KR20130004316A - 비스아릴-결합된 아릴트리아졸론 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본원은 신규한 비스아릴-결합된 5-아릴-1,2,4-트리아졸론 유도체, 그의 제조 방법, 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 단독 또는 조합물로서의 그의 용도, 및 장애의 치료 및/또는 예방, 특히 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

비스아릴-결합된 아릴트리아졸론 및 그의 용도 {BISARYL-BONDED ARYLTRIAZOLONES AND USE THEREOF}
본원은 신규한 비스아릴-결합된 5-아릴-1,2,4-트리아졸론 유도체, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 단독 또는 조합물로서의 그의 용도, 및 또한 질환의 치료 및/또는 예방, 보다 구체적으로 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.
인체의 액체 함량은 다양한 생리적 조절 메카니즘에 따른 것이며, 그의 목적은 액체 함량을 일정하게 유지시키는 것이다 (부피 항상성). 상기 과정에서, 혈관계의 부피 충진 및 또한 혈장의 오스몰농도 모두는 적절한 센서 (압력수용체 및 삼투수용체)에 의해 계속해서 기록된다. 이러한 센서가 뇌의 적절한 중추로 공급하는 정보는 체액 및 신경 신호에 의해 음용 거동을 조절하고, 신장을 통한 유체 배출을 제어한다. 펩티드 호르몬 바소프레신은 여기에 매우 중요하다 (문헌 [Schrier R.W., Abraham, W.T., New Engl. J. Med. 341, 577-585 (1999)]).
바소프레신은 제3 뇌실 (시상하부)의 벽에 있는 시삭상핵 및 뇌실방핵의 특수화된 내분비 뉴런에서 생산되고, 그로부터 그의 신경 프로세스에 따라 뇌하수체의 후엽 (신경뇌하수체)으로 수송된다. 거기서 상기 호르몬은 자극에 따라 혈류로 방출된다. 예를 들어, 급성 출혈, 과도한 발한, 장기간 갈증 또는 설사의 결과로서의 부피의 손실은 호르몬의 유출 강화에 대한 자극이다. 반대로, 바소프레신의 분비는 예를 들어 상승된 유체 흡수의 결과로서 혈관내 부피의 증가에 의해 억제된다.
바소프레신은 주로 V1a, V1b 및 V2 수용체로서 분류되고, G 단백질-커플링된 수용체의 패밀리에 속하는 세 가지 수용체에 결합함으로써 그의 작용을 발휘한다. V1a 수용체는 주로 혈관 평활근 조직의 세포에 위치한다. 그의 활성화는 말초 저항 및 혈압 상승의 결과로서 혈관수축을 일으킨다. 이와 별도로, V1a 수용체는 또한 간에서 검출가능하다. V1b 수용체 (V3 수용체로도 명명됨)는 중추신경계에서 검출가능하다. 코르티코트로핀-방출 호르몬 (CRH)과 함께, 바소프레신은 V1b 수용체를 통해 부신피질자극 호르몬 (ACTH)의 기저 및 스트레스-유도된 분비를 조절한다. V2 수용체는 신장에서 원위 관형 상피 및 집합 세관 상피에 위치한다. 그의 활성화는 이들 상피가 물에 투과성이 되게 한다. 이 현상은 상피 세포의 내강 막에서 아쿠아포린 (특별한 물 채널)의 도입으로 인한 것이다.
신장의 소변으로부터 물의 재흡수를 위한 바소프레신의 중요성은 예를 들어 뇌하수체 손상으로 인한 호르몬의 결핍에 의해 초래되는 요붕증의 임상적 양상으로부터 명백해진다. 상기 임상적 양상으로 고통받는 환자는 대체 호르몬을 제공받지 않을 경우 24시간당 20 리터까지의 소변을 배출한다. 이 부피는 일차 소변의 약 10%에 상응한다. 소변으로부터 물의 재흡수에 대한 큰 중요성 때문에, 바소프레신은 또한 항이뇨 호르몬 (ADH)으로서 동의어로 지칭된다. 논리적으로, V2 수용체 상에서 바소프레신/ADH의 작용의 약리학적 억제는 증가된 소변 배출을 초래한다. 그러나, 다른 이뇨제 (티아지드 및 루프 이뇨제)의 작용과는 대조적으로, V2 수용체 길항제는 실질적으로 전해질의 배출을 증가시키지 않으면서 증가된 물 배출을 일으킨다. 이는 V2 길항제 약물에 의해 전해질 항상성에 영향을 미치는 프로세스 없이 부피 항상성이 복구될 수 있음을 의미한다. 따라서 V2 길항제 활성을 갖는 약물은 전해질을 또한 효과적으로 증가시키지 않으면서, 물에 의한 신체의 과부하와 관련된 모든 질환 상태의 치료에 특히 적합한 것으로 보인다. 유의한 전해질 이상은 저나트륨혈증 (나트륨 농도 < 135 mmol/L)으로서 임상 화학에서 측정가능하며, 이는 병원 환자에서 가장 중요한 전해질 이상이고, 미국에서만 연간 약 5% 또는 250,000 사례가 발생한다. 혈장 나트륨 농도가 115 mmol/L 아래로 떨어지면, 혼수 상태 및 사망이 임박하다.
기본적인 원인에 따라, 저혈량성, 정상혈량성 및 고혈량성 저나트륨혈증 사이에 차이가 생긴다. 부종 형성을 갖는 고혈량증의 형태가 임상적으로 유의하다. 그의 전형적인 예는 부적절한 ADH/바소프레신 분비 (SIAD) 증후군 (예를 들어 두개뇌 외상 이후 또는 암종에서 부신생물로서), 및 간 경변증, 다양한 신 질환 및 심부전에서의 고혈량성 저나트륨혈증이다 (문헌 [De Luca L. et al., Am. J. Cardiol. 96 (suppl.), 19L-23L (2005)]). 특히, 심부전을 앓는 환자는 그의 관련된 저나트륨혈증 및 고혈량증에도 불구하고 종종 상승된 바소프레신 수준을 나타내며, 이는 심부전에서 일반적으로 교란된 신경액성 조절의 결과로 보여진다 (문헌 [Francis G.S. et al., Circulation 82, 1724-1729 (1990)]).
