EA023221B1 - СВЯЗАННЫЕ БИС-АРИЛЬНЫЕ АРИЛ-ТРИАЗОЛОНЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ И ДВОЙНОЙ АНТАГОНИСТ V1a/V2-РЕЦЕПТОРОВ - Google Patents

СВЯЗАННЫЕ БИС-АРИЛЬНЫЕ АРИЛ-ТРИАЗОЛОНЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ И ДВОЙНОЙ АНТАГОНИСТ V1a/V2-РЕЦЕПТОРОВ Download PDF

Info

Publication number
EA023221B1
EA023221B1 EA201290836A EA201290836A EA023221B1 EA 023221 B1 EA023221 B1 EA 023221B1 EA 201290836 A EA201290836 A EA 201290836A EA 201290836 A EA201290836 A EA 201290836A EA 023221 B1 EA023221 B1 EA 023221B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
compound
methyl
formula
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
EA201290836A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290836A1 (ru
Inventor
Шанталь Фюрстнер
Йорг Кельдених
Мартина Дельбек
Петер Колькхов
Аксель Кретшмер
Инго Плюшкелль
Элизабет Поок
Карстен Шмек
Хуберт Трюбель
Original Assignee
Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх filed Critical Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх
Publication of EA201290836A1 publication Critical patent/EA201290836A1/ru
Publication of EA023221B1 publication Critical patent/EA023221B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение касается новых связанных бис-арильных производных 5-арил-1,2,4-триазолона, способов их получения, их применения для изготовления лекарственных средств для лечения и/или предупреждения заболеваний, в частности для лечения и/или предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний, лекарственного средства, имеющего свойства двойного антагониста V1a/V2-рецепторов, а также двойного антагониста V1a/V2-рецепторов на их основе.

Description

Изобретение касается новых связанных бис-арильных производных 5-арил-1,2,4-триазолона, способов их получения, их применения при изготовлении лекарственных средств для лечения и/или предупреждения заболеваний, в частности для лечения и/или предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний, лекарственного средства, имеющего свойства двойного антагониста У1а/У2-рецепторов, а также двойного антагониста У1а/У2-рецепторов на их основе.
Количество жидкости в человеческом теле является основанием различных физиологических контрольных механизмов, которые направлены на сохранение своего постоянства (объемный гомеостаз). При этом непрерывно фиксируют как наполнение объема кровеносных сосудов, так и осмотическую концентрацию плазмы крови соответствующими сенсорами (барорецепторами и осморецепторами). Информация, которую эти сенсоры доставляют к соответствующим центрам, регулирует содержание жидкости и с помощью гуморальных и нервных сигналов управляет выделением жидкости через почки. При этом основное значение здесь уделяют пептидному гормону вазопрессину [ЗсЬпет О'., АЬгаНат, ν.Τ., Ыете Еи§1. 1. Мей. 341, 577-585 (1999)].
Вазопрессин производится в специальных эндокринных нейронах в Мис1еи8 8иргаорйси8 и НрагауеШпси1ап5 в перегородке третьего желудочка (гипоталамуса) и оттуда доставляется по нервным отросткам в заднюю долю гипофиза (нейрогипофиз). Там гормон в зависимости от стимула передается в кровяной поток. Потеря объема жидкости, например, вследствие острого кровотечения, усиленного потения, длительной жажды или диареи является стимулом для усиленного распределения гормонов. Выделение вазопрессина, наоборот, сдерживается при повышении внутрисосудистого объема, например вследствие повышенного поступления жидкости.
Вазопрессин раскрывает свое действие главным образом привязыванием к трем рецепторам, которые классифицируют как У1а-, У1Ь- и У2-рецепторы и относятся к семейству рецепторов, связанных с О-белками. У1а-рецепторы локализуются главным образом на клетках гладкой мускулатуры сосудов. Их активизация вызывает сужение сосудов, вследствие чего повышается периферическое сопротивление и кровяное давление. Наряду с этим У1а-рецепторы также могут обнаруживаться в печени. У1Ь-рецепторы (называемые также УЗ-рецепторы) могут обнаруживаться в центральной нервной системе. Вместе с кортикотропин-рилизинг-гормоном (КРГ) вазопрессин регулирует с помощью У1Ь-рецептора базальную и стресс-индуцирующую секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ). У2-рецепторы находятся в дистальном эпителии канальцев и эпителии коллектора нерва. Их активация делает эти эпителии водопроницаемыми. В основе этого феномена лежит введение аквапоринов (специальных водопроводящих каналов) в люминальные мембраны эпителиальных клеток.
Значение, которое вазопрессин имеет для обратного всасывания воды из мочи в почку, становится явным при болезни несахарного диабета, который вызван нехваткой гормона, например, вследствие повреждения гипофиза. Пациенты, страдающие от этого заболевания, выделяют до 20 л мочи за 24 ч, поскольку не происходит замещения гормона. Этот объем соответствует примерно 10% первичной мочи. Из-за своего большого значения для обратного всасывания воды из мочи вазопрессин также называют антидиуретическим гормоном (АДГ). Как следствие, фармакологическое блокирование влияния вазопрессина/АДГ в У2-рецепторе приводит к увеличивающемуся выделению мочи. Тем не менее, в противоположность к действию других диуретиков (тиазидов и диуретиков, влияющих на функцию петли нефрона) антагонисты У2-рецептора способствуют увеличению выделения воды, не увеличивая в значительной степени выделение электролитов. Это означает, что объемный гомеостаз можно восстановить У2-противоположными лекарственными средствами, не вмешиваясь при этом в гомеостаз электролитов. Ранее появившиеся У2-противоположно действующие лекарственные средства особенно подходят для лечения всех степеней заболеваний, которые сопровождаются перегрузкой организма водой, параллельно не увеличивая содержание электролитов. Значительное отклонение от нормы электролитов измеряют с помощью клинической химии как гипонатриемию (концентрация натрия <135ммоль/л); она представляет собой важнейшее отклонение от нормы электролитов у стационарных больных с частотой примерно 5% или 250000 случаев в год только в США. Снижение концентрации натрия в плазме ниже 115 ммоль/л может привести к состоянию комы и к смерти.
В зависимости от причин различают гиповолемическую, эуволемическую и гиперволемическую гипонатриемию. Клинически важными являются формы гиперволемии с образованием отеков. Типичными примерами этого являются синдром неадекватной секреции АДГ/секреции вазопрессина (8ΙΑΌ) (например, после черепно-мозговых травм или как паранеоплазии при раке) и гиперволемическая гипонатриемия, различные заболевания почек и сердечная недостаточность [Эе Ьиса Ь. е! а1., Ат. 1. Сатйю1. 96 (8ирр1.), 19Ь-23Ь (2005)]. Пациенты с сердечной недостаточностью как раз часто обнаруживают, несмотря на свою относительную гипонатриемию и гиперволемию, повышенный уровень вазопрессина, что считается последствием нарушенной нейрогуморальной регуляции при сердечной недостаточности [Ртаис15 О.8. е! а1., СйсШайоп, 82, 1724-1729 (1990)].
Нарушенная нейрогуморальная регуляция обнаруживается в основном в повышении тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы и несоответствующей активации ренин-ангиотензинальдостероновой системы. В то время как блокирование этих компонентов с помощью бета-рецепторных блокаторов, с одной стороны, и с помощью ингибиторов АПФ или рецепторных блокаторов ангиотензи- 1 023221 на, с другой стороны, является сегодня прочной составной частью фармакологического лечения сердечной недостаточности, несоответствующее увеличение секреции вазопрессина в прогрессирующей сердечной недостаточности в данное время еще недостаточно поддается лечению. Кроме удержания воды, которому способствуют У2-рецепторы, и связанными с ним неблагоприятными гемодинамическими последствиями в значении перенасыщения, с помощью V1 а-способствующего сужения сосудов негативно влияют на освобождение левого желудочка сердца, давление в легочных сосудах и работу сердца. Кроме того, из данных экспериментов на животных вазопрессин также усиливает гипертрофию, сердечную мышцу. В отличие от почечного влияния расширения объема, которое вызвано активизацией V2-рецепторов, прямое влияние на сердечную мышцу вызвано активизацией νΐα-рецепторов.
По этой причине возникают вещества, которые препятствуют действию вазопрессина на ν2- и/или νΐα-рецепторах, которые подходят для лечения сердечной недостаточности. Прежде всего, соединения с комбинированной активностью на двух рецепторах вазопрессина (νΐα и ν2) должны способствовать как желательным почечным, так и гемодинамическим эффектам и тем самым обнаруживать идеальное применение в лечении пациентов с сердечной недостаточностью. Подготовка комбинированных таким образом антагонистов вазопрессина также является рациональной в этом отношении, в то время как лишь лишение объема, вызванное блокадой V2-рецепторов, может вызвать активизацию осморецепторов и впоследствии дальнейшее компенсаторное увеличение выливания вазопрессина. Таким образом, можно было бы при отсутствии одного компонента, одновременно блокирующего νΐα-рецептор, еще усилить вредное действие вазопрессина, как, например, сужение сосудов и гипертрофия сердечной мышцы [8а§Й1 Р. е! а1., Еигор. НеаП 1. 26, 538-543 (2005)].
Поэтому задачей данного изобретения было получение новых соединений, которые действуют как способные избирательные или дуальные антагонисты V1а/V2-рецепторов и подходят для лечения и/или профилактики заболеваний, особенно для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
В ЕР 0412594 А2, ШО 92/20662 А1 и И8 2001/0020100-А1 описывают 4-(бифенилалкил)-1,2,4триазолоны с действием, противоположным ангиотензину II, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В ШО 99/31099 А1 используют различные замещенные 1,2,4-триазолоны в качестве терапевтически приемлемых антагонистов интегриновых рецепторов. В ШО 99/54315 А2 обнаруживается использование 5-арил-1,2,4-триазолонов в качестве лекарственных средств с нейрозащитным действием, и в ШО 2006/117657 А1 описаны производные 4,5-диарилтриазолона в качестве противовоспалительных средств. В ШО 2006/078698 А1 пользуются различными гетероциклическими соединениями в качестве ингибиторов тирозинфосфатазы для лечения диабета. В ШО 2005/105779 А1 в качестве ингибиторов V1а-рецептора вазопрессина обнаруживают 3-гетероциклил-4-фенилтриазолы и в ШО 2007/134862 А1 описывают амидносвязанные 5-арил-1,2,4-триазолоны в качестве дуальных антагонистов вазопрессина. Из ШО 00/58306 А1 и ШО 00/68227 А1 в качестве гербицидов используют гетероциклично замещенные бензоилпиразолы и изоксазолы.
Предметом данного изобретения являются соединения общей формулы (I)
в которой К1 означает (С1-С6)алкил, который может быть замещен от одного до трех раз одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда: фтор, трифторметил, оксо, гидрокси, метокси, этокси, (С3-С6)циклоалкил или фенил, причем (С3-С6)циклоалкил может быть замещен до двух раз одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда: фтор, метил, трифторметил, этил и гидрокси, причем фенил может быть замещен до трех раз одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда: фтор, хлор, циано, метил, дифторметил, трифторметил, этил, гидрокси, метокси, трифторметокси, этокси, гидроксикарбонил, метоксикарбонила, этоксикарбонил и аминокарбонил; или (С2-С6)алкенил; или (С3-С6)циклоалкил, который может быть замещен одно- или двукратно одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда: фтор, метил, трифторметил, этил и гидрокси,
Аг1 означает фенил, или тиенил, которые соответственно могут быть замещены одно- или двукратно, одинаково или различно остатками, выбранными из ряда: фтор, хлор, циано, метил, трифторметил, этил, гидрокси, метокси, трифторметокси и этокси;
Б1 означает группу -СН2- или -8О2-;
С) означает 5-членное гетероарильное кольцо с вплоть до трех кольцевых гетероатомов, выбранных из ряда Ν, О и/или 8, или 6-членное гетероарильное кольцо с вплоть до двух кольцевых атомов азота, или означает замещенное при необходимости фенильное кольцо
- 2 023221
где * отмечает место соединения с группой Ь1;
** отмечает место соединения с группой Ь2;
К2А означает водород, фтор, хлор, бром, метил, трифторметил, гидроксиметил, карбамоилоксиметил, гидроксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил или трет-бутиламинокарбонил;
К2 означает заместитель, выбранный из ряда: фтор, хлор, бром, (С1-С4)алкил, (С3-С6)циклоалкил, фенил, (С1-С4)алкокси, гидроксикарбонил, (С1-С4)алкоксикарбонил, аминокарбонил и моно-(С1-С4)алкиламинокарбонила, причем (С1-С4)алкильный заместитель, со своей стороны, может быть замещен гидрокси, (С1-С4)алкокси, карбамоилокси, гидроксикарбонилом, (С1-С4)алкоксикарбонилом или аминокарбонилом или до трех раз фтором и причем фенильный заместитель, со своей стороны, может быть замещен фтором, хлором, метилом или трифторметилом;
η означает число 0 или 1;
причем в случае, когда заместитель К2 встречается дважды, его значения могут быть одинаковыми или различными;
Ь2 означает связь или группу формулы -(СК3АК3В)Р-, где К3А означает водород или метил,
К3В означает водород, (С1-С4)алкил, гидроксикарбонил, (С1-С4)алкоксикарбонил или аминокарбонил, причем (С1-С4)алкил может быть замещен гидрокси или карбамоилокси, р означает число 1 или 2, причем в случае, когда группа -СК3АК3В- встречается дважды, отдельные значения К3А и К3В могут соответственно быть одинаковыми или различными;
Аг2 означает фенил, который может быть замещен одно- или двукратно одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда: фтор, хлор, циано, дифторметил, трифторметил, (С1-С4)алкил, метокси, дифторметокси, трифторметокси и этокси, или их соли, сольваты или сольваты солей.
Соединениями согласно изобретению являются соединения формулы (I) и их соли, сольваты и сольваты солей, содержащие формулу (I) соединения следующих названных формул и их соли, сольваты и сольваты солей, а также содержащие формулу (I) названные в последующем как примеры выполнения соединения и их соли, сольваты и сольваты солей, насколько названные в последующем содержащие формулу (I) соединения уже не означают соли, сольваты и сольваты солей.
Соединения согласно изобретению в зависимости от их структуры могут существовать в различных стереоизомерных формах, т.е. в виде конфигурационных изомеров или при необходимости также в виде конформационных изомеров (энантиомеры и/или диастереомеры, включая атропические изомеры). Поэтому данное изобретение содержит энантиомеры и диастереомеры и их смеси. Из подобных смесей энантиомеров и/ или диастереомеров выделяют стереоизомерно единые составные части известным способом; предпочтительно здесь используют хроматографические способы, особенно высокоэффективную жидкостную хроматографию ахиральной или хиральной фазы.
Поскольку соединения согласно изобретению могут встречаться в таутомерных формах, то данное изобретение содержит все таутомерные формы.
Данное изобретение также содержит все подходящие изотопные варианты соединений согласно изобретению. Под изотопным вариантом соединения согласно изобретению здесь понимают соединение, в котором по меньшей мере один атом внутри соединения согласно изобретению меняют на другой атом с одинаковым порядковым номером, однако с другой атомной массой с обычной или встречающейся преобладающей в природе атомной массой. Примерами изотопов, которые можно включать в соединение согласно изобретению, являются такие как водород, углерод, азот, кислород, фосфор, сера, фтор, хлор, бром и йод, как 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), 13С, 14С, 15Ν, 170, 18О, 32Р, 33Р, 33δ, 34δ, 35δ, 36δ, 18Р, 36С1, Вг, I, I, I и I. Определенные изотопные варианты соединения согласно изобретению, как особенно те, в которых присоединяют один или несколько радиоактивных изотопов, могут приносить пользу, например, для исследования механизма действия или распределения биологически активного вещества в организме; по причине сравнительно легкого получения и обнаружения для этого подходят соединения, отмеченные Н- или С-изотопами. Исходя из этого, введение изотопов, например дейтерия, может привести к определенным терапевтическим преимуществам вследствие большей метаболической стабильности соединения, например к увеличению периода полураспада в организме или к сокращению необходимой действующей дозы; поэтому такие модификации соединений согласно изобретению при необходимости также могут представлять предпочтительную форму выполнения данного изобретения. Изотопные варианты соединений согласно изобретению также можно получать обычными, известными
- 3 023221 специалисту способами, так например, ниже описанными методами и далее продемонстрированными в описанных примерах выполнения способами, в то время как при этом используют соответствующие изотопные модификации реактивов и/или исходных соединений.
В качестве солей в рамках данного изобретения предпочитают физиологически приемлемые соли согласно изобретению. Также соли, которые сами не подходят для фармацевтического применения, однако их можно использовать, например, для изолирования, очистки или хранения соединений согласно изобретению.
Физиологически приемлемые соли согласно изобретению содержат присоединенные соли минеральных кислот, карбоновых и сульфоновых кислот, например соли хлористо-водородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, метансульфокислоты, этансульфокислоты, толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты, нафталиндисульфокислоты, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, молочной, винной, яблочной, лимонной, фумаровой, малеиновой и бензойной кислоты.
Физиологически приемлемые соли согласно изобретению содержат также соли обычных оснований, как, например и предпочтительно, соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция и магния) и соли аммония, производные от аммиака или органических аминов с 1-16 С-атомами, как, например и предпочтительно, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, диметиламиноэтанол, диэтиламиноэтанол, прокаин, дициклогексиламин, дибензиламин, Ν-метилпиперидин, Ν-метилморфолин, аргинин, лизин и 1,2-этилендиамин.
Сольватами в рамках изобретения обозначают такие формы соединений согласно изобретению, которые в твердом или жидком состоянии с молекулами растворителя образуют комплекс. Гидраты являются особой формой сольватов, в которой осуществляется согласование с водой. В качестве сольватов в рамках данного изобретения предпочитают гидраты.
Кроме того, данное изобретение также содержит пролекарства соединений согласно изобретению. Понятие пролекарства при этом обозначает соединения, которые сами могут быть биологически активными или неактивными, однако во время своего время воздействия в организме превращается в соединения согласно изобретению (например, метаболически или гидролитически).
В рамках данного изобретения заместители, если не предусмотрено ничего другого, имеют следующие значения.
(С1-С6)Алкил и (С1-С4)алкил в рамках изобретения означают прямой или с разветвленной цепью алкильный остаток с 1-6 или 1-4 атомами углерода. Предпочтительно представляет собой прямой или с разветвленной цепью алкильный остаток с 1-4 атомами углерода. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, неопентил, н-гексил, 2-гексил и 3-гексил.
(С1-С4)Алкилкарбонил в рамках изобретения представляет прямой или с разветвленной цепью алкильный остаток с 1-4 атомами углерода, который связан с помощью карбонильной группы [-С(=О)-] с остатком молекулы. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: ацетил, пропионил, н-бутирил, изобутирил, н-пентаноил и пивалоил.
(С1-С6)Алкенил в рамках изобретения представляет собой прямой или с разветвленной цепью алкениловый остаток с 2-6 атомами углерода и двойной связью. Предпочтительно представляет собой прямой или с разветвленной цепью алкениловый остаток с 3-6 атомами углерода. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: винил, н-проп-1-ен-1-ил, аллил, изопропенил, 2-метил-2пропен-1-ил, н-бут-1-ен-1-ил, н-бут-2-ен-1-ил, н-бут-3-ен-1-ил, н-пент-2-ен-1-ил, н-пент-3-ен-1-ил, нпент-4-ен-1-ил, 3-метилбут-2-ен-1-ил и 4-метилпент-3-ен-1-ил.
(С1-С6)Алкинил в рамках изобретения представляет собой прямой или с разветвленной цепью алкиниловый остаток с 2-6 атомами углерода и тройной связью. Предпочтительно представляет собой прямой или с разветвленной цепью алкиниловый остаток с 3-6 атомами углерода. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: этинил, н-проп-1-ин-1-ил, н-проп-2-ин-1-ил, н-бут-2-ин-1-ил, н-бут-3ин-1-ил, н-пент-2-ин-1-ил, н-пент-3-ин-1-ил и н-пент-4-ин-1-ил.
(С1-С4)Алкокси в рамках изобретения представляет собой прямой или с разветвленной цепью алкоксиостаток с 1-4 атомами углерода. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.
(С1-С4)Алкоксиметил в рамках изобретения представляет прямой или с разветвленной цепью алкоксильный остаток с 1-4 атомами углерода, который с помощью метиленовой группы [-СН2-], связанной с атомом О, связан с остатком молекулы. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: метоксиметил, этоксиметил, н-пропоксиметил, изопропоксиметил, н-бутоксиметил и трет-бутоксиметил.
(С1-С4)Алкоксикарбонил в рамках изобретения представляет прямой или с разветвленной цепью алкоксильный остаток с 1-4 атомами углерода, который с помощью карбониловой группы [-С(=О)-], связанной с атомом О, связан с остатком молекулы. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.
Моно(С1-С4)алкиламино в рамках изобретения представляет собой аминогруппу, содержащую за- 4 023221 меститель алкила с прямой или с разветвленной цепью, который обнаруживает 1-4 атомов углерода. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино и трет-бутиламино.
Ди(С1-С4)алкиламино в рамках изобретения представляет собой аминогруппу, содержащую два одинаковых или различных заместителя алкила с прямой или с разветвленной цепью, которые соответственно обнаруживают 1-4 атомов углерода. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: Ы,Ы-диметиламино, Ы,Ы-диэтиламино, Ы-этил-Ы-метиламино, Ы-метил-Ы-н-пропиламино,
Ы-изопропил-Ы-метиламино, Ы-изопропил-Ы-н-пропиламино, Ν,Ν-диизопропиламино, Ы-н-бутил-Ыметиламино, Ы,Ы-ди-н-бутиламино и Ы-трет-бутил-Ы-метиламино.
Моно- или ди-(С1-С4)алкиламинокарбонил в рамках изобретения означает аминогруппу, которая с помощью карбонильной группы [-С(=О)-] связана с остатком молекулы и которая обнаруживает один прямой или с разветвленной цепью или два одинаковых или различных прямых или с разветвленной цепью заместителя Ы-алкила соответственно с 1-4 атомами углерода. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, н-пропиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, н-бутиламинокарбонил, трет-бутиламинокарбонил, Ы,Ы-диметиламинокарбонил, Ы,Ы-диэтиламинокарбонил, Ы-этил-Ы-метиламинокарбонил, Ы-метил-Ы-н-пропиламинокарбонил, Ы,Ы-диизопропиламинокарбонил, Ы-н-бутил-Ыметиламинокарбонил и Ы-трет-бутил-Ы-метиламинокарбонил.
(С1-С4)Алкилкарбониламино в рамках изобретения означает аминогруппу с прямым или с разветвленной цепью алкилкарбонильным заместителем, который обнаруживает 1-4 атомов углерода в алкильном остатке и с помощью карбонильной группы связан с Ы-атомом. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: ацетиламино, пропиониламино, н-бутириламино, изобутириламино, н-пентаноиламино и пивалоиламино.
(С3-С7)Циклоалкил и (Сз-Сб)циклоалкил в рамках изобретения означают моноциклическую, насыщенную циклоалкильную группу с 3-7 или 3-6 атомами углерода. Предпочтительно представляет собой циклоалкильный остаток с 3-6 атомами углерода. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
5- членный гетероарил в определении кольца О означает ароматический гетероцикл (гетероароматическое соединение) с общим количеством 5 кольцевых атомов, который содержит до трех одинаковых или различных кольцевых гетероатомов из ряда Ы, О и/или δ и связан кольцевыми атомами углерода или при необходимости кольцевым атомом азота. Например, должны быть названы: фурил, пирролил, тиенил, пиразолил, имидазолил, 1,2-оксазолил (изоксазолил), 1,3-оксазолил, 1,2-тиазолил (изотиазолил), 1,3-тиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил и 1,3,4-тиадиазолил.
6- членный гетероарил в определении кольца О означает ароматический гетероцикл (гетероароматическое соединение) с общим количеством 6 кольцевых атомов, который содержит один, два или три кольцевых атома азота и связан кольцевыми атомами углерода. Например, должны быть названы: пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 1,2,4-триазинил и 1,3,5-триазинил. Предпочтительным является 6-членный гетероарил с одним или двумя кольцевыми атомами азота, например пиридил, пиримидинил, пиридазинил и пиразинил.
5-10-членный гетероарил в рамках изобретения означает моно- или при необходимости бициклический ароматический гетероцикл (гетероароматическое соединение) с общим количеством 5-10 кольцевых атомов, который содержит до трех кольцевых гетероатомов из ряда Ы, О и/или δ и связан кольцевым атомом углерода или при необходимости кольцевым атомом азота. Например, должны быть названы: фурил, пирролил, тиенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, индолил, индазолил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил. Предпочтительными являются моно- или при необходимости бициклические 5-10-членные гетероарильные остатки, содержащие до двух гетероатомов из ряда Ы, О и/или δ. Особенно предпочтительными являются моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные остатки, содержащие до двух гетероатомов из ряда Ы, О и/или δ, например фурил, тиенил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил.
Галоген в рамках изобретения включает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются хлор, фтор или бром, особенно предпочтительными являются фтор или хлор.
Оксозаместитель в рамках изобретения означает атом кислорода, который связан двойной связью с атомом углерода.
В рамках данного изобретения действует для всех остатков, которые встречаются много раз, значение которых является независимым друг от друга. Если остатки в соединениях согласно изобретению являются замещенными, то они могут, если не указано другого, быть одно- или многократно замещенными. Предпочтительным является замещение одним, или двумя, или тремя одинаковыми или различными заместителями. Особенно предпочтительным является замещение одним или двумя одинаковыми
- 5 023221 или различными заместителями. Весьма предпочтительным является замещение одним заместителем.
Особая форма выполнения данного изобретения содержит соединения формулы (I), в которой К1 означает (С1-С4)алкил, который однократно или двукратно, одинаково или различно может быть замещен остатками, выбранными из ряда: фтор, трифторметил оксо и гидрокси, или означать аллил или циклопропил, а также их соли, сольваты или сольваты солей.
Другая особая форма выполнения данного изобретения содержит соединения формулы (I), в которой Аг1 означает фенил или тиенил, которые замещены остатком, выбранным из ряда: фтор, хлор, циано, метил, трифторметил, этил, гидрокси, метокси, трифторметокси и этокси, а также их соли, сольваты или сольваты солей.
Другая особая форма выполнения данного изобретения содержит соединения формулы (I), в которой О означает замещенное при необходимости фенильное кольцо:
** отмечает место соединения с группой Ь2;
К2А означает водород, фтор, хлор, бром, метил, трифторметил, гидроксиметил, карбамоилоксиметил, гидроксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил или трет-бутиламинокарбонил, а также их соли, сольваты или сольваты солей.
Другая особая форма выполнения данного изобретения содержит соединения формулы (I), в которой О означает пиридильное или пиримидинильное кольцо:
где * отмечает место соединения с группой Ь1;
** отмечает место соединения с группой Ь2, а также их соли, сольваты или сольваты солей.
Другая особая форма выполнения данного изобретения содержит соединения формулы (I), в которой О означает замещенное при необходимости 5-членное гетероарильное кольцо формулы
где * отмечает место соединения с группой Ь1; ** отмечает место соединения с группой Ь2;
К2В означает водород, метил или трифторметил;
- 6 023221
К2С означает водород или метил, который может быть замещен гидроксикарбонилом, метоксикарбонилом или аминокарбонилом, а также их соли, сольваты или сольваты солей.
Особенно предпочтительными в рамках данного изобретения являются соединения формулы (I), в которой
К1 означает (СгС4)алкил, который может быть замещен однократно или двукратно одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда: фтор, трифторметил, оксо, гидрокси и фенил, причем фенил, со своей стороны, может быть замещен остатком, выбранным из ряда: фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси, гидроксикарбонил и метоксикарбонил или означает аллил или циклопропил;
Аг1 означает фенил или тиенил, которые замещены остатком, выбранным из ряда: фтор и хлор;
Ь1 означает группу -СН2-;
О означает пиридильное, пиримидинильное или при необходимости замещенное фенильное кольцо формулы
или замещенное при необходимости 5-членное гетероарильное кольцо формулы
где * отмечает место соединения с группой Ь1;
** отмечает место соединения с группой Ь2;
К2А означает водород, фтор, хлор, бром, метил, трифторметил, гидроксиметил, карбамоилоксиметил, гидроксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил или трет-бутиламинокарбонил;
К2В означает водород, метил или трифторметил;
- 7 023221
2С
К означает водород или метил, который может быть замещен гидроксикарбонилом, метоксикарбонилом или аминокарбонилом;
Ь2 означает соединение или группу -СН2-;
Аг2 означает фенил, который замещен одно- или двукратно одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда: фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси и трифторметокси, а также их соли, сольваты или сольваты солей.
Весьма предпочтительными в рамках данного изобретения являются соединения формулы (I), в которой
К1 означает (С1-С4)алкил, который может быть замещен однократно или двукратно одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда: фтор, трифторметил и гидрокси, или означает циклопропил;
Аг1 означает н-хлорфенил;
Ь1 означает группу -СН2-;
Р означает пиримидинильное кольцо формулы
или означает замещенное при необходимости 5-членное гетероарильное кольцо формулы
где * отмечает место соединения с группой Ь1;
** отмечает место соединения с группой Ь2;
К2В означает водород, метил или трифторметил;
К2С означает водород или метил, который может быть замещен гидроксикарбонилом, метоксикарбонилом или аминокарбонилом;
Ь2 означает соединение или группу -СН2-;
Аг2 означает фенил, который замещен одно- или двукратно одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда: фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси и трифторметокси; а также их соли, сольваты или сольваты солей.
Указанные в соответствующих комбинациях или предпочтительных комбинациях остатков отдельные определения остатков применяют независимо от названных комбинаций остатков, также произвольным образом с помощью определений остатков других комбинаций. Весьма предпочтительными являются комбинации двух или нескольких вышеназванных предпочтительных областей.
Другим предметом изобретения является способ получения согласно изобретению соединений формулы (I), отличающийся тем, что производное 5-арил-1,2,4-триазолона формулы (II)
в которой Аг1 и К1 имеют вышеуказанные значения, в присутствии основания приводят в контакт с соединением формулы (III)
- 8 023221
в которой Аг2, Ь1, Ь2, 9, К2 и η имеют вышеуказанные значения;
X1 означает уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, мезилат или тозилат, с получением соединения формулы (I).
Другим предметом изобретения является способ получения согласно изобретению соединений формулы (I), отличающийся тем, что, в случае когда Ь2 в формуле (I) означает связь, а группа Аг2 связана с атомом углерода кольца ^, производное 5-арил-1,2,4-триазолона формулы (II)
О
А.п’
ΗΝ N
Аг (II), в которой Аг1 и К1 имеют вышеуказанные значения, в присутствии основания приводят в контакт с соединением формулы (III)
в которой Ь1, 9, К2 и η имеют вышеуказанные значения;
X1 означает уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, мезилат или тозилат;
X2 означает уходящую группу, связанную с атомом углерода кольца 9, такую как хлор, бром, йод, мезилат или трифлат, с получением промежуточного соединения формулы (V)
в которой Аг1, Ь1, 9, К1, К2, X2 и η имеют вышеуказанные значения, которое затем в присутствии подходящего катализатора переходного металла приводят в контакт с соединением формулы (VI) имеет вышеуказанное значение;
->4х в которой Аг2
М означает группу формулы -В(ОК4)2, -МдНа1, -ΖηΙ 1а1 или -8п(К5)3, где На1 означает галоген, особенно хлор, бром или йод;
К4 означает водород или (С1-С4)алкил или оба остатка К4 связаны друг с другом и вместе образуют связь -(СН2)2-, (СН3)2, С(СНз)2-(СН2)з- или -СН2-С(СНз)2-СН2-;
К5 означает (С1-С4)алкил, с получением соединения формулы ^-А)
в которой Аг1, Аг2, Ь1, 9, К1, К2 и η имеют вышеуказанные значения.
Другим предметом изобретения является способ получения согласно изобретению соединений формулы (I), отличающийся тем, что, в случае когда Ь2 в формуле (I) означает группу -(СК3АК3В)р-, такую как определено выше и связано с атомом азота кольца ^, производное 5-арил-1,2,4-триазолона формулы (II)
- 9 023221
Аг (II), в которой Аг1 и К1 имеют вышеуказанные значения, в присутствии основания приводят в контакт с соединением формулы (νΐΐ)
(К2)п в которой Ь1, К2 и η имеют вышеуказанные значения;
(VII),
9' означает 5-членное гетероарильное кольцо, как определено выше для которое содержит связанный с указанным атомом водорода трехвалентный кольцевой атом азота;
X1 означает уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, мезилат или тозилат, с получением промежуточного соединения формулы (νΐΐΐ)
в которой Аг1, Ь1, К1, К2 и η имеют вышеуказанные значения, которое затем в присутствии основания Ν-алкилируют соединением формулы (ΐΧ)
в которой Аг2 имеет вышеуказанное значение;
Ь2А, как определено выше, означает группу -(СК3АК3В)р-;
X означает уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, мезилат или тозилат, с получением соединения формулы (ΐ-Β)
Полученные таким образом соединения формул (ΐ), (ΐ-А) или (ΐ-Β) при необходимости дополнительно разделяют на их энантиомеры и/или диастереомеры и/или с помощью соответствующих (ΐ) растворителей и/или (ϊϊ) оснований или кислот превращают в их сольваты, соли и/или сольваты солей.
Инертными растворителями для стадий технологического процесса (ΐΐ) + (ΐΐΐ) (ΐ), (ΐΐ) + (ΐν) (ν), (ΐΐ) + (νΐΐ) (νΐΐΐ) и (νΐΐΐ) + (ΐΧ) (ΐ-Β) являются, например, галогензамещенные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлорэтилен или хлорбензол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или бис-(2-метоксиэтил)-эфир, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, пентан, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или диполярноапротические растворители, такие как ацетон, метилэтилкетон, этилацетат, ацетонитрил, Ν-диметилформамид (ДМФА), Ν,Ν-диметилацетамид (ДМА), диметилсульфоксид (ДМСО), Ν,Ν'-диметилпропиленмочевина (ДМПМ), Ν-метилпирролидон (НМП) или пиридин. Также можно применять смеси названных растворителей. Предпочтительно используют тетрагидрофуран, ацетонитрил, ацетон или диметилформамид.
В качестве оснований для этапов технологического процесса (ΐΐ) + (ΐΐΐ) (ΐ), (ΐΐ) + (ΐν) (ν), (ΐΐ) + (νΐΐ) (νΐΐΐ) и (νΐΐΐ) + (ΐΧ) (ΐ-Β) подходят все обычные неорганические или органические основания. К ним предпочтительно относятся гидроксиды щелочных металлов, например гидроксид лития, натрия или калия, карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов, как карбонат лития, натрия, калия, кальция или цезия, алкоголяты щелочных металлов, как метанолат натрия или калия, или трет-бутилат натрия или калия, гидриды щелочных металлов, как гидрид натрия или калия, амиды, как амид натрия, бис-(триметилсилил)амид лития или калия или диизопропиламид лития, или органические амины, как триэтиламин, Ν-метилморфолин, Ν-метилпиперидин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, пиридин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ДБН),
- 10 023221
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ) или 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (ЭАВСО®). Предпочтительно применяют карбонат калия или цезия или гидрид натрия.
При этом основания применяют в количестве 1-5 моль, предпочтительно в количестве 1-2,5 моль, на 1 моль соединения формулы (II) или (VIII). При необходимости эти стадии технологического процесса можно успешно проводить при добавлении катализаторов алкилирования, например бромида лития, йодида натрия, тетра-н-бутиламмоний бромида или бензилтриэтиламмоний хлорида. В общем реакции проходят при температуре от -20до 150°С, предпочтительно при 0-80°С. Замещение можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, 0,5-5 бар); как правило, работают при нормальном давлении.
В качестве инертных растворителей для стадий технологического процесса (V) + (VI) (Ί-А) подходят, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, бис-(2-метоксиэтил)эфир, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, или диполярно-апротические растворители, такие как ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид (ДМФА), Ν,Ν-диметилацетамид (ДМА), диметилсульфоксид (ДМСО), Ν,Ν'-диметилпропиленмочевина (ДМПМ), Ν-метилпирролидон (НМЛ) или пиридин. Также можно использовать смеси таких растворителей. Предпочтительно применяют толуол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или диметилформамид.
на Реакцию сочетания (V) + (VI) (Ί-А) в общем проводят с помощью подходят катализаторов катализаторы
основе комплексов переходных металлов. Для этого
на основе меди, например йодид медиД), и особенно катализаторы
на основе палладия, например палладий на активном угле, ацетат палладия(П),
хлорид бис-(трифенилфосфино)палладия(П), хлорид бис-(ацетонитрил)палладия(П), хлорид [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П), бис-(дибензилиденацетон)палладий(0), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) или тетракис-(трифенилфосфино)палладий(0), при необходимости в комбинации с дополнительными фосфан-лигандами, как три-трет-бутилфосфин, 2-дициклогексилфосфино-2'-(Н^диметиламино)бифенил, дициклогексил[2',4',6'-трис-(1-метилэтил)бифенил-2-ил]фосфан (ХРНО8) или 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (ксантфос) [ср., например, I. Наззап е! а1., Сйет. Кеу. 102, 1359-1469 (2002); V. Раппа, V. КпзйпатигШу и ЭДЛ. 8сой, ίη: ТИе 8й11е Кеасйоп, Уайли, Нью-Йорк, 1998].
Сочетание проводят арилборонатом [М = В(ОК4)2; Реакция Судзуки], как правило, с добавлением неорганического основания. Для этого особенно подходят карбонаты, гидрокарбонаты, фосфаты гидрофосфаты, ацетаты или фториды щелочных металлов, как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, трикалий фосфат, динатрия гидрофосфат, дикалия гидрофосфат, ацетат натрия, ацетат калия, фторид калия и фторид цезия. Такие основания также можно применять в форме их водных растворов. Предпочтительно применяют карбонат натрия или калия или трикалия фосфат.
Стадию технологического процесса (V) + (VI) (Σ-А) осуществляют в общем при температурах 20200°С, предпочтительно при 60-150°С при нормальном давлении. Также можно осуществлять реакции при пониженном или повышенном давлении (например, 0,5-5 бар). При необходимости может быть выгодным проводить замещение с использованием микроволн.
В особом варианте ранее описанного способа можно получать соединения формулы (I) согласно изобретению таким образом, что вместо соединения (II) сначала временно защищенное производное 1,2,4-триазолона формулы (X)
в которой Аг имеет вышеуказанное значение;
РО означает подходящую защитную группу, например аллил или н-метоксибензил, приводят в контакт с соединением формулы (III); а полученный при этом продукт формулы (XI)
можно превратить после отделения защитной группы в соединение формулы (XII)
- 11 023221
в которой Аг1, Аг2, Ь1, Ь2, р, К2 и η имеют вышеуказанные значения, затем с помощью реакции, проходящей под воздействием оснований, с помощью соединения формулы (XIII) β1 χ4 (XIII), в которой К1 имеет вышеуказанное значение;
X4 означает концевую группу, такую как хлор, бром, йод, мезилат или тозилат, превратить в соответствующие соединения формулы (I).
Аналогичное превращение ΡΟ К1 можно также при необходимости осуществлять в ходе вышеописанных вариантов заявленного способа, исходя, соответственно, из защищенного арилтриазолона (X).
Некоторые из таких ΡΟ-защищенных соединений формулы (XI) также обнаруживают характерное противоположное вазопрессину действие и также соответствуют данному изобретению, т.е. содержат соединения формулы (I).
Введение и отделение защитной группы ΡΟ осуществляют в соответствии с обычным описанным в литературе методом [см., например, Т/№. Огеепе и Ρ.Ο.Μ. АиК Рго!еейуе Огоирз ΐη Огдаше 8уп1йе§1§, Уайли, Нью-Йорк, 1999]. Так, аллильную группу предпочтительно удаляют с помощью муравьиной кислоты в присутствии катализатора тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) и аминового основания, как триэтиламин. Отделение защитной группы н-метоксибензила осуществляют предпочтительно с помощью сильных кислот, например трифторуксусной кислоты, или окисляющим способом, например обработкой 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном (ΌΌΡ) или аммоний-церий (IV) нитратом.
Следующее превращение (XII) + (XIII) (I) осуществляют аналогично ранее описанным стадиям технологического процесса (II) + (III) (I). В качестве инертных растворителей принимают во внимание предпочтительно ацетон, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир и их смеси. В качестве основания предпочтительно применяют гидрид натрия или карбонат калия или цезия. Превращение осуществляют, в общем, при нормальном давлении при температурах 0-150°С, предпочтительно 20-80°С.
Производные 1,2,4-триазолона формулы (II) можно получать из гидразидов карбоновых кислот формулы (XIV) замещением изоцианатами формулы (XV) или нитрофенилкарбаматами формулы (XVI) и последующей циклизацией с помощью оснований нейтральных гидразинкарбоксамидов (XVII) (см. схему 1).
Аналогичным способом можно также получать временно защищенные производные 1,2,4-триазолона формулы (X), особенно такие, в которых ΡΟ означает аллил или н-метоксибензил.
Соединения формулы (III), в которой к означает -СН2- и Ь2 означает связь, могут быть получены, например, аналогично вышеописанным способам [В] сочетанием с помощью катализаторов переходных металлов соединения формулы (VI) с соединением формулы (XVIII) и последующим радикальным галогенированием промежуточного соединения (XIX) (схема 2).
- 12 023221
В варианте этого способа осуществляют сочетание с производным сложного эфира формулы (XX); последующее восстановление первичным спиртом формулы (XXII) и обычное, описываемое в литературе превращение гидроксильной функции в уходящую группу дает соответствующее соединение формулы (ΙΙΙ-В) (схема 3).
Схема 3
Аналогичным способом можно получать соединения формулы (III), в которой Ь1 означает -СН2- и Ь2 означает связанную с атомом азота кольца О группу -(СК3АК3В)р-, из соответствующих сложных эфиров карбоновых кислот формулы (XXIV), которые, со своей стороны, доступны вышеописанными способами [С] (см. схему 4).
Схема 4
Соединения формулы (I) согласно изобретению, в которых кольцо О означает 5-членное гетероарильное кольцо, также могут быть при необходимости получены в соответствии с описанными в литературе способами йе ηονο-синтеза соответствующей гетероарильной системы. Такие способы примерно могут объяснить следующие реакционные схемы 5-10.
- 13 023221
Схема 6
- 14 023221
Схема 8
ζ) = 1,2,4-триазолил
(XXXVI) (XXXVII)
(XXXVIII) или |_2
Аг2/ (XXXIX)
(ХЬ)
Схема 9
ζ) = 1,2,4-оксадиазолил
(ХЬП) (ХЬГУ)
Другие соединения формулы (I) согласно изобретению также могут быть получены, если это является целесообразным, превращением функциональных групп отдельных остатков и заместителей, особенно названные среди К1, К2, Аг1 и Аг2, причем исходят от других, полученных вышеупомянутыми способами, соединений формулы (I). Эти превращения проводят обычными, известными специалисту способами и содержат, например, такие реакции, как реакции нуклеофильного или электрофильного замещения, реакции сочетания с помощью переходных металлов (например, реакция Сузуки или реакция Хека), окисление, восстановление, гидрогенизация, алкилирование, ацилирование, аминирование, гидроксилирование, этерификация с образованием простых или сложных эфиров, расщепление и гидролиз сложного эфира, образование нитрилов, карбонамидов, сульфонамидов, карбаматов и карбамидов, а
- 15 023221 также введение и удаление временно защитных групп [см. также детально описанные в следующих экспериментальных частях примеры выполнения].
Промежуточные соединения формулы (XXXVI) можно получать простым способом алкилирования с помощью оснований 5-арил-1,2,4-триазол-3-она формулы (II) с этиловыми эфирами галогеноуксусных кислот формулы (ΧΕνΠ); в последующем эфирном гидролизе доступны соответствующие карбоновые кислоты формулы (XXV) (см. схему 11).
Схема 11
Соединения формулы (XXXVI) также можно альтернативно получить из известных в литературе ^(алкоксикарбонил)арилтиоамидов формулы ^ЬК) [см., например, М. Агпз^аШ, ^.Р. №итапп, I. Огд. СНет. 58 (25), 7022-7028 (1993); Е.Р. Рарадорои1о8, I. Огд. СЕет. 41 (6), 962-965 (1976)] с помощью реакции с этиловыми эфирами гидразиноуксусной кислоты формулы ^ΕΥΉ) и последующим алкилированием Ν-4 триазолона (Ь) (схема 12).
