135] Para distinguir os diferentes tipos de isômeros uns dos outros, é feita referência às Regras de IUPAC, seção E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976) .
[136] A presente invenção inclui todos os estereoisômeros possiveis dos compostos da invenção, como estereoisômeros únicos ou qualquer mistura dos estereoisômeros citados, por ex., isômeros ((R) ou (S) ou isômeros (E) ou (Z) em qualquer proporção. Isolamento de um único estereoisômero, por ex., um único enantiômero ou diastereômero de um composto da presente invenção é obtido por qualquer estado adequado do método da arte, como cromatografia, especialmente cromatografia quiral, por exemplo.
[137] Além disso, é possivel que os compostos da presente invenção existam como tautômeros. Por exemplo, qualquer composto da presente invenção que contém uma parte de imidazopiridina como um grupo de heteroaril, por exemplo, pode existir como um tautômero 1H ou um tautômero 3H ou mesmo uma mistura em qualquer quantidade dos dois tautômeros, ou seja:
|_| h3c—{ if | H3c—]| |
H 1H tautômero 3H tautômero [138] Além disso, no decurso da sintese do grupo IH-pirazol, o tautômero lH-pirazol-3-il, assim como seu tautômero IH-pirazol5-il, são formados.
/ / \ // { 7
N—N N—N
Η H
Tautômero lH-pirazol-3-il Tautômero lH-pirazol-5-il [139] A presente invenção inclui todos os tautômeros possiveis dos compostos da invenção, como tautômeros únicos ou qualquer mistura dos tautômeros citados em qualquer proporção.
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32/996 [140] A presente invenção também está abrange as formas úteis dos compostos da presente invenção, como metabolites, hidratos, solvatos, pró-fármacos, sais, em particular sais aceitáveis farmaceuticamente, ésteres hidrolisáveis e/ou coprecipitados.
[141] Os compostos da presente invenção podem existir como um hidrato, ou como um solvato, no qual os compostos da presente invenção contêm solventes polares, em particular, água, metanol ou etanol, por exemplo, como elemento estrutural da estrutura cristalina dos compostos. É possivel que a quantidade de solventes polares, em particular água, exista em uma proporção estequiométrica ou não estequiométrica. No caso dos solvatos estequiométricos, por ex., um hidrato, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta- etc., os solvatos ou os hidratos, respectivamente, são possíveis. A presente invenção inclui todos esses hidratos ou solvatos.
[142] Além disso, é possivel os compostos da presente invenção existirem na forma livre, por exemplo, como uma base livre, ou como um ácido livre, ou como um zwitterion, ou existirem na forma de um sal, em particular como um ácido livre. O referido sal pode ser qualquer sal, quer um sal de adição orgânico ou inorgânico, particularmente qualquer sal de adição orgânico ou inorgânico aceitável farmaceuticamente, que é habitualmente utilizado em farmácia, ou que é utilizado, por exemplo, para isolar ou purificar os compostos da presente invenção.
[143] A expressão sal aceitável farmaceuticamente se refere a um sal de adição ácida inorgânico ou orgânico de um composto da presente invenção. Por exemplo, ver S. M. Berge, et al. Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
[144] Um sal aceitável farmaceuticamente dos compostos da presente invenção pode ser, por exemplo, um sal de adição ácida de um composto da presente invenção portador de um átomo de nitrogênio, em uma cadeia ou em um anel, por exemplo, que seja básico o suficiente, como um sal de adição ácida com um ácido inorgânico ou ácido mineral, como ácido clorídrico, hidrobrômico, hidroiódico, sulfúrico, sulfâmico, bissulfúrico,
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33/996 fosfórico ou nitrico, por exemplo, ou com um ácido orgânico, como o ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiônico, butirico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, saliciclico, 2-(4hidroxibenzoil)-benzoico, canfórico, cinâmico, ciclopentanopropiônico, diglucônico, 3-hidróxi-2-naftoico, nicotinico, pamoico, pectinico, perssulfúrico, 3fenilpropiônico, piválico, 2-hidróxietanossulfônico, itacônico, trifluorometanossulfônico, dodecilssulfúrico, etanossulfúrico, benzenossulfônico, para-toluenossulfônico, metanossulfônico, 2naftalenossulfônico, naftalinodissulfônico, ácido canforssulfônico, citrico, tartárico, esteárico, lático, oxálico, malônico, succinico, málico, adipico, alginico, maleico, fumárico, Dglucônico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfossalicilico ou ácido tiociânico, por exemplo.
[145] Além disso, outro sal farmaceuticamente aceitável de um composto da presente invenção que seja suficientemente ácido, é um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo, um sal de cálcio, magnésio ou estrôncio, ou um sal de alumínio ou zinco, ou um sal de amônio derivado de amônia ou de uma amina primária, secundária ou terciária orgânica com 1 a 20 átomos de carbono, como etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, dietilaminoetanol, tris (hidróximetil) aminometano, procaina, dibenzilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, 1,2etilenodiamina, N-metilpiperidina, N-metil-glucamina, N, Ndimetil-glucamina, N-etil-glucamina , 1,6-hexanodiamina, glucosamina, sarcosina, serinol, 2-amino-l,3-propanodiol, 3amino-1,2-propanodiol, 4-amino-l,2,3-butanotriol ou um sal com ion de amônio quaternário com 1 a 20 átomos de carbono, tais como tetrametilamônio, tetraetilamônio, tetra (n-propil) amônio,
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34/996 tetra (n-butil) amônio, N-benzil-N, N, N-trimetilamônio, colina ou benzalcônio.
[146] De acordo com uma representação preferencial do primeiro aspecto, a presente invenção abrange um sal farmaceuticamente aceitável de compostos de fórmula geral (I), (IC), supra, que é um sal de metal alcalino, em particular um sal de sódio ou potássio, ou um sal de amônio derivado de uma amina terciária orgânica, em particular colina.
[147] Os especialistas na técnica reconhecerão que é possivel que os sais de adição ácida dos compostos reivindicados sejam preparados pela reação dos compostos com o ácido inorgânico ou orgânico apropriado por qualquer um dos vários métodos conhecidos. Como alternativa, os sais de metal alcalino terrosos e álcali dos compostos acidicos da presente invenção são preparados pela reação dos compostos da presente invenção com a base apropriada por meio de vários métodos conhecidos.
[148] A presente invenção inclui todos os sais possíveis dos compostos da invenção, como sais únicos ou qualquer mistura dos sais citados em qualquer proporção.
[149] Neste texto, em particular na Seção Experimental, para a síntese de intermediários e dos exemplos da presente invenção, quando um composto é citado como uma forma de sal com a base ou o ácido correspondente, a composição estequiométrica exata da forma de sal citada, conforme obtida pela preparação respectiva e/ou processo de purificação é, na maioria dos casos, desconhecida.
[150] Exceto se especificado de outra forma, os sufixos para os nomes químicos ou fórmulas estruturais, como hidrocloreto, trif luoroacetato, sal de sódio ou x HC1, x CFgCOOH, x Na+, por exemplo, significam uma forma de sal, a estequiometria da qual a forma de sal não é especificada.
[151] Isso se aplica de maneira semelhante aos casos em que os intermediários da síntese ou os compostos do exemplo ou seus sais foram obtidos, pela preparação e/ou processos de
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35/996 purificação descritos, como solvatos, por ex., hidratos , com (se definida) composição estequiométrica desconhecida.
[152] Conforme usado neste documento, o termo éster hidrolisável in vivo significa um éster hidrolisável in vivo de um composto da presente invenção contendo um grupo de carbóxi ou hidróxi, por exemplo, um éster aceitável farmaceuticamente que é hidrolisado no corpo de uma pessoa ou animal para produzir o ácido ou álcool principal. Os ésteres adequados aceitáveis farmaceuticamente para carbóxi incluem, por exemplo, alquil, cicloalquil e fenilalquil opcionalmente substituído, em particular benzil ésteres, Cg-Cg alcóximetil ésteres, por ex., metóximetil, Cg-Cg alcanoiloximetil ésteres, por ex., pivaloilóximetil, ftalidil ésteres, Cg-Cg cicloalcóxicarbonilóxi-Ci-Cg alquil ésteres, por ex., 1ciclohexilcarbonilóxietil; 1,3-dioxolen-2-onilmetil ésteres, por ex., 5-metil-l,3-dioxolen-2-onilmetil; e Cg-Cg-alcoxi carbonilóxietil ésteres, por ex., 1-metóxi carbonilóxietil, sendo possível para os ésteres citados serem formados em qualquer grupo de carbóxi nos compostos da invenção presente.
[153] Um éster hidrolisável in vivo de um composto da presente invenção contendo um grupo hidróxi inclui ésteres inorgânicos, como ésteres fosfatos e [alfa]-acilóxialquil éteres e compostos relacionados que, como resultado da hidrólise in vivo da decomposição do éster para produzir o grupo de hidróxi principal. Exemplos de [alfa]-acilóxialquil éteres incluem acetóxi metóxi e 2,2-dimetilpropionilóxi metóxi. Uma seleção de éster hidrolisável in vivo que forma grupos para hidróxi incluem alcanoil, benzoil, fenilacetil e benzoil e fenilacetil substituídos, alcóxicarbonil (para produzir alquil carbonato ésteres), dialquilcarbamoil e N-(dialquilaminoetil)-Nalquilcarbamoil (para produzir carbamatos), dialquilaminoacetil e carbóxiacetil. A presente invenção aborda todos esses ésteres.
[154] Além disso, a presente invenção inclui todas as formas cristalinas possíveis ou polimorfos dos compostos da presente
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36/996 invenção, como polimorfo único ou como uma mistura de mais que um polimorfo em qualquer proporção.
[155] Além disso, a presente invenção também inclui pró-fármacos dos compostos de acordo com a invenção. 0 termo pró-fármacos designa aqui os compostos que podem ser biologicamente ativos ou inativos, mas são convertidos (por exemplo, metabolicamente ou hidroliticamente) em compostos de acordo com a invenção durante o tempo de residência no corpo.
[156] É dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [157] R1 representa um grupo da fórmula
Figure BR112019007496A2_D0005
em que [158] # representa o ponto de ligação ao grupo de amino, [159] R5 representa um grupo selecionado entre flúor, cloro, ciano, (C!-C4) -alquil, metóxi, etóxi, (C3-C5) -cicloalquil, metilcarbonil e etilcarbonil, em que o (Cq-C^ -alquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de -NR14R15 metóxi, etóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi e ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido ciclopropil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, em que [160] R14 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, [161] R15 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, ou [162] R14 e R15 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 4 a 5 membros.
em que o referido heterociclo de 4 a 5 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre (C1-C4)-alquil trifluormetil, difluorometil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido metóxi e etóxi são opcionalmente substituídos por até três átomos de flúor, em que o referido (C3-C5) -cicloalquil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor,
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37/996 [163] R6 representa piridil, pirimidil, 2-oxopiridin-l(2H)-il, (C5-Cg) -cicloalquil ou um heterociclo de 6 a 8 membros ou representa um grupo da fórmula
Figure BR112019007496A2_D0006
em que [164] ## representa o ponto de ligação ao anel de pirazol, [165] R38 representa um átomo de hidrogênio, halógeno ou metil, [166] R38a representa um átomo de hidrogênio, halógeno ou metil, [167] R39 representa um átomo de hidrogênio, ciano, flúor ou (C1-C4) -alquilsulfanil, [168] R39a representa um átomo de hidrogênio, ciano, flúor ou (C1-C4) -alquilsulfanil, [169] R40 representa um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, hidróxi, - (CH2) nNR16R17, (Cg-Cg)-alquil, (Cg-Cg)-alcóxi ou (Cg —C4) -alcóxicarbonil, em que o referido (Cg-Cg)-alquil é opcionalmente substituído por ciano e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o (Cg-Cg)-alcóxi é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que [170] n representa 0 ou 1, [171] R16 representa um átomo de hidrogênio ou (Cg-C4)-alquil, [172] R17 representa um átomo de hidrogênio ou (Cg-C4)-alquil, ou [173] R16 e R17 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 4 a 6 membros.
em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (Cg-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que os referidos piridil e pirimidil são opcionalmente substituídos, de forma idêntica ou diferente, com um ou dois grupos selecionados de um átomo de halógeno, ciano, metil, etil, metóxi e etóxi, em que o (Cg-C4) -alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que
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38/996 o referido metóxi e etóxi são opcionalmente substituídos por até três átomos de flúor, em que o referido grupo de 2-oxopiridin1(2H)-11 é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de flúor, ciano, metil, etil, metóxi e etóxi, em que o referido metil e etil são opcionalmente substituídos por até três átomos de flúor, em que o referido metóxi e etóxi são opcionalmente substituídos por até três átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 6 a 8 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre (C1-C4)alquil, ciano, (C1-C4)-alcóxicarbonil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o (C5-Cg) cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (C1-C4) alquil e ciano e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, [174] R7 representa um átomo de hidrogênio, (C1-C4) -alquil, metilsulfonil ou etilsulfonil, em que o (C1-C4) -alquil citado é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de (Cg-Cg) cicloalquil, hidróxi, -NR20R21, metóxi, etóxi ou benzilóxi e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o referido (Cg —Cg) -cicloalquil é opcionalmente substituído por hidróxi e opcionalmente por até quatro átomos de flúor, e em que [175] R20 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, [176] R21 representa um átomo de hidrogênio ou (ύχ-ύ4)-alquil, com a condição de que se R5 for metóxi ou etóxi, R7 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R6 for piridil ou pirimidil, R7 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R6 for 2-oxopiridin-l (2H)-11, R7 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R6 for um heterociclo de 6 a 8 membros, R7 será diferente de hidrogênio, [177] R8 representa um grupo selecionado entre flúor, cloro, ciano, (C1-C4)-alquil, metóxi, etóxi, metilcarbonil,
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39/996 etilcarbonil e (C3-C5)-cicloalquil, em que o referido (C1-C4)alquil é opcionalmente substituído por metóxi, -NR22R23 e ciclopropil e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o referido ciclopropil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor em que o referido metóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que [178] R22 representa um átomo de hidrogênio ou (0χ-04)-alquil, [179] R23 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, ou [180] R22 e R23 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 4 a 6 membros.
em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (C1-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido metóxi e etóxi são opcionalmente substituídos por até três átomos de flúor, e em que o referido (C3-C5) -cicloalquil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, [181] R9 representa piridil, pirimidil, 2-oxopiridin-l(2H)-il, (C5 —Cg) -cicloalquil, um heterociclo de 6 a 8 membros ou (C1-C4)alquil, ou representa um grupo da fórmula
Figure BR112019007496A2_D0007
em que [182] ## representa o ponto de ligação ao anel de pirazol, [183] R38b representa um átomo de hidrogênio, halógeno ou metil, [184] R38c representa um átomo de hidrogênio, halógeno ou metil, [185] R39b representa um átomo de hidrogênio, ciano, flúor ou (C1-C4) -alquilsulfanil, [186] R39c representa um átomo de hidrogênio, ciano, flúor ou (C1-C4) -alquilsulfanil, [187] R40a representa um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, hidróxi, - (CH2) nNR16aR17a, (C1-C3) -alquil, (C1-C4) -alcóxi, (Ci-C4) -alcóxicarbonil, um heterociclo de 4 a 6 membros,
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ciclopropil ou ciclobutil, em que 0 referido (C1-C3) -alquil é
opcionalmente substituído por ciano e opcionalmente por até
cinco átomos de flúor, em que 0 (C1-C3) -alcóxi é opcionalmente
substituído por até cinco átomos de flúor, em que 0 referido
heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de
forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos
selecionados entre (6/.64)-alquil e opcionalmente até cinco
átomos de flúor, em que
[188] n repres enta 0 ou 1,
[189] R16a representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, [190] R17a representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, ou [191] R16a e R17a juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 4 a 6 membros.
em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (C1-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que os referidos piridil e pirimidil são opcionalmente substituídos, de forma idêntica ou diferente, com um ou dois grupos selecionados de um átomo de halógeno, ciano, metil, etil, metóxi e etóxi, em que o referido metil e etil são opcionalmente substituídos por até três átomos de flúor, em que o referido metóxi e etóxi são opcionalmente substituídos por até três átomos de flúor, em que o referido grupo de 2-oxopiridin-l(2H)-11 é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de flúor, ciano, metil, etil, metóxi e etóxi, em que o referido metil e etil são opcionalmente substituídos por até três átomos de flúor, em que o referido metóxi e etóxi são opcionalmente substituídos por até três átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 6 a 8 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre metil, etil, ciano e (C/C4)-alcóxicarbonil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três
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41/996 átomos de flúor, em que o (C5-C3) -cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de metil, etil e ciano e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, [192] R10 representa um átomo de hidrogênio, (Cg-C4)-alquil ou (C3-C5)-cicloalquil, em que o (Cg-C4) -alquil citado é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de (Cs-Cg) cicloalquil, 2-metil-2H-tetrazol-5-il, 1-metil-lH-tetrazol-5-il, -NR28R29, metóxi, etóxi ou benzilóxi e opcionalmente por até cinco átomos de flúor e é opcionalmente também substituído por hidróxi, em que o referido (Cs-Cg) -cicloalquil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, e em que [193] R28 representa um átomo de hidrogênio ou (Ci-C4)-alquil, [194] R29 representa um átomo de hidrogênio ou (Ci-C4) -alquil, com a condição de que se R9 for piridil ou pirimidil, R10 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R9 for 2oxopiridin-1(2H)-il, R10 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R9 for um heterociclo de 6 a 8 membros, R10 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R8 for metóxi ou etóxi, R10 será diferente de hidrogênio, [195] R11 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, (Ci-C4)-alquil e ciclopropil, em que o referido (CgC4)-alquil é opcionalmente substituído por ciclopropil e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, [196] R12 representa piridil ou 2-oxopiridin-l(2H)-il, ou representa um grupo da fórmula
Figure BR112019007496A2_D0008
em que [197] ## representa o ponto de ligação ao anel de pirazol, [198] R38d representa um átomo de hidrogênio, flúor ou metil, [199] R38e representa um átomo de hidrogênio, flúor ou metil,
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42/996 [200] R39d representa um átomo de hidrogênio, ciano ou flúor, [201] R39e representa um átomo de hidrogênio, [202] R40b representa um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, hidróxi, metil, trifluorometil, metóxi, trifluorometóxi ou metóxicarbonil, em que o referido piridil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de flúor, ciano, metil e metóxi, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o referido metóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o referido grupo de 2oxopiridin-1(2H)-11 é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de flúor, ciano, metil e metóxi, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o referido metóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, [203] R13 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, (C1-C4)-alquil e ciclopropil, em que o referido (C3-
C4) -alquil é opcionalmente substituído por ciclopropil e
opcionalmente por até cinco átomos de flúor,
[204] R2 representa um grupo selecionado entre um átomo de
hidrogênio, (Ci-C4) -alquil, ciclopropil, metóxicarbonil e
etóxicarbonil, em que o referido (C1-C4) -alquil é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, metóxi, etóxi, ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, [205] R3 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, hidróxi, nitro, amino, mono- (Οχ-Ο4) -alquilamino, di- (Οχ-Ο4) -alquilamino, (C!-C4) -alquilsulfanil, (Οχ-Ο4)-alquilsulfinil, (Οχ-Ο4)alquilsulfonil, (Οχ-Cg) -alquil, (Cx-C4)-alcóxi, -O-C (=0) -NR36R37,
-O-C (=0) -OR37a, -NH-C (=0) -NR36R37, -N (CH3) -C (=0) -NR36R37, -NH-C(=0)OR37a, -N (CH3)-C (=0)-OR37a -NH-C (=0)-R37, -N (CH3) -C (=0) -R37, (C3C3)-cicloalquil, heterociclo de 4 a 6 membros, heteroaril de 5 a 6 membros, - (CH2) q-C (=0) -NR34R35, metilcarbonil, etilcarbonil,
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43/996 (C1-C4)-alquilcarbonilóxi e (C1-C4)-alcóxicarbonil, em que o referido (Cx-Cg)-alquil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, amino, mono-(0χ-04)-alquilamino, di-(0χ-04) -alquilamino, ciano, metóxi, etóxi, metóxicarbonil, etóxicarbonil, heterociclo de 4 a 6 membros e ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por metil, etil ou ciclopropil e opcionalmente até dois átomos de flúor, em que o referido (CiC4)-alcóxi é opcionalmente substituído por ciano, ciclopropil e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o referido (C3-C5)-cicloalquil é opcionalmente substituído por hidroxil, metóxi, etóxi e opcionalmente por até quatro átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por hidroxil, trifluorometil, metóxi, etóxi e opcionalmente até quatro átomos de flúor, em que o referido heteroaril de 5 a 6 é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de metil, etil e metóxi e opcionalmente até quatro átomos de flúor, em que [206] q é 0, [207] R34 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, [208] R35 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, ou [209] R34 e R35 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 4 a 7 membros, em que o referido anel de heterociclil de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados de um átomo de flúor, hidróxi, metil, etil, metóxi, etóxi, ciclopropil, difluorometil, trifluorometil e trifluorometóxi, em que [210] R36 representa um átomo de hidrogênio ou metil, [211] R37 representa um átomo de hidrogênio, metil, difluorometil, trifluorometil ou ciclopropil, [212] R37a representa metil, difluorometil, trifluorometil ou ciclopropil, com a condição de que se R3 for - (CH2) qC (=0) -NR34R35
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44/996 , -0-C (=0) -NR36R37, -0-C (=0) -OR37a, -N (CH3) -C (=0) -NR36R37, -NH-C(=0)OR37a, -NH-C (=0) -NR36R37, -N (CH3) -C (=0) -OR37a -, NH-C (=0) -R37 ou -N (CH3)-C (=0)-R37, então R7 e R10 serão diferentes de hidrogênio, com a condição de que se R3 for ciano, R2 e R4 serão diferentes de hidrogênio, com a condição de que se R3 for ciano, R6 e R9 serão diferentes do heteroaril de 6 membros, ou [213] R2 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um carbociclo de 5 a 6 membros, um azaheterociclo de 5 a 7 membros, um oxaheterociclo de 5 a 7 membros, um grupo de heteroaril de 5 a 6 membros ou um anel de fenil, em que o referido azaheterociclo de 5 a 7 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre oxo, metil, etil, propil, trifluorometil e (C1-C4)-alcóxicarbonil e opcionalmente até quatro átomos de flúor, em que o referido oxaheterociclo de 5 a 7 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre oxo, metil, etil, trifluorometil e (C1-C4) -alcóxicarbonil e opcionalmente até quatro átomos de flúor, em que o referido carbociclo de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, oxo, amino, mono- (C1-C4) -alquilamino, di-(C1-C4) -alquilamino, metil, etil, trifluorometil e (C1-C4) -alcóxicarbonil e opcionalmente até quatro átomos de flúor, e em qualquer grupo de fenil e qualquer grupo de heteroaril de 5 a 6 membros é cada um opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de um flúor, cloro, metil, etil, trifluorometil, metóxi e trifluorometóxi, com a condição de que se R2 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formarem um azaheterociclo de 5 a 7 membros com um átomo de nitrogênio não substituído que não esteja diretamente ligado ao pirazol, R7 e R10 serão diferentes de hidrogênio, com a condição de que se R7 e R10 forem hidrogênio, o átomo de nitrogênio do azaheterociclo de 5 a 7 membros formados por R2 e
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R3 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados será substituído por metil, etil ou (Cx-C4)-alcóxicarbonil, [214] R4 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, (Ch-C4)-alquil, ciclopropil, metóxicarbonil, etóxicarbonil e hidróxi, em que o referido (Ch-C4)-alquil é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, metóxi e ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, ou [215] R3 e R4 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um carbociclo de 5 a 6 membros, um heterociclo de 5 a 7 membros, um grupo de heteroaril de 5 a 6 membros ou um anel de fenil, em que o referido heterociclo de 5 a 7 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre oxo, metil, etil, propil, trifluorometil e (Ci-C4) -alcóxicarbonil e opcionalmente até quatro átomos de flúor, em que o referido carbociclo de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre oxo, hidroxil, metil, etil, trifluorometil e (Ci-C4)-alcóxicarbonil e opcionalmente até quatro átomos de flúor, e em qualquer grupo de fenil e qualquer grupo de heteroaril de 5 a 6 membros é cada um opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de um flúor, cloro, metil, etil, trifluorometil, metóxi e trifluorometóxi, com a condição de que se R3 e R4 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formarem um heterociclo de 5 a 7 membros com um átomo de nitrogênio não substituído que não esteja diretamente ligado ao pirazol, R7 e R10 serão diferentes de hidrogênio, com a condição de que se R7 e R10 forem hidrogênio, o átomo de nitrogênio do heterociclo de 5 a 7 membros formados por R3 e R4 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados será substituído por metil, etil ou (Ch-C4) -alcóxicarbonil, ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.
[216] É dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual:
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46/996 [217] R1 representa um grupo da fórmula
Figure BR112019007496A2_D0009
Figure BR112019007496A2_D0010
OU
Figure BR112019007496A2_D0011
em que [218] # representa o ponto de ligação ao grupo de amino, [219] R5 representa um grupo selecionado entre cloro, (C1-C4)alquil, metóxi, etóxi e (C3-C5) -cicloalquil, em que o (C1-C4)alquil citado é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, -NR14R15, ciclopropil ou opcionalmente por até três átomos de flúor, em que [220] R14 representa C1-C4)-alquil, [221] R15 representa C1-C4)-alquil, ou [222] R14 e R15 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 4 a 6 membros.
em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por metil ou trifluorometil ou opcionalmente até quatro átomos de flúor, em que o referido metóxi e etóxi são opcionalmente substituídos por até três átomos de flúor, em que o referido (C3-C5)-cicloalquil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, [223] R6 representa piridil ou (Cg-Cg) -cicloalquil, ou representa um grupo da fórmula
Figure BR112019007496A2_D0012
em que [224] ## representa o ponto de ligação ao anel de pirazol, [225] R38 representa um átomo de hidrogênio, metil ou flúor, [226] R38a representa um átomo de hidrogênio, [227] R 39 representa um átomo de hidrogênio, ciano ou flúor,
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47/996 [228] R39a representa um átomo de hidrogênio, ciano, flúor ou metilsulfanil, [229] R40 representa um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, hidróxi, - (CH2) nNR16R17, metil, metóxi, etóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, metóxicarbonil ou etóxicarbonil, em que o referido metil é opcionalmente substituído por ciano ou opcionalmente até três átomos de flúor, em que [230] n representa 0, [231] R16 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, [232] R17 representa C1-C4)-alquil, em que o referido piridil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de flúor, ciano, metil, metóxi e etóxi, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o referido metóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o (C5 —Cg) -cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (C1-C4) -alquil e ciano ou opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o (C1-C4) -alquil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, [233] R7 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, em que o referido (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído por (Cg-Cg)-cicloalquil, metóxi ou etóxi ou opcionalmente por até três átomos de flúor, com a condição de que se R5 for metóxi, etóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi, R7 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R6 for piridil, R7 será diferente de hidrogênio, [234] R8 representa um grupo selecionado entre cloro, (Οχ-Ο4)alquil, metóxi, etóxi e (C3-C5) -cicloalquil, em que o (Cx-C4)alquil citado é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de metóxi -NR22R23, ciclopropil ou opcionalmente por até três átomos de flúor, em que o referido metóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que [235] R22 representa C1-C4)-alquil,
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48/996 [236] R23 representa C1-C4)-alquil, em que o referido metóxi e etóxi são opcionalmente substituídos por até três átomos de flúor, e em que o referido (C3-C5) -cicloalquil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, [237] R9 representa piridil ou (C5-Cg) -cicloalquil, ou representa um grupo da fórmula ##
38b
39b
Figure BR112019007496A2_D0013
38c
39c ,40a em que [238] ## representa o ponto de ligação ao anel de pirazol, [239] R38b representa um átomo de hidrogênio, metil ou flúor, [240] R38c representa um átomo de hidrogênio ou flúor, [241] R39b representa um átomo de hidrogênio, ciano ou flúor, [242] R39c representa um átomo de hidrogênio, ciano ou flúor, [243] R40a representa um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, hidróxi, - (CH2) nNR16aR17a, metil, metóxi, etóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, metóxicarbonil ou etóxicarbonil, heterociclo de 4 a 6 membros, ciclopropil ou ciclobutil, em que o referido metil é opcionalmente substituído por ciano ou opcionalmente até três átomos de flúor, em que [244] n representa 0, [245] R16a representa um átomo de hidrogênio, [246] R17a representa (C1-C4)-alquil, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por metil ou opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido piridil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de flúor, ciano, metil, metóxi e etóxi, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o referido metóxi e etóxi são opcionalmente substituídos por até três átomos de flúor, em que o (C5-C8)-cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de metil, etil, ciano ou
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49/996 opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, [247] R10 representa um átomo de hidrogênio, (Cg-C4) -alquil ou ciclopropil, em que o (Cg-C4) -alquil citado é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de (Cg-Cg)-cicloalquil, metóxi, etóxi, 2-metil-2H-tetrazol-5-il, l-metil-lH-tetrazol-5il, -NR28R29 ou opcionalmente por até três átomos de flúor e é opcionalmente também substituído por hidróxi, em que o referido (Cg-Cg)-cicloalquil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, e em que [248] R28 representa um átomo de hidrogênio ou (Cg-C4)-alquil, [249] R29 representa Cg-C4)-alquil, com a condição de que se R9 for piridil, R10 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R8 for metóxi, etóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi, riq será diferente de hidrogênio, [250] R11 representa ciclopropil, metil ou etil, em que o referido metil ou etil é opcionalmente substituído por ciclopropil ou opcionalmente até três átomos de flúor, [251] R12 representa um grupo da fórmula
Figure BR112019007496A2_D0014
em que [252] ## representa o ponto de ligação ao anel de pirazol, [253] R38d representa um átomo de hidrogênio ou flúor, [254] R38e representa um átomo de hidrogênio, [255] R39d representa um átomo de hidrogênio ou flúor, [256] R39e representa um átomo de hidrogênio, [257] R40d representa um átomo de hidrogênio, flúor, cloro ou ciano, [258] R13 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, metil e ciclopropil, em que o referido metil é opcionalmente substituído por ciclopropil ou opcionalmente até três átomos de flúor,
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50/996 [259] R2 representa um átomo de hidrogênio ou metil, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, [260] R3 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, hidróxi, nitro, amino, mono- (Cx-C4) -alquilamino, di- (Cx-C4) -alquilamino, metilsulfanil, etilsulfanil, metilsulfinil, etilsulfinil, metilsulfonil, etilsulfonil, -O-C (=0)-OR37a, -NH-C (=0) -NR36R37, -N(CH3)-C(=0)NR36R37, -NH-C (=0)-OR37a, (Cx~C4) -alquil, metóxi, etóxi, (C3-C5)cicloalquil, heterociclo de 4 a 6 membros, heteroaril de 5 membros, - (CH2) q-C (=0) -NR34R35, metóxicarbonil e etóxicarbonil, em que o referido (Ο2-Ο4)-alquil é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, ciano, metóxi, etóxi, metóxicarbonil, etóxicarbonil, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, um heterociclo de 4 a 6 membros e ciclopropil e opcionalmente até três átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por metil, etil ou ciclopropil e opcionalmente até dois átomos de flúor, em que o referido metóxi e etóxi são opcionalmente substituídos por ciano, ciclopropil ou opcionalmente até três átomos de flúor, em que o referido (C3C5)-cicloalquil é opcionalmente substituído por hidróxi ou opcionalmente por até quatro átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por hidroxil ou trifluorometil ou opcionalmente até quatro átomos de flúor, em que o referido heteroaril de 5 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de metil e metóxi em que [261] q é 0, [262] R34 representa um átomo de hidrogênio ou (Cx-C4)-alquil, [263] R35 representa Cx-C4)-alquil, ou [264] R34 e R35 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de heterociclo de 4 a 6 membros.
em que o referido anel de heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por
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51/996 um ou dois grupos selecionados de um átomo de flúor, metil, difluorometil, trifluorometil e trifluorometóxi, em que [265] R36 representa um átomo de hidrogênio ou metil, [266] R37 representa um átomo de hidrogênio, metil, difluorometil, trifluorometil ou ciclopropil, [267] R37a representa metil, difluorometil, trifluorometil ou ciclopropil, com a condição de que se R3 for - (CH2) qC (=0) -NR34R35, -0-C (=0)-OR37a, -NH-C (=0) -NR36R37, -N (CH3) -C (=0) -NR36R37 ou -NHC (=0)-OR37a, R7 e R10 serão diferentes de hidrogênio, com a condição de que se R3 for ciano, R2 e R4 serão diferentes de hidrogênio, com a condição de que se R3 for ciano, R6 e R9 serão diferentes de piridil ou pirimidil, ou [268] R2 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um carbociclo de 4 a 6 membros, um azaheterociclo de 5 a 6 membros, um oxaheterociclo de 5 a 6 membros, um grupo de heteroaril de 6 membros ou um anel de fenil, em que o referido fenil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de flúor, cloro, metil, trifluorometil, metóxi e trifluorometóxi, em que o referido carbociclo de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre hidróxi, oxo, metil, etil, trifluorometil e (C1-C4)-alcóxicarbonil ou opcionalmente até quatro átomos de flúor, em que o referido azaheterociclo de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por oxo, metil, etil, propil, trifluorometil, tert-butóxicarbonil ou opcionalmente até quatro átomos de flúor, em que o referido oxaheterociclo de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por oxo, metil ou trifluorometil, metóxicarbonil e etóxicarbonil ou opcionalmente até quatro átomos de flúor, com a condição de que se R2 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formarem um azaheterociclo de 5 a 6 membros com um átomo de nitrogênio não substituído que não esteja diretamente ligado ao pirazol, R7 e R10 serão diferentes de hidrogênio, com a condição de que se R7 e R10 forem hidrogênio, o átomo de nitrogênio do azaheterociclo
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52/996 de 5 a 6 membros formados por R2 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados será substituído por metil, etil, metóxicarbonil ou etóxicarbonil, [269] R4 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, (Cg-C^-alquil, ciclopropil, metóxicarbonil, etóxicarbonil e hidróxi, em que o (Cg-C4)-alquil citado é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de hidróxi, metóxi e ciclopropil ou opcionalmente por até três átomos de flúor, ou [270] R3 e R4 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um carbociclo de 5 a 6 membros, um heterociclo de 5 a 6 membros, um grupo de heteroaril de 6 membros ou um anel de fenil, em que o referido heterociclo de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre oxo, metil, etil, propil, trifluorometil metóxicarbonil, etóxicarbonil, tertbutóxicarbonil ou opcionalmente por até quatro átomos de flúor, em que o referido carbociclo de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre oxo, hidróxi, metil, etil, trifluorometil, metóxicarbonil e etóxicarbonil ou opcionalmente por até quatro átomos de flúor, e em qualquer grupo de fenil e qualquer grupo de heteroaril de 6 membros é cada um opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de um flúor, cloro, metil, etil, trifluorometil, metóxi e trifluorometóxi, com a condição de que se R3 e R4 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formarem um heterociclo de 5 a 6 membros com um átomo de nitrogênio não substituído que não esteja diretamente ligado ao pirazol, R7 e R10 serão diferentes de hidrogênio, com a condição de que se R7 e R10 forem hidrogênio, o átomo de nitrogênio do heterociclo de 5 a 6 membros formados por R3 e R4 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados será substituído por metil, etil, metóxicarbonil ou etóxicarbonil, ou um
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53/996 estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.
[271] É dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual:
[272] R1 representa um grupo da fórmula
R~ em que [273] # representa o ponto de ligação ao grupo de amino, [274] R5 representa um grupo selecionado de cloro, metil, etil, metóxi ou ciclopropil, em que o referido metil e etil são opcionalmente substituídos por metóxi ou opcionalmente por até três átomos de flúor, em que o referido metóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, [275] R6 representa 5-fluoropiridin-2-il, 6trifluorometilpiridin-3-il ou ciclohexil, ou representa um grupo da fórmula em que [276] ## representa o ponto de ligação ao anel de pirazol, [277] R38 representa um átomo de hidrogênio ou flúor, [278] R38a representa um átomo de hidrogênio, [279] R39 representa um átomo de hidrogênio, [280] R39a representa um átomo de hidrogênio ou ciano, [281] R40 representa um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metil, difluorometil, trifluorometil, metóxi, etóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, metóxicarbonil ou etóxicarbonil, [282] R7 representa um átomo de hidrogênio, metil, etil, ciclopropilmetil, 2-ciclopropiletil ou 2,2-difluoroetil, com a
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54/996 condição de que se R5 for metóxi, dif luorometóxi ou trifluorometóxi, R7 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R6 for 2-piridinil, R7 será diferente de hidrogênio, [283] R8 representa um grupo selecionado de cloro, metil, etil, metóxi e ciclopropil, [284] R9 representa piridil ou 4cianopentaciclo [4.2.0 . O2'5. O3'8. O4'7] octan-l-il, ou representa um grupo da fórmula ##
38b R39b
Figure BR112019007496A2_D0015
38c ,40a r39c em que [285] ## representa o ponto de ligação ao anel de pirazol, [286] R38b representa um átomo de hidrogênio ou flúor, [287] R38c representa um átomo de hidrogênio, [288] R39b representa um átomo de hidrogênio, [289] R39c representa um átomo de hidrogênio, [290] R40a representa um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metil, difluorometil, trifluorometil, metilamino, metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi ou ciclopropil, em que o referido piridil é opcionalmente substituído por flúor, metil, difluorometil, trifluorometil ou metóxi, [291] R10 representa um átomo de hidrogênio, metil, etil, 2,2- difluoroetil, ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, 2ciclopropiletil, 2-ciclopropil-2-hidróxipropil, 2-ciclopropil-2hidróxietil, 2-metóxietil ou ciclopropil, em que os referidos metil e etil são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de ciclopropil, metóxi ou opcionalmente até três átomos de flúor e opcionalmente também substituído por hidróxi, com a condição de que se R9 for piridil, R10 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R8 for metóxi, R10 será diferente de hidrogênio, [292] R11 representa metil, [293] R12 representa um grupo da fórmula
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55/996 ## r39( ,38«
Figure BR112019007496A2_D0016
R4°b
R39e
38e em que [294] ## representa o ponto de ligação ao anel de pirazol, [295] R38d representa um átomo de hidrogênio, [296] R38e representa um átomo de hidrogênio, [297] R39d representa um átomo de hidrogênio, [298] R39e representa um átomo de hidrogênio, [299] R40d representa flúor ou ciano, [300] R13 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio ou metil, [301] R2 representa um átomo de hidrogênio, metil ou difluorometil, [302] R3 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, hidróxi, nitro, amino, etilamino, dimetilamino, -O-C (=0) -NR36R37, -O-C (=0) -OR37a, -NHC (=0)-OR37a, (C1-C4)-alquil, metóxi, ciclopropil, ciclobutil, heterociclo de 4 membros, 1,3,4-oxadiazol-2-il, 2(trifluorometil) - l,3-dioxolan-2-il, - (CH2) q-C (=0) -NR34R35, metóxicarbonil e etóxicarbonil, em que o referido (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, metóxi, metóxicarbonil, etóxicarbonil, dimetilamino, dietilamino, um azaheterociclo de 4 membros e ciclopropil e opcionalmente até três átomos de flúor, em que o referido azaheterociclo de 4 membros é opcionalmente substituído por até dois átomos de flúor, em que o referido metóxi é opcionalmente substituído por ciano, ciclopropil e opcionalmente por até três átomos de flúor, em que os referidos ciclopropil e ciclobutil são opcionalmente substituídos por hidróxi, em que o referido heterociclo de 4 membros é opcionalmente substituído por hidróxi, em que o 1,3,4oxadiazol-2-il é opcionalmente substituído por metil, em que [303] q é 0
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56/996 [304] R34 representa metil, [305] R35 representa metil, ou [306] R34 e R35 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de heterociclo de 4 a 6 membros.
em que o referido anel de heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de um átomo de flúor, metil, difluorometil e trifluorometil, em que [307] R36 representa um átomo de metil, [308] R37 representa um átomo de hidrogênio ou metil, [309] R37a representa metil, com a condição de que se R3 for (CH2) qC (=0)-NR34R35 O-C (=0) -NR36R37, -O-C (=0) -OR37a ou -NH-C (=0) OR37a, R7 e R10 serão diferentes de hidrogênio, com a condição de que se R3 for ciano, R2 e R4 serão diferentes de hidrogênio, com a condição de que se R3 for ciano, R6 e R9 serão diferentes de piridil, ou [310] R2 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um carbociclo de 5 a 6 membros, um pirrolidinil, um piridil ou um anel de fenil, em que o referido carbociclo de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de oxo, metil, trifluorometil e hidróxi, em que o referido pirrolidinil é substituído por propil ou tert-butóxicarbonil, [311] R4 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, metil, 2-hidróxipropan-2-il, fluorometil, difluorometil, metóxicarbonil, etóxicarbonil e hidróxi, ou [312] R3 e R4 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um carbociclo de 5 a 6 membros, um anel de pirrolidinil ou um anel de piperidinil, um grupo de piridil ou um anel de fenil, em que o referido anel pirrolidinil é substituído por propil ou tert-butóxicarbonil, em que o referido piperidinil é substituído por propil ou tert-butóxicarbonil, em que o referido carbociclo de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de oxo, hidróxi e metil, ou um
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57/996 estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.
[313] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [314] R1 representa um grupo da fórmula em que [315] # representa o ponto de ligação ao grupo de amino, [316] R5 representa um grupo selecionado entre um átomo de halógeno, ciano, (Cq-C4)-alquil, (Cg-C4)-alcóxi, (C3-C6) cicloalquil, heterociclo com 3 a 6 membros e (Cq-C4) alquilcarbonil, em que o (Cq-C4) -alquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, -NR14R15, (Cq-C4) -alcóxi e ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido ciclopropil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, em que [317] R14 representa um átomo de hidrogênio ou (Cq-C4) -alquil, [318] R15 representa um átomo de hidrogênio ou (Cq-C4) -alquil, ou [319] R14 e R15 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 3 a 6 membros.
em que o referido heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (Ci-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre (Cg-C4) alquil e até cinco átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre (Cq-C4) -alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o (C3-Cg)-cicloalquil citado é opcionalmente substituído,
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58/996 de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (Cx-C4) -alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, [320] R6 representa um grupo de fenil (C4-Cg) -cicloalquil, em que o grupo de fenil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados de um átomo de halógeno, ciano, hidróxi, - (CH2) nNR16R17, (Ch-C4) alquil, (Ci-C4)-alcóxi, (Ci-C4)-alcóxicarbonil e -C (=0)-NR18R19, em que o referido (Ci-C4)-alquil é opcionalmente substituído por ciano e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o (Ci-C4) -alcóxi é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que [321] n representa 0 ou 1, [322] R16 representa um átomo de hidrogênio ou (Ci-C4)-alquil, em que o (Ci-C4) -alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, [323] R17 representa um átomo de hidrogênio ou (Ci-C4)-alquil, em que o (Ci-C4) -alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, ou [324] R16 e R17 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 3 a 8 membros.
em que o referido heterociclo de 3 a 8 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (Ci-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que [325] R18 representa um átomo de hidrogênio ou (Ci-C4)-alquil, [326] R19 representa um átomo de hidrogênio ou (Ch-C4) -alquil, ou [327] R18 e R19 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 3 a 8 membros.
em que o referido heterociclo de 3 a 8 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (Ch-Ch) -alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o (C4-Cg) -cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (Ci-C4)-alquil e opcionalmente
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59/996 até cinco átomos de flúor, em que o referido (C1-C4) -alquil é opcionalmente substituído por (Cg-Cg) -cicloalquil e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, [328] R7 representa um átomo de hidrogênio, (64-64)-alquil, um grupo de fenil, um grupo de heteroaril de 5 a 6 membros ou (CgC4)-alquilsulfonil, em qualquer grupo de fenil e qualquer heteroaril de 5 a 6 membros é cada um opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados de um átomo de halógeno, (64-64)-alquil, trifluorometil, (64-64) -alcóxi e trifluorometóxi, em que o (Cg64)-alquil citado é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de (Cg-Cg)-cicloalquil, heterociclo de 4 a 6 membros, -NR20R21, (64-64) -alcóxi ou benzilóxi e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o (Cg-Cg)-cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (64-64)-alquil e até cinco átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre (C4-C4) -alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, e em que [329] R20 representa um átomo de hidrogênio ou (C4-C4)-alquil, [330] R21 representa um átomo de hidrogênio ou (C4-C4)-alquil, ou [331] R20 e R21 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 3 a 6 membros.
em que o referido heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (64-64)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, [332] R8 representa um grupo selecionado de um átomo de halógeno, ciano, (Cg-C4)-alquil, (C3-C6)-cicloalquil, heterociclo de 3 a 6 membros, (64-64)-alquilcarbonil θ um grupo de fenil, em que o (64-64)-alquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, -NR22R23, (C4-C4) -alcóxi e ciclopropil e opcionalmente
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60/996 até cinco átomos de flúor, em que o referido ciclopropil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor em que [333] R22 representa um átomo de hidrogênio ou (Cg-C4) -alquil, [334] R23 representa um átomo de hidrogênio ou (Cg-C4)-alquil, ou [335] R22 e R23 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 3 a 6 membros.
em que o referido heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (Cg-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o (Cg-Cg) -cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (Cg-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre (Cg-C4)alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, e em que o referido grupo de fenil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados de um átomo de halógeno, ciano, (Cg-C4)-alquil, trifluorometil, (Cg —C4) -alcóxi e trifluorometóxi, [336] R9 representa um grupo de fenil (C4-Cg) -cicloalquil ou (Cg —C4) -alquil, em que o (Cg-C4) -alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que o grupo de fenil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados de um átomo de halógeno, ciano, hidróxi, - (CHg) mNR24R25, (Cg-C4) -alquil, (Cg —C4) -alcóxi, (Cg —C4) -alcóxicarbonil e -C (=0)-NR26R27, em que o referido (Cg-C4) -alquil é opcionalmente substituído por ciano e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o (Cg-C4) alcóxi é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que [337] m representa 0 ou 1, [338] R24 representa um átomo de hidrogênio ou (Cg-C4)-alquil, em que o (Cg —C4) -alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor,
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61/996 [339] R25 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, em que ο (Cx-C4) -alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, ou [340] R24 e R25 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 3 a 6 membros.
em que o referido heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (Ci-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que [341] R26 representa um átomo de hidrogênio ou (Ci-C4)-alquil, [342] R27 representa um átomo de hidrogênio ou (Ci-C4)-alquil, ou [343] R26 e R27 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 3 a 8 membros.
em que o referido heterociclo de 3 a 8 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (Ci-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o (C4-Cg) -cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (Ci-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido (Ci-C4) -alquil é opcionalmente substituído por (Cs-Cg) -cicloalquil e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, [344] R10 representa um átomo de hidrogênio, (Ci-C4)-alquil, (C3-
C5)-cicloalquil, um grupo de fenil ou um grupo de heteroaril de 5 a 6 membros, em qualquer grupo de fenil e qualquer heteroaril de 5 a 6 membros é cada um opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados de um átomo de halógeno, (Ch-C4) -alquil, trifluorometil, (Ch-C4) alcóxi e trifluorometóxi, em que o (Ch-C4) -alquil citado é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de (Cs-Cg) cicloalquil, heterociclo de 3 a 6 membros, -NR28R29, (Cx-C4) alcóxi ou benzilóxi e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o (Cs-Cg) -cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (Ci-C4) -alquil e opcionalmente até cinco
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62/996 átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre (Cx-C4) -alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, e em que [345] R28 representa um átomo de hidrogênio ou (Cx-C4)-alquil, [346] R29 representa um átomo de hidrogênio ou (Cx-C4)-alquil, ou [347] R28 e R29 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 3 a 6 membros.
em que o referido heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (Ci-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, [348] R11 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, (Ci-C4)-alquil e ciclopropil, em que o (Ci-C4) -alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, [349] R12 representa um grupo de fenil, um grupo de heteroaril de 5 a 6 membros, (C4-Cg)-cicloalquil ou (Ci-C4)-alquil, em que o referido grupo de fenil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados de um átomo de halógeno, ciano, hidróxi, - (CH2) pNR30R31, (Ci-C4)alquil, trifluorometil, (Ci-C4)-alcóxi, trifluorometóxi, (Ci-C4)alcóxicarbonil e -C (=0)-NR32R33, em que o (C4-Cg)-cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (Ci-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que [350] p representa 0 ou 1, [351] R30 representa um átomo de hidrogênio ou (Cx-C4)-alquil, em que o (Cx-C4) -alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, [352] R31 representa um átomo de hidrogênio ou (Cx-C4)-alquil, em que o (Cx-C4) -alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, ou [353] R30 e R31 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 3 a 6 membros.
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63/996 em que o referido heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (Ch-C^ -alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que [354] R32 representa um átomo de hidrogênio ou (Cq-C^ -alquil, [355] R33 representa um átomo de hidrogênio ou (Cq-C^ -alquil, ou [356] R32 e R33 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 3 a 8 membros.
em que o referido heterociclo de 3 a 8 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (C1-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, [357] R13 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, (C1-C4)-alquil
e ciclopropil, em que o (Ci-C4) -alquil é opcionalmente
substituído por até cinco átomos de flúor,
[358] R2 representa um grupo selecionado de um átomo de
hidrogênio, (C1-C4)-alquil, (C3-Cg)-cicloalquil e (C1-C4)alcóxicarbonil, em que o referido (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, (C1-C4)-alcóxi, ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, [359] R3 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de halógeno, ciano, (CR-Cg) -alquil, (C3-Cg) cicloalquil, heterociclo de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 6 membros, - (CH2) qC (=0) -NR34R35, (C1-C4)-alquilcarbonil e (C1-C4)- alcóxicarbonil, em que o referido (C2-Cg)-alquil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, ciano, (Cx-C4)-alcóxi, (Cx-C4)alcóxicarbonil e ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o (C3-Cg) -cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (C2- C4)-alquil, (Cx-C4)-alcóxi, e ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente
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64/996 substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (Οχ- C4)-alquil, (Cx-C4)-alcóxi, e ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (Οχ- C4)-alquil, (Cx-C4)-alcóxi, e ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que [360] q representa 0 ou 1, [361] R34 representa um átomo de hidrogênio ou (Cx~C4)-alquil, [362] R35 representa um átomo de hidrogênio, (Cx~C4) -alquil ou fenil, ou [363] R34 e R35 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclil de 3 a 7 membros.
em que o referido anel de heterociclil de 3 a 7 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados de um átomo de flúor, hidróxi, (Cx~C4)-alquil, (Cx~C4)-alcóxi, ciclopropil, difluorometil, trifluorometil e trifluorometóxi, ou [364] R2 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um carbociclo de 4 a 6 membros, um heterociclo de 4 a 7 membros, um grupo de heteroaril de 5 a 6 membros ou um anel de fenil, em que o referido heterociclo de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre um átomo de flúor, hidróxi, oxo, (Cx-C4)-alquil, trifluorometil, (Cx-C4) -alquilcarbonil e (ΟχC4)-alcóxicarbonil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido carbociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre um átomo de flúor, hidróxi, oxo, (Cx-C4) -alquil, trifluorometil, (Cx-C4) -alquilcarbonil e (Cx-C4)alcóxicarbonil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, e em qualquer grupo de fenil e qualquer grupo de heteroaril de 5 a 6 membros é cada um opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados de um
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65/996 átomo de halógeno, (C1-C4)-alquil, trifluorometil, (C1-C4)-alcóxi e trifluorometóxi, [365] R4 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, (Cx-C4)-alquil, (C3-C6)-cicloalquil e (Cx-C4)alcóxicarbonil e hidróxi, em que o referido (0χ-04)-alquil é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, (0χ-04)-alcóxi e ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, ou [366] R3 e R4 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um carbociclo de 4 a 6 membros, um heterociclo de 4 a 7 membros, um grupo de heteroaril de 5 a 6 membros ou um anel de fenil, em que o referido heterociclo de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre um átomo de flúor, hidróxi, oxo, (C1-C4)-alquil, trifluorometil, (C1-C4) -alquilcarbonil e (CiC4)-alcóxicarbonil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido carbociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre um átomo de flúor, hidróxi, oxo, (C1-C4) -alquil, trifluorometil, (C1-C4) -alquilcarbonil e (C1-C4)alcóxicarbonil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, e em qualquer grupo de fenil e qualquer grupo de heteroaril de 5 a 6 membros é cada um opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados de um átomo de halógeno, (C1-C4)-alquil, trifluorometil, (C1-C4)-alcóxi e trifluorometóxi, ou um estereoisômero, um tautômero, um Nóxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.
[367] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [368] R1 representa um grupo da fórmula
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66/996 em que [369] # representa o ponto de ligação ao grupo de amino, [370] R5 representa um grupo selecionado entre flúor, cloro, ciano, (Cg-C4) -alquil, metóxi, etóxi, (C3-C5) -cicloalquil, heterociclo de 4 a 6 membros, metilcarbonil e etilcarbonil, em que ο (Cg-C4)-alquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionadosde hidróxi, -NR14R15 metóxi, etóxi e ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido ciclopropilé opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, em que [371] R14 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, [372] R15 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil,ou [373] R14 e R15 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 3 a 6 membros.
em que o referido heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (C1-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido (C3-C5) -cicloalquil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, [374] R6 representa um grupo de fenil ou ciclohexil, em que o referido grupo de fenil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados de flúor, cloro, -(CHgKCN, hidróxi, -NR16R17, (C1-C3)-alquil, (CgC3)-alcóxi, metóxicarbonil, etóxicarbonil e -C (=0)-NR18R19, em que o (Cg-C3) -alquil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o (Cg-C3)-alcóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que [375] r representa 0 ou 1, [376] R16 representa um átomo de hidrogênio ou (Cg-C4)-alquil, [377] R17 representa um átomo de hidrogênio ou (Cg-C4)-alquil, ou [378] R16 e R17 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 3 a 6 membros.
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67/996 em que o referido heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (Ch-C^ -alquil e opcionalmente até quatro átomos de flúor, em que [379] R18 representa um átomo de hidrogênio ou (Cg-C^ -alquil, [380] R19 representa um átomo de hidrogênio ou (Cg-C^ -alquil, ou [381] R18 e R19 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 3 a 8 membros.
em que o referido heterociclo de 3 a 8 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (C1-C4)-alquil e opcionalmente até quatro átomos de flúor, em que o referido ciclohexil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre (C1-C4) -alquil e opcionalmente até quatro átomos de flúor, [382] R7 representa um átomo de hidrogênio, (C1-C4) -alquil ou (C3-C5)-cicloalquil, metilsulfonil ou etilsulfonil, em que o referido (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de (Cg-Cg) -cicloalquil, heterociclo de 4 a 6 membros, -NR20R21, metóxi, etóxi ou benzilóxi e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o referido (Cg-Cg)-cicloalquil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre (C1-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, e em que [383] R20 representa um átomo de hidrogênio ou (Οχ-Ο4)-alquil, [384] R21 representa um átomo de hidrogênio ou (Οχ-Ο4)-alquil, ou [385] R20 e R21 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 3 a 6 membros.
em que o referido heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (Ch-C/)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor,
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68/996 [386] R8 representa um grupo selecionado de flúor, cloro, ciano, (Cg-C4) -alquil, metóxi, etóxi, (C3-C5) -cicloalquil, heterociclo de 4 a 6 membros e um grupo de fenil, em que o referido (Cg-C4)-alquil é opcionalmente substituído por hidróxi, metóxi, -NR22R23 e ciclopropil e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o referido ciclopropil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor em que [387] R22 representa um átomo de hidrogênio ou (Ci-C4)-alquil, [388] R23 representa um átomo de hidrogênio ou (Ci-C4)-alquil, ou [389] R22 e R23 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 3 a 6 membros.
em que o referido heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (Ci-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido (C3-C5) -cicloalquil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, e em que o referido grupo de fenil é opcionalmente substituído por flúor, cloro, ciano, metil, trifluorometil, metóxi e trifluorometóxi, [390] R9 representa um grupo de fenil, ciclohexil ou (Cg-C4)- alquil, em que o (Ci-C4) -alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que o referido grupo de fenil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados de flúor, cloro, (CHgRCN, hidróxi, -NR24R25, (Cg-Cg)-alquil, (Cg-Cg)-alcóxi, trifluorometóxi, metóxicarbonil, etóxicarbonil e -C (=0)-NR26R27, em que [391] t representa 0 ou 1, em que o (Cg-C3) -alquil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o (Cg-Cg) -alcóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que [392] R24 representa um átomo de hidrogênio ou (Cg-C4)-alquil, [393] R25 representa um átomo de hidrogênio ou (Cg-C4)-alquil, ou
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69/996 [394] R24 e R25 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 3 a 6 membros.
em que o referido heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (Cg_C4) -alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que [395] R26 representa um átomo de hidrogênio ou (Cg-C4) -alquil, [396] R27 representa um átomo de hidrogênio ou (Cg-C4)-alquil, ou [397] R26 e R27 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 3 a 5 membros.
em que o referido heterociclo de 3 a 5 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (Cg-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido ciclohexil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre (Cg-C4) -alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, [398] R10 representa um átomo de hidrogênio, (Cg-C4) -alquil ou (C3-C5)-cicloalquil, em que o referido (Cg-C4) -alquil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de (Cg-Cg) cicloalquil, heterociclo de 4 a 6 membros, -NR28R29, metóxi, etóxi ou benzilóxi e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o referido (Cg-Cg) -cicloalquil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, e em que [399] R28 representa um átomo de hidrogênio ou (Cg-C4)-alquil, [400] R29 representa um átomo de hidrogênio ou (Cg-C4)-alquil, ou [401] R28 e R29 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 3 a 6 membros.
em que o referido heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (Cg_C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor,
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70/996 [402] R11 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, (Ch-C4)-alquil e ciclopropil, em que o (Ch-C4)-alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, [403] R12 representa um grupo de fenil, em que o referido fenil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de flúor, cloro, ciano, metil, trifluorometil, metóxi e trifluorometóxi e metóxicarbonil, [404] R13 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, (C1-C4) -alquil e ciclopropil, em que o (C1-C4) -alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, [405] R2 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, (C1-C4)-alquil, ciclopropil, metóxicarbonil e etóxicarbonil, em que o referido (C1-C4) -alquil é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, metóxi, etóxi, ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, [406] R3 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, (Ci-Cg) -alquil, (C3-C5)cicloalquil, heterociclo de 4 a 6 membros, heteroaril de 5 a 6 membros, -C (=0)-NR34R35, metilcarbonil, etilcarbonil e (C1-C4)alcóxicarbonil, em que o referido (Cg-Cg)-alquil é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, ciano, metóxi, etóxi, metóxicarbonil, etóxicarbonil ciclopropil e ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido (C3Cg)-cicloalquil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, em que o referido heteroaril de 5 a 6 é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de metil, etil e metóxi e opcionalmente até quatro átomos de flúor, em que [407] R34 representa um átomo de hidrogênio ou (Οχ-Ο4)-alquil, [408] R35 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, ou
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71/996 [409] R34 e R35 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de (C3-C7)-heterociclil em que o referido anel de (C3-C7)-heterociclil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados de um átomo de flúor, hidróxi, metil, etil, metóxi, etóxi, ciclopropil, difluorometil, trifluorometil e trifluorometóxi, ou [410] R2 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um carbociclo de 4 a 6 membros, um heterociclo de 4 a 7 membros, um grupo de heteroaril de 5 a 6 membros ou um anel de fenil, em que o referido heterociclo de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre oxo, metil, etil, trifluorometil e (C1-C4)-alcóxicarbonil e opcionalmente até quatro átomos de flúor, em que o referido carbociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre oxo, metil, etil, trifluorometil e (C1-C4) -alcóxicarbonil e opcionalmente até quatro átomos de flúor, e em qualquer grupo de fenil e qualquer grupo de heteroaril de 5 a 6 membros é cada um opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de um flúor, cloro, metil, etil, trifluorometil, metóxi e trifluorometóxi, [411] R4 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, (C1-C4)-alquil, ciclopropil, metóxicarbonil, etóxicarbonil e hidróxi, em que o referido (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, metóxi e ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, ou [412] R3 e R4 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um carbociclo de 4 a 6 membros, um heterociclo de 4 a 7 membros, um grupo de heteroaril de 5 a 6 membros ou um anel de fenil, em que o referido heterociclo de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre oxo, metil, etil,
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Ί2/996 trifluorometil e (C1-C4)-alcóxicarbonil e opcionalmente até quatro átomos de flúor, em que o referido carbociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre oxo, hidroxil, metil, etil, trifluorometil e (0χ-04)-alcóxicarbonil e opcionalmente até quatro átomos de flúor, e em qualquer grupo de fenil e qualquer grupo de heteroaril de 5 a 6 membros é cada um opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de um flúor, cloro, metil, etil, trifluorometil, metóxi e trifluorometóxi, ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.
[413] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual:
[414] R1 representa um grupo da fórmula
Figure BR112019007496A2_D0018
em que [415] # representa o ponto de ligação ao grupo de amino, [416] R5 representa um grupo selecionado de cloro, (0χ-04)alquil, metóxi, etóxi, (C3-C5) -cicloalquil e heterociclo de 4 a 6 membros, em que o (C1-C4) -alquil citado é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de metóxi -NR14R15, ciclopropil e opcionalmente por até três átomos de flúor, em que [417] R14 representa C1-C4)-alquil, [418] R15 representa C1-C4)-alquil, ou [419] R14 e R15 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 3 a 6 membros.
em que o referido (C3-C5)-cicloalquil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor,
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73/996 [420] R6 representa um grupo de fenil, em que o referido grupo de fenil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de flúor, cloro, ciano, hidróxi, -NR16R17, metil, metóxi, etóxi, trif luorometóxi, metóxicarbonil, etóxicarbonil e -C (=0)-NR18R19, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que [421] R16 representa C1-C4)-alquil, [422] R17 representa C1-C4)-alquil, ou [423] R16 e R17 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 3 a 6 membros.
em que o referido heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (C1-C4)-alquil e opcionalmente até quatro átomos de flúor, em que [424] R18 representa C1-C4)-alquil, [425] R19 representa C1-C4)-alquil, ou [426] R18 e R19 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 3 a 6 membros.
em que o referido heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (C1-C4)-alquil e opcionalmente até quatro átomos de flúor, [427] R7 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, em que o referido (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de (Cs-Cg) -cicloalquil, heterociclo de 4 a 6 membros, -NR20R21 e opcionalmente por até três átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre (0χ-04)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, e em que [428] R20 representa um átomo de hidrogênio ou (0χ-04)-alquil, [429] R21 representa um átomo de hidrogênio ou (0χ-04)-alquil, ou [430] R20 e R21 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 3 a 6 membros.
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74/996 em que o referido heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (Cg-C4) -alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, [431] R8 representa um grupo selecionado de cloro, (Cg-C4) alquil, metóxi, etóxi, (Cg-Cg)-cicloalquil e heterociclo de 4 a 6 membros, em que o referido (Cg-C4)-alquil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de metóxi -NR22R23, ciclopropil e opcionalmente por até três átomos de flúor, em que [432] R22 representa Cg-C4)-alquil, [433] R23 representa Cg-C4)-alquil, ou [434] R22 e R23 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 3 a 6 membros.
em que o referido (Cg-Cg)-cicloalquil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, [435] R9 representa um grupo de fenil, em que o referido grupo de fenil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de flúor, cloro, ciano, hidróxi, -NR24R25, metil, metóxi, etóxi, trif luorometóxi, metóxicarbonil, etóxicarbonil e -C (=0)-NR26R27, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que [436] R24 representa Cg-C4)-alquil, [437] R25 representa Cg-C4)-alquil, ou [438] R24 e R25 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 3 a 6 membros.
em que o referido heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (Cg-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que [439] R26 representa Cg-C4)-alquil, [440] R27 representa Cg-C4)-alquil, ou
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75/996 [441] R26 e R27 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 3 a 5 membros.
em que o referido heterociclo de 3 a 5 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (6/-64) -alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, [442] R10 representa um átomo de hidrogênio, (6χ-64)-alquil ou ciclopropil, em que o referido (64-64)-alquil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de (Cg-Cg)-cicloalquil, heterociclo de 4 a 6 membros, -NR28R29 e opcionalmente por até três átomos de flúor, em que o referido (Cg-Cg) -cicloalquil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, e em que [443] R28 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, [444] R29 representa C1-C4)-alquil, ou [445] R28 e R29 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 3 a 6 membros.
em que o referido heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (C1-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, [446] R11 representa ciclopropil ou metil, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, [447] R12 representa um grupo de fenil, em que o referido fenil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de flúor, cloro ou ciano, [448] R13 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, metil e ciclopropil, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, [449] R2 representa um átomo de hidrogênio ou metil, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, [450] R3 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, (C1-C4)-alquil, (Cg-C5)
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Ί6/996 cicloalquil, heterociclo de 4 a 6 membros, heteroaril de 5 a 6 membros, -C (=0)-NR34R35, metóxicarbonil e etóxicarbonil, em que o referido (Cx-C4)-alquil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de hidróxi, ciano, metóxi, etóxi, metóxicarbonil, etóxicarbonil ciclopropil e ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido (C3-C5) -cicloalquil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, em que o referido heteroaril de 5 a 6 é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de metil, etil e metóxi e opcionalmente até três átomos de flúor, em que [451] R34 representa um átomo de hidrogênio ou (Ci-C4)-alquil, [452] R35 representa Ci-C4)-alquil, ou [453] R34 e R35 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de heterociclo de 3 a 6 membros.
em que o referido anel de heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de um átomo de flúor, metil, difluorometil, trifluorometil e trifluorometóxi, ou [454] R2 e R3 juntos com os átomos de carbono ao qual estão ligados formam um fenil ou um carbociclo de 4 a 6 membros, em que o referido fenil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de flúor, cloro, metil, trifluorometil, metóxi e trifluorometóxi, em que o referido carbociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre oxo, metil, etil, trifluorometil e (Cx-C4) -alcóxicarbonil e opcionalmente até quatro átomos de flúor, [455] R4 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, (Cx-C4)-alquil, hidróxi e ciclopropil, em que o (CqC4)-alquil citado é opcionalmente substituído por um grupo
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77/996 selecionado de hidróxi, metóxi e ciclopropil e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, ou [456] R3 e R4 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um carbociclo de 4 a 6 membros, um heterociclo de 4 a 6 membros, um grupo de heteroaril de 5 a 6 membros ou um anel de fenil, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre oxo, metil, etil, trifluorometil e (C1-C4)-alcóxicarbonil e opcionalmente até quatro átomos de flúor, em que o referido carbociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre oxo, hidroxil, metil, etil, trifluorometil e (C1-C4)-alcóxicarbonil e opcionalmente até quatro átomos de flúor, e em qualquer grupo de fenil e qualquer grupo de heteroaril de 5 a 6 membros é cada um opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de um flúor, cloro, metil, etil, trifluorometil, metóxi e trifluorometóxi, ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.
[457] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual, [458] R1 representa um grupo da fórmula
Figure BR112019007496A2_D0019
em que [459] # representa o ponto de ligação ao grupo de amino, [460] R5 representa um grupo selecionado de cloro, metil, etil, metóxi e ciclopropil em que o referido metil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de metóxi e ciclopropil e opcionalmente por até três átomos de flúor, [461] R6 representa um grupo de fenil, em que o referido fenil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por
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78/996 um ou dois grupos selecionados de flúor, cloro, ciano, metil, metóxi, etóxi e trifluorometóxi, metóxicarbonil e etóxicarbonil, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, [462] R7 representa um átomo de hidrogênio, metil, etil ou ciclopropil, em que o referido metil e etil são opcionalmente substituídos por ciclopropil e opcionalmente por até três átomos de flúor, [463] R8 representa um grupo selecionado de cloro, metil, etil, metóxi e ciclopropil, em que o referido metil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de metóxi e ciclopropil e opcionalmente por até três átomos de flúor, [464] R9 representa um grupo de fenil, em que o referido fenil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de flúor, cloro, ciano, metil, metóxi, etóxi e trifluorometóxi, metóxicarbonil e etóxicarbonil, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, [465] R10 representa um átomo de hidrogênio, metil, etil ou ciclopropil, em que o referido metil e etil são opcionalmente substituídos por ciclopropil e opcionalmente por até três átomos de flúor, [466] R11 representa ciclopropil ou metil, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, [467] R12 representa um grupo de fenil, em que o referido fenil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de flúor, cloro ou ciano, [468] R13 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, metil e ciclopropil, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, [469] R2 representa um átomo de hidrogênio ou metil, [470] R3 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, (Οχ-Ο4) -alquil, ciclopropil, heterociclo de 4 a 6 membros, heteroaril de 5 a 6 membros,
C (=0)-NR34R35, metóxicarbonil e etóxicarbonil, em que o (Cq-C4)
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Ί9/996 alquil citado é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de hidróxi, etóxicarbonil e ciclopropil e opcionalmente por até três átomos de flúor, em que o referido heteroaril de 5 a 6 é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de metil, etil e metóxi e opcionalmente até dois átomos de flúor, em que
471] R34 representa um átomo de hidrogênio, metil ou etil,
472] R35 representa metil ou etil, ou
473] R34 e R35 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão
ligados formam um anel de heterociclo de 4 a 6 membros.
em que o referido anel de heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de um átomo de flúor, metil, difluorometil e trifluorometil, ou [474] R2 e R3 juntos com os átomos de carbono ao qual estão ligados formam um fenil ou um carbociclo de 5 a 6 membros, em que o grupo de fenil citado é opcionalmente substituído por um ou dois átomos de flúor, em que o referido carbociclo de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, [475] R4 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, metil e ciclopropil, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, ou [476] R3 e R4 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um carbociclo de 5 a 6 membros, um heterociclo de 4 a 6 membros, um grupo de heteroaril de 5 a 6 membros ou um anel de fenil, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por (0χ-04)-alcóxicarbonil e opcionalmente até quatro átomos de flúor, em que o referido carbociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, e em que qualquer grupo de fenil e qualquer grupo de heteroaril de 5 a 6 membros são cada um opcionalmente substituído por um ou dois
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80/996 átomos de flúor, ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.
[477] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [478] R1 representa um grupo da fórmula
Figure BR112019007496A2_D0020
em que [479] # representa o ponto de ligação ao grupo de amino, [480] R5 representa um grupo selecionado de cloro, metil, etil, metóxi ou ciclopropil, em que o referido metil e etil são opcionalmente substituídos por metóxi ou opcionalmente por até três átomos de flúor, em que o referido metóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, [481] R6 representa 5-fluoropiridin-2-il, 6trifluorometilpiridin-3-il ou ciclohexil, ou representa um grupo da fórmula
Figure BR112019007496A2_D0021
em que [482] ## representa o ponto de ligação ao anel de pirazol, [483] R38 representa um átomo de hidrogênio ou flúor, [484] R38a representa um átomo de hidrogênio, [485] R39 representa um átomo de hidrogênio, [486] R39a representa um átomo de hidrogênio ou ciano, [487] R40 representa um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metil, difluorometil, trifluorometil, metóxi, etóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, metóxicarbonil ou etóxicarbonil,
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81/996 [488] R7 representa um átomo de hidrogênio, metil, etil, ciclopropilmetil, 2-ciclopropiletil ou 2,2-difluoroetil, com a condição de que se R5 for metóxi, dif luorometóxi ou trifluorometóxi, R7 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R6 for 2-piridinil, R7 será diferente de hidrogênio, e estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[489] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [490] R1 representa um grupo da fórmula em que [491] # representa o ponto de ligação ao grupo de amino, [492] R5 representa um grupo selecionado de cloro, metil, etil, metóxi ou ciclopropil, em que o referido metil e etil são opcionalmente substituídos por metóxi ou opcionalmente por até três átomos de flúor, em que o referido metóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, [493] R6 representa 5-fluoropiridin-2-il, 6trifluorometilpiridin-3-il ou ciclohexil, ou representa um grupo da fórmula em que [494] ## representa o ponto de ligação ao anel de pirazol, [495] R38 representa um átomo de hidrogênio, [496] R38a representa um átomo de hidrogênio, [497] R39 representa um átomo de hidrogênio, [498] R39a representa um átomo de hidrogênio,
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82/996 [499] R40 representa um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metil, difluorometil, trifluorometil, metóxi, etóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, metóxicarbonil ou etóxicarbonil, [500] R7 representa um átomo de hidrogênio, metil, etil, ciclopropilmetil, 2-ciclopropiletil ou 2,2-difluoroetil, com a condição de que se R5 for metóxi, dif luorometóxi ou trifluorometóxi, R7 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R6 representar 5-f luoropiridin-2-il ou 6trifluorometilpiridin-3-il, R7 será diferente de hidrogênio, e estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[501] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [502] R5 representa metil, etil ou metóxi e estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[503] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [504] R1 representa um grupo da fórmula,
Figure BR112019007496A2_D0022
[505] R8 representa um grupo selecionado de cloro, metil, etil, metóxi e ciclopropil, [506] R9 representa piridil ou 4cianopentaciclo [4.2.0.02'5. O3'8.04'7] octan-l-il, ou representa um grupo da fórmula ##
Figure BR112019007496A2_D0023
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83/996 em que [507] ## representa o ponto de ligação ao anel de pirazol, [508] R38b representa um átomo de hidrogênio ou flúor, [509] R38c representa um átomo de hidrogênio, [510] R39b representa um átomo de hidrogênio, [511] R39c representa um átomo de hidrogênio, [512] R40a representa um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metil, difluorometil, trifluorometil, metilamino, metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi ou ciclopropil, em que o referido piridil é opcionalmente substituído por flúor, metil, difluorometil, trifluorometil ou metóxi, [513] R10 representa um átomo de hidrogênio, metil, etil, 2,2- difluoroetil, ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, 2ciclopropiletil, 2-ciclopropil-2-hidróxipropil, 2-ciclopropil-2hidróxietil, 2-metóxietil ou ciclopropil, em que os referidos metil e etil são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de ciclopropil, metóxi ou opcionalmente até três átomos de flúor e opcionalmente também substituído por hidróxi, com a condição de que se R9 for piridil, R10 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R8 for metóxi, R10 será diferente de hidrogênio, e estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[514] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [515] R1 representa um grupo da fórmula,
Figure BR112019007496A2_D0024
[516] R8 representa um grupo selecionado de cloro, metil, etil, metóxi e ciclopropil, [517] R9 representa piridil ou 4- cianopentaciclo [4.2.0 . O2'5. O3'8. O4'7] octan-l-il, ou representa um grupo da fórmula
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84/996 ##
R381
391
Figure BR112019007496A2_D0025
,40a
39c r38c em que [518] ## representa o ponto de ligação ao anel de pirazol, [519] R38b representa um átomo de hidrogênio, [520] R38c representa um átomo de hidrogênio, [521] R39b representa um átomo de hidrogênio, [522] R39c representa um átomo de hidrogênio, [523] R40a representa um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metil, difluorometil, trifluorometil, metilamino, metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi ou ciclopropil, em que o referido piridil é opcionalmente substituído por flúor, metil, difluorometil, trifluorometil ou metóxi, [524] R10 representa um átomo de hidrogênio, metil, etil, 2,2- difluoroetil, ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, 2ciclopropiletil, 2-ciclopropil-2-hidróxipropil, 2-ciclopropil-2hidróxietil, 2-metóxietil ou ciclopropil, em que os referidos metil e etil são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de ciclopropil, metóxi ou opcionalmente até três átomos de flúor e opcionalmente também substituído por hidróxi, com a condição de que se R9 for piridil, R10 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R8 for metóxi, R10 será diferente de hidrogênio, e estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[525] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [526] R1 representa um grupo da fórmula,
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85/996 [527] R8 representa um grupo selecionado de metil, etil ou metóxi, e estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[528] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [529] R9 representa piridil em que o referido piridil é opcionalmente substituído por flúor, metil, difluorometil, trifluorometil ou metóxi, e estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[530] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [531] R9 representa 4-cianopentaciclo [4.2.0 . O2'5. O3'8. O4'7] octan1-il, e estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[532] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [533] R1 representa um grupo da fórmula,
R11 #
' // r12z V3 [534] R11 representa metil, [535] R12 representa um grupo da fórmula
Figure BR112019007496A2_D0026
em que [536] ## representa o ponto de ligação ao anel de pirazol, [537] R38d representa um átomo de hidrogênio, [538] R38e representa um átomo de hidrogênio, [539] R39d representa um átomo de hidrogênio, [540] R39e representa um átomo de hidrogênio, [541] R40d representa flúor ou ciano,
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86/996 [542] R13 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio ou metil, e estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[543] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [544] R2 representa um átomo de hidrogênio, metil ou difluorometil, e estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[545] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [546] R3 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, hidróxi, nitro, amino, etilamino, dimetilamino, -0-C (=0) -NR36R37, -0-C (=0) -OR37a, -NHC (=0)-OR37a, (C1-C4)-alquil, metóxi, ciclopropil, ciclobutil, heterociclo de 4 membros, 1,3,4-oxadiazol-2-il, 2(trifluorometil) - l,3-dioxolan-2-il, - (0¾) q-C (=0) -NR34R35, metóxicarbonil e etóxicarbonil, em que o referido (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, metóxi, metóxicarbonil, etóxicarbonil, dimetilamino, dietilamino, um azaheterociclo de 4 membros e ciclopropil e opcionalmente até três átomos de flúor, em que o referido azaheterociclo de 4 membros é opcionalmente substituído por até dois átomos de flúor, em que o referido metóxi é opcionalmente substituído por ciano, ciclopropil e opcionalmente por até três átomos de flúor, em que os referidos ciclopropil e ciclobutil são opcionalmente substituídos por hidróxi, em que o referido heterociclo de 4 membros é opcionalmente substituído por hidróxi, em que o 1,3,4oxadiazol-2-il é opcionalmente substituído por metil, em que
547] q é 0,
548] R34 representa metil,
549] R35 representa metil, ou
550] R34 e R35 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão
ligados formam um anel de heterociclo de 4 a 6 membros.
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87/996 em que o referido anel de heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de um átomo de flúor, metil, difluorometil e trifluorometil, em que
[551] R3 6 representa um átomo de metil,
[552] [553] R37 R37a representa representa um átomo metil, de e hidrogênio ou metil, estereoisômeros, tautômeros,
hidratos, solvatos e [554] Também é dado seus sais e preferência misturas dos mesmos. aos compostos da fórmula (I) na
qual [555] R2 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais estão
ligados formam um carbociclo de 5 a 6 membros, um pirrolidinil, um piridil ou um anel de fenil, em que o referido carbociclo de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou
diferente, por um ou dois grupos selecionados de oxo, metil,
trifluorometil e hidróxi, em que o referido pirrolidinil é
substituído por propil ou tert-butóxicarbonil, e
estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[556] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na
qual [557] R4 representa um grupo selecionado de um átomo de
hidrogênio, metil, 2-hidróxipropan-2-il, fluorometil, difluorometil, metóxicarbonil, etóxicarbonil e hidróxi, e estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[558] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [559] R3 e R4 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um carbociclo de 5 a 6 membros, um anel de pirrolidinil ou um anel de piperidinil, um grupo de piridil ou um anel de fenil, em que o referido anel pirrolidinil é substituído por propil ou tert-butóxicarbonil, em que o referido piperidinil é substituído por propil ou tert-butóxicarbonil, em que o referido carbociclo de 5 a 6 membros é opcionalmente
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 131/1087
88/996 substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de oxo, hidróxi e metil, e estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[560] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [561] R1 representa um grupo da fórmula,
Figure BR112019007496A2_D0027
em que [562] # representa o ponto de ligação ao grupo de amino, [563] R5 representa um grupo selecionado de cloro, metil, etil, metóxi e ciclopropil em que o referido metil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de metóxi e ciclopropil e opcionalmente por até três átomos de flúor, [564] R6 representa um grupo de fenil, em que o referido fenil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de flúor, cloro, ciano, metil, metóxi, etóxi e trifluorometóxi, metóxicarbonil e etóxicarbonil, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, [565] R7 representa um átomo de hidrogênio, metil, etil ou ciclopropil, em que o referido metil e etil são opcionalmente substituídos por ciclopropil e opcionalmente por até três átomos de flúor, e estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[566] Também é dado preferência qual [567] R1 representa um grupo da aos compostos da fórmula (I) na fórmula,
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89/996
Figure BR112019007496A2_D0028
em que [568] # representa o ponto de ligação ao grupo de amino, [569] R8 representa um grupo selecionado de cloro, metil, etil, metóxi e ciclopropil, em que o referido metil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de metóxi e ciclopropil e opcionalmente por até três átomos de flúor, [570] R9 representa um grupo de fenil, em que o referido fenil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de flúor, cloro, ciano, metil, metóxi, etóxi e trifluorometóxi, metóxicarbonil e etóxicarbonil, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, [571] R10 representa um átomo de hidrogênio, metil, etil ou ciclopropil, em que o referido metil e etil são opcionalmente substituídos por ciclopropil e opcionalmente por até três átomos de flúor, e estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[572] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [573] R1 representa um grupo da fórmula,
Figure BR112019007496A2_D0029
em que [574] # representa o ponto de ligação ao grupo de amino, [575] R11 representa ciclopropil ou metil, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor,
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 133/1087
90/996 [576] R12 representa um grupo de fenil, em que o referido fenil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de flúor, cloro ou ciano, [577] R13 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, metil e ciclopropil, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, e estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[578] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [579] R2 representa metil, e estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[580] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na
qual [581] R2 representa um átomo de hidrogênio, e estereoisômeros,
tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos
mesmos. [582] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na
qual [583] R3 representa um grupo selecionado de um átomo de
hidrogênio, flúor, cloro, ciano, (C1-C4) -alquil , ciclopropil,
heterociclo de 4 a 6 membros, heteroaril de 5 í a 6 membros,
C (=0)-NR34R35, metóxicarbonil e etóxicarbonil, em que o (C1-C4)alquil citado é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de hidróxi, etóxicarbonil e ciclopropil e opcionalmente por até três átomos de flúor, em que o referido heteroaril de 5 a 6 é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de metil, etil e metóxi e opcionalmente até dois átomos de flúor, em que
584] R34 representa um átomo de hidrogênio, metil ou etil,
585] R35 representa metil ou etil, ou
586] R34 e R35 juntos com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão
ligados formam um anel de heterociclo de 4 a 6 membros.
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 134/1087
91/996 em que o referido anel de heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de um átomo de flúor, metil, difluorometil e trifluorometil, e estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[587] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [588] R3 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, ciano, (C1-C4)-alquil, -C (=0)-NR34R35 e etóxicarbonil, em que o (C1-C4) -alquil citado é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de hidroxil e etóxicarbonil e opcionalmente por até três átomos de flúor, em que [589] R34 representa metil ou etil, [590] R35 representa metil ou etil, ou [591] R34 e R35 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de heterociclo de 4 a 6 membros.
em que o referido anel de heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de um átomo de flúor, metil, difluorometil e trifluorometil, e estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[592] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [593] R3 representa um átomo de hidrogênio, e estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[594] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [595] R3 representa cloro, e estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[596] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [597] R2 e R3 juntos com os átomos de carbono ao qual estão ligados formam um fenil ou um carbociclo de 5 a 6 membros, em que o grupo de fenil citado é opcionalmente substituído por um
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 135/1087
92/996 ou dois átomos de flúor, em que o referido carbociclo de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, e estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[598] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [599] R2 e R3 juntos com os átomos de carbono ao qual estão ligados formam um fenil ou um carbociclo de 5 a 6 membros, e estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[600] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [601] R4 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, metil e ciclopropil, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, e estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[602] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [603] R4 representa metil, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, e estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[604] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [605] R4 representa metil, e estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[606] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [607] R3 e R4 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um carbociclo de 5 a 6 membros, um heterociclo de 4 a 6 membros, um grupo de heteroaril de 5 a 6 membros ou um anel de fenil, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por (C1-C4)-alcóxicarbonil e opcionalmente até quatro átomos de
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93/996 flúor, em que o referido carbociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, e em que qualquer grupo de fenil e qualquer grupo de heteroaril de 5 a 6 membros são cada um opcionalmente substituído por um ou dois átomos de flúor, e estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[608] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [609] R3 e R4 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um carbociclo de 5 a 6 membros, um heterociclo de 4 a 6 membros ou um anel de fenil, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por (C1-C4) -alcóxicarbonil e opcionalmente até quatro átomos de flúor, em que o referido carbociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, e em que qualquer grupo de fenil e qualquer grupo de heteroaril de 5 a 6 membros são cada um opcionalmente substituído por um ou dois átomos de flúor, e estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[610] Também é dado preferência aos compostos da fórmula (I) na qual [611] R3 e R4 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um carbociclo de 5 a 6 membros, um heterociclo de 4 a 6 membros ou um anel de fenil, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por (C1-C4) alcóxicarbonil, e estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[612] Em outra representação especifica do primeiro aspecto, a presente invenção abrange combinações de duas ou mais das representações acima mencionadas sob o titulo outras representações do primeiro aspecto da presente invenção.
[613] A presente invenção abrange qualquer subcombinação em uma representação ou aspecto da presente invenção dos compostos da fórmula geral (I), supra.
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94/996 [614] A presente invenção aborda os compostos da fórmula geral (I) que são divulgados na Seção de Exemplos deste texto, infra.
De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa [A] de permitir um composto intermediário da fórmula geral (IIA) , (II-B) ou (II-C) :
Figure BR112019007496A2_D0030
Figure BR112019007496A2_D0031
(ll-A) (ll-B)
Figure BR112019007496A2_D0032
em que R5, R6, R7, R8, R9, R10,
R11, R12 e R13 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, para reagir na presença de iodeto de sódio e uma base adequada, com 4,6-dicloropirimidina (III), ou para reagir na presença de um ácido adequado de Broenstedt ou de Lewis com 4,6-dicloropirimidina (III), ou para reagir na presença de uma base adequada, com 4,6-dicloropirimidina (III), ou para reagir na presença de uma base adequada e na presença de um catalisador adequado, em particular um catalisador de paládio adequado e um ligando adequado com 4,6-dicloropirimidina (III),
Cl
Cl (III), fornecendo, por esse meio, um composto da fórmula geral (IV-A), (IV-B) e (IV- C), respectivamente:
Figure BR112019007496A2_D0033
Cl (IV-A)
Figure BR112019007496A2_D0034
(IV-B)
Cl
Figure BR112019007496A2_D0035
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95/996 em que R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 e R13 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, que pode reagir na presença de uma base adequada e onde apropriado, na presença de um catalisador adequado, em particular um catalisador de paládio adequado, com um pirazol da fórmula geral (V) ,
Figure BR112019007496A2_D0036
em que R2, R3 e R4 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, fornecendo, por esse meio, um composto da fórmula geral (I-A), (I-B) e (I- C), respectivamente.
Figure BR112019007496A2_D0037
Figure BR112019007496A2_D0038
(1-0 em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 e R13 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, então, opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (i) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.
ou
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96/996 [B] de permitir um composto intermediário da fórmula geral (IV-
A) , (IV-B) ou (IV-C):
Figure BR112019007496A2_D0039
(IV-A)
Figure BR112019007496A2_D0040
(IV-B)
Figure BR112019007496A2_D0041
(IV-C) em que R5, R6, R7,
R8,
R9,
R10, R11, R12 e R13 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, para reagir na presença de um equivalente de hidrazina, em particular de mono-hidrato de hidrazina, fornecendo, por esse meio, um composto da fórmula geral (V-A), (V-B) e (V- C) , respectivamente,
Figure BR112019007496A2_D0042
(V-A)
Figure BR112019007496A2_D0043
Figure BR112019007496A2_D0044
que pode reagir na presença de um composto 1,3-dicarbonil de fórmula geral (VI),
O O
„4
R'
13
R (VI),
em que R2, R3 e R4 são como definidos para o composto da fórmula
geral (I) como definido supra, fornecendo, por esse meio, um composto da fórmula geral (I-A), (I-B) e (I- C), respectivamente,
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97/996
Figure BR112019007496A2_D0045
Figure BR112019007496A2_D0046
(1-0 em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 e R13 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, então, opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (i) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.
ou [C] de permitir um composto intermediário da fórmula geral (IVA) , (IV-B) ou (IV-C):
Figure BR112019007496A2_D0047
(IV-A)
Figure BR112019007496A2_D0048
Figure BR112019007496A2_D0049
em que R5, R6, R7,
R8,
R9,
R10, R11, R12 e R13 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, para reagir na presença de um equivalente de hidrazina, em particular de mono-hidrato de hidrazina, fornecendo, por esse meio, um composto da fórmula geral (V-A), (V-B) e (V- C), respectivamente,
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98/996
Figure BR112019007496A2_D0050
(V-A) (V-B)
Figure BR112019007496A2_D0051
(V-C) que pode reagir na presença de um composto 1,3-dicarbonil de fórmula geral (VII),
Ο Ο
Figure BR112019007496A2_D0052
(VII), em que R2 e R3 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra e
T1 representa metóxi ou etóxi, fornecendo, por esse meio, um composto da fórmula geral (I-D), (I-E) e (I-F), respectivamente,
Figure BR112019007496A2_D0053
Figure BR112019007496A2_D0054
Figure BR112019007496A2_D0055
em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 e R13 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, então, opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (i) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.
ou
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99/996 [D] ou permitindo um composto intermediário da fórmula geral (VIII):
Figure BR112019007496A2_D0056
(VIII) em que R2, R3 e R4 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, para reagir na presença de uma base adequada, com 4,6-dicloropirimidina (III),
Figure BR112019007496A2_D0057
fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (IX),
Figure BR112019007496A2_D0058
em que R1, R2, R3 e R4 são como definidos para o composto da fórmula geral (I), conforme definido supra, que é permitido reagir
b) na presença de um ácido de Broenstedt ou ácido de Lewis adequado com um composto intermediário de fórmula geral (II-A), (II-B) ou (II-C), ou
c) na presença de uma base adequada com um composto intermediário da fórmula geral (II-A), (II-B) ou (II-C), ou
d) na presença de uma base adequada e na presença de um catalisador adequado, em particular um catalisador de paládio adequado e um ligando adequado com um composto intermediário da fórmula geral (II-A, (II-B) ou (II-C),
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100/996
Figure BR112019007496A2_D0059
Figure BR112019007496A2_D0060
Figure BR112019007496A2_D0061
em que R5, R6, R7,
R8, R9, R10
R11, R12 e R13 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, e fornecendo, por esse meio, um composto da fórmula geral (I-A), (I-B) e (I- C), respectivamente,
Figure BR112019007496A2_D0062
(l-A)
Figure BR112019007496A2_D0063
(l-B)
Figure BR112019007496A2_D0064
(l-C) em que R2,
R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 e R13 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, então, opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (i) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.
ou [E] de permitir 4,6-dicloropirimidina (III),
Figure BR112019007496A2_D0065
N^N (III), para reagir com um equivalente de hidrazina, em particular de mono-hidrato de hidrazina, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (X),
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Η I
Figure BR112019007496A2_D0066
Ν^Ν (X) , que pode reagir na presença de um composto 1,3-dicarbonil de fórmula geral (VI),
O O
Figure BR112019007496A2_D0067
em que R2, R3 e R4 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (VII),
Figure BR112019007496A2_D0068
(IX) ,
em que R1, R2, R3 e R4 são como definidos para o composto da
fórmula geral ( :i), conforme definido supra, que é permitido
reagir
b) na presença de um ácido de Broenstedt com um composto
intermediário de fórmula geral (II -A), (II-B) ou (II -C), ou
c) na presença de i ima base adequada com i jim composto
intermediário da fórmula geral (II-A), (II-B) ou (II-C), ou
d) na presença de uma base adequada e na presença de um catalisador adequado, em particular um catalisador de paládio adequado e um ligando adequado com um composto intermediário da fórmula geral (II-A, (II-B) ou (II-C),
Figure BR112019007496A2_D0069
Figure BR112019007496A2_D0070
Figure BR112019007496A2_D0071
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102/996 em que R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 e R13 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, e fornecendo, por esse meio, um composto da fórmula geral (I-A), (I-B) e (I- C), respectivamente,
Figure BR112019007496A2_D0072
(l-B)
Figure BR112019007496A2_D0073
em que R2, R3, R4, definidos para o (l-C)
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 e R13 são como composto da fórmula geral (I) como definido supra, então, opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (i) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.
ou [F] de permitir o composto da fórmula geral (IX),
Figure BR112019007496A2_D0074
(IX), em que R2, R3 e R4 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, que é permitido reagir
b) na presença de um ácido de Broenstedt ou de uma base adequada com um composto intermediário de fórmula geral (X), ou
c) na presença de uma base adequada com um composto intermediário da fórmula geral (X) ou
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d) na presença de uma base adequada e na presença de um catalisador adequado, em particular um catalisador de paládio adequado e um ligando adequado com um composto intermediário da fórmula geral (X),
R5 \ //
N—N 7/
R (X) , em que R5 e R7 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra e fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (XI),
Figure BR112019007496A2_D0075
em que R2, R3, R4, R5 e R7 são como definidos para o composto da fórmula geral (I), conforme definido supra, que pode reagir na presença de uma base adequada e na presença de um catalisador de paládio adequado, com um composto da fórmula geral (XII), r6-X R (XII), em que e R6 é como definido para o composto da fórmula geral (I) como definido supra e
X é cloro, bromo, iodo ou triflato, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I-A),
Figure BR112019007496A2_D0076
(I-A), em que R2,
R3, R4, R5, R6 e R7 são como definidos para o composto da fórmula geral (I), conforme definido supra, então,
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104/996 opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (i) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.
[615] Os compostos das fórmulas (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (ΙΕ) e (I-F) formam um subconjunto dos compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção.
[616] Os compostos das fórmulas (II-A), (II-B), (II-C), (III), (V) , (VI), (VII) e (VIII) estão comercialmente disponíveis, conhecidos da literatura ou podem ser preparados analogamente a processos conhecidos da literatura.
[617] Os processos de preparação descritos podem ser ilustrados de maneira exemplar pelos esquemas de sintese abaixo (Esquemas 1 a 3) :
Esquema 1:
Figure BR112019007496A2_D0077
F F [a): Nal, DIPEA, DMF, 80 °C; b): DBU, NMP, 190 °C].
Esquema 2:
Figure BR112019007496A2_D0078
[a) : CS2CO3, DMF, r.t.; b) : Pd2(dba)3, Xantphos, NaOPh, dioxano, 80°C].
Esquema 3:
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Figure BR112019007496A2_D0079
NC
a) : Pd2(dba)g, Xantphos, NaOPh, dioxano, 80°C; b) :
PdCl (C3H5) dppb, KOAc, DMAc, 150 °C [618] Outros processos de preparação utilizados para preparar compostos da presente invenção podem ser ilustrados de um modo exemplificativo pelos esquemas de sinteses abaixo (Esquemas 8 a
Esquema 8:
Figure BR112019007496A2_D0080
a) : THF, 0°C a rt; b) : MgSO4 n-Butilacetato AcOH, 0°C a 110°C;
c) : dietil [bromo(difluoro)metil]fosfonato, KOH, MeCN/HgO,
20°C; d) : NaOH, THF, MeOH, H2O, rt; e) : difenilfosforil azido, NEt3, t-BuOH, Tolueno, rt a 80°C; f) : TFA, CH2C12, rt. 3 Esquema 9:
Figure BR112019007496A2_D0081
Figure BR112019007496A2_D0082
Figure BR112019007496A2_D0083
F
a)
Figure BR112019007496A2_D0084
aq.
Figure BR112019007496A2_D0085
Solução de metilamina,
SÍO2; b): anidrido difluoroacético, NEt3, MTBE, 0°C a rt; c):
monohidrado de
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106/996 hidrazina, MeOH, -20°C a rt; d) : 4,6-dicloropirimidina, CS2CO3,
DMF
Esquema 10:
Figure BR112019007496A2_D0086
a): Aduto de níquel (II) cloreto dimetóxietano, 4,4'-di-tertbutil-2,2'-bipiridina, Ir(F2(CF3)ppy]2 (dtbbpy) PF6, tris(trimetil)silano, LiOH, dimetóxietano, dois LEDS azuis de
34W.
Esquema 11:
Figure BR112019007496A2_D0087
N^N
b)
NH,
I
Figure BR112019007496A2_D0088
a) : NaOAc, DMSO, rt; b)L: monohidrato de hidrazina, EtOH, rt;
c) : (6-cloropirimidin-4-il)hidrazina, EtOH, refluxo; d) : K2CO3,
MeOH, 0°C; e) : CS2CO3, Mel, DMF, rt.
Esquema 12 :
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107/996
Figure BR112019007496A2_D0089
a) : CS2CO3, DMF, rt; b) : Pd(dba)2z XantPhos, NaOPh, 85°C; c) : TMSCF3, TBAF*H2O, THF/tolueno, -20°C a rt.
[619] A presente invenção abrange métodos de preparação de compostos da presente invenção de fórmula geral (I), os referidos métodos compreendendo as etapas descritas na Seção Experimental aqui contida.
[620] Os esquemas e os procedimentos descritos abaixo ilustram as vias sintéticas para os compostos da fórmula geral (I) da invenção e não devem ser limitadores. Fica claro para o especialista na arte que a ordem das transformações, conforme exemplificado nos Esquemas 1, 2, 3 e 4, pode ser modificada de várias maneiras. A ordem das transformações exemplificadas nesses esquemas não deve ser, portanto, limitadora. Além disso, a interconversão de qualquer um dos substituintes, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, RA, T1, Q e X pode ser obtida antes e/ou depois das transformações exemplificadas. Essas modificações podem ser como a introdução de grupos de proteção, divagem de grupos de proteção, redução ou oxidação de grupos funcionais, halogenação, metalação, substituição ou outras reações conhecidas por um especialista na arte. Essas transformações incluem aquelas que introduzem uma funcionalidade que permite a interconversão de substituintes. Os grupos de proteção apropriados e sua introdução e divagem são bem conhecidos por um especialista na arte (consulte, por exemplo, T.W. Greene e P.G.M. Wuts in Protective Groups in
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108/996
Organic Synthesis, 3a edição, Wiley 1999). Exemplos específicos são descritos nos parágrafos subsequentes.
[621] As bases adequadas para a etapa do processo (II-A), (II-B) ou (II-C) + (III) -A-(IV-A), (IV-B) ou (IV-C) e (II-A), (II-B) ou (II-C) + (IX) —>(I-A), (I-B) ou (I-C), quando usando a abordagem a) ou c) são as bases habituais inorgânicas ou orgânicas. Estes preferencialmente incluem hidróxidos de metal alcalino, por exemplo hidróxido de litio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonates de metal alcalino ou alcalino-terroso, como carbonato de litio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio ou carbonato de césio, se apropriado com adição de um metal alcalino iodeto, por exemplo, iodeto de sódio ou iodeto de potássio, alcóxidos alcalinos, como metóxido de sódio ou metóxido de potássio, etóxido de sódio ou etóxido de potássio ou tert-butóxido de sódio ou tert-butóxido de potássio, hidretos de metal alcalino, como hidreto de sódio ou hidreto de potássio, amidas, como amida de sódio, litio bis(trimetilsilil)amida ou potássio bis(trimetilsilil)amida ou diisopropilamida de litio ou aminas orgânicas, como trietilamina, N-metilmorfolina, W-metilpiperidina, N,Ndiisopropiletilamina, piridina, 4-(N, N-dimetilamino)piridina (DMAP), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) ou 1,4diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO®). É dada preferência ao uso de N, N-diisopropiletilamina.
[622] Os ácidos adequados de Broensted para a etapa do processo (II-A), (II-B) ou (II-C)+(III) -A-(IV-A), (IV-B) ou (IV-C) e (IIA) , (II-B) ou (II-C) + (IX) —>(I-A), (I-B) ou (I-C), ao usar a abordagem b) são ácido clorídrico aquoso, ácido hidrobrômico, ácido clorídrico em dioxano, ácido acético, ácido trifluoroacético, difluoroacético, ácido p-tolueno sulfônico, ácido sulfônico de cânfora, ácido metano sulfônico, ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico. É dada preferência ao ácido hidroclórico. O ácido adequado de A Lewis para esta etapa de processo é o cloreto de estanho.
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109/996 [623] As bases adequadas para a etapa do processo (II-A), (II-B) ou (II-C) + (III) -A-(IV-A), (IV-B) ou (IV-C) e (II-A), (II-B) ou (II-C) + (IX) —>(I-A), (I-B) ou (I-C) e (IX) + (X) ->(XI) ao usar a abordagem d) e para a etapa do processo (IV-A), (IV-B) ou (IVC) + (V) —>(I-A), (I-B) ou (I-C) e para a etapa do processo (VIII)+ (111) —>(IX) são, por exemplo, carbonates de metais alcalinos ou alcalino-terrosos,s como carbonato de litio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio ou carbonato de césio, hidróxidos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, metal alcalino ou alcalino fosfatos de metais alcalinos, como fosfato de potássio, alcóxidos de metais alcalinos, como tert-butóxido de sódio ou tert-butóxido de potássio e metóxido de sódio, fenóxidos de metais alcalinos, como fenóxido de sódio, amidas, como amida de sódio, bis(trimetilsilil) amida de litio, bis(trimetilsilil)amida sódio ou bis(trimetilsilil)amida de potássio ou diisopropilamida de litio ou aminas orgânicas, como
1,5-diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno (DBN), 1,8- diazabiciclo [5.4.0] undec-7 -eno (DBU); prefere-se o fenóxido de sódio, o carbonato de césio, o carbonato de potássio, o tert-butóxido de sódio ou o tert-butóxido de potássio ou bis (trimetilsilil) amida de litio.
[624] Solventes inertes adequados para a etapa de processo (II— A), (II-B) ou (II-C) + (III) -A-(IV-A), (IV-B) ou (IV-C) e (IX) + (X) —>(XI) por exemplo, ao usar a abordagem a), b, c) são hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno ou xileno, éteres, como dietil éter, diisopropil éter, metil tert-butil éter, 1,2-dimetóxietano, bis-(2-metóxietil) éter, tetrahidrofurano ou 1,4-dioxano, ou solventes apróticos dipolares, como acetonitrila, N, N-dimetilformamida (DMF), N,Ndimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), N,N'dimetilpropilenoureia (DMPU), N-metilpirrolidinona (NMP) ou piridina. Também é possivel usar as misturas dos solventes citados, opcionalmente também em uma mistura com água. É dada
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110/996 preferência ao uso de dimetilformamida em a), N-metilpirrolidona em b) .
[625] Os solventes inertes adequados para a etapa de processo (II-A), (II-B) ou (II-C)+(III) -A-(IV-A), (IV-B) ou (IV-C) ao usar a abordagem d) e para a etapa de processo (IV-A), (IV-B) ou (IV-C) + (V) —>(I-A), (I-B) ou (I-C) e para as etapas de processo (IX) + (X) ->(XI), (XI) + (XII) (I-A) e (VIII) + (III) ->(IX) são, por exemplo, éteres, como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, 2metiltetra-hidrofurano, dietil éter, di-n-butil éter, glicol dimetil éter ou dietilenoglicol dimetil éter, alcoóis, como tert-butanol ou amil alcoóis ou outros solventes como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilacetamida (DMA), tolueno ou acetonitrila ou misturas dos solventes mencionados; prefere-se a dimetilformamida, tertbutanol, 1,4-dioxano ou tolueno.
[626] Os catalisadores de paládio adequados para a etapa de processo (II-A), (II-B) ou (11-0)+(111) -A-(IV-A), (IV-B) ou (IVC) ao usar a abordagem d) e para a etapa de processo (IV-A), (IV-B) ou (IV-C) + (V) —>(I-A), (I-B) ou (I-C) e para as etapas de processo (VIII) + (III) ->(IX), (IX) + (X) ->(XI) e (XI) + (XII) (I-A) são, por exemplo, paládio em carvão ativado, acetato de paládio (II), bis (dibenzilidenoacetona) paládio (0), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0), bis (trifenil-fosfina) cloreto de paládio (II), bis (acetonitrila) cloreto de paládio (II) e [1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocene] dicloropaládio (II) e o correspondente complexo de diclorometano, opcionalmente em conjunto com ligandos de fosfano adicionais, por exemplo 1,4-bis (difenilfosfino) butano-cloreto de paládio (II) (Pd(dppb)CI2) ; Dicloro[1,3-bis(difenilfosfino)propano]paládio(II) (Pd(dppp)CI2), [1,l'-Bis(difenilfosfino) ferrocene] dicloropaládio (Pd (dppf) CI2, 2,2'bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP), (2-bifenil)di-tertbutilfosfino, diciclohexil[2',4',6'-tris(1-metiletil)bifenil-2il]fosfano (XPhos), bis(2-fenilfosfinofenil) éter (DPEphos) ou
4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) [cf., por
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111/996 exemplo, Hassan J. et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469], 2(diciclohexilf osf ino) - 3, 6 -dimet óxi -2 ',4',6'-triisopropil-l,l'bifenil (BrettPhos), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetóxibifenil (SPhos), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenil (RuPhos), 2-(di-t-butilfosfino)-3-metóxi-6-metil-2',4',6'-tri-ipropil-1,1'-bifenil (RockPhos) e 2-di-tert-butilfosfino2 ',4 ',6 '-triisopropilbifenil (tert-ButylXPhos) . É ainda possivel utilizar pré-catalisadores apropriados, como cloro- [2(diciclo-hexilfosfina) -3, 6-dimetoxi-2 ', 4', 6'-triisopropil1, 1 '-bifenil] [2- (2-aminoetil)-fenil] paládio (II) (précatalisador BrettPhos) [cf., por exemplo, S. L. Buchwald et al., Chem. Sei. 2013, 4, 916], opcionalmente em combinação com ligandos fosfano adicionais, como 2- (diciclo- hexilfosfina)
3,6-dimetóxi-2 ', 4', 6'-triisopropil-1,1'-bifenil (BrettPhos); é dado preferência a bis (dibenzilidenoacetona) paládio (0) em combinação com 4,5-bis (difenilfosfino) -9,9-dimetilxanteno (Xantphos) e cloro- [2- (diciclo-hexilfosfina) -3,6-dimetóxi-2', 4', 6'-trisopropil-1,1'-bifenil] [2-(2-aminoetil) fenil] paládio (II) (pré-catalisador BrettPhos) ou uma mistura de cloro- [2- (diciclo-hexilfosfina) -3, 6-dimetóxi-2 ', 4', 6'triisopropil-1,1'-bifenil ] [2- (2- aminoetil) fenil] paládio (II) (pré-catalisador BrettPhos) e 2- (diciclo-hexilfosfina) 3,6 -dimetoxi-2 ', 4', 6'-triisopropil-1,1'-bifenil (BrettPhos).
[627] As etapas de processo (II-A), (II-B) ou (II-C)+(III) —>(IV-A) , (IV-B) ou (IV-C) e (IX) + (X) ->(XI) são geralmente executadas ao usar a abordagem a) em um intervalo de temperatura de -10°C a +220°C, preferencialmente em a) de +60°C a +100°C, em pressão atmosférica; em b) e c) de +60°C a +220°C; em d) +10°C a +150°C. No entanto, também é possivel realizar a reação a pressão reduzida ou a pressão elevada (por exemplo, de 0,5 a 5 bar) . Pode ser opcionalmente vantajoso executar a reação com irradiação de micro-ondas.
[628] A etapa de processo (IV-A), (IV-B) ou (IV-C) + (V) —>(I-A), (I-B) ou (I-C) e a etapa de processo (VIII) + (III) —>(IX) são geralmente executadas em um intervalo de temperatura de -10 °C a
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112/996 +220°C, preferencialmente em a) de +60°C a +150°C. No entanto, também é possivel realizar a reação a pressão reduzida ou a pressão elevada (por exemplo, de 0,5 a 5 bar). Pode ser opcionalmente vantajoso executar a reação com irradiação de micro-ondas.
[629] A etapa de processo (XI)+(XII) (I-A) é geralmente executada em um intervalo de temperatura de -20°C a +250°C, preferencialmente em a) de +80°C a +150°C. No entanto, também é possivel realizar a reação a pressão reduzida ou a pressão elevada (por exemplo, de 0,5 a 5 bar) . Pode ser opcionalmente vantajoso executar a reação com irradiação de micro-ondas.
[630] Os solventes inertes adequados para a etapa de processo (II-A), (II-B) ou (II-C) + hidrazina ou equivalente de hidrazina—> (V-A) , (V-B) ou (V-C) e (IV-A), (IV-B) ou (IV-C) + hidrazina ou equivalente de hidrazina—» (V-A) , (V-B) ou (V-C) e (III)+ hidrazina ou equivalente de hidrazina—> (X) são éteres, como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, dietil éter, di-n-butiléter, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter, alcoóis, como tert-butanol ou amil alcoóis ou outros solventes, como dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO), dimetilacetamida (DMA), tolueno ou acetonitrila ou misturas dos solventes mencionados; é dado preferência a dimetilformamida, tert-butanol, 1,4-dioxano ou tolueno.
[631] A etapa de processo (II-A), (II-B) ou (II-C) + hidrazina
ou equivalente de hidrazina .->(V-A), (V-B) ou (V-C) e (IV-A),
(IV-B) ou (IV-C) + hidrazina ou equivalente de hidrazina- -> (V-A) ,
(V-B) ou (V-C) e (III) + hidrazina ou equivalente de
hidrazina—> (X) é geralmente executada em um intervalo de temperatura de -20°C a +250°C, preferencialmente de +50°C a +120°C, em pressão atmosférica. No entanto, também é possivel realizar a reação em pressão reduzida ou elevada (por exemplo, entre 0,5 a 5 bar). Pode ser opcionalmente vantajoso executar a reação com irradiação de micro-ondas.
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113/996 [632] Os solventes inertes adequados para a etapa de processo (V-A), (V-B) ou (V-C) + (VII)->(I-A), (I-B) ou (I-C) e (V-A), (V-B) ou (V-C) + (VI)—>(I-D), (I-E) ou (I-F) e (X) + (VI)-»(IX) são éteres, como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dietil éter, di-n-butiléter, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter, alcoóis, como tert-butanol ou amil alcoóis ou outros solventes, como dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO), dimetilacetamida (DMA), tolueno ou acetonitrila ou misturas dos solventes mencionados; é dado preferência ao etanol.
[633] A etapa de processo (V-A), (V-B) ou (V-C) + (VI)—>(I-A), (I-B) ou (I-C) e (V-A), (V-B) ou (V-C) + (VI)->(I-D), (I-E) ou (I-F) e (X) + (VI)—>(IX) é geralmente executada em um intervalo de temperatura de -20°C a +250°C, preferencialmente de +50°C a +120°C, em pressão atmosférica. No entanto, também é possível realizar a reação em pressão reduzida ou elevada (por exemplo, entre 0,5 a 5 bar). Pode ser opcionalmente vantajoso executar a reação com irradiação de micro-ondas.
[634] Os compostos da fórmula (II-A) e (II-B) são conhecidos da literatura ou podem ser preparados fazendo reagir um composto da fórmula (XIII),
O
Figure BR112019007496A2_D0090
em que e R6 é como definido para o composto da fórmula geral (I) como definido supra e em que e R9 é como definido para o composto da fórmula geral (I) como definido supra e [635] T2 representa cloro, metóxi, etóxi ou fenóxi na presença de uma base adequada com um composto da fórmula geral (XIV),
-N
R (XIV), fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (XV) ,
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114/996 (XV) em que R6 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra e que é permitido [G] para reagir com um equivalente de hidrazina, em particular de mono-hidrato de hidrazina, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (II-A1), \ II N—N f (II-A1) em que R6 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra e ou [H] para reagir na presença de uma base adequada, com sulfato fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (XVI), (XVI) em que R6 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra e que é permitido reagir com um equivalente de hidrazina, em particular de mono-hidrato de hidrazina, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (H-Al) , (II-A1) em que R6 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra e
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115/996 que é permitido reagir com um composto intermediário de fórmula geral (XVII), (XVII) em que R36 e R37 são metil ou preferencialmente formam um anel de fenil juntamente com os átomos aos quais estão ligados, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (XVIII-1), .5
R®
R' (XVIII-1) em que R5 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra e [636] R36 e R37 são metil ou preferencialmente formam um anel de fenil juntamente com os átomos aos quais estão ligados, que é então na presença de uma base adequada que pode reagir com um composto de fórmula geral (XIX), (XIX) em que e R7 é como definido para o composto da fórmula geral (I) como definido supra e [637] X representa um grupo de saida adequado, em particular cloro, bromo, iodo, mesilato, triflato ou tosilato, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (XX-1),
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116/996
Figure BR112019007496A2_D0091
em que R5, R6 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra e [638] R36 e R37 são metil ou preferencialmente formam um anel de fenil juntamente com os átomos aos quais estão ligados, que é permitido reagir com um equivalente de hidrazina, em particular de mono-hidrato de hidrazina.
[639] Nas etapas de processo (XV) + hidrazina ou equivalente de hidrazina—> (II-A1) e (XVI) + hidrazina ou equivalente de hidrazina—> (II-A1) o tautômero correspondente (II-B1)
Figure BR112019007496A2_D0092
(II-B1), em que R9 e R8 são como definidos para o composto de fórmula geral (I) como definido supra, dado que R6 é R9 e R5 é R8 também é formado como um especialista na técnica esperaria. Como consequência, os tautômeros de (XX-1) e (XVIII-1) que são (XVIII-2) e (XX-2), respectivamente, são formados nas seguintes etapas do processo.
Figure BR112019007496A2_D0093
em que R9 e R8 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, dado que R6 é R9 e R5 é R8 [640] O processo descrito é ilustrado de maneira exemplar pelos esquemas abaixo (Esquema 4 - 6):
Esquema 4:
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117/996
Figure BR112019007496A2_D0094
[a) : Dimetil sulfato, dioxano/água, NaHCCg, refluxo b) :
Hidrazina Mono-hidrato, 2-propanol, refluxo] .
Esquema 6:
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Figure BR112019007496A2_D0095
Figure BR112019007496A2_D0096
C)
Figure BR112019007496A2_D0097
[a) : AcOH, refluxo; b) : Mel, K2CO3, DMF, r.t. c) : Hidrazina Mono-hidrato, EtOH, 80 °C].
[641] Os compostos da fórmula (II-C) são conhecidos da literatura ou podem ser preparados fazendo reagir um composto da fórmula (XXI),
Figure BR112019007496A2_D0098
(XXI), em que R11 e R13 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, na presença de uma base adequada e na presença de um sal de cobre adequado, com um composto da fórmula geral (XII),
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119/996 T''V.
T4
R (XXII), em que e R12 é como definido para o composto da fórmula geral (I) como definido supra e [642] T3 e T4 são definidos como hidrogênio, metil ou formam um anel de 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano juntamente com os átomos aos quais estão ligados, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (XXIII),
Figure BR112019007496A2_D0099
em que R11, R12 e R13 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, que é então hidrogenado na presença de ferro e ácido cloridrico, hidrogênio/paládio, ferro e cloreto de amônio, hidrogênio/dióxido de platina ou ácido acético/zinco.
[643] Os compostos das fórmulas (XIII), (XIV), (XV), (XVII), (XIX), (XXI) e (XXII) estão comercialmente disponíveis, conhecidos da literatura ou podem ser preparados analogamente a processos conhecidos da literatura.
[644] 0 processo descrito é ilustrado de maneira exemplar pelo esquema abaixo (Esquema 7):
Esquema 7:
OH
I
Figure BR112019007496A2_D0100
[a): Cu(OAc)2, piridina, DCM, peneiras moleculares, r.t.; b) : Fe, HC1, MeOH, refluxo].
[645] Os materiais iniciais estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos disponíveis do dominio público, como compreensíveis para o especialista na
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120/996 técnica. Exemplos específicos são descritos na Seção Experimental.
[646] Solventes inertes adequados para a etapa de processo (XI11) + (XIV)—> (XV) por exemplo, são hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno, éteres tais como dietil éter, diisopropil éter, metil-tert-butil éter, 1,2dimetoxietano, bis-(2-metóxietil) éter, tetra-hidrofurano ou
1.4- dioxano. Também é possível usar as misturas dos solventes citados, opcionalmente também em uma mistura com água. É dada preferência a utilização de tetra-hidrofurano em a) etanol em b) .
[647] As bases adequadas para a etapa de processo (XI11) + (XIV)—> (XV) são, por exemplo, metal alcalino ou metal alcalino-terroso, como carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio ou carbonato de césio, hidróxidos de metal alcalino ou metais alcalino-terrosos, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, fosfatos de metal alcalino ou alcalino-terroso, como fosfato de potássio, alcóxidos de metais alcalinos, como tertbutóxido de sódio ou tert-butóxido de potássio e metóxido de sódio, fenóxidos de metais alcalinos, como fenóxido de sódio, amidas, como amida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de sódio ou bis(trimetilsilil) amida de potássio ou lítio diisopropilamida ou aminas orgânicas, como
1.5- diazabiciclo [4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); é dado preferência a bis(trimetilsilil) amida de lítio.
[648] O processo (XI11) + (XIV) —> (XV) geralmente é executado em um intervalo de temperatura de -80°C a +220°C, preferencialmente a) de 0°C a +60°C.
[649] Solventes inertes adequados para as etapas do processo (XV) + hidrazina ou equivalente de hidrazina—» (II-A1), (XVI) + hidrazina ou equivalente de hidrazina—> (II-A1) e (XX) + hidrazina ou equivalente de hidrazina—> (II-A) são éteres tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano,
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121/996 dietil éter, di-n-butil éter, glicol dimetil éter ou dietilenoglicol dimetil éter, alcoóis, como metanol, etanol, 2propanol, tert-butanol ou amil alcoóis ou outros solventes, tais como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilacetamida (DMA), tolueno ou acetonitrila, ou misturas dos solventes mencionados; é dado preferência ao etanol e 2propanol.
[650] As etapas de processo (XV) + hidrazina ou equivalente de hidrazina—> (II-A1) , (XVI) + hidrazina ou equivalente de hidrazina—> (II-A1) e (XX-1) + hidrazina ou equivalente de hidrazina—> (II-A) são geralmente realizados em uma variação de temperaturas de -20 °C até ao respectivo ponto de ebulição do solvente, preferencialmente de +50°C até + 120°C, à pressão atmosférica. No entanto, também é possivel realizar a reação em pressão reduzida ou elevada (por exemplo, entre 0,5 a 5 bar) . Pode ser opcionalmente vantajoso executar a reação com irradiação de micro-ondas.
[651] Solventes inertes adequados para a etapa de processo (XV)—> (XVI) são hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno ou xileno, éteres, como dietil éter, diisopropil éter, metil tert-butil éter, 1,2-dimetóxietano, bis-(2-metóxietil) éter, tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano, ou solventes apróticos dipolares, como acetonitrila, N, N-dimetilformamida (DMF), N,Ndimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), N,N'dimetilpropilenoureia (DMPU), N-metilpirrolidinona (NMP) ou piridina. Também é possivel usar as misturas dos solventes citados, opcionalmente também em uma mistura com água. É dada preferência a utilizar 1,4-dioxano ou uma mistura de 1,4-dioxano e água.
[652] As bases adequadas para a etapa de processo (XV)—>(XVI) são, por exemplo, metal alcalino ou metal alcalino-terroso, como carbonato de litio, carbonato de sódio, carbonato de sódio hidrogênio, carbonato de potássio, carbonato de potássio hidrogênio, carbonato de cálcio, carbonato de cálcio hidrogênio ou carbonato de césio, hidróxidos de metal alcalino ou metais
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122/996 alcalino-terrosos, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, fosfatos de metal alcalino ou alcalino-terroso, como fosfato de potássio, alcóxidos de metais alcalinos, como tert-butóxido de sódio ou tert-butóxido de potássio e metóxido de sódio, fenóxidos de metais alcalinos, como fenóxido de sódio, amidas, como amida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de sódio ou bis(trimetilsilil) amida de potássio ou litio diisopropilamida ou aminas orgânicas, como 1,5-diazabiciclo [ 4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); é dado preferência a bis(trimetilsilil) amida de litio.
[653] A etapa de processo (XV) —>(XVI) é geralmente realizada em uma variação de temperaturas de -20 °C até ao ponto de ebulição respectivo do solvente, preferencialmente de +50 ° C até ao ponto de ebulição respectivo do solvente, à pressão atmosférica. No entanto, também é possivel realizar a reação em pressão reduzida ou elevada (por exemplo, entre 0,5 a 5 bar). Pode ser opcionalmente vantajoso executar a reação com irradiação de micro-ondas.
[654] Os solventes inertes adequados para as etapas de processo (II-A1) + (XVII) —> (XVI11) são ácidos, como ácido acético, éteres, como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dietil éter, di-n-butiléter, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter, alcoóis, como tert-butanol ou amil alcoóis ou outros solventes, como dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO), dimetilacetamida (DMA), tolueno ou acetonitrila ou misturas dos solventes mencionados; é dado preferência ao ácido acético.
[655] A etapa de processo (II-A1) + (XVII) —> (XVIII-1) é geralmente realizada em uma variação de temperaturas de -20 °C até ao ponto de ebulição respectivo do solvente, preferencialmente de +50°C até +150°C, à pressão atmosférica. No entanto, também é possivel realizar a reação em pressão reduzida ou elevada (por exemplo, entre 0,5 a 5 bar). Pode ser
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123/996 opcionalmente vantajoso executar a reação com irradiação de micro-ondas.
[656] Solventes inertes para a etapa do processo (XVIII-1) + (XIX) (XX-1) são, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, tricloroetileno ou clorobenzeno, éteres, como dietil éter, dioxano, tetra-hidrofurano, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter, hidrocarbonetos, como benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano ou frações de óleo mineral, ou outros solventes, como acetona, metil etil cetona, acetato de etila, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetil sulfóxido, N,N'-dimetilpropilenoureia (DMPU), Nmetilpirrolidona (NMP) ou piridina. Também é possível usar as misturas dos solventes citados. É dada preferência ao uso de dimetilformamida ou dimetilsulfóxido.
[657] Bases adequadas para a etapa do processo(XVIII-1) + (XIX) (XX-1) são as bases inorgânicas ou orgânicas habituais. Estes preferencialmente incluem hidróxidos de metal alcalino, por exemplo hidróxido de litio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonates de metal alcalino ou alcalino-terroso, como carbonato de litio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio ou carbonato de césio, se apropriado com adição de um metal alcalino iodeto, por exemplo, iodeto de sódio ou iodeto de potássio, alcóxidos alcalinos, como metóxido de sódio ou metóxido de potássio, etóxido de sódio ou etóxido de potássio ou tert-butóxido de sódio ou tert-butóxido de potássio, hidretos de metal alcalino, como hidreto de sódio ou hidreto de potássio, amidas, como amida de sódio, litio bis(trimetilsilil)amida ou potássio bis(trimetilsilil)amida ou diisopropilamida de litio ou aminas orgânicas, como trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N, Ndiisopropiletilamina, piridina, 4-(N, N-dimetilamino)piridina (DMAP), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) ou 1,4
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124/996 diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO®). É dada preferência ao uso de carbonato de potássio, carbonato de césio ou metóxido de sódio.
[658] A reação é geralmente realizada numa gama de temperaturas entre 0°C e + 120°C, preferivelmente entre + 20°C e + 80°C, se apropriado em um micro-ondas. A reação pode ser realizada em pressão padrão, elevada ou reduzida (por exemplo, de 0,5 a 5 bar) .
[659] Os solventes inertes adequados para a etapa do processo (XXI) + (XXII) —>(XXIII) são éteres, como dietil éter, dioxano, tetra-hidrofurano, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter, hidrocarbonetos, como benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano ou frações de óleo mineral, hidrocarbonetos halogenados, como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou outros solventes, como acetona, acetato de etila, acetonitrila, piridina, dimetil sulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, N,N'-dimetilpropilenoureia (DMPU) ou Nmetilpirrolidona (NMP). Também é possivel usar as misturas dos solventes citados. É dada preferência ao uso de diclorometano.
[660] Bases adequadas para a etapa do processo (XXI)+(XXII) —> (XXIII) são as bases inorgânicas ou orgânicas habituais. Estes preferencialmente incluem hidróxidos de metal alcalino, por exemplo hidróxido de litio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonates de metal alcalino ou alcalino-terroso, como carbonato de litio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio ou carbonato de césio, se apropriado com adição de um metal alcalino iodeto, por exemplo, iodeto de sódio ou iodeto de potássio, alcóxidos alcalinos, como metóxido de sódio ou metóxido de potássio, etóxido de sódio ou etóxido de potássio ou tert-butóxido de sódio ou tert-butóxido de potássio, hidretos de metal alcalino, como hidreto de sódio ou hidreto de potássio, amidas, como amida de sódio, litio bis(trimetilsilil)amida ou potássio bis(trimetilsilil)amida ou diisopropilamida de litio ou aminas orgânicas, como trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N, N
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125/996 diisopropiletilamina, piridina, 4-(N, N-dimetilamino)piridina (DMAP), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) ou 1,4diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO®). É dada preferência ao uso de piridina [661] Os sais de cobre adequados para a etapa de processo (XXI) + (XXII) —> (XXIII) são acetato de cobre (II), óxido de cobre (I)/oxigênio, iodeto de cobre (I)/oxigênio, ferro e paládio, cobre (II) bis (trifluorometano sulfonato). É dada preferência à utilização de acetato de cobre.
[662] A reação é geralmente realizada em uma variação de temperaturas desde 0 ° C até ao respectivo ponto de ebulição do solvente, preferencialmente desde + 20 ° C a + 80 ° C, se apropriado em um micro-ondas. A reação pode ser realizada em pressão padrão, elevada ou reduzida (por exemplo, de 0,5 a 5 bar) .
[663] Os solventes inertes adequados para as etapas de processo (XXIII)—>( II-C) são éteres, como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, dietil éter, di-nbutiléter, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter, alcoóis, como tert-butanol ou amil alcoóis ou outros solventes, como dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO), dimetilacetamida (DMA), tolueno ou acetonitrila ou misturas dos solventes mencionados; é dado preferência ao ácido acético.
[664] A reação é geralmente realizada em uma variação de temperaturas desde 0 ° C até ao respectivo ponto de ebulição do solvente, preferencialmente desde + 20 C a + 100 ° C, se apropriado em um micro-ondas. A reação pode ser realizada em pressão padrão, elevada ou reduzida (por exemplo, de 0,5 a 5 bar) .
[665] Outros compostos de acordo com a invenção podem opcionalmente também ser preparados convertendo grupos funcionais de substituintes individuais, em particular os listados em R1, começando com os compostos da fórmula (I) obtidos pelos processos acima. Essas conversões podem ser
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126/996 executadas pelos métodos habituais conhecidos pelos especialistas na arte e incluem, por exemplo, reações como substituições nucleofilicas e eletrofilicas, oxidações, reduções, hidrogenações, reações de acoplamento catalisadas por metal de transição, eliminações, alquilação, aminação, esterificação, divagem de éster, eterificação, divagem de éter, formação de carboxamidas e também introdução e remoção de grupos protetores temporários.
[666] Os compostos da fórmula geral (I) da presente invenção podem ser convertidos em qualquer sal, preferencialmente sais aceitáveis farmaceuticamente, conforme descrito aqui, por qualquer método que seja conhecido pelo especialista na técnica. Da mesma maneira, qualquer sal do composto da fórmula geral (I) da presente invenção pode ser convertido em um composto livre, por qualquer método que seja conhecido pelo especialista na arte.
[667] Os compostos de fórmula geral (I) da presente invenção demonstram um valioso espectro de ação farmacológica que não poderia ter sido previsto. Verificou-se, surpreendentemente, que os compostos da presente invenção reduzem eficazmente os niveis de fosfato no plasma e aumentam a excreção urinária de Pi, devido ao seu potencial de inibição de Npt2a. Além disso, verificou-se, surpreendentemente, que os compostos da presente invenção inibem eficazmente a calcificação vascular e reduzem significativamente os niveis de FGF-23 e hormona paratiroide pela inibição de Npt2a. É portanto possível que os referidos compostos possam ser utilizados para o tratamento ou profilaxia de doenças, preferencialmente distúrbios de calcificação dos tecidos moles em humanos e animais.
[668] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para prevenir e/ou tratar doenças e / ou condições associadas à hiperfosfatemia, doença renal crônica (DRC), calcificação associada à doença renal crônica, calcificação associada à doença renal não crônica, calcificações da média, incluindo esclerose mediai de Moenckeberg, aterosclerose, calcificação
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127/996 intima, DRC associada a hipertrofia cardiaca, distrofia renal associada à DRC, osteoporose, osteoporose pós-menopausa, diabetes mellitus II, doença renal crônica, envelhecimento, hipofosfatúria, hiperparatiroidismo, perturbações da vitamina D, deficiência de vitamina K, coagulantes antagonistas da vitamina K, doença de Kawasaki, ACDC (calcificação arterial devido à deficiência de CD73), GACI (calcificação arterial generalizada da infância), IBGC (calcificação dos gânglios da base idiopática), PXE (pseudoxantoma elástico), artrite reumatoide, sindrome de Singleton-Merten, talassemia P, calcifilaxia, ossificação heterotrófica, calcificação placentária prematura, calcificação do útero, miomas uterinos calcificados , morbus fahr, microcalcificação e calcificação da válvula aórtica. Este método consiste na administração a um mamífero necessitado, inclusive humano, inclusive um ser humano, uma quantidade de um composto desta invenção ou um sal aceitável farmaceuticamente, isômero, polimorfo, metabolite, hidrato, solvato ou éster que seja eficaz para tratar a doença.
[669] A presente invenção também fornece métodos de tratamento de doenças e/ou condições associadas à hiperfosfatemia, doença renal crônica (DRC), calcificação associada à doença renal crônica, calcificação associada à doença renal não crônica, calcificações da média, incluindo esclerose mediai de Moenckeberg, aterosclerose, calcificação intima, DRC associada a hipertrofia cardiaca, distrofia renal associada à DRC, osteoporose, osteoporose pós-menopausa, diabetes mellitus II, doença renal crônica, envelhecimento, hipofosfatúria, hiperparatiroidismo, perturbações da vitamina D, deficiência de vitamina K, coagulantes antagonistas da vitamina K, doença de Kawasaki, ACDC (calcificação arterial devido à deficiência de CD73), GACI (calcificação arterial generalizada da infância), IBGC (calcificação dos gânglios da base idiopática), PXE (pseudoxantoma elástico), artrite reumatoide, sindrome de Singleton-Merten, talassemia P, calcifilaxia, ossificação heterotrófica, calcificação placentária prematura, calcificação
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128/996 do útero, miomas uterinos calcificados , morbus fahr, microcalcificação e calcificação da válvula aórtica.
[670] Esses distúrbios têm sido bem caracterizados em humanos, mas também existem com uma etiologia semelhante em outros mamíferos e podem ser tratados pela administração farmacêutica da presente invenção.
[671] O termo tratar ou tratamento como usado no presente texto é usado convencionalmente, por exemplo, o manejo ou cuidado de um paciente com a finalidade de combater, aliviar, reduzir, amenizar, melhorar a condição de uma doença ou distúrbio, como calcificação de tecidos moles, por exemplo, calcificação associada à doença renal crônica, calcificação associada à doença renal não crônica e qualquer condição associada.
[672] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, para uso no tratamento e/ou profilaxia de doenças.
[673] De acordo com outra representação, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente seus sais aceitáveis farmaceuticamente ou misturas dos mesmos, para uso no tratamento e/ou profilaxia de doenças e/ou condições associadas à hiperfosfatemia, doença renal crônica (DRC), calcificação associada à doença renal crônica, calcificação associada à doença renal crônica, calcificações da média, incluindo esclerose mediai de Moenckeberg, aterosclerose, calcificação intima, DRC associada a hipertrofia cardiaca, distrofia renal associada à DRC, osteoporose, osteoporose pós-menopausa, diabetes mellitus II, doença renal crônica, envelhecimento, hipofosfatúria, hiperparatiroidismo, perturbações da vitamina D, deficiência de vitamina K, coagulantes antagonistas da vitamina K, doença de
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Kawasaki, ACDC (calcificação arterial devido à deficiência de CD73), GACI (calcificação arterial generalizada da infância), IBGC (calcificação dos gânglios da base idiopática) , PXE (pseudoxantoma elástico), artrite reumatoide, sindrome de Singleton-Merten, talassemia P, calcifilaxia, ossificação heterotrófica, calcificação placentária prematura, calcificação do útero, miomas uterinos calcificados , morbus fahr, microcalcificação e calcificação da válvula aórtica.
[674] A atividade farmacêutica dos compostos, de acordo com a invenção, pode ser explicada pela atividade como inibidores de Npt2a.
[675] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange a utilização de compostos de fórmula geral (I), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e sais destes, particularmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, para o tratamento e/ou profilaxia de doenças de doenças, em particular doenças e/ou condições associadas à hiperfosfatemia, doença renal crônica (DRC), calcificação associada à doença renal crônica, calcificação associada à doença renal não crônica, calcificações da média, incluindo esclerose mediai de Moenckeberg, aterosclerose, calcificação intima, DRC associada a hipertrofia cardíaca, distrofia renal associada à DRC, osteoporose, osteoporose pós-menopausa, diabetes mellitus II, doença renal crônica, envelhecimento, hipofosfatúria, hiperparatiroidismo, perturbações da vitamina D, deficiência de vitamina K, coagulantes antagonistas da vitamina K, doença de Kawasaki, ACDC (calcificação arterial devido à deficiência de CD73), GACI (calcificação arterial generalizada da infância), IBGC (calcificação dos gânglios da base idiopática), PXE (pseudoxantoma elástico), artrite reumatoide, sindrome de Singleton-Merten, talassemia P, calcifilaxia, ossificação heterotrófica, calcificação placentária prematura, calcificação do útero, miomas uterinos calcificados , morbus fahr, microcalcificação e calcificação da válvula aórtica.
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130/996 [676] De acordo com outro aspecto, a presente invenção abrange o uso de compostos de fórmula geral (I), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente seus sais aceitáveis farmaceuticamente ou misturas dos mesmos, em um método de tratamento e/ou profilaxia de doenças, em particular doenças e/ou condições associadas à hiperfosfatemia, doença renal crônica (DRC), calcificação associada à doença renal crônica, calcificação associada à doença renal não crônica, calcificações da média, incluindo esclerose mediai de Moenckeberg, aterosclerose, calcificação íntima, DRC associada a hipertrofia cardíaca, distrofia renal associada à DRC, osteoporose, osteoporose pós-menopausa, diabetes mellitus II, doença renal crônica, envelhecimento, hipofosfatúria, hiperparatiroidismo, perturbações da vitamina D, deficiência de vitamina K, coagulantes antagonistas da vitamina K, doença de Kawasaki, ACDC (calcificação arterial devido à deficiência de CD73), GACI (calcificação arterial generalizada da infância), IBGC (calcificação dos gânglios da base idiopática), PXE (pseudoxantoma elástico), artrite reumatoide, síndrome de Singleton-Merten, talassemia P, calcifilaxia, ossificação heterotrófica, calcificação placentária prematura, calcificação do útero, miomas uterinos calcificados , morbus fahr, microcalcificação e calcificação da válvula aórtica.
[677] De acordo com outro aspecto, a presente invenção abrange o uso de um composto de fórmula geral (I), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente seus sais aceitáveis farmaceuticamente ou misturas dos mesmos, para preparação de uma composição farmacêutica, preferencialmente um medicamento, para tratamento e/ou profilaxia de doenças e/ou condições associadas à hiperfosfatemia, doença renal crônica (DRC), calcificação associada à doença renal crônica, calcificação associada à doença renal não crônica, calcificações da média, incluindo esclerose mediai de Moenckeberg, aterosclerose, calcificação íntima, DRC associada a hipertrofia cardíaca, distrofia renal
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131/996 associada à DRC, osteoporose, osteoporose pós-menopausa, diabetes mellitus II, doença renal crônica, envelhecimento, hipofosfatúria, hiperparatiroidismo, perturbações da vitamina D, deficiência de vitamina K, coagulantes antagonistas da vitamina K, doença de Kawasaki, ACDC (calcificação arterial devido à deficiência de CD73), GACI (calcificação arterial generalizada da infância), IBGC (calcificação dos gânglios da base idiopática), PXE (pseudoxantoma elástico), artrite reumatoide, sindrome de Singleton-Merten, talassemia P, calcifilaxia, ossificação heterotrófica, calcificação placentária prematura, calcificação do útero, miomas uterinos calcificados , morbus fahr, microcalcificação e calcificação da válvula aórtica.
[678] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange um método de tratamento e/ou profilaxia de doenças de doenças, em doenças e/ou condições associadas à hiperfosfatemia, doença renal crônica (DRC), calcificação associada à doença renal crônica, calcificação associada à doença renal não crônica, calcificações da média, incluindo esclerose mediai de Moenckeberg, aterosclerose, calcificação intima, DRC associada a hipertrofia cardiaca, distrofia renal associada à DRC, osteoporose, osteoporose pós-menopausa, diabetes mellitus II, doença renal crônica, envelhecimento, hipofosfatúria, hiperparatiroidismo, perturbações da vitamina D, deficiência de vitamina K, coagulantes antagonistas da vitamina K, doença de Kawasaki, ACDC (calcificação arterial devido à deficiência de CD73), GACI (calcificação arterial generalizada da infância), IBGC (calcificação dos gânglios da base idiopática), PXE (pseudoxantoma elástico), artrite reumatoide, sindrome de Singleton-Merten, talassemia P, calcifilaxia, ossificação heterotrófica, calcificação placentária prematura, calcificação do útero, miomas uterinos calcificados , morbus fahr, microcalcificação e calcificação da válvula aórtica.
[679] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange composições farmacêuticas, em particular um medicamento, compreendendo um composto de fórmula geral (I), como descrito
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132/996 supra, ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, um seu sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura dos mesmos e um ou mais excipientes, em particular um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os procedimentos convencionais para o preparo dessas composições farmacêuticas nas formas de dosagem apropriadas podem ser utilizados.
[680] A presente invenção também abrange a composições farmacêuticas, em particular medicamentos, que compreendem pelo menos um composto, de acordo com a invenção, convencionalmente juntas com um ou mais excipientes aceitáveis farmaceuticamente e a seu uso para as finalidades citadas anteriormente.
[681] Os compostos de fórmula geral (I), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente seus sais aceitáveis farmaceuticamente ou misturas dos mesmos, são adequados para tratamento e/ou profilaxia de doenças e/ou condições associadas à hiperfosfatemia, doença renal crônica (DRC), calcificação associada à doença renal crônica, calcificação associada à doença renal não crônica, calcificações da média, incluindo esclerose mediai de Moenckeberg, aterosclerose, calcificação intima, DRC associada a hipertrofia cardiaca, distrofia renal associada à DRC, osteoporose, osteoporose pós-menopausa, diabetes mellitus II, doença renal crônica, envelhecimento, hipofosfatúria, hiperparatiroidismo, perturbações da vitamina D, deficiência de vitamina K, coagulantes antagonistas da vitamina K, doença de Kawasaki, ACDC (calcificação arterial devido à deficiência de CD73), GACI (calcificação arterial generalizada da infância), IBGC (calcificação dos gânglios da base idiopática), PXE (pseudoxantoma elástico), artrite reumatoide, sindrome de Singleton-Merten, talassemia P, calcifilaxia, ossificação heterotrófica, calcificação placentária prematura, calcificação do útero, miomas uterinos calcificados , morbus fahr, microcalcificação e calcificação da válvula aórtica. Os compostos de fórmula geral (I), como descritos supra, ou
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133/996 estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e sais destes, particularmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, também são adequados para o tratamento e / ou profilaxia de doença renal crônica (DRC). Os compostos de fórmula geral (I), como descritos acima, ou estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e sais destes, particularmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, são também adequados para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios de calcificação dos tecidos moles. Os compostos de fórmula geral (I), como descritos supra, ou estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e sais destes, particularmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, também são adequados para o tratamento e/ou profilaxia de doença renal crônica associada a distúrbios de calcificação e doença renal crônica não associada a distúrbios de calcificação.
[682] Os compostos de fórmula geral (I), como descritos acima, ou estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e sais destes, particularmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, são adequados para o tratamento e/ou profilaxia de cardiovasculares e de distúrbios renais, em particular de doenças e/ou condições associadas a hiperfosfatemia, calcificação de tecidos moles, doença renal crônica (DRC), calcificação de tecidos moles, em particular calcificação associada a doença renal crônica e calcificação não associada a doença renal crônica e também doença renal crônica.
[683] No significado da presente invenção, o termo insuficiência renal compreende manifestações agudas e crônicas de insuficiência renal e também distúrbios renais subjacentes ou relacionados, como nefropatias diabéticas e não diabéticas, nefropatias hipertensivas, distúrbios isquêmicos renais, hipoperfusão renal, hipotensão intradialitica, uropatia obstrutiva, estenoses renais, glomerulopatias, glomerulonefrite (como, por exemplo, glomerulonefrite primária; glomerulonefrite de alteração minima (lipoidnefrose); glomerulonefrite membranosa; glomeruloesclerose segmentar focal (GESF);
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134/996 glomerulonefrite proliferativa de membrana; glomerulonefrite crescêntica; glomerulonefrite mesangioproliferativa (nefrite por IgA, Doença de Berger), glomerulonefrite pós-infecciosa, glomerulonefrite secundária: diabetes mellitus, lúpus eritematoso sistêmico, amiloidose, sindrome de Goodpasture, granulomatose de Wegener, púrpura de Henoch-Schdnlein, poliangiite microscópica, glomerulonefrite aguda, pielonep hrite (por exemplo, como resultado de: urolitiase, hiperplasia benigna da próstata, diabetes, malformações, abuso de analgésicos, doença de Crohn), glomeruloesclerose, arteriolonecrose do rim, doenças tubulointersticiais, distúrbios nefropáticos, como doença renal primária e congênita ou adquirida, Alport sindrome, nefrite, distúrbios renais imunológicos como rejeição de transplante renal e distúrbios renais induzidos por imunocomplexos, nefropatia induzida por substâncias tóxicas, nefropatia induzida por agentes de contraste, nefropatia diabética e não diabética, cistos renais, nefroesclerose, nefroesclerose hipertensiva e sindrome nefrótica que podem ser caracterizadas diagnosticamente, por exemplo, pela redução anormal da creatinina e/ou excreção de água, concentrações sanguíneas anormalmente elevadas de ureia, nitrogênio, potássio e/ou creatinina, atividade alterada de enzimas renais, por exemplo glutamil sintetase, osmolaridade da urina alterada ou volume urinário, elevado microalbuminúria, macroalbuminúria, lesões em glomérulas e arteriolas, dilatação tubular, hiperfosfatemia e/ou necessidade de diálise. A presente invenção também compreende o uso dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento e/ou profilaxia de sequelas de insuficiência renal, por exemplo, edema pulmonar, insuficiência cardiaca, uremia, anemia, distúrbios de eletrólitos (por exemplo, hipercalemia, hiponatremia) e distúrbios no metabolismo dos ossos e carboidratos.
[684] Os compostos de fórmula geral (I), como descritos acima, ou estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e sais destes, particularmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
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135/996 ou misturas dos mesmos, podem também ser utilizados para o tratamento e/ou profilaxia de sequelas de insuficiência renal, por exemplo, edema pulmonar, insuficiência cardiaca, uremia, anemia, distúrbios de eletrólitos (por exemplo, hipercaliemia, hiponatremia) e distúrbios no metabolismo dos ossos e de carboidratos.
[685] Os compostos de fórmula geral (I), como descritos acima, ou estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e sais destes, particularmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, podem também ser utilizados para o tratamento e/ou profilaxia de sindrome metabólica, hipertensão, hipertensão resistente, insuficiência cardiaca aguda e crônica, doença cardiaca crônica, angina peitoral estável e instável, distúrbios vasculares periféricos e cardíacos, para tratamento e/ou profilaxia de distúrbios tromboembólicos e isquemias, tais como isquemia do miocárdio, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, hipertrofia cardiaca, ataques transientes isquêmicos, pré-clâmpsia, doenças inflamatórias cardiovasculares, espasmos das artérias coronárias e artérias periféricas, formação de edema, por exemplo, edema pulmonar, edema cerebral, edema renal ou edema causado por insuficiência cardiaca, distúrbios circulatórios periféricos, dano por reperfusão, tromboses arteriais e venosas, insuficiência miocárdica, disfunção endotelial, para prevenir reestenoses, por exemplo, após terapias de trombólise, angioplastias transluminais percutâneas (PTA), angioplastias coronárias transluminais (ACTP), transplantes cardíacos e operações de derivação, e também danos micro e macrovasculares (vasculite), aumento dos niveis de fibrinogênio e lipoproteina de alta densidade (LDL) e concentrações aumentadas de inibidor do ativador de plasminogênio 1 (PAI-1), e também para tratamento e/ou profilaxia de disfunção erétil e disfunção sexual feminina.
[686] Os compostos de fórmula geral (I), como descritos supra, ou estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e sais
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136/996 destes, particularmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, podem também ser utilizados para o tratamento e / ou profilaxia de hipertensão arterial pulmonar (PAH) e outras formas de hipertensão pulmonar (PH) , incluindo doença do coração esquerdo, tromboembolismo (CTEPH), sarcoidose, COPD ou hipertensão pulmonar associada à fibrose pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).
[687] Devido ao seu perfil de atividade e seletividade, julga-se que os compostos de fórmula geral (I), como descritos acima, ou estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e sais destes, particularmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, sejam particularmente adequados para o tratamento e / ou prevenção pré-eclâmpsia, doença arterial periférica (PAD) e disfunção microvascular coronária (CMD), sindrome de Raynaud, dismenorreia, glaucoma, retinopatia diabética, vitrorectopatia proliferativa e distúrbios do tecido conjuntivo (por exemplo, sarcoidose diabética, nefropatias inflamatórias ou hipertensivas, distúrbios fibróticos, insuficiência cardiaca, angina peitoral, hipertensão, isquemias, distúrbios vasculares, distúrbios tromboembólicos, disfunção erétil, demência e Alzheimer.
[688] Os compostos de fórmula geral (I), como descritos acima, ou estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e sais destes, particularmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, são adequados em particular para melhorar a percepção, concentração, aprendizagem ou memória após deficiências cognitivas como aquelas que ocorrem em particular em associação com situações / doenças / sindromes como comprometimento cognitivo leve, dificuldades de aprendizagem e memória associadas à idade, perdas de memória associadas à idade, demência vascular, trauma craniocerebral, acidente vascular cerebral, demência após derrame, acidente vascular cerebral pós-traumático, deficiências gerais de concentração, deficiências de concentração em crianças com problemas de aprendizagem e memória.
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137/996 [689] Os compostos de fórmula geral (I), como descritos supra, ou estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos e sais destes, particularmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, são também adequados para controlar o fluxo sanguíneo cerebral e representam, assim, agentes eficazes para controlar enxaquecas. Eles também são adequados para a profilaxia e o controle de sequelas de infarto cerebral (apoplexia cerebral), como derrame, isquemia cerebral e trauma craniocerebral. Os compostos, de acordo com a invenção, podem ser igualmente usados para controlar estados de dor e zumbido no ouvido.
[690] A presente invenção também fornece um método para tratamento e/ou profilaxia de doenças, em particular, as doenças citadas acima, com o uso de uma quantidade efetiva de pelo menos um composto de acordo com a invenção.
[691] É possível que os compostos de acordo com a invenção tenham atividade sistêmica e/ou local. Para essa finalidade, eles podem ser administrados de maneira adequada, como, por exemplo, por via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, vaginal, cutânea, transcutânea, conjuntiva ou ótica ou como implante ou stent.
[692] Para essas vias de administração, é possível, para os compostos, de acordo com a invenção, ser administrados nas formas de aplicação adequadas.
[693] Para administração oral, é possível formular os compostos de acordo com a invenção para formas de dosagem conhecidas na técnica que liberam os compostos da invenção rapidamente e/ou de um maneira modificada, como, por exemplo, comprimidos, (comprimidos revestidos ou não revestidos, por exemplo, com revestimentos de liberação entérica ou controlada que se dissolvem com atraso ou são insolúveis), comprimidos de desintegração oral, peliculas/wafers, peliculas/liofilizados, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina dura ou mole), comprimidos revestidos, grânulos, péletes, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções. É possível incorporar os
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138/996 compostos de acordo com a invenção na forma cristalina e/ou amorfisada e/ou dissolvida nas referidas formas de dosagem.
[694] A administração parenteral pode ocorrer evitando-se uma etapa de absorção (por exemplo, de maneira intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinhal ou intralombar) ou com a inclusão de absorção (por exemplo, de maneira intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal). As formas de administração que são adequadas para a administração parenteral são, inter alia, preparações para injeção e infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós esterilizados.
[695] Exemplos que são adequados para outras vias de administração são formas farmacêuticas para inalação [inter alia, inaladores de pó, nebulizadores], gotas nasais, soluções nasais, pulverizações nasais; comprimidos/peliculas/wafers/cápsulas para administração lingual, sublingual ou bucal; supositórios; colírios, pomadas para os olhos, banhos para os olhos, inserções oculares, gotas para os ouvidos, sprays para as ouvidos, pós para ouvidos, enxaguantes para ouvidos, tampões auriculares; cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas em agitação), suspensões lipofilicas, emulsões, unguentos, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (tais como, por exemplo, emplastros), leite, pastas, espumas, pós para polvilhar, implantes ou stents.
[696] Os compostos, de acordo com a invenção, podem ser incorporados nas formas de administração explicadas. Isso pode ser efetuado de maneira conhecida misturando-se com excipientes farmaceuticamente adequados. Os excipientes adequados farmaceuticamente incluem, inter alia, preenchedores e portadores (por exemplo, celulose, celulose microcristalina (como, por exemplo, Avicel®), lactose, manitol, amido, fosfato de cálcio (como, por exemplo, Di-Cafos®)), bases de pomadas (por exemplo, geleia de petróleo, parafinas, triglicerideos, ceras, cera de lã, alcoóis de cera de lã, lanolina, pomada hidrófila, polialquileno glicóis), bases para supositórios (por exemplo,
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139/996 polialquileno glicóis, manteiga de cacau, gordura dura), solventes (por exemplo, água, etanol, isopropanol, glicerol, propileno glicol, óleos graxos de triglicerideos de comprimento de cadeia médio, polietileno glicóis liquidos, parafinas), surfactantes, emulsificantes, dispersantes ou umectantes (por exemplo, sulfato de dodecil de sódio), lecitina, fosfolipideos, alcoóis graxos (como, por exemplo, Lanette®), ésteres de ácidos graxos de sorbitano (como, por exemplo, Span®), ésteres de ácido graxo de polióxietileno sorbitano (como, por exemplo, ésteres de ácido graxo sorbitano polióxietileno (como, por exemplo, Tween®), glicerideos de ácidos graxos de polióxietileno (como, por exemplo, Cremophor®), éteres de ácidos graxos de polióxietileno, éteres de álcool graxo de polióxietileno, ésteres de ácidos graxos de glicerol, poloxâmeros (como, por exemplo, Pluronic®), tampões, ácidos e bases (por exemplo, fosfatos, carbonates, ácido citrico, ácido acético, ácido clorídrico, solução de hidróxido de sódio, carbonato de amônio, trometamol, trietanolamina), agentes de isotonia (por exemplo, glucose, cloreto de sódio), adsorventes (por exemplo, silicas altamente dispersiveis), agentes de aumento de viscosidade, formadores de gel, espessantes e/ou ligadores (por exemplo, polivinilpirrolidona, metilcelulose, hidróxipropilmetilcelulose, hidróxipropilcelulose, carboximetilcelulose sódica, amido, carbômeros, ácidos poliacrilicos (como, por exemplo, Carbopol®) ; alginatos, gelatina), desintegrantes (por exemplo, amido modificado, carboximetilcelulose sódica, glicolato de amido de sódio (como, por exemplo, Explotab®), polivinilpirrolidona de ligação cruzada, croscarmelose sódica (como, por exemplo, AcDiSol®)), reguladores de fluxo, lubrificantes, glidantes e agentes de liberação de ferrugem (por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, silicas altamente diversas (como, por exemplo, Aerosil®)), materiais de revestimento (por exemplo, açúcar, goma-laca) e formadores de pelicula para películas ou membranas de difusão que dissolvem rapidamente ou de uma maneira modificada (por exemplo, polivinilpirrolidonas
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140/996 como, por exemplo, Kollidon®) polivinil álcool, hidróxipropilmetilcelulose, hidróxiprop11celulose, etilcelulose, hidróxipropilmetilcelulose ftalato, acetato de celulose, celulose acetato ftalato, por exemplo, Eudragit®)), materiais de cápsula (por exemplo, gelatina, hidróxipropilmetilcelulose), polímeros sintéticos (por exemplo, poliactideos, poliacrilatos, polimetacrilatos (como, por exemplo, Eudragit®), polivinil pirrolidonas (como, por exemplo, Kollidon®), polivinil alcoóis, polivinil acetatos, óxidos de polietileno, polialquileno glicóis e seus copolimeros e copolimeros em bloco), plasticizantes (por exemplo, polietileno glicóis, propileno glicol, glicerol, triacetina, triacetil citrato, dibutil ftalato), aprimoradores de penetração, estabilizantes (por exemplo, antioxidantes como, por exemplo, ácido ascórbico, ascorbil palmitato, ascorbato de sódio, butil-hidróxianisole, butil-hidróxitolueno, propil gaiato), conservantes (por exemplo, parabenos, ácido sórbico, tiomersal, cloreto de benzalcônio, acetato de clorexidina, benzoato de sódio), corantes (por exemplo, pigmentos inorgânicos, como, por exemplo, óxidos de ferro, dióxido de titânio), aromatizantes, adoçantes, agentes mascaradores de sabor e/ou aroma.
[697] A presente invenção refere-se ainda a uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção, convencionalmente em conjunto com um ou mais excipientes farmaceuticamente adequados, e a seu uso de acordo com a presente invenção.
[698] De acordo com outro aspecto, a presente invenção abrange combinações farmacêuticas, em particular medicamentos, compreendendo pelo menos um composto de fórmula geral (I) da presente invenção e pelo menos um ou mais outros ingredientes ativos, em particular para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e/ou condições associadas à hiperfosfatemia, doença renal crônica (DRC), calcificação de tecido mole, calcificação associada à doença renal crônica, calcificação associada à doença renal não crônica, calcificações da média, incluindo
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141/996 esclerose medial de Moenckeberg, aterosclerose, calcificação intima, DRC associada a hipertrofia cardíaca, distrofia renal associada à DRC, osteoporose, osteoporose pós-menopausa, diabetes mellitus II, doença renal crônica, envelhecimento, hipofosfatúria, hiperparatiroidismo, perturbações da vitamina D, deficiência de vitamina K, coagulantes antagonistas da vitamina K, doença de Kawasaki, ACDC (calcificação arterial devido à deficiência de CD73), GACI (calcificação arterial generalizada da infância), IBGC (calcificação dos gânglios da base idiopática), PXE (pseudoxantoma elástico), artrite reumatoide, sindrome de Singleton-Merten, talassemia P, calcifilaxia, ossificação heterotrófica, calcificação placentária prematura, calcificação do útero, miomas uterinos calcificados, morbus fahr, microcalcificação e calcificação da válvula aórtica.
[699] Uma representação da invenção são as composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto da fórmula (I) de acordo com a invenção, preferencialmente junto com pelo menos um auxiliar inerte, não tóxico, farmaceuticamente adequado e o uso dessas composições farmacêuticas para as finalidades citadas anteriormente.
[700] Particularmente, a presente invenção abrange uma combinação farmacêutica, que compreende:
um ou mais primeiros ingredientes ativos, em particular compostos de fórmula geral (I) como definido acima, e um ou mais outros ingredientes ativos, em particular para o tratamento e / ou profilaxia de doenças e / ou condições associadas à hiperfosfatemia, doença renal crônica (DRC), calcificação de tecido mole, calcificação associada à doença renal crônica, calcificação associada à doença renal não crônica, calcificações da média, incluindo esclerose mediai de Moenckeberg, aterosclerose, calcificação íntima, DRC associada a hipertrofia cardíaca, distrofia renal associada à DRC, osteoporose, osteoporose pós-menopausa, diabetes mellitus II, doença renal crônica, envelhecimento, hipofosfatúria, hiperparatiroidismo, perturbações da vitamina D, deficiência de vitamina K,
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142/996 coagulantes antagonistas da vitamina K, doença de Kawasaki, ACDC (calcificação arterial devido à deficiência de CD73), GACI (calcificação arterial generalizada da infância), IBGC (calcificação dos gânglios da base idiopática) , PXE (pseudoxantoma elástico), artrite reumatoide, sindrome de Singleton-Merten, talassemia P, calcifilaxia, ossificação heterotrófica, calcificação placentária prematura, calcificação do útero, miomas uterinos calcificados, morbus fahr, microcalcificação e calcificação da válvula aórtica.
[701] O termo combinação na presente invenção é usado e conhecido por especialistas na técnica, sendo possível como uma combinação fixa, uma combinação não fixa ou kit de partes.
[702] Uma combinação fixa na presente invenção é usada como conhecido por especialistas na técnica e é definida como uma combinação na qual, por exemplo, um primeiro ingrediente ativo, como um ou mais compostos da fórmula geral (I) da presente invenção e outro ingrediente ativo estão presentes juntos em uma dosagem unitária ou em uma única entidade. Um exemplo de uma combinação fixa é uma composição farmacêutica na qual um primeiro ingrediente ativo e outro ingrediente ativo estão presentes na mistura para administração simultânea, como em uma formulação. Outro exemplo de uma combinação fixa é uma composição farmacêutica na qual um primeiro ingrediente ativo e outro ingrediente ativo citados estão presentes em uma unidade sem ser uma mistura.
[703] Uma combinação não fixa ou um kit de partes na presente invenção é usada como conhecido por especialistas na arte e é definida como uma combinação na qual um primeiro ingrediente ativo e outro ingrediente ativo estão presentes em mais de uma unidade. Um exemplo de uma combinação não fixa ou kit de partes é uma combinação na qual o primeiro ingrediente ativo e o outro ingrediente ativo estão separadamente presentes. É possivel que os componentes da combinação não fixa ou do kit de partes possam ser administrados separadamente, sequencialmente, simultaneamente ou cronologicamente escalonados.
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143/996 [704] Os compostos da presente invenção podem ser administrados como o agente farmacêutico isolado ou combinado com um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos onde a combinação não causa efeitos adversos inaceitáveis. A presente invenção também abrange essas combinações farmacêuticas. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser combinados com agentes conhecidos do mesmo grupo de tratamento de indicação, tais como agentes usados para o tratamento ou profilaxia de doenças e/ou condições associadas à hiperfosfatemia, niveis plasmáticos de FGF23 elevados, doença renal crônica (DRC), calcificação do tecido mole, calcificação associada à doença renal crônica, calcificação associada à doença não renal crônica, calcificações da média incluindo esclerose mediai de Moenckeberg, aterosclerose, calcificação intima, hipertrofia cardiaca associada à DRC, DRC distrofia renal associada, osteoporose, osteoporose pós-menopausa, diabetes mellitus II, doença renal crônica, envelhecimento, hipofosfatúria, hiperparatiroidismo, perturbações da vitamina D, deficiência de vitamina K, coagulantes antagonistas da vitamina K, doença de Kawasaki, ACDC (calcificação arterial devido à deficiência de CD73), GACI (calcificação arterial generalizada da infância), IBGC (calcificação dos gânglios da base idiopática), PXE (pseudoxantoma elástico), artrite reumatoide, sindrome de Singleton-Merten, talassemia P, calcifilaxia, ossificação heterotrófica, calcificação placentária prematura, calcificação do útero, calcificada miomas uterinos, morbus fahr, microcalcificação e calcificação da válvula aórtica.
[705] Os compostos inventivos podem ser usados isoladamente ou, se necessário, em combinação com outros ingredientes ativos. A presente invenção também fornece medicamentos que compreendem pelo menos um dos compostos inventivos e um ou mais ingredientes ativos adicionais, especialmente para o tratamento e/ou a profilaxia dos distúrbios mencionados anteriormente. Exemplos preferidos de combinações de ingredientes ativos adequados incluem:
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144/996 nitratos orgânicos e doadores de NO, por exemplo, nitroprussiato de sódio, nitroglicerina, mononitrate de isossorbida, dinitrato de isossorbida, molsidomina ou SIN-1 e NO inalatório;
compostos que inibem a degradação de monofosfato ciclico de guanosina (cGMP), por exemplo, inibidores de fosfodiesterases (PDE),1, 2 e/ou 5, especialmente inibidores PDE 5, como sildenafil, vardenafil e tadalafil, udenafil, desantafil, avanafil, mirodenafil, lodenafil ou PF-00489791;
agentes antitrombóticos, a titulo de exemplo e com preferência do grupo dos inibidores da agregação de plaquetas, os anticoagulantes ou as substâncias profibrinoliticas;
agentes ativos hipotensivos, a titulo de exemplo e com preferência do grupo dos antagonistas do cálcio, antagonistas da angiotensina All, inibidores de ACE, inibidores de NEP, inibidores da vasopeptidase, antagonistas da endotelina, inibidores da renina, bloqueadores dos receptores alfa, bloqueadores dos receptores beta, antagonistas dos receptores mineralocorticoides, inibidores de rho quinase e os diuréticos; agentes antiarritmicos, a titulo de exemplo e com preferência do grupo dos bloqueadores dos canais de sódio, bloqueadores dos receptores beta, bloqueadores dos canais de potássio, antagonistas do cálcio, bloqueadores do canal If, digitalina, parassimpaticoliticos (vagoliticos), simpaticomiméticos e outros antiarritmicos como adenosina, adenosina agonistas do receptor, bem como vernacalant;
agentes de inotropos positivos, a titulo de exemplo, glicosideo cardíaco (Dogoxina) , agonistas beta-adrenérgicos e dopaminérgicos, como isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina ou dobutamina;
antagonistas do receptor da vasopressina, a titulo de exemplo e com preferência do grupo de conivaptan, tolvaptan, lixivaptan, mozavaptan, satavaptan, SR-121463, RWJ 676070 ou BAY 86-8050, e também os compostos descritos em WO 2010/105770, W02011/104322 e WO 2016/071212;
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145/996 ingredientes ativos que alteram o metabolismo lipidico, por exemplo, e com preferência do grupo de agonistas do receptor da tiroide, inibidores da sintese do colesterol, como, a titulo de exemplo e preferencialmente os inibidores de HMG-CoA reductase ou inibidores da sintese do esqualeno, dos inibidores de ACAT, inibidores de CETP, inibidores de MTP, agonistas PPAR-alfa,
PPAR-gama e/ou PPAR-delta, inibidores da absorção do colesterol,
inibidores da lipase, adsorventes de ácidos biliares
poliméricos, inibidores da reabsorção de ácidos biliares e
antagonistas da lipoproteina (a);
agentes broncodilatadores, por exemplo, e com preferência do
grupo dos agonistas do receptor beta-adrenérgico, tais como, por exemplo, e preferencialmente, albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutalina, formoterol ou salmeterol ou do grupo dos anticolinérgicos, tais como, a titulo de exemplo e preferencialmente, brometo de ipratrópio;
agentes anti-inflamatórios, por exemplo, e com preferência do grupo dos glucocorticóides, tais como, por exemplo, e preferencialmente, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, triancinolona, dexametasona, beclometasona, betametasão, flunisolida, budesonida ou fluticasona, bem como agentes antiinf lamatórios não esteroides (AINEs), a titulo de exemplo e preferencialmente, ácido acetilsalicilico (aspirina), ibuprofeno e naproxeno, derivados do ácido 5-amino salicilico, antagonistas do leucotrieno, inibidores do TNF-alfa e receptores da quimiocina antagonistas, tais como inibidores de CCR1, 2 e / ou 5;
agentes que inibem a cascata de transdução de sinal, por exemplo e com preferência do grupo dos inibidores de quinase, a titulo de exemplo e preferencialmente, do grupo dos inibidores de tirosina-quinase e/ou serina / treonina-quinase;
agentes que inibem a degradação e a modificação da matriz extracelular, por exemplo, e com preferência do grupo dos inibidores das metaloproteases da matriz (MMP), a titulo de exemplo e preferencialmente, inibidores de quimase,
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146/996 estromelisina, colagenases, gelatinases e agrecanases (com preferência do grupo de MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP11 e MMP-13), bem como da metaloelastase (MMP-12) e elastase neutrofilica (HNE), como, por exemplo, sivelestat ou DX-890; agentes que bloqueiam a ligação da serotonina ao seu receptor, por exemplo, e com antagonistas preferenciais do receptor 5HT2b;
nitratos orgânicos e doadores de NO, por exemplo, e com preferência nitroprussiato de sódio, nitroglicerina, mononitrate de isossorbida, dinitrato de isossorbida, molsidomina ou SIN-1, bem como NO inalado;
Estimuladores da guanilato ciclase solúvel independentes de NO, mas hemedependentes, por exemplo, e com preferência os compostos descritos em WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 e WO 2012/059549;
Ativadores independentes de NO e hemeindependentes de guanilato ciclase solúvel, por exemplo, e com preferência os compostos descritos em WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 e WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
agentes que estimulam a sintese de cGMP, como os Moduladores sGC, por exemplo e com preferência riociguat, cinaciguat, vericiguat ou BAY 1101042;
análogos de prostaciclina, por exemplo, e com preferência iloprost, beraprost, treprostinil ou epoprostenol;
agentes que inibem a epoxid-hidrolase alveolada (sEH), por exemplo, e com preferência N, N'-Diciclo-hexilureia, ido 12-(3adamantan-l-il-ureido)-ácido dodecano ou l-Adamantan-l-il-3- {5[2- (2-etóxi etóxi) etóxi] pentil} -ureia;
agentes que interagem com o metabolismo da glucose, por exemplo, e com preferência insulina, biguanida, tiazolidinodiona, sulfonilureia, acarbose, inibidores de DPP4, análogos de GLP-1 ou inibidores de SGLT-1;
peptideos natriuréticos, por exemplo e com preferência peptideo natriurético atrial (ANP), peptideo natriurético do tipo B (BNP,
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Nesiritida), peptideo natiurético do tipo C (CNP) ou urodilatina;
ativadores da miosina cardiaca, por exemplo, e com preferência omecamtiv mecarbil (CK-1827452);
sensibilizadores de cálcio, por exemplo, e com preferência levosimendan;
agentes que afetam o metabolismo enérgico do coração, por exemplo, e com preferência, etomoxir, dicloroacetato, ranolazina ou trimetazidina, agonistas do receptor Al de adenosina totais ou parciais, tais como GS-9667 (anteriormente conhecido como CVT-3619), capadenoson, neladenoson e BAY 1067197;
agentes que afetam a frequência cardiaca, por exemplo, e com preferência a ivabradina;
[706] Os agentes antitrombóticos são preferencialmente entendidos como significando compostos do grupo dos inibidores da agregação de plaquetas, os anticoagulantes ou as substâncias profibrinoliticas.
[707] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor da agregação de plaquetas, a titulo de exemplo e com preferência por aspirina, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, ticlopidina ou dipiridamole.
[708] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de trombina, a titulo de exemplo e com preferência ximelagatrana, dabigatrana, melagatrana, bivalirudina ou clexano.
[709] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um antagonista de GPIIb / Ilia, tal como, a titulo de exemplo e com preferência, tirofiban ou abciximab.
[710] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor do fator Xa, a titulo de exemplo e com preferência rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, betrixaban,
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148/996 otamixaban, fidexaban, razaxaban, letaxaban, eribaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, darexaban (YM-150), KFA1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX9065a, DPC906, JTV803, SSR-126512 ou SSR- 128428.
[711] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com heparina ou com um derivado de heparina de baixo peso molecular (LMW).
[712] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um antagonista da vitamina K, a título de exemplo e com preferência da cumarina.
[713] Os agentes hipotensores são preferencialmente entendidos como compostos do grupo de antagonistas do cálcio, antagonistas da angiotensina
All inibidores de ACE, antagonistas da endotelina, inibidores da renina, bloqueadores dos receptores alfa, bloqueadores dos receptores beta, antagonistas do receptor mineralocorticoide, inibidores da rho quinase e diuréticos.
[714] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um antagonista de cálcio, a título de exemplo e com preferência nifedipina amlodipina, verapamil ou diltiazem.
[715] Em uma representação preferencial da invenção os compostos inventivos são administrados em combinação com um bloqueador do receptor alfa-1 a título de exemplo e com preferência a prazosrna.
[716] Em uma representação preferencial da invenção os compostos inventivos são administrados em combinação com um bloqueador de receptor beta, a título de exemplo e com preferência propranolol atenolol, timolol pindolol alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol celiprolol bisoprolol carteolol esmolol labetalol carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol ou bucindolol.
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149/996 [717] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um antagonista da angiotensina All, a titulo de exemplo e com preferência losartan, candesartan, valsartan, telmisartan ou embusartan ou um antagonista duplo de angiotensina All / inibidor de neprilisina, por via de exemplo e com preferência LCZ696 (valsartan/sacubitril).
[718] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um inibidor de ACE, a titulo de exemplo e com preferência enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril ou trandopril.
[719] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um antagonista de endotelina, a titulo de exemplo e com preferência bosentan, darusentan, ambrisentan ou sitaxsentan.
[720] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um inibidor de renina, a titulo de exemplo e com preferência aliscireno, SPP-600 ou SPP-800.
[721] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um antagonista do receptor de mineralocorticoides, a titulo de exemplo e com preferência por espironolactona ou eplerenona.
[722] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um ciclo diurético, por exemplo, furosemida, torasemida, bumetanida e piretanida, com diuréticos poupadores de potássio, por exemplo, amilorida e triamterene, com antagonistas de aldosterona, por exemplo, espironolactona, canrenoato de potássio e eplerenona, e também diuréticos tiazidicos, por exemplo hidroclorotiazida, clortalidona, xipamida e indapamida.
[723] Os modificadores do metabolismo lipidico são preferencialmente entendidos como significando compostos do grupo dos inibidores da CETP, agonistas do receptor da tiroide,
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150/996 inibidores da sintese do colesterol, como inibidores da HMG-CoA reductase ou inibidores da sintese do esqualeno, os inibidores da ACAT, inibidores da MTP, PPAR-alfa, PPAR-gama e/ou PPAR-delta agonistas, inibidores da absorção de colesterol, adsorventes de ácidos biliares poliméricos, inibidores de reabsorção de ácidos biliares, inibidores de lipase e antagonistas da lipoproteina (a) .
[724] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um inibidor de CETP, a titulo de exemplo e com preferência, dalcetrapib,anacetrapib, torcetrapib (CP-529 414), vacina JJT705 ou CETP (Avant).
[725] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um agonista do receptor da tiroide, a titulo de exemplo e com preferência D-tiroxina, 3,5,3'-tri-iodotironina (T3), CGS 23425 ou axitiromo (CGS 26214).
[726] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um inibidor da HMG-CoA reductase da classe das estatinas, a titulo de exemplo e com preferência lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina ou pitavastatina.
[727] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um inibidor de sintese de esqualeno, a titulo de exemplo e com preferência BMS-188494 ou TAK-475.
[728] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um inibidor ACAT, a titulo de exemplo e com preferência avasimibe, melinamida, pactimibe, eflucimibe ou SMP-797.
[729] Em uma representação preferencial da invenção, os
compostos inventivos são administrados em combinação com um
inibidor de MTP, a titulo de exemplo e com preferência de
implitapide, BMS-201038, R-103757 ou JTT-130.
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151/996 [730] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um agonista PPAR-gama, a titulo de exemplo e com preferência pioglitazona ou rosiglitazona.
[731] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um agonista de PPAR-delta, a titulo de exemplo e com preferência GW 501516 ou BAY 68-5042.
[732] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um inibidor de absorção de colesterol, a titulo de exemplo e com preferência ezetimiba, tiqueside ou pamaqueside.
[733] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de lipase, sendo um exemplo preferido o orlistat.
[734] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um adsorvente polimérico de ácidos biliares, a titulo de exemplo e com preferência colestiramina, colestipol, colesolvam, CholestaGel ou colestimida.
[735] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um inibidor de reabsorção de ácidos biliares, a titulo de exemplo e com preferência inibidores de ASBT (= IBAT), por exemplo AZD7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 ou SC-635.
[736] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um antagonista da lipoproteina (a) , a titulo de exemplo e com preferência gemcabeno-cálcio (CI-1027) ou ácido nicotinico.
[737] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um antagonista da lipoproteina (a) , a titulo de exemplo e com preferência gemcabeno-cálcio (CI-1027) ou ácido nicotinico.
[738] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com
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152/996 moduladores sGC, a titulo de exemplo e com preferência riociguat, cinaciguat ou vericiguat.
[739] Em uma representação preferencial da invenção, os
compostos : Inventivos são administrados em combinação com um
agente que af et a o metabolismo da glucose, a titul o de exemplo e
com preferência, insulina, uma sulfonilureia, acarbose,
inibidores de DPP4, análogos de GLP-1 ou inibidore s SGLT-1.
[740] Em uma representação preferencial da invenção, os
compostos, de acordo com a invenção são administrados em
combinação com um antagonista TGFbeta, a titulo de exemplo e com
preferência pir fenidona ou fres olimumab.
[741] Em uma representação preferencial da invenção, os
compostos, de acordo com a invenção são administrados em
combinação com um antagonista CCR2, a titulo de exemplo e com
preferência CCX -140 .
[742] Em uma representação preferencial da invenção, os
compostos, de acordo com a invenção são administrados em
combinação com um antagonista TNFalfa, a titulo de exemplo e com
preferência adalimumab.
[743] Em uma representação preferencial da invenção, os
compostos, de acordo com a invenção são administrados em
combinação com um inibidor gale ctin-3, a titulo de exemplo e com
preferência GCS -100 .
[744] Em uma representação preferencial da invenção, os
compostos, de acordo com a invenção são administrados em
combinação com um inibidor Nrf-2, a titulo de exemplo e com
preferência bardoxolone.
[745] Em uma representação preferencial da invenção, os
compostos, de acordo com a invenção são administrados em
combinação com um agonista BMP-7, a titulo de exemplo e com
preferência THR -184 .
[746] Em uma representação preferencial da invenção, os
compostos, de acordo com a invenção são administrados em
combinação com um inibidor NOX1/4, a titulo de exemplo e com
preferência GKT -137831.
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153/996
[747] Em uma representação preferencial da invenção, os
compostos, de acordo com a invenção são administrados em
combinação com um medicamento que afeta o metabolismo da
vitamina D, a titulo de exemplo e com preferência calcitriol,
alfacalcidol, doxercalciferol, maxacalcitol, paricalcitol,
colecalciferol ou paracalcitol.
[748] Em uma representação preferencial da invenção, os
compostos, de acordo com a invenção são administrados em
combinação com um agente citostático, a titul o de exemplo e com
preferência cic lofosfamida.
[749] Em uma representação preferencial da invenção, os
compostos, de acordo com a invenção são administrados em
combinação com um agente imunosupressivo, a titulo de exemplo e
com preferência ciclosporin.
[750] Em uma representação preferencial da invenção, os
compostos, de acordo com a invenção são administrados em
combinação com um ligador de fosfato, a titul o de exemplo e com
preferência, colestilano, hidrocloreto de sevelâmer e carbonato de sevelâmer, carbonato de lantânio e lantânio.
[751] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos, de acordo com a invenção são administrados em combinação com o cotransportador de fosfato de sódio do túbulo proximal renal, a titulo de exemplo e com preferência, niacina ou nicotinamida.
[752] Em uma representação preferencial da invenção, os
compostos, de acordo com a invenção são administrados em
combinação com um calcimimético de terapia de
hiperparatireoidismo.
[753] Em uma representação preferencial da invenção, os
compostos, de acordo com a invenção são administrados em
combinação com agentes para terapia do déficit de ferro, a
titulo de exemplo e com preferência de produtos de ferro.
[754] Em uma representação preferencial da invenção, os
compostos, de acordo com a invenção são administrados em
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154/996 combinação com agentes para a terapia de hiperuricemia, a titulo de exemplo e com preferência alopurinol ou rasburicase.
[755] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos, de acordo com a invenção são administrados em combinação com hormona glicoproteica para a terapia da anemia, a titulo de exemplo e com preferência eritropoietina.
[756] Em uma representação preferencial da invenção, os
compostos, de acordo com a invenção são administrados em
combinação com produtos biológ icos para imunoterapia, a titulo
de exemplo e com preferência abatacept, rituximab, eculizumab ou belimumab.
[757] Em uma representação preferencial da invenção, os
compostos de acordo com a invenção são administrados em
combinação com antagonistas da vasopressina (grupo dos vaptanos)
para o tratamento da insuficiência cardíaca, a titulo de exemplo e com preferência tolvaptan, conivaptan, lixivaptan, mozavaptan, satavaptan ou relcovaptan.
[758] Em uma representação preferencial da invenção, os
compostos de acordo com a invenção são administrados em
combinação com inibidores de Jak, a titulo de exemplo e com
preferência ruxolitinib, tofacitinib, baricitinib., CYT387,
GSK2586184, lestaurtinib, pacritinib (SB1518) ou TG101348.
[759] Em uma representação preferencial da invenção, os
compostos, de acordo com a invenção são administrados em
combinação com análogos de prostaciclina para terapia de
microtrombo s.
[760] Em uma representação preferencial da invenção, os
compostos de acordo com a invenção são administrados em
combinação com uma terapia alcalina, a titulo de exemplo e com
preferência bicarbonate de sódio.
[761] Em uma representação preferencial da invenção, os
compostos de acordo com a invenção são administrados em
combinação com um inibidor de mTOR, a titulo de exemplo e com
preferência everolimus ou rapamicina.
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155/996
[762] Em uma representação preferencial da invenção, os
compostos, de acordo com a invenção são administrados em
combinação preferência com um inibidor NHE3, a titulo AZD1722 ou tenapanor. de exemplo e com
[763] Em uma representação preferencial da invenção, os
compostos, de acordo com a invenção são administrados em
combinação preferência com um modulador eNOS, a titulo sapropterina. de exemplo e com
[764] Em uma representação preferencial da invenção, os
compostos, de acordo com a invenção são administrados em
combinação preferência com FG- um inibidor CTGF, a titulo 3019. de exemplo e com
[765] Em uma representação particularmente preferencial da
invenção, os compostos inventivos são administrados em
combinação com um ou mais agentes adicionai s selecionados do
grupo dos compostos ativos hipotensores, dos agentes antiinflamatórios/agentes imunossupressores, dos ligadores de fosfato, cotransportadores de fosfato sódio, inibidores de NHE3, agentes antiarritmicos, agentes que alteram o metabolismo lipidico e / ou os compostos ativos que modulam o metabolismo da vitamina D.
[766] Com base em técnicas laboratoriais conhecidas para avaliar compostos úteis para o tratamento de doenças e/ou condições associadas à hiperfosfatemia, doença renal crônica (DRC), calcificação associada à doença renal crônica, calcificação não associada à doença renal crônica, calcificações da média, incluindo esclerose mediai de Moenckeberg , aterosclerose, calcificação intima, hipertrofia cardíaca associada à DRC, distrofia renal associada à DRC, osteoporose, osteoporose pósmenopausa, diabetes mellitus II, doença renal crônica, envelhecimento, hipofosfatúria, hiperparatiroidismo, perturbações da vitamina D, deficiência de vitamina K, coagulantes antagonistas da vitamina K , Doença de Kawasaki, ACDC (calcificação arterial por deficiência de CD73), GACI (calcificação arterial generalizada da infância), IBGC
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156/996 (calcificação dos gânglios da base idiopática) , PXE (pseudoxantoma elástico), artrite reumatoide, sindrome de Singleton-Merten, talassemia-P calcifilaxia, ossificação heterotrófica, calcificação placentária prematura, calcificação do útero, miomas uterinos calcifiçados, morbus fahr, microcalcificação e calcificação da valva aórtica, por testes de toxicidade padrão e por ensaios farmacológicos padrão para a determinação do tratamento das condições identificadas acima em mamíferos e por comparação destes resultados com os resultados de ingredientes ativos conhecidos ou medicamentos que são utilizados para tratar estas condições, a dosagem eficaz dos compostos da presente invenção pode ser prontamente determinada para o tratamento de cada indicação desejada. A quantidade do ingrediente ativo a ser administrado no tratamento de uma dessas condições pode variar amplamente de acordo com essas considerações, como o composto particular e a unidade de dosagem empregada, o modo de administração, o período de tratamento, a idade e o sexo do paciente tratado e a natureza e a extensão da condição tratada.
[767] A quantidade total do ingrediente ativo a ser administrada poderá variar entre aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg do peso corporal por dia e preferencialmente de 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg do peso corporal por dia e mais preferencialmente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg do peso corporal por dia. As programações de dosagem clinicamente úteis irá variar de dosagem de uma a três vezes por dia a uma vez a cada quatro semanas. Além disso, é possível que os feriados de medicamento, nos quais o paciente não é dosado com uma droga por um determinado período, sejam benéficos ao equilíbrio geral entre o efeito farmacológico e a capacidade de tolerância. É possível que uma dosagem única contenha de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1500 mg do ingrediente ativo e pode ser administrada uma ou mais vezes por dia ou menos de uma vez ao dia. A dosagem diária média para administração por injeção,
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157/996 incluindo injeções intravenosas, intramusculares, subcutâneas e parenterais e o uso de técnicas de infusão serão preferencialmente de 0,01 a 200 mg/kg do peso corporal total. A administração da dosagem retal diária média preferencialmente será de 0,01 a 200 mg/kg do peso corporal total. A administração da dosagem vaginal diária média preferencialmente será de 0,01 a 200 mg/kg do peso corporal total. A administração da dosagem tópica média diária preferencialmente será de 0,1 a 200 mg administradas entre uma a quatro vezes ao dia. A concentração transdérmica será preferencialmente aquela exigida para manter uma dose diária de 0,01 a 200 mg/kg. A administração da dosagem de inalação diária média preferencialmente será de 0,01 a 100 mg/kg do peso corporal total. A administração da dosagem oral diária média preferencialmente será de 0,01 a 30 mg/kg do peso corporal total.
[768] É claro que a administração de dosagem inicial e continuada especifica para cada paciente irá variar de acordo com a gravidade da condição conforme determinada pelo diagnosticador do atendimento, a atividade empregada no composto especifico, a idade e a condição geral do paciente, o tempo de administração, a via de administração, a taxa de excreção da droga, as combinações da droga e similares. O modo de tratamento e o número de doses desejados de um composto da presente invenção ou um sal aceitável farmaceuticamente ou seu éster ou composição podem ser verificados pelo especialista na arte usando testes de tratamento convencionais.
[769] No entanto, pode ser opcionalmente necessário desviar das quantidades estabelecidas, ou seja, dependendo do peso do corpo, da forma de administração, da resposta individual para a substância ativa, do tipo de preparação e do ponto de tempo ou intervalo quando a aplicação ocorre. Portanto, em alguns casos, pode ser suficiente usar menos do que a quantidade minima mencionada anteriormente, enquanto que em outros, o limite máximo estabelecido deve ser excedido. Durante aplicação de
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158/996 quantidades maiores, pode ser recomendável fazer uma distribuição em várias doses individuais ao longo do dia.
[770] De acordo com uma representação adicional, os compostos da fórmula ou (I) de acordo com a invenção são administrados por via oral uma, duas ou três vezes ao dia. De acordo com uma representação adicional, os compostos da fórmula ou (I) de acordo com a invenção são administrados por via oral uma ou duas vezes ao dia. De acordo com uma representação adicional, os compostos da fórmula ou (I) de acordo com a invenção são administrados por via oral uma vez ao dia. Na administração oral, pode ser usada uma forma de dosagem de liberação rápida ou modificada.
SEÇÃO EXPERIMENTAL [771] A tabela 1 a seguir lista as abreviações usadas neste parágrafo e na seção de Exemplos, quando não forem explicadas no corpo do texto. Outras abreviações têm seus significados habituais per se para o especialista.
Tabela 1: Abreviações
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159/996
Abreviação Significado
DBU 1,8-diazabicicloundec-7-eno
diclorometano diclorometano
DMSO dimetil sulfóxido
EDTA ácido etilenodiaminotetra-acético
MTBE metil tert-butil éter
NMR ressonância magnética nuclear
NMP N-metil-2-pirrolidona
DMF N, N-dimetilformamida
MS espectroscopia de massa
Rt tempo de retenção
HPLC, LC cromatografia liquida de alta eficiência
h hora
min minuto
ppm deslocamento quimico δ em partes por milhão
s singleto
d dubleto
dd dubleto de dubleto
m multipleto
ESI ionização por electrospray
fosfazen-base P(2)-Et l-Etil-2,2,4,4,4-pentaquis(dimetilamino)- 2À5,4À5-catenadi(fosfazeno)
pos positivo
neg negativo
DAD Detector de matriz de diodos
m/ z proporção de massa para carga (no espectro de massa)
TFA ácido trifluoroacético
THF tetra-hidrofurano
tBuBrettPhos Pd G3 [(2-Di-tert-butilfosfino-3,6-dimetóxi-2',4',6'triisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-l, 1'bifenil)]paládio(II) metanosulfonato
SFC cromatografia em fluido supercritico
XantPhos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
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160/996 [772] Outras abreviaturas não especificadas aqui têm os seus significados habituais para o especialista.
[773] Os vários aspectos da invenção descritos neste requerimento são ilustrados pelos exemplos a seguir que não pretendem limitar a invenção de maneira alguma.
[774] Os experimentos de teste do exemplo descritos aqui servem para ilustrar a presente invenção, que não está limitada aos exemplos fornecidos.
SEÇÃO EXPERIMENTAL - PARTE GERAL [775] Todos os reagentes, para os quais a sintese não está descrita na parte experimental, estão comercialmente disponíveis ou são compostos conhecidos ou podem ser criados a partir dos compostos conhecidos pelos métodos conhecidos por um especialista na arte.
[776] Os compostos e intermediários produzidos de acordo com os métodos da invenção podem exigir purificação. A purificação dos compostos orgânicos é bem conhecida ao especialista na arte e pode haver várias maneiras de purificar o mesmo composto. Em alguns casos, a purificação pode não ser necessária. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por cristalização. Em alguns casos, as impurezas podem ser agitadas com o uso de um solvente adequado. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por cromatografia, particularmente cromatografia flash em coluna usando, por exemplo, cartuchos de silica gel pré-embalados, por ex. , cartuchos Biotage SNAP KP-Sil® ou KP-NH® wm combinação com um sistema autopurifleader Biotage (SP4® ou Isolera Four®) e eluentes, como gradientes de hexano/acetato de etila ou DCM/metanol. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por HPLC preparatório com o uso, por exemplo, de um autopurifleader Waters equipado com um detector de matriz de diodo e/ou espectômetro de massa de ionização por electrospray em conjunto com uma coluna de fase reversa pré-embalada e eluentes, por exemplo, gradientes de água e acetonitrila que podem conter aditivos, como ácido trifluoroacético, ácido fórmico ou amônia aquosa.
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161/996 [777] Em alguns casos, os métodos de purificação, conforme descritos acima, podem fornecer os compostos da presente invenção que possui uma funcionalidade básica ou acidica o suficiente na forma de um sal, como no caso de um composto da presente invenção que seja básico o suficiente, um trifluoroacetato ou sal de formato, por exemplo, ou, no caso de um composto da presente invenção, que seja acidico o bastante, um sal de amônio, por exemplo. Um sal deste tipo pode ser transformado em sua base livre ou forma de ácido livre, respectivamente, por vários métodos conhecidos ao especialista na arte ou ser usado como sais nos ensaios biológicos subsequentes. Deve ser entendido que a forma especifica (por ex., sal, base livre etc.) do composto da presente invenção seja isolado e conforme descrito neste documento não seja necessariamente a única forma na qual o composto citado pode ser aplicado a um ensaio biológico para quantificar a atividade biológica específica.
[778] Formas de pico de NMR são explicada como aparecem nos espectros, os efeitos de ordem mais elevada possível não foram considerados.
[779] Os dados de NMR de compostos selecionados são listados na forma de listas de pico de NMR. Para cada pico de sinal do valor δ em ppm é fornecido, seguido pela intensidade do sinal, relatada entre parênteses. Os pares de intensidade do sinal do valor δ de diferentes picos são separados por vírgulas. Portanto, uma lista de picos é descrita pela forma geral: δχ (intensidadex) , δ2 (intensidade2) , ... , δχ (intensidadex) , ... , δη (intensidaden) .
[780] A intensidade de um sinal acentuado está correlacionada com a altura (em cm) do sinal em um espectro de NMR impresso. Quando comparados a outros sinais, esses dados podem ser correlacionados com as proporções reais da intensidade dos sinais. No caso de sinais amplos, mais de um pico, ou o centro do sinal juntamente com sua intensidade relativa, são mostrados, comparados ao sinal mais intenso exibido no espectro. Uma lista
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162/996 de picos 1H-NMR é similar a uma leitura clássica de 1H-NMR e, dessa forma, geralmente contém os picos listados na interpretação clássica de NMR. Além disso, similar a impressões clássicas de XH-NMR, as listas de picos podem mostrar sinais de solvente, sinais derivados de estereoisômeros de compostos alvo (também objeto da invenção) e/ou picos de impurezas. Os picos de estereoisômeros e/ou picos de impurezas geralmente são exibidos com uma intensidade menor comparada aos picos dos compostos alvos (por ex., como a pureza de >90%) . Esses estereoisômeros e/ou impurezas podem ser comuns para os processos de fabricação em particular e, portanto, seus picos podem ajudar a identificar a reprodução de nosso processo de fabricação tendo como base por impressões digitais de produto. Um especialista, que calcula os picos dos compostos alvo pelos métodos conhecidos (MestReC, simulação ACD ou pelo uso de valores de expectativa avaliados de maneira empirica), pode isolar os picos dos compostos alvo conforme necessário, usando, como opção, filtros de intensidade adicionais. Esse tipo de operação seria similar à escolha de pico na interpretação clássica de 1H-NMR. Uma descrição detalhada dos relatórios de dados de NMR na forma de listas de pico pode ser encontrada na publicação Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications (cf. Banco de dados de Divulgação de Pesquisa n° 605005, 2014, 01 de ago de 2014 ou http://www.researchdisclosure.com/searchingdisclosures). Na rotina de escolha de pico, conforme descrito no número do banco de dados de divulgação de pesquisa 605005, o parâmetro MinimumHeight (altura minima) pode ser ajustado entre 1% e 4%. Dependendo da estrutura quimica e/ou dependendo da concentração do composto medido, pode ser razoável definir o parâmetro MinimumHeight <1%.
[781] Os nomes quimicos foram gerados com o uso de ACD/software de nome da ACD/labs. Em alguns casos, os nomes geralmente aceitos de reagentes comercialmente disponíveis foram usados no lugar de ACD/nomes gerados pela nomenclatura.
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163/996 [782] As reações que empregam irradiação de micro-ondas podem ser executadas com um forno de micro-ondas Biotage Initiator® opcionalmente equipado com uma unidade robótica. Os tempos de reação informados com aquecimento em micro-ondas devem ser compreendidos como tempos de reação fixos após alcançar a temperatura de reação indicada. Os compostos e intermediários produzidos de acordo com os métodos da invenção podem exigir purificação. A purificação dos compostos orgânicos é bem conhecida ao especialista na arte e pode haver várias maneiras de purificar o mesmo composto. Em alguns casos, a purificação pode não ser necessária. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por cristalização. Em alguns casos, as impurezas podem ser agitadas com o uso de um solvente adequado. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por cromatografia, particularmente cromatografia flash usando, por exemplo, cartuchos de silica gel pré-embalados, por exemplo, da Separtis como a silica gel Isolute® Flash ou Isolute® Flash NH2 em combinação com um autopurifreader Isolera (Biotage) e eluentes, tais como gradientes de, por ex. , hexano/EE ou diclorometano/metanol. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por HPLC preparatório com o uso, por exemplo, de um autopurificador Waters equipado com um detector de matriz de diodo e/ou espectômetro de massa de ionização por electrospray em conjunto com uma coluna de fase reversa pré-embalada e eluentes, por exemplo, gradientes de água e acetonitrila que podem conter aditivos, como ácido trifluoroacético, ácido fórmico ou amônia aquosa. Em alguns casos, os métodos de purificação, conforme descritos acima, podem fornecer os compostos da presente invenção que possui uma funcionalidade básica ou acidica o suficiente na forma de um sal, como no caso de um composto da presente invenção que seja básico o suficiente, um trifluoroacetato ou sal de formato, por exemplo, ou, no caso de um composto da presente invenção, que seja acidico o bastante, um sal de amônio, por exemplo. Um sal deste tipo pode ser transformado em sua base livre ou forma de ácido
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164/996 livre, respectivamente, por vários métodos conhecidos ao especialista na arte ou ser usado como sais nos ensaios biológicos subsequentes. Deve ser entendido que a forma especifica (por ex., sal, base livre etc.) do composto da presente invenção seja isolado conforme descrito neste documento não seja necessariamente a única forma na qual o composto citado pode ser aplicado a um ensaio biológico para quantificar a atividade biológica especifica.
[783] Os rendimentos percentuais relatados nos exemplos a seguir são baseados no componente inicial que foi usado na menor quantidade molar. Líquidos e soluções sensíveis ao ar e à umidade foram transferidos via seringa ou cânula e introduzidos nos vasos de reação através de septos de borracha. Reagentes de grau comercial e solventes foram utilizados sem purificação adicional. 0 termo concentrado em vácuo refere-se ao uso de um evaporador rotativo Buchi a uma pressão minima de aproximadamente 15 mm de Hg. Todas as temperaturas são informadas não corrigidas em graus Celsius (°C).
[784] Para que esta invenção possa ser melhor compreendida, os exemplos seguintes são apresentados. Estes exemplos são apenas para fins de ilustração e não devem ser interpretados como limitando o âmbito da invenção de qualquer maneira. Todas as publicações aqui mencionadas são incorporadas por referência na sua totalidade.
Métodos
HPLC preparatório [785] Os métodos para purificação por HPLC preparatório, dados nas descrições experimentais especificas subsequentes, referemse (salvo indicação em contrário) às seguintes condições:
[786] Método 1: Instrumento: Sistema Waters Prep LC/MS, Coluna: XBridge C18 5pm 100x30 mm; Eluente A: água, eluente B : acetonitrila, eluente C: solução aquosa de amônia a 2%, eluente D: acetonitrila/água 80/20. fluxo: 80 ml/min, temperatura ambiente, comprimento de onda de detecção 200-400 nm, At-injeção de coluna; gradiente: 0-2 min 59% eluente A, 29% eluente B, 2-10
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165/996 min 59 a 29% eluente A, 29 a 59% eluente B, 10-12 min 0% eluente A, 88% eluente B, eluente C e D constantemente 6% cada no tempo de execução completo.
[787] Método 2: Instrumento: Sistema Waters Prep LC/MS, Coluna: XBridge C18 5pm 100x30 mm; Eluente A: água, eluente B : acetonitrila, eluente C: solução aquosa de ácido fórmico a 2%, eluente D: acetonitrila/água 80/20. fluxo: 80 ml/min, temperatura ambiente, comprimento de onda de detecção 200-400 nm, At-injeção de coluna; gradiente: 0-2 min 59% eluente A, 29% eluente B, 2-10 min 59 a 29% eluente A, 29 a 59% eluente B, 1012 min 0% eluente A, 88% eluente B, eluente C e D constantemente 6% cada no tempo de execução completo.
[788] Método 3: Instrumento: Sistema Waters Prep LC/MS, coluna: Phenomenex Kinetex C18 5pm 100x30 mm; eluente A : água, eluente B :acetonitrila, eluente C: ácido fórmico aquoso a 2% em água, eluente D: acetonitrila/água 80/20. fluxo: 80 ml/min, temperatura ambiente, comprimento de onda de detecção 200-400 nm, At-injeção de coluna; gradiente: 0-2 min 59% eluente A, 29% eluente B, 2-10 min 59 a 29% eluente A, 29 a 59% eluente B, 1012 min 0% eluente A, 88% eluente B, eluente C e D constantemente 6% cada no tempo de execução completo.
[789] Método 4: Instrumento: Sistema Waters Prep LC/MS, coluna: Phenomenex Kinetex C18 5pm 100x30 mm; eluente A : água, eluente B :acetonitrila, eluente C: ácido fórmico aquoso a 2% em água, eluente D: acetonitrila/água 80/20. fluxo: 80 ml/min, temperatura ambiente, comprimento de onda de detecção 200-400 nm, At-injeção de coluna; gradiente: 0-2 min 49% eluente A, 39% eluente B, 2-10 min 49 a 19% eluente A, 39 a 69% eluente B, 1012 min 0% eluente A, 88% eluente B, eluente C e D constantemente 6% cada no tempo de execução completo.
[790] Método 5: Instrumento: Sistema Waters Prep LC/MS, coluna: Phenomenex Kinetex C18 5pm 100x30 mm; eluente A : água, eluente B :acetonitrila, eluente C: ácido fórmico aquoso a 2% em água, eluente D: acetonitrila/água 80/20. fluxo: 80 ml/min, temperatura ambiente, comprimento de onda de detecção 200-400
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166/996 nm, At-injeção de coluna; gradiente: 0-2 min 29% eluente A, 59% eluenteB, 2-10 min 29 a 0% eluente A, 59 a 88% eluente B, 10-12 min 0% eluente A, 88% eluente B, eluente C e D constantemente 6% cada no tempo de execução completo.
[791] Método 6: Instrumento: Sistema Waters Prep LC/MS, Coluna: XBridge C18 5pm 100x30 mm; Eluente A: água, eluente B : acetonitrila, eluente C: solução aquosa de amônia a 2%, eluente D: acetonitrila/água 80/20. fluxo: 80 ml/min, temperatura ambiente, comprimento de onda de detecção 200-400 nm, At-injeção de coluna; gradiente: 0-2 min 49% eluente A, 39% eluente B, 2-10 min 49 a 39% eluente A, 39 a 49% eluente B, 10-12 min 0% eluente A, 88% eluente B, eluente C e D constantemente 6% cada no tempo de execução completo.
[792] Método 7: Instrumento: Sistema Waters Prep LC/MS, coluna: Phenomenex Kinetex C18 5pm 100x30 mm; eluente A : água, eluente B :acetonitrila, eluente C: ácido fórmico aquoso a 2% em água, eluente D: acetonitrila/água 80/20. fluxo: 80 ml/min, temperatura ambiente, comprimento de onda de detecção 200-400 nm, At-injeção de coluna; gradiente: 0-2 min 69% eluente A, 19% eluente B, 2-10 min 69 a 39% eluente A, 19 a 49% eluente B, 1012 min 0% eluente A, 88% eluente B, eluente C e D constantemente 6% cada no tempo de execução completo.
[793] Método 8: Instrumento: Sistema Waters Prep LC/MS, Coluna: XBridge C18 5pm 100x30 mm; Eluente A: água, eluente B : acetonitrila, eluente C: solução aquosa de amônia a 2%, eluente D: acetonitrila/água 80/20. fluxo: 80 ml/min, temperatura ambiente, comprimento de onda de detecção 200-400 nm, At-injeção de coluna; gradiente: 0-2 min 29% eluente A, 59% eluenteB, 2-10 min 29 a 0% eluente A, 59 a 88% eluente B, 10-12 min 0% eluente A, 88% eluente B, eluente C e D constantemente 6% cada no tempo de execução completo.
[794] Método 17: Instrumento: Sistema Waters Prep LC/MS, Coluna: XBridge C18 5pm 100x30 mm; Eluente A: água, eluente B : acetonitrila, eluente C: solução aquosa de amônia a 2%, eluente D: acetonitrila/água 80/20. fluxo: 80 ml/min, temperatura
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167/996 ambiente, comprimento de onda de detecção 200-400 nm, At-injeção de coluna; gradiente: 0-2 min 69% eluente A, 19% eluente B, 2-10 min 69 a 19% eluente A, 19 a 69% eluente B, 10-12 min 0% eluente A, 88% eluente B, eluente C e D constantemente 6% cada no tempo de execução completo.
[795] Método 18: Instrumento: Sistema Waters Prep LC/MS, Coluna: XBridge C18 5pm 100x30 mm; Eluente A: água, eluente B : acetonitrila, eluente C: solução aquosa de amônia a 2%, eluente D: acetonitrila/água 80/20. fluxo: 80 ml/min, temperatura ambiente, comprimento de onda de detecção 200-400 nm, At-injeção de coluna; gradiente: 0-2 min 79% eluente A, 9% eluente B, 2-10 min 79 a 49% eluente A, 9 a 39% eluente B, 10-12 min 0% eluente
A, 88% eluente B, eluente C e D constantemente 6% cada no tempo de execução completo.
[796] Método 19: Instrumento: Knauer Azura, coluna: Chromatorex C18 10 pm, 125 mm x 40 mm; eluente A: água, eluente B: acetonitrila; fluxo: lOOml/min; temperatura ambiente, comprimento de onda 210 nm, gradiente: 0-3 min 20% eluente B, 321 min 20% eluente B a 95% eluente B, 21-24 min 95% eluente B, 24-25 min 95% eluente B a 20% eluente B, 25-27.5 min 20% eluente
B.
[797] Método 20: Instrumento: Sistema Waters Prep LC/MS, coluna: Daicel Chiralpak IF 5 pm, 250 mm x 20 mm; eluente: etanol; fluxo: 15ml/min; temperatura 70 C, comprimento de onda 220 nm; gradiente: 0 -15 min 100% etanol.
HPLC / LC/MS analítico [798] Os dados de LC-MS apresentados nas descrições experimentais especificas subsequentes, referem-se (salvo indicação em contrário) às seguintes condições:
[799] Método 9: Instrumento: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 p 50 x 1 mm; eluente A: 1 1 água + 0,25 ml 99%ige ácido fórmico, eluente B: 1 1 acetonitrila + 0,25 ml, ácido fórmico a 99%; gradiente: 0,0 min 90% A 1,2 min 5% A 2,0 min 5% A temperatura: 50°C; fluxo: 0,40 ml/min; detecção UV: 208 - 400 nm.
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168/996 [800] Método 10: Instrumento: Thermo Scientific FT-MS; Instrumento UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; coluna: Waters, HSST3, 2,1 x 75 mm, C18 1,8 pm; eluente A: 1 1 de água +, ácido fórmico a 0,01%; eluente B: 1 1 acetonitrila + 0,01% ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 10% B 2,5 min 95% B 3,5 min 95% B; temperatura: 50°C; fluxo: 0,90 ml/min; detecção UV: 210 nm/ caminho de integração ideal 210-300 nm.
