JP2019532961A - 置換されている６−（１ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン誘導体及びそれの使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、本明細書で記載及び定義の置換されている６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン一般式（Ｉ）の化合物、前記化合物の製造方法、前記化合物の製造に有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物及び組み合わせ、並びに単独薬剤として又は他の有効成分と組み合わせての、疾患の治療若しくは予防のための、特には心血管疾患及び腎臓疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用を包含する。

Description

本発明は、本明細書で記載及び定義の一般式（Ｉ）の置換されている６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン化合物、当該化合物の製造方法、当該化合物の製造に有用な中間体化合物、医薬組成物及び当該化合物を含む組み合わせ、並びに単独薬剤として又は他の有効成分と組み合わせての疾患の治療若しくは予防、特には心血管疾患及び腎臓疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物を製造するための当該化合物の使用を包含するものである。

血管石灰化は、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）患者における主要な命にかかわる合併症の一つである（Ｎｅｖｅｎ ｅｔ ａｌ Ｃａｌｃｉｆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｔ （２０１６）， ９９：５２５−５３４）。ＣＫＤが進行すると、腎機能が低下し、いわゆる尿毒症毒素が貯留されて、結果的に、次の段階として、無機リン酸（Ｐｉ）及び他の血漿成分の血漿レベルが上昇する。

これが、高リン酸塩血症の始まりであり、それ自体は、その後の腎機能の急速な低下の原因となる独立危険因子であることが確認されている。かなり多くの証拠により、高リン酸塩血症が有害な腎臓及び心血管の転帰と直接関連付けられている。さらに、ＣＫＤ患者は、Ｐｉ不均衡及びＦＧＦ２３のような腎臓リン酸排泄を制御するリン酸塩尿ホルモン（ｐｈｏｓｐｈａｔｕｒｉｃ ｈｏｒｍｏｎｅｓ）の上昇を生じることが知られている。ＦＧＦ２３は、ＣＫＤ患者の血漿中で早期に検出することができる。高ＦＧＦ２３レベルは、ＣＫＤ患者における心血管リスクの上昇に関連している（Ｉｓａｋｏｖａ ＪＡＭＡ ２０１１）。従って、慢性腎臓疾患患者におけるリン酸代謝の制御は、過去数十年にわたり腎臓専門医の主たる治療上の課題であった（Ｅｖｅｎｅｐｏｅｌ Ｐ． Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２０１６， ２１−２３）。

高リン酸塩血症の現在の治療は、Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｇｌｏｂａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ （ＫＤＩＧＯ）−ＣＫＤ−Ｍｉｎｅｒａｌ及びＢｏｎｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＭＢＤ）ガイドラインにまとめられている。使用されるリン酸吸着薬の選択は、ＣＫＤ段階、ＣＫＤ−ミネラル及び骨障害の他の成分の有無（ｐｒｅｓｅｎｔｓ ｏｒ ａｂｓｅｎｃｅ）、併用療法及び各薬剤の副作用プロファイルを考慮して、各患者について個別に行うことが推奨される。現在入手可能なリン酸吸着薬は、異なる下位分類に大別することができる。酢酸カルシウム及び炭酸カルシウムのような水酸化アルミニウム及びカルシウム系吸着薬（ＣＢＢ）が、第１世代のリン酸吸着薬を代表するものである。しかしながら、水酸化アルミニウムにおける骨及び中枢神経系毒性及びＣＢＢを用いる５０％もの患者での高カルシウム血症のようなそれらの有害効果はそれぞれ、これらの種類のリン酸吸着薬の使用を制限するものであった。例えばセベラマー塩酸塩及びセベラマー炭酸塩、ランタン及び炭酸ランタン及びマグネシウム系吸着薬のような非カルシウム系吸着薬（ＮＣＢＢ類）が、高リン酸塩血症の治療に一般に使用されている。低用量ＣＢＢ及びＮＣＢＢ、コレスチランのような新規なリン酸吸着剤、鉄含有リン酸吸着薬、ナイアシン若しくはニコチンアミドのような腸管及び腎近位尿細管リン酸ナトリウム共輸送体の阻害薬、又はテナパノール（ＮＨＥ３阻害薬）のような他の阻害薬の組み合わせも、高リン酸塩血症の治療に使用される（Ｓｐａｓｏｖｓｋｉ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ２０１５， ２５８９−２５９９）。

最近、多数のイン・ビボ及びイン・ビトロ研究により、カルシトリオール、カルシジオール、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）に加えて、線維芽細胞増殖因子−２３（ＦＧＦ２３）が、リン酸恒常性の重要な調節因子であることから、高リン酸塩血症に対処する上での良好な標的になり得ることが明らかになっている（Ｇａｔｔｉｎｅｎｉ Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００９， Ｆ２８２−Ｆ２９１）。

高リン酸塩血症は無機リン酸（Ｐｉ）の高血漿レベルを特徴とするが、無機リン酸は、細胞機能及び骨格石灰化に必須である。成人での正常なＰｉ摂取は、８００〜１６００ｍｇ／日の範囲である。摂取されたＰｉの約６５％〜７５％がＰｉ摂取レベルとは無関係に小腸で吸収され、このプロセスのホルモン調節は、正常なＰｉ恒常性において小さい役割しかない。吸収されたＰｉのほとんどが、尿中に排泄される。これは、Ｐｉ恒常性及び血漿Ｐｉ濃度が、主として尿細管Ｐｉ輸送を調節する腎臓機序に依存することを意味する（Ｔｅｎｅｎｈｏｕｓｅ Ｈ．Ｓ． Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｎｕｔｒ． ２００５， ２４０−２４７）。

概して、ＳＬＣタンパク質の二つのファミリー（ＳＬＣ２０及びＳＬＣ３４）の構成員が、細胞膜を通ってＰｉを輸送するＮａ^＋依存性二次性能動共輸送体として働く。ＳＬＣ３４タンパク質は、Ｐｉ恒常性にとって重要な特定の臓器で発現されるものであり、ＮａＰｉ−ＩＩａ（ＳＬＣ３４Ａ１）及びＮａＰｉ−ＩＩｃ（ＳＬＣ３４Ａ３）は、腎臓近位尿細管でのＰｉ再吸収において非常に重要な役割を果たし、ＮａＰｉ−ＩＩｂ（ＳＬＣ３４Ａ２）は腸でのＰｉ吸収に介在する。ＳＬＣ２０タンパク質であるＰｉＴ−１（ＳＬＣ２０Ａ１）、ＰｉＴ−２（ＳＬＣ２０Ａ２）は、全ての組織で遍在的に発現され、一般に「ハウスキーピング」輸送タンパク質であると考えられているが、組織特異的活性、調節経路及び遺伝子関連の病態生理の発見によって、それらの重要性が見直されつつある（Ｆｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１３， ３８６−３９５）。

Ｎｐｔ２ａは、腎臓内の最も顕著なＰｉ輸送体であることで、Ｐｉ排泄の調節に関与していることが確認された（Ｂｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２０１３， ５３５−５５０）。従って、Ｎｐ２ｔａ阻害薬は、血管石灰化及び血漿リン酸レベルを変えることにより、心血管（ＣＶ）−死亡率及びＣＶ−罹患率に対処する能力を有し得る。

Ｎｐｔ２ａ阻害薬は、慢性腎臓疾患患者及び／又は動脈性高血圧、心臓肥大、虚血性心疾患、末梢動脈疾患及び網膜症の患者での血管石灰化に対処する新規なアプローチを提供するものである。

腸管ナトリウム依存性リン酸輸送体Ｎｐｔ２ｂの阻害薬である化合物が、ＷＯ２０１２／００６４７３、ＷＯ２０１２／００６４７４、ＷＯ２０１２／００６４７７、ＷＯ２０１２／０５４１１０、ＷＯ２０１３／０６２０６５、ＥＰ１４６５６３８、ＥＰ１８１５８６０、ＵＳ６３５５８２３、ＷＯ２０１６／０８２７５１及びＷＯ２０１３／０８２７５６に記載されている。

置換されているピリミジンが、例えば、Ｃ型肝炎の治療に関してＵＳ９，１６３，０１７Ｂ２で、ウィルス感染の治療及び予防に関してＷＯ２０１４１５２７１６Ａ１で、がん治療のためのキナーゼモジュレータとしてＥＰ１８４１７６０Ｂ１で、そして炎症疾患、自己免疫疾患及び他の関連障害を治療するためにＷＯ２０１４１８１２８７Ａ１で開示されている。

ＷＯ２０１２／００６４７３ ＷＯ２０１２／００６４７４ ＷＯ２０１２／００６４７７ ＷＯ２０１２／０５４１１０ ＷＯ２０１３／０６２０６５ ＥＰ１４６５６３８ ＥＰ１８１５８６０ ＵＳ６３５５８２３ ＷＯ２０１６／０８２７５１ ＷＯ２０１３／０８２７５６ ＵＳ９，１６３，０１７Ｂ２ ＷＯ２０１４１５２７１６Ａ１ ＥＰ１８４１７６０Ｂ１ ＷＯ２０１４１８１２８７Ａ１

Ｎｅｖｅｎ ａｔ ａｌ Ｃａｌｃｉｆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｔ （２０１６）， ９９：５２５−５３４ Ｅｖｅｎｅｐｏｅｌ Ｐ． Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２０１６， ２１−２３ Ｓｐａｓｏｖｓｋｉ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ２０１５， ２５８９−２５９９ Ｇａｔｔｉｎｅｎｉ Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００９， Ｆ２８２−Ｆ２９１ Ｔｅｎｅｎｈｏｕｓｅ Ｈ．Ｓ． Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｎｕｔｒ． ２００５， ２４０−２４７ Ｆｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１３， ３８６−３９５ Ｂｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２０１３， ５３５−５５０

しかしながら、最新の技術では、本明細書で記載及び定義の本発明の一般式（Ｉ）の６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン化合物は報告されていない。

本発明の化合物が驚くべき有利な特性を有することが認められており、それが本発明の基礎を構成する。

特に、驚くべきことに、本発明の化合物が、血漿リン酸レベルを効果的に低下させ、それのＮｐｔ２ａ阻害能により尿Ｐｉ排泄を増加させることが認められた。さらに、驚くべきことに、本発明の化合物は、血管石灰化を効果的に阻害し、Ｎｐｔ２ａを阻害することでＦＧＦ−２３及び副甲状腺ホルモンレベルを大幅に低下させることが認められていることから、高リン酸塩血症、リン酸恒常性の不均衡、高血漿ＦＧＦ２３レベル、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、慢性腎臓疾患関連の石灰化、非慢性腎臓疾患関連の石灰化、中膜（ｍｅｄｉａ）石灰化、例えばメンケベルク中膜硬化症、アテローム性動脈硬化症、内膜石灰化、ＣＫＤ関連心肥大、ＣＫＤ関連腎ジストロフィー、骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、ＩＩ型糖尿病、慢性腎疾患、加齢、低リン酸塩尿症、副甲状腺機能亢進症、ビタミンＤ障害、ビタミンＫ欠乏症、ビタミンＫ拮抗薬凝固剤、川崎病、ＡＣＤＣ（ＣＤ７３の欠乏による動脈石灰化）、ＧＡＣＩ（幼児期の全身性動脈石灰化）、ＩＢＧＣ（特発性基底核石灰化）、ＰＸＥ（弾性線維性仮性黄色腫）、関節リウマチ、シングルトンメッテン症候群、Ｐ−サラセミア、カルシフィラキシス、異所性骨化、早期胎盤石灰化、子宮の石灰化、石灰化子宮筋腫、ファール病、微小石灰化及び大動脈弁の石灰化関連の疾患及び／又は状態の治療若しくは予防に用いることができる。

本発明は、下記式の化合物又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はそれらの混合物を提供する。

式中、
Ｒ^１は、下記式の基：

を表し、
式中、
＃は、アミノ基の結合箇所を表し、
Ｒ^５は、ハロゲン原子、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、４〜６員の複素環及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、同一に若しくは異なって、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく並びに５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記シクロプロピルは４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^１４は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^１５は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^１４及びＲ^１５は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜５員の複素環を形成しており、
ここで、前記４〜５員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく並びに５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^６は、６員のヘテロアリール、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、４〜８員の複素環又は（Ｃ_４−Ｃ_８）−シクロアルキルを表し、
又は
下記式の基：

を表し、
式中、
＃＃は、ピラゾール環への結合箇所を表し、
Ｒ^３８は、水素原子、ハロゲン又はメチルを表し、
Ｒ^３８ａは、水素原子、ハロゲン又はメチルを表し、
Ｒ^３９は、水素原子、シアノ、フッ素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルファニルを表し、
Ｒ^３９ａは、水素原子、シアノ、フッ素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルファニルを表し、
Ｒ^４０は、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^１６Ｒ^１７、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルを表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、シアノで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
ｎは、０又は１を表し、
Ｒ^１６は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^１７は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
又は
Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している窒素原子とともに、４〜８員の複素環を形成しており、
ここで、前記４〜８員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記６員のヘテロアリール基は、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルは、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜８員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_４−Ｃ_８）−シクロアルキルは、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シアノから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^７は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、フェニル基、５〜６員のヘテロアリール基又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルを表し、
ここで、いずれのフェニル基及びいずれの５〜６員のヘテロアリールも、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、４〜６員の複素環、ヒドロキシ、−ＮＲ^２０Ｒ^２１、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ又はベンジルオキシから選択される基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び、
ここで、
Ｒ^２０は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２１は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^２０及びＲ^２１が、それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記４〜６員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
但し、Ｒ^５が（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシである場合、Ｒ^７は、水素と異なり、
但し、Ｒ^６が６員ヘテロアリールである場合、Ｒ^７は、水素と異なり、
但し、Ｒ^６が２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルである場合、Ｒ^７は、水素と異なり、
但し、Ｒ^６が４〜８員の複素環である場合、Ｒ^７は、水素と異なり、
Ｒ^８は、ハロゲン原子、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、４〜６員の複素環、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル及びフェニル基から選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、同一に若しくは異なって、−ＮＲ^２２Ｒ^２３ （Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく並びに５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記シクロプロピルは、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
前ここで、記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^２２は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２３は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^２２及びＲ^２３が、それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記４〜６員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び
ここで、前記フェニル基は、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ^９は、６員のヘテロアリール、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、４〜８員の複素環又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
下記式の基：

を表し、
式中、
＃＃は、ピラゾール環への結合箇所を表し、
Ｒ^３８ｂは、水素原子、ハロゲン又はメチルを表し、
Ｒ^３８ｃは、水素原子、ハロゲン又はメチルを表し、
Ｒ^３９ｂは、水素原子、シアノ、フッ素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルファニルを表し、
Ｒ^３９ｃは、水素原子、シアノ、フッ素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルファニルを表し、
Ｒ^４０ａは、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^１６ａＲ^１７ａ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、４〜６員の複素環、シクロプロピル又はシクロブチルを表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、シアノで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
ｎは、０又は１を表し、
Ｒ^１６ａは、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^１７ａは、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
又は
Ｒ^１６ａ及びＲ^１７ａが、それらが結合している窒素原子とともに、４〜８員の複素環を形成しており、
ここで、前記４〜８員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記６員のヘテロアリール基は、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルは、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルは、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シアノから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜８員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^１０は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、フェニル基又は５〜６員のヘテロアリール基を表し、
ここで、いずれのフェニル基及びいずれの５〜６員のヘテロアリールも、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、５員のヘテロアリール、−ＮＲ^２８Ｒ^２９、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ又はベンジルオキシから選択される基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく及びヒドロキシでさらに置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ又は１個若しくは２個の基（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び
ここで、
Ｒ^２８は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２９は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^２８及びＲ^２９が、それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記４〜６員複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記５員のヘテロアリールは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルで置換されていてもよく、
但し、Ｒ^９が６員のヘテロアリールである場合、Ｒ^１０は、水素と異なり、
但し、Ｒ^９が２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルである場合、Ｒ^１０は、水素と異なり、
但し、Ｒ^９が４〜８員の複素環である場合、Ｒ^１０は、水素と異なり、
但し、Ｒ^８が（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシである場合、Ｒ^１０は、水素と異なり、
Ｒ^１１は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル及びシクロプロピルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、シクロプロピルで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^１２は、６員のヘテロアリール基、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、（Ｃ_４−Ｃ_８）−シクロアルキル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
下記式の基：

を表し、
式中、
＃＃は、ピラゾール環への結合箇所を表し、
Ｒ^３８ｄは、水素原子、ハロゲン又はメチルを表し、
Ｒ^３８ｅは、水素原子、ハロゲン又はメチルを表し、
Ｒ^３９ｄは、水素原子、シアノ、フッ素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルファニルを表し、
Ｒ^３９ｅは、水素原子、シアノ、フッ素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルファニルを表し、
Ｒ^４０ｂは、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^１６ａＲ^１７ａ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、４〜６員の複素環、シクロプロピル又はシクロブチルを表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、シアノで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
ｎは、０又は１を表し、
Ｒ^１６ａは、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^１７ａは、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
又は
Ｒ^１６ａ及びＲ^１７ａが、それらが結合している窒素原子とともに、４〜８員の複素環を形成しており、
ここで、前記４〜８員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記６員のヘテロアリール基は、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルは、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_４−Ｃ_８）−シクロアルキルは、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル又はシアノから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^１３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル及びシクロプロピルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、シクロプロピル及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^２は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、シクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルファニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、４〜６員の複素環、５〜６員のヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^３７、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^３７、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルオキシ及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、４〜６員の複素環、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく並びに６個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の複素環は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル又はシクロプロピルで置換されていてもよく及び２個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、シアノ、シクロプロピルで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、シアノ、シクロプロピルで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノは、シアノ、シクロプロピルで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ヒドロキシ及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく並びに５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、ヒドロキシ及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく並びに５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記５〜６員のヘテロアリールは、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく並びに５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
ｑは、０又は１を表し、
Ｒ^３４は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^３５は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル又はフェニルを表し、
又は
Ｒ^３４及びＲ^３５が、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員の複素環を形成しており、
ここで、前記４〜７員の複素環は、同一に若しくは異なって、フッ素原子、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^３６は、水素原子又はメチルを表し、
Ｒ^３７は、水素原子、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルを表し、
Ｒ^３７ａは、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルを表し、
但し、Ｒ^３が−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^３７又は−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^３７である場合、Ｒ^７及びＲ^１０は、水素とは異なり、
但し、Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^２及びＲ^４は、水素とは異なり、
但し、Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^６及びＲ^９は、６員のヘテロアリールとは異なり、
又は
Ｒ^２及びＲ^３がそれらが結合している炭素原子とともに、４〜６員の炭素環、４〜７員のアザ複素環、４〜７員のオキサ複素環、５〜６員のヘテロアリール基又はフェニル環を形成しており、
ここで、前記４〜７員のアザ複素環は、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく並びに５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜７員のオキサ複素環は、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく並びに５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の炭素環は、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく並びに５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び
ここで、いずれのフェニル基及びいずれの５〜６員のヘテロアリール基も、それぞれ、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく、
但し、Ｒ^２及びＲ^３がそれらが結合している炭素原子とともに、ピラゾールに直接結合していない置換されていない窒素原子を有する４〜７員のアザ複素環を形成している場合、Ｒ^７及びＲ^１０は、水素とは異なり、
但し、Ｒ^７及びＲ^１０が水素である場合、Ｒ^２及びＲ^３がそれらが結合している炭素原子とともに形成している４〜７員のアザ複素環の窒素原子は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルで置換されており、
Ｒ^４は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル及びヒドロキシから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく並びに５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
又は
Ｒ^３及びＲ^４がそれらが結合している炭素原子とともに、４〜６員の炭素環、４〜７員の複素環、５〜６員のヘテロアリール基又はフェニル環を形成しており、
ここで、前記４〜７員の複素環は、同一に若しくは異なって、フッ素原子、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく並びに５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の炭素環は、同一に若しくは異なって、フッ素原子、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく並びに５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び、
ここで、いずれのフェニル基及びいずれの５〜６員のヘテロアリール基も、それぞれ、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく、
但し、Ｒ^３及びＲ^４がそれらが結合している炭素原子とともに、ピラゾールに直接結合していない置換されていない窒素原子を有する４〜７員の複素環を形成している場合、Ｒ^７及びＲ^１０は、水素と異なり、
但し、Ｒ^７及びＲ^１０が水素である場合、Ｒ^３及びＲ^４がそれらが結合している炭素原子とともに形成している４〜７員の複素環の窒素原子は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルで置換されている。

「置換された」という用語は、指定の原子若しくは基上の１以上の水素が、挙げられている基から選択されたもので置き換わっていることを意味するが、但し、現在の状況下で、指定された原子の通常の価数を超えるものではない。置換基及び／又は可変要素の組み合わせが許容される。

「置換されていてもよい」という用語は、置換基の数がゼロであってもゼロ以外であってもよいことを意味する。別段の断りがない限り、置換されていてもよい基は、いずれか使える炭素原子若しくはヘテロ原子上で水素原子に代えて非水素置換基とすることで収容できるだけの数の適宜の置換基によって置換されていることが可能である。通常、適宜の置換基（存在する場合）の数は、１、２、３、４又は５、特には１、２又は３であることができる。

本明細書で使用される場合、例えば本発明の一般式（Ｉ）の化合物の置換基の定義における「１以上」という用語は、「１、２、３、４又は５、特には１、２、３又は４、詳細には１、２又は３、さらに詳細には１又は２」を意味する。

本発明による化合物における基が置換されている場合、その基は、別段の断りがない限り、置換基でモノ置換又は多置換されていることができる。本発明の範囲において、繰り返し存在する全ての基の意味は、互いに独立である。本発明による化合物における基が、１個、２個若しくは３個の同一若しくは異なる置換基によって置換されていることができる。

本明細書で使用される場合、オキソ置換基は、二重結合を介して炭素原子又は硫黄原子に結合している酸素原子を表す。

「環置換基」という用語は、環上の利用可能な水素原子に置き換わる、芳香環若しくは非芳香環に結合した置換基を意味する。

本明細書で使用される場合、「含む」という用語は、「からなる」を含む。

本文内において、いずれかの事項が「本明細書で言及の」と称される場合、それは、その事項が本文にいずれの箇所でも言及され得ることを意味する。

本文で言及される用語は、下記の意味を有する。

「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、特にはフッ素、塩素又は臭素原子、さらに詳細にはフッ素又は塩素を意味する。

「Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル」及び「Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル」という用語は、１、２、３若しくは４個の炭素原子、及び１、２、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐の飽和一価炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル又は１，３−ジメチルブチル基、又はそれの異性体である。特に、前記基は、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有し（「Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル」）、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルイソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、詳細には、１、２若しくは３個の炭素原子を有し（「Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル」）、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル基である。

「（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルファニル」という用語は、式（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）−Ｓ−の直鎖若しくは分岐の飽和一価基を意味し、その場合に「Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル」という用語は上記で定義の通りであり、例えばメチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基である。

「Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ」という用語は、式（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）−Ｏ−の直鎖若しくは分岐の飽和一価基を意味し、その場合、「Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル」という用語は上記で定義の通りであり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、又はそれの異性体である。

「Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル」及び「Ｃ_５−Ｃ_６−シクロアルキル」という用語は、３、４、５若しくは６個の炭素原子を含む（「Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル」）飽和一価単環式若しくは二環式炭化水素環を意味する。前記Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシル基、又は二環式炭化水素環である。「３〜６員のシクロアルキル」という用語は、「Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル」と等価である。従って、「４員のシクロアルキル基」は、「Ｃ_４−シクロアルキル基」と同じ意味を有する。

「（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル」及び「Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル」という用語は、３、４、５、６、７若しくは８個の炭素原子を含む（「Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル」）飽和一価単環式若しくは二環式炭化水素環を意味する。前記Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル若しくはシクロオクチル基、又は二環式炭化水素環、例えば、ビシクロ［４．２．０］オクチル又はオクタヒドロペンタレニルである。

「３〜６員の複素環」、「４員の複素環」、「４〜６員の複素環」、「５〜６員の複素環」、「３〜８員の複素環」及び４〜８員の複素環という用語は、それぞれ合計で３〜８、４〜８、３〜６、４〜６又は４若しくは５若しくは６個の環原子を有する単環式飽和複素環を意味し、それはシリーズＮ、Ｓ若しくはＯからの１個若しくは２個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含み、前記複素環アルキル基は、炭素原子の何れか一つを介して分子の残りの部分に結合していることができる。それぞれ、少なくとも１個の環窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基はアザヘテロシクロアルキルと称することができ、少なくとも１個の環酸素原子を含むヘテロシクロアルキル基はオキサヘテロシクロアルキルと称することができる。特に、アザヘテロシクロアルキル基は環窒素原子のみ含み、オキサヘテロシクロアルキル基は環酸素原子のみを含む。

前記複素環は、４員環、例えばアゼチジニル、オキセタニル若しくはチエタニル；又は５員環、例えばテトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、チオラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、１，１−ジオキシドチオラニル、１，２−オキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジニル若しくは１，３−チアゾリジニル；又は６員環、例えばテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル若しくは１，２−オキサジナニル、又は７員環、例えばアゼパニル、１，４−ジアゼパニル若しくは１，４−オキシアゼパニルであることができるが、これらに限定されるものではない。

本発明の文脈での「アザ複素環式」及び「アザ複素環」という用語は、特定数の指定の環原子を有し、窒素原子を含み、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／又はＳＯ_２の群からの１個若しくは２個のさらなる環ヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、環窒素原子を介して連結されている単環式若しくは二環式の飽和若しくは部分不飽和複素環を意味する。好ましい例には、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びキヌクリジニルなどがある。

本発明の文脈での「オキサ複素環式」及び「オキサ複素環」という用語は、特定数の指定の環原子を有し、酸素原子を含み、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／又はＳＯ_２の群からの１個若しくは２個のさらなる環ヘテロ原子をさらに含んでいても良い単環式若しくは二環式の飽和若しくは部分不飽和複素環を意味する。

「５〜６員のヘテロアリール」、「５員のヘテロアリール」及び「６員のヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の環ヘテロ原子及び任意にシリーズＮ、Ｏ及び／又はＳからの１個、２個若しくは３個のさらなる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介して又は任意に環窒素原子を介して（価数によって許容される場合）結合している、それぞれ合計で５〜６個、又は５個若しくは６個の環原子、５個若しくは６個の環原子を有する一価の単環式芳香環を意味する。

前記ヘテロアリール基は、５員のヘテロアリール基、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル若しくはテトラゾリル；又は６員ヘテロアリール基、例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル若しくはトリアジニル；又は三環式ヘテロアリール基、例えば、カルバゾリル、アクリジニル若しくはフェナジニルであることができる。

本発明の文脈でのモノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノは、１、２、３個若しくは４個の炭素原子を含む１個の直鎖若しくは分岐のアルキル置換基を有するアミノ基を意味し、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、及びｔｅｒｔ−ブチルアミノである。

本発明の文脈でのジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノは、それぞれ１、２、３若しくは４個の炭素原子を含む二つの同一若しくは異なる直鎖若しくは分岐のアルキル置換基を有するアミノ基を意味し、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、及びＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノである。

本発明の文脈での（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルは、カルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）−］を介して分子の残りの部分に結合している１、２、３若しくは４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐のアルキル基を意味し、例えばアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ｎ−ペンタノイル、及びピバロイルである。

本発明の文脈での（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルは、カルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）−］を介して分子の残りの部分に結合している１、２、３若しくは４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。

本発明の文脈でのモノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）−］を介して分子の残りの部分に結合し、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有する１個の直鎖若しくは分岐のアルキル置換基を有するアミノ基を意味し、例えばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルである。

本発明の文脈でのジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）−］を介して分子の残りの部分に結合し、各場合で１、２、３若しくは４個の炭素原子を有する二つの同一若しくは異なる直鎖若しくは分岐のアルキル置換基を有するアミノ基を意味し、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、及びＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルである。

本発明の文脈でのオキソ置換基は、二重結合を介して炭素原子に結合している酸素原子を意味する。

概して、そして別段の断りがない限り、ヘテロアリール又はヘテロアリーレン基は、それの全ての可能な異性体型、例えば互変異型及び分子の残りの部分への連結箇所に関しての位置異性体を含む。従って、いくつかの例示的な非限定的例を挙げると、ピリジニルという用語は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含み；又はチエニルという用語は、チエン−２−イル及びチエン−３−イルを含む。

例えば「Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル」、「Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ」、又は「Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルファニル」の定義の文脈での本文で使用される「Ｃ_１−Ｃ_４」という用語は、１〜４の限定数の炭素原子、即ち１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。

例えば「Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル」の定義の文脈での本文で使用される「Ｃ_１−Ｃ_６」という用語は、１〜６の限定数の炭素原子、即ち１、２、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。

さらに、本明細書で使用される場合、例えば「Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル」の定義の文脈での本文で使用される「Ｃ_３−Ｃ_６」という用語は、３〜６の限定数の炭素原子、即ち３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。

さらに、本明細書で使用される場合、例えば「Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル」の定義の文脈での本文で使用される「Ｃ_３−Ｃ_８」という用語は、３〜８の限定数の炭素原子、即ち３、４、５、６、７若しくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。

値の範囲が提供されている場合、その範囲は、その範囲内の各値及び下位範囲を包含するものである。

例えば、
「Ｃ_１−Ｃ_４」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_１−Ｃ_４、Ｃ_１−Ｃ_３、Ｃ_１−Ｃ_２、Ｃ_２−Ｃ_４、Ｃ_２−Ｃ_３、及びＣ_３−Ｃ_４を包含し；
「Ｃ_１−Ｃ_３」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_１−Ｃ_３、Ｃ_１−Ｃ_２、及びＣ_２−Ｃ_３を包含し；
「Ｃ_２−Ｃ_４」は、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_２−Ｃ_４、Ｃ_２−Ｃ_３、及びＣ_３−Ｃ_４を包含し；
「Ｃ_３−Ｃ_６」は、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_３−Ｃ_５、Ｃ_３−Ｃ_４、Ｃ_４−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_５、及びＣ_５−Ｃ_６を包含する。

本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を取って安定な化学種として化学反応で置き換えられる原子又は原子の群を意味する。特に、そのような脱離基は、ハライド、特にはフルオリド、クロライド、ブロミド又はヨージド、（メチルスルホニル）オキシ（メシル（エート）、Ｍｓ）、［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ（トリフリル／（エート）、Ｔｆ）、［（ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ（ノナフレート、Ｎｆ）、（フェニルスルホニル）オキシ、［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ、［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ、［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ、［（２−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ、［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］オキシ、［（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル］オキシ、［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］オキシ、［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］オキシ及び［（４−メトキシフェニル）スルホニル］オキシを含む群から選択される。

一般式（Ｉ）の化合物が同位体形態として存在することが可能である。従って、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の１以上の同位体形態、特には重水素含有の一般式（Ｉ）の化合物を含む。

化合物又は試薬の「同位体形態」という用語は、そのような化合物を構成する同位体の１以上の不自然な割合を示す化合物と定義される。

「一般式（Ｉ）の化合物の同位体形態」という用語は、そのような化合物を構成する同位体の１以上の不自然な割合を示す一般式（Ｉ）の化合物と定義される。

「不自然な割合」という表現は、自然な存在率より高いそのような同位体の割合を意味する。この文脈で使われる同位体の自然存在率は、″Ｉｓｏｔｏｐｉｃ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ １９９７″， Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ．， ７０（１）， ２１７−２３５， １９９８に記載されている。

そのような同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の安定な放射性同位体などがあり、例えば、それぞれ^２Ｈ（重水素）、^３Ｈ（三重水素）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３５Ｓ、^３６Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１２９Ｉ及び^１３１Ｉである。

本明細書で特定される障害の治療及び／又は予防に関して、一般式（Ｉ）の化合物の同位体形態は好ましくは、重水素を含む（「重水素含有の一般式（Ｉ）の化合物」）。１以上の放射性同位体、例えば^３Ｈ又は^１４Ｃが組み込まれている一般式（Ｉ）の化合物の同位体形態が、例えば薬剤及び／又は物質組織分布研究において有用である。これらの同位体は、それらの組み込みの容易さ及び検出性のゆえに特に好ましい。^１８Ｆ又は^１１Ｃなどの陽電子放出同位体を一般式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる。これらの一般式（Ｉ）の化合物の同位体形態は、生体内撮像用途において有用である。重水素含有及び^１３Ｃ含有の一般式（Ｉ）の化合物は、前臨床試験又は臨床試験の関連で、質量分析において用いることができる。

一般式（Ｉ）の化合物の同位体形態は通常、試薬に代えて、その試薬の同位体形態、好ましくは重水素含有試薬を用いることで、本明細書における図式及び／又は実施例に記載のものなどの、当業者に公知の方法によって製造することができる。所望の重水素化部位に応じて、場合により、Ｄ_２Ｏからの重水素を、化合物に直接、又はそのような化合物を合成するのに有用な試薬に組み込むことができる（Ｅｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ２００６， ６２， １０９５４；Ｅｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｅｕｒ． Ｊ．， ２００７， １３， ４０５２）。重水素ガスも、重水素を分子に組み込むのに有用な試薬である。二重結合（Ｈ． Ｊ． Ｌｅｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９８， ２， １３１；Ｊ． Ｒ． Ｍｏｒａｎｄｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９６９， ３４（６）， １８８９）及びアセチレン結合（Ｎ． Ｈ． Ｋｈａｎ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９５２， ７４（１２）， ３０１８；Ｓ． Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２０１１， ５２， ３８６５）の接触重水素化は、急速な重水素組み込み経路である。重水素ガスの存在下に金属触媒（即ち、Ｐｄ、Ｐｔ、及びＲｈ）を用いて、官能基を含む炭化水素において水素を重水素に直接交換することができる（Ｊ． Ｇ． Ａｔｋｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， ＵＳ特許３９６６７８１）。各種の重水素化試薬及び合成構成要素が、例えばＣ／Ｄ／Ｎ Ｉｓｏｔｏｐｅｓ， Ｑｕｅｂｅｃ， Ｃａｎａｄａ； Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．， Ａｎｄｏｖｅｒ， ＭＡ， ＵＳＡ；及びＣｏｍｂｉＰｈｏｓ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ， Ｉｎｃ．， Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ， ＮＪ， ＵＳＡなどの会社から市販されている。重水素−水素交換に関する最新技術についてのさらなる情報は、例えばＨａｎｚｌｉｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５５， ３９９２−３９９７， １９９０； Ｒ． Ｐ． Ｈａｎｚｌｉｋ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １６０， ８４４、１９８９； Ｐ． Ｊ． Ｒｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５２， ３３２６−３３３４， １９８７； Ｍ． Ｊａｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ １６（４）， ６８３−６８８， １９９５；Ｊ． Ａｔｚｒｏｄｔ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．， Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２００７， ４６， ７７４４；Ｋ． Ｍａｔｏｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２０００， １５１９−１５２０；Ｋ． Ｋａｓｓａｈｕｎ ｅｔ ａｌ．， ＷＯ２０１２／１１２３６３にある。

「重水素含有の一般式（Ｉ）の化合物」という用語は、１以上の水素原子が１以上の重水素原子によって置き換わっており、一般式（Ｉ）の化合物の各重水素化位置での重水素の存在率が重水素の自然の存在率（約０．０１５％）より高い、一般式（Ｉ）の化合物と定義される。特に、重水素含有の一般式（Ｉ）の化合物において、一般式（Ｉ）の化合物の各重水素化位置での重水素の存在率は、前記位置で１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％より高く、好ましくは９０％、９５％、９６％又は９７％より高く、さらにより好ましくは９８％又は９９％より高い。各重水素化位置での重水素の存在率が、他の重水素化位置での重水素の存在率から独立であることは明らかである。

一般式（Ｉ）の化合物への１以上の重水素原子の選択的組み込みによって、分子の物理化学特性（例えば、酸性度［Ｃ． Ｌ． Ｐｅｒｒｉｎ、ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ２００７， １２９， ４４９０；Ａ． Ｓｔｒｅｉｔｗｉｅｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９６３， ８５， ２７５９；］、塩基性度［Ｃ． Ｌ． Ｐｅｒｒｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ２００５， １２７， ９６４１；Ｃ． Ｌ． Ｐｅｒｒｉｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ２００３， １２５， １５００８；Ｃ． Ｌ． Ｐｅｒｒｉｎ ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｐＨｙｓｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４４， １４４］、親油性［Ｂ． Ｔｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． ｐＨａｒｍ．， １９８４， １９（３）， ２７１］）及び／又は代謝プロファイルが変わる可能性があり、親化合物：代謝物の比率又は生成する代謝物の量に変化が生じる可能性がある。そのような変換によって、ある種の治療上の利点が生じる可能性があることから、状況によっては好ましいものとなり得る。代謝及び代謝物の比率が変化する代謝転換（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ）の速度低下が報告されている（Ａ． Ｅ． Ｍｕｔｌｉｂ ｅｔ ａｌ．， Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ａｐｐｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２０００， １６９， １０２；Ｄ． Ｊ． Ｋｕｓｈｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎ． Ｊ． ｐＨｙｓｉｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９９， ７７， ７９）。親薬剤及び代謝物への曝露におけるこれらの変化は、重水素含有の一般式（Ｉ）の化合物の薬力学、耐容性及び効力に関して重要な結果を有し得る。場合により、重水素置換によって、望ましくない若しくは毒性の代謝物の生成が減ったり無くなったりし、所望の代謝物の生成が促進される（例えば、Ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ： Ａ． Ｍ． Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． Ｔｏｘｉｃｏｌ．， ２０１３， ２６， ４１０；Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ： Ａ． Ｅ． Ｍｕｔｌｉｂ ｅｔ ａｌ．， Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ａｐｐｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２０００， １６９， １０２）。他の場合、重水素化の主要な効果は、全身クリアランス速度を低下させることである。結果的に、化合物の生物学的半減期が長くなる。可能性がある臨床的利点には、ピークレベルを低下させ、トラフレベルを上昇させながら同様の全身曝露を維持する能力などがあると考えられる。それによって、特定の化合物の薬物動態／薬力学関係に応じて、副作用が低下し、効力が高まる可能性がある。ＭＬ−３３７（Ｃ． Ｊ． Ｗｅｎｔｈｕｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０１３， ５６， ５２０８）及びオダナカティブ（Ｋ． Ｋａｓｓａｈｕｎ ｅｔ ａｌ．， ＷＯ２０１２／１１２３６３）が、この重水素効果の例である。さらに他の場合が報告されており、そこでは代謝速度低下によって、全身クリアランス速度を変えることなく薬剤の曝露が増加する（例えば、ロフェコキシブ：Ｆ． Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｚｎｅｉｍ． Ｆｏｒｓｃｈ． ／ Ｄｒｕｇ． Ｒｅｓ．， ２００６， ５６， ２９５；テラプレビル：Ｆ． Ｍａｌｔａｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００９， ５２， ７９９３）。この効果を示す重水素化薬剤は、投薬要件を低下させることができ（例えば、用量数低下又は所望の効果を達成するための用量低下）及び／又は生じる代謝物負荷を減らすことができる
一般式（Ｉ）の化合物は、代謝を受ける可能性がある部位を複数有し得る。物理化学特性及び代謝プロファイルに対する上記効果を至適化するため、１以上の重水素−水素交換の一定パターンを有する重水素含有の一般式（Ｉ）の化合物を選択することができる。特に、重水素含有の一般式（Ｉ）の化合物の重水素原子は、炭素原子に結合しており、及び／又は、例えばシトクロムＰ_４５０などの代謝酵素の攻撃部位である一般式（Ｉ）の化合物の位置にある。

別の実施形態において、本発明は、１、２、３又は４個の重水素原子を有する、特には１、２又は３個の重水素原子を有する重水素含有の一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。

化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書中で用いられる場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物などをも意味するものと取られる。

「安定な化合物」又は「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離及び有効な治療剤への製剤を生き残るだけの堅牢さのある化合物を意味する。

本発明の化合物は、所望の様々な置換基の位置及び性質に応じて、１以上の不斉中心を含有してもよい。１以上の不斉炭素原子が（Ｒ）配置又は（Ｓ）配置で存在することができ、それが単一の不斉中心の場合はラセミ混合物を、複数の不斉中心の場合はジアステレオマー混合物をもたらす可能性がある。ある例において、不斉が、所定の結合、例えば、特定の化合物の２個の置換芳香環に隣接する中央の結合についての回転制限のために存在することもあり得る。

好ましい化合物は、より望ましい生理活性を生み出すものである。本発明の化合物の、分離された純粋な若しくは部分的に精製された異性体及び立体異性体又はラセミ混合物若しくはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲に包含される。そのような物質の精製及び分離は、当該技術分野で公知の標準的な技術により行うことができる。

光学異性体は、従来法に従って、例えば、光学活性の酸若しくは塩基を用いたジアステレオマー塩の形成又は共有結合性ジアステレオマーの形成によって、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。ジアステレオマーの混合物は、それらの物理的及び／又は化学的な相違に基づいて、当該技術分野で公知の方法により、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶により、それらの個々のジアステレオマーへと分離することができる。次に、光学活性の塩基又は酸を、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の分離のための異なる方法には、エナンチオマーの分離を最大にするように至適に選択された、従来の誘導体化を行う又は行わないキラルクロマトグラフィー（例えば、キラル相を用いるＨＰＬＣカラム）の使用が関与する。好適なキラル相を用いるＨＰＬＣカラムは市販されており、例えばＤａｉｃｅｌにより製造されているもの、例えば、特にはＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ及びＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＪであり、それらはいずれも日常的に選択可能である。誘導体化を行う又は行わない酵素分離もまた有用である。本発明の光学活性化合物も同様に、光学活性出発物質を使用するキラル合成により得ることができる。

互いに異なる種類の異性体を識別するには、ＩＵＰＡＣ Ｒｕｌｅｓ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ（Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ Ｃｈｅｍ ４５，１１−３０，１９７６）を参照する。

本発明は、単一の立体異性体としての、又は任意の比率の前記立体異性体、例えば（Ｒ）−異性体若しくは（Ｓ）−異性体の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を包含する。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマーの単離は、いずれか好適な最新の方法、例えばクロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーなどにより達成される。

さらに、本発明の化合物は、互変異体として存在することができる。例えば、例えばヘテロアリール基としてイミダゾピリジン部分を含む本発明の化合物は、１Ｈ互変異体若しくは３Ｈ互変異体、又は更には前記二つの互変異体のいずれかの量での混合物、即ち：

として存在することができる。

さらに、１Ｈ−ピラゾール基の合成の途中で、１Ｈ−ピラゾール−３−イル互変異体並びにそれの互変異体である１Ｈ−ピラゾール−５−イル互変異体が形成される。

本発明は、単一の互変異体としての、又は任意の比率の前記互変異体の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な互変異体を包含する。

本発明はまた、本発明の化合物の有用な形態、例えば代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、及び／又は共沈殿物を包含するものである。

本発明の化合物は、水和物として、又は溶媒和物として存在することができ、その場合に本発明の化合物は、極性溶媒、特に水、メタノール又はエタノールを、例えば化合物の結晶格子の構成要素として含有する。極性溶媒、特に水の量が、化学量論比で存在しても非化学量論比で存在することが可能である。化学量論的溶媒和物、例えば水和物の場合、それぞれヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物又は水和物が可能である。本発明は、全てのそのような水和物又は溶媒和物を包含する。

さらに、本発明の化合物が、遊離形態で、例えば遊離塩基として、若しくは遊離酸として、若しくは両性イオンとして存在することが可能であり、又は塩の形態で存在することが可能であり、特には遊離酸として存在する。前記塩は、任意の塩であり、有機又は無機の付加塩のいずれであってもよく、特には任意の薬学的に許容される有機若しくは無機の付加塩であることができ、それは薬学において慣例的に用いられるか、例えば本発明の化合物の単離若しくは精製に使用されるものである。

「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の無機又は有機の酸付加塩を指す。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ． ″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，″ Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １−１９を参照する。

本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、例えば十分に塩基性である窒素原子を鎖中又は環中に有する本発明の化合物の酸付加塩であることができ、例えば無機酸若しくは「鉱酸」、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、重硫酸、リン酸若しくは硝酸などとの酸付加塩、又は有機酸、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、樟脳酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸又はチオシアン酸などとの酸付加塩などである。

さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の好適に薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩又はストロンチウム塩、又はアルミニウム塩又は亜鉛塩、又はアンモニアから誘導されるアンモニウム塩又は１〜２０個の炭素原子を有する有機一級、二級若しくは三級アミン、例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、１，２−エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチル−グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−グルカミン、Ｎ−エチル−グルカミン、１，６−ヘキサンジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、２−アミノ−１，３−プロパンジオール、３−アミノ−１，２−プロパンジオール、４−アミノ−１，２，３−ブタントリオールから誘導されるアンモニウム塩、又は１〜２０個の炭素原子を有する四級アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム、コリン又はベンザルコニウムとの塩である。

第１の態様の好ましい実施形態によれば、本発明は、一般式（Ｉ）、上記の（Ｉ−Ｃ）の化合物の薬学的に許容される塩を包含し、それはアルカリ金属塩、特にはナトリウム若しくはカリウム塩、又は有機三級アミン、特にコリンから誘導されるアンモニウム塩である。

当業者であれば、さらに、特許請求の範囲に記載されている化合物の酸付加塩が、多数の公知の方法のいずれかを介して、本化合物と適切な無機酸又は有機酸との反応により製造可能であることは理解するものである。或いは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、各種公知の方法を介して、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることにより製造される。

本発明は、単一の塩としての、又は任意の比率の前記塩の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩を包含する。

本明細書において、特に実験の部において、本発明の中間体又は実施例の合成に関して、ある化合物が相当する塩基若しくは酸との塩型と言及され場合、個々の製造及び／又は精製方法によって得られるその塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合で不明である。

別段の断りがない限り、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」又は「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ_３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ^＋」などの塩に関係する化学名又は構造式に付加される言葉は、化学量論が特定されない塩型を意味するものである。

このことは、合成中間体又は実施例化合物又はそれらの塩が、記載の製造及び／又は精製方法により、溶媒和物として、例えば（定義されている場合）化学量論組成未知の水和物として得られている場合にも当てはまる。

本明細書で使用される場合、「イン・ビボで加水分解可能なエステル」という用語は、カルボキシ基又はヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のイン・ビボで加水分解可能なエステル、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて親酸又はアルコールを生じる薬学的に許容されるエステルを意味する。カルボキシに好適な薬学的に許容されるエステルとしては、例えばアルキルエステル、シクロアルキルエステル及び置換されていてもよいフェニルアルキルエステル、特にはベンジルエステル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ_１−Ｃ_６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、前記エステルは本発明の化合物中の任意のカルボキシ基で形成され得る。

ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のイン・ビボで加水分解可能なエステルは、無機エステル、例えばリン酸エステル及び［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテルなど、及びエステルのイン・ビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基を与える関連の化合物を包含する。［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシのためのイン・ビボで加水分解可能なエステルを形成する基の選択としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが挙げられる。本発明は、全てのそのようなエステルを包含する。

さらに、本発明は、単一の多形としての、又は任意の比率の複数の多形の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態又は多形を包含する。

さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも含む。本明細書における「プロドラッグ」という用語は、自体は生理活性であるか生理的に不活性であるが、体内に滞留している間に本発明による化合物に変換される（例えば、代謝又は加水分解で）化合物を指す。

好ましいものは、
Ｒ^１が、下記式の基：

を表し、
式中、
＃が、アミノ基の結合箇所を表し、
Ｒ^５が、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、メトキシ、エトキシ、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキル、メチルカルボニル及びエチルカルボニルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、同一に若しくは異なって、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記シクロプロピルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^１４が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^１５が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^１４及びＲ^１５が、それらが結合している窒素原子とともに、４〜５員複素環を形成しており、
ここで、前記４〜５員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記メトキシ及びエトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^６が、ピリジル、ピリミジル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、（Ｃ_５−Ｃ_８）−シクロアルキル又は６〜８員の複素環を表し
又は
下記式の基：

を表し、
式中、
＃＃が、ピラゾール環への結合箇所を表し、
Ｒ^３８が、水素原子、ハロゲン又はメチルを表し、
Ｒ^３８ａが、水素原子、ハロゲン又はメチルを表し、
Ｒ^３９が、水素原子、シアノ、フッ素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルファニルを表し、
Ｒ^３９ａが、水素原子、シアノ、フッ素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルファニルを表し、
Ｒ^４０が、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^１６Ｒ^１７、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルコキシ又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルを表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルが、シアノで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルコキシが、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
ｎが、０又は１を表し、
Ｒ^１６が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^１７が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記４〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記ピリジル及びピリミジルが、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、シアノ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記メトキシ及びエトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルが、同一に若しくは異なって、フッ素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記メチル及びエチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記メトキシ及びエトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記６〜８員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_５−Ｃ_８）−シクロアルキルが、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル及びシアノから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^７が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、メチルスルホニル又はエチルスルホニルを表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＲ^２０Ｒ^２１、メトキシ、エトキシ又はベンジルオキシから選択される基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルが、ヒドロキシで置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び、
ここで、
Ｒ^２０が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２１が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
但し、Ｒ^５がメトキシ又はエトキシである場合、Ｒ^７が、水素とは異なり、
但し、Ｒ^６がピリジル又はピリミジルである場合、Ｒ^７が、水素とは異なり、
但し、Ｒ^６が２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルである場合、Ｒ^７が、水素とは異なり、
但し、Ｒ^６が６〜８員の複素環である場合、Ｒ^７が、水素とは異なり、
Ｒ^８が、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル及び（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、メトキシ、−ＮＲ^２２Ｒ^２３及びシクロプロピルで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記シクロプロピルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記メトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^２２が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２３が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^２２及びＲ^２３が、それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記４〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記メトキシ及びエトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^９が、ピリジル、ピリミジル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、（Ｃ_５−Ｃ_８）−シクロアルキル又は６〜８員の複素環又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
下記式の基：

を表し、
式中、
＃＃が、ピラゾール環への結合箇所を表し、
Ｒ^３８ｂが、水素原子、ハロゲン又はメチルを表し、
Ｒ^３８ｃが、水素原子、ハロゲン又はメチルを表し、
Ｒ^３９ｂが、水素原子、シアノ、フッ素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルファニルを表し、
Ｒ^３９ｃが、水素原子、シアノ、フッ素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルファニルを表し、
Ｒ^４０ａが、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^１６ａＲ^１７ａ、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、４〜６員の複素環、シクロプロピル又はシクロブチルを表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルが、シアノで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルコキシが、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
ｎが、０又は１を表し、
Ｒ^１６ａが、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^１７ａが、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^１６ａ及びＲ^１７ａが、それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記４〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記ピリジル及びピリミジルが、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、シアノ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記メチル及びエチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記メトキシ及びエトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルが、同一に若しくは異なって、フッ素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記メチル及びエチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記メトキシ及びエトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記６〜８員の複素環が、同一に若しくは異なって、メチル、エチル、シアノ及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_５−Ｃ_８）−シクロアルキルが、同一に若しくは異なって、メチル、エチル及びシアノから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^１０が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル又は（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルを表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＮＲ^２８Ｒ^２９、メトキシ、エトキシ又はベンジルオキシから選択される基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく及びヒドロキシでさらに置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び
ここで、
Ｒ^２８が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２９が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
但し、Ｒ^９がピリジル又はピリミジルである場合、Ｒ^１０が、水素とは異なり、
但し、Ｒ^９が２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルである場合、Ｒ^１０が、水素とは異なり、
但し、Ｒ^９が６〜８員の複素環である場合、Ｒ^１０が、水素とは異なり、
但し、Ｒ^８がメトキシ又はエトキシである場合、Ｒ^１０が、水素とは異なり、
Ｒ^１１が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル及びシクロプロピルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、シクロプロピルで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^１２が、ピリジル又は２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルを表し、
又は
下記式の基：

を表し、
式中、
＃＃が、ピラゾール環への結合箇所を表し、
Ｒ^３８ｄが、水素原子、フッ素又はメチルを表し、
Ｒ^３８ｅが、水素原子、フッ素又はメチルを表し、
Ｒ^３９ｄが、水素原子、シアノ又はフッ素を表し、
Ｒ^３９ｅが、水素原子を表し、
Ｒ^４０ｂが、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はメトキシカルボニルを表し、
ここで、前記ピリジルが、同一に若しくは異なって、フッ素、シアノ、メチル及びメトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記メトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルが、同一に若しくは異なって、フッ素、シアノ、メチル及びメトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記メトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^１３が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル及びシクロプロピルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、シクロプロピルで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^２が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シクロプロピル、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^３が、水素原子、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルファニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^３７、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^３７、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキル、４〜６員の複素環、５〜６員のヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５、メチルカルボニル、エチルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルオキシ及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルが、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、シアノ、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、４〜６員の複素環及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の複素環が、メチル、エチル又はシクロプロピルで置換されていてもよく及び２個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシが、シアノ、シクロプロピルで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルが、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシで置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の複素環が、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシで置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記５〜６員のヘテロアリールが、同一に若しくは異なって、メチル、エチル及びメトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
ｑが０であり、
Ｒ^３４が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^３５が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^３４及びＲ^３５が、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員の複素環を形成しており、
ここで、前記４〜７員の複素環が、同一に若しくは異なって、フッ素原子、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^３６が、水素原子又はメチルを表し、
Ｒ^３７が、水素原子、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルを表し、
Ｒ^３７ａが、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルを表し、
但し、Ｒ^３が−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^３７又は−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^３７である場合、Ｒ^７及びＲ^１０が、水素とは異なり、
但し、Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^２及びＲ^４が、水素とは異なり、
但し、Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^６及びＲ^９が、６員のヘテロアリールとは異なり、
又は
Ｒ^２及びＲ^３がそれらが結合している炭素原子とともに、５〜６員の炭素環、５〜７員のアザ複素環、５〜７員のオキサ複素環、５〜６員のヘテロアリール基又はフェニル環を形成しており、
ここで、前記５〜７員のアザ複素環が、同一に若しくは異なって、オキソ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記５〜７員のオキサ複素環が、同一に若しくは異なって、オキソ、メチル、エチル、トリフルオロメチル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記５〜６員の炭素環が、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び
ここで、いずれのフェニル基及びいずれの５〜６員のヘテロアリール基も、それぞれ、同一に若しくは異なって、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
但し、Ｒ^２及びＲ^３がそれらが結合している炭素原子とともにピラゾールに直接結合していない置換されていない窒素原子を有する５〜７員のアザ複素環を形成している場合、Ｒ^７及びＲ^１０が、水素とは異なり、
但し、Ｒ^７及びＲ^１０が水素である場合、Ｒ^２及びＲ^３によってそれらが結合している炭素原子とともに形成される５〜７員のアザ複素環の窒素原子が、メチル、エチル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルで置換されており、
Ｒ^４が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シクロプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びヒドロキシから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、メトキシ及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
又は
Ｒ^３及びＲ^４がそれらが結合している炭素原子とともに、５〜６員の炭素環、５〜７員の複素環、５〜６員のヘテロアリール基又はフェニル環を形成しており、
ここで、前記５〜７員の複素環が、同一に若しくは異なって、オキソ、メチル、エチル、プロピル トリフルオロメチル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記５〜６員の炭素環が、同一に若しくは異なって、オキソ、ヒドロキシル、メチル、エチル、トリフルオロメチル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び
ここで、いずれのフェニル基及びいずれの５〜６員のヘテロアリール基も、それぞれ、同一に若しくは異なって、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
但し、Ｒ^３及びＲ^４がそれらが結合している炭素原子とともに、ピラゾールに直接結合していない置換されていない窒素原子を有する５〜７員の複素環を形成している場合、Ｒ^７及びＲ^１０が、水素とは異なり、
但し、Ｒ^７及びＲ^１０が水素である場合、Ｒ^３及びＲ^４によってそれらが結合している炭素原子とともに形成される５〜７員の複素環の窒素原子が、メチル、エチル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルで置換されている
式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はそれらの混合物である。

好ましいものは、
Ｒ^１が、下記式の基：

を表し、
式中、
＃が、アミノ基の結合箇所を表し、
Ｒ^５が、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、メトキシ、エトキシ及び（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、シクロプロピルから選択される基で置換されていてもよく又は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^１４が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^１５が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^１４及びＲ^１５が、それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記４〜６員の複素環が、メチル又はトリフルオロメチルで置換されていてもよく又は４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記メトキシ及びエトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^６が、ピリジル又は（Ｃ_５−Ｃ_８）−シクロアルキルを表し、
又は
下記式の基：

を表し、
式中、
＃＃が、ピラゾール環への結合箇所を表し、
Ｒ^３８が、水素原子、メチル又はフッ素を表し、
Ｒ^３８ａが、水素原子を表し、
Ｒ^３９が、水素原子、シアノ又はフッ素を表し、
Ｒ^３９ａが、水素原子、シアノ、フッ素又はメチルスルファニルを表し、
Ｒ^４０が、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^１６Ｒ^１７、メチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルを表し、
ここで、前記メチルが、シアノで置換されていてもよく又は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
ｎが、０を表し、
Ｒ^１６が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^１７が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
ここで、前記ピリジルが、同一に若しくは異なって、フッ素、シアノ、メチル、メトキシ及びエトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記メトキシは、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_５−Ｃ_８）−シクロアルキルが、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル及びシアノから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、又は５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^７が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、メトキシ又はエトキシで置換されていてもよく又は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
但し、Ｒ^５がメトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシである場合、Ｒ^７が、水素とは異なり、
但し、Ｒ^６がピリジルである場合、Ｒ^７が、水素とは異なり、
Ｒ^８が、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、メトキシ、エトキシ及び（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、メトキシ−ＮＲ^２２Ｒ^２３、シクロプロピルから選択される基で置換されていてもよく又は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記メトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^２２が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２３が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
ここで、前記メトキシ及びエトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^９が、ピリジル又は（Ｃ_５−Ｃ_８）−シクロアルキルを表し、
又は
下記式の基：

を表し、
式中、
＃＃が、ピラゾール環への結合箇所を表し、
Ｒ^３８ｂが、水素原子、メチル又はフッ素を表し、
Ｒ^３８ｃが、水素原子又はフッ素を表し、
Ｒ^３９ｂが、水素原子、シアノ又はフッ素を表し、
Ｒ^３９ｃが、水素原子、シアノ又はフッ素を表し、
Ｒ^４０ａが、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^１６ａＲ^１７ａ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル、４〜６員の複素環、シクロプロピル又はシクロブチルを表し、
ここで、前記メチルが、シアノで置換されていてもよく又は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
ｎが、０を表し、
Ｒ^１６ａが、水素原子を表し、
Ｒ^１７ａが、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
ここで、前記４〜６員の複素環が、メチルで置換されていてもよく又は５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記ピリジルが、同一に若しくは異なって、フッ素、シアノ、メチル、メトキシ及びエトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記メトキシ及びエトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_５−Ｃ_８）−シクロアルキルが、同一に若しくは異なって、メチル、エチル、シアノから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく又は５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^１０が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル又はシクロプロピルを表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、メトキシ、エトキシ、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＮＲ^２８Ｒ^２９から選択される基で置換されていてもよく又は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく及びヒドロキシでさらに置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び
ここで、
Ｒ^２８が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２９が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
但し、Ｒ^９がピリジルである場合、Ｒ^１０が、水素とは異なり、
但し、Ｒ^８がメトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシである場合、Ｒ^１０が、水素とは異なり、
Ｒ^１１が、シクロプロピル、メチル又はエチルを表し、
ここで、前記メチル又はエチルが、シクロプロピルで置換されていてもよく又は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^１２が、下記式の基：

を表し、
式中、
＃＃が、ピラゾール環への結合箇所を表し、
Ｒ^３８ｄが、水素原子又はフッ素を表し、
Ｒ^３８ｅが、水素原子を表し、
Ｒ^３９ｄが、水素原子又はフッ素を表し、
Ｒ^３９ｅが、水素原子を表し、
Ｒ^４０ｂが、水素原子、フッ素、塩素又はシアノを表し、
Ｒ^１３が、水素原子、メチル及びシクロプロピルから選択される基を表し、
ここで、前記メチルが、シクロプロピルで置換されていてもよく又は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^２が、水素原子又はメチルを表し、
ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^３が、水素原子、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、メチルスルファニル、エチルスルファニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、メトキシ、エトキシ、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキル、４〜６員の複素環、５員のヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、４〜６員の複素環及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の複素環が、メチル、エチル又はシクロプロピルで置換されていてもよく及び２個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記メトキシ及びエトキシが、シアノ、シクロプロピルで置換されていてもよく又は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルが、ヒドロキシで置換されていてもよく又は４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の複素環が、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルで置換されていてもよく又は４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記５員ヘテロアリールが、同一に若しくは異なって、メチル及びメトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、
ｑが０であり、
Ｒ^３４が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^３５が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^３４及びＲ^３５が、それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記４〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、フッ素原子、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^３６が、水素原子又はメチルを表し、
Ｒ^３７が、水素原子、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルを表し、
Ｒ^３７ａが、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルを表し、
但し、Ｒ^３が−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａである場合、Ｒ^７及びＲ^１０が、水素とは異なり、
但し、Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^２及びＲ^４が、水素とは異なり、
但し、Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^６及びＲ^９が、ピリジル又はピリミジルとは異なり、
又は
Ｒ^２及びＲ^３がそれらが結合している炭素原子とともに、４〜６員の炭素環、５〜６員のアザ複素環、５〜６員のオキサ複素環、６員のヘテロアリール基又はフェニル環を形成しており、
ここで、前記フェニル基が、同一に若しくは異なって、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記５〜６員の炭素環が、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、オキソ、メチル、エチル、トリフルオロメチル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく又は４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記５〜６員のアザ複素環が、オキソ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで置換されていてもよく又は４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記５〜６員のオキサ複素環が、オキソ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルで置換されていてもよく又は４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
但し、Ｒ^２及びＲ^３がそれらが結合している炭素原子とともにピラゾールに直接結合していない置換されていない窒素原子を有する５〜６員のアザ複素環を形成している場合、Ｒ^７及びＲ^１０が、水素とは異なり、
但し、Ｒ^７及びＲ^１０が水素である場合、Ｒ^２及びＲ^３によってそれらが結合している炭素原子とともに形成される５〜６員のアザ複素環の窒素原子が、メチル、エチル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルで置換されており、
Ｒ^４が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シクロプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びヒドロキシから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、ヒドロキシ、メトキシ及びシクロプロピルから選択される基で置換されていてもよく又は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
又は
Ｒ^３及びＲ^４がそれらが結合している炭素原子とともに、５〜６員の炭素環、５〜６員の複素環、６員のヘテロアリール基又はフェニル環を形成しており、
ここで、前記５〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、オキソ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく又は４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記５〜６員の炭素環が、同一に若しくは異なって、オキソ、ヒドロキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく又は４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び、
ここで、いずれのフェニル基及びいずれの６員のヘテロアリール基も、それぞれ、同一に若しくは異なって、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
但し、Ｒ^３及びＲ^４がそれらが結合している炭素原子とともに、ピラゾールに直接結合していない置換されていない窒素原子を有する５〜６員の複素環を形成している場合、Ｒ^７及びＲ^１０が、水素とは異なり、
但し、Ｒ^７及びＲ^１０が水素である場合、Ｒ^３及びＲ^４によってそれらが結合している炭素原子とともに形成される５〜６員の複素環の窒素原子が、メチル、エチル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルで置換されている、
式（Ｉ）の化合物又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はそれらの混合物である。

好ましいものは、
Ｒ^１が、下記式の基：

を表し、
式中、
＃が、アミノ基の結合箇所を表し、
Ｒ^５が、塩素、メチル、エチル、メトキシ又はシクロプロピルから選択される基を表し、
ここで、前記メチル及びエチルが、メトキシで置換されていてもよく又は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記メトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^６が、５−フルオロピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル又はシクロヘキシルを表し、
又は
下記式の基：

を表し、
式中、
＃＃が、ピラゾール環への結合箇所を表し、
Ｒ^３８が、水素原子又はフッ素を表し、
Ｒ^３８ａが、水素原子を表し、
Ｒ^３９が、水素原子を表し、
Ｒ^３９ａが、水素原子又はシアノを表し、
Ｒ^４０が、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルを表し、
Ｒ^７が、水素原子、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル又は２，２−ジフルオロエチルを表し、
但し、Ｒ^５がメトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシである場合、Ｒ^７が、水素とは異なり、
但し、Ｒ^６が２−ピリジニルである場合、Ｒ^７が、水素とは異なり、
Ｒ^８が、塩素、メチル、エチル、メトキシ及びシクロプロピルから選択される基を表し、
Ｒ^９が、ピリジル又は４−シアノペンタシクロ［４．２．０．０^２，５．０^３，８．０^４，７］オクタン−１−イルを表し、
又は
下記式の基：

を表し、
式中、
＃＃が、ピラゾール環への結合箇所を表し、
Ｒ^３８ｂが、水素原子又はフッ素を表し、
Ｒ^３８ｃが、水素原子を表し、
Ｒ^３９ｂが、水素原子を表し、
Ｒ^３９ｃが、水素原子を表し、
Ｒ^４０ａが、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルアミノ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又はシクロプロピルを表し、
ここで、前記ピリジルが、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はメトキシで置換されていてもよく、
Ｒ^１０が、水素原子、メチル、エチル、２，２−ジフルオロエチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロピル、２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、又はシクロプロピルを表し、
ここで、前記メチル及びエチルが、シクロプロピル、メトキシから選択される基で置換されていてもよく又は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく及びヒドロキシでさらに置換されていてもよく、
但し、Ｒ^９がピリジルである場合、Ｒ^１０が、水素とは異なり、
但し、Ｒ^８がメトキシである場合、Ｒ^１０が、水素とは異なり、
Ｒ^１１が、メチルを表し、
Ｒ^１２が、下記式の基：

を表し、
式中、
＃＃が、ピラゾール環への結合箇所を表し、
Ｒ^３８ｄが、水素原子を表し、
Ｒ^３８ｅが、水素原子を表し、
Ｒ^３９ｄが、水素原子を表し、
Ｒ^３９ｅが、水素原子を表し、
Ｒ^４０ｂが、フッ素又はシアノを表し、
Ｒ^１３が、水素原子又はメチルから選択される基を表し、
Ｒ^２が、水素原子、メチル又はジフルオロメチルを表し、
Ｒ^３が、水素原子、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、メトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、４員の複素環、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ジメチルアミノ、４員のアザ複素環及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４員のアザ複素環が、２個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記メトキシが、シアノ、シクロプロピルで置換されていてもよく及び３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記シクロプロピル及びシクロブチルが、ヒドロキシで置換されていてもよく、
ここで、前記４員の複素環が、ヒドロキシで置換されていてもよく、
ここで、前記１，３，４−オキサジアゾール−２−イルが、メチルで置換されていてもよく、
ここで、
ｑが０であり、
Ｒ^３４が、メチルを表し、
Ｒ^３５が、メチルを表し、
又は
Ｒ^３４及びＲ^３５が、それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記４〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、フッ素原子、メチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^３６が、メチル原子を表し、
Ｒ^３７が、水素原子又はメチルを表し、
Ｒ^３７ａが、メチルを表し、
但し、Ｒ^３が−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５ Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａである場合、Ｒ^７及びＲ^１０が、水素とは異なり、
但し、Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^２及びＲ^４が、水素とは異なり、
但し、Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^６及びＲ^９が、ピリジルとは異なり、
又は
Ｒ^２及びＲ^３がそれらが結合している炭素原子とともに、５〜６員の炭素環、ピロリジニル、ピリジル又はフェニル環を形成しており、
ここで、前記５〜６員の炭素環が、同一に若しくは異なって、オキソ、メチル、トリフルオロメチル及びヒドロキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記ピロリジニルが、プロピル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで置換されており、
Ｒ^４が、水素原子、メチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びヒドロキシから選択される基を表し、
又は
Ｒ^３及びＲ^４がそれらが結合している炭素原子とともに、５〜６員の炭素環、ピロリジニル環又はピペリジニル環、ピリジル基又はフェニル環を形成しており、
ここで、前記ピロリジニル環が、プロピル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで置換されており、
ここで、前記ピペリジニル環が、プロピル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで置換されており、
ここで、前記５〜６員の炭素環が、同一に若しくは異なって、オキソ、ヒドロキシ及びメチルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていても良い、
式（Ｉ）の化合物又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^１が、下記式の基：

を表し、
式中、
＃が、アミノ基の結合箇所を表し、
Ｒ^５が、ハロゲン原子、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、３〜６員の複素環及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記シクロプロピルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^１４が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^１５が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^１４及びＲ^１５が、それらが結合している窒素原子とともに、３〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記３〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記３〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記３〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルが、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^６が、フェニル基又は（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルキルを表し、
ここで、前記フェニル基が、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^１６Ｒ^１７、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１８Ｒ^１９から選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、シアノで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシが、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
ｎが、０又は１を表し、
Ｒ^１６が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^１７が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
又は
Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している窒素原子とともに、３〜８員の複素環を形成しており、
ここで、前記３〜８員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^１８が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^１９は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^１８及びＲ^１９が、それらが結合している窒素原子とともに、３〜８員の複素環を形成しており、
ここで、前記３〜８員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルキルが、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^７が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、フェニル基、５〜６員のヘテロアリール基又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルを表し、
ここで、いずれのフェニル基及びいずれの５〜６員のヘテロアリールも、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、４〜６員の複素環、−ＮＲ^２０Ｒ^２１、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ又はベンジルオキシから選択される基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルが、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び
ここで、
Ｒ^２０が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２１が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^２０及びＲ^２１が、それらが結合している窒素原子とともに、３〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記３〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^８が、ハロゲン原子、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、３〜６員の複素環、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル及びフェニル基から選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、−ＮＲ^２２Ｒ^２３ （Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記シクロプロピルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^２２が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２３が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^２２及びＲ^２３が、それらが結合している窒素原子とともに、３〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記３〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルが、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記３〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び
ここで、前記フェニル基が、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ^９が、フェニル基、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルキル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記フェニル基が、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^２４Ｒ^２５、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２６Ｒ^２７から選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、シアノで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシが、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
ｍが、０又は１を表し、
Ｒ^２４が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^２５が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
又は
Ｒ^２４及びＲ^２５が、それらが結合している窒素原子とともに、３〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記３〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^２６が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２７が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^２６及びＲ^２７が、それらが結合している窒素原子とともに、３〜８員の複素環を形成しており、
ここで、前記３〜８員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルキルが、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^１０が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキル フェニル基又は５〜６員のヘテロアリール基を表し、
ここで、いずれのフェニル基及びいずれの５〜６員のヘテロアリールも、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、３〜６員の複素環、−ＮＲ^２８Ｒ^２９、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ又はベンジルオキシから選択される基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルが、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記３〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び
ここで、
Ｒ^２８が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２９が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^２８及びＲ^２９が、それらが結合している窒素原子とともに、３〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記３〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^１１が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル及びシクロプロピルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^１２が、フェニル基、５〜６員のヘテロアリール基、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルキル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
ここで、前記フェニル基が、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^３０Ｒ^３１、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３２Ｒ^３３から選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルキルが、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
ｐが、０又は１を表し、
Ｒ^３０が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^３１が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
又は
Ｒ^３０及びＲ^３１が、それらが結合している窒素原子とともに、３〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記３〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^３２が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^３３が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^３２及びＲ^３３が、それらが結合している窒素原子とともに、３〜８員の複素環を形成しており、
ここで、前記３〜８員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^１３が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル及びシクロプロピルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^２が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、シクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^３が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、３〜６員の複素環、５〜６員のヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルが、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルが、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記３〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記５〜６員のヘテロアリールが、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
ｑが、０又は１を表し、
Ｒ^３４が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^３５が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル又はフェニルを表し、
又は
Ｒ^３４及びＲ^３５が、それらが結合している窒素原子とともに、３〜７員の複素環を形成しており、
ここで、前記３〜７員の複素環が、同一に若しくは異なって、フッ素原子、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく、
又は
Ｒ^２及びＲ^３がそれらが結合している炭素原子とともに、４〜６員の炭素環、４〜７員の複素環、５〜６員のヘテロアリール基又はフェニル環を形成しており、
ここで、前記４〜７員の複素環が、同一に若しくは異なって、フッ素原子、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の炭素環が、同一に若しくは異なって、フッ素原子、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び
ここで、いずれのフェニル基及びいずれの５〜６員のヘテロアリール基も、それぞれ、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ^４が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル及びヒドロキシから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
又は
Ｒ^３及びＲ^４がそれらが結合している炭素原子とともに、４〜６員の炭素環、４〜７員の複素環、５〜６員のヘテロアリール基又はフェニル環を形成しており、
ここで、前記４〜７員の複素環が、同一に若しくは異なって、フッ素原子、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の炭素環が、同一に若しくは異なって、フッ素原子、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び
ここで、いずれのフェニル基及びいずれの５〜６員のヘテロアリール基も、それぞれ、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよい
式（Ｉ）の化合物又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^１が、下記式の基：

を表し、
式中、
＃が、アミノ基の結合箇所を表し、
Ｒ^５が、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、メトキシ、エトキシ、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキル、４〜６員の複素環、メチルカルボニル及びエチルカルボニルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、メトキシ、エトキシ及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記シクロプロピルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^１４が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^１５が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^１４及びＲ^１５が、それらが結合している窒素原子とともに、３〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記３〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の複素環が、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^６が、フェニル基又はシクロヘキシルを表し、
ここで、前記フェニル基が、同一に若しくは異なって、フッ素、塩素、−（ＣＨ_２）_ｒＣＮ、ヒドロキシ、−ＮＲ^１６Ｒ^１７、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルコキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１８Ｒ^１９から選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルコキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
ｒが、０又は１を表し、
Ｒ^１６が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^１７が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している窒素原子とともに、３〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記３〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^１８が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^１９が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^１８及びＲ^１９が、それらが結合している窒素原子とともに、３〜８員の複素環を形成しており、
ここで、前記３〜８員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記シクロヘキシルが、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく
Ｒ^７が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキル、メチルスルホニル又はエチルスルホニルを表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、４〜６員の複素環、−ＮＲ^２０Ｒ^２１、メトキシ、エトキシ又はベンジルオキシから選択される基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び
ここで、
Ｒ^２０が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２１が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^２０及びＲ^２１が、それらが結合している窒素原子とともに、３〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記３〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^８が、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、メトキシ、エトキシ、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキル、４〜６員の複素環及びフェニル基から選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、ヒドロキシ、メトキシ、−ＮＲ^２２Ｒ^２３及びシクロプロピルで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記シクロプロピルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^２２が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２３が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^２２及びＲ^２３が、それらが結合している窒素原子とともに、３〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記３〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の複素環が、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び
ここで、前記フェニル基が、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシで置換されていてもよく、
Ｒ^９が、フェニル基、シクロヘキシル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記フェニル基が、同一に若しくは異なって、フッ素、塩素、（ＣＨ_２）_ｔＣＮ、ヒドロキシ、−ＮＲ^２４Ｒ^２５、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２６Ｒ^２７から選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく、
ここで、
ｔが、０又は１を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルコキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^２４が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２５は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^２４及びＲ^２５が、それらが結合している窒素原子とともに、３〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記３〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^２６が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２７が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^２６及びＲ^２７が、それらが結合している窒素原子とともに、３〜５員の複素環を形成しており、
ここで、前記３〜５員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記シクロヘキシルが、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^１０が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル又は（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルを表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、４〜６員の複素環、−ＮＲ^２８Ｒ^２９、メトキシ、エトキシ又はベンジルオキシから選択される基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の複素環が、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び
ここで、
Ｒ^２８が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２９が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^２８及びＲ^２９が、それらが結合している窒素原子とともに、３〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記３〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^１１が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル及びシクロプロピルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^１２が、フェニル基を表し、
ここで、前記フェニル基が、同一に若しくは異なって、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ及びメトキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ^１３は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル及びシクロプロピルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^２が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シクロプロピル、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^３が、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキル、４〜６員の複素環、５〜６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５、メチルカルボニル、エチルカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルが、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記３〜６員の複素環が、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記５〜６員のヘテロアリールが、同一に若しくは異なって、メチル、エチル及びメトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^３４が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^３５が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^３４及びＲ^３５が、それらが結合している窒素原子とともに、（Ｃ_３−Ｃ_７）−複素環を形成しており、
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_７）−複素環が、同一に若しくは異なって、フッ素原子、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく、
又は
Ｒ^２及びＲ^３がそれらが結合している炭素原子とともに、４〜６員の炭素環、４〜７員の複素環、５〜６員のヘテロアリール基又はフェニル環を形成しており、
ここで、前記４〜７員の複素環が、同一に若しくは異なって、オキソ、メチル、エチル、トリフルオロメチル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の炭素環が、同一に若しくは異なって、オキソ、メチル、エチル、トリフルオロメチル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び
ここで、いずれのフェニル基及びいずれの５〜６員のヘテロアリール基も、それぞれ、同一に若しくは異なって、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ^４が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シクロプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びヒドロキシから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、メトキシ及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
又は
Ｒ^３及びＲ^４がそれらが結合している炭素原子とともに、４〜６員の炭素環、４〜７員の複素環、５〜６員のヘテロアリール基又はフェニル環を形成しており、
ここで、前記４〜７員の複素環が、同一に若しくは異なって、オキソ、メチル、エチル、トリフルオロメチル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の炭素環が、同一に若しくは異なって、オキソ、ヒドロキシル、メチル、エチル、トリフルオロメチル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び
ここで、いずれのフェニル基及びいずれの５〜６員のヘテロアリール基も、それぞれ、同一に若しくは異なって、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていても良い、
式（Ｉ）の化合物又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^１が、下記式の基：

を表し、
式中、
＃が、アミノ基の結合箇所を表し、
Ｒ^５が、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、メトキシ、エトキシ、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキル及び４〜６員の複素環から選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、メトキシ、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、シクロプロピルから選択される基で置換されていてもよく及び３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^１４が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^１５が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^１４及びＲ^１５が、それらが結合している窒素原子とともに、３〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の複素環が、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^６が、フェニル基を表し、
ここで、前記フェニル基が、同一に若しくは異なって、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ^１６Ｒ^１７、メチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１８Ｒ^１９から選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^１６が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^１７が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している窒素原子とともに、３〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記３〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^１８が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^１９が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^１８及びＲ^１９が、それらが結合している窒素原子とともに、３〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記３〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^７が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、４〜６員の複素環、−ＮＲ^２０Ｒ^２１から選択される基で置換されていてもよく及び３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び
ここで、
Ｒ^２０が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２１が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^２０及びＲ^２１が、それらが結合している窒素原子とともに、３〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記３〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^８が、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、メトキシ、エトキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル及び４〜６員の複素環から選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、メトキシ −ＮＲ^２２Ｒ^２３、シクロプロピルから選択される基で置換されていてもよく及び３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^２２が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２３が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^２２及びＲ^２３が、それらが結合している窒素原子とともに、３〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の複素環が、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^９が、フェニル基を表し、
ここで、前記フェニル基が、同一に若しくは異なって、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ^２４Ｒ^２５、メチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２６Ｒ^２７から選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^２４が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２５が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^２４及びＲ^２５が、それらが結合している窒素原子とともに、３〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記３〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^２６が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２７が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^２６及びＲ^２７が、それらが結合している窒素原子とともに、３〜５員の複素環を形成しており、
ここで、前記３〜５員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^１０が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル又はシクロプロピルを表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、４〜６員の複素環、−ＮＲ^２８Ｒ^２９から選択される基で置換されていてもよく及び３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の複素環が、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び
ここで、
Ｒ^２８が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２９が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^２８及びＲ^２９が、それらが結合している窒素原子とともに、３〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記３〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^１１が、シクロプロピル又はメチルを表し、
ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^１２が、フェニル基を表し、
ここで、前記フェニル基が、同一に若しくは異なって、フッ素、塩素又はシアノから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ^１３が、水素原子、メチル及びシクロプロピルから選択される基を表し、
ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^２が、水素原子又はメチルを表し、
ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^３が、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキル、４〜６員の複素環、５〜６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びシクロプロピルから選択される基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記３〜６員の複素環が、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記５〜６員のヘテロアリールが、同一に若しくは異なって、メチル、エチル及びメトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^３４が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^３５が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
又は
Ｒ^３４及びＲ^３５が、それらが結合している窒素原子とともに、３〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記３〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、フッ素原子、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
又は
Ｒ^２及びＲ^３がそれらが結合している炭素原子とともに、フェニル又は４〜６員の炭素環を形成しており、
ここで、前記フェニル基が、同一に若しくは異なって、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の炭素環が、同一に若しくは異なって、オキソ、メチル、エチル、トリフルオロメチル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^４が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシ及びシクロプロピルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、ヒドロキシ、メトキシ及びシクロプロピルから選択される基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
又は
Ｒ^３及びＲ^４がそれらが結合している炭素原子とともに、４〜６員の炭素環、４〜６員の複素環、５〜６員のヘテロアリール基又はフェニル環を形成しており、
ここで、前記４〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、オキソ、メチル、エチル、トリフルオロメチル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の炭素環が、同一に若しくは異なって、オキソ、ヒドロキシル、メチル、エチル、トリフルオロメチル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び
ここで、いずれのフェニル基及びいずれの５〜６員のヘテロアリール基も、それぞれ、同一に若しくは異なって、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていても良い、
式（Ｉ）の化合物又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^１が、下記式の基：

を表し
式中、
＃が、アミノ基の結合箇所を表し、
Ｒ^５が、塩素、メチル、エチル、メトキシ及びシクロプロピルから選択される基を表し、
ここで、前記メチルが、メトキシ及びシクロプロピルから選択される基で置換されていてもよく及び３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^６が、フェニル基を表し、
ここで、前記フェニル基が、同一に若しくは異なって、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^７が、水素原子、メチル、エチル又はシクロプロピルを表し、
ここで、前記メチル及びエチルが、シクロプロピルで置換されていてもよく及び３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^８が、塩素、メチル、エチル、メトキシ及びシクロプロピルから選択される基を表し、
ここで、前記メチルが、メトキシ及びシクロプロピルから選択される基で置換されていてもよく及び３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^９が、フェニル基を表し、
ここで、前記フェニル基が、同一に若しくは異なって、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^１０が、水素原子、メチル、エチル又はシクロプロピルを表し、
ここで、前記メチル及びエチルが、シクロプロピルで置換されていてもよく及び３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^１１が、シクロプロピル又はメチルを表し、
ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^１２が、フェニル基を表し、
ここで、前記フェニル基が、同一に若しくは異なって、フッ素、塩素又はシアノから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ^１３が、水素原子、メチル及びシクロプロピルから選択される基を表し、
ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^２が、水素原子又はメチルを表し、
Ｒ^３が、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シクロプロピル、４〜６員の複素環、５〜６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、ヒドロキシ、エトキシカルボニル及びシクロプロピルから選択される基で置換されていてもよく及び３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記５〜６員のヘテロアリールが、同一に若しくは異なって、メチル、エチル及びメトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び２個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^３４が、水素原子、メチル又はエチルを表し、
Ｒ^３５が、メチル又はエチルを表し、
又は
Ｒ^３４及びＲ^３５が、それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記４〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、フッ素原子、メチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
又は
ここで、Ｒ^２及びＲ^３がそれらが結合している炭素原子とともに、フェニル又は５〜６員の炭素環を形成しており、
ここで、前記フェニル基が、１個若しくは２個のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記５〜６員の炭素環が、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^４が、水素原子、メチル及びシクロプロピルから選択される基を表し、
ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
又は
Ｒ^３及びＲ^４がそれらが結合している炭素原子とともに、５〜６員の炭素環、４〜６員の複素環、５〜６員のヘテロアリール基又はフェニル環を形成しており、
ここで、前記４〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルで置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の炭素環が、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び
ここで、いずれのフェニル基及びいずれの５〜６員のヘテロアリール基も、それぞれ１個若しくは２個のフッ素原子で置換されていても良い、
式（Ｉ）の化合物又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^１が、下記式の基：

を表し、
式中、
＃が、アミノ基の結合箇所を表し、
Ｒ^５が、塩素、メチル、エチル、メトキシ又はシクロプロピルから選択される基を表し、
ここで、前記メチル及びエチルが、メトキシで置換されていてもよく又は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記メトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^６が、５−フルオロピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル又はシクロヘキシルを表し、
又は
下記式の基：

を表し、
式中、
＃＃が、ピラゾール環への結合箇所を表し、
Ｒ^３８が、水素原子又はフッ素を表し、
Ｒ^３８ａが、水素原子を表し、
Ｒ^３９が、水素原子を表し、
Ｒ^３９ａが、水素原子又はシアノを表し、
Ｒ^４０が、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルを表し、
Ｒ^７が、水素原子、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル又は２，２−ジフルオロエチルを表し、
但し、Ｒ^５がメトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシである場合、Ｒ^７が、水素とは異なり、
但し、Ｒ^６が２−ピリジニルである場合、Ｒ^７が、水素とは異なる、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^１が、下記式の基：

を表し、
式中、
＃が、アミノ基の結合箇所を表し、
Ｒ^５が、塩素、メチル、エチル、メトキシ又はシクロプロピルから選択される基を表し、
ここで、前記メチル及びエチルが、メトキシで置換されていてもよく又は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記メトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^６が、５−フルオロピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル又はシクロヘキシルを表し、
又は
下記式の基：

を表し、
式中、
＃＃が、ピラゾール環への結合箇所を表し、
Ｒ^３８が、水素原子を表し、
Ｒ^３８ａが、水素原子を表し、
Ｒ^３９が、水素原子を表し、
Ｒ^３９ａが、水素原子を表し、
Ｒ^４０が、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルを表し、
Ｒ^７が、水素原子、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル又は２，２−ジフルオロエチルを表し、
但し、Ｒ^５がメトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシである場合、Ｒ^７が、水素とは異なり、
但し、Ｒ^６が５−フルオロピリジン−２−イル又は６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルを表す場合、Ｒ^７が、水素とは異なる、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^５が、メチル、エチル又はメトキシを表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^１が、下記式の基：

を表し、
Ｒ^８が、塩素、メチル、エチル、メトキシ及びシクロプロピルから選択される基を表し、
Ｒ^９が、ピリジル又は４−シアノペンタシクロ［４．２．０．０^２，５．０^３，８．０^４，７］オクタン−１−イルを表し、
又は
下記式の基：

を表し、
式中、
＃＃が、ピラゾール環への結合箇所を表し、
Ｒ^３８ｂが、水素原子又はフッ素を表し、
Ｒ^３８ｃが、水素原子を表し、
Ｒ^３９ｂが、水素原子を表し、
Ｒ^３９ｃが、水素原子を表し、
Ｒ^４０ａが、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルアミノ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又はシクロプロピルを表し、
ここで、前記ピリジルが、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はメトキシで置換されていてもよく、
Ｒ^１０が、水素原子、メチル、エチル、２，２−ジフルオロエチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロピル、２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、又はシクロプロピルを表し、
ここで、前記メチル及びエチルが、シクロプロピル、メトキシから選択される基で置換されていてもよく又は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく及びヒドロキシでさらに置換されていてもよく、
但し、Ｒ^９がピリジルである場合、Ｒ^１０が、水素とは異なり、
但し、Ｒ^８がメトキシである場合、Ｒ^１０が、水素とは異なる、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^１が、下記式の基：

を表し、
Ｒ^８が、塩素、メチル、エチル、メトキシ及びシクロプロピルから選択される基を表し、
Ｒ^９が、ピリジル又は４−シアノペンタシクロ［４．２．０．０^２，５．０^３，８．０^４，７］オクタン−１−イルを表し、
又は
下記式の基：

を表し、
＃＃が、ピラゾール環への結合箇所を表し、
Ｒ^３８ｂが、水素原子を表し、
Ｒ^３８ｃが、水素原子を表し、
Ｒ^３９ｂが、水素原子を表し、
Ｒ^３９ｃが、水素原子を表し、
Ｒ^４０ａが、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルアミノ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又はシクロプロピルを表し、
ここで、前記ピリジルが、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はメトキシで置換されていてもよく、
Ｒ^１０が、水素原子、メチル、エチル、２，２−ジフルオロエチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロピル、２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、又はシクロプロピルを表し、
ここで、前記メチル及びエチルが、シクロプロピル、メトキシから選択される基で置換されていてもよく又は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく及びヒドロキシでさらに置換されていてもよく、
但し、Ｒ^９がピリジルである場合、Ｒ^１０が、水素とは異なり、
但し、Ｒ^８がメトキシである場合、Ｒ^１０が、水素とは異なる、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^１が、下記式の基：

を表し、
Ｒ^８が、メチル、エチル又はメトキシから選択される基を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^９が、ピリジルを表し、
ここで、前記ピリジルが、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はメトキシで置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^９が、４−シアノペンタシクロ［４．２．０．０^２，５．０^３，８．０^４，７］オクタン−１−イルを表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^１が、下記式の基：

を表し、
Ｒ^１１が、メチルを表し、
Ｒ^１２が、下記式の基：

を表し、
式中、
＃＃が、ピラゾール環への結合箇所を表し、
Ｒ^３８ｄが、水素原子を表し、
Ｒ^３８ｅが、水素原子を表し、
Ｒ^３９ｄが、水素原子を表し、
Ｒ^３９ｅが、水素原子を表し、
Ｒ^４０ｂが、フッ素又はシアノを表し、
Ｒ^１３が、水素原子又はメチルから選択される基を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^２が、水素原子、メチル又はジフルオロメチルを表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^３が、水素原子、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、メトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、４員の複素環、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ジメチルアミノ、４員のアザ複素環及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４員のアザ複素環が、２個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記メトキシが、シアノ、シクロプロピルで置換されていてもよく及び３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記シクロプロピル及びシクロブチルが、ヒドロキシで置換されていてもよく、
ここで、前記４員の複素環が、ヒドロキシで置換されていてもよく、
ここで、前記１，３，４−オキサジアゾール−２−イルが、メチルで置換されていてもよく、
ここで、
ｑが０であり、
Ｒ^３４が、メチルを表し、
Ｒ^３５が、メチルを表し、
又は
Ｒ^３４及びＲ^３５が、それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の複素環を形成しており、
ここで、前記４〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、フッ素原子、メチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^３６が、メチル原子を表し、
Ｒ^３７が、水素原子又はメチルを表し、
Ｒ^３７ａが、メチルを表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^２及びＲ^３がそれらが結合している炭素原子とともに、５〜６員の炭素環、ピロリジニル、ピリジル又はフェニル環を形成しており、
ここで、前記５〜６員の炭素環が、同一に若しくは異なって、オキソ、メチル、トリフルオロメチル及びヒドロキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記ピロリジニルが、プロピル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで置換されている、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^４が、水素原子、メチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びヒドロキシから選択される基を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^３及びＲ^４がそれらが結合している炭素原子とともに、５〜６員の炭素環、ピロリジニル環又はピペリジニル環、ピリジル基又はフェニル環を形成しており、
ここで、前記ピロリジニル環が、プロピル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで置換されており、
ここで、前記ピペリジニル環が、プロピル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで置換されており、
ここで、前記５〜６員の炭素環が、同一に若しくは異なって、オキソ、ヒドロキシ及びメチルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていても良い、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^１が、下記式の基：

を表し、
式中、
＃が、アミノ基の結合箇所を表し、
Ｒ^５が、塩素、メチル、エチル、メトキシ及びシクロプロピルから選択される基を表し、
ここで、前記メチルが、メトキシ及びシクロプロピルから選択される基で置換されていてもよく及び３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^６が、フェニル基を表し、
ここで、前記フェニル基が、同一に若しくは異なって、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^７が、水素原子、メチル、エチル又はシクロプロピルを表し、
ここで、前記メチル及びエチルが、シクロプロピルで置換されていてもよく及び３個以下のフッ素原子で置換されていても良い、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^１が、下記式の基：

を表し、
式中、
＃が、アミノ基の結合箇所を表し、
Ｒ^８が、塩素、メチル、エチル、メトキシ及びシクロプロピルから選択される基を表し、
ここで、前記メチルが、メトキシ及びシクロプロピルから選択される基で置換されていてもよく及び３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^９が、フェニル基を表し、
ここで、前記フェニル基が、同一に若しくは異なって、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^１０が、水素原子、メチル、エチル又はシクロプロピルを表し、
ここで、前記メチル及びエチルが、シクロプロピルで置換されていてもよく及び３個以下のフッ素原子で置換されていても良い、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^１が、下記式の基：

を表し、
式中、
＃が、アミノ基の結合箇所を表し、
Ｒ^１１が、シクロプロピル又はメチルを表し、
ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ^１２が、フェニル基を表し、
ここで、前記フェニル基が、同一に若しくは異なって、フッ素、塩素又はシアノから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ^１３が、水素原子、メチル及びシクロプロピルから選択される基を表し、
ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていても良い、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^２が、メチルを表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^２が、水素原子を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^３が、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シクロプロピル、４〜６員の複素環、５〜６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、ヒドロキシ、エトキシカルボニル及びシクロプロピルから選択される基で置換されていてもよく及び３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記５〜６員のヘテロアリールが、同一に若しくは異なって、メチル、エチル及びメトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び２個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^３４が、水素原子、メチル又はエチルを表し、
Ｒ^３５が、メチル又はエチルを表し、
又は
Ｒ^３４及びＲ^３５が、それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の複素環を形成しており
ここで、前記４〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、フッ素原子、メチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていても良い、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^３が、水素原子、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５及びエトキシカルボニルから選択される基を表し、
ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、ヒドロキシル及びエトキシカルボニルから選択される基で置換されていてもよく及び３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^３４が、メチル又はエチルを表し、
Ｒ^３５が、メチル又はエチルを表し、
又は
Ｒ^３４及びＲ^３５が、それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の複素環を形成しており
ここで、
前記４〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、フッ素原子、メチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていても良い、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^３が、水素原子を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^３が、塩素を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^２及びＲ^３がそれらが結合している炭素原子とともに、フェニル又は５〜６員の炭素環を形成しており、
ここで、前記フェニル基が、１個若しくは２個のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記５〜６員の炭素環が、４個以下のフッ素原子で置換されていても良い、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^２及びＲ^３がそれらが結合している炭素原子とともに、フェニル又は５〜６員の炭素環を形成している、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^４が、水素原子、メチル及びシクロプロピルから選択される基を表し、
ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていても良い、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^４が、メチルを表し、
前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていても良い、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^４が、メチルを表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^３及びＲ^４がそれらが結合している炭素原子とともに、５〜６員の炭素環、４〜６員の複素環、５〜６員のヘテロアリール基又はフェニル環を形成しており、
ここで、前記４〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルで置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の炭素環が、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び
ここで、いずれのフェニル基及びいずれの５〜６員のヘテロアリール基も、それぞれ１個若しくは２個のフッ素原子で置換されていても良い、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^３及びＲ^４がそれらが結合している炭素原子とともに、５〜６員の炭素環、４〜６員の複素環又はフェニル環を形成しており、
ここで、前記４〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルで置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員の炭素環が、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
及び
ここで、いずれのフェニル基及びいずれの５〜６員のヘテロアリール基も、それぞれ１個若しくは２個のフッ素原子で置換されていても良い、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

やはり好ましいものは、
Ｒ^３及びＲ^４がそれらが結合している炭素原子とともに、５〜６員の炭素環、４〜６員の複素環又はフェニル環を形成しており、
ここで、前記４〜６員の複素環が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルで置換されていても良い、
式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物である。

第１の態様の特定のさらなる実施形態において、本発明は、「本発明の第１の態様のさらなる実施形態」という表題下の上記実施形態の２以上の組み合わせを包含する。

本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物の本発明のあらゆる実施形態又は態様に含まれるあらゆる下位組み合わせを包含する。

本発明は、下記の本文の実施例セクションで開示されている一般式（Ｉ）の化合物を包含する。

第２の態様によれば、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］一般式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）又は（ＩＩ−Ｃ）の中間体化合物：

［Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を、
ヨウ化ナトリウム及び好適な塩基の存在下に、４，６−ジクロロピリミジン（ＩＩＩ）と反応させ、
又は
好適なブレンステッド酸又はルイス酸の存在下に、４，６−ジクロロピリミジン（ＩＩＩ）と反応させ、
又は
好適な塩基の存在下に、４，６−ジクロロピリミジン（ＩＩＩ）と反応させ、
又は
好適な塩基の存在下に、及び好適な触媒、特には好適なパラジウム触媒、及び好適な配位子の存在下に、４，６−ジクロロピリミジン（ＩＩＩ）：

と反応させることで、
それぞれ一般式（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）及び（ＩＶ−Ｃ）の化合物：

［Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を得て、
それを好適な塩基の存在下に、及び適宜に好適な触媒、特には好適なパラジウム触媒の存在下に、下記一般式（Ｖ）のピラゾール：

［Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］と反応させることで、
それぞれ一般式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）及び（Ｉ−Ｃ）の化合物：

［Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を得て、
次に、相当する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、前記化合物を溶媒和物、塩及び／又はそのような塩の溶媒和物に変換してもよい段階、
又は
［Ｂ］一般式（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）又は（ＩＶ−Ｃ）の中間体化合物：

［Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を、
ヒドラジン等価物、特にはヒドラジン１水和物の存在下に反応させることで、それぞれ一般式（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）及び（Ｖ−Ｃ）の化合物：

を得て、それを一般式（ＶＩ）の１，３ジカルボニル化合物：

［Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］の存在下に反応させることで、
それぞれ一般式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）及び（Ｉ−Ｃ）の化合物：

［Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を得て、
次に、相当する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、前記化合物を溶媒和物、塩及び／又はそのような塩の溶媒和物に変換してもよい段階、
又は
［Ｃ］一般式（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）又は（ＩＶ−Ｃ）の中間体化合物：

［Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を、
ヒドラジン等価物、特にはヒドラジン１水和物の存在下に反応させることで、
それぞれ一般式（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）及び（Ｖ−Ｃ）の化合物：

を得て、
それを、一般式（ＶＩＩ）の１，３ジカルボニル化合物：

［Ｒ^２及びＲ^３は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｔ^１は、メトキシ又はエトキシを表す。］の存在下に反応させることで、
それぞれ一般式（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）及び（Ｉ−Ｆ）の化合物：

［Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を得て、
次に、、相当する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、前記化合物を溶媒和物、塩及び／又はそのような塩の溶媒和物に変換してもよい段階、
又は
［Ｄ］一般式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物：

［Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を、
好適な塩基の存在下に、４，６−ジクロロピリミジン（ＩＩＩ）：

と反応させることで、
一般式（ＩＸ）の化合物：

［Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］
を得て、
それを、
ｂ）好適なブレンステッド酸又はルイス酸の存在下に、一般式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）又は（ＩＩ−Ｃ）の中間体化合物と反応させ、
又は
ｃ）好適な塩基の存在下に、一般式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）又は（ＩＩ−Ｃ）の中間体化合物と反応させ、
又は
ｄ）好適な塩基の存在下に、及び好適な触媒、特には好適なパラジウム触媒、及び好適な配位子の存在下に、一般式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）又は（ＩＩ−Ｃ）の中間体化合物：

［Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］と反応させることで、
それぞれ一般式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）及び（Ｉ−Ｃ）の化合物：

［Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を得て、
次に、相当する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、前記化合物を溶媒和物、塩及び／又はそのような塩の溶媒和物に変換してもよい段階、
又は
［Ｅ］４，６−ジクロロピリミジン（ＩＩＩ）：

を、ヒドラジン等価物、特にはヒドラジン１水和物と反応させることで、
一般式（Ｘ）の化合物：

を得て、
それを、一般式（ＶＩ）の１，３ジカルボニル化合物：

［Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］の存在下に反応させることで、
一般式（ＶＩＩ）の化合物：

［Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を得て、
それを、
ｂ）好適なブレンステッド酸の存在下に、一般式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）又は（ＩＩ−Ｃ）の中間体化合物と反応させ、
又は
ｃ）好適な塩基の存在下に、一般式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）又は（ＩＩ−Ｃ）の中間体化合物と反応させ、
又は
ｄ）好適な塩基の存在下に、及び好適な触媒、特には好適なパラジウム触媒、及び好適な配位子の存在下に、一般式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）又は（ＩＩ−Ｃ）の化合物中間体：

［Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］と反応させることで、
それぞれ一般式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）及び（Ｉ−Ｃ）の化合物：

［Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を得て、
次に、相当する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、前記化合物を溶媒和物、塩及び／又はそのような塩の溶媒和物に変換してもよい段階、
又は
［Ｆ］一般式（ＩＸ）の化合物：

［Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を、
ｂ）好適なブレンステッド酸又は好適な塩基の存在下に、一般式（Ｘ）の中間体化合物と反応させ、
又は
ｃ）好適な塩基の存在下に、一般式（Ｘ）の中間体化合物と反応させ、
又は
ｄ）好適な塩基の存在下に、及び好適な触媒、特には好適なパラジウム触媒、及び好適な配位子の存在下に、一般式（Ｘ）の中間体化合物：

［Ｒ^５及びＲ^７は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］と反応させることで、
一般式（ＸＩ）の化合物：

［Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^７は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を得て、
それを、好適な塩基の存在下に、及び好適なパラジウム触媒の存在下に、一般式（ＸＩＩ）の化合物：

［Ｒ^６は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素又はトリフレートである。］と反応させることで、
一般式（Ｉ−Ａ）の化合物：

［Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を得て、
次に、相当する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、前記化合物を溶媒和物、塩及び／又はそのような塩の溶媒和物に変換してもよい段階
を含む方法を包含する。

式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）及び（Ｉ−Ｆ）の化合物は、本発明による式（Ｉ）の化合物の下位集合を形成する。

式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、文献から公知であるか、文献から公知の方法と同様にして製造することができる。

記載の製造方法は、下記の合成図式（図式１〜３）によって例示的に示すことができる。

図式１：

［ａ）：ＮａＩ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、８０℃；ｂ）：ＤＢＵ、ＮＭＰ、１９０℃］。

図式２：

［ａ）：Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、室温；ｂ）：Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＮａＯＰｈ、ジオキサン、８０℃］。

図式３：

ａ）：Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＮａＯＰｈ、ジオキサン、８０℃；ｂ）：ＰｄＣｌ（Ｃ_３Ｈ_５）ｄｐｐｂ、ＫＯＡｃ、ＤＭＡｃ、１５０℃。

本発明の化合物の製造に用いられるさらなる製造方法を、下記合成図式（図式８〜１３）によって例示的に示すことができる。

図式８：

ａ）：ＴＨＦ、０℃〜室温；ｂ）：ＭｇＳＯ_４、ｎ−ブチルアセテートＡｃＯＨ、０℃〜１１０℃；ｃ）：ジエチル［ブロモ（ジフルオロ）メチル］ホスフェート、ＫＯＨ、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、−２０℃；ｄ）：ＮａＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、Ｈ_２Ｏ、室温；ｅ）：ジフェニルホスホリルアジド、ＮＥｔ_３、ｔ−ＢｕＯＨ、トルエン、室温〜８０℃；ｆ）：ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温３。

図式９：

ａ）：メチルアミン水溶液、ＳｉＯ_２；ｂ）：ジフルオロ無水酢酸、ＮＥｔ_３、ＭＴＢＥ、０℃〜室温；ｃ）：ヒドラジン１水和物、ＭｅＯＨ、−２０℃〜室温；ｄ）：４，６−ジクロロピリミジン、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ。

図式１０：

ａ）：塩化ニッケル（ＩＩ）・ジメトキシエタン付加物、４，４′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２′−ビピリジン、Ｉｒ（Ｆ_２（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ_６、トリス（トリメチル）シラン、ＬｉＯＨ、ジメトキシエタン、２個の３４Ｗ青色ＬＥＤ。

図式１１：

ａ）：ＮａＯＡｃ、ＤＭＳＯ、室温；ｂ）Ｌ：ヒドラジン１水和物、ＥｔＯＨ、室温；ｃ）：（６−クロロピリミジン−４−イル）ヒドラジン、ＥｔＯＨ、還流；ｄ）：Ｋ_２ＣＯ_３、ＭｅＯＨ、０℃；ｅ）：Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＭｅＩ、ＤＭＦ、室温。

図式１２：

ａ）：Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、室温；ｂ）：Ｐｄ（ｄｂａ）_２、ＸａｎｔＰｈｏｓ、ＮａＯＰｈ、８５℃；ｃ）：ＴＭＳＣＦ_３、ＴＢＡＦ＊Ｈ_２Ｏ、ＴＨＦ／トルエン、−２０℃〜室温。

本発明は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、本明細書における実験セクションに記載の段階を含む方法を包含する。

下記に記載の図式及び手順は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の合成経路を示すものであり、本発明を限定するものではない。図式１、２、３及び４に例示された変換順序を多様な形で変えることが可能であることは、当業者には明らかである。従って、これらの図式に例示された変換順序は、本発明を限定するものではない。さらに、例示の変換の前及び／又は後に、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^Ａ、Ｔ^１、Ｑ、及びＸの相互変換を行うことができる。これらの修飾には、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に公知の他の反応などがあり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入するものなどがある。適切な保護基並びにそれの導入及び開裂は、当業者には公知である（例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ １９９９を参照）。具体例について、以下の段落で説明する。

工程段階（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）又は（ＩＩ−Ｃ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）又は（ＩＶ−Ｃ）及び（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）又は（ＩＩ−Ｃ）＋（ＩＸ）→（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）又は（Ｉ−Ｃ）に好適な塩基は、アプローチａ）又はｃ）を用いる場合、一般的な無機又は有機塩基である。これらには好ましくは、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム又は炭酸セシウム（適切であれば、アルカリ金属ヨウ化物、例えばヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムを加えて）、アルカリアルコキシド類、例えばナトリウムメトキシド又はカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はカリウムエトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム又は水素化カリウム、アミド類、例えばナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はリチウムジイソプロピルアミド、又は有機アミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ（登録商標））などがある。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いる。

工程段階（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）又は（ＩＩ−Ｃ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）又は（ＩＶ−Ｃ）及び（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）又は（ＩＩ−Ｃ）＋（ＩＸ）→（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）又は（Ｉ−Ｃ）に好適なブレンステッド酸は、アプローチｂ）を用いる場合、塩酸水溶液、臭化水素酸、ジオキサン中塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、過塩素酸、硫酸、リン酸である。好ましいものは塩酸である。この工程段階に好適なルイス酸は、塩化スズである。

アプローチｄ）を用いる場合の工程段階（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）又は（ＩＩ−Ｃ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）又は（ＩＶ−Ｃ）及び（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）又は（ＩＩ−Ｃ）＋（ＩＸ）→（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）又は（Ｉ−Ｃ）、及び（ＩＸ）＋（Ｘ）→（ＸＩ）に好適な塩基、工程段階（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）又は（ＩＶ−Ｃ）＋（Ｖ）→（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）又は（Ｉ−Ｃ）に好適な塩基、及び工程段階（ＶＩＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＸ）に好適な塩基は、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、アルカリ金属又はアルカリ土類金属リン酸塩、例えばリン酸カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びナトリウムメトキシド、アルカリ金属フェノキシド、例えばナトリウムフェノキシド、アミド類、例えばナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はリチウムジイソプロピルアミド又は有機アミン類、例えば１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）であり；好ましくは、ナトリウムフェノキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。

工程段階（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）又は（ＩＩ−Ｃ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）又は（ＩＶ−Ｃ）及び（ＩＸ）＋（Ｘ）→（ＸＩ）に好適な不活性溶媒は、例えば、アプローチａ）、ｂ）、ｃ）を用いる場合、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン又はキシレン、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ビス−（２−メトキシエチル）エーテル、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン、又は双極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）又はピリジンである。上記の溶媒の混合物を、任意に水との混合物で用いることも可能である。好ましくは、ａ）でジメチルホルムアミドを、ｂ）でＮ−メチルピロリジノンを用いる。

アプローチｄ）を用いる場合の工程段階（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）又は（ＩＩ−Ｃ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）又は（ＩＶ−Ｃ）に好適な不活性溶媒、及び工程段階（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）又は（ＩＶ−Ｃ）＋（Ｖ）→（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）又は（Ｉ−Ｃ）に好適な不活性溶媒、及び工程段階（ＩＸ）＋（Ｘ）→（ＸＩ）、（ＸＩ）＋（ＸＩＩ）→（Ｉ−Ａ）及び（ＶＩＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＸ）に好適な不活性溶媒は、例えば、エーテル類、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、アルコール類、例えばｔｅｒｔ−ブタノール又はアミルアルコール類又は他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、トルエン又はアセトニトリル、又は上記の溶媒の混合物であり；好ましいものは、ジメチルホルムアミド、ｔｅｒｔ−ブタノール、１，４−ジオキサン又はトルエンである。

アプローチｄ）を用いる場合の工程段階（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）又は（ＩＩ−Ｃ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）又は（ＩＶ−Ｃ）に好適なパラジウム触媒、及び工程段階（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）又は（ＩＶ−Ｃ）＋（Ｖ）→（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）又は（Ｉ−Ｃ）に好適なパラジウム触媒、及び工程段階（ＶＩＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＸ）、（ＩＸ）＋（Ｘ）→（ＸＩ）及び（ＸＩ）＋（ＸＩＩ）→（Ｉ−Ａ）に好適なパラジウム触媒は、例えば、パラジウム／活性炭、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロライド及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び相当するジクロロメタン錯体であり、さらなるホスファン配位子、例えば１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン−パラジウム（ＩＩ）クロライド（Ｐｄ（ｄｐｐｂ）Ｃｌ_２）；ジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ_２）、［１，１′−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ジシクロヘキシル［２′，４′，６′−トリス（１−メチルエチル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（ＸＰｈｏｓ）、ビス（２−フェニルホスフィノフェニル）エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）又は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）［例えば、Ｈａｓｓａｎ Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ２００２， １０２， １３５９−１４６９参照］、２−（ジシクロヘキシルホスフィン）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｈＰｈｏｓ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−３−メトキシ−６−メチル−２′，４′，６′−トリ−ｉ−プロピル−１，１′−ビフェニル（ＲｏｃｋＰｈｏｓ）及び２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（ｔｅｒｔ−ブチルＸＰｈｏｓ）と組み合わせても良い。さらに、適切なプレ触媒、例えばクロロ−［２−（ジシクロヘキシルホスフィン）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）−フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒）［例えば、Ｓ． Ｌ． Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｓｃｉ． ２０１３， ４， ９１６参照］を、任意に別のホスファン配位子、例えば２−（ジシクロヘキシルホスフィン）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）と組み合わせて用いることが可能であり；好ましいものは、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）及びクロロ−［２−（ジシクロヘキシルホスフィン）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］−パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒）又はクロロ−［２−（ジシクロヘキシルホスフィン）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィン）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）の混合物と組み合わせたビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）である。

工程段階（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）又は（ＩＩ−Ｃ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）又は（ＩＶ−Ｃ）及び（ＩＸ）＋（Ｘ）→（ＸＩ）は、アプローチａ）を用いる場合、−１０℃〜＋２２０℃の温度範囲で、好ましくはａ）では＋６０℃〜＋１００℃で、大気圧で；ｂ）及びｃ）では、＋６０℃〜＋２２０℃で；ｄ）では、＋１０℃〜＋１５０℃で行う。しかしながら、当該反応を、減圧下又は加圧下（例えば、０．５〜５バールで）で行うこともできる。任意に、マイクロ波照射しながら反応を行うことが有利である可能性がある。

工程段階（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）又は（ＩＶ−Ｃ）＋（Ｖ）→（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）又は（Ｉ−Ｃ）及び工程段階（ＶＩＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＸ）は、−１０℃〜＋２２０℃の温度範囲で、好ましくはａ）において＋６０℃〜＋１５０℃の温度範囲で行う。しかしながら、当該反応を減圧下又は加圧下（例えば、０．５〜５バールで）で行うこともできる。マイクロ波照射しながら反応を行うことが有利なこともあり得る。

工程段階（ＸＩ）＋（ＸＩＩ）→（Ｉ−Ａ）は、−２０℃〜＋２５０℃の温度範囲、好ましくはａ）において＋８０℃〜＋１５０℃の温度範囲で行う。しかしながら、減圧下又は加圧下で反応を行うことも可能である（例えば０．５〜５バールで）。マイクロ波照射しながら反応を行うことが有利なこともあり得る。

工程段階（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）又は（ＩＩ−Ｃ）＋ヒドラジン又はヒドラジン等価物→（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）又は（Ｖ−Ｃ）及び（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）又は（ＩＶ−Ｃ）＋ヒドラジン又はヒドラジン等価物→（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）又は（Ｖ−Ｃ）及び（ＩＩＩ）＋ヒドラジン又はヒドラジン等価物→（Ｘ）に好適な不活性溶媒は、エーテル類、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、アルコール類、例えばｔｅｒｔ−ブタノール又はアミルアルコール類又は他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、トルエン又はアセトニトリル、又はの挙げた溶媒の混合物であり；好ましいものは、ジメチルホルムアミド、ｔｅｒｔ−ブタノール、１，４−ジオキサン又はトルエンである。

工程段階（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）又は（ＩＩ−Ｃ）＋ヒドラジン又はヒドラジン等価物→（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）又は（Ｖ−Ｃ）及び（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）又は（ＩＶ−Ｃ）＋ヒドラジン又はヒドラジン等価物→（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）又は（Ｖ−Ｃ）及び（ＩＩＩ）＋ヒドラジン又はヒドラジン等価物→（Ｘ）は通常、−２０℃〜＋２５０℃の温度範囲で、好ましくは＋５０℃〜＋１２０℃の温度範囲で、大気圧下に行う。しかしながら、減圧下又は加圧下（例えば、０．５〜５バールで）に反応を行うこともできる。マイクロ波照射しながら反応を行うことが有利なこともあり得る。

工程段階（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）又は（Ｖ−Ｃ）＋（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）又は（Ｉ−Ｃ）及び（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）又は（Ｖ−Ｃ）＋（ＶＩ）→（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｆ）及び（Ｘ）＋（ＶＩ）→（ＩＸ）に好適な不活性溶媒は、エーテル類、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、アルコール類、例えばｔｅｒｔ−ブタノール又はアミルアルコール類又は他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、トルエン又はアセトニトリル、又は挙げた溶媒の混合物であり；好ましいものは、エタノールである。

工程段階（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）又は（Ｖ−Ｃ）＋（ＶＩ）→（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）又は（Ｉ−Ｃ）及び（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）又は（Ｖ−Ｃ）＋（ＶＩ）→（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｆ）及び（Ｘ）＋（ＶＩ）→（ＩＸ）は通常、−２０℃〜＋２５０℃の温度範囲で、好ましくは＋５０℃〜＋１２０℃の温度範囲で、大気圧下に行う。しかしながら、減圧下又は加圧下（例えば、０．５〜５バールで）で反応を行うこともできる。マイクロ波照射しながら反応を行うことが有利なこともあり得る。

式（ＩＩ−Ａ）及び（ＩＩ−Ｂ）の化合物は、文献から公知であるか、式（ＸＩＩＩ）の化合物：

［Ｒ^６は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、
Ｒ^９は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、
Ｔ^２は、塩素、メトキシ、エトキシ又はフェノキシを表す。］を、
好適な塩基の存在下に、一般式（ＸＩＶ）の化合物：

と反応させることで、
一般式（ＸＶ）の化合物：

［Ｒ^６及びＲ^６は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］
を得て、
それを、
［Ｇ］ヒドラジン等価物、特にはヒドラジン１水和物と反応させることで、
一般式（ＩＩ−Ａ１）の化合物：

［Ｒ^６及びＲ^６は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］
を得ることで、
又は
［Ｈ］好適な塩基の存在下に、硫酸ジメチルと反応させることで、
一般式（ＸＶＩ）の化合物：

［Ｒ^６及びＲ^６は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を得て、
それを次に、ヒドラジン等価物、特にはヒドラジン１水和物と反応させることで、
一般式（ＩＩ−Ａ１）の化合物：

［Ｒ^６及びＲ^６は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を得て、それを次に、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物：

［Ｒ^３６及びＲ^３７はメチルであるか、好ましくはそれらが結合している原子とともにフェニル環を形成している。］と反応させることで、
一般式（ＸＶＩＩＩ−１）の化合物：

［Ｒ^５及びＲ^６は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、
Ｒ^３６及びＲ^３７はメチルであるか、好ましくはそれらが結合している原子とともにフェニル環を形成している。］を得て、
それを次に、好適な塩基の存在下に、一般式（ＸＩＸ）の化合物：

［Ｒ^７は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、
Ｘは、好適な脱離基、特には塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレート又はトシレートを表す。］と反応させることで、
一般式（ＸＸ−１）の化合物：

［Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^６は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、
Ｒ^３６及びＲ^３７はメチルであるか、好ましくはそれらが結合している原子とともにフェニル環を形成している。］を得て、
それをヒドラジン等価物、特にはヒドラジン１水和物と反応させることによって製造することができる。

工程段階（ＸＶ）＋ヒドラジン又はヒドラジン等価物→（ＩＩ−Ａ１）及び（ＸＶＩ）＋ヒドラジン又はヒドラジン等価物→（ＩＩ−Ａ１）において、Ｒ^６がＲ^９であり、Ｒ^５がＲ^８であれば、当業者が予想するであろうように、相当する互変異体（ＩＩ−Ｂ１）

［Ｒ^９及びＲ^８は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］も形成される。結果的に、Ｒ^６がＲ^９であり、Ｒ^５がＲ^８であれば、（ＸＸ−１）及び（ＸＶＩＩＩ−１）の互変異体（それぞれ（ＸＶＩＩＩ−２）及び（ＸＸ−２）である。）が、下記の工程段階で形成される。

式中、Ｒ^９及びＲ^８は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。

記載の方法は、下記の図式（図式４〜６）によって例示的に示される。

図式４：

［ａ）：ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ、室温；ｂ）：ヒドラジン１水和物、ＥｔＯＨ、還流；ｃ）：ＮａＩ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、８０℃；ｄ）：ＤＢＵ、ＮＭＰ、１９０℃］。

図式５：

［ａ）：硫酸ジメチル、ジオキサン／水、ＮａＨＣＯ_３、還流；ｂ）：ヒドラジン１水和物、２−プロパノール、還流］。

図式６：

［ａ）：ＡｃＯＨ、還流；ｂ）：ＭｅＩ、Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、室温；ｃ）：ヒドラジン１水和物、ＥｔＯＨ、８０℃］。

式（ＩＩ−Ｃ）の化合物は、文献から公知であるか、式（ＸＸＩ）の化合物：

［Ｒ^１１及びＲ^１３は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を、好適な塩基の存在下に、及び好適な銅塩の存在下に、一般式（ＸＸＩＩ）の化合物：

［Ｒ^１２は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、
Ｔ^３及びＴ^４は水素、メチルと定義されるか、それらが、それらが結合している原子ととともに４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン環を形成している。］と反応させることで、
一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物：

［Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を得て、
それを次に、
鉄及び塩酸、水素／パラジウム、鉄及び塩化アンモニウム、水素／二酸化白金又は酢酸／亜鉛の存在下に水素化することで製造することができる。

式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩ）及び（ＸＸＩＩ）の化合物は、市販されているか、文献から公知であるか、文献から公知の方法と同様にして製造することができる。

記載の方法は、下記図式（図式７）によって例示的に示される。

図式７：

［ａ）：Ｃｕ（ＯＡｃ）_２、ピリジン、ＤＣＭ、モレキュラーシーブス、室温；ｂ）：Ｆｅ、ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、還流］。

原料は市販されているか、当業者には理解できるように、公開されたものから使用可能な手順に従って製造することができる。具体例を実験セクションで記載している。

工程段階（ＸＩＩＩ）＋（ＸＩＶ）→（ＸＶ）に好適な不活性溶媒は例えば、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン又はキシレン、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ビス−（２−メトキシエチル）エーテル、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンである。上記の溶媒の混合物を、任意に水との混合物で用いることも可能である。好ましくは、ａ）ではテトラヒドロフランを、ｂ）ではエタノールを用いる。

工程段階（ＸＩＩＩ）＋（ＸＩＶ）→（ＸＶ）に好適な塩基は、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、アルカリ金属又はアルカリ土類金属リン酸塩、例えばリン酸カリウム、アルカリ金属アルコキシド類、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びナトリウムメトキシド、アルカリ金属フェノキシド類、例えばナトリウムフェノキシド、アミド類、例えばナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はリチウムジイソプロピルアミド又は有機アミン類、例えば１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）であり；好ましいものは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。

工程（ＸＩＩＩ）＋（ＸＩＶ）→（ＸＶ）は、通常、−８０℃〜＋２２０℃の範囲の温度で、好ましくはａ）においては０℃〜＋６０℃の温度で行う。

工程段階（ＸＶ）＋ヒドラジン又はヒドラジン等価物→（ＩＩ−Ａ１）、（ＸＶＩ）＋ヒドラジン又はヒドラジン等価物→（ＩＩ−Ａ１）及び（ＸＸ）＋ヒドラジン又はヒドラジン等価物→（ＩＩ−Ａ）に好適な不活性溶媒は、エーテル類、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール又はアミルアルコール類又は他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、トルエン又はアセトニトリル、又は挙げた溶媒の混合物であり；好ましいものは、エタノール及び２−プロパノールである。

工程段階（ＸＶ）＋ヒドラジン又はヒドラジン等価物→（ＩＩ−Ａ１）、（ＸＶＩ）＋ヒドラジン又はヒドラジン等価物→（ＩＩ−Ａ１）及び（ＸＸ−１）＋ヒドラジン又はヒドラジン等価物→（ＩＩ−Ａ）は通常、−２０℃〜溶媒の個々の沸点の温度範囲で、好ましくは＋５０℃〜＋１２０℃の温度範囲で、大気圧下に行う。しかしながら、減圧下又は加圧下（例えば、０．５〜５バールで）に反応を行うこともできる。マイクロ波照射しながら反応を行うことが有利なこともあり得る。

工程段階（ＸＶ）→（ＸＶＩ）に好適な不活性溶媒は、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン又はキシレン、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ビス−（２−メトキシエチル）エーテル、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン、又は双極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）又はピリジンである。上記の溶媒の混合物を、任意に水との混合物で用いることも可能である。好ましくは、１，４−ジオキサン又は１，４−ジオキサン及び水の混合物を用いる。

工程段階（ＸＶ）→（ＸＶＩ）に好適な塩基は、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、アルカリ金属又はアルカリ土類金属リン酸塩、例えばリン酸カリウム、アルカリ金属アルコキシド類、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びナトリウムメトキシド、アルカリ金属フェノキシド、例えばナトリウムフェノキシド、アミド類、例えばナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はリチウムジイソプロピルアミド有機アミン類、例えば１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）であり；好ましくは、炭酸水素ナトリウムである。

工程段階（ＸＶ）→（ＸＶＩ）は通常、−２０℃〜溶媒の個々の沸点の温度範囲で、好ましくは＋５０℃〜溶媒の個々の沸点の温度範囲で、大気圧下に行う。しかしながら、減圧下又は加圧下（例えば、０．５〜５バールで）に反応を行うこともできる。マイクロ波照射しながら反応を行うことが有利なこともあり得る。

工程段階（ＩＩ−Ａ１）＋（ＸＶＩＩ）→（ＸＶＩＩＩ）に好適な不活性溶媒は、酢酸のような酸、エーテル類、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、アルコール類、例えばｔｅｒｔ−ブタノール又はアミルアルコール類又は他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、トルエン又はアセトニトリル、又は挙げた溶媒の混合物であり；好ましいものは、酢酸である。

工程段階（ＩＩ−Ａ１）＋（ＸＶＩＩ）→（ＸＶＩＩＩ−１）は通常、−２０℃〜溶媒の個々の沸点の温度範囲で、好ましくは＋５０℃〜＋１５０℃の温度範囲で、大気圧下に行う。しかしながら、減圧下又は加圧下（例えば、０．５〜５バールで）に反応を行うこともできる。マイクロ波照射しながら反応を行うことが有利なこともあり得る。

工程段階（ＸＶＩＩＩ−１）＋（ＸＩＸ）→（ＸＸ−１）のための不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油分画、又は他の溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）又はピリジンである。挙げた溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドを用いる。

工程段階（ＸＶＩＩＩ−１）＋（ＸＩＸ）→（ＸＸ−１）に好適な塩基は、一般的な無機又は有機塩基である。これらには好ましくは、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム又は炭酸セシウム（適切であれば、アルカリ金属ヨウ化物、例えばヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムを加えて）、アルカリアルコキシド類、例えばナトリウムメトキシド又はカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はカリウムエトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム又は水素化カリウム、アミド類、例えばナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はリチウムジイソプロピルアミド、又は有機アミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ（登録商標））などがある。好ましくは、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はナトリウムメトキシドを用いる。

その反応は通常、０℃〜＋１２０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃〜＋８０℃で、適切な場合、マイクロ波装置で行う。その反応は、大気圧、加圧又は減圧下で（例えば、０．５〜５バールで）行うことができる。

工程段階（ＸＸＩ）＋（ＸＸＩＩ）→（ＸＸＩＩＩ）に好適な不活性溶媒は、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油分画、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、又は他の溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。挙げた溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、ジクロロメタンを用いる。

工程段階（ＸＸＩ）＋（ＸＸＩＩ）→（ＸＸＩＩＩ）に好適な塩基は、一般的な無機又は有機塩基である。これらには好ましくは、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム又は炭酸セシウム（適切であれば、アルカリ金属ヨウ化物、例えばヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムを加えて）、アルカリアルコキシド類、例えばナトリウムメトキシド又はカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はカリウムエトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム又は水素化カリウム、アミド類、例えばナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はリチウムジイソプロピルアミド、又は有機アミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ（登録商標））などがある。好ましくは、ピリジンを用いる。

工程段階（ＸＸＩ）＋（ＸＸＩＩ）→（ＸＸＩＩＩ）に好適な銅塩は、酢酸銅（ＩＩ）、酸化銅（Ｉ）／酸素、ヨウ化銅（Ｉ）／酸素、鉄及びパラジウム、銅（ＩＩ）ビス（トリフルオロメタンスルホネート）である。好ましくは、酢酸銅酢酸銅を用いる。

その反応は通常、０℃〜溶媒の個々の沸点の温度範囲で、好ましくは＋２０℃〜＋８０℃の温度範囲で、適切であれば、マイクロ波装置で行う。その反応は、大気圧、加圧又は減圧下で（例えば０．５〜５バールで）行うことができる。

工程段階（ＸＸＩＩＩ）→（ＩＩ−Ｃ）に好適な不活性溶媒は、エーテル類、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、アルコール類、例えばｔｅｒｔ−ブタノール又はアミルアルコール類又は他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、トルエン又はアセトニトリル、又は挙げた溶媒の混合物であり；好ましくは酢酸である。

その反応は通常、０℃〜溶媒の個々の沸点の温度範囲で、好ましくは＋２０℃〜＋１００℃の温度範囲で、適切であれば、マイクロ波装置で行う。その反応は、大気圧、加圧又は減圧下で（例えば０．５〜５バールで）行うことができる。

本発明によるさらなる化合物は、上記の方法によって得られる式（Ｉ）の化合物から出発して、個々の置換基の官能基、特にはＲ^１下に列挙されたものを変換することによって製造しても良い。これらの変換は、当業者に公知の一般的な方法によって行われ、例えば、求核置換及び求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、カルボキサミドの形成、さらには一時的保護基の導入及び除去などの反応などがある。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、当業者には公知の何らかの方法により、塩、好ましくは本明細書に記載の薬学的に許容される塩に変換することができる。同様に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の塩は、当業者には公知である何らかの方法により、遊離化合物に変換することができる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、以前には予見できなかった有益な薬理スペクトラムを示す。本発明の化合物は、驚くべきことに、Ｎｐｔ２ａ阻害能により、血漿リン酸レベルを効果的に低下させ、尿Ｐｉ排泄を増加させることが認められている。さらに、本発明の化合物は、驚くべきことに、Ｎｐｔ２ａを阻害することで、血管石灰化を効果的に阻害し、ＦＧＦ−２３及び副甲状腺ホルモンレベルを大きく低下させることが認められている。従って、前記化合物を、疾患、好ましくはヒト及び動物での軟組織石灰化障害の治療若しくは予防に用いることができる。

本発明の化合物を用いて、高リン酸塩血症関連の疾患及び／又は状態、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、慢性腎臓疾患関連の石灰化、非慢性腎臓疾患関連の石灰化、中膜（ｍｅｄｉａ）石灰化、例えばメンケベルク中膜硬化症、アテローム性動脈硬化症、内膜石灰化、ＣＫＤ関連心肥大、ＣＫＤ関連腎ジストロフィー、骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、ＩＩ型糖尿病、慢性腎疾患、加齢、低リン酸塩尿症，副甲状腺機能亢進症、ビタミンＤ障害、ビタミンＫ欠乏症、ビタミンＫ拮抗薬凝固剤、川崎病、ＡＣＤＣ（ＣＤ７３の欠乏による動脈石灰化）、ＧＡＣＩ（幼児期の全身性動脈石灰化）、ＩＢＧＣ（特発性基底核石灰化）、ＰＸＥ（弾性線維性仮性黄色腫）、関節リウマチ、シングルトンメッテン症候群、Ｐ−サラセミア，カルシフィラキシス、異所性骨化、早期胎盤石灰化、子宮の石灰化、石灰化子宮筋腫、ファール病、微小石灰化及び大動脈弁の石灰化を予防及び／又は治療することができる。この方法は、ヒトなどの処置を必要とする哺乳動物に対して、障害を治療する上で有効な量の本発明の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物又はエステルを投与することを含む。

本発明はまた、高リン酸塩血症関連の疾患及び／又は状態、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、慢性腎臓疾患関連の石灰化、非慢性腎臓疾患関連の石灰化、中膜（ｍｅｄｉａ）石灰化、例えばメンケベルク中膜硬化症、アテローム性動脈硬化症、内膜石灰化、ＣＫＤ関連心肥大、ＣＫＤ関連腎ジストロフィー、骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、ＩＩ型糖尿病、慢性腎疾患、加齢、低リン酸塩尿症、副甲状腺機能亢進症、ビタミンＤ障害、ビタミンＫ欠乏症、ビタミンＫ拮抗薬凝固剤、川崎病、ＡＣＤＣ（ＣＤ７３の欠乏による動脈石灰化）、ＧＡＣＩ（幼児期の全身性動脈石灰化）、ＩＢＧＣ（特発性基底核石灰化）、ＰＸＥ（弾性線維性仮性黄色腫）、関節リウマチ、シングルトンメッテン症候群、Ｐ−サラセミア，カルシフィラキシス、異所性骨化、早期胎盤石灰化、子宮の石灰化、石灰化子宮筋腫、ファール病、微小石灰化及び大動脈弁の石灰化を治療する方法を提供する。

これらの障害はヒトにおいてかなり特性決定されているが、他の哺乳動物でも同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することで治療可能である。

本文で使用される場合の「治療する」又は「治療」という用語は、従来のように使用され、例えば、疾患若しくは障害、例えば軟組織石灰化、例えば慢性腎臓疾患関連の石灰化、非慢性腎臓疾患関連の石灰化、及び何らかの関連する状態と戦い、それを改善し、低下させ、緩和し、状態向上させることを目的としての対象者の管理又はケアである。

さらなる態様によれば、本発明は、疾患の治療及び／又は予防で使用される、上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物、及び塩、特にはこれらの薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物を包含する。

さらなる実施形態によれば、本発明は、高リン酸塩血症、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、慢性腎臓疾患関連の石灰化、非慢性腎臓疾患関連の石灰化、中膜（ｍｅｄｉａ）石灰化、例えばメンケベルク中膜硬化症、アテローム性動脈硬化症、内膜石灰化、ＣＫＤ関連心肥大、ＣＫＤ関連腎ジストロフィー、骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、ＩＩ型糖尿病、慢性腎疾患、加齢、低リン酸塩尿症、副甲状腺機能亢進症、ビタミンＤ障害、ビタミンＫ欠乏症、ビタミンＫ拮抗薬凝固剤、川崎病、ＡＣＤＣ（ＣＤ７３の欠乏による動脈石灰化）、ＧＡＣＩ（幼児期の全身性動脈石灰化）、ＩＢＧＣ（特発性基底核石灰化）、ＰＸＥ（弾性線維性仮性黄色腫）、関節リウマチ、シングルトンメッテン症候群、Ｐ−サラセミア，カルシフィラキシス、異所性骨化、早期胎盤石灰化、子宮の石灰化、石灰化子宮筋腫、ファール病、微小石灰化及び大動脈弁の石灰化関連の疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防で使用される、上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、特にはこれらの薬学的に許容される塩又はそれらの混合物を包含する。

本発明による化合物の医薬活性は、Ｎｐｔ２ａ阻害剤としてのそれらの活性によって説明することができる。

さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特には高リン酸塩血症、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、慢性腎臓疾患関連の石灰化、非慢性腎臓疾患関連の石灰化、中膜（ｍｅｄｉａ）石灰化、例えばメンケベルク中膜硬化症、アテローム性動脈硬化症、内膜石灰化、ＣＫＤ関連心肥大、ＣＫＤ関連腎ジストロフィー、骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、ＩＩ型糖尿病、慢性腎疾患、加齢、低リン酸塩尿症、副甲状腺機能亢進症、ビタミンＤ障害、ビタミンＫ欠乏症、ビタミンＫ拮抗薬凝固剤、川崎病、ＡＣＤＣ（ＣＤ７３の欠乏による動脈石灰化）、ＧＡＣＩ（幼児期の全身性動脈石灰化）、ＩＢＧＣ（特発性基底核石灰化）、ＰＸＥ（弾性線維性仮性黄色腫）、関節リウマチ、シングルトンメッテン症候群、Ｐ−サラセミア，カルシフィラキシス、異所性骨化、早期胎盤石灰化、子宮の石灰化、石灰化子宮筋腫、ファール病、微小石灰化及び大動脈弁の石灰化関連の疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための、上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、特にはこれらの薬学的に許容される塩又はそれらの混合物の使用を包含する。

さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特には高リン酸塩血症、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、慢性腎臓疾患関連の石灰化、非慢性腎臓疾患関連の石灰化、中膜（ｍｅｄｉａ）石灰化、例えばメンケベルク中膜硬化症、アテローム性動脈硬化症、内膜石灰化、ＣＫＤ関連心肥大、ＣＫＤ関連腎ジストロフィー、骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、ＩＩ型糖尿病、慢性腎疾患、加齢、低リン酸塩尿症、副甲状腺機能亢進症、ビタミンＤ障害、ビタミンＫ欠乏症、ビタミンＫ拮抗薬凝固剤、川崎病、ＡＣＤＣ（ＣＤ７３の欠乏による動脈石灰化）、ＧＡＣＩ（幼児期の全身性動脈石灰化）、ＩＢＧＣ（特発性基底核石灰化）、ＰＸＥ（弾性線維性仮性黄色腫）、関節リウマチ、シングルトンメッテン症候群、Ｐ−サラセミア，カルシフィラキシス、異所性骨化、早期胎盤石灰化、子宮の石灰化、石灰化子宮筋腫、ファール病、微小石灰化及び大動脈弁の石灰化関連の疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防方法での、上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、特にはこれらの薬学的に許容される塩又はそれらの混合物の使用を包含する。

さらなる態様によれば、本発明は、高リン酸塩血症、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、慢性腎臓疾患関連の石灰化、非慢性腎臓疾患関連の石灰化、中膜（ｍｅｄｉａ）石灰化、例えばメンケベルク中膜硬化症、アテローム性動脈硬化症、内膜石灰化、ＣＫＤ関連心肥大、ＣＫＤ関連腎ジストロフィー、骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、ＩＩ型糖尿病、慢性腎疾患、加齢、低リン酸塩尿症、副甲状腺機能亢進症、ビタミンＤ障害、ビタミンＫ欠乏症、ビタミンＫ拮抗薬凝固剤、川崎病、ＡＣＤＣ（ＣＤ７３の欠乏による動脈石灰化）、ＧＡＣＩ（幼児期の全身性動脈石灰化）、ＩＢＧＣ（特発性基底核石灰化）、ＰＸＥ（弾性線維性仮性黄色腫）、関節リウマチ、シングルトンメッテン症候群、Ｐ−サラセミア，カルシフィラキシス、異所性骨化、早期胎盤石灰化、子宮の石灰化、石灰化子宮筋腫、ファール病、微小石灰化及び大動脈弁の石灰化関連の疾患及び／又は状態での疾患の治療及び／又は予防のための、医薬組成物、好ましくは医薬の製造のための上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、特にはこれらの薬学的に許容される塩又はそれらの混合物の使用を包含する。

さらなる態様によれば、本発明は、有効量の上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、特にはこれらの薬学的に許容される塩又はそれらの混合物を用いる、高リン酸塩血症、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、慢性腎臓疾患関連の石灰化、非慢性腎臓疾患関連の石灰化、中膜（ｍｅｄｉａ）石灰化、例えばメンケベルク中膜硬化症、アテローム性動脈硬化症、内膜石灰化、ＣＫＤ関連心肥大、ＣＫＤ関連腎ジストロフィー、骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、ＩＩ型糖尿病、慢性腎疾患、加齢、低リン酸塩尿症、副甲状腺機能亢進症、ビタミンＤ障害、ビタミンＫ欠乏症、ビタミンＫ拮抗薬凝固剤、川崎病、ＡＣＤＣ（ＣＤ７３の欠乏による動脈石灰化）、ＧＡＣＩ（幼児期の全身性動脈石灰化）、ＩＢＧＣ（特発性基底核石灰化）、ＰＸＥ（弾性線維性仮性黄色腫）、関節リウマチ、シングルトンメッテン症候群、Ｐ−サラセミア，カルシフィラキシス、異所性骨化、早期胎盤石灰化、子宮の石灰化、石灰化子宮筋腫、ファール病、微小石灰化及び大動脈弁の石灰化関連の疾患及び／又は状態での疾患の治療及び／又は予防方法を包含する。

さらなる態様によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物、塩、特には薬学的に許容される塩又はそれらの混合物、及び１以上の賦形剤、特には１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、特には医薬を包含する。適切な製剤でのそのような医薬組成物の従来の製造方法を用いることができる。

本発明はさらに、従来のように１以上の薬学的に好適な賦形剤とともに、少なくとも一つの本発明による化合物を含む医薬組成物、特には医薬、及び上記目的のためのそれらの使用を包含する。

上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、特にはこれらの薬学的に許容される塩又はそれらの混合物は、高リン酸塩血症、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、慢性腎臓疾患関連の石灰化、非慢性腎臓疾患関連の石灰化、中膜（ｍｅｄｉａ）石灰化、例えばメンケベルク中膜硬化症、アテローム性動脈硬化症、内膜石灰化、ＣＫＤ関連心肥大、ＣＫＤ関連腎ジストロフィー、骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、ＩＩ型糖尿病、慢性腎疾患、加齢、低リン酸塩尿症、副甲状腺機能亢進症、ビタミンＤ障害、ビタミンＫ欠乏症、ビタミンＫ拮抗薬凝固剤、川崎病、ＡＣＤＣ（ＣＤ７３の欠乏による動脈石灰化）、ＧＡＣＩ（幼児期の全身性動脈石灰化）、ＩＢＧＣ（特発性基底核石灰化）、ＰＸＥ（弾性線維性仮性黄色腫）、関節リウマチ、シングルトンメッテン症候群、Ｐ−サラセミア、カルシフィラキシス、異所性骨化、早期胎盤石灰化、子宮の石灰化、石灰化子宮筋腫、ファール病、微小石灰化及び大動脈弁の石灰化関連の疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防に好適である。上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、特にはこれらの薬学的に許容される塩又はそれらの混合物は、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の治療及び／又は予防にも好適である。上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、特にはこれらの薬学的に許容される塩又はそれらの混合物は、軟組織石灰化障害の治療及び／又は予防にも好適である。上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、特にはこれらの薬学的に許容される塩又はそれらの混合物は、慢性腎臓疾患関連の石灰化障害及び非慢性腎臓疾患関連の石灰化障害の治療及び／又は予防にも好適である。

上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、特にはこれらの薬学的に許容される塩又はそれらの混合物は、心血管障害及び腎臓障害、特には高リン酸塩血症、軟組織石灰化、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、軟組織石灰化、特には慢性腎臓疾患関連の石灰化及び非慢性腎臓疾患関連の石灰化関連の疾患及び／又は状態、さらには慢性腎疾患の治療及び／又は予防に好適である。

本発明の意味の範囲内において、腎機能不全という用語は、腎機能不全の急性症状と慢性症状の両方、並びに基礎腎臓障害又は関連の腎臓障害、例えば糖尿病性及び非糖尿病性腎症、高血圧性腎症、虚血性腎障害、腎血流量の低下、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、腎狭窄症、糸球体症、糸球体腎炎（例えば、原発性糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｄｅｓ）；微小変化型糸球体腎炎（リポイドネフローゼ）；膜性糸球体腎炎；巣状分節状糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）；膜増殖性糸球体腎炎；半月体形成性糸球体腎炎；メサンギウム増殖性糸球体腎炎（ＩｇＡ腎炎、ベルガー病）；感染後糸球体腎炎；続発性糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｄｅｓ）：糖尿病、紅斑性狼瘡、アミロイド症、グッドパスチャー症候群、ヴェーゲナー肉芽腫、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、顕微鏡的多発性血管炎、急性糸球体腎炎、腎盂腎炎（例えば、尿路結石症、良性前立腺肥大、糖尿病、形成異常、鎮痛薬乱用、クローン病の結果としてのもの）、糸球体硬化、腎臓の細動脈壊死（ａｒｔｅｒｉｏｌｏｎｅｃｒｏｓｅ）、尿細管間質障害、腎症疾患、例えば、原発性及び先天性若しくは後天性腎疾患、アルポート症候群、腎炎、免疫腎臓障害、例えば移植腎拒絶反応及び免疫複合体誘発性腎障害、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤によって誘発される腎症、糖尿病性及び非糖尿病性腎症、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症及びネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニン及び／又は水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウム及び／又はクレアチニンの血中濃度、例えば、グルタミルシンテターゼなどの腎臓酵素の変化した活性、変化した尿浸透圧又は尿量、増加した微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿、糸球体及び細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症並びに／或いは透析の必要性によって診断的に特性決定可能である）を含む。本発明はまた、腎機能不全の続発症、例えば肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質平衡異常（例えば高カリウム血症（ｈｙｐｅｒｃａｌｅｍｉａ）、低ナトリウム血症）並びに骨及び炭水化物代謝の障害の治療及び／又は予防のための本発明による化合物の使用を含む。

上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、特にはこれらの薬学的に許容される塩又はそれらの混合物は、腎機能不全の続発症、例えば肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質平衡異常（例えば高カリウム血症、低ナトリウム血症）並びに骨及び炭水化物代謝の障害の治療及び／又は予防に用いることもできる。

上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、特にはこれらの薬学的に許容される塩又はそれらの混合物は、代謝症候群、高血圧、抵抗性高血圧、急性及び慢性心不全、冠動脈性心疾患、安定及び不安定狭心症、末梢血管及び心血管障害の治療及び／又は予防に、血栓塞栓性疾患及び虚血、例えば心筋虚血、心筋梗塞、卒中、心臓肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈および末梢血管の痙攣、浮腫形成、例えば肺浮腫、脳浮腫、腎臓浮腫または心不全による浮腫、末梢循環障害、再潅流損傷、動脈および静脈血栓症、心筋機能不全、内皮機能不全の治療及び／又は予防に、例えば血栓溶解療法、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経腔的冠動脈再建術（ＰＴＣＡ）、心臓移植及びバイパス手術後の再狭窄、及び微小血管及び大血管損傷（血管炎）、フィブリノーゲン及び低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）のレベル上昇及びプラスミノーゲン活性剤１（ＰＡＩ−１）の濃度上昇の予防に、並びに勃起不全及び女性性機能障害の治療及び／又は予防に用いることもできる。

上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、特にはこれらの薬学的に許容される塩又はそれらの混合物は、肺動脈性高血圧（ＰＡＨ）及び肺高血圧（ＰＨ）の他の形態、例えば左心疾患、血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）、サルコイドーシス、ＣＯＰＤ又は肺線維症関連肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療及び／又は予防にも用いることができる。

活性及び選択性プロファイルのゆえに、上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、特にはこれらの薬学的に許容される塩又はそれらの混合物は、子癇前症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）及び冠動脈微小血管機能障害（ＣＭＤ）、レイノー症候群、月経困難症、緑内障、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症及び結合組織の障害（例えば、サルコイドーシス、糖尿病性、炎症性若しくは高血圧性腎症、線維性障害、心不全、狭心症、高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性疾患、勃起障害、認知症及びアルツハイマー病の治療及び／又は予防に特に好適であると考えられている。

上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、特にはこれらの薬学的に許容される塩又はそれらの混合物は、特に、特に軽度認識障害、加齢性の学習及び記憶障害、加齢による記憶障害、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後に生じる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後頭蓋大脳外傷、一般集中障害、学習及び記憶問題を有する小児における集中障害などの状況／疾患／症候群関連で生じるものなどの認識障害後の認知、集中、学習若しくは記憶を改善するのに好適である。

上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物及び塩、特にはこれらの薬学的に許容される塩又はそれらの混合物は、さらに、脳血流の制御にも好適であり、従って、片頭痛抑制に有効な薬剤を代表するものである。それらは、脳梗塞（脳卒中）の続発症、例えば卒中、脳虚血及び頭蓋大脳外傷の予防及び抑制にも好適である。本発明による化合物は、同様に、疼痛及び耳鳴の状態の抑制にも用いることができる。

本発明はさらに、有効量の少なくとも一つの本発明による化合物を用いる、障害、特には上記の障害の治療及び／又は予防方法を提供する。

本発明による化合物は、全身活性及び／又は局所活性を有することができる。これに関して、それらは、好適な方法で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜、耳の経路で、又はインプラント若しくはステントとして投与可能である。

これらの投与経路に関して、本発明による化合物は、好適な投与形態で投与することができる。

経口投与に関して、本発明による化合物を、急速及び／又は改変された形で放出する当業界で公知の製剤に製剤することができ、例えば、錠剤（非コート錠剤若しくは例えば、遅延溶解するか不溶な腸溶若しくは徐放コーティングでコーティングされた錠剤）、経口崩壊錠剤、フィルム／ウェハ、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、硬又は軟ゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾル又は液剤である。結晶型及び／又は非晶質型及び／又は溶解型の本発明による化合物を、前記製剤に組み込むことができる。

非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈、動脈、心臓内、脊髄内又は腰椎内）、又は吸収（例えば、筋肉、皮下、皮内、経皮又は腹腔内）させて行うことができる。非経口投与に好適な投与形態は、特には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥品又は滅菌粉剤形態の注射及び注入用製剤である。

他の投与経路に好適な例は、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、点鼻液、噴霧剤；舌、舌下若しくは口腔投与用の錠剤／フィルム／ウェハ／カプセル；坐剤；点眼液、眼軟膏剤、洗眼器、眼球インサート、点耳剤、耳噴霧剤、耳粉剤、耳リンス剤、耳タンポン；膣カプセル、水系懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁液、乳濁液、軟膏、クリーム、経皮治療系（例えば、貼付剤）、ミルク剤、ペースト、泡剤、散布用粉剤、インプラント又はステントである。

本発明による化合物は、指定の投与形態に組み込むことができる。それは、薬学的に好適な賦形剤と混和することにより、自体公知の方法で行うことができる。薬学的に好適な賦形剤には、特に、下記のものなどがある。

充填剤及び担体（例えば、セルロース、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、乳糖、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム（例えば、Ｄｉ−Ｃａｆｏｓ（登録商標）））、
軟膏基剤（例えば、ワセリン、パラフィン類、トリグリセリド類、ロウ類、羊毛脂、羊毛脂アルコール類、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール類）、
坐剤用基剤（例えば、ポリエチレングリコール類、カカオバター、固い脂肪）、
溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセリン、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール類、パラフィン類）、
界面活性剤、乳化剤、分散剤又は湿展剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール類（例えば、Ｌａｎｅｔｔｅ（登録商標））、ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド類（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類、グリセリン脂肪酸エステル類、ポロキサマー類（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、
緩衝剤、酸及び塩基（例えばリン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）、
等張剤（例えばグルコース、塩化ナトリウム）、
吸着剤（例えば高分散シリカ類）、
増粘剤、ゲル形成剤、粘稠剤及び／又は結合剤（例えばポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプン、カルボマー類、ポリアクリル酸類（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））；アルギン酸塩、ゼラチン）、
崩壊剤（例えば加工デンプン、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース−ナトリウム（例えば、ＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標）））、
流動調整剤、潤滑剤、流動促進剤及び離型剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散シリカ類（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）））、
コーティング材料（例えば、砂糖、シェラク）及び急速若しくは調節された形態で溶解するフィルム若しくは拡散膜用のフィルム形成剤（例えばポリビニルピロリドン類（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標））、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート類、ポリメタクリレート類、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）））、
カプセル材料（例えばゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
合成ポリマー類（例えばポリラクチド類、ポリグリコリド類、ポリアクリレート類、ポリメタクリレート類（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、ポリビニルピロリドン類（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標））、ポリビニルアルコール類、ポリ酢酸ビニル類、ポリエチレンオキサイド類、ポリエチレングリコール類及びそれらのコポリマー及びブロックコポリマー）、
可塑剤（例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
浸透促進剤、
安定剤（例えば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル）、
保存剤（例えばパラベン類、ソルビン酸、チオマーサル、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄類、二酸化チタン）、
香味剤、甘味剤、香り及び／又は臭気マスキング剤。

本発明はさらに、従来では１以上の薬学的に好適な賦形剤とともに少なくとも一つの本発明による化合物を含む医薬組成物、及びそれらの本発明による使用に関するものでもある。

別の態様によれば、本発明は、特に、高リン酸塩血症関連の疾患及び／又は状態、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、軟組織石灰化、慢性腎臓疾患関連の石灰化、非慢性腎臓疾患関連の石灰化、中膜（ｍｅｄｉａ）石灰化、例えばメンケベルク中膜硬化症、アテローム性動脈硬化症、内膜石灰化、ＣＫＤ関連心肥大、ＣＫＤ関連腎ジストロフィー、骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、ＩＩ型糖尿病、慢性腎疾患、加齢、低リン酸塩尿症，副甲状腺機能亢進症、ビタミンＤ障害、ビタミンＫ欠乏症、ビタミンＫ拮抗薬凝固剤、川崎病、ＡＣＤＣ（ＣＤ７３の欠乏による動脈石灰化）、ＧＡＣＩ（幼児期の全身性動脈石灰化）、ＩＢＧＣ（特発性基底核石灰化）、ＰＸＥ（弾性線維性仮性黄色腫）、関節リウマチ、シングルトンメッテン症候群、Ｐ−サラセミア，カルシフィラキシス、異所性骨化、早期胎盤石灰化、子宮の石灰化、石灰化子宮筋腫、ファール病、微小石灰化及び大動脈弁の石灰化関連の疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための、少なくとも一つの本発明の一般式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１以上のさらなる有効成分を含む、医薬組み合わせ、特には医薬を包含する。

本発明の実施形態は、少なくとも一つの本発明による式（Ｉ）の化合物を、好ましくは少なくとも一つの不活性の無毒性で、薬学的に好適な補助剤とともに含む医薬組成物、及び上記目的のためのこれら医薬組成物の使用である。

特に、本発明は、特に、高リン酸塩血症、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、軟組織石灰化、慢性腎臓疾患関連の石灰化、非慢性腎臓疾患関連の石灰化、中膜（ｍｅｄｉａ）石灰化、例えばメンケベルク中膜硬化症、アテローム性動脈硬化症、内膜石灰化、ＣＫＤ関連心肥大、ＣＫＤ関連腎ジストロフィー、骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、ＩＩ型糖尿病、慢性腎疾患、加齢、低リン酸塩尿症，副甲状腺機能亢進症、ビタミンＤ障害、ビタミンＫ欠乏症、ビタミンＫ拮抗薬凝固剤、川崎病、ＡＣＤＣ（ＣＤ７３の欠乏による動脈石灰化）、ＧＡＣＩ（幼児期の全身性動脈石灰化）、ＩＢＧＣ（特発性基底核石灰化）、ＰＸＥ（弾性線維性仮性黄色腫）、関節リウマチ、シングルトンメッテン症候群、Ｐ−サラセミア，カルシフィラキシス、異所性骨化、早期胎盤石灰化、子宮の石灰化、石灰化子宮筋腫、ファール病、微小石灰化及び大動脈弁の石灰化関連の疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための、
１以上の第１の有効成分、特には上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物、及び
１以上のさらなる有効成分を含む医薬組み合わせを包含する。

本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、その組み合わせは、固定された組み合わせ、固定されていない組み合わせ又はキット・オブ・パーツであることができる。

本発明における「固定された組み合わせ」は当業者に知られているように使用され、例えば第１の有効成分、例えば１以上の本発明の一般式（Ｉ）の化合物及びさらなる有効成分が一つの単位用量中に又は単一の物に一緒に存在する組み合わせと定義される。「固定された組み合わせ」の１例は、第１の有効成分及びさらなる有効成分が同時投与のために混合されて、例えば一つの製剤で存在する医薬組成物である。「固定された組み合わせ」の別の例は、第１の有効成分及びさらなる有効成分が混合されずに１単位で存在する医薬組み合わせである。

本発明における「固定されていない組み合わせ剤」又は「キット・オブ・パーツ」は当業者に知られているように使用され、第１の有効成分及びさらなる有効成分が複数のユニットで存在する組み合わせと定義される。固定されていない組み合わせ又はキット・オブ・パーツの一つの例は、第１の有効成分及びさらなる有効成分が別々に存在する組み合わせである。固定されていない組み合わせ又はキット・オブ・パーツの構成成分を、別個に、順次に、同時に、一挙に又は経時的に交互に投与することができる。

本発明の化合物は、単一医薬剤として、又は１以上の他の薬学的有効成分と組み合わせて投与することができ、その組み合わせによって許容できない有害効果を全く生じない。本発明はまた、そのような医薬組み合わせを包含する。例えば、本発明の化合物は、高リン酸塩血症、高血漿ＦＧＦ２３レベル、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、軟組織石灰化、慢性腎臓疾患関連の石灰化、非慢性腎臓疾患関連の石灰化、中膜（ｍｅｄｉａ）石灰化、例えばメンケベルク中膜硬化症、アテローム性動脈硬化症、内膜石灰化、ＣＫＤ関連心肥大、ＣＫＤ関連腎ジストロフィー、骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、ＩＩ型糖尿病、慢性腎疾患、加齢、低リン酸塩尿症，副甲状腺機能亢進症、ビタミンＤ障害、ビタミンＫ欠乏症、ビタミンＫ拮抗薬凝固剤、川崎病、ＡＣＤＣ（ＣＤ７３の欠乏による動脈石灰化）、ＧＡＣＩ（幼児期の全身性動脈石灰化）、ＩＢＧＣ（特発性基底核石灰化）、ＰＸＥ（弾性線維性仮性黄色腫）、関節リウマチ、シングルトンメッテン症候群、Ｐ−サラセミア，カルシフィラキシス、異所性骨化、早期胎盤石灰化、子宮の石灰化、石灰化子宮筋腫、ファール病、微小石灰化及び大動脈弁の石灰化関連の疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防に使用される薬剤などの同じ適応症治療群の公知の薬剤と組み合わせることができる。