Схема 12
Разделение соединений согласно изобретению на соответствующие энантиомеры и/или диастереомеры может происходить, в зависимости от цели, также уже и на этапе отдельных промежуточных соединений, как цитировалось выше, причем эти промежуточные соединения в разделенном виде можно затем превращать дальше согласно ранее описанным этапам обработки. Подобное отделение стереоизомеров можно осуществлять обычными, известными специалисту способами; предпочтительно используют хроматографические способы, особенно высокоэффективную жидкостную хроматографию нехиральной или хиральной фазы.
Соединения формул (IV), (VI), (VII), (IX), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVIII), (XX), (XXIII), (XXVI), (XXXI), (XXXIV), (XXXVIII), (XXXIX), ^Ш), (X^VII), и ^ГС) могут быть получены промышленным способом или так, как это описывается в литературе, или могут быть получены способами, известными специалисту, по аналогии со способами, описанными в литературе. Многочисленные подробные предписания, а также библиографические ссылки по получению исходных материалов также находятся в экспериментальной части в разделе по получению исходных и промежуточных соединений.
Соединения согласно изобретению обладают ценными фармакологическими свойствами и могут применяться для профилактики и/или лечения различных заболеваний и болезненных состояний людей и животных.
Соединения согласно изобретению представляют собой насыщенные избирательные антагонисты V1а-, V2-рецепторов или двойные антагонисты V1а/V2-рецепторов, которые препятствуют активности вазопрессина ίη νίίτο и ίη νΐνο. Кроме того, соединения согласно изобретению действуют также как антагонисты на рецепторах, близких к окситоциновым.
Соединения согласно изобретению особенно подходят для профилактики/или лечения сердечнососудистых заболеваний. В связи с этим в качестве показаний должны быть примерно и предпочтительно названы: острая и хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертония, коронарные
- 16 023221 сердечные заболевания, стабильная и нестабильная стенокардия, миокардиальная ишемия, инфаркт миокарда, шок, кальциноз артерии, предсердная и желудочковая аритмия, транзиторные и ишемические атаки, апоплексия, воспалительные сердечно-сосудистые заболевания, периферические и кардиальные заболевания сосудов, периферические нарушения кровообращения, артериальная легочная гипертония, спазмы коронарных и периферических артерий, тромбоз, тромбоэмболические заболевания, образование отеков, например отек легких, отек головного мозга, почечный отек или отек, вызванный сердечной недостаточностью, а также рестенозы, как после тромболитической терапии, перкутанной транслюминальной ангиопластики (ПТА), транслюминальной коронарной ангиопластики (ТКА), пересадки сердца и операций по шунтированию.
В смысле данного изобретения понятие сердечная недостаточность также включает особые или близкие формы заболеваний, такие как недостаточность правого желудочка сердца, недостаточность левого желудочка сердца, сердечная недостаточность, ишемическая кардиомиопатия, дилатационная кардиомиопатия, врожденный порок сердца, клапанный порок сердца, сердечная недостаточность при клапанном пороке сердца, митральный стеноз, недостаточность митрального клапана, стеноз аортального клапана, недостаточность клапана аорты, стеноз трехстворчатого клапана, недостаточность трёхстворчатого клапана, стеноз клапана легочной артерии, недостаточность клапана легочной артерии, комбинированный клапанный порок сердца, миокардит, хронический миокардит, острый миокардит, вирусный миокардит, сердечная недостаточность при диабете, алкогольная кардиомиопатия, хронические сердечные заболевания, диастолическая сердечная недостаточность, а также систолическая сердечная недостаточность.
Далее соединения согласно изобретению подходят для применения в качестве диуретиков для лечения отеков и при нарушении баланса электролитов, особенно при гиперволемической и эуволемической гипонатриемии.
Далее соединения согласно изобретению подходят для профилактики и/или лечения поликистозной болезни почек (ПБП) и синдрома Пархона (СНПВ).
Кроме того, соединения согласно изобретению можно применять для профилактики и/или лечения цирроза печени, асцита, сахарного диабета и осложнений, вызванных сахарным диабетом, например невропатии и нефропатии, острой и хронической почечной недостаточности.
Далее соединения согласно изобретению можно применять для профилактики и/или лечения нарушений центральной нервной системы, как приступов страха и депрессии, глаукомы, а также рака, особенно опухолей легких.
Кроме того, соединения согласно изобретению можно применять для профилактики и/или лечения воспалительных, астматических заболеваний, хронических обструктивных заболеваний дыхательных путей (ХОЗЛ), болезненных состояний, гипертрофии предстательной железы, недержания, воспаления мочевого пузыря, гиперактивного мочевого пузыря, заболеваний надпочечников, например феохромоцитомы и апоплексии надпочечника, заболеваний кишечника, например болезни Крона и диареи, расстройства менструаций как, например, дисменореи или эндометриоза.
Благодаря своему спектру действия соединения согласно изобретению особенно подходят для лечения и/или предотвращения острой и хронической сердечной недостаточности, гиперволемической и эуволемической гипонатриемии, цирроза печени, асцита, отеков и синдрома Пархона.
Другим предметом данного изобретения является двойной антагонист У1а/У2-рецепторов, представляющий собой соединение формулы (I) согласно изобретению.
Другим предметом данного изобретения является применение соединений согласно изобретению для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики острой и хронической сердечной недостаточности, гиперволемической и эуволемической гипонатриемии, отеков и синдрома Пархона.
Другим предметом данного изобретения является следующее.
Соединения согласно изобретению можно применять в способе лечения и/или профилактики заболеваний, особенно ранее названных заболеваний, в действующем количестве.
Соединения согласно изобретению можно применять отдельно или, при необходимости, в комбинации с другими биологически активными веществами. Другим предметом данного изобретения являются лекарственные средства, которые содержат по меньшей мере одно соединение согласно изобретению, а также одно или несколько других биологически активных веществ, особенно для лечения и/или профилактики ранее названных заболеваний. В качестве этих подходящих комбинаций биологически активных веществ, например и предпочтительно, должны быть названы:
органические нитраты и доноры N0, например натрия нитропруссид, нитроглицерин, изосорбид мононитрат, изосорбид динитрат, молсидомин или 8ΙΝ-1, а также N0 для ингаляций;
диуретики, а также тиазиды и аналогичные им диуретики;
положительные инотропные действующие соединения, например сердечный гликозид (дигоксин), β-адренергический и допаминный агонисты, как изопротеренол, адреналин, норадреналин, допамин и добутамин;
соединения, которые препятствуют разложению циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и/или циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), например ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ) 1, 2, 3, 4
- 17 023221 и/или 5, особенно ФДЭ 5-ингибиторов, как силденафил, варденафил и тадалафил, а также ФДЭ 3-ингибиторов, как амринон и милринон;
натрийуретические пептиды, например предсердный натрийуретический пептид (ПНП, анаритид), натрийуретический пептид В-типа или мозговой натрийуретический пептид (ВЫР, несиритид), натрийуретический пептид С-типа (СЫР), а также уродилатин;
сенситайзер кальция, как, например и предпочтительно, левосимендан;
ЫО- и гем-независимые активаторы гуанилатциклазы, как особенно цинацигуат, а также описанные в АО 01/19355, АО 01/19776, АО 01/19778, АО 01/19780, АО 02/070462 и АО 02/070510 соединения;
ЫО-независимые, тем не менее, гем-зависимые стимуляторы гуанилатциклазы, как особенно риоцигуат, а также описанные в АО 00/06568, АО 00/06569, АО 02/42301 и АО 03/095451 соединения;
ингибиторы нейтрофильной эластазы человека (НЫЕ), например сивелестат или ΌΧ-890 (Рейган); соединения, препятствующие сигнально-трансдуктивным каскадам, например ингибиторам тирозинкиназы, особенно сорафениб, иматиниб, гефитиниб и эрлотиниб;
соединения, влияющие на энергетический обмен веществ сердца, как, например и предпочтительно, этомоксир, дихлорацетат, ранолазин или триметазидин;
антитромботические средства, например и предпочтительно, из группы блокаторов агрегации тромбоцитов, антикоагулянтов или профибринолитических веществ;
биологически активные вещества, понижающие давление, например и предпочтительно, из группы антагонистов кальция, антагонистов ангиотензина ΑΙΙ, блокаторов АПФ, ингибиторов вазопептидазы, ингибиторов нейтральной эндопептидазы, антагонистов эндотелина, ингибиторов ренина, блокаторов альфа-рецепторов, блокаторов бета-рецепторов, антагонистов минералкортикоидных рецепторов и ингибиторов ро-киназы; и/или биологически активные вещества, влияющие на жировой обмен, например и предпочтительно, из группы антагонистов тироидных рецепторов, ингибиторов синтеза холестерина, как, например и предпочтительно, ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы или сквален-синтазы, ингибиторов ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы, ингибиторов переноса сложного холестерилового эфира, ингибиторов микросомного белка переноса триглицерида, антагонистов альфа-, гамма- и/или дельта-рецепторов, активируемые пероксисомными пролифераторами, блокаторов поглощения холестерина, ингибиторов липазы, полимерных адсорберов желчных кислот, блокаторов реабсорбции желчных кислот и антагонистов липопротеина(ов).
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с диуретическим средством, как, например и предпочтительно, фуросемидом, буметанидом, торсемидом, бендрофлюметиазидом, хлортиазидом, гидрохлортиазидом, гидрофлюметиазидом, метиклотиазидом, политиазидом, трихлорметиазилом, хлорталидоном, индапамидом, метолазоном, квинетазоном, ацетазоламидом, дихлорфенамидом, метазоламидом, глицерином, изосорбидом, маннитолом, амилоридом или триамтереном.
Под антитромботическими средствами, понимают, например, соединения из группы блокаторов агрегации тромбоцитов, антикоагулянтов или профибринолитических веществ.
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с антитромботическим средством, например и предпочтительно с аспирином, клопидогрелем, тиклопидином или дипиридамолем.
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с ингибитором тромбина, например и предпочтительно с ксимелагатраном, мелагатраном, дабигатраном, бивалирудином или клексаном.
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с антагонистом гликопротеинов (ГП) 11Ь-111а, например и предпочтительно с тирофибаном или абциксимабом.
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с ингибитором фактора Ха, например и предпочтительно с ривароксабаном, Эи-176Ь. апиксабаном, отамиксабаном, фидексабаном, разаксабаном, фондапаринуксом, идрапаринуксом, ΡΜΌ-3112, ΥΜ-150,
ΚΕΑ-1982, ΕΜΌ-503982, МСМ-17, МЬЫ-1021, ΌΧ 9065а, ОРС 906, ТГУ 803, δδΚ-126512 или δδΚ-128428.
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с гепарином или с производным низкомолекулярного гепарина (ЬМА).
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с антагонистом витамина Κ, например и предпочтительно с кумарином.
Под средствами, понижающими давление, предпочтительно понимают соединения из группы антагонистов кальция, антагонистов ангиотензина ΑΙΙ, блокаторов АПФ, ингибиторов вазопептидазы, ингибиторов нейтральной эндопептидазы, антагонистов эндотелина, ингибиторов ренина, блокаторов альфарецепторов, блокаторов бета-рецепторов, антагонистов минералкортикоидных рецепторов, ингибиторов ро-киназы, а также диуретических средств.
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с антагонистом кальция, например и предпочтительно с нифедипином, амлодипином, верапамилом или дилтиазе- 18 023221 мом.
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с антагонистом ангиотензина АП, например и предпочтительно с лосартаном, кандесартаном, валсартаном, телмисартаном или эмбусартаном.
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с антагонистом кальция, например и предпочтительно с эналаприлом, капторприлом, лизиноприлом, рамиприлом, делаприлом, фосиноприлом, квиноприлом, периндоприлом или трандоприлом.
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с ингибитором вазопептидазы или ингибитором нейтральной эндопептидазы (НЭП), например и предпочтительно с омапатрилатом или АУЕ-7688.
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с антагонистом эндотелина, например и предпочтительно с бозентаном, дарусентаном, амбрисентаном или ситакссентаном.
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с ингибитором ренина, например и предпочтительно с алискиреном, 8РР-600 или 8РР-800.
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с блокатором альфа-1-рецептора, например и предпочтительно с празозином.
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с блокатором бета-1-рецептора, например и предпочтительно с пропранололом, атенололом, тимололом, пиндололом, альпренололом, окспренололом, пенбутололом, бупранололом, метипранололом, надололом, мепиндололом, каразалолом, соталолом, метопрололом, бетаксололом, целипрололом, бисопрололом, картеололом, эсмололом, лабеталолом, карведилолом, адапрололом, ландиололом, небивололом, эпанололом или буциндололом.
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с антагонистом минералкортикоидных рецепторов, например и предпочтительно с спиронолактоном, эплереноном, канреноном или канреноатом калия.
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с ингибитором ро-киназы, например и предпочтительно с фасудилом, Υ-27632, §Ьх-2119, ВР-66851, ВР-66852, ВР-66853, КР23095 или ВА-1049.
Под веществами, влияющими на жировой обмен, предпочтительно понимают соединения из группы ингибиторов переноса сложного холестерилового эфира, антагонистов тироидных рецепторов, ингибиторов синтеза холестерина, как ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы или сквален-синтазы, ингибиторов ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы, ингибиторов микросомного белка переноса триглицерида, агонистов РРАК-альфа, РРАК-гамма и/или РРАК-дельта, блокаторов поглощения холестерина, полимерных адсорберов желчных кислот, блокаторов реабсорбции желчных кислот, ингибиторов липазы, а также антагонистов липопротеина(ов).
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с ингибитором переноса сложного холестерилового эфира, например и предпочтительно с торцетрапибом, далцетрапибом, анацетрапибом, ВΑΥ 60-5521 или вакциной СЕТР (СЕТ1-1).
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с антагонистом тироидных рецепторов, например и предпочтительно с Ό-тироксином, 3,5,3'-трииодотиронином (Т3), СО8 23425 или акситиромом (СО8 26214).
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с ингибитором 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы из класса статинов, например и предпочтительно с ловастатином, симвастатином, правастатином, флювастатином, аторвастатином, розувастатином или питавастатином.
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с ингибитором сквален-синтазы, например и предпочтительно с ВМ8-188494 или ТАК-475.
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с ингибитором ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы, например и предпочтительно с авасимибом, мелинамидом, пактимибом, эфлюцимибом или 8МР-797.
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с ингибитором микросомного белка переноса триглицерида, например и предпочтительно с имплитапидом, ВМ8-201038, К-103757 или ЛТ-130.
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с агонистом РРАК-гамма, например и предпочтительно с пиоглитазоном или розиглитазоном.
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с агонистом РРАК-дельта, например и предпочтительно с Ον-501516 или ВΑΥ 68-5042.
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с блокатором поглощения холестерина, например и предпочтительно с эзетимибом, тиквесидом или памаквесидом.
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с ингибитором липазы, например и предпочтительно с орлистатом.
- 19 023221
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с полимерным адсорбером желчных кислот, например и предпочтительно с холестирамином, колестиролом, колесольвамом, холестагелем или колестимидом.
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с блокатором реабсорбции желчных кислот, например и предпочтительно с ингибиторами А8ВТ (= ГВАТ), например ΛΖΌ-7806, 8-8921, АК-105, ВАКЫ741, 8С-435 или 8С-635.
Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с антагонистом липопротеина, например и предпочтительно с гемкабеном кальция (СЫ027) или никотиновой кислотой.
Другим предметом данного изобретения являются лекарственные средства, имеющие свойства двойного антагониста V1а/V2-рецепторов, содержащие соединение формулы (I) согласно изобретению в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
Лекарственные средства предпочтительно пригодны для лечения и/или предотвращения острой и хронической сердечной недостаточности, гиперволемической и эуволемической гипонатриемии, отеков и синдрома Пархона.
Соединения согласно изобретению могут действовать системно и/или локально. Для этой цели их можно применять любым подходящим для этого способом, например оральным, парентеральным, легочным, назальным, сублингвальным, язычным, буккальным, ректальным, дермальным, трансдермальным способом, закапыванием лекарственных средств в глаза, ушной канал, или в качестве имплантата или стента.
Для этих способов применения соединения согласно изобретению можно применять в подходящей для этого форме применения.
Для орального способа применения согласно техническому положению подходят быстродействующие и/или модифицированные соединения в таких формах применения, которые содержат соединения согласно изобретению в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворенной форме, как, например, таблетки (таблетки с оболочкой или без оболочки, например, устойчивые к действию желудочного сока или медленно растворимые или нерастворимые оболочки, которые контролируют высвобождение соединения согласно изобретению), быстро растворяющиеся в ротовой полости таблетки или пленки/облатки, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), драже, вещество в гранулах, гранулы, порошок, эмульсии, суспензии, аэрозоли иди растворы.
Парентеральное применение может происходить, не завися от ступени всасывания (например, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, внутрипозвоночно или внутрипояснично), или включая ступень всасывания (например, внутримышечно, путем подкожной инъекции, внутрикожной инъекции, чрезкожной или внутрибрюшинной инъекции). Для парентерального применения подходят формы применения и др. препараты для инъекций и инфузий в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.
Для других способов применения подходят, например, лекарственные формы для ингаляций (и др. порошковые ингаляторы, распылители), капли, растворы или спреи для назального применения, таблетки, пленки/облатки или капсулы, принимаемые язычным, сублингвальным, или буккальным способом, суппозитории, препараты для ушей или для глаз, вагинальные капсулы, водные суспензии (обычные лосьоны, суспензии или лосьоны с небольшим содержанием жира), жирорастворимые суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пенки, присыпки, импланты или стенты.
Предпочтительным является оральное или парентеральное применение, особенно оральное и внутривенное применение.
Соединения согласно изобретению можно преобразовывать в указанные формы применения. Это можно осуществить известным способом при смешивании с инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. К этим вспомогательным веществам относятся и др. наполнители (например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннитол), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы и диспергаторы или смачивающие вещества (например, натрий додецилсульфат, полиоксисорбитанолеат), связующие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиокислители, как, например, аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, как, например, окись железа) и вещества, улучшающие вкус и /или запах.
Предпочтительно при парентеральном применении используют количество примерно 0,001-10 мг/кг, особенно предпочтительно 0,01-1 мг/кг массы тела для достижения желаемого результата. Для орального применения дозировка составляет примерно 0,01-100 мг/кг, предпочтительно примерно 0,01-20 мг/кг и весьма предпочтительно 0,1-10 мг/кг веса человека.
Несмотря на это, иногда необходимо отступать от указанной дозировки, а именно, в зависимости от веса тела, способа применения, индивидуального отношения к биологически активному веществу, спо- 20 023221 соба приготовления и времени или промежутков времени, в которые осуществляется применение. Так, в некоторых случаях может быть достаточно применять меньше указанного минимального количества, в то время как в других случаях необходимо превысить указанную верхнюю границу. В случае применения большего количества может быть рекомендовано разделить его на большее количество разовых доз в день.
Следующие примеры разъясняют изобретение. Изобретение не ограничивается примерами. Процентные показания в следующих испытаниях и примерах являются, если не указано ничего другого, весовыми процентами; части являются весовыми частями. Соотношение растворителя, степень разбавления и данные о концентрации жидкости в растворах относятся соответственно к объему.
А. Примеры
Сокращения и аббревиатуры:
Ас ацетил
ΑΙΒΝ 2,2'-азобис-2-метилпропаннитрил
А1к алкил
Вое дадеда-бутоксикарбонил
В§р. Пример
С1 химическая ионизация (при МС)
ϋα прямая химическая ионизация (при МС)
ϋΜΕ 1,2-диметоксиэтан
ϋΜΕ Ν, Ν- диметил ф ормамид
ϋΜδΟ Диметилсульфоксид
ά. ΤΗ. теор. выход
ЕЭС А'-(3-диметиламинопропил)-А-этилкарбодиимил-гидрохлорид
ее Энантиомерный избыток
ЕЕ сложный этиловый эфир уксусной кислоты
ец. эквивалент(ы)
ΕδΙ Ионизация электроспреем (при Μδ)
ОС/Μδ Газовая хроматография, сопряженная с масс-спектрометрией
§е§. насыщенный
Η час(ы)
На1 галоген
ΗΟΒΙ 1-гидрокси-Ш-бензотриазол-гидрат
НРЕС жидкостная хроматография высокого давления, высокопроизводительная жидкостная хроматография:
копг. концентрированный
ЕС/Μδ Жидкостная хроматография, сопряженная с масс- спектрометрией
ША диизопропиламид лития
ΕίΗΜϋδ литийгексаметилдисилазан
πιΐη минута (минуты)
Μδ масс-спектрометрия
- 21 023221
МТВЕ метил-дареда-бутилэфир
ЯМР ядерная магнитно-резонансная спектроскопия
ОАс ацетат
Р
РЬ
РуВОР диапй гас
КТ
ТНР
ТМОР υν ν/ν пара фенил бензотриазол-Било кси-трис(пирролидино)фосфонийгексафторофосфат количественный выход рацемат комнатная температура время удерживания (при высокопроизводительной жидкостной хроматографии) тетрагидрофуран триметилортоформиат ультрафиолетовая спектрометрия соотношение объема к объему (раствора)
Методы жидкостной хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией, газовой хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией и высокопроизводительной жидкостной хроматографии.
Метод 1 (жидкостной хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией).
Тип прибора масс-спектрометрии: М)сготазз ΖΡ; тип прибора высокопроизводительной жидкостной хроматографии: Ша!егз АШапсе 2795; колонки: РЬепотепех 8упегф 2,5 мкм МАХ-КР 100А Мегсигу 20x4 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А 0,1 мин 90% А 3,0 мин 5% А 4,0 мин 5% А 4,01 мин 90% А; поток: 2 мл/мин; печь: 50°С; ультрафиолетовая индикация: 210 нм.
Метод 2 (жидкостной хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией).
Прибор: Мюгошазз ОиаИго М)сго масс-спектрометрии с НРЬС АдПеп! серии 1100; колонки: ТЬегто НурегзП БОРГ) 3 мкм 20x4 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 100% А 3,0 мин 10% А 4,0 мин 10% А 4,01 мин 100% А (поток 2,5 мл/мин) 5,00 мин 100% А; печь: 50°С; поток: 2 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 210 нм.
Метод 3 (жидкостной хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией).
Прибор: Мюготазз ОиаПгоРгепиег с Ша!егз БРРС АсциНу; колонки: ТЬегто НурегзП ООЬБ 1,9 мкм 50x1 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А 0,1 мин 90% А 1,5 мин 10% А 2,2 мин 10% А; поток: 0,33 мл/мин; печь: 50°С; ультрафиолетовая индикация: 210 нм.
Метод 4 (жидкостной хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией).
Прибор: Ша!егз АссрМу 801) БРРС 8уз1ет; колонки: Ша!егз АссрМу ЦРБС Н88 Т3 1,8 мкм 50x1 мм; элюент А: 1 л воды + 0,25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А 1,2 мин 5% А 2,0 мин 5% А; поток: 0,40 мл/мин; печь: 50°С; ультрафиолетовая индикация: 210-400 нм.
Метод 5 (жидкостной хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией).
Тип прибора масс-спектрометрии: М)сготазз ΖΡ; тип прибора высокопроизводительной жидкостной хроматографии: серия НР 1100; υν ОАО; колонки: РЬепотепех Стеепнн 3 мкм 30 мм 3,00 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А 2,5 мин 30% А 3,0 мин 5% А 4,5 мин 5% А; поток: 0,0 мин 1 мл/мин 2,5 мин/3,0 мин/4,5 мин 2 мл/мин; печь: 50°С; ультрафиолетовая индикация:
210 нм.
Метод 6 (жидкостной хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией).
Тип прибора масс-спектрометрии: Ша!егз ΖΡ; тип прибора высокопроизводительной жидкостной хроматографии: серия АдПеп! 1100; υν ОАО; колонки: ТЬегто НурегзП БОБО 3 мкм 20x4 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 100% А 3,0 мин 10% А 4,0 мин 10% А 4,1 мин 100% А (поток 2,5 мл/мин); печь: 55°С; поток: 2 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 210 нм.
Метод 7 (жидкостной хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией).
Тип прибора масс-спектрометрии: М)сготазз ΖΡ; тип прибора высокопроизводительной жидкост- 22 023221 ной хроматографии: \Уа1егз АШапсе 2795; колонки: ΡЬеηοтеηеx 8упег§1 2 мкм Нуйго-ΚΡ Мегсигу 20x4 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А 2,5 мин 30% А 3,0 мин 5% А 4,5 мин 5% А; поток: 0,0 мин 1 мл/мин 2,5 мин/3,0 мин/4,5 мин 2 мл/мин; печь: 50°С; ультрафиолетовая индикация: 210 нм.
Метод 8 (жидкостной хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией).
Прибор: Мюготазз Ρΐαίίο^ ЬС.® с ΗΡΕ-С АдИсп1 серии 1100; колонки: Тйегто НурегзП СОШ 3 мкм 20x4 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 100% А 0,2 мин 100% А 2,9 мин 30% А 3,1 мин 10% А 5,5 мин 10% А; поток: 0,8 мл/мин; печь: 50°С; ультрафиолетовая индикация: 210 нм.
Метод 9 (жидкостной хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией).
Прибор: Мюготазз Циайго ЬС.® с ЖС' АдПеШ серии 1100; колонки: ΡΙ^ηοιικικχ Опух МопоНШю С18, 100x3 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А 2 мин 65% А 4,5 мин 5% А 6 мин 5% А; поток: 2 мл/мин; печь: 40°С; ультрафиолетовая индикация: 208-400 нм.
Метод 10 (жидкостной хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией).
Тип прибора масс-спектрометрии: \УаЮгз Ζ0; тип прибора высокопроизводительной жидкостной хроматографии: \УаЮгз АШапсе 2795; колонки: Ρкеηοтеηеx Опух МопоШЫс С18, 100x3 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты;
градиент: 0,0 мин 90% А 2 мин 65% А 4,5 мин 5% А 6 мин 5% А; поток: 2 мл/мин; печь: 40°С; ультрафиолетовая индикация: 210 нм.
Метод 11 (хиральная аналитическая высокопроизводительная жидкостная хроматография).
Неподвижная фаза: Оаюе1 СШга1се1 ОЭ-Н; колонки: 250x4 мм; поток: 1 мл/мин; температура: комнатная температура; ультрафиолетовая индикация: 230 нм; растворитель.
Метод 11а: изогексан/изопропанон 50:50 (ν/ν).
Метод 11Ь: изогексан/метанол/этанол 70:15:15 (ν/ν/ν).
Метод 11с: изогексан/изопропанон 75:25 (ν/ν).
Метод 12 (хиральная препаративная высокопроизводительная жидкостная хроматография).
Неподвижная фаза: Оаюе1 СШга1рак АЭ-Н. 5 мкм; колонки: 250x20 мм; температура: 40°С; ультрафиолетовая индикация: 220 нм; растворитель: изогексан/изопропанон 80:20 (ν/ν); поток: 15 мл/мин.
Метод 13 (хиральная аналитическая высокопроизводительная жидкостная хроматография).
Неподвижная фаза: Оаюе1 СЫга1рак АО-Н, 5 мкм; колонки: 250x4,6 мм; температура: 40°С; ультрафиолетовая индикация: 220 нм; растворитель: изогексан/изопропанон 80:20 (ν/ν); поток: 1,0 мл/мин.
Метод 14 (хиральная аналитическая высокопроизводительная жидкостная хроматография).
Неподвижная фаза: Оаюе1 СЫга1рак АО-Н, 5 мкм; колонки: 250x4,6 мм; температура: 30°С; ультрафиолетовая индикация: 220 нм; растворитель: изогексан/изопропанол/20%-ная трифторуксусная кислота 75:24:1 (ν/ν/ν); поток: 1,0 мл/мин.
Метод 15 (препаративная высокопроизводительная жидкостная хроматография).
Прибор: АЬипеб СПзоп Ρитр 305/306, Мапотейю Мойи1е 806; колонки: Огот-8й 120 ОО8-4НЕ, 10 мкм, 250 ммx30 мм; элюент А: вода, элюент В: ацетонитрил; градиент: 0,0 мин 30% В 3 мин 30% В 30 мин 95% В 42 мин 95% В 42,01 мин 10% В 45 мин 10% В; поток: 50 мл/мин; температура колонок: комнатная температура; ультрафиолетовая индикация: 210 нм.
Метод 16 (препаративная высокопроизводительная жидкостная хроматография).
Колонки: КготазП 100 С18, 5 мкм, 250x20 мм; элюент А: 0,2%-ная трифторуксусная кислота, элюент В: ацетонитрил; изократически 55% А, 45% В; поток: 25 мл/мин; температура колонок: 30°С; ультрафиолетовая индикация: 210 нм.
Метод 17 (хиральная препаративная высокопроизводительная жидкостная хроматография).
Неподвижная фаза: Оа1се1 СШга1рак АО-Н, 5 мкм; колонки: 250x20 мм; температура: 40°С; ультрафиолетовая индикация: 220 нм; растворитель: изогексан/этанол 80:20 (ν/ν); поток: 15 мл/мин.
Метод 18 (хиральная аналитическая высокопроизводительная жидкостная хроматография).
Неподвижная фаза: Оа1се1 СШга1рак А8-Н, 5 мкм; колонки: 250x4,6 мм; температура: 40°С; ультрафиолетовая индикация: 220 нм; растворитель: изогексан/этанол 80:20 (ν/ν); поток: 1 мл/мин.
Метод 19 (препаративная высокопроизводительная жидкостная хроматография).
Колонки: Огот-8П 120 ОО8-4НЕ, 10 мкм, 250x30 мм; элюент А: вода, элюент В: ацетонитрил; градиент: 0,0 мин 10% В 3 мин 10% В 30 мин 95% В 42 мин 95% В 42,01 мин 10% В 45 мин 10% В; поток: 50 мл/мин; температура колонок: комнатная температура; ультрафиолетовая индикация: 210 нм.
Метод 20 (газовой хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией).
Прибор: Мюготазз ОСТ, СС 6890; колонки: Кез1ек КТX-35, 15 мx200 мкмx0,33 мкм; постоянный
- 23 023221 поток с гелием: 0,88 мл/мин; печь: 70°С; вход: 250°С; градиент: 70°С, 30°С/мин 310°С (оставить на 3 мин).
Исходные и промежуточные соединения.
Пример 1А.
Этил-Ы-( {2- [(4-хлорфенил)карбонил] гидразинил} карбонил)глицинат
12,95 г (75,9 ммоль) суспензии 4-хлорбензогидразида поместили при 50°С в 50 мл сухого тетрагидрофурана и по каплям смешали с 10,0 г (77,5 ммоль) раствора этил-2-изоцианатоацетата в 100 мл сухого тетрагидрофурана. Сначала образовался раствор, затем выпал осадок. В конце добавления смесь перемешивали еще 2 ч при 50°С и затем оставили на ночь при комнатной температуре. Кристаллы изолировали при помощи фильтрации, промыли небольшим количеством диэтилового эфира и высушили в высоком вакууме. Получили 21,43 г (89% теор. выхода) упомянутого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 1]: Κί = 1,13 мин; т/ζ = 300 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (ΏΜδΘ-άό, 400 МГц): δ = 1,19 (ί, 3Н), 3,77 (ά, 2Н), 4,09 (ς, 2Н), 6,88 (Ьг. δ, 1Н), 7,57 (ά, 2Н), 7,91 (ά, 2Н), 8,21 (δ, 1Н), 10,29 (δ, 1Н).
Пример 2А.
[3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]уксусной кислоты
21,43 г (67,9 ммоль) соединения из примера 1А смешали с 91 мл 3н. натрового щелока и нагревали в течение ночи при обратном потоке. После охлаждения до комнатной температуры с помощью медленного добавления 20%-ной соляной кислоты в смеси установили рН 1. Твердое вещество, выпавшее в осадок, изолировали фильтрацией, промыли водой и высушили в вакууме при 60°С. Получили 17,55 г упомянутого соединения с примерно 88% чистотой (90% теор. выхода).
ЬС/Μδ [Метод 1]: Κί = 0,94 мин; т/ζ = 254 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (ΏΜδΘ-ά6, 400 МГц): δ = 4,45 (δ, 2Н), 7,65-7,56 (т, 4Н), 12,09 (δ, 1Н), 13,25 (Ьг. δ, 1Н).
Пример 3А.
5-(4-Хлорфенил)-4-(3,3,3-трифтор-2-оксопропил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она (в виде кетона) или 5-(4-хлорфенил)-4-(3,3,3-трифтор-2,2-дигидроксипропил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она (в виде гидрата)
5,0 г (16,36 ммоль) соединения из примера 2А растворили под воздействием аргона в 200 мл пиридина и смешали с 17,18 г (81,8 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты. При этом повысили температуру примерно до 35°С. Через 30 мин в ротационном выпарном аппарате удалили пиридин и остаток смешали с 1,5 л 0,5н. соляной кислоты. Эту смесь нагрели до 70°С и затем отфильтровали в присутствии тепла. Твердое вещество промыли небольшим количеством воды. Весь фильтрат трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли по очереди водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия и в ротационном выпарном аппарате очистили от растворителя. Остаток высушили в высоком вакууме. Получили 3,56 г (68% теор. выхода) упомянутого соединения в виде гидрата.
ЬС/Μδ [Метод 1]: Κί = 1,51 мин; т/ζ = 306 (М+Н)+ и 324 (М+Н)+ (в виде кетона или гидрата) 1Н-ЯМР (ΏΜδΘ-ά6, 400 МГц): δ = 3,98 (δ, 2Н), 7,61 (ά, 2Н), 7,68 (Ьг. δ, 2Н), 7,72 (ά, 2Н), 12,44 (δ, 1Н).
- 24 023221
Пример 4А.
-(4-Хлорфенил) -4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -она
3,56 г (11,0 ммоль) соединения из примера 3А растворили в 100 мл метанола и при охлаждении льдом смешали с 3,75 г (99,5 ммоль) боргидрида натрия. Через 1,5 ч медленно добавили 200 мл 1 М соляной кислоты. Метанол удалили в ротационном выпарном аппарате, остаток разбавили 500 мл воды и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и затем насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия и в ротационном выпарном аппарате очистили от растворителя. Остаток высушили в высоком вакууме. Получили 3,04 г (90% теор. выхода) упомянутого соединения.
1.С М3 [Метод 2]: К, = 1,80 мин; т/ζ = 308 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (БМ8О-а6, 400 МГц): δ = 3,77 (άά, 1Н), 3,92 (άά, 1Н), 4,34-4,23 (т, 1Н), 6,85 (ά, 1Н), 7,62 (ά, 2Н), 7,75 (ά, 2Н), 12,11 (8, 1Н).
Пример 5А.
-(4-Хлорфенил) -4-[(23)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
1,08 г (3,3 ммоль) соединения из примера 3А растворили в 11 мл Ν,Ν-диметилацетамида. Раствор в вакууме очистили от кислорода воздуха и насытили аргоном. В этот раствор в присутствии аргона добавили 21 мг (0,033 ммоль) ^-[(13,23)-(+)-2-амино-1,2-дифенилэфир](4-толуолсульфонил)амидо)(пцимол)рутения(П) хлорид [СА3 Рег. № 192139-90-5]. Затем перемешали со смесью из 0,63 мл (16,6 ммоль) муравьиной кислоты и 0,27 мл (1,91 ммоль) триэтиламина и перемешивали 48 ч в безвоздушной среде при комнатной температуре. Для обработки смесь добавили в 10 мл 0,1н. соляной кислоты и дважды экстрагировали каждый раз по 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат 3:1, затем 1:1). Получили 380 мг (81% теор. выхода) необходимого соединения.
Энантиомерный избыток (ее-значение) определили хроматографическим методом 14 к 96%: 3-энантиомер К, = 5,73 мин, К-энантиомер К, = 6,82 мин.
Пример 6А.
-(4-Хлорфенил) -5 -оксо-4-(3,3,3 -трифтор-2-гидроксипропил) -4,5 -дигидро- 1Н-1,2,4-триазол-1 ил}уксусной кислоты (рацемат)
3,04 г (9,9 ммоль) соединения из примера 4А растворили в 100 мл ацетонитрила и смешали с 1,07 г (9,9 ммоль) метилового эфира хлоруксусной кислоты, 2,73 г (19,8 ммоль) карбоната калия, а также щепоткой иодида калия. Реакционную смесь нагревали 1 ч при обратном потоке, затем охладили до комнатной температуры и отфильтровали. Фильтрат очистили в ротационном выпарном аппарате от жидких компонентов и остаток высушили в высоком вакууме. Получили 3,70 г упомянутого соединения с примерно 90% чистотой (89% теор. выхода).
ЬС/М3 [Метод 3]: К, = 1,10 мин; т/ζ = 380 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (ИМ3О^6, 400 МГц): δ = 3,70 (8, 3Н), 3,84 (άά, 1Н), 3,99 (άά, 1Н), 4,16-4,35 (т, 1Н), 4,72 (8,
2Н), 6,91 (ά, 1Н), 7,64 (ά, 2Н), 7,78 (ά, 2Н).
- 25 023221
Соединение рацематов из примера 6А разделили с помощью хиральной фазы препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии на энантиомеры [подготовка испытания: 3,6 г рацематов растворили в 54 мл этилацетат/изогексана (1:1 ν/ν), разделили на три части через колонку; колонка: хиральная силикагелевая фаза, на основе поли(И-метакрилоил-Г-изолейцин-3-пентиламида), 430x40 мм; элюент: ступенчатый градиент изогексан/этилацетат 1:1 этилацетат изогексан/этилацетат 1:1; поток: 50 мл/ мин; температура 24°С; ультрафиолетовая индикация: 260 нм]. Таким же способом получили 1,6 г энантиомера 1, элюированного первым (пример 7А), а также 1,6 г энантиомера 2, элюированного позже (пример 8А).
Пример 7А.
Метиловый эфир {3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро1Н-1,2,4-триазол-1-ил}уксусной кислоты (энантиомер 1)
Энантиомер, элюированный первым, из разделения рацематов примера 6А.
К = 3,21 мин [колонка: хиральная силикагелевая фаза, на основе поли(И-метакрилоил-Ь-изолейцин3-пентиламида), 250x4,6 мм; элюент: изогексан/этилацетат 1:1; поток: 1 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 260 нм].
Пример 8А.
Метиловый эфир {3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2К)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро1Н-1,2,4-триазол-1-ил}уксусной кислоты (энантиомер 2)
Энантиомер, элюированный последним, из разделения рацематов примера 6А.
К = 4,48 мин [колонка: хиральная силикагелевая фаза, на основе поли(И-метакрилоил-Ь-изолейцин3-пентиламида), 250x4,6 мм; элюент: изогексан/этилацетат 1:1; поток: 1 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 260 нм].
Пример 9А
Метил-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(1Е)-3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4триазол-1-ил}ацетат
5,0 г (13,12 ммоль) соединения из примера 8А поместили при комнатной температуре вместе с 1,93 г (15,8 ммоль) 4-Л,И-диметиламинопиридина в 70 мл пиридина, частями смешивали с 5,54 мл (32,92 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты и перемешивали в течение 18 ч. Для переработки смешали с 5 мл 1н. соляной кислоты и пиридин удалили в ротационном выпарном аппарате. Остаток поместили в 50 мл этилацетата и промыли 25 мл воды. Водную фазу дважды обратно экстрагировали каждый раз по 25 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат 10:1, затем 4:1). Получили 3,50 г (73% теор. выхода) упомянутого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 4]: К, = 1,14 мин; т/ζ = 362 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Θ-ά6): δ = 7,68 (§, 4Н), 7,18 (ά, 1Н), 6,85 (άά, 1Н), 4,78 (§, 2Н), 3,72 (§, 3Н).
- 26 023221
Пример 10А.
Метил-[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетат
1,3 г (3,59 ммоль) соединения из примера 9А и 150 мг платины на угле (5%) растворили в 150 мл метанола и гидрировали 18 ч при нормальном давлении. Для переработки катализатор очистили через кизельгур и сгустили фильтрат в ротационном выпарном аппарате. После высушивания остатка в высоком вакууме получили 1,26 г (89% теор. выхода) необходимого соединения с чистотой 92%.
ЬС/Μδ [Метод 4]: К, = 1,00 мин; т/ζ = 364 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-ά6): δ = 2,55-2,68 (т, 2Н), 3,69 (δ, 3Н), 4,01 (ί, 2Н), 4,70 (δ, 2Н), 7,61-7,72 (т, 4Н).
Пример 11А.
2-[(4-Хлорфенил)карбонил]-Ы-(проп-2-ен-1-ил)гидразинкарбоксамид
5,00 г (29,3 ммоль) 4-хлорбензогидразида превратили в суспензию в 150 мл сухого тетрагидрофурана при 50°С. Затем по каплям добавили 2,63 мл (29,9 ммоль) аллилизоцианата, растворенного в 110 мл сухого тетрагидрофурана. На время исходный материал полностью погрузился в раствор, затем выпал слабый осадок. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры смешали с диэтиловым эфиром. Откачали бесцветное твердое вещество, промыли диэтиловым эфиром и высушили в высоком вакууме. Получили 7,42 г (100% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 5]: К = 1,51 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 254 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-ά6): δ = 3,60-3,70 (т, 2Н), 5,01 (άά, 1Н), 5,14 (άά, 1Н), 5,72-5,86 (т, 1Н), 6,70 (δ, 1Н), 7,56 (ά, 2Н), 7,85-7,95 (т, 3Н), 10,21 (δ, 1Н).
Пример 12А.
5-(4-Хлорфенил)-4-(проп-2-ен-1 -ил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
26,8 г (106 ммоль) 2-[(4-хлорфенил)карбонил]-Ы-(проп-2-ен-1-ил)гидразинкарбоксамида из примера 11А превратили в суспензию в 210 мл 3 Μ натрового щелока и нагревали 20 ч при обратном потоке. После охлаждения с помощью полуконцентрированной соляной кислоты установили уровень рН 10. Откачали бесцветное твердое вещество, выпавшее в осадок, нейтрально промыли водой и затем перемешали в метаноле. Смесь освободили с помощью фильтрации от нерастворимых компонентов, фильтрат выпарили в ротационном выпарном аппарате при пониженном давлении и остаток высушили в высоком вакууме. Таким образом, получили 21,5 г (86,4% теор. выхода) необходимого соединения в виде бесцветного твердого вещества.
ЬС/Μδ [Метод 5]: К, = 1,79 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 236 (Μ+Н)*.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-ά6): δ = 4,30-4,35 (т, 2Н), 4,91 (άά, 1Н), 5,11 (άά, 1Н), 5,76-5,90 (т, 1Н), 7,58 (ά, 2Н), 7,65 (ά, 2Н), 12,05 (δ, 1Н).
- 27 023221
Пример 13А.
5-(4-Хлорфенил)-2-(проп-2-ин-1-ил)-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4триазол-3-он
300 мг (0,98 ммоль) соединения из примера 4А растворили в 10 мл ацетонитрила и смешали с 122 мг (1,02 ммоль) 3-бром-1-пропина, а также 270 мг (1,95 ммоль) карбоната калия. Смесь нагревали в течение 1 ч при обратном потоке. Для переработки охладили до комнатной температуры и смешали примерно с 10 мл воды. Дважды экстрагировали по 15 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 166 мг (49% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 4]: К = 0,97 мин; т/ζ = 346 (М+Н)+.
ХН-ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ = 2,38 (ΐ, 1Н), 3,94-4,09 (т, 1Н), 4,43-4,54 (т, 1Н), 4,68 (ά, 2Н), 4,734,78 (т, 1Н), 7,50 (ά, 2Н), 7,57 (ά, 2Н).
Пример 14А.
5-(4-Хлорфенил)-2-(проп-2-ин-1-ил)-4-[^)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н1,2,4-триазол-3-он
1110 мг (3,61 ммоль) соединения из примера 5А растворили в 30 мл ацетонитрила и смешали с 451 мг (3,79 ммоль) 3-бром-1-пропина, а также 2,35 г (7,22 ммоль) карбоната цезия. Смесь нагревали в течение 1 ч при обратном потоке. Для переработки охладили до комнатной температуры и смешали примерно с 30 мл воды. Дважды экстрагировали по 30 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат 10:1, затем 3:1). Получили 203 мг (16% теор. выхода) упомянутого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 3]: К = 1,11 мин; т/ζ = 346 (М+Н)+.
ХН-ЯМР (СЭСЬ, 400 МГц): δ = 2,38 (ΐ, 1Н), 3,94-4,09 (т, 1Н), 4,43-4,54 (т, 1Н), 4,68 (ά, 2Н), 4,734,78 (т, 1Н), 7,50 (ά, 2Н), 7,57 (ά, 2Н).