[801] Método 11: Instrumento: Agilent MS Quad 6150;HPLC: Agilent 1290; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 2,1 mm; eluente A: 1 1 água + 0,25 ml 99% ácido fórmico, eluente B: 1 1 Acetonitrila + 0,25 ml , ige Ácido fórmico a 99%; Gradiente: 0,0 min 90% A 0,3 min 90% A 1,7 min 5% A 3,0 min 5% A temperatura: 50°C; fluxo: 1,20 ml/min; detecção UV: 205 - 305 nm.
[802] Método 12: Instrumento MS: ThermoFisherScientific LTQOrbitrap-XL; tipo HPLC: Agilente 1200SL; coluna: Agilent, POROSHELL 120, 3 x 150 mm, SB - C18 2,7 pm; eluente A: 1 1 água + 0,1% TFA; eluente B: 1 1 acetonitrila + 0,1% TFA; gradiente: 0,0 min 2% B 0,3 min 2% B 5,0 min 95% B 10,0 min 95% B; temperatura: 40°C; fluxo: 0,75 ml/min; detecção UV: 210 nm.
[803] Método 13: Instrumento: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; coluna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm, 50x2,Imm; eluente A: água + 0,1 Vol-% TFA (99%), eluente B: acetonitrila; gradiente: 0-1,6 min 1-99% B, 1,6-2,0 min 99% B; fluxo de 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; varredura DAD: 210-400 nm.
[804] Método 14: Instrumento: Sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; eluente A: 1 1 água + 0,25 ml ácido fórmico (99%), eluente B: 1 1 acetonitrila + 0,25 ml ácido fórmico (99%); gradiente: 0,0 min 95% A 6, 0 min 5% A 7,5 min 5% A temperatura: 50°C; fluxo: 0,35 ml/min; detecção UV: 210 - 400 nm.
[805] Método 16: Instrumento: Waters Single Quad MS System; Instrumento Waters UPLC Acquity; Sãule : Waters BEH C18 1,7 μ 50 x 2,1 mm; Eluente A: 1 1 água + 1,0 mL (25%ig amoniaco)/L, Eluente B: 1 1 Acetonitrila; Gradiente: 0,0 min 92% A 0,1 min
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92% A -+ 1,8 min 5% A -+ 3,5 min 5% A forno: 50°C; Fluss: 0,45 mL/min; detecção de UV: 210 nm (208-400 nm) .
[806] Método 21: Instrumento: Waters Single Quad MS System; Instrumento Waters UPLC Acquity; coluna: Waters BEH C18 1,7 gm 50 x 2,1 mm; Eluente A: 1 1 água + 1.0 mL (25% amônia)/L, Eluente B: 1 1 acetonitrila; gradiente: 0,0 min 92% A -+ 0,1 min 92% A -+ 1,8 min 5% A -+ 3,5 min 5% A temperatura: 50°C; fluxo: 0,45 mL/min; detecção de UV: 210 nm (208-400 nm) .
GC-MS [807] Os dados de GC-MS apresentados nas descrições experimentais especificas subsequentes, referem-se (salvo indicação em contrário) às seguintes condições:
[808] Método 15: Instrumento: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; Coluna: Restek RTX-35MS, 15 m x 200 gm x 0,33 gm; fluxo constante com hélio: 1,20 ml/min; temperatura: 60°C; Entrada: 220°C; gradiente: 60°C, 30°C/min -+ 300°C (manter 3,33 min).
Intermediários sintéticos
Intermediário 1
4-cloro-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina
Figure BR112019007496A2_D0101
Ν^,Ν CH3 [809] Uma solução de 4,6-dicloropirimidina (10,0 g, 67,1 mmol) e 3,5-dimetil-lH-pirazol (6,45 g, 67,1 mmol) em DMF (42 mL) foi tratada com carbonato de césio (21,9 g, 67,1 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi vertida em 700 ml de água, o precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e secada para produzir 4,8 g (34% de rendimento) do composto desejado.
LC-MS (método 9): Rt = 0,97 min; MS (ESIpos) m/z = 209 [M+H] + XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.016 (0.62), 2.218 (16.00), 2.654 (13.00), 6.259 (2.71), 7.886 (2.77), 8.891 (2.48).
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170/996
Intermediário 2
2- (4-fluorobenzoil)butanonitrila
Figure BR112019007496A2_D0102
[810] Uma solução de butironitrila (3,8 mL, 43 mmol) em THF (100 mL) foi tratada com litio bis (trimetilsilil) amida (1M em THF; 130 mL, 1,0 M, 130 mmol) a 30 °C. Depois adicionou-se, gota a gota, 4-fluorobenzoato de etila (19 mL, 130 mmol) . A mistura resultante foi agitada durante 1 hora. A reação foi finalizada pela adição de água e extraída uma vez com MTBE. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico aquoso até pH 2 e subsequentemente extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas em sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o produto bruto desejado (8,31 g, 79% de rendimento) que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
LC-MS (método 9) : Rt = 0,8 7 min; MS (ESIneg) m/z = 190 [M-H]-
i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.008 (7.45), 1.026 (16.00),
1.045 (8.04) , 1.069 (1.74), 1.088 (3.54), 1.106 (1.75), 1.164
(0.61) , 1.182 (1.20), 1.199 (0.61), 1.783 (0.97), 1.801 (1.56),
1.818 (1.97) , 1.837 (2.21), 1.855 (1.41), 1.920 (0.42), 1.939
(1.38) , 1.952 (1.59), 1.957 (1.80), 1.971 (1.79), 1.995 (2.77),
2.005 (0.87) , 2.281 (0.58), 2.300 (1.71), 2.318 (1.65), 2.337
(0.54) , 3.346 (0.47), 4.028 (0.54), 4.046 (0.53), 5.147 (2.40),
5.160 (2.72) , 5.167 (2.73), 5.180 (2.35), 7.295 (0.92), 7.299
(0.88) , 7.317 (1.89), 7.339 (1.13), 7.410 (3.19), 7.433 (6.51),
7.455 (3.58), 7.599 (1.03), 7.613 (1.18), 7.621 (1.07), 7.634
(0.92) , 7.998 (0.45), 8.013 (0.52), 8.020 (0.48), 8.034 (0.46),
8.109 (4.31), 8.114 (2.38), 8.123 (4.13), 10.860 (0.97) . Intermediário 3 4-etil-5- (4-fluorofenil)-IH-pirazol- (4.89), 8.131 -3-amina (4.74), 8.145
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171/996 h3c
Figure BR112019007496A2_D0103
hn_n ó nh2 [811] Uma solução de 2- (4-fluorobenzoil) butanonitrila (6,50 g, 34,0 mmol) em etanol (80 mL) foi tratada com hidrato de hidrazina (1: 1) (2,0 mL, 41 mmol) . A mistura sofreu refluxo durante 3 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em solução de hidrogenocarbonato de sódio (1M) . O etanol foi removido sob pressão reduzida, o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e secado para produzir 5,68 g (81% de rendimento) do produto desejado. LC-MS (método 9) : Rt = 0,62 min; MS (ESIpos) : m/z = 206 [M+H] + ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1, 014 (7,35), 1,032 (16, 00), 1,051 (7, 67), 2,388 (2, 65), 2,407 (7, 99), 2,425 (7,79), 2,444 (2,46), 3,327 (5,49), 4,487 (1,85), 7,238 (2,73), 7,260 (5, 64),
7,282 (3,26), 7,495 (3, 91), 7,509 (4,88), 7,515 (4, 60), 7,529 (3,35) , 11,519 (2,77) . Intermediário 4 etil 1-(6-cloropirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carboxilato
N [812] O produto desejado foi obtido da mesma maneira descrita para 4-cloro-6- (3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina partindo de 4,6-dicloropirimidina (2,00 g, 13,4 mmol) e etil 3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (2,26 g, 13,4 mmol) para produzir 3,42 g (90% de rendimento) do produto desejado.
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.47), 0.008 (0.43), 1.298 (4.21), 1.316 (9.05), 1.325 (0.56), 1.334 (4.30), 2.415 (15.87), 2.441 (0.55), 2.947 (16.00), 2.991 (0.53), 4.248
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172/996 (1.31), 4.266 (4.11), 4.284 (4.07), 4.301 (1.29), 7.994 (3.67),
7.996 (3.62), 9.013 (3.52), 9.015 (3.52).
Intermediário 5
4-cloro-6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]pirimidina hK N [813] Uma solução de 4-cloro-6-hidrazinilpirimidina (1,00 g, 6,92 mmol, sintese descrita, por exemplo, Synlett 2010 (14), 2179-2183) e 1,1-difluoropentano-2,4-diona (941 mg, 6,92 mmol) em etanol (10 mL) sofreu refluxo durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o etanol foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC de fase reversa (coluna: Daicel IC, 250 x 20 mm, fluxo 20 mL/min, 95% i-hexano / 5% etanol, temperatura ambiente, detecção 220 nM) para produzir 432 mg (25% rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 11): Rt = 1,35 min; MS (ESIpos): m/z = 245 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.152 (0.03), 0.144 (0.03),
2.072 (0.10), 2.170 (0.09), 2.332 (16.00), 2.365 (0.07), 2.669 (0.05), 2.709 (0.04), 6.911 (3.24), 7.633 (1.27), 7.768 (2.50),
7.903 (1.23), 7.959 (2.80), 8.961 (2.76). Intermediário 6 6-cloro-N- [4-etil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4amina
H
N
I ll l\K N ' II n-n [814] Uma solução de 4,6-dicloropirimidina (2,18 g, 14,6 mmol) e 4-etil-5- (4-fluorofenil) -1H- pirazol-3-amina (3,00 g, 14,6 mmol) em DMF (33 mL) foi tratada com iodeto de sódio (2,63 g, 17,5 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (2,8 mL, 16 mmol) . A
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173/996 mistura resultante foi agitada durante a noite a 80 °C. A quantidade de DMF foi reduzida sob pressão reduzida. O residue foi diluido com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada com sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o residue remanescente foi triturado com dietil éter para produzir o produto bruto que foi ainda purificado por cromatografia flash em silica gel (eluente: ciclo-hexano / acetato de etila) para produzir 1,54 g (33% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,68 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.977 (6.99), 0.995 (16.00), 1.014 (7.42), 1.912 (2.37), 7.060 (0.88), 7.330 (2.55), 7.352 (5.11), 7.374 (2.89), 7.584 (3.62), 7.598 (4.37), 7.605 (3.97), 7.619 (2.95), 8.418 (6.63), 9.682 (3.10), 12.802 (1.02). Intermediário 7
N- [4-etil-5- (4-fluorofenil)-lH-pirazol-3-il]-6hidrazinilpirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0104
N
NH2
NH [815] Uma solução de 6-cloro-N- [4-etil-5- (4-fluorofenil) -1Hpirazol-3-il] pirimidin-4-amina (500 mg, 1,57 mmol) em 1,4dioxano (10 mL) foi tratada com hidrato de hidrazina (1: 1) (230, 4,7 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 70 °C. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o residue remanescente foi suspenso em acetonitrila. Os cristais foram coletados por filtração, lavados com acetonitrila e secados para produzir 509 mg (99% de rendimento) do produto desej ado.
LC-MS (método 10): Rt = 0,97 min; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.43), 0.982 (7.51), 1.001 (16.00), 1.019 (7.13), 2.075 (0.53), 2.479 (3.24), 4.157
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174/996 (0.41), 6.255 (0.51), 7.093 (1.10), 7.323 (3.07), 7.596 (3.51),
7.714 (0.89), 7.954 (4.54), 12.623 (0.45).
Intermediário 8
2- [4-etil-3- (4-fluorofenil)-lH-pirazol-5-il]-IH-isoindol1,3 (2H)-diona [816] Uma solução de 4-etil-3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-5amina (1,00 g, 4,87 mmol) e 2-benzofuran-l,3-diona (1,08 g, 7,31 mmol) em ácido acético ( 10 mL) sofreu refluxo durante a noite. A mistura foi despejada em água e extraida com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi triturado com MTBE para
proporcionar 1,37 g (84% de rendimento) do produto desej ado.
LC-MS (método 9): Rt = 0,97 min; MS (ESIpos): m/z = = 336 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.929 (7.10), 0.948 (16.00),
0.967 (7.59), 1.994 (0.59), 2.419 (2.05), 2.437 (6.19), 2.456
(6.07), 2.475 (1.97) , 3.340 (3.09), 7.372 (3.70), 7.394 (7.88),
7.417 (4.38), 7.650 (4.81), 7.664 (5.46), 7.672 (4.90), 7.685
(4.17), 7.953 (4.07) , 7.961 (4.99), 7.967 (5.39), 7.974 (7.34),
7.985 (1.68), 8.011 (4.95), 8.042 (4.04) (1.41), 8.021 (7.32), 8.029 , 13.386 (5.95). (5.16), 8.035
Intermediário 9
2- [4-etil-3- (4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-5-il]-1Hisoindol-1,3(2H)-diona
Figure BR112019007496A2_D0105
[817] Uma solução de 2- [4-etil-3- (4-fluorofenil) -IH-pirazol-
5-il] -1H- isoindol-1,3 (2H) -diona (1,32 g, 3,94 mmol) em DMF
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175/996 (10 mL) foi tratada com carbonato de potássio (1,09 g, 7,88 mmol) e iodometano (490, 7,9 mmol). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi despejada em água e extraida com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min / eluente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0, 00-5, 00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) para produzir 977,9 mg do produto desejado como mistura regioisomérica. Após separação dos regioisômeros por SFC utilizando dióxido de carbono / metanol como eluentes, foram obtidos 312 mg do produto desejado em uma mistura com a ftalimida de anel aberto (13% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,03 min; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ [ppm]: 0 . 907 (3.03), 0.925 (6.88),
0.944 (3.12) , 1.050 (3.20), 1.069 (7.26) , 1.088 (3.29) , 2.438
(0.89) , 2.457 (2.66), 2.476 (2.65) , 2.564 (2.73), 2.583 (2.64) ,
2.601 (0.83), 3.316 (10.74), 3.723 (14.19) , 3.821 (16.00) , 7.246
(1.92) , 7.268 (5.18), 7.291 (5.16), 7.314 (1.92) , 7.638 (2.40),
7.652 (2.79) , 7.660 (3.40), 7.667 (1.74) , 7.674 (2.63) , 7.682
(3.15) , 7.695 (2.35), 7.703 (2.16) , 7.717 (2.08), 7.736 (4.04),
7.739 (3.93), 7.754 (1.36), 7.865 (2.10) , 7.884 (1.68) , 7.975
(1.95) , 7.983 (2.19), 7.989 (2.32), 7.997 (3.16), 8.007 (0.55),
8.044 (0.51), 8.055 (3.24), 8.063 (2.31) , 8.069 (2.20) , 8.076
(1.92) , 10.309 (3.44).
Intermediário 10
2-[4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-il]-1Hisoindol-1,3(2H)-diona
Figure BR112019007496A2_D0106
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176/996 [818] 0 produto desejado foi obtido a partir da separação regioisomérica descrita no procedimento experimental da sintese de 2- [4-etil-3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] -1Hisoindol-1,3 (2H) -diona com rendimento de 24% (383 mg).
LC-MS (método 10): Rt = 1,98 min; MS (ESIpos) m/z = 350 [M+H] + XH-NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]: 0.82 (t, 3H) , 2.23 (q, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 7.35 - 7.44 (m, 2H) , 7.56 - 7.62 (m, 2H) , 7.91 7.98 (m, 2H), 7.99 - 8.06 (m, 2H). Intermediário 11 4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-amina
Çh3 [819] Uma solução de 2- [4-etil-5- (4-fluorofenil) -1-metil-lHpirazol-3-il] -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (380 mg, 1,09 mmol) em etanol (7,5 mL) foi tratada com hidrato de hidrazina (1: 1) (260, 5,4 mmol). A mistura sofreu refluxo durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, ocorreu um precipitado que foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min / eluente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) para obter 142,6 mg (57% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 9): Rt = 0,71 min; MS (ESIpos): m/z = 220 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.905 (7.15), 0.924 (16.00), 0.943 (7.20), 2.165 (2.18), 2.184 (6.66), 2.203 (6.43), 2.221 (1.95), 3.580 (0.87), 7.296 (2.64), 7.301 (1.18), 7.318 (7.81),
7.324 (1.99), 7.335 (1.62), 7.340 (5.83), 7.346 (1.22), 7.354 (1.05), 7.360 (5.70), 7.366 (2.29), 7.374 (6.24), 7.382 (3.70),
7.391 (1.32), 7.396 (2.55), 8.139 (1.15). Intermediário 12 4-etil-3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-5-amina
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177/996
H2N
Figure BR112019007496A2_D0107
ch3 [820] O produto desejado foi preparado do mesmo modo que descrito para a síntese de 4-etil-5- (4-fluorofenil) -1-metil1H- pirazol-3-amina partindo de 2- [4-etil-3- ( 4-fluorofenil) - l-metil-lH-pirazol-5-il] -1H- isoindol-1,3 (2H) -diona (307 mg, 879 pmol) para produzir 68,9 mg do produto desejado (36% de rendimento) .
LC-MS (método 9) : Rt = 0,63 min; MS (ESIpos) : m/z = 220 [M+H] + ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.976 (7.01), 0.995 (16.00), 1.013 (7.22), 2.398 (2.16), 2.416 (6.63), 2.435 (6.45), 2.454 (2.01), 3.326 (0.79), 3.376 (0.45), 4.995 (1.25), 7.168 (4.18),
7.190 (8.66), 7.212 (4.68), 7.517 (0.63), 7.524 (4.99), 7.530 (2.17), 7.539 (5.62), 7.546 (5.07), 7.555 (1.95), 7.560 (4.38),
8.135 (0.94) . Intermediário 13
6-cloro-N- [4-etil-5- (4-fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3- il] pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0108
[821] Uma solução de 4,6-dicloropirimidina (1,00 g, 6,71 mmol) e 4-etil-5- (4- fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3-amina (1,47 g, 6,71 mmol) em DMF (10 mL) foi tratada com N, Ndiisopropiletilamina (1,3 mL, 7,4 mmol) e iodeto de sódio (1,21 g, 8,05 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 80 ° C. O DMF foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com água e salmoura. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Após trituração do produto bruto com dietil éter e MTBE obteve-se o produto puro desejado. HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm /
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178/996 fluxo: 50 ml/min / eluente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) do filtrado produzido do produto adicional No geral foram obtidos 922 mg do produto desejado (41% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 1,88 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.855 (3.17), 0.874 (7.29),
0.892 (3.31), 2.281 (0.84), 2.300 (2.49), 2.319 (2.43), 2.337 (0.80), 2.734 (13.43), 2.894 (16.00), 3.320 (10.85), 7.108 (1.02), 7.354 (1.69), 7.376 (3.82), 7.398 (2.27), 7.490 (2.35),
7.496 (1.05), 7.504 (2.67), 7.511 (2.00), 7.521 (0.89), 7.525 (1.67), 7.956 (2.14), 8.416 (2.81), 9.700 (1.21). Intermediário 14
N- [4-etil-5- (4-fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3-il ] -6hidrazinilpirimidin-4-amina
H
N ' II Ν-Ν
I ll l\K Ή
NH2
NH
H3C [822] Uma solução de 6-cloro-N- [4-etil-5- (4-fluorofenil)-1- metil-lH-pirazol-3-il] pirimidin-4-amina (645 mg, 1,94 mmol) em 1,4-dioxano (13 mL) foi tratada com hidrato de hidrazina (1: 1) (280, 5,8 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 70 ° C. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O residue foi triturado com acetonitrila para produzir 574 mg (90% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,07 min; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.87 (t, 3H) , 2.29 (q, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 6.27 (s, 1H) , 6.90 (br s, 2H) , 7.28 - 7.42 (m, 2H) , 7.46 - 7.55 (m, 2H) , 7.69 (br s, 1H), 7.88 - 7.97 (m, 1H), 8.38 (s, 1H).
Intermediário 15
2-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-3-oxopropanonitrila
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F
Figure BR112019007496A2_D0109
[823] Diisopropilamida de litio (34 ml, 2,0 M, 68 mmol em THF) é resfriada a -78 ° C. Em seguida, adicionou-se lentamente ciclopropilacetonitrila (5,7 mL, 62 mmol) em 50 mL de THF nessa temperatura. A mistura da reação foi agitada nessa temperatura durante 10 min e depois, foi adicionada gota a gota uma solução de 4-fluorobenzoil cloreto (4,0 mL, 34 mmol) em 50 mL de THF. A mistura da reação foi deixada a atingir a temperatura ambiente e agitada durante 10 min. Uma solução de ácido cloridrico 2 M foi cuidadosamente adicionada. Em seguida, foi adicionado acetato de etila. A camada aquosa foi extraida 3 vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram coletadas, secadas em sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em silica gel utilizando ciclo-hexano / acetato de etila para proporcionar 4,36 g (75% de pureza, 47% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 11): Rt = 1,17 min; MS (ESIneg) m/z = 202 [M-H]~ Intermediário 16 4-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3-amina
H N-N
Figure BR112019007496A2_D0110
[824] O exemplo descrito foi preparado do mesmo modo que descrito na sintese de 4-etil-5- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-3amina partindo de 2-ciclopropil-3- (4- fluorofenil) -3oxopropanonitrila (4,36 g, 18,4 mmol) para obter 4,49 g (78% de pureza, 88% de rendimento) do produto desejado que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
LC-MS (método 11): Rt = 0,90 min; MS (ESIpos): m/z = 218 [M+H]+
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Intermediário 17
2-[ 4-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3-il]-IH-isoindol1,3 (2H)-diona
Figure BR112019007496A2_D0111
[825] O exemplo descrito foi preparado do mesmo modo que descrito na sintese de 2- [4-etil-3- (4-fluorofenil) -1Hpirazol-5-il] -IH-isoindol-l,3 (2H) - diona partindo de 4- ciclopropil-5- (4-fluorofenil) -1H- pirazol-3-amina (4,1 g, 14,7 mmol) para obter 7,44 g (68% de pureza, 99% de rendimento) do produto desejado que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
LC-MS (método 11): Rt = 1,28 min; MS (ESIpos) m/z = 348 [M+H] + Intermediário 18
2-[4-ciclopropil -5- (4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-il]-1Hisoindol-1,3(2H)-diona
Figure BR112019007496A2_D0112
[826] Uma solução de 2- [4-ciclopropil-5- (4-fluorofenil) -1Hpirazol-3-il] -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (7,44 g, pureza 68%, 14,6 mmol) em DMF (35 mL) foi tratada com carbonato de potássio (4,03 g, 29,1 mmol) e iodometano (1,8 mL, 29 mmol) . A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. Foram adicionados acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram coletadas, secadas em sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. Foi adicionado dietil éter ao sólido oleoso marrom, e o precipitado branco foi filtrado para proporcionar o regioisômero descrito. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna flash em silica gel utilizando
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181/996 ciclo-hexano / acetato de etila para produzir ambos os regioisômeros. 0 produto foi obtido em 31% de rendimento (1,63
LC-MS (método 11): Rt = 1,37 min; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (3.24), 0.011 (3.22), 0.020 (3.27), 0.024 (2.82), 0.034 (0.95), 0.448 (0.90), 0.458 (2.50), 0.462 (2.48), 0.468 (1.33), 0.479 (2.62), 0.483 (2.44),
0.494 (0.82), 1.474 (0.76), 1.481 (0.80), 1.486 (0.54), 1.494 (1.39) , 1.502 (0.53), 1.507 (0.76), 1.515 (0.69), 3.739 (0.90),
3.753 (16.00), 7.374 (1.91), 7.396 (4.06), 7.418 (2.30), 7.622 (2.40) , 7.636 (2.73), 7.643 (2.44), 7.657 (1.99), 7.960 (2.30),
7.968 (2.69), 7.974 (2.88), 7.982 (3.93), 7.992 (0.79), 8.021 (0.85), 8.031 (3.87), 8.039 (2.77), 8.045 (2.57), 8.052 (2.15). Intermediário 19
2-[4-ciclopropil -3- (4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-5-il]-1Hisoindol-1,3(2H)-diona [827] O regioisômero descrito foi obtido com rendimento de 34% a partir da separação da mistura regioisomérica na sintese de 2[4-ciclopropil-5- (4-fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3-il] -1H -isoindol-1,3 (2H) -diona (1,77 g).
LC-MS (método 11): Rt = 1,42 min; MS (ESIpos) m/z = 362 [M+H] + XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (2.94), 0.007 (2.77), 0.060 (2.44), 0.069 (2.50), 0.653 (1.99), 0.658 (1.97), 0.673 (2.07), 0.678 (1.95), 1.680 (1.16), 2.327 (0.58), 2.669 (0.60),
3.735 (16.00), 7.265 (2.01), 7.287 (4.10), 7.309 (2.13), 7.889 (2.15), 7.903 (2.34), 7.911 (2.28), 7.925 (2.03), 7.997 (2.44),
8.005 (2.61), 8.011 (2.52), 8.018 (3.77), 8.081 (3.91), 8.088 (2.61), 8.094 (2.67), 8.102 (2.40). Intermediário 20 4-ciclopropil-5- (4-fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3-amina
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182/996
Figure BR112019007496A2_D0113
[828] 0 produto desejado foi obtido do mesmo modo que descrito para a sintese de 4-etil-5- (4-fluorofenil) -1-metil-lHpirazol-3-amina partindo de 2- [4-ciclopropil-5- ( 4- fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3-il] -1H- isoindol-1,3 (2H) diona (1,64 g, 4,53 mmol) para produzir 1,02 g (97% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 11) : Rt = 1,03 min; MS (ESIpos): m/z = 232 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ [ppm]: -0.008 (0.45), 0.008 (0.41) ,
0.037 (0.74) , 0.047 (2.30), 0.052 (2.43), 0.060 (2.62) , 0.065
(2.27) , 0.074 (0.81), 0.514 (0.80), 0.523 (2.14), 0.528 (2.14),
0.534 (1.03), 0.538 (0.99), 0.544 (2.22), 0.549 (2.14) , 0.559
(0.74) , 1.396 (0.65), 1.403 (0.67) , 1.408 (0.41), 1.416 (1.21),
1.424 (0.40), 1.429 (0.63), 1.436 (0.59), 3.417 (16.00) , 3.538
(0.48) , 4.351 (3.94), 7.281 (1.70), 7.286 (0.63), 7.298 (0.86),
7.304 (3.89), 7.309 (0.85), 7.320 (0.73), 7.326 (2.32) , 7.419
(2.34) , 7.425 (0.95), 7.433 (2.58), 7.441 (1.94), 7.450 (0.75),
7.455 (1.66).
Intermediário 21
4-ciclopropil-3- (4-fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-5-amina
Figure BR112019007496A2_D0114
[829] O produto desejado foi obtido da mesma maneira descrita para a sintese de 4-etil-5- (4-fluorofenil) -1-metil-lH-pirazol-
3-amina partindo de 2- [4-ciclopropil-3- ( 4-fluorofenil) -1metil-lH-pirazol-5-il] -1H- isoindol-1,3 (2H) -diona (1,77 g,
4,90 mmol) para produzir 1,09 g (96% de rendimento) do produto desej ado.
LC-MS (método 11): Rt = 0,96 min; MS (ESIpos) m/z = 233 [M+H] +
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183/996 ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ [ppm]: 0.149 (2.50), 0.159 (7.93), 0.163 (8.80), 0.172 (8.96), 0.176 (8.13), 0.186 (2.67), 0.751 (2.50), 0.760 (7.11), 0.765 (7.18), 0.770 (3.80), 0.780 (7.55),
0.785 (7.29), 0.795 (2.47), 1.511 (1.10), 1.523 (2.29), 1.530 (2.39), 1.536 (1.63), 1.543 (4.28), 1.550 (1.58), 1.556 (2.28),
1.563 (2.14), 1.576 (0.95), 2.270 (0.44), 3.319 (7.71), 3.364 (0.45), 3.746 (0.55), 4.911 (16.00), 7.141 (0.81), 7.148 (6.92),
7.170 (14.33), 7.193 (7.73), 7.756 (0.92), 7.763 (7.61), 7.768 (3.32), 7.777 (8.56), 7.785 (8.45), 7.794 (3.04), 7.799 (7.27). Intermediário 22
4-cloro-6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina
Figure BR112019007496A2_D0115
[830] O produto desejado foi preparado do mesmo modo que descrito na sintese de 4-cloro-6- (3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina partindo de 4,6-dicloropirimidina (2,00 g, 13,4 mmol ) e 4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol (1,75 g, 13,4 mmol) para produzir 2,16 g (66% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 9): Rt = 1,19 min; MS (ESIpos) m/z = 244 [M+H] + XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.060 (0.07), 2.092 (0.09), 2.255 (16.00), 2.277 (0.21), 2.327 (0.12), 2.366 (0.04), 2.414 (0.09), 2.665 (15.71), 2.699 (0.19), 2.730 (0.04), 2.827 (0.09), 2.889 (0.04), 5.290 (0.04), 7.912 (2.83), 8.942 (2.94). Intermediário 23
2-(2,4-difluorobenzoil)butanonitrila
f.^h3c [831] O produto desejado foi preparado da mesma maneira como descrito na sintese de 2- (4-fluorobenzoil) butanonitrila partindo de 2,4- difluorobenzoato de metila (7,2 ml, 58 mmol) e
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184/996 butanonitrila (1,3 ml, 14 mmol) para obter 2,73 g (90% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,65 min; MS (ESIpos): m/z = 210 [M+H]+ Intermediário 24
5-(2,4-difluorofenil)-4-etil-lH-pirazol-3-amina
A— NH2
F HN-~N [832] O produto desejado foi preparado do mesmo modo que descrito na sintese de 4-etil-5- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-3amina partindo de 2- (2,4- difluorobenzoil) butanonitrila (2,73 g, 13,1 mmol) para obter 2,13 g (73% de rendimento) do produto desej ado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,18 min; MS (ESIpos): m/z = 224 [M+H]+ Intermediário 25 —{1— [2 - (benzilóxi)etil]-4-etil-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5il}-IH-isoindol-l,3(2H)-diona
F
N N [833] Uma solução de 2- [4-etil-3- (4-fluorofenil) -IH-pirazol5-il] -1H- isoindol-1,3 (2H) -diona (1,00 g, 2,98 mmol) em DMF (5,0 mL) foi tratada com benzil 2-bromoetil éter (940, 6,0 mmol) e carbonato de potássio (824 mg, 5,96 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi despejada em água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura,
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185/996 secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min / eluente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10%B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B). A mistura regioisomérica obtida foi separada usando o sistema de dióxido de carbono / etanol de SFC como eluição para produzir 252 mg (18% de rendimento) do produto indicado.
LC-MS (método 10): Rt =2,42 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, DMSC )-d6) δ [ppm]: 0.919 (5.80), 0.938 (12.81),
0.956 (5.98), 2.446 (1.77), 2.465 (5.27), 2.484 (6.64) , 3.667
(3.55) , 3.681 (7.47), 3.694 (3.83), 4.194 (3.73), 4.207 (6.98),
4.221 (3.33), 4.337 (16.00) , 5.754 (3.57), 7.126 (3.40) , 7.136
(4.28) , 7.144 (4.44), 7.216 (8.33), 7.220 (8.53), 7.229 (4.59) ,
7.242 (1.07) , 7.275 (3.43), 7.297 (6.64), 7.319 (3.59) , 7.683
(3.89) , 7.697 (4.52), 7.704 (4.26) , 7.718 (3.50), 7.947 (3.28),
7.955 (4.02) , 7.961 (4.47), 7.968 (6.43), 7.978 (1.49) , 7.994
(1.51) , 8.004 (6.58), 8.012 (4.28), 8.018 (3.98), 8.026 i (3.08).
Intermediário 26 —{1— [2 - (benzilóxi)etil]-4-etil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3il}-IH-isoindol-l,3(2H)-diona
Figure BR112019007496A2_D0116
[834] O produto descrito foi obtido com um rendimento de 9% (127 mg) a partir da separação regioisomérica na preparação de 2- {1[2- (benziloxi) etil] -4-etil-3- (4-fluorofenil) -1H- pirazol-511} -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona.
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186/996
LC-MS (método 10): Rt = 2,40 min; MS (ESIpos) m/z = 470 [M+H] + ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.81 (t, 3H) , 2.22 (q, 2H) , 3.74 (t, 2H) , 4.16 (t, 2H) , 4.36 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.23 7.37 (m, 5H) , 7.49 (dd, 2H) , 7.92 - 7.99 (m, 2H) , 8.00 - 8.08 (m, 2H). Intermediário 27
1-[2 - (benzilóxi)etil]-4-etil-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5amina
Figure BR112019007496A2_D0117
[835] O produto descrito foi preparado do mesmo modo que descrito para a sintese de 4-etil-5- (4-fluorofenil) -1-metil1H- pirazol-3-amina partindo de 2- {1- [2- (benziloxi) ) etil] -
4-etil-3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il} -1H- isoindol-1,3 (2H) -diona (230 mg, 490 pmol) para obter 150 mg (90 % rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,91 min; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, DMSC )-d6) δ [ppm]: 0.988 (5.85), 1.006 (13.43),
1.025 (6.05), 1.909 (0.49) , 2.414 (1.76), 2.433 (5.46) , 2.451
(5.33) , 2.470 (1.65), 3.728 (3.49) , 3.743 (8.09), 3.757 (3.99),
4.107 (4.00), 4.121 (7.83), 4.136 (3.43), 4.491 (16.00) , 4.925
(8.16) , 5.754 (3.70), 7.173 (3.36), 7.195 (6.99), 7.217 (3.79) ,
7.243 (0.58), 7.249 (0.61) , 7.260 (2.83), 7.267 (3.62) , 7.283
(10.10 ), 7.295 (7.24) , 7.309 (3.09), 7.313 (3.19), 7.330 (1.16),
7.530 (0.57), 7.537 (4.36) , 7.543 (1.86), 7.552 (4.94) , 7.559
(4.48) , 7.569 (1.72), 7.573 (3.86).
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Intermediário 28
1-[2 - (benzilóxi)etil]-4-etil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3amina _N n [836] 0 produto descrito foi preparado do mesmo modo que descrito para a sintese de 4-etil-5- (4-fluorofenil) -1-metil1H- pirazol-3-amina partindo de 2- {1- [2- (benziloxi) ) etil] 4-etil-5- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-3-il} -1H- isoindol-1,3 (2H) -diona (125 mg, 266 pmol) para obter 76,4 mg (85 % rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,91 min; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+ Intermediário 29
4,4,4-trifluoro-2-(4-fluorobenzoil)butanonitrila [837] Uma solução de 4,4,4-trifluorobutanonitrila (4,90 g, 39,8 mmol) em THF (50 mL) foi tratada em temperatura ambiente com litio bis (trimetilsilil) amida 1M em THF (50 mL, 1,0 M, 50 mmol) . A esta solução foi adicionado, gota a gota, etil 4fluorobenzoato (3,35 g, 19,9 mmol). A mistura da reação foi agitada durante dois dias. A mistura foi despejada em água; o THF foi removido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi extraida com MTBE e subsequentemente acidificada por adição de ácido clorídrico 1M, que foi extraido novamente com MTBE. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura; o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 5, 65 g
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188/996 (76% de rendimento, 66% de pureza) do produto bruto desejado que foi usado sem qualquer purificação adicional.
LC-MS (método 11): Rt = 1,19 min; MS (ESIpos) m/z = 246 [M+H] + Intermediário 30
- (4-fluorofenil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazol-5-amina n-n ll a— nh2 [838] Uma solução de 4,4,4-trifluoro-2- (4- fluorobenzoil) butanonitrila (5,40 g, 66% de pureza, 14,5 mmol) em etanol (30 mL) foi tratada com hidrato de hidrazina (1: 1) (1,8 mL, 80% de pureza, 29 mmol) . A mistura foi agitada durante 4 h a 90 °C e durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o residue foi purificado por HPLC preparatório de fase reversa (acetonitrila / água + 0,1% de ácido fórmico) para obter 884 mg do produto desejado (22% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,02 min; MS (ESIpos): m/z = 260 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.670 (0.47), 3.420 (5.54), 3.449 (16.00), 3.477 (15.21), 3.504 (4.75), 4.837 (1.25), 7.234 (5.08), 7.255 (9.46), 7.276 (5.57), 7.540 (11.63), 7.554 (13.43), 7.561 (12.57), 7.575 (10.01), 11.814 (1.07). Intermediário 31 4-metóxibutanonitrila
C H 3 [839] Uma solução de 4-bromobutanonitrila (670 ul, 6,8 mmol) em metanol (6,8 mL) foi tratada com metóxido de sódio (3,8 mL, 5,4 M, 20 mmol). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida; o residue foi diluido com água / diclorometano. Após separação das duas camadas, a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em
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189/996 sulfato de sódio e o solvente foi removido para se obter 594 mg (89% de rendimento) do sob pressão reduzida produto desejado.
Intermediário 32
2-(4-fluorobenzoil)-4-metóxibutanonitrila h3c 3 xo
Figure BR112019007496A2_D0118
[840] O produto desejado foi preparado do mesmo modo que descrito para a sintese de 2- (4fluorobenzoil) butanonitrila partindo de 4-metoxibutanonitrila (590 mg, 5,95 mmol) e 4fluorobenzoato de etilo (3,5 mL mmol) para obter 1,22. g (95% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 10) : Rt = 1,54 min; MS (ESIneg) m/z = = 220 [M-H]-
^-H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ [ppm]: - 0.014 (1.27), -0.008 (4.21),
-0.006 (3.87) , 0.008 (3.01) , 2.052 (0.61) , 2.067 (0.81) , 2.074
(0.41) , 2.087 (0.67), 2.137 (0.69), 2.155 (0.79) , 2.168 (0.64) ,
2.172 (0.45), 3.188 (16.00) , 3.275 (7.84) , 3.453 (1.22) , 3.458
(2.12) , 3.467 (2.23), 3.471 (1.76) , 3.475 (3.16), 3.482 (1.14),
3.491 (1.24), 5.131 (0.98), 5.144 (1.10) , 5.152 (1.05) , 5.165
(0.93) , 7.295 (0.90), 7.300 (1.40), 7.305 (0.51), 7.317 (2.15),
7.322 (2.62) , 7.339 (1.36), 7.344 (1.34) , 7.404 (1.58) , 7.410
(0.59) , 7.427 (3.17), 7.444 (0.60) , 7.449 (1.69), 7.579 (0.90) ,
7.585 (0.41), 7.593 (0.96), 7.601 (0.86) , 7.615 (0.78) , 7.985
(1.11) , 7.990 (0.44), 7.999 (1.18), 8.007 (1.19), 8.016 (0.44),
8.021 (1.09), 8.056 (1.71), 8.061 (0.77) , 8.069 (1.83) , 8.078
(1.80) , 8.086 (0.72), 8.092 (1.63), 10.988 (1.28).
Intermediário 33
5-(4-fluorofenil)-4-(2-metóxietil)-lH-pirazol-3-amina
Figure BR112019007496A2_D0119
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 233/1087
190/996 [841] O produto desejado foi preparado do mesmo modo que descrito para a síntese de 4-etil-5- (4-fluorofenil) -1Hpirazol-3- amina partindo de 2- (4-fluorobenzoil) -4-
metoxibutanonitrila (1,22 g , 5,51 mmol) para obter 953 mg (73%
de rendimento) do produto desej ado.
LC-MS (método 10) : Rt = 1, 03 min; MS (ESIpos): m/z = 236 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ [ppm]: 2.598 (1. 60), 2.616 (3.31) ,
2.633 (1.70), 3.222 (16.00), 3.387 (1.53), 7.259 (1.13), 7.525 (1.25), 7.540 (1.63), 7.559 (1.10).
Intermediário 34
1-(6-cloropirimidin-4-il)-3-metil-lH-indazol
Figure BR112019007496A2_D0120
N^N [842] Uma solução de 4,6-dicloropirimidina (1,13 g, 7,57 mmol) e
3-metil-lH-indazol (1,00 g, 7,57 mmol) em DMF (10 mL) foi tratada com carbonato de césio (2,47 g, 7,57 mmol) e agitada no fim de semana à temperatura ambiente. Foi adicionada água, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado sob pressão reduzida para proporcionar 1,55 g (84% de rendimento) do produto desejado que continha quantidades menores do produto regioisomérico.
LC-MS (método 11) : Rt = 1,50 min; MS (ESIpos ) : m/z = 245 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ [ppm]: 2.327 ( 0.09), 2.365 (0.09),
2.456 (0.11), 2.619 ( 16.00), 2.670 (0.18), 2.709 (0.09) , 2.778
(0.09) , 3.035 (0.89), 3.097 (0.09), 7.072 ( 0.10) , 7.093 (0.09),
7.362 (0.10), 7.377 (0.09) , 7.408 (1.15), 7.426 (2.35) , 7.445
(1.46) , 7.593 (0.14) , 7.616 (0.13) , 7.638 ( 1.25), 7.658 (2.00),
7.677 (1.15), 7.773 (0.13), 7.794 (0.13), 7.897 (2.29) , 7.912
(3.32) , 8.280 (0.17) , 8.685 (1.81), 8.706 ( 1.75), 8.960 (2.96),
9.100 (0.18) .
Intermediário 35
3-(2,4-difluorofenil)-lH-pirazol-5-amina
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 234/1087
191/996 n^n
Η nh2
Figure BR112019007496A2_D0121
[843] Uma solução de 3- (2,4-difluorofenil) -3-oxopropanonitrila (9,00 g, 49,7 mmol, sintese descrita por ex. in J. Med. Chem. 1079, 22(11), 1385) em etanol foi tratada com hidrato de hidrazina (1:1) (2,9 ml, 60 mmol) . A mistura foi submetida a refluxo durante 3,5 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, foi adicionada solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, o etanol foi removido sob pressão reduzida, e o residue foi extraido com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 8,36 g (77% de rendimento) do produto desejado que foi utilizado sem qualquer purificação adicional.
LC-MS (método 9): Rt = 0,53 min; MS (ESIpos): m/z = 196 [M+H]+ Intermediário 36
4-cloro-3-(2,4-difluorofenil)-lH-pirazol-5-amina n-n
Π nh2
Cl [844] Uma solução de 3- (2,4-difluorofenil) -lH-pirazol-5-amina (2,30 g, 11,8 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi tratada com 1cloropirrolidina-2,5-diona (1,57 g, 11,8 e agitada à temperatura ambiente durante 30 min A mistura foi diluida com água e extraida com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 2,53 g (93% de rendimento) do produto bruto desejado que foi utilizado sem qualquer purificação adicional.
LC-MS (método 10): Rt = 1,32 min; MS (ESIpos): m/z = 230 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 235/1087
192/996
Intermediário 37
- [4-cloro-3 - (2,4-difluorofenil)-lH-pirazol-5-il]-IH-isoindol1,3 (2H)-diona [845] 4-cloro-3- (2,4-difluorofenil) -lH-pirazol-5-amina (1,97 g, 8,56 mmol) e 2-benzofuran-l, 3-diona (1,90 g, 12,8 mmol) em ácido acético (25 mL) sofreram refluxo durante a noite. O ácido acético foi removido sob pressão reduzida. O residue foi dividido entre salmoura e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada e secada em sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi triturado com MTBE para proporcionar o produto desejado. O filtrado foi ainda purificado por HPLC preparatório (Sunfire C18 5 pm, 75x30 mm, fluxo 80 mL / min, 40 ° C, 210 nM, eluente A: água, eluente B: água + 1% de ácido fórmico, eluente C: acetonitrila, gradiente: 0-1 min a 60/5/35 A/B/C, 1-5 min a 47,5/5/47,5, 5,0-5,31 min a 0/5/95, 5,31-6,74 a 0/5/95). No total 2,02 g (63,7% de rendimento) do produto desejado foram obtidos.
LC-MS (método 10): Rt = 1,84 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.23 - 7.40 (m, 1H) , 7.49 7.63 (m, 1H), 7.76 (td, 1H), 7.92 - 8.11 (m, 4H), 14.07 (s, 1H) . Intermediário 38
- [4-cloro-3-(2,4-difluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-5-il]-1Hisoindol-1,3(2H)-diona
F
Cl '0 [846] Uma solução de 2- [4-cloro-3- (2,4-difluorofenil) -1H- pirazol-5-il] -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (1,50 g, 4,17 mmol)
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 236/1087
193/996 em DMF (10 mL) foi tratada com iodometano (520, 8,3 mmol) e carbonato de potássio (1,15 g, 8,34 mmol). A mistura foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura foi particionado entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de sódio. Após a remoção do solvente sob pressão reduzida, os regioisômeros foram separados utilizando HPLC preparatório (Daicel Chiralpeak ID 5 μΜ 20x250 mm, fluxo: 80 mL/min, detecção a 210 nm, 40 °C, 0.08.0 min a dióxido de carbono a 81%/metanol a 9%). Para produzir 446,4 mg (27% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 11): Rt = 1,41 min; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+ Intermediário 39
2-[4-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-3-il]-1Hisoindol-1,3(2H)-diona
Figure BR112019007496A2_D0122
[847] O regioisômero desejado foi obtido pela separação regioisomérica na sintese de 2- [4-cloro-3- (2,4-difluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-5-il] -IH-isoindol-l, 3 (2H) -diona. 788 mg (50% rendimento) do produto desejado foram produzidos.
LC-MS (método 11): Rt = 1,36 min; MS (ESIpos) m/z = 374 [M+H] + Intermediário 40 4-cloro-3-(2,4-difluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-5-amina
Figure BR112019007496A2_D0123
[848] Uma solução de 2- [4-cloro-3- (2,4-difluorofenil) -1- metil-lH-pirazol-5-il] -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (446 mg,
1,19 (mmol) em etanol (15 mL) foi tratada com hidrato de hidrazina (1: 1) (290, 6,0 mmol) e agitada durante lha 80°C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o precipitado foi
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 237/1087
194/996 removido por filtração. 0 filtrado foi levado à secura para produzir o produto desejado (281 mg, 97% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,06 min; MS (ESIpos): m/z = 244 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.317 (16.00), 5.536 (6.97), 7.119 (0.75), 7.124 (0.81), 7.140 (1.58), 7.146 (1.68), 7.161 (0.88), 7.167 (0.92), 7.288 (0.92), 7.294 (0.87), 7.312 (1.43),
7.318 (1.39), 7.337 (0.95), 7.344 (0.88), 7.469 (1.00), 7.487 (1.29), 7.491 (1.96), 7.508 (1.98), 7.511 (1.12), 7.529 (0.92).
Intermediário 41 4-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-amina
CH3F nA , [849] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de 4-cloro-3- (2,4-difluorofenil) -1metil-lH- pirazol-5-amina partindo de 2- [4-cloro- 5- (2,4— difluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3-il ] -1H- isoindol-1,3 (2H) -diona (788 mg, 2,11 mmol) para produzir 384 mg do produto desejado (rendimento de 75%).
LC-MS (método 11): Rt = 1,06 min; MS (ESIpos): m/z = 244 [M+H]+ ^-H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.21), 0.006 (0.99), 2.521 (0.42), 3.321 (16.00), 4.913 (12.76), 7.259 (1.43), 7.263 (1.51), 7.276 (3.00), 7.280 (3.06), 7.293 (1.64), 7.297 (1.68),
7.464 (1.99), 7.469 (1.97), 7.483 (2.79), 7.484 (2.83), 7.488 (2.76), 7.503 (2.05), 7.508 (1.99), 7.521 (2.04), 7.534 (2.43),
7.538 (3.83), 7.551 (3.83), 7.555 (2.11), 7.568 (1.79). Intermediário 42-1
3- (4-fluorofenil)-lH-pirazol-5-amina
H n-n
Π nh2
F [850] Uma solução de 3- (4-fluorofenil) -3-oxopropanonitrila (470 mg, 60% de pureza, 1,73 mmol, CAS 4640-67-9) em etanol (3,6
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 238/1087
195/996 mL) foi tratada com hidrato de hidrazina (1: 1) (100 (2,1 mmol). A mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas e agitada durante o fim de semana à temperatura ambiente. A mistura foi diluida com solução de hidrogenocarbonato de sódio iniciada, o etanol foi removido sob pressão reduzida. O precipitado resultante foi recolhido por filtração. O filtrado foi também levado até à secura e combinado com o precipitado para produzir 360 mg de uma mistura aprox. 2:1 de 3- (4-f luorofenil) -1Hpirazol-5-amina juntamente com 3- (4-etoxifenil) -lH-pirazol-5amina. O produto bruto foi usado como na reação seguinte.
LC-MS (método 10): Rt = 0,87 min; MS (ESIpos): m/z = 178 [M+H]+ / Rt = 0,97 min; MS (ESIpos): m/z = 204 [M+H]+ Intermediário 42-2
3- (4-etóxifenil)-lH-pirazol-5-amina
H n-n
JL/K NH2 h3c^ [851] Uma solução de 3- (4-fluorofenil) -3-oxopropanonitrila (470 mg, 60% de pureza, 1,73 mmol, CAS 4640-67-9) em etanol (3,6 mL) foi tratada com hidrato de hidrazina (1: 1) (100 (2,1 mmol). A mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas e agitada durante o fim de semana à temperatura ambiente. A mistura foi diluida com solução de hidrogenocarbonato de sódio iniciada, o etanol foi removido sob pressão reduzida. O precipitado resultante foi recolhido por filtração. O filtrado foi também levado até à secura e combinado com o precipitado para produzir 360 mg de uma mistura aprox. 2:1 de 3- (4-f luorofenil) -1Hpirazol-5-amina juntamente com 3- (4-etoxifenil) -lH-pirazol-5amina. O produto bruto foi usado como na reação seguinte.
LC-MS (método 10): Rt = 0,87 min; MS (ESIpos): m/z = 178 [M+H]+ / Rt = 0,97 min; MS (ESIpos): m/z = 204 [M+H]+ Intermediário 43
4-cloro-3- (4-fluorofenil)-lH-pirazol-5-amina
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 239/1087
196/996 n^n
Η Λ—nh2
Figure BR112019007496A2_D0124
[852] Uma solução de 3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-5-amina (100 mg, 564 pmol, mistura com o subproduto de etóxi da etapa anterior) em acetonitrila (1,1 ml, 20 mmol) foi tratada com 1cloropirrolidina-2,5-diona (75,4 mg, 564 pmol). A mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. A água foi adicionada, e a mistura foi extraida três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por purificação de HPLC preparatório (método 7) para produzir 36 mg (30% rendimento) do produto desejado. O derivado de etóxi correspondente também foi isolado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,31 min; MS (ESIpos): m/z = 212 [M+H]+
Intermediário 44
4-cloro-3-(4-etóxifenil)-lH-pirazol-5-amina
H n-n // nh2 h3c [853] O produto desejado foi obtido pela separação dos dois componentes na sintese de 4-cloro-3- (4-fluorofenil) -1Hpirazol-5-amina com rendimento de 20% (27 mg).
LC-MS (método 10): Rt = 1,42 min; MS (ESIpos): m/z = 238 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.34 (t, 3H) , 4.07 (q, 2H) , 4.74 (s, 2H), 7.03 (br d, 2H), 7.63 (br d, 2H), 12.06 (s, 1H). Intermediário 45
2-metil-3-oxo-3-fenilpropanonitrila
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 240/1087
197/996 [854] Uma solução de propanonitrila (3,0 ml, 42 mmol) em THF (130 ml) foi tratada com litio bis (trimetilsilil) amida 1M em THF (120 ml, 1,0 M, 120 mmol) . Subsequentemente, etil benzoato (24 mL, 170 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. A água foi adicionada, e a mistura foi extraida com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram descartadas. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico aquoso e extraida com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura e secada com sulfato de sódio. Após remoção do solvente sob pressão reduzida, foram obtidos 7,83 g (98% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,43 min; MS (ESIpos): m/z = 160 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ [ppm]: 1 .485 (15.70), 1.503 (16.00),
1.679 (2.50), 1.876 ( 11.52), 1.878 (13.95) , 5.125 (1.69) , 5.142
(5.29) , 5.160 (5.26) , 5.178 (1.64) , 7.420 (0.40), 7.429 (0.41),
7.462 (0.76) , 7.473 (3.07), 7.477 (3.42) , 7.485 (6.48) , 7.490
(7.04) , 7.496 (1.65), 7.500 (1.30), 7.505 (2.29) , 7.525 (1.49) ,
7.547 (1.82) , 7.549 (2.38), 7.552 (2.14), 7.555 (2.00) , 7.559
(2.21) , 7.565 (1.64) , 7.569 (1.70), 7.571 (1.78), 7.574 (1.47),
7.582 (3.45), 7.586 (1.47), 7.600 (7.32), 7.620 (5.31) , 7.711
(2.34) , 7.714 (1.39), 7.729 (3.48), 7.748 (1.35), 7.751 (0.75),
7.956 (0.68) , 7.960 (1.26) , 7.964 (1.23), 7.977 (0.93) , 7.981
(1.24) , 8.031 (6.27) , 8.050 (6.00), 10.835 (3.58) .
Intermediário 46
4-metil-3-fenil-lH-pirazol-5-amina
H
Figure BR112019007496A2_D0125
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 241/1087
198/996 [855] 0 produto descrito foi preparado de um modo análogo descrito na preparação de 4-etil-5- (4-fluorofenil) -IH-pirazol-
3-amina partindo de 2-metil-3-oxo-3-fenilpropanonitrila (7.83 g, 83% de pureza, 40,8 mmol) para render 3,47 g do produto desejado com um rendimento de 49%).
LC-MS (método 10): Rt = 0,89 min; MS (ESIpos): m/z = 174 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.91), 1.983 (16.00), 4.467 (1.03), 7.299 (1.65), 7.313 (1.32), 7.418 (3.61), 7.514 (3.90), 7.531 (3.04), 11.566 (0.82).
Intermediário 47
3- (4-fluorofenil)-2-metil-3-oxopropanonitrila
O N [856] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de 2-metil-3-oxo-3-fenilpropanonitrila partindo de propanonitrila (6,4 mL, 89 mmol) e etil 4fluorobenzoato (4,4 mL, 30 mmol) para render 4,12 g do produto desejado (77% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 1,49 min; MS (ESIpos): m/z = 178 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.493 (15.61), 1.511 (16.00), 1.688 (1.74), 1.881 (12.92), 2.560 (1.31), 5.125 (1.23), 5.143 (3.77), 5.161 (3.74), 5.179 (1.20), 7.296 (1.59), 7.318 (3.35),
7.340 (1.84), 7.412 (3.38), 7.434 (6.92), 7.455 (3.62), 7.617 (1.92), 7.631 (2.22), 7.638 (2.09), 7.652 (1.71), 8.121 (4.30),
8.135 (4.95), 8.143 (4.78), 8.157 (4.13), 10.881 (2.02). Intermediário 48
3- (4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5-amina
H n-n
Π nh2 [857] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de 4-metil-3-fenil-lH-pirazol-5-amina
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 242/1087
199/996 partindo de 3- (4-fluorofenil) -2-metil-3- oxopropanonitrila (4,10 g, 23,1 mmol) para produzir 3,86 g do produto desejado (86% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 0,98 min; MS (ESIpos): m/z = 192 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.931 (0.42), 1.965 (16.00), 3.336 (1.15), 4.451 (0.49), 7.258 (1.43), 7.554 (1.59), 11.570 (0.45). Intermediário 49
2- (4-clorobenzoil)butanonitrila [858] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de 2-metil-3-oxo-3-fenilpropanonitrila partindo de butanonitrila (710, 8,2 mmol) e metil 4- clorobenzoato (5,56 g, 32,6 mmol) para render 1,57 g do produto desejado (93% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 1,83 min; MS (ESIpos): m/z = 208 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.989 (7.60), 1.008 (16.00), 1.026 (7.89), 1.057 (2.39), 1.076 (4.91), 1.095 (2.44), 1.763 (0.90), 1.782 (1.44), 1.798 (1.75), 1.817 (2.06), 1.835 (1.34),
1.922 (1.28), 1.935 (1.40), 1.941 (1.51), 1.945 (0.92), 1.953 (1.53), 1.957 (1.42), 1.970 (1.07), 1.975 (1.01), 1.989 (0.79),
2.270 (0.79), 2.289 (2.33), 2.308 (2.25), 2.327 (0.80), 5.136 (2.44), 5.149 (2.73), 5.156 (2.68), 5.169 (2.39), 7.421 (0.62),
7.538 (1.06), 7.544 (1.16), 7.551 (5.96), 7.558 (10.61), 7.563 (3.37), 7.575 (2.31), 7.580 (6.97), 7.654 (1.07), 7.660 (6.98),
7.665 (3.09), 7.677 (2.78), 7.682 (8.02), 7.688 (1.36), 7.924 (0.92), 7.930 (6.97), 7.935 (2.27), 7.947 (2.05), 7.952 (6.41),
8.015 (1.34), 8.022 (8.65), 8.026 (3.25), 8.038 (2.87), 8.043 (7.78), 8.049 (1.16). Intermediário 50
5- (4-clorofenil)-4-etil-lH-pirazol-3-amina
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200/996
H3C
Figure BR112019007496A2_D0126
HhUN ó nh2 [859] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de 4-metil-3-fenil-lH-pirazol-5-amina partindo de 2- (4-clorobenzoil) butanonitrila (1,57 g, 7,54 mmol) para produzir 1,39 g do produto desejado (rendimento de 83%) .
LC-MS (método 10): Rt = 1,36 min; MS (ESIpos): m/z = 222 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.07), 0.008 (1.06), 0.966 (0.72), 0.981 (0.63), 0.984 (0.66), 1.000 (1.93), 1.011 (7.53), 1.030 (16.00), 1.049 (8.81), 2.367 (0.57), 2.399 (3.87), 2.418 (12.08), 2.437 (11.78), 2.455 (3.63), 3.291 (0.63), 3.509 (2.51), 4.444 (1.13), 7.432 (3.66), 7.435 (1.93), 7.490 (10.19), 11.600 (1.36) . Intermediário 51 (4-fluorobenzoil)propanodinitrila
Figure BR112019007496A2_D0127
[860] Ao hidreto de sódio (2,52 g, 60% de pureza, 63,1 mmol) em THF (10 mL) a 0 a 5°C uma solução de propanodinitrila (2,08 g, 31,5 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada durante 15 minutos, subsequentemente adicionou-se 4fluorobenzoil cloreto (3,7 ml, 32 mmol). Deixou-se a mistura aquecer até a temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. A mistura foi acidificada para pH 1 e extraida duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi triturado com MTBE para render 4,15 g (67% de rendimento) do produto desejado.
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201/996
LC-MS (método 9): Rt = 0,49 min; MS (ESIneg) m/z = 187 [M-H]~ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.19), 0.008 (1.10), 1.175 (0.51), 1.988 (0.99), 3.575 (2.69), 7.145 (0.89), 7.153 (7.89), 7.158 (2.62), 7.169 (3.36), 7.175 (16.00), 7.180 (3.22),
7.192 (2.84), 7.197 (8.67), 7.204 (0.99), 7.605 (0.93), 7.612 (8.57), 7.617 (3.25), 7.626 (9.32), 7.634 (8.54), 7.643 (3.07),
7.648 (7.91), 7.656 (0.84) . Intermediário 52 [ (4-fluorofenil) (metóxi)metilideno]propanodinitrila
FK _ N
O 'CH3 [861] Mistura de hidrogenocarbonato de sódio (8,45 g, 101 mmol) em água (4,0 mL) e 1,4-dioxano (25 mL) (4-fluorobenzoil) propanodinitrila (2,37 g, 12,6 mmol) foi adicionado. A esta mistura foi adicionado, gota a gota, dimetil sulfato (8,9 mL, 93 mmol) e a mistura da reação sofreu refluxo durante 2 horas. Após o resfriamento até a temperatura ambiente a mistura foi diluida em água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 2 g (7 9% de rendimento) do produto desejado que foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. Intermediário 53 3-amino-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-carbonitrila [862] Uma solução de [ (4-fluorofenil) (metóxi) metilideno] propanodinitrila (930 mg, 4,60 mmol) em 2-propanol (9,3 mL) foi tratada com metil-hidrazina (290 μΐ, 5,5 mmol) . A mistura da reação sofreu refluxo durante 2 dias. A água foi adicionada, e a
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202/996 mistura foi extraida com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura regioisomérica bruta foi separada via HPLC preparatório (coluna: Daicel Chiracel OJ-H-5 5 μΜ, 250 x 20 mm, fluxo 80 mL/min, dióxido de carbono a 92% / metanol a 8%, 40 °C, detecção a 210 nM) para render 62 mg do produto desejado (5% de rendimento). LC-MS (método 10): Rt = 1,23 min; MS (ESIpos): m/z = 217 [M+H]+ ^-H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.168 (1.37), 3.178 (1.37), 3.318 (13.07), 5.640 (16.00), 7.405 (1.04), 7.411 (6.70), 7.415 (2.60), 7.429 (14.37), 7.442 (2.92), 7.446 (7.97), 7.452 (1.03), 7.602 (1.25), 7.608 (7.98), 7.612 (3.73), 7.619 (8.71), 7.625 (7.47), 7.632 (3.17), 7.636 (6.55), 7.642 (0.74). Intermediário 54 5-amino-3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-carbonitrila ch3 n-n
Π A-nh2 [863] O produto desejado foi obtido a partir da separação regioisomérica do exemplo 3-amino-5- (4-fluorofenil) -1-metillH-pirazol-4-carbonitrila com 8% de rendimento (78,5 mg).
LC-MS (método 10): Rt = 1,35 min; MS (ESIpos): m/z = 217 [M+H]+ ^-H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.59 (s, 3H) , 6.69 (s, 2H) , 7.23 - 7.34 (m, 2H), 7.73 - 7.85 (m, 2H).
Intermediário 55
2- (ciclohexilcarbonil)butanonitrila [864] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de 2-metil-3-oxo-3-fenilpropanonitrila partindo de butanonitrila (1,3 mL, 14 mmol) e metil
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203/996 ciclohexanocarboxilato (8,3 mL, 58 mmol) para produzir 2,13 g do produto desejado (rendimento de 82%).
LC-MS (método 9): Rt = 0,96 min; MS (ESIneg) m/z = 178 [M-H]~ Intermediário 56
5-ciclohexil-4-etil-lH-pirazol-3-amina
Figure BR112019007496A2_D0128
[865] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de 4-metil-3-fenil-lH-pirazol-5-amina partindo de 2- (ciclo-hexilcarbonil) butanonitrila (2,13 g, 11,9
mmol) para produzir 2,16 g do produto desejado (94% de
rendimento).
LC-MS (método 9) : Rt = : 0,62 min; MS (ESIpos): m/z = 194 [ M+H] +
^-H-NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ [ppm]: 0.946 (6.97), 0 . 965 (16.00),
0.984 (7.33), 1.141 (0.68) , 1.149 (1.15) , 1.172 (0.94) , 1.180
(1.53) , 1.204 (0.64) , 1.211 (0.95) , 1.248 (1.11), 1.255 (0.75),
1.279 (2.61), 1.286 d.68) , 1.311 (2.65) , 1.342 (1.17) , 1.374
(1.17) , 1.379 (1.14), 1.405 (2.65) , 1.411 (2.61), 1.436 (2.57),
1.442 (2.54), 1.467 (0.92) , 1.473 (0.88) , 1.658 (4.22) , 1.686
(3.41) , 1.725 (2.85) , 1.757 (2.53), 2.187 (2.22), 2.206 (6.79),
2.225 (6.56), 2.243 d . 99) , 2.408 (0.59) , 2.416 (1.02) , 2.425
(0.65) , 2.438 (1.16), 2.446 d.90) , 2.454 (1.09), 2.468 (0.69),
2.476 (1.05), 3.507 (( ).47), 4.140 (1 .36) , 10.860 (0 .46) .
Intermediário 57
2-(4-metil-3-fenil-lH-pirazol-5-il)-IH-isoindol-l,3(2H)-diona
Figure BR112019007496A2_D0129
[866] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de 2- [4-etil-3- (4-fluorofenil) -1H- pirazol-5-il] -IH-isoindol-l,3 (2H). -diona a partir de 4-metil3-fenil-lH-pirazol-5-amina (3,47 g, 20,0 mmol) para obter 6,66 g
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204/996 (99% de rendimento) do produto desejado que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
LC-MS (método 10): Rt = 1,69 min; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ [ppm]: 1.921 (1.69), 2.029 (16.00) ,
7.421 (0.74) , 7.439 (1.88), 7.457 (1.33) , 7.523 (2.34) , 7.543
(3.95) , 7.562 (2.15), 7.580 (0.94) , 7.589 (1.02) , 7.595 (1.01),
7.603 (1.32), 7.646 (4.08), 7.665 (3.18) , 7.668 (2.35) , 7.673
(1.60) , 7.681 (0.95), 7.687 (0.92) , 7.696 (0.79) , 7.935 (0.56),
7.944 (2.50), 7.951 (2.80), 7.957 (2.79) , 7.965 (3.92) , 7.975
(0.81) , 8.000 (0.96), 8.012 (4.19) , 8.019 (2.79) , 8.026 (2.55),
8.033 (2.13) .
Intermediário 58
2-(1,4-dimetil-3-fenil-lH-pirazol-5-il)-IH-isoindol-l, 3(2H) diona
Figure BR112019007496A2_D0130
[867] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de 2- [4-etil-3- (4-fluorofenil) -1 metil-lH- pirazol-5-il] -IH-isoindol-l, 3 (2H) -diona partindo de 2- (4-metil-3-fenil-lH-pirazol-5-il) -1H- isoindol-1,3 (2H) diona (2,50 g, 8,24 mmol) para obter 1,08 g (41% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,87 min; MS (ESIpos): m/z
318 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,832 (16,00)
3,320 (10,09)
3,745 (0,43)
7,491 (0,64)
7,510 (3,71)
7,529 (6,44), 7,554 (3, 89), 7,571 (3,37)
7,589 (1,10)
7,939 (2,61)
7, 947 (3,49)
7, 953 (3, 69)
7, 959 (3,62)
8,004 (4,25)
8, 012 (3,42), 8,018 (2,74), 8,025 d, 90) .
Intermediário
2-(1,4-dimetil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)-IH-isoindol-l,3(2H) diona
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205/996
Çh3
Figure BR112019007496A2_D0131
[868] O produto desejado foi obtido com um rendimento de 19% (509 mg) a partir da separação regioisomérica na preparação de 2- (1, 4-dimetil-3-fenil-lH-pirazol-5-il) -IH-isoindol-l, 3 (2H) -diona.
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.830 (0.71), 1.869 (0.09), 2.030 (16.00), 2.188 (0.09), 2.327 (0.05), 2.668 (0.05), 3.315 (13.69), 3.563 (0.08), 3.785 (0.75), 3.915 (0.08), 5.753 (0.13), 7.345 (0.68), 7.363 (1.92), 7.381 (1.39), 7.443 (2.52), 7.462 (4.21), 7.481 (2.06), 7.512 (0.18), 7.530 (0.29), 7.553 (0.19),
7.571 (0.15), 7.682 (4.21), 7.700 (3.54), 7.965 (2.44), 7.973 (2.91), 7.978 (3.15), 7.986 (3.91), 7.996 (0.87), 8.032 (0.78),
8.042 (3.80), 8.050 (2.99), 8.056 (2.74), 8.063 (2.26). Intermediário 60 1,4-dimetil-3-fenil-lH-pirazol-5-amina
CH3 [869] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de 4-etil-5- (4-fluorofenil) -1-metil-lHpirazol-3-amina partindo de 2- (1,4-dimetil- 3-fenil-lH-pirazol5-il) -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (1,08 g, 3,40 mmol) para obter 404 mg (rendimento de 50%) do produto desejado.
LC-MS (método 16): Rt = 1,20 min; MS (ESIpos): m/z = 188 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.006 (1.54), 1.771 (16.00), 1.808 (0.74), 1.862 (1.29), 3.320 (2.48), 3.630 (1.33), 3.643 (0.74), 7.329 (2.78), 7.346 (3.33), 7.349 (3.41), 7.388 (0.50),
7.407 (1.89), 7.425 (1.72), 7.470 (2.64), 7.489 (3.52), 7.508 (1.32), 7.532 (0.51), 8.152 (0.40).
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206/996
Intermediário 61
1,4-dimetil-5-fenil-lH-pirazol-3-amina h2n
CH3 / ύ
Figure BR112019007496A2_D0132
ch3 [870] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de 4-etil-5- (4-fluorofenil) -1-metil-lHpirazol-3-amina partindo de 2- (1,4-dimetil- 5-fenil-lH-pirazol-
3-il) -IH-isoindol-l, 3 (2H) -diona (500 mg, 1,58 mmol) para se obter 161 mg (54% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 16): Rt = 1,16 min; MS (ESIpos): m/z = 188 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.435 (0.90), 1.455 (0.80), 1.768 (0.88), 1.984 (16.00), 2.011 (0.43), 3.329 (1.15), 3.350 (0.99), 3.453 (0.92), 3.644 (0.54), 4.929 (1.26), 7.224 (0.70),
7.243 (1.74), 7.260 (1.28), 7.337 (2.31), 7.355 (3.86), 7.374 (1.84), 7.422 (1.05), 7.437 (0.61), 7.551 (4.46), 7.571 (3.64),
7.903 (0.56), 7.923 (0.54), 8.169 (1.35). Intermediário 62
1-(4-fluorofenil)-3,5-dimetil-4-nitro-lH-pirazol
Ç H 3 O SA ch3 [871] Uma mistura de 3,5-dimetil-4-nitro-lH-pirazol (630 mg, 4,47 mmol), (4-fluorofenil)ácido borônico (625 mg, 4,47 mmol), acetato de cobre (anidro, 1,22 g, 6,80 mmol) e piridina (3,6 mL) em diclorometano (6,0 mL) foi agitada com 1,0 g de peneiras moleculares durante 2 dias à temperatura ambiente. A mistura da reação foi filtrada através de celite e lavada com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e evaporadas sob vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm /
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207/996 fluxo: 45 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-4,25 min = 10% B, 4,50 min = 20% B, 15,50 min = 85% B, 16,00-18,50 min = 100% B, 18,75-22,00 min = 20% B) para produzir 591 mg (56% de rendimento) do produto dese j ado.
LC-MS (método 11): Rt = 1,25 min; MS (ESIpos): m/z = 236 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.46), 2.490 (16.00), 7.416 (1.59), 7.421 (0.56), 7.438 (3.34), 7.454 (0.66), 7.459 (2.02), 7.608 (2.02), 7.614 (0.76), 7.620 (2.11), 7.625 (1.13), 7.631 (1.70), 7.638 (0.67), 7.643 (1.58). Intermediário 63
1- (4-fluorofenil)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0133
CH3 [872] A uma solução de 1- (4-fluorofenil) -3,5-dimetil-4- nitroIH-pirazol (490 mg, 2,08 mmol) em metanol (20 mL) adicionou-se ferro (582 mg, 10,4 mmol) e concentrou-se ácido clorídrico (4,9 ml). A mistura da reação foi então aquecida em refluxo durante 2 h. A mistura da reação foi resfriada e neutralizada com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e depois filtrada. A camada aquosa foi extraida duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram coletadas, secadas em sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo, para proporcionar 386 mg do produto desejado (90% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 0,42 min; MS (ESIpos): m/z = 206 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.104 (15.64), 2.184 (16.00), 3.317 (0.72), 7.259 (2.36), 7.264 (0.86), 7.281 (4.94), 7.297 (0.99), 7.303 (2.98), 7.433 (0.40), 7.441 (2.98), 7.446 (1.20),
7.453 (3.13), 7.458 (1.66), 7.463 (2.49), 7.471 (0.99), 7.476 (2.25) .
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 251/1087
208/996
Intermediário 64
1- ( 6—{ [4-etil-5- (4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-ácido carboxilico
N'N /
I ll l\K N
H
N /Λ0Η N
H3C [873] Uma solução etil 1-(6-{ [4-etil-5- (4-fluorofenil) -1- metil-lH- pirazol-3-il] amino] pirimidin-4-il) -3,5-dimetil- 1Hpirazol-4-carboxilato (400 mg, 863 pmol) em THF foi tratada com solução aquosa de hidróxido de potássio (2,6 mL, 2,0 M, 5,2 mmol) e solução aquosa de hidróxido de litio (4,3 mL, 1,0 M, 4,3 mmol) . A mistura foi agitada durante 4 horas a 90 ° C. Foi adicionada mais solução de hidróxido de litio (4,3 mL, 1,0 M,
4,3 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 dias a 90 ° C. A mistura foi diluida com água e extraida com dietil éter. A camada aquosa foi acidificada para pH 3 com ácido clorídrico e extraida com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 310 mg (67% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,78 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+ Intermediário 65
4-cloro-3-fenil-lH-pirazol-5-amina
H n-n Π /^~~nh2
Cl [874] Uma solução de 3-fenil-lH-pirazol-5-amina (4,00 g, 25,1 mmol) em acetonitrila (47 mL) foi tratada com 1cloropirrolidina-2,5-diona (3,36 g, 25,1 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi diluida com
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209/996 água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas em sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 5,31 g (quant.) do produto desejado que foi utilizado sem qualquer purificação adicional.
^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.63 - 5.43 (m, 2H) , 7.24 7.59 (m, 3H), 7.73 (br s, 2H), 11.72 - 12.33 (m, 1H).
Intermediário 66
1- (4-fluorofenil)-3-metil-4-nitro-lH-pirazol
Figure BR112019007496A2_D0134
[875] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de 1- (4-fluorofenil) -3,5-dimetil-4nitro-lH-pirazol a partir de 3-metil-4-nitro-lH-pirazol (1,00 g, 7,87 mmol) e (4-fluorofenil) ácido borônico (2,20 g, 15,7 mmol) para obter 1,67 g de produto bruto que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. Intermediário 67
1- (4-fluorofenil)-3-metil-lH-pirazol-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0135
CH3 [876] A uma solução de 1- (4-fluorofenil) -3-metil-4-nitro-lHpirazol (1,67 g, 7,55 mmol) em etanol (50 mL) e acetato de etila (50 mL) foi adicionado paládio em carvão ativado ( 402 mg, 10% de pureza, 377 gmol) e a suspensão foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de Celite®. O filtrado foi evaporado para produzir 1,61 g (quant.) do produto desejado.
LC-MS (método 12): Rt = 3,96 min; MS (ESIpos): m/z = 192 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.910 (0.57), 2.116 (16.00), 2.136 (0.61), 2.162 (3.81), 4.038 (0.57), 7.171 (1.37), 7.194
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210/996 (1.95), 7.216 (3.78), 7.238 (2.01), 7.278 (0.46), 7.300 (0.92),
7.322 (0.52), 7.465 (0.60), 7.477 (0.65), 7.487 (0.50), 7.499 (0.44), 7.590 (5.25), 7.615 (2.42), 7.627 (2.56), 7.638 (2.23),
7.650 (1.99) . Intermediário 68
2- (4-cloro-3-fenil-lH-pirazol-5-il)-IH-isoindol-l,3(2H)-diona
Cl '0 [877] 4-cloro-3-fenil-lH-pirazol-5-amina (2,50 g, 12,9 mmol) e 2-benzofuran-l,3-diona (2,87 g, 19,4 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (26 mL) e aquecidos sob refluxo durante a noite. Após evaporação rotativa de todos os voláteis, o produto bruto (4,18 g, quant.) foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Intermediário 69
2-(4-cloro-l-metil-3-fenil-lH-pirazol-5-il)-IH-isoindol-l,3(2H)diona
Cl O [878] 2- (4-cloro-3-fenil-lH-pirazol-5-il) -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (4,18 g, 12,9 mmol) e carbonato de césio (60% de pureza, 14,0 g, 25,8 mmol) foram dissolvidos em DMF seco (32 mL) e tratados com iodometano (1,6 mL, 26 mmol) . A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi extinta com água e a mistura agitada durante mais 15 min. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água (3x) e secado para produzir o produto desejado (4,8 g, mistura 1: 1 de regioisômeros, 70% de pureza), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
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211/996 [879] Regioisômerol: LC-MS (método 9): Rt = 1,03 min; MS (ESIpos) m/z = 338 [M+H] + [880] Regioisômero2: LC-MS (método 9): Rt = 1,09 min; MS (ESIpos) m/z = 338 [M+H] +
Intermediário 70
4-cloro-l-metil-3-fenil-lH-pirazol-5-amina [881] Dissolveu-se 2- (4-cloro-l-metil-3-fenil-lH-pirazol-5-il) -1H- isoindol-1,3 (2H) -diona (4,80 g, 14,2 mmol) em etanol (120 mL ) e foi tratado com mono-hidrato de hidrazina (3,5 mL, 71 mmol) . A mistura da reação foi aquecida em refluxo durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o sólido precipitado foi removido por filtração e lavado com etanol. Os filtrados combinados foram purificados por cromatografia em coluna flash em silica gel (eluente: diclorometano / metanol) e HPLC preparatório (coluna: Daicel Chiracel OJ-H 5 μΜ, 250 x 20 mm, fluxo 100 mL/min, dióxido de carbono a 80% / metanol a 20%, 40 °C, detecção a 210 nM) para a separação dos dois regioisômeros. O produto desejado foi obtido como um sólido branco (431 mg, 15% de rendimento).
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.309 (16.00), 4.846 (6.68), 7.443 (3.94), 7.464 (6.84), 7.486 (2.33), 7.510 (4.29), 7.529 (4.30), 7.546 (1.30) . Intermediário 71 4-cloro-l-metil-5-fenil-lH-pirazol-3-amina
Çh3 [882] O produto desejado foi obtido a partir da separação do regioisômero descrita para a sintese de 4-cloro-l-metil-3-fenillH-pirazol-5-amina (576 mg, 20%).
LC-MS (método 10): Rt = 1,39 min; MS (ESIpos): m/z = 208 [M+H]+
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212/996 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.35), 1.038 (0.09), 1.055 (0.20), 1.072 (0.10), 2.327 (0.11), 2.365 (0.08), 2.669 (0.12), 2.709 (0.08), 3.434 (0.09), 3.611 (16.00), 3.783 (0.08),
5.494 (3.59), 7.295 (0.47), 7.314 (1.45), 7.319 (0.47), 7.332 (1.11), 7.382 (1.99), 7.401 (3.20), 7.415 (0.54), 7.420 (1.43),
7.760 (2.67), 7.778 (2.68), 7.781 (1.97). Intermediário 72
2- [5- (4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-3-il]-IH-isoindol-
1,3 (2H)-diona
H \
[883] Foram suspensas 5- (4-fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-3amina (1,50 g, 7,84 mmol) e 2-benzofuran-l,3-diona (1,74 g, 11,8 mmol) em ácido acético (15 mL) e aquecidas sob refluxo durante 1 hora. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o residue foi redissolvido em metil t-butil éter a 50 ° C. O restante sólido insolúvel foi coletado por filtração e lavado adicionalmente com metil t-butil éter. O produto desejado foi obtido, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (2,2 g, 87% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,22 min; MS (ESIpos) m/z = 322 [M+H] + XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.908 (0.50), 1.996 (16.00), 2.327 (0.20), 2.366 (0.15), 2.669 (0.22), 2.709 (0.17), 7.361 (1.84), 7.382 (3.67), 7.404 (2.02), 7.565 (0.21), 7.573 (0.23),
7.579 (0.23), 7.587 (0.30), 7.666 (2.60), 7.680 (3.21), 7.687 (3.04), 7.701 (2.42), 7.940 (3.30), 7.948 (3.94), 7.954 (4.10),
7.962 (6.07), 7.972 (1.27), 7.993 (1.11), 8.003 (5.18), 8.011 (3.63), 8.017 (3.44), 8.025 (2.75), 13.370 (2.34). Intermediário 73 2-[3- (4-fluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il]-IH-isoindol-
1,3 (2H)-diona
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213/996
Figure BR112019007496A2_D0136
[884] 2- [5- (4-fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-3-il ] - 1H- isoindol-1,3 (2H) -diona (2,20 g, 6,85 mmol) e carbonato de potássio foram suspensos em DMF (10 mL) . Foi adicionado metil iodeto (0,85 mL, 14 mmol) e a mistura da reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi finalizada pela adição de água e extraida com acetato de etila (3x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas. Os dois regioisômeros produzidos foram separados por cromatografia em coluna flash em silica gel (eluente: acetato de etila / ciclo-hexano 0:100 a 50:50 gradiente). O produto desejado foi isolado como um sólido branco (965 mg, 42% de rendimento) separado do seu regioisômero.
1H-NMR (400 MH z, DMSO -d6) δ [ppm]: 1.156 (0.32), 1.174 (0. 67) ,
1.191 ( :0.33) , 1.396 ( 1.96), 1.987 (1.30), 2.017 (15.46) , 3 .735
(16.00) , 4.019 (0.31), 4.037 (0.29) , 7.265 (1.96), 7.287 (4. 06) ,
7.309 (2.15) , 7.705 i (2.15) , 7.711 (0.89), 7.719 (2.38) , 7 . 727
(2.19) , 7.736 (0.84) , 7.742 (1.96), 7.963 (2.25), 7.971 (2. 46) ,
7.977 (2.43) , 7.985 i (3.72), 7.995 (0.56), 8.030 (0.54) , 8 . 040
(3.89), 8.047 (2.54), 8.053 (2.57), 8.061 ( 2.24) .
Intermediário 74
2- [5- (4-fluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il]-IH-isoindol-
1,3 (2H)-diona
Figure BR112019007496A2_D0137
[885] O produto desejado foi obtido a partir da separação do regioisômero descrita para 2- [3- (4-fluorofenil) -1,4-dimetillH-pirazol-5-il] -1H- isoindol-1,3 (2H) -diona ( 904 mg, 39% de rendimento).
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214/996
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ [ppm]: 1.156 (0.26) , 1.173 (0.53),
1.191 (0.27), 1.656 (0.08), 1.817 (15.98) , 1.976 (0.10) , 1.987
(0.98) , 2.017 (0.09) , 2.327 (0.08), 2.365 (0.06), 2.669 (0.09),
2.709 (0.06), 3.595 (0.08), 3.735 (0.11), 3.773 (16.00) , 3.947
(0.08) , 4.001 (0.08) , 4.019 (0.24), 4.037 (0.23), 4.054 (0.08),
7.377 (1.84) , 7.399 (3.98), 7.421 (2.25) , 7.574 (2.33) , 7.579
(1.03) , 7.587 (2.64) , 7.595 (2.15), 7.609 (1.84) , 7.934 (2.16) ,
7.942 (2.49) , 7.948 (2.57), 7.955 (3.92) , 7.966 (0.73) , 7.987
(0.69) , 7.998 (3.84) , 8.006 (2.45), 8.012 (2.32), 8.020 ( :1.95) .
Intermediário 75
3- (4-fluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-amina
Figure BR112019007496A2_D0138
[886] Dissolveu-se 2- [3- (4-fluorofenil) -1,4-dimetil-lH- pirazol-5-il] -1H- isoindol-1,3 (2H) -diona (965 mg, 2,88 mmol) em etanol ( 24 mL) e mono-hidrato de hidrazina (0,70 mL, 14 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura da reação foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o sólido branco precipitado foi removido por filtração e lavado com etanol. O filtrado combinado foi concentrado e o residue purificado por cromatografia em coluna flash em silica gel (eluente: diclorometano / metanol 92: 8) para produzir 515 mg do produto desejado (85% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 0,79 min; MS (ESIpos) m/z = 206 [M+H] +
XH-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ [ppm]: -0.009 (0.15), 0.007 (0.15),
1.234 (0.05), 1.753 (0.07), 1.810 (0.08), 1.970 (15.83) , 2.125
(0.08) , 2.327 (0.06), 2.366 (0.05), 2.669 (0.07) , 2.709 (0.05),
3.377 (0.09), 3.439 (0.07), 3.552 (16.00), 3.724 (0.08) , 4.948
(3.84) , 7.151 (0.19), 7.158 (1.78), 7.163 (0.60) , 7.175 (0.76) ,
7.181 (3.78), 7.186 (0.75), 7.198 (0.65), 7.203 (2.07) , 7.211
(0.24) , 7.557 (0.22), 7.564 (2.01), 7.570 (0.80), 7.578 (2.19) ,
7.586 (2.07), 7.595 (0.76), 7.600 (1.85), 7 .608 (0 .21) .
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Intermediário 76
5-(4-fluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-amina
Figure BR112019007496A2_D0139
[887] Dissolveu-se 2- [5- (4-fluorofenil) -1,4-dimetil-lH- pirazol-3-il] -1H- isoindol-1,3 (2H) -diona (904 mg, 2,70 mmol) em etanol ( 22,6 mL) e mono-hidrato de hidrazina (0,65 mL, 13,5 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura da reação foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o sólido branco precipitado foi removido por filtração e lavado com etanol. O filtrado combinado foi concentrado e o residue purificado por cromatografia em coluna flash em silica gel (eluente: diclorometano / metanol 92: 8) para produzir 451 mg do produto desejado como um sólido branco (82% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 0,88 min; MS (ESIpos) m/z = 206 [M+H] + 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,753 (15,74), 2, 669 (0, 14),
3,439 (16,00), 4,442 (3,93), 7,293 (1,45), 7,298 (0,57), 7,309 (0, 86), 7,315 (3, 99), 7,321 (0,83), 7,332 (0,74), 7,337 (2,71),
7,372 (2, 60), 7,378 (0, 97), 7,386 (2,85), 7,394 (1,76), 7,402 (0, 65), 7,408 (1,41) . Intermediário 77 etil 1-(6-cloropirimidin-4-il)-5-metil-lH-pirazol-3-carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0140
[888] Uma solução de 4-cloro-6-hidrazinilpirimidina (2,00 g, 13,8 mmol) e etil 2,4-dioxopentanoato (2,19 g, 13,8 mmol) em etanol (40 mL) sofreu refluxo durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente formou-se um precipitado que foi filtrado e secado para produzir 2,25 g (61% de rendimento) do
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216/996 produto desejado. 0 filtrado foi processado adicionalmente para produzir o produto regioisomérico.
LC-MS (método 11): Rt = 1,33 min; MS (ESIpos) m/z = 267 [M+H] + XH-NMR (600MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]: 1.32 (t, 4H) , 4.34 (q, 3H) , 6.88 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 9.05 (d, 1H).
Intermediário 78 etil 1-(6-cloropirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol-5-carboxilato ch3
N i r h l\K .N [889] O filtrado da sintese de etil 1- (6-cloropirimidina-4-il) -5-metil-lH-pirazol-3-carboxilato foi concentrado e purificado por HPLC de reparação (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 45 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-4,25 min = 10% B, 4,50 min = 20% B, 15,50 min = 85% B, 16,00-18,50 min = 100% B, 18,75-22,00 min = 20% B) para produzir o produto desejado (544mg, 15% de rendimento) .
LC-MS (método 11): Rt = 1,28 min; MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.214 (4.65), 1.232 (9.58),
1.250 (4.68), 1.304 (0.72), 1.322 (1.49), 1.340 (0.82), 2.289 (0.52), 2.316 (16.00), 2.722 (2.13), 4.280 (1.61), 4.298 (4.62),
4.315 (4.72), 4.333 (2.02), 4.349 (0.72), 6.883 (0.57), 6.914 (4.78), 7.985 (3.83), 8.026 (0.61), 8.933 (3.80), 9.047 (0.60). Intermediário 79
2-[4-cloro-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5-il]-IH-isoindol-
1,3 (2H)-diona [890] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de 2- [4-etil-3- (4-fluorofenil) -1H
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217/996 pirazol-5-il] -IH-isoindol-l,3 (2H). -diona partindo de 4-cloro-
3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-5-amina (1,14 g, 5,39 mmol) e 2benzofuran-1,3-diona (1,20 g, 8,08 mmol) para produzir 2,0 g do produto desejado [quant.].
LC-MS (método 10): Rt = 1,86 min; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.52), -0.008 (4.13),
0.008 (3.94) , 0.146 (0.50), 1.910 (0.92) , 2.074 (1.32) , 2.329
(0.50) , 2.368 (0.52) , 2.525 (1.57), 2.667 (0.40), 2.672 (0.54),
2.712 (0.52), 7.427 (6.99), 7.449 (14.26), 7.471 (7.64) , 7.571
(1.75) , 7.579 (1.92) , 7.585 (1.83), 7.593 (2.62) , 7.603 (0.41),
7.670 (1.29) , 7.678 (1.19), 7.683 (1.19), 7.691 (0.92) , 7.848
(8.15) , 7.862 (9.33) , 7.870 (8.83) , 7.883 (7.57), 7.978 (8.99),
7.986 (10.59), 7.992 (11.17) , 8.000 (16.00) , 8.010 (3.32) , 8.021
(1.02) , 8.038 (2.68), 8.048 (13 .92), 8 .056 (10.03), 8.062
(9.64) , 8.070 (8.09) , 8.081 (1.45), 8.095 (0.54), 8.103 (0.48),
14.071 (8.74) .
Intermediário 80
2-[4-cloro-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-il]-1Hisoindol-1,3(2H)-diona
Figure BR112019007496A2_D0141
[891] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de 2- [4-etil-3- (4-fluorofenil) -1- metil-lH- pirazol-5-il] -IH-isoindol-l, 3 (2H) -diona partindo de 2- [4-cloro-3- (4-fluorofenil) -1H- pirazol-5-il] -1Hisoindol-1,3 (2H) -diona (2,20 g, 6,44 mmol ) e iodometano (800 μΐ, 13 mmol) para produzir 601 mg do produto desejado (23% de rendimento) após a separação dos regioisômeros (Instrumento: THAR SFC-Super Chrom Prep 200, coluna: Chirapak AD-H (SFC) 5pm, 250x30mm, eluente: dióxido de carbono/ metanol 76:24, pressão: 135bar, eluente de temperatura: 38 °C, temperatura Zyklon: 40 °C, pressão Zyklon 24 bar, fluxo: 108 g/min, UV 210 nm).
LC-MS (método 10): Rt = 1,99 min; MS (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 261/1087
218/996
^-H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ [ppm]: 3.764 (0.61) , 3.784 (1.31),
3.873 (16.00) , 7.434 (2.11), 7.456 (4.30) , 7.478 (2.35) , 7.688
(2.38) , 7.693 (1.22), 7.701 (2.60) , 7.710 (2.33), 7.718 (0.97) ,
7.723 (1.99), 7.973 (2.24), 7.981 (2.53) , 7.987 (2.62) , 7.995
(3.88) , 8.005 (0.67), 8.035 (0.65) , 8.045 (3.91), 8.053 (2.60) ,
8.059 (2.63) , 8.066 (2.23) .
Intermediário 81
2- [4-cloro-3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-5-il] -1Hisoindol-1,3(2H)-diona
Figure BR112019007496A2_D0142
[892] 0 produto desejado foi obtido a partir da separação dos regioisômeros na preparação de 2- [4-cloro-5- (4-fluorofenil) 1-metil-lH- pirazol-3-il] -IH-isoindol-l, 3 (2H) -diona (789 mg, 34%) .
LC-MS (método 10): Rt = 2,14 min; MS (ESIpos) m/z = 357 [M+H] + 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]: 3.87 (s, 3H), 7.28 - 7.40 (m, 2H) , 7.86 - 7.93 (m, 2H) , 7.98 - 8.04 (m, 2H) , 8.07 - 8.14 (m, 2H) . Intermediário 82
4-cloro-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-amina
Figure BR112019007496A2_D0143
[893] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de 4-etil-5- (4-fluorofenil) -1-metil-lHpirazol-3-amina partindo de 2- [4-cloro-5- (4-fluorofenil) -1metil-lH-pirazol-3-il] -1H- isoindol-1,3 (2H) -diona (600 mg,
1,69 mmol) e hidrato de hidrazina (1: 1) (410, 8,4 mmol) para produzir 370 mg do produto desejado (97% de rendimento) após a cristalização a partir de acetonitrila.
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 262/1087
219/996 1H-NMR (400MHz, DMSO-dg) : δ [ppm]: 3.52 (s, 3H) , 4.86 (s, 2H) , 7.32 - 7.42 (m, 2H), 7.48 - 7.56 (m, 2H) .
Intermediário 83
4-cloro-3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-5-amina ch3
Figure BR112019007496A2_D0144
[894] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de 4-etil-5- (4-fluorofenil) -1-metil-lHpirazol-3-amina partindo de 2- [4-cloro-3- (4-fluorofenil) -1metil-lH-pirazol-5-il] -1H- isoindol-1,3 (2H) -diona (790 mg,
2,22 mmol) para produzir 490 mg do produto desejado (96% de rendimento ) após a cristalização a partir de acetonitrila. XH-NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]: 3.60 (s, 3H) , 5.52 (s, 2H) , 7.17 - 7.32 (m, 2H), 7.72 - 7.91 (m, 2H) .
Intermediário 84 etil 1- ( 6—{ [4-etil-5- (4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol-5-carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0145
F [895] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de N- [4-ciclopropil-5- (4-fluorofenil) 1- metil-lH-pirazol-3-il] -6- (3-metil) -IH-indazol-l-il) pirimidin-4-amina partindo de 4-etil-5- (4- fluorofenil) -1- metil-lH-pirazol-3-amina (100 mg, 456 pmol) e etil 1- (6cloropirimidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-5-carboxilato (122 mg, 456 pmol) para produzir o produto desejado 106 mg (52% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,43 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 263/1087
220/996 ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.67), 0.008 (0.46), 0.877 (3.86), 0.896 (8.85), 0.914 (3.98), 1.074 (0.65), 1.091 (1.28), 1.109 (0.65), 1.196 (5.36), 1.214 (11.31), 1.231 (5.47), 2.272 (16.00), 2.299 (0.98), 2.318 (2.72), 2.336 (2.64), 2.355 (0.85), 3.314 (7.67), 3.375 (0.66), 3.392 (0.63), 4.239 (1.72),
4.257 (5.40), 4.275 (5.33), 4.293 (1.66), 6.750 (5.30), 7.256 (1.59), 7.358 (2.08), 7.363 (0.78), 7.380 (4.69), 7.402 (2.78),
7.506 (2.79), 7.511 (1.21), 7.519 (3.13), 7.527 (2.45), 7.536 (1.02), 7.541 (2.07), 8.413 (3.12), 9.581 (1.76).
Intermediário 85
Sódio (2E)-3-ciano-4-oxopent-2-en-2-olato ch3 o Na II
N [896] 1- (5-metil-l,2-oxazol-4-il) etanona (1000 mg, 7,99 mmol, CAS 6497-21-8) foi dissolvida em etanol e a mistura foi adicionada a uma solução etanólica de hidróxido de sódio (320 mg, 7,99 mmol) que foi resfriado em gelo seco. O pó branco que precipita foi filtrado e lavado com etanol. O produto bruto foi utilizado como tal na etapa seguinte 995 mg (84% de rendimento). Intermediário 86
3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carbonitrila
H N-N [897] Uma mistura de (2E) -3-ciano-4-oxopent-2-en-2-olato de sódio (995 mg, 6,78 mmol) e hidrato de hidrazina (1: 1) (390 μΐ, 8,0 mmol) em água (10 mL ) sofreu refluxo durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi concentrada sob vácuo para proporcionar 1,03 g (quant.) do produto desejado que foi utilizado como tal na etapa seguinte. LC-MS (método 11): Rt = 0,58 min; MS (ESIpos): m/z = 122 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 264/1087
221/996 ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ [ppm]: 1.609 (0.43), 2.041 (0.70), 2.084 (16.00), 2.242 (3.61), 3.473 (0.45).
Intermediário 87
1- ( 6-cloropirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carbonitrila
Figure BR112019007496A2_D0146
[898] 4,6-dicloropirimidina (1,27 g, 8,50 mmol), 3,5-dimetil-1Hpirazol-4-carbonitrila (1,03 g, 8,50 mmol) e carbonato de cálcio foram dissolvidos em DMF. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada água, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado sob pressão reduzida para proporcionar o produto desejado 1,06 g (53% de rendimento), que foi utilizado como tal na etapa seguinte.
LC-MS ( método 11): Rt = 1,28 min; MS (ESIpos): m/z = 234 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ [ppm]: 2.339 (0.76), 2.378 (15.68),
2.403 (1.58), 2.732 (0.44), 2.781 (0.70), 2.826 (16.00) i, 2.868
(1.38), 2.891 (0.55), 5.754 (0.68) , 8.014 (2.62), 9.038 (2.54) .
Intermediário 88
- [ 1- (2-{ [tert-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-etil-3-(4fluorofenil)-lH-pirazol-5-il]-IH-isoindol-l,3(2H)-diona
Figure BR112019007496A2_D0147
[899] Uma solução de 2- [4-etil-3- (4-fluorofenil) -IH-pirazol-
5-il] -1H- isoindol-1,3 (2H) -diona (1,27 g, 3,80 mmol) e (2
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 265/1087
222/996 bromoetoxi) (tert-butil) dimetilsilano (1,6 ml, 7,6 mmol) em DMF (7,0 ml) foi tratada com carbonato de potássio (1,05 g, 7,60 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura foi diluida com água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraida duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram coletadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel utilizando ciclo-hexano / acetato de etila para produzir dois isômeros da região. O produto desejado foi obtido em 31% de rendimento (575 mg).
LC-MS (método 11) : R t = 1,80 min; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0 .221 ( :0.06) , -0.071
(11.32 ), -0.042 (0 .17), -0.006 (1 -. 77), 0.041 (0.14), r 0.076
(0.05) , 0.617 (0.08) , 0.774 (16.00), 0.790 (2.87) , 0.809 (1.41),
0.848 (0.21) , 0.929 (0.08), 1.049 (0.03), 1.151 (0.07) , 1.168
(0.14) , 1.186 (0.07) , 1.982 (0.25), 2.187 (0.38), 2.206 d.07),
2.225 (1.03), 2.244 (0.32), 2.322 (0.03), 2.362 (0.03) , 2.665
(0.03) , 3.896 (0.61) , 3.909 (1.30), 3.922 (0.74), 4.014 (0.09),
4.045 (0.81), 4.058 (1.25), 4.071 (0.53), 7.365 (0.61) , 7.387
(1.29) , 7.409 (0.72) , 7.566 (0.83), 7.580 (0.95) , 7.588 (0.79) ,
7.602 (0.63) , 7.937 (0.80), 7.945 (0.91) , 7.951 (0.94) , 7.959
(1.26) , 7.969 (0.25) , 7.997 (0.29), 8.007 (1.31), 8.015 (0.90) ,
8.020 (0.82) , 8.028 (0.68) .
Intermediário 89
1- (2-{ [tert-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-etil-5-(4fluorofenil)-lH-pirazol-3-amina
Figure BR112019007496A2_D0148
[900] 2- [1- (2 - {[tert-butil (dimetil) silil] oxi] etil) -4etil-5- (4- fluorofenil) -lH-pirazol-3-il] -IH-isoindol-l, 3(2H)
-diona (875 mg, 1,77 mmol) foi dissolvido em etanol e tratado
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 266/1087
223/996 com hidrato de hidrazina (1: 1) (430, 8, 9 mmol) . A mistura da reação foi agitada a 90°C durante 2 horas. A mistura da reação foi resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e foi utilizado como tal na etapa seguinte.
LC-MS (método 11): Rt = 1,58 min; MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.096 (0.56), -0.089 (12.22), -0.081 (0.57), 0.774 (16.00), 0.889 (0.98), 0.907 (2.34), 0.926 (1.05), 2.169 (0.91), 2.188 (0.88), 3.724 (0.93),
3.736 (0.74), 3.771 (0.76), 3.783 (0.97), 4.480 (0.88), 7.280 (0.50), 7.302 (1.24), 7.325 (0.77), 7.386 (0.79), 7.400 (0.88),
7.408 (0.63), 7.422 (0.52) . Intermediário 90
N- [ 1- (2-{ [tert-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-etil-5-(4fluorofenil)-lH-pirazol-3-il]-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-lil)pirimidin-4-amina
H
N
HoC^/x h3c ch3 [901] Um balão de fundo redondo de três gargalos seco à chama equipado com um condensador de refluxo foi carregado com 1,4dimetil-lH-pirazol-3-amina (347 mg, 1,5 mmol), 1- (2 - {[tertbutil] (dimetil) silil] oxi] etil) -4-etil-5- (4-fluorofenil) lH-pirazol-3-amina (551 mg, 1,5 mmol) e fenóxido de sódio (264 mg, 2,3 mmol). Os sólidos foram suspensos em 1,4-dioxano seco (10 mL), e a mistura foi desgaseifiçada fazendo borbulhar argônio através da solução durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (27 mg, 30 pmol) e XantPhos (43 mg, 78 pmol) foram adicionados, e a mistura novamente foi desgaseifiçada durante 1 min. A mistura da reação foi aquecida a
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224/996 °C durante 16 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 45 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-4,25 min = 20% B, 4,50 min = 70% B, 15,50 min = 85% B, 16,00-23,00 min = 100% B, 23,00-27,00 min = 20% B) para produzir o produto desejado (250 mg, 31% de rendimento).
LC-MS (método 10) : Rt = 2,99 min; MS (ESIpos) : m/z = 536 [M+H] + Intermediário 91
N-(1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il)-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-lil)pirimidin-4-amina trifluoroacetato
Figure BR112019007496A2_D0149
[902] Um balão de fundo redondo de três gargalos seco à chama equipado com um condensador de refluxo foi carregado com 1,4dimetil-lH-pirazol-3-amina (1,00 g, 9,00 mmol), 4-cloro-6- (3,5 -dimetil-lH-pirazol-l-il) pirimidina (2,06 g, 9,90 mmol) e fenóxido de sódio (1,57 g, 13,5 mmol). Os sólidos foram suspensos em 1,4-dioxano seco (18 mL), e a mistura foi desgaseifiçada fazendo borbulhar argônio através da solução durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (124 mg, 135 pmol) e XantPhos (156 mg, 270 pmol) foram adicionados, e a mistura novamente foi desgaseifiçada durante 1 min. A mistura da reação foi aquecida a 80 °C durante 16 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluida com acetato de etila e filtrada através de Celite. As lavagens combinadas foram concentradas e o residue foi purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 250 * 40 mm, 10, fluxo 100 mL / min, gradiente de acetonitrila / água (contendo 0,1% de ácido
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 268/1087
225/996 trifluoroacético) 90/10 a 5/95) para produzir o produto desejado como seu sal trifluoroacetato (1,05 g, 29% de rendimento) .
LC-MS (método 11): Rt = 1,07 min; MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.26), 0.008 (0.69), 1.878 (12.45), 2.073 (0.47), 2.169 (14.25), 2.519 (0.73), 2.524 (0.65), 2.609 (12.08), 3.688 (0.42), 3.751 (16.00), 6.117 (3.23), 7.171 (3.60), 7.484 (3.07), 8.415 (3.31), 9.254 (2.53). Intermediário 92 2-metil-3-oxo-3-[4-(trifluorometóxi)fenil]propanonitrila
Figure BR112019007496A2_D0150
[903] Metil 4- (trifluorometoxi) benzoato (5,00 g, 22,7 mmol) e propanonitrila (2,4 mL, 34 mmol) foram dissolvidos em THF e resfriados com um banho de água a 20°C. Litio 1,1,1,3,3,3hexametildisilazan-2-ida (1,0 M, 35 mL, 35 mmol) foi adicionado lentamente, e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura da reação foi extinta pela adição de água e extraida com acetato de etila (3x). Os extratos orgânicos combinados foram secados em sulfato de magnésio e concentrados. O residue obtido foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (4,00 g, 55% de rendimento, 76% de pureza). Intermediário 93 4-metil-3-[4-(trifluorometóxi)fenil]-lH-pirazol-5-amina
Figure BR112019007496A2_D0151
[904] 2-metil-3-oxo-3- [4- (trifluorometoxi) fenil] propanonitrila (4,00 g, 16,4 mmol, 76% de pureza) foi dissolvido em etanol e mono-hidrato de hidrazina (1,6 mL, 33 mmol) foi
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 269/1087
226/996 adicionado gota a gota com o uso de uma seringa. A mistura da reação foi aquecida sob refluxo durante a noite. Todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o residue purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 250 * 40 mm, 10, fluxo 100 mL / min, gradiente de acetonitrila / água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) 90/10 a 5/95) para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (3,0 g, 80% de pureza, 56% de rendimento).
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.015 (0.51), 1.278 (0.11), 1.297 (0.24), 1.316 (0.12), 1.885 (0.08), 2.047 (16.00), 2.205 (0.08), 2.322 (0.09), 2.361 (0.09), 2.664 (0.10), 2.705 (0.09),
2.798 (0.11), 2.817 (0.11), 7.508 (2.65), 7.530 (3.25), 7.693 (0.66), 7.700 (5.14), 7.705 (1.55), 7.717 (1.49), 7.722 (4.07),
7.729 (0.46), 7.970 (0.37), 7.977 (2.89), 7.982 (0.90), 7.994 (0.92), 7.999 (2.59), 8.141 (0.13), 8.163 (0.13), 11.057 (0.09). Intermediário 94
2-{4-metil-3-[4-(trifluorometóxi)fenil]-lH-pirazol-5-il}-lHisoindol-1,3(2H)-diona
Figure BR112019007496A2_D0152
F [905] 4-metil-3- [4- (trifluorometoxi) fenil] -lH-pirazol-5amina (2,00 g, 7,78 mmol) e 2-benzofuran-l,3-diona (1,73 g, 11,7 mmol) foram suspensos em ácido (15 mL) e aquecido sob refluxo. Após 30 min de aquecimento, todos os sólidos foram completamente dissolvidos. A mistura da reação foi agitada sob refluxo durante a noite até à conversão completa do material de partida. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e coevaporada com metanol (3x). O residue assim obtido foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação (3,0 g, 99% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,00 min; MS (ESIpos) m/z = 388 [M+H] +
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227/996
Intermediário 95
2-{1,4-dimetil-5-[4-(trifluorometóxi)fenil]-lH-pirazol-3-il}-lHisoindol-1,3(2H)-diona
Figure BR112019007496A2_D0153
F [906] 2- {4-metil-3- [4- (trifluorometoxi) fenil] -lH-pirazol-5il] -1H- isoindol-1,3 (2H) -diona (3,00 g, 7,75 mmol) e carbonato de potássio ( 2,14 g, 15,5 mmol) foram suspensos em DMF (11 mL) , quando foi adicionado iodometano (960 mL, 15 mmol) gota a gota. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi finalizada pela adição de água e extraída com acetato de etila (3x). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O residue foi purificado por cromatografia flash em coluna em silica gel (gradiente de ciclohexano / acetato de etila) para produzir o produto desejado juntamente com o seu regioisômero como uma mistura (~ 1: 1) como um sólido amarelo (2,0 g, 64%). LC-MS (método 10): Rt = 2,15 min; MS (ESIpos) m/z = 402 [M+H] + Intermediário 96
1,4-dimetil-5-[4-(trifluorometóxi)fenil]-lH-pirazol-3-amina
Figure BR112019007496A2_D0154
F^F F [907] A mistura de 2- {1,4-dimetil-5- [4- (trifluorometoxi) fenil] -1H- pirazol-3-il} -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona e seu regioisômero (2,00 g , 4,98 mmol) foi dissolvida em etanol (43 mL) e foi adicionado mono-hidrato de hidrazina (1,2 mL, 25 mmol) . A mistura da reação foi aquecida sob refluxo durante a
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228/996 noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o residue foi purificado por HPLC preparatório (coluna: Daicel Chiralpak IF 250 x 20 mm, 5 pm, Fluxo: 15 mL/min, T = 35 °C, eluente: nheptano / etanol 75:25) para produzir o produto desejado (329 mg, 24% de rendimento) como um isômero único ao longo de seu regioisômero (ver Intermediário 106).
LC-MS (método 10): Rt = 1,57 min; MS (ESIpos) m/z = 272 [M+H] + XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:) 1.77 (s, 3H) , 2.86 (s, 3H) , 4.48 (s, 2H), 7.46 - 7.52 (m, 4H).
Intermediário 97
1-(ciclopropilmetil)-4-etil-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5-amina [908] 2-(4-fluorobenzoil)butanonitrila (300 mg, 1,57 mmol) foi dissolvido em 2-propanol (10 ml). Em seguida, foi adicionado dicloridrato de (ciclopropilmetil) hidrazina (299 mg, 1,88 mmol), e a mistura da reação foi agitada em refluxo durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, foi adicionada uma solução 1 M de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura da reação foi concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 45 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-4,25 min = 10% B, 4,50 min = 20% B, 15,50 min = 85% B, 16,00-18,50 min = 100% B, 18,75-22,00 min = 20% B) para produzir 154 mg (38 % de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,08 min; MS (ESIpos): m/z = 261 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.31 - 0.49 (m, 4H) , 1.00 (t, 3H) , 1.13 - 1.29 (m, 1H) , 2.43 (q, 2H) , 3.79 (d, 2H) , 4.90 (s, 2H), 7.11 - 7.26 (m, 2H), 7.47 - 7.65 (m, 2H).
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229/996
Intermediário 98 l-ciclopropil-4-etil-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5-amina
CH3 [909] 2-(4-fluorobenzoil)butanonitrila (300 mg, 1,57 mmol) foi dissolvido em 2-propanol (10 ml). Em seguida, foi adicionado ciclopropil hidrazina di-hidrocloreto (273 mg, 1,88 mmol), e a mistura da reação foi agitada em refluxo durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, foi adicionada uma solução 1 M de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura da reação foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm;
125x30 mm / fluxo: 45 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-4,25 min = 10% B, 4,50 min = 20% B, 15,50 min = 85% B, 16,00-18,50 min = 100% B, 18,75-22,00 min = 20% B) para produzir 209 mg (54 % de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 0,96 min; MS (ESIpos): m/z = 247 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.84), 0.008 (0.73), 0.888 (1.03), 0.904 (3.46), 0.909 (3.52), 0.920 (4.25), 0.927 (3.61), 0.935 (3.47), 0.951 (2.66), 0.962 (6.82), 0.972 (9.67),
0.981 (2.34), 0.990 (16.00), 1.009 (6.89), 2.387 (1.94), 2.405 (6.08), 2.424 (5.97), 2.443 (1.86), 3.251 (1.03), 3.261 (1.76),
3.269 (2.27), 3.279 (2.75), 3.283 (1.88), 3.288 (1.88), 3.296 (1.77), 3.306 (1.09), 5.017 (4.79), 7.149 (0.46), 7.157 (3.96),
7.162 (1.43), 7.174 (1.85), 7.179 (8.35), 7.185 (1.84), 7.197 (1.53), 7.202 (4.61), 7.209 (0.55), 7.498 (0.60), 7.506 (4.61),
7.511 (1.88), 7.519 (5.10), 7.527 (4.66), 7.536 (1.79), 7.541 (4.12), 7.549 (0.54), 8.182 (0.93). Intermediário 99
1- (ciclopropilmetil)-4-etil-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5-amina
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230/996 n^n
Η /z^nh2
Figure BR112019007496A2_D0155
ch3 [910] 2-(4-fluorobenzoil)butanonitrila (300 mg, 1,57 mmol) fol dissolvido em 2-propanol (10 ml). Em seguida, foi adicionado dicloridrato de (ciclopropilmetil) hidrazina (299 mg, 1,88 mmol), e a mistura da reação foi agitada em refluxo durante a noite. Foi adicionada uma solução 1 M de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura da reação foi concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 45 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,004,25 min = 10% B, 4,50 min = 20% B, 15,50 min = 85% B, 16,0018,50 min = 100% B, 18,75-22,00 min = 20% B) para produzir 154 mg (38 % de rendimento) como produto desejado.
LC-MS (método 11) : Rt = 1,06 min; MS (ESIpos) : m/z = 261,2 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.29 - 0.50 (m, 4H) , 1.00 (t, 3H) , 1.14 - 1.28 (m, 1H) , 2.43 (q, 2H) , 3.79 (d, 2H) , 4.90 (s, 2H), 7.13 - 7.24 (m, 2H), 7.51 - 7.61 (m, 2H).
Intermediário 100
2-[4-cloro-l-(2,2-difluoroetil)-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5il]-IH-isoindol-l,3(2H)-diona
Cl [911] Uma solução de 2- [4-cloro-3- (4-fluorofenil) -IH-pirazol5-il] -1H- isoindol-1,3 (2H) -diona (3,00 g, 8,78 mmol) em DMF (30 ml) foi tratada
2,2-difluoroetil
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231/996 trifluorometanossulfonato (1,3 ml, 9,7 mmol) e (5,72 g, 17,6 mmol) . A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura da reação foi tratada com água. Acetato de etila foi adicionado, e a camada aquosa foi extraída duas vezes. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (ciclo-hexano / acetato de etila) para produzir duas frações correspondendo aos dois regioisômeros do produto desejado. 0 produto desejado foi obtido em 20 % de rendimento (709 mg).
LC-MS (método 11): Rt = 1,47 min; MS (ESIpos) m/z = 406 [M+H] + Intermediário 101
2-[4-cloro-l-(2,2-difluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3il]-IH-isoindol-l,3(2H)-diona
Figure BR112019007496A2_D0156
[912] Uma solução de 2- [4-cloro-3- (4-fluorofenil) -IH-pirazol5-il] -1H- isoindol-1,3 (2H) -diona (3,00 g, 8,78 mmol) em DMF (30 ml) foi tratada com 2,2-difluoroetil trifluorometano sulfonato (1,3 ml, 9,7 mmol) e (5,72 g, 17,6 mmol). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. LC / MS não mostrou mais material de inicial. A mistura da reação foi extinta com água. Acetato de etila foi adicionado, e a camada aquosa foi extraída duas vezes. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (ciclo-hexano / acetato de etila) para produzir duas frações correspondendo aos dois regioisômeros do produto desejado. O regioisômero desejado foi obtido em 12 % de rendimento (427 mg). LC-MS (método 11) : Rt = 1,40 min; MS (ESIpos) : m/z = 406 [m+H] +
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232/996
Intermediário 102
4-cloro-l-(2,2-difluoroetil)-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5amina
Figure BR112019007496A2_D0157
Figure BR112019007496A2_D0158
[913] 2- [4-cloro-l- (2,2-difluoroetil) -3- (4-fluorofenil) -1Hpirazol-5-il] -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (709 mg, 17,5 mmol) foi dissolvido em etanol (5 mL) e tratado com hidrato de hidrazina (0,42 mL, 8,7 mmol). A mistura da reação foi agitada a 80°C durante 1 h. A mistura da reação foi resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 45 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-4,25 min = 20% B, 4,50 min = 70% B, 15,50 min = 85% B, 16,00-23,00 min = 100% B, 23, 00-27,00 min = 20% B) para produzir 79,2 mg como produto desejado (16%).
LC-MS (método 11): Rt = 1,21 min; MS (ESIneg) m/z = 274 [M-H]~ Intermediário 103 4-cloro-l-(2,2-difluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3amina
Figure BR112019007496A2_D0159
[914] 2- [4-cloro-l- (2,2-difluoroetil) -5- (4- fluorofenil) lH-pirazol-3-il] -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (427 mg, 1,05 mmol) foi dissolvido em etanol (5,0 mL) e tratado com hidrato de hidrazina (1: 1) (260, 5,3 mmol) . A mistura da reação foi agitada a 80°C durante 1 h. A mistura da reação foi resfriada e
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233/996 filtrada. 0 filtrado foi concentrado em vácuo. 0 produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 45 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-4,25 min = 20% B, 4,50 min = 70% B, 15,50 min = 85% B, 16,00-23,00 min = 100% B, 23,00-27,00 min = 20% B) para produzir 193 mg (67 % de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 11): Rt = 1,16 min; MS (ESIpos): m/z = 277 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.18 (td, 2H) , 5.11 (s, 2H) , 6.03 - 6.39 (m, 1H), 7.34 - 7.42 (m, 2H), 7.43 - 7.53 (m, 2H). Intermediário 104
2- (4-fluoro-2-metilbenzoil)butanonitrila
F H3c-O T η3ο^ [915] Metil 4-fluoro-2-metilbenzoato (2,00 g, 11,9 mmol) e butanonitrila (3,1 mL, 36 mmol) são colocados em um frasco colocado sob argônio e são dissolvidos em THF (30 mL, 370 mmol). A solução foi resfriada com um banho de água para manter a reação à temperatura ambiente. A essa solução foi adicionado lentamente litio 1, 1, 1,3,3,3-hexametildisilazan-2-ido (37 ml, 1,0 M, 37 mmol) ao longo de 10 minutos. Água e acetato de etila foram adicionados, a mistura foi subsequentemente agitada durante 10 minutos e acidifiçada com ácido clorídrico aquoso. A mistura foi extraida três vezes com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas. O produto bruto (quant.) foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte.
LC-MS (método 9): Rt = 1,25 min; MS (ESIpos) m/z = 206 [M+H] + Intermediário 105
4-etil-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-lH-pirazol-3-amina
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234/996
Figure BR112019007496A2_D0160
[916] 2- (4-fluoro-2-metilbenzoil) butanonitrila (2,50 g, 12,2 mmol) foram dissolvidos em etanol (13 ml, 220 mmol), foi adicionada hidrazina (1,5 ml, pureza 64%, 30 mmol) via seringa. A mistura foi aquecida durante a noite em banho com temperatura a 95 °C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraida duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (diclorometano / metanol) para produzir o produto desejado (quant.).
LC-MS (método 9): Rt = 0,90 min; MS (ESIpos): m/z = 221 [M+H]+ Intermediário 106
1,4-dimetil-3-[4-(trifluorometóxi)fenil]-lH-pirazol-5-amina
Figure BR112019007496A2_D0161
[917] Esse composto foi obtido durante a separação de regioisômeros como descrito acima para 1,4-dimetil-5- [4(trifluorometóxi) fenil] -lH-pirazol-3-amina por HPLC preparatório (coluna: Daicel Chiralpak IF 250 x 20 mm, 5 pm, Fluxo: 15 mL/min, T = 35 °C, eluente: n-heptano / etanol 75:25) (isômero único, 467 mg, 34% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 1,54 min; MS (ESIpos): m/z = 272 [M+H]+
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235/996 ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ [ppm]: 2.00 (s, 3H) , 3.57 (s, 3H) , 4.99 (br s, 2H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 - 7.71 (m, 2H). Intermediário 107
3-metil-l,5,6,7-tetra-hidro-4H-indazol-4-ona
Figure BR112019007496A2_D0162
[918] 2-Acetilciclohexano-l,3-diona (1,30 g, 8,43 mmol), monohidrato de hidrazina (2,1 ml, 42 mmol) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (80,2 mg, 422 pmol) foram suspensos em etanol (70 ml), e a mistura da reação foi aquecida até o refluxo durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, foi diluido com tetra-hidrofurano (65 mL) e ácido clorídrico aquoso (2 m, 75 mL) e vigorosamente agitado durante mais 5 h. Todos os solventes da fase orgânica foram removidos sob pressão reduzida, e a fase aquosa residual foi extraida com acetato de etila. A fase aquosa foi basificada com solução aquosa de hidróxido de sódio e extraida com acetato de etila. Os extratos da fase orgânica combinados foram secados em sulfato de sódio e concentrados para produzir o produto desejado (1,16 g, 89% de rendimento) que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
LC-MS ( método 11) : Rt = 0,42 min; MS (ESIpos ): m/z = 151 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6 ) δ [ppm]: -0 .149 (0 .55), -
0.008 (4.91) , 0.008 (4.60), 0.146 (0.56), 1.175 (0.57) , 1.908
(1.40), 1.970 (5.21), 1.988 (6.92), 2.006 ( 5.54), 2.021 (3.61),
2.286 ( [16.00), 2.315 (9.86), 2.329 ( [13.89) , 2.344 (8.13) , 2.367
(1.52), 2.396 (15.12), 2.524 (1.38), 2.669 (3.83), 2.681 (5.70),
2.696 (3.71), 2.764 (3.98), 2.778 ( 5.96), 2.792 (3.40), 12.741
(1.73), 12.888 (1.29) .
Intermediário 108
1- ( 6-cloropirimidin-4-il) -3-metil-l,5,6,7-tetra-hidro-4Hindazol-4-ona
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236/996
N V CH3 [919] 4,6-Dicloropirimidina (1,15 g, 7,71 mmol), 3-metil-
1,5,6,7-tetra-hidro-4H- indazol-4-ona (1,16 g, 7,71 mmol) e carbonato de césio (2,51 g, 7,71 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (55 mL) e agitados à temperatura ambiente durante a noite. A água foi então adicionada para provocar a precipitação de um sólido branco. Após mais 5 minutos de agitação, o sólido precipitado foi coletado por filtração e secado em um forno a 40°C durante a noite para produzir o produto desejado (1,34 g, 58% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 0,90 min; MS (ESIpos): m/z = 263 [M+H]+ Intermediário 109
4-(2-cianopropanoil)benzonitrila [920] Etil 4-cianobenzoato (10,0 g, 57,1 mmol) e propiononitrila (8,1 ml, 110 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (170 ml) e foi adicionada bis- (trimetilsilil) litiumamida (1,0 m em tetra-hidrofurano, 120 ml, 120 mmol) a esta solução gota a gota em temperatura ambiente. Foi permitido que a mistura da reação fosse agitada durante a noite. A mistura reação foi interrompida pela adição de água e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi descartada. A fase aquosa contendo o produto foi acidificada com solução aquosa de ácido clorídrico (6 m) e extraída com diclorometano (2x) . Os extratos da fase orgânica combinada foram lavados com água, secados em sulfato de sódio e concentrados. O residue foi ressuspenso em dietil éter e vigorosamente agitado. O sólido remanescente foi filtrado, lavado com dietil éter e secado. O produto (7,83 g, 75% de
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237/996 rendimento) foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
LC-MS (método 9): Rt = 0,70 min; MS (ESIneg): m/z = 183 [M-H]~ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.473 (3.09),
1.491 (3.18), 1.669 (2.16), 1.892 (16.00), 5.178 (0.78), 5.196 (0.77), 7.616 (0.53), 7.637 (0.59), 7.736 (3.94), 7.757 (4.82),
7.950 (4.87), 7.971 (4.05), 8.047 (0.42), 8.073 (1.09), 8.094 (1.90), 8.155 (2.02), 8.176 (1.19), 11.149 (1.39).
Intermediário 110
4-(3-amino-4-metil-lH-pirazol-5-il)benzonitrila [921] 4- (2-cianopropanoil) benzonitrila (7,00 g, 38,0 mmol) foi dissolvida em etanol (85 mL) e mono-hidrato de hidrazina (2,4 mL, 49 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura da reação foi aquecida até o refluxo e agitada durante 3 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi finalizada com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (1 m, 50 mL) . Todos os voláteis foram removidos por evaporação rotativa, causando a precipitação de um sólido amarelo. O sólido foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo para produzir o produto desejado (6,8 g, 90% de rendimento)
LC-MS (método 10): Rt = 1,09 min; MS (ESIpos): m/z = 199 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm] : 2.02 (s, 3 H) 4.68 (s, 2 H) 7.75 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 7.87 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 11.50 - 12.16 (br s, 1 H). Intermediário 111 4-cloro-6-[4-cloro-5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-lil]pirimidina
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238/996
Figure BR112019007496A2_D0163
[922] 4-cloro-6- [5- (difluorometil) -3-metil-lH-pirazol-l- il] pirimidina (1,00 g, 4,09 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (20 mL) e tratado com N-clorossuccinimida (655 mg) , 4,91 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada durante a noite. Como a LC-MS não mostrou conversão completa, foi adicionada uma segunda alíquota de N-clorossuccinimida (700 mg, 5,24 mmol) e a mistura da reação foi deixada em agitação durante a noite. Adicionou-se água (75 mL) para provocar a precipitação de um sólido bege que foi filtrado, lavado com água e secado sob vácuo para produzir o produto desejado (975 mg, 78% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,19 min; MS (ESIpos): m/z = 279 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 2.327 (16.00), 7.817 (1.38), 7.947 (2.75), 8.015 (2.73), 8.078 (1.33), 9.001 (2.65) .
Intermediário 112
4-[5-amino-l-(ciclopropilmetil)-4-metil-lH-pirazol-3il]benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0164
[923] 4- (2-cianopropanoil) benzonitrila (35,0 g, 190 mmol) foi dissolvida em 2-propanol (500 mL) , e a mistura da reação foi aquecida a 80 ° C. Uma solução de (ciclopropilmetil) hidrazina di-hidrocloreto (2 m em etanol, 103 mL, 206 mmol) foi adicionada gota a gota, e a mistura da reação foi deixada em agitação em refluxo durante 3 dias. Após resfriamento a 0 ° C, o sólido
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239/996 precipitado foi filtrado e descartado, o filtrado foi concentrado (mas não até a secura) . Foi diluido com água e basificado com hidrogenocarbonato de sódio sólido no pH 7-8. A mistura foi extraida com metil tert-butil éter (3x). Os extratos da fase orgânica combinadas foram secados em sulfato de magnésio e concentrados. 0 residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (750g de silica gel, gradiente de ciclo-hexano / acetato de etila 80/20 at50 / 50) para produzir o produto desejado (29,6 g, 61% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 1,47 min; MS (ESIpos): m/z = 253 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.21), 0.354 (3.82), 0.365 (4.26), 0.402 (0.40), 0.431 (3.12), 0.451 (3.41), 1.184 (0.44), 1.199 (0.92), 1.214 (1.17), 1.231 (0.88),
2.033 (15.49), 2.034 (15.43), 3.824 (5.03), 3.841 (4.95), 5.022 (6.26), 7.778 (1.20), 7.798 (16.00), 7.821 (1.09).
Intermediário 113 tert-butil (2Z)-3-(metilamino)but-2-enoato (mistura 10:1 com (2E)-Isômero) [924] A uma suspensão de tert-butil 3-oxobutanoato (17 mL, 100 mmol) e silica gel (1,05 g) foi adicionada uma solução aquosa de metilamina (40%, 10 mL, 120 mmol) . A mistura da reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. GC-MS mostrou a conversão total no produto. A salmoura foi adicionada, e a mistura da reação foi extraida com diclorometano (3x) . Os extratos da fase orgânica combinada foram secados em sulfato de sódio, concentrados e secados para produzir o produto desejado (16,9 g, 99% de rendimento) como uma mistura 10:1 de isômeros de olefina. O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
GC-MS (método 15): Rt = 3,61 min; MS (EI): m/z = 171 [M].
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240/996 i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 1.371 (16.00), 1.837 (4.88), 2.122 (0.45), 2.819 (2.83), 2.833 (2.81), 4.260 (1.34).
Intermediário 114 tert-butil (2Z)-2-(difluoroacetil)-3-(metilamino)but-2-enoato (mistura 10:1 com (2E)-Isômero)
Figure BR112019007496A2_D0165
[925] Tert-butil (2Z) -3- (metilamino) but-2-enoato (16,8 g,
98,1 mmol, mistura 10:1 com (2E) -Isômero) e trietilamina (21 ml, 150 mmol) foram dissolvidos em metil tert-butil éter (190 mL) em uma atmosfera de argônio, e a solução resultante foi resfriada a 0 ° C. Anidrido dif luoroacético (15 mL, 120 mmol) foi adicionado gota a gota, e foi permitido que a mistura da reação aquecesse em temperatura ambiente e fosse agitada durante a noite. A mistura da reação foi diluida com metil tert-butil éter e lavada com água (3 x 20 mL) . A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada. O residue foi titulado com hexanos para produzir o produto desejado como um sólido branco (20,0 g, 82% de rendimento, 10:1 de isômeros de olefina).
LC-MS (método 10): Rt = 1,70 min; MS (ESIneg): m/z = 248 [M-H]~ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6, apenas o principal isômero é mostrado) δ [ppm]: 1.46 (s, 9 H) 2.22 (s, 3 H) , 3.06 (d,
J=5.14 Hz, 3 H), 6.47 (t, J=54.3 Hz, 1 H) 11.74 (br s, 1 H)
Intermediário 115 tert-butil 5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-4-carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0166
H3C ch3 [926] Tert-butil (2Z) -2- (difluoroacetil) -3- (metilamino) but
2-enoato (10,0 g, 40,1 mmol, mistura 10:1 com (2E)-Isômero) foi
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241/996 dissolvido em metanol (94 mL) sob atmosfera de argônio ea solução resultante foi resfriada a -20 ° C. Mono-hidrato de hidrazina (2,9 mL, 60 mmol) foi adicionado gota a gota, ea mistura da reação foi agitada a -20 durante lhe durantea noite em temperatura ambiente. A mistura da reaçãofoi concentrada, e o residue foi dissolvido novamente em acetato de etila. A solução foi lavada com salmoura (3x) e a fase orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada para produzir o produto desejado (6,70 g, 72% de rendimento) que foi utilizado sem purificação adicional na etapa seguinte.
LC-MS (método 9): Rt = 0,86 min; MS (ESIneg): m/z = 231 [M-H]~ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfÓxido-d6) δ [ppm] : XH NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-dg) δ ppm 1.50 (s, 9 H) , 2.42 (s, 3 H) , 7.11 (t, J=54.2 Hz, 1 H), 13.24 - 13.68 (br s, 1 H). Intermediário 116 tert-butil 1-(6-cloropirimidin-4-il)-5-(difluorometil)-3-metillH-pirazol-4-carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0167
[927] 4,6-Dicloropirimidina (2,57 g, 17,2 mmol) e tert-butil 5(difluorometil) -3-metil-lH-pirazol-4-carboxilato (4,00 g, 17,2 mmol) foram suspensos em dimetilformamida (10 mL) em uma atmosfera de argônio e foi adicionado carbonato de césio (5,61 g, 17,2 mmol) . Foi permitido que a mistura da reação fosse agitada por 72 h em temperatura ambiente. A mistura da reação foi despejada em água (200 mL) e agitada durante 30 min. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado para produzir o produto desejado (4,4 g, 59% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 1,23 min; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.55 (s, 9H) ,
2.94 (s, 3H) , 7.26 (t, J=53.4 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 9.09 (s, 1H) .
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242/996
Intermediário 117
1- ( 6-cloropirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol[3,4-b]piridina [928] 4,6-Dicloropirimidina (1,02 g, 6,88 mmol) e 3-metil-lHpirazolo [3,4-b] piridina (916 mg, 6,88 mmol) foram suspensas em dimetilf ormamida (8,4 mL) e carbonato de césio (2,24 g, 6,88 mmol), e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água (80 mL) foi adicionada e continuou-se a agitação durante 30 min. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado para produzir o produto desejado (1,21 g, 50% de rendimento) como uma mistura 70:30 com o seu regioisômero 2- (6-cloropirimidina-4-il) -3-metil pirazolo [3,4-b] piridina.
LC-MS (método 10): Rt = 1,07 min; MS (ESIpos): m/z = 246 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 2.626 (16.00), 2.674 (0.53), 3.051 (4.99), 3.112 (0.47), 3.129 (0.58), 7.119 (0.51), 7.129 (0.57), 7.141 (0.64), 7.151 (0.63), 7.480 (1.32),
7.492 (1.51), 7.497 (1.67), 7.509 (1.49), 8.325 (1.37), 8.349 (0.75), 8.420 (2.11), 8.439 (2.08), 8.643 (2.73), 8.739 (0.85),
8.754 (2.53), 8.766 (2.51), 8.985 (3.46), 9.128 (1.23). Intermediário 118
1- ( 6-cloropirimidin-4-il)-3-metil-IH-pirazol[3,4-c]piridina
ÇH3 [929] 4, 6-dicloropirimidina (559 mg, 3,76 mmol) e 3-metil-lHpirazolo [3,4- c] piridina (500 mg, 3,76 mmol) foram suspensas em dimetilformamida (4,6 mL) , carbonato de césio (1,22 g, 3,76 mmol), e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente
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243/996 durante a noite. Adicionou-se água, e a mistura foi agitada durante mais 30 min. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado sob alto vácuo para produzir o produto desejado (670 mg, 62% de rendimento, 85% de pureza). LC-MS (método 10): Rt = 1,67 min; MS (ESIpos): m/z = 246 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 2.321 (1.43),
2.399 (2.82), 2.448 (1.25), 2.663 (16.00), 2.715 (1.63), 2.732 (0.85), 2.813 (2.92), 2.892 (0.73), 3.044 (0.70), 3.112 (1.11),
7.592 (1.17), 7.761 (0.97), 7.957 (7.17), 7.970 (3.35), 8.559 (2.67), 8.572 (2.82), 8.597 (0.84), 8.611 (1.08), 8.630 (1.13),
8.940 (0.87), 9.042 (4.58), 9.509 (0.67), 10.001 (4.18). Intermediário 119
4-(4-bromo-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-6-cloropirimidina ch3 ll I l\L N [930] Foi dissolvida 4-cloro-6- (3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (300 mg, 1,44 mmol) em acetonitrila (6,0 mL) e 1bromopirrolidina-2,5-diona (307 mg, 1,73 mmol) foi adicionada. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se água para precipitar, e a mistura foi agitada durante 5 minutos. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, secado durante a noite em uma estufa de alto vácuo a 40°C para produzir o produto desejado (373 mg, 90% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 1,19 min; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+
1- H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 2.227 (0.61),
2.258 (11.76), 2.262 (15.88), 2.662 (0.76), 2.687 (12.00), 2.690 (16.00), 7.941 (3.30), 8.955 (3.01).
Intermediário 120
2- [1-(ciclopropilmetil)-4-etil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3il]-IH-isoindol-l,3(2H)-diona
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244/996
Figure BR112019007496A2_D0168
[931] Uma solução de 2- [4-etil-3- (4-fluorofenil) -IH-pirazol5-il] -1H- isoindol-1,3 (2H) -diona (5,00 g, 14,9 mmol) e (9,72 g , 29,8 mmol) em dimetilformamida (51 ml, 660 mmol) foi tratada com (bromometil) ciclopropano (4,3 ml, 45 mmol) . A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A água foi adicionada, e a mistura foi extraida três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Daicel Chiralcel OX-H; 250*20 mm, 5 μΜ, fluxo 15 mL/min, gradiente n-heptano / etanol 50/50) para produzir 1,3 g do produto desejado (30%) juntamente com seu regioisômero (2,96 g, 48%).
LC-MS (método 10) : Rt = 2,21 min; MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+
^-H-NMR (500 : MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ [ppm]: 0.103 (1.38),
0.112 (4.98) , 0.115 (4.07), 0.122 (4.35) , 0.124 (4.60) , 0.133
(1.43) , 0.409 (1.59), 0.417 (4.05), 0.421 (3.97), 0.425 (2.04),
0.430 (2.13), 0.433 (4.07), 0.436 (3.81) , 0.446 (1.30) , 0.802
(6.97) , 0.817 (16.00), 0.832 (6.97), 1.056 (0.51), 1.058 (0.48),
1.066 (0.95) , 1.068 (0.89), 1.072 (0.94) , 1.075 (0.78) , 1.082
(1.52) , 1.088 (0.76), 1.091 (0.86), 1.096 (0.83), 1.098 (0.83),
1.105 (0.40) , 1.107 (0.40), 2.083 (1.05) , 2.196 (1.77) , 2.211
(5.34) , 2.226 (5.18), 2.242 (1.59), 3.329 (10.70), 3.867 (7.22),
3.881 (7.03), 7.379 (0.52), 7.385 (3.62) , 7.389 (1.37) , 7.398
(1.88) , 7.403 (7.73), 7.407 (1.67), 7.416 (1.47), 7.420 (4.30),
7.426 (0.49) , 7.545 (0.69), 7.551 (4.30) , 7.555 (1.98) , 7.562
(4.76) , 7.568 (4.05), 7.575 (1.63), 7.579 (3.48), 7.944 (0.43),
7.947 (0.60) , 7.954 (5.16), 7.960 (5.38) , 7.965 (4.71) , 7.971
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 288/1087
245/996 (7.64), 7.979
8.017 (8.38) (1.13), 7.981 (0.92), 8.007 (1.05), 8.009 (1.20)
8.023 (5.07), 8.028 (5.68), 8.034 (4.99).
Intermediário
121
1-(ciclopropilmetil)-4-etil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3-amina
Figure BR112019007496A2_D0169
[932] Uma solução de 2- [1- (ciclopropilmetil) -4-etil-5- (4- fluorofenil) -lH-pirazol-3-il] -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (1,73 g, 4,44 mmol) em etanol (30 mL, 520 mmol) foi tratada com mono-hidrato de hidrazina (1,1 mL, 22 mmol). A mistura sofreu refluxo durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, ocorreu um sólido branco do qual foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em acetonitrila, o precipitado foi novamente removido por filtração, e o filtrado foi levado à secura para obter 1,15 g do produto desejado (90%).
LC-MS (método 9) : Rt = 0,86 min; MS (ESIpos) : m/z = 260 [M+H] + i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.015 (1.55)
0.012 (1.57), 0.005 (13.53), 0.021 (1.78) , 0.317 (1.59), 0.321
(1.56) , 0.331 (6.50), 0.342 (2.99), 0.351 (6.61), 0.362 (1 .48) ,
0.888 (7.30), 0.907 (16.00), 0.925 (7.84) , 0.938 (0.89), 0.955
(1.48) , 0.958 (1.46) , 0.962 (1.37), 0.971 d . 99) , 0.983 (1 .33) ,
0.987 (1.36), 0.991 (1.35), 1.003 (0.66) , 2.141 (2.52), 2.159
(7.42) , 2.178 (7.18), 2.197 (2.27), 3.511 (9.88), 3.528 (9 .75) ,
4.459 (11.57), 7.289 (1.71), 7.293 (1.71) , 7.311 (7.59) , 7.315
(6.56) , 7.332 (12.07) , 7.343 (8.93) , 7.365 (1.47) .
Intermediário 122
4- (2-cianobutanoil)benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0170
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 289/1087
246/996 [933] Uma solução de butanonitrila (10 ml, 110 mmol) em tetrahidrofurano (170 ml, 2,1 mol) foi tratada com litio bis (trimetilsilil) amida (1,0 M em tetra-hidrofurano; 120 ml, 1,0 M, 120 mmol) a 30 ° C. Depois adicionou-se, gota a gota, etil 4cianobenzoato (10,0 g, 57,1 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 4 horas. A reação foi finalizada pela adição de água e extraída uma vez com diclorometano. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico aquoso até pH 2 e subsequentemente extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi
purificado por cromatografia flash em silica gel ( solvente
diclorometano' ) . As frações contendo o produto i desej ado foram
coletadas, o solvente foi removido, e o produto foi triturado
com dietil éter para produzir 8,51 g do produto desejado ( 75%) .
LC-MS ( método 10) : R t = 1,50 min; MS (ESIneg): m/z = 197 [M-H]-
^-H-NMR (400 : MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.973 (1.48) ,
0.991 i (6.78), 1.008 (11.80), 1.027 (6.35), 1.043 (0.86( ) , 1.068
(7.61), 1.087 (16.00 ), 1.106 (7.94) , 1.753 (0.68), 1.771 :i.14) ,
1.788 (1.47), 1.807 (1.62), 1.825 ( (1.05), 1.909 (0.62) 1 , 1.928
(1.78), 1.937 (1.24) , 1.946 d.87) , 1.955 (1.45), 1.972 :i.02),
1.990 (0.68) , 2.296 (2.58), 2.315 ( (7.53), 2.333 (7.39) 1 , 2.352
(2.34), 3.375 (0.44) , 3.392 (0.41), 5.194 (1.84), 5.206 (2.09) ,
5.214 (1.95), 5.226 d . 69) , 5.753 ( (1.44), 7.583 (1.42) 1 , 7.603
(1.62) , 7.726 (7.45) , 7.747 (9.12), 7.948 (9.70), 7.968 :8.16) ,
8.067 i (4.07) , 8.088 (6.82) , 8.151 (' 7.11), 8.172 (4.68) , 11.133
(1.45) .
Intermediário 123
4-[5-amino-l-(ciclopropilmetil)-4-etil-lH-pirazol-3il]benzonitrila
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 290/1087
247/996
Figure BR112019007496A2_D0171
[934] Uma solução de 4- (2-cianobutanoil) benzonitrila (2,00 g, 10,1 mmol) e (ciclopropilmetil) hidrazina di-hidrocloreto (2,09 g, 13,1 mmol) em etanol (20 ml, 340 mmol) foi tratada com N, Ndiisopropiletilamina (4,6 ml, 26 mmol) e sofreu refluxo durante a noite. A conversão não foi completamente completada, portanto a mistura foi deixada durante 2 dias, depois foi adicionada mais di-isopropil etilamina (2,28 mL, 13,1 mmol) e foi submetida a refluxo durante outra noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e o material restante foi dividido entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de carbonato de sódio, água e salmoura e secada em sulfato de sódio. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125 x 30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água
(0,01% ácido fórmico), B = i icetonitrila / gradiente: 0, 00- 5,00
min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0 - 19,75 min = 100% B , 19,75-
23, 00 39%) . min = í 90% B) para produzir c i produto desejado ( 1,1.9 g,
LC-MS (método 10) : Rt = 1,60 min; MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ [ppm]: 0.343 (1.68) ,
0.356 (6.33), 0.368 (7.09), 0.380 (2.23), 0.395 (0.63: ), 0.404
(0.71) , 0.416 (1.20), 0.430 (2.95), 0.439 (5.68), 0.459 (5.80),
0.475 (1.26) , 0.558 (0.44), 0.917 (0.65) , 0.936 (0.74: ), 0.955
(1.06) , 0.969 (1.05), 0.988 (0.74), 1.007 ( 7.45), 1.026 (16.00),
1.044 (7.32), 1.106 (0.44), 1.133 (0.50), 1.152 (i. 20: ) , 1.170
(1.26) , 1.189 (1.04), 1.203 (1.52), 1.210 (1.38), 1.222 (2.06) ,
1.234 (1.37), 1.239 (1.32), 1.252 (0.66), 1.989 (0.56: ) , 2.441
(0.42) , 2.471 (2.48), 3.165 (0.46) , 3.178 ( 0.47) , 3.316 (12.97),
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 291/1087
248/996
3.817 (9.79), 3.834 (9.55), 5.020 (12.64), 7.582 (0.45), 7.603 (0.50), 7.677 (0.59), 7.694 (0.74), 7.746 (7.11), 7.767 (13.35),
7.807 (12.82), 7.827 (6.69), 7.849 (0.58), 7.859 (0.41), 7.953 (0.79), 7.973 (0.73), 7.988 (0.45), 8.009 (0.61), 8.054 (0.56).
Intermediário 124
2-[4-cloro-l-(ciclopropilmetil)-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3il]-IH-isoindol-l,3(2H)-diona
O
Figure BR112019007496A2_D0172
[935] Uma solução de 2- [4-cloro-3- (4-fluorofenil) -IH-pirazol5-il] -1H- isoindol-1,3 (2H) -diona (1,41 g, 4,13 mmol) em dimetilformamida (10 ml, 130 mmol) foi tratada com carbonato de césio (2,69 g, 8,25 mmol) e (bromometil) ciclopropano (1,2 ml, 12 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi particionada entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada com sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (diclorometano / acetato de etila) para produzir 328 mg do produto desejado (18%) juntamente com o seu regioisômero (360 mg, 20%).
LC-MS (método 14): Rt = 1,17 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.79),
0.006 (0.57), 0.148 (2.46), 0.157 (9.48), 0.160 (7.73), 0.166
(8.39) , 0.169 (8.90) , 0.178 (2.64), 0.437 (2.80), 0.445 (7 .43) ,
0.449 (7.31), 0.453 (3.76), 0.461 (7.76), 0.464 (7.28), 0.473
(2.45) , 1.086 (0.66) , 1.090 (0.97), 1.095 (0.67) , 1.099 (1 • 83) ,
1.106 (1.77), 1.109 (1.46), 1.115 (2.88), 1.122 (1.44), 1.125
(1.64) , 1.129 (1.66) , 1.136 (0.60), 1.139 (0.82) , 1.145 (0 .55) ,
2.468 (0.62) , 2.482 (1.64), 2.496 (1.94), 3.335 (9.81), 4.020
(13.86 ), 4.034 (13 .82), 4.171 (1.59), 4.185 (2.82) , 4.199
(1.49) , 4.980 (2.68) , 5.003 (1.22), 5.013 (1.17), 5.016 (0 .86) ,
5.616 (0.59), 5.635 (0.49), 5.638 (0.45), 5.648 (0.45), 5.652
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 292/1087
249/996 (0.43), 5.670 (0.49), 5.761 (3.10), 7.433 (0.91), 7.439 (7.17),
7.442 (3.91), 7.447 (1.37), 7.456 (15.46), 7.460 (6.28), 7.470 (2.96), 7.474 (8.54), 7.478 (2.67), 7.638 (1.81), 7.642 (0.89),
7.649 (2.25), 7.652 (2.09), 7.658 (8.27), 7.662 (4.15), 7.669 (8.92), 7.676 (7.61), 7.682 (3.18), 7.686 (6.74), 7.692 (0.77),
7.969 (0.84), 7.972 (1.17), 7.979 (10.94), 7.985 (11.67), 7.990 (11.12), 7.996 (16.00), 8.004 (2.35), 8.006 (1.88), 8.039 (2.08), 8.041 (2.16), 8.049 (15.04), 8.054 (10.57), 8.059 (10.65), 8.066 (9.24), 8.073 (0.85), 8.076 (0.58).
Intermediário 125 4-cloro-l-(ciclopropilmetil)-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3amina n-n
Cl [936] Uma solução de 2- [4-cloro-l- (ciclopropilmetil) -5- (4fluorofenil) -lH-pirazol-3-il] -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (328 mg, 829 pmol) em etanol (5,7 mL, 97 mmol) foi tratada com monohidrato de hidrazina (200 μΐ, 4,1 mmol) . A mistura foi agitada durante a noite a 90 ° C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre água e acetato de etila. A aquosa foi extraida adicionalmente duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 1 M e salmoura e secadas em sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o produto bruto desejado (204 mg, 68%). LC-MS (método 10): Rt = 1,77 min; MS (ESIpos): m/z = 266 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.73), 0.006 (0.55), 0.021 (2.43), 0.031 (9.25), 0.033 (7.72), 0.040 (8.38), 0.043 (8.72), 0.052 (2.68), 0.347 (2.92), 0.356 (7.67),
0.359 (7.63), 0.363 (3.80), 0.368 (4.03), 0.371 (7.76), 0.375 (7.42), 0.384 (2.59), 0.712 (2.71), 0.727 (6.68), 0.742 (3.24),
0.966 (0.73), 0.971 (0.93), 0.973 (0.85), 0.976 (0.67), 0.980 (1.73), 0.983 (1.65), 0.987 (1.71), 0.990 (1.44), 0.997 (2.77),
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 293/1087
250/996
1.003 (1.43), 1.006 (1.60), 1.010 (1.59), 1.012 (1.52) , 1.017
(0.61) , 1.020 (0.78), 1.022 (0.76) , 1.026 (0.59), 1.060 (0 .48) ,
1.064 (0.91) , 1.079 (1.48), 1.094 (1.47), 1.109 (0.84) , 1.533
(0.42) , 1.548 (1.12), 1.562 (1.54), 1.577 (1.10), 3.329 (11 .01) ,
3.642 (14.68) , 3.656 (14.26) , 3.749 (1.55), 3.763 (2.85) , 3.777
(1.67) , 4.901 (4.50), 4.914 (16.00), 7.346 (0.90), 7.352 (6 • 62) ,
7.355 (3.55), 7.359 (1.25), 7.365 (3.66), 7.369 (15.65), 7.372
(6.12) , 7.383 (2.99), 7.387 (9.44) , 7.390 (3.02), 7.442 (0 .40) ,
7.447 (2.29) , 7.451 (1.86), 7.457 (9.35), 7.461 (4.60) , 7.468
(9.97) , 7.475 (7.44), 7.481 (2.99), 7.485 (6.25), 7.491 (0. 70) .
Intermediário 126
2-[4-cloro-l-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5il]-IH-isoindol-l,3(2H)-diona
Figure BR112019007496A2_D0173
[937] Uma solução de 2- [4-cloro-3- (4-fluorofenil) -IH-pirazol5-il] -1H- isoindol-1,3 (2H) -diona (1,41 g, 4,13 mmol) em dimetilformamida (10 ml, 130 mmol) foi tratada com carbonato de césio (2,69 g, 8,25 mmol) e (bromometil) ciclopropano (1,2 ml, 12 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi particionada entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada com sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (diclorometano / acetato de etila) para produzir 360 mg do produto desejado (20%) juntamente com o seu regioisômero (320 mg, 18%).
LC-MS (método 14): Rt = 1,24 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.007 (1.08),
0.317 (2.07), 0.326 (8.24), 0.329 (7.16), 0.336 (7.98), 0.338 (7.88), 0.347 (2.69), 0.453 (2.72), 0.461 (6.80), 0.464 (6.64),
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 294/1087
251/996
0.469 (3.68), 0.477 (7.06), 0.481 (6.41), 0.490 (2.04), 1.237 (0.66), 1.242 (0.98), 1.252 (1.81), 1.258 (1.72), 1.261 (1.44),
1.268 (2.74), 1.274 (1.45), 1.277 (1.62), 1.283 (1.69), 1.292 (0.84), 1.298 (0.55), 2.088 (1.24), 2.520 (0.77), 2.523 (0.92),
2.566 (0.54), 3.327 (16.00), 4.042 (13.04), 4.056 (12.66), 4.223 (1.46), 4.238 (2.31), 4.252 (1.42), 4.980 (0.89), 4.983 (0.88),
5.001 (0.92), 5.004 (0.95), 5.048 (0.90), 5.052 (0.86), 5.082 (1.02), 5.086 (0.93), 5.732 (0.56), 5.752 (0.74), 5.766 (0.75),
5.787 (0.49), 7.339 (2.45), 7.345 (7.14), 7.348 (2.73), 7.357 (5.65), 7.362 (14.66), 7.366 (3.24), 7.376 (3.56), 7.380 (7.52), 7.386 (0.86), 7.899 (1.84), 7.904 (1.11), 7.913 (8.22), 7.917 (4.98), 7.924 (8.87), 7.928 (6.24), 7.931 (7.77), 7.937 (3.23),
7.942 (6.85), 7.948 (0.78), 8.002 (1.16), 8.009 (9.68), 8.015 (10.42), 8.020 (10.52), 8.027 (13.72), 8.034 (2.00), 8.082 (1.54), 8.083 (1.79), 8.092 (13.13), 8.097 (12.13), 8.102 (11.51), 8.109 (10.12), 8.114 (2.48), 8.119 (0.69). Intermediário 127 4-cloro-l-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5amina
Cl [938] Uma solução de 2- [4-cloro-l- (ciclopropilmetil) -3- (4fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (360 mg, 909 pmol) em etanol (8,4 mL, 140 mmol) foi tratada com monohidrato de hidrazina (220 μΐ, 4,5 mmol) . A mistura foi agitada durante a noite a 90 ° C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre água e acetato de etila. A aquosa foi extraída adicionalmente duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 1 M e salmoura e secadas
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 295/1087
252/996 em sulfato de sódio. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o produto bruto desejado (236 mg, 79%). LC-MS (método 10) : Rt = 1,86 min; MS (ESIpos) : m/z = 266 [M+H] +
1- H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.348 (1.49),
0.361 (6.51), 0.373 (7.67), 0.385 (2.45), 0.405 (0.61), 0.423 (0.70), 0.440 (2.31), 0.450 (5.63), 0.470 (6.14), 0.485 (1.45),
0.875 (1.59), 0.894 (3.55), 0.912 (1.84), 1.185 (0.82), 1.198 (1.57), 1.205 (1.45), 1.216 (2.28), 1.229 (1.48), 1.234 (1.60),
1.246 (0.87), 1.263 (0.73), 1.281 (1.03), 1.300 (1.00), 1.319 (0.55), 1.653 (0.77), 1.672 (1.07), 1.690 (0.72), 3.843 (11.37), 3.860 (11.20), 3.916 (1.03), 3.934 (1.83), 3.951 (0.98), 5.503 (16.00), 5.541 (0.68), 7.221 (5.38), 7.244 (10.59), 7.266 (5.40), 7.785 (1.92), 7.793 (6.18), 7.798 (3.89), 7.807 (7.89), 7.815 (6.62), 7.824 (3.07), 7.829 (5.44).
Intermediário 128
2- [1-(ciclopropilmetil)-5-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-3il]-IH-isoindol-l,3(2H)-diona
O [939] Uma solução de 2-[5-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-3il]-lH- isoindol-1,3 (2H) -diona (1,26 g, 3,93 mmol) em dimetilformamida (10 ml, 130 mmol) foi tratada com carbonato de césio (2,56 g, 7,87 mmol) e (bromometil) ciclopropano (1,1 ml, 12 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi particionada entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada com sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (diclorometano / acetato de etila) para produzir 513 mg do produto desejado (30%) juntamente com o seu regioisômero (848 mg, 48%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,11 min; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 296/1087
253/996
1- H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.43),
0.092 (0.67), 0.103 (2.77), 0.106 (2.47), 0.118 (2.86), 0.129 (0.85), 0.387 (0.83), 0.398 (2.20), 0.402 (2.33), 0.407 (1.24),
0.418 (2.33), 0.422 (2.32), 0.433 (0.74), 1.046 (0.51), 1.053 (0.51), 1.065 (0.82), 1.077 (0.49), 1.083 (0.49), 1.794 (16.00),
1.989 (0.69), 2.460 (0.41), 2.524 (0.53), 3.914 (4.13), 3.932 (4.08), 4.056 (0.45), 4.074 (0.63), 7.376 (1.89), 7.398 (4.35),
7.420 (2.60), 7.528 (0.47), 7.544 (2.68), 7.550 (1.54), 7.558 (2.79), 7.566 (2.44), 7.574 (0.91), 7.580 (1.94), 7.936 (2.60),
7.944 (2.98), 7.950 (2.95), 7.958 (4.87), 7.967 (0.90), 7.988 (0.78), 7.998 (4.45), 8.005 (2.70), 8.012 (2.76), 8.019 (2.31).
Intermediário 129
2- [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]-IH-isoindol-l,3(2H)-diona [940] Uma solução de 2-[3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]-lH- isoindol-1,3 (2H) -diona (1,26 g, 3,93 mmol) em dimetilformamida (10 ml, 130 mmol) foi tratada com carbonato de césio (2,56 g, 7,87 mmol) e (bromometil) ciclopropano (1,1 ml, 12 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi particionada entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada com sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (diclorometano / acetato de etila) para produzir 848 mg do produto desejado (48%) juntamente com o seu regioisômero (513 mg, 30%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,18 min; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+
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254/996
Intermediário 130
1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5amina
Figure BR112019007496A2_D0174
[941] Uma solução de 2- [1- (ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4- metil-lH-pirazol-5-il] -IH-isoindol-l, 3 (2H) diona (3,70 g, 9,86 mmol) em etanol (90 ml, 1,5 mol) foi tratada com mono-hidrato de hidrazina (2,4 ml, 49 mmol) . A mistura foi agitada durante a noite a 90 ° C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre água e acetato de etila. A fase aquosa foi extraida duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 1,0 M, salmoura e secadas em sulfato de sódio. A solução foi concentrada para produzir o produto desejado (2,37 g, 96%).
LC-MS (método 9) : Rt = = 0,72 min; MS (ESIpos) : m/z = 246 [ M+H] +
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.330 (0.48),
0.342 (1.93) , 0.346 (1.95), 0.354 (2.33) , 0.357 (2.12) , 0.367
(0.93) , 0.411 (0.92) , 0.420 (1.80), 0.424 (1.53), 0.431 (1.19),
0.440 (2.01), 0.444 (1.53), 0.456 (0.55) , 1.180 (0.47) , 1.188
(0.45) , 1.200 (0.75), 1.212 (0.44), 1.217 (0.44), 1.975 (16.00),
3.787 (4.04) , 3.804 (3.98), 4.905 (4.30) , 7.164 (2.01) , 7.170
(0.70) , 7.181 (0.91) , 7.187 (4.12), 7.192 (0.88), 7.204 (0.74),
7.209 (2.23), 7.578 (2.22), 7.584 (0.94) , 7.593 (2.45) , 7.601
(2.27) , 7.609 (0.83), 7.615 (2.00) .
Intermediário 131
1-(ciclopropilmetil)-5-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-3amina
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 298/1087
255/996
Figure BR112019007496A2_D0175
[942] Uma solução de 2- [1- (ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4- metil-lH-pirazol-5-il] -IH-isoindol-l, 3 (2H) diona (517 mg, 1,38 mmol) em etanol (11 ml, 180 mmol) foi tratada com mono-hidrato de hidrazina (330 μΐ, 6, 9 mmol) . A mistura foi agitada durante a noite a 90 ° C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre água e acetato de etila. A fase aquosa foi extraida duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 1,0 M, salmoura e secadas em sulfato de sódio. A solução foi concentrada para produzir o produto desejado (314 mg, 77%).
LC-MS (método 10): Rt = 1,51 min; MS (ESIpos): m/z = 246 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.019 (0.73), -
0.008 (3.14), 0.018 (0.73), 0.304 (0.80), 0.315 (2.28), 0.318
(2.17) , 0.324 (1.08), 0.335 (2.34), 0.350 (0.66), 0.703 (0 .57) ,
0.721 (1.31), 0.739 (0.69), 0.941 (0.56), 0.948 (0.52), 0.961
(0.82) , 0.973 (0.48), 0.978 (0.50), 1.530 (0.40), 1.728 (4 .37) ,
1.733 (16.00) , 3.317 (5.54) , 3.560 (4.30), 3.577 (4.23), 3.681
(0.69) , 4.483 (4.40), 7.290 (1.15), 7.312 (4.02) , 7.334 (4 .22) ,
7.339 (3.93), 7.353 (3.46) , 7.360 (1.75), 7.369 (0.61) , 7.375
(0.98) .
Intermediário 132
2- [1- (2,2-difluoroetil)-4-etil-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5il]-IH-isoindol-l,3(2H)-diona
Figure BR112019007496A2_D0176
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 299/1087
256/996 [943] Uma solução de 2- [4-etil-3- (4-fluorofenil) -IH-pirazol5-il] -1H- isoindol-1,3 (2H) -diona (2,50 g, 7,46 mmol) em dimetilformamida (32 ml, 420 mmol) foi tratada com carbonato de césio (4,86 g, 14,9 mmol) e 2,2-difluoroetil trifluorometanossulfonato (2,0 ml, 15 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Adicionou-se um equivalente adicional de trifluorometanossulfonato de 2,2difluoroetil (0,99 mL, 7,45 mmol), e a mistura foi novamente agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi particionada entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada com sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (diclorometano / acetato de etila 60:1, Biotage SNAP Ultra 50 g) para produzir 1,20 g do produto desejado (40%) juntamente com o seu regioisômero (655 mg, 22%).
LC-MS ( método 10) : Rt = 2,12 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+
^-H-NMR (400 : MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ [ppm]: 0.897 (7.24),
0.916 i (16.00) , 0.935 (7.14), 2.074 (2.49), 2.441 (2.14) , 2.460
(6.26), 2.478 (6.48) , 2.524 (0.73), 4.572 (2.02), 4.581 (2.17),
4.608 (4.05), 4.618 (4.02) , 4.645 (2.03), 4.654 (1.80) , 6.109
(0.67) , 6.119 (1.32), 6.128 (0.57), 6.246 (1.28), 6.256 (2.65) ,
6.265 (1.20), 6.384 (0.59), 6.393 (1.21), 6.403 (0.59) , 7.293
(4.33), 7.316 (8.52), 7.338 (4.46) , 7.706 (5.02), 7.712 (2.39) ,
7.720 (5.50), 7.728 (4.92) , 7.737 (2.02), 7.742 (4.22) , 7.966
(0.87) , 7.975 (5.05), 7.982 (5.52), 7.988 (5.61), 7.996 (7.71),
8.006 (1.29) , 8.042 (1.54), 8.052 (8.33), 8.059 (5.73) , 8.066
(5.45), 8.073 (4.65) , 8.082 (0.42) .
Intermediário 133
2-[1-(2,2-difluoroetil)-4-etil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3il]-IH-isoindol-l,3(2H)-diona
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257/996
Figure BR112019007496A2_D0177
Figure BR112019007496A2_D0178
F [944] Uma solução de 2- [4-etil-3- (4-fluorofenil) -IH-pirazol5-il] -1H- isoindol-1,3 (2H) -diona (2,50 g, 7,46 mmol) em dimetilformamida (32 ml, 420 mmol) foi tratada com carbonato de césio (4,86 g, 14,9 mmol) e 2,2-difluoroetil trifluorometanossulfonato (2,0 ml, 15 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Adicionou-se um equivalente adicional de trifluorometanossulfonato de 2,2difluoroetil (0,99 mL, 7,45 mmol), e a mistura foi novamente agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi particionada entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada com sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (diclorometano / acetato de etila 60:1, Biotage SNAP Ultra 50 g) para produzir 655 mg do produto desejado (22%) juntamente com o seu regioisômero (1,20 g, 40%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,08 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+ Intermediário 134
1-(2,2-difluoroetil)-4-etil-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5-amina
Figure BR112019007496A2_D0179
[945] Uma solução de 2- [1- (2,2-difluoroetil) -4-etil-3- (4fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (
1,20 g, 3,00 mmol) em etanol (20 ml, 340 mmol) foi tratada com mono-hidrato de hidrazina (730, 15 mmol). A mistura foi agitada durante a noite a 90 ° C. Após resfriamento até a temperatura
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 301/1087
258/996 ambiente, a mistura foi dividida entre água e acetato de etila. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 1,0 M, salmoura e secadas em sulfato de sódio. A solução foi concentrada para produzir o produto desejado (800 mg, 98%).
LC-MS (método 10): Rt = 1,62 min; MS (ESIpos): m/z = 270 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.981 (7.32),
0.999 (16.00), 1.018 (7.26), 2.428 (6.81), 2.446 (6.56), 2.465 (2.20), 4.355 (2.48), 4.366 (2.63), 4.391 (4.85), 4.402 (4.81),
4.427 (2.47), 4.438 (2.23), 5.147 (11.45), 6.147 (0.71), 6.158 (1.40), 6.169 (0.64), 6.286 (1.39), 6.297 (2.80), 6.307 (1.30),
6.425 (0.66), 6.435 (1.32), 6.446 (0.64), 7.190 (4.22), 7.212 (8.47), 7.234 (4.56), 7.549 (5.25), 7.554 (2.68), 7.563 (6.04),
7.571 (5.38), 7.585 (4.46). Intermediário 135
1- (2,2-difluoroetil)-4-etil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3-amina
H3C^ ' ll n-n [946] Uma solução de 2- [1- (2,2-difluoroetil) -4-etil-5- (4fluorofenil) -lH-pirazol-3-il] -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (
655 mg, 1,64 mmol) em etanol (10 mL, 170 mmol) foi tratada com mono-hidrato de hidrazina (400, 8,2 mmol). A mistura foi agitada durante a noite a 90 ° C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre água e acetato de etila. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 1,0 M, salmoura e secadas em sulfato de sódio. A solução foi concentrada para produzir o produto desejado (470 mg, quant.).
LC-MS (método 10): Rt = 1,69 min; MS (ESIpos): m/z = 270 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 302/1087
259/996 i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.58), 0.894 (4.65), 0.913 (10.80), 0.932 (4.95), 2.151 (1.41), 2.170 (4.35), 2.189 (4.24), 2.207 (1.30), 3.992 (1.41), 4.002 (1.50),
4.028 (2.87), 4.038 (2.88), 4.063 (1.44), 4.074 (1.33), 4.670 (5.64), 6.021 (0.42), 6.031 (0.89), 6.159 (0.82), 6.170 (1.79),
6.180 (0.82), 6.309 (0.86), 6.319 (0.41), 7.310 (0.44), 7.319 (0.44), 7.334 (9.33), 7.353 (16.00).
Intermediário 136 etil 4-cloro-l-(6-cloropirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol-5carboxilato
N
Cl
I II l\K N [947] Uma solução de etil 1- (6-cloropirimidina-4-il) -3- metillH-pirazolo-5-carboxilato (480 mg, 1,80 mmol) em acetonitrila (8,8 ml, 170 mmol) foi tratada com l-cloropirrolidina-2,5-diona (288 mg, 2,16 mmol) . A mistura foi agitada durante 2 dias em temperatura ambiente. A água foi adicionada, e a mistura foi extraida com acetato de etila (3x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B, 17, 65 - 19, 48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) para produzir 240 mg do produto desejado (63%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,21 min; MS (ESIpos): m/z = 301 [M+H]+
1- H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0, 008 (2,12), 0,008 (1,07), 1,240 (4,60), 1,258 (9,37), 1,276 (4,53), 2,322 (16, 00), 2,524 (0,58), 4,359 (1,55), 4,377 (4,54), 4,395 (4,45), 4,413 (1,41), 8, 008 (3,31), 8, 947 (3,50).
Intermediário 137
2- [1-(ciclobutilmetil)-4-etil-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5il]-IH-isoindol-l,3(2H)-diona
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 303/1087
260/996
Figure BR112019007496A2_D0180
[948] Uma solução de 2- [4-etil-3- (4-fluorofenil) -IH-pirazol5-il] -1H- isoindol-1,3 (2H) -diona (2,00 g, 5,96 mmol) em dimetilformamida (26 ml, 340 mmol) foi tratada com carbonato de césio (3,89 g, 11,9 mmol) e (bromometil) ciclobutano (1,78 g, 11,9 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e secadas em sulfato de sódio. O produto bruto foi purificado utilizando cromatografia flash em silica gel (método: coluna: Biotage Snap Ultra 25g/ fluxo: 75mL/min. / solvente = diclorometano (100%)) para obter 904 mg do produto desejado juntamente com o seu regioisômero (320 mg, 13%).
LC-MS (método 10) : Rt = 2,44 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-i d6) δ [ppm]: - 0.008 (1.48) ,
0.008 (1.25), 0.889 (6.83), 0.908 (16.00) , 0.926 (7.12) , 1.710
(0.71) , 1.716 (0.91) , 1.732 (3.35), 1.744 (7.41) , 1.752 (6.01),
1.758 (4.72), 1.761 (4.97), 1.774 (1.98) , 1.791 (1.33) , 1.798
(0.89) , 1.817 (0.66), 1.864 (0.41), 1.879 (0.81), 1.892 (1.58),
1.903 (2.64) , 1.908 (2.20), 1.918 (2.75) , 1.924 (3.44) , 1.934
(1.06) , 1.938 (0.99), 1.948 (0.42), 2.074 (0.94) , 2.406 (1.88),
2.425 (5.83), 2.443 (5.71), 2.462 (1.77) , 2.524 (0.45) , 2.691
(0.47) , 2.710 (1.26) , 2.729 (1.39), 2.742 (0.92) , 2.747 (1.08),
2.766 (0.55), 4.001 (8.81), 4.019 (8.63) , 7.267 (4.04) , 7.289
(8.37) , 7.306 (1.57), 7.311 (4.50), 7.318 (0.51), 7.672 (0.59),
7.680 (4.66) , 7.685 (2.06), 7.694 (5.15) , 7.702 (4.86) , 7.710
(1.87) , 7.716 (4.23), 7.723 (0.49), 7.973 (0.51), 7.982 (4.84),
7.989 (5.33), 7.996 (5.39), 8.003 (7.88) , 8.013 (1.20) , 8.049
(1.15) , 8.059 (8.02) , 8.067 (5.27), 8.073 (5.36), 8.081 (4.66),
8.090 (0.40) .
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 304/1087
261/996
Intermediário 138
1-(ciclobutilmetil)-4-etil-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5-amina
Figure BR112019007496A2_D0181
[949] Uma solução de 2- [1- (ciclobutilmetil) -4-etil-3- (4fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (900 mg, 2,23 mmol) em etanol (280 mL, 4,8 mol) foi tratada com monohidrato de hidrazina (540, 11 mmol) e agitada durante a noite a 90. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluida com água e extraida três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 1 M e salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir o produto desejado (578 mg, 85%).
LC-MS (método 10): Rt = 1,72 min; MS (ESIpos): m/z = 274 [M+H]+
^-H-NMR (400 : MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ [ppm]: 0.976 (7.30) ,
0.995 (16.00) , 1.013 (7.27), 1.049 (0.65) , 1.068 (1.28) , 1.087
(0.59) , 1.772 (1.10), 1.780 (1.99), 1.798 (4.84) , 1.816 (8.42),
1.825 (7.95), 1.840 (3.63), 1.851 (1.37) , 1.858 (1.67) , 1.867
(1.09) , 1.888 (0.45), 1.908 (0.72), 1.934 (1.93) , 1.945 (3.44),
1.950 (4.10) , 1.966 (3.26), 2.002 (0.42) , 2.397 (2.32) , 2.415
(6.73) , 2.434 (6.53), 2.453 (2.17), 2.575 (0.51), 2.689 (0.64) ,
2.707 (1.45), 2.724 (1.79), 2.745 (1.31) , 2.764 (0.71) , 3.910
(9.91) , 3.928 (9.51), 4.102 (0.80), 4.120 (0.68) , 4.892 (11.01),
7.160 (4.17), 7.182 (8.34), 7.204 (4.52) , 7.236 (0.40) , 7.258
(0.79) , 7.280 (0.50), 7.523 (0.96), 7.530 (5.29) , 7.536 (2.55),
7.545 (6.07), 7.552 (5.51), 7.561 (2.58) , 7.566 (5.07) , 7.629
(0.79) , 7.636 (0.43), 7.644 (0.66), 7.651 (0.59), 7.666 (0.46) ,
10.085 (0.49) .
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262/996
Intermediário 139
4- [5- (1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-4-metil-lHpirazol-3-il]benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0182
[950] 4- (5-amino-4-metil-lH-pirazol-3- il) benzonitrila (6,80 g, 34,3 mmol) e 2-benzofuran-l,3-diona (7,62 g, 51,5 mmol) foram suspensos em ácido acético (150 mL) , e a mistura da reação foi aquecida a 120 C na temperatura do banho durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, foi adicionado metiltert-butil éter, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, ainda lavado com metil-tert-butil éter e secado em alto vácuo durante a noite e ainda em uma estufa de secagem sob vácuo a 40 ° C para produzir o produto desejado (11,7 g, 104% de rendimento, continham AcOH a 24% com base em NMR).
LC-MS ( método 10) : Rt = 1, 60 min; MS (ESIpos): m/z = 329 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-c 16) δ [ppm]: - 0.008 (1.62),
0.008 ( [1.32), 1.909 ( 12.37), 2.059 (16.00] ), 2.367 (0.43) i, 2.524
(1.09), 2.711 (0.42), 7.842 (4.06) , 7.863 (5.29) , 7.945 (2.96),
7.953 (3.62), 7.959 (3.95), 7.967 (5.31) , 7.976 (1.61) , 8.002
(6.36), 8.008 (6.35), 8.022 (7.34), 13.648 (3.22).
Intermediário 140
4-[5-(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-1,4-dimetil-lHpirazol-3-il]benzonitrila como mistura com 4-[3-(1,3-dioxo-l,3di-hidro-2H-isoindol-2-il)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5il]benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0183
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 306/1087
263/996 h3c ,Ν^Ν
Figure BR112019007496A2_D0184
[951] Uma solução de 4- [3- (1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il) -4-metil-lH-pirazol-5-il] benzonitrila (14,1 g, 42,9 mmol) em dimetilformamida (140 ml, 1,8 mol) foi tratada com carbonato de césio (27,9 g, 85,8 mmol) e iodometano (5,3 ml, 86 mmol) a -20 C. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura foi diluida com água e extraida com acetato de etila (3x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x) e salmoura e secadas em sulfato de sódio. A separação dos regioisômeros foi parcialmente possivel por trituração com acetonitrila: 1,52 g (8%, 92% puro) de 4- [3- (1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il) -1,4dimetil-lH-pirazol-5-il] benzonitrila pura 0,19 g (1%) de - [5(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il) -1,4-dimetil-lHpirazol-3- il] benzonitrila pura e 5,75 g (31%) da mistura regioisomérica foram obtidos.
LCMS (método 11), 4-[3-(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2il)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il]benzonitrila): Rt = 1,23 min; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
LCMS (método 11), 4-[5-(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2il)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il]benzonitrila): Rt = 1,29 min; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+ Intermediário 141 4-(5-amino-l,4-dimetil-lH-pirazol-3-il)benzonitrila [952] Uma solução de 4- [5- (1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2Hisoindol-2-il) -1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il] benzonitrila / 4[3- (1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il) -1,4- dimetil-lHpirazol-5-il] benzonitrila aprox. 1:1 (5,85 g, 17,1 mmol) em
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264/996 etanol (150 ml, 2,6 mol) foi tratada com mono-hidrato de hidrazina (4,2 ml, 85 mmol). A mistura sofreu refluxo durante 2,5 horas. Após o resfriamento até a temperatura ambiente a mistura foi diluída em água e extraída com acetato de etila (3x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 1 M, solução aquosa saturada de cloreto de césio, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. 3,2 g da mistura regioisomérica foram separados nos regioisômeros (coluna: Chiralpak IG, 5 μΜ, 250 x 20 mm, fluxo: 15 mL/min, nheptano/etanol 30/70) para produzir 2,30 g do produto desejado (63%) juntamente com seu regioisômero (680 mg, 19%).
LC-MS (método 11): Rt = 0,85 min; MS (ESIpos): m/z = 213 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 2.066 (11.06), 3.422 (0.66), 5.091 (3.28), 7.810 (16.00). Intermediário 142 4- (3-amino-l,4-dimetil-lH-pirazol-5-il)benzonitrila
H3C h3c [953] Uma solução de 4-[5-(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2il)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il]benzonitrila/4-[3-(1,3-dioxo1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5il]benzonitrila aprox. 1:1 (5,85 g, 17,1 mmol) em etanol (150 ml, 2,6 mol) foi tratada com mono-hidrato de hidrazina (4.2 ml, 85 mmol). A mistura sofreu refluxo durante 2,5 horas. Após o resfriamento até a temperatura ambiente a mistura foi diluída em água e extraída com acetato de etila (3x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 1 M, solução aquosa saturada de cloreto de césio, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. 3,2 g da mistura regioisomérica foram separados nos regioisômeros (coluna: Chiralpak IG, 5 μΜ, 250 x 20 mm, fluxo: 15 mL / min, n-heptano / etanol 30/70) para
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265/996 produzir 680 mg do produto desejado (19%) juntamente com seu regioisômero (2,30 g, 63%).
LC-MS (método 11): Rt = 0,82 min; MS (ESIpos): m/z = 213 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.818 (16.00), 2.091 (0.42), 3.367 (2.38), 4.572 (4.39), 7.571 (4.29), 7.575 (1.55), 7.584 (1.73), 7.588 (4.52), 7.591 (0.88), 7.946 (1.05),
7.949 (4.66), 7.953 (1.57), 7.963 (1.63), 7.966 (4.13), 7.970 (0.75). Intermediário 143 4-(3,5-dimetil-4-nitro-lH-pirazol-l-il)benzonitrila
N^. Ç H 3 q
ÇH3 O
M [954] Uma solução de 3,5-dimetil-4-nitro-lH-pirazol (5,00 g, 35,4 mmol) e (4-cianofenil) ácido borônico (5,21 g, 35,4 mmol) em diclorometano (50 ml, 780 mmol) foi tratada com acetato cúprico anidrico (9,65 g, 53,1 mmol), piridina (29 ml, 350 mmol) e peneiras moleculares (7,93 g) . A mistura foi agitada em uma atmosfera de argônio em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi filtrada em um bloco de kieselgur, o restante bolo de filtração foi lavado com diclorometano. O filtrado foi lavado com água, secado com sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (diclorometano / acetato de etila 40:1, coluna: SNAP Ultra 100 g) para produzir 2,60 g (30%) do produto desej ado.
LC-MS (método 9): Rt = 0,88 min; MS (ESIpos): m/z = 243 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 2, 625 (16, 00), 7,797 (0,49), 7,802 (3,48), 7,807 (1,24), 7,819 (1,33), 7,824 (4,13), 7,829 (0, 63), 8, 076 (0,59), 8, 081 (3, 97), 8, 086 (1,28), 8, 098 (1, 17), 8,103 (3,35), 8, 109 (0,49). Intermediário 144
4-(4-amino-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)benzonitrila
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266/996 ch3 [955] Uma solução de 4- (3,5-dimetil-4-nitro-lH-pirazol-l- 11) benzonitrila (2,60 g, 10,7 mmol) em metanol (100 mL) foi tratada com ácido clorídrico aquoso (20 mL, 12 M , 240 mmol) e ferro (3,00 g, 53,7 mmol). A mistura sofreu refluxo durante 2 horas. A mistura da reação foi filtrada. O filtrado foi neutralizado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraído com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir 1,70 g (63%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 0,73 min; MS (ESIpos): m/z = 213 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 2.074 (0.73),
2.107 (16.00), 2.283 (14.84), 2.409 (0.41), 3.848 (1.72), 3.858 (2.53), 7.613 (0.43), 7.634 (0.45), 7.663 (3.45), 7.685 (4.10), 7.858 (3.83), 7.879 (3.01), 7.988 (0.63), 8.009 (0.44). Intermediário 145 4-(3-amino-4-etil-lH-pirazol-5-il)benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0185
[956] Uma solução de 4- (2-cianobutanoil) benzonitrila (3,88 g, 19,5 mmol) em etanol (50 mL, 860 mmol) foi tratada com hidrato de hidrazina (1: 1) (1,1 mL, 23 mmol) e refluxada durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. O etanol foi removido sob pressão reduzida, o precipitado que ocorreu foi coletado por filtração, lavado com água e secado para produzir o produto desejado (4,06 g, 98%).
LC-MS (método 10): Rt = 1,09 min; MS (ESIpos): m/z = 213 [M+H]+
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267/996 i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 1.022 (8.30),
1.040 (16.00), 1.058 (7.78), 2.452 (3.40), 2.470 (8.84), 2.489 (9.63), 4.650 (1.64), 7.695 (5.47), 7.713 (6.04), 7.859 (7.60), 7.878 (5.87), 11.790 (2.67) . Intermediário 146
4-[3-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-4-etil-lHpirazol-5-il]benzonitrila [957] 4- (3-amino-4-etil-lH-pirazol-5- il) benzonitrila (3,00 g, 14,1 mmol) e 2-benzofuran-l,3-diona (3,14 g, 21,2 mmol) foram tratados com ácido acético ( 25 ml, 440 mmol) e agitou-se durante a noite a 140 ° C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluida com água. O precipitado que ocorreu foi coletado por filtração, lavado com água e secado para produzir 4,92 g (98%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,88 min; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.950 (5.55),
0.968 (11.73), 0.987 (5.71), 1.919 (16.00), 7.833 (3.92), 7.853 (4.73), 7.960 (3.84), 7.968 (5.02), 7.974 (5.60), 7.981 (6.07), 7.992 (2.28), 8.006 (5.09), 8.027 (9.40), 8.048 (3.51), 13.656 (1.36). Intermediário 147 4-[3-(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-4-etil-l-metillH-pirazol-5-il]benzonitrila [958] Uma solução de 4- [5- (1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il) -4-etil-lH-pirazol-3-il] benzonitrila (2,00 g,
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5,84 mmol) em dimetilformamida (10 ml) foi tratada com carbonato de césio (3,81 g, 11,7 mmol) e iodometano (1,1 ml, 18 mmol). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluida com água e extraida com acetato de etila (3x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x) e salmoura e secadas em sulfato de sódio. O produto bruto foi purificado utilizando cromatografia flash em silica gel (SNAP Ultra 50 g, diclorometano / acetato de etila) para obter 480 mg do produto desejado (23%) juntamente com seu regioisômero (650,5 mg, 31%). LC-MS (método 9): Rt = 0,98 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.811 (7.18),
0.826 (16.00), 0.842 (7.14), 1.178 (0.70), 1.992 (1.39), 2.260 (1.84), 2.275 (5.58), 2.290 (5.42), 2.305 (1.67), 3.331 (9.52),
7.768 (7.97), 7.772 (2.87), 7.782 (3.27), 7.785 (8.91), 7.945 (0.40), 7.948 (0.56), 7.955 (5.16), 7.961 (5.42), 7.966 (5.11),
7.972 (7.75), 7.980 (1.11), 8.012 (1.01), 8.013 (1.13), 8.021 (8.29), 8.027 (5.63), 8.032 (6.59), 8.037 (11.96), 8.046 (1.03), 8.050 (3.10), 8.054 (7.88) . Intermediário 148
4-[5-(1,3-dioxo-l, 3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-4-etil-l-metillH-pirazol-3-il]benzonitrila [959] Uma solução de 4- [5- (1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2Hisoindol-2-il) -4-etil-lH-pirazol-3-il] benzonitrila (2,00 g, 5,84 mmol) em dimetilformamida (10 ml, 130 mmol) foi tratada com carbonato de césio (3,81 g, 11,7 mmol) e iodometano (1,1 ml, 18 mmol) . A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluida com água e extraida com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x) e salmoura e secadas em sulfato de sódio. O produto bruto foi purificado utilizando cromatografia flash em silica gel (SNAP Ultra 50 g,
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269/996 diclorometano / acetato de etila) para obter 650,5 mg do produto desejado (31%) juntamente com seu regioisômero (480 mg, 23%). LC-MS (Método 9): Rt = 1,03 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+ Intermediário 149
4-(5-amino-4-etil-1-metil-lH-pirazol-3-il)benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0186
[960] Uma solução de 4- [5- (1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2Hisoindol-2-il) -4-etil-l-metil-lH-pirazol-3-il] benzonitrila (643 mg , 1,80 mmol) em etanol (6,5 ml, 110 mmol) foi tratada com mono-hidrato de hidrazina (440, 9,0 mmol) e agitada a 90°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluida com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraida com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir 379 mg (93%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,29 min; MS (ESIpos): m/z = 227 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.010 (1.29), 0.991 (5.70), 1.010 (12.56), 1.028 (6.32), 2.460 (1.99), 2.478 (5.79), 3.324 (16.00), 5.059 (12.12), 7.726 (5.57), 7.746 (10.37), 7.794 (8.73), 7.814 (5.21). Intermediário 150
4-(3-amino-4-etil-1-metil-lH-pirazol-5-il)benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0187
[961] Uma solução de 4- [3- (1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2Hisoindol-2-il) -4-etil-l-metil-lH-pirazol-5-il] benzonitrila (475 mg , 1,33 mmol) em etanol (5,0 ml, 86 mmol) foi tratada com
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270/996 mono-hidrato de hidrazina (320, 6,7 mmol) e agitada a 90°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluida com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraida com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir 255 mg (83%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,24 min; MS (ESIpos): m/z = 227 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0,919 (7,41),
0, 937 (16, 00), 0, 956 (7, 96), 0, 999 (0, 66), 2,204 (2,59), 2,222 (7,39), 2,241 (7,20), 2,259 (2,43), 3,330 (14, 88), 3,506 (0, 62), 3,539 (0,73), 3,556 (0,43), 4,526 (13,13), 7,544 (8,74), 7,564 (9, 27), 7, 945 (8,78), 7, 965 (7,83). Intermediário 151 4-[ciano(metóxi)acetil]benzonitrila (D SCH [962] Uma solução de 4-cianobenzoato de etila (10,0 g, 57,1 mmol) e metoxiacetonitrila (8,5 ml, 110 mmol) em tetrahidrofurano (150 ml, 1,8 mol) foi tratada com bis(trimetilsilil) -litio amida, 1,0 M em tetra-hidrofurano (120 ml, 1,0 M, 120 mmol) . A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi despejada em água e extraida com acetato de etila. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico aquoso e extraida com diclorometano (2x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir 9,20 g do produto desejado (52%) .
LC-MS (método 9): Rt = 0,72 min; MS (ESIneg): m/z = 199 [M-H]~ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.01), 0.008 (1.08), 1.909 (0.77), 2.524 (0.82), 3.246 (1.44), 3.291 (1.02), 3.320 (10.48), 3.347 (0.79), 3.353 (0.58), 3.378 (0.70),
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271/996
3.385 (0.60), 3.401 (2.69), 3.451 (0.44), 3.488 (3.57),3.510 (4.28), 3.565 (12.46), 3.629 (0.45), 3.716 (0.62), 3.727 (1.69), 3.757 (0.90), 3.780 (4.13), 3.935 (9.19), 4.364 (0.70),5.081 (0.81), 5.217 (1.07), 6.353 (1.33), 7.746 (0.90), 7.762 (3.33),
7.767 (2.22), 7.783 (3.82), 7.810 (11.32), 7.815 (4.74),7.827 (5.10), 7.832 (16.00), 7.925 (3.07), 7.930 (1.44),7.940 (15.74), 7.945 (7.05), 7.957 (4.40), 7.962 (11.09),7.972 (4.40), 7.989 (2.33), 7.994 (6.36), 7.998 (2.80), 8.010 (1.80),
8.020 (1.51), 8.040 (0.74), 8.065 (1.96), 8.073 (5.63), 8.078 (2.16), 8.081 (1.54), 8.087 (3.66), 8.095 (3.83), 8.113 (1.60),
8.135 (0.62), 8.153 (2.44), 8.175 (1.49), 8.653 (1.00), 8.691 (0.86), 8.739 (0.68), 11.168 (4.18), 13.561 (0.42). Intermediário 152
4-(3-amino-4-metóxi-lH-pirazol-5-il)benzonitrila
NH [963] Uma solução de 4- [ciano (metóxi) acetil] benzonitrila (9,20 g, 46,0 mmol) em etanol (340 mL, 5,9 mol) foi tratada com hidrato de hidrazina (1: 1) (4,5 mL, 92 mmol) e refluxada durante 2 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluida com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. O etanol foi removido sob pressão reduzida, o restante foi diluido com água e extraido com acetato de etila (2x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir 5,88 g (58%) do produto desejado.
LC-MS (método 9): Rt = 0,56 min; MS (ESIpos): m/z = 215 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.175 (0.57), 1.195 (0.49), 1.252 (0.54), 1.989 (0.93), 3.196 (0.63),3.335 (0.54), 3.633 (1.24), 3.641 (2.48), 3.666 (16.00), 3.762 (1.92), 4.655 (1.34), 4.906 (0.49), 7.414 (0.54), 7.435 (0.57),7.558 (0.71), 7.580 (0.89), 7.660 (0.50), 7.665 (0.41), 7.682 (0.73),
7.687 (0.51), 7.727 (1.01), 7.749 (1.07), 7.754 (1.20),7.771
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272/996 (0.87), 7.776 (0.96), 7.879 (4.77), 7.909 (4.01), 7.928 (3.65), 7.951 (2.99), 7.959 (2.90), 8.008 (0.84), 8.029 (0.44), 9.784 (0.51), 11.899 (1.21) .
Intermediário 153
3-{[6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-il]amino}-5-(4fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-4-carbaldeido
Figure BR112019007496A2_D0188
[964] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 3-amino-5(4-fluorofenil) -1-metil-lH- pirazol-4-carbaldeido (1,00 g, 4,56 mmol) e fenolato de sódio (722 mg, 6,22 mmol) e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (10 mL). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (49,4 mg, 53,9 pmol), XantPhos (72,0 mg, 124 pmol) e 4-cloro-6- (3,5- dimetilpirazol-l-il) pirimidina (0,865 g, 4,15 mmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 90 °C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi dissolvido em acetato de etila e lavado com salmoura. A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O residue foi purificado por SFC (Chiralpak AD SFC 250 x 20 mm, fluxo: 80 mL / min, dióxido de carbono isocrático / 2-propanol 80/20) para produzir o produto desejado (267 mg, 16% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,20 min; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+ Intermediário 154
3-oxociclopent-l-en-l-il acetato
Figure BR112019007496A2_D0189
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273/996 [965] Sob uma atmosfera de argônio, dissolveu-se ciclopentano1,3-diona (18,0 g, 183 mmol) em diclorometano e adicionou-se piridina (15 mL, 180 mmol). Foi adicionado lentamente cloreto de acetila (14 mL, 200 mmol) via seringa, e a mistura da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Água gelada foi adicionada, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi ainda lavada com solução aquosa de ácido clorídrico (1 m) , solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água, secada em sulfato de sódio e concentrada. O produto assim obtido (23,3 g, 90% de rendimento) foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
LC-MS (método 9): Rt = 0,35 min; MS (ESIpos): m/z = 141 [M+H]+
1- H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 2.291 (16.00),
2.351 (2.40), 2.356 (1.60), 2.363 (2.48), 2.370 (1.70), 2.375 (2.80), 2.723 (1.53), 2.727 (1.96), 2.735 (1.60), 2.740 (1.65),
2.747 (1.69), 2.752 (1.42), 6.011 (1.04), 6.015 (2.05), 6.019 (1.18) .
Intermediário 155
2- acetilciclopentano-l,3-diona [966] Sob uma atmosfera de argônio, 3-oxociclopent-l-en-l-il acetato (23,3 g, 166 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (350 mL) e trietilamina (32 mL, 230 mmol) e 2-hidróxi-2metilpropanonitrila ( 6,1 mL, 67 mmol) foram adicionados subsequentemente, e a mistura da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluida com solução aquosa de ácido clorídrico (160 mL, 1 m) e extraída com diclorometano. Para melhor separação de fase, pequenas quantidades de ácido cidroclóricos foram adicionadas. Foi extraída adicionalmente com diclorometano e os extratos da fase orgânica combinada foram lavados com água, secada em sulfato de sódio e concentrada para produzir o produto (19,2 g, 82% de
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274/996 rendimento) que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.
LC-MS (método 9): Rt = 0,23 min; MS (ESIneg): m/z = 139 [M-H]~ XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ [ppm]: 2.512 (0.78), 2.527 (16.00), 2.541 (1.08), 2.740 (1.02), 2.755 (1.01), 2.769 (0.70). Intermediário 156
1-(6-cloropirimidin-4-il)-3-metil-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona
/)— C N
N [967] Em atmosfera de argônio, 4-cloro-6-hidrazinilpirimidina (11,3 g, 78,5 mmol) e 2-acetilciclopentano-l, 3-diona (10,0 g, 71,4 mmol) foram suspensos em etanol (140 mL) e mono-hidrato de ácido para-toluenossulfônico (679 mg, 3,57 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura de banho a 85 ° C em leve refluxo. Após resfriamento até a temperatura ambiente, foi finalizada por adição de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraida com acetato de etila (3x) . Um sólido insolúvel foi removido por filtração durante a extração e foi descartado após análise adicional. Os extratos da fase orgânica combinada foram secados em sulfato de sódio e concentrados. O residue contendo os dois regioisômeros foi dissolvido em metanol / acetonitrila (1: 1, 800 mL) a 60°C e purificado por SFC preparatório (Chiralpak AZ 20, 500x400 mm, fluxo 300 mL / min, gradiente isocrático dióxido de carbono/etanol 60 / 40, injeção empilhada de 18 mL a cada 25 min) para produzir o produto desejado (5,36 g, 27% de rendimento) juntamente com o seu regioisômero 2- (6cloropirimidin-4-il) -3-metil-5,6-di-hidrociclopenta [ c] pirazol-4 (2H) -ona (ver abaixo).
LC-MS (método 10): Rt = 1,08 min; MS (ESIpos): m/z = 249 [M+H]+
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2Ί5/996
1- H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: -0, 008 (0,47), 0,008 (0,45), 2,350 (16,00), 2,394 (1,72), 2,523 (0,48), 2,983 (2,11), 2, 989 (1,74), 2, 996 (2,34), 3, 002 (1, 84), 3, 008 (2,39), 3,368 (2,27), 3,374 (1,75), 3,381 (2,20), 3,387 (1,65), 3,393 (1, 93), 7, 929 (3,50), 9, 004 (3,30).
Intermediário 157
2- (6-cloropirimidin-4-il)-3-metil-5,6-di- hidrociclopenta[c]pirazol-4(2H)-ona
N I N.
N.
CH3 [968] Este intermediário foi obtido como um regioisômero durante a sintese de 1- (6- cloropirimidin-4-il) -3-metil-5,6-di- hidrociclopenta [c] pirazol-4 (1H) -ona e foi purificado por SFC preparatório ( Chiralpak AZ 20μ, 500x400mm, fluxo 300 mL / min, gradiente isocrático de dióxido de carbono / etanol 60/40, injeção empilhada de 18 mL a cada 25 min) para produzir o produto desejado (2,56 g, 13% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 1,10 min; MS (ESIpos): m/z = 249 [M+H]+
1- H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 2.845 (16.00),
2.915 (0.88), 2.919 (1.00), 2.928 (2.08), 2.933 (1.53), 2.939 (1.58), 2.948 (2.90), 2.980 (2.87), 2.995 (1.43), 3.000 (1.79),
3.009 (0.95), 3.162 (0.48), 3.175 (0.50), 8.078 (3.79), 9.036 (3.78) .
Intermediário 158
4- [1- (2-ciclopropiletil)-3-(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-
2- il)-4-metil-lH-pirazol-5-il]benzonitrila
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276/996 [969] Em uma atmosfera de argônio, 4- [3- (1,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H- isoindol-2-il) -4-metil-lH-pirazol-5-il] benzonitrila (2,00 g, 6,09 (mmol) e carbonato de potássio (1,68 g, 12,2 mmol) foram suspensos em dimetilformamida (8,9 mL) e (2-bromoetil) ciclopropano (1,3 mL, 12 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A água foi então adicionada e a solução turva foi filtrada. O residue oleoso foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água. O filtrado e a fase aquosa foram combinados e extraídos com acetato de etila. Os extratos da fase orgânica combinada foram secados em sulfato de sódio e concentrados. O residue foi dissolvido em metanol / acetonitrila (50 mL) e purificado por SFC preparatório (Chiralpak AD-H 5pm, 250x20mm, fluxo: 80 mL / min, dióxido de carbono isocrático / 2-propanol 80/20, injeções de 0,8 mL a cada 20 min) para produzir o produto desejado (270 mg, 63% de pureza, 7% de rendimento) juntamente com seu regioisômero 4- [1- (2-ciclopropiletil) -5- (1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H- isoindol-2-il) -4-metil-lH-pirazol-3-il] benzonitrila (ver abaixo).
LC-MS (método 14): Rt = 3,49 min; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+ Intermediário 159 4-[3-amino-l-(2-ciclopropiletil)-4-metil-lH-pirazol-5il]benzonitrila
H3C [970] 4- [1- (2-ciclopropiletil) -3- (1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2Hisoindol-2-il) -4-metil-lH-pirazol-5-il ] benzonitrila (270 mg, 681 pmol) foi dissolvido em etanol (6,4 mL) e foi adicionado mono-hidrato de hidrazina (170 pL, 3,4 mmol) . A mistura da reação foi aquecida até o refluxo durante 4 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, foi diluido com água e extraido com
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277/996 acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com solução sat. de hidrogenocarbonato de sódio aquoso e salmoura e secado em sulfato de sódio. 0 residue foi concentrado para produzir o produto desejado (168 mg, 67% de pureza, 62% de rendimento) e foi utilizado sem mais purificação.
LC-MS (método 9): Rt = 0,79 min; MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]+ Intermediário 160
4- [1- (2-ciclopropiletil)-5-(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol2-il)-4-metil-lH-pirazol-3-il]benzonitrila
H3C
0' [971] Este composto foi obtido durante a sintese do seu regioisômero 4- [1- (2-ciclopropiletil) -3- (1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il) -4-metil-lH -pirazol-5-il] benzonitrila. Separação dos regioisômeros por SFC preparatório (Chiralpak AD-H 5pm, 250x20mm, fluxo: 80 mL / min, dióxido de carbono isocrático/ 2-propanol 80/20, injeções de 0,8 mL cada 20 min) originaram o composto titular (269 mg, 11% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 1,15 min; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+ 1H-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.061 (0.46), 0.052 (1.68), -0.049 (1.57), -0.042 (1.71), -0.031 (0.50), 0.274 (0.51), 0.282 (1.42), 0.286 (1.40), 0.291 (0.70), 0.294 (0.69),
0.298 (1.49), 0.301 (1.37), 0.310 (0.48), 0.611 (0.51), 1.612 (0.61), 1.626 (1.55), 1.640 (1.53), 1.654 (0.59), 2.070 (9.83),
4.071 (1.18), 4.086 (1.87), 4.100 (1.14), 7.918 (16.00), 7.981 (1.70), 7.988 (1.72), 7.992 (1.76), 7.998 (2.45), 8.058 (2.64),
8.065 (1.82), 8.069 (1.80), 8.075 (1.69). Intermediário 161 4- [5-amino-l- (2-ciclopropiletil)-4-metil-lH-pirazol-3il]benzonitrila
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278/996
N=
Figure BR112019007496A2_D0190
NH2 h3c [972] 4- [1- (2-ciclopropiletil) -5- (1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2Hisoindol-2-il) -4-metil-lH-pirazol-3-il] benzonitrila (264 mg, 666 pmol) foi dissolvido em etanol (10 mL) e foi adicionado mono-hidrato de hidrazina (160 pL, 3,3 mmol) . A mistura da reação foi aquecida até o refluxo durante 4,5 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o sólido precipitado foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado para produzir o produto desejado (209 mg, 57% de pureza, 67% de rendimento) e foi utilizado sem mais purificação.
LC-MS (método 9): Rt = 0,84 min; MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]+ Intermediário 162
1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-4-etil-3-(4-fluorofenil)-IH-pirazol-
5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-ácido carboxilico [973] Uma solução de etil 1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -4etil-3- (4- fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] amino] pirimidin-4il) -3,5- dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (175 mg, 348 pmol) em tetra-hidrofurano (2,5 mL, 31 mmol) foi tratada com solução aquosa de hidróxido de litio (1,7 mL, 1,0 M, 1,7 mmol) e agitada durante a noite a 80°C e um dia adicional a 90°C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluida com água e extraída uma vez com acetato de etila. A fase orgânica foi descartada. A fase aquosa foi acidificada com ácido
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279/996 clorídrico e extraída com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir 71,7 mg (37%) do produto desejado.
LC-MS (método 10) : Rt = 1,95 min; MS (ESIpos) : m/z = 476 [M+H] + i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.49), -
0.008 (4.42), 0.008 (3.94), 0.146 (0.49) , 0.298 (3.16), 0.309
(3.34) , 0.437 (3.50), 0.456 (3.66), 0 . 975 (5.18), 0.993 (11 .22) ,
1.012 (5.36), 1.040 (1.18), 1.057 (2.36) , 1.075 (1.20), 1.175
(0.56) , 1.188 (1.00), 1.194 (0.99), 1.206 (1.47), 1.218 (0 • 94) ,
1.224 (0.99), 1.235 (0.68) , 1.910 (1.02) , 2.357 (11.03), 2.376
(2.32) , 2.443 (1.27), 2.461 (2.79) , 2.479 (2.88), 2.811 (8 • 97) ,
2.910 (16.00), 2.931 (0.80) , 3.433 (0.70) , 3.451 (0.68) , 3.798
(2.68) , 3.814 (2.64) , 6.568 (1.44), 7.254 (3.27), 7.276 (6 • 65) ,
7.298 (3.68), 7.670 (2.01), 7.685 (2.76) , 7.703 (1.89), 8.317
(1.76) , 8.522 (0.57), 9.464 (0.45), 12.627 (0.99) .
Intermediário 163
N'-acetil-l-(6-{[1-(ciclopropilmetil)-4-etil-3-(4-fluorofenil)lH-pirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carbo-hidrazida
Figure BR112019007496A2_D0191
[974] Uma solução de 1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -4-etil-3(4- fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] amino] pirimidin-4- il) -3,5dimetil-lH-pirazol-4-ácido carboxílico (68,9 mg, 145 pmol) e aceto-hidrazida (32,2 mg, 435 pmol) em dimetilformamida (1,0 mL, 13 mmol) foi tratada com HATU (82,6 mg, 217 pmol) e N, Ndiisopropiletilamina (76, 430 pmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluída
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280/996 com água e extraída com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida para produzir 95,4 mg (quant.) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,65 min; MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+ Intermediário 164
1- ( 6—{ [4-etil-3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-5il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-ácido carboxílico
I ll hK N CH3 X/ [975] Uma solução de 1- (6 - {[4-etil-3- (4-fluorofenil) -1metil-lH- pirazol-5-il] amino] pirimidin-4-il) -3,5-dimetil- 1Hpirazol-4-carboxilato (177 mg, 383 pmol) em tetra-hidrofurano (2,5 mL, 31 mmol) foi tratada com solução aquosa de hidróxido de lítio (1,9 mL, 1,0 M, 1,9 mmol) e agitado a 85°C durante a noite e adicionalmente um dia a 90 ° C. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e extraída uma vez com acetato de etila. A fase orgânica foi descartada. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico e extraída com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir 50,3 mg (30%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,75 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.973 (4.48),
0.991 (9.78), 1.010 (4.67), 1.032 (3.19), 1.047 (3.17), 1.910 (0.49), 2.369 (3.06), 2.448 (1.13), 2.467 (2.85), 2.486 (3.06),
2.913 (16.00), 3.645 (11.42), 7.248 (2.43), 7.270 (5.06), 7.292 (2.88), 7.649 (1.94), 7.664 (2.55), 7.669 (2.49), 7.684 (1.88),
8.536 (0.74), 9.519 (0.96), 12.634 (1.08).
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281/996
Intermediário 165
Ν'-acetil-1-(6 —{ [4-etil-3 - (4-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-5il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carbohidrazida
H
N
N i N.
I ll
Nx N
CH3^ [976] Uma solução de 1- (6 - {[4-etil-3- (4-fluorofenil) -1metil-lH- pirazol-5-il] amino] pirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lHpirazol-4-ácido carboxilico (43,8 mg, 101 pmol) e acetohidrazida (22,4 mg, 302 pmol) em dimetilformamida (1,0 ml, 13 mmol) foi tratada com HATU (57,4 mg, 151 pmol) e N, Ndiisopropiletilamina (53, 300 pmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com água e extraída com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida para produzir 65,1 mg (quant.) do produto.
LC-MS (método 10): Rt = 1,45 min; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+ Intermediário 166 4-[1-(2,2-difluoroetil)-5-(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2il)-4-metil-lH-pirazol-3-il]benzonitrila
O h3c [977] Uma solução de 4- [5- (1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2Hisoindol-2-il) -4-metil-lH-pirazol-3-il] benzonitrila (2,50 g, 7,61 mmol) em dimetilformamida (20 ml, 260 mmol) foi tratada com carbonato de césio (4,96 g, 15,2 mmol) e 2,2-difluoroetil trifluorometanossulfonato (2,0 ml, 15 mmol) e foi agitada
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 325/1087
282/996 durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com água e extraida com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (Biotage SNAP Ultra 50 g, diclorometano / acetato de etila 40: 1) para produzir 1,45 g do produto desejado (48%) juntamente com seu regioisômero (0,30 g, 10%) .