本発明の化合物は、単独で、又は必要な場合、他の有効成分と組み合わせて用いることができる。本発明はさらに、特には上記の障害の治療及び／又は予防のための、少なくとも一つの本発明の化合物及び１以上のさらなる有効成分を含む医薬を提供する。好適な有効成分組み合わせの好ましい例には、下記のものなどがある。

有機硝酸塩及びＮＯ供与体、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミン又はＳＩＮ−１、並びに吸入ＮＯ；
環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）、例えばホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２及び／又は５の阻害剤、特にはＰＤＥ５阻害剤、例えばシルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロフェナフィル、ロデナフィル又はＰＦ−００４８９７９１；
抗血栓剤、例えば及び好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤及び線維素溶解促進物質の群からのもの；
降圧性有効成分、例えば及び好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、ＮＥＰ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、ｒｈｏキナーゼ阻害剤さらには利尿薬の群からのもの；
抗不整脈薬、例えば及び好ましくは、ナトリウムチャンネル遮断薬、β−受容体遮断薬、カリウムチャンネル遮断薬、カルシウム拮抗薬、Ｉｆ−チャンネル遮断薬、ジギタリス、副交感神経遮断薬（迷走神経抑制薬）、交感神経模倣薬及びアデノシンとしての他の抗不整脈薬、アデノシン受容体作動薬並びにベルナカラントの群からのもの；
陽性変力剤、例えば、強心配糖体（ドゴキシン）、β−アドレナリン作動薬及びドーパミン作動薬、例えばイソプレナリン、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミン又はドブタミン；
バソプレッシン受容体拮抗薬、例えば及び好ましくは、コニバプタン、トルバプタン、リキシバプタン（ｌｉｘｉｖａｐｔａｎ）、モザバプタン、サタバプタン、ＳＲ−１２１４６３、ＲＷＪ６７６０７０又はＢＡＹ８６−８０５０、並びにＷＯ２０１０／１０５７７０、ＷＯ２０１１／１０４３２２及びＷＯ２０１６／０７１２１２に記載の化合物の群からのもの；
脂質代謝を変える有効成分、例えば及び好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害薬、例えば及び好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ及び／又はＰＰＡＲ−δ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤及びリポタンパク質（ａ）拮抗薬の群からのもの；
気管支拡張剤、例えば及び好ましくは、β−アドレナリン受容体作動薬、例えば及び好ましくは、アルブテロール、イソプロテレノール、メタプロテレノール、テルブタリン、フォルモテロール又はサルメテロールの群からのもの、又は抗コリン薬、例えば及び好ましくは、イプラトロピウムの群からのもの；
抗炎症剤、例えば及び好ましくは、糖質コルチコイドの群からのもの、例えば及び好ましくは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、ブデソニド又はフルチカゾン並びに非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ類）、例えば及び好ましくは、アセチルサリチル酸（アスピリン）、イブプロフェン及びナプロキセン、５−アミノサリチル酸誘導体、ロイコトリエン拮抗薬、ＴＮＦ−α阻害薬及びケモカイン受容体拮抗薬、例えばＣＣＲ１、２及び／又は５阻害薬；
シグナル伝達カスケードを阻害する薬剤、例えば及び好ましくは、キナーゼ阻害薬の群からの、例えば及び好ましくは、チロシンキナーゼ阻害薬及び／又はセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬の群からのもの；
細胞外基質の分解及び変化を阻害する薬剤、例えば及び好ましくは、マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ類）の阻害薬、例えば及び好ましくは、キマーゼ（ｃｈｙｍａｓｅｅ）、ストロメライシン、コラゲナーゼ類、ゼラチナーゼ類及びアグリカナーゼ類（好ましくは、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１及びＭＭＰ−１３の群からのもの）の阻害薬並びにメタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）及び好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害薬、例えばシベレスタット又はＤＸ−８９０の群からのもの；
セロトニンのそれの受容体への結合を遮断する薬剤、例えば及び好ましくは、５−ＨＴ_２ｂ受容体の拮抗薬；
有機硝酸塩及びＮＯ供与体、例えば及び好ましくは、ニトロプルシド・ナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミン又はＳＩＮ−１、並びに吸入ＮＯ；
ＮＯ非依存性であるがヘム依存性の可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤、例えば特別にはＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１及びＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
有機硝酸塩及びＮＯ供与体、例えば及び好ましくは、ニトロプルシド・ナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミン又はＳＩＮ−１、並びに吸入ＮＯ；
ＮＯ非依存性であるがヘム依存性の可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤、例えば及び好ましくは、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１、ＷＯ０３／０９５４５１、ＷＯ２０１１／１４７８０９、ＷＯ２０１２／００４２５８、ＷＯ２０１２／０２８６４７及びＷＯ２０１２／０５９５４９に記載の化合物；
ＮＯ依存性及びヘム依存性の可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤、例えば及び好ましくは、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２及びＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
ｃＧＭＰの合成を刺激する薬剤、例えばｓＧＣモジュレータ、例えば及び好ましくは、リオシグアト、シナシグアト、ベリシグアト又はＢＡＹ１１０１０４２；
プロスタサイクリン類縁体、例えば及び好ましくは、イロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニル又はエポプロステロール；
可溶性エポキシド加水分解酵素（ｓＥＨ）を阻害する薬剤、例えば及び好ましくは、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素、１２−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）ドデカン酸又は１−アダマンタン−１−イル−３−｛５−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］ペンチル｝尿素；
グルコース代謝と相互作用する薬剤、例えば及び好ましくは、インシュリン、ビグアニド、ジアゾリジンジオン、スルホニル尿素、アカルボース、ＤＰＰ４阻害薬、ＧＬＰ−１類縁体又はＳＧＬＴ−１阻害薬；
ナトリウム利尿ペプチド類、例えば及び好ましくは、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、ナトリウム利尿ペプチドＢ型（ＢＮＰ、ネシリチド）、ナトリウム利尿ペプチドＣ型（ＣＮＰ）又はウロジラチン；
心臓ミオシンの活性化剤、例えば及び好ましくは、オメカムティブ メカルビル（ＣＫ−１８２７４５２）；
カルシウム増感剤、例えば及び好ましくは、レボシメンダン；
心臓のエネルギー代謝に影響を与える薬剤、例えば及び好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸塩、ラノラジン又はトリメタジジン、完全若しくは部分アデノシンＡ１受容体作動薬、例えばＧＳ−９６６７（以前は、ＣＶＴ−３６１９と称されていた）、カパデノソン、ネラデノソン（ｎｅｌａｄｅｎｏｓｏｎ）及びＢＡＹ１０６７１９７；
心拍数に影響する薬剤、例えば及び好ましくは、イバブラジン；
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害薬、抗凝血薬又は線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味するものと理解される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、血小板凝集阻害剤、例えば及び好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロル、チクロピジン又はジピリダモールと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、トロンビン阻害剤、例えば及び好ましくは、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジン又はクレキサンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、例えば及び好ましくは、チロフィバン又はアブシキシマブと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、Ｘａ因子阻害剤、例えば及び好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、ベトリキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、レタキサバン、エリバキサバン、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ダレキサバン（ＹＭ−１５０）、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２又はＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ヘパリン又は低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ビタミンＫ拮抗薬、例えば及び好ましくはクマリンと組み合わせて投与される。

降圧剤は好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、α−受容体遮断薬、β−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、ｒｈｏキナーゼ阻害薬、及び利尿剤の群からの化合物を意味するものと理解される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、カルシウム拮抗薬、例えば及び好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミル又はジルチアゼムと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、α−１−受容体遮断薬、例えば及び好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、β−受容体遮断薬、例えば及び好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロール又はブシンドロールと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、例えば及び好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、又はエンブサルタン又は二重アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬／ネプリライシン阻害薬、例えば及び好ましくは、ＬＣＺ６９６（バルサルタン／サクビトリル）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＡＣＥ阻害剤、例えば及び好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル又はトランドプリル（ｔｒａｎｄｏｐｒｉｌ）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、エンドセリン拮抗薬、例えば及び好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタン又はシタクスセンタンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、レニン阻害剤、例えば及び好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００又はＳＰＰ−８００と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、例えば及び好ましくは、スピロノラクトン又はエプレレノンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ループ利尿薬、例えばフロセミド、トラセミド、ブメタニド及びピレタニドと、カリウム保持性利尿薬、例えばアミロライド及びトリアムテレンと、アルドステロン拮抗薬、例えばスピロノラクトン、カンレノ酸カリウム及びエプレレノン、さらにはチアジド系利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミド及びインダパミドと組み合わせて投与される。

脂質代謝改変剤は好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ及び／又はＰＰＡＲ−δ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤及びリポタンパク質（ａ）拮抗薬の群からの化合物を意味するものと理解される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば及び好ましくは、ダルセトラピブ、アナセトラピブ、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５又はＣＥＴＰワクチン（Ａｖａｎｔ）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、甲状腺受容体作動薬、例えば及び好ましくは、Ｄ−チロキシン、３，５，３′−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５又はアキシチロム（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、スタチン類からのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば及び好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン又はピタバスタチンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、スクアレン合成阻害剤、例えば及び好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４又はＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば及び好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベ又はＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えば及び好ましくは、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７又はＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−γ作動薬、例えば及び好ましくは、ピオグリタゾン又はロシグリタゾンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−δ作動薬、例えば及び好ましくは、ＧＷ５０１５１６又はＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えば及び好ましくは、エゼチミブ、チクエシド又はパマクエシドと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与され、好ましい例はオーリスタットである。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば及び好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（ｃｏｌｅｓｏｌｖａｍ）、コレスタゲル（ＣｈｏｌｅｓｔａＧｅｌ）又はコレスチミドと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば及び好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えばＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５又はＳＣ−６３５と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、リポタンパク質（ａ）拮抗薬、例えば及び好ましくは、ゲンカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）カルシウム（ＣＩ−１０２７）又はニコチン酸と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、リポタンパク質（ａ）拮抗薬、例えば及び好ましくは、ゲンカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）カルシウム（ＣＩ−１０２７）又はニコチン酸と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ｓＧＣモジュレータ、例えば及び好ましくは、リオシグアト、シナシグアト又はベリシグアトと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、グルコース代謝に影響する薬剤、例えば及び好ましくは、インシュリン、スルホニル尿素、アカルボース、ＤＰＰ４阻害薬、ＧＬＰ−１類縁体又はＳＧＬＴ−１阻害薬と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＴＧＦβ拮抗薬、例えば及び好ましくは、ピルフェニドン又はフレソリムマブと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＣＣＲ２拮抗薬、例えば及び好ましくは、ＣＣＸ−１４０と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＴＮＦα拮抗薬、例えば及び好ましくは、アダリムマブと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ガレクチン−３阻害薬、例えば及び好ましくは、ＧＣＳ−１００と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、Ｎｒｆ−２阻害薬、例えば及び好ましくは、バルドキソロンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＢＭＰ−７作動薬、例えば及び好ましくは、ＴＨＲ−１８４と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＮＯＸ１／４阻害薬、例えば及び好ましくは、ＧＫＴ−１３７８３１と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ビタミンＤ代謝に影響する医薬、例えば及び好ましくは、カルシトリオール、アルファカルシドール、デキセルカルシフェロール、マキサカルシトール、パリカルシトール、コレカルシフェロール又はパラカルシトール（ｐａｒａｃａｌｃｉｔｏｌ）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、細胞増殖抑制剤、例えば及び好ましくは、シクロホスファミドと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、免疫抑制剤、例えば及び好ましくは、シクロスポリンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、リン酸吸着薬、例えば及び好ましくは、コレスチラン、セベラマー塩酸塩及び炭酸セベラマー、ランタン及び炭酸ランタンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、腎近位尿細管リン酸ナトリウム共輸送体、例えば及び好ましくは、ナイアシン又はニコチンアミドと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、副甲状腺機能亢進症の療法のためのカルシウム受容体刺激薬と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、鉄欠乏療法のための薬剤、例えば及び好ましくは、鉄製品と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、高尿酸血症の療法のための薬剤、例えば及び好ましくは、アロプリノール又はラスブリカーゼと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、貧血療法のための糖タンパク質ホルモン、例えば及び好ましくは、エリスロポエチンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、免疫療法のための生物製剤、例えば及び好ましくは、アバタセプト、リツキシマブ、エクリズマブ又はベリムマブと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、心不全の治療のためのバソプレッシン拮抗薬（バプタン類の群）、例えば及び好ましくは、トルバプタン、コニバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、サタバプタン又はレルコバプタンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、Ｊａｋ阻害薬、例えば及び好ましくは、ルキソリチニブ、トファチチニブ、バリシチニブ、ＣＹＴ３８７、ＧＳＫ２５８６１８４、レスタウルチニブ、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）又はＴＧ１０１３４８と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、微小血栓の療法のためのプロスタサイクリン類縁体と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、アルカリ療法、例えば及び好ましくは、重炭酸ナトリウムと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ｍＴＯＲ阻害薬、例えば及び好ましくは、エベロリムス又はラパマイシンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＮＨＥ３阻害薬、例えば及び好ましくは、ＡＺＤ１７２２又はテナパノル（ｔｅｎａｐａｎｏｒ）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ｅＮＯＳモジュレータ、例えば及び好ましくは、サプロプテリンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＣＴＧＦ阻害薬、例えば及び好ましくは、ＦＧ−３０１９と組み合わせて投与される。

本発明の特定の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、降圧活性化合物、抗炎症剤／免疫抑制剤、リン酸吸着薬、リン酸ナトリウム共輸送体、ＮＨＥ３阻害薬、抗不整脈薬、脂質代謝を変える薬剤及び／又はビタミンＤ代謝を調節する活性化合物の群から選択される１以上のさらなる薬剤と組み合わせて投与される。

高リン酸塩血症、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、慢性腎臓疾患関連の石灰化、非慢性腎臓疾患関連の石灰化、中膜（ｍｅｄｉａ）石灰化、例えばメンケベルク中膜硬化症、アテローム性動脈硬化症、内膜石灰化、ＣＫＤ関連心肥大、ＣＫＤ関連腎ジストロフィー、骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、ＩＩ型糖尿病、慢性腎疾患、加齢、低リン酸塩尿症，副甲状腺機能亢進症、ビタミンＤ障害、ビタミンＫ欠乏症、ビタミンＫ拮抗薬凝固剤、川崎病、ＡＣＤＣ（ＣＤ７３の欠乏による動脈石灰化）、ＧＡＣＩ（幼児期の全身性動脈石灰化）、ＩＢＧＣ（特発性基底核石灰化）、ＰＸＥ（弾性線維性仮性黄色腫）、関節リウマチ、シングルトンメッテン症候群、Ｐ−サラセミア，カルシフィラキシス、異所性骨化、早期胎盤石灰化、子宮の石灰化、石灰化子宮筋腫、ファール病、微小石灰化及び大動脈弁の石灰化関連の疾患及び／又は状態の治療に有用な化合物を評価するのに知られている標準的な臨床技術に基づいて、標準的な毒性試験により、及び哺乳動物での上記で確認した状態の治療を決定するための標準的な薬理アッセイにより、そして、その結果を、これらの状態を治療するのに用いられる公知の有効成分又は医薬の結果と比較することにより、各所望の適応症の治療に関して、本発明の化合物の有効用量を容易に決定することができる。これらの状態のうちの一つの治療で投与される有効成分の量は、使用される特定の化合物および用量単位、投与形態、治療期間、治療を受ける患者の年齢及び性別、並びに治療される状態の性質及び程度などの考慮事項に応じて大きく変動し得る。

投与される有効成分の総量は、通常、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日３回投与から４週間に１回投与の範囲である。さらに、一定期間にわたり患者に薬剤投与を行わない「休薬日」が、薬理効果と耐容性の間の全体的なバランスにとって有益である可能性がある。単位用量が有効成分約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇを含むことができ、１日１回以上又は１日１回未満で投与することができる。注射、例えば静脈、筋肉、皮下及び非経口注射、及び注入技術使用による投与の平均１日用量は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投与計画は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投与計画は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投与計画は、好ましくは０．１〜２００ｍｇであり、１日１〜４回投与される。経皮濃度は、好ましくは、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するのに必要なものである。平均１日吸入投与計画は、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日経口投与計画は、好ましくは０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ総体重である。

当然のことながら、各患者における具体的な初期及び継続的投与計画は、担当の診断医が決定した状態の性質及び重度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢及び全体的な状態、投与時刻、投与経路、薬剤の排泄速度、併用薬剤などに応じて変わるものである。本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩若しくはエステル又は組成物の所望の治療形態及び用量数は、従来の治療試験を用いて当業者が確認することができる。

そうではあっても、それは、指定量から逸脱させる必要がある場合があり、即ち、体重、投与経路、活性物質に対する個体の応答、製剤の種類、及び投与を行う時間点若しくは時間間隔に応じてそうする必要があり得る。従って、場合により、上記最小量より少ない量を用いることで十分である可能性があるが、一方、他の場合では、指定の上限を超えなければならない。比較的多量を投与する際は、それらを１日を通じていくつかの個々の用量に分けることが望ましい場合がある。

さらなる実施形態によれば、本発明による式（Ｉ）の化合物は、１日１回又は２回又は３回経口投与される。さらなる実施形態によれば、本発明による式（Ｉ）の化合物は、１日１回又は２回経口投与される。さらなる実施形態によれば、本発明による式（Ｉ）の化合物は、１日１回経口投与される。経口投与の場合、急速放出製剤又は放出調節製剤を用いることができる。

実験の部
下記の表１は、テキスト本文内で説明されていない限りにおいて、本段落及び実施例セクションで使用される略称を列記している。他の略称は、当業者にとって自体慣用であるそれらの意味を有する。

表１：略称

本明細書で特定されていない他の略称は、当業者にとって自体慣用であるそれらの意味を有する。

本願に記載されている本発明の各種態様を、下記の実施例によって説明するが、これら実施例は、いかなる形であっても本発明を限定するものではない。

本明細書に記載の実施例を試験する実験は、本発明を説明するためのものであり、本発明は、提供される実施例に限定されるものではない。

実験の部−一般的部分
実験の部に合成が記載されていない試薬は全て、市販されているか、公知の化合物であるか、当業者によって公知の方法から生成することができる。

本発明の方法によって製造される化合物及び中間体は、精製を必要とする可能性がある。有機化合物の精製は、当業者には公知であり、同じ化合物を精製する方法はいくつかあり得る。場合により、精製が必要ないことがあり得る。場合により、化合物は、結晶化によって精製することができる。場合により、好適な溶媒を用いて、不純物を攪拌除去することが可能である。場合により、化合物は、クロマトグラフィー、特にはＢｉｏｔａｇｅ自動精製器システム（ＳＰ４（登録商標）又はＩｓｏｌｅｒａ Ｆｏｕｒ（登録商標））及びヘキサン／酢酸エチル若しくはＤＣＭ／メタノールの勾配などの溶離液と組み合わせて、例えばプレパックシリカゲルカートリッジ、例えばＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）又はＫＰ−ＮＨ（登録商標）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。場合により、化合物は、例えば、好適なプレパック逆相カラム及び水及びアセトニトリルの勾配（トリフルオロ酢酸、ギ酸若しくはアンモニア水などの添加物を含んでいても良い）などの溶離液と組み合わせて、ダイオードアレイ検出器及び／又はオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析装置を搭載したＷａｔｅｒｓ自動精製器を用いる分取ＨＰＬＣによって精製することができる。

場合により、上記の精製方法は、塩の形態での、十分に塩基性若しくは酸性の官能基を有する本発明の化合物を提供することができ、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の場合は、トリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩であり、又は、例えば、十分に酸性である本発明の化合物の場合、アンモニウム塩である。この種類の塩は、その後の生物アッセイにおいて、当業者に公知の各種方法により、それぞれ遊離塩基型若しくは遊離酸型に変換することができるか、塩として用いることができる。理解しておくべき点として、単離され、本明細書に記載されている本発明の化合物の特定の形態（例えば、塩、遊離塩基など）は、当該化合物が、具体的な生理活性を定量することを目的として生物アッセイに用いられ得る唯一の形態とは限らない。

ＮＭＲピーク形状は、スペクトラムにおいてそれらが認められるように記述され、可能性としてある高次の効果については考慮していない。

選択化合物の^１Ｈ−ＮＭＲデータは、^１Ｈ−ＮＭＲピークリストの形で列記している。各シグナルピークについては、ｐｐｍ単位でのδ値を提供してあり、次に小括弧内にシグナル強度を報告している。異なるピークからのδ値シグナル強度の対は、コンマによって互いに分けてある。従って、ピークリストは次のような一般的形態：δ_１（強度_１）、δ_２（強度_２）、．．．、δ_ｉ（強度_ｉ）、．．．、δ_ｎ（強度_ｎ）によって記述される。

鋭いシグナルの強度は、印刷されたＮＭＲスペクトラムにおけるシグナルの高さ（ｃｍ単位）と相関している。他のシグナルと比較する場合に、このデータを真のシグナル強度比に相関させることができる。広いシグナルの場合、複数のピーク、又はシグナルの中心とスペクトラムで示される最も強いシグナルと比較したそれらの相対強度を示してある。^１Ｈ−ＮＭＲピークリストは、従来の^１Ｈ−ＮＭＲ印刷と同様であることから、通常は従来のＮＭＲ解釈でリストアップされる全てのピークを含む。さらに、従来の^１Ｈ−ＮＭＲ印刷と同様に、ピークリストは、溶媒シグナル、標的化合物の立体異性体（それも、本発明の主題である。）由来のシグナル及び／又は不純物のピークを示すことができる。立体異性体のピーク及び／又は不純物のピークは代表的には、標的化合物のピークと比較して低い強度で示される（例えば、純度＞９０％）。そのような立体異性体及び／又は不純物は、特定の製造法に代表的である場合があることから、それらのピークは、「副生成物フィンガープリント」に基づいて本発明者らの製造方法の再現性を確認する上で役立ち得るものである。必要に応じて、公知の方法（ＭｅｓｔｒｅＣ， ＡＣＤシミュレーション、又は経験的に評価される予想値の使用による）によって標的化合物のピークを計算する専門家であれば、適宜に別の強度フィルターを用いて、標的化合物のピークを単離することができる。そのような操作は、従来の^１Ｈ−ＮＭＲ解釈での相当するピーク選別と同様であると考えられる。ピークリストの形態でのＮＭＲデータの報告についての詳細な説明が、刊行物「Ｃｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＭＲ Ｐｅａｋｌｉｓｔ Ｄａｔａ ｗｉｔｈｉｎ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ Ｄｔａｂａｓｅ Ｎｕｍｂｅｒ ６０５００５， ２０１４， ２０１４年８月１日、又はｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｅｓｅａｒｃｈｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ．ｃｏｍ／ｓｅａｒｃｈｉｎｇ−ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅｓ参照）にある。ピーク選別ルーチンでは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｎｕｍｂｅｒ ６０５００５に記載のように、パラメータ「ＭｉｎｉｍｕｍＨｅｉｇｈｔ」を１％から４％で調節することができる。化学構造に応じて、及び／又は測定される化合物の濃度に応じて、パラメータ「ＭｉｎｉｍｕｍＨｅｉｇｈｔ」＜１％に設定することが妥当であり得る。

化学名は、ＡＣＤ／ＬａｂｓからのＡＣＤ／Ｎａｍｅソフトウェアを用いて作った。場合により、市販の試薬の一般に許容される名称を、ＡＣＤ／Ｎａｍｅで作った名称に代えて用いた。

マイクロ波照射を用いる反応は、ロボットユニットを搭載していても良いＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波オーブンによって行うことができる。マイクロ波加熱を用いる報告の反応時間は、指定の反応温度に達した後の固定反応時間と理解されるものである。本発明の方法によって製造される化合物及び中間体は、精製を必要とする可能性がある。有機化合物の精製は、当業者には公知であり、同じ化合物を精製する方法はいくつかあり得る。場合により、精製が必要ないことがあり得る。場合により、化合物は、結晶化によって精製することができる。場合により、好適な溶媒を用いて、不純物を攪拌除去することが可能である。場合により、化合物は、クロマトグラフィー、特には例えば、Ｉｓｏｌｅｒａ自動精製器（Ｂｉｏｔａｇｅ）及び例えばヘキサン／ＥＥ又はジクロロメタン／メタノールの勾配などの溶離液と組み合わせて、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュシリカゲル又はＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュＮＨ２シリカゲルなどのＳｅｐａｒｔｉｓからの例えばプレパックシリカゲルカートリッジを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。場合により、化合物は、例えば、好適なプレパック逆相カラム及び水及びアセトニトリル（トリフルオロ酢酸、ギ酸若しくはアンモニア水などの添加物を含んでいても良い）の勾配などの溶離液と組み合わせてダイオードアレイ検出器及び／又はオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析装置を搭載したＷａｔｅｒｓ自動精製器を用いる分取ＨＰＬＣによって精製することができる。場合により、上記の精製方法は、塩の形態での、十分に塩基性若しくは酸性の官能基を有する本発明の化合物を提供することができ、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の場合は、トリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩であり、又は、例えば、十分に酸性である本発明の化合物の場合、アンモニウム塩である。この種類の塩は、その後の生物アッセイにおいて、当業者に公知の各種方法により、それぞれ遊離塩基型若しくは遊離酸型に変換することができるか、塩として用いることができる。理解しておくべき点として、本明細書に記載のように単離された本発明の化合物の特定の形態（例えば、塩、遊離塩基など）は、当該化合物が、具体的な生理活性を定量することを目的として生物アッセイに用いられ得る唯一の形態とは限らない。

下記の実施例で報告されているパーセント収率は、最も低いモル量で用いた原料成分に基づいたものである。空気及び水分に感受性の液体及び溶液は、注射器又はカニューレによって移動し、ラバーセプタムから反応容器に導入した。商用グレードの試薬及び溶媒は、それ以上精製せずに用いた。「減圧下に濃縮」という用語は、最小圧力約１５ｍｍＨｇのＢｕｃｈｉロータリーエバポレータの使用を指す。温度はいずれも、摂氏（℃）で未補正で報告される。

本発明についての理解を深めることを目的として、下記の実施例を説明する。これらの実施例は、説明のみを目的とするものであり、いかなる形であっても本発明の範囲を制限すると解釈すべきではない。本明細書で挙げた刊行物は全て、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。

方法
分取ＨＰＬＣ
後述の具体的な実験の説明で提供される分取ＨＰＬＣによる精製方法は、（別段の断りがない限り）下記の条件を指すものである。

方法１：装置：Ｗａｔｅｒｓ 分取ＬＣ／ＭＳシステム、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：２％アンモニア水、溶離液Ｄ：アセトニトリル／水８０／２０。流量：８０ｍＬ／分、室温、検出波長２００−４００ｎｍ、Ａｔ−カラム注入；勾配：０−２分５９％溶離液Ａ、２９％溶離液Ｂ、２−１０分５９％から２９％溶離液Ａ、２９％から５９％溶離液Ｂ、１０−１２分０％溶離液Ａ、８８％溶離液Ｂ、溶離液Ｃ及びＤは運転時間全体を通じてそれぞれ６％で一定。

方法２：装置：Ｗａｔｅｒｓ 分取ＬＣ／ＭＳシステム、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：２％ギ酸水溶液、溶離液Ｄ：アセトニトリル／水８０／２０。流量：８０ｍＬ／分、室温、検出波長２００−４００ｎｍ、Ａｔ−カラム注入；勾配：０−２分５９％溶離液Ａ、２９％溶離液Ｂ、２−１０分５９％から２９％溶離液Ａ、２９％から５９％溶離液Ｂ、１０−１２分０％溶離液Ａ、８８％溶離液Ｂ、溶離液Ｃ及びＤは運転時間全体を通じてそれぞれ６％で一定。

方法３：装置：Ｗａｔｅｒｓ 分取ＬＣ／ＭＳシステム、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８５μｍ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：２％ギ酸水溶液、溶離液Ｄ：アセトニトリル／水８０／２０。流量：８０ｍＬ／分、室温、検出波長２００−４００ｎｍ、Ａｔ−カラム注入；勾配：０−２分５９％溶離液Ａ、２９％溶離液Ｂ、２−１０分５９％から２９％溶離液Ａ、２９％から５９％溶離液Ｂ、１０−１２分０％溶離液Ａ、８８％溶離液Ｂ、溶離液Ｃ及びＤは運転時間全体を通じてそれぞれ６％で一定。

方法４：装置：Ｗａｔｅｒｓ 分取ＬＣ／ＭＳシステム、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８５μｍ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：２％ギ酸水溶液、溶離液Ｄ：アセトニトリル／水８０／２０。流量：８０ｍＬ／分、室温、検出波長２００−４００ｎｍ、Ａｔ−カラム注入；勾配：０−２分４９％溶離液Ａ、３９％溶離液Ｂ、２−１０分４９％から１９％溶離液Ａ、３９％から６９％溶離液Ｂ、１０−１２分０％溶離液Ａ、８８％溶離液Ｂ、溶離液Ｃ及びＤは運転時間全体を通じてそれぞれ６％で一定。

方法５：装置：Ｗａｔｅｒｓ 分取ＬＣ／ＭＳシステム、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：２％ギ酸水溶液、溶離液Ｄ：アセトニトリル／水８０／２０。流量：８０ｍＬ／分、室温、検出波長２００−４００ｎｍ、Ａｔ−カラム注入；勾配：０−２分２９％溶離液Ａ、５９％溶離液Ｂ、２−１０分２９％から０％溶離液Ａ、５９％から８８％溶離液Ｂ、１０−１２分０％溶離液Ａ、８８％溶離液Ｂ、溶離液Ｃ及びＤは運転時間全体を通じてそれぞれ６％で一定。

方法６：装置：Ｗａｔｅｒｓ 分取ＬＣ／ＭＳシステム、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：２％アンモニア水、溶離液Ｄ：アセトニトリル／水８０／２０。流量：８０ｍＬ／分、室温、検出波長２００−４００ｎｍ、Ａｔ−カラム注入；勾配：０−２分４９％溶離液Ａ、３９％溶離液Ｂ、２−１０分４９％から３９％溶離液Ａ、３９％から４９％溶離液Ｂ、１０−１２分０％溶離液Ａ、８８％溶離液Ｂ、溶離液Ｃ及びＤは運転時間全体を通じてそれぞれ６％で一定。

方法７：装置：Ｗａｔｅｒｓ 分取ＬＣ／ＭＳシステム、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：２％ギ酸水溶液、溶離液Ｄ：アセトニトリル／水８０／２０。流量：８０ｍＬ／分、室温、検出波長２００−４００ｎｍ、Ａｔ−カラム注入；勾配：０−２分６９％溶離液Ａ、１９％溶離液Ｂ、２−１０分６９％から３９％溶離液Ａ、１９％から４９％溶離液Ｂ、１０−１２分０％溶離液Ａ、８８％溶離液Ｂ、溶離液Ｃ及びＤは運転時間全体を通じてそれぞれ６％で一定。

方法８：装置：Ｗａｔｅｒｓ 分取ＬＣ／ＭＳシステム、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：２％アンモニア水、溶離液Ｄ：アセトニトリル／水８０／２０。流量：８０ｍＬ／分、室温、検出波長２００−４００ｎｍ、Ａｔ−カラム注入；勾配：０−２分２９％溶離液Ａ、５９％溶離液Ｂ、２−１０分２９％から０％溶離液Ａ、５９％から８８％溶離液Ｂ、１０−１２分０％溶離液Ａ、８８％溶離液Ｂ、溶離液Ｃ及びＤは運転時間全体を通じてそれぞれ６％で一定。

方法１７：装置：Ｗａｔｅｒｓ 分取ＬＣ／ＭＳシステム、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：２％アンモニア水、溶離液Ｄ：アセトニトリル／水８０／２０。流量：８０ｍＬ／分、室温、検出波長２００−４００ｎｍ、Ａｔ−カラム注入；勾配：０−２分６９％溶離液Ａ、１９％溶離液Ｂ、２−１０分６９％から１９％溶離液Ａ、１９％から６９％溶離液Ｂ、１０−１２分０％溶離液Ａ、８８％溶離液Ｂ、溶離液Ｃ及びＤは運転時間全体を通じてそれぞれ６％で一定。

方法１８：装置：Ｗａｔｅｒｓ 分取ＬＣ／ＭＳシステム、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：２％アンモニア水、溶離液Ｄ：アセトニトリル／水８０／２０。流量：８０ｍＬ／分、室温、検出波長２００−４００ｎｍ、Ａｔ−カラム注入；勾配：０−２分７９％溶離液Ａ、９％溶離液Ｂ、２−１０分７９％から４９％溶離液Ａ、９％から３９％溶離液Ｂ、１０−１２分０％溶離液Ａ、８８％溶離液Ｂ、溶離液Ｃ及びＤは運転時間全体を通じてそれぞれ６％で一定。

方法１９：装置：Ｋｎａｕｅｒ Ａｚｕｒａ、カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８ １０μｍ、１２５ｍｍ×４０ｍｍ；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル；流量：１００ｍＬ／分；室温、波長２１０ｎｍ、勾配：０−３分２０％溶離液Ｂ、３−２１分２０％溶離液Ｂから９５％溶離液Ｂ、２１−２４分９５％溶離液Ｂ、２４−２５分９５％溶離液Ｂから２０％溶離液Ｂ、２５−２７．５分２０％溶離液Ｂ。

方法２０：装置：Ｗａｔｅｒｓ 分取ＬＣ／ＭＳシステム、カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；溶離液：エタノール；流量：１５ｍＬ／分；温度７０Ｃ、波長２２０ｎｍ；勾配：０−１５分１００％エタノール。

分析ＨＰＬＣ／ＬＣ／ＭＳ
後述の具体的な実験説明で提供されるＬＣ−ＭＳデータは、（別段の記述がない限り）下記の条件を指す。

方法９：装置：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μ ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋９９％ギ酸０．２５ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａ 温度：５０℃；流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２０８−４００ｎｍ。

方法１０：装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＦＴ−ＭＳ；装置ＵＨＰＬＣ＋：Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＵｌｔｉＭａｔｅ ３０００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＳＳＴ３、２．１×７５ｍｍ、Ｃ１８ １．８μｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋０．０１％ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋０．０１％ギ酸；勾配：０．０分１０％Ｂ→２．５分９５％Ｂ→３．５分９５％Ｂ；温度：５０℃；流量：０．９０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ／至適積分経路２１０−３００ｎｍ。

方法１１：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳ Ｑｕａｄ ６１５０；ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μ ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋９９％ギ酸０．２５ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→０．３分９０％Ａ→１．７分５％Ａ→３．０分５％Ａ 温度：５０℃；流量：１，２０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２０５−３０５ｎｍ。

方法１２：装置ＭＳ：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＬＴＱ−Ｏｒｂｉｔｒａｐ−ＸＬ；ＨＰＬＣ型：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ＳＬ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ、ＰＯＲＯＳＨＥＬＬ １２０、３×１５０ｍｍ、ＳＢ−Ｃ１８ ２．７μｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋０．１％ＴＦＡ；溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋０．１％ＴＦＡ；勾配：０．０分２％Ｂ→０．３分２％Ｂ→５．０分９５％Ｂ→１０．０分９５％Ｂ；温度：４０℃；流量：０．７５ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。

方法１３：装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ＴＦＡ（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１％から９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ。

方法１４：装置：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μ ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋ギ酸（９９％）０．２５ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋ギ酸（９９％）０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９５％Ａ→６．０分５％Ａ→７．５分５％Ａ温度：５０℃；流量：０．３５ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２１０−４００ｎｍ。

方法１６：装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ ＭＳシステム；装置Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μ ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋１．０ｍＬ（２５％アンモニア）／Ｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル；勾配：０．０分９２％Ａ→０．１分９２％Ａ→１．８分５％Ａ→３．５分５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．４５ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ（２０８−４００ｎｍ）。

方法２１：装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ ＭＳシステム；装置Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋１．０ｍＬ（２５％アンモニア）／Ｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル；勾配：０．０分９２％Ａ→０．１分９２％Ａ→１．８分５％Ａ→３．５分５％Ａ；温度：５０℃；流量：０．４５ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ（２０８−４００ｎｍ）。

ＧＣ−ＭＳ
後述の具体的な実験説明で提供されるＧＣ−ＭＳデータは、（別段の記述がない限り）下記の条件を指す。

方法１５：装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＤＳＱＩＩ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔｒａｃｅ ＧＣ Ｕｌｔｒａ；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ ＲＴＸ−３５ＭＳ、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；ヘリウムによる一定流量：１．２０ｍＬ／分；温度：６０℃；注入口：２２０℃；勾配：６０℃、３０℃／分→３００℃（３．３３分保持）。

合成中間体
中間体１
４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン

４，６−ジクロロピリミジン（１０．０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）及び３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（６．４５ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４２ｍＬ）中溶液を炭酸セシウム（２１．９ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水７００ｍＬに投入し、得られた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物４．８ｇ（収率３４％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．０１６（０．６２）、２．２１８（１６．００）、２．６５４（１３．００）、６．２５９（２．７１）、７．８８６（２．７７）、８．８９１（２．４８）。

中間体２
２−（４−フルオロベンゾイル）ブタンニトリル

ブチロニトリル（３．８ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液をリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ ＴＨＦ中溶液；１３０ｍＬ、１．０Ｍ、１３０ｍｍｏｌ）で３０℃で処理した。その後、エチル４−フルオロベンゾエート（１９ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１時間攪拌した。水を加えることで反応停止し、ＭＴＢＥで１回抽出した。水相を塩酸水溶液でｐＨ２の酸性とし、次にジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで洗浄し、溶媒を減圧下に除去して、粗所望の生成物（８．３１ｇ、収率７９％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝１９０［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．００８（７．４５）、１．０２６（１６．００）、１．０４５（８．０４）、１．０６９（１．７４）、１．０８８（３．５４）、１．１０６（１．７５）、１．１６４（０．６１）、１．１８２（１．２０）、１．１９９（０．６１）、１．７８３（０．９７）、１．８０１（１．５６）、１．８１８（１．９７）、１．８３７（２．２１）、１．８５５（１．４１）、１．９２０（０．４２）、１．９３９（１．３８）、１．９５２（１．５９）、１．９５７（１．８０）、１．９７１（１．７９）、１．９９５（２．７７）、２．００５（０．８７）、２．２８１（０．５８）、２．３００（１．７１）、２．３１８（１．６５）、２．３３７（０．５４）、３．３４６（０．４７）、４．０２８（０．５４）、４．０４６（０．５３）、５．１４７（２．４０）、５．１６０（２．７２）、５．１６７（２．７３）、５．１８０（２．３５）、７．２９５（０．９２）、７．２９９（０．８８）、７．３１７（１．８９）、７．３３９（１．１３）、７．４１０（３．１９）、７．４３３（６．５１）、７．４５５（３．５８）、７．５９９（１．０３）、７．６１３（１．１８）、７．６２１（１．０７）、７．６３４（０．９２）、７．９９８（０．４５）、８．０１３（０．５２）、８．０２０（０．４８）、８．０３４（０．４６）、８．１０９（４．３１）、８．１１４（２．３８）、８．１２３（４．８９）、８．１３１（４．７４）、８．１４５（４．１３）、１０．８６０（０．９７）。

中間体３
４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

２−（４−フルオロベンゾイル）ブタンニトリル（６．５０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）中溶液をヒドラジン水和物（１：１）（２．０ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３時間還流させた。冷却して室温とした後、混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（１Ｍ）に投入した。エタノールを減圧下に除去し、得られた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物５．６８ｇ（収率８１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．６２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．０１４（７．３５）、１．０３２（１６．００）、１．０５１（７．６７）、２．３８８（２．６５）、２．４０７（７．９９）、２．４２５（７．７９）、２．４４４（２．４６）、３．３２７（５．４９）、４．４８７（１．８５）、７．２３８（２．７３）、７．２６０（５．６４）、７．２８２（３．２６）、７．４９５（３．９１）、７．５０９（４．８８）、７．５１５（４．６０）、７．５２９（３．３５）、１１．５１９（２．７７）。

中間体４
エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

４，６−ジクロロピリミジン（２．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及びエチル３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２．２６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）から出発して、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジンについて記載のものと同じ方法で、所望の生成物を得て、所望の生成物３．４２ｇ（収率９０％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．４７）、０．００８（０．４３）、１．２９８（４．２１）、１．３１６（９．０５）、１．３２５（０．５６）、１．３３４（４．３０）、２．４１５（１５．８７）、２．４４１（０．５５）、２．９４７（１６．００）、２．９９１（０．５３）、４．２４８（１．３１）、４．２６６（４．１１）、４．２８４（４．０７）、４．３０１（１．２９）、７．９９４（３．６７）、７．９９６（３．６２）、９．０１３（３．５２）、９．０１５（３．５２）。

中間体５
４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン

４−クロロ−６−ヒドラジニルピリミジン（１．００ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、例えばＳｙｎｌｅｔｔ ２０１０（１４）， ２１７９−２１８３に記載の合成）及び１，１−ジフルオロペンタン−２，４−ジオン（９４１ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を終夜還流させた。冷却して室温とした後、エタノールを減圧下に除去した。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、９５％ｉ−ヘキサン／５％エタノール、室温、検出２２０ｎｍ）によって精製して、所望の生成物４３２ｍｇ（収率２５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．１５２（０．０３）、０．１４４（０．０３）、２．０７２（０．１０）、２．１７０（０．０９）、２．３３２（１６．００）、２．３６５（０．０７）、２．６６９（０．０５）、２．７０９（０．０４）、６．９１１（３．２４）、７．６３３（１．２７）、７．７６８（２．５０）、７．９０３（１．２３）、７．９５９（２．８０）、８．９６１（２．７６）。

中間体６
６−クロロ−Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

４，６−ジクロロピリミジン（２．１８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及び４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３３ｍＬ）中溶液を、ヨウ化ナトリウム（２．６３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を８０℃で終夜攪拌した。ＤＭＦの量を減圧下に減らした。残留物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残った残留物をジエチルエーテルで磨砕して粗生成物を得て、それを、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル）によってさらに精製して、所望の生成物１．５４ｇ（収率３３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．９７７（６．９９）、０．９９５（１６．００）、１．０１４（７．４２）、１．９１２（２．３７）、７．０６０（０．８８）、７．３３０（２．５５）、７．３５２（５．１１）、７．３７４（２．８９）、７．５８４（３．６２）、７．５９８（４．３７）、７．６０５（３．９７）、７．６１９（２．９５）、８．４１８（６．６３）、９．６８２（３．１０）、１２．８０２（１．０２）。

中間体７
Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−ヒドラジニルピリミジン−４−アミン

６−クロロ−Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を、ヒドラジン水和物（１：１）（２３０μＬ、４．７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を７０℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残った残留物をアセトニトリルに懸濁させた。結晶を濾過によって回収し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物５０９ｍｇ（収率９９％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．００８（０．４３）、０．９８２（７．５１）、１．００１（１６．００）、１．０１９（７．１３）、２．０７５（０．５３）、２．４７９（３．２４）、４．１５７（０．４１）、６．２５５（０．５１）、７．０９３（１．１０）、７．３２３（３．０７）、７．５９６（３．５１）、７．７１４（０．８９）、７．９５４（４．５４）、１２．６２３（０．４５）。

中間体８
２−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．００ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）及び２−ベンゾフラン−１，３−ジオン（１．０８ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中溶液を終夜還流させた。混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をＭＴＢＥで磨砕して、所望の生成物１．３７ｇ（収率８４％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．９２９（７．１０）、０．９４８（１６．００）、０．９６７（７．５９）、１．９９４（０．５９）、２．４１９（２．０５）、２．４３７（６．１９）、２．４５６（６．０７）、２．４７５（１．９７）、３．３４０（３．０９）、７．３７２（３．７０）、７．３９４（７．８８）、７．４１７（４．３８）、７．６５０（４．８１）、７．６６４（５．４６）、７．６７２（４．９０）、７．６８５（４．１７）、７．９５３（４．０７）、７．９６１（４．９９）、７．９６７（５．３９）、７．９７４（７．３４）、７．９８５（１．６８）、８．０１１（１．４１）、８．０２１（７．３２）、８．０２９（５．１６）、８．０３５（４．９５）、８．０４２（４．０４）、１３．３８６（５．９５）。

中間体９
２−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．３２ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、炭酸カリウム（１．０９ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（４９０μＬ、７．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、位置異性体混合物として所望の生成物９７７．９ｍｇを得た。溶離液として二酸化炭素／メタノールを用いるＳＦＣによる位置異性体の分離後に、開環フタルイミドとの混合物での所望の生成物３１２ｍｇを得た（収率１３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．９０７（３．０３）、０．９２５（６．８８）、０．９４４（３．１２）、１．０５０（３．２０）、１．０６９（７．２６）、１．０８８（３．２９）、２．４３８（０．８９）、２．４５７（２．６６）、２．４７６（２．６５）、２．５６４（２．７３）、２．５８３（２．６４）、２．６０１（０．８３）、３．３１６（１０．７４）、３．７２３（１４．１９）、３．８２１（１６．００）、７．２４６（１．９２）、７．２６８（５．１８）、７．２９１（５．１６）、７．３１４（１．９２）、７．６３８（２．４０）、７．６５２（２．７９）、７．６６０（３．４０）、７．６６７（１．７４）、７．６７４（２．６３）、７．６８２（３．１５）、７．６９５（２．３５）、７．７０３（２．１６）、７．７１７（２．０８）、７．７３６（４．０４）、７．７３９（３．９３）、７．７５４（１．３６）、７．８６５（２．１０）、７．８８４（１．６８）、７．９７５（１．９５）、７．９８３（２．１９）、７．９８９（２．３２）、７．９９７（３．１６）、８．００７（０．５５）、８．０４４（０．５１）、８．０５５（３．２４）、８．０６３（２．３１）、８．０６９（２．２０）、８．０７６（１．９２）、１０．３０９（３．４４）。

中間体１０
２−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成の実験手順に記載の位置異性体分離から、所望の生成物を収率２４％で得た（３８３ｍｇ）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］：０．８２（ｔ、３Ｈ）、２．２３（ｑ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、７．３５−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．９１−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．９９−８．０６（ｍ、２Ｈ）。

中間体１１
４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

２−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のエタノール（７．５ｍＬ）中溶液を、ヒドラジン水和物（１：１）（２６０μＬ、５．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を終夜還流させた。冷却して室温とした後、沈殿が生じ、それを濾去した。濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物１４２．６ｍｇ（収率５７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．９０５（７．１５）、０．９２４（１６．００）、０．９４３（７．２０）、２．１６５（２．１８）、２．１８４（６．６６）、２．２０３（６．４３）、２．２２１（１．９５）、３．５８０（０．８７）、７．２９６（２．６４）、７．３０１（１．１８）、７．３１８（７．８１）、７．３２４（１．９９）、７．３３５（１．６２）、７．３４０（５．８３）、７．３４６（１．２２）、７．３５４（１．０５）、７．３６０（５．７０）、７．３６６（２．２９）、７．３７４（６．２４）、７．３８２（３．７０）、７．３９１（１．３２）、７．３９６（２．５５）、８．１３９（１．１５）。

中間体１２
４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３０７ｍｇ、８７９μｍｏｌ）から出発して、４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの合成について記載のものと同じ方法で、所望の生成物を製造して、所望の生成物６８．９ｍｇ（収率３６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．６３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．９７６（７．０１）、０．９９５（１６．００）、１．０１３（７．２２）、２．３９８（２．１６）、２．４１６（６．６３）、２．４３５（６．４５）、２．４５４（２．０１）、３．３２６（０．７９）、３．３７６（０．４５）、４．９９５（１．２５）、７．１６８（４．１８）、７．１９０（８．６６）、７．２１２（４．６８）、７．５１７（０．６３）、７．５２４（４．９９）、７．５３０（２．１７）、７．５３９（５．６２）、７．５４６（５．０７）、７．５５５（１．９５）、７．５６０（４．３８）、８．１３５（０．９４）。

中間体１３
６−クロロ−Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

４，６−ジクロロピリミジン（１．００ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）及び４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．４７ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１．２１ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を８０℃で終夜攪拌した。ＤＭＦを減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をジエチルエーテル及びＭＴＢＥで磨砕した後、所望の純粋な生成物を得た。濾液の分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって、追加の生成物を得た。所望の生成物合計９２２ｍｇ（収率４１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．８５５（３．１７）、０．８７４（７．２９）、０．８９２（３．３１）、２．２８１（０．８４）、２．３００（２．４９）、２．３１９（２．４３）、２．３３７（０．８０）、２．７３４（１３．４３）、２．８９４（１６．００）、３．３２０（１０．８５）、７．１０８（１．０２）、７．３５４（１．６９）、７．３７６（３．８２）、７．３９８（２．２７）、７．４９０（２．３５）、７．４９６（１．０５）、７．５０４（２．６７）、７．５１１（２．００）、７．５２１（０．８９）、７．５２５（１．６７）、７．９５６（２．１４）、８．４１６（２．８１）、９．７００（１．２１）。

中間体１４
Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−ヒドラジニルピリミジン−４−アミン

６−クロロ−Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（６４５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）中溶液をヒドラジン水和物（１：１）（２８０μＬ、５．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を７０℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をアセトニトリルで磨砕して、所望の生成物５７４ｍｇ（収率９０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．８７（ｔ、３Ｈ）、２．２９（ｑ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．２８−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８８−７．９７（ｍ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）。

中間体１５
２−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル

リチウムジイソプロピルアミド（３４ｍＬ、２．０Ｍ、ＴＨＦ中６８ｍｍｏｌ）を冷却して−７８℃とする。次に、ＴＨＦ ５０ｍＬ中のシクロプロピルアセトニトリル（５．７ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を、この温度でゆっくり加えた。反応混合物をこの温度で１０分間攪拌し、次に、４−フルオロベンゾイルクロライド（４．０ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温に到達させ、１０分間攪拌した。２Ｍ塩酸溶液を注意深く加えた。次に、酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を集め、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン（ｃｙｃｌｏｈｅｃａｎｅ）／酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ａｃｅａｔｅ）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物４．３６ｇ（純度７５％、収率４７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ−Ｈ］⁻。

中間体１６
４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

２−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（４．３６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を原料として４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの合成で記載のものと同じ方法で、記載の実施例を製造して、所望の生成物４．４９ｇ（純度７８％、収率８８％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１７
２−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４．１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）から出発して、２−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成で記載のものと同じ方法で、記載の実施例を製造して、所望の生成物７．４４ｇ（純度６８％、収率９９％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１８
２−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．４４ｇ、純度６８％、１４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）中溶液を、炭酸カリウム（４．０３ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．８ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２０分間攪拌した。酢酸エチル及び水を加えた。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を集め、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。ジエチルエーテルを褐色油状固体に加え、白色沈殿を濾過して、記載の位置異性体を得た。濾液を濃縮し、シクロヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、両方の位置異性体を得た。生成物を、収率３１％で得た（１．６３ｇ）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．００７（３．２４）、０．０１１（３．２２）、０．０２０（３．２７）、０．０２４（２．８２）、０．０３４（０．９５）、０．４４８（０．９０）、０．４５８（２．５０）、０．４６２（２．４８）、０．４６８（１．３３）、０．４７９（２．６２）、０．４８３（２．４４）、０．４９４（０．８２）、１．４７４（０．７６）、１．４８１（０．８０）、１．４８６（０．５４）、１．４９４（１．３９）、１．５０２（０．５３）、１．５０７（０．７６）、１．５１５（０．６９）、３．７３９（０．９０）、３．７５３（１６．００）、７．３７４（１．９１）、７．３９６（４．０６）、７．４１８（２．３０）、７．６２２（２．４０）、７．６３６（２．７３）、７．６４３（２．４４）、７．６５７（１．９９）、７．９６０（２．３０）、７．９６８（２．６９）、７．９７４（２．８８）、７．９８２（３．９３）、７．９９２（０．７９）、８．０２１（０．８５）、８．０３１（３．８７）、８．０３９（２．７７）、８．０４５（２．５７）、８．０５２（２．１５）。

中間体１９
２−［４−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．７７ｇ）の合成における位置異性体混合物の分離から、記載の位置異性体を収率３４％で得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００９（２．９４）、０．００７（２．７７）、０．０６０（２．４４）、０．０６９（２．５０）、０．６５３（１．９９）、０．６５８（１．９７）、０．６７３（２．０７）、０．６７８（１．９５）、１．６８０（１．１６）、２．３２７（０．５８）、２．６６９（０．６０）、３．７３５（１６．００）、７．２６５（２．０１）、７．２８７（４．１０）、７．３０９（２．１３）、７．８８９（２．１５）、７．９０３（２．３４）、７．９１１（２．２８）、７．９２５（２．０３）、７．９９７（２．４４）、８．００５（２．６１）、８．０１１（２．５２）、８．０１８（３．７７）、８．０８１（３．９１）、８．０８８（２．６１）、８．０９４（２．６７）、８．１０２（２．４０）。

中間体２０
４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

２−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．６４ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）から出発して、４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの合成について記載のものと同じ方法で、所望の生成物を得て、所望の生成物１．０２ｇ（収率９７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．４５）、０．００８（０．４１）、０．０３７（０．７４）、０．０４７（２．３０）、０．０５２（２．４３）、０．０６０（２．６２）、０．０６５（２．２７）、０．０７４（０．８１）、０．５１４（０．８０）、０．５２３（２．１４）、０．５２８（２．１４）、０．５３４（１．０３）、０．５３８（０．９９）、０．５４４（２．２２）、０．５４９（２．１４）、０．５５９（０．７４）、１．３９６（０．６５）、１．４０３（０．６７）、１．４０８（０．４１）、１．４１６（１．２１）、１．４２４（０．４０）、１．４２９（０．６３）、１．４３６（０．５９）、３．４１７（１６．００）、３．５３８（０．４８）、４．３５１（３．９４）、７．２８１（１．７０）、７．２８６（０．６３）、７．２９８（０．８６）、７．３０４（３．８９）、７．３０９（０．８５）、７．３２０（０．７３）、７．３２６（２．３２）、７．４１９（２．３４）、７．４２５（０．９５）、７．４３３（２．５８）、７．４４１（１．９４）、７．４５０（０．７５）、７．４５５（１．６６）。

中間体２１
４−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−［４−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．７７ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）から出発して、４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの合成について記載のものと同じ方法で、所望の生成物を得て、所望の生成物１．０９ｇ（収率９６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．１４９（２．５０）、０．１５９（７．９３）、０．１６３（８．８０）、０．１７２（８．９６）、０．１７６（８．１３）、０．１８６（２．６７）、０．７５１（２．５０）、０．７６０（７．１１）、０．７６５（７．１８）、０．７７０（３．８０）、０．７８０（７．５５）、０．７８５（７．２９）、０．７９５（２．４７）、１．５１１（１．１０）、１．５２３（２．２９）、１．５３０（２．３９）、１．５３６（１．６３）、１．５４３（４．２８）、１．５５０（１．５８）、１．５５６（２．２８）、１．５６３（２．１４）、１．５７６（０．９５）、２．２７０（０．４４）、３．３１９（７．７１）、３．３６４（０．４５）、３．７４６（０．５５）、４．９１１（１６．００）、７．１４１（０．８１）、７．１４８（６．９２）、７．１７０（１４．３３）、７．１９３（７．７３）、７．７５６（０．９２）、７．７６３（７．６１）、７．７６８（３．３２）、７．７７７（８．５６）、７．７８５（８．４５）、７．７９４（３．０４）、７．７９９（７．２７）。

中間体２２
４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン

４，６−ジクロロピリミジン（２．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（１．７５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）から出発して、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジンの合成に記載のものと同じ方法で、所望の生成物を製造して、所望の生成物２．１６ｇ（収率６６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．０６０（０．０７）、２．０９２（０．０９）、２．２５５（１６．００）、２．２７７（０．２１）、２．３２７（０．１２）、２．３６６（０．０４）、２．４１４（０．０９）、２．６６５（１５．７１）、２．６９９（０．１９）、２．７３０（０．０４）、２．８２７（０．０９）、２．８８９（０．０４）、５．２９０（０．０４）、７．９１２（２．８３）、８．９４２（２．９４）。

中間体２３
２−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ブタンニトリル

メチル２，４−ジフルオロベンゾエート（７．２ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）及びブタンニトリル（１．３ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）から出発して、２−（４−フルオロベンゾイル）ブタンニトリルの合成に記載のものと同じ方法で、所望の生成物を製造して、所望の生成物２．７３ｇ（収率９０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体２４
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

２−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ブタンニトリル（２．７３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）から出発して、４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの合成に記載のものと同じ方法で、所望の生成物を製造して、所望の生成物２．１３ｇ（収率７３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体２５
２−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．００ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液を、ベンジル２−ブロモエチルエーテル（９４０μＬ、６．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８２４ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製した。得られた位置異性体混合物を、溶離系としてＳＦＣ二酸化炭素／エタノールを用いて分離して、指定の生成物２５２ｍｇ（収率１８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．９１９（５．８０）、０．９３８（１２．８１）、０．９５６（５．９８）、２．４４６（１．７７）、２．４６５（５．２７）、２．４８４（６．６４）、３．６６７（３．５５）、３．６８１（７．４７）、３．６９４（３．８３）、４．１９４（３．７３）、４．２０７（６．９８）、４．２２１（３．３３）、４．３３７（１６．００）、５．７５４（３．５７）、７．１２６（３．４０）、７．１３６（４．２８）、７．１４４（４．４４）、７．２１６（８．３３）、７．２２０（８．５３）、７．２２９（４．５９）、７．２４２（１．０７）、７．２７５（３．４３）、７．２９７（６．６４）、７．３１９（３．５９）、７．６８３（３．８９）、７．６９７（４．５２）、７．７０４（４．２６）、７．７１８（３．５０）、７．９４７（３．２８）、７．９５５（４．０２）、７．９６１（４．４７）、７．９６８（６．４３）、７．９７８（１．４９）、７．９９４（１．５１）、８．００４（６．５８）、８．０１２（４．２８）、８．０１８（３．９８）、８．０２６（３．０８）。

中間体２６
２−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの製造における位置異性体分離から、記載の生成物を、収率９％（１２７ｍｇ）で得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．８１（ｔ、３Ｈ）、２．２２（ｑ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．２３−７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．４９（ｄｄ、２Ｈ）、７．９２−７．９９（ｍ、２Ｈ）、８．００−８．０８（ｍ、２Ｈ）。

中間体２７
１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２３０ｍｇ、４９０μｍｏｌ）から出発して、４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの合成について記載のものと同じ方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物１５０ｍｇ（収率９０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．９８８（５．８５）、１．００６（１３．４３）、１．０２５（６．０５）、１．９０９（０．４９）、２．４１４（１．７６）、２．４３３（５．４６）、２．４５１（５．３３）、２．４７０（１．６５）、３．７２８（３．４９）、３．７４３（８．０９）、３．７５７（３．９９）、４．１０７（４．００）、４．１２１（７．８３）、４．１３６（３．４３）、４．４９１（１６．００）、４．９２５（８．１６）、５．７５４（３．７０）、７．１７３（３．３６）、７．１９５（６．９９）、７．２１７（３．７９）、７．２４３（０．５８）、７．２４９（０．６１）、７．２６０（２．８３）、７．２６７（３．６２）、７．２８３（１０．１０）、７．２９５（７．２４）、７．３０９（３．０９）、７．３１３（３．１９）、７．３３０（１．１６）、７．５３０（０．５７）、７．５３７（４．３６）、７．５４３（１．８６）、７．５５２（４．９４）、７．５５９（４．４８）、７．５６９（１．７２）、７．５７３（３．８６）。

中間体２８
１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

２−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１２５ｍｇ、２６６μｍｏｌ）から出発して、４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの合成について記載のものと同じ方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物７６．４ｍｇ（収率８５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体２９
４，４，４−トリフルオロ−２−（４−フルオロベンゾイル）ブタンニトリル

４，４，４−トリフルオロブタンニトリル（４．９０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を、室温で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド１Ｍ ＴＨＦ中溶液（５０ｍＬ、１．０Ｍ、５０ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液に、エチル４−フルオロベンゾエート（３．３５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２日間攪拌した。混合物を水に投入し；ＴＨＦを減圧下に除去した。水相をＭＴＢＥで抽出し、次に１Ｍ塩酸を加えることで酸性とし、それを再度、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し；溶媒を減圧下に除去して、所望の粗生成物５．６５ｇ（収率７６％、純度６６％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体３０
３−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

４，４，４−トリフルオロ−２−（４−フルオロベンゾイル）ブタンニトリル（５．４０ｇ、純度６６％、１４．５ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液を、ヒドラジン水和物（１：１）（１．８ｍＬ、純度８０％、２９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃で４時間及び室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％ギ酸）によって精製して、所望の生成物８８４ｍｇ（収率２２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．６７０（０．４７）、３．４２０（５．５４）、３．４４９（１６．００）、３．４７７（１５．２１）、３．５０４（４．７５）、４．８３７（１．２５）、７．２３４（５．０８）、７．２５５（９．４６）、７．２７６（５．５７）、７．５４０（１１．６３）、７．５５４（１３．４３）、７．５６１（１２．５７）、７．５７５（１０．０１）、１１．８１４（１．０７）。

中間体３１
４−メトキシブタンニトリル

４−ブロモブタンニトリル（６７０μＬ、６．８ｍｍｏｌ）のメタノール（６．８ｍＬ）中溶液をナトリウムメトキシド（３．８ｍＬ、５．４Ｍ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し；残留物を水／ジクロロメタンで希釈した。二層を分離した後、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物５９４ｍｇ（収率８９％）を得た。

中間体３２
２−（４−フルオロベンゾイル）−４−メトキシブタンニトリル

４−メトキシブタンニトリル（５９０ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）及びエチル４−フルオロベンゾエート（３．５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）から出発して、２−（４−フルオロベンゾイル）ブタンニトリルの合成について記載のものと同じ方法で、所望の生成物を製造して、所望の生成物１．２２ｇ（収率９５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．５４分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．０１４（１．２７）、−０．００８（４．２１）、−０．００６（３．８７）、０．００８（３．０１）、２．０５２（０．６１）、２．０６７（０．８１）、２．０７４（０．４１）、２．０８７（０．６７）、２．１３７（０．６９）、２．１５５（０．７９）、２．１６８（０．６４）、２．１７２（０．４５）、３．１８８（１６．００）、３．２７５（７．８４）、３．４５３（１．２２）、３．４５８（２．１２）、３．４６７（２．２３）、３．４７１（１．７６）、３．４７５（３．１６）、３．４８２（１．１４）、３．４９１（１．２４）、５．１３１（０．９８）、５．１４４（１．１０）、５．１５２（１．０５）、５．１６５（０．９３）、７．２９５（０．９０）、７．３００（１．４０）、７．３０５（０．５１）、７．３１７（２．１５）、７．３２２（２．６２）、７．３３９（１．３６）、７．３４４（１．３４）、７．４０４（１．５８）、７．４１０（０．５９）、７．４２７（３．１７）、７．４４４（０．６０）、７．４４９（１．６９）、７．５７９（０．９０）、７．５８５（０．４１）、７．５９３（０．９６）、７．６０１（０．８６）、７．６１５（０．７８）、７．９８５（１．１１）、７．９９０（０．４４）、７．９９９（１．１８）、８．００７（１．１９）、８．０１６（０．４４）、８．０２１（１．０９）、８．０５６（１．７１）、８．０６１（０．７７）、８．０６９（１．８３）、８．０７８（１．８０）、８．０８６（０．７２）、８．０９２（１．６３）、１０．９８８（１．２８）。

中間体３３
５−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

２−（４−フルオロベンゾイル）−４−メトキシブタンニトリル（１．２２ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）から出発して、４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの合成について記載のものと同じ方法で、所望の生成物を製造して、所望の生成物９５３ｍｇ（収率７３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．５９８（１．６０）、２．６１６（３．３１）、２．６３３（１．７０）、３．２２２（１６．００）、３．３８７（１．５３）、７．２５９（１．１３）、７．５２５（１．２５）、７．５４０（１．６３）、７．５５９（１．１０）。

中間体３４
１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール

４，６−ジクロロピリミジン（１．１３ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）及び３−メチル−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、炭酸セシウム（２．４７ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）で処理し、週末にわたり室温で攪拌した。水を加え、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、所望の生成物１．５５ｇ（収率８４％）を得て、それは少量の位置異性体生成物を含んでいた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．３２７（０．０９）、２．３６５（０．０９）、２．４５６（０．１１）、２．６１９（１６．００）、２．６７０（０．１８）、２．７０９（０．０９）、２．７７８（０．０９）、３．０３５（０．８９）、３．０９７（０．０９）、７．０７２（０．１０）、７．０９３（０．０９）、７．３６２（０．１０）、７．３７７（０．０９）、７．４０８（１．１５）、７．４２６（２．３５）、７．４４５（１．４６）、７．５９３（０．１４）、７．６１６（０．１３）、７．６３８（１．２５）、７．６５８（２．００）、７．６７７（１．１５）、７．７７３（０．１３）、７．７９４（０．１３）、７．８９７（２．２９）、７．９１２（３．３２）、８．２８０（０．１７）、８．６８５（１．８１）、８．７０６（１．７５）、８．９６０（２．９６）、９．１００（０．１８）。

中間体３５
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（９．００ｇ、４９．７ｍｍｏｌ、例えばＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １０７９， ２２（１１）， １３８５に記載の合成）のエタノール中溶液をヒドラジン水和物（１：１）（２．９ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３．５時間還流させた。冷却して室温とした後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、エタノールを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物８．３６ｇ（収率７７％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．５３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体３６
４−クロロ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２．３０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液を、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１．５７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、所望の粗生成物２．５３ｇ（収率９３％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体３７
２−［４−クロロ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

酢酸（２５ｍＬ）中の４−クロロ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．９７ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）及び２−ベンゾフラン−１，３−ジオン（１．９０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を終夜還流した。酢酸を減圧下に除去した。残留物をブラインと酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をＭＴＢＥで磨砕して、所望の生成物を得た。濾液を、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ５μｍ、７５×３０ｍｍ、流量８０ｍＬ／分、４０℃、２１０ｎＭ、溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：水＋１％ギ酸、溶離液Ｃ：アセトニトリル、勾配：０−１分は６０／５／３５Ａ／Ｂ／Ｃ、１−５分で４７．５／５／４７．５とし、５．０−５．３１分で０／５／９５とし、５．３１−６．７分は０／５／９５）によってさらに精製した。所望の生成物合計２．０２ｇ（収率６３．７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：７．２３−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｔｄ、１Ｈ）、７．９２−８．１１（ｍ、４Ｈ）、１４．０７（ｓ、１Ｈ）。

中間体３８
２−［４−クロロ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−［４−クロロ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．５０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、ヨードメタン（５２０μＬ、８．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１５ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去した後、位置異性体を、分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐｅａｋ ＩＤ ５μＭ ２０×２５０ｍｍ、流量：８０ｍＬ／分、２１０ｎｍで検出、４０℃、８１％二酸化炭素／９％メタノールで０．０−８．０分）を用いて分離した。所望の生成物４４６．４ｍｇ（収率２７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体３９
２−［４−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−［４−クロロ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成での位置異性体分離により、所望の位置異性体を得た。所望の生成物７８８ｍｇ（収率５０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体４０
４−クロロ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−［４−クロロ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４４６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液を、ヒドラジン水和物（１：１）（２９０μＬ、６．０ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１時間攪拌した。冷却して室温とした後、沈殿を濾過によって除去した。濾液を乾固させて、所望の生成物（２８１ｍｇ、収率９７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：３．３１７（１６．００）、５．５３６（６．９７）、７．１１９（０．７５）、７．１２４（０．８１）、７．１４０（１．５８）、７．１４６（１．６８）、７．１６１（０．８８）、７．１６７（０．９２）、７．２８８（０．９２）、７．２９４（０．８７）、７．３１２（１．４３）、７．３１８（１．３９）、７．３３７（０．９５）、７．３４４（０．８８）、７．４６９（１．００）、７．４８７（１．２９）、７．４９１（１．９６）、７．５０８（１．９８）、７．５１１（１．１２）、７．５２９（０．９２）。

中間体４１
４−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

２−［４−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７８８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）から出発して、４−クロロ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物３８４ｍｇ（収率７５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（１．２１）、０．００６（０．９９）、２．５２１（０．４２）、３．３２１（１６．００）、４．９１３（１２．７６）、７．２５９（１．４３）、７．２６３（１．５１）、７．２７６（３．００）、７．２８０（３．０６）、７．２９３（１．６４）、７．２９７（１．６８）、７．４６４（１．９９）、７．４６９（１．９７）、７．４８３（２．７９）、７．４８４（２．８３）、７．４８８（２．７６）、７．５０３（２．０５）、７．５０８（１．９９）、７．５２１（２．０４）、７．５３４（２．４３）、７．５３８（３．８３）、７．５５１（３．８３）、７．５５５（２．１１）、７．５６８（１．７９）。

中間体４２−１
３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（４７０ｍｇ、純度６０％、１．７３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ４６４０−６７−９）のエタノール（３．６ｍＬ）中溶液をヒドラジン水和物（１：１）（１００μＬ、２．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３時間還流させ、週末にわたり室温で攪拌した。混合物を飽和（ｓｔａｒｔｅｄ）炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、エタノールを減圧下に除去した。得られた沈殿を濾過によって回収した。濾液も乾固させ、沈殿と合わせて、３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンと３−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの約２：１混合物３６０ｍｇを得た。混合物を次の反応で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。／Ｒ_ｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体４２−２
３−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（４７０ｍｇ、純度６０％、１．７３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ４６４０−６７−９）のエタノール（３．６ｍＬ）中溶液を、ヒドラジン水和物（１：１）（１００μＬ、２．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３時間還流させ、週末にわたり室温で攪拌した。混合物を飽和（ｓｔａｒｔｅｄ）炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、エタノールを減圧下に除去した。得られた沈殿を濾過によって回収した。濾液も乾固させ、沈殿と合わせて、３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンと３−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの約２：１混合物３６０ｍｇを得た。混合物を次の反応で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。／Ｒ_ｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体４３
４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、５６４μｍｏｌ、前の段階からのエトキシ副生成物との混合物）のアセトニトリル（１．１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中溶液を、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（７５．４ｍｇ、５６４μｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３０分攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製して、所望の生成物３６ｍｇ（収率３０％）を得た。相当するエトキシ誘導体も単離した。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体４４
４−クロロ−３−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの合成での二つの成分の分離によって、所望の生成物を収率２０％で得た （２７ｍｇ）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．３４（ｔ、３Ｈ）、４．０７（ｑ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、７．０３（ｂｒｄ、２Ｈ）、７．６３（ｂｒｄ、２Ｈ）、１２．０６（ｓ、１Ｈ）。

中間体４５
２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパンニトリル

プロパンニトリル（３．０ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）中溶液を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド１Ｍ ＴＨＦ中溶液（１２０ｍＬ、１．０Ｍ、１２０ｍｍｏｌ）で処理した。次に、安息香酸エチル（２４ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を廃棄した。水相を塩酸水溶液で酸性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶媒を除去した後、所望の生成物７．８３ｇ（収率９８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．４３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．４８５（１５．７０）、１．５０３（１６．００）、１．６７９（２．５０）、１．８７６（１１．５２）、１．８７８（１３．９５）、５．１２５（１．６９）、５．１４２（５．２９）、５．１６０（５．２６）、５．１７８（１．６４）、７．４２０（０．４０）、７．４２９（０．４１）、７．４６２（０．７６）、７．４７３（３．０７）、７．４７７（３．４２）、７．４８５（６．４８）、７．４９０（７．０４）、７．４９６（１．６５）、７．５００（１．３０）、７．５０５（２．２９）、７．５２５（１．４９）、７．５４７（１．８２）、７．５４９（２．３８）、７．５５２（２．１４）、７．５５５（２．００）、７．５５９（２．２１）、７．５６５（１．６４）、７．５６９（１．７０）、７．５７１（１．７８）、７．５７４（１．４７）、７．５８２（３．４５）、７．５８６（１．４７）、７．６００（７．３２）、７．６２０（５．３１）、７．７１１（２．３４）、７．７１４（１．３９）、７．７２９（３．４８）、７．７４８（１．３５）、７．７５１（０．７５）、７．９５６（０．６８）、７．９６０（１．２６）、７．９６４（１．２３）、７．９７７（０．９３）、７．９８１（１．２４）、８．０３１（６．２７）、８．０５０（６．００）、１０．８３５（３．５８）。

中間体４６
４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパンニトリル（７．８３ｇ、純度８３％、４０．８ｍｍｏｌ）から出発して、４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物３．４７ｇ（収率４９％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．９１）、１．９８３（１６．００）、４．４６７（１．０３）、７．２９９（１．６５）、７．３１３（１．３２）、７．４１８（３．６１）、７．５１４（３．９０）、７．５３１（３．０４）、１１．５６６（０．８２）。

中間体４７
３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル

プロパンニトリル（６．４ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）及びエチル４−フルオロベンゾエート（４．４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）から出発して、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパンニトリルの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物４．１２ｇ（収率７７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．４９３（１５．６１）、１．５１１（１６．００）、１．６８８（１．７４）、１．８８１（１２．９２）、２．５６０（１．３１）、５．１２５（１．２３）、５．１４３（３．７７）、５．１６１（３．７４）、５．１７９（１．２０）、７．２９６（１．５９）、７．３１８（３．３５）、７．３４０（１．８４）、７．４１２（３．３８）、７．４３４（６．９２）、７．４５５（３．６２）、７．６１７（１．９２）、７．６３１（２．２２）、７．６３８（２．０９）、７．６５２（１．７１）、８．１２１（４．３０）、８．１３５（４．９５）、８．１４３（４．７８）、８．１５７（４．１３）、１０．８８１（２．０２）。

中間体４８
３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル（４．１０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）から出発して、４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物３．８６ｇ（収率８６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．９３１（０．４２）、１．９６５（１６．００）、３．３３６（１．１５）、４．４５１（０．４９）、７．２５８（１．４３）、７．５５４（１．５９）、１１．５７０（０．４５）。

中間体４９
２−（４−クロロベンゾイル）ブタンニトリル

ブタンニトリル（７１０μＬ、８．２ｍｍｏｌ）及びメチル４−クロロベンゾエート（５．５６ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）から出発して、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパンニトリルの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物１．５７ｇ（収率９３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．９８９（７．６０）、１．００８（１６．００）、１．０２６（７．８９）、１．０５７（２．３９）、１．０７６（４．９１）、１．０９５（２．４４）、１．７６３（０．９０）、１．７８２（１．４４）、１．７９８（１．７５）、１．８１７（２．０６）、１．８３５（１．３４）、１．９２２（１．２８）、１．９３５（１．４０）、１．９４１（１．５１）、１．９４５（０．９２）、１．９５３（１．５３）、１．９５７（１．４２）、１．９７０（１．０７）、１．９７５（１．０１）、１．９８９（０．７９）、２．２７０（０．７９）、２．２８９（２．３３）、２．３０８（２．２５）、２．３２７（０．８０）、５．１３６（２．４４）、５．１４９（２．７３）、５．１５６（２．６８）、５．１６９（２．３９）、７．４２１（０．６２）、７．５３８（１．０６）、７．５４４（１．１６）、７．５５１（５．９６）、７．５５８（１０．６１）、７．５６３（３．３７）、７．５７５（２．３１）、７．５８０（６．９７）、７．６５４（１．０７）、７．６６０（６．９８）、７．６６５（３．０９）、７．６７７（２．７８）、７．６８２（８．０２）、７．６８８（１．３６）、７．９２４（０．９２）、７．９３０（６．９７）、７．９３５（２．２７）、７．９４７（２．０５）、７．９５２（６．４１）、８．０１５（１．３４）、８．０２２（８．６５）、８．０２６（３．２５）、８．０３８（２．８７）、８．０４３（７．７８）、８．０４９（１．１６）。

中間体５０
５−（４−クロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

２−（４−クロロベンゾイル）ブタンニトリル（１．５７ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）から出発して、４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物１．３９ｇ（収率８３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．３６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．０７）、０．００８（１．０６）、０．９６６（０．７２）、０．９８１（０．６３）、０．９８４（０．６６）、１．０００（１．９３）、１．０１１（７．５３）、１．０３０（１６．００）、１．０４９（８．８１）、２．３６７（０．５７）、２．３９９（３．８７）、２．４１８（１２．０８）、２．４３７（１１．７８）、２．４５５（３．６３）、３．２９１（０．６３）、３．５０９（２．５１）、４．４４４（１．１３）、７．４３２（３．６６）、７．４３５（１．９３）、７．４９０（１０．１９）、１１．６００（１．３６）。

中間体５１
（４−フルオロベンゾイル）プロパンジニトリル

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．５２ｇ、純度６０％、６３．１ｍｍｏｌ）に０〜５℃で、プロパンジニトリル（２．０８ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を１５分間攪拌し、次に４−フルオロベンゾイルクロライド（３．７ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、１時間攪拌した。混合物をｐＨ１の酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をＭＴＢＥから磨砕して、所望の生成物４．１５ｇ（収率６７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝１８７［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．１９）、０．００８（１．１０）、１．１７５（０．５１）、１．９８８（０．９９）、３．５７５（２．６９）、７．１４５（０．８９）、７．１５３（７．８９）、７．１５８（２．６２）、７．１６９（３．３６）、７．１７５（１６．００）、７．１８０（３．２２）、７．１９２（２．８４）、７．１９７（８．６７）、７．２０４（０．９９）、７．６０５（０．９３）、７．６１２（８．５７）、７．６１７（３．２５）、７．６２６（９．３２）、７．６３４（８．５４）、７．６４３（３．０７）、７．６４８（７．９１）、７．６５６（０．８４）。

中間体５２
［（４−フルオロフェニル）（メトキシ）メチリデン］プロパンジニトリル

炭酸水素ナトリウム（８．４５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の水（４．０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中混合物に、（４−フルオロベンゾイル）プロパンジニトリル（２．３７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に硫酸ジメチル（８．９ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を還流させ２時間．冷却してとした後室温混合物をで希釈し水及びで抽出し酢酸エチル．合わせた有機相をで洗浄しブライン、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、を得た２ｇ（収率７９％）所望の生成物、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

中間体５３
３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル

［（４−フルオロフェニル）（メトキシ）メチリデン］プロパンジニトリル（９３０ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（９．３ｍＬ）中溶液を、メチルヒドラジン（２９０μＬ、５．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２日間還流させた。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗位置異性体混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ−Ｈ−５ ５μＭ、２５０×２０ｍｍ、流量８０ｍＬ／分、９２％二酸化炭素／８％メタノール、４０℃、２１０ｎｍで検出）によって分離して、所望の生成物６２ｍｇ（収率５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：３．１６８（１．３７）、３．１７８（１．３７）、３．３１８（１３．０７）、５．６４０（１６．００）、７．４０５（１．０４）、７．４１１（６．７０）、７．４１５（２．６０）、７．４２９（１４．３７）、７．４４２（２．９２）、７．４４６（７．９７）、７．４５２（１．０３）、７．６０２（１．２５）、７．６０８（７．９８）、７．６１２（３．７３）、７．６１９（８．７１）、７．６２５（７．４７）、７．６３２（３．１７）、７．６３６（６．５５）、７．６４２（０．７４）。

中間体５４
５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル

例３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルからの位置異性体分離から、所望の製壊死物を収率８％で得た（７８．５ｍｇ）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．３５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：３．５９（ｓ、３Ｈ）、６．６９（ｓ、２Ｈ）、７．２３−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．７３−７．８５（ｍ、２Ｈ）。

中間体５５
２−（シクロヘキシルカルボニル）ブタンニトリル

ブタンニトリル（１．３ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）及びメチルシクロヘキサンカルボキシレート（８．３ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）から出発して、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパンニトリルの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物２．１３ｇ（収率８２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝１７８［Ｍ−Ｈ］⁻。

中間体５６
５−シクロヘキシル−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

２−（シクロヘキシルカルボニル）ブタンニトリル（２．１３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）から出発して、４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物２．１６ｇ（収率９４％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．６２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．９４６（６．９７）、０．９６５（１６．００）、０．９８４（７．３３）、１．１４１（０．６８）、１．１４９（１．１５）、１．１７２（０．９４）、１．１８０（１．５３）、１．２０４（０．６４）、１．２１１（０．９５）、１．２４８（１．１１）、１．２５５（０．７５）、１．２７９（２．６１）、１．２８６（１．６８）、１．３１１（２．６５）、１．３４２（１．１７）、１．３７４（１．１７）、１．３７９（１．１４）、１．４０５（２．６５）、１．４１１（２．６１）、１．４３６（２．５７）、１．４４２（２．５４）、１．４６７（０．９２）、１．４７３（０．８８）、１．６５８（４．２２）、１．６８６（３．４１）、１．７２５（２．８５）、１．７５７（２．５３）、２．１８７（２．２２）、２．２０６（６．７９）、２．２２５（６．５６）、２．２４３（１．９９）、２．４０８（０．５９）、２．４１６（１．０２）、２．４２５（０．６５）、２．４３８（１．１６）、２．４４６（１．９０）、２．４５４（１．０９）、２．４６８（０．６９）、２．４７６（１．０５）、３．５０７（０．４７）、４．１４０（１．３６）、１０．８６０（０．４６）。

中間体５７
２−（４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３．４７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）から出発して、２−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物６．６６ｇ（収率９９％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．９２１（１．６９）、２．０２９（１６．００）、７．４２１（０．７４）、７．４３９（１．８８）、７．４５７（１．３３）、７．５２３（２．３４）、７．５４３（３．９５）、７．５６２（２．１５）、７．５８０（０．９４）、７．５８９（１．０２）、７．５９５（１．０１）、７．６０３（１．３２）、７．６４６（４．０８）、７．６６５（３．１８）、７．６６８（２．３５）、７．６７３（１．６０）、７．６８１（０．９５）、７．６８７（０．９２）、７．６９６（０．７９）、７．９３５（０．５６）、７．９４４（２．５０）、７．９５１（２．８０）、７．９５７（２．７９）、７．９６５（３．９２）、７．９７５（０．８１）、８．０００（０．９６）、８．０１２（４．１９）、８．０１９（２．７９）、８．０２６（２．５５）、８．０３３（２．１３）。

中間体５８
２−（１，４−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−（４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．５０ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）から出発して、２−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物１．０８ｇ（収率４１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．８３２（１６．００）、３．３２０（１０．０９）、３．７４５（０．４３）、７．４９１（０．６４）、７．５１０（３．７１）、７．５２９（６．４４）、７．５５４（３．８９）、７．５７１（３．３７）、７．５８９（１．１０）、７．９３９（２．６１）、７．９４７（３．４９）、７．９５３（３．６９）、７．９５９（３．６２）、８．００４（４．２５）、８．０１２（３．４２）、８．０１８（２．７４）、８．０２５（１．９０）。

中間体５９
２−（１，４−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−（１，４−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの製造における位置異性体分離から、所望の生成物を、収率１９％（５０９ｍｇ）で得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．８３０（０．７１）、１．８６９（０．０９）、２．０３０（１６．００）、２．１８８（０．０９）、２．３２７（０．０５）、２．６６８（０．０５）、３．３１５（１３．６９）、３．５６３（０．０８）、３．７８５（０．７５）、３．９１５（０．０８）、５．７５３（０．１３）、７．３４５（０．６８）、７．３６３（１．９２）、７．３８１（１．３９）、７．４４３（２．５２）、７．４６２（４．２１）、７．４８１（２．０６）、７．５１２（０．１８）、７．５３０（０．２９）、７．５５３（０．１９）、７．５７１（０．１５）、７．６８２（４．２１）、７．７００（３．５４）、７．９６５（２．４４）、７．９７３（２．９１）、７．９７８（３．１５）、７．９８６（３．９１）、７．９９６（０．８７）、８．０３２（０．７８）、８．０４２（３．８０）、８．０５０（２．９９）、８．０５６（２．７４）、８．０６３（２．２６）。

中間体６０
１，４−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−（１，４−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．０８ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）から出発して、４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物４０４ｍｇ（収率５０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１６）：Ｒ_ｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．００６（１．５４）、１．７７１（１６．００）、１．８０８（０．７４）、１．８６２（１．２９）、３．３２０（２．４８）、３．６３０（１．３３）、３．６４３（０．７４）、７．３２９（２．７８）、７．３４６（３．３３）、７．３４９（３．４１）、７．３８８（０．５０）、７．４０７（１．８９）、７．４２５（１．７２）、７．４７０（２．６４）、７．４８９（３．５２）、７．５０８（１．３２）、７．５３２（０．５１）、８．１５２（０．４０）。

中間体６１
１，４−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

２−（１，４−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）から出発して、４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物１６１ｍｇ（収率５４％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１６）：Ｒ_ｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．４３５（０．９０）、１．４５５（０．８０）、１．７６８（０．８８）、１．９８４（１６．００）、２．０１１（０．４３）、３．３２９（１．１５）、３．３５０（０．９９）、３．４５３（０．９２）、３．６４４（０．５４）、４．９２９（１．２６）、７．２２４（０．７０）、７．２４３（１．７４）、７．２６０（１．２８）、７．３３７（２．３１）、７．３５５（３．８６）、７．３７４（１．８４）、７．４２２（１．０５）、７．４３７（０．６１）、７．５５１（４．４６）、７．５７１（３．６４）、７．９０３（０．５６）、７．９２３（０．５４）、８．１６９（１．３５）。

中間体６２
１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール

３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（６３０ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（６２５ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（無水、１．２２ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）及びピリジン（３．６ｍＬ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）中混合物を、モレキュラーシーブス１．０ｇとともに室温で２日間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。有機層を水で洗浄した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：４５ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝１０％Ｂ、４．５０分＝２０％Ｂ、１５．５０分＝８５％Ｂ、１６．００−１８．５０分＝１００％Ｂ、１８．７５−２２．００分＝２０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物５９１ｍｇ（収率５６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．４６）、２．４９０（１６．００）、７．４１６（１．５９）、７．４２１（０．５６）、７．４３８（３．３４）、７．４５４（０．６６）、７．４５９（２．０２）、７．６０８（２．０２）、７．６１４（０．７６）、７．６２０（２．１１）、７．６２５（１．１３）、７．６３１（１．７０）、７．６３８（０．６７）、７．６４３（１．５８）。

中間体６３
１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン

１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４９０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、鉄（５８２ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、濃塩酸（４．９ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、濾過した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物３８６ｍｇ（収率９０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．１０４（１５．６４）、２．１８４（１６．００）、３．３１７（０．７２）、７．２５９（２．３６）、７．２６４（０．８６）、７．２８１（４．９４）、７．２９７（０．９９）、７．３０３（２．９８）、７．４３３（０．４０）、７．４４１（２．９８）、７．４４６（１．２０）、７．４５３（３．１３）、７．４５８（１．６６）、７．４６３（２．４９）、７．４７１（０．９９）、７．４７６（２．２５）。

中間体６４
１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

エチル１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、８６３μｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を、水酸化カリウム水溶液（２．６ｍＬ、２．０Ｍ、５．２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水溶液（４．３ｍＬ、１．０Ｍ、４．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃で４時間攪拌した。追加の水酸化リチウム溶液（４．３ｍＬ、１．０Ｍ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２日間攪拌した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を、塩酸でｐＨ３の酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物３１０ｍｇ（収率６７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体６５
４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４．００ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４７ｍＬ）中溶液を、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（３．３６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物５．３１ｇ（定量的）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：４．６３−５．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｂｒｓ、２Ｈ）、１１．７２−１２．３３（ｍ、１Ｈ）。

中間体６６
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール

３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸（２．２０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）から出発して、１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、粗生成物１．６７ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

中間体６７
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン

１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．６７ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）中溶液に、パラジウム／活性炭（４０２ｍｇ、純度１０％、３７７μｍｏｌ）を加え、懸濁液を水素雰囲気下に室温で終夜攪拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過した。濾液を留去して、所望の生成物１．６１ｇ（定量的）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝３．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．９１０（０．５７）、２．１１６（１６．００）、２．１３６（０．６１）、２．１６２（３．８１）、４．０３８（０．５７）、７．１７１（１．３７）、７．１９４（１．９５）、７．２１６（３．７８）、７．２３８（２．０１）、７．２７８（０．４６）、７．３００（０．９２）、７．３２２（０．５２）、７．４６５（０．６０）、７．４７７（０．６５）、７．４８７（０．５０）、７．４９９（０．４４）、７．５９０（５．２５）、７．６１５（２．４２）、７．６２７（２．５６）、７．６３８（２．２３）、７．６５０（１．９９）。

中間体６８
２−（４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２．５０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及び２−ベンゾフラン−１，３−ジオン（２．８７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を酢酸（２６ｍＬ）に溶かし、終夜加熱還流した。全ての揮発分をロータリーエバポレータ留去した後、粗生成物（４．１８ｇ、定量的）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

中間体６９
２−（４−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−（４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４．１８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（純度６０％、１４．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（３２ｍＬ）に溶かし、ヨードメタン（１．６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。それを水で反応停止し、混合物をさらに１５分間攪拌した。沈殿固体を濾過によって回収し、水（３回）で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物（４．８ｇ、位置異性体の１：１混合物、純度７０％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

位置異性体１：ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

位置異性体２：ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体７０
４−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−（４−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４．８０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン１水和物（３．５ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を終夜加熱還流した。冷却して環境温度とした後、沈殿固体を濾過によって除去し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）及び二つの位置異性体の分離のための分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ５μＭ、２５０×２０ｍｍ、流量１００ｍＬ／分、８０％二酸化炭素／２０％メタノール、４０℃、２１０ｎｍで検出）によって精製した。所望の生成物を、白色固体として得た（４３１ｍｇ、収率１５％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：３．３０９（１６．００）、４．８４６（６．６８）、７．４４３（３．９４）、７．４６４（６．８４）、７．４８６（２．３３）、７．５１０（４．２９）、７．５２９（４．３０）、７．５４６（１．３０）。

中間体７１
４−クロロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

４−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの合成に関して記載の位置異性体分離から、所望の生成物を得た（５７６ｍｇ、２０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．３９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．００７（０．３５）、１．０３８（０．０９）、１．０５５（０．２０）、１．０７２（０．１０）、２．３２７（０．１１）、２．３６５（０．０８）、２．６６９（０．１２）、２．７０９（０．０８）、３．４３４（０．０９）、３．６１１（１６．００）、３．７８３（０．０８）、５．４９４（３．５９）、７．２９５（０．４７）、７．３１４（１．４５）、７．３１９（０．４７）、７．３３２（１．１１）、７．３８２（１．９９）、７．４０１（３．２０）、７．４１５（０．５４）、７．４２０（１．４３）、７．７６０（２．６７）、７．７７８（２．６８）、７．７８１（１．９７）。

中間体７２
２−［５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．５０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）及び２−ベンゾフラン−１，３−ジオン（１．７４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍＬ）に懸濁させ、１時間加熱還流した。冷却して環境温度とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を、５０℃でメチルｔ−ブチルエーテルに再溶解させた。残った不溶固体を濾過によって回収し、メチルｔ−ブチルエーテルでさらに洗浄した。所望の生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた（２．２ｇ、収率８７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．９０８（０．５０）、１．９９６（１６．００）、２．３２７（０．２０）、２．３６６（０．１５）、２．６６９（０．２２）、２．７０９（０．１７）、７．３６１（１．８４）、７．３８２（３．６７）、７．４０４（２．０２）、７．５６５（０．２１）、７．５７３（０．２３）、７．５７９（０．２３）、７．５８７（０．３０）、７．６６６（２．６０）、７．６８０（３．２１）、７．６８７（３．０４）、７．７０１（２．４２）、７．９４０（３．３０）、７．９４８（３．９４）、７．９５４（４．１０）、７．９６２（６．０７）、７．９７２（１．２７）、７．９９３（１．１１）、８．００３（５．１８）、８．０１１（３．６３）、８．０１７（３．４４）、８．０２５（２．７５）、１３．３７０（２．３４）。

中間体７３
２−［３−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−［５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．２０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウムをＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁させた。ヨウ化メチル（０．８５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。水を加えることで反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。二つの生成した位置異性体を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン０：１００から５０：５０勾配）によって分離した。所望の生成物を、それの位置異性体から分離された白色固体として単離した（９６５ｍｇ、収率４２％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．１５６（０．３２）、１．１７４（０．６７）、１．１９１（０．３３）、１．３９６（１．９６）、１．９８７（１．３０）、２．０１７（１５．４６）、３．７３５（１６．００）、４．０１９（０．３１）、４．０３７（０．２９）、７．２６５（１．９６）、７．２８７（４．０６）、７．３０９（２．１５）、７．７０５（２．１５）、７．７１１（０．８９）、７．７１９（２．３８）、７．７２７（２．１９）、７．７３６（０．８４）、７．７４２（１．９６）、７．９６３（２．２５）、７．９７１（２．４６）、７．９７７（２．４３）、７．９８５（３．７２）、７．９９５（０．５６）、８．０３０（０．５４）、８．０４０（３．８９）、８．０４７（２．５４）、８．０５３（２．５７）、８．０６１（２．２４）。

中間体７４
２−［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−［３−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンについて記載の位置異性体分離から、所望の生成物を得た（９０４ｍｇ、収率３９％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．１５６（０．２６）、１．１７３（０．５３）、１．１９１（０．２７）、１．６５６（０．０８）、１．８１７（１５．９８）、１．９７６（０．１０）、１．９８７（０．９８）、２．０１７（０．０９）、２．３２７（０．０８）、２．３６５（０．０６）、２．６６９（０．０９）、２．７０９（０．０６）、３．５９５（０．０８）、３．７３５（０．１１）、３．７７３（１６．００）、３．９４７（０．０８）、４．００１（０．０８）、４．０１９（０．２４）、４．０３７（０．２３）、４．０５４（０．０８）、７．３７７（１．８４）、７．３９９（３．９８）、７．４２１（２．２５）、７．５７４（２．３３）、７．５７９（１．０３）、７．５８７（２．６４）、７．５９５（２．１５）、７．６０９（１．８４）、７．９３４（２．１６）、７．９４２（２．４９）、７．９４８（２．５７）、７．９５５（３．９２）、７．９６６（０．７３）、７．９８７（０．６９）、７．９９８（３．８４）、８．００６（２．４５）、８．０１２（２．３２）、８．０２０（１．９５）。

中間体７５
３−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−［３−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（９６５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をエタノール（２４ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン１水和物（０．７０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を環境温度で加えた。反応混合物を２時間加熱還流した。冷却して室温とした後、沈殿白色固体を濾過によって除去し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール９２：８）によって精製して、所望の生成物５１５ｍｇ（収率８５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００９（０．１５）、０．００７（０．１５）、１．２３４（０．０５）、１．７５３（０．０７）、１．８１０（０．０８）、１．９７０（１５．８３）、２．１２５（０．０８）、２．３２７（０．０６）、２．３６６（０．０５）、２．６６９（０．０７）、２．７０９（０．０５）、３．３７７（０．０９）、３．４３９（０．０７）、３．５５２（１６．００）、３．７２４（０．０８）、４．９４８（３．８４）、７．１５１（０．１９）、７．１５８（１．７８）、７．１６３（０．６０）、７．１７５（０．７６）、７．１８１（３．７８）、７．１８６（０．７５）、７．１９８（０．６５）、７．２０３（２．０７）、７．２１１（０．２４）、７．５５７（０．２２）、７．５６４（２．０１）、７．５７０（０．８０）、７．５７８（２．１９）、７．５８６（２．０７）、７．５９５（０．７６）、７．６００（１．８５）、７．６０８（０．２１）。

中間体７６
５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

２−［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（９０４ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をエタノール（２２．６ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン１水和物（０．６５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を環境温度で加えた。反応混合物を２時間加熱還流した。冷却して室温とした後、沈殿白色固体を濾過によって除去し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール９２：８）によって精製して、所望の生成物４５１ｍｇを白色固体として得た（収率８２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．７５３（１５．７４）、２．６６９（０．１４）、３．４３９（１６．００）、４．４４２（３．９３）、７．２９３（１．４５）、７．２９８（０．５７）、７．３０９（０．８６）、７．３１５（３．９９）、７．３２１（０．８３）、７．３３２（０．７４）、７．３３７（２．７１）、７．３７２（２．６０）、７．３７８（０．９７）、７．３８６（２．８５）、７．３９４（１．７６）、７．４０２（０．６５）、７．４０８（１．４１）。

中間体７７
エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート

４−クロロ−６−ヒドラジニルピリミジン（２．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及びエチル２，４−ジオキソペンタノエート（２．１９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中溶液を終夜還流させた。冷却して室温とした後、沈殿が生成し、それを濾過し、乾燥させて、所望の生成物２．２５ｇ（収率６１％）を得た。濾液をさらに処理して、位置異性体生成物を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］：１．３２（ｔ、４Ｈ）、４．３４（ｑ、３Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、９．０５（ｄ、１Ｈ）。

中間体７８
エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート

エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの合成からの濾液を濃縮し、分取（ｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：４５ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝１０％Ｂ、４．５０分＝２０％Ｂ、１５．５０分＝８５％Ｂ、１６．００−１８．５０分＝１００％Ｂ、１８．７５−２２．００分＝２０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（５４４ｍｇ、収率１５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．２１４（４．６５）、１．２３２（９．５８）、１．２５０（４．６８）、１．３０４（０．７２）、１．３２２（１．４９）、１．３４０（０．８２）、２．２８９（０．５２）、２．３１６（１６．００）、２．７２２（２．１３）、４．２８０（１．６１）、４．２９８（４．６２）、４．３１５（４．７２）、４．３３３（２．０２）、４．３４９（０．７２）、６．８８３（０．５７）、６．９１４（４．７８）、７．９８５（３．８３）、８．０２６（０．６１）、８．９３３（３．８０）、９．０４７（０．６０）。

中間体７９
２−［４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．１４ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）及び２−ベンゾフラン−１，３−ジオン（１．２０ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）から出発して、２−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物２．０ｇ［定量的］を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．５２）、−０．００８（４．１３）、０．００８（３．９４）、０．１４６（０．５０）、１．９１０（０．９２）、２．０７４（１．３２）、２．３２９（０．５０）、２．３６８（０．５２）、２．５２５（１．５７）、２．６６７（０．４０）、２．６７２（０．５４）、２．７１２（０．５２）、７．４２７（６．９９）、７．４４９（１４．２６）、７．４７１（７．６４）、７．５７１（１．７５）、７．５７９（１．９２）、７．５８５（１．８３）、７．５９３（２．６２）、７．６０３（０．４１）、７．６７０（１．２９）、７．６７８（１．１９）、７．６８３（１．１９）、７．６９１（０．９２）、７．８４８（８．１５）、７．８６２（９．３３）、７．８７０（８．８３）、７．８８３（７．５７）、７．９７８（８．９９）、７．９８６（１０．５９）、７．９９２（１１．１７）、８．０００（１６．００）、８．０１０（３．３２）、８．０２１（１．０２）、８．０３８（２．６８）、８．０４８（１３．９２）、８．０５６（１０．０３）、８．０６２（９．６４）、８．０７０（８．０９）、８．０８１（１．４５）、８．０９５（０．５４）、８．１０３（０．４８）、１４．０７１（８．７４）。

中間体８０
２−［４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−［４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．２０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（８００μＬ、１３ｍｍｏｌ）から出発して、２−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、位置異性体の分離（装置：ＴＨＡＲ ＳＦＣ−Ｓｕｐｅｒ Ｃｈｒｏｍ Ｐｒｅｐ ２００、カラム：Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ−Ｈ（ＳＦＣ）５μｍ、２５０×３０ｍｍ、溶離液：二酸化炭素／メタノール７６：２４、圧力：１３５ｂａｒ、温度溶離液：３８℃、温度Ｚｙｋｌｏｎ：４０℃、圧力Ｚｙｋｌｏｎ２４ｂａｒ、流量：１０８ｇ／分、ＵＶ２１０ｎｍ）後に、所望の生成物６０１ｍｇ（収率２３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：３．７６４（０．６１）、３．７８４（１．３１）、３．８７３（１６．００）、７．４３４（２．１１）、７．４５６（４．３０）、７．４７８（２．３５）、７．６８８（２．３８）、７．６９３（１．２２）、７．７０１（２．６０）、７．７１０（２．３３）、７．７１８（０．９７）、７．７２３（１．９９）、７．９７３（２．２４）、７．９８１（２．５３）、７．９８７（２．６２）、７．９９５（３．８８）、８．００５（０．６７）、８．０３５（０．６５）、８．０４５（３．９１）、８．０５３（２．６０）、８．０５９（２．６３）、８．０６６（２．２３）。

中間体８１
２−［４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−［４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの製造での位置異性体の分離から、所望の生成物を得た（７８９ｍｇ、３４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］：３．８７（ｓ、３Ｈ）、７．２８−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．９８−８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．０７−８．１４（ｍ、２Ｈ）。

中間体８２
４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

２−［４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（６００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（１：１）（４１０μＬ、８．４ｍｍｏｌ）から出発して、４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、アセトニトリルからの結晶化後に所望の生成物３７０ｍｇ（収率９７％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］：３．５２（ｓ、３Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、７．３２−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ、２Ｈ）。

中間体８３
４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−［４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７９０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）から出発して、４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造し、アセトニトリルからの結晶化後に所望の生成物４９０ｍｇ（収率９６％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］：３．６０（ｓ、３Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、７．１７−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．７２−７．９１（ｍ、２Ｈ）。

中間体８４
エチル１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート

４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、４５６μｍｏｌ）及びエチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１２２ｍｇ、４５６μｍｏｌ）から出発して、Ｎ−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物１０６ｍｇ（収率５２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．６７）、０．００８（０．４６）、０．８７７（３．８６）、０．８９６（８．８５）、０．９１４（３．９８）、１．０７４（０．６５）、１．０９１（１．２８）、１．１０９（０．６５）、１．１９６（５．３６）、１．２１４（１１．３１）、１．２３１（５．４７）、２．２７２（１６．００）、２．２９９（０．９８）、２．３１８（２．７２）、２．３３６（２．６４）、２．３５５（０．８５）、３．３１４（７．６７）、３．３７５（０．６６）、３．３９２（０．６３）、４．２３９（１．７２）、４．２５７（５．４０）、４．２７５（５．３３）、４．２９３（１．６６）、６．７５０（５．３０）、７．２５６（１．５９）、７．３５８（２．０８）、７．３６３（０．７８）、７．３８０（４．６９）、７．４０２（２．７８）、７．５０６（２．７９）、７．５１１（１．２１）、７．５１９（３．１３）、７．５２７（２．４５）、７．５３６（１．０２）、７．５４１（２．０７）、８．４１３（３．１２）、９．５８１（１．７６）。

中間体８５
ナトリウム（２Ｅ）−３−シアノ−４−オキソペンタ−２−エン−２−オレート

１−（５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）エタノン（１０００ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ６４９７−２１−８）をエタノールに溶かし、混合物を水酸化ナトリウム（３２０ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）のエタノール性溶液に加え、それをドライアイスで冷却した。沈殿する白色粉末を濾過し、エタノールで洗浄した。粗生成物９９５ｍｇ（収率８４％）をそのまま次の段階で用いた。

中間体８６
３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル

ナトリウム（２Ｅ）−３−シアノ−４−オキソペンタ−２−エン−２−オレート（９９５ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（１：１）（３９０μＬ、８．０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中混合物を終夜還流させた。冷却して室温とした後、反応混合物を減圧下に濃縮して、所望の生成物１．０３ｇ（定量的）を得て、それをそのまま次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．６０９（０．４３）、２．０４１（０．７０）、２．０８４（１６．００）、２．２４２（３．６１）、３．４７３（０．４５）。

中間体８７
１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル

４，６−ジクロロピリミジン（１．２７ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１．０３ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウムをＤＭＦに溶かした。反応混合物を室温で終夜攪拌した。水を加え、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、所望の生成物１．０６ｇ（収率５３％）を得て、それをそのまま次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．３３９（０．７６）、２．３７８（１５．６８）、２．４０３（１．５８）、２．７３２（０．４４）、２．７８１（０．７０）、２．８２６（１６．００）、２．８６８（１．３８）、２．８９１（０．５５）、５．７５４（０．６８）、８．０１４（２．６２）、９．０３８（２．５４）。

中間体８８
２−［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．２７ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）及び（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．６ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．０ｍＬ）中溶液を、炭酸カリウム（１．０５ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４日間攪拌した。混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を集め、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、二つの位置異性体を得た。所望の生成物を、収率３１％で得た（５７５ｍｇ）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．２２１（０．０６）、−０．０７１（１１．３２）、−０．０４２（０．１７）、−０．００６（１．７７）、０．０４１（０．１４）、０．０７６（０．０５）、０．６１７（０．０８）、０．７７４（１６．００）、０．７９０（２．８７）、０．８０９（１．４１）、０．８４８（０．２１）、０．９２９（０．０８）、１．０４９（０．０３）、１．１５１（０．０７）、１．１６８（０．１４）、１．１８６（０．０７）、１．９８２（０．２５）、２．１８７（０．３８）、２．２０６（１．０７）、２．２２５（１．０３）、２．２４４（０．３２）、２．３２２（０．０３）、２．３６２（０．０３）、２．６６５（０．０３）、３．８９６（０．６１）、３．９０９（１．３０）、３．９２２（０．７４）、４．０１４（０．０９）、４．０４５（０．８１）、４．０５８（１．２５）、４．０７１（０．５３）、７．３６５（０．６１）、７．３８７（１．２９）、７．４０９（０．７２）、７．５６６（０．８３）、７．５８０（０．９５）、７．５８８（０．７９）、７．６０２（０．６３）、７．９３７（０．８０）、７．９４５（０．９１）、７．９５１（０．９４）、７．９５９（１．２６）、７．９６９（０．２５）、７．９９７（０．２９）、８．００７（１．３１）、８．０１５（０．９０）、８．０２０（０．８２）、８．０２８（０．６８）。

中間体８９
１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

２−［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（８７５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をエタノールに溶かし、ヒドラジン水和物（１：１）（４３０μＬ、８．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、そのまま次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．０９６（０．５６）、−０．０８９（１２．２２）、−０．０８１（０．５７）、０．７７４（１６．００）、０．８８９（０．９８）、０．９０７（２．３４）、０．９２６（１．０５）、２．１６９（０．９１）、２．１８８（０．８８）、３．７２４（０．９３）、３．７３６（０．７４）、３．７７１（０．７６）、３．７８３（０．９７）、４．４８０（０．８８）、７．２８０（０．５０）、７．３０２（１．２４）、７．３２５（０．７７）、７．３８６（０．７９）、７．４００（０．８８）、７．４０８（０．６３）、７．４２２（０．５２）。

中間体９０
Ｎ−［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

還流冷却器を取り付けた火炎乾燥した三頸丸底フラスコに、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３４７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５５１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びナトリウムフェノキシド（２６４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を入れた。固体を脱水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンを溶液に３分間吹き込むことで、混合物を脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２７ｍｇ、３０μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（４３ｍｇ、７８μｍｏｌ）を加え、混合物を再度１分間脱気した。反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。冷却して環境温度とした後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：４５ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝７０％Ｂ、１５．５０分＝８５％Ｂ、１６．００−２３．００分＝１００％Ｂ、２３．００−２７．００分＝２０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（２５０ｍｇ、収率３１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体９１
Ｎ−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミントリフルオロアセテート

還流冷却器を取り付けた火炎乾燥した三頸丸底フラスコに、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．００ｇ、９．００ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（２．０６ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）及びナトリウムフェノキシド（１．５７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を入れた。固体を脱水１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンを溶液に３分間吹き込むことで混合物を脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２４ｍｇ、１３５μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１５６ｍｇ、２７０μｍｏｌ）を加え、混合物を再度１分間脱気した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。冷却して環境温度とした後、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。合わせた洗浄液を濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；２５０×４０ｍｍ、１０μＭ、流量１００ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）９０／１０から５／９５）によって精製して、所望の生成物をそれのトリフルオロ酢酸塩として得た（１．０５ｇ、収率２９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．２６）、０．００８（０．６９）、１．８７８（１２．４５）、２．０７３（０．４７）、２．１６９（１４．２５）、２．５１９（０．７３）、２．５２４（０．６５）、２．６０９（１２．０８）、３．６８８（０．４２）、３．７５１（１６．００）、６．１１７（３．２３）、７．１７１（３．６０）、７．４８４（３．０７）、８．４１５（３．３１）、９．２５４（２．５３）。

中間体９２
２−メチル−３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンニトリル

メチル４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（５．００ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）及びプロパンニトリル（２．４ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かし、水浴で冷却して２０℃とした。リチウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン−２−イド（１．０Ｍ、３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を環境温度で２時間攪拌した。水を加えることで反応混合物を反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。得られた残留物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた（４．００ｇ、収率５５％、純度７６％）。

中間体９３
４−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−メチル−３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンニトリル（４．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、純度７６％）をエタノールに溶かし、ヒドラジン１水和物（１．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応混合物を終夜加熱還流した。全ての揮発分を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；２５０×４０ｍｍ、１０μＭ、流量１００ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）９０／１０から５／９５）によって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（３．０ｇ、純度８０％、収率５６％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．０１５（０．５１）、１．２７８（０．１１）、１．２９７（０．２４）、１．３１６（０．１２）、１．８８５（０．０８）、２．０４７（１６．００）、２．２０５（０．０８）、２．３２２（０．０９）、２．３６１（０．０９）、２．６６４（０．１０）、２．７０５（０．０９）、２．７９８（０．１１）、２．８１７（０．１１）、７．５０８（２．６５）、７．５３０（３．２５）、７．６９３（０．６６）、７．７００（５．１４）、７．７０５（１．５５）、７．７１７（１．４９）、７．７２２（４．０７）、７．７２９（０．４６）、７．９７０（０．３７）、７．９７７（２．８９）、７．９８２（０．９０）、７．９９４（０．９２）、７．９９９（２．５９）、８．１４１（０．１３）、８．１６３（０．１３）、１１．０５７（０．０９）。

中間体９４
２−｛４−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

４−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２．００ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）及び２−ベンゾフラン−１，３−ジオン（１．７３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍＬ）に懸濁させ、加熱還流した。３０分間の加熱後、全ての固体を完全に溶解させた。原料の完全変換まで、反応混合物を還流下に終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を減圧下に濃縮し、メタノールと共留去した（３回）。そうして得られた残留物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた（３．０ｇ、収率９９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体９５
２−｛１，４−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−｛４−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．００ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．１４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１ｍＬ）に懸濁させ、その時点でヨードメタン（９６０μＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。水を加えることでそれを反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製して、所望の生成物を、それの位置異性体とともに、黄色固体としての混合物（約１：１）として得た（２．０ｇ、６４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体９６
１，４−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

２−｛１，４−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン及びそれの位置異性体（２．００ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（４３ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン１水和物を加えた（１．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）。反応混合物を終夜加熱還流した。冷却して環境温度とした後、全ての揮発分を減圧下に除去し、残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ２５０×２０ｍｍ、５μｍ、流量：１５ｍＬ／分、Ｔ＝３５℃、溶離液：ｎ−ヘプタン／エタノール７５：２５）によって精製して、所望の生成物（３２９ｍｇ、収率２４％）を、それの位置異性体（中間体１０６参照）とともに単一の異性体として得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：）１．７７（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、７．４６−７．５２（ｍ、４Ｈ）。

中間体９７
１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−（４−フルオロベンゾイル）ブタンニトリル（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶かした。次に、（シクロプロピルメチル）ヒドラジン・２塩酸塩（２９９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜還流攪拌した。冷却して室温とした後、１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液を加え、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：４５ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０，１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝１０％Ｂ、４．５０分＝２０％Ｂ、１５．５０分＝８５％Ｂ、１６．００−１８．５０分＝１００％Ｂ、１８．７５−２２．００分＝２０％Ｂ）によって精製して、１５４ｍｇ（収率３８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．３１−０．４９（ｍ、４Ｈ）、１．００（ｔ、３Ｈ）、１．１３−１．２９（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｑ、２Ｈ）、３．７９（ｄ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、７．１１−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．６５（ｍ、２Ｈ）。

中間体９８
１−シクロプロピル−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−（４−フルオロベンゾイル）ブタンニトリル（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶かした。次に、シクロプロピルヒドラジン・２塩酸塩（２７３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜還流攪拌した。冷却して室温とした後、１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液を加え、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：４５ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０，１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝１０％Ｂ、４．５０分＝２０％Ｂ、１５．５０分＝８５％Ｂ、１６．００−１８．５０分＝１００％Ｂ、１８．７５−２２．００分＝２０％Ｂ）によって精製して、２０９ｍｇ（収率５４％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．８４）、０．００８（０．７３）、０．８８８（１．０３）、０．９０４（３．４６）、０．９０９（３．５２）、０．９２０（４．２５）、０．９２７（３．６１）、０．９３５（３．４７）、０．９５１（２．６６）、０．９６２（６．８２）、０．９７２（９．６７）、０．９８１（２．３４）、０．９９０（１６．００）、１．００９（６．８９）、２．３８７（１．９４）、２．４０５（６．０８）、２．４２４（５．９７）、２．４４３（１．８６）、３．２５１（１．０３）、３．２６１（１．７６）、３．２６９（２．２７）、３．２７９（２．７５）、３．２８３（１．８８）、３．２８８（１．８８）、３．２９６（１．７７）、３．３０６（１．０９）、５．０１７（４．７９）、７．１４９（０．４６）、７．１５７（３．９６）、７．１６２（１．４３）、７．１７４（１．８５）、７．１７９（８．３５）、７．１８５（１．８４）、７．１９７（１．５３）、７．２０２（４．６１）、７．２０９（０．５５）、７．４９８（０．６０）、７．５０６（４．６１）、７．５１１（１．８８）、７．５１９（５．１０）、７．５２７（４．６６）、７．５３６（１．７９）、７．５４１（４．１２）、７．５４９（０．５４）、８．１８２（０．９３）。

中間体９９
１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−（４−フルオロベンゾイル）ブタンニトリル（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶かした。次に、（シクロプロピルメチル）ヒドラジン・２塩酸塩（２９９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜還流攪拌した。１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液を加え、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：４５ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０，１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝１０％Ｂ、４．５０分＝２０％Ｂ、１５．５０分＝８５％Ｂ、１６．００−１８．５０分＝１００％Ｂ、１８．７５−２２．００分＝２０％Ｂ）によって精製して、１５４ｍｇ（収率３８％）を所望の生成物として得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．２９−０．５０（ｍ、４Ｈ）、１．００（ｔ、３Ｈ）、１．１４−１．２８（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｑ、２Ｈ）、３．７９（ｄ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、７．１３−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．６１（ｍ、２Ｈ）。

中間体１００
２−［４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−［４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．００ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液を、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．３ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）及び（５．７２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水で処理した。酢酸エチルを加え、水層を２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、カラムフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物の二つの位置異性体に相当する二つの分画を得た。所望のものを、収率２０％（７０９ｍｇ）で得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１０１
２−［４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−［４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．００ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液を、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．３ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）及び（５．７２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、もはや原料がないことを示した。反応混合物を水で反応停止した。酢酸エチルを加え、水層を２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、カラムフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物の二つの位置異性体に相当する二つの分画を得た。所望の位置異性体を、収率１２％（４２７ｍｇ）で得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０６［ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１０２
４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−［４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７０９ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．４２ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：４５ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０，１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝７０％Ｂ、１５．５０分＝８５％Ｂ、１６．００−２３．００分＝１００％Ｂ、２３．００−２７．００分＝２０％Ｂ）によって精製して、７９．２ｍｇを所望の生成物として得た（１６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ−Ｈ］⁻。

中間体１０３
４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

２−［４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４２７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（１：１）（２６０μＬ、５．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：４５ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝７０％Ｂ、１５．５０分＝８５％Ｂ、１６．００−２３．００分＝１００％Ｂ、２３．００−２７．００分＝２０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物１９３ｍｇ（収率６７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：４．１８（ｔｄ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、６．０３−６．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．５３（ｍ、２Ｈ）。

中間体１０４
２−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）ブタンニトリル

メチル４−フルオロ−２−メチルベンゾエート（２．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びブタンニトリル（３．１ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）をアルゴン下に置いたフラスコに入れ、ＴＨＦ（３０ｍＬ、３７０ｍｍｏｌ）に溶かした。溶液を水浴で冷却して、反応液を室温に維持した。この溶液に、リチウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン−２−イド（３７ｍＬ、１．０Ｍ、３７ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆっくり加えた。水及び酢酸エチルを加え、次に混合物を１０分間攪拌し、塩酸水溶液で酸性とした。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物（定量的）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１０５
４−エチル−５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

２−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）ブタンニトリル（２．５０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１３ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）に溶かし、ヒドラジン（１．５ｍＬ、純度６４％、３０ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。混合物を浴温９５℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、所望の生成物（定量的）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１０６
１，４−ジメチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ２５０×２０ｍｍ、５μｍ、流量：１５ｍＬ／分、Ｔ＝３５℃、溶離液：ｎ−ヘプタン／エタノール７５：２５）による１，４−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンについての上記の位置異性体の分離時に、この化合物を得た（単一異性体、４６７ｍｇ、収率３４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．５４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．００（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、４．９９（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６−７．７１（ｍ、２Ｈ）。

中間体１０７
３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インダゾール−４−オン

２−アセチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１．３０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、ヒドラジン１水和物（２．１ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物（８０．２ｍｇ、４２２μｍｏｌ）をエタノール（７０ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物を終夜加熱還流した。冷却して環境温度とした後、それをテトラヒドロフラン（６５ｍＬ）及び塩酸水溶液（２Ｍ、７５ｍＬ）で希釈し、さらに５時間高撹拌した。全ての有機相溶媒を減圧下に除去し、残留水相を酢酸エチルで抽出した。水相を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物（１．１６ｇ、収率８９％）を得て、それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．５５）、−０．００８（４．９１）、０．００８（４．６０）、０．１４６（０．５６）、１．１７５（０．５７）、１．９０８（１．４０）、１．９７０（５．２１）、１．９８８（６．９２）、２．００６（５．５４）、２．０２１（３．６１）、２．２８６（１６．００）、２．３１５（９．８６）、２．３２９（１３．８９）、２．３４４（８．１３）、２．３６７（１．５２）、２．３９６（１５．１２）、２．５２４（１．３８）、２．６６９（３．８３）、２．６８１（５．７０）、２．６９６（３．７１）、２．７６４（３．９８）、２．７７８（５．９６）、２．７９２（３．４０）、１２．７４１（１．７３）、１２．８８８（１．２９）。

中間体１０８
１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インダゾール−４−オン

４，６−ジクロロピリミジン（１．１５ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）、３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インダゾール−４−オン（１．１６ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．５１ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５５ｍＬ）に溶かし、環境温度で終夜攪拌した。次に、水を加えて、白色固体を沈殿させた。５分間さらに攪拌した後、沈殿固体を濾過によって回収し、４０℃の乾燥機で終夜乾燥させて、所望の生成物を得た（１．３４ｇ、収率５８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１０９
４−（２−シアノプロパノイル）ベンゾニトリル

エチル４−シアノベンゾエート（１０．０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）及びプロピオノニトリル（８．１ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）に溶かし、ビス−（トリメチルシリル）リチウムアミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を環境温度でこの溶液に滴下した。反応混合物を終夜攪拌した。反応混合物を反応停止し、水を加えることで、ジクロロメタンで抽出した。有機相を廃棄した。生成物を含む水相を塩酸水溶液（６Ｍ）で酸性とし、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機相抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をジエチルエーテルに再懸濁させ、高撹拌した。残った固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。生成物（７．８３ｇ、収率７５％）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝１８３［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．４７３（３．０９）、１．４９１（３．１８）、１．６６９（２．１６）、１．８９２（１６．００）、５．１７８（０．７８）、５．１９６（０．７７）、７．６１６（０．５３）、７．６３７（０．５９）、７．７３６（３．９４）、７．７５７（４．８２）、７．９５０（４．８７）、７．９７１（４．０５）、８．０４７（０．４２）、８．０７３（１．０９）、８．０９４（１．９０）、８．１５５（２．０２）、８．１７６（１．１９）、１１．１４９（１．３９）。

中間体１１０
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル

４−（２−シアノプロパノイル）ベンゾニトリル（７．００ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）をエタノール（８５ｍＬ）に溶かし、環境温度でヒドラジン１水和物（２．４ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流し、３時間攪拌した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で反応停止した。全ての揮発分をロータリーエバポレータ留去によって除去して、黄色固体を沈殿させた。固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、所望の生成物（６．８ｇ、収率９０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．０２（ｓ、３Ｈ）４．６８（ｓ、２Ｈ）７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４４Ｈｚ、２Ｈ）７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４４Ｈｚ、２Ｈ）１１．５０−１２．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）。

中間体１１１
４−クロロ−６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン

４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１．００ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かし、環境温度でＮ−クロロコハク酸イミド（６５５ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を終夜攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって完全な変換が示されなかったことから、第２回のＮ−クロロコハク酸イミド（７００ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜攪拌した。水（７５ｍＬ）を加えて、ベージュ固体を沈殿させ、それを濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、所望の生成物を得た（９７５ｍｇ、収率７８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．３２７（１６．００）、７．８１７（１．３８）、７．９４７（２．７５）、８．０１５（２．７３）、８．０７８（１．３３）、９．００１（２．６５）。

中間体１１２
４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

４−（２−シアノプロパノイル）ベンゾニトリル（３５．０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（５００ｍＬ）に溶かし、反応混合物を加熱して８０℃とした。（シクロプロピルメチル）ヒドラジン・２塩酸塩の溶液（２Ｍエタノール中溶液、１０３ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を３日間還流攪拌させた。冷却して０℃とした後、沈殿固体を濾過し、廃棄し、濾液を濃縮した（乾固はさせていない）。それを水で希釈し、固体炭酸水素ナトリウムでｐＨ７−８の塩基性とした。この混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した（３回）。合わせた有機相抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（７５０ｇシリカゲル、勾配シクロ（ｃｙｃｈｌｏ）ヘキサン／酢酸エチル８０／２０から５０／５０）によって精製して、所望の生成物（２９．６ｇ、収率６１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（１．２１）、０．３５４（３．８２）、０．３６５（４．２６）、０．４０２（０．４０）、０．４３１（３．１２）、０．４５１（３．４１）、１．１８４（０．４４）、１．１９９（０．９２）、１．２１４（１．１７）、１．２３１（０．８８）、２．０３３（１５．４９）、２．０３４（１５．４３）、３．８２４（５．０３）、３．８４１（４．９５）、５．０２２（６．２６）、７．７７８（１．２０）、７．７９８（１６．００）、７．８２１（１．０９）。

中間体１１３
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｚ）−３−（メチルアミノ）ブタ−２−エノエート（（２Ｅ）−異性体との１０：１混合物）

ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソブタノエート（１７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）及びシリカゲル（１．０５ｇ）の懸濁液に、メチルアミン水溶液（４０％、１０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。ＧＣ−ＭＳは、生成物への完全な変換を示した。ブラインを加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、脱水し、所望の生成物（１６．９ｇ、収率９９％）をオレフィン異性体の１０：１混合物として得た。生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＧＣ−ＭＳ（方法１５）：Ｒ_ｔ＝３．６１分；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１７１［Ｍ］。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．３７１（１６．００）、１．８３７（４．８８）、２．１２２（０．４５）、２．８１９（２．８３）、２．８３３（２．８１）、４．２６０（１．３４）。

中間体１１４
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｚ）−２−（ジフルオロアセチル）−３−（メチルアミノ）ブタ−２−エノエート（（２Ｅ）−異性体との１０：１混合物）

ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｚ）−３−（メチルアミノ）ブタ−２−エノエート（１６．８ｇ、９８．１ｍｍｏｌ、（２Ｅ）−異性体との１０：１混合物）及びトリエチルアミン（２１ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１９０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を冷却して０℃とした。無水ジフルオロ酢酸（１５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を昇温させて環境温度とし、終夜攪拌した。反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、水で洗浄した（２０ｍＬで３回）。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をヘキサンで磨砕して、所望の生成物を白色固体として得た（２０．０ｇ、収率８２％、１０：１オレフィン異性体）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．７０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６、主異性体のみを示す）δ［ｐｐｍ］：１．４６（ｓ、９Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｄ、Ｊ＝５．１４Ｈｚ、３Ｈ）、６．４７（ｔ、Ｊ＝５４．３Ｈｚ、１Ｈ）１１．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）。

中間体１１５
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｚ）−２−（ジフルオロアセチル）−３−（メチルアミノ）ブタ−２−エノエート（１０．０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、（２Ｅ）−異性体との１０：１混合物）を、アルゴン雰囲気下にメタノール（９４ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を冷却して−２０℃とした。ヒドラジン１水和物（２．９ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−２０℃で１時間及び環境温度で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに再溶解した。溶液をブラインで洗浄し（３回）、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物（６．７０ｇ、収率７２％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ_６）δｐｐｍ１．５０（ｓ、９Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝５４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１３．２４−１３．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）。

中間体１１６
ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

４，６−ジクロロピリミジン（２．５７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁させ、炭酸セシウム（５．６１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で７２時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に投入し、３０分間攪拌した。沈殿固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を得た（４．４ｇ、収率５９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．５５（ｓ、９Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝５３．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）。

中間体１１７
１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン

４，６−ジクロロピリミジン（１．０２ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）及び３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（９１６ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（８．４ｍＬ）に懸濁させ、炭酸セシウム（２．２４ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。水（８０ｍＬ）を加え、攪拌を３０分間続けた。沈殿固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物（１．２１ｇ、収率５０％）を、それの位置異性体２−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンとの７０：３０混合物として得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．６２６（１６．００）、２．６７４（０．５３）、３．０５１（４．９９）、３．１１２（０．４７）、３．１２９（０．５８）、７．１１９（０．５１）、７．１２９（０．５７）、７．１４１（０．６４）、７．１５１（０．６３）、７．４８０（１．３２）、７．４９２（１．５１）、７．４９７（１．６７）、７．５０９（１．４９）、８．３２５（１．３７）、８．３４９（０．７５）、８．４２０（２．１１）、８．４３９（２．０８）、８．６４３（２．７３）、８．７３９（０．８５）、８．７５４（２．５３）、８．７６６（２．５１）、８．９８５（３．４６）、９．１２８（１．２３）。

中間体１１８
１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン

４，６−ジクロロピリミジン（５５９ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）及び３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４．６ｍＬ）に懸濁させ、炭酸セシウム（１．２２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。水を加え、混合物をさらに３０分間攪拌した。沈殿固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、所望の生成物を得た（６７０ｍｇ、収率６２％、純度８５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．３２１（１．４３）、２．３９９（２．８２）、２．４４８（１．２５）、２．６６３（１６．００）、２．７１５（１．６３）、２．７３２（０．８５）、２．８１３（２．９２）、２．８９２（０．７３）、３．０４４（０．７０）、３．１１２（１．１１）、７．５９２（１．１７）、７．７６１（０．９７）、７．９５７（７．１７）、７．９７０（３．３５）、８．５５９（２．６７）、８．５７２（２．８２）、８．５９７（０．８４）、８．６１１（１．０８）、８．６３０（１．１３）、８．９４０（０．８７）、９．０４２（４．５８）、９．５０９（０．６７）、１０．００１（４．１８）。

中間体１１９
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−クロロピリミジン

４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６．０ｍＬ）に溶かし、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（３０７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。沈殿に水を加え、混合物を５分間攪拌した。沈殿固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、高真空乾燥機中４０℃で終夜乾燥させて、所望の生成物を得た（３７３ｍｇ、収率９０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．２２７（０．６１）、２．２５８（１１．７６）、２．２６２（１５．８８）、２．６６２（０．７６）、２．６８７（１２．００）、２．６９０（１６．００）、７．９４１（３．３０）、８．９５５（３．０１）。

中間体１２０
２−［１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及び（９．７２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５１ｍＬ、６６０ｍｍｏｌ）中溶液を、（ブロモメチル）シクロプロパン（４．３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を環境温度で終夜攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ−Ｈ；２５０×２０ｍｍ、５μＭ、流量１５ｍＬ／分、勾配ｎ−ヘプタン／エタノール５０／５０）によって精製して、所望の生成物１．７３ｇ（３０％）を、それの位置異性体（２．９６ｇ、４８％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．１０３（１．３８）、０．１１２（４．９８）、０．１１５（４．０７）、０．１２２（４．３５）、０．１２４（４．６０）、０．１３３（１．４３）、０．４０９（１．５９）、０．４１７（４．０５）、０．４２１（３．９７）、０．４２５（２．０４）、０．４３０（２．１３）、０．４３３（４．０７）、０．４３６（３．８１）、０．４４６（１．３０）、０．８０２（６．９７）、０．８１７（１６．００）、０．８３２（６．９７）、１．０５６（０．５１）、１．０５８（０．４８）、１．０６６（０．９５）、１．０６８（０．８９）、１．０７２（０．９４）、１．０７５（０．７８）、１．０８２（１．５２）、１．０８８（０．７６）、１．０９１（０．８６）、１．０９６（０．８３）、１．０９８（０．８３）、１．１０５（０．４０）、１．１０７（０．４０）、２．０８３（１．０５）、２．１９６（１．７７）、２．２１１（５．３４）、２．２２６（５．１８）、２．２４２（１．５９）、３．３２９（１０．７０）、３．８６７（７．２２）、３．８８１（７．０３）、７．３７９（０．５２）、７．３８５（３．６２）、７．３８９（１．３７）、７．３９８（１．８８）、７．４０３（７．７３）、７．４０７（１．６７）、７．４１６（１．４７）、７．４２０（４．３０）、７．４２６（０．４９）、７．５４５（０．６９）、７．５５１（４．３０）、７．５５５（１．９８）、７．５６２（４．７６）、７．５６８（４．０５）、７．５７５（１．６３）、７．５７９（３．４８）、７．９４４（０．４３）、７．９４７（０．６０）、７．９５４（５．１６）、７．９６０（５．３８）、７．９６５（４．７１）、７．９７１（７．６４）、７．９７９（１．１３）、７．９８１（０．９２）、８．００７（１．０５）、８．００９（１．２０）、８．０１７（８．３８）、８．０２３（５．０７）、８．０２８（５．６８）、８．０３４（４．９９）。

中間体１２１
１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

２−［１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．７３ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ、５２０ｍｍｏｌ）中溶液をヒドラジン１水和物（１．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を終夜還流させた。冷却して室温とした後、白色（ｗｉｔｈｅ）固体が生じ、それを濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物をアセトニトリルに再溶解させ、沈殿を再度濾過によって除去し、濾液を乾固させて、所望の生成物１．１５ｇ（９０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．０１５（１．５５）、−０．０１２（１．５７）、０．００５（１３．５３）、０．０２１（１．７８）、０．３１７（１．５９）、０．３２１（１．５６）、０．３３１（６．５０）、０．３４２（２．９９）、０．３５１（６．６１）、０．３６２（１．４８）、０．８８８（７．３０）、０．９０７（１６．００）、０．９２５（７．８４）、０．９３８（０．８９）、０．９５５（１．４８）、０．９５８（１．４６）、０．９６２（１．３７）、０．９７１（１．９９）、０．９８３（１．３３）、０．９８７（１．３６）、０．９９１（１．３５）、１．００３（０．６６）、２．１４１（２．５２）、２．１５９（７．４２）、２．１７８（７．１８）、２．１９７（２．２７）、３．５１１（９．８８）、３．５２８（９．７５）、４．４５９（１１．５７）、７．２８９（１．７１）、７．２９３（１．７１）、７．３１１（７．５９）、７．３１５（６．５６）、７．３３２（１２．０７）、７．３４３（８．９３）、７．３６５（１．４７）。

中間体１２２
４−（２−シアノブタノイル）ベンゾニトリル

ブタンニトリル（１０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ、２．１ｍｏｌ）中溶液を、３０℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液；１２０ｍＬ、１．０Ｍ、１２０ｍｍｏｌ）で処理した。その後、エチル４−シアノベンゾエート（１０．０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を４時間攪拌した。水を加えることで反応停止し、ジクロロメタンで１回抽出した。水相を塩酸水溶液でｐＨ２の酸性とし、次にジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を含む分画を回収し、溶媒を除去し、生成物をジエチルエーテルで磨砕して、所望の生成物８．５１ｇ（７５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝１９７［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．９７３（１．４８）、０．９９１（６．７８）、１．００８（１１．８０）、１．０２７（６．３５）、１．０４３（０．８６）、１．０６８（７．６１）、１．０８７（１６．００）、１．１０６（７．９４）、１．７５３（０．６８）、１．７７１（１．１４）、１．７８８（１．４７）、１．８０７（１．６２）、１．８２５（１．０５）、１．９０９（０．６２）、１．９２８（１．７８）、１．９３７（１．２４）、１．９４６（１．８７）、１．９５５（１．４５）、１．９７２（１．０２）、１．９９０（０．６８）、２．２９６（２．５８）、２．３１５（７．５３）、２．３３３（７．３９）、２．３５２（２．３４）、３．３７５（０．４４）、３．３９２（０．４１）、５．１９４（１．８４）、５．２０６（２．０９）、５．２１４（１．９５）、５．２２６（１．６９）、５．７５３（１．４４）、７．５８３（１．４２）、７．６０３（１．６２）、７．７２６（７．４５）、７．７４７（９．１２）、７．９４８（９．７０）、７．９６８（８．１６）、８．０６７（４．０７）、８．０８８（６．８２）、８．１５１（７．１１）、８．１７２（４．６８）、１１．１３３（１．４５）。

中間体１２３
４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

４−（２−シアノブタノイル）ベンゾニトリル（２．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及び（シクロプロピルメチル）ヒドラジン・２塩酸塩（２．０９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）中溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理し、終夜還流させた。変換は完全に完了しなかったことから、混合物を２日間放置し、次に追加のジ−イソプロピルエチルアミン（２．２８ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、それをさらに終夜還流させた。冷却して環境温度とした後、混合物を濃縮し、残った取得物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液、水、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機相を減圧下に濃縮した。粗取得物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（１．１．９ｇ、３９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３４３（１．６８）、０．３５６（６．３３）、０．３６８（７．０９）、０．３８０（２．２３）、０．３９５（０．６３）、０．４０４（０．７１）、０．４１６（１．２０）、０．４３０（２．９５）、０．４３９（５．６８）、０．４５９（５．８０）、０．４７５（１．２６）、０．５５８（０．４４）、０．９１７（０．６５）、０．９３６（０．７４）、０．９５５（１．０６）、０．９６９（１．０５）、０．９８８（０．７４）、１．００７（７．４５）、１．０２６（１６．００）、１．０４４（７．３２）、１．１０６（０．４４）、１．１３３（０．５０）、１．１５２（１．２０）、１．１７０（１．２６）、１．１８９（１．０４）、１．２０３（１．５２）、１．２１０（１．３８）、１．２２２（２．０６）、１．２３４（１．３７）、１．２３９（１．３２）、１．２５２（０．６６）、１．９８９（０．５６）、２．４４１（０．４２）、２．４７１（２．４８）、３．１６５（０．４６）、３．１７８（０．４７）、３．３１６（１２．９７）、３．８１７（９．７９）、３．８３４（９．５５）、５．０２０（１２．６４）、７．５８２（０．４５）、７．６０３（０．５０）、７．６７７（０．５９）、７．６９４（０．７４）、７．７４６（７．１１）、７．７６７（１３．３５）、７．８０７（１２．８２）、７．８２７（６．６９）、７．８４９（０．５８）、７．８５９（０．４１）、７．９５３（０．７９）、７．９７３（０．７３）、７．９８８（０．４５）、８．００９（０．６１）、８．０５４（０．５６）。

中間体１２４
２−［４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−［４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．４１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）中溶液を、炭酸セシウム（２．６９ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（１．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で終夜攪拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物３２８ｍｇ（１８％）をそれの位置異性体（３６０ｍｇ、２０％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１４）：Ｒ_ｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．７９）、０．００６（０．５７）、０．１４８（２．４６）、０．１５７（９．４８）、０．１６０（７．７３）、０．１６６（８．３９）、０．１６９（８．９０）、０．１７８（２．６４）、０．４３７（２．８０）、０．４４５（７．４３）、０．４４９（７．３１）、０．４５３（３．７６）、０．４６１（７．７６）、０．４６４（７．２８）、０．４７３（２．４５）、１．０８６（０．６６）、１．０９０（０．９７）、１．０９５（０．６７）、１．０９９（１．８３）、１．１０６（１．７７）、１．１０９（１．４６）、１．１１５（２．８８）、１．１２２（１．４４）、１．１２５（１．６４）、１．１２９（１．６６）、１．１３６（０．６０）、１．１３９（０．８２）、１．１４５（０．５５）、２．４６８（０．６２）、２．４８２（１．６４）、２．４９６（１．９４）、３．３３５（９．８１）、４．０２０（１３．８６）、４．０３４（１３．８２）、４．１７１（１．５９）、４．１８５（２．８２）、４．１９９（１．４９）、４．９８０（２．６８）、５．００３（１．２２）、５．０１３（１．１７）、５．０１６（０．８６）、５．６１６（０．５９）、５．６３５（０．４９）、５．６３８（０．４５）、５．６４８（０．４５）、５．６５２（０．４３）、５．６７０（０．４９）、５．７６１（３．１０）、７．４３３（０．９１）、７．４３９（７．１７）、７．４４２（３．９１）、７．４４７（１．３７）、７．４５６（１５．４６）、７．４６０（６．２８）、７．４７０（２．９６）、７．４７４（８．５４）、７．４７８（２．６７）、７．６３８（１．８１）、７．６４２（０．８９）、７．６４９（２．２５）、７．６５２（２．０９）、７．６５８（８．２７）、７．６６２（４．１５）、７．６６９（８．９２）、７．６７６（７．６１）、７．６８２（３．１８）、７．６８６（６．７４）、７．６９２（０．７７）、７．９６９（０．８４）、７．９７２（１．１７）、７．９７９（１０．９４）、７．９８５（１１．６７）、７．９９０（１１．１２）、７．９９６（１６．００）、８．００４（２．３５）、８．００６（１．８８）、８．０３９（２．０８）、８．０４１（２．１６）、８．０４９（１５．０４）、８．０５４（１０．５７）、８．０５９（１０．６５）、８．０６６（９．２４）、８．０７３（０．８５）、８．０７６（０．５８）。

中間体１２５
４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

２−［４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３２８ｍｇ、８２９μｍｏｌ）のエタノール（５．７ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）中溶液を、ヒドラジン１水和物（２００μＬ、４．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃で終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。水溶液を、酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相を１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、所望の粗生成物を得た（２０４ｍｇ、６８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．７３）、０．００６（０．５５）、０．０２１（２．４３）、０．０３１（９．２５）、０．０３３（７．７２）、０．０４０（８．３８）、０．０４３（８．７２）、０．０５２（２．６８）、０．３４７（２．９２）、０．３５６（７．６７）、０．３５９（７．６３）、０．３６３（３．８０）、０．３６８（４．０３）、０．３７１（７．７６）、０．３７５（７．４２）、０．３８４（２．５９）、０．７１２（２．７１）、０．７２７（６．６８）、０．７４２（３．２４）、０．９６６（０．７３）、０．９７１（０．９３）、０．９７３（０．８５）、０．９７６（０．６７）、０．９８０（１．７３）、０．９８３（１．６５）、０．９８７（１．７１）、０．９９０（１．４４）、０．９９７（２．７７）、１．００３（１．４３）、１．００６（１．６０）、１．０１０（１．５９）、１．０１２（１．５２）、１．０１７（０．６１）、１．０２０（０．７８）、１．０２２（０．７６）、１．０２６（０．５９）、１．０６０（０．４８）、１．０６４（０．９１）、１．０７９（１．４８）、１．０９４（１．４７）、１．１０９（０．８４）、１．５３３（０．４２）、１．５４８（１．１２）、１．５６２（１．５４）、１．５７７（１．１０）、３．３２９（１１．０１）、３．６４２（１４．６８）、３．６５６（１４．２６）、３．７４９（１．５５）、３．７６３（２．８５）、３．７７７（１．６７）、４．９０１（４．５０）、４．９１４（１６．００）、７．３４６（０．９０）、７．３５２（６．６２）、７．３５５（３．５５）、７．３５９（１．２５）、７．３６５（３．６６）、７．３６９（１５．６５）、７．３７２（６．１２）、７．３８３（２．９９）、７．３８７（９．４４）、７．３９０（３．０２）、７．４４２（０．４０）、７．４４７（２．２９）、７．４５１（１．８６）、７．４５７（９．３５）、７．４６１（４．６０）、７．４６８（９．９７）、７．４７５（７．４４）、７．４８１（２．９９）、７．４８５（６．２５）、７．４９１（０．７０）。

中間体１２６
２−［４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−［４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．４１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）中溶液を、炭酸セシウム（２．６９ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（１．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で終夜攪拌した。混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物３６０ｍｇ（２０％）をそれの位置異性体（３２０ｍｇ、１８％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１４）：Ｒ_ｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００７（１．０８）、０．３１７（２．０７）、０．３２６（８．２４）、０．３２９（７．１６）、０．３３６（７．９８）、０．３３８（７．８８）、０．３４７（２．６９）、０．４５３（２．７２）、０．４６１（６．８０）、０．４６４（６．６４）、０．４６９（３．６８）、０．４７７（７．０６）、０．４８１（６．４１）、０．４９０（２．０４）、１．２３７（０．６６）、１．２４２（０．９８）、１．２５２（１．８１）、１．２５８（１．７２）、１．２６１（１．４４）、１．２６８（２．７４）、１．２７４（１．４５）、１．２７７（１．６２）、１．２８３（１．６９）、１．２９２（０．８４）、１．２９８（０．５５）、２．０８８（１．２４）、２．５２０（０．７７）、２．５２３（０．９２）、２．５６６（０．５４）、３．３２７（１６．００）、４．０４２（１３．０４）、４．０５６（１２．６６）、４．２２３（１．４６）、４．２３８（２．３１）、４．２５２（１．４２）、４．９８０（０．８９）、４．９８３（０．８８）、５．００１（０．９２）、５．００４（０．９５）、５．０４８（０．９０）、５．０５２（０．８６）、５．０８２（１．０２）、５．０８６（０．９３）、５．７３２（０．５６）、５．７５２（０．７４）、５．７６６（０．７５）、５．７８７（０．４９）、７．３３９（２．４５）、７．３４５（７．１４）、７．３４８（２．７３）、７．３５７（５．６５）、７．３６２（１４．６６）、７．３６６（３．２４）、７．３７６（３．５６）、７．３８０（７．５２）、７．３８６（０．８６）、７．８９９（１．８４）、７．９０４（１．１１）、７．９１３（８．２２）、７．９１７（４．９８）、７．９２４（８．８７）、７．９２８（６．２４）、７．９３１（７．７７）、７．９３７（３．２３）、７．９４２（６．８５）、７．９４８（０．７８）、８．００２（１．１６）、８．００９（９．６８）、８．０１５（１０．４２）、８．０２０（１０．５２）、８．０２７（１３．７２）、８．０３４（２．００）、８．０８２（１．５４）、８．０８３（１．７９）、８．０９２（１３．１３）、８．０９７（１２．１３）、８．１０２（１１．５１）、８．１０９（１０．１２）、８．１１４（２．４８）、８．１１９（０．６９）。

中間体１２７
４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−［４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３６０ｍｇ、９０９μｍｏｌ）のエタノール（８．４ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）中溶液を、ヒドラジン１水和物（２２０μＬ、４．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃で終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。水溶液を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相を１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、所望の粗生成物を得た（２３６ｍｇ、７９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３４８（１．４９）、０．３６１（６．５１）、０．３７３（７．６７）、０．３８５（２．４５）、０．４０５（０．６１）、０．４２３（０．７０）、０．４４０（２．３１）、０．４５０（５．６３）、０．４７０（６．１４）、０．４８５（１．４５）、０．８７５（１．５９）、０．８９４（３．５５）、０．９１２（１．８４）、１．１８５（０．８２）、１．１９８（１．５７）、１．２０５（１．４５）、１．２１６（２．２８）、１．２２９（１．４８）、１．２３４（１．６０）、１．２４６（０．８７）、１．２６３（０．７３）、１．２８１（１．０３）、１．３００（１．００）、１．３１９（０．５５）、１．６５３（０．７７）、１．６７２（１．０７）、１．６９０（０．７２）、３．８４３（１１．３７）、３．８６０（１１．２０）、３．９１６（１．０３）、３．９３４（１．８３）、３．９５１（０．９８）、５．５０３（１６．００）、５．５４１（０．６８）、７．２２１（５．３８）、７．２４４（１０．５９）、７．２６６（５．４０）、７．７８５（１．９２）、７．７９３（６．１８）、７．７９８（３．８９）、７．８０７（７．８９）、７．８１５（６．６２）、７．８２４（３．０７）、７．８２９（５．４４）。

中間体１２８
２−［１−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−［５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．２６ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）中溶液を、炭酸セシウム（２．５６ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（１．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で終夜攪拌した。混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物５１３ｍｇ（３０％）を、それの位置異性体（８４８ｍｇ、４８％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．４３）、０．０９２（０．６７）、０．１０３（２．７７）、０．１０６（２．４７）、０．１１８（２．８６）、０．１２９（０．８５）、０．３８７（０．８３）、０．３９８（２．２０）、０．４０２（２．３３）、０．４０７（１．２４）、０．４１８（２．３３）、０．４２２（２．３２）、０．４３３（０．７４）、１．０４６（０．５１）、１．０５３（０．５１）、１．０６５（０．８２）、１．０７７（０．４９）、１．０８３（０．４９）、１．７９４（１６．００）、１．９８９（０．６９）、２．４６０（０．４１）、２．５２４（０．５３）、３．９１４（４．１３）、３．９３２（４．０８）、４．０５６（０．４５）、４．０７４（０．６３）、７．３７６（１．８９）、７．３９８（４．３５）、７．４２０（２．６０）、７．５２８（０．４７）、７．５４４（２．６８）、７．５５０（１．５４）、７．５５８（２．７９）、７．５６６（２．４４）、７．５７４（０．９１）、７．５８０（１．９４）、７．９３６（２．６０）、７．９４４（２．９８）、７．９５０（２．９５）、７．９５８（４．８７）、７．９６７（０．９０）、７．９８８（０．７８）、７．９９８（４．４５）、８．００５（２．７０）、８．０１２（２．７６）、８．０１９（２．３１）。

中間体１２９
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−［３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．２６ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）中溶液を炭酸セシウム（２．５６ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（１．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で終夜攪拌した。混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物８４８ｍｇ（４８％）を、それの位置異性体（５１３ｍｇ、３０％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１３０
１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．７０ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）のエタノール（９０ｍＬ、１．５ｍｏｌ）中溶液を、ヒドラジン１水和物（２．４ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃で終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を１．０Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濃縮して、所望の生成物（２．３７ｇ、９６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３３０（０．４８）、０．３４２（１．９３）、０．３４６（１．９５）、０．３５４（２．３３）、０．３５７（２．１２）、０．３６７（０．９３）、０．４１１（０．９２）、０．４２０（１．８０）、０．４２４（１．５３）、０．４３１（１．１９）、０．４４０（２．０１）、０．４４４（１．５３）、０．４５６（０．５５）、１．１８０（０．４７）、１．１８８（０．４５）、１．２００（０．７５）、１．２１２（０．４４）、１．２１７（０．４４）、１．９７５（１６．００）、３．７８７（４．０４）、３．８０４（３．９８）、４．９０５（４．３０）、７．１６４（２．０１）、７．１７０（０．７０）、７．１８１（０．９１）、７．１８７（４．１２）、７．１９２（０．８８）、７．２０４（０．７４）、７．２０９（２．２３）、７．５７８（２．２２）、７．５８４（０．９４）、７．５９３（２．４５）、７．６０１（２．２７）、７．６０９（０．８３）、７．６１５（２．００）。

中間体１３１
１−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５１７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のエタノール（１１ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）中溶液を、ヒドラジン１水和物（３３０μＬ、６．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃で終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を１．０Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濃縮して、所望の生成物（３１４ｍｇ、７７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．０１９（０．７３）、−０．００８（３．１４）、０．０１８（０．７３）、０．３０４（０．８０）、０．３１５（２．２８）、０．３１８（２．１７）、０．３２４（１．０８）、０．３３５（２．３４）、０．３５０（０．６６）、０．７０３（０．５７）、０．７２１（１．３１）、０．７３９（０．６９）、０．９４１（０．５６）、０．９４８（０．５２）、０．９６１（０．８２）、０．９７３（０．４８）、０．９７８（０．５０）、１．５３０（０．４０）、１．７２８（４．３７）、１．７３３（１６．００）、３．３１７（５．５４）、３．５６０（４．３０）、３．５７７（４．２３）、３．６８１（０．６９）、４．４８３（４．４０）、７．２９０（１．１５）、７．３１２（４．０２）、７．３３４（４．２２）、７．３３９（３．９３）、７．３５３（３．４６）、７．３６０（１．７５）、７．３６９（０．６１）、７．３７５（０．９８）。

中間体１３２
２−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．５０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３２ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）中溶液を、炭酸セシウム（４．８６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で終夜攪拌した。追加の１当量の２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．９９ｍＬ、７．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で４時間再度攪拌した。混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル６０：１、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ）によって精製して、所望の生成物１．２０ｇ（４０％）を、それの位置異性体（６５５ｍｇ、２２％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．８９７（７．２４）、０．９１６（１６．００）、０．９３５（７．１４）、２．０７４（２．４９）、２．４４１（２．１４）、２．４６０（６．２６）、２．４７８（６．４８）、２．５２４（０．７３）、４．５７２（２．０２）、４．５８１（２．１７）、４．６０８（４．０５）、４．６１８（４．０２）、４．６４５（２．０３）、４．６５４（１．８０）、６．１０９（０．６７）、６．１１９（１．３２）、６．１２８（０．５７）、６．２４６（１．２８）、６．２５６（２．６５）、６．２６５（１．２０）、６．３８４（０．５９）、６．３９３（１．２１）、６．４０３（０．５９）、７．２９３（４．３３）、７．３１６（８．５２）、７．３３８（４．４６）、７．７０６（５．０２）、７．７１２（２．３９）、７．７２０（５．５０）、７．７２８（４．９２）、７．７３７（２．０２）、７．７４２（４．２２）、７．９６６（０．８７）、７．９７５（５．０５）、７．９８２（５．５２）、７．９８８（５．６１）、７．９９６（７．７１）、８．００６（１．２９）、８．０４２（１．５４）、８．０５２（８．３３）、８．０５９（５．７３）、８．０６６（５．４５）、８．０７３（４．６５）、８．０８２（０．４２）。

中間体１３３
２−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．５０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３２ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）中溶液を、炭酸セシウム（４．８６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で終夜攪拌した。追加の１当量の２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．９９ｍＬ、７．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で４時間再度攪拌した。混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル６０：１、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ）によって精製して、所望の生成物６５５ｍｇ（２２％）を、それの位置異性体（１．２０ｇ、４０％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１３４
１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．２０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）中溶液を、ヒドラジン１水和物（７３０μＬ、１５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃で終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を１．０Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濃縮して、所望の生成物（８００ｍｇ、９８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．９８１（７．３２）、０．９９９（１６．００）、１．０１８（７．２６）、２．４２８（６．８１）、２．４４６（６．５６）、２．４６５（２．２０）、４．３５５（２．４８）、４．３６６（２．６３）、４．３９１（４．８５）、４．４０２（４．８１）、４．４２７（２．４７）、４．４３８（２．２３）、５．１４７（１１．４５）、６．１４７（０．７１）、６．１５８（１．４０）、６．１６９（０．６４）、６．２８６（１．３９）、６．２９７（２．８０）、６．３０７（１．３０）、６．４２５（０．６６）、６．４３５（１．３２）、６．４４６（０．６４）、７．１９０（４．２２）、７．２１２（８．４７）、７．２３４（４．５６）、７．５４９（５．２５）、７．５５４（２．６８）、７．５６３（６．０４）、７．５７１（５．３８）、７．５８５（４．４６）。

中間体１３５
１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

２−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（６５５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）中溶液を、ヒドラジン１水和物（４００μＬ、８．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃で終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を、１．０Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濃縮して、所望の生成物（４７０ｍｇ、定量的）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．５８）、０．８９４（４．６５）、０．９１３（１０．８０）、０．９３２（４．９５）、２．１５１（１．４１）、２．１７０（４．３５）、２．１８９（４．２４）、２．２０７（１．３０）、３．９９２（１．４１）、４．００２（１．５０）、４．０２８（２．８７）、４．０３８（２．８８）、４．０６３（１．４４）、４．０７４（１．３３）、４．６７０（５．６４）、６．０２１（０．４２）、６．０３１（０．８９）、６．１５９（０．８２）、６．１７０（１．７９）、６．１８０（０．８２）、６．３０９（０．８６）、６．３１９（０．４１）、７．３１０（０．４４）、７．３１９（０．４４）、７．３３４（９．３３）、７．３５３（１６．００）。

中間体１３６
エチル４−クロロ−１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート

エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４８０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８．８ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）中溶液を、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（２８８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で２日間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物２４０ｍｇ（６３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（２．１２）、０．００８（１．０７）、１．２４０（４．６０）、１．２５８（９．３７）、１．２７６（４．５３）、２．３２２（１６．００）、２．５２４（０．５８）、４．３５９（１．５５）、４．３７７（４．５４）、４．３９５（４．４５）、４．４１３（１．４１）、８．００８（３．３１）、８．９４７（３．５０）。

中間体１３７
２−［１−（シクロブチルメチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．００ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２６ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）中溶液を炭酸セシウム（３．８９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロブタン（１．７８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（方法：カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒＝ジクロロメタン（１００％））を用いて精製して、所望の生成物９０４ｍｇを、それの位置異性体（３２０ｍｇ、１３％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．４８）、０．００８（１．２５）、０．８８９（６．８３）、０．９０８（１６．００）、０．９２６（７．１２）、１．７１０（０．７１）、１．７１６（０．９１）、１．７３２（３．３５）、１．７４４（７．４１）、１．７５２（６．０１）、１．７５８（４．７２）、１．７６１（４．９７）、１．７７４（１．９８）、１．７９１（１．３３）、１．７９８（０．８９）、１．８１７（０．６６）、１．８６４（０．４１）、１．８７９（０．８１）、１．８９２（１．５８）、１．９０３（２．６４）、１．９０８（２．２０）、１．９１８（２．７５）、１．９２４（３．４４）、１．９３４（１．０６）、１．９３８（０．９９）、１．９４８（０．４２）、２．０７４（０．９４）、２．４０６（１．８８）、２．４２５（５．８３）、２．４４３（５．７１）、２．４６２（１．７７）、２．５２４（０．４５）、２．６９１（０．４７）、２．７１０（１．２６）、２．７２９（１．３９）、２．７４２（０．９２）、２．７４７（１．０８）、２．７６６（０．５５）、４．００１（８．８１）、４．０１９（８．６３）、７．２６７（４．０４）、７．２８９（８．３７）、７．３０６（１．５７）、７．３１１（４．５０）、７．３１８（０．５１）、７．６７２（０．５９）、７．６８０（４．６６）、７．６８５（２．０６）、７．６９４（５．１５）、７．７０２（４．８６）、７．７１０（１．８７）、７．７１６（４．２３）、７．７２３（０．４９）、７．９７３（０．５１）、７．９８２（４．８４）、７．９８９（５．３３）、７．９９６（５．３９）、８．００３（７．８８）、８．０１３（１．２０）、８．０４９（１．１５）、８．０５９（８．０２）、８．０６７（５．２７）、８．０７３（５．３６）、８．０８１（４．６６）、８．０９０（０．４０）。