교란된 신경호르몬 조절은 본질적으로 교감신경 긴장의 상승 및 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 부적절한 활성화에서 나타난다. 한편으로는 베타 수용체 차단제에 의한, 다른 한편으로는 ACE 억제제 또는 안지오텐신-수용체 차단제에 의한 이러한 성분의 억제가 이제 심부전의 약리학적 치료의 고유한 일부분인 반면에, 진행성 심부전에서 바소프레신 분비의 부적절한 상승은 현재 여전히 적절하게 치료될 수 없다. V2 수용체에 의해 매개된 물의 보유 및 증가된 백로드의 면에서 그와 관련이 있는 바람직하지 않은 혈류역학 결과와는 별도로, 좌심실의 배출, 폐 혈관의 압력 및 심박출량은 또한 V1a-매개된 혈관수축에 의해 불리한 영향을 받는다. 또한, 동물에서의 실험적 데이터에 기초하여, 심근에 대한 직접적인 비대증-촉진 작용이 또한 바소프레신에서 기인한다. V2 수용체의 활성화에 의해 매개되는 부피 팽창의 신장 효과와는 대조적으로, 심근에 대한 직접적인 작용은 V1a 수용체의 활성화에 의해 촉발된다.
이러한 이유로, V2 및/또는 V1a 수용체에 대한 바소프레신의 작용을 억제하는 물질은 심부전의 치료에 적합한 것으로 보인다. 특히, 두 바소프레신 수용체 (V1a 및 V2) 모두에 대한 조합된 활성을 갖는 화합물은 바람직한 신장 및 또한 혈류역학 효과를 모두 가져야 하며, 따라서 심부전을 앓는 환자의 치료에 특히 이상적 프로파일을 제공하여야 한다. 이러한 조합된 바소프레신 길항제의 제공은 또한, V2 수용체 차단을 통해 단독으로 매개되는 부피 감소가 삼투수용체의 자극 및 결과적으로 바소프레신 방출에서 추가의 보상적 증가를 수반할 수 있기 때문에 타당한 것으로 보인다. 결과적으로, 동시에 V1a 수용체를 차단하는 성분의 부재 하에 바소프레신의 유해한 효과, 예컨대 혈관수축 및 심근 비대증이 추가로 강화될 수 있다 (문헌 [Saghi P. et al., Europ. Heart J. 26, 538-543 (2005)]).
본 발명의 목적은, 강력한 선택적 또는 이중 V1a/V2 수용체 길항제로서 작용하며, 이에 따라 질환의 치료 및/또는 예방, 보다 구체적으로는 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방에 적합한 신규 화합물을 제공하는 것이다.
EP 0 412 594-A2, WO 92/20662-A1 및 US 2001/0020100-A1에는 심혈관 장애의 치료를 위한 안지오텐신 II-길항제성 작용을 갖는 4-(비페닐알킬)-1,2,4-트리아졸론이 기재되어 있다. WO 99/31099-A1은 치료상 유용한 인테그린 수용체 길항제로서의, 다양하게 치환된 1,2,4-트리아졸론을 청구한다. 신경보호 작용을 갖는 의약으로서의 5-아릴-1,2,4-트리아졸론의 용도가 WO 99/54315-A2에 개시되어 있고, WO 2006/117657-A1에는 항염증제로서의 4,5-디아릴트리아졸론 유도체가 기재되어 있다. WO 2006/078698-A1은 당뇨병의 치료를 위한 티로신 포스파타제 억제제로서의 다양한 헤테로시클릭 화합물을 청구한다. WO 2005/105779-A1에는 바소프레신 V1A 수용체의 억제제로서의 3-헤테로시클릴-4-페닐트리아졸이 개시되어 있고, WO 2007/134862-A1에는 이중 바소프레신 길항제로서의, 아미드에 의해 부착된 5-아릴-1,2,4-트리아졸론이 기재되어 있다. WO 00/58306-A1 및 WO 00/68227-A1에는 제초제로서의, 헤테로시클릭 치환된 벤조일피라졸 및 -이속사졸이 개시되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C2-C6)-알키닐 (이들 각각은 플루오린, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸, 옥소, 히드록실, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, (C3-C7)-시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있고,
여기서, (C3-C7)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 옥소, 히드록실, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하로 치환될 수 있고,
여기서, 페닐은 할로겐, 시아노, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 히드록실, 히드록시메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시메틸, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐 및 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 3회 이하로 치환될 수 있음)을 나타내거나,
또는
(C3-C7)-시클로알킬 (이는 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 옥소, 히드록실, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일- 또는 이치환될 수 있음)을 나타내고,
Ar1은 페닐, 티에닐 또는 푸릴 (이들 각각은 할로겐, 시아노, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 히드록실, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있음)을 나타내고,
L1은 기 -CH2-, -C(=O)- 또는 -SO2-를 나타내고,
Q는 페닐 고리, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 3개 이하의 고리 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 고리, 또는 3개 이하의 질소 고리 원자를 갖는 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내고,
R2는 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, 니트로, (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 페닐, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 아미노카르보닐아미노, (C1-C4)-알킬카르보닐아미노, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐 및 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고,
여기서, (C1-C4)-알킬 치환기는 그 자체로서 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 카르바모일옥시, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐에 의해 치환될 수 있거나, 또는 플루오린에 의해 3회 이하로 치환될 수 있고,
여기서, 페닐 치환기는 그 자체로서 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시에 의해 치환될 수 있고,
n은 0, 1 또는 2를 나타내고,
여기서, 치환기 R2가 2회 발생하는 경우에 그의 의미는 동일하거나 상이할 수 있고,
L2는 결합을 나타내거나, -O-를 나타내거나, 또는 화학식 -(CR3AR3B)p-의 기를 나타내고, 여기서
R3A는 수소, 플루오린 또는 메틸을 나타내고,
R3B는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐을 나타내며,
여기서, (C1-C4)-알킬은 히드록실 또는 카르바모일옥시에 의해 치환될 수 있거나, 또는 플루오린에 의해 3회 이하로 치환될 수 있거나,
또는
R3A 및 R3B는 서로 부착되고 함께 -(CH2)r 가교를 형성하고, 여기서
r은 2, 3, 4 또는 5를 나타내고,
상기 가교의 CH2 기는 -O-에 의해 대체될 수 있고,
p는 1 또는 2의 수를 나타내고,
여기서, 기 -CR3AR3B-가 2회 발생하는 경우에 R3A 및 R3B의 개별 의미는 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있고,
Ar2는 페닐, 나프틸, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 3개 이하의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 (이들 각각은 할로겐, 시아노, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 히드록실, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있음)을 나타낸다.