LC-MS (método 10): Rt = 1,95 min; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 2.076 (2.67),
2.083 (16.00), 4.638 (0.84), 4.646 (0.91), 4.668 (1.69), 4.675 (1.73), 4.697 (0.84), 4.704 (0.75), 6.174 (0.57), 6.276 (0.55),
6.283 (1.14), 6.290 (0.54), 6.393 (0.50), 7.921 (1.03), 7.923 (0.81), 7.926 (0.60), 7.939 (10.08), 7.943 (10.02), 7.955 (0.55), 7.959 (0.76), 7.961 (0.97), 7.973 (2.81), 7.979 (2.89),
7.984 (2.73), 7.990 (3.96), 7.998 (0.55), 8.000 (0.44), 8.039 (0.47), 8.041 (0.55), 8.049 (4.29), 8.054 (2.90), 8.059 (3.03),
8.066 (2.75). Intermediário 167
- [1- (2,2-difluoroetil)-3-(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2il)-4-metil-lH-pirazol-5-il]benzonitrila
O h3c [978] Uma solução de 4- [5- (1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il) -4-metil-lH-pirazol-3-il] benzonitrila (2,50 g, 7,61 mmol) em dimetilformamida (20 ml, 260 mmol) foi tratada com carbonato de césio (4,96 g, 15,2 mmol) e 2,2-difluoroetil trifluorometanossulfonato (2,0 ml, 15 mmol) e foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com água e extraida com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 326/1087
283/996 em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (Biotage SNAP Ultra 50 g, diclorometano / acetato de etila 40:1) para produzir 300 mg do produto desejado (10%) juntamente com o seu regioisômero (1,45 g, 48%).
LC-MS (método 10): Rt = 1,91 min; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+ Intermediário 168
4-[5-amino-1-(2,2-difluoroetil)-4-metil-lH-pirazol-3il]benzonitrila [979] Uma solução de 4- [1- (2,2-difluoroetil) -5- (1,3-dioxo1,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il) -4-metil-lH-pirazol-3- il] benzonitrila (1,45 g, 3,70 mmol) em etanol (25 mL) foi tratada com mono-hidrato de hidrazina (890, 18,5 mmol) e agitada a 90°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluida com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraida com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir 950 mg (98%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,43 min; MS (ESIpos): m/z = 263 [M+H]+ i-H-NMR (600 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 2.042 (16.00), 3.317 (0.88), 4.433 (1.06), 4.440 (1.16), 4.457 (2.17), 4.464 (2.23), 4.481 (1.11), 4.488 (1.04), 5.238 (5.93), 6.226 (0.61),
6.311 (0.61), 6.318 (1.23), 6.325 (0.63), 6.410 (0.58), 7.796 (2.39), 7.810 (6.51), 7.827 (6.45), 7.841 (2.43).
Intermediário 169
4-[3-amino-1-(2,2-difluoroetil)-4-metil-lH-pirazol-5il]benzonitrila
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284/996 h3ç
N=
Figure BR112019007496A2_D0192
nh2 [980] Uma solução de 4- [1- (2,2-difluoroetil) -3- (1,3-dioxo1,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il) -4-metil-lH-pirazol-5- 11] benzonitrila (300 mg, 765 pmol) em etanol (5 mL) foi tratada com mono-hidrato de hidrazina (186 μΐ, 3,8 mmol) e agitada a 90°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluida com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir 180 mg (90%) do produto desejado.
LC-MS (método 9): Rt = 0,71 min; MS (ESIpos): m/z = 263 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.782 (16.00), 4.094 (0.85), 4.105 (0.91), 4.130 (1.75), 4.140 (1.77), 4.166 (0.88), 4.176 (0.81), 4.787 (4.36), 6.021 (0.59), 6.150 (0.52),
6.160 (1.19), 6.170 (0.54), 6.298 (0.55), 7.528 (3.92), 7.533 (1.43), 7.545 (1.49), 7.549 (4.34), 7.961 (4.23), 7.965 (1.44),
7.977 (1.37) , 7.982 (3.81) . Intermediário 170
1-(6-cloropirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol[4,3-b]piridina
ÇH3 [981] Sob atmosfera de argônio, 4,6-dicloropirimidina (1,15 g, 7,72 mmol), 3-metil-lH-pirazolo [4,3-b] piridina (1,03 g, 7,72 mmol) e carbonato de césio (2,52 g, 7,72 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (9,4 mL) e agitados em temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se água à mistura da reação, a qual
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 328/1087
285/996 foi ainda agitada durante 30 min. 0 sólido precipitado foi coletado por filtração e depois lavado com água. Foi então secado durante a noite sob vácuo em uma estufa de secagem para produzir o produto desejado (1,2 g, rendimento de 63%).
LC-MS ( método 9) : Rt = 0, 91 min; MS (ESIpos ): m/z = 246 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsu Ifóxido- d6) δ [ppm]: 2 .660 (16.00),
7.658 (1.49) , 7 . 670 i [1.55) , 7.680 (1.57) , 7.691 (1.61 ), 7.963
(2.08), 8.726 d. . 66) , 8.729 (1.58), 8.737 (1.67), 8.741 (1.53),
8.961 (1.68) , 8 . 963 i [1.36) , 8.982 (1.70), 8.985 (1.42 ), 8.992
(2.46) .
Intermediário 171
1-(6-cloropirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol[4,3-c]piridina
Figure BR112019007496A2_D0193
[982] Sob atmosfera de argônio, 4, 6-dicloropirimidina (1,12 g, 7,51 mmol), 3-metil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina (1,00 g, 7,51 mmol) e carbonato de césio foram suspensos em dimetilformamida e a mistura da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Adicionou-se água à mistura da reação, a qual foi ainda agitada durante 30 min. O sólido precipitado foi coletado por filtração e depois lavado com água. Foi então secado durante a noite sob vácuo em uma estufa de secagem para produzir o produto desejado (1,57 g, rendimento de 85%) .
LC-MS ( método 9) : Rt = 0, 63 min; MS (ESIpos): m/z = = 246 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ [ppm]: 1.997 (0.97) ,
2.462 (2.15), 2.561 (0.93), 2.700 (16.00), 2.733 (0.84 ), 2.785
(1.45), 2.892 (0.71), 3.003 (1.01) , 6.892 (0.54), 7.541 (0.53),
7.667 (0.44) , 7.963 (2.90), 8.516 (1.87), 8.529 (1.84: ), 8.590
(0.66), 8.616 (0.63), 8.649 (0.46) , 8.667 (2.81), 8.682 (2.43),
8.941 ( 0.44) , 9.001 (0.43), 9.023 ( 3.18), 9.245 (3 . 85) .
Intermediário 172
4-cloro-6-(3-metil-lH-pirazol-l-il)pirimidina
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 329/1087
286/996
ÇH3 [983] Sob atmosfera de argônio, 4,6-dicloropirimidina (1,81 g, 12,2 mmol), 3-metil-lH-pirazol (1,00 g, 12,2 mmol) e carbonato de césio (3,97 g, 12,2 mmol) foram suspensos em dimetilformamida (15 mL) e agitados durante a noite em temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura da reação, a qual foi ainda agitada durante 15 min. O sólido precipitado foi coletado por filtração e depois lavado com água. Foi então secado durante a noite sob vácuo em uma estufa de secagem a 40 °C para produzir o produto desejado (1,58 g, rendimento de 63%).
LC-MS (método 10): Rt = 1,66 min; MS (ESIpos): m/z = 195 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 2,316 (16,00), 2,343 (0,21), 2,711 (1, 18), 6, 445 (0,25), 6, 525 (2,49), 6, 531 (2,60), 7,817 (0,25), 7,857 (3,22), 7,988 (0,26), 8,569 (2,22), 8,575 (2,46), 8, 905 (3,20), 8, 957 (0,27).
Intermediário 173
4-cloro-6-(IH-pirazol-l-il)pirimidina [984] Sob atmosfera de argônio, IH-pirazol (1,00 g, 14,7 mmol), 4,6-dicloropirimidina (2,19 g, 14,7 mmol) e carbonato de césio (4,79 g, 14,7 mmol) foram suspensos em dimetilformamida (18 mL) e agitados durante a noite em temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura da reação, a qual foi ainda agitada durante 15 min. O sólido precipitado foi coletado por filtração e depois lavado com água. Foi então secado durante a noite sob vácuo em uma estufa de secagem a 40°C para produzir o produto desejado (2,02 g, rendimento de 76%).
LC-MS (método 10): Rt = 1,45 min; MS (ESIpos): m/z = 181 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 330/1087
287/996 i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 6.705 (9.36),
6.710 (12.76), 6.715 (10.30), 7.978 (16.00), 8.011 (13.25),
8.254 (0.76), 8.705 (12.40), 8.711 (13.01), 8.735 (1.17), 8.742 (1.18), 8.964 (12.88), 8.988 (0.71).
Intermediário 174
4-cloro-6-[4-(trifluorometil)-IH-pirazol-l-il]pirimidina [985] Sob atmosfera de argônio, 4- (trifluorometil) -IH-pirazol (1,13 g, 8,27 mmol), 4,6-dicloropirimidina (1,23 g, 8,27 mmol) e carbonato de césio (2,69 g, 8,27 mmol) foram suspensos em dimetilformamida (10 mL) e agitados durante a noite em temperatura ambiente. Adicionou-se água à mistura da reação, a qual foi agitada durante mais 15 min. A filtração da mistura turva não foi possivel, portanto, a mistura foi diluida com salmoura e extraida com acetato de etila (3x) . Os extratos da fase orgânica combinada foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. O produto desejado assim obtido (1,6 g, 62% de pureza, 46% de rendimento) foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
LC-MS (método 11): Rt = 1,33 min; MS (ESIpos): m/z = 249 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.66), 0.008 (4.89), 0.008 (5.43), 0.146 (0.66), 2.329 (0.83), 2.367 (1.03), 2.671 (0.94), 2.711 (1.09), 2.732 (8.86), 2.892 (11.86), 7.953 (1.20), 8.103 (16.00), 8.345 (8.23), 8.482 (14.11), 8.510 (15.23), 8.965 (0.51), 9.060 (12.11), 9.157 (5.91), 9.159 (6.71), 9.362 (12.20), 9.406 (11.77).
Intermediário 175
3-(4-bromofenil)-2-metil-3-oxopropanonitrila
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 331/1087
288/996 [986] Sob uma atmosfera de argônio, etil 4-bromobenzoato (7,1 mL, 44 mmol) e propanonitrila (4,4 mL, 61 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (100 mL) e uma solução de litio bis (trimetilsilil) amida (63 mL, 1,0 m, 63 mmol) foi adicionada gota a gota em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada durante 2 h e não se efetuou mais conversão. Aliquotas adicionais de propanonitrila (1,1 mL, 15 mmol) e solução de litio bis (trimetilsilil) amida (17 mL, 1,0 mL, 17 mmol) foram adicionadas, e a mistura da reação foi deixada em agitação durante a noite. A reação foi finalizada pela adição de água e extraida com diclorometano. A fase orgânica foi descartada. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico aquoso em pHl-2 e extraida com diclorometano (3x) . Os extratos da fase orgânica combinada foram secados em sulfato de sódio e concentrados. O produto desejado assim obtido (9,17 g, 85% de pureza, 75% de rendimento) foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
LC-MS (método 10): Rt = 1,73 min; MS (ESIneg): m/z = 236 [M-H]~ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.92), 1.458 (10.79), 1.476 (10.91), 1.664 (3.23), 1.854 (16.00), 5.098 (0.89), 5.116 (2.71), 5.134 (2.69), 5.152 (0.89), 7.359 (0.77),
7.380 (0.93), 7.484 (4.07), 7.505 (5.05), 7.674 (5.46), 7.695 (4.62), 7.812 (4.67), 7.833 (6.58), 7.937 (6.71), 7.959 (4.93),
10.936 (1.03) . Intermediário 176
3-(4-bromofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-amina ch3 n-n // X [987] 3- (4-bromofenil) -2-metil-3-oxopropanonitrila (6,00 g,
25,2 mmol) foi dissolvida em tolueno (100 mL) e foram adicionados metil-hidrazina (1,3 mL, 25 mmol) e ácido acético (1,4 mL, 25 mmol) posteriormente. A mistura da reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 332/1087
289/996 removido sob pressão reduzida e o residue foi redissolvido em diclorometano. Foi carregado em celite e purificado por cromatografia flash em coluna (SNAP Ultra 100 g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 60/40 a 0:100) para produzir o produto desejado (5,56 g, 83% de rendimento) juntamente com o seu regioisômero (0,53 g 8%).
LC-MS (método 9) : Rt = 0,70 min; MS (ESIpos) : m/z = 266 [M+H] + i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.99 (s, 3H) ,
3.57 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 7.54 (m, 4H). Intermediário 177
1- [ 1- ( 6-cloropirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]etanona
Figure BR112019007496A2_D0194
[988] Uma solução de 4,6-dicloropirimidina (1,08 g, 7,24 mmol) e 1- (3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il) etanona (1,00 g, 7,24 mmol) em dimetilformamida (5,0 ml) foi tratada com carbonato de césio (2,36 g, 7,24 mmol) e agitada 1,5 hora em temperatura ambiente.
A mistura foi diluida com água; o precipitado que ocorreu foi coletado por filtração, lavado com água e secado para produzir 1,40 g (74%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,74 min; MS (ESIpos): m/z = 251 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 2.461 (15.85), 2.922 (16.00), 2.968 (1.34), 7.990 (2.95), 9.014 (3.30).
Intermediário 178
1- [1- (6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]etanona
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 333/1087
290/996
Figure BR112019007496A2_D0195
[989] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- [1- (6cloropirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH- pirazol-4-il] etanona (530 mg, 2,11 mmol) e 1- (ciclopropilmetil) -3 - (4-fluorofenil) -4metil-lH-pirazol-5-amina (570 mg, 2,33 mmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (8,6 ml, 100 mmol). A mistura da reação foi desgaseif içada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (58,1 mg, 63,4 pmol) e Xantphos (73,4 mg, 127 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (270 mg, 2,33 mmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com salmoura e extraida com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0 - 19,75 min = 100% B, 19, 75-23, OOmin = 90% B) para produzir o produto desejado (305 mg, 26%).
LC-MS (método 11): Rt = 1,41 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+
Intermediário 179
3- (4-fluorofenil)-2-metóxi-3-oxopropanonitrila
Figure BR112019007496A2_D0196
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291/996 [990] Uma solução de etil 4-fluorobenzoato (4,4 mL, 30 mmol) em tetra-hidrofurano (88 mL, 1,1 mol) foi tratada com litio bis (trimetilsilil) amida (62 mL, 1,0 M em tetra-hidrofurano, 62 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com água e extraida com diclorometano. A fase orgânica foi descartada. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico e extraida com diclorometano (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir 10,0 g (80%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,54 min; MS (ESIneg): m/z = 192 [M-H]~ Intermediário 180
3-(4-fluorofenil)-4-metóxi-lH-pirazol-5-amina
H n-n Jl /^~~nh2 [991] Uma solução de 3- (4-fluorofenil) -2-metoxi-3- oxopropanonitrila (4,50 g, 23,3 mmol) em etanol (40 mL, 690 mmol) foi tratada com hidrato de hidrazina (1: 1) (2,3 mL, 47 mmol) ) e ref luxada durante a noite. Após o resfriamento em temperatura ambiente, a mistura da reação foi despejada em água gelada. Foi adicionada solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi extraida com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir 2,70 g (39%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,07 min; MS (ESIpos): m/z = 208 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.281 (0.58),
1.355 (0.48), 1.719 (0.83), 1.785 (0.65), 1.842 (1.35), 1.857 (0.83), 1.880 (0.56), 1.911 (0.41), 1.931 (4.34), 1.937 (3.87),
1.957 (4.21), 1.972 (4.40), 1.986 (1.87), 2.004 (4.19), 2.019 (0.65), 2.074 (0.68), 2.086 (2.74), 2.168 (0.51), 3.600 (1.14),
3.610 (1.45), 3.631 (16.00), 4.591 (0.85), 7.234 (1.77), 7.256 (3.38), 7.270 (1.65), 7.278 (2.23), 7.303 (0.95), 7.411 (0.64),
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292/996
7.425 (0.74), 7.432 (0.63), 7.447 (0.50), 7.755 (1.85), 7.769 (2.22), 7.776 (2.12), 7.790 (1.71), 10.430 (1.00).
Intermediário 181
2-[3-(4-fluorofenil)-4-metóxi-lH-pirazol-5-il]-IH-isoindol-
1,3 (2H)-diona [992] Uma solução de 3- (4-fluorofenil) -4-metoxi-lH-pirazol-5amina (1,94 g, 90% de pureza, 8,43 mmol) e 2-benzofuran-l,3diona (1,87 g, 12,6 mmol) em ácido acético (17 ml) foi agitada durante a noite a 125 ° C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o ácido acético foi removido sob pressão reduzida. O residue restante foi diluido em água e extraido com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (coluna: Biotage Snap Ultra 50 g, solvente: diclorometano/acetato de etila 10:1) para produzir 1,60 g do produto desejado (56%).
LC-MS (método 10): Rt = 1,73 min; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+
1- H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.43),
2.074 (3.12), 3.607 (16.00), 7.363 (1.99), 7.385 (3.78), 7.408 (1.95), 7.823 (2.29), 7.837 (2.63), 7.845 (2.34), 7.859 (1.96),
7.965 (2.39), 7.973 (2.85), 7.978 (2.92), 7.986 (3.87), 7.996 (1.03), 8.022 (0.96), 8.032 (3.74), 8.040 (2.70), 8.046 (2.47),
8.054 (2.02), 13.484 (2.62) .
Intermediário 182
2- [3-(4-fluorofenil)-4-metóxi-l-metil-lH-pirazol-5-il]-1Hisoindol-1,3(2H)-diona
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293/996
Figure BR112019007496A2_D0197
[993] Uma solução de 2- [3- (4-fluorofenil) -4-metóxi-lHpirazol-5-il] -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (1,58 g, 4,68 mmol) em dimetilformamida (15 ml, 200 mmol) foi tratada com carbonato de césio (3,05 g, 9,37 mmol) e iodometano (580 ul, 9,4 mmol). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x) e salmoura e secadas em sulfato de sódio. O produto bruto foi purificado utilizando cromatografia flash em silica gel (SNAP Ultra 10 g, diclorometano / acetato de etila 40:1) para obter 84 mg do produto desejado (5%) juntamente com seu regioisômero (105 mg, 6%) .
LC-MS (método 10) Rt = 1,99 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+
1- H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.279 (0.43),
3.610 (16.00), 3.711 (13.88), 3.818 (1.03), 3.822 (1.27), 3.945 (0.44), 7.271 (1.59), 7.293 (3.32), 7.315 (1.81), 7.864 (1.87),
7.878 (2.15), 7.886 (2.14), 7.900 (1.81), 7.992 (1.84), 8.000 (2.09), 8.006 (2.24), 8.014 (2.97), 8.025 (0.53), 8.065 (0.50),
8.075 (2.95), 8.083 (2.17), 8.089 (2.09), 8.097 (1.80). Intermediário 183
2- [5- (4-fluorofenil)-4-metóxi-l-metil-lH-pirazol-3-il]-1Hisoindol-1,3(2H)-diona h3c n^n [994] Uma solução de 2- [3- (4-fluorofenil) -4-metóxi-lH- pirazol-5-il] -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (1,58 g, 4,68 mmol) em dimetilformamida (15 ml, 200 mmol) foi tratada com carbonato de césio (3,05 g, 9,37 mmol) e iodometano (580 ul, 9,4 mmol). A
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294/996 mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluida com água e extraida com acetato de etila (3x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x) e salmoura e secadas em sulfato de sódio. 0 produto bruto foi purificado utilizando cromatografia flash em silica gel (SNAP Ultra 10 g, diclorometano / acetato de etila 40:1) para obter 105 mg do produto desejado (6%) juntamente com seu regioisômero (84 mg, 5%) .
LC-MS (método 10): Rt = 1,83 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 2.073 (0.54),
3.469 (16.00), 3.789 (13.18), 7.386 (1.50), 7.408 (3.04), 7.430 (1.63), 7.643 (1.88), 7.657 (2.27), 7.662 (1.97), 7.678 (1.51), 7.958 (1.62), 7.966 (2.19), 7.971 (2.13), 7.979 (2.75), 8.014 (0.60), 8.025 (2.90), 8.032 (2.17), 8.039 (1.88), 8.046 (1.52). Intermediário 184
3-(4-fluorofenil)-4-metóxi-l-metil-lH-pirazol-5-amina 'CH3 [995] Uma solução de 2- [3- (4-fluorofenil) -4-metóxi-l-metil1H- pirazol-5-il] -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (84,0 mg, 239 pmol) em etanol (2 mL) foi tratada com mono-hidrato de hidrazina (58, 1,2 mmol) e agitada a 90°C durante a noite. Após o resfriamento até a temperatura ambiente a mistura foi diluida em água e extraida com acetato de etila(3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir 51,0 mg (75%) do produto desej ado.
LC-MS (método 11): Rt = 0,91 min; MS (ESIpos): m/z = 222 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.72), 0.008 (0.69), 1.091 (0.48), 3.537 (14.59), 3.597 (16.00), 5.037 (3.62), 7.165 (1.74), 7.170 (0.65), 7.182 (0.83), 7.188 (3.65),
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295/996
7.193 (0.83), 7.205 (0.67), 7.210 (1.95), 7.785 (1.81), 7.791 (0.77), 7.799 (2.02), 7.808 (2.01), 7.816 (0.75), 7.822 (1.78). Intermediário 185
5-(4-fluorofenil)-4-metóxi-l-metil-lH-pirazol-3-amina h3c 'ch3 [996] Uma solução de 2- [5- (4-fluorofenil) -4-metóxi-l-metil1H- pirazol-3-il] -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (105 mg, 299 pmol) em etanol (2,6 mL) foi tratada com mono-hidrato de hidrazina (73, 1,5 mmol) e agitada a 90°C durante a noite. Após o resfriamento até a temperatura ambiente a mistura foi diluida em água e extraída com acetato de etila(3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir 67,0 mg (66%) do produto desej ado.
LC-MS (método 11): Rt = 0,92 min; MS (ESIpos): m/z = 222 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.714 (0.45),
3.331 (1.36), 3.471 (16.00), 4.539 (1.96), 7.310 (1.83), 7.313 (0.89), 7.327 (3.96), 7.341 (0.96), 7.345 (2.28), 7.476 (2.26),
7.481 (1.24), 7.488 (2.58), 7.494 (2.29), 7.501 (1.07), 7.505 (1.90) .
Intermediário 186 etil [1-(6-cloropirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]acetato ch3q
N^N CH3 [997] Uma solução de 4-cloro-6-hidrazinilpirimidina (5,00 g, 34,6 mmol) em etanol (70 ml, 1,2 mol) foi tratada com etil 3acetil-4-oxopentanoato (6,44 g, 34,6 mmol) e refluxada durante a
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296/996 noite. Após o resfriamento em temperatura ambiente, o precipitado foi coletado por filtração lavado com etanol e secado sob pressão reduzida para produzir 5,84 g (57%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,99 min; MS (ESIpos): m/z = 295 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.171 (4.91), 1.188 (10.15), 1.206 (5.04), 2.189 (16.00), 2.611 (14.69), 3.383 (1.43), 3.430 (0.76), 3.449 (0.62), 4.058 (1.62), 4.076 (4.86), 4.094 (4.79), 4.112 (1.56), 7.898 (3.18), 8.897 (3.57). Intermediário 187 etil l-(6-{[5-(4-fluorofenil)-l,4-dimetil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol-5-carboxilato
H
N
N i N.
ISKN CH3^ [998] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 5- (4fluorofenil) -1,4-dimetil-lH- pirazol-3-amina (84,0 mg, 409 pmol), etil 1- (6-cloropirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol-5carboxilato (120 mg, 450 pmol) e fenolato de sódio (52,2 mg, 450 pmol) e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,2 mL) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,87 mg, 5,32 pmol) e XantPhos (7,10 mg, 12,3 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (7,8 mg, 4% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,00 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+
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297/996 i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.08), 0.008 (1.23), 1.196 (4.83), 1.214 (10.43), 1.232 (5.08), 1.866 (11.62), 2.274 (14.25), 2.327 (0.62), 2.670 (0.68), 3.691 (16.00), 4.239 (1.55), 4.257 (4.87), 4.275 (4.83), 4.292 (1.47), 6.751 (4.70), 7.312 (0.91), 7.358 (2.02), 7.380 (4.55), 7.402 (2.66), 7.515 (2.53), 7.521 (1.13), 7.529 (2.83), 7.537 (2.30), 7.546 (0.91), 7.551 (1.94), 8.417 (2.60), 9.630 (1.74). Intermediário 188 etil 1- ( 6—{ [4-etil-3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-5il]amino}pirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol-5-carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0198
[999] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-etil-3- (4fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-5-amina (89,7 mg, 409 pmol), etil 1- (6-cloropirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol-5-carboxilato (120 mg, 450 pmol) e fenolato de sódio (52,2 mg, 450 pmol) e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,2 mL) . A mistura da reação foi desgaseif içada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,87 mg, 5,32 pmol) e XantPhos (7,10 mg, 12,3 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (42 mg, 80% de pureza, 18% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,04 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+ Intermediário 189
4-cloro-6-(4-fluoro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina
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298/996
Figure BR112019007496A2_D0199
[1000] 4,6-dicloropirimidina (1,28 g, 8,59 mmol), 4-fluoro-3,5dimetil-lH-pirazol (980 mg, 8,59 mmol) e carbonato de césio (2,80 g, 8,59 mmol) foram suspensos em dimetilformamida (5,1 mL ) e agitado em temperatura ambiente durante a noite. Adicionouse água e agitou-se a mistura da reação durante mais 15 min. 0 sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado em um forno de secagem durante a noite a 40 ° C. O produto desejado assim obtido (1,55 g, 74% de rendimento) foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
LC-MS (método 11): Rt = 1,41 min; MS (ESIpos) m/z = 227 [M+H] + XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.54),
0.008 (0.45), 2.263 (16.00), 2.282 (0.55), 2.617 (9.61), 2.622 (7.84), 2.646 (0.32), 2.673 (1.24), 7.894 (2.73), 7.923 (0.23), 8.914 (3.27), 8.948 (0.28).
Intermediário 190
2-metil-3-oxo-3-[4-(trifluorometóxi)fenil]propanonitrila
Figure BR112019007496A2_D0200
Figure BR112019007496A2_D0201
[1001] Sob uma atmosfera de argônio, 4- (trifluorometoxi) benzoato de etila (8,00 g, 34,2 mmol) e propanonitrila (3,7 mL, 51 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (60 mL), e a solução resultante foi resfriada com um banho de água. Foi adicionada lentamente uma solução de litio bis (trimetilsilil) amida (53 mL, 1,0 m, 53 mmol), e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada, e a mistura foi extraida com acetato de etila. A fase orgânica foi descartada, e a fase aquosa, acidificada com solução aquosa de ácido clorídrico (1,0 m). A fase aquosa acidica foi extraida com
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299/996 acetato de etila (3x) e os extratos da fase orgânica combinada foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. 0 produto desejado assim obtido (6,21 g, 74% de rendimento) foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
LC-MS (método 11): Rt = 1,27 min; MS (ESIpos): m/z = 244 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.62),
1.474 (8.85), 1.492 (8.96), 1.668 (3.23), 1.837 (1.43),1.870 (16.00), 1.910 (2.16), 5.129 (0.74), 5.147 (2.20), 5.165 (2.18), 5.183 (0.71), 7.470 (3.36), 7.491 (4.29), 7.553 (1.29),7.575 (3.87), 7.597 (3.51), 7.672 (4.95), 7.694 (4.07), 8.040 (0.20),
8.055 (0.17), 8.077 (0.19), 8.151 (4.90), 8.173 (4.57),8.282 (0.38), 8.305 (0.34), 10.971 (0.88).
Intermediário 191 1-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-[4-(trifluorometóxi)fenil]-1Hpirazol-5-amina
Figure BR112019007496A2_D0202
Figure BR112019007496A2_D0203
[1002] 2-metil-3-oxo-3- [4- (trifluorometoxi) fenil] propanonitrila (3,00 g, 12,3 mmol) e (ciclopropilmetil) hidrazina di-hidrocloreto (2,45 g, 15,4 mmol) foram suspensos em
2-propanol (25 mL), e a mistura da reação foi agitada em refluxo durante 3 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, foi concentrado até 1/3 do seu volume original e adicionada cuidadosamente solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A mistura da reação foi extraida com acetato de etila (3x) e os extratos da fase orgânica combinada foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. O produto desejado assim obtido foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (3, 66 g, 92% de rendimento) .
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300/996
LC-MS (método 10): Rt = 1,86 min; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulf6xido-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.62),
1.474 (8.85), 1.492 (8.96), 1.668 (3.23), 1.837 (1.43),1.870 (16.00), 1.910 (2.16), 5.129 (0.74), 5.147 (2.20), 5.165 (2.18), 5.183 (0.71), 7.470 (3.36), 7.491 (4.29), 7.553 (1.29),7.575 (3.87), 7.597 (3.51), 7.672 (4.95), 7.694 (4.07), 8.040 (0.20),
8.055 (0.17), 8.077 (0.19), 8.151 (4.90), 8.173 (4.57),8.282 (0.38), 8.305 (0.34), 10.971 (0.88). Intermediário 192 2-metil-3-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]propanonitrila [1003] Em uma atmosfera de argônio, etil 4- (trifluorometil) benzoato (3,32 g, 15,2 mmol) e propanonitrila (1,6 mL, 23 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (30 mL) , e a solução resultante foi resfriada com um banho de água. Foi adicionada lentamente uma solução de litio bis (trimetilsilil) amida (24 mL, 1,0 m, 24 mmol), e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada, e a mistura foi extraida com acetato de etila. A fase orgânica foi descartada, e a fase aquosa, acidificada com solução aquosa de ácido clorídrico (1,0 m). A fase aquosa acidica foi extraida com acetato de etila (3x) e os extratos da fase orgânica combinada foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. O produto desejado assim obtido (6,21 g, 74% de rendimento) foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
LC-MS (método 11): Rt = 1,24 min; MS (ESIpos): m/z = 228 [M+H]+
H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.30),
1.175 (0.24), 1.482 (2.73), 1.500 (2.76), 1.672 (2.76), 1.849 (0.22), 1.892 (16.00), 1.909 (2.06), 1.989 (0.45), 5.179 (0.24),
5.196 (0.69), 5.214 (0.68), 5.232 (0.24), 7.639 (0.48), 7.659 (0.58), 7.758 (2.82), 7.779 (4.37), 7.846 (4.69), 7.867 (3.09),
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7.971 (1.26), 7.991 (1.47), 8.200 (1.45), 8.220 (1.22), 11.103 (0.63) .
Intermediário 193
1-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1Hpirazol-5-amina [1004]
2-metil-3-oxo-3[4(trifluorometil) fenil] propanonitrila (1,20 g, 5,28 mmol) e (ciclopropilmetil) hidrazina di-hidrocloreto (1,05 g, 6,60 mmol) foram suspensos em 2-propanol (12 mL), e a mistura da reação foi agitada em refluxo durante 3 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, adicionou-se cuidadosamente solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A mistura da reação foi extraida com acetato de etila (3x) e os extratos da fase orgânica combinada foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. O produto desejado assim obtido foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (1,52 g, 90% de pureza, 87% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 1,84 min; MS (ESIpos): m/z = 296 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.347 (0.66),
0.360 (2.54), 0.363 (2.53), 0.372 (2.96), 0.384 (1.01), 0.407 (0.39), 0.427 (1.08), 0.435 (2.29), 0.446 (1.55), 0.455 (2.50),
0.471 (0.56), 1.175 (0.19), 1.194 (0.45), 1.205 (0.67), 1.212 (0.60), 1.224 (0.90), 1.236 (0.63), 1.242 (0.58), 1.254 (0.29),
1.337 (0.22), 1.352 (0.22), 1.693 (0.27), 1.780 (0.18), 1.825 (0.18), 1.990 (0.16), 2.024 (1.18), 2.038 (16.00), 2.135 (0.49), 2.432 (0.46), 3.830 (4.46), 3.847 (4.35), 5.006 (1.95), 7.705 (2.76), 7.726 (3.96), 7.771 (0.98), 7.808 (4.09), 7.828 (2.80),
7.847 (0.28), 7.868 (0.18), 7.892 (0.19), 7.905 (0.19), 8.155 (0.17) .
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302/996
Intermediário 194
4-cloro-6-[5-metil-3-(propan-2-il)-IH-pirazol-l-il]pirimidina
N [1005] 4, 6-Dicloropirimidina (1,08 g, 7,25 mmol), 5-metil-3- (propan-2-il) -1H- pirazol (900 mg, 7,25 mmol) e carbonato de césio (2,36 g, 7,25 mmol) foram suspensos em dimetilformamida (8,8 mL) , e a mistura da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Adicionou-se um segundo lote de 4,6dicloropirimidina (1,08 g, 7,25 mmol) e agitou-se novamente a mistura da reação durante a noite. Adicionou-se água, e o sólido precipitado foi coletado por filtração. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25 g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila, em seguida, lavado com diclorometano / metanol 80/20) para produzir uma mistura de ambos os isômeros. Os dois regioisômeros foram separados por HPLC preparatório (Daicel Chiralpak AS-H 5 pm, 250 x 20 mm, Fluxo: 20 mL / min, injeções de 30 pl a cada 7 min, n-heptano / etanol isocrático 99,5 / 0,5) para produzir o produto desejado (104 mg, 6% de rendimento).
XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 1.223 (15.72),
1.241 (16.00), 2.671 (9.29), 2.673 (9.86), 2.909 (0.92), 2.927 (1.22), 2.944 (0.89), 6.353 (2.45), 7.897 (2.74), 7.900 (2.95), 8.899 (2.44), 8.901 (2.61). Intermediário 195 etil 4-cloro-l-[6-({l-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-[4(trifluorometóxi)fenil]-lH-pirazol-5-il}amino)pirimidin-4-il]-3metil-lH-pirazol-5-carboxilato
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Figure BR112019007496A2_D0204
[1006] Em uma atmosfera de argônio, 1- (ciclopropilmetil) -4metil-3- [4- (trifluorometoxi) fenil] -1H- pirazol-5-amina (314 mg, 1,01 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,2 mL), e fenolato de sódio (117 mg, 1,01 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (10,9 mg, 11,9 pmol), XantPhos (15,9 mg, 27,5 pmol) e etil 4-cloro-l- (6-cloropirimidin-4-il) -
3-metil-lH- pirazol-5-carboxilato (368 mg, 75% de pureza, 917 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. Aqueceu-se então a 90 ° C durante a noite enquanto era agitada vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi carregada em silica gel e purificada por cromatografia flash em coluna (SNAP Ultra 25 g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 95/5 a 20/80) para produzir o produto desejado (176 mg, 80% pureza, 27% de rendimento).
LC-MS (método 10) Rt = 2,59 min; MS (ESIpos): m/z = 576 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.26), -
0.008 (2.04), 0.008 (2.25), 0.146 (0.30), 0.299 (2.85), 0.346
(0.58), 0.358 (0.60) , 0.423 (3.10), 0.442 (3.60), 1.158 (0 • 60) ,
1.175 (1.08), 1.190 (1.53), 1.207 (1.45), 1.231 (6.00), 1.249
(11.55) , 1.267 (5.92) , 1.315 (0.68) , 1.363 (0.45), 1.380 (0 .27) ,
1.398 (7.00) , 1.428 (0.36), 1.965 (0.21), 1.989 (0.44), 2.000
(2.88), 2.036 (16.00) , 2.130 (0.25), 2.147 (0.26) , 2.177 (0 .26) ,
2.271 (2.19) , 2.328 (0.97) , 2.333 (0.84) , 2.367 (0.38), 2.375
(0.53), 2.394 (0.23), 2.680 (1.63), 2.711 (0.40), 3.568 (0 .48) ,
3.802 (0.79) , 3.819 (0.93) , 3.851 (2.49) , 3.866 (2.49) , 4.329
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304/996 (2.26), 4.347 (6.84), 4.364 (6.82), 4.382 (2.38), 4.948 (0.84),
7.171 (0.22), 7.342 (0.53), 7.363 (0.60), 7.429 (3.89), 7.450 (4.32), 7.684 (0.79), 7.706 (0.75), 7.827 (2.51), 7.843 (1.99),
8.433 (0.32), 9.625 (0.30).
Intermediário 196 etil 1— [6— ({1— (ciclopropilmetil)-4-metil-3-[4(trifluorometóxi)fenil]-lH-pirazol-5-il}amino)pirimidin-4-il]-3metil-lH-pirazol-5-carboxilato
H N li ητ y CHV 1 o^o
CH3 N=( / \ isl // [1007] Em uma atmosfera de argônio, 1- (ciclopropilmetil) -4metil-3- [4- (trifluorometoxi) fenil] -1H- pirazol-5-amina (314 mg, 1,01 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,2 mL), e fenolato de sódio (117 mg, 1,01 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (10,9 mg, 11,9 pmol), XantPhos (15,9 mg, 27,5 pmol) e etil 1- (6- cloropirimidin-4-il) -3- metil-lH-pirazol-5-carboxilato (272 mg, 90% de pureza, 917 pmol), foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. Aqueceu-se então a 90 ° C durante a noite enquanto era agitada vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi carregada em silica gel e purificada por cromatografia flash em coluna (SNAP Ultra 25 g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 95/5 a 20/80) e purificada por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 125 * 30 mm, 10, fluxo 75 mL / min, gradiente de acetonitrila / água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) 5/95 a 95/5) para produzir o produto desejado (114 mg, 23% de rendimento) .
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305/996
LC-MS (método 9): Rt = 1,25 min; MS (ESIpos): m/z = 542 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulf6xido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.20), 0.022 (0.38), 0.008 (1.64), 0.146 (0.20), 0.293 (2.56), 0.303 (2.73), 0.426 (2.85), 0.445 (2.98), 1.164 (0.44), 1.176 (0.82),
1.200 (6.83), 1.218 (13.27), 1.235 (7.16), 2.042 (16.00), 2.261 (2.83), 2.328 (0.42), 2.367 (0.28), 2.670 (0.30), 2.711 (0.24),
3.854 (2.58), 3.870 (2.53), 4.246 (2.10), 4.264 (6.63), 4.282 (6.57), 4.300 (2.06), 6.750 (2.03), 7.429 (3.68), 7.450 (4.07),
7.826 (2.65), 7.847 (2.47), 8.434 (0.44), 9.582 (0.36). Intermediário 197
Ν'-acetil-1-(6 —{ [4-etil-5-(4-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carbohidrazida
CH3
H ' II N-N
I II l\K N h3c [1008] Uma solução de 1- (6 - {[4-etil-5- (4-fluorofenil) -1metil-lH- pirazol-3-il] amino] pirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lHpirazol-4-ácido carboxilico (66,0 mg, 152 pmol) e acetohidrazida (33,7 mg, 455 pmol) em dimetilformamida (1,0 ml, 13 mmol) foi tratada com HATU (86,4 mg, 227 pmol) e N, Ndiisopropiletilamina (79 μΐ, 450 pmol) e agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi purificada com o uso de HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,OOmin = 90% B) para produzir 58,0 mg do produto desejado (78%) .
LC-MS (método 10): Rt = 1,46 min; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.43), 0.008 (1.20), 0.873 (3.58), 0.892 (8.13), 0.911 (3.70), 1.141
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306/996 (0.68), 1.882 (1.12), 1.905 (11.25), 2.299 (11.74), 2.309 (2.88), 2.328 (2.71), 2.346 (0.76), 2.524 (0.59), 2.756 (12.15),
3.652 (16.00), 7.359 (2.13), 7.364 (1.10), 7.376 (2.54), 7.381 (5.24), 7.398 (0.96), 7.403 (2.68), 7.503 (2.56), 7.508 (1.12),
7.516 (2.86), 7.524 (2.25), 7.533 (0.89), 7.538 (1.88), 8.500 (2.43), 9.471 (1.54), 9.701 (2.34), 9.886 (2.71).
Intermediário 198
1- ( 6—{ [4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeido
Figure BR112019007496A2_D0205
[1009] Uma solução de [1- (6 - {[4-etil-5- (4-fluorofenil) -1metil-lH- pirazol-3-il] amino] pirimidin-4-il) -3,5-dimetil- 1Hpirazol-4-il] metanol (135 mg, 320 pmol) em diclorometano (5,0 mL, 78 mmol) foi tratada com óxido de manganês (IV) (139 mg,
1,60 mmol) . A mistura foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente e deixada no fim de semana. Outros cinco equivalentes de óxido de manganês (IV) (139,2 mg, 1,6 mmol) foram adicionados, a mistura foi novamente agitada durante a noite e 4 dias em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada sobre um bloco de kieselgur, a qual foi lavada com diclorometano. O filtrado foi concentrado para produzir o produto desejado (108 mg, 74%).
LC-MS (método 10): Rt = 1,98 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.76), 0.008 (0.69), 0.874 (3.39), 0.892 (7.56), 0.911 (3.45), 1.866 (0.48), 2.208 (0.79), 2.293 (0.86), 2.312 (2.31), 2.330 (2.33),
2.349 (0.74), 2.413 (14.46), 2.461 (0.57), 2.613 (0.81), 2.928 (15.57), 2.968 (0.53), 3.610 (0.56), 3.651 (16.00), 5.755 (1.56), 7.359 (1.87), 7.381 (4.33), 7.403 (2.69), 7.428 (1.27),
7.494 (0.44), 7.502 (2.54), 7.507 (1.19), 7.515 (2.82), 7.523
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307/996 (2.36), 7.532 (0.89), 7.537 (1.94), 8.536 (2.69), 9.570 (1.37), 10.014 (6.17).
Intermediário 199 etil 1— [6— ({1— (ciclopropilmetil)-4-metil-3-[4(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-5-il}amino)pirimidin-4-il]-3metil-lH-pirazol-5-carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0206
F F [1010] Sob uma atmosfera de argônio, 1- (ciclopropilmetil) -4metil-3- [4- (trifluorometil) fenil] -lH-pirazol-5-amina (210 mg, 90% de pureza, 640 pmol) e fenolato de sódio (74,3 mg , 640 pmol) e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,4 mL) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (6,93 mg, 7,56 pmol), XantPhos (10,1 mg, 17,5 pmol) e etil 1- (6- cloropirimidin-4-il) -3- metil-lH-pirazol-5-carboxilato (172 mg, 90% de pureza, 582 pmol), foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. Aqueceu-se então a 90 ° C durante a noite enquanto era agitada vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi carregada em silica gel e purificada por cromatografia flash em coluna (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 95/5 a 20/80) e por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 125 * 30 mm, 10, fluxo 75 mL / min, gradiente de acetonitrila / água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) 5/95 a 95/5) para produzir o produto desejado (35 mg, 11% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 1,24 min; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.63), 0.023 (1.10), 0.147 (0.61), 0.314 (2.53), 0.433 (2.67), 0.453 (2.77), 0.853 (0.18), 1.200 (6.38), 1.218 (12.78), 1.236 (8.34),
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308/996
2.073 (16.00), 2.263 (2.55), 2.328 (0.90), 2.367 (0.59), 2.670 (0.88), 2.711 (0.57), 3.875 (2.38), 3.892 (2.32), 4.247 (1.94),
4.264 (6.18), 4.282 (6.11), 4.300 (1.90), 5.754 (9.42), 6.753 (1.98), 7.793 (3.40), 7.813 (4.65), 7.938 (2.77), 7.958 (2.24),
8.431 (0.47) , 9.602 (0.35) . Intermediário 200 etil 4-cloro-l-[6-({l-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-[4(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-5-il}amino)pirimidin-4-il]-3metil-lH-pirazol-5-carboxilato
Cl
H N
N Nz
II 7 1
ΟΙ-|Νχί?·Ν ch3 N=<
[1011] Sob uma atmosfera de argônio, 1- (ciclopropilmetil) -4metil-3- [4- (trifluorometil) fenil] -lH-pirazol-5-amina (210 mg, 90% de pureza, 640 pmol) e fenolato de sódio (74,3 mg , 640 pmol) e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,4 mL) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (6,93 mg, 7,56 pmol), XantPhos (10,1 mg, 17,5 pmol) e etil 4-cloro-l- (6-cloropirimidin-4-il) 3-metil-lH- pirazol-5-carboxilato (234 mg, 75% de pureza, 582 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. Aqueceu-se então a 90 ° C durante a noite enquanto era agitada vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi carregada em silica gel e purificada por cromatografia flash em coluna (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 95/5 a 20/80) para produzir o produto desejado (45 mg, 82% pureza, 11% de rendimento).
LC-MS (método 10) : Rt = 2,56 min; MS (ESIpos) : m/z = 560 [M+H] +
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309/996 1H-NMR (400 MHz, dimetilsulf6xido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.56), 0.146 (0.56), 0.310 (2.62), 0.430 (2.76), 0.449 (3.16), 0.851 (0.23), 1.204 (1.52), 1.231 (6.14), 1.249 (11.15), 1.267 (5.62), 1.398 (2.20), 1.614 (0.26), 1.989 (0.23), 2.034 (1.69), 2.067 (16.00), 2.272 (2.16), 2.327 (1.31), 2.367 (0.73), 2.375 (0.45), 2.682 (1.34), 2.710 (0.66), 3.568 (0.52), 3.824 (0.49), 3.841 (0.61), 3.872 (2.30), 4.329 (2.11), 4.347 (6.30), 4.365 (6.23),
4.383 (2.30), 4.995 (0.47), 7.196 (0.21), 7.724 (0.45), 7.793 (3.68), 7.813 (4.87), 7.937 (2.62), 7.956 (1.99), 8.445 (0.40),
9.655 (0.33) . Intermediário 201 etil 4-(difluorometil)benzoato
O
O ch3 [1012] 4- (difluorometil) ácido benzoico (5,00 g, 29,0 mmol) foi suspenso em cloreto de tionil (15 mL, 210 mmol) e refluxado durante 30 minutos. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O material remanescente foi resolvido em etanol (50 mL, 860 mmol), e a mistura foi submetida a refluxo durante 1 hora. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida; o residue remanescente foi resolvido em diclorometano e lavado com água (2x) . A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir 5,57 g (96%) do produto desejado. i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.014 (1.55),
1.316 (7.29), 1.334 (16.00), 1.345 (9.92), 1.352 (9.81), 1.363 (4.50), 3.334 (3.11), 4.316 (2.45), 4.333 (7.73), 4.345 (5.91),
4.351 (8.54), 4.362 (4.82), 4.369 (3.81), 4.380 (1.50), 6.999 (2.02), 7.009 (1.36), 7.138 (3.87), 7.148 (2.59), 7.277 (1.95),
7.287 (1.33), 7.714 (5.37), 7.732 (7.17), 8.076 (6.10), 8.094 (6.57), 8.106 (4.09).
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310/996
Intermediário 202
3-[4- (difluorometil)fenil]-2-metil-3-oxopropanonitrila
Figure BR112019007496A2_D0207
[1013] Uma solução de etil 4- (difluorometil) benzoato (5,20 g, 26,0 mmol) e propanonitrila (2,8 ml, 39 mmol) em tetrahidrofurano (66 ml, 820 mmol) foi tratada com uma solução de litio bis (trimetilsilil) amida (40 ml). 1,0 M em tetrahidrofurano, 40 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com água e extraída uma vez com acetato de etila. A fase orgânica foi descartada. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico e extraída com diclorometano (2x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir 3,52 g (60%) do produto desejado.
LC-MS ( método 10) : Rt = 1,56 min; MS (ESIneg): m/z = 208 [M-H]-
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ [ppm]: 1.489 (6.90),
1.506 (6.88), 1.679 (2.15), 1.889 (16.00) , 1.917 (0.73) , 5.152
(0.54), 5.169 (1.66), 5.187 (1.64) , 5.205 (0.52), 6.961 (1.45),
7.017 (0.99), 7.100 (2.84) , 7.156 (1.95) , 7.240 (1.34) , 7.294
(0.95) , 7.578 (0.55), 7.665 (0.75), 7.688 (14.11), 7.712 (0.95) ,
7.787 (2.51), 7.807 (2.79) , 8.147 (3.00), 8.167 (2.67), 10.998
(0.95) .
Intermediário 203
1-(ciclopropilmetil)-3-[4-(difluorometil)fenil]-4-metil-lHpirazol-5-amina
Figure BR112019007496A2_D0208
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311/996 [1014] Uma solução de 3- [4- (difluorometil) fenil] -2-metil-3 oxopropanonitrila (1,75 g, 8,37 mmol) em 2-propanol (18 ml) foi tratada com (ciclopropilmetil) di-hidrocloreto de hidrazina (1,73 g, 10,9 mmol) . A mistura foi agitada durante a noite a 95°C. Após resfriamento até a temperatura ambiente e remoção do solvente, a mistura foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19, 75-23, 00 min = 90% B) para produzir 1,38 g (60%) do produto desejado.
LC-MS (método 10) : Rt = 1,55 min; MS (ESIpos) : m/z = 278 [M+H] + i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.343 (0.56), 0.356 (2.14), 0.359 (2.25), 0.368 (2.59), 0.380 (0.97),0.422 (0.95), 0.431 (1.95), 0.442 (1.31), 0.451 (2.19), 0.468 (0.56), 1.198 (0.53), 1.205 (0.52), 1.217 (0.83), 1.230 (0.51),1.235 (0.50), 2.019 (16.00), 3.818 (4.07), 3.835 (4.01), 4.986 (0.93),
6.892 (1.14), 7.032 (2.32), 7.172 (1.04), 7.555 (2.53),7.575 (3.22), 7.717 (3.61), 7.738 (2.83).
Intermediário 204
3- (4-clorofenil)-2-metil-3-oxopropanonitrila
Figure BR112019007496A2_D0209
[1015] Uma solução de etil 4-clorobenzoato (4,2 mL, 27 mmol) e propanonitrila (5,8 mL, 81 mmol) em tetra-hidrofurano (80 mL, 990 mmol) foi tratada com uma solução de litio bis (trimetilsilil) amida (84 mL, 1,0 M em tetra-hidrofurano, 84 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com água e extraida uma vez com acetato de etila. A fase orgânica foi descartada. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico e extraida com diclorometano (2x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir 3,52 g (60%) do produto desejado.
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312/996
LC-MS (método 10): Rt = 1,65 min; MS (ESIpos): m/z = 194 [M+H]+
Intermediário 205
3-(4-clorofenil)-1-(ciclopropilmetil)-4-metil-lH-pirazol-5-amina
Figure BR112019007496A2_D0210
[1016] Uma solução de 3- (4-clorofenil) -2-metil-3oxopropanonitrila (2,73 g, 14,1 mmol) em 2-propanol (51 ml) foi tratada com (ciclopropilmetil) di-hidrocloreto de hidrazina (2,92 g, 18,3 mmol). A mistura sofreu refluxo durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluida com água e foi adicionada solução de hidróxido de sódio IM. A mistura foi extraida com acetato de etila (3x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de hidrogenocarbonato de sódio, salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir 3,62 g (96%) do produto desejado.
LC-MS ( método 10) : Rt = 1, 63 min; MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6 ) δ [ppm]: 0.008 (0.43),
0.331 (0.53), 0.344 (2.14), 0.347 (2 .30) , 0.356 (2.62) , 0.369
(0.99), 0.413 (0.95) , 0.423 (2.01), 0 . 426 (1.83), 0.433 (1.34),
0.442 (2.28), 0.458 (0.58), 1.185 (0 .54) , 1.191 (0.52) , 1.203
(0.83) , 1.215 (0.51), 1.223 (0.52), 1 . 988 (16.00), 3.794 (4.27),
3.811 (4.21), 4.934 (4.93) , 7.404 (3 .85) , 7.421 (1.50) , 7.425
(5.00), 7.591 (4.95) , 7.607 (1.40), 7 . 612 (4.05) .
Intermediário 206
1- (ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metóxi-lH-pirazol-5amina
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Figure BR112019007496A2_D0211
[1017] Uma solução de 3- (4-fluorofenil) -2-metoxi-3oxopropanonitrila (2,50 g, 12,9 mmol) em 2-propanol (50 mL) foi tratada com (ciclopropilmetil) di-hidrocloreto de hidrazina (2,68 g, 16,8 mmol). A mistura sofreu refluxo durante a noite.
Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo remanescente foi absorvido em acetonitrila, o material cristalino foi coletado por filtração. O material sólido foi resolvido em acetato de etila e lavado com solução de hidróxido de sódio IM. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir 1,58 g do produto desejado (47%) . LC-MS (método 10): Rt = 1,57 min; MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.91),
0.008 (0.78) , 0.337 (2.14), 0.349 (7.29), 0.353 (7.32) , 0.362
(8.28) , 0.365 (7.78) , 0.374 (3.16), 0.391 (0.76), 0.398 (0 .75) ,
0.411 (1.24), 0.427 (3.40), 0.436 (6.54), 0.440 (5.92), 0.447
(4.35) , 0.456 (7.12) , 0.460 (5.63), 0.472 (1.88), 1.171 (0 .70) ,
1.176 (0.97) , 1.189 (1.75), 1.191 (1.72), 1.196 (1.75), 1.208
(2.72) , 1.216 (1.43) , 1.220 (1.64), 1.226 (1.57), 1.228 (1 .56) ,
1.240 (0.77), 1.245 (0.57), 3.317 (16.00), 3.762 (13.65), 3.780
(13.34 ), 4.989 (15 .04), 7.164 (1 .07), 7.171 (6.91), 7.176
(2.91) , 7.188 (3.41) , 7.193 (14.02), 7.211 (2.63), 7.216 (7 .35) ,
7.223 (1.01), 7.792 (1.22), 7.799 (7.39), 7.805 (3.57), 7.814
(8.23), 7.822 Intermediário (8.20) 207 , 7.831 (3.02), 7.836 (6.97), 7.843 (0. 92) .
4-[5-amino-l-(ciclopropilmetil)-4-metóxi-lH-pirazol-3- il]benzonitrila
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Figure BR112019007496A2_D0212
[1018] Uma solução de 4- [ciano (metóxi) acetil] benzonitrila (1,81 g, 9,04 mmol) e (ciclopropilmetil) di-hidrocloreto de hidrazina (1,87 g, 11,8 mmol) em 2-propanol (36 ml) foi submetida a refluxo durante a noite. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, o produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (coluna: Biotage DNAP Ultra 25 g, solvente: 12% diclorometano/ 88% acetato de etila a 100% acetato de etila) para produzir 1,58 g (63%) do produto desej ado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,53 min; MS (ESIpos): m/z = 269 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.350 (1.94),
0.363 (8.44), 0.365 (8.46), 0.375 (9.90), 0.387 (3.18), 0.406 (0.76), 0.410 (0.74), 0.424 (1.04), 0.441 (3.14), 0.451 (7.31),
0.471 (8.02), 0.486 (1.91), 1.176 (0.51), 1.195 (1.18), 1.207 (1.98), 1.214 (1.94), 1.226 (2.94), 1.238 (1.91), 1.244 (1.91),
1.257 (0.93), 1.321 (0.67), 1.336 (0.67), 3.173 (0.42), 3.323 (3.32), 3.481 (0.66), 3.611 (0.53), 3.804 (14.03),3.821 (14.13), 4.158 (0.71), 5.120 (13.03), 7.807 (11.20),7.828 (14.44), 7.944 (0.86), 7.964 (16.00), 7.985 (12.23),8.012 (0.50) . Intermediário 208
3-(4-clorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-amina ch3 n-n // A—NH2 [1019] Uma solução de 3- (4-clorofenil) -2-metil-3oxopropanonitrila (2,67 g, 13,8 mmol) e metil-hidrazina (730, 14
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315/996 mmol) em toluene foi tratada com ácido acético (790, 14 mmol) e agitada durante 2 dias em temperatura ambiente e 2 dias adicionais a 80 ° C. A mistura foi diluida com água, e o volume foi reduzido sob pressão reduzida. A mistura foi extraida com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado com o uso de HPLC preparatório (coluna: XBridge C18, 5 μΜ, 75x30 mm, fluxo 80 mL/min, solventes: A (água), B (acetonitrila / água 80/20 + 2% ácido fórmico), C (acetonitrila), gradiente: 0,00-1,00 min 85% A/10% B/5% C, 1,007,20 min a 60% A/10% B/30% C, 7.20-7.40 min a 5% A/10% B/85% C, manter até 8,30 min, 8,30-8, 80 min 85% A/10% B/5% C manter até 10,60 min) para produzir 1.20 g do produto desejado (37%) juntamente com seu regioisômero (250 mg, 9,6%).
LC-MS (método 9): Rt = 0,71 min; MS (ESIpos): m/z = 222 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.987 (16.00), 2.013 (0.56), 3.650 (0.44), 4.987 (3.15), 7.396 (0.66), 7.401 (3.95), 7.405 (1.44), 7.415 (1.69), 7.419 (4.67), 7.424 (0.79),
7.577 (0.85), 7.582 (4.91), 7.586 (1.62), 7.596 (1.56), 7.599 (3.89), 7.604 (0.64). Intermediário 209
5- (4-clorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-amina [1020] Uma solução de 3- (4-clorofenil) -2-metil-3oxopropanonitrila (2,67 g, 13,8 mmol) e metil-hidrazina (730, 14 mmol) em tolueno foi tratada com ácido acético (790, 14 mmol) e agitada durante 2 dias em temperatura ambiente e 2 dias adicionais a 80 ° C. A mistura foi diluida com água, e o volume foi reduzido sob pressão reduzida. A mistura foi extraida com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas em sulfato de sódio e
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 359/1087
316/996 concentradas sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado com o uso de HPLC preparatório (coluna: XBridge C18, 5 μΜ, 75x30 mm, fluxo 80 mL/min, solventes: A (água), B (acetonitrila / água 80/20 + 2% ácido fórmico), C (acetonitrila), gradiente: 0,00-1,00 min 85% A/10% B/5% C, 1,007,20 min a 60% A/10% B/30% C, 7.20-7.40 min a 5% A/10% B/85% C, manter até 8,30 min, 8,30-8, 80 min 85% A/10% B/5% C manter até 10,60 min) para produzir 250 mg do produto desejado (9,6%) juntamente com seu regioisômero (1,2 g, 37%). LC-MS (método 9): Rt = 0,75 min; MS (ESIpos): m/z = 222 [M+H]+
1- H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.381 (0.41),
1.765 (16.00), 1.799 (1.38), 1.984 (2.99), 2.074 (0.69), 3.195 (1.30), 3.314 (10.21), 3.561 (3.09), 4.479 (0.94), 4.977 (1.02), 7.053 (0.47), 7.276 (0.43), 7.362 (3.45), 7.382 (4.55), 7.397 (0.76), 7.418 (0.81), 7.454 (0.41), 7.534 (4.14), 7.555 (3.40), 7.577 (1.00), 7.599 (0.85) .
Intermediário 210
2- [1-(2-ciclopropil-2-oxoetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]-IH-isoindol-l,3(2H)-diona n-n [1021] 2- [5- (4-fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-3-il] -1Hisoindol-1,3 (2H) -diona (5,80 g, 18,0 mmol) e carbonato de potássio (4,99 g, 36,1 mmol) foram suspensos em dimetilformamida (25 mL) e 2-bromo-l-ciclopropiletanona (5,00 g, 30,7 mmol) foi lentamente adicionada sob uma atmosfera de argônio. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se água, e a mistura foi agitada durante mais 5 min. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com água. Foi então secado em forno de secagem a vácuo a 40 ° C durante a noite. Purificação adicional por cromatografia em coluna flash
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 360/1087
317/996 (SNAP Ultra 100 g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 88/12 a 10/90) produziu o produto desejado (3,78 g, 49% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,03 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.98), 0.008 (1.97), 0.767 (0.68), 0.778 (1.87), 0.785 (2.92), 0.797 (2.56), 0.804 (1.55), 0.825 (0.66), 0.838 (1.45), 0.844 (2.53),
0.852 (1.60), 0.857 (1.74), 0.864 (2.97), 0.872 (1.54), 0.883 (0.70), 1.157 (1.19), 1.175 (2.38), 1.192 (1.21), 1.891 (0.74),
1.898 (0.81), 1.910 (1.37), 1.921 (0.80), 1.929 (0.68), 1.980 (0.68), 1.988 (4.43), 2.008 (0.44), 2.037 (16.00), 4.020 (1.04), 4.038 (1.05), 5.180 (8.30), 7.277 (2.31), 7.300 (4.83), 7.317 (0.97), 7.322 (2.58), 7.721 (2.60), 7.726 (1.28), 7.735 (2.87),
7.743 (2.72), 7.751 (1.07), 7.757 (2.31), 7.949 (2.74), 7.957 (2.87), 7.963 (2.78), 7.971 (4.37), 7.981 (0.77), 8.010 (0.72),
8.020 (4.33), 8.027 (2.71), 8.034 (2.87), 8.041 (2.45). Intermediário 211 —{1— [ (±)-2-ciclopropil-2-hidróxipropil]-3-(4-fluorofenil)-4metil-lH-pirazol-5-il]-IH-isoindol-l,3(2H)-diona (racemato)
HO h3c [1022] Sob uma atmosfera de argônio, 2- [1- (2-ciclopropil-2oxoetil) -3- (4-fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5-il ] -1H- isoindol-1,3 (2H ) -diona (500 mg, 1,24 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (8 mL) e resfriada a 0 ° C. Uma solução de brometo de metilmagnésio em tetra-hidrofurano (1,9 mL, 1,0 m, 1,9 mmol). Após 2 h, adicionou-se uma segunda aliquota de brometo de metilmagnésio em tetra-hidrofurano (1,5 mL, 1,0 m,
1,5 mmol), e a mistura da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Adicionou-se uma terceira aliquota de brometo de metilmagnésio em tetra-hidrofurano (1,5 mL, 1,0 m,
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1,5 mmol), e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Foi então cuidadosamente finalizada pela adição de solução de NagEDTA (10%) e extraida com acetato de etila (2x). Os extratos da fase orgânica combinada foram secados em sulfato de sódio e concentrados para produzir uma mistura complexa que foi utilizada na etapa seguinte sem purificação adicional.
LC-MS (método 11): Rt = 1,38 min; MS (ESIpos) m/z = 420 [M+H] + Intermediário 212 (±)-1-[5-amino-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-l-il]-2ciclopropilpropan-2-ol (racemato)
HO
H3C
N^n h3c [1023] A mistura complexa contendo 2- {1 - [(2S) -2-ciclopropil2- hidroxipropil] -3- (4-fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5-il} -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (510 mg, 1,22 mmol) foi dissolvida em etanol (18 mL) e foi adicionado mono-hidrato de hidrazina (300, 6,1 mmol) e ácido acético (210, 3,6 mmol). A mistura da reação foi agitada sob refluxo durante 3 h e deixada para esfriar até a temperatura ambiente e deixada em repouso durante a noite. A água foi adicionada à mistura, que foi extraida com acetato de etila. O extrato da fase orgânica foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secado sobre sulfato de sódio e concentrado. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25 g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila 90/10 a 0/100) para produzir o produto desejado (39 mg, 11% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,03 min; MS (ESIpos): m/z = 290 [M+H]+, 272 [M-água+H]+ Intermediário 213 2-metil-3-oxo-3-(piridin-4-il)propanonitrila
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Figure BR112019007496A2_D0213
[1024] Etil piridina-4-carboxilato (5,0 mL, 33 mmol) e propanonitrila (5, 9 mL, 83 mmol) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (47 mL) e resfriados com um banho de água. Adicionou-se lentamente uma solução litio de bis (trimetilsilil) amida (84 mL, 1,0 m, 84 mmol) e agitou-se vigorosamente. Um sólido amarelo-claro começa a precipitação imediatamente. Após 30 min, o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com tetra-hidrofurano e secado sob vácuo. Foi então suspenso em acetato de etila e solução aquosa de cloreto de amônio e ajustado para pH 4-5 com solução aquosa de ácido clorídrico (1 m) . Após a fase de separação, a camada aquosa foi extraida com acetato de etila (2x) . Os extratos da fase orgânica combinada foram secados em sulfato de sódio e concentrados para produzir o produto desejado (4,08 g, 75% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 0,53 min; MS (ESIpos): m/z = 161 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.18), 0.008 (1.47), 0.008 (1.67), 0.146 (0.17), 1.085 (0.38), 1.104 (0.19), 1.471 (0.66), 1.484 (0.67), 1.564 (0.55), 1.676 (3.26),
1.884 (16.00), 2.328 (0.20), 2.367 (0.17), 2.523 (0.54), 2.670 (0.22), 2.711 (0.18), 5.143 (0.19), 7.412 (0.74), 7.416 (0.55),
7.427 (0.81), 7.523 (4.17), 7.538 (4.45), 7.874 (0.49), 8.694 (4.40), 8.708 (4.64), 8.873 (0.44), 11.166 (0.44). Intermediário 214 1-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-(piridin-4-il)-lH-pirazol-5-amina
Figure BR112019007496A2_D0214
[1025] 2-metil-3-oxo-3- (piridin-4-il) propanonitrila (2,00 g,
12,5 mmol) e (ciclopropilmetil) di-hidrocloreto de hidrazina
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320/996 (2,48 g, 15,6 mmol) foram suspensos em 2-propanol (28 ml) e a mistura da reação foi aquecida em refluxo durante 4,5 h durante agitação vigorosa. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi cuidadosamente extinta por adição de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3x). Os extratos da fase orgânica combinada foram secados em sulfato de sódio e concentrados para produzir o produto desejado (2,04 g, 69% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 0,64 min; MS (ESIpos): m/z = 229 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.343 (0.53),
0.358 (2.52), 0.370 (2.88), 0.380 (1.02), 0.424 (0.95),0.436 (2.10), 0.443 (1.47), 0.453 (2.33), 0.468 (0.56), 1.200 (0.61),
1.205 (0.56), 1.218 (0.89), 1.230 (0.56), 1.237 (0.59),2.053 (16.00), 3.830 (4.48), 3.847 (4.45), 5.025 (5.06), 7.567 (4.07), 7.571 (3.53), 7.579 (2.63), 7.583 (4.73), 8.516 (3.90),8.519 (3.54), 8.527 (2.45), 8.531 (4.43). Intermediário 215
1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4ácido carboxilico
N / N [1026] Uma solução de 1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3- (4fluorofenil) -4- metil-lH-pirazol-5-il] amino] pirimidin-4-il) 3,5- dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (1,38 g, 2,81 mmol) em tetra-hidrofurano (19 ml, 230 mmol) foi tratada com solução aquosa de hidróxido de litio (14 ml, 1,0 M, 14 mmol) e agitada durante 2 dias em temperatura ambiente seguido de refluxo durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluida com água e acidifiçada com ácido clorídrico. A mistura foi extraida com acetato de etila (3x) . As fases
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321/996 orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir 977 mg (75%) do produto desejado.
LC-MS ( método 10) : Rt = 1,86 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+
^-H-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ [ppm]: 0.304 (2.49) ,
0.313 (2.57), 0.435 (2.69), 0.450 (2.75), 1.183 (0.42) , 1.193
(0.77), 1.199 (0.76) , 1.209 (1.18), 1.215 (0.62), 1.218 (0.69),
1.223 (0.71), 1.917 (2.17), 2.018 (16.00), 2.367 (1.57) , 2.914
(12.32) , 3.573 (2.49) , 3.842 (1.91) , 3.855 (1.85), 7.258 (2.57) ,
7.262 (1.13), (1.99), 7.749 Intermediário 7.276 (1.37), 216 (5.09), 12.614 7.294 (0.58) . (2.73), 7.722 (1.48) , 7.733
N'-acetil-l-(6-{[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metillH-pirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carbo-hidrazida
Figure BR112019007496A2_D0215
[1027] Uma solução de 1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3- (4fluorofenil) -4- metil-lH-pirazol-5-il] amino} pirimidin-4-il) 3,5-dimetil-lH-pirazol-4-ácido carboxilico (500 mg, 1,08 mmol) e aceto-hidrazida (241 mg, 3,25 mmol) em N, N-dimetilformamida (8,3 mL) foi tratada com HATU (618 mg, 1,63 mmol) e N, N diisopropiletilamina (570 μΐ, 3,3 mmol) e foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com água. O precipitado que ocorreu foi coletado por filtração, lavado com água e secado para produzir 415 mg (72%) do produto desej ado.
LC-MS (método 9): Rt = 0,83 min; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+
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322/996 i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.006 (0.64),
0.300 (3.00), 0.308 (3.08), 0.430 (3.14), 0.446 (3.20), 1.078 (1.98), 1.092 (3.92), 1.106 (1.99), 1.178 (0.58), 1.188 (1.00),
1.193 (1.00), 1.203 (1.42), 1.212 (0.95), 1.217 (0.96), 1.227 (0.56), 1.882 (1.07), 1.907 (13.23), 2.015 (16.00), 2.293 (1.94), 2.691 (2.06), 2.733 (1.43), 2.774 (13.51), 2.891 (1.58),
3.363 (0.68), 3.376 (1.92), 3.390 (1.89), 3.404 (0.63), 3.838 (2.46), 3.850 (2.40), 7.258 (2.54), 7.276 (4.99), 7.293 (2.74), 7.734 (2.38), 8.519 (0.48), 9.726 (2.68), 9.893 (3.50). Intermediário 217
1-(6-cloropirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeido
Figure BR112019007496A2_D0216
[1028] 4, 6-dicloropirimidina (6,30 g, 42,3 mmol), 3,5-dimetillH-pirazol-4-carbaldeído (5,00 g, 40,3 mmol) e carbonato de césio (13,1 g, 40,3 mmol) foram suspensos em dimetilformamida, e a mistura da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Foi então despejada em água (400 mL) e agitada durante mais 30 min. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado durante a noite num dessecador para produzir o produto desejado, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (7,1 g, 68% de pureza, 48% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,19 min; MS (ESIpos): m/z = 236 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.44),
2.284 (0.49), 2.403 (0.64), 2.421 (0.45), 2.432 (0.60), 2.450 (16.00), 2.478 (2.29), 2.732 (0.75), 2.771 (0.56), 2.891 (0.89), 2.947 (0.58), 2.976 (15.72), 3.024 (1.91), 8.020 (2.96), 8.022 (2.99), 9.032 (2.87), 9.035 (2.85), 10.054 (6.02), 10.069 (0.82) .
Intermediário 218
4-[1-(ciclopropilmetil)-5-{[6-(4-formil-3,5-dimetil-lH-pirazol1-il)pirimidin-4-il]amino}-4-metil-lH-pirazol-3-il]benzonitrila
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Figure BR112019007496A2_D0217
[1029] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- [5-amino-l(ciclopropilmetil) -4-metil-lH- pirazol-3-il] benzonitrila (96,9 mg, 384 pmol), 1- (6-cloropirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lHpirazol-4-carbaldeido (100 mg, 423 pmol) e fenolato de sódio (49,1 mg, 423 pmol) , e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,4 mL) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (7,04 mg, 7,68 pmol) e XantPhos (8,89 mg, 15,4 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura
ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraída com
acetato de etila. 0 extrato da fase orgânica foi secado em
sulfato de sódio e concentrado. 0 residue foi purificado por
cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 90/10 a 0/100) e ainda por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 250*30 mm, 10, fluxo 100 mL / min, gradiente de acetonitrila / água (contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) 10/90 a 90/10) para produzir o produto desejado (24 mg, 14% de rendimento) .
LC-MS ( método 11) : Rt : = 1,36 min; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.008 (3.29) ,
0.008 (2.64) , 0.308 ( :2.58) , 0.320 (2.81), 0.436 (2.67) , 0.456
(2.80), 1.192 (0.71), 1.211 (1.07) , 1.230 (0.75), 2.030 (0.43),
2.065 (16.00) , 2.328 (0.93), 2.367 (0.73), 2.407 (2.23) , 2.670
(0.84) , 2.943 (14.84), 3.866 (3.62), 3.884 (3.85), 3.940 (2.51),
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7.885 (1.10), 7.908 (13.70), 8.546 (0.51), 9.599 (0.42), 10.016 (3.38).
Intermediário 219
1,4-dimetil-3-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-5-amina
Figure BR112019007496A2_D0218
H3C [1030] Sob uma atmosfera de argônio, 2-metil-3-oxo-3- [4(trifluorometil) fenil] propanonitrila (1,00 g, 4,40 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (24 mL) e metil-hidrazina (230, 4,4 mmol) e ácido acético (250, 4,4 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente. Foi concentrada, e o residue foi redissolvido em etanol (12 mL) e purificado por HPLC preparatório (Daicel Chiralpak IF 5, 250 x 20 mm, fluxo: 15 mL / min, n-heptano isocrático/ etanol 75/25, 350 pL de injeções a cada 15 min) para produzir o produto desejado (469 mg, 38% de rendimento) em conjunto com 1,4dimetil-5- [4- (trifluorometil) fenil] -lH-pirazol-3-amina (ver abaixo).
LC-MS (método 9): Rt = 0,83 min; MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.157 (0.45),
1.909 (1.35), 2.033 (16.00), 3.313 (2.26), 5.037 (3.43), 7.698 (2.25), 7.718 (3.47), 7.795 (3.33), 7.816 (2.19). Intermediário 220
1,4-dimetil-5-[4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-amina
Figure BR112019007496A2_D0219
[1031] O composto titular foi observado como um subproduto durante a sintese de 1,4-dimetil-3- [4- (trifluorometil) fenil] -lH-pirazol-5-amina (ver acima). Foi obtido após purificação por HPLC preparatório (Daicel Chiralpak IF 5pm, 250 x 20 mm, fluxo:
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325/996 mL/min, n-Heptano isocrático/etanol 75/25, 350 pL injeções a cada 15 min) como um sólido branco (120 mg, 11% de rendimento). XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.39),
1.798 (16.00), 1.908 (0.59), 3.313 (7.17), 3.678 (0.17), 4.526 (2.20), 7.582 (2.82), 7.603 (3.27), 7.833 (3.37), 7.854 (2.90). Intermediário 221
3-(2,4-difluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-amina [1032] Sob uma atmosfera de argônio, 3- (2,4-difluorofenil) -2metil-3- oxopropanonitrila (2,00 g, 10,2 mmol) foi dissolvido em
1,4-dioxano (57 mL) e metil-hidrazina (550, 10 mmol) e ácido acético (590, 10 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente. Foi concentrada, e o residue foi redissolvido em etanol (12 mL) e purificado por HPLC preparatório (Daicel Chiralpak IF 5, 250 x 20 mm, fluxo: 15 mL / min, n-heptano isocrático/ etanol 75/25, 300 pL de injeções a cada 15 min) para produzir o produto desejado (1,93 g, 71% de rendimento) em conjunto com 5-(2,4-difluorofenil)-1,4-dimetillH-pirazol-3-amina (ver abaixo).
LC-MS (método 9): Rt = 0,66 min; MS (ESIpos): m/z = 224 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.762 (15.97), 1.767 (16.00), 1.911 (4.69), 2.075 (1.15), 2.503 (6.48), 2.884 (0.46), 3.322 (3.24), 4.979 (6.91), 7.067 (1.05), 7.073 (1.10),
7.089 (2.21), 7.094 (2.28), 7.110 (1.22), 7.116 (1.24), 7.226 (1.18), 7.233 (1.07), 7.252 (1.99), 7.277 (1.18), 7.282 (1.07),
7.404 (1.33), 7.425 (2.62), 7.443 (2.61), 7.464 (1.17). Intermediário 222
5-(2,4-difluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-amina fh3c . An h3c
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326/996 [1033] O composto titular foi observado como um subproduto durante a sintese de 3- (2,4-difluorofenil) -1,4- dimetil-lHpirazol-5-amina (ver acima). Foi obtido após purificação por HPLC preparatório (Daicel Chiralpak IF 5pm, 250 x 20 mm, fluxo: 15 mL/min, n-Heptano isocrático/etanol 75/25, 300 pL injeções a cada 15 min) como um sólido branco (249 mg, 11% de rendimento). LC-MS (método 9): Rt = 0,70 min; MS (ESIpos) m/z = 224 [M+H] + XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.16),
1.690 (16.00), 1.908 (0.65), 2.327 (0.24), 2.670 (0.29), 3.377 (14.94), 3.397 (0.28), 3.556 (0.26), 3.563 (0.24), 4.479 (3.40),
7.198 (0.60), 7.204 (0.65), 7.219 (1.32), 7.225 (1.41), 7.240 (0.76), 7.246 (0.80), 7.391 (0.74), 7.397 (0.74), 7.407 (0.91),
7.416 (1.33), 7.423 (2.05), 7.428 (1.76), 7.445 (2.13), 7.466 (0.73) . Intermediário 223
1-(ciclopropilmetil)-3-(2,4-difluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5amina [1034] 3- (2,4-difluorofenil) -2-metil-3-oxopropanonitrila (2,19 g, 11,2 mmol) e (ciclopropilmetil) di-hidrocloreto de hidrazina (2,24 g, 100% de pureza, 14,1 mmol) foram suspensos em 2propanol (23 mL ), e a mistura da reação foi agitada sob refluxo durante 3 h. Foi então concentrada a 1/3 do seu volume original, cuidadosamente finalizada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraida com acetato de etila (3x) . Os extratos da fase orgânica combinada foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. O residue foi dissolvido em diclorometano, carregado em silica gel e purificado por cromatografia flash em coluna (SNAP Ultra 25g,
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327/996 gradiente de ciclohexano / acetato de etila 100/0 a 40/60) para produzir o produto desejado (1,58 g, 52% de rendimento).
LC-MS (método 9) : Rt = 0,77 min; MS (ESIpos) : m/z = 264 [M+H] + i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.328 (0.97),
0.341 (3.95), 0.344 (3.91), 0.353 (4.63), 0.366 (1.76), 0.402 (0.58), 0.418 (1.74), 0.427 (3.64), 0.431 (3.15), 0.438 (2.26),
0.448 (4.03), 0.451 (3.13), 0.463 (1.09), 1.170 (0.47), 1.175 (0.46), 1.182 (0.92), 1.190 (0.90), 1.194 (0.78), 1.202 (1.46),
1.210 (0.73), 1.214 (0.87), 1.219 (0.85), 1.222 (0.83), 1.234 (0.43), 1.770 (16.00), 1.776 (15.36), 3.651 (0.60), 3.793 (7.85), 3.810 (7.77), 3.934 (0.45), 4.935 (7.16), 4.996 (0.54),
7.072 (1.00), 7.078 (1.07), 7.094 (2.12), 7.100 (2.23), 7.115 (1.17), 7.121 (1.22), 7.228 (1.27), 7.235 (1.20), 7.252 (1.78),
7.255 (1.85), 7.258 (1.80), 7.278 (1.30), 7.285 (1.20), 7.420 (1.31), 7.437 (1.70), 7.441 (2.67), 7.458 (2.61), 7.463 (1.51),
7.480 (1.17) . Intermediário 224 2 —{1— [ (±)-2-ciclopropil-2-hidróxietil]-3-(4-fluorofenil)-4metil-lH-pirazol-5-il]-IH-isoindol-l,3(2H)-diona (racemato)
HO [1035] Sob uma atmosfera de argônio, 2- [1- (2-ciclopropil-2oxoetil) -3- (4-fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5-il ] -1Hisoindol-1,3 (2H ) -diona (500 mg, 1,24 mmol) foi dissolvida em tolueno (8,0 mL) e resfriada a -78 ° C. Uma solução de DIBA1-H em tolueno (1,1 ml, 1,2 m, 1,4 mmol) foi então adicionada gota a gota. Depois de completada a adição, a mistura da reação foi deixada para aquecer até 0 ° C e agitada durante mais 1,75 h. Foi adicionada uma segunda aliquota de DIBA1-H (800, 1,2 m, 0,96 mmol), e a mistura da reação foi agitada durante mais 1,5 h. Foi então finalizada pela adição de solução aquosa de sal de
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Rochelle (20%) e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extraida com acetato de etila (2x) . Os extratos da fase orgânica combinada foram secados em sulfato de sódio e concentrados para produzir o produto desejado que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
LC-MS (método 11): Rt = 1,37 min; MS (ESIneg) m/z = 404 [M-H]~ Intermediário 225 (±)-2-[5-amino-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-l-il]-1ciclopropiletanol (racemato)
HO
H3C [1036] 2- {1 - [(2S) -2-ciclopropil-2-hidroxietil] -3- (4- fluorofenil) -4- metil-lH-pirazol-5-il} -IH-isoindol-l,3 (2H) diona (456 mg, 1,12 mmol) foi dissolvida em etanol (16 mL) e mono-hidrato de hidrazina (270 pL, 5,6 mmol) e ácido acético (320 μΐ, 5,6 mmol) foram adicionados subsequentemente. A mistura da reação foi aquecida até o refluxo durante 4 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, foi diluido com água e extraido com acetato de etila. O extrato da fase orgânica foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secado sobre sulfato de sódio e concentrado. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25g, ciclo-hexano / acetato de etila 80/20 at0/100) para produzir o produto desejado (186 mg, 77% de pureza, 46% de rendimento) e foi utilizado como tal na etapa seguinte.
LC-MS (método 11): Rt = 0,94 min; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.83), 0.008 (0.59), 0.124 (0.43), 0.134 (0.64), 0.146 (1.10), 0.151 (0.85), 0.159 (0.82), 0.163 (0.77), 0.252 (0.65), 0.258 (0.76),
0.265 (0.75), 0.271 (0.89), 0.284 (0.64), 0.293 (0.53), 0.351 (2.20), 0.356 (1.70), 0.371 (2.19), 0.377 (1.70), 0.825 (0.41),
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0.832 (0.48) , 0.845 (0.86), 0.852 (0.56), 0.857 (0.55), 0.864
(0.80) , 0.876 (0.41), 1.983 (16.00), 3.266 (0.60) , 3.274 (0 • 72) ,
3.285 (1.16), 3.296 (0.98) , 3.885 (0.78), 3.904 (0.70), 3.920
(1.66) , 3.939 (1.61), 3.971 (1.61), 3.981 (1.60) , 4.006 (0 .75) ,
4.016 (0.67) , 4.859 (4.87) , 5.019 (2.65) , 5.031 (2.61), 7.164
(1.98) , 7.186 (4.23), 7.203 (0.78), 7.208 (2.36) , 7.569 (2 .25) ,
7.575 (0.98) , 7.584 (2.52), 7.591 (2.50), 7.600 (0.93) , 7.606
(2.16) , 7.930 (0.51), 8.366 (0.45) .
Intermediário 226
4-cloro-6-[3,5-dimetil-4-(trifluorometil)-IH-pirazol-lil]pirimidina
Figure BR112019007496A2_D0220
[1037] 4,6-dicloropirimidina (4,54 g, 30,5 mmol), 3,5-dimetil-4(trifluorometil) -1H- pirazol (5,00 g, 30,5 mmol) e carbonato de césio (9,93 g, 30,5 mmol) foram suspensos em dimetilformamida ( 18 mL) e agitados em temperatura ambiente durante a noite. A mistura bruta foi despejada em água (400 mL) e agitada por mais 30 min. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com água. Foi então secado em forno de secagem a vácuo a 40 ° C durante a noite para produzir o produto desejado (6,10 g, 69% de rendimento).
LC-MS (método 10) : Rt = 2,33 min; MS (ESIpos): m/z = 277 [M+H]+
XH-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: - 0.007 (0.88) ,
0.006 (0.45), 1.231 (0.20), 1.996 (0.18), 2.003 (0.19) , 2.080
(0.19) , 2.096 (0.19), 2.192 (1.29) , 2.216 (0.38), 2.283 (1.29) ,
2.348 (16.00), 2.350 (15.23) , 2.364 (0.57) , 2.374 (1.89) , 2.376
(1.79) , 2.521 (0.42), 2.525 (0.32), 2.638 (0.19), 2.733 (0.33),
2.793 (15.68), 2.796 (14.90) , 2.842 (1.73) , 2.844 (1.66) , 2.892
(0.36) , 8.004 (7.87), 8.006 (7.48), 8.260 (0.44), 9.028 (7.17),
9.029 (6.81), 9.100 (0.44).
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Intermediário 227
1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carbaldeido
Figure BR112019007496A2_D0221
[1038] Sob uma atmosfera de argônio, 1- (ciclopropilmetil) -3(4-fluorofenil) -4-metil-lH- pirazol-5-amina (1,50 g, 6,11 mmol), 1- (6-cloropirimidin-4-il) - 3,5-dimetil-lH-pirazol-4- carbaldeido (1,59 g, 6,73 mmol) e fenolato de sódio (781 mg, 6,73 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (25 mL) . A mistura da reação foi desgaseif içada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (168 mg, 183 pmol) e XantPhos (212 mg, 367 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min e aquecida a 90 ° C durante 2 h enquanto era agitada vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi carregada em Celite e purificada por cromatografia flash em coluna (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 90/10 a 0/100) para produzir um produto impuro. Este foi dissolvido em acetonitrila a 60 ° C e a solução foi deixada resfriar até a temperatura ambiente durante a noite. O sólido precipitado foi coletado por filtração e depois combinado com a outra fração do produto. O filtrado foi concentrado e purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto. Depois de combinar a fração do produto, obteve-se o produto desejado (286 mg, 10% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,41 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+ Intermediário 228 2,4-dioxopentan-3-il acetato
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Ο Ο h3c^Y^ch3
ΟγΟΗ3 ο [1039] Em um frasco de fundo redondo de 100ml adicionou-se dimetilsulfóxido e foi desgaseificado com Ar. Adicionou-se 3cloropentano-2,4-diona (8,4 ml, 74 mmol) e acetato de sódio (6,10 g, 74,3 mmol) em argônio e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 3 h, a mistura foi diluída com água (500 mL) e lavada com cloreto de amônio saturado (Precaução: exotérmica!), depois extraída com diclorometano (3x 40ml). Os extratos da fase orgânica combinada foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. O líquido resultante foi secado ainda durante a noite sob alto vácuo para remover dimetilsulfóxido residual para produzir o produto desejado como um líquido incolor (12,7 g, 90% de pureza, 97% de rendimento).
GC-MS (método 15): Rt = 2,47 min; MS (EI): m/z = 158 (5),
116 (77), 101 (18), 74 (100) .
i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 2.006 (0.83),
2.187 (8.60), 2.222 (16.00), 5.655 (2.46). Intermediário 229
1-(6-cloropirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il acetato
Figure BR112019007496A2_D0222
CH [1040] Sob atmosfera de argônio, foram dissolvidos 2,4dioxopentan-3-il acetato (7,1 mL, pureza de 88%, 70 mmol) e 4cloro-6-hidrazinilpirimidina (11,2 g, 77,5 mmol) em etanol (100 mL) . A mistura da reação foi submetida a refluxo durante 3 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, adicionou-se água e a mistura da reação foi extinta com hidrogenocarbonato de sódio sólido. Foi extraída com diclorometano (3x) . Os extratos
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332/996 da fase orgânica combinada foram lavados com salmoura, secados em sulfato de magnésio e concentrados. 0 residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 100g, ciclo-hexano / acetato de etila 100/0 a 0/100) e novamente purificado por cromatografia flash em coluna (SNAP Ultra 100g, ciclo-hexano / acetato de etila 100/0 a 60/40) para produzir o produto desejado (7,59 g, 40% de rendimento) juntamente com o produto secundário saponificado 1- (6- cloropirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lHpirazol-4-ol (4,48 g, 28% rendimento, ver abaixo).
LC-MS (método 11): Rt = 1,28 min; MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 2.123 (14.63), 2.344 (16.00), 2.517 (14.59), 7.899 (3.66), 7.901 (3.58), 8.903 (3.35), 8.905 (3.23).
Intermediário 230
1- ( 6-cloropirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-ol
Figure BR112019007496A2_D0223
[1041] Este composto foi obtido como subproduto durante a sintese 1- (6-cloropirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il acetato após cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 100g, ciclohexano / acetato de etila 100/0 a 60/40) para produzir o composto titular (4,48 g, 28% de rendimento). Também pode ser preparado pelo seguinte procedimento:
[1042] Foi dissolvido 1- (6-cloropirimidina-4-il) -3,5- dimetillH-pirazol-4-il acetato (130 mg, 487 pmol) em metanol (10 mL) e carbonato de potássio (135 mg, 075 pmol ) foi adicionado a 0 C. A mistura da reação foi agitada durante 5 min antes de ser extinta pela adição de solução saturada de cloreto de amônio e água. Extraiu-se com acetato de etila (3x) e os extratos da fase orgânica combinada foram secados em sulfato de sódio e concentrados. O produto desejado assim obtido (94 mg, 86% de rendimento) foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
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LC-MS (método 11): Rt = 1,26 min; MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]+
Intermediário 231
4-cloro-6-(4-metóxi-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina
Figure BR112019007496A2_D0224
[1043] Sob uma atmosfera de argônio, 1- (6-cloropirimidina-4-il) -3,5- dimetil-lH-pirazol-4-ol (1,50 g, 6,68 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida e tratado com metil iodeto (0,50 mL, 8,0 mmol) e carbonato de césio (2,61 g, 8,01 mmol) . Foi permitido que a suspensão resultante fosse agitada durante a noite em temperatura ambiente. Adicionou-se água, e o sólido precipitado foi extraido com acetato de etila. O extrato da fase orgânica foi secado em sulfato de sódio e concentrado. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 100g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila) para produzir o produto desejado (1,03 g, 64% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 1,01 min; MS (ESIpos) m/z = 239 [M+H] + XH-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 2.211 (0.56),
2.239 (12.18), 2.579 (12.12), 3.713 (0.75), 3.736 (16.00), 7.854 (2.75), 7.856 (2.71), 8.870 (2.40), 8.871 (2.36). Intermediário 232 etil 1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-(piridin-4-il)-1Hpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0225
Figure BR112019007496A2_D0226
[1044] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- (6- cloropirimidina-4-il) -3,5- dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato de
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334/996 etila (318 mg, 95% de pureza, 1,08 mmol), 1- (ciclopropilmetil) - 4-metil-3- (piridin-4-il) -lH-pirazol-5-amina (300 mg, 90% de pureza, 1,18 mmol) e fenolato de sódio (137 mg, 1,18 mmol), e o conteúdo foi suspenso em 1, 4-dioxano (3,4 mL) . A mistura da reação foi desgaseif içada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (19,7 mg, 21,5 pmol) e XantPhos (24,9 mg, 43,0 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 250*30 mm, 10, fluxo 100 mL / min, gradiente de acetonitrila / água (contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) 10/90 a 95/5) para produzir o produto desejado (169 mg, 83% de pureza, 28% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,18 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.30), -
0.008 (2.29) , 0.008 (2.38), 0.146 (0.29) , 0.335 (2.44), 0.346
(2.72) , 0.423 (0.41), 0.432 (0.54), 0.457 (2.45), 0.476 (2 • 65) ,
0.517 (0.37), 1.204 (0.35), 1.216 (0.66) , 1.223 (0.65) , 1.235
(1.04) , 1.246 (0.62) , 1.254 (0.66), 1.266 (0.38), 1.291 (3 • 69) ,
1.309 (7.51), 1.326 (3.83), 1.339 (1.61) , 1.357 (0.72) , 2.157
(16.00 ), 2.261 (2.28) , 2.328 (0.67) , . 2.384 (2.44), 2.485 (3 .75) ,
2.671 (0.52) , 2.711 (0.24), 2.918 (12.61) , 3.047 (2.40) , 3.926
(2.70) , 3.944 (2.63) , 3.990 (0.83) , 4.007 (0.82) , 4.233 (1 .38) ,
4.251 (3.54), 4.269 (3.52), 4.286 (1.38) , 4.299 (0.94) , 4.317
(0.88) , 4.334 (0.45), 8.126 (3.23), 8.141 (3.33), 8.411 (0 • 62) ,
8.429 (0.66), 8.535 (0.49) , 8.692 (0.69) , 8.801 (4.43) , 8.818
(4.15) , 9.401 (0.56), 9.578 (0.69), 9.596 (0.67) , 9.675 (0. 57) .
Intermediário 233
2-[5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-etil-3-(4-fluorofenil)pirazol-
1-il]acetonitrila
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335/996
Figure BR112019007496A2_D0227
[1045] Sob uma atmosfera de argônio, foi dissolvido 2- [4-etil-
3- (4-fluorofenil) -1H- pirazol-5-il] -IH-isoindol-l,3 (2H) diona (1,63 g, 4,86 mmol) em acetonitrila (53 mL) e bromoacetonitrila (510 μΐ, 7,3 mmol), e carbonato de césio (4,75 g, 14,6 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 3,25 h a 60. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o sal precipitado foi removido por filtração, e a mistura da reação foi concentrada para 1/5 de seu volume original. Adicionou-se água, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 250*30 mm, 10, fluxo 100 mL / min, gradiente de acetonitrila / água (contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) 10/90 a 90/10) . Após repouso, um sólido foi precipitado do filtrado, que também foi purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 250*30 mm, 10, fluxo 100 mL / min, gradiente de acetonitrila / água (contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) 10/90 a 90/10). As frações contendo produto foram combinadas e liofilizadas para proporcionar o composto titular (490 mg, 27% de rendimento) juntamente com o composto regioisomérico [3- (1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2Hisoindol-2-il) - 4-etil-5- (4-fluorofenil) -IH-pirazol-l-il] acetonitrila (507 mg, 28% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,04 min; MS (ESIpos) m/z = 375 [M+H] + Intermediário 234
2- [4-etil-3- (4-fluorofenil)-1-(2H-tetrazol-5-ilmetil)-1Hpirazol-5-il]-IH-isoindol-l,3(2H)-diona
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336/996
Figure BR112019007496A2_D0228
[1046] Sob atmosfera de argônio, [5- (1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2Hisoindol-2-il) -4-etil-3- (4-fluorofenil) -IH-pirazol-l-il] acetonitrila (350 mg, 935 pmol) e azido (trimetil) silano (250 μΐ, 1,9 mmol) foram dissolvidos em toluene (6,7 mL) e foi adicionado di-n-butil-estanho-óxido (46,5 mg, 187 pmol). A mistura da reação foi aquecida a em temperatura do banho de 125 °C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi concentrada, e o residue purificado por cromatografia flash em coluna (SNAP Ultra 25 g, gradiente de diclorometano / metanol 95/5 a 60/40) para produzir o produto desejado em duas frações: Fração 1 (213 mg, 74% de pureza, 40% de rendimento) e fração 2 (157 mg, 88% de pureza, 35% de rendimento). Os dados analíticos da fração 2 são apresentados. Para a etapa seguinte, ambas as frações foram combinadas e utilizadas sem mais purificação.
LC-MS (método 11) : Rt = 1,27 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+
XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0. 149 (0 .23), -
0.008 (1.91) , 0.008 (1.67), 0.146 (0.20) , 0.807 (0.68) , 0.826
(1.62) , 0.845 (0.75), 0.895 (6.76), 0 . 914 (16.00), 0.932 (7.02),
1.234 (0.31), 2.220 (0.19), 2.239 (0.56) , 2.258 (0.54) , 2.277
(0.20) , 2.327 (0.51), 2.366 (0.17), 2.445 (1.85), 2.464 (5.78),
2.483 (6.41), 2.665 (0.38), 2.670 (0.52) , 2.674 (0.39) , 2.710
(0.16) , 3.168 (3.75), 5.548 (1.49), 5.678 (10.99), 5.754 (1.38),
7.289 (4.19) , 7.294 (1.46), 7.311 (8.76) , 7.328 (1.56) , 7.333
(4.69) , 7.401 (0.37), 7.423 (0.79), 7.445 (0.46) , 7.636 (0.44),
7.649 (0.49) , 7.658 (0.44), 7.671 (0.41) , 7.701 (4.54) , 7.706
(1.98) , 7.714 (5.01), 7.723 (4.69), 7.731 (1.82) , 7.737 (4.15),
7.936 (0.49) , 7.944 (0.54), 7.950 (0.52) , 7.957 (0.89) , 7.968
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337/996 (0.63), 7.977 (4.69), 7.984 (5.26), 7.991 (4.84), 7.998 (9.00), 8.008 (1.70), 8.019 (0.59), 8.029 (1.40), 8.039 (8.48), 8.045 (4.67), 8.052 (5.19), 8.060 (4.42), 8.069 (0.41), 16.622 (0.16). Intermediário 235 2-{4-etil-3- (4-fluorofenil)-1-[ (2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil]lH-pirazol-5-il]-IH-isoindol-l,3(2H)-diona
2- [4-etil-5- (4-fluorofenil)-2-[ (l-metiltetrazol-5il)metil]pirazol-3-il]isoindolina-1,3-diona
Figure BR112019007496A2_D0229
Figure BR112019007496A2_D0230
[1047] 2- [4-etil-3- (4-fluorofenil) -1- (2H-tetrazol-5-ilmetil) -1H- pirazol-5-il] -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (212 mg, 508 pmol) e carbonato de potássio (140 mg, 1,02 mmol) foram suspensos em dimetilformamida (1,0 mL) e foi adicionado metil iodeto em argônio. A mistura da reação foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. A água foi adicionada, e a mistura da reação foi extraida com acetato de etila (2x) . Os extratos da fase orgânica combinada foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. A mistura de produto assim obtida (211 mg, 87% de pureza, 84% de rendimento) foi uma mistura dos dois regioisômeros e foi utilizada sem purificação adicional na etapa seguinte.
LC-MS (método 11): Rt = 1,37 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
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338/996 1H-NMR (400 MHz, dimetilsulf6xido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.34),
0.008 (2.62), 0.146 (0.33), 0.801 (0.42), 0.819 (0.92),0.838 (0.50), 0.892 (2.70), 0.897 (2.22), 0.910 (6.21), 0.916 (4.74),
0.929 (2.91), 0.934 (2.14), 1.074 (0.21), 1.094 (0.37),1.157 (0.83), 1.175 (1.73), 1.192 (0.91), 1.234 (0.68), 1.398 (1.60),
1.988 (3.08), 2.227 (0.26), 2.246 (0.35), 2.265 (0.23),2.328 (0.51), 2.366 (0.19), 2.440 (0.69), 2.459 (2.51), 2.478 (3.64),
2.670 (0.63), 2.731 (12.62), 2.890 (16.00), 3.038 (1.03),3.375 (0.37), 3.861 (1.23), 3.926 (1.18), 3.969 (10.10), 4.002 (0.27),
4.020 (0.74), 4.038 (0.76), 4.056 (0.25), 4.138 (0.91),4.184 (0.37), 4.219 (13.76), 4.332 (1.47), 4.350 (0.36), 5.483 (0.62),
5.560 (6.33), 5.689 (0.54), 5.754 (0.97), 5.775 (4.74),5.831 (0.43), 7.278 (2.55), 7.300 (5.13), 7.322 (2.76), 7.402 (0.36),
7.418 (0.30), 7.440 (0.20), 7.612 (0.36), 7.634 (0.28),7.671 (1.52), 7.681 (2.21), 7.685 (2.24), 7.694 (2.83), 7.703 (2.24),
7.706 (1.53), 7.717 (1.61), 7.952 (2.08), 7.984 (2.80),7.992 (3.25), 7.998 (3.47), 8.006 (5.02), 8.017 (1.05), 8.043 (0.85),
8.053 (5.13), 8.060 (3.15), 8.066 (3.36), 8.074 (2.81). Intermediário 236
4-etil-3- (4-fluorofenil)-1-[ (l-metil-lH-tetrazol-5-il)metil]-1Hpirazol-5-amina n^n
II A— nh2
NH [1048] A mistura de regioisômeros 2- {4-etil-3- (4-fluorofenil) -1 - [ (2-metil- 2H-tetrazol-5-il) metil] -lH-pirazol-5-il} -1Hisoindol -1,3 (2H) -diona e 2- [4-etil-5- (4-fluorofenil) -2 [(1- metiltetrazol-5-il) metil] pirazol-3-il] isoindolina-1,3 diona (210 mg, 487 pmol) foi suspensa em etanol e foi adicionado mono-hidrato de hidrazina (120 pL, 2,4 mmol) . A mistura da reação foi submetida a refluxo durante 3 h e resfriada até a temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluida com água e
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339/996 extraída com acetato de etila (2x). Os extratos da fase orgânica combinada foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. 0 resíduo foi dissolvido em metanol (14 mL) purificado por SFC preparatório (Daciel Chiralpak AY-H 5pm, 250 x 20 mm, fluxo: 80 mL / min, 40, dióxido de carbono isocrático / etanol 78/22, injeções de 0,5 mL a cada 6 min) para produzir o composto titular (28,7 mg, 18% de rendimento) como o primeiro isômero de eluição (Rt = 2,84 min) juntamente com o regioisômero (ver abaixo).
LC-MS (método 11): Rt = 1,08 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.43),
0.979 (2.48), 0.998 (5.91), 1.016 (2.59), 1.235 (0.24),2.328 (0.20), 2.366 (0.16), 2.414 (0.76), 2.432 (2.29), 2.451 (2.27),
2.470 (0.77), 2.670 (0.22), 3.038 (0.18), 3.860 (0.18),4.011 (16.00), 5.237 (3.73), 5.552 (7.90), 5.754 (3.63), 7.174 (1.63), 7.196 (3.43), 7.218 (1.87), 7.506 (1.90), 7.511 (0.77),7.520 (2.12), 7.528 (1.94), 7.537 (0.70), 7.542 (1.70).
Intermediário 237 4-etil-3- (4-fluorofenil)-1-[ (2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil]-1Hpirazol-5-amina n^n
II A— nh2 [1049] O composto titular foi obtido durante a síntese de 4etil-3- (4- fluorofenil) -1 - [(l-metil-lH-tetrazol-5-il) metil] -lH-pirazol-5-amina (ver acima ) após purificação por SFC preparatório (Daciel Chiralpak AY-H 5pm, 250 x 20 mm, fluxo: 80 mL / min, 40, dióxido de carbono isocrático/ etanol 78/22, injeções de 0,5 mL de 6 em 6 min) como o segundo isômero de eluição (Rt = 4,30 min, 41 mg, 25% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,08 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
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340/996 i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.989 (2.55),
1.004 (5.88), 1.019 (2.58), 2.426 (0.73), 2.440 (2.32), 2.455 (2.24), 2.470 (0.73), 4.335 (16.00), 5.116 (4.01), 5.425 (7.36),
7.168 (1.72), 7.173 (0.60), 7.182 (0.83), 7.186 (3.51), 7.190 (0.73), 7.200 (0.65), 7.204 (1.89), 7.513 (1.89), 7.517 (0.78),
7.524 (2.09), 7.531 (1.89), 7.538 (0.74), 7.542 (1.64). Intermediário 238 etil (2E)-(2-metil-hidrazinilideno)etanoato
H
N.
Nx CH3 [1050] Etil oxoacetato (20 ml, pureza de 50%, 98 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (28 ml) e resfriado a 0°C. Adicionou-se metil-hidrazina (5,3 mL, 100 mmol) gota a gota, e a mistura da reação foi agitada durante 30 min a 0°C e durante a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi concentrada, e o residue foi redissolvido em tolueno e concentrado novamente (3 ciclos). O residue foi triturado com metil tert-butil éter e agitado 30 min a 0°C. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com metil tertbutil éter gelado e secado para produzir o produto desejado (9,47 g, 74% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 0,42 min; MS (ESIpos): m/z = 131 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.72), 0.008 (0.62), 1.186 (7.81), 1.203 (16.00), 1.221 (7.96), 2.788 (11.05), 2.798 (10.89), 3.264 (0.42), 4.076 (2.62), 4.094 (7.93), 4.112 (7.85), 4.130 (2.57), 6.534 (4.89), 8.811 (1.16). Intermediário 239 etil 5-(4-fluorofenil)-4-hidróxi-l-metil-lH-pirazol-3carboxilato
OH
CH3
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341/996 [1051] Sob uma atmosfera de argônio, foi dissolvido etil (2E) (2-metil-hidrazinilideno) etanoato (9,17 g, 70,5 mmol) em nbutil acetato (270 mL) , e a solução foi resfriada a 0°C. Foi adicionado mono-hidrato de (4-fluorofenil) (oxo) acetaldeido (24,0 g, 141 mmol), sulfato de magnésio (18,2 g, 150 mmol) e ácido acético (9,1 mL, 160 mmol) e deixou-se a mistura da reação aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante 20 min. Foi então aquecida a 110 ° C durante 1 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, os sólidos foram removidos por filtração e lavados com acetato de etila. O filtrado foi concentrado e triturado com metil tert-butil éter. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado adicionalmente com metil tertbutil éter para produzir o produto desejado como um sólido branco (14,0 g, 75% de rendimento).
LC-MS (método 9) : Rt = 0,85 min; MS (ESIpos) : m/z = 265 [M+H] + i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.51), 0.008 (0.48), 1.279 (4.04), 1.296 (8.61), 1.314 (4.15), 3.791 (16.00), 4.258 (1.32), 4.276 (4.09), 4.293 (4.05), 4.311 (1.27),
7.332 (1.74), 7.337 (0.65), 7.348 (0.86), 7.354 (3.89), 7.371 (0.71), 7.376 (2.23), 7.540 (2.19), 7.546 (0.96), 7.554 (2.40),
7.562 (2.07), 7.571 (0.82), 7.576 (1.82), 8.391 (4.21). Intermediário 240 etil 4- (difluorometóxi)-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3carboxilato
CH3 [1052] Sob uma atmosfera de argônio, foi dissolvido hidróxido de potássio (26,4 g, 470 mmol) em água (120 mL) e a solução resultante foi tratada com acetonitrila (120 mL). Quando a mistura se tornou homogênea, foi resfriada até ca. -30°C (tão baixo quanto a agitação ainda for possível). etil 5- (4- fluorofenil) -4-hidroxi-l-metil-lH-pirazol-3-carboxilato (6,21
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342/996 g, 23,5 mmol) foi adicionado como um sólido, seguido por adição gota a gota de dietil [bromo (difluoro) metil ] fosfonato (8,3 ml, 47 mmol) ao longo de 5 min. Após 15 min, a mistura da reação foi neutralizada com solução aquosa de ácido clorídrico (2n, 100 ml) e extraida com metil tert-butil éter (3x) . Os extratos da fase orgânica combinada foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. O produto desejado assim obtido (7,87 g, 92% de pureza, 98% de rendimento) foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
XH NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-dg) δ ppm: 1.30 (t, J=i. 1 Hz, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.25 - 4.37 (m, 2 H), 6.76 - 7.15 (m, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 2 H), 7.51 - 7.63 (m, 2 H) . Intermediário 241
4- (difluorometóxi)-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-ácido carboxilico
Figure BR112019007496A2_D0231
[1053] Foi dissolvido etil 4- (dif luorometoxi) -5- (4fluorofenil)-1-metil-lH- pirazol-3-carboxilato (7,87 g, 83% de pureza, 20,8 mmol) em tetra-hidrofurano / metanol (6: 1, 141 mL ) e solução de hidróxido de sódio (100 ml, 1,0 m, 100 mmol) foi adicionada. A mistura da reação foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Foi então acidifiçada por adição de solução aquosa de ácido clorídrico (2 n) e extraida com diclorometano (3x). Os extratos da fase orgânica combinada foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. O produto assim obtido (6,11 g, 98% de rendimento) foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
LC-MS (método 10): Rt = 1,47 min; MS (ESIneg): m/z = 285 [M-H]~ Intermediário 242 tert-butil [4-(difluorometóxi)-5-(4-fluorofenil)-1-metil-lHpirazol-3-il]carbamato
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Figure BR112019007496A2_D0232
[1054] Esta reação foi realizada por trás de um escudo de segurança antiexplosão! Sob uma atmosfera de argônio (fluxo de argônio, recipiente de reação aberto, sem borbulhador), 4(difluorometóxi) -5- (4-fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3ácido carboxilico (1,33 g, 95% de pureza, 4,41 mmol) e trietilamina (860, 6,2 mmol) foram dissolvidos em tolueno e foi adicionado difenil fosforazidato (1,1 mL, 5,3 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente, quando foi adicionado tert-butanol (20 mL, 210 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 80°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, adicionou-se água (3 mL) e uma solução de trimetilfosfina (7,1 mL, 1,0 m, 7,1 mmol). A mistura da reação foi agitada por 1 horas à temperatura ambiente. Foi diluida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraida com acetato de etila (3x) . Os extratos da fase orgânica combinada foram lavados com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. O produto desejado assim obtido (1,81 g, 72% de pureza, 83% de rendimento) foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
LC-MS (método 11): Rt = 1,32 min; MS (ESIneg) m/z = 356 [M-H]~
NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-dg) δ ppm: 1.43 (s, 9 H) , 3.66 (s, 3 H), 6.51 - 6.93 (t, J = 74 Hz, 1 H), 7.33 - 7.44 (m, 2 H), 7.49 - 7.61 (m, 2 H), 8.88 - 8.96 (m, 1 H). Intermediário 243 4-(difluorometóxi)-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-amina
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344/996
Figure BR112019007496A2_D0233
F [1055] Dissolveu-se tert-butil [4- (difluorometóxi) -5- (4- fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3- il] carbamato (1,81 g, 5,07 mmol) em diclorometano (10 mL) e ácido trifluoroacético ( 10 mL) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura da reação foi concentrada, e o residue foi ressuspenso em diclorometano e novamente concentrado (3 ciclos). O residue foi dissolvido em acetonitrila /água e purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 200*40 mm, 10, fluxo 100 mL / min, gradiente de acetonitrila / água (contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) 10/90 a 90/10) para produzir o produto desejado (609 mg, 46% de rendimento) . LC-MS (método 11) : Rt = 1,04 min; MS (ESIpos) : m/z = i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 3.49 (s, 3 H) , 4.63 - 4.70 (m, 2 H), 6.71 (t, J=75.4 Hz, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 2 H), 7.44-7.52 (m, 2 H). Intermediário 244
4- (5-{ [6-(4-formil-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4il]amino}-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il)benzonitrila ch3
Figure BR112019007496A2_D0234
N [1056] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeido (625 mg, 85% de pureza, 2,24 mmol) e 4- (5-amino-l , 4-dimetil-lHpirazol-3-il) benzonitrila (524 mg, 2,47 mmol), e o conteúdo foi
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345/996 suspenso em 1,4-dioxano (6,5 ml, 76 mmol). A mistura da reação foi desgaseif içada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (61,7 mg, 67,3 pmol) e Xantphos (77,9 mg, 135 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (287 mg, 2,47 mmol) foi adicionado. 0 frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com ácido clorídrico e extraida com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi suspenso em acetonitrila e deixado durante a noite. O precipitado que ocorreu foi coletado por filtração lavado com acetonitrila e secado para produzir 300 mg (31%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,74 min; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 2.052 (0.44),
2.080 (13.39), 2.471 (1.17), 2.941 (11.95), 2.959 (0.73), 3.014 (0.96), 3.481 (0.74), 3.570 (1.22), 7.340 (0.73), 7.380 (0.75),
7.460 (0.98), 7.464 (1.09), 7.477 (0.83), 7.488 (0.48), 7.780 (0.48), 7.793 (0.50), 7.812 (0.44), 7.820 (0.54), 7.896 (16.00), 8.559 (0.62), 9.685 (1.44), 10.017 (3.25), 10.059 (0.42). Intermediário 245 etil [l-(6-{[l-(4-fluorofenil)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]acetato
ÇH3 \\ n^n ch3 [1057] Um frasco de micro-ondas foi carregado com etil [1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5- dimetil-lH-pirazol-4-il ] acetato (255 mg, 866 pmol), 1- (4-fluorofenil) - 3,5-dimetil-lH-pirazol-
4-amina (230 mg, 85% de pureza, 953 pmol) e fenolato de sódio
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346/996 (111 mg, 953 pmol) e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (4,2 mL, 49 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (10,3 mg, 11,3 pmol) e Xantphos (15,0 mg, 26,0 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B, 17,65 - 19,48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) para produzir o produto desejado (85,0 mg, 19%).
LC-MS (método 10): Rt = 1,96 min; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.165 (3.44),
1.183 (7.00), 1.200 (3.53), 1.647 (0.58), 1.999 (1.51),2.077 (16.00), 2.121 (3.22), 2.177 (11.00), 2.564 (13.98),3.468 (4.41), 4.047 (1.02), 4.065 (3.01), 4.082 (2.98), 4.100 (1.00),
7.300 (0.41), 7.333 (1.70), 7.355 (3.56), 7.377 (2.18),7.397 (0.61), 7.592 (1.54), 8.401 (0.62), 8.867 (2.24).
Intermediário 246
3-[4-(difluorometil)fenil]-4-metil-lH-pirazol-5-amina
H n-n Jl /^nh2 [1058] Uma solução de 3- [4- (difluorometil) fenil] -2-metil-3oxopropanonitrila (1,45 g, 6,92 mmol) em etanol (15 mL) foi tratada com 8B] e agitada a 95°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente a mistura foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm;
125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B,
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347/996
6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) para produzir 1,44 g (86,7%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,11 min; MS (ESIpos): m/z = 224 [M+H]+
1- H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 2.004 (16.00), 4.579 (0.44), 6.906 (1.13), 7.046 (2.28), 7.186 (1.05), 7.601 (2.04), 7.621 (3.71), 7.666 (3.98), 7.686 (2.10). Intermediário 247
2— {3—[4-(difluorometil)fenil]-4-metil-lH-pirazol-5-il}-1Hisoindol-1,3(2H)-diona
Figure BR112019007496A2_D0235
F [1059] Uma solução de 3- [4- (difluorometil) fenil] -4-metil-lHpirazol-5-amina (765 mg, 3,43 mmol) e 2-benzofuran-l,3-diona (761 mg, 5,14 mmol) em ácido acético (5,0 mL, 87 mmol) foi agitada durante a noite a 140°C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluida com água. O precipitado que ocorreu foi coletado por filtração, lavado com água e secado para produzir 1,12 g (92%) do produto desejado.
XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 1.912 (0.79) ,
2.046 (16.00), 2.083 (1.98), 3.328 (1.01), 6.972 (2.11) , 7.112
(4.41) , 7.252 (1.89), 7.724 (2.90), 7.744 (5.10), 7.789 (5.02),
7.809 (2.93), 7.885 (0.45), 7.904 (0.55), 7.946 (3.81) , 7.954
(4.61) , 7.960 (4.98), 7.968 (7.03), 7.978 (1.55), 8.003 (1.33),
8.012 (5.98), 8.020 (4.71), 8.026 (4.48), (0.85), 8.073 (0.67), 10.072 (1.23), 13.517 Intermediário 248 8.034 (2.37) (3.55) , 8.053
2-{3-[4-(difluorometil)fenil]-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il}-1Hisoindol-1,3(2H)-diona
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Figure BR112019007496A2_D0236
[1060] Uma solução de 2- {3- [4- (dif luorometil) fenil] -4- metil-lH- pirazol-5-il} -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (1,82 g,
5,15 mmol) em dimetilformamida (16 ml, 210 mmol) foi tratada com carbonato de césio (3,36 g, 10,3 mmol) e iodometano (640 ul, 10 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi vertida em solução saturada de cloreto de amônio. O precipitado obtido foi coletado por filtração, secado e purificado por cromatografia flash (coluna: SNAP Ultra 50 g/solvente: 99% de diclorometano / 1% de acetato de etila a 13% de acetato de etila) para produzir 404 mg do produto desejado (21%) juntamente com o seu regioisômero.
LC-MS (método 10): Rt = 1,88 min; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.851 (16.00),
1.990 (0. 66) , 3.317 i [10.47), 7.006 (1.16), 7.146 (2.41) , 7.285
(1.05) , 7 . 687 (2.38), 7.708 (4.32), 7.754 (4.01), 7.774 (2.22),
7.939 (2. 04) , 7.947 (2.38), 7.953 (2.57), 7.961 (3.77) , 7.971
(0.74) , 7 .996 (0.67) , 8.006 (3.89), 8.014 (2.62) , 8.019 (2.50),
8.027 (2.08) .
Intermediário 249
2-{5 - [4 - (difluorometil)fenil]-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il}-1Hisoindol-1,3(2H)-diona
Figure BR112019007496A2_D0237
[1061] Uma solução de 2- {3- [4- (dif luorometil) fenil] -4- metil-lH- pirazol-5-il} -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (1,82 g,
5,15 mmol) em dimetilformamida (16 ml, 210 mmol) foi tratada com carbonato de césio (3,36 g, 10,3 mmol) e iodometano (640 ul, 10 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura
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349/996 ambiente. A mistura foi vertida em solução saturada de cloreto de amônio. 0 precipitado obtido foi coletado por filtração, secado e purificado por cromatografia flash (coluna: SNAP Ultra 50 g/solvente: 99% de diclorometano / 1% de acetato de etila a 13% de acetato de etila) para produzir 314 mg do produto desejado (17%) juntamente com o seu regioisômero.
LC-MS (método 10): Rt = 1,96 min; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+ Intermediário 250
3-[4-(difluorometil)fenil]-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-amina
Figure BR112019007496A2_D0238
[1062] Uma solução de 2- {3- [4- (dif luorometil) fenil] -1,4dimetil-lH- pirazol-5-il} -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (400 mg, 1,09 mmol ) em etanol (10 mL) foi tratada com mono-hidrato de hidrazina (265 pL, 5,4 mmol) e agitada a 90 ° C durante a noite. Após o resfriamento até a temperatura ambiente a mistura foi diluida em água e extraída com acetato de etila (3x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir 263 mg (77%) do produto desejado.
LC-MS (método 9): Rt = 0,69 min; MS (ESIpos): m/z = 238 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.790 (16.00), 4.495 (3.95), 6.961 (1.16), 7.100 (2.33), 7.240 (1.11), 7.492 (3.46), 7.512 (4.19), 7.675 (4.01), 7.695 (3.31).
Intermediário 251
5-[4-(difluorometil)fenil]-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-amina
Figure BR112019007496A2_D0239
[1063] Uma solução de 2- {5- [4- (dif luorometil) fenil] -1,4dimetil-lH- pirazol-3-il} -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (300 mg,
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350/996
817 pmol ) em etanol (10 mL) foi tratada com mono-hidrato de hidrazina (199 pL, 4,1 mmol) e agitada a 90 ° C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluida com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraida com acetato de etila (3x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir 186 mg (90%) do produto desejado.
LC-MS (método 9) : Rt = 0,67 min; MS (ESIpos) : m/z = 238 [M+H] + i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 2.017 (16.00), 3.320 (3.68), 4.995 (4.91), 6.886 (1.07), 7.026 (2.15), 7.166 (1.00), 7.546 (2.56), 7.566 (3.25), 7.707 (3.65), 7.727 (2.82). Intermediário 252
4-[3-(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-4-metóxi-lHpirazol-5-il]benzonitrila
O h3c' [1064] Uma solução de 4- (3-amino-4-metoxi-lH-pirazol-5- il) benzonitrila (9,00 g, 42,0 mmol) e 2-benzofuran-l,3-diona (9,33 g, 63,0 mmol) em ácido acético (120 ml) foi agitada a 125°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o residue restante foi diluido com água e extraido com acetato de etila (3x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir 17,0 g (quant.) do produto bruto desejado.
LC-MS (método 9): Rt = 0,89 min; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.909 (0.49),
1.988 (0.47), 2.053 (0.43), 2.075 (1.90), 3.170 (0.79), 3.319 (1.33), 3.641 (2.16), 3.663 (13.07), 3.714 (0.78), 7.572 (1.52),
7.580 (1.71), 7.586 (1.86), 7.594 (2.46), 7.604 (0.46), 7.661
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351/996 (1.86), 7.670 (1.53), 7.675 (1.52), 7.684 (1.19), 7.871 (0.44), 7.892 (0.60), 7.972 (4.39), 7.996 (16.00), 8.019 (3.30), 8.042 (5.43), 8.049 (4.80), 8.062 (3.46), 8.081 (1.80), 8.089 (1.35), 8.094 (1.37), 8.102 (0.98), 13.770 (1.58).
Intermediário 253
4-[5-(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-4-metóxi-l-metillH-pirazol-3-il]benzonitrila [1065] Uma solução de 4- [3- (1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2Hisoindol-2-il) -4- metóxi-lH-pirazol-5-il] benzonitrila (17,0 g, 49,4 mmol) em dimetilformamida (150 ml, 2,0 mol) foi tratada com carbonato de césio (32,2 g, 98,7 mmol) e iodometano (6,1 ml, 99 mmol) . A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi filtrada e vertida em solução saturada de cloreto de amônio. O precipitado obtido foi coletado por filtração, lavado com água e secado. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (coluna; SNAP Ultra 100 g; solvente: diclorometano / acetato de etila 40: 1) para produzir 8,50 g (45%) do produto desejado juntamente com o seu regioisômero.
LC-MS (método 10) : Rt = 1,87 min; MS (ESIpos) : m/z = 359 [M+H] + i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 3.313 (14.52), 3.653 (16.00), 7.906 (2.79), 7.928 (3.98), 7.997 (1.95), 8.004 (2.16), 8.010 (2.23), 8.018 (3.16), 8.029 (4.58), 8.051 (2.95),
8.072 (0.44), 8.082 (3.00), 8.089 (2.10), 8.096 (2.08), 8.103 (1.84) .
Intermediário 254
4- [3- (1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-4-metóxi-l-metillH-pirazol-5-il]benzonitrila
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352/996
Figure BR112019007496A2_D0240
[1066] Uma solução de 4- [3- (1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2Hisoindol-2-il) -4- metóxi-lH-pirazol-5-il] benzonitrila (17,0 g, 49,4 mmol) em dimetilformamida (150 ml, 2,0 mol) foi tratada com carbonato de césio (32,2 g, 98,7 mmol) e iodometano (6,1 ml, 99 mmol) . A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi filtrada e vertida em solução saturada de cloreto de amônio. O precipitado obtido foi coletado por filtração, lavado com água e secado. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (coluna; SNAP Ultra 100 g; solvente: diclorometano / acetato de etila 40: 1) para produzir 2,62 g (15%) do produto desejado juntamente com o seu regioisômero.
LC-MS (método 10): Rt = 1,70 min; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 3,315 (8,51),
3,505 (16, 00), 7,822 (2, 98), 7,843 (3,54), 7, 962 (1, 65), 7, 970 (1, 86), 7, 975 (1, 92), 7, 983 (2,88), 7,993 (0,52), 8,031 (4,55), 8,038 (2,29), 8,045 (3, 19), 8, 049 (3,38). Intermediário 255
4- (5-amino-4-metóxi-l-metil-lH-pirazol-3-il)benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0241
[1067] Uma solução de 4- [5- (1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2Hisoindol-2-il) -4- metóxi -l-metil-lH-pirazol-3-il] benzonitrila (8,50 g , 23,7 mmol) em etanol (260 ml, 4,4 mol) foi tratada com mono-hidrato de hidrazina (5,8 ml, 120 mmol) e agitada a 90°C durante a noite. Após o resfriamento até a temperatura ambiente a mistura foi diluida em água e extraida com acetato de etila (3x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura,
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 396/1087
353/996 secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir 5,85 g (quant.) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,15 min; MS (ESIpos): m/z = 229 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 3.317 (4.36),
3.634 (16.00), 5.163 (3.96), 7.801 (3.08), 7.817 (1.33), 7.822 (4.15), 7.949 (4.22), 7.966 (1.18), 7.970 (3.09). Intermediário 256
4- (3-amino-4-metóxi-l-metil-lH-pirazol-5-il)benzonitrila h3c n^n 'ch3 [1068] Uma solução de 4- [3- (1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il) -4- metóxi -l-metil-lH-pirazol-5-il] benzonitrila (2,62 g , 7,31 mmol) em etanol (100 ml, 1,7 mol) foi tratada com mono-hidrato de hidrazina (1,8 ml, 37 mmol) e agitada a 90°C durante a noite. Após o resfriamento até a temperatura ambiente a mistura foi diluida em água e extraida com acetato de etila (3x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir 1,62 g (97%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,07 min; MS (ESIpos): m/z = 229 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 2.075 (0.47),
3.316 (16.00), 4.643 (11.51), 7.654 (9.72), 7.658 (3.74), 7.675 (11.10), 7.941 (11.15), 7.962 (9.25). Intermediário 257
6-cloro-N-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]pirimidin-4-amina
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354/996
Figure BR112019007496A2_D0242
F [1069] Uma solução de 4,6-dicloropirimidina (128 mg, 856 pmol) e 1- (ciclopropilmetil) -3- (4-fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5amina (210 mg, 856 pmol) em dimetilformamida (4,0 mL, 52 mmol) foi tratada com dimetilformamida (4 mL) e iodeto de sódio (154 mg, 1,03 mmol) e agitada durante dois dias a 125 ° C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B, 17, 65 - 19, 48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) para produzir 85,0 mg do produto desejado (28%) .
LC-MS (método 10): Rt = 1,93 min; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.272 (0.73),
0.281 (0.77), 0.415 (0.87), 0.435 (0.93), 1.165 (0.41), 1.981 (6.27), 3.568 (16.00), 3.807 (0.87), 3.824 (0.84), 7.244 (0.93),
7.267 (1.95), 7.289 (1.03), 7.703 (0.60), 7.718 (0.75), 7.724 (0.74) , 7.739 (0.57) .
Intermediário 258
N- [1- (ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5 il] -6- hidrazinilpirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0243
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355/996 [1070] Uma solução de 6-cloro-N- [1- (ciclopropilmetil) -3- (4fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5-il] pirimidin-4-amina (83,2 mg, 233 pmol) em 1 , 4-dioxano (1,5 mL) foi tratada com hidrato de hidrazina (1: 1) (34, 700 pmol) e agitada durante a noite a
70°C. Como a conversão não foi completamente concluída, foram adicionados 3 equivalentes de mono-hidrato de hidrazina (34 pL, 697 pmol) e agitou-se uma noite adicional a 70 ° C. Depois de arrefecer até a temperatura ambiente, uma terceira vez, adicionaram-se 6 equivalentes de mono-hidrato de hidrazina (68, 1,39 mmol) e continuou-se a agitação a 70°C durante 3 dias. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 95,0 mg (81%) do produto desejado.
LC-MS (método 11): Rt = 0,87 min; MS (ESIneg): m/z = 352 [M-H]~ Intermediário 259 4-cloro-6-(3,5-dimetil-4-nitro-IH-pirazol-l-11)pirimidina
ÇH3 ch3 ( 0
Vn+ \ ° ch3 [1071] 4,6-Dicloropirimidina (2,22 g, 14,9 mmol), 3,5-dimetil-4nitro-lH-pirazol (2,00 g, 14,2 mmol) e carbonato de césio (4,62 g, 14,2 mmol) foram suspensos em dimetilformamida (9 mL) , e a mistura da reação foi agitada durante 2,5 h à temperatura ambiente. Foi então vertida em água e agitada durante mais 5 min. O sólido precipitado foi coletado por filtração, ainda lavado com água e secado em forno de secagem a vácuo a 40 °C durante a noite. O produto desejado assim obtido (2,98 g, 67% de pureza, 53% de rendimento) foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
LC-MS (método 11): Rt = 1,32 min; MS (ESIpos) m/z = 254 [M+H] + XH-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 2.525 (15.69),
3.029 (16.00), 3.087 (9.88), 8.077 (3.32), 8.079 (3.24), 8.309 (1.11), 8.311 (1.09), 9.091 (2.92), 9.093 (2.82), 9.220 (1.09), 9.222 (1.05) .
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356/996
Intermediário 260 etil 5-fluoropiridina-2-carboxilato hidrocloreto
O
Figure BR112019007496A2_D0244
CIH [1072] 5-fluoropiridina-2-ácido carboxilico (5,00 g, 35,4 mmol) foi suspenso em cloreto de tionil (15 mL, 210 mmol) e submetido a refluxo durante 30 minutos. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O residue remanescente foi resolvido em etanol e submetido a refluxo durante duas horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada, o residue foi suspenso em dietil éter, e o material cristalino obtido foi coletado por filtração, lavado com dietil éter e secado para produzir 4,20 g (58%) do produto desejado.
LC-MS ( método 10) : Rt = 1,10 min; MS (ESIpos): m/z = 170 [M+H]+
^-H-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.006 (2.46) ,
1.322 (7.79) , 1.336 i [16.00) , 1.351 (7.74) , 4.331 (2.56) , 4.345
(7.69), 4.359 (7.52), 4.374 (2.39) , 7.900 (1.30), 7.906 (1.35),
7.918 (2.64) , 7.924 (2.67), 7.935 (1.48) , 7.941 (1.48) , 8.143
(2.14), 8.152 8.722 (3.45) . Intermediário (2.15), 261 8.161 (1.88), 8.170 (1.79) , 8.716 (3.64),
3-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metil-3-oxopropanonitrila
Figure BR112019007496A2_D0245
[1073] Uma solução de cloridrato de 5-fluoropiridina-2carboxilato de etila (1:1) (6,15 g, 29,9 mmol) e propanonitrila (3,2 mL, 45 mmol) em tetra-hidrofurano (76 mL, 940 mmol) foi tratada com uma solução de litio bis (trimetilsilil) amida (76 ml, 1,0 M em tetra-hidrofurano, 76 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluida
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357/996 com água e extraída uma vez com acetato de etila. A fase orgânica foi descartada. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico e extraída com diclorometano (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir 4,15 g (61%) do produto desejado.
LC-MS ( método 9) : Rt = 0,71 min; MS (ESIpos ): m/z = 179 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ [ppm]: 1 .508 (15.88) ,
1.526 (16.00) , 1.785 (1.31) , 1.910 (8.45), , 5.111 (1.32 ), 5.129
(3.96), 5.148 (3.92), 5.166 (1.28), 7.861 (1.55), 7.873 (1.88) ,
7.890 (1.31), 7.974 i [1.26) , , 7.980 (1.31), 7.996 (2.67[ ), 8.002
(2.67) , 8.017 (1.61), 8.023 (1.52), 8.119 (0.59), 8.131 (0.59),
8.142 (0.40) , 8.160 i [2.82), , 8.172 (2.93) , 8.182 (2.38[ ), 8.193
(2.19) , 8.619 (0.41), 8.625 (0.41), 8.693 (2.10), 8.807 (4.74),
8.812 ( 4.53).
Intermediário 262
1- (ciclopropilmetil)-3-(5 —fluoropiridin-2-il) -4-metil-lHpirazol-5-amina
Figure BR112019007496A2_D0246
[1074] Uma solução de 3- (5—fluoropiridin-2-il) -2-metil-3- oxopropanonitrila (1,50 g, 8,42 mmol) em etanol (18 ml) foi tratada com (ciclopropilmetil)di-hidrocloreto de hidrazina (2,68 g, 16,8 mmol) e foi agitada durante a noite a 95°C. A mistura foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,7523, 00 min = 90% B) para produzir 908 mg (44%) do produto desejado como mistura com subprodutos desconhecidos.
LC-MS (método 10): Rt = 1,25 min; MS (ESIpos): m/z = 247 [M+H]+
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358/996
Intermediário 263
4- (5-{ [6-(4-formil-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4il]amino}-4-metóxi-1-metil-lH-pirazol-3-il)benzonitrila
H3C
M
Figure BR112019007496A2_D0247
N i N.
[1075] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- (6- cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeido (300 mg, 76% de pureza, 963 pmol) e 4- (5-amino-4 -metóxi-l-metil-lHpirazol-3-il) benzonitrila (242 mg, 1,06 mmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (3,5 mL, 41 mmol). A mistura da reação foi desgaseif içada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (26,5 mg, 28,9 pmol) e Xantphos (33,4 mg, 57,8 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (123 mg, 1,06 mmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi deixada durante a noite e foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0, 00 - 5, 00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0 19,75 min = 100% B, 19,75-23, OOmin = 90% B) para produzir o produto desejado (135g, 31%).
LC-MS (método 10): Rt = 1,75 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.647 (0.66),
2.447 (1.99), 2.948 (16.00), 2.971 (1.74), 3.316 (9.14), 3.630 (0.64), 3.662 (14.64), 3.702 (0.64), 5.755 (6.78), 7.366 (0.56),
7.382 (0.63), 7.396 (0.63), 7.870 (4.51), 7.890 (5.78), 8.030
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359/996 (6.18), 8.051 (4.92), 8.590 (2.28), 9.028 (0.42), 9.709 (1.79), 10.019 (5.08), 10.050 (0.61).
Intermediário 264 etil [1- ( 6—{ [3-(4-cianofenil)-4-metóxi-l-metil-lH-pirazol-5 il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]acetato
CH / [1076] Um frasco de micro-ondas foi carregado com etil [1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5- dimetil-lH-pirazol-4-il ] acetato (117 mg, 398 pmol) e 4- (5-amino-4) -metoxi-l-metil-lH-pirazol3-il) benzonitrila (100 mg, 438 pmol) e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (6,0 ml, 70 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (10,9 mg, 11,9 pmol) e Xantphos (13,8 mg, 23,9 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (50,9 mg, 438 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 6 horas enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com ácido cloridrico e extraida com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (coluna: SNAP Ultra 10 g, solvente: diclorometano / acetato de etila 80:20) para produzir o produto desejado (80,0 mg, 36%).
LC-MS (método 10): Rt = 1,98 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.171 (3.32),
1.185 (6.90), 1.199 (3.36), 2.143 (2.44), 2.588 (10.58), 3.485 (3.99), 3.581 (2.38), 3.636 (2.81), 3.656 (6.30), 3.730 (16.00),
4.057 (0.95), 4.071 (2.86), 4.086 (2.83), 4.100 (0.91), 5.754 (2.09), 7.802 (0.49), 7.820 (0.64), 7.871 (2.76), 7.874 (1.12),
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360/996
7.884 (1.27), 7.888 (3.43), 7.952 (0.63), 7.969 (0.50), 8.037 (2.99), 8.054 (2.35), 8.503 (0.95), 9.521 (1.11).
Intermediário 265
4- (cianoacetil)benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0248
[1077] Uma solução de etil 4-cianobenzoato (5,00 g, 28,5 mmol) em tetra-hidrofurano (38 mL, 470 mmol) foi tratada com tertbutóxido de potássio (6,41 g, 57,1 mmol). A mistura foi agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente e depois adicionou-se acetonitrila (1,5 ml, 29 mmol). A mistura da reação foi agitada durante duas horas em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com ácido clorídrico (2,0 M) sob resfriamento com banho de gelo e extraida com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O residue remanescente foi suspenso em dietil éter; o precipitado que ocorreu foi coletado por filtração, lavado com dietil éter e secado para produzir 4,24 g (87%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,10 min; MS (ESIneg): m/z = 169 [M-H]~ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.72), 0.008 (0.71), 4.805 (13.54), 5.046 (1.01), 5.419 (1.07), 7.844 (0.86), 7.863 (1.32), 7.904 (0.71), 7.925 (2.18), 7.943 (0.95),
7.971 (1.27), 7.978 (1.21), 7.988 (0.78), 7.993 (1.86), 8.006 (0.61), 8.048 (1.80), 8.070 (14.52), 8.074 (16.00), 8.095 (2.68) . Intermediário 266
4-[5-amino-l-(ciclopropilmetil)-lH-pirazol-3-il]benzonitrila
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 404/1087
361/996 n^n JI /^nh2
Figure BR112019007496A2_D0249
[1078] Uma solução de 4- (cianoacetil) benzonitrila (4,24 g, 24,9 mmol) e (ciclopropilmetil) di-hidrocloreto de hidrazina (5,94 g, 37,4 mmol) em 2-propanol (45 ml) foi submetida a refluxo durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o volume da mistura foi reduzido à metade sob pressão reduzida; em seguida foi adicionado dietil éter e o precipitado que ocorreu foi coletado por filtração, lavado com dietil éter e secado para produzir 4,07 g (64%) do produto desejado.
LC-MS (método 11): Rt = 1,04 min; MS (ESIpos): m/z = 239 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.493 (11.98), 0.510 (16.00), 1.303 (0.52), 1.318 (1.19), 1.335 (1.47), 1.350 (1.14), 1.367 (0.53), 2.507 (5.85), 4.071 (3.81), 4.088 (2.39), 6.187 (1.83), 7.214 (0.55), 7.918 (5.85), 7.939 (7.51), 8.032 (0.44), 8.063 (4.28), 8.075 (2.66), 8.082 (2.60). Intermediário 267 4-[5-amino-4-cloro-l-(ciclopropilmetil)-lH-pirazol-3il]benzonitrila
Cl [1079] Uma solução de 4- [5-amino-l- (ciclopropilmetil) -1Hpirazol-3-il] benzonitrila (4,07 g, 17,1 mmol) em acetonitrila (50 mL, 950 mmol) foi tratada com l-cloropirrolidina-2, 5-diona (2,74 g, 20,5 mmol) e secada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com água e extraída com acetato
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 405/1087
362/996 de etila (3x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. 0 residue restante foi suspenso em dietil éter, o precipitado que ocorreu foi lavado com dietil éter e secado para produzir 1,78 g do produto desejado. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia flash em silica gel (solvente: diclorometano / acetato de etila 10: 1) para produzir 1,90 g. No total, obtiveram-se 3,68 g do produto desejado (76%).
LC-MS (método 10): Rt = 1,78 min; MS (ESIpos): m/z = 273 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.371 (0.46),
0.383 (0.51), 0.480 (0.41), 2.073 (4.07), 2.419 (0.60), 2.565 (16.00), 3.169 (12.34), 3.656 (0.48), 3.880 (0.74), 3.897 (0.72), 7.862 (0.62), 7.883 (0.84), 7.987 (0.85), 8.008 (0.61). Intermediário 268
1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metóxi-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4ácido carboxilico
Figure BR112019007496A2_D0250
F [1080] Uma solução de 1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3- (4fluorofenil) -4-metoxi-lH- pirazol-5-il] amino] pirimidin-4-il) -3,5- dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (350 mg, 692 pmol) em tetra-hidrofurano (4,6 mL, 57 mmol) foi tratada com solução aquosa de hidróxido de litio (3,5 mL, 1,0 M, 3,5 mmol) e agitouse durante a noite em temperatura ambiente e uma noite adicional na temperatura de refluxo. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluida com água e acidificada com ácido clorídrico. A mistura foi extraida com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O residue remanescente foi
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363/996 suspenso em acetonitrila, o precipitado que ocorreu foi coletado por filtração, lavado com acetonitrila e secado para produzir 326 mg (82%) do produto desejado.
LC-MS (método 9): Rt = 1,02 min; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.296 (0.87),
0.308 (3.43), 0.321 (3.71), 0.333 (1.08), 0.431 (1.08), 0.442 (2.80), 0.444 (2.81), 0.461 (2.97), 0.476 (0.76), 1.180 (0.42),
1.192 (0.75), 1.199 (0.75), 1.211 (1.05), 1.222 (0.72), 1.229 (0.76), 2.325 (0.87), 2.359 (8.59), 2.813 (5.74), 2.911 (16.00), 3.511 (1.55), 3.641 (0.79), 3.777 (2.79), 3.793 (2.71), 6.572 (1.46), 6.758 (0.54), 6.779 (0.56), 7.153 (0.51), 7.245 (2.31),
7.267 (4.55), 7.289 (2.49), 7.882 (2.16), 7.896 (2.73), 7.903 (2.69), 7.918 (2.11), 8.315 (1.57), 8.544 (1.12), 9.841 (1.06). Intermediário 269
N'-acetil-l-(6-{[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4metóxi-lH-pirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lHpirazol-4-carbo-hidrazida
H3CM [1081] Uma solução de 1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3- (4fluorofenil) -4-metoxi-lH-pirazol-5-il ] amino] pirimidin-4- il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-ácido carboxilico (331 mg, 83% de pureza, 575 pmol) e aceto-hidrazida (128 mg, 1,73 mmol) em dimetilformamida (3,0 ml, 39 mmol) foi tratada com HATU (328 mg, 863 pmol) e N, N-diisopropiletilamina (300, 1,7 mmol) e agitouse durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com água e extraida com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O
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364/996 resíduo remanescente foi suspenso em diclorometano, o precipitado que ocorreu foi coletado por filtração, lavado com diclorometano e secado para produzir 255 mg (83%) do produto desej ado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,57 min; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.85), 0.008 (0.92), 0.291 (0.85), 0.302 (3.71), 0.306 (3.30), 0.317 (3.98), 0.328 (1.30), 0.433 (1.13), 0.443 (2.96), 0.447 (2.96),
0.452 (1.70), 0.463 (3.22), 0.467 (2.95), 0.479 (0.93), 1.170 (0.40), 1.183 (0.77), 1.189 (0.76), 1.201 (1.21), 1.213 (0.72),
1.220 (0.76), 1.233 (0.43), 1.879 (1.16), 1.904 (15.07), 2.286 (3.56), 2.690 (1.38), 2.776 (16.00), 2.891 (0.43), 3.316 (8.23),
3.568 (2.81), 3.774 (2.64), 3.791 (2.62), 5.754 (2.51), 7.246 (2.89), 7.268 (5.85), 7.290 (3.07), 7.883 (2.44), 7.898 (2.93),
7.905 (2.86), 7.919 (2.35), 8.542 (1.28), 9.562 (0.55), 9.732 (0.94), 9.895 (1.87) .
Intermediário 270
4- (3-{ [6-(4-formil-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4il]amino}-4-metóxi-l-metil-lH-pirazol-5-il)benzonitrila ch3
Figure BR112019007496A2_D0251
h3c-n'
N i N.
ch3 [1082] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído (291 mg, 76% de pureza, 936 pmol) e 4- (3-amino-4 -metoxi-l-metil-lHpirazol-5-il) benzonitrila (235 mg, 1,03 mmol) e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (3,4 mL, 40 mmol). A mistura da reação foi desgaseif içada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (25,7 mg, 28,1 pmol) e Xantphos (32,5 mg, 56,2 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 408/1087
365/996 foi novamente desgaseifiçada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (120 mg, 1,03 mmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 120 minutos enquanto era agitado vigorosamente. A mistura foi deixada à temperatura ambiente durante a noite, a mistura da reação foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B, 17,65 - 19,48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) para produzir o produto desejado (73 mg, 18%).
LC-MS (método 10): Rt = 1,67 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.62), 2.074 (0.96), 2.409 (11.88), 2.930 (13.78), 3.540 (0.78), 3.567 (16.00), 3.579 (0.42), 3.769 (0.72), 3.786 (13.57), 7.287 (3.14), 7.776 (3.54), 7.780 (1.48), 7.793 (3.98), 8.007 (4.16),
8.011 (1.51), 8.020 (1.59), 8.024 (3.47), 8.549 (2.48), 9.665 (0.71), 10.014 (5.80). Intermediário 271 1-[6-({1-(ciclopropilmetil)-3-[4-(difluorometil)fenil]-4-metillH-pirazol-5-il]amino)pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carbaldeido
Figure BR112019007496A2_D0252
[1083] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- (6- cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeido (408 mg, 76% de pureza, 1,31 mmol) e 1- (ciclopropilmetil) -3- [4(difluorometil) fenil] -4-metil-lH-pirazol-5-amina (400 mg, 1,44 mmol) e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (5,0 mL, 58 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (36,0 mg, 39,3 pmol) e
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Xantphos (45,5 mg, 78,7 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (167 mg, 1,44 mmol) foi adicionado. 0 frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. A mistura foi deixada durante a noite à temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0, 00-5, 00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19, 75-23, 00 min = 90% B) e ainda cromatograf ia flash (coluna: SNAP KP-Sil 10 g, solvente: 92% de diclorometano / 8% de acetato de etila a 66% de acetato de etila) para produzir o produto desejado (175 mg, 28%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,08 min; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.25 - 0.35 (m,
2H) , 0.38 - 0.54 (m, 2H) , 1.13 - 1.29 (m, 1H) , 2.00 - 2.11 (m,
3H) , 2.52 - 2.57 (m, 3H) , 2.86 - 2.99 (m, 3H) , 3.80 - 3.91 (m,
2H) , 6.88 - 7.48 (m, 2H) , 7.53 - 7.69 (m, 2H) , 7.79 - 7.95 (m,
2H) , 8.41 - 8.72 (m, 1H) , 9.40 - 9.75 (m, 1H) , 9.92 - 10.05 (m,
1H) .
Intermediário 272
3- (5 —fluoropiridin-2-il)-4-metil-lH-pirazol-5-amina
H
Figure BR112019007496A2_D0253
[1084] Uma solução de 3- (5—fluoropiridin-2-il) -2-metil-3- oxopropanonitrila (225 mg, 1,26 mmol) em etanol (2,7 ml) foi tratada com hidrato de hidrazina (1: 1) (120 μΐ, 2,5 mmol) e agitou-se durante a noite a 95°C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20%
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B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19, 75-23, 00 min = 90% B) para produzir 37,8 mg (13%) do produto desejado.
LC-MS (método 9): Rt = 0,45 min; MS (ESIpos): m/z = 193 [M+H]+
1- H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 2.113 (16.00), 7.741 (1.12), 7.747 (1.19), 7.762 (2.21), 7.768 (1.48), 7.776 (1.48), 7.786 (0.49), 8.134 (1.75), 8.557 (1.88), 8.564 (1.91). Intermediário 273
2- [3-(5—fluoropiridin-2-il)-4-metil-lH-pirazol-5-il]-1Hisoindol-1,3(2H)-diona
Figure BR112019007496A2_D0254
[1085] Uma solução de 3- (5—fluoropiridin-2-il) -4-metil-lH- pirazol-5-amina (1,75 g, 9,11 mmol) e 2-benzofuran-l,3-diona (2,02 g, 13,7 mmol) em ácido acético (25 mL, 440 mmol) foi agitada durante a noite a 140. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluida com água. O precipitado que ocorreu foi coletado por filtração, lavado com água e secado para produzir 3,15 g (96%) do produto desejado. Intermediário 274
2- [5- (5 —fluoropiridin-2-il)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il]-1Hisoindol-1,3(2H)-diona
Figure BR112019007496A2_D0255
[1086] Uma solução de 2- [3- (5—fluoropiridin-2-il) -4-metil-lHpirazol-5-il] -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (3,10 g, 9,62 mmol) em dimetilformamida (30 ml, 390 mmol) foi tratada com carbonato de césio (6,27 g, 19,2 mmol) e iodometano (1,2 ml, 19 mmol). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi filtrada e purificada em solução saturada de cloreto de amônio. O precipitado obtido foi coletado por filtração lavado com água e
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368/996 secado. 0 produto bruto foi purificado utilizando cromatografia flash (coluna: SNAP Ultra 50 g, solvente: 96% de diclorometano / 4% de acetato de etila a 34% de acetato de etila) e HPLC preparatório adicional (modo: coluna: Reprosil C18; 10 pm;
125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) para produzir 580 mg do produto desejado (18%) juntamente com o seu regioisômero.
LC-MS (método 10): Rt = 1,64 min; MS (ESIpos): m/z = 337 [M+H]+
1- H-NMR (600 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.940 (15.51),
3.939 (16.00), 7.783 (1.11), 7.790 (1.16), 7.797 (1.38), 7.804 (1.33), 7.923 (0.83), 7.928 (0.89), 7.938 (1.54), 7.943 (1.72),
7.948 (2.58), 7.953 (3.12), 7.957 (3.28), 7.962 (3.69), 7.968 (0.52), 8.005 (0.48), 8.011 (3.78), 8.016 (2.65), 8.020 (2.69),
8.025 (2.43), 8.800 (2.29), 8.805 (2.26).
Intermediário 275
2- [3- (5 —fluoropiridin-2-il)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il]-1Hisoindol-1,3(2H)-diona [1087] Uma solução de 2- [3- (5—fluoropiridin-2-il) -4-metil-lHpirazol-5-il] -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (3,10 g, 9,62 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (30 mL, 390 mmol) foi tratada com carbonato de césio (6,27 g, 19,2 mmol) e iodometano (1,2 mL, 19 mmol) . A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi filtrada e purificada em solução saturada de cloreto de amônio. O precipitado obtido foi coletado por filtração lavado com água e secado. O produto bruto foi purificado utilizando cromatografia flash (coluna: SNAP Ultra 50 g, solvente: 96% de diclorometano / 4% de acetato de etila a 34% de acetato de etila) e HPLC preparatório adicional (modo: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água
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369/996 (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,7523,00 min = 90% B) para produzir 212 mg do produto desejado (6%) juntamente com o seu regioisômero.
LC-MS (método 10): Rt = 1,82 min; MS (ESIpos): m/z = 337 [M+H]+ i-H-NMR (600 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 2.178 (16.00),
3.321 (5.42) , 5.753 (0.59), 7.778 (0.61), 7.783 (0.65), 7.793
(1.29) , 7.798 (1.35) , 7.807 (0.71), 7.812 (0.73), 7.976 (2.33),
7.980 (2.50), 7.984 (2.67), 7.990 (4.16) , 7.998 (1.68) , 8.006
(1.23) , 8.013 (1.18) , 8.043 (0.46), 8.049 (3.38), 8.055 (2.65) ,
8.059 (2.52), Intermediário 8.064 276 (2.32), 8.611 (2.36), 8.616 (2 .35) .
5-(5—fluoropiridin-2-il)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-amina
Figure BR112019007496A2_D0256
[1088] Uma solução de 2- [5- (5—fluoropiridin-2-il) -1,4dimetil-lH- pirazol-3-il] -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (206 mg, 612 pmol) em etanol (7 mL) foi tratada com mono-hidrato de hidrazina (137 pL, 2,8 mmol) e agitada a 90 °C durante a noite. Após o resfriamento até a temperatura ambiente a mistura foi diluida em água e extraida com acetato de etila (3x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir 108 mg (86%) do produto desejado.
LC-MS (método 9) : Rt = 0,47 min; MS (ESIpos) : m/z = 207 [M+H] + i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.870 (16.00),
3.315 (6.20) , 3.587 (0.43), 4.494 (3.22), 7.557 (1.20), 7.566
(1.20) , 7.574 (1.36), 7.583 (1.29) , 7.826 (0.87) , 7.832 (0.91) ,
7.844 (1.62), (2.25), 8.705 Intermediário 7.850 (2.17) . 277 (1.65), 7.861 (0.77), 7.867 (0.78), 8.699
3-(5—fluoropiridin-2-il)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-amina
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370/996
Figure BR112019007496A2_D0257
NH2 h3c [1089] Uma solução de 2- [3- (5—fluoropiridin-2-il) -1,4dimetil-lH- pirazol-5-il] -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (747 mg, 2,22 mmol) em etanol (20 mL) foi tratada com mono-hidrato de hidrazina (540, 11,1 mmol) e agitada a 90°C durante a noite. Após o resfriamento até a temperatura ambiente a mistura foi diluida em água e extraída com acetato de etila (3x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir 322 mg (67%) do produto desejado.
LC-MS (método 9): Rt = 0,49 min; MS (ESIpos): m/z = 207 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.748 (0.57),
2.139 (15.49), 3.590 (16.00), 4.978 (4.23), 7.634 (0.65), 7.640 (0.67), 7.652 (1.39), 7.658 (1.40), 7.670 (0.78), 7.676 (0.76), 7.840 (1.31), 7.849 (1.32), 7.857 (1.12), 7.867 (1.04), 8.499 (2.25), 8.505 (2.12) . Intermediário 278
4-{5 - [ (6-cloropirimidin-4-il) amino]-1,4-dimetil-lH-pirazol-3il}benzonitrila
H3C á i
N
Figure BR112019007496A2_D0258
[1090] Uma solução de 4,6-dicloropirimidina (140 mg, 942 pmol) e 4- (5- amino-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il) benzonitrila (200 mg, 942 pmol) em dimetilformamida (4,4 ml) , 57 mmol) foi tratada com N, N-diisopropiletilamina (180 μΐ, 1,0 mmol) e iodeto de sódio (169 mg, 1,13 mmol) . A mistura resultante foi agitada
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371/996 durante três dias a 125 ° C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B, 17,65 - 19,48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) para produzir 74,0 mg (24%) do produto desejado.
LC-MS (método 9): Rt = 0,83 min; MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H]+ Intermediário 279
4-{5 - [ ( 6-hidrazinilpirimidin-4-il) amino]-1,4-dimetil-lH-pirazol-
3-il]benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0259
[1091] Uma solução de 4- {5 - [(6-cloropirimidina-4-il) amino] 1,4- dimetil-lH-pirazol-3-il} benzonitrila (73,0 mg, 225 pmol) e hidrato de hidrazina (1:1) (33 pl, 670 pmol) em 1,4-dioxano (1,4 mL) foi agitada durante a noite a 70. Como não houve conversão completa observada, no total mais 19 equivalentes de hidrato de hidrazina (208 pL, 4,27 mmol) foram adicionados em porções durante uma semana. A agitação a 80°C foi continuada. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 92,0 mg (64%) como o produto bruto que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificações.
LC-MS (método 11): Rt = 0,71 min; MS (ESIpos): m/z = 321 [M+H]+ Intermediário 280
2-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-3-oxopropanonitrila
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372/996
Figure BR112019007496A2_D0260
[1092] A uma solução de 6-metilpiridina-3-carboxilato de metil (3,43 g, 22,7 mmol) e propanonitrila (2,1 ml, 29 mmol) em tetrahidrofurano (48 ml, 590 mmol) arrefecido em um banho gelado foi adicionado litio bistrimetilsililamida 1M em tetra-hidrofurano (29 ml, 1,0 M, 29 mmol) gota a gota, e a mistura da reação agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi resfriada em um banho de gelo e adicionou-se propanonitrila adicional (0,81 ml, 11 mmol) seguido da adição gota a gota de litio bistrimetilsililamida 1M em tetrahidrofurano (11,3 ml, 1,0 M, 11,3 mmol) e a reação foi então agitada à temperatura ambiente por mais 3 h. A reação foi extinta com água gelada e o solvente da fase orgânica foi então removido em vácuo. O residue foi diluido com água (110 ml), acidificado em pH 4-5 com ácido clorídrico 4N e extraido três vezes com éter metil-tert-butil éter. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (diclorometano: metanol 60: 1, coluna: Biotage SNAP Ultra 50 g) e o residue lavado com pentane para produzir 3,15 g (100% de pureza, 80% de rendimento) do produto desejado. Os compostos alvo são uma mistura aproximada de 1:1 com o seu tautômero em solução, conforme determinado por RMN.
LC-MS (Método 10): Rt = 0,94 min; MS (ESIpos): m/z = 175 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.008 (0.41),
1.025 (0.41), 1.106 ( [2.24) , 1.188 (0.42), 1.470 (8.27), 1.488
(8.34), 1.680 (2.51) , 1.869 (16.00), 2. 520 ( 15.02), 2.576
(14.43) , 3.077 (0.73), 5.108 (0.67), 5.126 ( 2.07), 5.144 i [2.05) ,
5.162 (0.65) , 7.351 ( [2.11), 7.371 (2.30), 7.477 (2.06) , 7.497
(2.17), 7.812 (1.62), 7.817 (1.65), 7.832 ( 1.49) , 7.838 i [1.52),
8.232 (1.53), 8.238 ( [1.55) , 8.253 (1.46), 8.259 (1.46) , 8.591
(2.43), 8.596 (2.40) , 9.048 (2.36), 9.053 (2 .32) , 10.997 ( 1.22) .
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373/996
Intermediário 281
1- (ciclopropilmetil)-4-metil-3-(6-metilpiridin-3-il) -IH-pirazol-
5-amina n-n Jl /Λ~~νη2 h3c N [1093] rac-2-metil-3(6-metilpiridin-3-il)
-3oxopropanonitrila (500 mg, 2,87 mmol) em 2-propanol (7,5 ml, 97 mmol) a uma temperatura interna de 80 foi lentamente adicionado (ciclopropilmetil) di-hidrocloreto de hidrazina (502 mg, 3,16 mmol) e a mistura da reação foi aquecida sob refluxo durante a noite. A reação arrefecida foi concentrada em vácuo, o residue foi dissolvido em água e foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio sólido até a solução ficar com pH 7. A solução aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila, e a fase orgânica combinada foi secada com sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (diclorometano: metanol 40: 1, coluna: Biotage SNAP Ultra 10 g) para produzir 555 mg (100% de pureza, 80% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 0,69 min; MS (ESIpos): m/z = 243 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.335 (0.53),
0.348 (2.52), 0.360 (2.95), 0.372 (0.95), 0.414 (0.95), 0.423 (2.21), 0.433 (1.37), 0.443 (2.41), 0.459 (0.51), 1.187 (0.68),
1.206 (0.89), 1.217 (0.59), 1.982 (16.00), 2.466 (12.89), 3.801 (4.40), 3.818 (4.34), 4.951 (5.35), 5.754 (0.46), 7.233 (2.01),
7.253 (2.15), 7.802 (1.68), 7.807 (1.53), 7.822 (1.57), 7.827 (1.43), 8.632 (2.85), 8.636 (2.67).
Intermediário 282
3-(4-fluorofenil)-1-(2-metóxietil)-4-metil-lH-pirazol-5-amina
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374/996 h3c
Figure BR112019007496A2_D0261
CH3 nh2 [1094] A rac-3- (4-fluorofenil) -2-metil-3-oxopropanonitrila (4,38 g, 24,7 mmol) em 2-propanol (64 mL, 840 mmol) a uma temperatura interna de 80°C foi lentamente adicionado (2metoxietil) hidrazina etanodioato (1:1) (4,90 g, 27,2 mmol) e a reação aquecida em refluxo durante 3,5 h. A mistura da reação arrefecida foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em etilactato, basificado com uma solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio a pH 7 e extraído três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (gradiente de 15% a 100% de acetato de etila em ciclo-hexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 100 g) para produzir 2,34 g (100% de pureza, 38% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 1,26 min; MS (ESIpos): m/z = 250 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.236 (1.58),
1.973 (13.74), 3.252 (16.00), 3.508 (1.01), 3.613 (2.09), 3.625 (4.42), 3.637 (2.24), 4.052 (2.20), 4.064 (4.13), 4.075 (1.95), 4.889 (4.34), 7.172 (1.83), 7.190 (3.67), 7.208 (1.97), 7.581 (2.03), 7.592 (2.42), 7.598 (2.28), 7.609 (1.86). Intermediário 283 metil 4-[ (tert-butóxicarbonil) (metil) amino]benzoato
Figure BR112019007496A2_D0262
[1095] A metil 4- (metilamino) benzoato (3,99 g, 24,1 mmol) em tetra-hidrofurano (48 mL, 590 mmol) foi adicionado di-tert-butil
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375/996 dicarbonato (5,8 mL, 25 mmol) e N, N-dimetilpiridin-4-amina ( 295 mg, 2,41 mmol) e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi então diluida com acetato de etila, lavada duas vezes com água, uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, a fase orgânica foi então secada com sulfato de sódio e concentrada em vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (gradiente de acetato de etila em ciclohexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 50 g) para produzir 2,79 g (100% de pureza, 44% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 9): Rt = 1,05 min; MS (ESIpos): m/z = 266 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.420 (16.00), 3.310 (2.45), 3.840 (5.81), 7.440 (1.41), 7.462 (1.53), 7.905 (1.63), 7.909 (0.53), 7.922 (0.51), 7.927 (1.44). Intermediário 284 rac-tert-butil [4- (2-cianopropanoil)fenil]metilcarbamato
Figure BR112019007496A2_D0263
[1096] A uma solução de metil 4 - [ (tert-butoxicarbonil) (metil) amino] benzoato (2,68 g, 10,1 mmol) e propanonitrila (1,4 ml, 20 mmol) em tetra-hidrofurano (21 ml, 260 mmol) arrefecido em um banho de gelo foi adicionado litio bistrimetilsililamida 1 M em tetra-hidrofurano (21 mL, 1,0 M, 21 mmol) gota a gota e foi agitada a mistura da reação em temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi extinta com água gelada e o solvente da fase orgânica foi então removido em vácuo. O residue foi diluido com água, extraido três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo para produzir uma porção do composto alvo (1,015 g, 80% de pureza). A fase aquosa foi subsequentemente acidificada com ácido clorídrico 4N até pH 4 e extraida três vezes com diclorometano e uma vez com metil tert-butil éter. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e
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376/996 concentradas sob vácuo para produzir 2,31 g (pureza de 100%, rendimento de 79%) do produto desejado. Os compostos alvo são uma mistura aproximada de 2: 1 com o seu tautômero em solução, conforme determinado por NMR.
LC-MS (Método 9): Rt = 1,00 min; MS (ESIneg): m/z = 287 [M-H]~ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.416 (4.56),
1.436 (16.00), 1.464 (2.96), 1.482 (2.95), 1.856 (1.42), 3.217 (1.60), 3.262 (6.12), 5.101 (0.71), 5.119 (0.70), 7.396 (0.49), 7.506 (0.68), 7.513 (1.56), 7.535 (1.62), 7.980 (1.59), 8.001 (1.45).
Intermediário 285
1-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-[4-(metilamino)fenil]-IH-pirazol5-amina
Figure BR112019007496A2_D0264
[1097] A tert-butil [4- (2-cianopropanoil) fenil] metilcarbamato (476 mg, 1,65 mmol) em 2-propanol (4,3 ml, 56 mmol) a uma temperatura interna de 80 ° C foi lentamente adicionado (ciclopropilmetil) di-hidrocloreto de hidrazina ( 289 mg, 1,82 mmol) e a reação aquecida em refluxo durante 3,5 h. A mistura da reação arrefecida foi filtrada e concentrada em vácuo. O residue foi dissolvido em etilactato, diluido com água, basificado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio até pH 7 e extraído três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (diclorometano: metanol 60: 1, coluna: Biotage SNAP Ultra 25 g) para produzir 259 mg (100% de pureza, 61% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 1,00 min; MS (ESIpos): m/z = 257 [M+H]+
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377/996 i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.321 (0.65),
0.330 (2.34), 0.333 (2.23), 0.340 (2.56), 0.350 (0.88), 0.400 (0.99), 0.407 (2.10), 0.411 (1.78), 0.416 (1.22), 0.423 (2.20),
0.426 (1.68), 0.436 (0.56), 1.166 (0.54), 1.172 (0.57), 1.174 (0.61), 1.181 (0.82), 1.188 (0.52), 1.191 (0.50), 1.195 (0.48),
1.934 (16.00), 2.674 (6.36), 2.684 (6.17), 3.164 (0.62), 3.175 (0.62), 3.747 (3.97), 3.760 (3.86), 4.746 (4.99), 5.581 (0.98),
5.591 (0.97), 5.751 (1.08), 6.520 (3.97), 6.537 (4.01), 7.303 (4.27), 7.320 (3.87) .
Intermediário 286 tert-butil 2-(6-cloropirimidin-4-il)-2,6-di-hidropirrolo[3,4c]pirazol-5(4H)-carboxilato [1098] A 4,6-dicloropirimidina (674 mg, 4,52 mmol) em dimetilformamida (3,4 mL) sob uma atmosfera de argônio adicionou-se tert-butil 2,6-di-hidropirrolo [3,4- c] pirazol-5 (4H) -carboxilato ( 946 mg, 4,52 mmol) e carbonato de césio (1,47 g, 4,52 mmol), e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi vertida em água (25 ml) e agitada durante 60 minutos. O precipitado foi filtrado e purificado por HPLC (Método 20) para produzir 748 mg (100% de pureza, 51% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 2,10 min; MS (ESIpos): m/z = 322 [M+H]+ i-H-NMR (600 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.466 (16.00), 4.400 (1.20), 4.427 (1.38), 4.456 (1.47), 4.477 (1.29), 7.884 (0.67), 7.903 (0.79), 8.467 (0.69), 8.493 (0.62), 8.925 (1.44). Intermediário 287 etil 4-(difluorometóxi)benzoato
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378/996
Figure BR112019007496A2_D0265
o ch3 [1099] Ao etanol (53 ml) a -10°C adicionou-se tionil cloreto (1,03 ml, 14,1 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura abaixo de 0°C em todos os momentos. Após agitação durante 10 minutos a 0°C, foi adicionado 4- (difluorometóxi) ácido benzoico (500 mg, 2,66 mmol), e a reação foi agitada durante a noite em refluxo. A mistura da reação arrefecida foi diluida com água, e o etanol removido em vácuo. A fase aquosa foi basifiçada com hidróxido de sódio 2N até pH 7, extraida três vezes com diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram então lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo para produzir 578 mg, (100 % pureza, 100% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 9) : Rt = 0,99 min; o composto não ioniza.
i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.302 (7.48),
1.320 (16.00), 1.337 (7.72), 4.287 (2.40), 4.305 (7.40), 4.322 (7.35), 4.340 (2.32), 7.210 (2.52), 7.288 (5.54), 7.310 (5.90), 7.393 (5.04), 7.577 (2.45), 8.000 (0.86), 8.007 (7.30), 8.012 (2.32), 8.024 (2.26), 8.029 (6.84), 8.036 (0.78).
Intermediário 288
3-[4-(difluorometóxi)fenil]-2-metil-3-oxopropanonitrila [1100] A uma solução de etil 4- (difluorometoxi) benzoato (578 mg, 2,67 mmol) e propanonitrila (250, 3,5 mmol) em tetra- hidrofurano (5,6 mL, 69 mmol) arrefecida em um banho de gelo foi adicionada bistrimetilsililamida 1M em tetra-hidrofurano (3,5 ml, 1,0 M, 3,5 mmol) gota a gota, e a mistura da reação foi
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379/996 agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com água gelada e o solvente da fase orgânica foi então removido em vácuo. 0 residue foi diluido com água (24 ml), acidificado a pH 4 com ácido clorídrico 4N e extraido três vezes com metil tert-butil éter. A fase orgânica combinada s é secada com sulfato de sódio e concentrada em vácuo para produzir 406 mg (88% de pureza, 59% de rendimento) do produto desejado. Os compostos alvo são uma mistura aproximada de 4,5: 1 com o seu tautômero em solução, conforme determinado por NMR.
LC-MS (Método 10) : Rt = 1,61 min; MS (ESIpos): m/z = 226 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ [ppm]: 1.106 d.02) ,
1.463 (15.91), 1.481 (16.00) , 1.673 (2.08), 1.857 (11.95: ), 2.328
(0.41) , 2.366 (0.44), 2.669 (0.44), 2.710 (0.41), 5.103 (1.23),
5.121 (3.95), 5.139 (3.95), 5.157 (1.22), 7.157 (1.08) , 7.193
(0.53) , 7.257 (3.02), 7.269 (3.41), 7.278 (3.70), 7.341 (2.47),
7.353 (6.79), 7.375 (7.35), 7.452 (5.60), 7.473 (0.62) , 7.495
(0.44) , 7.525 (1.09), 7.561 (0.53), 7.597 (3.53), 7.619 (3.18),
7.635 (2.83), 7.985 (1.45), 8.007 (1.46), 8.091 (8.30) , 8.113
(7.76) , 10.863 (1.27)
Intermediário 289
1-(ciclopropilmetil)-3-[4-(difluorometóxi)fenil]-4-metil-lHpirazol-5-amina
Figure BR112019007496A2_D0266
[1101] A 3- [4- (difluorometoxi) fenil] -2-metil-3oxopropanonitrila (406 mg, 1,80 mmol) em 2-propanol (4,7 mL, 61 mmol) a uma temperatura interna de 80 °C foi lentamente adicionada (ciclopropilmetil) di-hidrocloreto de hidrazina (315 mg, 1,98 mmol) e a reação aquecida ao refluxo durante a noite. A reação arrefecida foi concentrada em vácuo, o residue dissolvido
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380/996 em água (5 mL) e a solução foi basificada a pH 7 com hidrogenocarbonato de sódio sólido. A solução aquosa foi extraida três vezes com acetato de etila, e a fase orgânica combinada foi secada com sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (gradiente de acetato de etila em ciclohexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 10 g) para produzir 403 mg (95% de pureza, 76% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 1,52 min; MS (ESIpos): m/z = 294 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.331 (0.53),
0.343 (2.05), 0.347 (2.06), 0.356 (2.44), 0.369 (0.93), 0.412 (0.96), 0.421 (1.89), 0.425 (1.58), 0.432 (1.22), 0.441 (2.08),
0.457 (0.53), 1.182 (0.50), 1.190 (0.48), 1.202 (0.77), 1.214 (0.46), 1.219 (0.44), 1.982 (16.00), 3.791 (3.95), 3.808 (3.88),
4.911 (4.52), 7.042 (1.40), 7.162 (3.43), 7.184 (3.79), 7.228 (2.80), 7.414 (1.36), 7.598 (0.57), 7.605 (4.50), 7.610 (1.48),
7.622 (1.46), 7.627 (4.04), 7.634 (0.47). Intermediário 290 etil 6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato
O o ch3 [1102] Ao etanol (150 ml) a -10°C adicionou-se tionil cloreto (1,9 ml, 26 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura abaixo de 0°C em todos os momentos. Após agitação durante 10 minutos adicionou-se 6-metoxipiridina-3-ácido carboxilico (2,00 g, 13,1 mmol), e a reação foi agitada durante a noite em refluxo. A mistura da reação arrefecida foi diluida com água, e o etanol removido em vácuo. A fase aquosa foi basificada com hidróxido de sódio IN até pH 7, extraida três vezes com diclorometano, e as fases orgânicas combinadas foram depois lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo para produzir 1,87 g, (100 % de pureza, 86% de rendimento) do produto desejado.
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 424/1087
381/996
LC-MS (método 10): Rt = 0,8 min; o composto não ioniza.
XH-NMR (500 MHz, dimetilsulf6xido-d6) δ [ppm]: 1.255 (7.51),
1.270 (16.00), 1.284 (7.57), 4.206 (2.38), 4.220 (7.44), 4.234 (7.34), 4.249 (2.26), 6.357 (3.35), 6.376 (3.44), 7.777 (2.77), 7.783 (2.82), 7.797 (2.67), 7.802 (2.76), 8.017 (3.23), 8.023 (3.12), 12.112 (0.67) . Intermediário 291 etil 6-metóxipiridina-3-carboxilato
Ο
L J o^ixr ch3 [1103] A etil 6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato (1,87 g, 11,2 mmol) em clorofórmio (25 mL) foi adicionado iodometano (2,5 mL, 40 mmol) e carbonato de prata (4,02 g, 14,6 mmol), e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação arrefecida foi filtrada, concentrada em vácuo e purificada por cromatografia flash em silica gel (gradiente de acetato de etila a 7% a 60% em ciclo-hexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 50 g) para produzir 1,05 g (100% de pureza, 51% de rendimento) do produto desejado.
i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.304 (3.72),
1.318 (7.82), 1.333 (3.74), 1.993 (0.47), 3.938 (16.00), 4.290 (1.20), 4.305 (3.68), 4.319 (3.62), 4.333 (1.14), 6.922 (1.68),
6.939 (1.73), 6.941 (1.68), 8.150 (1.43), 8.155 (1.44), 8.168 (1.39), 8.172 (1.39), 8.748 (1.48), 8.752 (1.48).
Intermediário 292 rac-3-(6-metóxipiridin-3-il)-2-metil-3-oxopropanonitrila
Figure BR112019007496A2_D0267
[1104] A uma solução de etil 6-metoxipiridina-3-carboxilato (1,02 g, 5,61 mmol) e propanonitrila (520 μΐ, 7,3 mmol) em
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382/996 tetra-hidrofurano (12 ml, 150 mmol) arrefecida em um banho de gelo foi adicionada litio bistrimetilsililamida IM em tetrahidrofurano ( 7,3 ml, 1,0 M, 7,3 mmol) gota a gota, e a mistura da reação agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura da reação foi resfriada em um banho de gelo e adicionou-se gota a gota litio bistrimetilsililamida 1 M em tetra-hidrofurano (2,8 ml, 1,0 M, 2,8 mmol) e agitou-se a reação durante a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi resfriada em um banho de gelo e adicionou-se gota a gota litio bistrimetilsililamida 1 M em tetra-hidrofurano (1,12 mL, 1,0 M, 1,2 mmol) e agitou-se a reação durante 2 h em temperatura ambiente. A reação foi extinta com água gelada e o solvente da fase orgânica foi então removido em vácuo. O residue foi diluido com água, acidificado a pH 4 com ácido clorídrico 4N e extraido três vezes com diclorometano. A fase orgânica combinada é secada com sulfato de sódio, concentrada em vácuo e purificada por cromatografia flash em silica gel (gradiente de 7% a 65% de acetato de etila em ciclo-hexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 50 g) para produzir 729 mg (99% de pureza, 67% de rendimento) do produto desejado. Os compostos alvo são uma mistura aproximada de 2,5: 1 com o seu tautômero em solução, conforme determinado por NMR.
LC-MS (método 9): Rt = 0,69 min; MS (ESIpos): m/z = 191 [M+H]+ 1H-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 1.470 (7.51),
1.484 (7.48), 1.694 (0.88), 1.821 (0.26) , 1.854 (3.10) , 3.895
(1.69) , 3.900 (3.33) , 3.925 (0.36), 3.969 ( 16.00), 5.067 (0.63) ,
5.082 (1.90) , 5.096 (1.88), 5.110 (0.59), 6.905 (0.60) , 6.922
(0.63) , 6.992 (2.26) , 7.009 (2.29) , 7.736 (0.09), 7.741 (0.09),
7.753 (0.08) , 7.758 (0.09), 7.841 (0.37) , 7.854 (0.36) , 8.229
(1.52) , 8.234 (1.62) , 8.246 (1.47), 8.251 (1.45), 8.362 (0.66),
8.897 (2.36) , 8.902 (2.30), 10.901 ( :0.06) .
Intermediário 293
1-(ciclopropilmetil)-3-(6-metóxipiridin-3-il)-4-metil-lHpirazol-5-amina
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383/996
Figure BR112019007496A2_D0268
CH3 [1105] A 3- (6-metoxipiridin-3-il) -2-metil-3- oxopropanonitrila (372 mg, 1,95 mmol) em 2-propanol (5,2 ml, 67 mmol) a uma temperatura interna de 80 ° C foi adicionado lentamente (ciclopropilmetil) di-hidrocloreto de hidrazina (342 mg, 2,15 mmol), e a reação aquecida em refluxo durante a noite. A reação arrefecida foi concentrada em vácuo, o residue foi dissolvido em acetato de etila, basificado com hidróxido de sódio 1 N e extraído duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O material resultante foi então agitado em acetato de etila, filtrado e a fase orgânica concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (diclorometano: metanol 50: 1, coluna: Biotage SNAP Ultra 25 g) para produzir 111 mg (100% de pureza, 22% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 9): Rt = 0,63 min; MS (ESIpos): m/z = 259 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.336 (0.41),
0.345 (1.43), 0.349 (1.35), 0.355 (1.54), 0.358 (1.38), 0.366 (0.62), 0.416 (0.67), 0.423 (1.32), 0.427 (1.12), 0.432 (0.79),
0.436 (0.72), 0.439 (1.40), 0.443 (1.04), 0.452 (0.41), 1.199 (0.55), 1.968 (12.62), 3.790 (2.76), 3.804 (2.70), 3.865 (16.00), 4.927 (3.02), 6.820 (1.71), 6.821 (1.62), 6.837 (1.73),
6.838 (1.65), 7.868 (1.46), 7.873 (1.45), 7.886 (1.35), 7.890 (1.38), 8.323 (1.61), 8.325 (1.62), 8.328 (1.62), 8.329 (1.45). Intermediário 294
3-(6-metóxipiridin-3-il)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-amina
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384/996 ch3 n-n
JI NH2
Figure BR112019007496A2_D0269
N
CH3 [1106] A 3- (6-metoxipiridin-3-il) -2-metil-3- oxopropanonitrila (356 mg, 1,87 mmol) em 2-propanol (5,0 ml, 64 mmol) a uma temperatura interna de 80 ° C foi lentamente adicionado metilhidrazina (110, 2,1 mmol) e a reação foi aquecida em refluxo durante a noite. A reação arrefecida foi concentrada em vácuo, o residue foi dissolvido em acetato de etila, basificado com hidróxido de sódio 1 N e extraido duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, concentradas em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (diclorometano: metanol 40:1, coluna: Biotage SNAP Ultra 50 g) para produzir 294 mg (91% de pureza, 65% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 0,90 min; MS (ESIpos): m/z = 219 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.758 (1.51),
1.963 (13.54), 3.446 (1.56), 3.556 (13.94), 3.861 (16.00), 3.903 (1.88), 4.974 (3.14), 6.816 (1.71), 6.817 (1.68), 6.833 (1.75),
6.834 (1.71), 7.853 (1.44), 7.858 (1.44), 7.870 (1.35), 7.875 (1.37), 8.313 (1.61), 8.315 (1.66), 8.318 (1.63), 8.319 (1.51). Intermediário 295 etil 6-(difluorometil)piridina-3-carboxilato
O och3 [1107] Sob uma atmosfera de argônio, 6-(difluorometil) piridina3-ácido carboxilico (1,43 g, 8,24 mmol) foi dissolvido em tionil cloreto (15 mL, 210 mmol), e a mistura da reação foi submetida a refluxo durante 30 minutos. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o conteúdo do frasco foi concentrado sob vácuo. O
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385/996 resíduo foi dissolvido em etanol seco (50 mL) , e a mistura da reação sofreu refluxo durante 1 h. A mistura foi concentrada e secada para produzir o produto desejado como um óleo escuro (1,65 g, 98% de rendimento), que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.
LC-MS (método 10): Rt = 1,52 min; MS (ESIpos): m/z = 202 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.167 (0.55),
1.225 (1.66), 1.240 (3.37), 1.254 (1.67), 1.332 (7.55),1.346 (16.00), 1.360 (7.50), 1.981 (1.01), 3.993 (0.67), 4.003 (0.71), 4.007 (0.68), 4.018 (0.68), 4.357 (2.38), 4.371 (7.31),4.385 (7.14), 4.399 (2.23), 6.947 (1.85), 7.056 (3.75), 7.165 (1.71),
7.849 (2.68), 7.865 (2.80), 8.467 (1.85), 8.471 (1.79),8.484 (1.73), 8.488 (1.66), 9.156 (2.74), 9.159 (2.65). Intermediário 296 3-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-2-metil-3-oxopropanonitrila
N [1108] Sob uma atmosfera de argônio, etil 6- (difluorometil) piridina-3-carboxilato (2,07 g, 10,3 mmol) e propanonitrila (1,1 mL, 15 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano seco (16 mL) e resfriados com um banho de água. Foi adicionada gota a gota uma solução de litio bis (trimetilsilil) amida em tetrahidrofurano (16 mL, 1,0 m, 16 mmol) . A mistura da reação foi então deixada em agitação durante a noite em temperatura ambiente. Foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi descartada, e a fase aquosa foi acidificada com solução aquosa de ácido clorídrico (1 m) a pH 5. Foi então extraída com acetato de etila (3x). Os extratos da fase orgânica combinada foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados para produzir o produto desejado (1,8 g, 79% de rendimento), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional
LC-MS (método 11): Rt = 0,90 min; MS (ESIpos): m/z = 211 [M+H]+
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386/996
1H-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 1.496 (0.74),
1.510 (0.74), 1.689 (2.38), 1.906 (12.19) , 1.910 (16.00) , 1.989
(0.24) , 2.267 (0.17), 5.192 (0.20), 5.207 (0.19), 6.920 (0.97) ,
6.945 (0.20), 7.030 (1.94), 7.054 (0.40) , 7.080 (0.22) , 7.139
(0.92) , 7.163 (0.18), 7.811 (1.75), 7.828 d .91) , 7.849 (0.30),
7.920 (0.24), 7.935 (0.24), 8.054 (0.20) , 8.058 (0.19) , 8.070
(0.18) , 8.074 (0.17), 8.156 (1.28), 8.160 (1.26) , 8.172 (1.16),
8.176 (1.11), 8.451 (0.18), 8.455 (0.18) , 8.467 (0.17) , 8.471
(0.16) , 8.545 (0.22), 8.561 (0.20), 8.735 (0.30), 8.738 (0.29) ,
8.841 (2.12), 9.148 (0.25), 9.152 (0.24), 9.248 (0 .34) .
Intermediário 297
3-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-amina
Figure BR112019007496A2_D0270
[1109] 3- [6- (difluorometil) piridin-3-il] -2-metil-3oxopropanonitrila (650 mg, 3,09 mmol) e metilidrazina (180, 3,4 mmol) foram dissolvidos em 2-propanol (20 mL) , e a mistura da reação foi submetida a refluxo durante 4 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, adicionou-se água (20 mL) e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio até se obter pH 8. A suspensão foi então extraida com acetato de etila (3x), os extratos da fase orgânica combinada foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. O residue foi dissolvido em acetonitrila / água e liofilizado para produzir o
produto desejado como um pó branco-sujo (591 mg, 76% de
rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 0,80 min; MS (ESIpos): m/z = 239 [M+H]+
XH-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 1, 811 (0,63) ,
2,025 (0,24), 2,038 (15,79), 3,509 (0,65), 3,606 (16,00) , 5,098
(3,57), 6, 848 (1, 06), 6, 958 (2,18), 7, 068 (0, 92), 7, 688 (1,56) ,
7,704 (1,68), 8,120 (1,07), 8,125 (1,05), 8,137 (0,97) , 8,141
(0, 95), 8,883 (1,57), 8, 886 (1,56).
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387/996
Intermediário 298 tert-butil [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il][6-(3,5-dimetil-4-nitro-IH-pirazol-l-il)pirimidin4-il]carbamato
N
N
CH^' ch3 N=(
NO· [1110] N- [1- (ciclopropilmetil) -3- (4-fluorofenil) -4-metil1H- pirazol-5-il] -6- (3,5-dimetil-4-nitro-lH-pirazol-l-il) pirimidin-4-amina (310 mg, 670 pmol) e (293 mg, 1,34 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (13 mL) e adicionou-se 4dimetilaminopiridina (8,19 mg, 67,0 pmol). A mistura da reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Foi extinta pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraida com diclorometano (3x) . Os extratos da fase orgânica combinada foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados para produzir o produto desejado (300 mg, 76% de rendimento).
LC-MS (método 11) : Rt = 1,76 min; MS (ESIpos) : m/z = 463 [MBOC+H]+
NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-dg) δ ppm: 0.19 - 0.32 (m, 2 H) , 0.38 - 0.52 (m, 2 H) , 1.13 - 1.21 (m, 1 H) , 1.46 (s, 9 H) ,
1.99 (s, 3 H) , 2.56 (s, 3 H) , 3.03 (s, 3 H) , 3.66 - 3.75 (m, 1
H), 3.75 - 3.86 (m, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 2 H), 7.69 - 7.80 (m,
H), 8.59 - 8.70 (m, 1 H), 8.81 - 8.91 (m, 1 H). Intermediário 299 tert-butil [6-(4-amino-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4il][1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]carbamato
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388/996
Figure BR112019007496A2_D0271
[1111] Sob atmosfera de argônio, tert-butil [1(ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5- il] [6- (3,5-dimetil-4-nitro-lH -pirazol-l-il) pirimidin-4-il] carbamato (126 mg, 224 pmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) e etanol (1,5 mL) e hidróxido de paládio (II) em carvão (20%, 45 mg, 64,1 pmol) foi adicionado. A atmosfera de argônio foi substituída por uma atmosfera de hidrogênio (1 bar), e a mistura da reação foi agitada durante a noite. Após remoção da atmosfera de hidrogênio, a mistura da reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado para produzir o produto desejado (118 mg, 69% de rendimento, 71% de pureza), que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.
LC-MS (método 11) : Rt = 1,57 min; MS (ESIpos) : m/z = 433 [MBOC+H]+ Intermediário 300 etil 1- ( 6—{ [4-(difluorometóxi)-5-(4-fluorofenil)-1-metil-lHpirazol-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carboxilato ch3
H3C J n n'N h
Ata r Y \
JJ O__N-x. -N CH3 CH3
F [1112] Em uma atmosfera de argônio 4- (difluorometóxi) -5- (4fluorofenil) -1-metil-lH- pirazol-3-amina (250 mg, 972 pmol), etil 1-(6-cloropirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4- carboxilato (300 mg, 1,07 mmol) e fenolato de sódio (124 mg,
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1,07 mmol) e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (5,0 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (26,7 mg, 29,2 pmol) e XantPhos (33,7 mg, 58,3 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com acetato de etila, filtrada através de Celite e concentrada. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP 25 g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 90/10 a 20/80) e ainda por HPLC preparatório (Reprosil C18, 10, 250x50 mm, 150 mL / min, acetonitrila / água ( contendo 0,1% de TFA), gradiente de 5/95 a 95/5) para produzir o produto desejado (119 mg, 23% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,23 min; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.019 (0.86), 1.230 (2.96), 1.298 (5.05), 1.312 (9.21), 1.326 (4.79), 2.394 (15.45), 2.902 (16.00), 3.734 (15.80), 4.239 (1.76), 4.253 (4.51), 4.267 (4.43), 4.281 (1.65), 6.657 (1.32), 6.805 (2.58),
6.952 (1.25), 7.388 (4.80), 7.406 (5.31), 7.423 (2.98), 7.595 (3.08), 7.606 (3.92), 7.622 (2.66), 8.546 (4.39), 9.707 (3.05).
Intermediário 301 tert-butil [1- (ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]{6-[4-(etilamino)-3,5-dimetil-lH-pirazol-lil]pirimidin-4-il}carbamato
N
N
H
N ch^n [1113]
Em atmosfera de argonro tert-butil [1(ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 433/1087
390/996 il] [6- (3,5-dimetil-4-nitro-lH -pirazol-l-il) pirimidin-4-il] carbamato (300 mg, pureza de 70%, 373 pmol) foi dissolvido em etanol (6,0 mL) e foi adicionado paládio em carvão (10%, 37,5 mg). A atmosfera de argônio foi substituída por uma atmosfera de hidrogênio (1 bar), e a mistura da reação foi agitada durante a noite durante 30 h. A mistura da reação foi então filtrada em Celite e o filtrado foi concentrado. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 10g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 95/5 a 35/65) para produzir o produto desejado (25,0 mg, 11% de rendimento) juntamente com tert-butil [6- (4- amino-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il) pirimidin4-il] [1- (ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4-metil-lHpirazol-5-il] carbamato (ver acima, 24 mg, 12% de rendimento) como subproduto.
LC-MS 1H-NMR (método 11): Rt = 1,66 min; MS (ESIpos): m/z = 460 0.007 [M+H]+ (0.97) ,
(500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -
0.007 (0.66), 0.212 (0.19), 0.220 (0.33) , 0.230 (0.41) , 0.238
(0.38) , 0.248 (0.21), 0.261 (0.22), 0.271 (0.40), 0.279 (0.45),
0.289 (0.34), 0.298 (0.22), 0.401 (0.32) , 0.409 (0.33) , 0.418
(0.35) , 0.425 (0.24), 0.428 (0.24), 0.435 (0.20), 0.447 (0.21),
0.455 (0.23), 0.458 (0.21), 0.465 (0.33) , 0.473 (0.31) , 0.482
(0.30) , 1.034 (1.86), 1.048 (4.06), 1.062 (1.89), 1.137 (0.23),
1.142 (0.23), 1.151 (0.34), 1.161 (0.23) , 1.165 (0.22) , 1.235
(0.18) , 1.398 (0.17), 1.424 (0.79), 1.441 (16.00), 1.553 (0.17) ,
1.978 (6.16), 2.167 (0.32), 2.212 (6.01) , 2.557 (0.19) , 2.571
(5.98) , 2.858 (0.21), 2.872 (0.77), 2.886 (1.11), 2.900 (0.76) ,
2.914 (0.21), 3.651 (0.34), 3.665 (0.34) , 3.680 (0.52) , 3.694
(0.51) , 3.725 (0.28), 3.739 (0.52), 3.752 (0.28), 3.764 (0.53),
3.778 (0.51), 3.793 (0.34), 3.806 (0.31) , 5.753 (5.53) , 7.252
(0.94) , 7.257 (0.35), 7.266 (0.51), 7.270 d . 83), 7.274 (0.43),
7.284 (0.40), 7.288 (0.96), 7.717 (0.95) , 7.722 (0.46) , 7.728
(1.05), 7.735 (0.99), 7.742 (0.41), 7.746 8.470 (1.81), 8.623 (1.81), 8.625 (1.73). Intermediário 302 (0.83), 8.468 (1.80),
[1-(6-cloropirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]metanol
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391/996
HO
H3C
N // C H 3
N.
[1114] Em uma atmosfera de argônio, 1- (6-cloropirimidina-4-il) -3,5- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeido (1,00 g, 4,23 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano e ácido acético (480, 8,5 mmol ) foi adicionado. Foi adicionado triacetóxiboro-hidreto de sódio (1,41 g, 95% de pureza, 6,34 mmol), e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se outro lote de triacetóxiboro-hidreto de sódio (0,94 g, 95% de pureza, 4,23 mmol) e ácido acético (480, 8,5 mmol) e a mistura da reação foi agitada durante mais 6 h. A mistura da reação foi cuidadosamente extinguida com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraida com acetato de etila (2x) . Os extratos da fase orgânica combinada foram secados em sulfato de sódio e concentrados. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila) para produzir o produto desejado (740 mg, 66% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 0,95 min; MS (ESIpos): m/z = 239 [M+H]+ 1H-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 2,254 (16,00),
2,446 (0,74), 2,650 (15,10), 2,971 (0,72), 4,316 (4,64), 4,326 (4,74), 4,802 (1,52), 4,812 (3,22), 4,823 (1,35), 7,886 (3,92), 7, 888 (3,74), 8, 891 (3,53), 8,893 (3,36). Intermediário 303 4-cloro-6-[4-(metóximetil)-3,5-dimetil-lH-pirazol-lil]pirimidina ch3
O
N.
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392/996 [1115] Em uma atmosfera de argônio, dissolveu-se [1- (6- cloropirimidina-4-il) -3,5- dimetil-lH-pirazol-4-il] metanol (660 mg, 90% de pureza, 2,49 mmol) em acetonitrila (20 mL) e óxido de prata (I) (1,15 g, 4,98 mmol) e metil iodeto (770, 12 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada a 60°C durante a noite. Adicionou-se outro lote de óxido de prata (I) (0,58 g, 2,49 mmol) e metil iodeto (154 pL, 12 mmol) e agitou-se a mistura da reação durante a noite a 60°C. Adicionou-se água e solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a suspensão resultante foi filtrada. O filtrado foi extraido com acetato de etila (2x). Os extratos da fase orgânica combinada foram secados em sulfato de sódio e concentrados. O residue foi purificado por HPLC preparatório (coluna: Reprosil C18; 250 * 50 mm, 10, fluxo 150 mL / min, gradiente de acetonitrila / água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) 10/90 a 90/10) para produzir o produto desejado (60 mg, 8% de rendimento)
LC-MS (método 10): Rt = 1,84 min; MS (ESIpos) m/z = 253 [M+H] + 7Η-ΝΜΗ (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.65),
0.007 (0.44), 2.240 (12.46), 2.274 (2.37), 2.664 (11.63), 2.697 (2.24), 3.234 (16.00), 3.692 (3.15), 4.280 (7.19), 5.060 (1.33),
7.907 (2.99), 7.909 (2.89), 7.920 (0.61), 7.921 (0.59), 8.909 (2.66), 8.911 (2.56), 8.930 (0.55), 8.932 (0.53).
Intermediário 304 l-benzil-3,5-dimetil-lH-pirazol [1116] Dissolveu-se 3,5-dimetil-lH-pirazol (10,0 g, 104 mmol) em acetonitrila (250 mL) e adicionou-se carbonato de potássio (17,3 g, 125 mmol). Adicionou-se então (bromometil) benzeno (15 ml, 120 mmol) e agitou-se a mistura da reação durante a noite em temperatura ambiente. O sólido precipitado foi filtrado, e o filtrado foi concentrado. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 100 g, gradiente de
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393/996 ciclohexano/acetato de etila 88/12 a 0/100) para produzir o produto desejado (13,0 g, 66% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,15 min; MS (ESIpos): m/z = 187 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 2,092 (16, 00), 2,143 (14,03), 5,177 (8,08), 5,841 (2,78), 7,070 (2,30), 7,088 (2,73), 7,249 (1,35), 7,267 (1,14), 7,300 (2,40), 7,315 (1,71), 7,319 (3, 17), 7,332 (0,49), 7,336 (1, 16). Intermediário 305
1-(l-benzil-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetanona ch3f [1117] Em uma atmosfera de argônio, l-benzil-3,5-dimetil-lHpirazol (7,46 g, 40,0 mmol) foi dissolvido em piridina (19 mL), e a solução resultante foi arrefecida a 0°C. Anidrido trif luoroacético (6,2 mL, 44 mmol) foi adicionado gota a gota com o uso de uma seringa, e a mistura da reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente com agitação durante a noite. Adicionou-se outra alíquota de anidrido trifluoroacético (2,0 mL, 14,2 mmol), e a mistura da reação foi agitada durante mais 3 h em temperatura ambiente. A água foi adicionada, e a mistura foi extraida com acetato de etila (2x) . Os extratos da fase orgânica combinada foram secados em sulfato de sódio e concentrados. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 100 g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila 95/5 a 20/80) para produzir o produto desejado (7,84 g, 65% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,40 min; MS (ESIpos): m/z = 283 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (2.06), 0.006 (1.26), 2.338 (10.68), 2.340 (9.98), 2.488 (16.00), 5.382 (9.11), 7.185 (3.00), 7.200 (3.81), 7.203 (2.72), 7.289 (0.65),
7.292 (0.42), 7.299 (0.58), 7.304 (2.03), 7.308 (0.61), 7.316 (1.13), 7.319 (1.70), 7.321 (0.85), 7.348 (3.43), 7.350 (1.47),
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394/996
7.360 (2.52), 7.363 (4.33), 7.366 (0.95), 7.373 (0.72), 7.377 (1.67), 7.379 (0.91).
Intermediário 306 (±)-1-(l-benzil-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)-2,2,2trifluoroetanol (racemato)
OH
CH3F [1118] Dissolveu-se 1- (l-benzil-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)
2,2,2-trifluoroetanona (4,37 g, 15,5 mmol) em MeOH (31 mL) e boro-hidreto de sódio (193 mg, 5,10 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente enquanto se agitava. A mistura da reação foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila (3x) . Os extratos combinados de fase orgânica foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados para produzir o produto desejado (4,27 g, 97% de rendimento) , o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
LC-MS (método 11): Rt = 1,13 min; MS (ESIpos): m/z = 285 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.82), 0.006 (0.57), 1.987 (0.54), 2.138 (15.71), 2.193 (16.00), 4.987 (0.89), 4.997 (0.96), 5.003 (0.85), 5.013 (0.82), 5.208 (7.68),
6.442 (4.03), 6.452 (4.00), 6.509 (0.42), 7.093 (2.80), 7.107 (3.29), 7.109 (2.47), 7.245 (0.60), 7.255 (0.50), 7.260 (1.83),
7.264 (0.54), 7.275 (1.36), 7.314 (2.87), 7.316 (1.19), 7.329 (4.05), 7.340 (0.67), 7.343 (1.58). Intermediário 307 l-benzil-4-[ (±)-l-cloro-2,2,2-trifluoroetil]-3,5-dimetil-lHpirazol (racemato) ch3
Cl ch3f
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395/996 [1119] Em uma atmosfera de argônio, um frasco de micro-ondas foi carregado com (±) -1- (l-benzil-3,5-dimetil-lH- pirazol-4-il) -
2,2,2-trifluoroetanol (racemato, 500 mg, 1,76 mmol) e 1,2dicloroetano (4,0 mL) foram adicionados. Foi adicionado tionil cloreto (320 μΐ, 4,4 mmol), e o frasco foi selado. Foi aquecido a 60 °C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e o residue foi redissolvido em diclorometano e lavado com água. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada. O produto desejado assim obtido (380 mg, 64% de rendimento) foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
LC-MS (método 11): Rt = 1,41 min; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 2,209 (13,27), 2,263 (16, 00), 5,243 (7, 85), 6, 034 (0, 64), 6, 050 (1, 80), 6, 066 (1, 65), 6, 082 (0,49), 7, 099 (2,86), 7,113 (3,32), 7,261 (0,59), 7,271 (0,51), 7,275 (1,80), 7,290 (1,36), 7,327 (2,83), 7,342 (3, 99), 7,354 (0, 69), 7,357 (1,54). Intermediário 308 (±)-1-(l-benzil-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)-2,2,2-trifluoroN,N-dimetiletanamina (racemato)
Ph3 ch3 , N-C H | A~F ch3f f [1120] l-benzil-4-[(lR)-l-cloro-2,2,2-trifluoroetil]-3,5 dimetil-lH-pirazol (380 mg, 1,26 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (7 mL) e solução aquosa de N-metilmetanamina (40%, 320 pL) foi adicionada. A mistura da reação foi aquecida durante a noite a 60 °C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, adicionou-se uma segunda aliquota de uma solução aquosa de Nmetilmetanamina (40%, 250 pL) . A mistura da reação foi aquecida a 60 durante mais 6,5 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi concentrada. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 10 g,
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396/996 gradiente de ciclohexano/acetato de etila 90/10 a 20/80) para produzir o produto desejado (100 mg, 25% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,26 min; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+ Intermediário 309 (±)-1-(3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)-2,2,2-trifluoro-N,Ndimetiletanamina (racemato)
Figure BR112019007496A2_D0272
ch3 f f [1121] Em uma atmosfera de argônio, (±)-1-(l-benzil-3,5-dimetillH-pirazol-4-il)-2,2,2-trifluoro-N, N-dimetiletanamina (105 mg, 337 pmol ) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1,9 mL) e solução aquosa de HC1 (230 pL) . Foi adicionado hidróxido de paládio(II) em carvão (20%, 79,3 mg, 113 pmol) e substituiu-se a atmosfera de argônio por uma atmosfera de hidrogênio (1 bar) . A mistura da reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura da reação foi filtrada através de celite, enxaguada com acetato de etila e o filtrado foi diluido com acetato de etila. Foi lavada com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa foi extraida com acetato de etila. As camadas da fase orgânica combinada foram secados em sulfato de sódio e concentrados para produzir o produto desejado (35 mg, 47% de rendimento) que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
LC-MS (método 11): Rt = 0,58 min; MS (ESIpos): m/z = 222 [M+H]+ Intermediário 310 (±)-1-[1-(6-cloropirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]-
2,2,2-trifluoro-N,N-dimetiletanamina (racemato)
CH3 CH3
Ntf/ N-CH3
CL \
W Ύ fA-f n^n ch3 f
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397/996 [1122] Em uma atmosfera de argônio, dissolveu-se (+) -1- (3,5dimetil-lH-pirazol-4-il) -2,2,2- trifluoro-N, N-dimetiletanamina (35,0 mg, 158 pmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida e 4,6-dicloropirimidina (25,9 mg, 174 pmol) e carbonato de potássio (23,0 mg, 166 pmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se um segundo lote de carbonato de potássio (16,4 mg, 119 pmol) e agitou-se a mistura da reação durante a noite em temperatura ambiente. Os sólidos remanescentes foram removidos por filtração e o filtrado purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 125*30 mm, 10, fluxo 75 mL / min, gradiente de acetonitrila / água (contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) 10/90 a 90/10) para produzir o produto desejado (8,0 mg, 13% de rendimento) .
LC-MS (método 11) : Rt = 1,55 min; MS (ESIpos) : m/z = 289 [MNMe2] + 1H-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 2.294 (16.00),
2.742 (9.77), 4.154 (0.20), 4.172 (0.55), 4.189 (0.51), 4.206 (0.18), 5.752 (0.80), 7.950 (3.31), 7.952 (3.21), 8.943 (2.97), 8.945 (2.87) . Intermediário 311 { [1- ( 6-cloropirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]oxi]acetonitrila ch3 [1123] Em uma atmosfera de argônio, 1- (6-cloropirimidina-4-il) -3,5- dimetil-lH-pirazol-4-ol (300 mg, 1,34 mmol) foi dissolvido em dimetilf ormamida (6,0 mL) e carbonato de potássio (221 mg, 1,60 mmol) e bromoacetonitrila (120 μΐ, 1,7 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura da reação foi então vertida em água (30 mL) e extraída com diclorometano (2x) . Os extratos da fase orgânica combinada foram lavados com salmoura, secados em
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398/996 sulfato de magnésio e concentrados para produzir o produto desejado (180 mg, 49% de rendimento) que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
LC-MS (método 11): Rt = 1,23 min; MS (ESIpos) m/z = 264 [M+H] + XH-NMR (500 MHz, DIMETILSULFÓXIDO-d6) δ [ppm]: 2.126 (0.86),
2.274 (16.00), 2.343 (0.88), 2.521 (0.96), 2.524 (1.17), 2.628 (15.87), 4.993 (12.60), 7.903 (3.92), 7.905 (3.81), 8.911 (3.72), 8.913 (3.55). Intermediário 312 4-cloro-6-(4-iodo-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina r h l\K [1124] Em uma atmosfera de argônio, dissolveu-se 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (1,00 g, 4,79 mmol) em acetonitrila, e a solução resultante foi aquecida a 50°C. Adicionou-se l-iodopirrolidina-2,5-diona (1,29 g, 5,75 mmol) em duas porções e a mistura da reação foi agitada a 40°C durante a noite. A mistura da reação foi agitada durante mais 2,5 h a 55 e arrefecida até a temperatura ambiente. A água foi adicionada, e a mistura foi extraida com acetato de etila (2x) . Os extratos orgânicos combinados foram secados em sulfato de sódio e concentrados. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25 g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila) para produzir o produto desejado (1,21 g, 71 % de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,57 min; MS (ESIpos) m/z = 335 [M+H] + XH-NMR (500 MHz, DIMETILSULFÓXIDO-d6) δ [ppm]: 2.224 (0.80),
2.246 (15.83), 2.657 (0.49), 2.658 (0.47), 2.711 (16.00), 7.917 (3.82), 7.919 (3.69), 8.937 (3.41), 8.938 (3.28).
Intermediário 313 etil [1-(6-cloropirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4 il](difluoro)acetato
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399/996
Figure BR112019007496A2_D0273
[1125] Em uma atmosfera de argônio, o pó de cobre (794 mg, 12,5 mmol) foi ativado agitando 10 min em cada um dos seguintes: solução aquosa de cloreto de hidrogênio (1 m), água, metanol, acetona e depois secado sob alto vácuo. Uma solução de bromo (difluoro) acetato de etila (400, 3,1 mmol) em dimetilsulfóxido (10 mL) foi adicionada e a mistura da reação foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. 4-cloro-6- (4-iodo-3,5-dimetil-lHpirazol-1- il) pirimidina (1,10 g, 95% de pureza, 3,12 mmol) foi adicionada, e a mistura da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi aquecida a 50 durante 3 h, quando foram adicionadas alíquotas adicionais de cobre ativado (250 mg, 3,94 mmol) e etil bromo (difluoro) acetato (400 μΐ, 3,1 mmol) . A mistura da reação foi agitada durante mais 4 h a 50 °C e durante a noite em temperatura ambiente. Extinguiu-se então por adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraiu-se com acetato de etila (3x) . O extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 100 g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila) para produzir um produto impuro (108 mg, 54% de pureza, 6% de rendimento) que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.