中間体１３８
１−（シクロブチルメチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−［１−（シクロブチルメチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（９００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（２８０ｍＬ、４．８ｍｏｌ）中溶液を、ヒドラジン１水和物（５４０μＬ、１１ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物（５７８ｍｇ、８５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．９７６（７．３０）、０．９９５（１６．００）、１．０１３（７．２７）、１．０４９（０．６５）、１．０６８（１．２８）、１．０８７（０．５９）、１．７７２（１．１０）、１．７８０（１．９９）、１．７９８（４．８４）、１．８１６（８．４２）、１．８２５（７．９５）、１．８４０（３．６３）、１．８５１（１．３７）、１．８５８（１．６７）、１．８６７（１．０９）、１．８８８（０．４５）、１．９０８（０．７２）、１．９３４（１．９３）、１．９４５（３．４４）、１．９５０（４．１０）、１．９６６（３．２６）、２．００２（０．４２）、２．３９７（２．３２）、２．４１５（６．７３）、２．４３４（６．５３）、２．４５３（２．１７）、２．５７５（０．５１）、２．６８９（０．６４）、２．７０７（１．４５）、２．７２４（１．７９）、２．７４５（１．３１）、２．７６４（０．７１）、３．９１０（９．９１）、３．９２８（９．５１）、４．１０２（０．８０）、４．１２０（０．６８）、４．８９２（１１．０１）、７．１６０（４．１７）、７．１８２（８．３４）、７．２０４（４．５２）、７．２３６（０．４０）、７．２５８（０．７９）、７．２８０（０．５０）、７．５２３（０．９６）、７．５３０（５．２９）、７．５３６（２．５５）、７．５４５（６．０７）、７．５５２（５．５１）、７．５６１（２．５８）、７．５６６（５．０７）、７．６２９（０．７９）、７．６３６（０．４３）、７．６４４（０．６６）、７．６５１（０．５９）、７．６６６（０．４６）、１０．０８５（０．４９）。

中間体１３９
４−［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

４−（５−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（６．８０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）及び２−ベンゾフラン−１，３−ジオン（７．６２ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を酢酸（１５０ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物を加熱して１２０℃浴温として終夜経過させた。冷却して環境温度とした後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、沈殿固体を濾過によって回収し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでさらに洗浄し、終夜真空乾燥し、乾燥機中、減圧下に４０℃でさらに乾燥して、所望の生成物（１１．７ｇ、収率１０４％、ＮＭＲに基づいて２４％ＡｃＯＨを含んでいた）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．６２）、０．００８（１．３２）、１．９０９（１２．３７）、２．０５９（１６．００）、２．３６７（０．４３）、２．５２４（１．０９）、２．７１１（０．４２）、７．８４２（４．０６）、７．８６３（５．２９）、７．９４５（２．９６）、７．９５３（３．６２）、７．９５９（３．９５）、７．９６７（５．３１）、７．９７６（１．６１）、８．００２（６．３６）、８．００８（６．３５）、８．０２２（７．３４）、１３．６４８（３．２２）。

中間体１４０
４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリルとの混合物としての４−［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル（１４．１ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１４０ｍＬ、１．８ｍｏｌ）中溶液を、−２０℃で炭酸セシウム（２７．９ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（５．３ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を昇温させて環境温度とし、２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を水（２回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。位置異性体の分離が、アセトニトリルとの磨砕によって部分的に可能であった：純粋な４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル１．５２ｇ（８％、純度９２％）、純粋な−［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル０．１９ｇ（１％）及び位置異性体混合物５．７５ｇ（３１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１、４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル）：Ｒ_ｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１、４−［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル）：Ｒ_ｔ＝１．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１４１
４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル

４−［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル／４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル約１：１（５．８５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ、２．６ｍｏｌ）中溶液を、ヒドラジン１水和物（４．２ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２．５時間還流した。冷却して室温とした後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。位置異性体混合物３．２ｇを位置異性体に分離して（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、５μＭ、２５０×２０ｍｍ、流量：１５ｍＬ／分、ｎ−ヘプタン／エタノール３０／７０）、所望の生成物２．３０ｇ（６３％）をそれの位置異性体（６８０ｍｇ、１９％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．０６６（１１．０６）、３．４２２（０．６６）、５．０９１（３．２８）、７．８１０（１６．００）。

中間体１４２
４−（３−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル

４−［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル／４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル約１：１（５．８５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ、２．６ｍｏｌ）中溶液をヒドラジン１水和物（４．２ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２．５時間還流した。冷却して室温とした後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。位置異性体混合物３．２ｇを位置異性体に分離し（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、５μＭ、２５０×２０ｍｍ、流量：１５ｍＬ／分、ｎ−ヘプタン／エタノール３０／７０）、所望の生成物６８０ｍｇ（１９％）をそれの位置異性体（２．３０ｇ、６３％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．８１８（１６．００）、２．０９１（０．４２）、３．３６７（２．３８）、４．５７２（４．３９）、７．５７１（４．２９）、７．５７５（１．５５）、７．５８４（１．７３）、７．５８８（４．５２）、７．５９１（０．８８）、７．９４６（１．０５）、７．９４９（４．６６）、７．９５３（１．５７）、７．９６３（１．６３）、７．９６６（４．１３）、７．９７０（０．７５）。

中間体１４３
４−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル

３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５．００ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）及び（４−シアノフェニル）ボロン酸（５．２１ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）中溶液を無水酢酸銅（９．６５ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（２９ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブス（７．９３ｇ）で処理した。混合物をアルゴン雰囲気下に環境温度で２日間攪拌した。混合物を珪藻土層で濾過し、残ったフィルターケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル４０：１、カラム： ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ）によって精製して、所望の生成物２．６０ｇ（３０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．６２５（１６．００）、７．７９７（０．４９）、７．８０２（３．４８）、７．８０７（１．２４）、７．８１９（１．３３）、７．８２４（４．１３）、７．８２９（０．６３）、８．０７６（０．５９）、８．０８１（３．９７）、８．０８６（１．２８）、８．０９８（１．１７）、８．１０３（３．３５）、８．１０９（０．４９）。

中間体１４４
４−（４−アミノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル

４−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２．６０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液を、塩酸水溶液（２０ｍＬ、１２Ｍ、２４０ｍｍｏｌ）及び鉄（３．００ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２時間還流させた。反応混合物を濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物１．７０ｇ（６３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．０７４（０．７３）、２．１０７（１６．００）、２．２８３（１４．８４）、２．４０９（０．４１）、３．８４８（１．７２）、３．８５８（２．５３）、７．６１３（０．４３）、７．６３４（０．４５）、７．６６３（３．４５）、７．６８５（４．１０）、７．８５８（３．８３）、７．８７９（３．０１）、７．９８８（０．６３）、８．００９（０．４４）。

中間体１４５
４−（３−アミノ−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル

４−（２−シアノブタノイル）ベンゾニトリル（３．８８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ、８６０ｍｍｏｌ）中溶液を、ヒドラジン水和物（１：１）（１．１ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）で処理し、終夜還流させた。冷却して環境温度とした後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。エタノールを減圧下に除去し、生じた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を得た（４．０６ｇ、９８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．０２２（８．３０）、１．０４０（１６．００）、１．０５８（７．７８）、２．４５２（３．４０）、２．４７０（８．８４）、２．４８９（９．６３）、４．６５０（１．６４）、７．６９５（５．４７）、７．７１３（６．０４）、７．８５９（７．６０）、７．８７８（５．８７）、１１．７９０（２．６７）。

中間体１４６
４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル

４−（３−アミノ−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（３．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）及び２−ベンゾフラン−１，３−ジオン（３．１４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍＬ、４４０ｍｍｏｌ）で処理し、１４０℃で終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を水で希釈した。生じた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物４．９２ｇ（９８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．９５０（５．５５）、０．９６８（１１．７３）、０．９８７（５．７１）、１．９１９（１６．００）、７．８３３（３．９２）、７．８５３（４．７３）、７．９６０（３．８４）、７．９６８（５．０２）、７．９７４（５．６０）、７．９８１（６．０７）、７．９９２（２．２８）、８．００６（５．０９）、８．０２７（９．４０）、８．０４８（３．５１）、１３．６５６（１．３６）。

中間体１４７
４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル

４−［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（２．００ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液を炭酸セシウム（３．８１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を水（２回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ、ジクロロメタン／酢酸エチル）を用いて精製して、所望の生成物４８０ｍｇ（２３％）をそれの位置異性体（６５０．５ｍｇ、３１％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．８１１（７．１８）、０．８２６（１６．００）、０．８４２（７．１４）、１．１７８（０．７０）、１．９９２（１．３９）、２．２６０（１．８４）、２．２７５（５．５８）、２．２９０（５．４２）、２．３０５（１．６７）、３．３３１（９．５２）、７．７６８（７．９７）、７．７７２（２．８７）、７．７８２（３．２７）、７．７８５（８．９１）、７．９４５（０．４０）、７．９４８（０．５６）、７．９５５（５．１６）、７．９６１（５．４２）、７．９６６（５．１１）、７．９７２（７．７５）、７．９８０（１．１１）、８．０１２（１．０１）、８．０１３（１．１３）、８．０２１（８．２９）、８．０２７（５．６３）、８．０３２（６．５９）、８．０３７（１１．９６）、８．０４６（１．０３）、８．０５０（３．１０）、８．０５４（７．８８）。

中間体１４８
４−［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

４−［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（２．００ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）中溶液を炭酸セシウム（３．８１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を水（２回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ、ジクロロメタン／酢酸エチル）を用いて精製して、所望の生成物６５０．５ｍｇ（３１％）をそれの位置異性体（４８０ｍｇ、２３％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１４９
４−（５−アミノ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル

４−［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（６４３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のエタノール（６．５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）中溶液を、ヒドラジン１水和物（４４０μＬ、９．０ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物３７９ｍｇ（９３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．０１０（１．２９）、０．９９１（５．７０）、１．０１０（１２．５６）、１．０２８（６．３２）、２．４６０（１．９９）、２．４７８（５．７９）、３．３２４（１６．００）、５．０５９（１２．１２）、７．７２６（５．５７）、７．７４６（１０．３７）、７．７９４（８．７３）、７．８１４（５．２１）。

中間体１５０
４−（３−アミノ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル

４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル（４７５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）中溶液を、ヒドラジン１水和物（３２０μＬ、６．７ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物２５５ｍｇ（８３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．９１９（７．４１）、０．９３７（１６．００）、０．９５６（７．９６）、０．９９９（０．６６）、２．２０４（２．５９）、２．２２２（７．３９）、２．２４１（７．２０）、２．２５９（２．４３）、３．３３０（１４．８８）、３．５０６（０．６２）、３．５３９（０．７３）、３．５５６（０．４３）、４．５２６（１３．１３）、７．５４４（８．７４）、７．５６４（９．２７）、７．９４５（８．７８）、７．９６５（７．８３）。

中間体１５１
４−［シアノ（メトキシ）アセチル］ベンゾニトリル

エチル４−シアノベンゾエート（１０．０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）及びメトキシアセトニトリル（８．５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ、１．８ｍｏｌ）中溶液を、ビス−（トリメチルシリル）−リチウムアミド、１，０Ｍテトラヒドロフラン中溶液（１２０ｍＬ、１．０Ｍ、１２０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で終夜攪拌した。混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。水相を塩酸水溶液で酸性とし、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物９．２０ｇ（５２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝１９９［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．０１）、０．００８（１．０８）、１．９０９（０．７７）、２．５２４（０．８２）、３．２４６（１．４４）、３．２９１（１．０２）、３．３２０（１０．４８）、３．３４７（０．７９）、３．３５３（０．５８）、３．３７８（０．７０）、３．３８５（０．６０）、３．４０１（２．６９）、３．４５１（０．４４）、３．４８８（３．５７）、３．５１０（４．２８）、３．５６５（１２．４６）、３．６２９（０．４５）、３．７１６（０．６２）、３．７２７（１．６９）、３．７５７（０．９０）、３．７８０（４．１３）、３．９３５（９．１９）、４．３６４（０．７０）、５．０８１（０．８１）、５．２１７（１．０７）、６．３５３（１．３３）、７．７４６（０．９０）、７．７６２（３．３３）、７．７６７（２．２２）、７．７８３（３．８２）、７．８１０（１１．３２）、７．８１５（４．７４）、７．８２７（５．１０）、７．８３２（１６．００）、７．９２５（３．０７）、７．９３０（１．４４）、７．９４０（１５．７４）、７．９４５（７．０５）、７．９５７（４．４０）、７．９６２（１１．０９）、７．９７２（４．４０）、７．９８９（２．３３）、７．９９４（６．３６）、７．９９８（２．８０）、８．０１０（１．８０）、８．０２０（１．５１）、８．０４０（０．７４）、８．０６５（１．９６）、８．０７３（５．６３）、８．０７８（２．１６）、８．０８１（１．５４）、８．０８７（３．６６）、８．０９５（３．８３）、８．１１３（１．６０）、８．１３５（０．６２）、８．１５３（２．４４）、８．１７５（１．４９）、８．６５３（１．００）、８．６９１（０．８６）、８．７３９（０．６８）、１１．１６８（４．１８）、１３．５６１（０．４２）。

中間体１５２
４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル

４−［シアノ（メトキシ）アセチル］ベンゾニトリル（９．２０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）のエタノール（３４０ｍＬ、５．９ｍｏｌ）中溶液を、ヒドラジン水和物（１：１）（４．５ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）で処理し、２時間還流させた。冷却して環境温度とした後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。エタノールを減圧下に除去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物５．８８ｇ（５８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．１７５（０．５７）、１．１９５（０．４９）、１．２５２（０．５４）、１．９８９（０．９３）、３．１９６（０．６３）、３．３３５（０．５４）、３．６３３（１．２４）、３．６４１（２．４８）、３．６６６（１６．００）、３．７６２（１．９２）、４．６５５（１．３４）、４．９０６（０．４９）、７．４１４（０．５４）、７．４３５（０．５７）、７．５５８（０．７１）、７．５８０（０．８９）、７．６６０（０．５０）、７．６６５（０．４１）、７．６８２（０．７３）、７．６８７（０．５１）、７．７２７（１．０１）、７．７４９（１．０７）、７．７５４（１．２０）、７．７７１（０．８７）、７．７７６（０．９６）、７．８７９（４．７７）、７．９０９（４．０１）、７．９２８（３．６５）、７．９５１（２．９９）、７．９５９（２．９０）、８．００８（０．８４）、８．０２９（０．４４）、９．７８４（０．５１）、１１．８９９（１．２１）。

中間体１５３
３−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド

丸底フラスコに、３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１．００ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（７２２ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４９．４ｍｇ、５３．９μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７２．０ｍｇ、１２４μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）ピリミジン（０．８６５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ＳＦＣ ２５０×２０ｍｍ、流量：８０ｍＬ／分、定組成二酸化炭素／２−プロパノール８０／２０）によって精製して、所望の生成物（２６７ｍｇ、収率１６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１５４
３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イルアセテート

アルゴン雰囲気下に、シクロペンタン−１，３−ジオン（１８．０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かし、ピリジン（１５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を加えた。塩化アセチル（１４ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を注射器によってゆっくり加え、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。氷冷水を加え、相を分離した。有機相を塩酸水溶液（１Ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水でさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。そうして得られた生成物（２３．３ｇ、収率９０％）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．３５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．２９１（１６．００）、２．３５１（２．４０）、２．３５６（１．６０）、２．３６３（２．４８）、２．３７０（１．７０）、２．３７５（２．８０）、２．７２３（１．５３）、２．７２７（１．９６）、２．７３５（１．６０）、２．７４０（１．６５）、２．７４７（１．６９）、２．７５２（１．４２）、６．０１１（１．０４）、６．０１５（２．０５）、６．０１９（１．１８）。

中間体１５５
２−アセチルシクロペンタン−１，３−ジオン

アルゴン雰囲気下に、３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イルアセテート（２３．３ｇ、１６６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３２ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）に溶かし、次に２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル（６．１ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。反応混合物を塩酸水溶液（１６０ｍＬ、１Ｍ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。より良好な相分離のため、少量の塩酸（Ｃｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ_３）を加えた。それを、ジクロロメタンでさらに抽出し、合わせた有機相抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、生成物（１９．２ｇ、収率８２％）を得て、それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝１３９［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ［ｐｐｍ］：２．５１２（０．７８）、２．５２７（１６．００）、２．５４１（１．０８）、２．７４０（１．０２）、２．７５５（１．０１）、２．７６９（０．７０）。

中間体１５６
１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）−オン

アルゴン雰囲気下に、４−クロロ−６−ヒドラジニルピリミジン（１１．３ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）及び２−アセチルシクロペンタン−１，３−ジオン（１０．０ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１４０ｍＬ）に懸濁させ、パラ−トルエンスルホン酸１水和物（６７９ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を浴温８５℃で軽い還流下に終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることでそれを反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３回）。抽出時に、不溶固体を濾去し、さらなる分析後に廃棄した。合わせた有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。二つの位置異性体を含む残留物を、６０℃でメタノール／アセトニトリル（１：１、８００ｍＬ）に溶かし、分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＺ ２０μ、５００×４００ｍｍ、流量３００ｍＬ／分、定組成勾配二酸化炭素／エタノール６０／４０、２５分ごとに１８ｍＬの重ね注入）によって精製して、所望の生成物（５．３６ｇ、収率２７％）をそれの位置異性体２−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４（２Ｈ）−オンとともに得た（下記参照）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．４７）、０．００８（０．４５）、２．３５０（１６．００）、２．３９４（１．７２）、２．５２３（０．４８）、２．９８３（２．１１）、２．９８９（１．７４）、２．９９６（２．３４）、３．００２（１．８４）、３．００８（２．３９）、３．３６８（２．２７）、３．３７４（１．７５）、３．３８１（２．２０）、３．３８７（１．６５）、３．３９３（１．９３）、７．９２９（３．５０）、９．００４（３．３０）。

中間体１５７
２−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４（２Ｈ）−オン

この中間体は、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）−オンの合成時に位置異性体として得られ、分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＺ ２０μ、５００×４００ｍｍ、流量３００ｍＬ／分、定組成勾配二酸化炭素／エタノール６０／４０、２５分ごとに１８ｍＬの重ね注入）によって精製して、所望の生成物を得た（２．５６ｇ、収率１３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．８４５（１６．００）、２．９１５（０．８８）、２．９１９（１．００）、２．９２８（２．０８）、２．９３３（１．５３）、２．９３９（１．５８）、２．９４８（２．９０）、２．９８０（２．８７）、２．９９５（１．４３）、３．０００（１．７９）、３．００９（０．９５）、３．１６２（０．４８）、３．１７５（０．５０）、８．０７８（３．７９）、９．０３６（３．７８）。

中間体１５８
４−［１−（２−シクロプロピルエチル）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル

アルゴン雰囲気下に、４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル（２．００ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．６８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（８．９ｍＬ）に懸濁させ、（２−ブロモエチル）シクロプロパン（１．３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。水を加え、濁った溶液を濾過した。油状残留物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。濾液及び水相を合わせ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をメタノール／アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かし、分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、流量：８０ｍＬ／分、定組成二酸化炭素／２−プロパノール８０／２０、２０分ごとの０．８ｍＬ注入）によって精製して、所望の生成物（２７０ｍｇ、純度６３％、収率７％）をそれの位置異性体４−［１−（２−シクロプロピルエチル）−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリルとともに得た（下記参照）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１４）：Ｒ_ｔ＝３．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１５９
４−［３−アミノ−１−（２−シクロプロピルエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル

４−［１−（２−シクロプロピルエチル）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル（２７０ｍｇ、６８１μｍｏｌ）をエタノール（６．４ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン１水和物（１７０μＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間加熱還流した。冷却して環境温度とした後、それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。残留物を濃縮して、所望の生成物（１６８ｍｇ、純度６７％、収率６２％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１６０
４−［１−（２−シクロプロピルエチル）−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

この化合物を、それの位置異性体４−［１−（２−シクロプロピルエチル）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリルの合成時に得た。分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、流量：８０ｍＬ／分、定組成二酸化炭素／２−プロパノール８０／２０、２０分ごとの０．８ｍＬ注入）による位置異性体の分離によって、標題化合物を得た（２６９ｍｇ、収率１１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．０６１（０．４６）、−０．０５２（１．６８）、−０．０４９（１．５７）、−０．０４２（１．７１）、−０．０３１（０．５０）、０．２７４（０．５１）、０．２８２（１．４２）、０．２８６（１．４０）、０．２９１（０．７０）、０．２９４（０．６９）、０．２９８（１．４９）、０．３０１（１．３７）、０．３１０（０．４８）、０．６１１（０．５１）、１．６１２（０．６１）、１．６２６（１．５５）、１．６４０（１．５３）、１．６５４（０．５９）、２．０７０（９．８３）、４．０７１（１．１８）、４．０８６（１．８７）、４．１００（１．１４）、７．９１８（１６．００）、７．９８１（１．７０）、７．９８８（１．７２）、７．９９２（１．７６）、７．９９８（２．４５）、８．０５８（２．６４）、８．０６５（１．８２）、８．０６９（１．８０）、８．０７５（１．６９）。

中間体１６１
４−［５−アミノ−１−（２−シクロプロピルエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

４−［１−（２−シクロプロピルエチル）−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（２６４ｍｇ、６６６μｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン１水和物（１６０μＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４．５時間加熱還流した。冷却して環境温度とした後、沈殿固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮して、所望の生成物（２０９ｍｇ、純度５７％、収率６７％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１６２
１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

エチル１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１７５ｍｇ、３４８μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）中溶液を水酸化リチウム水溶液（１．７ｍＬ、１．０Ｍ、１．７ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で終夜及び９０℃でさらに１日間攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで１回抽出した。有機相を廃棄した。水相を塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物７１．７ｍｇ（３７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．４９）、−０．００８（４．４２）、０．００８（３．９４）、０．１４６（０．４９）、０．２９８（３．１６）、０．３０９（３．３４）、０．４３７（３．５０）、０．４５６（３．６６）、０．９７５（５．１８）、０．９９３（１１．２２）、１．０１２（５．３６）、１．０４０（１．１８）、１．０５７（２．３６）、１．０７５（１．２０）、１．１７５（０．５６）、１．１８８（１．００）、１．１９４（０．９９）、１．２０６（１．４７）、１．２１８（０．９４）、１．２２４（０．９９）、１．２３５（０．６８）、１．９１０（１．０２）、２．３５７（１１．０３）、２．３７６（２．３２）、２．４４３（１．２７）、２．４６１（２．７９）、２．４７９（２．８８）、２．８１１（８．９７）、２．９１０（１６．００）、２．９３１（０．８０）、３．４３３（０．７０）、３．４５１（０．６８）、３．７９８（２．６８）、３．８１４（２．６４）、６．５６８（１．４４）、７．２５４（３．２７）、７．２７６（６．６５）、７．２９８（３．６８）、７．６７０（２．０１）、７．６８５（２．７６）、７．７０３（１．８９）、８．３１７（１．７６）、８．５２２（０．５７）、９．４６４（０．４５）、１２．６２７（０．９９）。

中間体１６３
Ｎ′−アセチル−１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボヒドラジド

１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６８．９ｍｇ、１４５μｍｏｌ）及びアセトヒドラジド（３２．２ｍｇ、４３５μｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）中溶液を、ＨＡＴＵ（８２．６ｍｇ、２１７μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７６μＬ、４３０μｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物９５．４ｍｇ（定量的）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１６４
１−（６−｛［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

エチル１−（６−｛［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１７７ｍｇ、３８３μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）中溶液を、水酸化リチウム水溶液（１．９ｍＬ、１．０Ｍ、１．９ｍｍｏｌ）で処理し、８５℃で終夜及び９０℃でさらに１日間攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで１回抽出した。有機相を廃棄した。水相を塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物５０．３ｍｇ（３０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．９７３（４．４８）、０．９９１（９．７８）、１．０１０（４．６７）、１．０３２（３．１９）、１．０４７（３．１７）、１．９１０（０．４９）、２．３６９（３．０６）、２．４４８（１．１３）、２．４６７（２．８５）、２．４８６（３．０６）、２．９１３（１６．００）、３．６４５（１１．４２）、７．２４８（２．４３）、７．２７０（５．０６）、７．２９２（２．８８）、７．６４９（１．９４）、７．６６４（２．５５）、７．６６９（２．４９）、７．６８４（１．８８）、８．５３６（０．７４）、９．５１９（０．９６）、１２．６３４（１．０８）。

中間体１６５
Ｎ′−アセチル−１−（６−｛［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボヒドラジド

１−（６−｛［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４３．８ｍｇ、１０１μｍｏｌ）及びアセトヒドラジド（２２．４ｍｇ、３０２μｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）中溶液をＨＡＴＵ（５７．４ｍｇ、１５１μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３μＬ、３００μｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物６５．１ｍｇ（定量的）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．４５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１６６
４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

４−［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（２．５０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）中溶液を炭酸セシウム（４．９６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で処理し、環境温度で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ、ジクロロメタン／酢酸エチル４０：１）によって精製して、所望の生成物１．４５ｇ（４８％）を、それの位置異性体（０．３０ｇ、１０％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．０７６（２．６７）、２．０８３（１６．００）、４．６３８（０．８４）、４．６４６（０．９１）、４．６６８（１．６９）、４．６７５（１．７３）、４．６９７（０．８４）、４．７０４（０．７５）、６．１７４（０．５７）、６．２７６（０．５５）、６．２８３（１．１４）、６．２９０（０．５４）、６．３９３（０．５０）、７．９２１（１．０３）、７．９２３（０．８１）、７．９２６（０．６０）、７．９３９（１０．０８）、７．９４３（１０．０２）、７．９５５（０．５５）、７．９５９（０．７６）、７．９６１（０．９７）、７．９７３（２．８１）、７．９７９（２．８９）、７．９８４（２．７３）、７．９９０（３．９６）、７．９９８（０．５５）、８．０００（０．４４）、８．０３９（０．４７）、８．０４１（０．５５）、８．０４９（４．２９）、８．０５４（２．９０）、８．０５９（３．０３）、８．０６６（２．７５）。

中間体１６７
４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル

４−［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（２．５０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）中溶液を、炭酸セシウム（４．９６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で処理し、環境温度で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ、ジクロロメタン／酢酸エチル４０：１）によって精製して、所望の生成物３００ｍｇ（１０％）をそれの位置異性体（１．４５ｇ、４８％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１６８
４−［５−アミノ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１．４５ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中溶液を、ヒドラジン１水和物（８９０μＬ、１８．５ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物９５０ｍｇ（９８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．４３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．０４２（１６．００）、３．３１７（０．８８）、４．４３３（１．０６）、４．４４０（１．１６）、４．４５７（２．１７）、４．４６４（２．２３）、４．４８１（１．１１）、４．４８８（１．０４）、５．２３８（５．９３）、６．２２６（０．６１）、６．３１１（０．６１）、６．３１８（１．２３）、６．３２５（０．６３）、６．４１０（０．５８）、７．７９６（２．３９）、７．８１０（６．５１）、７．８２７（６．４５）、７．８４１（２．４３）。

中間体１６９
４−［３−アミノ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル

４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル（３００ｍｇ、７６５μｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液をヒドラジン１水和物（１８６μＬ、３．８ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物１８０ｍｇ（９０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．７８２（１６．００）、４．０９４（０．８５）、４．１０５（０．９１）、４．１３０（１．７５）、４．１４０（１．７７）、４．１６６（０．８８）、４．１７６（０．８１）、４．７８７（４．３６）、６．０２１（０．５９）、６．１５０（０．５２）、６．１６０（１．１９）、６．１７０（０．５４）、６．２９８（０．５５）、７．５２８（３．９２）、７．５３３（１．４３）、７．５４５（１．４９）、７．５４９（４．３４）、７．９６１（４．２３）、７．９６５（１．４４）、７．９７７（１．３７）、７．９８２（３．８１）。

中間体１７０
１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン

アルゴン雰囲気下に４，６−ジクロロピリミジン（１．１５ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１．０３ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．５２ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（９．４ｍＬ）に溶かし、環境温度で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、それをさらに３０分間攪拌した。沈殿固体を濾過によって回収し、水でさらに洗浄した。次に、それを乾燥機で終夜真空乾燥して、所望の生成物を得た（１．２ｇ、収率６３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．６６０（１６．００）、７．６５８（１．４９）、７．６７０（１．５５）、７．６８０（１．５７）、７．６９１（１．６１）、７．９６３（２．０８）、８．７２６（１．６６）、８．７２９（１．５８）、８．７３７（１．６７）、８．７４１（１．５３）、８．９６１（１．６８）、８．９６３（１．３６）、８．９８２（１．７０）、８．９８５（１．４２）、８．９９２（２．４６）。

中間体１７１
１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン

アルゴン雰囲気下に、４，６−ジクロロピリミジン（１．１２ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１．００ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウムをジメチルホルムアミドに懸濁させ、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、それをさらに３０分間攪拌した。沈殿固体を濾過によって回収し、水でさらに洗浄した。次に、それを乾燥機で終夜真空乾燥して、所望の生成物を得た（１．５７ｇ、収率８５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．６３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．９９７（０．９７）、２．４６２（２．１５）、２．５６１（０．９３）、２．７００（１６．００）、２．７３３（０．８４）、２．７８５（１．４５）、２．８９２（０．７１）、３．００３（１．０１）、６．８９２（０．５４）、７．５４１（０．５３）、７．６６７（０．４４）、７．９６３（２．９０）、８．５１６（１．８７）、８．５２９（１．８４）、８．５９０（０．６６）、８．６１６（０．６３）、８．６４９（０．４６）、８．６６７（２．８１）、８．６８２（２．４３）、８．９４１（０．４４）、９．００１（０．４３）、９．０２３（３．１８）、９．２４５（３．８５）。

中間体１７２
４−クロロ−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン

アルゴン雰囲気下に、４，６−ジクロロピリミジン（１．８１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．９７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁させ、環境温度で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、それをさらに１５分間攪拌した。沈殿固体を濾過によって回収し、水でさらに洗浄した。次に、それを４０℃の乾燥機で終夜真空乾燥して、所望の生成物を得た（１．５８ｇ、収率６３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．３１６（１６．００）、２．３４３（０．２１）、２．７１１（１．１８）、６．４４５（０．２５）、６．５２５（２．４９）、６．５３１（２．６０）、７．８１７（０．２５）、７．８５７（３．２２）、７．９８８（０．２６）、８．５６９（２．２２）、８．５７５（２．４６）、８．９０５（３．２０）、８．９５７（０．２７）。

中間体１７３
４−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン

アルゴン雰囲気下に、１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロピリミジン（２．１９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．７９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）に懸濁させ、環境温度で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、それをさらに１５分間攪拌した。沈殿固体を濾過によって回収し、水でさらに洗浄した。次に、それを４０℃の乾燥機で終夜真空乾燥して、所望の生成物を得た（２．０２ｇ、収率７６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．４５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：６．７０５（９．３６）、６．７１０（１２．７６）、６．７１５（１０．３０）、７．９７８（１６．００）、８．０１１（１３．２５）、８．２５４（０．７６）、８．７０５（１２．４０）、８．７１１（１３．０１）、８．７３５（１．１７）、８．７４２（１．１８）、８．９６４（１２．８８）、８．９８８（０．７１）。

中間体１７４
４−クロロ−６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン

アルゴン雰囲気下に、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１３ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロピリミジン（１．２３ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．６９ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁させ、環境温度で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、それをさらに１５分間攪拌した。濁った混合物の濾過ができなかったことから、混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。そうして得られた所望の生成物（１．６ｇ、純度６２％、収率４６％）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．６６）、−０．００８（４．８９）、０．００８（５．４３）、０．１４６（０．６６）、２．３２９（０．８３）、２．３６７（１．０３）、２．６７１（０．９４）、２．７１１（１．０９）、２．７３２（８．８６）、２．８９２（１１．８６）、７．９５３（１．２０）、８．１０３（１６．００）、８．３４５（８．２３）、８．４８２（１４．１１）、８．５１０（１５．２３）、８．９６５（０．５１）、９．０６０（１２．１１）、９．１５７（５．９１）、９．１５９（６．７１）、９．３６２（１２．２０）、９．４０６（１１．７７）。

中間体１７５
３−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル

アルゴン雰囲気下に、エチル４−ブロモベンゾエート（７．１ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）及びプロパンニトリル（４．４ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（６３ｍＬ、１．０Ｍ、６３ｍｍｏｌ）を環境温度で滴下した。反応混合物を２時間攪拌したら、それ以上の変換は起こらなかった。追加のプロパンニトリル（１．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１７ｍＬ、１．０Ｍ、１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜攪拌した。水を加えることで反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を廃棄した。水相を塩酸水溶液でｐＨ１〜２の酸性とし、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。そうして得られた所望の生成物（９．１７ｇ、純度８５％、収率７５％）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．９２）、１．４５８（１０．７９）、１．４７６（１０．９１）、１．６６４（３．２３）、１．８５４（１６．００）、５．０９８（０．８９）、５．１１６（２．７１）、５．１３４（２．６９）、５．１５２（０．８９）、７．３５９（０．７７）、７．３８０（０．９３）、７．４８４（４．０７）、７．５０５（５．０５）、７．６７４（５．４６）、７．６９５（４．６２）、７．８１２（４．６７）、７．８３３（６．５８）、７．９３７（６．７１）、７．９５９（４．９３）、１０．９３６（１．０３）。

中間体１７６
３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

３−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル（６．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶かし、次にメチルヒドラジン（１．３ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンに再溶解した。それをセライトに負荷し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配６０／４０から０：１００）によって精製して、所望の生成物（５．５６ｇ、収率８３％）をそれの位置異性体（０．５３ｇ、８％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．９９（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、４Ｈ）。

中間体１７７
１−［１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン

４，６−ジクロロピリミジン（１．０８ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）及び１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（１．００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中溶液を炭酸セシウム（２．３６ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）で処理し、環境温度で１．５時間攪拌した。混合物を水で希釈し；生じた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物１．４０ｇ（７４％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．４６１（１５．８５）、２．９２２（１６．００）、２．９６８（１．３４）、７．９９０（２．９５）、９．０１４（３．３０）。

中間体１７８
１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン

マイクロ波バイアルに１−［１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン（５３０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５７０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（８．６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５８．１ｍｇ、６３．４μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７３．４ｍｇ、１２７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（２７０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（３０５ｍｇ、２６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１７９
３−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−オキソプロパンニトリル

エチル４−フルオロベンゾエート（４．４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８８ｍＬ、１．１ｍｏｌ）中溶液を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６２ｍＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、６２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を廃棄した。水相を塩酸で酸性とし、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物１０．０ｇ（８０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．５４分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ−Ｈ］⁻。

中間体１８０
３−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

３−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−オキソプロパンニトリル（４．５０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ、６９０ｍｍｏｌ）中溶液をヒドラジン水和物（１：１）（２．３ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）で処理し、終夜還流させた。冷却して環境温度とした後、混合物を氷水に投入した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物２．７０ｇ（３９％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．２８１（０．５８）、１．３５５（０．４８）、１．７１９（０．８３）、１．７８５（０．６５）、１．８４２（１．３５）、１．８５７（０．８３）、１．８８０（０．５６）、１．９１１（０．４１）、１．９３１（４．３４）、１．９３７（３．８７）、１．９５７（４．２１）、１．９７２（４．４０）、１．９８６（１．８７）、２．００４（４．１９）、２．０１９（０．６５）、２．０７４（０．６８）、２．０８６（２．７４）、２．１６８（０．５１）、３．６００（１．１４）、３．６１０（１．４５）、３．６３１（１６．００）、４．５９１（０．８５）、７．２３４（１．７７）、７．２５６（３．３８）、７．２７０（１．６５）、７．２７８（２．２３）、７．３０３（０．９５）、７．４１１（０．６４）、７．４２５（０．７４）、７．４３２（０．６３）、７．４４７（０．５０）、７．７５５（１．８５）、７．７６９（２．２２）、７．７７６（２．１２）、７．７９０（１．７１）、１０．４３０（１．００）。

中間体１８１
２−［３−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

３−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．９４ｇ、純度９０％、８．４３ｍｍｏｌ）及び２−ベンゾフラン−１，３−ジオン（１．８７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の酢酸（１７ｍＬ）中溶液を、１２５℃で終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、酢酸を減圧下に除去した。残った残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ、溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル１０：１）によって精製して、所望の生成物１．６０ｇ（５６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００８（０．４３）、２．０７４（３．１２）、３．６０７（１６．００）、７．３６３（１．９９）、７．３８５（３．７８）、７．４０８（１．９５）、７．８２３（２．２９）、７．８３７（２．６３）、７．８４５（２．３４）、７．８５９（１．９６）、７．９６５（２．３９）、７．９７３（２．８５）、７．９７８（２．９２）、７．９８６（３．８７）、７．９９６（１．０３）、８．０２２（０．９６）、８．０３２（３．７４）、８．０４０（２．７０）、８．０４６（２．４７）、８．０５４（２．０２）、１３．４８４（２．６２）。

中間体１８２
２−［３−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−［３−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．５８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中溶液を、炭酸セシウム（３．０５ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（５８０μＬ、９．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を水（２回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、ジクロロメタン／酢酸エチル４０：１）を用いて精製して、所望の生成物８４ｍｇ（５％）をそれの位置異性体（１０５ｍｇ、６％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）Ｒ_ｔ＝１．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．２７９（０．４３）、３．６１０（１６．００）、３．７１１（１３．８８）、３．８１８（１．０３）、３．８２２（１．２７）、３．９４５（０．４４）、７．２７１（１．５９）、７．２９３（３．３２）、７．３１５（１．８１）、７．８６４（１．８７）、７．８７８（２．１５）、７．８８６（２．１４）、７．９００（１．８１）、７．９９２（１．８４）、８．０００（２．０９）、８．００６（２．２４）、８．０１４（２．９７）、８．０２５（０．５３）、８．０６５（０．５０）、８．０７５（２．９５）、８．０８３（２．１７）、８．０８９（２．０９）、８．０９７（１．８０）。

中間体１８３
２−［５−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−［３−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．５８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中溶液を、炭酸セシウム（３．０５ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（５８０μＬ、９．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を水（２回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、ジクロロメタン／酢酸エチル４０：１）を用いて精製して、所望の生成物１０５ｍｇ（６％）をそれの位置異性体（８４ｍｇ、５％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．０７３（０．５４）、３．４６９（１６．００）、３．７８９（１３．１８）、７．３８６（１．５０）、７．４０８（３．０４）、７．４３０（１．６３）、７．６４３（１．８８）、７．６５７（２．２７）、７．６６２（１．９７）、７．６７８（１．５１）、７．９５８（１．６２）、７．９６６（２．１９）、７．９７１（２．１３）、７．９７９（２．７５）、８．０１４（０．６０）、８．０２５（２．９０）、８．０３２（２．１７）、８．０３９（１．８８）、８．０４６（１．５２）。

中間体１８４
３−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−［３−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（８４．０ｍｇ、２３９μｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中溶液を、ヒドラジン１水和物（５８μＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物５１．０ｍｇ（７５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．７２）、０．００８（０．６９）、１．０９１（０．４８）、３．５３７（１４．５９）、３．５９７（１６．００）、５．０３７（３．６２）、７．１６５（１．７４）、７．１７０（０．６５）、７．１８２（０．８３）、７．１８８（３．６５）、７．１９３（０．８３）、７．２０５（０．６７）、７．２１０（１．９５）、７．７８５（１．８１）、７．７９１（０．７７）、７．７９９（２．０２）、７．８０８（２．０１）、７．８１６（０．７５）、７．８２２（１．７８）。

中間体１８５
５−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

２−［５−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１０５ｍｇ、２９９μｍｏｌ）のエタノール（２．６ｍＬ）中溶液を、ヒドラジン１水和物（７３μＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物６７．０ｍｇ（６６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．７１４（０．４５）、３．３３１（１．３６）、３．４７１（１６．００）、４．５３９（１．９６）、７．３１０（１．８３）、７．３１３（０．８９）、７．３２７（３．９６）、７．３４１（０．９６）、７．３４５（２．２８）、７．４７６（２．２６）、７．４８１（１．２４）、７．４８８（２．５８）、７．４９４（２．２９）、７．５０１（１．０７）、７．５０５（１．９０）。

中間体１８６
エチル［１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセテート

４−クロロ−６−ヒドラジニルピリミジン（５．００ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ、１．２ｍｏｌ）中溶液を、エチル３−アセチル−４−オキソペンタノエート（６．４４ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）で処理し、終夜還流させた。冷却して室温とした後、沈殿を濾過によって回収し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物５．８４ｇ（５７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．１７１（４．９１）、１．１８８（１０．１５）、１．２０６（５．０４）、２．１８９（１６．００）、２．６１１（１４．６９）、３．３８３（１．４３）、３．４３０（０．７６）、３．４４９（０．６２）、４．０５８（１．６２）、４．０７６（４．８６）、４．０９４（４．７９）、４．１１２（１．５６）、７．８９８（３．１８）、８．８９７（３．５７）。

中間体１８７
エチル１−（６−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８４．０ｍｇ、４０９μｍｏｌ）、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１２０ｍｇ、４５０μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５２．２ｍｇ、４５０μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．８７ｍｇ、５．３２μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（７．１０ｍｇ、１２．３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（７．８ｍｇ、収率４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．０８）、０．００８（１．２３）、１．１９６（４．８３）、１．２１４（１０．４３）、１．２３２（５．０８）、１．８６６（１１．６２）、２．２７４（１４．２５）、２．３２７（０．６２）、２．６７０（０．６８）、３．６９１（１６．００）、４．２３９（１．５５）、４．２５７（４．８７）、４．２７５（４．８３）、４．２９２（１．４７）、６．７５１（４．７０）、７．３１２（０．９１）、７．３５８（２．０２）、７．３８０（４．５５）、７．４０２（２．６６）、７．５１５（２．５３）、７．５２１（１．１３）、７．５２９（２．８３）、７．５３７（２．３０）、７．５４６（０．９１）、７．５５１（１．９４）、８．４１７（２．６０）、９．６３０（１．７４）。

中間体１８８
エチル１−（６−｛［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８９．７ｍｇ、４０９μｍｏｌ）、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１２０ｍｇ、４５０μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５２．２ｍｇ、４５０μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．８７ｍｇ、５．３２μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（７．１０ｍｇ、１２．３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（４２ｍｇ、純度８０％、収率１８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１８９
４−クロロ−６−（４−フルオロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン

４，６−ジクロロピリミジン（１．２８ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（９８０ｍｇ、８．５９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．８０ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５．１ｍＬ）に懸濁させ、環境温度で終夜攪拌した。次に水を加え、反応混合物を１５分間さらに攪拌した。沈殿固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥機において４０℃で終夜乾燥させた。そうして得られた所望の生成物（１．５５ｇ、収率７４％）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．５４）、０．００８（０．４５）、２．２６３（１６．００）、２．２８２（０．５５）、２．６１７（９．６１）、２．６２２（７．８４）、２．６４６（０．３２）、２．６７３（１．２４）、７．８９４（２．７３）、７．９２３（０．２３）、８．９１４（３．２７）、８．９４８（０．２８）。

中間体１９０
２−メチル−３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンニトリル

アルゴン雰囲気下に、エチル４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（８．００ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）及びプロパンニトリル（３．７ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を水浴で冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（５３ｍＬ、１．０Ｍ、５３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を環境温度で２時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を廃棄し、水相を塩酸水溶液（１．０Ｍ）で酸性とした。酸性水相を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機相抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。そうして得られた所望の生成物（６．２１ｇ、収率７４％）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００８（０．６２）、１．４７４（８．８５）、１．４９２（８．９６）、１．６６８（３．２３）、１．８３７（１．４３）、１．８７０（１６．００）、１．９１０（２．１６）、５．１２９（０．７４）、５．１４７（２．２０）、５．１６５（２．１８）、５．１８３（０．７１）、７．４７０（３．３６）、７．４９１（４．２９）、７．５５３（１．２９）、７．５７５（３．８７）、７．５９７（３．５１）、７．６７２（４．９５）、７．６９４（４．０７）、８．０４０（０．２０）、８．０５５（０．１７）、８．０７７（０．１９）、８．１５１（４．９０）、８．１７３（４．５７）、８．２８２（０．３８）、８．３０５（０．３４）、１０．９７１（０．８８）。

中間体１９１
１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−メチル−３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンニトリル（３．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及び（シクロプロピルメチル）ヒドラジン・２塩酸塩（２．４５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２５ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物を還流下に３時間攪拌した。冷却して環境温度とした後、それを濃縮して最初の体積の１／３とし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注意深く加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機相抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。そうして得られた所望の生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた（３．６６ｇ、収率９２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００８（０．６２）、１．４７４（８．８５）、１．４９２（８．９６）、１．６６８（３．２３）、１．８３７（１．４３）、１．８７０（１６．００）、１．９１０（２．１６）、５．１２９（０．７４）、５．１４７（２．２０）、５．１６５（２．１８）、５．１８３（０．７１）、７．４７０（３．３６）、７．４９１（４．２９）、７．５５３（１．２９）、７．５７５（３．８７）、７．５９７（３．５１）、７．６７２（４．９５）、７．６９４（４．０７）、８．０４０（０．２０）、８．０５５（０．１７）、８．０７７（０．１９）、８．１５１（４．９０）、８．１７３（４．５７）、８．２８２（０．３８）、８．３０５（０．３４）、１０．９７１（０．８８）。

中間体１９２
２−メチル−３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンニトリル

アルゴン雰囲気下に、エチル４−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（３．３２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及びプロパンニトリル（１．６ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を水浴で冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（２４ｍＬ、１．０Ｍ、２４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を環境温度で２時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を廃棄し、水相を塩酸水溶液（１．０Ｍ）で酸性とした。酸性水相を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機相抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。そうして得られた所望の生成物（６．２１ｇ、収率７４％）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００８（０．３０）、１．１７５（０．２４）、１．４８２（２．７３）、１．５００（２．７６）、１．６７２（２．７６）、１．８４９（０．２２）、１．８９２（１６．００）、１．９０９（２．０６）、１．９８９（０．４５）、５．１７９（０．２４）、５．１９６（０．６９）、５．２１４（０．６８）、５．２３２（０．２４）、７．６３９（０．４８）、７．６５９（０．５８）、７．７５８（２．８２）、７．７７９（４．３７）、７．８４６（４．６９）、７．８６７（３．０９）、７．９７１（１．２６）、７．９９１（１．４７）、８．２００（１．４５）、８．２２０（１．２２）、１１．１０３（０．６３）。

中間体１９３
１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−メチル−３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンニトリル（１．２０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）及び（シクロプロピルメチル）ヒドラジン・２塩酸塩（１．０５ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１２ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物を還流下に３時間攪拌した。冷却して環境温度とした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注意深く加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機相抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。そうして得られた所望の生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた（１．５２ｇ、純度９０％、収率８７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３４７（０．６６）、０．３６０（２．５４）、０．３６３（２．５３）、０．３７２（２．９６）、０．３８４（１．０１）、０．４０７（０．３９）、０．４２７（１．０８）、０．４３５（２．２９）、０．４４６（１．５５）、０．４５５（２．５０）、０．４７１（０．５６）、１．１７５（０．１９）、１．１９４（０．４５）、１．２０５（０．６７）、１．２１２（０．６０）、１．２２４（０．９０）、１．２３６（０．６３）、１．２４２（０．５８）、１．２５４（０．２９）、１．３３７（０．２２）、１．３５２（０．２２）、１．６９３（０．２７）、１．７８０（０．１８）、１．８２５（０．１８）、１．９９０（０．１６）、２．０２４（１．１８）、２．０３８（１６．００）、２．１３５（０．４９）、２．４３２（０．４６）、３．８３０（４．４６）、３．８４７（４．３５）、５．００６（１．９５）、７．７０５（２．７６）、７．７２６（３．９６）、７．７７１（０．９８）、７．８０８（４．０９）、７．８２８（２．８０）、７．８４７（０．２８）、７．８６８（０．１８）、７．８９２（０．１９）、７．９０５（０．１９）、８．１５５（０．１７）。

中間体１９４
４−クロロ−６−［５−メチル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン

４，６−ジクロロピリミジン（１．０８ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、５−メチル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９００ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．３６ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（８．８ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。第２のバッチの４，６−ジクロロピリミジン（１．０８ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜再度攪拌した。水を加え、沈殿固体を濾過によって回収した。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配、次にジクロロメタン／メタノール８０／２０で洗浄）によって精製して、両方の異性体の混合物を得た。二つの位置異性体を分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、流量：２０ｍＬ／分、７分ごとに３０μＬの注入、ｎ−ヘプタン／エタノール定組成９９．５／０．５）によって分離して、所望の生成物を得た（１０４ｍｇ、収率６％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．２２３（１５．７２）、１．２４１（１６．００）、２．６７１（９．２９）、２．６７３（９．８６）、２．９０９（０．９２）、２．９２７（１．２２）、２．９４４（０．８９）、６．３５３（２．４５）、７．８９７（２．７４）、７．９００（２．９５）、８．８９９（２．４４）、８．９０１（２．６１）。

中間体１９５
エチル４−クロロ−１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート

アルゴン雰囲気下に、１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３１４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ）に溶かし、ナトリウムフェノレート（１１７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０．９ｍｇ、１１．９μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１５．９ｍｇ、２７．５μｍｏｌ）及びエチル４−クロロ−１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３６８ｍｇ、純度７５％、９１７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。次に、それを高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をシリカゲルに負荷し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から２０／８０）によって精製して、所望の生成物を得た（１７６ｍｇ、純度８０％、収率２７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）Ｒ_ｔ＝２．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．２６）、−０．００８（２．０４）、０．００８（２．２５）、０．１４６（０．３０）、０．２９９（２．８５）、０．３４６（０．５８）、０．３５８（０．６０）、０．４２３（３．１０）、０．４４２（３．６０）、１．１５８（０．６０）、１．１７５（１．０８）、１．１９０（１．５３）、１．２０７（１．４５）、１．２３１（６．００）、１．２４９（１１．５５）、１．２６７（５．９２）、１．３１５（０．６８）、１．３６３（０．４５）、１．３８０（０．２７）、１．３９８（７．００）、１．４２８（０．３６）、１．９６５（０．２１）、１．９８９（０．４４）、２．０００（２．８８）、２．０３６（１６．００）、２．１３０（０．２５）、２．１４７（０．２６）、２．１７７（０．２６）、２．２７１（２．１９）、２．３２８（０．９７）、２．３３３（０．８４）、２．３６７（０．３８）、２．３７５（０．５３）、２．３９４（０．２３）、２．６８０（１．６３）、２．７１１（０．４０）、３．５６８（０．４８）、３．８０２（０．７９）、３．８１９（０．９３）、３．８５１（２．４９）、３．８６６（２．４９）、４．３２９（２．２６）、４．３４７（６．８４）、４．３６４（６．８２）、４．３８２（２．３８）、４．９４８（０．８４）、７．１７１（０．２２）、７．３４２（０．５３）、７．３６３（０．６０）、７．４２９（３．８９）、７．４５０（４．３２）、７．６８４（０．７９）、７．７０６（０．７５）、７．８２７（２．５１）、７．８４３（１．９９）、８．４３３（０．３２）、９．６２５（０．３０）。

中間体１９６
エチル１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート

アルゴン雰囲気下に、１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３１４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ）に溶かし、ナトリウムフェノレート（１１７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０．９ｍｇ、１１．９μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１５．９ｍｇ、２７．５μｍｏｌ）及びエチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２７２ｍｇ、純度９０％、９１７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。次に、それを高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をシリカゲルに負荷し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から２０／８０）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；１２５×３０ｍｍ、１０μＭ、流量７５ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）５／９５から９５／５）によってさらに精製して、所望の生成物を得た（１１４ｍｇ、収率２３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．２０）、−０．０２２（０．３８）、０．００８（１．６４）、０．１４６（０．２０）、０．２９３（２．５６）、０．３０３（２．７３）、０．４２６（２．８５）、０．４４５（２．９８）、１．１６４（０．４４）、１．１７６（０．８２）、１．２００（６．８３）、１．２１８（１３．２７）、１．２３５（７．１６）、２．０４２（１６．００）、２．２６１（２．８３）、２．３２８（０．４２）、２．３６７（０．２８）、２．６７０（０．３０）、２．７１１（０．２４）、３．８５４（２．５８）、３．８７０（２．５３）、４．２４６（２．１０）、４．２６４（６．６３）、４．２８２（６．５７）、４．３００（２．０６）、６．７５０（２．０３）、７．４２９（３．６８）、７．４５０（４．０７）、７．８２６（２．６５）、７．８４７（２．４７）、８．４３４（０．４４）、９．５８２（０．３６）。

中間体１９７
Ｎ′−アセチル−１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボヒドラジド

１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６６．０ｍｇ、１５２μｍｏｌ）及びアセトヒドラジド（３３．７ｍｇ、４５５μｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）中溶液をＨＡＴＵ（８６．４ｍｇ、２２７μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７９μＬ、４５０μｍｏｌ）で処理し、環境温度で終夜攪拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）を用いて精製して、所望の生成物５８．０ｍｇ（７８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．４６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．４３）、０．００８（１．２０）、０．８７３（３．５８）、０．８９２（８．１３）、０．９１１（３．７０）、１．１４１（０．６８）、１．８８２（１．１２）、１．９０５（１１．２５）、２．２９９（１１．７４）、２．３０９（２．８８）、２．３２８（２．７１）、２．３４６（０．７６）、２．５２４（０．５９）、２．７５６（１２．１５）、３．６５２（１６．００）、７．３５９（２．１３）、７．３６４（１．１０）、７．３７６（２．５４）、７．３８１（５．２４）、７．３９８（０．９６）、７．４０３（２．６８）、７．５０３（２．５６）、７．５０８（１．１２）、７．５１６（２．８６）、７．５２４（２．２５）、７．５３３（０．８９）、７．５３８（１．８８）、８．５００（２．４３）、９．４７１（１．５４）、９．７０１（２．３４）、９．８８６（２．７１）。

中間体１９８
１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド

［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（１３５ｍｇ、３２０μｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）中溶液を酸化マンガン（ＩＶ）（１３９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で１時間攪拌し、週末にわたり放置した。追加の５当量の酸化マンガン（ＩＶ）（１３９．２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、再度終夜及び環境温度で４日間攪拌した。混合物を珪藻土層で濾過し、それをジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮して、所望の生成物を得た（１０８ｍｇ、７４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．７６）、０．００８（０．６９）、０．８７４（３．３９）、０．８９２（７．５６）、０．９１１（３．４５）、１．８６６（０．４８）、２．２０８（０．７９）、２．２９３（０．８６）、２．３１２（２．３１）、２．３３０（２．３３）、２．３４９（０．７４）、２．４１３（１４．４６）、２．４６１（０．５７）、２．６１３（０．８１）、２．９２８（１５．５７）、２．９６８（０．５３）、３．６１０（０．５６）、３．６５１（１６．００）、５．７５５（１．５６）、７．３５９（１．８７）、７．３８１（４．３３）、７．４０３（２．６９）、７．４２８（１．２７）、７．４９４（０．４４）、７．５０２（２．５４）、７．５０７（１．１９）、７．５１５（２．８２）、７．５２３（２．３６）、７．５３２（０．８９）、７．５３７（１．９４）、８．５３６（２．６９）、９．５７０（１．３７）、１０．０１４（６．１７）。

中間体１９９
エチル１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート

アルゴン雰囲気下に、１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２１０ｍｇ、純度９０％、６４０μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（７４．３ｍｇ、６４０μｍｏｌ）及び内容物を１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．９３ｍｇ、７．５６μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１０．１ｍｇ、１７．５μｍｏｌ）及びエチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１７２ｍｇ、純度９０％、５８２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。次に、それを高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をシリカゲルに負荷し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から２０／８０）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；１２５×３０ｍｍ、１０μＭ、流量７５ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）５／９５から９５／５）によってさらに精製して、所望の生成物を得た（３５ｍｇ、収率１１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．６３）、−０．０２３（１．１０）、０．１４７（０．６１）、０．３１４（２．５３）、０．４３３（２．６７）、０．４５３（２．７７）、０．８５３（０．１８）、１．２００（６．３８）、１．２１８（１２．７８）、１．２３６（８．３４）、２．０７３（１６．００）、２．２６３（２．５５）、２．３２８（０．９０）、２．３６７（０．５９）、２．６７０（０．８８）、２．７１１（０．５７）、３．８７５（２．３８）、３．８９２（２．３２）、４．２４７（１．９４）、４．２６４（６．１８）、４．２８２（６．１１）、４．３００（１．９０）、５．７５４（９．４２）、６．７５３（１．９８）、７．７９３（３．４０）、７．８１３（４．６５）、７．９３８（２．７７）、７．９５８（２．２４）、８．４３１（０．４７）、９．６０２（０．３５）。

中間体２００
エチル４−クロロ−１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート

アルゴン雰囲気下に、１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２１０ｍｇ、純度９０％、６４０μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（７４．３ｍｇ、６４０μｍｏｌ）及び内容物を１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．９３ｍｇ、７．５６μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１０．１ｍｇ、１７．５μｍｏｌ）及びエチル４−クロロ−１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２３４ｍｇ、純度７５％、５８２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。次に、それを高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をシリカゲルに負荷し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から２０／８０）によって精製して、所望の生成物を得た（４５ｍｇ、純度８２％、収率１１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．５６）、０．１４６（０．５６）、０．３１０（２．６２）、０．４３０（２．７６）、０．４４９（３．１６）、０．８５１（０．２３）、１．２０４（１．５２）、１．２３１（６．１４）、１．２４９（１１．１５）、１．２６７（５．６２）、１．３９８（２．２０）、１．６１４（０．２６）、１．９８９（０．２３）、２．０３４（１．６９）、２．０６７（１６．００）、２．２７２（２．１６）、２．３２７（１．３１）、２．３６７（０．７３）、２．３７５（０．４５）、２．６８２（１．３４）、２．７１０（０．６６）、３．５６８（０．５２）、３．８２４（０．４９）、３．８４１（０．６１）、３．８７２（２．３０）、４．３２９（２．１１）、４．３４７（６．３０）、４．３６５（６．２３）、４．３８３（２．３０）、４．９９５（０．４７）、７．１９６（０．２１）、７．７２４（０．４５）、７．７９３（３．６８）、７．８１３（４．８７）、７．９３７（２．６２）、７．９５６（１．９９）、８．４４５（０．４０）、９．６５５（０．３３）。

中間体２０１
エチル４−（ジフルオロメチル）ベンゾエート

４−（ジフルオロメチル）安息香酸（５．００ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１５ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）に懸濁させ、３０分間還流させた。冷却して環境温度とした後、混合物を減圧下に濃縮した。残った取得物を、エタノール（５０ｍＬ、８６０ｍｍｏｌ）に再溶解させ、混合物を１時間還流させた。冷却して環境温度とした後、混合物を減圧下に濃縮し；残った残留物を、ジクロロメタンに再溶解させ、水で洗浄した（２回）。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物５．５７ｇ（９６％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．０１４（１．５５）、１．３１６（７．２９）、１．３３４（１６．００）、１．３４５（９．９２）、１．３５２（９．８１）、１．３６３（４．５０）、３．３３４（３．１１）、４．３１６（２．４５）、４．３３３（７．７３）、４．３４５（５．９１）、４．３５１（８．５４）、４．３６２（４．８２）、４．３６９（３．８１）、４．３８０（１．５０）、６．９９９（２．０２）、７．００９（１．３６）、７．１３８（３．８７）、７．１４８（２．５９）、７．２７７（１．９５）、７．２８７（１．３３）、７．７１４（５．３７）、７．７３２（７．１７）、８．０７６（６．１０）、８．０９４（６．５７）、８．１０６（４．０９）。

中間体２０２
３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル

エチル４−（ジフルオロメチル）ベンゾエート（５．２０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）及びプロパンニトリル（２．８ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６６ｍＬ、８２０ｍｍｏｌ）中溶液を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（４０ｍＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、４０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで１回抽出した。有機相を廃棄した。水相を塩酸で酸性とし、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物３．５２ｇ（６０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．４８９（６．９０）、１．５０６（６．８８）、１．６７９（２．１５）、１．８８９（１６．００）、１．９１７（０．７３）、５．１５２（０．５４）、５．１６９（１．６６）、５．１８７（１．６４）、５．２０５（０．５２）、６．９６１（１．４５）、７．０１７（０．９９）、７．１００（２．８４）、７．１５６（１．９５）、７．２４０（１．３４）、７．２９４（０．９５）、７．５７８（０．５５）、７．６６５（０．７５）、７．６８８（１４．１１）、７．７１２（０．９５）、７．７８７（２．５１）、７．８０７（２．７９）、８．１４７（３．００）、８．１６７（２．６７）、１０．９９８（０．９５）。

中間体２０３
１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル（１．７５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１８ｍＬ）中溶液を、（シクロプロピルメチル）ヒドラジン・２塩酸塩（１．７３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９５℃で終夜攪拌した。冷却して環境温度とし、溶媒除去した後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物１．３８ｇ（６０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．５５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３４３（０．５６）、０．３５６（２．１４）、０．３５９（２．２５）、０．３６８（２．５９）、０．３８０（０．９７）、０．４２２（０．９５）、０．４３１（１．９５）、０．４４２（１．３１）、０．４５１（２．１９）、０．４６８（０．５６）、１．１９８（０．５３）、１．２０５（０．５２）、１．２１７（０．８３）、１．２３０（０．５１）、１．２３５（０．５０）、２．０１９（１６．００）、３．８１８（４．０７）、３．８３５（４．０１）、４．９８６（０．９３）、６．８９２（１．１４）、７．０３２（２．３２）、７．１７２（１．０４）、７．５５５（２．５３）、７．５７５（３．２２）、７．７１７（３．６１）、７．７３８（２．８３）。

中間体２０４
３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル

エチル４−クロロベンゾエート（４．２ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）及びプロパンニトリル（５．８ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ、９９０ｍｍｏｌ）中溶液を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（８４ｍＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、８４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで１回抽出した。有機相を廃棄した。水相を塩酸で酸性とし、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物３．５２ｇ（６０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体２０５
３−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル（２．７３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５１ｍＬ）中溶液を、（シクロプロピルメチル）ヒドラジン・２塩酸塩（２．９２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を終夜還流させた。冷却して環境温度とした後、混合物を水で希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物３．６２ｇ（９６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００８（０．４３）、０．３３１（０．５３）、０．３４４（２．１４）、０．３４７（２．３０）、０．３５６（２．６２）、０．３６９（０．９９）、０．４１３（０．９５）、０．４２３（２．０１）、０．４２６（１．８３）、０．４３３（１．３４）、０．４４２（２．２８）、０．４５８（０．５８）、１．１８５（０．５４）、１．１９１（０．５２）、１．２０３（０．８３）、１．２１５（０．５１）、１．２２３（０．５２）、１．９８８（１６．００）、３．７９４（４．２７）、３．８１１（４．２１）、４．９３４（４．９３）、７．４０４（３．８５）、７．４２１（１．５０）、７．４２５（５．００）、７．５９１（４．９５）、７．６０７（１．４０）、７．６１２（４．０５）。

中間体２０６
１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

３−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−オキソプロパンニトリル（２．５０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５０ｍＬ）中溶液を、（シクロプロピルメチル）ヒドラジン・２塩酸塩（２．６８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を終夜還流させた。冷却して環境温度とした後、混合物を減圧下に濃縮した。残った残留物をアセトニトリルに取り、結晶取得物を濾過によって回収した。固体材料を酢酸エチルに再溶解させ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物１．５８ｇ（４７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．９１）、０．００８（０．７８）、０．３３７（２．１４）、０．３４９（７．２９）、０．３５３（７．３２）、０．３６２（８．２８）、０．３６５（７．７８）、０．３７４（３．１６）、０．３９１（０．７６）、０．３９８（０．７５）、０．４１１（１．２４）、０．４２７（３．４０）、０．４３６（６．５４）、０．４４０（５．９２）、０．４４７（４．３５）、０．４５６（７．１２）、０．４６０（５．６３）、０．４７２（１．８８）、１．１７１（０．７０）、１．１７６（０．９７）、１．１８９（１．７５）、１．１９１（１．７２）、１．１９６（１．７５）、１．２０８（２．７２）、１．２１６（１．４３）、１．２２０（１．６４）、１．２２６（１．５７）、１．２２８（１．５６）、１．２４０（０．７７）、１．２４５（０．５７）、３．３１７（１６．００）、３．７６２（１３．６５）、３．７８０（１３．３４）、４．９８９（１５．０４）、７．１６４（１．０７）、７．１７１（６．９１）、７．１７６（２．９１）、７．１８８（３．４１）、７．１９３（１４．０２）、７．２１１（２．６３）、７．２１６（７．３５）、７．２２３（１．０１）、７．７９２（１．２２）、７．７９９（７．３９）、７．８０５（３．５７）、７．８１４（８．２３）、７．８２２（８．２０）、７．８３１（３．０２）、７．８３６（６．９７）、７．８４３（０．９２）。

中間体２０７
４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

４−［シアノ（メトキシ）アセチル］ベンゾニトリル（１．８１ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）及び（シクロプロピルメチル）ヒドラジン・２塩酸塩（１．８７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３６ｍＬ）中溶液を終夜還流させた。冷却して環境温度とした後、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＤＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、溶媒：１２％ジクロロメタン／８８％酢酸エチルから１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物１．５８ｇ（６３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．５３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３５０（１．９４）、０．３６３（８．４４）、０．３６５（８．４６）、０．３７５（９．９０）、０．３８７（３．１８）、０．４０６（０．７６）、０．４１０（０．７４）、０．４２４（１．０４）、０．４４１（３．１４）、０．４５１（７．３１）、０．４７１（８．０２）、０．４８６（１．９１）、１．１７６（０．５１）、１．１９５（１．１８）、１．２０７（１．９８）、１．２１４（１．９４）、１．２２６（２．９４）、１．２３８（１．９１）、１．２４４（１．９１）、１．２５７（０．９３）、１．３２１（０．６７）、１．３３６（０．６７）、３．１７３（０．４２）、３．３２３（３．３２）、３．４８１（０．６６）、３．６１１（０．５３）、３．８０４（１４．０３）、３．８２１（１４．１３）、４．１５８（０．７１）、５．１２０（１３．０３）、７．８０７（１１．２０）、７．８２８（１４．４４）、７．９４４（０．８６）、７．９６４（１６．００）、７．９８５（１２．２３）、８．０１２（０．５０）。

中間体２０８
３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル（２．６７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及びメチルヒドラジン（７３０μＬ、１４ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液を、酢酸（７９０μＬ、１４ｍｍｏｌ）で処理し、環境温度で２日間及び８０℃でさらに２日間攪拌した。混合物を水で希釈し、減圧下に体積を減らした。混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５μＭ、７５×３０ｍｍ、流量８０ｍＬ／分、溶媒：Ａ（水）、Ｂ（アセトニトリル／水８０／２０＋２％ギ酸）、Ｃ（アセトニトリル）、勾配：０．００−１．００分８５％Ａ／１０％Ｂ／５％Ｃ、１．００−７．２０分から６０％Ａ／１０％Ｂ／３０％Ｃ、７．２０−７．４０分から５％Ａ／１０％Ｂ／８５％Ｃ、８．３０分まで維持、８．３０−８．８０分８５％Ａ／１０％Ｂ／５％Ｃ、１０．６０分まで維持）を用いて精製して、所望の生成物１．２０ｇ（３７％）をそれの位置異性体（２５０ｍｇ、９．６％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．９８７（１６．００）、２．０１３（０．５６）、３．６５０（０．４４）、４．９８７（３．１５）、７．３９６（０．６６）、７．４０１（３．９５）、７．４０５（１．４４）、７．４１５（１．６９）、７．４１９（４．６７）、７．４２４（０．７９）、７．５７７（０．８５）、７．５８２（４．９１）、７．５８６（１．６２）、７．５９６（１．５６）、７．５９９（３．８９）、７．６０４（０．６４）。

中間体２０９
５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル（２．６７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及びメチルヒドラジン（７３０μＬ、１４ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液を、酢酸（７９０μＬ、１４ｍｍｏｌ）で処理し、環境温度で２日間及び８０℃でさらに２日間攪拌した。混合物を水で希釈し、減圧下に体積を減らした。混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５μＭ、７５×３０ｍｍ、流量８０ｍＬ／分、溶媒：Ａ（水）、Ｂ（アセトニトリル／水８０／２０＋２％ギ酸）、Ｃ（アセトニトリル）、勾配：０．００−１．００分８５％Ａ／１０％Ｂ／５％Ｃ、１．００−７．２０分から６０％Ａ／１０％Ｂ／３０％Ｃ、７．２０−７．４０分から５％Ａ／１０％Ｂ／８５％Ｃ、８．３０分まで維持、８．３０−８．８０分８５％Ａ／１０％Ｂ／５％Ｃ、１０．６０分まで維持）を用いて精製して、所望の生成物２５０ｍｇ（９．６％）をそれの位置異性体（１．２ｇ、３７％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．３８１（０．４１）、１．７６５（１６．００）、１．７９９（１．３８）、１．９８４（２．９９）、２．０７４（０．６９）、３．１９５（１．３０）、３．３１４（１０．２１）、３．５６１（３．０９）、４．４７９（０．９４）、４．９７７（１．０２）、７．０５３（０．４７）、７．２７６（０．４３）、７．３６２（３．４５）、７．３８２（４．５５）、７．３９７（０．７６）、７．４１８（０．８１）、７．４５４（０．４１）、７．５３４（４．１４）、７．５５５（３．４０）、７．５７７（１．００）、７．５９９（０．８５）。

中間体２１０
２−［１−（２−シクロプロピル−２−オキソエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−［５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５．８０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．９９ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに懸濁させ（２５ｍＬ）、２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノン（５．００ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にゆっくり加えた。反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。水を加え、混合物をさらに５分間攪拌した。沈殿固体を濾過によって回収し、水で洗浄した。次に、それを真空乾燥機で４０℃で終夜乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配８８／１２から１０／９０）によるさらなる精製によって、所望の生成物を得た（３．７８ｇ、収率４９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．９８）、０．００８（１．９７）、０．７６７（０．６８）、０．７７８（１．８７）、０．７８５（２．９２）、０．７９７（２．５６）、０．８０４（１．５５）、０．８２５（０．６６）、０．８３８（１．４５）、０．８４４（２．５３）、０．８５２（１．６０）、０．８５７（１．７４）、０．８６４（２．９７）、０．８７２（１．５４）、０．８８３（０．７０）、１．１５７（１．１９）、１．１７５（２．３８）、１．１９２（１．２１）、１．８９１（０．７４）、１．８９８（０．８１）、１．９１０（１．３７）、１．９２１（０．８０）、１．９２９（０．６８）、１．９８０（０．６８）、１．９８８（４．４３）、２．００８（０．４４）、２．０３７（１６．００）、４．０２０（１．０４）、４．０３８（１．０５）、５．１８０（８．３０）、７．２７７（２．３１）、７．３００（４．８３）、７．３１７（０．９７）、７．３２２（２．５８）、７．７２１（２．６０）、７．７２６（１．２８）、７．７３５（２．８７）、７．７４３（２．７２）、７．７５１（１．０７）、７．７５７（２．３１）、７．９４９（２．７４）、７．９５７（２．８７）、７．９６３（２．７８）、７．９７１（４．３７）、７．９８１（０．７７）、８．０１０（０．７２）、８．０２０（４．３３）、８．０２７（２．７１）、８．０３４（２．８７）、８．０４１（２．４５）。

中間体２１１
２−｛１−［（±）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロピル］−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ラセミ体）

アルゴン雰囲気下に、２−［１−（２−シクロプロピル−２−オキソエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン中溶液（１．９ｍＬ、１．０Ｍ、１．９ｍｍｏｌ）。２時間後、第２のメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン中溶液（１．５ｍＬ、１．０Ｍ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。第３のメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン中溶液（１．５ｍＬ、１．０Ｍ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で２時間攪拌した。次に、それを、Ｎａ_２ＥＤＴＡ溶液（１０％）を加えることで注意深く反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、複合混合物を得て、それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体２１２
（±）−１−［５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−シクロプロピルプロパン−２−オール（ラセミ体）

２−｛１−［（２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロピル］−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を含む複合混合物を、エタノール（１８ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン１水和物（３００μＬ、６．１ｍｍｏｌ）及び酢酸（２１０μＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下に３時間攪拌し、放冷して環境温度とし、終夜放置した。その混合物に水を加え、次にそれを酢酸エチルで抽出した。有機相抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９０／１０から０／１００）によって精製して、所望の生成物を得た（３９ｍｇ、収率１１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。２７２［Ｍ−水＋Ｈ］^＋。

中間体２１３
２−メチル−３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパンニトリル

エチルピリジン−４−カルボキシレート（５．０ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）及びプロパンニトリル（５．９ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４７ｍＬ）に溶かし、水浴で冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（８４ｍＬ、１．０Ｍ、８４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、高撹拌した。淡黄色固体が直ちに沈殿し始めた。３０分後、沈殿固体を濾過によって回収し、テトラヒドロフランで洗浄し、真空乾燥した。次に、それを酢酸エチル及び塩化アンモニウム水溶液に懸濁させ、塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ４〜５に調節した。相分離後、水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物を得た（４．０８ｇ、収率７５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．５３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．１８）、−０．００８（１．４７）、０．００８（１．６７）、０．１４６（０．１７）、１．０８５（０．３８）、１．１０４（０．１９）、１．４７１（０．６６）、１．４８４（０．６７）、１．５６４（０．５５）、１．６７６（３．２６）、１．８８４（１６．００）、２．３２８（０．２０）、２．３６７（０．１７）、２．５２３（０．５４）、２．６７０（０．２２）、２．７１１（０．１８）、５．１４３（０．１９）、７．４１２（０．７４）、７．４１６（０．５５）、７．４２７（０．８１）、７．５２３（４．１７）、７．５３８（４．４５）、７．８７４（０．４９）、８．６９４（４．４０）、８．７０８（４．６４）、８．８７３（０．４４）、１１．１６６（０．４４）。

中間体２１４
１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−メチル−３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパンニトリル（２．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及び（シクロプロピルメチル）ヒドラジン・２塩酸塩（２．４８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２８ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物を、高撹拌しながら４．５時間加熱還流した。冷却して環境温度とした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることで反応混合物を注意深く反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物を得た（２．０４ｇ、収率６９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３４３（０．５３）、０．３５８（２．５２）、０．３７０（２．８８）、０．３８０（１．０２）、０．４２４（０．９５）、０．４３６（２．１０）、０．４４３（１．４７）、０．４５３（２．３３）、０．４６８（０．５６）、１．２００（０．６１）、１．２０５（０．５６）、１．２１８（０．８９）、１．２３０（０．５６）、１．２３７（０．５９）、２．０５３（１６．００）、３．８３０（４．４８）、３．８４７（４．４５）、５．０２５（５．０６）、７．５６７（４．０７）、７．５７１（３．５３）、７．５７９（２．６３）、７．５８３（４．７３）、８．５１６（３．９０）、８．５１９（３．５４）、８．５２７（２．４５）、８．５３１（４．４３）。

中間体２１５
１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

エチル１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．３８ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１９ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）中溶液を水酸化リチウム水溶液（１４ｍＬ、１．０Ｍ、１４ｍｍｏｌ）で処理し、環境温度で２日間攪拌し、次に終夜還流した。冷却して室温とした後、混合物を水で希釈し、塩酸で酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物９７７ｍｇ（７５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３０４（２．４９）、０．３１３（２．５７）、０．４３５（２．６９）、０．４５０（２．７５）、１．１８３（０．４２）、１．１９３（０．７７）、１．１９９（０．７６）、１．２０９（１．１８）、１．２１５（０．６２）、１．２１８（０．６９）、１．２２３（０．７１）、１．９１７（２．１７）、２．０１８（１６．００）、２．３６７（１．５７）、２．９１４（１２．３２）、３．５７３（２．４９）、３．８４２（１．９１）、３．８５５（１．８５）、７．２５８（２．５７）、７．２６２（１．１３）、７．２７６（５．０９）、７．２９４（２．７３）、７．７２２（１．４８）、７．７３３（１．９９）、７．７４９（１．３７）、１２．６１４（０．５８）。

中間体２１６
Ｎ′−アセチル−１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボヒドラジド

１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びアセトヒドラジド（２４１ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．３ｍＬ）中溶液を、ＨＡＴＵ（６１８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７０μＬ、３．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。混合物を水で希釈した。生じた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物４１５ｍｇ（７２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００６（０．６４）、０．３００（３．００）、０．３０８（３．０８）、０．４３０（３．１４）、０．４４６（３．２０）、１．０７８（１．９８）、１．０９２（３．９２）、１．１０６（１．９９）、１．１７８（０．５８）、１．１８８（１．００）、１．１９３（１．００）、１．２０３（１．４２）、１．２１２（０．９５）、１．２１７（０．９６）、１．２２７（０．５６）、１．８８２（１．０７）、１．９０７（１３．２３）、２．０１５（１６．００）、２．２９３（１．９４）、２．６９１（２．０６）、２．７３３（１．４３）、２．７７４（１３．５１）、２．８９１（１．５８）、３．３６３（０．６８）、３．３７６（１．９２）、３．３９０（１．８９）、３．４０４（０．６３）、３．８３８（２．４６）、３．８５０（２．４０）、７．２５８（２．５４）、７．２７６（４．９９）、７．２９３（２．７４）、７．７３４（２．３８）、８．５１９（０．４８）、９．７２６（２．６８）、９．８９３（３．５０）。

中間体２１７
１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド

４，６−ジクロロピリミジン（６．３０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（５．００ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３．１ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに懸濁させ、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。次に、それを水（４００ｍＬ）に投入し、さらに３０分間攪拌した。沈殿固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、デシケータにおいて終夜乾燥させて、所望の生成物を得て、それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた（７．１ｇ、純度６８％、収率４８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００８（０．４４）、２．２８４（０．４９）、２．４０３（０．６４）、２．４２１（０．４５）、２．４３２（０．６０）、２．４５０（１６．００）、２．４７８（２．２９）、２．７３２（０．７５）、２．７７１（０．５６）、２．８９１（０．８９）、２．９４７（０．５８）、２．９７６（１５．７２）、３．０２４（１．９１）、８．０２０（２．９６）、８．０２２（２．９９）、９．０３２（２．８７）、９．０３５（２．８５）、１０．０５４（６．０２）、１０．０６９（０．８２）。

中間体２１８
４−［１−（シクロプロピルメチル）−５−｛［６−（４−ホルミル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（９６．９ｍｇ、３８４μｍｏｌ）、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１００ｍｇ、４２３μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４９．１ｍｇ、４２３μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７．０４ｍｇ、７．６８μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（８．８９ｍｇ、１５．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９０／１０から０／１００）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；２５０×３０ｍｍ、１０μＭ、流量１００ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）１０／９０から９０／１０）によってさらに精製して、所望の生成物を得た（２４ｍｇ、収率１４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（３．２９）、０．００８（２．６４）、０．３０８（２．５８）、０．３２０（２．８１）、０．４３６（２．６７）、０．４５６（２．８０）、１．１９２（０．７１）、１．２１１（１．０７）、１．２３０（０．７５）、２．０３０（０．４３）、２．０６５（１６．００）、２．３２８（０．９３）、２．３６７（０．７３）、２．４０７（２．２３）、２．６７０（０．８４）、２．９４３（１４．８４）、３．８６６（３．６２）、３．８８４（３．８５）、３．９４０（２．５１）、７．８８５（１．１０）、７．９０８（１３．７０）、８．５４６（０．５１）、９．５９９（０．４２）、１０．０１６（３．３８）。

中間体２１９
１，４−ジメチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

アルゴン雰囲気下に、２−メチル−３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンニトリル（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）に溶かし、メチルヒドラジン（２３０μＬ、４．４ｍｍｏｌ）及び酢酸（２５０μＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で攪拌した。次に、それを濃縮し、残留物をエタノール（１２ｍＬ）に再溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、流量：１５ｍＬ／分、定組成ｎ−ヘプタン／エタノール７５／２５、３５０μＬ、１５分ごとに注入）によって精製して、所望の生成物（４６９ｍｇ、収率３８％）を１，４−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（下記参照）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．１５７（０．４５）、１．９０９（１．３５）、２．０３３（１６．００）、３．３１３（２．２６）、５．０３７（３．４３）、７．６９８（２．２５）、７．７１８（３．４７）、７．７９５（３．３３）、７．８１６（２．１９）。

中間体２２０
１，４−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

１，４−ジメチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの合成時に、副生成物として標題化合物が観察された（上記参照）。分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、流量：１５ｍＬ／分、定組成ｎ−ヘプタン／エタノール７５／２５、３５０μＬ、１５分ごとに注入）による精製後に、それを白色固体として得た（１２０ｍｇ、収率１１％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．３９）、１．７９８（１６．００）、１．９０８（０．５９）、３．３１３（７．１７）、３．６７８（０．１７）、４．５２６（２．２０）、７．５８２（２．８２）、７．６０３（３．２７）、７．８３３（３．３７）、７．８５４（２．９０）。

中間体２２１
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

アルゴン雰囲気下に、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル（２．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５７ｍＬ）に溶かし、メチルヒドラジン（５５０μＬ、１０ｍｍｏｌ）及び酢酸（５９０μＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で攪拌した。次に、それを濃縮し、残留物をエタノール（１２ｍＬ）に再溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、流量：１５ｍＬ／分、定組成ｎ−ヘプタン／エタノール７５／２５、３００μＬ、１５分ごとに注入）によって精製して、所望の生成物（１．９３ｇ、収率７１％）を５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（下記参照）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．６６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．７６２（１５．９７）、１．７６７（１６．００）、１．９１１（４．６９）、２．０７５（１．１５）、２．５０３（６．４８）、２．８８４（０．４６）、３．３２２（３．２４）、４．９７９（６．９１）、７．０６７（１．０５）、７．０７３（１．１０）、７．０８９（２．２１）、７．０９４（２．２８）、７．１１０（１．２２）、７．１１６（１．２４）、７．２２６（１．１８）、７．２３３（１．０７）、７．２５２（１．９９）、７．２７７（１．１８）、７．２８２（１．０７）、７．４０４（１．３３）、７．４２５（２．６２）、７．４４３（２．６１）、７．４６４（１．１７）。

中間体２２２
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの合成時に、副生成物として標題化合物が観察された（上記参照）。分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、流量：１５ｍＬ／分、定組成ｎ−ヘプタン／エタノール７５／２５、３００μＬ、１５分ごとに注入）による精製後に、それを白色固体として得た（２４９ｍｇ、収率１１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．１６）、１．６９０（１６．００）、１．９０８（０．６５）、２．３２７（０．２４）、２．６７０（０．２９）、３．３７７（１４．９４）、３．３９７（０．２８）、３．５５６（０．２６）、３．５６３（０．２４）、４．４７９（３．４０）、７．１９８（０．６０）、７．２０４（０．６５）、７．２１９（１．３２）、７．２２５（１．４１）、７．２４０（０．７６）、７．２４６（０．８０）、７．３９１（０．７４）、７．３９７（０．７４）、７．４０７（０．９１）、７．４１６（１．３３）、７．４２３（２．０５）、７．４２８（１．７６）、７．４４５（２．１３）、７．４６６（０．７３）。

中間体２２３
１−（シクロプロピルメチル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル（２．１９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及び（シクロプロピルメチル）ヒドラジン・２塩酸塩（２．２４ｇ、純度１００％、１４．１ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２３ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物を還流下に３時間攪拌した。次に、それを濃縮して、最初の体積の１／３とし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で注意深く反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、シリカゲルに負荷し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配１００／０から４０／６０）によって精製して、所望の生成物を得た（１．５８ｇ、収率５２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３２８（０．９７）、０．３４１（３．９５）、０．３４４（３．９１）、０．３５３（４．６３）、０．３６６（１．７６）、０．４０２（０．５８）、０．４１８（１．７４）、０．４２７（３．６４）、０．４３１（３．１５）、０．４３８（２．２６）、０．４４８（４．０３）、０．４５１（３．１３）、０．４６３（１．０９）、１．１７０（０．４７）、１．１７５（０．４６）、１．１８２（０．９２）、１．１９０（０．９０）、１．１９４（０．７８）、１．２０２（１．４６）、１．２１０（０．７３）、１．２１４（０．８７）、１．２１９（０．８５）、１．２２２（０．８３）、１．２３４（０．４３）、１．７７０（１６．００）、１．７７６（１５．３６）、３．６５１（０．６０）、３．７９３（７．８５）、３．８１０（７．７７）、３．９３４（０．４５）、４．９３５（７．１６）、４．９９６（０．５４）、７．０７２（１．００）、７．０７８（１．０７）、７．０９４（２．１２）、７．１００（２．２３）、７．１１５（１．１７）、７．１２１（１．２２）、７．２２８（１．２７）、７．２３５（１．２０）、７．２５２（１．７８）、７．２５５（１．８５）、７．２５８（１．８０）、７．２７８（１．３０）、７．２８５（１．２０）、７．４２０（１．３１）、７．４３７（１．７０）、７．４４１（２．６７）、７．４５８（２．６１）、７．４６３（１．５１）、７．４８０（１．１７）。

中間体２２４
２−｛１−［（±）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ラセミ体）

アルゴン雰囲気下に、２−［１−（２−シクロプロピル−２−オキソエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をトルエン（８．０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。ＤＩＢＡｌ−Ｈのトルエン（１．１ｍＬ、１．２Ｍ、１．４ｍｍｏｌ）中溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を昇温させて０℃とし、さらに１．７５時間攪拌した。第２のＤＩＢＡｌ−Ｈ溶液（８００μＬ、１．２Ｍ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１．５時間攪拌した。次に、ロッシェル塩水溶液（２０％）を加えることでそれを反応停止し、環境温度で終夜攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物を得て、それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ−Ｈ］⁻。

中間体２２５
（±）−２−［５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−シクロプロピルエタノール（ラセミ体）

２−｛１−［（２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４５６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（１６ｍＬ）に溶かし、次にヒドラジン１水和物（２７０μＬ、５．６ｍｍｏｌ）及び酢酸（３２０μＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間加熱還流した。冷却して環境温度とした後、それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０から０／１００）によって精製して、所望の生成物を得て（１８６ｍｇ、純度７７％、収率４６％）、それをそのまま次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．８３）、０．００８（０．５９）、０．１２４（０．４３）、０．１３４（０．６４）、０．１４６（１．１０）、０．１５１（０．８５）、０．１５９（０．８２）、０．１６３（０．７７）、０．２５２（０．６５）、０．２５８（０．７６）、０．２６５（０．７５）、０．２７１（０．８９）、０．２８４（０．６４）、０．２９３（０．５３）、０．３５１（２．２０）、０．３５６（１．７０）、０．３７１（２．１９）、０．３７７（１．７０）、０．８２５（０．４１）、０．８３２（０．４８）、０．８４５（０．８６）、０．８５２（０．５６）、０．８５７（０．５５）、０．８６４（０．８０）、０．８７６（０．４１）、１．９８３（１６．００）、３．２６６（０．６０）、３．２７４（０．７２）、３．２８５（１．１６）、３．２９６（０．９８）、３．８８５（０．７８）、３．９０４（０．７０）、３．９２０（１．６６）、３．９３９（１．６１）、３．９７１（１．６１）、３．９８１（１．６０）、４．００６（０．７５）、４．０１６（０．６７）、４．８５９（４．８７）、５．０１９（２．６５）、５．０３１（２．６１）、７．１６４（１．９８）、７．１８６（４．２３）、７．２０３（０．７８）、７．２０８（２．３６）、７．５６９（２．２５）、７．５７５（０．９８）、７．５８４（２．５２）、７．５９１（２．５０）、７．６００（０．９３）、７．６０６（２．１６）、７．９３０（０．５１）、８．３６６（０．４５）。

中間体２２６
４−クロロ−６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン

４，６−ジクロロピリミジン（４．５４ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（５．００ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９．９３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）に懸濁させ、環境温度で終夜攪拌した。粗混合物を水（４００ｍＬ）に投入し、さらに３０分間攪拌した。沈殿固体を濾過によって回収し、水で洗浄した。次に、それを真空乾燥機で４０℃で終夜乾燥させて、所望の生成物を得た（６．１０ｇ、収率６９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．８８）、０．００６（０．４５）、１．２３１（０．２０）、１．９９６（０．１８）、２．００３（０．１９）、２．０８０（０．１９）、２．０９６（０．１９）、２．１９２（１．２９）、２．２１６（０．３８）、２．２８３（１．２９）、２．３４８（１６．００）、２．３５０（１５．２３）、２．３６４（０．５７）、２．３７４（１．８９）、２．３７６（１．７９）、２．５２１（０．４２）、２．５２５（０．３２）、２．６３８（０．１９）、２．７３３（０．３３）、２．７９３（１５．６８）、２．７９６（１４．９０）、２．８４２（１．７３）、２．８４４（１．６６）、２．８９２（０．３６）、８．００４（７．８７）、８．００６（７．４８）、８．２６０（０．４４）、９．０２８（７．１７）、９．０２９（６．８１）、９．１００（０．４４）。

中間体２２７
１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド

アルゴン雰囲気下に、１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．５０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１．５９ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（７８１ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１６８ｍｇ、１８３μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（２１２ｍｇ、３６７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、高撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をセライトに負荷し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９０／１０から０／１００）によって精製して、低純度生成物を得た。これをアセトニトリルに６０℃で溶かし、溶液を終夜で放冷して環境温度とした。沈殿固体を濾過によって回収し、その後、他の生成物分画と合わせた。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、生成物を得た。両方の生成物分画を合わせた後、所望の生成物を得た（２８６ｍｇ、収率１０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体２２８
２，４−ジオキソペンタン−３−イルアセテート

１００ｍＬ丸底フラスコ中、ジメチルスルホキシドを加え、それをＡｒで脱気した。３−クロロペンタン−２，４−ジオン（８．４ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（６．１０ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）をアルゴン下に加え、得られた溶液を環境温度で攪拌した。３時間後、混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し（注意：発熱的！）、ジクロロメタンで抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた有機相抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた液体を高真空下に終夜でさらに乾燥させて、残留ジメチルスルホキシドを除去して、所望の生成物を無色液体として得た（１２．７ｇ、純度９０％、収率９７％）。

ＧＣ−ＭＳ（方法１５）：Ｒ_ｔ＝２．４７分；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１５８（５）、１１６（７７）、１０１（１８）、７４（１００）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．００６（０．８３）、２．１８７（８．６０）、２．２２２（１６．００）、５．６５５（２．４６）。

中間体２２９
１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアセテート

アルゴン雰囲気下に、２，４−ジオキソペンタン−３−イルアセテート（７．１ｍＬ、純度８８％、７０ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−ヒドラジニルピリミジン（１１．２ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶かした。反応混合物を３時間還流させた。冷却して環境温度とした後、水を加え、反応混合物を固体炭酸水素ナトリウムで反応停止した。それをジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機相抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル１００／０から０／１００）によって精製し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル１００／０から６０／４０）によってさらに再精製して、所望の生成物（７．５９ｇ、収率４０％）をケン化副生成物１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（４．４８ｇ、収率２８％、下記参照）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．１２３（１４．６３）、２．３４４（１６．００）、２．５１７（１４．５９）、７．８９９（３．６６）、７．９０１（３．５８）、８．９０３（３．３５）、８．９０５（３．２３）。

中間体２３０
１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール

１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアセテートの合成時に、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル１００／０から６０／４０）後に、この化合物を副生成物として得て、標題化合物（４．４８ｇ、収率２８％）を得た。それは、下記の手順によって製造することもできる。

１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアセテート（１３０ｍｇ、４８７μｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（１３５ｍｇ、０７５μｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を５分間攪拌してから、飽和塩化アンモニウム溶液及び水を加えることで反応停止した。それを酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。そうして得られた所望の生成物（９４ｍｇ、収率８６％）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体２３１
４−クロロ−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン

アルゴン雰囲気下に、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（１．５０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶かし、ヨウ化メチル（０．５０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．６１ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を環境温度で終夜攪拌した。水を加え、沈殿固体を酢酸エチルで抽出した。有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製して、所望の生成物を得た（１．０３ｇ、収率６４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．２１１（０．５６）、２．２３９（１２．１８）、２．５７９（１２．１２）、３．７１３（０．７５）、３．７３６（１６．００）、７．８５４（２．７５）、７．８５６（２．７１）、８．８７０（２．４０）、８．８７１（２．３６）。

中間体２３２
エチル１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３１８ｍｇ、純度９５％、１．０８ｍｍｏｌ）、１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３００ｍｇ、純度９０％、１．１８ｍｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１３７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（３．４ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１９．７ｍｇ、２１．５μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（２４．９ｍｇ、４３．０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；２５０×３０ｍｍ、１０μＭ、流量１００ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）１０／９０から９５／５）によって精製して、所望の生成物を得た（１６９ｍｇ、純度８３％、収率２８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．３０）、−０．００８（２．２９）、０．００８（２．３８）、０．１４６（０．２９）、０．３３５（２．４４）、０．３４６（２．７２）、０．４２３（０．４１）、０．４３２（０．５４）、０．４５７（２．４５）、０．４７６（２．６５）、０．５１７（０．３７）、１．２０４（０．３５）、１．２１６（０．６６）、１．２２３（０．６５）、１．２３５（１．０４）、１．２４６（０．６２）、１．２５４（０．６６）、１．２６６（０．３８）、１．２９１（３．６９）、１．３０９（７．５１）、１．３２６（３．８３）、１．３３９（１．６１）、１．３５７（０．７２）、２．１５７（１６．００）、２．２６１（２．２８）、２．３２８（０．６７）、２．３８４（２．４４）、２．４８５（３．７５）、２．６７１（０．５２）、２．７１１（０．２４）、２．９１８（１２．６１）、３．０４７（２．４０）、３．９２６（２．７０）、３．９４４（２．６３）、３．９９０（０．８３）、４．００７（０．８２）、４．２３３（１．３８）、４．２５１（３．５４）、４．２６９（３．５２）、４．２８６（１．３８）、４．２９９（０．９４）、４．３１７（０．８８）、４．３３４（０．４５）、８．１２６（３．２３）、８．１４１（３．３３）、８．４１１（０．６２）、８．４２９（０．６６）、８．５３５（０．４９）、８．６９２（０．６９）、８．８０１（４．４３）、８．８１８（４．１５）、９．４０１（０．５６）、９．５７８（０．６９）、９．５９６（０．６７）、９．６７５（０．５７）。

中間体２３３
２−［５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］アセトニトリル

アルゴン雰囲気下に、２−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．６３ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５３ｍＬ）に溶かし、ブロモアセトニトリル（５１０μＬ、７．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．７５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３．２５時間攪拌した。冷却して環境温度とした後、沈殿した塩を濾過によって除去し、反応混合物を濃縮して最初の体積の１／５とした。水を加え、沈殿固体を濾過によって回収し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；２５０×３０ｍｍ、１０μＭ、流量１００ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）１０／９０から９０／１０）によって精製した。静置したら、固体が濾液から沈殿し、それも分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；２５０×３０ｍｍ、１０μＭ、流量１００ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）１０／９０から９０／１０）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、凍結乾燥して、標題化合物（４９０ｍｇ、収率２７％）を位置異性体化合物［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトニトリル（５０７ｍｇ、収率２８％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体２３４
２−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

アルゴン雰囲気下に［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトニトリル（３５０ｍｇ、９３５μｍｏｌ）及びアジド（トリメチル）シラン（２５０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）をトルエン（６．７ｍＬ）に溶かし、ジ−ｎ−ブチルスズオキサイド（４６．５ｍｇ、１８７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して１２５℃浴温として終夜経過させた。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、ジクロロメタン／メタノール勾配９５／５から６０／４０）によって精製して、所望の生成物を二つの分画で得た：分画１（２１３ｍｇ、純度７４％、収率４０％）及び分画２（１５７ｍｇ、純度８８％、収率３５％）。分画２の分析データを提供する。次の段階のために、両方の分画を合わせ、それ以上精製せずに用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．２３）、−０．００８（１．９１）、０．００８（１．６７）、０．１４６（０．２０）、０．８０７（０．６８）、０．８２６（１．６２）、０．８４５（０．７５）、０．８９５（６．７６）、０．９１４（１６．００）、０．９３２（７．０２）、１．２３４（０．３１）、２．２２０（０．１９）、２．２３９（０．５６）、２．２５８（０．５４）、２．２７７（０．２０）、２．３２７（０．５１）、２．３６６（０．１７）、２．４４５（１．８５）、２．４６４（５．７８）、２．４８３（６．４１）、２．６６５（０．３８）、２．６７０（０．５２）、２．６７４（０．３９）、２．７１０（０．１６）、３．１６８（３．７５）、５．５４８（１．４９）、５．６７８（１０．９９）、５．７５４（１．３８）、７．２８９（４．１９）、７．２９４（１．４６）、７．３１１（８．７６）、７．３２８（１．５６）、７．３３３（４．６９）、７．４０１（０．３７）、７．４２３（０．７９）、７．４４５（０．４６）、７．６３６（０．４４）、７．６４９（０．４９）、７．６５８（０．４４）、７．６７１（０．４１）、７．７０１（４．５４）、７．７０６（１．９８）、７．７１４（５．０１）、７．７２３（４．６９）、７．７３１（１．８２）、７．７３７（４．１５）、７．９３６（０．４９）、７．９４４（０．５４）、７．９５０（０．５２）、７．９５７（０．８９）、７．９６８（０．６３）、７．９７７（４．６９）、７．９８４（５．２６）、７．９９１（４．８４）、７．９９８（９．００）、８．００８（１．７０）、８．０１９（０．５９）、８．０２９（１．４０）、８．０３９（８．４８）、８．０４５（４．６７）、８．０５２（５．１９）、８．０６０（４．４２）、８．０６９（０．４１）、１６．６２２（０．１６）。

中間体２３５
２−｛４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−２−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピラゾール−３−イル］イソインドリン−１，３−ジオン

２−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２１２ｍｇ、５０８μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に懸濁させ、ヨウ化メチルをアルゴン下に加えた。反応混合物を環境温度で３時間攪拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。そうして得られた生成物混合物（２１１ｍｇ、純度８７％、収率８４％）は二つの位置異性体の混合物であり、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．３４）、０．００８（２．６２）、０．１４６（０．３３）、０．８０１（０．４２）、０．８１９（０．９２）、０．８３８（０．５０）、０．８９２（２．７０）、０．８９７（２．２２）、０．９１０（６．２１）、０．９１６（４．７４）、０．９２９（２．９１）、０．９３４（２．１４）、１．０７４（０．２１）、１．０９４（０．３７）、１．１５７（０．８３）、１．１７５（１．７３）、１．１９２（０．９１）、１．２３４（０．６８）、１．３９８（１．６０）、１．９８８（３．０８）、２．２２７（０．２６）、２．２４６（０．３５）、２．２６５（０．２３）、２．３２８（０．５１）、２．３６６（０．１９）、２．４４０（０．６９）、２．４５９（２．５１）、２．４７８（３．６４）、２．６７０（０．６３）、２．７３１（１２．６２）、２．８９０（１６．００）、３．０３８（１．０３）、３．３７５（０．３７）、３．８６１（１．２３）、３．９２６（１．１８）、３．９６９（１０．１０）、４．００２（０．２７）、４．０２０（０．７４）、４．０３８（０．７６）、４．０５６（０．２５）、４．１３８（０．９１）、４．１８４（０．３７）、４．２１９（１３．７６）、４．３３２（１．４７）、４．３５０（０．３６）、５．４８３（０．６２）、５．５６０（６．３３）、５．６８９（０．５４）、５．７５４（０．９７）、５．７７５（４．７４）、５．８３１（０．４３）、７．２７８（２．５５）、７．３００（５．１３）、７．３２２（２．７６）、７．４０２（０．３６）、７．４１８（０．３０）、７．４４０（０．２０）、７．６１２（０．３６）、７．６３４（０．２８）、７．６７１（１．５２）、７．６８１（２．２１）、７．６８５（２．２４）、７．６９４（２．８３）、７．７０３（２．２４）、７．７０６（１．５３）、７．７１７（１．６１）、７．９５２（２．０８）、７．９８４（２．８０）、７．９９２（３．２５）、７．９９８（３．４７）、８．００６（５．０２）、８．０１７（１．０５）、８．０４３（０．８５）、８．０５３（５．１３）、８．０６０（３．１５）、８．０６６（３．３６）、８．０７４（２．８１）。

中間体２３６
４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

位置異性体２−｛４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン及び２−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−２−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピラゾール−３−イル］イソインドリン−１，３−ジオン（２１０ｍｇ、４８７μｍｏｌ）の混合物を、エタノールに懸濁させ、ヒドラジン１水和物（１２０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流させ、冷却して環境温度とした。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をメタノール（１４ｍＬ）に溶かし、分取ＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ−Ｈ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、流量：８０ｍＬ／分、４０℃、定組成二酸化炭素／エタノール７８／２２、６分ごとに０．５ｍＬ注入）によって精製して、標題化合物（２８．７ｍｇ、収率１８％）を、第１の溶出異性体（Ｒ_ｔ＝２．８４分）として、位置異性体（下記参照）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００８（０．４３）、０．９７９（２．４８）、０．９９８（５．９１）、１．０１６（２．５９）、１．２３５（０．２４）、２．３２８（０．２０）、２．３６６（０．１６）、２．４１４（０．７６）、２．４３２（２．２９）、２．４５１（２．２７）、２．４７０（０．７７）、２．６７０（０．２２）、３．０３８（０．１８）、３．８６０（０．１８）、４．０１１（１６．００）、５．２３７（３．７３）、５．５５２（７．９０）、５．７５４（３．６３）、７．１７４（１．６３）、７．１９６（３．４３）、７．２１８（１．８７）、７．５０６（１．９０）、７．５１１（０．７７）、７．５２０（２．１２）、７．５２８（１．９４）、７．５３７（０．７０）、７．５４２（１．７０）。

中間体２３７
４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（上記参照）の合成時に、分取ＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ−Ｈ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、流量：８０ｍＬ／分、４０℃、定組成二酸化炭素／エタノール７８／２２、６分ごとに０．５ｍＬ注入）による精製後に、第２の溶出異性体（Ｒ_ｔ＝４．３０分、４１ｍｇ、収率２５％）として標題化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．９８９（２．５５）、１．００４（５．８８）、１．０１９（２．５８）、２．４２６（０．７３）、２．４４０（２．３２）、２．４５５（２．２４）、２．４７０（０．７３）、４．３３５（１６．００）、５．１１６（４．０１）、５．４２５（７．３６）、７．１６８（１．７２）、７．１７３（０．６０）、７．１８２（０．８３）、７．１８６（３．５１）、７．１９０（０．７３）、７．２００（０．６５）、７．２０４（１．８９）、７．５１３（１．８９）、７．５１７（０．７８）、７．５２４（２．０９）、７．５３１（１．８９）、７．５３８（０．７４）、７．５４２（１．６４）。

中間体２３８
エチル（２Ｅ）−（２−メチルヒドラジニリデン）エタノエート

エチルオキソアセテート（２０ｍＬ、純度５０％、９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。メチルヒドラジン（５．３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で３０分間、環境温度で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をトルエンに再溶解し、再度濃縮した（３回）。残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで磨砕し、０℃で３０分攪拌した。沈殿固体を濾過によって回収し、氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を得た（９．４７ｇ、収率７４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．７２）、０．００８（０．６２）、１．１８６（７．８１）、１．２０３（１６．００）、１．２２１（７．９６）、２．７８８（１１．０５）、２．７９８（１０．８９）、３．２６４（０．４２）、４．０７６（２．６２）、４．０９４（７．９３）、４．１１２（７．８５）、４．１３０（２．５７）、６．５３４（４．８９）、８．８１１（１．１６）。

中間体２３９
エチル５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート

アルゴン雰囲気下に、エチル（２Ｅ）−（２−メチルヒドラジニリデン）エタノエート（９．１７ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）をｎ−ブチルアセテート（２７０ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。（４−フルオロフェニル）（オキソ）アセトアルデヒド１水和物（２４．０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（１８．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）及び酢酸（９．１ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて環境温度とし、２０分間攪拌した。それを加熱して１１０℃として１時間経過させた。冷却して環境温度とした後、固体を濾過によって除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで磨砕した。沈殿固体を濾過によって回収し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでさらに洗浄して、所望の生成物を白色固体として得た（１４．０ｇ、収率７５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．５１）、０．００８（０．４８）、１．２７９（４．０４）、１．２９６（８．６１）、１．３１４（４．１５）、３．７９１（１６．００）、４．２５８（１．３２）、４．２７６（４．０９）、４．２９３（４．０５）、４．３１１（１．２７）、７．３３２（１．７４）、７．３３７（０．６５）、７．３４８（０．８６）、７．３５４（３．８９）、７．３７１（０．７１）、７．３７６（２．２３）、７．５４０（２．１９）、７．５４６（０．９６）、７．５５４（２．４０）、７．５６２（２．０７）、７．５７１（０．８２）、７．５７６（１．８２）、８．３９１（４．２１）。

中間体２４０
エチル４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート

アルゴン雰囲気下に、水酸化カリウム（２６．４ｇ、４７０ｍｍｏｌ）を水（１２０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液をアセトニトリル（１２０ｍＬ）で処理した。混合物が均一となった時点で、冷却して約−３０℃とした（攪拌が可能な限り低い温度）。エチル５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（６．２１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を固体として加え、次にジエチル［ブロモ（ジフルオロ）メチル］ホスフェート（８．３ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。１５分後、反応混合物を塩酸水溶液（２Ｎ、１００ｍＬ）で中和し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した（３回）。合わせた有機相抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。そうして得られた所望の生成物（７．８７ｇ、純度９２％、収率９８％）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ_６）δｐｐｍ：１．３０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．２５−４．３７（ｍ、２Ｈ）、６．７６−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．６３（ｍ、２Ｈ）。

中間体２４１
４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸

エチル４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（７．８７ｇ、純度８３％、２０．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール（６：１、１４１ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ、１．０Ｍ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で２時間攪拌した。次に、塩酸水溶液（２Ｎ）を加えることでそれを酸性とし、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機相抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。そうして得られた生成物（６．１１ｇ、収率９８％）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．４７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ−Ｈ］⁻。

中間体２４２
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カーバメート

この反応は安全爆発シールドの後ろで行った。アルゴン雰囲気下に（アルゴン流、開口反応容器、バブラーなし）、４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．３３ｇ、純度９５％、４．４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８６０μＬ、６．２ｍｍｏｌ）をトルエンに溶かし、ジフェニルホスホルアジデート（１．１ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１時間攪拌し、その時点でｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して８０℃として終夜経過させた。冷却して環境温度とした後、水（３ｍＬ）及びトリメチルホスフィンの溶液（７．１ｍＬ、１．０Ｍ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。そうして得られた所望の生成物（１．８１ｇ、純度７２％、収率８３％）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ_６）δｐｐｍ：１．４３（ｓ、９Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、６．５１−６．９３（ｔ、Ｊ＝７４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．６１（ｍ、２Ｈ）、８．８８−８．９６（ｍ、１Ｈ）。

中間体２４３
４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カーバメート（１．８１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに再懸濁させ、再度濃縮した（３回）。残留物をアセトニトリル／水に溶かし、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；２００×４０ｍｍ、１０μＭ、流量１００ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）１０／９０から９０／１０）によって精製して、所望の生成物を得た（６０９ｍｇ、収率４６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：３．４９（ｓ、３Ｈ）、４．６３−４．７０（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｔ、Ｊ＝７５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．５２（ｍ、２Ｈ）。

中間体２４４
４−（５−｛［６−（４−ホルミル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（６２５ｍｇ、純度８５％、２．２４ｍｍｏｌ）及び４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（５２４ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（６．５ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６１．７ｍｇ、６７．３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７７．９ｍｇ、１３５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（２８７ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をアセトニトリルに懸濁させ、終夜放置した。生じた沈殿を濾過によって回収し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物３００ｍｇ（３１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．０５２（０．４４）、２．０８０（１３．３９）、２．４７１（１．１７）、２．９４１（１１．９５）、２．９５９（０．７３）、３．０１４（０．９６）、３．４８１（０．７４）、３．５７０（１．２２）、７．３４０（０．７３）、７．３８０（０．７５）、７．４６０（０．９８）、７．４６４（１．０９）、７．４７７（０．８３）、７．４８８（０．４８）、７．７８０（０．４８）、７．７９３（０．５０）、７．８１２（０．４４）、７．８２０（０．５４）、７．８９６（１６．００）、８．５５９（０．６２）、９．６８５（１．４４）、１０．０１７（３．２５）、１０．０５９（０．４２）。

中間体２４５
エチル［１−（６−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセテート

マイクロ波バイアルに、エチル［１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセテート（２５５ｍｇ、８６６μｍｏｌ）、１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２３０ｍｇ、純度８５％、９５３μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１１１ｍｇ、９５３μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（４．２ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０．３ｍｇ、１１．３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１５．０ｍｇ、２６．０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（８５．０ｍｇ、１９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．１６５（３．４４）、１．１８３（７．００）、１．２００（３．５３）、１．６４７（０．５８）、１．９９９（１．５１）、２．０７７（１６．００）、２．１２１（３．２２）、２．１７７（１１．００）、２．５６４（１３．９８）、３．４６８（４．４１）、４．０４７（１．０２）、４．０６５（３．０１）、４．０８２（２．９８）、４．１００（１．００）、７．３００（０．４１）、７．３３３（１．７０）、７．３５５（３．５６）、７．３７７（２．１８）、７．３９７（０．６１）、７．５９２（１．５４）、８．４０１（０．６２）、８．８６７（２．２４）。

中間体２４６
３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル（１．４５ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液を、８Ｂ］で処理し、９５℃で終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物１．４４ｇ（８６．７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．００４（１６．００）、４．５７９（０．４４）、６．９０６（１．１３）、７．０４６（２．２８）、７．１８６（１．０５）、７．６０１（２．０４）、７．６２１（３．７１）、７．６６６（３．９８）、７．６８６（２．１０）。

中間体２４７
２−｛３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７６５ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）及び２−ベンゾフラン−１，３−ジオン（７６１ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の酢酸（５．０ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）中溶液を、１４０℃で終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を水で希釈した。生じた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物１．１２ｇ（９２％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．９１２（０．７９）、２．０４６（１６．００）、２．０８３（１．９８）、３．３２８（１．０１）、６．９７２（２．１１）、７．１１２（４．４１）、７．２５２（１．８９）、７．７２４（２．９０）、７．７４４（５．１０）、７．７８９（５．０２）、７．８０９（２．９３）、７．８８５（０．４５）、７．９０４（０．５５）、７．９４６（３．８１）、７．９５４（４．６１）、７．９６０（４．９８）、７．９６８（７．０３）、７．９７８（１．５５）、８．００３（１．３３）、８．０１２（５．９８）、８．０２０（４．７１）、８．０２６（４．４８）、８．０３４（３．５５）、８．０５３（０．８５）、８．０７３（０．６７）、１０．０７２（１．２３）、１３．５１７（２．３７）。

中間体２４８
２−｛３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−｛３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．８２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１６ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）中溶液を炭酸セシウム（３．３６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（６４０μＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に投入した。生じた沈殿を濾過によって回収し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（カラム： ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ／溶媒：９９％ジクロロメタン／１％酢酸エチルから１３％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物４０４ｍｇ（２１％）をそれの位置異性体とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．８５１（１６．００）、１．９９０（０．６６）、３．３１７（１０．４７）、７．００６（１．１６）、７．１４６（２．４１）、７．２８５（１．０５）、７．６８７（２．３８）、７．７０８（４．３２）、７．７５４（４．０１）、７．７７４（２．２２）、７．９３９（２．０４）、７．９４７（２．３８）、７．９５３（２．５７）、７．９６１（３．７７）、７．９７１（０．７４）、７．９９６（０．６７）、８．００６（３．８９）、８．０１４（２．６２）、８．０１９（２．５０）、８．０２７（２．０８）。

中間体２４９
２−｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−｛３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．８２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１６ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）中溶液を、炭酸セシウム（３．３６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（６４０μＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に投入した。生じた沈殿を濾過によって回収し、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（カラム： ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ／溶媒：９９％ジクロロメタン／１％酢酸エチルから１３％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物３１４ｍｇ（１７％）をそれの位置異性体とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体２５０
３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−｛３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を、ヒドラジン１水和物（２６５μＬ、５．４ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物２６３ｍｇ（７７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．６９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．７９０（１６．００）、４．４９５（３．９５）、６．９６１（１．１６）、７．１００（２．３３）、７．２４０（１．１１）、７．４９２（３．４６）、７．５１２（４．１９）、７．６７５（４．０１）、７．６９５（３．３１）。

中間体２５１
５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

２−｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３００ｍｇ、８１７μｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を、ヒドラジン１水和物（１９９μＬ、４．１ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物１８６ｍｇ（９０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．６７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．０１７（１６．００）、３．３２０（３．６８）、４．９９５（４．９１）、６．８８６（１．０７）、７．０２６（２．１５）、７．１６６（１．００）、７．５４６（２．５６）、７．５６６（３．２５）、７．７０７（３．６５）、７．７２７（２．８２）。

中間体２５２
４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル

４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（９．００ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）及び２−ベンゾフラン−１，３−ジオン（９．３３ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）の酢酸（１２０ｍＬ）中溶液を１２５℃で終夜攪拌した。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に濃縮し、残った残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の粗生成物１７．０ｇ（定量的）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．９０９（０．４９）、１．９８８（０．４７）、２．０５３（０．４３）、２．０７５（１．９０）、３．１７０（０．７９）、３．３１９（１．３３）、３．６４１（２．１６）、３．６６３（１３．０７）、３．７１４（０．７８）、７．５７２（１．５２）、７．５８０（１．７１）、７．５８６（１．８６）、７．５９４（２．４６）、７．６０４（０．４６）、７．６６１（１．８６）、７．６７０（１．５３）、７．６７５（１．５２）、７．６８４（１．１９）、７．８７１（０．４４）、７．８９２（０．６０）、７．９７２（４．３９）、７．９９６（１６．００）、８．０１９（３．３０）、８．０４２（５．４３）、８．０４９（４．８０）、８．０６２（３．４６）、８．０８１（１．８０）、８．０８９（１．３５）、８．０９４（１．３７）、８．１０２（０．９８）、１３．７７０（１．５８）。

中間体２５３
４−［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル（１７．０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ、２．０ｍｏｌ）中溶液を、炭酸セシウム（３２．２ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（６．１ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を終夜攪拌した。混合物を濾過し、飽和塩化アンモニウム溶液に投入した。生じた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（カラム； ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル４０：１）によって精製して、所望の生成物８．５０ｇ（４５％）をそれの位置異性体とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：３．３１３（１４．５２）、３．６５３（１６．００）、７．９０６（２．７９）、７．９２８（３．９８）、７．９９７（１．９５）、８．００４（２．１６）、８．０１０（２．２３）、８．０１８（３．１６）、８．０２９（４．５８）、８．０５１（２．９５）、８．０７２（０．４４）、８．０８２（３．００）、８．０８９（２．１０）、８．０９６（２．０８）、８．１０３（１．８４）。

中間体２５４
４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル

４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル（１７．０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ、２．０ｍｏｌ）中溶液を炭酸セシウム（３２．２ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（６．１ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を終夜攪拌した。混合物を濾過し、飽和塩化アンモニウム溶液に投入した。生じた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（カラム； ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル４０：１）によって精製して、所望の生成物２．６２ｇ（１５％）をそれの位置異性体とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．７０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：３．３１５（８．５１）、３．５０５（１６．００）、７．８２２（２．９８）、７．８４３（３．５４）、７．９６２（１．６５）、７．９７０（１．８６）、７．９７５（１．９２）、７．９８３（２．８８）、７．９９３（０．５２）、８．０３１（４．５５）、８．０３８（２．２９）、８．０４５（３．１９）、８．０４９（３．３８）。

中間体２５５
４−（５−アミノ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル

４−［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（８．５０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２６０ｍＬ、４．４ｍｏｌ）中溶液を、ヒドラジン１水和物（５．８ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物５．８５ｇ（定量的）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：３．３１７（４．３６）、３．６３４（１６．００）、５．１６３（３．９６）、７．８０１（３．０８）、７．８１７（１．３３）、７．８２２（４．１５）、７．９４９（４．２２）、７．９６６（１．１８）、７．９７０（３．０９）。

中間体２５６
４−（３−アミノ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル

４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル（２．６２ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ、１．７ｍｏｌ）中溶液をヒドラジン１水和物（１．８ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物１．６２ｇ（９７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．０７５（０．４７）、３．３１６（１６．００）、４．６４３（１１．５１）、７．６５４（９．７２）、７．６５８（３．７４）、７．６７５（１１．１０）、７．９４１（１１．１５）、７．９６２（９．２５）。

中間体２５７
６−クロロ−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

４，６−ジクロロピリミジン（１２８ｍｇ、８５６μｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２１０ｍｇ、８５６μｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）中溶液を、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）及びヨウ化ナトリウム（１５４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）で処理し、１２５℃で２日間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物８５．０ｍｇ（２８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２７２（０．７３）、０．２８１（０．７７）、０．４１５（０．８７）、０．４３５（０．９３）、１．１６５（０．４１）、１．９８１（６．２７）、３．５６８（１６．００）、３．８０７（０．８７）、３．８２４（０．８４）、７．２４４（０．９３）、７．２６７（１．９５）、７．２８９（１．０３）、７．７０３（０．６０）、７．７１８（０．７５）、７．７２４（０．７４）、７．７３９（０．５７）。

中間体２５８
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−ヒドラジニルピリミジン−４−アミン

６−クロロ−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン（８３．２ｍｇ、２３３μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中溶液を、ヒドラジン水和物（１：１）（３４μＬ、７００μｍｏｌ）で処理し、７０℃で終夜攪拌した。変換は完全に完了しなかったことから、追加の３当量のヒドラジン１水和物（３４μＬ、６９７μｍｏｌ）を加えた。それを７０℃でさらに１晩攪拌した。冷却して室温とした後、３回目の６当量のヒドラジン１水和物（６８μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を７０℃で３日間続けた。混合物を減圧下に濃縮して、所望の生成物９５．０ｍｇ（８１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ−Ｈ］⁻。

中間体２５９
４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン

４，６−ジクロロピリミジン（２．２２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．６２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに懸濁させ（９ｍＬ）、反応混合物を環境温度で２．５時間攪拌した。次に、それを水に投入し、さらに５分間攪拌した。沈殿固体を濾過によって回収し、水でさらに洗浄し、４０℃の真空乾燥機で終夜乾燥した。そうして得られた所望の生成物（２．９８ｇ、純度６７％、収率５３％）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．５２５（１５．６９）、３．０２９（１６．００）、３．０８７（９．８８）、８．０７７（３．３２）、８．０７９（３．２４）、８．３０９（１．１１）、８．３１１（１．０９）、９．０９１（２．９２）、９．０９３（２．８２）、９．２２０（１．０９）、９．２２２（１．０５）。

中間体２６０
エチル５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート塩酸塩

５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（５．００ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１５ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）に懸濁させ、３０分間還流させた。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に濃縮した。残った残留物を、エタノールに再溶解させ、２時間還流させた。冷却して環境温度とした後、混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテルに懸濁させ、生じた結晶取得物を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物４．２０ｇ（５８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００６（２．４６）、１．３２２（７．７９）、１．３３６（１６．００）、１．３５１（７．７４）、４．３３１（２．５６）、４．３４５（７．６９）、４．３５９（７．５２）、４．３７４（２．３９）、７．９００（１．３０）、７．９０６（１．３５）、７．９１８（２．６４）、７．９２４（２．６７）、７．９３５（１．４８）、７．９４１（１．４８）、８．１４３（２．１４）、８．１５２（２．１５）、８．１６１（１．８８）、８．１７０（１．７９）、８．７１６（３．６４）、８．７２２（３．４５）。

中間体２６１
３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル

エチル５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（１：１）（６．１５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）及びプロパンニトリル（３．２ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７６ｍＬ、９４０ｍｍｏｌ）中溶液を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（７６ｍＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、７６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで１回抽出した。有機相を廃棄した。水相を塩酸で酸性とし、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物４．１５ｇ（６１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．５０８（１５．８８）、１．５２６（１６．００）、１．７８５（１．３１）、１．９１０（８．４５）、５．１１１（１．３２）、５．１２９（３．９６）、５．１４８（３．９２）、５．１６６（１．２８）、７．８６１（１．５５）、７．８７３（１．８８）、７．８９０（１．３１）、７．９７４（１．２６）、７．９８０（１．３１）、７．９９６（２．６７）、８．００２（２．６７）、８．０１７（１．６１）、８．０２３（１．５２）、８．１１９（０．５９）、８．１３１（０．５９）、８．１４２（０．４０）、８．１６０（２．８２）、８．１７２（２．９３）、８．１８２（２．３８）、８．１９３（２．１９）、８．６１９（０．４１）、８．６２５（０．４１）、８．６９３（２．１０）、８．８０７（４．７４）、８．８１２（４．５３）。

中間体２６２
１−（シクロプロピルメチル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル（１．５０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）のエタノール（１８ｍＬ）中溶液を、（シクロプロピルメチル）ヒドラジン・２塩酸塩（２．６８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）で処理し、９５℃で終夜攪拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物９０８ｍｇ（４４％）を、未知副生成物との混合物として得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体２６３
４−（５−｛［６−（４−ホルミル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（３００ｍｇ、純度７６％、９６３μｍｏｌ）及び４−（５−アミノ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（２４２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２６．５ｍｇ、２８．９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（３３．４ｍｇ、５７．８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（１２３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を終夜放置し、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（１３５ｇ、３１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．６４７（０．６６）、２．４４７（１．９９）、２．９４８（１６．００）、２．９７１（１．７４）、３．３１６（９．１４）、３．６３０（０．６４）、３．６６２（１４．６４）、３．７０２（０．６４）、５．７５５（６．７８）、７．３６６（０．５６）、７．３８２（０．６３）、７．３９６（０．６３）、７．８７０（４．５１）、７．８９０（５．７８）、８．０３０（６．１８）、８．０５１（４．９２）、８．５９０（２．２８）、９．０２８（０．４２）、９．７０９（１．７９）、１０．０１９（５．０８）、１０．０５０（０．６１）。

中間体２６４
エチル［１−（６−｛［３−（４−シアノフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセテート

マイクロ波バイアルに、エチル［１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセテート（１１７ｍｇ、３９８μｍｏｌ）及び４−（５−アミノ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、４３８μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０．９ｍｇ、１１．９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１３．８ｍｇ、２３．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（５０．９ｍｇ、４３８μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で６時間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（カラム： ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル８０：２０）によって精製して、所望の生成物を得た（８０．０ｍｇ、３６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．１７１（３．３２）、１．１８５（６．９０）、１．１９９（３．３６）、２．１４３（２．４４）、２．５８８（１０．５８）、３．４８５（３．９９）、３．５８１（２．３８）、３．６３６（２．８１）、３．６５６（６．３０）、３．７３０（１６．００）、４．０５７（０．９５）、４．０７１（２．８６）、４．０８６（２．８３）、４．１００（０．９１）、５．７５４（２．０９）、７．８０２（０．４９）、７．８２０（０．６４）、７．８７１（２．７６）、７．８７４（１．１２）、７．８８４（１．２７）、７．８８８（３．４３）、７．９５２（０．６３）、７．９６９（０．５０）、８．０３７（２．９９）、８．０５４（２．３５）、８．５０３（０．９５）、９．５２１（１．１１）。

中間体２６５
４−（シアノアセチル）ベンゾニトリル

エチル４−シアノベンゾエート（５．００ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３８ｍＬ、４７０ｍｍｏｌ）中溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．４１ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で５分間攪拌し、次にアセトニトリル（１．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で２時間攪拌した。混合物を氷浴冷却下に塩酸（２．０Ｍ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残った残留物をジエチルエーテルに懸濁させ；生じた沈殿を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物４．２４ｇ（８７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝１６９［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．７２）、０．００８（０．７１）、４．８０５（１３．５４）、５．０４６（１．０１）、５．４１９（１．０７）、７．８４４（０．８６）、７．８６３（１．３２）、７．９０４（０．７１）、７．９２５（２．１８）、７．９４３（０．９５）、７．９７１（１．２７）、７．９７８（１．２１）、７．９８８（０．７８）、７．９９３（１．８６）、８．００６（０．６１）、８．０４８（１．８０）、８．０７０（１４．５２）、８．０７４（１６．００）、８．０９５（２．６８）。

中間体２６６
４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

４−（シアノアセチル）ベンゾニトリル（４．２４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）及び（シクロプロピルメチル）ヒドラジン・２塩酸塩（５．９４ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（４５ｍＬ）中溶液を終夜還流させた。冷却して環境温度とした後、混合物の体積を減圧下に半量に減じ；次に、ジエチルエーテルを加え、生じた沈殿を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物４．０７ｇ（６４％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．４９３（１１．９８）、０．５１０（１６．００）、１．３０３（０．５２）、１．３１８（１．１９）、１．３３５（１．４７）、１．３５０（１．１４）、１．３６７（０．５３）、２．５０７（５．８５）、４．０７１（３．８１）、４．０８８（２．３９）、６．１８７（１．８３）、７．２１４（０．５５）、７．９１８（５．８５）、７．９３９（７．５１）、８．０３２（０．４４）、８．０６３（４．２８）、８．０７５（２．６６）、８．０８２（２．６０）。

中間体２６７
４−［５−アミノ−４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（４．０７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ、９５０ｍｍｏｌ）中溶液を１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（２．７４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）で処理し、環境温度で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残った残留物をジエチルエーテルに懸濁させ、生じた沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物１．７８ｇを得た。濾液を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル１０：１）によって精製して、１．９０ｇを得た。所望の生成物合計３．６８ｇ（７６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３７１（０．４６）、０．３８３（０．５１）、０．４８０（０．４１）、２．０７３（４．０７）、２．４１９（０．６０）、２．５６５（１６．００）、３．１６９（１２．３４）、３．６５６（０．４８）、３．８８０（０．７４）、３．８９７（０．７２）、７．８６２（０．６２）、７．８８３（０．８４）、７．９８７（０．８５）、８．００８（０．６１）。

中間体２６８
１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

エチル１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３５０ｍｇ、６９２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．６ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）中溶液を、水酸化リチウム水溶液（３．５ｍＬ、１．０Ｍ、３．５ｍｍｏｌ）で処理し、環境温度で終夜及びさらに１晩にわたり還流温度で攪拌した。冷却して室温とした後、混合物を水で希釈し、塩酸で酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残った残留物をアセトニトリルに懸濁させ、生じた沈殿を濾過によって回収し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物３２６ｍｇ（８２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２９６（０．８７）、０．３０８（３．４３）、０．３２１（３．７１）、０．３３３（１．０８）、０．４３１（１．０８）、０．４４２（２．８０）、０．４４４（２．８１）、０．４６１（２．９７）、０．４７６（０．７６）、１．１８０（０．４２）、１．１９２（０．７５）、１．１９９（０．７５）、１．２１１（１．０５）、１．２２２（０．７２）、１．２２９（０．７６）、２．３２５（０．８７）、２．３５９（８．５９）、２．８１３（５．７４）、２．９１１（１６．００）、３．５１１（１．５５）、３．６４１（０．７９）、３．７７７（２．７９）、３．７９３（２．７１）、６．５７２（１．４６）、６．７５８（０．５４）、６．７７９（０．５６）、７．１５３（０．５１）、７．２４５（２．３１）、７．２６７（４．５５）、７．２８９（２．４９）、７．８８２（２．１６）、７．８９６（２．７３）、７．９０３（２．６９）、７．９１８（２．１１）、８．３１５（１．５７）、８．５４４（１．１２）、９．８４１（１．０６）。

中間体２６９
Ｎ′−アセチル−１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボヒドラジド

１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３３１ｍｇ、純度８３％、５７５μｍｏｌ）及びアセトヒドラジド（１２８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）中溶液を、ＨＡＴＵ（３２８ｍｇ、８６３μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３００μＬ、１．７ｍｍｏｌ）で処理し、環境温度で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残った残留物を、ジクロロメタンに懸濁させ、生じた沈殿を濾過によって回収し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物２５５ｍｇ（８３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．８５）、０．００８（０．９２）、０．２９１（０．８５）、０．３０２（３．７１）、０．３０６（３．３０）、０．３１７（３．９８）、０．３２８（１．３０）、０．４３３（１．１３）、０．４４３（２．９６）、０．４４７（２．９６）、０．４５２（１．７０）、０．４６３（３．２２）、０．４６７（２．９５）、０．４７９（０．９３）、１．１７０（０．４０）、１．１８３（０．７７）、１．１８９（０．７６）、１．２０１（１．２１）、１．２１３（０．７２）、１．２２０（０．７６）、１．２３３（０．４３）、１．８７９（１．１６）、１．９０４（１５．０７）、２．２８６（３．５６）、２．６９０（１．３８）、２．７７６（１６．００）、２．８９１（０．４３）、３．３１６（８．２３）、３．５６８（２．８１）、３．７７４（２．６４）、３．７９１（２．６２）、５．７５４（２．５１）、７．２４６（２．８９）、７．２６８（５．８５）、７．２９０（３．０７）、７．８８３（２．４４）、７．８９８（２．９３）、７．９０５（２．８６）、７．９１９（２．３５）、８．５４２（１．２８）、９．５６２（０．５５）、９．７３２（０．９４）、９．８９５（１．８７）。

中間体２７０
４−（３−｛［６−（４−ホルミル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２９１ｍｇ、純度７６％、９３６μｍｏｌ）及び４−（３−アミノ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（２３５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（３．４ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２５．７ｍｇ、２８．１μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（３２．５ｍｇ、５６．２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（１２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で１２０分加熱した。混合物を環境温度で終夜放置し、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（７３ｍｇ、１８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．６２）、２．０７４（０．９６）、２．４０９（１１．８８）、２．９３０（１３．７８）、３．５４０（０．７８）、３．５６７（１６．００）、３．５７９（０．４２）、３．７６９（０．７２）、３．７８６（１３．５７）、７．２８７（３．１４）、７．７７６（３．５４）、７．７８０（１．４８）、７．７９３（３．９８）、８．００７（４．１６）、８．０１１（１．５１）、８．０２０（１．５９）、８．０２４（３．４７）、８．５４９（２．４８）、９．６６５（０．７１）、１０．０１４（５．８０）。

中間体２７１
１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド

マイクロ波バイアルに、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（４０８ｍｇ、純度７６％、１．３１ｍｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３６．０ｍｇ、３９．３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（４５．５ｍｇ、７８．７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（１６７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。混合物を環境温度で終夜放置し、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）及びさらなるフラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、溶媒：９２％ジクロロメタン／８％酢酸エチルから６６％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得た（１７５ｍｇ、２８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２５−０．３５（ｍ、２Ｈ）、０．３８−０．５４（ｍ、２Ｈ）、１．１３−１．２９（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．１１（ｍ、３Ｈ）、２．５２−２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．８６−２．９９（ｍ、３Ｈ）、３．８０−３．９１（ｍ、２Ｈ）、６．８８−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．７９−７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．４１−８．７２（ｍ、１Ｈ）、９．４０−９．７５（ｍ、１Ｈ）、９．９２−１０．０５（ｍ、１Ｈ）。

中間体２７２
３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル（２２５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のエタノール（２．７ｍＬ）中溶液を、ヒドラジン水和物（１：１）（１２０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）で処理し、９５℃で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物３７．８ｍｇ（１３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．４５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．１１３（１６．００）、７．７４１（１．１２）、７．７４７（１．１９）、７．７６２（２．２１）、７．７６８（１．４８）、７．７７６（１．４８）、７．７８６（０．４９）、８．１３４（１．７５）、８．５５７（１．８８）、８．５６４（１．９１）。

中間体２７３
２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．７５ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）及び２−ベンゾフラン−１，３−ジオン（２．０２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ、４４０ｍｍｏｌ）中溶液を１４０℃で終夜撹拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を水で希釈した。生じた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物３．１５ｇ（９６％）を得た。

中間体２７４
２−［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．１０ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ、３９０ｍｍｏｌ）中溶液を、炭酸セシウム（６．２７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．２ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を終夜攪拌した。混合物を濾過し、飽和塩化アンモニウム溶液中にパージした。生じた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（カラム： ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ、溶媒：９６％ジクロロメタン／４％酢酸エチルから３４％酢酸エチル）及びさらに分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）を用いて精製して、所望の生成物５８０ｍｇ（１８％）をそれの位置異性体とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．９４０（１５．５１）、３．９３９（１６．００）、７．７８３（１．１１）、７．７９０（１．１６）、７．７９７（１．３８）、７．８０４（１．３３）、７．９２３（０．８３）、７．９２８（０．８９）、７．９３８（１．５４）、７．９４３（１．７２）、７．９４８（２．５８）、７．９５３（３．１２）、７．９５７（３．２８）、７．９６２（３．６９）、７．９６８（０．５２）、８．００５（０．４８）、８．０１１（３．７８）、８．０１６（２．６５）、８．０２０（２．６９）、８．０２５（２．４３）、８．８００（２．２９）、８．８０５（２．２６）。

中間体２７５
２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．１０ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ、３９０ｍｍｏｌ）中溶液を、炭酸セシウム（６．２７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．２ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を終夜攪拌した。混合物を濾過し、飽和塩化アンモニウム溶液中にパージした。生じた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（カラム： ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ、溶媒：９６％ジクロロメタン／４％酢酸エチルから３４％酢酸エチル）及びさらに分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）を用いて精製して、所望の生成物２１２ｍｇ（６％）をそれの位置異性体とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．１７８（１６．００）、３．３２１（５．４２）、５．７５３（０．５９）、７．７７８（０．６１）、７．７８３（０．６５）、７．７９３（１．２９）、７．７９８（１．３５）、７．８０７（０．７１）、７．８１２（０．７３）、７．９７６（２．３３）、７．９８０（２．５０）、７．９８４（２．６７）、７．９９０（４．１６）、７．９９８（１．６８）、８．００６（１．２３）、８．０１３（１．１８）、８．０４３（０．４６）、８．０４９（３．３８）、８．０５５（２．６５）、８．０５９（２．５２）、８．０６４（２．３２）、８．６１１（２．３６）、８．６１６（２．３５）。

中間体２７６
５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

２−［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２０６ｍｇ、６１２μｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）中溶液を、ヒドラジン１水和物（１３７μＬ、２．８ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物１０８ｍｇ（８６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．８７０（１６．００）、３．３１５（６．２０）、３．５８７（０．４３）、４．４９４（３．２２）、７．５５７（１．２０）、７．５６６（１．２０）、７．５７４（１．３６）、７．５８３（１．２９）、７．８２６（０．８７）、７．８３２（０．９１）、７．８４４（１．６２）、７．８５０（１．６５）、７．８６１（０．７７）、７．８６７（０．７８）、８．６９９（２．２５）、８．７０５（２．１７）。

中間体２７７
３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７４７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液を、ヒドラジン１水和物（５４０μＬ、１１．１ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物３２２ｍｇ（６７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．７４８（０．５７）、２．１３９（１５．４９）、３．５９０（１６．００）、４．９７８（４．２３）、７．６３４（０．６５）、７．６４０（０．６７）、７．６５２（１．３９）、７．６５８（１．４０）、７．６７０（０．７８）、７．６７６（０．７６）、７．８４０（１．３１）、７．８４９（１．３２）、７．８５７（１．１２）、７．８６７（１．０４）、８．４９９（２．２５）、８．５０５（２．１２）。

中間体２７８
４−｛５−［（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリル

４，６−ジクロロピリミジン（１４０ｍｇ、９４２μｍｏｌ）及び４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、９４２μｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４．４ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）中溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１６９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１２５℃で３日間攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物７４．０ｍｇ（２４％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体２７９
４−｛５−［（６−ヒドラジニルピリミジン−４−イル）アミノ］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリル

４−｛５−［（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリル（７３．０ｍｇ、２２５μｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（１：１）（３３μＬ、６７０μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）中溶液を７０℃で終夜撹拌した。変換が完了していないことが認められたので、さらに合計１９当量のヒドラジン水和物（２０８μＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を、１週間で少量ずつ加えた。８０℃での攪拌を続けた。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に濃縮して、９２．０ｍｇ（６４％）を粗生成物として得て、それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体２８０
２−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリル

氷浴で冷却したメチル６−メチルピリジン−３−カルボキシレート（３．４３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）及びプロパンニトリル（２．１ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４８ｍＬ、５９０ｍｍｏｌ）中溶液に、リチウムビストリメチルシリルアミド１Ｍテトラヒドロフラン中溶液（２９ｍＬ、１．０Ｍ、２９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、追加のプロパンニトリル（０．８１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、次にリチウムビストリメチルシリルアミド１Ｍテトラヒドロフラン中溶液（１１．３ｍＬ、１．０Ｍ、１１．３ｍｍｏｌ）を滴下し、次に、反応液を室温でさらに３時間攪拌した。氷冷水で反応停止し、有機相溶媒を減圧下に除去した。残留物を水（１１０ｍＬ）で希釈し、４Ｎ塩酸でｐＨ４〜５の酸性とし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール６０：１、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ）によって精製し、残留物をペンタンで洗浄して、所望の生成物３．１５ｇ（純度１００％、収率８０％）を得た。標的化合物は、ＮＭＲによる測定で溶液でのそれの互変異体との約１：１混合物である。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．００８（０．４１）、１．０２５（０．４１）、１．１０６（２．２４）、１．１８８（０．４２）、１．４７０（８．２７）、１．４８８（８．３４）、１．６８０（２．５１）、１．８６９（１６．００）、２．５２０（１５．０２）、２．５７６（１４．４３）、３．０７７（０．７３）、５．１０８（０．６７）、５．１２６（２．０７）、５．１４４（２．０５）、５．１６２（０．６５）、７．３５１（２．１１）、７．３７１（２．３０）、７．４７７（２．０６）、７．４９７（２．１７）、７．８１２（１．６２）、７．８１７（１．６５）、７．８３２（１．４９）、７．８３８（１．５２）、８．２３２（１．５３）、８．２３８（１．５５）、８．２５３（１．４６）、８．２５９（１．４６）、８．５９１（２．４３）、８．５９６（２．４０）、９．０４８（２．３６）、９．０５３（２．３２）、１０．９９７（１．２２）。

中間体２８１
１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−プロパノール（７．５ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）中のｒａｃ−２−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリル（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）に、内部温度８０℃で、（シクロプロピルメチル）ヒドラジン・２塩酸塩（５０２ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応液を終夜加熱還流した。冷却した反応液を減圧下に濃縮し、残留物を水に溶かし、溶液がｐＨ７となるまで固体炭酸ナトリウムを加えた。その水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール４０：１、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ）によって精製して、所望の生成物５５５ｍｇ（純度１００％、収率８０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝０．６９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３３５（０．５３）、０．３４８（２．５２）、０．３６０（２．９５）、０．３７２（０．９５）、０．４１４（０．９５）、０．４２３（２．２１）、０．４３３（１．３７）、０．４４３（２．４１）、０．４５９（０．５１）、１．１８７（０．６８）、１．２０６（０．８９）、１．２１７（０．５９）、１．９８２（１６．００）、２．４６６（１２．８９）、３．８０１（４．４０）、３．８１８（４．３４）、４．９５１（５．３５）、５．７５４（０．４６）、７．２３３（２．０１）、７．２５３（２．１５）、７．８０２（１．６８）、７．８０７（１．５３）、７．８２２（１．５７）、７．８２７（１．４３）、８．６３２（２．８５）、８．６３６（２．６７）。

中間体２８２
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−プロパノール（６４ｍＬ、８４０ｍｍｏｌ）中のｒａｃ−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル（４．３８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）に、内部温度８０℃で、（２−メトキシエチル）ヒドラジンエタンジオエート（１：１）（４．９０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応液を３．５時間加熱還流した。冷却した反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７の塩基性とし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配１５％から１００％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ）によって精製して、所望の生成物２．３４ｇ（純度１００％、収率３８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．２３６（１．５８）、１．９７３（１３．７４）、３．２５２（１６．００）、３．５０８（１．０１）、３．６１３（２．０９）、３．６２５（４．４２）、３．６３７（２．２４）、４．０５２（２．２０）、４．０６４（４．１３）、４．０７５（１．９５）、４．８８９（４．３４）、７．１７２（１．８３）、７．１９０（３．６７）、７．２０８（１．９７）、７．５８１（２．０３）、７．５９２（２．４２）、７．５９８（２．２８）、７．６０９（１．８６）。

中間体２８３
メチル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ベンゾエート

テトラヒドロフラン（４８ｍＬ、５９０ｍｍｏｌ）中のメチル４−（メチルアミノ）ベンゾエート（３．９９ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２９５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ）によって精製して、所望の生成物２．７９ｇ（純度１００％、収率４４％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．４２０（１６．００）、３．３１０（２．４５）、３．８４０（５．８１）、７．４４０（１．４１）、７．４６２（１．５３）、７．９０５（１．６３）、７．９０９（０．５３）、７．９２２（０．５１）、７．９２７（１．４４）。

中間体２８４
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−シアノプロパノイル）フェニル］メチルカーバメート

氷浴で冷却したメチル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ベンゾエート（２．６８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及びプロパンニトリル（１．４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２１ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）中溶液に、リチウムビストリメチルシリルアミド１Ｍテトラヒドロフラン中溶液（２１ｍＬ、１．０Ｍ、２１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。氷冷水で反応停止し、有機相溶媒を減圧下に除去した。残留物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、一部の標的化合物（１．０１５ｇ、純度８０％）を得た。次に、水相を４Ｎ塩酸でｐＨ４の酸性とし、ジクロロメタンで３回及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで１回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物２．３１ｇ（純度１００％、収率７９％）を得た。標的化合物は、ＮＭＲによる測定で溶液でのそれの互変異体との約２：１混合物である。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．４１６（４．５６）、１．４３６（１６．００）、１．４６４（２．９６）、１．４８２（２．９５）、１．８５６（１．４２）、３．２１７（１．６０）、３．２６２（６．１２）、５．１０１（０．７１）、５．１１９（０．７０）、７．３９６（０．４９）、７．５０６（０．６８）、７．５１３（１．５６）、７．５３５（１．６２）、７．９８０（１．５９）、８．００１（１．４５）。

中間体２８５
１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（メチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−プロパノール（４．３ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−シアノプロパノイル）フェニル］メチルカーバメート（４７６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）に、内部温度８０℃で、（シクロプロピルメチル）ヒドラジン・２塩酸塩（２８９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応液を３．５時間加熱還流した。冷却した反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７まで塩基性とし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール６０：１、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ）によって精製して、所望の生成物２５９ｍｇ（純度１００％、収率６１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３２１（０．６５）、０．３３０（２．３４）、０．３３３（２．２３）、０．３４０（２．５６）、０．３５０（０．８８）、０．４００（０．９９）、０．４０７（２．１０）、０．４１１（１．７８）、０．４１６（１．２２）、０．４２３（２．２０）、０．４２６（１．６８）、０．４３６（０．５６）、１．１６６（０．５４）、１．１７２（０．５７）、１．１７４（０．６１）、１．１８１（０．８２）、１．１８８（０．５２）、１．１９１（０．５０）、１．１９５（０．４８）、１．９３４（１６．００）、２．６７４（６．３６）、２．６８４（６．１７）、３．１６４（０．６２）、３．１７５（０．６２）、３．７４７（３．９７）、３．７６０（３．８６）、４．７４６（４．９９）、５．５８１（０．９８）、５．５９１（０．９７）、５．７５１（１．０８）、６．５２０（３．９７）、６．５３７（４．０１）、７．３０３（４．２７）、７．３２０（３．８７）。

中間体２８６
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキシレート

ジメチルホルムアミド（３．４ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリミジン（６７４ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）にアルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（９４６ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．４７ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を水（２５ｍＬ）に投入し、６０分間攪拌した。沈殿を濾過し、ＨＰＬＣ（方法２０）によって精製して、所望の生成物７４８ｍｇ（純度１００％、収率５１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．４６６（１６．００）、４．４００（１．２０）、４．４２７（１．３８）、４．４５６（１．４７）、４．４７７（１．２９）、７．８８４（０．６７）、７．９０３（０．７９）、８．４６７（０．６９）、８．４９３（０．６２）、８．９２５（１．４４）。

中間体２８７
エチル４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾエート

エタノール（５３ｍＬ）に−１０℃で、温度を常に０℃以下に維持しながら、塩化チオニル（１．０３ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１０分間攪拌後、４−（ジフルオロメトキシ）安息香酸（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜還流撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、エタノールを減圧下に除去した。水相を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性としてｐＨ７とし、ジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物５７８ｍｇ（純度１００％、収率１００％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．９９分；化合物はイオン化しない。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．３０２（７．４８）、１．３２０（１６．００）、１．３３７（７．７２）、４．２８７（２．４０）、４．３０５（７．４０）、４．３２２（７．３５）、４．３４０（２．３２）、７．２１０（２．５２）、７．２８８（５．５４）、７．３１０（５．９０）、７．３９３（５．０４）、７．５７７（２．４５）、８．０００（０．８６）、８．００７（７．３０）、８．０１２（２．３２）、８．０２４（２．２６）、８．０２９（６．８４）、８．０３６（０．７８）。

中間体２８８
３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル

氷浴で冷却したエチル４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾエート（５７８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びプロパンニトリル（２５０μＬ、３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．６ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）中溶液に、リチウムビストリメチルシリルアミド１Ｍテトラヒドロフラン中溶液（３．５ｍＬ、１．０Ｍ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。氷冷水で反応停止し、有機相溶媒を減圧下に除去した。残留物を水で希釈し（２４ｍＬ）、４Ｎ塩酸でｐＨ４の酸性とし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物４０６ｍｇ（純度８８％、収率５９％）を得た。標的化合物は、ＮＭＲによる測定で溶液でのそれの互変異体との約４．５：１混合物である。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．１０６（１．０２）、１．４６３（１５．９１）、１．４８１（１６．００）、１．６７３（２．０８）、１．８５７（１１．９５）、２．３２８（０．４１）、２．３６６（０．４４）、２．６６９（０．４４）、２．７１０（０．４１）、５．１０３（１．２３）、５．１２１（３．９５）、５．１３９（３．９５）、５．１５７（１．２２）、７．１５７（１．０８）、７．１９３（０．５３）、７．２５７（３．０２）、７．２６９（３．４１）、７．２７８（３．７０）、７．３４１（２．４７）、７．３５３（６．７９）、７．３７５（７．３５）、７．４５２（５．６０）、７．４７３（０．６２）、７．４９５（０．４４）、７．５２５（１．０９）、７．５６１（０．５３）、７．５９７（３．５３）、７．６１９（３．１８）、７．６３５（２．８３）、７．９８５（１．４５）、８．００７（１．４６）、８．０９１（８．３０）、８．１１３（７．７６）、１０．８６３（１．２７）。

中間体２８９
１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−プロパノール（４．７ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）中の３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル（４０６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）に、内部温度８０℃で、（シクロプロピルメチル）ヒドラジン・２塩酸塩（３１５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応液を終夜加熱還流した。冷却した反応液を減圧下に濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）に溶かし、溶液を固体炭酸水素ナトリウムで塩基性としてｐＨ７とした。水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ）によって精製して、所望の生成物４０３ｍｇ（純度９５％、収率７６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３３１（０．５３）、０．３４３（２．０５）、０．３４７（２．０６）、０．３５６（２．４４）、０．３６９（０．９３）、０．４１２（０．９６）、０．４２１（１．８９）、０．４２５（１．５８）、０．４３２（１．２２）、０．４４１（２．０８）、０．４５７（０．５３）、１．１８２（０．５０）、１．１９０（０．４８）、１．２０２（０．７７）、１．２１４（０．４６）、１．２１９（０．４４）、１．９８２（１６．００）、３．７９１（３．９５）、３．８０８（３．８８）、４．９１１（４．５２）、７．０４２（１．４０）、７．１６２（３．４３）、７．１８４（３．７９）、７．２２８（２．８０）、７．４１４（１．３６）、７．５９８（０．５７）、７．６０５（４．５０）、７．６１０（１．４８）、７．６２２（１．４６）、７．６２７（４．０４）、７．６３４（０．４７）。

中間体２９０
エチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート

エタノール（１５０ｍＬ）に−１０℃で、温度を常に０℃以下に維持しながら塩化チオニル（１．９ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分間攪拌後、６−メトキシピリジン−３−カルボン酸（２．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜還流攪拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、エタノールを減圧下に除去した。水相を１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性としてｐＨ７とし、ジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物１．８７ｇ（純度１００％、収率８６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝０．８分；化合物はイオン化しない。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．２５５（７．５１）、１．２７０（１６．００）、１．２８４（７．５７）、４．２０６（２．３８）、４．２２０（７．４４）、４．２３４（７．３４）、４．２４９（２．２６）、６．３５７（３．３５）、６．３７６（３．４４）、７．７７７（２．７７）、７．７８３（２．８２）、７．７９７（２．６７）、７．８０２（２．７６）、８．０１７（３．２３）、８．０２３（３．１２）、１２．１１２（０．６７）。

中間体２９１
エチル６−メトキシピリジン−３−カルボキシレート

クロロホルム（２５ｍＬ）中のエチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１．８７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）に、ヨードメタン（２．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）及び炭酸銀（４．０２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配７％から６０％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ）によって精製して、所望の生成物１．０５ｇ（純度１００％、収率５１％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．３０４（３．７２）、１．３１８（７．８２）、１．３３３（３．７４）、１．９９３（０．４７）、３．９３８（１６．００）、４．２９０（１．２０）、４．３０５（３．６８）、４．３１９（３．６２）、４．３３３（１．１４）、６．９２２（１．６８）、６．９３９（１．７３）、６．９４１（１．６８）、８．１５０（１．４３）、８．１５５（１．４４）、８．１６８（１．３９）、８．１７２（１．３９）、８．７４８（１．４８）、８．７５２（１．４８）。

中間体２９２
ｒａｃ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル

氷浴で冷却したエチル６−メトキシピリジン−３−カルボキシレート（１．０２ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）及びプロパンニトリル（５２０μＬ、７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）中溶液に、リチウムビストリメチルシリルアミド１Ｍテトラヒドロフラン中溶液（７．３ｍＬ、１．０Ｍ、７．３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、追加のリチウムビストリメチルシリルアミド１Ｍテトラヒドロフラン中溶液（２．８ｍＬ、１．０Ｍ、２．８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、追加のリチウムビストリメチルシリルアミド１Ｍテトラヒドロフラン中溶液（１．１２ｍＬ、１．０Ｍ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温で２時間攪拌した。氷冷水で反応停止し、有機相溶媒を減圧下に除去した。残留物を水で希釈し、４Ｎ塩酸でｐＨ４の酸性とし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配７％から６５％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ）によって精製して、所望の生成物７２９ｍｇ（純度９９％、収率６７％）を得た。標的化合物は、ＮＭＲによる測定で溶液でのそれの互変異体との約２．５：１混合物である。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．６９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．４７０（７．５１）、１．４８４（７．４８）、１．６９４（０．８８）、１．８２１（０．２６）、１．８５４（３．１０）、３．８９５（１．６９）、３．９００（３．３３）、３．９２５（０．３６）、３．９６９（１６．００）、５．０６７（０．６３）、５．０８２（１．９０）、５．０９６（１．８８）、５．１１０（０．５９）、６．９０５（０．６０）、６．９２２（０．６３）、６．９９２（２．２６）、７．００９（２．２９）、７．７３６（０．０９）、７．７４１（０．０９）、７．７５３（０．０８）、７．７５８（０．０９）、７．８４１（０．３７）、７．８５４（０．３６）、８．２２９（１．５２）、８．２３４（１．６２）、８．２４６（１．４７）、８．２５１（１．４５）、８．３６２（０．６６）、８．８９７（２．３６）、８．９０２（２．３０）、１０．９０１（０．０６）。

中間体２９３
１−（シクロプロピルメチル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−プロパノール（５．２ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）中の３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル（３７２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）に、内部温度８０℃で、（シクロプロピルメチル）ヒドラジン・２塩酸塩（３４２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応液を終夜加熱還流した。冷却した反応液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた材料を酢酸エチル中で攪拌し、濾過し、有機相を減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール５０：１、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ）によって精製して、所望の生成物１１１ｍｇ（純度１００％、収率２２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．６３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３３６（０．４１）、０．３４５（１．４３）、０．３４９（１．３５）、０．３５５（１．５４）、０．３５８（１．３８）、０．３６６（０．６２）、０．４１６（０．６７）、０．４２３（１．３２）、０．４２７（１．１２）、０．４３２（０．７９）、０．４３６（０．７２）、０．４３９（１．４０）、０．４４３（１．０４）、０．４５２（０．４１）、１．１９９（０．５５）、１．９６８（１２．６２）、３．７９０（２．７６）、３．８０４（２．７０）、３．８６５（１６．００）、４．９２７（３．０２）、６．８２０（１．７１）、６．８２１（１．６２）、６．８３７（１．７３）、６．８３８（１．６５）、７．８６８（１．４６）、７．８７３（１．４５）、７．８８６（１．３５）、７．８９０（１．３８）、８．３２３（１．６１）、８．３２５（１．６２）、８．３２８（１．６２）、８．３２９（１．４５）。

中間体２９４
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−プロパノール（５．０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）中の３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル（３５６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）に、内部温度８０℃で、メチルヒドラジン（１１０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応液を終夜加熱還流した。冷却した反応液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール４０：１、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ）によって精製して、所望の生成物２９４ｍｇ（純度９１％、収率６５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．７５８（１．５１）、１．９６３（１３．５４）、３．４４６（１．５６）、３．５５６（１３．９４）、３．８６１（１６．００）、３．９０３（１．８８）、４．９７４（３．１４）、６．８１６（１．７１）、６．８１７（１．６８）、６．８３３（１．７５）、６．８３４（１．７１）、７．８５３（１．４４）、７．８５８（１．４４）、７．８７０（１．３５）、７．８７５（１．３７）、８．３１３（１．６１）、８．３１５（１．６６）、８．３１８（１．６３）、８．３１９（１．５１）。

中間体２９５
エチル６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシレート

アルゴン雰囲気下に、６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸（１．４３ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１５ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）に溶かし、反応混合物を３０分間還流させた。冷却して環境温度とした後、フラスコの内容物を減圧下に濃縮した。残留物を脱水エタノール（５０ｍＬ）に溶かし、反応混合物を１時間還流させた。次に、混合物を濃縮し、乾燥させて、所望の生成物を暗色油状物として得て（１．６５ｇ、収率９８％）、それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．１６７（０．５５）、１．２２５（１．６６）、１．２４０（３．３７）、１．２５４（１．６７）、１．３３２（７．５５）、１．３４６（１６．００）、１．３６０（７．５０）、１．９８１（１．０１）、３．９９３（０．６７）、４．００３（０．７１）、４．００７（０．６８）、４．０１８（０．６８）、４．３５７（２．３８）、４．３７１（７．３１）、４．３８５（７．１４）、４．３９９（２．２３）、６．９４７（１．８５）、７．０５６（３．７５）、７．１６５（１．７１）、７．８４９（２．６８）、７．８６５（２．８０）、８．４６７（１．８５）、８．４７１（１．７９）、８．４８４（１．７３）、８．４８８（１．６６）、９．１５６（２．７４）、９．１５９（２．６５）。