화학식 I에 포함되는 하기 구체화된 화합물이 이미 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 아닌 경우, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물; 화학식 I에 포함되는 하기 구체화된 화학식의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물; 및 또한 하기 작업 실시예에서 구체화되며 화학식 I에 포함되는 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 구조에 따라 다양한 입체이성질체 형태, 즉 배위 이성질체의 형태로, 또는 적절한 경우에는 또한 형태 이성질체 (거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 (회전장애이성질체의 경우의 것 포함))로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들 각각의 혼합물을 포함한다. 입체이성질체적으로 균일한 성분은 상기 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리될 수 있고; 바람직하게는 이에 대해 크로마토그래피 방법, 특히 비키랄 또는 키랄 상 상에서의 HPLC 크로마토그래피가 이용된다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 적절한 동위원소 변형을 포함한다. 본원에서 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형은, 본 발명에 따른 화합물 내의 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 주로 발생하는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 또 다른 원자로 교환된 화합물을 의미하는 것으로 이해한다. 본 발명에 따른 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I이다. 본 발명에 따른 화합물의 특정 동위원소 변형, 특히 하나 이상의 방사성 동위원소가 혼입된 것은, 상대적으로 용이한 제조성 및 검출감도 때문에, 예를 들어 신체 내 작용 메커니즘 또는 활성 화합물 분포의 검사에 유익할 수 있으며; 특히 3H 또는 14C 동위원소로 표지된 화합물이 이러한 목적에 적합하다. 또한 동위원소의, 예를 들어 중수소의 혼입은 화합물의 보다 큰 대사 안정성의 결과로서 특별한 치료 이점, 예를 들어 신체 내 반감기의 확장 또는 요구되는 활성 용량의 감소를 유발할 수 있고; 따라서 본 발명에 따른 화합물의 이러한 변형은 또한 일부 경우에서 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형은 일반적으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어 하기 기재된 방법 및 작업 실시예에 기재된 방법에 의해, 그 중에서의 특정 시약 및/또는 출발 화합물의 상응하는 동위원소 변형을 이용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 문맥에서 바람직한 염은 본 발명의 화합물의 생리학상 허용되는 염이다. 또한, 그 자체로는 제약 적용에 부적합하지만, 그럼에도 불구하고 예를 들어 본 발명에 따른 화합물을 단리, 정제 또는 보관하는데 사용될 수 있는 염도 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 무기 산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 또한 통상의 염기와의 염, 예컨대 예로서 및 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 C 원자를 갖는 유기 아민, 예컨대, 예로서 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디메틸아미노에탄올, 디에틸아미노에탄올, 프로카인, 디시클로헥실아민, 디벤질아민, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신 및 1,2-에틸렌디아민으로부터 유래된 암모늄 염을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 용매화물은 용매 분자와의 배위에 의해 고체 또는 액체 상태의 착물을 형성하는 본 발명의 화합물의 형태이다. 수화물은 배위가 물과 함께 일어나는 하나의 특정 형태의 용매화물이다. 본 발명의 문맥에서 바람직한 용매화물은 수화물이다.
더욱이, 본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 또한 포함한다. 용어 "전구약물"은 그 자체로는 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있지만 신체내 체류 시간 동안에 본 발명의 화합물로 전환 (예를 들어 대사적으로 또는 가수분해에 의함)될 수 있는 화합물을 나타낸다.