LC-MS (método 11): Rt = 1,51 min; MS (ESIpos) m/z = 331 [M+H] + Intermediário 314 etil [1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il](difluoro)acetato
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400/996
Figure BR112019007496A2_D0274
[1126] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1(ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5- amina (88,1 mg, 359 pmol) e etil [1- (6-cloropirimidin-4- il) 3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il] (difluoro) acetato (108 mg, 327 pmol) e o conteúdo foi suspenso em dioxano (0,84 mL). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (8,97 mg, 9,80 pmol) e XantPhos (11,3 mg, 19,6 pmol) foram adicionado, e a mistura de reação foi desgaseifiçada novamente por 1 min. O frasco foi aquecido a 85 e foi adicionado fenolato de sódio (41,7 mg, 359 pmol), o frasco foi selado e aquecido durante 180 min. enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi extinta por adição de solução aquosa de cloreto de hidrogênio e extraida com acetato de etila (3x) . O extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. O residue foi purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 125*30 mm, 10, fluxo 75 mL / min, gradiente de acetonitrila / água (contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) 10/90 a 95/5) para produzir o produto desejado (33 mg, 75% de pureza, 13% de rendimento) .
LC-MS (método 11): Rt = 1,61 min; MS (ESIpos) m/z = 540 [M+H] + XH-NMR (600 MHz, DIMETILSULFÓXIDO-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.39),
0.294 (2.46) , 0.428 (2.96), 0.441 (2.91) , 1.096 (0.19) , 1.158
(0.22) , 1.172 (0.58), 1.180 (1.03), 1.184 (0.97) , 1.192 (1.52),
1.200 (0.96), 1.204 (1.05), 1.212 (0.68) , 1.237 (3.55) , 1.242
(7.21) , 1.249 (6.29), 1.254 (12.76), 1.260 (3.31), 1.265 (6.08),
1.346 (0.45), 1.358 i [0.28) , 1.913 ( :0.20) , 2.007 (16.00) , 2.163
(0.32) , 2.202 (0.81), 2.285 (9.48) , 2.388 (0.40), 2.477 (0.35),
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401/996
2.616 (0.38), 2.637 (0.35), 2.706 (10.11), 2.727 (9.33), 2.816 (0.17), 3.835 (1.77), 4.314 (3.02), 4.326 (6.32), 4.338 (5.48),
4.350 (1.78), 4.413 (0.19), 4.425 (0.17), 7.264 (2.48), 7.269 (3.95), 7.279 (5.50), 7.282 (5.61), 7.294 (7.23), 7.328 (1.05),
7.340 (2.16), 7.352 (1.34), 7.493 (2.55), 7.507 (3.46), 7.520 (2.09), 7.729 (1.95), 8.502 (0.26), 8.758 (4.33), 9.512 (0.23). Intermediário 315 4-cloro-6-[4-(ciclopropilmetóxi)-3,5-dimetil-lH-pirazol-lil]pirimidina [1127] Sob uma atmosfera de argônio, 1- (6-cloropirimidin-4-il) -3,5- dimetil-lH-pirazol-4-ol (300 mg, 1,34 mmol), carbonato de potássio (221 mg, 1,60 mmol) e (bromometil ) ciclopropano (270 mg, 2,00 mmol) foram suspensos em N, N-dimetilformamida (5,0 mL). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 h. Foi vertida em água (30 mL) e extraida com acetato de etila (3x) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de magnésio e concentrados. O residue foi suspenso em acetonitrila, e o sólido remanescente foi removido por filtração. O filtrado foi purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 125*30 mm, 10 μΜ, fluxo 75 mL/min., gradiente de acetonitrila / água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) 10/90 a 95/5) para produzir o produto desejado (46 mg, 12% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,51 min; MS (ESIpos): m/z = 279 [M+H]+ Intermediário 316 4-cloro-6-[4-(difluorometóxi)-3,5-dimetil-lH-pirazol-lil]pirimidina
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402/996
Figure BR112019007496A2_D0275
[1128] Sob uma atmosfera de argônio, foi dissolvido hidróxido de potássio (1,50 g, 26,7 mmol) em água (6,5 mL) e foi adicionado acetonitrila (6,5 mL) e a mistura foi agitada. Quando esta mistura se tornou homogênea, ela foi arrefecida a -78°C. O banho de gelo seco foi substituído por um banho de gelo e a mistura foi deixada para aquecer lentamente até 0°C. Assim que a agitação foi novamente possível, adicionou-se 1- (6- cloropirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-ol (300 mg, 1,34 mmol). Adicionou-se então, gota a gota, dietil [bromo (difluoro) metil] fosfonato (240 μΐ, 1,3 mmol) ao longo de 5 min. Após 30 min, uma segunda alíquota de dietil [bromo (difluoro) metil] fosfonato (240 μΐ, 1,3 mmol) e a mistura da reação foi agitada durante mais 30 min durante um total de 1 h. A mistura da reação foi neutralizada por adição de solução aquosa de cloreto de hidrogênio (2 n) e extraída com metil tert-butil éter (3x) . O extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. O produto desejado assim obtido (485 mg, 75% de pureza, 99% de rendimento) foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
LC-MS (método 11): Rt = 1,40 min; MS (ESIpos): m/z = 275 [M+H]+ Intermediário 317
1-(ciclopropilmetil)-3-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-4-metillH-pirazol-5-amina
Figure BR112019007496A2_D0276
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403/996 [1129] 3- [6- (difluorometil) piridin-3-il] -2-metil-3- oxopropanonitrila (650 mg, 3,09 mmol) e (ciclopropilmetil) hidrazina - cloreto de hidrogênio (1/2) (615 mg, 3,87 mmol) foram dissolvidos em 2-propanol (20 mL) , e a mistura da reação foi submetida a refluxo durante 4 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, adicionou-se água e hidrogenocarbonato de sódio sólido (libertação de gás) até se atingir o pH 8. A suspensão resultante foi então extraída com acetato de etila (3x) , os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. O residue foi redissolvido em acetonitrila / água e liofilizado para
produzir o produto desejado (691 mg, 8 0% de rendimento).
LC-MS ( método 11) : Rt = 1,01 min; MS (ESIpos): m/z = 279 [M+H]+
^-H-NMR (500 MHz, DIMETILSULFÓXIDO- d6) δ [ppm]: 0.355 (0.59)
0.364 (2.02), 0.367 d.91) , 0.374 (2.19) , 0.376 (1.95) , 0.38
(0.83) , 0.432 (0.93) , 0.439 (1.86), 0.443 (1.54), 0.448 (1.09)
0.456 (1.94) , 0.459 (1.45), 0.468 (0.54) , 1.210 (0.48) , 1.21
(0.46) , 1.226 (0.76) , 1.236 (0.46) , 1.240 ( 0.42) , 2.039 (16.00)
3.840 (3.77) , 3.854 (3.69), 5.055 (4.17), 6.850 (1.15) , 6.96
(2.42), 7.070 (1.00), 7.692 d.82) , 7.709 (1.95), 8.131 (1.26)
8.135 (1.23), 8.147 d.13), 8.151 (1.11), 8.887 (1.97) , 8.89
(1.94) .
Intermediário 318
metil 4-carbamoilcubana-l-carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0277
[1130] Sob uma atmosfera de argônio, o 4- (metóxicarbonil) cubano-l-ácido carboxilico (800 mg, 3,88 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). A solução foi arrefecida a -10°C, momento em que foi adicionada, gota a gota, uma solução de trietilamina (590, 4,3 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) seguida de etil cloroformato (410, 4,3 mmol) . A mistura da reação foi
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404/996 agitada a -10 °C durante 10 min, quando foi adicionada, gota a gota, uma solução de amônia (0,5 m em tetra-hidrofurano, 78 mL, 39 mmol). A mistura da reação foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi extinta por adição de água e diluida com acetato de etila. Após a separação de fases, a camada orgânica foi lavada com água (25ml), solução aquosa de cloreto de hidrogênio (2n) , solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada para produzir o produto desejado (325mg, 39% de rendimento ) que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.
XH-NMR (500 MHz, DIMETILSULFÓXIDO-d6) δ [ppm]: 1.139 (0.24),
1.357 (1.35), 2.184 (0.18), 3.625 (6.57), 3.628 (1.22), 4.100 (16.00), 4.141 (0.23), 4.147 (0.23), 4.177 (0.32), 6.970 (0.27), 7.278 (0.25) . Intermediário 319 metil 4-cianocubano-l-carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0278
[1131] Sob uma atmosfera de argônio, dissolveu-se metil 4carbamoil-cloranil-l-carboxilato (325 mg, 1,58 mmol) em 1,2dicloroetano (10 mL) e adicionou-se gota a gota oxicloreto fosforoso (740, 7,9 mmol). A mistura da reação foi depois submetida a refluxo durante 30 min. Após resfriamento até a temperatura ambiente, adicionou-se lentamente solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio sob agitação. A fase orgânica foi separada e lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 50 g, ciclo-hexano / acetato de etila 100:0 a 40:60) para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (181 mg, 61% de rendimento).
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405/996 1H-NMR (500 MHz, DIMETILSULFÓXIDO-d6) δ [ppm]: -0,007 (0,87),
1,398 (1,53), 3,309 (16, 00), 4,236 (3, 64), 4,244 (5,20), 4,246 (5, 97), 4,251 (2,82), 4,255 (5, 83), 4,261 (0, 62), 4,332 (6, 03), 4,337 (2, 97), 4,341 (5, 85), 4,352 (3,44). Intermediário 320
4- (2-cianopropanoil)cubano-l-carbonitrilo
Figure BR112019007496A2_D0279
[1132] Sob uma atmosfera de argônio, metil 4-cianocubano-lcarboxilato (175 mg, 935 pmol) e propanonitrila (100 pL, 1,4 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano seco (1,5 mL) e a mistura da reação foi arrefecida com um banho de água. Uma solução de LiHMDS (1,4 mL, 1,0 m em tetra-hidrofurano, 1,4 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. Foi então diluida com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi rejeitada e a fase aquosa foi acidificada com solução aquosa de cloreto de hidrogênio (1 m) até ser obtido o pH 5 e extraida com acetato de etila (3x) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados para produzir o produto desejado (161 mg, 74% de rendimento) que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.
LC-MS (método 11): Rt = 0,90 min; MS (ESIneg): m/z = 209 [M-H]~ ^-H-NMR (500 MHz, DIMETILSULFÓXIDO-d6) δ [ppm]: -0, 007 (1, 99), 0,006 (1,40), 1,236 (1,19), 1,268 (0,51), 1,346 (4,72), 1,377 (2,08), 1, 606 (0, 64), 1, 687 (4, 60), 2,072 (1,59), 3, 621 (1, 11),
4,197 (1,64), 4,207 (2,13), 4,216 (2,15), 4,246 (0,79), 4,255 (0,70), 4,328 (12,84), 4,386 (16,00). Intermediário 321
4- [5-amino-l- (ciclopropilmetil) -4-metil-lH-pirazol-3- il] cubano-1-carbonitrila
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Figure BR112019007496A2_D0280
[1133] 4- (2-cianopropanoil) cubano-l-carbonitrila (161 mg, pureza 85%, 651 pmol) e cloreto de hidrogênio (ciclopropilmetil) hidrazina (1: 2) (129 mg, 814 pmol) foram dissolvidos em 2propanol (5 mL) , e a mistura da reação foi aquecida até refluxo enquanto se agitava vigorosamente durante 4 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, adicionou-se água (20 mL) e hidrogenocarbonato de sódio sólido (liberação de gás) até se atingir o pH 8. A suspensão foi então extraida com acetato de etila (2x) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados para produzir o produto desejado (109 mg, 59% de rendimento) que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.
LC-MS (método 10) : Rt = 1,05 min; MS (ESIpos): m/z = 279 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DIMETILSULFÓXIDO-d6) δ [ppm]: -0 .120 (0 . 17) , -
0.007 (2.01) , 0.007 (1.15), 0.117 (0.16), 0.275 (0.61) , 0.284
(2.09) , 0.287 (1.88), 0.294 (2.10), 0.296 (1.91) , 0.304 (0.81),
0.377 (0.88), 0.385 (1.84), 0.389 (1.74), 0.393 (1.03) , 0.398
(1.00) , 0.401 (1.92) , 0.405 (1.62), 0.413 (0.59), 1.095 (0.20),
1.099 (0.25), 1.108 (0.46), 1.115 (0.46) , 1.118 (0.38) , 1.124
(0.75) , 1.131 (0.38), 1.134 (0.43), 1.138 (0.43), 1.148 (0.24),
1.154 (0.22) , 1.179 (3.18), 1.192 (3.16), 1.236 (0.25) , 1.742
(16.00 ), 1.784 (0.21) , 3.659 (3.60), 3.673 (3.57), 4.081 (0.28),
4.177 (2.71) , 4.180 (1.22), 4.186 (3.14) , 4.188 (3.43) , 4.197
(3.65) , 4.202 (0.48), 4.209 (0.49), 4.220 (0.60) , 4.229 (0.63) ,
4.324 (0.60) , 4.329 (3.87), 4.331 (2.15), 4.338 (3.81) , 4.340
(3.62) , 4.349 (2.78), 4.743 (3.71), 4.886 (0.23), 4.898 (0.28),
4.911 (0.21) .
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407/996
Intermediário 322 l-benzil-3,5-dimetil-4-[2-(trifluorometil)-1,3-dioxolan-2-il ] IH-pirazol
F ° 7
F-^-V0 CH3 [1134] Sob atmosfera de argônio, 1- (l-benzil-3,5-dimetil-lHpirazol-4- il) -2,2,2-trifluoroetan-l-ona (10,0 g, 35,4 mmol) e 2-cloroetan-l-ol (12 ml, 180 mmol) foram dissolvidos em N, Ndimetilformamida (35 ml) e tetra-hidrofurano (30 ml) e a solução resultante foi arrefecida a -78°C. Uma solução de 2-metilpropan2-olato de potássio (19,9 g, 177 mmol) em tetra-hidrofurano (54 mL) e N,N-dimetilformamida (30 mL) foi adicionada gota a gota. O banho de resfriamento foi removido, e a mistura da reação foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente. Após 2 h de agitação à temperatura ambiente, foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e diluida com água. Extraiu-se com acetato de etila (3x) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3x), secados em sulfato de sódio e concentrados para se obter o produto desejado (11,7 g, 96% de rendimento) que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.
LC-MS (método 10): Rt = 2,00 min; MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+ ^-H-NMR (500 MHz, DIMETILSULFÓXIDO-d6) δ [ppm]: 2.183 (16.00), 2.244 (14.97), 2.732 (3.04), 2.887 (3.73), 3.592 (0.60), 3.601 (0.58), 3.603 (0.61), 4.017 (0.75), 4.032 (2.61), 4.045 (1.04),
4.159 (1.51), 4.166 (1.35), 4.173 (2.82), 4.187 (0.98), 5.225 (7.24), 7.096 (2.60), 7.111 (3.00), 7.251 (0.56), 7.261 (0.46),
7.266 (1.69), 7.270 (0.48), 7.278 (0.81), 7.280 (1.23), 7.320 (2.62), 7.323 (1.07), 7.335 (3.70), 7.346 (0.61), 7.349 (1.43),
7.956 (0.46).
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408/996
Intermediário 323
3,5-dimetil-4-[2-(trifluorometil)-1,3-dioxolan-2-il ]-IH-pirazol
Figure BR112019007496A2_D0281
[1135] Sob uma atmosfera de argônio, dissolveu-se l-benzil-3,5dimetil-4- [2- (tri- fluorometil) -1,3-dioxolan-2-il] -1H- pirazol (11,6 g, 35,5 mmol) em tetra-hidrofurano / água (9: 1, 260 mL) e hidróxido de paládio (II) em carvão (20%, 2,50 g, 3,55 mmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi resfriada com um banho de água. A atmosfera de argônio foi substituída por uma atmosfera de hidrogênio, e a mistura da reação foi agitada vigorosamente durante a noite. Adicionou-se uma segunda aliquota de hidróxido de paládio (II) em carvão (20%, 774 mg, 1,10 mmol) e a mistura da reação foi ainda hidrogenada sob pressão atmosférica durante a noite. A mistura da reação foi filtrada em Celite, lavada adicionalmente com tetra-hidrofurano e concentrada. O residue foi dissolvido em diclorometano e evaporado até a secura (5 ciclos) para remover a água residual para produzir o produto desejado (7,75 g, 90% de rendimento) que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.
LC-MS (método 11): Rt = 1,00 min; MS (ESIpos): m/z = 237 [M+H]+ ^-H-NMR (500 MHz, DIMETILSULFÓXIDO-d6) δ [ppm]: -0, 007 (0,49), 1,357 (3,90), 2,174 (9,22), 2,184 (9,44), 2,250 (1,11), 3,982 (0,59), 3, 999 (4,28), 4,013 (14, 94), 4,026 (5, 89), 4, 046 (1,15), 4,130 (1, 63), 4, 149 (8,42), 4,156 (7, 67), 4,163 (16, 00), 4, 177 (5, 60), 4, 194 (0, 68), 12,355 (2, 94). Intermediário 324
4-cloro-6-{3,5-dimetil-4-[2-(trifluorometil)-1,3-dioxolan-2-il] IH-pirazol-l-il}pirimidina
Figure BR112019007496A2_D0282
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 452/1087
409/996 [1136] Sob uma atmosfera de argônio, dissolveu-se 3,5-dimetil-4[2- (trifluorometil) -1,3- dioxolan-2-il] -IH-pirazol (5,19 g, 95% de pureza, 20,9 mmol) em N,N-dimetilformamida (47 mL) e 4,6dicloropirimidina (4,35 g, 29,2 mmol) e carbonato de césio (9,52 g, 29,2 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi então extinta por adição de água e salmoura e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado sob alto vácuo para produzir o produto desejado (7,18 g, 90% de pureza, 89% de rendimento) que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.
LC-MS (método 11): Rt = 1,54 min; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.83), 0.008 (0.85), 1.356 (0.67), 2.145 (1.05), 2.216 (0.98), 2.309 (16.00), 2.330 (0.93), 2.670 (0.48), 2.772 (13.50), 2.812 (0.58), 4.012 (0.51),
4.089 (0.71), 4.107 (2.69), 4.124 (1.27), 4.147 (0.48), 4.163 (0.58), 4.223 (1.59), 4.231 (1.41), 4.241 (3.06), 4.259 (0.95),
7.949 (4.03), 7.951 (4.03), 8.965 (3.75), 8.967 (3.70). Intermediário 325
1-(6-cloropirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il metil carbonato
I 11 [1137] Sob uma atmosfera de argônio, dissolveu-se 1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-ol (750 mg, 3,34 mmol) em N, N-dimetilformamida (10 mL) , adicionou-se N, Ndiisopropiletilamina (1,7 mL, 10 mmol), seguida pela adição de metilcarbonocloridato (520 μΐ, 6,7 mmol). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. Foi adicionada água e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado adicionalmente com água e secado sob alto vácuo para produzir o produto desejado (874 mg, 92% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,31 min; MS (ESIpos): m/z = 283 [M+H]+
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410/996 XH NMR (400 MHz, DIMETILSULFÓXIDO-dg) δ ppm: 2.17 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H) , 3.89 (s, 3 H), 7.93 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H) . Intermediário 326
1-(6-cloropirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il metilcarbamato
Figure BR112019007496A2_D0283
[1138] Sob uma atmosfera de argônio, dissolveu-se 1- (6 cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-ol (750 mg, 3,34 mmol) em N, N-dimetilformamida (10 mL) , adicionou-se N, Ndiisopropiletilamina (1,7 ml, 10 mmol), seguida da adição de cloreto de metilcarbamil (624 mg, 6,68 mmol) . A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. Foi adicionada água, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado sob alto vácuo para produzir o produto desejado (844 mg, 89% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,09 min; MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]+ XH NMR (400 MHz, DIMETILSULFÓXIDO-d6) δ ppm: 2.13 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H) , 2.68 (d, J=4.65 Hz, 3 H) , 7.74 - 7.83 (m, 1 H) , 7.90 (s, 1 H) , 8.90 (s, 1 H) .
Intermediário 327
1- ( 6-cloropirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il dimetilcarbamato
Figure BR112019007496A2_D0284
[1139] Sob uma atmosfera de argônio, dissolveu-se 1- (6- cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-ol (750 mg, 3,34 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (20 mL) e adicionou-se N,Ndiisopropiletilamina (1,7 ml, 10 mmol), seguida da adição de cloreto de dimetilcarbamil (610 ul, 6,7 mmol) . A mistura da
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411/996 reação foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. Uma vez que apenas uma pequena conversão foi observada por LC-MS, foi adicionada N,N-dimetilaminopiridina (40,8 mg, 334 pmol), e a mistura da reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Foi adicionada água, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado sob alto vácuo para produzir o composto desejado (802 mg, 80% de rendimento). LC-MS (método 9): Rt = 0,96 min; MS (ESIpos): m/z = 296 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DIMETILSULFÓXIDO-d6) δ [ppm]: 2.131 (16.00), 2.521 (15.90), 2.929 (9.90), 3.078 (10.13), 7.907 (3.99), 8.903 (4.05) . Intermediário 328 tert-butil {4-[5-amino-l-(2-metóxietil)-4-metil-lH-pirazol-3il]fenil}metilcarbamato
Figure BR112019007496A2_D0285
[1140] Ao tert-butil [4- (2-cianopropanoil) fenil] metilcarbamato (1,03 g, 3,58 mmol) em 2-propanol (9,3 ml, 120 mmol) a uma temperatura interna de 80 ° C foi lentamente adicionado ácido oxálico - (2- metóxietil) hidrazina (1:1) (710 mg, 3,94 mmol) e a reação aquecida ao refluxo durante 4 h. A reação arrefecida foi filtrada e concentrada em vácuo, o residue foi dissolvido em acetato de etila, basificado com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre silica gel (gradiente de 15% de acetato de etila em ciclo-hexano a 100% de acetato de etila, coluna: Biotage SNAP Ultra 50 g) . O produto resultante
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412/996 foi agitado em uma mistura de pentano e metil tert-butil éter e depois filtrado para proporcionar 818 mg (100% de pureza, 63% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 9): Rt = 0,87 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+ ^-H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.399 (16.00), 1.987 (7.80), 3.189 (8.33), 3.253 (10.79), 3.614 (0.96), 3.626 (2.18), 3.638 (1.01), 4.055 (0.96), 4.067 (1.89), 4.078 (0.84), 4.872 (2.28),
7.250 (1.72), 7.254 (0.58), 7.264 (0.70), 7.267 (1.87), 7.526 (2.21), 7.530 (0.66), 7.539 (0.69), 7.543 (1.84).
Intermediário 329
1-(2-metóxietil)-4-metil-3-[4-(metilamino)fenil]-lH-pirazol-5amina h3c
O
M—N
NH2
Figure BR112019007496A2_D0286
ch3 [1141] Ao tert-butil {4- [5-amino-l- (2-metoxietil) -4-metil-lHpirazol-3-il] fenil] metilcarbamato (816 mg, 2,26 mmol) em 1,4dioxano (8,3 ml) adicionou-se HC1 4 N em dioxano (4,2 mL, 4,0 M, 17 mmol) e a reação foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. HC1 4N adicional em dioxano (1,1 mL, 4,0 M, 4,4 mmol), e a reação foi agitada durante mais 3 h. A mistura da reação foi diluida com uma solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio e acetato de etila, a fase aquosa foi extraida duas vezes com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio. A fase orgânica foi concentrada em vácuo para produzir 650 mg (91% de pureza, 100% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 0,84 min; MS (ESIpos): m/z = 261 [M+H]+ ^-H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.174 (0.67), 1.932 (12.51), 1.988 (1.30), 2.674 (5.86), 2.684 (5.80), 3.250 (16.00), 3.567 (9.19), 3.588 (1.67), 3.600 (3.76), 3.611 (1.79), 4.006 (1.75),
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4.018 (3.36), 4.030 (1.53), 4.036 (0.41), 4.737 (3.84), 5.597 (0.87), 5.607 (0.86), 6.518 (3.04), 6.536 (3.14), 7.300 (3.26), 7.317 (3.02) . Intermediário 330
1,4-dimetil-3-(6-metilpiridin-3-il)-lH-pirazol-5-amina ch3 n-n
H Mh2 [1142] A (2R) -2-metil-3- (6-metilpiridin-3-il) -3- oxopropanonitrila (500 mg, 2,87 mmol) em 2-propanol (7,5 ml, 97 mmol) a uma temperatura interna de 80 °C foi lentamente adicionado metil-hidrazina (170, 3,2 mmol), e a reação foi aquecida ao refluxo durante a noite. A reação arrefecida foi concentrada em vácuo, o residue foi dissolvido em água e foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio sólido até a solução ficar com pH 7. A solução aquosa foi extraida três vezes com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (diclorometano: metanol 20: 1, coluna: Biotage SNAP Ultra 50 g) para produzir 233 mg (100 % de pureza, 40 % de rendimento) do produto desejado. O produto é instável quando analisado por LCMS .
LC-MS (Método 21): Rt = 0,94 min; MS (ESIpos): m/z = 203 [M+H]+ ^-H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.979 (16.00), 2.463 (11.28), 3.317 (12.54), 4.994 (3.33), 7.230 (1.59), 7.246 (1.67), 7.792 (1.36), 7.796 (1.35), 7.808 (1.26), 7.813 (1.25), 8.626 (1.66), 8.629 (1.66) . Intermediário 331 1-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]lH-pirazol-5-amina
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414/996
Figure BR112019007496A2_D0287
[1143] Uma solução de 2-metil-3-oxo-3- [6- (trifluorometil) piridin-3-il] propanonitrila (3,16 g, 13,8 mmol) em etanol (30 mL) foi tratada com (ciclopropilmetil) hidrazina - cloreto de hidrogênio ( 1/2) (4,40 g, 27,7 mmol) e agitou-se durante a noite a 95 ° C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluida com solução saturada de bicarbonate de sódio e o etanol foi removido sob pressão reduzida. O aquoso restante foi extraido com acetato de etila (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida para produzir 3,75 g do produto desejado (92%).
LC-MS (Método 10) : Rt = 1,66 min; MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]+
^-H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.364 (0.56), 0.374 (1.87) ,
0.377 (1.75), 0.384 (2.03), 0.386 (1.79), 0.394 (0.82) , 0.440
(0.90) , 0.448 (1.70), 0.451 (1.40), 0.456 (1.04), 0.461 (0.97) ,
0.464 (1.79), 0.467 (1.29), 0.477 (0.51), 1.222 (0.45) , 1.224
(0.40) , 1.228 (0.44), 1.238 (0.71), 1.247 (0.40), 2.064 (16.00),
2.078 (0.52), 3.859 (3.51), 3.873 (3.41), 5.102 (3.86) , 7.882
(1.76) , 7.883 (1.73), 7.898 (1.93), 8.213 (1.04), 8.216 (0.99),
8.230 (0.90), 8.233 (0.88), 8.985 (1 .80), 8.989 (1 . 72) .
Intermediário 332
3-[4-(difluorometil)fenil]-1-(2-metóxietil)-4-metil-lH-pirazol5-amina
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415/996
Figure BR112019007496A2_D0288
[1144] Uma solução de 3- [4- (difluorometil) fenil] -2-metil-3oxopropanonitrila (3,10 g, 14,8 mmol) em 2-propanol (31 ml) foi tratada com ácido oxálico - (2-metóxietil) hidrazina (1 / 1) (3,47 g, 19,3 mmol) e agitou-se durante a noite a 95 ° C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O residue remanescente foi resolvido em água e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (coluna: SNAP Ultra 50 g, solvente: diclorometano / metanol 99: 1 a 90/10) e HPLC preparatório subsequente (modo: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min / eluente: A = H2O (0,01% HCOOH), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19, 75-23, 00 min = 90% B) para produzir 6,2 g (quant.) do produto desejado que foi utilizado sem qualquer purificação adicional. Intermediário 333
3-(5-fluoropiridin-2-il)-1-(2-metóxietil)-4-metil-lH-pirazol-5amina
Figure BR112019007496A2_D0289
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416/996 [1145] Uma solução de 3- (5—fluoropiridin-2-il) -2-metil-3- oxopropanonitrila (1,50 g, 8,42 mmol) em etanol (18 ml) foi tratada com ácido oxálico - (2-metoxietil) hidrazina (1 / 1) (3,03 g, 16,8 mmol) e agitou-se durante a noite a 95 ° C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o residue remanescente foi suspenso em água e extraido com acetato de etila (3x) . Os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (coluna: SNAP Ultra 10g, solvente: diclorometano / metanol 100/0 a 96/4) e HPLC preparatório subsequente (modo: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min / eluente: A = H2O (0,01% HCOOH) , B = acetonitrila / gradiente: 0, 00-5, 00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) para produzir 509 mg do produto desejado (24%) .
LC-MS (Método 11): Rt = 0,84 min; MS (ESIpos): m/z = 251 [M+H]+ Intermediário 334
N-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]-6-(5,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-l(4H)-il)pirimidin-4amina
H
Figure BR112019007496A2_D0290
F [1146] tert-butil 1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4-metil-lH- pirazol-5-il] amino} pirimidin-4-il) 4, 6-di-hidropirrolo[3,4-c] pirazol-5 (1H) -carboxilato (71,5 mg, 135 pmol) foi dissolvido em uma mistura de ácido trifluoroacético e diclorometano (2:1, 1,5 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi concentrada em
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417/996 vácuo e o resíduo foi redissolvido em acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. Secou-se com sulfato de sódio e concentrou-se em vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (Gradiente 20:1 a 15:1 diclorometano:metanol, coluna: Biotage SNAP Ultra 10 g) para produzir 30,3 mg (100 % de pureza, 52 % de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 9): Rt = 0,74 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+ XH-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.281 (1.89), 0.411 (2.07),
0.426 (2.05), 1.181 (0.83), 1.230 (0.30), 1.905 (0.47), 2.004 (16.00), 3.835 (1.80), 3.877 (2.74), 4.294 (3.98), 4.771 (0.19),
7.257 (1.94), 7.274 (3.74), 7.292 (1.97), 7.560 (0.35), 7.733 (1.76), 8.466 (0.35), 9.519 (0.30). Intermediário 335
N-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]-6-(5,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-2(4H)-il)pirimidin-4amina
H N
N ch3
N N' [1147] tert-butil 2- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4-metil-lH- pirazol-5-il] amino] pirimidin-4-il) 2, 6-di-hidropirrolo[3,4-c] pirazol-5 (4H) -carboxilato (75,0 mg, 141 pmol) foi dissolvido em uma mistura de ácido trifluoroacético e diclorometano (2: 1, 1,5 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi redissolvido em acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. Secou-se com sulfato de sódio e concentrou-se em vácuo. O produto bruto foi purificado por
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418/996 cromatografia flash em silica gel (15:1 diclorometano: metanol, coluna: Biotage SNAP Ultra 10 g) para produzir 36,6 mg (100 % de pureza, 60 % de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 9): Rt = 0,72 min; MS (ESIneg): m/z = 429 [M-H]~ XH-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.292 (1.66), 0.412 (1.87),
0.428 (1.86), 1.183 (0.79), 1.233 (0.27), 1.353 (0.14), 1.905 (0.24), 2.014 (16.00), 3.846 (4.77), 4.393 (0.17), 7.260 (1.91),
7.278 (3.89), 7.295 (2.08), 7.745 (1.60), 8.232 (3.61), 8.395 (0.20), 8.464 (0.35), 9.469 (0.28). Intermediário 336 etil 6- (trifluorometil) piridina-3-carboxilato cloreto de hidrogênio
O ch3
Cl [1148] 6- (trifluorometil) piridina-3-ácido carboxilico (10,0 g, 52,3 mmol) foi tratado com tionil cloreto (35 mL, 480 mmol) e submetido a refluxo durante 2 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o residue remanescente foi resolvido em etanol. A solução resultante foi submetida a refluxo durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, obtiveram-se 11,8 g do produto desejado (88%) que foram utilizados sem qualquer purificação adicional.
LC-MS (Método 10): Rt = 1,79 min; MS (ESIpos): m/z = 220 [M+H]+ Intermediário 337 2-metil-3-oxo-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]propanonitrila [1149] Uma solução de etil 6- (trifluorometil) piridina-3carboxilato - cloreto de hidrogênio (1/1) (11,8 g, 46,2 mmol) e
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419/996 propanonitrila (4,9 ml, 69 mmol) em tetra-hidrufurano (120 ml, 1,4 mol) foi tratada com uma solução de litio bis (trimetilsilil) amida (120 ml, 1,0 M, 120 mmol) . A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com água e extraida uma vez com acetato de etila. A fase orgânica foi descartada. A fase aquosa foi acidificada com solução de ácido citrico a 10% e extraida com diclorometano (2x) . Os orgânicos combinados foram lavados com água, secados em sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida para produzir 9,25 g (76%) do produto desejado.
LC-MS (Método 9): Rt = 0,78 min; MS (ESIpos): m/z = 229 [M+H]+ ^-H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.018 (0.46), 1.179 (0.59),
1.507 (0.56), 1.521 (0.55), 1.701 (3.04), 1.916 (2.17), 1.925 (16.00), 1.992 (1.08), 3.350 (0.48), 8.043 (2.57), 8.060 (2.57),
8.268 (1.52), 8.272 (1.47), 8.284 (1.30), 8.288 (1.24), 8.944 (2.52) . Intermediário 338 4-metil-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-lH-pirazol-5-amina
H
N-N jl /^~~nh2
Fl
F [1150] Uma solução de 2-metil-3-oxo-3- [6- (trifluorometil) piridin-3-il] propanonitrila (6,05 g, 26,5 mmol) em etanol (57 ml) foi tratada com hidrazina - água (1/1) (2,6 mL, 53 mmol) e agitou-se a 95°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluida com solução saturada de carbonato de sódio e o etanol foi removido sob pressão reduzida. O aquoso restante foi extraido com acetato de etila (3x) . Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 6,4 g (100%) do produto desejado. LC-MS (Método 10): Rt = 1,15 min; MS (ESIpos): m/z = 243 [M+H]+
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420/996
Intermediário 339
2-{4-metil-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-lH-pirazol-5-il}IH-isoindol-l,3(2H)-diona
Figure BR112019007496A2_D0291
F [1151] Uma solução de 4-metil-3- [6- (trifluorometil) piridin-3il] -1H- pirazol-5-amina (6,40 g, 26,4 mmol) e 2-benzofuran-l,3diona (5,87 g, 39,6 mmol) em ácido acético (75 ml) foi agitada durante 2 dias a 125°C. Após resfriamento até a temperatura
ambiente, a mistura foi evaporada, o residue foi dissolvido em
água e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com
salmoura, secada em sulfato de sódio e o solvente foi removido
sob pressão reduzida para produzir 11,6 g do produto desejado
(72%) .
LC-MS (Método 9) : Rt = 0,91 min; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+
^-H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.58), 0.006 (0.46),
1.234 (0.80), 2.076 (1.06), 2.101 (16.00), 7.578 (2.71), 7.584
(2.82), 7.589 (2.61) , 7.596 (3.72), 7.603 (0.50), 7.658 (0.50),
7.666 (3.37), 7.673 (2.44), 7.678 (2.49), 7.684 (2.22), 7.957
(5.80), 7.963 (6.59) , 7.968 (6.75), 7.974 (8.77), 7.982 (1.72),
8.003 (1.48), 8.009 (1.77), 8.015 (2.63), 8.024 (6.92), 8.030
(5.92), 8.034 (5.42) , 8.040 (4.40), 8.068 (2.02), 8.085 (3.58),
8.090 (2.02), 8.096 (1.61), 8.102 (1.33), 8.347 (2.79), 8.363
(2.50), 9.086 (4.01) , 13.773 (0.84) .
Intermediário 340
2-{1,4-dimetil-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-lH-pirazol-5il}-IH-isoindol-l,3(2H)-diona
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Figure BR112019007496A2_D0292
[1152] Uma solução de 2- {4-metil-3- [6- (trifluorometil) piridin-3- il] -lH-pirazol-5-il} -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (11,6 g, 31,2 mmol) em dimetilformamida (100 ml, 1,3 mol) foi tratada com carbonato de césio (20,3 g, 62,3 mmol) e iodometano (3,9 ml, 62 mmol) . A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi filtrada e vertida em solução saturada de cloreto de amônio. A mistura foi extraída com acetato de etila (3x) . Os orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O
produto cru foi purificadc 7 por HPLC preparatório (método:
coluna: Kinetex C18 5 μΜ 100 x30 mm, fluxo: 80 mL/min, s olvente:
A = água, B = acetonitrila, C = acetonitrila, gradiente : 0,00 a
0,95 min A / B / C 71/4/25 ; 0,95 - 5,00 min para A / B / C
46/4/50; 5,00 - 5,20 min para A / B / C 5/4/91 até 5 , 70 min;
5,70 - 5,90 min para A / B / C 71/4/25 até 7,30 min) para render
5,42 g (45% ) do produto desejado juntamente com o seu
regioisômero (2,57 g, 21%) .
LC-MS (Método 10) : Rt = 1,95 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+
^-H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.075 (0.70), 2.113 (15.68),
3.809 (16.00) , 7.976 (2.84), 7.982 (4.73), 7.987 (2.87 ), 7.993
(3.92), 7.997 (2.56), 8.046 (0.60) , 8.054 (3.93), 8.060 (2.83) ,
8.065 (2.73), 8.071 (2.46), 8.360 (1.27), 8.364 (1.21: ), 8.376
(1.12), 8.380 (1.06), 9.105 (2.20), 9.109 (2.09) .
Intermediário 341
2-{1,4-dimetil-5-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-lH-pirazol-3il}-IH-isoindol-l,3(2H)-diona
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422/996
Figure BR112019007496A2_D0293
[1153] Uma solução de 2- {4-metil-3- [6- (trifluorometil) piridin-3- il] -lH-pirazol-5-il} -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (11,6 g, 31,2 mmol) em dimetilformamida (100 ml, 1,3 mol) foi tratada com carbonato de césio (20,3 g, 62,3 mmol) e iodometano (3,9 ml, 62 mmol) . A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi filtrada e vertida em solução saturada de cloreto de amônio. A mistura foi extraida com acetato de etila (3x) . Os orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Kinetex C18 5 μΜ 100x30 mm, fluxo: 80 mL/min, solvente: A = água, B = acetonitrila, C = acetonitrila, gradiente: 0,00 a 0,95 min A / B / C 71/4/25; 0, 95 - 5, 00 min para A / B / C 46/4/50; 5,00 - 5,20 min para A / B / C 5/4/91 até 5,70 min; 5,70 - 5,90 min para A / B / C 71/4/25 até 7,30 min) para render 2,57 g (21%) do produto desejado juntamente com o seu regioisômero (5,42 g, 45%).
LC-MS (Método 10): Rt = 1,84 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+ Intermediário 342
1,4-dimetil-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-lH-pirazol-5 amina
Figure BR112019007496A2_D0294
[1154] Uma solução de 2- {1,4-dimetil-3- [6- (trifluorometil) piridin-3-il] -1H- pirazol-5-il} -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (5,42 g, 14,0 mmol) em etanol (190 ml, 3,3 mol) foi tratada com
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 466/1087
423/996 mono-hidrato de hidrazina (3,4 ml, 70 mmol) e agitada a 90°C durante a noite. Após o resfriamento até a temperatura ambiente a mistura foi diluida em água e extraida com acetato de etila (3x) . Os orgânicos combinados foram lavados com solução de hidrogenocarbonato de sódio 1M e salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida para produzir 3, 66 g (99%) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 1,32 min; MS (ESIpos): m/z = 257 [M+H]+ ^-H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.058 (16.00), 3.328 (15.45), 5.138 (4.70), 7.878 (2.07), 7.894 (2.26), 8.199 (1.30), 8.202 (1.22), 8.215 (1.15), 8.218 (1.08), 8.975 (2.24), 8.977 (2.13). Intermediário 343
1,4-dimetil-5-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-lH-pirazol-3amina
N [1155] Uma solução de 2- {1,4-dimetil-5- [6- (trifluorometil) piridin-3- il] -lH-pirazol-3-il} -IH-isoindol-l,3 (2H) -diona (2,57 g, 6,65 mmol) em etanol (91 ml, 1,6 mol) foi tratada com mono-hidrato de hidrazina (1,6 ml, 33 mmol) e agitada a 90°C durante a noite. Após o resfriamento até a temperatura ambiente a mistura foi diluida em água e extraida com acetato de etila(3x). Os orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida para produzir 1,78 g (98%) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 1,26 min; MS (ESIpos): m/z = 257 [M+H]+ ^-H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,830 (16, 00), 2,063 (0,44),
2,282 (0,51), 3,065 (0,55), 3,333 (13,10), 3,748 (0,45), 3,861 (0,51), 3, 906 (1, 09), 4, 604 (3, 87), 8, 014 (1, 69), 8,031 (2,30),
8,114 (1,27), 8,118 (1,22), 8,130 (0,90), 8,134 (0,88), 8,800 (1, 96) , 8, 804 (1, 88) .
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Intermediário 344
4-[5-amino-l-(2-metóxietil)-4-metil-lH-pirazol-3-il]benzonitrila h3c n-n Π /^~~nh2 [1156] Uma solução de 4- (2-cianopropanoil) benzonitrila (2,73 g, 14,8 mmol) em etanol (55 ml) foi tratada com ácido oxálico (2-metoxietil) hidrazina (1/1) (5,33 g, 29,6 mmol) e trietilamina (4,5 mL, 33 mmol). A mistura foi agitada durante a noite a 95°C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluida com solução saturada de carbonato de sódio. 0 etanol foi removido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi extraida com acetato de etila (3x) . Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto desejado (3,57 g, 87%).
LC-MS (Método 10): Rt = 1,33 min; MS (ESIpos): m/z = 257 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.015 (1.40), 2.031 (13.36), 2.523 (0.40), 3.250 (16.00), 3.262 (1.84), 3.628 (1.80), 3.643 (4.13), 3.657 (2.00), 4.080 (0.46), 4.088 (1.91), 4.103 (3.66),
4.117 (1.65), 4.867 (0.46), 5.001 (3.92), 7.588 (0.95), 7.775 (1.17), 7.779 (0.60), 7.796 (6.18), 7.807 (6.11), 7.824 (0.57),
7.829 (1.10). Intermediário 345
1- ( 6—{ [3-(5 —fluoropiridin-2-il)-1-(2-metóxietil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4ácido carboxilico
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Figure BR112019007496A2_D0295
[1157] Uma solução de etil 1- (6 - {[3- (5—fluoropiridin-2-il) 1- (2- metoxietil) -4-metil-lH-pirazol-5-il] amino} pirimidin-4il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (68,6 mg, 139 pmol) em tetra-hidrofurano (2,0 ml, 25 mmol) foi tratada com uma solução aquosa de hidróxido de litio (690 μΐ, 1,0 M, 690 pmol) e foi submetida a refluxo durante 2 dias. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluida com água e acidificada com solução de ácido citrico a 10% (pH = 6) . A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x) . Os orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O residue foi suspenso em acetonitrila, o precipitado que ocorreu foi coletado por filtração lavado com acetonitrila e secado para produzir 32,2 mg (50%) do produto desej ado.
LC-MS (Método 10): Rt = 1,57 min; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.144 (16.00), 2.327 (5.77), 2.366 (2.80), 2.523 (12.62), 2.669 (4.78), 2.710 (1.73), 2.900 (13.36), 3.146 (3.71), 3.673 (3.46), 4.142 (1.48), 7.773 (1.57), 7.978 (1.32), 8.593 (2.97), 8.600 (2.89), 9.495 (1.24), 12.632 (2.06) .
Intermediário 346 1-[6-({3-[4-(difluorometil)fenil]-1-(2-metoxietil)-4-metil-1Hpirazol-5-il]amino)pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-lH-pirazol-4ácido carboxilico
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Figure BR112019007496A2_D0296
ch3 n<^n
Ν= /
Ν >
ch3 ch3
OH [1158] Uma solução de 1- [6 - ({3- [4- (difluorometil) fenil] 1- (2- metoxietil) -4-metil-lH-pirazol-5-il} amino) pirimidin-4il] etilica] -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (139 mg, 264 pmol) em tetra-hidrofurano (3,0 mL, 37 mmol) foi tratada com uma solução aquosa de hidróxido de lítio (1,3 mL, 1,0 M, 1,3 mmol), e a mistura foi submetida a refluxo durante 2 dias. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e acidificada com solução de ácido cítrico a 10% (pH = 6) . A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x) . Os orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com acetonitrila para produzir 92,7 mg (68%) do produto desejado. LC-MS (Método 10): Rt = 1,75 min; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.048 (16.00), 2.360 (2.63), 2.907 (13.48), 3.152 (5.46), 3.661 (1.97), 3.675 (4.11), 3.689 (2.22), 4.143 (1.60), 6.938 (1.37), 7.078 (2.95), 7.218 (1.28), 7.637 (2.99), 7.657 (3.81), 7.842 (3.08), 7.861 (2.66), 8.541 (0.83), 9.502 (1.27), 12.639 (0.67).
Exemplos específicos:
Exemplo 1
6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[4-etil-5-(4-fluorofenil)-1metil-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina
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Figure BR112019007496A2_D0297
CH3 [1159] A uma solução de 4-etil-5-(4-fluorofenil)-1-metil-lHpirazol-3-amina (231 mg, 1,05 mmol) em 1,4-dioxano (3,0 mL) de fenóxido de sódio (167 mg, 1,44 mmol) foi adicionado e o argônio foi despejado na mistura. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (11,4 mg, 12,5 pmol), Xantphos (16,6 mg, 28,8 mmol) e 4- cloro-6- (3,5- dimetil-lH-pirazol-l-il) pirimidina (200 mg , 959 pmol) foram adicionados à mistura. O recipiente da reação foi tapado, e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura resultante foi separada via HPLC preparatório (Coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min / Eluente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / Gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) para produzir 180 mg do produto desejado (48% de rendimento). LC-MS (método 10): Rt = 2,16 min; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.89 (t, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 2.31 (q, 2H) , 2.62 (s, 3H) , 3.65 (s, 3H) , 6.13 (s, 1H) , 7.31 7.42 (m, 3H), 7.52 (dd, 2H), 8.44 (s, 1H), 9.33 (s, 1H).
Exemplo 2
6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]-N-[4-etil-3-(4fluorofenil)-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0298
[1160] Uma solução de 4-cloro-6- [5- (difluorometil) -3-metil1H- pirazol-l-il] pirimidina (128 mg, 523 pmol) e 4-etil-3- (4fluorofenil) -1H -pirazol-5-amina (215 mg, 1,05 mmol) em NMP (850 pL) foi tratada com ácido clorídrico aquoso concentrado
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428/996 (130 pL, 12 Μ, 1,6 mmol) . A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 200 °C no micro-ondas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método: C18, 250x30, fluxo 50 ml / min, Tempo de execução: 340 min, detecção a 210 nm, gradiente 40% de acetonitrila (6 min) -> 95% de acetonitrila (28 min) -> 95% de acetonitrila (38 min) -> 34% de acetonitrila (39 min) , água + 0,05% de ácido fórmico) para rendimento de 53,5 mg do produto desejado (25% de rendimento).
LC-MS ( método 10) : Rt = 2,12 min; MS (ESIpos ) : m/z = 414 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ [ppm]: - -0.008 ( 2.85), 0.008 (2.16) ,
0.994 (3.88), 1.013 (8.59), 1.032 (4.11), 2.073 (0.64) , 2.276
(16.00) , 2.328 (0.69), 2.574 (0.96), 2.670 (0.69), 6.762 (4.80),
7.342 (2.38), 7.365 (5.05), 7.387 (2.83), 7.463 (1.14) , 7.594
(2.76) , 7.607 (3.17), 7.616 (2.81), 7.629 ( 2.38), 7.696 (1.93) ,
7.832 (3.66), 7.968 (1.56), 8.483 ( :3.08) , 9.552 (2.16) , 12.865
(2.51).
Exemplo 3
N-[4-cloro-3-(2,4-difluorofenil)-lH-pirazol-5-il]-6-(4-cloro3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0299
[1161] Uma solução de 4-cloro-6- (4-cloro-3,5-dimetil-lH pirazol-1- il) pirimidina (116 mg, 477 pmol) e 4-cloro-3- (2,4— difluorofenil) -lH-pirazol-5-amina (121 mg, 525 pmol) em 1metóxi-2-propanol (2,2 mL) foi tratada com ácido clorídrico aquoso em 1,4-dioxano (360 μΐ, 4,0 M, 1,4 mmol). O recipiente da reação foi tapado e a mistura foi agitada durante a noite a 120 °C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura
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429/996 resultante foi purificada por HPLC preparatório (método 4) para produzir 39,9 mg do composto desejado (17% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 1,24 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.20 - 2.27 (m, 3H) , 2.62 2.69 (m, 3H), 7.15 - 7.42 (m, 2H), 7.50 (br s, 1H), 7.58 - 7.78 (m, 1H), 8.50 - 8.58 (m, 1H), 9.74 (br s, 1H).
Exemplo 4 etil 1- ( 6—{ [4-etil-5- (4-fluorofenil)-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0300
[1162] Uma solução de 6-cloro-N- [4-etil-5- (4-fluorofenil) -1Hpirazol-3-il] pirimidin-4-amina (100 mg, 315 pmol) e 3,5dimetil- lH-pirazol-4-carboxilato (106 mg, 629 pmol, CAS 3569193-1) em DMF (2,0 mL) foi tratada com carbonato de césio (308 mg, 944 pmol). A mistura da reação foi agitada a 160°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min / eluente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,ISIS, 00 min = 90% B) para produzir 84,6 mg (60% de rendimento) do produto final.
LC-MS (método 10): Rt = 2,16 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.94), 0.999 (4.17), 1.017 (9.28), 1.031 (3.06), 1.036 (4.41), 1.046 (2.08), 1.287 (5.52), 1.304 (11.52), 1.322 (5.67), 2.366 (15.89), 2.575 (0.97), 2.895 (16.00), 4.226 (1.64), 4.243 (5.08), 4.261 (5.03),
4.279 (1.58), 7.336 (1.15), 7.356 (1.94), 7.376 (1.15), 7.452 (0.67), 7.594 (1.49), 7.608 (1.96), 8.536 (2.40), 9.553 (1.12),
12.835 (1.71) .
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430/996
Exemplo 5
6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[4-etil-5-(4fluorofenil)-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0301
[1163] Uma solução de 6-cloro-N- [4-etil-5- (4-fluorofenil) -1Hpirazol-3-il] pirimidin-4-amina (69,5 mg, 219 pmol) e 4-cloro3,5 -dimetil-lH-pirazol (143 mg, 1,09 mmol) em NMP (2,5 mL) foi tratada com DBU (98, 660 pmol) . A mistura da reação foi agitada durante 40 minutos a 190°C sob radiação de micro-ondas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min / eluente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20%B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) para produzir 14,8 mg (16% de rendimento) do produto desej ado.
LC-MS (método 9): Rt = 1,21 min; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.44), 0.008 (1.39),
0.993 (3.49), 1.012 (7.57), 1.030 (3.64), 1.234 (0.61), 2.073 (0.57), 2.204 (14.12), 2.524 (2.22), 2.570 (0.99), 2.644 (16.00), 2.670 (0.54), 7.339 (1.81), 7.361 (3.79), 7.383 (2.15),
7.433 (1.23), 7.588 (2.18), 7.602 (2.54), 7.610 (2.31), 7.623 (1.89), 8.487 (2.29), 9.454 (2.31), 12.834 (2.49).
Exemplo 6
N-[4-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-lH-pirazol-3-il]-6-(3,5dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0302
H3C
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431/996 [1164] Uma solução de 4-cloro-6- (3,5-dimetil-lH-pirazol-l- 11) pirimidina (87,6 mg, 420 pmol) e 4-cloro-3- (2,4-difluorofenil) -1H- pirazol -5-amina (106 mg, 462 pmol) em l-metóxi-2-propanol (2,0 mL) foi tratada com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (310 pL, 4,0 M, 1,3 mmol). A mistura da reação foi agitada durante a noite a 120°C. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC preparatório (10-70% de acetonitrila / água com 0,1% de TFA) para produzir 31,5 mg (17% de rendimento) do produto final. LC-MS (método 10): Rt = 2,03 min; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.53), -0.008 (4.64), 0.008 (3.90), 0.146 (0.50), 2.187 (13.27), 2.328 (0.80), 2.366 (0.59), 2.523 (2.95), 2.635 (16.00), 2.670 (0.93), 2.710 (0.63),
6.147 (2.76), 7.306 (0.90), 7.362 (1.18), 7.520 (0.63), 7.699 (0.68), 8.490 (1.22), 9.531 (1.09), 13.433 (0.91).
Exemplo 7 N-[4-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3-il]-6-(3,5dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina h3c
N i ,N, [1165] Uma solução de 4-cloro-6- (3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (50,0 mg, 240 pmol) e 4-ciclopropil-5- (4fluorofenil) -lH-pirazol-3 -amina (130 mg, 599 pmol) em DMSO (1,4 mL) foi tratada com fosfazen-base P (2) -Et (220 pl, 650 pmol) e tBuBrettPhos PdG3 (20,5 mg, 24,0 pmol) . A mistura resultante foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Subsequentemente, foi adicionado ácido acético, e o produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (modo: C18, 250x30, fluxo 50 ml / min, Tempo de execução: 340 min, detecção 210 nm, eluente: A = água (0,05% de ácido fórmico), B = acetonitrila, gradiente 40% B / 60% A (6 min) -> 95% B / 5% A (28 min) -> 95%
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B / 5% A (38 min) -> 34% B / 76% A (39 min)) para proporcionar 30,4 mg (33% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 2,07 min; MS (ESIpos): m/z = = 390 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ [ppm]: - -0.008 (1.06), 0.008 (0.86),
0.232 (2.38), 0.241 (2.50), 0.256 (0.75) , 0.721 (1.82) , 0.738
(2.04) , 1.658 (0.77), 1.665 (0.80), 1. 678 (1.16), 2 . 172 (16.00),
2.630 (15.53) , 6.125 (3.46) , 7.332 (1.78) , 7.354 (4.20) , 7.359
(2.92) , 7.376 (2.06), 7.778 (1.89), 7.792 (2.22), 7.800 (2.11),
7.814 (1.75), 8.454 (2.96), 9.144 (2 • 66) , 12.871 (2 .35) .
Exemplo 8
6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[4-ciclopropil-3-(4fluorofenil)-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0303
[1166] Uma solução de 4-ciclopropil-3- (4-fluorofenil) -1Hpirazol-5-amina (220 mg, 1,01 mmol) e 4-cloro-6- (4-cloro-3,5dimetil-lH-pirazol -1-il) pirimidina (164 mg, 675 pmol) em DMSO (3,5 mL) foi tratada com fosfazen-base P (2) -Et (610 μΐ, 1,8 mmol) e tBuBrettPhos Pd G3 (57,7 mg, 67,5 pmol) . A mistura resultante foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Subsequentemente, foi adicionado ácido acético. A solução foi purificada diretamente por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 45 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,004,25 min = 20% B, 4,50 min = 70% B, 15,50 min = 85% B, 16,0023,00 min = 100% B, 23,00-27,00 min = 20% B) para produzir 32,0 mg (7% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 11): Rt = 1,58 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+ XH-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0,005 (0,54), 0,230 (1,37), 0,727 (1,15), 1,678 (0,75), 2,211 (8,98), 2,518 (0,58), 2,521
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433/996 (0,58), 2,524 (0,48), 2, 649 (16, 00), 3, 978 (0,43), 5,762 (2,80), 7,358 (1,28), 7,372 (0,95), 7,798 (1,10), 8,497 (1,28), 9,315 (0,78), 12, 908 (0,72) .
Exemplo 9
N-[5-(2,4-difluorofenil)-4-etil-lH-pirazol-3-il]-6-(3,5-dimetilIH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina h3c
I ll
NK N
CH3 [1167] Uma solução de 4-cloro-6- (3,5-dimetil-lH-pirazol-l- 11) pirimidina (50,0 mg, 240 pmol) e 5- (2,4-difluorofenil) -4-etilIH-pirazol -3-amina (107 mg, 479 pmol) em NMP (400 pL) foi tratada com ácido clorídrico aquoso concentrado (60 pL, 12 M, 710 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 1 hora a 120 °C sob radiação de micro-ondas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura bruta foi purificada por HPLC preparatório (método: C18, 250x30, fluxo 50 ml / min, Tempo de execução: 340 min, detecção 210 nm, eluente: A = água (0,05% de ácido fórmico) , B = acetonitrila, gradiente 40% B / 60% A (6 min) -> 95% B / 5% A (28 min) -> 95% B / 5% A (38 min) -> 34% B / 76% A (39 min)) para proporcionar 10,1 mg (11% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 2,02 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.88), 0.909 (3.70),
0.928 (8.31), 0.947 (3.83), 2.073 (2.26), 2.174 (16.00), 2.328 (0.42), 2.365 (0.89), 2.381 (2.31), 2.399 (2.27), 2.417 (0.77),
2.627 (15.33), 2.670 (0.40), 6.128 (4.10), 7.223 (0.56), 7.243 (1.07), 7.261 (0.63), 7.415 (0.65), 7.437 (0.92), 7.462 (0.51),
7.530 (0.78), 7.551 (1.51), 7.568 (1.51), 7.589 (0.68), 8.460 (3.14), 9.379 (0.47) .
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Exemplo 10
6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-(4-metil-3-fenil-lH-pirazol-511)pirimidin-4-amina h3c
N i .N
H r h ~ N
H3c [1168] Uma solução de 4-cloro-6- (3,5-dimetil-lH-pirazol-l- 11) pirimidina (50,0 mg, 240 pmol) e 4-metil-3-fenil-lH-pirazol-5amina (83,0 mg, 479 pmol) em NMP (390 pL) foi tratada com ácido clorídrico aquoso concentrado (60 pL, 12 M, 720 pmol). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 200°C sob radiação de micro-ondas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura bruta foi purificada utilizando o método preparatório (método: C18, 250x30, fluxo 50 ml / min, Tempo de execução: 340 min, detecção 210 nm, eluente: A = água (0,05% de ácido fórmico), B = acetonitrila, gradiente 40% B / 60% A (6 min) -> 95% B / 5% A (28 min) -> 95% B / 5% A (38 min) -> 34% B / 76% A (39 min)) para proporcionar 36,2 mg (44% de rendimento) do produto final.
LC-MS (método 10): Rt = 1,86 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0, 008 (1,55), 0, 008 (1,45), 2,076 (14, 86), 2,171 (16, 00), 2, 627 (14,31), 6, 124 (3,49), 7,404 (1, 66), 7,422 (1,29), 7,458 (1,28), 7,492 (1, 94), 7,512 (3,51), 7,530 (1, 95), 7,597 (3,70), 7, 615 (2,53), 8,458 (2,85), 9, 376 (2, 99) , 12,826 (2,16) .
Exemplo 11 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-(4-metil-5-fenil-lHpirazol-3-il)pirimidin-4-amina
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H3C h3c
Figure BR112019007496A2_D0304
ν-ν
CH3 Νχ Ν [1169] Uma solução de 4-cloro-6- (4-cloro-3,5-dimetil-lHpirazol-1- 11) pirimidina (128 mg, 525 pmol) e 4-metil-5-fenillH-pirazol-3 -amina (100 mg, 577 pmol) em NMP (6,0 mL) foi tratada com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (390 pL, 4,0 M, 1,6 mmol) . A mistura da reação foi agitada durante 2 horas a 190°C sob radiação de micro-ondas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura resultante foi diluída com acetonitrila e água e subsequentemente purificada por HPLC preparatório para produzir 30,0 mg (15% de rendimento) do produto final.
LC-MS (método 10): Rt = 2,17 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.97), 0.008 (1.60),
2.073 (5.32), 2.079 (9.88), 2.210 (12.85), 2.519 (1.33), 2.524 (1.00), 2.647 (16.00), 2.665 (0.42), 2.670 (0.62), 7.381 (0.59),
7.399 (1.59), 7.418 (1.20), 7.487 (2.02), 7.506 (3.48), 7.525 (1.89), 7.602 (3.17), 7.621 (2.25), 8.499 (3.08), 9.520 (2.08). Exemplo 12
6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[4-etil-3-(4-fluorofenil)-1metil-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4-amina ch3
H
I ll
Nx N [1170] A uma solução de 4-etil-3-(4-fluorofenil)-1-metil-lHpirazol-5-amina (116 mg, 527 pmol) em 1,4-dioxano (2,5 mL) de fenóxido de sódio (83,5 mg, 719 pmol) foi adicionado e o argônio foi despejado na mistura. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (5,49 mg, 5,99 pmol), Xantphos (8,32 mg, 14,4 pmol) e 4cloro-6- (3,5- dimetil-lH-pirazol-l-il) pirimidina (100 mg , 479 pmol) foram adicionados à mistura. O recipiente da reação foi tapado, e a mistura foi agitada a 80°C no micro-ondas durante 2
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 479/1087
436/996 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura resultante foi separada via HPLC preparatório (Coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min / Eluente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / Gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,00-19,75 min = 100% B, 19,75 23,00 min = 90% B) para produzir 91 mg de produto ainda impuro. A separação adicional em HPLC preparatório (Método 1) produziu 48,8 mg do produto desejado (rendimento de 25%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,13 min; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.971 (4.20), 0.989 (9.27), 1.008 (4.34), 1.989 (0.48), 2.175 (4.26), 2.445 (1.04), 2.464 (2.89), 2.483 (3.04), 2.632 (16.00), 3.164 (1.17), 3.177 (1.17),
3.568 (0.57), 3.639 (13.51), 4.076 (0.41), 6.145 (3.06), 7.247 (2.37), 7.269 (4.71), 7.291 (2.53), 7.651 (1.99), 7.665 (2.54),
7.671 (2.38), 7.686 (1.73), 8.469 (1.04), 9.364 (1.79).
Exemplo 13
6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[4-etil-3-(4-fluorofenil)-1Hpirazol-5-il]pirimidin-4-amina
N h3c H l\L .
[1171] Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (4,07 mg, 12,0 pmol) e 2,2'-bis (difenil-fosfino) -1,1'-binaftil (14,9 mg, 24,0 pmol) foram suspensos em tolueno. Argônio foi despejado através da solução por 10 minutos. Subsequentemente 4-cloro-6- (3,5— dimetil-lH-pirazol-1- il) pirimidina (50,0 mg, 240 pmol), 4- etil-3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-5-amina (148 mg, 719 pmol) e potássio tert-butoxilato (93,9 mg, 839 pmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 15 horas a 90°C sob radiação de micro-ondas. A mistura foi diluída com solução saturada de cloreto de amônio e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 480/1087
437/996 por HPLC preparatório (modo: C18, 250x30, fluxo 50 ml / min, Tempo de execução: 340 min, detecção a 210 nm, gradiente 40% de acetonitrila (6 min) -> 95% de acetonitrila (28 min) -> 95% de acetonitrila (38 min) -> 34% de acetonitrila (39 min) , água + 0,05% de ácido fórmico) para proporcionar 7,20 mg (8% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 2,00 min; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+ ^-H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.000 (3.97), 1.015 (8.40),
1.030 (4.01), 2.073 (2.18), 2.166 (15.65), 2.516 (1.85), 2.561 (1.05), 2.626 (16.00), 6.122 (3.25), 7.342 (1.32), 7.360 (2.38),
7.377 (1.47), 7.401 (1.30), 7.595 (1.49), 7.606 (2.00), 7.622 (1.44), 8.451 (2.16), 9.321 (1.73), 12.819 (1.70).
Exemplo 14
N-[4-cloro-3 - (4-fluorofenil)-lH-pirazol-5-il]-6-(3,5-dimetil-lHpirazol-l-il)pirimidin-4-amina
H M
Figure BR112019007496A2_D0305
H
N l\K N [1172] Uma solução de 4-cloro-6- (3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (44,8 mg, 215 pmol) e 4-cloro-3- (4-fluorofenil) -1Hpirazol-5 -amina (50,0 mg, 236 pmol) em l-metóxi-2-propanol (2,5 mL) foi tratada com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (160 pL, 4.0 M, 640 pmol) . A mistura da reação foi agitada durante 3 dias a 120°C. A mistura da reação foi purificada por HPLC preparatório (modo: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-4,25 min = 20% B, 4,50 min = 30% B, 19,00-22,50 min = 100% B, 22,75-25, 00 min = 20% B) para produzir 9,00 mg (11% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 2,06 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
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438/996 ^-H-NMR (500 MHz, DMSO-dg) δ [ppm]: 2.090 (0.86), 2.186 (14.24), 2.225 (0.60), 2.638 (16.00), 2.657 (0.85), 6.140 (3.93), 7.374 (1.47), 7.411 (1.89), 7.868 (2.30), 8.503 (1.80), 9.516 (0.68), 13.483 (1.10) .
Exemplo 15 etil 1- ( 6—{ [ 4-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0306
F [1173] 4-ciclopropil-3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-5-amina (200 mg, 921 pmol) e etil 1- (6-cloropirimidin-4- il) -3,5-dimetillH-pirazol-4-carboxilato (258 mg, 921 pmol) foram dissolvidos em DMSO. O argônio foi despejado através da mistura de reação. Subsequentemente foram adicionados fosfazen-base P(2)-Et (830 pL, 2,5 mmol) e tBuBrettPhos Pd G3 (78,7 mg, 92,1 pmol) . A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionado ácido acético, e a mistura bruta foi purificada por HPLC preparatório (modo: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 45 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-4,25 min = 20% B,
4,50 min = 70% B, 15,50 min = 85% B, 16,00-23,00 min = 100% B,
23,00-27,00 min = 20% B) para produzir 84,5 mg rendimento) do produto desejado. (18% de
LC-MS (método 11): Rt = 1,50 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : -0.008 (1.95), 0.008 (1.83),
0.240 (1.93), 0.725 (1.94), 0.742 (1.99), 1.091 (0.62) , 1.288
(5.41), 1.298 (1.94), 1.306 (11.36), 1.316 (3.17), 1.324 (5.64),
1.334 (1.45), 1.664 (0.70), 1.671 (0.79), 1.684 (1.22) , 1.697
(0.74), 1.704 (0.64), 2.372 (14.60), 2.419 (4.59), 2.524 (1.27),
2.900 (16.00), 2.951 (4.60), , 4.227 (1.61), 4.245 (5.07) , 4.263
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439/996
(5.12), 4.281 (1.74), 4.285 (1.56), 4.303 (0.41), 7.330 (1.08),
7.350 (1.77), 7.372 (1.29) , 7.797 (1.54) , 8.001 (0.81), 8.538
(2.26), 9.016 (0.74), 9.386 (1.18), 12.887 (1.40) .
Exemplo 16 et11 3,5-dimetil-l-{6-[ (4-metil-5-fenil-lH-pirazol-311)amino]pirimidin-4-il}-lH-pirazol-4-carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0307
H [1174] Uma solução de etil 1- (6-cloropirimidina-4-il) -3,5- dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (147 mg, 525 pmol) e 4-metil-5fenil-lH-pirazol-3 -amina (100 mg, 577 pmol) em NMP (6,0 mL) foi tratada com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (390 pL, 1,6 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 2 horas a 190°C sob radiação de micro-ondas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluida com água e acetonitrila e purificada por HPLC preparatório para produzir 42 mg (19% de rendimento) do produto final.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (2.19), 0.007 (1.74), 1.287 (4.64), 1.305 (10.03), 1.322 (4.74), 2.082 (9.20), 2.327 (0.42), 2.370 (12.85), 2.669 (0.40), 2.895 (16.00), 4.226 (1.45), 4.244 (4.38), 4.262 (4.36), 4.279 (1.46), 4.576 (0.41),
7.381 (0.65), 7.399 (1.79), 7.418 (1.34), 7.486 (2.20), 7.505 (3.78), 7.524 (2.02), 7.601 (3.55), 7.618 (2.60), 8.544 (2.88),
9.617 (2.61) .
Exemplo 17
6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[5-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-3-il]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0308
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440/996 [1175] Uma solução de 4-cloro-6- (3,5-dimetil-lH-pirazol-l- 11) pirimidina (50,0 mg, 240 pmol) e 5- (4-fluorofenil) -4-metil-lHpirazol-3 -amina (137 mg, 719 pmol) em 2-propanol (700) foi tratada com ácido clorídrico aquoso concentrado (60, 12 M, 720 pmol) . A mistura da reação foi agitada durante 1 hora a 100°C sob radiação de micro-ondas e durante 10 horas a 130°C sob radiação de micro-ondas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi purificada por HPLC preparatório (método: C18, 250x30, fluxo 50 ml / min, Tempo de execução: 340 min, detecção 210 nm, eluente: A = água (0,05% de ácido fórmico) , B = acetonitrila, gradiente 40% B / 60% A (6 min) -> 95% B / 5% A (28 min) -> 95% B / 5% A (38 min) -> 34% B / 76% A (39 min)) para proporcionar 15,9 mg (18% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,91 min; MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.99), 0.008 (0.92), 2.058 (14.37), 2.073 (1.08), 2.172 (16.00), 2.626 (14.22), 2.627 (14.44), 6.127 (3.62), 7.331 (0.87), 7.351 (1.53), 7.372 (0.93), 7.646 (1.49), 8.461 (2.36), 9.388 (0.82). Exemplo 18
N- [4-etil-5 - (4-fluorofenil)-lH-pirazol-3-il]-6-(4,5, 6, 7-tetrahidro-2H-indazol-2-il)pirimidin-4-amina
H
N r il 7 II N—N [1176] O produto desejado foi obtido a partir da separação regioisomérica na sintese descrita de N- [4-etil-5- (4- fluorofenil) -lH-pirazol-3-il] -6- (4,5,6,7- tetra-hidro-lHindazol-l-il) pirimidin-4-amina com rendimento de 6% (7,8 mg). LC-MS (método 10): Rt = 2,12 min; MS (ESIpos) m/z = 404 [M+H] + XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.61), -0.008 (14.95), 0.008 (14.25), 0.146 (1.54), 0.991 (7.41), 1.009 (16.00), 1.028 (7.76), 1.091 (1.12), 1.233 (1.54), 1.352 (0.91), 1.693 (4.05), 1.753 (3.84), 2.327 (3.49), 2.366 (2.31), 2.614
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(4.54), 2.630 (7.55), 2.669 (3.91), 2.709 (2.79) , 7.340 (4.05) ,
7.362 (8.87), 7.384 (6.08), 7.592 (4.61) , 7.606 (5.45) , 7.614
(4.89), 7.627 (4.12), 8.245 (9.85), 8.424 (6.29), 9.382 (5.73),
12.838 (4.89) .
Exemplo 19
N-[4-etil-5- (4-fluorofenil)-lH-pirazol-3-il]-6-(3-metil-lHindazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0309
[1177] Uma solução de 6-cloro-N- [4-etil-5- (4-fluorofenil) -1Hpirazol-3-il] pirimidin-4-amina (100 mg, 315 pmol) e 3-metil-lHindazol (83,2 mg, 629 pmol) em DMF (2,0 mL) foi tratada com carbonato de césio (308 mg, 944 pmol) . A mistura da reação foi agitada a 160°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi purificada por HPLC preparatório (método: Coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min / Eluente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10%, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) para produzir 43,3 mg (30% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 2,25 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, DMSC )-d6) δ [ppm] : -0.008 (2.97), 0.006 (1.39),
0.008 (2.01), 1.013 (3.39), 1.032 (7.03), 1.051 (3.45) , 1.098
(0.41) , 1.234 (0.82), 2.074 (2.92), 2.519 (2.63), 2.524 (2.48),
2.560 (4.03), 2.573 (16.00), 2.596 (1.33), 2.620 (1.51) , 2.666
(0.46) , 2.670 (0.51), 2.675 (0.43), 2.731 (0.52), 2.891 (0.51),
3.004 (0.91), 5.755 (0.48), 7.287 (0.49), 7.316 (1.37) , 7.334
(2.38) , 7.351 (2.71), 7.372 (3.65), 7.394 (1.98), 7.522 (1.73),
7.553 (1.39), 7.572 (2.08), 7.592 (1.38), 7.609 (2.28) , 7.622
(2.51) , 7.630 (2.19), 7.644 (1.76), 7.831 (2.22), 7.851 (2.04),
8.557 (2.44), 8.756 (2.13), 8.777 (1.98), 9.326 (2.74), 12.846
(2.13) .
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Exemplo 20
6-(5,6-di-hidrociclopenta[c]pirazol-2(4H)-il)-N-[4-etil-5-(4fluorofenil)-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0310
[1178] O produto desejado foi obtido a partir da separação regioisomérica na sintese de 6- (5,6-di-hidrociclopenta [c] pirazol-1 (4H) -il) -N- [4-etil-5- (4-fluorofenil) - IH-pirazol3-il] pirimidin-4-amina com 27% de rendimento (98% de pureza). LC-MS (método 10): Rt = 2,01 min; MS (ESIpos) m/z = 390 [M+H] + ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] :1.00 (t, 3H) , 2.31 - 2.48 (m, 3H), 2.52 - 2.55 (m, 10H), 2.58 - 2.71 (m, 4H), 7.26 - 7.42 (m, 3H) , 7.60 (dd, 2H) , 8.16 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 9.36 (s, 1H) , 12.81 (s, 1H).
Exemplo 21
N-[5-(4-clororofenil)-4-etil-lH-pirazol-3-il]-6-(3,5-dimetil-1Hpirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0311
[1179] Uma solução de 4-cloro-6- (3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (50,0 mg, 240 pmol) e 5- (4-clorofenil) -4-etil-lHpirazol-3 -amina (159 mg, 719 pmol) em 2-propanol (700 mL) foi tratada com ácido clorídrico aquoso concentrado (60 pL, 12 M, 720 pmol) . A mistura da reação foi agitada 1 hora a 100 °C sob radiação de micro-ondas. Subsequentemente adicionaram-se 3 eq adicionais de ácido clorídrico aquoso concentrado, e a mistura foi tratada novamente a 130 °C durante 1 hora sob radiação de micro-ondas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura bruta foi purificada por HPLC preparatório (método: C18, 250x30, fluxo 50 ml / min, Tempo de execução: 340 min, detecção
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 486/1087
443/996
210 nm, eluente: A = água (0,05% de ácido fórmico), B = acetonitrila, gradiente 40% B / 60% A (6 min) -> 95% B / 5% A (28 min) -> 95% B / 5% A (38 min) -> 34% B / 76% A (39 min)) para produzir 13,8 mg do produto desejado (15% de rendimento). LC-MS (método 10): Rt = 2,15 min; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.62), 0.008 (0.62), 0.999 (3.53), 1.017 (7.89), 1.036 (3.92), 2.073 (1.50), 2.165 (14.99), 2.367 (1.01), 2.519 (2.56), 2.524 (2.87), 2.561 (3.53),
2.580 (1.19), 2.625 (15.21), 2.690 (0.62), 2.711 (1.01), 6.122 (3.44), 7.392 (1.94), 7.589 (16.00), 8.450 (2.60), 9.334 (2.78),
12.889 (2.38).
Exemplo 22
N- [4-etil-5 - (4-fluorofenil)-lH-pirazol-3-il]-6-(4,5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)pirimidin-4-amina
N
H
N ' II NN [1180] Uma solução de 6-cloro-N- [4-etil-5- (4-fluorofenil) -1Hpirazol-3-il] pirimidin-4-amina (100 mg, 315 pmol) e 4,5,6,7 tetra-hidro-lH-indazol (192 mg, 1,57 mmol) em NMP (2,5 mL) foi tratada com DBU (140 pL, 940 pmol) . A mistura da reação foi agitada durante a noite a 190. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 2) para produzir 3,7 mg (3% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 2,21 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.00 (t, 13H) , 1.23 (s, 2H) , 1.46 (br d, 2H), 1.64 - 1.71 (m, 9H), 1.71 - 1.80 (m, 9H),2.36 (s, 1H), 2.45 - 2.48 (m, 6H), 2.56 - 2.72 (m, 5H), 3.13 (t,6H),
7.34 (br t, 11H), 7.53 (s, 5H) , 7.61 (br s, 8H) , 8.13 (s,1H) ,
8.24 (s, 1H) , 8.40 - 8.49 (m, 4H) , 9.34 (br s, 4H) , 12.74 12.92 (m, 4H).
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Exemplo 23
3-{[6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-il]amino}-5-(4fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-4-carbonitrila
Figure BR112019007496A2_D0312
[1181] 4-cloro-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina (57,9 mg, 277 pmol) e 3-amino-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4carbonitrila (60,0 mg, 277 pmol) foram dissolvidos em DMSO (3,6 mL) . O argônio foi despejado através da mistura de reação. Subsequentemente foram adicionados fosfazen-base P(2)-Et (230 μΐ, 690 pmol) e tBuBrettPhos Pd G3 (23,7 mg, 27,7 pmol) . A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado ácido acético, e a mistura bruta foi purificada por HPLC preparatório (modo: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 45 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-4,25 min = 20% B,
4,50 min = 70% B, 15,50 min = 85% B, 16,00-23,00 min = 100% B, 23,00-27,00 min = 20% B) para produzir 10,0 mg (9% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,94 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.360 (0.43), 2.212 (14.33), 2.644 (11.90), 3.805 (16.00), 3.969 (0.75), 6.162 (3.49), 7.469 (2.51), 7.476 (3.29), 7.482 (1.68), 7.487 (4.56), 7.500 (1.00),
7.505 (2.40), 7.734 (2.34), 7.738 (1.20), 7.745 (2.61), 7.752 (2.37), 7.758 (1.07), 7.762 (2.04), 8.539 (3.82), 8.540 (3.84),
10.212 (3.40) .
Exemplo 24 5-{[6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-il]amino}-3-(4fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-4-carbonitrila
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445/996 ch3
Figure BR112019007496A2_D0313
[1182] 4-cloro-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina (74,3 mg, 356 pmol) e 5-amino-3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4carbonitrila (77,0 mg, 356 pmol) foram dissolvidos em DMSO (4,6 mL) . O argônio foi despejado através da mistura de reação. Subsequentemente foram adicionados fosfazen-base P(2)-Et (300 μΐ, 890 pmol) e tBuBrettPhos Pd G3 (30,4 mg, 35,6 pmol) . A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado ácido acético, e a mistura bruta foi purificada por HPLC preparatório (modo: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 45 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-4,25 min = 20% B,
4,50 min = 70% B, 15,50 min = 85% B, 16,00-23,00 min = 100% B, 23,00-27,00 min = 20% B) para produzir 90,0 mg (65% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 2,04 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+ 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.22 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H) , 3.37 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.19 (s, 1H), 7.32 (s, 1H) , 7.39 (t, 2H), 7.93 (t, 2H), 8.59 (s, 1H), 10.30 (s, 1H) .
Exemplo 25 1- ( 6—{ [4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,4-dimetil-lH-pirazol-5-ol H3
Figure BR112019007496A2_D0314
H
Ι\Κ N
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 489/1087
446/996 [1183] Uma solução de N- [4-etil-5- (4-fluorofenil) -1-metil-lHpirazol-3-il] -6-hidrazinilpirimidin-4-amina (65,0 mg, 199 pmol) em metanol (2,0 mL ) foi tratada com metil 2-metil-3oxobutanoato (23, 200 pmol) (23, 200 pmol). A mistura da reação foi agitada durante 3 horas a 80°C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação bruta foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min / eluente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B,
6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75 -23,00 min = 90% B) para produzir 34,8 mg do produto desejado (43% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 0,96 min; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (t, 3H) , 1.70 (s, 3H) , 2.11 (s, 3H) , 2.30 (q, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 7.32 - 7.42 (m, 2H) , 7.44 - 7.55 (m, 2H), 7.73 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.34 (br s, 1H), 10.61 (s, 1H).
Exemplo 26 tert-butil 2- ( 6—{ [4-etil-5- (4-fluorofenil)-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4c]piridina-6-carboxilato h3c ch3
Vo
Figure BR112019007496A2_D0315
[1184] O produto desejado foi obtido a partir da separação regioisomérica durante a sintese de tert-butil 1- (6 - {[4-etil5- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-3-il] amino} pirimidin-4-il)1,4,6,7-tetra-hidro-5H-pirazolo [4,3-c] piridina-5-carboxilato com 5% de rendimento (94% de pureza).
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.52), 0.008 (1.57), 0.991 (0.98), 1.010 (2.20), 1.028 (1.04), 1.073 (0.46), 1.091
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 490/1087
447/996
(0.95), 1.108 (0.49) , 1.421 (16.00), 2.558 (0.75), 2.695 (0.46) ,
2.710 (1.04), 2.725 (0.52), 3.375 (0.48), 3.392 (0.49) , 3.619
(0.56), 3.634 (1.00), 3.649 (0.51), 4.464 (1.24), 7.340 (0.57),
7.363 (1.20), 7.385 (0.68) , 7.591 (0.66), 7.605 (0.76) , 7.613
(0.68), 7.627 (0.56), 8.411 (1.30), 8.455 (0.87) , 9.456 (0.66),
12.847 (Ο .66) .
Exemplo 27
6-(5,6-di-hidrociclopenta[c]pirazol-l(4H)-11)-N-[4-etil-5-(4fluorofenil)-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0316
[1185] Uma solução de 6-cloro-N- [4-etil-5- (4-fluorofenil) -1Hpirazol-3-il] pirimidin-4-amina (100 mg, 315 pmol) e 1,4,5,6 tetra-hidrociclopenta [c] pirazol (170 mg, 1,57 mmol, CAS 221403-1) em NMP (2,5 mL) foi tratada com DBU (140, 940 pmol) . A mistura da reação foi agitada durante a noite a 190. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 2) para produzir 34,2 mg (28% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 10) : Rt = 2,09 min; MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, DMSC )-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.23), 0.988 (7.16) ,
1.006 (16.00) , 1.025 (7.68), 1.045 (2.72), 1.073 (3.98) , 1.091
(8.06) , 1.108 (4.05) , 2.328 (0.60) , 2.366 (0.43), 2.562 (6.29),
2.670 (0.81), 2.710 (0.46) , 3.086 (3.10), 3.104 (5.32) , 3.121
(3.11) , 3.357 (1.33), 3.375 (3.87), 3.392 (3.87), 3.409 (1.28),
7.272 (0.43), 7.340 (3.26) , 7.362 (6.66), 7.384 (3.85) , 7.432
(2.71) , 7.481 (7.78), 7.588 (3.87), 7.602 (4.51), 7.610 (4.21),
7.623 (3.46) , 7.681 (0.42) , 8.442 (5.78), 9.392 (5.47), 12.811
(4.67) .
Exemplo 28
N- (5-ciclohexil-4-etil-lH-pirazol-3-il)-6-(3,5-dimetil-lHpirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 491/1087
448/996
Figure BR112019007496A2_D0317
[1186] Uma solução de 4-cloro-6- (3,5-dimetil-lH-pirazol-l- 11) pirimidina (50,0 mg, 240 pmol) e 5-ciclo-hexil-4-etil-lHpirazol-3-amina (92,6 mg, 479 pmol) em NMP (400 pL) foi tratada com ácido clorídrico aquoso concentrado (60 pL, 12 M, 720 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 200°C no micro-ondas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método: C18, 250x30, fluxo 50 ml / min, Tempo de execução: 340 min, detecção a 210 nm, gradiente 40% de acetonitrila (6 min) -> 95% de acetonitrila (28 min) -> 95% de acetonitrila (38 min) -> 34% de acetonitrila (39 min), água + 0,05% de ácido fórmico) para
rendimento de 15,2 mg do produto desejado (16% de rendimento) .
LC-MS (método 10) : Rt = 2,15 min; MS (ESIpos) : m/z = 366 [M+H] +
^-H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ [ppm]: -0.008 (1.89), 0.008 (1.83),
0.958 (3.10), 0.977 (7.05), 0.995 (3.38), 1.193 (0.63), 1.224
(0.85), 1.256 (0.48), 1.304 (0.52), 1.336 (1.39), 1.368 (1.40),
1.399 (0.59), 1.470 (0.60), 1.494 (1.42), 1.501 (1.50), 1.525
(1.36), 1.532 (1.32), 1.555 (0.52), 1.689 (0.81), 1.720 (0.78),
1.769 (2.55), 1.778 (2.49), 2.161 (16.00), 2.328 (1.20), 2.348
(2.32), 2.367 (2.45), 2.386 (0.75), 2.523 (1.72), 2.592 (0.76),
2.610 (15.20) , 2.652 (0.55), 2.660 (0.48), 2.665 (0.51), 2.669
(0.56), 2.674 (0.44), 3.507 (0.46), 6.109 (3.88), 7.432 (1.28),
8.414 (3.22), 9.148 (2.67), 12.131 (2.25) .
Exemplo 29
2- ( 6—{ [4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-indazol-3-ol
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 492/1087
449/996
HO h3c-n'
Figure BR112019007496A2_D0318
[1187] Uma solução de N-[4-etil-5-(4-fluorofenil)-1-metil-lHpirazol-3-il]-6-hidrazinilpirimidin-4-amina (65,0 mg, 199 pmol) em metanol (2,0 mL) foi tratada com metil 2oxociclohexanocarboxilato (29 pl, 200 pmol). A mistura da reação foi agitada durante 3 horas a 80°C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura bruta foi purificada utilizando HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min / eluente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,00-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) para produzir 43,6 mg (51% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 9): Rt = 1,02 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (t, 3H) , 1.53 - 1.79 (m, 4H) , 2.15 (br s, 2H) , 2.29 (q, 2H) , 2.45 (br s, 1H) , 3.64 (s, 3H) , 7.30 - 7.41 (m, 2H), 7.45 - 7.54 (m, 2H), 7.83 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.29 (br s, 1H), 10.94 (br s, 1H).
Exemplo 30
2- ( 6 —{ [4-etil-5 - (4-fluorofenil)-lH-pirazol-3-il]amino}pirimidin4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-indazol-3-ol
H
N N
Figure BR112019007496A2_D0319
hK N
F [1188] Uma solução de N-[4-etil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3il]-6-hidrazinilpirimidin-4-amina (65,0 mg, 207 pmol) em metanol
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 493/1087
450/996 (2,0 mL) foi tratada com metil 2-oxociclohexanocarboxilato (30 μΐ, 210 pmol). Após resfriamento até a temperatura ambiente, ocorreu um precipitado com filtração, lavado com metanol e secado para produzir 31,0 mg (36% de rendimento) do composto final.
LC-MS (método 10): Rt = 1,78 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.34), 0.984 (7.35),
1.003 (16.00), 1.022 (7.62), 1.627 (3.51), 1.642 (4.06), 1.668 (2.73) , 1.687 (4.05), 1.702 (3.61), 2.116 (3.21), 2.329 (0.49),
2.461 (5.07), 2.476 (4.13), 3.170 (0.84), 7.349 (3.03), 7.607 (3.73) , 7.828 (1.21), 8.403 (1.90), 9.209 (0.67), 11.338 (1.44),
12.785 (0.77) .
Exemplo 31
N-{1-[2 - (benzilóxi)etil]-4-etil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3il}-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0320
[1189] Uma solução de 1-[2-(benzilóxi)etil]-4-etil-5-(4fluorofenil)-lH-pirazol-3-amina (75,0 mg, 221 pmol) e 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina (46,1 mg, 221 pmol) em l-metóxi-2-propanol (1,0 mL) foi tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (170 μΐ, 4,0 M, 660 pmol). O recipiente da reação foi tapado e a mistura foi agitada durante a noite a 120°C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura resultante foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min / eluente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 494/1087
451/996
23, 00 min = 90% B) para produzir 48,3 mg do composto desejado (43% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 1,36 min; MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.870 (4.15), 0.889 (9.45), 0.908 (4.25), 1.238 (2.75), 1.400 (0.80), 2.140 (15.66), 2.282 (1.06), 2.301 (3.16), 2.320 (3.16), 2.338 (1.04), 2.524 (1.07), 2.621 (16.00), 3.466 (0.98), 3.773 (2.01), 3.786 (4.37), 3.799 (2.40), 4.056 (2.44), 4.069 (4.36), 4.083 (2.07), 4.394 (11.10), 6.117 (4.19), 7.144 (3.07), 7.160 (3.87), 7.215 (0.41), 7.233 (1.71), 7.240 (0.57), 7.250 (2.00), 7.264 (3.81), 7.282 (3.68),
7.297 (2.90), 7.318 (5.07), 7.340 (3.04), 7.436 (3.08), 7.441 (1.46), 7.450 (3.50), 7.457 (2.93), 7.471 (2.70), 7.484 (1.60),
8.451 (3.78) , 9.411 (3.41) .
Exemplo 32
N-{1-[2 - (benzilóxi)etil]-4-etil-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5il}-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
CH3
H ___ |\L ' n l\K N [1190] A uma solução de 1-[2-(benzilóxi)etil]-4-etil-3-(4fluorofenil)-lH-pirazol-5-amina (145 mg, 427 pmol) em 1,4dioxano (2,0 mL) de fenóxido de sódio (67,6 mg, 583 pmol) foi adicionado e o argônio foi despejado na mistura. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (4,62 mg, 5,05 pmol),
Xantphos (6,74 mg, 11,7 pmol) e 4-cloro-6- (3,5- dimetil-lHpirazol-l-il) pirimidina (81,0 mg , 388 pmol) foram adicionados à mistura. O recipiente da reação foi tapado e a mistura foi agitada a 80°C durante 3,5 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura resultante foi separada via HPLC preparatório (Coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50
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452/996 ml/min / Eluente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19, 75-23, 00 min = 90% B) para produzir 58,4 mg do produto desejado (29% de rendimento).
LC-MS (método 10) : Rt = 2,54 min; MS (ESIpos) : m/z = 512 [M+H] + ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.86), -0.008 (8.38), 0.008 (7.14), 0.146 (0.92), 0.974 (4.59), 0.993 (10.22), 1.012 (4.78), 2.131 (1.70), 2.248 (0.57), 2.327 (1.16), 2.366 (1.14),
2.444 (1.22), 2.463 (3.19), 2.523 (4.51), 2.623 (16.00), 2.669 (1.30), 2.693 (0.46), 2.710 (1.16), 3.162 (8.05), 3.175 (8.32),
3.755 (2.14), 3.769 (4.35), 3.783 (2.32), 4.060 (0.95), 4.073 (2.59), 4.087 (2.59), 4.100 (1.30), 4.130 (2.00), 4.407 (6.22),
6.130 (2.22), 7.170 (2.41), 7.209 (5.32), 7.254 (3.03), 7.277 (5.68), 7.299 (3.03), 7.654 (2.43), 7.669 (3.00), 7.675 (2.76),
7.690 (2.14), 8.432 (0.86), 9.316 (3.05).
Exemplo 33 tert-butil 1- ( 6—{ [4-etil-5- (4-fluorofenil)-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-pirazolo[4,3c]piridina-5-carboxilato
H
N
N I N.
' II n-n H
CH3 [1191] Uma solução de 6-cloro-N-[4-etil-5-(4-fluorofenil)-1Hpirazol-3-il]pirimidin-4-amina (150 mg, 472 pmol) e tert-butil 1,4,6,7-tetra-hidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato (158 mg, 708 pmol, CAS 230301-11-8) em DMF (2,5 mL) foi tratada com carbonato de césio (461 mg, 1,42 mmol) . A mistura da reação foi agitada a 120°C durante a noite e uma noite adicional a 140°C. A mistura foi diluida com água, três vezes extraida com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório de fase reversa (modo: coluna:
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453/996
Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min / eluente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,005,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19, 75-23, 00 min = 90% B) . Subsequentemente, a mistura regioisomérica obtida foi separada utilizando o método (HPLC) para produzir 13,2 mg (6% de rendimento) do produto desejado. LC-MS (método 9) : Rt = 1,18 min; MS (ESIpos) : m/z = 505 [M+H] + ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.40), 0.008 (2.05), 0.988 (1.10), 1.007 (2.36), 1.025 (1.06), 1.073 (0.74), 1.091 (1.48), 1.108 (0.71), 1.424 (16.00), 2.328 (0.41), 2.519 (2.00),
2.524 (1.93), 3.214 (0.83), 3.375 (0.71), 3.392 (0.70), 3.593 (0.62), 3.607 (1.06), 3.621 (0.50), 4.382 (1.39), 7.339 (0.53),
7.361 (1.03), 7.383 (0.62), 7.586 (0.61), 7.600 (0.70), 7.622 (0.53), 7.661 (1.24), 8.459 (0.81), 9.416 (0.72), 12.813 (0.67). Exemplo 34
1- ( 6 —{ [4-etil-5 - (4-fluorofenil)-lH-pirazol-3-il]amino}pirimidin4-il)-3,4-dimetil-lH-pirazol-5-ol
HO
Figure BR112019007496A2_D0321
[1192] Uma suspensão de N- [4-etil-5- (4-fluorofenil) -1Hpirazol- 3-il] -6-hidrazinilpirimidina-4-amina (65,0 mg, 207 pmol) em metanol (2,0 mL) foi tratada com metil 2-metil-3oxobutanoato (24 pl, 210 pmol, sintese descrita, por exemplo, em Organic Letters 2015, 17(13), 3358-3361). A mistura foi agitada 3 h a 90. A mistura da reação foi purificada utilizando HPLC preparatório de fase reversa (modo: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min / eluente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90%
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B) para produzir 47,6 mg (58% de rendimento) do produto desej ado .
LC-MS (método 10): Rt = 1,72 min; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.00 (br t, 3H) , 1.66 (br s, 3H), 2.11 (br s, 3H), 3.30 - 3.42 (m, 3H), 7.35 (br s, 2H), 7.53 - 7.96 (m, 3H) , 8.42 (br s, 1H), 9.02 - 9.83 (m, 1H), 11.38 (br s, 1H), 12.81 (br s, 1H).
Exemplo 35
6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[3-etil-4-(4-fluorofenil)-1metil-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0322
F o
h3c n-nx ch3 [1193] 4-cloro-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina (100 mg, 479 pmol) e 3-etil-4-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-5amina (263 mg, 1,20 mmol, comercialmente disponíveis; CAS 956268-27-2) foram dissolvidos em DMSO (3,0 mL) . O argônio foi despejado através da mistura de reação. Subsequentemente foram adicionados fosfazen-base P(2)-Et (430 pl, 1,3 mmol) e tBuBrettPhos Pd G3 (8,0 ml, 58 pmol) . A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionado ácido acético, e a mistura bruta foi purificada por HPLC preparatório (modo 2) para proporcionar 55 mg (rendimento de 28%) do produto desejado.
LC-MS (método 9): Rt = 1,06 min; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.01), 0.008 (1.87), 1.119 (6.37), 1.138 (13.92), 1.156 (6.58), 2.172 (13.52),2.328 (0.57), 2.366 (0.46), 2.523 (1.89), 2.604 (16.00), 2.623 (4.95),
2.642 (4.63), 2.661 (1.68), 2.670 (0.69), 2.710 (0.47),3.588 (13.46), 3.613 (0.62), 6.131 (3.94), 7.152 (2.68), 7.174 (6.21), 7.196 (3.87), 7.267 (3.00), 7.281 (3.48), 7.288 (2.75),7.302 (2.09), 8.424 (3.90), 9.401 (2.13).
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Exemplo 36
6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[3-(4-fluorofenil) - 4-(2,2,2trifluoroetil)-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4-amina
N
F
H
N
I ll l\K Ή [1194] Uma solução de 4-cloro-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l11)pirimidina (100 mg, 479 pmol) e 3-(4-fluorofenil)-4-(2,2,2trifluoroetil)-lH-pirazol-5-amina (262 mg, 95% de pureza, 959 pmol) em NMP (1,0 mL) foi tratada com ácido clorídrico aquoso concentrado (146 mg, 36% de pureza, 1,44 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 180°C no micro-ondas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método: C18, 250x30, fluxo 50 ml / min, Tempo de execução: 340 min, detecção 210 nm, eluente: A = água (0,05% de ácido fórmico), B = acetonitrila, gradiente 40% B / 60% A (6 min) -> 95% B / 5% A (28 min) -> 95% B / 5% A (38 min) -> 34% B / 76% A (39 min)) para produzir 60 mg do produto desejado (29% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,37 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.48), 2.194 (16.00), 2.638 (13.48), 3.690 (0.60), 3.718 (1.38), 3.746 (1.30), 3.772 (0.46), 6.142 (2.94), 7.352 (1.26), 7.374 (2.43), 7.396 (1.34), 7.635 (1.72), 7.649 (2.19), 7.656 (2.12), 7.670 (1.66), 7.806 (0.71), 8.497 (2.28), 9.587 (2.14), 13.094 (2.26). Exemplo 37 tert-butil 1- ( 6—{ [4-etil-5- (4-fluorofenil)-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-4,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol5 (1H)-carboxilato
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H3C
Figure BR112019007496A2_D0323
Η
Ν ν-ν
H3C CH3 [1195] Uma solução de 6-cloro-N-[4-etil-5-(4-fluorofenil)-1Hpirazol-3-il]pirimidin-4-amina (834 mg, 2,60 mmol) e tert-butil 4,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-carboxilato (824 mg, 3,95 mmol, CAS 657428-42-7) em DMF (14,6 mL) foi tratada com carbonato de césio (2,56 g, 7,89 mmol). A mistura foi agitada durante a noite a 120 ° C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o produto bruto foi purificado por HPLC preparatório de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min / eluente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0, 00-5, 00 min = 10% B, 6,50 min = 20%B, 17, 00-19, 75 min = 100% B, 19, 75-23, 00 min = 90% B) .
Subsequentemente, a mistura regioisomérica remanescente foi separada utilizando (método 4) para produzir 145 mg (27% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 9): Rt = 1,15 min; MS (ESIpos) m/z = 491 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.01 (t, 3H) , 1.46 (s,9H) ,
2.54 - 2.60 (m, 2H) , 4.27 - 4.54 (m, 4H) , 7.22 - 7.52 (m,3H) ,
7.59 - 7.69 (m, 2H) , 8.14 (s, 1H) , 8.39 (d, 1H) , 8.47 (s,1H) ,
9.52 (br s, 1H), 12.80 (br s, 2H) . Exemplo 38 6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[5-(4-fluorofenil)-4-(2metóxietil)-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina h3c
H
N
N ,N
CH3
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457/996 [1196] 4-cloro-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina (50,0 mg, 240 pmol) e 5-(4-fluorofenil)-4-(2-metóxietil)-lH-pirazol-3amina (141 mg, 599 pmol) foram dissolvidos em DMSO (1,4 mL). 0 argônio foi despejado através da mistura de reação. Subsequentemente, adicionou-se fosfazen-base P(2)-Et (220 μΐ, 650 pmol) e tBuBrettPhos PdG3 (20,5 mg, 24,0 pmol) . A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado ácido acético, e a mistura bruta foi purificada por HPLC preparatório (modo: C18, 250x30, fluxo 50 ml / min, Tempo de execução: 340 min, detecção 210 nm, eluente: A = água (0,05% de ácido fórmico), B = acetonitrila, gradiente 40% B / 60% A (6 min) -> 95% B / 5% A (28 min) -> 95% B / 5% A (38 min) -> 34% B / 76% A (39 min)) para proporcionar 20,6 mg (21% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS ( método 9) : Rt = 1,05 min; MS (ESIpos ): m/z : = 408 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ [ppm]: 2.177 ( 16.00), 2.328 (0.65) ,
2.629 (14.40) , 2.670 (0.81) , 2.736 (1.82) , . 2.753 (3.72 ) , 2.770
(1.94) , 3.147 (0.88), 3.189 (15.54) , 3.412 (2.09) , 3.429 (3.92),
3.446 (1.78), 6.129 (4.15), , 7.340 (1.98) , 7.362 (4.15] I, 7.384
(2.25), 7.597 (1.31), 7.619 (2.56) , . 7.633 (2.85), 7.640 (2.53),
7.655 ( 2.07), 8.466 (3.86), 9.278 ( 3.78), 12.839 ( 2.97).
Exemplo 39
N-[4-cloro-3 - (4-etóxifenil)-lH-pirazol-5-il]-6-(3,5-dimetil-lHpirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0324
h3c [1197] Uma solução de 4-cloro-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l il)pirimidina (20,0 mg, 95,6 pmol) e 4-cloro-3-(4-etóxifenil)lH-pirazol-5-amina (25,0 mg, 105 pmol) em l-metóxi-2-propanol
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458/996 (1,1 mL) foi tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (72 μΐ, 4,0 Μ, 290 pmol). O recipiente da reação foi tapado, e a mistura foi agitada a 120°C durante 4 dias. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura resultante foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-4,25 min = 20% B, 4,50 min = 30% B, 19,00-22,50 min = 100% B, 22,75-25,00 min = 20% B) para produzir 3,0 mg do composto desejado (7% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 1,14 min; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+ ^-H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (1.09), 1.357 (14.02), 1.370 (8.64), 2.074 (0.64), 2.175 (14.46), 2.291 (0.66), 2.364 (0.92), 2.631 (16.00), 4.093 (5.52), 4.106 (5.41), 6.135 (4.51),
7.029 (0.85), 7.091 (5.27), 7.106 (5.53), 7.340 (3.84), 7.724 (5.04), 7.739 (5.14), 8.028 (0.64), 8.478 (4.16), 9.449 (3.96),
13.310 (3.49).
Exemplo 40 etil 1- ( 6—{ [4-etil-5- (4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0325
[1198] Uma solução de etil 1-(6-cloropirimidin-4-il)-3,5dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (70,0 mg, 249 pmol) (116 mg, 477 pmol) e 4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-amina (60,1 mg, 274 pmol) em N-metilpirrolidona (2,8 mL) foi tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (190 pl, 4,0 M, 750 pmol). A reação foi agitada durante 30 min a 190 ° C sob radiação de micro-ondas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura resultante foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila /
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459/996 gradiente: 0,00-4,25 min = 20% B, 4,50 min = 30% B, 19,00-22,50 min = 100% B, 22,75-25, 00 min = 20% B) para produzir 15 mg do composto desejado (13% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,32 min; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ [ppm] : 0.872 (3.45), 0.890 (7.62),
0.909 (3.58), 1.290 (4.34), 1.308 (9.11) , 1.326 (4.47) , 1.356
(0.83) , 2.291 (0.88), 2.309 (2.48), 2.328 (2.86), 2.346 (0.88),
2.380 (15.12), 2.670 (0.44), 2.890 (16.00), 3.647 (15.83) , 4.230
(1.32) , 4.247 (4.15), 4.265 (4.06), 4.283 (1.27), 7.357 (2.01),
7.379 (2.36) (4.92), 7.401 , 7.534 (1.92), (2.98), 7.499 8.523 (3.48), (2.57), 7.513 9.544 (1.72) . (2.93) , 7.521
Exemplo 41
N-[4-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-lmetil-lH-pirazol-3-il]-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0326
[1199] 4-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3amina (100 mg, 432 pmol) e fenóxido de sódio (75,3 mg, 649 pmol) foram dissolvidos em dioxano (2,0 mL) . A solução foi desgaseifiçada com argônio. 4-cloro-6- (3,5-dimetil-lH-pirazol1- il) pirimidina (99,2 mg, 476 pmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (5,15 mg, 5,62 pmol) e Xantphos (7,51 mg, 13,0 pmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada a 80°C durante 3 dias. O produto bruto foi purificado diretamente por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 45 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,004,25 min = 10% B, 4,50 min = 20% B, 15,50 min = 85% B, 16,00
18,50 min = 100% B, 18,75-22,00 min = 20% B) para produzir 35,7 mg do produto desejado (19% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,48 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+
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460/996 ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ [ppm]: 0.008 (0.80), 0.137 (1.09), 0.147 (2.93), 0.152 (2.85), 0.160 (2.95), 0.165 (2.43), 0.175 (0.88), 0.480 (0.98), 0.490 (2.18), 0.495 (2.11), 0.501 (1.29),
0.511 (2.15), 0.516 (1.91), 0.526 (0.62), 1.073 (0.56), 1.091 (1.09), 1.109 (0.54), 1.491 (0.44), 1.504 (0.83), 1.512 (0.85),
1.525 (1.38), 1.533 (0.56), 1.538 (0.73), 1.546 (0.66), 2.186 (15.26), 2.625 (12.50), 2.653 (0.82), 2.678 (0.69), 3.375 (0.55), 3.392 (0.53), 3.662 (16.00), 6.131 (3.70), 7.250 (3.90),
7.350 (2.25), 7.372 (4.51), 7.394 (2.48), 7.548 (2.64), 7.554 (1.36), 7.562 (2.92), 7.570 (2.37), 7.579 (1.04), 7.584 (1.98),
8.441 (3.73), 9.165 (3.54).
Exemplo 42 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[4-ciclopropil-5-(4fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina h3c
N
N H
I II
N [1200]
4-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3 amina (100 mg, 432 pmol) e fenóxido de sódio (75,3 mg, 649 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (2,0 mL). A solução foi desgaseificada com argônio. 4-cloro-6- (4-cloro-3,5-dimetil-lHpirazol-1- il) pirimidina (116 mg, 476 pmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (5,15 mg, 5,62 pmol) e Xantphos (7,51 mg, 13,0 pmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada a 80°C durante a noite. O produto bruto foi purificado diretamente por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 45 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,004,25 min = 20% B, 4,50 min = 70% B, 15,50 min = 85% B, 16,0023,00 min = 100% B, 23,00-27,00 min = 20% B) para produzir 90,9 mg (46% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 11): Rt = 1,65 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+
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461/996
^-H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ [ppm]: 0.129 (0.79) , 0.139 (2 .56) ,
0.144 (2.81), 0.153 (2.96) , 0.157 (2.61), 0.167 (0.92) r 0.482
(0.71) , 0.492 (1.91) , 0.497 (1.95), 0.503 (1.16), 0.513 (2 • 04) ,
0.517 (1.92) , 0.528 (0.65) , 1.507 (0.70), 1.515 (0.74) r 1.520
(0.49) , 1.528 (1.32), 1.536 (0.49) , 1.541 (0.71), 1.549 (0 • 65) ,
2.224 (14.96), 2.264 (1.67), 2.644 (16.00) , 2.669 (1.17) r 2.677
(1.82) , 3.663 (15.99) , 7.275 (3.47), 7.351 d .98) , 7.373 (4 .28) ,
7.395 (2.46) , 7.548 (2.40), 7.553 (1.12), 7.562 (2.71) r 7.570
(2.37) , 7.579 (0.94) , 7.584 d . 99) , 8.479 ( 3.29) , 9.297 ( 3. 62) .
Exemplo 43
N-[ 4-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-lmetil-lH-pirazol-5-il]-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0327
[1201] 4-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-5- amina (100 mg, 432 pmol) e fenóxido de sódio (75,3 mg, 649 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano. A solução foi desgaseificada com argônio. 4-cloro-6- (3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (99,2 mg, 476 pmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (5,15 mg, 5,62 pmol) e Xantphos (7,51 mg, 13,0 pmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada a 80°C durante 3 dias. O produto bruto foi purificado diretamente por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 45 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-4,25 min = 20% B, 4,50 min = 70% B, 15,50 min = 85% B, 16,00-23,00 min = 100% B, 23,00-27,00 min = 20% B) para produzir 521 mg (27% de rendimento) do produto desej ado.
LC-MS (método 11): Rt = 1,44 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+ ^-H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.10), 0.006 (0.81),
0.300 (0.73), 0.697 (1.24), 1.077 (0.81), 1.092 (1.61), 1.106 (0.84), 1.634 (0.67), 1.644 (0.92), 2.187 (1.87), 2.228 (3.59),
2.521 (0.49), 2.638 (16.00), 2.662 (2.45), 2.663 (2.42), 3.324
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 505/1087
462/996 (6.28), 3.376 (0.87), 3.390 (0.85), 6.150 (2.11), 6.269 (0.60),
7.246 (2.08), 7.264 (4.20), 7.282 (2.31), 7.350 (1.41), 7.382 (1.60), 7.457 (0.48), 7.463 (2.10), 7.466 (2.14), 7.478 (1.36),
7.789 (1.31), 7.794 (1.10), 7.798 (1.25), 7.809 (0.98), 7.813 (1.12), 7.820 (1.16), 7.897 (2.23), 7.899 (2.31), 8.469 (0.45),
8.900 (0.69), 8.902 (0.69), 9.373 (0.94).
Exemplo 44
N- [4-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-il] -6(3-metil-lH-indazol-l-il)pirimidin-4-amina
H
N
I ll [1202] A uma solução de 4-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-1-metillH-pirazol-3-amina (100 mg, 432 pmol) em 1,4-dioxano (2,0 mL) de fenóxido de sódio (75,3 mg, 649 pmol) foi adicionado e o argônio foi despejado na mistura. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (5,15 mg, 5,62 pmol), Xantphos (7,51 mg, 13,0 pmol) e 1- (6cloropirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol (116 mg, 476 pmol ) foram adicionados à mistura. O recipiente da reação foi tapado, e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura resultante foi separada via HPLC preparatório (Coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min / Eluente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / Gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,00-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) para produzir 29,6 mg do produto desejado (16% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,61 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.10 - 0.24 (m, 2H) , 0.42 0.60 (m, 2H), 1.55 (tt, 1H), 2.59 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 7.29
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 506/1087
463/996
7.44 (m, 4H) , 7.54 - 7.62 (m, 3H) , 7.85 (d, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.76 (d, 1H), 9.16 (s, 1H).
Exemplo 45
6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[4-ciclopropil-3-(4fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4-amina h3c
M
H
N
Figure BR112019007496A2_D0328
N
CH3 [1203] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de N- [4-ciclopropil-5- (4-fluorofenil) 1- metil-lH-pirazol-3-il] -6- (3-metil) -IH-indazol-l-il) pirimidin-4-amina partindo de 4-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-1metil-lH-pirazol-5-amina (100 mg, 432 pmol) e 4-cloro-6-(4cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina (116 mg, 476 pmol) para produzir 35,0 mg do produto desejado (17% de rendimento). LC-MS (método 11): Rt = 1,60 min; MS (ESIpos) m/z = 438 [M+H] + ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.53), 0.008 (1.35), 0.295 (0.74), 0.688 (1.08), 1.640 (0.73), 2.222 (1.83), 2.524 (0.82), 2.656 (16.00), 3.626 (4.35), 7.241 (1.72), 7.263 (3.58), 7.285 (1.98), 7.899 (1.42), 9.466 (0.57).
Exemplo 46 N- [4-etil-5- (4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-il] -6-(3-metil4,5,6,7-tetra-hidro-2H-indazol-2-il)pirimidin-4-amina H3
Figure BR112019007496A2_D0329
H
N
N
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 507/1087
464/996 [1204] Uma suspensão de N- [4-etil-5- (4-fluorofenil) -1-metil1H- pirazol-3-il] -6-hidrazinilpirimidin-4-amina (100 mg, 305 pmol) em metanol (3,0 mL) foi tratada com 2-acetilciclohexanona (40, 310 pmol) e agitada durante a noite a 80°C. Depois de arrefecer até a temperatura ambiente, ocorreu um precipitado que foi coletado por filtração e lavado com metanol para produzir um pouco do produto desejado. O filtrado foi levado à secura, o residue bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min / eluente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0, 00-5, 00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75,00-23,00 min = 90% B). No total 18,1 mg (12% de rendimento) do produto desejado foram obtidos.
LC-MS (método 10): Rt = 2,43 min; MS (ESIpos) m/z = 432 [ :m+h] +
^-H-NMR (400 MHz, DMSC 3-d6) δ [ppm]: 0.865 (4.05) , 0.884 (8.67) ,
0.903 (3.99), 1.234 (0.68) , 1.716 (2.51) , 2.124 (2.39) , 2.275
(1.25) , 2.294 (3.37), 2.313 (3.36), 2.332 (1.84) , 2.367 (1.58),
2.425 (4.39) , 2.441 (3.41), 2.524 (5.63) , 2.558 (2.66) , 2.574
(3.44) , 2.588 (1.68) , 2.670 (0.78), 2.710 (0.66), 3.103 (0.48),
3.648 (16.00) , 7.274 (3.61) , 7.355 (2.16) , 7.377 (4.72) , 7.399
(2.84) , 7.500 (3.01), 7.513 (3.32), 7.521 (2.74), 7.535 (2.24),
8.388 (0.66), 8.426 (3.62), 9.246 (0 • 65) , 9.266 (3 .06) .
Exemplo 47
N-[4-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-5-il]-6(3-metil-lH-indazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0330
F [1205] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de N- [4-ciclopropil-5- (4-fluorofenil) 1- metil-lH-pirazol-3-il] -6- (3-metil) -IH-indazol-l-il)
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 508/1087
465/996 pirimidin-4-amina partindo de 4-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-1metil-lH-pirazol-5-amina (100 mg, 432 pmol) e l—(6— cloropirimidin-4-il)-3-metil-lH-indazol (116 mg, 476 pmol) para produzir 20,0 mg do produto desejado (10% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,58 min; MS (ESIpos) m/z = 440 [M+H] + ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.60), 0.008 (3.86), 0.146 (0.58), 0.335 (2.12), 0.717 (3.44), 1.631 (0.84), 1.652 (1.77), 1.665 (2.79), 1.678 (1.68), 1.699 (0.66), 2.329 (0.89),
2.368 (0.54), 2.631 (1.60), 2.671 (0.98), 2.711 (0.63), 3.654 (16.00), 7.251 (4.64), 7.273 (9.29), 7.296 (5.11), 7.331 (3.27), 7.349 (5.90), 7.368 (3.98), 7.566 (3.34), 7.585 (5.17), 7.605 (3.07), 7.845 (4.00), 7.864 (3.73), 7.920 (4.13), 8.572 (1.76),
8.737 (6.19), 8.759 (5.98), 9.372 (4.32).
Exemplo 48
N-[4-cloro-3-(2,4-difluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-5-il]-6-(4cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina ch3
H
N
N i N.
H3C
N
N Cl [1206] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de N- [4-ciclopropil-5- (4-fluorofenil) 1- metil-lH-pirazol-3-il] -6- (3-metil) -IH-indazol-l-il) pirimidin-4-amina partindo de 4-cloro-3-(2,4-difluorofenil)-1metil-lH-pirazol-5-amina (100 mg, 410 pmol) e 4-cloro-6-(4cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina (110 mg, 451 pmol) para produzir 43,4 mg do produto desejado (23% de rendimento). LC-MS (método 11): Rt = 1,58 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.67), 1.074 (0.96), 1.091 (1.94), 1.109 (0.99), 2.236 (11.41), 2.656 (16.00), 3.375 (0.95), 3.392 (0.95), 3.738 (13.08), 7.201 (0.66), 7.207 (0.67), 7.222 (1.24), 7.228 (1.27), 7.243 (0.68), 7.249 (0.71), 7.384
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 509/1087
466/996 (0.73), 7.390 (0.70), 7.409 (1.10), 7.433 (0.75), 7.440 (0.70), 7.596 (0.70), 7.617 (1.39), 7.634 (1.37), 7.655 (0.65), 8.548 (3.24), 9.797 (2.80) .
Exemplo 49
N-[4-cloro-3-(2,4-difluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-5-il]-6-(3metil-lH-indazol-l-il)pirimidin-4-amina
H N
H3C
N l\K N
Cl [1207] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de N- [4-ciclopropil-5- (4-fluorofenil) 1- metil-lH-pirazol-3-il] -6- (3-metil) -IH-indazol-l-il) pirimidin-4-amina partindo de 4-cloro-3-(2,4-difluorofenil)-1metil-lH-pirazol-5-amina (100 mg, 410 pmol) e 1-(6cloropirimidin-4-il)-3-metil-lH-indazol (110 mg, 451 pmol) para produzir 94,9 mg do produto desejado (51% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,55 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.39), 0.008 (1.44), 1.074 (1.86), 1.091 (3.77), 1.109 (1.88), 2.525 (1.20), 2.603 (14.21), 3.357 (0.66), 3.375 (1.85), 3.392 (1.80), 3.410 (0.59), 3.763 (16.00), 7.211 (0.94), 7.216 (0.92), 7.232 (1.55), 7.237 (1.54), 7.253 (0.83), 7.259 (0.82), 7.342 (1.38), 7.360 (2.45),
7.379 (1.62), 7.393 (0.95), 7.399 (0.90), 7.419 (1.34), 7.423 (1.29), 7.443 (0.89), 7.449 (0.82), 7.575 (1.34), 7.593 (2.10),
7.614 (1.99), 7.631 (1.15), 7.635 (1.64), 7.652 (1.63), 7.673 (0.73), 7.856 (2.43), 7.876 (2.21), 8.613 (3.92), 8.731 (2.73),
8.752 (2.54), 9.707 (4.17) .
Exemplo 50
N-[4-cloro-3-(2,4-difluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-5-il]-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 510/1087
467/996 h3c
N ch3
Figure BR112019007496A2_D0331
CH3 [1208] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de N- [4-ciclopropil-5- (4-fluorofenil) 1- metil-lH-pirazol-3-il] -6- (3-metil) -IH-indazol-l-il) pirimidin-4-amina partindo de 4-cloro-3-(2,4-difluorofenil)-1metil-lH-pirazol-5-amina (100 mg, 410 pmol) e 4-cloro-6-(3,5dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina (94,2 mg, 451 pmol) para produzir 45,2 mg do produto desejado (26% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,11 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.68), 0.008 (1.44), 1.091 (0.78), 2.198 (13.91), 2.524 (0.83), 2.639 (15.19), 3.375 (0.41), 3.736 (16.00), 6.167 (3.99), 7.200 (0.73), 7.207 (0.76),
7.221 (1.42), 7.227 (1.48), 7.242 (0.79), 7.248 (0.82), 7.383 (0.83), 7.390 (0.81), 7.409 (1.25), 7.413 (1.21), 7.433 (0.85),
7.439 (0.82), 7.597 (0.80), 7.614 (1.00), 7.618 (1.60), 7.635 (1.58), 7.639 (0.96), 7.656 (0.74), 8.510 (3.30), 9.694 (2.56). Exemplo 51 etil 1—{6— [ (4-cloro-5-fenil-lH-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4il}-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato
H
N
O
N
HN' ' l\L Cl \ 0
CH3 [1209] Em um tubo de micro-ondas, 4-cloro-5-fenil-lH-pirazol-3amina (75,9 mg, 392 pmol) e fenóxido de sódio (62,0 mg, 534 pmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (0,92 ml) e desgaseifiçados
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 511/1087
468/996 pela passagem de um fluxo de argônio através da suspensão. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (4,24 mg, 4,63 pmol), Xantphos (6,18 mg, 10,7 pmol) e 1- (6- cloropirimidin-4-il) -3,5-dimetillH-pirazol-4-carboxilato de mg, 356 pmol) foram adicionados, e o recipiente de reação foi selado. A mistura da reação foi aquecida a 80°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 4) para produzir 3,0 mg do composto desejado como um pó branco-sujo (2% de rendimento). LC-MS (método 10): Rt = 2,21 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.14), 0.008 (2.65), 1.290 (5.10), 1.308 (10.87), 1.316 (0.75), 1.326 (5.25), 2.379 (14.55), 2.419 (0.55), 2.519 (1.62), 2.524 (1.22), 2.670 (0.44), 2.907 (16.00), 2.951 (0.51), 4.231 (1.47), 4.249 (4.72), 4.266 (4.74), 4.284 (1.53), 7.367 (1.06), 7.469 (0.97), 7.487 (0.86), 7.531 (1.31), 7.550 (1.97), 7.568 (1.00), 7.805 (2.05), 7.823 (1.81), 8.574 (1.77), 9.726 (0.41), 13.487 (1.28).
Exemplo 52 N-(4-cloro-l-metil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)-6-(3,5-dimetil-lHpirazol-l-il)pirimidin-4-amina
CH3 h H
Figure BR112019007496A2_D0332
H3U —N ch3 [1210] Em um tubo de micro-ondas, 4-cloro -1- metil-5-fenil-lHpirazol-3-amina (109 mg, 527 pmol) e fenóxido de sódio (83,5 mg, 719 pmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (1,2 mL) e desgaseifiçados pela passagem de um fluxo de argônio através da suspensão. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (5,71 mg, 6,23 pmol), Xantphos (8,32 mg, 14,4 pmol) e 4-cloro-6- (3,5-dimetilIH-pirazol-l-il) pirimidina (100 mg, 479 pmol ) foram adicionados e o recipiente da reação foi selado. A mistura da reação foi aquecida a 80°C durante a noite. Após resfriamento
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 512/1087
469/996 até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 4) para produzir 85,0 mg do composto desejado como um pó branco-sujo (47% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,16 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.05), 0.008 (0.96),
2.189 (13.99), 2.629 (11.87), 3.784 (16.00), 6.143 (3.13), 7.256 (3.75), 7.257 (3.75), 7.526 (0.45), 7.539 (0.89), 7.545 (0.70),
7.550 (0.92), 7.555 (0.99), 7.561 (1.26), 7.568 (1.03), 7.573 (1.43), 7.580 (13.50), 7.589 (3.38), 7.594 (2.39), 8.471 (2.84),
8.473 (2.84), 9.516 (3.15).
Exemplo 53 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-(4-cloro-l-metil-5fenil-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina ch3
Figure BR112019007496A2_D0333
ll I h3c-nz [1211] Em um tubo de micro-ondas, 4-cloro -1- metil-5-fenil-lHpirazol-3-amina (94,0 mg, 452 pmol) e fenóxido de sódio (71,6 mg, 617 pmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (1,1 mL) e desgaseifiçados pela passagem de um fluxo de argônio através da suspensão. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (4,90 mg, 5,35 pmol), Xantphos (7,14 mg, 12,3 pmol) e 4-cloro-6- (4-cloro-3,5dimetil-lH- pirazol-l-il) pirimidina (100 mg, 411 pmol) foram adicionados, e o recipiente de reação foi selado. A mistura da reação foi aquecida a 80°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 5) para produzir 25,0 mg do composto desejado como um pó branco-sujo (12% de rendimento).
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.151 (0.18), -0.009 (1.54), 0.007 (1.48), 0.145 (0.18), 2.227 (16.00), 2.327 (0.19), 2.365
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 513/1087
470/996 (0.16), 2.523 (0.63), 2.645 (14.27), 2.669 (4.76), 2.709 (0.17),
3.783 (14.77), 7.236 (0.91), 7.258 (0.78), 7.272 (3.58), 7.315 (0.21), 7.333 (0.50), 7.352 (0.31), 7.482 (0.71), 7.503 (0.87),
7.522 (0.58), 7.539 (0.79), 7.548 (0.70), 7.555 (0.98), 7.560 (1.20), 7.565 (1.07), 7.578 (12.18), 7.586 (2.90), 7.593 (1.90),
7.611 (0.32), 8.508 (2.56), 8.717 (0.75), 9.635 (2.74).
Exemplo 54
6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-(4-cloro-5-fenil-lHpirazol-3-il)pirimidin-4-amina ch3
H
N
N, HN' '
N Cl [1212] Em um tubo de micro-ondas, 4-cloro-5-fenil-lH-pirazol-3amina (87,6 mg, 452 pmol) e fenóxido de sódio (71,6 mg, 617 pmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (1,1 mL) e desgaseifiçados pela passagem de um fluxo de argônio através da suspensão. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (4,90 mg, 5,35 pmol), Xantphos (7,14 mg, 12,3 pmol) e 4-cloro-6- (4-cloro-3,5-dimetil-lHpirazol-l-il) pirimidina (100 mg, 411 pmol) foram adicionados, e o recipiente de reação foi selado. A mistura da reação foi aquecida a 80°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 4) para produzir 25,0 mg do composto desejado (rendimento de 4%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,35 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.58), -0.008 (5.45), 0.008 (4.27), 0.015 (0.55), 0.146 (0.58), 2.073 (0.62), 2.217 (11.13), 2.266 (13.28), 2.328 (0.60), 2.366 (0.57), 2.519 (2.56), 2.524 (1.96), 2.560 (0.54), 2.653 (16.00), 2.670 (1.30),
2.679 (13.87), 2.710 (0.66), 7.364 (1.52), 7.398 (0.46), 7.432 (0.52), 7.447 (0.66), 7.478 (1.30), 7.495 (1.17), 7.540 (1.41),
7.559 (2.01), 7.577 (1.00), 7.797 (2.01), 7.815 (1.87), 7.934
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 514/1087
471/996 (2.01), 7.937 (1.94), 8.523 (1.45), 8.953 (1.80), 9.623 (1.63), 13.483 (1.90).
Exemplo 55
N-[4-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-3-il]-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina ch3
Figure BR112019007496A2_D0334
[1213] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de N- [4-ciclopropil-5- (4-fluorofenil) 1- metil-lH-pirazol-3-il] -6- (3-metil) -IH-indazol-l-il) pirimidin-4-amina partindo de 4-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-1metil-lH-pirazol-3-amina (100 mg, 410 pmol) e 4-cloro-6-(3,5dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina (94,2 mg, 451 pmol) para produzir 27,0 mg do produto desejado (16% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,45 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.11 - 2.26 (m, 3H) , 2.63 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H) , 6.14 (s, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 7.34 (td, 1H) , 7.55 (td, 1H), 7.69 (td, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.55 (s, 1H).
Exemplo 56
N-[4-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-3-il]-6-(4cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0335
F [1214] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de N- [4-ciclopropil-5- (4-fluorofenil)
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 515/1087
472/996
1- metil-lH-pirazol-3-il] -6- (3-metil) -IH-indazol-l-il) pirimidin-4-amina partindo de 4-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-1metil-lH-pirazol-3-amina (100 mg, 410 pmol) e 4-cloro-6-(4cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina (110 mg, 451 pmol) para produzir 42,2 mg do produto desejado (23% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,46 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ [ppm]: 2 .229 (15.92), 2.646 (16.00) ,
2.671 (1.10), 3.711 (14.26) , 7.273 (4.58), 7.314 (0.64) , 7.320
(0.66) , 7.335 (1.36), 7.341 (1.33), 7.356 (0.74), 7.362 (0.73),
7.529 (0.76) , 7.536 (0.73), 7.554 (1.25), 7.559 (1.21) , 7.578
(0.74) , 7.584 (0.69), 7.664 (0.73), 7.685 (1.42), 7.702 (1.41),
7.723 (0.66), 8.511 (4.29), 9.673 (2 .39) .
Exemplo 57
N-[4-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-3-il]-6-(3metil-lH-indazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0336
F [1215] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de N- [4-ciclopropil-5- (4-fluorofenil) 1- metil-lH-pirazol-3-il] -6- (3-metil) -IH-indazol-l-il) pirimidin-4-amina partindo de 4-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-1metil-lH-pirazol-3-amina (100 mg, 410 pmol) e 1-(6cloropirimidin-4-il)-3-metil-lH-indazol (110 mg, 451 pmol) para produzir 44,1 mg do produto desejado (24% de rendimento).
LC-MS (método 11) : Rt = 1,60 min; MS (ESIpos): m/ z = 452 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ [ppm]: 2 .598 (16.( J0) , 3.736 (14.69),
7.327 (1.76) , 7.346 (3.70), 7.370 (5.57), 7 .539 (0.86) , 7.546
(0.82) , 7.562 (2.24), 7.580 (2.07) , 7.598 (1. 30) , 7.681 (0.76) ,
7.702 (1.46) , 7.719 (1.51), 7.740 (0.66), 7 . 844 (2.31) , 7.864
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 516/1087
473/996 (2.12), 8.150 (1.43), 8.579 (4.68), 8.742 (2.49), 8.763 (2.39), 9.558 (3.83).
Exemplo 58 [1- ( 6—{ [4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]metanol
N
Γ ll l\K N
CH3
H N
H3C [1216] Uma solução de etil 1-( 6-{[4-etil-5-(4-fluorofenil)-1metil-lH-pirazol-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lHpirazol-4-carboxilato (80,0 mg, 173 pmol) em THF (3,0 mL) foi tratada a 0°C com hidreto de diisobutilaluminio (950 pL, 1,0 M em THF, 950 pmol) . A mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C. 5,5 eq adicionais de diisobutilaluminio hidreto foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluida com metanol e ácido clorídrico aquoso (IM) e extraida com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de carbonato de hidrogênio sódico, salmoura, secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada por purificação de HPLC preparatório (método 3) para produzir 8,00 mg (11% rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,72 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+ ^-H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.875 (3.62), 0.891 (7.80), 0.905 (3.61), 1.092 (0.78), 1.358 (1.84), 2.210 (14.68), 2.290 (0.92), 2.305 (2.54), 2.320 (2.46), 2.335 (0.90), 2.615 (15.32), 3.377 (0.42), 3.652 (16.00), 4.299 (3.11), 4.307 (3.11), 4.684 (0.72), 4.694 (1.23), 4.704 (0.66), 7.328 (2.33), 7.362 (2.07),
7.366 (0.90), 7.380 (4.35), 7.397 (2.48), 7.504 (2.51), 7.509 (1.24), 7.515 (2.83), 7.522 (2.32), 7.529 (1.02), 7.533 (1.94),
8.446 (3.52) , 9.320 (2.36) .
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 517/1087
474/996
Exemplo 59 etil l-(6-{[3-(4-fluorofenil)-l,4-dimetil-lH-pirazol-5il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0337
F [1217] Em um tubo de micro-ondas, etil-1- (6-cloropirimidin-4il) -3,5-dimetil-lH- pirazol-4-carboxilato (100 mg, 356 pmol), 3- (4-fluorofenil) -1,4 -dimetil-lH-pirazol-5-amina (80,4 mg,
392 pmol) e fenóxido de sódio (62,0 mg, 534 pmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (1,0 mL) e desgaseifiçados passando uma corrente de argônio através da suspensão. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (4,24 mg, 4,63 pmol) e Xantphos (6,18 mg, 10,7 pmol) foram adicionados, e o recipiente de reação foi selado. A mistura da reação foi aquecida a 80°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 4) para produzir 71 mg do composto desejado (rendimento de 42%) .
LC-MS (método 10): Rt = 2,19 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 2.91 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H) , 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 6.4 - 7.7 (br s, 1H) , 7.22 - 7.33 (m, 2H) , 7.71 (dd, J =8.4, 5.8 Hz, 2H), 8.55 (br s, 1H), 9.60 (br s, 1H).
Exemplo 60 etil 1- ( 6—{ [5- (4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 518/1087
475/996
Figure BR112019007496A2_D0338
F [1218] Em um tubo de micro-ondas, etil-1- (6-cloropirimidin-4il) -3,5-dimetil-lH- pirazol-4-carboxilato (100 mg, 356 pmol), 5- (4-fluorofenil) -4 -metil-lH-pirazol-3-amina (74,9 mg, 392 pmol) e fenóxido de sódio (62,0 mg, 534 pmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (1,0 mL) e desgaseifiçados passando uma corrente de argônio através da suspensão. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (4,24 mg, 4,63 pmol) e Xantphos (6,18 mg, 10,7 pmol) foram adicionados, e o recipiente de reação foi selado. A mistura da reação foi aquecida a 80°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 4) para produzir 18,5 mg do composto desejado como um pó branco-sujo (12% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,07 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.31 (t, J = 7.1 Hz,3H) ,
2.82 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 4.25 (q, J = 7.2 Hz,
2H) , 7.31 - 7.41 (m, 2H) , 7.51 (br s, 1H) , 7.65 (dd, J =8.7,
5.4 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 12.84 (s,1H) .
Exemplo 61 etil l-(6-{[5-(4-fluorofenil)-l,4-dimetil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 519/1087
476/996
Figure BR112019007496A2_D0339
[1219] Em um tubo de micro-ondas, etil-1- (6-cloropirimidin-4il) -3,5-dimetil-lH- pirazol-4-carboxilato (100 mg, 356 pmol), 5- (4-fluorofenil) -1,4 -dimetil-lH-pirazol-3-amina (80,4 mg,
392 pmol) e fenóxido de sódio (62,0 mg, 534 pmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (1,0 mL) e desgaseifiçados passando uma corrente de argônio através da suspensão. Tris (dibenzilidenacetona)-dipaládio (4,24 mg, 4,63 pmol) e Xantphos (6,18 mg, 10,7 pmol) foram adicionados, e o recipiente de reação foi selado. A mistura da reação foi aquecida a 80°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 4) para produzir 22,0 mg do composto desejado como um pó branco-sujo (14% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,23 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.86 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.69 (s, 3H) , 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.34 - 7.46 (m, 3H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 8.53 (s, 3H), 9.60 (s, 3H).
Exemplo 62
N-(1,4-dimetil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)-6-(3,5-dimetil-lHpirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0340
CH3
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 520/1087
477/996 [1220] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de N- [4-ciclopropil-5- (4-fluorofenil) 1- metil-lH-pirazol-3-il] -6- (3-metil) -IH-indazol-l-il) pirimidin-4-amina partindo de 4-cloro-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol1-il)pirimidina (75,0 mg, 359 pmol) e 1,4-dimetil-5-fenil-lHpirazol-3-amina (74,0 mg, 395 pmol) para produzir 43,9 mg do produto desejado (32% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 1,06 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.43), 0.008 (1.20), 1.073 (0.71), 1.091 (1.46), 1.109 (0.71), 1.647 (0.67), 1.862 (0.41), 2.030 (16.00), 2.172 (3.89), 2.631 (13.69), 3.375 (0.74), 3.392 (0.76), 3.666 (11.36), 3.702 (0.51), 6.144 (3.02),
7.313 (0.68), 7.331 (1.89), 7.350 (1.33), 7.368 (0.62), 7.384 (0.55), 7.397 (0.64), 7.422 (2.38), 7.441 (4.01), 7.460 (2.06),
7.678 (2.97), 7.696 (2.55), 8.474 (1.06), 9.402 (2.18).
Exemplo 63 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[1-(4-fluorofenil)3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]pirimidin-4-amina ch3
N
H
N
N-\ N- N ' ch3 [1221] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de N- [4-ciclopropil-5- (4-fluorofenil) 1- metil-lH-pirazol-3-il] -6- (3-metil) -IH-indazol-l-il) pirimidin-4-amina partindo de 1-(4-fluorofenil)-3,5-dimetil-lHpirazol-4-amina (100 mg, 487 pmol) e 4-cloro-6-(4-cloro-3,5dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina (130 mg, 536 pmol) para produzir 43,9 mg do produto desejado (32% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,49 min; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 521/1087
478/996 ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ [ppm]: 2.075 (16.00), 2.175 (11.07), 2.204 (1.86), 2.632 (13.66), 7.335 (1.44), 7.357 (3.04), 7.379 (1.77), 7.591 (1.48), 8.971 (1.09).
Exemplo 64
6-[-5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]-N-[4-etil-5-(4fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina
H
N^n h3c-n'
I II \ N^N f/^F [1222] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de N- [4-ciclopropil-5- (4-fluorofenil) 1- metil-lH-pirazol-3-il] -6- (3-metil) -IH-indazol-l-il) pirimidin-4-amina partindo de 4-etil-5-(4-fluorofenil)-1-metillH-pirazol-3-amina (81,5 mg, 372 pmol) e 4-cloro-6-[5(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]pirimidina (100 mg, 409 pmol) para produzir 66,0 mg do produto desejado (37% de rendimento).
LC-MS (método 14): Rt = 3,91 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.66), 0.008 (1.57), 0.868 (3.50), 0.887 (8.17), 0.906 (3.62), 2.291 (14.22), 2.301 (4.67), 2.323 (2.52), 2.342 (0.77), 2.523 (0.88), 3.662 (16.00), 6.769 (3.74), 6.853 (0.63), 7.252 (0.70), 7.273 (0.55), 7.292 (0.71), 7.343 (0.44), 7.361 (2.29), 7.383 (5.78), 7.399 (1.08),
7.405 (2.81), 7.490 (0.60), 7.506 (2.90), 7.511 (1.69), 7.519 (2.94), 7.528 (2.48), 7.536 (0.94), 7.541 (1.93), 7.691 (1.21),
7.807 (0.52), 7.827 (2.49), 7.963 (1.07), 8.471 (2.65), 8.720 (0.61), 9.541 (1.63).
Exemplo 65
N-(4-cloro-l-metil-3-fenil-lH-pirazol-5-il)-6-(3,5-dimetil-lHpirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 522/1087
479/996
H3C ό \
N
Figure BR112019007496A2_D0341
[1223] Em um tubo de micro-ondas, 4-cloro -1- metil-3-fenil-lHpirazol-5-amina (109 mg, 527 pmol) e fenóxido de sódio (83,5 mg, 719 pmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (1,2 mL) e desgaseifiçados pela passagem de um fluxo de argônio através da suspensão. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (5,71 mg, 6,23 pmol), Xantphos (8,32 mg, 14,4 pmol) e 4-cloro-6- (3,5-dimetilIH-pirazol-l-il) pirimidina (100 mg, 479 pmol ) foram adicionados e o recipiente da reação foi selado. A mistura da reação foi aquecida a 80 °C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 4) para produzir 15,0 mg do composto desejado (rendimento de 8%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,14 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.19 (s, 3H) , 2.64 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H) , 6.16 (s, 1H) , 7.07 (br s, 1H) , 7.37 - 7.43 (m, 1H) , 7.46 - 7.54 (m, 2H) , 7.83 - 7.89 (m, 2H) , 8.50 (s, 1H) , 9.68 (s, 1H) . Exemplo 66 6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]-N-[5-(4fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina ch3
Figure BR112019007496A2_D0342
N ch3 v
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 523/1087
480/996 [1224] Em um tubo de micro-ondas, 4-cloro-6- [5- (difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (100 mg, 409 pmol), 5- (4fluorofenil) -4-metil -lH-pirazol-3-amina (86,0 mg, 450 pmol) e fenóxido de sódio (71,2 mg, 613 pmol) foram suspensos em 1,4dioxano (1,1 mL) e desgaseifiçados passando uma corrente de argônio através da suspensão. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (4,87 mg, 5,31 pmol) e Xantphos (7,10 mg, 12,3 pmol) foram adicionados, e o recipiente de reação foi selado. A mistura da reação foi aquecida a 80°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 4) para produzir 19,0 mg do composto desejado (9% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,03 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.06 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 6.77 (s, 1H), 7.32 - 7.41 (m, 2H), 7.49 - 7.56 (br s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 2H), 7.83 (t, J = 55.9 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 12.88 (s, 1H) .
Exemplo 67 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[5-(4-fluorofenil)-
1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0343
[1225] Em um tubo de micro-ondas, 4-cloro-6- (4-cloro-3,5dimetil-lH-pirazol-1- il) pirimidina (100 mg, 411 pmol), 5- (4fluorofenil) -1,4 -dimetil-lH-pirazol-3-amina (92,9 mg, 452 pmol) e fenóxido de sódio (71,6 mg, 617 pmol) foram suspensos em
1,4-dioxano (1,1 mL) e desgaseifiçados passando uma corrente de argônio através da suspensão. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (4,90 mg, 5,35 pmol) e Xantphos (7,14 mg, 12,3 pmol) foram adicionados, e o recipiente de reação foi selado. A
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 524/1087
481/996 mistura da reação foi aquecida a 80°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 4) para produzir 59,0 mg do composto desejado (rendimento de 35%).
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.44), -0.009 (4.38), 0.007 (3.43), 0.145 (0.48), 1.850 (12.78), 2.222 (14.83), 2.327 (0.49), 2.365 (0.50), 2.523 (1.69), 2.640 (15.99), 2.670 (0.72),
2.709 (0.50), 3.687 (16.00), 7.357 (1.96), 7.379 (4.44), 7.401 (3.27), 7.509 (2.56), 7.523 (2.86), 7.531 (2.20), 7.545 (1.91),
8.482 (2.67), 9.503 (2.34) .
Exemplo 68 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[3-(4-fluorofenil)-
1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0344
[1226] Em um tubo de micro-ondas, 4-cloro-6- (4-cloro-3,5dimetil-lH-pirazol-1- il) pirimidina (100 mg, 411 pmol), 3- (4fluorofenil) -1,4 -dimetil-lH-pirazol-5-amina (92,9 mg, 452 pmol) e fenóxido de sódio (71,6 mg, 617 pmol) foram suspensos em
1,4-dioxano (1,1 mL) e desgaseifiçados passando uma corrente de argônio através da suspensão. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (4,90 mg, 5,35 pmol) e Xantphos (7,14 mg, 12,3 pmol) foram adicionados, e o recipiente de reação foi selado. A mistura da reação foi aquecida a 80°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 4) para produzir 58,0 mg do composto desejado (rendimento de 35%).
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.01 (s, 3H) , 2.21 (br s,
3H), 2.65 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 6.84 - 7.58 (br s, 1H), 7.23 7.31 (m, 2H), 7.67 - 7.75 (m, 2H), 8.52 (s. 1H), 9.51 (s, 1H).
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 525/1087
482/996
Exemplo 69
6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]-N-[5-(4fluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina
N [1227] Em um tubo de micro-ondas, 4-cloro-6- [5- (difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (100 mg, 409 pmol), 5- (4fluorofenil) -1,4-dimetil -lH-pirazol-3-amina (92,3 mg, 450 pmol) e fenóxido de sódio (71,2 mg, 613 pmol) foram suspensos em
1,4-dioxano (1,1 mL) e desgaseifiçados passando uma corrente de argônio através da suspensão. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (4,87 mg, 5,31 pmol) e Xantphos (7,10 mg, 12,3 pmol) foram adicionados, e o recipiente de reação foi selado. A mistura da reação foi aquecida a 80°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 4) para produzir 53,4 mg do composto desejado (rendimento de 30%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,18 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.854 (11.61), 2.294 (14.14), 3.698 (16.00), 6.770 (4.07), 7.340 (0.50), 7.359 (2.09), 7.381 (5.08), 7.404 (2.78), 7.436 (0.92), 7.459 (0.91), 7.516 (2.60), 7.529 (2.91), 7.537 (2.25), 7.551 (1.92), 7.690 (1.18), 7.779 (0.48), 7.826 (2.57), 7.963 (1.05), 8.476 (3.23), 9.592 (1.96). Exemplo 70
6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]-N-[3-(4fluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4-amina
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 526/1087
483/996 ch3 h3c
N
Figure BR112019007496A2_D0345
Nx N CH3 X/ [1228] Em um tubo de micro-ondas, 4-cloro-6- [5- (difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (100 mg, 409 pmol), 5- (4fluorofenil) -1,4-dimetil -lH-pirazol-3-amina (92,3 mg, 450 pmol) e fenóxido de sódio (71,2 mg, 613 pmol) foram suspensos em
1,4-dioxano (1,1 mL) e desgaseifiçados passando uma corrente de argônio através da suspensão. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (4,87 mg, 5,31 pmol) e Xantphos (7,10 mg, 12,3 pmol) foram adicionados, e o recipiente de reação foi selado. A mistura da reação foi aquecida a 80°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 4) para produzir 53,4 mg do composto desejado (rendimento de 30%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,13 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.02 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 3.67 (s, 3H), 6.42 - 7.48 (br s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.27 (t, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.68 - 7.76 (m, 2H) , 7.82 (t, J = 54.3 Hz, 1H) , 8.51 (s, 1H), 9.60 (s, 1H).
Exemplo 71 6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[3-(4-fluorofenil)-1,4dimetil-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4-amina ch3 h3c
N
Figure BR112019007496A2_D0346
Nx N ch3^
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 527/1087
484/996 [1229] Em um tubo de micro-ondas, 4-cloro-6- (3,5-dimetil-lHpirazol-1- il) pirimidina (100 mg, 479 pmol), 3- (4-fluorofenil) -1,4-dimetil-lH -pirazol-5-amina (108 mg, 527 pmol) e fenóxido de sódio (83,5 mg, 719 pmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (1,1 mL) e desgaseifiçados passando uma corrente de argônio através da suspensão. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (5,71 mg, 6,23 pmol) e Xantphos (8,32 mg, 14,4 pmol) foram adicionados, e o recipiente de reação foi selado. A mistura da reação foi aquecida a 80°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 4) para produzir 53,2 mg do composto desejado (rendimento de 29%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,03 min; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.02 (s, 3H) , 2.17 (br s, 3H) , 2.63 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H) , 6.15 (s, 1H) , 6.31 - 7.49 (br s, 1H), 7.27 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 8.50, 5.7 Hz, 2H), 8.46 (s, 3H), 9.41 (s, 3H).
Exemplo 72 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[5-(4-fluorofenil)-4metil-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina ch3
Figure BR112019007496A2_D0347
CH3^ [1230] Em um tubo de micro-ondas, 4-cloro-6- (4-cloro-3,5dimetil-lH-pirazol-1- il) pirimidina (100 mg, 411 pmol), 5- (4fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-3-amina (86,5 mg, 452 pmol) e fenóxido de sódio (71,6 mg, 617 pmol) foram suspensos em 1,4dioxano (1,1 mL) e desgaseifiçados passando uma corrente de argônio através da suspensão. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (4,90 mg, 5,35 pmol) e Xantphos (7,14 mg, 12,3 pmol) foram adicionados, e o recipiente de reação foi selado. A
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 528/1087
485/996 mistura da reação foi aquecida a 80°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 4) para produzir 8,5 mg do composto desejado (rendimento de 5%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,21 min; MS (ESIpos) m/z = 398 [M+H] + ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.06 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.65 (s, 3H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 7.45 - 7.53 (br s, 1H), 7.61
- 7.67 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 12.87 (s, 1H) . Exemplo 73
6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[5-(4-fluorofenil)-1,4dimetil-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0348
CH3 [1231] Em um tubo de micro-ondas, 4-cloro-6- (3,5-dimetil-lHpirazol-1- il) pirimidina (100 mg, 479 pmol), 5- (4-fluorofenil) -1,4 -dimetil-lH-pirazol-3-amina (108 mg, 527 pmol) e fenóxido de sódio (83,5 mg, 719 pmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (1,1 mL) e desgaseifiçados passando uma corrente de argônio através da suspensão. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (5,71 mg, 6,23 pmol) e Xantphos (8,32 mg, 14,4 pmol) foram adicionados, e o recipiente de reação foi selado. A mistura da reação foi aquecida a 80°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 4) para produzir 91,0 mg do composto desejado (rendimento de 50%).
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.848 (13.69), 2.183 (14.41), 2.327 (0.54), 2.621 (12.35), 2.669 (0.56), 3.687 (16.00), 6.130 (3.47), 7.356 (2.05), 7.378 (5.18), 7.400 (2.73), 7.510 (2.51), 7.524 (2.77), 7.532 (2.21), 7.545 (1.85), 8.445 (3.21), 9.377 (2.85) .
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 529/1087
486/996
Exemplo 74 (±)-[sin-2,6-dimetiImorfolin-4-il] [1- ( 6 —{ [4-etil-5-(4fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5dimetil-lH-pirazol-4-il]metanona (racemato)
Figure BR112019007496A2_D0349
[1232] Uma mistura de 1-( 6-{[ 4-etil-5-(4-fluorofenil)-1-metillH-pirazol-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4ácido carboxilico (72,6 mg, 167 pmol), cis-2,6-dimetilmorfolina hidrocloreto (1:1) (50,6 mg, 333 pmol), (Ι-
Ε Bis (dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3óxido hexafluorofosfato) (139 mg, 367 pmol) e N,NDiisopropiletilamina (120 pl, 700 pmol) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diretamente purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min / eluente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) para produzir 49,8 mg (56% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 10) : R- t = 1,99 min; MS (ESIpos): m/z = 533 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ [ppm]: -0.008 (4.17), 0.008 (2.94) ,
0.146 (0.41), 0.871 (3.38), 0.890 (7.62), 0.909 (3.51) , 1.073
(3.40) , 1.091 (5.53) , 1.108 (3.43), 2.165 (5.64), 2.286 (0.76) ,
2.304 (2.17), 2.323 (2.61), 2.366 (0.41), 2.523 (2.02) , 2.670
(0.70) , 2.710 (0.49) , 3.357 (0.82) , 3.375 (2.25), 3.392 (2.26) ,
3.410 (0.95) , 3.478 (0.89), 3.651 (16.00), 7.359 (2.06) , 7.381
(6.32) , 7.403 (2.69) , 7.499 (2.50), 7.512 (2.88), 7.520 (2.17),
7.534 (1.85), 8.477 (3.59), 9.433 (2 . 07) .
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 530/1087
487/996
Exemplo 75
N-(1,4-dimetil-3-fenil-lH-pirazol-5-il)-6-(3,5-dimetil-lHpirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0350
CH3 [1233] 0 produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de N- [4-ciclopropil-5- (4-fluorofenil) 1- metil-lH-pirazol-3-il] -6- (3-metil) -IH-indazol-l-il) pirimidin-4-amina partindo de 4-cloro-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol1-il)pirimidina (75,0 mg, 359 pmol) e 1,4-dimetil-3-fenil-lHpirazol-5-amina (74,0 mg, 395 pmol) para produzir 54,2 mg do produto desejado (42% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 1,07 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.76), 0.008 (0.72), 1.073 (0.69), 1.091 (1.39), 1.109 (0.70), 1.862 (14.01), 2.185 (14.42), 2.524 (0.44), 2.624 (12.84), 3.375 (0.71), 3.392 (0.70), 3.702 (16.00), 6.131 (3.36), 7.369 (2.04), 7.457 (2.93),
7.473 (4.28), 7.477 (4.30), 7.495 (1.24), 7.499 (1.38), 7.532 (3.02), 7.551 (3.14), 7.568 (1.11), 8.449 (3.16), 9.374 (2.92).
Exemplo 76 (±)-[1-(6 —{ [4-etil-5-(4-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il](2metilpirrolidin-l-il)metanona
Figure BR112019007496A2_D0351
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488/996 [1234] 0 produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de (±)-[sin-2,6-dimetilmorfolin-4-il][1(6—{[4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]metanona partindo de 1-( 6-{[ 4-etil-5-(4-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-
3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-ácido carboxilico (77,4 mg, 178 pmol) e (±)2-metilpirrolidina (30,3 mg, 355 pmol) para produzir 60,0 mg do produto desejado (67% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,02 min; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.02), 0.008 (1.48), 0.872 (3.81), 0.891 (8.62), 0.910 (3.94), 1.073 (1.54), 1.091 (3.14), 1.109 (1.60), 1.227 (1.76), 1.241 (1.73), 1.564 (0.44),
1.576 (0.43), 1.873 (0.48), 2.056 (0.43), 2.072 (0.46), 2.168 (6.02), 2.287 (0.81), 2.306 (2.40), 2.324 (2.52), 2.343 (0.75),
2.519 (1.04), 2.524 (0.83), 2.590 (8.35), 3.231 (0.43), 3.357 (0.58), 3.375 (1.59), 3.392 (1.55), 3.410 (0.53), 3.653 (16.00), 7.359 (2.27), 7.364 (1.51), 7.374 (2.12), 7.381 (4.90), 7.398 (0.94), 7.403 (2.73), 7.501 (2.62), 7.507 (1.12), 7.515 (2.91),
7.523 (2.29), 7.531 (0.92), 7.537 (1.95), 8.473 (2.90), 9.418 (2.19) .
Exemplo 77 6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[1-(4-fluorofenil)-3-metil-lHpirazol-4-il]pirimidin-4-amina
H
N
N \
N [1235] Uma solução de 4-cloro-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-lil)pirimidina (100 mg, 479 pmol) e 1-(4-fluorofenil)-3-metil)lH-pirazol-4-amina (197 mg, 93 % de pureza, 959 pmol) em NMP (1 mL) foi tratada com ácido clorídrico aquoso concentrado (146 mg, 36%, 1,44 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 180°C no micro-ondas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o produto bruto foi vertido em água. O precipitado foi
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489/996 coletado por filtração e purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir 18 mg do produto desejado (10% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 1,09 min; MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.51), 2.184 (8.68), 2.249 (7.47), 2.634 (16.00), 6.133 (3.86), 7.295 (2.41), 7.317 (4.57), 7.338 (2.57), 7.789 (2.22), 7.800 (2.46), 7.811 (2.32), 7.823 (2.02), 8.511 (2.98), 8.676 (4.19), 9.183 (0.96).
Exemplo 78 6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[1-(4-fluorofenil) - 3,5dimetil-lH-pirazol-4-il]pirimidin-4-amina ch3
O
Γ ll [1236] Uma solução de 4-cloro-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-lil)pirimidina (100 mg, 479 pmol) e 1-(4-fluorofenil)-3,5dimetil)-lH-pirazol-4-amina (269 mg, 73 % de pureza, 959 pmol) em NMP (1 mL) foi tratada com ácido clorídrico aquoso concentrado (146 mg, 1,44 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 180°C no micro-ondas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o produto bruto foi vertido em água. O precipitado foi coletado por filtração e purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir 100 mg do produto desejado (55% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,30 min; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.077 (16.00), 2.179 (12.02), 2.616 (13.32), 6.117 (2.33), 7.335 (1.57), 7.356 (3.32), 7.378 (1.88), 7.581 (1.27), 7.593 (1.52), 8.397 (0.51), 8.858 (2.50). Exemplo 79 etil 1—{6— [ (4-cloro-l-metil-3-fenil-lH-pirazol-5il)amino]pirimidin-4-il}-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato
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490/996
Figure BR112019007496A2_D0352
[1237] Em um tubo de micro-ondas, etil 1- (6-cloropirimidina-4il) -3,5-dimetil-lH- pirazol-4-carboxilato (100 mg, 356 pmol),
4-cloro-l-metil-3-fenil -lH-pirazol-5-amina (81,4 mg, 392 pmol) e fenóxido de sódio (62,0 mg, 534 pmol) foram suspensos em 1,4dioxano (1,0 mL) e desgaseifiçados passando uma corrente de argônio através da suspensão. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (4,24 mg, 4,63 pmol) e Xantphos (6,18 mg, 10,7 pmol) foram adicionados, e o recipiente de reação foi selado. A mistura da reação foi aquecida a 80°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 4) para produzir 20,0 mg do composto desejado (rendimento de 12%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,28 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 2.92 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) , 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 6.89 - 7.31 (br s, 1H) , 7.37 - 7.43 (m, 1H) , 7.45 - 7.52 (m, 2H), 7.83 - 7.88 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 9.85 (s, 1H).
Exemplo 80
6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-(4-cloro-l-metil-3fenil-lH-pirazol-5-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0353
[1238] Em um tubo de micro-ondas, 4-cloro-6- (4-cloro-3,5dimetil-lH-pirazol-1- il) pirimidina (100 mg, 411 pmol), 4
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491/996 cloro-l-metil-3-fenil -lH-pirazol-5-amina (94,0 mg, 452 pmol) e fenóxido de sódio (71,6 mg, 617 pmol) foram suspensos em 1,4dioxano (1,1 mL) e desgaseifiçados passando uma corrente de argônio através da suspensão. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (7,14 mg, 12,3 pmol) e Xantphos (7,14 mg, 12,3 pmol) foram adicionados, e o recipiente de reação foi selado. A mistura da reação foi aquecida a 80°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 5) para produzir 30,0 mg do composto desejado (rendimento de 18%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,45 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.23 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H), 6.80 - 7.32 (br s, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 2H), 7.84 -7.89 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 9.78 (s, 1H). Exemplo 81 etil 1—{6— [ (4-cloro-l-metil-5-fenil-lH-pirazol-3il)amino]pirimidin-4-il}-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0354
[1239] Em um tubo de micro-ondas, etil 1- (6-cloropirimidina-4il) -3,5-dimetil-lH- pirazol-4-carboxilato (100 mg, 356 pmol), 4-cloro-l-metil-5-fenil -lH-pirazol-3-amina (81,4 mg, 392 pmol) e fenóxido de sódio (62,0 mg, 534 pmol) foram suspensos em 1,4dioxano (1,0 mL) e desgaseifiçados passando uma corrente de argônio através da suspensão. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (4,24 mg, 4,63 pmol) e Xantphos (6,18 mg, 10,7 pmol) foram adicionados, e o recipiente de reação foi selado. A mistura da reação foi aquecida a 80°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 5) para produzir 30,1 mg do composto desejado (rendimento de 19 %).
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LC-MS (método 10): Rt = 2,35 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ [ppm]: -0.008 (1.31), 0.008 (1.07), 1.292 (4.31), 1.309 (9.11), 1.327 (4.41), 2.388 (16.00), 2.524 (0.56), 2.901 (15.36), 2.933 (1.75), 3.783 (15.52), 4.232 (1.24), 4.250 (3.89), 4.258 (0.73), 4.268 (3.85), 4.276 (0.64),
4.285 (1.19), 7.289 (0.49), 7.299 (3.66), 7.312 (0.52), 7.526 (0.59), 7.540 (0.88), 7.551 (0.84), 7.556 (1.10), 7.562 (1.39),
7.566 (1.28), 7.579 (13.15), 7.588 (3.24), 7.594 (2.12), 8.555 (3.38), 8.765 (0.41), 9.724 (2.68).
Exemplo 82
1- [ 3-{ [6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-il]amino}-5(4-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-4-il]etanona
Figure BR112019007496A2_D0355
F [1240] Uma solução de 6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[4-etil-
5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina (130 mg, 332 pmol) e hexa-hidrato de cloreto de ferro(III) (89,8 mg, 332 pmol) em piridina (3,5 ml, 43 mmol) foi tratada com solução de tert butil-hidroperóxido (190 μΐ, 70% de pureza, 1,3 mmol) e agitada durante 2 dias a 50°C. Novamente, 1,0 eq de hexa-hidrato de cloreto de ferro (III) (89,8 mg, 332 pmol) e 4,0 eq de tertbutil-hidroperóxido foram adicionados, e a mistura foi agitada durante a noite a 50 °C. Após resfriamento em temperatura ambiente, a solução saturada de EDTA foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorometano e acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, filtradas através de um filtro repelente de água e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (Waters Autopurificationsystem; coluna: Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm; eluente A: água + 0,2 Vol-% aq. solução de amônia (32%), eluente
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B: acetonitrila; gradiente: 0,00-0,50 min 40% B (25-70mL / min), 0,51-5,50 min 40-70% B (70mL / min), varredura DAD: 210-400 nm) para produzir o produto desejado (6,30 mg, 5% de rendimento). LC-MS (método 13): Rt = 1,38 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+ XH-NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]: 1.85 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.61 - 2.70 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 6.19 (s, 1H), 7.41 - 7.53 (m, 2H) , 7.64 - 7.75 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 10.05 (s, 1H) .
Exemplo 83 etil 1- ( 6—{ [4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-5-metil-lH-pirazol-3-carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0356
[1241] 4-Etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-amina (100 mg, 456 pmol) e fenóxido de sódio (79,4 mg, 684 pmol) foram dissolvidos em dioxano. A solução foi desgaseificada com argônio. Em seguida, etil 1- (6-cloropirimidina-4-il) -5-metillH-pirazol-3-carboxilato (122 mg, 456 pmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (5,43 mg, 5,93 pmol) e Xantphos (7,92 mg, 13,7 pmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura da reação foi purificada diretamente por HPLC preparatório (modo: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 45 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,004,25 min = 20% B, 4,50 min = 70% B, 15,50 min = 85% B, 16,0023,00 min = 100% B, 23,00-27,00 min = 20% B) para produzir um pó acastanhado que foi novamente purificado utilizando HPLC preparatório (WUP-p-LC-basisch) para proporcionar o produto desejado puro (29,3 mg, 13% de rendimento) e um pouco de
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494/996 material ligeiramente impuro (51 mg) que foi utilizado na etapa seguinte.
LC-MS (método 11): Rt = 1,48 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.878 (3.73), 0.897 (8.10),
0.916 (3.85), 1.287 (4.30), 1.305 (8.80), 1.323 (4.36), 2.296 (1.00), 2.315 (2.71), 2.333 (2.68), 2.351 (0.89), 2.678 (14.42),
3.653 (16.00), 4.280 (1.39), 4.298 (4.15), 4.315 (4.10), 4.333 (1.33), 6.785 (3.87), 7.343 (0.81), 7.357 (2.12), 7.379 (4.54),
7.400 (2.66), 7.450 (1.87), 7.462 (1.55), 7.478 (0.82), 7.511 (2.64), 7.524 (3.16), 7.531 (2.62), 7.546 (2.02), 7.783 (0.66),
7.795 (0.64), 7.808 (0.53), 7.814 (0.55), 7.822 (0.56), 8.544 (2.94), 9.593 (1.64).
Exemplo 84
6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-(1,4-dimetil-5-fenillH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina ch3
H
N [1242] O produto desejado foi obtido da mesma maneira como descrito para etil 1-( 6-{[ 4-etil-5-(4-fluorofenil)-1-metil-lHpirazol-3-il]amino}pirimidin-4-il)-5-metil-lH-pirazol-3carboxilato partindo de 4-cloro-6-(4-cloro-3,5-dimetil-lHpirazol-l-il)pirimidina (75,0 mg, 309 pmol) e 1,4-dimetil-5fenil-lH-pirazol-3-amina (63,5 mg, 339 pmol) para produzir 39,3 g (32% de rendimento) do produto desejado após purificação por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 45 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-4,25 min = 20% B, 4,50 min = 70%B, 15,50 min,= 85% B, 16,00-23,00 min = 100% B, 23,00-27,00 min = 20% B).
LC-MS (método 10): Rt = 2,31 min; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+
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495/996 ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ [ppm]: 1.262 (0.63), 2.029 (15.61),
2.186 (0.94), 2.212 (3.56), 2.624 (0.45), 2.649 (16.00), 3.668 (10.26), 3.702 (0.53), 7.314 (0.70), 7.332 (1.84), 7.351 (1.31),
7.422 (2.39), 7.442 (4.02), 7.460 (2.08), 7.676 (3.10), 7.695 (2.67), 8.510 (0.75), 9.507 (1.53).
Exemplo 85 [1- ( 6—{ [4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il][3-fluoro3-(trifluorometil)azetidin-l-il]metanona
--F F ch3
H N h3c [1243] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de (±) -[sin-2,6-dimetilmorfolin-4-il] [1(6—{[4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]metanona partindo de 1-( 6-{[ 4-etil-5-(4-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-ácido carboxilico (76,3 mg, 175 pmol) e 3-fluoro-3(trifluorometil)azetidina hidrocloreto (1:1) (62,9 mg, 350 pmol, CAS 1803588-53-5) para produzir 31 mg do produto desejado (32% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,14 min; MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.97), 0.870 (3.38),
0.889 (7.72), 0.908 (3.53), 2.252 (14.55), 2.287 (0.88), 2.305 (2.35), 2.324 (2.58), 2.343 (0.75), 2.692 (14.95), 3.649 (16.00), 4.464 (3.92), 4.506 (2.80), 7.359 (2.03), 7.381 (6.00),
7.403 (2.72), 7.499 (2.54), 7.512 (2.82), 7.520 (2.25), 7.534 (1.86), 8.501 (3.59), 9.485 (1.74).
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496/996
Exemplo 86
6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-(1,4-dimetil-3-fenillH-pirazol-5-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0357
[1244] 0 produto desejado foi obtido da mesma maneira como descrito para 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-(1,4dimetil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina partindo de 4cloro-6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina (75,0 mg, 309 pmol) e 1,4-dimetil-3-fenil-lH-pirazol-5-amina (63,5 mg, 339 pmol) para produzir 30,1 g (25% de rendimento) LC-MS (método 10): Rt = 2,36 min; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.46), 0.008 (0.42), 1.234 (0.47), 1.262 (0.45), 1.865 (12.99), 2.224 (14.72), 2.524 (0.46), 2.642 (15.91), 3.702 (16.00), 5.754 (0.49), 7.404 (1.19), 7.456 (2.84), 7.467 (1.13), 7.473 (4.00), 7.476 (4.28), 7.482 (2.22), 7.497 (1.23), 7.500 (1.40), 7.533 (3.10), 7.551 (3.34), 7.569 (1.14), 8.485 (2.75), 9.500 (2.39). Exemplo 87 etil [1- ( 6—{ [4-etil-5- (4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]acetato
Figure BR112019007496A2_D0358
[1245] Uma solução de N-[4-etil-5-(4-fluorofenil)-1-metil-lH pirazol-3-il]-6-hidrazinilpirimidin-4-amina (170 mg, 519 pmol) e
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497/996 etil 3-acetil-4-oxopentanoato (91 μΐ, 520 pmol) em metanol (5,1 ml, 130 mmol) foi agitada a 80°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado, lavado com metanol e descartado. O filtrado foi concentrado em vácuo e purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min / eluente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0, 00-5, 00 min = 10% B, 6,50 min = 20%B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) para produzir 83 mg do produto desejado (33% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,18 min; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+ ^-H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (t, 3H) , 1.18 (t, 3H) ,
2.14 (s, 3H), 2.30 (q, 2H), 2.56 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.65 (s,
3H) , 4.07 (q, 2H) , 7.32 (br s, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 2H), 7.46 7.54 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 9.36 (s, 1H) .
Exemplo 88 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[4-cloro-3-(4fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4-amina
CH /
Cl N
N n' [1246] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-lil)-N-(1,4-dimetil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina partindo
4-cloro-6- (4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l il)pirimidina (97,9 mg, 403 pmol) e 4-cloro-3-(4-fluorofenil)-1metil-lH-pirazol-5-amina (100 mg, 443 pmol) para produzir 110 mg do produto desejado (61% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,50 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.02), 0.008 (0.49), 1.074 (0.45), 1.091 (0.89), 1.109 (0.45), 2.228 (9.57), 2.524 (0.71), 2.654 (16.00), 2.669 (1.15), 3.375 (0.46), 3.392 (0.44), 3.729 (12.50), 7.301 (2.29), 7.324 (4.47), 7.341 (0.99), 7.346
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 541/1087
498/996 (2.32), 7.879 (2.27), 7.884 (1.18), 7.892 (2.53), 7.901 (2.32), 7.909 (1.04), 7.914 (1.96), 8.537 (1.96), 9.790 (3.05).
Exemplo 89 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[4-cloro-5-(4fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina [1247] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-lil)-N-(1,4-dimetil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina partindo
4-cloro-6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l il)pirimidina (97,9 mg, 403 pmol) e 4-cloro-5-(4-fluorofenil)-1metil-lH-pirazol-3-amina (100 mg, 443 pmol) para produzir 85,5 mg do produto desejado (49% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,51 min; MS (ESIneg) m/z = 430 [M-H]~ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.99), 2.074 (0.83),
2.227 (14.88), 2.646 (15.71), 3.773 (16.00), 7.278 (4.12), 7.409 (1.96), 7.431 (4.35), 7.454 (2.46), 7.628 (2.39), 7.642 (2.63),
7.650 (2.35), 7.659 (0.92), 7.664 (2.00), 8.507 (3.60), 9.645 (2.04) .
Exemplo 90
N- [4-cloro-3-(4-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-5-il]-6-(3,5dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina ch3 / 0 [1248] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-lil)-N-(1,4-dimetil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina partindo de 4-cloro-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina
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499/996 (84,1 mg, 403 pmol) e 4-cloro-3-(4-fluorofenil)-1-metil-lHpirazol-5-amina (100 mg, 443 pmol) para produzir 91,0 mg do produto desejado (57% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,20 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,190 (11,74), 2, 637 (15, 92), 3,728 (16, 00), 6, 162 (4, 00), 7,301 (2,37), 7,324 (4, 89), 7,346 (2, 64), 7, 881 (2,51), 7,895 (2, 90), 7,902 (2,84), 7, 916 (2,36), 8,500 (2,87) , 9, 688 (4,45) .
Exemplo 91
N- [4-cloro-5-(4-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-3-il]-6-(3,5dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina [1249] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-lil)-N-(1,4-dimetil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina partindo de 4-cloro-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina (84,1 mg, 403 pmol) e 4-cloro-5-(4-fluorofenil)-1-metil-lHpirazol-3-amina (100 mg, 443 pmol) para produzir 120 mg do produto desejado (68% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 1,15 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.189 (14.34), 2.627 (12.67), 3.772 (16.00), 6.143 (3.77), 7.261 (4.40), 7.409 (1.94), 7.431 (4.27), 7.453 (2.44), 7.629 (2.37), 7.643 (2.64), 7.651 (2.31), 7.665 (1.96), 8.470 (4.06), 9.524 (3.45).
Exemplo 92
2- [1- ( 6—{ [4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]etanol
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500/996
CH3
N H
Figure BR112019007496A2_D0359
CH3
OH [1250] Uma solução de etil [1- (6 - { [4-etil-5- (4-fluorofenil) -1-metil-lH- pirazol-3-il] amino] pirimidin-4-il) -3,5-dimetil lH-pirazol-4-il ] acetato (70,0 mg, 147 pmol) em THF seco (2,5 mL) foi tratado com hidreto de diisobutilaluminio em THF (810 mL, 810 pmol, IM) a 0 ° C. A mistura foi agitada durante 30 min a 0 e subsequentemente diluida com metanol (1 mL) e ácido clorídrico (1 Μ) . A mistura resultante foi extraida três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 7) para produzir o produto desejado 32,0 mg (50% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 0,94 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+ ^-H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.871 (3.45), 0.886 (7.66), 0.901 (3.45), 1.356 (0.49), 2.162 (14.31), 2.285 (0.81), 2.300 (2.31), 2.315 (2.23), 2.330 (0.73), 2.521 (1.83), 2.568 (14.60), 3.411 (1.04), 3.425 (2.30), 3.436 (2.26), 3.450 (0.96), 3.648 (16.00), 4.621 (1.38), 4.631 (3.12), 4.642 (1.31), 7.303 (2.21), 7.360 (1.98), 7.365 (0.76), 7.374 (1.03), 7.378 (4.28), 7.383 (0.95), 7.392 (0.84), 7.396 (2.44), 7.501 (2.41), 7.505 (1.07),
7.512 (2.67), 7.519 (2.15), 7.525 (0.89), 7.530 (1.86), 8.427 (3.24), 9.282 (2.26).
Exemplo 93
6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]-N-[1-(4fluorofenil)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]pirimidin-4-amina
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501/996
Figure BR112019007496A2_D0360
F [1251] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l il)-N-(1,4-dimetil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina partindo de 1-(4-fluorofenil)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-amina (100 mg, 487 pmol) e 4-cloro-6-[5-(difluorometil)-3-metil-lHpirazol-l-il]pirimidina (131 mg, 536 pmol) para produzir o produto desejado 85,6 mg (42 % de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,40 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.081 (16.00), 2.182 (7.54), 2.285 (1.25), 6.760 (1.87), 7.340 (1.26), 7.361 (2.56), 7.383 (1.46), 7.601 (1.27), 7.687 (1.23), 7.823 (2.44), 7.959 (1.11),
9.057 (0.72) .
Exemplo 94 [1- ( 6—{ [4-etil-5- (4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-5-metil-lH-pirazol-3-il]metanol
Figure BR112019007496A2_D0361
[1252] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de 2-[ 1-( 6-{[ 4-etil-5-(4-fluorofenil)-1metil-lH-pirazol-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lHpirazol-4-il]etanol partindo de etil 1 — ( 6 — { [ 4 — e t i 1 — 5 — (4 — fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-il]amino}pirimidin-4-il)-5metil-lH-pirazol-3-carboxilato (51,0 mg, 113 pmol) para produzir
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502/996 o produto desejado (8,00 mg, 17% de rendimento) após purificação por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm;
125x30 mm / fluxo: 45 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-4,25 min = 10% B, 4,50 min = 20% B, 15,50 min,= 85% B, 16,00-18,50 min = 100% B, 18,75- 22,00 min = 20% B).
LC-MS (método 11): Rt = 1,20 min; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.869 (3.56), 0.888 (8.08), 0.907 (3.66), 1.091 (0.40), 2.282 (0.91), 2.300 (2.68), 2.319 (2.64), 2.338 (0.88), 2.524 (0.45), 2.652 (13.24), 2.685 (0.69),
3.650 (16.00), 4.407 (5.27), 4.422 (5.44), 5.143 (1.52), 5.158 (3.03), 5.172 (1.40), 6.282 (3.59), 7.341 (2.59), 7.357 (2.04),
7.379 (4.37), 7.401 (2.65), 7.500 (2.67), 7.506 (1.21), 7.514 (2.89), 7.522 (2.43), 7.530 (0.95), 7.535 (1.96), 8.461 (2.99),
9.365 (2.83).
Exemplo 95
N- [4-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-il]-6[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4-amina ch3
H
N [1253] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-lil)-N-(1,4-dimetil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina partindo de 4-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol3-amina (100 mg, 432 pmol) e 4-cloro-6-[5-(difluorometil)-3metil-lH-pirazol-l-il]pirimidina (116 mg, 476 pmol) para produzir o produto desejado 76,2 mg (40 % de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,53 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.133 (0.94), 0.144 (3.14), 0.148 (3.27), 0.157 (3.54), 0.161 (3.00), 0.171 (1.06), 0.486 (0.81), 0.496 (2.17), 0.499 (2.17), 0.516 (2.30), 0.531 (0.72),
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503/996
1.497 (0.41), 1.510 (0.83), 1.518 (0.90), 1.531 (1.53),1.539 (0.62), 1.544 (0.84), 1.552 (0.77), 2.298 (16.00), 3.318 (5.41), 6.772 (4.86), 7.294 (4.15), 7.354 (2.25), 7.376 (4.85),7.398 (2.73), 7.556 (2.79), 7.570 (3.24), 7.578 (2.71), 7.592 (2.27),
7.699 (1.39), 7.835 (2.89), 7.971 (1.25), 8.475 (4.38),9.397 (4.11) .
Exemplo 96
N-[4-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-5-il]-6[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4-amina
H3C J i
N N' ch3 [1254] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-lil)-N-(1,4-dimetil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina partindo de 4-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-
5- amina (100 mg, 432 pmol) e 4-cloro-6-[5-(difluorometil)-3metil-lH-pirazol-l-il]pirimidina (116 mg, 476 pmol) para produzir o produto desejado 57,0 mg (30% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,49 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.293 (4.14), 0.703 (6.11),
1.074 (0.51), 1.091 (1.01), 1.109 (0.52), 1.645 (3.58), 2.298 (7.65), 3.164 (0.66), 3.176 (0.64), 3.375 (0.58), 3.392 (0.52),
3.632 (16.00), 6.790 (7.75), 7.243 (6.27), 7.264 (11.96), 7.286 (6.81), 7.692 (4.44), 7.828 (9.04), 7.902 (6.39), 7.964 (4.49),
8.494 (1.50), 9.549 (2.34) .
Exemplo 97
6- (4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[4-etil-3-(4fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4-amina
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504/996
Figure BR112019007496A2_D0362
[1255] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-lil)-N-(1,4-dimetil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina partindo de 4-etil-3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-5-amina (100 mg, 456 pmol) e 4-cloro-6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol1-il)pirimidina (122 mg, 502 pmol) para produzir o produto desejado 79,7 mg (41 % de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,59 min; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0, 969 (3, 64), 0, 988 (7, 84),
1,006 (3,75), 2,214 (3,11), 2,445 (0,92), 2,463 (2,44), 2,482 (2,57), 2, 649 (13, 05), 3,316 (16, 00), 7,248 (1, 88), 7,269 (3,78), 7,291 (2,08), 7, 651 (1, 69), 7, 666 (2,26), 7, 685 (1,53),
8,504 (0,73) , 9, 467 (1, 07) .
Exemplo 98
6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-{1,4-dimetil-5-[4(trifluorometóxi)fenil]-lH-pirazol-3-il}pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0363
\”F
F F
CH3 [1256] 4-cloro-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina (35,0 mg, 168 pmol) e 1,4-dimetil-5-[4-(trifluorometóxi)fenil]-1Hpirazol-3-amina (50,0 mg, 184 pmol) foram dissolvidos em Nmetilpirrolidona (1,7 mL) e ácido clorídrico em 1,4-dioxano (210
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505/996 μΐ, 4,0 Μ, 840 pmol) foi adicionado. O recipiente da reação foi selado, e a mistura da reação foi aquecida a 190°C sob irradiação de micro-ondas durante 20 h. A mistura bruta foi purificada por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado como um pó branco (4,5 mg, 6% de rendimento). XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.865 (13.92), 2.023 (0.20), 2.184 (14.55), 2.327 (0.20), 2.366 (0.17), 2.622 (13.33), 2.669 (0.19), 2.709 (0.15), 2.754 (0.43), 3.710 (16.00), 6.131 (3.58),
7.377 (2.01), 7.524 (2.44), 7.545 (3.66), 7.616 (5.53), 7.638 (3.45), 8.004 (0.15), 8.025 (0.14), 8.449 (3.43), 9.397 (3.15).
Exemplo 99 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[4-etil-5-(4fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina ch3
Figure BR112019007496A2_D0364
Γ ll
Nx Ή
H3C-n' [1257] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-lil)-N-(1,4-dimetil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina partindo de 4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-amina (100 mg, 456 pmol) e 4-cloro-6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol1-il)pirimidina (122 mg, 502 pmol) para produzir o produto desejado 86,1 mg (41 % de rendimento) após purificação por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 45 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-4,25 min = 20% B, 4,50 min = 70% B, 15,50 min = 85% B, 16,00-23,00 min = 100% B, 23,00-27,00 min = 20% B seguido de KINTEX-S-E).
LC-MS (método 11): Rt = 1,61 min; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.869 (3.80), 0.888 (8.48), 0.906 (3.96), 2.219 (14.98), 2.286 (1.04), 2.305 (2.98), 2.323
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506/996 (2.94), 2.342 (0.97), 2.641 (16.00), 3.315 (11.15), 7.358 (2.48), 7.367 (2.62), 7.380 (4.79), 7.402 (2.70), 7.500 (2.67), 7.514 (3.06), 7.521 (2.60), 7.535 (2.03), 8.478 (3.41), 9.453 (2.59) .
Exemplo 100
N-[4-cloro-3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-5-il ]-6-(3metil-lH-indazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0365
[1258] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-lil)-N-(1,4-dimetil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina partindo de 1-(6-cloropirimidin-4-il)-3-metil-lH-indazol (78,9 mg, 322 pmol) e 4-cloro-3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-5amina (80,0 mg, 355 pmol) para produzir o produto desejado 75,0 mg (52 % de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 1,26 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.594 (11.62), 3.753 (16.00), 7.311 (2.39), 7.333 (4.95), 7.356 (4.48), 7.376 (1.68), 7.571 (1.43), 7.592 (2.14), 7.610 (1.30), 7.852 (2.32), 7.872 (2.18),
7.897 (2.46), 7.911 (2.84), 7.919 (2.70), 7.933 (2.27), 8.602 (3.06), 8.730 (2.64), 8.752 (2.54), 9.697 (4.13).
Exemplo 101
6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-{1,4-dimetil-5-[4(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-il}pirimidin-4-amina
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 550/1087
507/996
Figure BR112019007496A2_D0366
Ν CH3^
F F [1259] Um tubo de micro-ondas foi carregado com N- (1,4-dimetillH-pirazol-3- il) -6- (3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il) pirimidin-4amina trifluoroacetato (47,8 mg , 120 pmol), l-bromo-4(trifluorometil) benzeno (34 μΐ, 240 pmol) e acetato de potássio (24,8 mg, 253 pmol) . Os sólidos foram suspensos em Ν, Ndimetilacetamida (500 pL) e a mistura foi desgaseifiçada passando um fluxo de argônio através da suspensão durante 3 min. Foi adicionado cloreto de 1,4-bis (difenilfosfino) butanopaládio (II) (3,63 mg, 6,01 pmol) e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O recipiente foi selado e aquecido a 150°C durante 16 h. Depois de arrefecer até a temperatura ambiente, filtrou-se a mistura da reação e purificou-se o filtrado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (4,2 mg, 8% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,49 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+ 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.89 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 2.63 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H), 6.14 (s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.915 (3.63), 8.46 (s, 1H), 9.45 (s, 1H). Exemplo 102
N-[1-(4-fluorofenil)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]-6-(3-metil-lHindazol-l-il)pirimidin-4-amina
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 551/1087
508/996 h3ç ch3
Figure BR112019007496A2_D0367
[1260] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-lil)-N-(1,4-dimetil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina partindo de 1-(4-fluorofenil)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-amina (100 mg, 487 pmol) e 1-(6-cloropirimidin-4-il)-3-metil-lHindazol (131 mg, 536 pmol) para produzir o produto desejado 25,2 mg (12 % de rendimento) após purificação por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 45 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-4,25 min = 20% B, 4,50 min = 70% B, 15,50 min,= 85% B, 16,00-23,00 min = 100% B, 23,00-27,00 min = 20% B) seguido pelo método 3).
LC-MS (método 11): Rt = 1,47 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,106 (16, 00), 2,208 (10,65), 7,309 (1,19), 7,328 (2,38), 7,347 (3,01), 7,369 (3,27), 7,391 (1, 87), 7,544 (1,39), 7,564 (2,16), 7,583 (1,47), 7, 617 (1, 80),
7,824 (1,75), 7,844 (1,48), 8,506 (0,67), 8,735 (2,04), 8,756 (1, 97), 8, 866 (4,21) .
Exemplo 103
N-[1-(4-fluorofenil)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]-6-(3-metil-2Hindazol-2-il)pirimidin-4-amina
H
N
N- N ' ch3
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 552/1087
509/996 [1261] O regioisômero foi obtido pela separação regioisomérica da mistura da reação na preparação de N-[ 1-(4-fluorofenil)-3,5dimetil-lH-pirazol-4-il]-6-(3-metil-lH-indazol-l-il)pirimidin-4amina. O material inicial continha parte do produto regioisomérico. Foram obtidos 9,30 mg do produto representado. LC-MS (método 11): Rt = 1,38 min; MS (ESIpos) m/z = 414 [M+H] + XH-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.47), 1.229 (0.54), 2.079 (0.54), 2.084 (0.65), 2.114 (16.00), 2.161 (0.43), 2.209 (8.30), 2.996 (10.54), 7.038 (0.68), 7.280 (0.49), 7.308 (0.64),
7.348 (1.78), 7.366 (3.24), 7.383 (1.88), 7.613 (1.20), 7.748 (0.72), 7.764 (0.73), 9.133 (0.85).
Exemplo 104 [1- ( 6—{ [4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol-5-il]metanol
CH3
Figure BR112019007496A2_D0368
[1262] Uma solução de etil 1- (6 - {[4-etil-5- (4-fluorofenil) 1-metil-lH- pirazol-3-il] amino] pirimidin-4-il) -3-metil-lHpirazol-5-carboxilato (90,0 mg, 200 pmol) em THF (4,0 mL) foi tratada com hidreto de diisobutilaluminio em THF (1,0 mL, 1,0 M, 1,0 mmol) a 0°C. A mistura da reação foi agitada a 0°C durante 30 min. Metanol (1 mL) e ácido clorídrico aquoso (0,5 Μ, 1 mL) foram adicionados, e a mistura foi extraida com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de hidrogencarbonato de sódio, secada com sulfato de sódio, e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por purificação de HPLC preparatório (método 7) para produzir 11,5 mg (14 % rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,28 min; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.869 (3.72), 0.888 (8.29), 0.906 (3.90), 1.091 (0.50), 2.218 (14.77), 2.282 (1.03), 2.301
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 553/1087
510/996
(2.95), 2.320 (2.90) , 2.338 (0.99) , 3.659 (16.00), 4.844 (4.16) ,
4.859 (4.32), 5.448 (1.14), 5.464 (2.32) , 5.479 (1.05) , 6.315
(4.43), 7.333 (2.86) , 7.359 (1.92) , 7.381 (4.37), 7.403 (2.66),
7.504 (2.54), 7.518 (2.93) , 7.525 (2.67) , 7.539 (2.04) , 8.444
(3.66), 9.402 (2.99) .
Exemplo 105 [1- ( 6—{ [4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il](piperidin-
Figure BR112019007496A2_D0369
[1263]
O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de (±) -[sin-2,6-dimetilmorfolin-4-il] [1(6—{[4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]metanona (racemato) partindo de 1-( 6-{[ 4-etil-5-(4-fluorofenil)-1-metillH-pirazol-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4ácido carboxilico (76,8 mg, 176 pmol) e piperidina (35 pl, 350 pmol) para produzir o produto desejado 58,6 mg (66% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,08 min; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.08), 0.008 (1.38), 0.872 (3.59), 0.891 (7.71), 0.909 (3.47), 1.074 (1.35),1.091 (2.71), 1.109 (1.35), 1.474 (1.22), 1.600 (1.68), 2.159 (14.51), 2.287 (0.95), 2.305 (2.45), 2.324 (2.49), 2.343 (0.72),2.579 (15.31), 3.357 (0.85), 3.375 (1.63), 3.392 (1.54), 3.410 (0.62), 3.572 (0.65), 3.652 (16.00), 7.359 (2.58), 7.371 (2.67),7.381 (4.82), 7.403 (2.65), 7.500 (2.76), 7.506 (1.35), 7.514 (3.01),
7.522 (2.27), 7.536 (1.87), 8.473 (3.59), 9.427 (2.19).
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 554/1087
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Exemplo 106 [1-ent- ( 6—{ [4-etil-5- (4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il](2metilpirrolidin-l-il)metanona
N'N /
H3C o
CH3 H N
I ll l\K N
H3C [1264] Uma amostra de [1- (6 - {[4-etil-5- (4-fluorofenil) -1metil-lH- pirazol-3-il] amino} pirimidin-4-il) -3,5-dimetil racêmica -lH-pirazol-4-il] (2-metilpirrolidin-l-il) metanona (30 mg, 59,7 pmol) foi separada utilizando HPLC quiral (coluna: Daicel Chiralpak IG; 250 * 20 mm, 5, fluxo 15 mL / min, 40, eluente 50% n-heptano / 50% etanol + 0,2% dietilamina) para produzir 14,5 mg do primeiro enantiômero eluente de [1- (6- { [4-etil-5- (4-fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3- il] amino} pirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il] (2 metilpirrolidin-l-il) metanona (rendimento de 48% do racemato). LC-MS (método 10) : Rt = 2,03 min; MS (ESIpos) : m/z = 503 [M+H] + HPLC quiral (Daicel Chiralcel 5 μΜ 100x4,6 mm, Solvente: 50% de n-heptano / 50% de etanol a 0,2% de dietilamina; 40, 1 mL / min) Rt = 10,1 min,> 99% de excesso enantiomérico.
^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.91), 0.008 (1.56), 0.872 (4.07), 0.891 (8.78), 0.910 (4.05), 1.227 (1.94), 1.241 (1.97), 1.564 (0.46), 1.874 (0.51), 2.071 (0.50), 2.168 (6.28),
2.287 (0.86), 2.306 (2.49), 2.324 (2.64), 2.343 (0.80), 2.524 (0.85), 2.590 (8.69), 3.230 (0.46), 3.653 (16.00), 7.359 (2.29), 7.374 (2.18), 7.381 (4.92), 7.403 (2.74), 7.502 (2.63), 7.507 (1.12), 7.515 (2.93), 7.523 (2.31), 7.532 (0.92), 7.537 (1.96),
8.473 (2.99), 9.418 (2.25).
[1265] Rotação ótica: [a] = +46,1° (c = 1,00, metanol, 589 nm).
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 555/1087
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Exemplo 107 [1-ent- ( 6—{ [4-etil-5- (4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il](2metilpirrolidin-l-il)metanona
N'N /
H3C o
CH3 H N
I ll l\K N h3c [1266] Uma amostra de [1- (6 - {[4-etil-5- (4-fluorofenil) -1metil-lH- pirazol-3-il] amino] pirimidin-4-il) -3,5-dimetil racêmica -lH-pirazol-4-il] (2-metilpirrolidin-l-il) metanona (30 mg, 59,7 pmol) foi separada utilizando HPLC quiral (coluna: Daicel Chiralpak IG; 250 * 20 mm, 5, fluxo 15 mL / min, 40, eluente 50% de n-heptano / 50% de etanol + 0,2% de dietilamina) para produzir 15,1 mg do segundo enantiômero eluente de [1- (6{ [4-etil-5- (4-fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3- il] amino] pirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il] (2 metilpirrolidin-l-il) metanona (rendimento de 50% de racemato). LC-MS (método 10): Rt = 2,03 min; MS (ESIpos) m/z = 503 [M+H] + HPLC quiral (Daicel Chiralcel 5 pM 100x4,6 mm, Solvente: 50% de n-heptano / 50% de etanol a 0,2% de dietilamina; 40, 1 mL / min) Rt = 12,8 min,> 99% de excesso enantiomérico.
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.871 (4.20), 0.890 (8.64), 0.908 (4.03), 1.239 (2.17), 1.563 (0.51), 1.711 (0.39), 1.873 (0.56), 2.071 (0.54), 2.167 (6.71), 2.286 (0.93), 2.305 (2.56),
2.323 (2.75), 2.589 (8.94), 3.652 (16.00), 4.149 (0.43), 7.358 (2.44), 7.380 (4.97), 7.402 (2.70), 7.500 (2.67), 7.514 (2.99),
7.522 (2.33), 7.535 (1.87), 8.472 (3.61), 9.417 (2.33).
[1267] Rotação ótica: [a] = -47,1° (c = 1,00, metanol, 589 nm). Exemplo 108
1- ( 6 —{ [4-etil-5 - (4-fluorofenil)-lH-pirazol-3-il]amino Jpirimidin4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carbonitrila
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 556/1087
513/996
Figure BR112019007496A2_D0370
F [1268] 0 produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de N- [4-ciclopropil-5- (4-fluorofenil) 1- metil-lH-pirazol-3-il] -6- (3-metil) -IH-indazol-l-il) pirimidin-4-amina partindo de 4-etil-5-(4-fluorofenil)-1Hpirazol-3-amina (100 mg, 487 pmol) e 1-(6-cloropirimidin-4-il)3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carbonitrila (125 mg, 536 pmol) para produzir o produto desejado 39,2 mg (19 % de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,37 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.996 (3.59), 1.014 (7.84),
1.033 (3.78), 2.323 (12.75), 2.377 (0.66), 2.573 (0.97), 2.792 (16.00), 2.825 (0.61), 7.333 (1.37), 7.355 (2.54), 7.376 (1.60),
7.487 (0.49), 7.597 (1.72), 7.611 (2.23), 7.631 (1.61), 8.546 (2.12), 9.631 (1.36), 12.862 (0.55).
Exemplo 109
- [1- ( 6 —{ [5 - (4-fluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3- il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]propan-2-ol
Figure BR112019007496A2_D0371
F [1269] Etil 1- (6 - {[5- (4-Fluorofenil) -1,4-dimetil-lHpirazol-3- il] amino} pirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4 -carboxilato (24,0 mg, 53,4 pmol) foi dissolvido em THF, e a solução resultante foi arrefecida a 0°C. Foi adicionado brometo
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514/996 de metil magnésio (1,0 M em THF, 210, 210 pmol), e a mistura da reação foi deixada para aquecer em temperatura ambiente com agitação. Após 90 min, o reagente em excesso de Grignard foi extinto com solução aq. saturada de cloreto de amônio e extraida com acetato de etila (3x) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. O residue foi purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 125*30 mm, 10 pM, fluxo 75 mL/min., gradiente de acetonitrila / água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) 90/10 a 5/95) para produzir o produto desejado (11,8 mg, 51% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,25 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.49), 0.008 (4.64), 0.146 (0.47), 1.471 (16.00), 1.853 (7.70), 2.276 (7.89), 2.328 (0.47), 2.670 (0.47), 2.715 (8.25), 7.329 (1.02), 7.355 (1.08),
7.377 (2.40), 7.399 (1.40), 7.506 (1.35), 7.519 (1.52), 7.527 (1.28), 7.541 (1.03), 8.456 (2.19), 9.411 (1.58).
Exemplo 110
N-[4-cloro-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-il]-6-(3metil-lH-indazol-l-il)pirimidin-4-amina
H
N [1270] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de N- [4-ciclopropil-5- (4-fluorofenil) 1- metil-lH-pirazol-3-il] -6- (3-metil) -IH-indazol-l-il) pirimidin-4-amina partindo de 1-(6-cloropirimidin-4-il)-3-metilIH-indazol (78.9 mg, 322 pmol) e 4-cloro-5-(4-fluorofenil)-1metil-lH-pirazol-3-amina (80,0 mg, 355 pmol) para produzir o produto desejado (20 mg, 14%) após HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila /
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515/996 gradiente: 0,00 4,25 min = 20% B, 4,50 min,= 30% B, 19,00-22,50 min = 100% B, 22,75-25,00 min = 20% B seguido pelo método 8).
XH-NMR (500MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]: 2.60 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 7.31 - 7.40 (m, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.64 - 7.70 (m, 2H) , 7.85 (d, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.71 - 8.79 (m, 1H) , 9.53 (s, 1H) .
Exemplo 111
- [ 3-{ [ 6 — (3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-il ] amino}-4etil-5- (4-fluorofenil)-IH-pirazol-l-il]etanol
HO [1271] N-[1-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-etil-5-(4fluorofenil)-lH-pirazol-3-il]-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il)pirimidin-4-amina (50,0 mg, 93,3 pmol) foi agitado em ácido clorídrico em dioxano (4M, 1,5 ml) durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com diclorometano, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Isto foi feito duas vezes para produzir o produto desejado 41,9 mg (quant.).
LC-MS (método 11): Rt = 1,32 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.876 (4.03), 0.895 (9.08), 0.913 (4.21), 1.234 (0.52), 2.195 (16.00), 2.295 (1.12),2.313 (3.33), 2.332 (3.30), 2.351 (1.10), 2.632 (14.50), 3.569 (2.31), 3.716 (2.06), 3.731 (4.89), 3.746 (2.67), 3.911 (2.62),3.926 (4.59), 3.941 (1.96), 4.868 (0.75), 5.756 (0.71), 6.163 (4.20),
7.354 (2.05), 7.376 (4.51), 7.398 (2.64), 7.522 (2.83),7.536 (3.86), 7.543 (4.38), 7.557 (2.69), 8.519 (3.20), 9.742 (0.42). Exemplo 112
1- ( 6—{ [4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carbonitrila
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516/996
Figure BR112019007496A2_D0372
[1272] 0 produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de N- [4-ciclopropil-5- (4-fluorofenil) 1- metil-lH-pirazol-3-il] -6- (3-metil) -IH-indazol-l-il) pirimidin-4-amina partindo de 4-etil-5-(4-fluorofenil)-1-metillH-pirazol-3-amina (100 mg, 456 pmol) e 1-(6-cloropirimidin-4il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carbonitrila (147 mg, 80 % de pureza, 502 pmol) para produzir 38,1 mg (20 % de rendimento) do produto desejado após purificação por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 45 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-4,25 min = 20% B, 4,50 min = 70% B, 15,50 min,= 85% B, 16, 00-23, 00 min = 100% B, 23, 00. -27,00 min = 20% B seguido pelo método 3).
LC-MS (método 11): Rt = 1,45 min; MS (ESIneg) m/z = 415 [M-H]~ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.868 (3.76), 0.887 (7.82),
0.906 (3.61), 2.289 (1.22), 2.307 (2.93), 2.336 (14.26), 2.787 (14.61), 3.651 (16.00), 7.342 (0.56), 7.359 (2.04), 7.381 (4.53), 7.402 (2.74), 7.421 (1.45), 7.462 (0.89), 7.477 (0.64),
7.499 (2.73), 7.513 (3.06), 7.520 (2.44), 7.534 (1.85), 7.781 (0.45), 7.794 (0.41), 8.147 (0.42), 8.530 (3.30), 9.611 (1.43). Exemplo 113
1- [1- ( 6 —{ [5-(4-fluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]etanona
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517/996
Figure BR112019007496A2_D0373
[1273] Etil 1- (6 - {[5- (4-Fluorofenil) -1,4-dimetil-lH- pirazol-3- il] amino} pirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4 -carboxilato (24,0 mg, 53,4 pmol) foi dissolvido em THF, e a solução resultante foi arrefecida a 0°C. Foi adicionado brometo de metil magnésio (1,0 M em THF, 210, 210 pmol), e a mistura da reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente com agitação. Após 90 min, o reagente em excesso de Grignard foi extinto com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraido com acetato de etila (3x) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. O residue foi purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 125 * 30 mm, 10, fluxo 75 mL / min, gradiente de acetonitrila / água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) 90/10 a 5/95) para produzir a cetona desejada com 8% de rendimento (1,7 mg).
LC-MS (método 11): Rt = 1,29 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+ XH-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.86 (s, 3H), 2.45 (br d, 6H) , 2.86 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 7.25 - 7.45 (m, 3H), 7.48 - 7.58 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 9.62 (br s, 1H).
Exemplo 114 6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[4-etil-5-(4-fluorofenil)-1(metilsulfonil)-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina
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518/996
Figure BR112019007496A2_D0374
[1274] Uma solução de 6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[4-etil-
3- (4-fluorofenil)-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4-amina (30,0 mg, 79,5 pmol) e trietilamina (22 pl, 160 pmol) em diclorometano (320 pl, 4,9 mmol) foi tratada com metanosulfonil cloreto (7,4 pl, 95 pmol) e agitada durante a noite em temperatura ambiente.
4- dimetilaminopiridina (1,94 mg, 15,9 pmol) foi adicionada e esta foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Foi adicionado mais cloreto de metanossulfonil (7,4, 95 pmol) em acetonitrila (600 pl). Após 1,5 h em temperatura ambiente, foi adicionada piridina (300 ul) e agitada durante a noite a 40°C. Novamente, foi adicionado 0,6 mL de acetonitrila e 0,6 mL de piridina e agitadas durante a noite a 40°C. Depois disso, foram adicionados mais 0,3 mL de DMF e 5 eq de trimetilamina e agitados durante 7 horas a 40 °C e ao longo do fim de semana em temperatura ambiente. Foi adicionado carbonato de potássio (33,0 mg, 238 pmol), e a mistura da reação foi agitada durante 6,5 h a 40°C, de um dia para o outro a 70°C e 5 h a 100°C. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em acetonitrila / água, o precipitado foi removido por filtração. O filtrado foi levado à secura e purificado por HPLC preparatório (método: C18, 250x30, fluxo 50 ml / min, Tempo de execução: 340 min, detecção 210 nm, eluente: A = água (0,05% de ácido fórmico) , B = acetonitrila, gradiente 40% B / 60% A (6 min) -> 95% B / 5% A (28 min) -> 95% B / 5% A (38 min) -> 34% B / 76% A (39 min)) para produzir o produto desejado (2,30 mg, 6% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 1,13 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 562/1087
519/996 ^-H-NMR (600 MHz, DMSO-dg) δ 0.922 (3.62), 1.296 (0.57), (2.87), 2.360 (2.79), 2.373 3.477 (16.00), 3.508 (0.80), (1.93), 7.318 (4.01), 7.332 7.525 (2.48), 7.534 (2.03), (1.32) .
[ppm]: 0.897 (3.54), 0.909 (7.44),
2.189 (15.25), 2.335 (0.96), 2.348 (0.89), 2.639 (0.52), 2.655 (13.87),
3.910 (1.07), 6.173 (4.07), 7.303 (2.27), 7.511 (2.18), 7.519 (2.59), 8.087 (1.51), 8.597 (4.39), 10.065
Exemplo 115
6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[1-(ciclopropilmetil)4-etil-3- (4-fluorofenil)-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0375
[1275] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de N- [4-ciclopropil-5- (4-fluorofenil) 1- metil-lH-pirazol-3-il] -6- (3-metil) -IH-indazol-l-il) pirimidin-4-amina partindo de 1-(ciclopropilmetil)-4-etil-3-(4fluorofenil)-lH-pirazol-5-amina (105 mg, 405 pmol) e 4-cloro-6(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina (108 mg, 445 pmol) para produzir o produto desejado 88,5 mg (96 % de pureza, 45 % de rendimento) após HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 45 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,004,25 min = 20% B, 4,50 min = 70% B, 15,50 min,= 85% B, 16,0023,00 min = 100% B, 23,00-27,00 min = 20% B) seguido pelo método 3) .
LC-MS (método 11): Rt = 1,70 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.17-0.54 (m, 4H) , 0.99 (t, 3H) , 1.14 - 1.28 (m, 1H) , 2.20 (br s, 3H), 2.40 - 2.49 (m, 2H), 2.64 (s, 3H) , 3.80 (br d, 2H) , 6.51 (br s, 1H) , 7.27 (t, 2H) , 7.69 (br t, 2H), 8.49 (br s, 1H), 9.42 (br s, 1H).
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 563/1087
520/996
Exemplo 116
6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-{1,4-dimetil-3-[4(trifluorometóxi)fenil]-lH-pirazol-5-il}pirimidin-4-amina
H
N
N n'
Il j n^n
ÇH3 N Nz V [1276] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (69,9 mg, 335 pmol) e 1,4-dimetil-3- [4- (trifluorometoxi) fenil] -lH-pirazol-5-amina (100 mg, 369 pmol), que foram dissolvidos em N-metil-2pirrolidona (2,6 mL) e tratados com uma solução de ácido clorídrico em dioxano (4 m, 0,4 mL) . O frasco de micro-ondas foi selado e aquecido a 190°C durante 20 h em um micro-ondas de laboratório. Após resfriamento até a temperatura ambiente e remoção dos voláteis sob vácuo, o residue foi purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (7,6 mg, 5% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,28 min; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.48), 0.008 (3.36), 0.146 (0.42), 2.041 (16.00), 2.072 (0.98), 2.174 (4.28), 2.198 (0.92), 2.210 (0.68), 2.328 (0.45), 2.366 (0.41), 2.631 (14.18),
2.670 (0.51), 2.710 (0.43), 3.674 (11.50), 3.704 (1.33), 6.147 (2.94), 7.420 (3.09), 7.441 (3.32), 7.804 (3.37), 7.825 (2.99),
8.473 (0.96), 9.424 (2.47).
Exemplo 117 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-{1,4-dimetil-5-[4(trifluorometóxi)fenil]-lH-pirazol-3-il}pirimidin-4-amina
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 564/1087
521/996
Figure BR112019007496A2_D0376
X“F
F F [1277] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (61,1 mg, 251 pmol) e 1,4-dimetil-5- [4 - (trifluorometoxi) fenil] -1Hpirazol-3-amina (75,0 mg, 277 pmol), que foram dissolvidos em NMP (2,6 mL) e tratados com uma solução de ácido cloridrico em dioxano (4 m, 0,3 mL) . O frasco de micro-ondas foi selado e aquecido a 190°C durante 20 h em um micro-ondas de laboratório. Após resfriamento até a temperatura ambiente e remoção dos voláteis sob vácuo, o residue foi purificado por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado como um pó branco (18,7 mg, 15% de rendimento).
LC-MS (método 10) : Rt = 2,55 min; MS (ESIpos) : m/z = 478 [M+H] + ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.87 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.64 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 2H), 7.60 - 7.65 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 9.52 (s, 1H).