中間体２９６
３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル

アルゴン雰囲気下に、エチル６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシレート（２．０７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びプロパンニトリル（１．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）に溶かし、水浴で冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン（１６ｍＬ、１．０Ｍ、１６ｍｍｏｌ）中溶液を滴下した。次に、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を廃棄し、水相を塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ５の酸性とした。次に、それを酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物（１．８ｇ、収率７９％）を得て、それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．４９６（０．７４）、１．５１０（０．７４）、１．６８９（２．３８）、１．９０６（１２．１９）、１．９１０（１６．００）、１．９８９（０．２４）、２．２６７（０．１７）、５．１９２（０．２０）、５．２０７（０．１９）、６．９２０（０．９７）、６．９４５（０．２０）、７．０３０（１．９４）、７．０５４（０．４０）、７．０８０（０．２２）、７．１３９（０．９２）、７．１６３（０．１８）、７．８１１（１．７５）、７．８２８（１．９１）、７．８４９（０．３０）、７．９２０（０．２４）、７．９３５（０．２４）、８．０５４（０．２０）、８．０５８（０．１９）、８．０７０（０．１８）、８．０７４（０．１７）、８．１５６（１．２８）、８．１６０（１．２６）、８．１７２（１．１６）、８．１７６（１．１１）、８．４５１（０．１８）、８．４５５（０．１８）、８．４６７（０．１７）、８．４７１（０．１６）、８．５４５（０．２２）、８．５６１（０．２０）、８．７３５（０．３０）、８．７３８（０．２９）、８．８４１（２．１２）、９．１４８（０．２５）、９．１５２（０．２４）、９．２４８（０．３４）。

中間体２９７
３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル（６５０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及びメチルヒドラジン（１８０μＬ、３．４ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２０ｍＬ）に溶かし、反応混合物を４時間還流させた。冷却して環境温度とした後、水（２０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、ｐＨ８が得られるまで加えた。次に、懸濁液を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機相抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水に溶かし、凍結乾燥して、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た（５９１ｍｇ、収率７６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．８１１（０．６３）、２．０２５（０．２４）、２．０３８（１５．７９）、３．５０９（０．６５）、３．６０６（１６．００）、５．０９８（３．５７）、６．８４８（１．０６）、６．９５８（２．１８）、７．０６８（０．９２）、７．６８８（１．５６）、７．７０４（１．６８）、８．１２０（１．０７）、８．１２５（１．０５）、８．１３７（０．９７）、８．１４１（０．９５）、８．８８３（１．５７）、８．８８６（１．５６）。

中間体２９８
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］［６−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］カーバメート

Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（３１０ｍｇ、６７０μｍｏｌ）及び（２９３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３ｍＬ）に溶かし、４−ジメチルアミノピリジン（８．１９ｍｇ、６７．０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることでそれを反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機相抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、収率７６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ_６）δｐｐｍ：０．１９−０．３２（ｍ、２Ｈ）、０．３８−０．５２（ｍ、２Ｈ）、１．１３−１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．８６（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．８０（ｍ、２Ｈ）、８．５９−８．７０（ｍ、１Ｈ）、８．８１−８．９１（ｍ、１Ｈ）。

中間体２９９
ｔｅｒｔ−ブチル［６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カーバメート

アルゴン雰囲気下に、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］［６−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］カーバメート（１２６ｍｇ、２２４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びエタノール（１．５ｍＬ）に溶かし、水酸化パラジウム（ＩＩ）／活性炭（２０％、４５ｍｇ、６４．１μｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気を水素雰囲気（１バール）に代え、反応混合物を終夜攪拌した。水素雰囲気を除去後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物を得て（１１８ｍｇ、収率６９％、純度７１％）、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］^＋。

中間体３００
エチル１−（６−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

アルゴン雰囲気下に４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２５０ｍｇ、９７２μｍｏｌ）、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１２４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、内容物を１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２６．７ｍｇ、２９．２μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（３３．７ｍｇ、５８．３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９０／１０から２０／８０）によって、分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８、１０μＭ、２５０×５０ｍｍ、１５０ｍＬ／分、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）勾配５／９５から９５／５）によってさらに精製して、所望の生成物を得た（１１９ｍｇ、収率２３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．０１９（０．８６）、１．２３０（２．９６）、１．２９８（５．０５）、１．３１２（９．２１）、１．３２６（４．７９）、２．３９４（１５．４５）、２．９０２（１６．００）、３．７３４（１５．８０）、４．２３９（１．７６）、４．２５３（４．５１）、４．２６７（４．４３）、４．２８１（１．６５）、６．６５７（１．３２）、６．８０５（２．５８）、６．９５２（１．２５）、７．３８８（４．８０）、７．４０６（５．３１）、７．４２３（２．９８）、７．５９５（３．０８）、７．６０６（３．９２）、７．６２２（２．６６）、８．５４６（４．３９）、９．７０７（３．０５）。

中間体３０１
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］｛６−［４−（エチルアミノ）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝カーバメート

アルゴン雰囲気下に、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］［６−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］カーバメート（３００ｍｇ、純度７０％、３７３μｍｏｌ）をエタノール（６．０ｍＬ）に溶かし、パラジウム／活性炭（１０％、３７．５ｍｇ）を加えた。アルゴン雰囲気を水素雰囲気（１バール）に代え、反応混合物を３０時間終夜撹拌した。次に、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から３５／６５）によって精製して、所望の生成物（２５．０ｍｇ、収率１１％）を副生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル［６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カーバメート（上記参照、２４ｍｇ、収率１２％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．６６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．９７）、０．００７（０．６６）、０．２１２（０．１９）、０．２２０（０．３３）、０．２３０（０．４１）、０．２３８（０．３８）、０．２４８（０．２１）、０．２６１（０．２２）、０．２７１（０．４０）、０．２７９（０．４５）、０．２８９（０．３４）、０．２９８（０．２２）、０．４０１（０．３２）、０．４０９（０．３３）、０．４１８（０．３５）、０．４２５（０．２４）、０．４２８（０．２４）、０．４３５（０．２０）、０．４４７（０．２１）、０．４５５（０．２３）、０．４５８（０．２１）、０．４６５（０．３３）、０．４７３（０．３１）、０．４８２（０．３０）、１．０３４（１．８６）、１．０４８（４．０６）、１．０６２（１．８９）、１．１３７（０．２３）、１．１４２（０．２３）、１．１５１（０．３４）、１．１６１（０．２３）、１．１６５（０．２２）、１．２３５（０．１８）、１．３９８（０．１７）、１．４２４（０．７９）、１．４４１（１６．００）、１．５５３（０．１７）、１．９７８（６．１６）、２．１６７（０．３２）、２．２１２（６．０１）、２．５５７（０．１９）、２．５７１（５．９８）、２．８５８（０．２１）、２．８７２（０．７７）、２．８８６（１．１１）、２．９００（０．７６）、２．９１４（０．２１）、３．６５１（０．３４）、３．６６５（０．３４）、３．６８０（０．５２）、３．６９４（０．５１）、３．７２５（０．２８）、３．７３９（０．５２）、３．７５２（０．２８）、３．７６４（０．５３）、３．７７８（０．５１）、３．７９３（０．３４）、３．８０６（０．３１）、５．７５３（５．５３）、７．２５２（０．９４）、７．２５７（０．３５）、７．２６６（０．５１）、７．２７０（１．８３）、７．２７４（０．４３）、７．２８４（０．４０）、７．２８８（０．９６）、７．７１７（０．９５）、７．７２２（０．４６）、７．７２８（１．０５）、７．７３５（０．９９）、７．７４２（０．４１）、７．７４６（０．８３）、８．４６８（１．８０）、８．４７０（１．８１）、８．６２３（１．８１）、８．６２５（１．７３）。

中間体３０２
［１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール

アルゴン雰囲気下に、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１．００ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶かし、酢酸（４８０μＬ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．４１ｇ、純度９５％、６．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムの別のバッチ（０．９４ｇ、純度９５％、４．２３ｍｍｏｌ）及び酢酸（４８０μＬ、８．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに６時間攪拌した。反応混合物を、注意深く飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製して、所望の生成物を得た（７４０ｍｇ、収率６６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．２５４（１６．００）、２．４４６（０．７４）、２．６５０（１５．１０）、２．９７１（０．７２）、４．３１６（４．６４）、４．３２６（４．７４）、４．８０２（１．５２）、４．８１２（３．２２）、４．８２３（１．３５）、７．８８６（３．９２）、７．８８８（３．７４）、８．８９１（３．５３）、８．８９３（３．３６）。

中間体３０３
４−クロロ−６−［４−（メトキシメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン

アルゴン雰囲気下に、［１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（６６０ｍｇ、純度９０％、２．４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）及び酸化銀（Ｉ）（１．１５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）に溶かし、ヨウ化メチル（７７０μＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で終夜攪拌した。酸化銀（Ｉ）の別のバッチ（０．５８ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１５４μＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で終夜攪拌した。水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた懸濁液を濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；２５０×５０ｍｍ、１０μＭ、流量１５０ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）１０／９０から９０／１０）によって精製して、所望の生成物を得た（６０ｍｇ、収率８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．６５）、０．００７（０．４４）、２．２４０（１２．４６）、２．２７４（２．３７）、２．６６４（１１．６３）、２．６９７（２．２４）、３．２３４（１６．００）、３．６９２（３．１５）、４．２８０（７．１９）、５．０６０（１．３３）、７．９０７（２．９９）、７．９０９（２．８９）、７．９２０（０．６１）、７．９２１（０．５９）、８．９０９（２．６６）、８．９１１（２．５６）、８．９３０（０．５５）、８．９３２（０．５３）。

中間体３０４
１−ベンジル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール

３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（１０．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（１７．３ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加えた。（ブロモメチル）ベンゼン（１５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。沈殿固体を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配８８／１２から０／１００）によって精製して、所望の生成物を得た（１３．０ｇ、収率６６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．０９２（１６．００）、２．１４３（１４．０３）、５．１７７（８．０８）、５．８４１（２．７８）、７．０７０（２．３０）、７．０８８（２．７３）、７．２４９（１．３５）、７．２６７（１．１４）、７．３００（２．４０）、７．３１５（１．７１）、７．３１９（３．１７）、７．３３２（０．４９）、７．３３６（１．１６）。

中間体３０５
１−（１−ベンジル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン

アルゴン雰囲気下に、１−ベンジル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（７．４６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）をピリジン（１９ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を冷却して０℃とした。トリフルオロ無水酢酸（６．２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下し、反応混合物を、終夜で攪拌しながら昇温させて環境温度とした。追加のトリフルオロ無水酢酸（２．０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度でさらに３時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から２０／８０）によって精製して、所望の生成物を得た（７．８４ｇ、収率６５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（２．０６）、０．００６（１．２６）、２．３３８（１０．６８）、２．３４０（９．９８）、２．４８８（１６．００）、５．３８２（９．１１）、７．１８５（３．００）、７．２００（３．８１）、７．２０３（２．７２）、７．２８９（０．６５）、７．２９２（０．４２）、７．２９９（０．５８）、７．３０４（２．０３）、７．３０８（０．６１）、７．３１６（１．１３）、７．３１９（１．７０）、７．３２１（０．８５）、７．３４８（３．４３）、７．３５０（１．４７）、７．３６０（２．５２）、７．３６３（４．３３）、７．３６６（０．９５）、７．３７３（０．７２）、７．３７７（１．６７）、７．３７９（０．９１）。

中間体３０６
（±）−１−（１−ベンジル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（ラセミ体）

１−（１−ベンジル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（４．３７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３１ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（１９３ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら環境温度で加えた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物（４．２７ｇ、収率９７％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．８２）、０．００６（０．５７）、１．９８７（０．５４）、２．１３８（１５．７１）、２．１９３（１６．００）、４．９８７（０．８９）、４．９９７（０．９６）、５．００３（０．８５）、５．０１３（０．８２）、５．２０８（７．６８）、６．４４２（４．０３）、６．４５２（４．００）、６．５０９（０．４２）、７．０９３（２．８０）、７．１０７（３．２９）、７．１０９（２．４７）、７．２４５（０．６０）、７．２５５（０．５０）、７．２６０（１．８３）、７．２６４（０．５４）、７．２７５（１．３６）、７．３１４（２．８７）、７．３１６（１．１９）、７．３２９（４．０５）、７．３４０（０．６７）、７．３４３（１．５８）。

中間体３０７
１−ベンジル−４−［（±）−１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（ラセミ体）

アルゴン雰囲気下、マイクロ波バイアルに、（±）−１−（１−ベンジル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（ラセミ体、５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を入れ、１，２−ジクロロエタン（４．０ｍＬ）を加えた。塩化チオニル（３２０μＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉した。それを、高振盪しながら加熱して６０℃として終夜経過させた。冷却して環境温度とした後、混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに再溶解し、水で洗浄した。有機相層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。そうして得られた所望の生成物（３８０ｍｇ、収率６４％）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．２０９（１３．２７）、２．２６３（１６．００）、５．２４３（７．８５）、６．０３４（０．６４）、６．０５０（１．８０）、６．０６６（１．６５）、６．０８２（０．４９）、７．０９９（２．８６）、７．１１３（３．３２）、７．２６１（０．５９）、７．２７１（０．５１）、７．２７５（１．８０）、７．２９０（１．３６）、７．３２７（２．８３）、７．３４２（３．９９）、７．３５４（０．６９）、７．３５７（１．５４）。

中間体３０８
（±）−１−（１−ベンジル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（ラセミ体）

１−ベンジル−４−［（１Ｒ）−１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（３８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７ｍＬ）に溶かし、Ｎ−メチルメタンアミン水溶液（４０％、３２０μＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、第２のＮ−メチルメタンアミン水溶液（４０％、２５０μＬ）を加えた。反応混合物を６０℃でさらに６．５時間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９０／１０から２０／８０）によって精製して、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、収率２５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体３０９
（±）−１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（ラセミ体）

アルゴン雰囲気下に、（±）−１−（１−ベンジル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１０５ｍｇ、３３７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．９ｍＬ）及びＨＣｌ水溶液（２３０μＬ）に溶かした。水酸化パラジウム（ＩＩ）／活性炭（２０％、７９．３ｍｇ、１１３μｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気を水素雰囲気（１バール）に代えた。反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗い、濾液を酢酸エチルで希釈した。それを炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物（３５ｍｇ、収率４７％）を得て、それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体３１０
（±）−１−［１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（ラセミ体）

アルゴン雰囲気下に、（±）−１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（３５．０ｍｇ、１５８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、４，６−ジクロロピリミジン（２５．９ｍｇ、１７４μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３．０ｍｇ、１６６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。第２のバッチの炭酸カリウム（１６．４ｍｇ、１１９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。残った固体を濾過によって除去し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；１２５×３０ｍｍ、１０μＭ、流量７５ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）１０／９０から９０／１０）によって精製して、所望の生成物を得た（８．０ｍｇ、収率１３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ−ＮＭｅ_２］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．２９４（１６．００）、２．７４２（９．７７）、４．１５４（０．２０）、４．１７２（０．５５）、４．１８９（０．５１）、４．２０６（０．１８）、５．７５２（０．８０）、７．９５０（３．３１）、７．９５２（３．２１）、８．９４３（２．９７）、８．９４５（２．８７）。

中間体３１１
｛［１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝アセトニトリル

アルゴン雰囲気下に、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（２２１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びブロモアセトニトリル（１２０μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で３時間攪拌した。次に、反応混合物を水（３０ｍＬ）に投入し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機相抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物（１８０ｍｇ、収率４９％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．１２６（０．８６）、２．２７４（１６．００）、２．３４３（０．８８）、２．５２１（０．９６）、２．５２４（１．１７）、２．６２８（１５．８７）、４．９９３（１２．６０）、７．９０３（３．９２）、７．９０５（３．８１）、８．９１１（３．７２）、８．９１３（３．５５）。

中間体３１２
４−クロロ−６−（４−ヨード−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン

アルゴン雰囲気下に、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１．００ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かし、得られた溶液を加熱して５０℃とした。１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（１．２９ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を２回に分けて加え、反応混合物を４０℃で終夜攪拌した。反応混合物を５５℃でさらに２．５時間攪拌し、冷却して環境温度とした。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製して、所望の生成物を得た（１．２１ｇ、収率７１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．２２４（０．８０）、２．２４６（１５．８３）、２．６５７（０．４９）、２．６５８（０．４７）、２．７１１（１６．００）、７．９１７（３．８２）、７．９１９（３．６９）、８．９３７（３．４１）、８．９３８（３．２８）。

中間体３１３
エチル［１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（ジフルオロ）アセテート

アルゴン雰囲気下に、銅粉末（７９４ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、次のもの：塩化水素水溶液（１Ｍ）、水、メタノール、アセトンのそれぞれの中で１０分間攪拌することで活性化し、真空乾燥した。エチルブロモ（ジフルオロ）アセテート（４００μＬ、３．１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。４−クロロ−６−（４−ヨード−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１．１０ｇ、純度９５％、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。反応混合物を加熱して５０℃として３時間経過させ、その時点で追加の活性化銅（２５０ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）及びエチルブロモ（ジフルオロ）アセテート（４００μＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃でさらに４時間攪拌し、環境温度で終夜攪拌した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることでそれを反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製して、低純度生成物（１０８ｍｇ、純度５４％、収率６％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体３１４
エチル［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（ジフルオロ）アセテート

マイクロ波バイアルに、１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８８．１ｍｇ、３５９μｍｏｌ）及びエチル［１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（ジフルオロ）アセテート（１０８ｍｇ、３２７μｍｏｌ）を入れ、内容物をジオキサン（０．８４ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．９７ｍｇ、９．８０μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１１．３ｍｇ、１９．６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを８５℃で加熱し、ナトリウムフェノレート（４１．７ｍｇ、３５９μｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、高振盪しながら１８０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、塩化水素水溶液を加えることで反応混合物を反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；１２５×３０ｍｍ、１０μＭ、流量７５ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）１０／９０から９５／５）によって精製して、所望の生成物を得た（３３ｍｇ、純度７５％、収率１３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００５（０．３９）、０．２９４（２．４６）、０．４２８（２．９６）、０．４４１（２．９１）、１．０９６（０．１９）、１．１５８（０．２２）、１．１７２（０．５８）、１．１８０（１．０３）、１．１８４（０．９７）、１．１９２（１．５２）、１．２００（０．９６）、１．２０４（１．０５）、１．２１２（０．６８）、１．２３７（３．５５）、１．２４２（７．２１）、１．２４９（６．２９）、１．２５４（１２．７６）、１．２６０（３．３１）、１．２６５（６．０８）、１．３４６（０．４５）、１．３５８（０．２８）、１．９１３（０．２０）、２．００７（１６．００）、２．１６３（０．３２）、２．２０２（０．８１）、２．２８５（９．４８）、２．３８８（０．４０）、２．４７７（０．３５）、２．６１６（０．３８）、２．６３７（０．３５）、２．７０６（１０．１１）、２．７２７（９．３３）、２．８１６（０．１７）、３．８３５（１．７７）、４．３１４（３．０２）、４．３２６（６．３２）、４．３３８（５．４８）、４．３５０（１．７８）、４．４１３（０．１９）、４．４２５（０．１７）、７．２６４（２．４８）、７．２６９（３．９５）、７．２７９（５．５０）、７．２８２（５．６１）、７．２９４（７．２３）、７．３２８（１．０５）、７．３４０（２．１６）、７．３５２（１．３４）、７．４９３（２．５５）、７．５０７（３．４６）、７．５２０（２．０９）、７．７２９（１．９５）、８．５０２（０．２６）、８．７５８（４．３３）、９．５１２（０．２３）。

中間体３１５
４−クロロ−６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン

アルゴン雰囲気下に、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（２７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を環境温度で２４時間攪拌した。それを水（３０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をアセトニトリルに懸濁させ、残った固体を濾去した。濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；１２５×３０ｍｍ、１０μＭ、流量７５ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）１０／９０から９５／５）によって精製して、所望の生成物を得た（４６ｍｇ、収率１２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体３１６
４−クロロ−６−［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン

アルゴン雰囲気下に、水酸化カリウム（１．５０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を水（６．５ｍＬ）に溶かし、アセトニトリル（６．５ｍＬ）を加え、混合物を攪拌した。この混合物が均一になった時、それを冷却して−７８℃とした。ドライアイス浴を氷浴に代え、混合物をゆっくり昇温させて０℃とした。攪拌が再度可能となったらすぐに、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。ジエチル［ブロモ（ジフルオロ）メチル］ホスフェート（２４０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。３０分後、第２のジエチル［ブロモ（ジフルオロ）メチル］ホスフェート（２４０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）及び反応混合物をさらに３０分、合計１時間攪拌した。次に、反応混合物を、塩化水素水溶液（２Ｍ）を加えることで中和し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。そうして得られた所望の生成物（４８５ｍｇ、純度７５％、収率９９％）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体３１７
１−（シクロプロピルメチル）−３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル（６５０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及び（シクロプロピルメチル）ヒドラジン−塩化水素（１／２）（６１５ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（２０ｍＬ）に溶かし、反応混合物を４時間還流させた。冷却して環境温度とした後、ｐＨ８に達するまで水及び固体炭酸水素ナトリウムを加えた（気体発生）。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水に再溶解し、凍結乾燥して、所望の生成物を得た（６９１ｍｇ、収率８０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３５５（０．５９）、０．３６４（２．０２）、０．３６７（１．９１）、０．３７４（２．１９）、０．３７６（１．９５）、０．３８４（０．８３）、０．４３２（０．９３）、０．４３９（１．８６）、０．４４３（１．５４）、０．４４８（１．０９）、０．４５６（１．９４）、０．４５９（１．４５）、０．４６８（０．５４）、１．２１０（０．４８）、１．２１６（０．４６）、１．２２６（０．７６）、１．２３６（０．４６）、１．２４０（０．４２）、２．０３９（１６．００）、３．８４０（３．７７）、３．８５４（３．６９）、５．０５５（４．１７）、６．８５０（１．１５）、６．９６０（２．４２）、７．０７０（１．００）、７．６９２（１．８２）、７．７０９（１．９５）、８．１３１（１．２６）、８．１３５（１．２３）、８．１４７（１．１３）、８．１５１（１．１１）、８．８８７（１．９７）、８．８９１（１．９４）。

中間体３１８
メチル４−カルバモイルキュバン−１−カルボキシレート

アルゴン雰囲気下に、４−（メトキシカルボニル）キュバン−１−カルボン酸（８００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした。溶液を冷却して−１０℃とし、その時点でトリエチルアミン（５９０μＬ、４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液と次にクロルギ酸エチル（４１０μＬ、４．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−１０℃で１０分間攪拌し、その時点でアンモニアの溶液（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、７８ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。それを、水を加えることで反応停止し、酢酸エチルで希釈した。相分離後、有機層を水（２５ｍＬ）、塩化水素水溶液（２Ｎ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物（３２５ｍｇ、収率３９％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．１３９（０．２４）、１．３５７（１．３５）、２．１８４（０．１８）、３．６２５（６．５７）、３．６２８（１．２２）、４．１００（１６．００）、４．１４１（０．２３）、４．１４７（０．２３）、４．１７７（０．３２）、６．９７０（０．２７）、７．２７８（０．２５）。

中間体３１９
メチル４−シアノキュバン−１−カルボキシレート

アルゴン雰囲気下に、メチル４−カルバモイルキュバン−１−カルボキシレート（３２５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶かし、オキシ塩化リン（７４０μＬ、７．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３０分間還流させた。冷却して環境温度とした後、攪拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０から４０：６０）によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１８１ｍｇ、収率６１％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．８７）、１．３９８（１．５３）、３．３０９（１６．００）、４．２３６（３．６４）、４．２４４（５．２０）、４．２４６（５．９７）、４．２５１（２．８２）、４．２５５（５．８３）、４．２６１（０．６２）、４．３３２（６．０３）、４．３３７（２．９７）、４．３４１（５．８５）、４．３５２（３．４４）。

中間体３２０
４−（２−シアノプロパノイル）キュバン−１−カルボニトリル

アルゴン雰囲気下に、メチル４−シアノキュバン−１−カルボキシレート（１７５ｍｇ、９３５μｍｏｌ）及びプロパンニトリル（１００μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶かし、反応混合物を水浴で冷却した。ＬｉＨＭＤＳの溶液（１．４ｍＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で３時間攪拌した。それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を廃棄し、水相をｐＨ５が得られるまで塩化水素水溶液（１Ｍ）で酸性とし、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物（１６１ｍｇ、収率７４％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（１．９９）、０．００６（１．４０）、１．２３６（１．１９）、１．２６８（０．５１）、１．３４６（４．７２）、１．３７７（２．０８）、１．６０６（０．６４）、１．６８７（４．６０）、２．０７２（１．５９）、３．６２１（１．１１）、４．１９７（１．６４）、４．２０７（２．１３）、４．２１６（２．１５）、４．２４６（０．７９）、４．２５５（０．７０）、４．３２８（１２．８４）、４．３８６（１６．００）。

中間体３２１
４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］キュバン−１−カルボニトリル

４−（２−シアノプロパノイル）キュバン−１−カルボニトリル（１６１ｍｇ、純度８５％、６５１μｍｏｌ）及び（シクロプロピルメチル）ヒドラジン塩化水素（１：２）（１２９ｍｇ、８１４μｍｏｌ）を２−プロパノール（５ｍＬ）に溶かし、反応混合物を、高撹拌しながら４時間加熱還流した。冷却して環境温度とした後、ｐＨ８に達するまで水（２０ｍＬ）及び固体炭酸水素ナトリウムを加えた（気体発生）。懸濁液を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物（１０９ｍｇ、収率５９％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１２０（０．１７）、−０．００７（２．０１）、０．００７（１．１５）、０．１１７（０．１６）、０．２７５（０．６１）、０．２８４（２．０９）、０．２８７（１．８８）、０．２９４（２．１０）、０．２９６（１．９１）、０．３０４（０．８１）、０．３７７（０．８８）、０．３８５（１．８４）、０．３８９（１．７４）、０．３９３（１．０３）、０．３９８（１．００）、０．４０１（１．９２）、０．４０５（１．６２）、０．４１３（０．５９）、１．０９５（０．２０）、１．０９９（０．２５）、１．１０８（０．４６）、１．１１５（０．４６）、１．１１８（０．３８）、１．１２４（０．７５）、１．１３１（０．３８）、１．１３４（０．４３）、１．１３８（０．４３）、１．１４８（０．２４）、１．１５４（０．２２）、１．１７９（３．１８）、１．１９２（３．１６）、１．２３６（０．２５）、１．７４２（１６．００）、１．７８４（０．２１）、３．６５９（３．６０）、３．６７３（３．５７）、４．０８１（０．２８）、４．１７７（２．７１）、４．１８０（１．２２）、４．１８６（３．１４）、４．１８８（３．４３）、４．１９７（３．６５）、４．２０２（０．４８）、４．２０９（０．４９）、４．２２０（０．６０）、４．２２９（０．６３）、４．３２４（０．６０）、４．３２９（３．８７）、４．３３１（２．１５）、４．３３８（３．８１）、４．３４０（３．６２）、４．３４９（２．７８）、４．７４３（３．７１）、４．８８６（０．２３）、４．８９８（０．２８）、４．９１１（０．２１）。

中間体３２２
１−ベンジル−３，５−ジメチル−４−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール

アルゴン雰囲気下に、１−（１−ベンジル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン（１０．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）及び２−クロロエタン−１−オール（１２ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を冷却して−７８℃とした。カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１９．９ｇ、１７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５４ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液を滴下した。冷却浴を外し、反応混合物を昇温させて環境温度とした。環境温度で２時間攪拌後、それを飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、水で希釈した。それを酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（３回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物（１１．７ｇ、収率９６％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．１８３（１６．００）、２．２４４（１４．９７）、２．７３２（３．０４）、２．８８７（３．７３）、３．５９２（０．６０）、３．６０１（０．５８）、３．６０３（０．６１）、４．０１７（０．７５）、４．０３２（２．６１）、４．０４５（１．０４）、４．１５９（１．５１）、４．１６６（１．３５）、４．１７３（２．８２）、４．１８７（０．９８）、５．２２５（７．２４）、７．０９６（２．６０）、７．１１１（３．００）、７．２５１（０．５６）、７．２６１（０．４６）、７．２６６（１．６９）、７．２７０（０．４８）、７．２７８（０．８１）、７．２８０（１．２３）、７．３２０（２．６２）、７．３２３（１．０７）、７．３３５（３．７０）、７．３４６（０．６１）、７．３４９（１．４３）、７．９５６（０．４６）。

中間体３２３
３，５−ジメチル−４−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール

アルゴン雰囲気下に、１−ベンジル−３，５−ジメチル−４−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（１１．６ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（９：１、２６０ｍＬ）に溶かし、水酸化パラジウム（ＩＩ）／活性炭（２０％、２．５０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を水浴で冷却した。アルゴン雰囲気を水素雰囲気に代え、反応混合物を終夜高撹拌した。第２の水酸化パラジウム（ＩＩ）／活性炭（２０％、７７４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、大気圧下に終夜水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランでさらに洗浄し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、溶媒留去して乾固させて（５サイクル）、残留水を除去し、所望の生成物（７．７５ｇ、収率９０％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．４９）、１．３５７（３．９０）、２．１７４（９．２２）、２．１８４（９．４４）、２．２５０（１．１１）、３．９８２（０．５９）、３．９９９（４．２８）、４．０１３（１４．９４）、４．０２６（５．８９）、４．０４６（１．１５）、４．１３０（１．６３）、４．１４９（８．４２）、４．１５６（７．６７）、４．１６３（１６．００）、４．１７７（５．６０）、４．１９４（０．６８）、１２．３５５（２．９４）。

中間体３２４
４−クロロ−６−｛３，５−ジメチル−４−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン

アルゴン雰囲気下に、３，５−ジメチル−４−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（５．１９ｇ、純度９５％、２０．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４７ｍＬ）に溶かし、４，６−ジクロロピリミジン（４．３５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９．５２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。次に、水及びブラインを加えることでそれを反応停止し、沈殿固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、高真空乾燥して、所望の生成物（７．１８ｇ、純度９０％、収率８９％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．８３）、０．００８（０．８５）、１．３５６（０．６７）、２．１４５（１．０５）、２．２１６（０．９８）、２．３０９（１６．００）、２．３３０（０．９３）、２．６７０（０．４８）、２．７７２（１３．５０）、２．８１２（０．５８）、４．０１２（０．５１）、４．０８９（０．７１）、４．１０７（２．６９）、４．１２４（１．２７）、４．１４７（０．４８）、４．１６３（０．５８）、４．２２３（１．５９）、４．２３１（１．４１）、４．２４１（３．０６）、４．２５９（０．９５）、７．９４９（４．０３）、７．９５１（４．０３）、８．９６５（３．７５）、８．９６７（３．７０）。

中間体３２５
１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルカーボネート

アルゴン雰囲気下に、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（７５０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、次にメチルカルボノクロリデート（５２０μＬ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で５時間攪拌した。水を加え、沈殿固体を濾過によって回収し、水でさらに洗浄し、高真空乾燥して、所望の生成物を得た（８７４ｍｇ、収率９２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δｐｐｍ：２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）。

中間体３２６
１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルカーバメート

アルゴン雰囲気下に、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（７５０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、次にメチルカルバミルクロライド（６２４ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で５時間攪拌した。水を加え、沈殿固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、高真空乾燥して、所望の生成物を得た（８４４ｍｇ、収率８９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δｐｐｍ：２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝４．６５Ｈｚ、３Ｈ）、７．７４−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）。

中間体３２７
１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルジメチルカーバメート

アルゴン雰囲気下に、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（７５０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、次にジメチルカルバミルクロライド（６１０μＬ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で６時間攪拌した。ごくわずかの変換がＬＣ−ＭＳによって認められたことから、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４０．８ｍｇ、３３４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。水を加え、沈殿固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、高真空乾燥して、所望の化合物を得た（８０２ｍｇ、収率８０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．１３１（１６．００）、２．５２１（１５．９０）、２．９２９（９．９０）、３．０７８（１０．１３）、７．９０７（３．９９）、８．９０３（４．０５）。

中間体３２８
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝メチルカーバメート

２−プロパノール（９．３ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−シアノプロパノイル）フェニル］メチルカーバメート（１．０３ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）に、内部温度８０℃で、シュウ酸−（２−メトキシエチル）ヒドラジン（１：１）（７１０ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応液を４時間加熱還流した。冷却した反応液を濾過し、減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配１５％酢酸エチル／シクロヘキサンから１００％酢酸エチル、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ）によって精製した。得られた生成物をペンタン及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物中で攪拌し、濾過して、所望の生成物８１８ｍｇ（純度１００％、収率６３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．３９９（１６．００）、１．９８７（７．８０）、３．１８９（８．３３）、３．２５３（１０．７９）、３．６１４（０．９６）、３．６２６（２．１８）、３．６３８（１．０１）、４．０５５（０．９６）、４．０６７（１．８９）、４．０７８（０．８４）、４．８７２（２．２８）、７．２５０（１．７２）、７．２５４（０．５８）、７．２６４（０．７０）、７．２６７（１．８７）、７．５２６（２．２１）、７．５３０（０．６６）、７．５３９（０．６９）、７．５４３（１．８４）。

中間体３２９
１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−３−［４−（メチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

１，４−ジオキサン（８．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝メチルカーバメート（８１６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（４．２ｍＬ、４．０Ｍ、１７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した。追加の４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１．１ｍＬ、４．０Ｍ、４．４ｍｍｏｌ）及び反応液をさらに３時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルで希釈し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。有機相を減圧下に濃縮して、所望の生成物６５０ｍｇ（純度９１％、収率１００％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．１７４（０．６７）、１．９３２（１２．５１）、１．９８８（１．３０）、２．６７４（５．８６）、２．６８４（５．８０）、３．２５０（１６．００）、３．５６７（９．１９）、３．５８８（１．６７）、３．６００（３．７６）、３．６１１（１．７９）、４．００６（１．７５）、４．０１８（３．３６）、４．０３０（１．５３）、４．０３６（０．４１）、４．７３７（３．８４）、５．５９７（０．８７）、５．６０７（０．８６）、６．５１８（３．０４）、６．５３６（３．１４）、７．３００（３．２６）、７．３１７（３．０２）。

中間体３３０
１，４−ジメチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−プロパノール（７．５ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ）−２−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリル（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）に、内部温度８０℃で、メチルヒドラジン（１７０μＬ、３．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応液を終夜加熱還流した。冷却した反応液を減圧下に濃縮し、残留物を水に溶かし、溶液がｐＨ７となるまで固体炭酸水素ナトリウムを加えた。水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール２０：１、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ）によって精製して、所望の生成物２３３ｍｇ（純度１００％、収率４０％）を得た。ＬＣＭＳによって分析した際に、生成物は不安定である。

ＬＣ−ＭＳ（方法２１）：Ｒ_ｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．９７９（１６．００）、２．４６３（１１．２８）、３．３１７（１２．５４）、４．９９４（３．３３）、７．２３０（１．５９）、７．２４６（１．６７）、７．７９２（１．３６）、７．７９６（１．３５）、７．８０８（１．２６）、７．８１３（１．２５）、８．６２６（１．６６）、８．６２９（１．６６）。

中間体３３１
１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−メチル−３−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］プロパンニトリル（３．１６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液を、（シクロプロピルメチル）ヒドラジン−塩化水素（１／２）（４．４０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）で処理し、９５℃で終夜撹拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、エタノールを減圧下に除去した。残った水溶液を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物３．７５ｇ（９２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．３６４（０．５６）、０．３７４（１．８７）、０．３７７（１．７５）、０．３８４（２．０３）、０．３８６（１．７９）、０．３９４（０．８２）、０．４４０（０．９０）、０．４４８（１．７０）、０．４５１（１．４０）、０．４５６（１．０４）、０．４６１（０．９７）、０．４６４（１．７９）、０．４６７（１．２９）、０．４７７（０．５１）、１．２２２（０．４５）、１．２２４（０．４０）、１．２２８（０．４４）、１．２３８（０．７１）、１．２４７（０．４０）、２．０６４（１６．００）、２．０７８（０．５２）、３．８５９（３．５１）、３．８７３（３．４１）、５．１０２（３．８６）、７．８８２（１．７６）、７．８８３（１．７３）、７．８９８（１．９３）、８．２１３（１．０４）、８．２１６（０．９９）、８．２３０（０．９０）、８．２３３（０．８８）、８．９８５（１．８０）、８．９８９（１．７２）。

中間体３３２
３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル（３．１０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３１ｍＬ）中溶液をシュウ酸−（２−メトキシエチル）ヒドラジン（１／１）（３．４７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）で処理し、９５℃で終夜撹拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を減圧下に濃縮した。残った残留物を、水及び酢酸エチルに再溶解させた。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（カラム： ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ、溶媒：ジクロロメタン／メタノール９９：１から９０／１０）及びその後の分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．０１％ＨＣＯＯＨ）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物６．２ｇ（定量的）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

中間体３３３
３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル（１．５０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）のエタノール（１８ｍＬ）中溶液をシュウ酸−（２−メトキシエチル）ヒドラジン（１／１）（３．０３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）で処理し、９５℃で終夜撹拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を減圧下に濃縮し、残った残留物を水に懸濁させ、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフ（カラム：ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、溶媒：ジクロロメタン／メタノール１００／０から９６／４）及びその後の分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．０１％ＨＣＯＯＨ）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物５０９ｍｇ（２４％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体３３４
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）ピリミジン−４−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（７１．５ｍｇ、１３５μｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸及びジクロロメタンの混合物（２：１、１．５ｍＬ）に溶かし、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに再溶解した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配２０：１から１５：１ジクロロメタン：メタノール、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ）によって精製して、所望の生成物３０．３ｍｇ（純度１００％、収率５２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．２８１（１．８９）、０．４１１（２．０７）、０．４２６（２．０５）、１．１８１（０．８３）、１．２３０（０．３０）、１．９０５（０．４７）、２．００４（１６．００）、３．８３５（１．８０）、３．８７７（２．７４）、４．２９４（３．９８）、４．７７１（０．１９）、７．２５７（１．９４）、７．２７４（３．７４）、７．２９２（１．９７）、７．５６０（０．３５）、７．７３３（１．７６）、８．４６６（０．３５）、９．５１９（０．３０）。

中間体３３５
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）ピリミジン−４−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（７５．０ｍｇ、１４１μｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸及びジクロロメタンの混合物（２：１、１．５ｍＬ）に溶かし、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに再溶解した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１５：１ジクロロメタン：メタノール、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ）によって精製して、所望の生成物３６．６ｍｇ（純度１００％、収率６０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．２９２（１．６６）、０．４１２（１．８７）、０．４２８（１．８６）、１．１８３（０．７９）、１．２３３（０．２７）、１．３５３（０．１４）、１．９０５（０．２４）、２．０１４（１６．００）、３．８４６（４．７７）、４．３９３（０．１７）、７．２６０（１．９１）、７．２７８（３．８９）、７．２９５（２．０８）、７．７４５（１．６０）、８．２３２（３．６１）、８．３９５（０．２０）、８．４６４（０．３５）、９．４６９（０．２８）。

中間体３３６
エチル６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシレート塩化水素

６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸（１０．０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（３５ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）で処理し、２時間還流させた。冷却して環境温度とした後、混合物を減圧下に濃縮し、残った残留物を、エタノールに再溶解させた。得られた溶液を終夜還流させた。冷却して環境温度とした後、所望の生成物１１．８ｇ（８８％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体３３７
２−メチル−３−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］プロパンニトリル

エチル６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシレート−塩化水素（１／１）（１１．８ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）及びプロパンニトリル（４．９ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ（ｔｅｒｔｒａｈｙｄｒｕ）フラン（１２０ｍＬ、１．４ｍｏｌ）中溶液をリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１２０ｍＬ、１．０Ｍ、１２０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで１回抽出した。有機相を廃棄した。水相を１０％クエン酸溶液で酸性とし、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物９．２５ｇ（７６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．０１８（０．４６）、１．１７９（０．５９）、１．５０７（０．５６）、１．５２１（０．５５）、１．７０１（３．０４）、１．９１６（２．１７）、１．９２５（１６．００）、１．９９２（１．０８）、３．３５０（０．４８）、８．０４３（２．５７）、８．０６０（２．５７）、８．２６８（１．５２）、８．２７２（１．４７）、８．２８４（１．３０）、８．２８８（１．２４）、８．９４４（２．５２）。

中間体３３８
４−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−メチル−３−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］プロパンニトリル（６．０５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）のエタノール（５７ｍＬ）中溶液をヒドラジン−水（１／１）（２．６ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）で処理し、９５℃で終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、エタノールを減圧下に除去した。残った水溶液を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物６．４ｇ（１００％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体３３９
２−｛４−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

４−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６．４０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）及び２−ベンゾフラン−１，３−ジオン（５．８７ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の酢酸（７５ｍＬ）中溶液を、１２５℃で２日間攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を留去し、残留物を、水及び酢酸エチルに再溶解させた。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物１１．６ｇ（７２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．５８）、０．００６（０．４６）、１．２３４（０．８０）、２．０７６（１．０６）、２．１０１（１６．００）、７．５７８（２．７１）、７．５８４（２．８２）、７．５８９（２．６１）、７．５９６（３．７２）、７．６０３（０．５０）、７．６５８（０．５０）、７．６６６（３．３７）、７．６７３（２．４４）、７．６７８（２．４９）、７．６８４（２．２２）、７．９５７（５．８０）、７．９６３（６．５９）、７．９６８（６．７５）、７．９７４（８．７７）、７．９８２（１．７２）、８．００３（１．４８）、８．００９（１．７７）、８．０１５（２．６３）、８．０２４（６．９２）、８．０３０（５．９２）、８．０３４（５．４２）、８．０４０（４．４０）、８．０６８（２．０２）、８．０８５（３．５８）、８．０９０（２．０２）、８．０９６（１．６１）、８．１０２（１．３３）、８．３４７（２．７９）、８．３６３（２．５０）、９．０８６（４．０１）、１３．７７３（０．８４）。

中間体３４０
２−｛１，４−ジメチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−｛４−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１１．６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ、１．３ｍｏｌ）中溶液を炭酸セシウム（２０．３ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（３．９ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を終夜攪拌した。混合物を濾過し、飽和塩化アンモニウム溶液に投入した。混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ ５μＭ １００×３０ｍｍ、流量：８０ｍＬ／分、溶媒：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ｃ＝アセトニトリル、勾配：０．００−０．９５分Ａ／Ｂ／Ｃ７１／４／２５；０．９５−５．００分からＡ／Ｂ／Ｃ４６／４／５０；５．００−５．２０分からＡ／Ｂ／Ｃ５／４／９１ ５．７０分まで；５．７０−５．９０分からＡ／Ｂ／Ｃ７１／４／２５ ７．３０分まで）によって精製して、所望の生成物５．４２ｇ（４５％）をそれの位置異性体（２．５７ｇ、２１％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．０７５（０．７０）、２．１１３（１５．６８）、３．８０９（１６．００）、７．９７６（２．８４）、７．９８２（４．７３）、７．９８７（２．８７）、７．９９３（３．９２）、７．９９７（２．５６）、８．０４６（０．６０）、８．０５４（３．９３）、８．０６０（２．８３）、８．０６５（２．７３）、８．０７１（２．４６）、８．３６０（１．２７）、８．３６４（１．２１）、８．３７６（１．１２）、８．３８０（１．０６）、９．１０５（２．２０）、９．１０９（２．０９）。

中間体３４１
２−｛１，４−ジメチル−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

２−｛４−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１１．６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ、１．３ｍｏｌ）中溶液を、炭酸セシウム（２０．３ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（３．９ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を終夜攪拌した。混合物を濾過し、飽和塩化アンモニウム溶液に投入した。混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ ５μＭ １００×３０ｍｍ、流量：８０ｍＬ／分、溶媒：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ｃ＝アセトニトリル、勾配：０．００−０．９５分Ａ／Ｂ／Ｃ７１／４／２５；０．９５−５．００分からＡ／Ｂ／Ｃ４６／４／５０；５．００−５．２０分からＡ／Ｂ／Ｃ５／４／９１ ５．７０分まで；５．７０−５．９０分からＡ／Ｂ／Ｃ７１／４／２５ ７．３０分まで）によって精製して、所望の生成物２．５７ｇ（２１％）をそれの位置異性体（５．４２ｇ、４５％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体３４２
１，４−ジメチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−｛１，４−ジメチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５．４２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１９０ｍＬ、３．３ｍｏｌ）中溶液をヒドラジン１水和物（３．４ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物３．６６ｇ（９９％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．０５８（１６．００）、３．３２８（１５．４５）、５．１３８（４．７０）、７．８７８（２．０７）、７．８９４（２．２６）、８．１９９（１．３０）、８．２０２（１．２２）、８．２１５（１．１５）、８．２１８（１．０８）、８．９７５（２．２４）、８．９７７（２．１３）。

中間体３４３
１，４−ジメチル−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

２−｛１，４−ジメチル−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．５７ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（９１ｍＬ、１．６ｍｏｌ）中溶液をヒドラジン１水和物（１．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物１．７８ｇ（９８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．８３０（１６．００）、２．０６３（０．４４）、２．２８２（０．５１）、３．０６５（０．５５）、３．３３３（１３．１０）、３．７４８（０．４５）、３．８６１（０．５１）、３．９０６（１．０９）、４．６０４（３．８７）、８．０１４（１．６９）、８．０３１（２．３０）、８．１１４（１．２７）、８．１１８（１．２２）、８．１３０（０．９０）、８．１３４（０．８８）、８．８００（１．９６）、８．８０４（１．８８）。

中間体３４４
４−［５−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

４−（２−シアノプロパノイル）ベンゾニトリル（２．７３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のエタノール（５５ｍＬ）中溶液をシュウ酸−（２−メトキシエチル）ヒドラジン（１／１）（５．３３ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９５℃で終夜撹拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈した。エタノールを減圧下に除去した。水溶液を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を得た（３．５７ｇ、８７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．０１５（１．４０）、２．０３１（１３．３６）、２．５２３（０．４０）、３．２５０（１６．００）、３．２６２（１．８４）、３．６２８（１．８０）、３．６４３（４．１３）、３．６５７（２．００）、４．０８０（０．４６）、４．０８８（１．９１）、４．１０３（３．６６）、４．１１７（１．６５）、４．８６７（０．４６）、５．００１（３．９２）、７．５８８（０．９５）、７．７７５（１．１７）、７．７７９（０．６０）、７．７９６（６．１８）、７．８０７（６．１１）、７．８２４（０．５７）、７．８２９（１．１０）。

中間体３４５
１−（６−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

エチル１−（６−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（６８．６ｍｇ、１３９μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）中溶液を、水酸化リチウム水溶液（６９０μＬ、１．０Ｍ、６９０μｍｏｌ）で処理し、２日間還流させた。冷却して環境温度とした後、混合物を水で希釈し、１０％クエン酸溶液（ｐＨ＝６）で酸性とした。水溶液を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をアセトニトリルに懸濁させ、生じた沈殿を濾過によって回収し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物３２．２ｍｇ（５０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．１４４（１６．００）、２．３２７（５．７７）、２．３６６（２．８０）、２．５２３（１２．６２）、２．６６９（４．７８）、２．７１０（１．７３）、２．９００（１３．３６）、３．１４６（３．７１）、３．６７３（３．４６）、４．１４２（１．４８）、７．７７３（１．５７）、７．９７８（１．３２）、８．５９３（２．９７）、８．６００（２．８９）、９．４９５（１．２４）、１２．６３２（２．０６）。

中間体３４６
１−［６−（｛３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

エチル１−［６−（｛３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１３９ｍｇ、２６４μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）中溶液を、水酸化リチウム水溶液（１．３ｍＬ、１．０Ｍ、１．３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２日間還流させた。冷却して環境温度とした後、混合物を水で希釈し、１０％クエン酸溶液（ｐＨ＝６）で酸性とした。水溶液を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をアセトニトリルで磨砕して、所望の生成物９２．７ｍｇ（６８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．０４８（１６．００）、２．３６０（２．６３）、２．９０７（１３．４８）、３．１５２（５．４６）、３．６６１（１．９７）、３．６７５（４．１１）、３．６８９（２．２２）、４．１４３（１．６０）、６．９３８（１．３７）、７．０７８（２．９５）、７．２１８（１．２８）、７．６３７（２．９９）、７．６５７（３．８１）、７．８４２（３．０８）、７．８６１（２．６６）、８．５４１（０．８３）、９．５０２（１．２７）、１２．６３９（０．６７）。

具体的実施例：
実施例１
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２３１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムフェノキシド（１６７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンを混合物に吹き込んだ。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１．４ｍｇ、１２．５μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１６．６ｍｇ、２８．８ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（２００ｍｇ、９５９μｍｏｌ）を混合物に加えた。反応容器にキャップを施し、混合物を８０℃で終夜攪拌した。冷却して室温とした後、得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって分離して、所望の生成物１８０ｍｇ（収率４８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．８９（ｔ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｑ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｄｄ、２Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）。

実施例２
６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１２８ｍｇ、５２３μｍｏｌ）及び４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２１５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（８５０μＬ）中溶液を、濃塩酸水溶液（１３０μＬ、１２Ｍ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。マイクロ波装置中、得られた混合物を２００℃で１時間攪拌した。冷却して室温とした後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８、２５０×３０、流量５０ｍＬ／分、運転時間：３４０分、２１０ｎｍで検出、勾配４０％アセトニトリル（６分）→９５％アセトニトリル（２８分）→９５％アセトニトリル（３８分）→３４％アセトニトリル（３９分）、水＋０．０５％ギ酸）によって精製して、所望の生成物５３．５ｍｇ（収率２５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（２．８５）、０．００８（２．１６）、０．９９４（３．８８）、１．０１３（８．５９）、１．０３２（４．１１）、２．０７３（０．６４）、２．２７６（１６．００）、２．３２８（０．６９）、２．５７４（０．９６）、２．６７０（０．６９）、６．７６２（４．８０）、７．３４２（２．３８）、７．３６５（５．０５）、７．３８７（２．８３）、７．４６３（１．１４）、７．５９４（２．７６）、７．６０７（３．１７）、７．６１６（２．８１）、７．６２９（２．３８）、７．６９６（１．９３）、７．８３２（３．６６）、７．９６８（１．５６）、８．４８３（３．０８）、９．５５２（２．１６）、１２．８６５（２．５１）。

実施例３
Ｎ−［４−クロロ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１１６ｍｇ、４７７μｍｏｌ）及び４−クロロ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１２１ｍｇ、５２５μｍｏｌ）の１−メトキシ−２−プロパノール（２．２ｍＬ）中溶液を、塩酸水溶液／１，４−ジオキサン（３６０μＬ、４．０Ｍ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器にキャップを施し、混合物を１２０℃で終夜振盪した。冷却して室温とした後、得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の化合物３９．９ｍｇ（収率１７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．２０−２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．６２−２．６９（ｍ、３Ｈ）、７．１５−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５８−７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．５０−８．５８（ｍ、１Ｈ）、９．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）。

実施例４
エチル１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

６−クロロ−Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、３１５μｍｏｌ）及びエチル３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１０６ｍｇ、６２９μｍｏｌ、ＣＡＳ３５６９１−９３−１）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液を、炭酸セシウム（３０８ｍｇ、９４４μｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１６０℃で終夜攪拌した。冷却して室温とした後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、最終生成物８４．６ｍｇ（収率６０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．００８（０．９４）、０．９９９（４．１７）、１．０１７（９．２８）、１．０３１（３．０６）、１．０３６（４．４１）、１．０４６（２．０８）、１．２８７（５．５２）、１．３０４（１１．５２）、１．３２２（５．６７）、２．３６６（１５．８９）、２．５７５（０．９７）、２．８９５（１６．００）、４．２２６（１．６４）、４．２４３（５．０８）、４．２６１（５．０３）、４．２７９（１．５８）、７．３３６（１．１５）、７．３５６（１．９４）、７．３７６（１．１５）、７．４５２（０．６７）、７．５９４（１．４９）、７．６０８（１．９６）、８．５３６（２．４０）、９．５５３（１．１２）、１２．８３５（１．７１）。

実施例５
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

６−クロロ−Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（６９．５ｍｇ、２１９μｍｏｌ）及び４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（１４３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．５ｍＬ）中溶液を、ＤＢＵ（９８μＬ、６６０μｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、マイクロ波照射下に１９０℃で４０分間攪拌した。冷却して室温とした後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物１４．８ｍｇ（収率１６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．４４）、０．００８（１．３９）、０．９９３（３．４９）、１．０１２（７．５７）、１．０３０（３．６４）、１．２３４（０．６１）、２．０７３（０．５７）、２．２０４（１４．１２）、２．５２４（２．２２）、２．５７０（０．９９）、２．６４４（１６．００）、２．６７０（０．５４）、７．３３９（１．８１）、７．３６１（３．７９）、７．３８３（２．１５）、７．４３３（１．２３）、７．５８８（２．１８）、７．６０２（２．５４）、７．６１０（２．３１）、７．６２３（１．８９）、８．４８７（２．２９）、９．４５４（２．３１）、１２．８３４（２．４９）。

実施例６
Ｎ−［４−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（８７．６ｍｇ、４２０μｍｏｌ）及び４−クロロ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１０６ｍｇ、４６２μｍｏｌ）の１−メトキシ−２−プロパノール（２．０ｍＬ）中溶液を、塩酸／１，４−ジオキサン（３１０μＬ、４．０Ｍ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１２０℃で終夜撹拌した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（１０−７０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有））によって精製して、最終生成物３１．５ｍｇ（収率１７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．５３）、−０．００８（４．６４）、０．００８（３．９０）、０．１４６（０．５０）、２．１８７（１３．２７）、２．３２８（０．８０）、２．３６６（０．５９）、２．５２３（２．９５）、２．６３５（１６．００）、２．６７０（０．９３）、２．７１０（０．６３）、６．１４７（２．７６）、７．３０６（０．９０）、７．３６２（１．１８）、７．５２０（０．６３）、７．６９９（０．６８）、８．４９０（１．２２）、９．５３１（１．０９）、１３．４３３（０．９１）。

実施例７
Ｎ−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（５０．０ｍｇ、２４０μｍｏｌ）及び４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１３０ｍｇ、５９９μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．４ｍＬ）中溶液を、ホスファゼン−塩基Ｐ（２）−Ｅｔ（２２０μＬ、６５０μｍｏｌ）及びｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２０．５ｍｇ、２４．０μｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次に、酢酸を加え、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８、２５０×３０、流量５０ｍＬ／分、運転時間：３４０分、２１０ｎｍで検出、溶離液：Ａ＝水（０．０５％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル、勾配４０％Ｂ／６０％Ａ（６分）→９５％Ｂ／５％Ａ（２８分）→９５％Ｂ／５％Ａ（３８分）→３４％Ｂ／７６％Ａ（３９分））によって精製して、所望の生成物３０．４ｍｇ（収率３３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．０６）、０．００８（０．８６）、０．２３２（２．３８）、０．２４１（２．５０）、０．２５６（０．７５）、０．７２１（１．８２）、０．７３８（２．０４）、１．６５８（０．７７）、１．６６５（０．８０）、１．６７８（１．１６）、２．１７２（１６．００）、２．６３０（１５．５３）、６．１２５（３．４６）、７．３３２（１．７８）、７．３５４（４．２０）、７．３５９（２．９２）、７．３７６（２．０６）、７．７７８（１．８９）、７．７９２（２．２２）、７．８００（２．１１）、７．８１４（１．７５）、８．４５４（２．９６）、９．１４４（２．６６）、１２．８７１（２．３５）。

実施例８
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

４−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１６４ｍｇ、６７５μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）中溶液をホスファゼン−塩基Ｐ（２）−Ｅｔ（６１０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）及びｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５７．７ｍｇ、６７．５μｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次に、酢酸を加えた。溶液を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：４５ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝７０％Ｂ、１５．５０分＝８５％Ｂ、１６．００−２３．００分＝１００％Ｂ、２３．００−２７．００分＝２０％Ｂ）によって直接精製して、所望の生成物３２．０ｍｇ（収率７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．００５（０．５４）、０．２３０（１．３７）、０．７２７（１．１５）、１．６７８（０．７５）、２．２１１（８．９８）、２．５１８（０．５８）、２．５２１（０．５８）、２．５２４（０．４８）、２．６４９（１６．００）、３．９７８（０．４３）、５．７６２（２．８０）、７．３５８（１．２８）、７．３７２（０．９５）、７．７９８（１．１０）、８．４９７（１．２８）、９．３１５（０．７８）、１２．９０８（０．７２）。

実施例９
Ｎ−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（５０．０ｍｇ、２４０μｍｏｌ）及び５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１０７ｍｇ、４７９μｍｏｌ）のＮＭＰ（４００μＬ）中溶液を、濃塩酸水溶液（６０μＬ、１２Ｍ、７１０ｍｍｏｌ）で処理した。マイクロ波照射下に、反応混合物を１２０℃で１時間攪拌した。冷却して室温とした後、粗混合物を分取ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８、２５０×３０、流量５０ｍＬ／分、運転時間：３４０分、２１０ｎｍで検出、溶離液：Ａ＝水（０．０５％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル、勾配４０％Ｂ／６０％Ａ（６分）→９５％Ｂ／５％Ａ（２８分）→９５％Ｂ／５％Ａ（３８分）→３４％Ｂ／７６％Ａ（３９分））によって精製して、所望の生成物１０．１ｍｇ（収率１１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．００８（０．８８）、０．９０９（３．７０）、０．９２８（８．３１）、０．９４７（３．８３）、２．０７３（２．２６）、２．１７４（１６．００）、２．３２８（０．４２）、２．３６５（０．８９）、２．３８１（２．３１）、２．３９９（２．２７）、２．４１７（０．７７）、２．６２７（１５．３３）、２．６７０（０．４０）、６．１２８（４．１０）、７．２２３（０．５６）、７．２４３（１．０７）、７．２６１（０．６３）、７．４１５（０．６５）、７．４３７（０．９２）、７．４６２（０．５１）、７．５３０（０．７８）、７．５５１（１．５１）、７．５６８（１．５１）、７．５８９（０．６８）、８．４６０（３．１４）、９．３７９（０．４７）。

実施例１０
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（５０．０ｍｇ、２４０μｍｏｌ）及び４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８３．０ｍｇ、４７９μｍｏｌ）のＮＭＰ（３９０μＬ）中溶液を、濃塩酸水溶液（６０μＬ、１２Ｍ、７２０μｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をマイクロ波照射下に２００℃で１時間攪拌した。冷却して室温とした後、粗混合物を、分取（方法：Ｃ１８、２５０×３０、流量５０ｍＬ／分、運転時間：３４０分、２１０ｎｍで検出、溶離液：Ａ＝水（０．０５％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル、勾配４０％Ｂ／６０％Ａ（６分）→９５％Ｂ／５％Ａ（２８分）→９５％Ｂ／５％Ａ（３８分）→３４％Ｂ／７６％Ａ（３９分））を用いて精製して、最終生成物３６．２ｍｇ（収率４４％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．５５）、０．００８（１．４５）、２．０７６（１４．８６）、２．１７１（１６．００）、２．６２７（１４．３１）、６．１２４（３．４９）、７．４０４（１．６６）、７．４２２（１．２９）、７．４５８（１．２８）、７．４９２（１．９４）、７．５１２（３．５１）、７．５３０（１．９５）、７．５９７（３．７０）、７．６１５（２．５３）、８．４５８（２．８５）、９．３７６（２．９９）、１２．８２６（２．１６）。

実施例１１
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１２８ｍｇ、５２５μｍｏｌ）及び４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、５７７μｍｏｌ）のＮＭＰ（６．０ｍＬ）中溶液を、塩酸／１，４−ジオキサン（３９０μＬ、４．０Ｍ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、マイクロ波照射下に１９０℃で２時間攪拌した。冷却して室温とした後、得られた混合物をアセトニトリル及び水で希釈し、次に分取ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物３０．０ｍｇ（収率１５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．９７）、０．００８（１．６０）、２．０７３（５．３２）、２．０７９（９．８８）、２．２１０（１２．８５）、２．５１９（１．３３）、２．５２４（１．００）、２．６４７（１６．００）、２．６６５（０．４２）、２．６７０（０．６２）、７．３８１（０．５９）、７．３９９（１．５９）、７．４１８（１．２０）、７．４８７（２．０２）、７．５０６（３．４８）、７．５２５（１．８９）、７．６０２（３．１７）、７．６２１（２．２５）、８．４９９（３．０８）、９．５２０（２．０８）。

実施例１２
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１１６ｍｇ、５２７μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中溶液に、ナトリウムフェノキシド（８３．５ｍｇ、７１９μｍｏｌ）を加え、アルゴンを混合物に吹き込んだ。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５．４９ｍｇ、５．９９μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（８．３２ｍｇ、１４．４μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、４７９μｍｏｌ）を混合物に加えた。反応容器にキャップを施し、混合物を、マイクロ波装置中８０℃で２時間攪拌した。冷却して室温とした後、得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０，０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．００−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって分離して、まだ低純度の生成物９１ｍｇを得た。．分取ＨＰＬＣ（方法１）でのさらなる分離によって、所望の生成物４８．８ｍｇ（収率２５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．９７１（４．２０）、０．９８９（９．２７）、１．００８（４．３４）、１．９８９（０．４８）、２．１７５（４．２６）、２．４４５（１．０４）、２．４６４（２．８９）、２．４８３（３．０４）、２．６３２（１６．００）、３．１６４（１．１７）、３．１７７（１．１７）、３．５６８（０．５７）、３．６３９（１３．５１）、４．０７６（０．４１）、６．１４５（３．０６）、７．２４７（２．３７）、７．２６９（４．７１）、７．２９１（２．５３）、７．６５１（１．９９）、７．６６５（２．５４）、７．６７１（２．３８）、７．６８６（１．７３）、８．４６９（１．０４）、９．３６４（１．７９）。

実施例１３
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．０７ｍｇ、１２．０μｍｏｌ）及び２，２′−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（１４．９ｍｇ、２４．０μｍｏｌ）をトルエンに懸濁させた。アルゴンを溶液に１０分間吹き込んだ。次に、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（５０．０ｍｇ、２４０μｍｏｌ）、４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１４８ｍｇ、７１９μｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシレート（９３．９ｍｇ、８３９μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下に９０℃で１５時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８、２５０×３０、流量５０ｍＬ／分、運転時間：３４０分、２１０ｎｍで検出、勾配４０％アセトニトリル（６分）→９５％アセトニトリル（２８分）→９５％アセトニトリル（３８分）→３４％アセトニトリル（３９分）、水＋０．０５％ギ酸）によって精製して、所望の生成物７．２０ｍｇ（収率８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．０００（３．９７）、１．０１５（８．４０）、１．０３０（４．０１）、２．０７３（２．１８）、２．１６６（１５．６５）、２．５１６（１．８５）、２．５６１（１．０５）、２．６２６（１６．００）、６．１２２（３．２５）、７．３４２（１．３２）、７．３６０（２．３８）、７．３７７（１．４７）、７．４０１（１．３０）、７．５９５（１．４９）、７．６０６（２．００）、７．６２２（１．４４）、８．４５１（２．１６）、９．３２１（１．７３）、１２．８１９（１．７０）。

実施例１４
Ｎ−［４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（４４．８ｍｇ、２１５μｍｏｌ）及び４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５０．０ｍｇ、２３６μｍｏｌ）の１−メトキシ−２−プロパノール（２．５ｍＬ）中溶液を、塩酸／１，４−ジオキサン（１６０μＬ、４．０Ｍ、６４０μｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１２０℃で３日間攪拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝３０％Ｂ、１９．００−２２．５０分＝１００％Ｂ、２２．７５−２５．００分＝２０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物９．００ｍｇ（収率１１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．０９０（０．８６）、２．１８６（１４．２４）、２．２２５（０．６０）、２．６３８（１６．００）、２．６５７（０．８５）、６．１４０（３．９３）、７．３７４（１．４７）、７．４１１（１．８９）、７．８６８（２．３０）、８．５０３（１．８０）、９．５１６（０．６８）、１３．４８３（１．１０）。

実施例１５
エチル１−（６−｛［４−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

４−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２００ｍｇ、９２１μｍｏｌ）及びエチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２５８ｍｇ、９２１μｍｏｌ）をＤＭＳＯに溶かした。アルゴンを反応混合物に吹き込んだ。次に、ホスファゼン−塩基Ｐ（２）−Ｅｔ（８３０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）及びｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７８．７ｍｇ、９２．１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。酢酸を加え、粗混合物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：４５ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝７０％Ｂ、１５．５０分＝８５％Ｂ、１６．００−２３．００分＝１００％Ｂ、２３．００−２７．００分＝２０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物８４．５ｍｇ（収率１８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．９５）、０．００８（１．８３）、０．２４０（１．９３）、０．７２５（１．９４）、０．７４２（１．９９）、１．０９１（０．６２）、１．２８８（５．４１）、１．２９８（１．９４）、１．３０６（１１．３６）、１．３１６（３．１７）、１．３２４（５．６４）、１．３３４（１．４５）、１．６６４（０．７０）、１．６７１（０．７９）、１．６８４（１．２２）、１．６９７（０．７４）、１．７０４（０．６４）、２．３７２（１４．６０）、２．４１９（４．５９）、２．５２４（１．２７）、２．９００（１６．００）、２．９５１（４．６０）、４．２２７（１．６１）、４．２４５（５．０７）、４．２６３（５．１２）、４．２８１（１．７４）、４．２８５（１．５６）、４．３０３（０．４１）、７．３３０（１．０８）、７．３５０（１．７７）、７．３７２（１．２９）、７．７９７（１．５４）、８．００１（０．８１）、８．５３８（２．２６）、９．０１６（０．７４）、９．３８６（１．１８）、１２．８８７（１．４０）。

実施例１６
エチル３，５−ジメチル−１−｛６−［（４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１４７ｍｇ、５２５μｍｏｌ）及び４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、５７７μｍｏｌ）のＮＭＰ（６．０ｍＬ）中溶液を、塩酸／１，４−ジオキサン（３９０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をマイクロ波照射下に１９０℃で２時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物を水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物４２ｍｇ（収率１９％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００９（２．１９）、０．００７（１．７４）、１．２８７（４．６４）、１．３０５（１０．０３）、１．３２２（４．７４）、２．０８２（９．２０）、２．３２７（０．４２）、２．３７０（１２．８５）、２．６６９（０．４０）、２．８９５（１６．００）、４．２２６（１．４５）、４．２４４（４．３８）、４．２６２（４．３６）、４．２７９（１．４６）、４．５７６（０．４１）、７．３８１（０．６５）、７．３９９（１．７９）、７．４１８（１．３４）、７．４８６（２．２０）、７．５０５（３．７８）、７．５２４（２．０２）、７．６０１（３．５５）、７．６１８（２．６０）、８．５４４（２．８８）、９．６１７（２．６１）。

実施例１７
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（５０．０ｍｇ、２４０μｍｏｌ）及び５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１３７ｍｇ、７１９μｍｏｌ）の２−プロパノール（７００μＬ）中溶液を、濃塩酸水溶液（６０μＬ、１２Ｍ、７２０μｍｏｌ）で処理した。反応混合物をマイクロ波照射下に１００℃で１時間及びマイクロ波照射下に１３０℃で１０時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８、２５０×３０、流量５０ｍＬ／分、運転時間：３４０分、２１０ｎｍで検出、溶離液：Ａ＝水（０．０５％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル、勾配４０％Ｂ／６０％Ａ（６分）→９５％Ｂ／５％Ａ（２８分）→９５％Ｂ／５％Ａ（３８分）→３４％Ｂ／７６％Ａ（３９分））によって精製して、所望の生成物１５．９ｍｇ（収率１８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．９９）、０．００８（０．９２）、２．０５８（１４．３７）、２．０７３（１．０８）、２．１７２（１６．００）、２．６２６（１４．２２）、２．６２７（１４．４４）、６．１２７（３．６２）、７．３３１（０．８７）、７．３５１（１．５３）、７．３７２（０．９３）、７．６４６（１．４９）、８．４６１（２．３６）、９．３８８（０．８２）。

実施例１８
Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン

Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの記載の合成での位置異性体分離から、所望の生成物を収率６％（７．８ｍｇ）で得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．１５０（１．６１）、−０．００８（１４．９５）、０．００８（１４．２５）、０．１４６（１．５４）、０．９９１（７．４１）、１．００９（１６．００）、１．０２８（７．７６）、１．０９１（１．１２）、１．２３３（１．５４）、１．３５２（０．９１）、１．６９３（４．０５）、１．７５３（３．８４）、２．３２７（３．４９）、２．３６６（２．３１）、２．６１４（４．５４）、２．６３０（７．５５）、２．６６９（３．９１）、２．７０９（２．７９）、７．３４０（４．０５）、７．３６２（８．８７）、７．３８４（６．０８）、７．５９２（４．６１）、７．６０６（５．４５）、７．６１４（４．８９）、７．６２７（４．１２）、８．２４５（９．８５）、８．４２４（６．２９）、９．３８２（５．７３）、１２．８３８（４．８９）。

実施例１９
Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

６−クロロ−Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、３１５μｍｏｌ）及び３−メチル−１Ｈ−インダゾール（８３．２ｍｇ、６２９μｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液を、炭酸セシウム（３０８ｍｇ、９４４μｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１６０℃で終夜攪拌した。冷却して室温とした後、混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物４３．３ｍｇ（収率３０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（２．９７）、０．００６（１．３９）、０．００８（２．０１）、１．０１３（３．３９）、１．０３２（７．０３）、１．０５１（３．４５）、１．０９８（０．４１）、１．２３４（０．８２）、２．０７４（２．９２）、２．５１９（２．６３）、２．５２４（２．４８）、２．５６０（４．０３）、２．５７３（１６．００）、２．５９６（１．３３）、２．６２０（１．５１）、２．６６６（０．４６）、２．６７０（０．５１）、２．６７５（０．４３）、２．７３１（０．５２）、２．８９１（０．５１）、３．００４（０．９１）、５．７５５（０．４８）、７．２８７（０．４９）、７．３１６（１．３７）、７．３３４（２．３８）、７．３５１（２．７１）、７．３７２（３．６５）、７．３９４（１．９８）、７．５２２（１．７３）、７．５５３（１．３９）、７．５７２（２．０８）、７．５９２（１．３８）、７．６０９（２．２８）、７．６２２（２．５１）、７．６３０（２．１９）、７．６４４（１．７６）、７．８３１（２．２２）、７．８５１（２．０４）、８．５５７（２．４４）、８．７５６（２．１３）、８．７７７（１．９８）、９．３２６（２．７４）、１２．８４６（２．１３）。

実施例２０
６−（５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）−Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

６−（５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンの合成での位置異性体分離から、所望の生成物を収率２７％（純度９８％）で得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．００（ｔ、３Ｈ）、２．３１−２．４８（ｍ、３Ｈ）、２．５２−２．５５（ｍ、１０Ｈ）、２．５８−２．７１（ｍ、４Ｈ）、７．２６−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｄｄ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、１２．８１（ｓ、１Ｈ）。

実施例２１
Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（５０．０ｍｇ、２４０μｍｏｌ）及び５−（４−クロロフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１５９ｍｇ、７１９μｍｏｌ）の２−プロパノール（７００ｍＬ）中溶液を、濃塩酸水溶液（６０μＬ、１２Ｍ、７２０μｍｏｌ）で処理した。反応混合物をマイクロ波照射下に１００℃で１時間攪拌した。次に、追加の３当量の濃塩酸水溶液を加え、混合物を再度マイクロ波照射下に１３０℃で１時間処理した。冷却して室温とした後、粗混合物を分取ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８、２５０×３０、流量５０ｍＬ／分、運転時間：３４０分、２１０ｎｍで検出、溶離液：Ａ＝水（０．０５％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル、勾配４０％Ｂ／６０％Ａ（６分）→９５％Ｂ／５％Ａ（２８分）→９５％Ｂ／５％Ａ（３８分）→３４％Ｂ／７６％Ａ（３９分））によって精製して、所望の生成物１３．８ｍｇ（収率１５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．６２）、０．００８（０．６２）、０．９９９（３．５３）、１．０１７（７．８９）、１．０３６（３．９２）、２．０７３（１．５０）、２．１６５（１４．９９）、２．３６７（１．０１）、２．５１９（２．５６）、２．５２４（２．８７）、２．５６１（３．５３）、２．５８０（１．１９）、２．６２５（１５．２１）、２．６９０（０．６２）、２．７１１（１．０１）、６．１２２（３．４４）、７．３９２（１．９４）、７．５８９（１６．００）、８．４５０（２．６０）、９．３３４（２．７８）、１２．８８９（２．３８）。

実施例２２
Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

６−クロロ−Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、３１５μｍｏｌ）及び４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（１９２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．５ｍＬ）中溶液をＤＢＵ（１４０μＬ、９４０μｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１９０℃で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２）によって精製して、所望の生成物３．７ｍｇ（収率３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．００（ｔ、１３Ｈ）、１．２３（ｓ、２Ｈ）、１．４６（ｂｒｄ、２Ｈ）、１．６４−１．７１（ｍ、９Ｈ）、１．７１−１．８０（ｍ、９Ｈ）、２．３６（ｓ、１Ｈ）、２．４５−２．４８（ｍ、６Ｈ）、２．５６−２．７２（ｍ、５Ｈ）、３．１３（ｔ、６Ｈ）、７．３４（ｂｒｔ、１１Ｈ）、７．５３（ｓ、５Ｈ）、７．６１（ｂｒｓ、８Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．４０−８．４９（ｍ、４Ｈ）、９．３４（ｂｒｓ、４Ｈ）、１２．７４−１２．９２（ｍ、４Ｈ）。

実施例２３
３−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル

４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（５７．９ｍｇ、２７７μｍｏｌ）及び３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（６０．０ｍｇ、２７７μｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３．６ｍＬ）に溶解させた。アルゴンを反応混合物に吹き込んだ。次に、ホスファゼン−塩基Ｐ（２）−Ｅｔ（２３０μＬ、６９０μｍｏｌ）及びｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２３．７ｍｇ、２７．７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。酢酸を加え、粗混合物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：４５ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０，１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝７０％Ｂ、１５．５０分＝８５％Ｂ、１６．００−２３．００分＝１００％Ｂ、２３．００−２７．００分＝２０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物１０．０ｍｇ（収率９％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．３６０（０．４３）、２．２１２（１４．３３）、２．６４４（１１．９０）、３．８０５（１６．００）、３．９６９（０．７５）、６．１６２（３．４９）、７．４６９（２．５１）、７．４７６（３．２９）、７．４８２（１．６８）、７．４８７（４．５６）、７．５００（１．００）、７．５０５（２．４０）、７．７３４（２．３４）、７．７３８（１．２０）、７．７４５（２．６１）、７．７５２（２．３７）、７．７５８（１．０７）、７．７６２（２．０４）、８．５３９（３．８２）、８．５４０（３．８４）、１０．２１２（３．４０）。

実施例２４
５−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル

４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（７４．３ｍｇ、３５６μｍｏｌ）及び５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（７７．０ｍｇ、３５６μｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４．６ｍＬ）に溶解させた。アルゴンを反応混合物に吹き込んだ。次に、ホスファゼン−塩基Ｐ（２）−Ｅｔ（３００μＬ、８９０μｍｏｌ）及びｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３０．４ｍｇ、３５．６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。酢酸を加え、粗混合物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：４５ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝７０％Ｂ、１５．５０分＝８５％Ｂ、１６．００−２３．００分＝１００％Ｂ、２３．００−２７．００分＝２０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物９０．０ｍｇ（収率６５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、２Ｈ）、７．９３（ｔ、２Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）。

実施例２５
１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オール

Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−ヒドラジニルピリミジン−４−アミン（６５．０ｍｇ、１９９μｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）中溶液をメチル２−メチル−３−オキソブタノエート（２３μＬ、２００μｍｏｌ）（２３μＬ、２００μｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。冷却して室温とした後、粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５．−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物３４．８ｍｇ（収率４３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．８８（ｔ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｑ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、７．３２−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．６１（ｓ、１Ｈ）。

実施例２６
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの合成時の立体異性体分離から、収率５％で所望の生成物を得た（純度９４％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．５２）、０．００８（１．５７）、０．９９１（０．９８）、１．０１０（２．２０）、１．０２８（１．０４）、１．０７３（０．４６）、１．０９１（０．９５）、１．１０８（０．４９）、１．４２１（１６．００）、２．５５８（０．７５）、２．６９５（０．４６）、２．７１０（１．０４）、２．７２５（０．５２）、３．３７５（０．４８）、３．３９２（０．４９）、３．６１９（０．５６）、３．６３４（１．００）、３．６４９（０．５１）、４．４６４（１．２４）、７．３４０（０．５７）、７．３６３（１．２０）、７．３８５（０．６８）、７．５９１（０．６６）、７．６０５（０．７６）、７．６１３（０．６８）、７．６２７（０．５６）、８．４１１（１．３０）、８．４５５（０．８７）、９．４５６（０．６６）、１２．８４７（０．６６）。

実施例２７
６−（５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

６−クロロ−Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、３１５μｍｏｌ）及び１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール（１７０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ２２１４−０３−１）のＮＭＰ（２．５ｍＬ）中溶液をＤＢＵ（１４０μＬ、９４０μｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１９０℃で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２）によって精製して、所望の生成物３４．２ｍｇ（収率２８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（２．２３）、０．９８８（７．１６）、１．００６（１６．００）、１．０２５（７．６８）、１．０４５（２．７２）、１．０７３（３．９８）、１．０９１（８．０６）、１．１０８（４．０５）、２．３２８（０．６０）、２．３６６（０．４３）、２．５６２（６．２９）、２．６７０（０．８１）、２．７１０（０．４６）、３．０８６（３．１０）、３．１０４（５．３２）、３．１２１（３．１１）、３．３５７（１．３３）、３．３７５（３．８７）、３．３９２（３．８７）、３．４０９（１．２８）、７．２７２（０．４３）、７．３４０（３．２６）、７．３６２（６．６６）、７．３８４（３．８５）、７．４３２（２．７１）、７．４８１（７．７８）、７．５８８（３．８７）、７．６０２（４．５１）、７．６１０（４．２１）、７．６２３（３．４６）、７．６８１（０．４２）、８．４４２（５．７８）、９．３９２（５．４７）、１２．８１１（４．６７）。

実施例２８
Ｎ−（５−シクロヘキシル−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（５０．０ｍｇ、２４０μｍｏｌ）及び５−シクロヘキシル−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９２．６ｍｇ、４７９μｍｏｌ）のＮＭＰ（４００μＬ）中溶液を、濃塩酸水溶液（６０μＬ、１２Ｍ、７２０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、マイクロ波装置中２００℃で１時間攪拌した。冷却して室温とした後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８、２５０×３０、流量５０ｍＬ／分、運転時間：３４０分、２１０ｎｍで検出、勾配４０％アセトニトリル（６分）→９５％アセトニトリル（２８分）→９５％アセトニトリル（３８分）→３４％アセトニトリル（３９分）、水＋０．０５％ギ酸）によって精製して、所望の生成物１５．２ｍｇ（収率１６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．８９）、０．００８（１．８３）、０．９５８（３．１０）、０．９７７（７．０５）、０．９９５（３．３８）、１．１９３（０．６３）、１．２２４（０．８５）、１．２５６（０．４８）、１．３０４（０．５２）、１．３３６（１．３９）、１．３６８（１．４０）、１．３９９（０．５９）、１．４７０（０．６０）、１．４９４（１．４２）、１．５０１（１．５０）、１．５２５（１．３６）、１．５３２（１．３２）、１．５５５（０．５２）、１．６８９（０．８１）、１．７２０（０．７８）、１．７６９（２．５５）、１．７７８（２．４９）、２．１６１（１６．００）、２．３２８（１．２０）、２．３４８（２．３２）、２．３６７（２．４５）、２．３８６（０．７５）、２．５２３（１．７２）、２．５９２（０．７６）、２．６１０（１５．２０）、２．６５２（０．５５）、２．６６０（０．４８）、２．６６５（０．５１）、２．６６９（０．５６）、２．６７４（０．４４）、３．５０７（０．４６）、６．１０９（３．８８）、７．４３２（１．２８）、８．４１４（３．２２）、９．１４８（２．６７）、１２．１３１（２．２５）。

実施例２９
２−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−オール

Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−ヒドラジニルピリミジン−４−アミン（６５．０ｍｇ、１９９μｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）中溶液をメチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（２９μＬ、２００μｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。冷却して室温とした後、粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．００−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）を用いて精製して、所望の生成物４３．６ｍｇ（収率５１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．８８（ｔ、３Ｈ）、１．５３−１．７９（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２９（ｑ、２Ｈ）、２．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、７．３０−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）。

実施例３０
２−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−オール

Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−ヒドラジニルピリミジン−４−アミン（６５．０ｍｇ、２０７μｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）中溶液をメチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（３０μＬ、２１０μｍｏｌ）で処理した。冷却して室温とした後、生じた沈殿を濾過によって回収し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、最終化合物３１．０ｍｇ（収率３６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．００８（１．３４）、０．９８４（７．３５）、１．００３（１６．００）、１．０２２（７．６２）、１．６２７（３．５１）、１．６４２（４．０６）、１．６６８（２．７３）、１．６８７（４．０５）、１．７０２（３．６１）、２．１１６（３．２１）、２．３２９（０．４９）、２．４６１（５．０７）、２．４７６（４．１３）、３．１７０（０．８４）、７．３４９（３．０３）、７．６０７（３．７３）、７．８２８（１．２１）、８．４０３（１．９０）、９．２０９（０．６７）、１１．３３８（１．４４）、１２．７８５（０．７７）。

実施例３１
Ｎ−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７５．０ｍｇ、２２１μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（４６．１ｍｇ、２２１μｍｏｌ）の１−メトキシ−２−プロパノール（１．０ｍＬ）中溶液を、塩酸／１，４−ジオキサン（１７０μＬ、４．０Ｍ、６６０μｍｏｌ）で処理した。反応容器にキャップを施し、混合物を１２０℃で終夜振盪した。冷却して室温とした後、得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の化合物４８．３ｍｇ（収率４３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．３６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．８７０（４．１５）、０．８８９（９．４５）、０．９０８（４．２５）、１．２３８（２．７５）、１．４００（０．８０）、２．１４０（１５．６６）、２．２８２（１．０６）、２．３０１（３．１６）、２．３２０（３．１６）、２．３３８（１．０４）、２．５２４（１．０７）、２．６２１（１６．００）、３．４６６（０．９８）、３．７７３（２．０１）、３．７８６（４．３７）、３．７９９（２．４０）、４．０５６（２．４４）、４．０６９（４．３６）、４．０８３（２．０７）、４．３９４（１１．１０）、６．１１７（４．１９）、７．１４４（３．０７）、７．１６０（３．８７）、７．２１５（０．４１）、７．２３３（１．７１）、７．２４０（０．５７）、７．２５０（２．００）、７．２６４（３．８１）、７．２８２（３．６８）、７．２９７（２．９０）、７．３１８（５．０７）、７．３４０（３．０４）、７．４３６（３．０８）、７．４４１（１．４６）、７．４５０（３．５０）、７．４５７（２．９３）、７．４７１（２．７０）、７．４８４（１．６０）、８．４５１（３．７８）、９．４１１（３．４１）。

実施例３２
Ｎ−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１４５ｍｇ、４２７μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムフェノキシド（６７．６ｍｇ、５８３μｍｏｌ）を加え、アルゴンを混合物に吹き込んだ。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．６２ｍｇ、５．０５μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６．７４ｍｇ、１１．７μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（８１．０ｍｇ、３８８μｍｏｌ）を混合物に加えた。反応容器にキャップを施し、混合物を８０℃で３．５時間攪拌した。冷却して室温とした後、得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０，０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって分離して、所望の生成物５８．４ｍｇ（収率２９％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．１５０（０．８６）、−０．００８（８．３８）、０．００８（７．１４）、０．１４６（０．９２）、０．９７４（４．５９）、０．９９３（１０．２２）、１．０１２（４．７８）、２．１３１（１．７０）、２．２４８（０．５７）、２．３２７（１．１６）、２．３６６（１．１４）、２．４４４（１．２２）、２．４６３（３．１９）、２．５２３（４．５１）、２．６２３（１６．００）、２．６６９（１．３０）、２．６９３（０．４６）、２．７１０（１．１６）、３．１６２（８．０５）、３．１７５（８．３２）、３．７５５（２．１４）、３．７６９（４．３５）、３．７８３（２．３２）、４．０６０（０．９５）、４．０７３（２．５９）、４．０８７（２．５９）、４．１００（１．３０）、４．１３０（２．００）、４．４０７（６．２２）、６．１３０（２．２２）、７．１７０（２．４１）、７．２０９（５．３２）、７．２５４（３．０３）、７．２７７（５．６８）、７．２９９（３．０３）、７．６５４（２．４３）、７．６６９（３．００）、７．６７５（２．７６）、７．６９０（２．１４）、８．４３２（０．８６）、９．３１６（３．０５）。

実施例３３
ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート

６−クロロ−Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ、４７２μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１５８ｍｇ、７０８μｍｏｌ、ＣＡＳ２３０３０１−１１−８）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液を、炭酸セシウム（４６１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１２０℃で終夜及びさらに１４０℃で１晩にわたり攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、分取逆相ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０，０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製した。次に、得られた位置異性体混合物を（ＨＰＬＣ）方法を用いて分離して、所望の生成物１３．２ｍｇ（収率６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（３．４０）、０．００８（２．０５）、０．９８８（１．１０）、１．００７（２．３６）、１．０２５（１．０６）、１．０７３（０．７４）、１．０９１（１．４８）、１．１０８（０．７１）、１．４２４（１６．００）、２．３２８（０．４１）、２．５１９（２．００）、２．５２４（１．９３）、３．２１４（０．８３）、３．３７５（０．７１）、３．３９２（０．７０）、３．５９３（０．６２）、３．６０７（１．０６）、３．６２１（０．５０）、４．３８２（１．３９）、７．３３９（０．５３）、７．３６１（１．０３）、７．３８３（０．６２）、７．５８６（０．６１）、７．６００（０．７０）、７．６２２（０．５３）、７．６６１（１．２４）、８．４５９（０．８１）、９．４１６（０．７２）、１２．８１３（０．６７）。

実施例３４
１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オール

Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−ヒドラジニルピリミジン−４−アミン（６５．０ｍｇ、２０７μｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）中懸濁液を、メチル２−メチル−３−オキソブタノエート（２４μＬ、２１０μｍｏｌ、例えばＯｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１５， １７（１３）， ３３５８−３３６１に記載の合成）で処理した。混合物を９０℃で３時間攪拌した。反応混合物を、分取逆相ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０，０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）を用いて精製して、所望の生成物４７．６ｍｇ（収率５８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．００（ｂｒｔ、３Ｈ）、１．６６（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．１１（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．３０−３．４２（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．５３−７．９６（ｍ、３Ｈ）、８．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０２−９．８３（ｍ、１Ｈ）、１１．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）。

実施例３５
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、４７９μｍｏｌ）及び３−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２６３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、市販品；ＣＡＳ９５６２６８−２７−２）をＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）に溶かした。アルゴンを反応混合物に吹き込んだ。次に、ホスファゼン−塩基Ｐ（２）−Ｅｔ（４３０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８．０ｍＬ、５８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。酢酸を加え、粗混合物を分取ＨＰＬＣ（方法２）によって精製して、所望の生成物５５ｍｇ（収率２８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（２．０１）、０．００８（１．８７）、１．１１９（６．３７）、１．１３８（１３．９２）、１．１５６（６．５８）、２．１７２（１３．５２）、２．３２８（０．５７）、２．３６６（０．４６）、２．５２３（１．８９）、２．６０４（１６．００）、２．６２３（４．９５）、２．６４２（４．６３）、２．６６１（１．６８）、２．６７０（０．６９）、２．７１０（０．４７）、３．５８８（１３．４６）、３．６１３（０．６２）、６．１３１（３．９４）、７．１５２（２．６８）、７．１７４（６．２１）、７．１９６（３．８７）、７．２６７（３．００）、７．２８１（３．４８）、７．２８８（２．７５）、７．３０２（２．０９）、８．４２４（３．９０）、９．４０１（２．１３）。

実施例３６
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、４７９μｍｏｌ）及び３−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２６２ｍｇ、純度９５％、９５９μｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中溶液を、濃塩酸水溶液（１４６ｍｇ、純度３６％、１．４４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、マイクロ波装置中、１８０℃で１時間攪拌した。冷却して室温とした後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８、２５０×３０、流量５０ｍＬ／分、運転時間：３４０分、２１０ｎｍで検出、溶離液：Ａ＝水（０．０５％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル、勾配４０％Ｂ／６０％Ａ（６分）→９５％Ｂ／５％Ａ（２８分）→９５％Ｂ／５％Ａ（３８分）→３４％Ｂ／７６％Ａ（３９分））によって精製して、所望の生成物６０ｍｇ（収率２９％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．４８）、２．１９４（１６．００）、２．６３８（１３．４８）、３．６９０（０．６０）、３．７１８（１．３８）、３．７４６（１．３０）、３．７７２（０．４６）、６．１４２（２．９４）、７．３５２（１．２６）、７．３７４（２．４３）、７．３９６（１．３４）、７．６３５（１．７２）、７．６４９（２．１９）、７．６５６（２．１２）、７．６７０（１．６６）、７．８０６（０．７１）、８．４９７（２．２８）、９．５８７（２．１４）、１３．０９４（２．２６）。

実施例３７
ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート

６−クロロ−Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（８３４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（８２４ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ６５７４２８−４２−７）のＤＭＦ（１４．６ｍＬ）中溶液を、炭酸セシウム（２．５６ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１２０℃で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、粗生成物を、分取逆相ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．００−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製した。次に、残った位置異性体混合物を、（方法４）を用いて分離して、所望の生成物１４５ｍｇ（収率２７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．０１（ｔ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．５４−２．６０（ｍ、２Ｈ）、４．２７−４．５４（ｍ、４Ｈ）、７．２２−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．５９−７．６９（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．８０（ｂｒｓ、２Ｈ）。

実施例３８
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（５０．０ｍｇ、２４０μｍｏｌ）及び５−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１４１ｍｇ、５９９μｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．４ｍＬ）に溶かした。アルゴンを反応混合物に吹き込んだ。次に、ホスファゼン−塩基Ｐ（２）−Ｅｔ（２２０μＬ、６５０μｍｏｌ）及びｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２０．５ｍｇ、２４．０μｍｏｌを加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。酢酸を加え、粗混合物を分取ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８、２５０×３０、流量５０ｍＬ／分、運転時間：３４０分、２１０ｎｍで検出、溶離液：Ａ＝水（０．０５％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル、勾配４０％Ｂ／６０％Ａ（６分）→９５％Ｂ／５％Ａ（２８分）→９５％Ｂ／５％Ａ（３８分）→３４％Ｂ／７６％Ａ（３９分））によって精製して、所望の生成物２０．６ｍｇ（収率２１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．１７７（１６．００）、２．３２８（０．６５）、２．６２９（１４．４０）、２．６７０（０．８１）、２．７３６（１．８２）、２．７５３（３．７２）、２．７７０（１．９４）、３．１４７（０．８８）、３．１８９（１５．５４）、３．４１２（２．０９）、３．４２９（３．９２）、３．４４６（１．７８）、６．１２９（４．１５）、７．３４０（１．９８）、７．３６２（４．１５）、７．３８４（２．２５）、７．５９７（１．３１）、７．６１９（２．５６）、７．６３３（２．８５）、７．６４０（２．５３）、７．６５５（２．０７）、８．４６６（３．８６）、９．２７８（３．７８）、１２．８３９（２．９７）。

実施例３９
Ｎ−［４−クロロ−３−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（２０．０ｍｇ、９５．６μｍｏｌ）及び４−クロロ−３−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２５．０ｍｇ、１０５μｍｏｌ）の１−メトキシ−２−プロパノール（１．１ｍＬ）中溶液を、塩酸／１，４−ジオキサン（７２μＬ、４．０Ｍ、２９０μｍｏｌ）で処理した。反応容器にキャップを施し、混合物を１２０℃で４日間振盪した。冷却して室温とした後、得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝３０％Ｂ、１９．００−２２．５０分＝１００％Ｂ、２２．７５−２５．００分＝２０％Ｂ）によって精製して、所望の化合物３．０ｍｇ（収率７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．２３４（１．０９）、１．３５７（１４．０２）、１．３７０（８．６４）、２．０７４（０．６４）、２．１７５（１４．４６）、２．２９１（０．６６）、２．３６４（０．９２）、２．６３１（１６．００）、４．０９３（５．５２）、４．１０６（５．４１）、６．１３５（４．５１）、７．０２９（０．８５）、７．０９１（５．２７）、７．１０６（５．５３）、７．３４０（３．８４）、７．７２４（５．０４）、７．７３９（５．１４）、８．０２８（０．６４）、８．４７８（４．１６）、９．４４９（３．９６）、１３．３１０（３．４９）。

実施例４０
エチル１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（７０．０ｍｇ、２４９μｍｏｌ）（１１６ｍｇ、４７７μｍｏｌ）及び４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（６０．１ｍｇ、２７４μｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（２．８ｍＬ）中溶液を、塩酸／１，４−ジオキサン（１９０μＬ、４．０Ｍ、７５０μｍｏｌ）で処理した。反応液をマイクロ波照射下に１９０℃で３０分間攪拌した。冷却して室温とした後、得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０，１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝３０％Ｂ、１９．００−２２．５０分＝１００％Ｂ、２２．７５−２５．００分＝２０％Ｂ）によって精製して、所望の化合物１５ｍｇ（収率１３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．８７２（３．４５）、０．８９０（７．６２）、０．９０９（３．５８）、１．２９０（４．３４）、１．３０８（９．１１）、１．３２６（４．４７）、１．３５６（０．８３）、２．２９１（０．８８）、２．３０９（２．４８）、２．３２８（２．８６）、２．３４６（０．８８）、２．３８０（１５．１２）、２．６７０（０．４４）、２．８９０（１６．００）、３．６４７（１５．８３）、４．２３０（１．３２）、４．２４７（４．１５）、４．２６５（４．０６）、４．２８３（１．２７）、７．３５７（２．０１）、７．３７９（４．９２）、７．４０１（２．９８）、７．４９９（２．５７）、７．５１３（２．９３）、７．５２１（２．３６）、７．５３４（１．９２）、８．５２３（３．４８）、９．５４４（１．７２）。

実施例４１
Ｎ−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、４３２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノキシド（７５．３ｍｇ、６４９μｍｏｌ）をジオキサン（２．０ｍＬ）に溶かした。溶液をアルゴンで脱気した。４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（９９．２ｍｇ、４７６μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５．１５ｍｇ、５．６２μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．５１ｍｇ、１３．０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３日間攪拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：４５ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０，１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝１０％Ｂ、４．５０分＝２０％Ｂ、１５．５０分＝８５％Ｂ、１６．００−１８．５０分＝１００％Ｂ、１８．７５−２２．００分＝２０％Ｂ）によって直接精製して、所望の生成物３５．７ｍｇ（収率１９％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．００８（０．８０）、０．１３７（１．０９）、０．１４７（２．９３）、０．１５２（２．８５）、０．１６０（２．９５）、０．１６５（２．４３）、０．１７５（０．８８）、０．４８０（０．９８）、０．４９０（２．１８）、０．４９５（２．１１）、０．５０１（１．２９）、０．５１１（２．１５）、０．５１６（１．９１）、０．５２６（０．６２）、１．０７３（０．５６）、１．０９１（１．０９）、１．１０９（０．５４）、１．４９１（０．４４）、１．５０４（０．８３）、１．５１２（０．８５）、１．５２５（１．３８）、１．５３３（０．５６）、１．５３８（０．７３）、１．５４６（０．６６）、２．１８６（１５．２６）、２．６２５（１２．５０）、２．６５３（０．８２）、２．６７８（０．６９）、３．３７５（０．５５）、３．３９２（０．５３）、３．６６２（１６．００）、６．１３１（３．７０）、７．２５０（３．９０）、７．３５０（２．２５）、７．３７２（４．５１）、７．３９４（２．４８）、７．５４８（２．６４）、７．５５４（１．３６）、７．５６２（２．９２）、７．５７０（２．３７）、７．５７９（１．０４）、７．５８４（１．９８）、８．４４１（３．７３）、９．１６５（３．５４）。

実施例４２
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、４３２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノキシド（７５．３ｍｇ、６４９μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶かした。溶液をアルゴンで脱気した。４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１１６ｍｇ、４７６μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５．１５ｍｇ、５．６２μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．５１ｍｇ、１３．０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で終夜攪拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：４５ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝７０％Ｂ、１５．５０分＝８５％Ｂ、１６．００−２３．００分＝１００％Ｂ、２３．００−２７．００分＝２０％Ｂ）によって直接精製して、所望の生成物９０．９ｍｇ（収率４６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．１２９（０．７９）、０．１３９（２．５６）、０．１４４（２．８１）、０．１５３（２．９６）、０．１５７（２．６１）、０．１６７（０．９２）、０．４８２（０．７１）、０．４９２（１．９１）、０．４９７（１．９５）、０．５０３（１．１６）、０．５１３（２．０４）、０．５１７（１．９２）、０．５２８（０．６５）、１．５０７（０．７０）、１．５１５（０．７４）、１．５２０（０．４９）、１．５２８（１．３２）、１．５３６（０．４９）、１．５４１（０．７１）、１．５４９（０．６５）、２．２２４（１４．９６）、２．２６４（１．６７）、２．６４４（１６．００）、２．６６９（１．１７）、２．６７７（１．８２）、３．６６３（１５．９９）、７．２７５（３．４７）、７．３５１（１．９８）、７．３７３（４．２８）、７．３９５（２．４６）、７．５４８（２．４０）、７．５５３（１．１２）、７．５６２（２．７１）、７．５７０（２．３７）、７．５７９（０．９４）、７．５８４（１．９９）、８．４７９（３．２９）、９．２９７（３．６２）。

実施例４３
Ｎ−［４−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

４−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、４３２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノキシド（７５．３ｍｇ、６４９μｍｏｌ）を１，４−ジオキサンに溶かした。溶液をアルゴンで脱気した。４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（９９．２ｍｇ、４７６μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５．１５ｍｇ、５．６２μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．５１ｍｇ、１３．０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３日間攪拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：４５ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝７０％Ｂ、１５．５０分＝８５％Ｂ、１６．００−２３．００分＝１００％Ｂ、２３．００−２７．００分＝２０％Ｂ）によって直接精製して、所望の生成物５２１ｍｇ（収率２７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（１．１０）、０．００６（０．８１）、０．３００（０．７３）、０．６９７（１．２４）、１．０７７（０．８１）、１．０９２（１．６１）、１．１０６（０．８４）、１．６３４（０．６７）、１．６４４（０．９２）、２．１８７（１．８７）、２．２２８（３．５９）、２．５２１（０．４９）、２．６３８（１６．００）、２．６６２（２．４５）、２．６６３（２．４２）、３．３２４（６．２８）、３．３７６（０．８７）、３．３９０（０．８５）、６．１５０（２．１１）、６．２６９（０．６０）、７．２４６（２．０８）、７．２６４（４．２０）、７．２８２（２．３１）、７．３５０（１．４１）、７．３８２（１．６０）、７．４５７（０．４８）、７．４６３（２．１０）、７．４６６（２．１４）、７．４７８（１．３６）、７．７８９（１．３１）、７．７９４（１．１０）、７．７９８（１．２５）、７．８０９（０．９８）、７．８１３（１．１２）、７．８２０（１．１６）、７．８９７（２．２３）、７．８９９（２．３１）、８．４６９（０．４５）、８．９００（０．６９）、８．９０２（０．６９）、９．３７３（０．９４）。

実施例４４
Ｎ−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、４３２μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムフェノキシド（７５．３ｍｇ、６４９μｍｏｌ）を加え、アルゴンを混合物に吹き込んだ。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５．１５ｍｇ、５．６２μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７．５１ｍｇ、１３．０μｍｏｌ）及び１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（１１６ｍｇ、４７６μｍｏｌ）を混合物に加えた。反応容器にキャップを施し、混合物を８０℃で終夜攪拌した。冷却して室温とした後、得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．００−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって分離して、所望の生成物２９．６ｍｇ（収率１６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．１０−０．２４（ｍ、２Ｈ）、０．４２−０．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｔｔ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、７．２９−７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．５４−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）。

実施例４５
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

４−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、４３２μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１１６ｍｇ、４７６μｍｏｌ）から出発して、Ｎ−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物３５．０ｍｇ（収率１７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．６０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（２．５３）、０．００８（１．３５）、０．２９５（０．７４）、０．６８８（１．０８）、１．６４０（０．７３）、２．２２２（１．８３）、２．５２４（０．８２）、２．６５６（１６．００）、３．６２６（４．３５）、７．２４１（１．７２）、７．２６３（３．５８）、７．２８５（１．９８）、７．８９９（１．４２）、９．４６６（０．５７）。

実施例４６
Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン

Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−ヒドラジニルピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、３０５μｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）中懸濁液を、２−アセチルシクロヘキサノン（４０μＬ、３１０μｍｏｌ）で処理し、８０℃で終夜攪拌した。冷却して室温とした後、生じた沈殿を濾過によって回収し、メタノールで洗浄して、少量の所望の生成物を得た。濾液を乾固させ、粗残留物を逆相ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０，０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５．００−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製した。所望の生成物合計１８．１ｍｇ（収率１２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．８６５（４．０５）、０．８８４（８．６７）、０．９０３（３．９９）、１．２３４（０．６８）、１．７１６（２．５１）、２．１２４（２．３９）、２．２７５（１．２５）、２．２９４（３．３７）、２．３１３（３．３６）、２．３３２（１．８４）、２．３６７（１．５８）、２．４２５（４．３９）、２．４４１（３．４１）、２．５２４（５．６３）、２．５５８（２．６６）、２．５７４（３．４４）、２．５８８（１．６８）、２．６７０（０．７８）、２．７１０（０．６６）、３．１０３（０．４８）、３．６４８（１６．００）、７．２７４（３．６１）、７．３５５（２．１６）、７．３７７（４．７２）、７．３９９（２．８４）、７．５００（３．０１）、７．５１３（３．３２）、７．５２１（２．７４）、７．５３５（２．２４）、８．３８８（０．６６）、８．４２６（３．６２）、９．２４６（０．６５）、９．２６６（３．０６）。

実施例４７
Ｎ−［４−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

４−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、４３２μｍｏｌ）及び１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（１１６ｍｇ、４７６μｍｏｌ）から出発して、Ｎ−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物２０．０ｍｇ（収率１０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．６０）、０．００８（３．８６）、０．１４６（０．５８）、０．３３５（２．１２）、０．７１７（３．４４）、１．６３１（０．８４）、１．６５２（１．７７）、１．６６５（２．７９）、１．６７８（１．６８）、１．６９９（０．６６）、２．３２９（０．８９）、２．３６８（０．５４）、２．６３１（１．６０）、２．６７１（０．９８）、２．７１１（０．６３）、３．６５４（１６．００）、７．２５１（４．６４）、７．２７３（９．２９）、７．２９６（５．１１）、７．３３１（３．２７）、７．３４９（５．９０）、７．３６８（３．９８）、７．５６６（３．３４）、７．５８５（５．１７）、７．６０５（３．０７）、７．８４５（４．００）、７．８６４（３．７３）、７．９２０（４．１３）、８．５７２（１．７６）、８．７３７（６．１９）、８．７５９（５．９８）、９．３７２（４．３２）。

実施例４８
Ｎ−［４−クロロ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、４１０μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１１０ｍｇ、４５１μｍｏｌ）から出発して、Ｎ−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物４３．４ｍｇ（収率２３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．００８（０．６７）、１．０７４（０．９６）、１．０９１（１．９４）、１．１０９（０．９９）、２．２３６（１１．４１）、２．６５６（１６．００）、３．３７５（０．９５）、３．３９２（０．９５）、３．７３８（１３．０８）、７．２０１（０．６６）、７．２０７（０．６７）、７．２２２（１．２４）、７．２２８（１．２７）、７．２４３（０．６８）、７．２４９（０．７１）、７．３８４（０．７３）、７．３９０（０．７０）、７．４０９（１．１０）、７．４３３（０．７５）、７．４４０（０．７０）、７．５９６（０．７０）、７．６１７（１．３９）、７．６３４（１．３７）、７．６５５（０．６５）、８．５４８（３．２４）、９．７９７（２．８０）。

実施例４９
Ｎ−［４−クロロ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、４１０μｍｏｌ）及び１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（１１０ｍｇ、４５１μｍｏｌ）から出発して、Ｎ−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物９４．９ｍｇ（収率５１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（２．３９）、０．００８（１．４４）、１．０７４（１．８６）、１．０９１（３．７７）、１．１０９（１．８８）、２．５２５（１．２０）、２．６０３（１４．２１）、３．３５７（０．６６）、３．３７５（１．８５）、３．３９２（１．８０）、３．４１０（０．５９）、３．７６３（１６．００）、７．２１１（０．９４）、７．２１６（０．９２）、７．２３２（１．５５）、７．２３７（１．５４）、７．２５３（０．８３）、７．２５９（０．８２）、７．３４２（１．３８）、７．３６０（２．４５）、７．３７９（１．６２）、７．３９３（０．９５）、７．３９９（０．９０）、７．４１９（１．３４）、７．４２３（１．２９）、７．４４３（０．８９）、７．４４９（０．８２）、７．５７５（１．３４）、７．５９３（２．１０）、７．６１４（１．９９）、７．６３１（１．１５）、７．６３５（１．６４）、７．６５２（１．６３）、７．６７３（０．７３）、７．８５６（２．４３）、７．８７６（２．２１）、８．６１３（３．９２）、８．７３１（２．７３）、８．７５２（２．５４）、９．７０７（４．１７）。

実施例５０
Ｎ−［４−クロロ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、４１０μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（９４．２ｍｇ、４５１μｍｏｌ）から出発して、Ｎ−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造し、所望の生成物４５．２ｍｇ（収率２６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．６８）、０．００８（１．４４）、１．０９１（０．７８）、２．１９８（１３．９１）、２．５２４（０．８３）、２．６３９（１５．１９）、３．３７５（０．４１）、３．７３６（１６．００）、６．１６７（３．９９）、７．２００（０．７３）、７．２０７（０．７６）、７．２２１（１．４２）、７．２２７（１．４８）、７．２４２（０．７９）、７．２４８（０．８２）、７．３８３（０．８３）、７．３９０（０．８１）、７．４０９（１．２５）、７．４１３（１．２１）、７．４３３（０．８５）、７．４３９（０．８２）、７．５９７（０．８０）、７．６１４（１．００）、７．６１８（１．６０）、７．６３５（１．５８）、７．６３９（０．９６）、７．６５６（０．７４）、８．５１０（３．３０）、９．６９４（２．５６）。

実施例５１
エチル１−｛６−［（４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波管中、４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７５．９ｍｇ、３９２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノキシド（６２．０ｍｇ、５３４μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．９２ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液にアルゴン流を通すことで脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．２４ｍｇ、４．６３μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６．１８ｍｇ、１０．７μｍｏｌ）及びエチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、３５６μｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の化合物３．０ｍｇ（収率２％）をオフホワイト粉末として得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（３．１４）、０．００８（２．６５）、１．２９０（５．１０）、１．３０８（１０．８７）、１．３１６（０．７５）、１．３２６（５．２５）、２．３７９（１４．５５）、２．４１９（０．５５）、２．５１９（１．６２）、２．５２４（１．２２）、２．６７０（０．４４）、２．９０７（１６．００）、２．９５１（０．５１）、４．２３１（１．４７）、４．２４９（４．７２）、４．２６６（４．７４）、４．２８４（１．５３）、７．３６７（１．０６）、７．４６９（０．９７）、７．４８７（０．８６）、７．５３１（１．３１）、７．５５０（１．９７）、７．５６８（１．００）、７．８０５（２．０５）、７．８２３（１．８１）、８．５７４（１．７７）、９．７２６（０．４１）、１３．４８７（１．２８）。

実施例５２
Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波管中、４−クロロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１０９ｍｇ、５２７μｍｏｌ）及びナトリウムフェノキシド（８３．５ｍｇ、７１９μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液にアルゴン流を通すことで脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．７１ｍｇ、６．２３μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（８．３２ｍｇ、１４．４μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、４７９μｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の化合物オフホワイト８５．０ｍｇ（収率４７％）を粉末として得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．０５）、０．００８（０．９６）、２．１８９（１３．９９）、２．６２９（１１．８７）、３．７８４（１６．００）、６．１４３（３．１３）、７．２５６（３．７５）、７．２５７（３．７５）、７．５２６（０．４５）、７．５３９（０．８９）、７．５４５（０．７０）、７．５５０（０．９２）、７．５５５（０．９９）、７．５６１（１．２６）、７．５６８（１．０３）、７．５７３（１．４３）、７．５８０（１３．５０）、７．５８９（３．３８）、７．５９４（２．３９）、８．４７１（２．８４）、８．４７３（２．８４）、９．５１６（３．１５）。

実施例５３
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波管中、４−クロロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９４．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノキシド（７１．６ｍｇ、６１７μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液にアルゴン流を通すことで脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．９０ｍｇ、５．３５μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７．１４ｍｇ、１２．３μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、４１１μｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製して、所望の化合物２５．０ｍｇ（収率１２％）オフホワイト粉末としてを得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．１５１（０．１８）、−０．００９（１．５４）、０．００７（１．４８）、０．１４５（０．１８）、２．２２７（１６．００）、２．３２７（０．１９）、２．３６５（０．１６）、２．５２３（０．６３）、２．６４５（１４．２７）、２．６６９（４．７６）、２．７０９（０．１７）、３．７８３（１４．７７）、７．２３６（０．９１）、７．２５８（０．７８）、７．２７２（３．５８）、７．３１５（０．２１）、７．３３３（０．５０）、７．３５２（０．３１）、７．４８２（０．７１）、７．５０３（０．８７）、７．５２２（０．５８）、７．５３９（０．７９）、７．５４８（０．７０）、７．５５５（０．９８）、７．５６０（１．２０）、７．５６５（１．０７）、７．５７８（１２．１８）、７．５８６（２．９０）、７．５９３（１．９０）、７．６１１（０．３２）、８．５０８（２．５６）、８．７１７（０．７５）、９．６３５（２．７４）。

実施例５４
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波管中、４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８７．６ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノキシド（７１．６ｍｇ、６１７μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液にアルゴン流を通すことで脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．９０ｍｇ、５．３５μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７．１４ｍｇ、１２．３μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、４１１μｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の化合物２５．０ｍｇ（収率４％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．５８）、−０．００８（５．４５）、０．００８（４．２７）、０．０１５（０．５５）、０．１４６（０．５８）、２．０７３（０．６２）、２．２１７（１１．１３）、２．２６６（１３．２８）、２．３２８（０．６０）、２．３６６（０．５７）、２．５１９（２．５６）、２．５２４（１．９６）、２．５６０（０．５４）、２．６５３（１６．００）、２．６７０（１．３０）、２．６７９（１３．８７）、２．７１０（０．６６）、７．３６４（１．５２）、７．３９８（０．４６）、７．４３２（０．５２）、７．４４７（０．６６）、７．４７８（１．３０）、７．４９５（１．１７）、７．５４０（１．４１）、７．５５９（２．０１）、７．５７７（１．００）、７．７９７（２．０１）、７．８１５（１．８７）、７．９３４（２．０１）、７．９３７（１．９４）、８．５２３（１．４５）、８．９５３（１．８０）、９．６２３（１．６３）、１３．４８３（１．９０）。

実施例５５
Ｎ−［４−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、４１０μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（９４．２ｍｇ、４５１μｍｏｌ）から出発して、Ｎ−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造し、所望の生成物２７．０ｍｇ（収率１６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．１１−２．２６（ｍ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔｄ、１Ｈ）、７．５５（ｔｄ、１Ｈ）、７．６９（ｔｄ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）。

実施例５６
Ｎ−［４−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、４１０μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１１０ｍｇ、４５１μｍｏｌ）から出発して、Ｎ−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物４２．２ｍｇ（収率２３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．２２９（１５．９２）、２．６４６（１６．００）、２．６７１（１．１０）、３．７１１（１４．２６）、７．２７３（４．５８）、７．３１４（０．６４）、７．３２０（０．６６）、７．３３５（１．３６）、７．３４１（１．３３）、７．３５６（０．７４）、７．３６２（０．７３）、７．５２９（０．７６）、７．５３６（０．７３）、７．５５４（１．２５）、７．５５９（１．２１）、７．５７８（０．７４）、７．５８４（０．６９）、７．６６４（０．７３）、７．６８５（１．４２）、７．７０２（１．４１）、７．７２３（０．６６）、８．５１１（４．２９）、９．６７３（２．３９）。

実施例５７
Ｎ−［４−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、４１０μｍｏｌ）及び１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（１１０ｍｇ、４５１μｍｏｌ）から出発して、Ｎ−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物４４．１ｍｇ（収率２４％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．６０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．５９８（１６．００）、３．７３６（１４．６９）、７．３２７（１．７６）、７．３４６（３．７０）、７．３７０（５．５７）、７．５３９（０．８６）、７．５４６（０．８２）、７．５６２（２．２４）、７．５８０（２．０７）、７．５９８（１．３０）、７．６８１（０．７６）、７．７０２（１．４６）、７．７１９（１．５１）、７．７４０（０．６６）、７．８４４（２．３１）、７．８６４（２．１２）、８．１５０（１．４３）、８．５７９（４．６８）、８．７４２（２．４９）、８．７６３（２．３９）、９．５５８（３．８３）。

実施例５８
［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール

エチル１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（８０．０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中溶液を０℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（９５０μＬ、１．０Ｍ ＴＨＦ中溶液、９５０μｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で１時間攪拌した。追加の５．５当量の水素化ジイソブチルアルミニウムを加え、それを室温で終夜攪拌した。混合物をメタノール及び塩酸水溶液（１Ｍ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗混合物を分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物８．００ｍｇ（収率１１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．８７５（３．６２）、０．８９１（７．８０）、０．９０５（３．６１）、１．０９２（０．７８）、１．３５８（１．８４）、２．２１０（１４．６８）、２．２９０（０．９２）、２．３０５（２．５４）、２．３２０（２．４６）、２．３３５（０．９０）、２．６１５（１５．３２）、３．３７７（０．４２）、３．６５２（１６．００）、４．２９９（３．１１）、４．３０７（３．１１）、４．６８４（０．７２）、４．６９４（１．２３）、４．７０４（０．６６）、７．３２８（２．３３）、７．３６２（２．０７）、７．３６６（０．９０）、７．３８０（４．３５）、７．３９７（２．４８）、７．５０４（２．５１）、７．５０９（１．２４）、７．５１５（２．８３）、７．５２２（２．３２）、７．５２９（１．０２）、７．５３３（１．９４）、８．４４６（３．５２）、９．３２０（２．３６）。

実施例５９
エチル１−（６−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波管中、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、３５６μｍｏｌ）、３−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８０．４ｍｇ、３９２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノキシド（６２．０ｍｇ、５３４μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液にアルゴン流を通すことで脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．２４ｍｇ、４．６３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６．１８ｍｇ、１０．７μｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の化合物７１ｍｇ（収率４２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．４−７．７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２２−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）。

実施例６０
エチル１−（６−｛［５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波管中、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、３５６μｍｏｌ）、５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７４．９ｍｇ、３９２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノキシド（６２．０ｍｇ、５３４μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液にアルゴン流を通すことで脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（４．２４ｍｇ、４．６３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６．１８ｍｇ、１０．７μｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の化合物１８．５ｍｇ（収率１２％）をオフホワイト粉末として得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、１２．８４（ｓ、１Ｈ）。

実施例６１
エチル１−（６−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波管中、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、３５６μｍｏｌ）、５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８０．４ｍｇ、３９２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノキシド（６２．０ｍｇ、５３４μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液にアルゴン流を通すことで脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（４．２４ｍｇ、４．６３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６．１８ｍｇ、１０．７μｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の化合物２２．０ｍｇ（収率１４％）をオフホワイト粉末として得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４９−７．５６（ｍ、２Ｈ）、８．５３（ｓ、３Ｈ）、９．６０（ｓ、３Ｈ）。

実施例６２
Ｎ−（１，４−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（７５．０ｍｇ、３５９μｍｏｌ）及び１，４−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７４．０ｍｇ、３９５μｍｏｌ）から出発して、Ｎ−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物４３．９ｍｇ（収率３２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．４３）、０．００８（１．２０）、１．０７３（０．７１）、１．０９１（１．４６）、１．１０９（０．７１）、１．６４７（０．６７）、１．８６２（０．４１）、２．０３０（１６．００）、２．１７２（３．８９）、２．６３１（１３．６９）、３．３７５（０．７４）、３．３９２（０．７６）、３．６６６（１１．３６）、３．７０２（０．５１）、６．１４４（３．０２）、７．３１３（０．６８）、７．３３１（１．８９）、７．３５０（１．３３）、７．３６８（０．６２）、７．３８４（０．５５）、７．３９７（０．６４）、７．４２２（２．３８）、７．４４１（４．０１）、７．４６０（２．０６）、７．６７８（２．９７）、７．６９６（２．５５）、８．４７４（１．０６）、９．４０２（２．１８）。

実施例６３
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−４−アミン

１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１００ｍｇ、４８７μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１３０ｍｇ、５３６μｍｏｌ）から出発して、Ｎ−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物４３．９ｍｇ（収率３２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．０７５（１６．００）、２．１７５（１１．０７）、２．２０４（１．８６）、２．６３２（１３．６６）、７．３３５（１．４４）、７．３５７（３．０４）、７．３７９（１．７７）、７．５９１（１．４８）、８．９７１（１．０９）。

実施例６４
６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８１．５ｍｇ、３７２μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１００ｍｇ、４０９μｍｏｌ）から出発して、Ｎ−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物６６．０ｍｇ（収率３７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１４）：Ｒ_ｔ＝３．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．６６）、０．００８（１．５７）、０．８６８（３．５０）、０．８８７（８．１７）、０．９０６（３．６２）、２．２９１（１４．２２）、２．３０１（４．６７）、２．３２３（２．５２）、２．３４２（０．７７）、２．５２３（０．８８）、３．６６２（１６．００）、６．７６９（３．７４）、６．８５３（０．６３）、７．２５２（０．７０）、７．２７３（０．５５）、７．２９２（０．７１）、７．３４３（０．４４）、７．３６１（２．２９）、７．３８３（５．７８）、７．３９９（１．０８）、７．４０５（２．８１）、７．４９０（０．６０）、７．５０６（２．９０）、７．５１１（１．６９）、７．５１９（２．９４）、７．５２８（２．４８）、７．５３６（０．９４）、７．５４１（１．９３）、７．６９１（１．２１）、７．８０７（０．５２）、７．８２７（２．４９）、７．９６３（１．０７）、８．４７１（２．６５）、８．７２０（０．６１）、９．５４１（１．６３）。

実施例６５
Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波管中、４−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１０９ｍｇ、５２７μｍｏｌ）及びナトリウムフェノキシド（８３．５ｍｇ、７１９μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液にアルゴン流を通すことで脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．７１ｍｇ、６．２３μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（８．３２ｍｇ、１４．４μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、４７９μｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の化合物１５．０ｍｇ（収率８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．８３−７．８９（ｍ、２Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）。

実施例６６
６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波管中、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１００ｍｇ、４０９μｍｏｌ）、５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８６．０ｍｇ、４５０μｍｏｌ）及びナトリウムフェノキシド（７１．２ｍｇ、６１３μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液にアルゴン流を通すことで脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．８７ｍｇ、５．３１μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．１０ｍｇ、１２．３μｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の化合物１９．０ｍｇ（収率９％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．０６（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｔ、Ｊ＝５５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、１２．８８（ｓ、１Ｈ）。

実施例６７
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波管中、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、４１１μｍｏｌ）、５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９２．９ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノキシド（７１．６ｍｇ、６１７μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液にアルゴン流を通すことで脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．９０ｍｇ、５．３５μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．１４ｍｇ、１２．３μｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の化合物５９．０ｍｇ（収率３５％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．１５０（０．４４）、−０．００９（４．３８）、０．００７（３．４３）、０．１４５（０．４８）、１．８５０（１２．７８）、２．２２２（１４．８３）、２．３２７（０．４９）、２．３６５（０．５０）、２．５２３（１．６９）、２．６４０（１５．９９）、２．６７０（０．７２）、２．７０９（０．５０）、３．６８７（１６．００）、７．３５７（１．９６）、７．３７９（４．４４）、７．４０１（３．２７）、７．５０９（２．５６）、７．５２３（２．８６）、７．５３１（２．２０）、７．５４５（１．９１）、８．４８２（２．６７）、９．５０３（２．３４）。

実施例６８
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波管中、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、４１１μｍｏｌ）、３−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９２．９ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノキシド（７１．６ｍｇ、６１７μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液にアルゴン流を通すことで脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．９０ｍｇ、５．３５μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．１４ｍｇ、１２．３μｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の化合物５８．０ｍｇ（収率３５％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．０１（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、６．８４−７．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．６７−７．７５（ｍ、２Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）。

実施例６９
６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波管中、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１００ｍｇ、４０９μｍｏｌ）、５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９２．３ｍｇ、４５０μｍｏｌ）及びナトリウムフェノキシド（７１．２ｍｇ、６１３μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液にアルゴン流を通すことで脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．８７ｍｇ、５．３１μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．１０ｍｇ、１２．３μｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の化合物５３．４ｍｇ（収率３０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．８５４（１１．６１）、２．２９４（１４．１４）、３．６９８（１６．００）、６．７７０（４．０７）、７．３４０（０．５０）、７．３５９（２．０９）、７．３８１（５．０８）、７．４０４（２．７８）、７．４３６（０．９２）、７．４５９（０．９１）、７．５１６（２．６０）、７．５２９（２．９１）、７．５３７（２．２５）、７．５５１（１．９２）、７．６９０（１．１８）、７．７７９（０．４８）、７．８２６（２．５７）、７．９６３（１．０５）、８．４７６（３．２３）、９．５９２（１．９６）。

実施例７０
６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波管中、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１００ｍｇ、４０９μｍｏｌ）、５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９２．３ｍｇ、４５０μｍｏｌ）及びナトリウムフェノキシド（７１．２ｍｇ、６１３μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液にアルゴン流を通すことで脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．８７ｍｇ、５．３１μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．１０ｍｇ、１２．３μｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の化合物５３．４ｍｇ（収率３０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．０２（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、６．４２−７．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｔ、Ｊ＝５４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）。

実施例７１
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波管中、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、４７９μｍｏｌ）、３−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１０８ｍｇ、５２７μｍｏｌ）及びナトリウムフェノキシド（８３．５ｍｇ、７１９μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液にアルゴン流を通すことで脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．７１ｍｇ、６．２３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（８．３２ｍｇ、１４．４μｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製し、所望の化合物５３．２ｍｇ（収率２９％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．０２（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、６．３１−７．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．５０、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．４６（ｓ、３Ｈ）、９．４１（ｓ、３Ｈ）。

実施例７２
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波管中、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、４１１μｍｏｌ）、５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８６．５ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノキシド（７１．６ｍｇ、６１７μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液にアルゴン流を通すことで脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．９０ｍｇ、５．３５μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．１４ｍｇ、１２．３μｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の化合物８．５ｍｇ（収率５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．０６（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、７．３４−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ、２Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）、１２．８７（ｓ、１Ｈ）。

実施例７３
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波管中、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、４７９μｍｏｌ）、５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１０８ｍｇ、５２７μｍｏｌ）及びナトリウムフェノキシド（８３．５ｍｇ、７１９μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液にアルゴン流を通すことで脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．７１ｍｇ、６．２３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（８．３２ｍｇ、１４．４μｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の化合物９１．０ｍｇ（収率５０％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．８４８（１３．６９）、２．１８３（１４．４１）、２．３２７（０．５４）、２．６２１（１２．３５）、２．６６９（０．５６）、３．６８７（１６．００）、６．１３０（３．４７）、７．３５６（２．０５）、７．３７８（５．１８）、７．４００（２．７３）、７．５１０（２．５１）、７．５２４（２．７７）、７．５３２（２．２１）、７．５４５（１．８５）、８．４４５（３．２１）、９．３７７（２．８５）。

実施例７４
（±）−［シン−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノン（ラセミ体）

１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７２．６ｍｇ、１６７μｍｏｌ）、シス−２，６−ジメチルモルホリン塩酸塩（１：１）（５０．６ｍｇ、３３３μｍｏｌ）、（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキサイド・ヘキサフルオロホスフェート）（１３９ｍｇ、３６７μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ、７００μｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって直接精製して、所望の生成物４９．８ｍｇ（収率５６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（４．１７）、０．００８（２．９４）、０．１４６（０．４１）、０．８７１（３．３８）、０．８９０（７．６２）、０．９０９（３．５１）、１．０７３（３．４０）、１．０９１（５．５３）、１．１０８（３．４３）、２．１６５（５．６４）、２．２８６（０．７６）、２．３０４（２．１７）、２．３２３（２．６１）、２．３６６（０．４１）、２．５２３（２．０２）、２．６７０（０．７０）、２．７１０（０．４９）、３．３５７（０．８２）、３．３７５（２．２５）、３．３９２（２．２６）、３．４１０（０．９５）、３．４７８（０．８９）、３．６５１（１６．００）、７．３５９（２．０６）、７．３８１（６．３２）、７．４０３（２．６９）、７．４９９（２．５０）、７．５１２（２．８８）、７．５２０（２．１７）、７．５３４（１．８５）、８．４７７（３．５９）、９．４３３（２．０７）。

実施例７５
Ｎ−（１，４−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（７５．０ｍｇ、３５９μｍｏｌ）及び１，４−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７４．０ｍｇ、３９５μｍｏｌ）から出発して、Ｎ−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物５４．２ｍｇ（収率４２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．７６）、０．００８（０．７２）、１．０７３（０．６９）、１．０９１（１．３９）、１．１０９（０．７０）、１．８６２（１４．０１）、２．１８５（１４．４２）、２．５２４（０．４４）、２．６２４（１２．８４）、３．３７５（０．７１）、３．３９２（０．７０）、３．７０２（１６．００）、６．１３１（３．３６）、７．３６９（２．０４）、７．４５７（２．９３）、７．４７３（４．２８）、７．４７７（４．３０）、７．４９５（１．２４）、７．４９９（１．３８）、７．５３２（３．０２）、７．５５１（３．１４）、７．５６８（１．１１）、８．４４９（３．１６）、９．３７４（２．９２）。

実施例７６
（±）−［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン

１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７７．４ｍｇ、１７８μｍｏｌ）及び（±）２−メチルピロリジン（３０．３ｍｇ、３５５μｍｏｌ）から出発して、（±）−［シン−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物６０．０ｍｇ（収率６７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（２．０２）、０．００８（１．４８）、０．８７２（３．８１）、０．８９１（８．６２）、０．９１０（３．９４）、１．０７３（１．５４）、１．０９１（３．１４）、１．１０９（１．６０）、１．２２７（１．７６）、１．２４１（１．７３）、１．５６４（０．４４）、１．５７６（０．４３）、１．８７３（０．４８）、２．０５６（０．４３）、２．０７２（０．４６）、２．１６８（６．０２）、２．２８７（０．８１）、２．３０６（２．４０）、２．３２４（２．５２）、２．３４３（０．７５）、２．５１９（１．０４）、２．５２４（０．８３）、２．５９０（８．３５）、３．２３１（０．４３）、３．３５７（０．５８）、３．３７５（１．５９）、３．３９２（１．５５）、３．４１０（０．５３）、３．６５３（１６．００）、７．３５９（２．２７）、７．３６４（１．５１）、７．３７４（２．１２）、７．３８１（４．９０）、７．３９８（０．９４）、７．４０３（２．７３）、７．５０１（２．６２）、７．５０７（１．１２）、７．５１５（２．９１）、７．５２３（２．２９）、７．５３１（０．９２）、７．５３７（１．９５）、８．４７３（２．９０）、９．４１８（２．１９）。

実施例７７
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、４７９μｍｏｌ）及び１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１９７ｍｇ、純度９３％、９５９μｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中溶液を、濃塩酸水溶液（１４６ｍｇ、３６％、１．４４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、マイクロ波装置中、１８０℃で１時間攪拌した。冷却して室温とした後、粗生成物を水に投入した。沈殿を濾過によって回収し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物１８ｍｇ（収率１０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．２３２（０．５１）、２．１８４（８．６８）、２．２４９（７．４７）、２．６３４（１６．００）、６．１３３（３．８６）、７．２９５（２．４１）、７．３１７（４．５７）、７．３３８（２．５７）、７．７８９（２．２２）、７．８００（２．４６）、７．８１１（２．３２）、７．８２３（２．０２）、８．５１１（２．９８）、８．６７６（４．１９）、９．１８３（０．９６）。

実施例７８
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、４７９μｍｏｌ）及び１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２６９ｍｇ、純度７３％、９５９μｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中溶液を濃塩酸水溶液（１４６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、マイクロ波装置中、１８０℃で１時間攪拌した。冷却して室温とした後、粗生成物を水に投入した。沈殿を濾過によって回収し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物１００ｍｇ（収率５５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．０７７（１６．００）、２．１７９（１２．０２）、２．６１６（１３．３２）、６．１１７（２．３３）、７．３３５（１．５７）、７．３５６（３．３２）、７．３７８（１．８８）、７．５８１（１．２７）、７．５９３（１．５２）、８．３９７（０．５１）、８．８５８（２．５０）。

実施例７９
エチル１−｛６−［（４−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波管中、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、３５６μｍｏｌ）、４−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８１．４ｍｇ、３９２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノキシド（６２．０ｍｇ、５３４μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液にアルゴン流を通すことで脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．２４ｍｇ、４．６３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６．１８ｍｇ、１０．７μｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の化合物２０．０ｍｇ（収率１２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９−７．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．８３−７．８８（ｍ、２Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）。

実施例８０
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波管中、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、４１１μｍｏｌ）、４−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９４．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノキシド（７１．６ｍｇ、６１７μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液にアルゴン流を通すことで脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７．１４ｍｇ、１２．３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．１４ｍｇ、１２．３μｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製して、所望の化合物３０．０ｍｇ（収率１８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、６．８０−７．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．８４−７．８９（ｍ、２Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、９．７８（ｓ、１Ｈ）。

実施例８１
エチル１−｛６−［（４−クロロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波管中、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、３５６μｍｏｌ）、４−クロロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８１．４ｍｇ、３９２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノキシド（６２．０ｍｇ、５３４μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液にアルゴン流を通すことで脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．２４ｍｇ、４．６３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６．１８ｍｇ、１０．７μｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製して、所望の化合物３０．１ｍｇ（収率１９％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．３１）、０．００８（１．０７）、１．２９２（４．３１）、１．３０９（９．１１）、１．３２７（４．４１）、２．３８８（１６．００）、２．５２４（０．５６）、２．９０１（１５．３６）、２．９３３（１．７５）、３．７８３（１５．５２）、４．２３２（１．２４）、４．２５０（３．８９）、４．２５８（０．７３）、４．２６８（３．８５）、４．２７６（０．６４）、４．２８５（１．１９）、７．２８９（０．４９）、７．２９９（３．６６）、７．３１２（０．５２）、７．５２６（０．５９）、７．５４０（０．８８）、７．５５１（０．８４）、７．５５６（１．１０）、７．５６２（１．３９）、７．５６６（１．２８）、７．５７９（１３．１５）、７．５８８（３．２４）、７．５９４（２．１２）、８．５５５（３．３８）、８．７６５（０．４１）、９．７２４（２．６８）。

実施例８２
１−［３−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン

６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（１３０ｍｇ、３３２μｍｏｌ）及び塩化鉄（ＩＩＩ）・６水和物（８９．８ｍｇ、３３２μｍｏｌ）のピリジン（３．５ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）中溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド溶液（１９０μＬ、純度７０％、１．３ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で２日間攪拌した。再度、１．０当量の塩化鉄（ＩＩＩ）・６水和物（８９．８ｍｇ、３３２μｍｏｌ）及び４．０当量のｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを加え、混合物を５０℃で終夜攪拌した。冷却して室温とした後、飽和ＥＤＴＡ溶液を加え、混合物をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、撥水性フィルターによって濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ自動精製システム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水溶液（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００−０．５０分４０％Ｂ（２５→７０ｍＬ／分）、０．５１−５．５０分４０−７０％Ｂ（７０ｍＬ／分）、ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）によって精製して、所望の生成物を得た（６．３０ｍｇ、収率５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_ｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］：１．８５（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．６１−２．７０（ｍ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．７５（ｍ、２Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）。

実施例８３
エチル１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート

４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、４５６μｍｏｌ）及びナトリウムフェノキシド（７９．４ｍｇ、６８４μｍｏｌ）をジオキサンに溶かした。溶液をアルゴンで脱気した。次に、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１２２ｍｇ、４５６μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５．４３ｍｇ、５．９３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．９２ｍｇ、１３．７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：４５ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝７０％Ｂ、１５．５０分＝８５％Ｂ、１６．００−２３．００分＝１００％Ｂ、２３．００−２７．００分＝２０％Ｂ）によって直接精製して、褐色様粉末を得て、それを分取ＨＰＬＣ（ＷＵＰ−ｐ−ＬＣ−ｂａｓｉｓｃｈ）を用いて再度精製して、純粋な所望の生成物（２９．３ｍｇ、収率１３％）及び少量の若干純度の低い取得物（５１ｍｇ）を得て、それを次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．８７８（３．７３）、０．８９７（８．１０）、０．９１６（３．８５）、１．２８７（４．３０）、１．３０５（８．８０）、１．３２３（４．３６）、２．２９６（１．００）、２．３１５（２．７１）、２．３３３（２．６８）、２．３５１（０．８９）、２．６７８（１４．４２）、３．６５３（１６．００）、４．２８０（１．３９）、４．２９８（４．１５）、４．３１５（４．１０）、４．３３３（１．３３）、６．７８５（３．８７）、７．３４３（０．８１）、７．３５７（２．１２）、７．３７９（４．５４）、７．４００（２．６６）、７．４５０（１．８７）、７．４６２（１．５５）、７．４７８（０．８２）、７．５１１（２．６４）、７．５２４（３．１６）、７．５３１（２．６２）、７．５４６（２．０２）、７．７８３（０．６６）、７．７９５（０．６４）、７．８０８（０．５３）、７．８１４（０．５５）、７．８２２（０．５６）、８．５４４（２．９４）、９．５９３（１．６４）。

実施例８４
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１，４−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（７５．０ｍｇ、３０９μｍｏｌ）及び１，４−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（６３．５ｍｇ、３３９μｍｏｌ）から出発して、エチル１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートについて記載のものと同じ方法で、所望の生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：４５ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝７０％Ｂ、１５．５０分＝８５％Ｂ、１６．００−２３．００分＝１００％Ｂ、２３．００−２７．００分＝２０％Ｂ）による精製後に所望の生成物３９．３ｇ（収率３２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．２６２（０．６３）、２．０２９（１５．６１）、２．１８６（０．９４）、２．２１２（３．５６）、２．６２４（０．４５）、２．６４９（１６．００）、３．６６８（１０．２６）、３．７０２（０．５３）、７．３１４（０．７０）、７．３３２（１．８４）、７．３５１（１．３１）、７．４２２（２．３９）、７．４４２（４．０２）、７．４６０（２．０８）、７．６７６（３．１０）、７．６９５（２．６７）、８．５１０（０．７５）、９．５０７（１．５３）。

実施例８５
［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］［３−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン

１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７６．３ｍｇ、１７５μｍｏｌ）及び３−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン塩酸塩（１：１）（６２．９ｍｇ、３５０μｍｏｌ、ＣＡＳ１８０３５８８−５３−５）から出発して、（±）−［シン−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物３１ｍｇ（収率３２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．９７）、０．８７０（３．３８）、０．８８９（７．７２）、０．９０８（３．５３）、２．２５２（１４．５５）、２．２８７（０．８８）、２．３０５（２．３５）、２．３２４（２．５８）、２．３４３（０．７５）、２．６９２（１４．９５）、３．６４９（１６．００）、４．４６４（３．９２）、４．５０６（２．８０）、７．３５９（２．０３）、７．３８１（６．００）、７．４０３（２．７２）、７．４９９（２．５４）、７．５１２（２．８２）、７．５２０（２．２５）、７．５３４（１．８６）、８．５０１（３．５９）、９．４８５（１．７４）。

実施例８６
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１，４−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（７５．０ｍｇ、３０９μｍｏｌ）及び１，４−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６３．５ｍｇ、３３９μｍｏｌ）から出発して、６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１，４−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンについて記載のものと同じ方法で、所望の生成物を得て、３０．１ｇ（収率２５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．４６）、０．００８（０．４２）、１．２３４（０．４７）、１．２６２（０．４５）、１．８６５（１２．９９）、２．２２４（１４．７２）、２．５２４（０．４６）、２．６４２（１５．９１）、３．７０２（１６．００）、５．７５４（０．４９）、７．４０４（１．１９）、７．４５６（２．８４）、７．４６７（１．１３）、７．４７３（４．００）、７．４７６（４．２８）、７．４８２（２．２２）、７．４９７（１．２３）、７．５００（１．４０）、７．５３３（３．１０）、７．５５１（３．３４）、７．５６９（１．１４）、８．４８５（２．７５）、９．５００（２．３９）。

実施例８７
エチル［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセテート

Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−ヒドラジニルピリミジン−４−アミン（１７０ｍｇ、５１９μｍｏｌ）及びエチル３−アセチル−４−オキソペンタノエート（９１μＬ、５２０μｍｏｌ）のメタノール（５．１ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）中溶液を８０℃で終夜攪拌した。冷却して室温とした後、沈殿を濾過し、メタノールで洗浄し、廃棄した。濾液を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物８３ｍｇ（収率３３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．８８（ｔ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｑ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、４．０７（ｑ、２Ｈ）、７．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３６−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．５４（ｍ、２Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）。

実施例８８
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（９７．９ｍｇ、４０３μｍｏｌ）及び４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、４４３μｍｏｌ）から出発して、６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１，４−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物１１０ｍｇ（収率６１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．０２）、０．００８（０．４９）、１．０７４（０．４５）、１．０９１（０．８９）、１．１０９（０．４５）、２．２２８（９．５７）、２．５２４（０．７１）、２．６５４（１６．００）、２．６６９（１．１５）、３．３７５（０．４６）、３．３９２（０．４４）、３．７２９（１２．５０）、７．３０１（２．２９）、７．３２４（４．４７）、７．３４１（０．９９）、７．３４６（２．３２）、７．８７９（２．２７）、７．８８４（１．１８）、７．８９２（２．５３）、７．９０１（２．３２）、７．９０９（１．０４）、７．９１４（１．９６）、８．５３７（１．９６）、９．７９０（３．０５）。

実施例８９
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（９７．９ｍｇ、４０３μｍｏｌ）及び４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、４４３μｍｏｌ）から出発して、６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１，４−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物８５．５ｍｇ（収率４９％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．９９）、２．０７４（０．８３）、２．２２７（１４．８８）、２．６４６（１５．７１）、３．７７３（１６．００）、７．２７８（４．１２）、７．４０９（１．９６）、７．４３１（４．３５）、７．４５４（２．４６）、７．６２８（２．３９）、７．６４２（２．６３）、７．６５０（２．３５）、７．６５９（０．９２）、７．６６４（２．００）、８．５０７（３．６０）、９．６４５（２．０４）。

実施例９０
Ｎ−［４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（８４．１ｍｇ、４０３μｍｏｌ）及び４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、４４３μｍｏｌ）から出発して、６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１，４−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物９１．０ｍｇ（収率５７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．１９０（１１．７４）、２．６３７（１５．９２）、３．７２８（１６．００）、６．１６２（４．００）、７．３０１（２．３７）、７．３２４（４．８９）、７．３４６（２．６４）、７．８８１（２．５１）、７．８９５（２．９０）、７．９０２（２．８４）、７．９１６（２．３６）、８．５００（２．８７）、９．６８８（４．４５）。

実施例９１
Ｎ−［４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（８４．１ｍｇ、４０３μｍｏｌ）及び４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、４４３μｍｏｌ）から出発して、６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１，４−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物１２０ｍｇ（収率６８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．１８９（１４．３４）、２．６２７（１２．６７）、３．７７２（１６．００）、６．１４３（３．７７）、７．２６１（４．４０）、７．４０９（１．９４）、７．４３１（４．２７）、７．４５３（２．４４）、７．６２９（２．３７）、７．６４３（２．６４）、７．６５１（２．３１）、７．６６５（１．９６）、８．４７０（４．０６）、９．５２４（３．４５）。

実施例９２
２−［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノール

エチル［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセテート（７０．０ｍｇ、１４７μｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液を、０℃で水素化ジイソブチルアルミニウム／ＴＨＦ（８１０ｍＬ、８１０μｍｏｌ、１Ｍ）で処理した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次にメタノール（１ｍＬ）及び塩酸（１Ｍ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製して、所望の生成物３２．０ｍｇ（収率５０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．８７１（３．４５）、０．８８６（７．６６）、０．９０１（３．４５）、１．３５６（０．４９）、２．１６２（１４．３１）、２．２８５（０．８１）、２．３００（２．３１）、２．３１５（２．２３）、２．３３０（０．７３）、２．５２１（１．８３）、２．５６８（１４．６０）、３．４１１（１．０４）、３．４２５（２．３０）、３．４３６（２．２６）、３．４５０（０．９６）、３．６４８（１６．００）、４．６２１（１．３８）、４．６３１（３．１２）、４．６４２（１．３１）、７．３０３（２．２１）、７．３６０（１．９８）、７．３６５（０．７６）、７．３７４（１．０３）、７．３７８（４．２８）、７．３８３（０．９５）、７．３９２（０．８４）、７．３９６（２．４４）、７．５０１（２．４１）、７．５０５（１．０７）、７．５１２（２．６７）、７．５１９（２．１５）、７．５２５（０．８９）、７．５３０（１．８６）、８．４２７（３．２４）、９．２８２（２．２６）。

実施例９３
６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−４−アミン

１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１００ｍｇ、４８７μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１３１ｍｇ、５３６μｍｏｌ）から出発して、６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１，４−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物８５．６ｍｇ（収率４２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．０８１（１６．００）、２．１８２（７．５４）、２．２８５（１．２５）、６．７６０（１．８７）、７．３４０（１．２６）、７．３６１（２．５６）、７．３８３（１．４６）、７．６０１（１．２７）、７．６８７（１．２３）、７．８２３（２．４４）、７．９５９（１．１１）、９．０５７（０．７２）。

実施例９４
［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール

エチル１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（５１．０ｍｇ、１１３μｍｏｌ）から出発して、２−［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノールの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：４５ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０，１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝１０％Ｂ、４．５０分＝２０％Ｂ、１５．５０分＝８５％Ｂ、１６．００−１８．５０分＝１００％Ｂ、１８．７５−２２．００分＝２０％Ｂ）による精製後に、所望の生成物を得た（８．００ｍｇ、収率１７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．８６９（３．５６）、０．８８８（８．０８）、０．９０７（３．６６）、１．０９１（０．４０）、２．２８２（０．９１）、２．３００（２．６８）、２．３１９（２．６４）、２．３３８（０．８８）、２．５２４（０．４５）、２．６５２（１３．２４）、２．６８５（０．６９）、３．６５０（１６．００）、４．４０７（５．２７）、４．４２２（５．４４）、５．１４３（１．５２）、５．１５８（３．０３）、５．１７２（１．４０）、６．２８２（３．５９）、７．３４１（２．５９）、７．３５７（２．０４）、７．３７９（４．３７）、７．４０１（２．６５）、７．５００（２．６７）、７．５０６（１．２１）、７．５１４（２．８９）、７．５２２（２．４３）、７．５３０（０．９５）、７．５３５（１．９６）、８．４６１（２．９９）、９．３６５（２．８３）。

実施例９５
Ｎ−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、４３２μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１１６ｍｇ、４７６μｍｏｌ）から出発して、６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１，４−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物７６．２ｍｇ（収率４０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．１３３（０．９４）、０．１４４（３．１４）、０．１４８（３．２７）、０．１５７（３．５４）、０．１６１（３．００）、０．１７１（１．０６）、０．４８６（０．８１）、０．４９６（２．１７）、０．４９９（２．１７）、０．５１６（２．３０）、０．５３１（０．７２）、１．４９７（０．４１）、１．５１０（０．８３）、１．５１８（０．９０）、１．５３１（１．５３）、１．５３９（０．６２）、１．５４４（０．８４）、１．５５２（０．７７）、２．２９８（１６．００）、３．３１８（５．４１）、６．７７２（４．８６）、７．２９４（４．１５）、７．３５４（２．２５）、７．３７６（４．８５）、７．３９８（２．７３）、７．５５６（２．７９）、７．５７０（３．２４）、７．５７８（２．７１）、７．５９２（２．２７）、７．６９９（１．３９）、７．８３５（２．８９）、７．９７１（１．２５）、８．４７５（４．３８）、９．３９７（４．１１）。

実施例９６
Ｎ−［４−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

４−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、４３２μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１１６ｍｇ、４７６μｍｏｌ）から出発して、６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１，４−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造し、所望の生成物５７．０ｍｇ（収率３０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．２９３（４．１４）、０．７０３（６．１１）、１．０７４（０．５１）、１．０９１（１．０１）、１．１０９（０．５２）、１．６４５（３．５８）、２．２９８（７．６５）、３．１６４（０．６６）、３．１７６（０．６４）、３．３７５（０．５８）、３．３９２（０．５２）、３．６３２（１６．００）、６．７９０（７．７５）、７．２４３（６．２７）、７．２６４（１１．９６）、７．２８６（６．８１）、７．６９２（４．４４）、７．８２８（９．０４）、７．９０２（６．３９）、７．９６４（４．４９）、８．４９４（１．５０）、９．５４９（２．３４）。

実施例９７
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、４５６μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１２２ｍｇ、５０２μｍｏｌ）から出発して、６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１，４−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物７９．７ｍｇ（収率４１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．９６９（３．６４）、０．９８８（７．８４）、１．００６（３．７５）、２．２１４（３．１１）、２．４４５（０．９２）、２．４６３（２．４４）、２．４８２（２．５７）、２．６４９（１３．０５）、３．３１６（１６．００）、７．２４８（１．８８）、７．２６９（３．７８）、７．２９１（２．０８）、７．６５１（１．６９）、７．６６６（２．２６）、７．６８５（１．５３）、８．５０４（０．７３）、９．４６７（１．０７）。

実施例９８
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛１，４−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（３５．０ｍｇ、１６８μｍｏｌ）及び１，４−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５０．０ｍｇ、１８４μｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（１．７ｍＬ）に溶かし、塩酸／１，４−ジオキサン（２１０μＬ、４．０Ｍ、８４０μｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、反応混合物を、マイクロ波照射下に加熱して１９０℃として２０時間経過させた。粗混合物を分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を白色粉末として得た（４．５ｍｇ、収率６％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．８６５（１３．９２）、２．０２３（０．２０）、２．１８４（１４．５５）、２．３２７（０．２０）、２．３６６（０．１７）、２．６２２（１３．３３）、２．６６９（０．１９）、２．７０９（０．１５）、２．７５４（０．４３）、３．７１０（１６．００）、６．１３１（３．５８）、７．３７７（２．０１）、７．５２４（２．４４）、７．５４５（３．６６）、７．６１６（５．５３）、７．６３８（３．４５）、８．００４（０．１５）、８．０２５（０．１４）、８．４４９（３．４３）、９．３９７（３．１５）。

実施例９９
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、４５６μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１２２ｍｇ、５０２μｍｏｌ）から出発して、６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１，４−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：４５ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０，１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝７０％Ｂ、１５．５０分＝８５％Ｂ、１６．００−２３．００分＝１００％Ｂ、２３．００−２７．００分＝２０％Ｂ次にＫＩＮＴＥＸ−Ｓ−Ｅ）による精製後に、所望の生成物８６．１ｍｇ（収率４１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．８６９（３．８０）、０．８８８（８．４８）、０．９０６（３．９６）、２．２１９（１４．９８）、２．２８６（１．０４）、２．３０５（２．９８）、２．３２３（２．９４）、２．３４２（０．９７）、２．６４１（１６．００）、３．３１５（１１．１５）、７．３５８（２．４８）、７．３６７（２．６２）、７．３８０（４．７９）、７．４０２（２．７０）、７．５００（２．６７）、７．５１４（３．０６）、７．５２１（２．６０）、７．５３５（２．０３）、８．４７８（３．４１）、９．４５３（２．５９）。

実施例１００
Ｎ−［４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（７８．９ｍｇ、３２２μｍｏｌ）及び４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８０．０ｍｇ、３５５μｍｏｌ）から出発して、６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１，４−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物７５．０ｍｇ（収率５２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．５９４（１１．６２）、３．７５３（１６．００）、７．３１１（２．３９）、７．３３３（４．９５）、７．３５６（４．４８）、７．３７６（１．６８）、７．５７１（１．４３）、７．５９２（２．１４）、７．６１０（１．３０）、７．８５２（２．３２）、７．８７２（２．１８）、７．８９７（２．４６）、７．９１１（２．８４）、７．９１９（２．７０）、７．９３３（２．２７）、８．６０２（３．０６）、８．７３０（２．６４）、８．７５２（２．５４）、９．６９７（４．１３）。

実施例１０１
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛１，４−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリミジン−４−アミン

マイクロ波管に、Ｎ−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミントリフルオロアセテート（４７．８ｍｇ、１２０μｍｏｌ）、１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３４μＬ、２４０μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２４．８ｍｇ、２５３μｍｏｌ）を入れた。それらの固体をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５００μＬ）に懸濁させ、懸濁液にアルゴン流を３分間通すことで混合物を脱気した。１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン−塩化パラジウム（ＩＩ）（３．６３ｍｇ、６．０１μｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１時間脱気した。容器を密閉し、１５０℃で１６時間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（４．２ｍｇ、収率８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．８９（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．９１５（３．６３）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）。

実施例１０２
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１００ｍｇ、４８７μｍｏｌ）及び１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（１３１ｍｇ、５３６μｍｏｌ）から出発して、６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１，４−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：４５ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０，１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝７０％Ｂ、１５．５０分＝８５％Ｂ、１６．００−２３．００分＝１００％Ｂ、２３．００−２７．００分＝２０％Ｂ次に方法３）による精製後に、所望の生成物２５．２ｍｇ（収率１２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．１０６（１６．００）、２．２０８（１０．６５）、７．３０９（１．１９）、７．３２８（２．３８）、７．３４７（３．０１）、７．３６９（３．２７）、７．３９１（１．８７）、７．５４４（１．３９）、７．５６４（２．１６）、７．５８３（１．４７）、７．６１７（１．８０）、７．８２４（１．７５）、７．８４４（１．４８）、８．５０６（０．６７）、８．７３５（２．０４）、８．７５６（１．９７）、８．８６６（４．２１）。

実施例１０３
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−（３−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン

Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの製造における反応混合物の位置異性体分離により、記載の位置異性体を得た。それの原料は、少量の位置異性体生成物を含んでいた。記述の生成物９．３０ｍｇを得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．４７）、１．２２９（０．５４）、２．０７９（０．５４）、２．０８４（０．６５）、２．１１４（１６．００）、２．１６１（０．４３）、２．２０９（８．３０）、２．９９６（１０．５４）、７．０３８（０．６８）、７．２８０（０．４９）、７．３０８（０．６４）、７．３４８（１．７８）、７．３６６（３．２４）、７．３８３（１．８８）、７．６１３（１．２０）、７．７４８（０．７２）、７．７６４（０．７３）、９．１３３（０．８５）。

実施例１０４
［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール

エチル１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（９０．０ｍｇ、２００μｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中溶液を、０℃で水素化ジイソブチルアルミニウム／ＴＨＦ（１．０ｍＬ、１．０Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。メタノール（１ｍＬ）及び塩酸水溶液（０．５Ｍ、１ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製して、１１．５ｍｇ（収率１４％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．８６９（３．７２）、０．８８８（８．２９）、０．９０６（３．９０）、１．０９１（０．５０）、２．２１８（１４．７７）、２．２８２（１．０３）、２．３０１（２．９５）、２．３２０（２．９０）、２．３３８（０．９９）、３．６５９（１６．００）、４．８４４（４．１６）、４．８５９（４．３２）、５．４４８（１．１４）、５．４６４（２．３２）、５．４７９（１．０５）、６．３１５（４．４３）、７．３３３（２．８６）、７．３５９（１．９２）、７．３８１（４．３７）、７．４０３（２．６６）、７．５０４（２．５４）、７．５１８（２．９３）、７．５２５（２．６７）、７．５３９（２．０４）、８．４４４（３．６６）、９．４０２（２．９９）。

実施例１０５
［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（ピペリジン−１−イル）メタノン

１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７６．８ｍｇ、１７６μｍｏｌ）及びピペリジン（３５μＬ、３５０μｍｏｌ）から出発して、（±）−［シン−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノン（ラセミ体）の製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物５８．６ｍｇ（収率６６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（３．０８）、０．００８（１．３８）、０．８７２（３．５９）、０．８９１（７．７１）、０．９０９（３．４７）、１．０７４（１．３５）、１．０９１（２．７１）、１．１０９（１．３５）、１．４７４（１．２２）、１．６００（１．６８）、２．１５９（１４．５１）、２．２８７（０．９５）、２．３０５（２．４５）、２．３２４（２．４９）、２．３４３（０．７２）、２．５７９（１５．３１）、３．３５７（０．８５）、３．３７５（１．６３）、３．３９２（１．５４）、３．４１０（０．６２）、３．５７２（０．６５）、３．６５２（１６．００）、７．３５９（２．５８）、７．３７１（２．６７）、７．３８１（４．８２）、７．４０３（２．６５）、７．５００（２．７６）、７．５０６（１．３５）、７．５１４（３．０１）、７．５２２（２．２７）、７．５３６（１．８７）、８．４７３（３．５９）、９．４２７（２．１９）。

実施例１０６
［１−エント（ｅｎｔ）−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン

ラセミ体［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノンのサンプル（３０ｍｇ、５９．７μｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ；２５０×２０ｍｍ、５μＭ、流量１５ｍＬ／分、４０℃、溶離液５０％ｎ−ヘプタン／５０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン）を用いて分離して、［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノンの第１の溶出エナンチオマー１４．５ｍｇ（ラセミ体から収率４８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ５μＭ １００×４．６ｍｍ、溶媒：５０％ｎ−ヘプタン／５０％エタノール０．２％ジエチルアミン；４０℃、１ｍＬ／分）Ｒ_ｔ＝１０．１分、＞９９％エナンチオマー過剰。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．９１）、０．００８（１．５６）、０．８７２（４．０７）、０．８９１（８．７８）、０．９１０（４．０５）、１．２２７（１．９４）、１．２４１（１．９７）、１．５６４（０．４６）、１．８７４（０．５１）、２．０７１（０．５０）、２．１６８（６．２８）、２．２８７（０．８６）、２．３０６（２．４９）、２．３２４（２．６４）、２．３４３（０．８０）、２．５２４（０．８５）、２．５９０（８．６９）、３．２３０（０．４６）、３．６５３（１６．００）、７．３５９（２．２９）、７．３７４（２．１８）、７．３８１（４．９２）、７．４０３（２．７４）、７．５０２（２．６３）、７．５０７（１．１２）、７．５１５（２．９３）、７．５２３（２．３１）、７．５３２（０．９２）、７．５３７（１．９６）、８．４７３（２．９９）、９．４１８（２．２５）。