본 발명의 문맥에서, 달리 명시하지 않는 한, 치환기는 다음 의미를 갖는다:
본 발명의 문맥에서, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C4)-알킬은 각각 1 내지 6개 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이 바람직하다. 예로서, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실 및 3-헥실을 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥에서, (C1-C4)-알킬카르보닐은 카르보닐 기 [-C(=O)-]를 통해 분자의 나머지에 부착된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다. 예로서, 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 이소부티릴, n-펜타노일 및 피발로일을 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥에서, (C2-C6)-알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 알케닐 라디칼을 나타낸다. 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알케닐 라디칼이 바람직하다. 예로서, 바람직하게는 비닐, n-프로프-1-엔-1-일, 알릴, 이소프로페닐, 2-메틸-2-프로펜-1-일, n-부트-1-엔-1-일, n-부트-2-엔-1-일, n-부트-3-엔-1-일, n-펜트-2-엔-1-일, n-펜트-3-엔-1-일, n-펜트-4-엔-1-일, 3-메틸부트-2-엔-1-일 및 4-메틸펜트-3-엔-1-일을 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥에서, (C2-C6)-알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 알키닐 라디칼을 나타낸다. 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알키닐 라디칼이 바람직하다. 예로서, 바람직하게는 에티닐, n-프로프-1-인-1-일, n-프로프-2-인-1-일, n-부트-2-인-1-일, n-부트-3-인-1-일, n-펜트-2-인-1-일, n-펜트-3-인-1-일 및 n-펜트-4-인-1-일을 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥에서, (C1-C4)-알콕시는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼을 나타낸다. 예로서, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥에서, (C1-C4)-알콕시메틸은 산소 원자에 부착된 메틸렌 기 [-CH2-]를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되는, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼을 나타낸다. 예로서, 바람직하게는 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, n-부톡시메틸 및 tert-부톡시메틸을 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥에서, (C1-C4)-알콕시카르보닐은 산소 원자에 부착된 카르보닐 기 [-C(=O)-]을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되는, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼을 나타낸다. 예로서, 바람직하게는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐을 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 모노-(C1-C4)-알킬아미노는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 치환기를 갖는 아미노 기를 나타낸다. 예로서, 바람직하게는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노 및 tert-부틸아미노를 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 디-(C1-C4)-알킬아미노는 각각 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 분지형 알킬 치환기를 갖는 아미노 기를 나타낸다. 예로서, 바람직하게는 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-메틸아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노, N,N-디이소프로필아미노, N-n-부틸-N-메틸아미노, N,N-디-n-부틸아미노 및 N-tert-부틸-N-메틸아미노를 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐은, 카르보닐 기 [-C(=O)-]를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고 각각 1개의 직쇄 또는 분지형, 및 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 분지형 N-알킬 치환기 (각각 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐)를 갖는 아미노기를 나타낸다. 예로서, 바람직하게는 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, n-부틸아미노카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노카르보닐, N,N-디에틸아미노카르보닐, N-에틸-N-메틸아미노카르보닐, N-메틸-N-n-프로필아미노카르보닐, N,N-디이소프로필아미노카르보닐, N-n-부틸-N-메틸아미노카르보닐 및 N-tert-부틸-N-메틸아미노카르보닐을 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥에서, (C1-C4)-알킬카르보닐아미노는 알킬 라디칼 내에 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지며 카르보닐 기를 통해 질소 원자에 부착된 직쇄 또는 분지형 알킬카르보닐 치환기를 갖는 아미노 기를 나타낸다. 예로서, 바람직하게는 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, n-부티릴아미노, 이소부티릴아미노, n-펜타노일아미노 및 피발로일아미노를 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥에서, (C3-C7)-시클로알킬 및 (C3-C6)-시클로알킬은 각각 3 내지 7개 및 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 포화 시클로알킬 기를 나타낸다. 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 라디칼이 바람직하다. 예로서, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 언급할 수 있다.
고리 Q의 정의에서 5-원 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군로부터의 3개 이하의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하며 탄소 고리 원자 또는 임의로 질소 고리 원자를 통해 부착되는, 총 5개의 고리 원자를 갖는 방향족 헤테로사이클 (헤테로방향족)을 나타낸다. 예로서 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2-옥사졸릴 (이속사졸릴), 1,3-옥사졸릴, 1,2-티아졸릴 (이소티아졸릴), 1,3-티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴을 언급할 수 있다.
고리 Q의 정의에서 6-원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 질소 고리 원자를 함유하며 탄소 고리 원자를 통해 부착되는, 총 6개의 고리 원자를 갖는 방향족 헤테로사이클 (헤테로방향족)을 나타낸다. 예로서 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,2,4-트리아지닐 및 1,3,5-트리아지닐을 언급할 수 있다. 1 또는 2개의 질소 고리 원자를 갖는 6-원 헤테로아릴, 예컨대 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 총 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, N, O 및 S로 이루어진 군로부터의 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 탄소 고리 원자 또는 임의로 질소 고리 원자를 통해 부착되는 모노- 또는 임의로 비시클릭 방향족 헤테로사이클 (헤테로방향족)을 나타낸다. 예로서 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐을 언급할 수 있다. N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 모노- 또는 임의로 비시클릭 5- 내지 10-원 헤테로아릴 라디칼이 바람직하다. N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 할로겐은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다. 염소, 플루오린 또는 브로민이 바람직하고, 플루오린 또는 염소가 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 옥소 치환기는 이중 결합을 통해 탄소 원자에 부착되는 산소 원자를 나타낸다.
본 발명의 문맥에서, 1회 초과로 발생하는 모든 라디칼은 서로 독립적으로 정의된다. 본 발명에 따른 화합물에서의 라디칼이 치환되는 경우, 라디칼은 달리 명시되지 않는다면 일치환 또는 다치환될 수 있다. 1개의 치환기, 또는 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 바람직하다. 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 특히 바람직하다. 1개의 치환기에 의한 치환이 매우 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