Exemplo 118
- (3 —{ [6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-il]amino}-1,4dimetil-lH-pirazol-5-il)benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0377
CH3
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 565/1087
522/996 [1278] Um tubo de micro-ondas foi carregado com N- (1,4-dimetillH-pirazol-3- il) -6- (3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il) pirimidina4-amina (100 mg, 353 pmol), 4-bromobenzonitrila (106 mg, 582 pmol) e acetato de potássio (72,7 mg, 741 pmol) . Os sólidos foram suspensos em N, N-dimetilacetamida (1,2 mL) , e a mistura da reação foi desgaseifiçada passando um fluxo de argônio através da suspensão durante 3 min. 1,4-bis (difenilfosfino) butano-paládio (II) cloreto (10,7 mg, 17,6 pmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi desgaseifiçada adicionalmente por 1 min. O recipiente foi selado e aquecido a 150°C durante 16 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e o filtrado foi purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 125*30 mm, 10 pM, fluxo 75 mL/min., gradiente de acetonitrila / água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) 90/10 a 5/95) para produzir o produto desejado (13,6 mg, 10% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,30 min; MS (ESIneg) m/z = 383 [M-H]~ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.80), 1.885 (13.27), 2.185 (13.76), 2.328 (0.59), 2.366 (0.64), 2.523 (1.83), 2.623 (12.59), 2.670 (0.60), 2.710 (0.58), 3.737 (16.00), 3.759 (1.19), 6.135 (3.52), 7.381 (2.04), 7.699 (4.01), 7.720 (4.64), 7.818 (0.85), 8.004 (4.47), 8.024 (3.96), 8.453 (3.84), 9.435 (2.84) .
Exemplo 119
N- [ l-ciclopropil-4-etil-3- (4-fluorofenil)-lH-pirazol-5-il]-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0378
[1279] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de N- [4-ciclopropil-5- (4-fluorofenil) -
1- metil-lH-pirazol-3-il ] -6- (3-metil) -IH-indazol-l-il)
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 566/1087
523/996 pirimidin-4-amina partindo de l-ciclopropil-4-etil-3-(4fluorofenil)-lH-pirazol-5-amina (100 mg, 408 pmol) e 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina (93,6 mg, 448 pmol) para produzir 77,5 mg do produto desejado (96 % de pureza, 44 % de rendimento) após purificação por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 45 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-4,25 min = 20% B, 4,50 min = 70% B, 15,50 min,= 85% B, 16,00-23,00 min = 100% B, 23,00.00 -27,00 min = 20% B e, subsequentemente pelo método 3).
LC-MS (método 11): Rt = 1,53 min; MS (ESIneg) m/z = 416 [M-H]~ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.54), 0.008 (0.40), 0.867 (2.27), 0.880 (2.21), 0.885 (2.17), 0.973 (4.23), 0.992 (9.50), 1.010 (4.60), 1.040 (2.21), 1.074 (0.51), 1.091 (0.67),
2.175 (3.30), 2.436 (0.96), 2.454 (2.71), 2.473 (2.73), 2.635 (16.00), 3.358 (0.44), 3.368 (0.64), 3.375 (1.09), 3.386 (1.12), 3.393 (1.04), 3.403 (0.61), 6.144 (2.91), 7.241 (2.52), 7.263 (5.20), 7.285 (2.86), 7.639 (1.70), 7.654 (2.23), 7.660 (2.15),
7.674 (1.61), 8.471 (0.88), 9.393 (1.01).
Exemplo 120 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[l-ciclopropil-4-etil3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4-amina
Cl
H
N
Y N N >
ch3 N=<
[1280] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de N- [4-ciclopropil-5- (4-fluorofenil) -
1- metil-lH-pirazol-3-il] -6- (3-metil) -IH-indazol-l-il) pirimidin-4-amina partindo de l-ciclopropil-4-etil-3- (4fluorofenil)-lH-pirazol-5-amina (110 mg, 448 pmol) e 4-cloro-6(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina (120 mg, 493
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 567/1087
524/996 pmol) para produzir 9,40 mg (100 % de pureza, 5 % de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 11): Rt = 1,68 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.78 - 0.93 (m, 2H) , 0.93 1.06 (m, 5H), 2.09 - 2.27 (m, 3H), 2.37 - 2.48 (m, 2H) , 2.65 (s, 3H) , 3.33 - 3.46 (m, 1H) , 7.26 (t, 2H) , 7.56 - 7.72 (m, 2H) , 8.50 (br s, 1H), 9.49 (br s, 1H).
Exemplo 121
N-[1-(ciclopropilmetil)-4-etil-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5il]-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0379
[1281] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de N- [4-ciclopropil-5- (4-fluorofenil) 1- metil-lH-pirazol-3-il] -6- (3-metil) -IH-indazol-l-il) pirimidin-4-amina partindo de 1-(ciclopropilmetil)-4-etil-3-(4fluorofenil)-lH-pirazol-5-amina (100 mg, 386 pmol) e 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina (88,5 mg, 424 pmol) para produzir 95,5 mg (98% de pureza, 56% de rendimento) do produto desej ado.
LC-MS (método 11): Rt = 1,56 min; MS (ESIneg) m/z = 430 [M-H]-
^-H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ [ppm]: 0.298 (2.53), 0.309 (2.69),
0.435 (2.73), 0.454 (2.86), 0.977 (3.81), 0.995 (8.34) , 1.014
(3.99) , 1.176 (0.41), 1.188 (0.76) , 1.195 (0.73), 1.207 (1.11),
1.219 (0.70), 1.225 (0.74), 2.171 (2.98) , 2.444 (0.82) , 2.463
(2.16) , 2.481 (2.13), 2.630 (16.00), 2.654 (0.43), 2.684 (0.45),
3.797 (2.30), 3.813 (2.29), 6.139 (2.67), 7.255 (2.44) , 7.277
(4.94) , 7.299 (2.70), 7.676 (1.57), 7.690 (2.26) , 7.710 (1.54),
8.459 (0.74), 9.337 (0.64) .
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525/996
Exemplo 122 metil
- (3 —{ [6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4il]amino}-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il)benzoato
O h3c o
Figure BR112019007496A2_D0380
N
CH3 [1282] Carregou-se um tubo de micro-ondas com N-(1,4-dimetil-lHpirazol-3- il) -6- (3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il) pirimidina-4- amina (100 mg, 353 pmol) , metil 4-bromobenzoato (125 mg, 582 pmol) e acetato de potássio (72,7 mg, 741 pmol) . Os sólidos foram suspensos em N, N-dimetilacetamida (1,2 mL) , e a mistura da reação foi desgaseifiçada passando um fluxo de argônio através da suspensão durante 3 min. 1,4-bis (difenilfosfino) butano-paládio (II) (10,7 mg, 17,6 pmol) foi adicionado, e a mistura de reação desgaseifiçada adicionalmente por 1 min. O recipiente foi selado e aquecido a 150°C durante 16 h. Depois de arrefecer até a temperatura ambiente, filtrou-se a mistura da reação e purificou-se o filtrado por HPLC preparatório (método 7) para produzir o produto desejado (13,6 mg, 10% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,37 min; MS (ESIneg) m/z = 416 [M-H]~ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.89 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 2.62 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.13 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 8.10 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 9.41 (s, 1H). Exemplo 123 azetidin-l-il[1-(6—{[4-etil-5-(4-fluorofenil)-1-metil-lHpirazol-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]metanona
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 569/1087
526/996
Figure BR112019007496A2_D0381
[1283] 0 produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de (±)-[sin-2,6-dimetilmorfolin-4-il][1(6—{[4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3- il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]metanona (racemato) partindo de 1-(6-{[4-etil-5-(4-fluorofenil)-1-metillH-pirazol-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4 ácido carboxilico (50,0 mg, 115 pmol) e azetidina (31 pl, 460 pmol) para produzir 44,1 mg (100% de pureza, 81% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 11): Rt = 1,77 min; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ [ppm]: -0.008 (1.23), 0.008 (1.04) ,
0.869 (3.43), 0.888 (7.95), 0.907 (3.53), 1.073 (1.03) , 1.091
(2.13) , 1.109 d.07) , 2.202 (0.53), 2.227 (15.10), 2.241 (2.09) ,
2.260 (1.39), 2.284 (0.92) , 2.303 (2.30), 2.322 (2.31) , 2.340
(0.74) , 2.524 (0.58), 2.656 (15.60), 3.375 (1.07), 3.392 (1.04) ,
3.650 (16.00) , 3.988 (2.05) , 7.358 (2.61), 7.363 (2.43) , 7.374
(1.28) , 7.380 (4.57), 7.397 (0.86), 7.402 (2.68), 7.499 (2.55),
7.505 d.07) , 7.513 (2.83), 7.521 (2.23), 7.529 (0.87) , 7.535
(1.91) , 8.482 (2.83), 9.443 (1.86).
Exemplo 124 (3,3-difluroazetidin-l-il) [ 1— ( 6 —{ [4-etil-5 -(4-fluorofenil)-1metil-lH-pirazol-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lHpirazol-4-il]metanona
Figure BR112019007496A2_D0382
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 570/1087
527/996 [1284] 0 produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de (±) -[sin-2,6-dimetilmorfolin-4-il] [1(6—{[4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]metanona (racemato) partindo de 1-(6-{[4-etil-5-(4-fluorofenil)-1-metillH-pirazol-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4ácido carboxilico (50,0 mg, 115 pmol) e 3,3-difluoroazetidina hidrocloreto (1:1) (29,7 mg, 230 pmol) para produzir 44,8 mg (100% de pureza, 76% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 11): Rt = 1,94 min; MS (ESIpos): m/z = 511 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.02), 0.008 (0.78), 0.871 (3.50), 0.890 (7.96), 0.908 (3.57), 1.073 (0.63), 1.091 (1.27), 1.109 (0.65), 2.261 (14.32), 2.288 (0.87), 2.306 (2.35),
2.325 (2.35), 2.344 (0.75), 2.524 (0.50), 2.697 (15.46), 3.375 (0.63), 3.392 (0.63), 3.650 (16.00), 4.430 (3.42), 4.462 (7.04),
4.493 (3.12), 7.359 (2.03), 7.364 (0.90), 7.381 (5.93), 7.398 (1.06), 7.403 (2.73), 7.500 (2.58), 7.506 (1.15), 7.513 (2.89),
7.522 (2.25), 7.530 (0.91), 7.535 (1.90), 8.499 (2.69), 9.480 (1.75) .
Exemplo 125
2- [1- ( 6—{ [4-etil-5- (4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol-5-il]propan-2-ol ch3
H
N
N i NL [1285] etil 1-( 6-{[4-etil-5-(4-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-
3-il]amino}pirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol-5-carboxilato (100 mg, 222 pmol) foi dissolvido em THF, sob argônio. A 0°C, bromo (metil) magnésio (780 pl, 1,0 M, 780 pmol) foi adicionado gota a gota. A mistura da reação foi agitada a 0 durante 2 h. Foram adicionados 3,5 eq adicionais de brometo de metil magnésio, e a mistura da reação foi agitada durante 2 h. Em seguida, solução
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528/996 de cloreto de amônio foi usada para diluir a reação. Em seguida, foi adicionado acetato de etila. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. 0 produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 45 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-4,25 min = 20% B, 4,50 min = 70% B, 15,50 min = 85% B, 16,00-23,00 min = 100% B, 23,00-27,00 min = 20% B) para produzir 65,9 mg (100% de pureza, rendimento de 68%) do produto desejado.
LC-MS (método 11): Rt = 1,40 min; MS (ESIneg) m/z = 434 [M-H]~ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.878 (2.40), 0.897 (5.40), 0.916 (2.50), 1.091 (0.49), 1.478 (16.00), 2.204 (9.48), 2.297 (0.54), 2.315 (1.51), 2.334 (1.51), 2.352 (0.50), 3.656 (10.93),
6.281 (3.81), 7.361 (1.31), 7.383 (2.92), 7.405 (1.75), 7.441 (0.72), 7.506 (1.76), 7.520 (1.99), 7.527 (1.59), 7.541 (1.29),
7.753 (3.67), 8.538 (2.05), 9.662 (0.77).
Exemplo 126 [1- ( 6—{ [4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il](3fluoroazetidin-l-il)metanona ch3
H ' II n-n l\K N h3c [1286] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de (±) -[sin-2,6-dimetilmorfolin-4-il] [1(6—{[4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3- il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]metanona (racemato) partindo de 1-(6-{[4-etil-5-(4-fluorofenil)-1-metillH-pirazol-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4ácido carboxílico (50,0 mg, 115 pmol) e 3-fluoroazetidina
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 572/1087
529/996 hidrocloreto (1:1) (25,6 mg, 230 pmol) para produzir 40,9 mg (100% de pureza, 72% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,79 min; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.89 (t, 3H) , 2.24 (s, 3H),
2.28 - 2.39 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.65 (s, 3H) , 3.90 - 4.17 (m,
2H) , 4.33 (br s, 2H), 5.29 - 5.58 (m, 1H), 7.24 - 7.42 (m,3H),
7.46 - 7.60 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 9.46 (s,1H) .
Exemplo 127
1- ( 6—{ [4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-N,N,3,5-tetrametil-lH-pirazol-4carboxamida ch3
H ' II n-n ch3
N
CH3 h3c [1287] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de (±) -[sin-2,6-dimetilmorfolin-4-il] [1(6—{[4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3- il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]metanona (racemato) partindo de 1-(6-{[4-etil-5-(4-fluorofenil)-1-metillH-pirazol-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4ácido carboxilico (50,0 mg, 115 pmol) e N-metilmetanamina (230 pl, 2,0 M, 460 pmol) para produzir 40,3 mg (100% de pureza, 76% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,75 min; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.89 (t, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 2.31 (q, 2H) , 2.58 (s, 3H) , 2.78 - 3.07 (m, 6H) , 3.65 (s, 3H) , 7.30 - 7.43 (m, 3H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 8.47 (s, 1H) , 9.43 (s, 1H) .
Exemplo 128 [3-(difluorometil)pirrolidin-l-il] [1- ( 6—{ [4-etil-5- (4fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5dimetil-lH-pirazol-4-il]metanona
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 573/1087
530/996
Figure BR112019007496A2_D0383
[1288] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de (±)-[sin-2,6-dimetilmorfolin-4-il][1(6—{[4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]metanona (racemato) partindo de 1-(6-{[4-etil-5-(4-fluorofenil)-1-metillH-pirazol-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4ácido carboxilico (50,0 mg, 115 pmol) e 3(difluorometil)pirrolidina hidrocloreto (1:1) (36,2 mg, 230 pmol) para produzir 50,3 mg (100% de pureza, 81% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,89 min; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.89 (t, 3H) , 1.78 - 2.11 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 2.26 - 2.39 (m, 2H) , 2.60 (s, 3H) , 2.64 2.89 (m, 1H) , 3.33 - 3.70 (m, 7H) , 5.88 - 6.38 (m, 1H) , 7.31 7.43 (m, 3H), 7.47 - 7.58 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 9.43 (s, 1H). Exemplo 129
N-[4-cloro-l-(2,2-difluoroetil)-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5il]-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0384
[1289] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de N- [4-ciclopropil-5- (4-fluorofenil) 1- metil-lH-pirazol-3-il] -6- (3-metil) -IH-indazol-l-il) pirimidin-4-amina partindo de 4-cloro-l-(2,2-difluoroetil)-3-(4
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 574/1087
531/996 fluorofenil)-lH-pirazol-5-amina (90,0 mg, 326 pmol) e 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina (74,9 mg, 359 pmol) para produzir 61,8 mg (96 % de pureza, 41 % de rendimento) do produto desejado após HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 45 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-4,25 min = 20% B, 4,50 min = 70% B, 15,50 min = 85% B, 16,00-23,00 min = 100% B, 23,00-27,00 min = 20% B e subsequentemente método 4). LC-MS (método 11): Rt = 1,52 min; MS (ESIneg) m/z = 446 [M-H]~ ^-H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.19 (s, 3H) , 2.60 - 2.66 (m, 3H) , 4.48 - 4.69 (m, 2H) , 6.16 (s, 1H) , 6.27 - 6.54 (m, 1H) , 7.03 - 7.24 (m, 1H) , 7.30 - 7.39 (m, 2H), 7.85 - 7.97 (m, 2H) , 8.50 (s, 1H), 9.73 (s, 1H).
Exemplo 130
N-[4-cloro-l-(2,2-difluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3il]-6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
H
N
N i N.
I II i\k ,n
M
Figure BR112019007496A2_D0385
[1290] O produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de N- [4-ciclopropil-5- (4-fluorofenil) 1- metil-lH-pirazol-3-il] -6- (3-metil) -IH-indazol-l-il) pirimidin-4-amina partindo de 4-cloro-l-(2,2-difluoroetil)-5-(4fluorofenil)-lH-pirazol-3-amina (95,0 mg, 345 pmol) e 4-cloro-6(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina (92,2 mg, 379 pmol) para produzir 78,2 mg (98% de pureza, 46% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (método 11): Rt = 1,66 min; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.22 (s, 3H) , 2.60 - 2.71 (m, 3H) , 4.49 (td, 2H) , 6.12 - 6.53 (m, 1H) , 7.33 - 7.49 (m, 3H) , 7.53 - 7.63 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 9.80 (s, 1H) .
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532/996
Exemplo 131
6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[4-etil-5-(4-fluoro-2metilfenil)-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina
CH
Figure BR112019007496A2_D0386
[1291] 4-cloro-6- (3,5-dimetil-lH-pirazol-l- 11) pirimidina (70,0 mg, 335 pmol) e 4-etil-5- (4-fluoro-2-metilfenil) -1H- pirazol- A 3-amina (147 mg, 671 pmol) são carregados em um frasco com NMP (700 pl) . Em temperatura ambiente, é adicionado ácido clorídrico aquoso (84, 12 M, 1,0 mmol), e a mistura da reação é aquecida em um micro-ondas durante Ih a 200°C. A mistura da reação foi purificada diretamente por HPLC preparatório (Chromatorex C18 lOp 125 x 40 mm gradiente A = água + 0,5% de ácido fórmico, B = acetonitrila, 0 min = 5% B, lavagem 3 min 25% B, depois injeção, 3 min 25% B, 20 min = 75% B, 20,1 min = 95% B, 25 min = 95% B, 25,1 min = final, fluxo 75 mL / min, detecção a 210 nm) para obter 29,0 mg (100% de pureza, 22% rendimento) como produto desejado.
LC-MS (método 11): Rt = 1,42 min; MS (ESIneg) m/z = 390 [M-H]~ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.23), 0.007 (2.04), 0.845 (3.98), 0.864 (8.90), 0.882 (4.12), 2.172 (16.00),2.212 (15.63), 2.254 (0.97), 2.273 (2.74), 2.292 (2.69), 2.311 (0.89), 2.329 (0.40), 2.627 (15.30), 5.754 (0.76), 6.125 (4.08),7.113 (0.54), 7.133 (1.12), 7.155 (0.66), 7.222 (0.99), 7.245 (1.03),
7.295 (1.10), 7.311 (1.31), 7.332 (0.92), 7.459 (0.61),8.461 (3.10), 9.360 (1.06), 12.511 (0.57).
Exemplo 132
N-[4-cloro-l-(2,2-difluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3il]-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
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533/996
Figure BR112019007496A2_D0387
CH3 [1292] 0 produto descrito foi preparado de um modo análogo ao descrito na preparação de N- [4-ciclopropil-5- (4-fluorofenil) 1- metil-lH-pirazol-3-il] -6- (3-metil) -IH-indazol-l-il) pirimidin-4-amina partindo de 4-cloro-l-(2,2-difluoroetil)-5-(4fluorofenil)-lH-pirazol-3-amina (95,0 mg, 345 pmol) e 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina (79,1 mg, 379 pmol) para produzir 74,3 mg (100% de pureza, 48 % de rendimento) do produto desejado após purificação por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 45 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,004,25 min = 20% B, 4,50 min = 70% B, 15,50 min = 85% B, 16,0023, 00 min = 100% B, 23, 00-27,00 min = 20% B e subsequentemente método 4)
LC-MS (método 11): Rt = 1,51 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+ ^-H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.19 (s, 3H) , 2.63 (s, 3H) , 4.49 (td, 2H) , 6.14 (s, 1H), 6.23 - 6.53 (m, 1H), 7.38 (s, 1H) , 7.44 (t, 2H), 7.59 (dd, 2H), 8.49 (s, 1H) , 9.71 (s, 1H) . Exemplo 133
1- ( 6—{ [4-etil-5- (4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3-metil-1,5,6,7-tetra-hidro-4H-indazol4-ona
Figure BR112019007496A2_D0388
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 577/1087
534/996 [1293] 1-(6-Cloropirimidina-4-il) -3-metil-l,5,6,7-tetra-hidro-
4H- indazol-4-ona (300 mg, 1,14 mmol) foi dissolvido em 1,4dioxano (3,0 mL) em um frasco de fundo redondo sob uma atmosfera de argônio e adicionou-se fenolato de sódio (181 mg, 1,56 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (14,3 mg, 15,6 pmol), XantPhos (18,0 mg, 31,1 pmol) e 4-etil-5- (4-fluorofenil) -1metil-lH- pirazol-3-amina (228 mg, 1,04 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi aquecida a 90°C e agitada vigorosamente durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 250*30 mm, 10 pM, fluxo 100 mL/min., gradiente de acetonitrila / água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) 10/90 a 95/5) para produzir o produto desejado (148 mg, 32% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,06 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm] : 0.89 (t, 3 H) 2.04 - 2.12 (m, 2 H) 2.27 - 2.35 (m, 2 H) 2.38 - 2.46 (m, 5 H) 3.39 - 3.47 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 7.34 - 7.42 (m, 2 H) , 7.43 (s, 1H) , 7.46 - 7.58 (m, 2 H) 8.47 - 8.56 (m, 1 H) 9.48 - 9.59 (m, 1 H) Exemplo 134 (±)-1- ( 6—{ [4-etil-5- (4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,4-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lHindazol-4-ol (racemato) ch3
N=X OH
H I'k.N h3c-n' [1294] 1- (6 - {[4-etil-5- (4-fluorofenil) -1-metil-lH-pirazol-
3- il] amino] pirimidin-4-il) -3-metil-l,5,6,7-tetra-hidro-4Hindazol-4-ona (34,5 mg, 77,4 pmol) em tetra-hidrofurano (0,73
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 578/1087
535/996 mL) , foi resfriado a 0°C e adicionou-se MeMgBr em tetrahidrofurano (1,0 m, 310, 310 pmol) gota a gota. A mistura da reação foi deixada para agitar em temperatura ambiente durante 20 minutos. Foi então arrefecida novamente até 0°C e adicionouse mais 150 pL de MeMgBr (1,0 m, 150 pl, 150 pmol). O banho de gelo foi removido, e a mistura da reação foi deixada para agitar em temperatura ambiente durante 20 minutos. Extinguiu-se então por adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraiu-se com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, concentradas, e o residue foi purificado por cromatografia flash em coluna (KP-Sil 10 g, gradiente ciclohexano / acetato de etila (12-100%, 10 CV) e acetato de etila (100%, 7 CV) para produzir o produto desejado (19 mg, 53% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 1,03 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.20), 0.008 (10.10), 0.008 (8.65), 0.146 (1.12), 0.862 (3.46),0.881 (7.96), 0.900 (3.56), 1.157 (3.69), 1.175 (7.58), 1.193 (3.82),
1.398 (2.77), 1.408 (11.45), 1.701 (3.76), 1.919 (0.61),1.988 (13.89), 2.274 (0.86), 2.292 (2.59), 2.313 (15.92),2.328 (1.58), 2.366 (0.48), 2.524 (2.03), 2.670 (0.76), 2.710 (0.48),
3.061 (2.34), 3.075 (1.25), 3.650 (16.00), 4.003 (1.07), 4.021 (3.28), 4.039 (3.26), 4.056 (1.04), 4.686 (5.42), 5.754 (1.04),
7.293 (2.70), 7.358 (1.98), 7.380 (4.50), 7.402 (2.72),7.498 (2.57), 7.512 (2.85), 7.520 (2.31), 7.534 (1.96), 8.398 (3.46),
9.279 (2.70) .
Exemplo 135
- (3 —{ [6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-il]amino} - 4metil-lH-pirazol-5-il)benzonitrila ch3 hn-n
N
H
N [1295] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-(3-amino-4metil-lH-pirazol-5- il) benzonitrila (100 mg, 504 pmol), 4-
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536/996 cloro-6- (3,5-dimetil-lH-pirazol -1-il) pirimidina (95,7 mg, 459 pmol) e fenolato de sódio (79,9 mg, 688 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,1 mL) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (5,46 mg, 5,96 pmol) e XantPhos (7,96 mg, 13,8 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação desgaseifiçada novamente durante 1 min. 0 frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada, diluida com dimetilsulfóxido e purificada por HPLC preparatório (método 7) para produzir o produto desejado (26 mg, 13% de rendimento) juntamente com seu produto de acoplamento regioisomérico (6,3 mg, 3% de rendimento ) LC-MS (método 11): Rt = 1,27 min; MS (ESIneg): m/z = 369 [M-H]“ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.66), 0.008 (1.32), 2.115 (14.73), 2.173 (15.69), 2.228 (0.83), 2.243 (0.69), 2.524 (0.77), 2.628 (16.00), 2.664 (0.73), 2.678 (0.94),
6.131 (2.87), 7.455 (0.77), 7.803 (1.42), 7.822 (1.81), 7.899 (0.69), 7.972 (1.91), 7.991 (1.52), 8.467 (1.59), 9.445 (1.27),
13.107 (1.30).
Exemplo 136 etil 1- ( 6—{ [5- (4-cianofenil)-4-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0389
[1296] Um frasco de micro-ondas foi carregado com (100 mg, 504 pmol), 1- (6-cloropirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4- carboxilato de etila (156 mg, 555 pmol) e fenolato de sódio (87,8 mg, 757 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,2 mL) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com argônio durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (6,01 mg, 6,56 pmol) e XantPhos (8,76 mg, 15,1 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi desgaseifiçada novamente durante 1 min.
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 580/1087
537/996 frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada, diluída com dimetilsulfóxido e purificada por HPLC preparatório (método 7) para produzir o produto desejado (30,3 mg, 13% de rendimento) juntamente com o produto de acoplamento regioisomérico (6,2 mg, 3% de rendimento ).
LC-MS (Método 10): Rt = 1,96 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.47), -
0.008 ( [4.24), 0.008 (3.91), 0.146 (0.47) , 1.288 (6.31) , 1.306
(13.40) , 1.324 (6. 60), 1. 647 (1. 03), 2. 119 ( 13.50), 2.372
(16.00) , 2.898 (15 .22), 4 .228 (1 .81), 4 .245 (5.69), 4.263
(5.66), 4.281 (1.80) , 7.368 (0.79) , 7.385 ( 0.81), 7.398 ( [0.99) ,
7.488 ( (1.96), Exemplo [0.58), 7.821 8.550 (2.08) 137 (1.73), , 9.666 7.856 (0.94) , (0.68) , 13.129 ( 7.872 0.98). (0.47), 7.969
4- (3 - il] ami {[6- (4-cloro-3,5-dimetil-lH no} -4-metil-lH-pirazol-5-il -pirazol-1- il benzonitrila ) pirimidin-4-
Figure BR112019007496A2_D0390
[1297] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- (3-amino-4metil-lH-pirazol-5- il) benzonitrila (100 mg, 504 pmol), 4cloro-6- (4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il) pirimidina (135 mg, 555 pmol) e fenolato de sódio (87,8 mg, 757 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,2 mL) . A mistura da reação foi desgaseif içada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (6,01 mg, 6,56 pmol) e XantPhos (8,76 mg, 15,1 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada, diluída com dimetilsulfóxido e purificada por HPLC preparatório (método 7) para produzir o
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538/996 produto desejado (26,8 mg, 13% de rendimento) juntamente com o seu produto de acoplamento regioisomérico (5,8 mg, 3% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,10 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.73), 0.008 (6.39), 0.008 (5.90), 0.146 (0.70), 2.115 (13.04), 2.211 (13.77), 2.328 (0.51), 2.366 (0.48), 2.646 (16.00), 2.710 (0.46), 7.341 (0.53), 7.381 (0.64), 7.465 (1.13), 7.478 (1.16),
7.780 (0.67), 7.798 (2.87), 7.819 (3.60), 7.905 (1.13), 7.973 (3.35), 7.993 (2.66), 8.501 (2.25), 9.572 (2.12), 13.122 (1.99).
Exemplo 138
1- [1- ( 6 —{ [5-(4-fluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]ciclopropanol
Figure BR112019007496A2_D0391
[1298] Em um tubo de Schlenk secado a chama, etil 1- (6 - { [5(4-fluorofenil) -1,4-dimetil-lH- pirazol-3-il] amino} pirimidin4-il)-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (30,0 mg, 66,7 pmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (630 pL, 7,7 mmol) e a solução resultante foi arrefecida a 0°C. Adicionou-se lentamente tetraisopropóxido de titânio (22 pl, 73 pmol) através de seringa. Após 5 min., foi adicionada, gota a gota, uma solução de brometo de etil magnésio (1,0 m em tetra-hidrofurano, 230 pl, 230 pmol), e a mistura da reação foi agitada durante 3 h a 0°C. O banho de gelo foi então removido, e a mistura da reação foi deixada em agitação durante a noite em temperatura ambiente. Ela foi extinta pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila (3x). Os extratos de fase orgânica combinada foram lavados com salmoura, secados em
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539/996 sulfato de sódio e concentrados. 0 residue foi purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 125 * 40 mm, 10, fluxo a 100 mL / min, gradiente de acetonitrila / água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) 10/90 a 95/5) para produzir o produto desejado (4,4 mg, 15% de rendimento) após liofilização. LC-MS (método 10): Rt = 1,77 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.006 (2.48),
0.645 (1.48), 0.654 (4.27), 0.658 (3.94), 0.667 (1.54), 0.932 (1.65), 0.940 (4.25), 0.944 (3.82), 0.954 (1.33), 1.848 (14.25),
2.276 (15.49), 2.362 (0.78), 2.635 (0.51), 2.702 (16.00), 3.928 (1.77), 7.361 (3.65), 7.379 (5.00), 7.397 (2.75), 7.512 (2.82),
7.523 (3.14), 7.529 (2.55), 7.540 (2.09), 8.452 (4.04), 9.396 (2.97) .
Exemplo 139 6-[4-cloro-5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]-N-[3-(4fluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4-amina
H
N
CH3 n-n' II z ch3 n^n [1299] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 3- (4fluorofenil) -1,4-dimetil-lH- pirazol-5-amina (80,0 mg, 390 pmol), 4-cloro-6- [4-cloro-5- (difluorometil) ) -3-metil-lHpirazol-l-il] pirimidina (120 mg, 429 pmol) e fenolato de sódio (67,9 mg, 585 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,0 mL) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,64 mg, 5,07 pmol) e XantPhos (6,77 mg, 11,7 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada, diluida com dimetilsulfóxido e purificada por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (57 mg, 32% de rendimento) como um pó branco.
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LC-MS (método 10): Rt = 2,31 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 2,017 (16,00), 2,073 (1,20), 2,280 (2,24), 2,328 (0,43), 2,680 (1,03), 3,664 (7, 81), 7,247 (1,79), 7,269 (3, 60), 7,291 (2,03), 7, 698 (1,37),
7,713 (1, 96), 7,730 (1,32), 7, 901 (1, 10), 8,032 (2,19), 8,163 (1,02), 8,528 (0,43), 9, 677 (0, 67).
Exemplo 140
6-[4-cloro-5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il ]-N-[5-(4fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina ch3 n^'n
H jL n [1300] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 5- (4fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-3-amina (100 mg, 523 pmol), 4cloro-6- [4-cloro-5- (difluorometil) - 3-metil-lH-pirazol-l-il] pirimidina (161 mg, 575 pmol) e fenolato de sódio (91,1 mg, 784 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,0 mL) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (6,23 mg, 6,80 pmol) e XantPhos (9,08 mg, 15,7 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada, diluida com dimetilsulfóxido e purificada por HPLC preparatório (método 5) para produzir o produto desejado (11,8 mg, 4% de rendimento) como um pó branco juntamente com o produto de acoplamento regioisomérico (26,0 mg, 11% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,21 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 2.08 (s, 3 H) , 2.27 (s, 3 H), 7.32 - 7.39 (m, 2 H), 7.44 - 7.61 (m, 1 H), 7.60 - 7.66 (m, 2 H) , 8.04 (t, J=51.4 Hz, 1 H) , 8.52 (s, 1 H) , 9.72 (br s, 1 H), 12.88 (br s, 1 H).
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Exemplo 141
4-[1-(ciclopropilmetil)-5-{[6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-lil)pirimidin-4-il]amino}-4-metil-lH-pirazol-3-il]benzonitrila
I II [1301] Uma solução de 4-cloro-6- (3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (1,50 g, 7,21 mmol) em 1,4-dioxano (34 mL) foi desgaseifiçada com argônio e aquecida a uma temperatura interna de 85 ° C. À solução aquecida foi adicionado 4- [5-amino-l(ciclopropilmetil) -4-metil-lH- pirazol-3-il] benzonitrila (2,00 g, 7,93 mmol), tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (198 mg, 216 pmol), Xantphos (229 mg, 432 pmol) e finalmente fenolato de sódio (920 mg, 7,93 mmol) antes de aquecer a 85 ° C durante mais 30 minutos. A mistura da reação foi adicionada a uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (11 mL), e a solução foi extraida três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de carbonato de sódio, secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (gradiente de 10% a 80% de acetato de etila em ciclohexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 100 g) e o residue lavado com pentano para produzir 2,04 g (100% de pureza, 67% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 9): Rt = 1,14 min; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.306 (2.74),
0.318 (3.02), 0.433 (2.68), 0.453 (2.86), 1.177 (0.42), 1.191 (0.78), 1.198 (0.71), 1.209 (1.08), 1.222 (0.68), 1.229 (0.72),
2.063 (16.00), 2.171 (3.52), 2.629 (15.52), 3.861 (2.69), 3.878 (2.64), 5.754 (0.46), 6.145 (3.06), 7.886 (1.12), 7.907 (11.00), 7.934 (1.02), 8.461 (0.80), 9.420 (0.95).
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Exemplo 142
4-[1-(ciclopropilmetil)-5-({6-[5-(difluorometil)-3-metil-lHpirazol-l-il]pirimidin-4-il}amino)-4-metil-lH-pirazol-3il]benzonitrila
I ll \ N^N p/^F [1302] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- [5-amino-l(ciclopropilmetil) -4-metil-lH- pirazol-3-il] benzonitrila (100 mg, 396 pmol), 4-cloro-6- [5- ( difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-1- il] pirimidina (107 mg, 436 pmol) e fenolato de sódio (69,0 mg, 594 pmol) , e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,0 mL) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,72 mg, 5,15 pmol) e XantPhos (6,88 mg, 11,9 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada, diluída com dimetil sulfóxido e purificada por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (31 mg, 15% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 1,18 min; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm] : 0.26 - 0.35 (m, 2 H), 0.40 - 0.49 (m, 2 H), 1.14 - 1.27 (m, 1 H), 2.03 - 2.10 (m, 3 H), 2.19 - 2.38 (m, 3 H), 3.80 - 3.94 (m, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 7.64 - 7.99 (m, 5 H) , 8.27 - 8.71 (m, 1 H) , 9.37 - 9.90 (m, 1 H) .
Exemplo 143
N-[1-(ciclopropilmetil)-4-etil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3il]-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
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Figure BR112019007496A2_D0392
[1303] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (79,0 mg, 379 pmol), 1- (ciclopropilmetil) -4-etil-5- (4- fluorofenil) -lH-pirazol-3amina (120 mg, 90% de pureza, 416 pmol) e fenolato de sódio (65,9 mg, 568 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,7 mL, 32 mmol). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,51 mg, 4,92 pmol) e Xantphos (6,57 mg, 11,4 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com solução saturada de bicarbonate de sódio e extraida com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (84,0 mg, 51%).
LC-MS ( método 10) : Rt = 2,44 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-c 16) δ [ppm] : -0.008 (0.90) ,
0.008 (0.76) , 0.184 (0.66), 0.196 (2.68), 0.210 (2.82) , 0.222
(0.79) , 0.420 (0.93) , 0.431 (2.52), 0.435 (2.59), 0.440 (1.38),
0.451 (2.68) , 0.454 (2.54), 0.466 (0.78), 0.869 (3.83) , 0.888
(8.83) , 0.907 (3.96), 1.033 (0.63) , 1.040 (0.63), 1.052 (0.99),
1.064 i (0.59) , 1.070 i ;o.60), 2.168 (16.00), 2.285 (0.93) , 2.303
(2.74), 2.322 (2.75), 2.341 (0.87) , 2.524 (0.40), 2.628 (14.84),
3.759 (4.68) , 3.776 (4.61) , 6.125 (3.96), 7.354 (2.04) , 7.377
(4.90) , 7.399 (3.06), 7.469 (2.92) , 7.475 (1.31), 7.483 (3.30),
7.491 (2.54), 7.500 (0.99), 7.505 (2.08), 7.595 (0.68) , 8.456
(3.32), 9.399 (3.28) .
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Exemplo 144
6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[1-(ciclopropilmetil)4-etil-5- (4-fluorofenil)-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0393
[1304] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (92,0 mg, 379 pmol), 1- (ciclopropilmetil) -4-etil-5 - (4-fluorofenil) -1Hpirazol-3-amina (120 mg, 90% de pureza, 416 pmol) e fenolato de sódio (65,9 mg, 568 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (2,7 mL, 32 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,51 mg, 4,92 pmol) e Xantphos (6,57 mg, 11,4 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com solução saturada de bicarbonate de sódio e extraida com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 5) para produzir o produto desejado (72,0 mg, 41%) .
LC-MS ( método 10) : Rt = 2,72 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-c 16) δ [ppm] : 0.008 (1.02) ,
0.008 (0.94) , 0.204 (2.11), 0.215 (2.23), 0.423 (0.76) , 0.433
(2.11), 0.437 (2.18), 0.453 (2.25), 0.468 (0.65), 0.868 (3.19),
0.887 (7.26) , 0.905 (3.27), 1.030 (0.57), 1.037 (0.56) , 1.049
(0.85) , 1.061 (0.52), 1.067 (0.52), 2.206 (14.04), 2.289 (0.76) ,
2.307 i (2.14), 2.326 i (2.20) , 2.345 (0.69), 2.649 (16.00) , 3.758
(3.91), 3.776 (3.85), 7.355 (1.78), 7.377 (4.33), 7.399 (2.75),
7.469 (2.53), 7.475 (1.19), 7.483 (2.87), 7.491 (2.22) , 7.505
(1.78), 8.493 (3.22), 9.531 (2.05) .
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Exemplo 145 etil 1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-4-etil-5-(4-fluorofenil) -1Hpirazol-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0394
[1305] Um frasco de micro-ondas foi carregado com etil 1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4- carboxilato (106 mg, 379 pmol), 1- (ciclopropilmetil) -4-etil-5 - (4fluorofenil) -lH-pirazol-3-amina (120 mg, 90% de pureza, 416 pmol) e fenolato de sódio (65,9 mg, 568 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,7 mL, 32 mmol). A mistura da reação foi desgaseif içada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,51 mg, 4,92 pmol) e Xantphos (6,57 mg, 11,4 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com solução saturada de bicarbonate de sódio e extraída com acetato de etila (2x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 5) para produzir o produto desejado (82,0 mg, 43%).
LC-MS ( método 10) : Rt = 2,58 min; MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ [ppm]: 0.008 (0.50) ,
0.192 (2.20), 0.204 (2.31), 0.412 (0.79), 0.423 (2.28) , 0.426
(2.27), 0.443 (2.39) , 0.458 (0.65) , 0.873 (3.22), 0.892 (7.18),
0.910 (3.31), 1.028 (0.60) , 1.035 (0.59), 1.047 (0.92) , 1.058
(0.54), 1.065 (0.57), 1.289 (4.41), 1.307 (9.29), 1.324 (4.50),
2.296 (0.76) , 2.314 (2.05), 2.333 (2.10), 2.367 (13.94) , 2.905
(16.00) , 3.756 (3.98) , 3.773 (3.91), 4.228 (1.32), 4.246 (4.14),
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4.264 (4.09), 4.281 (1.28), 7.355 (1.79), 7.377 (4.26), 7.399 (2.67), 7.469 (2.57), 7.483 (2.94), 7.491 (2.20), 7.505 (1.77), 8.539 (3.05) , 9.625 (1.56) .
Exemplo 146 (rac)-1-(6—{[4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,4-dimetil-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-4-ol
H
N
N i [1306] 1- (6 - {[4-etil-5- (4-fluorofenil) -1-metil-lH-pirazol3- il] amino] pirimidin-4-il) -3-metil-5,6-di-hidrociclopenta [ c] pirazol-4 (1H) -ona (46,0 mg, 107 pmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano e arrefecido com um banho de água a 20 °C. Adicionou-se gota a gota uma solução de brometo de metilmagnésio (1,0 m em tetra-hidrofurano, 430 pl, 430 pmol). Após 30 minutos de agitação a 20°C, adicionou-se uma segunda aliquota de brometo de metil magnésio (1,0 m em tetra-hidrofurano, 250 pL, 250 pmol) . A mistura da reação foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente antes de ser finalizada pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio. Foi extraida com acetato de etila (3x) , os extratos da fase orgânica combinada foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (KP Sil 10 g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 70/30 a 0/100 10CV, 0/100 5 CV, fluxo: 36 mL/min) . As frações contendo o produto foram combinadas, concentradas e secadas sob vácuo para produzir o produto desejado (34 mg, 66% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,29 min; MS (ESIneg): m/z = 446 [M-H]~ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 2.21 (s, 3 H) ,
2.24 - 2.38 (m, 2 H) , 2.40 - 2.48 (m, 1 H) , 2.90 - 3.22 (m, 2
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Η), 3.66 (s, 3 Η), 4.95 (s, 1 Η), 7.22 (s, 1 Η), 7.31 - 7.60 (m, 4 Η), 8.39 (s, 1 Η), 9.31 (s, 1 Η).
Exemplo 147 etil 1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-4-etil-3-(4-fluorofenil)-1Hpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0395
[1307] Um frasco de micro-ondas foi carregado com etil 1- (6cloropirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4- carboxilato (88,6 mg, 315 pmol), 1- (ciclopropilmetil) -4-etil-3 - (4fluorofenil) -lH-pirazol-5-amina (120 mg, pureza 75%, 347 pmol) e fenolato de sódio (54,9 mg, 473 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,2 ml, 26 mmol). A mistura da reação foi desgaseif içada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (3,76 mg, 4,10 pmol) e Xantphos (5,48 mg, 9,46 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída com solução saturada de bicarbonate de sódio e extraída com acetato de etila (2x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (75,0 mg, 47%).
LC-MS (método 10) : Rt = 2,55 min; MS (ESIpos) : m/z = 504 [M+H] + i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.297 (3.93),
0.307 (3.97), 0.436 (4.33), 0.456 (4.33), 0.974 (5.80), 0.993 (11.75), 1.012 (5.63), 1.091 (0.53), 1.174 (0.73), 1.187 (1.25),
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 591/1087
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1.194 (1.23), 1.205 (1.69), 1.217 (1.14) , 1.223 (1.14) , 1.235
(0.67) , 1.287 (4.85), 1.304 (8.86), 1.322 (4.54), 2.369 (2.80),
2.461 (3.89), 2.479 i [4.21), 2.912 (16.00) , 3.798 (3.41) , 3.813
(3.27) , 4.227 (1.72), 4.245 (4.29) , 4.262 (4.15), 4.280 (1.49) ,
7.254 (3.49) , 7.276 (6.81), 7.298 (3.80) , 7.671 (2.52) , 7.686
(3.35) , 7.703 (2.22), 8.523 (0.59), 9.483 (0.54) .
Exemplo 148
6-[4-cloro-5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il ]-N-[1(ciclopropilmetil)-4-etil-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5il]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0396
[1308] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [4cloro-5- (difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (88,0 mg, 315 pmol), 1- (ciclopropilmetil) -4 -etil-3- (4fluorofenil) -lH-pirazol-5-amina (120 mg, pureza de 75%, 347 pmol) e fenolato de sódio (54,9 mg, 473 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,2 ml, 26 mmol). A mistura da reação foi desgaseif içada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (3,76 mg, 4,10 pmol) e Xantphos (5,48 mg, 9,46 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com solução saturada de bicarbonate de sódio e extraida com acetato de etila (2x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 5) para produzir o produto desejado (62,0 mg, 39%).
LC-MS (método 10) : Rt = 2,60 min; MS (ESIpos) : m/z = 502 [M+H] +
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549/996
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.300 (4 .54) ,
0.434 ( 5.29) , 0.453 (5.45), 0.969 (7.46), 0.988 (16.00) r 1.007
(7.69), 1.091 (0.40), 1.195 (2.11), 2.288 (2.75), 2.367 (0 • 84) ,
2.456 i [3.77), 2.476 (4.00), 2.670 (0.66), 2.711 (0.54) r 3.806
(3.68), 7.256 (4.08), 7.278 (8.28), 7.300 (4.79) , 7.688 (3 .57) ,
7.904 i [2.41), 8.036 (4.82), 8.167 (2.16), 8.494 (0.70) r 9.547
(Ο .63) .
Exemplo 149 etil 1- ( 6—{ [3- (4-cianofenil)-1-(ciclopropilmetil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0397
[1309] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4- [5-amino
1- (ciclopropilmetil) -4-metil-lH- pirazol-3-il] benzonitrila (1,00 g, 3,96 mmol), 1- (6-cloropirimidina- 4-il) -3,5-dimetillH-pirazol-4-carboxilato (1,22 g, 4,36 mmol) e fenolato de sódio (506 mg, 4,36 mmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,0 mL) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (47,2 mg, 51,5 pmol) e XantPhos (68,8 mg, 119 pmol) foram adicionados e a mistura de reação foi desgaseificada novamente por 1 min. A mistura da reação foi aquecida a 85°C durante a noite enquanto era agitada vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraída com acetato de etila. O extrato da fase orgânica foi secado em sulfato de sódio e concentrado. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 50g, gradiente de
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550/996 ciclo-hexano / acetato de etila 88/12 a 0/100) para produzir o produto desejado (917 mg, 47% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,54 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf6xido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.42), 0.008 (3.61), 0.008 (3.11), 0.146 (0.42), 0.307 (2.56), 0.320 (2.84), 0.436 (2.57), 0.456 (2.76), 1.157 (0.91), 1.175 (1.98),
1.193 (1.58), 1.199 (0.74), 1.211 (1.11), 1.231 (0.71), 1.288 (3.61) , 1.306 (7.36), 1.323 (3.69), 1.398 (2.60), 1.988 (3.20),
2.064 (16.00), 2.328 (0.77), 2.376 (2.12), 2.670 (0.52), 2.911 (12.61) , 3.568 (2.16), 3.865 (2.23), 3.882 (2.21), 4.021 (0.75),
4.039 (0.77), 4.229 (1.08), 4.247 (3.23), 4.265 (3.23), 4.282 (1.07), 7.885 (0.77), 7.907 (13.79), 7.931 (0.82), 8.534 (0.44),
9.582 (0.41) .
Exemplo 150 4 - [5-{ [6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4il]amino}-1-(ciclopropilmetil)-4-metil-lH-pirazol-3il]benzonitrila
H N
I II [1310] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- [5-amino-l(ciclopropilmetil) -4-metil-lH- pirazol-3-il] benzonitrila (100 mg, 396 pmol), 4-cloro-6- (4-cloro -3,5-dimetil-lH-pirazol-lil) pirimidina (106 mg, 436 pmol) e fenolato de sódio (69,0 mg, 594 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,1 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,72 mg, 5,15 pmol) e XantPhos (6,88 mg, 11,9 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada, diluida com dimetilsulfóxido e
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551/996 purificada por HPLC preparatório (método 4) para produzir uma fração de produto impuro (102 mg). Após tentativa de dissolução em dimetilsulfóxido, permanece um sólido branco e foi removido por filtração. O filtrado foi ainda purificado por HPLC preparatório (método 8) para produzir o produto desejado (51 mg, 27% de rendimento).
LC-MS (método 10) : Rt = 2,54 min; MS (ESIpos) : m/z = 459 [M+H] + i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.32), 0.008 (2.05), 0.303 (2.08), 0.315 (2.29), 0.431 (2.13), 0.451 (2.29), 1.187 (0.59), 1.194 (0.56), 1.206 (0.89), 1.218 (0.53),
1.224 (0.55), 2.061 (14.73), 2.211 (2.16), 2.523 (0.98), 2.648 (16.00), 2.670 (0.55), 3.860 (1.98), 3.878 (1.93), 7.887 (0.74),
7.907 (10.23), 7.932 (0.67), 8.495 (0.46), 9.518 (0.44).
Exemplo 151 etil 1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-5-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carboxilato
H
N
N i N.
N
N' '
I II l\K N CH^ ch3 í o [1311] Um frasco de micro-ondas foi carregado com etil 1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4- carboxilato (143 mg, 511 pmol), 1- (ciclopropilmetil) -5- (4- fluorofenil) 4-metil-lH-pirazol-3-amina (138 mg, 562 pmol) e fenolato de sódio (88,9 mg, 766 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (2,3 ml, 27 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (6,08 mg, 6,64 pmol) e Xantphos (8,86 mg, 15,3 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após
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552/996 resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com solução saturada de bicarbonate de sódio e extraida com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. 0 produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125 x 30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0, 00 - 4,25 min = 20% B, 4,50 min = 30% B, 19,00 - 22,50 min = 100% B, 22,75 - 25,00 min = 20%) para produzir o produto desejado (34,7 mg, 14%).
LC-MS (método 10) : Rt = 2,61 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ [ppm]: -0.008 (3.04) ,
0.008 (1.96), 0.201 (1.87), 0.213 (1.91) , 0.407 (0.87) , 0.418
(2.07) , 0.422 (2.16) , 0.438 (2.12), 0.453 (0.59), 1.029 (0.54),
1.049 (0.82) , 1.289 (4.51), 1.307 (9.63) , 1.325 (4.58) , 1.504
(0.77) , 1.860 (8.28), 2.002 (0.48), 2.328 (0.55), 2.370 (13.74),
2.523 (1.50), 2.670 (0.54), 2.905 (16.00) , 3.802 (3.69) , 3.819
(3.71) , 4.229 (1.29) , 4.246 (4.18), 4.264 (4.11), 4.282 (1.29) ,
7.355 (1.79) , 7.377 (4.20), 7.400 (2.64) , 7.477 (2.61) , 7.483
(1.24) , 7.491 (2.83) , 7.499 (2.26), 7.513 d .84) , 8.544 (2.66),
9.669 (1.89).
Exemplo 152 etil 1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH pirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0398
[1312] Um frasco de micro-ondas foi carregado com etil 1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4- carboxilato (112 mg, 399 pmol), 1- (ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil)
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4-metil-lH-pirazol-5-amina (108 mg, 439 pmol) e fenolato de sódio (69,4 mg, 598 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (1,8 ml, 21 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,75 mg, 5,18 pmol) e Xantphos (6,92 mg, 12,0 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com solução saturada de bicarbonate de sódio e extraida com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125 x 30 mm / fluxo: 50
mL/min / so Ivente: A = água ( 0,1% ácido fórmico), B =
acetonitrila / gradiente: 0,00 - 4, ,25 min = 20% B, 4,50 min =
30% B, 19, 00 - 22,50 ] nin = 100% B, 22,75 - 25,00 min = 20% 0 para
produzi r o produto desejado (133 mg, 68%) .
LC-MS ( método 11) : Rt = 1,59 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ [ppm] : 0.294 ( :2.81),
0.306 i [3.08) , 0.426 (2.83), 0.446 (3.02) , 1.073 (0.47), 1.091
(0.94) , 1.109 (0.47), 1.167 (0.43), 1.180 (0.79), 1.186 ( :0.75) ,
1.198 i :1.16) , 1.216 (0.75), 1.230 (0.43), 1.287 (3.77), 1.304
(7.56) , 1.322 (3.86), 2.009 (16.00), 2.368 (2.59), 2.388 ( :2.94) ,
2.910 ( 13.62) , 2.933 (1.71), 3.375 (0.51), 3.392 (0.49), 3.830
(2.49) , 3.847 (2.46) , 4.228 (1.20), 4.245 (3.43), 4.263 ( :3.47),
4.280 i (1.24), 7.252 (2.49), 7.274 (5.14) , 7.296 (2.81), 7.312
(0.56), 7.711 (1.73), 7.726 (2.31), 7.746 (1.59), 8.533 ( :o.5i),
10.193 (0.66) •
Exemplo 153
etil 1- (6-{ [4-cloro -1-(ciclopropilmetil)- 5- (4-fluorofenil)-1H-
pirazol -3-il] amino}pirimidin-4-il)-3 ,5-dimetil-lH-pirazol- 4-
carboxilato
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554/996
Figure BR112019007496A2_D0399
[1313] Um frasco de micro-ondas foi carregado com etil 1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (121 mg, 429 pmol), 4-cloro-l- (ciclopropilmetil) -5 - (4fluorofenil) -lH-pirazol-3-amina (126 mg, 472 pmol) e fenolato de sódio (74,8 mg, 644 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (1,9 mL, 22 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (5,11 mg, 5,58 pmol) e Xantphos (7,45 mg, 12,9 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. 0 frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com solução saturada de bicarbonate de sódio e extraida com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. 0 produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125 x 30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0, 00 - 4,25 min = 20% B, 4,50 min = 30% B, 19,00 - 22,50 min = 100% B, 22,75 - 25,00 min = 20%) para produzir o produto desejado (105 mg, 44%).
LC-MS ( método 11) : Rt = 1,71 min; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ [ppm]: 0.197 (1.02) ,
0.209 (3.23), 0.221 (3.24), 0.233 (0.90) , 0.436 (1.20) , 0.447
(2.91) , 0.450 (2.97) , 0.467 (2.96), 0.482 (0.86), 1.054 (0.48),
1.066 (0.80), 1.073 (0.83), 1.085 (1.11) , 1.092 (0.77) , 1.103
(0.70), 1.290 (4.80), 1.308 (9.29), 1.326 (4.52), 2.377 (14.64),
2.911 (16.00) , 3.893 (4.78), 3.911 (4.59) , 4.230 (1.56) , 4.248
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555/996 (4.26), 4.266 (4.09), 4.284 (1.30), 7.407 (2.23), 7.429 (4.61), 7.451 (2.68), 7.518 (1.20), 7.586 (2.88), 7.600 (3.19), 7.608 (2.69), 7.622 (2.14), 8.573 (3.31), 9.806 (3.24).
Exemplo 154
4-[5-({6-[4-cloro-5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-lil]pirimidin-4-il}amino)-1-(ciclopropilmetil)-4-metil-lHpirazol-3-il]benzonitrila
N
Γ ll [1314] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- [5-amino-l(ciclopropilmetil) -4-metil-lH- pirazol-3-il] benzonitrila (200 mg, 793 pmol), 4-cloro-6- [4-cloro -5- (difluorometil) -3-metilIH-pirazol-l-il] pirimidina (243 mg, 872 pmol) e fenolato de sódio (101 mg, 872 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (2,2 mL). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (9,44 mg, 10,3 pmol) e XantPhos (13,8 mg, 23,8 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi concentrada e purificada por cromatografia flash em coluna (KPSil 25 g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 90/10 a 40:60) para produzir o produto desejado (110 mg, 26% de rendimento), que foi secado durante a noite sob alto vácuo.
LC-MS (método 10): Rt = 2,40 min; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm] : 0.26 - 0.38 (m,2
H) , 0.41 - 0.50 (m, 2 H) , 1.12 - 1.30 (m, 1 H) , 2.06 (s, 3 H),
2.18 - 2.38 (br s, 3 H) , 3.79 - 3.95 (m, 2 H) , 7.91 (s, 4 H),
7.87 - 8.20 (m, 1 H) , 8.34 - 8.84 (m, 1 H) , 9.40 - 10.06 (m,1
H) .
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556/996
Exemplo 155 etil
1- ( 6—{ [4-etil-3- (4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-5 il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato
CH3^ [1315] Um frasco de micro-ondas foi carregado com etil 1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4- carboxilato (200 mg, 712 pmol), 4-etil-3- (4-fluorofenil) -1-metil-lHpirazol-5-amina (172 mg, 784 pmol) e fenolato de sódio (91,0 mg, 784 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (3,3 mL, 39 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (8,48 mg, 9,26 pmol) e Xantphos (12,4 mg, 21,4 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com solução saturada de bicarbonate de sódio e extraida com acetato de etila (2x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125 x 30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 4,25 min = 20% B, 4,50 min = 30% B, 19,00 - 22,50 min = 100% B, 22,75 - 25,00 min = 20%)) para produzir o produto desejado (194 mg, 54%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,30 min; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.972 (4.73),
0.991 (10.20), 1.009 (4.99), 1.289 (4.19), 1.307 (8.39), 1.324 (4.25), 2.378 (3.04), 2.448 (1.27), 2.466 (3.16), 2.632 (0.44), 2.915 (16.00), 3.644 (12.19), 3.675 (0.53), 4.230 (1.29), 4.247 (3.79), 4.265 (3.77), 4.283 (1.31), 7.247 (2.63), 7.269 (5.31), 7.291 (2.96), 7.342 (1.37), 7.382 (1.53), 7.465 (2.40), 7.478 (1.55), 7.489 (0.48), 7.649 (2.07), 7.663 (2.75), 7.669 (2.67),
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557/996
7.684 (1.97), 7.782 (1.44), 7.794 (1.37), 7.807 (1.10), 7.813 (1.20), 7.821 (1.27), 8.544 (0.78), 9.540 (0.99).
Exemplo 156 etil
1- ( 6—{ [3- (4-cianofenil)-1-(ciclopropilmetil)-4-etil-lH- pirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carboxilato
N
H
N
N l\T [1316] Um frasco de micro-ondas foi carregado com etil 1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4- carboxilato (125 mg, 445 pmol), 4- [5-amino-l- (ciclopropilmetil)-4-etil-lHpirazol-3-il] benzonitrila (130 mg, 490 pmol) e fenolato de sódio (77,5 mg, 668 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (2,5 ml, 29 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (5,30 mg, 5,79 pmol) e Xantphos (7,73 mg, 13,4 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraida com acetato de etila (2x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas em Extrelute NT3 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 5) para produzir o produto desejado (117 mg, 49%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,37 min; MS (ESIpos): m/z = 511 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.312 (3.56),
0.322 (3.61), 0.447 (3.88), 0.467 (3.96), 0.982 (0.94), 0.994 (5.34), 1.013 (11.32), 1.032 (5.43), 1.158 (0.48), 1.176 (0.96),
1.187 (0.70), 1.199 (1.17), 1.206 (1.11), 1.218 (1.65), 1.233
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558/996
(1.29) , 1.249 (0.71) , 1.289 (4.70), 1.306 (9.22) , 1.324 ( [4.73) ,
1.990 (1.33), 2.360 ( [2.77), 2.369 (2.45), 2.405 (1.78), 2.915
(16.00) , 2.953 (1.28) , 3.833 (3.02), 3.848 (2.93) , 4.229 ( [1.41),
4.247 (4.01), 4.264 ( [4.04) , 4.282 (1.50), 7.827 (0.41), 7.865
(1.87) , 7.887 (7.59) , 7.898 (12.40), 7.919 (2.82) , 7.941 ( [0.83) ,
8.525 (0.65), 9.539 (0.55).
Exemplo 157
- [5-{ [6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-411]amino}-1-(ciclopropilmetil)-4-etil-lH-pirazol-3il]benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0400
[1317] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (125 mg, 514 pmol), 4- [5-amino-l- (ciclopropilmetil)-4-etil-lH-pirazol-3-il] benzonitrila (151 mg, 566 pmol) e fenolato de sódio (89,5 mg, 771 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,5 ml, 29 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (6,12 mg, 6,68 pmol) e Xantphos (8,93 mg, 15,4 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraida com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (diclorometano / acetato de etila) para produzir o produto desejado (154 mg, 60%).
LC-MS (método 11): Rt = 1,66 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+
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559/996 i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 0.310 (3.07), 0.319 (3.06), 0.446 (3.43), 0.465 (3.34), 0.993 (4.36),1.012 (8.85), 1.030 (4.44), 1.092 (0.60), 1.185 (0.61), 1.197 (0.99), 1.205 (0.98), 1.216 (1.31), 1.227 (0.95), 1.234 (0.95),2.213 (2.52), 2.647 (16.00), 3.832 (2.79), 3.847 (2.61), 5.756 (2.06),
7.869 (1.77), 7.890 (6.58), 7.899 (9.32), 7.919 (1.99),8.489 (0.65), 9.480 (0.56).
Exemplo 158 etil 1- ( 6—{ [4-cloro-l-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-1Hpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0401
I II l\K N
H
N
CH3 < o [1318] Um frasco de micro-ondas foi carregado com etil 1- (6cloropirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4- carboxilato (81,4 mg, 290 pmol)), 4-cloro-l- (ciclopropilmetil) -3 - (4fluorofenil) -lH-pirazol-5-amina (84,8 mg, 319 pmol) e fenolato de sódio (50,5 mg, 435 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (1,3 ml, 15 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (3,45 mg, 3,77 pmol) e Xantphos (5,04 mg, 8,70 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125 x 30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 4,25 min = 20% B, 4,50 min = 30% B, 19, 00 - 22,50 min = 100% B, 22,75
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25, 00 min = 20%) para produzir o produto desejado (67,0 mg, 45%) .
LC-MS (método 10): Rt = 2,50 min; MS (ESIpos): m/z = 510 [Μ+Η]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ [ppm]: 0.318 (0.67) ,
0.330 (2.81), 0.343 (3.10), 0.355 (0.96), 0.453 (0.84) , 0.463
(2.49) , 0.466 (2.41), 0.483 (2.66), 0.498 (0.59), 1.158 (1.45),
1.176 (2.94) , 1.194 (1.59), 1.203 (0.40), 1.216 (0.69) , 1.223
(0.68) , 1.234 (1.09), 1.246 (0.66), 1.254 (0.68) , 1.292 (4.37),
1.309 (9.05), 1.327 (4.48), 1.989 (5.37) , 2.385 (6.60) , 2.920
(16.00 ), 2.959 (0.50) , 3.900 (3.00), 3.918 (2.99), 4.004 (0.45),
4.021 (1.31), 4.039 (1.31), 4.057 (0.45), 4.234 (1.31) , 4.251
(3.99) , 4.269 (3.96), 4.287 (1.26), 7.309 (2.28), 7.331 (4.62) ,
7.353 (2.49) , 7.896 (2.15), 7.910 (2.49) , 7.918 (2.40) , 7.932
(2.04) , 8.570 (1.50), 9.807 (1.22) .
Exemplo 159
2- [1- (6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]propan-2-ol
Figure BR112019007496A2_D0402
[1319] Etil 1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3- (4-fluorofenil)
-4-metil-lH- pirazol-5-il] amino] pirimidin-4-il) -3,5-dimetillH-pirazol-4-carboxilato (5,00 g, 95% de pureza, 9,70 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (200 mL) sob uma atmosfera de argônio, e a solução resultante foi arrefecida a 0°C. Uma solução de bromo (metil) magnésio (3,0 m, 16 ml, 49 mmol) foi adicionada em gotas e a mistura da reação foi deixada para atingir lentamente a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi extinta com solução aquosa de Na2EDTA (10%, 50 mL) e a agitação continuou durante 30 min. Após nova diluição
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 604/1087
561/996 com água (200 mL), foi extraída com acetato de etila (200 mL). O extrato da fase orgânica foi secado em sulfato de sódio e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (340 g de silica gel, ciclo-hexano / acetato de etila 1: 1) para produzir o produto desejado como um sólido branco (2,95 g, 64% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,38 min; MS (ESIneg) m/z = 474 [M-H]~ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.67),
0.008 (0.83), 0.280 (0.45), 0.293 (1.95), 0.305 (2.17), 0.316 (0.65), 0.424 (1.88), 0.443 (2.02), 1.158 (2.16), 1.175 (4.48),
1.186 (0.60), 1.193 (2.57), 1.209 (0.50), 1.217 (0.50), 1.465 (16.00), 1.989 (7.83), 2.005 (11.66), 2.265 (2.42), 2.743 (11.95), 3.826 (1.94), 3.844 (1.91), 4.003 (0.64), 4.021 (1.85),
4.039 (1.84), 4.057 (0.61), 4.855 (3.26), 7.249 (1.70), 7.271 (3.50), 7.293 (1.90), 7.709 (1.39), 7.723 (1.71), 7.730 (1.67), 7.744 (1.30), 8.461 (0.53), 9.361 (0.65).
Exemplo 160
2- [1- (6—{ [4-cloro-l-(ciclopropilmetil)-5-(4-fluorofenil)-1Hpirazol-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]propan-2-ol
Figure BR112019007496A2_D0403
[1320] Uma solução de etil 1- (6 - {[4-cloro-l(ciclopropilmetil) -5- (4- fluorofenil) -lH-pirazol-3-il] amino] pirimidin-4-il) -3,5- dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (93,0 mg, 182 pmol) em tetra-hidrofurano (3,0 mL, 37 mmol) foi tratada com bromo (metil) magnésio (210, 3,0 M, 640 pmol) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com água e purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125 x 30 mm / fluxo: 50 mL/min /
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562/996 solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0, 00 - 5, 00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0 19,75 min = 100% B, 19, 75 - 23, 00 min = 90% B) para produzir 44,4 mg (49%) do produto desejado.
LC-MS (método 11): Rt = 1,49 min; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.202 (1.55), 0.215 (1.68), 0.227 (0.48), 0.431 (0.44), 0.445 (1.36),0.462 (1.40), 0.477 (0.41), 1.080 (0.51), 1.091 (0.47), 1.472 (16.00), 2.274 (8.04), 2.742 (8.49), 3.886 (2.30), 3.904 (2.27),4.851 (3.25), 7.404 (1.12), 7.426 (3.19), 7.448 (1.43), 7.580 (1.34),
7.594 (1.52), 7.602 (1.33), 7.615 (1.07), 8.492 (2.10),9.586 (2.06) .
Exemplo 161 4-[1-(ciclopropilmetil)-5-{[6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-lil)pirimidin-4-il]amino}-4-etil-lH-pirazol-3-il]benzonitrila
ÇH3 [1321] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (125 mg, 599 pmol), 4[5-amino-l- (ciclopropilmetil) -4- benzil-nitrila (176 mg, 659 pmol) e fenolato de sódio (104 mg, 899 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,5 ml, 29 mmol). A mistura da reação foi desgaseif içada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (7,13 mg, 7,79 pmol) e Xantphos (10,4 mg, 18,0 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com solução saturada de bicarbonate de sódio e extraída com acetato de etila (2x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e
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563/996 concentradas sob pressão reduzida. 0 produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125 x 30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0 - 19,75 min = 100% B, 19,75 - 23,00 min = 90% B) e adicionalmente por cromatografia flash em silica gel (diclorometano / acetato de etila) para produzir o produto desejado (139 mg, 53%).
LC-MS ( método 10) : Rt = = 2,25 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0 . 008 (1.01),
0.008 (1.04) , 0.309 ( 2.41), 0.321 (2.64) , 0.443 (2 .59) , 0.463
(2.78), 0.994 (3.93), 1.012 (8.83) , 1.031 (4.12), 1 . 157 (0.73),
1.175 (1.53), 1.186 ( 0.43), 1.193 (1.03) , 1.205 (0 .70) , 1.216
(1.11), 1.228 (0.69), 1.235 (0.73), 1.989 (2.71), 2 . 172 (2.35),
2.630 (16.00) , 3.828 (2.17) , 3.845 (2.14) , 4.021 (0 . 63) , 4.039
(0.64) , 6.144 (2.60) , 7.868 (1.18), 7.889 (5.74), 7 . 898 (9.64),
7.919 ( 1.68), 8.456 (0 • 67) , 9.384 (0 . 69) .
Exemplo 162
N-[1-(2,2-difluoroetil)-4-etil-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5il]-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0404
[1322] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (70,4 mg, 338 pmol), 1- (2,2-difluoroetil) -4-etil-3 - (4-fluorofenil) -lH-pirazol-5amina (100 mg, 371 pmol) e fosfato de potássio (107 mg, 506 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (3,8 ml, 45 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,02 mg, 4,39 pmol) e Xantphos (5,86 mg, 10,1 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi
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564/996 selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125 x 40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B, 17,65 - 19,48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) para produzir o produto desejado (37,0 mg, 22%) .
LC-MS (método 10): Rt = 2,23 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.70),
0.961 (4.01) , 0.979 (9.11), 0.998 (4.23) , 1.356 (0.73), 2.181
(5.22) , 2.450 (0.95) , 2.468 (2.96), 2.634 (16.00), 4.396 (0 .76) ,
4.431 (1.33), 4.465 (0.74), 6.151 (3.53) , 6.206 (0.41), 6.216
(0.79) , 6.344 (0.73) , 6.353 (1.56), 6.363 (0.75), 6.491 (0 .73) ,
7.272 (2.55), 7.294 (5.18), 7.316 (2.81) , 7.342 (0.83), 7.382
(0.83) , 7.461 (1.13) , 7.465 (1.20), 7.478 (0.73), 7.674 (2 • 03) ,
7.688 (2.48), 7.695 (2.32), 7.709 (1.82) , 7.781 (0.71), 7.790
(0.56) , 7.794 (0.64) , 7.807 (0.48), 7.814 (0.55), 7.821 (0 .59) ,
8.465 (1.62), 9.394 (2.57) .
Exemplo 163
6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[1-(2,2-difluoroetil)4-etil-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0405
[1323] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (82,1 mg, 338 pmol), 1- (2,2-difluoroetil) -4 -etil-3- (4-fluorofenil) -1Hpirazol-5-amina (100 mg, 371 pmol) e fosfato de potássio (107 mg, 506 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,4 ml, 28 mmol). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,02 mg, 4,39
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565/996 pmol) e Xantphos (5,86 mg, 10,1 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. 0 frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125 x 40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B, 17,65 - 19,48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) para produzir o produto desejado (33,0 mg, 21%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,49 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.957 (3.55),
0.976 (7.83), 0.995 (3.65), 1.141 (0.50), 1.234 (0.73),2.220 (3.64), 2.447 (0.86), 2.465 (2.45), 2.485 (3.08), 2.652 (16.00),
4.399 (0.63), 4.434 (1.14), 4.469 (0.64), 6.214 (0.65),6.342 (0.62), 6.352 (1.31), 6.361 (0.65), 6.489 (0.62), 7.272 (2.06),
7.294 (4.19), 7.316 (2.31), 7.673 (1.60), 7.687 (2.04),7.694 (1.96), 7.708 (1.50), 8.501 (0.91), 9.493 (1.33).
Exemplo 164
4-[5-({6-[4-cloro-5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-lil]pirimidin-4-il}amino)-1-(ciclopropilmetil)-4-etil-lH-pirazol-
3-il]benzonitrila
N i N.
N
N'
I ll
Nx N
H
N
Γ [1324] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [4cloro-5- (difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (125 mg, 448 pmol), 4- [5-amino- 1- (ciclopropilmetil) -4-etillH-pirazol-3-il] benzonitrila (131 mg, 493 pmol) e fenolato de sódio (78,0 mg, 672 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4
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566/996 dioxano (2,5 ml 29 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (5,33 mg, 5,82 pmol) e Xantphos (7,77 mg, 13,4 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. 0 frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraida com acetato de etila (2x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas em Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash (diclorometano / acetato de etila, Biotage SNAP KP-Sil 10 g) e subsequente HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125 x 30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00- 5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0- 19,75 min = 100% B, 19,75 - 23,00 min = 90% B) para produzir o produto desejado (37,5 mg, 30%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,43 min; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.319 (4.87),
0.449 (5.54), 0.468 (5.75), 0.994 (7.41), 1.013 (15.85), 1.032 (7.82), 1.075 (1.90), 1.093 (3.76), 1.110 (1.93), 1.184 (0.86),
1.196 (1.56), 1.203 (1.56), 1.215 (2.19), 1.232 (1.68), 1.245 (0.84), 2.295 (3.02), 2.372 (0.50), 2.684 (0.44), 3.358 (0.69),
3.376 (1.85), 3.393 (1.82), 3.411 (0.62), 3.836 (3.89), 3.848 (3.96), 7.318 (0.55), 7.901 (16.00), 7.921 (3.86), 8.039 (4.59),
8.170 (2.13), 8.500 (0.79), 9.608 (0.70).
Exemplo 165
4-[1-(ciclopropilmetil)-5-({6-[4-(2-hidróxipropan-2-il)-3,5dimetil-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4-il}amino)-4-metil-1Hpirazol-3-il]benzonitrila
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567/996 ch3 ch3 \ H l\L
Figure BR112019007496A2_D0406
CH3^
-^ch3
OH ch3 [1325] Etil 1- (6 - {[3- (4-Cianofenil) -1- (ciclopropilmetil) 4-metil-lH- pirazol-5-il] amino] pirimi-din-4-il) -3,5-dimetillH-pirazol-4-carboxilato (610 mg, 1,23 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano sob uma atmosfera de argônio, e a solução resultante foi arrefecida a 0°C. Foi adicionada gota a gota uma solução de brometo de metil magnésio (4,9 ml, 1,0 m, 4,9 mmol), e a mistura da reação foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente. Após 1,5 h, foi adicionada outra alíquota de brometo de metil magnésio (4,9 mL, 1,0 m, 4,9 mmol) e a mistura da reação foi agitada durante mais uma hora. Ela foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio fria e extraida com acetato de etila (2x) . Os extratos da fase orgânica combinada foram secados em sulfato de sódio e concentrados. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (50 g Snap Ultra, metanol / diclorometano, gradiente de 1/99 a 5/95) para produzir o produto desejado (278 mg, 47% de rendimento) após concentração de todas as frações contendo o produto.
LC-MS (método 11): Rt = 1,32 min; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.14), 0.008 (1.29), 0.306 (1.89), 0.317 (2.10), 0.433 (1.86), 0.453 (1.97), 1.190 (0.49), 1.196 (0.48), 1.209 (0.77), 1.220 (0.46),
1.228 (0.47), 1.465 (16.00), 2.059 (12.66), 2.073 (0.53), 2.267 (2.33), 2.742 (12.26), 3.859 (1.86), 3.876 (1.83), 4.856 (3.35),
7.881 (0.56), 7.904 (10.49), 7.928 (0.56), 8.459 (0.57), 9.410 (0.67) .
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568/996
Exemplo 166 tert-butil 5-(difluorometil)-1-(6—{ [4-etil-5- (4-fluorofenil)-1metil-lH-pirazol-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3-metil-IH-pirazol-
4-carboxilato
N NZ [1326] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-etil-5(4-fluorofenil) -1-metil-lH- pirazol-3-amina (1,19 g, 5,42 mmol) e fenolato de sódio (859 mg, 7,40 mmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (12 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (58,7 mg, 64,1 pmol), XantPhos (85,6 mg, 148 pmol) e tert-butil 1-(6-cloropirimidin-4-il) -5- (difluormetil) -3- metil-lH-pirazol -4-carboxilato (1,70 g, 4,93 mmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 90°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash em coluna (Snap
Ultra 50 g, gradiente ciclohexano / acetato de etila 95/5 a 50:50) para produzir o produto desejado (490 mg, 19% de rendimento ).
LC-MS (método 10) : Rt = 2,52 min; MS (ESIpos) : m/z = 528 [M+H] + XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.31),
0.008 (0.31), 0.875 (1.16), 0.894 (2.65), 0.913 (1.21), 1.398 (0.46), 1.503 (0.18), 1.539 (16.00), 1.560 (0.45), 2.298 (0.25),
2.316 (0.69), 2.334 (0.70), 2.353 (0.23), 2.524 (0.26), 2.874 (5.17), 3.639 (5.51), 7.099 (0.39), 7.233 (0.83), 7.355 (0.71),
7.360 (0.35), 7.367 (0.47), 7.377 (1.56), 7.399 (0.98), 7.421 (0.24), 7.501 (0.89), 7.506 (0.42), 7.514 (1.00), 7.522 (0.81),
7.531 (0.33), 7.536 (0.67), 8.579 (0.73), 9.701 (0.24).
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569/996
Exemplo 167
N-[4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-il ]-6-(3-metil2H-pirazol[3,4-b]piridin-2-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0407
[1327] Um frasco de micro-ondas foi carregado com a mistura de 1- (6-cloropirimidin-4-il) -3-metil-lH- pirazolo [3,4-b] piridina e 2- (6-cloropirimidin-4-il) -3 -metil-pirazolo [3,4-b] piridina (70:30, 185 mg, 753 pmol) e fenolato de sódio (119 mg, 1,03 mmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,0 mL). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (9,40 mg, 10,3 pmol), XantPhos (11,9 mg, 20,5 pmol) e 4-etil-5- (4- fluorofenil) -1-metil-lHpirazol-3-amina (150 mg, 684 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 90°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada, diluida com dimetilsulfóxido e purificada por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 125 * 30 mm, 10, fluxo 75 mL / min, gradiente de acetonitrila / água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) 10/90 a 90/10) e novamente purificado por HPLC preparatório (método 1) para produzir o produto desejado (20 mg, 6% de rendimento) juntamente com o regioisômero (56 mg, 18% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,05 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.77),
0.008 (0.66), 0.896 (3.29), 0.906 (1.22), 0.914 (7.58), 0.933 (3.37), 2.320 (0.86), 2.338 (2.37), 2.357 (2.25), 2.375 (0.73),
2.524 (0.61), 2.608 (1.35), 3.019 (15.78), 3.675 (16.00), 7.088 (1.56), 7.099 (1.53), 7.110 (1.57), 7.120 (1.65), 7.360 (1.91),
7.366 (0.76), 7.383 (4.27), 7.394 (0.73), 7.399 (0.93), 7.405
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570/996 (2.64), 7.413 (0.48), 7.524 (0.57), 7.531 (2.48), 7.536 (1.13),
7.544 (2.70), 7.553 (2.18), 7.561 (0.89), 7.566 (1.86), 7.623 (2.10), 8.306 (1.76), 8.311 (1.83), 8.328 (1.73), 8.332 (1.72),
8.635 (2.32), 8.679 (1.81), 8.684 (1.76), 8.689 (1.85), 8.694 (1.62), 9.693 (1.71) .
Exemplo 168
N-[4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-il]-6-(3-metilIH-pirazol[3,4-c]piridin-l-il)pirimidin-4-amina
N
H
N
N h3c-n' ' [1328] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 1- (6- cloropirimidina-4-il) -3-metil-lH- pirazolo [3,4-c] piridina (123 mg, 502 pmol) e fenolato de sódio (79,4 mg, 684 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,3 mL) . A mistura da reação foi desgaseif içada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (6,26 mg, 6,84 pmol), XantPhos (7,92 mg, 13,7 pmol) e 4-etil-5- (4- fluorofenil) -1-metil-lHpirazol-3-amina (100 mg, 456 pmol), e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 90 °C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada, diluida com dimetil sulfóxido e purificada por HPLC preparatório (método 7) para produzir o produto desejado (38 mg, 17% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,09 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+ XH-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.91 (t, <J=7.4
Hz, 3 H) , 2.35 (q, J=1.4 Hz, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 7.34 - 7.46 (m, 2 H) , 7.46 - 7.60 (m, 3 H) , 7.90 (dd, J=5.36, 1.26 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=5.36 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 10.08 (s, 1 H).
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571/996
Exemplo 169
N-[1-(ciclopropilmetil)-5-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-3il]-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
N
N
H
N [1329] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (75,9 mg, 364 pmol), 1- (ciclopropilmetil) -5- (4-fluorofenil) -4 -metil-lH-pirazol3-amina (98,1 mg, 400 pmol) e fenolato de sódio (63,3 mg, 545 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,33 mg, 4,73 pmol) e Xantphos (6,31 mg, 10,9 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com solução saturada de bicarbonate de sódio e extraida com acetato de etila (2x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas em Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 8) para produzir o produto desejado (551, mg, 36%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,58 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.213 (3.62),
0.224 (3.79), 0.432 (3.59), 0.452 (3.63), 0.464 (0.83), 1.028 (0.45), 1.046 (0.87), 1.058 (1.19), 1.070 (0.82), 1.076 (0.82),
1.856 (14.80), 2.173 (15.76), 2.631 (16.00), 3.166 (0.41), 3.179 (0.42), 3.807 (5.14), 3.824 (5.07), 6.127 (4.26), 7.356 (1.96),
7.378 (4.75), 7.400 (3.07), 7.480 (2.87), 7.497 (3.45), 7.514 (2.21), 7.665 (0.71), 8.464 (4.15), 9.453 (4.70).
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 615/1087
5Ί2/996
Exemplo 170
6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[1-(ciclopropilmetil)-
5-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina
H
N 7 11 n-n
Y II iL· n [1330] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (88,4 mg, 364 pmol), 1- (ciclopropilmetil) -5- (4- fluorofenil) -4-metil-lHpirazol-3-amina (98,1 mg, 400 pmol) e fenolato de sódio (63,3 mg, 545 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,33 mg, 4,73 pmol) e Xantphos (6,31 mg, 10,9 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com solução saturada de bicarbonate de sódio e extraida com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 8) para produzir o produto desejado (44,7 mg, 27%).
LC-MS (método 9): Rt = 1,38 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.216 (2.25),
0.228 (2.38), 0.420 (0.82), 0.434 (2.41), 0.450 (2.43), 0.466 (0.69), 1.036 (0.62), 1.042 (0.59), 1.054 (0.92), 1.074 (1.51),
1.091 (2.14), 1.109 (1.00), 1.856 (10.75), 2.210 (14.48), 2.229 (0.53), 2.650 (16.00), 2.671 (0.69), 3.375 (1.02), 3.392 (0.97),
3.805 (4.22), 3.822 (4.18), 7.356 (1.91), 7.378 (4.46), 7.400
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 616/1087
573/996 (2.89), 7.478 (2.78), 7.492 (3.03), 7.500 (2.54), 7.513 (1.96), 8.499 (3.75), 9.580 (2.82).
Exemplo 171
Ν-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
N
H
N [1331] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (75,0 mg, 364 pmol), 1- (ciclopropilmetil) -3- (4-fluorofenil) -4 -metil-lH-pirazol5-amina (97,0 mg, 395 pmol) e fenolato de sódio (62,6 mg, 539 pmol) , e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,5 ml, 18 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,28 mg, 4,67 pmol) e Xantphos (6,24 mg, 10,8 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com solução saturada de bicarbonate de sódio e extraída com acetato de etila (2x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas em Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 8) para produzir o produto desejado (33,0 mg, 20%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,26 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.41), 0.008 (1.27), 0.293 (2.60), 0.305 (2.86), 0.422 (2.63),0.442 (2.79), 1.178 (0.71), 1.185 (0.70), 1.197 (1.08), 1.209 (0.66),
1.216 (0.67), 2.009 (16.00), 2.168 (3.50), 2.188 (2.00),2.629 (15.78), 2.654 (1.04), 3.826 (2.61), 3.844 (2.58), 6.141 (3.06), 7.252 (2.74), 7.274 (5.22), 7.297 (2.76), 7.383 (0.45),7.716
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 617/1087
574/996 (1.62), 7.731 (2.15), 7.736 (2.10), 7.751 (1.58), 8.462 (0.78), 9.371 (0.79).
Exemplo 172
6-[4-cloro-5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]-N-[1-(2,2difluoroetil)-4-etil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3- il]pirimidin-4-amina
CH
N—-/
Cl [1332] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [4cloro-5- (difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (94,2 mg, 338 pmol), 1- (2,2- difluoroetil) -4-etil-5- (4fluorofenil) -lH-pirazol-3-amina (100 mg, 371 pmol) e fenolato de sódio (58,8 mg, 506 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (2,4 ml, 28 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,02 mg, 4,39 pmol) e Xantphos (5,86 mg, 10,1 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída com solução saturada de bicarbonate de sódio e extraída com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 5) para produzir o produto desejado (82,0 mg, 43%) .
LC-MS (método 9): Rt = 1,30 min; MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.66), 0.008 (1.10), 0.864 (4.01), 0.883 (8.88), 0.902 (3.94), 2.277 (16.00), 2.308 (2.57), 2.327 (2.66), 2.345 (0.88), 2.367 (0.41),
2.519 (1.71), 2.524 (1.63), 4.306 (1.11), 4.316 (1.20), 4.343 (2.25), 4.352 (2.20), 4.379 (1.11), 4.389 (0.99), 6.150 (0.75),
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 618/1087
575/996
6.278 (0.74), 6.287 (1.57), 6.296 (0.71), 6.424 (0.69), 7.375 (2.15), 7.380 (0.95), 7.397 (5.20), 7.414 (1.15), 7.419 (3.34),
7.466 (3.28), 7.472 (1.53), 7.480 (3.63), 7.488 (2.50), 7.496 (1.08), 7.502 (2.02), 7.548 (0.54), 7.907 (1.41), 8.038 (3.12),
8.170 (1.26), 8.525 (2.96), 9.803 (1.70).
Exemplo 173
N-[1-(2,2-difluoroetil)-4-etil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-311]-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
N
H
N [1333] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (70,4 mg, 338 pmol), 1- (2,2-difluoroetil) -4-etil-5 - (4-fluorofenil) -lH-pirazol-3amina (100 mg, 371 pmol) e fenolato de sódio (58,8 mg, 506 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (3,8 ml, 45 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,02 mg, 4,39 pmol) e Xantphos (5,86 mg, 10,1 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com solução saturada de bicarbonate de sódio e extraida com acetato de etila (2x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (40,0 mg, 27%).
LC-MS (método 9): Rt = 1,18 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.865 (4.13),
0.884 (8.87), 0.902 (4.25), 2.178 (15.81), 2.283 (1.23), 2.301
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 619/1087
576/996 (3.58), 2.320 (3.55), 2.338 (1.22), 2.625 (16.00), 4.296 (1.30), 4.305 (1.38), 4.333 (2.65), 4.342 (2.63), 4.369 (1.37), 4.378 (1.25), 6.132 (4.28), 6.147 (0.48), 6.157 (0.82), 6.285 (0.80),
6.294 (1.60), 6.303 (0.79), 6.432 (0.76), 7.373 (1.81), 7.395 (4.43), 7.417 (2.85), 7.462 (3.30), 7.477 (5.09), 7.482 (5.10),
7.496 (2.28), 8.463 (4.38), 9.484 (4.34).
Exemplo 174 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[1-(2,2-difluoroetil)4-etil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina
H
N ' 11
NN [1334] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (82,1 mg, 338 pmol), 1- (2,2-difluoroetil) -4 -etil-5- (4-fluorofenil) -1Hpirazol-3-amina (100 mg, 371 pmol) e fenolato de sódio (58,8 mg, 506 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,4 ml, 28 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,02 mg, 4,39 pmol) e Xantphos (5,86 mg, 10,1 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com solução saturada de bicarbonate de sódio e extraida com acetato de etila (2x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 5) para produzir o produto desejado (57,0 mg, 32%).
LC-MS (método 9): Rt = 1,32 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 620/1087
577/996 i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 0.865 (3.58),
0.884 (8.04), 0.902 (3.74), 2.074 (0.91), 2.215 (15.14), 2.229 (1.33), 2.288 (0.97), 2.306 (2.78), 2.325 (2.80), 2.343 (0.89),
2.644 (16.00), 2.670 (1.17), 4.299 (1.06), 4.308 (1.14), 4.336 (2.16), 4.345 (2.19), 4.372 (1.10), 4.381 (1.01), 6.153 (0.70),
6.281 (0.67), 6.290 (1.41), 6.299 (0.68), 6.428 (0.66), 7.374 (1.75), 7.396 (4.45), 7.418 (2.89), 7.463 (2.91), 7.477 (3.37),
7.484 (2.68), 7.499 (2.20), 7.513 (1.28), 8.502 (4.11), 9.609 (2.90) . Exemplo 175
6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[1-(ciclopropilmetil)3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4-amina
H
N [1335] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (100 mg, 411 pmol), 1- (ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4-metil-lHpirazol-5-amina (111 mg, 452 pmol) e fenolato de sódio (71,6 mg, 617 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,90 mg, 5,35 pmol) e Xantphos (7,14 mg, 12,3 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com solução saturada de bicarbonate de sódio e extraída com acetato de etila (2x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 8) e subsequentemente por cromatografia flash em silica gel (diclorometano / acetato
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 621/1087
578/996 de etila, Biotage, SNAP KP-Sil 10 g) para produzir o produto desejado (66,3 mg, 35%).
LC-MS (método 10) : Rt = 2,76 min; MS (ESIpos) : m/z = 452 [M+H] + i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 0.291 (2.59),
0.302 (2.80), 0.422 (2.64), 0.442 (2.80), 1.175 (0.72),1.182 (0.68), 1.194 (1.05), 1.205 (0.65), 1.212 (0.68), 2.007 (15.14), 2.207 (2.73), 2.646 (16.00), 3.164 (5.16), 3.177 (5.32),3.827 (2.48), 3.844 (2.43), 4.064 (0.60), 4.077 (1.73), 4.090 (1.69),
4.104 (0.56), 7.252 (2.09), 7.274 (4.21), 7.296 (2.29),7.715 (1.54), 7.729 (2.07), 7.749 (1.43), 8.498 (0.53), 9.470 (0.46). Exemplo 176 6-[4-cloro-5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]-N-[1(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0408
[1336] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [4 cloro-5- (difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (100 mg, 358 pmol), 1- (ciclopropilmetil) -3 - (4-fluorofenil) 4-metil-lH-pirazol-5-amina (96,7 mg, 394 pmol) e fenolato de sódio (62,4 mg, 537 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (2,0 mL, 23 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,27 mg, 4,66 pmol) e Xantphos (6,22 mg, 10,7 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com solução saturada de bicarbonate de sódio e extraída com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 622/1087
579/996 secadas em Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 8) para produzir o produto desejado (20,0 mg, 10%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,46 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.290 (2.86),
0.301 (3.02), 0.425 (3.09), 0.445 (3.21), 1.161 (0.46), 1.173 (0.86), 1.180 (0.83), 1.192 (1.23), 1.204 (0.77), 1.211 (0.81),
1.223 (0.43), 2.010 (16.00), 2.279 (1.95), 2.296 (5.48), 3.832 (2.23), 3.847 (2.21), 7.255 (2.20), 7.277 (4.56), 7.298 (3.73),
7.327 (0.43), 7.346 (0.70), 7.366 (0.53), 7.493 (0.79), 7.512 (1.14), 7.532 (0.55), 7.733 (2.11), 7.863 (0.40), 7.904 (1.38),
7.994 (0.76), 8.036 (2.76), 8.167 (1.27), 8.749 (1.16).
Exemplo 177 etil 1- ( 6 —{ [1-(2,2-difluoroetil)-4-etil-5-(4-fluorofenil)-1Hpirazol-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carboxilato
H
N
CH3 [1337] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4- carboxilato de etilo (94,8 mg, 338 pmol), 1- (2,2-difluoroetil) -4 -etil-5- (4fluorofenil) -lH-pirazol-3-amina (100 mg, 371 pmol) e fenolato de sódio (58,8 mg, 506 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (2,4 ml, 28 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,02 mg, 4,39 pmol) e Xantphos (5,86 mg, 10,1 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 623/1087
580/996 diluida com solução saturada de bicarbonate de sódio e extraida com acetato de etila (2x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 8) e subsequente cromatografia flash em silica gel (ciclo-hexano / acetato de etila 3:1) para produzir o produto desejado (25,0 mg, 14%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,43 min; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.870 (3.77),
0.888 (8.24), 0.907 (3.93), 1.074 (0.69), 1.091 (1.39), 1.109 (0.71), 1.290 (4.26), 1.308 (8.80), 1.326 (4.37), 2.295 (1.01),
2.313 (2.86), 2.332 (2.92), 2.351 (1.02), 2.376 (15.00), 2.899 (16.00), 3.375 (0.70), 3.392 (0.70), 4.230 (1.33), 4.248 (4.06),
4.266 (4.03), 4.284 (1.37), 4.297 (1.18), 4.307 (1.24), 4.334 (2.32), 4.343 (2.34), 4.370 (1.19), 4.379 (1.09), 6.150 (0.73),
6.279 (0.71), 6.288 (1.48), 6.297 (0.73), 6.425 (0.69), 7.374 (1.74), 7.396 (4.42), 7.418 (2.89), 7.464 (2.93), 7.477 (3.40),
7.484 (2.58), 7.499 (1.91), 7.543 (0.96), 8.550 (3.71), 9.701 (2.49) . Exemplo 178 etil 4-cloro-l-(6—{ [4-etil-5-(4-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol3-il]amino}pirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol-5-carboxilato
Cl
CH n' [1338] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-l- (6cloropirimidin-4-il) -3-metil-lH- pirazol-5-carboxilato de etilo (340 mg, 1,13 mmol), 4-etil-5- (4- fluorofenil) -1-metil-lHpirazol-3-amina (272 mg, 1,24 mmol) e fenolato de sódio (197 mg, 1,69 mmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (10 mL, 120 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3
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581/996 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (13,4 mg, 14,7 pmol) e Xantphos (19,6 mg, 33,9 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. 0 frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com solução saturada de bicarbonate de sódio e extraida com acetato de etila (2x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 4) e subsequentemente por cromatografia flash em silica gel (ciclo-hexano / acetato de etila 2:1) para produzir o produto desejado (90,0 mg, 16%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,39 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.870 (3.65),
0.888 (7.93), 0.907 (3.60), 1.227 (4.94), 1.245 (10.13), 1.263 (4.88), 2.258 (0.69), 2.278 (15.19), 2.294 (1.12), 2.312 (2.42),
2.331 (2.48), 2.350 (0.76), 2.524 (1.25), 3.658 (16.00), 4.322 (1.60), 4.339 (4.83), 4.357 (4.76), 4.375 (1.47), 7.313 (1.11),
7.359 (2.08), 7.381 (4.59), 7.403 (2.72), 7.505 (2.74), 7.519 (3.04), 7.526 (2.51), 7.540 (2.01), 8.420 (2.91), 9.670 (1.25). Exemplo 179
6-[4-cloro-5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]-N-[1-(2,2difluoroetil)-4-etil-3- (4-fluorofenil)-lH-pirazol-5il]pirimidin-4-amina
F ch3 [1339] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [4cloro-5- (difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (94,2 mg, 338 pmol), 1- (2,2- difluoroetil) -4-etil-3- (4fluorofenil) -lH-pirazol-5-amina (100 mg, 371 pmol) e fenolato
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582/996 de sódio (58,8 mg, 506 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (2,4 ml, 28 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,02 mg, 4,39 pmol) e Xantphos (5,86 mg, 10,1 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com solução saturada de bicarbonate de sódio e extraída com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x40 mm / fluxo: 75
mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico ) , B =
aceton itrila / gradiente: 0, 00 - 5, 50 min = 10% B, 17, 65 - 19,48
min = 95% B, 1 9,66 min . = 10% B) para produzir o produto desej ado
(35, 0 mg, 20%) •
LC-MS (método 10) : Rt : = 2,44 min; MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido- -d6) δ [ppm]: 0.008 (5.69),
0.008 (3.54), 0.146 ( 0.42), 0.956 (7.47), 0.975 (16. oo: ), 0.994
(7.34) , 1.073 (1.02) , 1.091 (1.97) , 1.108 (1.02), 1.234 (0.64) ,
1.356 (1.66), 2.284 ( :4.46), 2.327 (1.17), 2.366 (0.87) i , 2.448
(2.06) , 2.466 (7.00), 2.524 (4.29) , 2.670 (0.76), 2.686 (0.42),
2.710 (0.76) , 3.357 ( :0.53) , 3.375 (1.08), 3.392 (1.04) i, 4.437
(1.89) , 6.205 (0.64) , 6.215 (1.21) , 6.343 (1.25), 6.353 (2.44),
6.362 (1.17), 6.490 ( )1.17), 6.499 (0.64), 7.274 (4.01) i, 7.296
(7.81) , 7.318 (4.24) , 7.675 (2.72) , 7.689 (3.54), 7.709 (2.31),
7.910 (2.53), 8.041 ( 4.99) , 8.173 (2.23), 8.521 (1.08) i, 9.654
(1.15) .
Exemplo 180 etil 1- ( 6 —{ [1-(2,2-difluoroetil)-4-etil-3-(4-fluorofenil)-1Hpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carboxilato
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583/996
Η Ν
Figure BR112019007496A2_D0409
H3C ch3 [1340] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4- carboxilato de etilo (94,8 mg, 338 pmol), 1- (2,2-difluoroetil) -4 -etil-3- (4fluorofenil) -lH-pirazol-5-amina (100 mg, 371 pmol) e fenolato de sódio (58,8 mg, 506 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (2,4 ml, 28 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,02 mg, 4,39 pmol) e Xantphos (5,86 mg, 10,1 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com solução saturada de bicarbonate de sódio e extraida com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B, 17,65 - 19,48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) para produzir o produto desejado (85,0 mg, 49%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,38 min; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.10), 0.008 (2.60), 0.961 (4.24), 0.979 (9.40), 0.998 (4.37), 1.291 (4.40), 1.308 (9.07), 1.326 (4.46), 2.073 (1.71), 2.328 (0.71),
2.382 (3.51), 2.450 (1.11), 2.469 (3.01), 2.524 (1.73), 2.670 (0.55), 2.710 (0.46), 2.917 (16.00), 4.232 (1.28), 4.250 (4.00),
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 627/1087
584/996
4.268 (3.96), 4.285 (1.30), 4.404 (0.70), 4.437 (1.31), 4.471 (0.71), 6.215 (0.79), 6.343 (0.73), 6.353 (1.57), 6.362 (0.74),
6.490 (0.74), 7.271 (2.56), 7.293 (5.29), 7.316 (2.93), 7.672 (1.91), 7.686 (2.39), 7.693 (2.31), 7.707 (1.79), 8.539 (0.93),
9.562 (1.16) .
Exemplo 181
2- [1- ( 6 —{ [4-etil-5 - (4-fluorofenil)-lH-pirazol-311]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]propan-2-ol ch3
H N=/
N. N \ CH3
H
N.
^OH CH3 [1341] Uma solução de etil 1- (6 - {[4-etil-5- (4-fluorofenil) IH-pirazol- 3-il] amino] pirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lHpirazol-4-carboxilato (187 mg, 416 pmol) em tetra-hidrofurano (5,6 mL) foi tratada com bromo (metil) magnésio (1,9 mL, 1,0 M em tetra-hidrofurano, 1,9 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada durante 2 h a 0°C. Nenhuma conversão foi observada. A mistura foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente e foram adicionados mais 4,5 eq de bromo (metil) magnésio (1,87 mL, 1,87 mmol, 1,0 M em tetra-hidrofurano). A mistura foi agitada durante 2 dias em temperatura ambiente. Foram adicionados 4,5 eq bromo (metil) magnésio (0,62 mL, 1,87 mmol, 3 M em dietil éter), e a agitação foi prolongada durante 4 dias. A mistura foi diluida com solução saturada de cloreto de amônio e extraida com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 20 mL/min / solvente: A = água (0,1% de ácido fórmico), B = acetonitrila) para obter 26,7 mg do produto desejado (14%) .
LC-MS (método 10): Rt = 1,76 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 628/1087
585/996 i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.36),
0.008 (1.23), 0.995 (1.54), 1.013 (3.40) , 1.032 (1.59), 1.466
(16.00) , 2.073 (1.62) , 2.259 (5.60) , 2.562 (0.55), 2.722 (4.32),
4.837 (1.85), 7.334 (0.66), 7.356 (0.91) , 7.378 (0.52), 7.604
(0.78), 8.454 (0.76) , 9.325 i (0.62) , 12.792 (0.76) .
Exemplo 182
N-[1-(ciclobutilmetil)-4-etil-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5il]-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0410
[1342] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (31,2 mg, 150 pmol), 1- (ciclobutilmetil) -4-etil-3- (4- fluorofenil) -lH-pirazol-5amina (50,0 mg, 90% de pureza, 165 pmol) e fenolato de sódio (26,1 mg, 224 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,5 mL, 18 mmol). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (1,78 mg, 1,95 pmol) e Xantphos (2,60 mg, 4,49 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com solução saturada de bicarbonate de sódio e extraida com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram filtradas em uma coluna Extrelut, a solução foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash (método: coluna: Biotage KP-Sil 10 g; solvente A: diclorometano (91%) solvente B: acetato de etila (9%)) para produzir o produto desejado (19,7 mg, 28%).
LC-MS (método 11): Rt = 1,63 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 629/1087
586/996 i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf6xido-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.58), 0.008 (13.80), 0.008 (11.10), 0.146 (1.52), 0.859 (0.45), 0.958 (4.11), 0.977 (8.90), 0.995 (4.23), 1.766 (4.23), 1.791 (1.63),
1.953 (1.80), 2.167 (2.59), 2.210 (2.03), 2.327 (1.52), 2.332 (1.13), 2.366 (2.08), 2.446 (2.14), 2.465 (2.37), 2.519 (6.31),
2.524 (5.35), 2.559 (1.35), 2.561 (1.13), 2.567 (1.01), 2.575 (0.73), 2.632 (16.00), 2.665 (1.35), 2.670 (1.63), 2.674 (1.41), 2.695 (1.92), 2.710 (2.31), 2.724 (0.96), 2.743 (1.13), 2.761 (0.90), 3.939 (1.92), 3.955 (1.86), 6.144 (2.48), 7.245 (2.42),
7.267 (5.01), 7.289 (2.70), 7.670 (2.03), 7.758 (0.56), 8.458 (0.73), 8.881 (0.45), 9.330 (0.62).
Exemplo 183
N-[4-cloro-l-(ciclopropilmetil)-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3il]-6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
ÇH3
Cl [1343] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (62,4 mg, 257 pmol), 4-cloro-l- (ciclopropilmetil) -5 - (4-fluorofenil) -1Hpirazol-3-amina (75,0 mg, 282 pmol) e fenolato de sódio (44,7 mg, 385 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,5 ml, 18 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (3,05 mg, 3,34 pmol) e Xantphos (4,45 mg, 7,70 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. 0 frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125 x 30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B =
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 630/1087
587/996 acetonitrila / gradiente: 0,00- 5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0- 19,75min = 100% B, 19, 75 - 23, 00 min = 90% B) para produzir o produto desejado (31,1 mg, 26%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,83 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 0.205 (0.70),
0.218 (3.02), 0.230 (3.29), 0.242 (0.92), 0.444 (0.88), 0.458 (2.81), 0.477 (2.87), 0.490 (0.81), 1.067 (0.71), 1.073 (0.67),
1.086 (1.04), 1.097 (0.66), 1.105 (0.69), 2.217 (15.17), 2.652 (16.00), 3.163 (0.58), 3.176 (0.60), 3.893 (4.82), 3.911 (4.78), 7.407 (2.10), 7.429 (4.68), 7.451 (2.75), 7.504 (1.47), 7.586 (2.68), 7.599 (3.00), 7.607 (2.75), 7.621 (2.22), 8.527 (4.17),
9.719 (3.86) .
Exemplo 184
N-[4-cloro-l-(ciclopropilmetil)-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3il]-6-[4-cloro-5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-lil]pirimidin-4-amina
Cl
N
H
N [1344] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [4cloro-5- (difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (101 mg, 364 pmol), 4-cloro-l- ( ciclopropilmetil) -5- (4fluorofenil) -lH-pirazol-3-amina (106 mg, 400 pmol) e fenolato de sódio (63,3 mg, 545 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (2,0 ml, 23 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,33 mg, 4,73 pmol) e Xantphos (6,31 mg, 10,9 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com solução saturada de bicarbonate de sódio e extraida
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 631/1087
588/996 com acetato de etila (2x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas em Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 8) para produzir o produto desejado (22,2 mg, 12%) .
LC-MS ( método 10) : Rt = 2,74 min; MS (ESIpos ): m/z = 508 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6 ) δ [ppm]: -0 . 149 ( 0.88), -
0.008 ( 11.34) , 0.008 (6.94), 0.146 (0.85), 0.220 (2.48 ), 0.231
(2.54), 0.449 (0.95) , 0.459 (2.48), 0.463 ( 2.48) , 0.479 (2.51),
0.495 ( 0.72) , 1.087 i [1.11), 1.646 ( 0.42) , 2.280 (16.00 ), 2.327
(1.24), 2.366 (1.14), 2.523 (5.83), 2.670 ( 1.40), 2.710 (1.24),
3.898 i [4.76) , 3.916 (4.56) , 7.409 (2.54), 7.431 (5.38] ), 7.453
(3.10), 7.525 (0.72), 7.589 (3.00), 7.603 ( 3.29) , 7.611 (2.77),
7.625 i (3.19), Exemplo [2.38) , 9.924 185 7.911 (2.12) . (1.40), 8.043 (3.13), 8.174 (1.27] ), 8.552
N-[4-cloro-l-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5il]-6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0411
[1345] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (62,4 mg, 257 pmol), 4-cloro-l- (ciclopropilmetil) -3 - (4-fluorofenil) -1Hpirazol-5-amina (75,0 mg, 282 pmol) e fenolato de sódio (44,7 mg, 385 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,5 ml, 18 mmol). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (3,05 mg, 3,34 pmol) e Xantphos (4,45 mg, 7,70 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com solução saturada
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 632/1087
589/996 de bicarbonate de sódio e extraida com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 8) para produzir o produto desejado (25,8 mg, 21%).
LC-MS ( método 10) : Rt = 2,71 min; MS (ESIpos ): m/z = 472 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6 ) δ [ppm]: -0 . 149 ( 0.59), -
0.008 (5.23), 0.008 (4.70), 0.146 i (0.53), 0.310 (0.59] I, 0.322
(2.49) , 0.335 (2.68) , 0.347 (0.81), 0.455 ( 2.19), 0.475 (2.34) ,
1.225 (0.91) , 2.091 (1.17), 2.222 i (7.10), 2.328 (0.85] I, 2.366
(0.89), 2.523 (2.63) , 2.651 (16.00), 2.670 i (1.10) , 2.710 (0.93) ,
3.891 (2.89) , 3.908 (2.80), 7.307 i (2.12) , 7.329 (4.40] I, 7.351
(2.36) , 8.513 ( Exemplo 7.896 1.44) . 186 (1.91) , 7.909 (2.19) , 7.918 ( 2.21), 7.931 (1.89),
N-[4-cloro-l-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5il]-6-[4-cloro-5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-lil]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0412
F [1346] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [4cloro-5- (difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (71,6 mg, 257 pmol), 4-cloro-l- ( ciclopropilmetil) -3- (4 fluorofenil) -lH-pirazol-5-amina (75,0 mg, 282 pmol) e fenolato de sódio (44,7 mg, 385 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (1,5 ml, 18 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (3,05 mg, 3,34 pmol) e Xantphos (4,45 mg, 7,70 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 633/1087
590/996
85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com solução saturada de bicarbonate de sódio e extraída com acetato de etila (2x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas em Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 8) para produzir o produto desejado (10,7 mg, 7%) .
LC-MS (método 9) : Rt = 1,38 min; MS (ESIpos) : m/z = 508 [M+H] + i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.81), 0.008 (7.88), 0.008 (6.26), 0.146 (0.87), 0.310 (1.99), 0.323 (8.19), 0.335 (9.40), 0.347 (3.21), 0.460 (7.78), 0.480 (8.25),
1.194 (1.12), 1.207 (2.09), 1.214 (1.99), 1.226 (3.18), 1.237 (2.43) , 1.244 (2.15), 1.647 (2.52), 2.184 (0.50), 2.288 (16.00),
2.295 (15.84), 2.327 (1.68), 2.366 (1.49), 2.636 (0.50), 2.670 (1.21), 2.688 (0.65), 2.710 (1.28), 2.994 (0.47), 3.900 (7.60),
3.917 (7.50), 3.938 (1.34), 3.955 (1.00), 5.754 (0.65), 6.833 (1.43) , 7.193 (1.12), 7.219 (1.40), 7.241 (1.87), 7.267 (2.65),
7.286 (2.99), 7.296 (3.18), 7.311 (7.25), 7.333 (14.13), 7.355 (8.00), 7.365 (3.49), 7.384 (2.86), 7.396 (2.96), 7.437 (1.28),
7.492 (2.27), 7.511 (2.43), 7.531 (1.49), 7.823 (0.62), 7.861 (1.31), 7.898 (9.31), 7.911 (7.04), 7.919 (6.69), 7.933 (5.45),
7.993 (1.74), 8.030 (7.88), 8.044 (0.81), 8.124 (0.81), 8.161 (3.55), 8.553 (3.30), 8.591 (0.96), 8.749 (1.93), 9.827 (0.65),
9.902 (1.96) .
Exemplo 187 N-[4-cloro-l-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5il]-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Cl
N [1347] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (58,0 mg, 278 pmol),
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591/996
4- cloro-l- (ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -IH-pirazol-
5- amina (81,2 mg, 306 pmol) e fenolato de sódio (48,4 mg, 417 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,2 ml, 14 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (3,31 mg, 3,61 pmol) e Xantphos (4,82 mg, 8,34 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída com solução saturada de bicarbonate de sódio e extraída com acetato de etila (2x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas em Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 8) para produzir o produto desejado (12,5 mg, 10%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,46 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+
1- H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.68), -
0.008 (6.01), 0.146 (0.66), 0.324 (2.94), 0.339 (3.35), 0.350 (1.01), 0.447 (0.91), 0.457 (2.59), 0.477 (2.81), 1.030 (0.58),
1.045 (0.51), 1.229 (1.22), 1.647 (0.58), 2.081 (1.06), 2.183 (9.69), 2.327 (0.91), 2.366 (0.91), 2.634 (16.00), 2.670 (1.09), 2.710 (1.01), 3.892 (3.58), 3.910 (3.63), 6.157 (4.21), 7.307 (2.71), 7.330 (5.55), 7.352 (2.92), 7.398 (0.58), 7.898 (2.48),
7.912 (2.87), 7.920 (2.79), 7.934 (2.38), 8.483 (2.54).
Exemplo 188
2- [1- (6—{ [1-(ciclopropilmetil)-4-etil-5-(4-fluorofenil)-1Hpirazol-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]propan-2-ol
F [1348] Uma solução de etil 1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -4etil-5- (4- fluorofenil) -lH-pirazol-3-il] amino} pirimidin-4
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592/996 il) -3,5- dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (69,0 mg, 137 pmol) em tetra-hidrofurano (2,8 ml, 35 mmol) foi tratada com metillitio (300 μΐ, 1,6 M em dietil éter, 480 pmol) a 0°C. A mistura foi agitada durante 30 minutos a 0°C. A mistura foi diluida com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraida com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado utilizando HPLC preparatório (método 3) para produzir 20,0 mg (28%) do produto desej ado.
LC-MS (método 10): Rt = 2,19 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.11), 0.008 (0.71), 0.181 (1.34), 0.195 (1.41), 0.207 (0.47), 0.406 (0.52), 0.417 (1.25), 0.420 (1.29), 0.426 (0.73), 0.437 (1.37),
0.440 (1.23), 0.452 (0.50), 0.870 (2.05), 0.888 (4.44), 0.907 (1.98), 1.044 (0.55), 1.470 (16.00), 1.982 (0.57), 2.167 (0.74),
2.263 (7.01), 2.287 (0.58), 2.305 (1.36), 2.324 (1.39), 2.343 (0.43), 2.524 (0.62), 2.592 (0.78), 2.732 (7.92), 3.094 (0.73),
3.751 (2.13), 3.768 (2.07), 7.352 (1.07), 7.374 (2.51), 7.396 (1.55), 7.463 (1.50), 7.469 (0.86), 7.477 (1.70), 7.484 (1.36),
7.493 (0.58), 7.499 (1.08), 8.461 (1.95), 9.405 (1.33).
Exemplo 189 3 - (3 —{ [6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-il]amino}-1,4dimetil-lH-pirazol-5-il)benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0413
l\K N
CH3 [1349] N- (1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il) -6- (3,5-dimetil-lHpirazol-l-il) pirimidin-4-amina (100 mg, 353 pmol), 3bromobenzonitrila (106 mg, 582 pmol) e acetato de potássio (72,7
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593/996 mg, 741 pmol) foram suspensos em DMA e desgaseif icados com argônio durante 3 min. 1,4-bis (difenilfosfino) butano-3-alilpaládio (II) cloreto foi então adicionado, e a mistura de reação foi desgaseifiçada novamente por 1 min. 0 frasco foi selado e aquecido a 150°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. A mistura foi diluida com dimetilsulfóxido, filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 7) para produzir uma fração de produto impuro que foi ainda purificada por HPLC preparatório (Luna 5p C18 100 x 21,2 mm, fluxo: 25 mL/min, água (contendo 0,1% de ácido fórmico) / gradiente de acetonitrila 0-1 min 98/2; 1-10 min 98/2 a 40/60; 10-12 min 40/60 a 5/95; 12-18 min 5/95) para produzir o produto desejado (1,6 mg, 1% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 1,95 min; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+
1- H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.875 (13.21), 2.187 (15.08), 2.521 (0.40), 2.525 (0.40), 2.624 (13.74), 2.995 (2.11), 3.724 (16.00), 6.134 (3.95), 7.387 (1.56), 7.738 (1.13), 7.753 (2.77), 7.769 (1.87), 7.823 (1.98), 7.839 (1.33), 7.947 (1.86), 7.963 (1.61), 8.016 (3.12), 8.452 (3.77), 9.419 (2.80). Exemplo 190
2- [5-(difluorometil)-1-(6—{[4-etil-5-(4-fluorofenil)-1-metil-lHpirazol-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol-4il]propan-2-ol
Figure BR112019007496A2_D0414
[1350]
Tert-butil
5-(difluorometil)-1-(6—{ [4-etil-5- (4 fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-il]amino} pirimidin-4-il)-3metil-lH-pirazol-4-carboxilato (200 mg, 379 pmol) foi dissolvido em dietiléter (4,6 mL) e a solução resultante foi resfriada a 0°C. Uma solução de metil litio (1,6 m em dietil éter, 950 pl, 1,5 mmol) adicionada em gotas e a mistura da reação agitada a
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594/996
Ο °C por 3 h e durante a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi finalizada pela adição de água e extraída com acetato de etila (3x) . Os extratos da fase orgânica combinadas foram secados em sulfato de magnésio e concentrados. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 250*30 mm, 10 μΜ, fluxo de 100 mL/min, gradient acetonitrila / água (contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) 10/90 a 95/5) para rendimento de uma fração de produto impuro que foi repurificado em HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (5 mg, 2% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 1,07 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.07), 0.008 (1.75), 0.876 (2.69), 0.895 (5.58), 0.914 (2.57), 1.430 (0.86), 1.497 (1.75), 1.509 (16.00), 1.545 (0.68), 1.555 (1.03),
2.295 (0.64), 2.314 (1.62), 2.332 (1.86), 2.388 (0.40), 2.524 (1.10), 2.601 (2.81), 2.665 (8.83), 2.822 (0.69), 3.633 (10.31), 3.642 (3.50), 3.649 (1.33), 3.661 (0.98), 5.081 (0.46), 5.096 (0.47), 5.268 (2.90), 7.178 (0.58), 7.262 (0.42), 7.314 (1.38),
7.353 (1.77), 7.358 (1.34), 7.375 (3.20), 7.380 (2.03), 7.397 (2.16), 7.451 (0.67), 7.499 (1.87), 7.512 (2.16), 7.520 (1.90),
7.534 (1.56), 8.534 (1.69), 9.577 (0.65).
Exemplo 191
6- (4-Bromo-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il) -N- [4-etil-5- (4- fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3-il] pirimidina -4-amina
H
N N
Figure BR112019007496A2_D0415
[1351] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-etil-5- (4fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3- amina (178 mg, 814 pmol), 4(4-bromo-3,5-dimetil- IH-pirazol-l-il) -6-cloropirimidina (213 mg, 740 pmol) e fenolato de sódio (112 mg, 962 pmol), o conteúdo
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595/996 foi suspenso em 1,4-dioxano (2,1 mL) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (8,81 mg, 9,62 pmol) e XantPhos (12,8 mg, 22,2 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. 0 frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraida com acetato de etila. 0 extrato da fase orgânica foi secado em sulfato de sódio e concentrado. 0 residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 10 g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila 88/12 a 0/100) para produzir o produto desejado (193 mg, 50% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,50 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.90 (s, 3 H) , 1.51 (s, 3 H) , 2.28 - 2.38 (m, 2 H) , 2.67 (s, 3H) , 3.63 (s, 3 H) , 7.26 - 7.45 (m, 3 H) , 7.45 - 7.60 (m, 2 H) , 8.53 (s, 1 H) , 9.47-9.66 (br s, 1 H).
Exemplo 192 tert-butil 1-(6-{[3-(4-cianofenil) -1- (ciclopropilmetil) -4metil-lH- pirazol-5-il] amino] pirimidin-4-il) -5(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-4-carboxilato
PH3 Pu ch3 í o
N N' \ ch3 O
H
Η Ί
N -N
CH3 v [1352] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- [5-amino-l(ciclopropilmetil) -4-metil-lH- pirazol-3-il] benzonitrila (200 mg, 793 pmol) e fenolato de sódio (125 mg, 1,08 mmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,0 mL) . A mistura da reação foi desgaseif içada com Ar durante 3 min. Tris
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596/996 (dibenzilidenoacetona) dipaládio (8,58 mg, 9,37 pmol), XantPhos (12,5 mg, 21,6 pmol) e tert-butil 1- (6-cloropirimidin-4-il) -5(difluormetil) -3-metil-lH-pirazol -4-carboxilato (248 mg, 721 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. 0 frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. 0 residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 5) para produzir o produto desejado (34 mg, 70% de pureza, 6% de rendimento).
LC-MS (método 10) : Rt = 2,54 min; MS (ESIpos) : m/z = 561 [M+H] + XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0,008 (0,72),
0, 008 (0,73), 1,543 (16, 00), 2,065 (2,17), 2, 911 (5, 09), 7,237 (0, 81), 7,281 (0, 90), 7,300 (1, 07), 7,303 (0, 93), 7,343 (0, 63),
7,362 (0,45), 7,371 (1,46), 7,491 (0,78), 7,511 (1,04), 7,530 (0,53), 7, 903 (2,87), 8,827 (0, 94). Exemplo 193 tert-butil 1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -4-etil-3- (4fluorofenil) -lH-pirazol-5- il] amino] pirimidin-4-il) -5(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-4-carboxilato , H
N N ch3
O—(-CH s CH3 o [1353] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1(ciclopropilmetil) -4-etil-3- (4- fluorofenil) -lH-pirazol-5- amina (200 mg, 771 pmol) e fenolato de sódio (122 mg, 1,05 mmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,0 mL) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (8,35 mg, 9,11 pmol), XantPhos (12,2 mg, 21,0 pmol) e tert-butil 1- (6-cloropirimidin-4-il) -5
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597/996 (difluormetil) -3-metil-lH-pirazol -4-carboxilato (242 mg, 701 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 90 °C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 5) para produzir o produto desejado (40 mg, 10% de rendimento).
LC-MS (método 9) : Rt = 1,38 min; MS (ESIpos) : m/ z = 567 [M+H]+
XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6 d δ [ppm]: -0. 149 ( 0.25), -
0.008 (2.00), 0.008 (1.74), 0.146 (0.24), 0.299 (1.57 ), 0.310
(1.71) , 0.439 (1.71) , 0.458 (1.82), 0.972 (3.02), 0.991 (6.75) ,
1.009 (3.15), 1.061 (0.18), 1.209 ( :0.74), 1.538 ( 16.00 ), 2.328
(0.32) , 2.367 (0.41) , 2.440 (0.66), 2.459 (1.72), 2.477 (1.85),
2.524 (0.85), 2.670 (0.33), 2.710 (0.37) , 2.905 (2.64 ), 3.799
(1.27) , 3.814 (1.26) , 7.251 (2.05), 7.274 (4.04) , 7.296 (2.25),
7.371 (0.27), 7.662 (1.25), 7.676 (1.55), 7.697 (1.09 ), 8.548
(0.28), 9.569 (0.25) .
Exemplo 194
6- (3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il) -N- [5- (4-fluorofenil) -1metil-4- (pirrolidin-1- ilmetil) -lH-pirazol-3-il]pirimidina-4amina
Figure BR112019007496A2_D0416
[1354] 3 - {[6- (3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il) pirimidin-4-il] amino} -5- (4- fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-4-carbaldeido (50,0 mg, 128 pmol) e pirrolidina (13, 150 pmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (2,0 mL) e foram adicionados ácido acético (22, 380 pmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (32,5 mg, 153 pmol) . A mistura da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Foi então finalizada com água e extraida com acetato de etila (3X). Os extratos da fase orgânica
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598/996 combinada foram secados em sulfato de sódio e concentrados. 0 residue foi purificado por HPLC preparatório () para produzir o produto desejado (5 mg, 8% de rendimento) após liofilização das frações contendo produto.
LC-MS (método 10): Rt = 1,27 min; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.41),
0.008 (2.16) , 1.753 (3.85), 1.891 (0.75), 2.192 (1.25) , 2.208
(16.00 ), 2.252 (1.23) , 2.260 d.13), 2.328 (0.40), 2.367 (0 .51) ,
2.460 (0.93) , 2.643 (13.78), r 2.670 (1.43), 2.710 (0.59) r 3.271
(1.16) , 3.283 (1.15), 3.735 (1.00), 4.204 (3.06), 4.216 (3 • 02) ,
4.464 (0.62) , 4.727 (0.82) , 4.783 (0.56), 4.794 (0.55) r 6.168
(3.90) , 7.422 (2.04) , 7.444 (4.33), 7.466 (2.44), 7.617 (2 .40) ,
7.631 (2.74), 7.639 (2.41), 7.652 (2.02), 7.890 (1.15) r 8.550
(4.35) , 9.675 (0.46) , 9.886 (3.36).
Exemplo 195
2-[4-cloro-l- ( 6—{ [4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol-5-il]propan-2-ol
Figure BR112019007496A2_D0417
[1355] Uma solução de 4-cloro-l- (6 - {[4-etil-5- (4- fluorofenil) -1- metil-lH-pirazol-3-il] amino] pirimidin-4-il) metil-lH-pirazol-5-carboxilato (77,0 mg, 159 pmol) em tetrahidrofurano (3,0 ml, 37 mmol) foi tratada com bromo (metil) magnésio (560 pl, 1,0 M em tetra-hidrofurano, 560 pmol) a 0°C. A mistura foi agitada durante 30 minutos a 0 e uma hora em temperatura ambiente. Adicionou-se mais 2 equivalentes de bromo (metil) magnésio (0,32 mL, 0,32 mmol, 1,0 M em tetrahidrofurano) a 0°C e agitou-se durante 30 minutos a 0°C. A mistura foi diluida com solução saturada de cloreto de amônia e
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599/996 extraída com acetato de etila (3x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado utilizando cromatografia flash (ciclo-hexano / acetato de etila) produzindo 24,7 mg (30%) do produto desejado.
LC-MS ( método 9) : Rt = 1,21 min; MS (ESIpos) : m/ z = 470 | [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.16),
0.008 (1.02), 0.875 ( 2.13), 0.894 (4.95), 0.912 (2.18) i, 1.356
(1.29) , 1.596 (16.00), 2.185 (9.41), 2.300 ( 0.43), 2.318 (1.32),
2.337 (1.29) , 2.356 ( 0.41), 2.519 (0.82), 2.524 (0.62) i, 3.637
(10.54) , 6.810 (0.43), 7.275 (0.41), 7.355 ( 1.23), 7.360 (0.48),
7.377 (2.84) , 7.394 ( 0.55), 7.399 (1.71), 7.494 (1.63) i , 7.499
(0.70), 7.507 d.83), 7.515 (1.45), 7.524 ( 0.59), 7.529 (1.24),
8.535 ( Exemplo 4- (3 - 1.63), 196 { [6- ( 9.717 (0 4-cloro- .55) . 3,5-dimetil-lH-pirazol -1- il) i pirimidin-4-
il] amino} -1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0418
[1356] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- (3-amino-
1,4-dimetil-lH- pirazol-5-il) benzonitrila (60,0 mg, 283 pmol), 4-cloro-6- (4-cloro-3,5 -dimetil-lH-pirazol-1- il) pirimidina (75,6 mg, 311 pmol) e fenolato de sódio (36,1 mg, 311 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (0,9 mL) . A mistura da reação foi desgaseif içada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (3,88 mg, 4,24 pmol) e XantPhos (4,91 mg, 8,48 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava
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600/996 vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 6) para produzir o produto desejado (31 mg, 26% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,23 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0, 008 (2,52), 1, 647 (0, 86), 1, 887 (13, 10), 2,224 (14,65), 2, 641 (15,76), 2, 679 (0,41), 3,736 (16, 00), 7,368 (0, 65), 7,384 (0,76), 7,398 (1, 04), 7,412 (1,31), 7, 698 (4, 17), 7,719 (4,86), 8, 004 (4, 63), 8,025 (4, 11), 8,488 (2,85), 9, 550 (2,26).
Exemplo 197
- (5 —{ [6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-il]amino}-1,4dimetil-lH-pirazol-3-il)benzonitrila
CH3
Figure BR112019007496A2_D0419
[1357] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- (5-amino-
1,4-dimetil-lH- pirazol-3-il) benzonitrila (80,0 mg, 377 pmol), 4-cloro-6- (3,5 -dimetil-lH-pirazol-1- il) pirimidina (86,5 mg, 415 pmol) e fenolato de sódio (48,1 mg, 415 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,2 mL) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (5,18 mg, 5,65 pmol) e XantPhos (6,54 mg, 11,3 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 644/1087
601/996 dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 1) para produzir o produto desejado (32 mg, 21% de rendimento). LC-MS (método 11): Rt = 1,33 min; MS (ESIneg) m/z = 383 [M-H]~ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0, 008 (2,46), 0,008 (2,56), 2,073 (14,45), 2,177 (3,63), 2,228 (0,43), 2,523 (0,74), 2, 631 (11, 90), 2, 665 (0,48), 3, 695 (9, 97), 6, 150 (2,50), 7, 897 (16, 00), 8,471 (0,77), 9, 457 (1,59).
Exemplo 198
4- [1- (2-ciclopropiletil) -5 - {[6- (3,5-dimetil-lH-pirazol-lil) pirimidin-4-il] amino] -4-metil-lH-pirazol-3 -il] benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0420
N^. _N CH3 [1358] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- (5-amino 1-(2-ciclopropiletil)-4-metil-lH- pirazol-3-il] benzonitrila (51,5 mg, 193 pmol), 4-cloro-6- (3,5 -dimetil-lH-pirazol-1- il) pirimidina (44,4 mg, 213 pmol) e fenolato de sódio (24,7 mg, 213 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (0,6 mL) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (2,66 mg, 2,90 pmol) e XantPhos (3,36 mg, 5,80 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 6) para produzir o produto desejado (5,9 mg, 7% de rendimento).
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 645/1087
602/996 i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf6xido-d6) δ [ppm]: -0.063 (2.98), -
0.054 ( 3. 01) , -0.051 (2.85), . -0.008 (2.13 ), 0.008 (2.08), 0.309
(1.97) , 0 . 327 (2.14), 0.608 (0.62) , 0.626 (0.88), 0.645 ( 0.56),
1.633 (0. 94) , 1.651 ( 2.67) , 1.668 (2.68) , 1.686 (0.96), 2.062
(16.00) r 2.168 (2.74 ) , 2. 524 (0. 73) , 2.630 ( 14.20), 2.675
(0.41), 4 . 021 (1.18), 4.038 (2.06) , 4.055 (1.15), 6.146 ( 2.73),
7.875 ( :o. 89) , 7.897 ( 11.21) , 7.923 (0.83) , 8.465 (0.75), 9.413
(0.84) .
Exemplo 199
- (4 —{ [6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-il]amino}-3,5dimetil-lH-pirazol-l-il)benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0421
[1359] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (89,4 mg, 428 pmol), 4- (4-amino-3,5-dimetil-lH- pirazol-l-il) benzonitrila (100 mg, 471 pmol) e fenolato de sódio (74,6 mg, 642 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (3,1 ml, 36 mmol) . A mistura da reação foi desgaseif icada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (5,10 mg, 5,57 pmol) e Xantphos (7,43 mg, 12,8 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125 x 40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B, 17,65 - 19,48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) para produzir o produto desejado (47,0 mg, 28%) .
LC-MS (método 10): Rt = 1,86 min; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 646/1087
603/996 i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 2.073 (2.04),
2.104 (16.00), 2.168 (2.41), 2.294 (11.75), 2.328 (0.44), 2.367 (0.41), 2.616 (13.94), 2.670 (0.42), 6.122 (2.44), 7.811 (2.06), 7.832 (2.58), 7.979 (4.02), 8.000 (3.21), 8.403 (0.55), 8.931 (3.32) .
Exemplo 200
4- [4 - ({6- [4-cloro-5- (difluorometil) -3-metil-lH-pirazol-lil] pirimidin-4-il} amino) -3,5-dimetil-lH-pirazol -1-il] benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0422
[1360] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [4cloro-5- (difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (120 mg, 428 pmol), 4- (4-amino- 3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il) benzonitrila (100 mg, 471 pmol) e fenolato de sódio (54,7 mg, 471 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (3,1 mL, 36 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (5,10 mg, 5,57 pmol) e Xantphos (7,43 mg, 12,8 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125 x 40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B, 17,65 - 19,48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) para produzir o produto desejado (90,0 mg, 44%) .
LC-MS (método 10): Rt = 2,17 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0, 008 (3,25), 0,008 (2,00), 2,073 (13,13), 2,086 (0,74), 2,106 (16,00), 2,292 (10,62), 2,327 (1,09), 2,367 (0,45), 2,524 (1,66), 2,670 (0,44),
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 647/1087
604/996
7,827 (1,54), 7, 901 (0,73), 7, 983 (2,69), 8, 004 (2,19), 8,033 (1,49), 8,165 (0, 66), 9, 208 (0, 60).
Exemplo 201
4- (5 - {[6- (4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- 11) pirimidin-411] amino] -1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0423
[1361] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- (5-amino-
1,4-dimetil-lH- pirazol-3-il) benzonitrila (80,0 mg, 377 pmol), 4-cloro-6- (4-cloro-3,5 -dimetil-lH-pirazol-1- 11) pirimidina (101 mg, 415 pmol) e fenolato de sódio (48,1 mg, 415 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,2 mL) . A mistura da reação foi desgaseif içada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (5,18 mg, 5,65 pmol) e XantPhos (6,54 mg, 11,3 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 6) para produzir o produto desejado (52,8 mg, 33% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,27 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.02), 0.008 (1.55), 2.071 (14.95), 2.216 (3.05), 2.266 (0.57), 2.649 (14.46), 2.679 (0.58), 3.696 (8.98), 7.896 (16.00), 8.505 (0.65), 9.555 (0.69).
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 648/1087
605/996
Exemplo 202
4- [5 - {[6- (4-acetil-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidin4-il] amino} -1- (ciclopropilmetil) -4-etil-lH- pirazol -3-il] benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0424
[1362] Uma solução de 1- (6 - {[3- (4-cianofenil) -1- (ciclopropilmetil) -4-etil-lH- pirazol-5-il] amino} pirimidin-4il) -3,5- dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (108 mg, 212 pmol) em tetra-hidrofurano (2,5 mL, 31 mmol) foi tratado a 0°C com bromo (metil) magnésio (250, 3, 0 M em dietil éter, 740 pmol) . A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Adicionaram-se outros equivalentes de bromo (metil) magnésio (141, 0,42 mmol, 3,0 M em dietil éter) e foram agitados durante a noite. A mistura foi diluída com água e purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125 x 30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0, 00 - 5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0 - 19,75 min = 100% B, 19, 75 - 23, 00 min = 90% B) para produzir 12,4 mg (12%) do produto desejado.
LC-MS (método 11): Rt = 1,41 min; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.93), 0.008 (7.98),
0.008 (7.34), 0.146 (0.88), 0.308 (4.99), 0.446
(5.28) , 0.465 (5.09) , 0.960 (2.69), 0.979 (6.07), 0.993 (7.34) ,
1.012 (14.73), 1.030 (7.73) , 1.199 (1.76) , 1.217 (2.06) , 1.234
(1.86) , 2.328 (1.81), 2.366 (2.30), 2.466 (13.60), 2.670 (2.06) ,
2.710 (2.20), 2.893 (16.00) , 3.793 (2.01) , 3.811 (2.25) , 3.833
(3.72) , 3.850 (3.67), 7.178 (1.22), 7.197 (1.42), 7.267 (1.37),
7.286 (0.93) , 7.428 (1.17), 7.448 (1.81) , 7.467 (0.93) , 7.830
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 649/1087
606/996 (2.06), 7.851 (4.94), 7.864 (2.45), 7.885 (12.92), 7.898 (15.12), 7.919 (3.47), 8.151 (0.93), 8.245 (1.17), 8.535 (0.73), 9.266 (0.54), 9.550 (0.69).
Exemplo 203 4-[1-(ciclopropilmetil)-4-etil-5-{[6-(3-metil-lH-pirazol[3,4c]piridin-l-il)pirimidin-4-il]amino}-lH-pirazol-3il]benzonitrila
N \ H
I ll
NK N [1363] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- (6cloropirimidina-4-il) -3-metil-lH- pirazolo [3,4-c] piridina (100 mg, 407 pmol), 4- [5-amino-l- ( ciclopropilmetil) -4-etillH-pirazol-3- il] benzonitrila (119 mg, 448 pmol) e fenolato de sódio (61,4 mg, 529 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (2,5 mL, 29 mmol ) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,85 mg, 5,29 pmol) e Xantphos (7,07 mg, 12,2 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125 x 30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0 - 19,75 min = 100% B, 19,ISIS, 00 min = 90% B) e subsequentemente por cromatografia flash em silica gel (coluna: SNAP KP-Sil 10 g, diclorometano / acetato de etila) para produzir o produto desejado (30,2 mg, 16%) .
LC-MS (método 10): Rt = 2,03 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 650/1087
607/996 i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.92), 0.008 (2.70), 0.324 (3.25), 0.334 (3.42), 0.451 (3.52), 0.471 (3.66), 1.016 (5.28), 1.035 (11.35), 1.053 (5.44), 1.158 (1.12),
1.176 (2.26), 1.194 (1.24), 1.208 (0.59), 1.220 (1.08), 1.238 (1.68), 1.257 (1.03), 1.990 (4.08), 2.568 (3.24), 2.587 (2.08),
2.618 (2.89), 2.712 (0.48), 3.863 (2.82), 3.878 (2.82), 4.022 (0.99), 4.039 (0.96), 7.911 (16.00), 8.475 (4.31), 8.488 (4.14),
8.625 (0.67), 9.509 (0.59), 10.037 (5.68).
Exemplo 204
N-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]-6-(3-metil-lH-pirazol[3,4-c]piridin-l-il)pirimidin-4-amina
N N'
I II N<s^N
CH3^
H .N.
[1364] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- (6cloropirimidina-4-il) -3-metil-lH- pirazolo [3,4-c] piridina (100 mg, 407 pmol), 1- (ciclopropilmetil) -3- (4 -fluorofenil) 4-metil-lH-pirazol-5-amina (110 mg, 448 pmol) e fenolato de sódio (61,4 mg, 529 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (2,5 ml, 29 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,85 mg, 5,29 pmol) e Xantphos (7,07 mg, 12,2 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125 x 30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0 - 19,75 min = 100% B, 19,7523,00 min = 90% B) e subsequentemente por cromatografia flash em
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608/996 silica gel (coluna: SNAP KP-Sil 10 g, SCM / acetato de etila) para produzir o produto desejado (31,3 mg, 17%).
LC-MS (método 10) : Rt = 2,05 min; MS (ESIpos) : m/z = 455 [M+H] + i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 0.307 (2.86),
0.319 (3.14), 0.430 (2.85), 0.450 (3.06), 0.822 (0.50), 1.176 (0.62), 1.188 (0.47), 1.194 (0.59), 1.200 (0.83), 1.207 (0.80),
1.219 (1.27), 1.231 (1.12), 1.237 (1.00), 1.249 (0.59), 1.286 (0.49), 1.301 (0.45), 1.990 (1.01), 2.042 (16.00), 2.565 (0.48),
2.615 (3.22), 2.672 (0.47), 3.860 (2.66), 3.877 (2.62), 5.756 (0.97), 7.265 (2.23), 7.288 (4.50), 7.310 (2.53), 7.755 (2.10),
7.892 (1.82), 7.905 (2.06), 8.473 (3.37), 8.486 (3.29), 8.633 (0.57), 9.499 (0.59), 10.042 (4.09).
Exemplo 205
N-[1-(ciclopropilmetil)-4-etil-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5il]-6-(3-metil-lH-pirazol[3,4-c]piridin-l-il)pirimidin-4-amina
Λ. PH3 \ H [1365] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- (6cloropirimidina-4-il) -3-metil-lH- pirazolo [3,4-c] piridina (100 mg, 407 pmol), 1- (ciclopropilmetil) -4-etil- 3- (4fluorofenil) -lH-pirazol-5-amina (116 mg, 448 pmol) e fenolato de sódio (61,4 mg, 529 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (2,5 mL, 29 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,85 mg, 5,29 pmol) e Xantphos (7,07 mg, 12,2 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraida com acetato de etila (2x) . As fases
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609/996 orgânicas combinadas foram secadas em Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 6) para produzir o produto desejado (91,0 mg, 48%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,14 min; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.63), 0.309 (4.77), 0.320 (6.56), 0.331 (3.82), 0.345 (1.21), 0.441 (4.83), 0.460 (5.07), 0.531 (0.65), 0.542 (1.57), 0.546 (1.70),
0.551 (0.81), 0.562 (1.69), 0.566 (1.63), 0.577 (0.52), 0.997 (7.29), 1.016 (16.00), 1.035 (7.63), 1.147 (0.46), 1.154 (0.42), 1.166 (0.68), 1.177 (0.57), 1.186 (0.67), 1.196 (0.93), 1.207 (1.45) , 1.214 (1.42), 1.226 (2.15), 1.238 (1.39), 1.244 (1.39),
1.257 (0.71), 1.647 (2.30), 1.757 (1.24), 2.613 (3.77), 2.672 (0.81), 2.713 (0.45), 3.829 (3.94), 3.845 (3.87), 4.068 (4.03),
4.086 (3.97), 6.550 (0.41), 6.582 (0.43), 6.924 (0.40), 7.267 (3.93), 7.289 (7.79), 7.311 (4.34), 7.342 (2.13), 7.358 (0.68),
7.370 (1.98), 7.383 (3.15), 7.399 (2.25), 7.417 (0.64), 7.422 (0.59), 7.462 (2.88), 7.466 (3.09), 7.479 (2.05), 7.490 (0.84),
7.501 (0.44), 7.630 (0.52), 7.667 (1.06), 7.676 (1.44), 7.682 (1.66), 7.690 (3.16), 7.700 (2.94), 7.713 (3.42), 7.728 (3.76),
7.736 (2.27), 7.742 (1.67), 7.751 (1.08), 7.782 (1.81), 7.791 (1.46) , 7.795 (1.64), 7.808 (1.23), 7.815 (1.39), 7.822 (1.48),
7.854 (0.43), 7.890 (2.68), 7.902 (2.77), 8.472 (6.57), 8.485 (6.26), 8.624 (0.74), 9.459 (0.68), 10.038 (7.04), 10.196 (5.04) .
Exemplo 206 N-[4-etil-3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-5-il]-6-(3-metilIH-pirazol[3,4-c]piridin-l-il)pirimidin-4-amina
H
N
N i N.
H3C
N
N'
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610/996 [1366] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- (6cloropirimidina-4-il) -3-metil-lH- pirazolo [3,4-c] piridina (100 mg, 407 pmol), 4-etil-3- (4-fluorofenil)-1-metil-lHpirazol-5-amina (98,2 mg, 448 pmol) e fenolato de sódio (61,4 mg, 529 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,5 ml, 29 mmol). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,85 mg, 5,29 pmol) e Xantphos (7,07 mg, 12,2 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraida com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas com Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 1) para produzir o produto desejado (85,4 mg, 49%).
LC-MS ( método 10) : Rt = 1,91 min; MS (ESIpos ) : m/z = 429 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.09),
0.008 ( :0.89) , 0.993 ( 6.14) , 1.012 ( :13.66) , 1.031 (6.52) , 1.047
(0.45), 1.676 (1.18), 1.758 (3.87), 2.064 ( 4.78), 2.476 (1.42),
2.620 i (4.42) , 2.631 (5.03), 2.673 (0.51), 2.712 (2.33) , 3.674
(16.00) , 5.756 (2.22), 7.260 (3.46) , 7.282 i (6.54) , 7.304 (3.70),
7.315 i (1.05), 7.355 (0.46) , 7.506 (0.47), 7.526 (0.57) , 7.673
(2.11), 7.688 (2.92) , 7.707 (2.04) , 7.893 ( 2.54), 7.906 (2.74),
8.474 i (5.37), 8.487 (5.19) , 8.521 (0.47), 8.535 (0.46) , 8.554
(0.42) , 10.039 Exemplo 8.567 (5.58), 207 (0.42) , 10.106 8.633 (0.43) (0.97) , 8.832 ( 0.49) , 9.407 (0.41),
N-[4-cloro-l-(ciclopropilmetil)-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3il]-6-(3-metil-IH-pirazol[3,4-c]piridin-l-il)pirimidin-4-amina
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611/996
Figure BR112019007496A2_D0425
[1367] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- (6cloropirimidin-4-il) -3-metil-lH- pirazolo [3,4-c] piridina (75,0 mg, 305 pmol), 4-cloro-l- (ciclopropilmetil) - 5- (4fluorofenil) -lH-pirazol-3-amina (89,2 mg, 336 pmol) e fenolato de sódio (46,1 mg, 397 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (1,9 mL, 22 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (3,63 mg, 3,97 pmol) e Xantphos (5,30 mg, 9,16 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi água diluida e extraida com acetato de etila (2x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas em Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 8) para produzir o
produto desejado (14 ,2 mg, 9% ) .
LC-MS ( método 9) : Rt = 1,17 min; MS (ESIpos^ ): m/z = = 475 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.98) ,
0.265 i [2.59) , 0.278 (2.73), 0.490 (0.85), 0.501 (2.34] I, 0.504
(2.40), 0.520 (2.50) , 0.536 (0.70), 0.814 (0.43), 1.105 (0.63) ,
1.112 i [0.62) , 1.124 (0.96), 1.136 (0.59), 1.143 (0.59] I, 1.234
(0.41), 1.648 (1.05) , 2.328 ( 0.42), 2.627 ( 16.00), 2.670 (0.52),
2.710 i [0.44), 3.924 (4.52), 3.942 (4.45), 5.754 (0.87] I, 7.366
(0.68) , 7.382 (0.86) , 7.394 (0.82), 7.419 (2.26) , 7.441 (4.94) ,
7.463 i [2.97) , 7.607 (3.03), 7.613 (1.86), 7.621 (4.07] I, 7.629
(3.50), 7.637 (1.43) , 7.643 (2.44), 7.897 (2.26) , 7.911 (2.41),
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8.472 (3.30), 8.486 (3.19), 8.656 (3.51), 9.737 (3.72), 10.060 (3.55).
Exemplo 208
4- (4 - {[6- (4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- 11) pirimidin-411] amino} -3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il benzonitrila
H
N
N
N:
Γ II
IXK N
CH3^ [1368] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (104 mg, 428 pmol), 4- (4-amino-3,5- dimetil-lH-pirazol-l-il) benzonitrila (100 mg, 471 pmol) e fenolato de sódio (54,7 mg, 471 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (3,1 mL, 36 mmol). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (5,10 mg, 5,57 pmol) e Xantphos (7,43 mg, 12,8 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125 x 40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B, 17,65 - 19,48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) para produzir o produto desejado (102 mg, 54%) .
LC-MS (método 9): Rt = 1,12 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0, 006 (1, 09), 0,006 (0,58), 2,074 (1,33), 2,104 (16,00), 2,211 (1,03), 2,292 (8,87), 2,633 (13,19), 7,462 (0,41), 7,811 (1,50), 7,827 (1,47), 7, 981 (2,77), 7, 998 (2,28), 9, 039 (1, 09). Exemplo 209 4 - (5 —{ [6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-il]amino} - 4etil-1-metil-lH-pirazol-3-il)benzonitrila
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613/996 ch3
Figure BR112019007496A2_D0426
[1369] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (125 mg, 599 pmol), 4(5-amino-4-etil-l-metil- lH-pirazol-3-il) benzonitrila (190 mg, 839 pmol) e fenolato de sódio (104 mg, 899 pmol) , e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,5 ml, 29 mmol) . A mistura da reação foi desgaseif içada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (7,13 mg, 7,79 pmol) e Xantphos (10,4 mg, 18,0 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraída com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 1) para produzir o produto desejado (88,8 mg, 37%).
LC-MS (método 9): Rt = 1,06 min; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0, 008 (0,71), 0, 991 (3, 93), 1, 010 (8,75), 1,028 (4,11), 2,178 (3, 93), 2,524 (2, 90), 2,561 (0, 97), 2, 633 (16, 00), 3, 675 (13, 09), 5,755 (0,70), 6, 150 (3,36), 7, 848 (2,00), 7, 869 (5, 81), 7, 890 (7, 92), 7, 911 (2,56), 8,469 (1,15), 9, 415 (1, 88).
Exemplo 210
- (3 —{ [6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-il]amino} - 4etil-1-metil-lH-pirazol-5-il)benzonitrila
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ÇH3
Figure BR112019007496A2_D0427
[1370] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (95,0 mg, 455 pmol), 4- (3-amino-4-etil-l-metil- lH-pirazol-5-il) benzonitrila (124 mg, 546 pmol) e fenolato de sódio (79,3 mg, 683 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,9 ml, 22 mmol). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (5,42 mg, 5,92 pmol) e Xantphos (7,90 mg, 13,7 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraida com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 6) para produzir o produto desejado (30,1 mg, 15%).
LC-MS (método 9): Rt = 1,03 min; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.96), 0.008 (0.82), 0.874 (3.47), 0.893 (7.92), 0.911 (3.58), 2.181 (14.36), 2.319 (0.93), 2.337 (2.73), 2.356 (2.56), 2.367 (0.54),
2.375 (0.84), 2.524 (0.45), 2.623 (12.99), 3.697 (16.00), 6.132 (3.44), 7.338 (2.77), 7.689 (4.16), 7.710 (4.86), 8.007 (4.61),
8.027 (4.13), 8.445 (2.99), 9.371 (2.84).
Exemplo 211 4-(1,4-dimetil-5-{[6-(3-metil-4-oxo-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-l(4H)-il)pirimidin-4-il]amino}-1Hpirazol-3-il)benzonitrila
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 658/1087
615/996
Figure BR112019007496A2_D0428
[1371] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- (5-amino1,4-dimetil-lH-pirazol-3- il) benzonitrila (93,9 mg, 442 pmol), 1- (6-cloropirimidin-4-il) -3- metil-5,6-di-hidrociclopenta [c] pirazol-4 (1H) -ona (100 mg, 402 pmol) e fenolato de sódio (51,4 mg, 442 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,2 mL) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (5,52 mg, 6,03 pmol) e XantPhos (6,98 mg, 12,1 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (X-Bridge C18 5 100x30 mm, solvente A: água, solvente B: acetonitrila, fluxo: 65 mL / min mais 5 mL / min 2% NH3 em água, gradiente: 0-2 min 10% de solvente B, 2-2,2 min a 30% de solvente B, 2,2-7 min a 70% de solvente B, 7-7,5 min a 92% de solvente B, 7,5-9 min a 92% B) para produzir o produto desejado (17,5 mg, 9% de rendimento).
LC-MS ( método 10) : Rt = 1,71 min; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-c 16) δ [ppm]: -0.008 (2.37) ,
0.008 (2.19) , 2.079 (16.00) , 2.308 (1.90) , 2.365 (1.30) , 2.670
(0.43), 2.861 (0.45), 2.941 (1.71), 2.947 (1.71), 2.953 d . 96) ,
2.960 (1.79) , 2.966 d.84) , 3.340 (2.11) , 3.347 (1.93) , 3.353
(2.06) , 3.358 (1.85), 3.365 (1.79) , 3.704 (6.45), 7.902 (11.30),
8.531 (0.42) .
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 659/1087
616/996
Exemplo 212
4-[1- (2-ciclopropiletil)-3-{ [6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l11)pirimidin-4-il]amino}-4-metil-lH-pirazol-5-il]benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0429
N [1372] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- (3-amino 1-(2-ciclopropiletil)-4-metil-lH- pirazol-5-il] benzonitrila (50,0 mg, 188 pmol), 4-cloro-6- (3,5 -dimetil-lH-pirazol-1- il) pirimidina (43,1 mg, 206 pmol) e fenolato de sódio (24,0 mg, 206 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (0,6 mL) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (3,26 mg, 5,63 pmol) e XantPhos (2,58 mg, 2,82 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 6) para produzir o produto desejado (17,5 mg, 21% de rendimento).
i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.60), -
0.135 (0.83), -0.124 (3.18) , -0.112 (3.34), -0.098 (0.89), -
0.008 (5.08) , 0.008 (3.84), 0.146 (0.50), 0.275 (0.85), 0.289
(2.57) , 0.295 (1.41), 0.305 (2.86) , 0.309 (2.72), 0.319 (0.89),
0.472 (0.68) , 0.491 (0.89), 1.564 (1.06), 1.581 (3.05), 1.598
(3.03) , 1.615 (1.06) , 1.878 (14. 15), 2.168 (16.00), 2.328
(0.73) , 2.366 (0.75), 2.624 (14.71), 2.670 (0.77), 2.710 (0.79),
4.023 (2.03), 4.039 (4.09) , 4.057 (1.97), 6.126 (4.13), 7.562
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 660/1087
617/996 (0.83), 7.662 (4.88), 7.684 (5.52), 8.003 (5.42), 8.024 (4.75), 8.461 (3.74), 9.475 (3.44).
Exemplo 213 etil l-(6-{[3-(4-cianofenil)-l,4-dimetil-lH-pirazol-5il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0430
[1373] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH- pirazol-4-carboxilato de etilo (250 mg, 891 pmol), 4- (5-amino-l,4- dimetil-lH-pirazol-3il) benzonitrila (208 mg, 980 pmol) e fenolato de sódio (155 mg, 1,34 mmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (4,0 mL, 46 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (10,6 mg, 11,6 pmol) e Xantphos (15,5 mg, 26,7 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com solução saturada de bicarbonate de sódio e extraida com acetato de etila (2x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi triturado com dietil éter, o precipitado foi coletado por filtração, submetido a ensaio e purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125 x 30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0, 00 - 4,25 min = 20% B, 4,50 min = 30% B, 19,00 - 22,50 min = 100% B, 22,75 - 25,00min = 20%) para produzir o produto desejado (141 mg, 35%) .
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 661/1087
618/996
LC-MS (método 10) : Rt = 2,07 min; MS (ESIpos) : m/z = 457 [M+H] + i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 1.290 (3.11),
1.307 (6.43), 1.325 (3.17), 2.076 (14.85), 2.379 (2.45), 2.911 (11.63), 3.702 (8.12), 4.230 (0.92), 4.248 (2.80), 4.266 (2.77), 4.284 (0.90), 7.896 (16.00), 8.546 (0.48), 9.635 (0.96).
Exemplo 214 4-(4-metóxi-3-{ [6- (3-metil-lH-pirazol[3,4-c]piridin-lil)pirimidin-4-il]amino}-lH-pirazol-5-il)benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0431
[1374] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- (6- cloropirimidina-4-il) -3-metil-lH- pirazolo [3,4-c] piridina (104 mg, 424 pmol), 4- (3-amino-4-metóxi -lH-pirazol-5-il) benzonitrila (100 mg, 467 pmol) e fenolato de sódio (54,2 mg, 467 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (3,0 ml, 35 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (5,05 mg, 5,52 pmol) e Xantphos (7,37 mg, 12,7 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,50 min = 10% B, 17,65-19,48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) e subsequentemente por cromatografia flash (coluna: Biotage KP-Sil 10 g; solvente A: diclorometano a 98%, solvente B: metanol a 2%) para produzir o produto desejado (3,7 mg, 2%). LC-MS (método 10): Rt = 2,16 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.05), 0.008 (14.55), 0.008 (9.18), 0.146 (1.05), 1.235 (0.41), 1.780 (1.05), 2.031 (0.86), 2.214 (1.95), 2.227 (0.95), 2.328 (1.00),
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 662/1087
619/996
2.366 (1.00), 2.524 (4.36), 2.670 (1.27), 2.686 (2.23), 2.711 (15.05), 3.162 (0.64), 3.175 (0.59), 3.729 (16.00), 6.975 (3.91), 7.673 (0.59), 7.971 (5.55), 7.983 (2.64), 7.986 (2.73),
7.993 (4.73), 8.158 (4.73), 8.179 (3.55), 8.268 (3.73), 8.552 (2.86), 8.565 (2.64), 8.837 (0.55), 9.063 (3.82), 9.065 (3.45),
10.095 (3.00).
Exemplo 215
1- [1- ( 6—{ [4-etil-5- (4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]ciclobutanol
H
N
Figure BR112019007496A2_D0432
N i N.
\ OH
CH3 [1375] Sob atmosfera de argônio, 6- (4-bromo-3,5-dimetil-lHpirazol-1- il) -N- [4-etil-5- (4-fluorofenil) -1-metil-lHpirazol- 3-il] pirimidin-4-amina (24,2 mg, 51,5 pmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (0,5 mL) e arrefecida a -15°C. Uma solução de i-PrMgCl*LiCl (99 pl, 1,3 M, 130 pmol) foi adicionada lentamente e agitada durante 20 min a -15°C e 50 min a 0°C. ciclobutanona (7,7, 100 pmol) foi adicionada a 0°C, e a mistura da reação foi agitada durante 15 min. Adicionou-se uma segunda alíquota de ciclobutanona (7,7 pl, 100 pmol) e agitou-se a mistura da reação durante mais 40 min. Foi extinta depois por adição cuidadosa de solução sat. aquosa de cloreto de amônio, diluida com água e extraída com acetato de etila. O extrato da fase orgânica foi lavado com salmoura, secado em sulfato de sódio e concentrado. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (KP Sil 10 g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 88/12 a 0/100) para produzir o produto desejado (4,0 mg, 17% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,01 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 663/1087
620/996 i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.37), 0.006 (0.92), 0.872 (3.36), 0.887 (7.33), 0.902 (3.32), 1.161 (2.11), 1.175 (4.27), 1.189 (2.15), 1.734 (0.54), 1.744 (0.45),
1.754 (0.67), 1.988 (8.05), 2.118 (0.79), 2.163 (0.87), 2.181 (13.77), 2.201 (0.53), 2.215 (0.53), 2.228 (1.09), 2.234 (0.79), 2.245 (1.34), 2.252 (1.12), 2.261 (1.01), 2.286 (0.78), 2.301 (2.22), 2.316 (2.13), 2.327 (1.08), 2.519 (1.70), 2.523 (1.48),
2.579 (14.13), 2.613 (0.53), 2.706 (0.79), 3.643 (16.00), 4.008 (0.62), 4.023 (1.85), 4.037 (1.84), 4.051 (0.60), 5.149 (5.43),
5.754 (1.53), 7.304 (1.66), 7.360 (2.06), 7.364 (0.79), 7.378 (4.43), 7.391 (0.87), 7.395 (2.53), 7.499 (2.49), 7.504 (1.14),
7.510 (2.76), 7.517 (2.26), 7.523 (0.92), 7.528 (1.93), 8.440 (2.94), 9.324 (1.76).
Exemplo 216 4-[5-({6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4il}amino)-4-etil-1-metil-lH-pirazol-3-il]benzonitrila
H
N /-F F [1376] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [5(difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (125 mg, 511 pmol), 4- (5-amino-4-etil- l-metil-lH-pirazol-3-il) benzonitrila (162 mg, 715 pmol) e fenolato de sódio (89,0 mg, 766 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,1 ml, 25 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (6,08 mg, 6,64 pmol) e Xantphos (8,87 mg, 15,3 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraida com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida. O produto
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 664/1087
621/996 bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 6) para produzir o produto desejado (89,0 mg, 38%) .
LC-MS (método 10): Rt = 2,13 min; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.990 (6.46), 1.009 (13.80), 1.027 (6.69), 1.567 (0.92), 2.087 (0.41), 2.292 (4.45), 2.368 (0.40), 2.563 (1.57), 2.705 (0.61), 3.682 (16.00), 6.791 (4.58), 7.684 (2.18), 7.820 (4.47), 7.851 (3.15), 7.871 (7.37), 7.892 (10.37), 7.912 (3.55), 7.956 (1.94), 8.499 (1.17), 9.597 (1.60).
Exemplo 217 4-[3-({6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4il}amino)-4-etil-1-metil-lH-pirazol-5-il]benzonitrila
H
N
ZF
F
H3C [1377] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [5(difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (110 mg, 450 pmol), 4- (3-amino-4-etil- l-metil-lH-pirazol-5-il) benzonitrila (122 mg, 540 pmol) e fenolato de sódio (78,3 mg, 674 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,9 ml, 22 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (5,35 mg, 5,85 pmol) e Xantphos (7,81 mg, 13,5 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraida com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 6) e subsequentemente por cromatografia flash (coluna: Biotage KP-Sil
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 665/1087
622/996 g; diclorometano / acetato de etila) para produzir o produto desejado (58,4 mg, 28%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,13 min; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.53), 0.008 (2.42), 0.874 (3.44), 0.893 (7.91), 0.911 (3.56), 1.566 (0.79), 2.293 (13.66), 2.324 (0.92), 2.342 (2.31), 2.361 (2.24),
2.380 (0.76), 3.695 (0.80), 3.708 (16.00), 6.772 (4.01), 7.392 (1.61), 7.695 (4.64), 7.716 (4.99), 7.827 (2.48), 7.963 (1.06),
8.010 (4.98), 8.031 (4.32), 8.477 (3.05), 9.585 (1.73).
Exemplo 218
N-[4-cloro-l-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5il]-6-(3-metil-lH-pirazol[3,4-c]piridin-l-il)pirimidin-4-amina
H
N
I II
N
Cl [1378] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- (6cloropirimidin-4-il) -3-metil-lH- pirazolo [3,4-c] piridina (75,0 mg, 305 pmol), 4-cloro-l- (ciclopropilmetil) - 3- (4fluorofenil) -lH-pirazol-5-amina (89,2 mg, 336 pmol) e fenolato de sódio (46,1 mg, 397 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (1,9 mL, 22 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (3,63 mg, 3,97 pmol) e Xantphos (5,30 mg, 9,16 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraida com acetato de etila (2x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas em Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 6) e subsequentemente
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 666/1087
623/996
por cromatografia flash em silic a gel (SNAP KP-Sil 10 g,
diclorometano / acetato de desejado (22,3 mg, 15%). etila ) para produzir o produto
LC-MS (método 10): Rt = 2,19 i nin; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+
i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido- d6) δ [ppm]: 0.008 (1.34) ,
0.328 (1.73), 0.339 (6.54), 0.352 (6.92), 0.364 (1.93) , 0.456
(2.04), 0.467 (5.77), 0.486 (5.91), 0.501 (1.21), 1.232 (2.13),
1.240 (1.75), 1.252 (2.31), 1.263 (1.45), 1.270 (1.48) , 1.282
(0.89), 1.300 (0.44), 2.629 ( 16.00), 2.671 (0.59), 3.927 (6.78),
3.944 (6.46), 7.320 (4.71), 7.342 (8.97) , 7.365 (4.54) , 7.902
(4.79), 7.919 (7.54), 7.933 (5.29) , 7.940 (4.72), 7.954 (3.69),
8.483 (6.13), 8.497 (5.72), 8.654 (3.33), 9.762 (3.04), 10.037
(7.37).
Exemplo 219 etil l-(6-{[l-(4-cianofenil)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0433
[1379] Um frasco de micro-ondas foi carregado com etil 1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH- pirazol-4-carboxilato (120 mg, 428 pmol), 4- (4-amino-3,5- dimetil-lH-pirazol-l-il) benzonitrila (100 mg, 471 pmol) e fenolato de sódio (54,7 mg, 471 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (3,1 mL, 36 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (5,10 mg, 5,57 pmol) e Xantphos (7,43 mg, 12,8 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com solução saturada de bicarbonate de sódio e extraida com acetato de etila (2x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 667/1087
624/996 concentradas sob pressão reduzida. 0 residue remanescente foi recuperado em diclorometano, ocorreu um precipitado que foi coletado por filtração e secado para produzir o produto desejado (80,0 mg, 39%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,02 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.16), 1.287 (2.63), 1.304 (5.18), 1.322 (2.69), 2.075 (0.68),2.111 (16.00), 2.284 (2.58), 2.293 (13.09), 2.369 (1.46),2.387 (1.54), 2.888 (7.26), 4.226 (0.83), 4.243 (2.30), 4.261 (2.32),
4.278 (0.86), 7.686 (0.44), 7.807 (1.92), 7.828 (2.42),7.858 (0.53), 7.979 (3.80), 8.001 (3.12), 9.120 (0.95).
Exemplo 220
3- [1- ( 6—{ [4-etil-5- (4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]oxetan-3-ol ch3
Figure BR112019007496A2_D0434
[1380] Sob atmosfera de argônio, 6- (4-bromo-3,5-dimetil-lH- pirazol-1- il) -N- [4-etil-5- (4-fluorofenil) -1-metil-lHpirazol- 3-il] pirimidin-4-amina (45,0 mg, 95,7 pmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (0,95 mL) e arrefecida a -15°C. Uma solução de i-PrMgCl*LiCl (180, 1,3 M, 240 pmol) foi adicionada lentamente e agitada durante 50 min a -15°C, quando uma segunda alíquota de i-PrMgCl*LiCl (180, 1,3 M, 240 pmol) foi adicionada. Após 50 min em agitação a -15°C, foi adicionado (180, 1,3 M, 240 pmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada durante 50 min. Foi então extinta por adição cuidadosa de solução aquosa sat. de cloreto de amônio, diluida com água e extraida com acetato de etila. O extrato da fase orgânica foi lavado com salmoura, secado em sulfato de sódio e concentrado. O residue foi purificado por cromatografia em
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625/996 coluna flash (KP Sil 25 g, diclorometano / metanol 98/2 a 90/10) para produzir o produto desejado (5,0 mg, 10% de rendimento). LC-MS (método 10): Rt = 1,67 min; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+ i-H-NMR (600 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 0.692 (0.69),
0.703 (0.67), 0.729 (0.72), 0.740 (0.75), 0.811 (0.81), 0.822 (1.32), 0.832 (0.88), 0.842 (0.47), 0.854 (0.55), 0.876 (2.99),
0.888 (6.00), 0.901 (2.90), 1.237 (1.92), 1.424 (2.88), 1.543 (2.02), 2.065 (0.72), 2.108 (10.81), 2.161 (1.05), 2.292 (0.85),
2.305 (2.20), 2.317 (2.12), 2.330 (0.76), 2.485 (12.62), 2.612 (0.42), 2.910 (0.57), 3.568 (0.53), 3.643 (11.86), 4.411 (0.47),
4.421 (0.42), 4.542 (0.57), 4.658 (3.47), 4.669 (3.69), 5.012 (3.52), 5.023 (3.30), 5.396 (0.44), 5.747 (16.00), 5.953 (0.50),
5.995 (4.14), 7.329 (1.60), 7.361 (1.53), 7.375 (3.29), 7.390 (1.91), 7.499 (1.88), 7.508 (2.38), 7.522 (1.66), 7.901 (0.43),
8.455 (2.80), 9.350 (1.74) .
Exemplo 221 4 - [5-{ [6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4il]amino}-l-(2-ciclopropiletil)-4-metil-lH-pirazol-3il]benzonitrila
N
N
H
N
I II l\K N
CH3 [1381] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- [5-amino-l(2-ciclopropiletil) -4-metil-lH- pirazol-3-il] benzonitrila (50,0 mg, 188 pmol), 4-cloro-6- (4 -cloro-3,5-dimetil-lHpirazol-1- il) pirimidina (50,2 mg, 206 pmol) e fenolato de sódio (24,0 mg, 206 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (0,58 mL). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (2,58 mg, 2,82 pmol) e XantPhos (3,26 mg, 5,63 pmol) foram adicionados e a
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626/996 mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. 0 frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. 0 residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 8) para produzir o produto desejado (32 mg, 36% de rendimento).
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6 ) δ [ppm]: -0. 149 (0.82 ), -
0.063 ( :3.04) , -0.054 (3.08) , -0.008 (7.01), 0.008 (6.29), 0 . 146
(0.80), 0.306 (1.94) , 0.323 (2.08), 0.622 ( 0.78) , 1.356 (0. 72) ,
1.629 (0.96), 1.647 ( :2.70) , 1.665 i [2.64) , 1.682 (0.94), 2 . 058
(15.72) , 2.073 (1.14), 2.208 (2.14), 2.328 (0.66), 2.366 (0. 64) ,
2.648 i (16.00), 2.670 (0.82) , 2.710 (0.62) , 4.036 (1.94), 7 .897
(12.34) , 7.921 (0.66), 8.498 (0.50), 9.515 ( [0.50) .
Exemplo 222
- [3-{ [6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4 il]amino}-l-(2-ciclopropiletil)-4-metil-lH-pirazol-5il]benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0435
[1382] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- [3-amino-l(2-ciclopropiletil) -4-metil-lH- pirazol-5-il] benzonitrila (44,0 mg, 165 pmol), 4-cloro-6- (4 -cloro-3,5-dimetil-lHpirazol-1- il) pirimidina (44,2 mg, 182 pmol) e fenolato de sódio (21,1 mg, 182 pmol) , e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (0,5 mL) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (2,27 mg, 2,48 pmol) e XantPhos (2,87 mg, 4,96 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O
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627/996 frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. 0 resíduo foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 8) para produzir o produto desejado (25 mg, 33% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,67 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.47), 0.137 (0.67), -0.126 (2.56), -0.114 (2.70), -0.101 (0.78), 0.054 (0.41), -0.008 (3.63), 0.008 (3.13), 0.146 (0.41), 0.274 (0.73), 0.284 (1.96), 0.288 (2.12), 0.294 (1.24), 0.304 (2.55),
0.308 (2.37), 0.318 (0.93), 0.470 (0.54), 0.489 (0.75), 1.356 (0.89), 1.562 (0.83), 1.579 (2.43), 1.596 (2.42), 1.613 (0.84),
1.881 (10.37), 2.059 (1.74), 2.073 (0.95), 2.205 (13.73), 2.367 (0.46), 2.524 (0.97), 2.644 (16.00), 2.670 (0.52), 2.711 (0.47),
4.023 (1.73), 4.040 (3.51), 4.057 (1.72), 7.662 (4.00), 7.683 (4.65), 7.897 (1.35), 8.004 (4.50), 8.025 (4.09), 8.498 (2.89),
9.603 (2.32) . Exemplo 223
N-[4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-il]-6-(3-metilIH-pirazol[4,3-b]piridin-l-il)pirimidin-4-amina
H N^N h3c-nz J
I ll
N [1383] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-etil-5- (4fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3-amina (100 mg, 456 pmol), 1(6-cloropirimidin-4-il) -3 -metil-lH-pirazolo [4,3-b] piridina (123 mg, 502 pmol) e fenolato de sódio (63,5 mg, 547 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,3 mL) . A mistura da reação foi desgaseif icada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (6,26 mg, 6,84 pmol) e XantPhos
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628/996 (7,92 mg, 13,7 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. 0 frasco foi selado e aquecido a 90 °C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (105 mg, 51% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 1,12 min; MS (ESIpos) m/z = 429 [M+H] + XH-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.19),
0.007 (0.79), 0.892 (3.29), 0.908 (7.42), 0.922 (3.26), 2.321 (0.71), 2.336 (2.01), 2.351 (1.95), 2.366 (0.72), 2.633 (16.00), 3.688 (13.85), 7.374 (2.05), 7.378 (1.07), 7.388 (1.01), 7.392 (4.22), 7.397 (0.90), 7.406 (0.81), 7.410 (2.41), 7.463 (0.53),
7.466 (0.53), 7.478 (0.41), 7.496 (1.05), 7.524 (2.46), 7.529 (1.03), 7.535 (2.55), 7.542 (2.08), 7.549 (0.83), 7.553 (1.79),
7.579 (1.86), 7.588 (1.79), 7.596 (1.75), 7.605 (1.79), 8.560 (2.81), 8.657 (2.04), 8.660 (2.06), 8.666 (1.99), 8.669 (1.85),
9.015 (1.97), 9.018 (1.97), 9.033 (1.89), 9.035 (1.73), 9.435 (1.86) . Exemplo 224
N-[4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-il]-6-(3-metilIH-pirazol[4,3-c]piridin-l-il)pirimidin-4-amina
H N^N h3c-n' J
I ll
Nx .N [1384] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- (6- cloropirimidina-4-il) -3-metil-lH- pirazolo [4,3-c] piridina (123 mg, 502 pmol) e fenolato de sódio (63,5 mg, 547 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,3 mL) . A mistura da reação foi desgaseif içada com Ar durante 3 min. Tris
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629/996 (dibenzilidenoacetona) dipaládio (7,92 mg, 13,7 pmol), XantPhos (6,26 mg, 6,84 pmol) e 4-etil-5- (4- fluorofenil) -1-metil-lHpirazol-3-amina (100 mg, 456 pmol), e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. A mistura da reação foi agitada a 90 °C de temperatura do banho durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 7) para produzir o produto desejado (5 mg, 2% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 1,63 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.120 (0.44), 0.007 (4.92), 0.006 (3.32), 0.117 (0.44), 0.887 (3.48), 0.902 (7.95), 0.917 (3.58), 0.995 (0.65), 2.316 (0.74), 2.331 (2.09),
2.346 (2.06), 2.362 (1.36), 2.519 (1.32), 2.523 (0.94), 2.636 (0.86), 2.670 (16.00), 2.675 (3.47), 2.711 (0.68), 3.401 (1.00),
3.682 (14.85), 7.285 (0.67), 7.293 (0.47), 7.308 (0.47), 7.372 (2.29), 7.390 (4.58), 7.408 (2.58), 7.494 (1.06), 7.505 (0.79),
7.520 (2.85), 7.531 (2.85), 7.538 (2.36), 7.544 (0.98), 7.549 (1.98), 8.556 (1.06), 8.568 (4.18), 8.570 (4.27), 8.574 (6.62),
8.578 (3.12), 8.586 (1.47), 8.636 (0.48), 8.648 (0.48), 8.814 (0.58), 9.191 (4.15), 9.193 (4.05), 9.231 (0.53), 9.469 (1.64). Exemplo 225
N-[1-(ciclopropilmetil)-4-etil-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-5il]-6-[3,5-dimetil-4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-IH-pirazol1-il]pirimidin-4-amina ch3
H CH3
I ll l\K N [1385] Uma solução de N'-acetil-l- (6 - {[1- (ciclopropilmetil)
-4-etil-3- (4- fluorofenil) -lH-pirazol-5-il] amino} pirimidin
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4-il) - 3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carbo-hidrazida (95,4 mg, 179 pmol) em tetra-hidrofurano (2,5 mL, 31 mmol) foi tratada com reagente de Burgess (59,9 mg, 251 pmol) e agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00- 5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0- 19,75 min = 100% B, 19, 75 - 23, 00 min = 90% B) para produzir o produto desejado (49,1 mg, 53%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,15 min; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.304 (3.03),
0.314 (3.14), 0.442 (3.39), 0.462 (3.52), 0.983 (4.25), 1.002 (8.98), 1.020 (4.39), 1.181 (0.53), 1.193 (0.96), 1.200 (0.95),
1.212 (1.37), 1.231 (1.03), 1.426 (1.76), 2.369 (0.43), 2.469 (4.21), 2.571 (16.00), 2.973 (15.38), 3.808 (2.47), 3.822 (2.48), 3.991 (0.85), 7.258 (2.62), 7.280 (5.38), 7.302 (3.05),
7.692 (2.55), 8.543 (0.55), 9.489 (0.41).
Exemplo 226
6-[3,5-dimetil-4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-IH-pirazol-lil]-N-[4-etil-3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-5il]pirimidin-4-amina ch3
H
N^n'Z'CH3 l\K N
CH3 [1386] Uma solução de N'-acetil-l- (6 - {[4-etil-3- (4- fluorofenil) -1- metil-lH-pirazol-5-il] amino] pirimidin-4-il) 3,5-Dimetil-lH-pirazol-4-carbo-hidrazida (65,1 mg, 132 pmol) em tetra-hidrofurano (2,5 mL, 31 mmol) foi tratada com reagente de Burgess (44,2 mg, 185 pmol) e agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm /
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631/996 fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00- 5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0- 19,75 min = 100% B, 19, 75 - 23, 00 min = 90% B) para produzir o produto desejado (20,0 mg, 29%).
LC-MS (método 10): Rt = 1,94 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.52), 0.146 (0.42), 0.978 (4.01), 0.997 (8.45), 1.015 (4.11), 1.234 (0.60), 1.760 (0.46), 1.904 (0.83), 2.328 (0.98), 2.366 (0.81),
2.473 (5.09), 2.573 (16.00), 2.670 (1.02), 2.710 (0.79), 2.773 (1.00), 2.976 (15.46), 3.602 (0.50), 3.652 (10.06), 7.251 (2.32), 7.273 (4.78), 7.295 (2.73), 7.654 (1.81), 7.668 (2.50),
7.687 (1.79), 8.560 (0.75), 9.544 (0.94).
Exemplo 227
- [5 - ({6-[ (±)-4-hidróxi-3,4-dimetil-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-l(4H)-il]pirimidin-4-il}amino)-1,4dimetil-lH-pirazol-3-il]benzonitrila (racemato)
Figure BR112019007496A2_D0436
[1387] 4- (1,4-dimetil-5 - {[6- (3-metil-4-oxo-5,6- dihidrociclopenta [c] pirazol-1 (4H) -il) pirimidin-4-il] amino} lH-pirazol-3-il) benzonitrila (15,5 mg, 36,5 pmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (0,5 mL) e arrefecido com um banho de água. Foi adicionada uma solução de brometo de metil magnésio (150 pl, 1,0 m, 150 pmol). Após 30 min de agitação, foi adicionada uma segunda alíquota de brometo de metil magnésio (80 pl, 1,0 m, 80 pmol), e a mistura da reação foi agitada durante mais 20 min. Foi então finalizada pela adição cuidadosa de solução aquosa sat. de cloreto de amônio e extraida com acetato de etila (3x) . Os extratos da fase orgânica combinada foram secados em sulfato de sódio e concentrados. O residue foi
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632/996 purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 10 g, gradiente de diclorometano / metanol 98/2 a 96/4) para produzir o produto desejado (4,8 mg, 27% de rendimento).
LC-MS ( método 10) : Rt = 1, 66 min; MS (ESIpos ): m/z = 441 [M+H]+
^-H-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6 ) δ [ppm]: -0 . 120 ( 0.45), -
0.007 (5.87) , 0.007 i [2.99) , 1.235 ( [1.85), 1.451 (7.02] I , 1.478
(1.26) , 2.067 (16.00), 2.079 d . 69) , 2.201 i [2.52) , 2.362 (0.72),
2.438 (1.22), 2.448 i [1.26) , 2.456 ( [1.41), 2.465 (2.24] I, 2.606
(0.82) , 2.635 (0.73), 2.976 (0.56), 2.997 ( 1.78), 3.010 (0.72) ,
3.020 (0.52), 3.103 i [0.68) , 3.120 ( [0.80), 3.129 (0.82] I, 3.147
(0.65) , 7.899 ( Exemplo 3.568 12.87), 228 (0.42), 8.432 ( 3.690 0.72) , (8.44), 9.453 (1 4.966 ( ..03). 3.34), 5.754 (2.18),
4-(1,4-dimetil-3-{[6-(3-metil-lH-pirazol[3,4-c]piridin-lil)pirimidin-4-il]amino}-lH-pirazol-5-il)benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0437
[1388] Sob atmosfera de argônio, 1- (6-cloropirimidina-4-il) -3metil-lH- pirazolo [3,4-c] piridina (82,8 mg, 337 pmol) e fenolato de sódio (53,3 mg, 459 pmol) foram suspensos em 1,4dioxano (0,88 mL). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,21 mg, 4,59 pmol), XantPhos (5,32 mg, 9,19 pmol) e 4- (3-amino-l,4dimetil-lH- pirazol-5-il) benzonitrila (65,0 mg, 306 pmol ) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 90 °C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com diclorometano e concentrada. Foi redissolvida em
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633/996 dimetilsulfóxido, filtrado e purificado por HPLC preparatório (modo 7) para produzir o produto desejado (41 mg, 32% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 1,67 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.10), 0.008 (1.07), 1.920 (13.57), 2.636 (15.68), 3.771 (16.00), 5.755 (2.88), 7.551 (1.05), 7.719 (4.31), 7.740 (4.98), 7.892 (1.98),
7.895 (2.07), 7.905 (2.08), 7.908 (2.15), 8.016 (5.06), 8.037 (4.34), 8.465 (3.26), 8.479 (3.09), 8.618 (3.47), 9.567 (2.80),
10.063 (3.51).
Exemplo 229
N- [4-etil-3- (4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-5-il]-6-(3-metilIH-pirazol[4,3-b]piridin-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0438
[1389] Sob atmosfera de argônio, 1- (6-cloropirimidin-4-il) -3metil-lH-pirazolo [4,3-b] piridina (123 mg, 502 pmol) e fenolato de sódio (79,4 mg, 684 pmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (1,3 mL) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (6,26 mg, 6,84 pmol), XantPhos (7,92 mg, 13,7 pmol) e 4-etil-3- (4- fluorofenil) -1metil-lH-pirazol-5-amina (100 mg, 456 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 90°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com diclorometano e concentrada. Foi redissolvida em dimetilsulfóxido, filtrado e purificado por HPLC preparatório (modo 3) para produzir o produto desejado (141 mg, 72% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,08 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 677/1087
634/996 i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.39),
0.008 (1.05), 0.993 (6.42) , 1.012 (13.68), 1.031 (6.35), 1.567
(0.61) , 2.476 (2.56) , 2.622 (5.06), 2.631 (6.29), 2.673 (0 .52) ,
3.672 (16.00), 5.756 (5.27), 7.260 (3.52) , 7.269 (1.80), 7.271
(1.81) , 7.282 (6.78) , 7.295 (1.54), 7.304 (3.73), 7.313 (1 .26) ,
7.342 (0.45), 7.354 (0.54), 7.370 (0.54) , 7.383 (0.54), 7.400
(0.41) , 7.462 (0.52), 7.466 (0.53), 7.506 (0.60) , 7.526 (0 • 69) ,
7.545 (0.48) , 7.584 (4.03), 7.595 (4.06) , 7.605 (3.96), 7.616
(4.06) , 7.628 (0.54), 7.639 (0.56), 7.649 (0.69), 7.660 (1 • 14) ,
7.673 (2.43), 7.688 (3.13), 8.587 (1.18), 8.664 (3.82), 8.667
(3.89) , 8.675 (3.72), 8.678 (3.46) , 8.785 (0.56), 8.787 (0 .54) ,
8.993 (4.20) , 8.997 (4.12), 9.014 (4.07), 9.018 (3.70), 9.467
(2.33) .
Exemplo 230
N- [4-etil-3- (4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-5-il ] -6-(3-metilIH-pirazol[4,3-c]piridin-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0439
[1390] Sob atmosfera de argônio, 1- (6-cloropirimidina-4-il) -3metil-lH- pirazolo [4,3-c] piridina (123 mg, 502 pmol) e fenolato de sódio (79,4 mg, 684 pmol) foram suspensos em 1,4dioxano (1,3 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (6,26 mg, 6,84 pmol), XantPhos (7,92 mg, 13,7 pmol) e 4-etil-3- (4- fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-5-amina (100 mg, 456 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 90 °C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com diclorometano e concentrada. Foi redissolvida em dimetilsulfóxido, filtrado e purificado por HPLC preparatório
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 678/1087
635/996 (modo 7) para produzir o produto desejado (31 mg, 16% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 1,61 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.19), 0.008 (9.97), 0.008 (10.01), 0.146 (1.15), 0.986 (6.24), 1.004 (13.91), 1.023 (6.52), 2.328 (1.85), 2.366 (1.48), 2.664 (6.56), 2.675 (9.07), 2.710 (1.93), 3.664 (16.00), 5.754 (6.93), 7.257 (3.41), 7.280 (6.77), 7.302 (3.86), 7.351 (0.70), 7.502 (0.86),
7.522 (1.15), 7.541 (0.62), 7.683 (3.20), 8.542 (2.87), 8.557 (6.03), 8.583 (9.48), 8.598 (5.33), 8.636 (1.39), 8.650 (1.03),
8.815 (1.07), 9.198 (4.72), 9.231 (1.15), 9.493 (1.72).
Exemplo 231
- [ 1- (ciclopropilmetil)-4-metil-5-{ [6-(3-metil-IH-pirazol[3,4 — c]piridin-l-il)pirimidin-4-il]amino}-lH-pirazol-3il]benzonitrila
N i N.
I ll N^_ N CH3 V [1391] Sob atmosfera de argônio, 1- (6-cloropirimidina-4-il) -3metil-lH- pirazolo [3,4-c] piridina (161 mg, 654 pmol) e fenolato de sódio (104 mg, 892 pmol) foram suspensos em 1,4dioxano (1,7 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (8,17 mg, 8,92 pmol), XantPhos (10,3 mg, 17,8 pmol) e 4- [5-amino-l(ciclopropilmetil) -4-metil-lH- pirazol-3-il] benzonitrila (150 mg, 594 pmol) , e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 90 durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com diclorometano e concentrada. Foi redissolvida em
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 679/1087
636/996 dimetilsulfóxido, filtrado e purificado por HPLC preparatório
(modo 7) para produzir o produto ' desej. ado (90 mg, 33% de
rendimento). LC-MS (método 10): Rt = 1,94 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ [ppm]: 0.320 (2.95),
0.331 (3.20), 0.440 (2.96), 0.460 (3.12) , 1.201 (0.45) , 1.212
(0.83) , 1.220 (0.80), 1.231 (1.29) , 1.243 (0.77), 1.250 (0.78),
2.096 (16.00), 2.616 (2.95), 2.632 (2.05), 2.671 (0.50) , 3.894
(2.66), 3.911 (2.60), 5.755 (6.76), 7.898 (2.93) , 7.906 (2.85) ,
7.920 (8.28), 7.932 (4.98), 7.953 (1.47), 8.474 (3.37) , 8.487
(3.27), 8.627 (0.52), 9.543 (0.66), 10.038 (4.00) .
Exemplo 232
4-[1-(ciclopropilmetil)-4-metil-5-{[6-(3-metil-lH-pirazol[4,3
b]piridin-l-il)pirimidin-4-il]amino}-lH-pirazol-3il]benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0440
[1392] Sob atmosfera de argônio, 1- (6-cloropirimidin-4-il) -3metil-lH-pirazolo [4,3-b] piridina (161 mg, 654 pmol) e fenolato de sódio (104 mg, 892 pmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (1,7 mL) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (8,17 mg, 8,92 pmol), XantPhos (10,3 mg, 17,8 pmol) e 4- [5-amino-l(ciclopropilmetil) -4-metil-lH- pirazol-3-il] benzonitrila (150 mg, 594 pmol) , e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 90 durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com diclorometano e concentrada. Foi redissolvida em
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 680/1087
637/996 dimetilsulfóxido, filtrado e purificado por HPLC preparatório (modo 3) para produzir o produto desejado (196 mg, 71% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,11 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.318 (3.64), 0.329 (3.92), 0.439 (3.57), 0.459 (3.74), 1.199 (0.52), 1.212 (0.97), 1.219 (0.97), 1.230 (1.41), 1.248 (0.94), 2.094 (16.00), 2.617 (3.89), 2.671 (0.62), 3.890 (3.19), 3.907 (3.18), 5.755 (7.17), 7.341 (0.45), 7.382 (0.55), 7.462 (0.83), 7.475 (0.51),
7.580 (1.11), 7.585 (1.64), 7.591 (1.33), 7.596 (1.75), 7.606 (1.73), 7.612 (1.40), 7.617 (1.66), 7.790 (0.43), 7.898 (1.99),
7.919 (8.20), 7.929 (5.66), 7.950 (1.74), 8.581 (0.79), 8.664 (2.61), 8.667 (2.48), 8.674 (2.62), 8.994 (2.19), 9.015 (2.18),
9.521 (1.07) .
Exemplo 233 4-[1-(ciclopropilmetil)-4-metil-5-{[6-(3-metil-lH-pirazol[4,3c]piridin-l-il)pirimidin-4-il]amino}-lH-pirazol-3il]benzonitrila
I ll
N^. N ch3^ [1393] Sob atmosfera de argônio, 1- (6-cloropirimidina-4-il) -3metil-lH- pirazolo [4,3-c] piridina (161 mg, 654 pmol) e fenolato de sódio (104 mg, 892 pmol) foram suspensos em 1,4dioxano (1,7 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (8,17 mg, 8,92 pmol), XantPhos (10,3 mg, 17,8 pmol) e 4- [5-amino-l(ciclopropilmetil) -4-metil-lH- pirazol-3-il] benzonitrila (150 mg, 594 pmol) , e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 681/1087
638/996 durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com diclorometano e concentrada. Foi redissolvida em dimetilsulfóxido, filtrado e purificado por HPLC preparatório (modo 7) para produzir o produto desejado (31 mg, 11% de rendimento).
LC-MS ( método 10) : Rt = 1, 66 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-c 16) δ [ppm] : -0.008 (2.97) ,
0.008 i (1.60) , 0.315 i (3.09) , 0.327 (3.22), 0.437 (3.16) , 0.456
(3.20), 1.195 (0.52), 1.208 (0.92) , 1.214 (0.89), 1.226 (1.36),
1.245 i (0.83), 1.257 i (0.41), 1.435 (0.46), 2.035 (0.56) , 2.089
(16.00) , 2.525 (1.53), 2.657 (3.01), 2.711 (0.70), 3.888 (2.65) ,
3.904 i (2.50) , 5.755 i (7.43), 7.382 (0.43), 7.461 (0.43) , 7.466
(0.44), 7.805 (0.41), 7.898 (1.88), 7.919 (8.69), 7.927 (5.13),
7.949 i (1.39) , 8.539 i (1.92) , 8.541 (1.89), 8.554 (3.79) , 8.556
(3.79) , Exemplo 8.583 234 (6.09), 8.597 (3.45), 9.196 (2.73), 9.548 (0.65) .
4-[1-(2,2-difluoroetil)-5-({6-[5-(difluorometil)-3-metil-lHpirazol-l-il]pirimidin-4-il}amino)-4-metil-lH-pirazol-3il]benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0441
CH3 [1394] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [5(difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (84,8 mg, 347 pmol), 4- [5-amino-l- (2, 2-difluoroetil) -4-metil-lHpirazol-3- il] benzonitrila (100 mg, 381 pmol) e fenolato de sódio (44,3 mg, 381 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (2,5 ml 29 mmol). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,13 mg, 4,51 pmol) e Xantphos (6,02 mg, 10,4 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 682/1087
639/996 durante 1 min. 0 frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B, 17,65 19,48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) para produzir o produto desejado (73,0 mg, 43%).
LC-MS (método 9): Rt = 1,11 min; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.00), 0.006 (0.74), 1.078 (1.39), 1.092 (2.81), 1.106 (1.40),1.989 (0.59), 2.069 (16.00), 2.294 (2.37), 3.363 (0.48), 3.377 (1.39), 3.391 (1.37), 3.405 (0.46), 4.523 (0.82), 6.258 (0.53),6.360 (0.54), 6.368 (1.07), 6.375 (0.56), 6.477 (0.51), 6.794 (2.54),
7.713 (1.09), 7.822 (2.22), 7.924 (13.28), 8.503 (0.57),9.657 (0.74) .
Exemplo 235
4-[3-({6-[4-cloro-5-(difluorometil)-3-metil-IH-pirazol-lil]pirimidin-4-il}amino)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5il]benzonitrila ch3
Figure BR112019007496A2_D0442
N ch3 v [1395] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- (3-amino-
1,4-dimetil-lH- pirazol-5-il) benzonitrila (55,0 mg, 259 pmol), 4-cloro-6- [4-cloro-5- ( difluorometil) -3-metil-lH-pirazol-lil] pirimidina (79,5 mg, 285 pmol) e fenolato de sódio (33,1 mg, 285 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (0,8 ml). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (3,56 mg, 3,89 pmol) e XantPhos
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 683/1087
640/996 (4,50 mg, 7,77 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 6) para produzir o produto desejado (21,7 mg, 18% de rendimento).
i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0, 008 (0,75), 0,008 (0,72), 1,892 (10,29), 2,288 (14,30), 2,328 (0,55), 2,523 (0, 67), 3,743 (16, 00), 7,461 (0,56), 7,702 (4,28), 7,723 (4, 91), 7, 901 (1,22), 8, 007 (4, 86), 8,028 (4,62), 8,033 (3,42), 8, 164 (1, 08), 8,510 (2,45), 9, 745 (1,38).
Exemplo 236
4-[3-({6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4il}amino)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il]benzonitrila ch3
H m N
Figure BR112019007496A2_D0443
N^. .N CH3 V [1396] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- (3-amino-
1,4-dimetil-lH-pirazol-5- il) benzonitrila (55,0 mg, 259 pmol), 4-cloro-6- [5- (difluorometil) -3 -metil-lH-pirazol-l-il] pirimidina (69,7 mg, 285 pmol) e fenolato de sódio (33,1 mg, 285 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (0,8 ml). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (3,56 mg, 3,89 pmol) e XantPhos (4,50 mg, 7,77 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 684/1087
641/996 mistura da reação foi filtrada e concentrada. 0 residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 1) para produzir o produto desejado (29,8 mg, 27% de rendimento).
i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.52), 0.008 (0.60), 1.890 (11.52), 2.296 (13.68), 3.747 (16.00), 6.774 (3.85), 7.439 (0.91), 7.691 (1.24), 7.704 (4.25), 7.725 (4.89), 7.827 (2.44), 7.963 (1.06), 8.007 (4.89), 8.028 (4.25), 8.483 (2.84), 9.637 (1.96) .
Exemplo 237
4-[5-({6-[4-cloro-5-(difluorometil)-3-metil-IH-pirazol-lil]pirimidin-4-il}amino)-1-(2-ciclopropiletil)-4-metil-lHpirazol-3-il]benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0444
[1397] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- [5-amino-l(2-ciclopropiletil) -4-metil-lH- pirazol-3-il] benzonitrila (50,0 mg, 188 pmol), 4-cloro-6- [4 -cloro-5- (difluorometil) -3metil-lH-pirazol-1- il] pirimidina (57,6 mg, 206 pmol) e fenolato de sódio (24,0 mg, 206 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (0,6 mL) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (2,58 mg, 2,82 pmol) e XantPhos (3,26 mg, 5,63 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e
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642/996 purificado por HPLC preparatório (método 8) para produzir o produto desejado (7,5 mg, 8% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,62 min; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.058 (3.54), 0.049 (3.54), -0.008 (1.29), 0.146 (0.17), 0.306 (2.16), 0.326 (2.29), 0.620 (0.86), 1.630 (1.06), 1.647 (2.95), 1.665 (2.85),
1.682 (1.04), 2.061 (16.00), 2.280 (1.55), 2.323 (0.95), 2.328 (0.91), 2.346 (0.41), 2.367 (0.50), 2.670 (0.48), 2.711 (0.39),
4.040 (1.88), 7.298 (0.19), 7.900 (13.30), 8.032 (2.16), 8.164 (0.99), 8.519 (0.35), 9.652 (0.32).
Exemplo 238
1- [1- ( 6—{ [4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]-2-
Figure BR112019007496A2_D0445
[1398] Uma solução de etil [1- (6 - {[4-etil-5- (4-fluorofenil) -1-metil-lH- pirazol-3-il] amino} pirimidin-4-il) -3,5-dimetillH-pirazol-4-il] acetato (257 mg, 538 pmol) em tetra-hidrofurano (10 ml, 130 mmol) foi tratada a 0°C com bromo (metil) magnésio (1,9 ml, 1,0 M em tetra-hidrofurano, 1,9 mmol). A mistura foi agitada durante 30 min a 0°C e depois deixada para aquecer até a temperatura ambiente. Foi deixada durante a noite. Além disso, foram adicionados 3,5 equivalentes de bromo (metil) magnésio (0,63 mL, 1,88 mmol, 3,0 M em dietil éter) e agitou-se durante uma hora em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraida com acetato de etila (3x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, concentradas sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash em
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643/996 silica gel (diclorometano / metanol 20:1, coluna: Biotage SNAP
Ultra 1 0 g) para produzir o produto desej ado (75,0 mg, 3 0 %) .
LC-MS ( método 10) : Rt = 2,01 min; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsu Ifóxido- d6) δ [ppm]: 0.870 (2.60) ,
0.889 ( 5.71), 0.908 (2.64) , 1.073 (1.43), 1.091 (16.00) , 1.108
(1.45), 2.171 (9.63), 2.282 (0.71), 2.300 (1.97), 2.319 (1.95),
2.338 i [0.69) , 2.433 (4.17), 2.567 (9.32), 3.357 (0.69) , 3.375
(1.49) , 3.392 d . 66) , 3.409 (1.28), 3.649 (11.66), 7.328 d.84) ,
7.356 i [1.28) , 7.378 (2.83), 7.400 (1.70), 7.498 (1.68) , 7.512
(1.95), 7.519 d.64) , 7.533 (1.26) , 8.434 (2.44), 9.301 ( 0.78) .
Exemplo 239
- [3 - ({6-[4-cloro-5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-lil]pirimidin-4-il}amino)-1-(2-ciclopropiletil)-4-metil-lHpirazol-5-il]benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0446
[1399] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- [3-amino-l(2-ciclopropiletil) -4-metil-lH- pirazol-5-il] benzonitrila (44,0 mg, 165 pmol), 4-cloro-6- [4 -cloro-5- (difluorometil) -3metil-lH-pirazol-l-il] pirimidina (50,7 mg, 182 pmol) e fenolato de sódio (21,1 mg, 182 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (0,5 mL). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (2,27 mg, 2,48 pmol) e XantPhos (2,87 mg, 4,96 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por
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644/996
HPLC preparatório (método 8) para produzir o produto desejado (8 mg, 10% de rendimento).
LC-MS (método 11) : Rt = 1,65 min; MS (ESIpos) : m/z = 509 [M+H] + i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.134 (0.86), 0.123 (3.42), -0.120 (3.41), -0.111 (3.65), -0.098 (1.03), 0.008 (2.00), 0.008 (2.23), 0.278 (0.91), 0.288 (2.56), 0.291 (2.78), 0.298 (1.55), 0.308 (3.12), 0.312 (2.98), 0.322 (1.03),
0.474 (0.70), 0.492 (0.97), 0.511 (0.60), 1.563 (1.07), 1.581 (3.15), 1.598 (3.15), 1.614 (1.10), 1.886 (10.00), 2.268 (16.00), 2.328 (0.42), 2.523 (0.97), 2.670 (0.43), 4.031 (2.14), 4.047 (4.44), 4.064 (2.13), 7.667 (5.53), 7.688 (6.25), 7.910 (1.54), 8.007 (6.07), 8.028 (5.44), 8.041 (3.54), 8.173 (1.37), 8.521 (3.16), 9.805 (1.84) .
Exemplo 240 4-[5-({6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4il}amino)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il]benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0447
CH3 [1400] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- (5-amino-
1,4-dimetil-lH-pirazol-3- il) benzonitrila (65,0 mg, 306 pmol), 4-cloro-6- [5- (difluorometil) -3 -metil-lH-pirazol-l-il] pirimidina (74,9 mg, 306 pmol) e fenolato de sódio (39,1 mg, 337 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (0,95 mL) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,21 mg, 4,59 pmol) e XantPhos (5,32 mg, 9,19 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a
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645/996 mistura da reação foi filtrada e concentrada. 0 resíduo foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 1) para produzir o produto desejado (20,4 mg, 16% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,03 min; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.97), 0.008 (2.94), 2.076 (16.00), 2.289 (2.27), 2.327 (0.73),2.367 (0.53), 2.670 (0.53), 2.710 (0.54), 3.701 (7.40), 6.792 (2.54),
7.682 (1.13), 7.818 (2.36), 7.900 (12.74), 7.954 (1.10),8.503 (0.53), 9.639 (0.72).
Exemplo 241
4-[5 - ({6-[4-cloro-5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-lil]pirimidin-4-il}amino)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3il]benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0448
[1401] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- (5-amino-
1,4-dimetil-lH-pirazol-3- il) benzonitrila (65,0 mg, 306 pmol), 4-cloro-6- [4-cloro-5- ( difluorometil) -3-metil-lH-pirazol-lil] pirimidina (85,5 mg, 306 pmol) e fenolato de sódio (39,1 mg, 337 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (0,95 mL). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,21 mg, 4,59 pmol) e XantPhos (5,32 mg, 9,19 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC
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6/996 preparatório (método 6) para produzir o produto desejado (17 mg, 11% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,19 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.24), 0.008 (2.35), 2.073 (16.00), 2.284 (1.89), 2.327 (4.16), 3.700 (6.58), 7.817 (0.41), 7.898 (14.12), 7.948 (0.72), 8.014 (0.70), 8.016 (0.78), 8.030 (2.17), 8.162 (0.96), 8.527 (0.40), 9.002 (0.68), 9.719 (0.56).
Exemplo 242
N-[4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-il]-6-(3-metilIH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina ch3
Figure BR112019007496A2_D0449
[1402] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (3metil-lH-pirazol-1- il) pirimidina (97,6 mg, 502 pmol) e fenolato de sódio (63,5 mg, 547 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,3 mL) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (6,26 mg, 6,84 pmol), XantPhos (7,92 mg, 13,7 pmol) e 4-etil-5(4- fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3-amina (100 mg, 456 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com dimetil sulfóxido, filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (65 mg, 37% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,03 min; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.44),
0.008 (0.44), 0.871 (3.56), 0.889 (8.34), 0.908 (3.72), 1.647
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647/996 (0.36), 2.075 (0.21), 2.274 (13.93), 2.281 (3.25), 2.289 (1.19),
2.308 (2.66), 2.326 (2.62), 2.345 (0.86), 2.670 (0.26), 3.652 (0.42), 3.669 (16.00), 6.386 (2.94), 6.392 (2.98), 6.466 (0.35), 6.472 (0.36), 7.149 (0.46), 7.151 (0.51), 7.270 (0.41), 7.289 (0.58), 7.292 (0.52), 7.308 (2.25), 7.340 (0.32), 7.362 (2.12),
7.367 (0.93), 7.379 (1.20), 7.384 (4.76), 7.401 (1.17), 7.406 (2.79), 7.413 (0.37), 7.488 (0.45), 7.493 (0.23), 7.510 (2.96),
7.515 (1.23), 7.524 (2.98), 7.532 (2.36), 7.540 (0.93), 7.545 (1.96), 8.140 (1.47), 8.437 (2.65), 8.459 (2.70), 8.466 (2.70),
8.540 (0.32), 8.546 (0.32), 8.674 (0.33), 8.676 (0.35), 9.432 (2.27) .
Exemplo 243 4-[1-(ciclopropilmetil)-4-metil-5-{[6-(3-metil-lH-pirazol-lil)pirimidin-4-il]amino}-lH-pirazol-3-il]benzonitrila
*. ,CH3
Figure BR112019007496A2_D0450
N ΟΗ3^ [1403] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (3metil-lH-pirazol-1- il) pirimidina (84,8 mg, 436 pmol) e fenolato de sódio (55,2 mg, 476 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,1 mL) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (6,88 mg, 11,9 pmol), XantPhos (5,44 mg, 5,94 pmol) e 4- [5amino-1- (ciclopropilmetil) -4-metil-lH- pirazol-3-il] benzonitril\ (100 mg, 396 pmol), e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85 durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada, diluída com dimetil sulfóxido e
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648/996 purificada por HPLC preparatório (método 2) para produzir o produto desejado (40 mg, 24% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,04 min; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.05),
0.305 (2.67), 0.315 (2.89), 0.429 (2.77), 0.449 (2.99), 1.176 (0.40), 1.189 (0.77), 1.195 (0.77), 1.207 (1.13), 1.219 (0.78),
1.226 (0.77), 1.238 (0.43), 1.647 (0.52), 2.072 (16.00), 2.260 (2.76), 2.281 (1.57), 3.870 (2.38), 3.886 (2.43), 6.405 (2.22),
7.368 (0.43), 7.385 (0.45), 7.398 (0.52), 7.893 (1.50), 7.913 (8.38), 7.921 (5.38), 7.943 (1.56), 8.467 (4.06), 8.473 (4.03),
9.523 (0.54).
Exemplo 244
1- [1- (6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]ciclopropanol
Figure BR112019007496A2_D0451
[1404] Sob uma atmosfera de argônio um tubo de Schlenk foi carregado com isopropóxido de titânio (300 μΐ, 1,0 mmol) em tetra-hidrofurano (2,0 mL, 25 mmol). A -18°C uma solução de 1,0 M de brometo de etil magnésio em tetra-hidrofurano (3,1 ml, 1,0 M, 3,1 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada 30 minutos a -18°C, subsequentemente uma solução de etil 1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5il]amino] pirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (250 mg, 100% de pureza, 511 pmol) em 1,5 mL de tetrahidrofurano foi adicionada, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluida com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e água e foi extraida com acetato de etila (3x) . As fases orgânicas
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9/996 combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. 0 produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) e subsequente cromatograf ia flash em silica gel para produzir 44,2 mg (18%) do produto desejado juntamente com (±) -1- [1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) 4-metil-lH-pirazol-5-il ] amino} pirimidina-4 -il) -3,5-dimetillH-pirazol-4-il] propan-l-ol (racêmico) (41,5 mg, 16%).
LC-MS (método 9): Rt = 1,03 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.289 (2.61),
0.300 (2.83), 0.420 (2.56), 0.439 (2.71), 0.648 (3.43), 0.930 (1.45), 0.941 (3.86), 0.957 (1.27), 1.158 (1.74), 1.176 (3.65),
1.193 (2.48), 1.211 (0.69), 1.989 (5.99), 2.004 (14.99), 2.262 (3.44), 2.714 (16.00), 3.826 (2.54), 3.843 (2.51), 4.003 (0.47), 4.021 (1.36), 4.039 (1.35), 4.057 (0.45), 5.479 (4.01), 7.252 (2.08), 7.274 (4.26), 7.296 (2.32), 7.714 (1.64), 7.728 (2.16),
7.733 (2.12), 7.748 (1.54), 8.467 (0.77), 9.361 (0.72).