旋光度：［α］＝＋４６．１°（ｃ＝１．００、メタノール、５８９ｎｍ）。

実施例１０７
［１−エント（ｅｎｔ）−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン

ラセミ体［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノンのサンプル（３０ｍｇ、５９．７μｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ；２５０×２０ｍｍ、５μＭ、流量１５ｍＬ／分、４０℃、溶離液５０％ｎ−ヘプタン／５０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン）を用いて分離して、［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（２−メチルピロリジン−１−イル）メタノンの第２の溶出エナンチオマー１５．１ｍｇ（ラセミ体から収率５０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ５μＭ １００×４．６ｍｍ、溶媒：５０％ｎ−ヘプタン／５０％エタノール０．２％ジエチルアミン；４０℃、１ｍＬ／分）Ｒ_ｔ＝１２．８分、＞９９％エナンチオマー過剰。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．８７１（４．２０）、０．８９０（８．６４）、０．９０８（４．０３）、１．２３９（２．１７）、１．５６３（０．５１）、１．７１１（０．３９）、１．８７３（０．５６）、２．０７１（０．５４）、２．１６７（６．７１）、２．２８６（０．９３）、２．３０５（２．５６）、２．３２３（２．７５）、２．５８９（８．９４）、３．６５２（１６．００）、４．１４９（０．４３）、７．３５８（２．４４）、７．３８０（４．９７）、７．４０２（２．７０）、７．５００（２．６７）、７．５１４（２．９９）、７．５２２（２．３３）、７．５３５（１．８７）、８．４７２（３．６１）、９．４１７（２．３３）。

旋光度：［α］＝−４７．１°（ｃ＝１．００、メタノール、５８９ｎｍ）。

実施例１０８
１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル

４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、４８７μｍｏｌ）及び１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１２５ｍｇ、５３６μｍｏｌ）から出発して、Ｎ−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物３９．２ｍｇ（収率１９％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．９９６（３．５９）、１．０１４（７．８４）、１．０３３（３．７８）、２．３２３（１２．７５）、２．３７７（０．６６）、２．５７３（０．９７）、２．７９２（１６．００）、２．８２５（０．６１）、７．３３３（１．３７）、７．３５５（２．５４）、７．３７６（１．６０）、７．４８７（０．４９）、７．５９７（１．７２）、７．６１１（２．２３）、７．６３１（１．６１）、８．５４６（２．１２）、９．６３１（１．３６）、１２．８６２（０．５５）。

実施例１０９
２−［１−（６−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−２−オール

エチル１−（６−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２４．０ｍｇ、５３．４μｍｏｌ）をＴＨＦに溶かし、得られた溶液を冷却して０℃とした。メチルマグネシウムブロミド（１．０Ｍ ＴＨＦ中溶液、２１０μＬ、２１０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、攪拌しながら昇温させて環境温度とした。９０分後、過剰のグリニャル試薬を飽和塩化アンモニウム水溶液で分解し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；１２５×３０ｍｍ、１０μＭ、流量７５ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）９０／１０から５／９５）によって精製して、所望の生成物を得た（１１．８ｍｇ、収率５１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．４９）、０．００８（４．６４）、０．１４６（０．４７）、１．４７１（１６．００）、１．８５３（７．７０）、２．２７６（７．８９）、２．３２８（０．４７）、２．６７０（０．４７）、２．７１５（８．２５）、７．３２９（１．０２）、７．３５５（１．０８）、７．３７７（２．４０）、７．３９９（１．４０）、７．５０６（１．３５）、７．５１９（１．５２）、７．５２７（１．２８）、７．５４１（１．０３）、８．４５６（２．１９）、９．４１１（１．５８）。

実施例１１０
Ｎ−［４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（７８．９ｍｇ、３２２μｍｏｌ）及び４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８０．０ｍｇ、３５５μｍｏｌ）から出発して、Ｎ−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０，１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝３０％Ｂ、１９．００−２２．５０分＝１００％Ｂ、２２．７５−２５．００分＝２０％Ｂ、次に方法８）後に、所望の生成物を得た（２０ｍｇ、１４％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］：２．６０（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、７．３１−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、２Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．６４−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．７１−８．７９（ｍ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）。

実施例１１１
２−［３−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール

Ｎ−［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（５０．０ｍｇ、９３．３μｍｏｌ）を、塩酸／ジオキサン（４Ｍ、１．５ｍＬ）中にて室温で１時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、溶媒を減圧下に除去した。これを２回行って、所望の生成物４１．９ｍｇ（定量的）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．８７６（４．０３）、０．８９５（９．０８）、０．９１３（４．２１）、１．２３４（０．５２）、２．１９５（１６．００）、２．２９５（１．１２）、２．３１３（３．３３）、２．３３２（３．３０）、２．３５１（１．１０）、２．６３２（１４．５０）、３．５６９（２．３１）、３．７１６（２．０６）、３．７３１（４．８９）、３．７４６（２．６７）、３．９１１（２．６２）、３．９２６（４．５９）、３．９４１（１．９６）、４．８６８（０．７５）、５．７５６（０．７１）、６．１６３（４．２０）、７．３５４（２．０５）、７．３７６（４．５１）、７．３９８（２．６４）、７．５２２（２．８３）、７．５３６（３．８６）、７．５４３（４．３８）、７．５５７（２．６９）、８．５１９（３．２０）、９．７４２（０．４２）。

実施例１１２
１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル

４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、４５６μｍｏｌ）及び１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１４７ｍｇ、純度８０％、５０２μｍｏｌ）から出発して、Ｎ−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：４５ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝７０％Ｂ、１５．５０分＝８５％Ｂ、１６．００−２３．００分＝１００％Ｂ、２３．００．−２７．００分＝２０％Ｂ、次に方法３）による精製後に、所望の生成物３８．１ｍｇ（収率２０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．８６８（３．７６）、０．８８７（７．８２）、０．９０６（３．６１）、２．２８９（１．２２）、２．３０７（２．９３）、２．３３６（１４．２６）、２．７８７（１４．６１）、３．６５１（１６．００）、７．３４２（０．５６）、７．３５９（２．０４）、７．３８１（４．５３）、７．４０２（２．７４）、７．４２１（１．４５）、７．４６２（０．８９）、７．４７７（０．６４）、７．４９９（２．７３）、７．５１３（３．０６）、７．５２０（２．４４）、７．５３４（１．８５）、７．７８１（０．４５）、７．７９４（０．４１）、８．１４７（０．４２）、８．５３０（３．３０）、９．６１１（１．４３）。

実施例１１３
１−［１−（６−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン

エチル１−（６−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２４．０ｍｇ、５３．４μｍｏｌ）をＴＨＦに溶かし、得られた溶液を冷却して０℃とした。メチルマグネシウムブロミド（１．０Ｍ ＴＨＦ中溶液、２１０μＬ、２１０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、攪拌しながら昇温させて環境温度とした。９０分後、過剰のグリニャル試薬を飽和塩化アンモニウム水溶液で分解し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；１２５×３０ｍｍ、１０μＭ、流量７５ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）９０／１０から５／９５）によって精製して、所望のケトンを収率８％で得た（１．７ｍｇ）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．８６（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｂｒｄ、６Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、７．２５−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．４８−７．５８（ｍ、２Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）。

実施例１１４
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン（３０．０ｍｇ、７９．５μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２μＬ、１６０μｍｏｌ）のジクロロメタン（３２０μＬ、４．９ｍｍｏｌ）中溶液を、メタンスルホニルクロライド（７．４μＬ、９５μｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。４−ジメチルアミノピリジン（１．９４ｍｇ、１５．９μｍｏｌ）を加え、それを室温で１時間攪拌した。さらにアセトニトリル（６００μＬ）中のメタンスルホニルクロライド（７．４μＬ、９５μｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間後、ピリジン（３００μＬ）を加え、それを４０℃で終夜攪拌した。再度、アセトニトリル０．６ｍＬ及びピリジン０．６ｍＬを加え、それを４０℃で終夜撹拌した。その後、さらにＤＭＦ０．３ｍＬ及び５当量のトリメチルアミンを加え、それを４０℃で７時間及び室温で週末にわたり攪拌した。炭酸カリウム（３３．０ｍｇ、２３８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で６．５時間、７０℃で終夜及び１００℃で５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をアセトニトリル／水に懸濁させ、沈殿を濾過によって除去した。濾液を乾固させ、分取ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８、２５０×３０、流量５０ｍＬ／分、運転時間：３４０分、２１０ｎｍで検出、溶離液：Ａ＝水（０．０５％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル、勾配４０％Ｂ／６０％Ａ（６分）→９５％Ｂ／５％Ａ（２８分）→９５％Ｂ／５％Ａ（３８分）→３４％Ｂ／７６％Ａ（３９分））によって精製して、所望の生成物を得た（２．３０ｍｇ、収率６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．８９７（３．５４）、０．９０９（７．４４）、０．９２２（３．６２）、１．２９６（０．５７）、２．１８９（１５．２５）、２．３３５（０．９６）、２．３４８（２．８７）、２．３６０（２．７９）、２．３７３（０．８９）、２．６３９（０．５２）、２．６５５（１３．８７）、３．４７７（１６．００）、３．５０８（０．８０）、３．９１０（１．０７）、６．１７３（４．０７）、７．３０３（１．９３）、７．３１８（４．０１）、７．３３２（２．２７）、７．５１１（２．１８）、７．５１９（２．５９）、７．５２５（２．４８）、７．５３４（２．０３）、８．０８７（１．５１）、８．５９７（４．３９）、１０．０６５（１．３２）。

実施例１１５
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１０５ｍｇ、４０５μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１０８ｍｇ、４４５μｍｏｌ）から出発して、Ｎ−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：４５ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝７０％Ｂ、１５．５０分＝８５％Ｂ、１６．００−２３．００分＝１００％Ｂ、２３．００−２７．００分＝２０％Ｂ、次に方法３）後に、所望の生成物８８．５ｍｇ（純度９６％、収率４５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．７０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．１７−０．５４（ｍ、４Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ）、１．１４−１．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．４０−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｂｒｄ、２Ｈ）、６．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、２Ｈ）、７．６９（ｂｒｔ、２Ｈ）、８．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）。

実施例１１６
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛１，４−ジメチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（６９．９ｍｇ、３３５μｍｏｌ）及び１，４−ジメチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、３６９μｍｏｌ）を入れ、それをＮ−メチル−２−ピロリドン（２．６ｍＬ）に溶かし、塩酸のジオキサン中溶液（４Ｍ、０．４ｍＬ）で処理した。マイクロ波バイアルを密閉し、実験室マイクロ波装置において加熱して１９０℃として２０時間経過させた。冷却して環境温度とし、揮発分を減圧下に除去した後、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（７．６ｍｇ、収率５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（３．４８）、０．００８（３．３６）、０．１４６（０．４２）、２．０４１（１６．００）、２．０７２（０．９８）、２．１７４（４．２８）、２．１９８（０．９２）、２．２１０（０．６８）、２．３２８（０．４５）、２．３６６（０．４１）、２．６３１（１４．１８）、２．６７０（０．５１）、２．７１０（０．４３）、３．６７４（１１．５０）、３．７０４（１．３３）、６．１４７（２．９４）、７．４２０（３．０９）、７．４４１（３．３２）、７．８０４（３．３７）、７．８２５（２．９９）、８．４７３（０．９６）、９．４２４（２．４７）。

実施例１１７
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛１，４−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（６１．１ｍｇ、２５１μｍｏｌ）及び１，４−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７５．０ｍｇ、２７７μｍｏｌ）を入れ、それをＮＭＰ（２．６ｍＬ）に溶かし、塩酸のジオキサン中溶液（４Ｍ、０．３ｍＬ）で処理した。マイクロ波バイアルを密閉し、実験室マイクロ波装置において加熱して１９０℃として２０時間経過させた。冷却して環境温度とし、揮発分を減圧下に除去した後、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を白色粉末として得た（１８．７ｍｇ、収率１５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．８７（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、７．３９−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．６５（ｍ、２Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｓ、１Ｈ）。

実施例１１８
４−（３−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル

マイクロ波管に、Ｎ−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、３５３μｍｏｌ）、４−ブロモベンゾニトリル（１０６ｍｇ、５８２μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７２．７ｍｇ、７４１μｍｏｌ）を入れた。固体をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．２ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液にアルゴン流を３分間流すことで反応混合物を脱気した。１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン−パラジウム（ＩＩ）クロライド（１０．７ｍｇ、１７．６μｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１分間脱気した。容器を密閉し、１５０℃で１６時間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；１２５×３０ｍｍ、１０μＭ、流量７５ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）９０／１０から５／９５）によって精製して、所望の生成物を得た（１３．６ｍｇ、収率１０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．００８（１．８０）、１．８８５（１３．２７）、２．１８５（１３．７６）、２．３２８（０．５９）、２．３６６（０．６４）、２．５２３（１．８３）、２．６２３（１２．５９）、２．６７０（０．６０）、２．７１０（０．５８）、３．７３７（１６．００）、３．７５９（１．１９）、６．１３５（３．５２）、７．３８１（２．０４）、７．６９９（４．０１）、７．７２０（４．６４）、７．８１８（０．８５）、８．００４（４．４７）、８．０２４（３．９６）、８．４５３（３．８４）、９．４３５（２．８４）。

実施例１１９
Ｎ−［１−シクロプロピル−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

１−シクロプロピル−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、４０８μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（９３．６ｍｇ、４４８μｍｏｌ）から出発して、Ｎ−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：４５ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝７０％Ｂ、１５．５０分＝８５％Ｂ、１６．００−２３．００分＝１００％Ｂ、２３．００．００−２７．００分＝２０％Ｂ及び次に方法３）による精製後に、所望の生成物７７．５ｍｇ（純度９６％、収率４４％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．５４）、０．００８（０．４０）、０．８６７（２．２７）、０．８８０（２．２１）、０．８８５（２．１７）、０．９７３（４．２３）、０．９９２（９．５０）、１．０１０（４．６０）、１．０４０（２．２１）、１．０７４（０．５１）、１．０９１（０．６７）、２．１７５（３．３０）、２．４３６（０．９６）、２．４５４（２．７１）、２．４７３（２．７３）、２．６３５（１６．００）、３．３５８（０．４４）、３．３６８（０．６４）、３．３７５（１．０９）、３．３８６（１．１２）、３．３９３（１．０４）、３．４０３（０．６１）、６．１４４（２．９１）、７．２４１（２．５２）、７．２６３（５．２０）、７．２８５（２．８６）、７．６３９（１．７０）、７．６５４（２．２３）、７．６６０（２．１５）、７．６７４（１．６１）、８．４７１（０．８８）、９．３９３（１．０１）。

実施例１２０
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［１−シクロプロピル−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

１−シクロプロピル−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１１０ｍｇ、４４８μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１２０ｍｇ、４９３μｍｏｌ）から出発して、Ｎ−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物９．４０ｍｇ（純度１００％、収率５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．６８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．７８−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．９３−１．０６（ｍ、５Ｈ）、２．０９−２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．３７−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．３３−３．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、２Ｈ）、７．５６−７．７２（ｍ、２Ｈ）、８．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）。

実施例１２１
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、３８６μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（８８．５ｍｇ、４２４μｍｏｌ）から出発して、Ｎ−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物９５．５ｍｇ（純度９８％、収率５６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．２９８（２．５３）、０．３０９（２．６９）、０．４３５（２．７３）、０．４５４（２．８６）、０．９７７（３．８１）、０．９９５（８．３４）、１．０１４（３．９９）、１．１７６（０．４１）、１．１８８（０．７６）、１．１９５（０．７３）、１．２０７（１．１１）、１．２１９（０．７０）、１．２２５（０．７４）、２．１７１（２．９８）、２．４４４（０．８２）、２．４６３（２．１６）、２．４８１（２．１３）、２．６３０（１６．００）、２．６５４（０．４３）、２．６８４（０．４５）、３．７９７（２．３０）、３．８１３（２．２９）、６．１３９（２．６７）、７．２５５（２．４４）、７．２７７（４．９４）、７．２９９（２．７０）、７．６７６（１．５７）、７．６９０（２．２６）、７．７１０（１．５４）、８．４５９（０．７４）、９．３３７（０．６４）。

実施例１２２
メチル４−（３−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾエート

マイクロ波管に、Ｎ−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、３５３μｍｏｌ）、メチル４−ブロモベンゾエート（１２５ｍｇ、５８２μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７２．７ｍｇ、７４１μｍｏｌ）を入れた。固体をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．２ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液にアルゴン流を３分間流すことで反応混合物を脱気した。１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン−パラジウム（ＩＩ）クロライド（１０．７ｍｇ、１７．６μｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１分間脱気した。容器を密閉し、１５０℃で１６時間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製して、所望の生成物を得た（１３．６ｍｇ、収率１０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．８９（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｍ、２Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）。

実施例１２３
アゼチジン−１−イル［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノン

１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５０．０ｍｇ、１１５μｍｏｌ）及びアゼチジン（３１μＬ、４６０μｍｏｌ）から出発して、（±）−［シン−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノン（ラセミ体）の製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物４４．１ｍｇ（純度１００％、収率８１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．２３）、０．００８（１．０４）、０．８６９（３．４３）、０．８８８（７．９５）、０．９０７（３．５３）、１．０７３（１．０３）、１．０９１（２．１３）、１．１０９（１．０７）、２．２０２（０．５３）、２．２２７（１５．１０）、２．２４１（２．０９）、２．２６０（１．３９）、２．２８４（０．９２）、２．３０３（２．３０）、２．３２２（２．３１）、２．３４０（０．７４）、２．５２４（０．５８）、２．６５６（１５．６０）、３．３７５（１．０７）、３．３９２（１．０４）、３．６５０（１６．００）、３．９８８（２．０５）、７．３５８（２．６１）、７．３６３（２．４３）、７．３７４（１．２８）、７．３８０（４．５７）、７．３９７（０．８６）、７．４０２（２．６８）、７．４９９（２．５５）、７．５０５（１．０７）、７．５１３（２．８３）、７．５２１（２．２３）、７．５２９（０．８７）、７．５３５（１．９１）、８．４８２（２．８３）、９．４４３（１．８６）。

実施例１２４
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノン

１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５０．０ｍｇ、１１５μｍｏｌ）及び３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１：１）（２９．７ｍｇ、２３０μｍｏｌ）から出発して、（±）−［シン−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノン（ラセミ体）の製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物４４．８ｍｇ（純度１００％、収率７６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．０２）、０．００８（０．７８）、０．８７１（３．５０）、０．８９０（７．９６）、０．９０８（３．５７）、１．０７３（０．６３）、１．０９１（１．２７）、１．１０９（０．６５）、２．２６１（１４．３２）、２．２８８（０．８７）、２．３０６（２．３５）、２．３２５（２．３５）、２．３４４（０．７５）、２．５２４（０．５０）、２．６９７（１５．４６）、３．３７５（０．６３）、３．３９２（０．６３）、３．６５０（１６．００）、４．４３０（３．４２）、４．４６２（７．０４）、４．４９３（３．１２）、７．３５９（２．０３）、７．３６４（０．９０）、７．３８１（５．９３）、７．３９８（１．０６）、７．４０３（２．７３）、７．５００（２．５８）、７．５０６（１．１５）、７．５１３（２．８９）、７．５２２（２．２５）、７．５３０（０．９１）、７．５３５（１．９０）、８．４９９（２．６９）、９．４８０（１．７５）。

実施例１２５
２−［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン−２−オール

アルゴン下に、エチル１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１００ｍｇ、２２２μｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした。０℃で、ブロモ（メチル）マグネシウム（７８０μＬ、１．０Ｍ、７８０μｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。追加の３．５当量のメチルマグネシウムブロミドを加え、反応混合物を２時間攪拌した。次に、塩化アンモニウム溶液を用いて反応液を希釈した。次に、酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：４５ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝７０％Ｂ、１５．５０分＝８５％Ｂ、１６．００−２３．００分＝１００％Ｂ、２３．００−２７．００分＝２０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物６５．９ｍｇ（純度１００％、収率６８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．８７８（２．４０）、０．８９７（５．４０）、０．９１６（２．５０）、１．０９１（０．４９）、１．４７８（１６．００）、２．２０４（９．４８）、２．２９７（０．５４）、２．３１５（１．５１）、２．３３４（１．５１）、２．３５２（０．５０）、３．６５６（１０．９３）、６．２８１（３．８１）、７．３６１（１．３１）、７．３８３（２．９２）、７．４０５（１．７５）、７．４４１（０．７２）、７．５０６（１．７６）、７．５２０（１．９９）、７．５２７（１．５９）、７．５４１（１．２９）、７．７５３（３．６７）、８．５３８（２．０５）、９．６６２（０．７７）。

実施例１２６
［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン

１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５０．０ｍｇ、１１５μｍｏｌ）及び３−フルオロアゼチジン塩酸塩（１：１）（２５．６ｍｇ、２３０μｍｏｌ）から出発して、（±）−［シン−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノン（ラセミ体）の製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物４０．９ｍｇ（純度１００％、収率７２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．８９（ｔ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．９０−４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．２９−５．５８（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．４６−７．６０（ｍ、２Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）。

実施例１２７
１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド

１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５０．０ｍｇ、１１５μｍｏｌ）及びＮ−メチルメタンアミン（２３０μＬ、２．０Ｍ、４６０μｍｏｌ）から出発して、（±）−［シン−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノン（ラセミ体）の製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物４０．３ｍｇ（純度１００％、収率７６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．８９（ｔ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｑ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．７８−３．０７（ｍ、６Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、７．３０−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．５５（ｍ、２Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）。

実施例１２８
［３−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノン

１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５０．０ｍｇ、１１５μｍｏｌ）及び３−（ジフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩（１：１）（３６．２ｍｇ、２３０μｍｏｌ）から出発して、（±）−［シン−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノン（ラセミ体）の製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物５０．３ｍｇ（純度１００％、収率８１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．８９（ｔ、３Ｈ）、１．７８−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．２６−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．６４−２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．７０（ｍ、７Ｈ）、５．８８−６．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．５８（ｍ、２Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）。

実施例１２９
Ｎ−［４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９０．０ｍｇ、３２６μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（７４．９ｍｇ、３５９μｍｏｌ）から出発して、Ｎ−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：４５ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０，１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝７０％Ｂ、１５．５０分＝８５％Ｂ、１６．００−２３．００分＝１００％Ｂ、２３．００−２７．００分＝２０％Ｂ及び次に方法４）後に、所望の生成物６１．８ｍｇ（純度９６％、収率４１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．６６（ｍ、３Ｈ）、４．４８−４．６９（ｍ、２Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、６．２７−６．５４（ｍ、１Ｈ）、７．０３−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．８５−７．９７（ｍ、２Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）。

実施例１３０
Ｎ−［４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９５．０ｍｇ、３４５μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（９２．２ｍｇ、３７９μｍｏｌ）から出発して、Ｎ−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、所望の生成物７８．２ｍｇ（純度９８％、収率４６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．６６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．７１（ｍ、３Ｈ）、４．４９（ｔｄ、２Ｈ）、６．１２−６．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．５３−７．６３（ｍ、２Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）。

実施例１３１
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（７０．０ｍｇ、３３５μｍｏｌ）及び４−エチル−５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１４７ｍｇ、６７１μｍｏｌ）を、ＮＭＰ（７００μＬ）の入ったフラスコに入れる。室温で、塩酸水溶液（８４μＬ、１２Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波装置において１時間加熱して２００℃とする。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８１０μ１２５×４０ｍｍ勾配Ａ＝水＋０．５％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル、０分＝５％Ｂ、３分２５％Ｂ洗浄、次に注入、３分２５％Ｂ、２０分＝７５％Ｂ、２０．１分＝９５％Ｂ、２５分＝９５％Ｂ、２５．１分＝終了、流量７５ｍＬ／分、２１０ｎｍで検出）によって直接精製して、２９．０ｍｇ（純度１００％、収率２２％）を所望の生成物として得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（２．２３）、０．００７（２．０４）、０．８４５（３．９８）、０．８６４（８．９０）、０．８８２（４．１２）、２．１７２（１６．００）、２．２１２（１５．６３）、２．２５４（０．９７）、２．２７３（２．７４）、２．２９２（２．６９）、２．３１１（０．８９）、２．３２９（０．４０）、２．６２７（１５．３０）、５．７５４（０．７６）、６．１２５（４．０８）、７．１１３（０．５４）、７．１３３（１．１２）、７．１５５（０．６６）、７．２２２（０．９９）、７．２４５（１．０３）、７．２９５（１．１０）、７．３１１（１．３１）、７．３３２（０．９２）、７．４５９（０．６１）、８．４６１（３．１０）、９．３６０（１．０６）、１２．５１１（０．５７）。

実施例１３２
Ｎ−［４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９５．０ｍｇ、３４５μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（７９．１ｍｇ、３７９μｍｏｌ）から出発して、Ｎ−［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの製造で記載の方法と同様の方法で、記載の生成物を製造して、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：４５ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０，１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝７０％Ｂ、１５．５０分＝８５％Ｂ、１６．００−２３．００分＝１００％Ｂ、２３．００−２７．００分＝２０％Ｂ及び次に方法４）による精製後に、所望の生成物７４．３ｍｇ（純度１００％、収率４８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、４．４９（ｔｄ、２Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、６．２３−６．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、２Ｈ）、７．５９（ｄｄ、２Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）。

実施例１３３
１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インダゾール−４−オン

丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下に、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インダゾール−４−オン（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）に溶かし、ナトリウムフェノレート（１８１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４．３ｍｇ、１５．６μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１８．０ｍｇ、３１．１μｍｏｌ）及び４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２２８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して９０℃とし、終夜高撹拌した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；２５０×３０ｍｍ、１０μＭ、流量１００ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）１０／９０から９５／５）によって精製して、所望の生成物を得た（１４８ｍｇ、収率３２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．８９（ｔ、３Ｈ）２．０４−２．１２（ｍ、２Ｈ）２．２７−２．３５（ｍ、２Ｈ）２．３８−２．４６（ｍ、５Ｈ）３．３９−３．４７（ｍ、２Ｈ）３．６６（ｓ、３Ｈ）７．３４−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．５８（ｍ、２Ｈ）８．４７−８．５６（ｍ、１Ｈ）９．４８−９．５９（ｍ、１Ｈ）
実施例１３４
（±）−１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−オール（ラセミ体）

１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インダゾール−４−オン（３４．５ｍｇ、７７．４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．７３ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、ＭｅＭｇＢｒ／テトラヒドロフラン（１．０Ｍ、３１０μＬ、３１０μｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を環境温度で２０分間攪拌した。それを再冷却して０℃とし、さらにＭｅＭｇＢｒ １５０μＬ（１．０Ｍ、１５０μＬ、１５０μｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、反応混合物を環境温度で２０分間攪拌した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることでそれを反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配（１２−１００％、１０ＣＶ）及び酢酸エチル（１００％、７ＣＶ））によって精製して、所望の生成物を得た（１９ｍｇ、収率５３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（１．２０）、−０．００８（１０．１０）、０．００８（８．６５）、０．１４６（１．１２）、０．８６２（３．４６）、０．８８１（７．９６）、０．９００（３．５６）、１．１５７（３．６９）、１．１７５（７．５８）、１．１９３（３．８２）、１．３９８（２．７７）、１．４０８（１１．４５）、１．７０１（３．７６）、１．９１９（０．６１）、１．９８８（１３．８９）、２．２７４（０．８６）、２．２９２（２．５９）、２．３１３（１５．９２）、２．３２８（１．５８）、２．３６６（０．４８）、２．５２４（２．０３）、２．６７０（０．７６）、２．７１０（０．４８）、３．０６１（２．３４）、３．０７５（１．２５）、３．６５０（１６．００）、４．００３（１．０７）、４．０２１（３．２８）、４．０３９（３．２６）、４．０５６（１．０４）、４．６８６（５．４２）、５．７５４（１．０４）、７．２９３（２．７０）、７．３５８（１．９８）、７．３８０（４．５０）、７．４０２（２．７２）、７．４９８（２．５７）、７．５１２（２．８５）、７．５２０（２．３１）、７．５３４（１．９６）、８．３９８（３．４６）、９．２７９（２．７０）。

実施例１３５
４−（３−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、５０４μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（９５．７ｍｇ、４５９μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（７９．９ｍｇ、６８８μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．４６ｍｇ、５．９６μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（７．９６ｍｇ、１３．８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、ジメチルスルホキシドで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製して、所望の生成物（２６ｍｇ、収率１３％）を、それの位置異性体カップリング生成物（６．３ｍｇ、収率３％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．６６）、０．００８（１．３２）、２．１１５（１４．７３）、２．１７３（１５．６９）、２．２２８（０．８３）、２．２４３（０．６９）、２．５２４（０．７７）、２．６２８（１６．００）、２．６６４（０．７３）、２．６７８（０．９４）、６．１３１（２．８７）、７．４５５（０．７７）、７．８０３（１．４２）、７．８２２（１．８１）、７．８９９（０．６９）、７．９７２（１．９１）、７．９９１（１．５２）、８．４６７（１．５９）、９．４４５（１．２７）、１３．１０７（１．３０）。

実施例１３６
エチル１−（６−｛［５−（４−シアノフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、（１００ｍｇ、５０４μｍｏｌ）、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１５６ｍｇ、５５５μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（８７．８ｍｇ、７５７μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をアルゴンで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．０１ｍｇ、６．５６μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（８．７６ｍｇ、１５．１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、ジメチルスルホキシドで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製して、所望の生成物（３０．３ｍｇ、収率１３％）を、位置異性体カップリング生成物（６．２ｍｇ、収率３％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．４７）、−０．００８（４．２４）、０．００８（３．９１）、０．１４６（０．４７）、１．２８８（６．３１）、１．３０６（１３．４０）、１．３２４（６．６０）、１．６４７（１．０３）、２．１１９（１３．５０）、２．３７２（１６．００）、２．８９８（１５．２２）、４．２２８（１．８１）、４．２４５（５．６９）、４．２６３（５．６６）、４．２８１（１．８０）、７．３６８（０．７９）、７．３８５（０．８１）、７．３９８（０．９９）、７．４８８（０．５８）、７．８２１（１．７３）、７．８５６（０．６８）、７．８７２（０．４７）、７．９６９（１．９６）、８．５５０（２．０８）、９．６６６（０．９４）、１３．１２９（０．９８）。

実施例１３７
４−（３−｛［６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、５０４μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１３５ｍｇ、５５５μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（８７．８ｍｇ、７５７μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．０１ｍｇ、６．５６μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（８．７６ｍｇ、１５．１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、ジメチルスルホキシドで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製して、所望の生成物（２６．８ｍｇ、収率１３％）を、それの位置異性体カップリング生成物（５．８ｍｇ、収率３％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１５０（０．７３）、−０．００８（６．３９）、０．００８（５．９０）、０．１４６（０．７０）、２．１１５（１３．０４）、２．２１１（１３．７７）、２．３２８（０．５１）、２．３６６（０．４８）、２．６４６（１６．００）、２．７１０（０．４６）、７．３４１（０．５３）、７．３８１（０．６４）、７．４６５（１．１３）、７．４７８（１．１６）、７．７８０（０．６７）、７．７９８（２．８７）、７．８１９（３．６０）、７．９０５（１．１３）、７．９７３（３．３５）、７．９９３（２．６６）、８．５０１（２．２５）、９．５７２（２．１２）、１３．１２２（１．９９）。

実施例１３８
１−［１−（６−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］シクロプロパノール

火炎乾燥したシュレンク管中、エチル１−（６−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３０．０ｍｇ、６６．７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６３０μＬ、７．７ｍｍｏｌ）に溶かし、得られた溶液を冷却して０℃とした。チタンテトライソプロポキシド（２２μＬ、７３μｍｏｌ）を注射器によってゆっくり加えた。５分後、エチルマグネシウムブロミドの溶液（１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、２３０μＬ、２３０μｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で３時間攪拌した。氷浴を外し、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることでそれを反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；１２５×４０ｍｍ、１０μＭ、流量１００ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）１０／９０から９５／５）によって精製して、凍結乾燥後に所望の生成物を得た（４．４ｍｇ、収率１５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１，７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００６（２．４８）、０．６４５（１．４８）、０．６５４（４．２７）、０．６５８（３．９４）、０．６６７（１．５４）、０．９３２（１．６５）、０．９４０（４．２５）、０．９４４（３．８２）、０．９５４（１．３３）、１．８４８（１４．２５）、２．２７６（１５．４９）、２．３６２（０．７８）、２．６３５（０．５１）、２．７０２（１６．００）、３．９２８（１．７７）、７．３６１（３．６５）、７．３７９（５．００）、７．３９７（２．７５）、７．５１２（２．８２）、７．５２３（３．１４）、７．５２９（２．５５）、７．５４０（２．０９）、８．４５２（４．０４）、９．３９６（２．９７）。

実施例１３９
６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、３−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８０．０ｍｇ、３９０μｍｏｌ）、４−クロロ−６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１２０ｍｇ、４２９μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（６７．９ｍｇ、５８５μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．６４ｍｇ、５．０７μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（６．７７ｍｇ、１１．７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、ジメチルスルホキシドで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を白色粉末として得た（５７ｍｇ、収率３２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．０１７（１６．００）、２．０７３（１．２０）、２．２８０（２．２４）、２．３２８（０．４３）、２．６８０（１．０３）、３．６６４（７．８１）、７．２４７（１．７９）、７．２６９（３．６０）、７．２９１（２．０３）、７．６９８（１．３７）、７．７１３（１．９６）、７．７３０（１．３２）、７．９０１（１．１０）、８．０３２（２．１９）、８．１６３（１．０２）、８．５２８（０．４３）、９．６７７（０．６７）。

実施例１４０
６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、５２３μｍｏｌ）、４−クロロ−６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１６１ｍｇ、５７５μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（９１．１ｍｇ、７８４μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．２３ｍｇ、６．８０μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（９．０８ｍｇ、１５．７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、ジメチルスルホキシドで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製して、所望の生成物（１１．８ｍｇ、収率４％）を白色粉末として、位置異性体カップリング生成物（２６．０ｍｇ、収率１１％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、７．３２−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｔ、Ｊ＝５１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）。

実施例１４１
４−［１−（シクロプロピルメチル）−５−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１．５０ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３４ｍＬ）中溶液を、アルゴンで脱気し、加熱して内部温度８５℃とした。その加熱された溶液に、４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（２．００ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１９８ｍｇ、２１６μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２２９ｍｇ、４３２μｍｏｌ）及び最後にナトリウムフェノレート（９２０ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を加え、その後、８５℃でさらに３０分間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１１ｍＬ）に加え、その溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配１０％から８０％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ）によって精製し、残留物をペンタンで洗浄して、所望の生成物２．０４ｇ（純度１００％、収率６７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３０６（２．７４）、０．３１８（３．０２）、０．４３３（２．６８）、０．４５３（２．８６）、１．１７７（０．４２）、１．１９１（０．７８）、１．１９８（０．７１）、１．２０９（１．０８）、１．２２２（０．６８）、１．２２９（０．７２）、２．０６３（１６．００）、２．１７１（３．５２）、２．６２９（１５．５２）、３．８６１（２．６９）、３．８７８（２．６４）、５．７５４（０．４６）、６．１４５（３．０６）、７．８８６（１．１２）、７．９０７（１１．００）、７．９３４（１．０２）、８．４６１（０．８０）、９．４２０（０．９５）。

実施例１４２
４−［１−（シクロプロピルメチル）−５−（｛６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１００ｍｇ、３９６μｍｏｌ）、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１０７ｍｇ、４３６μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（６９．０ｍｇ、５９４μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．７２ｍｇ、５．１５μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（６．８８ｍｇ、１１．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、ジメチルスルホキシドで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（３１ｍｇ、収率１５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２６−０．３５（ｍ、２Ｈ）、０．４０−０．４９（ｍ、２Ｈ）、１．１４−１．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０３−２．１０（ｍ、３Ｈ）、２．１９−２．３８（ｍ、３Ｈ）、３．８０−３．９４（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．９９（ｍ、５Ｈ）、８．２７−８．７１（ｍ、１Ｈ）、９．３７−９．９０（ｍ、１Ｈ）。

実施例１４３
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（７９．０ｍｇ、３７９μｍｏｌ）、１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１２０ｍｇ、純度９０％、４１６μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（６５．９ｍｇ、５６８μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．７ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．５１ｍｇ、４．９２μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６．５７ｍｇ、１１．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（８４．０ｍｇ、５１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．９０）、０．００８（０．７６）、０．１８４（０．６６）、０．１９６（２．６８）、０．２１０（２．８２）、０．２２２（０．７９）、０．４２０（０．９３）、０．４３１（２．５２）、０．４３５（２．５９）、０．４４０（１．３８）、０．４５１（２．６８）、０．４５４（２．５４）、０．４６６（０．７８）、０．８６９（３．８３）、０．８８８（８．８３）、０．９０７（３．９６）、１．０３３（０．６３）、１．０４０（０．６３）、１．０５２（０．９９）、１．０６４（０．５９）、１．０７０（０．６０）、２．１６８（１６．００）、２．２８５（０．９３）、２．３０３（２．７４）、２．３２２（２．７５）、２．３４１（０．８７）、２．５２４（０．４０）、２．６２８（１４．８４）、３．７５９（４．６８）、３．７７６（４．６１）、６．１２５（３．９６）、７．３５４（２．０４）、７．３７７（４．９０）、７．３９９（３．０６）、７．４６９（２．９２）、７．４７５（１．３１）、７．４８３（３．３０）、７．４９１（２．５４）、７．５００（０．９９）、７．５０５（２．０８）、７．５９５（０．６８）、８．４５６（３．３２）、９．３９９（３．２８）。

実施例１４４
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（９２．０ｍｇ、３７９μｍｏｌ）、１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１２０ｍｇ、純度９０％、４１６μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（６５．９ｍｇ、５６８μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．７ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．５１ｍｇ、４．９２μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６．５７ｍｇ、１１．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製して、所望の生成物を得た（７２．０ｍｇ、４１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．０２）、０．００８（０．９４）、０．２０４（２．１１）、０．２１５（２．２３）、０．４２３（０．７６）、０．４３３（２．１１）、０．４３７（２．１８）、０．４５３（２．２５）、０．４６８（０．６５）、０．８６８（３．１９）、０．８８７（７．２６）、０．９０５（３．２７）、１．０３０（０．５７）、１．０３７（０．５６）、１．０４９（０．８５）、１．０６１（０．５２）、１．０６７（０．５２）、２．２０６（１４．０４）、２．２８９（０．７６）、２．３０７（２．１４）、２．３２６（２．２０）、２．３４５（０．６９）、２．６４９（１６．００）、３．７５８（３．９１）、３．７７６（３．８５）、７．３５５（１．７８）、７．３７７（４．３３）、７．３９９（２．７５）、７．４６９（２．５３）、７．４７５（１．１９）、７．４８３（２．８７）、７．４９１（２．２２）、７．５０５（１．７８）、８．４９３（３．２２）、９．５３１（２．０５）。

実施例１４５
エチル１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１０６ｍｇ、３７９μｍｏｌ）、１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１２０ｍｇ、純度９０％、４１６μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（６５．９ｍｇ、５６８μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．７ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．５１ｍｇ、４．９２μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６．５７ｍｇ、１１．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製して、所望の生成物を得た（８２．０ｍｇ、４３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００８（０．５０）、０．１９２（２．２０）、０．２０４（２．３１）、０．４１２（０．７９）、０．４２３（２．２８）、０．４２６（２．２７）、０．４４３（２．３９）、０．４５８（０．６５）、０．８７３（３．２２）、０．８９２（７．１８）、０．９１０（３．３１）、１．０２８（０．６０）、１．０３５（０．５９）、１．０４７（０．９２）、１．０５８（０．５４）、１．０６５（０．５７）、１．２８９（４．４１）、１．３０７（９．２９）、１．３２４（４．５０）、２．２９６（０．７６）、２．３１４（２．０５）、２．３３３（２．１０）、２．３６７（１３．９４）、２．９０５（１６．００）、３．７５６（３．９８）、３．７７３（３．９１）、４．２２８（１．３２）、４．２４６（４．１４）、４．２６４（４．０９）、４．２８１（１．２８）、７．３５５（１．７９）、７．３７７（４．２６）、７．３９９（２．６７）、７．４６９（２．５７）、７．４８３（２．９４）、７．４９１（２．２０）、７．５０５（１．７７）、８．５３９（３．０５）、９．６２５（１．５６）。

実施例１４６
（ｒａｃ）−１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−オール

１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）−オン（４６．０ｍｇ、１０７μｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶かし、２０℃の水浴で冷却した。メチルマグネシウムブロミドの溶液（１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、４３０μＬ、４３０μｍｏｌ）を滴下した。２０℃で３０分間攪拌後、第２のメチルマグネシウムブロミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、２５０μＬ、２５０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で２０分間攪拌してから、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応停止した。それを酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機相抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ Ｓｉｌ １０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配７０／３０から０／１００ １０ＣＶ、０／１００ ５ＣＶ、流量：３６ｍＬ／分）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、真空乾燥して、所望の生成物を得た（３４ｍｇ、収率６６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．２４−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．９０−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、４．９５（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．６０（ｍ、４Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）。

実施例１４７
エチル１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（８８．６ｍｇ、３１５μｍｏｌ）、１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１２０ｍｇ、純度７５％、３４７μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５４．９ｍｇ、４７３μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．７６ｍｇ、４．１０μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（５．４８ｍｇ、９．４６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（７５．０ｍｇ、４７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２９７（３．９３）、０．３０７（３．９７）、０．４３６（４．３３）、０．４５６（４．３３）、０．９７４（５．８０）、０．９９３（１１．７５）、１．０１２（５．６３）、１．０９１（０．５３）、１．１７４（０．７３）、１．１８７（１．２５）、１．１９４（１．２３）、１．２０５（１．６９）、１．２１７（１．１４）、１．２２３（１．１４）、１．２３５（０．６７）、１．２８７（４．８５）、１．３０４（８．８６）、１．３２２（４．５４）、２．３６９（２．８０）、２．４６１（３．８９）、２．４７９（４．２１）、２．９１２（１６．００）、３．７９８（３．４１）、３．８１３（３．２７）、４．２２７（１．７２）、４．２４５（４．２９）、４．２６２（４．１５）、４．２８０（１．４９）、７．２５４（３．４９）、７．２７６（６．８１）、７．２９８（３．８０）、７．６７１（２．５２）、７．６８６（３．３５）、７．７０３（２．２２）、８．５２３（０．５９）、９．４８３（０．５４）。

実施例１４８
６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（８８．０ｍｇ、３１５μｍｏｌ）、１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１２０ｍｇ、純度７５％、３４７μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５４．９ｍｇ、４７３μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．７６ｍｇ、４．１０μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（５．４８ｍｇ、９．４６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製して、所望の生成物を得た（６２．０ｍｇ、３９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．６０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３００（４．５４）、０．４３４（５．２９）、０．４５３（５．４５）、０．９６９（７．４６）、０．９８８（１６．００）、１．００７（７．６９）、１．０９１（０．４０）、１．１９５（２．１１）、２．２８８（２．７５）、２．３６７（０．８４）、２．４５６（３．７７）、２．４７６（４．００）、２．６７０（０．６６）、２．７１１（０．５４）、３．８０６（３．６８）、７．２５６（４．０８）、７．２７８（８．２８）、７．３００（４．７９）、７．６８８（３．５７）、７．９０４（２．４１）、８．０３６（４．８２）、８．１６７（２．１６）、８．４９４（０．７０）、９．５４７（０．６３）。

実施例１４９
エチル１−（６−｛［３−（４−シアノフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

丸底フラスコに、４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１．００ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．２２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５０６ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４７．２ｍｇ、５１．５μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（６８．８ｍｇ、１１９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。反応混合物を、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ、勾配シクロヘキサン／酢酸エチル８８／１２から０／１００）によって精製して、所望の生成物を得た（９１７ｍｇ、収率４７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．４２）、−０．００８（３．６１）、０．００８（３．１１）、０．１４６（０．４２）、０．３０７（２．５６）、０．３２０（２．８４）、０．４３６（２．５７）、０．４５６（２．７６）、１．１５７（０．９１）、１．１７５（１．９８）、１．１９３（１．５８）、１．１９９（０．７４）、１．２１１（１．１１）、１．２３１（０．７１）、１．２８８（３．６１）、１．３０６（７．３６）、１．３２３（３．６９）、１．３９８（２．６０）、１．９８８（３．２０）、２．０６４（１６．００）、２．３２８（０．７７）、２．３７６（２．１２）、２．６７０（０．５２）、２．９１１（１２．６１）、３．５６８（２．１６）、３．８６５（２．２３）、３．８８２（２．２１）、４．０２１（０．７５）、４．０３９（０．７７）、４．２２９（１．０８）、４．２４７（３．２３）、４．２６５（３．２３）、４．２８２（１．０７）、７．８８５（０．７７）、７．９０７（１３．７９）、７．９３１（０．８２）、８．５３４（０．４４）、９．５８２（０．４１）。

実施例１５０
４−［５−｛［６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１００ｍｇ、３９６μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１０６ｍｇ、４３６μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（６９．０ｍｇ、５９４μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．７２ｍｇ、５．１５μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（６．８８ｍｇ、１１．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、ジメチルスルホキシドで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、低純度生成物分画（１０２ｍｇ）を得た。ジメチルスルホキシド中に溶解させようとしたら、白色固体が残り、それを濾去した。濾液を、分取ＨＰＬＣ（方法８）によってさらに精製して、所望の生成物を得た（５１ｍｇ、収率２７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（２．３２）、０．００８（２．０５）、０．３０３（２．０８）、０．３１５（２．２９）、０．４３１（２．１３）、０．４５１（２．２９）、１．１８７（０．５９）、１．１９４（０．５６）、１．２０６（０．８９）、１．２１８（０．５３）、１．２２４（０．５５）、２．０６１（１４．７３）、２．２１１（２．１６）、２．５２３（０．９８）、２．６４８（１６．００）、２．６７０（０．５５）、３．８６０（１．９８）、３．８７８（１．９３）、７．８８７（０．７４）、７．９０７（１０．２３）、７．９３２（０．６７）、８．４９５（０．４６）、９．５１８（０．４４）。

実施例１５１
エチル１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１４３ｍｇ、５１１μｍｏｌ）、１−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１３８ｍｇ、５６２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（８８．９ｍｇ、７６６μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．３ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．０８ｍｇ、６．６４μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（８．８６ｍｇ、１５．３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝３０％Ｂ、１９．００−２２．５０分＝１００％Ｂ、２２．７５−２５．００分＝２０％）によって精製して、所望の生成物を得た（３４．７ｍｇ、１４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（３．０４）、０．００８（１．９６）、０．２０１（１．８７）、０．２１３（１．９１）、０．４０７（０．８７）、０．４１８（２．０７）、０．４２２（２．１６）、０．４３８（２．１２）、０．４５３（０．５９）、１．０２９（０．５４）、１．０４９（０．８２）、１．２８９（４．５１）、１．３０７（９．６３）、１．３２５（４．５８）、１．５０４（０．７７）、１．８６０（８．２８）、２．００２（０．４８）、２．３２８（０．５５）、２．３７０（１３．７４）、２．５２３（１．５０）、２．６７０（０．５４）、２．９０５（１６．００）、３．８０２（３．６９）、３．８１９（３．７１）、４．２２９（１．２９）、４．２４６（４．１８）、４．２６４（４．１１）、４．２８２（１．２９）、７．３５５（１．７９）、７．３７７（４．２０）、７．４００（２．６４）、７．４７７（２．６１）、７．４８３（１．２４）、７．４９１（２．８３）、７．４９９（２．２６）、７．５１３（１．８４）、８．５４４（２．６６）、９．６６９（１．８９）。

実施例１５２
エチル１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１１２ｍｇ、３９９μｍｏｌ）、１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１０８ｍｇ、４３９μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（６９．４ｍｇ、５９８μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．７５ｍｇ、５．１８μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６．９２ｍｇ、１２．０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝３０％Ｂ、１９．００−２２．５０分＝１００％Ｂ、２２．７５−２５．００分＝２０％）によって精製して、所望の生成物を得た（１３３ｍｇ、６８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２９４（２．８１）、０．３０６（３．０８）、０．４２６（２．８３）、０．４４６（３．０２）、１．０７３（０．４７）、１．０９１（０．９４）、１．１０９（０．４７）、１．１６７（０．４３）、１．１８０（０．７９）、１．１８６（０．７５）、１．１９８（１．１６）、１．２１６（０．７５）、１．２３０（０．４３）、１．２８７（３．７７）、１．３０４（７．５６）、１．３２２（３．８６）、２．００９（１６．００）、２．３６８（２．５９）、２．３８８（２．９４）、２．９１０（１３．６２）、２．９３３（１．７１）、３．３７５（０．５１）、３．３９２（０．４９）、３．８３０（２．４９）、３．８４７（２．４６）、４．２２８（１．２０）、４．２４５（３．４３）、４．２６３（３．４７）、４．２８０（１．２４）、７．２５２（２．４９）、７．２７４（５．１４）、７．２９６（２．８１）、７．３１２（０．５６）、７．７１１（１．７３）、７．７２６（２．３１）、７．７４６（１．５９）、８．５３３（０．５１）、１０．１９３（０．６６）。

実施例１５３
エチル１−（６−｛［４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１２１ｍｇ、４２９μｍｏｌ）、４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１２６ｍｇ、４７２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（７４．８ｍｇ、６４４μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．１１ｍｇ、５．５８μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．４５ｍｇ、１２．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝３０％Ｂ、１９．００−２２．５０分＝１００％Ｂ、２２．７５−２５．００分＝２０％）によって精製して、所望の生成物を得た（１０５ｍｇ、４４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．１９７（１．０２）、０．２０９（３．２３）、０．２２１（３．２４）、０．２３３（０．９０）、０．４３６（１．２０）、０．４４７（２．９１）、０．４５０（２．９７）、０．４６７（２．９６）、０．４８２（０．８６）、１．０５４（０．４８）、１．０６６（０．８０）、１．０７３（０．８３）、１．０８５（１．１１）、１．０９２（０．７７）、１．１０３（０．７０）、１．２９０（４．８０）、１．３０８（９．２９）、１．３２６（４．５２）、２．３７７（１４．６４）、２．９１１（１６．００）、３．８９３（４．７８）、３．９１１（４．５９）、４．２３０（１．５６）、４．２４８（４．２６）、４．２６６（４．０９）、４．２８４（１．３０）、７．４０７（２．２３）、７．４２９（４．６１）、７．４５１（２．６８）、７．５１８（１．２０）、７．５８６（２．８８）、７．６００（３．１９）、７．６０８（２．６９）、７．６２２（２．１４）、８．５７３（３．３１）、９．８０６（３．２４）。

実施例１５４
４−［５−（｛６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（２００ｍｇ、７９３μｍｏｌ）、４−クロロ−６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（２４３ｍｇ、８７２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１０１ｍｇ、８７２μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．４４ｍｇ、１０．３μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１３．８ｍｇ、２３．８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰＳｉｌ ２５ｇ、勾配シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０から４０：６０）によって精製して、所望の生成物（１１０ｍｇ、収率２６％）を得て、それを高真空下に１晩乾燥させた。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２６−０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．４１−０．５０（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．３８（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．７９−３．９５（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、４Ｈ）、７．８７−８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．３４−８．８４（ｍ、１Ｈ）、９．４０−１０．０６（ｍ、１Ｈ）。

実施例１５５
エチル１−（６−｛［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、７１２μｍｏｌ）、４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１７２ｍｇ、７８４μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（９１．０ｍｇ、７８４μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．４８ｍｇ、９．２６μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１２．４ｍｇ、２１．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝３０％Ｂ、１９．００−２２．５０分＝１００％Ｂ、２２．７５−２５．００分＝２０％））によって精製して、所望の生成物を得た（１９４ｍｇ、５４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．９７２（４．７３）、０．９９１（１０．２０）、１．００９（４．９９）、１．２８９（４．１９）、１．３０７（８．３９）、１．３２４（４．２５）、２．３７８（３．０４）、２．４４８（１．２７）、２．４６６（３．１６）、２．６３２（０．４４）、２．９１５（１６．００）、３．６４４（１２．１９）、３．６７５（０．５３）、４．２３０（１．２９）、４．２４７（３．７９）、４．２６５（３．７７）、４．２８３（１．３１）、７．２４７（２．６３）、７．２６９（５．３１）、７．２９１（２．９６）、７．３４２（１．３７）、７．３８２（１．５３）、７．４６５（２．４０）、７．４７８（１．５５）、７．４８９（０．４８）、７．６４９（２．０７）、７．６６３（２．７５）、７．６６９（２．６７）、７．６８４（１．９７）、７．７８２（１．４４）、７．７９４（１．３７）、７．８０７（１．１０）、７．８１３（１．２０）、７．８２１（１．２７）、８．５４４（０．７８）、９．５４０（０．９９）。

実施例１５６
エチル１−（６−｛［３−（４−シアノフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１２５ｍｇ、４４５μｍｏｌ）、４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１３０ｍｇ、４９０μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（７７．５ｍｇ、６６８μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．３０ｍｇ、５．７９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．７３ｍｇ、１３．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔｅ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製して、所望の生成物を得た（１１７ｍｇ、４９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３１２（３．５６）、０．３２２（３．６１）、０．４４７（３．８８）、０．４６７（３．９６）、０．９８２（０．９４）、０．９９４（５．３４）、１．０１３（１１．３２）、１．０３２（５．４３）、１．１５８（０．４８）、１．１７６（０．９６）、１．１８７（０．７０）、１．１９９（１．１７）、１．２０６（１．１１）、１．２１８（１．６５）、１．２３３（１．２９）、１．２４９（０．７１）、１．２８９（４．７０）、１．３０６（９．２２）、１．３２４（４．７３）、１．９９０（１．３３）、２．３６０（２．７７）、２．３６９（２．４５）、２．４０５（１．７８）、２．９１５（１６．００）、２．９５３（１．２８）、３．８３３（３．０２）、３．８４８（２．９３）、４．２２９（１．４１）、４．２４７（４．０１）、４．２６４（４．０４）、４．２８２（１．５０）、７．８２７（０．４１）、７．８６５（１．８７）、７．８８７（７．５９）、７．８９８（１２．４０）、７．９１９（２．８２）、７．９４１（０．８３）、８．５２５（０．６５）、９．５３９（０．５５）。

実施例１５７
４−［５−｛［６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１２５ｍｇ、５１４μｍｏｌ）、４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１５１ｍｇ、５６６μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（８９．５ｍｇ、７７１μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．１２ｍｇ、６．６８μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（８．９３ｍｇ、１５．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得た（１５４ｍｇ、６０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．６６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３１０（３．０７）、０．３１９（３．０６）、０．４４６（３．４３）、０．４６５（３．３４）、０．９９３（４．３６）、１．０１２（８．８５）、１．０３０（４．４４）、１．０９２（０．６０）、１．１８５（０．６１）、１．１９７（０．９９）、１．２０５（０．９８）、１．２１６（１．３１）、１．２２７（０．９５）、１．２３４（０．９５）、２．２１３（２．５２）、２．６４７（１６．００）、３．８３２（２．７９）、３．８４７（２．６１）、５．７５６（２．０６）、７．８６９（１．７７）、７．８９０（６．５８）、７．８９９（９．３２）、７．９１９（１．９９）、８．４８９（０．６５）、９．４８０（０．５６）。

実施例１５８
エチル１−（６−｛［４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（８１．４ｍｇ、２９０μｍｏｌ）、４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８４．８ｍｇ、３１９μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５０．５ｍｇ、４３５μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．４５ｍｇ、３．７７μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（５．０４ｍｇ、８．７０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０，１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝３０％Ｂ、１９．００−２２．５０分＝１００％Ｂ、２２．７５−２５．００分＝２０％）によって精製して、所望の生成物を得た（６７．０ｍｇ、４５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３１８（０．６７）、０．３３０（２．８１）、０．３４３（３．１０）、０．３５５（０．９６）、０．４５３（０．８４）、０．４６３（２．４９）、０．４６６（２．４１）、０．４８３（２．６６）、０．４９８（０．５９）、１．１５８（１．４５）、１．１７６（２．９４）、１．１９４（１．５９）、１．２０３（０．４０）、１．２１６（０．６９）、１．２２３（０．６８）、１．２３４（１．０９）、１．２４６（０．６６）、１．２５４（０．６８）、１．２９２（４．３７）、１．３０９（９．０５）、１．３２７（４．４８）、１．９８９（５．３７）、２．３８５（６．６０）、２．９２０（１６．００）、２．９５９（０．５０）、３．９００（３．００）、３．９１８（２．９９）、４．００４（０．４５）、４．０２１（１．３１）、４．０３９（１．３１）、４．０５７（０．４５）、４．２３４（１．３１）、４．２５１（３．９９）、４．２６９（３．９６）、４．２８７（１．２６）、７．３０９（２．２８）、７．３３１（４．６２）、７．３５３（２．４９）、７．８９６（２．１５）、７．９１０（２．４９）、７．９１８（２．４０）、７．９３２（２．０４）、８．５７０（１．５０）、９．８０７（１．２２）。

実施例１５９
２−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−２−オール

エチル１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５．００ｇ、純度９５％、９．７０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を冷却して０℃とした。ブロモ（メチル）マグネシウムの溶液（３．０Ｍ、１６ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をゆっくり環境温度に到達させ、終夜攪拌した。Ｎａ_２ＥＤＴＡ水溶液（１０％、５０ｍＬ）で反応停止し、攪拌を３０分間続けた。水（２００ｍＬ）でさらに希釈した後、それを酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３４０ｇシリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た（２．９５ｇ、収率６４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．６７）、０．００８（０．８３）、０．２８０（０．４５）、０．２９３（１．９５）、０．３０５（２．１７）、０．３１６（０．６５）、０．４２４（１．８８）、０．４４３（２．０２）、１．１５８（２．１６）、１．１７５（４．４８）、１．１８６（０．６０）、１．１９３（２．５７）、１．２０９（０．５０）、１．２１７（０．５０）、１．４６５（１６．００）、１．９８９（７．８３）、２．００５（１１．６６）、２．２６５（２．４２）、２．７４３（１１．９５）、３．８２６（１．９４）、３．８４４（１．９１）、４．００３（０．６４）、４．０２１（１．８５）、４．０３９（１．８４）、４．０５７（０．６１）、４．８５５（３．２６）、７．２４９（１．７０）、７．２７１（３．５０）、７．２９３（１．９０）、７．７０９（１．３９）、７．７２３（１．７１）、７．７３０（１．６７）、７．７４４（１．３０）、８．４６１（０．５３）、９．３６１（０．６５）。

実施例１６０
２−［１−（６−｛［４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−２−オール

エチル１−（６−｛［４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（９３．０ｍｇ、１８２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）中溶液を、０℃でブロモ（メチル）マグネシウム（２１０μＬ、３．０Ｍ、６４０μｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物４４．４ｍｇ（４９％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２０２（１．５５）、０．２１５（１．６８）、０．２２７（０．４８）、０．４３１（０．４４）、０．４４５（１．３６）、０．４６２（１．４０）、０．４７７（０．４１）、１．０８０（０．５１）、１．０９１（０．４７）、１．４７２（１６．００）、２．２７４（８．０４）、２．７４２（８．４９）、３．８８６（２．３０）、３．９０４（２．２７）、４．８５１（３．２５）、７．４０４（１．１２）、７．４２６（３．１９）、７．４４８（１．４３）、７．５８０（１．３４）、７．５９４（１．５２）、７．６０２（１．３３）、７．６１５（１．０７）、８．４９２（２．１０）、９．５８６（２．０６）。

実施例１６１
４−［１−（シクロプロピルメチル）−５−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１２５ｍｇ、５９９μｍｏｌ）、４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１７６ｍｇ、６５９μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１０４ｍｇ、８９９μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７．１３ｍｇ、７．７９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１０．４ｍｇ、１８．０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製し、さらにシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得た（１３９ｍｇ、５３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．０１）、０．００８（１．０４）、０．３０９（２．４１）、０．３２１（２．６４）、０．４４３（２．５９）、０．４６３（２．７８）、０．９９４（３．９３）、１．０１２（８．８３）、１．０３１（４．１２）、１．１５７（０．７３）、１．１７５（１．５３）、１．１８６（０．４３）、１．１９３（１．０３）、１．２０５（０．７０）、１．２１６（１．１１）、１．２２８（０．６９）、１．２３５（０．７３）、１．９８９（２．７１）、２．１７２（２．３５）、２．６３０（１６．００）、３．８２８（２．１７）、３．８４５（２．１４）、４．０２１（０．６３）、４．０３９（０．６４）、６．１４４（２．６０）、７．８６８（１．１８）、７．８８９（５．７４）、７．８９８（９．６４）、７．９１９（１．６８）、８．４５６（０．６７）、９．３８４（０．６９）。

実施例１６２
Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（７０．４ｍｇ、３３８μｍｏｌ）、１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、３７１μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１０７ｍｇ、５０６μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（３．８ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．０２ｍｇ、４．３９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（５．８６ｍｇ、１０．１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（３７．０ｍｇ、２２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．７０）、０．９６１（４．０１）、０．９７９（９．１１）、０．９９８（４．２３）、１．３５６（０．７３）、２．１８１（５．２２）、２．４５０（０．９５）、２．４６８（２．９６）、２．６３４（１６．００）、４．３９６（０．７６）、４．４３１（１．３３）、４．４６５（０．７４）、６．１５１（３．５３）、６．２０６（０．４１）、６．２１６（０．７９）、６．３４４（０．７３）、６．３５３（１．５６）、６．３６３（０．７５）、６．４９１（０．７３）、７．２７２（２．５５）、７．２９４（５．１８）、７．３１６（２．８１）、７．３４２（０．８３）、７．３８２（０．８３）、７．４６１（１．１３）、７．４６５（１．２０）、７．４７８（０．７３）、７．６７４（２．０３）、７．６８８（２．４８）、７．６９５（２．３２）、７．７０９（１．８２）、７．７８１（０．７１）、７．７９０（０．５６）、７．７９４（０．６４）、７．８０７（０．４８）、７．８１４（０．５５）、７．８２１（０．５９）、８．４６５（１．６２）、９．３９４（２．５７）。

実施例１６３
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（８２．１ｍｇ、３３８μｍｏｌ）、１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、３７１μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１０７ｍｇ、５０６μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．０２ｍｇ、４．３９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（５．８６ｍｇ、１０．１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（３３．０ｍｇ、２１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．９５７（３．５５）、０．９７６（７．８３）、０．９９５（３．６５）、１．１４１（０．５０）、１．２３４（０．７３）、２．２２０（３．６４）、２．４４７（０．８６）、２．４６５（２．４５）、２．４８５（３．０８）、２．６５２（１６．００）、４．３９９（０．６３）、４．４３４（１．１４）、４．４６９（０．６４）、６．２１４（０．６５）、６．３４２（０．６２）、６．３５２（１．３１）、６．３６１（０．６５）、６．４８９（０．６２）、７．２７２（２．０６）、７．２９４（４．１９）、７．３１６（２．３１）、７．６７３（１．６０）、７．６８７（２．０４）、７．６９４（１．９６）、７．７０８（１．５０）、８．５０１（０．９１）、９．４９３（１．３３）。

実施例１６４
４−［５−（｛６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１２５ｍｇ、４４８μｍｏｌ）、４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１３１ｍｇ、４９３μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（７８．０ｍｇ、６７２μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．３３ｍｇ、５．８２μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．７７ｍｇ、１３．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ）及び次に分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（３７．５ｍｇ、３０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３１９（４．８７）、０．４４９（５．５４）、０．４６８（５．７５）、０．９９４（７．４１）、１．０１３（１５．８５）、１．０３２（７．８２）、１．０７５（１．９０）、１．０９３（３．７６）、１．１１０（１．９３）、１．１８４（０．８６）、１．１９６（１．５６）、１．２０３（１．５６）、１．２１５（２．１９）、１．２３２（１．６８）、１．２４５（０．８４）、２．２９５（３．０２）、２．３７２（０．５０）、２．６８４（０．４４）、３．３５８（０．６９）、３．３７６（１．８５）、３．３９３（１．８２）、３．４１１（０．６２）、３．８３６（３．８９）、３．８４８（３．９６）、７．３１８（０．５５）、７．９０１（１６．００）、７．９２１（３．８６）、８．０３９（４．５９）、８．１７０（２．１３）、８．５００（０．７９）、９．６０８（０．７０）。

実施例１６５
４−［１−（シクロプロピルメチル）−５−（｛６−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

エチル１−（６−｛［３−（４−シアノフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（６１０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にテトラヒドロフランに溶かし、得られた溶液を冷却して０℃とした。メチルマグネシウムブロミドの溶液（４．９ｍＬ、１．０Ｍ、４．９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を昇温させて環境温度とした。１．５時間後、追加量のメチルマグネシウムブロミド（４．９ｍＬ、１．０Ｍ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。それを冷飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ Ｓｎａｐ Ｕｌｔｒａ、メタノール／ジクロロメタン勾配１／９９から５／９５）によって精製して、全ての生成物含有分画を濃縮した後に、所望の生成物を得た（２７８ｍｇ、収率４７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．１４）、０．００８（１．２９）、０．３０６（１．８９）、０．３１７（２．１０）、０．４３３（１．８６）、０．４５３（１．９７）、１．１９０（０．４９）、１．１９６（０．４８）、１．２０９（０．７７）、１．２２０（０．４６）、１．２２８（０．４７）、１．４６５（１６．００）、２．０５９（１２．６６）、２．０７３（０．５３）、２．２６７（２．３３）、２．７４２（１２．２６）、３．８５９（１．８６）、３．８７６（１．８３）、４．８５６（３．３５）、７．８８１（０．５６）、７．９０４（１０．４９）、７．９２８（０．５６）、８．４５９（０．５７）、９．４１０（０．６７）。

実施例１６６
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ジフルオロメチル）−１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

丸底フラスコに、４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．１９ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（８５９ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５８．７ｍｇ、６４．１μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（８５．６ｍｇ、１４８μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．７０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｎａｐ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ、勾配シクロヘキサン／酢酸エチル９５／５から５０：５０）によって精製して、所望の生成物を得た（４９０ｍｇ、収率１９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．３１）、０．００８（０．３１）、０．８７５（１．１６）、０．８９４（２．６５）、０．９１３（１．２１）、１．３９８（０．４６）、１．５０３（０．１８）、１．５３９（１６．００）、１．５６０（０．４５）、２．２９８（０．２５）、２．３１６（０．６９）、２．３３４（０．７０）、２．３５３（０．２３）、２．５２４（０．２６）、２．８７４（５．１７）、３．６３９（５．５１）、７．０９９（０．３９）、７．２３３（０．８３）、７．３５５（０．７１）、７．３６０（０．３５）、７．３６７（０．４７）、７．３７７（１．５６）、７．３９９（０．９８）、７．４２１（０．２４）、７．５０１（０．８９）、７．５０６（０．４２）、７．５１４（１．００）、７．５２２（０．８１）、７．５３１（０．３３）、７．５３６（０．６７）、８．５７９（０．７３）、９．７０１（０．２４）。

実施例１６７
Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、混合物１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン及び２−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（７０：３０、１８５ｍｇ、７５３μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１１９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．４０ｍｇ、１０．３μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１１．９ｍｇ、２０．５μｍｏｌ）及び４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１５０ｍｇ、６８４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、ジメチルスルホキシドで希釈し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；１２５×３０ｍｍ、１０μＭ、流量７５ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）１０／９０から９０／１０）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（方法１）によってさらに再精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率６％）を位置異性体（５６ｍｇ、収率１８％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．７７）、０．００８（０．６６）、０．８９６（３．２９）、０．９０６（１．２２）、０．９１４（７．５８）、０．９３３（３．３７）、２．３２０（０．８６）、２．３３８（２．３７）、２．３５７（２．２５）、２．３７５（０．７３）、２．５２４（０．６１）、２．６０８（１．３５）、３．０１９（１５．７８）、３．６７５（１６．００）、７．０８８（１．５６）、７．０９９（１．５３）、７．１１０（１．５７）、７．１２０（１．６５）、７．３６０（１．９１）、７．３６６（０．７６）、７．３８３（４．２７）、７．３９４（０．７３）、７．３９９（０．９３）、７．４０５（２．６４）、７．４１３（０．４８）、７．５２４（０．５７）、７．５３１（２．４８）、７．５３６（１．１３）、７．５４４（２．７０）、７．５５３（２．１８）、７．５６１（０．８９）、７．５６６（１．８６）、７．６２３（２．１０）、８．３０６（１．７６）、８．３１１（１．８３）、８．３２８（１．７３）、８．３３２（１．７２）、８．６３５（２．３２）、８．６７９（１．８１）、８．６８４（１．７６）、８．６８９（１．８５）、８．６９４（１．６２）、９．６９３（１．７１）。

実施例１６８
Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン

丸底フラスコに、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１２３ｍｇ、５０２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（７９．４ｍｇ、６８４μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．２６ｍｇ、６．８４μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７．９２ｍｇ、１３．７μｍｏｌ）及び４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、４５６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、ジメチルスルホキシドで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製して、所望の生成物を得た（３８ｍｇ、収率１７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．３５（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、７．３４−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝５．３６、１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝５．３６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。

実施例１６９
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（７５．９ｍｇ、３６４μｍｏｌ）、１−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９８．１ｍｇ、４００μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（６３．３ｍｇ、５４５μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．３３ｍｇ、４．７３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６．３１ｍｇ、１０．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法８）によって精製して、所望の生成物を得た（５５１．ｍｇ、３６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２１３（３．６２）、０．２２４（３．７９）、０．４３２（３．５９）、０．４５２（３．６３）、０．４６４（０．８３）、１．０２８（０．４５）、１．０４６（０．８７）、１．０５８（１．１９）、１．０７０（０．８２）、１．０７６（０．８２）、１．８５６（１４．８０）、２．１７３（１５．７６）、２．６３１（１６．００）、３．１６６（０．４１）、３．１７９（０．４２）、３．８０７（５．１４）、３．８２４（５．０７）、６．１２７（４．２６）、７．３５６（１．９６）、７．３７８（４．７５）、７．４００（３．０７）、７．４８０（２．８７）、７．４９７（３．４５）、７．５１４（２．２１）、７．６６５（０．７１）、８．４６４（４．１５）、９．４５３（４．７０）。

実施例１７０
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（８８．４ｍｇ、３６４μｍｏｌ）、１−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９８．１ｍｇ、４００μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（６３．３ｍｇ、５４５μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．３３ｍｇ、４．７３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６．３１ｍｇ、１０．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法８）によって精製して、所望の生成物を得た（４４．７ｍｇ、２７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２１６（２．２５）、０．２２８（２．３８）、０．４２０（０．８２）、０．４３４（２．４１）、０．４５０（２．４３）、０．４６６（０．６９）、１．０３６（０．６２）、１．０４２（０．５９）、１．０５４（０．９２）、１．０７４（１．５１）、１．０９１（２．１４）、１．１０９（１．００）、１．８５６（１０．７５）、２．２１０（１４．４８）、２．２２９（０．５３）、２．６５０（１６．００）、２．６７１（０．６９）、３．３７５（１．０２）、３．３９２（０．９７）、３．８０５（４．２２）、３．８２２（４．１８）、７．３５６（１．９１）、７．３７８（４．４６）、７．４００（２．８９）、７．４７８（２．７８）、７．４９２（３．０３）、７．５００（２．５４）、７．５１３（１．９６）、８．４９９（３．７５）、９．５８０（２．８２）。

実施例１７１
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（７５．０ｍｇ、３５９μｍｏｌ）、１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９７．０ｍｇ、３９５μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（６２．６ｍｇ、５３９μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．２８ｍｇ、４．６７μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６．２４ｍｇ、１０．８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法８）によって精製して、所望の生成物を得た（３３．０ｍｇ、２０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．４１）、０．００８（１．２７）、０．２９３（２．６０）、０．３０５（２．８６）、０．４２２（２．６３）、０．４４２（２．７９）、１．１７８（０．７１）、１．１８５（０．７０）、１．１９７（１．０８）、１．２０９（０．６６）、１．２１６（０．６７）、２．００９（１６．００）、２．１６８（３．５０）、２．１８８（２．００）、２．６２９（１５．７８）、２．６５４（１．０４）、３．８２６（２．６１）、３．８４４（２．５８）、６．１４１（３．０６）、７．２５２（２．７４）、７．２７４（５．２２）、７．２９７（２．７６）、７．３８３（０．４５）、７．７１６（１．６２）、７．７３１（２．１５）、７．７３６（２．１０）、７．７５１（１．５８）、８．４６２（０．７８）、９．３７１（０．７９）。

実施例１７２
６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（９４．２ｍｇ、３３８μｍｏｌ）、１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、３７１μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５８．８ｍｇ、５０６μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．０２ｍｇ、４．３９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（５．８６ｍｇ、１０．１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製して、所望の生成物を得た（８２．０ｍｇ、４３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．３０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．６６）、０．００８（１．１０）、０．８６４（４．０１）、０．８８３（８．８８）、０．９０２（３．９４）、２．２７７（１６．００）、２．３０８（２．５７）、２．３２７（２．６６）、２．３４５（０．８８）、２．３６７（０．４１）、２．５１９（１．７１）、２．５２４（１．６３）、４．３０６（１．１１）、４．３１６（１．２０）、４．３４３（２．２５）、４．３５２（２．２０）、４．３７９（１．１１）、４．３８９（０．９９）、６．１５０（０．７５）、６．２７８（０．７４）、６．２８７（１．５７）、６．２９６（０．７１）、６．４２４（０．６９）、７．３７５（２．１５）、７．３８０（０．９５）、７．３９７（５．２０）、７．４１４（１．１５）、７．４１９（３．３４）、７．４６６（３．２８）、７．４７２（１．５３）、７．４８０（３．６３）、７．４８８（２．５０）、７．４９６（１．０８）、７．５０２（２．０２）、７．５４８（０．５４）、７．９０７（１．４１）、８．０３８（３．１２）、８．１７０（１．２６）、８．５２５（２．９６）、９．８０３（１．７０）。

実施例１７３
Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（７０．４ｍｇ、３３８μｍｏｌ）、１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、３７１μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５８．８ｍｇ、５０６μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（３．８ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．０２ｍｇ、４．３９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（５．８６ｍｇ、１０．１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（４０．０ｍｇ、２７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．８６５（４．１３）、０．８８４（８．８７）、０．９０２（４．２５）、２．１７８（１５．８１）、２．２８３（１．２３）、２．３０１（３．５８）、２．３２０（３．５５）、２．３３８（１．２２）、２．６２５（１６．００）、４．２９６（１．３０）、４．３０５（１．３８）、４．３３３（２．６５）、４．３４２（２．６３）、４．３６９（１．３７）、４．３７８（１．２５）、６．１３２（４．２８）、６．１４７（０．４８）、６．１５７（０．８２）、６．２８５（０．８０）、６．２９４（１．６０）、６．３０３（０．７９）、６．４３２（０．７６）、７．３７３（１．８１）、７．３９５（４．４３）、７．４１７（２．８５）、７．４６２（３．３０）、７．４７７（５．０９）、７．４８２（５．１０）、７．４９６（２．２８）、８．４６３（４．３８）、９．４８４（４．３４）。

実施例１７４
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（８２．１ｍｇ、３３８μｍｏｌ）、１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、３７１μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５８．８ｍｇ、５０６μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．０２ｍｇ、４．３９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（５．８６ｍｇ、１０．１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製して、所望の生成物を得た（５７．０ｍｇ、３２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．８６５（３．５８）、０．８８４（８．０４）、０．９０２（３．７４）、２．０７４（０．９１）、２．２１５（１５．１４）、２．２２９（１．３３）、２．２８８（０．９７）、２．３０６（２．７８）、２．３２５（２．８０）、２．３４３（０．８９）、２．６４４（１６．００）、２．６７０（１．１７）、４．２９９（１．０６）、４．３０８（１．１４）、４．３３６（２．１６）、４．３４５（２．１９）、４．３７２（１．１０）、４．３８１（１．０１）、６．１５３（０．７０）、６．２８１（０．６７）、６．２９０（１．４１）、６．２９９（０．６８）、６．４２８（０．６６）、７．３７４（１．７５）、７．３９６（４．４５）、７．４１８（２．８９）、７．４６３（２．９１）、７．４７７（３．３７）、７．４８４（２．６８）、７．４９９（２．２０）、７．５１３（１．２８）、８．５０２（４．１１）、９．６０９（２．９０）。

実施例１７５
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、４１１μｍｏｌ）、１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１１１ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（７１．６ｍｇ、６１７μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．９０ｍｇ、５．３５μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．１４ｍｇ、１２．３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法８）によって、次にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル、Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ）によって精製して、所望の生成物を得た（６６．３ｍｇ、３５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２９１（２．５９）、０．３０２（２．８０）、０．４２２（２．６４）、０．４４２（２．８０）、１．１７５（０．７２）、１．１８２（０．６８）、１．１９４（１．０５）、１．２０５（０．６５）、１．２１２（０．６８）、２．００７（１５．１４）、２．２０７（２．７３）、２．６４６（１６．００）、３．１６４（５．１６）、３．１７７（５．３２）、３．８２７（２．４８）、３．８４４（２．４３）、４．０６４（０．６０）、４．０７７（１．７３）、４．０９０（１．６９）、４．１０４（０．５６）、７．２５２（２．０９）、７．２７４（４．２１）、７．２９６（２．２９）、７．７１５（１．５４）、７．７２９（２．０７）、７．７４９（１．４３）、８．４９８（０．５３）、９．４７０（０．４６）。

実施例１７６
６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１００ｍｇ、３５８μｍｏｌ）、１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９６．７ｍｇ、３９４μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（６２．４ｍｇ、５３７μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．２７ｍｇ、４．６６μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６．２２ｍｇ、１０．７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法８）によって精製して、所望の生成物を得た（２０．０ｍｇ、１０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２９０（２．８６）、０．３０１（３．０２）、０．４２５（３．０９）、０．４４５（３．２１）、１．１６１（０．４６）、１．１７３（０．８６）、１．１８０（０．８３）、１．１９２（１．２３）、１．２０４（０．７７）、１．２１１（０．８１）、１．２２３（０．４３）、２．０１０（１６．００）、２．２７９（１．９５）、２．２９６（５．４８）、３．８３２（２．２３）、３．８４７（２．２１）、７．２５５（２．２０）、７．２７７（４．５６）、７．２９８（３．７３）、７．３２７（０．４３）、７．３４６（０．７０）、７．３６６（０．５３）、７．４９３（０．７９）、７．５１２（１．１４）、７．５３２（０．５５）、７．７３３（２．１１）、７．８６３（０．４０）、７．９０４（１．３８）、７．９９４（０．７６）、８．０３６（２．７６）、８．１６７（１．２７）、８．７４９（１．１６）。

実施例１７７
エチル１−（６−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（９４．８ｍｇ、３３８μｍｏｌ）、１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、３７１μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５８．８ｍｇ、５０６μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．０２ｍｇ、４．３９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（５．８６ｍｇ、１０．１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法８）及び次にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）によって精製して、所望の生成物を得た（２５．０ｍｇ、１４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．８７０（３．７７）、０．８８８（８．２４）、０．９０７（３．９３）、１．０７４（０．６９）、１．０９１（１．３９）、１．１０９（０．７１）、１．２９０（４．２６）、１．３０８（８．８０）、１．３２６（４．３７）、２．２９５（１．０１）、２．３１３（２．８６）、２．３３２（２．９２）、２．３５１（１．０２）、２．３７６（１５．００）、２．８９９（１６．００）、３．３７５（０．７０）、３．３９２（０．７０）、４．２３０（１．３３）、４．２４８（４．０６）、４．２６６（４．０３）、４．２８４（１．３７）、４．２９７（１．１８）、４．３０７（１．２４）、４．３３４（２．３２）、４．３４３（２．３４）、４．３７０（１．１９）、４．３７９（１．０９）、６．１５０（０．７３）、６．２７９（０．７１）、６．２８８（１．４８）、６．２９７（０．７３）、６．４２５（０．６９）、７．３７４（１．７４）、７．３９６（４．４２）、７．４１８（２．８９）、７．４６４（２．９３）、７．４７７（３．４０）、７．４８４（２．５８）、７．４９９（１．９１）、７．５４３（０．９６）、８．５５０（３．７１）、９．７０１（２．４９）。

実施例１７８
エチル４−クロロ−１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル４−クロロ−１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２７２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１９７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１３．４ｍｇ、１４．７μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１９．６ｍｇ、３３．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法４）により、次にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）によって精製して、所望の生成物を得た（９０．０ｍｇ、１６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．８７０（３．６５）、０．８８８（７．９３）、０．９０７（３．６０）、１．２２７（４．９４）、１．２４５（１０．１３）、１．２６３（４．８８）、２．２５８（０．６９）、２．２７８（１５．１９）、２．２９４（１．１２）、２．３１２（２．４２）、２．３３１（２．４８）、２．３５０（０．７６）、２．５２４（１．２５）、３．６５８（１６．００）、４．３２２（１．６０）、４．３３９（４．８３）、４．３５７（４．７６）、４．３７５（１．４７）、７．３１３（１．１１）、７．３５９（２．０８）、７．３８１（４．５９）、７．４０３（２．７２）、７．５０５（２．７４）、７．５１９（３．０４）、７．５２６（２．５１）、７．５４０（２．０１）、８．４２０（２．９１）、９．６７０（１．２５）。

実施例１７９
６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（９４．２ｍｇ、３３８μｍｏｌ）、１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、３７１μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５８．８ｍｇ、５０６μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．０２ｍｇ、４．３９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（５．８６ｍｇ、１０．１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（３５．０ｍｇ、２０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（５．６９）、０．００８（３．５４）、０．１４６（０．４２）、０．９５６（７．４７）、０．９７５（１６．００）、０．９９４（７．３４）、１．０７３（１．０２）、１．０９１（１．９７）、１．１０８（１．０２）、１．２３４（０．６４）、１．３５６（１．６６）、２．２８４（４．４６）、２．３２７（１．１７）、２．３６６（０．８７）、２．４４８（２．０６）、２．４６６（７．００）、２．５２４（４．２９）、２．６７０（０．７６）、２．６８６（０．４２）、２．７１０（０．７６）、３．３５７（０．５３）、３．３７５（１．０８）、３．３９２（１．０４）、４．４３７（１．８９）、６．２０５（０．６４）、６．２１５（１．２１）、６．３４３（１．２５）、６．３５３（２．４４）、６．３６２（１．１７）、６．４９０（１．１７）、６．４９９（０．６４）、７．２７４（４．０１）、７．２９６（７．８１）、７．３１８（４．２４）、７．６７５（２．７２）、７．６８９（３．５４）、７．７０９（２．３１）、７．９１０（２．５３）、８．０４１（４．９９）、８．１７３（２．２３）、８．５２１（１．０８）、９．６５４（１．１５）。

実施例１８０
エチル１−（６−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（９４．８ｍｇ、３３８μｍｏｌ）、１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、３７１μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５８．８ｍｇ、５０６μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．０２ｍｇ、４．３９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（５．８６ｍｇ、１０．１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（８５．０ｍｇ、４９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（３．１０）、０．００８（２．６０）、０．９６１（４．２４）、０．９７９（９．４０）、０．９９８（４．３７）、１．２９１（４．４０）、１．３０８（９．０７）、１．３２６（４．４６）、２．０７３（１．７１）、２．３２８（０．７１）、２．３８２（３．５１）、２．４５０（１．１１）、２．４６９（３．０１）、２．５２４（１．７３）、２．６７０（０．５５）、２．７１０（０．４６）、２．９１７（１６．００）、４．２３２（１．２８）、４．２５０（４．００）、４．２６８（３．９６）、４．２８５（１．３０）、４．４０４（０．７０）、４．４３７（１．３１）、４．４７１（０．７１）、６．２１５（０．７９）、６．３４３（０．７３）、６．３５３（１．５７）、６．３６２（０．７４）、６．４９０（０．７４）、７．２７１（２．５６）、７．２９３（５．２９）、７．３１６（２．９３）、７．６７２（１．９１）、７．６８６（２．３９）、７．６９３（２．３１）、７．７０７（１．７９）、８．５３９（０．９３）、９．５６２（１．１６）。

実施例１８１
２−［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−２−オール

エチル１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１８７ｍｇ、４１６μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．６ｍＬ）中溶液を、０℃でブロモ（メチル）マグネシウム（１．９ｍＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で２時間攪拌した。変換が全く認められなかった。混合物を昇温させて環境温度とし、追加の４．５当量のブロモ（メチル）マグネシウム（１．８７ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液）を加えた。混合物を環境温度で２日間攪拌した。追加の４．５当量のブロモ（メチル）マグネシウム（０．６２ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ、３Ｍジエチルエーテル中溶液）を加え、攪拌を４日間延長した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：２０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル）によって精製して、所望の生成物２６．７ｍｇ（１４％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．３６）、０．００８（１．２３）、０．９９５（１．５４）、１．０１３（３．４０）、１．０３２（１．５９）、１．４６６（１６．００）、２．０７３（１．６２）、２．２５９（５．６０）、２．５６２（０．５５）、２．７２２（４．３２）、４．８３７（１．８５）、７．３３４（０．６６）、７．３５６（０．９１）、７．３７８（０．５２）、７．６０４（０．７８）、８．４５４（０．７６）、９．３２５（０．６２）、１２．７９２（０．７６）。

実施例１８２
Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（３１．２ｍｇ、１５０μｍｏｌ）、１−（シクロブチルメチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５０．０ｍｇ、純度９０％、１６５μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（２６．１ｍｇ、２２４μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．７８ｍｇ、１．９５μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（２．６０ｍｇ、４．４９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔカラムで濾過し、溶液を減圧下に濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（方法：カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ；溶媒Ａ：ジクロロメタン（９１％）溶媒Ｂ：酢酸エチル（９％））によって精製して、所望の生成物を得た（１９．７ｍｇ、２８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．６３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（１．５８）、−０．００８（１３．８０）、０．００８（１１．１０）、０．１４６（１．５２）、０．８５９（０．４５）、０．９５８（４．１１）、０．９７７（８．９０）、０．９９５（４．２３）、１．７６６（４．２３）、１．７９１（１．６３）、１．９５３（１．８０）、２．１６７（２．５９）、２．２１０（２．０３）、２．３２７（１．５２）、２．３３２（１．１３）、２．３６６（２．０８）、２．４４６（２．１４）、２．４６５（２．３７）、２．５１９（６．３１）、２．５２４（５．３５）、２．５５９（１．３５）、２．５６１（１．１３）、２．５６７（１．０１）、２．５７５（０．７３）、２．６３２（１６．００）、２．６６５（１．３５）、２．６７０（１．６３）、２．６７４（１．４１）、２．６９５（１．９２）、２．７１０（２．３１）、２．７２４（０．９６）、２．７４３（１．１３）、２．７６１（０．９０）、３．９３９（１．９２）、３．９５５（１．８６）、６．１４４（２．４８）、７．２４５（２．４２）、７．２６７（５．０１）、７．２８９（２．７０）、７．６７０（２．０３）、７．７５８（０．５６）、８．４５８（０．７３）、８．８８１（０．４５）、９．３３０（０．６２）。

実施例１８３
Ｎ−［４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（６２．４ｍｇ、２５７μｍｏｌ）、４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７５．０ｍｇ、２８２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４４．７ｍｇ、３８５μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．０５ｍｇ、３．３４μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（４．４５ｍｇ、７．７０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（３１．１ｍｇ、２６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２０５（０．７０）、０．２１８（３．０２）、０．２３０（３．２９）、０．２４２（０．９２）、０．４４４（０．８８）、０．４５８（２．８１）、０．４７７（２．８７）、０．４９０（０．８１）、１．０６７（０．７１）、１．０７３（０．６７）、１．０８６（１．０４）、１．０９７（０．６６）、１．１０５（０．６９）、２．２１７（１５．１７）、２．６５２（１６．００）、３．１６３（０．５８）、３．１７６（０．６０）、３．８９３（４．８２）、３．９１１（４．７８）、７．４０７（２．１０）、７．４２９（４．６８）、７．４５１（２．７５）、７．５０４（１．４７）、７．５８６（２．６８）、７．５９９（３．００）、７．６０７（２．７５）、７．６２１（２．２２）、８．５２７（４．１７）、９．７１９（３．８６）。

実施例１８４
Ｎ−［４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１０１ｍｇ、３６４μｍｏｌ）、４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１０６ｍｇ、４００μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（６３．３ｍｇ、５４５μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．３３ｍｇ、４．７３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６．３１ｍｇ、１０．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法８）によって精製して、所望の生成物を得た（２２．２ｍｇ、１２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．８８）、−０．００８（１１．３４）、０．００８（６．９４）、０．１４６（０．８５）、０．２２０（２．４８）、０．２３１（２．５４）、０．４４９（０．９５）、０．４５９（２．４８）、０．４６３（２．４８）、０．４７９（２．５１）、０．４９５（０．７２）、１．０８７（１．１１）、１．６４６（０．４２）、２．２８０（１６．００）、２．３２７（１．２４）、２．３６６（１．１４）、２．５２３（５．８３）、２．６７０（１．４０）、２．７１０（１．２４）、３．８９８（４．７６）、３．９１６（４．５６）、７．４０９（２．５４）、７．４３１（５．３８）、７．４５３（３．１０）、７．５２５（０．７２）、７．５８９（３．００）、７．６０３（３．２９）、７．６１１（２．７７）、７．６２５（２．３８）、７．９１１（１．４０）、８．０４３（３．１３）、８．１７４（１．２７）、８．５５２（３．１９）、９．９２４（２．１２）。

実施例１８５
Ｎ−［４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（６２．４ｍｇ、２５７μｍｏｌ）、４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７５．０ｍｇ、２８２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４４．７ｍｇ、３８５μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．０５ｍｇ、３．３４μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（４．４５ｍｇ、７．７０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法８）によって精製して、所望の生成物を得た（２５．８ｍｇ、２１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．５９）、−０．００８（５．２３）、０．００８（４．７０）、０．１４６（０．５３）、０．３１０（０．５９）、０．３２２（２．４９）、０．３３５（２．６８）、０．３４７（０．８１）、０．４５５（２．１９）、０．４７５（２．３４）、１．２２５（０．９１）、２．０９１（１．１７）、２．２２２（７．１０）、２．３２８（０．８５）、２．３６６（０．８９）、２．５２３（２．６３）、２．６５１（１６．００）、２．６７０（１．１０）、２．７１０（０．９３）、３．８９１（２．８９）、３．９０８（２．８０）、７．３０７（２．１２）、７．３２９（４．４０）、７．３５１（２．３６）、７．８９６（１．９１）、７．９０９（２．１９）、７．９１８（２．２１）、７．９３１（１．８９）、８．５１３（１．４４）。

実施例１８６
Ｎ−［４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（７１．６ｍｇ、２５７μｍｏｌ）、４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７５．０ｍｇ、２８２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４４．７ｍｇ、３８５μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．０５ｍｇ、３．３４μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（４．４５ｍｇ、７．７０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法８）によって精製して、所望の生成物を得た（１０．７ｍｇ、７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１５０（０．８１）、−０．００８（７．８８）、０．００８（６．２６）、０．１４６（０．８７）、０．３１０（１．９９）、０．３２３（８．１９）、０．３３５（９．４０）、０．３４７（３．２１）、０．４６０（７．７８）、０．４８０（８．２５）、１．１９４（１．１２）、１．２０７（２．０９）、１．２１４（１．９９）、１．２２６（３．１８）、１．２３７（２．４３）、１．２４４（２．１５）、１．６４７（２．５２）、２．１８４（０．５０）、２．２８８（１６．００）、２．２９５（１５．８４）、２．３２７（１．６８）、２．３６６（１．４９）、２．６３６（０．５０）、２．６７０（１．２１）、２．６８８（０．６５）、２．７１０（１．２８）、２．９９４（０．４７）、３．９００（７．６０）、３．９１７（７．５０）、３．９３８（１．３４）、３．９５５（１．００）、５．７５４（０．６５）、６．８３３（１．４３）、７．１９３（１．１２）、７．２１９（１．４０）、７．２４１（１．８７）、７．２６７（２．６５）、７．２８６（２．９９）、７．２９６（３．１８）、７．３１１（７．２５）、７．３３３（１４．１３）、７．３５５（８．００）、７．３６５（３．４９）、７．３８４（２．８６）、７．３９６（２．９６）、７．４３７（１．２８）、７．４９２（２．２７）、７．５１１（２．４３）、７．５３１（１．４９）、７．８２３（０．６２）、７．８６１（１．３１）、７．８９８（９．３１）、７．９１１（７．０４）、７．９１９（６．６９）、７．９３３（５．４５）、７．９９３（１．７４）、８．０３０（７．８８）、８．０４４（０．８１）、８．１２４（０．８１）、８．１６１（３．５５）、８．５５３（３．３０）、８．５９１（０．９６）、８．７４９（１．９３）、９．８２７（０．６５）、９．９０２（１．９６）。

実施例１８７
Ｎ−［４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（５８．０ｍｇ、２７８μｍｏｌ）、４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８１．２ｍｇ、３０６μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４８．４ｍｇ、４１７μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．３１ｍｇ、３．６１μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（４．８２ｍｇ、８．３４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法８）によって精製して、所望の生成物を得た（１２．５ｍｇ、１０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．６８）、−０．００８（６．０１）、０．１４６（０．６６）、０．３２４（２．９４）、０．３３９（３．３５）、０．３５０（１．０１）、０．４４７（０．９１）、０．４５７（２．５９）、０．４７７（２．８１）、１．０３０（０．５８）、１．０４５（０．５１）、１．２２９（１．２２）、１．６４７（０．５８）、２．０８１（１．０６）、２．１８３（９．６９）、２．３２７（０．９１）、２．３６６（０．９１）、２．６３４（１６．００）、２．６７０（１．０９）、２．７１０（１．０１）、３．８９２（３．５８）、３．９１０（３．６３）、６．１５７（４．２１）、７．３０７（２．７１）、７．３３０（５．５５）、７．３５２（２．９２）、７．３９８（０．５８）、７．８９８（２．４８）、７．９１２（２．８７）、７．９２０（２．７９）、７．９３４（２．３８）、８．４８３（２．５４）。

実施例１８８
２−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−２−オール

エチル１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（６９．０ｍｇ、１３７μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）中溶液を、０℃でメチルリチウム（３００μＬ、１．６Ｍジエチルエーテル中溶液、４８０μｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で３０分間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法３）を用いて精製して、所望の生成物２０．０ｍｇ（２８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．１１）、０．００８（０．７１）、０．１８１（１．３４）、０．１９５（１．４１）、０．２０７（０．４７）、０．４０６（０．５２）、０．４１７（１．２５）、０．４２０（１．２９）、０．４２６（０．７３）、０．４３７（１．３７）、０．４４０（１．２３）、０．４５２（０．５０）、０．８７０（２．０５）、０．８８８（４．４４）、０．９０７（１．９８）、１．０４４（０．５５）、１．４７０（１６．００）、１．９８２（０．５７）、２．１６７（０．７４）、２．２６３（７．０１）、２．２８７（０．５８）、２．３０５（１．３６）、２．３２４（１．３９）、２．３４３（０．４３）、２．５２４（０．６２）、２．５９２（０．７８）、２．７３２（７．９２）、３．０９４（０．７３）、３．７５１（２．１３）、３．７６８（２．０７）、７．３５２（１．０７）、７．３７４（２．５１）、７．３９６（１．５５）、７．４６３（１．５０）、７．４６９（０．８６）、７．４７７（１．７０）、７．４８４（１．３６）、７．４９３（０．５８）、７．４９９（１．０８）、８．４６１（１．９５）、９．４０５（１．３３）。

実施例１８９
３−（３−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル

Ｎ−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、３５３μｍｏｌ）、３−ブロモベンゾニトリル（１０６ｍｇ、５８２μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７２．７ｍｇ、７４１μｍｏｌ）をＤＭＡに懸濁させ、アルゴンで３分間脱気した。１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン−η３−アリル−パラジウム（ＩＩ）クロライドを加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら１５０℃で終夜加熱した。混合物をジメチルスルホキシドで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製して、低純度生成物分画を得て、それを分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８ １００×２１．２ｍｍ、流量：２５ｍＬ／分、水（０．１％ギ酸含有）／アセトニトリル勾配０−１分９８／２；１−１０分９８／２から４０／６０；１０−１２分４０／６０から５／９５；１２−１８分５／９５）によってさらに精製して、所望の生成物を得た（１．６ｍｇ、収率１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．８７５（１３．２１）、２．１８７（１５．０８）、２．５２１（０．４０）、２．５２５（０．４０）、２．６２４（１３．７４）、２．９９５（２．１１）、３．７２４（１６．００）、６．１３４（３．９５）、７．３８７（１．５６）、７．７３８（１．１３）、７．７５３（２．７７）、７．７６９（１．８７）、７．８２３（１．９８）、７．８３９（１．３３）、７．９４７（１．８６）、７．９６３（１．６１）、８．０１６（３．１２）、８．４５２（３．７７）、９．４１９（２．８０）。

実施例１９０
２−［５−（ジフルオロメチル）−１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−２−オール

ｔｅｒｔ−ブチル５−（ジフルオロメチル）−１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、３７９μｍｏｌ）をジエチルエーテル（４．６ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を冷却して０℃とした。メチルリチウムの溶液（１．６Ｍジエチルエーテル中溶液、９５０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で３時間、環境温度で終夜攪拌した。反応混合物を、水を加えることで反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；２５０×３０ｍｍ、１０μＭ、流量１００ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）１０／９０から９５／５）によって精製して、低純度生成物分画を得て、それを分取ＨＰＬＣ（方法３）で再精製して、所望の生成物を得た（５ｍｇ、収率２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（２．０７）、０．００８（１．７５）、０．８７６（２．６９）、０．８９５（５．５８）、０．９１４（２．５７）、１．４３０（０．８６）、１．４９７（１．７５）、１．５０９（１６．００）、１．５４５（０．６８）、１．５５５（１．０３）、２．２９５（０．６４）、２．３１４（１．６２）、２．３３２（１．８６）、２．３８８（０．４０）、２．５２４（１．１０）、２．６０１（２．８１）、２．６６５（８．８３）、２．８２２（０．６９）、３．６３３（１０．３１）、３．６４２（３．５０）、３．６４９（１．３３）、３．６６１（０．９８）、５．０８１（０．４６）、５．０９６（０．４７）、５．２６８（２．９０）、７．１７８（０．５８）、７．２６２（０．４２）、７．３１４（１．３８）、７．３５３（１．７７）、７．３５８（１．３４）、７．３７５（３．２０）、７．３８０（２．０３）、７．３９７（２．１６）、７．４５１（０．６７）、７．４９９（１．８７）、７．５１２（２．１６）、７．５２０（１．９０）、７．５３４（１．５６）、８．５３４（１．６９）、９．５７７（０．６５）。

実施例１９１
６−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１７８ｍｇ、８１４μｍｏｌ）、４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−クロロピリミジン（２１３ｍｇ、７４０μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１１２ｍｇ、９６２μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．１ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．８１ｍｇ、９．６２μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１２．８ｍｇ、２２．２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配８８／１２から０／１００）によって精製して、所望の生成物を得た（１９３ｍｇ、収率５０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．９０（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、７．２６−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．４５−７．６０（ｍ、２Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、９．４７−９．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）。

実施例１９２
ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−｛［３−（４−シアノフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（２００ｍｇ、７９３μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１２５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．５８ｍｇ、９．３７μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１２．５ｍｇ、２１．６μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２４８ｍｇ、７２１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製して、所望の生成物を得た（３４ｍｇ、純度７０％、収率６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．７２）、０．００８（０．７３）、１．５４３（１６．００）、２．０６５（２．１７）、２．９１１（５．０９）、７．２３７（０．８１）、７．２８１（０．９０）、７．３００（１．０７）、７．３０３（０．９３）、７．３４３（０．６３）、７．３６２（０．４５）、７．３７１（１．４６）、７．４９１（０．７８）、７．５１１（１．０４）、７．５３０（０．５３）、７．９０３（２．８７）、８．８２７（０．９４）。

実施例１９３
ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２００ｍｇ、７７１μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１２２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．３５ｍｇ、９．１１μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１２．２ｍｇ、２１．０μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２４２ｍｇ、７０１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製して、所望の生成物を得た（４０ｍｇ、収率１０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．２５）、−０．００８（２．００）、０．００８（１．７４）、０．１４６（０．２４）、０．２９９（１．５７）、０．３１０（１．７１）、０．４３９（１．７１）、０．４５８（１．８２）、０．９７２（３．０２）、０．９９１（６．７５）、１．００９（３．１５）、１．０６１（０．１８）、１．２０９（０．７４）、１．５３８（１６．００）、２．３２８（０．３２）、２．３６７（０．４１）、２．４４０（０．６６）、２．４５９（１．７２）、２．４７７（１．８５）、２．５２４（０．８５）、２．６７０（０．３３）、２．７１０（０．３７）、２．９０５（２．６４）、３．７９９（１．２７）、３．８１４（１．２６）、７．２５１（２．０５）、７．２７４（４．０４）、７．２９６（２．２５）、７．３７１（０．２７）、７．６６２（１．２５）、７．６７６（１．５５）、７．６９７（１．０９）、８．５４８（０．２８）、９．５６９（０．２５）。

実施例１９４
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

３−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（５０．０ｍｇ、１２８μｍｏｌ）及びピロリジン（１３μＬ、１５０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）及び酢酸（２２μＬ、３８０μｍｏｌ）に溶かし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３２．５ｍｇ、１５３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。それを水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（）によって精製して、生成物含有分画の凍結乾燥後に、所望の生成物を得た（５ｍｇ、収率８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（２．４１）、０．００８（２．１６）、１．７５３（３．８５）、１．８９１（０．７５）、２．１９２（１．２５）、２．２０８（１６．００）、２．２５２（１．２３）、２．２６０（１．１３）、２．３２８（０．４０）、２．３６７（０．５１）、２．４６０（０．９３）、２．６４３（１３．７８）、２．６７０（１．４３）、２．７１０（０．５９）、３．２７１（１．１６）、３．２８３（１．１５）、３．７３５（１．００）、４．２０４（３．０６）、４．２１６（３．０２）、４．４６４（０．６２）、４．７２７（０．８２）、４．７８３（０．５６）、４．７９４（０．５５）、６．１６８（３．９０）、７．４２２（２．０４）、７．４４４（４．３３）、７．４６６（２．４４）、７．６１７（２．４０）、７．６３１（２．７４）、７．６３９（２．４１）、７．６５２（２．０２）、７．８９０（１．１５）、８．５５０（４．３５）、９．６７５（０．４６）、９．８８６（３．３６）。

実施例１９５
２−［４−クロロ−１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン−２−オール

エチル４−クロロ−１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（７７．０ｍｇ、１５９μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）中溶液を、０℃でブロモ（メチル）マグネシウム（５６０μＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、５６０μｍｏｌ）で処理した。混合物を、０℃で３０分間及び環境温度で１時間攪拌した。追加の２当量のブロモ（メチル）マグネシウム（０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液）を０℃で加え、それを０℃で３０分間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製して、所望の生成物２４．７ｍｇ（３０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．１６）、０．００８（１．０２）、０．８７５（２．１３）、０．８９４（４．９５）、０．９１２（２．１８）、１．３５６（１．２９）、１．５９６（１６．００）、２．１８５（９．４１）、２．３００（０．４３）、２．３１８（１．３２）、２．３３７（１．２９）、２．３５６（０．４１）、２．５１９（０．８２）、２．５２４（０．６２）、３．６３７（１０．５４）、６．８１０（０．４３）、７．２７５（０．４１）、７．３５５（１．２３）、７．３６０（０．４８）、７．３７７（２．８４）、７．３９４（０．５５）、７．３９９（１．７１）、７．４９４（１．６３）、７．４９９（０．７０）、７．５０７（１．８３）、７．５１５（１．４５）、７．５２４（０．５９）、７．５２９（１．２４）、８．５３５（１．６３）、９．７１７（０．５５）。

実施例１９６
４−（３−｛［６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−（３−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（６０．０ｍｇ、２８３μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（７５．６ｍｇ、３１１μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（３６．１ｍｇ、３１１μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（０．９ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．８８ｍｇ、４．２４μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（４．９１ｍｇ、８．４８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法６）によって精製して、所望の生成物を得た（３１ｍｇ、収率２６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（２．５２）、１．６４７（０．８６）、１．８８７（１３．１０）、２．２２４（１４．６５）、２．６４１（１５．７６）、２．６７９（０．４１）、３．７３６（１６．００）、７．３６８（０．６５）、７．３８４（０．７６）、７．３９８（１．０４）、７．４１２（１．３１）、７．６９８（４．１７）、７．７１９（４．８６）、８．００４（４．６３）、８．０２５（４．１１）、８．４８８（２．８５）、９．５５０（２．２６）。

実施例１９７
４−（５−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（８０．０ｍｇ、３７７μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（８６．５ｍｇ、４１５μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４８．１ｍｇ、４１５μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．１８ｍｇ、５．６５μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（６．５４ｍｇ、１１．３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製して、所望の生成物を得た（３２ｍｇ、収率２１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（２．４６）、０．００８（２．５６）、２．０７３（１４．４５）、２．１７７（３．６３）、２．２２８（０．４３）、２．５２３（０．７４）、２．６３１（１１．９０）、２．６６５（０．４８）、３．６９５（９．９７）、６．１５０（２．５０）、７．８９７（１６．００）、８．４７１（０．７７）、９．４５７（１．５９）。

実施例１９８
４−［１−（２−シクロプロピルエチル）−５−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−［５−アミノ−１−（２−シクロプロピルエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（５１．５ｍｇ、１９３μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（４４．４ｍｇ、２１３μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（２４．７ｍｇ、２１３μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．６６ｍｇ、２．９０μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（３．３６ｍｇ、５．８０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法６）によって精製して、所望の生成物を得た（５．９ｍｇ、収率７％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．０６３（２．９８）、−０．０５４（３．０１）、−０．０５１（２．８５）、−０．００８（２．１３）、０．００８（２．０８）、０．３０９（１．９７）、０．３２７（２．１４）、０．６０８（０．６２）、０．６２６（０．８８）、０．６４５（０．５６）、１．６３３（０．９４）、１．６５１（２．６７）、１．６６８（２．６８）、１．６８６（０．９６）、２．０６２（１６．００）、２．１６８（２．７４）、２．５２４（０．７３）、２．６３０（１４．２０）、２．６７５（０．４１）、４．０２１（１．１８）、４．０３８（２．０６）、４．０５５（１．１５）、６．１４６（２．７３）、７．８７５（０．８９）、７．８９７（１１．２１）、７．９２３（０．８３）、８．４６５（０．７５）、９．４１３（０．８４）。

実施例１９９
４−（４−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（８９．４ｍｇ、４２８μｍｏｌ）、４−（４−アミノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、４７１μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（７４．６ｍｇ、６４２μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（３．１ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．１０ｍｇ、５．５７μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．４３ｍｇ、１２．８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（４７．０ｍｇ、２８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．０７３（２．０４）、２．１０４（１６．００）、２．１６８（２．４１）、２．２９４（１１．７５）、２．３２８（０．４４）、２．３６７（０．４１）、２．６１６（１３．９４）、２．６７０（０．４２）、６．１２２（２．４４）、７．８１１（２．０６）、７．８３２（２．５８）、７．９７９（４．０２）、８．０００（３．２１）、８．４０３（０．５５）、８．９３１（３．３２）。

実施例２００
４−［４−（｛６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１２０ｍｇ、４２８μｍｏｌ）、４−（４−アミノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、４７１μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５４．７ｍｇ、４７１μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（３．１ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．１０ｍｇ、５．５７μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．４３ｍｇ、１２．８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（９０．０ｍｇ、４４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（３．２５）、０．００８（２．００）、２．０７３（１３．１３）、２．０８６（０．７４）、２．１０６（１６．００）、２．２９２（１０．６２）、２．３２７（１．０９）、２．３６７（０．４５）、２．５２４（１．６６）、２．６７０（０．４４）、７．８２７（１．５４）、７．９０１（０．７３）、７．９８３（２．６９）、８．００４（２．１９）、８．０３３（１．４９）、８．１６５（０．６６）、９．２０８（０．６０）。

実施例２０１
４−（５−｛［６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（８０．０ｍｇ、３７７μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１０１ｍｇ、４１５μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４８．１ｍｇ、４１５μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．１８ｍｇ、５．６５μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（６．５４ｍｇ、１１．３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法６）によって精製して、所望の生成物を得た（５２．８ｍｇ、収率３３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（３．０２）、０．００８（１．５５）、２．０７１（１４．９５）、２．２１６（３．０５）、２．２６６（０．５７）、２．６４９（１４．４６）、２．６７９（０．５８）、３．６９６（８．９８）、７．８９６（１６．００）、８．５０５（０．６５）、９．５５５（０．６９）。

実施例２０２
４−［５−｛［６−（４−アセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

エチル１−（６−｛［３−（４−シアノフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１０８ｍｇ、２１２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）中溶液を０℃で、ブロモ（メチル）マグネシウム（２５０μＬ、３．０Ｍジエチルエーテル中溶液、７４０μｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で終夜攪拌した。さらに２当量のブロモ（メチル）マグネシウム（１４１μＬ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０Ｍジエチルエーテル中溶液）を加え、それを終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物１２．４ｍｇ（１２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．９３）、−０．００８（７．９８）、０．００８（７．３４）、０．１４６（０．８８）、０．３０８（４．９９）、０．４４６（５．２８）、０．４６５（５．０９）、０．９６０（２．６９）、０．９７９（６．０７）、０．９９３（７．３４）、１．０１２（１４．７３）、１．０３０（７．７３）、１．１９９（１．７６）、１．２１７（２．０６）、１．２３４（１．８６）、２．３２８（１．８１）、２．３６６（２．３０）、２．４６６（１３．６０）、２．６７０（２．０６）、２．７１０（２．２０）、２．８９３（１６．００）、３．７９３（２．０１）、３．８１１（２．２５）、３．８３３（３．７２）、３．８５０（３．６７）、７．１７８（１．２２）、７．１９７（１．４２）、７．２６７（１．３７）、７．２８６（０．９３）、７．４２８（１．１７）、７．４４８（１．８１）、７．４６７（０．９３）、７．８３０（２．０６）、７．８５１（４．９４）、７．８６４（２．４５）、７．８８５（１２．９２）、７．８９８（１５．１２）、７．９１９（３．４７）、８．１５１（０．９３）、８．２４５（１．１７）、８．５３５（０．７３）、９．２６６（０．５４）、９．５５０（０．６９）。

実施例２０３
４−［１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−５−｛［６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、４０７μｍｏｌ）、４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１１９ｍｇ、４４８μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（６１．４ｍｇ、５２９μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．８５ｍｇ、５．２９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．０７ｍｇ、１２．２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって、次にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得た（３０．２ｍｇ、１６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（２．９２）、０．００８（２．７０）、０．３２４（３．２５）、０．３３４（３．４２）、０．４５１（３．５２）、０．４７１（３．６６）、１．０１６（５．２８）、１．０３５（１１．３５）、１．０５３（５．４４）、１．１５８（１．１２）、１．１７６（２．２６）、１．１９４（１．２４）、１．２０８（０．５９）、１．２２０（１．０８）、１．２３８（１．６８）、１．２５７（１．０３）、１．９９０（４．０８）、２．５６８（３．２４）、２．５８７（２．０８）、２．６１８（２．８９）、２．７１２（０．４８）、３．８６３（２．８２）、３．８７８（２．８２）、４．０２２（０．９９）、４．０３９（０．９６）、７．９１１（１６．００）、８．４７５（４．３１）、８．４８８（４．１４）、８．６２５（０．６７）、９．５０９（０．５９）、１０．０３７（５．６８）。

実施例２０４
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、４０７μｍｏｌ）、１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１１０ｍｇ、４４８μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（６１．４ｍｇ、５２９μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．８５ｍｇ、５．２９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．０７ｍｇ、１２．２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって、次にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、ＳＣＭ／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得た（３１．３ｍｇ、１７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３０７（２．８６）、０．３１９（３．１４）、０．４３０（２．８５）、０．４５０（３．０６）、０．８２２（０．５０）、１．１７６（０．６２）、１．１８８（０．４７）、１．１９４（０．５９）、１．２００（０．８３）、１．２０７（０．８０）、１．２１９（１．２７）、１．２３１（１．１２）、１．２３７（１．００）、１．２４９（０．５９）、１．２８６（０．４９）、１．３０１（０．４５）、１．９９０（１．０１）、２．０４２（１６．００）、２．５６５（０．４８）、２．６１５（３．２２）、２．６７２（０．４７）、３．８６０（２．６６）、３．８７７（２．６２）、５．７５６（０．９７）、７．２６５（２．２３）、７．２８８（４．５０）、７．３１０（２．５３）、７．７５５（２．１０）、７．８９２（１．８２）、７．９０５（２．０６）、８．４７３（３．３７）、８．４８６（３．２９）、８．６３３（０．５７）、９．４９９（０．５９）、１０．０４２（４．０９）。

実施例２０５
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、４０７μｍｏｌ）、１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１１６ｍｇ、４４８μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（６１．４ｍｇ、５２９μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．８５ｍｇ、５．２９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．０７ｍｇ、１２．２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法６）によって精製して、所望の生成物を得た（９１．０ｍｇ、４８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．６３）、０．３０９（４．７７）、０．３２０（６．５６）、０．３３１（３．８２）、０．３４５（１．２１）、０．４４１（４．８３）、０．４６０（５．０７）、０．５３１（０．６５）、０．５４２（１．５７）、０．５４６（１．７０）、０．５５１（０．８１）、０．５６２（１．６９）、０．５６６（１．６３）、０．５７７（０．５２）、０．９９７（７．２９）、１．０１６（１６．００）、１．０３５（７．６３）、１．１４７（０．４６）、１．１５４（０．４２）、１．１６６（０．６８）、１．１７７（０．５７）、１．１８６（０．６７）、１．１９６（０．９３）、１．２０７（１．４５）、１．２１４（１．４２）、１．２２６（２．１５）、１．２３８（１．３９）、１．２４４（１．３９）、１．２５７（０．７１）、１．６４７（２．３０）、１．７５７（１．２４）、２．６１３（３．７７）、２．６７２（０．８１）、２．７１３（０．４５）、３．８２９（３．９４）、３．８４５（３．８７）、４．０６８（４．０３）、４．０８６（３．９７）、６．５５０（０．４１）、６．５８２（０．４３）、６．９２４（０．４０）、７．２６７（３．９３）、７．２８９（７．７９）、７．３１１（４．３４）、７．３４２（２．１３）、７．３５８（０．６８）、７．３７０（１．９８）、７．３８３（３．１５）、７．３９９（２．２５）、７．４１７（０．６４）、７．４２２（０．５９）、７．４６２（２．８８）、７．４６６（３．０９）、７．４７９（２．０５）、７．４９０（０．８４）、７．５０１（０．４４）、７．６３０（０．５２）、７．６６７（１．０６）、７．６７６（１．４４）、７．６８２（１．６６）、７．６９０（３．１６）、７．７００（２．９４）、７．７１３（３．４２）、７．７２８（３．７６）、７．７３６（２．２７）、７．７４２（１．６７）、７．７５１（１．０８）、７．７８２（１．８１）、７．７９１（１．４６）、７．７９５（１．６４）、７．８０８（１．２３）、７．８１５（１．３９）、７．８２２（１．４８）、７．８５４（０．４３）、７．８９０（２．６８）、７．９０２（２．７７）、８．４７２（６．５７）、８．４８５（６．２６）、８．６２４（０．７４）、９．４５９（０．６８）、１０．０３８（７．０４）、１０．１９６（５．０４）。

実施例２０６
Ｎ−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、４０７μｍｏｌ）、４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９８．２ｍｇ、４４８μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（６１．４ｍｇ、５２９μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．８５ｍｇ、５．２９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．０７ｍｇ、１２．２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製して、所望の生成物を得た（８５．４ｍｇ、４９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．０９）、０．００８（０．８９）、０．９９３（６．１４）、１．０１２（１３．６６）、１．０３１（６．５２）、１．０４７（０．４５）、１．６７６（１．１８）、１．７５８（３．８７）、２．０６４（４．７８）、２．４７６（１．４２）、２．６２０（４．４２）、２．６３１（５．０３）、２．６７３（０．５１）、２．７１２（２．３３）、３．６７４（１６．００）、５．７５６（２．２２）、７．２６０（３．４６）、７．２８２（６．５４）、７．３０４（３．７０）、７．３１５（１．０５）、７．３５５（０．４６）、７．５０６（０．４７）、７．５２６（０．５７）、７．６７３（２．１１）、７．６８８（２．９２）、７．７０７（２．０４）、７．８９３（２．５４）、７．９０６（２．７４）、８．４７４（５．３７）、８．４８７（５．１９）、８．５２１（０．４７）、８．５３５（０．４６）、８．５５４（０．４２）、８．５６７（０．４２）、８．６３３（０．９７）、８．８３２（０．４９）、９．４０７（０．４１）、１０．０３９（５．５８）、１０．１０６（０．４３）。

実施例２０７
Ｎ−［４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（７５．０ｍｇ、３０５μｍｏｌ）、４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８９．２ｍｇ、３３６μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４６．１ｍｇ、３９７μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．６３ｍｇ、３．９７μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（５．３０ｍｇ、９．１６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法８）によって精製して、所望の生成物を得た（１４．２ｍｇ、９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００８（１．９８）、０．２６５（２．５９）、０．２７８（２．７３）、０．４９０（０．８５）、０．５０１（２．３４）、０．５０４（２．４０）、０．５２０（２．５０）、０．５３６（０．７０）、０．８１４（０．４３）、１．１０５（０．６３）、１．１１２（０．６２）、１．１２４（０．９６）、１．１３６（０．５９）、１．１４３（０．５９）、１．２３４（０．４１）、１．６４８（１．０５）、２．３２８（０．４２）、２．６２７（１６．００）、２．６７０（０．５２）、２．７１０（０．４４）、３．９２４（４．５２）、３．９４２（４．４５）、５．７５４（０．８７）、７．３６６（０．６８）、７．３８２（０．８６）、７．３９４（０．８２）、７．４１９（２．２６）、７．４４１（４．９４）、７．４６３（２．９７）、７．６０７（３．０３）、７．６１３（１．８６）、７．６２１（４．０７）、７．６２９（３．５０）、７．６３７（１．４３）、７．６４３（２．４４）、７．８９７（２．２６）、７．９１１（２．４１）、８．４７２（３．３０）、８．４８６（３．１９）、８．６５６（３．５１）、９．７３７（３．７２）、１０．０６０（３．５５）。

実施例２０８
４−（４−｛［６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１０４ｍｇ、４２８μｍｏｌ）、４−（４−アミノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、４７１μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５４．７ｍｇ、４７１μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（３．１ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．１０ｍｇ、５．５７μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．４３ｍｇ、１２．８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（１０２ｍｇ、５４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００６（１．０９）、０．００６（０．５８）、２．０７４（１．３３）、２．１０４（１６．００）、２．２１１（１．０３）、２．２９２（８．８７）、２．６３３（１３．１９）、７．４６２（０．４１）、７．８１１（１．５０）、７．８２７（１．４７）、７．９８１（２．７７）、７．９９８（２．２８）、９．０３９（１．０９）。

実施例２０９
４−（５−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１２５ｍｇ、５９９μｍｏｌ）、４−（５−アミノ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（１９０ｍｇ、８３９μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１０４ｍｇ、８９９μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７．１３ｍｇ、７．７９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１０．４ｍｇ、１８．０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製して、所望の生成物を得た（８８．８ｍｇ、３７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．７１）、０．９９１（３．９３）、１．０１０（８．７５）、１．０２８（４．１１）、２．１７８（３．９３）、２．５２４（２．９０）、２．５６１（０．９７）、２．６３３（１６．００）、３．６７５（１３．０９）、５．７５５（０．７０）、６．１５０（３．３６）、７．８４８（２．００）、７．８６９（５．８１）、７．８９０（７．９２）、７．９１１（２．５６）、８．４６９（１．１５）、９．４１５（１．８８）。

実施例２１０
４−（３−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（９５．０ｍｇ、４５５μｍｏｌ）、４−（３−アミノ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（１２４ｍｇ、５４６μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（７９．３ｍｇ、６８３μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．４２ｍｇ、５．９２μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．９０ｍｇ、１３．７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法６）によって精製して、所望の生成物を得た（３０．１ｍｇ、１５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．９６）、０．００８（０．８２）、０．８７４（３．４７）、０．８９３（７．９２）、０．９１１（３．５８）、２．１８１（１４．３６）、２．３１９（０．９３）、２．３３７（２．７３）、２．３５６（２．５６）、２．３６７（０．５４）、２．３７５（０．８４）、２．５２４（０．４５）、２．６２３（１２．９９）、３．６９７（１６．００）、６．１３２（３．４４）、７．３３８（２．７７）、７．６８９（４．１６）、７．７１０（４．８６）、８．００７（４．６１）、８．０２７（４．１３）、８．４４５（２．９９）、９．３７１（２．８４）。

実施例２１１
４−（１，４−ジメチル−５−｛［６−（３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（９３．９ｍｇ、４４２μｍｏｌ）、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、４０２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５１．４ｍｇ、４４２μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．５２ｍｇ、６．０３μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（６．９８ｍｇ、１２．１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：アセトニトリル、流量：６５ｍＬ／分＋５ｍＬ／分２％ＮＨ_３水溶液、勾配：０−２分１０％溶媒Ｂ、２−２．２分で３０％溶媒Ｂとし、２．２−７分で７０％溶媒Ｂとし、７−７．５分で９２％溶媒Ｂとし、９２％Ｂで７．５−９分）によって精製して、所望の生成物を得た（１７．５ｍｇ、収率９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（２．３７）、０．００８（２．１９）、２．０７９（１６．００）、２．３０８（１．９０）、２．３６５（１．３０）、２．６７０（０．４３）、２．８６１（０．４５）、２．９４１（１．７１）、２．９４７（１．７１）、２．９５３（１．９６）、２．９６０（１．７９）、２．９６６（１．８４）、３．３４０（２．１１）、３．３４７（１．９３）、３．３５３（２．０６）、３．３５８（１．８５）、３．３６５（１．７９）、３．７０４（６．４５）、７．９０２（１１．３０）、８．５３１（０．４２）。

実施例２１２
４−［１−（２−シクロプロピルエチル）−３−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−［３−アミノ−１−（２−シクロプロピルエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル（５０．０ｍｇ、１８８μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（４３．１ｍｇ、２０６μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（２４．０ｍｇ、２０６μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．２６ｍｇ、５．６３μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（２．５８ｍｇ、２．８２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法６）によって精製して、所望の生成物を得た（１７．５ｍｇ、収率２１％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．６０）、−０．１３５（０．８３）、−０．１２４（３．１８）、−０．１１２（３．３４）、−０．０９８（０．８９）、−０．００８（５．０８）、０．００８（３．８４）、０．１４６（０．５０）、０．２７５（０．８５）、０．２８９（２．５７）、０．２９５（１．４１）、０．３０５（２．８６）、０．３０９（２．７２）、０．３１９（０．８９）、０．４７２（０．６８）、０．４９１（０．８９）、１．５６４（１．０６）、１．５８１（３．０５）、１．５９８（３．０３）、１．６１５（１．０６）、１．８７８（１４．１５）、２．１６８（１６．００）、２．３２８（０．７３）、２．３６６（０．７５）、２．６２４（１４．７１）、２．６７０（０．７７）、２．７１０（０．７９）、４．０２３（２．０３）、４．０３９（４．０９）、４．０５７（１．９７）、６．１２６（４．１３）、７．５６２（０．８３）、７．６６２（４．８８）、７．６８４（５．５２）、８．００３（５．４２）、８．０２４（４．７５）、８．４６１（３．７４）、９．４７５（３．４４）。

実施例２１３
エチル１−（６−｛［３−（４−シアノフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２５０ｍｇ、８９１μｍｏｌ）、４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（２０８ｍｇ、９８０μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１５５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０．６ｍｇ、１１．６μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１５．５ｍｇ、２６．７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで磨砕し、沈殿を濾過によって回収し、乾燥させ、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝３０％Ｂ、１９．００−２２．５０分＝１００％Ｂ、２２．７５−２５．００分＝２０％）によって精製して、所望の生成物を得た（１４１ｍｇ、３５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．２９０（３．１１）、１．３０７（６．４３）、１．３２５（３．１７）、２．０７６（１４．８５）、２．３７９（２．４５）、２．９１１（１１．６３）、３．７０２（８．１２）、４．２３０（０．９２）、４．２４８（２．８０）、４．２６６（２．７７）、４．２８４（０．９０）、７．８９６（１６．００）、８．５４６（０．４８）、９．６３５（０．９６）。

実施例２１４
４−（４−メトキシ−３−｛［６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１０４ｍｇ、４２４μｍｏｌ）、４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、４６７μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５４．２ｍｇ、４６７μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．０５ｍｇ、５．５２μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．３７ｍｇ、１２．７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）により、次にフラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ；溶媒Ａ：ジクロロメタン９８％、溶媒Ｂ：メタノール２％）によって精製して、所望の生成物を得た（３．７ｍｇ、２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（１．０５）、−０．００８（１４．５５）、０．００８（９．１８）、０．１４６（１．０５）、１．２３５（０．４１）、１．７８０（１．０５）、２．０３１（０．８６）、２．２１４（１．９５）、２．２２７（０．９５）、２．３２８（１．００）、２．３６６（１．００）、２．５２４（４．３６）、２．６７０（１．２７）、２．６８６（２．２３）、２．７１１（１５．０５）、３．１６２（０．６４）、３．１７５（０．５９）、３．７２９（１６．００）、６．９７５（３．９１）、７．６７３（０．５９）、７．９７１（５．５５）、７．９８３（２．６４）、７．９８６（２．７３）、７．９９３（４．７３）、８．１５８（４．７３）、８．１７９（３．５５）、８．２６８（３．７３）、８．５５２（２．８６）、８．５６５（２．６４）、８．８３７（０．５５）、９．０６３（３．８２）、９．０６５（３．４５）、１０．０９５（３．００）。

実施例２１５
１−［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］シクロブタノール

アルゴン雰囲気下に、６−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（２４．２ｍｇ、５１．５μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶かし、冷却して−１５℃とした。ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの溶液（９９μＬ、１．３Ｍ、１３０μｍｏｌ）をゆっくり加え、−１５℃で２０分及び０℃で５０分攪拌した。シクロブタノン（７．７μＬ、１００μｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を１５分間攪拌した。第２のシクロブタノン（７．７μＬ、１００μｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに４０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることでそれを注意深く反応停止し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ Ｓｉｌ １０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配８８／１２から０／１００）によって精製して、所望の生成物を得た（４．０ｍｇ、収率１７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（１．３７）、０．００６（０．９２）、０．８７２（３．３６）、０．８８７（７．３３）、０．９０２（３．３２）、１．１６１（２．１１）、１．１７５（４．２７）、１．１８９（２．１５）、１．７３４（０．５４）、１．７４４（０．４５）、１．７５４（０．６７）、１．９８８（８．０５）、２．１１８（０．７９）、２．１６３（０．８７）、２．１８１（１３．７７）、２．２０１（０．５３）、２．２１５（０．５３）、２．２２８（１．０９）、２．２３４（０．７９）、２．２４５（１．３４）、２．２５２（１．１２）、２．２６１（１．０１）、２．２８６（０．７８）、２．３０１（２．２２）、２．３１６（２．１３）、２．３２７（１．０８）、２．５１９（１．７０）、２．５２３（１．４８）、２．５７９（１４．１３）、２．６１３（０．５３）、２．７０６（０．７９）、３．６４３（１６．００）、４．００８（０．６２）、４．０２３（１．８５）、４．０３７（１．８４）、４．０５１（０．６０）、５．１４９（５．４３）、５．７５４（１．５３）、７．３０４（１．６６）、７．３６０（２．０６）、７．３６４（０．７９）、７．３７８（４．４３）、７．３９１（０．８７）、７．３９５（２．５３）、７．４９９（２．４９）、７．５０４（１．１４）、７．５１０（２．７６）、７．５１７（２．２６）、７．５２３（０．９２）、７．５２８（１．９３）、８．４４０（２．９４）、９．３２４（１．７６）。

実施例２１６
４−［５−（｛６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１２５ｍｇ、５１１μｍｏｌ）、４−（５−アミノ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（１６２ｍｇ、７１５μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（８９．０ｍｇ、７６６μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．１ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．０８ｍｇ、６．６４μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（８．８７ｍｇ、１５．３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法６）によって精製して、所望の生成物を得た（８９．０ｍｇ、３８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．９９０（６．４６）、１．００９（１３．８０）、１．０２７（６．６９）、１．５６７（０．９２）、２．０８７（０．４１）、２．２９２（４．４５）、２．３６８（０．４０）、２．５６３（１．５７）、２．７０５（０．６１）、３．６８２（１６．００）、６．７９１（４．５８）、７．６８４（２．１８）、７．８２０（４．４７）、７．８５１（３．１５）、７．８７１（７．３７）、７．８９２（１０．３７）、７．９１２（３．５５）、７．９５６（１．９４）、８．４９９（１．１７）、９．５９７（１．６０）。

実施例２１７
４−［３−（｛６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１１０ｍｇ、４５０μｍｏｌ）、４−（３−アミノ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（１２２ｍｇ、５４０μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（７８．３ｍｇ、６７４μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．３５ｍｇ、５．８５μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．８１ｍｇ、１３．５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法６）によって、次にフラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ；ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得た（５８．４ｍｇ、２８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（２．５３）、０．００８（２．４２）、０．８７４（３．４４）、０．８９３（７．９１）、０．９１１（３．５６）、１．５６６（０．７９）、２．２９３（１３．６６）、２．３２４（０．９２）、２．３４２（２．３１）、２．３６１（２．２４）、２．３８０（０．７６）、３．６９５（０．８０）、３．７０８（１６．００）、６．７７２（４．０１）、７．３９２（１．６１）、７．６９５（４．６４）、７．７１６（４．９９）、７．８２７（２．４８）、７．９６３（１．０６）、８．０１０（４．９８）、８．０３１（４．３２）、８．４７７（３．０５）、９．５８５（１．７３）。

実施例２１８
Ｎ−［４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（７５．０ｍｇ、３０５μｍｏｌ）、４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８９．２ｍｇ、３３６μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４６．１ｍｇ、３９７μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．６３ｍｇ、３．９７μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（５．３０ｍｇ、９．１６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法６）により、次にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得た（２２．３ｍｇ、１５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００８（１．３４）、０．３２８（１．７３）、０．３３９（６．５４）、０．３５２（６．９２）、０．３６４（１．９３）、０．４５６（２．０４）、０．４６７（５．７７）、０．４８６（５．９１）、０．５０１（１．２１）、１．２３２（２．１３）、１．２４０（１．７５）、１．２５２（２．３１）、１．２６３（１．４５）、１．２７０（１．４８）、１．２８２（０．８９）、１．３００（０．４４）、２．６２９（１６．００）、２．６７１（０．５９）、３．９２７（６．７８）、３．９４４（６．４６）、７．３２０（４．７１）、７．３４２（８．９７）、７．３６５（４．５４）、７．９０２（４．７９）、７．９１９（７．５４）、７．９３３（５．２９）、７．９４０（４．７２）、７．９５４（３．６９）、８．４８３（６．１３）、８．４９７（５．７２）、８．６５４（３．３３）、９．７６２（３．０４）、１０．０３７（７．３７）。

実施例２１９
エチル１−（６−｛［１−（４−シアノフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１２０ｍｇ、４２８μｍｏｌ）、４−（４−アミノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、４７１μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５４．７ｍｇ、４７１μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（３．１ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．１０ｍｇ、５．５７μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．４３ｍｇ、１２．８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残った残留物をジクロロメタンに取り、沈殿が生じ、それを濾過によって回収し、乾燥させて、所望の生成物を得た（８０．０ｍｇ、３９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．１６）、１．２８７（２．６３）、１．３０４（５．１８）、１．３２２（２．６９）、２．０７５（０．６８）、２．１１１（１６．００）、２．２８４（２．５８）、２．２９３（１３．０９）、２．３６９（１．４６）、２．３８７（１．５４）、２．８８８（７．２６）、４．２２６（０．８３）、４．２４３（２．３０）、４．２６１（２．３２）、４．２７８（０．８６）、７．６８６（０．４４）、７．８０７（１．９２）、７．８２８（２．４２）、７．８５８（０．５３）、７．９７９（３．８０）、８．００１（３．１２）、９．１２０（０．９５）。

実施例２２０
３−［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキセタン−３−オール

アルゴン雰囲気下に、６−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（４５．０ｍｇ、９５．７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．９５ｍＬ）に溶かし、冷却して−１５℃とした。ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの溶液（１８０μＬ、１．３Ｍ、２４０μｍｏｌ）をゆっくり加え、−１５℃で５０分間攪拌し、その時点で第２のｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１８０μＬ、１．３Ｍ、２４０μｍｏｌ）を加えた。−１５℃で５０分攪拌後、（１８０μＬ、１．３Ｍ、２４０μｍｏｌ）を環境温度で加えた。反応混合物を５０分間攪拌した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液を注意深く加えることでそれを反応停止し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ Ｓｉｌ ２５ｇ、ジクロロメタン／メタノール９８／２から９０／１０）によって精製して、所望の生成物を得た（５．０ｍｇ、収率１０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．６９２（０．６９）、０．７０３（０．６７）、０．７２９（０．７２）、０．７４０（０．７５）、０．８１１（０．８１）、０．８２２（１．３２）、０．８３２（０．８８）、０．８４２（０．４７）、０．８５４（０．５５）、０．８７６（２．９９）、０．８８８（６．００）、０．９０１（２．９０）、１．２３７（１．９２）、１．４２４（２．８８）、１．５４３（２．０２）、２．０６５（０．７２）、２．１０８（１０．８１）、２．１６１（１．０５）、２．２９２（０．８５）、２．３０５（２．２０）、２．３１７（２．１２）、２．３３０（０．７６）、２．４８５（１２．６２）、２．６１２（０．４２）、２．９１０（０．５７）、３．５６８（０．５３）、３．６４３（１１．８６）、４．４１１（０．４７）、４．４２１（０．４２）、４．５４２（０．５７）、４．６５８（３．４７）、４．６６９（３．６９）、５．０１２（３．５２）、５．０２３（３．３０）、５．３９６（０．４４）、５．７４７（１６．００）、５．９５３（０．５０）、５．９９５（４．１４）、７．３２９（１．６０）、７．３６１（１．５３）、７．３７５（３．２９）、７．３９０（１．９１）、７．４９９（１．８８）、７．５０８（２．３８）、７．５２２（１．６６）、７．９０１（０．４３）、８．４５５（２．８０）、９．３５０（１．７４）。

実施例２２１
４−［５−｛［６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１−（２−シクロプロピルエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−［５−アミノ−１−（２−シクロプロピルエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（５０．０ｍｇ、１８８μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（５０．２ｍｇ、２０６μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（２４．０ｍｇ、２０６μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（０．５８ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．５８ｍｇ、２．８２μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（３．２６ｍｇ、５．６３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法８）によって精製して、所望の生成物を得た（３２ｍｇ、収率３６％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．８２）、−０．０６３（３．０４）、−０．０５４（３．０８）、−０．００８（７．０１）、０．００８（６．２９）、０．１４６（０．８０）、０．３０６（１．９４）、０．３２３（２．０８）、０．６２２（０．７８）、１．３５６（０．７２）、１．６２９（０．９６）、１．６４７（２．７０）、１．６６５（２．６４）、１．６８２（０．９４）、２．０５８（１５．７２）、２．０７３（１．１４）、２．２０８（２．１４）、２．３２８（０．６６）、２．３６６（０．６４）、２．６４８（１６．００）、２．６７０（０．８２）、２．７１０（０．６２）、４．０３６（１．９４）、７．８９７（１２．３４）、７．９２１（０．６６）、８．４９８（０．５０）、９．５１５（０．５０）。

実施例２２２
４−［３−｛［６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１−（２−シクロプロピルエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−［３−アミノ−１−（２−シクロプロピルエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル（４４．０ｍｇ、１６５μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（４４．２ｍｇ、１８２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（２１．１ｍｇ、１８２μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．２７ｍｇ、２．４８μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（２．８７ｍｇ、４．９６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法８）によって精製して、所望の生成物を得た（２５ｍｇ、収率３３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．６７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．４７）、−０．１３７（０．６７）、−０．１２６（２．５６）、−０．１１４（２．７０）、−０．１０１（０．７８）、−０．０５４（０．４１）、−０．００８（３．６３）、０．００８（３．１３）、０．１４６（０．４１）、０．２７４（０．７３）、０．２８４（１．９６）、０．２８８（２．１２）、０．２９４（１．２４）、０．３０４（２．５５）、０．３０８（２．３７）、０．３１８（０．９３）、０．４７０（０．５４）、０．４８９（０．７５）、１．３５６（０．８９）、１．５６２（０．８３）、１．５７９（２．４３）、１．５９６（２．４２）、１．６１３（０．８４）、１．８８１（１０．３７）、２．０５９（１．７４）、２．０７３（０．９５）、２．２０５（１３．７３）、２．３６７（０．４６）、２．５２４（０．９７）、２．６４４（１６．００）、２．６７０（０．５２）、２．７１１（０．４７）、４．０２３（１．７３）、４．０４０（３．５１）、４．０５７（１．７２）、７．６６２（４．００）、７．６８３（４．６５）、７．８９７（１．３５）、８．００４（４．５０）、８．０２５（４．０９）、８．４９８（２．８９）、９．６０３（２．３２）。

実施例２２３
Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、４５６μｍｏｌ）、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１２３ｍｇ、５０２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（６３．５ｍｇ、５４７μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．２６ｍｇ、６．８４μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（７．９２ｍｇ、１３．７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（１０５ｍｇ、収率５１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（１．１９）、０．００７（０．７９）、０．８９２（３．２９）、０．９０８（７．４２）、０．９２２（３．２６）、２．３２１（０．７１）、２．３３６（２．０１）、２．３５１（１．９５）、２．３６６（０．７２）、２．６３３（１６．００）、３．６８８（１３．８５）、７．３７４（２．０５）、７．３７８（１．０７）、７．３８８（１．０１）、７．３９２（４．２２）、７．３９７（０．９０）、７．４０６（０．８１）、７．４１０（２．４１）、７．４６３（０．５３）、７．４６６（０．５３）、７．４７８（０．４１）、７．４９６（１．０５）、７．５２４（２．４６）、７．５２９（１．０３）、７．５３５（２．５５）、７．５４２（２．０８）、７．５４９（０．８３）、７．５５３（１．７９）、７．５７９（１．８６）、７．５８８（１．７９）、７．５９６（１．７５）、７．６０５（１．７９）、８．５６０（２．８１）、８．６５７（２．０４）、８．６６０（２．０６）、８．６６６（１．９９）、８．６６９（１．８５）、９．０１５（１．９７）、９．０１８（１．９７）、９．０３３（１．８９）、９．０３５（１．７３）、９．４３５（１．８６）。

実施例２２４
Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１２３ｍｇ、５０２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（６３．５ｍｇ、５４７μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７．９２ｍｇ、１３．７μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（６．２６ｍｇ、６．８４μｍｏｌ）及び４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、４５６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。反応混合物を浴温９０℃で終夜攪拌した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製して、所望の生成物を得た（５ｍｇ、収率２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１２０（０．４４）、−０．００７（４．９２）、０．００６（３．３２）、０．１１７（０．４４）、０．８８７（３．４８）、０．９０２（７．９５）、０．９１７（３．５８）、０．９９５（０．６５）、２．３１６（０．７４）、２．３３１（２．０９）、２．３４６（２．０６）、２．３６２（１．３６）、２．５１９（１．３２）、２．５２３（０．９４）、２．６３６（０．８６）、２．６７０（１６．００）、２．６７５（３．４７）、２．７１１（０．６８）、３．４０１（１．００）、３．６８２（１４．８５）、７．２８５（０．６７）、７．２９３（０．４７）、７．３０８（０．４７）、７．３７２（２．２９）、７．３９０（４．５８）、７．４０８（２．５８）、７．４９４（１．０６）、７．５０５（０．７９）、７．５２０（２．８５）、７．５３１（２．８５）、７．５３８（２．３６）、７．５４４（０．９８）、７．５４９（１．９８）、８．５５６（１．０６）、８．５６８（４．１８）、８．５７０（４．２７）、８．５７４（６．６２）、８．５７８（３．１２）、８．５８６（１．４７）、８．６３６（０．４８）、８．６４８（０．４８）、８．８１４（０．５８）、９．１９１（４．１５）、９．１９３（４．０５）、９．２３１（０．５３）、９．４６９（１．６４）。

実施例２２５
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−［３，５−ジメチル−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

Ｎ′−アセチル−１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボノヒドラジド（９５．４ｍｇ、１７９μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）中溶液をバージェス試薬（５９．９ｍｇ、２５１μｍｏｌ）で処理し、環境温度で終夜攪拌した。混合物（ｍｉｃｔｕｒｅ）を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（４９．１ｍｇ、５３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３０４（３．０３）、０．３１４（３．１４）、０．４４２（３．３９）、０．４６２（３．５２）、０．９８３（４．２５）、１．００２（８．９８）、１．０２０（４．３９）、１．１８１（０．５３）、１．１９３（０．９６）、１．２００（０．９５）、１．２１２（１．３７）、１．２３１（１．０３）、１．４２６（１．７６）、２．３６９（０．４３）、２．４６９（４．２１）、２．５７１（１６．００）、２．９７３（１５．３８）、３．８０８（２．４７）、３．８２２（２．４８）、３．９９１（０．８５）、７．２５８（２．６２）、７．２８０（５．３８）、７．３０２（３．０５）、７．６９２（２．５５）、８．５４３（０．５５）、９．４８９（０．４１）。

実施例２２６
６−［３，５−ジメチル−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

Ｎ′−アセチル−１−（６−｛［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボノヒドラジド（６５．１ｍｇ、１３２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）中溶液をバージェス試薬（４４．２ｍｇ、１８５μｍｏｌ）で処理し、環境温度で終夜攪拌した。混合物（ｍｉｃｔｕｒｅ）を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（２０．０ｍｇ、２９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．５２）、０．１４６（０．４２）、０．９７８（４．０１）、０．９９７（８．４５）、１．０１５（４．１１）、１．２３４（０．６０）、１．７６０（０．４６）、１．９０４（０．８３）、２．３２８（０．９８）、２．３６６（０．８１）、２．４７３（５．０９）、２．５７３（１６．００）、２．６７０（１．０２）、２．７１０（０．７９）、２．７７３（１．００）、２．９７６（１５．４６）、３．６０２（０．５０）、３．６５２（１０．０６）、７．２５１（２．３２）、７．２７３（４．７８）、７．２９５（２．７３）、７．６５４（１．８１）、７．６６８（２．５０）、７．６８７（１．７９）、８．５６０（０．７５）、９．５４４（０．９４）。

実施例２２７
４−［５−（｛６−［（±）−４−ヒドロキシ−３，４−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（ラセミ体）

４−（１，４−ジメチル−５−｛［６−（３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（１５．５ｍｇ、３６．５μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶かし、水浴で冷却した。メチルマグネシウムブロミドの溶液（１５０μＬ、１．０Ｍ、１５０μｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌後、第２のメチルマグネシウムブロミド（８０μＬ、１．０Ｍ、８０μｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２０分間攪拌した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液を注意深く加えることでそれを反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、ジクロロメタン／メタノール勾配９８／２から９６／４）によって精製して、所望の生成物を得た（４．８ｍｇ、収率２７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１２０（０．４５）、−０．００７（５．８７）、０．００７（２．９９）、１．２３５（１．８５）、１．４５１（７．０２）、１．４７８（１．２６）、２．０６７（１６．００）、２．０７９（１．６９）、２．２０１（２．５２）、２．３６２（０．７２）、２．４３８（１．２２）、２．４４８（１．２６）、２．４５６（１．４１）、２．４６５（２．２４）、２．６０６（０．８２）、２．６３５（０．７３）、２．９７６（０．５６）、２．９９７（１．７８）、３．０１０（０．７２）、３．０２０（０．５２）、３．１０３（０．６８）、３．１２０（０．８０）、３．１２９（０．８２）、３．１４７（０．６５）、３．５６８（０．４２）、３．６９０（８．４４）、４．９６６（３．３４）、５．７５４（２．１８）、７．８９９（１２．８７）、８．４３２（０．７２）、９．４５３（１．０３）。

実施例２２８
４−（１，４−ジメチル−３−｛［６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル

アルゴン雰囲気下に、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（８２．８ｍｇ、３３７μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５３．３ｍｇ、４５９μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．８８ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．２１ｍｇ、４．５９μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（５．３２ｍｇ、９．１９μｍｏｌ）及び４−（３−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（６５．０ｍｇ、３０６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濃縮した。それをジメチルスルホキシドに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製して、所望の生成物を得た（４１ｍｇ、収率３２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．１０）、０．００８（１．０７）、１．９２０（１３．５７）、２．６３６（１５．６８）、３．７７１（１６．００）、５．７５５（２．８８）、７．５５１（１．０５）、７．７１９（４．３１）、７．７４０（４．９８）、７．８９２（１．９８）、７．８９５（２．０７）、７．９０５（２．０８）、７．９０８（２．１５）、８．０１６（５．０６）、８．０３７（４．３４）、８．４６５（３．２６）、８．４７９（３．０９）、８．６１８（３．４７）、９．５６７（２．８０）、１０．０６３（３．５１）。

実施例２２９
Ｎ−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン

アルゴン雰囲気下に、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１２３ｍｇ、５０２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（７９．４ｍｇ、６８４μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．２６ｍｇ、６．８４μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７．９２ｍｇ、１３．７μｍｏｌ）及び４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、４５６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濃縮した。それをジメチルスルホキシドに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（１４１ｍｇ、収率７２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．３９）、０．００８（１．０５）、０．９９３（６．４２）、１．０１２（１３．６８）、１．０３１（６．３５）、１．５６７（０．６１）、２．４７６（２．５６）、２．６２２（５．０６）、２．６３１（６．２９）、２．６７３（０．５２）、３．６７２（１６．００）、５．７５６（５．２７）、７．２６０（３．５２）、７．２６９（１．８０）、７．２７１（１．８１）、７．２８２（６．７８）、７．２９５（１．５４）、７．３０４（３．７３）、７．３１３（１．２６）、７．３４２（０．４５）、７．３５４（０．５４）、７．３７０（０．５４）、７．３８３（０．５４）、７．４００（０．４１）、７．４６２（０．５２）、７．４６６（０．５３）、７．５０６（０．６０）、７．５２６（０．６９）、７．５４５（０．４８）、７．５８４（４．０３）、７．５９５（４．０６）、７．６０５（３．９６）、７．６１６（４．０６）、７．６２８（０．５４）、７．６３９（０．５６）、７．６４９（０．６９）、７．６６０（１．１４）、７．６７３（２．４３）、７．６８８（３．１３）、８．５８７（１．１８）、８．６６４（３．８２）、８．６６７（３．８９）、８．６７５（３．７２）、８．６７８（３．４６）、８．７８５（０．５６）、８．７８７（０．５４）、８．９９３（４．２０）、８．９９７（４．１２）、９．０１４（４．０７）、９．０１８（３．７０）、９．４６７（２．３３）。

実施例２３０
Ｎ−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン

アルゴン雰囲気下に、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１２３ｍｇ、５０２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（７９．４ｍｇ、６８４μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．２６ｍｇ、６．８４μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７．９２ｍｇ、１３．７μｍｏｌ）及び４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、４５６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濃縮した。それをジメチルスルホキシドに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製して、所望の生成物を得た（３１ｍｇ、収率１６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（１．１９）、−０．００８（９．９７）、０．００８（１０．０１）、０．１４６（１．１５）、０．９８６（６．２４）、１．００４（１３．９１）、１．０２３（６．５２）、２．３２８（１．８５）、２．３６６（１．４８）、２．６６４（６．５６）、２．６７５（９．０７）、２．７１０（１．９３）、３．６６４（１６．００）、５．７５４（６．９３）、７．２５７（３．４１）、７．２８０（６．７７）、７．３０２（３．８６）、７．３５１（０．７０）、７．５０２（０．８６）、７．５２２（１．１５）、７．５４１（０．６２）、７．６８３（３．２０）、８．５４２（２．８７）、８．５５７（６．０３）、８．５８３（９．４８）、８．５９８（５．３３）、８．６３６（１．３９）、８．６５０（１．０３）、８．８１５（１．０７）、９．１９８（４．７２）、９．２３１（１．１５）、９．４９３（１．７２）。

実施例２３１
４−［１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−５−｛［６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

アルゴン雰囲気下に、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１６１ｍｇ、６５４μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１０４ｍｇ、８９２μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．７ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．１７ｍｇ、８．９２μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１０．３ｍｇ、１７．８μｍｏｌ）及び４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、５９４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濃縮した。それをジメチルスルホキシドに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製して、所望の生成物を得た（９０ｍｇ、収率３３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３２０（２．９５）、０．３３１（３．２０）、０．４４０（２．９６）、０．４６０（３．１２）、１．２０１（０．４５）、１．２１２（０．８３）、１．２２０（０．８０）、１．２３１（１．２９）、１．２４３（０．７７）、１．２５０（０．７８）、２．０９６（１６．００）、２．６１６（２．９５）、２．６３２（２．０５）、２．６７１（０．５０）、３．８９４（２．６６）、３．９１１（２．６０）、５．７５５（６．７６）、７．８９８（２．９３）、７．９０６（２．８５）、７．９２０（８．２８）、７．９３２（４．９８）、７．９５３（１．４７）、８．４７４（３．３７）、８．４８７（３．２７）、８．６２７（０．５２）、９．５４３（０．６６）、１０．０３８（４．００）。

実施例２３２
４−［１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−５−｛［６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

アルゴン雰囲気下に、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１６１ｍｇ、６５４μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１０４ｍｇ、８９２μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．７ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．１７ｍｇ、８．９２μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１０．３ｍｇ、１７．８μｍｏｌ）及び４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、５９４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濃縮した。それをジメチルスルホキシドに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（１９６ｍｇ、収率７１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３１８（３．６４）、０．３２９（３．９２）、０．４３９（３．５７）、０．４５９（３．７４）、１．１９９（０．５２）、１．２１２（０．９７）、１．２１９（０．９７）、１．２３０（１．４１）、１．２４８（０．９４）、２．０９４（１６．００）、２．６１７（３．８９）、２．６７１（０．６２）、３．８９０（３．１９）、３．９０７（３．１８）、５．７５５（７．１７）、７．３４１（０．４５）、７．３８２（０．５５）、７．４６２（０．８３）、７．４７５（０．５１）、７．５８０（１．１１）、７．５８５（１．６４）、７．５９１（１．３３）、７．５９６（１．７５）、７．６０６（１．７３）、７．６１２（１．４０）、７．６１７（１．６６）、７．７９０（０．４３）、７．８９８（１．９９）、７．９１９（８．２０）、７．９２９（５．６６）、７．９５０（１．７４）、８．５８１（０．７９）、８．６６４（２．６１）、８．６６７（２．４８）、８．６７４（２．６２）、８．９９４（２．１９）、９．０１５（２．１８）、９．５２１（１．０７）。

実施例２３３
４−［１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−５−｛［６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

アルゴン雰囲気下に、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１６１ｍｇ、６５４μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１０４ｍｇ、８９２μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．７ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．１７ｍｇ、８．９２μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１０．３ｍｇ、１７．８μｍｏｌ）及び４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、５９４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濃縮した。それをジメチルスルホキシドに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製して、所望の生成物を得た（３１ｍｇ、収率１１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（２．９７）、０．００８（１．６０）、０．３１５（３．０９）、０．３２７（３．２２）、０．４３７（３．１６）、０．４５６（３．２０）、１．１９５（０．５２）、１．２０８（０．９２）、１．２１４（０．８９）、１．２２６（１．３６）、１．２４５（０．８３）、１．２５７（０．４１）、１．４３５（０．４６）、２．０３５（０．５６）、２．０８９（１６．００）、２．５２５（１．５３）、２．６５７（３．０１）、２．７１１（０．７０）、３．８８８（２．６５）、３．９０４（２．５０）、５．７５５（７．４３）、７．３８２（０．４３）、７．４６１（０．４３）、７．４６６（０．４４）、７．８０５（０．４１）、７．８９８（１．８８）、７．９１９（８．６９）、７．９２７（５．１３）、７．９４９（１．３９）、８．５３９（１．９２）、８．５４１（１．８９）、８．５５４（３．７９）、８．５５６（３．７９）、８．５８３（６．０９）、８．５９７（３．４５）、９．１９６（２．７３）、９．５４８（０．６５）。

実施例２３４
４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（｛６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（８４．８ｍｇ、３４７μｍｏｌ）、４−［５−アミノ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１００ｍｇ、３８１μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４４．３ｍｇ、３８１μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．１３ｍｇ、４．５１μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６．０２ｍｇ、１０．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（７３．０ｍｇ、４３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（１．００）、０．００６（０．７４）、１．０７８（１．３９）、１．０９２（２．８１）、１．１０６（１．４０）、１．９８９（０．５９）、２．０６９（１６．００）、２．２９４（２．３７）、３．３６３（０．４８）、３．３７７（１．３９）、３．３９１（１．３７）、３．４０５（０．４６）、４．５２３（０．８２）、６．２５８（０．５３）、６．３６０（０．５４）、６．３６８（１．０７）、６．３７５（０．５６）、６．４７７（０．５１）、６．７９４（２．５４）、７．７１３（１．０９）、７．８２２（２．２２）、７．９２４（１３．２８）、８．５０３（０．５７）、９．６５７（０．７４）。