R1이 (C1-C6)-알킬 (이는 플루오린, 트리플루오로메틸, 옥소, 히드록실, 메톡시, 에톡시, (C3-C6)-시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있고,
여기서, (C3-C6)-시클로알킬은 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하로 치환될 수 있고,
여기서, 페닐은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 히드록실, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 히드록시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하로 치환될 수 있음)을 나타내거나,
또는
(C2-C6)-알케닐을 나타내거나
또는
(C3-C6)-시클로알킬 (이는 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일- 또는 이치환될 수 있음)을 나타내고,
Ar1이 페닐 또는 티에닐 (이들 각각은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 히드록실, 메톡시, 트리플루오로메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일- 또는 이치환될 수 있음)을 나타내고,
L1이 기 -CH2 또는 -SO2-를 나타내고,
Q가 페닐 고리, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 3개 이하의 고리 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 고리 또는 2개 이하의 질소 고리 원자를 갖는 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내고,
R2가 플루오린, 염소, 브로민, (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 페닐, (C1-C4)-알콕시, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 및 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고,
여기서, (C1-C4)-알킬 치환기가 그 자체로서 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 카르바모일옥시, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐에 의해 치환될 수 있거나, 또는 플루오린에 의해 3회 이하로 치환될 수 있고,
여기서, 페닐 치환기가 그 자체로서 플루오린, 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있고,
n이 0 또는 1의 수를 나타내고,
L2가 결합을 나타내거나, 또는 화학식 -(CR3AR3B)p-의 기를 나타내고, 여기서
R3A가 수소 또는 메틸을 나타내고,
R3B가 수소, (C1-C4)-알킬, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐을 나타내고,
여기서, (C1-C4)-알킬이 히드록실 또는 카르바모일옥시에 의해 치환될 수 있고,
p가 1 또는 2의 수를 나타내고,
여기서, 기 -CR3AR3B-가 2회 발생하는 경우에 R3A 및 R3B의 개별 의미가 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있고,
Ar2이 페닐 (이는 플루오린, 염소, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일- 또는 이치환될 수 있음)을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 특정한 실시양태는
R1이 (C1-C4)-알킬 (이는 플루오린, 트리플루오로메틸, 옥소 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일- 또는 이치환됨)을 나타내거나, 또는 알릴 또는 시클로프로필을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
Ar1이 페닐 또는 티에닐 (이들 각각은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 히드록실, 메톡시, 트리플루오로메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환됨)을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
Ar2가 페닐 (이는 플루오린, 염소, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일- 또는 이치환됨)을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
Q가 화학식
Figure pct00002
의 임의로 치환된 페닐 고리를 나타내고,
여기서,
*가 기 L1에 대한 부착 지점을 나타내고,
**가 기 L2에 대한 부착 지점을 나타내고,
R2A가 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 카르바모일옥시메틸, 히드록시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐 또는 tert-부틸아미노카르보닐을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
Q가 화학식
Figure pct00003
의 피리딜 고리 또는 피리미디닐 고리를 나타내고,
여기서,
*가 기 L1에 대한 부착 지점을 나타내고,
**가 기 L2에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
Q가 화학식
Figure pct00004
의 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리를 나타내고,
여기서,
*가 기 L1에 대한 부착 지점을 나타내고,
**가 기 L2에 대한 부착 지점을 나타내고,
R2B가 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R2C가 수소 또는 메틸 (이는 히드록시카르보닐, 메톡시카르보닐 또는 아미노카르보닐에 의해 치환될 수 있음)을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 맥락에서
R1이 (C1-C4)-알킬 (이는 플루오린, 트리플루오로메틸, 옥소, 히드록실 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고,
여기서, 페닐은 그 자체로서 플루오린, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 히드록시카르보닐 및 메톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있음)을 나타내거나,
또는
알릴 또는 시클로프로필을 나타내고,
Ar1이 페닐 또는 티에닐 (이들 각각은 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환됨)을 나타내고,
L1이 기 -CH2-를 나타내고,
Q가 화학식
Figure pct00005
의 피리딜 고리, 피리미디닐 고리 또는 임의로 치환된 페닐 고리를 나타내거나,
또는
화학식
Figure pct00006
의 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리를 나타내고,
여기서,
*가 기 L1에 대한 부착 지점을 나타내고,
**가 기 L2에 대한 부착 지점을 나타내고,
R2A가 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 카르바모일옥시메틸, 히드록시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐 또는 tert-부틸아미노카르보닐을 나타내고,
R2B가 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R2C가 수소 또는 메틸 (이는 히드록시카르보닐, 메톡시카르보닐 또는 아미노카르보닐에 의해 치환될 수 있음)을 나타내고,
L2가 결합 또는 기 -CH2-를 나타내고,
Ar2가 페닐 (이는 플루오린, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일- 또는 이치환됨)을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 맥락에서
R1이 (C1-C4)-알킬 (이는 플루오린, 트리플루오로메틸 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일- 또는 이치환됨)을 나타내거나, 또는 시클로프로필을 나타내고,
Ar1이 p-클로로페닐을 나타내고,
L1이 기 -CH2-를 나타내고,
Q가 화학식
Figure pct00007
의 피리미디닐 고리를 나타내거나,
또는
화학식
Figure pct00008
의 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리를 나타내고,
여기서,
*가 기 L1에 대한 부착 지점을 나타내고,
**가 기 L2에 대한 부착 지점을 나타내고,
R2B가 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R2C가 수소 또는 메틸 (이는 히드록시카르보닐, 메톡시카르보닐 또는 아미노카르보닐에 의해 치환될 수 있음)을 나타내고,
L2가 결합 또는 기 -CH2-를 나타내고,
Ar2가 페닐 (이는 플루오린, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일- 또는 이치환됨)을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 매우 특히 바람직하다.
라디칼의 각각의 조합 또는 바람직한 조합에 구체적으로 나타낸 라디칼의 정의는 원하는 경우, 라디칼에 대해 나타낸 특정 조합과는 독립적으로, 또한 다른 조합의 라디칼 정의로 대체된다. 상기 언급된 2가지 이상의 바람직한 범위의 조합이 매우 특히 바람직하다.