Пример 15А.
Метил-3-{ [3-(4-хлорфенил)-1 -(2-метокси-2-оксоэтил)-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4ил]метил}бензолкарбоксилат
200 мг (0,75 ммоль) метил-[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетата [получение согласно ^О 2007/134862, пример 222А] превратили в суспензию в 7,5 мл ацетона, смешали с 365 мг (1,12 ммоль) карбоната цезия, а также 223 мг (0,97 ммоль) метил-3-бромметилбензоата и нагревали до кипения. После охлаждения отфильтровали через экстрелют и повторно промыли ацетоном. Фильтрат сгустили в вакууме и остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 4:1, 1:1). Получили (165 мг, 53% теор. выхода) в виде бесцветной пены.
- 28 023221
М8 [ЭСЦ: т/ζ = 433 (Μ+ΝΗ4)+, 416 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-φ,): δ = 3,71 (з, 3Н), 3,82 (з, 3Н), 4,75 (з, 2Н), 5,08 (з, 2Н), 7,32 (ά, 1Н), 7,46 (!, 1Н), 7,55 (з, 4Н), 7,66 (з, 1Н), 7,82 (ά, 1Н).
Пример 16А.
Метил-3-{ [3-(4-хлорфенил)-1 -(2-гидразино-2-оксоэтил)-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4ил]метил}бензолкарбоксилат
172 мг (0,41 ммоль) из примера 15А превратили в суспензию в 1 мл этанола и смешали с 40 мкл (0,83 ммоль) гидразингидрата. Смесь нагревали в течение 4 ч при обратном потоке и затем оставили на 18 ч при комнатной температуре. Осадок сгустили в ротационном выпарном аппарате при пониженном давлении и остаток высушили в высоком вакууме. Таким образом, получили 161 мг (94% теор. выхода) необходимого соединения в виде бесцветного твердого вещества.
М8 рСЦ: т/ζ = 433 (М+КН4)+, 416 (М+Н)+.
Н-ЯМР (400 МГц, ΙΛΙδΟ-ά..): δ = 3,82 (з, 3Н), 4,31 (ά, 2Н), 4,43 (з, 2Н), 5,05 (з, 2Н), 7,37 (ά, 1Н), 7,42-7,57 (т, 5Н), 7,71 (з, 1Н), 7,83 (ά, 1Н), 9,30 (!, 1Н).
Аналогичным способом получили следующие соединения.
- 29 023221
При- мер Название Строение Эдукт Аналитичес кие данные
17А 2-[3-(4-хлорфенил)- 4.(4. метоксибензил)-5- оксо-4,5-дигидро- 1Н-1,2,4-триазол-1 - ил] ацетогидразид пГсн о Г \ к.? (Γί С1 \УО 2007/ 134862 Прим. 78А ЬС/М8 [Метод 5]: К, = 1.88 мин; М8 [ΕδΙροδ]: ш/ζ = 388 (М+Н)+
18А 2-[3-(4-хлорфенил)- 5-оксо-4-(3,3,3- трифтор-2- гидроксипропил)- 4,5-дигидро- 1Н- 1,2,4-триазол- 1 ил] ацетогидразид н Η Ν^Ν 1 р ίΓΊ С1 Прим. 6А ьс/мз [Метод 5]: К, = 1.83 мин; М3 [ΕδΙροβ]: ш/ζ = 380 (М+Иа)+
19А 2-{3-(4-хлорфенил)- 5-оксо-4-[(25)-3,3,3- трифтор-2- гидроксипропил ] - 4,5-дигидро- 1Н- 1,2,4-триазол- 1ил}ацетогидразид (энантиомер 1) н Η Ν—N Τ ρ гУ] С1 Прим. 7А 'Н-ЯМР (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ- ά6): δ = 3.33 (Ьг. δ, 2Η), 3.77-3.86 (ш, ΙΗ), 3.91-3.99 (ш, ΙΗ), 4.334.43 (ш, 2Н), 6.93 (Ьг. δ, 1Н), 7.61-7.66 (ш, 2Н), 7.727.79 (ш, 2Н), 9.21-9.30 (Ьг. δ, 1Н).
20А 2-{3-(4-хлорфенил)- 5-оксо-4-[(27?)-3,3,3- трифтор-2- гидроксипропил ] - 4,5-дигидро- 1Н- 1,2,4-триазол- 1ил}ацетогидразид (энантиомер ΙΓ) н Η Ν—N /и Т р С1 Прим. 8А ЕС/МЗ [Метод 3]: К, = 0.90 мин; М5 [ΕδΙροδ]: ш/ζ = 380 (М+Н)+
Пример 21А.
2-[3-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетогидразид
мг (0,17 ммоль) [3-(4-хлорфенил)-4-циклопропил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1ил]уксусной кислоты [получение согласно ШО 2007/134862, пример 88А] растворили 0,4 мл метанола, разбавили 0,6 мл толуола и затем по каплям смешивали с 128 мкг (0,26 ммоль) раствора триметилсилилдиазометана (2 М в смеси гексана) до тех пор, пока не окрасится в бледно-желтый цвет. Осадок переме- 30 023221 шивали 1 ч и затем сгустили до сухого состояния. Остаток поместили в 1 мл этанола, смешали с 43 мг (0,85 ммоль) гидразингидрата и перемешивали 2,5 ч при обратном потоке. После охлаждения раствор сгустили в вакууме и остаток высушили в высоком вакууме. Таким образом, получили 54 мг (96% теор. выхода) необходимого соединения в виде бесцветного твердого вещества с чистотой 93%.
Жидкостная хроматография, сопряженная с масс-спектрометрией [Метод 5]: К = 1,65 мин; Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 308 (М+Н)+.
Аналогичным способом получили два следующих соединения. __
При- мер Название Строение Эдукт Аналитичес кие данные
22А 2-[3-(5- н Η,Ν—\ \\о ьс/мз
хлортиофен-2- β N—/ \ И 2007/ [Метод 7]:
ил)-4-(2- 134862 Кс = 1.73 мин;
фторбензил)-5- 1 р Прим. М3 [ΕδΙροδ]:
эксо-4,5-дигидро- Аз 154А т/ζ - 382
1Н-1,2,4-триазол- С1 (М+Н)+
1-
ил] ацетогидразид
23А 2-[3-(4- н ΗοΝ^Ν 10А ьс/мз
хлорфенил)-5- оксо-4-(3,3,3- [Метод 6]: Кс = 1.75 мин;
трифторпропил)- I р М3 [Е31ро§]:
4,5-дигидро-1Я- γΑι т/ζ = 384
1,2,4-триазол-1- (М+Н)+
ил] ацетогидразид С1
Пример 24А.
[3-(5-Хлортиофен-2-ил)-4-(2-фторбензил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетонитрил
Смесь из 250 мг (0,81 ммоль) 5-(5-хлор-2-тиенил)-4-(2-фторбензил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3она [получение согласно ШО 2007/134862, пример 154А], 67 мкг (0,97 ммоль) бромацетонитрила, а также 223 мг (1,61 ммоль) карбоната калия перемешивали в 8 мл сухого диметилформамида в течение 1 ч при температуре масляной ванны 100°С. После охлаждения отфильтровали через кизельгур, фильтрат сгустили при пониженном давлении и остаток разделили между метилтрибутиловым эфиром и водой. Органическую фазу промыли по очереди 10 мл воды и 10 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Остаток очистили хроматографическим способом над силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат 4:1). Получили 258 мг (92% теор. выхода) необходимого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Μδ [ЭС1]: т/ζ = 366 (Μ+ΝΚΟ*, 349 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ = 4,81 (δ, 2Н), 5,11 (δ, 2Н), 6,87 (ά, 1Н), 6,97 (δ, 1Н), 7,05-7,16 (т, 3Н), 7,28-7,36 (т, 1Н).
- 31 023221
Пример 25А.
(^)-2-[3-(5-Хлортиофен-2-ил)-4-(2-фторбензил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-№гидроксиэтанимидамид
250 мг (0,66 ммоль) соединения из примера 24А и 92 мг (1,32 ммоль) гидроксиламин-гидрохлорида превратили в суспензию в 3,3 мл этанола и нагрели до кипения. В горячий раствор добавили 193 мкг (1,39 ммоль) триэтиламина и затем нагревали 1 ч при обратном потоке. При остывании осадка в виде кристаллов выпало бесцветное твердое вещество, которое откачали и немного промыли этанолом. Таким образом, получили 174 мг (69% теор. выхода) необходимого соединения в виде бесцветного твердого вещества. Маточный раствор выпарили в ротационном выпарном аппарате при пониженном давлении и остаток распределили между водой и этилацетатом. Органическую фазу промыли по очереди 10 мл воды и 10 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Таким образом, получили следующие 69 мг (24% теор. выхода) необходимого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества с чистотой 87%.
М8 (Ε8Σροδ]: т/ζ = 382 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6): δ = 4,36 (δ, 2Н), 5,11 (δ, 2Н), 5,46 (δ, 2Н), 7,04-7,12 (т, 1Н), 7,12-7,28 (т, 4Н), 7,30-7,41 (т, 1Н), 9,27 (δ, 1Н).
Пример 26А.
1-Амино-3-[3-(трифторметил)фенил]ацетон-гидрохлорид
К раствору 2,67 г (11,2 ммоль) 1-хлор-3-[3-(трифторметил)фенил]пропан-2-она в 11 мл диметилформамида в присутствии аргона и при охлаждении льдом частями добавили 1,13 г (11,8 ммоль) диформиламид-натриевой соли. Смесь выдержали 1 ч в ледяной ванне и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем разбавили 25 мл этилацетата и по очереди промыли по 15 мл 0,5н. соляной кислоты, воды, насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и снова промыли водой. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Темный маслянистый осадок предварительно очистили через небольшую колонку силикагелем (элюент: дихлорметан/этанол 95:5). Таким образом, получили 2,0 г темно-коричневого твердого вещества. Его поместили в 25 мл 7н. раствора хлорида водорода в изопропаноле и перемешивали в течение ночи. Растворитель удалили в ротационном выпарном аппарате при пониженном давлении и остаток растворили примерно в 15 мл метанола. В этот раствор подмешали 100 мл диэтилового эфира и с помощью фильтрации изолировали выпавшее в осадок твердое вещество. Фильтровальный осадок промыли примерно 10 мл диизопропилового эфира и высушили в высоком вакууме. Таким образом, получили 0,79 г (28% теор. выхода) необходимого соединения в виде коричневого твердого вещества.
ЬС/М8 [Метод 8]: К, = 2,30 мин;
М8 (Ε8Σροδ]: т/ζ = 218 (М-НС1)+.
Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-06): δ = 4,00-4,11 (т, 4Н), 7,49-7,70 (т, 4Н), 8,17 (Ьг. ά, 1Н).
Пример 27А.
2-[3-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-К-{2-оксо-3-[3(трифторметил)фенил]пропил}ацетамид
К раствору 654 мг (2,23 ммоль) [3-(4-хлорфенил)-4-циклопропил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4триазол-1-ил]уксусной кислоты [получение согласно АО 2007/134862, пример 88А] и 650 мг (2,56 ммоль) соединения из примера 26А в 4,4 мл сухого диметилформамида добавили 391 мг (2,90 ммоль) 1-гидроксибензотриазола, а также 513 мг (2,67 ммоль) 1,2-дихлорэтана. Затем добавили
- 32 023221
465 мкг (2,67 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и осадок перемешивали в течение ночи. Для переработки разбавили 20 мл этилацетата и дважды промыли каждый раз по 15 мл воды. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Остающийся остаток перекристаллизовали из ацетонитрила. Получили 610 мг (56% теор. выхода) необходимого соединения в виде очень мелких, бесцветных кристаллов. Другие 84 мг (8% теор. выхода) необходимого соединения получили в результате второй кристаллизации сгущенного маточного раствора в виде бледно-желтых кристаллов.
М3 [Ε3^θδ]: т/ζ = 493 (М+Н)+.
2Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ = 0,73-0,83 (т, 2Н), 0,97-1,09 (т, 2Н), 2,94-3,04 (т, 1Н), 3,80 (δ, 2Н), 4,25 (й, 2Н), 4,53 (δ, 2Н), 6,91-7,02 (т, 1Н), 7,39 (й, 1Н), 7,43-7,51 (т, 4Н), 7,57 (й, 1Н), 7,71 (й, 2Н).
Пример 28А.
2-[(5-Бромпиридин-3-ил)метил]-5-(4-хлорфенил))-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-2,4-дигидро3Н-1,2,4-триазол-3-он
300 мг (0,98 ммоль) соединения из примера 4А и 953 мг (2,93 ммоль) карбоната цезия растворили в 4 мл диметилформамида и смешали с 261 мг (1,10 ммоль) 3-бром-5-(хлорметил)пиридин-гидрохлорида. Сначала перемешивали 20 ч при 40°С и затем 24 ч при 70°С. Затем для совершенствования реакции добавили другие 130 мг (0,55 ммоль) 3-бром-5-(хлорметил)пиридин-гидрохлорида, а также 450 мг (1,38 ммоль) карбоната цезия и осадок заново перемешивали 20 ч при 70°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавили 10 мл воды и трижды промыли каждый раз по 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили с помощью препаративной жидкостной хроматографии [метод 19]. Получили 263 мг (56% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М3 [Метод 4]: К = 1,07 мин;
М3 [Ε3^θδ]: т/ζ = 477 и 479 (М+Н)+.
Пример 29А.
2-[(5-Бромпиридин-3-ил)метил]-5-(4-хлорфенил))-4-[(23)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-2,4дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
171 мг (0,56 ммоль) соединения из примера 5А и 543 мг (1,67 ммоль) карбоната цезия растворили в 11 мл ацетонитрила и смешали с 135 мг (0,56 ммоль) 3-бром-5-(хлорметил)пиридин-гидрохлорида. Перемешивали в течение 5 ч при 65°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавили 10 мл воды и трижды промыли каждый раз по 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили с помощью препаративной жидкостной хроматографии [метод 19]. Получили 102 мг (38% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М3 [Метод 4]: К = 1,05 мин;
М3 [Ε3^θδ]: т/ζ = 477 и 479 (М+Н)+.
- 33 023221
Пример 30А.
5-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро3Н-1,2,4-триазол-3-он
119 мг (0,39 ммоль) соединения из примера 5А и 107 мг (0,77 ммоль) карбоната калия растворили в 5 мл ацетонитрила и смешали с 65 мг (0,39 ммоль) 2-хлор-5-(хлорметил)тиофена. Перемешивали в течение 2 ч при обратном потоке. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавили 10 мл воды и трижды промыли каждый раз по 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промыли 10 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат 10:1 8:1 5:1 1:1). Получили 114 мг (65% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М8 [Метод 4]: К = 1,20 мин;
М8 [Ε8Ιροδ]: т/ζ = 438 и 440 (М+Н)+.
Пример 31А.
5-(4-Хлорфенил)-2-[(2-хлор-1,3-тиазол-5-ил)метил]-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2,4дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
500 мг (1,63 ммоль) соединения из примера 5А и 449 мг (3,25 ммоль) карбоната калия растворили в 4 мл ацетонитрила и смешали с 287 мг (1,71 ммоль) 2-хлор-5-(хлорметил)-1,3-тиазола. Перемешивали в течение 1,5 ч при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавили 10 мл воды и трижды промыли каждый раз по 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промыли 10 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат 7:1, затем 1:1). Получили 619 мг (87% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М8 [Метод 3]: К = 1,24 мин;
М8 [Ε8Ιροδ]: т/ζ = 439 и 441 (М+Н)+.
Пример 32А.
Этил-1-(2,6-дихлорбензил)-1Н-имидазол-5-карбоксилат
258 мг (1,84ммоль) этил-1Н-имидазол-4-карбоксилата вместе с 486 мг (2,03 ммоль) 2,6-дихлорбензилбромида растворили в 7 мл диметилформамида и смешали с 720 мг (2,21 ммоль) карбоната цезия. Перемешивали в течение 16 ч при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры разбавили 10 мл воды и дважды промыли каждый раз по 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия и в ротационном выпарном аппарате очистили от растворителя. Исходный продукт очистили хроматографическим способ [метод 19]. Получили 220 мг (40% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М8 [Метод 3]: К = 1,03 мин;
М8 [Ε8Ιροδ]: т/ζ = 299 и 301 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1,37 (ί, 3Н), 4,34 (ς, 2Н), 5,44 (δ, 2Н), 7,27-7,33 (т, 1Н), 7,37-7,43 (т,
- 34 023221
2Н), 7,68 (ά, 2Н).
В другой фракции получили 110 мг (20% теор. выхода) региоизомера этил-1-(2,6-дихлорбензил)1Н-имидазол-4-карбоксилата:
ЬС/МЗ [Метод 3]: К, = 1,12 мин;
М3 [Е31ро8]: т/ζ = 299 и 301 (М+Н)+.
Пример 33А.
Этил-1-(2,6-дихлорбензил)-4-нитро-1Н-имидазол-2-карбоксилат
1000 мг (5,4 ммоль) этил-4-нитро-1Н-имидазол-2-карбоксилата вместе с 1426 мг (5,94 ммоль) 2,6-дихлорбензилбромида растворили в 37 мл диметилформамида и смешали с 2112 мг (6,48 ммоль) карбоната цезия. Перемешивали в течение 4 ч при 75°С. После охлаждения до комнатной температуры в смесь до объема 100 мл добавили ледяной воды. Вещество, выпавшее в осадок, отфильтровали и промыли водой. Твердое вещество бежевого цвета высушили в высоком вакууме. Получили 1500 мг (81% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 1]: К, = 2,05 мин;
М3 [Е31ро8]: т/ζ = 344 и 346 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ПМ3О^6): δ = 1,35 (ί, 3Н), 4,41 (ς, 2Н), 5,96 (8, 2Н), 7,53 (άά, 1Н), 7,59-7,64 (т, 2Н), 7,96 (8, 1Н).
Пример 34А.
Метил-1-(2-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат
200 мг (1,59 ммоль) метил-1Н-имидазол-4-карбоксилата, 496 мг (3,17 ммоль) 2-хлорфенилбороновой кислоты, 100 мг 3А-молекулярного сита, а также 432 мг (2,28 ммоль) ацетата меди(11) поместили 2 мл дихлорметана и смешали с 256 мкг (3,17 ммоль) пиридина. Смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Для обработки отфильтровали через кизельгур, фильтровальный остаток повторно промыли примерно 15 мл этилацетата и объединенные фильтраты промыли 5 мл воды. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат 3:1
1:1 1:3). Получили 55 мг (13% теор. выхода) необходимого соединения.
ЕС/М3 [Метод 3]: К, = 0,90 мин;
М3 [Е31ро8]: т/ζ = 237 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ПМ3О^6): δ = 3,79 (8, 3Н), 7,53-7,58 (т, 2Н), 7,64 (άά, 1Н), 7,70-7,77 (т, 1Н), 8,05 (ά, 1Н), 8,20 (ά, 1Н).
Пример 35А.
Этил-1-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
400 мг (2,85 ммоль) этил-1Н-пиразол-4-карбоксилата, 893 мг (5,71 ммоль) 2-хлорфенилбороновой кислоты, 100 мг 3А-молекулярного сита, а также 778 мг (4,28 ммоль) ацетата меди(11) поместили 2 мл дихлорметана и смешали с 461 мкг (5,17 ммоль) пиридина. Смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Для обработки отфильтровали через кизельгур, фильтровальный остаток повторно промыли примерно 10 мл дихлорметана и объединенные фильтраты сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат 10:1, затем 5:1). Получили 71 мг (10% теор. выхода) необходимого соединения.
ЕС/М3 [Метод 3]: К, = 1,15 мин;
М3 [Е31ро8]: т/ζ = 251 (М+Н)+.
- 35 023221
Пример 36А.
[1-(2,6-Дихлорбензил)-1Н-имидазол-5-ил]метанол
220 мг (0,74 ммоль) соединения из примера 32А растворили в 3 мл тетрагидрофурана и по каплям при 0°С смешали с 0,74 мл (0,74 ммоль) 1 М водного раствора тетрагидроалюмината лития в тетрагидрофуране. Перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Для переработки при охлаждении льдом смешали с 5 мл насыщенного раствора тартрата калия-натрия, разбавили 10 мл этилацетата и отфильтровали выпавшее в осадок твердое вещество. Исходный продукт очистили хроматографическим способ [метод 19]. Получили 188 мг (99% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 3]: К = 0,51 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 257 и 259 (М+Н)+.
Пример 37А.
[1-(2,6-Дихлорбензил)-4-нитро-1Н-имидазол-2-ил]метанол
1200 мг (3,5ммоль) соединения из примера 33А и 15 мг (0,35 ммоль) хлорида лития растворили в 53 мл 1,2-диметоксиэтана и смешали при 0°С с 198 мг (5,23 ммоль) боргидрида натрия. Перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Для переработки при охлаждении льдом смешали с 25 мл насыщенного раствора тартрата калия-натрия и экстрагировали 50 мл этилацетата. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: этилацетат/циклогексан 1:1). Получили 800 мг (76% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 5]: К = 1,82 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 302 и 304 (М+Н)+.
Пример 38А.
[ 1 -(2-Хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил]метанол
мг (0,21 ммоль) соединения из примера 34А растворили в 1 мл тетрагидрофурана и смешали при 10°С с 222 мкл (0,22 ммоль) 1н. раствора тетрагидроалюмината лития в тетрагидрофуране. Затем смесь в течение 1 ч нагревали до комнатной температуры. Для переработки разбавили 2 мл воды, а также 5 мл насыщенного раствора тартрата калия-натрия и дважды промыли каждый раз по 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Получили 34 мг (56% теор. выхода) необходимого соединения 73%-ной чистоты.
ЬС/Μδ [Метод 3]: К = 0,34 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 209 (Μ+Н/.
Пример 39А.
[ 1 -(2-Хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]метанол
мг (0,32 ммоль) соединения из примера 35А растворили в 2 мл тетрагидрофурана и смешали при 10°С с 335 мкл (0,34 ммоль) 1н. раствора тетрагидроалюмината лития в тетрагидрофуране. Затем смесь в течение 1 ч нагревали до комнатной температуры. Для переработки разбавили 2 мл воды, а также 5 мл насыщенного раствора тартрата калия-натрия и дважды промыли каждый раз по 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме.
- 36 023221
Получили 61 мг (83% теор. выхода) необходимого соединения 91%-ной чистоты. ЬС/МЗ [Метод 3]: К, = 0,76 мин;
МЗ [ЕЗфоз]: т/ζ = 209 (М+Н)+.
Пример 40А.
5-(Метилхлорид)-1 -(2,6-дихлорбензил)-1 Н-имидазол
мг (0,18ммоль) соединения из примера 36А и 27 мг (0,26 ммоль) триэтиламина растворили в 1 мл толуола и смешали по каплям при комнатной температуре с 25 мг (0,21 ммоль) тионилхлорида. Перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь в вакууме освободили от всех летучих компонентов. Получили 48 мг (99% теор. выхода) упомянутого соединения, которое стали преобразовывать без дальнейшей очистки.
Пример 41А.
2-(Метилхлорид)-1 -(2,6-дихлорбензил)-4-нитро-1 Н-имидазол
210 мг (0,70 ммоль) соединения из примера 37А растворили в 10 мл дихлорметана и при 0°С смешали с 145 мкл (1,04 ммоль) триэтиламина, а также с 61 мкл (0,83 ммоль) тионилхлорида. Перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем добавили другие 200 мкл (2,72 ммоль) тионилхлорида и перемешивали смесь 15 мин при обратном потоке. Затем реакционную смесь в вакууме освободили от всех летучих компонентов. Получили 200 мг с 88% чистотой (80% теор. выхода) упомянутого соединения, которое стали преобразовывать без дальнейшей очистки.
ЬС/МЗ [Метод 3]: К, = 1,16 мин;
МЗ [ЕЗфоз]: т/ζ = 320 и 322 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ЮМЗО-ά,,ι: δ = 5,03 (з, 2Н), 5,61 (з, 2Н), 7,52-7,57 (т, 1Н), 7,62-7,65 (т, 2Н), 7,867,88 (т, 1Н).
Пример 42А.
4-(Метилбромид)-1 -(2-хлорфенил)-1Н-имидазол
мг (0,16 ммоль) соединения из примера 38А и 63 мг (0,24 ммоль) трифенилфосфина растворили в 1,6 мл тетрагидрофурана и смешали при комнатной температуре с 80 мг (0,24 ммоль) четырехбромистого углерода. Затем смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Для переработки очистили через 20 г кизельгура, фильтровальный остаток повторно промыли этилацетатом и фильтрат сгустили в вакууме. Остаток очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат 5:1, затем 1:1). Получили 17 мг (39% теор. выхода) необходимого соединения, которое тотчас же далее использовали для преобразования.
ЬС/МЗ [Метод 4]: К, = 0,34 мин;
МЗ [ЕЗфоз]: т/ζ = 209 (М-Вг+ОН+Н)+.
Пример 43А.
4-(Метилбромид)-1 -(2-хлорфенил)-1Н-пиразол мг (0,27 ммоль) соединения из примера 39А и 105 мг (0,240 ммоль) трифенилфосфина растворили в 1,6 мл тетрагидрофурана и смешали при комнатной температуре с 132 мг (0,40 ммоль) четырехбромистого углерода. Затем смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Для переработки очистили через 20 г кизельгура, фильтровальный остаток повторно промыли этилацетатом и фильтрат сгустили в вакууме. Остаток очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: циклогек-
- 37 023221 сан/этилацетат 10:1, затем 5:1). Получили 30 мг (42% теор. выхода) необходимого соединения, которое тотчас же далее использовали для преобразования.
ЬС/МЗ [Метод 4]: К, = 0,67 мин;
М3 [ЕЗ^оз]: т/ζ = 209 (М-Вг+ОН+Н)+.
Пример 44А.
Этил-2-(2-хлорфенил)-1,3-оксазол-5-карбоксилат
В присутствии аргона 300 мг (1,71 ммоль) этил-2-бром-1,3-оксазол-5-карбоксилата и 422 мг (2,56 ммоль) 2-хлорфенилбороновой кислоты растворили в 7 мл толуола и по очереди смешали с 67 мг (0,17 ммоль) 2-дициклогексилфосфино-2'-^/Л-диметиламино)бифенила, 78 мг (0,085 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия, а также 725 мг (3,42 ммоль) фосфата калия. Смесь нагрели до 110°С и перемешивали при этой температуре 20 ч. Для переработки охладили до комнатной температуры и разбавили реакционную смесь 20 мл этилацетата и 20 мл воды. После разделения фаз водную фазу еще дважды промыли каждый раз по 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили в вакууме. Остаток очистили с помощью препаративной жидкостной хроматографии [метод 19]. Получили 217 мг (50% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 3]: К, = 1,21 мин;
М3 [ЕЗ^оз]: т/ζ = 252 (М+Н)+.
Пример 45А.
Этил-2-(2,3-дихлорфенил)-1,3-оксазол-5-карбоксилат
Аналогично способу в примере 44А преобразовали 300 мг (1,71 ммоль) этил-2-бром-1,3-оксазол-5карбоксилата. Получили 174 мг (31% теор. выхода) упомянутого соединения 87%-ной чистоты.
ЬС/МЗ [Метод 4]: К, = 1,19 мин;
М3 [ЕЗ^оз]: т/ζ = 286 и 288 (М+Н)+.
Пример 46А.
Метил-5-(2-хлорфенил)тиофен-2-карбоксилат
В присутствии аргона растворили 310 мг (1,40 ммоль) метил-5-бромтиофен-2-карбоксилата и 328 мг (2,10 ммоль) 2-хлорфенилбороновой кислоты в 10 мл диоксана и смешали с 81 мг (0,07 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0). Смесь нагрели до 110°С, смешали с 1,4 мл (2,80 ммоль) 2 М водного раствора карбоната натрия и перемешивали 20 ч при этой температуре. Для переработки охладили до комнатной температуры и разбавили реакционную смесь 20 мл этилацетата и 20 мл воды. После разделения фаз водную фазу еще дважды промыли каждый раз по 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Остаток очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат 15:1, затем 10:1). Получили
289 мг (61% теор. выхода) упомянутого соединения 75%-ной чистоты.
1.С7МЗ [Метод 2]: К, = 2,58 мин;
М3 [ЕЗ^оз]: т/ζ = 253 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-06): δ = 3,85 (з, 3Н), 7,45-7,48 (т, 2Н), 7,53 (ά, 1Н), 7,64 (άά, 1Н), 7,73 (άά, 1Н), 7,85 (ά, 1Н).
- 38 023221
Пример 47А.
Метил-5-(2,3-дихлорфенил)тиофен-2-карбоксилат
Аналогично способу в примере 46А преобразовали 300 мг (1,36 ммоль) метил-5-бромтиофен-2карбоксилата. Получили 273 мг (58% теор. выхода) упомянутого соединения 83%-ной чистоты.
ЬС/Μδ [Метод 4]: К = 1,30 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 287 (М+Н)+.
Пример 48А.
5-(2-Хлорфенил)тиофен-2-карбоновая кислота
289 мг (1,14 ммоль) соединения из примера 46А растворили в 2 мл тетрагидрофурана/метанола (1:1) и смешали с 1,14 мл (2,29 ммоль) 2 Μ натрового щелока. Перемешивали в течение 2 ч при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры удалили растворитель в ротационном выпарном аппарате, остаток извлекли 5 мл воды и промыли 5 мл этилацетата. Водную фазу подкислили 1н. соляной кислотой и дважды промыли каждый раз по 5 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Получили 218 мг (73% теор. выхода) необходимого соединения 91% чистоты.
ЬС/Μδ [Метод 2]: К = 2,16 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 239 (М+Н)+.
Пример 49А.
5-(2,3-Дихлорфенил)тиофен-2-карбоновая кислота
Аналогично способу в примере 48А преобразовали 273 мг (0,79 ммоль) соединения из примера 47А. Получили 228 мг (97% теор. выхода) необходимого соединения 92% чистоты.
ЬС/Μδ [Метод 4]: К = 1,07 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 271 и 273 (Μ-Н)-.
Пример 50А [2-(2-Хлорфенил)-1,3 -оксазол-5 -ил] метанол
Аналогично способу в примере 39А преобразовали 217 мг (0,86 ммоль) соединения из примера 44А. Получили 181 мг (89% теор. выхода) необходимого соединения 89% чистоты.
ЬС/Μδ [Метод 4]: К = 0,75 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 210 (М+Н)+.
Пример 51А.
[2-(2,3 -Дихлорфенил)-1,3 -оксазол-5 -ил] метанол
Аналогично способу в примере 39А преобразовали 186 мг (0,65 ммоль) соединения из примера 45А. Получили 89 мг (48% теор. выхода) необходимого соединения 86% чистоты.
ЬС/Μδ [Метод 4]: К = 0,87 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 244 и 246 (М+Н)+.
- 39 023221
Пример 52А.
350 мг (1,47 ммоль) соединения из примера 48А растворили в 5 мл тетрагидрофурана, охладили до 0°С и смешали с 0,20 мл (1,47 ммоль) триэтиламина, а также с 0,21 мл (1,61 ммоль) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Затем суспензию отфильтровали через фильтр Зейтца в охлажденной до 0°С колбе и повторно промыли остаток примерно 2 мл тетрагидрофурана. Полученный фильтрат при интенсивном перемешивании добавили к охлажденному до 0°С раствору 166 мг (4,40 ммоль) боргидрида натрия в 2 мл воды. Через 1 ч смешали с 5 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и нагрели смесь до комнатной температуры. Экстрагировали 15 мл этилацетата. Органические фазы промыли по очереди каждый раз по 5 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и насыщенного раствора хлорида натрия. После высушивания над сульфатом натрия отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат 10:1, затем 5:1). Получили 252 мг (63% теор. выхода) упомянутого соединения 83%-ной чистоты.
ЬС/Μδ [Метод 3]: = 1,12 мин;
Μδ [ΕδΣροδ]: т/ζ = 206 (М-Н2О+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-ά6): δ = 4,66 (ά, 2Н), 5,54 (I, 1Н), 6,99 (ά, 1Н), 7,27 (ά, 1Н), 7,33-7,43 (т, 2Н), 7,55-7,62 (т, 2Н).
Пример 53А.
[5-(2,3-Дихлорфенил)-2-тиенил] метанол
Аналогично способу в примере 52А преобразовали 268 мг (0,98 ммоль) соединения из примера 49А. Получили 184 мг (63% теор. выхода) необходимого соединения 87% чистоты.
ЬС/Μδ [Метод 4]: = 1,10 мин;
Μδ [ΕδΣροδ]: т/ζ = 241 и 243 (М-Н2О+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МГц, Ι)Μδ( )-ό,.): δ = 4,67 (ά, 2Н), 5,58 (I, 1Н), 7,01 (ά, 1Н), 7,29 (ά, 1Н), 7,39-7,44 (т, 1Н), 7,55-7,58 (т, 1Н), 7,62-7,66 (т, 1Н).
Пример 54А.
5-(Метилбромид)-2-(2-хлорфенил)-1,3-оксазол
181 мг (0,77 ммоль) соединения из примера 50А и 242 мг (0,92 ммоль) трифенилфосфина растворили в 4 мл тетрагидрофурана и смешали при комнатной температуре с 306 мг (0,92 ммоль) четырехбромистого углерода. Затем смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Для переработки очистили через 20 г кизельгура, фильтровальный остаток повторно промыли этилацетатом и фильтрат сгустили в вакууме. Остаток очистили с помощью препаративной жидкостной хроматографии [метод 19]. Получили 112 мг (42% теор. выхода) упомянутого соединения 83%-ной чистоты, которое тотчас же стали преобразовывать.
ЬС/Μδ [Метод 4]: К = 1,09 мин;
Μδ [ЕЗ^оз]: т/ζ = 272 и 274 (М+Н)+.
Пример 55А.
5-(Метилбромид)-2-(2,3 -дихлорфенил)-1,3-оксазол
Аналогично способу в примере 54А преобразовали 89 мг (0,31 ммоль) соединения из примера 51А. Получили 50 мг (52% теор. выхода) необходимого соединения 87% чистоты.
ЬС/Μδ [Метод 4]: = 1,15 мин;
Μδ [Е8!ро8]: т/ζ = 308 (М+Н)+.
- 40 023221
Пример 56А.
2-(Метилбромид)-5-(2-хлорфенил)тиофен
200 мг (0,74 ммоль) соединения из примера 52А и 291 мг (1,11 ммоль) трифенилфосфина растворили в 8 мл тетрагидрофурана и смешали при комнатной температуре с 367 мг (1,11 ммоль) четырехбромистого углерода. Затем смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Для переработки очистили через 20 г кизельгура, фильтровальный остаток повторно промыли этилацетатом и фильтрат сгустили в вакууме. Остаток очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат 10:1, затем 5:1). Изолировали 113 мг загрязненного необходимого вещества (32% чистоты, 17% теор. выхода), которое тотчас же стали использовать дальше для преобразования.
ЬС/МЗ [Метод 4]: К, = 1,37 мин;
МЗ [Ε8Ιροβ]: т/ζ = 207 (М-НВг)+.
Пример 57А.
2-(Метилбромид)-5-(2,3-дихлорфенил)тиофен
Аналогично способу в примере 56А преобразовали 89 мг (0,31 ммоль) соединения из примера 53А. Получили 70 мг (30% теор. выхода) необходимого соединения 86% чистоты.
ЬС/МЗ [Метод 4]: К = 1,08 мин;
МЗ [ΕδΙροβ]: т/ζ = 241 и 243 (М-НВг)+.
Пример 58А.
Метил-2-[2-(трифторметил)фенил]изоникотинат
500 мг (2,31 ммоль) метил-2-бромизоникотината, а также 694 мг (3,47 ммоль) 2-(трифторметил)фенилбороновой кислоты растворили в атмосфере аргона в 10 мл толуола. Затем добавили 106 мг (0,12 ммоль) трис-(дибензилиденацетон)дипалладия, 91 мг (0,23 ммоль) три-третбутилфосфина, а также 982 мг (4,63 ммоль) фосфата калия и нагревали смесь в присутствии аргона в течение 20 ч до 110°С. Для переработки при комнатной температуре разбавили 15 мл этилацетата и 15 мл воды, отделили органическую фазу и еще дважды экстрагировали водную фазу по 15 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат 20:1, затем 10:1). Получили 498 мг (59% теор. выхода) упомянутого соединения 77%-ной чистоты. Вторую фракцию вещества с низкой чистотой очистили затем согласно методу 19. Таким образом, получили 54 мг (8% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 2]: К = 2,21 мин;
МЗ [ΕδΙροβ]: т/ζ = 282 (М+Н)+.
Пример 59А.
Метил-2-(2-хлорфенил)изоникотинат
Аналогично способу в примере 58А между собой смешали 500 мг (2,31 ммоль) метил-2бромизоникотината и 597 мг (3,47 ммоль) 2-хлорфенилбороновой кислоты. Получили 323 мг (56% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 3]: К = 1,15 мин;
МЗ [ЕЗ1ров]: т/ζ = 248 (М+Н)+.
- 41 023221
Пример 60А.
Метил-2-(2,3-Дихлорфенил)изоникотинат
250 мг (1,16 ммоль) метил-2-бромизоникотината, а также 331 мг (1,74 ммоль) 2,3-дихлорфенилбороновой кислоты растворили в атмосфере аргона в 5 мл толуола. Затем добавили 53 мг (0,06 ммоль) трис-(дибензилиденацетон)дипалладия, 46 мг (0,12 ммоль) 2-дициклогексил фосфино2'-(Ы,Ы-диметиламино)бифенила, а также 491 мг (2,31 ммоль) фосфата калия и нагревали смесь в присутствии аргона в течение 20 ч до 110°С. Для переработки при комнатной температуре разбавили 15 мл этилацетата и 15 мл воды, отделили органическую фазу и еще дважды экстрагировали водную фазу по 15 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способ [метод 19]. Получили 138 мг (42% теор. выхода) упомянутого соединения 87%-ной чистоты.
ЬС/Μδ [Метод 4]: К = 1,13 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 282 и 284 (М+Н)+.
Пример 61А.
{2-[2-(Трифторметил)фенил]пиридин-4-ил}метанол
432 мг (1,54 ммоль) соединения из примера 58А растворили в 10 мл тетрагидрофурана и смешали при 10°С с 1,08 мл (1,08 ммоль) 1 Μ водного раствора тетрагидроалюмината лития в тетрагидрофуране. После окончательного добавления перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Для переработки при комнатной температуре смешали с 4 мл насыщенного раствора тартрата калия-натрия и экстрагировали 15 мл этилацетата. Органическую фазу промыли один раз 10 мл насыщенного раствора тартрата калия-натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили в вакууме. Получили 497 мг (100% теор. выхода) упомянутого соединения, которое стали преобразовывать без дальнейшей очистки.
ЬС/Μδ [Метод 2]: К = 1,40 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 254 (М+Н)+.
Пример 62А.
[2-(2-Хлорфенил)пиридин-4-ил]метанол
Аналогично способу в примере 61А преобразовали 323 мг (1,24 ммоль) соединения из примера 59А. Получили 303 мг (100% теор. выхода) упомянутого соединения, которое стали преобразовывать без дальнейшей очистки.
'Н-ЯМР (400 МГц, ^Μ8О-ά6): δ = 4,61 (Д 2Н), 5,47 (I, 1Н), 7,33-7,37 (т, 1Н), 7,42-7,48 (т, 2Н), 7,537,60 (т, 3Н), 8,61 (ά, 1Н).
Пример 63А.
[2-(2,3-Дихлорфенил)пиридин-4-ил]метанол
Аналогично способу в примере 61А преобразовали 138 мг (0,49 ммоль) соединения из примера 60А. Получили 132 мг (90% теор. выхода) упомянутого соединения 84%-ной чистоты, которое стали преобразовывать без дальнейшей очистки.
ЬС/Μδ [Метод 2]: К = 0,78 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 254 и 256 (М+Н)+.
- 42 023221
Пример 64А.
4-(Метилбромид)-2-[2-(трифторметил)фенил]пиридин
495 мг (1,96 ммоль) соединения из примера 61А и 615 мг (2,35 ммоль) трифенилфосфина растворили в 15 мл тетрагидрофурана и смешали при комнатной температуре с 778 мг (2,35 ммоль) четырехбромистого углерода. После окончательного добавления перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Для переработки очистили через 20 г кизельгура, и фильтрат сгустили в вакууме. Остаток очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: сначала циклогексан/этилацетат 70:30, затем этилацетат). Получили 149 мг (22% теор. выхода) необходимого соединения 90% чистоты, которое тотчас же далее использовали для преобразования.
ЬС/М3 [Метод 3]: К, = 1,23 мин;
М3 [Е31ро8]: т/ζ = 318 (М+Н)+.
Пример 65А.
4-(Метилбромид)-2-(2-хлорфенил)пиридин
Аналогично способу в примере 64А преобразовали 294 мг (1,34 ммоль) соединения из примера 62А. Получили 242 мг (57% теор. выхода) необходимого соединения 89% чистоты, которое тотчас же далее использовали для преобразования.
ЬС/М3 [Метод 4]: К, = 1,08 мин;
М3 [Е31ро8]: т/ζ = 282 и 284 (М+Н)+.
Пример 66А.
4-(Метилбромид)-2-(2,3-дихлорфенил)пиридин
Аналогично способу в примере 54А преобразовали 131 мг (0,52 ммоль) соединения из примера 63А. Получили 81 мг (50% теор. выхода) необходимого соединения, которое тотчас же далее использовали для преобразования.
ЬС/М3 [Метод 4]: К, = 1,08 мин;
М3 [Е31ро8]: т/ζ = 316, 318 и 320 (М+Н)+.
Пример 67А.
4-Метил-2-[2-(трифторметил)фенил]пиримидин
250 мг (1,95ммоль) 2-хлор-4-метилпиримидина, а также 583 мг (2,92 ммоль)
2-(трифторметил)фенилбороновой кислоты растворили в атмосфере аргона в 8 мл толуола. Затем добавили 89 мг (0,10 ммоль) трис-(дибензилиденацетон)дипалладия, 77 мг (0,19 ммоль)
2-дициклогексилфосфино-2'-(Н^диметиламино)бифенила, а также 826 мг (3,89 ммоль) фосфата калия и нагревали смесь в присутствии аргона в течение 20 ч до 110°С. Для переработки при комнатной температуре разбавили 15 мл этилацетата и 15 мл воды, отделили органическую фазу и еще дважды экстрагировали водную фазу по 15 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат 9:1, затем 4:1). Получили 249 мг (54% теор. выхода) упомянутого соединения 87%-ной чистоты.
ЬС/М3 [Метод 3]: К, = 1,02 мин;
М3 [Е31ро8]: т/ζ = 239 (М+Н)+.
- 43 023221
Пример 68А.
2-(2-Хлорфенил)-4-метилпиримидин
Аналогично способу в примере 67А преобразовали 250 мг (1,95 ммоль) 2-хлор-4-метилпиримидина. Получили 202 мг (34% теор. выхода) упомянутого соединения 66%-ной чистоты.
ЬС/М3 [Метод 3]: К = 0,90 мин;
М3 [Ε3^θδ]: т/ζ = 205 (М+Н)+.
Пример 69А.
4-Метил-6-[2-(трифторметил)фенил]пиримидин
Аналогично способу в примере 67А преобразовали 250 мг (1,95 ммоль) 4-хлор-6-метилпиримидина. Получили 332 мг (70% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М3 [Метод 3]: К = 1,04 мин;
М3 [Ε3^θδ]: т/ζ = 239 (М+Н)+.
Пример 70А.
4-Метил-6- [2-хлорфенил] пиримидин
Аналогично способу в примере 67А преобразовали 250 мг (1,95 ммоль) 4-хлор-6-метилпиримидина. Получили 191 мг (43% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М3 [Метод 3]: К, = 0,99 мин;
М3 [Ε3^θδ]: т/ζ = 205 (М+Н)+.
Пример 71А.
4-(2,3 -Дихлорфенил)-6-метилпиримидин
Аналогично способу в примере 67А преобразовали 250 мг (1,95 ммоль) 4-хлор-6-метилпиримидина. Получили 185 мг (40% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М3 [Метод 6]: К = 1,93 мин;
М3 [Ε3^θδ]: т/ζ = 239 и 241 (М+Н)+.
Пример 72А.
2-Метил-5-[2-(трифторметил)фенил]-1,3,4-тиадиазол
Аналогично способу в примере 67А преобразовали 500 мг (1,95 ммоль) 2-бром-5-метил-1,3,4тиадиазола. Получили 331 мг (36% теор. выхода) упомянутого соединения 75%-ной чистоты.