実施例２３５
４−［３−（｛６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−（３−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（５５．０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）、４−クロロ−６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（７９．５ｍｇ、２８５μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（３３．１ｍｇ、２８５μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．５６ｍｇ、３．８９μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（４．５０ｍｇ、７．７７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法６）によって精製して、所望の生成物を得た（２１．７ｍｇ、収率１８％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．７５）、０．００８（０．７２）、１．８９２（１０．２９）、２．２８８（１４．３０）、２．３２８（０．５５）、２．５２３（０．６７）、３．７４３（１６．００）、７．４６１（０．５６）、７．７０２（４．２８）、７．７２３（４．９１）、７．９０１（１．２２）、８．００７（４．８６）、８．０２８（４．６２）、８．０３３（３．４２）、８．１６４（１．０８）、８．５１０（２．４５）、９．７４５（１．３８）。

実施例２３６
４−［３−（｛６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−（３−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（５５．０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（６９．７ｍｇ、２８５μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（３３．１ｍｇ、２８５μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．５６ｍｇ、３．８９μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（４．５０ｍｇ、７．７７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製して、所望の生成物を得た（２９．８ｍｇ、収率２７％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．５２）、０．００８（０．６０）、１．８９０（１１．５２）、２．２９６（１３．６８）、３．７４７（１６．００）、６．７７４（３．８５）、７．４３９（０．９１）、７．６９１（１．２４）、７．７０４（４．２５）、７．７２５（４．８９）、７．８２７（２．４４）、７．９６３（１．０６）、８．００７（４．８９）、８．０２８（４．２５）、８．４８３（２．８４）、９．６３７（１．９６）。

実施例２３７
４−［５−（｛６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−（２−シクロプロピルエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−［５−アミノ−１−（２−シクロプロピルエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（５０．０ｍｇ、１８８μｍｏｌ）、４−クロロ−６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（５７．６ｍｇ、２０６μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（２４．０ｍｇ、２０６μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．５８ｍｇ、２．８２μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（３．２６ｍｇ、５．６３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法８）によって精製して、所望の生成物を得た（７．５ｍｇ、収率８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．６２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．０５８（３．５４）、−０．０４９（３．５４）、−０．００８（１．２９）、０．１４６（０．１７）、０．３０６（２．１６）、０．３２６（２．２９）、０．６２０（０．８６）、１．６３０（１．０６）、１．６４７（２．９５）、１．６６５（２．８５）、１．６８２（１．０４）、２．０６１（１６．００）、２．２８０（１．５５）、２．３２３（０．９５）、２．３２８（０．９１）、２．３４６（０．４１）、２．３６７（０．５０）、２．６７０（０．４８）、２．７１１（０．３９）、４．０４０（１．８８）、７．２９８（０．１９）、７．９００（１３．３０）、８．０３２（２．１６）、８．１６４（０．９９）、８．５１９（０．３５）、９．６５２（０．３２）。

実施例２３８
１−［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチルプロパン−２−オール

エチル［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセテート（２５７ｍｇ、５３８μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）中溶液を０℃で、ブロモ（メチル）マグネシウム（１．９ｍＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で３０分攪拌し、次に昇温させて室温とした。それを終夜放置した。さらに、３．５当量のブロモ（メチル）マグネシウム（０．６３ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ、３．０Ｍジエチルエーテル中溶液）を加え、それを環境温度で１時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール２０：１、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ）によって精製して、所望の生成物を得た（７５．０ｍｇ、３０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．８７０（２．６０）、０．８８９（５．７１）、０．９０８（２．６４）、１．０７３（１．４３）、１．０９１（１６．００）、１．１０８（１．４５）、２．１７１（９．６３）、２．２８２（０．７１）、２．３００（１．９７）、２．３１９（１．９５）、２．３３８（０．６９）、２．４３３（４．１７）、２．５６７（９．３２）、３．３５７（０．６９）、３．３７５（１．４９）、３．３９２（１．６６）、３．４０９（１．２８）、３．６４９（１１．６６）、７．３２８（１．８４）、７．３５６（１．２８）、７．３７８（２．８３）、７．４００（１．７０）、７．４９８（１．６８）、７．５１２（１．９５）、７．５１９（１．６４）、７．５３３（１．２６）、８．４３４（２．４４）、９．３０１（０．７８）。

実施例２３９
４−［３−（｛６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−（２−シクロプロピルエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−［３−アミノ−１−（２−シクロプロピルエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル（４４．０ｍｇ、１６５μｍｏｌ）、４−クロロ−６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（５０．７ｍｇ、１８２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（２１．１ｍｇ、１８２μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．２７ｍｇ、２．４８μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（２．８７ｍｇ、４．９６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法８）によって精製して、所望の生成物を得た（８ｍｇ、収率１０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１３４（０．８６）、−０．１２３（３．４２）、−０．１２０（３．４１）、−０．１１１（３．６５）、−０．０９８（１．０３）、−０．００８（２．００）、０．００８（２．２３）、０．２７８（０．９１）、０．２８８（２．５６）、０．２９１（２．７８）、０．２９８（１．５５）、０．３０８（３．１２）、０．３１２（２．９８）、０．３２２（１．０３）、０．４７４（０．７０）、０．４９２（０．９７）、０．５１１（０．６０）、１．５６３（１．０７）、１．５８１（３．１５）、１．５９８（３．１５）、１．６１４（１．１０）、１．８８６（１０．００）、２．２６８（１６．００）、２．３２８（０．４２）、２．５２３（０．９７）、２．６７０（０．４３）、４．０３１（２．１４）、４．０４７（４．４４）、４．０６４（２．１３）、７．６６７（５．５３）、７．６８８（６．２５）、７．９１０（１．５４）、８．００７（６．０７）、８．０２８（５．４４）、８．０４１（３．５４）、８．１７３（１．３７）、８．５２１（３．１６）、９．８０５（１．８４）。

実施例２４０
４−［５−（｛６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（６５．０ｍｇ、３０６μｍｏｌ）、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（７４．９ｍｇ、３０６μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（３９．１ｍｇ、３３７μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（０．９５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．２１ｍｇ、４．５９μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（５．３２ｍｇ、９．１９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製して、所望の生成物を得た（２０．４ｍｇ、収率１６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（２．９７）、０．００８（２．９４）、２．０７６（１６．００）、２．２８９（２．２７）、２．３２７（０．７３）、２．３６７（０．５３）、２．６７０（０．５３）、２．７１０（０．５４）、３．７０１（７．４０）、６．７９２（２．５４）、７．６８２（１．１３）、７．８１８（２．３６）、７．９００（１２．７４）、７．９５４（１．１０）、８．５０３（０．５３）、９．６３９（０．７２）。

実施例２４１
４−［５−（｛６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（６５．０ｍｇ、３０６μｍｏｌ）、４−クロロ−６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（８５．５ｍｇ、３０６μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（３９．１ｍｇ、３３７μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（０．９５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．２１ｍｇ、４．５９μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（５．３２ｍｇ、９．１９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法６）によって精製して、所望の生成物を得た（１７ｍｇ、収率１１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（２．２４）、０．００８（２．３５）、２．０７３（１６．００）、２．２８４（１．８９）、２．３２７（４．１６）、３．７００（６．５８）、７．８１７（０．４１）、７．８９８（１４．１２）、７．９４８（０．７２）、８．０１４（０．７０）、８．０１６（０．７８）、８．０３０（２．１７）、８．１６２（０．９６）、８．５２７（０．４０）、９．００２（０．６８）、９．７１９（０．５６）。

実施例２４２
Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（９７．６ｍｇ、５０２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（６３．５ｍｇ、５４７μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．２６ｍｇ、６．８４μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７．９２ｍｇ、１３．７μｍｏｌ）及び４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、４５６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をジメチルスルホキシドで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（６５ｍｇ、収率３７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．４４）、０．００８（０．４４）、０．８７１（３．５６）、０．８８９（８．３４）、０．９０８（３．７２）、１．６４７（０．３６）、２．０７５（０．２１）、２．２７４（１３．９３）、２．２８１（３．２５）、２．２８９（１．１９）、２．３０８（２．６６）、２．３２６（２．６２）、２．３４５（０．８６）、２．６７０（０．２６）、３．６５２（０．４２）、３．６６９（１６．００）、６．３８６（２．９４）、６．３９２（２．９８）、６．４６６（０．３５）、６．４７２（０．３６）、７．１４９（０．４６）、７．１５１（０．５１）、７．２７０（０．４１）、７．２８９（０．５８）、７．２９２（０．５２）、７．３０８（２．２５）、７．３４０（０．３２）、７．３６２（２．１２）、７．３６７（０．９３）、７．３７９（１．２０）、７．３８４（４．７６）、７．４０１（１．１７）、７．４０６（２．７９）、７．４１３（０．３７）、７．４８８（０．４５）、７．４９３（０．２３）、７．５１０（２．９６）、７．５１５（１．２３）、７．５２４（２．９８）、７．５３２（２．３６）、７．５４０（０．９３）、７．５４５（１．９６）、８．１４０（１．４７）、８．４３７（２．６５）、８．４５９（２．７０）、８．４６６（２．７０）、８．５４０（０．３２）、８．５４６（０．３２）、８．６７４（０．３３）、８．６７６（０．３５）、９．４３２（２．２７）。

実施例２４３
４−［１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−５−｛［６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（８４．８ｍｇ、４３６μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５５．２ｍｇ、４７６μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．８８ｍｇ、１１．９μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（５．４４ｍｇ、５．９４μｍｏｌ）及び４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１００ｍｇ、３９６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、ジメチルスルホキシドで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法２）によって精製して、所望の生成物を得た（４０ｍｇ、収率２４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００８（１．０５）、０．３０５（２．６７）、０．３１５（２．８９）、０．４２９（２．７７）、０．４４９（２．９９）、１．１７６（０．４０）、１．１８９（０．７７）、１．１９５（０．７７）、１．２０７（１．１３）、１．２１９（０．７８）、１．２２６（０．７７）、１．２３８（０．４３）、１．６４７（０．５２）、２．０７２（１６．００）、２．２６０（２．７６）、２．２８１（１．５７）、３．８７０（２．３８）、３．８８６（２．４３）、６．４０５（２．２２）、７．３６８（０．４３）、７．３８５（０．４５）、７．３９８（０．５２）、７．８９３（１．５０）、７．９１３（８．３８）、７．９２１（５．３８）、７．９４３（１．５６）、８．４６７（４．０６）、８．４７３（４．０３）、９．５２３（０．５４）。

実施例２４４
１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］シクロプロパノール

アルゴン雰囲気下に、シュレンク管に、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）中のチタンイソプロポキシド（３００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を入れた。−１８℃でエチルマグネシウムブロミド１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液（３．１ｍＬ、１．０Ｍ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−１８℃で３０分間攪拌し、次にエチル１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２５０ｍｇ、純度１００％、５１１μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を環境温度で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）及び次にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物４４．２ｍｇ（１８％）を（±）−１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−１−オール（ラセミ体）（４１．５ｍｇ、１６％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２８９（２．６１）、０．３００（２．８３）、０．４２０（２．５６）、０．４３９（２．７１）、０．６４８（３．４３）、０．９３０（１．４５）、０．９４１（３．８６）、０．９５７（１．２７）、１．１５８（１．７４）、１．１７６（３．６５）、１．１９３（２．４８）、１．２１１（０．６９）、１．９８９（５．９９）、２．００４（１４．９９）、２．２６２（３．４４）、２．７１４（１６．００）、３．８２６（２．５４）、３．８４３（２．５１）、４．００３（０．４７）、４．０２１（１．３６）、４．０３９（１．３５）、４．０５７（０．４５）、５．４７９（４．０１）、７．２５２（２．０８）、７．２７４（４．２６）、７．２９６（２．３２）、７．７１４（１．６４）、７．７２８（２．１６）、７．７３３（２．１２）、７．７４８（１．５４）、８．４６７（０．７７）、９．３６１（０．７２）。

実施例２４５
Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８０．０ｍｇ、３６５μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（７２．５ｍｇ、４０１μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４６．６ｍｇ、４０１μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．３４ｍｇ、４．７４μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（６．３３ｍｇ、１０．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９０／１０から４０／６０）によって精製して、所望の生成物を得た（５７ｍｇ、収率４２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．５３）、−０．００８（８．１３）、０．００８（４．１５）、０．０１４（０．５６）、０．１４６（０．５２）、０．８６９（３．６８）、０．８８８（８．２５）、０．９０６（３．５７）、２．２９６（１．０３）、２．３１４（２．７５）、２．３３３（２．９２）、２．３５１（０．８１）、２．３６７（０．５２）、２．５２４（２．５４）、２．６７０（０．６１）、２．７１０（０．５０）、３．６６５（１６．００）、６．５７８（２．３１）、６．５８２（２．４９）、６．５８５（２．５１）、６．５８９（２．１７）、７．３６０（２．１４）、７．３６６（１．０３）、７．３８２（４．６５）、７．４０５（２．８７）、７．４２５（１．７９）、７．５０９（２．６９）、７．５１４（１．２９）、７．５２２（２．９８）、７．５３１（２．３２）、７．５３９（１．０６）、７．５４５（１．９４）、７．８５６（２．７５）、７．８５９（２．６６）、８．４８２（２．３９）、８．５８７（２．６０）、８．５９２（２．４５）、８．５９４（２．３７）、９．５２４（２．６３）。

実施例２４６
４−［１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−５−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（８０．０ｍｇ、３１７μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（６３．０ｍｇ、３４９μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４０．５ｍｇ、３４９μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（０．９ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．７７ｍｇ、４．１２μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（５．５０ｍｇ、９．５１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９０／１０から４０／６０）によって精製して、所望の生成物を得た（２７ｍｇ、収率２１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．２８）、−０．００８（３．７７）、０．００８（２．７２）、０．１４６（０．２９）、０．３００（２．２３）、０．３１１（２．２９）、０．４２２（２．２６）、０．４４２（２．２８）、１．１５７（０．２６）、１．１７５（０．６１）、１．１９３（０．７６）、１．２０２（０．８７）、１．２３４（０．４４）、１．９８９（０．４７）、２．０３６（０．４３）、２．０６９（１６．００）、２．３２８（０．２９）、２．３６７（０．２５）、２．５２４（１．２３）、２．６７０（０．３１）、２．７１０（０．２６）、３．８７５（２．１２）、３．８９２（２．０１）、５．７５４（２．２１）、６．５９５（１．９２）、７．８５５（０．５９）、７．８９０（１．５６）、７．９１２（８．７９）、７．９１８（６．２６）、７．９４０（１．０５）、８．５０８（０．３８）、８．５９３（２．７７）、８．５９９（２．７２）、９．６１６（０．６５）。

実施例２４７
４−［１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−５−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（８０．０ｍｇ、３１７μｍｏｌ）、４−クロロ−６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１４０ｍｇ、純度６２％、３４９μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４０．５ｍｇ、３４９μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（０．９ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．７７ｍｇ、４．１２μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（５．５０ｍｇ、９．５１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ Ｓｉｌ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９０／１０から４０／６０）によって精製して、所望の生成物を得た（３７ｍｇ、収率２４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（１．０９）、−０．００８（９．４１）、０．００８（９．５５）、０．１４６（１．０７）、０．３１０（１．９２）、０．４２４（１．８７）、０．４４５（１．８９）、１．１９３（０．７５）、１．４３４（０．３２）、１．９８８（０．６９）、２．０６９（１６．００）、２．３２７（１．１７）、２．３６６（０．８３）、２．６６９（１．２３）、２．７１０（０．９３）、３．８７９（１．５７）、５．７５４（３．５５）、７．９１２（９．２５）、８．３４３（０．２９）、８．５５２（０．２９）、９．１８５（３．３３）、９．７６８（０．３２）。

実施例２４８
４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（７２．３ｍｇ、３４７μｍｏｌ）、４−［５−アミノ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１００ｍｇ、３８１μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４４．３ｍｇ、３８１μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．１３ｍｇ、４．５１μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６．０２ｍｇ、１０．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（６４．０ｍｇ、３８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．２０）、０．００８（１．４４）、２．０６５（１１．９６）、２．１８３（４．６２）、２．６３３（１０．２７）、２．６５４（１．０２）、４．４７７（０．５１）、４．５１３（０．９４）、４．５４５（０．５１）、６．１５４（２．４２）、６．２２８（０．５０）、６．３５６（０．４７）、６．３６５（０．９９）、６．３７４（０．５０）、６．５０２（０．４６）、７．９２１（１６．００）、８．４６９（１．０４）、９．４８１（１．７６）。

実施例２４９
（±）−１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノール（ラセミ体）

１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン（５１．９ｍｇ、１１３μｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）中溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（２．１４ｍｇ、５６．５μｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で３０分攪拌した。混合物を水１ｍＬで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって、次にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物１７．１ｍｇ（３３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．６３）、０．００８（０．７７）、０．２９１（２．３６）、０．３０２（２．６１）、０．４２０（２．３０）、０．４４０（２．４６）、１．１７５（０．８５）、１．１８２（０．６６）、１．１９４（１．０４）、１．２０６（０．６３）、１．２１２（０．６４）、１．２３２（０．５２）、１．３２０（４．７１）、１．３３６（４．８２）、２．００３（１４．０３）、２．２３４（２．９１）、２．６３１（１６．００）、３．８２４（２．３５）、３．８４１（２．３１）、４．７６５（０．７９）、４．７７３（０．８７）、４．７８２（０．８３）、４．７８９（０．８５）、４．９０９（２．０９）、４．９１６（１．９７）、５．７５４（０．７１）、７．２５１（２．０８）、７．２７３（４．２６）、７．２９５（２．３０）、７．７１２（１．５３）、７．７２６（１．９８）、７．７３２（１．９１）、７．７４６（１．４３）、８．４５３（０．７０）、９．３４５（０．７４）。

実施例２５０
Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１６０ｍｇ、７３０μｍｏｌ）、４−クロロ−６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（３２２ｍｇ、純度６２％、８０３μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（９３．２ｍｇ、８０３μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．１ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．６９ｍｇ、９．４９μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１２．７ｍｇ、２１．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９０／１０から４０／６０）によって精製して、所望の生成物を得た（１４４ｍｇ、収率４３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．３７）、０．００８（１．４５）、０．７７４（０．３５）、０．８４４（０．３２）、０．８５２（０．２０）、０．８７０（３．５３）、０．８８９（８．０９）、０．９０７（３．５４）、１．２３５（０．２６）、１．３９８（１．５８）、２．３０３（０．７７）、２．３２２（２．２４）、２．３４０（２．１３）、２．３５９（０．７０）、２．６７１（０．２０）、２．７１１（０．１６）、３．６４２（０．４５）、３．６６６（１６．００）、３．７５２（０．５８）、３．７８４（０．６５）、５．７５５（０．８２）、７．３３０（０．１７）、７．３５４（０．２８）、７．３６１（２．００）、７．３６６（０．８１）、７．３８３（４．５７）、７．４００（１．００）、７．４０６（２．８０）、７．４２１（０．４０）、７．４４３（０．２３）、７．５１１（３．２１）、７．５１６（１．９３）、７．５２４（３．４４）、７．５３３（２．６５）、７．５４１（１．１３）、７．５４６（２．１７）、７．５８４（０．２５）、７．５９８（０．１９）、７．８１５（０．３６）、７．８１８（０．３７）、８．３３２（３．６９）、８．４０５（０．３５）、８．４１４（０．２１）、８．５４９（２．４３）、８．９５１（０．３２）、８．９５３（０．３３）、９．１６２（２．９２）、９．３０７（０．２７）、９．７３０（１．３６）。

実施例２５１
４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（７３．８ｍｇ、３０２μｍｏｌ）、４−［３−アミノ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル（８７．０ｍｇ、３３２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（３８．５ｍｇ、３３２μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．５９ｍｇ、３．９２μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（５．２３ｍｇ、９．０５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔ及びシリカゲルのカラムで濾過した（溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル２０：１）。濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物３６．０ｍｇ（２５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．９０）、０．００８（０．９０）、１．０７３（０．４７）、１．０９１（０．９５）、１．１０９（０．４７）、１．８８３（１３．５８）、２．２９２（１６．００）、３．３７５（０．５１）、３．３９２（０．５０）、４．４１４（１．０５）、４．４２３（１．１６）、４．４５０（２．１８）、４．４５９（２．２２）、４．４８７（１．１２）、４．４９６（１．０２）、６．１５８（０．７５）、６．２８５（０．７３）、６．２９５（１．５３）、６．３０４（０．７３）、６．４３２（０．６９）、６．７７７（４．６５）、７．５７３（０．７０）、７．６６３（５．０８）、７．６８４（５．９２）、７．６９１（１．９１）、７．８２８（２．９１）、７．９６４（１．２４）、８．０２２（５．６９）、８．０４３（５．１３）、８．５０８（３．７９）、９．７８７（３．２５）。

実施例２５２
４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（６２．９ｍｇ、３０２μｍｏｌ）、４−［３−アミノ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル（８７．０ｍｇ、３３２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（３８．５ｍｇ、３３２μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．５９ｍｇ、３．９２μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（５．２３ｍｇ、９．０５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（５６．０ｍｇ、３８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．６４７（０．４８）、１．８７９（１５．６７）、２．０７４（３．８２）、２．１８２（１５．３１）、２．５０２（１６．００）、２．６２５（１４．９２）、４．４０１（１．１８）、４．４１０（１．２７）、４．４３７（２．４１）、４．４４６（２．４３）、４．４７４（１．２４）、４．４８２（１．１３）、６．１３６（４．０１）、６．１５６（０．７９）、６．２８４（０．７６）、６．２９３（１．５２）、６．３０２（０．７５）、６．４３０（０．７１）、７．３８３（０．４１）、７．５３１（１．６４）、７．６５７（４．７５）、７．６７８（５．１１）、８．０１９（４．９４）、８．０３９（４．２１）、８．４７５（３．９９）、９．５８０（４．５３）。

実施例２５３
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（４９．７ｍｇ、２３８μｍｏｌ）、５−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５８．０ｍｇ、２６２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（３０．４ｍｇ、２６２μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．８４ｍｇ、３．１０μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（４．１４ｍｇ、７．１５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（３５．５ｍｇ、３６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．０７４（１．０５）、２．１７６（１１．４６）、２．２２７（０．４９）、２．６２３（１０．６１）、２．６６３（０．４５）、３．５３１（１６．００）、３．７１８（１３．０８）、６．１３０（３．０１）、７．２０５（３．６５）、７．２０７（３．６１）、７．３６４（１．６３）、７．３８６（３．５３）、７．４０８（１．９７）、７．５９２（２．００）、７．５９７（０．９６）、７．６０６（２．２６）、７．６１４（１．９５）、７．６２３（０．８３）、７．６２８（１．６５）、８．４４８（２．８８）、９．３６８（２．１２）。

実施例２５４
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（３９．４ｍｇ、１８９μｍｏｌ）、３−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４６．０ｍｇ、２０８μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（２４．１ｍｇ、２０８μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．２５ｍｇ、２．４６μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（３．２８ｍｇ、５．６７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（３２．５ｍｇ、４３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．８４）、０．００８（０．９２）、１．０９１（０．４５）、２．１７４（４．０４）、２．６３５（１０．２２）、３．６１５（８．７１）、３．６８３（１６．００）、６．１５１（２．３０）、７．２３６（１．６８）、７．２５８（３．４４）、７．２８１（１．８１）、７．８６８（１．５２）、７．８８２（１．７４）、７．８９０（１．７０）、７．９０４（１．４６）、８．４９４（１．２０）、９．４６４（１．４１）。

実施例２５５
４−（３−｛［６−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル

４−（３−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（８４．０ｍｇ、２１８μｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かし、環境温度で１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（４６．７ｍｇ、２６２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜攪拌した。水を加え、混合物をさらに５分間攪拌した。沈殿固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、４０℃の真空乾燥機で１晩乾燥させた。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。両方の固体を合わせ、アセトニトリル／水から凍結乾燥した。それを分取ＨＰＬＣ（方法２）によってさらに精製して、所望の生成物を得た（１２ｍｇ、収率１２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．８８７（１２．７１）、２．２２１（１４．７２）、２．６５３（１６．００）、２．６７０（０．４５）、３．７３６（１５．８１）、７．４１５（１．２０）、７．６９８（４．２７）、７．７１９（４．７６）、８．００４（４．７２）、８．０２５（３．９８）、８．４９１（２．６４）、９．５５３（２．３５）。

実施例２５６
１−｛［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝シクロプロパノール

アルゴン雰囲気下に、シュレンク管に、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）中のエチル［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセテート（２３５ｍｇ、純度９０％、４４３μｍｏｌ）を入れた。チタンイソプロポキシレート（１４０μＬ、４９０μｍｏｌ）及びエチルマグネシウムブロミド（１．６ｍＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間、環境温度で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈した。生じた沈殿を濾去した。濾液を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物５．５ｍｇ（３％）を、副生成物としてのプロパン−２−イル［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセテートとともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３４３（１．１４）、０．３５３（３．３７）、０．３５７（３．１３）、０．３６５（１．４０）、０．５０９（１．２５）、０．５１７（３．１４）、０．５２１（２．８５）、０．５３１（０．９３）、０．８７６（３．５０）、０．８９１（７．８８）、０．９０６（３．４６）、２．１７２（０．４４）、２．１８６（１３．７６）、２．２９０（０．７５）、２．３０５（２．１３）、２．３２０（２．０５）、２．３３４（０．６５）、２．５８３（１４．０４）、２．６５７（５．３０）、３．６５１（１６．００）、５．２２１（５．０６）、７．３１９（１．９６）、７．３６１（２．１１）、７．３６６（０．７８）、７．３７５（１．０２）、７．３７９（４．４６）、７．３８４（０．９１）、７．３９３（０．８５）、７．３９７（２．５３）、７．５０３（２．４７）、７．５０７（１．０４）、７．５１４（２．７０）、７．５２０（２．１７）、７．５２７（０．８４）、７．５３１（１．８７）、８．４３２（２．９６）、８．４３４（２．８７）、９．２８５（２．０９）。

実施例２５７
エチル［１−（６−｛［１−（４−シアノフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセテート

マイクロ波バイアルに、４−（４−アミノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、エチル［１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセテート（３８２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３２．４ｍｇ、３５．３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（４０．９ｍｇ、７０．７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を１．０Ｍ塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をアセトニトリルから再結晶して、所望の生成物を得た（８２．０ｍｇ、４３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．１６６（３．５１）、１．１８３（７．２３）、１．２０１（３．６２）、１．６４７（０．８０）、２．０８６（０．６７）、２．１０７（１６．００）、２．１３１（２．０４）、２．２９４（１０．１３）、２．５６６（１３．９２）、３．４７０（４．２７）、３．８８７（１．４３）、４．０４８（１．０３）、４．０６６（３．０２）、４．０８３（２．９９）、４．１０１（１．００）、７．３６７（０．５９）、７．３８４（０．６０）、７．３９７（０．７２）、７．８１１（１．６４）、７．８３１（２．０２）、７．９７８（３．６７）、７．９９９（２．８６）、８．０７８（０．４１）、８．４０６（０．５２）、８．９４０（２．６７）。

実施例２５８
エチル１−（６−｛［３−（４−シアノフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１０３ｍｇ、４０９μｍｏｌ）、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１２０ｍｇ、４５０μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５２．２ｍｇ、４５０μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．８７ｍｇ、５．３２μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（７．１０ｍｇ、１２．３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（２３ｍｇ、収率１１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．４４）、０．００８（０．４８）、０．３０２（２．２９）、０．３１３（２．４８）、０．４３２（２．５６）、０．４５２（２．７０）、１．１８６（０．７７）、１．１９９（６．８９）、１．２１７（１４．０７）、１．２３５（６．８８）、１．２８８（０．５４）、１．３０６（１．１０）、１．３２３（０．５６）、２．０７３（１６．００）、２．２６３（２．５６）、２．３２８（０．４３）、２．７０８（１．３７）、３．８７３（２．３１）、３．８９０（２．２９）、４．２４６（２．１２）、４．２６４（６．７８）、４．２８２（６．７５）、４．２９９（２．１４）、４．３０８（０．６０）、４．３２６（０．５１）、６．７５３（２．１９）、６．８４６（０．４１）、７．２８１（０．４１）、７．３００（０．４８）、７．３４５（０．６０）、７．８８７（１．４１）、７．９０９（９．９４）、７．９１６（６．２０）、７．９３８（１．１０）、８．４２８（０．４３）、８．７９４（０．４１）。

実施例２５９
エチル４−クロロ−１−（６−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７４．４ｍｇ、３６２μｍｏｌ）、エチル４−クロロ−１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１２０ｍｇ、３９８μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４６．３ｍｇ、３９８μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．３１ｍｇ、４．７１μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（６．２９ｍｇ、１０．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（１０．５ｍｇ、収率６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．１９）、０．００８（１．１５）、１．２２８（４．９７）、１．２４６（１０．７３）、１．２６４（５．１０）、１．３０４（０．７１）、１．３２２（１．５５）、１．３４０（０．７７）、１．８６３（１１．３２）、２．２８１（１５．２７）、２．３２３（０．５１）、２．３２８（０．６２）、２．３６６（０．２７）、２．６６８（２．８３）、２．６９２（０．３８）、２．７１０（０．２７）、３．６８８（２．９６）、３．６９６（１６．００）、４．３２２（１．６８）、４．３４０（５．３６）、４．３５８（５．３０）、４．３７５（１．６３）、７．３５９（２．４９）、７．３６４（１．３２）、７．３８１（５．２７）、７．４０３（３．００）、７．５１５（３．０４）、７．５２１（１．３５）、７．５２９（３．２９）、７．５３７（２．６９）、７．５４６（１．０４）、７．５５１（２．２９）、８．４２４（２．３２）、８．５７３（０．２９）、９．７２０（１．３３）。

実施例２６０
Ｎ−［３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアル中、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（４００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及び３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５６１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（２．５ｍＬ）に溶かし、塩酸／１，４−ジオキサンの溶液（１．９ｍＬ、４．０Ｍ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波装置中、攪拌しながら１９０℃で２時間照射を行った。混合物をアセトニトリル及び水で希釈し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；２５０×４０ｍｍ、１０μＭ、流量１００ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）１０／９０から９５／５）によって精製して、所望の生成物を得た（３１２ｍｇ、収率３６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．０２５（１６．００）、２．０７３（０．５３）、２．１７４（４．４９）、２．６３０（１４．２５）、２．６７０（０．５２）、３．６６５（１１．５９）、６．１４６（３．１２）、７．６１４（１．３５）、７．６３５（８．１８）、７．６４４（６．８０）、７．６６６（１．１９）、８．４６９（１．０４）、９．４２０（２．４０）。

実施例２６１
２−［４−クロロ−１−（６−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン−２−オール

アルゴン雰囲気下に、エチル４−クロロ−１−（６−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（９．００ｍｇ、１９．２μｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ブロモ（メチル）マグネシウムの溶液（９６μＬ、１．０Ｍ、９６μｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で４時間攪拌した。第２のブロモ（メチル）マグネシウム（９６μＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、９６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。水を加えることで反応混合物を注意深く反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機相抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から５／９５）によって精製して、所望の生成物を得た（２．０ｍｇ、収率２１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２６２
２−［１−（６−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン−２−オール

アルゴン雰囲気下に、エチル１−（６−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（７．８０ｍｇ、１７．９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ブロモ（メチル）マグネシウムの溶液（９０μＬ、１．０Ｍ、９０μｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で４時間攪拌した。第２のブロモ（メチル）マグネシウム（９０μＬ、１．０Ｍ、９０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。水を加えることで反応混合物を注意深く反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機相抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から５／９５）によって精製して、所望の生成物を得た（２．５ｍｇ、収率３２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２６３
４−［１−（シクロプロピルメチル）−５−（｛６−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

アルゴン雰囲気下に、エチル１−（６−｛［３−（４−シアノフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２１．０ｍｇ、４３．５μｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ブロモ（メチル）マグネシウムの溶液（２２０μＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、２２０μｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で４時間攪拌した。第２のブロモ（メチル）マグネシウム（２２０μＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、２２０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。水を加えることで反応混合物を注意深く反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機相抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から５／９５）によって精製して、所望の生成物を得た（５．０ｍｇ、収率２３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２６４
２−［１−（６−｛［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン−２−オール

アルゴン雰囲気下に、エチル１−（６−｛［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４４．０ｍｇ、９７．９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ブロモ（メチル）マグネシウムの溶液（４９０μＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、４９０μｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で４時間攪拌した。第２のブロモ（メチル）マグネシウム（４９０μＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、４９０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。水を加えることで反応混合物を注意深く反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機相抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から５／９５）によって精製して、所望の生成物を得た（１９ｍｇ、収率４５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２６５
６−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

アルゴン雰囲気下に、丸底フラスコに、４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．００ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−クロロピリミジン（１．１９ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５２９ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４９．４ｍｇ、５３．９μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（７２．０ｍｇ、１２４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。反応混合物を、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９８／１２から０／１００）によって精製して、所望の生成物を得た（９６９ｍｇ、収率４５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．２６）、−０．００８（２．２０）、０．００８（１．９５）、０．１４６（０．２５）、０．９６６（３．５１）、０．９８５（７．９５）、１．００４（３．６６）、１．１５７（０．４７）、１．１７５（１．００）、１．１９３（０．４９）、１．３９８（０．５６）、１．９８８（１．７９）、２．２１１（２．４６）、２．３２８（０．３９）、２．３６６（０．２２）、２．４４２（０．６８）、２．４６１（１．９９）、２．４８０（２．１３）、２．６６３（１６．００）、２．７１０（０．２４）、３．５６８（０．１８）、３．６３８（９．６４）、４．０２１（０．４２）、４．０３８（０．４３）、７．２４７（１．９４）、７．２６９（４．０２）、７．２９１（２．２５）、７．６４８（１．３６）、７．６６２（１．７９）、７．６８３（１．３４）、８．５０８（０．６５）、９．４６７（０．７８）。

実施例２６６
４−（５−｛［６−（４−フルオロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（６３．６ｍｇ、３２１μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（４−フルオロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（８０．０ｍｇ、３５３μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４１．０ｍｇ、３５３μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（０．９ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．８２ｍｇ、４．１７μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（５．５７ｍｇ、９．６３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：アセトニトリル、流量：６５ｍＬ／分＋２％ギ酸水溶液５ｍＬ、勾配０−２分：２０％Ｂ、２−７分：９２％Ｂへ、７−９分：９２％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（３．８ｍｇ、収率３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（１．０１）、−０．００８（７．４５）、０．００８（６．９９）、０．１４６（１．０１）、１．６４６（０．６４）、２．１１２（１３．７９）、２．２０８（１６．００）、２．３２７（３．１３）、２．３６６（１．２０）、２．５９２（１１．０３）、２．５９６（１２．６９）、２．６７０（３．５９）、２．７１０（１．２０）、７．３８５（０．６４）、７．４６８（１．２０）、７．７９７（４．３２）、７．８１８（５．７０）、７．９０８（２．３０）、７．９７３（５．７０）、７．９９４（４．５１）、８．４７４（３．１３）、８．５０９（０．８３）、９．５２２（３．３１）、９．６５８（０．４６）、１３．１１５（２．８５）。

実施例２６７
６−（４−フルオロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８５．０ｍｇ、４１４μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（４−フルオロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１０３ｍｇ、４５６μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５２．９ｍｇ、４５６μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．９３ｍｇ、５．３８μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（７．１９ｍｇ、１２．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（２．０ｍｇ、収率１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．９４）、０．００８（１．３３）、１．８４８（１３．０９）、２．２２１（１３．７８）、２．３２７（０．４９）、２．６７０（０．６４）、３．６８８（１６．００）、７．３５７（２．０２）、７．３７９（４．８９）、７．３８５（１．９６）、７．３９６（１．４７）、７．４０２（２．８５）、７．５０９（２．５４）、７．５１４（１．０９）、７．５２３（２．７８）、７．５３１（２．２３）、７．５３９（０．８７）、７．５４５（１．９１）、８．４５６（２．７８）、９．４５５（２．５２）。

実施例２６８
４−［１−（シクロプロピルメチル）−５−｛［６−（４−フルオロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（４−フルオロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（２９６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１５２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（３．４ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４．２ｍｇ、１５．５μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（２０．６ｍｇ、３５．７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（５４ｍｇ、収率１０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．７０）、０．００８（０．６９）、０．３０２（２．５０）、０．３１４（２．７６）、０．４３１（２．５８）、０．４５１（２．７６）、１．１７４（０．３６）、１．１８６（０．６９）、１．１９３（０．６６）、１．２０５（１．０３）、１．２１７（０．６３）、１．２２３（０．６６）、１．２３６（０．３４）、２．０６０（１６．００）、２．２０９（２．７４）、２．３２９（０．１９）、２．６７１（０．２１）、３．８５９（２．４３）、３．８７６（２．３９）、７．８８５（０．９０）、７．９０７（１０．８７）、７．９３３（０．９０）、８．４７３（０．５２）、９．４７８（０．６２）。

実施例２６９
Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（４−フルオロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７９．２ｍｇ、３６１μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（４−フルオロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（９０．０ｍｇ、３９７μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４６．１ｍｇ、３９７μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．３０ｍｇ、４．６９μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（６．２７ｍｇ、１０．８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：アセトニトリル、流量：６５ｍＬ／分＋５ｍＬ２％ギ酸水溶液、勾配０−２分：５０％Ｂ、２−２．２分：７０％Ｂへ、２．２−７分：７０から９２％Ｂ、７−９分：９２％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（４ｍｇ、収率３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２７０
６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

４−クロロ−６−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１７０ｍｇ、６０９μｍｏｌ）及び４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１４７ｍｇ、６７０μｍｏｌ）の１−メトキシ−２−プロパノール（３．４ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）中溶液を、濃塩酸（１５０μＬ、１２Ｍ、１．８ｍｍｏｌ）で処理し、１２０℃で終夜攪拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物９０．２ｍｇ（３２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．８６９（３．７１）、０．８８８（７．９５）、０．９０７（３．６４）、１．０７４（０．６５）、１．０９１（１．２９）、１．１０９（０．６４）、２．２８３（１４．４６）、２．３１０（２．４９）、２．３２９（２．４２）、２．３４７（０．７８）、３．３７５（０．６５）、３．３９３（０．６２）、３．６５９（１６．００）、７．３６０（２．０９）、７．３８２（４．５８）、７．４０５（３．１８）、７．５０４（２．７２）、７．５１８（３．０５）、７．５２５（２．４３）、７．５３９（１．９１）、７．９０５（１．２４）、８．０３７（２．６１）、８．１６８（１．１３）、８．５０１（３．１０）、９．６５４（１．２７）。

実施例２７１
６−［３，５−ジメチル−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

Ｎ′−アセチル−１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボノヒドラジド（５６．８ｍｇ、１１６μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）中溶液を、バージェス試薬（３８．６ｍｇ、１６２μｍｏｌ）で処理し、環境温度で終夜攪拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）を用いて精製した。残ったトリメチルアミンを除去するため、分取ＨＰＬＣ後に生成物をジクロロメタンに再溶解させ、水で抽出し、飽和塩化アンモニウム溶液、水で洗浄し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、濃縮して、所望の生成物３０．４ｍｇ（５６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．８７９（３．６８）、０．８９８（７．７８）、０．９１６（３．６７）、１．０９１（０．７２）、１．９７４（１．９６）、２．２９９（１．２４）、２．３１７（２．７４）、２．３３６（２．６５）、２．３５５（０．９３）、２．３６６（０．４７）、２．４６０（１５．４７）、２．５７３（１６．００）、２．９５７（１５．０９）、３．３７５（０．４１）、３．６５６（１５．１４）、３．７８６（０．５８）、３．８０３（０．５６）、４．９０５（０．６６）、７．１８６（０．５２）、７．３６１（２．０２）、７．３８３（４．３６）、７．４０５（２．６６）、７．４４０（１．５４）、７．５０５（２．６８）、７．５１９（３．０７）、７．５２６（２．５０）、７．５４０（１．９４）、８．５３７（２．８５）、９．５４８（１．８３）。

実施例２７２
［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン

［Ａ９及び３−（トリフルオロメチル）ピロリジン（３１．９ｍｇ、２３０μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ、３４０μｍｏｌ）中溶液をＨＡＴＵ（６５．５ｍｇ、１７２μｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）で処理し、環境温度で終夜攪拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物５４．１（８５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．７５）、０．００８（０．４７）、０．８７４（３．５０）、０．８９３（７．７１）、０．９１１（３．４７）、１．０７４（１．７２）、１．０９２（３．４８）、１．１０９（１．７３）、２．０１７（０．４４）、２．１７９（１３．７０）、２．２８９（０．８９）、２．３０８（２．３５）、２．３２７（２．２９）、２．３４５（０．７３）、２．６０４（１２．８１）、３．３５８（１．１１）、３．３７６（２．４２）、３．３９３（２．４５）、３．４１０（１．０５）、３．６５４（１６．００）、７．３５９（２．２１）、７．３６５（１．０９）、７．３８１（６．０３）、７．３９９（１．０６）、７．４０４（２．６８）、７．５０２（２．６４）、７．５０７（１．２２）、７．５１５（２．９３）、７．５２３（２．２２）、７．５３２（０．９３）、７．５３７（１．８５）、８．４８１（３．２４）、９．４４１（２．１０）。

実施例２７３
１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）−オン

アルゴン雰囲気下に、丸底フラスコに、４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２２８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）−オン（２８４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１８１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８．０ｍｇ、３１．１μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１４．３ｍｇ、１５．６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。反応混合物を、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；２５０×３０ｍｍ、１０μＭ、流量１０から５０ｍＬ／分、定組成アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）２０／８０、カラム上に一部の成分が沈殿；次に、流量７５ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）２５／７５から９５／５）によって精製して、所望の生成物（６１ｍｇ、収率１３％）を、位置異性体２−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４（２Ｈ）−オン（下記参照）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．５０）、−０．００８（４．３３）、０．００８（４．０９）、０．１４６（０．５１）、０．８６９（３．６０）、０．８８８（８．１５）、０．９０７（３．７２）、２．２８９（０．９５）、２．３１２（１６．００）、２．３２６（３．０３）、２．３４５（０．８３）、２．３６７（０．５１）、２．５２３（１．７１）、２．６７０（０．５９）、２．７１１（０．４６）、２．８０４（０．８７）、２．９３４（２．０８）、２．９４０（２．０４）、２．９４７（２．３５）、２．９５３（２．２０）、２．９５９（２．２３）、３．３４７（２．８９）、３．３５３（２．９８）、３．３６０（３．４６）、３．３６５（３．５５）、３．３７２（４．０３）、３．６６６（１５．５７）、７．３６２（２．９２）、７．３８４（４．９９）、７．４０６（２．８９）、７．５０７（２．７１）、７．５１２（１．２６）、７．５２１（３．０５）、７．５２９（２．５０）、７．５４３（２．０７）、８．５０３（２．７９）、９．５６０（１．６３）。

実施例２７４
２−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４（２Ｈ）−オン

位置異性体１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）−オン（上記参照）の合成時に、この化合物を副生成物として得た。分取ＨＰＬＣ精製によって、標題化合物を得た（６．０ｍｇ、純度８１％、収率１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１５０（１．７０）、０．１４６（１．７４）、０．８７４（３．９１）、０．８９３（８．３７）、０．９１１（４．１５）、１．２３６（０．４８）、１．８４８（５．７５）、２．３１３（４．６０）、２．３３２（４．６３）、２．３６６（２．２５）、２．３８３（２．７６）、２．６６９（２．４９）、２．７１０（１．７７）、２．８０４（１５．５２）、２．９０２（３．５４）、２．９３４（３．６８）、３．６５７（１６．００）、３．７４３（０．７１）、７．１６３（１．１２）、７．２４３（３．９１）、７．３５９（５．０４）、７．３８２（７．６９）、７．４０４（６．０９）、７．４３３（４．７３）、７．５０６（３．３０）、７．５２０（３．７８）、７．５４２（２．５９）、７．９８０（１．６７）、８．０００（１．５３）、８．５３９（３．４７）、９．５９３（２．２１）。

実施例２７５
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

アルゴン雰囲気下に、３−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（５０．０ｍｇ、１２８μｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）アゼチジン（１９．２ｍｇ、１５３μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶かし、酢酸（２２μＬ、３８０μｍｏｌ）及び水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３２．５ｍｇ、１５３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。水を注意深く加えて反応停止し、次にそれを酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：アセトニトリル、流量：６５ｍＬ／分＋２％ギ酸水溶液５ｍＬ、勾配０−２分：１０％Ｂ、２−２．２分：３０％Ｂまで、２．２−７分：３０から７０％Ｂ、７−７．５分：９２％Ｂまで、７．５−９分：９２％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（３．０ｍｇ、収率５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．８３）、０．００８（１．８３）、２．１９９（１５．１９）、２．６３２（１３．００）、３．０４４（２．４３）、３．２５６（３．０４）、３．２６６（２．５９）、３．３９２（５．９４）、３．６８３（１６．００）、６．１４７（３．６８）、７．３７０（２．０１）、７．３９２（４．４０）、７．４１４（２．５２）、７．５６６（２．４２）、７．５８０（２．７４）、７．５８８（２．３７）、７．５９６（０．９５）、７．６０２（２．００）、７．７７３（１．１９）、８．４８６（３．６０）、９．３２０（３．６４）。

実施例２７６
２−［１−（６−｛［４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−２−オール

アルゴン雰囲気下に、エチル１−（６−｛［４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（９５．０ｍｇ、２０２μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ブロモ（メチル）マグネシウムの溶液（１．０ｍＬ、１．０Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。Ｎａ_２ＥＤＴＡ水溶液（１０％）を加えることで反応混合物を注意深く反応停止し、酢酸エチルを加えた。終夜静置後、有機相を傾斜法で取り、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から５／９５）によって精製して、所望の生成物を得た（２２ｍｇ、収率２４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．６８）、０．００８（０．８１）、１．１５７（０．３５）、１．１７５（０．７３）、１．１９３（０．３８）、１．２３７（０．１７）、１．４７２（１６．００）、１．９８８（１．３０）、２．２８２（８．０１）、２．３２８（０．２１）、２．６７０（０．２２）、２．７２７（８．２８）、２．７５１（０．６３）、３．７２４（０．５１）、３．７６３（８．５０）、４．０２１（０．３２）、４．０３８（０．３２）、４．８５１（３．０８）、４．８７２（０．２３）、５．７５４（０．５６）、７．２１１（２．１８）、７．３２１（０．１６）、７．４０７（１．０５）、７．４２９（２．３３）、７．４５１（１．３３）、７．６２３（１．２８）、７．６２９（０．６０）、７．６３７（１．３８）、７．６４５（１．２６）、７．６５４（０．５０）、７．６５９（１．０７）、８．４７４（１．８６）、９．５２９（１．７７）。

実施例２７７
２−［１−（６−｛［４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−２−オール

アルゴン雰囲気下に、エチル１−（６−｛［４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１８０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７．６ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ブロモ（メチル）マグネシウムの溶液（１．９ｍＬ、１．０Ｍ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。Ｎａ_２ＥＤＴＡ水溶液（１０％）を加えることで反応混合物を注意深く反応停止し、酢酸エチルを加えた。終夜静置後、有機相を傾斜法で取り、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から５／９５）によって精製して、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、収率５７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．４８（ｓ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、４．８７（ｓ、１Ｈ）、６．９２−７．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．８１−７．９６（ｍ、２Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）。

実施例２７８
２−［４−クロロ−１−（６−｛［４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン−２−オール

アルゴン雰囲気下に、エチル４−クロロ−１−（６−｛［４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１５４ｍｇ、３１４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６．２ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ブロモ（メチル）マグネシウムの溶液（１．６ｍＬ、１．０Ｍ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。Ｎａ_２ＥＤＴＡ水溶液（１０％）を加えることで反応混合物を注意深く反応停止し、酢酸エチルを加えた。終夜静置後、有機相を傾斜法で取り、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から５／９５）によって精製して、所望の生成物を得た（１１０ｍｇ、収率７０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．４０）、０．００８（０．５０）、１．１５７（１．７６）、１．１７５（３．５８）、１．１８４（０．４６）、１．１９３（１．８３）、１．３９８（０．３４）、１．５４１（１．８５）、１．６０１（１．３６）、１．６１４（１６．００）、１．９８９（６．４８）、２．１９６（５．９４）、２．６５０（１．６１）、２．６７４（０．１９）、３．７２５（１．５８）、３．７３７（９．２３）、３．７６３（０．６８）、４．００３（０．５１）、４．０２１（１．５５）、４．０３９（１．５３）、４．０５７（０．５２）、５．１３９（０．４２）、６．６１２（１．５６）、７．３００（１．７３）、７．３０５（０．６７）、７．３２２（３．５７）、７．３４０（０．６８）、７．３４５（１．９０）、７．４２９（０．１９）、７．８６２（０．２８）、７．８６７（０．３０）、７．８７４（１．７７）、７．８７９（０．９０）、７．８８８（１．８８）、７．８９６（１．９１）、７．９０４（０．７４）、７．９１０（１．５７）、８．５３１（０．２７）、８．５６４（０．１７）、８．５８６（１．３４）、９．８４３（０．２７）、９．９７９（１．２９）。

実施例２７９
２−［１−（６−｛［４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン−２−オール

アルゴン雰囲気下に、エチル１−（６−｛［４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１２４ｍｇ、２７２μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．４ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ブロモ（メチル）マグネシウムの溶液（１．４ｍＬ、１．０Ｍ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。Ｎａ_２ＥＤＴＡ水溶液（１０％）を加えることで反応混合物を注意深く反応停止し、酢酸エチルを加えた。終夜静置後、有機相を傾斜法で取り、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から５／９５）によって精製して、所望の生成物を得た（８０ｍｇ、収率６３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．７４）、０．００８（０．７５）、１．４５０（２．００）、１．４８３（１６．００）、２．２１３（１０．５５）、２．６４７（０．８０）、２．６７０（０．１８）、３．７４４（０．２２）、３．７５６（１．０７）、３．７７８（１１．８６）、５．０２２（０．３４）、５．７５４（０．７３）、６．２９７（４．０３）、６．３１１（０．２９）、７．３５７（２．７７）、７．４１１（１．７０）、７．４３４（３．３３）、７．４５１（０．８１）、７．４５６（１．８５）、７．６１４（０．１７）、７．６３３（１．９０）、７．６４７（２．０７）、７．６５６（２．１８）、７．６６１（３．９４）、７．６６９（１．６９）、８．４７６（０．２２）、８．５６８（２．６６）、９．５６９（０．２０）、９．８４４（１．７３）。

実施例２８０
（±）−１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−１−オール（ラセミ体）

アルゴン雰囲気下に、シュレンク管に、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）中のチタンイソプロポキシド（３００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を入れた。−１８℃で、エチルマグネシウムブロミド１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液（３．１ｍＬ、１．０Ｍ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−１８℃で３０分間攪拌し、次にエチル１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２５０ｍｇ、純度１００％、５１１μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を環境温度で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）及び次にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、記載の生成物４１．５ｍｇ（１６％）を、１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］シクロプロパノール（４１．５ｍｇ、１８％）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２０．４０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００５（０．７５）、０．２９７（２．４７）、０．３０４（２．５３）、０．４２８（２．５４）、０．４４１（２．５９）、０．７９３（２．６９）、０．８０６（５．６０）、０．８１８（２．８２）、１．１８１（０．４３）、１．１８９（０．７７）、１．１９５（０．７６）、１．２０１（１．０４）、１．２０９（０．６７）、１．２１３（０．７０）、１．２２２（０．４３）、１．２２７（０．４２）、１．２３４（０．５６）、１．３５９（１．５３）、１．５７１（０．５４）、１．５８２（０．６４）、１．５９４（０．６４）、１．７２５（０．４３）、１．７３７（０．７０）、１．７４８（０．７０）、１．７５９（０．５９）、２．００９（１４．１０）、２．１８５（０．４８）、２．２１６（２．０２）、２．６２７（１６．００）、２．７１７（０．７９）、３．８３２（２．０６）、３．８４３（２．０７）、４．４７５（０．９５）、４．４８０（０．９６）、４．９１７（１．７５）、４．９２１（１．７５）、７．２５５（２．００）、７．２７０（４．１０）、７．２８５（２．２２）、７．７２０（１．３９）、７．７３０（１．９２）、７．７４３（１．４１）、８．４５４（０．５４）、９．３３１（０．５４）。

実施例２８１
エチル［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセテート

マイクロ波バイアルに、エチル［１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセテート（１．０９ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．２０ｇ、純度８３％、４．０８ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０２ｍｇ、１１１μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１２９ｍｇ、２２２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（４７３ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、溶媒：９２％ジクロロメタン／８％酢酸エチルから６６％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得た（１．１３ｇ、６１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２９５（２．５６）、０．３０７（２．８３）、０．４２４（２．６５）、０．４４４（２．８４）、１．１６６（４．３９）、１．１８３（９．０３）、１．２０１（５．１２）、１．２１８（０．７８）、１．２３０（０．４０）、１．９８０（０．７４）、２．０１２（１４．６８）、２．１３４（３．１６）、２．５８２（１６．００）、３．３２１（１４．６５）、３．８３２（２．４４）、３．８４９（２．３９）、４．０４９（１．２９）、４．０６７（３．８４）、４．０８５（３．８０）、４．１０２（１．２５）、７．２５２（２．１５）、７．２７４（４．３３）、７．２９６（２．３８）、７．７１９（１．６０）、７．７３３（２．０８）、７．７３９（２．０１）、７．７５４（１．４６）、８．４７０（０．６５）、９．３７９（０．７４）。

実施例２８２
［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール

アルゴン雰囲気下に、エチル１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１６０ｍｇ、３２７μｍｏｌ）の（３．０ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）中溶液を、−７８℃で水素化リチウムアルミニウム（３３０μＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、３３０μｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、この温度で３０分間、次に環境温度で３０分攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物４１．０ｍｇ（２５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．６６）、０．００８（１．３８）、０．２９２（２．１７）、０．３０３（２．３４）、０．４２０（２．２２）、０．４４０（２．２９）、０．８６８（０．５２）、０．８８７（１．２６）、０．９０６（０．５４）、１．１５７（０．４６）、１．１７５（０．７３）、１．１８３（０．６４）、１．１９５（０．９６）、１．２０７（０．６０）、１．２１３（０．５６）、１．９８６（０．５０）、２．００６（１３．７２）、２．１３２（０．５５）、２．１９６（２．８９）、２．２０７（３．７７）、２．３１８（０．５２）、２．３２８（０．８２）、２．６１２（３．２９）、２．６２０（１６．００）、２．６６１（０．５９）、２．６７０（０．４７）、３．６５０（２．５５）、３．８２６（２．２２）、３．８４３（２．１７）、４．２８８（２．８５）、４．３０１（３．０７）、４．６９３（０．９８）、４．７０６（１．８７）、４．７２０（０．８５）、７．２５１（２．０１）、７．２７４（４．１９）、７．２９６（２．２９）、７．３２３（０．４７）、７．３７９（０．７４）、７．４０１（０．４６）、７．５００（０．４２）、７．５１４（０．４６）、７．７１４（１．３９）、７．７２８（１．８２）、７．７４９（１．３１）、８．４４４（０．６９）、８．４６５（０．６４）、９．３１７（０．４５）、９．３６１（０．６６）。

実施例２８３
（±）−１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−オール（ラセミ体）

アルゴン雰囲気下に、１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）−オン（２９８ｍｇ、純度５６％、３６５μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．４ｍＬ）に溶かし、その溶液を水浴で冷却した。ブロモ（メチル）マグネシウムの溶液（２．６ｍＬ、１．０Ｍ、２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で３０分間攪拌した。第２のブロモ（メチル）マグネシウム（１．０ｍＬ、１．０Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。第３のブロモ（メチル）マグネシウム（１．０ｍＬ、１．０Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。Ｎａ_２ＥＤＴＡ水溶液（１０％）を加えることで反応混合物を注意深く反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配８８／１２から０／１００）によって精製して、低純度生成物分画を得た。残留物をアセトニトリル／水に再懸濁させ、不溶固体を濾過によって除去した。濾液を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；２５０×３０ｍｍ、１０μＭ、流量７５ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水５／９５から９５／５）によって精製して、所望の生成物を得た（１２．０ｍｇ、収率７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．４８）、−０．０２２（０．４８）、−０．００８（４．０７）、０．００８（３．８５）、０．１４６（０．４９）、０．２８１（２．５０）、０．２９２（２．６９）、０．４１４（２．６６）、０．４３３（２．８３）、１．１７１（０．７７）、１．１８３（１．１２）、１．２０１（０．７３）、１．２１３（０．４２）、１．２３４（０．７９）、１．４４６（８．０３）、１．４７０（１．８７）、２．００３（１６．００）、２．１９２（２．５１）、２．３０４（０．４２）、２．３２７（０．６４）、２．３６６（０．３５）、２．４３１（０．９４）、２．４４４（０．９０）、２．４５３（１．３１）、２．４６９（１．２７）、２．４７５（１．１２）、２．６５４（３．２８）、２．６６５（０．６０）、２．６７０（０．６７）、２．６７４（０．５３）、２．７１０（０．４５）、２．９５０（０．４１）、２．９６２（０．４４）、２．９７０（０．５４）、２．９８２（０．４８）、２．９９２（０．８４）、３．００５（０．８２）、３．０１３（０．８１）、３．０２５（０．５８）、３．０９２（０．６２）、３．１０７（０．８４）、３．１１２（０．８２）、３．１２６（０．７２）、３．１３５（０．５１）、３．１４９（０．５５）、３．１６９（０．３２）、３．８２５（２．４１）、３．８４２（２．３８）、４．９５７（２．７４）、５．０２８（０．５３）、７．２５４（１．９１）、７．２７６（３．９５）、７．２９８（２．１８）、７．７２１（１．４３）、７．７３５（１．９８）、７．７５４（１．４０）、８．４２４（０．４８）、９．３７５（０．５４）。

実施例２８４
エチル１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２５８ｍｇ、９１７μｍｏｌ）、１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３１４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１１７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０９ｍｇ、１１９μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１５９ｍｇ、２７５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をシリカゲルに負荷し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から２０／８０）によって精製して、所望の生成物を得た（２１０ｍｇ、収率４０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３００（２．９４）、０．３１２（３．２４）、０．３４６（０．３６）、０．３５９（０．３６）、０．４３０（３．０９）、０．４５０（３．２８）、１．１７２（０．４７）、１．１８４（０．８５）、１．１９１（０．８３）、１．２０３（１．２３）、１．２１４（０．８２）、１．２２２（０．８６）、１．２３４（０．６５）、１．２８７（３．７７）、１．３０５（７．５６）、１．３２３（３．９１）、１．３９８（１．２７）、１．４２８（０．１６）、２．０００（１．５１）、２．０３４（１６．００）、２．１３０（０．３１）、２．３７２（２．４３）、２．４７３（０．２７）、２．６７１（０．２５）、２．７１２（０．１６）、２．９１２（１３．３５）、２．９５２（０．１９）、３．８０２（０．４４）、３．８２０（０．５４）、３．８４６（２．５４）、３．８６３（２．４９）、４．２２８（１．１８）、４．２４６（３．４４）、４．２６４（３．４４）、４．２８２（１．２０）、４．９４９（０．４４）、７．３４２（０．３４）、７．３６３（０．３４）、７．４２８（３．５１）、７．４４９（３．８９）、７．６８５（０．４１）、７．７０７（０．３７）、７．８１６（３．０６）、７．８３７（２．７７）、８．５３９（０．４４）、９．５５５（０．４１）。

実施例２８５
エチル１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１６３ｍｇ、５８２μｍｏｌ）、１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２１０ｍｇ、純度９０％、６４０μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（７４．３ｍｇ、６４０μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６９．３ｍｇ、７５．６μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１０１ｍｇ、１７５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をシリカゲルに負荷し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から２０／８０）によって精製して、所望の生成物を得た（７０ｍｇ、収率２１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３１１（２．８５）、０．３２２（３．１４）、０．３５６（０．４２）、０．３７２（０．４２）、０．４３８（３．０５）、０．４５８（３．２２）、１．１８６（０．５７）、１．２１６（１．３２）、１．２３６（１．２５）、１．２８９（３．８１）、１．３０６（７．５２）、１．３２４（３．８６）、１．３９８（８．７６）、２．０３５（２．１２）、２．０６６（１６．００）、２．３２９（０．７２）、２．３７６（２．４４）、２．９１４（１３．２７）、３．５６８（０．４１）、３．８２５（０．５９）、３．８４２（０．６８）、３．８６８（２．４６）、３．８８５（２．４４）、４．２３０（１．１９）、４．２４８（３．４４）、４．２６５（３．４２）、４．２８３（１．１９）、４．９９７（０．６４）、７．７２５（０．５４）、７．７９２（３．６２）、７．８１２（４．９２）、７．９３０（３．４３）、７．９５０（２．６１）、８．５４４（０．５２）、９．５７７（０．４２）。

実施例２８６
４−［１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−５−（｛６−［５−メチル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［５−メチル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１０５ｍｇ、純度９０％、３９９μｍｏｌ）、４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１３０ｍｇ、純度８５％、４３９μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５１．０ｍｇ、４３９μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（０．９６ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．７５ｍｇ、５．１９μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（６．９３ｍｇ、１２．０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をシリカゲルに負荷し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から２０／８０）によって精製して、所望の生成物を得た（５２ｍｇ、収率２８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３１０（２．３９）、０．３２２（２．６８）、０．４３６（２．１８）、０．４５５（２．３２）、１．２００（４．７９）、１．２１４（４．９１）、１．３９８（５．３４）、１．４３６（０．２５）、１．８６８（０．１８）、２．０６０（１１．４０）、２．２５７（０．１８）、２．３２９（０．２１）、２．３５０（０．２１）、２．６４０（１１．６６）、２．６７１（０．３１）、２．８８８（０．５０）、３．５６９（０．４２）、３．８６１（２．１６）、３．８７８（２．１４）、６．２２５（３．００）、７．９０３（１６．００）、８．４５０（０．８１）、９．４３０（１．００）。

実施例２８７
１−｛［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝シクロプロパノール

アルゴン雰囲気下に、シュレンク管に、−１８℃でテトラヒドロフラン（１．９ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中のチタンイソプロポキシド（２９０μＬ、９９０μｍｏｌ）を入れた。この温度でエチルマグネシウムブロミド（３．０ｍＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−１８℃で３０分間攪拌した。次に、エチル［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセテート（２５０ｍｇ、４９６μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中溶液を加え、それを−１８℃で２０分間、環境温度で終夜攪拌した。混合物を酒石酸カリウムナトリウム溶液及び水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物２５．９ｍｇ（１１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００８（２．１８）、０．２９０（２．８１）、０．３０２（３．０４）、０．３２９（１．３０）、０．３４５（３．９７）、０．３５７（１．５６）、０．４２１（２．７３）、０．４４１（２．９０）、０．４９８（１．４８）、０．５１０（３．８８）、０．５２５（１．０８）、１．０７３（０．４９）、１．０９１（０．９５）、１．１０８（０．４７）、１．１６３（０．４２）、１．１７５（０．７５）、１．１８１（０．７４）、１．１９４（１．０９）、１．２０６（０．６９）、１．２１２（０．７３）、１．９６８（０．５５）、２．００６（１５．６１）、２．１７０（３．３９）、２．５７１（１．００）、２．５８９（１６．００）、２．６４９（４．７３）、３．３７５（０．５６）、３．３９２（０．５５）、３．８２５（２．６０）、３．８４２（２．５８）、５．２１３（４．２７）、７．２５１（２．２８）、７．２７３（４．８２）、７．２９６（２．７１）、７．７１４（１．７３）、７．７２９（２．３０）、７．７４９（１．７１）、８．４５１（０．８６）、９．３３１（０．９４）。

実施例２８８
１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル

マイクロ波バイアルに、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１．００ｇ、純度７７％、３．３０ｍｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８８９ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９０．５ｍｇ、９８．９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１１４ｍｇ、１９８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（４２１ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（カラム；Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ、溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル２０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（８７０ｍｇ、５７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２８８（２．３９）、０．２９９（２．５６）、０．４２２（２．６６）、０．４４２（２．８０）、１．１７１（０．７０）、１．１８９（１．０３）、１．２０１（０．７１）、１．２０８（０．６９）、１．９７５（１．４１）、２．００５（１４．５７）、２．３２９（２．０６）、２．７９６（１６．００）、３．７８７（０．４４）、３．８０４（０．５８）、３．８２８（２．０１）、３．８４４（１．９９）、４．９０６（０．４０）、７．２５２（２．０６）、７．２７５（４．１６）、７．２９７（２．３２）、７．７１３（１．４０）、７．７２９（１．９１）、７．７４５（１．３１）。

実施例２８９
２−｛１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパン−２−オール

アルゴン雰囲気下に、エチル１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．３ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ブロモ（メチル）マグネシウムの溶液（１．３ｍＬ、１．０Ｍ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。Ｎａ_２ＥＤＴＡ水溶液（１０％）を加えることで反応混合物を注意深く反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相抽出物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から５／９５）によって精製して、所望の生成物を得た（２８ｍｇ、収率１９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．５０）、０．１４６（０．４８）、０．２９６（２．０１）、０．３０８（２．２０）、０．４２６（１．９２）、０．４４６（２．０５）、１．１９９（０．８２）、１．３９８（０．４５）、１．４６４（１６．００）、１．９８８（０．６７）、２．０２７（１１．５９）、２．２６４（２．４９）、２．３２７（０．５８）、２．３６７（０．３５）、２．６７０（０．５６）、２．７１１（０．３９）、２．７４２（１１．８５）、３．８４０（１．９５）、３．８５７（１．９０）、４．８５４（３．３５）、７．４２５（２．４９）、７．４４６（２．７０）、７．８１２（２．７２）、７．８３４（２．４９）、８．４６４（０．６５）、９．３７９（０．７１）。

実施例２９０
２−｛４−クロロ−１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝プロパン−２−オール

アルゴン雰囲気下に、エチル４−クロロ−１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１７６ｍｇ、３０６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ブロモ（メチル）マグネシウムの溶液（１．５ｍＬ、１．０Ｍ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。Ｎａ_２ＥＤＴＡ水溶液（１０％）を加えることで反応混合物を注意深く反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相抽出物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から５／９５）によって精製して、所望の生成物を得た（４２ｍｇ、収率２３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．１２）、０．００８（１．１６）、０．２９６（２．４４）、０．３０８（２．６９）、０．４３１（２．５６）、０．４５０（２．７２）、１．１４２（０．１６）、１．１５８（１．０８）、１．１７６（２．３４）、１．１８４（０．７９）、１．１９４（１．７１）、１．２０７（０．７７）、１．２１５（０．７９）、１．２２７（０．４９）、１．２３３（０．４７）、１．３９８（１１．８６）、１．５２７（０．６６）、１．６０１（１３．９４）、１．９８９（３．１３）、２．００１（０．３０）、２．０２３（２．０４）、２．０３６（１６．００）、２．１８１（２．０７）、２．３２９（０．２２）、２．５２４（０．７２）、２．６４２（１．５４）、２．６６７（０．２３）、２．７１１（０．３３）、３．８５３（２．６１）、３．８７０（２．５１）、４．００４（０．２５）、４．０２１（０．７８）、４．０３９（０．７７）、４．０５７（０．２５）、７．４２５（３．７５）、７．４４６（４．０６）、７．７９２（０．７６）、７．８１０（４．４４）、７．８３２（３．７８）、８．５５２（０．４１）、９．６８２（０．２７）。

実施例２９１
２−｛１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝プロパン−２−オール

アルゴン雰囲気下に、エチル１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１１４ｍｇ、２１１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ブロモ（メチル）マグネシウムの溶液（１．１ｍＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。Ｎａ_２ＥＤＴＡ水溶液（１０％）を加えることで反応混合物を注意深く反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相抽出物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から５／９５）によって精製して、所望の生成物を得た（７５ｍｇ、収率６６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．３１）、０．１４６（０．３２）、０．３００（２．１２）、０．３１１（２．３０）、０．４２８（２．０９）、０．４４８（２．１８）、１．１５７（０．９７）、１．１７５（２．１０）、１．１９３（１．４９）、１．２０５（０．８８）、１．２３６（０．４１）、１．３９８（０．９７）、１．４８９（１６．００）、１．９８８（３．３７）、２．０４３（１０．２７）、２．２０２（１．２８）、２．３２８（０．４１）、２．３６７（０．３４）、２．６７０（０．４０）、２．７１１（０．３５）、３．８５５（１．７３）、３．８７１（１．６８）、４．００３（０．２９）、４．０２１（０．８５）、４．０３９（０．８２）、４．０５６（０．２７）、６．３００（１．５２）、７．４３０（２．６３）、７．４５１（２．８５）、７．６２０（２．６９）、７．８１９（１．７７）、７．８４０（１．６６）、８．５４５（０．３１）、９．６４４（０．２６）。

実施例２９２
２−｛１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパン−２−オール

アルゴン雰囲気下に、エチル１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（７０．０ｍｇ、１３０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ブロモ（メチル）マグネシウムの溶液（６５０μＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、６５０μｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。Ｎａ_２ＥＤＴＡ水溶液（１０％）を加えることで反応混合物を注意深く反応停止し、酢酸エチルを加えた。終夜静置後、有機相を傾斜法で取り、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から５／９５）によって精製して、所望の生成物を得た（１０ｍｇ、収率１５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．４１）、−０．００８（３．４９）、０．００８（３．１４）、０．１４６（０．３８）、０．３０７（２．０４）、０．３１９（２．２３）、０．４３６（１．９２）、０．４５４（２．０５）、１．１５７（０．５０）、１．１７５（１．１２）、１．１９３（０．９５）、１．２１３（０．８３）、１．２３２（０．６７）、１．３９８（２．０２）、１．４６６（１６．００）、１．９８８（１．７３）、２．０６０（１１．７２）、２．２６７（２．４３）、２．３２７（０．５０）、２．３６７（０．３３）、２．６７０（０．４５）、２．７１０（０．３３）、２．７４５（１１．７５）、３．８６２（１．９５）、３．８７９（１．９３）、４．０２１（０．４５）、４．０３８（０．４３）、４．８５７（３．３３）、５．７５４（０．４１）、７．７８９（２．５０）、７．８１０（３．４２）、７．９２７（２．７４）、７．９４７（２．１１）、８．４６５（０．６４）、９．４０５（０．７１）。

実施例２９３
２−｛１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝プロパン−２−オール

アルゴン雰囲気下に、エチル１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３５．０ｍｇ、６６．６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ブロモ（メチル）マグネシウムの溶液（３３０μＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、３３０μｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。Ｎａ_２ＥＤＴＡ水溶液（１０％）を加えることで反応混合物を注意深く反応停止し、酢酸エチルを加えた。終夜静置後、有機相を傾斜法で取り、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から５／９５）によって精製して、所望の生成物を得た（１７ｍｇ、収率４９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．１４６（０．１７）、０．３１１（２．１４）、０．３２２（２．２６）、０．４３７（２．０８）、０．４５７（２．１７）、１．１５８（０．１８）、１．１７５（０．３７）、１．１９２（０．４３）、１．２０１（０．６５）、１．２０８（０．６５）、１．２１９（０．９７）、１．２３８（０．８６）、１．３９８（１０．７４）、１．４９２（１６．００）、１．９８９（０．５１）、２．０７６（１０．９５）、２．２０９（１．３２）、２．３２８（０．２５）、２．３６７（０．１８）、２．６７１（０．２６）、２．７１２（０．１８）、３．８７９（１．７１）、３．８９４（１．６９）、６．３０３（１．５５）、７．６１６（２．７１）、７．７９４（２．６０）、７．８１５（３．４４）、７．９３３（２．０７）、７．９５３（１．６５）、８．５５２（０．３２）、９．６６７（０．２８）。

実施例２９４
２−｛４−クロロ−１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝プロパン−２−オール

アルゴン雰囲気下に、エチル４−クロロ−１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４５．０ｍｇ、８０．４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ブロモ（メチル）マグネシウムの溶液（４００μＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、４００μｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。Ｎａ_２ＥＤＴＡ水溶液（１０％）を加えることで反応混合物を注意深く反応停止し、酢酸エチルを加えた。終夜静置後、有機相を傾斜法で取り、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から５／９５）によって精製して、所望の生成物を得た（２２ｍｇ、収率４４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．４１）、０．１４６（０．４４）、０．３０６（２．８１）、０．３１７（３．０３）、０．４３９（２．８７）、０．４５８（２．９８）、０．８５４（０．２１）、１．１４１（０．４１）、１．１５７（１．５７）、１．１７５（３．０１）、１．１９３（２．０９）、１．２０８（１．３２）、１．２３６（１．２５）、１．３９８（６．０１）、１．５２９（０．８４）、１．６０２（１６．００）、１．７５８（０．２２）、１．９０５（０．２１）、１．９８８（４．６０）、２．０５５（２．３６）、２．０６７（１５．９８）、２．１８３（２．６４）、２．２５７（０．５３）、２．３２７（０．５１）、２．３６７（０．４６）、２．６４３（１．５６）、２．６７０（０．５６）、２．７１１（０．５１）、３．８７５（２．９４）、３．８９２（２．７９）、４．００３（０．３９）、４．０２１（１．１３）、４．０３９（１．１６）、４．０５６（０．４３）、４．３８３（０．１７）、４．３９４（０．１７）、６．８２５（０．２１）、７．７９０（３．８８）、７．８１１（５．２９）、７．９２４（４．４０）、７．９４４（３．１１）、８．５５６（０．４８）、９．６９７（０．３４）。

実施例２９５
２−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール

モレキュラーシーブス（４Å）を丸底フラスコに入れ、真空乾燥機で１２０℃で終夜乾燥した。冷却して環境温度とした後、フッ化テトラブチルアンモニウム・３水和物（１９７ｍｇ、７０５μｍｏｌ）を加え、トルエン（１．５ｍＬ）を加え、懸濁液を３０分間攪拌した。エチル１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１１５ｍｇ、２３５μｍｏｌ）のトルエン（４．５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を５分間撹拌し、冷却して０℃とした。トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１７０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、環境温度で３時間攪拌した。脱水トルエン（８００μＬ、４Åモレキュラーシーブスで脱水）に溶かしたさらなる量のフッ化テトラブチルアンモニウム・３水和物（９８ｍｇ、３５３μｍｏｌ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（８５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９０／１０から０／１００）によって精製して、所望の生成物（８ｍｇ、収率６％）を、低純度の分画とともに得た。低純度の分画を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣ（方法６）によって再精製して、所望の生成物を得た（１８ｍｇ、収率１３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．３４）、−０．００８（２．７４）、０．００８（３．１２）、０．１４６（０．３２）、０．２９５（２．７０）、０．３０６（３．００）、０．４２７（２．７４）、０．４４６（２．９２）、１．１６８（０．３８）、１．１８０（０．７３）、１．１８７（０．７３）、１．１９９（１．１２）、１．２１１（０．６９）、１．２１７（０．７２）、１．２２９（０．３７）、２．０１１（１６．００）、２．２６６（２．２０）、２．３２３（０．５３）、２．３２８（０．６２）、２．３６７（０．３９）、２．６７０（０．５６）、２．７１１（０．６３）、２．７３３（９．３３）、３．８３１（２．３８）、３．８４７（２．３５）、７．２４９（２．５７）、７．２７１（５．３４）、７．２９４（２．９０）、７．７０９（１．８０）、７．７２４（２．３１）、７．７３１（２．２７）、７．７４５（１．７２）、８．５１６（３．８６）、９．５３１（０．３９）。

実施例２９６
Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−｛４−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−アミン

１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（５０．０ｍｇ、１１９μｍｏｌ）及び３−フルオロアゼチジン塩酸塩（１：１）（１７．３ｍｇ、１５５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）中溶液を、酢酸（１４μＬ、２４０μｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で１時間攪拌し、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４０．４ｍｇ、１９１μｍｏｌ）を加え、混合物を再度環境温度で終夜攪拌した。追加の１．６当量の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４０．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、それをさらに１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物３７．８ｍｇ（６６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．８６９（３．７７）、０．８８８（８．５５）、０．９０６（３．９２）、１．８５６（０．４７）、２．１９４（１５．６６）、２．２４９（０．５５）、２．２８１（０．９５）、２．３００（２．８１）、２．３１９（２．７４）、２．３３７（０．９５）、２．６２８（１６．００）、２．６６６（０．６２）、３．０２２（０．９２）、３．０３３（１．１０）、３．０３９（１．１３）、３．０４５（１．２１）、３．０５７（１．１７）、３．０８１（１．０４）、３．０９３（１．１７）、３．０９９（１．１６）、３．１０４（１．２３）、３．１１６（１．１３）、３．３１６（０．４２）、３．４５０（８．５４）、３．４６５（１．８４）、３．４６９（１．７１）、３．４７３（１．７６）、３．４８８（２．１６）、３．５０２（１．５２）、３．５０７（１．４４）、３．５１１（１．４０）、３．５２５（１．１２）、３．６０４（０．６７）、５．０３２（０．５８）、５．０４５（０．８４）、５．０５８（０．５４）、５．１７７（０．５６）、５．１９０（０．８３）、５．２０２（０．５５）、５．７５５（３．３２）、７．３２６（３．０３）、７．３５７（２．０８）、７．３７９（４．６４）、７．４０１（２．７４）、７．４９８（２．７６）、７．５０３（１．２８）、７．５１２（３．１１）、７．５１９（２．４３）、７．５３３（２．０１）、８．１４２（５．４２）、８．４４２（４．１４）、９．３２７（２．８９）。

実施例２９７
６−｛３，５−ジメチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（５０．０ｍｇ、１１９μｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（１７μＬ、１５０μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）中溶液を酢酸（１４μＬ、２４０μｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。次に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４０．４ｍｇ、１９１μｍｏｌ）を加え、それを再度、環境温度で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物４３．６ｍｇ（７３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．８６９（３．７７）、０．８８８（８．６４）、０．９０６（３．９５）、１．０７４（０．７１）、１．０９１（１．４７）、１．１０９（０．７４）、１．８５５（０．４４）、２．１４７（１３．５８）、２．１７７（１５．９９）、２．２３３（０．９６）、２．２８１（２．１２）、２．２９９（４．２０）、２．３１８（４．３７）、２．３３７（２．７５）、２．５９２（１６．００）、２．６３０（０．５２）、３．２５６（７．５４）、３．２８３（０．７８）、３．３５７（１．００）、３．３７５（１．５０）、３．３９２（１．４８）、３．４１０（０．９７）、３．６０３（０．６８）、７．３２４（３．０４）、７．３５７（２．１０）、７．３７９（４．７４）、７．４０１（２．８０）、７．４９８（２．８０）、７．５０３（１．２４）、７．５１１（３．０９）、７．５１９（２．４２）、７．５２８（０．９６）、７．５３３（２．０２）、８．１７７（１．８９）、８．４３８（４．０２）、９．３１７（２．９８）。

実施例２９８
４−［５−（｛６−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

エチル１−（６−｛［３−（４−シアノフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５９．０ｍｇ、１２９μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）中溶液を０℃で、メチルマグネシウムブロミド（１５０μＬ、３．０Ｍジエチルエーテル中溶液、４５０μｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。混合物を冷却して０℃とし、追加の３．５当量のメチルマグネシウムブロミド（１５０μＬ、３．０Ｍジエチルエーテル中溶液、４５９μｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で３時間攪拌した。全く変換を認めることができなかったことから、メチルリチウムの溶液（１６０μＬ、１．６Ｍジエチルエーテル中溶液、２６０μｍｏｌ）を−１８℃で加え、それを環境温度で終夜攪拌した。再度、変換は全く認められなかった。混合物を週末にわたって放置し、メチルマグネシウムクロリドの溶液（８６μＬ、３．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、２６０μｍｏｌ）を加え、再度、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をメタノール及び酒石酸カリウムナトリウム溶液で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製して、所望の生成物１４．２ｍｇ（２４％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．６６）、０．００８（１．６７）、１．４６９（１６．００）、２．０６９（１０．８３）、２．２７４（２．９６）、２．７４４（１１．１６）、３．６９４（８．３０）、４．８６１（３．５７）、７．８９３（１５．７４）、８．４６９（０．８１）、９．４５７（１．６４）。

実施例２９９
エチル１−（６−｛［５−（４−シアノフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２５０ｍｇ、８９１μｍｏｌ）、４−（３−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（２０８ｍｇ、９８０μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１５５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０．６ｍｇ、１１．６μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１５．５ｍｇ、２６．７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（４７．６ｍｇ、１２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．２９１（４．３８）、１．３０９（８．８９）、１．３２６（４．４８）、１．７９６（０．４６）、１．８９４（１３．１５）、１．９０９（１．５８）、２．３８４（１４．８８）、２．８９１（１５．５９）、３．１６３（０．４１）、３．１７７（０．４３）、３．４８９（０．４５）、３．７３４（１６．００）、４．２３０（１．４０）、４．２４８（４．１３）、４．２６６（４．０７）、４．２８４（１．３５）、７．４３２（１．３５）、７．６９９（４．４９）、７．７１９（５．０４）、８．００４（４．９５）、８．０２５（４．３１）、８．５３４（３．３１）、９．６４１（２．４７）。

実施例３００
４−［３−（｛６−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル

エチル１−（６−｛［５−（４−シアノフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３８．０ｍｇ、８３．２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）中溶液を０℃で、メチルマグネシウムブロミドの溶液（９７μＬ、３．０Ｍジエチルエーテル中溶液、２９０μｍｏｌ）で処理し、環境温度で終夜攪拌した。全く変換が認められなかった。追加の３．５当量のメチルマグネシウムブロミド（９７μＬ、３．０Ｍジエチルエーテル中溶液、２９０μｍｏｌ）を０℃で加え、それを室温で３時間攪拌した。全く変換が認められなかった。混合物を冷却して−１８℃とし、メチルリチウムの溶液（１０４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ、１．６Ｍジエチルエーテル中溶液）を加えた。混合物を環境温度で終夜攪拌した。全く変換が認められなかった。混合物を週末にわたって放置し、メチルマグネシウムクロリドの溶液（５５μＬ、３．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１７０μｍｏｌ）を加え、混合物を終夜攪拌した。混合物をメタノール及び酒石酸カリウムナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製して、所望の生成物４．４０ｍｇ（１２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．６３）、０．００８（１．５９）、１．４７２（１６．００）、１．８８７（７．３３）、２．２７７（７．９５）、２．７１７（８．３５）、３．７２６（８．４０）、４．８４２（３．１７）、７．３３１（０．８９）、７．６９４（２．１８）、７．７１５（２．５４）、８．００２（２．４５）、８．０２２（２．１５）、８．４５８（１．５５）、９．４４０（１．４５）。

実施例３０１
４−［４−（｛６−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル

エチル［１−（６−｛［１−（４−シアノフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセテート（１６２ｍｇ、３４４μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）中溶液を、０℃でクロロ（メチル）マグネシウムの溶液（４００μＬ、３．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、環境温度で２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）により、次にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ １９ｇ、溶媒：１００％ジクロロメタンから９６％ジクロロメタン／４％メタノール）によって精製して、所望の生成物４３．４ｍｇ（２８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．６６）、０．００８（０．６６）、１．０７４（３．９８）、１．０８５（１６．００）、１．０９１（９．６２）、１．１０８（２．５７）、２．１０４（１５．７２）、２．１５８（２．１３）、２．２９４（１１．４１）、２．４２５（３．９７）、２．５６３（１４．９９）、３．３５７（０．７３）、３．３７５（２．１０）、３．３９２（２．０８）、３．４１０（０．６８）、４．２３２（３．４８）、７．８１０（１．９５）、７．８３１（２．４４）、７．９７８（３．９４）、７．９９９（３．１１）、８．３８７（０．５５）、８．８８１（３．５０）。

実施例３０２
１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチルプロパン−２−オール

エチル［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセテート（５７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）中溶液を、０℃でクロロ（メチル）マグネシウム（１．３ｍＬ、３．０Ｍ、４．０ｍｍｏｌ）で処理し、環境温度で２時間攪拌した。混合物を酒石酸カリウムナトリウム及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）により、次に分取ＨＰＬＣ（カラム：２５０×２０ｍｍ ＹＭＣ Ｃｈｉｒａｌａｒｔ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＣ、５μＭ、流量：１５ｍＬ／分、溶媒：ｎ−ヘプタン３０％／エタノール７０％）によって精製して、所望の生成物１９３ｍｇ（３５％）を、それの副生成物１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−２−オンとともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００６（０．７８）、０．００７（０．５８）、０．２９５（２．１０）、０．３０５（２．２３）、０．４２５（２．１９）、０．４４１（２．２７）、１．０８６（１６．００）、１．１８３（０．６３）、１．１８８（０．６２）、１．１９８（０．９６）、１．２０７（０．６２）、１．２１２（０．６２）、２．００９（１３．１７）、２．１６０（２．０７）、２．４２９（３．７９）、２．５７７（１４．８７）、３．３０８（１．５２）、３．３２４（２．１１）、３．３２９（０．９１）、３．８２９（１．７８）、３．８４２（１．７３）、４．２３７（３．７２）、７．２５５（１．９７）、７．２７３（３．９７）、７．２９１（２．１３）、７．７１９（１．２６）、７．７３０（１．７０）、７．７４６（１．２１）、８．４４９（０．５５）、９．３１９（０．５６）。

実施例３０３
エチル４−クロロ−１−（６−｛［４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート

４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２００ｍｇ、８８６μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１０３ｍｇ、８８６μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．５９ｍｇ、１０．５μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１４．０ｍｇ、２４．２μｍｏｌ）及びエチル４−クロロ−１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３２４ｍｇ、純度７５％、８０６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。反応混合物を、高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をシリカゲルに負荷し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から２０／８０）によって精製して、所望の生成物を得た（１８８ｍｇ、収率４３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．８９）、０．００８（１．７９）、１．１５７（０．４１）、１．１７５（０．８５）、１．１９３（０．４４）、１．２２７（４．６８）、１．２４５（１０．１５）、１．２５４（０．９９）、１．２６３（５．０９）、１．３０９（０．７８）、１．３２６（１．４２）、１．３４５（０．６９）、１．３９８（１．９４）、１．９８９（１．４７）、２．２８４（１４．８８）、２．３２８（０．４４）、２．６７５（２．５０）、３．７３７（０．６６）、３．７７８（１６．００）、４．３２４（１．５１）、４．３４２（４．７５）、４．３６０（４．７１）、４．３７８（１．４９）、７．２０２（３．３３）、７．３８４（０．４５）、７．４１１（２．１４）、７．４３３（４．７２）、７．４５５（２．６４）、７．６３３（２．５１）、７．６３９（１．１５）、７．６４７（２．８２）、７．６５５（２．４３）、７．６６９（２．１５）、８．４５１（３．０７）、８．５９７（０．４１）、９．８６０（２．１５）。

実施例３０４
２−［４−クロロ−１−（６−｛［４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン−２−オール

アルゴン雰囲気下に、エチル４−クロロ−１−（６−｛［４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１８８ｍｇ、３８３μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７．６ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ブロモ（メチル）マグネシウムの溶液（１．９ｍＬ、１．０Ｍ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。Ｎａ_２ＥＤＴＡ水溶液（１０％）を加えることで反応混合物を注意深く反応停止し、酢酸エチルを加えた。終夜静置後、有機相を傾斜法で取り、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から５／９５）によって、さらに分取ＨＰＬＣ（方法６）によって精製して、所望の生成物を得た（２２ｍｇ、収率２４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．７１）、１．６００（１６．００）、２．１９０（９．１６）、３．７６２（９．９６）、６．６９１（１．１４）、７．１５４（２．０９）、７．４０７（１．２１）、７．４２９（２．６９）、７．４５１（１．５２）、７．６２３（１．４８）、７．６３６（１．６６）、７．６４５（１．５０）、７．６５８（１．２６）、８．５６２（２．１９）、９．８８４（０．８９）。

実施例３０５
Ｎ−｛１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（５６．１ｍｇ、２６９μｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８２．０ｍｇ、２９６μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７．３８ｍｇ、８．０６μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（９．３３ｍｇ、１６．１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（３４．３ｍｇ、２９６μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって、次にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（カラム；Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、溶媒：９２％ジクロロメタン／８％酢酸エチルから６６％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得た（４４．３ｍｇ、３７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．４９）、０．００８（０．４１）、０．３０５（２．６３）、０．３１６（２．８７）、０．４３１（２．６３）、０．４５１（２．８１）、１．０７４（０．６９）、１．０９１（１．４４）、１．１０９（０．７３）、１．１９３（０．７１）、１．２００（０．７０）、１．２１１（１．０９）、１．２２３（０．６７）、１．２３１（０．７１）、２．０５０（１６．００）、２．１７０（３．２０）、２．６３１（１５．４６）、３．３７５（０．７２）、３．３９２（０．７２）、３．８５３（２．５８）、３．８７０（２．５２）、６．１４３（２．９２）、６．９３８（１．５６）、７．０７８（３．２２）、７．２１８（１．４１）、７．６３７（３．２２）、７．６５７（３．９５）、７．８４８（３．１３）、７．８６７（２．６３）、８．４６８（０．７８）、９．３９５（０．８４）。

実施例３０６
Ｎ−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１３１ｍｇ、純度９０％、４０１μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４６．５ｍｇ、４０１μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（０．９ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．６７ｍｇ、７．２８μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（８．４３ｍｇ、１４．６μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（８０．０ｍｇ、純度９５％、３６４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（４０ｍｇ、収率２３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．３６）、−０．００８（２．７３）、０．００８（２．５８）、０．１４６（０．３３）、０．３０６（２．６５）、０．３１７（２．８６）、０．４３４（２．８３）、０．４５３（２．９９）、０．９５１（０．１９）、１．１８１（０．４１）、１．１９４（０．７８）、１．２００（０．７８）、１．２１２（１．１９）、１．２２３（０．７４）、１．２３１（０．７５）、２．０６８（１６．００）、２．２８４（１．９３）、２．３２４（０．７９）、２．３２８（０．８１）、２．３６７（０．３６）、２．６７０（０．４５）、２．７０４（０．３０）、２．７１１（０．３０）、３．８７１（２．１６）、３．８８７（２．１６）、６．７８８（２．４４）、７．６８４（１．５６）、７．７９５（３．２８）、７．８１９（５．９６）、７．９３８（２．３９）、７．９５６（３．４２）、８．５００（０．４４）、９．５７９（０．３６）。

実施例３０７
Ｎ−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１２６ｍｇ、純度９０％、３８４μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４４．６ｍｇ、３８４μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．８４ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．４０ｍｇ、６．９９μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（８．０９ｍｇ、１４．０μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（９０．０ｍｇ、純度９５％、３５０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（３７ｍｇ、収率２１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（２．８６）、０．００８（２．７０）、０．３０７（２．４３）、０．３１９（２．６９）、０．４３４（２．４４）、０．４５３（２．６２）、１．１９６（０．６５）、１．２０２（０．６３）、１．２１４（１．０１）、１．２２６（０．６３）、１．２３２（０．６３）、２．０６４（１６．００）、２．１７２（３．０６）、２．３２８（０．４３）、２．６３１（１４．６６）、２．６７０（０．４７）、３．８６３（２．４２）、３．８８１（２．３８）、６．１４５（２．６４）、７．７９２（３．０４）、７．８１２（４．１１）、７．９３３（２．９４）、７．９５３（２．３０）、８．４６９（０．６９）、９．４１２（０．７８）。

実施例３０８
Ｎ−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１３９ｍｇ、純度９０％、４０１μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４６．５ｍｇ、４０１μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．８８ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．６７ｍｇ、７．２８μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（８．４３ｍｇ、１４．６μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（８０．０ｍｇ、純度９５％、３６４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（４２ｍｇ、収率２３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．４５）、−０．００８（３．６９）、０．００８（３．４８）、０．２９８（２．６１）、０．３１０（２．８８）、０．４２５（２．６８）、０．４４５（２．８４）、１．１８１（０．７２）、１．２００（１．０９）、１．２１９（０．６６）、２．０３２（１６．００）、２．１６８（３．４２）、２．３２８（０．５５）、２．３６７（０．４６）、２．６３０（１５．８０）、２．６７０（０．６１）、２．７１０（０．５２）、３．８４１（２．５６）、３．８５８（２．５５）、６．１４３（３．０３）、７．４２８（３．３２）、７．４４９（３．７４）、７．８２０（３．０５）、７．８４２（２．８４）、８．４６４（０．８０）、９．３９０（０．８４）。

実施例３０９
Ｎ−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１３３ｍｇ、純度９０％、３８４μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４４．６ｍｇ、３８４μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．８４ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．４０ｍｇ、６．９９μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（８．０９ｍｇ、１４．０μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（９０．０ｍｇ、純度９５％、３５０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（４９ｍｇ、収率２６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．４２）、−０．００８（３．５６）、０．００８（３．０９）、０．１４６（０．４０）、０．２９５（２．９５）、０．３０６（３．１５）、０．４２５（３．１３）、０．４４５（３．２７）、１．１６５（０．４６）、１．１７８（０．８７）、１．１８５（０．８４）、１．１９７（１．２８）、１．２１６（０．８２）、２．０３５（１６．００）、２．２８０（２．１８）、２．３２７（０．９０）、２．３６６（０．５７）、２．６７０（０．５０）、２．７０２（０．２８）、２．７１０（０．４７）、３．８４７（２．３９）、３．８６４（２．３６）、６．７８４（２．５６）、７．４３１（３．５０）、７．４５１（３．８８）、７．６８２（１．６８）、７．８１８（５．１４）、７．８４３（２．１４）、７．９５４（１．５３）、８．４９６（０．４４）、９．５６９（０．３７）。

実施例３１０
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（８０．０ｍｇ、純度９５％、３１３μｍｏｌ）、１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１１９ｍｇ、純度９０％、３４４μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（３９．９ｍｇ、３４４μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．７３ｍｇ、６．２５μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（７．２４ｍｇ、１２．５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（４７ｍｇ、収率２９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．２７）、−０．００８（２．２０）、０．００８（２．０８）、０．１４６（０．２４）、０．２９５（２．１７）、０．３０６（２．３７）、０．４２４（２．２０）、０．４４４（２．３３）、１．１７９（０．６０）、１．１９７（０．９２）、２．０３０（１４．０１）、２．２０８（２．２９）、２．３２８（０．３４）、２．３６７（０．２８）、２．６４８（１６．００）、２．６７０（０．５４）、２．７１１（０．３２）、３．８４１（２．０５）、３．８５９（１．９９）、７．４２９（２．７８）、７．４５０（３．０５）、７．８１９（２．２８）、７．８４０（２．１４）、８．５００（０．５１）、９．４８９（０．４２）。

実施例３１１
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（８０．０ｍｇ、純度９５％、３１３μｍｏｌ）、１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１１３ｍｇ、純度９０％、３４４μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（３９．９ｍｇ、３４４μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（０．７５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．７３ｍｇ、６．２５μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（７．２４ｍｇ、１２．５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（３０ｍｇ、収率１９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．６１）、−０．００８（７．０３）、０．００８（４．６３）、０．１４６（０．５７）、０．３０６（２．１３）、０．３１７（２．２３）、０．４３２（２．２１）、０．４５２（２．２３）、１．１９２（０．６３）、１．２１０（０．８９）、１．８９３（０．１６）、２．０６２（１３．５４）、２．２１２（２．３６）、２．３２８（０．６９）、２．３６６（０．４１）、２．５２４（２．２５）、２．６５０（１６．００）、２．６７０（０．８９）、２．７１０（０．４５）、３．５９３（０．１８）、３．８６３（２．０５）、３．８８１（１．８９）、７．７９２（２．７６）、７．８１３（３．５５）、７．９３１（２．５０）、７．９５１（１．８９）、８．５０２（０．４９）、９．５１１（０．４５）。

実施例３１２
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１０９ｍｇ、５２１μｍｏｌ）、３−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１５０ｍｇ、５７３μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（６６．５ｍｇ、５７３μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．２０ｍｇ、６．７７μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（９．０４ｍｇ、１５．６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（１２３ｍｇ、５４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．６７）、０．００８（０．６３）、０．２９５（２．５１）、０．３０６（２．７７）、０．３１８（０．８２）、０．４２４（２．５３）、０．４４４（２．７０）、１．１８０（０．６７）、１．１８７（０．６６）、１．１９９（１．０５）、１．２１１（０．６３）、１．２１８（０．６４）、２．０１９（１６．００）、２．０７４（０．５５）、２．１６９（３．２０）、２．６２９（１５．３７）、３．８３３（２．５０）、３．８５０（２．４７）、６．１４１（２．８２）、７．４９１（４．４９）、７．５１２（５．６１）、７．７２０（３．３６）、７．７４２（２．８９）、８．４６１（０．６６）、９．３８１（０．７７）。

実施例３１３
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１２７ｍｇ、５２１μｍｏｌ）、３−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１５０ｍｇ、５７３μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（６６．５ｍｇ、５７３μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．２０ｍｇ、６．７７μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（９．０４ｍｇ、１５．６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（１０２ｍｇ、４０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．５６）、０．００８（１．５４）、０．２９２（２．６９）、０．３０４（２．９０）、０．４２４（２．８７）、０．４４４（３．０５）、１．０７４（０．５０）、１．０９１（１．０６）、１．１０９（０．５３）、１．１６５（０．４３）、１．１７７（０．８０）、１．１８４（０．７９）、１．１９６（１．２２）、１．２０８（０．７５）、１．２１５（０．７７）、２．０２２（１６．００）、２．０８６（２．３４）、２．２８３（２．０３）、２．３２８（０．６２）、２．７０１（０．４２）、３．３７５（０．５３）、３．３９２（０．５３）、３．８４０（２．２２）、３．８５６（２．１８）、６．７８４（２．５０）、７．４９４（４．２８）、７．５１５（５．１４）、７．６８２（１．７０）、７．７２４（２．４３）、７．７４４（２．１１）、７．８１８（３．４３）、７．９５３（１．４６）、８．４９１（０．４２）。

実施例３１４
エチル１−（６−｛［３−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２４４ｍｇ、８６８μｍｏｌ）、３−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２５０ｍｇ、９５５μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１１１ｍｇ、９５５μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０．３ｍｇ、１１．３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１５．１ｍｇ、２６．０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（１４７ｍｇ、３３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．０７）、０．００８（０．７９）、０．２９６（２．６０）、０．３０８（２．８１）、０．４２７（２．６９）、０．４４７（２．８４）、１．１８２（０．７３）、１．１８９（０．７１）、１．２０１（１．１０）、１．２１２（０．６７）、１．２２０（０．６９）、１．２８７（３．５７）、１．３０５（７．２１）、１．３２３（３．６２）、２．０２０（１６．００）、２．３２９（０．５４）、２．３６９（２．１７）、２．５２４（０．４６）、２．９１０（１２．５８）、３．８３７（２．２７）、３．８５４（２．２４）、４．２２８（１．０８）、４．２４６（３．２３）、４．２６３（３．２１）、４．２８１（１．１０）、７．４９１（４．４６）、７．５１２（５．５２）、７．７１６（３．２２）、７．７３７（２．７９）。

実施例３１５
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、４７９μｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１３８ｍｇ、５２７μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１３．２ｍｇ、１４．４μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１６．６ｍｇ、２８．８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（６１．２ｍｇ、５２７μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって、次にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、溶媒：９２％ジクロロメタン／８％酢酸エチルから６６％酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物を得た（８２．４ｍｇ、４０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．３２）、０．００８（１．２８）、０．２８７（０．５０）、０．２９９（２．０８）、０．３０２（１．８３）、０．３１３（２．１８）、０．３２４（０．７４）、０．４２９（０．６８）、０．４３９（１．７１）、０．４４３（１．７２）、０．４４９（１．０２）、０．４５９（１．８５）、０．４６３（１．６８）、０．４７５（０．５６）、１．１７７（０．４５）、１．１８５（０．４４）、１．１９７（０．６９）、１．２０９（０．４１）、１．２１６（０．４３）、２．１６７（３．１５）、２．６３３（１０．１４）、３．６４１（０．５０）、３．６８４（１６．００）、３．７６５（１．８１）、３．７８３（１．７８）、６．１４６（２．３０）、７．２４３（１．７１）、７．２６６（３．４８）、７．２８８（１．８４）、７．８８３（１．４７）、７．８９７（１．７０）、７．９０５（１．６７）、７．９１９（１．４０）、８．４８４（１．０５）、９．４３５（０．７６）。

実施例３１６
４−［１−（シクロプロピルメチル）−５−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、４７９μｍｏｌ）及び４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１４１ｍｇ、５２７μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１３．２ｍｇ、１４．４μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１６．６ｍｇ、２８．８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（６１．２ｍｇ、５２７μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって、次にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、溶媒：９２％ジクロロメタン／８％酢酸エチルから６６％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得た（１０７ｍｇ、５１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３０２（０．７６）、０．３１４（３．２９）、０．３２８（３．５９）、０．３４０（１．１０）、０．４４２（１．０２）、０．４５２（２．６７）、０．４５６（２．６８）、０．４７２（２．８９）、０．４７６（２．６９）、０．４８８（０．８０）、１．１９４（０．８０）、１．２０１（０．７０）、１．２１２（１．０８）、１．２２４（０．６７）、１．２３１（０．７３）、２．１７２（５．１１）、２．６３４（１６．００）、３．３１４（１３．５３）、３．８００（２．９７）、３．８１８（２．９４）、６．１５１（３．６１）、７．８７８（４．４０）、７．８９９（５．６８）、８．０４９（５．３４）、８．０７０（４．２３）、８．４８８（１．７０）、９．４８７（１．３３）。

実施例３１７
１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン

マイクロ波バイアルに、１−［１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン（２００ｍｇ、７９８μｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２２９ｍｇ、８７８μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２１．９ｍｇ、２３．９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（２７．７ｍｇ、４７．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（１０２ｍｇ、８７８μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（１６８ｍｇ、４４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２９２（０．９２）、０．３０５（４．５９）、０．３１７（５．０４）、０．３２８（１．３０）、０．４３５（１．２０）、０．４４６（３．８６）、０．４６６（４．０７）、０．４８０（０．９０）、１．０９１（０．６３）、１．１７３（０．６４）、１．１８４（０．９８）、１．１９１（１．０４）、１．２０３（１．３８）、１．２１３（０．９３）、１．２２１（０．９５）、１．２３３（０．５２）、２．４６４（１３．９９）、２．８９５（１６．００）、３．３１４（１２．５４）、３．７７５（３．５２）、３．７９２（３．４８）、７．２４５（２．６５）、７．２６７（５．０７）、７．２８９（２．６２）、７．８７９（２．７８）、７．８９４（３．５５）、７．８９９（３．４７）、７．９１４（２．６２）、８．５６８（１．５２）、９．６１４（０．８７）。

実施例３１８
４−［５−｛［６−（４−アセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、１−［１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン（２００ｍｇ、７９８μｍｏｌ）及び４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（２３５ｍｇ、８７８μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２１．９ｍｇ、２３．９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（２７．７ｍｇ、４７．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（１０２ｍｇ、８７８μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって、次にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、溶媒：９２％ジクロロメタン／８％酢酸エチルから６６％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得た（１７７ｍｇ、４６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３０９（０．８７）、０．３２１（３．８３）、０．３３５（４．０６）、０．３４７（１．２３）、０．４４９（１．１７）、０．４６０（３．１１）、０．４６３（２．９７）、０．４６９（１．７３）、０．４７９（３．３３）、０．４９５（０．８９）、１．１５９（１．３８）、１．１７７（２．８４）、１．１９５（１．７３）、１．２０１（０．８８）、１．２０９（０．８１）、１．２２０（１．２６）、１．２３２（０．８１）、１．２３９（０．８３）、１．２５１（０．４３）、１．９９０（５．３２）、２．４６７（１３．８０）、２．８９８（１６．００）、３．３２０（８．３４）、３．８１１（２．９０）、３．８２９（２．８６）、４．００５（０．４６）、４．０２２（１．３１）、４．０４０（１．２９）、４．０５８（０．４３）、７．８７８（４．９０）、７．８９９（６．０４）、８．０４７（６．２４）、８．０６７（４．７９）、８．５７２（１．３３）、９．６６４（０．７５）。

実施例３１９
エチル１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、７１２μｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２０５ｍｇ、７８４μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１９．６ｍｇ、２１．４μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（２４．７ｍｇ、４２．７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（９１．０ｍｇ、７８４μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（２０４ｍｇ、５７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２９５（０．９０）、０．３０９（４．６１）、０．３２１（５．１３）、０．３３２（１．３６）、０．４３８（１．１８）、０．４５０（３．８９）、０．４７０（４．０６）、０．４８３（０．９５）、１．０７５（０．４４）、１．０９３（０．９０）、１．１１０（０．４６）、１．１７８（０．９１）、１．１９０（１．０１）、１．１９６（１．１５）、１．２０８（１．４１）、１．２１９（０．９７）、１．２２７（１．０１）、１．２３８（０．５３）、１．２８７（４．１９）、１．３０４（８．４０）、１．３２２（４．３２）、１．９９２（０．７４）、２．３６８（４．８０）、２．９１７（１６．００）、３．３２３（５．５２）、３．３７５（０．４４）、３．３９３（０．４４）、３．７７８（３．４６）、３．７９５（３．４４）、４．２２６（１．３４）、４．２４４（３．８９）、４．２６１（３．８７）、４．２７９（１．３４）、７．２４５（２．５２）、７．２６７（５．０５）、７．２８８（２．８０）、７．８８６（２．７３）、７．９０１（３．４７）、７．９０７（３．４７）、７．９２２（２．６９）、８．５６４（１．４１）、９．６１０（０．８９）。

実施例３２０
エチル１−（６−｛［３−（４−シアノフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、７１２μｍｏｌ）及び４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（２１０ｍｇ、７８４μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１９．６ｍｇ、２１．４μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（２４．７ｍｇ、４２．７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（９１．０ｍｇ、７８４μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（２０５ｍｇ、５６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３０７（０．８８）、０．３１９（３．８８）、０．３３２（４．１５）、０．３４４（１．２２）、０．４４７（１．１７）、０．４５８（３．１６）、０．４６１（３．０６）、０．４７８（３．３９）、０．４９３（０．８７）、１．０７５（１．０２）、１．０９２（２．０８）、１．１１０（１．０６）、１．１８７（０．４６）、１．１９８（０．８６）、１．２０５（０．８３）、１．２１７（１．２７）、１．２２９（０．９７）、１．２３６（０．８６）、１．２４８（０．４５）、１．２８９（４．２８）、１．３０６（８．６９）、１．３２４（４．３７）、２．３７２（４．０５）、２．９１９（１６．００）、３．３１７（９．２０）、３．３７５（１．０１）、３．３９３（０．９９）、３．８０７（２．９１）、３．８２４（２．８７）、４．２２９（１．３０）、４．２４６（３．８５）、４．２６４（３．８２）、４．２８２（１．２８）、７．８７８（４．６７）、７．８９９（５．８９）、８．０４７（５．９４）、８．０６７（４．６３）、８．５６６（１．２９）、９．６５４（０．７９）。

実施例３２１
４−［５−｛［６−（４−アセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

４−［１−（シクロプロピルメチル）−５−（｛６−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（実施例１６７参照）の合成時の副生成物として、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、ジクロロメタン／メタノール勾配９９／１から９５／５）による精製後に、この生成物を得た。標題化合物を、凍結乾燥後にオフホワイト固体として得た（５５ｍｇ、収率１０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．２５）、−０．００８（２．０６）、０．００８（２．１０）、０．１４６（０．２３）、０．３１１（２．４９）、０．３２１（２．７４）、０．４３８（２．５１）、０．４５７（２．６７）、１．１８１（０．３９）、１．１９４（０．７１）、１．２０１（０．７１）、１．２１３（１．０８）、１．２２５（０．７４）、１．２３３（０．９４）、１．３０６（０．２５）、２．０６５（１６．００）、２．３２８（０．４１）、２．４６７（８．９９）、２．６０８（０．７９）、２．６７０（０．３８）、２．８９０（１０．０２）、２．９１４（０．５８）、３．８６８（２．２６）、３．８８５（２．２３）、７．８８６（０．７２）、７．９０７（１３．４９）、７．９３１（０．７２）、８．０２６（０．２１）、８．５４０（０．４３）、９．５８８（０．３９）。

実施例３２２
（±）−４−｛１−（シクロプロピルメチル）−５−［（６−｛３，５−ジメチル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリル（ラセミ体）

モレキュラーシーブス（４Å）を丸底フラスコに入れ、真空乾燥機で１２０℃で終夜乾燥した。冷却して環境温度とした後、フッ化テトラブチルアンモニウム・３水和物（１３２ｍｇ、４７２μｍｏｌ）及びトルエン（１．０ｍＬ）を加え、懸濁液を３０分間攪拌した。４−［５−｛［６−（４−アセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（５５．０ｍｇ、１１８μｍｏｌ）のトルエン（４．５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を５分間攪拌し、冷却して０℃とした。トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１００μＬ、７１０μｍｏｌ）を加え、環境温度で３．５時間攪拌した。第２のトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（６０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、モレキュラーシーブスを濾過によって除去し、酢酸エチルでさらに洗浄した。層の分離後、水相を酢酸エチルで再度抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；１２５×３０ｍｍ、１０μＭ、流量７５ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水５／９５から９０／１０）によって精製して、所望の生成物（８ｍｇ、収率１３％）を、副生成物（（±）−２−｛１−［６−（｛３−［４−（２−アミノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（ラセミ体））とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．４８）、−０．０２３（０．７６）、−０．００８（４．０３）、０．１４６（０．４４）、０．３０６（２．５６）、０．３１７（２．８２）、０．４３３（２．５０）、０．４５３（２．６８）、０．８５３（０．３０）、０．９１８（０．３０）、０．９３６（０．８２）、０．９５４（０．３８）、１．２０９（１．１４）、１．２３４（２．５４）、１．７６４（６．８９）、２．０６１（１６．００）、２．２７２（２．５０）、２．３２７（０．９８）、２．３６６（０．４２）、２．６７０（１．００）、２．７１０（０．５４）、２．７４７（１２．３６）、３．８６０（２．３４）、３．８７８（２．３０）、５．７５４（１．８０）、６．４３７（２．９８）、７．８８１（０．８８）、７．９０３（１３．２６）、８．４８７（０．６４）、９．４９３（０．６２）。

実施例３２３
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（５−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート

マイクロ波バイアル中、（３０．７ｍｇ、２７．４μｍｏｌ）、Ｎ−［３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（１２０ｍｇ、２７４μｍｏｌ）、及び水酸化リチウム（１９．７ｍｇ、８２１μｍｏｌ）を入れた。ＤＭＥ（５．５ｍＬ）を加えた。

次に、ニッケルプレ触媒を、第２のマイクロ波バイアル中で調製した。このバイアルに、塩化ニッケル（ＩＩ）ジメトキシエタン付加物（３２．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び４，４′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２′−ビピリジン（４８．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を入れ、ＤＭＥ（１２ｍＬ）に溶かし、アルゴン下に置き、密閉し、５分間超音波処理した。

少量の調製したばかりのニッケルプレ触媒溶液（１．１ｍＬ）を、上記反応物が入ったバイアルに注射器で入れた。攪拌しながらアルゴンを１０分間吹き込むことで、溶液の２回目の脱気を行った。一定流量のアルゴン下で、ハミルトン注射器を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモアゼチジン−１−カルボキシレート（２２０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）及び１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−２−（トリメチルシリル）トリシラン（２５０μＬ、８２０μｍｏｌ）を反応混合物に加えた。次に、マイクロ波バイアルをパラフィルム（Ｐａｒａｆｉｌｍ）で密閉し、攪拌し、２台の３４Ｗ青色ＬＥＤ灯（３ｃｍ離して）で１５時間照射した。反応混合物を濃縮し、残留物をアセトニトリル／水に溶かし、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；１２５×３０ｍｍ、１０μＭ、流量７５ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）３０／７０から９５／５）によって精製して、所望の生成物を得た（６０ｍｇ、純度８６％、収率３７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．２０）、−０．００８（１．５７）、０．００８（１．６９）、０．０８２（０．６６）、０．１４６（０．２８）、１．１６９（０．２１）、１．３６６（０．３４）、１．４１３（１６．００）、２．０２５（４．５５）、２．１７１（１．１１）、２．３２７（０．３４）、２．３６６（０．３０）、２．５２３（０．８８）、２．６３０（４．１０）、２．６６９（０．３８）、２．７１０（０．３１）、３．６６２（３．０５）、３．８５０（０．７３）、４．２７２（０．４９）、６．１４４（０．８１）、７．３９４（０．９８）、７．４１４（１．１４）、７．６３５（０．２３）、７．６４３（０．２０）、７．６６７（０．８９）、７．６８７（０．７１）、８．４７２（０．２６）、９．３９７（０．５９）。

実施例３２４
Ｎ−［３−（４−シクロプロピルフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアル中、（３０．７ｍｇ、２７．４μｍｏｌ）、Ｎ−［３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（１２０ｍｇ、２７４μｍｏｌ）、及び水酸化リチウム（１９．７ｍｇ、８２１μｍｏｌ）を入れた。ＤＭＥ（５．５ｍＬ）を加えた。

次に、ニッケルプレ触媒を、第２のマイクロ波バイアル中で調製した。このバイアルに、塩化ニッケル（ＩＩ）ジメトキシエタン付加物（３２．９８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．２５当量）及び４，４′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２′−ビピリジン（４８．３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．３当量）を入れ、ＤＭＥ（１２ｍＬ）に溶かし、アルゴン下に置き、密閉し、５分間超音波処理した。

少量の調製したばかりのニッケルプレ触媒溶液（１．１ｍＬ）を、上記反応物が入ったバイアルに注射器で入れた。攪拌しながらアルゴンを１０分間吹き込むことで、溶液の２回目の脱気を行った。一定流量のアルゴン下で、ハミルトン注射器を用いて、ブロモシクロプロパン（１１０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）及び１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−２−（トリメチルシリル）トリシラン（２０４ｍｇ、８２１μｍｏｌ）を反応混合物に加えた。次に、マイクロ波バイアルをパラフィルム（Ｐａｒａｆｉｌｍ）で密閉し、攪拌し、２台の３４Ｗ青色ＬＥＤ灯（３ｃｍ離して）で１５時間照射した。反応混合物を濃縮し、残留物をアセトニトリル／水に溶かし、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；１２５×３０ｍｍ、１０μＭ、流量７５ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）３０／７０から９５／５）によって精製して、所望の生成物を得た（３．７ｍｇ、収率３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１５０（１．４９）、−０．００８（１１．３６）、０．００８（１３．３２）、０．０８３（６．７８）、０．１０３（５．１２）、０．１４６（２．８０）、０．６９６（２．８０）、０．７０８（２．８６）、０．８８９（１．５５）、０．９６０（２．５０）、０．９７５（２．６２）、１．１１７（１．７２）、１．１６９（２．８６）、１．２３３（１．５５）、１．９４３（１．２５）、２．００２（１４．４５）、２．０１８（２．２０）、２．１６８（４．５８）、２．３２７（２．９１）、２．３６６（２．２６）、２．６２８（１６．００）、２．６６９（２．８６）、２．７１０（２．２０）、３．６４６（９．９９）、６．１４１（３．２７）、７．１２５（３．８１）、７．１４６（３．９３）、７．５４７（２．９７）、７．５６７（２．７４）、８．４６９（１．２５）、９．３７９（２．０２）。

実施例３２５
（±）−２−シクロプロピル−１−［５−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール（ラセミ体）

マイクロ波バイアルに、（２Ｓ）−１−［５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−シクロプロピルプロパン−２−オール（３９．０ｍｇ、１３５μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（３０．９ｍｇ、１４８μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１７．２ｍｇ、１４８μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．４７ｍｇ、２．７０μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（３．１２ｍｇ、５．３９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から０／１００）によって精製して、所望の生成物を得た（１６ｍｇ、収率２５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．１２６（１．０１）、０．１４７（０．９７）、０．１６０（０．８５）、０．１８７（１．２０）、０．２２１（２．７７）、０．２３２（２．９０）、０．８０５（０．８０）、０．８１２（０．８５）、０．８２６（１．３７）、０．８３９（０．７５）、０．８４６（０．７１）、１．０８５（１４．０７）、１．２３６（０．４３）、１．９７７（０．４１）、２．００９（１６．００）、２．１７１（５．８４）、２．３２８（０．８４）、２．６２９（１５．５９）、２．６７０（１．０７）、２．７１０（０．４７）、３．９８４（２．８６）、４．５１１（０．９１）、６．１４３（３．５７）、７．２５６（２．３０）、７．２７８（４．８３）、７．３００（２．７７）、７．７０７（２．０５）、７．７２１（２．６１）、７．７２８（２．６１）、７．７４２（２．１６）、８．４６２（１．２９）、９．１９９（２．９８）。

実施例３２６
（±）−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−｛４−［１−メトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−アミン（ラセミ体）

１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン（３０４ｍｇ、６６２μｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）中溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（１２．５ｍｇ、３３１μｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で２時間攪拌した。混合物を濃塩酸数滴で処理し、環境温度で終夜攪拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって、次にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物１０２ｍｇ（３３％）を微量の相当物とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２９４（２．７８）、０．３０５（２．９９）、０．４２５（２．７１）、０．４４４（２．８３）、１．１７７（０．８７）、１．１８５（０．７２）、１．１９７（１．１０）、１．２０９（０．７０）、１．２１６（０．７０）、１．２２８（０．４０）、１．３５２（５．１６）、１．３６８（５．１９）、１．９９０（０．７３）、２．００９（１４．５８）、２．２０２（３．２９）、２．５０２（１０．９２）、２．６３６（１６．００）、３．０９４（１２．５３）、３．８２８（２．５１）、３．８４５（２．５２）、４．３６９（０．４７）、４．３８５（１．４６）、４．４０１（１．４７）、４．４１８（０．５１）、７．２５２（１．９４）、７．２７４（４．０９）、７．２９６（２．２９）、７．７１５（１．５８）、７．７３０（２．１８）、７．７３５（２．２２）、７．７５０（１．６９）、８．４６８（０．７０）、９．３７７（０．８３）。

実施例３２７
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−｛４−［１−メトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−アミン

ラセミ体のＮ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−｛４−［１−メトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−アミン（１０１．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のサンプルを、ＳＦＣクロマトグラフィー（カラム：ＡＤ−Ｈ；２５０×２０ｍｍ、５μＭ、流量８０ｍＬ／分、４０℃、溶媒８４％二酸化炭素／１６％２−プロパノール）を用いて分離して、Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−｛４−［１−メトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−アミンの第１の溶出エナンチオマー２５．６ｍｇ（ラセミ体から収率２５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

キラルＨＰＬＣ（ＳＦＣ、Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ、溶媒：８０％二酸化炭素／２０％２−プロパノール）Ｒ_ｔ＝１．４３分、＞９９．５％エナンチオマー過剰。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．０６）、０．００８（１．１０）、０．２９２（２．１７）、０．３０４（２．４０）、０．４２３（２．２０）、０．４４３（２．３４）、１．１７７（０．５９）、１．１８４（０．５８）、１．１９６（０．９２）、１．２０８（０．５６）、１．２１５（０．５７）、１．３５２（４．３３）、１．３６８（４．３９）、２．００８（１３．５１）、２．２０１（２．５８）、２．６３５（１６．００）、３．０９３（１１．６４）、３．８２７（２．２１）、３．８４４（１．９９）、４．３６９（０．４１）、４．３８５（１．２９）、４．４０２（１．２８）、４．４１８（０．４１）、７．２５２（２．０１）、７．２７４（４．１２）、７．２９６（２．２４）、７．７１３（１．４３）、７．７２８（１．８１）、７．７３４（１．７８）、７．７４９（１．３２）、８．４６６（０．５９）、９．３７５（０．６４）。

実施例３２８
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−｛４−［１−メトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−アミン

ラセミ体のＮ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−｛４−［１−メトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−アミンのサンプル（１０１．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣクロマトグラフィー（カラム：ＡＤ−Ｈ；２５０×２０ｍｍ、５μＭ、流量８０ｍＬ／分、４０℃、溶媒８４％二酸化炭素／１６％２−プロパノール）を用いて分離して、Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−｛４−［１−メトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−アミンの第２の溶出エナンチオマー２５．０ｍｇ（ラセミ体からの収率２５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

キラルＨＰＬＣ（ＳＦＣ、Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ、溶媒：８０％二酸化炭素／２０％２−プロパノール）Ｒ_ｔ＝１．４３分、＞９８．１％エナンチオマー過剰。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．９１）、０．００８（１．００）、０．２９２（２．２７）、０．３０４（２．４９）、０．４２４（２．２６）、０．４４３（２．４２）、１．１７８（０．６０）、１．１８５（０．６１）、１．１９６（０．９６）、１．２０９（０．６０）、１．２１５（０．５９）、１．３５２（４．４２）、１．３６８（４．４７）、２．００８（１３．５７）、２．２０１（２．７４）、２．６３５（１６．００）、３．０９３（１１．７７）、３．８２７（２．１０）、３．８４４（２．０９）、４．３６９（０．４２）、４．３８５（１．３１）、４．４０１（１．３１）、４．４１８（０．４３）、７．２５２（２．０２）、７．２７４（４．１９）、７．２９６（２．２７）、７．７１４（１．４５）、７．７２８（１．９０）、７．７３５（１．８７）、７．７４９（１．４１）、８．４６５（０．６７）、９．３７６（０．６８）。

実施例３２９
１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノール

ラセミ体の１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノールのサンプル（１００．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣクロマトグラフィー（カラム：ＡＤ−Ｈ；２５０×２０ｍｍ、５μＭ、流量８０ｍＬ／分、４０℃、溶媒８４％二酸化炭素／１６％２−プロパノール）を用いて分離して、１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノールの第１の溶出エナンチオマー８．５ｍｇ（ラセミ体から収率９％）をメトキシ誘導体とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

キラルＨＰＬＣ（ＳＦＣ、Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ、溶媒：８０％二酸化炭素／２０％２−プロパノール）Ｒ_ｔ＝１．４３分、＞９９．５％エナンチオマー過剰。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．６６）、０．００８（１．４７）、０．０６８（０．６９）、０．２９１（２．２８）、０．３０２（２．４９）、０．４２０（２．２４）、０．４４０（２．３７）、１．０３０（１．０８）、１．０４５（１．０７）、１．１７６（０．６３）、１．１８２（０．６１）、１．１９４（０．９４）、１．２０６（０．５９）、１．２１２（０．５９）、１．３２０（４．５２）、１．３３６（４．５７）、２．００３（１３．８４）、２．２３４（２．８３）、２．６３１（１６．００）、３．８２４（２．２４）、３．８４１（２．２２）、４．７６５（０．７６）、４．７７３（０．８４）、４．７８２（０．７９）、４．７８９（０．８２）、４．９０８（２．０１）、４．９１６（１．８９）、７．２５１（１．９９）、７．２７３（４．２５）、７．２９５（２．３４）、７．７１２（１．４４）、７．７２６（１．８９）、７．７３２（１．９０）、７．７４７（１．４７）、８．４５３（０．７１）、９．３４９（０．６８）。

実施例３３０
１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノール

ラセミ体の１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノールのサンプル（１００．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣクロマトグラフィー（カラム：ＡＤ−Ｈ；２５０×２０ｍｍ、５μＭ、流量８０ｍＬ／分、４０℃、溶媒８４％二酸化炭素／１６％２−プロパノール）を用いて分離して、１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノールの第２の溶出エナンチオマー９．４ｍｇ（ラセミ体からの収率９％）をメトキシ誘導体とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

キラルＨＰＬＣ（ＳＦＣ、Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ、溶媒：８０％二酸化炭素／２０％２−プロパノール）Ｒ_ｔ＝１．４３分、＞９９．５％エナンチオマー過剰。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．９８）、０．００８（０．９０）、０．２９０（２．３０）、０．３０２（２．５３）、０．４２０（２．２８）、０．４４０（２．４２）、１．０３０（０．６７）、１．０４５（０．６８）、１．１７５（０．６４）、１．１８２（０．６１）、１．１９４（０．９４）、１．２０６（０．５８）、１．２１３（０．５９）、１．３２０（４．６９）、１．３３６（４．７４）、２．００４（１４．０３）、２．２３４（２．８７）、２．６３２（１６．００）、３．８２４（２．２９）、３．８４１（２．２４）、４．７６５（０．７８）、４．７７３（０．８７）、４．７８２（０．８２）、４．７８９（０．８３）、４．９０９（２．０５）、４．９１６（１．９１）、７．２５１（２．０６）、７．２７３（４．２２）、７．２９５（２．２９）、７．７１２（１．４８）、７．７２６（１．９０）、７．７３２（１．８４）、７．７４７（１．４０）、８．４５３（０．６９）、９．３４７（０．７１）。

実施例３３１
（±）−４−｛１−（シクロプロピルメチル）−５−［（６−｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリル（ラセミ体）

４−［５−｛［６−（４−アセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１４４ｍｇ、２９８μｍｏｌ）のメタノール（５．３ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）中溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（１１．３ｍｇ、２９８μｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で終夜攪拌した。混合物を水、ジクロロメタンで希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物１３６ｍｇ（９３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３００（０．５０）、０．３１２（２．０８）、０．３１５（１．８８）、０．３２６（２．２０）、０．３３８（０．７３）、０．４４１（０．６９）、０．４５１（１．７０）、０．４５５（１．７３）、０．４６１（１．０３）、０．４７１（１．８６）、０．４７５（１．６９）、０．４８６（０．５３）、１．０７４（１．６０）、１．０９１（３．２６）、１．１０９（１．６５）、１．１９１（０．４５）、１．１９９（０．４５）、１．２１１（０．７０）、１．２２３（０．４３）、１．２３０（０．４７）、１．３２２（４．２４）、１．３３８（４．２８）、２．２３８（３．０５）、２．６３７（１２．１３）、３．３５７（０．５８）、３．３７５（１．６４）、３．３９２（１．６１）、３．４１０（０．５３）、３．７２５（１６．００）、３．７９８（１．８４）、３．８１５（１．８２）、４．７７０（０．６６）、４．７７７（０．７２）、４．７８６（０．６８）、４．７９４（０．７０）、４．９１７（１．７３）、４．９２４（１．６１）、７．８７６（２．９９）、７．８９８（３．８６）、８．０４６（３．５１）、８．０６７（２．７１）、８．４７８（１．０２）、９．４６４（０．５３）。

実施例３３２
４−｛１−（シクロプロピルメチル）−５−［（６−｛４−［１−ヒドロキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリル

ラセミ体の４−｛１−（シクロプロピルメチル）−５−［（６−｛４−［１−ヒドロキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリルのサンプル（１０２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣクロマトグラフィー（カラム：ＡＤ−Ｈ；２５０×２０ｍｍ、５μＭ、流量８０ｍＬ／分、４０℃、溶媒７８％二酸化炭素／２２％２−プロパノール）を用いて分離して、４−｛１−（シクロプロピルメチル）−５−［（６−｛４−［１−ヒドロキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリルの第２の溶出エナンチオマー２７．６ｍｇ（ラセミ体からの収率２７％）を第１の溶出エナンチオマー（３４．２ｍｇ）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

キラルＨＰＬＣ（ＳＦＣ、Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ−３、溶媒：８０％二酸化炭素／２０％２−プロパノール）Ｒ_ｔ＝１．４３分、＞９９．５％エナンチオマー過剰。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．１６）、０．００８（１．１９）、０．２９９（０．５１）、０．３１１（２．１２）、０．３１４（１．９０）、０．３２５（２．２５）、０．３３７（０．７２）、０．４４０（０．６９）、０．４５０（１．７３）、０．４５４（１．７５）、０．４６０（１．０１）、０．４７０（１．８８）、０．４７４（１．７０）、０．４８６（０．５３）、１．１９０（０．４５）、１．１９７（０．４３）、１．２０９（０．７０）、１．２２１（０．４１）、１．２２８（０．４４）、１．３２１（４．３２）、１．３３７（４．３６）、２．２３７（３．０５）、２．５２４（０．５４）、２．６３６（１２．３６）、３．７２３（１６．００）、３．７９６（１．８８）、３．８１４（１．８６）、４．７６９（０．６８）、４．７７６（０．７４）、４．７８５（０．６９）、４．７９３（０．７２）、４．９１５（１．８０）、４．９２３（１．６６）、７．８７７（２．８７）、７．８９８（３．８８）、８．０４４（３．４８）、８．０６６（２．７５）、８．４７７（０．９７）、９．４６０（０．８１）。

実施例３３３
（±）−４−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシ−５−［（６−｛４−［１−メトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリル（ラセミ体）

４−｛１−（シクロプロピルメチル）−５−［（６−｛４−［１−ヒドロキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリル（１１３ｍｇ、２３３μｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５００μＬ、６．５ｍｍｏｌ）中溶液を環境温度で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、溶媒：９２％ジクロロメタン／８％酢酸エチルから６６％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物７８．１ｍｇ（６７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３０１（０．６９）、０．３１３（２．８５）、０．３２７（３．０８）、０．３３８（０．９５）、０．４４２（０．９２）、０．４５３（２．３７）、０．４５７（２．３８）、０．４６２（１．３９）、０．４７３（２．５７）、０．４７６（２．３４）、０．４８８（０．７０）、１．１９２（０．６６）、１．１９９（０．６３）、１．２１１（０．９８）、１．２２３（０．６０）、１．２３０（０．６６）、１．３５３（５．５１）、１．３７０（５．５５）、２．２０４（３．９２）、２．６４０（１６．００）、３．０９５（１５．００）、３．６８３（０．５３）、３．７９９（２．６０）、３．８１６（２．５３）、４．３７３（０．４８）、４．３８９（１．５８）、４．４０６（１．５６）、４．４２２（０．４７）、７．８７７（４．１２）、７．８９８（５．２５）、８．０４６（４．８７）、８．０６７（３．７６）、８．４９１（１．４４）、９．４９２（１．０５）。

実施例３３４
４−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシ−５−［（６−｛４−［１−メトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリル

ラセミ体の４−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシ−５−［（６−｛４−［１−メトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリルのサンプル（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、分取ＨＰＬＣ（カラム：２５０×２０ｍｍ Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、５μＭ、流量１５ｍＬ／分、４０℃、溶媒８５％ｎ−ヘプタン／１５％エタノール）を用いて分離して、４−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシ−５−［（６−｛４−［１−メトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリルの第１の溶出エナンチオマー２７．０ｍｇ（ラセミ体から収率４４％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、５μＭ、流量１ｍＬ／分、溶媒：８５％２−プロパノール／１５％エタノール）Ｒ_ｔ＝４．８分、＞９８％エナンチオマー過剰。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．４８）、０．３０１（０．６６）、０．３１３（２．３８）、０．３２７（２．４４）、０．３３８（０．７６）、０．４４２（０．８６）、０．４５３（１．９８）、０．４５７（１．９７）、０．４６２（１．１８）、０．４７３（２．０７）、０．４７７（１．８６）、０．４８８（０．５７）、１．００３（０．９７）、１．０２１（１．９４）、１．０３９（０．９８）、１．１９２（０．５６）、１．１９９（０．５４）、１．２１１（０．８１）、１．２２３（０．５０）、１．２３０（０．５６）、１．３５３（４．６９）、１．３７０（４．６１）、１．８９２（２．５４）、２．２０４（３．２１）、２．５２４（０．７５）、２．５８１（０．８４）、２．５９９（０．８７）、２．６１７（０．５３）、２．６４０（１２．９５）、３．０９５（１２．１７）、３．７２８（１６．００）、３．７９９（２．０３）、３．８１６（１．９２）、４．３７３（０．４４）、４．３８９（１．３５）、４．４０６（１．３１）、７．８７７（３．１２）、７．８９８（３．９７）、８．０４６（３．７２）、８．０６７（２．８５）、８．４９１（０．９６）。

実施例３３５
４−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシ−５−［（６−｛４−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリル

ラセミ体の４−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシ−５−［（６−｛４−［１−メトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリルのサンプル（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、分取ＨＰＬＣ（カラム：２５０×２０ｍｍＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、５μＭ、流量１５ｍＬ／分、４０℃、溶媒８５％ｎ−ヘプタン／１５％エタノール）を用いて分離して、４−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシ−５−［（６−｛４−［１−メトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリルの第２の溶出エナンチオマー２４．０ｍｇ（ラセミ体から収率３９％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、５μＭ、流量１ｍＬ／分、溶媒：８５％２−プロパノール／１５％エタノール）Ｒ_ｔ＝５．３分、＞９８％エナンチオマー過剰。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３００（０．４６）、０．３１２（１．９７）、０．３２７（２．１３）、０．３３８（０．６９）、０．４４２（０．６５）、０．４５３（１．６３）、０．４５７（１．６３）、０．４６２（０．９２）、０．４７３（１．７８）、０．４７７（１．６３）、０．４８９（０．５２）、１．１９２（０．４６）、１．１９９（０．４３）、１．２１１（０．６９）、１．２２３（０．４３）、１．２３１（０．４５）、１．３５３（４．０４）、１．３７０（４．１２）、２．２０４（２．７９）、２．６４０（１２．１７）、３．０９５（１１．５６）、３．７２８（１６．００）、３．７９９（１．６６）、３．８１６（１．６４）、４．３８９（１．１９）、４．４０６（１．１７）、７．８７７（３．０５）、７．８９８（３．９６）、８．０４６（３．５８）、８．０６７（２．７６）、８．４９１（１．０８）、９．４８９（０．６２）。

実施例３３６
（±）−１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノール（ラセミ体）

１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン（１３９ｍｇ、２９２μｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）中溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（１１．０ｍｇ、２９２μｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間攪拌した。混合物を水、ジクロロメタンで希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で濾過した。濾液を濃縮し、所望の生成物１３３ｍｇ（９３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２８６（０．５５）、０．２９８（２．４５）、０．３１１（２．６４）、０．３２４（０．７９）、０．４２９（０．７３）、０．４３９（２．０１）、０．４４３（１．９３）、０．４４８（１．１０）、０．４５９（２．１５）、０．４７５（０．５６）、１．０７４（１．０９）、１．０９１（２．２１）、１．１０９（１．１２）、１．１７８（０．５５）、１．１８６（０．５１）、１．１９７（０．７８）、１．２０９（０．４８）、１．２１６（０．５１）、１．３２１（４．７８）、１．３３７（４．８２）、２．２３４（３．６６）、２．６３７（１３．０１）、３．３７５（１．０８）、３．３９２（１．０６）、３．６８０（１６．００）、３．７６４（２．２２）、３．７８１（２．１８）、４．７６８（０．７５）、４．７７６（０．８２）、４．７８４（０．７７）、４．７９２（０．７８）、４．９１３（１．９３）、４．９２０（１．７６）、７．２４３（１．６４）、７．２６５（３．２９）、７．２８７（１．７２）、７．８８１（１．６５）、７．８９６（１．９６）、７．９０３（１．８６）、７．９１７（１．５３）、８．４７５（１．１３）、９．４１４（０．７４）。

実施例３３７
４−（５−｛［６−（４−アセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、１−［１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン（２５０ｍｇ、９９７μｍｏｌ）及び４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（２３３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２７．４ｍｇ、２９．９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（３４．６ｍｇ、５９．８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（１２７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を１．０Ｍ塩酸及び酢酸エチルで希釈した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をアセトニトリルに懸濁させ、結晶取得物を濾過によって回収し、乾燥させて、所望の生成物２８０ｍｇ（６２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．０８２（１４．１３）、２．４６９（１０．１１）、２．８９１（１１．１５）、２．９０７（０．９８）、３．３７７（１．４３）、３．５７１（１．０１）、７．８９５（１６．００）、８．５５３（０．７２）、９．６５３（１．１９）。

実施例３３８
（±）−４−｛５−［（６−｛４−［１−メトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリル

４−（５−｛［６−（４−アセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、４６９μｍｏｌ）のメタノール（８．３ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）中溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（８．８７ｍｇ、２３４μｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。アルコールへの変換が認められた。塩酸数滴を加え、混合物を終夜攪拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物７１．１ｍｇ（３４％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．１９）、０．００８（１．１８）、１．３５６（４．５４）、１．３７３（４．５９）、２．０７２（１３．０８）、２．２１０（３．２８）、２．６３６（１３．６５）、３．０９６（１１．８４）、３．６９４（９．２３）、４．３８９（１．３７）、４．４０６（１．３４）、４．４２２（０．４０）、７．８９６（１６．００）、８．４７４（０．７９）、９．４６４（２．０５）。

実施例３３９
４−｛５−［（６−｛４−［１−メトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリル

ラセミ体の４−｛５−［（６−｛４−［１−メトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリルのサンプル（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、分取ＳＦＣ（カラム：２５０×２０ｍｍ ＡＤ−Ｈ、５μＭ、流量８０ｍＬ／分、４０℃、溶媒８５％二酸化炭素／１５％メタノール）を用いて分離して、４−｛５−［（６−｛４−［１−メトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリルの第１の溶出エナンチオマー１７．１ｍｇ（ラセミ体から収率２９％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

キラルＨＰＬＣ（ＳＦＣ、Ｄａｉｃｅｌ Ａ、５μＭ、流量３ｍＬ／分、溶媒：８５％二酸化炭素／１５％イソ−プロパノール）Ｒ_ｔ＝３．０分、＞９９．５％エナンチオマー過剰。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．３５７（４．３１）、１．３７３（４．３６）、２．０７３（１２．６９）、２．２１１（３．２１）、２．６３６（１３．４８）、３．０９７（１１．６５）、３．６９５（９．０８）、４．３９０（１．３０）、４．４０７（１．２９）、７．８９７（１６．００）、８．４７６（０．９０）、９．４６５（１．９９）。

実施例３４０
４−｛５−［（６−｛４−［１−メトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリル

ラセミ体の４−｛５−［（６−｛４−［１−メトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリルのサンプル（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、分取ＳＦＣ（カラム：２５０×２０ｍｍ ＡＤ−Ｈ、５μＭ、流量８０ｍＬ／分、４０℃、溶媒８５％二酸化炭素／１５％メタノール）を用いて分離して、４−｛５−［（６−｛４−［１−メトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリルの第２の溶出エナンチオマー１６．７ｍｇを得た（ラセミ体から収率２９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

キラルＨＰＬＣ（ＳＦＣ、Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ、５μＭ、流量３ｍＬ／分、溶媒：８５％二酸化炭素／１５％イソ−プロパノール）Ｒ_ｔ＝３．６分、＞９９．５％エナンチオマー過剰。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．３５７（４．３２）、１．３７３（４．３５）、２．０７３（１２．８５）、２．２１０（３．０８）、２．６３６（１３．６５）、３．０９７（１１．７１）、３．６９６（９．０３）、４．３９０（１．３１）、４．４０６（１．２９）、７．８９７（１６．００）、８．４７５（０．８３）、９．４６５（１．９４）。

実施例３４１
（±）−４−｛１−（シクロプロピルメチル）−５−［（６−｛４−［１−ヒドロキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリル（ラセミ体）

４−［５−｛［６−（４−アセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（２９３ｍｇ、６２８μｍｏｌ）のメタノール中溶液を水素化ホウ素ナトリウム（１１．９ｍｇ、３１４μｍｏｌ）で処理し、環境温度で３９分間攪拌した。アルコールへの完全変換が認められた。塩酸数滴を加え、混合物を終夜放置した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、溶媒：９０％ジクロロメタン／１０％酢酸エチルから８８％ジクロロメタン／１２％酢酸エチルから１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物８１．６ｍｇ（２８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３０５（２．３６）、０．３１６（２．６１）、０．４３１（２．２９）、０．４５１（２．４１）、１．０７３（１．１１）、１．０９１（２．２９）、１．１０９（１．１４）、１．１７７（０．３９）、１．１８９（０．６５）、１．２０７（０．９７）、１．２２６（０．６４）、１．３２２（４．８５）、１．３３８（４．９０）、１．３６５（０．５３）、２．０５９（１４．２７）、２．２３８（２．９８）、２．３１４（１．０２）、２．３６７（０．１９）、２．６３２（１６．００）、２．６７０（０．２４）、２．６９６（０．９９）、２．７１０（０．２０）、３．３５７（０．４７）、３．３７５（１．１５）、３．３９２（１．１４）、３．４０９（０．３８）、３．８５９（２．３１）、３．８７７（２．２６）、４．７７１（１．０４）、４．７８７（１．０７）、４．９１４（０．９９）、７．８８５（０．７９）、７．９０６（１１．２６）、７．９３１（０．８４）、８．４５１（０．８３）、９．３９５（０．８７）。

実施例３４２
（±）−４−｛１−（シクロプロピルメチル）−５−［（６−｛４−［１−エトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリル

ラセミ体の４−｛１−（シクロプロピルメチル）−５−［（６−｛４−［１−ヒドロキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリルのサンプル（６２ｍｇ、１３２μｍｏｌ）をキラル分離した（カラム：２５０×２０ｍｍ Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ−、５μＭ、流量１５ｍＬ／分、７０℃、溶媒８５％ｎ−ヘプタン／１５％エタノール）。所望のエナンチオマーではなく、記載の生成物２４．０ｍｇを得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３０６（２．７０）、０．３１７（２．９２）、０．４３４（２．６２）、０．４５３（２．７８）、１．０６２（３．３９）、１．０７９（６．９２）、１．０９７（３．５１）、１．１７８（０．４６）、１．１９０（０．７５）、１．１９６（０．７３）、１．２０８（１．０９）、１．２２０（０．７１）、１．２２７（０．７３）、１．３４６（５．０６）、１．３６３（５．０９）、２．０６２（１４．９９）、２．２１１（３．１６）、２．６３２（１６．００）、３．２０６（０．５９）、３．２２７（１．１６）、３．２４５（１．３７）、３．２６３（１．４８）、３．２８０（１．３１）、３．８６１（２．４３）、３．８７８（２．３７）、４．４７２（０．４８）、４．４８８（１．４２）、４．５０５（１．４１）、４．５２１（０．４６）、７．８８６（１．００）、７．９０７（１１．２８）、７．９３３（０．８８）、８．４６１（０．８５）、９．４２２（０．９３）。

実施例３４３
（±）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−｛４−［１−メトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−アミン（ラセミ体）

１−［１−（６−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン（１３０ｍｇ、３１０μｍｏｌ）のメタノール（５．５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）中溶液を水素化ホウ素ナトリウム（５．８６ｍｇ、１５５μｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。アルコールへの完全変換が認められた。塩酸数滴を加え、混合物を終夜放置した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）を用いて精製して、所望の生成物６０．１ｍｇ（４５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．３６１（６．２０）、１．３７８（６．２６）、１．８５２（１１．７２）、２．２１６（１２．５９）、２．６２２（１３．０８）、２．６３５（０．５７）、３．１０１（１６．００）、３．６８６（１３．５２）、４．３７１（０．４７）、４．３８８（１．７０）、４．４０４（１．６９）、４．４２１（０．４７）、７．３５７（１．７４）、７．３７９（４．４９）、７．４０２（２．１９）、７．５１０（２．１０）、７．５２３（２．３５）、７．５３１（１．９６）、７．５４５（１．６１）、８．４５４（３．２８）、９．３９９（２．５４）。

実施例３４４
Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−｛４−［１−メトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−アミン

ラセミ体のＮ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−｛４−［１−メトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−アミンのサンプル（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、分取ＳＦＣ（カラム：２５０×２０ｍｍ ＡＤ−Ｈ、５μＭ、流量８０ｍＬ／分、４０℃、溶媒７２％二酸化炭素／２８％メタノール）を用いて分離し、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−｛４−［１−メトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−アミンの第１の溶出エナンチオマー１３．４ｍｇを得た（ラセミ体から収率３２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

キラルＨＰＬＣ（ＳＦＣ、Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ、５μＭ、流量３ｍＬ／分、溶媒：７０％二酸化炭素／３０％イソ−プロパノール）Ｒ_ｔ＝１．７９分、＞９９．５％エナンチオマー過剰。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．３６１（５．７５）、１．３７８（５．８０）、１．８５２（１０．７１）、２．２１６（１１．８７）、２．６２２（１２．４２）、３．１０１（１６．００）、３．６８６（１２．８０）、４．３７１（０．４４）、４．３８８（１．６４）、４．４０４（１．６０）、４．４２１（０．４３）、７．３５７（１．６７）、７．３６３（０．８１）、７．３７４（２．１３）、７．３７９（４．２１）、７．３９６（０．７１）、７．４０２（２．１０）、７．５０９（２．０１）、７．５１５（０．８５）、７．５２３（２．２２）、７．５３１（１．７６）、７．５４０（０．６８）、７．５４５（１．５１）、８．４５４（２．７４）、９．３９７（２．２３）。

実施例３４５
Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−｛４−［１−メトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−アミン

ラセミ体のＮ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−｛４−［１−メトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−アミンのサンプル（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、分取ＳＦＣ（カラム：２５０×２０ｍｍ ＡＤ−Ｈ、５μＭ、流量８０ｍＬ／分、４０℃、溶媒７２％二酸化炭素／２８％メタノール）を用いて分離して、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−｛４−［１−メトキシエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−アミンの第２の溶出エナンチオマー１５．８ｍｇ（ラセミ体から収率３８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

キラルＨＰＬＣ（ＳＦＣ、Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ、５μＭ、流量３ｍＬ／分、溶媒：７０％二酸化炭素／３０％イソ−プロパノール）Ｒ_ｔ＝２．６３分、＞９９．５％エナンチオマー過剰。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．２４５（０．６９）、１．３６１（５．７２）、１．３７８（５．７４）、１．８５２（１０．８２）、２．２１６（１１．７８）、２．６２３（１２．２６）、３．１０２（１６．００）、３．６８６（１２．９５）、３．８３６（１．２９）、４．３７１（０．４３）、４．３８８（１．６０）、４．４０４（１．５７）、４．４２１（０．４３）、４．９４３（０．７６）、７．３５７（１．６５）、７．３６３（０．８０）、７．３７４（２．１５）、７．３７９（４．２６）、７．３９６（０．７３）、７．４０２（２．１０）、７．５１０（２．００）、７．５１５（０．８５）、７．５２３（２．２２）、７．５３１（１．７８）、７．５４０（０．６８）、７．５４５（１．５２）、８．４５４（２．９５）、９．３９７（２．２１）。

実施例３４６
Ｎ−［４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１００ｍｇ、４０９μｍｏｌ）及び４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１０１ｍｇ、４５０μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１．２ｍｇ、１２．３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１４．２ｍｇ、２４．５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（５２．２ｍｇ、４５０μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をアセトニトリルから再結晶して、所望の生成物１０６．８ｍｇ（５９．５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．３００（１３．４９）、３．３１７（１６．００）、３．５６９（０．５７）、６．７８３（３．９６）、７．２９９（４．３４）、７．４１３（１．８２）、７．４３５（４．０２）、７．４５７（２．３０）、７．６３６（２．２８）、７．６５０（２．５９）、７．６５７（２．４０）、７．６７１（１．９６）、７．６８８（１．２１）、７．８２４（２．３９）、７．９６０（１．０５）、８．５０５（３．７１）、９．７４２（３．０５）。

実施例３４７
２−［１−（６−｛［３−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−２−オール

エチル１−（６−｛［３−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１３６ｍｇ、２６９μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．７ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）中溶液を０℃で、クロロ（メチル）マグネシウム（３１０μＬ、３．０Ｍ、９４０μｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で終夜攪拌した。混合物を酒石酸カリウムナトリウム溶液及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物２０ｍｇ（１５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２９４（２．０８）、０．３０５（２．２４）、０．４２４（１．９８）、０．４４４（２．０８）、１．０９１（０．８１）、１．１０８（０．４０）、１．１８０（０．６０）、１．１８６（０．５７）、１．１９８（０．８２）、１．２１６（０．５２）、１．３５６（０．４３）、１．４６４（１６．００）、２．０１４（１１．５９）、２．２６５（２．５５）、２．７４２（１１．７６）、３．３７５（０．４３）、３．３９２（０．４０）、３．８３１（１．９７）、３．８４８（１．９５）、４．８５４（３．３６）、７．４８８（３．２８）、７．５０９（４．１５）、７．７１３（３．０７）、７．７３４（２．６６）、８．４５８（０．６２）、９．３７３（０．７０）。

実施例３４８
１−（６−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル

マイクロ波バイアルに、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１７５ｍｇ、純度７７％、５７６μｍｏｌ）、５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１３０ｍｇ、６３３μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（７３．５ｍｇ、６３３μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．８５ｍｇ、７．４９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１０．０ｍｇ、１７．３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（７０．０ｍｇ、３０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．８５５（１１．２５）、２．３３９（１４．０１）、２．７８６（１５．０３）、３．６８８（１６．００）、７．３５８（１．８３）、７．３８０（４．１０）、７．４０２（２．４５）、７．４６４（０．７１）、７．５１０（２．５１）、７．５２４（２．８２）、７．５３１（２．３２）、７．５４５（１．９０）、８．５３６（２．８６）、９．６６２（１．５６）。

実施例３４９
１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル

マイクロ波バイアルに、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１３８ｍｇ、純度７７％、４５６μｍｏｌ）、１−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１３０ｍｇ、５０１μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５８．２ｍｇ、５０１μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．６ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．４３ｍｇ、５．９２μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．９１ｍｇ、１３．７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（５６．０ｍｇ、２６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００６（１．４５）、０．００６（０．８２）、０．２９５（２．１０）、０．４３５（２．５９）、０．４５０（２．６０）、０．９７２（４．１５）、０．９８７（８．５１）、１．００２（４．１２）、１．０７８（１．１０）、１．０９２（２．２０）、１．１０６（１．１１）、１．１９５（１．１０）、２．３４７（１．３０）、２．３５９（１．２１）、２．３６３（１．２１）、２．４０４（１．８７）、２．４５６（１．８３）、２．４７１（１．９５）、２．７９６（１６．００）、２．８７０（１．６５）、３．３９１（１．７５）、３．４０５（０．６２）、３．７９９（１．７７）、７．２５９（２．１３）、７．２７６（４．２９）、７．２９４（２．４３）、７．６８６（１．８２）。

実施例３５０
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７９．０ｍｇ、３４６μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（７９．４ｍｇ、３８１μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４４．２ｍｇ、３８１μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．３４ｍｇ、６．９２μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（８．０１ｍｇ、１３．８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ 分取ＬＣ／ＭＳシステム、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：アセトニトリル、流量：６５ｍＬ／分＋５ｍＬ ２％アンモニア水、室温、波長２００−４００ｎｍ、Ａｔ−カラム注入；勾配：０−２分１０％溶媒Ｂ、２−２．２分３０％溶媒Ｂへ、２．２−７分７０％溶媒Ｂへ、７−７．５分９２％溶媒Ｂへ、９２％Ｂで７．５−９分）によって精製して、所望の生成物を得た（３２．８ｍｇ、収率２３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．３０）、−０．００８（２．６３）、０．００８（２．４１）、０．１４６（０．２７）、０．３０８（２．４９）、０．３１９（２．７６）、０．４３３（２．５３）、０．４５３（２．６８）、１．１７９（０．３５）、１．１９１（０．６５）、１．１９８（０．６５）、１．２１１（１．０２）、１．２２２（０．６３）、１．２３０（０．６４）、２．０８１（１６．００）、２．１７２（３．２５）、２．２２８（２．２４）、２．３２８（０．５２）、２．３６７（０．２９）、２．５２３（１．３６）、２．６３０（１４．９２）、２．６６５（２．０１）、２．７１０（０．３２）、３．８６６（２．５０）、３．８８４（２．４８）、６．１４６（２．６９）、６．２７１（０．３２）、７．６９４（３．２９）、７．７０９（３．５４）、７．９００（０．３５）、８．４６４（０．６６）、８．６０８（４．６５）、８．６１２（３．２０）、８．６２０（３．０６）、８．６２３（４．６９）、８．９０３（０．２８）、９．４１９（０．９０）。

実施例３５１
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２００ｍｇ、８７６μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（２３４ｍｇ、９６４μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１１２ｍｇ、９６４μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１６．０ｍｇ、１７．５μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（２０．３ｍｇ、３５．０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配８８／１２から０／１００）によって精製して、所望の生成物を得た（１１２ｍｇ、収率２９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．１８）、０．００８（１．３７）、０．３０６（２．１７）、０．３１７（２．４１）、０．４３３（２．２３）、０．４５３（２．３９）、１．１８８（０．６０）、１．１９５（０．５８）、１．２０７（０．９１）、１．２１９（０．５５）、１．２２６（０．５９）、２．０７９（１３．９８）、２．２１２（２．３３）、２．６４９（１６．００）、２．６７０（０．４５）、３．８６７（２．１１）、３．８８４（２．０７）、７．６９３（２．７７）、７．７０７（２．９１）、８．５００（０．４４）、８．６０９（３．８８）、８．６２４（３．８７）、９．５１８（０．４７）。

実施例３５２
１−（６−｛［３−（４−シアノフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル

マイクロ波バイアルに、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１４２ｍｇ、純度７７％、４６８μｍｏｌ）、４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１３０ｍｇ、５１５μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５９．８ｍｇ、５１５μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．７ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．５８ｍｇ、６．０９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（８．１３ｍｇ、１４．１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法４）及びさらなる分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（３７．０ｍｇ、１７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．３５）、０．００８（１．２７）、０．３０２（２．３３）、０．３１３（２．５３）、０．４３２（２．４５）、０．４５２（２．６１）、１．０７４（１．２９）、１．０９１（２．６２）、１．１０９（１．３２）、１．１８４（０．６８）、１．１９１（０．６７）、１．２０３（１．０１）、１．２１５（０．６２）、１．２２１（０．６５）、２．０６０（１５．３９）、２．３２９（２．０２）、２．７９６（１６．００）、３．３５７（０．７８）、３．３７５（１．４３）、３．３９３（１．３５）、３．４１０（０．４７）、３．８６２（１．９６）、３．８７９（１．９６）、７．９０８（１２．６５）。

実施例３５３
エチル１−（６−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１６１ｍｇ、５７４μｍｏｌ）、５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１４０ｍｇ、６３２μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（７３．３ｍｇ、６３２μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．８３ｍｇ、７．４６μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（９．９７ｍｇ、１７．２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（１３８ｍｇ、４９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．２９０（４．４４）、１．３０８（９．２４）、１．３２６（４．６５）、１．８６８（１２．８０）、２．０３０（０．７８）、２．３８２（１４．９６）、２．８８９（１５．６２）、２．９１０（０．７９）、２．９３３（０．６２）、３．６７２（０．５３）、３．６９９（１６．００）、４．２３０（１．３７）、４．２４８（４．２５）、４．２６５（４．２３）、４．２８３（１．３８）、７．４２６（１．０９）、７．４９５（３．７４）、７．５１６（５．５８）、７．５９６（５．２８）、７．６１７（３．５９）、８．５２９（３．１７）、９．６０７（２．２５）。