본 발명은 하기 화학식 II의 5-아릴-1,2,4-트리아졸론 유도체를 염기의 존재 하에
<화학식 II>
Figure pct00009
(상기 식에서, Ar1 및 R1은 상기 주어진 의미를 가짐)
[A] 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
<화학식 III>
Figure pct00010
(상기 식에서,
Ar2, L1, L2, Q, R2 및 n은 상기 주어진 의미를 갖고,
X1은 이탈기, 예컨대 염소, 브로민, 아이오딘, 메실레이트 또는 토실레이트를 나타냄)
또는
[B] 화학식 I에서의 L2가 결합을 나타내고 기 Ar2가 고리 Q의 탄소 원자에 부착되는 경우에 대안적으로 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 V의 중간체를 수득하고, 이어서 이를 적합한 전이 금속 촉매의 존재 하에 하기 화학식 VI의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 I-A의 화합물을 수득하거나,
<화학식 IV>
Figure pct00011
(상기 식에서,
L1, Q, R2 및 n은 상기 주어진 의미를 갖고,
X1은 이탈기, 예컨대 염소, 브로민, 아이오딘, 메실레이트 또는 토실레이트를 나타내고,
X2는 고리 Q의 탄소 원자에 부착된 이탈기, 예컨대 염소, 브로민, 아이오딘, 메실레이트 또는 트리플레이트를 나타냄)
<화학식 V>
Figure pct00012
(상기 식에서, Ar1, L1, Q, R1, R2, X2 및 n은 상기 주어진 의미를 가짐)
<화학식 VI>
Figure pct00013
(상기 식에서,
Ar2는 상기 주어진 의미를 갖고,
M은 화학식 -B(OR4)2, -MgHal, -ZnHal 또는 -Sn(R5)3의 기를 나타내고, 여기서
Hal은 할로겐, 특히 염소, 브로민 또는 아이오딘을 나타내고,
R4는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는 두 라디칼 R4는 서로 부착되고 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -C(CH3)2-C(CH3)2- 또는 -CH2-C(CH3)2-CH2- 가교를 형성하고,
R5는 (C1-C4)-알킬을 나타냄)
<화학식 I-A>
Figure pct00014
(상기 식에서, Ar1, Ar2, L1, Q, R1, R2 및 n은 상기 주어진 의미를 가짐)
또는
[C] 화학식 I에서의 L2가 상기 정의된 바와 같은 기 -(CR3AR3B)p-를 나타내며, 고리 Q의 질소 원자에 부착되는 경우에 대안적으로 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 중간체를 수득하고, 이어서 이를 염기의 존재 하에 하기 화학식 IX의 화합물을 사용하여 N-알킬화시켜 하기 화학식 I-B의 화합물을 수득하고,
<화학식 VII>
Figure pct00015
(상기 식에서,
L1, R2 및 n은 상기 주어진 의미를 갖고,
Q'는 Q에 대해 상기 정의된 바와 같은 5-원 헤테로아릴 고리를 나타내고, 이는 나타낸 수소 원자에 부착된 3가 질소 고리 원자를 함유하고,
X1은 이탈기, 예컨대 염소, 브로민, 아이오딘, 메실레이트 또는 토실레이트를 나타냄)
<화학식 VIII>
Figure pct00016
(상기 식에서, Ar1, L1, Q', R1, R2 및 n은 상기 주어진 의미를 가짐)
<화학식 IX>
Figure pct00017
(상기 식에서,
Ar2은 상기 주어진 의미를 갖고,
L2A는 상기 정의된 바와 같은 기 -(CR3AR3B)p-를 나타내고,
X3은 이탈기, 예컨대 염소, 브로민, 아이오딘, 메실레이트 또는 토실레이트를 나타냄)
<화학식 I-B>
Figure pct00018
(상기 식에서, Ar1, Ar2, L1, L2A, Q', R1, R2 및 n은 상기 주어진 의미를 가짐)
생성된 화학식 I, I-A 또는 I-B의 화합물을 임의로 그의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 분리하고/거나 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것을
특징으로 하는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
방법 단계 (II) + (III) → (I), (II) + (IV) → (V), (II) + (VII) → (VIII) 및 (VIII) + (IX) → (I-B)를 위한 불활성 용매는, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 비스-(2-메톡시에틸) 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 펜탄, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 또는 이중극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리디논 (NMP) 또는 피리딘이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 아세톤 또는 디메틸포름아미드를 사용하는 것이 바람직하다.
방법 단계 (II) + (III) → (I), (II) + (IV) → (V), (II) + (VII) → (VIII) 및 (VIII) + (IX) → (I-B)에 적합한 염기는 통상적으로 무기 또는 유기 염기이다. 이들은 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 또는 탄산세슘, 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드 또는 칼륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 또는 칼륨 에톡시드 또는 나트륨 tert-부톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 아미드, 예컨대 나트륨 아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드, 또는 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO®)을 포함한다. 탄산칼륨 또는 탄산세슘 또는 수소화나트륨을 사용하는 것이 바람직하다.
본원에서, 염기는 화학식 II 또는 VIII의 화합물 1 mol을 기준으로 하여, 1 내지 5 mol의 양, 바람직하게는 1 내지 2.5 mol의 양으로 사용된다. 이러한 방법 단계는 임의로, 알킬화 촉매, 예를 들어 브로민화리튬, 아이오딘화나트륨, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 또는 벤질트리에틸암모늄 클로라이드를 첨가하여 유리한 방식으로 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 +150℃의 온도 범위, 바람직하게는 0℃ 내지 +80℃에서 수행된다. 반응은 대기압에서, 승압하에 또는 감압하에 (예를 들어, 0.5에서 5 bar에서) 수행될 수 있고; 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
방법 단계 (V) + (VI) → (I-A)에 적합한 불활성 용매는, 예를 들어 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 비스-(2-메톡시에틸) 에테르, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 또는 이중극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리디논 (NMP) 또는 피리딘이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 톨루엔, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 디메틸포름아미드를 사용하는 것이 바람직하다.
커플링 반응 (V) + (VI) → (I-A)는 일반적으로 전이 금속 촉매의 보조하에 수행된다. 구리 촉매, 예를 들어 아이오딘화구리(I), 특히 팔라듐 촉매, 예를 들어 활성 탄소 상 팔라듐, 아세트산팔라듐(II), 비스(트리페닐포스피노)팔라듐(II) 클로라이드, 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 또는 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (임의로 추가의 포스판 리간드, 예컨대 트리-tert-부틸포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 디시클로헥실[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)비페닐-2-일]포스판 (XPHOS) 또는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트포스)과 조합됨)가 상기 목적에 적합하다 (예를 들어, 문헌 [J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)]; [V. Farina, V. Krishnamurthy and W.J. Scott, in: The Stille Reaction, Wiley, New York, 1998] 참조).
아릴 보로네이트와의 커플링 [M = B(OR4)2; "스즈끼 커플링"]은 일반적으로 무기 염기의 첨가에 의해 수행된다. 특히 알칼리 금속 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 아세트산염 또는 플루오린화물, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 인산삼칼륨, 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 플루오린화칼륨 및 플루오린화세슘이 상기 목적에 적합하다. 이러한 염기는 또한 그의 수용액의 형태로 사용될 수 있다. 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 인산삼칼륨을 사용하는 것이 바람직하다.
방법 단계 (V) + (VI) → (I-A)는 일반적으로 대기압하에 +20℃ 내지 +200℃의 온도 범위, 바람직하게는 +60℃ 내지 +150℃에서 수행된다. 그러나, 감압 또는 승압 (예를 들어, 0.5에서 5 bar)에서 반응을 수행하는 것이 또한 가능하다. 임의로, 마이크로웨이브 조사를 이용하여 반응을 수행하는 것이 유리할 수 있다.