ЬС/М3 [Метод 4]: К = 0,93 мин;
М3 [Ε3^θδ]: т/ζ = 245 (М+Н)+.
- 44 023221
Пример 73А.
2-(2-Хлорфенил)-5-метил- 1,3,4-тиадиазол
Аналогично способу в примере 44А преобразовали 315 мг (1,76 ммоль) 2-бром-5-метил-1,3,4тиадиазола. Получили 155 мг (36% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М8 [Метод 4]: К, = 0,92 мин;
М8 [Ε8Ιροδ]: т/ζ = 211 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (400 МГц, БМ8О-а6): δ = 2,82 (δ, 3Н), 7,52-7,62 (т, 2Н), 7,70 (άά, 1Н), 8,10 (άά, 1Н).
Пример 74А.
2-(2,3-Дихлорфенил)-5-метил-1,3,4-тиадиазол
Аналогично способу в примере 44А преобразовали 310 мг (1,73 ммоль) 2-бром-5-метил-1,3,4тиадиазола. Получили 91 мг (21% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М8 [Метод 6]: К, = 2,13 мин;
М8 [Ε8Ιροδ]: т/ζ = 245 и 247 (М+Н)+.
Пример 75А.
Аналогично способу в примере 67А преобразовали 756 мг (2,92 ммоль) 5-бром-2-метил-1,3-тиазолгидробромида. При этом в качестве основания применяли 2,49 г (11,68 ммоль) фосфата калия. Получили 181 мг (30% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М8 [Метод 2]: К, = 2,21 мин;
М8 [Ε8Ιροδ]: т/ζ = 210 (М+Н)+.
Пример 76А.
2-Метил-5-[2-(трифторметил)фенил]-1,3,4-тиазол
Аналогично способу в примере 44А преобразовали 430 мг (1,66 ммоль) 5-бром-2-метил-1,3-тиазолгидробромида. При этом в качестве основания применяли 1,41 г (6,64 ммоль) фосфата калия. Получили 52 мг (13% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М8 [Метод 4]: К, = 1,08 мин;
М8 [Ε8Ιροδ]: т/ζ = 244 (М+Н)+.
Пример 77А.
5-(3-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-тиазол
С1
Аналогично способу в примере 44А преобразовали 586 мг (2,26 ммоль) 5-бром-2-метил-1,3-тиазолгидробромида. При этом в качестве основания применяли 1,92 г (9,05 ммоль) фосфата калия. Получили 147 мг (29% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М8 [Метод 3]: К, = 1,27 мин;
М8 [Ε8Ιροδ]: т/ζ = 228 (М+Н)+.
- 45 023221
Пример 78А.
5-[2-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-2-метил-1,3-тиазол
Аналогично способу в примере 44А преобразовали 350 мг (1,35 ммоль) 5-бром-2-метил-1,3-тиазолгидробромида. При этом в качестве основания применяли 1,15 г (5,41 ммоль) фосфата калия. Время реакции составило 2 ч. получили 89 мг (25% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М8 [Метод 4]: К, = 1,12 мин;
М8 [Е8^]: т/ζ = 262 (М+Н)+.
Пример 79А.
5-(2-Хлорфенил)-2-метил-4-(трифторметил)-1,3-тиазол
Аналогично способу в примере 44А преобразовали 635 мг (1,94 ммоль) 5-бром-2-метил-4(трифторметил)-1,3-тиазол-гидробромида. При этом в качестве основания применяли 1,15 г (5,41 ммоль) фосфата калия. Получили 142 мг (26% теор. выхода) необходимого соединения.
ЕС/М8 [Метод 3]: К = 1,34 мин;
М8 [Е8^]: т/ζ = 278 (М+Н)+.
Пример 80А.
4-(Метилбромид)-2-[2-(трифторметил)фенил]пиримидин
247 мг (1,04 ммоль) соединения из примера 67А, 185 мг (1,04 ммоль) Ν-бромсукцинимида и 17 мг (0,10 ммоль) 2,2'-азо-бис-2-метилпропаннитрила нагревали в 3 мл четыреххлористого углерода в течение 18 ч при обратном потоке. Для переработки охладили до комнатной температуры и смешали с 10 мл дихлорметана. Промыли 5 мл воды и дважды реэкстрагировали водную фазу по 5 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт быстро высушили в высоком вакууме и преобразовывали без дальнейшей очистки. Получили 303 мг вещества, которое содержало необходимое соединение с 20%-ной чистотой (соответственно 20% теор. выхода). Основным компонентом исходного вещества было не преобразованное исходное вещество (пример 67А).
ЕС/М8 [Метод 4]: К = 1,02 мин;
М8 [Е8^]: т/ζ = 317 и 319 (М+Н)+.
Пример 81А.
4-(Метилбромид)-2-(2-хлорфенил)пиримидин
Аналогично способу в примере 80А преобразовали 200 мг (0,98 ммоль) соединения из примера 68А. Получили 259 мг (19% теор. выхода) упомянутого соединения 20%-ной чистоты. Основным компонентом исходного вещества было не преобразованное исходное вещество (пример 68А).
ЕС/М8 [Метод 4]: К = 1,00 мин;
М8 [Е8^]: т/ζ = 283 и 285 (М+Н)+.
- 46 023221
Пример 82А.
4-(Метилбромид)-6-[2-(трифторметил)фенил]пиримидин
Аналогично способу в примере 80А преобразовали 332 мг (1,39 ммоль) соединения из примера 69А. Исходный продукт очистили хроматографическим способ [метод 19]. Получили 37 мг (8% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М8 [Метод 3]: К = 1,19 мин;
М8 [Εδΐρσδ]: т/ζ = 317 и 319 (М+Н)+.
Пример 83А.
4-(Метилбромид)-6-[2-хлорфенил]пиримидин
Аналогично способу в примере 80А преобразовали 191 мг (0,93 ммоль) соединения из примера 70А. Исходный продукт очистили хроматографическим способ [метод 19]. Получили 27 мг (10% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М8 [Метод 3]: К = 1,15 мин;
М8 [Εδΐρθδ]: т/ζ = 283 и 285 (М+Н)+.
Пример 84А.
4-(Метилбромид)-6-(2,3-дихлорфенил)пиримидин
Аналогично способу в примере 80А преобразовали 185 мг (0,93 ммоль) соединения из примера 71А. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 23 мг (9% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М8 [Метод 6]: К, = 2,32 мин;
М8 [Εδΐρθδ]: т/ζ = 317, 319 и 321 (М+Н)+.
Пример 85А.
2-(Метилбромид)-5- [2-(трифторметил)фенил] -1,3,4-тиадиазол
172 мг (0,70 ммоль) соединения из примера 72А, 251 мг (1,41 ммоль) Ν-бромсукцинимида и 12 мг (0,07 ммоль) 2,2'-азо-бис-2-метилпропаннитрила нагревали в 5 мл четыреххлористого углерода в течение 8 ч при обратном потоке. Для переработки охладили до комнатной температуры и смешали с 10 мл дихлорметана. Промыли 5 мл воды и дважды реэкстрагировали водную фазу по 5 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 33 мг (15% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М8 [Метод 4]: К, = 1,05 мин;
М8 |Е81роз|: т/ζ = 323 и 325 (М+Н)+.
Пример 86А.
2-(Метилбромид)-5-(2-хлорфенил)-1,3,4-тиадиазол
Ν—N
Аналогично способу в примере 85А преобразовали 185 мг (0,88 ммоль) соединения из примера 73А. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 31 мг (12% теор. вы- 47 023221 хода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 6]: К, = 2,21 мин;
МЗ [ЕЗфоз]: т/ζ = 289 и 291 (М+Н)+.
Пример 87А.
2-(Метилбромид)-5-(2,3-дихлорфенил)-1,3,4-тиадиазол
Аналогично способу в примере 85А преобразовали 91 мг (0,37 ммоль) соединения из примера 74А. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 38 мг (32% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 3]: К, = 1,30 мин;
МЗ [ЕЗфоз]: т/ζ = 323, 325 и 327 (М+Н)+.
Пример 88А.
2-(Метилбромид)-5-(2-хлорфенил)-1,3-тиазол
180 мг (0,86 ммоль) соединения из примера 75А, 229 мг (1,29 ммоль) Ν-бромсукцинимида и 14 мг (0,09 ммоль) 2,2'-азо-бис-2-метилпропаннитрила нагревали в 5 мл четыреххлористого углерода в течение 8 ч при обратном потоке. Для переработки охладили до комнатной температуры и смешали с 10 мл дихлорметана. Промыли 5 мл воды и дважды реэкстрагировали водную фазу по 5 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 66мг (27% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 2]: К, = 2,42 мин;
МЗ [ЕЗфоз]: т/ζ = 288 и 290 (М+Н)+.
Пример 89А.
2-(Метилбромид)-5- [2-(трифторметил)фенил] -1,3,4-тиазол
Аналогично способу в примере 88А преобразовали 110 мг (0,345 ммоль) соединения из примера 76А. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 40 мг (27% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 4]: К, = 1,17 мин;
МЗ [ЕЗфоз]: т/ζ = 322 и 324 (М+Н)+.
Пример 90А.
2-(Метилбромид)-5-(3 -хлор-2-фторфенил)-1,3-тиазол
Аналогично способу в примере 88А преобразовали 142 мг (0,62 ммоль) соединения из примера 77А. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 70 мг (37% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 4]: К, = 1,21 мин;
МЗ [ЬЗ!роз]: т/ζ = 306 и 308 (М+Н)+.
Пример 91А.
2-(Метилбромид)-5- [2-фтор-3 -(трифторметил)фенил] -1,3,4-тиазол
- 48 023221
Аналогично способу в примере 88А преобразовали 120 мг (0,46 ммоль) соединения из примера 78А. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 60 мг (38% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 4]: К, = 1,20 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 340 и 342 (М+Н)+.
Пример 92А.
2-(Метилбромид)-5-(2-хлорфенил)-4-(трифторметил)-1,3-тиазол
Аналогично способу в примере 88А преобразовали 140 мг (0,50 ммоль) соединения из примера 79А. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 49 мг (27% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 4]: К, = 1,27 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 356 и 358 (М+Н)+.
Пример 93А.
5-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-2-(1Н-1,2,4-триазол-5-илсульфонил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4триазол-3-он
300 мг (1,27 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-4-циклопропил-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она [получение согласно АО 2007/134862, пример 36А] растворили в 10 мл тетрагидрофурана и смешали при -78°С с 143 мг (1,27 ммоль) калий-трет-бутилата. Реакционную смесь нагревали в течение 30 мин до комнатной температуры и при этой температуре перемешивали последующие 20 мин. Затем смесь заново охладили до -78°С и смешали с 213 мг (1,27 ммоль) 1Н-1,2,4-триазол-5-сульфонилхлорида, растворенного в 5 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали в течение 30 мин до комнатной температуры и при этой температуре перемешивали последующие 20 ч. Для переработки смешали с 10 мл воды. Дважды экстрагировали по 15 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 136 мг (29% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 5]: К, = 1,91 мин; т/ζ = 367 (М+Н)+.
Пример 94А.
5-(4-Хлорфенил)-4-(4-метоксибензил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-5-илсульфонил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4триазол-3-он
529 мг (1,68 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-4-(4-метоксибензил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она [получение согласно АО 2007/134862, пример 55А] растворили в 10 мл ацетонитрила и по очереди смешали с 1,09 г (3,35 ммоль) карбоната цезия, а также с 281 мг (1,68 ммоль) 1Н-1,2,4-триазол-5сульфонилхлорида, растворенного в 5 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Для переработки смешали с 10 г силикагеля, и растворитель удалили в вакууме. Адсорбированное на силикагеле исходное вещество очистили с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: сначала этилацетат, затем дихлорметан/метанол 90:10 80:20). Получили 268 мг (32% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 5]: К, = 2,21 мин; т/ζ = 447 (М+Н)+.
- 49 023221
Пример 95А.
5-(4-Хлорфенил)-2-( {1 - [2-(трифторметил)бензил] -1Н-1,2,4-триазол-5-ил} сульфонил)-2,4-дигидро3Н-1,2,4-триазол-3-он
230 мг (0,38 ммоль) соединения из примера 116 растворили в 5 мл ацетонитрила и смешали с 417 мг (0,76 ммоль) аммоний-церийЦУ) нитрата, растворенного в 5 мл воды. Затем смесь перемешивали в течение 20 ч при 70°С. Для переработки сгустили в вакууме, поместили остаток в 15 мл воды и дважды экстрагировали по 15 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: дихлорметан/метанол 99:1 90:10). Получили 130 мг (70% теор. выхода) необходимого соединения.
ИС/МЗ [Метод 3]: К = 1,22 мин; т/ζ = 485 (М+Н)+.
ХН-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ = 5,59 (з, 2Н), 7,38 (ά, 1Н), 7,44 (ά, 2Н), 7,45-7,55 (т, 2Н), 7,70 (ά, 1Н), 7,81 (ά, 2Н), 8,12 (з, 1Н).
Пример 96А.
4-Аллил-5-(4-хлорфенил)-2-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
100 мг (0,89 ммоль) 4-гидроксиметил-5-метил-1Н-имидазола, 252 мг (1,07 ммоль) соединения из примера 12А, а также 370 мг (2,68 ммоль) карбоната калия растворили в 4,5 мл диметилформамида и 4,5 мл воды и 75 мин перемешивали в микроволновой печи при 200°С. После охлаждения до комнатной температуры для переработки разбавили 10 мл воды и смесь дважды промыли каждый раз по 5 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: сначала циклогексан/этилацетат 1:1, затем дихлорметан/метанол 10:1). Получили 153 мг (52% теор. выхода) необходимого соединения 73%-ной чистоты.
ИС/МЗ [Метод 3]: К = 0,82 мин;
МЗ [ЕЗ^оз]: т/ζ = 330 (М+Н)+.
Пример 97А.
5-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-2-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4триазол-3-он
Аналогично соединению в примере 96А друг с другом смешали 181 мг (1,62 ммоль) 4-гидроксиметил-5-метил-1Н-имидазола, 381 мг (1,62 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-4-циклопропил-2,4дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она [получение согласно ШО 2007/134862, пример 36А], а также 670 мг (4,85 ммоль) карбоната калия. Получили 180 мг (47% теор. выхода) необходимого соединения 73%-ной чистоты.
ИС/МЗ [Метод 1]: К = 0,82 мин;
МЗ [ЕЯроз]: т/ζ = 330 (М+Н)+.
- 50 023221
Пример 98А.
Этил-бром[2-(трифторметил)фенил]ацетат
585 мг (3,89 ммоль) бромата натрия поместили в 2 мл воды и смешали при комнатной температуре с 300 мг (1,29 ммоль) этил-2-(трифторметил)фенилацетата, растворенного в 2,5 мл этилацетата. Затем медленно добавили 403 мг (3,89 ммоль) раствора гидросульфита натрия в 3,8 мл воды. Перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь смешали с 5 мл 10%-ного водного раствора дитионита натрия. Экстрагировали 15 мл этилацетата и промыли органическую фазу по одному разу 5 мл 10%-ного раствора дитионита натрия и 5 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат 20:1, затем 10:1). Получили 186 мг смеси, состоящей из необходимого соединения и исходного вещества этил-2(трифторметил)фенилацетата (соотношение 16:84 согласно СС/М8 [способ 20]). Эту смесь снова преобразовали 362 мг (2,40 ммоль) бромата натрия и 250 мг (2,40 ммоль) гидросульфита натрия, описанного ранее. После переработки получили смесь из 31% необходимого соединения и 69% этил-2(трифторметил)фенилацетата, которую стали далее использовать без последующего очищения.
СС/М8 [Метод 20]: 1< = 4,28 мин;
М8 [Е8!роз]: т/ζ = 237 (М-СО2С2Н5)+.
Пример 99А.
2-(2-Бромбензил)-5 -(4-хлорфенил)-4-циклопропил-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
1,04 г (4,41 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-4-циклопропил-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он [получение согласно АО 2007/134862 пример 36А] и 2,16 г (6,62 ммоль) карбоната цезия превратили в суспензию в 35 мл ацетонитрила и смешали с 1,32 г (5,30 ммоль) 2-бромбензилбромида. Смесь перемешивали в течение 18 ч при обратном потоке. Затем отфильтровали выпавшее в осадок твердое вещество и сгустили фильтрат в вакууме. Оставшееся твердое вещество смешали примерно с 50 мл диэтилового эфира, затем отфильтровали и немного промыли диэтиловым эфиром. После высушивания в вакууме получили 1,05 г (59% теор. выхода) необходимого соединения в качестве белого твердого вещества.
ИС/М8 [Метод 4]: 1< = 1,19 мин;
М8 [Е8!роз]: т/ζ = 404 и 406 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-11.,): δ = 0,58-0,65 (т, 2Н), 0,85-0,93 (т, 2Н), 3,20 (И, 1Н), 4,99 (з, 2Н), 7,18-7,30 (т, 2Н), 7,34-7,41 (т, 1Н), 7,56-7,61 (т, 2Н), 7,65 (ά, 1Н), 7,80 (ά, 2Н).
Пример 100А.
2-(5 -Бром-2-фторбензил)-5-(4-хлорфенил)-4-циклопропил-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
300 мг (1,27 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-4-циклопропил-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он [получение согласно АО 2007/134862, пример 36А] и 622 мг (1,91 ммоль) карбоната цезия превратили в суспензию в 5 мл ацетонитрила и смешали с 536 мг (1,40 ммоль) 2-бром-2-(метилбромид)-1-фторбензол. Смесь перемешивали в течение 18 ч при обратном потоке. Затем отфильтровали выпавшее в осадок твердое вещество и сгустили фильтрат в вакууме до объема примерно 1,5 мл. После добавления 0,5 мл 1н. соляной кислоты смесь непосредственно очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 427 мг (56% теор. выхода) упомянутого соединения 71%-ной чистоты.
ИС/М8 [Метод 4]: К, = 1,23 мин;
М8 [Е8Троз]: т/ζ = 422 и 424 (М+Н)+.
- 51 023221
Пример 101А.
2-(3-Бромбензил)-5-(4-хлорфенил))-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4триазол-3-он
400 мг (1,30 ммоль) соединения из примера 4А и 635 мг (1,95 ммоль) карбоната цезия превратили в суспензию в 3 мл ацетонитрила и смешали с 357 мг (1,43 ммоль) 3-бромбензилбромида. Смесь перемешивали в течение 20 ч при обратном потоке. Затем отфильтровали выпавшее в осадок твердое вещество и сгустили фильтрат в вакууме до объема примерно 1,5 мл и очистили непосредственно с помощью хроматографического способа [метод 19]. Получили 507 мг (82% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 4]: К = 1,21 мин;
МЗ [ЕЗ1ров]: т/ζ = 476 и 478 (М+Н)+.
Пример 102А.
2-(3-Бромбензил)-5-(4-хлорфенил)-4-[(2З)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4триазол-3-он
Аналогично получению в примере 101А преобразовали 80 мг (0,26 ммоль) соединения из примера 5А. Получили 95 мг (76% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 4]: К = 1,21 мин;
МЗ [ЕЗ1ров]: т/ζ = 476 и 478 (М+Н)+.
Пример 103А.
2-(3 -Бром-5-фторбензил)-5-(4-хлорфенил)-4-[(2З)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро3Н-1,2,4-триазол-3 -он
Аналогично получению примера 101А 219 мг (0,71 ммоль) соединения из примера 5А преобразовали 191 мг (0,71 ммоль) 1-бром-3-(метилбромид)-5-фторбензол. Получили 181 мг (51% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 4]: К = 1,24 мин;
МЗ [Ε8Ιροβ]: т/ζ = 494 и 496 (М+Н)+.
Пример 104А.
Метил-4-бром-2-{ [3 -(4-хлорфенил)-5 -оксо-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил) -4,5 -дигидро- 1Н1,2,4-триазол-1 -ил]метил}бензоат
450 мг (1,30 ммоль) соединения из примера 4А и 715 мг (2,19 ммоль) карбоната цезия превратили в суспензию в 6 мл ацетонитрила и смешали с 708 мг (1,61 ммоль) метил-4-бром-2-(метилбромид)бензоата. Смесь перемешивали в течение 20 ч при обратном потоке. Отфильтровали выпавшее в осадок твердое вещество и сгустили фильтрат в вакууме до объема примерно 1,5 мл. После добавления 1 мл 1н. соляной кислоты смесь непосредственно очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 545 мг (64% теор. выхода) упомянутого соединения 92%-ной чистоты.
ЬС/Μδ [Метод 4]: К, = 1,24 мин;
Μδ [ЕБХроз]: т/ζ = 534 и 536 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-ά6): δ = 3,81-3,90 (т, 4Н), 4,01 (άά, 1Н), 4,24-4,34 (т, 1Н), 5,29-5,40 (т, 2Н), 6,89 (ά, 1Н), 7,42 (ά, 1Н), 7,64 (ά, 2Н), 7,69 (άά, 1Н), 7,74 (ά, 2Н), 7,84 (ά, 1Н).
Пример 105А.
Меτил-4-бром-2-({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2δ)-3,3,3-τрифτор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро1Н-1,2,4-триазол-1 -ил}метил)бензоат
515 мг (1,67 ммоль) соединения из примера 5А и 818 мг (2,51 ммоль) карбоната цезия превратили в суспензию в 10 мл ацетонитрила и смешали с 810 мг (1,84 ммоль) метил-4-бром-2(метилбромид)бензоата. Смесь перемешивали в течение 3 ч при обратном потоке. После охлаждения до комнатной температуры разбавили 15 мл воды и трижды промыли каждый раз по 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Остаток очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 455 мг (51% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 4]: К = 1,21 мин;
Μδ [ЕвХроз]: т/ζ = 534 и 536 (М+Н)+.
Пример 106А.
Метил-5-метил-2'-(трифторметил)бифенил-2-карбоксилат
В присутствии аргона 500 мг (2,18 ммоль) метил-2-бром-4-метилбензоата и 655 мг (3,27 ммоль) 2-(трифторметил)фенилбороновой кислоты растворили в 10 мл толуола и по очереди смешали с 86 мг (0,22 ммоль) 2-дициклогексилфосфино-2'-(Н^диметиламино)бифенила, 100 мг (0,11 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия, а также 927 мг (4,37 ммоль) фосфата калия. Смесь нагрели до 110°С и перемешивали при этой температуре 20 ч. Для переработки охладили до комнатной температуры и разбавили реакционную смесь 20 мл этилацетата и 20 мл воды. После разделения фаз водную фазу еще дважды промыли каждый раз по 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили в вакууме. Остаток очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: сначала циклогексан/этилацетат 30:1, затем 20:1). Получили 597 мг (86% теор. выхода) необходимого соединения.
ОС/Μδ [Метод 20]: К = 5,55 мин;
Μδ [Е!роз]: т/ζ = 294 (М)+.
Пример 107А.
Метил-2'-хлор-5-метилбифенил-2-карбоксилат
Аналогично получению в примере 107А преобразовали 500 мг (2,18 ммоль) метил-2-бром-4метилбензоата с 512 мг (3,27 ммоль) 2-хлорфенилборной кислоты. Получили 275 мг (48% теор. выхода)
- 53 023221 необходимого соединения.
БС/М3 [Метод 4]: К! = 1,22 мин;
М3 [Ε3ψοδ]: т/ζ = 261 (М+Н)+.
Пример 108А.
Метил-5-(бромметил)-2'-(трифторметил)бифенил-2-карбоксилат
590 мг (2,01 ммоль) соединения из примера 107А, 357 мг (2,01 ммоль) Ν-бромсукцинимида и 33 мг (0,20 ммоль) 2,2'-азо-бис-2-метилпропаннитрила нагревали в 8 мл четыреххлористого углерода в течение 16 ч при обратном потоке. После охлаждения до комнатной температуры разбавили 10 мл дихлорметана и промыли 10 мл воды. Органическую фазу высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 346 мг (30% теор. выхода) упомянутого соединения 64%-ной чистоты, которое тотчас же стали преобразовывать.
БС/М3 [Метод 4]: К, = 1,27 мин;
М3 [ОС1]: т/ζ = 390 и 392 (М-\11.,)'.
Пример 109А.
Метил-5 -(метилбромид) -2'-хлорбифенил-2 -карбоксилат
Аналогично получению в примере 109А преобразовали 270 мг (1,04 ммоль) соединения из примера 108А Ν-бромсукцинимидом. Получили 232 мг (66% теор. выхода) необходимого соединения, которое тотчас же далее использовали для преобразования.
БС/М3 [Метод 4]: К, = 1,22 мин;
М3 [БСГ]: т/ζ = 356 и 358 А|'\|Ц'.
Пример 110А.
Диметил-2'-хлорбифенил-3,5 -дикарбоксилат
В присутствии аргона 500 мг (1,83 ммоль) диметил-5-бромизофталата и 429 мг (2,75 ммоль) 2-хлорфенилбороновой кислоты растворили в 8 мл толуола и по очереди смешали с 72 мг (0,18 ммоль) 2-дициклогексилфосфино-2'-(\,\-диметиламино)бифенила, 84 мг (0,09 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия, а также 777 мг (3,66 ммоль) фосфата калия. Смесь нагрели до 110°С и перемешивали при этой температуре 20 ч. Для переработки охладили до комнатной температуры и разбавили реакционную смесь 20 мл этилацетата. Откачали твердое вещество и остаток трижды промыли каждый раз по 10 мл этилацетата. Объединенные фильтраты дважды промыли каждый раз по 10 мл воды. Органическую фазу высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили в вакууме. Остаток очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 305 мг (55% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М3 [Метод 4]: К, = 1,24 мин;
М3 [Εψοδ]: т/ζ = 305 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (400 МГц, ОМ3О-йб): δ = 3,92 (δ, 6Н), 7,46-7,55 (т, 3Н), 7,60-7,68 (т, 1Н), 8,23 (й, 2Н), 8,52 (ί, 1Н).
- 54 023221
Пример 111А.
Метил-2'-хлор-5-(гидроксиметил)бифенил-3-карбоксилат
305 мг (1,00 ммоль) соединения из примера 110А растворили в 6 мл тетрагидрофурана и смешали при 10°С с 0,5 мл (0,50 ммоль) 1 М водного раствора тетрагидроалюмината лития в тетрагидрофуране. Затем перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Для обработки при комнатной температуре смешали с 3 мл насыщенного водного раствора тартрата натрия-калия и экстрагировали 15 мл этилацетата. Органические фазы промыли один раз 10 мл насыщенного раствора тартрата калия-натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили в вакууме. Остаток очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 189 мг (68% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М3 [Метод 4]: К, = 1,03 мин;
М3 [Е31ро8]: т/ζ = 277 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (400 МГц, Ι)\Ι3θ-ι1,,): δ = 3,88 (8, 3Н), 4,63 (ά, 2Н), 5,43 (,, 1Н), 7,43-7,47 (т, 3Н), 7,58-7,62 (т, 1Н), 7,62-7,64 (т, 1Н), 7,84-7,87 (т, 1Н), 7,97-8,00 (т, 1Н).
Пример 112А.
Метил-5 -(метилбромид)-2'-хлорбифенил-3 -карбоксилат
187 мг (0,68 ммоль) соединения из примера 111А и 266 мг (1,01 ммоль) трифенилфосфина растворили в 6 мл тетрагидрофурана и смешали при комнатной температуре с 336 мг (1,01 ммоль) четырехбромистого углерода. Затем перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Для переработки очистили через 20 г кизельгура, промыли этилацетатом и фильтрат сгустили в вакууме. Остаток очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат 7:3). Получили 275 мг (>100% теор. выхода) необходимого соединения, которое тотчас же далее использовали для преобразования.
‘Н-ЯМР (400 МГц, ПМ3О-д«): δ = 3,89 (8, 3Н), 4,86 (8, 2Н), 7,44-7,50 (т, 3Н), 7,58-7,64 (т, 1Н), 7,807,82 (т, 1Н), 7,90-7,92 (т, 1Н), 8,08-8,11 (т, 1Н).
Пример 113А и пример 114А.
Метил-5 -бром-2'-хлорбифенил-3 -карбоксилат и метил-2,2 -дихлор-1,1':3',1 -терфенил-5'-карбоксилат
300 мг (1,02 ммоль) метил-3,5-дибромбензоата смешали в присутствии аргона в 6 мл диоксана с 60 мг (0,05 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0). Смесь нагрели до 110°С и по очереди смешали с 1,0 мл (2,00 ммоль) 2 М водного раствора карбоната натрия и 239 мг (1,53 ммоль) 2-хлорфенилбороновой кислоты, растворенной в 1 мл диоксана. Затем перемешивали в течение 1 ч при 110°С. Для переработки охладили до комнатной температуры и разбавили реакционную смесь 20 мл этилацетата и 20 мл воды. После разделения фаз водную фазу еще дважды промыли каждый раз по 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили в вакууме. Остаток разделили с помощью препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии [метод 19] на компоненты. Получили 142 мг (43% теор. выхода) метил-5-бром-2'хлорбифенил-3-карбоксилата (пример 113А), а также 166 мг (46% теор. выхода) метил-2,2-дихлор1,1':3',1-терфенил-5'-карбоксилата (пример 114А) в качестве продукта реакции.
- 55 023221
Пример 113А.
ОС/М8 [Метод 20]: К, = 7,50 мин; М8 [ΕδΣροδ]: т/ζ = 324 и 326 (М)+. Пример 114А:
ОС/М8 [Метод 20]: К, = 10,26 мин; М8 [ΕδΣροδ]: т/ζ = 356 и 358 (М)+. Пример 115А.
(5-Бром-2'-хлорбифенил-3 -ил)метанол
170 мг (0,52 ммоль) соединения из примера 113А растворили в 6 мл тетрагидрофурана и смешали при 10°С с 0,37 мл (0,37 ммоль) 1 М раствора тетрагидроалюмината лития в тетрагидрофуране. Затем смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Для обработки при комнатной температуре смешали с 4 мл насыщенного водного раствора тартрата натрия-калия и экстрагировали 15 мл этилацетата. Органические фазы промыли один раз 10 мл насыщенного раствора тартрата калия-натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили в вакууме. Получили 1877 мг (>100% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М8 [Метод 2]: К, = 2,39 мин.
ОС/М8 [Метод 20]: К, = 7,67 мин; М8 [ΕδΣροδ]: т/ζ = 296 и 298 (М)+.
Пример 116А.
(2,2-Дихлор-1,1':3',1 -терфенил-5'-ил)метанол
Аналогично получению в примере 115А преобразовали 311 мг (0,87 ммоль) соединения из примера 114А. Получили 283 мг (91% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М8 [Метод 2]: К, = 2,63 мин;
М8 [ОС1]: т/ζ = 346 ^Ν^ί Пример 117А.
3'-Бром-5'-(метилбромид)-2-хлорбифенил
177 мг (0,60 ммоль) соединения из примера 115А и 187 мг (0,71 ммоль) трифенилфосфина растворили в 4 мл тетрагидрофурана и смешали при комнатной температуре с 237 мг (0,71 ммоль) четырехбромистого углерода. Затем смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Для переработки очистили через 20 г кизельгура, и фильтрат сгустили в вакууме. Остаток очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 129 мг (60% теор. выхода) необходимого соединения 79% чистоты, которое тотчас же далее использовали для преобразования.
БС/М8 [Метод 4]: К, = 1,41 мин.
Пример 118А.
5'-(Метилбромид)-2,2-дихлор-1, 1':3', 1-терфенил
Аналогично получению в примере 117А преобразовали 280 мг (0,85 ммоль) соединения из примера 116А. Очистку исходного вещества осуществляли с помощью хроматографии силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат 10:1). Получили 300 мг (76% теор. выхода) необходимого соединения.
- 56 023221
ОС/Μδ [Метод 20]: К, = 10,64 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 390, 392 и 394 (М)+.
Μδ [ΌΠ]: т/ζ = 408, 410 и 412 (Μ+ЫНд)*.
Пример 119А.
2-[(3-Бромфенил)сульфонил])-5-(4-хлорфенил)-4-[^)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2,4дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
360 мг (1,17 ммоль) соединения из примера 5А растворили в 10 мл тетрагидрофурана и смешали при 0°С с 94 мг (2,34 ммоль) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле). Через 20 мин добавили 299 мг (1,17 ммоль) 3-бромбензолсульфонилхлорида и перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Для переработки добавили 10 мл воды, дважды экстрагировали смесь каждый раз по 15 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат 8:1, затем 1:1). Получили 181 мг (27% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 3]: К, = 1,33 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 526 и 528 (М+Н)+.
Пример 120А.
2-[(3-Бромфенил)сульфонил])-5-(4-хлорфенил)-4-[(1Б)-3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил]-2,4-дигидро3Н-1,2,4-триазол-3 -он
500 мг (1,63 ммоль) соединения из примера 5А растворили в 10 мл ацетонитрила и смешали с 449 мг (3,25 ммоль) карбоната калия, а также 415 мг (1,63 ммоль) 3-бромбензолсульфонилхлорида. Смесь нагревали в течение 2 ч при обратном потоке. Для переработки добавили 10 мл воды, и смесь дважды промыли каждый раз по 15 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат 8:1 5:1 1:1). Получили 285 мг (34% теор.
выхода) необходимого соединения.
БС/Μδ [Метод 4]: К, = 1,31 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 508 и 510 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СПСЬ): δ = 6,72 (άς, 1Н), 6,89-6,95 (т, 1Н), 7,62-7,66 (т, 2Н), 7,67-7,73 (т, 3Н), 8,05-8,11 (т, 2Н), 8,14 (I, 1Н).
Пример 121А.
5-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-2-(гидроксиметил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
1000 мг (4,24 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-4-циклопропил-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она [получение согласно АО 2007/134862, пример 36А] смешали с 7 мл 37%-ного раствора формальдегида в воде и перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Твердое вещество, выпавшее в осадок, откачали и промыли водой. После высушивания в вакууме получили 878 г (62% теор. выхода) необходимого соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ = 0,71-0,78 (т, 2Н), 0,98-1,06 (т, 2Н), 2,98 (т, 1Н), 5,34 (δ, 2Н), 7,46 (ά, 2Н), 7,69 (ά, 2Н).
- 57 023221
Пример 122А.
2-(Хлорметил)-5 -(4-хлорфенил)-4-циклопропил-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
875 мг (3,29 ммоль) соединения из примера 121А превратили в суспензию в 3 мл дихлорметана и смешали по каплям с диметилформамидом, а также 288 мкм (3,95 ммоль) тионилхлорида. Перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Для переработки смешали с 5 мл насыщенного водного раствора водородкарбоната натрия. Один раз экстрагировали 10 мл трет-бутилметиловым эфиром. Органические фазы промыли один раз 5 мл воды, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. После высушивания остатка в высоком вакууме получили 803 г (86% теор. выхода) необходимого соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ = 0,74-0,80 (т, 2Н), 1,00-1,06 (т, 2Н), 2,98 (т, 1Н), 5,66 (δ, 2Н), 7,48 (ά, 2Н), 7,72 (ά, 2Н).
Примеры выполнения
Пример 1.
5-(5-Хлортиофен-2-ил)-4-(2-фторбензил)-2-({3-[2-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5ил}метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
К раствору 56 мг (0,15 ммоль) [3-(5-хлор-2-тиенил)-4-(2-фторбензил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4триазол-1-ил]уксусной кислоты [получение согласно Ж) 2007/134862, пример 154А] и 32 мкл (0,18 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 1,5 мл сухого диметилформамида в присутствии аргона добавили 95 мг (0,18 ммоль) бензотриазол-1-илокси-трис-(пирролидино)фосфоний-гексафторфосфата. После 20 мин перемешивания добавили 34 мг (0,17 ммоль) №-гидрокси-2(трифторметил)бензолкарбоксимидамид. Затем смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Для переработки добавили 10 мл воды, и смесь трижды промыли каждый раз по 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промыли по 10 мл воды и насыщенного раствора хлористого натрия, отфильтровали через экстрелют и сгустили в вакууме. Остаток растворили в 2 мл диметилформамида и 15 мин перемешивали в микроволновой печи при 250°С. После охлаждения удалили растворитель в ротационном выпарном аппарате, при пониженном давлении очистили исходный продукт с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 4:1). Таким образом, получили 60 мг (72% теор. выхода) необходимого соединения в виде желтого полимера.
ЬС/М8 [Метод 9]: К, = 4,25 мин;
М8 [Ε8Ιροδ]: т/ζ = 536 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ = 5,15 (δ, 2Н), 5,42 (δ, 2Н), 6,35 (ά, 2Н), 6,93 (ά, 2Н), 7,01-7,29 (т, 3Н), 7,23-7,34 (т, 1Н), 7,60-7,70 (т, 2Н), 7,76-7,89 (т, 2Н).
Пример 2.
2-{[3-(2-Хлорбензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-5-(4-хлорфенил)-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
мг (0,13 ммоль) соединения из примера 7А растворили в 2 мл толуола, смешали с 51 мг (0,28 ммоль) (12)-2-(2-хлорфенил)-№-гидроксиэтанимидамида, а также с 38 мг (0,28 ммоль) карбоната
- 58 023221 кальция и нагревали в течение 6 ч при обратном потоке. Для переработки разбавили 10 мл воды и дважды промыли каждый раз по 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промыли один раз 10 мл воды, а затем 10 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 40 мг (59% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 4]: К, = 1,19 мин;
МЗ [ЕЗфоз]: т/ζ = 514 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МГц, СПС1;): δ = 3,97 (άά, 1Н), 4,04 (άά, 1Н), 4,22 (з, 2Н), 4,47-4,59 (т, 1Н), 4,64 (Ьг. з, 1Н), 5,25 (ά, 1Н), 5,32 (ά, 1Н), 7,19-7,29 (т, 3Н), 7,35-7,42 (т, 1Н), 7,46-7,51 (т, 2Н), 7,54-7,60 (т, 2Н).
Пример 3.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[3-(2-метилбензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-4-[(2З)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 2 из 50 мг (0,13 ммоль) соединения из примера 7А получили 45 мг (69% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 3]: К, = 1,38 мин;
МЗ [ЕЗфоз]: т/ζ = 494 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ = 2,33 (з, 3Н), 3,97 (άά, 1Н), 4,01-4,08 (т, 3Н), 4,44 (ά, 1Н), 4,47-4,54 (т, 1Н), 5,23 (ά, 1Н), 5,30 (ά, 1Н), 7,13-7,22 (т, 4Н), 7,49 (ά, 2Н), 7,55 (ά, 2Н).
Пример 4.
5-(4-Хлорфенил)-4-[(2З)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2-({3-[3-(трифторметил)бензил]-1,2,4оксадиазол-5-ил}метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 2 из 50 мг (0,13 ммоль) соединения из примера 7А получили 24 мг (34% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 3]: К, = 1,43 мин;
МЗ [ЕЗфоз]: т/ζ = 548 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭСи): δ = 3,99 (άά, 1Н), 4,06 (άά, 1Н), 4,14 (з, 2Н), 4,45-4,57 (т, 2Н), 5,23-5,34 (т, 2Н), 7,41-7,60 (т, 8Н).
Пример 5.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[3-(2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-4-[(2З)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 2 из 50 мг (0,13 ммоль) соединения из примера 7А при продолжительности реакции 20 ч получили 47 мг (74% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 4]: К, = 1,22 мин;
МЗ [ЕЗфоз]: т/ζ = 480 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ = 2,60 (з, 3Н), 3,98-4,06 (т, 1Н), 4,06-4,12 (т, 1Н), 4,50 (ά, 1Н), 4,56 (ά, 1Н), 5,34-5,44 (т, 2Н), 7,31 (ά, 2Н), 7,36-7,42 (т, 1Н), 7,47-7,53 (т, 2Н), 7,55-7,61 (т, 2Н), 7,94 (ά, 1Н).
- 59 023221
Пример 6.
5-(4-Хлорфенил)-2-{ [3 -(2-хлорфенил) -1,2,4-оксадиазол-5 -ил] метил} -4-[(28)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 2 из 50 мг (0,13 ммоль) соединения из примера 7А при продолжительности реакции 20 ч получили 52 мг (79% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М8 [Метод 4]: К, = 1,17 мин;
М8 [Е81роз]: т/ζ = 500 и 502 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): δ = 3,95-4,15 (т, 2Н), 4,51-4,62 (т, 1Н), 5,33-5,48 (т, 2Н), 7,34-7,56 (т, 5Н), 7,56-7,64 (т, 2Н), 7,89 (ά, 1Н).
Пример 7.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[3-(2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 2 из 50 мг (0,13 ммоль) соединения из примера 7А при продолжительности реакции 2 ч получили 46 мг (70% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М8 [Метод 4]: К, = 1,13 мин;
М8 [Е81роз]: т/ζ = 502 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ = 3,99 (άά, 1Н), 4,08 (άά, 1Н), 4,53-4,62 (т, 1Н), 4,66 (ά, 1Н), 5,36-5,49 (т, 2Н), 7,01-7,10 (т, 2Н), 7,44-7,54 (т, 3Н), 7,58-7,64 (т, 2Н).
Пример 8.
5-(4-Хлорфенил)-2-{ [3 -(2,3 -дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил] метил} -4-[(28)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 2 из 50 мг (0,13 ммоль) соединения из примера 7А при продолжительности реакции 2 ч получили 47 мг (71% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М8 [Метод 4]: К, = 1,18 мин;
М8 [Е81роз]: т/ζ = 502 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ = 4,03 (άά, 1Н), 4,07-4,13 (т, 1Н), 4,38 (ά, 1Н), 4,52-4,59 (т, 1Н), 5,355,47 (т, 2Н), 7,17-7,25 (т, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,51 (ά, 2Н), 7,58 (ά, 2Н), 7,79 (ΐ, 1Н).
- 60 023221
Пример 9.
5-(4-Хлорфенил)-4-[ДО)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2-({3-[2-(трифторметил)фенил]-1,2,4оксадиазол-5-ил}метил) -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 2 из 50 мг (0,13 ммоль) соединения из примера 7А получили 50 мг (71% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 3]: К, = 1,39 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 534 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (400 МГц, С1)СН): δ = 4,01 (άά, 1Н), 4,08 (άά, 1Н), 4,47-4,51 (т, 1Н), 4,52-4,61 (т, 1Н), 5,365,47 (т, 2Н), 7,50 (ά, 2Н), 7,59 (ά, 2Н), 7,63-7,69 (т, 2Н), 7,76-7,87 (т, 2Н).
Пример 10.
5-(4-Хлорфенил)-4-[ДО)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2-({3-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,4оксадиазол-5-ил}метил) -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 2 из 50 мг (0,13 ммоль) соединения из примера 7А при продолжительности реакции 2 ч получили 44 мг (62% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 4]: К, = 1,25 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 534 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 4,05 (άά, 1Н), 4,08-4,14 (т, 1Н), 4,37 (ά, 1Н), 4,52-4,58 (т, 1Н), 5,355,45 (т, 2Н), 7,50 (ά, 2Н), 7,56-7,61 (т, 2Н), 7,63 (ά, 1Н), 7,77 (ά, 1Н), 8,26 (ά, 1Н), 8,34 (δ, 1Н).
Пример 11.
5-(4-Хлорфенил)-4-[ДО)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2-({3-[3-(трифторметокси)фенил]-1,2,4оксадиазол-5-ил}метил) -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 2 из 50 мг (0,13 ммоль) соединения из примера 7А при продолжительности реакции 2 ч получили 53 мг (73% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 4]: К, = 1,27 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 550 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ = 4,04 (άά, 1Н), 4,08-4,12 (т, 1Н), 4,47 (ά, 1Н), 4,52-4,59 (т, 1Н), 5,345,44 (т, 2Н), 7,37 (ά, 1Н), 7,46-7,55 (т, 3Н), 7,56-7,61 (т, 2Н), 7,93 (δ, 1Н), 8,01 (ά, 1Н).
- 61 023221
Пример 12.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[3-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-4-[(2З)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 2 из 50 мг (0,13 ммоль) соединения из примера 7А при продолжительности реакции 20 ч получили 51 мг (72% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 4]: К = 1,26 мин;
МЗ [ЕЗХроз]: т/ζ = 534 и 536 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЕ»С1э): δ = 3,86 (άά, 1Н), 3,99-4,06 (т, 1Н), 4,26-4,32 (т, 1Н), 5,58 (з, 2Н), 6,94 (ά, 1Н), 7,57 (!, 1Н), 7,65 (ά, 2Н), 7,78 (ά, 2Н), 7,86 (ά, 1Н), 7,91 (ά, 1Н).