実施例３５４
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１２８ｍｇ、６１５μｍｏｌ）、３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１５０ｍｇ、６７７μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（７８．５ｍｇ、６７７μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７．３２ｍｇ、８．００μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１０．７ｍｇ、１８．５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（１１７ｍｇ、４６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．９０）、０．００８（０．９８）、２．０２７（１６．００）、２．０７４（０．４７）、２．１７４（４．２６）、２．６３０（１４．１１）、３．６６６（１１．４１）、６．１４５（２．９５）、７．４８３（３．９６）、７．５０４（４．８０）、７．７０３（３．７５）、７．７２４（３．０９）、８．４７０（０．９１）、９．４１９（２．３７）。

実施例３５５
Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（８９．８ｍｇ、４３１μｍｏｌ）、５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１０５ｍｇ、４７４μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５５．０ｍｇ、４７４μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．１３ｍｇ、５．６０μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．４７ｍｇ、１２．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（２０．０ｍｇ、１１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．４８）、０．００８（１．５８）、１．５６６（０．７５）、１．６４６（０．７６）、１．８５９（１３．８７）、２．０２７（１．９９）、２．０７３（０．５２）、２．１８４（１４．８０）、２．３２８（０．４７）、２．６２２（１３．０５）、２．６５３（０．５３）、２．６７０（０．５５）、３．６６６（１．３９）、３．７０２（１６．００）、６．１３１（３．７０）、６．１４７（０．４４）、７．３４１（０．５１）、７．３７０（２．５３）、７．３８２（１．２１）、７．３９８（０．８２）、７．４６１（０．７８）、７．４６５（０．８９）、７．４８４（０．８５）、７．４９６（３．８７）、７．５１７（５．６８）、７．５９６（５．６７）、７．６１７（３．７１）、７．７０２（０．５１）、７．７２４（０．４８）、７．７８１（０．４６）、７．７９４（０．４４）、７．８２１（０．４０）、８．４４７（３．６３）、９．３８９（２．９５）。

実施例３５６
エチル１−（６−｛［４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２００ｍｇ、８８６μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１０３ｍｇ、８８６μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．５９ｍｇ、１０．５μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１４．０ｍｇ、２４．２μｍｏｌ）及びエチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２２６ｍｇ、８０６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。反応混合物を、高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から２０／８０）によって精製して、所望の生成物を得た（９５ｍｇ、収率２４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．３０）、０．００８（１．３２）、１．１５７（０．１６）、１．１７５（０．３０）、１．２７４（０．１７）、１．２９１（４．７６）、１．３０９（１０．０８）、１．３２７（４．８４）、１．３９８（１．９６）、１．９８８（０．４６）、２．３２８（０．２５）、２．３８７（１５．７６）、２．６７０（０．２６）、２．８９９（１６．００）、２．９１９（１．５１）、２．９４６（１．１４）、３．７３３（１．０４）、３．７７０（１５．９７）、３．８８２（０．５３）、４．２３２（１．３１）、４．２５０（４．２１）、４．２６７（４．１８）、４．２７８（０．４９）、４．２８５（１．３０）、７．３０１（３．６２）、７．３２４（０．４３）、７．３４６（０．２３）、７．４０９（２．００）、７．４１４（０．７４）、７．４２５（０．９２）、７．４３１（４．４１）、７．４４８（０．８３）、７．４５３（２．４９）、７．４６６（０．２４）、７．６２８（２．３７）、７．６３３（１．０５）、７．６４２（２．６０）、７．６５０（２．２８）、７．６５８（０．８８）、７．６６４（２．００）、７．７３３（０．３７）、７．８７７（０．２２）、７．８９０（０．２４）、７．８９９（０．２２）、７．９１２（０．２０）、８．５５３（３．０６）、８．５８０（０．１８）、８．９３２（０．２９）、９．７３２（２．５６）、９．８６３（０．２１）。

実施例３５７
１−［１−（６−｛［４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］シクロプロパノール

アルゴン雰囲気下に、シュレンク管に、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）中のチタンイソプロポキシド（３１０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を入れ、エチルマグネシウムブロミドの溶液（３．１ｍＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、３．１ｍｍｏｌ）を−１８℃で加えた。混合物をこの温度で３０分間攪拌し、次に、エチル１−（６−｛［４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２４５ｍｇ、５２１μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。完全な変換が認められなかったことから、追加の２当量のエチルマグネシウムブロミド（１．１ｍＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を再度、終夜放置した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１７）によって精製して、所望の生成物３４．３ｍｇ（１４％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．８９）、０．００８（０．９１）、０．６４４（１．１３）、０．６５６（３．４５）、０．６６１（３．４１）、０．６７３（１．３７）、０．９３０（１．３５）、０．９４１（３．５７）、０．９４７（３．３８）、０．９５９（１．２３）、２．２８１（１４．４０）、２．５２４（０．６２）、２．７０９（１５．１１）、３．７６８（１６．００）、５．４７１（５．４４）、５．７５４（３．５８）、７．２４１（３．９４）、７．２４３（４．１５）、７．４０８（２．０２）、７．４１３（０．７８）、７．４３０（４．４５）、７．４４７（０．８８）、７．４５２（２．５４）、７．６２６（２．４６）、７．６３２（１．１３）、７．６４０（２．６８）、７．６４８（２．３５）、７．６５７（０．９２）、７．６６２（２．０４）、８．４７２（３．３６）、９．５２０（３．３０）。

実施例３５８
４−｛１−（シクロプロピルメチル）−５−［（６−｛３，５−ジメチル−４−［（±）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリル（ラセミ体）

モレキュラーシーブス（４Å）を丸底フラスコに入れ、真空乾燥機で１２０℃で終夜乾燥した。冷却して環境温度とした後、フッ化テトラブチルアンモニウム・３水和物（４２．６ｍｇ、１５２μｍｏｌ）及びトルエン（１．０ｍＬ）を加え、懸濁液を３０分間攪拌した。４−［１−（シクロプロピルメチル）−５−｛［６−（４−ホルミル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（２３．０ｍｇ、５０．８μｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を５分間攪拌し、冷却して０℃とした。トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（３８μＬ、２５０μｍｏｌ）を加え、環境温度で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、モレキュラーシーブスを濾過によって除去し、酢酸エチルでさらに洗浄した。層の分離後、水相を酢酸エチルで再度抽出し、合わせた有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；１２５×３０ｍｍ、１０μＭ、流量７５ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水５／９５から９０／１０）によって精製して、所望の生成物を得た（８ｍｇ、純度８５％、収率２６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．６５）、−０．００８（５．０４）、０．００８（５．０６）、０．１４６（０．６１）、０．３０６（２．７０）、０．３１７（２．９５）、０．４３３（２．６４）、０．４５３（２．７８）、１．１４８（０．１６）、１．１７８（０．４０）、１．１９０（０．７１）、１．１９６（０．７１）、１．２０９（１．１０）、１．２２８（０．７７）、２．０２５（０．２７）、２．０６２（１６．００）、２．２４２（２．５７）、２．３２８（０．８７）、２．３６７（０．４９）、２．４０７（０．２５）、２．６７４（１４．９９）、２．７１０（０．５１）、２．９４３（１．３４）、３．８６１（２．３５）、３．８７８（２．３４）、５．１５７（０．６９）、６．６９９（１．５６）、６．７０９（１．５７）、７．８８５（１．０８）、７．９０６（１２．２０）、７．９３１（０．８８）、８．４８７（０．５３）、９．４７８（０．５５）、１０．０１７（０．３１）。

実施例３５９
４−｛１−（シクロプロピルメチル）−５−［（６−｛３，５−ジメチル−４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリル

分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ、２５０×３０ｍｍ、流量：４０ｍＬ／分、定組成：２−プロパノール／ｎ−ヘプタン１５／８５）により、４−｛１−（シクロプロピルメチル）−５−［（６−｛３，５−ジメチル−４−［（±）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリル（エタノール１．５ｍＬに溶かしたラセミ体１２．０ｍｇ）のラセミ体サンプルのエナンチオマーの分離から得て、標題化合物を第１の溶出エナンチオマーとして得た（３．４ｍｇ、ラセミ体から２８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＩＣ−３ ３μｍ、５０×４．６ｍｍ、定組成ｉ−ヘキサン／２−プロパノール９０／１０）：Ｒ_ｔ＝５．８２分、９０％ｅｅ。

実施例３６０
４−｛１−（シクロプロピルメチル）−５−［（６−｛３，５−ジメチル−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリル

分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ、２５０×３０ｍｍ、流量：４０ｍＬ／分、定組成：２−プロパノール／ｎ−ヘプタン１５／８５）により、４−｛１−（シクロプロピルメチル）−５−［（６−｛３，５−ジメチル−４−［（±）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリル（エタノール１．５ｍＬに溶かしたラセミ体１２．０ｍｇ）のラセミ体サンプルのエナンチオマーの分離から得て、標題化合物を第２の溶出エナンチオマーとして得た（２．２ｍｇ、ラセミ体から１８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＩＣ−３ ３μｍ、５０×４．６ｍｍ、定組成ｉ−ヘキサン／２−プロパノール９０／１０）：Ｒ_ｔ＝８．１１分、９９％ｅｅ。

実施例３６１
エチル１−［６−（｛１，４−ジメチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

１，４−ジメチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１２８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、内容物を１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２．０ｍｇ、１３．１μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１７．５ｍｇ、３０．２μｍｏｌ）及びエチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２８２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をシリカゲルに負荷し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から３５／６５）によって精製して、所望の生成物を得た（１１９ｍｇ、収率２３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．３０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．６９）、０．００８（１．７１）、１．２８９（３．６７）、１．３０７（７．５５）、１．３２４（３．７６）、１．３９８（１．５２）、１．９８８（０．５０）、２．０４３（１６．００）、２．３２８（０．４８）、２．３７８（２．８７）、２．９１２（１４．２９）、３．６８０（９．３９）、４．２３０（１．０８）、４．２４８（３．３２）、４．２６６（３．２９）、４．２８３（１．０９）、７．４２０（２．８７）、７．４４０（３．１５）、７．８００（３．１５）、７．８２１（２．８６）、８．５５０（０．６２）、９．６０３（１．０４）。

実施例３６２
エチル１−［６−（｛１，４−ジメチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

１，４−ジメチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２２３ｍｇ、８７４μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１０１ｍｇ、８７４μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３．２ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．４６ｍｇ、１０．３μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１３．８ｍｇ、２３．８μｍｏｌ）及びエチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２２３ｍｇ、７９４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。反応混合物を、高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をシリカゲルに負荷し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から３５／６５）によって精製して、所望の生成物を得た（１７５ｍｇ、収率４４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００８（０．８３）、１．１５８（０．４５）、１．１７６（０．８７）、１．１９４（０．４５）、１．２９０（３．７０）、１．３０８（７．５５）、１．３２６（３．７７）、１．３９８（２．１９）、１．９８９（１．５２）、２．０７８（１６．００）、２．３８０（２．９９）、２．９１４（１４．３０）、３．７０４（９．６２）、４．２３１（１．１２）、４．２４９（３．３７）、４．２６７（３．３５）、４．２８５（１．１５）、７．７８４（２．９７）、７．８０５（４．０５）、７．９１６（３．３０）、７．９３７（２．４６）、８．５５２（０．６４）、９．６２９（１．１３）。

実施例３６３
エチル１−（６−｛［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１５６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４．９ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４．５ｍｇ、１５．９μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２１．２ｍｇ、３６．７μｍｏｌ）及びエチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３４３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。反応混合物を、高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をシリカゲルに負荷し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から３５／６５）によって精製して、所望の生成物を得た（２６３ｍｇ、収率４６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．１８）、−０．００８（１．６０）、０．００８（１．４７）、０．１４６（０．１７）、１．１５７（０．８０）、１．１７５（１．５８）、１．１９３（０．８０）、１．２９１（４．３３）、１．３０９（９．０２）、１．３２７（４．４２）、１．８２４（８．１１）、１．８２８（８．３５）、１．９０９（０．２９）、１．９８９（２．８４）、２．３２８（０．３４）、２．３８４（５．２２）、２．６７１（０．２９）、２．９１５（１６．００）、３．６７９（９．９４）、４．００３（０．２２）、４．０２１（０．６８）、４．０３９（０．６９）、４．０５７（０．２２）、４．２３３（１．２８）、４．２５１（３．９５）、４．２６８（３．９４）、４．２８６（１．２８）、７．１５３（０．６６）、７．１６０（０．７２）、７．１７５（１．２１）、７．１８０（１．２８）、７．１９４（０．７６）、７．２００（０．８２）、７．３２６（０．７２）、７．３３２（０．７３）、７．３５２（１．２４）、７．３５７（１．２４）、７．３７６（０．７５）、７．３８２（０．７４）、７．５４０（０．６４）、７．５６１（１．３５）、７．５７９（１．３２）、７．６００（０．６１）、８．５５８（１．０９）、９．５９７（０．９１）。

実施例３６４
エチル１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２７５ｍｇ、純度９５％、９３２μｍｏｌ）、１−（シクロプロピルメチル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３００ｍｇ、純度９０％、１．０３ｍｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１１９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１７．１ｍｇ、１８．６μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（２１．６ｍｇ、３７．３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；２５０×４０ｍｍ、１０μＭ、流量１００ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）１０／９０から９５／５）によって精製し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によってさらに精製して、所望の生成物を得た（１１７ｍｇ、収率２３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．３３）、−０．００８（２．６７）、０．００８（２．０３）、０．１４６（０．２９）、０．２７９（０．６９）、０．２９１（２．８６）、０．３０４（３．１２）、０．３１６（０．８７）、０．４２９（２．６３）、０．４４９（２．７９）、１．１４９（０．２３）、１．１６８（０．４０）、１．１８０（０．７２）、１．１８７（０．６９）、１．１９９（１．０７）、１．２１１（０．６７）、１．２１８（０．６８）、１．２３１（０．４９）、１．２９０（４．６６）、１．３０８（９．６１）、１．３２６（４．７４）、１．３９８（１１．２７）、１．８１９（９．１１）、１．８２４（９．０９）、２．３２８（０．４８）、２．３３３（０．４２）、２．３７９（４．０１）、２．４１９（０．４２）、２．６７１（０．４０）、２．７１１（０．２２）、２．９１５（１６．００）、２．９５１（０．２７）、３．５７５（０．１８）、３．５９２（０．３９）、３．６０８（０．１８）、３．８４７（２．４３）、３．８６４（２．４２）、４．２３１（１．３５）、４．２４９（４．２２）、４．２６７（４．２３）、４．２８４（１．４１）、７．１６０（０．６９）、７．１６７（０．７６）、７．１８１（１．３９）、７．１８７（１．５０）、７．２０２（０．８６）、７．２０８（０．９２）、７．３２９（０．７４）、７．３３５（０．７６）、７．３５９（１．２７）、７．３７９（０．７９）、７．３８５（０．７９）、７．５５８（０．６０）、７．５８０（１．３３）、７．５９７（１．２９）、７．６１８（０．６１）、８．５４８（０．７３）、９．５４５（０．３６）。

実施例３６５
４−［１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−５−｛［６−（３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（２５７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（ＸｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３４．９ｍｇ、６０．３μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２７．６ｍｇ、３０．２μｍｏｌ）及び４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（５５８ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。反応混合物を、高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶かし、分取ＨＰＬＣ（Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ ５μｍ、１５０×３０ｍｍ；水／アセトニトリル勾配６５／３５から５／９５；流量：７５ｍＬ／分、１０分ごとに５００μＬずつ注入）によって精製して、所望の生成物を得た（２３０ｍｇ、収率２２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１２０（０．２３）、−０．００７（２．５２）、０．００７（１．７７）、０．１１７（０．２３）、０．３０５（２．４１）、０．３１３（２．４５）、０．４３５（２．８１）、０．４５１（２．８３）、１．１８２（０．４７）、１．１９１（０．８５）、１．１９７（０．８４）、１．２０６（１．２５）、１．２１６（０．７８）、１．２２１（０．７８）、１．２３１（０．４０）、２．０７０（１６．００）、２．０７４（７．６８）、２．３０６（１．２８）、２．３５９（０．５９）、２．３６３（０．６５）、２．３６６（０．４９）、２．５２０（０．７２）、２．５２３（０．５４）、２．６３３（０．２９）、２．６３６（０．４０）、２．６４０（０．２９）、２．８１３（１．２３）、２．９３９（２．２７）、２．９４８（２．６６）、２．９５４（２．４０）、２．９５８（２．３２）、３．１６５（０．２３）、３．１７５（０．２５）、３．３３９（３．０５）、３．３４４（２．７６）、３．３５０（２．９８）、３．３５４（２．６３）、３．３５９（２．５８）、３．８７４（１．７６）、７．９１０（７．５３）、８．５１８（０．２８）、９．６０８（０．２７）。

実施例３６６
４−［４−（｛６−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル

エチル１−（６−｛［１−（４−シアノフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１９３ｍｇ、４２３μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中溶液を０℃で、クロロ（メチル）マグネシウム（４９０μＬ、３．０Ｍ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、環境温度で終夜攪拌した。混合物を酒石酸カリウムナトリウム溶液及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）及び（方法１）によって精製して、所望の生成物７．００ｍｇ（４％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．５４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．４６４（１６．００）、２．１０５（１５．４２）、２．２６３（２．３７）、２．２８９（１４．６１）、２．３２８（０．４９）、２．７２０（１２．２１）、４．８３８（２．６９）、７．８０４（２．５４）、７．８２５（３．１６）、７．９７５（４．３７）、７．９９７（３．４６）、８．３９９（０．５９）、８．９３３（２．７２）。

実施例３６７
エチル１−（６−｛［３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２８８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１３１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２．２ｍｇ、１３．３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１７．８ｍｇ、３０．８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法４）及び（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（１９０ｍｇ、４０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．４０）、１．０７４（０．６４）、１．０９１（１．３２）、１．１０９（０．６６）、１．２８９（３．６０）、１．３０６（７．４６）、１．３２４（３．６９）、２．０３０（１６．００）、２．３７７（２．７１）、２．５２４（０．４０）、２．９１０（１３．９３）、３．３７５（０．６９）、３．３９２（０．６６）、３．６７２（８．９８）、４．２３０（１．０８）、４．２４８（３．２８）、４．２６５（３．２４）、４．２８３（１．０４）、７．４８３（３．８５）、７．５０４（４．８０）、７．６９９（３．４８）、７．７２０（２．８９）、８．５４５（０．５０）、９．５９７（０．９６）。

実施例３６８
２−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−２−オール

アルゴン雰囲気下に、エチル１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（８０．０ｍｇ、１５８μｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ブロモ（メチル）マグネシウムの溶液（７９０μＬ、１．０Ｍ、７９０μｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。Ｎａ_２ＥＤＴＡ水溶液（１０％）を加えることで反応混合物を注意深く反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から５／９５）によって精製して、所望の生成物を得た（６ｍｇ、収率７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２７５（０．３９）、０．２８８（１．７６）、０．３００（１．９６）、０．４２６（１．５６）、０．４４６（１．６９）、１．１５７（０．３２）、１．１６４（０．２５）、１．１７５（０．７７）、１．１８３（０．４５）、１．１９４（０．７１）、１．２１３（０．４５）、１．２３３（０．３６）、１．３９８（２．０８）、１．４６８（１６．００）、１．８１２（５．３８）、１．８１８（５．４９）、１．９８８（０．６５）、２．２７３（３．６１）、２．３２８（０．２６）、２．４６９（０．２９）、２．６７０（０．２１）、２．７４６（９．８２）、２．８９４（０．１９）、３．５８９（０．１６）、３．８４１（１．７３）、３．８５９（１．７１）、４．０２０（０．２０）、４．０３８（０．１７）、４．８５７（３．２７）、７．１５７（０．４６）、７．１６３（０．４９）、７．１７８（０．８８）、７．１８４（０．９５）、７．１９９（０．５０）、７．２０５（０．５３）、７．３２７（０．４６）、７．３３３（０．４６）、７．３５４（０．８１）、７．３７７（０．４６）、７．３８２（０．４５）、７．５５５（０．４２）、７．５７６（０．８７）、７．５９３（０．８４）、７．６１５（０．３８）、８．４６９（０．９０）、９．３６９（０．５１）。

実施例３６９
（±）−１−シクロプロピル−２−［５−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール（ラセミ体）

マイクロ波バイアルに、（±）−２−［５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−シクロプロピルエタノール（ラセミ体、１８５ｍｇ、６７２μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１５４ｍｇ、７３９μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（８５．８ｍｇ、７３９μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．３ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２．３ｍｇ、１３．４μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１５．６ｍｇ、２６．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をジメチルスルホキシドで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法６）によって精製して、所望の生成物を得た（７０ｍｇ、収率２３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．４２）、−０．００８（３．８２）、０．００８（３．４４）、０．０３１（０．６４）、０．１４６（０．４０）、０．１７９（０．７５）、０．１８７（０．９２）、０．２００（０．８６）、０．２５３（０．２２）、０．２７４（０．７２）、０．２８９（１．６２）、０．３０８（１．６６）、０．７４４（０．４７）、０．７５６（０．８０）、０．７７５（０．７６）、２．００３（１６．００）、２．１６６（３．６３）、２．３２８（０．５３）、２．３３２（０．４０）、２．３６７（０．２６）、２．５２３（１．２１）、２．６２８（１３．８１）、２．６６５（０．４６）、２．６７０（０．５６）、２．６７４（０．４２）、２．７１０（０．２９）、３．９８８（１．６３）、４．８９０（０．８５）、６．１４０（２．７８）、７．２４５（２．１０）、７．２６７（４．３６）、７．２８９（２．４０）、７．７００（１．６８）、７．７１４（２．１１）、７．７２１（２．０５）、７．７３５（１．６４）、８．４６１（０．８３）、９．２７０（１．０４）。

実施例３７０
１−シクロプロピル−２−［５−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール

分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、流量：１５ｍＬ／分、定組成：２−プロパノール／ｎ−ヘプタン２０／８０）によって、（±）−１−シクロプロピル−２−［５−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール（ラセミ体、２−プロパノール／ジクロロメタン１：１ ４ｍＬに溶かした４０．６ｍｇ）のラセミ体サンプルのエナンチオマーの分離から得て、標題化合物を第１の溶出エナンチオマーとして得た（１０．８ｍｇ、ラセミ体から２７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ−Ｈ］⁻。

キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＩＣ−３ ３μｍ、５０×４．６ｍｍ、定組成ｉ−ヘキサン／２−プロパノール８０／２０）：Ｒ_ｔ＝１．１７分、＞９９％ｅｅ。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．０２９（０．９４）、０．１８０（０．８２）、０．１８９（１．０１）、０．２０１（０．９７）、０．２８９（１．９７）、０．３０９（１．９９）、０．７５６（０．８９）、１．２３８（０．１７）、１．９９６（１６．００）、２．１６５（４．５８）、２．３２８（０．４４）、２．３６６（０．４５）、２．６２４（１５．０２）、２．６７０（０．５３）、２．７１０（０．４６）、３．３３６（１．８９）、３．３５２（０．７４）、３．９８９（２．１１）、４．００４（１．８９）、６．１３２（３．３１）、７．２４１（２．２２）、７．２６３（４．７０）、７．２８６（２．５５）、７．６９６（１．８９）、７．７１０（２．３４）、７．７１７（２．３４）、７．７３１（１．８２）、８．４４０（０．９７）。

実施例３７１
１−シクロプロピル−２−［５−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール

分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、流量：１５ｍＬ／分、定組成：２−プロパノール／ｎ−ヘプタン２０／８０）により、（±）−１−シクロプロピル−２−［５−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール（ラセミ体、２−プロパノール／ジクロロメタン１：１ ４ｍＬに溶かした４０．６ｍｇ）のラセミ体サンプルのエナンチオマーの分離から得て、標題化合物を第２の溶出エナンチオマーとして得た（１１．２ｍｇ、ラセミ体から２８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ−Ｈ］⁻。

キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＩＣ−３ ３μｍ、５０×４．６ｍｍ、定組成ｉ−ヘキサン／２−プロパノール８０／２０）：Ｒ_ｔ＝２．２７分、９８．７％ｅｅ。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．１７８（０．８１）、０．１８８（０．９７）、０．２０１（０．９３）、０．２８８（１．７０）、０．３０８（１．７３）、０．７５６（０．８１）、０．７７５（０．８３）、１．１０５（１．１７）、１．１２０（１．１１）、１．１３６（０．２５）、１．１５４（０．５４）、１．１７２（０．３０）、１．２３４（０．２５）、２．００３（１６．００）、２．１６６（３．９９）、２．３２８（０．３３）、２．３６７（０．２９）、２．６２８（１４．５０）、２．６６９（０．４６）、２．７１０（０．３９）、２．９１１（０．２２）、２．９２９（０．２２）、３．３４４（１．０５）、３．９８８（１．７１）、４．８８５（１．２３）、４．８９８（１．２２）、６．１４０（３．２１）、７．２４５（２．２０）、７．２６７（４．５６）、７．２８９（２．４８）、７．７００（１．７７）、７．７１４（２．２６）、７．７２１（２．２０）、７．７３５（１．８２）、８．４６３（１．１０）、９．２７０（１．４８）。

実施例３７２
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−［３，５−ジメチル−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

Ｎ′−アセチル−１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボノヒドラジド（４１０ｍｇ、７９２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ、４９０ｍｍｏｌ）中溶液をバージェス試薬（２６４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。追加の１．４当量のバージェス試薬（２６４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、それを１時間再攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物２５９ｍｇ（６５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３０４（２．８７）、０．３１４（２．９１）、０．４３５（３．１１）、０．４５１（３．１５）、１．１８３（０．５０）、１．１９３（０．８９）、１．１９９（０．８８）、１．２０８（１．３５）、１．２１８（０．８１）、１．２２３（０．８１）、１．２３２（０．４８）、２．０２１（１５．２２）、２．５７１（１６．００）、２．９７０（１５．８４）、３．８４５（２．１０）、３．８５７（２．０３）、５．７５５（０．９９）、７．２６０（２．５４）、７．２７７（５．０４）、７．２９５（２．７３）、７．７３６（２．１３）。

実施例３７３
４−［１−（シクロプロピルメチル）−５−（｛６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

４−クロロ−６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（５００ｍｇ、純度９５％、１．７２ｍｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（２１９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５．５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４７．２ｍｇ、５１．５μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（５９．６ｍｇ、１０３μｍｏｌ）及び４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（５３０ｍｇ、純度９０％、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。反応混合物を、高撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水及び塩酸水溶液（１Ｎ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製して、所望の生成物を得た（４２７ｍｇ、収率４９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３１０（２．０３）、０．３１８（２．１２）、０．４４３（２．２７）、０．４５６（２．３４）、１．１８７（０．２３）、１．１９１（０．３３）、１．２００（０．６４）、１．２０４（０．６２）、１．２１２（０．９９）、１．２２０（０．５８）、１．２２５（０．６２）、１．２３３（０．３４）、１．２３７（０．２４）、１．３４６（０．２６）、２．０６７（１６．００）、２．１６５（０．３５）、２．３０５（１．１７）、２．３３７（０．５４）、２．３８６（０．１８）、２．７６０（６．８７）、３．８７３（１．５８）、３．８８３（１．５６）、７．８８８（１．４７）、７．９０２（７．１６）、７．９１０（４．２４）、７．９２４（１．１０）、７．９４７（０．１６）、７．９６１（０．１８）、８．０２６（０．３０）、８．０４０（０．２１）、８．５４０（０．２５）、９．５９５（０．２０）。

実施例３７４
（±）−１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（ラセミ体）

モレキュラーシーブス（４Å）を丸底フラスコに入れ、真空乾燥機にて１２０℃で終夜乾燥した。冷却して環境温度とした後、フッ化テトラブチルアンモニウム・３水和物（１７９ｍｇ、６４０μｍｏｌ）及びトルエン（５．０ｍＬ）を加え、懸濁液を３０分間攪拌した。１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（９５．０ｍｇ、２１３μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を５分間攪拌し、冷却して０℃とした。トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１６０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、環境温度で１．５時間攪拌した。さらに、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（８０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、フッ化テトラブチルアンモニウム・３水和物（７０ｍｇ、２５０μｍｏｌ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、モレキュラーシーブスを濾過によって除去し、酢酸エチルでさらに洗浄した。濾液中の層を分離した後、水相を酢酸エチルで再度抽出し、合わせた有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配８８／１２から３０／７０）によって精製して、所望の生成物を得た（４３ｍｇ、収率３９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．６５）、０．００６（０．４１）、０．２９４（２．４９）、０．３０３（２．５１）、０．４２５（２．６６）、０．４４１（２．６８）、１．１６１（２．５３）、１．１７６（５．２３）、１．１８１（０．８８）、１．１９０（３．０６）、１．１９７（１．１８）、１．２０６（０．６９）、１．２１３（０．６９）、１．２２１（０．３６）、１．２２７（０．２７）、１．２３６（０．１９）、１．３９８（６．２８）、１．９６７（１．７９）、１．９８９（９．２５）、２．００８（１５．９４）、２．２３８（１．７６）、２．３６３（０．２０）、２．３６７（０．１６）、２．６３７（０．２０）、２．６７５（１６．００）、２．９４３（０．６６）、３．８０１（０．３６）、３．８３０（１．９４）、３．８４３（１．８９）、４．００９（０．６９）、４．０２３（２．０６）、４．０３８（２．０３）、４．０５２（０．６７）、５．１６１（０．６７）、５．７５４（１１．４３）、６．７２１（１．０３）、７．１７７（０．１９）、７．１９３（０．２１）、７．２４４（０．３８）、７．２５５（２．４６）、７．２６２（１．１５）、７．２７３（４．８８）、７．２９１（２．６２）、７．４４６（０．２４）、７．６７３（０．２６）、７．６８４（０．３１）、７．６９０（０．３１）、７．７０２（０．３８）、７．７１８（１．３９）、７．７２９（１．９０）、７．７４４（１．３４）、８．４８６（０．４４）、９．４３１（０．３５）。

実施例３７５
１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール

分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、流量：１５ｍＬ／分、４０℃定組成：２−プロパノール／ｎ−ヘプタン１０／９０、３５０μＬ／注入）により、（±）−１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（ラセミ体、２−プロパノール／ジクロロメタン／ｎ−ヘプタン３：２：１、６ｍＬに溶かした１１８．０ｍｇ）のラセミ体サンプルのエナンチオマーの分離から得て、標題化合物を第１の溶出エナンチオマーとして得た（４２．５ｍｇ、ラセミ体から３６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＩＣ−３ ５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、流量：１．０ｍＬ／分定組成ｉ−ヘキサン／２−プロパノール９０／１０）：Ｒ_ｔ＝９．１９８分、９７％ｅｅ。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００５（０．５６）、０．２９３（２．２５）、０．３０１（２．３５）、０．４２６（２．４５）、０．４４０（２．５０）、１．１８４（０．６６）、１．１８８（０．６６）、１．１９６（１．０７）、１．２０８（０．６１）、２．００７（１５．４９）、２．２３７（１．６４）、２．３８４（０．４１）、２．６７３（１６．００）、３．８３０（１．７９）、３．８４１（１．７９）、５．１５５（０．７２）、６．６７９（１．６４）、６．６８７（１．６４）、７．２５４（２．１５）、７．２６９（４．４０）、７．２８４（２．３５）、７．７１８（１．２３）、７．７２８（１．７４）、７．７４０（１．２３）。

実施例３７６
１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール

分取（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、流量：１５ｍＬ／分、４０℃定組成：２−プロパノール／ｎ−ヘプタン１０／９０、３５０μＬ／注入）により、（±）−１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（ラセミ体、２−プロパノール／ジクロロメタン／ｎ−ヘプタン３：２：１、６ｍＬに溶かした１１８．０ｍｇ）のラセミ体サンプルのエナンチオマーの分離から得て、標題化合物を第２の溶出エナンチオマーとして得た（４５．６ｍｇ、ラセミ体から３９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＩＣ−３ ５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、流量：１．０ｍＬ／分、定組成ｉ−ヘキサン／２−プロパノール９０／１０）：Ｒ_ｔ＝１１．１０分、９９％ｅｅ。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００５（０．５７）、０．２８４（１．１３）、０．２９３（２．５１）、０．３０１（２．５５）、０．４２６（２．７９）、０．４４０（２．７５）、１．１７６（０．４８）、１．１８４（０．７７）、１．１８８（０．７７）、１．１９６（１．１７）、１．２０９（０．６９）、１．９６６（４．０８）、２．００７（１５．５２）、２．２３７（１．６６）、２．３８４（０．４０）、２．６７３（１６．００）、２．９４１（０．９３）、３．８０１（０．６９）、３．８１３（０．７７）、３．８３０（１．９４）、３．８４１（１．９０）、５．１５７（０．７３）、６．６７８（１．７４）、６．６８７（１．７８）、７．１８６（０．４０）、７．２４３（０．６１）、７．２５４（２．５１）、７．２５８（２．２２）、７．２６９（４．７７）、７．２８４（２．４２）、７．４４３（０．５７）、７．６７３（０．５７）、７．６８２（０．６５）、７．６８７（０．６５）、７．６９７（０．５７）、７．７１７（１．３３）、７．７２７（１．８６）、７．７４０（１．３３）。

実施例３７７
２−｛１−［６−（｛１，４−ジメチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパン−２−オール

アルゴン雰囲気下に、エチル１−［６−（｛１，４−ジメチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１１５ｍｇ、２２３μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．４ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ブロモ（メチル）マグネシウムの溶液（１．１ｍＬ、１．０Ｍ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。Ｎａ_２ＥＤＴＡ水溶液（１０％）を加えることで反応混合物を注意深く反応停止し、酢酸エチルを加えた。有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から５／９５）によって精製して、所望の生成物を得た（２０ｍｇ、収率１８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．９１）、０．００８（０．７７）、１．１５７（０．４２）、１．１７５（０．８０）、１．１９３（０．４１）、１．２３５（０．２９）、１．３９８（２．９２）、１．４６８（１６．００）、１．９０９（０．５４）、１．９８８（１．２４）、２．０３７（１０．９９）、２．２７２（２．９４）、２．３２８（０．２４）、２．５２４（０．４８）、２．６７０（０．２１）、２．７４４（１１．２４）、３．６７３（８．０９）、４．０２１（０．２９）、４．０３９（０．３０）、４．８５９（３．４６）、７．４１７（１．９５）、７．４３８（２．１８）、７．７９６（２．７３）、７．８１８（２．４５）、８．４７２（０．７４）、９．４２４（１．５６）。

実施例３７８
２−［１−（６−｛［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−２−オール

アルゴン雰囲気下に、エチル１−（６−｛［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２５９ｍｇ、５５４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ブロモ（メチル）マグネシウムの溶液（２．８ｍＬ、１．０Ｍ、２．８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。Ｎａ_２ＥＤＴＡ水溶液（１０％）を加えることで反応混合物を注意深く反応停止し、酢酸エチルを加えた。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から５／９５）によって精製して、所望の生成物を得た（１７ｍｇ、収率７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．６４）、０．００８（１．８５）、１．１５７（０．９９）、１．１７５（２．００）、１．１９３（１．０３）、１．４７１（１６．００）、１．８１６（４．７６）、１．８２１（５．５４）、１．９８８（３．５６）、２．２７９（４．０９）、２．３２８（０．４１）、２．４３４（１．３３）、２．４７１（３．７４）、２．６７０（０．４３）、２．７４７（９．９３）、２．８９５（４．０６）、３．６７１（７．２８）、３．６８１（３．０６）、４．０２１（０．８５）、４．０３８（０．８４）、４．８６１（３．３２）、７．１５７（０．５４）、７．１７６（０．９７）、７．１９７（０．５８）、７．３３０（０．５３）、７．３５５（０．９６）、７．３７４（０．５２）、７．３８０（０．５４）、７．５３６（０．４６）、７．５５８（１．０４）、７．５７６（０．９４）、７．５９６（０．４２）、８．４７９（１．０５）、９．４２０（１．０６）。

実施例３７９
２−｛１−［６−（｛１，４−ジメチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパン−２−オール

アルゴン雰囲気下に、エチル１−［６−（｛１，４−ジメチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１７０ｍｇ、３４０μｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ブロモ（メチル）マグネシウムの溶液（１．７ｍＬ、１．０Ｍ、１．７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。Ｎａ_２ＥＤＴＡ水溶液（１０％）を加えることで反応混合物を注意深く反応停止し、酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から５／９５）によって精製して、所望の生成物を得た（９０ｍｇ、収率５４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．８０）、０．００８（０．８８）、１．１５７（０．９８）、１．１７５（１．９８）、１．１９３（１．０１）、１．２３５（０．１７）、１．３９８（０．８０）、１．４７０（１６．００）、１．９８９（３．４９）、２．０７１（１０．９０）、２．２７４（２．９６）、２．３２８（０．２７）、２．６７１（０．２４）、２．７４６（１１．２１）、２．８９３（０．１７）、３．６９５（８．２４）、４．００３（０．２８）、４．０２１（０．８４）、４．０３９（０．８５）、４．０５６（０．２９）、４．８６１（３．６４）、７．７８１（２．０５）、７．８０２（２．８２）、７．９１３（２．４８）、７．９３４（１．８３）、８．４７５（０．８８）、９．４５１（１．６０）。

実施例３８０
２−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−２−オール

アルゴン雰囲気下に、エチル１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１２０ｍｇ、２５４μｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ブロモ（メチル）マグネシウムの溶液（２．５ｍＬ、１．０Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。変換率が低いことが認められたことから、第２のブロモ（メチル）マグネシウム（２．５ｍＬ、１．０Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、変換率がまだ低かったので、クロロ（メチル）マグネシウムの溶液（４２０μＬ、３．０Ｍ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜攪拌した。Ｎａ_２ＥＤＴＡ水溶液（１０％）を加えることで反応混合物を注意深く反応停止し、酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から５／９５、次にジクロロメタン／メタノール４：１定組成）によって精製して、所望の生成物を得た（２０ｍｇ、収率１６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（２．５０）、０．００８（２．１２）、０．３０８（２．３４）、０．３１８（２．６１）、０．４３６（２．２１）、０．４５４（２．３６）、１．１７５（０．５０）、１．２１０（１．００）、１．２３４（０．９３）、１．４６５（１６．００）、１．９０８（１．３６）、１．９８８（０．４７）、２．０７６（１２．８３）、２．１６８（１．２３）、２．２７０（２．６５）、２．２９７（１．４０）、２．３２８（０．７８）、２．３６７（０．４４）、２．６３２（０．４５）、２．６７０（０．７８）、２．６９１（０．４８）、２．７１１（０．５６）、２．７４３（１２．４９）、３．８６５（２．１６）、３．８８３（２．２４）、４．８５７（３．３４）、７．４０３（０．４５）、７．４２５（０．４５）、７．６８７（３．３３）、７．７０２（３．５７）、８．４６２（０．６７）、８．６０６（３．９８）、８．６２１（４．２４）、９．４１１（０．７９）。

実施例３８１
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（９７．１ｍｇ、純度９５％、３３４μｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、純度９０％、３６７μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．１１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（７．７２ｍｇ、１３．３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。最後に、ナトリウムフェノレート（４２．６ｍｇ、３６７μｍｏｌ）を反応混合物に加えた。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法８）によって、さらにフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル１：２）によって精製して、所望の生成物を得た（４１ｍｇ、収率２４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．０４）、０．００８（０．８９）、０．２９３（２．３５）、０．３０５（２．５９）、０．４２６（２．４５）、０．４４６（２．６２）、１．１６５（０．３４）、１．１７７（０．６５）、１．１８４（０．６３）、１．１９６（０．９８）、１．２０８（０．６０）、１．２１５（０．６１）、１．２２７（０．３１）、２．０１０（１６．００）、２．０３１（０．２９）、２．３００（１．８４）、２．３１９（４．３５）、２．３２２（４．２１）、２．３６７（０．２３）、２．５２４（０．５７）、２．６７１（０．２８）、２．６７５（０．２１）、２．７５９（７．８７）、２．７７９（３．４５）、２．７８２（３．３７）、３．８３２（２．０４）、３．８４９（２．０２）、７．２５２（２．２３）、７．２７４（５．０３）、７．２８９（２．１６）、７．２９２（２．２３）、７．２９６（２．７２）、７．３１９（１．７０）、７．３２１（１．７６）、７．３４０（０．８６）、７．３５９（０．５５）、７．４８８（１．１４）、７．５０９（１．３７）、７．５２３（０．３３）、７．５２８（０．７４）、７．７１２（１．４４）、７．７２６（１．８９）、７．７４６（１．３１）、８．５４１（０．３４）、８．７７６（１．２２）、８．７７８（１．２０）、９．５７４（０．３１）。

実施例３８２
６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１１６ｍｇ、純度９５％、３９９μｍｏｌ）及び３−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、純度９０％、４３９μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７．３０ｍｇ、７．９７μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（９．２３ｍｇ、１５．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。最後に、ナトリウムフェノレート（５０．９ｍｇ、４３９μｍｏｌ）を反応混合物に加えた。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をジメチルスルホキシドで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法８）によって、さらにフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配８８／１２から０：１００）によって精製して、所望の生成物を得た（４１ｍｇ、収率２４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．１５７（０．６４）、１．１７５（１．３８）、１．１９３（０．６８）、１．３９９（０．１６）、１．９８９（２．６３）、２．０１８（１６．００）、２．０７４（０．２０）、２．３０６（２．４３）、２．３６７（０．３０）、２．６７０（０．５４）、２．７１０（０．２８）、２．７６０（７．３７）、３．６６６（８．４０）、４．０２１（０．６１）、４．０３８（０．６１）、４．０５７（０．２１）、７．２４５（１．９２）、７．２６７（３．９４）、７．２８９（２．１７）、７．６９４（１．５４）、７．７０８（１．９１）、７．７２９（１．４３）、８．５５２（０．６２）、９．６２２（０．６７）。

実施例３８３
６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１１６ｍｇ、純度９５％、３９９μｍｏｌ）及び５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、純度９０％、４３９μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７．３０ｍｇ、７．９７μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（９．２３ｍｇ、１５．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。最後に、ナトリウムフェノレート（５０．９ｍｇ、４３９μｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｘ）によって精製して、所望の生成物を得た（２０ｍｇ、収率１１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．７０）、０．００８（１．８４）、１．８６１（１０．８８）、２．０１９（０．７７）、２．３１１（７．１２）、２．３１３（７．３５）、２．７３９（７．２２）、２．７４２（７．４４）、３．６６６（０．４７）、３．６８６（１６．００）、７．３５８（１．９６）、７．３６３（０．８１）、７．３８０（４．５５）、７．３９７（０．９１）、７．４０３（２．７４）、７．４３８（０．７５）、７．４６１（０．５４）、７．５１１（２．４８）、７．５１６（１．０９）、７．５２４（２．７２）、７．５３２（２．２６）、７．５４１（０．９０）、７．５４６（１．９４）、８．５３８（２．９２）、９．６４４（１．３８）。

実施例３８４
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１０４ｍｇ、純度９５％、３５８μｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、純度９０％、３９４μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．５６ｍｇ、７．１７μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（８．２９ｍｇ、１４．３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。最後に、ナトリウムフェノレート（４５．８ｍｇ、３９４μｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、ジメチルスルホキシドで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法６）によって精製して、所望の生成物を得た（２６ｍｇ、収率１５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．１７）、−０．００８（１．６４）、０．００８（１．０７）、０．３０９（２．４２）、０．３２１（２．６２）、０．４３８（２．５２）、０．４５８（２．６７）、１．１７９（０．３５）、１．１９２（０．６７）、１．１９９（０．６５）、１．２１１（１．０１）、１．２２３（０．６３）、１．２２９（０．６３）、１．２４１（０．３２）、２．０８３（１６．００）、２．２４１（０．２６）、２．３０４（１．９４）、２．３６７（０．２７）、２．７６１（８．０９）、３．８７３（２．１４）、３．８９０（２．１０）、７．６９１（３．１９）、７．７０６（３．３７）、８．５４６（０．３５）、８．６１０（４．３６）、８．６２５（４．２９）、９．６１７（０．３５）。

実施例３８５
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

アルゴン雰囲気下に、４−クロロ−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１５０ｍｇ、純度１００％、６２８μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を加熱して８５℃とした。１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１８８ｍｇ、純度９０％、６９１μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１７．３ｍｇ、１８．９μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（２１．８ｍｇ、３７．７μｍｏｌ）を加え、反応混合物をＡｒで３分間脱気した。最後に、ナトリウムフェノレート（８０．３ｍｇ、６９１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。次に、それを、高撹拌しながら８５℃で４時間加熱した。冷却して環境温度とした後、塩酸水溶液（１Ｍ）を加えることで反応混合物を反応停止した。それを酢酸エチルで抽出し（２回）、合わせた有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製して、所望の生成物を得た（２０２ｍｇ、収率７０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．４３）、０．２９２（２．３０）、０．３０１（２．４２）、０．４２３（２．４８）、０．４３９（２．６０）、１．１６２（１．６０）、１．１６８（０．４３）、１．１７６（３．３６）、１．１８４（０．７４）、１．１９０（２．０２）、１．１９３（１．１４）、１．２０３（０．６６）、１．２０８（０．６７）、１．３９７（０．９４）、１．９８９（５．４６）、２．００６（１６．００）、２．１７９（２．２１）、２．２２６（０．４６）、３．６９７（９．４７）、３．７２６（０．６１）、３．８２７（２．０２）、３．８４０（２．０２）、４．０１０（０．４０）、４．０２４（１．２０）、４．０３８（１．１９）、７．２５６（２．２５）、７．２７４（４．５２）、７．２９２（２．４１）、７．７２０（１．３７）、７．７３２（１．８６）、７．７４７（１．３２）、８．４４７（０．５４）、９．３５７（０．５２）。

実施例３８６
（±）−１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−オール（ラセミ体）

モレキュラーシーブス（粉末、４Å）を丸底フラスコに入れ、真空乾燥機で１２０℃で終夜乾燥した。冷却して環境温度とした後、フッ化テトラブチルアンモニウム・３水和物（２１４ｍｇ、７６５μｍｏｌ）及びトルエン（５．０ｍＬ）を加え、懸濁液を３０分間攪拌した。１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）−オン（７０．０ｍｇ、１５３μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を５分間攪拌し、冷却して０℃とした。トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１８０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で３．５時間攪拌した。２．５時間後、ジクロロメタン（１ｍＬ）を加えて、反応成分を可溶化させた。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、モレキュラーシーブスを濾過によって除去し、酢酸エチルでさらに洗浄した。濾液中の層を分離した後、水相を酢酸エチルで再度抽出し、合わせた有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；１２５×３０ｍｍ、１０μＭ、流量７５ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）５／９５から９５／５）によって精製して、所望の生成物を得た（４３ｍｇ、収率３９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１５０（０．３５）、−０．０２２（０．５１）、−０．００８（３．０３）、０．００８（２．１８）、０．１４６（０．３２）、０．２８４（２．６１）、０．２９５（２．７６）、０．４１６（２．９０）、０．４３６（３．０６）、０．９１８（０．８５）、０．９３６（１．７５）、０．９５５（０．８２）、１．１５４（０．４６）、１．１６７（０．８１）、１．１７４（０．７８）、１．１８６（１．１９）、１．２０４（０．７６）、１．２３４（０．８１）、１．２８３（０．２５）、１．３０２（０．４６）、１．３２０（０．４２）、１．３３７（０．２１）、１．５６９（０．２８）、２．００６（１６．００）、２．０８６（０．３８）、２．１９６（２．３７）、２．３２８（０．６９）、２．３６６（０．４７）、２．５２３（１．８８）、２．６７０（０．６１）、２．７１０（０．３６）、２．８７７（０．５６）、２．８８８（０．７１）、２．８９９（０．８６）、２．９１１（１．２２）、２．９２４（０．６９）、２．９３４（０．６５）、２．９４４（０．６２）、３．０６９（０．５４）、３．０８２（０．５８）、３．０９１（０．５５）、３．１０３（０．５５）、３．１１２（１．０２）、３．１２５（１．０７）、３．１３４（０．９４）、３．１４７（０．８１）、３．１８３（０．３３）、３．２１７（０．８０）、３．２２８（０．９１）、３．２３９（０．９９）、３．２４９（０．９３）、３．２６０（０．６９）、３．２７１（０．７３）、３．２８３（０．８３）、３．８２９（２．１１）、３．８４４（２．０８）、６．５９５（３．３５）、７．２５５（２．１１）、７．２７７（４．２５）、７．２９９（２．３４）、７．７３６（１．９５）、８．４６０（０．４４）、９．４７２（０．３６）。

実施例３８７
（±）−４−｛５−［（６−｛３，５−ジメチル−４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリル（ラセミ体）

モレキュラーシーブスをトルエン（８．０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）に懸濁させ、アルゴン雰囲気下にテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（３０５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。４−（５−｛［６−（４−ホルミル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、３６４μｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を環境温度で５分間攪拌した。０℃で、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２７０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、それを環境温度でさらに１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法２）によって精製して、所望の生成物１３．９ｍｇ（８％）を、副生成物としての（±）−１−｛１−［６−（｛３−［４−（２−アミノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノールとともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．０７）、０．００８（１．００）、２．０７３（１３．３０）、２．２４７（２．９５）、２．６７６（１１．９３）、３．６９７（８．７９）、５．１５２（０．５７）、５．１６５（０．６８）、５．１７１（０．６４）、５．１８４（０．５７）、５．７５５（２．３２）、６．７０１（２．１４）、６．７１４（２．１６）、７．８９６（１６．００）、８．４９７（０．６５）、９．５２１（１．６２）。

実施例３８８
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３６．０ｍｇ、１１９μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（２７．４ｍｇ、１３１μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１５．３ｍｇ、１３１μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（０．４１ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．１９ｍｇ、２．３９μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（２．７７ｍｇ、４．７８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（１４．８ｍｇ、収率２４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．２２）、−０．００８（１．６６）、０．００８（１．７３）、０．１４６（０．１９）、０．９５７（４．３６）、０．９７６（９．８１）、０．９９５（４．５５）、１．５６６（０．１８）、１．６４７（１．２３）、２．１７９（５．６９）、２．１８７（５．３９）、２．３２７（０．４１）、２．３６６（０．４２）、２．４４２（０．９５）、２．４６０（２．５９）、２．４７９（２．８３）、２．６２９（１６．００）、２．６５４（２．４８）、２．６７０（０．５１）、２．７１０（０．４５）、４．２１７（２．２０）、５．４６８（３．３１）、６．１４８（３．５２）、６．２０９（０．５５）、７．１５１（０．１６）、７．１７３（０．２２）、７．２０７（０．６７）、７．２５４（２．９８）、７．２７６（５．７３）、７．２９９（２．８７）、７．３３０（０．４１）、７．３４８（０．３２）、７．３６８（０．９２）、７．３８４（０．９６）、７．３９７（１．１１）、７．４６６（０．２９）、７．４８０（０．６８）、７．５００（０．７３）、７．５２０（０．３８）、７．６５６（１．６８）、７．６７１（２．２１）、７．６９０（１．５６）、７．８５４（０．１９）、７．８７０（０．２０）、８．４１３（０．９４）、８．６７８（０．５３）、９．３５０（３．４５）。

実施例３８９
２−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−２−オール

アルゴン雰囲気下に、エチル１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４５．４ｇ、純度９５％、８８．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．８リットル）中溶液を、０℃でブロモ（メチル）マグネシウム（１５０ｍＬ、３．０Ｍ、４４０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を昇温させて環境温度とし、終夜攪拌した。混合物をエチレンジアミンテトラ酢酸ナトリウム水溶液（４５０ｍＬ、１０％）で希釈し、３０分間攪拌した。水２０００ｍＬ及び酢酸エチルを加え、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで洗浄した。有機相を減圧下に濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロ−ヘキサン／酢酸エチル１：１）及びＭＰＬＣ−カラム（ジクロロメタン／アセトン８：２）によって精製して、副生成物としての記載の生成物９３０ｍｇ（２．１％）を、パラ−フルオロ誘導体とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２９６（２．３１）、０．３０５（２．４３）、０．４２５（２．３５）、０．４４１（２．４３）、１．１８７（０．６８）、１．１９３（０．６９）、１．１９６（０．５７）、１．２０３（１．０６）、１．２０９（０．５８）、１．２１２（０．６４）、１．２１７（０．６３）、１．４６９（１５．４３）、１．７６６（３．４７）、２．００６（１５．６８）、２．０７６（０．８４）、２．２２６（０．４４）、２．２４５（０．８０）、２．２６９（１．８６）、２．３４２（１３．０８）、２．７５０（１６．００）、３．３３５（１４．６１）、３．８２８（１．９３）、３．８４２（１．９０）、４．８５９（３．４４）、７．２４３（３．６１）、７．２５８（３．９４）、７．２７２（０．４２）、７．５８２（３．１２）、７．５９８（２．７５）、８．４６６（０．５７）、９．３４８（０．５０）。

実施例３９０
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−｛４−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−アミン

１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１９０ｍｇ、４２６μｍｏｌ）及び３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１：１）（７１．８ｍｇ、５５４μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）中溶液を、酢酸（４９μＬ、８５０μｍｏｌ）で処理し、環境温度で１時間攪拌した。次に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１４５ｍｇ、６８２μｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で終夜攪拌した。混合物を水３ｍＬで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）により、次に方法７によって精製して、所望の生成物３１．９ｍｇ（１３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２８９（２．９７）、０．３０１（３．１０）、０．４１９（２．９４）、０．４３９（３．０４）、１．１８１（０．９２）、１．１９３（１．２０）、２．００３（１６．００）、２．１９６（３．３５）、２．２１６（３．０４）、２．３２７（１．０４）、２．３６６（０．７６）、２．６１９（０．８９）、２．６５０（１４．０７）、２．７０９（０．７３）、３．４８７（１．９６）、３．５１８（３．８３）、３．５４５（４．５５）、３．６５５（０．６３）、３．８２３（２．８１）、３．８３９（２．７５）、４．３１５（０．４７）、７．２０８（０．５４）、７．２５１（２．５３）、７．２７３（５．３８）、７．２９５（２．７８）、７．４９８（０．４７）、７．７１２（１．８０）、７．７３１（２．４７）、７．７４６（１．８０）、７．９９７（０．５４）、８．１３２（２．０６）、８．４６３（０．８２）、８．６７５（０．４７）、９．３７９（０．８５）。

実施例３９１
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２７．０ｍｇ、８９．６μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（２０．６ｍｇ、９８．６μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１３．５ｍｇ、１１６μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（０．３１ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．４６ｍｇ、２．６９μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（３．１１ｍｇ、５．３８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（１５．６ｍｇ、収率３３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．９６０（４．０９）、０．９７８（８．７１）、０．９９７（３．９６）、１．６４６（１．０６）、２．１９１（５．８８）、２．３２７（１．５５）、２．３６６（０．９８）、２．４６３（８．９６）、２．６３１（１５．０４）、２．６７０（１．５３）、２．７１０（０．８４）、４．０１４（１６．００）、５．６１６（６．１３）、６．１５７（３．５４）、７．２５６（２．４４）、７．２７９（４．９５）、７．３０１（２．７１）、７．３６８（０．９６）、７．３８５（１．０１）、７．３９７（１．０８）、７．６３９（２．０４）、７．６５４（２．４１）、７．６７５（１．７２）、８．３９８（０．９８）、９．４３５（２．９３）。

実施例３９２
（±）−１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，２−ジフルオロエタノール（ラセミ体）

モレキュラーシーブス（粉末、４Å）及びフッ化テトラブチルアンモニウム・３水和物（８２．８ｍｇ、２９６μｍｏｌ）を火炎真空乾燥した。冷却して環境温度とした後、混合物をトルエン（１．５ｍＬ）に懸濁させ、３０分間攪拌した。１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（４４．０ｍｇ、９８．８μｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を２０分間攪拌した。それを冷却して−２０℃とし、（ジフルオロメチル）（トリメチル）シラン（６７μＬ、４９０μｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を昇温させて環境温度とし、１時間攪拌した。次に、水を加えることでそれを反応停止し、酢酸エチルで希釈した。モレキュラーシーブスを濾過によって除去し、さらに酢酸エチルで処理した。濾液中の層を分離した後、水相を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た（１１．３ｍｇ、収率２３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１５０（０．１６）、−０．００８（１．１４）、０．００８（１．００）、０．２９０（２．４２）、０．３０２（２．６５）、０．４２１（２．４１）、０．４４１（２．５６）、１．１７６（０．６５）、１．１９４（１．０６）、２．００５（１６．００）、２．２２１（２．６６）、２．３２８（０．６７）、２．３６６（０．４０）、２．５２４（１．６１）、２．６４６（１５．９７）、２．６７０（０．７４）、２．７１０（０．４３）、３．８２５（２．２７）、３．８４３（２．２５）、４．７６５（０．７０）、５．９４４（０．４１）、６．０４０（１．８０）、６．０７３（０．８３）、６．０８３（０．８３）、６．２２３（０．４０）、７．２５０（２．２５）、７．２７２（４．６９）、７．２９５（２．５４）、７．７１２（１．５４）、７．７２６（２．０１）、７．７４７（１．４４）、８．４７５（０．６７）、９．４０１（０．５５）。

実施例３９３
１−［１−（６−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチルプロパン−２−オール

エチル［１−（６−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセテート（８０．０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）中溶液を、０℃でブロモ（メチル）マグネシウム（２００μＬ、３．０Ｍジエチルエーテル中溶液、６００μｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で３０分間攪拌し、追加の３．５当量のブロモ（メチル）マグネシウム溶液（２００μＬ、３．０Ｍジエチルエーテル中溶液、６００μｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で終夜攪拌し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物７ｍｇ（９％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．０８７（１４．１６）、１．１０６（１．３８）、１．３５８（０．９９）、２．０８１（１６．００）、２．１８１（１０．８２）、２．５６５（１３．７８）、３．３６３（０．７８）、３．３７７（１．２４）、３．３９１（１．１７）、３．４０５（０．６１）、７．３３９（１．８０）、７．３５７（３．５３）、７．３７４（１．９６）、７．５９４（１．７３）、８．３８７（０．６２）、８．８１６（３．３２）。

実施例３９４
１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）−オン

アルゴン雰囲気下に、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（２５７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、内容物を１，４−ジオキサン（５．８ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３４．９ｍｇ、６０．３μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２７．６ｍｇ、３０．２μｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５４３ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。反応混合物を、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をブラインで反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ、ジクロロメタン／メタノール勾配９９／１から９０／１０）によって精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ ５μｍ、１５０×３０ｍｍ、流量：７５ｍＬ／分、４０℃、アセトニトリル／水勾配３５／６５から９５／５）によって精製して、所望の生成物を得た（１９５ｍｇ、収率１９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００６（０．８８）、０．２９３（２．４０）、０．３００（２．４４）、０．４２５（２．７０）、０．４４１（２．７４）、１．１６８（０．４４）、１．１７８（０．８１）、１．１８４（０．７８）、１．１９３（１．１３）、１．２０３（０．７４）、１．２０８（０．７４）、１．２１７（０．３８）、２．０１５（１２．５５）、２．３０５（１．１４）、２．３６０（０．４４）、２．３６４（０．４６）、２．５２０（０．５０）、２．５２４（０．３４）、２．６３４（０．１７）、２．６３７（０．２３）、２．６４１（０．１６）、２．８１２（０．５７）、２．９３７（２．２１）、２．９４６（２．６３）、３．３２２（１６．００）、３．３３８（３．２１）、３．３４３（２．８６）、３．３４８（３．０６）、３．３５２（２．６７）、３．３５８（２．６２）、７．２６２（１．８２）、７．２７９（３．４３）、７．２９７（１．９２）、７．７３９（１．４９）、８．５０３（０．２５）、９．５８７（０．２９）。

実施例３９５
２−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４（２Ｈ）−オン

アルゴン雰囲気下に、２−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４（２Ｈ）−オン（１．７０ｇ、純度９５％、６．４９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２１ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を加熱して８５℃とし、アルゴンで３分間脱気した。１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．９５ｇ、純度９０％、７．１４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１７８ｍｇ、１９５μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（２２５ｍｇ、３９０μｍｏｌ）を加え、混合物を再度アルゴンで１分間脱気した。ナトリウムフェノレート（８２９ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で３．５時間攪拌した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を塩酸水溶液（１Ｎ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機相を濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；２５０×５０ｍｍ、１０μＭ、流量１５０ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）１０／９０から９０／１０）によって精製して、所望の生成物を得た（７１４ｍｇ、収率２３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．２５）、０．２９６（１．４８）、０．３０３（１．４９）、０．４２７（１．７１）、０．４４２（１．７１）、１．１７０（０．２８）、１．１７９（０．５２）、１．１８５（０．５２）、１．１９４（０．７１）、１．２０４（０．４８）、１．２０９（０．４７）、１．２１９（０．２４）、２．０２１（１１．５８）、２．８１３（１６．００）、２．８３６（１．１７）、２．８８５（１．２３）、２．９０５（０．９６）、２．９１９（０．９６）、２．９５２（０．５７）、３．３３２（０．２１）、３．８４４（１．３６）、３．８５５（１．３２）、７．２６０（１．６５）、７．２７８（３．３９）、７．２９６（１．９７）、７．３４８（０．１９）、７．３５６（０．３２）、７．３５７（０．３２）、７．４９９（０．１６）、７．５１４（０．１８）、７．７４３（１．２６）、８．５６８（０．２１）、８．７８５（０．２３）、８．７８７（０．２３）、９．６０８（０．１８）。

実施例３９６
２−｛１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパン−２−オール

エチル１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１７７ｍｇ、３３９μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）中溶液を、０℃でクロロ（メチル）マグネシウム（４００μＬ、３．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で終夜攪拌した。変換は完全に完了しなかったことから、混合物を再度冷却して０℃とし、追加の３．５当量のクロロ（メチル）マグネシウム溶液（４００μＬ、３．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で３時間攪拌した。混合物を酒石酸カリウムナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物１１２ｍｇ（６５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３０７（２．２９）、０．３１７（２．４０）、０．３２６（０．６８）、０．４３５（２．３８）、０．４５１（２．５５）、１．１８８（０．４４）、１．１９８（０．７４）、１．２０４（０．６８）、１．２１４（１．０７）、１．２２０（０．５５）、１．２２３（０．６３）、１．２２８（０．６６）、１．２３９（０．６９）、１．２５３（０．８６）、１．２６７（０．５２）、１．４６８（１５．７８）、２．０４８（１５．９５）、２．０８７（１．９７）、２．１４９（０．６４）、２．２７２（２．０１）、２．７４８（１６．００）、３．８５６（１．９４）、３．８７０（１．８８）、４．８５８（３．６１）、５．７５４（１．７５）、６．９６４（１．４６）、７．０７６（３．２１）、７．１８８（１．３０）、７．６３８（２．９８）、７．６５４（３．５１）、７．８４５（２．８９）、７．８６１（２．４５）、８．４６８（０．５７）、９．３８９（０．５６）。

実施例３９７
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、４１３μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液をアルゴンで脱気し、加熱して内部温度８５℃とした。その加熱された溶液に、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１１０ｍｇ、４５４μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１．３ｍｇ、１２．４μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１３．１ｍｇ、２４．８μｍｏｌ）及び最後にナトリウムフェノレート（５２．７ｍｇ、４５４μｍｏｌ）を加え、その後、８５℃でさらに３０分間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１１ｍＬ）に加え、その溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配１０％から１００％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ）によって精製して、所望の生成物１２２ｍｇ（純度１００％、収率６６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２９３（０．８５）、０．３０５（０．９５）、０．４２３（０．８６）、０．４４２（０．９３）、１．１６７（０．１２）、１．１８６（０．２３）、１．１９９（０．３６）、１．２１７（０．２３）、１．２３６（０．１０）、２．０１４（５．４２）、２．２１０（１．０２）、２．５３９（１６．００）、２．６４７（６．５０）、３．８４０（０．８４）、３．８５７（０．８１）、７．３１８（０．８５）、７．３３９（０．８９）、７．９４４（０．４２）、７．９５９（０．３９）、８．４９７（０．２１）、８．７５７（０．７５）、９．４８０（０．１６）。

実施例３９８
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリミジン−４−アミン

１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、３４１μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）中溶液を、アルゴンで脱気し、加熱して内部温度８５℃とした。その加熱された溶液に、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（９１．２ｍｇ、３７５μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．３７ｍｇ、１０．２μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０．８ｍｇ、２０．５μｍｏｌ）及び最後にナトリウムフェノレート（４３．５ｍｇ、３７５μｍｏｌ）を加え、その後、８５℃でさらに３０分間加熱した。反応混合物に８５℃で、追加量の４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（４５．６ｍｇ、１８８μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．７ｍｇ、５．１μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５．４ｍｇ、１０．３μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（２２ｍｇ、１８８μｍｏｌ）を加えてから、８５℃でさらに３０分間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（９ｍＬ）に加え、溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配２％から２０％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ）によって精製して、所望の生成物５４．０ｍｇ（純度１００％、収率３２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３０１（１．４５）、０．４２０（１．３５）、０．４４０（１．４３）、１．１３６（０．１８）、１．１９２（０．５５）、１．２４２（０．２０）、１．３９７（１６．００）、２．０１１（８．７２）、２．２０７（１．４５）、２．６４７（１０．９３）、３．８２８（１．２０）、７．０９３（１．２０）、７．２４２（２．４２）、７．２６４（２．５８）、７．２７８（２．５６）、７．４６３（１．１７）、７．７３５（１．５０）、７．７５６（１．３９）、８．４８６（０．２３）、９．４６２（０．２２）。

実施例３９９
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−［３，５−ジメチル−４−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

アルゴン雰囲気下に、６−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン（５０．０ｍｇ、１０１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（４．４３ｍｇ、純度６０％、１１１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、冷却して−７０℃とした。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（１７８μＬ、２．５Ｍ、４４０μｍｏｌ）を加えた。１０分後、（Ｓ）−メチルメタンチオスルホネート（１９μＬ、２００μｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて環境温度とした。環境温度に達した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、水で希釈した。それを酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；１２５×３０ｍｍ、１０μＭ、流量１００ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）１０／９０から９０／１０）によって精製して、所望の生成物（２２ｍｇ、収率４１％）を副生成物（Ｎ−｛１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−フルオロ−３−（メチルスルファニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン、下記参照）とともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．０１９（０．８２）、−０．００７（０．２７）、０．００６（０．２０）、０．２９７（２．３７）、０．３０６（２．５０）、０．４２７（２．６４）、０．４４４（２．７３）、０．８５２（０．２０）、１．１７０（０．２６）、１．１７６（０．３８）、１．１８５（０．７１）、１．１９１（０．７８）、１．２００（１．１１）、１．２０７（０．７４）、１．２０９（０．７４）、１．２１６（０．７７）、１．２２９（１．８６）、１．３４０（０．２６）、１．９８８（０．２３）、２．０１３（１４．６７）、２．０２９（２．３７）、２．１３５（５．４８）、２．１７１（７．９２）、２．１９６（０．８６）、２．２１５（０．３３）、２．２２４（０．４２）、２．２６６（１．８３）、２．３０９（０．３５）、２．４２１（０．３４）、２．４３２（０．３４）、２．５８２（０．１９）、２．６３２（１．８７）、２．７１３（０．１７）、２．７３３（１６．００）、３．８３７（１．９１）、３．８４９（２．００）、６．１４０（０．３４）、７．２５７（２．０８）、７．２６１（１．２０）、７．２７５（４．２８）、７．２９３（２．３９）、７．２９８（０．８２）、７．５２２（０．１９）、７．５９２（０．２２）、７．６０５（０．２２）、７．７２３（１．２５）、７．７３５（１．７４）、７．７５０（１．２９）、８．４９９（０．４７）、９．４５４（０．３６）。

実施例４００
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（２６８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで５分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３２０ｍｇ、３５０μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（４０５ｍｇ、７００μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１４９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（１４６ｍｇ、収率２９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．１９６（１６．００）、２．６２９（１２．１６）、３．３１６（１３．５６）、６．１４４（３．４８）、６．６５１（１．４９）、６．７９９（２．８８）、６．９４６（１．２５）、７．３４２（２．３６）、７．３８６（２．３７）、７．３９１（０．８５）、７．４００（１．０８）、７．４０４（４．９５）、７．４０９（０．９５）、７．４１８（０．８９）、７．４２２（２．６８）、７．５９１（２．６５）、７．５９６（１．１２）、７．６０２（２．８９）、７．６０９（２．４７）、７．６１６（０．９６）、７．６２０（２．１９）、８．４６１（３．８１）、８．４６３（３．６６）、９．４８６（３．１０）。

実施例４０１
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−［３，５−ジメチル−４−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−［３，５−ジメチル−４−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン（４０．０ｍｇ、純度９５％、８２．０μｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。メタクロロ過安息香酸（１８．４ｍｇ、純度７７％、８２．０μｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることでそれを反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機相抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；１２０×３０ｍｍ、１０μＭ、流量７５ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）１０／９０から９０／１０）によって精製して、所望の生成物を得た（１６ｍｇ、収率３５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．０８）、０．００８（０．７３）、０．２９０（２．３９）、０．３０２（２．５２）、０．４２４（２．４５）、０．４４３（２．５５）、０．９１７（０．２０）、１．１６１（１．００）、１．１８０（１．９０）、１．１９３（１．１０）、１．１９８（１．２１）、１．２１２（０．６６）、１．２３１（０．６１）、１．２４６（１．７２）、１．２６２（２．８７）、１．２７９（１．４２）、１．４０８（２．７９）、１．５６４（０．１６）、１．６４６（０．２７）、２．００７（１４．００）、２．０７３（０．２８）、２．１３１（１．２１）、２．１６２（０．９６）、２．３２８（０．３６）、２．３６７（０．７３）、２．４１０（１．９９）、２．５６０（０．５４）、２．６７０（０．２５）、２．７１０（０．２８）、２．７６７（１６．００）、２．９０９（８．１８）、２．９７２（０．６０）、３．０１１（０．３０）、３．０８０（０．３７）、３．０９２（０．３４）、３．０９８（０．３２）、３．１１０（０．３５）、３．１２５（０．２２）、３．１３６（０．２０）、３．１４４（０．１８）、３．１５５（０．１９）、３．６１４（０．２８）、３．６２４（０．２９）、３．６４０（０．２６）、３．８３１（２．４１）、３．８４８（２．３８）、６．９７０（０．３７）、７．０９７（０．４２）、７．２２５（０．４４）、７．２５３（１．９２）、７．２７５（３．９９）、７．２９７（２．２２）、７．７１３（１．３１）、７．７２８（１．８１）、７．７４７（１．２９）、８．５２４（０．３８）、９．５３６（０．３４）。

実施例４０２
１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド

１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３６０ｍｇ、７８０μｍｏｌ）及びＮ−メチルメタンアミン（４３０μＬ、２．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、８６０μｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６．７ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）中溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３８６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物３４０ｍｇ（８９％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２９５（２．１８）、０．３０６（２．３５）、０．４２６（２．２８）、０．４４６（２．３９）、１．０７４（０．４１）、１．０９１（０．８２）、１．１０９（０．４１）、１．１７９（０．６２）、１．１８７（０．６０）、１．１９８（０．９４）、１．２１０（０．５７）、１．２１７（０．５７）、２．０１２（１３．１９）、２．１５０（２．１９）、２．５８６（１６．００）、２．９０６（３．０１）、２．９７８（３．２９）、３．３７５（０．４２）、３．３９２（０．４１）、３．８３２（１．９１）、３．８４８（１．９１）、７．２５３（１．９７）、７．２７５（４．１８）、７．２９８（２．３２）、７．７１７（１．２３）、７．７３１（１．７２）、７．７５１（１．３０）、８．５００（０．５０）、９．４５２（０．４１）。

実施例４０３
（±）−２−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−オール（ラセミ体）

モレキュラーシーブス（４Å）及びフッ化テトラブチルアンモニウム・３水和物（１１０ｍｇ、３９３μｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、火炎乾燥した。テトラブチルアンモニウムをアルゴン雰囲気下に冷却して環境温度とした後、それをトルエン（２ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液を環境温度で３０分間攪拌した。２−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４（２Ｈ）−オン（７５．０ｍｇ、純度８０％、１３１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を５分間攪拌してから、冷却して０℃とした。トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（９７μＬ、６６０μｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で終夜攪拌した。乾燥モレキュラーシーブス（４Å）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１１０ｍｇ、３９３μｍｏｌ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（９７μＬ、６６０μｍｏｌ）のさらなるバッチを加え、反応混合物をさらに３時間攪拌した。乾燥モレキュラーシーブス（４Å）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１１０ｍｇ、３９３μｍｏｌ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（９７μＬ、６６０μｍｏｌ）のさらなるバッチを加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。乾燥モレキュラーシーブス（４Å）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１１０ｍｇ、３９３μｍｏｌ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（９７μＬ、６６０μｍｏｌ）のさらなるバッチを加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。次に、水を加えることで反応混合物を反応停止し、酢酸エチルで希釈した。固体を濾過によって除去し、濾液中の層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；１２５×３０ｍｍ、１０μＭ、流量７５ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）１０／９０から９０／１０）によって精製して、所望の生成物を得た（３４ｍｇ、収率４７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．０２１（０．１８）、−０．００６（１．０１）、０．００６（０．５６）、０．２８８（１．９６）、０．２９６（２．０１）、０．４１９（２．２０）、０．４３５（２．２４）、１．１６１（０．３７）、１．１７１（０．６７）、１．１７６（０．６７）、１．１８６（０．９４）、１．２００（０．６２）、１．２１０（０．３３）、１．２３３（０．１８）、２．０１３（１６．００）、２．０７４（０．１９）、２．４２２（０．７１）、２．４３５（０．５５）、２．６７２（１５．２４）、２．６９７（０．６８）、２．８００（０．８９）、２．９４３（０．４２）、２．９６５（０．２６）、３．８３４（２．０３）、３．８４７（１．９８）、４．３２９（０．２２）、６．６５１（０．１７）、７．２５７（２．３４）、７．２７５（４．７８）、７．２９３（２．５７）、７．３３５（０．１６）、７．７２８（１．３９）、７．７４０（１．８９）、７．７５４（１．３４）、８．５１４（０．４５）、９．４７１（０．４４）。

実施例４０４
（±）−２−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，４−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−オール（ラセミ体）

アルゴン雰囲気下に、２−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４（２Ｈ）−オン（８０．０ｍｇ、純度８０％、１４０μｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ブロモ（メチル）マグネシウムの溶液（７００μＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、７００μｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をゆっくり昇温させて環境温度とし、２時間攪拌した。Ｎａ_２ＥＤＴＡ水溶液（１０％）を加えることで反応混合物を注意深く反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；１２５×３０ｍｍ、１０μＭ、流量７５ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水１０／９０から９０／１０）によってさらに精製して、所望の生成物を得た（３０ｍｇ、収率４５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２８４（１．８８）、０．２９４（２．０４）、０．４１３（１．９７）、０．４３３（２．１０）、１．１８１（０．８１）、１．４７０（７．７５）、２．００７（１４．４８）、２．２８９（０．９１）、２．３０４（１．８０）、２．３２３（１．２５）、２．６５５（１６．００）、２．７１０（０．５７）、３．８２７（２．１５）、３．８４４（２．０８）、５．０３０（３．４８）、７．２５２（２．０７）、７．２７４（４．２７）、７．２９６（２．２７）、７．７２１（１．４４）、７．７３５（１．８２）、７．７４２（１．７７）、７．７５６（１．３６）、８．４６９（０．７８）、９．３６３（０．８７）。

実施例４０５
（±）−シクロプロピル［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（ラセミ体）

アルゴン雰囲気下に、１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（８０．０ｍｇ、１８０μｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ブロモ（シクロプロピル）マグネシウムの溶液（１．８ｍＬ、０．５０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、９００μｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。Ｎａ_２ＥＤＴＡ水溶液（１０％）を加えることで反応混合物を注意深く反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から２０／８０）によって精製して、所望の生成物を得た（４９ｍｇ、収率５６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００８（０．５３）、０．１２０（０．８３）、０．１３２（１．０１）、０．１４１（０．７１）、０．２９２（２．４４）、０．３０４（２．８５）、０．３１６（１．１７）、０．３２８（０．８８）、０．３４８（１．７６）、０．３６５（１．８３）、０．３８０（１．０２）、０．３９１（０．７２）、０．４２２（２．４４）、０．４４２（２．６０）、０．４８１（０．６５）、０．４９９（０．８６）、０．５１４（０．８５）、０．５２６（０．３９）、１．１５７（１．０３）、１．１７５（２．３０）、１．１８３（１．３７）、１．１９３（１．９２）、１．２１４（１．０４）、１．２３３（０．４６）、１．３９８（０．８８）、１．９８８（２．６９）、２．００７（１４．０２）、２．１９９（０．２９）、２．２５０（２．９２）、２．３２８（０．３５）、２．３６６（０．２０）、２．６２６（１６．００）、２．６７０（０．４５）、２．７１０（０．２７）、３．８２７（２．２８）、３．８４４（２．３０）、３．９４９（０．９０）、３．９５７（０．９９）、３．９６８（０．９９）、３．９７６（０．９７）、４．００２（０．２８）、４．０２１（０．６６）、４．０３８（０．６５）、４．０５６（０．２４）、４．９５８（２．０９）、４．９６６（２．１５）、５．７５４（２．４７）、７．２５１（１．９４）、７．２７４（４．１４）、７．２９６（２．３１）、７．７１３（１．４２）、７．７２８（１．９２）、７．７３４（１．９３）、７．７４８（１．５１）、８．４５７（０．６２）、９．３５２（０．７３）。

実施例４０６
６−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

アルゴン雰囲気下に、４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−クロロピリミジン（１．００ｇ、純度９５％、３．３０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気し、加熱して８５℃とした。１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９９１ｍｇ、純度９０％、３．６３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９０．８ｍｇ、９９．１μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１１５ｍｇ、１９８μｍｏｌ）を加え、再度１分間脱気した。最後に、ナトリウムフェノレート（４２２ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を高撹拌しながら８５℃で３時間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を塩酸水溶液（１Ｎ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相抽出物を濾過し、硫酸ナトリウムで脱水した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製して、所望の生成物を得た（１．０４ｇ、収率６０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２８９（１．６８）、０．３０１（１．８１）、０．４２１（１．７２）、０．４４１（１．８２）、１．１７４（０．４９）、１．１９３（０．７１）、１．３９８（１６．００）、２．００５（１０．５２）、２．２０５（１．８４）、２．３２８（０．１６）、２．３６７（０．２４）、２．６６０（１２．１０）、２．７１０（０．１８）、３．８２６（１．５９）、３．８４３（１．５７）、７．２５２（１．５１）、７．２７４（３．０２）、７．２９６（１．６３）、７．７１３（１．０２）、７．７２７（１．３９）、７．７４７（０．９３）、８．５０２（０．３９）、９．４６９（０．２８）。

実施例４０７
Ｎ−｛３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（９９．９ｍｇ、４７９μｍｏｌ）及び３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１２５ｍｇ、５２７μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１３．２ｍｇ、１４．４μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１６．６ｍｇ、２８．７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（６１．２ｍｇ、５２７μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、４８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．９０４（１６．００）、１．９８１（０．９１）、２．１９９（１５．２９）、２．２４３（０．５５）、２．６３２（１３．７８）、２．７１８（０．４６）、３．５６９（１．６９）、３．７０７（１．００）、５．１６６（０．６５）、６．１６４（３．９９）、７．０３１（１．３１）、７．１４３（２．７７）、７．２５４（１．２０）、７．４５７（３．０４）、７．６３３（３．５７）、７．６４９（４．２５）、７．７４２（４．０５）、７．７５８（３．０９）、８．５１９（４．５９）、９．８０５（０．５４）。

実施例４０８
６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−｛３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１１７ｍｇ、４７９μｍｏｌ）及び３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１２５ｍｇ、５２７μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１３．２ｍｇ、１４．４μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１６．６ｍｇ、２８．７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（６１．２ｍｇ、５２７μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（３９．０ｍｇ、１７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．８８６（９．２１）、２．２９９（１３．４７）、３．７３６（１６．００）、６．７７４（３．７７）、７．０２４（１．１６）、７．１３６（２．４７）、７．２４８（１．０１）、７．４４２（０．５５）、７．６３３（２．６６）、７．６５０（３．４１）、７．７２３（１．１１）、７．７３８（３．２０）、７．７５４（２．３２）、７．８３２（２．２３）、７．９４１（０．９０）、８．４８５（２．７０）、９．６２１（１．３２）。

実施例４０９
Ｎ−｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（７２．０ｍｇ、３４５μｍｏｌ）、５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９０．０ｍｇ、３７９μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４４．０ｍｇ、３７９μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．４７ｍｇ、１０．３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１２．０ｍｇ、２０．７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（５０．７ｍｇ、３６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．０６３（１６．００）、２．１７７（２．１４）、２．６３４（１１．００）、３．３２３（１４．４１）、６．１４５（２．１３）、６．９６２（１．１３）、７．０７４（２．３８）、７．１８６（１．００）、７．６３３（２．２４）、７．６４９（２．５７）、７．８３７（２．１７）、７．８５３（１．８３）、８．４７９（０．６０）、９．４３９（１．５３）。

実施例４１０
４−［３−（｛６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（４８７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及び４−（３−アミノ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１２ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５４．７ｍｇ、５９．７μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６９．１ｍｇ、１１９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（２５４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（３７３ｍｇ、４３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．２８８（９．０６）、３．５６４（１６．００）、３．７８４（０．５３）、３．７９４（１１．９９）、６．７７４（２．７１）、７．２４６（３．１１）、７．２４８（３．０２）、７．７１６（０．７５）、７．７８０（３．１９）、７．７８４（１．１３）、７．７９４（１．３２）、７．７９８（３．５２）、７．８２４（１．６２）、７．９３３（０．６５）、８．００５（０．８６）、８．００８（３．８０）、８．０１２（１．１９）、８．０２２（１．２７）、８．０２６（３．１２）、８．４８７（２．０９）、９．６４４（０．６３）。

実施例４１１
４−［５−（｛６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（９７．４ｍｇ、３９８μｍｏｌ）及び４−（５−アミノ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、４３８μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（３．２ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０．９ｍｇ、１１．９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１３．８ｍｇ、２３．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（５０．９ｍｇ、４３８μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で１２０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（カラム： ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、溶媒．ジクロロメタン／酢酸エチル４：１）によって精製して、所望の生成物を得た（１３６ｍｇ、７８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．６１５（０．４８）、２．２８９（２．６５）、３．６３３（０．４３）、３．６５９（６．２３）、３．７２８（１６．００）、６．７９８（２．２７）、７．６８５（０．９４）、７．８２１（２．０１）、７．８７３（２．７２）、７．８９４（３．５３）、７．９５７（０．８４）、８．０３４（３．１２）、８．０５５（２．３９）、８．５３４（０．８５）、９．７０３（０．８３）。

実施例４１２
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１２０ｍｇ、４６７μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１２６ｍｇ、５１３μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２８ｍｇ、１４０μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１６２ｍｇ、２８０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。最後に、ナトリウムフェノレート（５９．６ｍｇ、５１３μｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法６）によって精製し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配１００／０から５０／５０）によって再精製して、所望の生成物を得た（７１ｍｇ、収率３２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．３０８（１４．６７）、３．７４１（１６．００）、５．７４８（２．５８）、６．６７３（１．３０）、６．７８０（３．８４）、６．７９６（２．５３）、６．９１９（１．１２）、７．３８０（１．２９）、７．３９０（２．２９）、７．３９３（０．８６）、７．４０１（０．９８）、７．４０４（４．４２）、７．４０８（０．９６）、７．４１６（０．７９）、７．４１９（２．４６）、７．５９７（２．２８）、７．６０１（１．０２）、７．６０６（２．５２）、７．６１２（２．３１）、７．６１７（０．８９）、７．６２０（２．０８）、７．７３８（０．９８）、７．８２９（２．１８）、７．９２０（０．８６）、８．４９４（３．２０）、９．６８４（１．９７）。

実施例４１３
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、３８９μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１０４ｍｇ、４２８μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）に懸濁させた。得られた反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０７ｍｇ、１１７μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１３５ｍｇ、２３３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。最後に、ナトリウムフェノレート（４９．６ｍｇ、４２８μｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法６）によって精製して、所望の生成物を得た（５９ｍｇ、収率３３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ_６）δｐｐｍ：２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝７４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．５５−７．６６（ｍ、２Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）。

実施例４１４
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、４１３μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中溶液をアルゴンで脱気し、加熱して内部温度８５℃とした。その加熱された溶液に、３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８８．０ｍｇ、３５３μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．８２ｍｇ、９．６３μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０．２ｍｇ、１９．３μｍｏｌ）及び最後にナトリウムフェノレート（４１．０ｍｇ、３５３μｍｏｌ）を加え、その後、８５℃でさらに３０分間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１８０ｍＬ）に加え、その溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配１８％から１００％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ）によって精製して、所望の生成物９１．０ｍｇ（純度１００％、収率６２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．００２（１３．７９）、２．２０５（１．６８）、２．６４６（１６．００）、３．１４２（２．９６）、３．６４７（１．５５）、３．６５８（３．０６）、３．６６９（１．５７）、４．１１２（０．９４）、７．２５７（１．７２）、７．２６１（０．７２）、７．２７５（３．４９）、７．２９３（１．８８）、７．７１６（０．９６）、７．７２７（１．３１）、７．７４３（０．９６）、８．５０３（０．４５）、９．４１９（０．９２）。

実施例４１５
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６０．０ｍｇ、２４８μｍｏｌ）、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（６６．６ｍｇ、２７２μｍｏｌ）、（３１．６ｍｇ、２７２μｍｏｌ）、（６．８０ｍｇ、７．４３μｍｏｌ）、（７．８５ｍｇ、１４．９μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配１８％から１００％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ）によって精製して、所望の生成物５７．４ｍｇ（純度１００％、収率５１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］：０．３３５（０．６８）、０．３４５（２．８４）、０．３５６（２．８８）、０．３６６（０．７３）、０．５５６（０．７５）、０．５６６（２．３６）、０．５６８（２．３６）、０．５８２（２．４４）、０．５９４（０．５８）、１．２６９（０．６１）、１．２７５（０．５９）、１．２８５（０．９３）、１．２９５（０．５５）、１．３０１（０．５９）、１．３１６（０．２８）、２．１２２（１６．００）、２．２４８（０．１６）、２．３０２（１２．３２）、２．６１５（１５．３４）、３．９５２（３．２０）、３．９６６（３．１４）、６．５９４（３．５９）、６．７２８（０．５５）、６．８４８（０．５６）、７．２３６（２．１４）、７．２５２（２．２４）、７．６４４（１．１８）、７．７５３（２．３６）、７．８６３（１．０９）、７．９６９（１．６７）、７．９７４（１．６４）、７．９８６（１．５９）、７．９９０（１．５４）、８．５２９（３．９６）、８．５３０（４．０７）、８．８７１（２．３４）、８．８７５（２．２１）。

実施例４１６
２−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン

Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−ヒドラジニルピリミジン−４−アミン（９５．０ｍｇ、純度７０％、１８８μｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）中溶液を、メチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（２８μＬ、１９０μｍｏｌ）で処理し、８０℃で４時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）によって精製し、次に（方法１８）を用いることで精製して、所望の生成物１２．０ｍｇ（１４％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２７７（２．９９）、０．２８６（３．１３）、０．４０７（２．８４）、０．４２３（２．９７）、１．０７１（０．６６）、１．０８５（１．３２）、１．０９９（０．６７）、１．１５６（０．４９）、１．１６６（０．８５）、１．１７０（０．８６）、１．１８０（１．１９）、１．１９０（０．８０）、１．１９５（０．７８）、１．２０４（０．４２）、１．３５３（０．４４）、１．６２４（１．８８）、１．６３２（１．９６）、１．６８２（１．９７）、１．６９２（１．８８）、１．９９３（１６．００）、２．１１８（１．８３）、２．４４６（１．８１）、２．４５８（２．９８）、３．３５５（０．５９）、３．３６９（０．７９）、３．３８３（０．７２）、３．８２７（２．４９）、３．８４０（２．４０）、７．２５１（２．５１）、７．２６８（４．９０）、７．２８６（２．６０）、７．６９７（２．５１）、７．７０９（３．０４）、７．７１５（２．８９）、７．７２６（２．３１）、８．４２４（０．９８）、９．３９３（３．８０）、１１．４０９（２．３５）。

実施例４１７
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（メチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリミジン−４−アミン

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（メチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６０．０ｍｇ、２３４μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（６２．６ｍｇ、２５７μｍｏｌ）、（２９．９ｍｇ、２５７μｍｏｌ）、（６．４３ｍｇ、７．０２μｍｏｌ）、（７．４２ｍｇ、１４．０μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で４５分間加熱した。冷却した反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配８％から６０％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ）によって精製して、所望の生成物７５．３ｍｇ（純度１００％、収率６９％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２７９（１．５５）、０．４０８（１．７８）、０．４２１（１．８２）、１．１７３（０．８２）、１．１８４（０．５３）、１．９６０（１１．８７）、２．１９８（１．１２）、２．６４４（１６．００）、２．７０３（９．０３）、２．７１２（９．１３）、３．７８４（１．３５）、３．７９４（１．３５）、５．７０８（０．６９）、５．７４６（０．２０）、６．５８９（３．７２）、６．６０４（３．８２）、７．４２９（１．４５）、７．４４２（１．４１）、８．４８６（０．２２）、９．３８９（０．１８）。

実施例４１８
エチル１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１５０ｍｇ、６１９μｍｏｌ）、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１９１ｍｇ、６８１μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１７．０ｍｇ、１８．６μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１９．６ｍｇ、３７．１μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）に溶かした。反応混合物を加熱して９０℃とし、２分後に、ナトリウムフェノレート（７９．０ｍｇ、６８１μｍｏｌ）を加え、反応液の攪拌をさらに３０分間続けた。冷却した反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配２０％から１００％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ）によって精製して、所望の生成物１８１ｍｇ（純度１００％、収率６０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］：０．００８（１２．２１）、０．０１４（０．３６）、０．３３８（０．５４）、０．３４８（２．１９）、０．３５９（２．１７）、０．３６９（０．６１）、０．５５８（０．６３）、０．５６８（１．８０）、０．５７０（１．７８）、０．５７４（０．８５）、０．５８４（１．８８）、０．５８６（１．７１）、０．５９６（０．５０）、１．２５０（０．１４）、１．２６４（０．３０）、１．２７４（０．４５）、１．２８０（０．４５）、１．２９０（０．７４）、１．３００（０．４３）、１．３０４（０．４１）、１．３１６（０．２７）、１．３６４（４．４７）、１．３７８（９．６５）、１．３９３（４．５４）、２．１１９（１３．１９）、２．４２３（１０．６６）、２．６１０（１２．８２）、２．９８８（１６．００）、３．９５２（２．５６）、３．９６６（２．５２）、４．３０４（１．３３）、４．３１８（４．２３）、４．３３２（４．１６）、４．３４７（１．２８）、６．６７８（０．４４）、６．８７６（０．３７）、７．２２９（１．７２）、７．２４５（１．７９）、７．９５８（１．４８）、７．９６２（１．４８）、７．９７４（１．３９）、７．９７８（１．３９）、８．５８７（３．７５）、８．５８９（３．７０）、８．８５８（１．８２）、８．８６１（１．８０）。

実施例４１９
シクロプロピル［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール

分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、３５℃、流量：１５ｍＬ／分、定組成エタノール／ｎ−ヘプタン９０／１０、１７分ごとに０．４ｍＬずつを注入）により、（±）−１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（エタノール／ｎ−ヘプタン１：２、３ｍＬに溶かしたラセミ体４９ｍｇ）のラセミ体サンプルのエナンチオマーの分離から得て、標題化合物を第１の溶出エナンチオマーとして得た（１８ｍｇ、ラセミ体から３７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、定組成ｉ−ヘキサン／エタノール９０／１０＋０．２％ジエチルアミン）：Ｒ_ｔ＝１１．７分、９９％ｅｅ。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（１．３８）、０．００７（０．８３）、０．２９３（０．９５）、０．３０３（０．９９）、０．３４９（０．４８）、０．３６３（０．５５）、０．３６９（０．４６）、０．４２４（１．００）、０．４４０（１．０２）、１．１８６（０．５４）、１．１９６（０．６８）、１．２１０（０．４２）、１．３７８（１６．００）、１．３８７（１４．６９）、１．８１８（０．５２）、１．８２８（０．６７）、１．８３９（０．７４）、２．００７（６．３７）、２．２５０（０．８５）、２．６２６（８．０４）、２．９４１（０．４９）、３．４２４（０．７２）、３．４４６（０．５８）、３．４５２（０．５９）、３．４６８（０．４６）、３．４８４（１．２６）、３．４９１（０．７８）、３．５０４（０．５１）、３．５４３（０．４６）、３．５５１（０．５０）、３．６３４（０．６３）、３．６５５（０．４８）、３．６９６（０．６１）、３．７１８（０．５３）、３．８２８（０．７９）、３．８４１（０．７７）、４．９５８（０．７６）、４．９６４（０．７７）、７．２５５（０．９６）、７．２７３（１．９４）、７．２９１（１．０４）、７．７１７（０．５５）、７．７２８（０．７３）、７．７４５（０．５４）。

実施例４２０
シクロプロピル［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール

分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、３５℃、流量：１５ｍＬ／分、定組成エタノール／ｎ−ヘプタン９０／１０、１７分ごとに０．４ｍＬずつを注入）により、（±）−１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（エタノール／ｎ−ヘプタン１：２、３ｍＬに溶かしたラセミ体４９ｍｇ）のラセミ体サンプルのエナンチオマーの分離から得て、標題化合物を第２の溶出エナンチオマーとして得た（１８ｍｇ、ラセミ体から３７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、定組成ｉ−ヘキサン／エタノール９０／１０＋０．２％ジエチルアミン）：Ｒ_ｔ＝１３．２分、９９％ｅｅ。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１２０（０．１７）、−０．００７（１．９９）、０．００７（１．１１）、０．１１６（０．６６）、０．１２２（０．７１）、０．１３２（０．８１）、０．２９３（２．１２）、０．３０３（２．１９）、０．３３１（０．７１）、０．３４９（１．０４）、０．３６３（１．２４）、０．３７９（０．８１）、０．３８８（０．５８）、０．４２４（２．１９）、０．４４０（２．２５）、０．４９５（０．７８）、０．５０１（０．７５）、０．５１１（０．６３）、１．１４１（０．２７）、１．１５６（０．６６）、１．１７０（０．８８）、１．１８６（１．１９）、１．１９６（１．４６）、１．２１０（０．９３）、１．３８８（０．１７）、２．００７（１３．０７）、２．２５１（１．８９）、２．３６２（０．３０）、２．６２６（１６．００）、３．８２８（１．７７）、３．８４１（１．７１）、３．９５８（０．８１）、３．９６７（０．８０）、４．９５８（１．７６）、４．９６４（１．６９）、７．２５５（１．９９）、７．２７３（３．９３）、７．２９１（２．０５）、７．７１７（１．２３）、７．７２９（１．６６）、７．７４４（１．１６）、８．４５５（０．５０）、９．３４７（０．４６）。

実施例４２１
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（８６．６ｍｇ、４１５μｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２２５ｍｇ、純度５０％、４５７μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１．４ｍｇ、１２．５μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１４．４ｍｇ、２４．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（５３．０ｍｇ、４５７μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を終夜放置し、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製し、次にフラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、溶媒：９６％ジクロロメタン／４％酢酸エチルから６６％ジクロロメタン／３４％酢酸エチルから５４％ジクロロメタン／４６％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得た（４５．３ｍｇ、２５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３１１（１．７９）、０．３２０（１．８４）、０．４０４（０．４１）、０．４１６（０．４１）、０．４３７（１．９９）、０．４５３（２．００）、１．１９８（０．５８）、１．２０４（０．５７）、１．２１３（０．８８）、１．２２０（０．４８）、１．２２３（０．５５）、１．２２９（０．５８）、１．５１９（１．３１）、２．１５４（１６．００）、２．１７１（１．５５）、２．６２９（１２．８１）、３．８６４（１．４３）、３．８７７（１．３８）、６．１３６（１．７０）、７．７５５（０．５５）、７．７６１（０．６１）、７．７７３（１．１６）、７．７７９（１．２４）、７．７９０（０．６７）、７．７９６（０．６８）、７．９９６（０．６９）、８．００５（０．７６）、８．０１３（０．６９）、８．０２２（０．６１）、８．４６２（０．４２）、８．５９５（２．２８）、８．６０１（２．２６）、９．３９５（０．４４）、９．６６４（０．４９）。

実施例４２２
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１０２ｍｇ、４１５μｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２２５ｍｇ、純度５０％、４５７μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１．４ｍｇ、１２．５μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１４．４ｍｇ、２４．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（５３．０ｍｇ、４５７μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を終夜放置し、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製し、次にフラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、溶媒：９６％ジクロロメタン／４％酢酸エチルから３４％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得た（３６．４ｍｇ、１８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．８４７（０．６８）、２．１９３（０．５５）、２．１９７（０．７５）、２．２０１（０．５３）、３．０２６（１６．００）。

実施例４２３
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−［３，５−ジメチル−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−［３，５−ジメチル−４−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン（２０．０ｍｇ、純度９５％、４１．０μｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。メタクロロ過安息香酸（１８．４ｍｇ、純度７７％、８２．０μｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注意深く加えることで反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機相抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；１２５×３０ｍｍ、１０μＭ、流量７５ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）１０／９０から９０／１０）によって精製して、所望の生成物を得た（６ｍｇ、収率２８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（１．６５）、０．００７（０．９０）、０．２９３（２．４５）、０．３０２（２．５１）、０．４２８（２．７３）、０．４４４（２．７６）、１．１６９（０．４５）、１．１７９（０．７８）、１．１８５（０．７４）、１．１９４（１．１３）、１．２０４（０．７１）、１．２０９（０．７４）、１．２３４（０．３０）、２．００９（１６．００）、２．０４５（０．３８）、２．１６８（０．２２）、２．２３３（０．２６）、２．３９０（１．３９）、２．６２０（０．１８）、２．６３１（０．５４）、２．８７６（１０．２９）、３．３８４（０．２６）、３．８３６（１．８４）、３．８４７（１．８１）、４．３５４（０．２０）、７．２５６（２．３０）、７．２７４（４．５６）、７．２９２（２．４７）、７．７２７（２．０１）、８．５４９（０．３１）、９．５７６（０．２１）。

実施例４２４
Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１００ｍｇ、４０２μｍｏｌ）及び５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９０．８ｍｇ、４４２μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．７９ｍｇ、５．２３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６．９８ｍｇ、１２．１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（７０．０ｍｇ、６０３μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を終夜放置し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（９０．２ｍｇ、５４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．４４）、２．０２６（１６．００）、３．６７７（５．６０）、７．２５４（１．７５）、７．２７２（３．４７）、７．２９０（１．８７）、７．７０７（１．１９）、７．７１９（１．６２）、７．７３４（１．１１）、９．１８７（３．３９）、９．７６０（０．５１）。

実施例４２５
（±）−４−｛５−［（６−｛３，５−ジメチル−４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリル（ラセミ体）

アルゴン雰囲気下に、シュレンク管に、トルエン（６ｍＬ）中のモレキュラーシーブスを入れた。この混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（２５６ｍｇ、９１７μｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で３０分間攪拌した。次に、４−（５−｛［６−（４−ホルミル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（１３１ｍｇ、３０６μｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中溶液を加え、それを５分間攪拌した。次に、−１８℃でトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２３０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−１８℃で１０分間及び環境温度で１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、濾過し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）を用いて、そして（方法７）によって精製して、所望の生成物を得た（３０．２ｍｇ、２０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．０７８（１．５０）、１．０９２（３．１０）、１．１０６（１．５１）、２．２５０（１．７７）、２．６８４（８．３３）、３．３６３（０．５０）、３．３７７（１．４８）、３．３９１（１．４５）、３．４０５（０．４７）、３．６５６（５．０９）、３．７２９（１６．００）、５．１７０（０．４１）、６．７０９（１．４５）、６．７１９（１．４６）、７．８７２（２．５８）、７．８７５（０．９９）、７．８８５（１．１３）、７．８８９（３．１２）、８．０３５（２．７８）、８．０３８（０．９９）、８．０４８（０．９７）、８．０５２（２．１３）、８．５２５（０．７３）、９．５７４（０．７１）。

実施例４２６
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１００ｍｇ、４０２μｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１０９ｍｇ、４４２μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．７９ｍｇ、５．２３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６．９８ｍｇ、１２．１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（７０．０ｍｇ、６０３μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。混合物を環境温度で終夜放置し、水及びジクロロメタンで希釈した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）により、そしてフラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、溶媒：９６％ジクロロメタン／４％酢酸エチルから３４％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得た（８７．８ｍｇ、４８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２９６（１．３４）、０．４１８（１．３５）、０．４３３（１．３５）、１．１９０（０．５６）、２．０１７（１６．００）、３．８５０（１．０９）、７．２６２（１．４０）、７．２８０（２．７９）、７．２９８（１．５０）、７．７３９（１．２２）、９．１８１（３．１５）。

実施例４２７
Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１００ｍｇ、４０２μｍｏｌ）及び３−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９０．８ｍｇ、４４２μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．７９ｍｇ、５．２３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６．９８ｍｇ、１２．１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（７０．０ｍｇ、６０３μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。混合物を環境温度で終夜放置し、水及びジクロロメタンで希釈した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）により、そしてフラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、溶媒：９６％ジクロロメタン／４％酢酸エチルから４５％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得た（６６．９ｍｇ、４０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．８８０（９．５９）、３．３２８（１６．００）、７．３６８（２．３１）、７．３７２（０．９１）、７．３８２（１．２６）、７．３８６（４．９３）、７．３９０（１．１２）、７．３９９（１．００）、７．４０４（２．７７）、７．５２２（０．４９）、７．５２８（２．７７）、７．５３２（１．３１）、７．５３９（３．１０）、７．５４５（２．５７）、７．５５２（１．１５）、７．５５６（２．２４）、８．３３７（４．３７）、８．５６０（２．５２）、９．１６６（３．３４）、９．７８９（１．４５）。

実施例４２８
４−［５−（｛６−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

アルゴン雰囲気下に、エチル［１−（６−｛［３−（４−シアノフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセテート（８０．０ｍｇ、１６４μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．２ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）中溶液を、０℃でクロロ（メチル）マグネシウム（１９０μＬ、３．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、５８０μｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で終夜攪拌した。混合物を酒石酸カリウムナトリウム溶液及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって２回精製して（カラム： ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、溶媒：１００％ジクロロメタンから６％メタノール／ジクロロメタン及びカラム： ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、溶媒：酢酸エチル／シクロ−ヘキサン１：１から酢酸エチル）、所望の生成物９．２０ｍｇ（１０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．６３）、０．００７（０．４２）、１．０９０（１１．７４）、１．１６１（１．３４）、１．１７５（２．６５）、１．１９０（１．３２）、１．９８９（４．６２）、２．１４６（０．７８）、２．１６９（２．３０）、２．４３６（３．０７）、２．５８４（９．７５）、３．５７８（０．４６）、３．６３３（０．７２）、３．６３６（０．６３）、３．６５２（６．６４）、３．７２９（１６．００）、３．７５０（０．４９）、４．０２３（１．０４）、４．０３７（１．０４）、４．２４１（３．２９）、７．８７０（２．９５）、７．８７４（１．１９）、７．８８４（１．３５）、７．８８８（３．５３）、８．０３５（３．１９）、８．０３９（１．１６）、８．０５２（２．４４）、８．４８２（０．９８）、９．４６３（１．２５）。

実施例４２９
１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール

マイクロ波バイアルに、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（７５．０ｍｇ、３３４μｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、純度９０％、３６７μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．１１ｍｇ、６．６８μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（７．７３ｍｇ、１３．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。最後に、ナトリウムフェノレート（４２．６ｍｇ、３６７μｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって、さらに分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；１２５×３０ｍｍ、１０μＭ、流量７５ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）１０／９０から９５／５）によって精製して、所望の生成物を得た（５．５ｍｇ、収率４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２９１（２．４５）、０．３００（２．５３）、０．４２０（２．４２）、０．４３６（２．５０）、１．１８３（０．７９）、１．１９３（１．０６）、１．２３３（０．３５）、１．４１２（０．２９）、１．６４９（０．６４）、１．９８３（０．５８）、２．００２（１２．７９）、２．０７３（０．６４）、２．１０６（２．９２）、２．５１５（１６．００）、３．８２０（２．４７）、３．８３３（２．３８）、７．１１０（０．１８）、７．２５５（１．９５）、７．２７３（３．９６）、７．２９０（２．２０）、７．７１７（１．４３）、７．７３０（２．０１）、７．７４５（１．４３）、８．４０３（０．７６）、９．２７０（０．９６）。

実施例４３０
Ｎ−｛１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−フルオロ−３−（メチルスルファニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−［３，５−ジメチル−４−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミンの合成時に、この化合物を副生成物として得た。それを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；１２５×３０ｍｍ、１０μＭ、流量１００ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）１０／９０から９０／１０）によって精製して、標題化合物（１０ｍｇ、収率５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３１９（２．５３）、０．３２６（２．５５）、０．４４９（２．５７）、０．４６２（２．６０）、１．２０５（０．４１）、１．２１３（０．７３）、１．２１８（０．７３）、１．２２５（１．０１）、１．２３３（０．７２）、１．２３８（０．７４）、１．２４９（０．７７）、２．０３３（０．７２）、２．０４６（１１．４７）、２．１５４（７．６２）、２．１９１（２．６４）、２．２４１（０．６０）、２．２４９（０．９２）、２．２７２（０．６９）、２．５５８（１６．００）、２．６５０（１２．２２）、３．８６３（２．２４）、３．８７４（２．２６）、４．１３３（０．８７）、６．１５５（２．２７）、７．２７９（１．０７）、７．２９５（１．７５）、７．３１０（１．２８）、７．５４１（０．９２）、７．６１４（１．１２）、７．６２５（１．２０）、８．４８５（０．６３）、９．３９８（０．５９）。

実施例４３１
ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６０．０ｍｇ、２４５μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（８６．６ｍｇ、２６９μｍｏｌ）、ナトリウムフェノレート（３１．２ｍｇ、２６９μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．７２ｍｇ、７．３４μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７．７６ｍｇ、１４．７μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で４５分間加熱した。冷却した反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配２０％から１００％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ）により、次に分取ＨＰＬＣ（方法１９）によって精製して、所望の生成物７８．２ｍｇ（純度１００％、収率６０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２９２（１．１８）、０．４１３（１．２９）、０．４２９（１．３０）、１．１８３（０．５３）、１．２３０（０．４１）、１．４５３（１２．３３）、１．４６８（１６．００）、２．００７（１０．４９）、３．８３７（０．９６）、４．３２６（０．９４）、４．３５２（０．７８）、４．７３８（１．２０）、４．７６６（１．４１）、７．２５７（１．１９）、７．２７５（２．３０）、７．２９２（１．２２）、７．６３４（０．１１）、７．７３５（１．１０）、８．５１３（０．１８）、９．５５７（０．１９）。

実施例４３２
６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（８４．４ｍｇ、３４５μｍｏｌ）、５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９０．０ｍｇ、３７９μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４４．０ｍｇ、３７９μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．４７ｍｇ、１０．３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１２．０ｍｇ、２０．７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法４）により、さらにシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（６５．０ｍｇ、４０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．１６２（０．５５）、１．１７６（１．１１）、１．１９０（０．５８）、１．９８９（２．０８）、２．０６４（１６．００）、２．２９０（１．５１）、２．３４０（０．４３）、３．６９４（５．６８）、４．０２４（０．４７）、４．０３８（０．４７）、６．７８９（２．０５）、６．９６３（１．２２）、７．０７５（２．５６）、７．１８７（１．０９）、７．６３４（２．５２）、７．６５０（２．８４）、７．７１４（１．１３）、７．８２２（２．５９）、７．８３８（１．８６）、７．８５３（１．５５）、７．９３１（１．０１）、９．６３９（１．１３）。

実施例４３３
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキシレート

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６０．０ｍｇ、２４５μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（８６．６ｍｇ、２６９μｍｏｌ）、ナトリウムフェノレート（３１．２ｍｇ、２６９μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．７２ｍｇ、７．３４μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７．７６ｍｇ、１４．７μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で４５分間加熱した。冷却した反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配２０％から１００％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ）により、次に分取ＨＰＬＣ（方法１９）によって精製して、所望の生成物８０．２ｍｇ（純度１００％、収率６２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００９（０．７２）、０．２９０（１．４７）、０．４１１（１．６３）、０．４２６（１．６５）、１．１５９（０．５２）、１．１７３（０．９９）、１．１８１（０．７３）、１．１８７（０．７５）、１．２３０（０．６９）、１．４４８（１６．００）、１．５１４（０．５３）、１．９８７（０．９１）、２．０１１（６．９１）、２．０１５（６．９６）、３．８３５（１．４２）、４．３７０（１．４２）、４．３９３（１．７０）、７．２５９（１．４４）、７．２７６（２．８１）、７．２９４（１．５０）、７．７４０（１．２７）、８．３７７（１．６４）、８．３９６（１．３０）、８．５０１（０．２２）、９．５４６（０．２４）。

実施例４３４
Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、純度１００％、４１９μｍｏｌ）及び５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９４．６ｍｇ、４６１μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１．５ｍｇ、１２．６μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１４．５ｍｇ、２５．１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。最後に、ナトリウムフェノレート（５３．５ｍｇ、４６１μｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をジメチルスルホキシドで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（９２ｍｇ、収率５３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．８４７（８．６３）、２．１９４（１０．４８）、３．６８７（１１．２８）、３．７０３（１６．００）、７．３５５（１．０３）、７．３６１（１．７７）、７．３６５（０．７１）、７．３７４（０．９２）、７．３７９（３．１３）、７．３８３（０．８３）、７．３９２（０．７５）、７．３９７（１．８５）、７．５１２（１．７０）、７．５１６（０．７２）、７．５２３（１．８７）、７．５２９（１．４９）、７．５３６（０．６１）、７．５４０（１．３０）、８．４２９（２．２１）、９．３６６（１．７０）。

実施例４３５
４−（３−｛［６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、純度１００％、４１９μｍｏｌ）及び４−（３−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（９７．８ｍｇ、４６１μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１．５ｍｇ、１２．６μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１４．５ｍｇ、２５．１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。最後に、ナトリウムフェノレート（５３．５ｍｇ、４６１μｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をジメチルスルホキシドで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（１０８ｍｇ、収率５５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．４１）、１．６４７（０．６０）、１．８８２（７．８４）、２．１９５（９．６６）、２．２１２（０．４８）、２．５５８（０．５４）、３．７０３（１６．００）、３．７１３（０．７５）、３．７３５（１０．３８）、７．３５９（０．８０）、７．３７０（０．５３）、７．３８４（０．４８）、７．３９４（０．４８）、７．６９８（２．６５）、７．７０２（０．９４）、７．７１１（１．０３）、７．７１５（２．９０）、８．００４（３．０１）、８．００８（０．９７）、８．０１８（０．９７）、８．０２１（２．６７）、８．４３３（１．９１）、８．４３４（１．９０）、９．４１２（１．５０）。

実施例４３６
４−（５−｛［６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、純度１００％、４１９μｍｏｌ）及び４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（９７．８ｍｇ、４６１μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１．５ｍｇ、１２．６μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１４．５ｍｇ、２５．１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。最後に、ナトリウムフェノレート（５３．５ｍｇ、４６１μｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をジメチルスルホキシドで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（７８ｍｇ、収率４３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．４０）、０．００６（０．２８）、１．５２６（０．２３）、１．６４７（０．５９）、２．０６８（１６．００）、２．１８７（２．５４）、３．６９１（９．６１）、３．７０２（１０．９６）、７．３７１（０．３９）、７．３８５（０．４２）、７．３９５（０．４５）、７．８９６（１４．９２）、７．９１４（０．３７）、８．４５４（０．７０）、９．４４４（１．６６）。

実施例４３７
Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、純度１００％、４１９μｍｏｌ）及び３−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９４．６ｍｇ、４６１μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１．５ｍｇ、１２．６μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１４．５ｍｇ、２５．１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。最後に、ナトリウムフェノレート（５３．５ｍｇ、４６１μｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（６７ｍｇ、収率３８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．４２）、２．０１２（１６．００）、２．１８３（２．５７）、３．６５５（９．２０）、３．７００（１０．５１）、７．２４９（１．９７）、７．２５３（０．７６）、７．２６７（３．９３）、７．２８４（２．０５）、７．７００（１．３６）、７．７１１（１．６６）、７．７１７（１．５９）、７．７２８（１．２０）、８．４５４（０．６８）、９．３９３（１．６０）。

実施例４３８
エチル１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１１７ｍｇ、４１５μｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２２５ｍｇ、純度５０％、４５７μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１．４ｍｇ、１２．５μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１４．４ｍｇ、２４．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（５３．０ｍｇ、４５７μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高攪拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって、さらにフラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、溶媒：９６％ジクロロメタン／４％酢酸エチルから６６％ジクロロメタン／３４％酢酸エチルから５０％ジクロロメタン／５０％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得た（６２．７ｍｇ、３１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．５３）、０．３１４（２．０５）、０．３２３（２．０９）、０．４４２（２．２６）、０．４５８（２．３０）、１．１７７（０．４２）、１．１９１（０．５２）、１．２０１（０．６９）、１．２０７（０．６７）、１．２１７（１．０４）、１．２２６（０．７５）、１．２３１（０．７４）、１．２４２（０．４９）、１．２８９（２．４９）、１．３０３（４．６４）、１．３１７（２．３９）、１．９９１（０．５４）、２．１５６（１６．００）、２．３６８（１．６４）、２．９０９（１０．８２）、３．８６７（１．４７）、３．８７８（１．４４）、４．２３０（０．８１）、４．２４４（２．１４）、４．２５８（２．１２）、４．２７２（０．７８）、７．７５４（０．６０）、７．７６０（０．６７）、７．７７２（１．２７）、７．７７８（１．３７）、７．７８９（０．７５）、７．７９５（０．７７）、７．９９１（０．７３）、８．０００（０．８３）、８．００８（０．７６）、８．０１７（０．６６）、８．５９２（２．６３）、８．５９８（２．６４）。

実施例４３９
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１０１ｍｇ、４１５μｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２２５ｍｇ、純度５０％、４５７μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１．４ｍｇ、１２．５μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１４．４ｍｇ、２４．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（５３．０ｍｇ、４５７μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高攪拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって、さらにフラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、溶媒：９６％ジクロロメタン／４％酢酸エチルから６６％ジクロロメタン／３４％酢酸エチルから５５％ジクロロメタン／４５％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得た（５０．６ｍｇ、２７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３１０（１．７８）、０．３１９（１．７８）、０．４３８（１．９７）、０．４５４（１．９５）、１．０７９（０．５８）、１．０９３（１．１７）、１．１０７（０．５９）、１．１６３（１．９１）、１．１７８（３．８４）、１．１９２（２．１５）、１．１９６（０．６４）、１．２０２（０．５９）、１．２１２（０．８３）、１．２２１（０．５４）、１．２２６（０．５５）、１．９９１（７．０７）、２．１５３（１４．２６）、２．１９９（１．１３）、２．６４５（１６．００）、３．３７８（０．５８）、３．３９１（０．５７）、３．５７１（１．７５）、３．８６６（１．４０）、３．８７７（１．３５）、４．０１１（０．５８）、４．０２６（１．６６）、４．０４０（１．６４）、４．０５４（０．５５）、７．７５５（０．５２）、７．７６１（０．５７）、７．７７３（１．０６）、７．７７９（１．１０）、７．７９０（０．６１）、７．７９６（０．６０）、７．９９５（０．６７）、８．００３（０．７５）、８．０１１（０．６８）、８．０２０（０．５７）、８．５９３（２．１４）、８．５９９（２．０８）。

実施例４４０
プロパン−２−イル［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセテート

アルゴン雰囲気下に、シュレンク管に、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）中のエチル［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセテート（２３５ｍｇ、純度９０％、４４３μｍｏｌ）を入れた。チタンイソプロポキシレート（１４０μＬ、４９０μｍｏｌ）及びエチルマグネシウムブロミド（１．６ｍＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間、環境温度で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈した。生じた沈殿を濾去した。濾液を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）によって精製して、記載の副生成物８５．０ｍｇ（３９％）を、所望の生成物１−｛［１−（６−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝シクロプロパノールとともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００６（０．４８）、０．８７４（２．９５）、０．８８９（６．３５）、０．９０４（２．９４）、１．０９１（０．５５）、１．１８０（１６．００）、１．１９２（１５．８８）、２．１４５（１１．９５）、２．２８９（０．７４）、２．３０４（２．０８）、２．３１９（２．０１）、２．３３４（０．６５）、２．５７１（１２．１１）、３．３１２（１４．３２）、３．４３５（６．４９）、４．８６２（０．４５）、４．８７５（１．１３）、４．８８７（１．５１）、４．９００（１．１１）、４．９１２（０．４３）、７．３２９（１．８８）、７．３６１（１．６６）、７．３７９（３．５５）、７．３９６（２．０２）、７．５０３（２．０５）、７．５０７（１．０４）、７．５１４（２．３３）、７．５２０（１．９２）、７．５３１（１．５７）、８．４４６（２．９６）、９．３３５（１．９１）。

実施例４４１
４−［４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−５−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、４７９μｍｏｌ）、４−［５−アミノ−４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１４４ｍｇ、５２７μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（６１．２ｍｇ、５２７μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．７１ｍｇ、６．２３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（８．３２ｍｇ、１４．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０，１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝３０％Ｂ、１９．００−２２．５０分＝１００％Ｂ、２２．７５−２５．００分＝２０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（３３．１ｍｇ、１６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（２．４０）、０．００８（２．４４）、０．３２６（０．７６）、０．３３８（３．１６）、０．３５２（３．４２）、０．３６３（１．１２）、０．４５８（０．９５）、０．４６８（２．７３）、０．４７２（２．７０）、０．４８８（２．９３）、０．５０４（０．６６）、１．２１０（０．４３）、１．２２３（０．７２）、１．２４２（１．１５）、１．２６１（０．６９）、２．１８７（９．９８）、２．３２８（０．８２）、２．６３６（１６．００）、２．６７０（０．９２）、３．９３０（３．７９）、３．９４８（３．７９）、６．１６３（４．０２）、７．９５２（４．５１）、７．９７３（６．６８）、８．０８６（５．９９）、８．１０７（４．４８）、８．４８９（２．２７）、９．６９３（２．２４）。

実施例４４２
エチル１−（６−｛［４−クロロ−３−（４−シアノフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２５０ｍｇ、８９１μｍｏｌ）、４−［５−アミノ−４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（２６７ｍｇ、９８０μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１１４ｍｇ、９８０μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（４．２ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０．６ｍｇ、１１．６μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１５．５ｍｇ、２６．７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０，１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−４．２５分＝２０％Ｂ、４．５０分＝３０％Ｂ、１９．００−２２．５０分＝１００％Ｂ、２２．７５−２５．００分＝２０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（６２．５ｍｇ、１３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．７１）、０．００８（１．０１）、０．３３０（０．７８）、０．３４１（２．７３）、０．３５５（２．７６）、０．３６７（０．８６）、０．４６１（０．９５）、０．４７２（２．３９）、０．４７５（２．２１）、０．４９２（２．４７）、０．５０７（０．５３）、１．０９１（０．４４）、１．２２７（０．７２）、１．２３４（０．８７）、１．２４６（１．０４）、１．２５８（０．６８）、１．２６５（０．７４）、１．２９２（４．８８）、１．２９８（１．４９）、１．３１０（９．９０）、１．３１６（２．１８）、１．３２７（４．７２）、１．３３４（０．９８）、１．３５６（０．５３）、２．３８８（７．７８）、２．４１８（２．３８）、２．９２０（１６．００）、２．９３３（１．５９）、２．９５０（２．２７）、３．９３６（２．９２）、３．９５３（２．７９）、４．２３４（１．４０）、４．２５２（４．２０）、４．２７０（４．２０）、４．２８７（１．４１）、７．９５１（３．９２）、７．９５６（１．６８）、７．９６８（２．１４）、７．９７３（５．５３）、７．９９９（０．４３）、８．００２（０．４２）、８．０８３（５．１３）、８．０８７（１．９０）、８．１０４（３．６６）、８．５７０（１．５４）、９．８５８（１．２９）。

実施例４４３
４−（３−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（４９９ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及び４−（３−アミノ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（６００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１９ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６５．６ｍｇ、７１．７μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（８３．０ｍｇ、１４３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（３０５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（カラム： ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル１：１）によって精製して、所望の生成物を得た（６３０ｍｇ、６５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．０１６（１．０５）、２．１５９（４．７０）、２．５２２（１６．００）、３．２９２（２．９４）、３．５２５（４．９７）、３．５４８（５．３３）、３．７６６（５．３６）、６．１１５（１．４１）、７．１８３（１．５０）、７．７５２（２．９１）、７．９８３（３．２１）、８．４３５（１．５７）、９．４０３（１．４２）。

実施例４４４
４−（５−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（８３．１ｍｇ、３９８μｍｏｌ）及び４−（５−アミノ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、４３８μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．８ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．７４ｍｇ、５．１８μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６．９１ｍｇ、１１．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（５０．９ｍｇ、４３８μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製して、所望の生成物を得た（４３．０ｍｇ、２７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．６２）、０．００８（０．６８）、２．１７８（３．９４）、２．６３７（９．７０）、３．６５２（８．３９）、３．７２９（１６．００）、６．１５７（２．４０）、７．８７０（２．８４）、７．８９１（３．８５）、８．０３３（３．５０）、８．０５５（２．７３）、８．４９８（１．４０）、９．５１６（１．６５）。

実施例４４５
４−［４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−５−（｛６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１００ｍｇ、４０９μｍｏｌ）、４−［５−アミノ−４−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１２３ｍｇ、４５０μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５２．２ｍｇ、４５０μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．８７ｍｇ、５．３１μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７．１０ｍｇ、１２．３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（３４．７ｍｇ、１８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．９５）、−０．００７（９．６９）、０．１４６（０．９７）、０．３２５（１．７２）、０．３３７（７．１５）、０．３５０（７．９２）、０．３６２（２．３８）、０．４５８（２．１０）、０．４６８（６．４１）、０．４７１（６．２３）、０．４８８（６．９２）、０．５０３（１．４６）、１．２１０（０．９０）、１．２２２（１．７４）、１．２３０（１．７４）、１．２４１（２．６４）、１．２５３（１．５９）、１．２６０（１．６２）、２．０７３（０．９５）、２．２９８（１６．００）、２．３２８（１．３６）、２．６７０（１．００）、２．７０８（１．１０）、３．９３９（７．３３）、３．９５７（７．２３）、５．７５４（１．９７）、６．８０４（９．１５）、７．６７９（３．２３）、７．８１５（６．６２）、７．９５４（１０．９７）、７．９７６（１４．００）、８．０８７（１１．８５）、８．１０８（８．７７）、８．５２８（３．４６）、９．８７５（２．７９）。

実施例４４６
エチル１−（６−｛［３−（４−シアノフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２１５ｍｇ、７６６μｍｏｌ）及び４−（５−アミノ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（１９２ｍｇ、８４２μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（６．８ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．１２ｍｇ、９．９６μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１３．３ｍｇ、２３．０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（９７．８ｍｇ、８４２μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をアセトニトリルから再結晶させて、所望の生成物を得た（１６７ｍｇ、４６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．２９０（３．１５）、１．３０８（６．３９）、１．３２５（３．２１）、２．３７８（３．９７）、２．９１９（１１．２８）、３．６３３（０．４３）、３．６５７（８．７７）、３．７２８（１６．００）、４．２３１（０．９９）、４．２４９（２．８９）、４．２６７（２．８６）、４．２８４（０．９６）、７．８７０（３．０５）、７．８９１（３．８０）、８．０２９（３．９２）、８．０５０（３．００）、８．５７５（１．２１）、９．６８４（１．２９）。

実施例４４７
エチル１−（６−｛［４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２００ｍｇ、８８６μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１０３ｍｇ、８８６μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２３９ｍｇ、純度９０％、８０６μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．５９ｍｇ、１０．５μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１４．０ｍｇ、２４．２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をシリカゲルに負荷し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９５／５から２０／８０）によって精製して、所望の生成物を得た（１２４ｍｇ、収率３０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．９０）、０．００８（１．０７）、１．１５７（０．４４）、１．１７５（０．９０）、１．１９８（４．３８）、１．２１５（９．４５）、１．２２６（０．７２）、１．２３３（４．６５）、１．２９２（０．４５）、１．３１０（０．９４）、１．３２８（０．４５）、１．３９８（４．０８）、１．９８９（１．５９）、２．２７８（１２．９９）、２．６８５（１．１０）、３．７４０（０．４５）、３．７７６（１６．００）、４．２４３（１．３５）、４．２６０（４．３５）、４．２７８（４．３３）、４．２９６（１．３７）、４．３０５（０．４９）、４．３２２（０．４２）、６．７６１（４．５７）、７．１５５（３．１６）、７．１５７（３．２６）、７．４１０（１．９８）、７．４１５（０．７４）、７．４３２（４．３２）、７．４４９（０．８１）、７．４５４（２．４１）、７．６３４（２．４１）、７．６３９（１．０７）、７．６４７（２．６４）、７．６５６（２．３１）、７．６６４（０．８８）、７．６６９（２．０１）、８．４４３（２．８４）、９．７６９（２．３５）。

実施例４４８
エチル４−クロロ−１−（６−｛［４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２００ｍｇ、８８６μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１０３ｍｇ、８８６μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。エチル４−クロロ−１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３２４ｍｇ、純度７５％、８０６μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．５９ｍｇ、１０．５μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１４．０ｍｇ、２４．２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をシリカゲルに負荷し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル９５／５から２０／８０）によって精製して、所望の生成物を得た（１５４ｍｇ、収率３３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．２９）、０．００８（１．５５）、１．１５７（１．５１）、１．１７５（３．０２）、１．１９３（１．５３）、１．２３７（７．３４）、１．２４５（１．４０）、１．２５５（１５．５１）、１．２７２（７．４１）、１．３０４（０．５０）、１．３２１（０．８６）、１．３３８（０．５１）、１．３９８（１３．２１）、１．９８９（５．５１）、２．２８７（１０．２１）、２．３２９（０．４３）、２．６７１（０．４１）、２．６７５（０．４４）、２．６８７（３．４２）、３．７３８（１６．００）、３．７７９（１．２２）、４．００３（０．４３）、４．０２１（１．３０）、４．０３９（１．２９）、４．０５６（０．４３）、４．３３６（２．４０）、４．３４２（０．７３）、４．３５４（７．５４）、４．３７１（７．４７）、４．３８９（２．３７）、７．３０３（３．６４）、７．３２５（７．４２）、７．３４７（３．９４）、７．４３３（０．４１）、７．８７３（０．９３）、７．８８１（３．００）、７．８８６（２．１１）、７．８９５（３．７９）、７．９０３（３．３８）、７．９１２（１．４８）、７．９１７（２．７４）、８．４７９（２．２８）、９．９６５（２．５７）。

実施例４４９
エチル１−（６−｛［４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２００ｍｇ、８８６μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１０３ｍｇ、８８６μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２２６ｍｇ、８０６μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．５９ｍｇ、１０．５μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１４．０ｍｇ、２４．２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をシリカゲルに負荷し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル９５／５から２０／８０）によって精製して、所望の生成物を得た（１８５ｍｇ、収率４９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．８０）、０．００８（０．５３）、１．１５８（０．６２）、１．１７５（１．２３）、１．１９３（０．６３）、１．２９３（４．７１）、１．３１１（９．７６）、１．３２８（４．６５）、１．３９８（０．９１）、１．９８９（２．０４）、２．３９０（７．８５）、２．４７１（０．７０）、２．８９９（１．１６）、２．９１９（１６．００）、３．７３４（１１．８５）、３．７７２（０．８６）、４．０２１（０．４８）、４．０３９（０．４７）、４．２３５（１．４０）、４．２５３（４．１１）、４．２７１（４．０１）、４．２８８（１．２４）、７．３０２（２．４９）、７．３０７（１．００）、７．３１９（１．２３）、７．３２４（４．６６）、７．３４１（０．９３）、７．３４６（２．４７）、７．８７８（２．２２）、７．８８３（１．１３）、７．８９１（２．４６）、７．９００（２．３６）、７．９０８（０．９８）、７．９１４（２．００）、８．５８０（１．６５）、９．８６３（２．５５）。

実施例４５０
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−［３，５−ジメチル−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

Ｎ′−アセチル−１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボノヒドラジド（２５０ｍｇ、４６９μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）中溶液をバージェス試薬（２２３ｍｇ、９３７μｍｏｌ）で処理し、週末にわたり環境温度で攪拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物１６８ｍｇ（６９％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２９６（０．６２）、０．３０９（２．９２）、０．３２２（３．２４）、０．３３４（０．９４）、０．４３９（０．８５）、０．４５０（２．３９）、０．４５３（２．３７）、０．４７０（２．５８）、０．４８５（０．６８）、１．１８９（０．６２）、１．１９６（０．６０）、１．２０８（０．９１）、１．２２０（０．５８）、１．２２７（０．６１）、２．５７１（１３．２４）、２．９７６（１３．０６）、３．６９３（１６．００）、３．７８２（２．０６）、３．７９９（２．０５）、７．２４８（１．９３）、７．２７０（３．８６）、７．２９２（２．０７）、７．８８６（１．７５）、７．９００（２．１６）、７．９０７（２．１１）、７．９２１（１．６８）、８．５７８（０．８３）、９．６１４（０．５５）。

実施例４５１
４−（４−｛［６−（４−アセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、１−［１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン（２５０ｍｇ、９９７μｍｏｌ）及び４−（４−アミノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２７４ｍｇ、純度８５％、１．１０ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２７．４ｍｇ、２９．９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（３４．６ｍｇ、５９．８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（１２７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残った残留物をアセトニトリルに懸濁させ、生じた沈殿を濾過によって回収し、洗浄し、乾燥させて、所望の生成物２００ｍｇを得た。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物５０ｍｇをさらに得た（合計収率：２５０ｍｇ、６０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００７（１．１１）、２．１１４（１６．００）、２．２９３（１４．４６）、２．３０７（１．３３）、２．３２８（０．４３）、２．３６７（０．６１）、２．４６２（７．２３）、２．８６６（５．８７）、７．８０６（２．１０）、７．８２７（２．６８）、７．９７９（３．８８）、８．００１（３．１４）、９．１３３（０．９３）。

実施例４５２
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−｛４−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−アミン

１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１８０ｍｇ、４０４μｍｏｌ）及び３−フルオロアゼチジン塩酸塩（１：１）（５８．６ｍｇ、５２５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）中溶液を酢酸（４６μＬ、８１０μｍｏｌ）で処理し、環境温度で１時間攪拌した。次に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１３７ｍｇ、６４６μｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し（３ｍＬ）、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物８０．０ｍｇ（３７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００８（０．６５）、０．２９０（２．８１）、０．３０２（２．７９）、０．４２０（２．８６）、０．４４０（２．７９）、１．１６４（０．５０）、１．１７５（０．８１）、１．１８３（０．８６）、１．１９５（１．１５）、１．２１２（０．６７）、１．９７５（１．０２）、２．００５（１４．８４）、２．１８０（３．１５）、２．５２４（１．０８）、２．６３７（１６．００）、３．００５（０．８２）、３．０２８（１．０１）、３．０４０（０．８８）、３．０６５（０．８７）、３．０８２（１．０１）、３．４３７（５．４６）、３．４７０（１．７４）、３．４８５（１．２９）、３．５０７（０．８０）、３．８２３（２．６０）、３．８４０（２．３９）、５．０２６（０．５５）、５．０３９（０．７４）、５．０５２（０．５０）、５．１７０（０．５４）、５．１８３（０．７４）、５．１９６（０．４９）、７．２５１（２．５４）、７．２７３（４．８３）、７．２９６（２．５０）、７．７１３（１．８５）、７．７２７（２．３０）、７．７４８（１．４９）、８．１３８（１．６０）、８．４５７（０．７３）、９．３６３（０．７７）。

実施例４５３
エチル１−（６−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３０１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２８５ｍｇ、純度８５％、１．１８ｍｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（１３７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（５．２ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２．８ｍｇ、１３．９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１８．６ｍｇ、３２．２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（１５０ｍｇ、３１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．０９１（０．６１）、１．２８５（２．４３）、１．３０３（４．８０）、１．３２０（２．４８）、２．０８２（１６．００）、２．１７５（１１．９３）、２．３６８（１．４６）、２．８８５（７．２３）、４．２２４（０．７６）、４．２４２（２．１３）、４．２５９（２．１０）、４．２７７（０．７８）、７．３３３（１．４６）、７．３５５（３．２３）、７．３７７（１．８７）、７．５９０（１．５９）、９．０５４（０．５８）。

実施例４５４
エチル１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３６８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３６．０ｍｇ、３９．３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（４５．５ｍｇ、７８．７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（１６７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。混合物を環境温度で終夜放置し、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって、さらにフラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、溶媒：９２％ジクロロメタン／８％酢酸エチルから３４％ジクロロメタン／６６％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得た（３６４ｍｇ、５３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３０８（２．６１）、０．３１９（２．８５）、０．４３５（２．６７）、０．４５５（２．８４）、１．１７６（０．８３）、１．１８３（０．４１）、１．１９４（０．９５）、１．２０３（０．７３）、１．２１５（１．１３）、１．２２７（０．７０）、１．２３３（０．７３）、１．２８８（３．５４）、１．３０５（７．１６）、１．３２３（３．６２）、１．９９０（１．１２）、２．０５２（１６．００）、２．３７３（２．１５）、２．９１３（１３．３０）、３．３１５（１２．００）、３．８５９（２．２７）、３．８７６（２．２３）、４．２２８（１．０９）、４．２４６（３．２１）、４．２６４（３．１９）、４．２８１（１．１０）、６．９３８（１．６２）、７．０７８（３．４７）、７．２１８（１．４６）、７．６３７（３．２９）、７．６５７（４．０７）、７．８４４（３．０４）、７．８６４（２．５９）、８．５４０（０．５０）。

実施例４５５
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６０．０ｍｇ、２４８μｍｏｌ）、４−クロロ−６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（７５．３ｍｇ、２７２μｍｏｌ）、（３１．６ｍｇ、２７２μｍｏｌ）、（６．８０ｍｇ、７．４３μｍｏｌ）、（７．８５ｍｇ、１４．９μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配１８％から１００％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ）によって精製して、所望の生成物７２．８ｍｇ（純度１００％、収率６１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］：０．３３０（０．６８）、０．３４０（２．７７）、０．３５１（２．７４）、０．３６１（０．７３）、０．５５５（０．７７）、０．５６４（２．３０）、０．５６６（２．２６）、０．５７０（１．０５）、０．５８０（２．３７）、０．５８２（２．１６）、０．５９２（０．５９）、１．２５５（０．４６）、１．２６４（０．６３）、１．２７１（０．５８）、１．２７４（０．４７）、１．２８０（０．９４）、１．２９０（０．５７）、１．２９４（０．５５）、２．１１０（１６．００）、２．３０９（７．０２）、２．３１１（６．８３）、２．６０４（１５．６９）、２．８０４（８．２７）、２．８０６（７．９６）、３．９４６（３．３９）、３．９６０（３．３１）、６．５９９（０．６４）、６．８４９（０．５４）、７．２２４（２．１１）、７．２４０（２．２４）、７．９５１（１．７５）、７．９５６（１．７３）、７．９６７（１．６６）、７．９７２（１．６４）、８．５７２（４．１８）、８．５７４（４．１５）、８．８５０（２．３１）、８．８５４（２．２２）。

実施例４５６
１−［１−（６−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルブタン−１−オール

アルゴン雰囲気下に、エチル１−（６−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３２．０ｍｇ、７１．２μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。チタンイソプロポキシド（４６μＬ、１６０μｍｏｌ）を加え、次にイソブチルマグネシウムクロリドの溶液（２５０μＬ、２．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、５００μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間、環境温度で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応混合物を注意深く反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；２００×４０ｍｍ、１０μＭ、流量１００ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）１０／９０から９５／５）によって精製して、所望の化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．２５）、−０．００８（２．２９）、０．００８（２．００）、０．１４６（０．２７）、０．８７５（８．２９）、０．８８８（１０．５４）、０．８９１（１０．５９）、０．９０４（９．１２）、１．２３５（０．５４）、１．３６４（０．５４）、１．３８１（１．０６）、１．３９７（１．２８）、１．４１３（１．２６）、１．４３０（０．７４）、１．５４０（０．５６）、１．５５７（１．００）、１．５７３（１．２２）、１．５９０（１．００）、１．６０６（０．５４）、１．６２３（０．２５）、１．６４４（０．８６）、１．６６４（１．０４）、１．６７８（０．９６）、１．６９７（０．７９）、１．７１３（０．５４）、１．８１６（０．４０）、１．８４９（１５．０１）、１．９６７（０．３３）、１．９８５（０．３５）、２．０７３（０．３３）、２．１４２（０．２８）、２．２３３（１５．４８）、２．２６２（０．４６）、２．３２８（０．４７）、２．３６６（０．４９）、２．３８９（０．２４）、２．６１４（１６．００）、２．６７０（０．４４）、２．７１０（０．４４）、３．４７２（４．０７）、４．６１０（１．１８）、４．６３０（１．６１）、４．６４６（１．１３）、７．３５６（３．７３）、７．３７９（５．２０）、７．４０１（３．１３）、７．５０８（３．０１）、７．５１４（１．４４）、７．５２２（３．３７）、７．５３０（２．６９）、７．５４４（２．１８）、８．４４１（４．０３）、９．３７１（３．０８）。

実施例４５７
Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１０９ｍｇ、５２７μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（８３．５ｍｇ、７１９μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、４７９μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．７１ｍｇ、６．２３μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（８．３２ｍｇ、１４．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、ジメチルスルホキシドで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（１５ｍｇ、収率８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．３８）、０．００８（１．２９）、１．６４６（０．５０）、２．１８９（１０．９０）、２．３２８（０．１７）、２．５２４（０．６６）、２．６３８（１５．９９）、２．６６５（０．２３）、２．６７０（０．２４）、２．７１０（０．１６）、３．７３４（１６．００）、６．１６２（３．９６）、７．１０１（０．２０）、７．１６９（０．１６）、７．３６８（０．４２）、７．３８４（１．０９）、７．４０２（２．４５）、７．４２１（１．７５）、７．４６６（３．１９）、７．４８６（４．９８）、７．５０４（２．１８）、７．８５７（４．０４）、７．８７５（３．８６）、７．８７８（２．８８）、８．５０２（２．６９）、９．６８０（４．２５）。

実施例４５８
２−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−２−オール

エチル１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５２．０ｍｇ、１０６μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）中溶液を０℃で、クロロ（メチル）マグネシウム（１２０μＬ、３．０Ｍ、３７０μｍｏｌ）で処理し、環境温度で終夜攪拌した。完全な変換は全く認められなかった。従って、追加のクロロ（メチル）マグネシウム（１２０μＬ、３．０Ｍ、３７０μｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を環境温度で３時間攪拌した。混合物を酒石酸カリウムナトリウム溶液及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）を用いて精製して、所望の生成物３０．２ｍｇ（６０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００６（１．４４）、０．００７（０．８０）、０．３０７（２．２３）、０．３１７（２．３１）、０．４３６（２．２９）、０．４５２（２．３５）、１．０２３（０．４５）、１．０３６（０．４５）、１．１９５（０．６８）、１．２００（０．６４）、１．２０９（０．９９）、１．２１９（０．５８）、１．２２４（０．６０）、１．４６１（１３．８６）、１．４９１（０．５４）、１．９６９（０．４３）、２．１４６（１６．００）、２．２６４（１．８８）、２．７２５（０．７０）、２．７４０（１４．９５）、３．８５６（１．７９）、３．８６９（１．７７）、４．８３９（０．４７）、４．８５２（３．１５）、７．７５１（０．６６）、７．７５７（０．７４）、７．７６９（１．４０）、７．７７５（１．４８）、７．７８６（０．７８）、７．７９２（０．８２）、７．９８５（０．９５）、７．９９４（１．０１）、８．００３（０．９３）、８．０１２（０．８２）、８．４６３（０．５４）、８．５９０（２．７６）、８．５９５（２．７６）、９．３８１（０．６２）。

実施例４５９
（±）−４−｛３−［（６−｛４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンゾニトリル（ラセミ体）

アルゴン雰囲気下に、４−（３−｛［６−（４−ホルミル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（１９．０ｍｇ、４４．３μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中溶液を、０℃でブロモ（シクロプロピル）マグネシウム（４４０μＬ、０．５０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、２２０μｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を環境温度で１時間攪拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物９．８ｍｇ（４７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．１２８（０．６０）、０．１３９（０．６８）、０．１４６（０．４９）、０．３３８（０．４４）、０．３４７（０．６１）、０．３５４（０．８９）、０．３６４（０．７８）、０．３６９（１．０６）、０．３７４（０．７４）、０．３８４（０．５７）、０．４９９（０．５７）、０．５０４（０．５２）、０．５０７（０．４５）、０．５１５（０．４４）、１．１９１（０．６３）、１．１９７（０．４１）、１．２０１（０．４１）、１．２０７（０．６２）、２．２４７（０．９５）、２．２５８（９．６２）、２．６１７（１０．７５）、２．６２７（０．７３）、２．６６２（０．４１）、３．５６４（１６．００）、３．７８４（１２．２２）、３．９５３（０．８８）、３．９６０（０．８８）、３．９６９（０．８６）、３．９７５（０．８２）、４．９４７（２．１６）、４．９５３（２．１２）、５．７５３（１．９３）、７．１８５（３．０７）、７．１８６（３．０２）、７．７７３（３．２５）、７．７７７（１．２２）、７．７８７（１．３６）、７．７９０（３．６７）、８．００４（３．８２）、８．００７（１．３０）、８．０１７（１．２５）、８．０２１（３．２４）、８．４４９（２．３３）、８．４５０（２．３０）、９．４１１（１．１９）。

実施例４６０
（±）−シクロプロピル｛１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（ラセミ体）

１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１６５ｍｇ、３４６μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．８ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）中溶液を０℃で、ブロモ（シクロプロピル）マグネシウム（３．５ｍＬ、０．５０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で１時間攪拌した。混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶媒：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物１３９ｍｇ（７８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．１１８（０．５０）、０．１２７（０．７０）、０．１３７（０．７８）、０．１４５（０．５８）、０．３０８（２．０８）、０．３１７（２．２８）、０．３２７（０．９８）、０．３３５（０．７６）、０．３４５（０．７８）、０．３５３（０．９６）、０．３６８（１．１５）、０．３７５（０．９５）、０．３８４（０．７９）、０．３９３（０．５５）、０．４３６（２．１５）、０．４５２（２．１８）、０．４８９（０．４８）、０．４９９（０．７５）、０．５０５（０．７１）、０．５１５（０．６１）、１．０３５（０．５４）、１．０４８（０．５５）、１．１９０（０．９３）、１．１９９（１．１１）、１．２０５（１．１６）、１．２１５（１．２８）、１．２２４（０．６８）、１．２３０（０．６６）、２．０５３（１３．１４）、２．２５７（１．６５）、２．６３３（１６．００）、３．８６０（１．６６）、３．８７３（１．６１）、３．９６５（０．７６）、３．９７６（０．７５）、４．９６９（１．３５）、４．９７４（１．３４）、５．７５４（２．７４）、６．９６６（１．２７）、７．０７８（２．７８）、７．１９０（１．１４）、７．６４１（２．５９）、７．６５７（３．０５）、７．８５１（２．１８）、７．８６７（１．９１）、８．４６６（０．４８）、９．３８２（０．４８）。

実施例４６１
Ｎ−［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（７５．０ｍｇ、３１４μｍｏｌ）及び５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７１．３ｍｇ、３４６μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．６３ｍｇ、９．４３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１０．９ｍｇ、１８．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（４０．１ｍｇ、３４６μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。混合物を終夜放置し、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。残った残留物をテトラヒドロフラン／水／ジメチルスルホキシドの混合物に懸濁させて、生じた沈殿を濾過によって回収し、テトラヒドロフランで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物７２．１ｍｇ（５２％）を得た、
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．５５）、２．２２４（６．２７）、２．３０９（１１．７０）、３．７８２（１６．００）、３．９７７（１１．２８）、７．４４４（０．７０）、７．４５３（０．７２）、７．４６２（０．９５）、７．４７０（０．９６）、７．５５４（０．６４）、７．５５９（０．６７）、７．５７０（０．８２）、７．５７５（０．８４）、７．５８７（０．４９）、７．５９３（０．４９）、８．４１４（１．３０）、８．４２５（２．３０）、８．６２６（１．６５）、８．６３１（１．６３）。

実施例４６２
４−（４−メトキシ−５−｛［６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、純度１００％、４１９μｍｏｌ）及び４−（５−アミノ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（１０５ｍｇ、純度１００％、４６１μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１．５ｍｇ、１２．６μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１４．５ｍｇ、２５．１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。最後に、ナトリウムフェノレート（５３．５ｍｇ、４６１μｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をジメチルスルホキシドで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（５５ｍｇ、収率３０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．３４３（０．１９）、１．５３０（０．３０）、１．６４７（０．５２）、２．１８８（２．１４）、２．２１３（０．４６）、３．６５０（５．９９）、３．７０３（９．１６）、３．７１４（０．７８）、３．７２５（１６．００）、７．３７２（０．３４）、７．３８５（０．３５）、７．３９５（０．３８）、７．８７１（２．６３）、７．８７５（０．９７）、７．８８５（１．１６）、７．８８９（３．１２）、８．０３４（２．８０）、８．０３８（０．９８）、８．０５１（２．１５）、８．４８１（０．８６）、９．５０１（０．７６）。

実施例４６３
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（９０．０ｍｇ、純度１００％、３７７μｍｏｌ）及び１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１００ｍｇ、純度８５％、４１５μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０．４ｍｇ、１１．３μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１３．１ｍｇ、２２．６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。最後に、ナトリウムフェノレート（４８．２ｍｇ、４１５μｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をジメチルスルホキシドで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（１３．５ｍｇ、収率９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．５４４（０．５７）、２．０７２（１６．００）、２．１５９（１．４０）、２．１７４（８．６５）、２．５２０（０．３２）、３．６９２（４．７０）、７．３３９（１．２０）、７．３５７（２．４４）、７．３７４（１．４５）、７．５９１（１．０３）、８．３８１（０．３５）、８．８４４（１．８０）。

実施例４６４
４−［１−（シクロプロピルメチル）−５−｛［６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、４１９μｍｏｌ）及び４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１１６ｍｇ、４６１μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１．５ｍｇ、１２．６μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１４．５ｍｇ、２５．１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。最後に、ナトリウムフェノレート（５３．５ｍｇ、４６１μｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をジメチルスルホキシドで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって、さらにカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９０／１０から３０／７０）によって精製して、凍結乾燥後に所望の生成物を得た（８５ｍｇ、収率４４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．８１）、０．００６（０．４８）、０．３０５（２．０８）、０．３１５（２．１５）、０．４３３（２．２１）、０．４４９（２．２５）、１．１６２（０．４０）、１．１７６（０．９６）、１．１８１（０．３６）、１．１９１（０．９７）、１．１９７（０．６２）、１．２０７（０．９５）、１．２１６（０．５７）、１．２２１（０．５７）、１．２３１（０．３２）、１．２３６（０．２２）、１．３９７（６．０６）、１．９９０（１．３５）、２．０６１（１６．００）、２．０７５（０．８９）、２．１８１（１．８９）、３．６９９（８．２８）、３．８６１（１．７９）、３．８７５（１．７１）、４．０２４（０．３２）、４．０３８（０．３１）、７．８８８（１．３３）、７．８９２（１．０１）、７．９０５（７．６３）、７．９１２（４．８６）、７．９２９（０．９５）、８．４４３（０．４８）、９．４１１（０．４７）。

実施例４６５
６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１０８ｍｇ、４４１μｍｏｌ）及び３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、４８５μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２．１ｍｇ、１３．２μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１５．３ｍｇ、２６．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（５６．３ｍｇ、４８５μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。混合物を環境温度で終夜放置した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法３）により、さらにフラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、溶媒：８８％ジクロロメタン／１２％酢酸エチルから１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得た（５１．１ｍｇ、２８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．１６２（０．４４）、１．１７６（０．９０）、１．１９１（０．４６）、１．９９０（１．６４）、２．１６６（１６．００）、２．２８１（１．０４）、３．７０１（３．９４）、６．７８４（１．５７）、７．７１０（１．０６）、７．７５３（０．４１）、７．７５９（０．４５）、７．７７１（０．８５）、７．７７７（０．８７）、７．７８９（０．５０）、７．７９４（０．４９）、７．８１９（２．１２）、７．９２７（０．９５）、７．９７８（０．５５）、７．９８６（０．６２）、７．９９４（０．５６）、８．００３（０．４７）、８．５９０（１．７４）、８．５９６（１．６８）、９．６１７（０．６０）。

実施例４６６
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

アルゴン雰囲気下に、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（５００ｍｇ、純度１００％、１．９７ｍｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５３２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６．３ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５４．２ｍｇ、５９．１μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（６８．４ｍｇ、１１８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。最後に、ナトリウムフェノレート（２５２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０から０／１００）によって精製して、所望の生成物（６２ｍｇ、収率７％）及び若干低純度の生成物分画（２８１ｍｇ、純度９５％、収率２９％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．８２）、０．００６（０．４８）、０．２９６（２．２１）、０．３０５（２．２４）、０．４３０（２．４８）、０．４４６（２．５５）、１．１６１（０．５４）、１．１７５（１．１５）、１．１８１（０．７５）、１．１８９（１．０２）、１．１９６（１．０５）、１．２１１（０．６８）、１．２２１（０．３７）、１．２３７（０．２４）、１．３９８（１０．２９）、１．９８８（１．７３）、２．０１１（１６．００）、２．１１９（０．３４）、２．３６８（０．５１）、２．６３６（０．２７）、２．９９３（５．３０）、３．０２９（０．２７）、３．０８９（０．２７）、３．５６８（５．０３）、３．８３８（１．６０）、４．０２３（０．３７）、４．０３７（０．３７）、７．２５７（２．３１）、７．２７４（４．６９）、７．２９２（２．６２）、７．７２７（１．８３）、８．５７４（０．２７）、９．６１９（０．２０）。

実施例４６７
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（９２．０ｍｇ、４４１μｍｏｌ）及び３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、４８５μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２．１ｍｇ、１３．２μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１５．３ｍｇ、２６．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（５６．３ｍｇ、４８５μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。混合物を環境温度で終夜放置した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法７）及びさらにフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（３５．４ｍｇ、２１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．０７８（０．７６）、１．０９２（１．５３）、１．１０６（０．７６）、２．１６３（１６．００）、２．２２８（０．７５）、２．６３０（１１．８１）、２．６６２（０．５３）、３．３７７（０．７７）、３．３９１（０．７６）、３．６９４（７．２９）、６．１４１（２．１８）、７．７４９（０．５２）、７．７５５（０．５７）、７．７６７（１．１１）、７．７７３（１．１６）、７．７８５（０．６３）、７．７９１（０．６３）、７．９７４（０．８２）、７．９８３（０．８７）、７．９９２（０．７６）、８．００１（０．６９）、８．４７１（０．５５）、８．５８７（２．１４）、８．５９２（２．１１）、９．４２７（１．９０）。

実施例４６８
Ｎ−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（７５．０ｍｇ、３１４μｍｏｌ）及び３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７１．３ｍｇ、３４６μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．６３ｍｇ、９．４３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１０．９ｍｇ、１８．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（４０．１ｍｇ、３４６μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。混合物を終夜放置した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法７）及びさらにフラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、溶媒：８８％ジクロロメタン／１２％酢酸エチルから１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得た（１８．７ｍｇ、１５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．０７９（１．９２）、１．０９３（３．８８）、１．１０７（１．９２）、２．１６１（１６．００）、２．１７７（２．１０）、３．３６３（０．６７）、３．３７７（１．９１）、３．３９１（１．８８）、３．４０５（０．６２）、３．６９２（８．８３）、３．６９９（９．７７）、７．７４９（０．５５）、７．７５５（０．６１）、７．７６６（１．１８）、７．７７２（１．２５）、７．７８４（０．６９）、７．７９０（０．７０）、７．９７５（０．８４）、７．９８４（０．９１）、７．９９２（０．８１）、８．００１（０．７３）、８．４５６（０．５７）、８．５８６（２．２５）、８．５９２（２．２５）、９．４１５（１．９１）。

実施例４６９
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１２０ｍｇ、４６７μｍｏｌ）、４−クロロ−６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１４２ｍｇ、５１３μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５９．６ｍｇ、５１３μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２．８ｍｇ、１４．０μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１６．２ｍｇ、２８．０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、懸濁液を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（８４ｍｇ、収率３６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（１．４９）、０．００７（１．００）、２．３２１（６．５７）、２．３２４（６．３２）、２．７４８（６．７５）、２．７５１（６．４７）、３．７２９（１６．００）、６．６５１（１．２８）、６．７９８（２．４９）、６．９４５（１．０６）、７．３７８（１．０６）、７．３８７（２．３３）、７．３９１（０．８４）、７．４００（０．９６）、７．４０４（４．３９）、７．４０９（０．８４）、７．４１８（０．７８）、７．４２２（２．３７）、７．５８９（２．３３）、７．５９３（０．９６）、７．５９９（２．５２）、７．６０６（２．１８）、７．６１３（０．８４）、７．６１７（１．９３）、８．５５１（２．６５）、９．７４６（１．２１）。

実施例４７０
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、３８９μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１０２ｍｇ、４２８μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４９．６ｍｇ、４２８μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０．７ｍｇ、１１．７μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１３．５ｍｇ、２３．３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、懸濁液を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（７５ｍｇ、収率４０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（１．０６）、０．００６（０．６３）、２．２０５（１０．３６）、３．７０７（１６．００）、３．７２７（１０．７３）、６．６４３（０．８８）、６．７９０（１．７１）、６．９３８（０．７３）、７．３１０（１．３９）、７．３８５（１．４１）、７．３８９（０．５３）、７．４０３（２．９５）、７．４０７（０．６３）、７．４１６（０．５５）、７．４２１（１．５９）、７．５８７（１．６１）、７．５９１（０．７１）、７．５９７（１．７６）、７．６０４（１．４９）、７．６１１（０．６３）、７．６１５（１．３１）、８．４４０（２．３２）、８．４４２（２．２２）、９．４７０（１．９４）。