Exemplo 245
N- [4-etil-5- (4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-il]-6-(1Hpirazol-l-il)pirimidin-4-amina
H
N
N
CH3M [1405] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-etil-5- (4fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3-amina (80,0 mg, 365 pmol), 4cloro-6- (IH-pirazol-l- il) pirimidina (72,5 mg, 401 pmol) e fenolato de sódio (46,6 mg, 401 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,0 mL) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,34 mg, 4,74 pmol) e XantPhos (6,33 mg, 10,9 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada
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650/996 durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi concentrada e purificada por cromatografia flash em coluna (SNAP Ultra 25 g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 90/10 a 40/60) para produzir o produto desejado (57 mg, 42% de rendimento).
LC-MS (método 10) : Rt = = 1, 95 min; MS (ESIpos ): m/z = 364 [M+H]+
XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6 ) δ [ppm]: -0 . 149 ( 0.53), -
0.008 (8.13), 0.008 ( 4.15), 0.014 (0.56), 0.146 (0.52] I, 0.869
(3.68) , 0.888 (8.25), 0.906 (3.57), 2.296 ( 1.03), 2.314 (2.75),
2.333 (2.92) , 2.351 ( 0.81), 2.367 (0.52) , 2.524 (2.54] I, 2.670
(0.61) , 2.710 (0.50), 3.665 (16.00), 6.578 i (2.31) , 6.582 (2.49) ,
6.585 (2.51), 6.589 ( 2.17), 7.360 (2.14) , 7.366 (1.03] I, 7.382
(4.65) , 7.405 (2.87) , 7.425 (1.79) , 7.509 ( 2.69), 7.514 (1.29) ,
7.522 (2.98) , 7.531 ( 2.32), 7.539 (1.06), 7.545 (1.94] I, 7.856
(2.75) 8.594 , 7.859 (2.37), (2.66), 9.524 (2 8.482 . 63) . (2.39) , 8.587 ( 2.60), 8.592 (2.45),
Exemplo 246
4-[1-(ciclopropilmetil)-4-metil-5-{ [6- (IH-pirazol-lil)pirimidin-4-il]amino}-lH-pirazol-3-il]benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0452
Figure BR112019007496A2_D0453
[1406] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- [5-amino-l(ciclopropilmetil) -4-metil-lH- pirazol-3-il] benzonitrila (80,0 mg, 317 pmol), 4-cloro-6- (IH-pirazol -1-il) pirimidina (63,0 mg, 349 pmol) e fenolato de sódio (40,5 mg, 349 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (0,9 ml) . A mistura da reação foi desgaseif içada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (3,77 mg, 4,12 pmol) e XantPhos (5,50 mg, 9,51 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e
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651/996 aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi concentrada e purificada por cromatografia flash em coluna (SNAP Ultra 25 g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 90/10 a 40/60) para produzir o produto desejado (27 mg, 21% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 1,95 min; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.28), 0.008 (3.77), 0.008 (2.72), 0.146 (0.29), 0.300 (2.23), 0.311 (2.29), 0.422 (2.26), 0.442 (2.28), 1.157 (0.26), 1.175 (0.61),
1.193 (0.76), 1.202 (0.87), 1.234 (0.44), 1.989 (0.47), 2.036 (0.43), 2.069 (16.00), 2.328 (0.29), 2.367 (0.25), 2.524 (1.23), 2.670 (0.31), 2.710 (0.26), 3.875 (2.12), 3.892 (2.01), 5.754 (2.21), 6.595 (1.92), 7.855 (0.59), 7.890 (1.56), 7.912 (8.79),
7.918 (6.26), 7.940 (1.05), 8.508 (0.38), 8.593 (2.77), 8.599 (2.72), 9.616 (0.65).
Exemplo 247
4-[1-(ciclopropilmetil)-4-metil-5-({6-[4-(trifluorometil)-1Hpirazol-l-il]pirimidin-4-il}amino)-lH-pirazol-3-il]benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0454
H
N
F
F
N ch3 x/ [1407] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- [5-amino-l(ciclopropilmetil) -4-metil-lH- pirazol-3-il] benzonitrila (80,0 mg, 317 pmol), 4-cloro-6- [4- ( trifluorometil) -IH-pirazol-lil] pirimidina (140 mg, pureza de 62%, 349 pmol) e fenolato de sódio (40,5 mg, 349 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (0,9 ml) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (3,77 mg, 4,12 pmol) e XantPhos (5,50 mg, 9,51 pmol) foram adicionados e a
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652/996 mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. 0 frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi concentrada, e o residue foi purificado por cromatografia flash em coluna (KP Sil 25 g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 90/10 a 40/60) para produzir o produto desejado (37 mg, 24% de rendimento) .
LC-MS (método 10) : Rt = 2,26 min; MS (ESIpos) : m/z = 465 [M+H] + XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.09), 0.008 (9.41), 0.008 (9.55), 0.146 (1.07), 0.310 (1.92), 0.424 (1.87), 0.445 (1.89), 1.193 (0.75), 1.434 (0.32), 1.988 (0.69),
2.069 (16.00), 2.327 (1.17), 2.366 (0.83), 2.669 (1.23), 2.710 (0.93), 3.879 (1.57), 5.754 (3.55), 7.912 (9.25), 8.343 (0.29),
8.552 (0.29), 9.185 (3.33), 9.768 (0.32).
Exemplo 248
4-[1-(2,2-difluoroetil)-5-{[6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-lil)pirimidin-4-il]amino}-4-metil-lH-pirazol-3-il]benzonitrila ch3
I ll l\K .N [1408] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (72,3 mg, 347 pmol), 4- [5-amino-l- (2,2-difluoroetil) ) -4-metil-lH-pirazol-3-il] benzonitrila (100 mg, 381 pmol) e fenolato de sódio (44,3 mg, 381 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,5 ml, 29 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,13 mg, 4,51 pmol) e Xantphos (6,02 mg, 10,4 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC
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653/996 preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (64,0 mg, 38%).
LC-MS (método 10) : Rt = 2,05 min; MS (ESIpos) : m/z = 435 [M+H] + i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.20), 0.008 (1.44), 2.065 (11.96), 2.183 (4.62), 2.633 (10.27), 2.654 (1.02), 4.477 (0.51), 4.513 (0.94), 4.545 (0.51), 6.154 (2.42),
6.228 (0.50), 6.356 (0.47), 6.365 (0.99), 6.374 (0.50), 6.502 (0.46), 7.921 (16.00), 8.469 (1.04), 9.481 (1.76).
Exemplo 249 (±)-1- [1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]etanol (racêmico)
Figure BR112019007496A2_D0455
Γ ll
Ι\Κ N
CH3 [1409] Uma solução de 1- [1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3(4-fluorofenil) -4- metil-lH-pirazol-5-il] amino} pirimidin-4il) -3, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il] etanona (51,9 mg, 113 pmol) em metanol (2,0 mL, 49 mmol) foi tratada com boro-hidreto de sódio (2,14 mg, 56,5 pmol) . A mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com 1 mL de água e purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) e subsequentemente por cromatografia flash em silica gel (coluna: SNAP KP-Sil 10 g, diclorometano / acetato de etila) para produzir 17,1 mg (33%) do produto desej ado.
LC-MS (método 11): Rt = 1,32 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+
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654/996 i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.63), 0.008 (0.77), 0.291 (2.36), 0.302 (2.61), 0.420 (2.30), 0.440 (2.46), 1.175 (0.85), 1.182 (0.66), 1.194 (1.04), 1.206 (0.63),
1.212 (0.64), 1.232 (0.52), 1.320 (4.71), 1.336 (4.82), 2.003 (14.03), 2.234 (2.91), 2.631 (16.00), 3.824 (2.35), 3.841 (2.31), 4.765 (0.79), 4.773 (0.87), 4.782 (0.83), 4.789 (0.85),
4.909 (2.09), 4.916 (1.97), 5.754 (0.71), 7.251 (2.08), 7.273 (4.26), 7.295 (2.30), 7.712 (1.53), 7.726 (1.98), 7.732 (1.91),
7.746 (1.43), 8.453 (0.70), 9.345 (0.74).
Exemplo 250
N- [4-etil-5- (4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-il]-6-[4(trifluorometil)-IH-pirazol-l-il]pirimidin-4-amina [1410] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-etil-5- (4fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3-amina (160 mg, 730 pmol), 4cloro-6- [4- (trifluorometil) - IH-pirazol-l-il] pirimidina (322 mg, 62% de pureza, 803 pmol) e fenolato de sódio (93,2 mg, 803 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,1 mL) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (8,69 mg, 9,49 pmol) e XantPhos (12,7 mg, 21,9 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi concentrada, e o residue foi purificado por cromatografia flash em coluna (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 90/10 a 40/60) para produzir o produto desejado (144 mg, 43% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,31 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.37),
0.008 (1.45), 0.774 (0.35), 0.844 (0.32), 0.852 (0.20), 0.870 (3.53), 0.889 (8.09), 0.907 (3.54), 1.235 (0.26), 1.398 (1.58),
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655/996
2.303 (0.77), 2.322 (2.24), 2.340 (2.13), 2.359 (0.70) , 2.671
(0.20) , 2.711 (0.16) , 3.642 ( 0.45), 3.666 ( 16.00), 3.752 (0.58),
3.784 (0.65) , 5.755 (0.82) , 7.330 (0.17) , 7.354 (0.28) , 7.361
(2.00) , 7.366 (0.81) , 7.383 (4.57), 7.400 (1.00), 7.406 (2.80),
7.421 (0.40) , 7.443 (0.23), 7.511 (3.21), 7.516 (1.93) , 7.524
(3.44) , 7.533 (2.65) , 7.541 (1.13), 7.546 (2.17), 7.584 (0.25),
7.598 (0.19), 7.815 (0.36), 7.818 (0.37) , 8.332 (3.69) , 8.405
(0.35) , 8.414 (0.21) , 8.549 (2.43), 8.951 (0.32), 8.953 (0.33),
9.162 (2.92) , 9.307 (0.27), 9 .730 (1 .36) .
Exemplo 251
4-[1-(2,2-difluoroetil)-3-({6-[5-(difluorometil)-3-metil-1H- pirazol-l-il]pirimidin-4-il}amino)-4-metil-lH-pirazol-5il]benzonitrila
CH
Figure BR112019007496A2_D0456
[1411] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [5(difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (73,8 mg, 302 pmol), 4- [3-amino-l- (2 , 2-difluoroetil) -4-metil-lH- pirazol-5-il] benzonitrila (87,0 mg, 332 pmol) e fenolato de sódio (38,5 mg, 332 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (2,2 ml 25 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (3,59 mg, 3,92 pmol) e Xantphos (5,23 mg, 9,05 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com água e filtrada em uma coluna com Extrelut e silica gel (solvente: diclorometano / acetato de etila 20: 1). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18;
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 699/1087
656/996 pm; 125x40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B, 17, 65 - 19, 48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) para produzir 36,0 mg (25%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 2,12 min; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.90), 0.008 (0.90), 1.073 (0.47), 1.091 (0.95), 1.109 (0.47), 1.883 (13.58), 2.292 (16.00), 3.375 (0.51), 3.392 (0.50), 4.414 (1.05), 4.423 (1.16), 4.450 (2.18), 4.459 (2.22), 4.487 (1.12),
4.496 (1.02), 6.158 (0.75), 6.285 (0.73), 6.295 (1.53), 6.304 (0.73), 6.432 (0.69), 6.777 (4.65), 7.573 (0.70), 7.663 (5.08),
7.684 (5.92), 7.691 (1.91), 7.828 (2.91), 7.964 (1.24), 8.022 (5.69), 8.043 (5.13), 8.508 (3.79), 9.787 (3.25).
Exemplo 252
4-[1-(2,2-difluoroetil)-3-{[6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-lil)pirimidin-4-il]amino}-4-metil-lH-pirazol-5-il]benzonitrila ch3 ' II n-n [1412] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (62,9 mg, 302 pmol), 4- [3-amino-l- (2,2-difluoroetil) ) -4-metil-lH-pirazol-5-il] benzonitrila (87,0 mg, 332 pmol) e fenolato de sódio (38,5 mg, 332 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,2 ml, 25 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (3,59 mg, 3,92 pmol) e Xantphos (5,23 mg, 9,05 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 700/1087
657/996 preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (56,0 mg, 38%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,01 min; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.647 (0.48),
1.879 (15.67), 2.074 (3.82), 2.182 (15.31), 2.502 (16.00),2.625 (14.92), 4.401 (1.18), 4.410 (1.27), 4.437 (2.41), 4.446 (2.43), 4.474 (1.24), 4.482 (1.13), 6.136 (4.01), 6.156 (0.79),6.284 (0.76), 6.293 (1.52), 6.302 (0.75), 6.430 (0.71), 7.383 (0.41),
7.531 (1.64), 7.657 (4.75), 7.678 (5.11), 8.019 (4.94),8.039 (4.21), 8.475 (3.99), 9.580 (4.53).
Exemplo 253
6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[5-(4-fluorofenil)-4-metóxi-lmetil-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina
H N
N
NÍ ' \ u
N-N H,C [1413] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (49,7 mg, 238 pmol),
5- (4-fluorofenil) -4-metóxi-l-metil -lH-pirazol-3-amina (58,0 mg, 262 pmol) e fenolato de sódio (30,4 mg, 262 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,7 ml, 20 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (2,84 mg, 3,10 pmol) e Xantphos (4,14 mg, 7,15 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B, 17,65 - 19,48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) para produzir o produto desejado (35,5 mg, 36%) .
LC-MS (método 10): Rt = 1,98 min; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 701/1087
658/996 i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 2.074 (1.05),
2.176 (11.46), 2.227 (0.49), 2.623 (10.61), 2.663 (0.45), 3.531 (16.00), 3.718 (13.08), 6.130 (3.01), 7.205 (3.65), 7.207 (3.61), 7.364 (1.63), 7.386 (3.53), 7.408 (1.97), 7.592 (2.00),
7.597 (0.96), 7.606 (2.26), 7.614 (1.95), 7.623 (0.83), 7.628 (1.65), 8.448 (2.88), 9.368 (2.12).
Exemplo 254
6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[3-(4-fluorofenil)-4-metóxi-lmetil-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4-amina
H
N
N
NÍ [1414] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (39,4 mg, 189 pmol), 3- (4-fluorofenil) -4-metóxi-l-metil -lH-pirazol-5-amina (46,0 mg, 208 pmol) e fenolato de sódio (24,1 mg, 208 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,3 ml, 16 mmol). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (2,25 mg, 2,46 pmol) e Xantphos (3,28 mg, 5,67 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B, 17,65 - 19,48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) para produzir o produto desejado (32,5 mg, 43%) .
LC-MS (método 10): Rt = 2,04 min; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0, 008 (0, 84), 0,008 (0,92), 1,091 (0,45), 2,174 (4,04), 2,635 (10,22), 3,615 (8,71), 3, 683 (16, 00), 6, 151 (2,30), 7,236 (1, 68), 7,258 (3,44),
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 702/1087
659/996
7,281 (1,81), 7,868 (1,52), 7,882 (1,74), 7,890 (1,70), 7,904 (1,46), 8,494 (1,20), 9, 464 (1,41).
Exemplo 255
4- (3 - { [6-(4-bromo-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-411]amino}-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il)benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0457
r ii l\K N l\K N CH3^ [1415] 4-(3-{ [6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il) pirimidina-4-il] amino] -1,4- dimetil-lH-pirazol-5-il) benzonitrila (84,0 mg, 218 pmol) foi dissolvido em acetonitrila, foi adicionado 1bromopirrolidina-2,5-diona (46,7 mg, 262 pmol) à temperatura ambiente, e a mistura da reação foi agitada durante a noite. Água foi adicionada, e a mistura foi agitada durante mais 5 min. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado durante a noite em uma estufa de secagem a vácuo a 40°C. O filtrado foi extraído com acetato de etila, o extrato em fase orgânica foi secado em sulfato de sódio e concentrado. Ambos os sólidos foram combinados e liofilizados a partir de acetonitrila/água. Foram ainda purificados por HPLC preparatório (método 2) para produzir o produto desejado (12 mg, 12% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,25 min; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.887 (12.71), 2.221 (14.72), 2.653 (16.00), 2.670 (0.45), 3.736 (15.81), 7.415 (1.20), 7.698 (4.27), 7.719 (4.76), 8.004 (4.72), 8.025 (3.98), 8.491 (2.64), 9.553 (2.35).
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 703/1087
660/996
Exemplo 256
1-{ [ 1— ( 6 —{ [4-etil-5 -(4-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]metil}ciclopropanol
Figure BR112019007496A2_D0458
[1416] Sob uma atmosfera de argônio um tubo de Schlenk foi carregado com uma [1- (6 - {[4-etil-5- (4-fluorofenil) -1-metil1H- pirazol-3-il] amino} pirimidin-4 de etilo il) -3,5-dimetillH-pirazol-4-il] acetato (235 mg, 90% de pureza, 443 pmol) em tetra-hidrofurano (2,0 mL, 25 mmol). Foi adicionado isopropoxilato de titânio (140, 490 pmol) e brometo de etil magnésio (1,6 mL, 1,0 M em tetra-hidrofurano, 1,6 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada 2 horas a 0°C e durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com solução saturada de cloreto de amônio. O precipitado que ocorreu foi filtrado. O filtrado foi extraído com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B, 17,65 - 19,48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) para render 5,5 mg (3%) do produto desejado juntamente com propan-2-il [1- (6- {[4-etil-5- (4-fluorofenil) -1-metil-lH- pirazol-3- il] amino} pirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4il] acetato como subproduto.
LC-MS (método 10): Rt = 1,96 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.343 (1.14),
0.353 (3.37), 0.357 (3.13), 0.365 (1.40), 0.509 (1.25), 0.517 (3.14), 0.521 (2.85), 0.531 (0.93), 0.876 (3.50), 0.891 (7.88),
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 704/1087
661/996
0.906 (3.46) , 2.172 i [0.44) , 2.186 (13.76) , 2.290 (0.75) , 2.305
(2.13) , 2.320 (2.05), 2.334 ( [0.65) , 2.583 (14.04), 2.657 (5.30),
3.651 (16.00), 5.221 (5.06), 7.319 (1.96) , 7.361 (2.11) , 7.366
(0.78) , 7.375 (1.02) , 7.379 (4.46) , 7.384 (0.91) , 7.393 (0.85),
7.397 (2.53), 7.503 (2.47), 7.507 (1.04) , 7.514 (2.70) , 7.520
(2.17) , 7.527 (0.84) , 7.531 (1.87) , 8.432 (2.96), 8.434 (2.87) ,
9.285 (2.09) .
Exemplo 257 etil [l-(6-{[l-(4-cianofenil)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]acetato
Figure BR112019007496A2_D0459
[1417] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- (4-amino3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) benzonitrila (250 mg, 1,18 mmol), etil [1- (6-cloropirimidin-4-il) -3, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il] acetato (382 mg, 1,30 mmol) e fenolato de sódio (150 mg, 1,30 mmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (5,0 ml, 58 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (32,4 mg, 35,3 pmol) e Xantphos (40,9 mg, 70,7 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com ácido clorídrico a 1,0 Me extraída com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi recristalizado a partir de acetonitrila para produzir o produto desejado (82,0 mg, 43%) .
LC-MS (método 10): Rt = 1,90 min; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 705/1087
662/996 i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 1.166 (3.51),
1.183 (7.23), 1.201 (3.62), 1.647 (0.80), 2.086 (0.67), 2.107 (16.00), 2.131 (2.04), 2.294 (10.13), 2.566 (13.92), 3.470 (4.27), 3.887 (1.43), 4.048 (1.03), 4.066 (3.02), 4.083 (2.99),
4.101 (1.00), 7.367 (0.59), 7.384 (0.60), 7.397 (0.72), 7.811 (1.64), 7.831 (2.02), 7.978 (3.67), 7.999 (2.86), 8.078 (0.41),
8.406 (0.52), 8.940 (2.67).
Exemplo 258 etil 1- ( 6—{ [3- (4-cianofenil)-1-(ciclopropilmetil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol-5carboxilato
H N
N N' [1418] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- [5-amino-l(ciclopropilmetil) -4-metil-lH- pirazol-3-il] benzonitrila (103 mg, 409 pmol), 1- (6-cloropirimidina-4-etil) il) -3-metil-lH- pirazol-5-carboxilato (120 mg, 450 pmol) e fenolato de sódio (52,2 mg, 450 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,2 mL) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,87 mg, 5,32 pmol) e XantPhos (7,10 mg, 12,3 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. 0 frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (23 mg, 11% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,07 min; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 706/1087
663/996 i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.44),
0.008 (0.48) , 0.302 (2.29) , 0.313 (2.48), 0.432 (2.56) , o .452
(2.70) , 1.186 (0.77), 1.199 (6.89), 1.217 ( 14.07) , 1.235 (6. 88) ,
1.288 (0.54), 1.306 i [1.10), 1.323 (0.56), 2.073 (16.00) , .263
(2.56) , 2.328 (0.43), 2.708 (1.37), 3.873 (2.31), 3.890 (2. 29) ,
4.246 (2.12), 4.264 (6.78) , 4.282 (6.75), 4.299 (2.14) , 4 .308
(0.60) , 4.326 (0.51), 6.753 (2.19) , 6.846 (0.41), 7.281 (0. 41) ,
7.300 (0.48), 7.345 (0.60) , 7.887 (1.41), 7.909 (9.94) , 7 . 916
(6.20) , 7.938 (1.10), 8.428 (0.43), 8.794 ( 0.41) .
Exemplo 259 etil 4-cloro-l - ( 6 —{ [5-(4-fluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol-5-carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0460
F [1419] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 5- (4- fluorofenil) -1,4-dimetil-lH-pirazol-3-amina (74,4 mg, 362 pmol), 4-cloro-l- (6-cloropirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol-5carboxilato (120 mg, 398 pmol) e fenolato de sódio (46,3 mg, 398 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,0 mL) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,31 mg, 4,71 pmol) e XantPhos (6,29 mg, 10,9 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (10,5 mg, 6% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,29 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 707/1087
664/996 1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.19),
0.008 (1.15), 1.228 (4.97), 1.246 (10.73), 1.264 (5.10), 1.304 (0.71), 1.322 (1.55), 1.340 (0.77), 1.863 (11.32), 2.281 (15.27), 2.323 (0.51), 2.328 (0.62), 2.366 (0.27), 2.668 (2.83), 2.692 (0.38), 2.710 (0.27), 3.688 (2.96), 3.696 (16.00), 4.322 (1.68), 4.340 (5.36), 4.358 (5.30), 4.375 (1.63), 7.359 (2.49),
7.364 (1.32), 7.381 (5.27), 7.403 (3.00), 7.515 (3.04), 7.521 (1.35), 7.529 (3.29), 7.537 (2.69), 7.546 (1.04), 7.551 (2.29),
8.424 (2.32), 8.573 (0.29), 9.720 (1.33).
Exemplo 260
N-[3-(4-bromofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il ]-6-(3,5-dimetilIH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina h3c 0 x
M
Figure BR112019007496A2_D0461
H
N
N CH3^ [1420] Em um frasco de micro-ondas, 4-cloro-6- (3,5-dimetil-lHpirazol-1- il) pirimidina (400 mg, 1,92 mmol) e 3- (4bromofenil) -1,4-dimetil-lH-pirazol-5-amina (561 mg, 2,11 mmol) foram dissolvidos em N-metilpirrolidona (2,5 mL) e uma solução de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (1,9 mL, 4,0 m, 7,7 mmol) foi adicionada. O frasco foi selado e irradiado em um micro-ondas a 190°C durante 2 h em agitação. A mistura foi diluida com acetonitrila e água e purificada por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 250*40 mm, 10 μΜ, fluxo 100 mL/min., gradiente de acetonitrila / água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) 10/90 a 95/5) para produzir o produto desejado (312 mg, 36% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 1,17 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 2,025 (16, 00), 2,073 (0,53), 2,174 (4,49), 2,630 (14,25), 2,670 (0,52), 3,665
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 708/1087
665/996 (11,59), 6, 146 (3, 12), 7, 614 (1,35), 7,635 (8, 18), 7, 644 (6, 80), 7, 666 (1, 19), 8,469 (1, 04), 9, 420 (2,40).
Exemplo 261
2-[4-cloro-l - ( 6 —{ [5-(4-fluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol-5-il]propan-2-ol
H
N
N 3C—N
N^.N [1421] Sob uma atmosfera de argônio, etil 4-cloro-l- (6 - {[5 — (4-fluorofenil) -1,4- dimetil-lH-pirazol-3-il] amino] pirimidin-
4-il)-3-metil-lH-pirazol-5-carboxilato (9,00 mg, 19,2 pmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano, e a solução foi resfriada até 0°C. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de bromo (metil) magnésio (96, 1,0 m, 96 pmol), e a mistura da reação foi agitada durante 4 h em temperatura ambiente. Adicionou-se uma alíquota de bromo (metil) magnésio (96, 1,0 em tetra-hidrofurano, 96 pmol), e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi cuidadosamente extinta por adição de água e extraida com diclorometano (3x). Os extratos da fase orgânica combinadas foram secados em sulfato de magnésio e concentrados. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 10g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila 95/5 a 5/95) para produzir o produto desejado (2,0 mg, 21% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,21 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+ Exemplo 262
- [1- ( 6 —{ [5 - (4-fluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol-5-il]propan-2-ol
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666/996 ch3
Figure BR112019007496A2_D0462
N^N
CHj^ H3C
H 3C—n
OH ch3 [1422] Sob uma atmosfera de argônio, etil 1- (6 - { [5- (4- fluorofenil) -1,4-dimetil-lH- pirazol-3-il] amino] pirimidin-4il) -3-metil-lH- pirazol-5-carboxilato (7,80 mg, 17,9 pmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (0,7 mL) , e a solução foi arrefecida a 0°C. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de bromo (metil) magnésio (90, 1,0 Μ, 90 pmol), e a mistura da reação foi agitada durante 4 h em temperatura ambiente. Adicionou-se uma alíquota de bromo (metil) magnésio (90, 1,0, 90 pmol), e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi cuidadosamente extinta por adição de água e extraida com diclorometano (3x). Os extratos da fase orgânica combinadas foram secados em sulfato de magnésio e concentrados. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 10g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila 95/5 a 5/95) para produzir o produto desejado (2,5 mg, 32% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 1,96 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+ Exemplo 263 4-[1-(ciclopropilmetil)-5-({6-[5-(2-hidróxipropan-2-il)-3-metilIH-pirazol-l-il]pirimidin-4-il}amino)-4-metil-lH-pirazol-3il]benzonitrila
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667/996
Figure BR112019007496A2_D0463
[1423] Sob uma atmosfera de argônio, 1- (6 - {[3- (4-cianofenil) -1- (ciclopropilmetil) -4- metil-lH-pirazol-5-il] amino] pirimidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-5-carboxilato (21,0 mg, 43,5 pmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano, e a solução foi arrefecida a 0°C. Foi adicionada gota a gota uma solução de bromo (metil) magnésio (220 pl, 1,0 em tetra-hidrofurano, 220 pmol), e a mistura da reação foi agitada durante 4 h em temperatura ambiente. Adicionou-se uma segunda aliquota de bromo (metil) magnésio (220 pl, 1,0 em tetra-hidrofurano, 220 pmol), e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi cuidadosamente extinta por adição de água e extraida com diclorometano (3x). Os extratos da fase orgânica combinadas foram secados em sulfato de magnésio e concentrados. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 10g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila 95/5 a 5/95) para produzir o produto desejado (5,0 mg, 23% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,01 min; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+ Exemplo 264
2- [1- ( 6—{ [4-etil-3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-5il]amino}pirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol-5-il]propan-2-ol
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668/996
Figure BR112019007496A2_D0464
[1424] Sob uma atmosfera de argônio, etil 1- (6 - {[4-etil-3(4-fluorofenil) -1-metil-lH- pirazol-5-il] amino] pirimidin-4il) -3-metil-lH-pirazol-5-carboxilato (44,0 mg, 97,9 pmol) em tetra-hidrofurano (2,0 mL) , e a solução foi arrefecida a 0°C. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de bromo (metil) magnésio (490 pl, 1,0 m em tetra-hidrofurano, 490 pmol), e a mistura da reação foi agitada durante 4 h em temperatura ambiente. Adicionou-se uma segunda aliquota de bromo (metil) magnésio (490 pl, 1,0 em tetra-hidrofurano, 490 pmol), e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi cuidadosamente extinta por adição de água e extraida com diclorometano (3x) . Os extratos da fase orgânica combinadas foram secados em sulfato de magnésio e concentrados. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 10g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila 95/5 a 5/95) para produzir o produto desejado (19 mg, 45% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 1,98 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+ Exemplo 265
6- (4-Bromo-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il) -N- [4-etil-3- (4fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-5-il] pirimidina -4-amina
Figure BR112019007496A2_D0465
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669/996 [1425] Sob uma atmosfera de argônio, um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-etil-3- (4-fluorofenil) -1-metil-lH-pirazol-
5-amina (1,00 g, 4,56 mmol), 4- (4-bromo -3,5-dimetil-lHpirazol-l-il) -6-cloropirimidina (1,19 g, 4,15 mmol) e fenolato de sódio (529 mg, 4,56 mmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (12 mL ). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (49,4 mg, 53,9 pmol) e XantPhos (72,0 mg, 124 pmol) foram adicionados e a mistura de reação foi desgaseifiçada novamente por 1 min. A mistura da reação foi aquecida a 85°C durante a noite enquanto era agitada vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraida com acetato de etila. O extrato da fase orgânica foi secado em sulfato de sódio e concentrado. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 50g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila 98/12 a 0/100) para produzir o produto desejado (969 mg, 45% de rendimento).
LC-MS ( método 10) : Rt = 2,47 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6 ) δ [ppm]: -0 . 149 ( 0.26), -
0.008 (2.20) , 0.008 (1.95), 0.146 (0.25), 0.966 (3.51] ), 0.985
(7.95), 1.004 (3.66), 1.157 (0.47), 1.175 (1.00), 1.193 (0.49) ,
1.398 (0.56) , 1.988 (1.79) , 2.211 (2.46), 2.328 (0.39] ), 2.366
(0.22), 2.442 (0.68) , 2.461 (1.99), 2.480 (2.13), 2.663 (16.00),
2.710 (0.24), 3.568 (0.18), 3.638 (9.64), 4.021 (0.42] ), 4.038
(0.43), 7.247 (1.94) , 7.269 (4.02) , 7.291 (2.25), 7.648 (1.36),
7.662 ( Exemplo 1.79) , 266 7.683 ( 1.34), 8.508 (0 .65), 9.467 (0 .78) .
- (5 —{ [6-(4-fluoro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4il]amino}-4-metil-lH-pirazol-3-il)benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0466
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670/996 [1426] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- (3-amino-4metil-lH-pirazol-5- il) benzonitrila (63,6 mg, 321 pmol), 4cloro-6- (4-fluoro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il) pirimidina (80,0 mg, 353 pmol) e fenolato de sódio (41,0 mg, 353 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (0,9 ml) . A mistura da reação foi desgaseif icada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (3,82 mg, 4,17 pmol) e XantPhos (5,57 mg, 9,63 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi
redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC
preparatório (XBridge C18 5 pm 100x30 mm, solvente A: água,
solvente B: acetonitrila, fluxo: 65 mL / min mais 5 mL de ácido
fórmico a 2% í em água, gradiente de 0-2 min: 20% B, 2-7 min: a
92% B, 7-9 min: 92% B) para produzir o produto desejado (3,8 mg, 3% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 1,97 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.01), -
0.008 (7.45), 0.008 (6.99), 0.146 (1.01) , 1.646 (0.64) , 2 .112
(13.79) , 2.208 (16.00), 2. 327 ( :3.13) , 2.366 (1.20) , 2 .592
(11.03) , 2.596 (12.69), 2. 670 ( :3.59) , 2.710 (1.20) , 7 .385
(0.64) , 7.468 (1.20), 7.797 (4.32) , 7.818 (5.70), 7.908 ( [2. 30) ,
7.973 (5.70), 7.994 (4.51), 8.474 (3.13) , 8.509 (0.83), 9 . 522
(3.31), 9.658 (0.46), 13.115 (2.85)
Exemplo 267
6-(4-fluoro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[5-(4-fluorofenil)-
1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina
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671/996 ch3
Figure BR112019007496A2_D0467
H3C-n' l\K N ch3^ ch3 [1427] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 5- (4- fluorofenil) -1,4-dimetil-lH- pirazol-3-amina (85,0 mg, 414 pmol), 4-cloro-6- (4-fluoro-3,5- dimetil-lH-pirazol-1- il) pirimidina (103 mg, 456 pmol) e fenolato de sódio (52,9 mg, 456 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,2 mL) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,93 mg, 5,38 pmol) e XantPhos (7,19 mg, 12,4 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (2,0 mg, 1% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,21 min; MS (ESIpos) m/z = 396 [M+H] + 1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.94),
0.008 (1.33), 1.848 (13.09), 2.221 (13.78), 2.327 (0.49), 2.670 (0.64), 3.688 (16.00), 7.357 (2.02), 7.379 (4.89), 7.385 (1.96),
7.396 (1.47), 7.402 (2.85), 7.509 (2.54), 7.514 (1.09), 7.523 (2.78), 7.531 (2.23), 7.539 (0.87), 7.545 (1.91), 8.456 (2.78),
9.455 (2.52) .
Exemplo 268
4-[1-(ciclopropilmetil)-5-{[6-(4-fluoro-3,5-dimetil-lH-pirazol1-il)pirimidin-4-il]amino}-4-metil-lH-pirazol-3-il]benzonitrila
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 715/1087
672/996
Figure BR112019007496A2_D0468
Ν [1428] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- [5-amino-l(ciclopropilmetil) -4-metil-lH- pirazol-3-il] benzonitrila (300 mg, 1,19 mmol), 4-cloro-6- (4-fluoro -3,5-dimetil-lH-pirazol-lil) pirimidina (296 mg, 1,31 mmol) e fenolato de sódio (152 mg, 1,31 mmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (3,4 mL). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (14,2 mg, 15,5 pmol) e XantPhos (20,6 mg, 35,7 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (54 mg, 10% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,54 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.70),
0.008 (0. 69) , 0.302 (2.50), 0.314 (2.76) , 0.431 (2.58) , o .451
(2.76) , 1 . 174 (0.36), 1.186 (0.69), 1.193 (0.66), 1.205 d. 03) ,
1.217 (0. 63) , 1.223 i [0.66) , 1.236 (0.34) , 2.060 (16.00) .209
(2.74) .329 (0.19), 2.671 (0.21), 3.859 (2.43), 3.876 (2. 39) ,
7.885 (0. 90) , 7.907 i [10.87), 7.933 (0.90) , 8.473 (0.52) , 9 .478
(0.62) .
Exemplo 269
N-[4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-il]-6-(4fluoro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 716/1087
673/996 ch3
Figure BR112019007496A2_D0469
H 3C—N
CH3 [1429] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-etil-5- (4fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3- amina (79,2 mg, 361 pmol),
4- cloro-6- (4-fluoro-3, 5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (90,0 mg, 397 pmol) e fenolato de sódio (46,1 mg, 397 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,0 mL) . A mistura da reação foi desgaseif içada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,30 mg, 4,69 pmol) e XantPhos (6,27 mg, 10,8 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (XBridge C18 5 pm 100x30 mm, solvente A: água, solvente B: acetonitrila, fluxo: 65 mL / min mais 5 mL de ácido fórmico a 2% em água, gradiente de 0-2 min: 50% B, 2-2,2 min: a 70% B, 2,2-7 min: 70 a 92% B, 7-9 min.: 92% B) para produzir o produto desejado (4 mg, 3% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,33 min; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+ Exemplo 270 6-[4-cloro-5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]-N-[4-etil-
5- (4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 717/1087
674/996 ch3
Figure BR112019007496A2_D0470
H3C-n' [1430] Uma solução de 4-cloro-6- [4-cloro-5- (difluorometil) -3metil-lH-pirazol-l-il] pirimidina (170 mg, 609 pmol) e 4-etil-5(4- fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3-amina (147 mg, 670 pmol) em l-metóxi-2- propanol (3,4 mL, 35 mmol) foi tratada com ácido clorídrico concentrado (150, 12 Μ, 1,8 mmol) e agitada durante a noite a 120°C. A mistura foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19, 75-23, 0Omin = 90% B) para produzir 90,2 mg do produto desejado (32%).
LC-MS (método 11): Rt = 1,59 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.869 (3.71), 0.888 (7.95), 0.907 (3.64), 1.074 (0.65), 1.091 (1.29),1.109 (0.64), 2.283 (14.46), 2.310 (2.49), 2.329 (2.42), 2.347 (0.78),
3.375 (0.65), 3.393 (0.62), 3.659 (16.00), 7.360 (2.09),7.382 (4.58), 7.405 (3.18), 7.504 (2.72), 7.518 (3.05), 7.525 (2.43), 7.539 (1.91), 7.905 (1.24), 8.037 (2.61), 8.168 (1.13),8.501 (3.10), 9.654 (1.27) .
Exemplo 271
6-[3,5-dimetil-4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-IH-pirazol-lil]-N-[4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]pirimidin-4-amina
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Figure BR112019007496A2_D0471
[1431] Uma solução de N-acetil-1- (6 - {[4-etil-5- (4fluorofenil) -1- metil-lH-pirazol-3-il] amino} pirimidin-4-il) 3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carbo-hidrazida (56,8 mg, 116 pmol) em tetra-hidrofurano (2,5 mL, 31 mmol) foi tratada com Reagente de Burgess (38,6 mg, 162 pmol) e agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi purificada com o uso de HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19, 75-23, 00 min = 90% B) . Para remover a trimetilamina restante o produto após HPLC preparatório foi resolvido em diclorometano, extraído com água, lavado com solução saturada de cloreto de amônio, água, secado em Extrelut NT3 e concentrado para produzir 30,4 mg (56%) do produto desejado.
LC-MS ( método 10) : Rt = 1,96 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ [ppm]: 0.879 (3.68),
0.898 (7.78), 0.916 (3.67), 1.091 (0.72) , 1.974 (1.96) , 2.299
(1.24), 2.317 (2.74) , 2.336 (2.65) , 2.355 (0.93) , 2.366 (0.47),
2.460 ( 15.47), 2.573 (16.00) , 2.957 (15.09) , 3.375 (0.41] ), 3.656
(15.14) , 3.786 (0.58 ), 3.803 (0.56), 4.905 (0.66), 7.186 (0.52),
7.361 (2.02) , 7.383 (4.36) , 7.405 (2.66), 7.440 (1.54) , 7.505
(2.68) , 7.519 (3.07) , 7.526 (2.50), 7.540 d .94) , 8.537 (2.85) ,
9.548 ( Exemplo [1- (6-{ 1.83). 272 [ 4-etil -5- (4- fluorofenil)-1-metil-lH -pirazol-3-
il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il] [3(trifluorometil)pirrolidin-l-il]metanona
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Figure BR112019007496A2_D0472
[1432] Uma solução de [A9 e 3-(trifluormetil) pirrolidina (31,9 mg, 230 pmol) em N,N-diisopropiletilamina (60 pl, 340 pmol) foi tratada com HATU (65,5 mg, 172 pmol) e dimetilformamida (1,0 ml, 13 mmol) e agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi purificada por HPLC preparatório ((método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) para produzir 54,1 (85%) do produto desej ado.
LC-MS (método 10) : Rt = 2,01 min; MS (ESIpos) : m/z = 557 [M+H] + i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.75),
0.008 (0.47), 0.874 (3.50), 0.893 (7.71), 0.911 (3.47),1.074 (1.72), 1.092 (3.48), 1.109 (1.73), 2.017 (0.44), 2.179 (13.70), 2.289 (0.89), 2.308 (2.35), 2.327 (2.29), 2.345 (0.73),2.604 (12.81), 3.358 (1.11), 3.376 (2.42), 3.393 (2.45), 3.410 (1.05), 3.654 (16.00), 7.359 (2.21), 7.365 (1.09), 7.381 (6.03), 7.399 (1.06), 7.404 (2.68), 7.502 (2.64), 7.507 (1.22), 7.515 (2.93),
7.523 (2.22), 7.532 (0.93), 7.537 (1.85), 8.481 (3.24),9.441 (2.10) .
Exemplo 273
1- ( 6—{ [4-etil-5- (4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3-metil-5, 6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona
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677/996
Figure BR112019007496A2_D0473
[1433] Sob uma atmosfera de argônio, um frasco de fundo redondo foi carregado com 4-etil-5- (4-fluorofenil) -1-metil-lH-pirazol3-amina (228 mg, 1,04 mmol), 1- (6-cloropirimidina -4-il) -3metil-5,6-di-hidrociclopenta [c] pirazol-4 (1H) -ona (284 mg, 1,14 mmol) e fenolato de sódio (181 mg, 1,56 mmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (3,0 mL) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (18,0 mg, 31,1 pmol) e XantPhos (14,3 mg, 15,6 pmol) foram adicionados e a mistura de reação foi desgaseifiçada novamente por 1 min. A mistura da reação foi aquecida a 85°C durante a noite enquanto era agitada vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 250 * 30 mm, 10, fluxo 10 a 50 mL / min, acetonitrila isocrática/ água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) 20/80 como algum componente precipitado na coluna; depois fluir 75 mL / min de gradiente de acetonitrila / água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) 25/75 a 95/5) para produzir o produto desejado (61 mg, 13% de rendimento) juntamente com o regioisômero 2- (6 - {[4 -etil-5- (4- fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3- il] amino] pirimidin-4-il) 3-metil-5,6-di-hidrociclopenta [c] pirazol-4 (2H) -ona (ver abaixo).
LC-MS (método 9): Rt = 1,02 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.50), 0.008 (4.33), 0.008 (4.09), 0.146 (0.51), 0.869 (3.60), 0.888 (8.15), 0.907 (3.72), 2.289 (0.95), 2.312 (16.00), 2.326 (3.03),
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678/996
2.345 (0.83), 2.367 (0.51), 2.523 (1.71), 2.670 (0.59),2.711 (0.46), 2.804 (0.87), 2.934 (2.08), 2.940 (2.04), 2.947 (2.35),
2.953 (2.20), 2.959 (2.23), 3.347 (2.89), 3.353 (2.98),3.360 (3.46), 3.365 (3.55), 3.372 (4.03), 3.666 (15.57), 7.362 (2.92), 7.384 (4.99), 7.406 (2.89), 7.507 (2.71), 7.512 (1.26),7.521 (3.05), 7.529 (2.50), 7.543 (2.07), 8.503 (2.79), 9.560 (1.63). Exemplo 274
2- ( 6—{ [4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3-metil-5, 6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(2H)-ona
N ' N
H CH3 [1434] Este composto foi obtido como subproduto durante a sintese do regioisômero 1- (6 - {[4-etil-5- (4-fluorofenil) -1metil-lH- pirazol-3-il] amino] pirimidina 4-il) -3-metil-5,6-dihidrociclopenta [c] pirazol-4 (1H) -ona (ver acima). A purificação por HPLC preparatório originou o composto titular (6,0 mg, 81% de pureza, 1% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 1,00 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.70),
0.146 (1.74), 0.874 (3.91), 0.893 (8.37), 0.911 (4.15), 1.236 (0.48), 1.848 (5.75), 2.313 (4.60), 2.332 (4.63), 2.366 (2.25),
2.383 (2.76), 2.669 (2.49), 2.710 (1.77), 2.804 (15.52), 2.902 (3.54), 2.934 (3.68), 3.657 (16.00), 3.743 (0.71), 7.163 (1.12),
7.243 (3.91), 7.359 (5.04), 7.382 (7.69), 7.404 (6.09), 7.433 (4.73), 7.506 (3.30), 7.520 (3.78), 7.542 (2.59), 7.980 (1.67),
8.000 (1.53), 8.539 (3.47), 9.593 (2.21).
Exemplo 275
6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[5-(4-fluorofenil)-l-metil-4{[3-(trifluorometil)azetidin-l-il]metil}-lH-pirazol-3il]pirimidin-4-amina
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Figure BR112019007496A2_D0474
[1435] Sob uma atmosfera de argônio, 3 - {[6- (3,5-dimetil-lHpirazol-1- il) pirimidin-4-il] amino} -5- (4-fluorofenil) -1- metil-lH-pirazol 4-carbaldeido (50,0 mg, 128 pmol) e 3(trifluorometil) azetidina (19,2 mg, 153 pmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (2,0 mL) e ácido acético (22, 380 pmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (32,5 mg, 153 pmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Água foi cuidadosamente adicionada para extinguir a reação, a qual foi então extraida com acetato de etila (3x). Os extratos da fase orgânica combinada foram secados em sulfato de sódio e concentrados. O residue foi purificado por HPLC preparatório (XBridge C18 5 pm 100 x 30 mm, solvente A: água, solvente B: acetonitrila, fluxo: 65 mL / min mais 5 mL de ácido fórmico a 2% em água, gradiente de 0-2 min: 10% B, 2-2,2 min: a 30% B, 2,2-7 min: 30 a 70% B, 7-7,5 min.: a 92% B, 7,5-9 min.: 92% B) para produzir o produto desejado (3,0 mg, 5% de rendimento)
LC-MS (método 9) : Rt = 0,78 min; MS (ESIpos) : m/z = 501 [M+H] +
1- H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.83),
0.008 (1.83), 2.199 (15.19), 2.632 (13.00), 3.044 (2.43), 3.256 (3.04), 3.266 (2.59), 3.392 (5.94), 3.683 (16.00), 6.147 (3.68),
7.370 (2.01), 7.392 (4.40), 7.414 (2.52), 7.566 (2.42), 7.580 (2.74), 7.588 (2.37), 7.596 (0.95), 7.602 (2.00), 7.773 (1.19),
8.486 (3.60), 9.320 (3.64).
Exemplo 276
2- [1- ( 6—{ [4-cloro-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3- il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]propan-2-ol
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680/996
Figure BR112019007496A2_D0475
F [1436] Sob uma atmosfera de argônio, etil 1- (6 - {[4-cloro-5(4-fluorofenil) -1-metil-lH- pirazol-3-il] amino] pirimidin-4il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (95,0 mg, 202 pmol) em tetra-hidrofurano (4,0 mL) foi dissolvido, e a solução foi arrefecida até 0°C. Uma solução de bromo (metil) magnésio (1,0 ml, 1,0 m, 1,0 mmol) foi adicionada gota a gota, e a mistura da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi cuidadosamente finalizada pela adição de solução aquosa de NagEDTA (10%) e foi adicionado acetato de etila. Depois de repousar durante a noite, a fase orgânica foi decantada e concentrada. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila 95/5 a 5/95) para produzir o produto desejado (22 mg, 24% de rendimento).
LC-MS ( método 10) : Rt : = 1,87 min; MS (ESIpos ) : m/z = 456 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.68) ,
0.008 i [0.81) , 1.157 ( [0.35) , 1.175 (0.73), 1.193 (0.38) , 1.237
(0.17) , 1.472 (16.00), 1.988 (1.30), 2.282 i [8.01) , 2.328 (0.21),
2.670 i [0.22), 2.727 ( [8.28) , 2.751 (0.63) , 3.724 (0.51) , 3.763
(8.50), 4.021 (0.32), 4.038 (0.32), 4.851 ( 3.08) , 4.872 (0.23),
5.754 i [0.56) , 7.211 ( [2.18) , 7.321 (0.16), 7.407 (1.05) , 7.429
(2.33), 7.451 (1.33), 7.623 (1.28), 7.629 ( 0.60), 7.637 (1.38),
7.645 i (1.77) . Exemplo [1.26) , 277 7.654 ( [0.50) , 7.659 (1.07) , 8.474 (1.86) , 9.529
2- [1- ( 6—{ [4-cloro-3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-5il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]propan-2-ol
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 724/1087
681/996 ch3
ÇH3
Figure BR112019007496A2_D0476
CH3
CH3
Lch3
OH [1437] Sob uma atmosfera de argônio, etil 1- (6 - {[4-cloro-3(4-fluorofenil) -1-metil-lH- pirazol-5-il] amino} pirimidin-4il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (180 mg, 383 pmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (7,6 mL) , e a solução foi arrefecida até 0°C. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de bromo (metil) magnésio (1,9 mL, 1,0 m, 1,9 mmol), e a mistura da reação foi agitada, durante a noite, em temperatura ambiente. A mistura da reação foi cuidadosamente finalizada pela adição de solução aquosa de NagEDTA (10%) e foi adicionado acetato de etila. Depois de repousar durante a noite, a fase orgânica foi decantada e concentrada. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila 95/5 a 5/95) para produzir o produto desejado (100 mg, 57% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 1,88 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+
1- H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.48 (s, 6 H) , 2.29 (s, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.87 (s, 1 H), 6.92 - 7.22 (br s, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 2 H), 7.81 - 7.96 (m, 2 H) , 8.50 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H).
Exemplo 278
2- [4-cloro-l- ( 6—{ [4-cloro-3-(4-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol5-il]amino}pirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol-5-il]propan-2-ol
H N
N / l\L
N Nz
Cl JL U hMoH 3 ch3
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 725/1087
682/996 [1438] Sob uma atmosfera de argônio, etil 4-cloro-l- (6 - { [4 — cloro-3- (4-fluorofenil) -1- metil-lH-pirazol-5-il] amino} pirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol-5-carboxilato (154 mg, 314 pmol) em tetra-hidrofurano (6,2 mL) foi dissolvido, e a solução foi arrefecida a 0°C. Uma solução de bromo (metil) magnésio (1,6 mL, 1,0 m, 1,6 mmol) foi adicionada gota a gota, e a mistura da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi cuidadosamente finalizada pela adição de solução aquosa de NagEDTA (10%) e foi adicionado acetato de etila. Depois de repousar durante a noite, a fase orgânica foi decantada e concentrada. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila 95/5 a 5/95) para produzir o produto desejado (110 mg, 70% de rendimento).
LC-MS (método 10) : Rt = 2,2 4 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.40),
0.008 (0.50), 1.157 (1.76), 1.175 (3.58) , 1.184 (0.46) , 1.193
(1.83) , 1.398 (0.34), 1.541 (1.85), 1. 601 (1.36), 1.614 (16.00),
1.989 (6.48), 2.196 (5.94), 2.650 (1.61) , 2.674 (0.19) , 3.725
(1.58) , 3.737 (9.23), 3.763 (0.68), 4.003 (0.51), 4.021 (1.55),
4.039 (1.53), 4.057 (0.52), 5.139 (0.42) , 6.612 (1.56) , 7.300
(1.73) , 7.305 (0.67), 7.322 (3.57), 7.340 (0.68) , 7.345 d.90) ,
7.429 (0.19), 7.862 (0.28), 7.867 (0.30) , 7.874 (1.77) , 7.879
(0.90) , 7.888 (1.88), 7.896 (1.91), 7.904 (0.74), 7.910 (1.57),
8.531 (0.27), 8.564 (0.17), 8.586 (1.34) , 9.843 (0.27) , 9.979
(1.29) •
Exemplo 279
2- [1- ( 6—{ [4-cloro-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol-5-il]propan-2-ol
Figure BR112019007496A2_D0477
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 726/1087
683/996 [1439] Sob atmosfera de argônio, 1- (6 - {[4-cloro-5- (4- fluorofenil) -1-metil-lH- pirazol-3-il] amino} pirimidin-4-il) -
3-metil-lH-pirazol-5-carboxilato (124 mg, 272 pmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5,4 mL) , e a solução foi arrefecida até 0°C. Adicionou-se gota a gota uma solução de bromo (metil) magnésio (1,4 mL, 1,0 m, 1,4 mmol) e agitou-se a mistura da reação durante a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi cuidadosamente finalizada pela adição de solução aquosa de Na2EDTA (10%) e foi adicionado acetato de etila. Depois de repousar durante a noite, a fase orgânica foi decantada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila 95/5 a 5/95) para produzir o produto desejado (80 mg, 63% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,01 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.74),
0.008 (0.75), 1.450 (2.00), 1.483 (16.00), 2.213 (10.55), 2.647 (0.80), 2.670 (0.18), 3.744 (0.22), 3.756 (1.07), 3.778 (11.86), 5.022 (0.34), 5.754 (0.73), 6.297 (4.03), 6.311 (0.29), 7.357 (2.77), 7.411 (1.70), 7.434 (3.33), 7.451 (0.81), 7.456 (1.85),
7.614 (0.17), 7.633 (1.90), 7.647 (2.07), 7.656 (2.18), 7.661 (3.94), 7.669 (1.69), 8.476 (0.22), 8.568 (2.66), 9.569 (0.20),
9.844 (1.73) .
Exemplo 280 (+)—1—[1—(6—{[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-1Hpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-
Figure BR112019007496A2_D0478
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 727/1087
684/996 [1440] Sob uma atmosfera de argônio um tubo de Schlenk foi carregado com isopropóxido de titânio (300 μΐ, 1,0 mmol) em tetra-hidrofurano (2,0 mL, 25 mmol). A -18°C uma solução de 1,0 M de brometo de etil magnésio em tetra-hidrofurano (3,1 ml, 1,0 M, 3,1 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada 30 minutos a -18°C, subsequentemente uma solução de etil 1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5il]amino] pirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato
(250 mg, 100% de pureza, 511 pmol) em 1,5 mL de tetra-
hidrofurano foi adicionada, e a mistura resultante foi agitada
em temperatura ambiente durante a noite . A mistura foi diluida
com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e água e foi
extraída com acetato de etila (3x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi
purificado por ' HPLC preparatório (mé todo: coluna: Reprosi 1 Cl 8;
10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01%
ácido fórmico) , B = acetonitrila / gradiente: 0, , 00-5,00 min =
10% B, 6,50 min = 20 % B, 17 ,0-19,75 min = = 100% B, 19,75 >-2 3, 00
min = 90% B) e subsequente cromatografia flash em silica gel
para produzir 41,5 mc J (16%) do produto descrito juntamente com
1- ti- - (6 - {[i- ( ciclopropilmetil) -3- (4-fluorofenil) -4-
met il- IH-piraz ol-5-il ] amino] pirimidin-4- -il) -3 1,5-dimetil-lH-
pirazo 1-4-il] ciclopropanol ( 41,5 mg, 18%) .
LC-MS (método 10) : Rt = 20,40 min; MS (ESIpos): m/ z = 476 [M+H]+
^-H-NMR (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.005 ( 0.75),
0.297 (2.47), 0.304 (2.53), 0.428 ( :2.54) , 0.441 (2.59) , 0.793
(2.69) , 0.806 (5.60), 0.818 (2.82) , 1.181 (0.43), 1.189 ( 0.77),
1.195 (0.76) , 1.201 (1.04) , 1.209 ( :0.67) , 1.213 (0.70), 1.222
(0.43) , 1.227 (0.42), 1.234 (0.56), 1.359 (1.53), 1.571 ( 0.54),
1.582 (0.64) , 1.594 (0.64) , 1.725 ( :0.43) , 1.737 (0.70), 1.748
(0.70) , 1.759 (0.59), 2.009 ( 14.10), 2.185 (0.48), 2.216 ( 2.02),
2.627 (16.00), 2.717 (0.79), 3.832 (2.06) , . 3.843 (2.07) , 4.475
(0.95) , 4.480 (0.96), 4.917 (1.75), 4.921 (1.75), 7.255 ( 2.00),
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 728/1087
685/996
7.270 (4.10), 7.285 (2.22), 7.720 (1.39), 7.730 (1.92), 7.743 (1.41), 8.454 (0.54), 9.331 (0.54).
Exemplo 281 etil [1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]acetato
Figure BR112019007496A2_D0479
[1441] Um frasco de micro-ondas foi carregado com etil [1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5- dimetil-lH-pirazol-4-il ] acetato (1,09 g, 3,71 mmol) e 1- (ciclopropilmetil) -3- (4-fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5-amina (1,20 g, 83% de pureza, 4,08 mmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (15 mL, 180 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (102 mg, 111 pmol) e Xantphos (129 mg, 222 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (473 mg, 4,08 mmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com salmoura e extraída com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (coluna: Biotage SNAP Ultra 25 g, solvente: 92% de diclorometano / 8% de acetato de etila a 66% de acetato de etila) para produzir o produto desejado (1,13 g, 61%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,29 min; MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]+
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686/996 i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 0.295 (2.56),
0.307 (2.83) , 0.424 (2.65) , 0.444 (2.84), 1.166 (4.39) , 1.183
(9.03) , 1.201 (5.12), 1.218 (0.78), 1.230 (0.40), 1.980 (0.74),
2.012 (14.68) , 2.134 (3.16), 2.582 (16.00), 3.321 (14.65) , 3.832
(2.44) , 3.849 (2.39) , 4.049 (1.29) , 4.067 (3.84), 4.085 (3.80),
4.102 (1.25), 7.252 (2.15), 7.274 (4.33), 7.296 (2.38) , 7.719
(1.60) , 7.733 (2.08), 7.739 (2.01), 7.754 (1.46) , 8.470 (0.65) ,
9.379 (0.74) .
Exemplo 282 [1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH pirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]metanol
Figure BR112019007496A2_D0480
[1442] Sob uma atmosfera de argônio uma solução de etil 1-(6 {[1- (ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4-metil-lH- pirazol-5-il] amino} pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carboxilato (160 mg, 327 pmol) em (3,0 mL, 37 mmol) foi tratada com hidreto de aluminio e litio (330 ml, 1,0 M em tetrahidrofurano, 330 pmol) a -78°C. C. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos nessa temperatura e subsequentemente 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com metanol e purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19, 75-23, 00 min = 90% B) para produzir 41,0 mg (25%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,78 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 730/1087
687/996 i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.66), 0.008 (1.38), 0.292 (2.17), 0.303 (2.34), 0.420 (2.22), 0.440 (2.29), 0.868 (0.52), 0.887 (1.26), 0.906 (0.54), 1.157 (0.46),
1.175 (0.73), 1.183 (0.64), 1.195 (0.96), 1.207 (0.60), 1.213 (0.56), 1.986 (0.50), 2.006 (13.72), 2.132 (0.55), 2.196 (2.89),
2.207 (3.77), 2.318 (0.52), 2.328 (0.82), 2.612 (3.29), 2.620 (16.00), 2.661 (0.59), 2.670 (0.47), 3.650 (2.55), 3.826 (2.22), 3.843 (2.17), 4.288 (2.85), 4.301 (3.07), 4.693 (0.98), 4.706 (1.87), 4.720 (0.85), 7.251 (2.01), 7.274 (4.19), 7.296 (2.29),
7.323 (0.47), 7.379 (0.74), 7.401 (0.46), 7.500 (0.42), 7.514 (0.46), 7.714 (1.39), 7.728 (1.82), 7.749 (1.31), 8.444 (0.69),
8.465 (0.64), 9.317 (0.45), 9.361 (0.66).
Exemplo 283 (±)-1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,4-dimetil-l,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-4-ol (racemato) ch3
N N'
H
N.
[1443] Sob uma atmosfera de argônio, 1- (6 - { [1- (ciclopropilmetil) -3- (4-fluorofenil) -4-metil-lH- pirazol-5il] amino} pirimidin-4-il) -3-metil-5,6-di-hidrociclopenta [c] pirazol-4 (1H) -ona (298 mg, pureza de 56%, 365 pmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (3,4 mL), e a solução foi arrefecida com um banho de água. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de bromo (metil) magnésio (2,6 mL, 1,0 m, 2,6 mmol), e a mistura da reação foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. Adicionou-se uma segunda aliquota de bromo (metil) magnésio (1,0 mL, 1,0 m, 1,0 mmol), e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se uma terceira aliquota de bromo (metil) magnésio (1,0 mL, 1,0 m,
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1,0 mmol), e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura da reação foi cuidadosamente extinta pela adição de Na2EDTA aquoso (10%) e extraída com acetato de etila (2x) . Os extratos da fase orgânica combinadas foram secados em sulfato de magnésio e concentrados. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 10g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 88/12 a 0/100) para produzir uma fração de produto impuro. O residue foi ressuspenso em acetonitrila / água, e os sólidos insolúveis foram removidos por filtração. O filtrado foi purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 250 * 30 mm, 10, fluxo 75 mL / min, gradiente de acetonitrila / água 5/95 a 95/5) para produzir o produto desejado (12,0 mg, 7% de rendimento) .
LC-MS (método 10): Rt = 1,97 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0. 149 (0 .48), -
0.022 (0.48), -0.008 (4.07), 0.008 (3.85), 0.146 (0.49) , 0.281
(2.50) , 0.292 (2.69), 0.414 (2.66), 0.433 (2.83), 1.171 (0.77),
1.183 (1.12), 1.201 (0.73), 1.213 (0.42), 1.234 (0.79) , 1.446
(8.03) , 1.470 (1.87), 2.003 (16.00), 2.192 (2.51), 2.304 (0.42),
2.327 (0.64), 2.366 (0.35), 2.431 (0.94), 2.444 (0.90) , 2.453
(1.31) , 2.469 (1.27), 2.475 (1.12), 2.654 (3.28), 2.665 (0.60) ,
2.670 (0.67), 2.674 (0.53), 2.710 (0.45), 2.950 (0.41) , 2.962
(0.44) , 2.970 (0.54), 2.982 (0.48), 2.992 (0.84), 3.005 (0.82) ,
3.013 (0.81), 3.025 (0.58), 3.092 (0.62), 3.107 (0.84) , 3.112
(0.82) , 3.126 (0.72), 3.135 (0.51), 3.149 (0.55), 3.169 (0.32),
3.825 (2.41), 3.842 (2.38), 4.957 (2.74), 5.028 (0.53) , 7.254
(1.91) , 7.276 (3.95), 7.298 (2.18), 7.721 (1.43), 7.735 (1.98) ,
7.754 (1.40), 8.424 (0.48), 9.375 (0 .54) .
Exemplo 284
etil 1— [6— ({1— (ciclopropilmetil)-4-metil-3-[4(trifluorometóxi)fenil]-lH-pirazol-5-il}amino)pirimidin-4-il]-
3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato
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Figure BR112019007496A2_D0481
[1444] Um frasco de micro-ondas foi carregado com etil 1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4- carboxilato (258 mg, 917 pmol), 1- (ciclopropilmetil) -4-metil- 3- [4(trifluorometóxi) fenil] -lH-pirazol-5-amina (314 mg, 1,01 mmol) e fenolato de sódio (117 mg, 1,01 mmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,2 mL) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (109 mg, 119 pmol) e XantPhos (159 mg, 275 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 90°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi carregada em silica gel e purificada por cromatografia flash em coluna (SNAP Ultra 25 g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 95/5 a 20/80) para produzir o produto desejado (210 mg, 40% produção).
LC-MS (método 10): Rt = 2,58 min; MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]+
XH-NMR (400 I 4Hz, dimetilsulfóxido- d6) δ [ppm]: 0.300 (2.94) ,
0.312 (3.24) , 0.346 (0.36), 0.359 (0.36) , 0.430 (3.09) , 0.450
(3.28) , 1.172 (0.47), 1.184 (0.85), 1.191 (0.83), 1.203 (1.23),
1.214 (0.82) , 1.222 (0.86), 1.234 (0.65) , 1.287 (3.77) , 1.305
(7.56) , 1.323 (3.91), 1.398 (1.27), 1.428 (0.16), 2.000 (1.51),
2.034 (16.00) , 2.130 (0.31), 2.372 (2.43) , 2.473 (0.27) , 2.671
(0.25) , 2.712 (0.16), 2.912 (13.35), 2.952 (0.19), 3.802 (0.44),
3.820 (0.54), 3.846 (2.54), 3.863 (2.49) , 4.228 (1.18) , 4.246
(3.44) , 4.264 (3.44), 4.282 (1.20), 4.949 (0.44), 7.342 (0.34),
7.363 (0.34), 7.428 (3.51), 7.449 (3.89) , 7.685 (0.41) , 7.707
(0.37) , 7.816 (3.06), 7.837 (2.77), 8.539 (0.44), 9.555 ( [0.41) .
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 733/1087
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Exemplo 285 etil 1— [6— ({1— (ciclopropilmetil)-4-metil-3-[4(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-5-il}amino)pirimidin-4-il]-
3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0482
F F [1445] Um frasco de micro-ondas foi carregado com etil l—(6— cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4- carboxilato (163 mg, 582 pmol), 1- (ciclopropilmetil) -4-metil- 3- [4- (trifluorometil) fenil] -lH-pirazol-5-amina (210 mg, 90% de pureza, 640 pmol) e fenolato de sódio (74,3 mg, 640 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,4 mL) . A mistura da reação foi desgaseif icada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (69,3 mg, 75,6 pmol) e XantPhos (101 mg, 175 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 90 °C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi carregada em silica gel e purificada por cromatografia flash em coluna (SNAP Ultra 25 g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 95/5 a 20/80) para produzir o produto desejado (70 mg, 21% produção).
LC-MS ( método 10): Rt = = 2,56 min; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ [ppm]: 0.311 (2.85),
0.322 (3.14), 0.356 ( 0.42), 0.372 (0.42), 0.438 (3.05) i, 0.458
(3.22), 1.186 (0.57), 1.216 (1.32), 1.236 (1.25), 1.289 (3.81),
1.306 (7.52), 1.324 ( 3.86), 1.398 (8.76), 2.035 (2.12) i , 2.066
(16.00) , 2.329 (0.72 ), 2.376 (2. 44), 2.914 ( 13.27) , 3.568
(0.41), 3.825 (0.59), 3.842 (0.68), 3.868 (2.46), 3.885 (2.44),
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691/996
4.230 (1.19), 4.248 (3.44), 4.265 (3.42), 4.283 (1.19), 4.997 (0.64), 7.725 (0.54), 7.792 (3.62), 7.812 (4.92), 7.930 (3.43), 7.950 (2.61), 8.544 (0.52), 9.577 (0.42).
Exemplo 286
4-[1-(ciclopropilmetil)-4-metil-5-({6-[5-metil-3-(propan-2-il)IH-pirazol-l-il]pirimidin-4-il}amino)-lH-pirazol-3il]benzonitrila
H
N
N Nz
CH3\^n [1446] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [5metil-3- (propan-2-il) -1H- pirazol-l-il] pirimidina (105 mg, pureza de 90%, 399 pmol), 4- [5-amino-l- (ciclopropilmetil) -4metil-lH-pirazol-3- il] benzonitrila (130 mg, pureza 85%, 439 pmol) e fenolato de sódio (51,0 mg, 439 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (0,96 mL) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,75 mg, 5,19 pmol) e XantPhos (6,93 mg, 12,0 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 90 °C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi carregada em silica gel e purificada por cromatografia flash em coluna (SNAP Ultra 25 g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 95/5 a 20/80) para produzir o produto desejado (52 mg, 28% produção).
LC-MS (método 10): Rt = 2,44 min; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.310 (2.39),
0.322 (2.68), 0.436 (2.18), 0.455 (2.32), 1.200 (4.79), 1.214 (4.91), 1.398 (5.34), 1.436 (0.25), 1.868 (0.18), 2.060 (11.40),
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2.257 (0.18), 2.329 (0.21), 2.350 (0.21), 2.640 (11.66), 2.671 (0.31), 2.888 (0.50), 3.569 (0.42), 3.861 (2.16), 3.878 (2.14), 6.225 (3.00), 7.903 (16.00), 8.450 (0.81), 9.430 (1.00).
Exemplo 287 l-{ [1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]metil}ciclopropanol
Figure BR112019007496A2_D0483
[1447] Sob uma atmosfera de argônio um tubo de Schlenk foi carregado com isopropóxido de titânio (290, 990 pmol) em tetrahidrofurano (1,9 mL, 24 mmol) a -18°C. Nessa temperatura foi adicionado brometo de etil magnésio (3,0 mL, 1,0 M em tetrahidrofurano, 3,0 mmol) e agitou-se a mistura durante 30 minutos a -18°C. Subsequentemente, uma solução de etil [1- (6 - {[1(ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5il] amino] pirimidin-4-il) -3-5-dimetil-lH-pirazol-4- il] acetato (250 mg, 496 pmol) em 1,5 mL de tetra-hidrofurano foi adicionada e agitada durante 20 minutos a -18°C e durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com solução de tartarato de sódio e potássio e água. A mistura foi extraida com acetato de etila (3x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) para produzir 25.-9 mg (11%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 2,02 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 736/1087
693/996
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.18),
0.290 (2.81), 0.302 (3.04), 0.329 (1.30), 0.345 (3.97) , 0.357
(1.56) , 0.421 (2.73), 0.441 (2.90), 0.498 (1.48), 0.510 (3.88),
0.525 (1.08), 1.073 (0.49), 1.091 (0.95), 1.108 (0.47) , 1.163
(0.42) , 1.175 (0.75), 1.181 (0.74), 1.194 (1.09), 1.206 (0.69),
1.212 (0.73), 1.968 (0.55), 2.006 (15.61), 2.170 (3.39) , 2.571
(1.00) , 2.589 (16.00), 2.649 (4.73), 3.375 (0.56), 3.392 (0.55),
3.825 (2.60), 3.842 (2.58), 5.213 (4.27), 7.251 (2.28) , 7.273
(4.82) 8.451 , 7.296 (2.71), 7.714 (1.73), 7.729 (0.86), 9.331 (0.94). (2.30), 7.749 (1.71),
Exemplo 288
1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carbonitrila
Figure BR112019007496A2_D0484
[1448] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4- carbonitrilo (1,00 g, 77% de pureza, 3,30 mmol) e 1- (ciclopropilmetil) -3(4-fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5-amina (889 mg, 3,62 mmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (15 mL, 180 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (90,5 mg, 98,9 pmol) e Xantphos (114 mg, 198 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (421 mg, 3,62 mmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com
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694/996 acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (coluna; Biotage Snap Ultra 50 g, solvente: diclorometano / acetato de etila a 20:1) para produzir o produto desejado (870 mg, 57%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,24 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+
1- H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.288 (2.39),
0.299 (2.56), 0.422 (2.66), 0.442 (2.80), 1.171 (0.70), 1.189 (1.03), 1.201 (0.71), 1.208 (0.69), 1.975 (1.41), 2.005 (14.57),
2.329 (2.06), 2.796 (16.00), 3.787 (0.44), 3.804 (0.58), 3.828 (2.01), 3.844 (1.99), 4.906 (0.40), 7.252 (2.06), 7.275 (4.16),
7.297 (2.32), 7.713 (1.40), 7.729 (1.91), 7.745 (1.31).
Exemplo 289
2— {1—[6—({1—(ciclopropilmetil)-4-metil-3-[4- (trifluorometóxi)fenil]-lH-pirazol-5-il}amino)pirimidin-4-il]-
3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il}propan-2-ol
Figure BR112019007496A2_D0485
[1449] Sob uma atmosfera de argônio, etil 1- [6 ({1(ciclopropilmetil) -4-metil-3- [4- (trifluorometoxi) fenil] -1H pirazol-5-il} amino) pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carboxilato (150 mg, 270 pmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (5,3 mL), e a solução foi arrefecida a 0°C. Adicionou-se gota a gota uma solução de bromo (metil) magnésio (1,3 ml, 1,0 m, 1,3 mmol) e agitou-se a mistura da reação durante a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi cuidadosamente extinta por adição de solução aquosa de Na2EDTA (10%) e extraida com acetato de etila. O extrato de fase
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695/996 orgânica foi concentrado, e o residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 95/5 a 5/95) para produzir o produto desejado (28 mg, 19% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,22 min; MS (ESIpos): m/z = 542 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.50), 0.146 (0.48), 0.296 (2.01), 0.308 (2.20), 0.426 (1.92), 0.446 (2.05), 1.199 (0.82), 1.398 (0.45), 1.464 (16.00), 1.988 (0.67),
2.027 (11.59), 2.264 (2.49), 2.327 (0.58), 2.367 (0.35), 2.670 (0.56), 2.711 (0.39), 2.742 (11.85), 3.840 (1.95), 3.857 (1.90),
4.854 (3.35), 7.425 (2.49), 7.446 (2.70), 7.812 (2.72), 7.834 (2.49), 8.464 (0.65), 9.379 (0.71).
Exemplo 290
2-{4-cloro-l-[6-({1-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-[4(trifluorometóxi)fenil]-lH-pirazol-5-il}amino)pirimidin-4-il]-3metil-lH-pirazol-5-il}propan-2-ol
Figure BR112019007496A2_D0486
O \”F
F F [1450] Sob uma atmosfera de argônio, etil 4-cloro-l- [6 - ({1 — (ciclopropilmetil) -4-metil- 3- [4- (trifluorometoxi) fenil] lH-pirazol-5-il} amino) pirimidina-4-il]-3-metil-lH-pirazol-5carboxilato (176 mg, 306 pmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (6,0 mL) , e a solução foi resfriada a 0°C. Foi adicionada gota a gota uma solução de bromo (metil) magnésio (1,5 ml, 1,0 m, 1,5 mmol) e agitou-se a mistura da reação durante a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi cuidadosamente extinta por adição de solução aquosa de Na2EDTA (10%) e extraída com acetato de etila. O extrato de fase orgânica foi concentrado, e o residue foi purificado por
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696/996 cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 95/5 a 5/95) para produzir o produto desejado (42 mg, 23% de rendimento).
LC-MS (método 10) : Rt = 2,58 min; MS (ESIpos) : m/z = 562 [M+H] + XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.12),
0.008 (1.16), 0.296 (2.44), 0.308 (2.69), 0.431 (2.56), 0.450 (2.72), 1.142 (0.16), 1.158 (1.08), 1.176 (2.34), 1.184 (0.79),
1.194 (1.71), 1.207 (0.77), 1.215 (0.79), 1.227 (0.49), 1.233 (0.47), 1.398 (11.86), 1.527 (0.66), 1.601 (13.94), 1.989 (3.13), 2.001 (0.30), 2.023 (2.04), 2.036 (16.00), 2.181 (2.07),
2.329 (0.22), 2.524 (0.72), 2.642 (1.54), 2.667 (0.23), 2.711 (0.33), 3.853 (2.61), 3.870 (2.51), 4.004 (0.25), 4.021 (0.78),
4.039 (0.77), 4.057 (0.25), 7.425 (3.75), 7.446 (4.06), 7.792 (0.76), 7.810 (4.44), 7.832 (3.78), 8.552 (0.41), 9.682 (0.27). Exemplo 291 2—{1— [6— ({1—(ciclopropilmetil)-4-metil-3-[4(trifluorometóxi)fenil]-lH-pirazol-5-il}amino)pirimidin-4-il]-3metil-lH-pirazol-5-il}propan-2-ol
H
N
CH 3 HO^CH
CH3
N N'
O \“F
F F [1451] Sob uma atmosfera de argônio, etil l—[6—({l— (ciclopropilmetil)-4-metil-3-[4-(trifluorometóxi) fenil] -1H pirazol-5-il] amino) pirimidin-4-il]-3-metil-lH-pirazol-5carboxilato (114 mg, 211 pmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (4,2 mL) e a solução foi resfriada a 0°C. Foi adicionada gota a gota uma solução de bromo (metil) magnésio (1,1 ml, 1,0 m em tetra-hidrofurano, 1,1 mmol), e a mistura da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi cuidadosamente extinta por adição de
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697/996 solução aquosa de Na2EDTA (10%) e extraída com acetato de etila. O extrato de fase orgânica foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 95/5 a 5/95) para produzir o produto desejado (75 mg, 66% de rendimento).
LC-MS (método 10) : Rt = 2,37 min; MS (ESIpos) : m/z = 528 [M+H] + XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.31), 0.146 (0.32), 0.300 (2.12), 0.311 (2.30), 0.428 (2.09), 0.448 (2.18), 1.157 (0.97), 1.175 (2.10), 1.193 (1.49), 1.205 (0.88), 1.236 (0.41), 1.398 (0.97), 1.489 (16.00), 1.988 (3.37), 2.043 (10.27), 2.202 (1.28), 2.328 (0.41), 2.367 (0.34), 2.670 (0.40), 2.711 (0.35), 3.855 (1.73), 3.871 (1.68), 4.003 (0.29), 4.021 (0.85), 4.039 (0.82), 4.056 (0.27), 6.300 (1.52), 7.430 (2.63),
7.451 (2.85), 7.620 (2.69), 7.819 (1.77), 7.840 (1.66), 8.545 (0.31), 9.644 (0.26) .
Exemplo 292
2—{1—[6— ({1—(ciclopropilmetil)-4-metil-3-[4(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-5-il}amino)pirimidin-4-il]-
3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il}propan-2-ol ch3
OH LCH
N N'
H ch3 N^n [1452] Sob uma atmosfera de argônio, etil l—[6—({l— (ciclopropilmetil) -4-metil-3- [4- (trifluorometil) fenil] -1Hpirazol-5-il} amino) pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carboxilato (70,0 mg, 130 pmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (2,6 mL) , e a solução foi resfriada a 0°C. Foi adicionada gota a gota uma solução de bromo (metil) magnésio (650 pl, 1,0 m em tetra-hidrofurano, 650 pmol), e a mistura da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi cuidadosamente finalizada pela adição de
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 741/1087
698/996 solução aquosa de NagEDTA (10%) e foi adicionado acetato de etila. Depois de repousar durante a noite, a fase orgânica foi decantada e concentrada. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila 95/5 a 5/95) para produzir o produto desejado (10 mg, 15% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,20 min; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.41), 0.008 (3.49), 0.008 (3.14), 0.146 (0.38), 0.307 (2.04), 0.319 (2.23), 0.436 (1.92), 0.454 (2.05), 1.157 (0.50), 1.175 (1.12),
1.193 (0.95), 1.213 (0.83), 1.232 (0.67), 1.398 (2.02), 1.466 (16.00), 1.988 (1.73), 2.060 (11.72), 2.267 (2.43), 2.327 (0.50), 2.367 (0.33), 2.670 (0.45), 2.710 (0.33), 2.745 (11.75),
3.862 (1.95), 3.879 (1.93), 4.021 (0.45), 4.038 (0.43), 4.857 (3.33), 5.754 (0.41), 7.789 (2.50), 7.810 (3.42), 7.927 (2.74), 7.947 (2.11), 8.465 (0.64), 9.405 (0.71).
Exemplo 293 2—{1—[6— ({1—(ciclopropilmetil)-4-metil-3-[4(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-5-il}amino)pirimidin-4-il]-3metil-lH-pirazol-5-il}propan-2-ol
Figure BR112019007496A2_D0487
[1453] Sob uma atmosfera de argônio, etil 1- [6 - ({1— (ciclopropilmetil) -4-metil-3- [4- (trifluorometil) fenil] -1Hpirazol-5-il} amino) pirimidin-4-il]-3-metil-lH-pirazol-5carboxilato (35,0 mg, 66,6 pmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (1,3 mL) , e a solução foi resfriada a 0 ° C. Foi adicionada gota a gota uma solução de bromo (metil) magnésio (330 pl, 1,0 m em tetra-hidrofurano, 330 pmol), e a mistura da
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 742/1087
699/996 reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi cuidadosamente finalizada pela adição de solução aquosa de NaxEDTA (10%) e foi adicionado acetato de etila. Depois de repousar durante a noite, a fase orgânica foi decantada e concentrada. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila 95/5 a 5/95) para produzir o produto desejado (17 mg, 49% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,34 min; MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.146 (0.17),
0.311 (2.14), 0.322 (2.26), 0.437 (2.08), 0.457 (2.17), 1.158 (0.18), 1.175 (0.37), 1.192 (0.43), 1.201 (0.65), 1.208 (0.65),
1.219 (0.97), 1.238 (0.86), 1.398 (10.74), 1.492 (16.00), 1.989 (0.51), 2.076 (10.95), 2.209 (1.32), 2.328 (0.25), 2.367 (0.18),
2.671 (0.26), 2.712 (0.18), 3.879 (1.71), 3.894 (1.69), 6.303 (1.55), 7.616 (2.71), 7.794 (2.60), 7.815 (3.44), 7.933 (2.07),
7.953 (1.65), 8.552 (0.32), 9.667 (0.28).
Exemplo 294
2-{4-cloro-l-[6-({1-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-[4(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-5-il}amino)pirimidin-4-il]-3metil-lH-pirazol-5-il}propan-2-ol
Figure BR112019007496A2_D0488
[1454] Sob uma atmosfera de argônio, etil 4-cloro-l- [6 - ({1 — (ciclopropilmetil) -4-metil- 3- [4- (trifluorometil) fenil] -1H- pirazol-5-il} amino) pirimidina-4-il]-3-metil-lH-pirazol-5-
carboxilato (45, 0 mg, 80,4 pmol) foi dissolvido em tetra-
hidrofurano d, 6 mL), e a solução foi resfriada a 0°C. Foi
adicionada gota a gota uma solução de bromo (metil] l magnésio
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700/996 (400 μΐ, 1,0 m em tetra-hidrofurano, 400 pmol), e a mistura da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi cuidadosamente finalizada pela adição de solução aquosa de NagEDTA (10%) e foi adicionado acetato de etila. Depois de repousar durante a noite, a fase orgânica foi decantada e concentrada. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila 95/5 a 5/95) para produzir o produto desejado (22 mg, 44% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,56 min; MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.41),
0.146 (0.44) , 0.306 (2.81), 0.317 (3.03), 0.439 (2.87) , 0.458
(2.98) , 0.854 (0.21), 1.141 (0.41), 1.157 (1.57), 1.175 (3.01),
1.193 (2.09) , 1.208 (1.32), 1.236 (1.25), 1.398 (6.01) , 1.529
(0.84) , 1.602 (16.00) , 1.758 (0.22), 1.905 (0.21), 1.988 (4.60) ,
2.055 (2.36) , 2.067 (15.98), 2.183 (2.64) , 2.257 (0.53) , 2.327
(0.51) , 2.367 (0.46) , 2.643 (1.56), 2.670 (0.56), 2.711 (0.51),
3.875 (2.94) , 3.892 (2.79), 4.003 (0.39), 4.021 (1.13) , 4.039
(1.16) , 4.056 (0.43), 4.383 (0.17), 4.394 (0.17) , 6.825 (0.21),
7.790 (3.88), 7.811 (5.29), 7.924 (4.40), 7.944 (3.11) , 8.556
(0.48) , 9.697 (0.34) .
Exemplo 295
2- [1- (6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
Figure BR112019007496A2_D0489
[1455] As peneiras moleculares (4 Â) foram colocadas em um frasco de fundo redondo e secadas em um forno de secagem a vácuo durante a noite a 120
C. Após resfriamento até a temperatura
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701/996 ambiente, foi adicionado fluoreto tri-hidratado de tetrabutilamônio (197 mg, 705 pmol) e foi adicionado tolueno (1,5 mL) , e a suspensão foi agitada durante 30 min. Uma solução de etil 1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3- (4-fluorofenil) -4metil-lH-pirazol-5-il] amino} pirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lHpirazol-4-carboxilato (115 mg, 235 pmol) em tolueno (4,5 mL) foi adicionada, a mistura foi agitada durante 5 min e arrefecida até 0°C. Foi adicionado trimetil (trifluorometil) silano (170, 1,2 mmol) e agitado temperatura ambiente durante 3 h. Alíquotas adicionais de tri-hidrato de fluoreto de tetrabutilamônio (98 mg, 353 pmol) e trimetil (trif luorometil) silano (85 pl, 0,6 mmol) foram dissolvidas em tolueno seco (800 pl, secadas em peneiras moleculares de 4 Â) foram adicionadas, e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado. O residue foi purificado por cromatografia flash em coluna (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 90/10 a 0/100) para produzir o produto desejado (8 mg, 6% de rendimento) juntamente com frações impuras. As frações impuras foram concentradas e repurifiçadas por cromatografia flash em coluna e HPLC preparatório (método 6) para produzir o produto desejado (18 mg, 13% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,54 min; MS (ESIpos ) m/z = 584 [M+H] +
1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6 ) δ [ppm]: -0 . 149 ( 0.34), -
0.008 (2.74), 0.008 (3.12), 0.146 (0.32) , 0.295 (2.70; ), 0.306
(3.00) , 0.427 (2.74), 0.446 (2.92) , 1.168 ( 0.38), 1.180 (0.73),
1.187 (0.73), 1.199 (1.12), 1.211 (0.69), 1.217 (0.72] ), 1.229
(0.37) , 2.011 (16.00), 2.266 (2.20), 2.323 ( 0.53), 2.328 (0.62) ,
2.367 (0.39), 2.670 (0.56), 2.711 (0.63) , 2.733 (9.33: ), 3.831
(2.38) , 3.847 (2.35), 7.249 (2.57), 7.271 ( 5.34), 7.294 (2.90) ,
7.709 (1.80), 7.724 (2.31), 7.731 (2.27), 7.745 (1.72: ), 8.516
(3.86), 9.531 (0.39).
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 745/1087
702/996
Exemplo 296
N- [4-etil-5- (4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-il]— 6—{4—[ (3fluoroazetidin-l-il)metil]-3,5-dimetil-lH-pirazol-lil}pirimidin-4-amina
CH3
H . .N ' II ‘n-n
/)— ch3 N
H3C [1456] Uma solução de 1- (6 - {[4-etil-5- (4-fluorofenil) -1metil-lH-pirazol- 3-il] amino} pirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH pirazol-4-carbaldeido (50,0 mg, 119 pmol) e 3-fluoroazetidina hidrocloreto (1:1) (17,3 mg, 155 pmol) em tetra-hidrofurano (2,0 mL, 25 mmol) foi tratada com ácido acético (14, 240 pmol) . A mistura foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente e depois foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (40,4 mg, 191 pmol), e a mistura foi agitada novamente durante a noite em temperatura ambiente. Adicionou-se mais 1,6 equivalente de triacetoxiboro-hidreto de sódio (40,4 mg, 0,19 mmol) e foi agitado durante mais uma hora. A mistura foi diluida com água e purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) para produzir 37,8 mg do produto desejado (66%).
LC-MS (método 10): Rt = 1,31 min; MS (ESIneg): m/z = 477 [M-H]~ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.869 (3.77),
0.888 (8.55), 0.906 (3.92), 1.856 (0.47), 2.194 (15.66), 2.249 (0.55), 2.281 (0.95), 2.300 (2.81), 2.319 (2.74), 2.337 (0.95),
2.628 (16.00), 2.666 (0.62), 3.022 (0.92), 3.033 (1.10), 3.039 (1.13), 3.045 (1.21), 3.057 (1.17), 3.081 (1.04), 3.093 (1.17),
3.099 (1.16), 3.104 (1.23), 3.116 (1.13), 3.316 (0.42), 3.450 (8.54), 3.465 (1.84), 3.469 (1.71), 3.473 (1.76), 3.488 (2.16),
3.502 (1.52), 3.507 (1.44), 3.511 (1.40), 3.525 (1.12), 3.604
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 746/1087
703/996 (0.67), 5.032 (0.58), 5.045 (0.84), 5.058 (0.54), 5.177 (0.56),
5.190 (0.83), 5.202 (0.55), 5.755 (3.32), 7.326 (3.03), 7.357 (2.08), 7.379 (4.64), 7.401 (2.74), 7.498 (2.76), 7.503 (1.28),
7.512 (3.11), 7.519 (2.43), 7.533 (2.01), 8.142 (5.42), 8.442 (4.14), 9.327 (2.89).
Exemplo 297
6-{3,5-dimet11-4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-IH-pirazol-lil}-N-[4-etil-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]pirimidin-4-amina
N—C H 3
CH3
H
CH3 7 II n-n
Γ ll
Ή h3c [1457] Uma solução de 1- (6 - {[4-etil-5- (4-fluorofenil) -1metil-lH-pirazol- 3-il] amino] pirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH pirazol-4-carbaldeido (50,0 mg, 119 pmol) e 1-metilpiperazina (17, 150 pmol) em tetra-hidrofurano (2,0 mL, 25 mmol) foi tratada com ácido acético (14, 240 pmol) e agitada durante uma hora em temperatura ambiente. Subsequentemente foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (40,4 mg, 191 umol) e agitado novamente durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com água e purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0, 00-5, 00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19, 75-23, 00 min = 90% B) para produzir 43,6 mg (73%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,32 min; MS (ESIneg): m/z = 502 [M-H]~ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.869 (3.77),
0.888 (8.64), 0.906 (3.95), 1.074 (0.71), 1.091 (1.47), 1.109 (0.74), 1.855 (0.44), 2.147 (13.58), 2.177 (15.99), 2.233 (0.96), 2.281 (2.12), 2.299 (4.20), 2.318 (4.37), 2.337 (2.75),
2.592 (16.00), 2.630 (0.52), 3.256 (7.54), 3.283 (0.78), 3.357
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 747/1087
704/996
(1.00) , 3.375 (1.50), 3.392 (1.48), 3.410 (0.97) , 3. 603 (0.68) ,
7.324 (3.04), 7.357 (2.10), 7.379 (4.74), 7.401 (2 .80) , 7.498
(2.80) , 7.503 (1.24), 7.511 (3.09), 7.519 (2.42), 7 . 528 (0.96),
7.533 (2.02), 8.177 (1.89), 8.438 (4.02), 9.317 (2.98).
Exemplo 298
4-[5 - ({6-[4-(2-hidróxipropan-2-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-l11]pirimidin-4-il}amino)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3il]benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0490
[1458] Uma solução de etil 1- (6 {[3- (4-cianofenil) -1,4dimetil-lH- pirazol-5-il] amino} pirimidin-4-il) -3,5-dimetil1H- pirazol-4-carboxilato (59,0 mg, 129 pmol) em tetrahidrofurano (2,0 ml, 25 mmol) foi tratada a 0 ° C com brometo de metil magnésio (150 pl, 3,0 M em dietil éter, 450 pmol) e agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi resfriada a 0°C e foram adicionados 3,5 equivalentes adicionais de brometo de metil magnésio (150 pL, 3,0 M em dietil éter, 459 pmol) . A mistura foi agitada 3 horas em temperatura ambiente. Como não se observou conversão, foi adicionada uma solução de metil-litio (160 pl, 1,6 M em dietil éter, 260 pmol) a -18°C e agitada durante a noite em temperatura ambiente. Novamente, nenhuma conversão foi observada. A mistura foi deixada ao longo do fim de semana e depois foi adicionada uma solução de cloreto de metil magnésio (86 pl, 3,0 M em tetra-hidrofurano, 260 pmol) e foi agitada novamente a mistura durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com metanol e solução de tartarato de sódio e potássio. A mistura foi extraída com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram
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705/996 secadas em Extrelut NT3, concentradas sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 7) para produzir 14,2 mg (24%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,64 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.66), 0.008 (1.67), 1.469 (16.00), 2.069 (10.83), 2.274 (2.96), 2.744 (11.16), 3.694 (8.30), 4.861 (3.57), 7.893 (15.74), 8.469 (0.81), 9.457 (1.64).
Exemplo 299 etil l-(6-{[5-(4-cianofenil)-l,4-dimetil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0491
N [1459] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH- pirazol-4-carboxilato de etilo (250 mg, 891 pmol), 4- (3-amino-l,4- dimetil-lH-pirazol-5il) benzonitrila (208 mg, 980 pmol) e fenolato de sódio (155 mg, 1,34 mmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (4,0 mL, 46 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (10,6 mg, 11,6 pmol) e Xantphos (15,5 mg, 26,7 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraida com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm /
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706/996 fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0, 00 - 5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0 - 19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) para produzir o produto desejado (47,6 mg, 12%).
LC-MS (método 9) : Rt = 1,08 min; MS (ESIpos) : m/z = 457 [M+H] + i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.291 (4.38),
1.309 (8.89), 1.326 (4.48), 1.796 (0.46), 1.894 (13.15), 1.909 (1.58), 2.384 (14.88), 2.891 (15.59), 3.163 (0.41), 3.177 (0.43), 3.489 (0.45), 3.734 (16.00), 4.230 (1.40), 4.248 (4.13),
4.266 (4.07), 4.284 (1.35), 7.432 (1.35), 7.699 (4.49), 7.719 (5.04), 8.004 (4.95), 8.025 (4.31), 8.534 (3.31), 9.641 (2.47). Exemplo 300 4-[3-({6-[4-(2-hidróxipropan-2-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-lil]pirimidin-4-il}amino)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5il]benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0492
N CH3^ h3c-n'
I ll
Ή \ HO CH3 [1460] Uma solução de etil 1- (6 - {[5- (4-cianofenil) -1,4dimetil-lH- pirazol-3-il] amino] pirimidin-4-il) -3,5-dimetil1H- pirazol-4-carboxilato (38,0 mg, 83,2 pmol) em tetrahidrofurano (2,0 ml, 25 mmol) foi tratada a 0°C com uma solução de brometo de metil magnésio (97, 3,0 M em dietil éter, 290 pmol) e agitada durante a noite em temperatura ambiente. Nenhuma conversão foi observada. Foram adicionados 3,5 equivalentes de brometo de metil magnésio (97, 3,0 M em dietil éter, 290 pmol) a 0°C e agitou-se durante 3 horas em temperatura ambiente. Nenhuma conversão foi observada. A mistura foi resfriada até -18°C e foi adicionada uma solução de metil-litio (104 pL, 0,17 mmol, 1,6 M em dietil éter). A mistura foi agitada durante a noite em
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 750/1087
707/996 temperatura ambiente. Nenhuma conversão foi observada. A mistura foi deixada ao longo do fim de semana, depois foi adicionada uma solução de cloreto de metil magnésio (55 ul, 3,0 M em tetrahidrofurano, 170 umol), e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluida com metanol e solução de tartarato de sódio e potássio e extraida com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Extrelut NT3, concentradas sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado por HPLC
preparatório (método 7) para produzir 4,40 mg (12%) do produto
desej ado. LC-MS (método 10) : Rt = 1, 62 min; MS (ESIpos ) : m/z = 443 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.63),
0.008 (1.59), 1.472 (16.00), 1.887 (7.33), 2.277 (7.95) , 2.717
(8.35), 3.726 (8.40), 4.842 (3.17), 7.331 ( 0.89), 7.694 (2.18),
7.715 (2.54), 8.002 (2.45), 8.022 (2.15), 8.458 (1.55) , 9.440
(1.45).
Exemplo 301
4—[4—({6—[4—(2-hidróxi-2-metilpropil)-3,5-dimetil-lH-pirazol-lil]pirimidin-4-il}amino)-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-
Figure BR112019007496A2_D0493
[1461] Uma solução de etil [1- (6 - {[1- (4-cianofenil) -3,5dimetil-lH- pirazol-4-il] amino} pirimidin-4-il) -3,5-dimetillH-pirazol-4-il] acetato (162 mg, 344 pmol) em tetra-hidrofurano (3,5 ml, 43 mmol) foi tratada com uma solução de cloro (metil) magnésio (400 pl, 3,0 M em tetra-hidrofurano, 1,2 mmol) a 0°C e agitada 2 horas em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com água e extraida com acetato de etila. As fases orgânicas
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 751/1087
708/996 combinadas foram secadas em Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) e subsequentemente por cromatografia flash em silica gel (coluna: Biotage SNAP KP-Sil 19 g, solvente: 100% de diclorometano a 96% de diclorometano / 4% de metanol) para produzir 43,4 mg (28%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,65 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.66), 0.008 (0.66), 1.074 (3.98), 1.085 (16.00), 1.091 (9.62),1.108 (2.57), 2.104 (15.72), 2.158 (2.13), 2.294 (11.41),2.425 (3.97), 2.563 (14.99), 3.357 (0.73), 3.375 (2.10), 3.392 (2.08),
3.410 (0.68), 4.232 (3.48), 7.810 (1.95), 7.831 (2.44),7.978 (3.94), 7.999 (3.11), 8.387 (0.55), 8.881 (3.50).
Exemplo 302
1- [1- (6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]-
2- metilpropan-2-ol
Figure BR112019007496A2_D0494
[1462] Uma solução de etil [1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3(4- fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5-il] amino] pirimidin-4il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]acetato (570 mg, 1,13 mmol) em tetra-hidrofurano (12 ml, 140 mmol) foi tratada com cloro (metil) magnésio (1,3 ml, 3,0 M, 4,0 mmol) a 0°C e agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com tartarato de sódio e potássio e água e extraida com acetato
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709/996 de etila (3x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (coluna: Biotage SNAP Ultra 25 g, solvente: diclorometano / metanol 20: 1) e subsequentemente por HPLC preparatório (coluna: 250X20 mm YMC Chiralart Cellulose SC, 5 μΜ, fluxo: 15 mL / min, solvente: n-heptano 30% / etanol a 70%) para produzir 193 mg (35%) do produto desejado juntamente com o seu subproduto 1- [1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil)] 3- (4fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5-il] amino} pirimidin-4- il) 3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il] propan-2-ona.
LC-MS ( método 10) : Rt = 2,10 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+
^-H-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.006 (0.78),
0.007 i [0.58) , 0.295 (2.10), 0.305 (2.23), 0.425 (2.19) , 0.441
(2.27), 1.086 (16.00) , 1.183 (0.63), 1.188 (0.62), 1.198 (0.96),
1.207 ( 0.62) , 1.212 (0.62), 2.009 (13.17), 2.160 (2.07) , 2.429
(3.79) , 2.577 (14.87) , 3.308 (1.52), 3.324 (2.11), 3.329 (0.91) ,
3.829 i [1.78) , 3.842 (1.73), 4.237 (3.72), 7.255 (1.97) , 7.273
(3.97) , 7.291 (2.13), 7.719 (1.26), 7.730 (1.70), 7.746 (1.21),
8.449 ( Exemplo 0.55), 303 9.319 ( 0.56).
etil 4 -cloro-1 -(6—{[4-cloro-5-(4-fluorofenil)-1-metil-lH-
pirazol -3-ilh amino}pi rimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol-5-
carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0495
[1463] 4-cloro-5- (4-fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3- amina (200 mg, 886 pmol) e fenolato de sódio (103 mg, 886 pmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (1,9 mL) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (9,59 mg, 10,5 pmol) e XantPhos (14,0 mg, 24,2 pmol)
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 753/1087
710/996 etil 4-cloro-l- ( 6-cloropirimidin-4-il) -3-metil-lH- pirazol-5carboxilato (324 mg, 75% de pureza, 806 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. A mistura da reação foi aquecida a 90°C durante a noite enquanto era agitada vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi carregada em silica gel e purificada por cromatografia flash em coluna (SNAP Ultra 25 g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 95/5 a 20/80) para produzir o produto desejado (188 mg, 43% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,37 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+
1- H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.89),
0.008 (1.79), 1.157 (0.41), 1.175 (0.85), 1.193 (0.44), 1.227 (4.68), 1.245 (10.15), 1.254 (0.99), 1.263 (5.09), 1.309 (0.78),
1.326 (1.42), 1.345 (0.69), 1.398 (1.94), 1.989 (1.47), 2.284 (14.88), 2.328 (0.44), 2.675 (2.50), 3.737 (0.66), 3.778 (16.00), 4.324 (1.51), 4.342 (4.75), 4.360 (4.71), 4.378 (1.49),
7.202 (3.33), 7.384 (0.45), 7.411 (2.14), 7.433 (4.72), 7.455 (2.64), 7.633 (2.51), 7.639 (1.15), 7.647 (2.82), 7.655 (2.43), 7.669 (2.15), 8.451 (3.07), 8.597 (0.41), 9.860 (2.15).
Exemplo 304
2- [4-cloro-l- ( 6—{ [4-cloro-5- (4-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-
3- il]amino}pirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol-5-il]propan-2-ol ch3
Cl li 7
Cl u h3c^oh 3 CH3 [1464] Sob uma atmosfera de argônio, etil 4-cloro-l- (6 - { [4 — cloro-5- (4-fluorofenil) -1- metil-lH-pirazol-3-il ] amino] pirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol-5-carboxilato (188 mg, 383 pmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (7,6 mL) , e a solução foi resfriada a 0°C. Adicionou-se gota a gota uma solução de bromo (metil) magnésio (1,9 ml, 1,0 m, 1,9 mmol) e agitou-se a
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711/996 mistura da reação durante a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi cuidadosamente finalizada pela adição de solução aquosa de Na2EDTA (10%) e foi adicionado acetato de etila. Depois de repousar durante a noite, a fase orgânica foi decantada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 95/5 a 5/95) e ainda por HPLC preparatório (modo 6) para produzir o produto desejado (22 mg, 24% de rendimento).
LC-MS (método 10) : Rt = 2,26 min; MS (ESIpos) : m/z = 476 [M+H] + i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.71), 1.600 (16.00), 2.190 (9.16), 3.762 (9.96), 6.691 (1.14), 7.154 (2.09), 7.407 (1.21), 7.429 (2.69), 7.451 (1.52), 7.623 (1.48), 7.636 (1.66), 7.645 (1.50), 7.658 (1.26), 8.562 (2.19), 9.884 (0.89).
Exemplo 305
N-{1-(ciclopropilmetil)-3-[4-(difluorometil)fenil]-4-metil-1Hpirazol-5-il}-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0496
[1465] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (56,1 mg, 269 pmol) e 1- (ciclopropilmetil) -3- [4- (difluorometil) fenil] -4-metillH-pirazol-5-amina (82,0 mg, 296 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,1 ml, 13 mmol). A mistura da reação foi desgaseif icada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (7,38 mg, 8,06 pmol) e Xantphos (9,33 mg, 16,1 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (34,3 mg, 296 pmol) foi
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712/996 adicionado. 0 frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm;
125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) e subsequentemente por cromatografia flash em silica gel (coluna; Biotage SNAP KP- Sil 10 g, solvente: 92% de diclorometano / 8% de acetato de etila a 66% de acetato de etila) para produzir o produto desejado (44,3 mg, 37%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,29 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.49), 0.008 (0.41), 0.305 (2.63), 0.316 (2.87), 0.431 (2.63), 0.451 (2.81), 1.074 (0.69), 1.091 (1.44), 1.109 (0.73), 1.193 (0.71),
1.200 (0.70), 1.211 (1.09), 1.223 (0.67), 1.231 (0.71), 2.050 (16.00), 2.170 (3.20), 2.631 (15.46), 3.375 (0.72), 3.392 (0.72), 3.853 (2.58), 3.870 (2.52), 6.143 (2.92), 6.938 (1.56),
7.078 (3.22), 7.218 (1.41), 7.637 (3.22), 7.657 (3.95), 7.848 (3.13), 7.867 (2.63), 8.468 (0.78), 9.395 (0.84).
Exemplo 306 N-{1-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1Hpirazol-5-il}-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
P H 3
N Nz
CH N=Z [1466] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1(ciclopropilmetil) -4-metil-3- [4- (trifluorometil) fenil] -1Hpirazol-5-amina (131 mg, 90% de pureza, 401 pmol) e fenolato de sódio (46,5 mg, 401 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4
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713/996 dioxano (0,9 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (6,67 mg, 7,28 pmol), XantPhos (8,43 mg, 14,6 pmol) e 4-cloro-6- (3,5— dimetil-lH- pirazol-l-il) pirimidina (80,0 mg, 95% pureza, 364 pmol), e a mistura de reação foi desgaseificada novamente por 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 90°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (40 mg, 23% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,49 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.36), 0.008 (2.73), 0.008 (2.58), 0.146 (0.33), 0.306 (2.65),0.317 (2.86), 0.434 (2.83), 0.453 (2.99), 0.951 (0.19), 1.181 (0.41),
1.194 (0.78), 1.200 (0.78), 1.212 (1.19), 1.223 (0.74),1.231 (0.75), 2.068 (16.00), 2.284 (1.93), 2.324 (0.79), 2.328 (0.81),
2.367 (0.36), 2.670 (0.45), 2.704 (0.30), 2.711 (0.30),3.871 (2.16), 3.887 (2.16), 6.788 (2.44), 7.684 (1.56), 7.795 (3.28),
7.819 (5.96), 7.938 (2.39), 7.956 (3.42), 8.500 (0.44),9.579 (0.36).
Exemplo 307 N-{1-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1Hpirazol-5-il}-6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-lil]pirimidin-4-amina
N
H
N
N Nz
CH N=Z li ητ NX^N 3
F [1467] 1- (ciclopropilmetil) -4-metil-3- [4- (trifluorometil) fenil] -lH-pirazol-5-amina (126 mg, 90% de pureza, 384 pmol) e
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714/996 fenolato de sódio (44,6 mg, 384 pmol) foram suspensos em 1,4dioxano (0,84 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (6,40 mg, 6,99 pmol), XantPhos (8,09 mg, 14,0 pmol) e 4-cloro-6- [5(difluorometil) -3- metil-lH-pirazol-l-il] pirimidina (90,0 mg, 95% de pureza, 350 pmol) , e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 90 °C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (37 mg, 21% de rendimento). LC-MS (método 10) : Rt = 2,51 min; MS (ESIpos) : m/z = 504 [M+H] + i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.86), 0.008 (2.70), 0.307 (2.43), 0.319 (2.69), 0.434 (2.44), 0.453 (2.62), 1.196 (0.65), 1.202 (0.63), 1.214 (1.01), 1.226 (0.63),
1.232 (0.63), 2.064 (16.00), 2.172 (3.06), 2.328 (0.43), 2.631 (14.66), 2.670 (0.47), 3.863 (2.42), 3.881 (2.38), 6.145 (2.64), 7.792 (3.04), 7.812 (4.11), 7.933 (2.94), 7.953 (2.30), 8.469 (0.69), 9.412 (0.78) .
Exemplo 308 N-{1-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-[4-(trifluorometóxi)fenil]-1Hpirazol-5-il}-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0497
y~F
F [1468] 1- (ciclopropilmetil) -4-metil-3- [4- (trifluorometoxi) fenil] -1H- pirazol-5-amina (139 mg, pureza de 90%, 401 pmol) e fenolato de sódio (46,5 mg, 401 pmol) foram suspensos em 1,4dioxano (0,88 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar
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715/996 durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (6,67 mg, 7,28 pmol), XantPhos (8,43 mg, 14,6 pmol) e 4-cloro-6- (3,5— dimetil-lH- pirazol-l-il) pirimidina (80,0 mg, 95% pureza, 364 pmol), e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 90°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (42 mg, 23% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,51 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.45), 0.008 (3.69), 0.008 (3.48), 0.298 (2.61), 0.310 (2.88), 0.425 (2.68), 0.445 (2.84), 1.181 (0.72), 1.200 (1.09), 1.219 (0.66),
2.032 (16.00), 2.168 (3.42), 2.328 (0.55), 2.367 (0.46), 2.630 (15.80), 2.670 (0.61), 2.710 (0.52), 3.841 (2.56), 3.858 (2.55),
6.143 (3.03), 7.428 (3.32), 7.449 (3.74), 7.820 (3.05), 7.842 (2.84), 8.464 (0.80), 9.390 (0.84).
Exemplo 309
N-{1-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-[4-(trifluorometóxi)fenil]-1Hpirazol-5-il}-6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-lil]pirimidin-4-amina
N
N
H
N c N=Z [1469] 1- (ciclopropilmetil) -4-metil-3- [4- (trifluorometoxi) fenil] -1H- pirazol-5-amina (133 mg, pureza de 90%, 384 pmol) e fenolato de sódio (44,6 mg, 384 pmol) foram suspensos em 1,4dioxano (0,84 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (6,40 mg,
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716/996
6,99 pmol), XantPhos (8,09 mg, 14,0 pmol) e 4-cloro-6- [5(difluorometil) -3- metil-lH-pirazol-l-il] pirimidina (90,0 mg, 95% de pureza, 350 pmol) , e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 90 °C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (49 mg, 26% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,50 min; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+
XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0 .149 (0 .42), -
0.008 (3.56), 0.008 (3.09), 0.146 (0.40), 0.295 (2.95) , 0.306
(3.15) , 0.425 (3.13), 0.445 (3.27), 1.165 (0.46), 1.178 (0.87) ,
1.185 (0.84), 1.197 (1.28), 1.216 (0.82), 2.035 (16.00) , 2.280
(2.18) , 2.327 (0.90), 2.366 (0.57), 2.670 (0.50), 2.702 (0.28),
2.710 (0.47), 3.847 (2.39), 3.864 (2.36), 6.784 (2.56) , 7.431
(3.50) , 7.451 (3.88), 7.682 (1.68) , 7.818 (5.14), 7.843 (2.14),
7.954 (1.53), 8.496 (0.44), 9.569 (0 .37) .
Exemplo 310
6- (4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-{1-(ciclopropilmetil)
4-metil-3-[4-(trifluorometóxi)fenil]-lH-pirazol-5-ilIpirimidin
4-amina
Figure BR112019007496A2_D0498
[1470] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (80,0 mg, 95% de pureza, 313 pmol), 1- (ciclopropilmetil) - 4-metil-3- [4- (trifluorometoxi) fenil] -lH-pirazol-5-amina (119 mg, 90% de pureza, 344 pmol) e fenolato de sódio (39,9 mg, 344 pmol) , e o
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717/996 conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,0 mL) . A mistura da reação foi desgaseif içada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (5,73 mg, 6,25 pmol) e XantPhos (7,24 mg, 12,5 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (47 mg, 29% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,74 min; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.27), 0.008 (2.20), 0.008 (2.08), 0.146 (0.24), 0.295 (2.17), 0.306 (2.37), 0.424 (2.20), 0.444 (2.33), 1.179 (0.60), 1.197 (0.92),
2.030 (14.01), 2.208 (2.29), 2.328 (0.34), 2.367 (0.28), 2.648 (16.00), 2.670 (0.54), 2.711 (0.32), 3.841 (2.05), 3.859 (1.99),
7.429 (2.78), 7.450 (3.05), 7.819 (2.28), 7.840 (2.14), 8.500 (0.51) , 9.489 (0.42) .
Exemplo 311 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-{1-(ciclopropilmetil)4-metil-3-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-5-il}pirimidin-4amina
Figure BR112019007496A2_D0499
[1471] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (80,0 mg, 95% de pureza, 313 pmol), 1- (ciclopropilmetil) - 4-metil-3- [4- (trifluorometil) fenil] -lH-pirazol-5-amina (113 mg, 90% de
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718/996 pureza, 344 pmol) e fenolato de sódio (39,9 mg, 344 pmol) , e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (0,75 mL) . A mistura da reação foi desgaseif içada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (5,73 mg, 6,25 pmol) e XantPhos (7,24 mg, 12,5 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (30 mg, 19% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,72 min; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.61), 0.008 (7.03), 0.008 (4.63), 0.146 (0.57), 0.306 (2.13), 0.317 (2.23), 0.432 (2.21), 0.452 (2.23), 1.192 (0.63), 1.210 (0.89),
1.893 (0.16), 2.062 (13.54), 2.212 (2.36), 2.328 (0.69), 2.366 (0.41), 2.524 (2.25), 2.650 (16.00), 2.670 (0.89), 2.710 (0.45),
3.593 (0.18), 3.863 (2.05), 3.881 (1.89), 7.792 (2.76), 7.813 (3.55), 7.931 (2.50), 7.951 (1.89), 8.502 (0.49), 9.511 (0.45). Exemplo 312
N-[3- (4-clorofenil)-1-(ciclopropilmetil)-4-metil-lH-pirazol-5il]-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina . ,CH3
Figure BR112019007496A2_D0500
CH3 [1472] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (109 mg, 521 pmol), 3(4-clorofenil) -1- (ciclopropilmetil) -4 -metil-lH-pirazol-5amina (150 mg, 573 pmol) e fenolato de sódio (66,5 mg, 573 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (3,0 mL, 35
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719/996 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (6,20 mg, 6,77 pmol) e Xantphos (9,04 mg, 15,6 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (123 mg, 54%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,45 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.67), 0.008 (0.63), 0.295 (2.51), 0.306 (2.77), 0.318 (0.82), 0.424 (2.53), 0.444 (2.70), 1.180 (0.67), 1.187 (0.66), 1.199 (1.05),
1.211 (0.63), 1.218 (0.64), 2.019 (16.00), 2.074 (0.55), 2.169 (3.20), 2.629 (15.37), 3.833 (2.50), 3.850 (2.47), 6.141 (2.82),
7.491 (4.49), 7.512 (5.61), 7.720 (3.36), 7.742 (2.89), 8.461 (0.66), 9.381 (0.77) .
Exemplo 313
N-[3- (4-clorofenil)-1-(ciclopropilmetil)-4-metil-lH-pirazol-5il]-6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4amina
Figure BR112019007496A2_D0501
[1473] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [5 (difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (127 mg,
521 pmol), 3- (4-clorofenil) -1- ( ciclopropilmetil) -4-metillH-pirazol-5-amina (150 mg, 573 pmol) e fenolato de sódio (66,5 mg, 573 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (3,0 ml, 35 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (6,20 mg, 6,77
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720/996 pmol) e Xantphos (9,04 mg, 15,6 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. 0 frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (102 mg, 40%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,48 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.56),
0.008 (1.54), 0.292 (2.69), 0.304 (2.90) , 0.424 (2.87) , 0.444
(3.05) , 1.074 (0.50), 1.091 (1.06), 1.109 (0.53), 1.165 (0 .43) ,
1.177 (0.80) , 1.184 (0.79) , 1.196 (1.22), 1.208 (0.75), 1.215
(0.77) , 2.022 (16.00) , 2.086 (2.34), 2.283 (2.03), 2.328 (0 • 62) ,
2.701 (0.42), 3.375 (0.53), 3.392 (0.53), 3.840 (2.22), 3.856
(2.18) , 6.784 (2.50), 7.494 (4.28), 7.515 (5.14), 7.682 (1 .70) ,
7.724 (2.43), 7.744 (2.11), 7.818 (3.43), 7.953 (1.46) , 8.491
(0.42) .
Exemplo 314 etil 1- ( 6—{ [3- (4-clorofenil)-1-(ciclopropilmetil)-4-metil-lH pirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0502
[1474] Um frasco de micro-ondas foi carregado com etil 1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH- pirazol-4-carboxilato (244 mg, 868 pmol), 3- (4-clorofenil) -1- ( ciclopropilmetil) 4-metil-lH-pirazol-5-amina (250 mg, 955 pmol) e fenolato de sódio (111 mg, 955 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (5,0 ml, 58 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona)
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721/996 dipaládio (10,3 mg, 11,3 pmol) e Xantphos (15,1 mg, 26,0 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (147 mg, 33%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,57 min; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.07), 0.008 (0.79), 0.296 (2.60), 0.308 (2.81), 0.427 (2.69), 0.447 (2.84), 1.182 (0.73), 1.189 (0.71), 1.201 (1.10), 1.212 (0.67),
1.220 (0.69), 1.287 (3.57), 1.305 (7.21), 1.323 (3.62), 2.020 (16.00), 2.329 (0.54), 2.369 (2.17), 2.524 (0.46), 2.910 (12.58), 3.837 (2.27), 3.854 (2.24), 4.228 (1.08), 4.246 (3.23),
4.263 (3.21), 4.281 (1.10), 7.491 (4.46), 7.512 (5.52), 7.716 (3.22), 7.737 (2.79).
Exemplo 315
N-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metóxi-lH-pirazol-5il]-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0503
[1475] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (100 mg, 479 pmol) e 1- (ciclopropilmetil) -3- (4-fluorofenil) -4 -metóxi-lH-pirazol5-amina (138 mg, 527 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (2,0 ml, 23 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (13,2 mg, 14,4 pmol) e Xantphos (16,6 mg, 28,8 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta
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722/996 temperatura e fenolato de sódio (61,2 mg, 527 pmol) foi adicionado. 0 frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm;
125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B,
6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) e subsequentemente por cromatografia flash em silica gel (coluna: Biotage SNAP KP-Sil 10 g, solvente: 92% de diclorometano / 8% de acetato de etila a 66% de acetato de etila) para produzir o produto desejado (82,4 mg, 40%) .
LC-MS (método 10): Rt = 2,29 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.32), 0.008 (1.28), 0.287 (0.50), 0.299 (2.08), 0.302 (1.83), 0.313 (2.18), 0.324 (0.74), 0.429 (0.68), 0.439 (1.71), 0.443 (1.72),
0.449 (1.02), 0.459 (1.85), 0.463 (1.68), 0.475 (0.56), 1.177 (0.45), 1.185 (0.44), 1.197 (0.69), 1.209 (0.41), 1.216 (0.43),
2.167 (3.15), 2.633 (10.14), 3.641 (0.50), 3.684 (16.00), 3.765 (1.81), 3.783 (1.78), 6.146 (2.30), 7.243 (1.71), 7.266 (3.48),
7.288 (1.84), 7.883 (1.47), 7.897 (1.70), 7.905 (1.67), 7.919 (1.40), 8.484 (1.05), 9.435 (0.76).
Exemplo 316 4-[1-(ciclopropilmetil)-5-{[6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-lil)pirimidin-4-il]amino}-4-metóxi-lH-pirazol-3-il]benzonitrila
Λ PH3 \ H
N N [1476] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (100 mg, 479 pmol) e
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723/996
4- [5-amino-l- (ciclopropilmetil) -4- metóxi-lH-pirazol-3-il ] benzonitrila (141 mg, 527 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,0 mL, 23 mmol). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (13,2 mg, 14,4 pmol) e Xantphos (16,6 mg, 28,8 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (61,2 mg, 527 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm;
125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B,
6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) e subsequentemente por cromatografia flash em silica gel (coluna: Biotage SNAP KP-Sil 10 g, solvente: 92% de diclorometano / 8% de acetato de etila a 66% de acetato de etila) para produzir o produto desejado (107 mg, 51%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,21 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.302 (0.76),
0.314 (3.29), 0.328 (3.59), 0.340 (1.10), 0.442 (1.02), 0.452 (2.67), 0.456 (2.68), 0.472 (2.89), 0.476 (2.69), 0.488 (0.80),
1.194 (0.80), 1.201 (0.70), 1.212 (1.08), 1.224 (0.67), 1.231 (0.73), 2.172 (5.11), 2.634 (16.00), 3.314 (13.53), 3.800 (2.97), 3.818 (2.94), 6.151 (3.61), 7.878 (4.40), 7.899 (5.68),
8.049 (5.34), 8.070 (4.23), 8.488 (1.70), 9.487 (1.33).
Exemplo 317
1- [1- (6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metóxi-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]etanona
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724/996
Figure BR112019007496A2_D0504
[1477] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- [1- (6cloropirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH- pirazol-4-il] etanona (200 mg, 798 pmol) e 1- (ciclopropilmetil) -3 - (4-fluorofenil) -4metóxi-lH-pirazol-5-amina (229 mg, 878 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (3,3 ml, 39 mmol). A mistura da reação foi desgaseif içada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (21,9 mg, 23,9 pmol) e Xantphos (27,7 mg, 47,9 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (102 mg, 878 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido
fórmico ), B = acetonit rila / gradiente: 0,00 - 5,00 min = = 10% B,
6,50 min = 20% B, 17, 0 - 19,75 min = 100% B, 19 ,75-23, OOmin =
90% B) para produzir o produto desej ado (168 mg, 4 4%) .
LC-MS ( método 10): Rt = = 2,10 min; MS (ESIpos: ) : m/z = 476 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf oxido-' d6) δ [ppm]: 0.292 (0.92) ,
0.305 (4.59), 0.317 ( 5.04), 0.328 (1.30), 0.435 (1.20) , 0.446
(3.86), 0.466 (4.07), 0.480 (0.90), 1.091 ( 0.63), 1.173 (0.64) ,
1.184 (0.98), 1.191 ( 1.04), 1.203 (1.38), 1.213 (0.93) , 1.221
(0.95) , 1.233 (0.52) , 2.464 (13. 99), 2. 895 ( 16.00) , 3.314
(12.54) , 3.775 (3.52), 3.792 (3.48), 7.245 ( 2.65), 7.267 (5.07),
7.289 (2.62) , (2.62), 7.879 ( 8.568 (1.52), 2.78), 7.894 9.614 (0.87) . (3.55), 7.899 (3.47) , 7.914
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Ί25/996
Exemplo 318
- [5-{ [6-(4-acetil-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il) pirimidin-4-
11]amino}-1-(ciclopropilmetil)-4-metóxi-lH-pirazol-3il]benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0505
[1478] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- [1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5- dimetil-lH-pirazol-4-il ] etanona (200 mg, 798 pmol) e 4- [5-amino- 1- (ciclopropilmetil) -4metóxi-lH-pirazol-3-il] benzonitrila (235 mg, 878 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (3,3 mL, 39 mmol). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (21,9 mg, 23,9 pmol) e Xantphos (27,7 mg, 47,9 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (102 mg, 878 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm;
125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B,
6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) e subsequentemente por cromatografia flash em silica gel (coluna: Biotage SNAP KP-Sil 10 g, solvente: 92% de diclorometano / 8% de acetato de etila a 66% de acetato de etila) para produzir o produto desejado (177 mg, 46%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,02 min; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+
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726/996 i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 0.309 (0.87),
0.321 (3.83), 0.335 (4.06) , 0.347 (1.23), 0.449 (1.17), 0 .460
(3.11) , 0.463 (2.97) , 0.469 (1.73), 0.479 ( 3.33), 0.495 (0. 89) ,
1.159 (1.38), 1.177 (2.84) , 1.195 (1.73), 1.201 (0.88), 1 .209
(0.81) , 1.220 (1.26) , 1.232 (0.81), 1.239 ( 0.83), 1.251 (0. 43) ,
1.990 (5.32), 2.467 ( 13.80), 2.898 (16.00), 3.320 (8.34), 3 .811
(2.90) , 3.829 (2.86) , 4.005 (0.46) , 4.022 ( 1.31), 4.040 (1. 29) ,
4.058 (0.43), 7.878 (4.90) , 7.899 (6.04) , 8.047 (6.24), 8 .067
(4.79), 8.572 Exemplo 319 etil l-(6-{[ (1.33), 9.664 (0.75) . 1- (ciclopropilmetil)-3- (4-fluorofenil )-4-metóxi -1H-
pirazol-5-il]< amino}pirimidin- 4-il) -3 ,5-dimetil-lH- pirazol-4-
carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0506
[1479] Um frasco de micro-ondas foi carregado com etil 1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4- carboxilato (200 mg, 712 pmol) e 1- (ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4-metóxi-lH-pirazol-5-amina (205 mg, 784 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (3,0 mL, 35 mmol) . A mistura da reação foi desgaseif icada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (19,6 mg, 21,4 pmol) e Xantphos (24,7 mg, 42,7 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (91,0 mg, 784 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm;
125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 770/1087
727/996 fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,00 min = 10% B,
6,50 min = 20% B, 17,0 - 19,75 min = 100% B, 19, 75-23, OOmin = 90% B) para produzir o produto desejado (204 mg, 57%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,41 min; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.295 (0.90),
0.309 (4.61), 0.321 (5.13), 0.332 (1.36), 0.438 (1.18), 0.450 (3.89), 0.470 (4.06), 0.483 (0.95), 1.075 (0.44), 1.093 (0.90),
1.110 (0.46), 1.178 (0.91), 1.190 (1.01), 1.196 (1.15), 1.208 (1.41), 1.219 (0.97), 1.227 (1.01), 1.238 (0.53), 1.287 (4.19),
1.304 (8.40), 1.322 (4.32), 1.992 (0.74), 2.368 (4.80), 2.917 (16.00), 3.323 (5.52), 3.375 (0.44), 3.393 (0.44), 3.778 (3.46), 3.795 (3.44), 4.226 (1.34), 4.244 (3.89), 4.261 (3.87), 4.279 (1.34), 7.245 (2.52), 7.267 (5.05), 7.288 (2.80), 7.886 (2.73),
7.901 (3.47), 7.907 (3.47), 7.922 (2.69), 8.564 (1.41), 9.610 (0.89) .
Exemplo 320 etil 1- ( 6—{ [3- (4-cianofenil)-1-(ciclopropilmetil)-4-metóxi-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carboxilato m N
Figure BR112019007496A2_D0507
[1480] Um frasco de micro-ondas foi carregado com etil 1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4- carboxilato (200 mg, 712 pmol) e 4- [5-amino-l- (ciclopropilmetil)-4-metóxilH-pirazol-3-il] benzonitrila (210 mg, 784 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (3,0 ml, 35 mmol) . A mistura da reação foi desgaseif içada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (19,6 mg, 21,4 pmol) e Xantphos (24,7 mg, 42,7 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 771/1087
728/996 foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (91,0 mg, 784 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,00 min = 10% B,
6,50 min = 20% B, 17,0 - 19,75 min = 100% B, 19, 75-23, OOmin = 90% B) para produzir o produto desejado (205 mg, 56%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,33 min; MS (ESIpos): m/z = 513 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ [ppm]: 0.307 (0.88) ,
0.319 (3.88), 0.332 (4.15), 0.344 (1.22), 0.447 (1.17) , 0.458
(3.16) , 0.461 (3.06), 0.478 (3.39), 0.493 (0.87) , 1.075 (1.02) ,
1.092 (2.08) , 1.110 (1.06), 1.187 (0.46) , 1.198 (0.86) , 1.205
(0.83) , 1.217 (1.27), 1.229 (0.97), 1.236 (0.86), 1.248 (0.45),
1.289 (4.28), 1.306 (8.69), 1.324 (4.37), 2.372 (4.05) , 2.919
(16.00 ), 3.317 (9.20) , 3.375 (1.01), 3.393 (0.99), 3.807 (2.91) ,
3.824 (2.87) , 4.229 (1.30), 4.246 (3.85), 4.264 (3.82) , 4.282
(1.28) , 7.878 (4.67) , 7.899 (5.89), 8.047 (5.94), 8.067 (4.63) ,
8.566 (1.29), 9.654 (0.79).
Exemplo 321
- [5-{ [6-(4-acetil-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4il]amino}-1-(ciclopropilmetil)-4-metil-lH-pirazol-3il]benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0508
[1481]
Este produto foi obtido como subproduto durante a sintese de 4— [1— (ciclopropilmetil) -5 - ({6- [4- (2- hidroxipropan-2
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 772/1087
729/996 il) -3,5-dimetil-lH-pirazol -1-il] pirimidin-4-il} amino) -4metil-lH- pirazol-3-il] benzonitrila (ver exemplo 167) após purificação por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 10g, gradiente de diclorometano / metanol 99/1 para 95/5). O composto titular foi obtido como um sólido branco-sujo após liofilização (55 mg, 10% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 1,97 min; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.25), 0.008 (2.06), 0.008 (2.10), 0.146 (0.23), 0.311 (2.49), 0.321 (2.74), 0.438 (2.51), 0.457 (2.67), 1.181 (0.39), 1.194 (0.71),
1.201 (0.71), 1.213 (1.08), 1.225 (0.74), 1.233 (0.94), 1.306 (0.25), 2.065 (16.00), 2.328 (0.41), 2.467 (8.99), 2.608 (0.79), 2.670 (0.38), 2.890 (10.02), 2.914 (0.58), 3.868 (2.26), 3.885 (2.23), 7.886 (0.72), 7.907 (13.49), 7.931 (0.72), 8.026 (0.21),
8.540 (0.43), 9.588 (0.39).
Exemplo 322 (±)-4-{1-(ciclopropilmetil)-5-[(6-{3,5-dimetil-4-[(23)-1,1,1trifluoro-2-hidróxipropan-2-il]-lH-pirazol-l-il}pirimidin-4il)amino]-4-metil-lH-pirazol-3-il}benzonitrila (racemato)
CH3 ch3
OH
N N'
CH3 pCF: CH3 [1482] As peneiras moleculares (4 Â) foram colocadas em um frasco de fundo redondo e secados em um forno de secagem a vácuo durante a noite a 120°C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, foram adicionados fluoreto tri-hidratado de tetrabutilamônio (132 mg, 472 pmol) e tolueno (1,0 mL) , e a suspensão foi agitada durante 30 min. Uma solução de 4- [5 {[6- (4-acetil-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidin-4-il] amino] -1- (ciclopropilmetil) -4-metil- lH-pirazol-3-il]
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730/996 benzonitrila (55,0 mg, 118 pmol) em toluene (4,5 mL) foi depois adicionada, a mistura foi agitada durante 5 min e resfriada até 0°C. Foi então adicionado trimetil (trifluorometil) silano (100, 710 pmol) e agitado em temperatura ambiente durante 3,5 h. Foi adicionada uma segunda alíquota de trimetil (trifluorometil) silano (60 pl, 0,4 mmol), e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi diluida com acetato de etila e água, as peneiras moleculares foram removidas por filtração e lavadas adicionalmente com acetato de etila. Após separação das camadas, a fase aquosa foi extraida novamente com acetato de etila e a fase orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio e concentrada. O residue foi purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 125 * 30 mm, 10, fluxo 75 mL / min, gradiente de acetonitrila / água 5/95 a 90/10) para produzir o produto desejado (8 mg, 13% de rendimento) juntamente com um subproduto ( ( + ) - 2- {1- [6 - ({3- [4- (2-amino-l,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2- il) fenil] -1- (ciclopropilmetil) -4-metil lH-pirazol-5-il} amino) pirimidin-4-il] -3,5- dimetil-lHpirazol-4-il} -1,1,1-trifluoropropan-2-ol (racemato)).
LC-MS ( método 11) : Rt = 1,41 min; MS (ESIpos] ): m/z = 537 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6 ) δ [ppm]: -0 .149 (0 .48), -
0.023 ( :0.76) , -0.008 (4.03), 0.146 (0.44) , 0.306 (2.56) , 0.317
(2.82) , 0.433 (2.50), 0.453 (2.68) , 0.853 ( 0.30), 0.918 (0.30),
0.936 (0.82), 0.954 (0.38), 1.209 (1.14), 1.234 (2.54) , 1.764
(6.89), 2.061 (16.00) , 2.272 (2.50), 2.327 ( 0.98), 2.366 (0.42),
2.670 ( :i. oo), 2.710 (0.54) , 2.747 ( 12.36), 3.860 (2.34) , 3.878
(2.30), 8.487 ( Exemplo 5.754 0.64), 323 (1.80), 9.493 ( 6.437 0.62). (2.98) , 7.881 (0 .88) , 7.903 ( :13.26) ,
tert-butil 3-[4-(5 — { [6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4il]amino}-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il)fenil]azetidina-1carboxilato
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731/996 ch3
Figure BR112019007496A2_D0509
[1483] Em um frasco para micro-ondas, (30,7 mg, 27,4 pmol), N[3- (4-bromofenil) -1,4- dimetil-lH-pirazol-5-il] -6- (3,5— dimetil-lH- pirazol-l-il) pirimidin-4-amina (120 mg, 274 pmol) e hidróxido de litio (19,7 mg, 821 pmol) foram carregados. DME (5,5 mL) foi adicionado.
[1484] O pré-catalisador de niquel foi preparado em um segundo frasco de micro-ondas. A este frasco, adicionou-se o aduto de cloreto de dimetoxietano de niquel (II) (32,9 mg, 0,15 mmol) e 4,4'-di-tert-butil-2,2'-bipiridina (48,3 mg, 0,18 mmol) e dissolveu-se em DME ( 12 mL) , colocado sob argônio, selado e sonicado durante 5 minutos.
[1485] Uma aliquota da solução de pré-catalisador de niquel recém-preparada (1,1 mL) foi aplicada com seringa no frasco contendo os reagentes. A solução foi desgaseificada uma segunda vez por pulverização com argônio enquanto era agitada durante 10 minutos. Sob um fluxo constante de argônio, tert-butil 3bromoazetidina-l-carboxilato (220, 1,4 mmol) e 1,1,1,3,3,3hexametil-2- (trimetilsilil) trisilano (250 pl, 820 pmol) foram adicionados à mistura da reação utilizando uma seringa de Hamilton. O frasco de micro-ondas foi então selado com Parafilm, agitado e irradiado com duas lâmpadas LED azuis de 34 W (3 cm de distância) durante 15 h. A mistura da reação foi concentrada, e o residue foi dissolvido em acetonitrila / água e purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 125*30 mm, 10, fluxo 75 mL / min, gradiente de acetonitrila / água (contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) 30/70 a 95/5) para produzir o produto desejado (60 mg, 86% de pureza, 37% de rendimento) .
LC-MS (método 10): Rt = 2,29 min; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 775/1087
732/996 1H-NMR (400 MHz, dimetilsulf6xido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.20), -
0.008 (1.57), 0.008 (1.69), 0.082 (0.66), 0.146 (0.28) , 1.169
(0.21) , 1.366 (0.34), 1.413 (16.00), 2.025 (4.55), 2.171 (1.11),
2.327 (0.34), 2.366 (0.30), 2.523 (0.88), 2.630 (4.10) , 2.669
(0.38) , 2.710 (0.31), 3.662 (3.05), 3.850 (0.73), 4.272 (0.49) ,
6.144 (0.81) , 7.394 (0.98) , 7.414 (1.14), 7.635 (0.23) , 7.643
(0.20) , 7.667 (0.89), 7.687 (0.71), 8.472 ( 0.26), 9.397 (0.59).
Exemplo 324
N-[3-(4-ciclopropilfenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il ]-6-(3,5dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0510
[1486] Em um frasco para micro-ondas, (30,7 mg, 27,4 pmol), N[3- (4-bromofenil) -1,4- dimetil-lH-pirazol-5-il] -6- (3,5— dimetil-lH- pirazol-l-il) pirimidin-4-amina (120 mg, 274 pmol) e hidróxido de litio (19,7 mg, 821 pmol) foram carregados. DME (5,5 mL) foi adicionado.
[1487] O pré-catalisador de niquel foi preparado em um segundo frasco de micro-ondas. A este frasco, o aduto de dimetoxietano de cloreto de niquel (II) (32,98 mg, 0,15 mmol, 0,25 equiv.) e 4,4'-di-tert-butil-2,2'-bipiridina (48,30 mg, 0,18 mmol, 0,3 equiv. ) foram carregados e dissolvidos em DME (12 mL), colocados sob argônio, selados e sonicados durante 5 minutos.
[1488] Uma alíquota da solução de pré-catalisador de niquel recém-preparada (1,1 mL) foi aplicada com seringa no frasco contendo os reagentes. A solução foi desgaseificada uma segunda vez por pulverização com argônio enquanto era agitada durante 10 minutos. Sob um fluxo constante de argônio, bromociclopropano (110 pl, 1.4 mmol) e 1, 1,1,3,3,3-hexametil-2- (trimetilsilil) trisilano (204 mg, 821 pmol) foram adicionados à mistura da reação com o uso de uma seringa de Hamilton. O frasco de microondas foi então selado com Parafilm, agitado e irradiado com
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 776/1087
733/996 duas lâmpadas LED azuis de 34 W (3 cm de distância) durante 15 horas. A mistura da reação foi concentrada, o residue foi dissolvido em acetonitrila / água e purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 125*30 mm, 10 μΜ, fluxo 75 mL/min., gradiente de acetonitrila / água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) 30/70 a 95/5) para produzir o produto desejado (3,7 mg, 3% de rendimento).
LC-MS (método 11) : Rt = 1,51 min; MS (ESIpos ): m/z = 400 [M+H]+
XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6 ) δ [ppm]: -0. 150 (1 .49), -
0.008 (11.36), 0.008 (13.32) , 0.083 (6.78) , 0.103 (5.12) , 0.146
(2.80) , 0.696 (2.80), 0.708 (2.86) , 0.889 ( 1.55), 0.960 (2.50),
0.975 (2.62) , 1.117 (1.72), 1.169 (2.86) , 1.233 (1.55) , 1.943
(1.25) , 2.002 (14.45) , 2.018 (2.20), 2.168 i [4.58) , 2.327 (2.91) ,
2.366 (2.26) , 2.628 (16.00) , 2.669 (2.86) , 2.710 (2.20) , 3.646
(9.99) 7.567 , 6.141 (2.74), (3.27), 8.469 ( 7.125 1.25), (3.81), 9.379 (2. 7.146 ( . 02) . 3.93), 7.547 (2.97) ,
Exemplo 325 (±)-2-ciclopropil-l-[5-{[6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-lil)pirimidin-4-il]amino}-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-lil]propan-2-ol (racemato)
Figure BR112019007496A2_D0511
[1489] Um frasco de micro-ondas foi carregado com (2S) -1- [5amino-3- (4-fluorofenil) -4-metil-lH- pirazol-l-il] -2- ciclopropilpropan-2-ol (39,0 mg, 135 pmol), 4-cloro-6- (3,5— dimetil-lH-pirazol-1- il) pirimidina (30,9 mg, 148 pmol) e fenolato de sódio (17,2 mg, 148 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (0,5 mL) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (2,47 mg, 2,70 pmol) e XantPhos (3,12 mg, 5,39 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 777/1087
734/996 durante 1 min. 0 frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. 0 residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 10g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila 95/5 a 0/100) para produzir o produto desejado (16 mg, 25% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,56 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.126 (1.01),
0.147 (0.97), 0.160 (0.85), 0.187 (1.20), 0.221 (2.77), 0.232 (2.90), 0.805 (0.80), 0.812 (0.85), 0.826 (1.37), 0.839 (0.75),
0.846 (0.71), 1.085 (14.07), 1.236 (0.43), 1.977 (0.41), 2.009 (16.00), 2.171 (5.84), 2.328 (0.84), 2.629 (15.59), 2.670 (1.07), 2.710 (0.47), 3.984 (2.86), 4.511 (0.91), 6.143 (3.57),
7.256 (2.30), 7.278 (4.83), 7.300 (2.77), 7.707 (2.05), 7.721 (2.61), 7.728 (2.61), 7.742 (2.16), 8.462 (1.29), 9.199 (2.98). Exemplo 326 (±)-N-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]— 6 —{4 —[1-metóxietil]-3,5-dimetil-lH-pirazol-lil}pirimidin-4-amina (racêmico)
Figure BR112019007496A2_D0512
[1490] Uma solução de 1- [1- (6 {[1- (ciclopropilmetil) -3(4-fluorofenil) -4- metil-lH-pirazol-5-il] amino} pirimidin-4 il) -3, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il] etanona (304 mg, 662 pmol) em metanol (12 mL, 290 mmol) foi tratada com boro-hidreto de sódio (12,5 mg, 331 pmol). A mistura foi agitada 2 horas em temperatura ambiente. A mistura foi tratada com algumas gotas de ácido clorídrico concentrado e agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi purificada por HPLC
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 778/1087
735/996 preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) e subsequentemente por cromatografia flash em silica gel (coluna: SNAP KP-Sil 10 g, diclorometano / acetato de etila) para produzir 102 mg (33%) do produto desejado juntamente com vestígios do correspondente.
LC-MS (método 9): Rt = 1,18 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.294 (2.78),
0.305 (2.99), 0.425 (2.71), 0.444 (2.83), 1.177 (0.87), 1.185 (0.72), 1.197 (1.10), 1.209 (0.70), 1.216 (0.70), 1.228 (0.40),
1.352 (5.16), 1.368 (5.19), 1.990 (0.73), 2.009 (14.58), 2.202 (3.29), 2.502 (10.92), 2.636 (16.00), 3.094 (12.53), 3.828 (2.51), 3.845 (2.52), 4.369 (0.47), 4.385 (1.46), 4.401 (1.47),
4.418 (0.51), 7.252 (1.94), 7.274 (4.09), 7.296 (2.29), 7.715 (1.58), 7.730 (2.18), 7.735 (2.22), 7.750 (1.69), 8.468 (0.70),
9.377 (0.83) .
Exemplo 327
N-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]- 6-{4-[1-metóxietil]-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il}pirimidin-4amina
Figure BR112019007496A2_D0513
[1491] Uma amostra de N- [1- (ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4- metil-lH-pirazol-5-il] -6- {4- [1-metóxietil] -
3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il} pirimidina-4-amina (101,5 mg, 0,21 mmol) foi separada utilizando cromatografia SFC (coluna: AD-H; 250 * 20 mm, 5, fluxo 80 mL / min, 40, solvente 84% de dióxido de carbono / 16% de 2-propanol) para produzir 25,6 mg do
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736/996 primeiro enantiômero eluente de N- [1- (ciclopropilmetil) -3 (4-fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5-il] -6- {4- [1metoxietil] -3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il} pirimidin-4-amina (Rendimento de 25% do racemato). LC-MS (método 10): Rt = 2,29 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+ HPLC quiral (SFC, Daicel AD, Solvente: 80% de dióxido de carbono / 20% de 2-propanol) Rt = 1,43 minutos,> 99,5% de excesso enantiomérico.
i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.06),
0.008 (1.10), 0.292 (2.17), 0.304 (2.40), 0.423 (2.20), 0.443 (2.34), 1.177 (0.59), 1.184 (0.58), 1.196 (0.92), 1.208 (0.56),
1.215 (0.57), 1.352 (4.33), 1.368 (4.39), 2.008 (13.51), 2.201 (2.58), 2.635 (16.00), 3.093 (11.64), 3.827 (2.21), 3.844 (1.99), 4.369 (0.41), 4.385 (1.29), 4.402 (1.28), 4.418 (0.41),
7.252 (2.01), 7.274 (4.12), 7.296 (2.24), 7.713 (1.43), 7.728 (1.81), 7.734 (1.78), 7.749 (1.32), 8.466 (0.59), 9.375 (0.64).
Exemplo 328
N-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]- 6-{4-[1-metóxietil]-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il}pirimidin-4amina
Figure BR112019007496A2_D0514
[1492] Uma amostra de N- [1- (ciclopropilmetil) -3- (4fluorofenil) -4- metil-lH-pirazol-5-il] -6- {4- [1-metóxietil] -
3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il} pirimidina-4-amina (101,5 mg, 0,21 mmol) foi separada utilizando cromatografia SFC (coluna: AD-H; 250 * 20 mm, 5, fluxo 80 mL / min, 40, solvente 84% de dióxido de carbono / 16% de 2-propanol) para produzir 25,0 mg do segundo enantiômero eluente de N- [1- (ciclopropilmetil) -3 - (4fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5-il] -6- {4- [1- metóxietil] -
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737/996
3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il} pirimidin-4-amina (Rendimento de 25% do racemato).
LC-MS (método 10): Rt = 2,29 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+ HPLC quiral (SFC, Daicel AD, Solvente: 80% de dióxido de carbono / 20% de 2-propanol) Rt = 1,43 minutos,> 98,1% de excesso enantiomérico.
i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.91),
0.008 (1.00), 0.292 (2.27), 0.304 (2.49), 0.424 (2.26), 0.443 (2.42), 1.178 (0.60), 1.185 (0.61), 1.196 (0.96), 1.209 (0.60),
1.215 (0.59), 1.352 (4.42), 1.368 (4.47), 2.008 (13.57), 2.201 (2.74), 2.635 (16.00), 3.093 (11.77), 3.827 (2.10), 3.844 (2.09), 4.369 (0.42), 4.385 (1.31), 4.401 (1.31), 4.418 (0.43),
7.252 (2.02), 7.274 (4.19), 7.296 (2.27), 7.714 (1.45), 7.728 (1.90), 7.735 (1.87), 7.749 (1.41), 8.465 (0.67), 9.376 (0.68).
Exemplo 329
1- [1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]etanol
Figure BR112019007496A2_D0515
[1493] Uma amostra de 1- [1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3(4-fluorofenil) -4- metil-lH-pirazol-5-il] amino] pirimidin-4il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il] etanol racêmica (100,4 mg, 0,18 mmol) foi separada por cromatografia em SFC (coluna: AD-H; 250 * 20 mm, 5, fluxo 80 mL / min, 40, solvente 84% de dióxido de carbono / 16% de 2-propanol) para produzir 8,5 mg do primeiro enantiômero eluente de 1- [1- (6 - {[ 1- (ciclopropilmetil) -3(4-fluorofenil) -4-metil-lH- pirazol-5-il] amino] pirimidin-4il) -3,5-dimetil-lH- pirazol-4-il] etanol (Rendimento de 9% do racemato) juntamente com o derivado de metóxi.
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 781/1087
738/996
LC-MS (método 10): Rt = 1,89 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+ HPLC quiral (SFC, Daicel AD, Solvente: 80% de dióxido de carbono / 20% de 2-propanol) Rt = 1,43 minutos,> 99,5% de excesso enantiomérico.
i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.66), 0.008 (1.47), 0.068 (0.69), 0.291 (2.28), 0.302 (2.49), 0.420 (2.24), 0.440 (2.37), 1.030 (1.08), 1.045 (1.07), 1.176 (0.63),
1.182 (0.61), 1.194 (0.94), 1.206 (0.59), 1.212 (0.59), 1.320 (4.52), 1.336 (4.57), 2.003 (13.84), 2.234 (2.83), 2.631 (16.00), 3.824 (2.24), 3.841 (2.22), 4.765 (0.76), 4.773 (0.84),
4.782 (0.79), 4.789 (0.82), 4.908 (2.01), 4.916 (1.89), 7.251 (1.99), 7.273 (4.25), 7.295 (2.34), 7.712 (1.44), 7.726 (1.89), 7.732 (1.90), 7.747 (1.47), 8.453 (0.71), 9.349 (0.68).
Exemplo 330
1- [1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]etanol
Figure BR112019007496A2_D0516
[1494] Uma amostra de 1- [1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3(4-fluorofenil) -4- metil-lH-pirazol-5-il] amino} pirimidin-4il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il] etanol racêmica (100,4 mg, 0,18 mmol) foi separada por cromatografia em SFC (coluna: AD-H; 250*20 mm, 5, fluxo 80 mL / min, 40, solvente 84% de dióxido de carbono / 16% de 2-propanol) para produzir 9,4 mg do segundo enantiômero eluente de 1- [1- (6 - {[ 1- (ciclopropilmetil) -3(4-fluorofenil) -4-metil-lH- pirazol-5-il] amino} pirimidin-4il) -3,5-dimetil-lH- pirazol-4-il] etanol (Rendimento de 9% do racemato) juntamente com o derivado de metóxi.
LC-MS (método 10): Rt = 1,89 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 782/1087
739/996
HPLC quiral (SFC, Daicel AD, Solvente: 80% de dióxido de carbono / 20% de 2-propanol) Rt = 1,43 minutos,> 99,5% de excesso enantiomérico.
i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.98), 0.008 (0.90), 0.290 (2.30), 0.302 (2.53), 0.420 (2.28), 0.440 (2.42), 1.030 (0.67), 1.045 (0.68), 1.175 (0.64), 1.182 (0.61),
1.194 (0.94), 1.206 (0.58), 1.213 (0.59), 1.320 (4.69), 1.336 (4.74), 2.004 (14.03), 2.234 (2.87), 2.632 (16.00), 3.824 (2.29), 3.841 (2.24), 4.765 (0.78), 4.773 (0.87), 4.782 (0.82),
4.789 (0.83), 4.909 (2.05), 4.916 (1.91), 7.251 (2.06), 7.273 (4.22), 7.295 (2.29), 7.712 (1.48), 7.726 (1.90), 7.732 (1.84),
7.747 (1.40), 8.453 (0.69), 9.347 (0.71).
Exemplo 331 (±)-4-{1-(ciclopropilmetil)-5-[ ( 6 —{4 — [ (IS)-1-hidróxietil]-3,5dimetil-lH-pirazol-l-il}pirimidin-4-il)amino]-4-metóxi-lHpirazol-3-il]benzonitrila (racêmico)
Figure BR112019007496A2_D0517
[1495] Uma solução de 4- [5 - {[6- (4-acetil-3,5-dimetil-lHpirazol-1- il) pirimidin-4-il] amino] -1- (ciclopropilmetil) -4metóxi- lH-pirazol-3-il] benzonitrila (144 mg, 298 pmol) em metanol (5,3 mL, 130 mmol) foi tratada com boro-hidreto de sódio (11,3 mg, 298 pmol) . A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com água, diclorometano e filtrada em Extrelut NT3. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 136 mg (93%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,87 min; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 783/1087
740/996 i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 0.300 (0.50),
0.312 (2.08), 0.315 (1.88), 0.326 (2.20), 0.338 (0.73), 0.441 (0.69), 0.451 (1.70), 0.455 (1.73), 0.461 (1.03), 0.471 (1.86),
0.475 (1.69), 0.486 (0.53), 1.074 (1.60), 1.091 (3.26), 1.109 (1.65), 1.191 (0.45), 1.199 (0.45), 1.211 (0.70), 1.223 (0.43),
1.230 (0.47), 1.322 (4.24), 1.338 (4.28), 2.238 (3.05), 2.637 (12.13), 3.357 (0.58), 3.375 (1.64), 3.392 (1.61), 3.410 (0.53), 3.725 (16.00), 3.798 (1.84), 3.815 (1.82), 4.770 (0.66), 4.777 (0.72), 4.786 (0.68), 4.794 (0.70), 4.917 (1.73), 4.924 (1.61),
7.876 (2.99), 7.898 (3.86), 8.046 (3.51), 8.067 (2.71), 8.478 (1.02), 9.464 (0.53) .
Exemplo 332
4-{1-(ciclopropilmetil)-5-[ ( 6 —{4 —[1-hidróxietil]-3,5-dimetil-lHpirazol-l-il}pirimidin-4-il)amino]-4-metóxi-lH-pirazol-3i1}benzonitrila m N
Figure BR112019007496A2_D0518
N I N.
OH
CH3 [1496] Uma amostra de 4- {1- (ciclopropilmetil) -5 - [(6- {4[1- hidróxietil] -3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il} pirimidin-4-il) amino]-4-metóxi-lH-pirazol-3-il} benzonitrila racêmica (102 mg, 0,21 mmol) foi separada utilizando cromatografia em SFC (coluna: AD-H; 250*20 mm, 5, fluxo 80 mL / min, 40, solvente 78% de dióxido de carbono / 22% de 2-propanol) para produzir 27,6 mg do segundo enantiômero eluente de 4- {1- (ciclopropilmetil) -5 [(6- {4- [1-hidroxietil] -3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il} pirimidin-4-il) amino] -4-metóxi-lH-pirazol-3-il} benzonitrila (27% de rendimento do racemato) juntamente com o primeiro enantiômero eluente (34,2 mg).
LC-MS (método 9) : Rt = 0,95 min; MS (ESIpos) : m/z = 485 [M+H] +
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 784/1087
741/996
HPLC quiral (SFC, Daicel AD-3, Solvente: 80% de dióxido de carbono / 20% de 2-propanol) Rt = 1,43 minutos, > 99,5% de excesso enantiomérico.
i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.16),
0.008 (1.19), 0.299 (0.51), 0.311 (2.12), 0.314 (1.90), 0.325
(2.25), 0.337 (0.72) , 0.440 (0.69), 0.450 (1.73), 0.454 (1.75),
0.460 (1.01), 0.470 (1.88), 0.474 (1.70), 0.486 (0.53), 1.190
(0.45), 1.197 (0.43) , 1.209 (0.70), 1.221 (0.41), 1.228 (0.44),
1.321 (4.32), 1.337 (4.36), 2.237 (3.05), 2.524 (0.54), 2.636
(12.36), 3.723 (16 .00), 3.796 (1 .88) , 3.814 (1.86), 4.769
(0.68), 4.776 (0.74) , 4.785 (0.69), 4.793 (0.72) , 4.915 (1.80),
4.923 (1.66), 7.877 (2.87), 7.898 (3.88), 8.044 (3.48), 8.066
(2.75), 8.477 (0.97) , 9.460 (0.81) .
Exemplo 333
(±)-4-{1-(ciclopropilmetil)-4-metóxi-5-[(6-{4-[1-metoxietil]-
3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il}pirimidin-4-il)amino]-lH-pirazol-3il}benzonitrila (racêmico)
Figure BR112019007496A2_D0519
[1497] Uma solução de 4- {1- (ciclopropilmetil) -5 - [(6- {4[1- hidroxietil] -3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il} pirimidin-4-il) amino] - 4-metóxi-lH-pirazol-3-il} benzonitrila (113 mg, 233 pmol) em metanol (5,0 mL, 120 mmol) e ácido trifluoroacético (500, 6,5 mmol) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia flash em silica gel (coluna: SNAP KP-Sil 10 g, solvente: 92% de diclorometano / 8% de acetato de etila a 66% de acetato de etila) para produzir 78,1 mg (67%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 2,22 min; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 785/1087
742/996 i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 0.301 (0.69),
0.313 (2.85), 0.327 (3.08), 0.338 (0.95), 0.442 (0.92), 0.453 (2.37), 0.457 (2.38), 0.462 (1.39), 0.473 (2.57), 0.476 (2.34),
0.488 (0.70), 1.192 (0.66), 1.199 (0.63), 1.211 (0.98), 1.223 (0.60), 1.230 (0.66), 1.353 (5.51), 1.370 (5.55), 2.204 (3.92),
2.640 (16.00), 3.095 (15.00), 3.683 (0.53), 3.799 (2.60), 3.816 (2.53), 4.373 (0.48), 4.389 (1.58), 4.406 (1.56), 4.422 (0.47),
7.877 (4.12), 7.898 (5.25), 8.046 (4.87), 8.067 (3.76), 8.491 (1.44), 9.492 (1.05).
Exemplo 334
4-{1-(ciclopropilmetil)-4-metóxi-5-[(6-{4-[1-metóxietil]-3,5dimetil-lH-pirazol-l-il}pirimidin-4-il)amino]-lH-pirazol-3i1}benzonitrila
M N
Figure BR112019007496A2_D0520
l\K N
N I N.
CH3
O-CH3 [1498] Uma amostra de 4- {1- (ciclopropilmetil) -4-metóxi-5 [(6- {4- [1- metoxietil] -3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il} pirimidin-4- il) amino] -lH-pirazol-3-il} benzonitrila (62 mg, 0,16 mmol) foi separada utilizando HPLC preparatório (coluna: 250*20 mm Daicel Chiralcel OJ-H, 5, fluxo 15 mL / min, 40, solvente 85% n-heptano / 15% etanol) para produzir 27,0 mg do primeiro enantiômero eluente de 4- {1- ( ciclopropilmetil) -4metóxi-5 - [(6- {4- [1-metóxietil] -3,5-dimetil-lH- pirazol-1il} pirimidin-4-il) amino] -lH-pirazol-3 -il] benzonitrila (44% de rendimento do racemato).
LC-MS (método 10): Rt = 2,21 min; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+ HPLC quiral (Daicel Chiralcel OJ-H, 5, fluxo 1 mL / min, solvente: 85% de 2-propanol / 15% de etanol) Rt = 4,8 min,> 98% de excesso enantiomérico.
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 786/1087
743/996 i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.48), 0.301 (0.66), 0.313 (2.38), 0.327 (2.44), 0.338 (0.76), 0.442 (0.86), 0.453 (1.98), 0.457 (1.97), 0.462 (1.18), 0.473 (2.07),
0.477 (1.86), 0.488 (0.57), 1.003 (0.97), 1.021 (1.94), 1.039 (0.98), 1.192 (0.56), 1.199 (0.54), 1.211 (0.81), 1.223 (0.50),
1.230 (0.56), 1.353 (4.69), 1.370 (4.61), 1.892 (2.54), 2.204 (3.21), 2.524 (0.75), 2.581 (0.84), 2.599 (0.87), 2.617 (0.53),
2.640 (12.95), 3.095 (12.17), 3.728 (16.00), 3.799 (2.03), 3.816 (1.92), 4.373 (0.44), 4.389 (1.35), 4.406 (1.31), 7.877 (3.12),
7.898 (3.97), 8.046 (3.72), 8.067 (2.85), 8.491 (0.96).
Exemplo 335 4-{1-(ciclopropilmetil)-4-metóxi-5-[ ( 6 —{4 —[ (IS)-1-metóxietil]-
3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il}pirimidin-4-il)amino]-lH-pirazol-3i1}benzonitrila
M N
Figure BR112019007496A2_D0521
l\K N
N I N.
CH3
O-CH3 [1499] Uma amostra de 4- {1- (ciclopropilmetil) -4-metóxi-5 [(6- {4- [1- metoxietil] -3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il} pirimidin-4- il) amino] -lH-pirazol-3-il} benzonitrila (62 mg, 0,16 mmol) foi separada utilizando HPLC preparatório (coluna: 250 * 20 mm Daicel Chiralcel OJ-H, 5, fluxo 15 mL / min, 40, solvente 85% n-heptano / 15% etanol) para produzir 24,0 mg do segundo enantiômero eluente de 4- {1- ( ciclopropilmetil) -4metóxi-5 - [(6- {4- [1-metoxietil] -3,5-dimetil-lH- pirazol-1il} pirimidin-4-il) amino] -lH-pirazol-3 -il] benzonitrila (39% de rendimento do racemato).
LC-MS (método 10): Rt = 2,21 min; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 787/1087
744/996
HPLC quiral (Daicel Chiralcel OJ-H, 5, fluxo 1 mL / min, solvente: 85% de 2-propanol / 15% de etanol) Rt = 5,3 min,> 98% de excesso enantiomérico.
i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.300 (0.46),
0.312 (1.97), 0.327 (2.13), 0.338 (0.69), 0.442 (0.65), 0.453 (1.63) , 0.457 (1.63), 0.462 (0.92), 0.473 (1.78), 0.477 (1.63),
0.489 (0.52), 1.192 (0.46), 1.199 (0.43), 1.211 (0.69), 1.223 (0.43), 1.231 (0.45), 1.353 (4.04), 1.370 (4.12), 2.204 (2.79),
2.640 (12.17), 3.095 (11.56), 3.728 (16.00), 3.799 (1.66), 3.816 (1.64) , 4.389 (1.19), 4.406 (1.17), 7.877 (3.05), 7.898 (3.96),
8.046 (3.58), 8.067 (2.76), 8.491 (1.08), 9.489 (0.62).
Exemplo 336 (+)—1—[1—(6—{[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metóxilH-pirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]etanol (racemato)
Figure BR112019007496A2_D0522
OH ch3 [1500] Uma solução de 1- [1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3(4- fluorofenil) -4-metóxi-lH-pirazol-5-il ] amino} pirimidin-4il) -3, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il] etanona (139 mg, 292 pmol) em metanol (5,0 mL, 120 mmol) foi tratada com boro-hidreto de sódio (11,0 mg, 292 pmol) e agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com água, diclorometano e filtrada em Extrelut NT3. O filtrado foi concentrado para produzir 133 mg (93%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,95 min; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 0.286 (0.55),
0.298 (2.45), 0.311 (2.64), 0.324 (0.79), 0.429 (0.73), 0.439 (2.01), 0.443 (1.93), 0.448 (1.10), 0.459 (2.15), 0.475 (0.56),
1.074 (1.09), 1.091 (2.21), 1.109 (1.12), 1.178 (0.55), 1.186
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745/996
(0.51) , 1.197 (0.78) , 1.209 (0.48), 1.216 i (0.51), 1.321 (4.78),
1.337 (4.82) , 2.234 (3.66), 2.637 ( :13.01), 3.375 (1.08) , 3.392
(1.06) , 3.680 (16.00 ), 3.764 (2.22), 3.781 (2.18), 4.768 (0.75),
4.776 (0.82) , 4.784 (0.77), 4.792 (0.78), 4.913 (1.93) , 4.920
(1.76) , 7.243 (1.64) , 7.265 (3.29) , 7.287 i (1.72), 7.881 (1.65),
7.896 (1.96), 7.903 (1.86), 7.917 (1.53), 8.475 (1.13) , 9.414
(0.74) .
Exemplo 337
- (5 —{ [6- (4-acetil-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il) pirimidin-4il]amino}-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il)benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0523
N [1501] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- [1- (6 cloropirimidin-4-il) -3,5- dimetil-lH-pirazol-4-il] etanona (250 mg, 997 pmol) e 4- (5-amino- 1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il) benzonitrila (233 mg, 1,10 mmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (4,0 mL, 47 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (27,4 mg, 29,9 pmol) e Xantphos (34,6 mg, 59,8 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (127 mg, 1,10 mmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com ácido clorídrico 1,0 M e acetato de etila. A fase aquosa foi extraida com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi suspenso
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746/996 em acetonitrila, o material cristalino foi coletado por filtração e secado para produzir 280 mg (62%) do produto dese j ado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,73 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 2.082 (14.13), 2.469 (10.11), 2.891 (11.15), 2.907 (0.98), 3.377 (1.43), 3.571 (1.01), 7.895 (16.00), 8.553 (0.72), 9.653 (1.19).
Exemplo 338 ( + )—4—{5—[ ( 6 —{4 —[1-metóxietil]-3,5-dimetil-lH-pirazol-l il}pirimidin-4-il)amino]-1,4-dimetil-lH-pirazol-3 i1}benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0524
[1502] Uma solução de 4- (5 - {[6- (4-acetil-3,5-dimetil-lH- pirazol-1- il) pirimidin-4-il] amino] -1,4-dimetil-lH-pirazol3-il) benzonitrila (200 mg, 469 pmol) em metanol (8,3 ml, 210 mmol) foi tratada com boro-hidreto de sódio (8,87 mg, 234 pmol) e agitada 2 horas em temperatura ambiente. Foi observada conversão para álcool. Algumas gotas de ácido clorídrico foram adicionadas, e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,ISIS, 00 min = 90% B) para produzir 71,1 mg (34%) do produto dese j ado.
LC-MS (método 9): Rt = 1,06 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.19), 0.008 (1.18), 1.356 (4.54), 1.373 (4.59), 2.072 (13.08), 2.210
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 790/1087
747/996 (3.28), 2.636 (13.65), 3.096 (11.84), 3.694 (9.23), 4.389 (1.37), 4.406 (1.34), 4.422 (0.40), 7.896 (16.00), 8.474 (0.79), 9.464 (2.05).
Exemplo 339 —{5 — [ ( 6 —{4 — [ 1-metóxietil]-3,5-dimetil-lH-pirazol-l11}pirimidin-4-il)amino]-1,4-dimetil-lH-pirazol-3i1}benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0525
[1503] Uma amostra de 4- {5 - [(6- {4- [1-metóxietil] -3,5- dimetil-lH-pirazol-l-il} pirimidin-4-il) amino]-1,4-dimetil-lHpirazol-3-il} benzonitrila racêmica (58 mg, 0,13 mmol) foi separada utilizando SFC preparatório (coluna: 250*20 mm AD-H, 5 μΜ, fluxo 80 mL/min, 40°C, solvente 85% dióxido de carbono/ 15% metanol) para produzir 17,1 mg do primeiro enantiômero eluente de 4—{5—[(6—{4—[1-metóxietil]-3,5-dimetil-lH-pirazol-lil}pirimidin-4-il)amino]-1,4-dimetil-lH-pirazol-3il}benzonitrila (29% de rendimento do racemato). LC-MS (método 9): Rt = 1,06 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+ HPLC quiral (SFC, Daicel A, 5, fluxo 3 mL / min, solvente: 85% de dióxido de carbono / 15% de isopropanol) Rt = 3,0 min,> 99,5% de excesso enantiomérico.
i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.357 (4.31),
1.373 (4.36), 2.073 (12.69), 2.211 (3.21), 2.636 (13.48), 3.097 (11.65), 3.695 (9.08), 4.390 (1.30), 4.407 (1.29), 7.897 (16.00), 8.476 (0.90), 9.465 (1.99).
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 791/1087
748/996
Exemplo 340 —{5 — [ ( 6 —{4 — [ 1-metóxietil]-3,5-dimetil-lH-pirazol-l11}pirimidin-4-il)amino]-1,4-dimetil-lH-pirazol-3il}benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0526
[1504] Uma amostra de 4- {5 - [(6- {4- [1-metóxietil] -3,5- dimetil-lH-pirazol-l-il} pirimidin-4-il) amino]-1,4-dimetil-lHpirazol-3-il} benzonitrila racêmica (58 mg, 0,13 mmol) foi separada utilizando SFC preparatório (coluna: 250*20 mm AD-H, 5, fluxo 80 mL / min, 40, solvente 85% de dióxido de carbono / metanol a 15%) para produzir 16,7 mg do segundo enantiômero eluente de 4- {5 - [(6- {4- [ 1-metoxietil] -3,5-dimetil-lHpirazol-1- 11} pirimidin-4-il) amino] -1,4-dimetil-lH-pirazol-311} benzonitrila (29% rendimento do racemato).
LC-MS (método 9): Rt = 1,06 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+ HPLC quiral (SFC, Daicel AD, 5, fluxo 3 mL / min, solvente: 85% de dióxido de carbono / 15% de isopropanol) Rt = 3,6 min,> 99,5% de excesso enantiomérico.
i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.357 (4.32),
1.373 (4.35), 2.073 (12.85), 2.210 (3.08), 2.636 (13.65), 3.097 (11.71), 3.696 (9.03), 4.390 (1.31), 4.406 (1.29), 7.897 (16.00), 8.475 (0.83), 9.465 (1.94).
Exemplo 341 (±)-4-{1-(ciclopropilmetil)-5-[(6-{4-[1-hdróxietil]-3,5-dimetilIH-pirazol-l-il}pirimidin-4-il)amino]-4-metil-lH-pirazol-3il}benzonitrila (racemato)
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 792/1087
749/996
Figure BR112019007496A2_D0527
[1505] Uma solução de 4- [5 - {[6- (4-acetil-3,5-dimetil-lH pirazol-1- 11) pirimidin-4-il] amino} -1- (ciclopropilmetil) -4metil- lH-pirazol-3-il] benzonitrila (293 mg, 628 pmol) em metanol foi tratada com boro-hidreto de sódio (11,9 mg, 314 pmol) e agitado 39 minutos em temperatura ambiente. A conversão completa para álcool foi observada. Algumas gotas de ácido clorídrico foram adicionadas, e a mistura foi deixada durante a noite. A mistura foi diluida com água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram secadas em Extrelut NT3. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (coluna: Biotage SNAP KP-Sil 10 g, solvente: 90% de diclorometano / 10% de acetato de etila a 88% de diclorometano / 12% de acetato de etila a 100% de acetato de etila) para produzir 81,6 mg (28%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,81 min; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.305 (2.36),
0.316 (2.61), 0.431 (2.29), 0.451 (2.41), 1.073 (1.11), 1.091 (2.29), 1.109 (1.14), 1.177 (0.39), 1.189 (0.65), 1.207 (0.97),
1.226 (0.64), 1.322 (4.85), 1.338 (4.90), 1.365 (0.53), 2.059 (14.27), 2.238 (2.98), 2.314 (1.02), 2.367 (0.19), 2.632 (16.00), 2.670 (0.24), 2.696 (0.99), 2.710 (0.20), 3.357 (0.47), 3.375 (1.15), 3.392 (1.14), 3.409 (0.38), 3.859 (2.31), 3.877 (2.26), 4.771 (1.04), 4.787 (1.07), 4.914 (0.99), 7.885 (0.79),
7.906 (11.26), 7.931 (0.84), 8.451 (0.83), 9.395 (0.87).
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 793/1087
750/996
Exemplo 342 (±)-4-{1-(ciclopropilmetil)-5-[ (6 —{4 —[1-etóxietil]-3,5-dimetilIH-pirazol-l-il}pirimidin-4-il)amino]-4-metil-lH-pirazol-3i1}benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0528
[1506] Uma amostra de 4- {1- (ciclopropilmetil) -5 - [(6- {4[1- hidróxietil] -3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il} pirimidin-4-il) amino]-4-metil-lH-pirazol-3-il} benzonitrila racêmica (62 mg, 132 pmol) foi submetida a separação quiral (coluna: 250*20 mm Daicel Chiralcel OJ-H-, 5, fluxo 15 mL / min, 70, solvente 85% n-heptano / 15% etanol) . Em vez dos enantiômeros desejados,
foram obtidos 24,0 mg do produto descrito.
LC-MS (método 9): Rt = 1,23 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+
i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.306 (2.70),
0.317 (2.92), 0.434 (2.62), 0.453 (2.78), 1.062 (3.39), 1.079
(6.92), 1.097 (3.51), 1.178 (0.46), 1.190 (0.75), 1.196 (0.73),
1.208 (1.09), 1.220 (0.71), 1.227 (0.73), 1.346 (5.06), 1.363
(5.09), 2.062 (14.99), 2.211 (3.16), 2.632 (16.00), 3.206
(0.59), 3.227 (1.16), 3.245 (1.37), 3.263 (1.48), 3.280 (1.31),
3.861 (2.43), 3.878 (2.37), 4.472 (0.48), 4.488 (1.42), 4.505
(1.41), 4.521 (0.46), 7.886 (1.00), 7.907 (11.28), 7.933 (0.88),
8.461 (0.85), 9.422 (0.93).
Exemplo 343
(±)-N-[5-(4-fluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il]- 6-{4-[1metóxietil]-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il}pirimidin-4-amina (racemato)
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 794/1087
751/996 ch3 o-ch3
H,
Figure BR112019007496A2_D0529
l\K N ch3^ ch3 ch3 [1507] Uma solução de 1- [1- (6 - {[5- (4-fluorofenil) -1,4dimetil-lH- pirazol-3-il] amino] pirimidin-4-il) -3,5-dimetillH-pirazol-4-il] etanona (130 mg, 310 pmol) em metanol (5,5 ml, 140 mmol) foi tratada com boro-hidreto de sódio (5,86 mg, 155 pmol) e agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A conversão completa para álcool foi observada. Algumas gotas de ácido clorídrico foram adicionadas, e a mistura foi deixada durante a noite. A mistura foi purificada com o uso de HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19, 75-23, 00 min = 90% B) para produzir 60,1 mg (45%) do produto desejado.
LC-MS (método 9): Rt = 1,11 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.361 (6.20),
1.378 (6.26), 1.852 (11.72), 2.216 (12.59), 2.622 (13.08), 2.635 (0.57), 3.101 (16.00), 3.686 (13.52), 4.371 (0.47), 4.388 (1.70), 4.404 (1.69), 4.421 (0.47), 7.357 (1.74), 7.379 (4.49),
7.402 (2.19), 7.510 (2.10), 7.523 (2.35), 7.531 (1.96), 7.545 (1.61), 8.454 (3.28), 9.399 (2.54).
Exemplo 344
N-[5-(4-fluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il]- 6-{4-[1metóxietil]-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il}pirimidin-4-amina
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 795/1087
Ί52/996
Figure BR112019007496A2_D0530
[1508] Uma amostra de N- [5- (4-fluorofenil) -1,4-dimetil-lHpirazol- 3-il] -6- {4- [ 1-metoxietil] -3,5-dimetil-lH-pirazol 1-il} pirimidin-4-amina (42 mg, 0,10 mmol) foi separada utilizando SFC preparatório (coluna: 250*20 mm AD-H, 5, fluxo 80 mL / min, 40, solvente 72% de dióxido de carbono / 28% de metanol) para produzir 13,4 mg do primeiro enantiômero eluente de N- [5- (4- fluorofenil) ) -1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il] -6{4- [1- metoxietil] -3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il} pirimidina-4amina (32% rendimento do racemato).
LC-MS (método 9): Rt = 1,11 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+ HPLC quiral (SFC, Daicel AD, 5, fluxo 3 mL / min, solvente: 70% de dióxido de carbono / 30% de isopropanol) Rt = 1,79 min,> 99,5% de excesso enantiomérico.
i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.361 (5.75),
1.378 (5.80), 1.852 (10.71), 2.216 (11.87), 2.622 (12.42), 3.101 (16.00), 3.686 (12.80), 4.371 (0.44), 4.388 (1.64), 4.404 (1.60), 4.421 (0.43), 7.357 (1.67), 7.363 (0.81), 7.374 (2.13),
7.379 (4.21), 7.396 (0.71), 7.402 (2.10), 7.509 (2.01), 7.515 (0.85), 7.523 (2.22), 7.531 (1.76), 7.540 (0.68), 7.545 (1.51),
8.454 (2.74), 9.397 (2.23).
Exemplo 345
N-[5-(4-fluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il]- 6-{4-[1metóxietil]-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il}pirimidin-4-amina
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 796/1087
753/996 ch3 o-ch3
H,
Figure BR112019007496A2_D0531
l\K N ch3^ ch3 ch3 [1509] Uma amostra de N- [5- (4-fluorofenil) -1,4-dimetil-lHpirazol- 3-il] -6- {4- [ 1-metoxietil] -3,5-dimetil-lH-pirazol 1—il} pirimidin-4-amina (42 mg, 0,10 mmol) foi separada utilizando SFC preparatório (coluna: 250*20 mm AD-H, 5, fluxo 80 mL / min, 40, solvente 72% de dióxido de carbono / 28% de metanol) para produzir 15,8 mg do segundo enantiômero eluente de N- [5- (4- fluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il] -6- {4- [1metoxietil] -3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il] pirimidina-4-amina (38% rendimento do racemato).
LC-MS (método 9): Rt = 1,11 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+ HPLC quiral (SFC, Daicel AD, 5, fluxo 3 mL / min, solvente: 70% de dióxido de carbono / 30% de isopropanol) Rt = 2,63 min,> 99,5% de excesso enantiomérico i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 1.245 (0.69),
1.361 (5.72), 1.378 (5.74), 1.852 (10.82), 2.216 (11.78), 2.623 (12.26), 3.102 (16.00), 3.686 (12.95), 3.836 (1.29), 4.371 (0.43), 4.388 (1.60), 4.404 (1.57), 4.421 (0.43), 4.943 (0.76),
7.357 (1.65), 7.363 (0.80), 7.374 (2.15), 7.379 (4.26), 7.396 (0.73), 7.402 (2.10), 7.510 (2.00), 7.515 (0.85), 7.523 (2.22),
7.531 (1.78), 7.540 (0.68), 7.545 (1.52), 8.454 (2.95), 9.397 (2.21) .
Exemplo 346
N- [4-cloro-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-il] -6-[5(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4-amina
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 797/1087
754/996
CH
Figure BR112019007496A2_D0532
[1510] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [5(difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (100 mg, 409 pmol) e 4-cloro-5- (4-fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3amina (101 mg, 450 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (2,0 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (11,2 mg, 12,3 pmol) e Xantphos (14,2 mg, 24,5 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (52,2 mg, 450 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com ácido clorídrico e extraida com acetato de etila (2x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas em Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi recristalizado a partir de acetonitrila para produzir 106,8 mg (59,5%) do produto desejado.
LC-MS (método 10) : Rt = 2,27 min; MS (ESIpos) : m/z = 434 [M+H]+
^-H-NMR (400 : MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 2,300 (13,49) ,
3,317 ( 16, 00) , 3,569 (0,57), 6, 783 (3, 96), 7,299 (4,34 ), 7,413
(1,82), 7,435 (4,02), 7,457 (2,30), 7,636 (2,28), 7, 650 (2,59) ,
7, 657 ( :2,40), 7, 671 (1, 96), 7, 688 (1,21), 7,824 (2,39 ), 7,960
(1,05) , Exemplo 8,505 347 (3,71), 9, 742 (3, 05) .
2- [1- (6 -{ [3- ( 4-clorofenil)-1-(ciclopropilmetil)-4-metil- 1H-
pirazol -5-il] amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazo 1-4-
il]propan-2-ol
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Figure BR112019007496A2_D0533
[1511] Uma solução de 1- (6 - {[3- (4-clorofenil) -1- (ciclopropilmetil) -4- metil-lH-pirazol-5-il ] amino] pirimidin-
4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (136 mg, 269 pmol) em tetra-hidrofurano (2,7 mL, 34 mmol) foi tratada a 0°C com cloro (metil) magnésio (310, 3,0 M, 940 pmol) . A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com solução de tartarato de sódio e potássio e água e extraída com acetato de etila (3x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas em Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B, 17,65 - 19,48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) para produzir 20 mg (15%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 2,14 min; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.294 (2.08),
0.305 (2.24), 0.424 (1.98), 0.444 (2.08), 1.091 (0.81),1.108 (0.40), 1.180 (0.60), 1.186 (0.57), 1.198 (0.82), 1.216 (0.52),
1.356 (0.43), 1.464 (16.00), 2.014 (11.59), 2.265 (2.55),2.742 (11.76), 3.375 (0.43), 3.392 (0.40), 3.831 (1.97), 3.848 (1.95), 4.854 (3.36), 7.488 (3.28), 7.509 (4.15), 7.713 (3.07),7.734 (2.66), 8.458 (0.62), 9.373 (0.70).
Exemplo 348 1- ( 6 —{ [5 - (4-fluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carbonitrila
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Figure BR112019007496A2_D0534
F [1512] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- (6- cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4- carbonitrila (175 mg, 77% de pureza, 576 pmol), 5- (4-f luorofenil)-1,4dimetil-lH-pirazol-3-amina (130 mg, 633 pmol) e fenolato de sódio (73,5 mg, 633 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (3,3 mL, 39 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (6,85 mg, 7,49 pmol) e Xantphos (10,0 mg, 17,3 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (70,0 mg, 30%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,04 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.855 (11.25), 2.339 (14.01), 2.786 (15.03), 3.688 (16.00), 7.358 (1.83), 7.380 (4.10), 7.402 (2.45), 7.464 (0.71), 7.510 (2.51), 7.524 (2.82), 7.531 (2.32), 7.545 (1.90), 8.536 (2.86), 9.662 (1.56).
Exemplo 349
1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-4-etil-3-(4-fluorofenil)-IH-pirazol-
5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carbonitrila
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Figure BR112019007496A2_D0535
[1513] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- (6- cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4- carbonitrila (138 mg, 77% de pureza, 456 pmol), 1- (ciclopropilmetil) -4etil-3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-5-amina (130 mg, 501 pmol) e fenolato de sódio (58,2 mg, 501 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,6 ml, 31 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (5,43 mg, 5,92 pmol) e Xantphos (7,91 mg, 13,7 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (56,0 mg, 26%).
LC-MS ( método 10) : Rt = 2,29 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+
^-H-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-c 16) δ [ppm]: -0.006 (1.45),
0.006 (0.82) , 0.295 (2.10), 0.435 (2.59), 0.450 (2.60) , 0.972
(4.15), 0.987 (8.51), 1.002 (4.12), 1.078 (1.10), 1.092 (2.20),
1.106 (1.11), 1.195 (1.10), 2.347 (1.30), 2.359 (1.21) , 2.363
(1.21), 2.404 d.87) , 2.456 d.83), 2.471 (1.95), 2.796 (16.00),
2.870 (1.65), 3.391 (1.75), 3.405 (0.62), 3.799 (1.77) , 7.259
(2.13) , 7.276 (4.29) , 7.294 (2.43), 7.686 (1.82) .
Exemplo 350
N-[1-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-(piridin-4-il)-lH-pirazol-5il]-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
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Figure BR112019007496A2_D0536
[1514] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1(ciclopropilmetil) -4-metil-3- (piridin-4- il) -lH-pirazol-5amina (79,0 mg, 346 pmol), 4-cloro-6- (3, 5-dimetil-lH-pirazol1-il) pirimidina (79,4 mg, 381 pmol) e fenolato de sódio (44,2 mg, 381 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,3 mL) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (6,34 mg, 6,92 pmol) e XantPhos (8,01 mg, 13,8 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (Instrumento: Sistema Waters Prep LC/MS, Coluna: XBridge C18 5pm 100x30 mm; Solvente A: água, solvente B: acetonitrila, fluxo: 65 mL/min. mais 5 mL de solução aquosa de amônia a 2%, temperatura ambiente, comprimento de onda 200-400 nm, injeção em coluna At; gradiente: 0-2 min 10% de solvente B,
2-2,2 min a 30% de solvente B, 2,2-7 min a 70% de solvente B, 7-
7,5 mi n a 92% de solvente B, 7,5-9 min a 92 % de B) para produzir
o produto desejado (32,8 mg, 23% de : rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,02 min; MS (ESIneg) m/z = = 399 [M-H]-
XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6 ) δ [ppm]: -0 .149 (0.30), -
0.008 (2.63), 0.008 (2.41), 0.146 (0.27), 0.308 (2.49), 0.319
(2.76) , 0.433 (2.53), 0.453 (2.68) , 1.179 (0.35), 1.191 (0.65),
1.198 (0.65), 1.211 (1.02), 1.222 (0.63) , 1.230 (0.64), 2.081
(16.00 ), 2.172 (3.25), 2.228 (2.24), 2.328 (0.52), 2.367 (0.29),
2.523 (1.36), 2.630 (14.92) , 2.665 (2.01) , 2.710 (0.32), 3.866
(2.50) , 3.884 (2.48), 6.146 (2.69), 6.271 (0.32), 7.694 (3.29),
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7.709 (3.54), 7.900 (0.35), 8.464 (0.66), 8.608 (4.65), 8.612 (3.20), 8.620 (3.06), 8.623 (4.69), 8.903 (0.28), 9.419 (0.90). Exemplo 351
6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[1-(ciclopropilmetil)4-metil-3-(piridin-4-il)-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0537
[1515] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1(ciclopropilmetil) -4-metil-3- (piridin-4- il) -lH-pirazol-5amina (200 mg, 876 pmol), 4-cloro-6- (4- cloro-3,5-dimetil-lHpirazol-1- il) pirimidina (234 mg, 964 pmol) e fenolato de sódio (112 mg, 964 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,5 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (16,0 mg, 17,5 pmol) e XantPhos (20,3 mg, 35,0 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi extinta com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e extraida com acetato de etila. O extrato da fase orgânica foi lavado com salmoura, secado em sulfato de sódio e concentrado. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila 88/12 a 0/100) para produzir o produto desejado (112 mg, 29% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,30 min; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.18), 0.008 (1.37), 0.306 (2.17), 0.317 (2.41), 0.433 (2.23), 0.453 (2.39), 1.188 (0.60), 1.195 (0.58), 1.207 (0.91), 1.219 (0.55),
1.226 (0.59), 2.079 (13.98), 2.212 (2.33), 2.649 (16.00), 2.670
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 803/1087
760/996 (0.45), 3.867 (2.11), 3.884 (2.07), 7.693 (2.77), 7.707 (2.91), 8.500 (0.44), 8.609 (3.88), 8.624 (3.87), 9.518 (0.47).
Exemplo 352
1- ( 6—{ [3-(4-cianofenil)-1-(ciclopropilmetil)-4-metil-lH-pirazol5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carbonitrila
Figure BR112019007496A2_D0538
[1516] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- (6- cloropirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4- carbonitrila (142 mg, 77% de pureza, 468 pmol), 4- [5-amino-l (ciclopropilmetil) -4-metil-lH-pirazol-3-il] benzonitrila (130 mg, 515 pmol) e fenolato de sódio (59,8 mg, 515 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,7 mL, 32 mmol). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (5,58 mg, 6,09 pmol) e Xantphos (8,13 mg, 14,1 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 4) e um HPLC preparatório adicional (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B, 17,65 - 19,48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) para produzir o produto desejado (37,0 mg, 17%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,14 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.35), 0.008 (1.27), 0.302 (2.33), 0.313 (2.53), 0.432 (2.45), 0.452 (2.61), 1.074 (1.29), 1.091 (2.62), 1.109 (1.32), 1.184 (0.68),
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 804/1087
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1.191 (0.67), 1.203 (1.01), 1.215 (0.62), 1.221 (0.65), 2.060 (15.39), 2.329 (2.02), 2.796 (16.00), 3.357 (0.78), 3.375 (1.43), 3.393 (1.35), 3.410 (0.47), 3.862 (1.96), 3.879 (1.96), 7.908 (12.65) .
Exemplo 353 etil l-(6-{[5-(4-clorofenil)-l,4-dimetil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0539
[1517] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- (6cloropirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH- pirazol-4-carboxilato de etilo (161 mg, 574 pmol), 5- (4-clorofenil) -1,4 -dimetil-lHpirazol-3-amina (140 mg, 632 pmol) e fenolato de sódio (73,3 mg, 632 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (3,3 ml, 39 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (6,83 mg, 7,46 pmol) e Xantphos (9,97 mg, 17,2 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (138 mg, 49%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,41 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.290 (4.44),
1.308 (9.24), 1.326 (4.65), 1.868 (12.80), 2.030 (0.78),2.382 (14.96), 2.889 (15.62), 2.910 (0.79), 2.933 (0.62),3.672 (0.53), 3.699 (16.00), 4.230 (1.37), 4.248 (4.25), 4.265 (4.23),
4.283 (1.38), 7.426 (1.09), 7.495 (3.74), 7.516 (5.58),7.596 (5.28), 7.617 (3.59), 8.529 (3.17), 9.607 (2.25).
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 805/1087
762/996
Exemplo 354
N-[3-(4-clorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il ]-6-(3,5-dimetilIH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
CH i
[1518] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (128 mg, 615 pmol), 3(4-clorofenil) -1,4-dimetil-lH -pirazolo-5-amina (150 mg, 677 pmol) e fenolato de sódio (78,5 mg, 677 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (3,5 mL, 41 mmol). A mistura da reação foi desgaseif içada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (7,32 mg, 8,00 pmol) e Xantphos (10,7 mg, 18,5 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (117 mg, 46%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,19 min; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.90), 0.008 (0.98), 2.027 (16.00), 2.074 (0.47), 2.174 (4.26), 2.630 (14.11), 3.666 (11.41), 6.145 (2.95), 7.483 (3.96), 7.504 (4.80), 7.703 (3.75), 7.724 (3.09), 8.470 (0.91), 9.419 (2.37). Exemplo 355
N-[5-(4-clorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il]-6-(3,5-dimetilIH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 806/1087
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Hr t!
Figure BR112019007496A2_D0540
r U N , Il CH3 [1519] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (89,8 mg, 431 pmol), 5- (4-clorofenil) -1,4-dimetil-lH -pirazol-3-amina (105 mg, 474 pmol) e fenolato de sódio (55,0 mg, 474 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,5 ml, 29 mmol). A mistura da reação foi desgaseif icada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (5,13 mg, 5,60 pmol) e Xantphos (7,47 mg, 12,9 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com ácido clorídrico e extraida com acetato de etila (2x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas em Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (20,0 mg, 11%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,19 min; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.48), 0.008 (1.58), 1.566 (0.75), 1.646 (0.76), 1.859 (13.87), 2.027 (1.99), 2.073 (0.52), 2.184 (14.80), 2.328 (0.47), 2.622 (13.05), 2.653 (0.53), 2.670 (0.55), 3.666 (1.39), 3.702 (16.00), 6.131 (3.70), 6.147 (0.44), 7.341 (0.51), 7.370 (2.53),
7.382 (1.21), 7.398 (0.82), 7.461 (0.78), 7.465 (0.89), 7.484 (0.85), 7.496 (3.87), 7.517 (5.68), 7.596 (5.67), 7.617 (3.71),
7.702 (0.51), 7.724 (0.48), 7.781 (0.46), 7.794 (0.44), 7.821 (0.40), 8.447 (3.63), 9.389 (2.95).
Exemplo 356 etil 1- ( 6—{ [4-cloro-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato
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Figure BR112019007496A2_D0541
[1520] 4-cloro-5- (4-fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3-amina (200 mg, 886 pmol) e fenolato de sódio (103 mg, 886 pmol) e foram suspensos em 1,4-dioxano (1,9 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (9,59 mg, 10,5 pmol), XantPhos (14,0 mg, 24,2 pmol) e etil 1- (6- cloropirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4carboxilato (226 mg, 806 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. A mistura da reação foi aquecida a 90 °C durante a noite enquanto era agitada vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila 95/5 a 20/80) para produzir o produto desejado (95 mg, 24% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,35 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.30),
0.008 (1.32), 1.157 (0.16), 1.175 (0.30), 1.274 (0.17), 1.291 (4.76), 1.309 (10.08), 1.327 (4.84), 1.398 (1.96), 1.988 (0.46),
2.328 (0.25), 2.387 (15.76), 2.670 (0.26), 2.899 (16.00), 2.919 (1.51), 2.946 (1.14), 3.733 (1.04), 3.770 (15.97), 3.882 (0.53),
4.232 (1.31), 4.250 (4.21), 4.267 (4.18), 4.278 (0.49), 4.285 (1.30), 7.301 (3.62), 7.324 (0.43), 7.346 (0.23), 7.409 (2.00),
7.414 (0.74), 7.425 (0.92), 7.431 (4.41), 7.448 (0.83), 7.453 (2.49), 7.466 (0.24), 7.628 (2.37), 7.633 (1.05), 7.642 (2.60),
7.650 (2.28), 7.658 (0.88), 7.664 (2.00), 7.733 (0.37), 7.877 (0.22), 7.890 (0.24), 7.899 (0.22), 7.912 (0.20), 8.553 (3.06),
8.580 (0.18), 8.932 (0.29), 9.732 (2.56), 9.863 (0.21).
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Exemplo 357
1- [1- ( 6—{ [4-cloro-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]ciclopropanol
Figure BR112019007496A2_D0542
[1521] Sob uma atmosfera de argônio um tubo de Schlenk foi carregado com isopropóxido de titânio (310, 1,0 mmol) em tetrahidrofurano (2,0 mL, 25 mmol), e uma solução de brometo de etil magnésio (3,1 mL, 1,0 M em tetra-hidrofurano, 3,1 mmol) foi adicionada a -18°C. A mistura foi agitada nessa temperatura durante 30 minutos, do que uma solução de etil 1- (6 - { [4cloro-5- (4-fluorofenil) -1- metil-lH-pirazol-3-il ] amino} pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (245 mg, 521 pmol) em 1,5 mL de tetra-hidrofurano. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Não se observou conversão completa, por isso foram adicionados 2 equivalentes adicionais de brometo de etil magnésio (1,1 ml, 1,0 M em tetrahidrofurano, 1,1 mmol). A mistura foi novamente deixada durante a noite. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por purificação de HPLC preparatório (método 17) para produzir 34,3 mg (14%) do produto desejado.
LC-MS (método 9): Rt = 0,95 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.89), 0.008 (0.91), 0.644 (1.13), 0.656 (3.45), 0.661 (3.41), 0.673 (1.37), 0.930 (1.35), 0.941 (3.57), 0.947 (3.38), 0.959 (1.23), 2.281 (14.40), 2.524 (0.62), 2.709 (15.11), 3.768 (16.00), 5.471
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(5.44) , 5 .754 (3.58), 7.241 (3.94), 7.243 (4.15), 7.408 (2.02),
7.413 (0. 78) , 7.430 (4.45), 7.447 (0.88), 7.452 (2.54), 7.626
(2.46) , 7 . 632 (1.13), 7.640 (2.68) , 7.648 (2.35), 7.657 (0.92),
7.662 (2.04), 8.472 (3.36), 9.520 (3.30).
Exemplo 358
4-{1-(ciclopropilmetil)-5-[(6-{3,5-dimetil-4-[(1)-2,2,2trifluoro-l-hidróxietil]-lH-pirazol-l-il}pirimidin-4-il)amino]4-metil-lH-pirazol-3-il}benzonitrila (racemato)
Figure BR112019007496A2_D0543
[1522] As peneiras moleculares (4 Â) foram colocadas em um balão de fundo redondo e secadas em um forno de secagem a vácuo durante a noite a 120°C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, foram adicionados tri-hidratado de fluoreto tetrabutilamônio (42,6 mg, 152 pmol) e tolueno (1,0 mL), e a suspensão foi agitada durante 30 min. Uma solução de 4- [1- (ciclopropilmetil) -5 - {[6- (4- formil-3,5-dimetil-lH-pirazol1-il) pirimidin-4-il] amino} -4-metil- lH-pirazol-3-il] benzonitrila (23,0 mg, 50,8 pmol) em tolueno (0,5 mL) foi em seguida adicionada, a mistura foi agitada durante 5 min e arrefecida até 0°C. Foi adicionado trimetil (trifluorometil) silano (38, 250 pmol) e agitado em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura da reação foi diluida com acetato de etila e água, as peneiras moleculares foram removidas por filtração e lavadas adicionalmente com acetato de etila. Após separação das
camadas, a fase aquosa foi extraida novamente com acetato de
etila, e os extratos da fase orgânica combinada foram secados em
sulfato de sódio e concentrados. 0 residue foi purificado por
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HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 125*30 mm, 10, fluxo 75 mL / min, gradiente de acetonitrila / água 5/95 a 90/10) para produzir o produto desejado (8 mg, 85% de pureza, 26% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,39 min; MS (ESIneg): m/z = 521 [M-H]~ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.65), -
0.008 (5.04), 0.008 (5.06), 0.146 (0.61) , 0.306 (2.70), 0.317
(2.95) , 0.433 (2.64) , 0.453 (2.78), 1.148 (0.16), 1.178 (0 .40) ,
1.190 (0.71), 1.196 (0.71), 1.209 (1.10), 1.228 (0.77), 2.025
(0.27) , 2.062 (16.00) , 2.242 (2.57), 2.328 (0.87) , 2.367 (0 .49) ,
2.407 (0.25), 2.674 (14.99) , 2.710 (0.51), 2.943 (1.34), 3.861
(2.35) , 3.878 (2.34), 5.157 (0.69), 6.699 (1.56), 6.709 (1 .57) ,
7.885 (1.08), 7.906 (12.20), 7.931 (0.88), 8.487 (0.53), 9.478
(0.55) , 10.017 (0.31)
Exemplo 359
4-{1-(ciclopropilmetil)-5-[(6-{3,5-dimetil-4-[2,2,2-trifluoro-lhidróxietil]-IH-pirazol-l-il}pirimidin-4-il)amino]-4-metil-1Hpirazol-3-il]benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0544
[1523] Obtido a partir da separação dos enantiômeros de uma amostra racêmica de 4- {1- (ciclopropilmetil)-5-[(6- {3,5dimetil-4-[(+) -2,2,2-trifluoro-l-hidróxietil] -IH-pirazol-l-il} pirimidin-4- il) amino] -4-metil-lH-pirazol-3-il} benzonitrila (racemato 12,0 mg dissolvido em etanol, 1,5 mL) por HPLC preparatório (Chiralpak AD -H 5 pm, 250x30 mm, fluxo: 40 mL/min, isocrático: 2-propanol / n-heptano 15/85) para produzir o
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768/996 composto titular como o primeiro enantiômero eluente (3,4 mg, 28% a partir do racemato).
LC-MS (método 11): Rt = 1,38 min; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+ HPLC quiral (Daicel IC-3 3 pm, 50x4,6 mm, i-hexano isocrático / 2-propanol 90/10): Rt = 5,82 min., 90%ee
Exemplo 360
4-{1- (ciclopropilmetil)-5-[ (6-{3,5-dimetil-4-[ (13)-2,2,2trifluoro-l-hidróxietil]-lH-pirazol-l-il}pirimidin-4-il)amino]4-metil-lH-pirazol-3-il}benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0545
[1524] Obtido a partir da separação dos enantiômeros de uma amostra racêmica de 4- {1- (ciclopropilmetil)-5-[(6- {3,5dimetil-4-[(+) -2,2,2-trifluoro-l-hidróxietil] -IH-pirazol-l-il} pirimidin-4- il) amino] -4-metil-lH-pirazol-3-il} benzonitrila (racemato 12,0 mg dissolvido em etanol, 1,5 mL) por HPLC preparatório (Chiralpak AD -H 5 pm, 250x30 mm, fluxo: 40 mL/min, isocrático: 2-propanol / n-heptano 15/85) para produzir o composto titular como o segundo enantiômero eluente (2,2 mg, 18% de racemato).
LC-MS (método 11): Rt = 1,38 min; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+ HPLC quiral (Daicel IC-3 3 pm, 50x4,6 mm, i-hexano isocrático / 2-propanol 90/10): Rt = 8,11 min., 99%ee Exemplo 361 etil 1—[6—({1,4-dimetil-3-[4-(trifluorometóxi)fenil]-IH-pirazol5-il}amino)pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato
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Figure BR112019007496A2_D0546
[1525] 1,4-dimetil-3- [4- (trifluorometóxi) fenil] -1H- pirazol5-amina (300 mg, 1,11 mmol) e fenolato de sódio (128 mg, 1,11 mmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (4,0 mL) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (12,0 mg, 13,1 pmol), XantPhos (17,5 mg, 30,2 pmol) e etil 1- (6- cloropirimidin-4-il) -3,5dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (282 mg, 1,01 mmol) e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 90°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi carregada em silica gel e purificada por cromatografia flash em coluna (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 95/5 a 35/65) para produzir o produto desejado (119 mg, 23% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 1,30 min; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.69), 0.008 (1.71), 1.289 (3.67), 1.307 (7.55), 1.324 (3.76), 1.398 (1.52), 1.988 (0.50), 2.043 (16.00), 2.328 (0.48), 2.378 (2.87),
2.912 (14.29), 3.680 (9.39), 4.230 (1.08), 4.248 (3.32), 4.266 (3.29), 4.283 (1.09), 7.420 (2.87), 7.440 (3.15), 7.800 (3.15),
7.821 (2.86), 8.550 (0.62), 9.603 (1.04).
Exemplo 362 etil 1—[6—({1,4-dimetil-3-[4-(trifluorometil)fenil]-IH-pirazol5-il}amino)pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato
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Figure BR112019007496A2_D0547
F I- [1526] 1,4-dimetil-3- [4- (trifluorometil) fenil] -lH-pirazol-5amina (223 mg, 874 pmol) e fenolato de sódio (101 mg, 874 pmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (3,2 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (9,46 mg, 10,3 pmol), XantPhos (13,8 mg, 23,8 pmol) e etil 1-(6- cloropirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4carboxilato (223 mg, 794 pmol), e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. A mistura da reação foi aquecida a 90 °C durante a noite enquanto era agitada vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi carregada em silica gel e purificada por cromatografia flash em coluna (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 95/5 a 35/65) para produzir o produto desejado (175 mg, 44% de rendimento).
LC-MS (método 9) : Rt = 1,28 min; MS (ESIpos) : m/z = 500 [M+H] + i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.83),
1.158 (0.45), 1.176 (0.87), 1.194 (0.45), 1.290 (3.70), 1.308 (7.55), 1.326 (3.77), 1.398 (2.19), 1.989 (1.52), 2.078 (16.00),
2.380 (2.99), 2.914 (14.30), 3.704 (9.62), 4.231 (1.12), 4.249 (3.37), 4.267 (3.35), 4.285 (1.15), 7.784 (2.97), 7.805 (4.05),
7.916 (3.30), 7.937 (2.46), 8.552 (0.64), 9.629 (1.13).
Exemplo 363 etil 1— ( 6 —{ [3-(2,4-difluorofenil)-l,4-dimetil-lH-pirazol-5il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato
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Figure BR112019007496A2_D0548
F [1527] 3- (2,4-difluorofenil) -1,4-dimetil-lH-pirazol-5-amina (300 mg, 1,34 mmol) e fenolato de sódio (156 mg, 1,34 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (4,9 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (14,5 mg, 15,9 pmol), XantPhos (21,2 mg, 36,7 pmol) e etil 1-(6- cloropirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4carboxilato (343 mg, 1,22 mmol), e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. A mistura da reação foi aquecida a 90 °C durante a noite enquanto era agitada vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi carregada em silica gel e purificada por cromatografia flash em coluna (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 95/5 a 35/65) para produzir o produto desejado (263 mg, 46% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 1,18 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.18), -
0.008 (1.60) , 0.008 (1.47), 0.146 (0.17) , 1.157 (0.80) , 1.175
(1.58) , 1.193 (0.80), 1.291 (4.33), 1.309 (9.02), 1.327 (4 • 42) ,
1.824 (8.11), 1.828 (8.35), 1.909 (0.29) , 1.989 (2.84) , 2.328
(0.34) , 2.384 (5.22), 2.671 (0.29) , 2.915 (16.00), 3.679 (9 • 94) ,
4.003 (0.22) , 4.021 (0.68) , 4.039 (0.69) , 4.057 (0.22) , 4.233
(1.28) , 4.251 (3.95), 4.268 (3.94), 4.286 (1.28), 7.153 (0 • 66) ,
7.160 (0.72), 7.175 (1.21), 7.180 (1.28) , 7.194 (0.76) , 7.200
(0.82) , 7.326 (0.72) , 7.332 (0.73), 7.352 (1.24), 7.357 (1 .24) ,
7.376 (0.75), 7.382 (0.74), 7.540 (0.64) , 7.561 (1.35), 7.579
(1.32) , 7.600 (0.61) , 8.558 (1.09), 9.597 (0.91) .
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772/996
Exemplo 364 etil 1—(6—{[1—(ciclopropilmetil)-3-(2,4-difluorofenil)-4-metillH-pirazol-5-il ]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carboxilato
N
H
N ch^x^n ch3 N=<
N
F ' [1528] Um frasco de micro-ondas foi carregado com etil 1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (275 mg, 95% de pureza, 932 pmol), 1- (ciclopropilmetil) - 3- (2,4— difluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5-amina (300 mg, 90% de pureza, 1,03 mmol) e fenolato de sódio (119 mg, 1,03 mmol), e o conteúdo foi suspenso em 1, 4-dioxano (3,0 mL) . A mistura da reação foi desgaseif icada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (17,1 mg, 18,6 pmol) e XantPhos (21,6 mg, 37,3 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 250*40 mm, 10 pM, fluxo 100 mL / min, gradiente de acetonitrila / água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) 10/90 a 95/5) e adicionalmente purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25 g, gradiente de ciclo-hexano / acetato de etila) para produzir o produto desejado (117 mg, 23% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,58 min; MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.33), 0.008 (2.67), 0.008 (2.03), 0.146 (0.29), 0.279 (0.69), 0.291 (2.86), 0.304 (3.12), 0.316 (0.87), 0.429 (2.63), 0.449 (2.79),
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773/996
1.149 (0.23), 1.168 (0.40), 1.180 (0.72), 1.187 (0.69) , 1.199
(1.07) , 1.211 (0.67) , 1.218 (0.68), 1.231 (0.49) , 1.290 (4.66),
1.308 (9.61), 1.326 (4.74), 1.398 (11.27), 1.819 (9.11) , 1.824
(9.09) , 2.328 (0.48) , 2.333 (0.42), 2.379 (4.01), 2.419 (0.42),
2.671 (0.40), 2.711 (0.22), 2.915 (16.00), 2.951 (0.27) , 3.575
(0.18) , 3.592 (0.39) , 3.608 (0.18), 3.847 (2.43), 3.864 (2.42),
4.231 (1.35), 4.249 (4.22), 4.267 (4.23), 4.284 (1.41) , 7.160
(0.69) , 7.167 (0.76) , 7.181 (1.39), 7.187 (1.50), 7.202 (0.86),
7.208 (0.92) , 7.329 (0.74), 7.335 (0.76), 7.359 (1.27) , 7.379
(0.79) , 7.385 (0.79) , 7.558 (0.60), 7.580 (1.33), 7.597 (1.29) ,
7.618 (0.61) , 8.548 (0.73), 9.545 (0.36).