Пример 13.
5-(4-Хлорфенил)-4-[(2З)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2-({3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2,4оксадиазол-5-ил}метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 2 из 50 мг (0,13 ммоль) соединения из примера 7А при продолжительности реакции 20 ч получили 37 мг (52% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 4]: К, = 1,25 мин;
МЗ [ЕЗХроз]: т/ζ = 550 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ОСЬ): δ = 3,87 (άά, 1Н), 4,02 (άά, 1Н), 4,25-4,34 (т, 1Н), 5,57 (з, 2Н), 6,94 (ά, 1Н), 7,60-7,67 (т, 4Н), 7,73-7,80 (т, 3Н), 8,09 (άά, 1Н).
Пример 14.
5-(5 -Хлортиофен-2-ил)-4-(2-фторбензил)-2 -({5-[3 -(трифторметил)бензил] -1,2,4-оксадиазол-3ил} метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
К раствору 29 мг (0,14 ммоль) 3-(трифторметил)фенилуксусной кислоты и 27 мкл (0,16 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 1,3 мл сухого диметилформамида в присутствии аргона добавили 81 мг (0,16 ммоль) бензотриазол-1-илокси-трис-(пирролидино)фосфоний-гексафторфосфата. После 30 мин смешивания добавили 50 мг (0,13 ммоль) соединения из примера 25А и перемешивали смесь в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем добавили 2 мл воды и смесь трижды экстрагировали каждый раз по 5 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промыли по 5 мл воды и раствора хлористого натрия, отфильтровали через экстрелют и сгустили при пониженном давлении. Остаток растворили в 2 мл диметилформамида и 15 мин перемешивали в микроволновой печи при 250°С. После охлаждения удалили растворитель в ротационном выпарном аппарате при пониженном давлении и очистили исходный продукт с помощью хроматографии [метод 15]. Таким образом, получили 25 мг (34% теор. выхода) необходимого соединения в виде темно- желтого полимера.
ЬС/МЗ [Метод 9]: К, = 4,28 мин;
МЗ [ЕЗХроз]: т/ζ = 550 (М+Н)+.
Ίΐ-ЯМР (400 МГц, СЭСЙ): δ = 5,12 (з, 2Н), 5,20 (з, 2Н), 6,32 (ά, 2Н), 6,90 (ά, 2Н), 7,04-7,19 (т, 3Н), 7,22-7,34 (т, 1Н), 7,43-7,55 (т, 2Н), 7,55-7,62 (т, 2Н).
- 62 023221
Пример 15.
-(5 -Хлортиофен-2-ил)-4-(2-фторбензил)-2-( {5- [2-(трифторметил)фенил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 14 из 50 мг (0,13 ммоль) соединения из примера 25А получили 35 мг (49% теор. выхода) необходимого соединения.
МЗ [ЕЗ^в]: т/ζ = 536 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (400 МГц, С1)СГ): δ = 5,16 (в, 2Н), 5,35 (в, 2Н), 6,33 (6, 2Н), 6,92 (6, 2Н), 7,04-7,13 (т, 2Н), 7,13-7,20 (т, 1Н), 7,23-7,33 (т, 1Н), 7,68-7,78 (т, 2Н), 7,83-7,92 (т, 1Н), 7,96-8,05 (т, 1Н).
Пример 16.
-(5 -Хлортиофен-2-ил)-4-(2-фторбензил)-2-( {5- [2-(трифторметил)бензил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 14 из 50 мг (0,13 ммоль) соединения из примера 25А получили 15 мг (20% теор. выхода) необходимого соединения.
МЗ [ЕЗ^в]: т/ζ = 550 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ = 4,93 (з, 2Н), 5,14 (в, 2Н), 5,20 (в, 2Н), 6,82 (6, 2Н), 6,90 (6, 2Н), 7,047,18 (т, 3Н), 7,25-7,35 (т, 1Н), 7,35-7,50 (т, 2Н), 7,50-7,59 (т, 1Н), 7,66-7,75 (т, 1Н).
Пример 17.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[5-(2-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метил}-4-[(2З)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
мг (0,28 ммоль) соединения из примера 5А растворили в 5 мл ацетонитрила и смешали с 180 мг (0,55 ммоль) карбоната цезия, а также 66 мг (0,29 ммоль) 2-(хлорметил)-5-(2-хлорфенил)-1,3,4оксадиазола. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°С. Для переработки охладили до комнатной температуры и смешали с 10 мл воды. Дважды экстрагировали по 15 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 66мг (48% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 4]: К, = 1,12 мин;
МЗ [ЕЗ^в]: т/ζ = 500 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-66): δ = 3,85 (66, 1Н), 4,01 (66, 1Н), 4,25-4,31 (т, 1Н), 5,41-5,51 (т, 2Н), 6,90 (6, 1Н), 7,55-7,60 (т, 1Н), 7,61-7,69 (т, 3Н), 7,70-7,78 (т, 3Н), 7,94 (66, 1Н).
- 63 023221
Пример 18.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[5-(2-хлорфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]метил}-4-[^)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
мг (0,10 ммоль) соединения из примера 5А растворили в 3 мл ацетонитрила и смешали с 48 мг (0,15 ммоль) карбоната цезия, а также 28 мг (0,10 ммоль) соединения из примера 86А. Смесь перемешивали в течение 8 ч при 70°С. Для переработки охладили до комнатной температуры, разбавили 5 мл метанола и отфильтровали. Фильтрат сгустили в вакууме, и затем исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 11 мг (22% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 6]: К = 2,48 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 516 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΏΜδΘ-ά6): δ = 3,85 (άά, 1Н), 4,01 (άά, 1Н), 4,24-4,35 (т, 1Н), 5,56-5,65 (т, 2Н), 6,92 (δ, 1Н), 7,53-7,59 (т, 1Н), 7,59-7,67 (т, 3Н), 7,72 (άά, 1Н), 7,77 (ά, 2Н), 8,14 (άά, 1Н).
Пример 19.
-(4-Хлорфенил)-2- {[5 -(2,3-дихлорфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]метил} -4-[^)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению примера 18 36 мг (0,12 ммоль) соединения из примера 5А преобразовали 38 мг (0,12 ммоль) соединения из примера 87А. Получили 33 мг (48% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 4]: К( = 1,25 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 550 и 552 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΏΜδΘ-ά6): δ = 3,85 (άά, 1Н), 4,01 (άά, 1Н), 4,25-4,35 (т, 1Н), 5,56-5,66 (т, 2Н), 6,94 (Ьг. δ, 1Н), 7,57 (I, 1Н), 7,64 (ά, 2Н), 7,78 (ά, 2Н), 7,90 (άά, 1Н), 8,05 (άά, 1Н).
Пример 20.
5-(4-Хлорфенил)-4-[^)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2-({5-[2-(трифторметил)фенил]-1,3,4тиадиазол-2-ил}метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению примера 18 33 мг (0,11 ммоль) соединения из примера 5А преобразовали 35 мг (0,11 ммоль) соединения из примера 85А. Получили 16 мг (27% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 3]: К( = 1,33 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 550 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ = 3,86 (άά, 1Н), 4,02 (άά, 1Н), 4,25-4,35 (т, 1Н), 5,56-5,65 (т, 2Н), 6,92 (Ьг. δ, 1Н), 7,62-7,67 (т, 2Н), 7,75-7,88 (т, 5Н), 7,97-8,01 (т, 1Н).
- 64 023221
Пример 21.
-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-2-( {5-[3 -(трифторметил)фенил] -4Н-1,2,4-триазол-3 -ил}метил)-2,4дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
100 мг (0,33 ммоль) соединения из примера 21А растворили в 1,6 мл диметилформамида, смешали с 109 мг (0,49 ммоль) 3-трифторметилбензамидин-гидрохлорида и перемешивали 45 мин в микроволновой печи при 150°С. После охлаждения осадок сгустили в ротационном выпарном аппарате при пониженном давлении, и полученный остаток очистили с помощью хроматографии [метод 19]. Таким образом, получили 70 мг (47% теор. выхода) необходимого соединения в виде бесцветного твердого вещества.
ЬС/М3 [Метод 7]: К, = 2,33 мин;
М3 [Е31ро8]: т/ζ = 461 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ = 0,74-0,84 (т, 2Н), 0,99-1,10 (т, 2Н), 2,96-3,06 (т, 1Н), 5,28 (8, 2Н), 7,45 (ά, 2Н), 7,53 (,, 1Н), 7,64 (ά, 1Н), 7,68 (ά, 2Н), 8,25 (ά, 1Н), 8,36 (8, 1Н).
Пример 22.
-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-2-( {5- [2-(трифторметил)бензил] -4Н-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-2,4дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
Аналогично получению соединения в примере 21 из 100 мг (0,33 ммоль) соединения из примера 21А получили 54 мг (35% теор. выхода) необходимого соединения.
М3 [Е31ро8]: т/ζ = 475 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1.|: δ = 0,70-0,80 (т, 2Н), 0,96-1,06 (т, 2Н), 2,92-3,03 (т, 1Н), 4,30 (8, 2Н),
5,15 (8, 2Н), 7,30-7,40 (т, 2Н), 7,40-7,51 (т, 3Н), 7,61-7,71 (т, 3Н), 10,80 (Ьг. 8, 1Н).
Пример 23.
-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-2-( {5-[3 -(трифторметил)бензил] -4Н-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-2,4дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
Аналогично получению соединения в примере 21 из 75 мг (0,24 ммоль) соединения из примера 21А получили 55 мг (48% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М3 [Метод 5]: К, = 2,42 мин;
М3 [Е31ро8]: т/ζ = 475 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ = 0,70-0,79 (т, 2Н), 0,96-1,06 (т, 2Н), 2,93-3,03 (т, 1Н), 4,14 (8, 2Н),
5,15 (8, 2Н), 7,38-7,51 (т, 5Н), 7,56 (8, 1Н), 7,62-7,70 (т, 2Н).
Пример 24.
-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-2-( { 5 -(2,6-дихлорбензил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил}метил)-2,4дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
- 65 023221 мг (0,24 ммоль) 2-(2,6-дихлорфенил)этанимидамид-гидрохлорида поместили в 1 мл сухого метанола, смешали с 66 мкл (0,24 ммоль) 25%-ного метанольного раствора метилата натрия и перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Затем добавили 50 мг (0,16 ммоль) соединения из примера 21А, растворенного в 0,6 мл метанола. Композицию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Откачали бесцветное твердое вещество, выпавшее в осадок, чуть-чуть промыли метанолом и высушили в высоком вакууме. Затем твердое вещество превратили в суспензию в ксилоле и 4 ч перемешивали при обратном потоке. После охлаждения смесь выпарили в вакууме и очистили остаток с помощью хроматографии [метод 19]. Таким образом, получили 30 мг (39% теор. выхода) необходимого соединения в виде бесцветного твердого вещества.
БС/М3 [Метод 5]: К, = 2,38 мин;
М3 [Е3^]: т/ζ = 476 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ = 0,70-0,80 (т, 2Н), 0,96-1,06 (т, 2Н), 2,93-3,04 (т, 1Н), 4,46 (δ, 2Н),
5,13 (δ, 2Н), 7,19 (,, 1Н), 7,35 (й, 2Н), 7,44 (й, 2Н), 7,67 (й, 2Н), 11,00 (Ьг. δ, 1Н).
Пример 25.
-(5 -Хлортиофен-2-ил)-4-(2-фторбензил)-2-( {5-[3 -(трифторметил)фенил] -4Н-1,2,4-триазол-3 ил}метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
100 мг (0,26 ммоль) соединения из примера 22А растворили в 1,0 мл диметилформамида, смешали с 88 мг (0,39 ммоль) 3-(трифторметил)бензолкарбоксимидамид-гидрохлорида и перемешивали 30 мин в микроволновой печи при 220°С. После охлаждения осадок сгустили в ротационном выпарном аппарате при пониженном давлении и остаток очистили с помощью хроматографии [метод 19]. Получили 71 мг (51% теор. выхода) необходимого соединения в виде бесцветного полимера.
М3 [Е3^]: т/ζ = 535 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ = 5,14 (δ, 2Н), 5,34 (δ, 2Н), 6,85 (δ, 1Н), 6,95 (δ, 1Н), 7,04-7,16 (т, 3Н), 7,28-7,37 (т, 1Н), 7,50-7,60 (т, 1Н), 7,61-7,70 (т, 1Н), 8,20-8,30 (т, 1Н), 8,35 (δ, 1Н), 12,00 (Ьг. δ, 1Н).
Пример 26.
-(5 -Хлортиофен-2-ил)-4-(2-фторбензил)-2-( { 5-[2-(трифторметил)бензил] -4Н-1,2,4-триазол-3 ил}метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 25 из 75 мг (0,20 ммоль) соединения из примера 22А получили 19 мг (18% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М3 [Метод 5]: К, = 2,62 мин;
М3 [Е3^]: т/ζ = 549 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ = 4,32 (δ, 2Н), 5,11 (δ, 2Н), 5,21 (δ, 2Н), 6,82 (й, 1Н), 6,90 (й, 1Н), 7,037,16 (т, 3Н), 7,25-7,32 (т, 1Н), 7,32-7,44 (т, 2Н), 7,45-7,52 (т, 1Н), 7,68 (й, 1Н), 10,70 (Ьг. δ, 1Н).
- 66 023221
Пример 27.
-(5 -Хлортиофен-2-ил)-4-(2-фторбензил)-2-( {5-[3 -(трифторметил)бензил] -4Н-1,2,4-триазол-3 ил}метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
Аналогично получению соединения в примере 25 из 75 мг (0,20 ммоль) соединения из примера 22А получили 29 мг (27% теор. выхода) необходимого соединения.
М8 ^роз]: т/ζ = 549 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ = 4,15 (з, 2Н), 5,11 (з, 2Н), 5,22 (з, 2Н), 6,84 (ά, 1Н), 6,91 (ά, 1Н), 7,037,15 (т, 3Н), 7,25-7,34 (т, 1Н), 7,44 (ά, 1Н), 7,48-7,53 (т, 2Н), 7,58 (з, 1Н), 11,10 (Ьг. з, 1Н).
Пример 28.
Метил-3 -{[3 -(4-хлорфенил)-5-оксо-1-({5- [2-(трифторметил)бензил] -4Н-1,2,4-триазол-3 -ил}метил)1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]метил} бензолкарбоксилат
мг (0,27 ммоль) 2-[2-(трифторметил)фенил]этанимидамид-гидробромида растворили в 1 мл сухого метанола, смешали с 74 мкл (0,27 ммоль) 25%-ного метанольного раствора метилата натрия и перемешивали 30 мин. Затем добавили 75 мг (0,18 ммоль) соединения из примера 16А и сначала перемешивали 16 ч при комнатной температуре и затем 5 ч при обратном потоке. После этого смесь очистили непосредственно хроматографическим способом [метод 19]. Получили 67 мг (64% теор. выхода) необходимого соединения в виде бесцветной пены.
БС/М8 [Метод 5]: К, = 2,59 мин;
М8 ^роз]: т/ζ = 583 (М+Н)+.
1 Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;1' δ = 3,88 (з, 3Н), 4,31 (з, 2Н), 5,00 (з, 2Н), 5,25 (з, 2Н), 7,29-7,44 (т, 8Н), 7,49 (ά, 1Н), 7,58 (ά, 1Н), 7,90 (з, 1Н), 7,95 (ά, 1Н).
Пример 29.
Метил-3 -{[3 -(4-хлорфенил)-1-{[5 -(2,6-дихлорбензил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил]метил}-5-оксо-1,5дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]метил} бензолкарбоксилат
Аналогично получению соединения в примере 28 из 80 мг (0,19 ммоль) соединения из примера 16А получили 67 мг (60% теор. выхода) необходимого соединения.
М8 |18!роз|: т/ζ = 583 и 585 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ = 3,90 (з, 3Н), 4,49 (з, 2Н), 5,00 (з, 2Н), 5,24 (з, 2Н), 7,19 (I, 1Н), 7,287,44 (т, 8Н), 7,88-8,00 (т, 2Н), 11,20 (Ьг. з, 1Н).
- 67 023221
Пример 30.
5-(4-Хлорфенил)-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-2-( { 5 - [2-(трифторметил)бензил] -4Н-1,2,4триазол-3 -ил}метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
370 мг (0,97 ммоль) соединения из примера 18А растворили в 5 мл диметилформамида, смешали с 349 мг (1,46 ммоль) 2-[2-(трифторметил)фенил]этанимидамид-гидрохлорида и перемешивали 90 мин в микроволновой печи при 200°С. После охлаждения композицию разбавили 5 мл метанола и сразу очистили с помощью хроматографии [метод 19]. Получили 170 мг (32% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 3]: = 1,24 мин;
Μδ [Е8Хро8]: т/ζ = 547 (М+Н)+.
1 Н-ЯМР (400 МГц, СПС1^): δ = 3,87-4,00 (т, 2Н), 4,21 (з, 2Н), 4,56-4,62 (т, 1Н), 5,03-5,21 (т, 2Н), 5,70 (Ьг. з, 1Н), 7,31 (ά, 1Н), 7,38 (I, 1Н), 7,44 (ά, 2Н), 7,49 ((, 1Н), 7,59 (з, 2Н), 7,67 (ά, 1Н), 11,48 (Ьг. з, 1Н).
Пример 31.
3-{[3 -(4-Хлорфенил)-5 -оксо-1 -({5-[2-(трифторметил)бензил] -4Н-1,2,4-триазол-3 -ил}метил)-1,5дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]метил} бензолкарбоновая кислота
мг (0,11 ммоль) соединения из примера 28 превратили в суспензию в 1 мл этанола и смешали с 213 мкм (0,21 ммоль) 1 Μ натрового щелока. Перемешивали в течение 4 ч при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры нейтрализовали 215 мкл 1 Μ соляной кислоты, сгустили в вакууме и очистили остаток с помощью хроматографии [метод 19]. Получили 37 мг (61% теор. выхода) необходимого соединения в виде бесцветной пены.
Μδ [Е8Хроз]: т/ζ = 569 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, [)Μδ()-ά,.): δ = 4,04-4,35 (т, 2Н), 4,90-5,25 (т, 4Н), 7,25-7,38 (т, 1Н), 7,38-7,54 (т, 7Н), 7,54-7,65 (т, 1Н), 7,65-7,78 (т, 2Н), 7,80 (ά, 1Н), 13,02 (Ьг. з, 1Н), 13,65-13,93 (Ьг. з, 1Н).
Пример 32.
3-{[3-(4-Хлорфенил)-1-{[5-(2,6-дихлорбензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-5-оксо-1,5-дигидро4Н-1,2,4-триазол-4-ил]метил}бензолкарбоновая кислота
Аналогично получению соединения в примере 31 из 60 мг (0,10 ммоль) соединения из примера 29 получили 40 мг (68% теор. выхода) необходимого соединения.
Μδ [Е8!роз]: т/ζ = 569 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-ά6): δ = 4,16-4,44 (т, 2Н), 4,85-5,25 (т, 4Н), 7,24-7,40 (т, 2Н), 7,43 (ΐ, 1Н), 7,45-7,58 (т, 6Н), 7,70 (з, 1Н), 7,82 (ά, 1Н), 13,03 (Ьг. з, 1Н), 13,70 (Ьг. з, 1Н).
- 68 023221
Пример 33.
5-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-2-({5-[2-(трифторметил)фенил]пропан-2-ил}-4Н-1,2,4-триазол-3ил)метил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
мг (0,14 ммоль) соединения из примера 21А растворили в 1,2 мл диметилформамида, смешали с 40 мг (0,15 ммоль) 2-метил-2-[3-(трифторметил)фенил]пропанимидамид-гидрохлорида и 9 мг (0,16 ммоль) метилата натрия и перемешивали 2 ч в микроволновом реакторе при 180°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь сразу очистили с помощью препаративной жидкостной хроматографии [метод 19]. Получили 2 мг (3% теор. выхода) необходимого соединения в виде бесцветной пены.
БС/М8 [Метод 1]: К, = 2,06 мин;
М8 [Εδίροδ]: т/ζ = 503 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МГц, СПС1;): δ = 0,75-0,79 (т, 2Н), 1,00-1,05 (т, 2Н), 1,79 (δ, 6Н), 2,96-3,02 (т, 1Н),
5,16 (δ, 2Н), 7,38-7,43 (ц, 1Н), 7,45 (ά, 2Н), 7,46-7,49 (т, 2Н), 7,59 (δ, 1Н), 7,67 (ά, 2Н).
Пример 34.
5-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-2-({5-[1-(2-фторфенил)-1-метилэтил]-4Н-1,2,4-триазол-3ил}метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
мг (0,20) ммоль) соединения из примера 21А растворили в 1 мл диметилформамида и смешали с 63 мг (0,29 ммоль) (2-фторфенил)-2-метилпропанимидамид-гидрохлорида, а также 17 мг (0,31 ммоль) метилата натрия. Суспензию перемешивали в течение 8 ч при 150°С. Затем продолжили преобразование с помощью 45 мин перемешивания в микроволновом реакторе при 200°С. Суспензию разбавили примерно 1 мл метанола, отфильтровали и очистили фильтрат с помощью препаративной жидкостной хроматографии [метод 19]. Получили 13 мг (15% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М8 [Метод 5]: К, = 2,30 мин;
М8 [Εδίροδ]: т/ζ = 453 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МГц, СПС1л δ = 0,75 (т, 2Н), 0,95 (т, 2Н), 1,88 (δ, 6Н), 2,99 (т, 1Н), 5,32 (δ, 2Н), 6,937,00 (т, 1Н), 7,14-7,21 (т, 1Н), 7,38-7,49 (т, 4Н), 7,62-7,72 (т, 2Н).
Пример 35.
-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-2-( {5- [2-(трифторметил)фенил] этил} -4Н-1,2,4-триазол-3 ил)метил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
мг (0,16 ммоль) соединения из примера 21А поместили в 1 мл диметилформамида, смешали с 62 мг (0,24 ммоль) 3-[3-(трифторметил)фенил]пропанимидамид-гидрохлорида и перемешивали 1 ч в микроволновой печи при 180°С. После охлаждения реакционную смесь разбавили метанолом и сразу разделили раствор с помощью препаративной жидкостной хроматографии [метод 19]. Получили 11 мг (14% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Мз [Метод 1]: К, = 1,96 мин;
М8 [Εδφοδ]: т/ζ = 489 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ = 0,71-0,81 (т, 2Н), 0,98-1,06 (т, 2Н), 2,99 (т, 1Н), 3,03-3,09 (т, 2Н), 3,10-3,16 (т, 2Н), 5,16 (δ, 2Н), 7,37 (ά, 2Н), 7,41-7,48 (т, 4Н), 7,68 (ά, 2Н).
- 69 023221
Пример 36.
5-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-2-({5-(2-этоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-2,4-дигидро3Н-1,2,4-триазол-3 -он
мг (0,16 ммоль) соединения из примера 21А поместили в 1 мл диметилформамида, смешали с 52 мг (0,24 ммоль) 2-(2-этоксифенил)этанимидамид-гидрохлорида и перемешивали 1 ч в микроволновой печи при 200°С. После охлаждения композицию разбавили примерно 1 мл метанола и сразу разделили раствор с помощью препаративной жидкостной хроматографии [метод 19]. Получили 21 мг (28% теор. выхода) упомянутого соединения.
БС/Μδ [Метод 3]: К, = 1,14 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 451 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, (ОСЬ): δ = 0,75-0,79 (т, 2Н), 0,97-1,02 (т, 2Н), 1,44 (I, 3Н), 2,97 (т, 1Н), 4,094,14 (т, 4Н), 5,10 (δ, 2Н), 6,91 (I, 2Н), 7,25 (I, 2Н), 7,41 (2ά, 2Н), 7,67 (ά, 2Н).
Пример 37.
5-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-2-({5-(3-фторбензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-2,4-дигидро3Н-1,2,4-триазол-3 -он
Аналогично получению соединения в примере 36 из 50 мг (0,16 ммоль) соединения из примера 21А получили 11 мг (16% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/Μδ [Метод 5]: К, = 2,16 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 425 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СРС13): δ = 0,75-0,79 (т, 2Н), 0,99-1,05 (т, 2Н), 2,98 (т, 1Н), 4,10 (δ, 2Н), 5,15 (δ, 2Н), 6,93 (т, 1Н), 7,00 (ά, 1Н), 7,07 (ά, 1Н), 7,23-7,30 (т, 1Н), 7,44 (ά, 2Н), 7,67 (ά, 2Н).
Пример 38.
5-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-2-({5-(2-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-2,4дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
Аналогично получению соединения в примере 36 из 50 мг (0,16 ммоль) соединения из примера 21А получили 11 мг (16% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/Μδ [Метод 3]: К, = 1,09 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 437 (М+Н)+.
Пример 39.
5-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-2-({5-(3-метилбензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-2,4-дигидро3Н-1,2,4-триазол-3 -он
Аналогично получению соединения в примере 36 из 50 мг (0,16 ммоль) соединения из примера 21А получили 11 мг (16% теор. выхода) необходимого соединения.
- 70 023221
БС/М8 [Метод 3]: К = 1,13 мин;
М8 [Е81роз]: т/ζ = 441 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СБС^): δ = 0,74-0,79 (т, 2Н), 0,99-1,04 (т, 2Н), 2,98 (т, 1Н), 4,25 (δ, 2Н), 5,14 (δ, 2Н), 7,21-7,23 (т, 2Н), 7,30-7,32 (т, 1Н), 7,38-7,40 (т, 1Н), 7,44 (ά, 2Н), 7,67 (ά, 2Н).
Пример 40.
2-{[5-(2-Хлорфенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-5-(4-хлорфенил)-4-циклопропил-2,4-дигидро3Н-1,2,4-триазол-3 -он
Аналогично получению соединения в примере 36 из 50 мг (0,16 ммоль) соединения из примера 21А получили 22 мг (31% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М8 [Метод 5]: К = 2,07 мин;
М8 [Е81роз]: т/ζ = 425 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1э): δ = 0,74-0,79 (т, 2Н), 0,98-1,05 (т, 2Н), 2,98 (т, 1Н), 4,14 (δ, 2Н), 5,14 (з, 2Н), 7,03-7,12 (т, 2Н), 7,21-7,31 (т, 2Н), 7,44 (ά, 2Н), 7,67 (ά, 2Н).
Пример 41.
5-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-2-({5-(2-фторбензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-2,4-дигидро3Н-1,2,4-триазол-3 -он
Аналогично получению соединения в примере 36 из 50 мг (0,16 ммоль) соединения из примера 21А получили 11 мг (16% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М8 [Метод 3]: К, = 1,30 мин;
М8 [Е81роз]: т/ζ = 557 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, С1)СЫ: δ = 3,78 (з, 3Н), 4,47 (з, 2Н), 4,86 (з, 2Н), 5,22 (з, 2Н), 6,82 (ά, 2Н), 7,06 (ά, 2Н), 7,18 (ΐ, 1Н), 7,33-7,39 (т, 6Н).
Пример 42.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[5-(2,6-дихлорбензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-4-(4-метоксибензил)-2,4дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 36 из 70 мг (0,18 ммоль) соединения из примера 17А получили 36 мг (36% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М8 [Метод 3]: К, = 1,30 мин;
М8 [Е81роз]: т/ζ = 557 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ = 3,78 (з, 3Н), 4,47 (з, 2Н), 4,86 (з, 2Н), 5,22 (з, 2Н), 6,82 (ά, 2Н), 7,06 (ά, 2Н), 7,18 (,, 1Н), 7,33-7,39 (т, 6Н).
- 71 023221
Пример 43.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[5-(2,6-дихлорбензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-4-[(2К)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 36 из 70 мг (0,18 ммоль) соединения из примера 20А получили 21 мг (21% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М8 [Метод 3]: К, = 1,23 мин;
М8 [Ε8Ιροδ]: т/ζ = 548 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МГц, СРС13): δ = 3,86-3,99 (т, 2Н), 4,36-4,45 (т, 2Н), 4,56-4,66 (т, 1Н), 5,07 (ά, 1Н), 5,18 (ά, 1Н), 7,20 (I, 1Н), 7,35 (ά, 2Н), 7,44 (ά, 2Н), 7,58 (ά, 2Н).
Пример 44.
5-(4-Хлорфенил)-4-[(2К)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2-({5-[3-(трифторметил)бензил]-4Н1,2,4-триазол-3-ил}метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 36 из 70 мг (0,18 ммоль) соединения из примера 20А получили 21 мг (21% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М8 [Метод 5]: К, = 2,43 мин;
М8 [Ε8Ιροδ]: т/ζ = 547 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 3,86-4,00 (т, 2Н), 4,05 (δ, 2Н), 4,56-4,66 (т, 1Н), 5,08 (ά, 1Н), 5,21 (ά, 1Н), 7,38-7,47 (т, 4Н), 7,50-7,55 (т, 2Н), 7,61 (ά, 2Н).
Пример 45.
5-(4-Хлорфенил)-4-[(2К)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2-({5-[3-(трифторметил)фенил]этил}4Н-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 36 из 70 мг (0,18 ммоль) соединения из примера 20А получили 18 мг (17% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М8 [Метод 5]: К, = 2,49 мин;
М8 [Ε8Ιροδ]: т/ζ = 561 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 2,91-2,99 (т, 2Н), 3,02-3,10 (т, 2Н), 3,87-4,01 (т, 2Н), 4,59- 4,69 (т, 1Н), 5,09 (ά, 1Н), 5,25 (ά, 1Н), 7,32 (ά, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,41-7,49 (т, 2Н), 7,44 (ά, 2Н), 7,63 (ά, 2Н).
- 72 023221
Пример 46.
2-{[5-(2-Хлорбензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-5-(4-хлорфенил)-4-[ДО)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 36 из 70 мг (0,18 ммоль) соединения из примера 20А получили 17 мг (18% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 5]: К, = 2,30 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 513 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 3,83-3,97 (т, 2Н), 4,04-4,16 (т, 2Н), 4,59-4,70 (т, 1Н), 5,03 (ά, 1Н),
5,14 (ά, 1Н), 7,19-7,25 (т, 3Н), 7,36-7,40 (т, 1Н), 7,42 (ά, 2Н), 7,59 (ά, 2Н).
Пример 47.
-(4-Хлорфенил) -2-{[5 -(2-метоксибензил) -4Н-1,2,4-триазол-3 -ил] метил} -4-[(2К)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 36 из 70 мг (0,18 ммоль) соединения из примера 20А получили 16 мг (17% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 5]: К, = 2,25 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 509 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ = 3,86 (δ, 3Н), 3,83-3,99 (т, 2Н), 4,01 (δ, 2Н), 4,63-4,71 (т, 1Н), 5,01 (ά, 1Н), 5,19 (ά, 1Н), 6,02 (ά, 1Н), 6,88-6,95 (т, 2Н), 7,13-7,19 (т, 1Н), 7,25-7,29 (т, 1Н), 7,43 (ά, 2Н), 7,61 (ά, 2Н), 11,03-11,15 (Ьг. δ, 1Н).
Пример 48.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[5-(2-фторбензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-4-[(2К)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 36 из 100 мг (0,26 ммоль) соединения из примера 20А получили 34 мг (26% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 5]: К, = 2,24 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 497 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ = 3,83-3,98 (т, 2Н), 3,97-4,03 (т, 2Н), 4,59-4,71 (т, 1Н), 5,02 (ά, 1Н),
5,15 (ά, 1Н), 6,00 (Ьг. δ, 1Н), 7,02-7,12 (т, 2Н), 7,15-7,21 (т, 1Н), 7,22-7,30 (т, 1Н), 7,42 (ά, 2Н), 7,60 (ά, 2Н), 11,87 (Ьг. δ, 1Н).
- 73 023221
Пример 49.
2-{[5-(2-Хлорбензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-5-(4-хлорфенил)-4-[(2З)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 36 из 138 мг (0,36 ммоль) соединения из примера 19А получили 35 мг (19% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 3]: К, = 1,20 мин;
МЗ [ЕЗфоз]: т/ζ = 513 и 515 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ = 3,89 (άά, 1Н), 3,96 (άά, 1Н), 4,07-4,18 (т, 2Н), 4,58-4,69 (т, 1Н), 5,055,16 (2ά, 2Н), 5,90 (Ьг. з, 1Н), 7,20-7,25 (т, 3Н), 7,36-7,41 (т, 1Н), 7,43 (ά, 2Н), 7,57-7,61 (т, 2Н), 11,65 (Ьг. з, 1Н).
Пример 50.
-(4-Хлорфенил)-2-{ [5 -(2-фторбензил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил]метил} -4-[(2З)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 36 из 124 мг (0,33 ммоль) соединения из примера 19А получили 37 мг (23% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 3]: К, = 1,16 мин;
МЗ [ЕЗфоз]: т/ζ = 497 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, С1Х.1.): δ = 3,89 (άά, 1Н), 3,97 (άά, 1Н), 3,98-4,08 (т, 2Н), 4,61-4,70 (т, 1Н), 5,04 + 5,16 (2ά, 2Н), 5,86 (Ьг. з, 1Н), 7,03-7,31 (т, 4Н), 7,43 (ά, 2Н), 7,59 (ά, 2Н), 11,65 (Ьг. з, 1Н).
Пример 51.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[5-(2,6-дихлорбензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-4-[(2З)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 36 из 106 мг (0,28 ммоль) соединения из примера 19А получили 49 мг (32% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 4]: К, = 1,08 мин;
МЗ [Г.З!роз]: т/ζ = 547 и 549 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, С1 )(.1:): δ = 3,88 (άά, 1Н), 3,96 (άά, 1Н), 4,34-4,46 (т, 2Н), 4,57-4,67 (т, 1Н), 5,035,22 (т, 2Н), 7,16-7,23 (т, 1Н), 7,35 (ά, 2Н), 7,44 (ά, 2Н), 7,60 (ά, 2Н).
- 74 023221
Пример 52.
5-(4-Хлорфенил)-4-[(2З)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2-({5-[3-(трифторметокси)бензил]-4Н1,2,4-триазол-3-ил}метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 36 из 120 мг (0,32 ммоль) соединения из примера 19А получили 83 мг (47% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 2]: К, = 2,39 мин;
МЗ [БЗ^в]: т/ζ = 563 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, С1.)СП: δ = 3,86-3,96 (т, 2Н), 3,95-4,05 (т, 2Н), 4,57-4,67 (т, 1Н), 5,04-5,24 (т, 2Н), 7,09-7,17 (т, 3Н), 7,30-7,36 (т, 1Н), 7,45 (6, 2Н), 7,60 (6, 2Н).
Пример 53.
5-(4-Хлорфенил)-4-[(2З)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2-({5-[2-(трифторметил)бензил]-4Н1,2,4-триазол-3-ил}метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 36 преобразовали 1190 мг (3,13 ммоль) соединения из примера 19А. Для переработки реакционную смесь разбавили 25 мл воды и дважды промыли каждый раз по 25 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 932 мг (54% теор. выхода) упомянутого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 4]: К, = 1,08 мин;
МЗ [Ε8Ιροδ]: т/ζ = 547 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ = 3,83-3,96 (т, 2Н), 4,11-4,22 (т, 2Н), 4,56-4,68 (т, 1Н), 5,00-5,18 (т, 2Н), 5,88 (Ьг. в, 1Н), 7,25-7,29 (т, 1Н), 7,33-7,52 (т, 4Н), 7,58 (6, 2Н), 7,67 (6, 1Н), 11,89 (Ьг. в, 1Н).
Пример 54.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[5-(2-хлорфенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-4-[(2З)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
1200 мг (3,16 ммоль) соединения из 19А поместили в 15 мл диметилформамида, смешали с 906 мг (4,74 ммоль) 2-хлорбензолкарбоксимидамид-гидрохлорида и перемешивали 1 ч в микроволновой печи при 220°С. После охлаждения композицию разбавили 20 мл N соляной кислоты и дважды промыли каждый раз по 25 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Последующую очистку осуществляли с помощью хроматографии силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат 2:1, затем 1:1). Получили 395 мг (80% теор. выхода) упомянутого соединения 80%-ной чистоты.
ЬС/МЗ [Метод 4]: К, = 1,02 мин;
МЗ [Ε8Ιρο$]: т/ζ = 499 и 501 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ПМЗО-66): δ = 3,85 (66, 1Н), 4,00 (66, 1Н), 4,25-4,37 (т, 1Н), 5,00-5,30 (т, 2Н), 6,92 (6, 1Н), 7,40-7,67 (т, 5Н), 7,71-7,81 (т, 3Н), 14,27 (Ьг. в, 1Н).
- 75 023221
Пример 55.
Метил-(3 -{[3 -(4-хлорфенил)-5 -оксо-4-(3,3,3 -трифтор-2-гидроксипропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4триазол- 1 -ил]метил} -5-[2-(трифторметил)бензил] -1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)ацетат и метил-(5-{[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4триазол-1 -ил]метил} -3-[2-(трифторметил)бензил] -1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)ацетат (смесь региоизомеров)
350 мг (0,57 ммоль) соединения из примера 30 растворили в 9 мл диметилформамида и смешали с 27 мг (0,68 ммоль) гидрида натрия (60%-ный в парафине). Перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем добавили 68 мг (0,63 ммоль) сложного метилового эфира хлоруксусной кислоты и перемешивали 30 мин при 40°С. Для обработки смесь смешали с 10 мл воды и дважды экстрагировали каждый раз по 15 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили с помощью хроматографии [метод 19]; разделение региоизомеров при этом не произошло. Получили 310 мг (88% теор. выхода) смеси названных региоизомерных соединений, которую в таком же виде использовали дальше для преобразования (см. примеры 58 и 59).
ЬС/МЗ [Метод 5]: К, = 2,52 мин;
МЗ [ЕЗ^оз]: т/ζ = 619 (М+Н)+ и К, = 2,60 мин;
МЗ [ЕЗфоз]: т/ζ = 619 (М+Н)+.
Пример 56 и пример 57.
Метил-[5-(2-хлорфенил)-3-({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2З)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}метил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетат (региоизомер 1) и метил- [3 -(2-хлорфенил)-5 -({3 -(4-хлорфенил)-5 -оксо-4-[(2З)-3,3,3-трифтор-2 -гидроксипропил] -4,5дигидро- 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил}метил)-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил] ацетат (региоизомер 2)
395 мг (0,79 ммоль) соединения из примера 54 растворили в 10 мл диметилформамида и смешали с 38 мг (0,95 ммоль) гидрида натрия (60%-ный в парафине). Перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем добавили 94 мг (0,87 ммоль) сложного метилового эфира хлоруксусной кислоты и перемешивали 30 мин при 40°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь
- 76 023221 сразу, без дальнейшей переработки очистили при полном отделении региоизомеров хроматографическим способом [метод 19]. Получили 71 мг (16% теор. выхода) региоизомеров 1 (пример 56), а также 210 мг (46% теор. выхода) региоизомеров 2 (пример 57).
Пример 56:
ЬС/М3 [Метод 4]: К, = 1,09 мин;
М3 [Е31ро8]: т/ζ = 571 и 573 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ = 3,69 (8, 3Н), 3,94 (άά, 1Н), 4,05 (άά, 1Н), 4,55-4,64 (т, 1Н), 4,80 (8, 2Н), 5,14-5,33 (т, 2Н), 5,36 (ά, 1Н), 7,34-7,40 (т, 1Н), 7,42-7,52 (т, 5Н), 7,54-7,60 (т, 2Н).
Пример 57:
ЬС/М3 [Метод 4]: К, = 1,15 мин;
М3 [Е31ро8]: т/ζ = 571 и 573 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (400 МГц, С1)С13): δ = 3,74 (8, 3Н), 3,92 (άά, 1Н), 3,99 (άά, 1Н), 4,55-4,65 (т, 1Н), 4,89 (ά, 1Н), 5,16-5,39 (т, 4Н), 7,28-7,34 (т, 2Н), 7,42-7,50 (т, 3Н), 7,59-7,64 (т, 2Н), 7,85-7,91 (т, 1Н).
Пример 58 и пример 59.
(3-{[3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1ил]метил}-5-[2-(трифторметил)бензил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)уксусная кислота (региоизомер 1) и (5-{[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1ил]метил}-3-[2-(трифторметил)бензил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)уксусная кислота (региоизомер 2)
310 мг (0,50 ммоль) соединения из примера 55 (в качестве смеси региоизомеров) в 5 мл метанола растворили и смешали с 0,85 мл (0,85 ммоль) 1н. водного раствора гидроксида лития. Перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре. Затем смесь при пониженном давлении освободили от растворителя, смешали с 10 мл воды и нейтрализовали 0,85 мл (0,85 ммоль) 1н. соляной кислоты. Смесь дважды экстрагировали каждый раз по 15 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом при разделении региоизомеров [метод 16]. Получили 81 мг (27% теор. выхода) региоизомеров 1 (пример 58), а также 83 мг (27% теор. выхода) региоизомеров 2 (пример 59).
Пример 58:
ЬС/М3 [Метод 2]: К, = 2,27 мин;
М3 [Е31ро8]: т/ζ = 605 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (400 МГц, ОМ3О^): δ = 3,81 (άά, 1Н), 3,97 (άά, 1Н), 4,26 (8, 3Н), 4,86-4,97 (т, 2Н), 5,06 (8, 2Н), 6,89 (ά, 1Н), 7,32 (ά, 1Н), 7,45-7,52 (т, 1Н), 7,56-7,65 (т, 3Н), 7,69-7,76 (т, 3Н), 13,35 (Ьг. 8, 1Н).
Пример 59:
ЬС/М3 [Метод 2]: К, = 2,37 мин;
М3 [Е31ро8]: т/ζ = 605 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (400 МГц, ПМ3О-0..): δ = 3,79 (άά, 1Н), 3,93 (άά, 1Н), 4,12 (8, 2Н), 4,24-4,30 (т, 1Н), 5,075,22 (т, 4Н), 6,89 (ά, 1Н), 7,40-7,48 (т, 2Н), 7,55-7,66 (т, 3Н), 7,67-7,75 (т, 3Н), 13,26 (Ьг. 8, 1Н).
- 77 023221
Пример 60.
[5-(2-Хлорфенил)-3-({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил}метил)-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил]уксусная кислота
мг (0,11 ммоль) соединения из примера 56 растворили в 5 мл метанола и смешали с 0,26 мл (0,26 ммоль) 1н. водного раствора гидроксида лития. Перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем смесь при пониженном давлении освободили от растворителя, смешали с 10 мл воды и нейтрализовали 0,85 мл (0,85 ммоль) 1н. соляной кислоты. Смесь дважды экстрагировали каждый раз по 15 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Получили 57 мг (76% теор. выхода) упомянутого соединения 84%-ной чистоты.
ЬС/М8 [Метод 4]: К, = 0,95 мин;
М8 [Е8Троз]: т/ζ = 557 и 559 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, НМЗО-,!..)' δ = 3,85 (άά, 1Н), 3,96-4,03 (т, 1Н), 4,24-4,36 (т, 1Н), 4,86 (з, 2Н), 5,03-5,14 (т, 2Н), 6,90 (ά, 1Н), 7,47-7,52 (т, 2Н), 7,55-7,68 (т, 4Н), 7,76 (ά, 2Н), 13,30 (Ьг. з, 1Н).
Пример 61.
[3-(2-Хлорфенил)-5-({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил}метил)-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил]уксусная кислота
205 мг (0,36 ммоль) соединения из примера 57 превратили аналогично получению соединения в примере 60. Получили 198 мг (94% теор. выхода) упомянутого соединения 93%-ной чистоты.
ЬС/М8 [Метод 2]: К, = 2,20 мин;
М8 [Е8Троз]: т/ζ = 557 и 559 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, [)М8О-,1...|· δ = 3,81 (άά, 1Н), 3,96 (άά, 1Н), 4,24-4,38 (т, 1Н), 5,20-5,37 (т, 4Н),
6,90 (Ьг. з, 1Н), 7,42-7,47 (т, 2Н), 7,55-7,58 (т, 1Н), 7,62 (ά, 2Н), 7,74 (ά, 2Н), 7,82-7,87 (т, 1Н), 13,38 (Ьг. з, 1Н).
Пример 62.