상기 기재된 방법 [A]의 특정 변형법에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 또한 임의로, 처음에 화합물 II 대신에 하기 화학식 X의 일시적으로 보호된 1,2,4-트리아졸론 유도체를 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 이어서 생성된 하기 화학식 XI의 생성물에서 보호기를 제거하여 하기 화학식 XII의 화합물을 수득한 후, 하기 화학식 XIII의 화합물과의 염기-유도된 반응에 의해 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 X>
Figure pct00019
(상기 식에서,
Ar1은 상기 주어진 의미를 갖고,
PG는 적절한 보호기, 예를 들어 알릴 또는 p-메톡시벤질을 나타냄)
<화학식 XI>
Figure pct00020
(상기 식에서, Ar1, Ar2, L1, L2, PG, Q, R2 및 n은 상기 주어진 의미를 가짐)
<화학식 XII>
Figure pct00021
(상기 식에서, Ar1, Ar2, L1, L2, Q, R2 및 n은 상기 주어진 의미를 가짐)
<화학식 XIII>
Figure pct00022
(상기 식에서,
R1은 상기 주어진 의미를 갖고,
X4는 이탈기, 예컨대 염소, 브로민, 아이오딘, 메실레이트 또는 토실레이트를 나타냄).
유사한 변형 PG → R1이 또한 임의로, 각 경우에 보호된 아릴트리아졸론 X로 출발하는 상기 기재된 방법 변형법 [B] 및 [C] 중에 일어날 수 있다.
또한, 상기 방식으로 PG-보호된 화학식 XI의 화합물 중 일부는 유의한 바소프레신-길항작용 활성을 가지며, 또한 이는 이에 따라 본 발명, 즉 화학식 I의 화합물의 범위에 포함된다.
보호기 PG의 도입 및 제거는 문헌 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999] 참조)에 공지된 통상의 방법에 의해 수행된다. 따라서, 알릴 기는 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 촉매 및 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 포름산에 의해 제거한다. p-메톡시벤질 보호기의 제거는 바람직하게는 강산, 예를 들어 트리플루오로아세트산에 의해, 또는 산화에 의해, 예를 들어 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ) 또는 암모늄 세륨(IV) 니트레이트로의 처리에 의해 수행된다.
후속 반응 (XII) + (XIII) → (I)는 상기 기재된 방법 단계 (II) + (III) → (I)와 유사하게 수행된다. 여기서, 바람직한 불활성 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 및 그의 혼합물이다. 수소화나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산세슘이 염기로 사용하기에 바람직하다. 반응은 일반적으로 0℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 +20℃ 내지 +80℃의 온도 범위에서 대기압 하에 수행된다.
화학식 II의 1,2,4-트리아졸론 유도체는 화학식 XIV의 카르보히드라지드로 출발하여 화학식 XV의 이소시아네이트 또는 화학식 XVI의 니트로페닐 카르바메이트와의 반응에 이어서 히드라진카르복스아미드 중간체 XVII의 염기-유도된 고리화에 의해 제조될 수 있다 (반응식 1 참조).
<반응식 1>
Figure pct00023
유사한 방식으로, 화학식 X의 일시적으로 보호된 1,2,4-트리아졸론 유도체, 특히 PG가 알릴 또는 p-메톡시벤질을 나타내는 것을 수득하는 것이 또한 가능하다.
L1이 -CH2-를 나타내고, L2가 결합을 나타내는 것인 화학식 III의 화합물은, 예를 들어 상기 기재된 방법 [B]와 유사하게, 화학식 VI의 화합물과 화학식 XVIII의 화합물의 전이 금속-촉매화 커플링에 이어서 중간체 XIX의 유리-라디칼 할로겐화에 의해 제조될 수 있다 (반응식 2).
<반응식 2>
Figure pct00024
상기 방법의 변형법에서, 화학식 XX의 에스테르 유도체와의 커플링을 수행하고; 후속으로 화학식 XXII를 1급 알콜로 환원시키고, 문헌에 따라서 히드록실 관능기를 이탈기로 통상적으로 전환시켜, 화학식 III-B의 상응하는 화합물을 수득한다 (반응식 3).
<반응식 3>
Figure pct00025
유사한 방식으로, L1이 -CH2-를 나타내고, L2가 기 -(CR3AR3B)p-를 나타내며 상응하는 화학식 XXIV (그의 일부에 대해 상기 기재된 방법 [C]와 유사하게 수득할 수 있음)의 카르복실산 에스테르로부터의 고리 Q의 질소 원자에 부착되어 있는 화학식 III의 화합물을 제조하는 것이 가능하다 (반응식 4 참조).
<반응식 4>
Figure pct00026
고리 Q가 5-원 헤테로아릴 고리를 나타내는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 또한 임의로, 당해 헤테로아릴계의 신생 합성을 통해 문헌에 공지된 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 이러한 방법 경로는 하기 반응식 5 내지 10에 의해 예시적 방식으로 설명될 수 있다.
<반응식 5> Q = 이미다졸릴 또는 티아졸릴
Figure pct00027
<반응식 6> Q = 1,2,3-트리아졸릴
Figure pct00028
<반응식 7> Q = 1,2,3-트리아졸릴 (위치이성질체)
Figure pct00029
<반응식 8> Q = 1,2,4-트리아졸릴
Figure pct00030
<반응식 9> Q = 1,2,4-옥사디아졸릴
Figure pct00031
<반응식 10> Q = 1,2,4-옥사디아졸릴 (위치이성질체)
Figure pct00032
본 발명에 따른 화학식 I의 추가의 화합물은 또한, 적절한 경우, 상기 방법에 의해 수득된 화학식 I의 다른 화합물로 출발하여 개별 라디칼의 관능기 및 치환기, 특히 R1, R2, Ar1 및 Ar2로 기재된 것들의 전환에 의해 제조될 수 있다. 이러한 전환은 당업자에게 친숙한 통상의 방법에 의해 수행되며, 예를 들어 친핵성 또는 친전자성 치환 반응, 전이 금속-매개 커플링 반응 (예를 들어 스즈끼 또는 헤크 반응), 산화, 환원, 수소화, 알킬화, 아실화, 아미노화, 히드록실화, 에테르화, 에스테르화, 에테르 절단 및 가수분해, 니트릴, 카르복스아미드, 술폰아미드, 카르바메이트 및 우레아의 형성, 및 일시적 보호기의 도입 및 제거와 같은 반응을 포함한다 [또한 하기 실험 부분에 상세히 기재된 작업 실시예의 제조 참조].