Exemplo 365
4-[1-(ciclopropilmetil)-4-metil-5-{[6-(3-metil-4-oxo-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-l(4H)-il)pirimidin-4-il]amino}-1Hpirazol-3-il]benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0549
[1529]
1-(6-cloropirimidina-4-il)-3-metil-5, 6-di hidrociclopenta[c]pirazol-4 (IH)-ona (500 mg, 2,01 mmol) e fenolato de sódio (257 mg, 2,21 mmol) foram suspensos em 1,4dioxano (X mL) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (34,9 mg, 60,3 pmol), XantPhos (27,6 mg, 30,2 pmol) e 4- [5-amino-l(ciclopropilmetil) -4-metil-lH- pirazol-3-il] benzonitrila (558 mg, 2,21 mmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. A mistura da reação foi aquecida a 90 °C durante a noite enquanto era agitada vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraida com acetato de
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774/996 etila (3x). Os extratos da fase orgânica combinada foram secados em sulfato de sódio e concentrados. 0 residue foi dissolvido em dimetilsulfóxido (20 mL) purificado por HPLC preparatório (Kinetex C18 5, 150 x 30 mm; gradiente de água / acetonitrila 65/35 a 5/95; fluxo: 75 mL / min, 500 de injeções a cada 10 min) para produzir o produto desejado (230 mg, 22% de rendimento). LC-MS (método 9) : Rt = 1,03 min; MS (ESIpos) : m/z = 465 [M+H] + XH-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.120 (0.23), -
0.007 (2.52), 0.007 (1.77), 0.117 (0.23), 0.305 (2.41), 0.313
(2.45) , 0.435 (2.81), 0.451 (2.83), 1.182 (0.47), 1.191 (0 • 85) ,
1.197 (0.84) , 1.206 (1.25), 1.216 (0.78), 1.221 (0.78), 1.231
(0.40) , 2.070 (16.00) , 2.074 (7.68), 2.306 (1.28), 2.359 (0 .59) ,
2.363 (0.65) , 2.366 (0.49), 2.520 (0.72) , 2.523 (0.54), 2.633
(0.29) , 2.636 (0.40), 2.640 (0.29), 2.813 (1.23), 2.939 (2 .27) ,
2.948 (2.66) , 2.954 (2.40), 2.958 (2.32), 3.165 (0.23), 3.175
(0.25) , 3.339 (3.05), 3.344 (2.76), 3.350 (2.98) , 3.354 (2 • 63) ,
3.359 (2.58), 3.874 (1.76), 7.910 (7.53), 8.518 (0.28), 9.608
(0.27) .
Exemplo 366
4-[4-({6-[4-(2-hidróxipropan-2-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-lil]pirimidin-4-il}amino)-3,5-dimetil-lH-pirazol-lil]benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0550
[1530] Uma solução de 1- (6 - {[1- (4-cianofenil) -3,5-dimetil1H- pirazol-4-il] amino] pirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lHpirazol-4-carboxilato (193 mg, 423 pmol) em tetra-hidrofurano (8,3 mL, 100 mmol) foi tratado a 0°C com cloro (metil) magnésio (490 pl, 3,0 M, 1,5 mmol) e agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com solução de tartarato de sódio e potássio e água e extraida com acetato de etila (3x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas em
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Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida. 0 produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B, 17, 65 - 19, 48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) e (método 1) para produzir 7,00 mg (4%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,54 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1,464 (16, 00), 2,105 (15,42), 2,263 (2,37), 2,289 (14,61), 2,328 (0,49), 2,720 (12,21), 4,838 (2, 69), 7, 804 (2,54), 7,825 (3, 16), 7, 975 (4,37), 7, 997 (3,46), 8,399 (0,59), 8, 933 (2,72).
Exemplo 367 etil l-(6-{[3-(4-clorofenil)-l,4-dimetil-lH-pirazol-5il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0551
[1531] Um frasco de micro-ondas foi carregado com etil 1- (6cloropirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH- pirazol-4-carboxilato (288 mg, 1,03 mmol), 3- (4-clorofenil) -1,4 -dimetil-lH-pirazol-5amina (250 mg, 1,13 mmol) e fenolato de sódio (131 mg, 1,13 mmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (5,0 mL, 58 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (12,2 mg, 13,3 pmol) e Xantphos (17,8 mg, 30,8 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 4) e (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B,
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17,65 - 19,48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) para produzir o produto desejado (190 mg, 40%).
LC-MS (método 9): Rt = 1,26 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.40), 1.074 (0.64), 1.091 (1.32), 1.109 (0.66), 1.289 (3.60),1.306 (7.46), 1.324 (3.69), 2.030 (16.00), 2.377 (2.71), 2.524 (0.40), 2.910 (13.93), 3.375 (0.69), 3.392 (0.66), 3.672 (8.98),4.230 (1.08), 4.248 (3.28), 4.265 (3.24), 4.283 (1.04), 7.483 (3.85),
7.504 (4.80), 7.699 (3.48), 7.720 (2.89), 8.545 (0.50),9.597 (0.96) .
Exemplo 368 — [1— (6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(2,4-difluorofenil)-4-metil-1Hpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]propan-2-ol
H N ch3
ΌΗ
CH3 ch3 n^n ch3 N=Z I \
N
F '
F [1532] Sob uma atmosfera de argônio, etil 1- (6 - { [1- (ciclopropilmetil) -3- (2,4- difluorofenil) -4-metil-lH-pirazol
5-il] amino} pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carboxilato (80,0 mg, 158 pmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano, e a solução foi resfriada até 0°C. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de bromo (metil) magnésio (790 pl, 1,0 M, 790 pmol), e a mistura da reação foi agitada, durante a noite, em temperatura ambiente. A mistura da reação foi cuidadosamente extinta por adição de solução aquosa de Na2EDTA (10%) e extraída com acetato de etila. O extrato da fase orgânica foi secado em sulfato de sódio e concentrado. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 10g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila 95/5 a 5/95) para produzir o produto desejado (6 mg, 7% de rendimento).
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LC-MS (método 11): Rt = 1,38 min; MS (ESIneg): m/z = 492 [M-H]“ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulf6xido-d6) δ [ppm]: 0.275 (0.39),
0.288 (1.76), 0.300 (1.96), 0.426 (1.56), 0.446 (1.69), 1.157 (0.32), 1.164 (0.25), 1.175 (0.77), 1.183 (0.45), 1.194 (0.71),
1.213 (0.45), 1.233 (0.36), 1.398 (2.08), 1.468 (16.00), 1.812 (5.38), 1.818 (5.49), 1.988 (0.65), 2.273 (3.61), 2.328 (0.26),
2.469 (0.29), 2.670 (0.21), 2.746 (9.82), 2.894 (0.19), 3.589 (0.16), 3.841 (1.73), 3.859 (1.71), 4.020 (0.20), 4.038 (0.17),
4.857 (3.27), 7.157 (0.46), 7.163 (0.49), 7.178 (0.88), 7.184 (0.95), 7.199 (0.50), 7.205 (0.53), 7.327 (0.46), 7.333 (0.46),
7.354 (0.81), 7.377 (0.46), 7.382 (0.45), 7.555 (0.42), 7.576 (0.87), 7.593 (0.84), 7.615 (0.38), 8.469 (0.90), 9.369 (0.51). Exemplo 369 (±)-l-ciclopropil-2-[5-{[6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-lil)pirimidin-4-il]amino}-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-lil]etanol (racemato)
HO
CH3 [1533] Um frasco de micro-ondas foi carregado com (±)-2-[5 amino-3-(4-fluorofenil)
-4-metil-lH-pirazol-l-il]
-1ciclopropiletanol (racemato, 185 mg, 672 pmol) , 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (154 mg, 739 pmol) e fenolato de sódio (85,8 mg, 739 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4- dioxano (2,3 mL). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (12,3 mg, 13,4 pmol) e XantPhos (15,6 mg, 26,9 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com dimetil sulfóxido, filtrada e purificada por HPLC preparatório
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778/996 (método 6) para produzir o produto desejado (70 mg, 23% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,42 min; MS (ESIneg): m/z = 446 [M-H]~ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.42), 0.008 (3.82), 0.008 (3.44), 0.031 (0.64), 0.146 (0.40), 0.179 (0.75), 0.187 (0.92), 0.200 (0.86), 0.253 (0.22), 0.274 (0.72),
0.289 (1.62), 0.308 (1.66), 0.744 (0.47), 0.756 (0.80), 0.775 (0.76), 2.003 (16.00), 2.166 (3.63), 2.328 (0.53), 2.332 (0.40),
2.367 (0.26), 2.523 (1.21), 2.628 (13.81), 2.665 (0.46), 2.670 (0.56), 2.674 (0.42), 2.710 (0.29), 3.988 (1.63), 4.890 (0.85),
6.140 (2.78), 7.245 (2.10), 7.267 (4.36), 7.289 (2.40), 7.700 (1.68), 7.714 (2.11), 7.721 (2.05), 7.735 (1.64), 8.461 (0.83),
9.270 (1.04) .
Exemplo 370 l-ciclopropil-2-[5-{[6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4il]amino}-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-l-il]etanol
HO
CH3 [1534] Obtido a partir da separação dos enantiômeros de uma amostra racêmica de (±)-l-ciclopropil-2- [5 - {[6- (3,5— dimetil-lH-pirazol-l-il) pirimidin-4-il] amino } -3- (4fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-l-il] etanol (racemato, 40,6 mg dissolvido em 2-propanol / diclorometano 1: 1, 4 mL) por HPLC preparatório (Daicel Chiralpak IC 5pm , Fluxo de 250x20 mm: 15 mL/min, isocrático: 2-propanol / n-heptano 20/80) para produzir o composto titular como o primeiro enantiômero eluente (10,8 mg, 27% a partir do racemato).
LC-MS (método 11): Rt = 1,43 min; MS (ESIneg): m/z = 446 [M-H]HPLC quiral (Daicel IC-3 3 pm, 50x4,6 mm, i-hexano isocrático / 2-propanol 80/20): Rt = 1,17 min., >99%ee
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779/996
XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.029 (0.94) ,
0.180 (0.82) , 0.189 (1.01), 0.201 (0.97) , 0.289 (1.97) , 0.309
(1.99) , 0.756 (0.89), 1.238 (0.17), 1.996 (16.00), 2.165 (4.58),
2.328 (0.44), 2.366 (0.45), 2.624 (15.02) , 2.670 (0.53) , 2.710
(0.46) , 3.336 (1.89), 3.352 (0.74), 3.989 (2.11), 4.004 (1.89),
6.132 (3.31), 7.241 (2.22), 7.263 (4.70) , 7.286 (2.55) , 7.696
(1.89) , 7.710 (2.34), 7.717 (2.34), 7.731 d .82) , 8.440 ( [Ο .97) .
Exemplo 371 l-ciclopropil-2-[5-{ [6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-411]amino}-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-l-il]etanol
Figure BR112019007496A2_D0552
a [1535] Obtido partir da separação dos enantiômeros de uma amostra racêmica de (±)-l-ciclopropil-2[5 {[6- (3,5dimetil-lH-pirazol-l-il) pirimidin-4-il] amino
-3- (4fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-l-il] etanol (racemato, 40,6 mg dissolvido em 2-propanol / diclorometano 1: 1, 4 preparatório (Daicel Chiralpak IC 5pm , Fluxo de mL/min, isocrático: 2-propanol / n-heptano 20/80) mL) por HPLC
250x20 mm: 15 para produzir o composto titular como o segundo enantiômero eluente (11,2 mg
28% de racemato).
LC-MS (método 11): Rt = 1,43 min; MS (ESIneg): m/z = 446 [M-H]“
HPLC quiral (Daicel IC-3 3 pm, 50x4,6 mm, i-hexano isocrático /
2-propanol 80/20): Rt = 2,27 min., 98,7%ee
XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.178 (0.81),
0.188 (0.97), 0.201 (0.93), 0.288 (1.70) , 0.308 (1.73) , 0.756
(0.81) , 0.775 (0.83), 1.105 (1.17), 1.120 (1.11) , 1.136 (0.25),
1.154 (0.54), 1.172 (0.30), 1.234 (0.25), 2.003 (16.00) , 2.166
(3.99) , 2.328 (0.33), 2.367 (0.29), 2.628 (14.50), 2.669 (0.46) ,
2.710 (0.39), 2.911 (0.22), 2.929 (0.22) , 3.344 (1.05) , 3.988
(1.71) , 4.885 (1.23), 4.898 (1.22), 6.140 (3.21), 7.245 (2.20),
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 823/1087
780/996
7.267 (4.56), 7.289 (2.48), 7.700 (1.77), 7.714 (2.26), 7.721 (2.20), 7.735 (1.82), 8.463 (1.10), 9.270 (1.48).
Exemplo 372
N-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]-6-[3,5-dimetil-4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-IH-pirazol1-il]pirimidin-4-amina
H
N
Γ ll
O I [1536] Uma solução de N'-acetil-l- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5-il] amino} pirimidin4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carbo-hidrazida (410 mg, 792 pmol) em tetra-hidrofurano (40 mL, 490 mmol) foi tratada com reagente de Burges (264 mg, 1,11 mmol) e agitada durante uma hora em temperatura ambiente. Foram adicionados 1,4 equivalentes de reagente de Burgess (264 mg, 1,11 mmol) e foi novamente agitado durante uma hora. A mistura foi diluida com água e extraida com diclorometano (3x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19, 75-23, 00 min = 90% B) para produzir 259 mg (65%) do produto desejado.
LC-MS (método 10) : Rt = 2,05 min; MS (ESIpos) : m/z = 500 [M+H] + i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.304 (2.87),
0.314 (2.91), 0.435 (3.11), 0.451 (3.15), 1.183 (0.50), 1.193 (0.89), 1.199 (0.88), 1.208 (1.35), 1.218 (0.81), 1.223 (0.81), 1.232 (0.48), 2.021 (15.22), 2.571 (16.00), 2.970 (15.84), 3.845
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781/996 (2.10), 3.857 (2.03), 5.755 (0.99), 7.260 (2.54), 7.277 (5.04), 7.295 (2.73), 7.736 (2.13).
Exemplo 373
4-[1-(ciclopropilmetil)-5-({6-[3,5-dimetil-4-(trifluorometil)IH-pirazol-l-il]pirimidin-4-il}amino)-4-metil-lH-pirazol-3il]benzonitrila
H
N
N N' >7 7--F
I F ch3
Il 7 [1537] 4-cloro-6- [3,5-dimetil-4- (trifluorometil) -1H- pirazol-
1-il] pirimidina (500 mg, pureza 95%, 1,72 mmol) e fenolato de sódio (219 mg, 1,89 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (5,5 mL) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (47,2 mg, 51,5 pmol), XantPhos (59,6 mg, 103 pmol) e 4- [5-amino-l- (ciclopropilmetil) -4-metil-lH- pirazol-3-il] benzonitrila (530 mg, 90% de pureza, 1,89 mmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. A mistura da reação foi aquecida a 90 °C durante 3 h enquanto era agitada vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com água e ácido clorídrico aquoso (1 n) e extraida com acetato de etila. O extrato da fase orgânica foi secado em sulfato de sódio e concentrado. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25 g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila) para produzir o produto desejado (427 mg, 49% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 1,28 min; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+ XH-NMR (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.310 (2.03),
0.318 (2.12), 0.443 (2.27), 0.456 (2.34), 1.187 (0.23), 1.191 (0.33), 1.200 (0.64), 1.204 (0.62), 1.212 (0.99), 1.220 (0.58),
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 825/1087
782/996
1.225 (0.62), 1.233 (0.34), 1.237 (0.24), 1.346 (0.26), 2.067 (16.00), 2.165 (0.35), 2.305 (1.17), 2.337 (0.54), 2.386 (0.18),
2.760 (6.87), 3.873 (1.58), 3.883 (1.56), 7.888 (1.47), 7.902 (7.16), 7.910 (4.24), 7.924 (1.10), 7.947 (0.16), 7.961 (0.18),
8.026 (0.30), 8.040 (0.21), 8.540 (0.25), 9.595 (0.20).
Exemplo 374 (±)-1- [1- (6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]-
2,2,2-trifluoroetanol (racemato)
N i N.
N N'
H
N
Γ ch3
OH [1538] As peneiras moleculares (4 Â) foram colocadas em um frasco de fundo redondo e secadas em um forno de secagem a vácuo durante a noite a 120°C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, foram adicionados tri-hidrato de fluoreto de tetrabutilamônio (179 mg, 640 pmol) e tolueno (5,0 mL) , e a suspensão foi agitada durante 30 min. Uma solução de 1- (6 {[1- (ciclopropilmetil) -3- (4-fluorofenil) -4- metil-lHpirazol-5-il] amino] pirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4carbaldeido (95,0 mg, 213 pmol) em diclorometano (1,0 mL) foi adicionada, a mistura foi agitada durante 5 min e arrefecida a 0
C. Foi adicionado trimetil (trifluorometil) silano (160, 1,1 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 1,5 h. Além disso, foram adicionados trimetil (trifluorometil) silano (80, 0,55 mmol), tri-hidrato de fluoreto de tetrabutilamônio (70 mg, 250 pmol) e diclorometano (1 mL) , e a mistura da reação foi agitada durante mais 1 h. A mistura da reação foi diluida com acetato de etila e água, as peneiras moleculares foram removidas por filtração e lavadas adicionalmente com acetato de etila. Após separação das camadas no filtrado, a fase aquosa foi
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 826/1087
783/996 extraida novamente com acetato de etila, e os extratos da fase orgânica combinada foram secados em sulfato de sódio e concentrados. 0 residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila 88/12 a 30/70) para produzir o produto desejado (43 mg, 39% de rendimento).
LC-MS (método 11) : Rt = 1,43 min; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+
XH-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: - 0.007 (0.65) ,
0.006 (0.41) , 0.294 (2.49), 0.303 (2.51) , 0.425 (2.66) , 0.441
(2.68) , 1.161 (2.53), 1.176 (5.23), 1.181 (0.88), 1.190 (3.06),
1.197 (1.18), 1.206 (0.69), 1.213 (0.69) , 1.221 (0.36) , 1.227
(0.27) , 1.236 (0.19), 1.398 (6.28), 1.967 (1.79) , 1.989 (9.25),
2.008 (15.94) , 2.238 (1.76), 2.363 (0.20) , 2.367 (0.16) , 2.637
(0.20) , 2.675 (16.00) , 2.943 (0.66), 3.801 (0.36), 3.830 (1.94) ,
3.843 (1.89), 4.009 (0.69), 4.023 (2.06) , 4.038 (2.03) , 4.052
(0.67) , 5.161 (0.67) , 5.754 (11.43), 6.721 (1.03), 7.177 (0.19),
7.193 (0.21) , 7.244 (0.38), 7.255 (2.46) , 7.262 (1.15) , 7.273
(4.88) , 7.291 (2.62) , 7.446 (0.24), 7.673 (0.26) , 7.684 (0.31),
7.690 (0.31), 7.702 (0.38), 7.718 (1.39) , 7.729 (1.90) , 7.744
(1.34) , 8.486 (0.44), 9.431 (0.35) .
Exemplo 375
1- [1- (6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]-
2,2,2-trifluoroetanol
Figure BR112019007496A2_D0553
partir [1539] da
Obtido a separação dos enantiômeros de uma amostra racêmica de (+) -1[1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3(4- fluorofenil)
-4-metil-lH-pirazol-5-il] ] amino} pirimidin-4Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 827/1087
784/996 il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il] - 2,2,2-trifluoroetanol (racemato, 118,0 mg dissolvido em 2-propanol / diclorometano / n-heptano 3: 2: 1, 6 mL) por HPLC preparatório (Daicel Chiralpak IA 5 pm, 250x20 mm, fluxo: 15 mL/min, 40°C isocrático: 2propanol / n-heptano 10/90, 350 pL por injeção) para produzir o composto titular como o primeiro enantiômero eluente (42,5 mg, 36% a partir do racemato).
LC-MS (método 10): Rt = 2,09 min; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+ HPLC quiral (Daicel IC-3 5 pm, 250 x 4,6 mm, fluxo: 1,0 mL / min. i-hexano / 2-propanol isocrático 90/10) : Rt = 9,198 min., 97%ee i-H-NMR (600 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.56), 0.293 (2.25), 0.301 (2.35), 0.426 (2.45), 0.440 (2.50), 1.184 (0.66), 1.188 (0.66), 1.196 (1.07), 1.208 (0.61), 2.007 (15.49), 2.237 (1.64), 2.384 (0.41), 2.673 (16.00), 3.830 (1.79), 3.841 (1.79), 5.155 (0.72), 6.679 (1.64), 6.687 (1.64), 7.254 (2.15),
7.269 (4.40), 7.284 (2.35), 7.718 (1.23), 7.728 (1.74), 7.740 (1.23) .
Exemplo 376 1- [1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]-
2,2,2-trifluoroetanol
OH
Figure BR112019007496A2_D0554
CH3 η I ,n h3c [1540] Obtido a partir da separação dos enantiômeros de uma amostra racêmica de (±) -1- [1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3(4- fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5-il] ] amino] pirimidin-4il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il] - 2,2,2-trifluoroetanol (racemato, 118,0 mg dissolvido em 2-propanol / diclorometano /
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 828/1087
785/996 n-heptano 3: 2: 1, 6 mL) por filtração preparatória (Daicel
Chiralpak IA 5 pm, 250x20 mm, fluxo: 15 mL/min, 40°C isocrático:
2-propanol / n-heptano 10/90, 350 pL por injeção) para proporcionar o composto titular como o segundo enantiômero eluente (45,6 mg, 39% do racemato).
LC-MS (método 10): Rt = 2,09 min; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+ HPLC quiral (Daicel IC-3 5 pm, 250 x 4, 6 mm, fluxo: 1,0 mL/min, i-hexano/2-propanol isocrático 90/10): Rt = 11,10 min., 99%ee
^-H-NMR (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.57),
0.284 (1.13), 0.293 (2.51), 0.301 (2.55), 0.426 (2.79) , 0.440
(2.75) , 1.176 (0.48), 1.184 (0.77), 1.188 (0.77), 1.196 (1.17),
1.209 (0.69), 1.966 (4.08), 2.007 (15.52), 2.237 (1.66) , 2.384
(0.40) , 2.673 (16.00), 2.941 (0.93), 3.801 (0.69), 3.813 (0.77),
3.830 (1.94), 3.841 (1.90), 5.157 (0.73), 6.678 (1.74) , 6.687
(1.78) , 7.186 (0.40), 7.243 (0.61), 7.254 (2.51), 7.258 (2.22),
7.269 (4.77), 7.284 (2.42), 7.443 (0.57), 7.673 (0.57) , 7.682
(0.65) , 7.687 (0.65), 7.697 (0.57), 7.717 (1.33), 7.727 (1.86),
7.740 (1.33) .
Exemplo 377
2—{1—[6—({1,4-dimetil-3-[4-(trifluorometóxi)fenil]-lH-pirazol-5- il}amino)pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il}propan-2-ol
Figure BR112019007496A2_D0555
[1541] Sob uma atmosfera de argônio, etil 1- [6 - ({1,4-dimetil-
3- [4- (trifluorometoxi) fenil] -1H- pirazol-5-il} amino) pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (115 mg, 223 pmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (4,4 mL) , e a solução foi arrefecida até 0°C. Adicionou-se gota a gota uma solução de bromo (metil) magnésio (1,1 ml, 1,0 m, 1,1 mmol) e agitou-se a mistura da reação durante a noite em temperatura
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786/996 ambiente. A mistura da reação foi cuidadosamente finalizada pela adição de solução aquosa de NagEDTA (10%) e foi adicionado acetato de etila. O extrato da fase orgânica foi secado em sulfato de sódio e concentrado. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila 95/5 a 5/95) para produzir o produto desejado (20 mg, 18% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,06 min; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.91),
0.008 (0.77), 1.157 (0.42), 1.175 (0.80), 1.193 (0.41),1.235 (0.29), 1.398 (2.92), 1.468 (16.00), 1.909 (0.54), 1.988 (1.24), 2.037 (10.99), 2.272 (2.94), 2.328 (0.24), 2.524 (0.48),2.670 (0.21), 2.744 (11.24), 3.673 (8.09), 4.021 (0.29), 4.039 (0.30),
4.859 (3.46), 7.417 (1.95), 7.438 (2.18), 7.796 (2.73),7.818 (2.45), 8.472 (0.74), 9.424 (1.56).
Exemplo 378
- [1- (6 —{ [3-(2,4-difluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]propan-2-ol
Figure BR112019007496A2_D0556
F [1542] Sob uma atmosfera de argônio, etil 1- (6 - {[3- (2,4 — difluorofenil) -1,4- dimetil-lH-pirazol-5-il ] amino} pirimidin-
4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (259 mg, 554 pmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (11 mL) , e a solução foi arrefecida a 0°C. Foi adicionada gota a gota uma solução de bromo (metil) magnésio (2,8 ml, 1,0 m, 2,8 mmol) e a mistura da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi cuidadosamente finalizada pela adição de solução aquosa de NagEDTA (10%) e foi adicionado acetato de etila. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio e
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787/996 concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila 95/5 a 5/95) para produzir o produto desejado (17 mg, 7% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 1,81 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.64),
0.008 (1.85), 1.157 (0.99), 1.175 (2.00), 1.193 (1.03), 1.471
(16.00) , 1.816 (4.76) , 1.821 (5.54), 1.988 (3.56), 2.279 (4 .09) ,
2.328 (0.41) , 2.434 (1.33), 2.471 (3.74), 2.670 (0.43), 2.747
(9.93), 2.895 (4.06) , 3.671 (7.28), 3.681 (3.06), 4.021 (0 • 85) ,
4.038 (0.84) , 4.861 (3.32), 7.157 (0.54) , 7.176 (0.97) , 7.197
(0.58), 7.330 (0.53), 7.355 (0.96), 7.374 (0.52), 7.380 (0 .54) ,
7.536 (0.46) , 7.558 (1.04) , 7.576 (0.94) , 7.596 (0.42) , 8.479
(1.05), 9.420 (1.06).
Exemplo 379
2—{1—[6—({1,4-dimetil-3-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-5il}amino)pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il}propan-2-ol
Figure BR112019007496A2_D0557
F F [1543] Sob uma atmosfera de argônio, etil 1- [6 - ({1,4-dimetil-
3- [4- (trifluorometil) fenil] -1H- pirazol-5-il} amino) pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (170 mg, 340 pmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano, e a solução foi arrefecida a 0°C. Foi adicionada gota a gota uma solução de bromo (metil) magnésio (1,7 ml, 1,0 M, 1,7 mmol), e a mistura da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi cuidadosamente finalizada pela adição de solução aquosa de Na2EDTA (10%) e foi adicionado acetato de etila. A fase orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio
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788/996 e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila 95/5 a 5/95) para produzir o produto desejado (90 mg, 54% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,03 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.80),
0.008 (0.88), 1.157 (0.98), 1.175 (1.98), 1.193 (1.01), 1.235 (0.17), 1.398 (0.80), 1.470 (16.00), 1.989 (3.49), 2.071 (10.90), 2.274 (2.96), 2.328 (0.27), 2.671 (0.24), 2.746 (11.21), 2.893 (0.17), 3.695 (8.24), 4.003 (0.28), 4.021 (0.84),
4.039 (0.85), 4.056 (0.29), 4.861 (3.64), 7.781 (2.05), 7.802 (2.82), 7.913 (2.48), 7.934 (1.83), 8.475 (0.88), 9.451 (1.60). Exemplo 380 2- [1- (6—{ [1-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-(piridin-4-il)-1Hpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]propan-2-ol
H
N ch3 $OH ch3
CH3X^n ch3 N [1544] Sob uma atmosfera de argônio, etil 1- (6-{ [1(ciclopropilmetil) -4-metil-3- (piridin-4- il) -lH-pirazol-5-il] amino] pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (120 mg, 254 pmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano, e a solução foi arrefecida a 0°C. Foi adicionada gota a gota uma solução de bromo (metil) magnésio (2,5 ml, 1,0 M, 2,5 mmol), e a mistura da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Como se observou baixa conversão, foi adicionada uma segunda alíquota de bromo (metil) magnésio (2,5 mL, 1,0 M, 2,5 mmol). Após 3 h, a conversão foi ainda baixa e foi adicionada uma solução de cloro (metil) magnésio (420 pl, 3,0 M, 1,3 mmol). Foi permitido que a mistura da reação fosse agitada durante a noite. A mistura da reação foi cuidadosamente finalizada pela adição de solução
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789/996 aquosa de Na2EDTA (10%) e foi adicionado acetato de etila. A fase orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 95/5 a 5/95, seguido por diclorometano / metanol 4:1 isocrático) para produzir o produto desejado (20 mg, 16% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 0,92 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.50), 0.008 (2.12), 0.308 (2.34), 0.318 (2.61), 0.436 (2.21), 0.454 (2.36), 1.175 (0.50), 1.210 (1.00), 1.234 (0.93), 1.465 (16.00), 1.908 (1.36), 1.988 (0.47), 2.076 (12.83), 2.168 (1.23), 2.270 (2.65), 2.297 (1.40), 2.328 (0.78), 2.367 (0.44), 2.632 (0.45),
2.670 (0.78), 2.691 (0.48), 2.711 (0.56), 2.743 (12.49), 3.865 (2.16), 3.883 (2.24), 4.857 (3.34), 7.403 (0.45), 7.425 (0.45),
7.687 (3.33), 7.702 (3.57), 8.462 (0.67), 8.606 (3.98), 8.621 (4.24), 9.411 (0.79) .
Exemplo 381
N-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]-6-[3,5-dimetil-4-(trifluorometil)-IH-pirazol-l-il]pirimidin-
4-amina
H
N.
N / hL
N Nz ch3
F p~F F ll 7 [1545] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6[3,5-dimetil-4- (trifluorometil) -1H- pirazol-l-il] pirimidina (97,1 mg, pureza 95%, 334 pmol) e 1- (ciclopropilmetil ) -3- (4fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5-amina (100 mg, pureza de 90%, 367 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,1 mL) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (6,11 mg, 6,67 pmol) e XantPhos
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790/996 (7,72 mg, 13,3 pmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi desgaseificada novamente por 1 min. Por fim, foi adicionado fenolato de sódio (42,6 mg, 367 pmol) à mistura da reação. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 8) e ainda por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 10 g, ciclo-hexano / acetato de etila 1:2) para produzir o produto desejado (41 mg, 24% de rendimento).
LC-MS (método 10) : Rt = 2,54 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+
XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-c 16) δ [ppm]: -0.008 (1.04) ,
0.008 (0.89), 0.293 (2.35), 0.305 (2.59) , 0.426 (2.45) , 0.446
(2.62) , 1.165 (0.34), 1.177 (0.65), 1.184 (0.63) , 1.196 (0.98) ,
1.208 (0.60) , 1.215 (0.61), 1.227 (0.31), 2.010 (16.00) , 2.031
(0.29) , 2.300 d.84) , 2.319 (4.35), 2.322 (4.21), 2.367 (0.23),
2.524 (0.57), 2.671 (0.28), 2.675 (0.21) , 2.759 (7.87) , 2.779
(3.45) , 2.782 (3.37), 3.832 (2.04), 3.849 (2.02) , 7.252 (2.23),
7.274 (5.03), 7.289 (2.16), 7.292 (2.23) , 7.296 (2.72) , 7.319
(1.70) , 7.321 (1.76) , 7.340 (0.86), 7.359 (0.55), 7.488 (1.14),
7.509 (1.37), 7.523 (0.33), 7.528 (0.74) , 7.712 (1.44) , 7.726
(1.89) , 7.746 (1.31), 8.541 (0.34), 8.776 (1.22), 8.778 (1.20),
9.574 (0.31) .
Exemplo 382
6-[3,5-dimetil-4-(trifluorometil)-IH-pirazol-l-il]-N-[3-(4fluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0558
[1546] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6[3,5-dimetil-4- (trifluorometil) -1H- pirazol-l-il] pirimidina (116 mg, 95% de pureza, 399 pmol) e 3- (4 -f luorofenil) -1,4
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791/996 dimetil-lH-pirazol-5-amina (100 mg, 90% de pureza, 439 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,3 mL) . A mistura da reação foi desgaseif icada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (7,30 mg, 7,97 pmol) e XantPhos (9,23 mg, 15,9 pmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi desgaseificada novamente por 1 min. Por fim, foi adicionado fenolato de sódio (50,9 mg, 439 pmol) à mistura da reação. Ο frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com dimetilsulfóxido, filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 8) e ainda por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 10 g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 88/12 a 0:100) para produzir o produto desejado (41 mg, 24% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,34 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 1.157 (0.64),
1.175 (1.38), 1.193 (0.68), 1.399 (0.16), 1.989 (2.63),2.018 (16.00), 2.074 (0.20), 2.306 (2.43), 2.367 (0.30), 2.670 (0.54), 2.710 (0.28), 2.760 (7.37), 3.666 (8.40), 4.021 (0.61),4.038 (0.61), 4.057 (0.21), 7.245 (1.92), 7.267 (3.94), 7.289 (2.17),
7.694 (1.54), 7.708 (1.91), 7.729 (1.43), 8.552 (0.62),9.622 (0.67) .
Exemplo 383 6-[3,5-dimetil-4-(trifluorometil)-IH-pirazol-l-il]-N-[5-(4fluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina ,ch3
N / l\L ch3
F
7^F F
CH3 N\íín [1547] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6[3,5-dimetil-4- (trifluorometil) -1H- pirazol-l-il] pirimidina (116 mg, 95% de pureza, 399 pmol) e 5- (4 -f luorofenil) -1,4dimetil-lH-pirazol-3-amina (100 mg, 90% de pureza, 439 pmol), e
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792/996 o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,3 mL) . A mistura da reação foi desgaseif icada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (7,30 mg, 7,97 pmol) e XantPhos (9,23 mg, 15,9 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. Por fim, foi adicionado fenolato de sódio (50,9 mg, 439 pmol), e o frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método X) para produzir o produto desejado (20 mg, 11% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 1,27 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.70), 0.008 (1.84), 1.861 (10.88), 2.019 (0.77), 2.311 (7.12),2.313 (7.35), 2.739 (7.22), 2.742 (7.44), 3.666 (0.47), 3.686 (16.00), 7.358 (1.96), 7.363 (0.81), 7.380 (4.55), 7.397 (0.91),7.403 (2.74), 7.438 (0.75), 7.461 (0.54), 7.511 (2.48), 7.516 (1.09),
7.524 (2.72), 7.532 (2.26), 7.541 (0.90), 7.546 (1.94),8.538 (2.92), 9.644 (1.38) .
Exemplo 384
N-[1-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-(piridin-4-il)-lH-pirazol-5il]-6-[3,5-dimetil-4-(trifluorometil)-IH-pirazol-l-il]pirimidin4-amina
H
N
N N' ch3
F
SZ p-F ch3 f
II 7 [1548] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6[3,5-dimetil-4- (trifluorometil) -1H- pirazol-l-il] pirimidina (104 mg, 95% de pureza, 358 pmol) e 1- (ciclopropilmetil) -4metil-3- (piridin-4-il)-lH-pirazol-5-amina (100 mg, pureza de 90%, 394 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,1
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793/996 mL) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (6,56 mg, 7,17 pmol) e XantPhos (8,29 mg, 14,3 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. Por firn, foi adicionado fenolato de sódio (45,8 mg, 394 pmol), e o frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada, diluida com dimetil sulfóxido e purificada por HPLC preparatório (método 6) para produzir o produto desejado (26 mg, 15% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 0,92 min; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.17), 0.008 (1.64), 0.008 (1.07), 0.309 (2.42), 0.321 (2.62),0.438 (2.52), 0.458 (2.67), 1.179 (0.35), 1.192 (0.67), 1.199 (0.65),
1.211 (1.01), 1.223 (0.63), 1.229 (0.63), 1.241 (0.32),2.083 (16.00), 2.241 (0.26), 2.304 (1.94), 2.367 (0.27), 2.761 (8.09), 3.873 (2.14), 3.890 (2.10), 7.691 (3.19), 7.706 (3.37),8.546 (0.35), 8.610 (4.36), 8.625 (4.29), 9.617 (0.35).
Exemplo 385
N-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]-6-(4-metóxi-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Δχ CH3
N Nz ll T Nx^N [1549] Sob uma atmosfera de argônio, 4-cloro-6- (4-metoxi-3,5dimetil-lH- pirazol-l-il) pirimidina (150 mg, 100% de pureza, 628 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 mL) e a solução resultante foi aquecida a 85°C. 1-(ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5-amina (188 mg, 90% de pureza, 691 pmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (17,3 mg, 18,9 pmol) e XantPhos (21,8 mg, 37,7 pmol) e a mistura da reação foi
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794/996 desgaseificada com Ar durante 3 min. Finalmente, foi adicionado fenolato de sódio (80,3 mg, 691 pmol), e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. Foi então aquecida a 85°C durante 4 horas enquanto era agitada vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi extinta por adição de ácido clorídrico aquoso (1 m) . Extraiu-se com acetato de etila (2x) e os extratos da fase orgânica combinada foram secados em sulfato de sódio e concentrados. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila) para produzir o produto desejado (202 mg, 70% de rendimento).
LC-MS ( método 10) : Rt : = 2,25 min; MS (ESIpos ) : m/z = 448 [M+H]+
^-H-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.43),
0.292 i (2.30) , 0.301 ( (2.42), 0.423 (2.48), 0.439 (2.60) , 1.162
(1.60) , 1.168 (0.43), 1.176 (3.36), 1.184 ( 0.74), 1.190 (2.02),
1.193 i (1.14), 1.203 ( (0.66) , 1.208 (0.67) , 1.397 (0.94) , 1.989
(5.46) , 2.006 (16.00), 2.179 (2.21), 2.226 i (0.46) , 3.697 (9.47),
3.726 i (0.61) , 3.827 ( (2.02) , 3.840 (2.02), 4.010 (0.40) , 4.024
(1.20), 4.038 (1.19), 7.256 (2.25), 7.274 ( 4.52), 7.292 (2.41),
7.720 i (1.37), 7.732 ( (1.86) , 7.747 (1.32) , 8.447 (0.54) , 9.357
(0.52) . Exemplo (±)-i- ( 386 6-{ [1- i (ciclopropilmetil)-3-(4 -fluorofenil) - 4-metil -1H-
pirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3-metil-4-(trifluorometil)1,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-4-ol (racemato)
Figure BR112019007496A2_D0559
[1550] As peneiras moleculares (pó, 4 Â) foram colocadas em um frasco de fundo redondo e secadas em um forno de secagem a vácuo durante a noite a 120°C. Após resfriamento até a temperatura
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795/996 ambiente, foram adicionados tri-hidrato de fluoreto de tetrabutilamônio (214 mg, 765 pmol) e tolueno (5,0 mL) e a suspensão foi agitada durante 30 min. Uma solução de l—(6—{[l— (ciclopropilmetil) -3- (4-fluorofenil) -4- metil-lH-pirazol-5il] amino} pirimidin-4-il) -3-metil-5,6-di-hidrociclopenta [c] pirazol-4 (1H) -ona (70,0 mg, 153 pmol) em diclorometano (1,0 mL) foi adicionada, a mistura foi agitada durante 5 min e arrefecida a 0°C. Foi adicionado trimetil (trifluorometil) silano (180 pL, 1,2 mmol), e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 h. Após 2,5 h, foi adicionado diclorometano (1 mL) para solubilizar os componentes da reação. A mistura da reação foi diluida com acetato de etila e água, as peneiras moleculares foram removidas por filtração e lavadas adicionalmente com acetato de etila. Após separação das camadas no filtrado, a fase aquosa foi extraida novamente com acetato de etila, e os extratos da fase orgânica combinada foram secados em sulfato de sódio e concentrados. O residue foi purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 125 * 30 mm, 10, fluxo 75 mL / min, gradiente de acetonitrila / água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) 5/95 a 95/5) para produzir o produto desejado (43 mg, 39% de rendimento) .
LC-MS ( método 11) : Rt : = 1,47 min; MS (ESIpos ): m/z = 528 [M+H]+
1H-NMR (400 MH z, dimetilsulfóxido-d6 ) δ [ppm]: -0. 150 ( 0.35), -
0.022 i (0.51), -0.008 (3.03), 0.008 (2.18) , 0.146 (0.32] ), 0.284
(2.61), 0.295 (2.76) , 0.416 (2.90) , 0.436 ( 3.06), 0.918 (0.85),
0.936 (1.75), 0.955 ( :0.82) , 1.154 (0.46) , 1.167 (0.81) i , 1.174
(0.78), 1.186 (1.19), 1.204 (0.76) , 1.234 ( 0.81), 1.283 (0.25),
1.302 (0.46) , 1.320 ( ; 0.42) , 1.337 (0.21), 1.569 (0.28) i, 2.006
(16.00) , 2.086 (0.38), 2.196 (2.37), 2.328 i (0.69), 2.366 (0.47),
2.523 (1.88), 2.670 ( :o.6i), 2.710 (0.36), 2.877 (0.56) i, 2.888
(0.71), 2.899 (0.86), 2.911 (1.22), 2.924 ( 0.69), 2.934 (0.65) ,
2.944 (0.62) , 3.069 ( (0.54) , 3.082 (0.58), 3.091 (0.55) i, 3.103
(0.55), 3.112 d.02) , 3.125 d.07) , 3.134 ( 0.94), 3.147 (0.81),
3.183 (0.33), 3.217 ( :0.80) , 3.228 (0.91) , 3.239 (0.99) i, 3.249
(0.93) , 3.260 (0.69), 3.271 (0.73), 3.283 ( 0.83), 3.829 (2.11),
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3.844 (2.08), 6.595 (3.35), 7.255 (2.11), 7.277 (4.25), 7.299 (2.34), 7.736 (1.95), 8.460 (0.44), 9.472 (0.36).
Exemplo 387 ( + )—4—{5—[ (6 —{3,5-dimetil-4-[2,2,2-trifluoro-l-hidroxietil]-lHpirazol-l-il}pirimidin-4-il)amino]-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-
Figure BR112019007496A2_D0560
[1551] As peneiras moleculares foram suspensas em tolueno (8,0 ml, 75 mmol) e hidrato de fluoreto de tetrabutilamônio (305 mg, 1,09 mmol) foi adicionado sob uma atmosfera de argônio. Uma solução de 4- (5 - {[6- (4-formil-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidin-4-il] amino] -1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il) benzonitrila (150 mg, 364 pmol) em tolueno (2 mL) e tetrahidrofurano (3 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente. A 0°C foi adicionado trimetil (trifluorometil) silano (270 pl, 1,8 mmol) e foi agitado durante mais uma hora em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com água e extraida com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (modo 2) para proporcionar 13,9 mg (8%) do produto desejado juntamente com (±) -1- {1- [6 - ({3[4- (2-amino-l,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) fenil]-1,4dimetil-lH-pirazol-5-il} amino) pirimidin-4-il] -3,5-dimetil-lH -pirazol-4-il} -2,2,2-trifluoroetanol como subproduto.
LC-MS (método 10): Rt = 1,83 min; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+
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797/996 i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.07), 0.008 (1.00), 2.073 (13.30), 2.247 (2.95), 2.676 (11.93), 3.697 (8.79), 5.152 (0.57), 5.165 (0.68), 5.171 (0.64), 5.184 (0.57),
5.755 (2.32), 6.701 (2.14), 6.714 (2.16), 7.896 (16.00), 8.497 (0.65), 9.521 (1.62).
Exemplo 388
6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-{4-etil-3-(4-fluorofenil)-1[(2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil]-lH-pirazol-5-il}pirimidin-4amina
Figure BR112019007496A2_D0561
[1552] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-etil-3- (4fluorofenil) -1 - [(2-metil-2H-tetrazol-5- il) metil] -1H- pirazol-5-amina (36,0 mg, 119 pmol), 4-cloro-6- (3,5-dimetil-lHpirazol-1- il) pirimidina (27,4 mg, 131 pmol) e fenolato de sódio (15,3 mg, 131 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4 dioxano (0,41 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (2,19 mg, 2,39 pmol) e XantPhos (2,77 mg, 4,78 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. 0 frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi concentrada. O resíduo foi redissolvido em dimetilsulfóxido, filtrado e purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (14,8 mg, 24% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,42 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.22), 0.008 (1.66), 0.008 (1.73), 0.146 (0.19), 0.957 (4.36), 0.976 (9.81), 0.995 (4.55), 1.566 (0.18), 1.647 (1.23), 2.179 (5.69),
2.187 (5.39), 2.327 (0.41), 2.366 (0.42), 2.442 (0.95), 2.460
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798/996
(2.59) , 2.479 (2.83), 2.629 (16.00), 2.654 (2.48), 2.670 (0.51),
2.710 (0.45), 4.217 (2.20), 5.468 (3.31), 6.148 (3.52) , 6.209
(0.55) , 7.151 (0.16), 7.173 (0.22), 7.207 (0.67) , 7.254 (2.98) ,
7.276 (5.73), 7.299 (2.87) , 7.330 (0.41), 7.348 (0.32) , 7.368
(0.92) , 7.384 (0.96), 7.397 (1.11), 7.466 (0.29) , 7.480 (0.68) ,
7.500 (0.73), 7.520 (0.38), 7.656 (1.68) , 7.671 (2.21) , 7.690
(1.56) , 7.854 (0.19), 7.870 (0.20), 8.413 (0.94) , 8.678 (0.53),
9.350 (3.45).
Exemplo 389
2- [1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-(4-metilfenil)-1Hpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]propan-2-ol
Figure BR112019007496A2_D0562
[1553] Sob uma atmosfera de argônio uma solução de etil 1- (6 {[1- (ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4-metil-lHpirazol-5-il] amino] pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carboxilato (45,4 g, 95% de pureza, 88,1 mmol) em tetrahidrofurano (1,8 L) foi tratada com bromo (metil) magnésio (150 mL, 3,0 M, 440 mmol) a 0°C. A mistura resultante foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura foi diluida com solução aquosa de ácido etilenodiaminotetracético de sódio (450 mL, 10%) e agitada durante 30 minutos. Foram adicionados 2000 mL de água e acetato de etila, e a fase orgânica foi separada e lavada em sulfato de sódio. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash (ciclohexano / acetato de etila 1:1) e coluna MPLC (diclorometano / acetona 8:2) para produzir 930 mg (2,1%) do produto descrito como um subproduto juntamente com o derivado de para-fluoro.
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799/996
LC-MS (método 9): Rt = 1,04 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 0.296 (2.31),
0.305 (2.43), 0.425 (2.35), 0.441 (2.43), 1.187 (0.68), 1.193 (0.69), 1.196 (0.57), 1.203 (1.06), 1.209 (0.58), 1.212 (0.64),
1.217 (0.63), 1.469 (15.43), 1.766 (3.47), 2.006 (15.68), 2.076 (0.84), 2.226 (0.44), 2.245 (0.80), 2.269 (1.86), 2.342 (13.08),
2.750 (16.00), 3.335 (14.61), 3.828 (1.93), 3.842 (1.90), 4.859 (3.44), 7.243 (3.61), 7.258 (3.94), 7.272 (0.42), 7.582 (3.12),
7.598 (2.75), 8.466 (0.57), 9.348 (0.50).
Exemplo 390
N-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]-6-{4 - [ (3,3-difluoroazetidin-l-il)metil]-3,5-dimetil-lHpirazol-l-il}pirimidin-4-amina
A ,CH3
H
N
N I N.
I II l\K N CH3^ [1554] Uma solução de 1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3- (4fluorofenil) -4- metil-lH-pirazol-5-il] amino] pirimidin-4-il) 3,5-dimetil -lH-pirazol-4-carbaldeido (190 mg, 426 pmol) e cloridrato de 3,3-difluoroazetidina (1: 1) (71,8 mg, 554 pmol) em tetra-hidrofurano (3,5 mL, 43 mmol) foi tratada com ácido acético (49 pl, 850 pmol) e agitada durante uma hora em temperatura ambiente. Subsequentemente, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (145 mg, 682 pmol), e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com 3 mL de água e purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B, 17,65 - 19,48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) e subsequentemente pelo método 7 para produzir 31,9 mg do produto desejado (13%) .
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 843/1087
800/996
LC-MS (método 10): Rt = 2,01 min; MS (ESIneg): m/z = 521 [M-H]“ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 0.289 (2.97),
0.301 (3.10), 0.419 (2.94), 0.439 (3.04), 1.181 (0.92), 1.193 (1.20), 2.003 (16.00), 2.196 (3.35), 2.216 (3.04), 2.327 (1.04), 2.366 (0.76), 2.619 (0.89), 2.650 (14.07), 2.709 (0.73), 3.487 (1.96), 3.518 (3.83), 3.545 (4.55), 3.655 (0.63), 3.823 (2.81),
3.839 (2.75), 4.315 (0.47), 7.208 (0.54), 7.251 (2.53), 7.273 (5.38), 7.295 (2.78), 7.498 (0.47), 7.712 (1.80), 7.731 (2.47),
7.746 (1.80), 7.997 (0.54), 8.132 (2.06), 8.463 (0.82), 8.675 (0.47), 9.379 (0.85) .
Exemplo 391 6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-{4-etil-3-(4-fluorofenil)-1[(1-metil-lH-tetrazol-5-il)metil]-lH-pirazol-5-il}pirimidin-4amina
H
N
N I N.
N H3C'
I II
N^N
CH3 [1555] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-etil-3- (4fluorofenil) -1 - [(1- metil-lH-tetrazol-5-il) metil] -1Hpirazol-5-amina (27,0 mg, 89,6 pmol), 4-cloro-6- (3,5-dimetilIH-pirazol-l- il) pirimidina (20,6 mg, 98,6 pmol) e fenolato de sódio (13,5 mg, 116 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4 dioxano (0,31 mL). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (2,46 mg, 2,69 pmol) e XantPhos (3,11 mg, 5,38 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (15,6 mg, 33% de rendimento).
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 844/1087
801/996
LC-MS ( método 11) : Rt = 1,42 min; MS (ESIneg): m/z = 472 [M-H]-
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ [ppm]: 0.960 (4.09) ,
0.978 (8.71) , 0.997 (3.96), 1.646 (1.06), 2.191 (5.88) , 2.327
(1.55), 2.366 (0.98) , 2.463 (8.96), 2.631 (15.04), 2.670 (1.53),
2.710 (0.84), 4.014 (16.00), 5.616 (6.13), 6.157 (3.54) , 7.256
(2.44), 7.279 (4.95) , 7.301 (2.71), 7.368 (0.96), 7.385 (1.01),
7.397 (1.08), 7.639 (2.04) , 7.654 (2.41), 7.675 (1.72) , 8.398
(0.98) , 9.435 (2.93) .
Exemplo 392 (±)-1-[1- (6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]2,2-difluoroetanol (racemato)
Figure BR112019007496A2_D0563
[1556] Peneiras moleculares (p 4) e tri-hidrato de fluoreto de tetrabutilamino (82,8 mg, 296 pmol) foram secados a chama sob vácuo. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi suspensa em tolueno (1,5 mL) e agitada durante 30 min. Uma solução de 1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3- (4-fluorofenil) 4- metil-lH-pirazol-5-il] amino} pirimidin-4-il) -3,5-dimetillH-pirazol-4-carbaldeido (44,0 mg, 98,8 pmol) em tolueno (1 mL) foi adicionada, e a mistura da reação foi agitada durante 20 min. Foi então arrefecida a -20°C e foi adicionado, gota a gota, (difluorometil) (trimetil) silano (67, 490 pmol). A mistura da reação foi deixada para aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 1 h. Foi então extinta por adição de água e diluida com acetato de etila. As peneiras moleculares foram removidas por filtração e ainda com acetato de etila. Após separação das camadas no filtrado, a fase aquosa foi ainda
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 845/1087
802/996 extraída com acetato de etila e os extratos da fase orgânica combinada foram secados em sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi purificado por HPLC preparatório para produzir o produto desejado (11,3 mg, 23% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,37 min; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.16), 0.008 (1.14), 0.008 (1.00), 0.290 (2.42), 0.302 (2.65),0.421 (2.41), 0.441 (2.56), 1.176 (0.65), 1.194 (1.06), 2.005 (16.00), 2.221 (2.66), 2.328 (0.67), 2.366 (0.40), 2.524 (1.61),2.646 (15.97), 2.670 (0.74), 2.710 (0.43), 3.825 (2.27), 3.843 (2.25), 4.765 (0.70), 5.944 (0.41), 6.040 (1.80), 6.073 (0.83),6.083 (0.83), 6.223 (0.40), 7.250 (2.25), 7.272 (4.69), 7.295 (2.54),
7.712 (1.54), 7.726 (2.01), 7.747 (1.44), 8.475 (0.67),9.401 (0.55) .
Exemplo 393 1- [1- ( 6—{ [1-(4-fluorofenil)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]-2metilpropan-2-ol
CH3 [1557] Uma solução de etil [1- (6 - {[1- (4-fluorofenil) -3,5dimetil-lH- pirazol-4-il] amino] pirimidin-4-il) -3,5-dimetillH-pirazol-4-il] acetato (80,0 mg, 173 pmol) em tetrahidrofurano (1,8 ml, 22 mmol) foi tratada com bromo (metil) magnésio (200 pl, 3,0 M em dietil éter, 600 pmol) até 0°C. A mistura foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente e foram adicionados 3,5 equivalentes adicionais de solução de bromo (metil) magnésio (200 ul, 3,0 M em dietil éter, 600 umol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e diluída com água. A mistura foi extraída com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 846/1087
803/996 purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B, 17, 65 - 19, 48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) para produzir 7 mg (9%) do produto desejado).
LC-MS (método 10): Rt = 1,72 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.087 (14.16), 1.106 (1.38), 1.358 (0.99), 2.081 (16.00), 2.181 (10.82), 2.565 (13.78), 3.363 (0.78), 3.377 (1.24), 3.391 (1.17), 3.405 (0.61), 7.339 (1.80), 7.357 (3.53), 7.374 (1.96), 7.594 (1.73), 8.387 (0.62), 8.816 (3.32) .
Exemplo 394
1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3-metil-5, 6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona
Figure BR112019007496A2_D0564
[1558] Sob uma atmosfera de argônio, 1- (6-cloropirimidin-4-il) -3-metil-5,6- di-hidrociclopenta [c] pirazol-4 (1H) -ona (500 mg, 2,01 mmol) e fenolato de sódio (257 mg , 2,21 mmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (5,8 mL) . A mistura da reação foi desgaseif icada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (34,9 mg, 60,3 pmol), XantPhos (27,6 mg, 30,2 pmol) e 1- (ciclopropilmetil) -3- (4fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5-amina (543 mg, 2,21 mmol), e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. A mistura da reação foi aquecida a 85°C durante a noite enquanto era agitada vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi extinta com salmoura e extraída com acetato de etila (2x). Os extratos da fase orgânica
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 847/1087
804/996 combinada foram secados em sulfato de sódio e concentrados. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 50 g, diclorometano/metanol gradiente 99/1 a 90/10) e purificado adicionalmente por HPLC preparatório (Kinetex C18 5pm, 150 x 30 mm, fluxo: 75 mL/min., 40°C, gradiente de acetonitrila / água 35/65 a 95/5) para produzir o produto desejado (195 mg, 19% de rendimento).
LC-MS (método 9) : Rt = 1,0 8 min; MS (ESIpos): m/z = = 458 [: M+H] +
XH-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ [ppm]: 0.006 (0.88),
0.293 (2.40) , 0.300 (2.44), 0.425 (2.70) , 0.441 (2.74) , 1.168
(0.44) , 1.178 (0.81), 1.184 (0.78), 1.193 (1.13), 1.203 (0.74),
1.208 (0.74), 1.217 (0.38), 2.015 (12.55) , 2.305 (1.14) , 2.360
(0.44) , 2.364 (0.46), 2.520 (0.50), 2.524 (0.34), 2.634 (0.17) ,
2.637 (0.23), 2.641 (0.16), 2.812 (0.57) , 2.937 (2.21) , 2.946
(2.63) , 3.322 (16.00), 3.338 (3.21) , 3.343 (2.86) , 3.348 (3.06),
3.352 (2.67), 3.358 (2.62), 7.262 (1.82) , 7.279 (3.43) , 7.297
(1.92) , 7.739 (1.49), 8.503 (0.25), 9.587 (0.29) .
Exemplo 395
2- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3-metil-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(2H)-ona
Figure BR112019007496A2_D0565
[1559] Sob uma atmosfera de argônio, 2- (6-cloropirimidina-4-il) -3-metil-5,6- di-hidrociclopenta [c] pirazol-4 (2H) -ona (1,70 g, 95% de pureza, 6,49 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (21 mL), e a solução resultante foi aquecida a 85°C e desgaseificada com argônio durante 3 min. 1- (ciclopropilmetil) -3- (4fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5-amina (1,95 g, 90% de pureza, 7,14 mmol), tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (178 mg, 195
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 848/1087
805/996 pmol) e XantPhos (225 mg, 390 pmol) foram adicionados, e a mistura foi novamente desgaseificada com argônio durante 1 min. Foi então adicionado fenolato de sódio (829 mg, 7,14 mmol), e a mistura da reação foi agitada a 85°C durante 3,5 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi extinta com solução aquosa de ácido clorídrico (1 n) e extraída com acetato de etila (3x). As fases orgânicas foram filtradas, o filtrado foi secado em sulfato de sódio e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 50 g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila) e purificado adicionalmente por HPLC preparatório (coluna: Reprosil C18; 250 * 50 mm, 10, fluxo 150 mL / min, gradiente de acetonitrila / água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) 10/90 a 90/10) para produzir o produto desejado (714 mg, 23% de rendimento).
LC-MS ( método 11): Rt = 1,36 min; MS (ESIpos) m/z = 458 [M+H] +
XH-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.25),
0.296 i (1.48), 0.303 (1.49) , 0.427 (1.71), 0.442 (1.71) i , 1.170
(0.28), 1.179 (0.52), 1.185 (0.52), 1.194 (0.71), 1.204 (0.48),
1.209 ( 0.47) , 1.219 ( 0.24), 2.021 (11.58), 2.813 (16.00 ), 2.836
(1.17), 2.885 (1.23), 2.905 (0.96), 2.919 (0.96), 2.952 (0.57),
3.332 i (0.21) , 3.844 (1.36), 3.855 (1.32), 7.260 (1.65) i, 7.278
(3.39), 7.296 (1.97) , 7.348 (0.19), 7.356 (0.32), 7.357 (0.32),
7.499 i (0.23), Exemplo (0.16) , 8.787 396 7.514 (0.23), (0.18), 9.608 7.743 (1.26), 8.568 (0.18) . (0.21) i, 8.785
2—{1—[6—({1—(ciclopropilmetil)-3-[4-(difluorometil)fenil]-4metil-lH-pirazol-5-il}amino)pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-lHpirazol-4-il}propan-2-ol
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806/996
Figure BR112019007496A2_D0566
[1560] Uma solução de etil 1- [6 - ({1- (ciclopropilmetil) -3[4- (difluorometil) fenil] -4- metil-lH-pirazol-5-il} amino) pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (177 mg, 339 pmol) em tetra-hidrofurano (3,5 mL, 44 mmol) foi tratada com cloro (metil) magnésio (400 pl, 3,0 M em tetra-hidrofurano, 1,2 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Como a conversão não foi completamente concluída, a mistura foi novamente resfriada a 0°C e foram adicionados mais 3,5 eq de solução de cloro (metil) magnésio (400 pl, 3,0 M em tetra-hidrofurano, 1,2 mmol). A mistura foi agitada 3 horas em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com solução de tartarato de sódio e potássio e extraída com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min /
solvente: A = = água (0,01% ácido fórmico) , B = acetoni trila /
gradiente: 0, 00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17, 0-19,75
min = 100% B , 19,75-23,00 min = 90% B) para produzir 112 mg
(65%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 2,01 min; MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]+
^-H-NMR (500 MHz, dimetilsu lfóxido-d6) δ [ppm]: 0.307 (2.29) ,
0.317 (2.40) , 0.326 (0.68), 0.435 (2.38) , 0.451 (2.55) , 1.188
(0.44) , 1.198 (0.74), 1.204 (0.68), 1.214 (1.07) , 1.220 (0.55),
1.223 (0.63) , 1.228 (0.66), 1.239 (0.69) , 1.253 (0.86) , 1.267
(0.52) , 1.468 (15.78), 2. 048 (15.95), 2.087 (1.97) , 2.149
(0.64) , 2.272 (2.01), 2.748 (16.00), 3.856 (1.94) , 3.870 (1.88),
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807/996
4.858 (3.61), 5.754 (1.75), 6.964 (1.46), 7.076 (3.21), 7.188 (1.30), 7.638 (2.98), 7.654 (3.51), 7.845 (2.89), 7.861 (2.45), 8.468 (0.57), 9.389 (0.56).
Exemplo 397
6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[1-(ciclopropilmetil)4-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4amina
Figure BR112019007496A2_D0567
[1561] Uma solução de 1- (ciclopropilmetil) -4-metil-3- (6- metilpiridin-3-il) -lH-pirazol-5-amina (100 mg, 413 pmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) foi desgaseificada com argônio e aquecida a uma temperatura interna de 85°C. À solução aquecida foi adicionado 4-cloro-6- (4-cloro-3,5-dimetil-lH- pirazol-l-il) pirimidina (110 mg, 454 pmol), tris (dibenzilidenaceton) dipaládio (11,3 mg, 12,4 pmol), Xantphos (13,1 mg, 24,8 pmol) e finalmente fenolato de sódio (52,7 mg, 454 pmol) antes de aquecer a 85°C durante mais 30 minutos. A mistura da reação foi adicionada a uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (11 mL) , e a solução foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (Gradiente de 10% a 100% de acetato de etila em ciclo-hexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 10 g) para produzir 122 mg (100% de pureza, 66% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 1,82 min; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.293 (0.85),
0.305 (0.95), 0.423 (0.86), 0.442 (0.93), 1.167 (0.12), 1.186
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808/996 (0.23), 1.199 (0.36), 1.217 (0.23), 1.236 (0.10), 2.014 (5.42), 2.210 (1.02), 2.539 (16.00), 2.647 (6.50), 3.840 (0.84), 3.857 (0.81), 7.318 (0.85), 7.339 (0.89), 7.944 (0.42), 7.959 (0.39), 8.497 (0.21), 8.757 (0.75), 9.480 (0.16).
Exemplo 398
6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-{1-(ciclopropilmetil)-
3-[4-(difluorometóxi)fenil]-4-metil-lH-pirazol-5-il}pirimidin-4amina
Figure BR112019007496A2_D0568
N<x N ΟΗ3^
I II
Nx N [1562] Uma solução de 1-(ciclopropilmetil) -3- [4(difluorometóxi) fenil] -4-metil-lH- pirazol-5-amina (100 mg, 341 pmol) em 1,4-dioxano (1,6 mL) foi desgaseificada com argônio e aquecida a uma temperatura interna de 85°C. À solução aquecida foi adicionado 4-cloro-6- (4-cloro-3,5-dimetil-lH- pirazol-l-il) pirimidina (91,2 mg, 375 85°C), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (9,37 mg, 10,2 pmol), Xantphos (10,8 mg, 20,5 pmol) e finalmente fenolato de sódio (43,5 mg, 375 pmol) antes de aquecer a 85°C durante mais 30 minutos. À mistura da reação a 85°C foram adicionadas porções adicionais de 4-cloro-6- (4cloro-3,5- dimetil-lH-pirazol-l-il) pirimidina (45,6 mg, 188 pmol), tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (4,7 mg, 5,1 pmol), Xantphos (5,4 mg, 10,3 pmol) e fenolato de sódio (22 mg, 188 pmol) antes de aquecer a 85°C durante mais 30 minutos. A mistura da reação foi adicionada a uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (9 mL), e a solução foi extraida três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto
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809/996 bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (gradiente de 2% a 20% de acetato de etila em ciclo-hexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 10 g) para produzir 54,0 mg (100% de pureza, 32% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 2,52 min; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.301 (1.45),
0.420 (1.35), 0.440 (1.43), 1.136 (0.18), 1.192 (0.55), 1.242 (0.20), 1.397 (16.00), 2.011 (8.72), 2.207 (1.45), 2.647 (10.93), 3.828 (1.20), 7.093 (1.20), 7.242 (2.42), 7.264 (2.58),
7.278 (2.56), 7.463 (1.17), 7.735 (1.50), 7.756 (1.39), 8.486 (0.23), 9.462 (0.22) .
Exemplo 399
N-[1- (ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]-6-[3,5-dimetil-4-(metilsulfanil)-IH-pirazol-l-il]pirimidin-
4-amina
N
N
S
H
N ch^n
CH3 N=( [1563] Sob uma atmosfera de argônio, 6-(4-bromo-3,5-dimetil-lHpirazol-1- il) -N- [1- (ciclopropilmetil) -3- (4-fluorofenil) 4-metil-lH- pirazol-5-il] pirimidina-4-amina (50,0 mg, 101 pmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1,0 mL) e adicionou-se hidreto de sódio (4,43 mg, 60% de pureza, 111 pmol) . A mistura da reação foi agitada durante 10 min. e foi depois arrefecida a -70°C. Foi adicionada uma solução de n-butil-litio em hexanos (178 pL, 2,5 m, 440 pmol) . Após 10 min., foi adicionado (S)metil metanotiossulf onato (19 pl, 200 pmol), e a mistura da reação foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente. Depois de atingir a temperatura ambiente, a mistura da reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio e diluida com água. Ela foi extraida com acetato de etila (3x) . Os
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810/996 extratos da fase orgânica combinada foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 125*30 mm, 10 μΜ, fluxo a 100 mL / min., gradiente de acetonitrila / água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) 10/90 a 90/10) para produzir o produto desejado (22 mg, rendimento de 41%) juntamente com um subproduto (N-{1(ciclopropilmetil) -3- [4-fluoro-3- (metilsulfanil) fenil] - 4metil-lH-pirazol-5-il} -6- (3,5-dimetil-lH -pirazol-l-il) pirimidin-4-amina, ver abaixo).
LC-MS (método 11): Rt = 1,65 min; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+ XH-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.019 (0.82), 0.007 (0.27), 0.006 (0.20), 0.297 (2.37), 0.306 (2.50), 0.427 (2.64), 0.444 (2.73), 0.852 (0.20), 1.170 (0.26), 1.176 (0.38),
1.185 (0.71), 1.191 (0.78), 1.200 (1.11), 1.207 (0.74), 1.209 (0.74), 1.216 (0.77), 1.229 (1.86), 1.340 (0.26), 1.988 (0.23),
2.013 (14.67), 2.029 (2.37), 2.135 (5.48), 2.171 (7.92), 2.196 (0.86), 2.215 (0.33), 2.224 (0.42), 2.266 (1.83), 2.309 (0.35),
2.421 (0.34), 2.432 (0.34), 2.582 (0.19), 2.632 (1.87), 2.713 (0.17), 2.733 (16.00), 3.837 (1.91), 3.849 (2.00), 6.140 (0.34),
7.257 (2.08), 7.261 (1.20), 7.275 (4.28), 7.293 (2.39), 7.298 (0.82), 7.522 (0.19), 7.592 (0.22), 7.605 (0.22), 7.723 (1.25),
7.735 (1.74), 7.750 (1.29), 8.499 (0.47), 9.454 (0.36).
Exemplo 400
N- [4- (difluorometóxi)-5-(4-fluorofenil)-lmetil-lH-pirazol-3-il]6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina ch3
II N [1564] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- (difluorometóxi) -5- (4- fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3amina (300 mg, 1,17 mmol) e 4-cloro-6- (3,5- dimetil-lH-pirazol
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811/996
1- il) pirimidina (268 mg, 1,28 mmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (4,0 mL) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 5 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (320 mg, 350 pmol), XantPhos (405 mg, 700 pmol) e fenolato de sódio (149 mg, 1,28 mmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi desgaseificada novamente por 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (146 mg, 29% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,39 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 2.196 (16.00), 2.629 (12.16), 3.316 (13.56), 6.144 (3.48), 6.651 (1.49), 6.799 (2.88), 6.946 (1.25), 7.342 (2.36), 7.386 (2.37), 7.391 (0.85),
7.400 (1.08), 7.404 (4.95), 7.409 (0.95), 7.418 (0.89), 7.422 (2.68), 7.591 (2.65), 7.596 (1.12), 7.602 (2.89), 7.609 (2.47),
7.616 (0.96), 7.620 (2.19), 8.461 (3.81), 8.463 (3.66), 9.486 (3.10) .
Exemplo 401
N-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]-6-[3,5-dimetil-4-(metilsulfinil)-IH-pirazol-l-il]pirimidin4-amina
H N
N / l\L ch3 n^n [1565] N- [1- (ciclopropilmetil) -3- (4-fluorofenil) -4-metillH-pirazol-5- il] -6- [3,5-dimetil-4- (metilsulfanil) -1Hpirazol-1 -il] pirimidina-4-amina (40,0 mg, 95% de pureza, 82,0 pmol) foi dissolvida em diclorometano (2,0 mL) , e a solução foi
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812/996 arrefecida a 0°C. Adicionou-se lentamente ácido metacloroperbenzoico (18,4 mg, 77% de pureza, 82,0 pmol), e a mistura da reação foi agitada durante 15 min a 0°C. Foi então extinta por adição de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraida com diclorometano (3x) . Os extratos da fase orgânica combinada foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. O residue foi purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 120*30 mm, 10 pM, fluxo 75 mL/min., gradiente de acetonitrila / água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) 10/90 a 90/10) para produzir o produto desejado (16 mg, 35% de rendimento).
LC-MS (método 11) : Rt = 1,23 min; MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+
XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.08) ,
0.008 (0.73), 0.290 (2.39), 0.302 (2.52), 0.424 (2.45) , 0.443
(2.55) , 0.917 (0.20), 1.161 (1.00), 1.180 (1.90), 1.193 (1.10),
1.198 (1.21), 1.212 (0.66), 1.231 (0.61), 1.246 (1.72) , 1.262
(2.87) , 1.279 (1.42), 1.408 (2.79), 1.564 (0.16), 1.646 (0.27),
2.007 (14.00) , 2.073 (0.28), 2.131 (1.21), 2.162 (0.96) , 2.328
(0.36) , 2.367 (0.73), 2.410 (1.99), 2.560 (0.54), 2.670 (0.25),
2.710 (0.28), 2.767 (16.00), 2.909 (8.18), 2.972 (0.60) , 3.011
(0.30) , 3.080 (0.37), 3.092 (0.34), 3.098 (0.32), 3.110 (0.35),
3.125 (0.22), 3.136 (0.20), 3.144 (0.18), 3.155 (0.19) , 3.614
(0.28) , 3.624 (0.29) , 3.640 (0.26), 3.831 (2.41), 3.848 (2.38),
6.970 (0.37), 7.097 (0.42), 7.225 (0.44), 7.253 (1.92) , 7.275
(3.99) , 7.297 (2.22), 7.713 (1.31), 7.728 (1.81), 7.747 (1.29) ,
8.524 (0.38), 9.536 (0.34) .
Exemplo 402
1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-N,N,3,5-tetrametil-lHpirazol-4-carboxamida
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813/996
Figure BR112019007496A2_D0569
[1566] Uma solução de 1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3- (4fluorofenil) -4- metil-lH-pirazol-5-il] amino] pirimidin-4-il) 3,5-dimetil-lH-pirazol-4-ácido carboxilico (360 mg, 780 pmol) e N-metilmetanamina (430, 2,0 M em tetra-hidrofurano, 860 pmol) em dimetilformamida (6,7 mL, 88 mmol) foi tratada com N, Ndiisopropiletilamina (410, 2,3 mmol) e HATU (386 mg, 1,01 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B, 17,65 - 19,48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) para produzir 340 mg (89%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,84 min; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.295 (2.18),
0.306 (2.35), 0.426 (2.28), 0.446 (2.39) , 1.074 (0.41) , 1.091
(0.82), 1.109 (0.41) , 1.179 (0.62) , 1.187 i (0.60) , 1.198 (0.94) ,
1.210 (0.57), 1.217 (0.57) , 2.012 ( :13.19) , 2.150 (2.19) , 2.586
(16.00), 2.906 (3.01 ), 2.978 (3.29) , 3.375 (0.42) , 3.392 (0.41),
3.832 (1.91), 3.848 (1.91) , 7.253 (1.97) , 7.275 (4.18) , 7.298
(2.32), 7.717 (1.23) , 7.731 (1.72), 7.751 i (1.30), 8.500 (0.50),
9.452 (0.41) .
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814/996
Exemplo 403 (±)-2- (6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3-metil-4-(trifluorometil)2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-4-ol (racemato)
Figure BR112019007496A2_D0570
F [1567] Peneiras moleculares (4 Â) e tri-hidrato de fluoreto de tetrabutilamônio (110 mg, 393 pmol) foram colocados em um frasco de fundo redondo e secadas com chama. Após resfriamento até a temperatura ambiente, tetrabutilamônio sob atmosfera de argônio, foi suspenso em tolueno (2 mL) , e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. 2- (6 - { [1(ciclopropilmetil) -3- (4-fluorofenil) -4-metil-lH- pirazol-5il] amino} pirimidin-4-il) -3-metil-5,6-di-hidrociclopenta [c] pirazol-4 (2H)-ona (75,0 mg, 80% de pureza, 131 pmol), e a mistura da reação foi agitada durante 5 min antes de ser arrefecida a 0°C. Foi adicionado, gota a gota, trimetil (trifluorometil) silano (97, 660 pmol), e a mistura da reação foi deixada em agitação durante a noite em temperatura ambiente. Outros lotes de peneiras moleculares secas (4 Â) , fluoreto de tetrabutilamônio (110 mg, 393 pmol) e trimetil (trifluorometil) silano (97 pl, 660 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi agitada durante mais 3 h. Outros lotes de peneiras moleculares secas (4 Â) , fluoreto de tetrabutilamônio (110 mg, 393 pmol) e trimetil (trifluorometil) silano (97, 660 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi agitada durante mais 1 h. Outros lotes de peneiras moleculares secos (4 Â) , fluoreto de tetrabutilamônio (110 mg, 393 pmol) e trimetil (trifluorometil) silano (97, 660 pmol) foram adicionados, e a
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815/996 mistura da reação foi agitada durante mais 1 h. A mistura da reação foi então extinta por adição de água e diluida com acetato de etila. Os sólidos foram removidos por filtração, e as camadas no filtrado foram separadas. A fase aquosa foi extraida com acetato de etila. Os extratos da fase orgânica combinada foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. 0 residue foi purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 125*30 mm, 10 μΜ, fluxo 75 mL/min., gradiente de acetonitrila / água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) 10/90 a 90/10) para produzir o produto desejado (34 mg, 47% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,43 min; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+ XH-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.021 (0.18), 0.006 (1.01), 0.006 (0.56), 0.288 (1.96), 0.296 (2.01), 0.419 (2.20), 0.435 (2.24), 1.161 (0.37), 1.171 (0.67), 1.176 (0.67),
1.186 (0.94), 1.200 (0.62), 1.210 (0.33), 1.233 (0.18), 2.013 (16.00), 2.074 (0.19), 2.422 (0.71), 2.435 (0.55), 2.672 (15.24), 2.697 (0.68), 2.800 (0.89), 2.943 (0.42), 2.965 (0.26),
3.834 (2.03), 3.847 (1.98), 4.329 (0.22), 6.651 (0.17), 7.257 (2.34), 7.275 (4.78), 7.293 (2.57), 7.335 (0.16), 7.728 (1.39),
7.740 (1.89), 7.754 (1.34), 8.514 (0.45), 9.471 (0.44).
Exemplo 404 (±)-2- (6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,4-dimetil-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-4-ol (racemato)
Figure BR112019007496A2_D0571
N^N
CH3 [1568] Sob uma atmosfera de argônio, 2- (6 - { [1(ciclopropilmetil) -3- (4-fluorofenil) -4-metil-lH- pirazol-5il] amino] pirimidin-4-il) -3-metil-5,6-di-hidrociclopenta [c]
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816/996 pirazol-4 (2H) -ona (80,0 mg, 80% de pureza, 140 pmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano, e a solução foi arrefecida a 0°C. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de bromo (metil) magnésio (700 pl, 1,0 m em tetra-hidrofurano, 700 pmol), e a mistura da reação foi deixada para aquecer lentamente em temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A mistura da reação foi cuidadosamente extinta por adição de solução aquosa de NagEDTA (10%) e extraida com acetato de etila (3x). Os extratos da fase orgânica combinada foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 10g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila) e purificado adicionalmente por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 125*30 mm, 10 pM, fluxo 75 mL / min., gradiente de acetonitrila / água 10/90 a 90/10) para produzir o produto desejado (30 mg, 45% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 1,92 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.284 (1.88),
0.294 (2.04), 0.413 (1.97), 0.433 (2.10), 1.181 (0.81), 1.470 (7.75), 2.007 (14.48), 2.289 (0.91), 2.304 (1.80), 2.323 (1.25),
2.655 (16.00), 2.710 (0.57), 3.827 (2.15), 3.844 (2.08), 5.030 (3.48), 7.252 (2.07), 7.274 (4.27), 7.296 (2.27), 7.721 (1.44),
7.735 (1.82), 7.742 (1.77), 7.756 (1.36), 8.469 (0.78), 9.363 (0.87) .
Exemplo 405 (±)-ciclopropil[1-(6—{[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4metil-lH-pirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lHpirazol-4-il]metanol (racemato)
P H 3
N N' ch3 N=<
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817/996 [1569] Sob uma atmosfera de argônio, 1- (6 - { [1(ciclopropilmetil) -3- (4-fluorofenil) -4- metil-lH-pirazol-5il] amino} pirimidin-4-il) -3,5 -dimetil-lH-pirazol-4carbaldeido (80,0 mg, 180 pmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano, e a solução foi arrefecida até 0°C. Foi adicionada gota a gota uma solução de bromo (ciclopropil) magnésio (1,8 ml, 0,50 m em tetra-hidrofurano, 900 pmol), e a mistura da reação foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura da reação foi cuidadosamente extinta por adição de solução aquosa de NagEDTA (10%) e extraída com acetato de etila (2x) . Os extratos da fase orgânica combinada foram secados em sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila 95/5 a 20/80) para produzir o produto desejado (49 mg, 56% de rendimento).
LC-MS (método 11) : Rt = 1,38 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ [ppm]: 0.008 (0.53),
0.120 (0.83), 0.132 (1.01), 0.141 (0.71) , 0.292 (2.44) , 0.304
(2.85) , 0.316 (1.17), 0.328 (0.88), 0.348 (1.76) , 0.365 d.83),
0.380 (1.02) , 0.391 (0.72), 0.422 (2.44) , 0.442 (2.60) , 0.481
(0.65) , 0.499 (0.86), 0.514 (0.85), 0.526 (0.39), 1.157 d.03),
1.175 (2.30), 1.183 (1.37), 1.193 (1.92) , 1.214 (1.04) , 1.233
(0.46) , 1.398 (0.88), 1.988 (2.69), 2.007 (14.02), 2.199 (0.29) ,
2.250 (2.92) , 2.328 (0.35), 2.366 (0.20), 2.626 (16.00) , 2.670
(0.45) , 2.710 (0.27), 3.827 (2.28), 3.844 (2.30), 3.949 (0.90) ,
3.957 (0.99), 3.968 (0.99), 3.976 (0.97) , 4.002 (0.28) , 4.021
(0.66) , 4.038 (0.65) , 4.056 (0.24), 4.958 (2.09) , 4.966 (2.15),
5.754 (2.47), 7.251 (1.94), 7.274 (4.14) , 7.296 (2.31) , 7.713
(1.42) , 7.728 (1.92) , 7.734 (1.93), 7.748 (1.51), 8.457 (0.62) ,
9.352 (0.73) .
Exemplo 406
6-(4-bromo-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[1-(ciclopropilmetil)3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4-amina
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818/996
Figure BR112019007496A2_D0572
[1570] Sob atmosfera de argônio, 4-(4-bromo-3,5-dimetil-lHpirazol-1- il) -6-cloropirimidina (1,00 g, 95% de pureza, 3,30 mmol) foi suspenso em 1,4-dioxano ( 11 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min e aquecida a 85°C. 1(ciclopropilmetil) -3- (4-fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5amina (991 mg, 90% de pureza, 3,63 mmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (90,8 mg, 99,1 pmol) e XantPhos (115 mg, 198 pmol) foram adicionados e foi novamente desgaseificado durante 1 min. Finalmente, adicionou-se fenolato de sódio (422 mg, 3,63 mmol), e a mistura da reação foi aquecida a 85°C durante 3 horas enquanto era agitada vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi extinta com solução aquosa de ácido clorídrico (1 n) e extraida com acetato de etila. Os extratos da fase orgânica foram filtrados e secados em sulfato de sódio. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 50g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila para produzir o produto desejado (1,04 g, 60% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,56 min; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.289 (1.68), 0.301 (1.81), 0.421 (1.72), 0.441 (1.82), 1.174 (0.49), 1.193 (0.71), 1.398 (16.00), 2.005 (10.52), 2.205 (1.84), 2.328 (0.16), 2.367 (0.24), 2.660 (12.10), 2.710 (0.18), 3.826 (1.59),
3.843 (1.57), 7.252 (1.51), 7.274 (3.02), 7.296 (1.63), 7.713 (1.02), 7.727 (1.39), 7.747 (0.93), 8.502 (0.39), 9.469 (0.28).
Exemplo 407
N-{3-[4-(difluorometil)fenil]-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il}-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
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819/996
Figure BR112019007496A2_D0573
CH3 [1571] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (99,9 mg, 479 pmol) e 3- [4- (difluorometil) fenil] -1,4- dimetil-lH-pirazol-5-amina (125 mg, 527 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,8 mL, 21 mmol). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (13,2 mg, 14,4 pmol) e Xantphos (16,6 mg, 28,7 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (61,2 mg, 527 pmol) foi adicionado. 0 frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0, 00 - 5, 00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0 19,75 min = 100% B, 19,75-23, OOmin = 90% B) para produzir o produto desejado (100 mg, 48%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,05 min; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.904 (16.00), 1.981 (0.91), 2.199 (15.29), 2.243 (0.55), 2.632 (13.78), 2.718 (0.46), 3.569 (1.69), 3.707 (1.00), 5.166 (0.65), 6.164 (3.99),
7.031 (1.31), 7.143 (2.77), 7.254 (1.20), 7.457 (3.04), 7.633 (3.57), 7.649 (4.25), 7.742 (4.05), 7.758 (3.09), 8.519 (4.59),
9.805 (0.54) .
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820/996
Exemplo 408
6- [5- (difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il] -N-{3-[4(difluorometil)fenil]-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il}pirimidin-4amina
Figure BR112019007496A2_D0574
CH3 [1572] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [5(difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (117 mg, 479 pmol) e 3- [4- (difluorometil) fenil] - 1,4-dimetil-lH- pirazol-5-amina (125 mg, 527 pmol), e o conteúdo foi suspenso em
1,4-dioxano (1,8 mL, 21 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (13,2 mg, 14,4 pmol) e Xantphos (16,6 mg, 28,7 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (61,2 mg, 527 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída em água e extraída com diclorometano(2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (39,0 mg, 17%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,17 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1, 886 (9, 21),
2,299 (13,47), 3,736 (16,00), 6,774 (3,77), 7,024 (1,16), 7,136 (2,47), 7,248 (1,01), 7,442 (0,55), 7,633 (2,66), 7,650 (3,41),
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7,723 (1,11), 7,738 (3,20), 7,754 (2,32), 7,832 (2,23), 7,941 (0, 90), 8,485 (2,70), 9, 621 (1,32).
Exemplo 409
N-{5-[4-(difluorometil)fenil]-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il}-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0575
F [1573] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (72,0 mg, 345 pmol), 5- [4- (difluorometil) fenil] -1,4- dimetil-lH-pirazol-3-amina (90,0 mg, 379 pmol) e fenolato de sódio (44,0 mg, 379 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,3 ml, 15 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (9,47 mg, 10,3 pmol) e Xantphos (12,0 mg, 20,7 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraida com diclorometano(2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (50,7 mg, 36%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,06 min; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 2.063 (16.00), 2.177 (2.14), 2.634 (11.00), 3.323 (14.41), 6.145 (2.13), 6.962 (1.13), 7.074 (2.38), 7.186 (1.00), 7.633 (2.24), 7.649 (2.57), 7.837 (2.17), 7.853 (1.83), 8.479 (0.60), 9.439 (1.53).
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Exemplo 410
4-[3-({6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4il}amino)-4-metóxi-1-metil-lH-pirazol-5-il]benzonitrila
H
N \ z z)-N J n
[1574] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [5(difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (487 mg, 1,99 mmol) e 4- (3-amino-4-metoxi- l-metil-lH-pirazol-5-il) benzonitrila (500 mg, 2,19 mmol), e o conteúdo foi suspenso em
1,4-dioxano (12 mL, 140 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (54,7 mg, 59,7 pmol) e Xantphos (69,1 mg, 119 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (254 mg, 2,19 mmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0 - 19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) para produzir o produto desejado (373 mg, 43%).
LC-MS (método 9): Rt = 1,04 min; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 2.288 (9.06),
3.564 (16.00), 3.784 (0.53), 3.794 (11.99), 6.774 (2.71), 7.246 (3.11), 7.248 (3.02), 7.716 (0.75), 7.780 (3.19), 7.784 (1.13),
7.794 (1.32), 7.798 (3.52), 7.824 (1.62), 7.933 (0.65), 8.005 (0.86), 8.008 (3.80), 8.012 (1.19), 8.022 (1.27), 8.026 (3.12),
8.487 (2.09), 9.644 (0.63).
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 866/1087
823/996
Exemplo 411
4-[5-({6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4il}amino)-4-metóxi-1-metil-lH-pirazol-3-il]benzonitrila
ÇH3 z\ N n y
F--\ F [1575] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [5(difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (97,4 mg, 398 pmol) e 4- (5-amino-4-metoxi- l-metil-lH-pirazol-3-il) benzonitrila (100 mg, 438 pmol), e o conteúdo foi suspenso em
1,4-dioxano (3,2 ml, 37 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (10,9 mg, 11,9 pmol) e Xantphos (13,8 mg, 23,9 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (50,9 mg, 438 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 120 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com ácido clorídrico e extraida com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (coluna: SNAP Ultra 10 g, solvente, diclorometano / acetato de etila 4:1) para produzir o produto desejado (136 mg, 78%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,04 min; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.615 (0.48),
2.289 (2.65), 3.633 (0.43), 3.659 (6.23), 3.728 (16.00), 6.798 (2.27), 7.685 (0.94), 7.821 (2.01), 7.873 (2.72), 7.894 (3.53),
7.957 (0.84), 8.034 (3.12), 8.055 (2.39), 8.534 (0.85), 9.703 (0.83) .
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Exemplo 412
N-[4-(difluorometóxi)-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]-6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4amina
CH
Figure BR112019007496A2_D0576
[1576] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4(difluorometóxi) -5- (4- fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3amina (120 mg, 467 pmol) e 4-cloro-6- [5- (difluorometil) ) -3metil-lH-pirazol-l-il] pirimidina (126 mg, 513 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,6 mL) . A mistura da reação foi desgaseif icada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (128 mg, 140 pmol) e XantPhos (162 mg, 280 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. Por fim, foi adicionado fenolato de sódio (59,6 mg, 513 pmol), e o frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 6) e purificado por cromatografia flash em coluna (SNAP Ultra 10 g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 100/0 a 50/50) para produzir o produto desejado (71 mg, 32 % de rendimento).
LC-MS ( método 11) : Rt = 1,45 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
^-H-NMR (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 2 .308 (14.67) ,
3.741 (16.00) , 5.748 (2.58) , 6.673 (1.30) , 6.780 (3.84) , 6.796
(2.53), 6.919 (1.12), 7.380 (1.29) , 7.390 (2.29) , 7.393 (0.86),
7.401 (0.98) , 7.404 (4.42), 7.408 (0.96) , 7.416 (0.79) , 7.419
(2.46) , 7.597 (2.28), 7.601 (1.02) , 7.606 (2.52), 7.612 (2.31),
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7.617 (0.89), 7.620 (2.08), 7.738 (0.98), 7.829 (2.18), 7.920 (0.86), 8.494 (3.20), 9.684 (1.97).
Exemplo 413
6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[4-(difluorometóxi)-5(4-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0577
[1577] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4(difluorometóxi) -5- (4- fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3-amina (100 mg, 389 pmol), 4-cloro-6- (4-cloro- 3,5-dimetil-lH-pirazol1- il) pirimidina (104 mg, 428 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,4 mL) . A mistura da reação resultante foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (107 mg, 117 pmol) e XantPhos (135 mg, 233 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. Por fim, foi adicionado fenolato de sódio (49,6 mg, 428 pmol), e o frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 6) para produzir o produto desejado (59 mg, 33% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,55 min; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+ XH NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-cÇ) δ ppm: 2.23 (s, 3 H), 2.65 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 6.80 (t, J=74 Hz, 1 H), 7.33 - 7.46 (m, 3 H), 7.55 - 7.66 (m, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H). Exemplo 414 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[3-(4-fluorofenil)-1(2-metóxietil)-4-metil-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4-amina
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Figure BR112019007496A2_D0578
/ι_ι Ν. Η CH3 '^_,Ν
Ν— ch3
N^z^CI ch3 [1578] Uma solução de 1- (ciclopropilmetil) -4-metil-3- (6- metilpiridin-3-il) -lH-pirazol-5-amina (100 mg, 413 pmol) em
1,4-dioxano (1,5 ml) foi desgaseificada com argônio e aquecida a uma temperatura interna de 85°C. À solução aquecida foram adicionados 3- (4-fluorofenil) -1- (2- metoxietil) -4-metil-lHpirazol-5-amina (88,0 mg, 353 pmol), tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (8,82 mg, 9,63 pmol), Xantphos (10,2 mg, 19,3 pmol) e finalmente fenolato de sódio (41,0 mg, 353 pmol) antes de aquecer a 85°C durante mais 30 minutos. A mistura da reação foi adicionada a uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (180 mL) , e a solução foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (Gradiente de 18% a 100% de acetato de etila em ciclo-hexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 10 g) para produzir 91,0 mg (100% de pureza, 62% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 9): Rt = 1,27 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 2,002 (13,79), 2,205 (1, 68), 2, 646 (16, 00), 3, 142 (2,96), 3, 647 (1,55), 3, 658 (3,06), 3,669 (1,57), 4,112 (0,94), 7,257 (1,72), 7,261 (0,72),
7,275 (3,49), 7,293 (1,88), 7,716 (0,96), 7,727 (1,31), 7,743 (0, 96), 8,503 (0,45), 9, 419 (0, 92).
Exemplo 415
N-[1-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-(6-metilpiridin-3-il) -1Hpirazol-5-il]-6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-lil]pirimidin-4-amina
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Figure BR112019007496A2_D0579
Υι_ι Nx li Π c H 3
N— ch3
F^F [1579] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 1(ciclopropilmetil) -4-metil-3- (6- metilpiridin-3-il) -1Hpirazol-5-amina (60,0 mg, 248 pmol), 4-cloro-6 - [5(difluorometil) -3-metil-lH-pirazol-l-il] pirimidina (66,6 mg, 272 pmol), (31,6 mg, 272 pmol), (6,80 mg, 7,43 pmol), (7,85 mg, 14,9 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1,2 ml). A mistura da reação foi aquecida a 90°C durante 30 minutos. A mistura da reação arrefecida foi diluída com acetato de etila, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a fase aquosa foi então extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (Gradiente de 18% a 100% de acetato de etila em ciclo-hexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 10 g) para produzir o produto desejado 57,4 mg (100% de pureza, 51% de rendimento).
LC-MS (Método 10): Rt = 1,60 min; MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H]+ 1H-NMR (500 MHz, CHOROFÓRMIO-d) δ [ppm]: 0.335 (0.68), 0.345 (2.84), 0.356 (2.88), 0.366 (0.73), 0.556 (0.75), 0.566 (2.36),
0.568 (2.36), 0.582 (2.44), 0.594 (0.58), 1.269 (0.61), 1.275 (0.59), 1.285 (0.93), 1.295 (0.55), 1.301 (0.59), 1.316 (0.28),
2.122 (16.00), 2.248 (0.16), 2.302 (12.32), 2.615 (15.34), 3.952 (3.20), 3.966 (3.14), 6.594 (3.59), 6.728 (0.55), 6.848 (0.56),
7.236 (2.14), 7.252 (2.24), 7.644 (1.18), 7.753 (2.36), 7.863 (1.09), 7.969 (1.67), 7.974 (1.64), 7.986 (1.59), 7.990 (1.54),
8.529 (3.96), 8.530 (4.07), 8.871 (2.34), 8.875 (2.21).
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Exemplo 416
2- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-1,2,4,5,6,7-hexa-hidro-3Hindazol-3-ona
Figure BR112019007496A2_D0580
F [1580] Uma solução de N- [1- (ciclopropilmetil) -3- (4fluorofenil) -4- metil-lH-pirazol-5-il] -6-hidrazinilpirimidin4-amina (95,0 mg, 70% de pureza, 188 pmol) em metanol (2,0 mL, 49 mmol) foi tratada com metil 2-oxociclohexanocarboxilato (28 pl, 190 pmol) e agitada durante 4 horas a 80°C. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC preparatório ((método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B, 17,65 - 19,48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) e subsequente usando (método 18) para produzir 12,0 mg (14%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 2,01 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+
^-H-NMR (500 : MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ [ppm]: 0.277 (2.99),
0.286 (3.13), 0.407 (2.84), 0.423 (2.97) , 1.071 (0.66) , 1.085
(1.32) , 1.099 (0.67), 1.156 (0.49) , 1.166 (0.85), 1.170 (0.86),
1.180 (1.19), 1.190 (0.80), 1.195 (0.78), 1.204 (0.42) , 1.353
(0.44) , 1.624 (1.88), 1.632 (1.96), 1.682 (1.97) , 1.692 (1.88),
1.993 (16.00) , 2.118 (1.83), 2.446 (1.81), 2.458 (2.98) , 3.355
(0.59) , 3.369 (0.79), 3.383 (0.72) , 3.827 (2.49) , 3.840 (2.40),
7.251 (2.51), 7.268 (4.90), 7.286 (2.60) , 7.697 (2.51) , 7.709
(3.04) , 7.715 (2.89), 7.726 (2.31), 8.424 (0.98) , 9.393 (3.80),
11.409 (2.35).
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Exemplo 417
6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-{1-(ciclopropilmetil)4-metil-3-[4-(metilamino)fenil]-lH-pirazol-5-il}pirimidin-4amina
HN
CH3 [1581] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 1(ciclopropilmetil) -4-metil-3- [4- (metilamino) fenil] -1H- pirazol-5-amina (60,0 mg, 234 pmol), 4-cloro-6- (4-cloro-3,5dimetil-lH-pirazol-1- il) pirimidina (62,6 mg, 257 pmol), (29,9 mg, 257 pmol), (6,43 mg, 7,02 pmol), (7,42 mg, 14,0 pmol ) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1,1 ml). A mistura da reação foi aquecida a 90°C durante 45 minutos. A mistura da reação arrefecida foi diluida com diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa foi depois extraida duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (Gradiente de 8% a 60% de acetato de etila em ciclo-hexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 10 g) para produzir o produto desejado 75,3 mg (100% de pureza, 69% de rendimento).
LC-MS (Método 10): Rt = 2,33 min; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+ 1H-NMR (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.279 (1.55), 0.408 (1.78), 0.421 (1.82), 1.173 (0.82), 1.184 (0.53), 1.960 (11.87), 2.198 (1.12), 2.644 (16.00), 2.703 (9.03), 2.712 (9.13), 3.784 (1.35), 3.794 (1.35), 5.708 (0.69), 5.746 (0.20),
6.589 (3.72), 6.604 (3.82), 7.429 (1.45), 7.442 (1.41), 8.486 (0.22), 9.389 (0.18) .
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Exemplo 418 etil
1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-(6-metilpiridin-3 il)-lH-pirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH pirazol-4-carboxilato ch3
Figure BR112019007496A2_D0581
CH3 ch3 ch3 [1582] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 1(ciclopropilmetil) -4-metil-3- (6-metilpiridin-3-il) -1H- pirazol-5-amina (150 mg, 619 pmol), etil 1-(6-cloropirimidin-4il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (191 mg, 681 pmol), tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (17,0 mg, 18,6 pmol), Xantphos (19,6 mg, 37,1 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3,0 ml) . A mistura da reação foi aquecida a 90°C e após 2 minutos foi adicionado fenolato de sódio (79,0 mg, 681 pmol), e a reação continuou em agitação durante mais 30 minutos. A mistura da reação arrefecida foi diluida com diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa foi depois extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (Gradiente de 20% a 100% de acetato de etila em ciclo-hexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 10 g) para produzir 181 mg (100% de pureza, 60% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 1,69 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+ 1H-NMR (500 MHz, CHOROFÓRMIO-d) δ [ppm]: 0.008 (12.21), 0.014 (0.36), 0.338 (0.54), 0.348 (2.19), 0.359 (2.17), 0.369 (0.61),
0.558 (0.63), 0.568 (1.80), 0.570 (1.78), 0.574 (0.85), 0.584 (1.88), 0.586 (1.71), 0.596 (0.50), 1.250 (0.14), 1.264 (0.30),
1.274 (0.45), 1.280 (0.45), 1.290 (0.74), 1.300 (0.43), 1.304
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(0.41) , 1.316 (0.27), 1.364 (4.47), 1.378 (9.65), 1.393 (4.54),
2.119 (13.19) , 2.423 (10.66), 2.610 (12 .82), 2. .988 (16.00),
3.952 (2.56) , 3.966 (2.52), 4.304 (1.33), 4.318 (4.23), 4.332
(4.16) , 4.347 (1.28), 6.678 (0.44), 6.876 (0.37), 7.229 (1.72),
7.245 (1.79) , 7.958 (1.48), 7.962 (1.48), 7.974 (1.39), 7.978
(1.39) , 8.587 (3.75), 8.589 (3.70), 8.858 ( 1.82), 8 .861 (1.80) .
Exemplo 419 ciclopropil[1—(6 —{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4metil-lH-pirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lHpirazol-4-il]metanol
Figure BR112019007496A2_D0582
[1583] Obtido a partir da separação dos enantiômeros de uma amostra racêmica de (±)-1-(6-{ [1- (ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5-il ] amino] pirimidin-4-il) 3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeido (racemato 49 mg dissolvido em etanol / n-heptano 1:2, 3 mL) por HPLC preparatório (Daicel Chiralpak IG 5, 250 x 20 mm 35 ° C, fluxo: 15 mL / min, etanol / n-heptano isocrático 90/10, injeções de 0,4 mL a cada 17 min) para produzir o composto titular como o primeiro enantiômero eluente (18 mg, 37% a partir do racemato).
LC-MS (método 11): Rt = 1,37 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+ HPLC quiral (Daicel Chiralpak IG 5, 250 x 4, 6 mm, i-hexano / etanol isocrático 90/10 + 0,2% de dietilamina): Rt = 11,7 min., 99%ee i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.38), 0.007 (0.83), 0.293 (0.95), 0.303 (0.99), 0.349 (0.48), 0.363 (0.55), 0.369 (0.46), 0.424 (1.00), 0.440 (1.02), 1.186 (0.54),
1.196 (0.68), 1.210 (0.42), 1.378 (16.00), 1.387 (14.69), 1.818 (0.52), 1.828 (0.67), 1.839 (0.74), 2.007 (6.37), 2.250 (0.85),
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832/996
2.626 (8.04) , 2.941 (0.49) , 3.424 (0.72) , 3.446 (0.58), 3.452
(0.59) , 3.468 (0.46) , 3.484 (1.26) , 3.491 (0.78), 3.504 (0 .51) ,
3.543 (0.46) , 3.551 (0.50), 3.634 (0.63) , 3.655 (0.48), 3.696
(0.61) , 3.718 (0.53), 3.828 (0.79) , 3.841 (0.77), 4.958 (0 .76) ,
4.964 (0.77), 7.255 (0.96), 7.273 (1.94) , 7.291 (1.04) , 7.717
(0.55) , 7.728 (0.73), 7.745 (0.54) .
Exemplo 420 ciclopropil[1—(6 —{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4metil-lH-pirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lHpirazol-4-il]metanol
Figure BR112019007496A2_D0583
[1584] Obtido a partir da separação dos enantiômeros de uma amostra racêmica de (±)-1-(6-{ [1- (ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5-il ] amino] pirimidin-4-il) 3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeido (racemato 49 mg dissolvido em etanol / n-heptano 1:2, 3 mL) por HPLC preparatório (Daicel Chiralpak IG 5, 250 x 20 mm 35 ° C, fluxo: 15 mL/min., etanol / n-heptano isocrático 90/10, injeções de 0,4 mL a cada 17 min) para produzir o composto titular como o segundo enantiômero eluente (18 mg, 37% a partir do racemato).
LC-MS (método 11): Rt = 1,37 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+ HPLC quiral (Daicel Chiralpak IG 5, 250 x 4, 6 mm, i-hexano / etanol isocrático 90/10 + 0,2% de dietilamina): Rt = 13,2 min., 99%ee XH-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.120 (0.17), -
0.007 d . 99) , 0.007 (1.11), 0.116 (0.66), 0.122 (0.71) , 0.132
(0.81) , 0.293 (2.12), 0.303 (2.19) , 0.331 (0.71), 0.349 d.04),
0.363 (1.24) , 0.379 (0.81), 0.388 (0.58), 0.424 (2.19) , 0.440
(2.25) , 0.495 (0.78), 0.501 (0.75), 0.511 (0.63) , 1.141 (0.27),
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833/996
1.156 (0.66), 1.170 (0.88), 1.186 (1.19), 1.196 (1.46), 1.210 (0.93), 1.388 (0.17), 2.007 (13.07), 2.251 (1.89), 2.362 (0.30),
2.626 (16.00), 3.828 (1.77), 3.841 (1.71), 3.958 (0.81), 3.967 (0.80), 4.958 (1.76), 4.964 (1.69), 7.255 (1.99), 7.273 (3.93),
7.291 (2.05), 7.717 (1.23), 7.729 (1.66), 7.744 (1.16), 8.455 (0.50), 9.347 (0.46).
Exemplo 421
N-[1-(ciclopropilmetil)-3-(5—fluoropiridin-2-il)-4-metil-lHpirazol-5-il]-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
*. ,CH3
Figure BR112019007496A2_D0584
Ι\Κ N CH3^ [1585] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (86,6 mg, 415 pmol) e 1- (ciclopropilmetil) -3- (5—fluoropiridin-2- il) -4-metil-lHpirazol-5-amina (225 mg, 50% de pureza, 457 pmol) , e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,6 ml, 19 mmol) . A mistura da reação foi desgaseif icada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (11,4 mg, 12,5 pmol) e Xantphos (14,4 mg, 24,9 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (53,0 mg, 457 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi deixada durante a noite e purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0, 00-5, 00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19, 75-23, 00 min = 90% B) e subsequentemente por cromatografia flash (coluna: SNAP KP-Sil 10 g, solvente: 96% de
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834/996 diclorometano / 4% de acetato de etila a 66% de diclorometano / 34% de acetato de etila a 54% de diclorometano / 46% de acetato de etila) para produzir o produto desejado (45,3 mg, 25%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,19 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 0.311 (1.79),
0.320 (1.84), 0.404 (0.41), 0.416 (0.41), 0.437 (1.99), 0.453 (2.00), 1.198 (0.58), 1.204 (0.57), 1.213 (0.88), 1.220 (0.48), 1.223 (0.55), 1.229 (0.58), 1.519 (1.31), 2.154 (16.00), 2.171 (1.55), 2.629 (12.81), 3.864 (1.43), 3.877 (1.38), 6.136 (1.70),
7.755 (0.55), 7.761 (0.61), 7.773 (1.16), 7.779 (1.24), 7.790 (0.67), 7.796 (0.68), 7.996 (0.69), 8.005 (0.76), 8.013 (0.69),
8.022 (0.61), 8.462 (0.42), 8.595 (2.28), 8.601 (2.26), 9.395 (0.44), 9.664 (0.49).
Exemplo 422
N-[1-(ciclopropilmetil)-3-(5—fluoropiridin-2-il)-4-metil-lHpirazol-5-il]-6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-lil]pirimidin-4-amina
H
N
Ι\Κ N CH3^ [1586] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [5(difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (102 mg, 415 pmol) e 1- (ciclopropilmetil) -3- (5- fluoropiridin-2-il) 4-metil-lH-pirazol-5-amina (225 mg, pureza de 50%, 457 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,6 ml, 19 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (11,4 mg, 12,5 pmol) e Xantphos (14,4 mg, 24,9 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (53,0 mg, 457 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90
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835/996 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi deixada durante a noite e purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0, 00-5, 00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19, 75-23, 00 min = 90% B) e subsequentemente por cromatografia flash (coluna: SNAP KP-Sil 10 g, solvente: 96% de diclorometano / 4% de acetato de etila a 34% de acetato de etila) para produzir o produto desejado (36,4 mg, 18%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,23 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.847 (0.68),
2.193 (0.55), 2.197 (0.75), 2.201 (0.53), 3.026 (16.00).
Exemplo 423
N- [1- (ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]-6-[3,5-dimetil-4-(metilsulfonil)-IH-pirazol-l-il]pirimidin4-amina
Figure BR112019007496A2_D0585
[1587] N- [1- (ciclopropilmetil) -3- (4-fluorofenil) -4-metillH-pirazol-5- il] -6- [3,5-dimetil-4- (metilsulfanil) -1H- pirazol-1 -il] pirimidina-4-amina (20,0 mg, pureza 95%, 41,0 pmol) foi dissolvida em diclorometano (1,0 mL) e arrefecida a 0°C. Foi adicionado ácido meta-cloroperbenzoico (18,4 mg, 77% de pureza, 82,0 pmol) lentamente, e a mistura da reação foi agitada durante 30 min a 0°C. A reação foi extinta por adição cuidadosa de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraida com diclorometano (3x) . Os extratos da fase orgânica combinada foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. O residue foi purificado por HPLC
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836/996 preparatório (coluna: Chromatorex C18; 125*30 mm, 10 μΜ, fluxo 75 mL/min., gradiente de acetonitrila / água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) 10/90 a 90/10) para produzir o produto desejado (6 mg, 28% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,34 min; MS (ESIneg): m/z = 494 [M-H]~ XH-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.65),
0.007 (0.90), 0.293 (2.45), 0.302 (2.51), 0.428 (2.73), 0.444 (2.76), 1.169 (0.45), 1.179 (0.78), 1.185 (0.74), 1.194 (1.13),
1.204 (0.71), 1.209 (0.74), 1.234 (0.30), 2.009 (16.00), 2.045 (0.38), 2.168 (0.22), 2.233 (0.26), 2.390 (1.39), 2.620 (0.18),
2.631 (0.54), 2.876 (10.29), 3.384 (0.26), 3.836 (1.84), 3.847 (1.81), 4.354 (0.20), 7.256 (2.30), 7.274 (4.56), 7.292 (2.47),
7.727 (2.01), 8.549 (0.31), 9.576 (0.21).
Exemplo 424
N-[5-(4-fluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il]-6-[4(trifluorometil)-IH-pirazol-l-il]pirimidin-4-amina
H
N
Y II
H3C [1588] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [4(trifluorometil) -IH-pirazol-l- il] pirimidina (100 mg, 402 pmol) e 5- (4-fluorofenil) -1,4-dimetil-lH -pirazol-3-amina (90,8 mg, 442 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,7 ml, 20 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (4,79 mg, 5,23 pmol) e Xantphos (6,98 mg, 12,1 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (70,0 mg, 603 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi deixada durante a noite, diluída com água e extraída com diclorometano (2x). As fases orgânicas combinadas foram
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837/996 secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. 0 produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0, 00 - 5,00 min = 10% B, 6,50 min =
20% B, 17,0 - 19,75 min = 100% B, 19, 75-23, 0Omin = 90% B) para produzir o produto desejado (90,2 mg, 54%) .
LC-MS (método 11): Rt = 1,46 min; MS (ESIneg): m/z = 416 [M-H]~ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.44), 2.026 (16.00), 3.677 (5.60), 7.254 (1.75), 7.272 (3.47), 7.290 (1.87), 7.707 (1.19), 7.719 (1.62), 7.734 (1.11), 9.187 (3.39), 9.760 (0.51).
Exemplo 425 ( + )—4—{5—[ ( 6 — { 3,5-dimetil-4-[2,2,2-trifluoro-l-hidróxietil]-lHpirazol-l-il}pirimidin-4-il)amino]-4-metóxi-1-metil-IH-pirazol-
Figure BR112019007496A2_D0586
[1589] Sob uma atmosfera de argônio, um tubo de Schlenk foi carregado com peneiras moleculares em tolueno (6 mL) . A esta mistura foi adicionado hidrato de fluoreto de tetrabutilamônio (256 mg, 917 pmol) , e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Subsequentemente uma solução de 4(5 - {[6- (4-formil-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidin-4il] amino] -4-metoxi-l-metil-lH -pirazol-3-il) benzonitrila (131 mg, 306 pmol) em tolueno (3 mL) foi adicionada e agitada durante 5 minutos. Depois, foi adicionado trimetil (trifluorometil) silano (230, 1,5 mmol) a -18°C, e a mistura da reação foi
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838/996 agitada 10 minutos a -18 °C e uma hora em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com água, filtrada e extraida com acetato de etila (2x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, concentradas sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado utilizando HPLC preparatório (modo: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19, 75-23, 00 min = 90% B) e pelo (método 7) para produzir o produto desejado (30,2 mg, 20 %).
LC-MS (método 10): Rt = 1,82 min; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.078 (1.50),
1.092 (3.10), 1.106 (1.51), 2.250 (1.77), 2.684 (8.33), 3.363 (0.50), 3.377 (1.48), 3.391 (1.45), 3.405 (0.47), 3.656 (5.09),
3.729 (16.00), 5.170 (0.41), 6.709 (1.45), 6.719 (1.46), 7.872 (2.58), 7.875 (0.99), 7.885 (1.13), 7.889 (3.12), 8.035 (2.78),
8.038 (0.99), 8.048 (0.97), 8.052 (2.13), 8.525 (0.73), 9.574 (0.71) .
Exemplo 426
N-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]-6-[4-(trifluorometil)-IH-pirazol-l-il]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0587
[1590] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [4(trifluorometil) -1H- pirazol-l-il] pirimidina (100 mg, 402 pmol) e 1- (ciclopropilmetil) -3- (4-fluorofenil) -4 -metil-lHpirazol-5-amina (109 mg, 442 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,7 mL, 20 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (4,79 mg, 5,23 pmol) e Xantphos (6,98 mg, 12,1 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 882/1087
839/996 desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (70,0 mg, 603 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. A mistura foi deixada durante a noite em temperatura ambiente, diluida com água e diclorometano (2x) . As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19, 75-23, 00 min = 90% B) e por cromatografia flash (coluna: SNAP KP-Sil 10 g, solvente: 96% de diclorometano / 4% de acetato de etila a 34% de acetato de etila) para produzir o produto desejado (87,8 mg, 48%) .
LC-MS (método 10): Rt = 2,32 min; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.296 (1.34),
0.418 (1.35), 0.433 (1.35), 1.190 (0.56), 2.017 (16.00), 3.850 (1.09), 7.262 (1.40), 7.280 (2.79), 7.298 (1.50), 7.739 (1.22), 9.181 (3.15).
Exemplo 427 N- [3 - (4-fluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il]-6-[4(trifluorometil)-IH-pirazol-l-il]pirimidin-4-amina
H
N [1591] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [4(trifluorometil) -IH-pirazol-l- il] pirimidina (100 mg, 402 pmol) e 3- (4-fluorofenil) -1,4-dimetil-lH -pirazol-5-amina (90,8 mg, 442 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,7 ml, 20 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (4,79 mg, 5,23 pmol) e Xantphos (6,98 mg, 12,1 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e
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840/996 aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (70,0 mg, 603 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. A mistura foi deixada durante a noite em temperatura ambiente, diluida com água e diclorometano (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19, 75-23, 00 min = 90% B) e por cromatografia flash (coluna: SNAP KP-Sil 10 g, solvente: 96% de diclorometano / 4% de acetato de etila a 45% de acetato de etila) para produzir o produto desejado (66,9 mg, 40%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,19 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.880 (9.59),
3.328 (16.00), 7.368 (2.31), 7.372 (0.91), 7.382 (1.26), 7.386 (4.93), 7.390 (1.12), 7.399 (1.00), 7.404 (2.77), 7.522 (0.49),
7.528 (2.77), 7.532 (1.31), 7.539 (3.10), 7.545 (2.57), 7.552 (1.15), 7.556 (2.24), 8.337 (4.37), 8.560 (2.52), 9.166 (3.34),
9.789 (1.45) .
Exemplo 428 4-[5-({6-[4-(2-hidróxi-2-metilpropil)-3,5-dimetil-lH-pirazol-lil]pirimidin-4-il}amino)-4-metóxi-1-metil-lH-pirazol-3il]benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0588
[1592] Sob atmosfera de argônio, uma solução de etil [1- (6 {[3- (4-cianofenil) -4-metóxi-l- metil-lH-pirazol-5-il ] amino] pirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il] acetato (80,0 mg, 164 pmol) em tetra-hidrofurano (3,2 ml, 39 mmol) foi tratada com cloro (metil) magnésio (190 pl, 3,0 M em tetra-hidrofurano, 580
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841/996 pmol) a 0°C. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com solução de tartarato de sódio e potássio e água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash duas vezes (coluna: SNAP Ultra 10 g, solvente: 100% de diclorometano a 6% de metanol / diclorometano e coluna: KP-Sil 10 g, solvente: acetato de etila / ciclo-hexano 1:1 a acetato de etila) para render 9,20 mg (10%) do produto desej ado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,80 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.63), 0.007 (0.42), 1.090 (11.74), 1.161 (1.34), 1.175 (2.65), 1.190 (1.32), 1.989 (4.62), 2.146 (0.78), 2.169 (2.30), 2.436 (3.07),
2.584 (9.75), 3.578 (0.46), 3.633 (0.72), 3.636 (0.63), 3.652 (6.64), 3.729 (16.00), 3.750 (0.49), 4.023 (1.04), 4.037 (1.04),
4.241 (3.29), 7.870 (2.95), 7.874 (1.19), 7.884 (1.35), 7.888 (3.53), 8.035 (3.19), 8.039 (1.16), 8.052 (2.44), 8.482 (0.98),
9.463 (1.25) . Exemplo 429
1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-ol
H
N
N Ν'
II π [1593] Um frasco de micro-ondas foi carregado com l-(6cloropirimidin-4- il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-ol (75,0 mg, 334 pmol) e 1- (ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4-metil-lHpirazol-5-amina (100 mg, 90% de pureza, 367 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,1 mL) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona)
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842/996 dipaládio (6,11 mg, 6,68 pmol) e XantPhos (7,73 mg, 13,4 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. Por fim, foi adicionado fenolato de sódio (42,6 mg, 367 pmol), e o frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com acetato de etila e filtrada. 0 filtrado foi lavado com salmoura, secado em sulfato de sódio e concentrado. 0 residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25 g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila) e ainda por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 125*30 mm, 10 pM, fluxo 75 mL/min., gradiente de acetonitrila / água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) 10/90 a 95/5) para produzir o produto desejado (5,5 mg, 4% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 1,87 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+ 1H-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.291 (2.45),
0.300 (2.53), 0.420 (2.42), 0.436 (2.50), 1.183 (0.79), 1.193 (1.06), 1.233 (0.35), 1.412 (0.29), 1.649 (0.64), 1.983 (0.58),
2.002 (12.79), 2.073 (0.64), 2.106 (2.92), 2.515 (16.00), 3.820 (2.47), 3.833 (2.38), 7.110 (0.18), 7.255 (1.95), 7.273 (3.96),
7.290 (2.20), 7.717 (1.43), 7.730 (2.01), 7.745 (1.43), 8.403 (0.76), 9.270 (0.96).
Exemplo 430
N-{1-(ciclopropilmetil)-3-[4-fluoro-3-(metilsulfanil)fenil]-4metil-lH-pirazol-5-il}-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin4-amina
H
N
N Nz
CH^Xí^n
F S-CH3 [1594] Este composto foi obtido como subproduto durante a sintese de N- [1- (ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4
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843/996 metil-lH-pirazol-5-il] -6- [3,5- dimetil-4- (metilsulfanil) -1Hpirazol-l-il] pirimidin-4-amina. Foi purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 125*30 mm, 10, fluxo a 100 mL / min, gradiente de acetonitrila/água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) 10/90 a 90/10) para produzir o composto titular (10 mg, 5% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,58 min; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+ XH-NMR (600 MHz, dimetilsulf6xido-d6) δ [ppm]: 0.319 (2.53),
0.326 (2.55), 0.449 (2.57), 0.462 (2.60), 1.205 (0.41), 1.213 (0.73), 1.218 (0.73), 1.225 (1.01), 1.233 (0.72), 1.238 (0.74),
1.249 (0.77), 2.033 (0.72), 2.046 (11.47), 2.154 (7.62), 2.191 (2.64), 2.241 (0.60), 2.249 (0.92), 2.272 (0.69), 2.558 (16.00), 2.650 (12.22), 3.863 (2.24), 3.874 (2.26), 4.133 (0.87), 6.155 (2.27), 7.279 (1.07), 7.295 (1.75), 7.310 (1.28), 7.541 (0.92),
7.614 (1.12), 7.625 (1.20), 8.485 (0.63), 9.398 (0.59).
Exemplo 431 tert-butil 1- ( 6—{ [1- (ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil) -4metil-lH-pirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-4, 6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-carboxilato
HoC η3οΔ
H
N
N N'
IXK N
CH3 V [1595] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 1(ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5- amina (60,0 mg, 245 pmol), tert-butil 1- (6-cloropirimidina -4il) -4, 6-di-hidropirrolo [3,4- c] pirazol-5 (1H) -carboxilato (86,6 mg, 269 pmol), fenolato de sódio (31,2 mg, 269 pmol), tris (dibenzilidenaceton) dipaládio ( 6,72 mg, 7,34 pmol), Xantphos
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844/996 (7,76 mg, 14,7 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1,2 ml). A mistura da reação foi aquecida a 90°C durante 45 minutos. A mistura da reação arrefecida foi diluida com diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa foi depois extraida duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (Gradiente de 20% a 100% de acetato de etila em ciclo-hexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 10 g) e depois por HPLC preparatório (método 19) para produzir 78,2 mg (100% de pureza, 60% de rendimento) do produto desej ado.
LC-MS (Método 9): Rt = 1,26 min; MS (ESIpos ) : m/z = 531 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ [ppm]: 0.292 (1.18) ,
0.413 (1.29), 0.429 (1.30), 1.183 (0.53), 1.230 (0.41 ), 1.453
(12.33), 1.468 (16.00), 2.007 ( 10.49), 3.837 (0.96) , 4.326
(0.94), 4.352 (0.78), 4.738 (1.20) , 4.766 (1.41), 7.257 (1.19),
7.275 (2.30), 7.292 (1.22), 7.634 (0.18), 9.557 (0.19). Exemplo 432 (0.11), 7.735 (1.10 ), 8.513
6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]-N-{5-[4(difluorometil)fenil]-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il}pirimidin-4amina
Figure BR112019007496A2_D0589
CH3 [1596] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [5(difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (84,4 mg, 345 pmol), 5- [4- (difluorometil) fenil] - 1,4-dimetil-lHpirazol-3-amina (90,0 mg, 379 pmol) e fenolato de sódio (44,0
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845/996 mg, 379 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,3 ml, 15 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (9,47 mg, 10,3 pmol) e Xantphos (12,0 mg, 20,7 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraida com diclorometano(2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 4) e subsequente cromatografia flash em silica gel para produzir o produto desejado (65,0 mg, 40%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,15 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.162 (0.55),
1.176 (1.11), 1.190 (0.58), 1.989 (2.08), 2.064 (16.00), 2.290 (1.51) , 2.340 (0.43), 3.694 (5.68), 4.024 (0.47), 4.038 (0.47),
6.789 (2.05), 6.963 (1.22), 7.075 (2.56), 7.187 (1.09), 7.634 (2.52) , 7.650 (2.84), 7.714 (1.13), 7.822 (2.59), 7.838 (1.86),
7.853 (1.55), 7.931 (1.01), 9.639 (1.13).
Exemplo 433 tert-butil 2- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil) -4metil-lH-pirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-2, 6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-carboxilato
H
N
N Nx [1597] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 1(ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5- amina (60,0 mg, 245 pmol), ter-butil 2- (6-cloropirimidina -4
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 889/1087
846/996 il) -2,6-di-hidropirrolo [3,4- c] pirazol-5 (4H) -carboxilato (86,6 mg, 269 pmol), fenolato de sódio (31,2 mg, 269 pmol), tris (dibenzilidenaceton) dipaládio ( 6,72 mg, 7,34 pmol), Xantphos (7,76 mg, 14,7 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1,2 ml). A mistura da reação foi aquecida a 90°C durante 45 minutos. A mistura da reação arrefecida foi diluída com diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa foi depois extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (Gradiente de 20% a 100% de acetato de etila em ciclo-hexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 10 g) e depois por HPLC preparatório (método 19) para produzir 80,2 mg (100% de pureza, 62% de rendimento) do produto desej ado.
LC-MS (Método 9): Rt = 1,24 min; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+ 1H-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.72), 0.290 (1.47), 0.411 (1.63), 0.426 (1.65), 1.159 (0.52),1.173 (0.99), 1.181 (0.73), 1.187 (0.75), 1.230 (0.69), 1.448 (16.00), 1.514 (0.53), 1.987 (0.91), 2.011 (6.91), 2.015 (6.96),3.835 (1.42), 4.370 (1.42), 4.393 (1.70), 7.259 (1.44), 7.276 (2.81),
7.294 (1.50), 7.740 (1.27), 8.377 (1.64), 8.396 (1.30),8.501 (0.22), 9.546 (0.24) .
Exemplo 434 N-[5-(4-fluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il]-6-(4-metóxi3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina ch3
N / l\L
3NS^N [1598] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4metoxi-3,5-dimetil-lH- pirazol-l-il) pirimidina (100 mg, 100% de pureza, 419 pmol) e 5- (4-fluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 890/1087
847/996 amina (94,6 mg, 461 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (1,3 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (11,5 mg, 12,6 pmol) e XantPhos (14,5 mg, 25,1 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. Por fim, foi adicionado fenolato de sódio (53,5 mg, 461 pmol), e o frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com dimetil sulfóxido, filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (92 mg, 53% de rendimento).
LC-MS ( método 9) : Rt = 1, 10 min; MS (ESIpos ): m/z = = 408 [M+H]+
^-H-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ [ppm]: 1.847 (8.63) ,
2.194 ( 10.48) , 3.687 ( [11.28) i, 3.703 (16.00) , 7.355 (1.03 ), 7.361
(1.77), 7.365 (0.71), 7.374 (0.92) , 7.379 (3.13), 7.383 (0.83),
7.392 (0.75), 7.397 i (1.85), , 7.512 (1.70), 7.516 (0.72) I, 7.523
(1.87) , 7.529 (1.49) , 7.536 (0.61) , 7.540 (1.30), 8.429 (2.21),
9.366 (1.70) .
Exemplo 435
4- (3-{ [6-(4-metóxi-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4il]amino}-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il)benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0590
N [1599] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4metóxi-3,5-dimetil-lH- pirazol-l-il) pirimidina (100 mg, 100% de pureza, 419 pmol) e 4- (3-amino) -1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il) benzonitrila (97,8 mg, 461 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,3 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (11,5
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 891/1087
848/996 mg, 12,6 pmol) e XantPhos (14,5 mg, 25,1 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. Por fim, foi adicionado fenolato de sódio (53,5 mg, 461 pmol), e o frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com dimetil sulfóxido, filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (108 mg, 55% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 1,02 min; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.41), 1.647 (0.60), 1.882 (7.84), 2.195 (9.66), 2.212 (0.48), 2.558 (0.54), 3.703 (16.00), 3.713 (0.75), 3.735 (10.38), 7.359 (0.80), 7.370 (0.53), 7.384 (0.48), 7.394 (0.48), 7.698 (2.65),
7.702 (0.94), 7.711 (1.03), 7.715 (2.90), 8.004 (3.01), 8.008 (0.97), 8.018 (0.97), 8.021 (2.67), 8.433 (1.91), 8.434 (1.90),
9.412 (1.50).
Exemplo 436
4- (5-{ [6-(4-metóxi-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4il]amino}-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il)benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0591
[1600] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4metóxi-3,5-dimetil-lH- pirazol-l-il) pirimidina (100 mg, 100% de pureza, 419 pmol) e 4- (5-amino) -1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il) benzonitrila (97,8 mg, 461 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,3 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (11,5 mg, 12,6 pmol) e XantPhos (14,5 mg, 25,1 pmol) foram adicionados
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 892/1087
849/996 e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. Por fim, foi adicionado fenolato de sódio (53,5 mg, 461 pmol), e o frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com dimetil sulfóxido, filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (78 mg, 43% de rendimento).
LC-MS (método 9) : Rt = 1,05 min; MS (ESIpos) : m/z = 415 [M+H] + XH-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.40),
0.006 (0.28), 1.526 (0.23), 1.647 (0.59), 2.068 (16.00), 2.187 (2.54), 3.691 (9.61), 3.702 (10.96), 7.371 (0.39), 7.385 (0.42), 7.395 (0.45), 7.896 (14.92), 7.914 (0.37), 8.454 (0.70), 9.444 (1.66) .
Exemplo 437
N-[3-(4-fluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il]-6-(4-metóxi3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
H
N
N i
N Nz
II 7 Nx^N [1601] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4metóxi-3,5-dimetil-lH- pirazol-l-il) pirimidina (100 mg, 100% de pureza, 419 pmol) e 3- (4-fluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5amina (94,6 mg, 461 umol) , e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (1,3 mL). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (11,5 mg, 12,6 pmol) e XantPhos (14,5 mg, 25,1 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. Por fim, foi adicionado fenolato de sódio (53,5 mg, 461 pmol), e o frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 893/1087
850/996 resíduo foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (67 mg, 38% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 1,09 min; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.42), 2.012 (16.00), 2.183 (2.57), 3.655 (9.20), 3.700 (10.51), 7.249 (1.97), 7.253 (0.76), 7.267 (3.93), 7.284 (2.05), 7.700 (1.36), 7.711 (1.66), 7.717 (1.59), 7.728 (1.20), 8.454 (0.68), 9.393 (1.60) .
Exemplo 438 etil 1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(5 —fluoropiridin-2-il)-4metil-lH-pirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lHpirazol-4-carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0592
[1602] Um frasco de micro-ondas foi carregado com etil l—(6— cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4- carboxilato (117 mg, 415 pmol) e 1- (ciclopropilmetil) -3- (5fluoropiridin-2-il) -4-metil-lH-pirazol-5-amina (225 mg, pureza de 50%, 457 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,6 ml, 19 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (11,4 mg, 12,5 pmol) e Xantphos (14,4 mg, 24,9 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (53,0 mg, 457 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e usado HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 894/1087
851/996 = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19, 75-23, 00 min = 90% B) e ainda por cromatografia flash (coluna: SNAP KP-Sil 10 g, solvente: 96% de diclorometano / 4% de acetato de etila a 66% de diclorometano / 34% de acetato de etila a 50% de diclorometano / 50% de acetato de etila) para produzir o produto desejado (62,7 mg, 31%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,34 min; MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.53),
0.314 (2.05), 0.323 (2.09) , 0.442 (2.26) , 0.458 (2.30) , 1.177
(0.42) , 1.191 (0.52), 1.201 (0.69), 1.207 (0.67) , 1.217 (1 • 04) ,
1.226 (0.75), 1.231 (0.74), 1.242 (0.49) , 1.289 (2.49) , 1.303
(4.64) , 1.317 (2.39) , 1.991 (0.54), 2.156 (16.00), 2.368 (1 • 64) ,
2.909 (10.82), 3.867 (1.47), , 3.878 (1.44) , 4.230 (0.81), 4.244
(2.14) , 4.258 (2.12), 4.272 (0.78), 7.754 (0.60) , 7.760 (0 • 67) ,
7.772 (1.27) , 7.778 (1.37), 7.789 (0.75) , 7.795 (0.77), 7.991
(0.73) , 8.000 (0.83), 8.008 (0.76) , 8.017 (0.66), 8.592 (2 • 63) ,
8.598 (2.64) .
Exemplo 439
6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[1-(ciclopropilmetil)3-(5—fluoropiridin-2-il)-4-metil-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4amina
Figure BR112019007496A2_D0593
[1603] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (101 mg, 415 pmol) e 1- (ciclopropilmetil) -3- (5- fluoropiridin-2-il) -4metil-lH-pirazol-5-amina (225 mg, pureza de 50%, 457 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,6 ml, 19 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 895/1087
852/996 (dibenzilidenacetona) dipaládio (11,4 mg, 12,5 pmol) e Xantphos (14,4 mg, 24,9 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (53,0 mg, 457 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) e ainda por cromatografia flash (coluna: SNAP KPSil 10 g, solvente: 96% de diclorometano / 4% de acetato de etila a 66% de diclorometano / 34% de acetato de etila a 55% de diclorometano / 45% de acetato de etila) para produzir o produto desejado (50,6 mg, 27%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,50 min; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.310 (1.78),
0.319 (1.78) , 0.438 (1.97), 0.454 (1.95), 1.079 (0.58) , 1.093
(1.17), 1.107 (0.59), 1.163 d.91) , 1.178 (3.84), 1.192 (2.15),
1.196 (0.64) , 1.202 (0.59), 1.212 (0.83), 1.221 (0.54) , 1.226
(0.55), 1.991 (7.07), 2.1 .53 (14 .26), 2.199 (1.13) , 2.645
(16.00) , 3.378 (0.58), 3.391 (0.57), 3.571 (1.75), 3.866 (1.40),
3.877 (1.35), 4.011 (0.58), 4.026 (1.66), 4.040 (1.64) , 4.054
(0.55), 7.755 (0.52), 7.761 (0.57), 7.773 (1.06), 7.779 (1.10),
7.790 (0.61) , 7.796 (0.60), 7.995 (0.67), 8.003 (0.75) , 8.011
(0.68) , 8.020 (0.57), 8.593 (2.14), 8.599 (2.08).
Exemplo 440 propan-2-il [1- ( 6—{ [4-etil-5- (4-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]acetato
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 896/1087
853/996 h3c
N H
Figure BR112019007496A2_D0594
[1604] Sob uma atmosfera de argônio um tubo de Schlenk foi carregado com uma [1- (6 - {[4-etil-5- (4-fluorofenil) -1-metil1H- pirazol-3-il] amino} pirimidin-4 de etilo il) -3,5-dimetillH-pirazol-4-il] acetato (235 mg, 90% de pureza, 443 pmol) em tetra-hidrofurano (2,0 mL, 25 mmol). Foi adicionado isopropoxilato de titânio (140, 490 pmol) e brometo de etil magnésio (1,6 mL, 1,0 M em tetra-hidrofurano, 1,6 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada 2 horas a 0°C e durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com solução saturada de cloreto de amônio. O precipitado que ocorreu foi filtrado. O filtrado foi extraido com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B, 17,65 - 19,48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) para produzir 85,0 mg (39%) do subproduto descrito juntamente com o produto desejado 1 - {[1- (6 - { [4-etil-5- (4-fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3- il] amino} pirimidin-4-il) -3,5-dimetillH-pirazol-4- il] metil} ciclopropanol.
LC-MS (método 10): Rt = 2,31 min; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.006 (0.48),
0.874 (2.95), 0.889 (6.35), 0.904 (2.94), 1.091 (0.55), 1.180 (16.00), 1.192 (15.88), 2.145 (11.95), 2.289 (0.74), 2.304 (2.08), 2.319 (2.01), 2.334 (0.65), 2.571 (12.11), 3.312 (14.32), 3.435 (6.49), 4.862 (0.45), 4.875 (1.13), 4.887 (1.51),
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 897/1087
854/996
4.900 (1.11), 4.912 (0.43), 7.329 (1.88), 7.361 (1.66), 7.379 (3.55), 7.396 (2.02), 7.503 (2.05), 7.507 (1.04), 7.514 (2.33), 7.520 (1.92), 7.531 (1.57), 8.446 (2.96), 9.335 (1.91).
Exemplo 441
4-[4-cloro-l-(ciclopropilmetil)-5-{[6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-lil)pirimidin-4-il]amino}-lH-pirazol-3-il]benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0595
Figure BR112019007496A2_D0596
CH3 de micro-ondas foi carreaado com 4-cloro-6- [1605] Um frasco (3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (100 mg, 479 pmol), 4[5-amino-4-cloro-l- (ciclopropilmetil) -lH-pirazol-3-il] benzonitrila (144 mg, 527 pmol) e fenolato de sódio (61,2 mg, 527 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,2 ml, 26 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (5,71 mg, 6,23 pmol) e Xantphos (8,32 mg, 14,4 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída em água e extraída com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-4,25 min = 20% B, 4,50 min = 30% B, 19, 00-22,50 min = 100% B, 22,75-25, 00 min = 20% B) para produzir o produto desejado (33,1 mg, 16%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,32 min; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 898/1087
855/996 i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.40),
0.008 (2.44), 0.326 (0.76) , 0.338 (3.16) , 0.352 (3.42) , 0.363
(1.12) , 0.458 (0.95) , 0.468 (2.73), 0.472 (2.70), 0.488 (2.93) ,
0.504 (0.66), 1.210 (0.43), 1.223 (0.72) , 1.242 (1.15) , 1.261
(0.69) , 2.187 (9.98), 2.328 (0.82) , 2.636 (16.00), 2.670 (0.92) ,
3.930 (3.79) , 3.948 (3.79) , 6.163 (4.02) , 7.952 (4.51) , 7.973
(6.68) , 8.086 (5.99), 8.107 (4.48), 8.489 (2.27), 9.693 (2.24).
Exemplo 442 etil 1- ( 6 —{ [4-cloro-3-(4-cianofenil)-l-(ciclopropilmetil)-1Hpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0597
[1606] Um frasco de micro-ondas foi carregado com etil 1- (6cloropirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH- pirazol-4-carboxilato (250 mg, 891 pmol), 4- [5-amino-4-cloro- 1- (ciclopropilmetil) -1Hpirazol-3-il] benzonitrila (267 mg, 980 pmol) e fenolato de sódio (114 mg, 980 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (4,2 ml, 49 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (10,6 mg, 11,6 pmol) e Xantphos (15,5 mg, 26,7 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após ο resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraída com acetato de etila (2x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método:
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 899/1087
856/996 coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-4,25 min = 20% B, 4,50 min = 30% B, 19,00-22,50 min = 100% B, 22,75-25,00 min = 20% B) para produzir o produto desejado (62,5 mg, 13%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,42 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.71), 0.008 (1.01), 0.330 (0.78), 0.341 (2.73), 0.355 (2.76), 0.367 (0.86), 0.461 (0.95), 0.472 (2.39), 0.475 (2.21), 0.492 (2.47),
0.507 (0.53), 1.091 (0.44), 1.227 (0.72), 1.234 (0.87), 1.246 (1.04), 1.258 (0.68), 1.265 (0.74), 1.292 (4.88), 1.298 (1.49),
1.310 (9.90), 1.316 (2.18), 1.327 (4.72), 1.334 (0.98), 1.356 (0.53), 2.388 (7.78), 2.418 (2.38), 2.920 (16.00), 2.933 (1.59), 2.950 (2.27), 3.936 (2.92), 3.953 (2.79), 4.234 (1.40), 4.252 (4.20), 4.270 (4.20), 4.287 (1.41), 7.951 (3.92), 7.956 (1.68),
7.968 (2.14), 7.973 (5.53), 7.999 (0.43), 8.002 (0.42), 8.083 (5.13), 8.087 (1.90), 8.104 (3.66), 8.570 (1.54), 9.858 (1.29). Exemplo 443
- (3 —{ [6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-il]amino} - 4metóxi-1-metil-lH-pirazol-5-il)benzonitrila [1607] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (499 mg, 2,39 mmol) e 4- (3-amino-4-metoxi-l-metil- lH-pirazol-5-il) benzonitrila (600 mg, 2,63 mmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (19 mL, 220 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (65,6 mg, 71,7 pmol) e Xantphos (83,0 mg, 143 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (305 mg, 2,63 mmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 900/1087
857/996 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com ácido clorídrico e extraida com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (coluna: SNAP Ultra 25 g, solvente: diclorometano / acetato de etila 1:1) para produzir o produto desejado (630 mg, 65%).
LC-MS (método 10): Rt = 1,82 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0,016 (1,05), 2,159 (4,70), 2,522 (16, 00), 3,292 (2,94), 3,525 (4, 97), 3,548 (5,33), 3,766 (5,36), 6, 115 (1,41), 7,183 (1,50), 7,752 (2, 91), 7,983 (3,21), 8,435 (1,57), 9,403 (1,42).
Exemplo 444
- (5 —{ [6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-il]amino} - 4metóxi-1-metil-lH-pirazol-3-il)benzonitrila
Çh3 =\ N^/C /)-N J n
H3C [1608] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (83,1 mg, 398 pmol) e 4- (5-amino-4-metóxi-l-metil- lH-pirazol-3-il) benzonitrila (100 mg, 438 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,8 ml, 33 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (4,74 mg, 5,18 pmol) e Xantphos (6,91 mg, 11,9 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (50,9 mg, 438 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 7) para produzir o produto desejado (43,0 mg, 27%) .
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 901/1087
858/996
LC-MS (método 9): Rt = 1,01 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: -0, 008 (0, 62), 0, 008 (0, 68), 2,178 (3, 94), 2, 637 (9, 70), 3, 652 (8,39), 3,729 (16, 00), 6, 157 (2,40), 7, 870 (2,84), 7,891 (3, 85), 8,033 (3,50), 8,055 (2,73), 8,498 (1,40), 9, 516 (1, 65).
Exemplo 445
4-[4-cloro-l-(ciclopropilmetil)-5-({6-[5-(difluorometil)-3metil-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4-il}amino)-lH-pirazol-3il]benzonitrila
N
H
N
I II _N Cl v [1609] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [5(difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (100 mg, 409 pmol), 4- [5-amino-4-cloro- 1- (ciclopropilmetil) -1Hpirazol-3-il] benzonitrila (123 mg, 450 pmol) e fenolato de sódio (52,2 mg, 450 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (1,9 mL, 22 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,87 mg, 5,31 pmol) e Xantphos (7,10 mg, 12,3 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após ο resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraida com acetato de etila (2x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila /
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859/996 gradiente: 0, 00 - 5, 00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0 19,75 min = 100% B, 19, 75-23, 00 min = 90% B) para produzir o produto desejado (34,7 mg, 18%).
LC-MS (método 11): Rt = 1,55 min; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.95), 0.007 (9.69), 0.146 (0.97), 0.325 (1.72), 0.337 (7.15), 0.350 (7.92), 0.362 (2.38), 0.458 (2.10), 0.468 (6.41), 0.471 (6.23),
0.488 (6.92), 0.503 (1.46), 1.210 (0.90), 1.222 (1.74), 1.230 (1.74), 1.241 (2.64), 1.253 (1.59), 1.260 (1.62), 2.073 (0.95),
2.298 (16.00), 2.328 (1.36), 2.670 (1.00), 2.708 (1.10), 3.939 (7.33), 3.957 (7.23), 5.754 (1.97), 6.804 (9.15), 7.679 (3.23),
7.815 (6.62), 7.954 (10.97), 7.976 (14.00), 8.087 (11.85), 8.108 (8.77), 8.528 (3.46), 9.875 (2.79).
Exemplo 446 etil 1- ( 6—{ [3- (4-cianofenil)-4-metóxi-l-metil-lH-pirazol-5il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato
CH3 i J ch3 [1610] Um frasco de micro-ondas foi carregado com etil 1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH- pirazol-4-carboxilato (215 mg, 766 pmol) e 4- (5-amino-4-metóxi- l-metil-lH-pirazol-3il) benzonitrila (192 mg, 842 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (6,8 ml, 80 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (9,12 mg, 9,96 pmol) e Xantphos (13,3 mg, 23,0 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (97,8 mg, 842 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com
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860/996 ácido clorídrico e extraída com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi recristalizado a partir de acetonitrila para produzir o produto desejado (167 mg, 46%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,11 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.290 (3.15),
1.308 (6.39), 1.325 (3.21), 2.378 (3.97), 2.919 (11.28), 3.633 (0.43), 3.657 (8.77), 3.728 (16.00), 4.231 (0.99), 4.249 (2.89),
4.267 (2.86), 4.284 (0.96), 7.870 (3.05), 7.891 (3.80), 8.029 (3.92), 8.050 (3.00), 8.575 (1.21), 9.684 (1.29).
Exemplo 447 etil 1- ( 6—{ [4-cloro-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol-5-carboxilato
H
N
Cl X ch3
N=<
[1611] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-5- (4fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3-amina (200 mg, 886 pmol) e fenolato de sódio (103 mg, 886 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,9 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. etil 1- (6-cloropirimidin-4-il) -3-metillH-pirazol-5-carboxilato (239 mg, 90% de pureza, 806 pmol), Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (9,59 mg, 10,5 pmol) e XantPhos (14,0 mg, 24,2 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 90 °C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi carregada em silica gel e purificada por cromatografia flash em coluna (SNAP Ultra 25g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 95/5 a 20/80) para produzir o produto desejado (124 mg, 30% de rendimento).
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861/996
LC-MS (método 10): Rt = 2,10 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.90), 0.008 (1.07), 1.157 (0.44), 1.175 (0.90), 1.198 (4.38), 1.215 (9.45), 1.226 (0.72), 1.233 (4.65), 1.292 (0.45), 1.310 (0.94),
1.328 (0.45), 1.398 (4.08), 1.989 (1.59), 2.278 (12.99), 2.685 (1.10), 3.740 (0.45), 3.776 (16.00), 4.243 (1.35), 4.260 (4.35),
4.278 (4.33), 4.296 (1.37), 4.305 (0.49), 4.322 (0.42), 6.761 (4.57), 7.155 (3.16), 7.157 (3.26), 7.410 (1.98), 7.415 (0.74),
7.432 (4.32), 7.449 (0.81), 7.454 (2.41), 7.634 (2.41), 7.639 (1.07), 7.647 (2.64), 7.656 (2.31), 7.664 (0.88), 7.669 (2.01),
8.443 (2.84), 9.769 (2.35) .
Exemplo 448 etil 4-cloro-l-(6—{ [4-cloro-3-(4-fluorofenil)-1-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol-5carboxilato γ π3
N
Nz V
Cl
O'^o CH3 [1612] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-3- (4fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-5-amina (200 mg, 886 pmol) e fenolato de sódio (103 mg, 886 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,9 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. etil 4-cloro-l- (6-cloropirimidin-4-il) 3-metil-lH-pirazol-5-carboxilato (324 mg, 75% de pureza, 806 pmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (9,59 mg, 10,5 pmol) e XantPhos (14,0 mg, 24,2 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. 0 frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi carregada em silica gel e purificada por cromatografia flash em coluna (SNAP Ultra 25 g,
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862/996 de ciclohexano / acetato de etila 95/5 a 20/80) para produzir o produto desejado (154 mg, 33% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,35 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.29), 0.008 (1.55), 1.157 (1.51), 1.175 (3.02), 1.193 (1.53), 1.237 (7.34), 1.245 (1.40), 1.255 (15.51), 1.272 (7.41), 1.304 (0.50), 1.321 (0.86), 1.338 (0.51), 1.398 (13.21), 1.989 (5.51), 2.287 (10.21), 2.329 (0.43), 2.671 (0.41), 2.675 (0.44), 2.687 (3.42), 3.738 (16.00), 3.779 (1.22), 4.003 (0.43), 4.021 (1.30), 4.039 (1.29), 4.056 (0.43), 4.336 (2.40), 4.342 (0.73), 4.354 (7.54),
4.371 (7.47), 4.389 (2.37), 7.303 (3.64), 7.325 (7.42), 7.347 (3.94), 7.433 (0.41), 7.873 (0.93), 7.881 (3.00), 7.886 (2.11),
7.895 (3.79), 7.903 (3.38), 7.912 (1.48), 7.917 (2.74), 8.479 (2.28), 9.965 (2.57) .
Exemplo 449 etil 1- ( 6—{ [4-cloro-3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-5il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato ch3
N
Ν' V
H N,
II
Cl [1613] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-3- (4fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-5-amina (200 mg, 886 pmol) e fenolato de sódio (103 mg, 886 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,9 mL). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. etil 1- (6-cloropirimidina-4-il) -3,5dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (226 mg, 806 pmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (9,59 mg, 10,5 pmol) e XantPhos (14,0 mg, 24,2 pmol), e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi carregada em silica gel e purificada por cromatografia flash em
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863/996 coluna (ciclo-hexano / acetato de etila 95/5 a 20/80) para produzir o produto desejado (185 mg, 49% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,33 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.80),
0.008 (0.53), 1.158 (0.62), 1.175 (1.23), 1.193 (0.63) , 1.293
(4.71) , 1.311 (9.76), 1.328 (4.65), 1.398 (0.91), 1.989 (2.04),
2.390 (7.85), 2.471 (0.70), 2.899 (1.16), 2.919 (16.00) , 3.734
(11.85 ), 3.772 (0.86) , 4.021 (0.48), 4.039 (0.47), 4.235 (1.40) ,
4.253 (4.11) , 4.271 (4.01), 4.288 (1.24), 7.302 (2.49) , 7.307
(1.00) , 7.319 (1.23), 7.324 (4.66), 7.341 (0.93), 7.346 (2.47),
7.878 (2.22), 7.883 (1.13), 7.891 (2.46), 7.900 (2.36) , 7.908
(0.98) , 7.914 (2.00) , 8.580 (1.65), 9.863 (2.55) .
Exemplo 450
N-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metóxi-lH-pirazol-5il]-6-[3,5-dimetil-4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-IH-pirazol1-il]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0598
[1614] Uma solução de N'-acetil-l- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4-metóxi-lH-pirazol-5-il] amino] pirimidin-4-il) - 3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carbo-hidrazida (250 mg, 469 pmol) em tetra-hidrofurano (10 mL, 120 mmol) foi tratada com reagente de Burgess (223 mg, 937 pmol) e agitada durante o fim de semana em temperatura ambiente. A mistura foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) para produzir 168 mg (69%) do produto desejado.
LC-MS (método 10) : Rt = 2,03 min; MS (ESIpos) : m/z = 516 [M+H] +
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864/996 i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 0.296 (0.62),
0.309 (2.92), 0.322 (3.24), 0.334 (0.94), 0.439 (0.85), 0.450 (2.39), 0.453 (2.37), 0.470 (2.58), 0.485 (0.68), 1.189 (0.62),
1.196 (0.60), 1.208 (0.91), 1.220 (0.58), 1.227 (0.61), 2.571 (13.24), 2.976 (13.06), 3.693 (16.00), 3.782 (2.06), 3.799 (2.05), 7.248 (1.93), 7.270 (3.86), 7.292 (2.07), 7.886 (1.75),
7.900 (2.16), 7.907 (2.11), 7.921 (1.68), 8.578 (0.83), 9.614 (0.55) .
Exemplo 451
- (4 —{ [6-(4-acetil-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4il]amino}-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)benzonitrila ch3
CH3
Í c
I II _N ch3 x/ [1615] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- [1- (6cloropirimidin-4-il) -3,5- dimetil-lH-pirazol-4-il] etanona (250 mg, 997 pmol) e 4- (4-amino- 3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) benzonitrila (274 mg, 85% de pureza, 1,10 mmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (4,0 mL, 47 mmol) . A mistura da reação foi desgaseif icada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (27,4 mg, 29,9 pmol) e Xantphos (34,6 mg, 59,8 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (127 mg, 1,10 mmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída com ácido clorídrico e extraída com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo remanescente foi suspenso em acetonitrila, o precipitado que ocorreu foi coletado por filtração, lavado e secado para produzir 200 mg do produto desejado. O filtrado foi concentrado
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865/996 e purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B, 17,65 - 19,48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) para produzir mais 50 mg do produto desejado (rendimento total: 250 mg, 60%).
LC-MS (método 10): Rt = 1,62 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0, 007 (1, 11),
2,114 (16,00), 2,293 (14,46), 2,307 (1,33), 2,328 (0,43), 2,367 (0, 61), 2,462 (7,23), 2,866 (5, 87), 7, 806 (2,10), 7,827 (2, 68), 7, 979 (3, 88), 8, 001 (3, 14), 9, 133 (0, 93).
Exemplo 452
N-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]-6-{4 - [ (3-fluoroazetidin-l-il)metil]-3,5-dimetil-lH-pirazol1-il}pirimidin-4-amina
A ,CH3
H
N
I ll l\K N ΟΗ3^ [1616] Uma solução de 1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3- (4fluorofenil) -4- metil-lH-pirazol-5-il] amino] pirimidin-4-il) 3,5-dimetil -lH-pirazol-4-carbaldeido (180 mg, 404 pmol) e cloridrato de 3-f luoroazetidina (1: 1) (58,6 mg, 525 pmol) em tetra-hidrofurano (3,5 mL, 43 mmol) foi tratada com ácido acético (46 pl, 810 pmol) e agitada durante uma hora em temperatura ambiente. Subsequentemente, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (137 mg, 646 pmol), e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com água (3 mL) e purificada por HPLC preparatório (modo: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B, 17,65 - 19,48 min = 95% B,
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866/996
19,66 min = 10% B) para produzir 80,0 mg (37%) do produto dese j ado .
LC-MS (método 10): Rt = 1,44 min; MS (ESIneg): m/z = 503 [M-H]~ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.65),
0.290 (2.81), 0.302 (2.79), 0.420 (2.86), 0.440 (2.79), 1.164 (0.50), 1.175 (0.81), 1.183 (0.86), 1.195 (1.15), 1.212 (0.67),
1.975 (1.02), 2.005 (14.84), 2.180 (3.15), 2.524 (1.08), 2.637 (16.00), 3.005 (0.82), 3.028 (1.01), 3.040 (0.88), 3.065 (0.87), 3.082 (1.01), 3.437 (5.46), 3.470 (1.74), 3.485 (1.29), 3.507 (0.80), 3.823 (2.60), 3.840 (2.39), 5.026 (0.55), 5.039 (0.74),
5.052 (0.50), 5.170 (0.54), 5.183 (0.74), 5.196 (0.49), 7.251 (2.54), 7.273 (4.83), 7.296 (2.50), 7.713 (1.85), 7.727 (2.30),
7.748 (1.49), 8.138 (1.60), 8.457 (0.73), 9.363 (0.77).
Exemplo 453 etil l-(6-{[l-(4-fluorofenil)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato
ÇH3
H
N ch3 [1617] Um frasco de micro-ondas foi carregado com etil 1- (6cloropirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH- pirazol-4-carboxilato (301 mg, 1,07 mmol), 1- (4-fluorofenil) -3,5 -dimetil-lH-pirazol-4amina (285 mg, pureza 85%, 1,18 mmol) e fenolato de sódio (137 mg, 1,18 mmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (5,2 ml, 61 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (12,8 mg, 13,9 pmol) e Xantphos (18,6 mg, 32,2 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. 0 frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x40 mm / fluxo: 75 mL/min / solvente: A = água (0,1% ácido fórmico), B =
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867/996 acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B, 17,65 - 19,48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) para produzir o produto desejado (150 mg, 31%).
LC-MS (método 10): Rt = 2,09 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+ i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 1,091 (0,61),
1,285 (2,43), 1,303 (4,80), 1,320 (2,48), 2,082 (16,00), 2,175 (11, 93), 2,368 (1,46), 2,885 (7,23), 4,224 (0,76), 4,242 (2,13), 4,259 (2,10), 4,277 (0,78), 7,333 (1,46), 7,355 (3,23), 7,377 (1, 87), 7,590 (1,59), 9, 054 (0,58).
Exemplo 454 etil 1—[6—({1—(ciclopropilmetil)-3-[4-(difluorometil)fenil]-4metil-lH-pirazol-5-il]amino)pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-lHpirazol-4-carboxilato
N
N
H
N
N N'
CH3^ [1618] Um frasco de micro-ondas foi carregado com etil 1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4- carboxilato (368 mg, 1,31 mmol) e 1- (ciclopropilmetil) -3- [4(difluorometil) fenil] -4-metil-lH-pirazol-5-amina (400 mg, 1,44 mmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (5,0 mL, 58 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (36,0 mg, 39,3 pmol) e Xantphos (45,5 mg, 78,7 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (167 mg, 1,44 mmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. A mistura foi deixada durante a noite à temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método:
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868/996 coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0, 00-5, 00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) e ainda por cromatografia flash (coluna: SNAP KP-Sil 10 g, solvente: 92% de diclorometano / 8% de acetato de etila a 34% de diclorometano / 66% de acetato de etila) para produzir o produto desejado (364 mg, 53%).
LC-MS (método 10) : Rt = 2,37 min; MS (ESIpos) : m/z = 522 [M+H] + i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.308 (2.61),
0.319 (2.85), 0.435 (2.67), 0.455 (2.84), 1.176 (0.83), 1.183 (0.41), 1.194 (0.95), 1.203 (0.73), 1.215 (1.13), 1.227 (0.70),
1.233 (0.73), 1.288 (3.54), 1.305 (7.16), 1.323 (3.62), 1.990 (1.12), 2.052 (16.00), 2.373 (2.15), 2.913 (13.30), 3.315 (12.00), 3.859 (2.27), 3.876 (2.23), 4.228 (1.09), 4.246 (3.21),
4.264 (3.19), 4.281 (1.10), 6.938 (1.62), 7.078 (3.47), 7.218 (1.46), 7.637 (3.29), 7.657 (4.07), 7.844 (3.04), 7.864 (2.59),
8.540 (0.50) .
Exemplo 455
N-[1-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-1Hpirazol-5-il]-6-[3,5-dimetil-4-(trifluorometil)-IH-pirazol-lil]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0599
[1619] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 1(ciclopropilmetil) -4-metil-3- (6- metilpiridin-3-il) -1H- pirazol-5-amina (60,0 mg, 248 pmol), 4-cloro-6 - [3,5-dimetil-4(trifluorometil) -IH-pirazol-l- il] pirimidina (75,3 mg, 272 pmol), (31,6 mg, 272 pmol), (6,80 mg, 7,43 pmol), (7,85 mg , 14,9 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1,2 ml) . A mistura
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869/996 da reação foi aquecida a 90°C durante 30 minutos. A mistura da reação arrefecida foi diluida com acetato de etila, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a fase aquosa foi então extraida duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (gradiente de 18% a 100% de acetato de etila em ciclo-hexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 10 g) para produzir 72,8 mg (100% de pureza, 61% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 1,84 min; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+ ^-H-NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ [ppm]: 0.330 (0.68), 0.340 (2.77), 0.351 (2.74), 0.361 (0.73), 0.555 (0.77), 0.564 (2.30),
0.566 (2.26), 0.570 (1.05), 0.580 (2.37), 0.582 (2.16), 0.592 (0.59), 1.255 (0.46), 1.264 (0.63), 1.271 (0.58), 1.274 (0.47),
1.280 (0.94), 1.290 (0.57), 1.294 (0.55), 2.110 (16.00), 2.309 (7.02), 2.311 (6.83), 2.604 (15.69), 2.804 (8.27), 2.806 (7.96),
3.946 (3.39), 3.960 (3.31), 6.599 (0.64), 6.849 (0.54), 7.224 (2.11), 7.240 (2.24), 7.951 (1.75), 7.956 (1.73), 7.967 (1.66),
7.972 (1.64), 8.572 (4.18), 8.574 (4.15), 8.850 (2.31), 8.854 (2.22) .
Exemplo 456
1- [1- ( 6 —{ [5 - (4-fluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]-3metilbutan-l-ol
OH
N
H
N
CH3
I II N<s^N
ΟΗ3^ [1620] Sob uma atmosfera de argônio, etil 1- (6 - { [5- (4- fluorofenil) -1,4-dimetil-lH- pirazol-3-il ] amino] pirimidin-4il) -3,5-dimetil- lH-pirazol-4-carboxilato (32,0 mg, 71,2 pmol)
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870/996 foi dissolvido em tetra-hidrofurano (0,7 mL) , e a solução foi resfriada a 0°C. Foi adicionado isopropóxido de titânio (46, 160 pmol), seguido de uma solução de cloreto de isobutilmagnésio (250 pl, 2,0 em tetra-hidrofurano, 500 pmol) . A mistura da reação foi agitada durante mais 3 h a 0°C e durante a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi cuidadosamente extinta pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraida com acetato de etila (3x). Os extratos da fase orgânica combinada foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. O residue foi purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 200*40 mm, 10 pM, fluxo a 100 mL/min, gradiente de acetonitrila/água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) 10/90 a 95/5) foi adicionado para produzir o composto desejado.
LC-MS (método 11): Rt = 1,42 min; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.25), 0.008 (2.29), 0.008 (2.00), 0.146 (0.27), 0.875 (8.29), 0.888 (10.54), 0.891 (10.59), 0.904 (9.12), 1.235 (0.54), 1.364 (0.54), 1.381 (1.06), 1.397 (1.28), 1.413 (1.26), 1.430 (0.74),
1.540 (0.56), 1.557 (1.00), 1.573 (1.22), 1.590 (1.00), 1.606 (0.54), 1.623 (0.25), 1.644 (0.86), 1.664 (1.04), 1.678 (0.96),
1.697 (0.79), 1.713 (0.54), 1.816 (0.40), 1.849 (15.01), 1.967 (0.33), 1.985 (0.35), 2.073 (0.33), 2.142 (0.28), 2.233 (15.48), 2.262 (0.46), 2.328 (0.47), 2.366 (0.49), 2.389 (0.24), 2.614 (16.00), 2.670 (0.44), 2.710 (0.44), 3.472 (4.07), 4.610 (1.18),
4.630 (1.61), 4.646 (1.13), 7.356 (3.73), 7.379 (5.20), 7.401 (3.13), 7.508 (3.01), 7.514 (1.44), 7.522 (3.37), 7.530 (2.69),
7.544 (2.18), 8.441 (4.03), 9.371 (3.08).
Exemplo 457
N-(4-cloro-l-metil-3-fenil-lH-pirazol-5-il)-6-(3,5-dimetil-lHpirazol-l-il)pirimidin-4-amina
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871/996
Figure BR112019007496A2_D0600
CH3 [1621] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-lmetil-3-fenil-lH-pirazol-5-amina (109 mg, 527 pmol) e fenolato de sódio (83,5 mg, 719 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1, 4dioxano (1,2 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. 4-cloro-6- (3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (100 mg, 479 pmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (5,71 mg, 6,23 pmol) e XantPhos (8,32 mg, 14,4 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 80 °C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada, diluída com dimetil sulfóxido e purificada por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (15 mg, 8% de rendimento).
LC-MS (método 10) : Rt = 2,14 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+
XH-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.38),
0.008 (1.29) , 1.646 (0.50), 2.189 ( [10.90), 2.328 (0.17) , 2.524
(0.66) , 2.638 (15.99) , 2.665 (0.23), 2.670 (0.24), 2.710 (0.16),
3.734 (16.00) , 6.162 (3.96), 7.101 (0.20), 7.169 (0.16) , 7.368
(0.42) , 7.384 (1.09), 7.402 (2.45), 7.421 (1.75), 7.466 (3.19),
7.486 (4.98) , 7.504 (2.18), 7.857 (4.04), 7.875 (3.86) , 7.878
(2.88) , 8.502 (2.69), 9.680 (4.25) .
Exemplo 458
2- [1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(5 —fluoropiridin-2-il)-4-metillH-pirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]propan-2-ol
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872/996
Figure BR112019007496A2_D0601
[1622] Uma solução de etil 1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3(5- fluoropiridin-2-il) -4-metil-lH-pirazol-5-il] amino} pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (52,0 mg, 106 pmol) em tetra-hidrofurano (2,0 mL, 25 mmol) foi tratada a 0°C com cloro (metil) magnésio (120 pl, 3,0 M, 370 pmol) e foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Nenhuma conversão completa foi observada. Portanto, foi adicionado mais cloro (metil) magnésio (120, 3,0 M, 370 pmol) a 0°C, e a mistura foi agitada durante três horas em temperatura ambiente. A
mistura foi diluida com solução de tartarato de sódio e potássio
e água e extraida com acetato de etila. As fases orgânicas
combinadas foram secadas em Extrelut NT3 e concentradas sob
pressão reduzida. O produto cru foi purificado com o uso de HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20%
B, 17, 0-19,75 min = 100% B, 19, 75-23,00 min = 90% B] ) para
produzir 30,2 mg (60%) do produto desejado.
LC-MS ( ^método 9) : Rt = 1,00 min; MS (ESIpos) : m/ z = 477 [M+H]+
^-H-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido- -d6) δ [ppm]: 0.006 ( :i. 44) ,
0.007 (0.80), 0.307 (2.23), , 0.317 (2.31), 0.436 (2.29) , 0.452
(2.35), 1.023 (0.45), 1.036 (0.45) , 1.195 (0.68) , 1.200 ( :0.64) ,
1.209 (0.99), 1.219 (0.58), 1.224 (0.60) , 1.461 ( :13.86) , 1.491
(0.54), 1.969 (0.43), 2.146 (16.00) , 2.264 (1.88), 2.725 ( :0.70) ,
2.740 (14.95) , 3.856 (1.79) , 3.869 > (1.77), 4.839 (0.47), 4.852
(3.15), 7.751 (0.66), 7.757 (0.74) , 7.769 (1.40), 7.775 ( :i. 48) ,
7.786 (0.78) , 7.792 (0.82), , 7.985 (0.95) , 7.994 (1.01), 8.003
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873/996 (0.93), 8.012 (0.82), 8.463 (0.54), 8.590 (2.76), 8.595 (2.76), 9.381 (0.62).
Exemplo 459 (±)— 4 —{3 —[ (6 —{4 —[ciclopropil(hidróxi)metil]-3,5-dimetil-1Hpirazol-l-il}pirimidin-4-il)amino]-4-metóxi-1-metil-IH-pirazol5-il}benzonitrila (racêmico)
H
N
OH
NK N O [1623] Sob uma atmosfera de argônio uma solução de 4- (3 - { [6(4-formil-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidin-4-il] amino] 4-metóxi-l- metil-lH-pirazol-5-il) benzonitrila (19,0 mg, 44,3 pmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml, 12 mmol) foi tratada com bromo (ciclopropil) magnésio (440 pl, 0,50 M em tetrahidrofurano, 220 pmol) a 0 ° C. A mistura resultante foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente. A mistura foi purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) para produzir 9,8 mg (47%) do produto desejado.
LC-MS (método 9): Rt = 0,89 min; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.128 (0.60),
0.139 (0.68), 0.146 (0.49), 0.338 (0.44), 0.347 (0.61), 0.354 (0.89), 0.364 (0.78), 0.369 (1.06), 0.374 (0.74), 0.384 (0.57),
0.499 (0.57), 0.504 (0.52), 0.507 (0.45), 0.515 (0.44), 1.191 (0.63), 1.197 (0.41), 1.201 (0.41), 1.207 (0.62), 2.247 (0.95),
2.258 (9.62), 2.617 (10.75), 2.627 (0.73), 2.662 (0.41), 3.564 (16.00), 3.784 (12.22), 3.953 (0.88), 3.960 (0.88), 3.969 (0.86), 3.975 (0.82), 4.947 (2.16), 4.953 (2.12), 5.753 (1.93),
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7.185 (3.07), 7.186 (3.02), 7.773 (3.25), 7.777 (1.22), 7.787 (1.36), 7.790 (3.67), 8.004 (3.82), 8.007 (1.30), 8.017 (1.25), 8.021 (3.24), 8.449 (2.33), 8.450 (2.30), 9.411 (1.19).
Exemplo 460 (±)-ciclopropil{l-[6-({1-(ciclopropilmetil)-3-[4(difluorometil)fenil]-4-metil-lH-pirazol-5-il}amino)pirimidin-4il]-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il}metanol (racemato)
Figure BR112019007496A2_D0602
[1624] Uma solução de 1- [6 - ({1- (ciclopropilmetil) -3- [4(difluorometil) fenil] -4- metil-lH-pirazol-5-il} amino) pirimidin-4-il] -3, 5-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeido (165 mg, 346 pmol) em tetra-hidrofurano (7,8 mL, 96 mmol) foi tratada a 0°C com bromo (ciclopropil) magnésio (3,5 mL, 0,50 M em tetrahidrofurano, 1,7 mmol) . A mistura foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com solução saturada de tartarato de sódio e potássio e água e extraida com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Extrelut NT3 e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 mL/min / solvente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0, 00-5, 00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19, 75-23, 00 min = 90% B) para produzir 139 mg (78%) do produto desejado.
LC-MS (método 9): Rt = 1,10 min; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.118 (0.50),
0.127 (0.70), 0.137 (0.78), 0.145 (0.58), 0.308 (2.08), 0.317 (2.28), 0.327 (0.98), 0.335 (0.76), 0.345 (0.78), 0.353 (0.96),
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0.368 (1.15), 0.375 (0.95) , 0.384 (0.79) , 0.393 (0.55) , 0.436
(2.15) , 0.452 (2.18), 0.489 (0.48), 0.499 ( :0.75) , 0.505 (0.71),
0.515 (0.61) , 1.035 (0.54), 1.048 (0.55), 1.190 (0.93) , 1.199
(1.11) , 1.205 (1.16), 1.215 (1.28), 1.224 ( :0.68) , 1.230 (0.66),
2.053 (13.14), 2.257 (1.65), 2.633 (16.00), 3.860 (1.66) i, 3.873
(1.61) , 3.965 (0.76) , 3.976 (0.75), 4.969 ( )1.35) , 4.974 (1.34) ,
5.754 (2.74), 6.966 (1.27), 7.078 (2.78), 7.190 (1.14) , 7.641
(2.59) , 7.657 (3.05), 7.851 (2.18), 7.867 ( :i.9i), 8.466 (0.48),
9.382 (0.48).
Exemplo 461
N-[5-(5-fluoropiridin-2-il)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il ]-6-(4metóxi-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0603
[1625] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4metóxi-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (75,0 mg, 314 pmol) e 5- (5—fluoropiridin-2-il) -1,4-dimetil-lH-pirazol-3- amina (71,3 mg, 346 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (1,2 ml, 14 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (8,63 mg, 9,43 pmol) e Xantphos (10,9 mg, 18,9 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (40,1 mg, 346 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. A mistura foi deixada durante a noite, a mistura da reação foi diluída com água e extraída com diclorometano (2x) . O resíduo remanescente foi suspenso em uma mistura de tetra-hidrofurano / água / dimetil sulfóxido, o precipitado que ocorreu foi coletado por
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876/996 filtração, lavado com tetra-hidrofurano e secado para produzir 72,1 mg (52%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,79 min; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+ ^-H-NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ [ppm]: -0.007 (0.55), 2.224 (6.27), 2.309 (11.70), 3.782 (16.00), 3.977 (11.28), 7.444 (0.70), 7.453 (0.72), 7.462 (0.95), 7.470 (0.96), 7.554 (0.64), 7.559 (0.67), 7.570 (0.82), 7.575 (0.84), 7.587 (0.49), 7.593 (0.49), 8.414 (1.30), 8.425 (2.30), 8.626 (1.65), 8.631 (1.63). Exemplo 462
4-(4-metóxi-5-{[6-(4-metóxi-3,5-dimetil-lH-pirazol-lil)pirimidin-4-il]amino}-1-metil-lH-pirazol-3-il)benzonitrila
H
N
N / hL
N Ν' [1626] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4metóxi-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (100 mg, 100% de pureza, 419 pmol) e 4- (5-amino) -4-metóxi-l-metil-lH-pirazol-3il) benzonitrila (105 mg, 100% de pureza, 461 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,5 mL) . A mistura da reação foi desgaseif icada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (11,5 mg, 12,6 pmol) e XantPhos (14,5 mg, 25,1 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. Por fim, foi adicionado fenolato de sódio (53,5 mg, 461 pmol), e o frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com dimetil sulfóxido, filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (55 mg, 30% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 1,96 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+
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877/996 1H-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 1.343 (0.19),
1.530 (0.30), 1.647 (0.52), 2.188 (2.14), 2.213 (0.46), 3.650 (5.99), 3.703 (9.16), 3.714 (0.78), 3.725 (16.00), 7.372 (0.34),
7.385 (0.35), 7.395 (0.38), 7.871 (2.63), 7.875 (0.97), 7.885 (1.16), 7.889 (3.12), 8.034 (2.80), 8.038 (0.98), 8.051 (2.15),
8.481 (0.86), 9.501 (0.76). Exemplo 463
N-[1- (4-fluorofenil)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]-6-(4-metóxi3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0604
H
N
N I
CH3 [1627] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4metóxi-3,5-dimetil-lH- pirazol-l-il) pirimidina (90,0 mg, 100% de pureza, 377 pmol) e 1- (4-fluorofenil)-3,5-dimetil-lHpirazol-4-amina (100 mg, pureza 85%, 415 umol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,4 mL) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (10,4 mg, 11,3 pmol) e XantPhos (13,1 mg, 22,6 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. Por fim, foi adicionado fenolato de sódio (48,2 mg, 415 pmol), e o frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com dimetil sulfóxido, filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (13,5 mg, 9% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 1,91 min; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+ 1H-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 1.544 (0.57),
2.072 (16.00), 2.159 (1.40), 2.174 (8.65), 2.520 (0.32), 3.692 (4.70), 7.339 (1.20), 7.357 (2.44), 7.374 (1.45), 7.591 (1.03), 8.381 (0.35), 8.844 (1.80) .
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878/996
Exemplo 464
4-[1-(ciclopropilmetil)-5-{[6-(4-metóxi-3,5-dimetil-lH-pirazol1-il)pirimidin-4-il]amino}-4-metil-lH-pirazol-3-il]benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0605
[1628] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4metóxi-3,5-dimetil-lH- pirazol-l-il) pirimidina (100 mg, 419 pmol) e 4- [5-amino-l- ( ciclopropilmetil) -4-metil-lH-pirazol3- il] benzonitrila (116 mg, 461 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,3 mL) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (11,5 mg, 12,6 pmol) e XantPhos (14,5 mg, 25,1 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. Por fim, foi adicionado fenolato de sódio (53,5 mg, 461 pmol), e o frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com dimetil sulfóxido, filtrada e purificada por HPLC preparatório (método 4) e ainda por cromatografia em coluna (SNAP Ultra 10g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 90/10 a 30/70) para produzir o produto desejado após liofilização (85 mg, 44% de rendimento).
LC -MS (método 11) : Rt = 1,45 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+
!H· -NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.81),
0 . 006 (0.48) , 0.305 (2.08), 0.315 (2 .15) , 0.433 (2.21) , 0.449
(2 .25) , 1.162 (0.40), 1.176 (0.96), 1 .181 (0.36), 1.191 (0.97) ,
1 . 197 (0.62) , 1.207 (0.95) , 1.216 (0 .57) , 1.221 (0.57) , 1.231
(0 .32) , 1.236 (0.22), 1.397 (6.06), 1 . 990 (1.35), 2.061 (16.00),
2 . 075 (0.89), 2.181 (1.89), 3.699 (8 .28) , 3.861 (1.79) , 3.875
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879/996 (1.71), 4.024 (0.32), 4.038 (0.31), 7.888 (1.33), 7.892 (1.01), 7.905 (7.63), 7.912 (4.86), 7.929 (0.95), 8.443 (0.48), 9.411 (0.47) .
Exemplo 465
6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]-N-[3-(5fluoropiridin-2-il)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4amina
Figure BR112019007496A2_D0606
CH3 [1629] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [5(difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (108 mg, 441 pmol) e 3- (5-fluoropiridin-2-il)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5amina (100 mg, 485 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (1,7 mL, 20 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (12,1 mg, 13,2 pmol) e Xantphos (15,3 mg, 26,4 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (56,3 mg, 485 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. A mistura foi deixada em repouso durante a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluida em água e extraída com diclorometano (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 3) e ainda cromatografia flash (coluna: SNAP KP-Sil 10 g, solvente: 88% de diclorometano / 12% de acetato de etila a 100% de acetato de etila) para produzir o produto desejado (51,1 mg, 28%) .
LC-MS (método 10): Rt = 2,03 min; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
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880/996 i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.162 (0.44),
1.176 (0.90), 1.191 (0.46), 1.990 (1.64), 2.166 (16.00), 2.281 (1.04), 3.701 (3.94), 6.784 (1.57), 7.710 (1.06), 7.753 (0.41),
7.759 (0.45), 7.771 (0.85), 7.777 (0.87), 7.789 (0.50), 7.794 (0.49), 7.819 (2.12), 7.927 (0.95), 7.978 (0.55), 7.986 (0.62),
7.994 (0.56), 8.003 (0.47), 8.590 (1.74), 8.596 (1.68), 9.617 (0.60) . Exemplo 466
N-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]-6-(3,5-dimetil-4-nitro-IH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
H N
N /
N N' [1630] Sob uma atmosfera de argônio, 4-cloro-6- (3,5-dimetil-4nitro-lH-pirazol-l-il) pirimidina (500 mg, 100% de pureza, 1,97 mmol) e 1- (ciclopropilmetil) -3 - (4-fluorofenil) -4-metil-lHpirazol-5-amina (532 mg, 2,17 mmol) foram suspensos em 1,4dioxano (6,3 mL) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (54,2 mg, 59,1 pmol) e XantPhos (68,4 mg, 118 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. Finalmente, foi adicionado fenolato de sódio (252 mg, 2,17 mmol), e a mistura da reação foi aquecida a 85°C durante a noite enquanto era agitada vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com acetato de etila e lavada com salmoura. O extrato da fase orgânica foi secado em sulfato de sódio e concentrado. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 25 g, ciclohexano / acetato de etila 90/10 a 0/100) para produzir o produto desejado (62 mg, 7% de rendimento) e uma fração de
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881/996 produto ligeiramente impura (281 mg, 95 % pureza, 29% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,51 min; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+ XH-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.82),
0.006 (0.48), 0.296 (2.21), 0.305 (2.24), 0.430 (2.48), 0.446 (2.55), 1.161 (0.54), 1.175 (1.15), 1.181 (0.75), 1.189 (1.02),
1.196 (1.05), 1.211 (0.68), 1.221 (0.37), 1.237 (0.24), 1.398 (10.29), 1.988 (1.73), 2.011 (16.00), 2.119 (0.34), 2.368 (0.51), 2.636 (0.27), 2.993 (5.30), 3.029 (0.27), 3.089 (0.27),
3.568 (5.03), 3.838 (1.60), 4.023 (0.37), 4.037 (0.37), 7.257 (2.31), 7.274 (4.69), 7.292 (2.62), 7.727 (1.83), 8.574 (0.27),
9.619 (0.20) .
Exemplo 467 6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[3-(5—fluoropiridin-2-il)-1,4dimetil-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0607
F [1631] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (92,0 mg, 441 pmol) e 3- (5—fluoropiridin-2-il) -1,4 -dimetil-lH-pirazol-5-amina (100 mg, 485 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,7 ml, 20 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (12,1 mg, 13,2 pmol) e Xantphos (15,3 mg, 26,4 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (56,3 mg, 485 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. A mistura foi deixada em repouso durante a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluida em água e extraida com
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882/996 diclorometano (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 7) e adicionalmente cromatografia flash para produzir o produto desejado (35,4 mg, 21%).
LC-MS (método 10): Rt = 1,91 min; MS (ESIpos): m/z = 379 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.078 (0.76),
1.092 (1.53), 1.106 (0.76), 2.163 (16.00), 2.228 (0.75),2.630 (11.81), 2.662 (0.53), 3.377 (0.77), 3.391 (0.76), 3.694 (7.29), 6.141 (2.18), 7.749 (0.52), 7.755 (0.57), 7.767 (1.11),7.773 (1.16), 7.785 (0.63), 7.791 (0.63), 7.974 (0.82), 7.983 (0.87),
7.992 (0.76), 8.001 (0.69), 8.471 (0.55), 8.587 (2.14),8.592 (2.11), 9.427 (1.90).
Exemplo 468
N-[3 - (5-fluoropiridin-2-il)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il]-6-(4metóxi-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina ch3 h3c
M
Figure BR112019007496A2_D0608
l\K N CH3^ [1632] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4metóxi-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (75,0 mg, 314 pmol) e 3- (5—fluoropiridin-2-il) -1,4-dimetil-lH-pirazol-5- amina (71,3 mg, 346 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (1,2 ml, 14 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (8,63 mg, 9,43 pmol) e Xantphos (10,9 mg, 18,9 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (40,1 mg, 346 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. A mistura foi
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883/996 deixada durante a noite. A mistura da reação foi diluída em água e extraída com diclorometano (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 7) e mais cromatografia flash (coluna: SNAP KP-Sil 10 g, solvente: 88% de diclorometano / 12% de acetato de etila a 100% de acetato de etila) para produzir o produto desejado (18,7 mg, 15%) .
LC-MS (método 10): Rt = 1,91 min; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 1.079 (1.92),
1.093 (3.88), 1.107 (1.92), 2.161 (16.00), 2.177 (2.10), 3.363 (0.67), 3.377 (1.91), 3.391 (1.88), 3.405 (0.62), 3.692 (8.83),
3.699 (9.77), 7.749 (0.55), 7.755 (0.61), 7.766 (1.18), 7.772 (1.25) , 7.784 (0.69), 7.790 (0.70), 7.975 (0.84), 7.984 (0.91),
7.992 (0.81), 8.001 (0.73), 8.456 (0.57), 8.586 (2.25), 8.592 (2.25) , 9.415 (1.91).
Exemplo 469
N-[4-(difluorometóxi)-5-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-3il]-6-[3,5-dimetil-4-(trifluorometil)-IH-pirazol-l-il]pirimidin4-amina
N i N.
ch3
F ( F
CH3 [1633] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4(difluorometóxi) -5- (4- fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3amina (120 mg, 467 pmol), 4-cloro-6- [3,5- dimetil-4(trifluorometil) -IH-pirazol-l- il] pirimidina (142 mg, 513 pmol) e fenolato de sódio (59,6 mg, 513 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,5 mL) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (12,8 mg, 14,0 pmol) e XantPhos (16,2 mg, 28,0 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a
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884/996
85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a suspensão foi diluida com acetato de etila e filtrada através de celite. 0 filtrado foi concentrado, o residue foi redissolvido em dimetil sulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (84 mg, 36% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,55 min; MS (ESIpos) m/z = 498 [M+H] + XH-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.49),
0.007 (1.00), 2.321 (6.57), 2.324 (6.32), 2.748 (6.75),2.751 (6.47), 3.729 (16.00), 6.651 (1.28), 6.798 (2.49), 6.945 (1.06),
7.378 (1.06), 7.387 (2.33), 7.391 (0.84), 7.400 (0.96),7.404 (4.39), 7.409 (0.84), 7.418 (0.78), 7.422 (2.37), 7.589 (2.33), 7.593 (0.96), 7.599 (2.52), 7.606 (2.18), 7.613 (0.84),7.617 (1.93), 8.551 (2.65), 9.746 (1.21).
Exemplo 470
N-[4-(difluorometóxi)-5-(4-fluorofenil)-lmetil-lH-pirazol-3-il]6-(4-metóxi-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
H
N [1634] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4(difluorometóxi) -5- (4-fluorofenil) -1-metil-lH- pirazol-3amina (100 mg, 389 pmol), 4-cloro-6- (4-metóxi- 3,5-dimetil-lHpirazol-1- il) pirimidina (102 mg, 428 pmol) e fenolato de sódio (49,6 mg, 428 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,5 mL) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (10,7 mg, 11,7 pmol) e XantPhos (13,5 mg, 23,3 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a suspensão foi diluida com acetato de etila e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado, o
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885/996 resíduo foi redissolvido em dimetil sulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (75 mg, 40% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,39 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.06), 0.006 (0.63), 2.205 (10.36), 3.707 (16.00), 3.727 (10.73), 6.643 (0.88), 6.790 (1.71), 6.938 (0.73), 7.310 (1.39), 7.385 (1.41),
7.389 (0.53), 7.403 (2.95), 7.407 (0.63), 7.416 (0.55), 7.421 (1.59), 7.587 (1.61), 7.591 (0.71), 7.597 (1.76), 7.604 (1.49),
7.611 (0.63), 7.615 (1.31), 8.440 (2.32), 8.442 (2.22), 9.470 (1.94) .
Exemplo 471
1- ( 6—{ [4-(difluorometóxi)-5-(4-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carbonitrila
PH3 [1635] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4(difluorometóxi) -5- (4- fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3amina (100 mg, 389 pmol), 1- (6-cloropirimidin-4-il) -3,5dimetil-lH-pirazol-4-carbonitrila\ (99,9 mg, 428 pmol) e fenolato de sódio (49,6 mg, 428 pmol) e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,5 mL). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (10,7 mg, 11,7 pmol) e XantPhos (13,5 mg, 23,3 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a suspensão foi diluída com acetato de etila e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado, o resíduo foi redissolvido em dimetil sulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (36 mg, 20% de rendimento).
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LC-MS (método 11): Rt = 1,39 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.40),
0.007 (0.93) , 2.349 (14.87), 2.793 (16.00), 3.730 (14.77), 6.646
(1.20) , 6.794 (2.33) , 6.941 (1.00), 7.387 (2.26), 7.391 (1.23),
7.400 (1.53) , 7.404 (4.46) , 7.409 (0.96), 7.418 (0.80), 7.422
(2.30) , 7.587 (2.20) , 7.592 (0.93), 7.598 (2.40), 7.605 (2.10),
7.612 (0.83), 7.616 (1.83), 8.549 (2.43), 9.766 (1 .06) .
Exemplo 472
4-(1,4-dimetil-5-{[6-(3-oxo-l,3,4,5,6,7-hexa-hidro-2H-indazol-2il)pirimidin-4-il]amino}-lH-pirazol-3-il)benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0609
[1636] Uma solução de 4- {5 - [(6-hidrazinilpirimidin-4- il) amino] -1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il} benzonitrila (90,0 mg, 281 pmol) em metanol (3,0 mL, 74 mmol) foi tratada com metil 2oxociclohexanocarboxilato (41 pl, 280 pmol) e agitado durante 4 horas a 80°C. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC preparatório (método 7) para produzir 33,0 mg (28%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,68 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.98),
0.007 (0.81), 1.635 (1.21), 1.645 (1.30), 1.694 (1.30) , 1.704
(1.25) , 2.059 (12.99) , 2.073 (0.66), 2.078 (0.65) , 2.130 (1.44),
2.455 (1.17), 2.466 (2.10), 2.477 (1.22), 3.666 (0.43) , 3.687
(8.59) , 7.870 (0.78), 7.888 (16.00), 7.900 (1.16), 8.433 (0.91) ,
9.495 (2.25), 11.428 (1.72) .
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Exemplo 473
Ν-{3-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-1,4-dimetil-lH-pirazol-5il}-6-[3,5-dimetil-4-(trifluorometil)-IH-pirazol-l-il]pirimidin4-amina
Figure BR112019007496A2_D0610
[1637] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 3- [6- (difluorometil) piridin-3-il] -1,4- dimetil-lH-pirazol-5-amina (80,0 mg, 336 pmol) e 4-cloro-6- [3 , 5-dimetil-4(trifluorometil) -IH-pirazol-l- il] pirimidina (102 mg, 369 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,2 mL) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (9,22 mg, 10,1 pmol), XantPhos (11,7 mg, 20,1 pmol) e fenolato de sódio (42,9 mg, 369 pmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi desgaseificada novamente por 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi
diluida com acetato de etila , filtr ada e concentrada. 0 residue
foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC
preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (6 4 mg,
37% de rendimento).
LC-MS ( método 11) : Rt = 1,47 min; MS (ESIpos): m/z = 479 [M+H]+
XH-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ [ppm]: 1.567 (0.33),
1.915 ( [0.61) , 2.088 (16.00), 2.315 (2.25) i, 2.744 (0.62) , 2.747
(0.66), 2.762 (6.37), 3.718 (6.95), 3.758 (1.12), 6.894 (1.28) ,
7.004 (2.83), 7.064 (0.20), 7.115 (1.11) , 7.346 (0.59) , 7.378
(0.67) , 7.457 (0.22), 7.463 (0.84) , 7.466 (0.82) , 7.471 (0.34),
7.478 (0.51), 7.767 (1.91) , 7.783 (2.18) , 7.793 (0.47) , 7.796
(0.49) , 7.807 (0.37), 7.812 (0.42) , 7.818 (0.44), 8.255 (0.98) ,
8.259 (0.98) , 8.272 (0.92) , 8.275 (0.91) , 8.551 (0.41) , 8.563
(0.46) , 9.003 (1.81), 9.687 i (0.58) .
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Exemplo 474
6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-{3-[6(difluorometil)piridin-3-il]-1,4-dimetil-lH-pirazol-5il}pirimidin-4-amina ch3 n-n. h II Z>—N [1638] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 3- [6(difluorometil) piridin-3-il] -1,4- dimetil-lH-pirazol-5-amina (80,0 mg, 336 pmol), 4-cloro-6- (4 -cloro-3,5-dimetil-lHpirazol-1- il) pirimidina (89,8 mg, 369 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,2 mL) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (9,22 mg, 10,1 pmol), XantPhos (11,7 mg, 20,1 pmol) e fenolato de sódio (42,9 mg, 369 pmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi desgaseificada novamente por 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com acetato de etila, filtrada através de Celite e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (18,6 mg, 12% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,44 min; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+ XH-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.49),
0.007 (0.30), 2.081 (16.00), 2.221 (2.13), 2.363 (0.19),2.651 (15.28), 3.708 (7.33), 3.757 (0.15), 6.893 (1.14), 7.003 (2.51), 7.113 (0.99), 7.345 (0.23), 7.377 (0.27), 7.463 (0.30),7.465 (0.30), 7.477 (0.19), 7.765 (1.67), 7.781 (1.82), 7.796 (0.19),
7.811 (0.19), 7.816 (0.19), 8.254 (0.84), 8.271 (0.80),8.512 (0.53), 9.001 (1.56), 9.576 (0.68).
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Exemplo 475
N-{1-(ciclopropilmetil)-3-[4-(difluorornetóxi)fenil]-4-metil-1Hpirazol-5-il}-6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-lil]pirimidin-4-amina
N H
X_—N
C n' Ta /--F F [1639] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 1- (ciclopropilmetil) -3- [4- (difluorometoxi) fenil] -4-metil-lHpirazol-5-amina (60,0 mg, 205 pmol), 4-cloro-6- [5(difluorometil) -3-metil-lH-pirazol-l-il] pirimidina (55,0 mg, 225 pmol), fenolato de sódio (26,1 mg, 225 pmol), tris (dibenzilidenacet) dipaládio (5,62 mg, 6,14 pmol) Xantphos (6,49 mg, 12,3 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (980 pl). A mistura da reação foi aquecida a 90°C durante 45 minutos. A mistura da reação arrefecida foi diluida com diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa foi depois extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (Gradiente de 7% a 60% de acetato de etila em ciclo-hexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 25 g) para produzir 63,5 mg (100% de pureza, 62% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 2,33 min; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+ 1H-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.300 (2.78),
0.423 (3.08), 0.439 (3.10), 1.193 (1.40), 2.017 (16.00), 2.282 (1.58), 2.700 (0.55), 3.838 (2.05), 6.781 (2.11), 7.130 (2.76), 7.247 (4.44), 7.264 (4.66), 7.278 (5.92), 7.426 (2.64), 7.709
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 933/1087
890/996 (1.87), 7.744 (1.97), 7.817 (3.69), 7.926 (1.52), 8.487 (0.37), 9.521 (0.26).
Exemplo 476
N-{1-(ciclopropilmetil)-3-[4-(difluorometóxi)fenil]-4-metil-1Hpirazol-5-il}-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
N H
X_—N /--F F [1640] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 1(ciclopropilmetil) -3- [4- (difluorometoxi) fenil] -4-metil-lHpirazol-5-amina (60,0 mg, 205 pmol), 4-cloro-6- (3,5-dimetil-lHpirazol-l-il) pirimidina (46,9 mg, 225 pmol), fenolato de sódio (26,1 mg, 225 pmol), tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (5,62 mg, 6,14 pmol), Xantphos (6,49 mg, 12,3 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (980 pl). A mistura da reação foi aquecida a 90°C durante 45 minutos. A mistura da reação arrefecida foi diluída com diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa foi depois extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (Gradiente de 7% a 60% de acetato de etila em ciclo-hexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 25 g) para produzir 60,0 mg (100% de pureza, 63% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 2,29 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.296 (2.41),
0.305 (2.48), 0.425 (2.54), 0.441 (2.60), 1.183 (0.71), 1.189 (0.71), 1.199 (1.11), 1.208 (0.65), 1.214 (0.66), 2.016 (16.00),
2.169 (2.29), 2.630 (15.40), 3.833 (2.08), 3.846 (2.02), 6.140 (2.47), 7.130 (2.15), 7.246 (4.35), 7.264 (4.54), 7.278 (4.53),
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891/996
7.427 (2.04), 7.742 (2.52), 7.759 (2.35), 8.464 (0.55), 9.370 (0.53) .
Exemplo 477
1-[6-({1-(ciclopropilmetil)-3-[4-(difluorometóxi)fenil]-4-metillH-pirazol-5-il]amino)pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carbonitrila
Figure BR112019007496A2_D0611
Figure BR112019007496A2_D0612
F [1641] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 1(ciclopropilmetil) -3- [4- (difluorometoxi) fenil] -4-metil-lHpirazol-5-amina (60,0 mg, 205 pmol), 1- (6-cloropirimidina -4il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carbonitrila (52,6 mg, 225 pmol), fenolato de sódio (26,1 mg, 225 pmol), tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (5,62 mg, 6,14 pmol), Xantphos (6,49 mg, 12,3 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (980 pl). A mistura da reação foi aquecida a 90°C durante 45 minutos. A mistura da reação arrefecida foi diluida com diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa foi depois extraida duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (gradiente de 7% a 60% de acetato de etila em ciclo-hexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 25 g) e depois por TLC preparatório (ciclo-hexano: acetato de etila 7: 3) para produzir 38,4 mg (100% de pureza, 38% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 2,24 min; MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]+ XH-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.008 (10.09), 0.006 (6.62), 0.298 (2.05), 0.422 (2.31), 0.438 (2.33), 1.188
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 935/1087
892/996 (1.01), 2.010 (15.46), 2.328 (1.18), 2.404 (1.08), 2.795 (16.00), 2.870 (0.99), 3.833 (1.56), 7.129 (2.26), 7.244 (3.72), 7.261 (3.86), 7.277 (4.88), 7.425 (2.12), 7.735 (1.77), 7.750 (1.67), 8.534 (0.26), 9.549 (0.19).
Exemplo 478
N-{1-(ciclopropilmetil)-3-[4-(difluorometóxi)fenil]-4-metil-1Hpirazol-5-il}-6-[3,5-dimetil-4-(trifluorometil)-IH-pirazol-lil]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0613
[1642] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 1 (ciclopropilmetil) -3- [4- (difluorometoxi) fenil] -4-metil-lHpirazol-5-amina (60,0 mg, 205 pmol), 4-cloro-6- [3,5-dimetil-4(trifluorometil) -IH-pirazol-l- il] pirimidina (62,2 mg, 225 pmol), fenolato de sódio (26,1 mg, 225 pmol), tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (5,62 mg, 6,14 pmol), Xantphos (6,49 mg, 12,3 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (980 pl). A mistura da reação foi aquecida a 90°C durante 45 minutos. A mistura da reação arrefecida foi diluida com diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa foi depois extraida duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (Gradiente de 7% a 60% de acetato de etila em ciclo-hexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 25 g) e depois por HPLC preparatório (Método 19) para produzir 49,3 mg (100% de pureza, 45% de rendimento) do produto desej ado.
LC-MS (Método 10): Rt = 2,52 min; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 936/1087
893/996 i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.296 (2.26),
0.305 (2.29), 0.429 (2.51), 0.445 (2.54), 1.172 (0.41), 1.181 (0.73), 1.188 (0.73), 1.197 (1.11), 1.207 (0.67), 1.211 (0.69),
2.016 (16.00), 2.303 (1.34), 2.760 (7.73), 3.838 (1.72), 3.851 (1.68), 7.130 (2.39), 7.245 (4.32), 7.263 (4.55), 7.278 (5.18),
7.426 (2.26), 7.737 (2.28), 7.753 (2.17).
Exemplo 479
6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[5-(5—fluoropiridin-2il)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0614
l\K N CH3^ h3c-n' [1643] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (108 mg, 444 pmol) e 5- (5—fluoropiridin-2-il) -1,4-dimetil-lH-pirazol-3amina (101 mg, 488 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (1,7 mL, 20 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (12,2 mg, 13,3 pmol) e Xantphos (15,4 mg, 26,6 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (56,6 mg, 488 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. A mistura foi deixada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi diluida em água e extraída com diclorometano (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min / eluente: A = água (0,01% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,00 min = 10% B,
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894/996
6,50 min = 20% B, 17,0 - 19,75 min = 100% B, 19, 75-23, OOmin = 90% B) para produzir o produto desejado (54,7 mg, 30%) .
LC-MS (método 10): Rt = 2,17 min; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 1, 956 (13,71), 2,219 (15,24), 2,640 (16,00), 3,571 (0,70), 3,853 (15,82), 7,307 (3,21), 7,709 (1,68), 7,717 (2,01), 7,725 (2,25), 7,734 (2,01), 7,905 (1,42), 7,917 (2,12), 7,922 (2,21), 7,934 (1,24), 8,482 (4, 09), 8,778 (3,70), 9, 510 (3,78).
Exemplo 480
N-{1-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-[4-(metilamino)fenil]-1Hpirazol-5-il}-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
HN
N
CH3 [1644] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 1(ciclopropilmetil) -4-metil-3- [4- (metilamino) fenil] -1Hpirazol-5-amina (60,0 mg, 234 pmol), 4-cloro-6- (3,5-dimetil-lHpirazol-l-il) pirimidina (53,7 mg, 257 pmol), fenolato de sódio (29,9 mg, 257 pmol), tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (6,43 mg, 7,02 pmol), Xantphos (7,42 mg, 14,0 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1,1 ml). A mistura da reação foi aquecida a 90°C durante 45 minutos. A mistura da reação arrefecida foi diluida com diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa foi depois extraida duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (Gradiente de 10% a 80% de acetato de etila em ciclo-hexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 10 g) para produzir 77,5 mg (100% de pureza, 77% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 1,99 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+
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895/996 i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.275 (2.31),
0.284 (2.34), 0.408 (2.55), 0.424 (2.62), 1.151 (0.42),1.161 (0.77), 1.167 (0.77), 1.176 (1.19), 1.186 (0.73), 1.190 (0.70),
1.963 (15.55), 2.161 (2.20), 2.627 (16.00), 2.703 (11.56),2.713 (11.35), 3.355 (0.45), 3.783 (2.06), 3.795 (1.99), 5.725 (1.12), 5.734 (1.08), 6.131 (2.34), 6.590 (5.24), 6.607 (5.24),7.432 (2.41), 7.448 (2.24), 8.456 (0.49), 9.302 (0.52).
Exemplo 481
6- [5- (difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il] -N-{3-[6(difluorometil)piridin-3-il]-1,4-dimetil-lH-pirazol-5il}pirimidin-4-amina
N I N.
ch3 n-n. h II /)— N [1645] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 3- [6- (difluorometil) piridin-3-il] -1,4-dimetil-lH-pirazol-5-amina (80,0 mg, 336 pmol) e 4-cloro-6- [5 - (difluorometil) -3-metilIH-pirazol-l-il] pirimidina (90,4 mg, 369 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,2 mL) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (9,22 mg, 10,1 pmol), XantPhos (11,7 mg, 20,1 pmol) e fenolato de sódio (42,9 mg, 369 pmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi desgaseificada novamente por 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (55 mg, 35% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,34 min; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.44), 1.908 (0.92), 2.086 (16.00), 2.300 (2.64), 2.336 (0.78), 3.715 (5.80), 3.768 (1.59), 6.776 (0.41), 6.794 (2.03), 6.895 (1.22),
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896/996
7.005 (2.64), 7.115 (1.05), 7.712 (1.02), 7.767 (1.73), 7.784 (1.83), 7.821 (2.07), 7.930 (0.92), 8.261 (0.78), 8.278 (0.75), 8.490 (0.41), 8.511 (0.44), 9.007 (1.46), 9.656 (0.71).
Exemplo 482
6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[1-(ciclopropilmetil)3-(4-metóxifenil)-4-metil-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0615
CH3 [1646] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 1(ciclopropilmetil) -3- (4-metoxifenil) -4-metil-lH- pirazol-5amina (60,0 mg, 233 pmol), 4-cloro-6- (4- cloro-3,5-dimetil-lHpirazol-1- il) pirimidina (68,0 mg, 280 pmol), fenolato de sódio (29,8 mg, 256 pmol), tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (6,41 mg, 6,99 pmol), Xantphos (7,40 mg, 14,0 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1,1 ml). A mistura da reação foi aquecida a 90°C durante 45 minutos. A mistura da reação arrefecida foi diluida com diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa foi depois extraida duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (Gradiente de 7% a 60% de acetato de etila em ciclo-hexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 10 g) para produzir 61,3 mg (100% de pureza, 57% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 2,48 min; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+ XH-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.291 (1.20), 0.415 (1.29), 0.431 (1.31), 1.184 (0.58), 1.987 (8.04), 2.202 (0.91), 2.644 (10.66), 3.794 (16.00), 3.810 (1.06), 3.823 (1.00), 6.999 (2.41), 7.017 (2.50), 7.613 (1.12), 7.629 (1.07), 8.498 (0.19), 9.435 (0.15).
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897/996
Exemplo 483
1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-metóxifenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carbonitrila ch3 N=Z n' _ ch3 [1647] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 1(ciclopropilmetil) -3- (4- metóxifenil) -4-metil-lH-pirazol-5- amina (60,0 mg, 233 pmol), 1- (6-cloropirimidina-4- il) -3,5dimetil-lH-pirazol-4-carbonitrila (65,4 mg, 280 pmol), fenolato de sódio (29,8 mg, 256 pmol), tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (6,41 mg, 6,99 pmol), Xantphos (7,40 mg, 14,0 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1,1 ml) . A mistura da reação foi aquecida a 90°C durante 60 minutos. A mistura da reação arrefecida foi diluida com diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa foi depois extraida duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (Gradiente de 7% a 60% de acetato de etila em ciclo-hexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 10 g) e depois por TLC preparatório (ciclo-hexano: acetato de etila 6: 4) para produzir 50,0 mg (100% de pureza, 47% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 2,14 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+ XH-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.288 (0.98),
0.415 (1.11), 0.431 (1.12), 1.180 (0.49), 1.986 (7.44), 2.324 (0.52), 2.402 (0.38), 2.792 (8.06), 2.868 (0.33), 3.793 (16.00),
3.811 (0.77), 6.501 (0.04), 6.999 (2.03), 7.016 (2.09), 7.292
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898/996 (0.06), 7.611 (0.83), 7.626 (0.80), 8.539 (0.11), 9.524 (0.08), 9.630 (0.06).
Exemplo 484
6- (4-amino-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[1-(ciclopropilmetil)3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4-amina trifluoroacetato
H
N
NH2
F R I ch3
N /
N
N Nz
OH [1648] tert-butil [6- (4-amino-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidin-4-il] [1- (ciclopropilmetil) -3- (4-fluorofenil) -4metil- lH-pirazol-5-il] carbamato (24,0 mg, 45,1 pmol) foi dissolvido em diclorometano (800 pL) , e ácido trifluoroacético (800 pL) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. A mistura da reação foi concentrada, e o residue foi redissolvido em diclorometano e concentrado (3 ciclos). O residue foi então redissolvido em acetonitrila / água e liofilizado para produzir o produto desejado como o sal de TFA (25 mg, 93% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,16 min; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+ XH-NMR (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.295 (2.65),
0.424 (3.05), 0.437 (3.05), 0.854 (0.18), 1.191 (1.53), 1.235 (0.95), 1.649 (0.25), 2.005 (15.34), 2.241 (1.48), 2.388 (0.66),
2.616 (0.84), 2.661 (16.00), 2.709 (0.50), 2.868 (0.34), 3.828 (2.63), 7.018 (0.48), 7.103 (0.50), 7.188 (0.55), 7.268 (2.40),
7.282 (4.35), 7.297 (2.44), 7.730 (2.11), 8.500 (0.34), 9.463 (0.38) .
Exemplo 485 N-{3-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-1,4-dimetil-lH-pirazol-5i1} — 6—(4-fluoro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
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899/996 ch3 ch3 n-n
Figure BR112019007496A2_D0616
Nx N
CH3 [1649] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 3- [6- (difluorometil) piridin-3-il] -1,4- dimetil-lH-pirazol-5-amina (80,0 mg, 336 pmol) e 4-cloro-6- (4 -fluoro-3,5-dimetil-lHpirazol-1- il) pirimidina (83,7 mg, 369 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,2 mL) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (9,22 mg, 10,1 pmol), XantPhos (11,7 mg, 20,1 pmol) e fenolato de sódio (42,9 mg, 369 pmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi desgaseificada novamente por 1 min. 0 frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com acetato de etila, filtrada através de Celite e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (33 mg, 23% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,37 min; MS (ESIneg): m/z = 427 [M-H]XH-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm: 2.05 - 2.12 (s,3
H) , 2.15 - 2.28 (br s, 3 H) , 2.60 (d, J=1.66 Hz, 3 H) , 3.663.81 (s, 3 H) , 6.99 (t, J=55.1 Hz, 1 H) , 7.01-7.53 (br s, 1H) , 7.70 - 7.85 (m, 1 H) , 8.18 - 8.29 (m, 1 H) , 8.37 - 8.62 (m,1
H) , 9.00 (s, 1 H), 9.54 (br s, 1 H) .
Exemplo 486 N-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-metóxifenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]-6-[3,5-dimetil-4-(trifluorometil)-IH-pirazol-l-il]pirimidin4-amina
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900/996
Figure BR112019007496A2_D0617
N=
N. >
CH3
CH3 ch3 [1650] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 1(ciclopropilmetil) -3- (4- metóxifenil) -4-metil-lH-pirazol-5- amina (60,0 mg, 233 pmol), 4-cloro-6- [3, 5-dimetil-4(trifluorometil) -IH-pirazol-l- il] pirimidina (77,4 mg, 280 pmol), fenolato de sódio (29,8 mg, 256 pmol), tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (6,41 mg, 6,99 pmol), Xantphos (7,40 mg, 14,0 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1,1 ml). A mistura da reação foi aquecida a 90°C durante 45 minutos. A mistura da reação arrefecida foi diluida com diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa foi depois extraida duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (gradiente de 7% a 60% de acetato de etila em ciclo-hexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 10 g) para produzir 73,6 mg (100% de pureza, 63% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 9): Rt = 1,29 min; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+ XH-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0,294 (1,10),
0,420 (1,21), 0,436 (1,23), 1,187 (0,55), 1,991 (7,54), 2,296 (0, 62), 2,756 (3, 92), 3,793 (16, 00), 3,816 (0, 87), 6, 471 (0,02),
6, 999 (2,40), 7, 016 (2,50), 7,305 (0,06), 7, 610 (1, 08), 7, 626 (1,02), 8,537 (0,13), 9, 517 (0, 09).