2-(3-{ [3 -(4-Хлорфенил)-5 -оксо-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-4,5 -дигидро- 1Н-1,2,4-триазол1 -ил]метил}-5-[2-(трифторметил)бензил] -1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)ацетамид (рацемат)
мг (0,14 ммоль) соединения из примера 58 поместили в 2,5 мл диметилформамида и смешали с 23 мг (0,17 ммоль) 1-гидроксибензотриазола (НОВ!) и 35 мг (0,18 ммоль) 1,2-дихлорэтана (ЕОС). Через 20 мин смешивания при комнатной температуре добавили 0,3 мл (5,65 ммоль) раствора аммиака (32%ного в воде) и перемешивали композицию 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь в вакууме освободили от лишнего аммиака, смешали примерно с 3 мл воды и трижды экстрагировали каждый раз по 5 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 58 мг (69% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М8 [Метод 5]: К, = 2,22 мин;
М8 [Е8Троз]: т/ζ = 604 (М+Н)+.
- 78 023221
С помощью препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии хиральной фазы [метод 17] рацемат из примера 62 (58 мг) разделили на энантиомеры. Получили 27 мг энантиомера 1, элюированного первым (пример 63), а также 29 мг энантиомера 2, элюированного позже (пример 64).
Пример 63.
2-(3-{ [3 -(4-Хлорфенил)-5 -оксо-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-4,5-дигидро- 1Н-1,2,4-триазол1 -ил]метил} -5-[2-(трифторметил)бензил] -1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)ацетамид {энантиомер 1)
Энантиомер, элюированный первым, из разделения рацематов примера 62.
Хиральная ВЭЖХ [Метод 18]: К, = 6,57 мин.
‘Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6): δ = 3,81 (йй, 1Н), 3,97 (йй, 1Н), 4,22-4,33 (т, 3Н), 4,83 (δ, 2Н), 4,854,95 (т, 2Н), 6,89 (й, 1Н), 7,31-7,38 (т, 2Н), 7,45-7,50 (т, 1Н), 7,55-7,64 (т, 3Н), 7,65-7,76 (т, 4Н).
Пример 64.
2-(3-{ [3 -(4-Хлорфенил)-5 -оксо-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-4,5-дигидро- 1Н-1,2,4-триазол1 -ил]метил} -5-[2-(трифторметил)бензил] -1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)ацетамид (энантиомер 2)
Энантиомер, элюированный последним, из разделения рацематов примера 62.
Хиральная ВЭЖХ [Метод 18]: К, = 7,70 мин.
‘Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6): δ = 3,81 (йй, 1Н), 3,97 (йй, 1Н), 4,22-4,33 (т, 3Н), 4,83 (δ, 2Н), 4,854,95 (т, 2Н), 6,89 (й, 1Н), 7,31-7,38 (т, 2Н), 7,45-7,50 (т, 1Н), 7,55-7,64 (т, 3Н), 7,65-7,76 (т, 4Н).
Пример 65.
2-(5-{ [3 -(4-Хлорфенил)-5 -оксо-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-4,5-дигидро- 1Н-1,2,4-триазол1 -ил]метил} -3-[2-(трифторметил)бензил] -1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)ацетамид (рацемат)
мг (0,16 ммоль) соединения из примера 59 поместили в 2,5 мл диметилформамида и смешали с 25 мг (0,19 ммоль) 1-гидроксибензотриазола (НОВ,) и 39 мг (0,20 ммоль) 1,2-дихлорэтана (ЕЭС). Через 20 мин смешивания при комнатной температуре добавили 0,3 мл (5,65 ммоль) раствора аммиака (32%ного в воде) и перемешивали композицию 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь в вакууме освободили от лишнего аммиака, смешали примерно с 3 мл воды и трижды экстрагировали каждый раз по 5 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 58 мг (61% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М3 [Метод 5]: К, = 2,32 мин;
М3 [ΕδΊροδ]: т/ζ = 604 (М+Н)+.
С помощью препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии хиральной фазы [метод 12] рацемат из примера 65 (58 мг) разделили на энантиомеры. Получили 28 мг энантиомера 1, элюированного первым, (пример 66), а также 28 мг энантиомера 2, элюированного позже, (пример 67).
- 79 023221
Пример 66.
2-(5-{[3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол1 -ил]метил}-3-[2-(трифторметил)бензил] -1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)ацетамид (энантиомер 1)
Энантиомер, элюированный первым, из разделения рацематов примера 65.
Хиральная ВЭЖХ [Метод 13]: К = 4,78 мин.
'Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6): δ = 3,79 (άά, 1Н), 3,94 (άά, 1Н), 4,10 (8, 2Н), 4,24-4,35 (т, 1Н), 4,93 (8, 2Н), 5,09-5,19 (т, 2Н), 6,87 (ά, 1Н), 7,34 (8, 1Н), 7,40-7,48 (т, 2Н), 7,55-7,75 (т, 7Н).
Пример 67.
2-(5-{[3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол1 -ил]метил}-3-[2-(трифторметил)бензил] -1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)ацетамид (энантиомер 2)
Энантиомер, элюированный последним, из разделения рацематов примера 65.
Хиральная ВЭЖХ [Метод 13]: К = 6,35 мин.
1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ά6): δ = 3,79 (άά, 1Н), 3,94 (άά, 1Н), 4,10 (8, 2Н), 4,24-4,35 (т, 1Н), 4,93 (8, 2Н), 5,09-5,19 (т, 2Н), 6,87 (ά, 1Н), 7,34 (8, 1Н), 7,40-7,48 (т, 2Н), 7,55-7,75 (т, 7Н).
Пример 68.
[5-(2-Хлорфенил)-3-({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5дигидро- 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил}метил)-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил] ацетамид
мг (0,10 ммоль) соединения из примера 60 поместили в 4 мл диметилформамида и смешали с 19 мг (0,13 ммоль) 1-гидроксибензотриазола (НОВ!) и 24 мг (0,03 ммоль) 1,2-дихлорэтана (ЕЭС). Через 10 мин смешивания при комнатной температуре добавили 0,1 мл (1,93 ммоль) раствора аммиака (32%ного в воде) и перемешивали композицию 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь в вакууме освободили от лишнего аммиака, смешали примерно с 3 мл воды и трижды экстрагировали каждый раз по 5 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 27 мг (46% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 3]: К, = 1,08 мин;
Μδ [ΕδΙρο8]: т/ζ = 556 и 558 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6): δ = 3,85 (άά, 1Н), 4,00 (άά, 1Н), 4,25-4,37 (т, 1Н), 4,64 (8, 2Н), 5,07 (8, 2Н), 6,91 (ά, 1Н), 7,24 (Ьг. 8, 1Н), 7,46-7,67 (т, 7Н), 7,76 (ά, 2Н).
- 80 023221
Пример 69.
[3-(2-Хлорфенил)-5-({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[^)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5дигидро- 1Н-1,2,4-триазол- 1-ил}метил)- 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил] ацетамид
100 мг (0,18 ммоль) соединения из примера 61 превратили аналогично получению соединения в примере 68. Получили 67 мг (67% теор. выхода) упомянутого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 3]: Κί = 1,14 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 556 и 558 (М+Н)+.
ХН-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ = 3,81 (άά, 1Н), 3,96 (άά, 1Н), 4,28-4,34 (т, 1Н), 5,04-5,14 (т, 2Н), 5,22-5,32 (т, 2Н), 6,86 (ά, 1Н), 7,39-7,46 (т, 2Н), 7,52-7,57 (т, 1Н), 7,62 (ά, 2Н), 7,72-7,78 (т, 3Н), 7,837,88 (т, 1Н), 7,95 (δ, 1Н).
Пример 70.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[5-(2-хлорфенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-4-(3,3,3-трифторпропил)-2,4дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
мг (0,14 ммоль) соединения из примера 23А превратили аналогично получению соединения в примере 54. Получили 8 мг (11% теор. выхода) упомянутого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 4]: К = 1,06 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 483 (М+Н)+.
‘И-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΘ-ά6): δ = 2,59-2,69 (т, 2Н), 4,00 (I, 2Н), 5,13 (δ, 2Н), 7,42-7,51 (т, 2Н), 7,567,71 (т, 5Н), 7,75-7,81 (т, 1Н), 14,25 (Ьг. δ, 1Н).
Пример 71.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[5-(2,6-дихлорбензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-4-(3,3,3-трифторпропил)2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он р
С1 мг (0,14 ммоль) соединения из примера 23А превратили аналогично получению соединения в примере 54. Получили 18 мг (25% теор. выхода) упомянутого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 4]: Κί = 1,10 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 531 и 533 (М+Н)+.
ХН-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ = 2,55-2,69 (т, 2Н), 3,97 (ί, 2Н), 4,23-4,34 (т, 2Н), 4,95 (δ, 2Н), 7,317,37 (т, 1Н), 7,48 (ά, 2Н), 7,60-7,68 (т, 4Н), 13,70 (Ьг. δ, 1Н).
- 81 023221
Пример 72.
2-{[5-(2-Хлорбензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-5-(4-хлорфенил)-4-(3,3,3-трифторпропил)-2,4дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
мг (0,13 ммоль) соединения из примера 23А превратили аналогично получению соединения в примере 54. Получили 22 мг (33% теор. выхода) упомянутого соединения.
БС/М8 [Метод 4]: К, = 1,07 мин;
М8 [Εδϊροδ]: т/ζ = 497 и 499 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΙΛΙδΟ-ά,,)· δ = 2,56-2,69 (т, 2Н), 3,98 (,, 2Н), 4,12 (δ, 2Н), 4,97 (δ, 2Н), 7,25-7,34 (т, 3Н), 7,40-7,46 (т, 1Н), 7,59-7,68 (т, 5Н).
Пример 73.
-(4-Хлорфенил) -2-{ [5-(2-хлорфенил) -2-тиенил] метил} -4-[(28)-3,3,3 -трифтор-2-гидроксипропил] -
мг (0,28 ммоль) соединения из примера 5А и 134 мг (0,41 ммоль) карбоната цезия превратили в суспензию в 5 мл ацетонитрила и смешали с 133 мг (0,28 ммоль) соединения из примера 56А. Смесь перемешивали в течение 20 ч при обратном потоке. Для переработки охладили до комнатной температуры, удалили в вакууме ацетонитрил и остаток смешали с 10 мл воды. Дважды экстрагировали каждый раз по 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 4 мг (3% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М8 [Метод 4]: К, = 1,32 мин;
М8 [Εδ^οδ]: т/ζ = 514 и 516 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, БМ8ОЙ6): δ = 3,83 (άά, 1Н), 4,00 (άά, 1Н), 4,22-4,35 (т, 1Н), 5,16-5,26 (т, 2Н),
6,91 (Ьг. 5, 1Н), 7,16 (ά, 1Н), 7,32 (ά, 1Н), 7,34-7,44 (т, 2Н), 7,53-7,65 (т, 4Н), 7,76 (ά, 2Н).
Пример 74.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[5-(2,3-дихлорфенил)-2-тиенил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
мг (0,22 ммоль) соединения из примера 5А и 142 мг (0,44 ммоль) карбоната цезия превратили в суспензию в 4 мл ацетонитрила и смешали с 70 мг (0,28 ммоль) соединения из примера 57А. Смесь перемешивали в течение 2 ч при обратном потоке. Для переработки охладили до комнатной температуры, удалили в вакууме ацетонитрил и остаток смешали с 10 мл воды. Дважды экстрагировали каждый раз по 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 29 мг (24% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М8 [Метод 4]: К, = 1,37 мин;
М8 [Εδ^οδ]: т/ζ = 548 и 550 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МГц, БМ8О^6): δ = 3,83 (άά, 1Н), 3,99 (άά, 1Н), 4,24-4,34 (т, 1Н), 5,18-5,27 (т, 2Н),
6,90 (ά, 1Н), 7,17 (ά, 1Н), 7,33 (ά, 1Н), 7,42 (,, 1Н), 7,57 (άά, 1Н), 7,61-7,67 (т, 3Н), 7,74-7,79 (т, 2Н).
- 82 023221
Пример 75.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[5-(2,3-дифторфенил)-2-тиенил]метил}-4-[(2δ)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
мг (0,19 ммоль) соединения из примера 30А, а также 45 мг (0,29 ммоль) 2,3-дифторфенилборной кислоты растворили в атмосфере аргона в 2 мл толуола. Затем добавили 9 мг (0,01 ммоль) трис-(дибензилиденацетон)дипалладия, 8 мг (0,02 ммоль) 2-дициклогексилфосфино-2'-(Н^ диметиламино)бифенила, а также 81 мг (0,38 ммоль) фосфата калия и нагревали смесь в присутствии аргона в течение 14 ч до 110°С. Для переработки при комнатной температуре разбавили 10 мл этилацетата и 10 мл воды, отделили органическую фазу и еще дважды экстрагировали водную фазу по 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 25 мг (24% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 2]: К = 2,72 мин;
Μδ [Е8Хроз]: т/ζ = 516 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, Γ)Μ8< >-ά,_): δ = 3,78-4,07 (т, 2Н), 4,23-4,39 (т, 1Н), 5,10-5,26 (т, 2Н), 6,86-6,95 (т, 1Н), 6,99-7,05 (т, 1Н), 7,17-7,59 (т, 4Н), 7,60-7,66 (т, 1Н), 7,73-7,80 (т, 2Н), 7,83-7,90 (т, 1Н).
Пример 76.
5-(4-Хлорфенил)-4-[(2δ)-3,3,3-τрифτор-2-гидроксипропил]-2-({2-[2-(τрифτормеτил)фенил]-1,3тиазол-5-ил}метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
мг (0,14 ммоль) соединения из примера 31А, а также 40 мг (0,21 ммоль) 2-(трифторметил)фенилборной кислоты растворили в атмосфере аргона в 2 мл толуола. Затем добавили 6,5 мг (0,007 ммоль) трис-(дибензилиденацетон)дипалладия, 5,6 мг (0,014 ммоль) 2-дициклогексилфосфино-2'-(Н№диметиламино)бифенила, а также 60 мг (0,28 ммоль) фосфата калия и нагревали смесь в присутствии аргона в течение 48 ч до 110°С. Для переработки при комнатной температуре разбавили 10 мл этилацетата и 10 мл воды, отделили органическую фазу и еще дважды экстрагировали водную фазу по 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 10 мг (13% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 2]: К = 2,54 мин;
Μδ [Е8Хроз]: т/ζ = 549 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, РАМОМ,.): δ = 3,83 (άά, 1Н), 4,00 (άά, 1Н), 4,22-4,34 (т, 1Н), 5,29-5,38 (т, 2Н),
6,90 (ά, 1Н), 7,61-7,67 (т, 2Н), 7,71-7,83 (т, 5Н), 7,93 (ά, 1Н), 7,96 (з, 1Н).
Пример 77.
5-(4-Хлорфенил)-4-[(2δ)-3,3,3-τрифτор-2-гидроксипропил]-2-({5-[2-(τрифτормеτил)фенил]-1,3тиазол-2-ил}метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
мг (0,13 ммоль) соединения из примера 5А растворили в 7 мл ацетонитрила и смешали с 66 мг (0,20 ммоль) карбоната цезия, а также 42 мг (0,13 ммоль) соединения из примера 89А. Смесь перемеши- 83 023221 вали в течение 1 ч при 80°С. Для переработки охладили до комнатной температуры, разбавили 5 мл метанола и отфильтровали. Фильтрат сгустили в вакууме, и затем исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 47 мг (66% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/Μδ [Метод 3]: К, = 2,48 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 549 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Θ-ά6): δ = 3,86 (άά, 1Н), 4,02 (άά, 1Н), 4,24-4,34 (т, 1Н), 5,35-5,45 (т, 2Н),
6,92 (δ, 1Н), 7,58-7,66 (т, 3Н), 7,66-7,80 (т, 5Н), 7,90 (ά, 1Н).
Пример 78.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[5-(2-хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]метил}-4-[^)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
мг (0,23 ммоль) соединения из примера 5А преобразовали 66 мг (0,23 ммоль) соединения из примера 88А аналогично получению соединения в примере 77. Получили 65 мг (55% теор. выхода) упомянутого соединения.
БС/Μδ [Метод 4]: К, = 1,23 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 515 и 517 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, [)Μδ( )-ά.): δ = 3,86 (άά, 1Н), 4,02 (άά, 1Н), 4,24-4,35 (т, 1Н), 5,39 (δ, 2Н), 6,92 (Ьг. δ, 1Н), 7,44 (άά, 2Н), 7,58-7,72 (т, 4Н), 7,78 (ά, 2Н), 8,06 (δ, 1Н).
Пример 79.
2-{[5-(3-Хлор-2-фторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]метил}-5-(4-хлорфенил)-4-[^)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
мг (0,23 ммоль) соединения из примера 5А преобразовали 70 мг (0,23 ммоль) соединения из примера 90А аналогично получению соединения в примере 77. Получили 90 мг (72% теор. выхода) упомянутого соединения.
БС/Μδ [Метод 3]: К, = 1,44 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 533 и 535 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-ά6): δ = 3,86 (άά, 1Н), 4,02 (άά, 1Н), 4,25-4,35 (т, 1Н), 5,37-5,43 (т, 2Н),
6,92 (δ, 1Н), 7,30-7,36 (т, 1Н), 7,60-7,67 (т, 3Н), 7,75-7,82 (т, 3Н), 8,27 (δ, 1Н).
Пример 80.
5-(4-Хлорфенил)-2-({5-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}метил)-4-[^)-3,3,3трифтор-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
мг (0,18 ммоль) соединения из примера 5А преобразовали 61 мг (0,18 ммоль) соединения из примера 91А аналогично получению соединения в примере 77. Получили 55 мг (52% теор. выхода) упомянутого соединения.
БС/Μδ [Метод 4]: К, = 1,26 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 567 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-ά6): δ = 3,86 (άά, 1Н), 4,02 (άά, 1Н), 4,25-4,35 (т, 1Н), 5,41 (δ, 2Н), 6,92 (δ, 1Н), 7,52 (ΐ, 1Н), 7,64 (ά, 2Н), 7,75-7,84 (т, 3Н), 8,17 (ΐ, 1Н), 8,33 (δ, 1Н).
- 84 023221
Пример 81.
-(4-Хлорфенил)-2-{ [5 -(2-хлорфенил)-4-(трифторметил)-1,3 -тиазол-2-ил]метил}-4-[(28)-3,3,3 трифтор-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
мг (0,13 ммоль) соединения из примера 5А преобразовали 46 мг (0,13 ммоль) соединения из примера 92А аналогично получению соединения в примере 77. Получили 58 мг (76% теор. выхода) упомянутого соединения.
ЬС/М8 [Метод 4]: К = 1,32 мин;
М8 [Ε8Ιροδ]: т/ζ = 583 и 585 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, 1Л18О-4.Г δ = 3,86 (άά, 1Н), 4,02 (άά, 1Н), 4,24-4,34 (т, 1Н), 5,44-5,49 (т, 2Н),
6,90 (Ьг. δ, 1Н), 7,44-7,50 (т, 1Н), 7,53-7,60 (т, 2Н), 7,61-7,68 (т, 3Н), 7,75-7,80 (т, 2Н).
Пример 82.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[2-(2-хлорфенил)-1,3-оксазол-5-ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
113 мг (0,37 ммоль) соединения из примера 5А преобразовали 100 мг (0,37 ммоль) соединения из примера 54А аналогично получению соединения в примере 77. Получили 23 мг (12% теор. выхода) упомянутого соединения.
ЬС/М8 [Метод 6]: К, = 2,44 мин;
М8 [Ε8Ιροδ]: т/ζ = 499 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^): δ = 3,82 (άά, 1Н), 3,98 (άά, 1Н), 4,25-4,33 (т, 1Н), 5,15-5,25 (т, 2Н),
6,88 (ά, 1Н), 7,41 (δ, 1Н), 7,48-7,57 (т, 2Н), 7,60-7,66 (т, 3Н), 7,72-7,76 (т, 2Н), 7,92 (άά, 1Н).
Пример 83.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[2-(2,3-дихлорфенил)-1,3-оксазол-5-ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
мг (0,16 ммоль) соединения из примера 5А преобразовали 49 мг (0,16 ммоль) соединения из примера 55А аналогично получению соединения в примере 77. Получили 35 мг (40% теор. выхода) упомянутого соединения.
ЬС/М8 [Метод 4]: К, = 1,23 мин;
М8 [Ε8Ιροδ]: т/ζ = 533 и 535 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-с16): δ = 3,82 (άά, 1Н), 3,98 (άά, 1Н), 4,22-4,34 (т, 1Н), 5,17-5,26 (т, 2Н),
6,89 (δ, 1Н), 7,45 (δ, 1Н), 7,53 ((, 1Н), 7,61-7,65 (т, 2Н), 7,72-7,76 (т, 2Н), 7,84 (άά, 1Н), 7,88 (άά, 1Н).
- 85 023221
Пример 84.
5-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-2-({5-[3-(трифторметил)бензил]-1,3-тиазол-2-ил}метил)-2,4дигидро-3 Н-1,2,4-триазол-3 -он
мг (0,11 ммоль) соединения из примера 27А и 47 мг (0,12 ммоль) ангидридрида 4-метоксифенилдитиофосфоновой кислоты (реагент Лавессона) растворили в 1 мл тетрагидрофурана и перемешивали 16 ч при 70°С. После охлаждения до комнатной температуры композицию распределили между 10 мл трет-бутилметиловым эфиром и 10 мл воды. Органическую фазу отделили, промыли по 10 мл воды и насыщенного раствора хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Остаток очистили с помощью препаративной жидкостной хроматографии [метод 19]. Получили 50 мг (97% теор. выхода) необходимого соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 491 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ = 0,71-0,81 (т, 2Н), 0,97-1,06 (т, 2Н), 2,94-3,03 (т, 1Н), 4,18 (δ, 2Н), 5,25 (δ, 2Н), 7,35-7,55 (т, 6Н), 7,69 (ά, 2Н).
Пример 85.
5-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-2-({5-[3-(трифторметил)бензил]-1Н-имидозол-2-ил}метил)-2,4дигидро-3 Н-1,2,4-триазол-3 -он
мг (0,10 ммоль) соединения из примера 27А растворили в 1 мл диметилформамида, смешали с 23 мг (0,30 ммоль) ацетата аммония и перемешивали 15 мин при 200°С в микроволновой печи. После охлаждения добавили следующие 30 мг (0,39 ммоль) ацетата аммония и заново перемешали 30 мин в микроволновой печи при 200°С. После охлаждения до комнатной температуры композицию распределили между 10 мл этилацетата и 10 мл воды. Органическую фазу отделили, промыли по 10 мл воды и насыщенного раствора хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Остаток очистили с помощью препаративной жидкостной хроматографии [метод 19]. Получили 17 мг (35% теор. выхода) необходимого соединения в виде желтоватого полимера.
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 474 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЦС13): δ = 0,65-0,82 (Ьг. т, 2Н), 0,97-1,09 (т, 2Н), 2,92-3,03 (т, 1Н), 3,98 (δ, 2Н), 5,10 (δ, 2Н), 7,33-7,58 (т, 6Н), 7,68 (ά, 2Н), 10,19 (δ, 1Н).
Пример 86.
5-(4-Хлорфенил)-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-2-({5-[2-(трифторметил)фенил]пиридин-3ил}метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
мг (0,15 ммоль) соединения из примера 28А и 43 мг (0,23 ммоль) 2-(трифторметил)фенилборной кислоты растворили в 2 мл диоксана. Через этот раствор в течение 10 мин пропустили поток аргона и затем добавили 8,7 мг (0,008 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0) в присутствии аргона. Смесь нагрели до кипения и смешали в присутствии аргона с 0,15 мл (0,30 ммоль) 2н. водного раствора карбоната натрия. Перемешивали в течение 20 ч при обратном потоке. После охлаждения до комнатной
- 86 023221 температуры смесь разбавили 10 мл воды и дважды промыли каждый раз по 15 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 36 мг (44% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М8 [Метод 4]: К, = 1,18 мин;
М8 [Е81роз]: т/ζ = 543 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, 1Л18О->.): δ = 3,83 (άά, 1Н), 3,99 (άά, 1Н), 4,23-4,35 (т, 1Н), 5,09-5,20 (т, 2Н),
6,90 (ά, 1Н), 7,47 (ά, 1Н), 7,59-7,65 (т, 2Н), 7,65-7,81 (т, 5Н), 7,89 (ά, 1Н), 8,49 (ά, 1Н), 8,62 (ά, 1Н).
Пример 87.
-(4-Хлорфенил) -2-{[5 -(2-хлорфенил)пиридин-3 -ил] метил}-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-
Аналогично получению соединения в примере 86 между собой смешали 72 мг (0,15 ммоль) соединения из примера 28А и 59 мг (0,23 ммоль) 2-хлорфенилборной кислоты. Получили 49 мг (64% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М8 [Метод 4]: К, = 1,16 мин;
М8 [Е81роз] : т/ζ = 509 и 511 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, I >М8О-0,,>: δ = 3,83 (άά, 1Н), 3,99 (άά, 1Н), 4,24-4,36 (т, 1Н), 5,10-5,20 (т, 2Н),
6,90 (ά, 1Н), 7,44-7,50 (т, 3Н), 7,58-7,65 (т, 3Н), 7,75 (ά, 2Н), 7,86 (,, 1Н), 8,57-8,62 (т, 2Н).
Пример 88.
-(4-Хлорфенил) -2-{[5 -(2,3-дихлорфенил)пиридин-3 -ил] метил} -4-[(28)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 86 между собой смешали 34 мг (0,07 ммоль) соединения из примера 29А и 20 мг (0,10 ммоль) 2,3-дихлорфенилборной кислоты. Получили 26 мг (69% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М8 [Метод 4]: К, = 1,21 мин;
М8 [Е81роз]: т/ζ = 543 и 545 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, Л.18-;1 ) δ = 3,83 (άά, 1Н), 3,99 (άά, 1Н), 4,26-4,34 (т, 1Н), 5,10-5,20 (т, 2Н),
6,90 (ά, 1Н), 7,42-7,53 (т, 2Н), 7,60-7,65 (т, 2Н), 7,71-7,78 (т, 3Н), 7,86 (,, 1Н), 8,61 (άά, 2Н).
Пример 89.
5-(4-Хлорфенил)-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2-({2-[2-(трифторметил)фенил]пиридин4-ил}метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
145 мг (0,46 ммоль) соединения из примера 64А растворили в 3 мл ацетонитрила и смешали с 141 мг (0,46 ммоль) соединения из примера 5А, а также 224 мг (0,69 ммоль) карбоната цезия. Смесь перемешивали в течение 16 ч при 60°С. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровали твердое вещество и провели повторную промывку ацетонитрилом. Фильтрат уменьшили в вакууме до объема примерно 2 мл, смешали с 0,1 мл 1н. соляной кислоты и сразу очистили хроматографическим
- 87 023221 способом [метод 19]. Получили 49 мг (20% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 4]: К, = 1,15 мин;
МЗ [ЕЗфоз]: т/ζ = 543 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, 1)МЗ( Μ.,)' δ = 3,85 (άά, 1Н), 4,01 (άά, 2Н), 4,28-4,35 (т, 1Н), 5,09-5,20 (т, 2Н),
6,90 (ά, 1Н), 7,32 (άά, 1Н), 7,41 (з, 1Н), 7,52 (ά, 1Н), 7,61-7,66 (т, 2Н), 7,68 (ά, 1Н), 7,73-7,79 (т, 3Н), 7,85 (ά, 1Н), 8,63 (ά, 1Н).
Пример 90.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[2-(2-хлорфенил)пиридин-4-ил]метил}-4-[(2З)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
Аналогично получению соединения в примере 89 смешали друг с другом 261 мг (0,85 ммоль) соединения из примера 5А и 240 мг (0,85 ммоль) соединения из примера 65А. Получили 249 мг (54% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 3]: К, = 1,28 мин;
МЗ [ЕЗХроз]: т/ζ = 509 и 511 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ГМЗО-46): δ = 3,87 (άά, 1Н), 4,01 (άά, 1Н), 4,26-4,39 (т, 1Н), 5,10-5,20 (т, 2Н),
6,90 (ά, 1Н), 7,30 (ά, 1Н), 7,41-7,50 (т, 2Н), 7,55-7,60 (т, 3Н), 7,64 (ά, 2Н), 7,77 (ά, 2Н), 8,68 (ά, 1Н).
Пример 91.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[2-(2,3-дихлорфенил)пиридин-4-ил]метил}-4-[(2З)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
мг (0,26 ммоль) соединения из примера 66А растворили в 3 мл ацетонитрила и смешали с 79 мг (0,26 ммоль) соединения из примера 5А, а также 125 мг (0,38 ммоль) карбоната цезия. Сначала перемешивали 2 ч при 65°С и затем 16 ч при комнатной температуре. Затем отфильтровали твердое вещество и повторно промыли ацетонитрилом. Фильтрат сгустили в вакууме и сразу очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 79 мг (56% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 4]: К, = 1,21 мин;
МЗ [ЕЗХроз]: т/ζ = 543 и 545 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ПМЗО^): δ = 3,85 (άά, 1Н), 4,01 (άά, 1Н), 4,28-4,35 (т, 1Н), 5,10-5,21 (т, 2Н),
6,91 (ά, 1Н), 7,34 (άά, 1Н), 7,45-7,52 (т, 2Н), 7,57 (з, 1Н), 7,61-7,66 (т, 2Н), 7,71-7,79 (т, 3Н), 8,67 (ά, 1Н).
Пример 92.
-(4-Хлорфенил)-4-[(2З)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил] -2-({2-[2(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
303 мг (0,19 ммоль) соединения из примера 80А (с чистотой примерно 20%) растворили в 2 мл ацетонитрила и смешали с 65 мг (0,21 ммоль) соединения из примера 5А, а также 93 мг (0,29 ммоль) карбоната цезия. Сначала перемешивали 2,5 ч при 60°С и затем 96 ч при комнатной температуре. Затем отфильтровали твердое вещество и повторно промыли ацетонитрилом. Фильтрат сгустили в вакууме и сразу очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 19 мг необходимого соединения, которое подвергли дальнейшей хроматографической очистке на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат
- 88 023221
7:3, затем 1:1). Получили 8 мг (7% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 3]: К, = 1,32 мин;
МЗ [ЕЗТроз]: т/ζ = 544 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, БМЗО-άβ): δ = 3,86 (άά, 1Н), 4,01 (άά, 1Н), 4,31-4,35 (т, 1Н), 5,13-5,26 (т, 2Н),
6,93 (ά, 1Н), 7,39 (ά, 1Н), 7,61-7,67 (т, 2Н), 7,69-7,83 (т, 5Н), 7,88 (ά, 1Н), 8,93 (ά, 1Н).
Пример 93.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[2-(2-хлорфенил)пиримидин-4-ил]метил}-4-[(2З)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
259 мг (0,18 ммоль) соединения из примера 81А (с чистотой примерно 20%) растворили в 2 мл ацетонитрила и смешали с 62 мг (0,21 ммоль) соединения из примера 5А, а также 89 мг (0,27 ммоль) карбоната цезия. Сначала перемешивали 2,5 ч при 60°С и затем 96 ч при комнатной температуре. Затем отфильтровали твердое вещество и повторно промыли ацетонитрилом. Фильтрат сгустили в вакууме и сразу очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 31 мг необходимого соединения, которое подвергли дальнейшей хроматографической очистке на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 7:3, затем 1:1). Получили 23 мг (22% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 4]: К, = 1,13 мин;
МЗ [ЕЗфоз]: т/ζ = 510 и 512 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, БМЗО-ф): δ = 3,87 (άά, 1Н), 4,02 (άά, 1Н), 4,28-4,38 (т, 1Н), 5,16-5,26 (т, 2Н), 6,93 (ά, 1Н), 7,36 (ά, 1Н), 7,44-7,54 (т, 2Н), 7,56-7,60 (т, 1Н), 7,61-7,66 (т, 2Н), 7,71-7,79 (т, 3Н), 8,94 (ά, 1Н).
Пример 94.
5-(4-Хлорфенил)-4-[(2З)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2-({6-[2(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
мг (0,12 ммоль) соединения из примера 82А растворили в 2 мл ацетонитрила и смешали с 39 мг (0,13 ммоль) соединения из примера 5А, а также 57 мг (0,18 ммоль) карбоната цезия. Смесь перемешивали в течение 2,5 ч при 60°С. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровали твердое вещество и провели повторную промывку ацетонитрилом. Фильтрат сгустили в вакууме и сразу очистили хроматографическим способом [метод 19]. Полученный продукт подвергли дальнейшей хроматографической очистке на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 4:1, затем 3:2). Получили 28 мг (41% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 6]: К, = 2,34 мин;
МЗ [ЕЗТроз]: т/ζ = 544 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, БМЗО-άβ): δ = 3,86 (άά, 1Н), 4,01 (άά, 1Н), 4,27-4,34 (т, 1Н), 5,17-5,29 (т, 2Н),
6,91 (ά, 1Н), 7,55 (з, 1Н), 7,59 (ά, 1Н), 7,63 (ά, 2Н), 7,72-7,78 (т, 3Н), 7,80-7,85 (т, 1Н), 7,91 (ά, 1Н), 9,24 (ά, 1Н).
- 89 023221
Пример 95.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[6-(2-хлорфенил)пиримидин-4-ил]метил}-4-[(23)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 94 смешали друг с другом 27 мг (0,10 ммоль) соединения из примера 83А и 32 мг (0,11 ммоль) соединения из примера 5А. Получили 29 мг (54% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М3 [Метод 4]: К, = 1,15 мин;
М3 [Ε3ψθδ]: т/ζ = 510 и 512 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (400 МГц, НМ8О-й6): δ = 3,86 (йй, 1Н), 4,02 (йй, 1Н), 4,27-4,35 (т, 1Н), 5,19-5,29 (т, 2Н),
6,91 (й, 1Н), 7,48-7,59 (т, 2Н), 7,60-7,69 (т, 4Н), 7,72 (й, 1Н), 7,74-7,80 (т, 2Н), 9,27 (й, 1Н).
Пример 96.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[6-(2,3-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]метил}-4-[(23)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 94 смешали друг с другом 23 мг (0,07 ммоль) соединения из примера 84А и 24 мг (0,08 ммоль) соединения из примера 5А. Получили 29 мг (66% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М3 [Метод 6]: К, = 2,54 мин;
М3 [Ε3ψθδ]: т/ζ = 544 и 546 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (400 МГц, БМ3О-й6): δ = 3,86 (йй, 1Н), 4,02 (йй, 1Н), 4,26-4,38 (т, 1Н), 5,18-5,30 (т, 2Н),
6,92 (δ, 1Н), 7,51-7,56 (т, 1Н), 7,57-7,60 (т, 1Н), 7,61-7,65 (т, 2Н), 7,71 (й, 1Н), 7,74-7,79 (т, 2Н), 7,81 (йй, 1Н), 9,29 (й, 1Н).
Пример 97.
5-(4-Хлорфенил)-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-2-({1-[3-(трифторметил)бензил]-1Н-1,2,3триазол-4-ил}метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
мг (0,12 ммоль) 3-(трифторметил)бензилбромида поместили в 1 мл ацетонитрила, смешали с 8 мг (0,12 ммоль) азида натрия. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавили 0,24 мг (0,012 ммоль) моногидрата ацетата меди(П), а также 50 мг (0,14 ммоль) соединения из примера 13А. Полученную смесь перемешивали в течение 11 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь отфильтровали через силикагель, продукт элюировали примерно 10 мл этилацетата и сгустили фильтрат в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 52 мг (65% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М3 [Метод 4]: К, = 1,13 мин;
М3 [Ε3ψθδ]: т/ζ = 547 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ = 3,91-3,99 (т, 1Н), 3,98-4,05 (т, 1Н), 4,46-4,56 (т, 1Н), 5,15 (ς, 2Н),
5,34 (й, 1Н), 5,51-5,61 (т, 2Н), 7,41-7,59 (т, 8Н), 7,63 (й, 1Н).
- 90 023221
Пример 98.
5-(4-Хлорфенил)-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-2-({1-[2-(трифторметил)бензил]-1Н-1,2,3триазол-4-ил}метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 97 из 50 мг (0,14 ммоль) соединения из примера 13А получили 54 мг (68% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М3 [Метод 4]: К, = 1,13 мин;
М3 [Е31ро8]: т/ζ = 547 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЬ): δ = 3,91-3,99 (т, 1Н), 3,99-4,06 (т, 1Н), 4,46-4,57 (т, 1Н), 5,16 (ς, 2Н), 5,31 (ά, 1Н), 5,72 (8, 2Н), 7,20 (ά, 1Н), 7,42-7,58 (т, 7Н), 7,72 (ά, 1Н).
Пример 99.
5-(4-Хлорфенил)-4-[(23)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2-({1-[2-(трифторметил)фенил]-1Н1,2,3-триазол-4-ил}метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
мг (0,31 ммоль) азида натрия поместили в 1 мл метанола и смешали с 58 мг (0,31 ммоль) 2-(трифторметил)фенилборной кислоты, а также 6 мг (0,03 ммоль) моногидрата ацетата меди(11). Перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем смесь смешали с 0,9 мл воды, 30 мг (0,15 ммоль) Ь-аскорбиновой кислоты соли натрия, а также 117 мг (0,34 ммоль) соединения из примера 14А. Перемешивали в течение последующих 18 ч при комнатной температуре. Для обработки разбавили 10 мл воды, а также 10 мл этилацетата и при размешивании смешали с 5 мл 0,1н. натрового щелока. После разделения фаз водную фазу еще трижды экстрагировали каждый раз по 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат 5:1, затем 1:2). Получили 117 мг (71% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М3 [Метод 3]: К, = 1,26 мин;
М3 [Е31ро§]: т/ζ = 533 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (400 МГц, РМ3О-^): δ = 3,83 (άά, 1Н), 3,99 (άά, 1Н), 4,28-4,34 (т, 1Н), 5,12-5,23 (т, 2Н),
6,91 (ά, 1Н), 7,63 (ά, 2Н), 7,68-7,79 (т, 3Н), 7,81-7,96 (т, 2Н), 8,03 (ά, 1Н), 8,51 (8, 1Н).
Пример 100.
-(4-Хлорфенил)-4-[(23)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил] -2-({1-[3 -(трифторметил)фенил] -1Н1,2,3-триазол-4-ил}метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 99 из 117 мг (0,34 ммоль) соединения из примера 14А получили 138 мг (84% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М3 [Метод 3]: К, = 1,33 мин;
М3 [Е31ро§]: т/ζ = 533 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (400 МГц, БМ3О^6): δ = 3,83 (άά, 1Н), 3,99 (άά, 1Н), 4,27-4,38 (т, 1Н), 5,13-5,22 (т, 2Н),
6,91 (ά, 1Н), 7,59-7,65 (т, 2Н), 7,73-7,79 (т, 2Н), 7,81-7,90 (т, 2Н), 8,24-8,32 (т, 2Н), 9,02 (8, 1Н).
- 91 023221
Пример 101.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[1-(2-хлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
Аналогично получению соединения в примере 99 из 75 мг (0,22 ммоль) соединения из примера 14А получили 56 мг (55% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М8 [Метод 4]: К, = 1,09 мин;
М8 [Е8Хроз]: т/ζ = 499 и 501 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-+): δ = 3,83 (άά, 1Н), 3,99 (άά, 1Н), 4,28-4,35 (т, 1Н), 5,13-5,22 (т, 2Н),
6,91 (ά, 1Н), 7,55-7,70 (т, 5Н), 7,74-7,80 (т, 3Н), 8,54 (з, 1Н).
Пример 102.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[1-(2,3-дихлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
124 мг (0,36 ммоль) соединения из примера 14А растворили в 2 мл ацетонитрила и смешали с 0,6 мг (0,003 ммоль) моногидрата ацетата меди(П), а также 56 мг (0,30 ммоль) 1-азидо-2,3-дихлорбензола. Перемешивали в течение 2 ч при 50°С. Для переработки охладили до комнатной температуры и отфильтровали необработанную смесь через небольшое количество силикагеля. Элюировали этилацетатом и сгустили полученный раствор в вакууме. Затем исходный продукт очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат 1:1). Получили 61 мг (31% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М8 [Метод 4]: К, = 1,13 мин;
М8 [Е8Хроз]: т/ζ = 533 и 535 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΙΛΙΜ»-®): δ = 3,83 (άά, 1Н), 3,99 (άά, 1Н), 4,29-4,34 (т, 1Н), 5,13-5,23 (т, 2Н),
6,91 (ά, 1Н), 7,58-7,66 (т, 3Н), 7,69 (άά, 1Н), 7,77 (ά, 2Н), 7,92 (άά, 1Н), 8,59 (з, 1Н).
Пример 103.
Метил-(2-хлорфенил)-[4-({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5дигидро- 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил}метил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил] ацетат
361 мг (1,37 ммоль) метил-бром(2-хлорфенил)ацетата поместили в 10 мл ацетонитрила, смешали с 89 мг (1,37 ммоль) азида натрия. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавили 2,7 мг (0,14 ммоль) моногидрата ацетата меди(П), а также 569 мг (1,64 ммоль) соединения из примера 14А. Полученную смесь перемешивали в течение 48 ч при 50°С. Затем реакционную смесь отфильтровали через силикагель, продукт элюировали примерно 10 мл этилацетата и сгустили фильтрат в вакууме. Исходный продукт очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат 8:1 6:1 4:1 2:1 1:1). Получили 496 мг (53% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М8 [Метод 4]: К, = 1,13 мин;
М8 [Е8Хроз]: т/ζ = 571 и 573 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ЦМ8ОО: δ = 3,76 (з, 3Н), 3,81 (άά, 1Н), 3,96 (άά, 1Н), 4,25-4,32 (т, 1Н), 5,02- 92 023221
5,12 (т, 2Н), 6,88 (66, 1Н), 7,12 (в, 1Н), 7,39-7,51 (т, 3Н), 7,57 (6, 1Н), 7,62 (6, 2Н), 7,72 (6, 2Н), 8,25 (6, 1Н).
Пример 104.
(2-Хлорфенил)-[4-( { 3 -(4-хлорфенил)-5 -оксо-4-[(2З)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил] -4,5 -дигидро1Н-1,2,4-триазол-1 -ил}метил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил]уксусная кислота
мг (0,09 ммоль) соединения из примера 103 растворили в 2 мл метанола и смешали с 193 мкл (0,19 ммоль) 1н. водного раствора гидроксида лития. Перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем удалили растворитель в вакууме, растворили остаток в 5 мл воды и экстрагировали один раз 5 мл этилацетата. Органическую фазу удалили. Водную фазу подкислили 0,2 мл N соляной кислоты и дважды промыли каждый раз по 5 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Получили 40 мг (83% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 4]: К, = 0,95 мин;
МЗ [БЗ^в]: т/ζ = 557 и 559 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, 1Л1ЗО-0,.): δ = 3,80 (66, 1Н), 3,96 (66, 1Н), 4,26-4,31 (т, 1Н), 5,03-5,10 (т, 2Н), 6,90 (66, 1Н), 6,94 (в, 1Н), 7,42-7,51 (т, 3Н), 7,54-7,58 (т, 1Н), 7,59-7,65 (т, 2Н), 7,73 (6, 2Н), 8,22 (6, 1Н).
Пример 105.
2-(2-Хлорфенил)-2-[4-({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2З)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил}метил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил] ацетамид
мг (0,045 ммоль) соединения из примера 104 поместили в 1 мл диметилформамида и смешали с мг (0,058 ммоль) 1-гидроксибензотриазола (НОВ!) и 11 мг (0,058 ммоль) 1,2-дихлорэтана (БОС). Через мин смешивания при комнатной температуре добавили 0,5 мл (0,90 ммоль) раствора аммиака (32%ного в воде) и перемешивали композицию 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь сразу, без дальнейшей обработки, очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 10 мг (40% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 4]: К, = 0,99 мин;
МЗ [Ε8Ιροδ]: т/ζ = 556 и 558 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-6б): δ = 3,75-3,85 (т, 1Н), 3,91-4,00 (т, 1Н), 4,23-4,31 (т, 1Н), 5,03 (в, 2Н), б, 76 (в, 1Н), 6,90 (6, 1Н), 7,47 (Ьг. в, 3Н), 7,55 (т, 1Н), 7,59-7,65 (т, 2Н), 7,71 (6, 3Н), 7,85 (т, 1Н), 8,08 (Ьг.
в, 1Н).
Пример 106.