実施例４７１
１−（６−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル

マイクロ波バイアルに、４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、３８９μｍｏｌ）、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（９９．９ｍｇ、４２８μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４９．６ｍｇ、４２８μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０．７ｍｇ、１１．７μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１３．５ｍｇ、２３．３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、懸濁液を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（３６ｍｇ、収率２０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（１．４０）、０．００７（０．９３）、２．３４９（１４．８７）、２．７９３（１６．００）、３．７３０（１４．７７）、６．６４６（１．２０）、６．７９４（２．３３）、６．９４１（１．００）、７．３８７（２．２６）、７．３９１（１．２３）、７．４００（１．５３）、７．４０４（４．４６）、７．４０９（０．９６）、７．４１８（０．８０）、７．４２２（２．３０）、７．５８７（２．２０）、７．５９２（０．９３）、７．５９８（２．４０）、７．６０５（２．１０）、７．６１２（０．８３）、７．６１６（１．８３）、８．５４９（２．４３）、９．７６６（１．０６）。

実施例４７２
４−（１，４−ジメチル−５−｛［６−（３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル

４−｛５−［（６−ヒドラジニルピリミジン−４−イル）アミノ］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンゾニトリル（９０．０ｍｇ、２８１μｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）中溶液を、メチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（４１μＬ、２８０μｍｏｌ）で処理し、８０℃で４時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製して、所望の生成物３３．０ｍｇ（２８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．９８）、０．００７（０．８１）、１．６３５（１．２１）、１．６４５（１．３０）、１．６９４（１．３０）、１．７０４（１．２５）、２．０５９（１２．９９）、２．０７３（０．６６）、２．０７８（０．６５）、２．１３０（１．４４）、２．４５５（１．１７）、２．４６６（２．１０）、２．４７７（１．２２）、３．６６６（０．４３）、３．６８７（８．５９）、７．８７０（０．７８）、７．８８８（１６．００）、７．９００（１．１６）、８．４３３（０．９１）、９．４９５（２．２５）、１１．４２８（１．７２）。

実施例４７３
Ｎ−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８０．０ｍｇ、３３６μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１０２ｍｇ、３６９μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．２２ｍｇ、１０．１μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１１．７ｍｇ、２０．１μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４２．９ｍｇ、３６９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（６４ｍｇ、収率３７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．５６７（０．３３）、１．９１５（０．６１）、２．０８８（１６．００）、２．３１５（２．２５）、２．７４４（０．６２）、２．７４７（０．６６）、２．７６２（６．３７）、３．７１８（６．９５）、３．７５８（１．１２）、６．８９４（１．２８）、７．００４（２．８３）、７．０６４（０．２０）、７．１１５（１．１１）、７．３４６（０．５９）、７．３７８（０．６７）、７．４５７（０．２２）、７．４６３（０．８４）、７．４６６（０．８２）、７．４７１（０．３４）、７．４７８（０．５１）、７．７６７（１．９１）、７．７８３（２．１８）、７．７９３（０．４７）、７．７９６（０．４９）、７．８０７（０．３７）、７．８１２（０．４２）、７．８１８（０．４４）、８．２５５（０．９８）、８．２５９（０．９８）、８．２７２（０．９２）、８．２７５（０．９１）、８．５５１（０．４１）、８．５６３（０．４６）、９．００３（１．８１）、９．６８７（０．５８）。

実施例４７４
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８０．０ｍｇ、３３６μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（８９．８ｍｇ、３６９μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．２２ｍｇ、１０．１μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１１．７ｍｇ、２０．１μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４２．９ｍｇ、３６９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（１８．６ｍｇ、収率１２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．４９）、０．００７（０．３０）、２．０８１（１６．００）、２．２２１（２．１３）、２．３６３（０．１９）、２．６５１（１５．２８）、３．７０８（７．３３）、３．７５７（０．１５）、６．８９３（１．１４）、７．００３（２．５１）、７．１１３（０．９９）、７．３４５（０．２３）、７．３７７（０．２７）、７．４６３（０．３０）、７．４６５（０．３０）、７．４７７（０．１９）、７．７６５（１．６７）、７．７８１（１．８２）、７．７９６（０．１９）、７．８１１（０．１９）、７．８１６（０．１９）、８．２５４（０．８４）、８．２７１（０．８０）、８．５１２（０．５３）、９．００１（１．５６）、９．５７６（０．６８）。

実施例４７５
Ｎ−｛１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６０．０ｍｇ、２０５μｍｏｌ）、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（５５．０ｍｇ、２２５μｍｏｌ）、ナトリウムフェノレート（２６．１ｍｇ、２２５μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．６２ｍｇ、６．１４μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６．４９ｍｇ、１２．３μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９８０μＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で４５分間加熱した。冷却した反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配７％から６０％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ）によって精製して、所望の生成物６３．５ｍｇ（純度１００％、収率６２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３００（２．７８）、０．４２３（３．０８）、０．４３９（３．１０）、１．１９３（１．４０）、２．０１７（１６．００）、２．２８２（１．５８）、２．７００（０．５５）、３．８３８（２．０５）、６．７８１（２．１１）、７．１３０（２．７６）、７．２４７（４．４４）、７．２６４（４．６６）、７．２７８（５．９２）、７．４２６（２．６４）、７．７０９（１．８７）、７．７４４（１．９７）、７．８１７（３．６９）、７．９２６（１．５２）、８．４８７（０．３７）、９．５２１（０．２６）。

実施例４７６
Ｎ−｛１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６０．０ｍｇ、２０５μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（４６．９ｍｇ、２２５μｍｏｌ）、ナトリウムフェノレート（２６．１ｍｇ、２２５μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．６２ｍｇ、６．１４μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６．４９ｍｇ、１２．３μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９８０μＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で４５分間加熱した。冷却した反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配７％から６０％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ）によって精製して、所望の生成物６０．０ｍｇ（純度１００％、収率６３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２９６（２．４１）、０．３０５（２．４８）、０．４２５（２．５４）、０．４４１（２．６０）、１．１８３（０．７１）、１．１８９（０．７１）、１．１９９（１．１１）、１．２０８（０．６５）、１．２１４（０．６６）、２．０１６（１６．００）、２．１６９（２．２９）、２．６３０（１５．４０）、３．８３３（２．０８）、３．８４６（２．０２）、６．１４０（２．４７）、７．１３０（２．１５）、７．２４６（４．３５）、７．２６４（４．５４）、７．２７８（４．５３）、７．４２７（２．０４）、７．７４２（２．５２）、７．７５９（２．３５）、８．４６４（０．５５）、９．３７０（０．５３）。

実施例４７７
１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６０．０ｍｇ、２０５μｍｏｌ）、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（５２．６ｍｇ、２２５μｍｏｌ）、ナトリウムフェノレート（２６．１ｍｇ、２２５μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．６２ｍｇ、６．１４μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６．４９ｍｇ、１２．３μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９８０μＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で４５分間加熱した。冷却した反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配７％から６０％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ）によって精製し、次に分取ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル７：３）によって精製して、所望の生成物３８．４ｍｇ（純度１００％、収率３８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１０．０９）、０．００６（６．６２）、０．２９８（２．０５）、０．４２２（２．３１）、０．４３８（２．３３）、１．１８８（１．０１）、２．０１０（１５．４６）、２．３２８（１．１８）、２．４０４（１．０８）、２．７９５（１６．００）、２．８７０（０．９９）、３．８３３（１．５６）、７．１２９（２．２６）、７．２４４（３．７２）、７．２６１（３．８６）、７．２７７（４．８８）、７．４２５（２．１２）、７．７３５（１．７７）、７．７５０（１．６７）、８．５３４（０．２６）、９．５４９（０．１９）。

実施例４７８
Ｎ−｛１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６０．０ｍｇ、２０５μｍｏｌ）、４−クロロ−６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（６２．２ｍｇ、２２５μｍｏｌ）、ナトリウムフェノレート（２６．１ｍｇ、２２５μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．６２ｍｇ、６．１４μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６．４９ｍｇ、１２．３μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９８０μＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で４５分間加熱した。冷却した反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配７％から６０％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ）により、次に分取ＨＰＬＣ（方法１９）によって精製して、所望の生成物４９．３ｍｇ（純度１００％、収率４５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２９６（２．２６）、０．３０５（２．２９）、０．４２９（２．５１）、０．４４５（２．５４）、１．１７２（０．４１）、１．１８１（０．７３）、１．１８８（０．７３）、１．１９７（１．１１）、１．２０７（０．６７）、１．２１１（０．６９）、２．０１６（１６．００）、２．３０３（１．３４）、２．７６０（７．７３）、３．８３８（１．７２）、３．８５１（１．６８）、７．１３０（２．３９）、７．２４５（４．３２）、７．２６３（４．５５）、７．２７８（５．１８）、７．４２６（２．２６）、７．７３７（２．２８）、７．７５３（２．１７）。

実施例４７９
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１０８ｍｇ、４４４μｍｏｌ）及び５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１０１ｍｇ、４８８μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２．２ｍｇ、１３．３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１５．４ｍｇ、２６．６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（５６．６ｍｇ、４８８μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。混合物を環境温度で終夜放置した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）によって精製して、所望の生成物を得た（５４．７ｍｇ、３０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．９５６（１３．７１）、２．２１９（１５．２４）、２．６４０（１６．００）、３．５７１（０．７０）、３．８５３（１５．８２）、７．３０７（３．２１）、７．７０９（１．６８）、７．７１７（２．０１）、７．７２５（２．２５）、７．７３４（２．０１）、７．９０５（１．４２）、７．９１７（２．１２）、７．９２２（２．２１）、７．９３４（１．２４）、８．４８２（４．０９）、８．７７８（３．７０）、９．５１０（３．７８）。

実施例４８０
Ｎ−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（メチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（メチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６０．０ｍｇ、２３４μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（５３．７ｍｇ、２５７μｍｏｌ）、ナトリウムフェノレート（２９．９ｍｇ、２５７μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．４３ｍｇ、７．０２μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７．４２ｍｇ、１４．０μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で４５分間加熱した。冷却した反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配１０％から８０％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ）によって精製して、所望の生成物７７．５ｍｇ（純度１００％、収率７７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２７５（２．３１）、０．２８４（２．３４）、０．４０８（２．５５）、０．４２４（２．６２）、１．１５１（０．４２）、１．１６１（０．７７）、１．１６７（０．７７）、１．１７６（１．１９）、１．１８６（０．７３）、１．１９０（０．７０）、１．９６３（１５．５５）、２．１６１（２．２０）、２．６２７（１６．００）、２．７０３（１１．５６）、２．７１３（１１．３５）、３．３５５（０．４５）、３．７８３（２．０６）、３．７９５（１．９９）、５．７２５（１．１２）、５．７３４（１．０８）、６．１３１（２．３４）、６．５９０（５．２４）、６．６０７（５．２４）、７．４３２（２．４１）、７．４４８（２．２４）、８．４５６（０．４９）、９．３０２（０．５２）。

実施例４８１
６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８０．０ｍｇ、３３６μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（９０．４ｍｇ、３６９μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．２２ｍｇ、１０．１μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１１．７ｍｇ、２０．１μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４２．９ｍｇ、３６９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（５５ｍｇ、収率３５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．４４）、１．９０８（０．９２）、２．０８６（１６．００）、２．３００（２．６４）、２．３３６（０．７８）、３．７１５（５．８０）、３．７６８（１．５９）、６．７７６（０．４１）、６．７９４（２．０３）、６．８９５（１．２２）、７．００５（２．６４）、７．１１５（１．０５）、７．７１２（１．０２）、７．７６７（１．７３）、７．７８４（１．８３）、７．８２１（２．０７）、７．９３０（０．９２）、８．２６１（０．７８）、８．２７８（０．７５）、８．４９０（０．４１）、８．５１１（０．４４）、９．００７（１．４６）、９．６５６（０．７１）。

実施例４８２
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６０．０ｍｇ、２３３μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（６８．０ｍｇ、２８０μｍｏｌ）、ナトリウムフェノレート（２９．８ｍｇ、２５６μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．４１ｍｇ、６．９９μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７．４０ｍｇ、１４．０μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で４５分間加熱した。冷却した反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配７％から６０％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ）によって精製して、所望の生成物６１．３ｍｇ（純度１００％、収率５７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２９１（１．２０）、０．４１５（１．２９）、０．４３１（１．３１）、１．１８４（０．５８）、１．９８７（８．０４）、２．２０２（０．９１）、２．６４４（１０．６６）、３．７９４（１６．００）、３．８１０（１．０６）、３．８２３（１．００）、６．９９９（２．４１）、７．０１７（２．５０）、７．６１３（１．１２）、７．６２９（１．０７）、８．４９８（０．１９）、９．４３５（０．１５）。

実施例４８３
１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６０．０ｍｇ、２３３μｍｏｌ）、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（６５．４ｍｇ、２８０μｍｏｌ）、ナトリウムフェノレート（２９．８ｍｇ、２５６μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．４１ｍｇ、６．９９μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７．４０ｍｇ、１４．０μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で６０分間加熱した。冷却した反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配７％から６０％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ）によって、次に分取ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル６：４）によって精製して、所望の生成物５０．０ｍｇ（純度１００％、収率４７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２８８（０．９８）、０．４１５（１．１１）、０．４３１（１．１２）、１．１８０（０．４９）、１．９８６（７．４４）、２．３２４（０．５２）、２．４０２（０．３８）、２．７９２（８．０６）、２．８６８（０．３３）、３．７９３（１６．００）、３．８１１（０．７７）、６．５０１（０．０４）、６．９９９（２．０３）、７．０１６（２．０９）、７．２９２（０．０６）、７．６１１（０．８３）、７．６２６（０．８０）、８．５３９（０．１１）、９．５２４（０．０８）、９．６３０（０．０６）。

実施例４８４
６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミントリフルオロアセテート

ｔｅｒｔ−ブチル［６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カーバメート（２４．０ｍｇ、４５．１μｍｏｌ）をジクロロメタン（８００μＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（８００μＬ）を加えた。反応混合物を環境温度で１５分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに再溶解し、濃縮した（３サイクル）。次に、残留物をアセトニトリル／水に再溶解し、凍結乾燥して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（２５ｍｇ、収率９３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２９５（２．６５）、０．４２４（３．０５）、０．４３７（３．０５）、０．８５４（０．１８）、１．１９１（１．５３）、１．２３５（０．９５）、１．６４９（０．２５）、２．００５（１５．３４）、２．２４１（１．４８）、２．３８８（０．６６）、２．６１６（０．８４）、２．６６１（１６．００）、２．７０９（０．５０）、２．８６８（０．３４）、３．８２８（２．６３）、７．０１８（０．４８）、７．１０３（０．５０）、７．１８８（０．５５）、７．２６８（２．４０）、７．２８２（４．３５）、７．２９７（２．４４）、７．７３０（２．１１）、８．５００（０．３４）、９．４６３（０．３８）。

実施例４８５
Ｎ−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−６−（４−フルオロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８０．０ｍｇ、３３６μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（４−フルオロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（８３．７ｍｇ、３６９μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．２２ｍｇ、１０．１μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１１．７ｍｇ、２０．１μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（４２．９ｍｇ、３６９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（３３ｍｇ、収率２３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δｐｐｍ：２．０５−２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．１５−２．２８（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１．６６Ｈｚ、３Ｈ）、３．６６−３．８１（ｓ、３Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝５５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−７．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７０−７．８５（ｍ、１Ｈ）、８．１８−８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．３７−８．６２（ｍ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）。

実施例４８６
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６０．０ｍｇ、２３３μｍｏｌ）、４−クロロ−６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（７７．４ｍｇ、２８０μｍｏｌ）、ナトリウムフェノレート（２９．８ｍｇ、２５６μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．４１ｍｇ、６．９９μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７．４０ｍｇ、１４．０μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で４５分間加熱した。冷却した反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配７％から６０％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ）によって精製して、所望の生成物７３．６ｍｇ（純度１００％、収率６３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２９４（１．１０）、０．４２０（１．２１）、０．４３６（１．２３）、１．１８７（０．５５）、１．９９１（７．５４）、２．２９６（０．６２）、２．７５６（３．９２）、３．７９３（１６．００）、３．８１６（０．８７）、６．４７１（０．０２）、６．９９９（２．４０）、７．０１６（２．５０）、７．３０５（０．０６）、７．６１０（１．０８）、７．６２６（１．０２）、８．５３７（０．１３）、９．５１７（０．０９）。

実施例４８７
Ｎ−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（メチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（メチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６０．０ｍｇ、２３４μｍｏｌ）、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（６３．０ｍｇ、２５７μｍｏｌ）、ナトリウムフェノレート（２９．９ｍｇ、２５７μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．４３ｍｇ、７．０２μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７．４２ｍｇ、１４．０μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で４５分間加熱した。冷却した反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配８％から６０％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ）によって、次に分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：酢酸エチル７：３）によって精製した。得られた残留物をジクロロメタンに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物６３．２ｍｇ（純度９７％、収率５６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２７８（２．６１）、０．４０５（３．０７）、０．４２１（３．０８）、１．１７１（１．６５）、１．２３２（０．４７）、１．４０８（０．６１）、１．４２１（０．３２）、１．９６５（１５．８６）、２．２６９（１．４３）、２．７０１（１６．００）、２．７１１（１５．６２）、３．７９２（２．１４）、３．８３７（０．６２）、５．７３６（１．１３）、６．４６４（０．１３）、６．５８９（５．５４）、６．６０６（５．５０）、６．７７１（１．８９）、７．２８８（０．１８）、７．４３７（１．９９）、７．７０８（１．８５）、７．８１７（４．０２）、７．９２５（１．６５）、８．４７２（０．３０）、９．４３２（０．２３）、９．５４４（０．２３）。

実施例４８８
Ｎ−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（メチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［４−（メチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６０．０ｍｇ、２３４μｍｏｌ）、４−クロロ−６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（７１．２ｍｇ、２５７μｍｏｌ）、ナトリウムフェノレート（２９．９ｍｇ、２５７μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．４３ｍｇ、７．０２μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７．４２ｍｇ、１４．０μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で４５分間加熱した。冷却した反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配８％から６０％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ）によって、次に分取ＨＰＬＣ（方法１９）によって精製して、所望の生成物６３．０ｍｇ（純度９６％、収率５２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２７３（２．７３）、０．４１１（３．１０）、０．４２６（３．０３）、１．０３３（０．６２）、１．１７４（１．７２）、１．２３３（０．９６）、１．９６２（１６．００）、２．２８８（１．５５）、２．６９９（１２．１２）、２．７０９（１１．７６）、２．７５４（１０．１２）、３．７８８（２．２４）、５．７３２（１．２４）、６．４７４（０．１３）、６．５８５（５．６５）、６．６０２（５．６２）、７．２７９（０．１８）、７．４２４（２．７２）、７．４４０（２．４６）、８．５３１（０．３４）、９．５０２（０．２７）。

実施例４８９
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６０．０ｍｇ、２３３μｍｏｌ）、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（６８．４ｍｇ、２８０μｍｏｌ）、ナトリウムフェノレート（２９．８ｍｇ、２５６μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．４１ｍｇ、６．９９μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７．４０ｍｇ、１４．０μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で４５分間加熱した。冷却した反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配７％から６０％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ）によって、次に分取ＨＰＬＣ（方法１９）によって精製して、所望の生成物６５．０ｍｇ（純度９７％、収率５８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２９１（１．０８）、０．４１６（１．２２）、０．４３２（１．２３）、１．１６９（０．３９）、１．１８５（０．５７）、１．９９３（６．２０）、２．２８１（０．６０）、２．６９９（０．２４）、３．７９５（１６．００）、３．８１８（０．８５）、６．７７７（０．８０）、７．００２（１．９１）、７．０２０（１．９６）、７．６２１（０．７６）、７．７０８（０．７２）、７．８１７（１．５０）、７．９２６（０．６３）、８．４８９（０．１３）、９．４９２（０．０９）。

実施例４９０
１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−２−オン

エチル［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセテート（５７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）中溶液を、０℃でクロロ（メチル）マグネシウム（１．３ｍＬ、３．０Ｍ、４．０ｍｍｏｌ）で処理し、環境温度で２時間攪拌した。混合物を酒石酸カリウムナトリウム及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）によって、次に分取ＨＰＬＣ（カラム：２５０×２０ｍｍ ＹＭＣ Ｃｈｉｒａｌａｒｔ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＣ、５μＭ、流量：１５ｍＬ／分、溶媒：ｎ−ヘプタン３０％／エタノール７０％）によって精製して、記載の生成物２２．０ｍｇ（４％）を、１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチルプロパン−２−オールとともに得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（１．３０）、０．００７（０．９３）、０．２９４（２．４５）、０．３０３（２．５４）、０．４２４（２．５９）、０．４４０（２．６８）、１．０８６（０．８３）、１．１１９（０．７７）、１．１３３（１．４１）、１．１４７（０．７２）、１．１７１（０．４３）、１．１８０（０．７４）、１．１８６（０．７５）、１．１９５（１．１１）、１．２０５（０．６９）、１．２１０（０．６９）、２．００８（１６．００）、２．０６８（２．１０）、２．１４２（１３．８２）、２．５７６（０．８１）、２．６５０（０．５８）、２．８５８（０．４２）、３．５８９（４．７４）、３．８３０（２．０３）、３．８４３（１．９７）、７．２５５（２．４８）、７．２７３（４．８８）、７．２９１（２．５４）、７．７１９（１．４７）、７．７３０（１．９６）、７．７４６（１．３０）、８．４６０（０．５５）、９．３５８（０．４３）。

実施例４９１
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６０．０ｍｇ、２３３μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（５８．４ｍｇ、２８０μｍｏｌ）、ナトリウムフェノレート（２９．８ｍｇ、２５６μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．４１ｍｇ、６．９９μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７．４０ｍｇ、１４．０μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で４５分間加熱した。冷却した反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配７％から６０％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ）によって、次に分取ＨＰＬＣ（方法１９）によって精製して、所望の生成物７８．０ｍｇ（純度１００％、収率７８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２８５（１．１１）、０．２９５（１．１３）、０．４１６（１．２０）、０．４３２（１．２２）、１．１６３（０．１９）、１．１７３（０．３８）、１．１７９（０．３５）、１．１８８（０．５５）、１．１９８（０．３１）、１．２０３（０．３１）、１．２１３（０．１６）、１．９９０（８．０５）、２．１６３（１．０３）、２．６２６（７．４４）、３．６４７（０．０７）、３．７９４（１６．００）、３．８１０（１．００）、３．８２３（０．９４）、３．９３６（０．０８）、６．１３４（１．１２）、７．０００（２．４５）、７．０１７（２．５２）、７．６１５（１．１５）、７．６３２（１．０７）、８．４５８（０．２４）、９．３３６（０．２３）。

実施例４９２
エチル［１−（６−｛［５−（４−シアノフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセテート

マイクロ波バイアルに、エチル［１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセテート（２５２ｍｇ、８５６μｍｏｌ）及び４−（３−アミノ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（２１５ｍｇ、９４２μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１３ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２３．５ｍｇ、２５．７μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（２９．７ｍｇ、５１．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（１０９ｍｇ、９４２μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で１２０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×４０ｍｍ／流量：７５ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．５０分＝１０％Ｂ、１７．６５−１９．４８分＝９５％Ｂ、１９．６６分＝１０％Ｂ）及びさらにフラッシュクロマトグラフィー（カラム； ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル１：１）によって、所望の生成物を得た（１９０ｍｇ、４６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．１７５（４．４７）、１．１８７（９．０６）、１．１９９（４．３０）、１．９９２（０．４３）、２．１４０（１０．６５）、２．５７２（１２．２８）、３．４８２（６．０７）、３．５６６（１６．００）、３．７９１（１３．１６）、４．０６０（１．２３）、４．０７２（３．８０）、４．０８４（３．８１）、４．０９５（１．２１）、７．１９８（３．４７）、７．１９９（３．３７）、７．７８０（３．４３）、７．７８３（１．２０）、７．７９１（１．３０）、７．７９４（３．７５）、８．０１１（３．９１）、８．０１４（１．２３）、８．０２２（１．２３）、８．０２５（３．３５）、８．４６３（２．３８）、９．４７０（０．８２）。

実施例４９３
４−（４−メトキシ−３−｛［６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１４３ｍｇ、５９７μｍｏｌ）及び４−（３−アミノ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、６５７μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１６．４ｍｇ、１７．９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（２０．７ｍｇ、３５．８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（７６．３ｍｇ、６５７μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。混合物を環境温度で終夜放置した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝水（０．０１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）により、さらにフラッシュクロマトグラフィー（カラム： ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル１：１）によって精製して、所望の生成物を得た（４７ｍｇ、１８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００５（０．７３）、２．１８７（１０．６９）、３．５６０（１４．６０）、３．６９９（１６．００）、３．７８８（１２．４２）、７．１７５（３．５４）、７．７７８（３．３０）、７．７９２（３．６２）、８．０１２（３．７３）、８．０２５（３．２１）、８．４３９（２．５２）、９．４４３（０．９７）。

実施例４９４
６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５０．０ｍｇ、２２９μｍｏｌ）、４−クロロ−６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（７６．１ｍｇ、２７５μｍｏｌ）、ナトリウムフェノレート（２９．３ｍｇ、２５２μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．２９ｍｇ、６．８７μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７．２７ｍｇ、１３．７μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で６０分間加熱した。冷却した反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配１２％から１００％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ）によって、次に分取ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル１：１）によって精製して、所望の生成物３０．０ｍｇ（純度１００％、収率２９％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．０１０（１０．８５）、２．０７１（２．９１）、２．３０８（１．１０）、２．７５６（３．９７）、３．１６３（０．４２）、３．１７３（０．４５）、３．６６４（３．９７）、３．８９１（１６．００）、３．９２６（０．１４）、６．８９０（１．３６）、６．９０７（１．３９）、７．９７７（０．５６）、７．９８１（０．６１）、７．９９４（０．５６）、７．９９９（０．５６）、８．４３５（１．０３）、８．４３９（１．０３）、８．５５３（０．２６）、９．６２６（０．２８）。

実施例４９５
シクロプロピル｛１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール

ラセミ体のシクロプロピル｛１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノールのサンプル（１３９．２ｍｇ、２７０μｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ ５μ ２５０×２０ｍｍ、温度：４０℃、流量：８０ｍＬ／分、波長：２１０ｎｍ、溶媒：８７％二酸化炭素／１３％エタノール）を用いて分離して、第２の溶出エナンチオマー３５．８０ｍｇを得て、それを、分取ＨＰＬＣ（方法６）によってさらに精製して、所望の生成物２５．３ｍｇを得た（ラセミ体から１８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

キラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ、定組成：二酸化炭素／エタノール８０／２０）：Ｒ_ｔ＝２．８２分、９６．８％ｅｅ。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（２．２６）、０．００６（１．４５）、０．１１６（０．６６）、０．１２３（０．６８）、０．１３３（０．７５）、０．１４１（０．５６）、０．３０４（１．９９）、０．３１４（２．１８）、０．３３２（０．７１）、０．３４２（０．７７）、０．３５０（１．００）、０．３６４（１．１４）、０．３７０（０．９５）、０．３８０（０．７７）、０．３８９（０．５３）、０．４３２（２．０６）、０．４４９（２．０９）、０．４８５（０．４９）、０．４９６（０．７５）、０．５０２（０．７０）、０．５１２（０．６１）、１．０７７（０．５４）、１．０９１（１．０７）、１．１０５（０．５３）、１．１８５（０．９２）、１．１９４（１．０９）、１．２００（１．１６）、１．２１０（１．２４）、１．２２４（０．６５）、２．０４７（１３．７０）、２．２５２（１．６２）、２．６２８（１６．００）、３．３２５（０．６０）、３．３７７（０．５４）、３．３９０（０．５３）、３．８５４（１．６２）、３．８６８（１．５３）、３．９６０（０．７５）、３．９６９（０．７３）、４．９６２（１．５８）、４．９６８（１．５３）、６．９６４（１．２３）、７．０７６（２．６７）、７．１８８（１．０９）、７．６３７（２．５２）、７．６５４（２．８９）、７．８４６（２．１１）、７．８６２（１．７９）、８．４５８（０．４６）、９．３７４（０．４４）。

実施例４９６
シクロプロピル｛１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール

ラセミ体のシクロプロピル｛１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノールのサンプル（１３９．２ｍｇ、２７０μｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ ５μ ２５０×２０ｍｍ、温度：４０℃、流量：８０ｍＬ／分、波長：２１０ｎｍ、溶媒：８７％二酸化炭素／１３％エタノール）を用いて分離して、第１の溶出エナンチオマー３５．８０ｍｇを得て、それを、分取ＨＰＬＣ（方法６）によってさらに精製して、所望の生成物１９．２ｍｇを得た（ラセミ体から１４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

キラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ、定組成：二酸化炭素／エタノール８０／２０）：Ｒ_ｔ＝２．４８分、＞９９．５％ｅｅ。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（２．０１）、０．００６（１．３１）、０．１１６（０．６４）、０．１２３（０．６５）、０．１３３（０．７６）、０．１４１（０．５５）、０．３０４（１．９６）、０．３１４（２．１７）、０．３３２（０．７１）、０．３４２（０．７６）、０．３５０（１．０１）、０．３６４（１．１６）、０．３７０（０．９６）、０．３８０（０．７６）、０．３８９（０．５２）、０．４３３（２．０５）、０．４４９（２．１０）、０．４８５（０．４９）、０．４９６（０．７２）、０．５０２（０．６９）、０．５１３（０．６０）、１．１８５（０．８９）、１．１９４（１．０７）、１．２００（１．１２）、１．２１０（１．２４）、１．２２５（０．６４）、２．０４７（１３．３０）、２．２５１（１．５９）、２．６２９（１６．００）、２．６９０（１．１１）、３．８５５（１．５８）、３．８６８（１．５４）、３．９６０（０．７４）、３．９７０（０．７２）、４．９６２（１．６１）、４．９６８（１．５６）、６．９６４（１．２４）、７．０７６（２．７０）、７．１８８（１．１１）、７．６３７（２．５０）、７．６５４（２．９０）、７．８４６（２．０８）、７．８６２（１．８０）、８．４５９（０．４７）、９．３７３（０．４４）。

実施例４９７
１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアセテート

アルゴン雰囲気下に、１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４１８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアセテート（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４６．８ｍｇ、５１．１μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（５９．２ｍｇ、１０２μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで５分間脱気した。ナトリウムフェノレート（２１８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。反応混合物を、高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；１２５×３０ｍｍ、１０μＭ、流量７５ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）１０／９０から９５／５）によって精製して、所望の生成物を得た（１１８ｍｇ、収率１４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１２０（０．４３）、−０．００７（４．１９）、０．００７（３．０１）、０．１１６（０．４３）、０．３００（１．１８）、０．４２４（１．２９）、０．４４０（１．４０）、１．１９０（０．５４）、２．００８（７．７３）、２．０７２（８．５９）、２．２２０（０．４３）、２．３２１（６．８７）、２．３５８（１．１８）、２．３６２（１．１８）、２．４８６（１６．００）、２．６３５（１．０７）、３．８３０（０．８６）、７．２５６（１．１８）、７．２７４（２．４７）、７．２９１（１．２９）、７．７３２（０．９７）。

実施例４９８
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、１−（シクロプロピルメチル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５０．０ｍｇ、１９４μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（５６．５ｍｇ、２３２μｍｏｌ）、ナトリウムフェノレート（２４．７ｍｇ、２１３μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．３２ｍｇ、５．８１μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６．１４ｍｇ、１１．６μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９２０μＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で４５分間加熱した。冷却した反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配７％から６０％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ）によって精製して、所望の生成物６１．１ｍｇ（純度１００％、収率６８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１２２（０．１０）、−０．００９（１．０５）、０．１１４（０．１０）、０．２８９（１．１１）、０．２９９（１．１５）、０．４２１（１．１９）、０．４３７（１．２２）、１．１７６（０．３４）、１．１８２（０．３３）、１．１９１（０．５２）、１．２０５（０．３２）、１．９９９（７．５５）、２．２０８（０．９９）、２．６４５（１０．１７）、３．８２６（０．９４）、３．８３９（０．９１）、３．８９５（１６．００）、６．８９８（１．３３）、６．９１５（１．３７）、８．００３（０．４６）、
実施例４９９
６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５０．０ｍｇ、２２９μｍｏｌ）、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（６７．２ｍｇ、２７５μｍｏｌ）、ナトリウムフェノレート（２９．３ｍｇ、２５２μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．２９ｍｇ、６．８７μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７．２７ｍｇ、１３．７μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で６０分間加熱した。冷却した反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配１２％から１００％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ）によって精製して、所望の生成物６０．５ｍｇ（純度９０％、収率５６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．５１）、２．０１２（９．８７）、２．２８８（１．１０）、２．７００（０．２４）、３．６６４（３．６１）、３．７０４（０．２７）、３．８９４（１６．００）、３．９２８（０．３６）、６．７８７（１．３６）、６．８９４（１．２８）、６．９１１（１．３２）、７．７０９（０．６８）、７．８１８（１．３８）、７．９２６（０．６０）、７．９８８（０．４７）、８．００４（０．４６）、８．４４４（０．８９）、８．５０３（０．２６）、９．５９４（０．３６）。

実施例５００
２−［１−（６−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−２−オール

アルゴン雰囲気下に、エチル１−（６−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１１９ｍｇ、２３７μｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。クロロ（メチル）マグネシウムの溶液（３９５μＬ、３．０Ｍ、１．２ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下し、反応混合物を環境温度で６時間攪拌した。追加のクロロ（メチル）マグネシウム（３９５μＬ、３．０Ｍ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜攪拌した。水及び塩酸水溶液（０．５ｍＬ、２Ｎ）を加えることで反応混合物を注意深く反応停止した。それを酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機相抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配１００／０から０／１００）によって精製して、アセトニトリル／水からの凍結乾燥後に、所望の生成物を得た（１９ｍｇ、収率１６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．４７）、１．４７５（１６．００）、２．２８９（８．０５）、２．７２６（８．４９）、３．６９６（０．６３）、３．７２１（９．０６）、４．８５２（２．０５）、６．６４７（０．７１）、６．７９５（１．３６）、６．９４２（０．５９）、７．２８６（１．０３）、７．３８３（１．１７）、７．３８７（０．４２）、７．４０１（２．４１）、７．４０５（０．５１）、７．４１５（０．４７）、７．４１９（１．３１）、７．５８４（１．３４）、７．５８８（０．６２）、７．５９５（１．４９）、７．６０１（１．２７）、７．６０８（０．５３）、７．６１２（１．１１）、８．４６３（１．９０）、８．４６５（１．７８）、９．４９４（０．７８）。

実施例５０１
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−［４−（エチルアミノ）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミントリフルオロアセテート

ｔｅｒｔ−ブチル［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］｛６−［４−（エチルアミノ）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝カーバメート（２４．０ｍｇ、４２．８μｍｏｌ）をジクロロメタン（７６０μＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（７６０μＬ）を加えた。反応混合物を環境温度で２０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに再溶解し、濃縮した（３サイクル）。次に、残留物をアセトニトリル／水に再溶解し、凍結乾燥して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（２６ｍｇ、収率９４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．８４）、０．００６（０．３９）、０．２９７（２．６１）、０．４２４（２．８３）、０．４４０（２．８１）、０．８５２（０．１９）、１．１２２（０．４０）、１．１３６（０．７９）、１．１６１（２．６９）、１．１７５（５．１７）、１．１９０（３．２０）、１．２３５（０．８２）、１．３２２（０．２１）、１．６４９（０．７０）、２．００５（１６．００）、２．０６９（０．３１）、２．２８０（１．５７）、２．３６３（０．４５）、２．３７１（０．４３）、２．４２８（０．３１）、２．６３７（０．４２）、２．６５１（０．７９）、２．６９８（１１．９７）、２．９６９（０．３１）、２．９９５（０．２０）、３．２０７（１．４３）、３．８２９（２．４１）、３．８４２（２．２８）、６．９９４（０．５０）、７．０９６（０．６１）、７．１９８（０．５９）、７．２６０（２．２５）、７．２７８（４．５９）、７．２９５（２．６５）、７．７２９（２．２０）、８．５１３（０．３９）、９．４９３（０．３１）。

実施例５０２
１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン

エチル１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３７５ｍｇ、７６６μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）に溶かし、得られた溶液を冷却して０℃とした。ブロモ（メチル）マグネシウムの溶液（８９０μＬ、３．０Ｍジエチルエーテル中溶液、２．７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で２時間攪拌した。追加の３．５当量のブロモ（メチル）マグネシウム（８９０μＬ、３．０Ｍジエチルエーテル中溶液、２．７ｍｍｏｌ）を加え、それをさらに１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で脱水し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（カラム： ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、溶媒：９０％ジクロロメタン／１０％酢酸エチルから１００％酢酸エチル）によって精製して、記載の生成物６１．１ｍｇ（１７％）を２−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−２−オールの副生成物として得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．５８）、０．００８（０．６０）、０．２９６（１．１８）、０．３０８（１．２５）、０．４２７（１．２３）、０．４４７（１．２４）、１．０７４（０．４８）、１．０９１（０．９７）、１．１０９（０．４９）、１．２００（０．５０）、１．２７６（３．６７）、１．２９３（３．７１）、１．４５９（１６．００）、１．４７５（１．３３）、１．９９４（０．４２）、２．０１０（６．９６）、２．２７３（８．６０）、２．２８３（０．８９）、２．４２１（１．０２）、２．４３５（１．０１）、２．４６４（４．０５）、２．６３９（８．８０）、２．７７０（０．６４）、２．８８９（４．７２）、３．３７５（０．５０）、３．３９２（０．４８）、３．５４４（１．１８）、３．５５７（１．２５）、３．５６５（１．２４）、３．５８０（１．１８）、３．８３４（１．０７）、３．８５１（１．０１）、４．８２６（３．２９）、５．３３４（０．６０）、５．３５０（０．５８）、７．１４９（１．６９）、７．１６８（２．０５）、７．１７１（１．９１）、７．１９４（１．３１）、７．２１２（０．７１）、７．２５１（１．２７）、７．２７４（２．３１）、７．２９６（１．２０）、７．３６８（１．５１）、７．３８９（１．８９）、７．４０８（１．０３）、７．７１１（０．７９）、７．７２５（１．００）、７．７４６（０．７１）。

実施例５０３
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−［４−（メトキシメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５２．９ｍｇ、２１６μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−［４−（メトキシメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（６０．０ｍｇ、２３７μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（０．８６ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．９３ｍｇ、６．４８μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（７．４９ｍｇ、１３．０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。最後に、ナトリウムフェノレート（２７．６ｍｇ、２３７μｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；１２５×３０ｍｍ、１０μＭ、流量７５ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）１０／９０から９５／５）によって、さらにフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製して、所望の生成物を得た（４４ｍｇ、収率４４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２９５（２．２９）、０．３０４（２．３２）、０．４２５（２．４２）、０．４４１（２．４２）、１．１６１（０．８９）、１．１７６（１．８１）、１．１８３（０．７３）、１．１９０（１．３４）、１．１９８（１．０２）、１．２０７（０．６０）、１．２１２（０．６０）、１．９８９（３．０２）、２．００９（１３．４６）、２．１８４（２．０４）、２．６３２（１６．００）、２．６６４（０．４１）、３．２１６（１１．５１）、３．３５４（０．５１）、３．８３０（２．００）、３．８４３（１．９１）、４．０２３（０．６４）、４．０３８（０．６４）、４．２５０（４．３６）、７．２５６（２．１０）、７．２７４（４．２０）、７．２９２（２．２３）、７．７１９（１．３４）、７．７３０（１．８１）、７．７４６（１．２４）、８．４７３（０．５１）、９．３８７（０．４８）。

実施例５０４
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−｛４−［（±）−１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−アミン（ラセミ体）

マイクロ波バイアルに、１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５．１４ｍｇ、２１．０μｍｏｌ）及び（±）−１−［１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（ラセミ体、７．００ｍｇ、２１．０μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５８０μｇ、０．６３μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（７３０μｇ、１．３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。最後に、ナトリウムフェノレート（２．６８ｍｇ、２３．１μｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ Ｓｉｌ １０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル９５／５から２０／８０）によって精製して、所望の生成物を得た（１．９ｍｇ、収率１５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ_６）δｐｐｍ：０．３０（ｂｒｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、２Ｈ）、０．４４（ｂｒｄ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６−１．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、２．１６−２．２９（ｍ、９Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９９−４．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．７０−７．７８（ｍ、２Ｈ）、８．３４−８．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）９．２９−９．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）。

実施例５０５
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５０．０ｍｇ、２２９μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（６６．８ｍｇ、２７５μｍｏｌ）、ナトリウムフェノレート（２９．３ｍｇ、２５２μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．２９ｍｇ、６．８７μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７．２７ｍｇ、１３．７μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で４５分間加熱した。冷却した反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配１２％から１００％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ）によって、次に分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製して、所望の生成物４４．８ｍｇ（純度１００％、収率４６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（１．４７）、０．００６（０．９８）、２．００８（１１．８５）、２．２１６（１．６２）、２．６４８（１１．４５）、３．６６０（５．３５）、３．８９４（１６．００）、５．７５４（１．２０）、６．８９２（１．５１）、６．９０９（１．５４）、７．９８１（０．６２）、７．９８５（０．６３）、７．９９８（０．６１）、８．００３（０．５９）、８．４３９（１．１７）、８．４４３（１．１４）、９．５１３（０．４６）。

実施例５０６
｛［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝アセトニトリル

マイクロ波バイアルに、１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、４０８μｍｏｌ）、｛［１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝アセトニトリル（１１８ｍｇ、４４８μｍｏｌ）及びナトリウムフェノレート（５２．１ｍｇ、４４８μｍｏｌ）を入れ、内容物をジオキサン（１．３ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１．２ｍｇ、１２．２μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１４．２ｍｇ、２４．５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（８１ｍｇ、収率４０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２９１（１．９８）、０．３００（２．０４）、０．４２３（２．１４）、０．４３９（２．１９）、１．１６７（０．３３）、１．１７６（０．５９）、１．１８２（０．５９）、１．１９１（０．８８）、１．２０１（０．５４）、１．２０６（０．５７）、１．２１６（０．２８）、２．００６（１２．４７）、２．２１５（１．６２）、２．３６３（０．２１）、２．５９８（１６．００）、２．６３７（０．２１）、３．８２８（１．６２）、３．８４１（１．５７）、４．９４９（４．６６）、７．２５７（１．８０）、７．２７５（３．５０）、７．２９３（１．８８）、７．３４５（０．７０）、７．３７８（０．７７）、７．４６３（１．１１）、７．４６５（１．０６）、７．４７７（０．６７）、７．７２０（１．１６）、７．７３１（１．５５）、７．７８４（０．７０）、７．７９２（０．５９）、７．７９６（０．６４）、７．８０６（０．５４）、７．８１１（０．５９）、７．８１６（０．５９）、８．４７２（０．３９）、９．４１５（０．３３）。

実施例５０７
１−［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール

アルゴン雰囲気下に、エチル［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（ジフルオロ）アセテート（３０．０ｍｇ、５５．６μｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ブロミド（メチル）マグネシウムの溶液（２８０μＬ、１．０Ｍ、２８０μｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で３５分間攪拌した。Ｎａ_２ＥＤＴＡ水溶液（１０％）を加えることで反応混合物を注意深く反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を終夜放置して溶解させ、有機相を傾斜法で取り、濃縮した。残留物をテトラヒドロフランに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ブロミド（メチル）マグネシウムの溶液（２８０μＬ、１．０Ｍ、２８０μｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を環境温度で２０分間攪拌した。Ｎａ_２ＥＤＴＡ水溶液（１０％）を加えることで反応混合物を注意深く反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；１２５×３０ｍｍ、１０μＭ、流量７５ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）１０／９０から９５／５）によって精製して、所望の生成物を得た（８ｍｇ、収率２６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２９８（３．１８）、０．４３１（３．６５）、０．４４４（３．６８）、０．８５３（０．３０）、１．１１９（０．４４）、１．１６２（１．０９）、１．１７６（１．８１）、１．１８８（２．０４）、１．１９７（２．６３）、１．２１９（１５．６４）、１．２５８（０．８９）、１．２９９（０．３６）、１．５００（０．１７）、１．６４５（０．２３）、１．９９１（１．８９）、２．０１１（１６．００）、２．１１６（０．１７）、２．１７６（０．５８）、２．２５４（１．５０）、２．３８８（０．２０）、２．６１８（０．２０）、２．６８７（１３．６８）、３．８３８（２．２４）、４．０２３（０．４４）、４．０３５（０．４４）、４．０４７（０．１７）、５．３２４（２．５６）、５．７６２（０．５９）、７．２６５（２．６２）、７．２７９（５．１４）、７．２９３（２．８８）、７．７３１（２．５１）、８．４９２（０．３４）、９．４５２（０．３０）、１１．２３２（０．３０）。

実施例５０８
６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１６．０ｍｇ、６５．２μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（２０．０ｍｇ、７１．８μｍｏｌ）を入れ、内容物をジオキサン（０．５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．７９ｍｇ、１．９６μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（２．２６ｍｇ、３．９１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。最後に、ナトリウムフェノレート（８．３３ｍｇ、７１．８μｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法６）によって精製して、所望の生成物を得た（２ｍｇ、収率５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．２４７（４．９８）、０．２６１（０．９０）、０．２９１（２．７０）、０．２９８（２．７７）、０．４２１（２．９２）、０．４３４（３．０１）、０．５２７（３．４５）、０．５３０（３．１６）、０．５３７（３．５１）、０．５４３（２．３３）、０．５５０（０．６９）、１．１３５（１．２１）、１．１４３（１．２５）、１．１５５（０．８２）、１．１６４（０．５９）、１．１６８（０．６７）、１．１７６（０．９４）、１．１８１（０．８５）、１．１８９（１．２８）、１．１９７（０．８４）、１．２０１（０．８５）、１．２３３（０．４０）、２．０００（１６．００）、２．１６１（１．４２）、２．１８１（１１．１７）、２．３８８（０．２５）、２．５７９（１０．３５）、２．６１６（０．２７）、３．５０９（０．１８）、３．６５３（２．３１）、３．６６４（２．３１）、３．６７８（３．８９）、３．６９０（３．６２）、３．８３１（１．９０）、７．１６６（２．９１）、７．２５４（２．２０）、７．２６３（２．５８）、７．２６６（３．２６）、７．２７７（４．０８）、７．２９２（２．１８）、７．３１８（０．５９）、７．３３１（１．２９）、７．３４３（０．７７）、７．４８６（１．５５）、７．５００（２．１５）、７．５１２（１．２２）、７．７３１（１．８７）、８．４３６（０．３５）、８．６５６（２．６９）、９．３６６（０．１６）。

実施例５０９
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１１０ｍｇ、４４７μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１３５ｍｇ、４９２μｍｏｌ）を入れ、内容物をジオキサン（１．７ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２．３ｍｇ、１３．４μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１５．５ｍｇ、２６．８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。最後に、ナトリウムフェノレート（５７．１ｍｇ、４９２μｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（９３ｍｇ、収率４１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．８５）、０．００７（０．５４）、０．２９２（２．０８）、０．３０１（２．１４）、０．４２４（２．２９）、０．４４０（２．３３）、１．１６３（０．２５）、１．１６８（０．３５）、１．１７７（０．６６）、１．１８３（０．６４）、１．１９３（１．００）、１．２０２（０．５９）、１．２０８（０．６０）、１．２１７（０．３０）、１．２２３（０．２０）、２．００８（１４．３６）、２．１７５（１．６２）、２．１９６（２．６４）、２．５７７（１６．００）、２．６００（２．１４）、３．８３１（１．７０）、３．８４４（１．６４）、６．８７３（０．５８）、６．９０１（０．２３）、７．０２０（１．１３）、７．０４８（０．４６）、７．１６６（０．５８）、７．１９４（０．２２）、７．２３９（０．７７）、７．２４１（０．７５）、７．２５７（２．１４）、７．２６１（１．３７）、７．２７５（４．３６）、７．２９２（２．１６）、７．３２０（０．１９）、７．３３５（０．３５）、７．３５０（０．２２）、７．４８７（０．４２）、７．５０２（０．４８）、７．５１９（０．２８）、７．７２０（１．１９）、７．７３２（１．６３）、７．７４７（１．１２）、８．４９１（０．３７）、８．７０７（０．６３）、８．７０９（０．６１）、９．４５４（０．２９）。

実施例５１０
Ｎ−｛１−（シクロプロピルメチル）−３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、１−（シクロプロピルメチル）−３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、３５９μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（９４．３ｍｇ、３９５μｍｏｌ）を入れ、内容物をジオキサン（１．５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．８７ｍｇ、１０．８μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１２．５ｍｇ、２１．６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。最後に、ナトリウムフェノレート（４５．９ｍｇ、３９５μｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（４７．６ｍｇ、収率２８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．５８）、０．３１２（２．３５）、０．３２２（２．４７）、０．３３２（０．７１）、０．４３９（２．４７）、０．４５５（２．５４）、１．２０３（０．６８）、１．２０９（０．６６）、１．２１９（１．０５）、１．２２８（０．６１）、１．２３３（０．６２）、２．０７１（１６．００）、２．１８７（２．４４）、３．３１６（１５．９４）、３．８７７（２．１０）、３．８９０（２．０３）、６．８９９（１．５６）、７．００９（３．４１）、７．１１９（１．３６）、７．７７３（２．３７）、７．７９０（２．５１）、８．２７３（１．１１）、８．２８９（１．０６）、８．４５３（０．６６）、９．０１７（２．１１）、９．４２０（０．６０）。

実施例５１１
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−（シクロプロピルメチル）−３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、１−（シクロプロピルメチル）−３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、３５９μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（９６．１ｍｇ、３９５μｍｏｌ）を入れ、内容物をジオキサン（１．５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．８７ｍｇ、１０．８μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１２．５ｍｇ、２１．６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。最後に、ナトリウムフェノレート（４５．９ｍｇ、３９５μｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（７８ｍｇ、収率４５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００６（０．５０）、０．００７（０．２７）、０．３１４（２．０３）、０．３２４（２．１０）、０．４４１（２．１４）、０．４５７（２．１８）、１．１９１（０．２２）、１．１９６（０．３２）、１．２０６（０．６０）、１．２１１（０．５８）、１．２２１（０．９０）、１．２３１（０．５３）、１．２３６（０．５５）、１．２４５（０．２７）、１．２５１（０．１８）、２．０７４（１３．２９）、２．２１６（１．７５）、２．２６４（０．２２）、２．６５０（１６．００）、３．８８０（１．７４）、３．８９４（１．６８）、６．８９９（１．３２）、７．００９（２．８８）、７．１１９（１．１６）、７．７７４（２．０３）、７．７９０（２．１６）、８．２７３（０．９３）、８．２８９（０．８８）、８．５０３（０．４１）、９．０１７（１．７７）、９．５２８（０．３１）。

実施例５１２
１−［６−（｛１−（シクロプロピルメチル）−３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル

マイクロ波バイアルに、１−（シクロプロピルメチル）−３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、３５９μｍｏｌ）及び１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１２０ｍｇ、純度７７％、３９５μｍｏｌ）を入れ、内容物をジオキサン（１．５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．８７ｍｇ、１０．８μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１２．５ｍｇ、２１．６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。最後に、ナトリウムフェノレート（４５．９ｍｇ、３９５μｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（１１ｍｇ、収率６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００７（０．８３）、０．００７（０．４８）、０．３１１（２．３３）、０．３２０（２．３８）、０．４４０（２．５２）、０．４５６（２．５６）、１．１９１（０．３９）、１．２００（０．７２）、１．２０６（０．７０）、１．２１６（１．０６）、１．２２５（０．６５）、１．２３１（０．６５）、１．２４０（０．３３）、１．６４７（０．５２）、２．０７１（１５．８７）、２．３３７（１．５０）、２．７９９（１６．００）、３．８８０（１．７８）、３．８９３（１．７２）、６．８９８（１．６０）、７．００８（３．５０）、７．１１８（１．３９）、７．３７１（０．４１）、７．３８４（０．４１）、７．３９５（０．４３）、７．７７３（２．３７）、７．７８９（２．５０）、８．２７１（１．０３）、８．２８６（０．９７）、８．５４８（０．３４）、９．０１３（１．９４）、９．６３０（０．２２）。

実施例５１３
４−［５−｛［６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］キュバン−１−カルボニトリル

マイクロ波バイアルに、４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］キュバン−１−カルボニトリル（６０．０ｍｇ、２１６μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（５７．６ｍｇ、２３７μｍｏｌ）を入れ、内容物をジオキサン（１．２ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．９２ｍｇ、６．４７μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（７．４８ｍｇ、１２．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。最後に、ナトリウムフェノレート（２７．５ｍｇ、２３７μｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製して、所望の生成物を得た（２８ｍｇ、収率２７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δｐｐｍ：０．１８−０．２７（ｍ、２Ｈ）、０．３５−０．４３（ｍ、２Ｈ）、１．０７−１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝６．８６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５−４．３５（ｍ、３Ｈ）、４．３６−４．４５（ｍ、３Ｈ）、８．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１８−９．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）。

実施例５１４
４−［１−（シクロプロピルメチル）−５−｛［６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］キュバン−１−カルボニトリル

マイクロ波バイアルに、４−［５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］キュバン−１−カルボニトリル（５０．０ｍｇ、１８０μｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（４７．２ｍｇ、１９８μｍｏｌ）を入れ、内容物をジオキサン（１．０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．９３ｍｇ、５．３９μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（６．２４ｍｇ、１０．８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。最後に、ナトリウムフェノレート（２２．９ｍｇ、１９８μｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製して、所望の生成物を得た（２８ｍｇ、収率３３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δｐｐｍ：０．２２（ｑ、Ｊ＝４．８３Ｈｚ、２Ｈ）、０．３６−０．４１（ｍ、２Ｈ）、１．０８−１．１６（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、３．６７−３．７３（ｍ、５Ｈ）、４．２９−４．３３（ｍ、３Ｈ）、４．３８−４．４３（ｍ、３Ｈ）、８．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）。

実施例５１５
２−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，４−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−オール

分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、５０℃、流量：１５ｍＬ／分、定組成エタノール／ｎ−ヘプタン８０／２０＋０．２％ジエチルアミン、１３分ごとに０．１５ｍＬずつ注入）により、２−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，４−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−オール（エタノール／アセトニトリル５：２、７ｍＬに溶かしたラセミ体２９３ｍｇ）のラセミ体サンプルのエナンチオマーの分離から得て、標題化合物を第１の溶出エナンチオマーとして得た（１３３ｍｇ、ラセミ体から４５％）。濃縮時に部分脱離が認められたことから、その化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配８０／２０から０／１００）によって再精製して、所望の生成物を得た（７０ｍｇ、ラセミ体基準で収率２４％）。

ＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ−３ ３μｍ、５０ｍｍ×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ８０／２０＋０．２％ジエチルアミン）：Ｒ_ｔ＝１．４２分、エナンチオマー過剰＝９３．４％
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１２０（０．４１）、−０．００７（４．３８）、０．００６（３．１８）、０．１１６（０．４１）、０．２８５（１．４７）、０．２９３（１．５２）、０．４１５（１．６５）、０．４３０（１．６８）、１．１６７（０．４８）、１．１７５（０．５３）、１．１８１（０．７２）、１．１８９（０．４７）、１．１９６（０．４６）、１．４７０（５．７８）、１．９８８（０．３６）、２．００６（１３．９０）、２．３０４（１．２３）、２．３６２（０．２２）、２．５１９（０．５９）、２．５２３（０．５５）、２．６３５（０．３４）、２．６５５（１６．００）、２．６９０（０．３７）、３．８２８（１．５８）、３．８４２（１．５３）、５．０２７（２．５４）、７．２５５（１．９８）、７．２５９（０．７７）、７．２７３（４．０５）、７．２８７（０．８２）、７．２９１（２．１２）、７．７２４（１．０８）、７．７３６（１．４５）、７．７５２（１．０３）、８．４６９（０．４３）、９．３５９（０．５３）。

実施例５１６
２−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，４−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−オール

分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、５０℃、流量：１５ｍＬ／分、定組成エタノール／ｎ−ヘプタン８０／２０＋０．２％ジエチルアミン、１３分ごとに０．１５ｍＬずつ注入）により、２−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，４−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−オール（エタノール／アセトニトリル５：２、７ｍＬに溶かしたラセミ体２９３ｍｇ）のラセミ体サンプルのエナンチオマーの分離から得て、標題化合物を第２の溶出エナンチオマーとして得た（１３０ｍｇ、ラセミ体から４４％）。濃縮時に部分脱離が認められたことから、その化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配８０／２０から０／１００）によって再精製して、所望の生成物を得た（６０ｍｇ、ラセミ体基準で収率２０％）。

ＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ−３ ３μｍ、５０ｍｍ×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ８０／２０＋０．２％ジエチルアミン）：Ｒ_ｔ＝２．７２分、エナンチオマー過剰＝９０．２％。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１２０（０．２９）、−０．００７（３．７３）、０．００６（１．９５）、０．１１７（０．２９）、０．２８５（１．６９）、０．２９３（１．７１）、０．４１５（１．８５）、０．４３１（１．８７）、１．１６１（０．３７）、１．１６７（０．５６）、１．１７５（０．７３）、１．１８２（０．７９）、１．１８９（０．６０）、１．１９６（０．５１）、１．３９８（０．２１）、１．４７０（６．３０）、１．９８８（０．６７）、２．００７（１４．７３）、２．３０４（１．３９）、２．３６２（０．１６）、２．５２３（０．５１）、２．６５５（１６．００）、２．６８９（０．４１）、３．８２９（１．７９）、３．８４２（１．７１）、５．０２８（２．７２）、７．２５５（２．０８）、７．２７３（４．２０）、７．２９１（２．１９）、７．７２５（１．２４）、７．７３７（１．６５）、７．７５３（１．１５）、８．４６７（０．４９）、９．３６１（０．５８）。

実施例５１７
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−｛３，５−ジメチル−４−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン−４−アミン

アルゴン雰囲気下に、４−クロロ−６−｛３，５−ジメチル−４−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリミジン（１．５０ｇ、純度９０％、３．８７ｍｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．１４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２４ｍｇ、１３５μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１４６ｍｇ、２５２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。最後に、ナトリウムフェノレート（５１７ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を高撹拌しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９０／１０から２０／８０）によって精製して、所望の生成物を得た（１．２４ｇ、収率５７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．１６）、−０．００８（１．２２）、０．００８（１．３１）、０．１４５（０．１６）、０．２９０（０．９５）、０．３００（１．０２）、０．４２３（０．９２）、０．４４２（１．０２）、１．１９２（０．４１）、１．３９８（１６．００）、２．００４（５．８３）、２．２５４（０．９０）、２．３２７（０．８６）、２．３６６（０．４０）、２．５２３（２．６４）、２．６６９（０．９２）、２．６７４（０．７１）、２．７１０（０．４９）、２．７２９（５．３８）、３．５６８（０．２０）、３．８２５（０．８２）、３．８４２（０．８０）、４．０８７（１．０５）、４．２２３（１．２２）、４．２４０（０．３２）、７．２５０（０．９０）、７．２７２（１．８３）、７．２９４（０．９８）、７．７０８（０．６１）、７．７２３（０．８０）、７．７４４（０．５６）、８．５００（０．２１）、９．４５９（０．１７）。

実施例５１８
１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルカーボネート

マイクロ波バイアルに、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルカーボネート（１００ｍｇ、純度１００％、３５４μｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９５．５ｍｇ、３８９μｍｏｌ）を入れ、内容物をジオキサン（１．１ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．１０ｍｇ、１０．６μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１２．３ｍｇ、２１．２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを８５℃で加熱し、その際にナトリウムフェノレート（４５．２ｍｇ、３８９μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（１２ｍｇ、収率７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δｐｐｍ：０．２５−０．３５（ｍ、２Ｈ）、０．３９−０．４８（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、２．０６−２．１８（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、３．８１−３．８８（ｍ、５Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．８２（ｍ、２Ｈ）、８．４１−８．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３６−９．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）。

実施例５１９
１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルカーバメート

マイクロ波バイアルに、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルカーバメート（１００ｍｇ、純度１００％、３５５μｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９５．８ｍｇ、３９０μｍｏｌ）を入れ、内容物をジオキサン（１．１ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．１２ｍｇ、１０．６μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１２．３ｍｇ、２１．３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを８５℃で加熱し、その際にナトリウムフェノレート（４５．３ｍｇ、３９０μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（１４ｍｇ、収率７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．１４９（０．５２）、−０．００８（４．２０）、０．００８（４．２０）、０．１４６（０．５４）、０．２８９（２．４５）、０．３０２（２．７０）、０．４２３（２．５３）、０．４４２（２．６６）、１．１９１（１．０８）、１．６４７（１．３３）、２．００９（１５．０９）、２．０６５（２．７４）、２．３２８（０．６７）、２．３６６（０．６９）、２．４７６（１６．００）、２．６６５（７．００）、２．６７６（６．８８）、２．７１０（０．６４）、２．７９４（０．４２）、３．８３０（２．１２）、３．８４５（２．０４）、７．２５２（２．４５）、７．２７４（４．８４）、７．２９６（２．６０）、７．３６８（１．００）、７．３８５（０．９６）、７．３９７（１．２１）、７．７２４（２．６２）、８．４６７（０．６９）、９．４０５（０．６２）。

実施例５２０
１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルジメチルカーバメート

マイクロ波バイアルに、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルジメチルカーバメート（１００ｍｇ、純度１００％、３３８μｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９１．２ｍｇ、３７２μｍｏｌ）を入れ、内容物をジオキサン（１．１ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．８３ｍｇ、１０．１μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１１．７ｍｇ、２０．３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。バイアルを８５℃で加熱し、その際にナトリウムフェノレート（４３．２ｍｇ、３７２μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をアセトニトリルに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８；１２５×３０ｍｍ、１０μＭ、流量７５ｍＬ／分、勾配アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）１０／９０から９５／５）によって、さらにフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９０／１０から２０／８０）によって精製して、所望の生成物を得た（６１ｍｇ、収率３５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．３０４（２．８８）、０．４２２（２．７１）、０．４４２（２．８８）、１．１９３（１．２２）、１．３９８（１．９０）、２．００９（１６．００）、２．０６８（２．９２）、２．３２８（１．８６）、２．３６６（０．７５）、２．５２３（５．６３）、２．６６９（２．００）、２．７１１（０．６８）、２．９１９（８．９５）、３．０６７（９．０５）、３．８３０（２．２４）、３．８４６（２．２７）、７．２５２（２．４４）、７．２７４（５．０８）、７．２９６（２．７８）、７．７３２（２．０７）、８．４６８（０．８５）、９．４０７（０．６４）。

実施例５２１
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−３−［４−（メチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリミジン−４−アミン

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−３−［４−（メチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５０．０ｍｇ、１９２μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（５６．０ｍｇ、２３０μｍｏｌ）、ナトリウムフェノレート（２４．５ｍｇ、２１１μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．２８ｍｇ、５．７６μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６．０９ｍｇ、１１．５μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で４５分間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法１９）により、次にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ）によって精製して、所望の生成物３８．６ｍｇ（純度１００％、収率４３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．９５４（１５．４６）、２．１９７（１．５４）、２．６４３（１６．００）、２．７００（８．２６）、２．７１０（８．１５）、３．１３３（２．５０）、３．６２０（１．５４）、３．６３１（３．０４）、３．６４３（１．５７）、４．０６１（０．８７）、５．７３８（０．７５）、５．７４８（０．７５）、６．５８５（３．６５）、６．６０２（３．７６）、７．４２５（１．６５）、７．４４１（１．６２）、８．４９７（０．４１）、９．３４６（０．８０）。

実施例５２２
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（５−プロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）ピリミジン−４−アミン

テトラヒドロフラン（５００μＬ）中のＮ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）ピリミジン−４−アミン（２３．８ｍｇ、５５．３μｍｏｌ）及びプロパナール（４．０μＬ、５５μｍｏｌ）にアルゴン雰囲気下に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１６．４ｍｇ、７７．４μｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。その反応液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１６．４ｍｇ、７７．４μｍｏｌ）、プロパナール（２０μＬ、２７５μｍｏｌ）及び酢酸２滴を加え、次に、反応液を室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、次に有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（１０：１ジクロロメタン：ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物２２．９ｍｇ（純度１００％、収率８８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．４３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．２８８（３．０３）、０．４１２（３．１５）、０．４２７（３．１０）、０．８９７（４．６０）、０．９１２（８．６８）、０．９２６（４．３７）、１．１８１（１．２７）、１．２３４（１．９４）、１．４７９（１．６０）、１．４９３（２．７４）、１．５０８（２．６４）、１．５２３（１．３９）、２．００６（１６．００）、２．０７６（０．５４）、２．６７６（２．３２）、２．６９１（３．６５）、２．７０５（２．１７）、３．６８９（３．６０）、３．８４６（２．７２）、４．１２７（５．０５）、７．２５８（２．４４）、７．２７６（４．６５）、７．２９３（２．５９）、７．５６１（０．５４）、７．７３５（２．９０）、８．４６４（０．５８）、９．５２７（０．６２）。

実施例５２３
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（５−プロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）ピリミジン−４−アミン

テトラヒドロフラン（５００μＬ）中のＮ−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）ピリミジン−４−アミン（２３．３ｍｇ、５４．１μｍｏｌ）及びプロパナール（３．９μＬ、５４μｍｏｌ）にアルゴン雰囲気下に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１６．１ｍｇ、７５．８μｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。その反応液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１６．４ｍｇ、７７．４μｍｏｌ）、プロパナール（２０μＬ、２７５μｍｏｌ）及び酢酸２滴を加え、次に反応液を室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、次に有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（１０：１ジクロロメタン：ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物１６．２ｍｇ（純度１００％、収率６３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．２８５（１．９１）、０．４１０（２．１５）、０．４２５（２．１０）、０．８８９（２．２９）、０．９０３（４．２０）、０．９１８（２．２５）、１．１７９（０．８６）、１．２３１（１．１６）、１．４９７（１．３２）、２．０１１（１６．００）、２．６５９（１．６７）、３．６７２（４．３３）、３．８３３（２．０６）、７．２５８（１．９９）、７．２７６（３．９６）、７．２９３（２．０９）、７．７４２（１．８６）、８．２５２（４．３２）、８．４７３（０．３２）、９．４７５（０．４８）。

実施例５２４
６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５０．０ｍｇ、２０１μｍｏｌ）、４−クロロ−６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（６６．６ｍｇ、２４１μｍｏｌ）、ナトリウムフェノレート（２５．６ｍｇ、２２１μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．５１ｍｇ、６．０２μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６．３６ｍｇ、１２．０μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で４５分間加熱した。冷却した反応混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配２：１から１：１シクロヘキサン：酢酸エチル、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ）によって直接精製して、所望の生成物４６．８ｍｇ（純度１００％、収率４８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．００６（１６．００）、２．２９８（１．６５）、２．７５５（７．５５）、３．１４４（３．１６）、３．６４９（１．８１）、３．６６０（３．４８）、３．６７１（１．８３）、４．１１７（１．１２）、７．２５７（２．１１）、７．２７４（４．１９）、７．２９２（２．２３）、７．７１４（１．３３）、７．７２６（１．７９）、７．７４１（１．２３）、８．５５４（０．４４）、９．５２９（０．５７）。

実施例５２５
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５０．０ｍｇ、２０１μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（５０．２ｍｇ、２４１μｍｏｌ）、ナトリウムフェノレート（２５．６ｍｇ、２２１μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．５１ｍｇ、６．０２μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６．３６ｍｇ、１２．０μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で４５分間加熱した。冷却した反応混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配２：１から１：１シクロヘキサン：酢酸エチル、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ）によって直接精製して、所望の生成物３１．３ｍｇ（純度１００％、収率３７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．００５（１６．００）、２．１６７（３．３４）、２．６２９（１４．３６）、３．１５０（７．０７）、３．６５１（２．２４）、３．６６３（４．４６）、３．６７４（２．３０）、４．１１２（１．６４）、６．１３８（２．８１）、７．２５７（２．２２）、７．２７５（４．４０）、７．２９２（２．３３）、７．７１８（１．６２）、７．７２９（２．１２）、７．７４５（１．４６）、８．４６７（０．９７）、９．３１６（２．５３）。

実施例５２６
Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５０．０ｍｇ、２０１μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（５７．４ｍｇ、２４１μｍｏｌ）、ナトリウムフェノレート（２５．６ｍｇ、２２１μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．５１ｍｇ、６．０２μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６．３６ｍｇ、１２．０μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で４５分間加熱した。冷却した反応混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配２：１から１：１シクロヘキサン：酢酸エチル、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ）によって直接精製して、所望の生成物４５．７ｍｇ（純度１００％、収率５０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．５２５（０．５７）、２．０００（１６．００）、２．１７７（２．８５）、３．１４９（６．８３）、３．６４８（１．９９）、３．６６０（４．０４）、３．６７１（２．１９）、３．６９７（１０．５４）、４．１１０（１．４２）、７．２５７（１．９１）、７．２７４（３．９４）、７．２９２（２．１４）、７．７１６（１．３９）、７．７２８（１．８９）、７．７４４（１．３７）、８．４５１（０．８６）、９．３０４（１．９８）。

実施例５２７
６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５０．０ｍｇ、２０１μｍｏｌ）、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（５８．９ｍｇ、２４１μｍｏｌ）、ナトリウムフェノレート（２５．６ｍｇ、２２１μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．５１ｍｇ、６．０２μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６．３６ｍｇ、１２．０μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で４５分間加熱した。冷却した反応混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配２：１から１：１シクロヘキサン：酢酸エチル、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ）によって直接精製して、所望の生成物５８．５ｍｇ（純度１００％、収率６４％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．００９（１６．００）、２．２７７（１．６４）、３．１３７（２．４６）、３．６４９（１．９６）、３．６６０（３．７１）、３．６７１（１．９７）、４．１１８（１．１５）、６．７７９（１．９８）、７．２６０（１．９６）、７．２７８（３．８０）、７．２９６（２．０９）、７．７１４（１．７９）、７．７３６（１．６１）、７．８２２（２．７０）、７．９３１（１．１９）、８．５０２（０．４８）、９．５０３（０．８３）。

実施例５２８
エチル１−（６−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、４０１μｍｏｌ）、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１３５ｍｇ、４８１μｍｏｌ）、ナトリウムフェノレート（５１．２ｍｇ、４４１μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１．０ｍｇ、１２．０μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１２．７ｍｇ、２４．１μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で４５分間加熱した。冷却した反応混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配２：１から１：１シクロヘキサン：酢酸エチル、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ）によって直接精製して、所望の生成物（純度１００％、収率５６％）１１０ｍｇを得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．２９０（３．３４）、１．３０４（６．４３）、１．３１８（３．１８）、２．００８（１６．００）、２．３６８（２．０６）、２．９０５（１１．７３）、３．１４６（３．４９）、３．６５１（２．０３）、３．６６２（３．８８）、３．６７３（２．０６）、４．１１６（１．３９）、４．２３２（１．０７）、４．２４６（２．９４）、４．２６０（２．８９）、４．２７４（１．０１）、７．２５６（２．１７）、７．２７４（４．３８）、７．２９２（２．３８）、７．７１５（１．４７）、７．７２７（２．０２）、７．７４３（１．４４）、８．５４４（０．５４）、９．４９３（０．８６）。

実施例５２９
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６０．０ｍｇ、２４８μｍｏｌ）、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（５６．８ｍｇ、２７２μｍｏｌ）、（３１．６ｍｇ、２７２μｍｏｌ）、（６．８０ｍｇ、７．４３μｍｏｌ）、（７．８５ｍｇ、１４．９μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配２０％から１００％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ）によって精製して、所望の生成物５３．９ｍｇ（純度１００％、収率５３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．４５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］：０．３２８（０．６４）、０．３３８（２．５８）、０．３５０（２．５８）、０．３５９（０．７３）、０．５４３（０．７８）、０．５５３（２．０９）、０．５５５（２．１０）、０．５５９（１．０２）、０．５６９（２．２１）、０．５７１（２．０１）、０．５８１（０．６２）、１．２７０（０．５３）、１．２７２（０．４９）、１．２７７（０．５１）、１．２８６（０．８８）、１．２９６（０．４８）、１．３０１（０．４７）、１．３０２（０．４７）、２．１１０（１６．００）、２．２１９（１３．４０）、２．６０１（１５．０７）、２．６７６（１１．８２）、２．６７８（１１．６７）、３．９４０（３．０６）、３．９５４（３．０１）、５．９６８（３．０３）、６．６１５（０．４７）、６．８７２（０．６９）、７．２１８（１．９９）、７．２３４（２．０８）、７．９５０（１．６８）、７．９５５（１．６８）、７．９６６（１．５８）、７．９７１（１．５９）、８．５１４（４．０６）、８．５１６（３．９８）、８．８５１（２．１１）、８．８５５（２．０７）。

実施例５３０
Ｎ−［１，４−ジメチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

密閉マイクロ波管中アルゴン下に、１，４−ジメチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４５．０ｍｇ、２２２μｍｏｌ）、４−クロロ−６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（７３．９ｍｇ、２６７μｍｏｌ）、ナトリウムフェノレート（２８．４ｍｇ、２４５μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．１１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７．０６ｍｇ、１３．３μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃で４５分間加熱した。冷却した反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配２５％から１００％酢酸エチル／シクロヘキサン、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ）によって精製し、次に、アセトニトリルから再結晶して、所望の生成物４９．７ｍｇ（純度１００％、収率５０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．１６１（１．１１）、１．１７５（２．２６）、１．１９０（１．１５）、１．９８９（４．２２）、２．０２９（１６．００）、２．３０９（１．５９）、２．７５９（６．００）、３．３５１（０．４１）、３．６８０（６．１１）、４．０２３（０．９３）、４．０３７（０．９３）、７．３１６（１．７８）、７．３３２（１．８５）、７．９２５（０．８９）、７．９２９（０．９３）、７．９４１（０．８９）、７．９４５（０．８５）、８．７４１（１．５９）、８．７４５（１．５９）、９．６４０（０．４４）。

実施例５３１
４−［３−（｛６−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル

エチル［１−（６−｛［５−（４−シアノフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセテート（１７７ｍｇ、３６４μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）中溶液を、０℃でクロリド（メチル）マグネシウム（４２０μＬ、３．０Ｍ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で終夜放置した。混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製して、所望の生成物７０．０ｍｇ（４０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．６７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．０９０（１６．００）、２．１６６（１０．４２）、２．４３２（４．４４）、２．５１９（１．２４）、２．５２４（０．９５）、２．５６９（１０．７６）、３．５６５（１５．３７）、３．７８５（１１．９６）、４．２３７（４．３７）、７．１９５（３．１１）、７．１９７（３．２４）、７．７７１（３．０４）、７．７９２（３．７０）、８．００１（３．６０）、８．０２２（２．９７）、８．４４０（２．３６）、９．３７１（１．９４）。

実施例５３２
Ｎ−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１０５ｍｇ、４３０μｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１４０ｍｇ、４７２μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１．８ｍｇ、１２．９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１４．９ｍｇ、２５．８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（５４．９ｍｇ、４７２μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で１２０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層をカラムＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＰＴＳで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（８０．０ｍｇ、３６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．１７）、０．００８（１．０２）、０．３１６（２．８３）、０．３２７（３．０９）、０．４４０（２．９０）、０．４６０（３．０７）、１．１９１（０．４３）、１．２０３（０．７７）、１．２１０（０．７５）、１．２２２（１．１７）、１．２３４（０．８１）、１．２４０（０．７８）、１．３５６（０．４０）、２．０９３（１６．００）、２．２９２（２．５４）、２．３００（２．４３）、２．３２２（１．５０）、２．３２８（１．５０）、２．３６７（０．６７）、２．５２４（３．４８）、２．６６５（０．８５）、２．６７０（１．１３）、２．７０５（０．５４）、２．７１０（０．６６）、３．８９３（２．４３）、３．９０９（２．４０）、６．７９２（２．７４）、７．６８４（１．５３）、７．８１９（３．２１）、７．９５５（１．４５）、７．９６７（２．６８）、７．９８７（２．９４）、８．３５２（１．１５）、８．３７２（１．０９）、８．５０２（０．５２）、９．１０７（２．００）、９．６２１（０．４３）。

実施例５３３
Ｎ−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（８４．５ｍｇ、４０５μｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１３２ｍｇ、４４５μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．１ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１．１ｍｇ、１２．１μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１４．１ｍｇ、２４．３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（５１．７ｍｇ、４４５μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層をカラムＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＰＴＳで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（８０．０ｍｇ、４２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．５９）、０．００８（０．５９）、０．３０５（０．６０）、０．３１７（２．５２）、０．３３０（２．８５）、０．３４２（０．８５）、０．４４１（２．４８）、０．４６１（２．６９）、１．２０６（０．６７）、１．２１３（０．６５）、１．２２５（１．０５）、１．２３７（０．６３）、１．２４４（０．６３）、２．０９０（１６．００）、２．１７８（３．８２）、２．３２８（０．５５）、２．３３３（０．４０）、２．５２４（１．７７）、２．６３３（１５．０４）、２．６６６（０．５２）、２．６７０（０．６７）、２．６７５（０．５３）、３．８８７（２．６７）、３．９０４（２．６２）、６．１５０（３．０９）、７．９６３（２．５７）、７．９８４（２．８７）、８．３５０（１．２７）、８．３７０（１．１７）、８．４６９（０．９２）、９．１０６（２．２９）、９．４４７（０．９３）。

実施例５３４
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（９５．５ｍｇ、３９３μｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１２８ｍｇ、４３２μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０．８ｍｇ、１１．８μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１３．６ｍｇ、２３．６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（５０．２ｍｇ、４３２μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層をカラムＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＰＴＳで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製して、所望の生成物を得た（１１５ｍｇ、５４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．３１４（２．１３）、０．３２７（２．３２）、０．４４０（２．０９）、０．４６０（２．２６）、１．２０３（０．６３）、１．２２２（０．８９）、１．２４１（０．５８）、２．０８９（１３．４３）、２．２１８（２．７１）、２．２２９（３．２３）、２．２６６（０．７４）、２．３２９（０．６７）、２．６５１（１６．００）、２．６７１（２．６９）、２．６７９（０．９６）、３．８８６（２．０６）、３．９０４（２．０９）、７．２３７（０．５４）、７．２５９（０．４１）、７．２７８（０．４８）、７．９６４（２．１８）、７．９８５（２．４８）、８．３４７（１．１０）、８．３６７（１．０２）、８．５０２（０．７０）、８．７１９（０．４７）、９．１０３（２．１０）、９．５４９（０．５０）。

実施例５３５
Ｎ−｛１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、４２０μｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１３７ｍｇ、４６２μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１．５ｍｇ、１２．６μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１４．６ｍｇ、２５．２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（５３．７ｍｇ、４６２μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層をカラムＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＰＴＳで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（９２．０ｍｇ、４４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．００８（０．４７）、０．３１４（２．４０）、０．３２５（２．７０）、０．４３８（２．４０）、０．４５８（２．６０）、１．２０２（０．６６）、１．２０９（０．６３）、１．２２０（０．９８）、１．２３８（０．６３）、２．０８６（１６．００）、２．１８７（３．６９）、２．３２９（０．５２）、２．５２４（１．６０）、２．６７１（０．５６）、３．７０２（１４．０４）、３．８８３（２．５１）、３．９０１（２．４５）、７．９６３（２．５５）、７．９８４（２．８１）、８．３４６（１．２８）、８．３６７（１．１７）、８．４５４（１．０３）、９．１０５（２．４２）、９．４３５（０．８９）。

実施例５３６
Ｎ−｛３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（６７．４ｍｇ、３２３μｍｏｌ）及び３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、３５５μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．８８ｍｇ、９．６９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１１．２ｍｇ、１９．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（４１．３ｍｇ、３５５μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で６０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（６６．７ｍｇ、４６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．４０）、２．０４４（１６．００）、２．１６８（３．７４）、２．１８８（１．３５）、２．３２８（０．５０）、２．５２４（１．３４）、２．６３０（１４．３６）、２．６５３（０．６５）、２．６７０（０．５４）、２．６７５（０．５８）、３．１５３（８．７８）、３．１７１（０．６４）、３．６６０（２．０３）、３．６７４（４．３６）、３．６８８（２．２６）、４．１３６（１．６３）、６．１４１（３．０３）、６．９３７（１．４４）、７．０７７（３．０２）、７．２１７（１．２６）、７．６３６（２．８８）、７．６５６（３．５１）、７．８４４（２．９９）、７．８６３（２．５０）、８．４７１（１．２３）、９．３３９（２．７８）。

実施例５３７
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（７８．６ｍｇ、３２３μｍｏｌ）及び３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、３５５μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．８８ｍｇ、９．６９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１１．２ｍｇ、１９．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（４１．３ｍｇ、３５５μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（１０１ｍｇ、６４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．０７４（０．６４）、１．０９１（１．３０）、１．１０９（０．６５）、２．０４３（１４．９２）、２．２０７（２．６２）、２．５２４（０．６２）、２．６４８（１６．００）、３．１４６（４．９２）、３．１６８（０．５８）、３．３７５（０．６５）、３．３９２（０．６３）、３．６５８（１．７６）、３．６７２（３．７２）、３．６８５（１．９５）、４．１３９（１．３６）、６．９３８（１．２８）、７．０７８（２．６６）、７．２１８（１．１５）、７．６３６（２．５５）、７．６５７（３．２１）、７．８４３（２．５２）、７．８６３（２．１６）、８．５０７（０．７１）、９．４４３（１．５０）。

実施例５３８
６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−｛３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（８５．９ｍｇ、３５１μｍｏｌ）及び３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１５０ｍｇ、純度７２％、３８６μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．６４ｍｇ、１０．５μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１２．２ｍｇ、２１．１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（４４．８ｍｇ、３８６μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。変換が完了していなかったことから、混合物を再度、（９．６４ｍｇ、１０．５μｍｏｌ）及び（１２．２ｍｇ、２１．１μｍｏｌ）で処理し、８５℃で２時間攪拌した。冷却して環境温度とした後、ナトリウムフェノレート２０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃でさらに２時間攪拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８；１０μｍ；１２５×３０ｍｍ／流量：５０ｍＬ／分／溶離液：Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．０１％ＨＣＯＯＨ）、Ｂ＝アセトニトリル／勾配：０．００−５．００分＝１０％Ｂ、６．５０分＝２０％Ｂ、１７．０−１９．７５分＝１００％Ｂ、１９．７５−２３．００分＝９０％Ｂ）により、次にフラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル８８／１２から１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物３０．２ｍｇ（１７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．２２）、０．００８（１．０２）、１．９８８（０．５３）、２．０４７（１６．００）、２．２７８（２．０４）、２．３２８（０．４５）、３．１３９（３．２７）、３．１８２（０．４３）、３．５６８（０．６５）、３．６５７（１．９２）、３．６７１（３．８６）、３．６８５（２．０５）、４．１４３（１．３４）、６．７８１（２．２２）、６．９３９（１．４４）、７．０７９（２．９７）、７．２１９（１．３１）、７．６３９（２．８３）、７．６５９（３．４９）、７．６８７（１．４２）、７．８２３（２．９３）、７．８４８（２．１６）、７．８６８（１．８５）、７．９５９（１．２５）、８．５０３（０．５７）、９．５２５（１．１６）。

実施例５３９
Ｎ−｛３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（７７．１ｍｇ、３２３μｍｏｌ）及び３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、３５５μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（１．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．８８ｍｇ、９．６９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１１．２ｍｇ、１９．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（４１．３ｍｇ、３５５μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で１２０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法３）により、次にフラッシュ−クロマトグラフィー（カラム：ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル８８／１２から１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得た（５５．７５ｍｇ、３６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．５１）、０．００８（０．４８）、１．５２５（０．６８）、２．０３８（１６．００）、２．１７７（３．５６）、２．３２８（０．５９）、２．５２３（１．６９）、２．６７０（０．６１）、３．１５１（９．１１）、３．１７１（０．５３）、３．６５６（２．０５）、３．６７０（４．３７）、３．６８４（２．６０）、３．６９７（１３．３２）、４．１３４（１．６３）、６．９３６（１．３９）、７．０７６（２．９１）、７．２１７（１．２２）、７．６３５（２．９１）、７．６５５（３．５０）、７．８４１（３．０５）、７．８６１（２．４９）、８．４５２（１．１５）、９．３２５（２．７０）。

実施例５４０
４−（３−｛［６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（９６．８ｍｇ、３９８μｍｏｌ）及び４−（３−アミノ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、４３８μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０．９ｍｇ、１１．９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１３．８ｍｇ、２３．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（５０．９ｍｇ、４３８μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で９０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層をカラムＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＰＴＳで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（９０．０ｍｇ、４９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．０７４（０．９７）、２．２１５（１１．６０）、２．３２８（０．５３）、２．６４２（１２．８０）、２．６７０（０．５５）、３．５６０（１６．００）、３．７８５（１２．６７）、７．２２６（３．３９）、７．３４１（０．５３）、７．３８２（０．６６）、７．４６１（０．９３）、７．４６５（０．９３）、７．４７８（０．５６）、７．７７２（３．２７）、７．７９３（４．３７）、７．８１４（０．４８）、７．８２０（０．５０）、８．００４（３．９２）、８．０２５（３．２２）、８．４９０（３．００）、９．５５０（１．３７）。

実施例５４１
４−［３−（｛６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１１０ｍｇ、３９８μｍｏｌ）及び４−（３−アミノ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、４３８μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０．９ｍｇ、１１．９μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１３．８ｍｇ、２３．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（５０．９ｍｇ、４３８μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で１２０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層をカラムＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＰＴＳで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（４５．０ｍｇ、２４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：２．０７４（１．９９）、２．３０４（６．３１）、２．３２８（０．５１）、２．６７１（０．４０）、２．７４４（６．５６）、３．５６４（１６．００）、３．７８２（１３．１９）、７．２５１（３．３８）、７．７７２（３．３８）、７．７９３（４．０７）、８．００５（４．００）、８．０２６（３．２７）、８．５４４（２．９４）、９．６８６（０．９１）。

実施例５４２
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（７９．６ｍｇ、３８１μｍｏｌ）及び３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１０５ｍｇ、４２０μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０．５ｍｇ、１１．４μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１３．２ｍｇ、２２．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（４８．７ｍｇ、４２０μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で６０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（４８．６ｍｇ、２９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．４９）、０．００８（０．４３）、２．１４２（１６．００）、２．１５６（２．９３）、２．２２８（１．４１）、２．３２８（０．４１）、２．５２４（１．１２）、２．６２６（１３．０６）、２．６６４（１．２５）、２．６７０（０．４６）、３．１４６（５．９１）、３．６５９（１．７９）、３．６７３（３．７５）、３．６８６（１．９４）、４．１４７（１．３３）、６．１３５（２．３１）、７．７５２（０．６１）、７．７５９（０．６５）、７．７７４（１．３２）、７．７８１（１．３９）、７．７９６（０．７５）、７．８０３（０．７７）、７．９８２（０．９４）、７．９９４（１．００）、８．００４（０．８５）、８．０１６（０．７７）、８．４６４（０．７０）、８．５９４（２．２３）、８．６０１（２．２２）、９．３３３（２．７５）。

実施例５４３
６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（９３．３ｍｇ、３８１μｍｏｌ）及び３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１０５ｍｇ、４２０μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０．５ｍｇ、１１．４μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１３．２ｍｇ、２２．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（４８．７ｍｇ、４２０μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で６０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層をカラムＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＰＴＳで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（３２．１ｍｇ、１８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．８５）、０．００８（０．６６）、２．１４５（１６．００）、２．２６６（１．４１）、２．３２３（０．６７）、２．３２８（０．８２）、２．３３２（０．６５）、２．５２３（１．９５）、２．６６５（０．５４）、２．６７０（０．７４）、２．６７５（０．５４）、２．６９７（０．５１）、３．１３１（２．１５）、３．６５６（１．５７）、３．６７０（３．１２）、３．６８３（１．６９）、４．１５２（１．０１）、６．７７５（１．７７）、７．６８３（１．２７）、７．７５７（０．４４）、７．７６４（０．５２）、７．７７９（１．０４）、７．７８７（１．１３）、７．８０１（０．６６）、７．８０９（０．６８）、７．８１９（２．６２）、７．９５５（１．１５）、７．９８７（０．６６）、７．９９９（０．７５）、８．００９（０．７０）、８．５９９（１．９９）、８．６０６（２．０２）、９．５２４（１．０７）。

実施例５４４
Ｎ−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（９１．０ｍｇ、３８１μｍｏｌ）及び３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１０５ｍｇ、４２０μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０．５ｍｇ、１１．４μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１３．２ｍｇ、２２．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（４８．７ｍｇ、４２０μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で１２０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法３）により、次にフラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＳＮＡＰ ＫＰ＿Ｓｉｌ １０ｇ、溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル８８／１２から０／１００）によって精製して、所望の生成物を得た（７０．０ｍｇ、４１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．４８）、２．０４１（０．４０）、２．１３７（１６．００）、２．１６６（２．７４）、２．３２８（０．４８）、２．５２４（１．２９）、２．６７１（０．４５）、３．１４５（６．７３）、３．６５５（１．８０）、３．６７０（３．８３）、３．６９３（１１．５１）、４．１４３（１．３３）、７．７５１（０．６１）、７．７５９（０．６６）、７．７７４（１．３６）、７．７８１（１．４４）、７．７９６（０．７９）、７．８０３（０．７７）、７．９８１（０．９９）、７．９９３（１．０７）、８．００４（０．９１）、８．０１５（０．８２）、８．４４８（０．８８）、８．５９４（２．５４）、８．６０１（２．５１）、９．３２０（２．６８）。

実施例５４５
エチル１−（６−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１０７ｍｇ、３８１μｍｏｌ）及び３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１０５ｍｇ、４２０μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０．５ｍｇ、１１．４μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１３．２ｍｇ、２２．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（４８．７ｍｇ、４２０μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で６０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（８２．５ｍｇ、４４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．２８３（２．９８）、１．３０１（６．０３）、１．３１９（３．０３）、２．１４５（１６．００）、２．３５８（１．７５）、２．５２４（１．２４）、２．６７１（０．４４）、２．９０４（１２．５２）、３．１４３（３．２４）、３．６５９（１．６６）、３．６７２（３．３３）、３．６８６（１．７７）、４．１４６（１．２４）、４．２２４（０．９７）、４．２４１（２．７０）、４．２５９（２．６６）、４．２７７（０．９２）、７．７５１（０．５８）、７．７５８（０．６６）、７．７７３（１．２９）、７．７８１（１．３８）、７．７９５（０．７６）、７．８０３（０．７４）、７．９８０（０．９５）、７．９９１（１．０３）、８．００１（０．９１）、８．０１３（０．８０）、８．５３８（０．５４）、８．５９３（２．５６）、８．６００（２．５７）、９．５１２（１．１７）。

実施例５４６
エチル１−［６−（｛３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに、エチル１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２２７ｍｇ、８０８μｍｏｌ）及び３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２５０ｍｇ、８８９μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（４．６ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２２．２ｍｇ、２４．２μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（２８．０ｍｇ、４８．５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（１０３ｍｇ、８８９μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で６０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（１５３ｍｇ、３４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．４６）、１．２８７（３．５１）、１．３０４（７．１８）、１．３２２（３．５７）、２．０４６（１６．００）、２．３２９（０．７４）、２．３３３（０．６８）、２．３６８（２．５５）、２．５２４（１．４７）、２．６７１（０．５１）、２．９０８（１３．１３）、３．１４８（４．４２）、３．６５１（２．０４）、３．６５９（２．０２）、３．６７３（３．９２）、３．６８７（２．０７）、４．１４３（１．４５）、４．２２８（１．１１）、４．２４５（３．２０）、４．２６３（３．１７）、４．２８１（１．０５）、６．９３８（１．４０）、７．０７７（３．０７）、７．２１７（１．３０）、７．３４２（１．４４）、７．３８２（１．６２）、７．４６１（２．２７）、７．４６５（２．４３）、７．４７８（１．４４）、７．６３６（２．９７）、７．６５６（３．６４）、７．７８１（１．３９）、７．７９０（１．１２）、７．７９４（１．３１）、７．８０７（０．９８）、７．８１４（１．１６）、７．８２１（１．３３）、７．８４１（２．９２）、７．８６１（２．４９）、８．５４８（０．７２）、９．５１８（１．０９）。

実施例５４７
４−［５−（｛６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［３，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１１２ｍｇ、純度９５％、３８５μｍｏｌ）及び４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、純度９０％、４２４μｍｏｌ）を入れ、内容物をジオキサン（１．２ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７．０６ｍｇ、７．７１μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（８．９２ｍｇ、１５．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気した。最後に、ナトリウムフェノレート（４９．２ｍｇ、４２４μｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、高振盪しながら８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をジメチルスルホキシドで希釈し、沈殿固体を濾過によって回収した。固体をジクロロメタンに再溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、所望の生成物を得た（１６ｍｇ、収率９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝１．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．０１）、０．００８（１．０４）、１．２３５（１．５７）、１．４８９（０．４１）、２．０７６（１３．１０）、２．１９３（０．９２）、２．２８５（１．２４）、２．３０９（２．２１）、２．７５９（６．２７）、３．７０２（７．５０）、７．８９６（１６．００）、８．５５４（０．４９）、９．６７０（０．７７）。

実施例５４８
６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−｛１，４−ジメチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１０８ｍｇ、４４３μｍｏｌ）及び１，４−ジメチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１２５ｍｇ、４８８μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．３ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２．２ｍｇ、１３．３μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１５．４ｍｇ、２６．６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（５６．６ｍｇ、４８８μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で１２０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をカラムＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＰＴＳで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（８３．０ｍｇ、３６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．６４）、０．００８（０．５７）、１．０９１（０．５４）、１．６４７（０．８２）、２．１０４（１６．００）、２．２９５（２．７３）、３．７２７（８．４８）、６．７９６（２．６６）、７．３６９（０．６４）、７．３８５（０．６０）、７．３９９（０．７６）、７．６８５（１．２０）、７．８２１（２．４５）、７．９５９（２．６８）、７．９８０（２．３４）、８．３３７（１．０２）、８．３５８（０．９４）、８．５１２（０．６１）、９．０９７（１．７６）、９．６７３（１．１４）。

実施例５４９
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛１，４−ジメチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（９４．０ｍｇ、４５１μｍｏｌ）及び１，４−ジメチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１２７ｍｇ、４９６μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．３ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２．４ｍｇ、１３．５μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１５．６ｍｇ、２７．０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（５７．５ｍｇ、４９６μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で１２０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をカラムＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＰＴＳで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（９０．０ｍｇ、４７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．７１）、０．００８（０．６９）、１．０７４（０．７３）、１．０９１（１．４８）、１．１０９（０．７４）、２．１０１（１６．００）、２．１８３（４．７４）、２．６３５（１３．３０）、３．３７５（０．７５）、３．３９２（０．７４）、３．７２０（１２．００）、６．１５４（２．９４）、７．９５７（２．２３）、７．９７８（２．５１）、８．３３２（１．１８）、８．３５３（１．０８）、８．４７９（１．０８）、９．０９６（１．９６）、９．４９１（２．４０）。

実施例５５０
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛１，４−ジメチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１１０ｍｇ、４５４μｍｏｌ）及び１，４−ジメチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１２８ｍｇ、５００μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２．５ｍｇ、１３．６μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１５．８ｍｇ、２７．２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（５８．０ｍｇ、５００μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で１２０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をカラムＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＰＴＳで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（９０．０ｍｇ、４３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．６８）、０．００８（０．６５）、１．０７４（１．２０）、１．０９１（２．４５）、１．１０９（１．２３）、２．０８６（２．０１）、２．０９９（１５．２７）、２．２２２（３．７０）、２．２６５（０．７７）、２．６５２（１６．００）、２．６７８（０．７８）、３．３５７（０．４４）、３．３７５（１．２２）、３．３９２（１．１９）、３．７２１（１０．５７）、７．９５７（２．１４）、７．９７８（２．３７）、８．３３１（１．１０）、８．３５４（１．０１）、８．５１５（０．９７）、９．０９４（２．０６）、９．５９３（１．４１）。

実施例５５１
Ｎ−｛１，４−ジメチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１０８ｍｇ、４５４μｍｏｌ）及び１，４−ジメチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１２８ｍｇ、５００μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２．５ｍｇ、１３．６μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１５．８ｍｇ、２７．２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（５８．０ｍｇ、５００μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で１２０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をカラムＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＰＴＳで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（１２８．０ｍｇ、６１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．６２）、０．００８（０．５７）、１．０７４（０．６２）、１．０９１（１．２８）、１．１０９（０．６４）、２．０９６（１６．００）、２．１９３（４．５２）、３．３７５（０．６４）、３．３９２（０．６３）、３．７０６（１５．３７）、３．７１６（１２．４５）、７．９５７（２．１６）、７．９７８（２．４４）、８．３３１（１．１７）、８．３３５（１．１５）、８．３５１（１．０６）、８．４６２（１．０５）、９．０９１（１．９２）、９．４７８（２．３６）。

実施例５５２
６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−｛１，４−ジメチル−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１０４ｍｇ、４２６μｍｏｌ）及び１，４−ジメチル−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１２０ｍｇ、４６８μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１．７ｍｇ、１２．８μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１４．８ｍｇ、２５．５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（５４．４ｍｇ、４６８μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で１２０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をカラムＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＰＴＳで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（４５．０ｍｇ、２３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．９２１（１１．８３）、２．３００（１３．６３）、３．７７５（０．７５）、３．７８７（１６．００）、６．７７７（３．７３）、７．４６２（０．８８）、７．６９４（１．１８）、７．８３０（２．４４）、７．９６６（１．０５）、８．０７８（２．１４）、８．０９８（２．６３）、８．２６２（１．４７）、８．２６７（１．４０）、８．２８３（１．１９）、８．２８７（１．１５）、８．４９１（２．７４）、８．９２９（２．２７）、８．９３４（２．１９）、９．６８０（１．９０）。

実施例５５３
６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛１，４−ジメチル−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１０３ｍｇ、４２６μｍｏｌ）及び１，４−ジメチル−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１２０ｍｇ、４６８μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１．７ｍｇ、１２．８μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１４．８ｍｇ、２５．５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（５４．４ｍｇ、４６８μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で１２０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をカラムＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＰＴＳで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製して、所望の生成物を得た（４５．０ｍｇ、２３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：０．００８（０．４８）、１．９１７（１３．０１）、２．２２７（１４．２６）、２．６４５（１５．３６）、３．７７６（１６．００）、７．４３３（１．１８）、８．０７４（２．１０）、８．０９５（２．５４）、８．２５６（１．５２）、８．２６０（１．４４）、８．２７６（１．１９）、８．２８０（１．１４）、８．４９６（２．７８）、８．９２３（２．２８）、９．５９２（２．３１）。

実施例５５４
４−［５−（｛６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［５−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン（１０４ｍｇ、４２６μｍｏｌ）及び４−［５−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、４６８μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１．７ｍｇ、１２．８μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１４．８ｍｇ、２５．５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（５４．４ｍｇ、４６８μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で１２０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をカラムＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＰＴＳで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物を得た（５５．０ｍｇ、２７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（１．６６）、０．００８（１．０１）、２．０６１（１６．００）、２．２８４（２．３５）、２．６９９（０．４６）、３．１３８（３．５０）、３．１７７（０．７２）、３．６６０（１．８９）、３．６７４（３．６５）、３．６８７（１．９５）、４．１５４（１．３３）、６．７８３（２．３５）、７．６８４（１．３３）、７．８１９（２．７０）、７．９１１（１０．４５）、７．９５６（１．３３）、８．５００（０．７４）、９．５５２（１．２０）。

実施例５５５
４−［５−｛［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（８８．８ｍｇ、４２６μｍｏｌ）及び４−［５−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、４６８μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１．７ｍｇ、１２．８μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１４．８ｍｇ、２５．５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（５４．４ｍｇ、４６８μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で１２０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をカラムＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＰＴＳで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法２）によって精製して、所望の生成物を得た（９４．０ｍｇ、４９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．７９）、０．００８（０．７１）、１．６４６（０．７４）、２．０５９（１６．００）、２．１６９（３．６５）、２．６２８（１３．６１）、３．１５０（８．７５）、３．６６３（１．９５）、３．６７７（４．１３）、３．６９１（２．１４）、４．１４７（１．５８）、６．１４３（２．９３）、７．３６９（０．５３）、７．３８５（０．５２）、７．３９８（０．６５）、７．８８５（０．７１）、７．９０７（１３．１６）、７．９３２（０．６３）、８．４６６（１．１１）、９．３６７（２．７３）。

実施例５５６
メチル［１−（６−｛［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カーバメート

ｔｅｒｔ−ブチル［６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カーバメート（１２５ｍｇ、２３５μｍｏｌ）及びメチルカルボノクロリデート（３３．３ｍｇ、３５２μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（６５μＬ、４７０μｍｏｌ）で処理し、環境温度で３時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈した。有機相をＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＰＴＳで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、４Ｍ塩酸／ジオキサンに再溶解させ、環境温度で３０分間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、所望の生成物３６．１ｍｇ（３１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．４３）、０．２９１（２．２１）、０．３０４（２．４１）、０．４２２（２．２９）、０．４４２（２．４４）、１．０７３（１．１２）、１．０９１（２．３２）、１．１０９（１．１６）、１．１７５（０．６２）、１．１８２（０．６０）、１．１９４（０．９５）、１．２０６（０．５７）、１．２１３（０．５８）、２．００９（１４．０４）、２．０７５（２．５８）、２．４８８（１６．００）、３．３５７（０．４０）、３．３７５（１．１５）、３．３９２（１．１１）、３．６３１（３．５６）、３．８２９（２．０５）、３．８４６（２．０１）、７．２５１（２．１９）、７．２７４（４．４４）、７．２９６（２．３６）、７．７１７（１．３７）、７．７３１（１．８１）、７．７５１（１．２６）、８．４６８（０．６３）、８．６９４（０．７６）、９．３９４（０．５５）。

実施例５５７
１−（６−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド

１−（６−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２６．６ｍｇ、５７．０μｍｏｌ）及びＮ−メチルメタンアミン（５７μＬ、２．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１１０μｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）中溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、１７０μｍｏｌ）及び（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキサイド・ヘキサフルオロホスフェート）（３２．５ｍｇ、８５．５μｍｏｌ）で処理し、混合物を環境温度で３０分間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＰＴＳで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製して、所望の生成物１９．３ｍｇ（６８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．５０）、１．０７３（０．５５）、１．０９１（１．１０）、１．１０９（０．５５）、２．１４６（１６．００）、２．５８３（１５．２０）、２．９０２（２．６０）、２．９７５（２．８７）、３．１４８（４．５１）、３．３７５（０．５５）、３．３９２（０．５５）、３．６６１（１．６２）、３．６７５（３．３５）、３．６８８（１．７６）、４．１５１（１．１０）、７．７５４（０．５４）、７．７６１（０．６０）、７．７７６（１．２０）、７．７８３（１．３０）、７．７９８（０．７１）、７．８０５（０．７４）、７．９８４（０．８１）、７．９９５（０．８６）、８．００６（０．７６）、８．０１７（０．６９）、８．５００（０．５２）、８．５９５（２．２３）、８．６０２（２．２４）、９．４１６（１．７２）。

実施例５５８
１−［６−（｛３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド

１−［６−（｛３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５７．７ｍｇ、１１６μｍｏｌ）及びＮ−メチルメタンアミン（１２０μＬ、２．０Ｍ、２３０μｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）中溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１μＬ、３５０μｍｏｌ）及び（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキサイド・ヘキサフルオロホスフェート）（６６．１ｍｇ、１７４μｍｏｌ）で処理し、混合物を環境温度で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製して、所望の生成物４１．０ｍｇ（６７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（０．５５）、０．００８（０．４２）、１．０７４（０．５８）、１．０９１（１．１９）、１．１０９（０．６０）、２．０４７（１４．９８）、２．１４９（２．５０）、２．５８６（１６．００）、２．９０７（２．８８）、２．９７７（３．１１）、３．１５５（６．３９）、３．３７５（０．６０）、３．３９２（０．５８）、３．６６２（１．８７）、３．６７６（３．９８）、３．６９０（２．０７）、４．１４２（１．３６）、６．９３８（１．３５）、７．０７８（２．８５）、７．２１８（１．２１）、７．６３６（２．６２）、７．６５７（３．２５）、７．８４４（２．５４）、７．８６４（２．１３）、８．５０５（０．６９）、９．４２１（１．６８）。

実施例５５９
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛１，４−ジメチル−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリミジン−４−アミン

マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（８８．８ｍｇ、４２６μｍｏｌ）及び１，４−ジメチル−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１２０ｍｇ、４６８μｍｏｌ）を入れ、内容物を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物をＡｒで３分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１．７ｍｇ、１２．８μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１４．８ｍｇ、２５．５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度１分間脱気し、加熱して８５℃とした。この温度で、ナトリウムフェノレート（５４．４ｍｇ、４６８μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、高撹拌しながら８５℃で１２０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をカラムＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＰＴＳで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法７）によって、次にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｋｐ Ｓｉｌ １０ｇ、溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル１：１）によって精製した。純粋な生成物をＤＣＭに再溶解させ、乾燥させて、所望の生成物を得た（５６．０ｍｇ、３１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．９１５（１３．６１）、２．１８９（１４．４０）、２．６２６（１２．１２）、３．７７６（１６．００）、５．７５４（０．９５）、６．１３７（３．５４）、７．４０３（１．８４）、８．０７４（２．０１）、８．０９４（２．４６）、８．２５６（１．３６）、８．２６０（１．３４）、８．２７６（１．０７）、８．２８１（１．０９）、８．４６１（３．４３）、８．９２３（２．２６）、８．９２８（２．２４）、９．４６９（２．７２）。

実験の部−生物アッセイ
生物研究
本明細書に記載の実施例の試験を行う実験は、本発明を例証するものであり、本発明は所与の実施例に限定されるものではない。

下記のアッセイを用いて、本発明による化合物の商業的有用性を説明することができる。

実施例を、選択された生物アッセイで１回以上調べた。複数回試験を行った場合、データは平均値又は中央値のいずれかで報告される。

・平均値は、算術平均値とも称され、得られた値の合計を試験回数によって割った値を表す。

・中央値は、昇順又は降順で並べた場合に値の群の中央の数字を表す。データセットにおける値の数字が奇数である場合、中央値は中心値である。データセットにおける値の数字が偶数である場合、中央値は二つの中心値の算術平均である。

実施例化合物は、１回以上合成した。複数回合成した場合、生物アッセイからのデータは、１以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを用いて計算された平均値を表す。

本発明の化合物のイン・ビトロ活性を、下記のアッセイで示すことができる。

生物アッセイ：
細胞アッセイでＮｐｔ２ａ活性を測定するため、誘発性Ｎｐｔ２ａ発現を有する安定なＣＨＯ細胞系を発生させた。従って、ＣＨＯ Ｔ−Ｒｅｘ細胞（ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓカタログＲ７１８−０７）を、ドキシサイクリン誘発性ヒトＮＰＴ２ａ（ｐｃＤＮＡ５ＴＯ−ｈＮｐｔ２ａ）によって安定にトランスフェクションした。得られたＣＨＯ Ｔ−ＲＥｘ ｈＮｐｔ２ａ細胞を、常法により、Ｇｌｕｔａｍａｘ １００× １０ｍＬ、ピルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ溶液７ｍＬ）、ＨＥＰＥＳ（１Ｍ溶液１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（７．５％溶液１０ｍＬ）、テトラサイクリン非含有１０％ウシ胎仔血清（Ｃｌｏｎｔｅｃｈカタログ６３１１０６、５００ｍＬ）、ペニシリン−ストレプトマイシン（１００×溶液５ｍＬ）、ブラストサイジン１０μｇ／ｍＬ及び４００μｇ／ｍＬハイグロマイシンを補給したダルベッコのＭＥＭ／Ｆ１２（４，５ｇ／Ｌグルコース、Ｇｉｂｃｏカタログ２１３３１−０２０；５００ｍＬ）中で培養した。

蛍光膜電位色素キットＢＬＵＥ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅｓカタログＲ８０３４）を用いてリン酸ナトリウムの流入による細胞膜電位の脱分極を追跡することで、Ｎｐｔ２ａの活性を検出した。Ｎｐｔ２ａ活性の測定のため、ＣＨＯ Ｔ−Ｒｅｘ ｈＮｐｔ２ａ細胞を、７μＬ／ｗの完全培地（２％テトラサイクリン非含有ＦＢＳ、２％ポリ−Ｄ−リジン）（選択剤を含まない）＋ドキシサイクリン０．５μｇ／ｍＬ中、７５０細胞／ウェルで１５３６ウェルマイクロタイタープレート（ＧＲＥＩＮＥＲ Ｂｉｏ−Ｏｎｅカタログ７８２０９２）に接種して、Ｎｐｔ２ａ遺伝子発現を誘発し、３７℃、５％二酸化炭素で２４時間増殖させた。

実験当日、ＮＨＥ緩衝液（ナトリウム非含有）（１４０ｍＭ Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、５．４ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、１１ｍＭ Ｄ（＋）−グルコース（水非含有）、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４（塩酸で調節）；無菌濾過）１０ｍＬにＢｌｕｅ ＭＰ色素粉末１５ｍｇを再懸濁させることで、１×ＭＰ色素負荷溶液を新鮮に調製した。ロボット操作によって培地５μＬをプレートから除去し、５μＬ／ウェルのナトリウム非含有ＮＨＥ緩衝液を加えた。２分間インキュベートした後、この洗浄段階を１回繰り返した。次に、５μＬ／ｗの緩衝液をプレートから除去し、細胞を、５μＬ／ｗのＭＰ色素負荷溶液（ナトリウム非含有ＮＨＥ緩衝液中１倍）とともに室温で５分間インキュベートした。最終試験濃度５０μＭ〜１ｎＭ（０．６μＬ／ウェル、最終ＤＭＳＯ ０．６％、ＭＰ色素負荷溶液中で調製）で試験化合物を細胞に加え、室温で５分間インキュベートした。

プレートを、λｅｘｃ ５１０−５４５ｎｍ／λｅｍ ５６５−６２５ｎｍフィルターを用いる社内ＣＣＤカメラ装置で分析した。蛍光を１５秒間検出した（バックグラウンド測定値Ｍ１）。２μＬ／ウェルの３０ｍＭ Ｎａ＋及び１ｍＭリン酸（ＮＨＥ緩衝液（Ｎａ＋非含有）及びＮＨＥ緩衝液１４０ｍＭ Ｎａ＋の混合物中で調製）を加えることで、Ｎｐｔ２ａの活性を誘発した。蛍光を２〜３分間追跡した（脱分極測定値Ｍ２）。Ｍ２／Ｍ１を計算することで、データを細胞数及び色素負荷効率に対して正規化した。この商を、試験化合物濃度に対してプロットした。Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ又はそれに相当する社内ソフトウェアを用いて、Ｓ字用量−応答曲線（可変勾配）を作成し、ＩＣ_５０値を求めた。

表１：ヒトＮｐｔ２ａに対する活性に関するアッセイ結果

生物イン・ビボアッセイ
本発明の化合物のイン・ビボ活性を、下記のアッセイで示すことができる。

ＦＧＦＲ誘発石灰化モデル（ラット）
本試験の目的は、ラットでのＦＧＦＲ阻害薬誘発石灰化モデルにおける血管及び軟組織の石灰化並びにＦＧＦ−２３、副甲状腺ホルモン及びリン酸の血漿レベルに対するＮｐｔ２ａ拮抗薬の効果を調べることにあった。

全てのラット実験は、実験動物の使用に関する欧州ガイドラインに従い、そしてドイツ動物保護法（Ｄｅｕｔｓｃｈｅｓ Ｔｉｅｒｓｃｈｕｔｚｇｅｓｅｔｚ）に従って実施した。

即ち、雄Ｗｉｓｔａｒ Ｕｎｉｌｅｖｅｒ（ＷＵ）ラットを、１２：１２時間の明：暗周期で実験用ラットのための通常の条件下に飼育した。１日１回経口強制投与によって２週間までＦＧＦＲ阻害薬を投与することで、血管及び軟組織の石灰化を誘発した。個々のＮｐｔ２ａ阻害薬も、ＦＧＦＲ阻害薬と同じ期間にわたり１日１回若しくは２回（ＱＤ又はＢＩＤ）、強制経口投与によって、個々のグラフに示されたように投与した。試験期間中及び試験終了後に採血を行って、製造者プロトコール（例えば、ＦＧＦ−２３：マウス／ラットＦＧＦ−２３（Ｃ−Ｔｅｒｍ）ＥＬＩＳＡキット；Ｉｍｍｕｎｔｏｐｉｃｓ；リン酸：Ｐｅｎｔｒａ４００システム、副甲状腺ホルモン：ＰＴＨ １−８４ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ、ラット）に従い、市販のアッセイシステムを用いて、ＦＧＦ−２３、副甲状腺ホルモン及びリン酸の血漿レベルを測定した。

試験終了後、試験動物を屠殺し、臓器（例えば、心臓、大動脈、腎臓、胃）を摘出した。個々の臓器の石灰化を測定するため、フォンコッサ染色又はＨ＆Ｅ染色のいずれかを、臓器の組織標本について行うか、臓器の灰化を行い、次にフレーム測光を行って、臓器の湿重量に比例して臓器中のカルシウム含有量を求めた。

Claims (14)

1. 下記一般式（Ｉ）の化合物又は該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はそれらの混合物。
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ^１は、下記式の基：
   

   

   
   を表し、
   式中、
   ＃は、アミノ基の結合箇所を表し、
   Ｒ^５は、ハロゲン原子、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、４〜６員の複素環及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルから選択される基を表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、同一に若しくは異なって、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく並びに５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記シクロプロピルは４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、
   Ｒ^１４は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   Ｒ^１５は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   又は
   Ｒ^１４及びＲ^１５は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜５員の複素環を形成しており、
   ここで、前記４〜５員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく並びに５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記４〜６員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｒ^６は、６員のヘテロアリール、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、４〜８員の複素環又は（Ｃ_４−Ｃ_８）−シクロアルキルを表し、
   又は
   下記式の基：
   

   

   
   を表し、
   式中、
   ＃＃は、ピラゾール環への結合箇所を表し、
   Ｒ^３８は、水素原子、ハロゲン又はメチルを表し、
   Ｒ^３８ａは、水素原子、ハロゲン又はメチルを表し、
   Ｒ^３９は、水素原子、シアノ、フッ素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルファニルを表し、
   Ｒ^３９ａは、水素原子、シアノ、フッ素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルファニルを表し、
   Ｒ^４０は、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^１６Ｒ^１７、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルを表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、シアノで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、
   ｎは、０又は１を表し、
   Ｒ^１６は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｒ^１７は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   又は
   Ｒ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜８員の複素環を形成しており、
   ここで、前記４〜８員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記６員のヘテロアリール基は、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルは、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記４〜８員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_４−Ｃ_８）−シクロアルキルは、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シアノから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｒ^７は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、フェニル基、５〜６員のヘテロアリール基又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルを表し、
   ここで、いずれのフェニル基及びいずれの５〜６員のヘテロアリールも、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、４〜６員の複素環、ヒドロキシ、−ＮＲ^２０Ｒ^２１、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ又はベンジルオキシから選択される基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記４〜６員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   及び
   ここで、
   Ｒ^２０は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   Ｒ^２１は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   又は
   Ｒ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の複素環を形成しており、
   ここで、前記４〜６員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   但し、Ｒ^５が（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシである場合、Ｒ^７は、水素と異なり、
   但し、Ｒ^６が６員のヘテロアリールである場合、Ｒ^７は、水素と異なり、
   但し、Ｒ^６が２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルである場合、Ｒ^７は、水素と異なり、
   但し、Ｒ^６が４〜８員の複素環である場合、Ｒ^７は、水素と異なり、
   Ｒ^８は、ハロゲン原子、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、４〜６員の複素環、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル及びフェニル基から選択される基を表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、同一に若しくは異なって、−ＮＲ^２２Ｒ^２３、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく並びに５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記シクロプロピルは、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、
   Ｒ^２２は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   Ｒ^２３は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   又は
   Ｒ^２２及びＲ^２３は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の複素環を形成しており、
   ここで、前記４〜６員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記４〜６員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   及び
   ここで、前記フェニル基は、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく、
   Ｒ^９は、６員のヘテロアリール、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、４〜８員の複素環又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   又は
   下記式の基：
   

   

   
   を表し、
   式中、
   ＃＃は、ピラゾール環への結合箇所を表し、
   Ｒ^３８ｂは、水素原子、ハロゲン又はメチルを表し、
   Ｒ^３８ｃは、水素原子、ハロゲン又はメチルを表し、
   Ｒ^３９ｂは、水素原子、シアノ、フッ素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルファニルを表し、
   Ｒ^３９ｃは、水素原子、シアノ、フッ素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルファニルを表し、
   Ｒ^４０ａは、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^１６ａＲ^１７ａ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、４〜６員の複素環、シクロプロピル又はシクロブチルを表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、シアノで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記４〜６員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、
   ｎは、０又は１を表し、
   Ｒ^１６ａは、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｒ^１７ａは、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   又は
   Ｒ^１６ａ及びＲ^１７ａは、それらが結合している窒素原子とともに、４〜８員の複素環を形成しており、
   ここで、前記４〜８員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記６員のヘテロアリール基は、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルは、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルは、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シアノから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記４〜８員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｒ^１０は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、フェニル基又は５〜６員のヘテロアリール基を表し、
   ここで、いずれのフェニル基及びいずれの５〜６員のヘテロアリールも、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、５員のヘテロアリール、−ＮＲ^２８Ｒ^２９、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ又はベンジルオキシから選択される基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく及びヒドロキシでさらに置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ又は１個若しくは２個の基（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   及び
   ここで、
   Ｒ^２８は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   Ｒ^２９は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   又は
   Ｒ^２８及びＲ^２９は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の複素環を形成しており、
   ここで、前記４〜６員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記５員のヘテロアリールは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルで置換されていてもよく、
   但し、Ｒ^９が６員のヘテロアリールである場合、Ｒ^１０は、水素と異なり、
   但し、Ｒ^９が２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルである場合、Ｒ^１０は、水素と異なり、
   但し、Ｒ^９が４〜８員の複素環である場合、Ｒ^１０は、水素と異なり、
   但し、Ｒ^８が（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシである場合、Ｒ^１０は、水素と異なり、
   Ｒ^１１は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル及びシクロプロピルから選択される基を表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、シクロプロピルで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｒ^１２は、６員のヘテロアリール基、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、（Ｃ_４−Ｃ_８）−シクロアルキル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   又は
   下記式の基：
   

   

   
   を表し、
   式中、
   ＃＃は、ピラゾール環への結合箇所を表し、
   Ｒ^３８ｄは、水素原子、ハロゲン又はメチルを表し、
   Ｒ^３８ｅは、水素原子、ハロゲン又はメチルを表し、
   Ｒ^３９ｄは、水素原子、シアノ、フッ素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルファニルを表し、
   Ｒ^３９ｅは、水素原子、シアノ、フッ素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルファニルを表し、
   Ｒ^４０ｂは、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^１６ａＲ^１７ａ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、４〜６員の複素環、シクロプロピル又はシクロブチルを表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、シアノで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記４〜６員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、
   ｎは、０又は１を表し、
   Ｒ^１６ａは、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｒ^１７ａは、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   又は
   Ｒ^１６ａ及びＲ^１７ａは、それらが結合している窒素原子とともに、４〜８員の複素環を形成しており、
   ここで、前記４〜８員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記６員のヘテロアリール基は、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルは、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_４−Ｃ_８）−シクロアルキルは、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル又はシアノから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｒ^１３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル及びシクロプロピルから選択される基を表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、シクロプロピル及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｒ^２は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される基を表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、シクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルファニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、４〜６員の複素環、５〜６員のヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^３７、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^３７、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルオキシ及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される基を表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、４〜６員の複素環、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく並びに６個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記４〜６員の複素環は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル又はシクロプロピルで置換されていてもよく及び２個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、シアノ、シクロプロピルで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノの前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、シアノ、シクロプロピルで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノは、シアノ、シクロプロピルで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ヒドロキシ及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく並びに５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記４〜６員の複素環は、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、ヒドロキシ及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく並びに５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記５〜６員のヘテロアリールは、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく並びに５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、
   ｑは、０又は１を表し、
   Ｒ^３４は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   Ｒ^３５は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル又はフェニルを表し、
   又は
   Ｒ^３４及びＲ^３５は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員の複素環を形成しており、
   ここで、前記４〜７員の複素環は、同一に若しくは異なって、フッ素原子、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく、
   ここで、
   Ｒ^３６は、水素原子又はメチルを表し、
   Ｒ^３７は、水素原子、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルを表し、
   Ｒ^３７ａは、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルを表し、
   但し、Ｒ^３が−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^３７又は−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^３７である場合、Ｒ^７及びＲ^１０は、水素とは異なり、
   但し、Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^２及びＲ^４は、水素とは異なり、
   但し、Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^６及びＲ^９は、６員のヘテロアリールとは異なり、
   又は
   Ｒ^２及びＲ^３はそれらが結合している炭素原子とともに、４〜６員の炭素環、４〜７員のアザ複素環、４〜７員のオキサ複素環、５〜６員のヘテロアリール基又はフェニル環を形成しており、
   ここで、前記４〜７員のアザ複素環は、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく並びに５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記４〜７員のオキサ複素環は、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく並びに５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記４〜６員の炭素環は、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく並びに５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   及び
   ここで、いずれのフェニル基及びいずれの５〜６員のヘテロアリール基も、それぞれ、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく、
   但し、Ｒ^２及びＲ^３がそれらが結合している炭素原子とともに、ピラゾールに直接結合していない置換されていない窒素原子を有する４〜７員のアザ複素環を形成している場合、Ｒ^７及びＲ^１０は、水素とは異なり、
   但し、Ｒ^７及びＲ^１０が水素である場合、Ｒ^２及びＲ^３がそれらが結合している炭素原子とともに形成している４〜７員のアザ複素環の窒素原子は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルで置換されており、
   Ｒ^４は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル及びヒドロキシから選択される基を表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく並びに５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   又は
   Ｒ^３及びＲ^４はそれらが結合している炭素原子とともに、４〜６員の炭素環、４〜７員の複素環、５〜６員のヘテロアリール基又はフェニル環を形成しており、
   ここで、前記４〜７員の複素環は、同一に若しくは異なって、フッ素原子、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく並びに５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記４〜６員の炭素環は、同一に若しくは異なって、フッ素原子、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく並びに５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   及び
   ここで、いずれのフェニル基及びいずれの５〜６員のヘテロアリール基も、それぞれ、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく、
   但し、Ｒ^３及びＲ^４がそれらが結合している炭素原子とともに、ピラゾールに直接結合していない置換されていない窒素原子を有する４〜７員の複素環を形成している場合、Ｒ^７及びＲ^１０は、水素と異なり、
   但し、Ｒ^７及びＲ^１０が水素である場合、Ｒ^３及びＲ^４がそれらが結合している炭素原子とともに形成している４〜７員の複素環の窒素原子は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルで置換されている。］
2. Ｒ^１が、下記式の基：
   

   

   
   を表し、
   式中、
   ＃が、アミノ基の結合箇所を表し、
   Ｒ^５が、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、メトキシ、エトキシ、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキル、メチルカルボニル及びエチルカルボニルから選択される基を表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、同一に若しくは異なって、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記シクロプロピルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、
   Ｒ^１４が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   Ｒ^１５が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   又は
   Ｒ^１４及びＲ^１５が、それらが結合している窒素原子とともに、４〜５員の複素環を形成しており、
   ここで、前記４〜５員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記メトキシ及びエトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｒ^６が、ピリジル、ピリミジル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、（Ｃ_５−Ｃ_８）−シクロアルキル又は６〜８員の複素環を表し、
   又は
   下記式の基：
   

   

   
   を表し、
   式中、
   ＃＃が、ピラゾール環への結合箇所を表し、
   Ｒ^３８が、水素原子、ハロゲン又はメチルを表し、
   Ｒ^３８ａが、水素原子、ハロゲン又はメチルを表し、
   Ｒ^３９が、水素原子、シアノ、フッ素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルファニルを表し、
   Ｒ^３９ａが、水素原子、シアノ、フッ素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルファニルを表し、
   Ｒ^４０が、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^１６Ｒ^１７、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルコキシ又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルを表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルが、シアノで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルコキシが、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、
   ｎが、０又は１を表し、
   Ｒ^１６が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   Ｒ^１７が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   又は
   Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の複素環を形成しており、
   ここで、前記４〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記ピリジル及びピリミジルが、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、シアノ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記メトキシ及びエトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルが、同一に若しくは異なって、フッ素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
   ここで、前記メチル及びエチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記メトキシ及びエトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記６〜８員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_５−Ｃ_８）−シクロアルキルが、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル及びシアノから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｒ^７が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、メチルスルホニル又はエチルスルホニルを表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＲ^２０Ｒ^２１、メトキシ、エトキシ又はベンジルオキシから選択される基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルが、ヒドロキシで置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   及び
   ここで、
   Ｒ^２０が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   Ｒ^２１が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   但し、Ｒ^５がメトキシ又はエトキシである場合、Ｒ^７が、水素とは異なり、
   但し、Ｒ^６がピリジル又はピリミジルである場合、Ｒ^７が、水素とは異なり、
   但し、Ｒ^６が２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルである場合、Ｒ^７が、水素とは異なり、
   但し、Ｒ^６が６〜８員の複素環である場合、Ｒ^７が、水素とは異なり、
   Ｒ^８が、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル及び（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルから選択される基を表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、メトキシ、−ＮＲ^２２Ｒ^２３及びシクロプロピルで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記シクロプロピルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記メトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、
   Ｒ^２２が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   Ｒ^２３が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   又は
   Ｒ^２２及びＲ^２３が、それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の複素環を形成しており、
   ここで、前記４〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記メトキシ及びエトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   及び
   ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｒ^９が、ピリジル、ピリミジル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、（Ｃ_５−Ｃ_８）−シクロアルキル又は６〜８員の複素環又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   又は
   下記式の基：
   

   

   
   を表し、
   式中、
   ＃＃が、ピラゾール環への結合箇所を表し、
   Ｒ^３８ｂが、水素原子、ハロゲン又はメチルを表し、
   Ｒ^３８ｃが、水素原子、ハロゲン又はメチルを表し、
   Ｒ^３９ｂが、水素原子、シアノ、フッ素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルファニルを表し、
   Ｒ^３９ｃが、水素原子、シアノ、フッ素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルファニルを表し、
   Ｒ^４０ａが、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^１６ａＲ^１７ａ、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、４〜６員の複素環、シクロプロピル又はシクロブチルを表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルが、シアノで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルコキシが、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記４〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、
   ｎが、０又は１を表し、
   Ｒ^１６ａが、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   Ｒ^１７ａが、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   又は
   Ｒ^１６ａ及びＲ^１７ａが、それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の複素環を形成しており、
   ここで、前記４〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記ピリジル及びピリミジルが、同一に若しくは異なって、ハロゲン原子、シアノ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
   ここで、前記メチル及びエチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記メトキシ及びエトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルが、同一に若しくは異なって、フッ素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
   ここで、前記メチル及びエチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記メトキシ及びエトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記６〜８員の複素環が、同一に若しくは異なって、メチル、エチル、シアノ及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_５−Ｃ_８）−シクロアルキルが、同一に若しくは異なって、メチル、エチル及びシアノから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｒ^１０が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル又は（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルを表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＮＲ^２８Ｒ^２９、メトキシ、エトキシ又はベンジルオキシから選択される基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく及びヒドロキシでさらに置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   及び
   ここで、
   Ｒ^２８が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   Ｒ^２９が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   但し、Ｒ^９がピリジル又はピリミジルである場合、Ｒ^１０が、水素とは異なり、
   但し、Ｒ^９が２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルである場合、Ｒ^１０が、水素とは異なり、
   但し、Ｒ^９が６〜８員の複素環である場合、Ｒ^１０が、水素とは異なり、
   但し、Ｒ^８がメトキシ又はエトキシである場合、Ｒ^１０が、水素とは異なり、
   Ｒ^１１が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル及びシクロプロピルから選択される基を表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、シクロプロピルで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｒ^１２が、ピリジル又は２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルを表し、
   又は
   下記式の基：
   

   

   
   を表し、
   式中、
   ＃＃が、ピラゾール環への結合箇所を表し、
   Ｒ^３８ｄが、水素原子、フッ素又はメチルを表し、
   Ｒ^３８ｅが、水素原子、フッ素又はメチルを表し、
   Ｒ^３９ｄが、水素原子、シアノ又はフッ素を表し、
   Ｒ^３９ｅが、水素原子を表し、
   Ｒ^４０ｂが、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はメトキシカルボニルを表し、
   ここで、前記ピリジルが、同一に若しくは異なって、フッ素、シアノ、メチル及びメトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
   ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記メトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルが、同一に若しくは異なって、フッ素、シアノ、メチル及びメトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
   ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記メトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｒ^１３が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル及びシクロプロピルから選択される基を表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、シクロプロピルで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｒ^２が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シクロプロピル、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルから選択される基を表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｒ^３が、水素原子、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルファニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^３７、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^３７、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキル、４〜６員の複素環、５〜６員のヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５、メチルカルボニル、エチルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルオキシ及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される基を表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルが、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、シアノ、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、４〜６員の複素環及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記４〜６員の複素環が、メチル、エチル又はシクロプロピルで置換されていてもよく及び２個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシが、シアノ、シクロプロピルで置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルが、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシで置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記４〜６員の複素環が、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシで置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記５〜６員のヘテロアリールが、同一に若しくは異なって、メチル、エチル及びメトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、
   ｑが０であり、
   Ｒ^３４が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   Ｒ^３５が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   又は
   Ｒ^３４及びＲ^３５が、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員の複素環を形成しており、
   ここで、前記４〜７員の複素環が、同一に若しくは異なって、フッ素原子、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されていてもよく、
   ここで、
   Ｒ^３６が、水素原子又はメチルを表し、
   Ｒ^３７が、水素原子、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルを表し、
   Ｒ^３７ａが、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルを表し、
   但し、Ｒ^３が−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^３７又は−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^３７である場合、Ｒ^７及びＲ^１０が、水素とは異なり、
   但し、Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^２及びＲ^４が、水素とは異なり、
   但し、Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^６及びＲ^９が、６員のヘテロアリールとは異なり、
   又は
   Ｒ^２及びＲ^３がそれらが結合している炭素原子とともに、５〜６員の炭素環、５〜７員のアザ複素環、５〜７員のオキサ複素環、５〜６員のヘテロアリール基又はフェニル環を形成しており、
   ここで、前記５〜７員のアザ複素環が、同一に若しくは異なって、オキソ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記５〜７員のオキサ複素環が、同一に若しくは異なって、オキソ、メチル、エチル、トリフルオロメチル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記５〜６員の炭素環が、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   及び
   ここで、いずれのフェニル基及びいずれの５〜６員のヘテロアリール基も、それぞれ、同一に若しくは異なって、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
   但し、Ｒ^２及びＲ^３がそれらが結合している炭素原子とともにピラゾールに直接結合していない置換されていない窒素原子を有する５〜７員のアザ複素環を形成している場合、Ｒ^７及びＲ^１０が、水素とは異なり、
   但し、Ｒ^７及びＲ^１０が水素である場合、Ｒ^２及びＲ^３によってそれらが結合している炭素原子とともに形成される５〜７員のアザ複素環の窒素原子が、メチル、エチル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルで置換されており、
   Ｒ^４が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シクロプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びヒドロキシから選択される基を表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、メトキシ及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   又は
   Ｒ^３及びＲ^４がそれらが結合している炭素原子とともに、５〜６員の炭素環、５〜７員の複素環、５〜６員のヘテロアリール基又はフェニル環を形成しており、
   ここで、前記５〜７員の複素環が、同一に若しくは異なって、オキソ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記５〜６員の炭素環が、同一に若しくは異なって、オキソ、ヒドロキシル、メチル、エチル、トリフルオロメチル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   及び
   ここで、いずれのフェニル基及びいずれの５〜６員のヘテロアリール基も、それぞれ、同一に若しくは異なって、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
   但し、Ｒ^３及びＲ^４がそれらが結合している炭素原子とともに、ピラゾールに直接結合していない置換されていない窒素原子を有する５〜７員の複素環を形成している場合、Ｒ^７及びＲ^１０が、水素とは異なり、
   但し、Ｒ^７及びＲ^１０が水素である場合、Ｒ^３及びＲ^４によってそれらが結合している炭素原子とともに形成される５〜７員の複素環の窒素原子が、メチル、エチル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルで置換されている、
   請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はそれらの混合物。
3. Ｒ^１が、下記式の基：
   

   

   
   を表し、
   式中、
   ＃が、アミノ基の結合箇所を表し、
   Ｒ^５が、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、メトキシ、エトキシ及び（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルから選択される基を表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、シクロプロピルから選択される基で置換されていてもよく又は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、
   Ｒ^１４が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   Ｒ^１５が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   又は
   Ｒ^１４及びＲ^１５が、それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の複素環を形成しており、
   ここで、前記４〜６員の複素環が、メチル又はトリフルオロメチルで置換されていてもよく又は４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記メトキシ及びエトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｒ^６が、ピリジル又は（Ｃ_５−Ｃ_８）−シクロアルキルを表し、
   又は
   下記式の基：
   

   

   
   を表し、
   式中、
   ＃＃が、ピラゾール環への結合箇所を表し、
   Ｒ^３８が、水素原子、メチル又はフッ素を表し、
   Ｒ^３８ａが、水素原子を表し、
   Ｒ^３９が、水素原子、シアノ又はフッ素を表し、
   Ｒ^３９ａが、水素原子、シアノ、フッ素又はメチルスルファニルを表し、
   Ｒ^４０が、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^１６Ｒ^１７、メチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルを表し、
   ここで、前記メチルが、シアノで置換されていてもよく又は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、
   ｎが、０を表し、
   Ｒ^１６が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   Ｒ^１７が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   ここで、前記ピリジルが、同一に若しくは異なって、フッ素、シアノ、メチル、メトキシ及びエトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
   ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記メトキシは、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_５−Ｃ_８）−シクロアルキルが、同一に若しくは異なって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル及びシアノから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、又は５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｒ^７が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、メトキシ又はエトキシで置換されていてもよく又は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   但し、Ｒ^５がメトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシである場合、Ｒ^７が、水素とは異なり、
   但し、Ｒ^６がピリジルである場合、Ｒ^７が、水素とは異なり、
   Ｒ^８が、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、メトキシ、エトキシ及び（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルから選択される基を表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、メトキシ、−ＮＲ^２２Ｒ^２３、シクロプロピルから選択される基で置換されていてもよく又は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記メトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、
   Ｒ^２２が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   Ｒ^２３が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   ここで、前記メトキシ及びエトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   及び
   ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｒ^９が、ピリジル又は（Ｃ_５−Ｃ_８）−シクロアルキルを表し、
   又は
   下記式の基：
   

   

   
   を表し、
   式中、
   ＃＃が、ピラゾール環への結合箇所を表し、
   Ｒ^３８ｂが、水素原子、メチル又はフッ素を表し、
   Ｒ^３８ｃが、水素原子又はフッ素を表し、
   Ｒ^３９ｂが、水素原子、シアノ又はフッ素を表し、
   Ｒ^３９ｃが、水素原子、シアノ又はフッ素を表し、
   Ｒ^４０ａが、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^１６ａＲ^１７ａ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル、４〜６員の複素環、シクロプロピル又はシクロブチルを表し、
   ここで、前記メチルが、シアノで置換されていてもよく又は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、
   ｎが、０を表し、
   Ｒ^１６ａが、水素原子を表し、
   Ｒ^１７ａが、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   ここで、前記４〜６員の複素環が、メチルで置換されていてもよく又は５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記ピリジルが、同一に若しくは異なって、フッ素、シアノ、メチル、メトキシ及びエトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
   ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記メトキシ及びエトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_５−Ｃ_８）−シクロアルキルが、同一に若しくは異なって、メチル、エチル、シアノから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく又は５個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｒ^１０が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル又はシクロプロピルを表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、メトキシ、エトキシ、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＮＲ^２８Ｒ^２９から選択される基で置換されていてもよく又は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく及びヒドロキシでさらに置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルが、４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   及び
   ここで、
   Ｒ^２８が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   Ｒ^２９が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   但し、Ｒ^９がピリジルである場合、Ｒ^１０が、水素とは異なり、
   但し、Ｒ^８がメトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシである場合、Ｒ^１０が、水素とは異なり、
   Ｒ^１１が、シクロプロピル、メチル又はエチルを表し、
   ここで、前記メチル又はエチルが、シクロプロピルで置換されていてもよく又は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｒ^１２が、下記式の基：
   

   

   
   を表し、
   式中、
   ＃＃が、ピラゾール環への結合箇所を表し、
   Ｒ^３８ｄが、水素原子又はフッ素を表し、
   Ｒ^３８ｅが、水素原子を表し、
   Ｒ^３９ｄが、水素原子又はフッ素を表し、
   Ｒ^３９ｅが、水素原子を表し、
   Ｒ^４０ｂが、水素原子、フッ素、塩素又はシアノを表し、
   Ｒ^１３が、水素原子、メチル及びシクロプロピルから選択される基を表し、
   ここで、前記メチルが、シクロプロピルで置換されていてもよく又は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｒ^２が、水素原子又はメチルを表し、
   ここで、前記メチルが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｒ^３が、水素原子、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、メチルスルファニル、エチルスルファニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、メトキシ、エトキシ、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキル、４〜６員の複素環、５員のヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルから選択される基を表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、４〜６員の複素環及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記４〜６員の複素環が、メチル、エチル又はシクロプロピルで置換されていてもよく及び２個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記メトキシ及びエトキシが、シアノ、シクロプロピルで置換されていてもよく又は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルが、ヒドロキシで置換されていてもよく又は４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記４〜６員の複素環が、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルで置換されていてもよく又は４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記５員のヘテロアリールが、同一に若しくは異なって、メチル及びメトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
   ここで、
   ｑが０であり、
   Ｒ^３４が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   Ｒ^３５が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
   又は
   Ｒ^３４及びＲ^３５が、それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の複素環を形成しており、
   ここで、前記４〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、フッ素原子、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
   ここで、Ｒ^３６が、水素原子又はメチルを表し、
   ここで、Ｒ^３７が、水素原子、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルを表し、
   ここで、Ｒ^３７ａが、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルを表し、
   但し、Ｒ^３が−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａである場合、Ｒ^７及びＲ^１０が、水素とは異なり、
   但し、Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^２及びＲ^４が、水素とは異なり、
   但し、Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^６及びＲ^９が、ピリジル又はピリミジルとは異なり、
   又は
   Ｒ^２及びＲ^３がそれらが結合している炭素原子とともに、４〜６員の炭素環、５〜６員のアザ複素環、５〜６員のオキサ複素環、６員のヘテロアリール基又はフェニル環を形成しており、
   ここで、前記フェニル基が、同一に若しくは異なって、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
   ここで、前記５〜６員の炭素環が、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、オキソ、メチル、エチル、トリフルオロメチル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく又は４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記５〜６員のアザ複素環が、オキソ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで置換されていてもよく又は４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記５〜６員のオキサ複素環が、オキソ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルで置換されていてもよく又は４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   但し、Ｒ^２及びＲ^３がそれらが結合している炭素原子とともにピラゾールに直接結合していない置換されていない窒素原子を有する５〜６員のアザ複素環を形成している場合、Ｒ^７及びＲ^１０が、水素とは異なり、
   但し、Ｒ^７及びＲ^１０が水素である場合、Ｒ^２及びＲ^３によってそれらが結合している炭素原子とともに形成される５〜６員のアザ複素環の窒素原子が、メチル、エチル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルで置換されており、
   Ｒ^４が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シクロプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びヒドロキシから選択される基を表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、ヒドロキシ、メトキシ及びシクロプロピルから選択される基で置換されていてもよく又は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   又は
   Ｒ^３及びＲ^４がそれらが結合している炭素原子とともに、５〜６員の炭素環、５〜６員の複素環、６員のヘテロアリール基又はフェニル環を形成しており、
   ここで、前記５〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、オキソ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく又は４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記５〜６員の炭素環が、同一に若しくは異なって、オキソ、ヒドロキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく又は４個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   及び
   ここで、いずれのフェニル基及びいずれの６員のヘテロアリール基も、それぞれ、同一に若しくは異なって、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
   但し、Ｒ^３及びＲ^４がそれらが結合している炭素原子とともに、ピラゾールに直接結合していない置換されていない窒素原子を有する５〜６員の複素環を形成している場合、Ｒ^７及びＲ^１０が、水素とは異なり、
   但し、Ｒ^７及びＲ^１０が水素である場合、Ｒ^３及びＲ^４によってそれらが結合している炭素原子とともに形成される５〜６員の複素環の窒素原子が、メチル、エチル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルで置換されている、
   請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物又は該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はそれらの混合物。
4. Ｒ^１が、下記式の基：
   

   

   
   を表し、
   式中、
   ＃が、アミノ基の結合箇所を表し、
   Ｒ^５が、塩素、メチル、エチル、メトキシ又はシクロプロピルから選択される基を表し、
   ここで、前記メチル及びエチルが、メトキシで置換されていてもよく又は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記メトキシが、３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｒ^６が、５−フルオロピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル又はシクロヘキシルを表し、
   又は
   下記式の基：
   

   

   
   を表し、
   式中、
   ＃＃が、ピラゾール環への結合箇所を表し、
   Ｒ^３８が、水素原子又はフッ素を表し、
   Ｒ^３８ａが、水素原子を表し、
   Ｒ^３９が、水素原子を表し、
   Ｒ^３９ａが、水素原子又はシアノを表し、
   Ｒ^４０が、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルを表し、
   Ｒ^７が、水素原子、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル又は２，２−ジフルオロエチルを表し、
   但し、Ｒ^５がメトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシである場合、Ｒ^７が、水素とは異なり、
   但し、Ｒ^６が５−フルオロピリジン−２−イル又は６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルを表す場合、Ｒ^７が、水素とは異なり、
   Ｒ^８が、塩素、メチル、エチル、メトキシ及びシクロプロピルから選択される基を表し、
   Ｒ^９が、ピリジル又は４−シアノペンタシクロ［４．２．０．０^２，５．０^３，８．０^４，７］オクタン−１−イルを表し、
   又は
   下記式の基：
   

   

   
   を表し、
   式中、
   ＃＃が、ピラゾール環への結合箇所を表し、
   Ｒ^３８ｂが、水素原子又はフッ素を表し、
   Ｒ^３８ｃが、水素原子を表し、
   Ｒ^３９ｂが、水素原子を表し、
   Ｒ^３９ｃが、水素原子を表し、
   Ｒ^４０ａが、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルアミノ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又はシクロプロピルを表し、
   ここで、前記ピリジルが、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はメトキシで置換されていてもよく、
   Ｒ^１０が、水素原子、メチル、エチル、２，２−ジフルオロエチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロピル、２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、又はシクロプロピルを表し、
   ここで、前記メチル及びエチルが、シクロプロピル、メトキシから選択される基で置換されていてもよく又は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく及びヒドロキシでさらに置換されていてもよく、
   但し、Ｒ^９がピリジルである場合、Ｒ^１０が、水素とは異なり、
   但し、Ｒ^８がメトキシである場合、Ｒ^１０が、水素とは異なり、
   Ｒ^１１が、メチルを表し、
   Ｒ^１２が、下記式の基：
   

   

   
   を表し、
   式中、
   ＃＃が、ピラゾール環への結合箇所を表し、
   Ｒ^３８ｄが、水素原子を表し、
   Ｒ^３８ｅが、水素原子を表し、
   Ｒ^３９ｄが、水素原子を表し、
   Ｒ^３９ｅが、水素原子を表し、
   Ｒ^４０ｂが、フッ素又はシアノを表し、
   Ｒ^１３が、水素原子又はメチルから選択される基を表し、
   Ｒ^２が、水素原子、メチル又はジフルオロメチルを表し、
   Ｒ^３が、水素原子、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、メトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、４員の複素環、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルから選択される基を表し、
   ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが、同一に若しくは異なって、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ジメチルアミノ、４員のアザ複素環及びシクロプロピルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく及び３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記４員のアザ複素環が、２個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記メトキシが、シアノ、シクロプロピルで置換されていてもよく及び３個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、
   ここで、前記シクロプロピル及びシクロブチルが、ヒドロキシで置換されていてもよく、
   ここで、前記４員の複素環が、ヒドロキシで置換されていてもよく、
   ここで、前記１，３，４−オキサジアゾール−２−イルが、メチルで置換されていてもよく、
   ここで、
   ｑが０であり、
   Ｒ^３４が、メチルを表し、
   Ｒ^３５が、メチルを表し、
   又は
   Ｒ^３４及びＲ^３５が、それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の複素環を形成しており、
   ここで、前記４〜６員の複素環が、同一に若しくは異なって、フッ素原子、メチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
   ここで、
   Ｒ^３６が、メチル原子を表し、
   Ｒ^３７が、水素原子又はメチルを表し、
   Ｒ^３７ａが、メチルを表し、
   但し、Ｒ^３が−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）−ＮＲ^３４Ｒ^３５、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａ又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^３７ａである場合、Ｒ^７及びＲ^１０が、水素とは異なり、
   但し、Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^２及びＲ^４が、水素とは異なり、
   但し、Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^６及びＲ^９が、ピリジルとは異なり、
   又は
   Ｒ^２及びＲ^３がそれらが結合している炭素原子とともに、５〜６員の炭素環、ピロリジニル、ピリジル又はフェニル環を形成しており、
   ここで、前記５〜６員の炭素環が、同一に若しくは異なって、オキソ、メチル、トリフルオロメチル及びヒドロキシから選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、
   ここで、前記ピロリジニルが、プロピル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで置換されており、
   Ｒ^４が、水素原子、メチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びヒドロキシから選択される基を表し、
   又は
   Ｒ^３及びＲ^４がそれらが結合している炭素原子とともに、５〜６員の炭素環、ピロリジニル環又はピペリジニル環、ピリジル基又はフェニル環を形成しており、
   ここで、前記ピロリジニル環が、プロピル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで置換されており、
   ここで、前記ピペリジニル環が、プロピル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで置換されており、
   ここで、前記５〜６員の炭素環が、同一に若しくは異なって、オキソ、ヒドロキシ及びメチルから選択される１個若しくは２個の基で置換されていても良い、
   請求項１、２若しくは３に記載の式（Ｉ）の化合物又は該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はそれらの混合物。
5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
   ［Ａ］一般式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）又は（ＩＩ−Ｃ）の中間体化合物：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を、
   ａ）ヨウ化ナトリウム及び好適な塩基の存在下に、４，６−ジクロロピリミジン（ＩＩＩ）と反応させ、
   又は
   ｂ）好適なブレンステッド酸又はルイス酸の存在下に、４，６−ジクロロピリミジン（ＩＩＩ）と反応させ、
   又は
   ｃ）好適な塩基の存在下に、４，６−ジクロロピリミジン（ＩＩＩ）と反応させ、
   又は
   ｄ）好適な塩基の存在下に、及び好適な触媒、特には好適なパラジウム触媒、及び好適な配位子の存在下に、４，６−ジクロロピリミジン（ＩＩＩ）：
   

   

   
   と反応させることで、
   それぞれ一般式（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）及び（ＩＶ−Ｃ）の化合物：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を得て、
   それを好適な塩基の存在下に、及び適宜に好適な触媒、特には好適なパラジウム触媒の存在下に、下記一般式（Ｖ）のピラゾール：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］と反応させることで、
   それぞれ一般式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）及び（Ｉ−Ｃ）の化合物：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を得て、
   次に、相当する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、前記化合物を溶媒和物、塩及び／又はそのような塩の溶媒和物に変換してもよい段階、
   又は
   ［Ｂ］一般式（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）又は（ＩＶ−Ｃ）の中間体化合物：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を、
   ヒドラジン等価物、特にはヒドラジン１水和物の存在下に反応させることで、それぞれ一般式（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）及び（Ｖ−Ｃ）の化合物：
   

   

   
   を得て、それを一般式（ＶＩ）の１，３ジカルボニル化合物：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］の存在下に反応させることで、
   それぞれ一般式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）及び（Ｉ−Ｃ）の化合物：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を得て、
   次に、相当する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、前記化合物を溶媒和物、塩及び／又はそのような塩の溶媒和物に変換してもよい段階、
   又は
   ［Ｃ］一般式（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）又は（ＩＶ−Ｃ）の中間体化合物：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を、
   ヒドラジン等価物、特にはヒドラジン１水和物の存在下に反応させることで、
   それぞれ一般式（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）及び（Ｖ−Ｃ）の化合物：
   

   

   
   を得て、
   それを、一般式（ＶＩＩ）の１，３ジカルボニル化合物：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^２及びＲ^３は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、及びＴ^１は、メトキシ又はエトキシを表す。］の存在下に反応させることで、
   それぞれ一般式（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）及び（Ｉ−Ｆ）の化合物：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を得て、
   次に、相当する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、前記化合物を溶媒和物、塩及び／又はそのような塩の溶媒和物に変換してもよい段階、
   又は
   ［Ｄ］一般式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を、
   好適な塩基の存在下に、４，６−ジクロロピリミジン（ＩＩＩ）：
   

   

   
   と反応させることで、
   一般式（ＩＸ）の化合物：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］
   を得て、
   それを、
   ｂ）好適なブレンステッド酸又はルイス酸の存在下に、一般式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）又は（ＩＩ−Ｃ）の中間体化合物と反応させ、
   又は
   ｃ）好適な塩基の存在下に、一般式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）又は（ＩＩ−Ｃ）の中間体化合物と反応させ、
   又は
   ｄ）好適な塩基の存在下に、及び好適な触媒、特には好適なパラジウム触媒、及び好適な配位子の存在下に、一般式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）又は（ＩＩ−Ｃ）の中間体化合物：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］と反応させることで、
   それぞれ一般式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）及び（Ｉ−Ｃ）の化合物：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を得て、
   次に、相当する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、前記化合物を溶媒和物、塩及び／又はそのような塩の溶媒和物に変換してもよい段階、
   又は
   ［Ｅ］４，６−ジクロロピリミジン（ＩＩＩ）：
   

   

   
   を、ヒドラジン等価物、特にはヒドラジン１水和物と反応させることで、
   一般式（Ｘ）の化合物：
   

   

   
   を得て、
   それを、一般式（ＶＩ）の１，３ジカルボニル化合物：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］の存在下に反応させることで、
   一般式（ＶＩＩ）の化合物：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を得て、
   それを、
   ｂ）好適なブレンステッド酸の存在下に、一般式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）又は（ＩＩ−Ｃ）の中間体化合物と反応させ、
   又は
   ｃ）好適な塩基の存在下に、一般式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）又は（ＩＩ−Ｃ）の中間体化合物と反応させ、
   又は
   ｄ）好適な塩基の存在下に、及び好適な触媒、特には好適なパラジウム触媒、及び好適な配位子の存在下に、一般式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）又は（ＩＩ−Ｃ）の化合物中間体：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］と反応させることで、
   それぞれ一般式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）及び（Ｉ−Ｃ）の化合物：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を得て、
   次に、相当する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、前記化合物を溶媒和物、塩及び／又はそのような塩の溶媒和物に変換してもよい段階、
   又は
   ［Ｆ］一般式（ＩＸ）の化合物：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を、
   ｂ）好適なブレンステッド酸又は好適な塩基の存在下に、一般式（Ｘ）の中間体化合物と反応させ、
   又は
   ｃ）好適な塩基の存在下に、一般式（Ｘ）の中間体化合物と反応させ、
   又は
   ｄ）好適な塩基の存在下に、及び好適な触媒、特には好適なパラジウム触媒、及び好適な配位子の存在下に、一般式（Ｘ）の中間体化合物：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^５及びＲ^７は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］と反応させることで、
   一般式（ＸＩ）の化合物：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^７は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を得て、
   それを、好適な塩基の存在下に、及び好適なパラジウム触媒の存在下に、一般式（ＸＩＩ）の化合物：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^６は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素又はトリフレートである。］と反応させることで、
   一般式（Ｉ−Ａ）の化合物：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を得て、
   次に、相当する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、前記化合物を溶媒和物、塩及び／又はそのような塩の溶媒和物に変換してもよい段階
   を含む方法。
6. 疾患の治療若しくは予防で使用される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
7. 高リン酸塩血症、高血漿ＦＧＦ２３レベル、リン酸恒常性の不均衡、軟組織石灰化、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、軟組織石灰化、特には慢性腎臓疾患関連の石灰化及び非慢性腎臓疾患関連の石灰化に関連する疾患及び／又は状態、及び慢性腎疾患の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物の使用。
8. 不活性で無毒性の薬学的に好適な補助剤と組み合わせて、請求項１〜４のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物を含む医薬。
9. 降圧活性化合物、抗炎症剤／免疫抑制剤、リン酸吸着薬、リン酸ナトリウム共輸送体、ＮＨＥ３阻害薬、抗不整脈薬、脂質代謝を変える薬剤及び／又はビタミンＤ代謝を調節する活性化合物の群から選択されるさらなる活性化合物と組み合わせて、請求項１〜４のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物を含む医薬。
10. 心血管疾患及び腎臓疾患、特には高リン酸塩血症、高血漿ＦＧＦ２３レベル、リン酸恒常性の不均衡、軟組織石灰化、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、軟組織石灰化、特には慢性腎臓疾患関連の石灰化及び非慢性腎臓疾患関連の石灰化に関連する疾患及び／又は状態、及び慢性腎疾患の治療及び／又は予防のための、請求項８又は９に記載の医薬。
11. 疾患の治療若しくは予防のための医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
12. 有効量の少なくとも一つの請求項１〜４のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物又は請求項８〜１０のいずれか１項で定義の医薬を用いる、ヒト及び動物における高リン酸塩血症、高血漿ＦＧＦ２３レベル、リン酸恒常性の不均衡、軟組織石灰化、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、軟組織石灰化、特には慢性腎臓疾患関連の石灰化及び非慢性腎臓疾患関連の石灰化に関連する疾患及び／又は状態、及び慢性腎疾患の治療及び／又は予防方法。
13. 軟組織石灰化に関連する疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のためのＮｐｔ２ａ阻害薬の使用。
14. 慢性腎臓疾患関連の石灰化に関連する疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のためのＮｐｔ２ａ阻害薬の使用。