Exemplo 487
N-{1-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-[4-(metilamino)fenil]-1Hpirazol-5-il}-6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-lil]pirimidin-4-amina
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901/996
HN
Figure BR112019007496A2_D0618
Figure BR112019007496A2_D0619
CH3
CH3 [1651] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 1(ciclopropilmetil) -4-metil-3- [4- (metilamino) fenil] -1Hpirazol-5-amina (60,0 mg, 234 pmol), 4-cloro-6- [5(difluorometil) -3-metil-lH-pirazol-l-il] pirimidina (63,0 mg, 257 pmol), fenolato de sódio (29,9 mg, 257 pmol), tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (6,43 mg, 7,02 pmol) Xantphos (7,42 mg, 14,0 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1,1 ml). A mistura da reação foi aquecida a 90°C durante 45 minutos. A mistura da reação arrefecida foi diluida com diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa foi depois extraida duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (Gradiente de 8% a 60% de acetato de etila em ciclo-hexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 10 g) e depois por TLC preparatório (diclorometano: acetato de etila 7: 3) . O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano e lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. A fase aquosa foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica combinada foi secada com sulfato de sódio e concentrada em vácuo para produzir 63,2 mg (97% de pureza, 56% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 2,07 min; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+ 1H-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.278 (2.61),
0.405 (3.07), 0.421 (3.08), 1.171 (1.65), 1.232 (0.47), 1.408 (0.61), 1.421 (0.32), 1.965 (15.86), 2.269 (1.43), 2.701 (16.00), 2.711 (15.62), 3.792 (2.14), 3.837 (0.62), 5.736 (1.13), 6.464 (0.13), 6.589 (5.54), 6.606 (5.50), 6.771 (1.89),
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 945/1087
902/996
7.288 (0.18), 7.437 (1.99), 7.708 (1.85), 7.817 (4.02), 7.925 (1.65), 8.472 (0.30), 9.432 (0.23), 9.544 (0.23).
Exemplo 488
N-{1-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-[4-(metilamino)fenil]-1Hpirazol-5-il}-6-[3,5-dimetil-4-(trifluorometil)-IH-pirazol-lil]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0620
[1652] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 1(ciclopropilmetil) -4-metil-3- [4- (metilamino) fenil] -1H- pirazol-5-amina (60,0 mg, 234 pmol), 4-cloro-6- [3,5-dimetil-4(trifluorometil) -IH-pirazol-l- il] pirimidina (71,2 mg, 257 pmol), fenolato de sódio (29,9 mg, 257 pmol), tris (dibenzilidenaceton\) dipaládio (6,43 mg, 7,02 pmol), Xantphos (7,42 mg, 14,0 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1,1 ml). A mistura da reação foi aquecida a 90°C durante 45 minutos. A mistura da reação arrefecida foi diluída com diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa foi depois extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (Gradiente de 8% a 60% de acetato de etila em ciclo-hexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 10 g) e depois por HPLC preparatório (Método 19) para produzir 63,0 mg (96% de pureza, 52% de rendimento) do produto desej ado.
LC-MS (Método 9): Rt = 1,18 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+ XH-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.273 (2.73),
0.411 (3.10), 0.426 (3.03), 1.033 (0.62), 1.174 (1.72), 1.233 (0.96), 1.962 (16.00), 2.288 (1.55), 2.699 (12.12), 2.709
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 946/1087
903/996 (11.76), 2.754 (10.12), 3.788 (2.24), 5.732 (1.24), 6.474 (0.13), 6.585 (5.65), 6.602 (5.62), 7.279 (0.18), 7.424 (2.72), 7.440 (2.46), 8.531 (0.34), 9.502 (0.27).
Exemplo 489 N-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-metóxifenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]-6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4amina
Figure BR112019007496A2_D0621
CH3 [1653] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 1(ciclopropilmetil) -3- (4-metoxifenil) -4-metil-lH- pirazol-5amina (60,0 mg, 233 pmol), 4-cloro-6- [5- (difluorometil) -3metil-lH-pirazol-l-il] pirimidina (68,4 mg, 280 pmol), fenolato de sódio (29,8 mg, 256 pmol), tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (6,41 mg, 6,99 pmol), Xantphos (7,40 mg, 14,0 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1,1 ml) . A mistura da reação foi aquecida a 90°C durante 45 minutos. A mistura da reação arrefecida foi diluida com diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa foi depois extraida duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (Gradiente de 7% a 60% de acetato de etila em ciclo-hexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 10 g) e depois por HPLC preparatório (Método 19) para produzir 65,0 mg (97% de pureza, 58% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 2,24 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+ XH-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.291 (1.08),
0.416 (1.22), 0.432 (1.23), 1.169 (0.39), 1.185 (0.57), 1.993 (6.20), 2.281 (0.60), 2.699 (0.24), 3.795 (16.00), 3.818 (0.85),
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 947/1087
904/996
6.777 (0.80), 7.002 (1.91), 7.020 (1.96), 7.621 (0.76), 7.708 (0.72), 7.817 (1.50), 7.926 (0.63), 8.489 (0.13), 9.492 (0.09). Exemplo 490
1- [1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-
Figure BR112019007496A2_D0622
[1654] Uma solução de etil [1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3(4- fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5-il] amino} pirimidin-4il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]acetato (570 mg, 1,13 mmol) em tetra-hidrofurano (12 ml, 140 mmol) foi tratada com cloro (metil) magnésio (1,3 ml, 3,0 M, 4,0 mmol) a 0°C e agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com tartarato de sódio e potássio e água e extraída com acetato de etila (3x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (coluna: Biotage SNAP Ultra 25 g, solvente: diclorometano / metanol 20: 1) e subsequentemente por HPLC preparatório (coluna: 250X20 mm YMC Chiralart Cellulose SC, 5 μΜ, fluxo: 15 mL/min., solvente: n-heptano a 30% / etanol a 70%) para produzir 22,0 mg (4%) do produto descrito juntamente com ΙΕ 1- ( 6- {[ 1- (ciclopropilmetil) -3- ( 4-fluorofenil) -4-metil-lH- pirazol-5-il] amino} pirimidin-4- il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4il] -2-metilpropan-2-ol.
LC-MS (método 10): Rt = 2,06 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.30), 0.007 (0.93), 0.294 (2.45), 0.303 (2.54), 0.424 (2.59), 0.440 (2.68), 1.086 (0.83), 1.119 (0.77), 1.133 (1.41), 1.147 (0.72),
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 948/1087
905/996
1.171 (0.43), 1.180 (0.74), 1.186 (0.75), 1.195 (1.11), 1.205 (0.69), 1.210 (0.69), 2.008 (16.00), 2.068 (2.10), 2.142 (13.82), 2.576 (0.81), 2.650 (0.58), 2.858 (0.42), 3.589 (4.74),
3.830 (2.03), 3.843 (1.97), 7.255 (2.48), 7.273 (4.88), 7.291 (2.54), 7.719 (1.47), 7.730 (1.96), 7.746 (1.30), 8.460 (0.55),
9.358 (0.43) .
Exemplo 491 N-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-metóxifenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0623
CH3 [1655] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 1(ciclopropilmetil) -3- (4- metóxifenil) -4-metil-lH-pirazol-5- amina (60,0 mg, 233 pmol), 4-cloro-6- (3, 5-dimetil-lH-pirazol1- il) pirimidina (58,4 mg, 280 pmol), fenolato de sódio (29,8 mg, 256 pmol), tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (6,41 mg, 6,99 pmol), Xantphos (7,40 mg, 14,0 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1,1 ml) . A mistura da reação foi aquecida a 90°C durante 45 minutos. A mistura da reação arrefecida foi diluida com diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa foi depois extraida duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (Gradiente de 7% a 60% de acetato de etila em ciclo-hexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 10 g) e depois por HPLC preparatório (Método 19) para produzir 78,0 mg (100% de pureza, 78% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 2,18 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 949/1087
906/996 1H-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 0.285 (1.11),
0.295 (1.13), 0.416 (1.20), 0.432 (1.22), 1.163 (0.19),1.173 (0.38), 1.179 (0.35), 1.188 (0.55), 1.198 (0.31), 1.203 (0.31), 1.213 (0.16), 1.990 (8.05), 2.163 (1.03), 2.626 (7.44),3.647 (0.07), 3.794 (16.00), 3.810 (1.00), 3.823 (0.94), 3.936 (0.08),
6.134 (1.12), 7.000 (2.45), 7.017 (2.52), 7.615 (1.15),7.632 (1.07), 8.458 (0.24), 9.336 (0.23).
Exemplo 492 etil [1- ( 6—{ [5-(4-cianofenil)-4-metóxi-l-metil-lH-pirazol-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]acetato
H
N [1656] Um frasco de micro-ondas foi carregado com etil [1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5- dimetil-lH-pirazol-4-il ] acetato (252 mg, 856 pmol) e 4- (3-amino-4) -metóxi-1-metil-lH-pirazol5-il) benzonitrila (215 mg, 942 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (13 ml, 150 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (23,5 mg, 25,7 pmol) e Xantphos (29,7 mg, 51,4 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (109 mg, 942 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 120 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e preparada por HPLC (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x40 mm / fluxo: 75 ml/min / eluente: A = água (0,1% ácido fórmico), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 - 5,50 min = 10% B, 17,65 19,48 min = 95% B, 19,66 min = 10% B) e adicionalmente cromatografia flash (coluna; SNAP Ultra 25 g, solvente: diclorometano / acetato de etila 1: 1) para produzir o produto desejado (190 mg, 46%).
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 950/1087
907/996
LC-MS (método 9): Rt = 0,99 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+ i-H-NMR (600 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 1.175 (4.47),
1.187 (9.06), 1.199 (4.30), 1.992 (0.43), 2.140 (10.65), 2.572 (12.28), 3.482 (6.07), 3.566 (16.00), 3.791 (13.16), 4.060 (1.23), 4.072 (3.80), 4.084 (3.81), 4.095 (1.21), 7.198 (3.47),
7.199 (3.37), 7.780 (3.43), 7.783 (1.20), 7.791 (1.30), 7.794 (3.75), 8.011 (3.91), 8.014 (1.23), 8.022 (1.23), 8.025 (3.35),
8.463 (2.38), 9.470 (0.82).
Exemplo 493
4-(4-metóxi-3-{[6-(4-metóxi-3,5-dimetil-lH-pirazol-lil)pirimidin-4-il]amino}-1-metil-lH-pirazol-5-il)benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0624
h3c-n' [1657] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4metóxi-3,5-dimetil-lH- pirazol-l-il) pirimidina (143 mg, 597 pmol) e 4- (3-amino-4-metóxi- l-metil-lH-pirazol-5-il) benzonitrila/ (150 mg, 657 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,2 ml, 25 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (16,4 mg, 17,9 pmol) e Xantphos (20,7 mg, 35,8 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (76,3 mg, 657 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. A mistura foi deixada em repouso durante a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min / eluente: A = água (0,01% ácido fórmico), B =
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 951/1087
908/996 acetonitrila / gradiente: 0,00-5,00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19, 75-23,00 min = 90% B) e ainda cromatografia flash (coluna: KP-Sil 10 g, solvente: diclorometano / acetato de etila 1: 1 para produzir o produto desejado (47 mg, 18%).
LC-MS (método 10): Rt = 1,83 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+ i-H-NMR (600 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.73),
2.187 (10.69), 3.560 (14.60), 3.699 (16.00), 3.788 (12.42),
7.175 (3.54), 7.778 (3.30), 7.792 (3.62), 8.012 (3.73), 8.025 (3.21), 8.439 (2.52), 9.443 (0.97).
Exemplo 494
6-[3,5-dimetil-4-(trifluorometil)-IH-pirazol-l-il]-N-[3-(6metóxipiridin-3-il)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4amina
ÇH3
H
N
N:
N.
V^F F
CH3 [1658] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 3- (6- metoxipiridin-3-il) -1,4- dimetil-lH-pirazol-5-amina (50,0 mg,
229 pmol), 4-cloro-6- [3, 5-dimetil-4- (trifluorometil) -1Hpirazol-1- il] pirimidina (76,1 mg, 275 pmol), fenolato de sódio (29,3 mg, 252 pmol), tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (6,29 mg, 6,87 pmol), Xantphos (7,27 mg, 13,7 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1,1 ml). A mistura da reação foi aquecida a 90°C durante 60 minutos. A mistura da reação arrefecida foi diluida com diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa foi depois extraida duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (gradiente de 12% a 100% de acetato de etila em ciclohexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 10 g) e depois por TLC
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 952/1087
909/996 preparatório (ciclo-hexano: acetato de etila 1: 1) para produzir 30,0 mg (100% de pureza, 29% de rendimento) do produto desejado. LC-MS (Método 9): Rt = 1,13 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+ XH-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: 2.010 (10.85),
2.071 (2.91), 2.308 (1.10), 2.756 (3.97), 3.163 (0.42), 3.173 (0.45), 3.664 (3.97), 3.891 (16.00), 3.926 (0.14), 6.890 (1.36),
6.907 (1.39), 7.977 (0.56), 7.981 (0.61), 7.994 (0.56), 7.999 (0.56), 8.435 (1.03), 8.439 (1.03), 8.553 (0.26), 9.626 (0.28).
Exemplo 495 Ciclopropil{l-[6-({1-(ciclopropilmetil)-3-[4(difluorometil)fenil]-4-metil-lH-pirazol-5-il}amino)pirimidin-4il]-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il}metanol
Figure BR112019007496A2_D0625
[1659] Uma amostra de ciclopropil {1- [6 - ({1— (ciclopropilmetil) -3- [4- (difluorometil) fenil] -4- metil-lHpirazol-5-il} amino) pirimidin-4-il] racêmica -3,5-dimetil-lHpirazol-4-il} metanol (139,2 mg, 270 μΜοΙ) foi separada utilizando SFC quiral (coluna: AD-H 5 μ 250x20mm, temperatura:
40°C, fluxo: 80 mL/min, comprimento de onda: 210 nM, solvente: 87% de dióxido de carbono / 13% de etanol) para produzir 35,80 mg do segundo enantiômero eluente, o qual foi ainda purificado por HPLC preparatório (método 6) para produzir 25,3 mg do produto desejado (18% de racemato).
LC-MS (método 10): Rt = 2,02 min; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+ SFC quiral (Daicel AD, dióxido de carbono/etanol isocrático 80/20): Rt = 2,82 min., 96,8%ee 7Η-ΝΜΗ (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (2.26),
0.006 (1.45), 0.116 (0.66), 0.123 (0.68), 0.133 (0.75), 0.141 (0.56), 0.304 (1.99), 0.314 (2.18), 0.332 (0.71), 0.342 (0.77),
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 953/1087
910/996
0.350 (1.00), 0.364 (1.14), 0.370 (0.95), 0.380 (0.77), 0.389 (0.53), 0.432 (2.06), 0.449 (2.09), 0.485 (0.49), 0.496 (0.75),
0.502 (0.70), 0.512 (0.61), 1.077 (0.54), 1.091 (1.07), 1.105 (0.53), 1.185 (0.92), 1.194 (1.09), 1.200 (1.16), 1.210 (1.24),
1.224 (0.65), 2.047 (13.70), 2.252 (1.62), 2.628 (16.00), 3.325 (0.60), 3.377 (0.54), 3.390 (0.53), 3.854 (1.62), 3.868 (1.53),
3.960 (0.75), 3.969 (0.73), 4.962 (1.58), 4.968 (1.53), 6.964 (1.23), 7.076 (2.67), 7.188 (1.09), 7.637 (2.52), 7.654 (2.89),
7.846 (2.11), 7.862 (1.79), 8.458 (0.46), 9.374 (0.44).
Exemplo 496
Ciclopropil{l-[6-({1-(ciclopropilmetil)-3-[4(difluorometil)fenil]-4-metil-lH-pirazol-5-il}amino)pirimidin-4il]-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il}metanol
H N
N i N.
N N'
I II ch3^ [1660] Uma amostra de ciclopropil {1- [6 - ({1— (ciclopropilmetil) -3- [4- (difluorometil) fenil] -4- metil-lHpirazol-5-il} amino) pirimidin-4-il ] racêmica -3,5-dimetil-lHpirazol-4-il} metanol (139,2 mg, 270 μΜοΙ) foi separada utilizando SFC quiral (coluna: AD-H 5 μ 250x20mm, temperatura:
40°C, fluxo: 80 mL/min, comprimento de onda: 210 nM, solvente: 87% de dióxido de carbono / 13% de etanol) para produzir 35,80 mg do primeiro enantiômero eluente que foi ainda purificado por HPLC preparatório (método 6) para produzir 19,2 mg do produto desejado (14% de racemato).
LC-MS (método 10): Rt = 2,02 min; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+ SFC quiral (Daicel AD, dióxido de carbono/etanol isocrático 80/20): Rt = 2,48 min., >99,5%ee 7Η-ΝΜΗ (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (2.01),
0.006 (1.31), 0.116 (0.64), 0.123 (0.65), 0.133 (0.76), 0.141
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 954/1087
911/996 (0.55), 0.304 (1.96), 0.314 (2.17), 0.332 (0.71), 0.342 (0.76),
0.350 (1.01), 0.364 (1.16), 0.370 (0.96), 0.380 (0.76), 0.389 (0.52), 0.433 (2.05), 0.449 (2.10), 0.485 (0.49), 0.496 (0.72),
0.502 (0.69), 0.513 (0.60), 1.185 (0.89), 1.194 (1.07), 1.200 (1.12), 1.210 (1.24), 1.225 (0.64), 2.047 (13.30), 2.251 (1.59),
2.629 (16.00), 2.690 (1.11), 3.855 (1.58), 3.868 (1.54), 3.960 (0.74), 3.970 (0.72), 4.962 (1.61), 4.968 (1.56), 6.964 (1.24),
7.076 (2.70), 7.188 (1.11), 7.637 (2.50), 7.654 (2.90), 7.846 (2.08), 7.862 (1.80), 8.459 (0.47), 9.373 (0.44).
Exemplo 497
1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il acetato ch3o
Á V C H 3 />—o
CH3
I II [1661] Sob uma atmosfera de argônio, 1- (ciclopropilmetil) -3(4-fluorofenil) -4-metil-lH- pirazol-5-amina (418 mg, 1,70 mmol), 1- ( 6-cloropirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il acetato (500 mg, 1,87 mmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (46,8 mg, 51,1 pmol) e XantPhos (59,2 mg, 102 pmol) e foram suspensos em 1,4 -dioxano (4 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 5 min. Foi adicionado fenolato de sódio (218 mg, 1,87 mmol), e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. A mistura da reação foi aquecida a 85°C durante a noite enquanto era agitada vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída com acetato de etila, filtrada através de Celite e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 125*30 mm, 10 pM, fluxo 75 mL/min., gradiente de acetonitrila / água (contendo 0,1% de ácido
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912/996 trifluoroacético) 10/90 a 95/5) para produzir o produto desejado (118 mg, 14% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,47 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ [ppm]: -0.120 (0.43), 0.007 (4.19), 0.007 (3.01), 0.116 (0.43), 0.300 (1.18), 0.424 (1.29), 0.440 (1.40), 1.190 (0.54), 2.008 (7.73), 2.072 (8.59),
2.220 (0.43), 2.321 (6.87), 2.358 (1.18), 2.362 (1.18), 2.486 (16.00), 2.635 (1.07), 3.830 (0.86), 7.256 (1.18), 7.274 (2.47),
7.291 (1.29), 7.732 (0.97).
Exemplo 498 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[1-(ciclopropilmetil)3-(6-metóxipiridin-3-il)-4-metil-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4amina
N H
N -N
CH3 [1662] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 1(ciclopropilmetil) -3- (6-metoxipiridin-3- il) -4-metil-lHpirazol-5-amina (50,0 mg, 194 pmol), 4-cloro-6 - (4-cloro-3,5dimetil-lH-pirazol-l-il) pirimidina (56,5 mg, 232 pmol), fenolato de sódio (24,7 mg
213 pmol) tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (5,32 mg, 5,81 pmol ), Xantphos (6,14 mg, 11,6 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (920 pl). A mistura da reação foi aquecida a 90°C durante 45 minutos. A mistura da reação arrefecida foi diluida com diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa foi depois extraida duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (gradiente de 7% a 60% de acetato de etila em ciclo-hexano, coluna: Biotage
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SNAP Ultra 10 g) para produzir 61,1 mg (100% de pureza, 68% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 2,40 min; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+ XH-NMR (500 MHz, dimetilsulf6xido-d6) δ [ppm]: -0.122 (0.10), 0.009 (1.05), 0.114 (0.10), 0.289 (1.11), 0.299 (1.15), 0.421 (1.19), 0.437 (1.22), 1.176 (0.34), 1.182 (0.33), 1.191 (0.52),
1.205 (0.32), 1.999 (7.55), 2.208 (0.99), 2.645 (10.17), 3.826 (0.94), 3.839 (0.91), 3.895 (16.00), 6.898 (1.33), 6.915 (1.37),
8.003 (0.46), Exemplo 499
6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]-N-[3-(6metóxipiridin-3-il)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4amina
ÇH3
H
N
C
N=Z n' ch3 [1663] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 3- (6metóxipiridin-3-il) -1,4-dimetil-lH- pirazol-5-amina (50,0 mg, 229 pmol), 4-cloro-6- [5- (difluorometil) -3-metil-lH-pirazol-lil] pirimidina (67,2 mg, 275 pmol), fenolato de sódio (29,3 mg, 252 pmol), tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (6,29 mg, 6,87 pmol), Xantphos ( 7,27 mg, 13,7 pmol) foram dissolvidos em 1,4dioxano (1,1 ml). A mistura da reação foi aquecida a 90°C durante 60 minutos. A mistura da reação arrefecida foi diluida com diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa foi depois extraida duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (gradiente de 12% a 100% de acetato de etila em ciclohexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 10 g) para produzir 60,5 mg (90% de pureza, 56% de rendimento) do produto desejado.
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914/996
LC-MS (Método 10): Rt = 1,94 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+ XH-NMR (500 MHz, dimetilsulf6xido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.51),
2.012 (9.87), 2.288 (1.10), 2.700 (0.24), 3.664 (3.61), 3.704 (0.27), 3.894 (16.00), 3.928 (0.36), 6.787 (1.36), 6.894 (1.28),
6.911 (1.32), 7.709 (0.68), 7.818 (1.38), 7.926 (0.60), 7.988 (0.47), 8.004 (0.46), 8.444 (0.89), 8.503 (0.26), 9.594 (0.36).
Exemplo 500 2- [1- ( 6—{ [4-(difluorometóxi)-5-(4-fluorofenil)-1-metil-lHpirazol-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]propan-2-ol
H
N ch3 Z OH /Z—(CH \ ch3 ch3 [1664] Sob uma atmosfera de argônio, etil 1- (6 - {[4(difluorometóxi) -5- (4- fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3-il] amino} pirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato (119 mg, 237 pmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano, e a solução foi arrefecida até 0°C. Foi adicionada gota a gota uma solução de cloro (metil) magnésio (395, 3,0 m, 1,2 mmol) ao longo de 15 min., e a mistura da reação foi agitada durante 6 h em temperatura ambiente. Foi adicionada outra alíquota de cloro (metil) magnésio (395, 3,0 m, 1,2 mmol) e deixou-se a mistura da reação em agitação durante a noite. A mistura da reação foi cuidadosamente extinta por adição de água e solução aquosa de ácido clorídrico (0,5 mL, 2 n) . Foi extraída com acetato de etila (3x) e os extratos da fase orgânica combinada foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. O residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 10g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 100/0 a 0/100) para produzir o produto desejado (19 mg, 16% de rendimento) após liofilização a partir de acetonitrila / água.
LC-MS (método 11): Rt = 1,27 min; MS (ESIneg): m/z = 486 [M-H]~
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915/996 i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.47), 1.475 (16.00), 2.289 (8.05), 2.726 (8.49), 3.696 (0.63), 3.721 (9.06), 4.852 (2.05), 6.647 (0.71), 6.795 (1.36), 6.942 (0.59),
7.286 (1.03), 7.383 (1.17), 7.387 (0.42), 7.401 (2.41), 7.405 (0.51), 7.415 (0.47), 7.419 (1.31), 7.584 (1.34), 7.588 (0.62),
7.595 (1.49), 7.601 (1.27), 7.608 (0.53), 7.612 (1.11), 8.463 (1.90), 8.465 (1.78), 9.494 (0.78).
Exemplo 501
N-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]-6-[4-(etilamino)-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4amina trifluoroacetato
H N
F
R I
A-n^ch T H ch3
CH3
N:
I
N // n\>n 3 --N Nz
OH [1665] tert-butil [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4metil-lH-pirazol-5-il]{6-[4-(etilamino)-3,5-dimetil-lH-pirazol1-il]pirimidin-4-il} carbamato (24,0 mg, 42,8 pmol) foi dissolvido em diclorometano (760 pL) , e ácido trifluoroacético (760 pL) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min. A mistura da reação foi concentrada, e o residue foi redissolvido em diclorometano e concentrado (3 ciclos). 0 residue foi então redissolvido em acetonitrila / água e liofilizado para produzir o produto desejado como o sal de TFA (26 mg, 94% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,20 min; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+ XH-NMR (500 MHz, dimetilsulf6xido-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.84),
0.006 (0.39), 0.297 (2.61), 0.424 (2.83), 0.440 (2.81), 0.852 (0.19), 1.122 (0.40), 1.136 (0.79), 1.161 (2.69), 1.175 (5.17),
1.190 (3.20), 1.235 (0.82), 1.322 (0.21), 1.649 (0.70), 2.005 (16.00), 2.069 (0.31), 2.280 (1.57), 2.363 (0.45), 2.371 (0.43),
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916/996
2.428 (0.31), 2.637 i (0.42), 2.651 (0.79), 2.698 (11.97) , 2.969
(0.31) , 2.995 (0.20) , 3.207 (1.43), 3.829 (2.41), 3.842 (2.28),
6.994 (0.50), 7.096 (0.61) , 7.198 (0.59), 7.260 (2.25) , 7.278
(4.59), 7.295 (2.65), 7.729 (2.20), 8.513 (0.39), 9.493 (0.31).
Exemplo 502
1- [1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]etanona
Figure BR112019007496A2_D0626
[1666] Etil 1—(6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3- (4-fluorofenil) 4-metil-lH- pirazol-5-il] amino} pirimidin-4-il) -3,5-dimetillH-pirazol-4-carboxilato (375 mg, 766 pmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3,0 ml, 37 mmol) sob uma atmosfera de argônio e a solução resultante foi arrefecida a 0°C. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de bromo (metil) magnésio (890 pl, 3,0 M em dietil éter, 2,7 mmol), e a mistura da reação foi agitada 2 horas em temperatura ambiente. Foram adicionados 3,5 equivalentes de bromo (metil) magnésio (890 pl, 3,0 M em dietil éter, 2,7 mmol) e foi agitada por mais uma hora. A mistura foi diluida com água e extraida com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Extrelut NT3, e o residue foi purificado por cromatografia flash (coluna: SNAP Ultra 10 g, solvente: Diclorometano a 90% / acetato de etila a 10% para acetato de etila a 100%) para produzir 61,1 mg (17%) do produto descrito como subproduto de 2- [1- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3- (4-fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5-il] amino} pirimidin4- il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il] propan-2-ol.
LC-MS (método 10): Rt = 2,09 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+
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917/996 i-H-NMR (400 MHz, dimetilsulf 6xido-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.58),
0.008 (0.60) , 0.296 (1.18), 0.308 (1.25), 0.427 (1.23), 0.447
(1.24) , 1.074 (0.48) , 1.091 (0.97) , 1.109 (0.49) , 1.200 (0 .50) ,
1.276 (3.67), 1.293 (3.71), 1.459 (16.00), 1.475 (1.33), 1.994
(0.42) , 2.010 (6.96) , 2.273 (8.60) , 2.283 (0.89), 2.421 (1 • 02) ,
2.435 (1.01) , 2.464 (4.05) , 2.639 (8.80), 2.770 (0.64) , 2.889
(4.72) , 3.375 (0.50) , 3.392 (0.48), 3.544 (1.18), 3.557 (1 .25) ,
3.565 (1.24) , 3.580 (1.18), 3.834 (1.07) , 3.851 (1.01) , 4.826
(3.29) , 5.334 (0.60) , 5.350 (0.58), 7.149 d . 69) , 7.168 (2 • 05) ,
7.171 d.91) , 7.194 (1.31), 7.212 (0.71), 7.251 (1.27) , 7.274
(2.31) , 7.296 (1.20) , 7.368 (1.51), 7.389 (1.89), 7.408 (1 • 03) ,
7.711 (0.79) , 7.725 (1.00), 7.746 (0 .71) .
Exemplo 503
N-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]-6-[4-(metóximetil)-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4amina
Figure BR112019007496A2_D0627
[1667] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1(ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5- amina (52,9 mg, 216 pmol) e 4-cloro-6- [4- (metóximetil)-3,5dimetil-lH-pirazol-l-il] pirimidina (60,0 mg, 237 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (0,86 mL) . A mistura da reação foi desgaseif icada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (5,93 mg, 6,48 pmol) e XantPhos (7,49 mg, 13,0 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. Por fim, foi adicionado fenolato de sódio (27,6 mg, 237 pmol), e o frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi
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918/996 redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 125*30 mm, 10, fluxo 75 mL / min, gradiente de acetonitrila / água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) 10/90 a 95/5) e ainda por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 10 g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila ) para produzir o produto desejado (44 mg, 44% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,20 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+ i-H-NMR (500 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ [ppm]: 0.295 (2.29),
0.304 (2.32), 0.425 (2.42), 0.441 (2.42), 1.161 (0.89), 1.176 (1.81), 1.183 (0.73), 1.190 (1.34), 1.198 (1.02), 1.207 (0.60),
1.212 (0.60), 1.989 (3.02), 2.009 (13.46), 2.184 (2.04), 2.632 (16.00), 2.664 (0.41), 3.216 (11.51), 3.354 (0.51), 3.830 (2.00), 3.843 (1.91), 4.023 (0.64), 4.038 (0.64), 4.250 (4.36),
7.256 (2.10), 7.274 (4.20), 7.292 (2.23), 7.719 (1.34), 7.730 (1.81), 7.746 (1.24), 8.473 (0.51), 9.387 (0.48).
Exemplo 504
N-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]— 6—{4 —[ (±)-1-(dimetilamino)-2,2,2-trifluoroetil]-3,5-dimetilIH-pirazol-l-il}pirimidin-4-amina (racemato) \ A“F ch3f f
N-n. h II /)— N ch3 ch3 , ,N^C H [1668] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1(ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5amina (5,14 mg, 21,0 pmol) e (±) -1- [1- (6 -cloropirimidin-4il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4- il] -2,2,2-trifluoro-N, Ndimetiletanamina (racemato, 7,00 mg, 21,0 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (0,5 mL) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (580 pg, 0,63 pmol) e XantPhos 730 pg, 1,3 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada
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919/996 durante 1 min. Por fim, foi adicionado fenolato de sódio (2,68 mg, 23,1 pmol), e o frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi concentrada. 0 residue foi purificado por cromatografia em coluna flash (KP Sil 10 g, ciclo-hexano / acetato de etila 95/5 a 20/80) para produzir o produto desejado (1,9 mg, 15% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,64 min; MS (ESIneg): m/z = 541 [M-H]~ XH NMR (600 MHz, dimetilsulf óxido-dg) δ ppm: 0.30 (br d, J=2.93 Hz, 2 H) , 0.44 (br d, J=7.89 Hz, 2 H) , 1.16 - 1.23 (m, 1 H) , 2.01 (s, 3 H), 2.16 - 2.29 (m, 9 H), 2.70 (s, 3 H), 3.84 (br s, 2 H) , 3.99 - 4.19 (m, 1 H) , 7.21 - 7.36 (m, 3 H) , 7.70 - 7.78 (m, 2 H), 8.34 - 8.69 (br s, 1 H) 9.29 - 9.71 (br s, 1 H). Exemplo 505 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[3-(6-metóxipiridin-3il)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0628
CH3 [1669] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 3—(6— metóxipiridin-3-il)-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-amina (50.0 mg, 229 pmol), 4-cloro-6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina (66,8 mg, 275 pmol), fenolato de sódio (29,3 mg, 252 pmol), tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (6,29 mg, 6,87 pmol), Xantphos (7,27 mg, 13,7 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1,1 ml) . A mistura da reação foi aquecida a 90°C durante 45 minutos. A mistura da reação arrefecida foi diluida com diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa foi depois extraida duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O
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920/996 produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (Gradiente de 12% a 100% de acetato de etila em ciclohexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 10 g) e depois por HPLC preparatório (Método 1) para produzir 44,8 mg (100% de pureza, 46% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 2,14 min; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+ ^-H-NMR (500 MHz, DIMETILSULFÓXIDO-d6) δ [ppm]: -0, 007 (1,47),
0,006 ( 0,98) , 2,008 (11,85) , 2,216 (1,62) , 2,648 (11,45) , 3,660
(5,35) , 3,894 (16,00) , 5,754 (1,20) , 6,892 (1,51) , 6,909 (1,54),
7,981 ( :o,62) , 7, 985 (0,63) , 7, 998 (0,61) , 8,003 (0,59) , 8,439
(1,17), 8,443 (1,14), 9,513 i (0,46) .
Exemplo 506
{ [1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]oxi]acetonitrila
Figure BR112019007496A2_D0629
[1670] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- (ciclopropilmetil)
-3- (4- fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5 amina (100 mg, 408 pmol) e etil [1- (6-cloropirimidin-4- il)
3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]oxi}acetonitrila (118 mg, 448 pmol) e fenolato de sódio (52,1 mg, 448 pmol), e o conteúdo foi suspenso em dioxano (1,3 mL) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (11,2 mg, 12,2 pmol) e XantPhos (14,2 mg, 24,5 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto se agitava vigorosamente. Após
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921/996 resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com acetato de etila, filtrada através de Celite e concentrada. 0 residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (81 mg, 40% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,15 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+ XH-NMR (500 MHz, DIMETILSULFÓXIDO-d6) δ [ppm]: 0.291 (1.98),
0.300 (2.04), 0.423 (2.14), 0.439 (2.19), 1.167 (0.33), 1.176 (0.59), 1.182 (0.59), 1.191 (0.88), 1.201 (0.54), 1.206 (0.57),
1.216 (0.28), 2.006 (12.47), 2.215 (1.62), 2.363 (0.21), 2.598 (16.00), 2.637 (0.21), 3.828 (1.62), 3.841 (1.57), 4.949 (4.66),
7.257 (1.80), 7.275 (3.50), 7.293 (1.88), 7.345 (0.70), 7.378 (0.77), 7.463 (1.11), 7.465 (1.06), 7.477 (0.67), 7.720 (1.16),
7.731 (1.55), 7.784 (0.70), 7.792 (0.59), 7.796 (0.64), 7.806 (0.54), 7.811 (0.59), 7.816 (0.59), 8.472 (0.39), 9.415 (0.33). Exemplo 507
1- [1- (6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol
N Nz
CH / \
-CH3 OH
OH
F [1671] Sob uma atmosfera de argônio, etil [1- (6 - { [1- (ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5il] amino} pirimidin-4-il)
-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il] (difluoro) acetato (30,0 mg, 55,6 pmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano, e a solução foi resfriada a 0°C. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de bromido (metil) magnésio (280, 1,0 M, 280 pmol), e a mistura da reação foi agitada durante 35 min. temperatura ambiente. A mistura da reação foi cuidadosamente extinta por adição de solução aquosa de Na2EDTA (10%) e extraida
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922/996 com acetato de etila (3x) . Os extratos orgânicos combinados foram secados em sulfato de sódio e concentrados. 0 resíduo foi dissolvido em repouso durante a noite, a fase orgânica foi decantada e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em tetrahidrofurano, e a solução foi resfriada a 0°C. Foi adicionada gota a gota uma solução de bromido (metil) magnésio (280, 1,0 M, 280 pmol) , e a mistura da reação foi agitada durante 20 min em temperatura ambiente. A mistura da reação foi cuidadosamente extinta por adição de solução aquosa de Na2EDTA (10%) e extraída com acetato de etila (3x) . Os extratos orgânicos combinados foram secados em sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex C18; 125*30 mm, 10 pM, fluxo 75 mL/min., gradiente de acetonitrila / água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) 10/90 a 95/5) para produzir o produto desejado (8 mg, 26% de rendimento).
LC-MS (método 9): Rt = 1,15 min; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+ XH-NMR (600 MHz, DIMETILSULFÓXIDO-d6) δ [ppm]: 0.298 (3.18), 0.431 (3.65), 0.444 (3.68), 0.853 (0.30), 1.119 (0.44),1.162 (1.09), 1.176 (1.81), 1.188 (2.04), 1.197 (2.63), 1.219 (15.64),
1.258 (0.89), 1.299 (0.36), 1.500 (0.17), 1.645 (0.23),1.991 (1.89), 2.011 (16.00), 2.116 (0.17), 2.176 (0.58), 2.254 (1.50), 2.388 (0.20), 2.618 (0.20), 2.687 (13.68), 3.838 (2.24),4.023 (0.44), 4.035 (0.44), 4.047 (0.17), 5.324 (2.56), 5.762 (0.59),
7.265 (2.62), 7.279 (5.14), 7.293 (2.88), 7.731 (2.51),8.492 (0.34), 9.452 (0.30), 11.232 (0.30).
Exemplo 508 6-(4-(ciclopropilmetóxi)-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[1(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0630
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923/996 [1672] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1(ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5amina (16,0 mg, 65,2 pmol) e 4-cloro-6- [4- (ciclopropilmetóxi)3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il] pirimidina (20,0 mg, 71,8 pmol), e o conteúdo foi suspenso em dioxano (0,5 mL). A mistura da reação foi desgaseif icada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (1,79 mg, 1,96 pmol) e XantPhos (2,26 mg, 3,91 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. Por fim, foi adicionado fenolato de sódio (8,33 mg, 71,8 pmol), o frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída com acetato de etila, filtrada e concentrada. O resíduo foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 6) para produzir o produto desejado (2 mg, 5% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,61 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+ XH-NMR (600 MHz, DIMETILSULFÓXIDO-d6) δ [ppm]: 0.247 (4.98),
0.261 (0.90) , 0.291 (2.70) , 0.298 (2.77) , 0.421 (2.92), 0.434
(3.01) , 0.527 (3.45) , 0.530 (3.16), 0.537 (3.51), 0.543 (2.33),
0.550 (0.69), 1.135 (1.21), 1.143 (1.25) , 1.155 (0.82), 1.164
(0.59) , 1.168 (0.67) , 1.176 (0.94) , 1.181 (0.85), 1.189 (1.28),
1.197 (0.84) , 1.201 (0.85), 1.233 (0.40), 2.000 (16.00), 2.161
(1.42) , 2.181 (11 . 17), 2 . 388 (0 .25) , 2.579 (10.35), 2.616
(0.27) , 3.509 (0.18) , 3.653 (2.31), 3.664 (2.31), 3.678 (3.89),
3.690 (3.62), 3.831 d.90) , 7.166 (2.91) , 7.254 (2.20), 7.263
(2.58) , 7.266 (3.26) , 7.277 (4.08), 7.292 (2.18), 7.318 (0.59),
7.331 (1.29) , 7.343 (0.77), 7.486 (1.55) , 7.500 (2.15), 7.512
(1.22) , 7.731 (1.87) , 8.436 (0.35), 8.656 (2.69), 9.366 (0.16).
Exemplo 509
N-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]-6-[4-(difluorometóxi)-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il]pirimidin4-amina
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924/996
Figure BR112019007496A2_D0631
[1673] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1(ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5amina (110 mg, 447 pmol) e 4-cloro-6- [4- (difluorometóxi)-3,5dimetil-lH-pirazol-l-il] pirimidina (135 mg, 492 pmol), e o conteúdo foi suspenso em dioxano (1,7 mL) . A mistura da reação foi desgaseif icada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (12,3 mg, 13,4 pmol) e XantPhos (15,5 mg, 26,8 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. Por fim, foi adicionado fenolato de sódio (57,1 mg, 492 pmol), o frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (93 mg, 41% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,32 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+ XH-NMR (500 MHz, DIMETILSULFÓXIDO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.85),
0.007 (0.54), 0.292 (2.08), 0.301 (2.14), 0.424 (2.29), 0.440 (2.33), 1.163 (0.25), 1.168 (0.35), 1.177 (0.66), 1.183 (0.64),
1.193 (1.00), 1.202 (0.59), 1.208 (0.60), 1.217 (0.30), 1.223 (0.20), 2.008 (14.36), 2.175 (1.62), 2.196 (2.64), 2.577 (16.00), 2.600 (2.14), 3.831 (1.70), 3.844 (1.64), 6.873 (0.58),
6.901 (0.23), 7.020 (1.13), 7.048 (0.46), 7.166 (0.58), 7.194 (0.22), 7.239 (0.77), 7.241 (0.75), 7.257 (2.14), 7.261 (1.37),
7.275 (4.36), 7.292 (2.16), 7.320 (0.19), 7.335 (0.35), 7.350 (0.22), 7.487 (0.42), 7.502 (0.48), 7.519 (0.28), 7.720 (1.19),
7.732 (1.63), 7.747 (1.12), 8.491 (0.37), 8.707 (0.63), 8.709 (0.61), 9.454 (0.29).
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Exemplo 510
N-{1-(ciclopropilmetil)-3-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-4metil-lH-pirazol-5-il}-6-(4-metóxi-3,5-dimetil-lH-pirazol-lil)pirimidin-4-amina
H
N ch3
C l / 9—0 [1674] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1(ciclopropilmetil) -3- [6- (difluorometil) piridin-3- il] -4metil-lH-pirazol-5-amina (100 mg, 359 pmol) e 4-cloro- 6- (4metóxi-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (94,3 mg, 395 pmol), e o conteúdo foi suspenso em dioxano (1,5 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (9,87 mg, 10,8 pmol) e XantPhos (12,5 mg, 21,6 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. Por fim, foi adicionado fenolato de sódio (45,9 mg, 395 pmol), e o frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (47,6 mg, 28% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,10 min; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+ ^-H-NMR (500 MHz, DIMETILSULFÓXIDO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.58), 0.312 (2.35), 0.322 (2.47), 0.332 (0.71), 0.439 (2.47), 0.455 (2.54), 1.203 (0.68), 1.209 (0.66), 1.219 (1.05), 1.228 (0.61),
1.233 (0.62), 2.071 (16.00), 2.187 (2.44), 3.316 (15.94), 3.877 (2.10), 3.890 (2.03), 6.899 (1.56), 7.009 (3.41), 7.119 (1.36),
7.773 (2.37), 7.790 (2.51), 8.273 (1.11), 8.289 (1.06), 8.453 (0.66), 9.017 (2.11), 9.420 (0.60).
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926/996
Exemplo 511
6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-{1-(ciclopropilmetil)3-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-4-metil-lH-pirazol-5il}pirimidin-4-amina
H
N
N i N.
[1675] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1(ciclopropilmetil)-3-[6-(difluorometil)piridin-3- il]-4-metillH-pirazol-5-amina (100 mg, 359 pmol) e 4-cloro-6-(4-cloro-3,5dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidina (96,1 mg, 395 pmol), e o conteúdo foi suspenso em dioxano (1,5 mL) . A mistura da reação foi desgaseif icada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (9,87 mg, 10,8 pmol) e XantPhos (12,5 mg, 21,6 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. Por fim, foi adicionado fenolato de sódio (45,9 mg, 395 pmol), o frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (78 mg, 45% de rendimento).
LC-MS (método 10): Rt = 2,41 min; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+ XH-NMR (500 MHz, DIMETILSULFÓXIDO-d6) δ [ppm]: -0.006 (0.50), 0.007 (0.27), 0.314 (2.03), 0.324 (2.10), 0.441 (2.14), 0.457 (2.18), 1.191 (0.22), 1.196 (0.32), 1.206 (0.60), 1.211 (0.58),
1.221 (0.90), 1.231 (0.53), 1.236 (0.55), 1.245 (0.27), 1.251 (0.18), 2.074 (13.29), 2.216 (1.75), 2.264 (0.22), 2.650 (16.00), 3.880 (1.74), 3.894 (1.68), 6.899 (1.32), 7.009 (2.88),
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 970/1087
927/996
7.119 (1.16), 7.774 (2.03), 7.790 (2.16), 8.273 (0.93), 8.289 (0.88), 8.503 (0.41), 9.017 (1.77), 9.528 (0.31).
Exemplo 512
1-[6-({1-(ciclopropilmetil)-3-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-4metil-lH-pirazol-5-il}amino)pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1Hpirazol-4-carbonitrila
H
N
N i N.
[1676] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1(ciclopropilmetil) -3- [6- (difluorometil) piridin-3- il] -4metil-lH-pirazol-5-amina (100 mg, 359 pmol) e 1- (6cloropirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4- carbonitrila (120 mg, 77% de pureza, 395 pmol), e o conteúdo foi suspenso em dioxano (1,5 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (9,87 mg, 10,8 pmol) e XantPhos (12,5 mg, 21,6 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. Por fim, foi adicionado fenolato de sódio (45,9 mg, 395 pmol), o frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (11 mg, 6% de rendimento).
LC-MS (método 10) : Rt = 2,07 min; MS (ESIpos) : m/z = 476 [M+H] + XH-NMR (500 MHz, DIMETILSULFÓXIDO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.83),
0.007 (0.48), 0.311 (2.33), 0.320 (2.38), 0.440 (2.52), 0.456 (2.56), 1.191 (0.39), 1.200 (0.72), 1.206 (0.70), 1.216 (1.06),
1.225 (0.65), 1.231 (0.65), 1.240 (0.33), 1.647 (0.52), 2.071 (15.87), 2.337 (1.50), 2.799 (16.00), 3.880 (1.78), 3.893
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(1.72) , 6.898 (1.60) , 7.008 (3.50), 7.118 (1.39), 7.371 (0.41),
7.384 (0.41), 7.395 (0.43), 7.773 (2.37) , 7.789 (2.50), 8.271
(1.03) , 8.286 (0.97) , 8.548 (0.34), 9.013 (1.94) , 9.630 (0.22) .
Exemplo 513
- [5-{ [6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il) pirimidin-411]amino}-1-(ciclopropilmetil)-4-metil-lH-pirazol-3-il]cubano-1carbonitrila
Figure BR112019007496A2_D0632
[1677] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- [5-amino-l(ciclopropilmetil) -4-metil-lH- pirazol-3-il] cubano-1carbonitrila (60,0 mg, 216 pmol) e 4-cloro-6- (4-cloro-3,5dimetil-lH-pirazol-1- il) pirimidina (57,6 mg, 237 pmol), e o conteúdo foi suspenso em dioxano (1,2 mL) . A mistura da reação foi desgaseif icada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (5,92 mg, 6,47 pmol) e XantPhos (7,48 mg, 12,9 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. Por fim, foi adicionado fenolato de sódio (27,5 mg, 237 pmol), e o frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 1) para produzir o produto desejado (28 mg, 27% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,55 min; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+ 7H NMR (500 MHz, DIMETILSULFÓXIDO-d6) δ ppm: 0.18 - 0.27 (m, 2 H) , 0.35 - 0.43 (m, 2 H) , 1.07 - 1.17 (m, 1 H) , 1.77 (s, 3 H) , 2.22 (s, 3 H) , 2.63 (s, 3 H) , 3.72 (d, J=6.86 Hz, 2 H) , 4.25
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4.35 (m, 3 Η), 4.36 - 4.45 (m, 3 Η), 8.47 (br s, 1 H) , 9.18 9.60 (br s, 1 H).
Exemplo 514
4-[1-(ciclopropilmetil)-5-{[6-(4-metóxi-3,5-dimetil-lH-pirazol1-il)pirimidin-4-il]amino}-4-metil-lH-pirazol-3-il]cubano-1carbonitrila
Figure BR112019007496A2_D0633
[1678] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4- [5-amino-l(ciclopropilmetil) -4-metil-lH- pirazol-3-il] cubano-1carbonitrila (50,0 mg, 180 pmol) e 4-cloro-6- (4-metóxi-3,5dimetil-lH-pirazol-1- il) pirimidina (47,2 mg, 198 pmol), e o conteúdo foi suspenso em dioxano (1,0 mL) . A mistura da reação foi desgaseif icada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (4,93 mg, 5,39 pmol) e XantPhos (6,24 mg, 10,8 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. Por fim, foi adicionado fenolato de sódio (22,9 mg, 198 pmol), o frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 1) para produzir o produto desejado (28 mg, 33% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,39 min; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+ 7H NMR (500 MHz, DIMETILSULFÓXIDO-d6) δ ppm: 0.22 (q, J=4.83 Hz, 2 H), 0.36 - 0.41 (m, 2 H), 1.08 - 1.16 (m, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H) , 2.53 (s, 3 H), 3.67 - 3.73 (m, 5 H), 4.29 - 4.33 (m, 3 H) , 4.38 - 4.43 (m, 3 H) , 8.42 (br s, 1 H) , 9.24 (br s, 1 H) .
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Exemplo 515
2- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,4-dimetil-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-4-ol
Figure BR112019007496A2_D0634
I II hk N „ch3
OH [1679] Obtido a partir da separação dos enantiômeros de uma amostra racêmica de 2- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3- (4fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5-il] amino] pirimidin-4- il) -
3,4-dimetil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta [c] pirazol-4-ol (racemato 293 mg dissolvido em etanol / acetonitrila 5:2, 7 mL) por HPLC preparatório (Daicel Chiralpak IA 5 pm, 250x20 mm, 50 C, fluxo: 15 mL / min, etanol / n-heptano isocrático 80/20 + 0,2% de dietilamina, injeções de 0,15 mL cada 13 min) para produzir o composto titular como o primeiro enantiômero eluente (133 mg, 45% a partir do racemato) . Como a eliminação parcial foi observada durante a concentração, o composto foi repurificado por cromatografia flash em coluna (SNAP Ultra 10g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 80/20 a 0/100) para produzir o produto desejado (70 mg, 24% de rendimento baseado em racemato) .
LC (Daicel Chiralpak IA-3 3 pm, 50 mm x 4,6 mm, 1 mL/min nheptano/EtOH 80/20 + 0,2% dietilamina): Rt = 1,42 min., excesso enantiomérico = 93,4%
LC-MS (método 11): Rt = 1,33 min; MS (ESIneg): m/z = 472 [M-H]~ XH-NMR (500 MHz, DIMETILSULFÓXIDO-d6) δ [ppm]: -0.120 (0.41), 0.007 (4.38), 0.006 (3.18), 0.116 (0.41), 0.285 (1.47), 0.293 (1.52), 0.415 (1.65), 0.430 (1.68), 1.167 (0.48), 1.175 (0.53),
1.181 (0.72), 1.189 (0.47), 1.196 (0.46), 1.470 (5.78), 1.988 (0.36), 2.006 (13.90), 2.304 (1.23), 2.362 (0.22), 2.519 (0.59),
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2.523 (0.55), 2.635 i (0.34), 2.655 (16.00) , 2.690 (0.37) , 3.828
(1.58) , 3.842 (1.53), 5.027 (2.54), 7.255 (1.98) , 7.259 (0.77),
7.273 (4.05), 7.287 (0.82) , 7.291 (2.12) , 7.724 (1.08) , 7.736
(1.45) , 7.752 (1.03), 8.469 (0.43), 9.359 (0.53) .
Exemplo 516
2- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,4-dimetil-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-4-ol
Figure BR112019007496A2_D0635
[1680] Obtido a partir da separação dos enantiômeros de uma amostra racêmica de 2- (6 - {[1- (ciclopropilmetil) -3- (4fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5-il] amino} pirimidin-4- il) 3,4-dimetil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta [c] pirazol-4-ol (racemato 293 mg dissolvido em etanol / acetonitrila 5:2, 7 mL) por HPLC preparatório (Daicel Chiralpak IA 5 pm, 250x20 mm, 50 C, fluxo: 15 mL/min., etanol / n-heptano isocrático 80/20,+ 0,2% dietilamina, injeções de 0,15 mL a cada 13 min) para produzir o composto titular como o segundo enantiômero eluente (130 mg, 44% a partir do racemato) . Como a eliminação parcial foi observada durante a concentração, o composto foi repurificado por cromatografia flash em coluna (SNAP Ultra 10g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 80/20 a 0/100) para produzir o produto desejado (60 mg, 20% de rendimento baseado em racemato). LC (Daicel Chiralpak IA-3 3 pm, 50 mm x 4,6 mm, 1 mL/min nheptano/EtOH 80/20 + 0,2% dietilamina): Rt = 2,72 min., excesso enantiomérico = 90,2%
LC-MS (método 11): Rt = 1,32 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+ XH-NMR (500 MHz, DIMETILSULFÓXIDO-d6) δ [ppm]: -0.120 (0.29), 0.007 (3.73), 0.006 (1.95), 0.117 (0.29), 0.285 (1.69), 0.293
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 975/1087
932/996 (1.71), 0.415 (1.85), 0.431 (1.87), 1.161 (0.37), 1.167 (0.56),
1.175 (0.73), 1.182 (0.79), 1.189 (0.60), 1.196 (0.51),1.398 (0.21), 1.470 (6.30), 1.988 (0.67), 2.007 (14.73), 2.304 (1.39),
2.362 (0.16), 2.523 (0.51), 2.655 (16.00), 2.689 (0.41),3.829 (1.79), 3.842 (1.71), 5.028 (2.72), 7.255 (2.08), 7.273 (4.20),
7.291 (2.19), 7.725 (1.24), 7.737 (1.65), 7.753 (1.15),8.467 (0.49), 9.361 (0.58) .
Exemplo 517
Ν-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]-6-{3,5-dimetil-4-[2-(trifluorometil)-1,3-dioxolan-2-il]-1Hpirazol-l-il}pirimidin-4-amina \ F-c h3f
N-N H il Z>—N [1681] Sob uma atmosfera de argônio, 4-cloro-6- {3,5-dimetil-4[2- (trifluorometil) -1,3- dioxolan-2-il] -IH-pirazol-l-il} pirimidina (1,50 g , 90% de pureza, 3,87 mmol) e 1(ciclopropilmetil) -3- (4- fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5amina (1,14 g, 4,65 mmol) foram suspensos em dioxano (25 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (124 mg, 135 pmol) e XantPhos (146 mg, 252 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min. Finalmente, foi adicionado fenolato de sódio (517 mg, 4,45 mmol), e a mistura da reação foi aquecida a 85°C durante a noite enquanto era agitada vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída em água e extraída com acetato de etila (2x) . Os extratos orgânicos combinados foram secados em sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 50g, gradiente de ciclohexano/acetato de etila 90/10 a 20/80) para produzir o produto desejado (1,24 g, 57% de rendimento).
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933/996
LC-MS (método 11): Rt = 1,61 min; MS (ESIpos): m/z = 558 [M+H]+ XH-NMR (400 MHz, DIMETILSULF0XIDO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.16), -
0.008 (1.22) , 0.008 (1.31), 0.145 (0.16), 0.290 (0.95) , 0.300
(1.02) , 0.423 (0.92) , 0.442 d.02) , 1.192 ( 0.41), 1.398 (16.00),
2.004 (5.83), 2.254 (0.90) , 2.327 (0.86), 2.366 (0.40) , 2.523
(2.64) , 2.669 (0.92) , 2.674 (0.71), 2.710 (0.49) , 2.729 (5.38),
3.568 (0.20), 3.825 (0.82) , 3.842 (0.80), 4.087 (1.05) , 4.223
(1.22) , 4.240 (0.32), 7.250 (0.90) , 7.272 d . 83), 7.294 (0.98) ,
7.708 (0.61) , 7.723 (0.80), 7.744 (0.56), 8.500 (0.21) , 9.459
(0.17) .
Exemplo 518
1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il metil carbonato
Figure BR112019007496A2_D0636
[1682] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1- (6cloropirimidin-4- il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-ilmetil carbonato (100 mg, 100% de pureza, 354 pmol) e 1(ciclopropilmetil) -3- (4-fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5amina (95,5 mg, 389 pmol), e o conteúdo foi suspenso em dioxano (1,1 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (6,10 mg, 10,6 pmol) e XantPhos (12,3 mg, 21,2 pmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi desgaseificada novamente por 1 min. 0 frasco foi aquecido a 85°C quando se adicionou fenolato de sódio (45,2 mg, 389 pmol) . O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de
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934/996 sódio e extraída com acetato de etila (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. 0 resíduo foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (12 mg, 7% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,49 min; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+ 7H NMR (400 MHz, DIMETILSULFÓXIDO-d6) δ ppm: 0.25 - 0.35 (m, 2 H) , 0.39 - 0.48 (m, 2 H) , 1.15 - 1.25 (m, 1 H) , 2.01 (s, 3 H) , 2.06 - 2.18 (br s, 3 H) , 2.53 (s, 3 H) , 3.81 - 3.88 (m, 5 H) , 7.24 - 7.32 (m, 2 H), 7.66 - 7.82 (m, 2 H), 8.41 - 8.62 (br s, 1 H), 9.36-9.55 (br s, 1 H).
Exemplo 519
1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il metilcarbamato
Figure BR112019007496A2_D0637
[1683] Um frasco de micro-ondas foi carregado com l-(6cloropirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il (100 mg, 100% de pureza, 355 pmol) e 1- (ciclopropilmetil) - 3- (4fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5-amina (95,8 mg, 390 pmol), e o conteúdo foi suspenso em dioxano (1,1 mL). A mistura da reação foi desgaseif içada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (6,12 mg, 10,6 pmol) e XantPhos (12,3 mg, 21,3 pmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi desgaseifiçada novamente por 1 min. O frasco foi aquecido a 85°C quando se adicionou fenolato de sódio (45,3 mg, 390 pmol). O frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída com solução aquosa
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 978/1087
935/996 saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraida com acetato de etila (2x) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. 0 residue foi redissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (14 mg, 7% de rendimento).
LC-MS ( método 11) : Rt = = 1,34 min; MS (ESIpos ): m/z = 491 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, DIMETILSULFÓXIDO-d6 ) δ [ppm]: -0 . 149 ( 0.52), -
0.008 (4.20), 0.008 ( 4.20), 0.146 i (0.54), 0.289 (2.45] I, 0.302
(2.70), 0.423 (2.53), 0.442 (2.66), 1.191 ( 1.08), 1.647 (1.33),
2.009 ( [15.09) , 2.065 (2.74), 2.328 (0.67) , 2.366 (0.69 ), 2.476
(16.00) , 2.665 (7.00), 2.676 (6.88), 2.710 i (0.64) , 2.794 (0.42),
3.830 (2.12), 3.845 ( 2.04), 7.252 i (2.45) , 7.274 (4.84] I, 7.296
(2.60) , 8.467 ( Exemplo 7.368 0.69), 520 (1.00), 9.405 (0 7.385 . 62) . (0.96), 7.397 ( 1.21), 7.724 (2.62) ,
1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il dimetilearbamato
Figure BR112019007496A2_D0638
[1684] Um frasco de micro-ondas foi carregado com dimetilearbamato de 1- (6-cloropirimidin-4-il) -3,5-dimetil-lHpirazol-4-il (100 mg, 100% de pureza, 338 pmol) e 1(ciclopropilmetil) - 3- (4-fluorofenil) -4-metil-lH-pirazol-5amina (91,2 mg, 372 pmol), e o conteúdo foi suspenso em dioxano (1,1 mL). A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (5,83 mg, 10,1 pmol) e XantPhos (11,7 mg, 20,3 pmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi desgaseifiçada novamente por 1 min. O
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 979/1087
936/996 frasco foi aquecido a 85°C quando se adicionou fenolato de sódio (43,2 mg, 372 pmol) . 0 frasco foi selado e aquecido a 85°C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraida com acetato de etila (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. 0 residue foi redissolvido em acetonitrila e purificado por HPLC preparatório (coluna: Chromatorex 018; 125*30 mm, 10, fluxo 75 mL / min, gradiente de acetonitrila / água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) 10/90 a 95/5) e ainda por cromatografia em coluna flash (SNAP Ultra 10 g, gradiente de ciclohexano / acetato de etila 90/10 a 20/80) para produzir o produto desejado (61 mg, 35% de rendimento).
LC-MS (método 10) : Rt = 2,20 min; MS (ESIpos) : m/z = 505 [M+H] + 1H-NMR (400 MHz, DIMETILSULFÓXIDO-d6) δ [ppm]: 0.304 (2.88),
0.422 i (2.71), 0.442 (2.88), 1.193 (1.22), 1.398 (1.90) , 2.009
(16.00) , 2.068 (2.92 ), 2.328 (1.86), 2.366 (0.75), 2.523 (5.63),
2.669 i (2.00) , 2.711 (0.68) , 2.919 (8.95) , 3.067 (9.05) , 3.830
(2.24), 3.846 (2.27) , 7.252 i (2.44), 7.274 (5.08), 7.296 (2.78),
7.732 ( 2.07), 8.468 (0.85), 9 .407 (0 . 64) .
Exemplo 521
6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-{1-(2-metóxietil)-4metil-3-[4-(metilamino)fenil]-lH-pirazol-5-il}pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0639
[1685] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 1- (2 metóxietil) -4-metil-3- [4- (metilamino) fenil] -1H- pirazol-5
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937/996 amina (50,0 mg, 192 pmol), 4-cloro- 6- (4-cloro-3,5-dimetil-lHpirazol-l-il) pirimidina (56,0 mg, 230 pmol), fenolato de sódio (24,5 mg, 211 pmol), tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (5,28 mg, 5,76 pmol), Xantphos (6,09 mg, 11,5 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1,0 ml) . A mistura da reação foi aquecida a 90 °C durante 45 minutos. A mistura da reação arrefecida foi diluida com acetato de etila, lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio, e a fase aquosa foi então extraida duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (Modo 19) e depois cromatografia flash em silica gel (gradiente de acetato de etila em ciclo-hexano, coluna: Biotage SNAP Ultra) para produzir 38,6 mg (100 % de pureza, 43 % de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 9): Rt = 1,14 min; MS (ESIneg): m/z = 465 [M-H]“ ^-H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.954 (15.46), 2.197 (1.54), 2.643 (16.00), 2.700 (8.26), 2.710 (8.15), 3.133 (2.50), 3.620 (1.54), 3.631 (3.04), 3.643 (1.57), 4.061 (0.87), 5.738 (0.75), 5.748 (0.75), 6.585 (3.65), 6.602 (3.76), 7.425 (1.65), 7.441 (1.62), 8.497 (0.41), 9.346 (0.80). Exemplo 522
N-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]-6-(5-propil-5,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-l(4H)il)pirimidin-4-amina h3ç
H
N
N Nz
I ll
Nx N
CH3 V
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 981/1087
938/996 [1686] A N-[l- (ciclopropilmetil) -3- (4-fluorofenil) -4-metil1H- pirazol-5-il] -6- (5,6-di-hidropirrolo [3,4-c] pirazol-1 ( 4H) -il) pirimidin-4-amina (23,8 mg, 55,3 pmol) e propanal (4,0 pl, 55 pmol) em tetra-hidrofurano (500 pl) sob uma atmosfera de argônio foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (16,4 mg, 77,4 pmol), e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. À reação foi então adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (16,4 mg, 77,4 pmol), propanal (20 pl, 275 pmol) e 2 gotas de ácido acético, e a reação foi então agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, extraida com acetato de etila, e a fase orgânica foi depois lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio, secada com sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por TLC preparatório (10:1 diclorometano:MeOH) para produzir 22,9 mg (100% de pureza, 88% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 1,43 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+ ^-H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.288 (3.03), 0.412 (3.15), 0.427 (3.10), 0.897 (4.60), 0.912 (8.68), 0.926 (4.37), 1.181 (1.27), 1.234 (1.94), 1.479 (1.60), 1.493 (2.74), 1.508 (2.64),
1.523 (1.39), 2.006 (16.00), 2.076 (0.54), 2.676 (2.32), 2.691 (3.65), 2.705 (2.17), 3.689 (3.60), 3.846 (2.72), 4.127 (5.05),
7.258 (2.44), 7.276 (4.65), 7.293 (2.59), 7.561 (0.54), 7.735 (2.90), 8.464 (0.58), 9.527 (0.62).
Exemplo 523 N-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirazol-5il]-6-(5-propil-5,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-2(4H)il)pirimidin-4-amina
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 982/1087
939/996
CH3
Figure BR112019007496A2_D0640
N
CH3 [1687] A N-[l- (ciclopropilmetil) -3- (4-fluorofenil) -4-metil1H- pirazol-5-il] -6- (5, 6-di-hidropirrolo [3,4-c] pirazol-2 ( 4H) -il) pirimidin-4-amina (23,3 mg, 54,1 pmol) e propanal (3,9 pl, 54 pmol) em tetra-hidrofurano (500 pl) sob uma atmosfera de argônio foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (16,1 mg, 75,8 pmol), e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. À reação foi então adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (16,4 mg, 77,4 pmol), propanal (20 pl, 275 pmol) e 2 gotas de ácido acético, e a reação foi então agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, extraida com acetato de etila, e a fase orgânica foi depois lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio, secada com sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por TLC preparatório (10:1 diclorometano:MeOH) para produzir 16,2 mg (100% de pureza, 63 % de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 1,38 min; MS (ESIneg): m/z = 471 [M-H]~ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.285 (1.91), 0.410 (2.15), 0.425 (2.10), 0.889 (2.29), 0.903 (4.20), 0.918 (2.25), 1.179 (0.86), 1.231 (1.16), 1.497 (1.32), 2.011 (16.00), 2.659 (1.67),
3.672 (4.33), 3.833 (2.06), 7.258 (1.99), 7.276 (3.96), 7.293 (2.09), 7.742 (1.86), 8.252 (4.32), 8.473 (0.32), 9.475 (0.48).
Exemplo 524 6-[3,5-dimetil-4-(trifluorometil)-IH-pirazol-l-il]-N-[3-(4fluorofenil)-1-(2-metóxietil)-4-metil-lH-pirazol-5-il]pirimidin4-amina
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 983/1087
940/996
Figure BR112019007496A2_D0641
[1688] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 3—(4— fluorofenil)-1-(2-metóxietil)-4-metil-lH-pirazol-5-amina (50,0 mg, 201 pmol), 4-cloro-6- [3, 5-dimetil-4- (trifluorometil) -1Hpirazol-1- il] pirimidina (66,6 mg, 241 pmol), fenolato de sódio (25,6 mg, 221 pmol), tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (5,51 mg, 6,02 pmol), Xantphos (6,36 mg, 12,0 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1,0 ml) . A mistura da reação foi aquecida a 90 °C durante 45 minutos. A mistura da reação resfriada foi purificada diretamente por cromatografia flash em silica gel (gradiente 2:1 a 1:1 ciclohexano:acetato de etila, coluna: Biotage SNAP Ultra) para produzir 46,8 mg (100 % de pureza, 48 % de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 2,44 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+
^-H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.006 (16.00), 2.298 (1.65),
2.755 (7.55), 3.144 (3.16), 3.649 (1.81), 3.660 (3.48) , 3.671
(1.83) , 4.117 (1.12), 7.257 (2.11), 7.274 (4.19), 7.292 (2.23),
7.714 (1.33), 7.726 (1.79), 7.741 (1.23), 8.554 (0.44) , 9.529
(0.57) .
Exemplo 525
6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[3-(4-fluorofenil)-1-(2metóxietil)-4-metil-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4-amina
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 984/1087
941/996
Figure BR112019007496A2_D0642
F [1689] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 3- (4- fluorofenil) -1- (2- metóxietil) -4-metil-lH-pirazol-5-amina (50,0 mg, 201 pmol), 4-cloro-6- ( 3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il) pirimidina (50,2 mg, 241 pmol), fenolato de sódio (25,6 mg, 221 pmol), tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (5,51 mg, 6,02 pmol), Xantphos (6,36 mg, 12,0 pmol) foram dissolvidos em 1,4dioxano (1,0 ml) . A mistura da reação foi aquecida a 90 °C durante 45 minutos. A mistura da reação arrefecida foi purificada diretamente por cromatografia flash em silica gel (gradiente 2:1 a 1:1 ciclohexano:acetato de etila, coluna: Biotage SNAP Ultra) para produzir 31,3 mg (100 % de pureza, 37 % de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 10) : Rt = 2,14 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+
^-H-NMR (500 MHz, DMSO· -d6) δ [ppm]: 2,005 (16, 00), 2,167 (3,34),
2,629 (14,36) , 3,150 (7,07) , 3,651 (2,24), 3,663 (4,46) , 3,674
(2,30) , 4,112 d, 64) , 6, 138 (2,81) , 7,257 (2,22), 7,275 (4,40) ,
7,292 (2,33) , 7,718 d, 62) , 7,729 (2,12), 7,745 (1,46) , 8,467
(0,97) , 9,316 (2,53) .
Exemplo 526
N- [3- (4-fluorofenil)-1-(2-metóxietil)-4-metil-lH-pirazol-5-il] 6-(4-metóxi-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 985/1087
942/996
Figure BR112019007496A2_D0643
[1690] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 3- (4- fluorofenil) -1- (2- metoxietil) -4-metil-lH-pirazol-5-amina (50,0 mg, 201 pmol), 4-cloro-6- (4-metoxi-3,5-dimetil-lHpirazol-l-il) pirimidina (57,4 mg, 241 pmol), fenolato de sódio (25,6 mg, 221 pmol), tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (5,51 mg, 6,02 pmol), Xantphos (6,36 mg, 12,0 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1,0 ml) . A mistura da reação foi aquecida a 90 °C durante 45 minutos. A mistura da reação arrefecida foi purificada diretamente por cromatografia flash em silica gel (gradiente 2:1 a 1:1 ciclohexano:acetato de etila, coluna: Biotage SNAP Ultra) para produzir 45,7 mg (100 % de pureza, 50 % de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 2,13 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+ ^-H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,525 (0,57), 2,000 (16, 00), 2,177 (2,85), 3, 149 (6, 83), 3, 648 (1, 99), 3, 660 (4, 04), 3, 671 (2,19), 3,697 (10,54), 4,110 (1,42), 7,257 (1,91), 7,274 (3,94),
7,292 (2,14), 7,716 (1,39), 7,728 (1,89), 7,744 (1,37), 8,451 (0, 86), 9, 304 (1, 98) .
Exemplo 527 6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]-N-[3-(4fluorofenil)-1-(2-metóxietil)-4-metil-lH-pirazol-5-il]pirimidin4-amina
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 986/1087
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H3C '0
Figure BR112019007496A2_D0644
Figure BR112019007496A2_D0645
ÇH3 [1691] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 3- (4- fluorofenil) -1- (2-metóxietil)-4-metil-lH- pirazol-5-amina (50,0 mg, 201 pmol), 4-cloro-6- [ 5- (difluorometil) -3-metilIH-pirazol-l-il] pirimidina (58,9 mg, 241 pmol), fenolato de sódio (25,6 mg, 221 pmol), tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (5,51 mg, 6,02 pmol), Xantphos (6,36 mg, 12,0 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1,0 ml). A mistura da reação foi aquecida a 90 °C durante 45 minutos. A mistura da reação arrefecida foi purificada diretamente por cromatografia flash em silica gel (gradiente 2:1 a 1:1 ciclohexano:acetato de etila, coluna: Biotage SNAP Ultra) para produzir 58,5 mg (100 % de pureza, 64 % de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 2,22 min; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+ ^-H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,009 (16, 00), 2,277 (1, 64),
3, 137 (2,46), 3, 649 (1, 96), 3, 660 (3,71), 3, 671 (1, 97), 4, 118 (1,15), 6, 779 (1, 98), 7,260 (1, 96), 7,278 (3, 80), 7,296 (2,09),
7,714 (1,79), 7,736 (1, 61), 7,822 (2,70), 7, 931 (1, 19), 8,502 (0,48) , 9, 503 (0,83) .
Exemplo 528 etil 1- ( 6—{ [3- (4-fluorofenil)-1-(2-metóxietil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carboxilato
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 987/1087
944/996
Figure BR112019007496A2_D0646
[1692] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 3- (4- fluorofenil) -1- (2-metoxietil) -4-metil-lH-pirazol-5-amina (100 mg, 401 pmol), etil 1- (6-cloropirimidina -4-il) -3,5-dimetillH-pirazol-4-carboxilato (135 mg, 481 pmol), fenolato de sódio (51,2 mg, 441 pmol), tris (dibenzilidenotato) dipaládio (11,0 mg, 12,0 pmol), Xantphos (12,7 mg, 24,1 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (2,0 ml). A mistura da reação foi aquecida a 90 °C durante 45 minutos. A mistura da reação arrefecida foi purificada diretamente por cromatografia flash em silica gel (gradiente 2:1 a 1:1 ciclohexano:acetato de etila, coluna: Biotage SNAP Ultra) para produzir 110 mg (100 % de pureza, 56 % de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 2,29 min; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 1.290 (3.34), 1.304 (6.43),
1.318 (3.18), 2.008 (16.00), 2.368 (2.06), 2.905 (11.73) , 3.146
(3.49) , 3.651 (2.03), 3.662 (3.88), 3.673 (2.06), 4.116 (1.39),
4.232 (1.07), 4.246 (2.94), 4.260 (2.89), 4.274 (1.01) , 7.256
(2.17) , 7.274 (4.38), 7.292 (2.38), 7.715 (1.47), 7.727 (2.02),
7.743 (1.44), 8.544 (0.54), 9.493 (0 .86) .
Exemplo 529
N-[1- (ciclopropilmetil)-4-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-1Hpirazol-5-il]-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 988/1087
945/996
Figure BR112019007496A2_D0647
Υι_ι Ν. Π Π c Η 3 Ν [1693] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 1(ciclopropilmetil) -4-metil-3- (6- metilpiridin-3-il) -1H- pirazol-5-amina (60,0 mg, 248 pmol), 4-cloro-6 - (3,5-dimetilIH-pirazol-l-il) pirimidina (56,8 mg, 272 pmol), (31,6 mg, 272 pmol), (6,80 mg, 7,43 pmol), (7,85 mg, 14,9 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1,2 ml). A mistura da reação foi aquecida a 90 °C durante 30 minutos. A mistura da reação arrefecida foi diluída com acetato de etila, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a fase aquosa foi então extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (Gradiente de 20% a 100% de acetato de etila em ciclo-hexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 10 g) para produzir o produto desejado 53,9 mg (100 % de pureza, 53 % de rendimento).
LC-MS (Método 10): Rt = 1,45 min; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+ ^-H-NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ [ppm]: 0.328 (0.64), 0.338 (2.58) , 0.350 (2.58), 0.359 (0.73), 0.543 (0.78), 0.553 (2.09),
0.555 (2.10), 0.559 (1.02), 0.569 (2.21), 0.571 (2.01), 0.581 (0.62), 1.270 (0.53), 1.272 (0.49), 1.277 (0.51), 1.286 (0.88),
1.296 (0.48), 1.301 (0.47), 1.302 (0.47), 2.110 (16.00), 2.219 (13.40), 2.601 (15.07), 2.676 (11.82), 2.678 (11.67), 3.940 (3.06), 3.954 (3.01), 5.968 (3.03), 6.615 (0.47), 6.872 (0.69),
7.218 (1.99), 7.234 (2.08), 7.950 (1.68), 7.955 (1.68), 7.966 (1.58) , 7.971 (1.59), 8.514 (4.06), 8.516 (3.98), 8.851 (2.11),
8.855 (2.07) .
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 989/1087
6/996
Exemplo 530
N-[1,4-dimetil-3-(6-metilpiridin-3-il)-lH-pirazol-5-il]-6-[3,5dimetil-4-(trifluorometil)-IH-pirazol-l-il]pirimidin-4-amina
CH3 i ó
N n' f-F F [1694] Em um tubo de micro-ondas selado sob argônio, 1,4dimetil-3- (6- metilpiridin-3-il) -lH-pirazol-5-amina (45,0 mg, 222 pmol), 4-cloro-6- [3, 5-dimetil-4- (trifluorometil) -1Hpirazol-1- il] pirimidina (73,9 mg, 267 pmol), fenolato de sódio (28,4 mg, 245 pmol), tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (6,11 mg, 6,67 pmol), Xantphos (7,06 mg, 13,3 pmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1,1 ml) . A mistura da reação foi aquecida a 90 °C durante 45 minutos. A mistura da reação arrefecida foi diluída com diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa foi depois extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (Gradiente de 25% a 100% de acetato de etila em ciclo-hexano, coluna: Biotage SNAP Ultra 10 g) e depois recristalizado a partir de acetonitrila para produzir 49,7 mg (100% de pureza, 50% de rendimento) do produto desejado.
LC-MS (Método 9): Rt = 0,84 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+ ^-H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.161 (1.11), 1.175 (2.26),
1.190 (1.15), 1.989 (4.22), 2.029 (16.00), 2.309 (1.59), 2.759 (6.00), 3.351 (0.41), 3.680 (6.11), 4.023 (0.93), 4.037 (0.93),
7.316 (1.78), 7.332 (1.85), 7.925 (0.89), 7.929 (0.93), 7.941 (0.89), 7.945 (0.85), 8.741 (1.59), 8.745 (1.59), 9.640 (0.44). Exemplo 531 4-[3-({6-[4-(2-hidróxi-2-metilpropil)-3,5-dimetil-lH-pirazol-lil]pirimidin-4-il}amino)-4-metóxi-1-metil-lH-pirazol-5il]benzonitrila
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947/996 HsC'N'^
Figure BR112019007496A2_D0648
[1695] Uma solução de etil [1-(6-{[5-(4-cianofenil)-4-metóxi-l metil-lHpirazol-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH pirazol-4-il]acetato (177 mg, 364 pmol) em tetra-hidrofurano (14 ml, 170 mmol) foi tratada com cloreto (metil) magnésio (420 pl, 3,0 M, 1,3 mmol) a 0°C. A mistura foi deixada em repouso durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com solução saturada de tartarato de sódio e potássio e água e extraida com acetato de etila (3x) . Os orgânicos combinados foram secados em sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados por HPLC preparatório (método 7) para produzir 70,0 mg (40%) do produto desejado.
LC-MS (método 10): Rt = 1,67 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1, 090 (16, 00), 2,166 (10,42), 2,432 (4,44), 2,519 (1,24), 2,524 (0,95), 2,569 (10,76), 3,565 (15,37), 3,785 (11,96), 4,237 (4,37), 7,195 (3,11), 7,197 (3,24), 7,771 (3,04), 7,792 (3,70), 8,001 (3,60), 8,022 (2,97), 8,440 (2,36), 9,371 (1,94).
Exemplo 532
N-{1-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-[6-(trifluorometil)piridin-3il]-lH-pirazol-5-il}-6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-lil]pirimidin-4-amina
N Ν'
N: /
N
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948/996 [1696] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [5(difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (105 mg, 430 pmol) e 1- (ciclopropilmetil) -4-metil-3 - [6(trifluorometil) piridin-3-il] -lH-pirazol-5-amina (140 mg, 472 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,2 mL, 26 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (11,8 mg, 12,9 pmol) e Xantphos (14,9 mg, 25,8 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (54,9 mg, 472 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 120 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraída com diclorometano(2x) . Os orgânicos combinados foram filtrados sobre uma coluna Chromabond PTS e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (80,0 mg, 36%).
LC-MS (Método 10) : Rt = 2,30 min; MS (ESIpos ): m/z : = 505 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 ( 1.17), 0.008 (1.02),
0.316 (2.83), 0.327 (3.09), 0.440 (2.90) , 0.460 (3.07), 1.191
(0.43) , 1.203 (0.77), 1.210 (0.75), 1.222 ( 1.17), 1.234 (0.81),
1.240 (0.78), 1.356 (0.40), 2.093 i [16.00), 2.292 (2.54), 2.300
(2.43) , 2.322 (1.50), 2.328 (1.50), 2.367 ( 0.67), 2.524 (3.48),
2.665 (0.85), 2.670 (1.13), 2.705 (0.54) , 2.710 (0.66), 3.893
(2.43) , 3.909 (2.40), 6.792 (2.74), 7.684 ( 1.53), 7.819 (3.21),
7.955 (1.45), 7.967 (2.68), 7.987 (2.94) , 8.352 (1.15), 8.372
(1.09) , 8.502 (0.52), 9.107 (2.00) , 9.621 (0 .43) .
Exempl o 533
N-{1- ( ciclopropilmetil)-4-me til-3- [6 - (trifluorometi 1)piridin-3-
il]-1H -pirazol -5-il}-6- (3,5- dimetil- IH-pirazol-l-il )pirimidin-4-
amina
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9/996
Figure BR112019007496A2_D0649
F F ch3 n^,n [1697] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (84,5 mg, 405 pmol) e 1- (ciclopropilmetil) -4-metil-3- [6- (trifluorometil) piridin3-il] -lH-pirazol-5-amina (132 mg, 445 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,1 ml, 25 mmol). A mistura da reação foi desgaseif içada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (11,1 mg, 12,1 pmol) e Xantphos (14,1 mg, 24,3 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (51,7 mg, 445 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraida com diclorometano(2x). Os orgânicos combinados foram filtrados sobre uma coluna Chromabond PTS e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (80,0 mg, 42%).
LC-MS (Método 10): Rt = 2,25 min; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.59), 0.008 (0.59), 0.305 (0.60), 0.317 (2.52), 0.330 (2.85), 0.342 (0.85),0.441 (2.48), 0.461 (2.69), 1.206 (0.67), 1.213 (0.65), 1.225 (1.05),
1.237 (0.63), 1.244 (0.63), 2.090 (16.00), 2.178 (3.82),2.328 (0.55), 2.333 (0.40), 2.524 (1.77), 2.633 (15.04), 2.666 (0.52), 2.670 (0.67), 2.675 (0.53), 3.887 (2.67), 3.904 (2.62),6.150 (3.09), 7.963 (2.57), 7.984 (2.87), 8.350 (1.27), 8.370 (1.17), 8.469 (0.92), 9.106 (2.29), 9.447 (0.93).
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950/996
Exemplo 534
6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-{1-(ciclopropilmetil)4-metil-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-lH-pirazol-5il}pirimidin-4-amina
N Nz ch3
N:
/
N
Cl [1698] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (95,5 mg, 393 pmol) e 1- (ciclopropilmetil) -4-metil-3 - [6- (trifluorometil) piridin-3-il] -lH-pirazol-5-amina (128 mg, 432 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,0 mL, 24 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (10,8 mg, 11,8 pmol) e Xantphos (13,6 mg, 23,6 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (50,2 mg, 432 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraida com diclorometano(2x). Os orgânicos combinados foram filtrados sobre uma coluna Chromabond PTS e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 5) para produzir o produto desejado (115mg, 54%) .
LC-MS (Método 10): Rt = 2,52 min; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.314 (2.13), 0.327 (2.32), 0.440 (2.09), 0.460 (2.26), 1.203 (0.63), 1.222 (0.89), 1.241 (0.58), 2.089 (13.43), 2.218 (2.71), 2.229 (3.23), 2.266 (0.74),
2.329 (0.67), 2.651 (16.00), 2.671 (2.69), 2.679 (0.96), 3.886 (2.06), 3.904 (2.09), 7.237 (0.54), 7.259 (0.41), 7.278 (0.48),
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 994/1087
951/996
7.964 (2.18), 7.985 (2.48), 8.347 (1.10), 8.367 (1.02), 8.502 (0.70), 8.719 (0.47), 9.103 (2.10), 9.549 (0.50).
Exemplo 535
N-{1-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-[6-(trifluorometil)piridin-3il]-lH-pirazol-5-il}-6-(4-metóxi-3,5-dimetil-lH-pirazol-lil)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0650
[1699] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4metóxi-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (100 mg, 420 pmol) e 1- (ciclopropilmetil) -4-metil-3 - [6- (trifluorometil) piridin-3-il] -lH-pirazol-5-amina (137 mg, 462 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,2 mL, 26 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (11,5 mg, 12,6 pmol) e Xantphos (14,6 mg, 25,2 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (53,7 mg, 462 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraida com diclorometano(2x). Os orgânicos combinados foram filtrados sobre uma coluna Chromabond PTS e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (92,0 mg, 44%).
LC-MS (Método 10): Rt = 2,24 min; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.47), 0.314 (2.40), 0.325 (2.70), 0.438 (2.40), 0.458 (2.60), 1.202 (0.66), 1.209 (0.63), 1.220 (0.98), 1.238 (0.63), 2.086 (16.00), 2.187 (3.69),
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 995/1087
952/996
2.329 (0.52), 2.524 (1.60), 2.671 (0.56), 3.702 (14.04), 3.883 (2.51), 3.901 (2.45), 7.963 (2.55), 7.984 (2.81), 8.346 (1.28), 8.367 (1.17), 8.454 (1.03), 9.105 (2.42), 9.435 (0.89).
Exemplo 536
N-{3-[4-(difluorometil)fenil]-1-(2-metóxietil)-4-metil-lHpirazol-5-il}-6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0651
[1700] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (67,4 mg, 323 pmol) e 3- [4- (difluorometil) fenil] -1- (2 -metóxietil) -4-metil-lHpirazol-5-amina (100 mg, 355 pmol), e o conteúdo foi suspenso em
1,4-dioxano (1,8 ml, 22 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (8,88 mg, 9,69 pmol) e Xantphos (11,2 mg, 19,4 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (41,3 mg, 355 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 60 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída em água e extraída com diclorometano(2x). Os orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (Método 3) para produzir o produto desejado (66,7 mg, 46%) .
LC-MS (Método 10): Rt = 2,15 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.40), 2.044 (16.00), 2.168 (3.74), 2.188 (1.35), 2.328 (0.50), 2.524 (1.34), 2.630 (14.36), 2.653 (0.65), 2.670 (0.54), 2.675 (0.58), 3.153 (8.78),
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 996/1087
953/996
3.171 (0.64), 3.660 (2.03), 3.674 (4.36), 3.688 (2.26), 4.136 (1.63), 6.141 (3.03), 6.937 (1.44), 7.077 (3.02), 7.217 (1.26),
7.636 (2.88), 7.656 (3.51), 7.844 (2.99), 7.863 (2.50), 8.471 (1.23), 9.339 (2.78) .
Exemplo 537
6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-{3-[4(difluorometil)fenil]-1-(2-metóxietil)-4-metil-lH-pirazol-5il}pirimidin-4-amina
N
Cl
H
N ch3
N:
/
N [1701] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (78,6 mg, 323 pmol) e 3- [4- (dif luorometil) fenil] - 1- (2-metóxietil) -4metil-lH-pirazol-5-amina (100 mg, 355 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,7 ml, 20 mmol). A mistura da reação foi desgaseif icada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (8,88 mg, 9,69 pmol) e Xantphos (11,2 mg, 19,4 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (41,3 mg, 355 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraida com diclorometano(2x). Os orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (Método 4) para produzir o produto desejado (101 mg, 64%).
LC-MS (Método 10): Rt = 2,44 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+
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954/996 ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.074 (0.64), 1.091 (1.30),
1.109 (0.65), 2.043 (14.92), 2.207 (2.62), 2.524 (0.62), 2.648 (16.00), 3.146 (4.92), 3.168 (0.58), 3.375 (0.65), 3.392 (0.63), 3.658 (1.76), 3.672 (3.72), 3.685 (1.95), 4.139 (1.36), 6.938 (1.28), 7.078 (2.66), 7.218 (1.15), 7.636 (2.55), 7.657 (3.21),
7.843 (2.52), 7.863 (2.16), 8.507 (0.71), 9.443 (1.50).
Exemplo 538
6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]-N-{3-[4(difluorometil)fenil]-1-(2-metóxietil)-4-metil-lH-pirazol-5il}pirimidin-4-amina
N
H
N
C / \ N [1702] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [5(difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (85,9 mg, 351 pmol) e 3- [4- (difluorometil) fenil] - 1- (2-metóxietil) 4-metil-lH-pirazol-5-amina (150 mg, 72% de pureza, 386 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,8 mL, 21 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (9,64 mg, 10,5 pmol) e Xantphos (12,2 mg, 21,1 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (44,8 mg, 386 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Quando a conversão não foi completada, a mistura foi novamente tratada com (9,64 mg, 10,5 pmol) e (12,2 mg, 21,1 pmol) e agitada durante 2 horas a 85°C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, foram adicionados 20 mg de fenolato de sódio (0,17 mmol), e a mistura foi agitada durante mais 2 horas a 85°C. A mistura foi
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 998/1087
955/996 purificada por HPLC preparatório (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min / eluente: A = H2O (0,01% HCOOH) , B = acetonitrila / gradiente: 0, 00-5, 00 min = 10% B, 6,50 min = 20% B, 17,0-19,75 min = 100% B, 19,75-23,00 min = 90% B) e subsequente cromatografia flash (coluna: SNAP KP-Sil 10 g, solvente: diclorometano / acetato de etila 88/12 a 100% de
acetato de etila) para produzir 30,2 mg (17% ) do produto
desej ado.
LC-MS (Método 10): Rt = 2,22 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : -0.008 (1.22), 0.008 (1.02),
1.988 (0.53), 2.047 (16.00), 2.278 (2.04) , 2.328 (0.45), 3.139
(3.27), 3.182 (0.43), 3.568 (0.65), 3.657 (1.92) , 3.671 (3.86),
3.685 (2.05), 4.143 (1.34), 6.781 (2.22) , 6.939 (1.44), 7.079
(2.97), 7.219 (1.31), 7.639 (2.83), 7.659 (3.49) , 7.687 (1.42),
7.823 (2.93), 7.848 (2.16), 7.868 (0.57), 9.525 (1.16). (1.85) , 7.959 (1.25), 8.503
Exemplo 539
N-{3-[4-(difluorometil)fenil]-1-(2-metóxietil)-4-metil-lHpirazol-5-il}-6-(4-metóxi-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin4-amina
Figure BR112019007496A2_D0652
[1703] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4metóxi-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (77,1 mg, 323 pmol) e 3- [4- (dif luorometil) fenil] - 1- (2-metóxietil) -4metil-lH-pirazol-5-amina (100 mg, 355 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (1,7 ml, 20 mmol). A mistura da reação foi desgaseif icada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (8,88 mg, 9,69 pmol) e Xantphos
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956/996 (11,2 mg, 19,4 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (41,3 mg, 355 pmol) foi adicionado. 0 frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 120 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraida com diclorometano(2x). Os orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 3) e subsequentemente por cromatografia flash (coluna: SNAP KP-Sil 10 g, solvente: diclorometano / acetato de etila 88/12 a 100% de acetato de etila) para produzir o produto desejado (55,75 mg, 36%).
LC-MS (Método 10): Rt = 2,11 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.51), 0.008 (0.48),
1.525 (0.68), 2.038 (16.00), 2.177 (3.56), 2.328 (0.59), 2.523 (1.69), 2.670 (0.61), 3.151 (9.11), 3.171 (0.53), 3.656 (2.05),
3.670 (4.37), 3.684 (2.60), 3.697 (13.32), 4.134 (1.63), 6.936 (1.39), 7.076 (2.91), 7.217 (1.22), 7.635 (2.91), 7.655 (3.50),
7.841 (3.05), 7.861 (2.49), 8.452 (1.15), 9.325 (2.70).
Exemplo 540
- (3 —{ [6- (4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4il]amino}-4-metóxi-1-metil-lH-pirazol-5-il)benzonitrila
H
N
Λ /)-n Ί
N
H3C [1704] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4cloro-3,5-dimetil-lH- pirazol-l-il) pirimidina (96,8 mg, 398 pmol) e 4- (3-amino-4-metóxi- l-metil-lH-pirazol-5-il) benzonitrila/ (100 mg, 438 pmol), e o conteúdo foi suspenso em
1,4-dioxano (6,0 ml, 70 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (10,9 mg, 11,9 pmol) e Xantphos (13,8 mg, 23,9 pmol)
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 1000/1087
957/996 foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (50,9 mg, 438 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 90 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraída com diclorometano(2x). Os orgânicos combinados foram filtrados sobre uma coluna Chromabond PTS e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (90,0 mg, 49%).
LC-MS (Método 10): Rt = 2,14 min; MS (ESIpos ) : m/z = 435 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (0 • 97) , 2.215 (11.60),
2.328 (0.53), 2.642 (12.80), 2.670 (0.55), 3.560 (16.00) , 3.785
(12.67 ), 7.226 (3.39), 7.341 (0.53), 7.382 ( :0.66) , 7.461 (0.93) ,
7.465 (0.93), 7.478 (0.56), 7.772 (3.27), 7.793 (4.37) , 7.814
(0.48) , 7.820 (0.50), 8.004 (3.92), 8.025 ( 3.22), 8.490 (3.00),
9.550 (1.37) .
Exemplo 541
4—[3—({6—[3,5-dimetil-4-(trifluorometil)-IH-pirazol-l- il]pirimidin-4-il}amino)-4-metóxi-1-metil-lH-pirazol-5il]benzonitrila
Figure BR112019007496A2_D0653
[1705] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6[3,5-dimetil-4- (trifluorometil) -1H- pirazol-l-il] pirimidina (110 mg, 398 pmol) e 4- (3-amino-4- metóxi-l-metil-lH-pirazol-5il) benzonitrila (100 mg, 438 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (6,0 mL, 70 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (10,9 mg, 11,9 pmol) e Xantphos (13,8 mg, 23,9 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 1001/1087
958/996 desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (50,9 mg, 438 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 120 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraída com diclorometano(2x). Os orgânicos combinados foram filtrados sobre uma coluna Chromabond PTS e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (45,0 mg, 24%).
LC-MS (Método 10): Rt = 2,15 min; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (1.99), 2.304 (6.31), 2.328 (0.51), 2.671 (0.40), 2.744 (6.56), 3.564 (16.00), 3.782 (13.19), 7.251 (3.38), 7.772 (3.38), 7.793 (4.07), 8.005 (4.00), 8.026 (3.27), 8.544 (2.94), 9.686 (0.91). Exemplo 542 6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-[3-(5—fluoropiridin-2-il)-1(2-metóxietil)-4-metil-lH-pirazol-5-il]pirimidin-4-amina
Figure BR112019007496A2_D0654
[1706] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (79,6 mg, 381 pmol) e 3- (5—fluoropiridin-2-il) -1- ( 2-metóxietil) -4-metil-lH- pirazol-5-amina (105 mg, 420 pmol), e o conteúdo foi suspenso em
1,4-dioxano (2,5 ml, 29 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (10,5 mg, 11,4 pmol) e Xantphos (13,2 mg, 22,9 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (48,7 mg, 420 pmol) foi
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 1002/1087
959/996 adicionado. 0 frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 60 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraida com diclorometano(2x). Os orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (48,6 mg, 29%).
LC-MS (Método 10): Rt = 2,01 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.49), 0.008 (0.43), 2.142 (16.00), 2.156 (2.93), 2.228 (1.41), 2.328 (0.41), 2.524 (1.12), 2.626 (13.06), 2.664 (1.25), 2.670 (0.46), 3.146 (5.91), 3.659 (1.79), 3.673 (3.75), 3.686 (1.94), 4.147 (1.33), 6.135 (2.31), 7.752 (0.61), 7.759 (0.65), 7.774 (1.32), 7.781 (1.39),
7.796 (0.75), 7.803 (0.77), 7.982 (0.94), 7.994 (1.00), 8.004 (0.85), 8.016 (0.77), 8.464 (0.70), 8.594 (2.23), 8.601 (2.22),
9.333 (2.75) .
Exemplo 543
6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]-N-[3-(5fluoropiridin-2-il)-1-(2-metóxietil)-4-metil-lH-pirazol-5il]pirimidin-4-amina
H
N
C
N=Z / \
N
N Nx [1707] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [5(difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (93,3 mg, 381 pmol) e 3- (5—fluoropiridin-2-il) -1- (2-metóxietil) -4metil-lH-pirazol-5-amina (105 mg, 420 pmol) e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,5 mL, 29 mmol). A mistura da reação foi desgaseif icada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (10,5 mg, 11,4 pmol) e Xantphos (13,2 mg, 22,9 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 1003/1087
960/996 foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (48,7 mg, 420 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 60 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraída com diclorometano(2x). Os orgânicos combinados foram filtrados sobre uma coluna Chromabond PTS e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (32,1 mg, 18%).
LC-MS (Método 10): Rt = 2,12 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.85), 0.008 (0.66), 2.145 (16.00), 2.266 (1.41), 2.323 (0.67), 2.328 (0.82), 2.332 (0.65), 2.523 (1.95), 2.665 (0.54), 2.670 (0.74), 2.675 (0.54),
2.697 (0.51), 3.131 (2.15), 3.656 (1.57), 3.670 (3.12), 3.683 (1.69), 4.152 (1.01), 6.775 (1.77), 7.683 (1.27), 7.757 (0.44),
7.764 (0.52), 7.779 (1.04), 7.787 (1.13), 7.801 (0.66), 7.809 (0.68), 7.819 (2.62), 7.955 (1.15), 7.987 (0.66), 7.999 (0.75),
8.009 (0.70), 8.599 (1.99), 8.606 (2.02), 9.524 (1.07).
Exemplo 544
N-[3-(5—fluoropiridin-2-il)-1-(2-metóxietil)-4-metil-lH-pirazol-
5-il]-6-(4-metóxi-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
H
N
CH
N=Z [1708] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4metóxi-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (91,0 mg, 381 pmol) e 3- (5—fluoropiridin-2-il) -1- (2-metóxietil) -4-metillH-pirazol-5-amina (105 mg, 420 pmol) e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,5 mL, 29 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona)
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 1004/1087
961/996 dipaládio (10,5 mg, 11,4 pmol) e Xantphos (13,2 mg, 22,9 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (48,7 mg, 420 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 120 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraída com diclorometano(2x). Os orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 3) e subsequente cromatografia flash (coluna: SNAP KP_Sil 10g, solvente: diclorometano/acetato de etila 88/12 a 0/100) para produzir o produto desejado (70,0 mg, 41%) .
LC-MS (Método 10): Rt = 1,96 min; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.48), 2.041 (0.40), 2.137 (16.00), 2.166 (2.74), 2.328 (0.48), 2.524 (1.29), 2.671 (0.45), 3.145 (6.73), 3.655 (1.80), 3.670 (3.83), 3.693 (11.51),
4.143 (1.33), 7.751 (0.61), 7.759 (0.66), 7.774 (1.36), 7.781 (1.44), 7.796 (0.79), 7.803 (0.77), 7.981 (0.99), 7.993 (1.07),
8.004 (0.91), 8.015 (0.82), 8.448 (0.88), 8.594 (2.54), 8.601 (2.51), 9.320 (2.68).
Exemplo 545 etil 1- ( 6—{ [3-(5 —fluoropiridin-2-il)-1-(2-metóxietil)-4-metillH-pirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carboxilato
H
N ch3 N=<
[1709] Um frasco de micro-ondas foi carregado com etil 1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH- pirazol-4-carboxilato (107 mg, 381 pmol) e 3- (5—fluoropiridin-2-il) -1- (2
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 1005/1087
962/996 metóxietil) -4-metil-lH-pirazol-5-amina (105 mg, 420 pmol) e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,5 mL, 29 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (10,5 mg, 11,4 pmol) e Xantphos (13,2 mg, 22,9 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (48,7 mg, 420 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 60 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída em água e extraída com diclorometano(2x). Os orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (82,5 mg, 44%) .
LC-MS (Método 10): Rt = 2,18 min; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.283 (2.98), 1.301 (6.03), 1.319 (3.03), 2.145 (16.00), 2.358 (1.75), 2.524 (1.24), 2.671 (0.44), 2.904 (12.52), 3.143 (3.24), 3.659 (1.66), 3.672 (3.33), 3.686 (1.77), 4.146 (1.24), 4.224 (0.97), 4.241 (2.70), 4.259 (2.66), 4.277 (0.92), 7.751 (0.58), 7.758 (0.66), 7.773 (1.29),
7.781 (1.38), 7.795 (0.76), 7.803 (0.74), 7.980 (0.95), 7.991 (1.03), 8.001 (0.91), 8.013 (0.80), 8.538 (0.54), 8.593 (2.56),
8.600 (2.57), 9.512 (1.17) .
Exemplo 546 etil 1—[6—({3—[4—(difluorometil)fenil]-1-(2-metóxietil)-4-metillH-pirazol-5-il]amino)pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-lH-pirazol-4carboxilato
Figure BR112019007496A2_D0655
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 1006/1087
963/996 [1710] Um frasco de micro-ondas foi carregado com etil 1- (6cloropirimidina-4-il) -3,5-dimetil-lH-pirazol-4- carboxilato (227 mg, 808 pmol) e 3- [4- (dif luorometil) fenil] - 1- (2metoxietil) -4-metil-lH-pirazol-5-amina (250 mg, 889 pmol) e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (4,6 mL, 54 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (22,2 mg, 24,2 pmol) e Xantphos (28,0 mg, 48,5 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (103 mg, 889 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 60 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída em água e extraída com diclorometano(2x). Os orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (153 mg, 34%).
LC-MS (Método 10): Rt = 2,29 min; MS (ESIpos ): m/z = = 526 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 ( 0.46) , 1.287 (3.51) ,
1.304 (7.18), 1.322 (3.57), 2.046 ( :16.00) , 2.329 (0.74) , 2.333
(0.68) , 2.368 (2.55), 2.524 (1.47), 2.671 (C ).51), 2 . 908 (13.13),
3.148 (4.42), 3.651 (2.04), 3.659 (2.02), 3.673 (3.92) , 3.687
(2.07) , 4.143 (1.45), 4.228 (1.11), 4.245 ( 3.20) , 4.263 (3.17),
4.281 (1.05), 6.938 (1.40), 7.077 (3.07) , 7.217 (1.30) , 7.342
(1.44) , 7.382 (1.62), 7.461 (2.27), 7.465 ( 2.43), 7.478 (1.44),
7.636 (2.97) , 7.656 (3.64), 7.781 (1.39), 7.790 (1.12) , 7.794
(1.31) , 7.807 (0.98), 7.814 (1.16), 7.821 ( 1.33), 7.841 (2.92) ,
7.861 (2.49) , 8.548 (0.72), 9.518 (1 .09) .
Exempl o 547
4- [5- ( {6-[3,5- dimetil-4-(trifluorometil) -1H- pirazol -1-
il]pir imidin-4 -il}amino)-1,4 -dimetil -lH-pirazol-3-
il]benzonitrila
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 1007/1087
964/996 h3Ç
Figure BR112019007496A2_D0656
ch3
F
Figure BR112019007496A2_D0657
CH3 [1711] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6[3,5-dimetil-4- (trifluorometil) -1H- pirazol-l-il] pirimidina (112 mg, 95% de pureza, 385 pmol) e 4- (5 -amino-1,4-dimetil-lHpirazol-3- il) benzonitrila (100 mg, 90% de pureza, 424 pmol) e o conteúdo foi suspenso em dioxano (1,2 mL). A mistura da reação foi desgaseif içada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (7,06 mg, 7,71 pmol) e XantPhos (8,92 mg, 15,4 pmol) foram adicionados e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min. Por fim, foi adicionado fenolato de sódio (49,2 mg, 424 pmol), o frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante a noite enquanto era agitado vigorosamente. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida com dimetil sulfóxido e o sólido precipitado foi coletado por filtração. O sólido foi redissolvido em diclorometano e purificado por cromatografia flash em coluna (gradiente SNAP Ultra 10g, ciclo-hexano / EtOAc) para produzir o produto desejado (16 mg, 9% de rendimento).
LC-MS (método 11): Rt = 1,51 min; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0, 008 (1, 01), 0, 008 (1,04), 1,235 (1,57), 1,489 (0,41), 2,076 (13,10), 2,193 (0,92), 2,285 (1,24), 2,309 (2,21), 2,759 (6,27), 3,702 (7,50), 7,896 (16,00), 8,554 (0,49) , 9, 670 (0,77) .
Exemplo 548
6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]-N-{1,4-dimetil-3[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-lH-pirazol-5-il}pirimidin-4amina
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965/996 ch3
CH
Figure BR112019007496A2_D0658
F F
N
CH3
N— / N y [1712] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [5(difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (108 mg, 443 pmol) e 1,4-dimetil-3- [6- (trifluorometil) piridin-3-il] lH-pirazol-5-amina (125 mg, 488 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,3 ml, 27 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (12,2 mg, 13,3 pmol) e Xantphos (15,4 mg, 26,6 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseifiçada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (56,6 mg, 488 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 120 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraída com DCM (2x) . Os orgânicos combinados foram filtrados sobre uma coluna Chromabond PTS e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (83,0 mg, 36%).
LC-MS (Método 10): Rt = 2,15 min; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.64), 0.008 (0.57),
1.091 (0.54), 1.647 (0.82), 2.104 (16.00), 2.295 (2.73), 3.727 (8.48), 6.796 (2.66), 7.369 (0.64), 7.385 (0.60), 7.399 (0.76),
7.685 (1.20), 7.821 (2.45), 7.959 (2.68), 7.980 (2.34), 8.337 (1.02), 8.358 (0.94), 8.512 (0.61), 9.097 (1.76), 9.673 (1.14). Exemplo 549 6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-{1,4-dimetil-3-[6(trifluorometil)piridin-3-il]-lH-pirazol-5-il}pirimidin-4-amina
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966/996
CH
I
Figure BR112019007496A2_D0659
F F
N CH3
CH3 [1713] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (94,0 mg, 451 pmol) e
1,4-dimetil-3- [6- (trifluorometil) piridina -3-il] -IH-pirazol-
5- amina (127 mg, 496 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (2,3 ml, 27 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (12,4 mg, 13,5 pmol) e Xantphos (15,6 mg, 27,0 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (57,5 mg, 496 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 120 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída em água e extraída com DCM (2x) . Os orgânicos combinados foram filtrados sobre uma coluna Chromabond PTS e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (90,0 mg, 47%).
LC-MS (Método 10): Rt = 2,06 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.71), 0.008 (0.69), 1.074 (0.73), 1.091 (1.48), 1.109 (0.74), 2.101 (16.00), 2.183 (4.74), 2.635 (13.30), 3.375 (0.75), 3.392 (0.74), 3.720 (12.00), 6.154 (2.94), 7.957 (2.23), 7.978 (2.51), 8.332 (1.18), 8.353 (1.08), 8.479 (1.08), 9.096 (1.96), 9.491 (2.40). Exemplo 550
6- (4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-{1,4-dimetil-3-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-lH-pirazol-5-il}pirimidin-4-amina
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 1010/1087
967/996
Figure BR112019007496A2_D0660
[1714] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (110 mg, 454 pmol) e 1,4-dimetil-3- [6- (trifluorometil) piridin-3-il] -1Hpirazol-5-amina (128 mg, 500 pmol), e o conteúdo foi suspenso em
1,4-dioxano (2,4 ml, 28 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (12,5 mg, 13,6 pmol) e Xantphos (15,8 mg, 27,2 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (58,0 mg, 500 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 120 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraida com DCM (2x) . Os orgânicos combinados foram filtrados sobre uma coluna Chromabond PTS e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (90,0 mg, 43%).
LC-MS (Método 10): Rt = = 2,36 min; MS (ESIpos: ) : m/z = 463 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, DMSO- -d6) δ [ppm]: -0.008 ( 0.68), 0.008 (0.65) ,
1.074 (1.20), 1.091 ( 2.45), 1.109 (1.23), 2.086 (2.01] I, 2.099
(15.27), 2.222 (3.70 ) , 2. 265 (0. 77), 2. 652 ( 16.00) , 2.678
(0.78), 3.357 (0.44), 3.375 (1.22), 3.392 (1 .19) , 3.721 (10.57),
7.957 (2.14), 7.978 ( (0.97), 9.094 (2.06), Exemplo 551 2.37), 9.593 8.331 (1.41) . (1.10), 8.354 (1.01] I, 8.515
N-{1,4-dimetil-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-lH-pirazol-5il}-6-(4-metóxi-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina
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Figure BR112019007496A2_D0661
[1715] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4metóxi-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (108 mg, 454 pmol) e 1,4-dimetil-3- [6- (trifluorometil) piridin-3-il] -1Hpirazol-5-amina (128 mg, 500 pmol), e o conteúdo foi suspenso em
1,4-dioxano (2,4 ml, 28 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (12,5 mg, 13,6 pmol) e Xantphos (15,8 mg, 27,2 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (58,0 mg, 500 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 120 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída em água e extraída com DCM (2x) . Os orgânicos combinados foram filtrados sobre uma coluna Chromabond PTS e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (128,0 mg, 61%).
LC-MS (Método 10): Rt = 2,06 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.62), 0.008 (0.57), 1.074 (0.62), 1.091 (1.28), 1.109 (0.64), 2.096 (16.00), 2.193 (4.52), 3.375 (0.64), 3.392 (0.63), 3.706 (15.37), 3.716 (12.45), 7.957 (2.16), 7.978 (2.44), 8.331 (1.17), 8.335 (1.15), 8.351 (1.06), 8.462 (1.05), 9.091 (1.92), 9.478 (2.36). Exemplo 552 6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]-N-{1,4-dimetil-5[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-lH-pirazol-3-il}pirimidin-4amina
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969/996
Ν Η ~ Ν Ν
Figure BR112019007496A2_D0662
F F ch3 n<^,n
Ν= /
Ν y ch3 [1716] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [5(difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (104 mg, 426 pmol) e 1,4-dimetil-5- [6- (trifluorometil) piridin-3-il] lH-pirazol-3-amina (120 mg, 468 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,5 ml, 29 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (11,7 mg, 12,8 pmol) e Xantphos (14,8 mg, 25,5 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (54,4 mg, 468 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 120 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraida com DCM (2x) . Os orgânicos combinados foram filtrados sobre uma coluna Chromabond PTS e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (45,0 mg, 23%).
LC-MS (Método 10): Rt = 2,13 min; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.921 (11.83), 2.300 (13.63), 3.775 (0.75), 3.787 (16.00), 6.777 (3.73), 7.462 (0.88), 7.694 (1.18), 7.830 (2.44), 7.966 (1.05), 8.078 (2.14), 8.098 (2.63),
8.262 (1.47), 8.267 (1.40), 8.283 (1.19), 8.287 (1.15), 8.491 (2.74), 8.929 (2.27), 8.934 (2.19), 9.680 (1.90).
Exemplo 553 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-{1,4-dimetil-5-[6(trifluorometil)piridin-3-il]-lH-pirazol-3-il}pirimidin-4-amina
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Figure BR112019007496A2_D0663
[1717] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- (4cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (103 mg, 426 pmol) e 1,4-dimetil-5- [6- (trifluorometil) piridin-3-il] -1Hpirazol-3-amina (120 mg, 468 pmol), e o conteúdo foi suspenso em
1,4-dioxano (2,5 ml, 29 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (11,7 mg, 12,8 pmol) e Xantphos (14,8 mg, 25,5 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (54,4 mg, 468 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 120 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraída com DCM (2x) . Os orgânicos combinados foram filtrados sobre uma coluna Chromabond PTS e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 4) para produzir o produto desejado (45,0 mg, 23%).
LC-MS (Método 10): Rt = 2,32 min; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.48), 1.917 (13.01), 2.227 (14.26), 2.645 (15.36), 3.776 (16.00), 7.433 (1.18), 8.074 (2.10), 8.095 (2.54), 8.256 (1.52), 8.260 (1.44), 8.276 (1.19), 8.280 (1.14), 8.496 (2.78), 8.923 (2.28), 9.592 (2.31). Exemplo 554 4 -[5 -({6-[5 - (difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4il}amino)-1-(2-metóxietil)-4-metil-lH-pirazol-3-il]benzonitrila
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Figure BR112019007496A2_D0664
Figure BR112019007496A2_D0665
[1718] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [5(difluorometil) -3-metil-lH- pirazol-l-il] pirimidina (104 mg, 426 pmol) e 4- [5-amino-l- (2 -metóxietil) -4-metil-lH-pirazol3- il] benzonitrila (120 mg, 468 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4-dioxano (2,5 ml, 29 mmol). A mistura da reação foi desgaseif icada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (11,7 mg, 12,8 pmol) e Xantphos (14,8 mg, 25,5 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (54,4 mg, 468 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 120 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraida com DCM (2x) . Os orgânicos combinados foram filtrados sobre uma coluna Chromabond PTS e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir o produto desejado (55,0 mg, 27%).
LC-MS (Método 10): Rt = 2,12 min; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.66), 0.008 (1.01), 2.061 (16.00), 2.284 (2.35), 2.699 (0.46), 3.138 (3.50), 3.177 (0.72), 3.660 (1.89), 3.674 (3.65), 3.687 (1.95), 4.154 (1.33), 6.783 (2.35), 7.684 (1.33), 7.819 (2.70), 7.911 (10.45), 7.956 (1.33), 8.500 (0.74), 9.552 (1.20). Exemplo 555 4 - [ 5-{ [6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-il]amino} -1(2-metóxietil)-4-metil-lH-pirazol-3-il]benzonitrila
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Figure BR112019007496A2_D0666
[1719] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (88,8 mg, 426 pmol) e 4- [5-amino-l- (2-metóxietil) - 4-metil-lH-pirazol-3-il] benzonitrila (120 mg, 468 pmol), e o conteúdo foi suspenso em
1,4-dioxano (2,5 ml, 29 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (11,7 mg, 12,8 pmol) e Xantphos (14,8 mg, 25,5 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (54,4 mg, 468 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 120 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraida com DCM (2x) . Os orgânicos combinados foram filtrados sobre uma coluna Chromabond PTS e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 2) para produzir o produto desejado (94,0 mg, 49%).
LC-MS (Método 10) : Rt = 2,03 min; MS (ESIpos ) : m/z = 429 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 ( 0.79) , 0.008 (0.71) ,
1.646 (0.74), 2.059 (16.00), 2.169 (3.65), 2.628 (13.61) i, 3.150
(8.75) , 3.663 (1.95), 3.677 (4.13), 3.691 ( 2.14), 4.147 (1.58),
6.143 (2.93) , 7.369 (0.53), 7.385 (0.52) , 7.398 (0.65) , 7.885
(0.71) , 7.907 (13.16), 7.932 (0.63) , 8.466 ( [1.11) , 9.367 (2.73).
Exemplo 556 metil [1- ( 6—{ [1-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il]carbamato
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Figure BR112019007496A2_D0667
CH [1720] Uma solução de tert-butil [6- (4-amino-3,5-dimetil-lH- pirazol-1- il) pirimidin-4-il] [1- (ciclopropilmetil) -3- (4fluorofenil) -4 -metil-lH-pirazol-5-il] carbamato (125 mg, 235 pmol) e metil carbocloridato (33,3 mg, 352 pmol) em diclorometano (2,5 mL) foi tratada com trietilamina (65 pl, 470 pmol) e agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com diclorometano. A fase orgânica foi secada em Chromabond PTS e concentrada sob pressão reduzida. O residue foi dissolvido em ácido clorídrico 4 M em dioxano e agitado durante 30 min em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 3) para produzir 36,1 mg (31%) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 1,91 min; MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.43), 0.291 (2.21), 0.304 (2.41), 0.422 (2.29), 0.442 (2.44), 1.073 (1.12), 1.091 (2.32), 1.109 (1.16), 1.175 (0.62), 1.182 (0.60), 1.194 (0.95),
1.206 (0.57), 1.213 (0.58), 2.009 (14.04), 2.075 (2.58), 2.488 (16.00), 3.357 (0.40), 3.375 (1.15), 3.392 (1.11), 3.631 (3.56), 3.829 (2.05), 3.846 (2.01), 7.251 (2.19), 7.274 (4.44), 7.296 (2.36), 7.717 (1.37), 7.731 (1.81), 7.751 (1.26), 8.468 (0.63),
8.694 (0.76) , 9.394 (0.55) . Exemplo 557 1- ( 6—{ [3- (5 —fluoropiridin-2-il)-1-(2-metóxietil)-4-metil-lHpirazol-5-il]amino}pirimidin-4-il)-N,N,3,5-tetrametil-lHpirazol-4-carboxamida
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974/996
H3C
Figure BR112019007496A2_D0668
[1721] Uma solução de 1-( 6-{ [ 3-(5-fluoropiridin-2-il)-1-(2metóxietil) -4-metil-lH-pirazol-5-il] amino}pirimidin-4-il)-3,5dimetil-lH-pirazol-4-ácido carboxilico (26,6 mg, 57,0 pmol) e Nmetilmetanamina (57 pl, 2,0 M em tetra-hidrofurano, 110 pmol) em dimetilf ormamida (1,0 ml, 13 mmol) foi tratada com N,Ndiisopropiletilamina (30, 170 pmol) e (l-[Bis (dimetilamino) metileno] -1H-1,2,3- triazolo [4,5-b] piridinio 3-óxido hexafluorofosfato) (32,5 mg, 85,5 pmol), e a mistura foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com água e extraida com DCM. A fase orgânica foi filtrada em Chromabond PTS concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por purificação de HPLC preparatório (método 7) para produzir 19,3 mg (68%) do produto desejado.
LC-MS (Método 10): Rt = 1,56 min; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+
^-H-NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ [ppm]: -0.008 (0.50), 1.073 (0.55),
1.091 (1.10), 1.109 (0.55), 2.146 ( 16.00), 2.583 (15.20) , 2.902
(2.60) , 2.975 (2.87) , 3.148 (4.51), 3.375 (0.55), 3.392 (0.55),
3.661 (1.62), 3.675 (3.35), 3.688 (1.76), 4.151 (1.10) , 7.754
(0.54) , 7.761 (0.60) , 7.776 (1.20), 7.783 (1.30), 7.798 (0.71),
7.805 (0.74) , 7.984 (0.81), 7.995 (0.86), 8.006 (0.76) , 8.017
(0.69) , 8.500 (0.52), 8.595 (2.23), 8.602 (2.24), 9.416 ( 1.72) .
Exemplo 558
1-[6-({3-[4-(difluorometil)fenil]-1-(2-metóxietil)-4-metil-1Hpirazol-5-il]amino)pirimidin-4-il]-N,N,3,5-tetrametil-lHpirazol-4-carboxamida
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975/996
Figure BR112019007496A2_D0669
[1722] Uma solução de 1- [6 - ({3- [4- (difluorometil) fenil] 1- (2- metóxietil) -4-metil-lH-pirazol-5-il} amino) pirimidin-4il]-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-ácido carboxilico (57,7 mg, 116 pmol) e N-metilmetanamina (120, 2,0 M, 230 pmol) em dimetilf ormamida (1,0 mL, 13 mmol) foi tratada com N,Ndiisopropiletilamina (61 pl, 350 pmol) e hexafluorofosfato de 3[bis (dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo [4,5-b] piridinio (66,1 mg, 174 pmol), e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com água e extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por purificação de HPLC preparatório (método 7) para produzir 41,0 mg (67%) do produto desej ado.
LC-MS (Método 10): Rt = 1,75 min; MS (ESIpos): m/z = 525 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.55), 0.008 (0.42), 1.074 (0.58), 1.091 (1.19), 1.109 (0.60), 2.047 (14.98), 2.149 (2.50), 2.586 (16.00), 2.907 (2.88), 2.977 (3.11), 3.155 (6.39),
3.375 (0.60), 3.392 (0.58), 3.662 (1.87), 3.676 (3.98), 3.690 (2.07), 4.142 (1.36), 6.938 (1.35), 7.078 (2.85), 7.218 (1.21),
7.636 (2.62), 7.657 (3.25), 7.844 (2.54), 7.864 (2.13), 8.505 (0.69), 9.421 (1.68).
Exemplo 559 6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N-{1,4-dimetil-5-[6(trifluorometil)piridin-3-il]-lH-pirazol-3-il}pirimidin-4-amina
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976/996
Figure BR112019007496A2_D0670
[1723] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6(3,5-dimetil-lH-pirazol-l- il) pirimidina (88,8 mg, 426 pmol) e
1,4-dimetil-5- [6- (trifluorometil) piridina -3-il] -IH-pirazol3-amina (120 mg, 468 pmol), e o conteúdo foi suspenso em 1,4dioxano (2,5 ml, 29 mmol) . A mistura da reação foi desgaseificada com Ar durante 3 min. Tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (11,7 mg, 12,8 pmol) e Xantphos (14,8 mg, 25,5 pmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 1 min e aquecida a 85°C. A esta temperatura e fenolato de sódio (54,4 mg, 468 pmol) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido a 85 ° C durante 120 minutos enquanto era agitado vigorosamente. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluida em água e extraida com DCM (2x) . Os orgânicos combinados foram filtrados sobre uma coluna Chromabond PTS e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (método 7) e subsequentemente por cromatografia flash em silica gel (coluna: Kp Sil 10 g, solvente: diclorometano / acetato de etila 1:1). O produto puro foi resolvido em DCM e secado para produzir o produto desejado (56,0 mg, 31%) .
LC-MS (Método 10): Rt = 1,98 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+ ^-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1, 915 (13, 61), 2,189 (14,40), 2, 626 (12,12), 3,776 (16, 00), 5,754 (0, 95), 6, 137 (3,54), 7,403 (1, 84), 8, 074 (2,01), 8, 094 (2,46), 8,256 (1,36), 8,260 (1,34), 8,276 (1, 07), 8,281 (1, 09), 8,461 (3,43), 8, 923 (2,26), 8, 928 (2,24), 9, 469 (2,72).
SEÇÃO EXPERIMENTAL - ENSAIOS BIOLÓGICOS Investigações biológicas
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977/996 [1724] Os experimentos de teste do exemplo descritos aqui servem para ilustrar a presente invenção, que não está limitada aos exemplos fornecidos.
[1725] Os seguintes ensaios podem ser utilizados para ilustrar a utilidade comercial dos compostos de acordo com a presente invenção.
[1726] Exemplos foram testados em ensaios biológicos uma ou mais vezes. Quando testados mais de uma vez, os dados são informados como valores médios ou como valores intermediários, nos quais • o valor médio, também referido como valor médio aritmético, representa a soma dos valores obtidos divididos pelo número de vezes testado, e • o valor intermediário representa o número médio do grupo de valores quando classificados em ordem ascendente ou descendente.
[1727] Se o número de valores no conjunto de dados for impar, o intermediário será o valor médio. Se o número de valores no conjunto de dados for par, o intermediário será a média aritmética dos dois valores médios.
[1728] Os exemplos foram sintetizados uma ou mais vezes, quando sintetizados mais de uma vez, os dados dos ensaios biológicos representam valores médios calculados com o uso dos conjuntos de dados obtidos de testes de um ou mais lote sintético.
[1729] A atividade in vitro dos compostos da presente invenção pode ser demonstrada nos seguintes ensaios: Ensaios biológicos:
[1730] Para medir a atividade Npt2a em um ensaio baseado em células, foi gerada uma linhagem celular CHO estável com expressão de Npt2a indutivel. Portanto, as células CHO T-Rex (cat. life technologies R718-07) foram estavelmente transfectadas com NPT2a humano induzivel por doxiciclina(pcDNA5TO-hNpt2a). As células CHO T-REx hNpt2a obtidas foram cultivadas rotineiramente em MEM/F12 da Dulbecco (4,5 g/1 Glucose, Gibco cat. 21331-020; 500mL) suplementado com 10 ml de Glutamax lOOx, piruvato de sódio (7 mL de solução 100 mM), HEPES (10 mL de solução 1 M) , bicarbonate de sódio (10 mL
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978/996 de solução a 7,5%), 10% Soro bovino fetal livre de tetraciclina (Clontech cat. 631106, 500 ml), Penicilina-Estreptomicina (5 mL de Solução lOOx), Blasticidina lOpg/mL e 400 pg/mL de Higromicina.
[1731] A atividade de Npt2a foi detectada seguindo a despolarização do potencial de membrana celular por influxo de fosfato de sódio utilizando o kit de corante de potencial de membrana fluorescente BLUE (Molecular devices cat. R8034). Para medições de atividade de Npt2a, as células CHO T-Rex hNpt2a foram semeadas em placas de microtitulação de 1536 poços (GREINER Bio-One cat. 782092) com 750 células/poço em 7 pl/w de meio completo (2% de FBS livre de tetraciclina, 2% Poli-DLisina) sem agentes seletivos + Doxiciclina 0,5 pg / mL para induzir a expressão do gene Npt2a, e cultivadas por 24h 37, 5% de dióxido de carbono.
[1732] No dia do experimento, preparou-se uma solução de carregamento de MPdy Ix por meio de nova suspensão de 15 mg de pó Blue MPdye em 10 mL de tampão NHE isento de sódio (N-Metil-Dglucamina 140 mM, KC1 5,4 mM, CaCl 2 1 mM, D 11 mM (+) - Glucose sem água, MgC12 1,2 mM, HEPES 10 mM, pH 7,4 (ajustado com ácido clorídrico); filtrado estéril). 5 pl de meio foram removidos das placas por manipulação robótica, depois foram adicionados 5 pL/poço de tampão de NHE isento de sódio. Após incubação durante 2 min, esta etapa de lavagem foi repetida uma vez. Em seguida, 5 pL/w de tampão foram removidos das placas, e as células foram incubadas durante 5 min em temperatura ambiente com 5 pL/w de solução de carregamento MPdye (Ix em tampão de NHE isento de sódio). Os compostos de teste foram adicionados às células em concentrações finais de teste entre 50 pM e 1 nM (0,6 pL/poço, DMSO final a 0,6%, preparado em solução de carregamento MPDye) e incubados durante 5 min. em temperatura ambiente.
[1733] As placas foram analisadas com um dispositivo CCD interno usando um filtro 510-545nm/Àem 565-625nm. A fluorescência foi detectada por 15 segundos (medição de fundo Ml) . A atividade de Npt2a foi desencadeada pela adição de 2 pL/poço de 30 mM Na+ e 1
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979/996 mM de fosfato (preparado em uma mistura de tampão de NHE livre de Na+ e tampão de NHE 140 mM Na+). A fluorescência foi seguida por 2-3 min (medida de despolarização M2). Os dados foram normalizados para o número de células e eficiência de carregamento de corante, calculando M2/M1. Este quociente foi traçado em relação à concentração do composto de teste. Foi usado Graph Pad Prism ou software equivalente interno para criar curvas sigmoidais de resposta à dose (inclinação variável) e determinar os valores de IC50.
Tabela 1: Resultados do ensaio sobre a atividade em Npt2a humano
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980/996
Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
Exemplo 1 4,48
Exemplo 2 12
Exemplo 3 13
Exemplo 4 28,3
Exemplo 5 27,5
Exemplo 6 49
Exemplo 7 36
Exemplo 8 38
Exemplo 9 40
Exemplo 10 33,7
Exemplo 11 50,3
Exemplo 12 50
Exemplo 13 61, 9
Exemplo 14 70
Exemplo 15 72
Exemplo 16 81
Exemplo 17 100
Exemplo 18 110
Exemplo 19 110
Exemplo 20 120
Exemplo 21 140
Exemplo 22 150
Exemplo 23 315
Exemplo 24 310
Exemplo 25 1070
Exemplo 26 460
Exemplo 27 460
Exemplo 28 490
Exemplo 29 1420
Exemplo 30 620
Exemplo 31 670
Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
Exemplo 32 690
Exemplo 33 1000
Exemplo 34 1000
Exemplo 35 1400
Exemplo 36 1700
Exemplo 37 1700
Exemplo 38 2350
Exemplo 39 3,2
Exemplo 40 2760
Exemplo 41 11
Exemplo 42 7, 67
Exemplo 43 144
Exemplo 44 5,35
Exemplo 45 29
Exemplo 46 6, 5
Exemplo 47 89
Exemplo 48 310
Exemplo 49 310
Exemplo 50 160
Exemplo 51 100
Exemplo 52 83
Exemplo 53 11,3
Exemplo 54 90,3
Exemplo 55 133
Exemplo 56 20,5
Exemplo 57 117
Exemplo 58 760
Exemplo 59 12
Exemplo 60 43
Exemplo 61 4,4
Exemplo 62 135
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981/996
Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
Exemplo 63 7, 65
Exemplo 64 6, 25
Exemplo 65 130
Exemplo 66 87
Exemplo 67 3,45
Exemplo 68 31,5
Exemplo 69 8,4
Exemplo 70 36
Exemplo 71 50
Exemplo 72 15,4
Exemplo 73 15,7
Exemplo 74 1260
Exemplo 75 42
Exemplo 76 190
Exemplo 77 2230
Exemplo 78 247
Exemplo 79 31
Exemplo 80 44
Exemplo 81 11
Exemplo 82 1500
Exemplo 83 1300
Exemplo 84 75,5
Exemplo 85 130
Exemplo 86 50
Exemplo 87 32
Exemplo 88 28,5
Exemplo 89 4,8
Exemplo 90 133
Exemplo 91 5,73
Exemplo 92 820
Exemplo 93 29
Exemplo 94 2500
Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
Exemplo 95 63,5
Exemplo 96 110
Exemplo 97 75
Exemplo 98 51
Exemplo 99 50
Exemplo 100 360
Exemplo 101 11,5
Exemplo 102 7,3
Exemplo 103 64
Exemplo 104 150
Exemplo 105 235
Exemplo 106 120
Exemplo 107 293
Exemplo 108 94
Exemplo 109 50,3
Exemplo 110 22
Exemplo 111 360
Exemplo 112 59, 5
Exemplo 113 32
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982/996
Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
Exemplo 114 290
Exemplo 115 <1, 6
Exemplo 116 92,5
Exemplo 117 19
Exemplo 118 7,0
Exemplo 119 870
Exemplo 120 1450
Exemplo 121 <1, 6
Exemplo 122 25
Exemplo 123 395
Exemplo 124 155
Exemplo 125 20,3
Exemplo 126 975
Exemplo 127 1200
Exemplo 128 1300
Exemplo 129 78
Exemplo 28
Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
130
Exemplo 131 1600
Exemplo 132 39
Exemplo 133 57
Exemplo 134 180
Exemplo 135 700
Exemplo 136 360
Exemplo 137 71
Exemplo 138 150
Exemplo 139 130
Exemplo 140 23
Exemplo 141 3
Exemplo 142 3
Exemplo 143 415
Exemplo 144 520
Exemplo 145 170
Exemplo 146 126
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983/996
Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
Exemplo 147 3
Exemplo 148 80
Exemplo 149 7
Exemplo 150 3
Exemplo 151 390
Exemplo 152 6
Exemplo 153 410
Exemplo 154 3
Exemplo 155 9
Exemplo 156 2
Exemplo 157 6
Exemplo 158 4
Exemplo 159 8
Exemplo 160 1110
Exemplo 161 2
Exemplo 162 97
Exemplo 71
Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
163
Exemplo 164 11
Exemplo 165 3
Exemplo 166 9
Exemplo 167 550
Exemplo 168 15
Exemplo 169 690
Exemplo 170 440
Exemplo 171 12
Exemplo 172 57
Exemplo 173 16
Exemplo 174 33
Exemplo 175 14
Exemplo 176 13
Exemplo 177 41
Exemplo 178 26
Exemplo 179 170
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984/996
Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
Exemplo 180 47
Exemplo 181 1500
Exemplo 182 106
Exemplo 183 930
Exemplo 184 1200
Exemplo 185 27
Exemplo 186 60
Exemplo 187 10
Exemplo 188 710
Exemplo 189 74
Exemplo 190 210
Exemplo 191 3
Exemplo 192 16
Exemplo 193 51
Exemplo 194 1300
Exemplo 195 3
Exemplo 2
Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
196
Exemplo 197 28
Exemplo 198 12
Exemplo 199 36
Exemplo 200 8
Exemplo 201 6
Exemplo 202 13
Exemplo 203 1400
Exemplo 204 3
Exemplo 205 20
Exemplo 206 9
Exemplo 207 18
Exemplo 208 465
Exemplo 209 18
Exemplo 210 13
Exemplo 211 200
Exemplo 212 1170
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985/996
Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
Exemplo 213 2
Exemplo 214 86
Exemplo 215 250
Exemplo 216 12
Exemplo 217 2
Exemplo 218 32
Exemplo 219 <1, 6
Exemplo 220 320
Exemplo 221 6
Exemplo 222 44
Exemplo 223 36
Exemplo 224 47
Exemplo 225 8
Exemplo 226 190
Exemplo 227 16
Exemplo 228 210
Exemplo 350
Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
229
Exemplo 230 830
Exemplo 231 2
Exemplo 232 6
Exemplo 233 29
Exemplo 234 28
Exemplo 235 3
Exemplo 236 3
Exemplo 237 15
Exemplo 238 83
Exemplo 239 290
Exemplo 240 18
Exemplo 241 7
Exemplo 242 21
Exemplo 243 28
Exemplo 244 8
Exemplo 245 660
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986/996
Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
Exemplo 246 340
Exemplo 247 29
Exemplo 248 182
Exemplo 249 22
Exemplo 250 21
Exemplo 251 14
Exemplo 252 48
Exemplo 253 67
Exemplo 254 150
Exemplo 255 2
Exemplo 256 35
Exemplo 257 74
Exemplo 258 2800
Exemplo 259 50
Exemplo 260 140
Exemplo 261 20
Exemplo 33
Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
262
Exemplo 263 111
Exemplo 264 500
Exemplo 265 180
Exemplo 266 410
Exemplo 267 27
Exemplo 268 8
Exemplo 269 53
Exemplo 270 12
Exemplo 271 39
Exemplo 272 340
Exemplo 273 120
Exemplo 274 44
Exemplo 275 1050
Exemplo 276 25
Exemplo 277 150
Exemplo 278 86
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987/996
Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
Exemplo 279 11
Exemplo 280 16
Exemplo 281 16
Exemplo 282 73
Exemplo 283 21
Exemplo 284 25
Exemplo 285 140
Exemplo 286 93
Exemplo 287 5
Exemplo 288 16
Exemplo 289 23
Exemplo 290 170
Exemplo 291 110
Exemplo 292 240
Exemplo 293 570
Exemplo 294 1400
Exemplo 13
Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
295
Exemplo 296 117
Exemplo 297 1430
Exemplo 298 17
Exemplo 299 5
Exemplo 300 88
Exemplo 301 92
Exemplo 302 9
Exemplo 303 47
Exemplo 304 6
Exemplo 305 27
Exemplo 306 60
Exemplo 307 560
Exemplo 308 23
Exemplo 309 44
Exemplo 310 21
Exemplo 311 340
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988/996
Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
Exemplo 312 10
Exemplo 313 36
Exemplo 314 9
Exemplo 315 99
Exemplo 316 81
Exemplo 317 450
Exemplo 318 790
Exemplo 319 82
Exemplo 320 71
Exemplo 321 16
Exemplo 322 4
Exemplo 323 660
Exemplo 324 270
Exemplo 325 1100
Exemplo 326 4
Exemplo 327 4
Exemplo 4
Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
328
Exemplo 329 67
Exemplo 330 22
Exemplo 331 2800
Exemplo 332 1900
Exemplo 333 54
Exemplo 334 41
Exemplo 335 51
Exemplo 336 1650
Exemplo 337 66
Exemplo 338 7
Exemplo 339 8
Exemplo 340 12
Exemplo 341 17
Exemplo 342 2
Exemplo 343 6
Exemplo 344 5
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Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
Exemplo 345 7
Exemplo 346 4
Exemplo 347 23
Exemplo 348 15
Exemplo 349 49
Exemplo 350 1300
Exemplo 351 65
Exemplo 352 25
Exemplo 353 5
Exemplo 354 135
Exemplo 355 20
Exemplo 356 2
Exemplo 357 32
Exemplo 358 10
Exemplo 359 15
Exemplo 360 6
Exemplo 31
Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
361
Exemplo 362 220
Exemplo 363 150
Exemplo 364 5
Exemplo 365 61
Exemplo 366 150
Exemplo 367 40
Exemplo 368 7
Exemplo 369 420
Exemplo 370 2400
Exemplo 371 240
Exemplo 372 7
Exemplo 373 5
Exemplo 374 63
Exemplo 375 40
Exemplo 376 8
Exemplo 377 205
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Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
Exemplo 378 2550
Exemplo 379 880
Exemplo 380 170
Exemplo 381 8
Exemplo 382 35
Exemplo 383 5
Exemplo 384 30
Exemplo 385 4
Exemplo 386 12
Exemplo 387 70
Exemplo 388 64
Exemplo 389 130
Exemplo 390 25
Exemplo 391 13
Exemplo 392 18
Exemplo 393 180
Exemplo 71
Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
394
Exemplo 395 19
Exemplo 396 16
Exemplo 397 92
Exemplo 398 25
Exemplo 399 6
Exemplo 400 6
Exemplo 401 1400
Exemplo 402 55
Exemplo 403 12
Exemplo 404 13
Exemplo 405 14
Exemplo 406 3
Exemplo 407 29
Exemplo 408 6
Exemplo 409 140
Exemplo 410 2
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Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
Exemplo 411 150
Exemplo 412 12
Exemplo 413 4
Exemplo 414 3
Exemplo 415 1150
Exemplo 416 1150
Exemplo 417 27
Exemplo 418 65
Exemplo 419 14
Exemplo 420 24
Exemplo 421 410
Exemplo 422 240
Exemplo 423 55
Exemplo 424 370
Exemplo 425 415
Exemplo 426 59
Exemplo 15
Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
427
Exemplo 428 550
Exemplo 429 17
Exemplo 430 45
Exemplo 431 69
Exemplo 432 320
Exemplo 433 1500
Exemplo 434 7
Exemplo 435 5
Exemplo 436 10
Exemplo 437 21
Exemplo 438 16
Exemplo 439 39
Exemplo 440 97
Exemplo 441 21
Exemplo 442 8
Exemplo 443 11
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 1035/1087
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Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
Exemplo 444 120
Exemplo 445 12
Exemplo 446 12
Exemplo 447 560
Exemplo 448 440
Exemplo 449 8
Exemplo 450 660
Exemplo 451 78
Exemplo 452 16
Exemplo 453 18
Exemplo 454 11
Exemplo 455 165
Exemplo 456 41
Exemplo 457 130
Exemplo 458 1550
Exemplo 459 46
Exemplo 98
Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
460
Exemplo 461 170
Exemplo 462 25
Exemplo 463 34
Exemplo 464 2
Exemplo 465 170
Exemplo 466 11
Exemplo 467 69
Exemplo 468 300
Exemplo 469 5
Exemplo 470 3
Exemplo 471 7
Exemplo 472 880
Exemplo 473 160
Exemplo 474 234
Exemplo 475 215
Exemplo 476 29
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 1036/1087
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Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
Exemplo 477 98
Exemplo 478 45
Exemplo 479 18
Exemplo 480 375
Exemplo 481 1400
Exemplo 482 52
Exemplo 483 1250
Exemplo 484 36
Exemplo 485 1350
Exemplo 486 59
Exemplo 487 150
Exemplo 488 65
Exemplo 489 270
Exemplo 490 6
Exemplo 491 220
Exemplo 492 13
Exemplo 625
Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
493
Exemplo 494 190
Exemplo 495 11
Exemplo 496 230
Exemplo 497 3
Exemplo 498 1310
Exemplo 499 3150
Exemplo 500 52
Exemplo 501 5
Exemplo 502 5
Exemplo 503 4
Exemplo 504 5
Exemplo 505 1200
Exemplo 506 28
Exemplo 497 3
Exemplo 498 1310
Exemplo 499 3150
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 1037/1087
994/996
Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
Exemplo 500 52
Exemplo 501 5
Exemplo 502 5
Exemplo 503 4
Exemplo 504 5
Exemplo 505 1200
Exemplo 506 28
Exemplo 509 10
Exemplo 510 190
Exemplo 511 120
Exemplo 512 1400
Exemplo 513 7
Exemplo 514 9
Exemplo 515 110
Exemplo 516 31
Exemplo 517 29
Exemplo 14
Exemplo N° Npt2a, humano ICso [nM]
518
Exemplo 519 230
Exemplo 520 1600
Exemplo 521 8
Exemplo 522 910
Exemplo 523 690
Exemplo 524 8
Exemplo 525 4
Exemplo 526 17
Exemplo 527 9
Exemplo 528 4
Exemplo 529 2700
Exemplo 530 33
Exemplo 531 1500
Exemplo 532 2800
Exemplo 533 2000
Exemplo 534 1500
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 1038/1087
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Exemplo N° Npt2a, humano IC50 [nM]
Exemplo 535 26
Exemplo 536 17
Exemplo 537 26
Exemplo 538 12
Exemplo 539 20
Exemplo 540 17
Exemplo 541 260
Exemplo 542 28
Exemplo 543 480
Exemplo 544 11
Exemplo 545 14
Exemplo 546 14
Exemplo 547 29
Exemplo 548 790
Exemplo 549 2600
Exemplo 550 500
Exemplo 1900
Exemplo N° Npt2a, humano IC50 [nM]
551
Exemplo 552 15
Exemplo 553 7,2
Exemplo 554 1, 9
Exemplo 555 1, 6
Exemplo 556 810
Exemplo 557 1000
Exemplo 558 80
Exemplo 559 110
Petição 870190035201, de 12/04/2019, pág. 1039/1087
996/996
Ensaios biológicos in vivo [1734] A atividade in vivo dos compostos da presente invenção pode ser demonstrada nos seguintes ensaios: Modelo de calcificação induzida por FGFR (rato) [1735] 0 objetivo deste estudo foi testar o efeito dos antagonistas de Npt2a sobre a calcificação vascular e dos tecidos moles e os níveis plasmáticos de FGF-23, hormônio paratireoide e fosfato no modelo de calcificação induzida pelo inibidor de FGFR em ratos.
[1736] Todos os experimentos com ratos foram conduzidos de acordo com as diretrizes europeias para o uso de animais experimentais e de acordo com a Lei Alemã de Proteção Animal (Deutsches Tierschutzgesetz).
[1737] Resumidamente, ratos Wistar Unilever (WU) machos foram alojados em condições normais para ratos de laboratório em um ciclo claro:escuro de 12:12 h. A calcificação vascular e dos tecidos moles foi induzida por aplicação de um inibidor de FGFR por uma sonda oral uma vez por dia durante até 2 semanas. 0 respectivo inibidor de Npt2a foi também aplicado como indicado no gráfico respectivo uma ou duas vezes por dia (QD ou BID) por sonda oral durante o mesmo período que o inibidor de FGFR. Amostras de sangue foram retiradas durante o período do estudo e no final do estudo para determinar os níveis plasmáticos de FGF23, hormônio paratireoide e fosfato com sistemas de ensaio disponíveis comercialmente de acordo com os protocolos do fabricante (por exemplo, FGF-23: Kit ELISA de FGF-23 de camundongo/rato (C-Term); Imunotópicos; fosfato: Sistema
Pentra400, hormônio paratireoide: PTH 1-84 Bioativo, rato).
[1738] No final do estudo, os animais foram sacrificados, e os órgãos (por exemplo, coração, aorta, rim, estômago), retirados. Para determinar a calcificação dos órgãos respectivos, tanto a coloração de von Kossa como a coloração H&E foram realizadas em preparações histológicas dos órgãos ou uma incineração dos órgãos foi realizada seguida de fotometria de chama para determinar o conteúdo de cálcio no órgão proporcionalmente ao peso úmido do órgão.

Claims (47)

  1. Reivindicações
    1. Um composto de fórmula geral (I):
    Figure BR112019007496A2_C0001
    (I) , caracterizado por
    R1 representar um grupo da fórmula
    Figure BR112019007496A2_C0002
    em que # representa o ponto de ligação ao grupo de amino, rs representa um grupo selecionado entre um átomo de halógeno, ciano, (C1-C4)-alquil, (C1-C4)-alcóxi, (C3-C6) -cicloalquil, heterociclo com 4 a 6 membros e (C1-C4) -alquilcarbonil, em que o (C1-C4)-alquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de NR14R15, (C1-C4)-alcóxi e ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido ciclopropil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, em que
    R14 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil,
    R15 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, ou
    R14 e R15 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 4 a 5 membros.
    em que o referido heterociclo de 4 a 5 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (C1-C4) -alquil trifluorometil, difluorometil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o (C1-C4)-alcóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 15/61
  2. 2/47 um ou dois grupos selecionados entre (C1-C4) -alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o (Cg-Cg) cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (C1-C4)alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, Rg representa heteroaril de 6 membros, 2-oxopiridin-l(2H)-il, um heterociclo de 4 a 8 membros ou (C4-C8) -cicloalquil, ou representa um grupo da fórmula ##
    R39
    R33 em que ## representa o ponto de ligação ao anel de pirazol, r38 representa um átomo de hidrogênio, halógeno ou metil,
    R38a representa um átomo de hidrogênio, halógeno ou metil, r39 representa um átomo de hidrogênio, ciano, flúor ou (C1-C4)alquilsulfanil,
    R39a representa um átomo de hidrogênio, ciano, flúor ou (C1-C4)alquilsulfanil,
    R40 representa um átomo de hidrogênio, halógeno, ciano, hidróxi, - (CH2) nNR16R17, (C1-C4)-alquil, (C1-C4) -alcóxi ou (C1-C4)alcóxicarbonil, em que o referido (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído por ciano e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o (C1-C4) -alcóxi é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que n representa 0 ou 1,
    R16 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, em que o (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor,
    R17 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, em que o (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, ou
    R16 e R17 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 4 a 8 membros.
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 16/61
  3. 3/47 em que o referido heterociclo de 4 a 8 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (C1-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido grupo de heteroaril de 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de um átomo de halógeno, ciano, (C1-C4)-alquil e (C1-C4)-alcóxi, em que o (Ci~ C4)-alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que o (C1-C4) -alcóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o referido grupo de 2oxopiridin-1(2H)-il é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de um átomo de halógeno, ciano, (C1-C4)-alquil e (C1-C4)-alcóxi, em que o (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que o (C1-C4)-alcóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 8 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (C1-C4) -alquil, ciano, (C1-C4) -alcóxicarbonil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o (C1-C4) -alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que o (C4-C8)cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (C1-C4)alquil, ciano e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído por (C3-C6) cicloalquil e opcionalmente por até cinco átomos de flúor,
    R7 representa um átomo de hidrogênio, (C1-C4)-alquil, um grupo de fenil, um grupo de heteroaril de 5 a 6 membros ou (C1-C4)alquilsulfonil, em qualquer grupo de fenil e qualquer heteroaril de 5 a 6 membros é cada um opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados de um átomo de halógeno, (C1-C4)-alquil, trifluorometil, (C1-C4)alcóxi e trifluorometóxi, em que o (C1-C4) -alquil citado é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de (C3-C6) cicloalquil, heterociclo de 4 a 6 membros, hidróxi, -NR20R21, (Ci~ C4)-alcóxi ou benzilóxi e opcionalmente por até cinco átomos de
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 17/61
  4. 4/47 flúor, em que o (C3-Cg) -cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (C1-C4)-alquil, hidróxi e até cinco átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre (C1-C4) -alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, e em que
    R20 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil,
    R21 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, ou
    R20 e R21 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 4 a 6 membros.
    em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (C1-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, com a condição de que se R5 for (C1-C4)alcóxi, R7 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R6 for heteroaril de 6 membros, R7 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R6 for 2-oxopiridin-l (2H)-il, R7 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R6 for um heterociclo de 4 a 8 membros, R7 será diferente de hidrogênio, rs representa um grupo selecionado entre um átomo de halógeno, ciano, (C1-C4)-alquil, (C1-C4)-alcóxi, (C3-C6) -cicloalquil, heterociclo, (C1-C4)-alquilcarbonil e um grupo de fenil, em que o (C1-C4)-alquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de NR22R23, (C1-C4)-alcóxi e ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido ciclopropil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, em que o (C1-C4)alcóxi é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que
    R22 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil,
    R23 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, ou
    R22 e R23 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 4 a 6 membros.
    em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 18/61
  5. 5/47 três grupos selecionados entre (C1-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o (C1-C4) -alcóxi é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que o (C3-C6) cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (C1-C4)alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre (C1-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, e em que o referido grupo de fenil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados de um átomo de halógeno, ciano, (C1-C4)-alquil, trifluorometil, (C1-C4) -alcóxi e trifluorometóxi, r9 representa heteroaril de 6 membros, 2-oxopiridin-l(2H)-il, (C3-C8)-cicloalquil, um heterociclo de 4 a 8 membros ou (C1-C4)alquil, ou representa um grupo da fórmula
    Figure BR112019007496A2_C0003
    em que ## representa o ponto de ligação ao anel de pirazol,
    R38b representa um átomo de hidrogênio, halógeno ou metil, r38c representa um átomo de hidrogênio, halógeno ou metil, R39b representa um átomo de hidrogênio, ciano, flúor ou (C1-C4)alquilsulfanil,
    R39c representa um átomo de hidrogênio, ciano, flúor ou (C1-C4)alquilsulfanil,
    R40a representa um átomo de hidrogênio, halógeno, ciano, hidróxi, - (CH2) nNR16aR17a, (C1-C4)-alquil, (C1-C4)-alcóxi, (C1-C4)alcóxicarbonil, um heterociclo de 4 a 6 membros, ciclopropil ou ciclobutil, em que o referido (C1-C4) -alquil é opcionalmente substituído por ciano e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o (C1-C4) -alcóxi é opcionalmente substituído por
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 19/61
  6. 6/47 até cinco átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (C1-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que n representa 0 ou 1,
    R16a representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, em que o (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor,
    R17a representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, em que o (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, ou
    R16a e R17a juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 4 a 8 membros.
    em que o referido heterociclo de 4 a 8 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (C1-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o (C1-C4) -alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que o referido grupo de heteroaril de 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de um átomo de halógeno, ciano, (C1-C4)-alquil e (C1-C4) -alcóxi, em que o (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que o (C1-C4) -alcóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o referido grupo de 2-oxopiridin-l(2H)-il é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de um átomo de halógeno, ciano, (C1-C4)-alquil e (C1-C4) -alcóxi, em que o (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que o (C1-C4) -alcóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o (C3-C8)cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (C1-C4)alquil, ciano e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído por (C3-C6)cicloalquil e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 8 membros é opcionalmente
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 20/61
  7. 7/47 substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre (C1-C4) -alquil, ciano, (C1-C4)alcóxicarbonil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, R10 representa um átomo de hidrogênio, (C1-C4)-alquil, (C3-C5)cicloalquil, (C1-C4) -alcóxicarbonil, mono- (C1-C4) -alquilamino, um grupo de fenil ou um grupo de heteroaril de 5 a 6 membros, em qualquer grupo de fenil e qualquer heteroaril de 5 a 6 membros é cada um opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados de um átomo de halógeno, (C1-C4)-alquil, trifluorometil, (C1-C4)-alcóxi e trifluorometóxi, em que o (C1-C4) -alquil citado é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de (C3-Cg) -cicloalquil, heteroaril de 5 membros, -NR28R29, (C1-C4) -alcóxi ou benzilóxi e opcionalmente por até cinco átomos de flúor e é opcionalmente também substituído por hidróxi, em que o (C3-Cg)-cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por hidróxi ou um ou dois grupos de (C1-C4) -alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, e em que R28 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil,
    R29 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, ou
    R28 e R29 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 4 a 6 membros.
    em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (C1-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido heteroaril de 5 membros é opcionalmente substituído por (C1-C4)-alquil, com a condição de que se R9 for heteroaril de 6 membros, R10 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R9 for 2-oxopiridin-l (2H)il, R10 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R9 for um heterociclo de 4 a 8 membros, R10 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R8 for (C1-C4)-alcóxi, R10 será diferente de hidrogênio,
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 21/61
  8. 8/47
    R11 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, (C1-C4) -alquil e ciclopropil, em que o referido (C1-C4) -alquil é opcionalmente substituído por ciclopropil e opcionalmente por até cinco átomos de flúor,
    R12 representa um grupo de heteroaril de 6 membros, 2oxopiridin-1 (2H)-il, (C4-C8) -cicloalquil ou (C1-C4)-alquil, ou representa um grupo da fórmula _38< _38θ
    39d
    Figure BR112019007496A2_C0004
    39e ,40b em que ## representa o ponto de ligação ao anel de pirazol, r38ó representa um átomo de hidrogênio, halógeno ou metil,
    R38e representa um átomo de hidrogênio, halógeno ou metil, r39ó representa um átomo de hidrogênio, ciano, flúor ou (C1-C4)alquilsulfanil,
    R39e representa um átomo de hidrogênio, ciano, flúor ou (C1-C4)alquilsulfanil,
    R40b representa um átomo de hidrogênio, halógeno, ciano, hidróxi,
    - (CH2) nNR16aR17a (C1-C4) -alquil (C1-C4) -alcóxi (C4-C4) alcóxicarbonil, um heterociclo de 4 a 6 membros, ciclopropil ou ciclobutil, em que o referido (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído por ciano e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o (C1-C4) -alcóxi é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (C1-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que n representa 0 ou 1,
    R16a representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, em que o (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor,
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 22/61
  9. 9/47
    R17a representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, em que o (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, ou
    R16a e R17a juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 4 a 8 membros.
    em que o referido heterociclo de 4 a 8 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (C1-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido grupo de heteroaril de 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de um átomo de halógeno, ciano, (C1-C4)-alquil e (C1-C4)-alcóxi, em que o (CiC4)-alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que o (C1-C4) -alcóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o referido grupo de 2oxopiridin-1(2H)-il é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de um átomo de halógeno, ciano, (C1-C4)-alquil e (C1-C4)-alcóxi, em que o (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que o (C1-C4)-alcóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o (C4-C8) -cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (C1-C4)-alquil ou ciano e opcionalmente até cinco átomos de flúor,
    R13 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, (C1-C4) -alquil e ciclopropil, em que o referido (C1-C4) -alquil é opcionalmente substituído por ciclopropil e por até cinco átomos de flúor,
    R2 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, (C1-C4)-alquil, (C3-C6)-cicloalquil e (C1-C4) -alcóxicarbonil, em que o referido (C1-C4) -alquil é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, (C1-C4)-alcóxi, ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, r3 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de halógeno, ciano, hidróxi, nitro, amino, mono-(C1-C4)Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 23/61
  10. 10/47 alquilamino, di- (C1-C4) -alquilamino, (C1-C4) -alquilsulfanil, (C1-C4)-alquilsulfinil, (C1-C4) -alquilsulfonil, (Ci-Cg) -alquil, (C1-C4)-alcóxi, (C3-C6)-cicloalquil, heterociclo de 4 a 6 membros, heteroaril de 5 a 6 membros, - (CH2) qC (=0) -NR34R35, -0-C (=0) -NR36R37, -0-C (=0)-OR37a, -NH-C (=0) -NR36R37, -N (CH3) -C (=0) -NR36R37, -NH-C(=0)OR37a, -N (CH3)-C (=0)-OR37a -NH-C (=0)-R37, -N (CH3) -C (=0) -R37, (C^CJ alquilcarbonil, (C1-C4) -alquilcarbonilóxi e (C1-C4)alcóxicarbonil, em que 0 (Ci-C6) -alquil citado é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, ciano, (C1-C4)-alcóxi, heterociclo de 4 a 6 membros, (C1-C4) -alcóxicarbonil e ciclopropil e opcionalmente até seis átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por (C1-C4)-alquil ou ciclopropil e opcionalmente até dois átomos de flúor, em que o referido (C1-C4)-alcóxi é opcionalmente substituído por ciano, ciclopropil e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o referido (C1-C4) -alquil de mono- (C1-C4) -alquilamino é opcionalmente substituído por ciano, ciclopropil e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o referido di-(Ci-C4)alquilamino é opcionalmente substituído por ciano, ciclopropil e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o (C3-C3) cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (Ci- C4) alquil, (C1-C4)-alcóxi, hidróxi e ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre (C1-C4)alquil, trifluorometil, difluorometil, (C1-C4)-alcóxi, (C1-C4)alcóxicarbonil, mono- (C1-C4) -alquilaminocarbonil, di-(Ci-C4)alquilaminocarbonil, (C1-C4) -alquilcarbonil, hidróxi e ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (Οχ- C4)-alquil, (C1-C4)-alcóxi, e ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 24/61
  11. 11/47 q representa 0 ou 1,
    R34 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, r3s representa um átomo de hidrogênio, (C1-C4) -alquil ou fenil, ou
    R34 e R35 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclil de 4 a 7 membros.
    em que o referido anel de heterociclil de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados de um átomo de flúor, hidróxi, (C1-C4)-alquil, (C1-C4)-alcóxi, ciclopropil, difluorometil, trifluorometil e trifluorometóxi, em que r36 representa um átomo de hidrogênio ou metil,
    R37 representa um átomo de hidrogênio, metil, difluorometil, trifluorometil ou ciclopropil,
    R37a representa metil, dif luorometil, trif luorometil ou ciclopropil, com a condição de que se R3 for - (CH2) qC (=0) -NR34R35 , -O-C (=0) -NR36R37, -O-C (=0)-OR37a, -N (CH3) -C (=0) -NR36R37, -NH-C(=0)OR37a, -NH-C (=0) -NR36R37 , -N (CH3) -C (=0) -OR37a -NH-C (=0) -R37 ou
    -N (CH3)-C (=0)-R37, então R7 e R10 serão diferentes de hidrogênio, com a condição de que se R3 for ciano, R2 e R4 serão diferentes de hidrogênio, com a condição de que se R3 for ciano, R6 e R9 serão diferentes do heteroaril de 6 membros, ou
    R2 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um carbociclo de 4 a 6 membros, um azaheterociclo de 4 a 7 membros, um oxaheterociclo de 4 a 7 membros, um grupo de heteroaril de 5 a 6 membros ou um anel de fenil, em que o referido azaheterociclo de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre hidróxi, oxo, (C1-C4)-alquil, trifluorometil, (C1-C4)-alquilcarbonil e (C1-C4)-alcóxicarbonil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido oxaheterociclo de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre hidróxi, oxo, (C1-C4) -alquil, trifluorometil, (C1-C4)alquilcarbonil e (C1-C4)-alcóxicarbonil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido carbociclo de 4 a 6 membros é
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 25/61
  12. 12/47 opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, oxo, amino, mono-(CiC4)-alquilamino, di- (C1-C4) -alquilamino, (C1-C4) -alquil, trifluorometil, (C1-C4) -alquilcarbonil e (C1-C4) -alcóxicarbonil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, e em qualquer grupo de fenil e qualquer grupo de heteroaril de 5 a 6 membros é cada um opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados de um átomo de halógeno, (C1-C4)-alquil, trifluorometil, (C1-C4)-alcóxi e trifluorometóxi, com a condição de que se R2 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formarem um azaheterociclo de 4 a 7 membros com um átomo de nitrogênio não substituído que não esteja diretamente ligado ao pirazol, R7 e R10 serão diferentes de hidrogênio, com a condição de que se R7 e R10 forem hidrogênio, o átomo de nitrogênio do azaheterociclo de 4 a 7 membros formados por R2 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados será substituído por (C1-C4) -alquil ou (CiC4)-alcóxicarbonil, R4 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, (C1-C4)-alquil, (C3-C6)-cicloalquil e (C1-C4) -alcóxicarbonil e hidróxi, em que o referido (C1-C4) -alquil é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, (C1-C4) -alcóxi e ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, ou
    R3 e R4 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um carbociclo de 4 a 6 membros, um heterociclo de 4 a 7 membros, um grupo de heteroaril de 5 a 6 membros ou um anel de fenil, em que o referido heterociclo de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre um átomo de flúor, hidróxi, oxo, (C1-C4) -alquil, trifluorometil, (C1-C4) -alquilcarbonil e (Ci~
    C4)-alcóxicarbonil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido carbociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre um átomo de flúor, hidróxi, oxo, (C1-C4) -alquil, trifluorometil, (C1-C4) -alquilcarbonil e (C1-C4)Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 26/61
  13. 13/47 alcóxicarbonil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, e em qualquer grupo de fenil e qualquer grupo de heteroaril de 5 a 6 membros é cada um opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados de um átomo de halógeno, (C4-C4)-alquil, trifluorometil, (C4-C4) -alcóxi e trifluorometóxi, com a condição de que se R3 e R4 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formarem um heterociclo de 4 a 7 membros com um átomo de nitrogênio não substituído que não esteja diretamente ligado ao pirazol, R7 e R10 serão diferentes de hidrogênio, com a condição de que se R7 e R10 forem hidrogênio, o átomo de nitrogênio do heterociclo de 4 a 7 membros formados por R3 e R4 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados será substituído por (C4-C4) -alquil ou (C4-C4)-alcóxicarbonil, ou um estereoisômero, um tautômero, um Dióxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.
    2. 0 composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por
    R1 representar um grupo da fórmula
    Figure BR112019007496A2_C0005
    em que # representa o ponto de ligação ao grupo de amino, rs representa um grupo selecionado entre flúor, cloro, ciano, (C4-C4)-alquil, metóxi, etóxi, (C3-C5)-cicloalquil, metilcarbonil e etilcarbonil, em que o (C4-C4) -alquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de -NR14R15 metóxi, etóxi, dif luorometóxi, trifluorometóxi e ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido ciclopropil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, em que R14 representa um átomo de hidrogênio ou (C4-C4)-alquil,
    R15 representa um átomo de hidrogênio ou (C4-C4)-alquil, ou
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 27/61
  14. 14/47
    R14 e R15 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 4 a 5 membros.
    em que o referido heterociclo de 4 a 5 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre (C4-C4) -alquil trifluorometil, difluorometil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido metóxi e etóxi são opcionalmente substituídos por até três átomos de flúor, em que o referido (C3-C5) -cicloalquil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, rs representa piridil, pirimidil, 2-oxopiridin-l(2H)-il, (C5Cg)-cicloalquil ou um heterociclo de 6 a 8 membros ou representa um grupo da fórmula ## rí
    R39 em que ## representa o ponto de ligação ao anel de pirazol, r38 representa um átomo de hidrogênio, halógeno ou metil,
    R38a representa um átomo de hidrogênio, halógeno ou metil, r39 representa um átomo de hidrogênio, ciano, flúor ou (C4-C4)alquilsulfanil,
    R39a representa um átomo de hidrogênio, ciano, flúor ou (C4-C4)alquilsulfanil,
    R40 representa um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, hidróxi, - (CH2) nNR16R17, (C4-C3)-alquil, (C4-C3) -alcóxi ou (C4-C4) alcóxicarbonil, em que o referido (C4-C3)-alquil é opcionalmente substituído por ciano e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o (C4-C3) -alcóxi é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que n representa 0 ou 1,
    R16 representa um átomo de hidrogênio ou (C4-C4)-alquil,
    R17 representa um átomo de hidrogênio ou (C4-C4)-alquil, ou
    R16 e R17 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 4 a 6 membros.
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 28/61
  15. 15/47 em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (C1-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que os referidos piridil e pirimidil são opcionalmente substituídos, de forma idêntica ou diferente, com um ou dois grupos selecionados de um átomo de halógeno, ciano, metil, etil, metóxi e etóxi, em que o (C1-C4) -alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que o referido metóxi e etóxi são opcionalmente substituídos por até três átomos de flúor, em que o referido grupo de 2-oxopiridinl(2H)-il é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de flúor, ciano, metil, etil, metóxi e etóxi, em que o referido metil e etil são opcionalmente substituídos por até três átomos de flúor, em que o referido metóxi e etóxi são opcionalmente substituídos por até três átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 6 a 8 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre (C1-C4)alquil, ciano, (C1-C4) -alcóxicarbonil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o (C1-C4) -alquil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o (C5-C8)cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (C1-C4)alquil e ciano e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor,
    R7 representa um átomo de hidrogênio, (C1-C4)-alquil, metilsulfonil ou etilsulfonil, em que o (C1-C4) -alquil citado é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de (Cs-Cg) cicloalquil, hidróxi, -NR20R21, metóxi, etóxi ou benzilóxi e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o referido (C3-C6)-cicloalquil é opcionalmente substituído por hidróxi e opcionalmente por até quatro átomos de flúor, e em que R20 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil,
    R21 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, com a condição de que se R5 for metóxi ou etóxi, R7 será diferente de
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 29/61
  16. 16/47 hidrogênio, com a condição de que se R6 for piridil ou pirimidil, R7 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R6 for 2-oxopiridin-l(2H)-il, R7 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R6 for um heterociclo de 6 a 8 membros, R7 será diferente de hidrogênio, rs representa um grupo selecionado entre flúor, cloro, ciano, (C1-C4)-alquil, metóxi, etóxi, metilcarbonil, etilcarbonil e (C3C5)-cicloalquil, em que o referido (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído por metóxi, -NR22R23 e ciclopropil e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o referido ciclopropil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor em que o referido metóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que
    R22 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil,
    R23 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, ou
    R22 e R23 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 4 a 6 membros.
    em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (C1-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido metóxi e etóxi são opcionalmente substituídos por até três átomos de flúor, e em que o referido (C3-C5) -cicloalquil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, r9 representa piridil, pirimidil, 2-oxopiridin-l (2H)-il, (C5Cg)-cicloalquil, um heterociclo de 6 a 8 membros ou (C1-C4)alquil, ou representa um grupo da fórmula
    Figure BR112019007496A2_C0006
    ## representa o ponto de
    R38b representa um átomo de r38c representa um átomo de ligação ao anel de pirazol, hidrogênio, halógeno ou metil hidrogênio, halógeno ou metil
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 30/61
  17. 17/47
    r396 representa um átomo de hidrogênio, ciano, flúor ou (C4-C4) - alquilsulfanil, r39c representa um átomo de hidrogênio, ciano, flúor ou (C4-C4) - alquilsulfanil, R40a representa um átomo de hidrogênio , flúor, cloro, ciano, hidróxi, - (CH2) nNR4 ®aR47a (C1-C3) -alquil, (C1-C4) -alcóxi, (C4-C4)- alcóxicarbonil, um hetero ciclo de 4 a 6 membros, ciclopropil ou
    ciclobutil, em que o referido (C1-C3) -alquil é opcionalmente substituído por ciano e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o (C1-C3) -alcóxi é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (C1-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que n representa 0 ou 1, R16a representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, R17a representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, ou R16a e R17a juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 4 a 6 membros.
    em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados entre (C1-C4)-alquil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o (C1-C4) -alquil é opcionalmente substituído por até cinco átomos de flúor, em que os referidos piridil e pirimidil são opcionalmente substituídos, de forma idêntica ou diferente, com um ou dois grupos selecionados de um átomo de halógeno, ciano, metil, etil, metóxi e etóxi, em que o referido metil e etil são opcionalmente substituídos por até três átomos de flúor, em que o referido metóxi e etóxi são opcionalmente substituídos por até três átomos de flúor, em que o referido grupo de 2-oxopiridin-l(2H)-il é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de flúor, ciano, metil, etil, metóxi e etóxi, em que o referido metil e etil são opcionalmente substituídos por até três átomos de flúor, em que o referido metóxi e etóxi são opcionalmente substituídos por até três
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 31/61
  18. 18/47 átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 6 a 8 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre metil, etil, ciano e (CiC4)-alcóxicarbonil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o (C5-C8) -cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de metil, etil e ciano e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, R10 representa um átomo de hidrogênio, (C1-C4) -alquil ou (C3-C5)cicloalquil, em que o (C1-C4) -alquil citado é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de (C3-Cg) -cicloalquil, 2met il-2H-tetrazol-5-il, 1-met il-lH-tetrazol-5-il, -NR28R29, metóxi, etóxi ou benzilóxi e opcionalmente por até cinco átomos de flúor e é opcionalmente também substituído por hidróxi, em que o referido (C3-Cg) -cicloalquil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, e em que
    R28 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, R29 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, com a condição de que se R9 for piridil ou pirimidil, R10 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R9 for 2oxopiridin-1(2H)-il, R10 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R9 for um heterociclo de 6 a 8 membros, R10 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R8 for metóxi ou etóxi, R10 será diferente de hidrogênio,
    R11 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, (C1-C4) -alquil e ciclopropil, em que o referido (CiC4)-alquil é opcionalmente substituído por ciclopropil e opcionalmente por até cinco átomos de flúor,
    R12 representa piridil ou 2-oxopiridin-l(2H)-il, ou representa um grupo da fórmula
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 32/61
  19. 19/47 ##
    R39'
    R38'
    Figure BR112019007496A2_C0007
    ,40b
    R38e
    R39e em que ## representa o ponto de ligação ao anel de pirazol,
    R38d representa um átomo de hidrogênio, flúor ou metil,
    R38e representa um átomo de hidrogênio, flúor ou metil,
    R39d representa um átomo de hidrogênio, ciano ou flúor,
    R39e representa um átomo de hidrogênio, R40b representa um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, hidróxi, metil, trifluorometil, metóxi, trifluorometóxi ou metóxicarbonil, em que o referido piridil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de flúor, ciano, metil e metóxi, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o referido metóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o referido grupo de 2oxopiridin-1(2H)-il é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de flúor, ciano, metil e metóxi, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o referido metóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor,
    R13 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, (C4-C4) -alquil e ciclopropil, em que o referido (C4C4)-alquil é opcionalmente substituído por ciclopropil e opcionalmente por até cinco átomos de flúor,
    R2 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, (C4-C4)-alquil, ciclopropil, metóxicarbonil e etóxicarbonil, em que o referido (C4-C4) -alquil é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, metóxi, etóxi, ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor,
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 33/61
  20. 20/47 r3 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, hidróxi, nitro, amino, mono-(C1-C4)alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, (C1-C4)-alquilsulfanil, (C1-C4)-alquilsulfinil, (C1-C4) -alquilsulfonil, (Ci-Cg) -alquil, (C4—C4) — a 1 cóxi, -o-c (=0) -NR36R37, -0-C (=0) -OR37a, -NH-C (=0)-NR36R37, -N (CH3) —C (=0) -NR36R37, -NH-C (=0)-OR37a, -N (CH3) -C (=0) -OR37a -NHC(=O)-R37, -N (CH3) —C (=0) -R37, (C3-C5)-cicloalquil, heterociclo de 4 a 6 membros, heteroaril de 5 a 6 membros, - (CH2) q-C (=0) -NR34R35, metilcarbonil, etilcarbonil, (C1-C4) -alquilcarbonilóxi e (C1-C4)alcóxicarbonil, em que o referido (Ci-C6)-alquil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, ciano, metóxi, etóxi, metóxicarbonil, etóxicarbonil, heterociclo de 4 a 6 membros e ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por metil, etil ou ciclopropil e opcionalmente até dois átomos de flúor, em que o referido (C1-C4)-alcóxi é opcionalmente substituído por ciano, ciclopropil e opcionalmente por até cinco átomos de flúor, em que o referido (C3-C3) -cicloalquil é opcionalmente substituído por hidroxil, metóxi, etóxi e opcionalmente por até quatro átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por hidroxil, trifluorometil, metóxi, etóxi e opcionalmente até quatro átomos de flúor, em que o referido heteroaril de 5 a 6 é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de metil, etil e metóxi e opcionalmente até quatro átomos de flúor, em que q é 0, R34 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, r3s representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, ou
    R34 e R35 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 4 a 7 membros, em que o referido anel de heterociclil de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um, dois ou três grupos selecionados de um átomo de flúor, hidróxi, metil, etil, metóxi,
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 34/61
  21. 21/47 etóxi, ciclopropil, difluorometil, trifluorometil e trifluorometóxi, em que r36 representa um átomo de hidrogênio ou metil,
    R37 representa um átomo de hidrogênio, metil, difluorometil, trifluorometil ou ciclopropil,
    R37a representa metil, dif luorometil, trif luorometil ou ciclopropil, com a condição de que se R3 for - (CH2) qC (=0) -NR34R35, -0-C (=0) -NR36R37, -0-C (=0)-OR37a, -N (CH3) -C (=0) -NR36R37, -NH-C(=0)OR37a, -NH-C (=0) -NR36R37, -N (CH3) -C (=0) -OR37a, -NH-C (=0) -R37 ou -N (CH3)-C (=0)-R37, R7 e R10 serão diferentes de hidrogênio, com a condição de que se R3 for ciano, R2 e R4 serão diferentes de hidrogênio, com a condição de que se R3 for ciano R6 e R9 serão diferentes do heteroaril de 6 membros, ou
    R2 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um carbociclo de 5 a 6 membros, um azaheterociclo de 5 a 7 membros, um oxaheterociclo de 5 a 7 membros, um grupo de heteroaril de 5 a 6 membros ou um anel de fenil, em que o referido azaheterociclo de 5 a 7 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre oxo, metil, etil, propil, trifluorometil e (C1-C4) -alcóxicarbonil e opcionalmente até quatro átomos de flúor, em que o referido oxaheterociclo de 5 a 7 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre oxo, metil, etil, trifluorometil e (C1-C4) -alcóxicarbonil e opcionalmente até quatro átomos de flúor, em que o referido carbociclo de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, oxo, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, metil, etil, trifluorometil e (C1-C4)-alcóxicarbonil e opcionalmente até quatro átomos de flúor, e em qualquer grupo de fenil e qualquer grupo de heteroaril de 5 a 6 membros é cada um opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de um flúor, cloro, metil, etil, trifluorometil, metóxi e trifluorometóxi, com a condição de que se R2 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais estão
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 35/61
  22. 22/47 ligados formarem um azaheterociclo de 5 a 7 membros com um átomo de nitrogênio não substituído que não esteja diretamente ligado ao pirazol, R7 e R10 serão diferentes de hidrogênio, com a condição de que se R7 e R10 forem hidrogênio, o átomo de nitrogênio do azaheterociclo de 5 a 7 membros formados por R2 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados será substituído por metil, etil ou (C4-C4)-alcóxicarbonil,
    R4 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, (C4-C4)-alquil, ciclopropil, metóxicarbonil, etóxicarbonil e hidróxi, em que o referido (C4-C4)-alquil é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, metóxi e ciclopropil e opcionalmente até cinco átomos de flúor, ou
    R3 e R4 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um carbociclo de 5 a 6 membros, um heterociclo de 5 a 7 membros, um grupo de heteroaril de 5 a 6 membros ou um anel de fenil, em que o referido heterociclo de 5 a 7 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre oxo, metil, etil, propil, trifluorometil e (C4-C4) -alcóxicarbonil e opcionalmente até quatro átomos de flúor, em que o referido carbociclo de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre oxo, hidroxil, metil, etil, trifluorometil e (C4-C4) -alcóxicarbonil e opcionalmente até quatro átomos de flúor, e em qualquer grupo de fenil e qualquer grupo de heteroaril de 5 a 6 membros é cada um opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de um flúor, cloro, metil, etil, trifluorometil, metóxi e trifluorometóxi, com a condição de que se R3 e R4 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formarem um heterociclo de 5 a 7 membros com um átomo de nitrogênio não substituído que não esteja diretamente ligado ao pirazol, R7 e R10 serão diferentes de hidrogênio, com a condição de que se R7 e R10 forem hidrogênio, o átomo de nitrogênio do heterociclo de 5 a 7 membros formados por R3 e R4 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados será substituído por
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 36/61
  23. 23/47 metil, etil ou (C1-C4) -alcóxicarbonil, ou um estereoisômero, urn tautômero, um N-óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.
    3. 0 composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por:
    R1 representar um grupo da fórmula
    Figure BR112019007496A2_C0008
    em que # representa o ponto de ligação ao grupo de amino, rs representa um grupo selecionado entre cloro, (C1-C4) -alquil, metóxi, etóxi e (C3-C5)-cicloalquil, em que o (C1-C4) -alquil citado é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de metóxi, dif luorometóxi, trif luorometóxi, -NR14R15, ciclopropil ou opcionalmente por até três átomos de flúor, em que R14 representa C1-C4)-alquil,
    R15 representa C1-C4)-alquil, ou
    R14 e R15 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo com 4 a 6 membros.
    em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por metil ou trifluorometil ou opcionalmente até quatro átomos de flúor, em que o referido metóxi e etóxi são opcionalmente substituídos por até três átomos de flúor, em que o referido (C3-C5)-cicloalquil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, rs representa piridil ou (Cg-Cg)-cicloalquil, ou representa um grupo da fórmula
    Figure BR112019007496A2_C0009
    em que
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 37/61
  24. 24/47
    ## representa o ponto de ligação ao anel de pirazol, R38 representa um átomo de hidrogênio, metil ou flúor, P_3 8a representa um átomo de hidrogênio, R3 9 representa um átomo de hidrogênio, ciano ou flúor, R39a representa um átomo de hidrogênio, ciano, flúor ou met i Isulfanil, R40 representa um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, ciano,
    hidróxi, - (CH2) nNR16R17, metil, metóxi, etóxi, dif luorometóxi, trifluorometóxi, metóxicarbonil ou etóxicarbonil, em que o referido metil é opcionalmente substituído por ciano ou opcionalmente até três átomos de flúor, em que N representa 0, R16 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, R17 representa C1-C4)-alquil, em que o referido piridil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de flúor, ciano, metil, metóxi e etóxi, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o referido metóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o (Cs-Cg)-cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de (CiC4)-alquil e ciano ou opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor,
    R7 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, em que o referido (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído por (C3-C6) -
    cicloalquil, metóxi ou etóxi ou opcionalmente por até três átomos de flúor, com a condição de que se R5 for metóxi, etóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi , R7 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R6 for pi ridil, R7 será
    diferente de hidrogênio, rs representa um grupo selecionado entre cloro, (C1-C4)-alquil, metóxi, etóxi e (C3-C5)-cicloalquil, em que o (C1-C4) -alquil citado é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de metóxi -NR22R23, ciclopropil ou opcionalmente por até três átomos
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 38/61
  25. 25/47 de flúor, em que o referido metóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que R22 representa C1-C4)-alquil,
    R23 representa C1-C4)-alquil, em que o referido metóxi e etóxi são opcionalmente substituídos por até três átomos de flúor, e em que o referido (C3-C5) -cicloalquil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, r9 representa piridil ou (C5-C8) -cicloalquil, ou representa um grupo da fórmula ##
    38b
    39b
    Figure BR112019007496A2_C0010
    38c
    39c
    40a em que ## representa o ponto de ligação ao anel de pirazol, R38b representa um átomo de hidrogênio, metil ou flúor, r38c representa um átomo de hidrogênio ou flúor,
    R39b representa um átomo de hidrogênio, ciano ou flúor,
    R39c representa um átomo de hidrogênio, ciano ou flúor,
    R40a representa um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, hidróxi, - (CH2) nNR16aR17a, metil, metóxi, etóxi, dif luorometóxi, trifluorometóxi, metóxicarbonil ou etóxicarbonil, heterociclo de 4 a 6 membros, ciclopropil ou ciclobutil, em que o referido metil é opcionalmente substituído por ciano ou opcionalmente até três átomos de flúor, em que n representa 0,
    R16a representa um átomo de hidrogênio,
    R17a representa (C1-C4)-alquil, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por metil ou opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido piridil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de flúor, ciano, metil, metóxi e etóxi, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, em que o referido metóxi e etóxi são opcionalmente substituídos por até três
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 39/61
  26. 26/47 átomos de flúor, em que o (C5-C8) -cicloalquil citado é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de metil, etil, ciano ou opcionalmente até cinco átomos de flúor, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor,
    R10 representa um átomo de hidrogênio, (C1-C4) -alquil ou ciclopropil, em que o (C1-C4) -alquil citado é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de (C3-C6) -cicloalquil, metóxi, etóxi, 2-metil-2H-tetrazol-5-il, 1-metil-lH-tetrazol-5il, -NR28R29 ou opcionalmente por até três átomos de flúor e é opcionalmente também substituído por hidróxi, em que o referido (C3-Cg)-cicloalquil é opcionalmente substituído por até quatro átomos de flúor, e em que
    R28 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil,
    R29 representa C1-C4)-alquil, com a condição de que se R9 for piridil, R10 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R8 for metóxi, etóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi, R10 será diferente de hidrogênio,
    R11 representa ciclopropil, metil ou etil, em que o referido metil ou etil é opcionalmente substituído por ciclopropil ou opcionalmente até três átomos de flúor, R12 representa um grupo da fórmula ##
    38d
    39d
    Figure BR112019007496A2_C0011
    38e
    39e ,40b em que ## representa o ponto de ligação ao anel de pirazol, r38ó representa um átomo de hidrogênio ou flúor,
    R38e representa um átomo de hidrogênio,
    R39d representa um átomo de hidrogênio ou flúor,
    R39e representa um átomo de hidrogênio,
    R40b representa um átomo de hidrogênio, flúor, cloro ou ciano,
    R13 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, metil e ciclopropil, em que o referido metil é
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 40/61
  27. 27/47 opcionalmente substituído por ciclopropil ou opcionalmente até três átomos de flúor,
    R2 representa um átomo de hidrogênio ou metil, em que o referido metil é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, r3 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, hidróxi, nitro, amino, mono-(C1-C4)alquilamino, di- (C1-C4) -alquilamino, metilsulfanil, etilsulfanil, metilsulfinil, etilsulfinil, metilsulfonil, etilsulfonil, -0C(=O)-OR37a, -NH-C (=0) -NR36R37, -N (CH3) -C (=0) -NR36R37, -NH-C(=0)OR37a, (C1-C4)-alquil, metóxi, etóxi, (C3-C5) -cicloalquil, heterociclo de 4 a 6 membros, heteroaril de 5 membros, - (CH2) q-C (=0)-NR34R35, metóxicarbonil e etóxicarbonil, em que 0 referido (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, ciano, metóxi, etóxi, metóxicarbonil, etóxicarbonil, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, um heterociclo de 4 a 6 membros e ciclopropil e opcionalmente até três átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por metil, etil ou ciclopropil e opcionalmente até dois átomos de flúor, em que o referido metóxi e etóxi são opcionalmente substituídos por ciano, ciclopropil ou opcionalmente até três átomos de flúor, em que o referido (C3C3)-cicloalquil é opcionalmente substituído por hidróxi ou opcionalmente por até quatro átomos de flúor, em que o referido heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por hidroxil ou trifluorometil ou opcionalmente até quatro átomos de flúor, em que o referido heteroaril de 5 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de metil e metóxi em que q é 0, R34 representa um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, r3s representa C1-C4)-alquil, ou
    R34 e R35 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de heterociclo de 4 a 6 membros.
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 41/61
  28. 28/47 em que o referido anel de heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de um átomo de flúor, metil, difluorometil, trifluorometil e trifluorometóxi, em que r36 representa um átomo de hidrogênio ou metil,
    R37 representa um átomo de hidrogênio, metil, difluorometil, trifluorometil ou ciclopropil,
    R37a representa metil, dif luorometil, trif luorometil ou ciclopropil, com a condição de que se R3 for - (CH2) qC (=0) -NR34R35, -0-C (=0)-OR37a, -NH-C (=0) -NR36R37, -N (CH3) -C (=0) -NR36R37 ou -NHC(=O)-OR37a, R7 e R10 serão diferentes de hidrogênio, com a condição de que se R3 for ciano, R2 e R4 serão diferentes de hidrogênio, com a condição de que se R3 for ciano, R6 e R9 serão diferentes de piridil ou pirimidil, ou
    R2 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um carbociclo de 4 a 6 membros, um azaheterociclo de 5 a 6 membros, um oxaheterociclo de 5 a 6 membros, um grupo de heteroaril de 6 membros ou um anel de fenil, em que o referido fenil é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de flúor, cloro, metil, trifluorometil, metóxi e trifluorometóxi, em que o referido carbociclo de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre hidróxi, oxo, metil, etil, trifluorometil e (C1-C4)-alcóxicarbonil ou opcionalmente até quatro átomos de flúor, em que o referido azaheterociclo de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por oxo, metil, etil, propil, trifluorometil, tert-butóxicarbonil ou opcionalmente até quatro átomos de flúor, em que o referido oxaheterociclo de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por oxo, metil ou trifluorometil, metóxicarbonil e etóxicarbonil ou opcionalmente até quatro átomos de flúor, com a condição de que se R2 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formarem um azaheterociclo de 5 a 6 membros com um átomo de nitrogênio não substituído que não esteja diretamente ligado ao pirazol, R7 e R10 serão diferentes de hidrogênio, com a condição de que se R7
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 42/61
  29. 29/47 e R10 forem hidrogênio, o átomo de nitrogênio do azaheterociclo de 5 a 6 membros formados por R2 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados será substituído por metil, etil, metóxicarbonil ou etóxicarbonil,
    R4 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, (C4-C4)-alquil, ciclopropil, metóxicarbonil, etóxicarbonil e hidróxi, em que o (C4-C4) -alquil citado é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de hidróxi, metóxi e ciclopropil ou opcionalmente por até três átomos de flúor, ou
    R3 e R4 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um carbociclo de 5 a 6 membros, um heterociclo de 5 a 6 membros, um grupo de heteroaril de 6 membros ou um anel de fenil, em que o referido heterociclo de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre oxo, metil, etil, propil, trifluorometil metóxicarbonil, etóxicarbonil, tertbutóxicarbonil ou opcionalmente por até quatro átomos de flúor, em que o referido carbociclo de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados entre oxo, hidróxi, metil, etil, trifluorometil, metóxicarbonil e etóxicarbonil ou opcionalmente por até quatro átomos de flúor, e em qualquer grupo de fenil e qualquer grupo de heteroaril de 6 membros é cada um opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de um flúor, cloro, metil, etil, trifluorometil, metóxi e trifluorometóxi, com a condição de que se R3 e R4 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formarem um heterociclo de 5 a 6 membros com um átomo de nitrogênio não substituído que não esteja diretamente ligado ao pirazol, R7 e R10 serão diferentes de hidrogênio, com a condição de que se R7 e R10 forem hidrogênio, o átomo de nitrogênio do heterociclo de 5 a 6 membros formados por R3 e R4 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados será substituído por metil, etil, metóxicarbonil ou etóxicarbonil, ou um
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 43/61
  30. 30/47 estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.
    4. O composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado por:
    R1 representar um grupo da fórmula em que representa o ponto de ligação ao grupo de amino rs representa um grupo selecionado de cloro, metil, etil, metóxi ou ciclopropil, em que o referido metil e etil são opcionalmente substituídos por metóxi ou opcionalmente por até três átomos de flúor, em que o referido metóxi é opcionalmente substituído por até três átomos de flúor, rs representa 5-fluoropiridin-2-il, 6-trifluorometilpiridin-3il ou ciclohexil, ou representa um grupo da fórmula ##
    R't em que ## representa o ponto de ligação ao anel de pirazol, r38 representa um átomo de hidrogênio ou flúor, R38a representa um átomo de hidrogênio, r39 representa um átomo de hidrogênio,
    R39a representa um átomo de hidrogênio ou ciano,
    R40 representa um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metil, difluorometil, trifluorometil, metóxi, etóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, metóxicarbonil ou etóxicarbonil, R7 representa um átomo de hidrogênio, metil, etil, ciclopropilmetil, 2-ciclopropiletil ou 2,2-difluoroetil, com a
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 44/61
  31. 31/47 condição de que se R5 for metóxi, dif luorometóxiou trifluorometóxi, R7 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R6 representar 5-fluoropiridin-2-il ou6trifluorometilpiridin-3-il, R7 será diferente de hidrogênio, rs representa um grupo selecionado de cloro, metil, etil, metóxi e ciclopropil, r9 representa piridil ou4cianopentaciclo [ 4.2.0 . O2'5. O3'8. o4'7 ] octan-l-il, ou representa um grupo da fórmula
    Figure BR112019007496A2_C0012
    em que
    ## representa o ponto i de ligação ao anel de pirazol, R38b representa um átomo de hidrogênio ou flúor, R38c representa um átomo de hidrogênio, R39b representa um átomo de hidrogênio, R39c representa um átomo de hidrogênio, R40a representa um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, ciano metil ., dif luoromet il, t rifluorometil, metilamino, metóxi
    difluorometóxi, trifluorometóxi ou ciclopropil, em que o referido piridil é opcionalmente substituído por flúor, metil, difluorometil, trifluorometil ou metóxi,
    R10 representa um átomo de hidrogênio, metil, etil, 2,2difluoroetil, ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, 2ciclopropiletil, 2-ciclopropil-2-hidróxipropil, 2-ciclopropil-2hidróxietil, 2-metóxietil ou ciclopropil, em que os referidos metil e etil são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de ciclopropil, metóxi ou opcionalmente até três átomos de flúor e opcionalmente também substituído por hidróxi, com a condição de que se R9 for piridil, R10 será diferente de hidrogênio, com a condição de que se R8 for metóxi, R10 será diferente de hidrogênio, R11 representa metil,
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 45/61
  32. 32/47
    R12 representa um grupo da fórmula ## r39(
    38<
    Figure BR112019007496A2_C0013
    ,40b
    R39e
    38e em que ## representa o ponto de ligação ao anel de pirazol, r38ó representa um átomo de hidrogênio, R38e representa um átomo de hidrogênio, r39ó representa um átomo de hidrogênio, R39e representa um átomo de hidrogênio, R40b representa flúor ou ciano, R13 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio ou metil,
    R2 representa um átomo de hidrogênio, metil ou difluorometil, r3 representa um grupo selecionado entre um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, hidróxi, nitro, amino, etilamino, dimetilamino, -O-C (=0) -NR36R37, -0-C (=0) -OR37a, -NHC(=O)-OR37a, (C1-C4)-alquil, metóxi, ciclopropil, ciclobutil, heterociclo de 4 membros, 1,3,4-oxadiazol-2-il, 2(trif luorometil) -1,3-dioxolan-2-il, - (CH2) q-C (=0) -NR34R35, metóxicarbonil e etóxicarbonil, em que o referido (C1-C4)-alquil é opcionalmente substituído, de modo idêntico ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, metóxi, metóxicarbonil, etóxicarbonil, dimetilamino, dietilamino, um azaheterociclo de 4 membros e ciclopropil e opcionalmente até três átomos de flúor, em que o referido azaheterociclo de 4 membros é opcionalmente substituído por até dois átomos de flúor, em que o referido metóxi é opcionalmente substituído por ciano, ciclopropil e opcionalmente por até três átomos de flúor, em que os referidos ciclopropil e ciclobutil são opcionalmente substituídos por hidróxi, em que o referido heterociclo de 4 membros é opcionalmente substituído por hidróxi, em que o 1,3,4oxadiazol-2-il é opcionalmente substituído por metil, em que q é 0,
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  33. 33/47
    R34 representa metil, r3s representa metil, ou
    R34 e R35 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de heterociclo de 4 a 6 membros.
    em que o referido anel de heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por
    um ou dois grupos selecionados de um átomo de flúor, metil difluorometil e trifluorometil, em que r36 representa um átomo de metil, R37 representa um átomo de hidrogênio ou R37a representa metil, com a condição metil, de que se R3 for
    (CH2) qC (=0)-NR34R35 0-C (=0) -NR36R37, -Q-C (=0) -OR37a ou -NH-C (=0) OR37a, R7 e R10 serão diferentes de hidrogênio, com a condição de que se R3 for ciano, R2 e R4 serão diferentes de hidrogênio, com a condição de que se R3 for ciano, R6 e R9 serão diferentes de piridil, ou
    R2 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um carbociclo de 5 a 6 membros, um pirrolidinil, um piridil ou um anel de fenil, em que o referido carbociclo de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de oxo, metil, trifluorometil e hidróxi, em que o referido pirrolidinil é substituído por propil ou tert-butóxicarbonil,
    R4 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, metil, 2-hidróxipropan-2-il, fluorometil, difluorometil, metóxicarbonil, etóxicarbonil e hidróxi, ou
    R3 e R4 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um carbociclo de 5 a 6 membros, um anel de pirrolidinil ou um anel de piperidinil, um grupo de piridil ou um anel de fenil, em que o referido anel pirrolidinil é substituído por propil ou tert-butóxicarbonil, em que o referido piperidinil é substituído por propil ou tert-butóxicarbonil, em que o referido carbociclo de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído, de forma idêntica ou diferente, por um ou dois grupos selecionados de oxo, hidróxi e metil, ou um estereoisômero, um tautômero, um
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  34. 34/47
    N-óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.
    5. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 6-[5-(difluorometil)-3-metil-lH-pirazol-1il]-N-[5-(4-fluorofenil)-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il]pirimidin4-amina, da formula
    6. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 4-(3-{ [6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol1-il)pirimidin-4-il]amino}-1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il benzonitrila, da formula
    Figure BR112019007496A2_C0014
    N CH3^
    V Il
    NK .N
    7. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 4-(5-{[6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol1-il)pirimidin-4-il]amino}-1,4-dimetil-lH-pirazol-3-il benzonitrila, da formula
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 48/61
  35. 35/47
    Figure BR112019007496A2_C0015
    8. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 6-(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-N [3- (4-fluorofenil)-1-(2-metóxietil)-4-metil-lH-pirazol-5il]pirimidin-4-amina, da formula
    Figure BR112019007496A2_C0016
    de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 8 com o método citado caracterizado por compreender a etapa [A] de permitir um composto intermediário da fórmula geral (liA) (II-B) ou (II-C):
    Figure BR112019007496A2_C0017
    Figure BR112019007496A2_C0018
    (ll-A) em que R5, R6
    R7
    R8, R9
    Rl°
    Figure BR112019007496A2_C0019
    como são como definidos para o composto da fórmula geral (I) definido supra para reagrr na presença de iodeto de sódio e uma base adequada com 4,6-dicloropirimidina (III) ou
    b) para reagir na presença de um ácido adequado de Broenstedt ou de Lewis com 4,6-dicloropirimidina (III), ou
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 49/61
  36. 36/47
    c) para reagir na presença de uma base adequada, com 4, 6-dicloropirimidina (III), ou
    d) para reagir na presença de uma base adequada e na presença de um catalisador adequado, em particular um catalisador de paládio adequado e um ligando adequado com 4, 6-dicloropirimidina (III) , l\K N (III) fornecendo, por esse meio, um composto da fórmula geral (IV-A), (IV-B) e (IV- C), respectivamente:
    H
    N.
    \ H
    N—N \\ 7 N-N
    N
    H N.
    (IV-C) (IV-A) (IV-B) em que R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 e R13 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, que pode reagir na presença de uma base adequada e onde apropriado, na presença de um catalisador adequado, em particular um catalisador de paládio adequado, com um pirazol da fórmula geral (V) , (V) em que R2, R3 e R4 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, fornecendo, por esse meio, um composto da fórmula geral (I-A), (I-B) e (I- C), respectivamente.
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 50/61
  37. 37/47
    Figure BR112019007496A2_C0020
    Figure BR112019007496A2_C0021
    (i-c) em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R40, R44, R12 e R13 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, então, opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (i) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.
    ou [B] de permitir um composto intermediário da fórmula geral (IVA), (IV-B) ou (IV-C):
    Figure BR112019007496A2_C0022
    (IV-A)
    Figure BR112019007496A2_C0023
    Figure BR112019007496A2_C0024
    em que R5, R6, R7, R8,
    R9, R10, R11, R12 e R13 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, para reagir na presença de um equivalente de hidrazina, em particular de mono-hidrato de hidrazina, fornecendo, por esse meio, um composto da fórmula geral (V-A), (V-B) e (V- C), respectivamente,
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 51/61
  38. 38/47
    Figure BR112019007496A2_C0025
    (V-A)
    Figure BR112019007496A2_C0026
    (V-B)
    Figure BR112019007496A2_C0027
    que pode reagir na presença de um composto 1,3-dicarbonil de formula geral (VI),
    O O
    Figure BR112019007496A2_C0028
    (VI),
    em que R2, R3 e R4 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, fornecendo, por esse meio, um composto da fórmula geral (I-A), (I-B) e (I- C),
    respectivamente,
    Figure BR112019007496A2_C0029
    (I-A)
    Figure BR112019007496A2_C0030
    (I-B)
    Figure BR112019007496A2_C0031
    (I-C) em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R40, R11, R12 e R13 são como definidos para o composto da formula geral (I) como definido supra, então, opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (i) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.
    ou [C] de permitir um composto intermediário da fórmula geral (IVA), (IV-B) ou (IV-C):
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 52/61
  39. 39/47
    Figure BR112019007496A2_C0032
    Figure BR112019007496A2_C0033
    Figure BR112019007496A2_C0034
    em que R5, R6, R7, R8,
    R9, R10, R11, R12 e R13 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, para reagir na presença de um equivalente de hidrazina, em particular de mono-hidrato de hidrazina, fornecendo, por esse meio, um composto da fórmula geral (V-A) , (V-B) e (V- C) , respectivamente,
    Figure BR112019007496A2_C0035
    que pode reagir na presença de um composto 1,3-dicarbonil de fórmula geral (VII),
    Figure BR112019007496A2_C0036
    (VII), em que R2 e R3 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra e
    T1 representa metóxi ou etóxi, fornecendo, por esse meio, um composto da fórmula geral (I-D), (I-E) e (I-F), respectivamente,
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 53/61
  40. 40/47
    Figure BR112019007496A2_C0037
    (l-D)
    Figure BR112019007496A2_C0038
    (I-E)
    Figure BR112019007496A2_C0039
    (l-F) em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R40, R44, R12 e R13 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, então, opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (i) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.
    ou [D] ou permitindo um composto intermediário da fórmula geral (VIII):
    Figure BR112019007496A2_C0040
    em que R2, R3 e R4 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, para reagir na presença de uma base adequada, com 4,6-dicloropirimidina (III),
    Figure BR112019007496A2_C0041
    N^N (III), fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (IX),
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 54/61
  41. 41/47
    Figure BR112019007496A2_C0042
    (IX), em que R1, R2, R3 e R4 são como definidos para o composto da fórmula geral (I), conforme definido supra, que é permitido reagir
    b) na presença de um ácido de Broenstedt ou ácido de Lewis adequado com um composto intermediário de fórmula geral (II-A), (II-B) ou (II-C), ou
    c) na presença de uma base adequada com um composto intermediário da fórmula geral (II-A), (II-B) ou (II-C), ou
    d) na presença de uma base adequada e na presença de um catalisador adequado, em particular um catalisador de paládio adequado e um ligando adequado com um composto intermediário da fórmula geral (II-A, (II-B) ou (II-C),
    Figure BR112019007496A2_C0043
    Figure BR112019007496A2_C0044
    Figure BR112019007496A2_C0045
    em que R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 e R13 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, e fornecendo, por esse meio, um composto da fórmula geral (I-A), (I-B) e (I- C), respectivamente,
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 55/61
  42. 42/47
    Figure BR112019007496A2_C0046
    Figure BR112019007496A2_C0047
    (l-C) em que R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 e R13 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, então, opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (i) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.
    ou [E] de permitir 4,6-dicloropirimidina (III),
    Cl^z^^CI
    N^N (III), para reagir com um equivalente de hidrazina, em particular de mono-hidrato de hidrazina, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (X) ,
    H i
    Figure BR112019007496A2_C0048
    N^N que pode reagir na presença de um composto 1,3-dicarbonil de fórmula geral (VI),
    Figure BR112019007496A2_C0049
    (VI) ,
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 56/61
  43. 43/47 em que R2, R3 e R4 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (VII), l\K N (IX) em que R1, R2, R3 e R4 são como definidos para o composto da fórmula geral (I), conforme definido supra, que é permitido reagir
    b) na presença de um ácido de Broenstedt com um composto intermediário de fórmula geral (II-A), (II-B) ou (II-C), ou
    c) na presença de uma base adequada com um composto intermediário da fórmula geral (II-A), (II-B) ou (II-C), ou
    d) na presença de uma base adequada e na presença de um catalisador adequado, em particular um catalisador de paládio adequado e um ligando adequado com um composto intermediário da fórmula geral (II-A, (II-B) ou (II-C), (H-A) (ll-B) (ll-C) em que R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 e R13 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, e fornecendo, por esse meio, um composto da fórmula geral (I-A), (I-B) e (I- C), respectivamente,
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 57/61
  44. 44/47
    Figure BR112019007496A2_C0050
    Figure BR112019007496A2_C0051
    (l-C) em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R40, R44, R12 e R13 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, então, opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (i) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.
    ou [F] de permitir o composto da fórmula geral (IX),
    Figure BR112019007496A2_C0052
    (IX), em que R2, R3 e R4 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, que é permitido reagir
    b) na presença de um ácido de Broenstedt ou de uma base adequada com um composto intermediário de fórmula geral (X), ou
    c) na presença de uma base adequada com um composto intermediário da fórmula geral (X) ou
    d) na presença de uma base adequada e na presença de um catalisador adequado, em particular um catalisador de paládio adequado e um ligando adequado com um composto intermediário da fórmula geral (X),
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 58/61
  45. 45/47
    Figure BR112019007496A2_C0053
    N—N
    R7' (X) , em que R5 e R7 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra e fornecendo, dessa forma, um
    composto de formula geral (XI),
    Figure BR112019007496A2_C0054
    (XI) , em que R2, R3, R4, R5 e R7 são como definidos para o composto da fórmula geral (I), conforme definido supra, que pode reagir na presença de uma base adequada e na presença de um catalisador de paládio adequado, com um composto da fórmula geral (XII), r6-X K (XII), em que e R6 é como definido para o composto da fórmula geral (I) como definido supra e
    X é cloro, bromo, iodo ou triflato, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I-A),
    Figure BR112019007496A2_C0055
    (I-A), em que R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são como definidos para o composto da fórmula geral (I), conforme definido supra, então, opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (i) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 59/61
  46. 46/47
    10. Um composto da formula geral (I), de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo uso no tratamento ou profilaxia de uma doença.
    11. Uso de um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para a produção de um medicamento para tratamento e/ou profilaxia de doenças e/ou condições associadas à hiperfosfatemia, niveis elevados de FGF-23 no plasma, homeostase do fosfato desequilibrada, calcificação dos tecidos moles, doença renal crônica (DRC), calcificação dos tecidos moles, em particular doença renal crônica associada à calcificação e doença renal crônica não associada à calcificação e doença renal crônica.
    12. Medicamento caracterizado por compreender um composto da fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das Reivindicações 1 a 8, em combinação com um auxiliar inerte, não
    tóxico farmaceuticamente adequado.
    13. Medicamento, caracterizado por compreender um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 em combinação com outro composto ativo selecionado do grupo dos compostos ativos hipotensivos, dos agentes antiinflamatórios/agentes imunossupressores, dos ligadores de fosfato, cotransportadores de fosfato sódio, inibidores de NHE3, agentes antiarritmicos, agentes que alteram o metabolismo lipidico e / ou os compostos ativos que modulam o metabolismo da vitamina D.
    14. Medicamento de acordo com a reivindicação 12 ou 13 caracterizado por ser para tratamento e/ou profilaxia de distúrbios cardiovasculares e renais, em particular doenças e / ou condições associadas à hiperfosfatemia, niveis elevados de FGF-23 no plasma, homeostase do fosfato desequilibrada, calcificação dos tecidos moles, doença renal crônica (DRC), calcificação dos tecidos moles, em particular doença renal crônica associada à calcificação e doença renal crônica não associada à calcificação e doença renal crônica.
    Petição 870190051922, de 03/06/2019, pág. 60/61
  47. 47/47
    15. Uso de um composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para a preparação de um medicamento para tratamento ou profilaxia de uma doença.
    16. Uso de inibidores Npt2a para tratamento e/ou profilaxia de doenças e/ou condições associadas à calcificação do tecido mole.
    17. Uso de inibidores Npt2a para tratamento e/ou profilaxia de doenças e/ou condições associadas à doença renal crônica associada à calcificação.
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