5-(4-Хлорфенил)-2-({1-[1-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}метил)-4-[(2З)3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
мг (0,084 ммоль) соединения из примера 103 растворили в 2 мл тетрагидрофурана и смешали при 10°С с 88 мкл (0,088 ммоль) 1 М водного раствора тетрагидроалюмината лития в тетрагидрофуране. После окончательного добавления перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Для обработки при комнатной температуре смешали с 2 мл насыщенного водного раствора тартрата натрия-калия и экс- 93 023221 драгировали 5 мл этилацетата. Органическую фазу промыли один раз 5 мл насыщенного раствора поваренной соли, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 8 мг (18% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 2]: К, = 2,20 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 543 и 545 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΘ-ά6): δ = 3,81 (άά, 1Н), 3,93-4,04 (т, 2Н), 4,21-4,32 (т, 1Н), 5,02-5,12 (т, 2Н), 5,45 (άά, 1Н), 6,14 (άά, 1Н), 6,90 (ά, 1Н), 7,32-7,41 (т, 3Н), 7,50-7,54 (т, 1Н), 7,60-7,65 (т, 2Н), 7,717,76 (т, 2Н), 8,34 (δ, 1Н).
Пример 107.
Этил-[4-({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[^)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4триазол-1 -ил} метил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил] [2-(трифторметил)фенил]ацетат
158 мг (0,15 ммоль) соединения из примера 98А (с чистотой примерно 30%) поместили в 2 мл ацетонитрила и смешали с 9,9 мг (0,15 ммоль) азида натрия. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавили 0,3 мг (0,002 ммоль) моногидрата ацетата меди(П), а также 63 мг (0,18 ммоль) соединения из примера 14А. Полученную смесь перемешивали в течение 20 ч при 50°С. Затем реакционную смесь отфильтровали через силикагель, продукт элюировали примерно 10 мл этилацетата и сгустили фильтрат в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 9 мг (8% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 3]: К = 1,36 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 619 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ = 1,13 (ί, 3Н), 3,81 (άά, 1Н), 3,96 (άά, 1Н), 4,17-4,31 (т, 3Н), 5,015,11 (т, 2Н), 6,89 (άά, 1Н), 6,93 (ά, 1Н), 7,59-7,75 (т, 6Н), 7,77-7,88 (т, 2Н), 8,29 (ά, 1Н).
Пример 108.
-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-2-({4-[2-(трифторметил)фенил] -1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил}метил)-2,4дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
мг (0,21 ммоль) соединения из примера 122А растворили в 2 мл ацетонитрила, смешали с 14 мг (0,21 ммоль) азида натрия и перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Затем добавили 0,4 мг (0,002 ммоль) моногидрата ацетата меди(П), а также 43 мг (0,25 ммоль) 1-этинил-2(трифторметил)бензола. Полученную смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Для обработки смешали с 10 мл этилацетата и дважды промыли каждый раз по 5 мл воды. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 48 мг (45% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 4]: К = 1,15 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 461 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΘ-άβ): δ = 0,57-0,63 (т, 2Н), 0,85-0,92 (т, 2Н), 3,19 (т, 1Н), 6,44 (δ, 2Н), 7,58-7,68 (т, 3Н), 7,74-7,84 (т, 4Н), 7,87 (ά, 1Н), 8,42 (δ, 1Н).
- 94 023221
Пример 109.
5-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-2-({4-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-1-ил}метил)-2,4дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению соединения в примере 108 из 60 мг (0,21 ммоль) соединения из примера 122А получили 21 мг (21% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М8 [Метод 4]: К, = 1,19 мин;
М8 [ΕδΣροδ]: т/ζ = 461 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8ОЙ6): δ = 0,59-0,64 (т, 2Н), 0,85-0,92 (т, 2Н), 3,18 (т, 1Н), 6,39 (δ, 2Н), 7,57-7,62 (т, 2Н), 7,66-7,73 (т, 2Н), 7,78-7,83 (т, 2Н), 8,19-8,26 (т, 2Н), 8,91 (δ, 1Н).
Пример 110.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[1-(2-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
мг (0,06 ммоль) соединения из примера 5А растворили в 5 мл ацетонитрила и смешали с 17 мг (0,13 ммоль) карбоната калия, а также 17 мг (0,06 ммоль) соединения из примера 42А. Перемешивали 2 ч при 65°С и затем 20 ч при комнатной температуре. Для обработки смешали с 5 мл воды и дважды экстрагировали каждый раз по 10 мл этилацетата. Органическую фазу промыли один раз 5 мл насыщенного раствора поваренной соли, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 4 мг (12% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М8 [Метод 4]: К, = 1,04 мин;
М8 [ΕδΣροδ]: т/ζ = 498 и 500 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-с16): δ = 3,83 (άά, 1Н), 3,99 (άά, 1Н), 4,27-4,37 (т, 1Н), 4,89-4,96 (т, 2Н),
6,92 (Ьг. δ, 1Н), 7,37 (δ, 1Н), 7,47-7,57 (т, 3Н), 7,62 (ά, 2Н), 7,67-7,72 (т, 1Н), 7,76 (ά, 2Н), 7,87 (δ, 1Н).
Пример 111.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[1-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
мг (0,09 ммоль) соединения из примера 5А растворили в 2 мл ацетонитрила и смешали с 58 мг (0,18 ммоль) карбоната цезия, а также 24 мг (0,09 ммоль) соединения из примера 43А. Перемешивали 2 ч при 65°С и затем 20 ч при комнатной температуре. Для обработки смешали с 5 мл воды и дважды экстрагировали каждый раз по 10 мл этилацетата. Органическую фазу промыли один раз 5 мл насыщенного раствора поваренной соли, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 25 мг (56% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М8 [Метод 4]: К, = 1,11 мин;
М8 [ΕδΣροδ]: т/ζ = 498 и 500 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8ОЧ): δ = 3,82 (άά, 1Н), 3,98 (άά, 1Н), 4,31 (ά, 1Н), 4,92-5,01 (т, 2Н), 6,90 (ά, 1Н), 7,45-7,52 (т, 2Н), 7,55-7,70 (т, 4Н), 7,73-7,79 (т, 3Н), 8,16 (δ, 1Н).
- 95 023221
Пример 112.
4-Аллил-5-(4-хлорфенил)-2-{[1-(2,6-дихлорбензил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-2,4-дигидро-3Н-1,2,4триазол-3-он
мг (0,17 ммоль) соединения из примера 12А растворили в 2 мл диметилформамида и смешали с 48 мг (0,17 ммоль) соединения из примера 40А, а также 85 мг (0,26 ммоль) карбоната цезия. Смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавили 1 мл метанола и сразу очистили с помощью хроматографии [метод 19]. Получили 4 мг (5% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 5]: К, = 2,01 мин;
Μδ [ΕδΙρο8]: т/ζ = 474 и 476 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СПС1,): δ = 4,35 (ά, 2Н), 4,98 (8, 2Н), 5,09 (ά, 1Н), 5,23 (ά, 1Н), 5,29-5,42 (т, 2Н), 5,83-5,96 (т, 1Н), 7,07 (8, 1Н), 7,22-7,29 (т, 1Н), 7,34-7,43 (т, 4Н), 7,50-7,61 (т, 3Н).
Пример 113.
4-Аллил-5-(4-хлорфенил)-2-{[1-(2,6-дихлорбензил)-4-нитро-1Н-имидазол-2-ил]метил}-2,4-дигидро3Н-1,2,4-триазол-3 -он
110 мг (0,47 ммоль) соединения из примера 12А растворили в 10 мл диметилформамида и смешали с 150 мг (0,47 ммоль) соединения из примера 41А, а также 229 мг (0,70 ммоль) карбоната цезия. Смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры в реакционную смесь добавили примерно 25 мл ледяной воды. При этом выпал осадок, который откачали и промыли водой. Твердое вещество высушили в высоком вакууме. Получили 120 мг (44% теор. выхода) упомянутого соединения 90%-ной чистоты.
ЬС/Μδ [Метод 3]: К, = 1,35 мин;
Μδ [ΕδΙρο8]: т/ζ = 519 и 521 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ά6): δ = 4,31-4,45 (т, 2Н), 5,03 (ά, 1Н), 5,16 (ά, 1Н), 5,32 (8, 2Н), 5,63 (8, 2Н), 5,80-5,92 (т, 1Н), 7,50-7,56 (т, 1Н), 7,57-7,67 (т, 6Н), 7,77 (8, 1Н).
Пример 114.
-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-2-( {1- [2-(трифторметил)бензил] -1Н-1,2,4-триазол-5ил}сульфонил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
мг (0,10 ммоль) соединения из примера 93А превратили в суспензию в 3 мл дихлорметана и смешали с 21 мкм (0,13 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина. Затем добавили 30 мг (0,13 ммоль) 2-(трифторметил)бензилбромида, растворенного в 1 мл дихлорметана, и перемешивали смесь в течение 48 ч при комнатной температуре. Для переработки сгустили в вакууме и исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 33 мг (63% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 5]: К, = 2,57 мин;
Μδ [ΕδΙρο8]: т/ζ = 525 (М+Н)+.
- 96 023221 1Н-ЯМР (400 МГц, СБСЬ): δ = 0,72-0,78 (т, 2Н), 0,97-1,04 (т, 2Н), 2,94 (ΐΐ, 1Н), 5,60 (з, 2Н), 7,40 (ά, 1Н), 7,46 (ά, 2Н), 7,48-7,60 (т, 2Н), 7,69-7,75 (т, 3Н), 8,11 (з, 1Н).
Пример 115.
-(4-Хлорфенил) -4-циклопропил-2-{ [ 1 -(2,6-дихлорбензил)- 1Н-1,2,4-триазол-5-ил] сульфонил} -2,4дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
мг (0,10 ммоль) соединения из примера 93А превратили в суспензию в 3 мл дихлорметана и смешали с 21 мкм (0,13 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина. Затем добавили 30 мг (0,13 ммоль) 2,6-дихлорбензилбромида, растворенного в 1 мл дихлорметана, и перемешивали смесь в течение 20 ч при комнатной температуре. Для переработки сгустили в вакууме, и исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 39 мг (74% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 2]: = 2,41 мин;
Μδ [Е8Хроз]: т/ζ = 525 и 527 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ = 0,73-0,79 (т, 2Н), 0,98-1,05 (т, 2Н), 2,95 (ΐΐ, 1Н), 5,72 (з, 2Н), 7,307,36 (т, 1Н), 7,37-7,43 (т, 2Н), 7,46 (ά, 2Н), 7,72 (ά, 2Н), 8,10 (з, 1Н).
Пример 116.
5-(4-Хлорфенил)-4-(4-метоксибензил)-2-({1-[2-(трифторметил)бензил]-1Н-1,2,4-триазол-5ил}сульфонил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
334 мг (0,75 ммоль) соединения из примера 94А растворили в 5 мл дихлорметана и смешали с 154 мкм (0,93 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина. Затем добавили 223 мг (0,93 ммоль) 2-(трифторметил)бензилбромида, растворенного в 0,5 мл дихлорметана, и перемешивали смесь в течение 20 ч при комнатной температуре. Для переработки сгустили в вакууме и исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 245 мг (54% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 3]: = 1,44 мин;
Μδ [Е8Хроз]: т/ζ = 605 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СПС17): δ = 3,77 (з, 3Н), 4,81 (з, 2Н), 5,61 (з, 2Н), 6,78 (ά, 2Н), 7,03 (ά, 2Н), 7,357,43 (т, 5Н), 7,48-7,58 (т, 2Н), 7,74 (ά, 1Н), 8,12 (з, 1Н).
Пример 117.
-(4-Хлорфенил) -4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-2-( {1- [2-(трифторметил)бензил] -1Н-1,2,4триазол-5-ил} сульфонил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
мг (0,10 ммоль) соединения из примера 95А и 50 мг (0,16 ммоль) карбоната цезия растворили в 0,5 мл диметилформамида и смешали с 30 мг (0,16 ммоль) 3-бром-1,1,1-трифторпропан-2-ола. Затем смесь перемешивали в течение 8 ч при 75°С. Для переработки реакционную смесь разбавили 0,5 мл аце- 97 023221 тонитрила и сразу очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 15 мг (22% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 5]: К, = 2,61 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 597 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): δ = 3,86 (άά, 1Н), 3,95 (άά, 1Н), 4,28-4,34 (т, 1Н), 4,68-4,76 (т, 1Н), 5,62 (δ, 2Н), 7,42 (ά, 1Н), 7,47 (ά, 2Н), 7,50-7,61 (т, 2Н), 7,68 (ά, 2Н), 7,74 (ά, 1Н), 8,15 (δ, 1Н).
Пример 118.
4-Аллил-5-(4-хлорфенил)-2-{[1-(2,6-дихлорбензил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил]метил}-2,4-дигидро3Н-1,2,4-триазол-3-он и
4-аллил-5-(4-хлорфенил)-2-{[1-(2,6-дихлорбензил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]метил}-2,4-дигидро3Н-1,2,4-триазол-3-он (смесь региоизомеров)
110 мг (0,33ммоль) соединения из примера 96А и 88 мг (0,37 ммоль) 2,6-дихлорбензилбромида растворили в 5 мл диметилформамида и смешали с 130 мг (0,40 ммоль) карбоната цезия. Смесь перемешивали в течение 6 ч при 60°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавили 1 мл метанола и сразу очистили с помощью хроматографии [метод 19]. Получили 9 мг (6% теор. выхода) смеси названных региоизомерных соединений в соотношении примерно 1:1.
ЬС/Μδ [Метод 3]: К, = 1,08 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 488 / 490 (М+Н)+ и К, = 1,10 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 488 / 490 (Μ+Н)*.
1Н-ЯМР (400 МГц, (ОСП: δ = 2,38 и 2,42 (2δ, 3Н), 4,30-4,41 (т, 2Н), 4,97 и 5,49 (2δ, 2Н), 5,05-5,32 (т, 4Н), 5,84-5,95 (т, 1Н), 6,97 и 7,13 (2δ, 1Н), 7,24-7,47 (т, 5Н), 7,49-7,58 (т, 2Н).
Пример 119.
5-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-2-({4-метил-1-[3-(трифторметил)бензил]-1Н-имидазол-5ил}метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он и
-(4-хлорфенил)-4-циклопропил-2-({ 5 -метил-1-[3 -(трифторметил)бензил] -1 Н-имидазол-4ил}метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он (смесь региоизомеров)
мг (0,12 ммоль) соединения из примера 97А и 88 мг (0,37 ммоль) 3-(трифторметил)бензилбромида растворили в 3 мл диметилформамида и смешали с 47 мг (0,15 ммоль)
- 98 023221 карбоната цезия. Смесь перемешивали в течение 3 ч при 60°С. После охлаждения до комнатной температуры для переработки разбавили 5 мл воды и смесь трижды промыли каждый раз по 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Остаток поместили в 4 мл метанола и очистили с помощью хроматографии [метод 19]. Получили 20 мг (32% теор. выхода) смеси названных региоизомерных соединений в соотношении примерно 1:1,8.
ЬС/М8 [Метод 5]: К, = 1,75 мин;
М8 [Ε8Ιροδ]: т/ζ = 488 (М+Н)+ и К, = 1,89 мин;
М8 [Ε8Ιροδ]: т/ζ = 488 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ = 0,53-0,59 и 0,70-0,76 (2т, 2Н), 0,91-1,03 (т, 2Н), 2,21 и 2,40 (2δ, 3Н), 2,80 и 2,94 (2И, 1Н), 4,82 и 4,93 (2δ, 2Н), 5,30 и 5,43 (2δ, 2Н), 7,11 и 7,19 (2ά, 1Н), 7,31-7,52 (т, 6Н), 7,547,59 и 7,66-7,70 (2т, 2Н).
Пример 120.
5-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-2-[2-(2-метилфенокси)бензил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
100 мг (0,25 ммоль) соединения из примера 99А, 53 мг (0,49 ммоль) о-крезола, а также 91 мг (0,74 ммоль) 4-Н^диметиламинопиридина растворили в 5 мл ацетонитрила и смешали с 39 мг (0,62 ммоль) медного порошка и 49 мг (0,62 ммоль) оксида меди(11). Смесь перемешивали в течение 16 ч при 85°С. Для переработки смесь, охлажденную до комнатной температуры, отфильтровали через силикагель и провели повторную промывку остатка этилацетатом. После сгущения фильтрата при пониженном давлении исходный продукт подвергли хроматографической очистке [метод 19]. Получили 25 мг (23% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М8 [Метод 4]: К, = 1,33 мин;
М8 [Ε8Ιροδ]: т/ζ = 432 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, 1Л18О-4.): δ = 0,34-0,44 (т, 2Н), 0,76-0,85 (т, 2Н), 2,18 (δ, 3Н), 3,05 (II, 1Н), 5,00 (δ, 2Н), 6,59-6,71 (т, 2Н), 7,01 (I, 1Н), 7,05-7,15 (т, 2Н), 7,24-7,32 (т, 2Н), 7,35 (ά, 1Н), 7,56 (ά, 2Н), 7,71 (ά, 2Н).
Пример 121.
2-[(2'-Хлор-4-фторбифенил-3-ил)метил]-5-(4-хлорфенил)-4-циклопропил-2,4-дигидро-3Н-1,2,4триазол-3-он
Аналогично получению в примере 122 смешали 89 мг (0,15 ммоль) соединения из примера 100А и 59 мг (0,23 ммоль) 2-хлорфенилборной кислоты. Получили 51 мг (73% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М8 [Метод 4]: К, = 1,35 мин;
М8 [Ε8Ιροδ]: т/ζ = 454 и 456 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, БМ8О^6): δ = 0,54-0,61 (т, 2Н), 0,84-0,91 (т, 2Н), 3,14-3,20 (т, 1Н), 5,04 (δ, 2Н), 7,28-7,36 (т, 1Н), 7,37-7,47 (т, 5Н), 7,53-7,59 (т, 3Н), 7,77 (ά, 2Н).
- 99 023221
Пример 122.
2-[(2'-Хлорбифенил-3-ил)метил]-5-(4-хлорфенил)-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-2,4-дигидро3Н-1,2,4-триазол-3-он
мг (0,15 ммоль) соединения из примера 101А и 59 мг (0,23 ммоль) 2-хлорфенилборной кислоты растворили в 2 мл диоксана. Через этот раствор в течение 10 мин пропустили поток аргона и добавили 8,7 мг (0,008 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) в присутствии аргона. Смесь нагрели до кипения и смешали в присутствии аргона с 0,15 мл (0,30 ммоль) 2н. водного раствора карбоната натрия. Затем смесь перемешивали в течение 20 ч при обратном потоке. После охлаждения до комнатной температуры разбавили 10 мл воды и дважды экстрагировали каждый раз по 15 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 51 мг (61% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 4]: К, = 1,30 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 508 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΙΆΜΟ,.ι: δ = 3,83 (άά, 1Н), 4,00 (άά, 1Н), 4,26-4,34 (т, 1Н), 5,01-5,13 (т, 2Н),
6,88 (ά, 1Н), 7,32-7,50 (т, 7Н), 7,54-7,59 (т, 1Н), 7,62 (ά, 2Н), 7,74 (ά, 2Н).
Пример 123.
5-(4-Хлорфенил)-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-2-{[2'-(трифторметил)-бис-фенил-3ил]метил} -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
Аналогично получению в примере 122 смешали 72 мг (0,15 ммоль) соединения из примера 101А и 43 мг (0,23 ммоль) 2-(трифторметил)фенилборной кислоты. Получили 49 мг (58% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 4]: К, = 1,31 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 542 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, 1)\Ю-0,.>: δ = 3,84 (άά, 1Н), 3,99 (άά, 1Н), 4,26-4,32 (т, 1Н), 4,99-5,12 (т, 2Н),
6,88 (ά, 1Н), 7,22-7,29 (т, 2Н), 7,34-7,47 (т, 3Н), 7,57-7,64 (т, 3Н), 7,67-7,76 (т, 3Н), 7,83 (ά, 1Н).
Пример 124.
5-(4-Хлорфенил)-2-[(2',3'-дихлорбифенил-3-ил)метил]-4-[^)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2,4дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению в примере 122 смешали 94 мг (0,20 ммоль) соединения из примера 102А и 56 мг (0,23 ммоль) 2,3-дихлорфенилборной кислоты. Получили 48 мг (45% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 3]: К, = 1,54 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 542 и 544 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-ά6): δ = 3,84 (άά, 1Н), 4,00 (άά, 1Н), 4,27-4,35 (т, 1Н), 5,02-5,12 (т, 2Н),
6,89 (ά, 1Н), 7,34-7,42 (т, 4Н), 7,42-7,51 (т, 2Н), 7,60-7,64 (т, 2Н), 7,68 (άά, 1Н), 7,72-7,77 (т, 2Н).
- 100 023221
Пример 125.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[5-фтор-2'-(трифторметил)бифенил-3-ил]метил}-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил] -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
Аналогично получению в примере 122 смешали 59 мг (0,12 ммоль) соединения из примера 103А и 36 мг (0,18 ммоль) 2-(трифторметил)фенилборной кислоты. Получили 43 мг (64% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М8 [Метод 4]: К, = 1,34 мин;
М8 [Е81роз]: т/ζ = 560 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, Ι)\18()-ιΙ.,ι· δ = 3,84 (άά, 1Н), 3,99 (άά, 1Н), 4,26-4,33 (т, 1Н), 5,03-5,14 (т, 2Н),
6,89 (ά, 1Н), 7,10-7,23 (т, 3Н), 7,43 (ά, 1Н), 7,59-7,68 (т, 3Н), 7,70-7,77 (т, 3Н), 7,85 (ά, 1Н).
Пример 126.
2-[(2'-Хлор-5 -фторбифенил-3 -ил)метил]-5 -(4-хлорфенил))-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил] -
Аналогично получению в примере 122 смешали 59 мг (0,12 ммоль) соединения из примера 103А и 28 мг (0,18 ммоль) 2-хлорфенилборной кислоты. Получили 34 мг (54% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М8 [Метод 4]: К, = 1,34 мин;
М8 [Е81роз]: т/ζ = 526 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, 1)88()-11.,)- δ = 3,84 (άά, 1Н), 4,00 (άά, 1Н), 4,26-4,34 (т, 1Н), 5,04-5,15 (т, 2Н),
6,90 (ά, 1Н), 7,16-7,21 (т, 1Н), 7,22-7,28 (т, 2Н), 7,40-7,47 (т, 3Н), 7,55-7,65 (т, 3Н), 7,75 (ά, 2Н).
Пример 127.
2-[(5 -Бром-2'-хлорбифенил-3 -ил)метил] -5 -(4-хлорфенил)-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил] 2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -он
Аналогично получению примера 91 смешали 109 мг (0,36 ммоль) соединения из примера 5А с 128 мг (0,36 ммоль) соединения из примера 117А. Получили 148 мг (68% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М8 [Метод 4]: К, = 1,40 мин;
М8 [Е81роз]: т/ζ = 586, 588 и 590 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, БМ8О^6): δ = 3,83 (άά, 1Н), 3,97-4,03 (т, 1Н), 4,26-4,34 (т, 1Н), 5,03-5,13 (т, 2Н), 6,88 (ά, 1Н), 7,40-7,47 (т, 4Н), 7,55-7,60 (т, 3Н), 7,61-7,65 (т, 2Н), 7,71-7,77 (т, 2Н).
- 101 023221
Пример 128.
5-(4-Хлорфенил)-2-[(2,2-дихлор-1,1':3Т'-терфенил-5'-ил)метил]-4-[(2З)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Аналогично получению примера 91 смешали 105 мг (0,34 ммоль) соединения из примера 5А с 135 мг (0,35 ммоль) соединения из примера 118А. Получили 115 мг (53% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 4]: К, = 1,47 мин;
МЗ [ЕЗ^оз]: т/ζ = 618 и 620 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, иМЗО-сЦ): δ = 3,83 (άά, 1Н), 4,00 (άά, 1Н), 4,26-4,32 (т, 1Н), 5,08-5,20 (т, 2Н), 6,86 (ά, 1Н), 7,39-7,52 (т, 9Н), 7,55-7,65 (т, 4Н), 7,74 (ά, 2Н).
Пример 129.
Метил-2'-хлор-3 -{[3 -(4-хлорфенил)-5 -оксо-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-4,5-дигидро-1Н1,2,4-триазол-1-ил]метил}бифенил-4-карбоксилат
Аналогично получению в примере 122 смешали 265 мг (0,50 ммоль) соединения из примера 104А и 194 мг (0,74 ммоль) 2-хлорфенилборной кислоты. Получили 54 мг (19% теор. выхода) необходимого соединения с чистотой 98%, а также 167 мг (49% теор. выхода) с чистотой 83%.
ЬС/МЗ [Метод 3]: К, = 1,49 мин;
МЗ [ЕЗ^оз]: т/ζ = 566 и 568 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ПМЗОЧ): δ = 3,84 (άά, 1Н), 3,90 (з, 3Н), 3,99 (άά, 1Н), 4,24-4,32 (т, 1Н), 5,365,47 (т, 2Н), 6,85 (ά, 1Н), 7,33 (ά, 1Н), 7,38-7,47 (т, 3Н), 7,51-7,59 (т, 2Н), 7,62 (ά, 2Н), 7,72 (ά, 2Н), 8,00 (ά, 1Н).
Пример 130.
Метил-3 -{[3 -(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4триазол-1 -ил]метил} -2'-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат
Аналогично получению в примере 122 смешали 265 мг (0,50 ммоль) соединения из примера 104А и 149 мг (0,74 ммоль) 2-(трифторметил)фенилборной кислоты. Получили 113 мг (38% теор. выхода) необходимого соединения с чистотой 100%, а также 101 мг (28% теор. выхода) с чистотой 81%.
ЬС/МЗ [Метод 3]: К, = 1,50 мин;
МЗ [ЕЗ^оз]: т/ζ = 600 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, БМЗО^6): δ = 3,83 (άά, 1Н), 3,90 (з, 3Н), 3,97 (άά, 1Н), 4,19-4,30 (т, 1Н), 5,345,47 (т, 2Н), 6,83 (ά, 1Н), 7,16 (з, 1Н), 7,37-7,45 (т, 2Н), 7,59-7,77 (т, 6Н), 7,83 (ά, 1Н), 7,98 (ά, 1Н).
- 102 023221
Пример 131.
Метил-2',3'-дихлор-3-({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2З)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил}метил)бифенил-4-карбоксилат
Аналогично получению в примере 75 смешали 455 мг (0,85 ммоль) соединения из примера 105А и 244 мг (1,28 ммоль) 2,3-дихлорфенилборной кислоты. Получили 347 мг (57% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 4]: К, = 1,38 мин;
МЗ [ЕЗ1роз]: т/ζ = 600 и 602 (М+Н)+.
Пример 132.
2'-Хлор-3 - {[3 -(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4триазол- 1 -ил]метил} бифенил-4-карбоновая кислота
204 мг (0,36 ммоль) соединения из примера 129 растворили в 3 мл тетрагидрофурана и смешали с 0,4 мл (0,26 ммоль) 1н. водного раствора гидроксида лития. Смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Для обработки удалили растворитель при пониженном давлении, поместили остаток примерно в 5 мл воды и смешали с 0,07 мл 6н. соляной кислоты. Твердое вещество, выпавшее в осадок, откачали и высушили. Другую очистку исходного продукта осуществили с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: сначала циклогексан/этилацетат 1:3, затем чистый этилацетат, в последнюю очередь дихлорметан/метанол 1:1). Получили 97 мг (47% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 4]: К, = 1,20 мин;
МЗ [ЕЗ1роз]: т/ζ = 552 и 554 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-ф): δ = 3,80 (άά, 1Н), 3,99 (άά, 1Н), 4,33-4,43 (т, 1Н), 5,33-5,44 (т, 1Н), 5,49-5,58 (т, 1Н), 7,10 (з, 1Н), 7,28-7,43 (т, 4Н), 7,50-7,55 (т, 1Н), 7,60 (ά, 2Н), 7,71 (ά, 2Н), 7,74-7,83 (т, 1Н).
Пример 133.
3-{[3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1ил]метил}-2'-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота
195 мг (0,36 ммоль) соединения из примера 130 растворили в 3 мл тетрагидрофурана и смешали с 0,4 мл 1н. водного раствора гидроксида лития. Смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Для обработки удалили растворитель при пониженном давлении, поместили остаток примерно в 5 мл воды и смешали с 0,07 мл 6н. соляной кислоты. Перемешивали 15 мин, затем откачали твердое вещество, выпавшее в осадок, и высушили его в высоком вакууме. Получили 146 мг (73% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 3]: К, = 1,38 мин;
МЗ [ЕЗ1роз]: т/ζ = 586 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-ά,,): δ = 3,78 (άά, 1Н), 3,95 (άά, 1Н), 4,31-4,39 (т, 1Н), 5,25-5,34 (т, 1Н),
- 103 023221
5,40-5,47 (т, 1Н), 7,02 (δ, 1Н), 7,24 (й, 1Н), 7,37 (й, 1Н), 7,56-7,63 (т, 2Н), 7,66-7,83 (т, 6Н).
Пример 134.
2',3'-Дихлор-3-({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(23)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н1,2,4-триазол-1-ил}метил)бифенил-4-карбоновая кислота
Аналогично получению в примере 132 преобразовали 347 мг (0,49 ммоль) соединения из примера 131 (с чистотой 84%). Получили 243 мг (85% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М3 [Метод 4]: К, = 1,24 мин;
М3 [Е3^]: т/ζ = 586 и 588 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6): δ = 3,84 (йй, 1Н), 3,99 (йй, 1Н), 4,23-4,31 (т, 1Н), 5,40-5,51 (т, 2Н),
6,88 (Ьг. δ, 1Н), 7,24 (δ, 1Н), 7,33-7,37 (т, 1Н), 7,45 (,, 1Н), 7,50 (й, 1Н), 7,62 (й, 2Н), 7,69 (йй, 1Н), 7,73 (й, 2Н), 8,01 (й, 1Н).
Пример 135.
2'-Хлор-3-{[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4триазол-1 -ил] метил} бифенил-4-карбоксамид
мг (0,08 ммоль) соединения из примера 132 поместили в 1 мл диметилформамида и смешали с 14 мг (0,10 ммоль) 1-гидроксибензотриазола (НОВ,) и 19 мг (0,10 ммоль) 1,2-дихлорэтана (ЕБС). Через 10 мин смешивания при комнатной температуре добавили 0,41 мл (0,20 ммоль) раствора аммиака (35%ного в воде) и перемешивали смесь 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь в вакууме освободили от лишнего аммиака, смешали примерно с 3 мл воды и трижды экстрагировали каждый раз по 5 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат 1:3, 1:5). Получили 19 мг (42% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М3 [Метод 4]: К, = 1,14 мин;
М3 [Е3^]: т/ζ = 551 и 553 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (400 МГц, ПМ3О-й,.): δ = 3,83 (йй, 1Н), 3,98 (йй, 1Н), 4,24-4,33 (т, 1Н), 5,22-5,34 (т, 2Н), 6,84 (й, 1Н), 7,27 (δ, 1Н), 7,34-7,47 (т, 4Н), 7,52-7,66 (т, 3Н), 7,73 (й, 2Н), 8,04 (δ, 1Н).
Пример 136.
2',3'-Дихлор-3-({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(23)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н1,2,4-триазол-1 -ил}метил)бифенил-4-карбоксамид
мг (0,07 ммоль) соединения из примера 134 поместили в 1 мл диметилформамида и смешали с 13 мг (0,09 ммоль) 1-гидроксибензотриазола (НОВ,) и 18 мг (0,09 ммоль) 1,2-дихлорэтана (ЕОС). Через 10 мин смешивания при комнатной температуре добавили 80 мкг (1,44 ммоль) раствора аммиака (35%- 104 023221 ного в воде) и перемешивали смесь 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь в вакууме освободили от лишнего аммиака, смешали примерно с 3 мл воды и трижды экстрагировали каждый раз по 5 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 20 мг (46% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М3 [Метод 3]: К, = 1,36 мин;
М3 [Е31ро8]: т/ζ = 585 и 587 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (400 МГц, БМ3О^6): δ = 3,83 (άά, 1Н), 3,98 (άά, 1Н), 4,23-4,32 (т, 1Н), 5,22-5,33 (т, 2Н), 6,84 (ά, 1Н), 7,24 (8, 1Н), 7,30-7,35 (т, 1Н), 7,41-7,47 (т, 2Н), 7,56-7,65 (т, 4Н), 7,65-7,70 (т, 1Н), 7,73 (ά, 2Н), 8,06 (8, 1Н).
Пример 137.
5-(4-Хлорфенил)-2-{[2',3-дихлор-4-(гидроксиметил)бифенил-3-ил]метил}-4-[(23)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
230 мг (0,39 ммоль) соединения из примера 134 растворили в 5 мл тетрагидрофурана, охладили до 0°С и смешали с 55 мкг (0,39 ммоль) триэтиламина, а также с 56 мкг (0,43 ммоль) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Затем суспензию отфильтровали через фильтр Зейтца в охлажденной до 0°С колбе и повторно промыли остаток примерно 2 мл тетрагидрофурана. Этот раствор при интенсивном перемешивании добавили к охлажденному до 0°С раствору 44 мг (1,18 ммоль) боргидрида натрия в 0,6 мл воды. Через 1 ч смешали с 5 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и нагрели до комнатной температуры. Экстрагировали 15 мл этилацетата. Органическую фазу по очереди промыли по 5 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и насыщенного раствора хлорида натрия. После высушивания над сульфатом натрия отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 413 мг (6% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М3 [Метод 3]: К, = 1,44 мин;
М3 [Е31пе§]: т/ζ = 572 (М-Н)-.
‘Н-ЯМР (400 МГц, БМ3О^6): δ = 3,82 (άά, 1Н), 3,98 (άά, 1Н), 4,23-4,30 (т, 1Н), 4,74 (ά, 2Н), 5,055,15 (т, 2Н), 5,30 (,, 1Н), 6,86 (ά, 1Н), 7,27 (ά, 1Н), 7,33 (άά, 1Н), 7,38 (άά, 1Н), 7,43 (,, 1Н), 7,54 (ά, 1Н), 7,61 (ά, 2Н), 7,66 (άά, 1Н), 7,70-7,74 (т, 2Н).
Пример 138.
[2',3'-Дихлор-3-({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(23)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н1,2,4-триазол-1-ил}метил)бифенил-4-ил]метилкарбамат
мг (0,11 ммоль) соединения из примера 137 растворили в 3 мл дихлорметана и охладили до 0°С. Добавили 14 мкг (0,16 ммоль) хлорсульфонилизоцианата и перемешивали смесь 18 ч при комнатной температуре. Затем добавили 1,5 мл воды и перемешивали последующие 18 ч при 60°С. Для обработки смешали с 3 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и дважды экстрагировали каждый раз по 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 30 мг (43% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М3 [Метод 4]: К, = 1,23 мин;
М3 [Е31пе§]: т/ζ = 615 и 617 (М-Н)-.
‘Н-ЯМР (400 МГц, ПМ3О-д«): δ = 3,82 (άά, 1Н), 3,98 (άά, 1Н), 4,26-4,33 (т, 1Н), 5,08-5,18 (т, 2Н),
- 105 023221
5,23 (δ, 2Н), 6,66 (Ьг. 8, 2Н), 6,86 (ά, 1Н), 7,32 (ά, 1Н), 7,34 (άά, 1Н), 7,39-7,51 (т, 3Н), 7,59-7,64 (т, 2Н),
7,67 (άά, 1Н), 7,73 (ά, 2Н).
Пример 139.
Метил-5 -({3 -(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(23)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил] -4,5-дигидро- 1Н-1,2,4триазол-1-ил} метил) -2' - (трифторметил)бифенил-2 -карбоксилат
179 мг (0,58 ммоль) соединения из примера 5А и 285 мг (0,88 ммоль) карбоната цезия превратили в суспензию в 5 мл ацетонитрила и смешали с 340 мг (0,58 ммоль) соединения из примера 108А. Смесь перемешивали в течение 4 ч при обратном потоке. Затем отфильтровали выпавшее в осадок твердое вещество и сгустили фильтрат в вакууме до объема примерно 1,5 мл. После добавления 0,5 мл 1н. соляной кислоты смесь непосредственно очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 231 мг (65% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/М3 [Метод 4]: К, = 1,26 мин;
М3 [Ε3Ιροδ]: т/ζ = 600 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Θ-ά6): δ = 3,52 (δ, 3Н), 3,84 (άά, 1Н), 3,99 (άά, 1Н), 4,25-4,32 (т, 1Н), 5,035,18 (т, 2Н), 6,88 (άά, 1Н), 7,21-7,29 (т, 2Н), 7,46 (ά, 1Н), 7,55-7,69 (т, 4Н), 7,70-7,75 (т, 2Н), 7,77 (ά, 1Н), 7,97 (ά, 1Н).
Пример 140.
Метил-2'-хлор-5-({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(23)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро1Н-1,2,4-триазол-1 -ил}метил)бифенил-2-карбоксилат
Аналогично получению примера 139 смешали 208 мг (0,68 ммоль) соединения из примера 5А с 230 мг (0,68 ммоль) соединения из примера 109А. Получили 231 мг (59% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 4]: = 1,26 мин;
М3 [Ε3Ιροδ]: т/ζ = 566 и 568 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МГц, ПМ3( )-ό,.): δ = 3,58 (δ, 3Н), 3,84 (άά, 1Н), 4,02 (άά, 1Н), 4,26-4,33 (т, 1Н), 5,075,18 (т, 2Н), 6,88 (ά, 1Н), 7,25-7,31 (т, 2Н), 7,36-7,52 (т, 4Н), 7,62 (ά, 2Н), 7,74 (ά, 2Н), 7,93 (ά, 1Н).
Пример 141.
5-({3 -(4-Хлорфенил)-5 -оксо-4-[(23)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил] -4,5-дигидро- 1Н-1,2,4триазол-1-ил}метил)-2'-(трифторметил)бифенил-2-карбоновая кислота
215 мг (0,36 ммоль) соединения из примера 139 растворили в 3 мл тетрагидрофурана и 3 мл метанола и смешали с 0,36 мл 2н. натрового щелока. Смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С. Для переработки смешали с 10 мл воды и дважды промыли каждый раз по 10 мл этилацетата. Водную фазу подкислили 1н. соляной кислотой и заново экстрагировали 10 мл этилацетата. Органические фазы объединили, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили в вакууме. Остаток высушили в высоком вакууме. Получили 222 мг (колич.) необходимого соединения.
ЬС/М3 [Метод 3]: К = 1,29 мин;
М3 [Ε3Ιροδ]: т/ζ = 586 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, 1)М3( >-3.1) δ = 3,84 (άά, 1Н), 3,98 (άά, 1Н), 4,24-4,31 (т, 1Н), 5,02-5,16 (т, 2Н),
6,88 (άά, 1Н), 7,19 (Ьг. δ, 1Н), 7,26 (ά, 1Н), 7,43 (ά, 1Н), 7,56 ((, 1Н), 7,59-7,67 (т, 3Н), 7,69-7,77 (т, 3Н),
- 106 023221
7,96 (ά, 1Н), 12,59 (Ьг. 8, 1Н).
Пример 142.
2'-Хлор-5-({ 3 -(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[ДО)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил] -4,5 -дигидро- 1Н-1,2,4триазол-1 -ил}метил)бифенил-2-карбоновая кислота
Аналогично получению в примере 141 смешали 218 мг (0,39 ммоль) соединения из примера 140 с 2н. натровым щелоком. Получили 220 мг (колич.) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 3]: К, = 1,26 мин;
Μδ [ΕδΙροδ]: т/ζ = 552 и 554 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6): δ = 3,84 (άά, 1Н), 4,00 (άά, 1Н), 4,24-4,35 (т, 1Н), 5,05-5,16 (т, 2Н),
6,89 (ά, 1Н), 7,24 (8, 1Н), 7,25-7,30 (т, 1Н), 7,34-7,39 (т, 2Н), 7,42 (άά, 1Н), 7,45-7,50 (т, 1Н), 7,59-7,65 (т, 2Н), 7,72-7,77 (т, 2Н), 7,92 (ά, 1Н), 12,64 (Ьг. 8, 1Н).
Пример 143.
5-({ 3-(4-Хлорфенил)-5 -оксо-4-[^)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил] -4,5-дигидро- 1Н-1,2,4триазол-1 -ил}метил)-2'-(трифторметил)бифенил-2-карбоксамид
208 мг (0,36 ммоль) соединения из примера 141 поместили в 5 мл диметилформамида и смешали с 62 мг (0,46 ммоль) 1-гидроксибензотриазола (ΉΟΒΐ) и 88 мг (0,46 ммоль) 1,2-дихлорэтана (ΕΌ^. Через 10 мин смешивания при комнатной температуре добавили 1,0 мл (16 ммоль) раствора аммиака (33%-ного в воде) и перемешивали смесь 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь в вакууме освободили от лишнего аммиака, смешали примерно с 3 мл воды и трижды экстрагировали каждый раз по 5 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 85 мг (39% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 2]: К, = 2,29 мин;
Μδ [ΕδΙρο8]: т/ζ = 585 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-ά6): δ = 3,83 (άά, 1Н), 3,99 (άά, 1Н), 4,24-4,31 (т, 1Н), 4,98-5,12 (т, 2Н), 6,87 (ά, 1Н), 7,08-7,18 (т, 2Н), 7,29 (ά, 1Н), 7,37 (ά, 1Н), 7,50-7,65 (т, 6Н), 7,67-7,76 (т, 3Н).
Пример 144.
2'-Хлор-5-({ 3 -(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[ДО)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил] -4,5 -дигидро- 1Н-1,2,4триазол-1 -ил}метил)бифенил-2-карбоксамид
Аналогично получению в примере 143 смешали 210 мг (0,38 ммоль) соединения из примера 142 с раствором аммиака. Получили 122 мг (54% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/Μδ [Метод 4]: К, = 1,06 мин;
Μδ [ΕδΙρο8]: т/ζ = 551 и 553 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6): δ = 3,84 (άά, 1Н), 4,00 (άά, 1Н), 4,24-4,35 (т, 1Н), 5,01-5,12 (т, 2Н), 6,88 (ά, 1Н), 7,17 (8, 1Н), 7,23 (ά, 1Н), 7,26-7,31 (т, 1Н), 7,31-7,39 (т, 3Н), 7,44-7,49 (т, 1Н), 7,52-7,59 (т, 2Н), 7,62 (ά, 2Н), 7,74 (ά, 2Н).
- 107 023221
Пример 145.
№трет-бутил-5-({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2З)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н1,2,4-триазол-1 -ил} метил)-2'-(трифторметил)бифенил-2-карбоксамид
мг (0,05 ммоль) соединения из примера 141 поместили в 0,75 мл диметилформамида и смешали с мг (0,074 ммоль) 1-гидроксибензотриазола (НОВ!) и 13 мг (0,07 ммоль) 1,2-дихлорэтана (БОС). Через мин смешивания при комнатной температуре добавили 6 мкг (0,06 ммоль) 2-метилпропан-2-амина и перемешивали смесь 16 ч при комнатной температуре. Затем смешали с 50 мкг 1н. соляной кислоты и сразу очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 8,2 мг (24% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 2]: К, = 2,70 мин;
МЗ ^ροδ]: т/ζ = 641 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, 1)\1З( )-6.): δ = 1,08 (в, 9Н), 3,84 (66, 1Н), 3,99 (66, 1Н), 4,24-4,35 (т, 1Н), 4,995,11 (т, 2Н), 6,88 (6, 1Н), 7,17 (6, 1Н), 7,25 (в, 1Н), 7,38 ((, 2Н), 7,48 (6, 1Н), 7,54-7,67 (т, 4Н), 7,71 (6, 2Н), 7,78 (6, 1Н).
Пример 146.
Метил-2'-хлор-5-({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2З)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро1Н-1,2,4-триазол-1 -ил}метил)бифенил-3 -карбоксилат
Аналогично получению примера 139 смешали 248 мг (0,81 ммоль) соединения из примера 5А с 274 мг (0,81 ммоль) соединения из примера 112А. Получили 271 мг (59% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 3]: К, = 1,48 мин;
МЗ ^ροδ]: т/ζ = 566 и 568 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, 1)\1З( )-6.): δ = 3,84 (66, 1Н), 3,87 (в, 3Н), 4,01 (66, 1Н), 4,23-4,33 (т, 1Н), 5,105,21 (т, 2Н), 6,87 (в, 1Н), 7,42-7,48 (т, 3Н), 7,58-7,65 (т, 3Н), 7,68-7,76 (т, 3Н), 7,93 (в, 1Н), 7,99 (в, 1Н).
Пример 147.
2'-Хлор-5-({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2З)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4триазол-1 -ил}метил)бифенил-3 -карбоновая кислота
Аналогично получению в примере 141 смешали 244 мг (0,43 ммоль) соединения из примера 146 с 2н. натровым щелоком. Получили 242 мг (100% теор. выхода) необходимого соединения.
ЬС/МЗ [Метод 3]: К, = 1,33 мин;
М8 [Ε8Ιροδ]: т/ζ = 552 и 554 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66): δ = 3,83 (66, 1Н), 3,98-4,04 (т, 1Н), 4,29-4,35 (т, 1Н), 5,04-5,14 (т, 2Н), 7,36-7,48 (т, 5Н), 7,57 (6, 1Н), 7,61 (6, 2Н), 7,74 (6, 2Н), 7,87 (Ьг. в, 1Н).
- 108 023221
Пример 148.
2'-Хлор-5-({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4триазол-1 -ил}метил)бифенил-3 -карбоксамид
Аналогично получению в примере 143 смешали 55 мг (0,10 ммоль) соединения из примера 147 с раствором аммиака. Получили 25 мг (43% теор. выхода) необходимого соединения.
БС/М8 [Метод 4]: К, = 1,12 мин;
М8 [ΕδΖροδ]: т/ζ = 551 и 553 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а6): δ = 3,83 (άά, 1Н), 3,96-4,03 (т, 1Н), 4,26-4,33 (т, 1Н), 5,05-5,16 (т, 2Н), 6,52 (δ, 1Н), 6,89 (ά, 1Н), 7,41-7,49 (т, 4Н), 7,55-7,65 (т, 3Н), 7,74 (ά, 2Н), 7,88 (ά, 2Н), 8,06 (δ, 1Н).
В. Анализ фармакологической эффективности
Фармакологическое действие соединений согласно изобретению может быть показано в следующих образцах.
Сокращения:
ЭДТУ этилендиаминтетрауксусная кислота ϋΜΕΜ среда Игла в модификации Дульбекко
ЕС5 плодная телячья сыворотка
НЕРЕ5 4-(2- гидроксиэтил)- 1-пиперазинэтансульфокислота
ЗтСтМ питательная среда гладкой мышечной клетки трис-НС1 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол-гидрохлорид
В-1. Клеточный тест ΐη νΐ,Γο для определения активности рецепторов вазопрессина.
Идентификацию агонистов и антагонистов У1а- и У2-рецепторов вазопрессина человека и крысы, а также количественную оценку эффективности соединений согласно изобретению осуществляют с помощью рекомбинантных клеточных направлений. Эти клетки изначально происходят от эпителиальных клеток хомяка (клетки яичников китайского хомячка, СНО К1, АТСС: Атепсап Τуρе Си1,иге Εο1ΑΉίοη, Манассас, УА 20108, США). Испытуемые клеточные линии в основном выражают измененную форму кальций-чувствительного фотопротеина аэкворина, который после восстановления кофактора целентеразина при повышении концентрации свободного кальция излучает свет [^ζζ^ο К., δίιηρδοη А.А., Βπηΐ М., Ροζζαη Т., Мйиге, 358, 325-327 (1992)]. Дополнительно клетки стабильно трансфицируют У1аили У2-рецепторами человека или крысы. В случае с Οδ-связанными У2-рецепторами клетки трансфицируют другим геном, который кодирует промискуитивный Оа16-белок [Ата,г^а Т.Т., 8,ее1е Э.А., З’^ак ν.Ζ., 8ίιηοη МЛ., Ρ^οсееά^η§δ ΐη ,Ие №,юпа1 Асаάету οΡ 8с1епсе и8А, 88, 5587-5591 (1991)], или независимо или стабильно трансфицируют в виде гена слияния. Полученные испытуемые клетки рецептора вазопрессина реагируют на возбуждение рекомбинантно экспримируемых рецепторов вазопрессина с внутриклеточным освобождением ионов кальция, которые можно квантифицировать благодаря полученной люминесценции аэкворина с помощью подходящего люминометра [МйИдап Ο., МашйаП Е., Кееδ 8., ТгепсЕ ΐη РИатта^^^ 8с^еηсеδ, 17, 235-237 (1996)].
Ход эксперимента.
Клетки наносят в день перед испытанием в питательную среду (среда Игла в модификации Дульбекко, 10% плодная телячья сыворотка, 2 ммоль/л глютамина, 10 ммоль/л 4-(2-гидроксиэтил)- 1 пиперазинэтансульфокислоты) в пластины с микротитрами с 384 отверстиями и выдерживают в клеточном инкубаторе (96% влажность воздуха, 5% ν/ν СО2, 37°С). В день проведения испытания питательную среду меняют на раствор Рингера-Тироде (140 ммоль/л №С1, 5 ммоль/л КС1, 1 ммоль/л МдС12, 2 ммоль/л СаС12, 20 ммоль/л глюкозы, 20 мкмоль/л 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфокислоты), который дополнительно содержит кофактор целентеразина (50 мкмоль/л), и затем инкубируют пластины с микротитрами на последующие 3-4 ч. Испытуемые вещества в различной концентрации помещают на 10-20 мин в углубления пластины с микротитрами, затем добавили агонист [Аг§8]-вазопрессин и полученный световой сигнал тотчас же измерили в люминометре. Оценку Юц-значения проводят с помощью компьютерной программы Ο^аρЬΡаά РШ8М (Уегеюп 3.02).
В следующей таблице представлены Юц-значения для соединений согласно изобретению трансфицированного клеточного направления с У1а- или У2-рецепторами человека.
- 109 023221
№ примера 1С50 чУ1а [мкм/л] 1С50 чУ2 [мкм/л]
9 0.060 0.023
17 0.12 0.032
20 0.046 0.15
26 0.023 0.028
32 0.0086 0.0020
42 0.0040 0.011
49 0.019 0.0015
50 0.034 0.0014
54 0.0068 0.0085
60 0.050 0.012
68 0.012 0.0083
71 0.0042 0.013
74 0.26 0.040
76 0.017 0.023
78 0.029 0.023
83 0.23 0.067
84 9.2 1.1
85 87 90 93 96 101 ПО 111 9.3 0.26 0.088 0.089 0.12 0.027 0.0065 0.031 1.7 0.012 0.40 0.10 0.0084 0.0044 О.ООЗЗ 0.0077
112 0.82 0.11
117 0.039 0.045
122 0.57 0.027
132 1.7 0.0046
135 0.49 0.0058
- 110 023221
В-2. Клеточный тест ίη νίίΐΌ для подтверждения действия антагонистов У1а-рецепторов вазопрессина по регулированию профибротических генов.
Описанное в качестве типа кардиомиоцитов клеточное направление Н9С2 (Атепсап Туре Сикиге Τ’οΙΒ^ίοη № АТСС СКЬ-1446), которое было выделено из сердечной ткани крысы, экспримирует эндогенный У1а-рецептор вазопрессина АУРК1А с большим количеством копий, в то время как экспрессия не подтверждается. Для клеточного теста по сдерживанию АУРК1А-зависимой регуляции экспрессии гена с рецептором антагониста поступают следующим образом.
Клетки Н9С2 помещают в 1,0 мл среды Θρίί-ΜΕΜ (корп. ΙηνίίΓο^η, Карлсбад, США, № 11058-021) с 2% плодной телячьей сывороткой и 1% раствором пенициллин/стрептомицина (ΙηνίίΓο^η, № 10378016) с плотностью клеток 100000 клеток/волн в 12-волновые пластины с микротитрами для культуры клеток и хранят в клеточном инкубаторе (96% влажности воздуха, 5% ν/ν СΘ2, 37°С). Через 24 ч в каждые три волны (трипликаты) добавляют раствор связующего вещества (как отрицательный контроль), раствор вазопрессина ([Агд8]-вазопрессин-ацетат, фирмы δί^α, № У9879) или испытуемое вещество (растворенное в воде со связующим веществом с 20 об.% этанола) и раствор вазопрессина. Конечная концентрация вазопрессина в клеточной культуре составила 0,05 мкмоль/л. Раствор испытуемого вещества добавляют в клеточную культуру небольшими порциями таким образом, чтобы в клеточном испытании не превышалась финальная концентрация 0,1% этанола. После 6 ч инкубационного периода откачивают жидкую культурную фракцию, сопутствующие клетки лизируют в 250 мкл КЬТ-буферного раствора (фирма Οία^η. Ратинген, № 79216), и из этого лизата с помощью Κ№;·ΐδν-ΚίΙ (О1адеп № 74104) изолируют рибонуклеиновую кислоту. Затем происходит переваривание ДНКазой (Iην^ί^οдеη, № 18068015), синтез кДНК (ЧтРгот-П Ксуегее Τηιηδ^ίρΙίοη δуδίет, фирма Рготада, № А3800) и ПЦР в реальном времени фРСК Μаδίе^Μ^x КТ-ЦР2Х-03-075, фирма Вигодейес, Сераинг, Бельгия). Все процедуры осуществляют согласно протоколам работы производителей реактивов для испытаний. Праймер-сеты для ПЦР в реальном времени выбирают на основании последовательностей генов мДНК (ΝΟΒΙ СеηЬаηк ΕηΡηζ ΝικΚοΙίώ; Эа1а Βаδе) с помощью программы Рптег3Р1щ с 6-ΡΛΜ ΤΛΜКА-обозначенным δοηάеηί. ПЦР в реальном времени для определения относительной экспрессии мДНК в клетках различных экспериментальных композиций осуществляют с помощью Λρρ1^еά Β^οδуδίетδ ΛΒI РШт 7700 δе^иеηсе ЭеЮсЮг в аппарате с 96- или 384-волновыми пластинами с микротитрами согласно инструкция по эксплуатации прибора. Относительная экспрессия генов представлена в значении дельта-дельта С! [фирма Λρρ1^еά Β^οδуδίетδ, Шег ВиПеРт Νο. 2 ΛΒI РШт 7700 δΌδ декабрь 11, 1997 (исправл. версия 10/2001)], ссылаясь на интенсивность экспрессии гена рибосомного белка Ь-32 (СеηЬаηк Асс. ΝΜ 013226) и значение порогового цикла С! 35.
В-3. Тест ίη νίνο для доказательства сердечно-сосудистого действия. Измерение кровяного давления у крыс, находящихся под наркозом (модель введения вазопрессина).
Самцам крыс линии δρη^ικ-Ο;·ι\νΒγ (весом 250-350 г) с помощью инъекции наркоза кетамин/ксиламин/пентобарбитал ввели жгуты из полиэтилена (РЕ-50; IШ^атеά^с®). которые предварительно были наполнены содержащим гепарин (500 Ι.Ε./мл) изотоническим раствором хлористого натрия, в Уема щди1аШ и Уема ГепюгаШ и затем соединили. Через один венозный доступ с помощью шприца сделали инъекцию аргинин-вазопрессина, через второй венозный доступ сделали инъекцию испытуемого вещества. Для определения систолического кровяного давления в А. сагоЮ ввели катетер для измерения давления (ΜίΙΠίΓ δРК-320 2Р). Артериальный катетер подключили к преобразователю давления, который свои сигналы отправляет в измерительный компьютер, оснащенный подходящим записывающим программным обеспечением. В типичном эксперименте подопытному животному сделали 3-4 следующие друг за другом болюсные инъекции в промежутке 10-15 мин с определенным количеством аргининвазопрессина (30 нг/кг) в изотоническом растворе хлористого натрия и, после того как кровяное давление снова достигло исходной величины, применили испытуемое вещество в виде болюса с последующим длительным внутривенным вливанием в подходящем растворителе. После этого через определенные промежутки (10-15 мин) снова применили такое же количество аргинин-вазопрессина, как в начале. На основании значения кровяного давления определили, насколько испытуемое вещество противостоит повышающему давление действию аргинин-вазопрессина. Контрольные животные получали вместо испытуемого вещества только растворитель.
Соединения согласно изобретению после внутривенного применения препятствуют, по сравнению с контрольными животными, получавшими растворитель, повышению кровяного давления, вызванного аргинин-вазопрессином.
В-4. Тест ίη νίνο для доказательства сердечно-сосудистого действия. Исследование мочеотделения у бодрствующих крыс в специальных клетках.
Крысы линии \νίδΙ;·ΐΓ (массой 300-450 г) содержались в свободном доступе к корму (АИтотт) и питьевой воде. Во время проведения опыта животных содержали 4-8 ч отдельно в подходящих для крыс этого веса клетках (фирмы Τесη^ρ1аδί Оеи®с11кт0 СтЬН, Ό-82383 Хоэнпайссенберг) со свободным доступом к питьевой воде. В начале опыта животным дали испытуемое вещество в объеме 1-3 мл/кг массы животного в подходящем растворителе с помощью желудочного зонда в желудок. Контрольные животные получали только растворитель. Контроль и испытания веществ проводили параллельно в тот же са- 111 023221 мый день. Контрольные группы и группы, испытывающие дозы вещества, состоят соответственно из 4-8 животных. Во время проведения опыта выделенную животными мочу непрерывно собирают в приемник на дне клетки. Для каждого животного отдельно определяют объем мочи за единицу времени и измеряют концентрацию выделенных в моче ионов натрия или калия с помощью стандартных методов пламенной фотометрии. Чтобы получить достаточное количество мочи, в начале опыта животным через желудочный зонд дают определенное количество воды (обычно 10 мл на 1 кг веса животного). Перед началом и после окончания опыта определяют массу каждого животного.
Соединения согласно изобретению после орального применения способствуют, по сравнению с контрольными животными, получавшими растворитель, повышенному выделению мочи, которое в основном основано на повышенном выделении воды (акварез).
В-5. Тест ίη νίνο для доказательства сердечно-сосудистого действия. Гемодинамические исследования собак, находящихся под наркозом.
Особям помесей собак обоих полов (Μοη§τβ1δ, ΜαΓδ1ια11 ΒίοΒοδουΓοοδ. США) весом 20-30 кг ввели наркоз с помощью пентобарбитала (30 мг/кг ί.ν., №ικοκη®, фирма ΜοΚοΕ Германия) для оперативного вмешательства и гемодинамического и функционального обследования. Алкуроний (3 мг/животное, А11οί6Γίη®, фирма ΙΟΝ РЬаттасеиЕсаЕ, Германия) служит при этом дополнительно мышечным релаксантом. Собак интубируют и поддерживают дыхание смесью кислорода-воздуха (40/60%, примерно 5-6 л/мин). Искусственную вентиляцию легких осуществляют аппаратом для искусственного дыхания (фирмы Этаедет, διι1Ει 808) и контролируют с помощью анализатора углекислого газа (фирмы ΕηβδίΓοιη). Наркоз подают вертикально при постоянном вливании пентобарбитала (50 мкг/кг/мин); анальгетическим средством служит фентанил (10 мкг/кг/ч). Альтернативой пентобарбитала является использование изофлурана (1-2 об.%).
Собак обеспечивают на предварительной операции кардиостимулятором. На 21 день перед первым испытанием вещества (= начало опыта) кардиостимулятор (фирмы ΒίοίΓοηίΚ, ίο§οδ®) имплантируют в подкожный карман и приводят в контакт с сердцем при помощи электрода электростимулятора, которые проталкивают в Уега ίιΐβΐιΕιπδ ех!ета при рентгеноскопии до правого желудочка сердца.
В момент имплантации электростимулятора при обратном проталкивании 7Р-щипцов для биопсии (фирмы ϋοτάίδ) через шлюз (Аνаη,^+®, фирмы ϋοτάίδ) в АПепа Ιαηοπ·ι1ίδ и после атравматичного прохождения клапана аорты происходит определенное повреждение митрального клапана при эхокардиографическом контроле и контроле с помощью рентгеноскопии. Затем все доступы удаляют, и собака внезапно просыпается от наркоза. Через 7 последующих дней (= 14 дней с момента первого испытания вещества) активизируют вышеописанный электростимулятор и стимулируют сердце с частотой 220 ударов/минуту.
Опыты тестирования вещества осуществляли на 14 и 28 день после начала стимулирования электростимулятором следующими приборами:
введение катетера в мочевой пузырь для опорожнения мочевого пузыря или для измерения потока мочи;
применение ЭКГ -отводов на конечностях для ЭКГ -измерения;
Введение трубки Ишбтейс® ΡΕ 300, наполненной раствором хлористого натрия, в Α.ίетο^а1^δ, которая связана с датчиком давления (фирмы Βπηιη Μе1δиηдеη, Германия) для измерения системного кровяного давления;
введение катетера типа Μί1Πτ (типа 350 РС, фирмы Μί1Πτ Тш^гитейз, Хьюстон, США) через левое предсердие или через объединенный в АхатоЕ® шлюз для измерения сердечной гемодинамики;
введение катетера δ^ηη-Οπηζ (ССΟтЬο 7.5Р, фирмы Ирвин, США) через ν.ίιΐβΐιΕιπδ в
Α.ρυ^οηπ1ίδ для измерения минутного объема сердца, насыщения кислородом, легочно-артериального давления и центрального венозного давления;
установка периферического венозного катетера в Vеηае сеρЬа1^сае для вливания пентобарбитала, замещения жидкости и для взятия крови на анализ (для определения уровня вещества в плазме или других клинических значений крови);
установка периферического венозного катетера в Vеηае δηρίκιτ-χ для вливания пентобарбитала и для применения вещества;
вливание вазопрессина (фирмы δίβΐηη) с увеличивающейся дозировкой до дозы 4 тИ/кг/мин; кроме того, при этой дозировке проводят проверку фармакологических веществ.
Первичные сигналы усиливают в зависимости от обстоятельств (усилитель Οοιι1<Τ фирмы Οοιι1ά Ιηδ,^итеη, δуδ,етδ, Валли Вью, США или монитор Εύ\γа^ύδ-V^д^1аηсе. фирмы Ирвин, США) и затем отправляют для обработки данных в систему ΡογκιικιΙι (^а,аδс^еηсеδ Шс., Миннеаполис, США). Сигналы непрерывно регистрируются в течение всего опыта, обрабатываются в цифровом виде этим программным обеспечением, и берется среднее значение за 30 с.
- 112 023221
С. Примеры выполнения фармацевтических композиций
Соединения согласно изобретению можно преобразовывать следующим образом в фармацевтические препараты.
Таблетки.
Состав.
100 мг соединения согласно изобретению, 50 мг лактозы (моногидрат), 50 мг кукурузного крахмала (натурального), 10 мг поливинилпирролидона (ПВП 25) (фирмы ВА8Р, Людвигсхафен, Германия) и 2 мг стеарата магния.
Вес таблетки 212 мг. Диаметр 8 мм, радиус свода 12 мм.
Изготовление.
Смесь из соединения согласно изобретению, лактозы и крахмала гранулируют 5%-ным раствором (м/м) ПВП в воде. После высушивания гранулят смешивают со стеаратом магния 5 мин. Эту смесь прессуют обычным прессом для таблетирования (размер таблеток см. выше). В качестве ориентировочного значения для прессования используют усилие пресса 15 кН.
Орально применяемые суспензии.
Состав.
1000 мг соединения согласно изобретению, 1000 мг этанола (96%), 400 мг КЕоФде1® (ксантановая смола фирмы ΡΜΟ Пенсильвания, США) и 99 г воды.
Разовой дозе 100 мг соединения согласно изобретению соответствует 10 мл оральной суспензии.
Изготовление.
КЕоФде1 превращают в суспензию в этаноле, в суспензию добавляют соединение согласно изобретению. При помешивании добавляют воду. В завершении перемешивают набухший КЕоФде1 примерно 6 ч.
Орально применяемые растворы.
Состав.
500 мг соединения согласно изобретению, 2,5 г полисорбата и 97 г полиэтиленгликоля 400. Разовой дозе 100 мг соединения согласно изобретению соответствует 20 мл орального раствора.
Изготовление.
Соединение согласно изобретению превращают в суспензию в смеси из полиэтиленгликоля и полисорбата при перемешивании. Процесс перемешивания продолжают до полного растворения соединения согласно изобретению.
Внутривенный раствор.
Соединение согласно изобретению в концентрации меньше насыщенной растворимости растворяют в физиологически совместимом растворителе (например, изотоническом растворе поваренной соли, растворе глюкозы 5% и/или ПЭГ 400-растворе 30%). Раствор фильтруют в стерильных условиях и разливают в стерильные и непирогенные сосуды для инъекций.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где К1 означает (С1-С6)алкил, который может быть замещен от одного до трех раз одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда: фтор, трифторметил, оксо, гидрокси, метокси, этокси, (С3-С6)циклоалкил и фенил, причем (С3-С6)циклоалкил может быть замещен до двух раз одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда: фтор, метил, трифторметил, этил и гидрокси, и причем фенил может быть замещен до двух раз одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда: фтор, хлор, циано, метил, дифторметил, трифторметил, этил, гидрокси, метокси, трифторметокси, этокси, гидроксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил и аминокарбонил; или (С2-С6)алкенил; или (С3-С6)циклоалкил, который может быть замещен одно- или двукратно одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда: фтор, метил, трифторметил, этил и гидрокси;
    Аг1 означает фенил или тиенил, которые могут быть замещены одно- или двукратно одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда: фтор, хлор, циано, метил, трифторметил, этил, гидрокси, метокси, трифторметокси и этокси;
    Р1 означает группу -СН2- или -8О2-;
    О означает 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее вплоть до трех кольцевых гетероатомов, выбранных из ряда Ν, О и/или 8, или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее вплоть до двух кольце- 113 023221 вых атомов азота, или означает замещенное при необходимости фенильное кольцо:
    ** обозначает место соединения с группой Б2;
    К2А означает водород, фтор, хлор, бром, метил, трифторметил, гидроксиметил, карбамоилоксиметил, гидроксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил или трет-бутиламинокарбонил;
    К2 означает заместитель, выбранный из ряда: фтор, хлор, бром, (С^СДалкил, (С3-С6)циклоалкил, фенил, (СщСДалкокси, гидроксикарбонил, (СщС^алкоксикарбонил, аминокарбонил и моно(С1-С4)алкиламинокарбонил, причем (СщСДалкильный заместитель, со своей стороны, может быть замещен гидрокси, (С^СДалкокси, карбамоилокси, гидроксикарбонилом, (СщСДалкоксикарбонилом или аминокарбонилом или до трех раз фтором, и причем фенильный заместитель, со своей стороны, может быть замещен фтором, хлором, метилом или трифторметилом;
    η означает число 0 или 1;
    Б2 означает связь или группу формулы -(СК3АК3В)р-, где
    К3А означает водород или метил,
    К3В означает водород, (СщСДалкил, гидроксикарбонил, (С1-С4)алкоксикарбонил или аминокарбонил, причем (Сх-С4)алкил может быть замещен гидрокси или карбамоилокси, р означает число 1 или 2, причем, в случае когда группа -СК3АК3В- встречается дважды, отдельные значения К3А и К3В могут соответственно быть одинаковыми или различными;
    Аг2 означает фенил, который может быть замещен одно- или двукратно одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда: фтор, хлор, циано, дифторметил, трифторметил, (Сх-С4)алкил, метокси, дифторметокси, трифторметокси и этокси, или его соль, сольват или сольват соли.
  2. 2. Соединение формулы (ΐ) по п.1, где
    К1 означает (Сх-С4)алкил, который может быть замещен однократно или двукратно одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда: фтор, трифторметил, оксо, гидрокси и фенил, причем фенил, со своей стороны, может быть замещен остатком, выбранным из ряда: фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси, гидроксикарбонил и метоксикарбонил, или означает аллил или циклопропил;
    Аг1 означает фенил или тиенил, которые замещены остатком, выбранным из ряда: фтор и хлор;
    Б1 означает группу -СН2-;
    Р означает пиридильное, пиримидинильное или, при необходимости, замещенное фенильное кольцо формулы или означает замещенное, при необходимости, 5-членное гетероарильное кольцо формулы
    - 114 023221 где * обозначает место соединения с группой Ь1;
    ** обозначает место соединения с группой Ь2;
    К2А означает водород, фтор, хлор, бром, метил, трифторметил, гидроксиметил, карбамоилоксиметил, гидроксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил или трет-бутиламинокарбонил;
    К2В означает водород, метил или трифторметил;
    К2С означает водород или метил, который может быть замещен гидроксикарбонилом, метоксикарбонилом или аминокарбонилом;
    I.2 означает связь или группу -СН2-;
    Аг2 означает фенил, который замещен одно- или двукратно одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда: фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси и трифторметокси, или его соль, сольват или сольват соли.
  3. 3. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, где
    К1 означает (С1-С4)алкил, который может быть замещен однократно или двукратно одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда: фтор, трифторметил и гидрокси, или означает циклопропил;
    Аг1 означает п-хлорфенил;
    Ь1 означает группу -СН2-;
    С) означает пиримидинильное кольцо формулы или означает, при необходимости, замещенное 5-членное гетероарильное кольцо формулы
    - 115 023221
    К2В означает водород, метил или трифторметил;
    К2С означает водород или метил, который может быть замещен гидроксикарбонилом, метоксикарбонилом или аминокарбонилом;
    Ь2 означает связь или группу -СН2-;
    Аг2 означает фенил, который замещен одно- или двукратно одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда: фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси и трифторметокси, или его соль, сольват или сольват соли.
  4. 4. Способ получения соединений формулы (I), как определено в пп.1-3, отличающийся тем, что производное 5-арил-1,2,4-триазолона формулы (II) о
    А.
    ΗΝ \
    Аг1 (II), в которой Ь1 и К1 имеют указанные в пп.1-3 значения, в присутствии основания приводят в контакт с соединением формулы (III) в которой Аг2, Ь1, Ь2, р, К2 и η имеют указанные в пп.1-3 значения;
    X1 означает уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, мезилат или тозилат, с получением соединения формулы (I).
  5. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что полученное соединение формулы (I) дополнительно разделяют на его энантиомеры и/или диастереомеры и/или с помощью соответствующих (ΐ) растворителей и/или (ϊϊ) оснований или кислот превращают в сольват, соль и/или сольват соли.
  6. 6. Способ получения соединений формулы (I), как определено в пп.1-3, отличающийся тем, что, для случая когда Ь2 в формуле (I) означает связь, а группа Аг2 связана с атомом углерода кольца р. производное 5-арил-1,2,4-триазолона формулы (II) в которой Аг1 и К1 имеют указанные в пп. 1 -3 значения, в присутствии основания приводят в контакт с соединением формулы (IV)
    - 116 023221 в которой Ь1, р, К2 и η имеют указанные в пп.1-3 значения;
    X1 означает уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, мезилат или тозилат;
    X2 означает уходящую группу, связанную с атомом углерода кольца р, такую как хлор, бром, йод, мезилат или трифлат, с получением промежуточного соединения формулы (V) где Аг1, Ь1, р, К1, К2, X2 и η имеют вышеуказанные значения, которое затем в присутствии подходящего катализатора переходного металла приводят в контакт с соединением формулы (VI)
    Аг2—Μ (VI), в которой Аг2 имеет значение, указанное в пп.1-3;
    М означает группу формулы -В(ОК4)2, -МдНа1, -2пНа1 или -Зп(К5)3, где На1 означает галоген, особенно хлор, бром или йод,
    К4 означает водород или (С1-С4)алкил или оба остатка К4 связаны друг с другом и вместе образуют связь -(СН2)2-, -(СН2)3-, -С(СН3)2-С(СН3)2- или -СН2-С(СН3)2-СН2-,
    К5 означает (С1-С4)алкил, с получением соединения формулы ^-А) в которой Аг1, Аг2, Ь1, р, К1, К2 и η имеют вышеуказанные значения.
  7. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что полученное соединение формулы ^-А) дополнительно разделяют на его энантиомеры и/или диастереомеры и/или с помощью соответствующих (ΐ) растворителей и/или (ϊϊ) оснований или кислот превращают в сольват, соль и/или сольват соли.
  8. 8. Способ получения соединений формулы (I), как определено в пп.1-3, отличающийся тем, что, для случая когда Ь2 в формуле (I) означает группу -(СК3АК3В)р-, как определено в пп.1-3 и связано с атомом азота кольца р, производное 5-арил-1,2,4-триазолона формулы (II) в которой Аг1 и К1 имеют указанные в пп. 1 -3 значения, в присутствии основания приводят в контакт с соединением формулы (VII) в которой Ь1, К2 и η имеют указанные в пп.1-3 значения;
  9. 9' означает 5-членное гетероарильное кольцо, как определено в пп.1-3 для р, которое содержит связанный с указанным атомом водорода трехвалентный кольцевой атом азота;
    X1 означает уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, мезилат или тозилат, с получением промежуточного соединения формулы (VIII) где Аг1, Ь1, р, К1, К2 и η имеют вышеуказанные значения, которое затем в присутствии основания Ν-алкилируют соединением формулы (IX)
    - 117 023221 к2А
    Аг2/ ^χ3 (IX), в которой Аг2 имеет значение, указанное в пп.1-3;
    Ь2А, как определено в пп.1-3, означает группу -(СК3АК3В)?-;
    X3 означает уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, мезилат или тозилат, с получением соединения формулы (Ι-В) в которой Аг1, Аг2, Ь1, Ь2А, 0', К1, К2 и η имеют вышеуказанные значения.
    9. Способ по п.8, отличающийся тем, что полученное соединение формулы (Ι-В) дополнительно разделяют на его энантиомеры и/или диастереомеры и/или с помощью соответствующих (ΐ) растворителей и/или (ίί) оснований или кислот превращают в сольват, соль и/или сольват соли.
  10. 10. Двойной антагонист У1а/У2-рецепторов, представляющий собой соединение формулы (Ι), как определено в пп.1-3.
  11. 11. Применение соединения формулы (Ι), как определено в пп.1-3, для получения лекарственных средств для лечения и/или предотвращения острой и хронической сердечной недостаточности, гиперволемической и эуволемической гипонатриемии, отеков и синдрома Пархона.
  12. 12. Лекарственное средство, имеющее свойства двойного антагониста У1а/У2-рецепторов, содержащее соединение формулы (Ι), как определено в одном из пп.1-3, в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
  13. 13. Лекарственное средство по п.12 для лечения и/или предотвращения острой и хронической сердечной недостаточности, гиперволемической и эуволемической гипонатриемии, отеков и синдрома Пархона.
EA201290836A 2010-02-27 2011-02-25 СВЯЗАННЫЕ БИС-АРИЛЬНЫЕ АРИЛ-ТРИАЗОЛОНЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ И ДВОЙНОЙ АНТАГОНИСТ V1a/V2-РЕЦЕПТОРОВ EA023221B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010009631 2010-02-27
PCT/EP2011/052781 WO2011104322A1 (de) 2010-02-27 2011-02-25 Bis-arylverknüpfte aryltriazolone und ihre verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290836A1 EA201290836A1 (ru) 2013-03-29
EA023221B1 true EA023221B1 (ru) 2016-05-31

Family

ID=43767914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290836A EA023221B1 (ru) 2010-02-27 2011-02-25 СВЯЗАННЫЕ БИС-АРИЛЬНЫЕ АРИЛ-ТРИАЗОЛОНЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ И ДВОЙНОЙ АНТАГОНИСТ V1a/V2-РЕЦЕПТОРОВ

Country Status (35)

Country Link
US (2) US9187466B2 (ru)
EP (1) EP2539326B1 (ru)
JP (1) JP5826773B2 (ru)
KR (1) KR101784029B1 (ru)
CN (1) CN103189363B (ru)
AU (1) AU2011219746B2 (ru)
BR (1) BR112012021498B8 (ru)
CA (1) CA2791100C (ru)
CL (1) CL2012002356A1 (ru)
CU (1) CU24162B1 (ru)
CY (1) CY1119123T1 (ru)
DK (1) DK2539326T3 (ru)
EA (1) EA023221B1 (ru)
EC (1) ECSP12012125A (ru)
ES (1) ES2635340T3 (ru)
GT (1) GT201200250A (ru)
HK (1) HK1187049A1 (ru)
HR (1) HRP20171189T1 (ru)
HU (1) HUE035761T2 (ru)
IL (1) IL221511A (ru)
LT (1) LT2539326T (ru)
MA (1) MA34019B1 (ru)
ME (1) ME02809B (ru)
MX (1) MX2012009862A (ru)
MY (1) MY169980A (ru)
NZ (1) NZ602018A (ru)
PE (1) PE20130683A1 (ru)
PL (1) PL2539326T3 (ru)
PT (1) PT2539326T (ru)
RS (1) RS56312B1 (ru)
SG (1) SG183439A1 (ru)
SI (1) SI2539326T1 (ru)
TN (1) TN2012000428A1 (ru)
UA (1) UA109650C2 (ru)
WO (1) WO2011104322A1 (ru)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8536186B2 (en) 2008-08-04 2013-09-17 Chdi Foundation, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
DE102010001064A1 (de) * 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
MX2012008346A (es) 2010-01-25 2012-11-12 Chdi Foundation Inc Determinados inhibidores de cinurenina-3-monooxigenasa, composiciones farmceuticas y metodos de uso de los mismos.
DE102010040187A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung
DE102010040924A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung
SG189156A1 (en) 2010-10-01 2013-05-31 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1,2,4-triazolone derivative
PL2750677T4 (pl) 2011-08-30 2017-12-29 Chdi Foundation, Inc. Inhibitory 3-monooksygenazy kinureninowej, kompozycje farmaceutyczne i sposoby ich stosowania
AU2012300246A1 (en) 2011-08-30 2014-03-06 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
KR101998442B1 (ko) * 2011-10-27 2019-07-09 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 아졸 유도체
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
JP6387669B2 (ja) * 2013-04-26 2018-09-12 大正製薬株式会社 アゾール誘導体を含有する医薬
EP3169684B1 (en) 2014-07-17 2019-06-26 CHDI Foundation, Inc. Combination of kmo inhibitor 6-(3-chloro-4-cyclopropoxyphenyl)pyrimidine-4-carboxylic acid with antiviral agent for treating hiv related neurological disorders
US10138236B2 (en) 2014-09-24 2018-11-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Factor xia-inhibiting pyridobenzazepine and pyridobenzazocine derivatives
JP6623220B2 (ja) 2014-11-03 2019-12-18 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ヒドロキシアルキル置換フェニルトリアゾール誘導体およびその使用
AR108265A1 (es) 2016-05-03 2018-08-01 Bayer Pharma AG Derivados de feniltriazol sustituidos con amida y usos de estos
CN109071500B (zh) * 2016-05-03 2021-05-18 拜耳制药股份公司 制备5-羟基烷基-取代的1-苯基-1,2,4-三唑衍生物的方法
WO2017191112A1 (en) * 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191105A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
US10800746B2 (en) 2016-05-03 2020-10-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US9988367B2 (en) * 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191114A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191117A1 (en) * 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
EP3481823B1 (de) 2016-07-11 2020-10-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-pyridyl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
EP3296298A1 (de) 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
JOP20190080A1 (ar) 2016-10-14 2019-04-11 Bayer Pharma AG مركبات مشتقة من 6-(1h-بيرازول-1-يل) بيريميدين-4- أمين مستبدل واستخداماتها
EP3529244A1 (en) 2016-10-20 2019-08-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
EP3700896A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amine substituted triazole derivatives and uses thereof
CR20200176A (es) * 2017-10-24 2020-07-24 Bayer Pharma AG Profármacos de derivados de triazol sustituido y sus usos
EP3700900A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Bayer Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
EP3700899A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081302A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
CN111225917A (zh) 2017-10-24 2020-06-02 拜耳股份公司 取代咪唑并吡啶酰胺及其用途
EP3700898A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081291A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
EP3553081A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Atrial natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553082A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Brain natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553079A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft C-type natriuretic peptide engrafted antibodies
BR112020022340A2 (pt) 2018-05-15 2021-02-02 Bayer Aktiengesellschaft benzamidas substituídas por 1,3-tiazol-2-il para o tratamento de doenças associadas com sensibilização de fibras nervosas
CA3100221A1 (en) 2018-05-17 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft Substituted dihydropyrazolo pyrazine carboxamide derivatives
WO2020214336A2 (en) * 2019-03-21 2020-10-22 University Of Virginia Patent Foundation Sulfur-heterocycle exchange chemistry and uses thereof
WO2020216669A1 (de) 2019-04-23 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094210A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094208A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists
EP3822268A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
EP3822265A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer AG Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
WO2021259852A1 (en) 2020-06-25 2021-12-30 Bayer Aktiengesellschaft Process for preparing 5-(alkoxycarbonyl)-and 5-(carboxamide)-1-aryl-1,2,4-triazole derivatives
EP4259140A1 (en) 2020-12-10 2023-10-18 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases
US20240109864A1 (en) 2020-12-10 2024-04-04 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolyl piperidine carboxylic acids
EP4259617A1 (en) 2020-12-10 2023-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
EP4011873A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
EP4011874A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993017681A1 (en) * 1992-03-02 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
DE102006024024A1 (de) * 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3042466A1 (de) 1980-11-11 1982-06-16 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln N-substituierte (omega) -(2-oxo-4-imidazolin-l-yl)-alkansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0412594B1 (en) 1989-07-28 1996-01-03 Merck & Co. Inc. Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as angiotensin II antagonists
US5468448A (en) 1989-12-28 1995-11-21 Ciba-Geigy Corporation Peroxide disinfection method and devices therefor
DE4107857A1 (de) 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0586513A1 (en) 1991-05-10 1994-03-16 Merck & Co. Inc. Acidic aralkyl triazole derivatives active as angiotensin ii antagonists
IT1251488B (it) 1991-09-17 1995-05-15 Mini Ricerca Scient Tecnolog Ossa(tia)diazol- e triazol-oni(tioni) ad attivita' acaricida ed insetticida
SK94393A3 (en) 1992-09-11 1994-08-10 Thomae Gmbh Dr K Cyclic derivatives of urea, process for their production and their pharmaceutical agents with the content of those
GB9301192D0 (en) 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
US6844005B2 (en) 2002-02-25 2005-01-18 Trutek Corp Electrostatically charged nasal application product with increased strength
FR2708608B1 (fr) 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés de N-sulfonylbenzimidazolone, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5897858A (en) 1994-02-03 1999-04-27 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Nasal spray compositions exhibiting increased retention in the nasal cavity
US20010020100A1 (en) 1994-06-14 2001-09-06 G.D. Searle & Co. N-substituted-1, 2, 4-triazolone compounds for treatment of cardiovascular disorders
TR200001752T2 (tr) 1997-12-17 2000-12-21 Merck & Co., Inc. Entegrin reseptör antagonistleri
DE19816882A1 (de) 1998-04-17 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Triazolone mit neuroprotektiver Wirkung
ES2237141T3 (es) 1998-07-24 2005-07-16 Bayer Cropscience Ag Benzoilciclohexanodionas substituidas.
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19914140A1 (de) 1999-03-27 2000-09-28 Bayer Ag Substituierte Benzoylpyrazole
DE19920791A1 (de) 1999-05-06 2000-11-09 Bayer Ag Substituierte Benzoylisoxazole
DE19921424A1 (de) 1999-05-08 2000-11-09 Bayer Ag Substituierte Benzoylketone
DE19929348A1 (de) 1999-06-26 2000-12-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Heterocyclylmethyl-benzoesäurederivaten
US6531142B1 (en) 1999-08-18 2003-03-11 The Procter & Gamble Company Stable, electrostatically sprayable topical compositions
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943639A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
AR027575A1 (es) 2000-03-06 2003-04-02 Bayer Ag Benzoilciclohexenonas substituidas
US7080644B2 (en) 2000-06-28 2006-07-25 Microdose Technologies, Inc. Packaging and delivery of pharmaceuticals and drugs
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
WO2002066447A1 (en) 2001-02-21 2002-08-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 4h-1,2,4-triazole-3(2h)-thione deratives as sphingomyelinase inhibitors
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
US20040071757A1 (en) 2001-11-20 2004-04-15 David Rolf Inhalation antiviral patch
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
JP4673295B2 (ja) 2003-03-14 2011-04-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 単環式アニリドスピロヒダントインｃｇｒｐ受容体拮抗物質
CN1257158C (zh) 2003-11-26 2006-05-24 中国药科大学 具有心血管活性的n－芳基取代－1h－吡咯衍生物
US20070281937A1 (en) 2004-03-08 2007-12-06 Robert Zelle Ion Channel Modulators
JP2007527911A (ja) 2004-03-08 2007-10-04 ワイス イオンチャンネルモジュレーター
MXPA06012510A (es) 2004-04-28 2006-12-15 Pfizer Derivados de 3-heterociclil-4-fenil-triazol como inhibidores del receptor de vasopresina via.
JP2008524246A (ja) 2004-12-16 2008-07-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
US20080070867A1 (en) 2005-01-19 2008-03-20 Metabasis Therapeutics, Inc. 2-Imidazolone and 2-Imidazolidinone Heterocyclic Inhibitors of Tyrosine Phosphatases
WO2006117657A1 (en) 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Triazolone derivatives as anti-inflammatory agents
DE102008060967A1 (de) 2008-12-06 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung
DE102010001064A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
JP6623220B2 (ja) 2014-11-03 2019-12-18 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ヒドロキシアルキル置換フェニルトリアゾール誘導体およびその使用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993017681A1 (en) * 1992-03-02 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
DE102006024024A1 (de) * 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHANG L.L. ET AL.: "Triazolinones as nonpeptide angiotensin II antagonists. 1. Synthesis and evaluation of potent 2,4,5-trisubstituted triazolinones", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 1993, US, vol. 36, no. 17, 1993, pages 2558-2568, XP002633952, ISSN: 0022-2623, the whole document *
DOBOSZ MARIA ET AL.: "Synthesis and some pharmacological properties of 3-(4-phenyl-5-oxo-1,2,4-triazolin-1-ylmethyl)-1,2,4-triazolin-5-thione derivatives", ACTA POLONIAE PHARMACEUTICA - DRUG RESEARCH, POLISH PHARMACEUTICAL SOCIETY, WARZSAW, PL, vol. 59, no. 4, 1 July 2002 (2002-07-01), pages 281-290, XP008135123, ISSN: 0001-6837, figure 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
HUE035761T2 (en) 2018-05-28
JP5826773B2 (ja) 2015-12-02
PT2539326T (pt) 2017-08-03
ECSP12012125A (es) 2012-09-28
US9687476B2 (en) 2017-06-27
CL2012002356A1 (es) 2013-05-17
CA2791100C (en) 2018-01-30
SG183439A1 (en) 2012-09-27
KR20130004316A (ko) 2013-01-09
EP2539326A1 (de) 2013-01-02
KR101784029B1 (ko) 2017-10-10
CU20120122A7 (es) 2013-01-30
US9187466B2 (en) 2015-11-17
HRP20171189T1 (hr) 2017-10-20
HK1187049A1 (en) 2014-03-28
LT2539326T (lt) 2017-08-10
BR112012021498B1 (pt) 2020-03-10
JP2013520470A (ja) 2013-06-06
EA201290836A1 (ru) 2013-03-29
ME02809B (me) 2018-01-20
CU24162B1 (es) 2016-03-31
IL221511A (en) 2015-04-30
UA109650C2 (xx) 2015-09-25
RS56312B1 (sr) 2017-12-29
WO2011104322A1 (de) 2011-09-01
AU2011219746A1 (en) 2012-09-27
SI2539326T1 (sl) 2017-08-31
CN103189363A (zh) 2013-07-03
PL2539326T3 (pl) 2017-10-31
GT201200250A (es) 2014-11-13
MX2012009862A (es) 2012-09-12
CY1119123T1 (el) 2018-02-14
AU2011219746B2 (en) 2015-04-23
CN103189363B (zh) 2015-07-29
US20160051518A1 (en) 2016-02-25
CA2791100A1 (en) 2011-09-01
MA34019B1 (fr) 2013-02-01
NZ602018A (en) 2014-10-31
DK2539326T3 (en) 2017-08-28
BR112012021498A2 (pt) 2016-06-28
ES2635340T3 (es) 2017-10-03
PE20130683A1 (es) 2013-06-20
EP2539326B1 (de) 2017-05-03
MY169980A (en) 2019-06-19
US20130190330A1 (en) 2013-07-25
TN2012000428A1 (en) 2014-01-30
BR112012021498B8 (pt) 2020-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023221B1 (ru) СВЯЗАННЫЕ БИС-АРИЛЬНЫЕ АРИЛ-ТРИАЗОЛОНЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ И ДВОЙНОЙ АНТАГОНИСТ V1a/V2-РЕЦЕПТОРОВ
AU2010225170B2 (en) Substituted 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolones and use thereof
SA517381429B1 (ar) مشتقات فينيل تريازول مستبدلة مع هيدروكسي ألكيل واستخداماتها
ES2436630T3 (es) Derivados de triazol como inhibidores de los receptores de la vasopresina para el tratamiento de insuficiencia cardíaca
JP2013503133A (ja) 複素環で置換された２−アセトアミド−５−アリール−１，２，４−トリアゾロン類およびその使用
WO2019081302A1 (en) SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
ES2543750T3 (es) N-fenetiltriazolonacetamidas sustituidas y su uso

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG MD TJ

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ TM RU