화학식 XXXVI의 중간체는 화학식 XLVII의 할로아세틱 에스테르를 사용한 화학식 II의 5-아릴-1,2,4-트리아졸-3-온의 염기-유도된 알킬화에 의해 단순한 방식으로 제조될 수 있고; 화학식 XXV의 상응하는 카르복실산은 연속적 에스테르 가수분해에 의해 수득될 수 있다 (반응식 11 참조):
<반응식 11>
Figure pct00033
대안적으로, 화학식 XXXVI의 화합물은 또한 문헌에 공지된 화학식 XLIX의 N-(알콕시카르보닐)아릴티오아미드 (예를 들어, 문헌 [M. Arnswald, W.P. Neumann, J. Org. Chem. 58 (25), 7022-7028 (1993)]; [E.P. Papadopoulos, J. Org. Chem. 41 (6), 962-965 (1976)] 참조)로부터 화학식 XLVIII의 히드라지노아세트산 에스테르와의 반응에 이어서 트리아졸론 L의 N-4에서의 알킬화에 의해 제조될 수 있다 (반응식 12).
<반응식 12>
Figure pct00034
본 발명에 따른 화합물의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로의 분리는, 적절한 경우, 편의에 따라, 심지어 상기 기재된 개별 중간체의 단계에서 수행될 수 있으며, 이어서 상기 기재된 방법 단계에 따라서 분리된 형태로 추가로 반응시킨다. 입체이성질체의 이러한 분리는 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있다. 크로마토그래피 방법, 특히 비키랄 또는 키랄 상 상에서의 HPLC 크로마토그래피를 이용하는 것이 바람직하다.
화학식 IV, VI, VII, IX, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII, XX, XXIII, XXVI, XXXI, XXXIV, XXXVIII, XXXIX, XLIII, XLV, XLVII, XLVIII 및 XLIX의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 그 자체로 문헌에 기재되어 있거나, 또는 이들은 문헌에 공개된 방법과 유사하게 당업자에게 명백한 방식으로 제조될 수 있다. 출발 물질을 제조하기 위한 다수의 상세 절차 및 참고문헌은 또한 출발 물질 및 중간체의 제조에 대한 섹션 내의 실험 부분에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 유익한 약리 특성을 가지며, 인간 및 동물에서 다양한 질환 및 질환-유도된 상태의 예방 및/또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 강력한 선택적 V1a, V2 또는 이중 V1a/V2 수용체 길항제이며, 이는 시험관내 및 생체내 바소프레신 활성을 억제한다. 게다가, 본 발명에 따른 화합물은 또한 관련된 옥시토신 수용체에 길항제로서 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 심혈관 질환의 예방 및/또는 치료에 적합하다. 이와 관련하여, 다음과 같은 것들이 표적 적응증의 예시로서 바람직하게 언급될 수 있다: 급성 및 만성 심부전, 동맥 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 안정형 및 불안정형 협심증, 심근 허혈, 심근경색, 쇼크, 동맥경화증, 심방성 및 심실성 부정맥, 일과성 허혈 발작, 졸중, 염증성 심혈관 질환, 말초 및 심장 혈관 질환, 말초 순환 장애, 폐동맥 고혈압, 관상 동맥 및 말초 동맥의 연축, 혈전증, 혈전색전성 질환, 부종 형성, 예를 들어 폐 부종, 뇌 부종, 신장 부종 또는 심부전-관련 부종, 및 예를 들어 혈전용해 치료, 경피-경관 혈관성형술 (PTA), 경관 관상동맥 혈관성형술 (PTCA), 심장 이식 및 우회 수술 이후의 재협착.
본 발명의 관점에서, 용어 심부전은 또한, 보다 구체적인 질환 또는 관련 질환 형태, 예컨대 우심부전, 좌심부전, 전체 심부전, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 선천성 심장 결손, 심장 판막 결손, 심장 판막 결손을 갖는 심부전, 승모판 협착, 승모판 폐쇄부전, 대동맥판 협착, 대동맥판 폐쇄부전, 삼첨판 협착, 삼첨판 폐쇄부전, 폐동맥판 협착, 폐동맥판 폐쇄부전, 복합 심장 판막 결손, 심근 염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨병성 심부전, 알콜-독성 심근병증, 심장 축적 질환, 이완기 심부전 및 수축기 심부전을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 부종의 치료를 위한, 그리고 전해질 장애, 특히 고혈량성 및 정상혈량성 저나트륨혈증에서 이뇨제로서 사용하기에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 다낭성 신장 질환 (PCKD) 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 간 경변증, 복수, 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 예컨대 신경병증 및 신병증, 급성 및 만성 신부전 및 만성 신부전의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 중추 신경 장애, 예컨대 불안 상태 및 우울증, 녹내장 및 암, 특히 폐 종양의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 염증성 질환, 천식 질환, 만성-폐쇄성 기도 질환 (COPD), 통증 상태, 전립선 비대증, 실금, 방광 염증, 과민성 방광, 부신의 질환, 예컨대 크로뮴친화세포종 및 부신 졸중, 장의 질환, 예컨대 크론병 및 설사, 또는 월경 장애, 예컨대 월경곤란증 또는 자궁내막증의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 활성 프로파일로 인해 급성 및 만성 심부전, 고혈량성 및 정상혈량성 저나트륨혈증, 간 경변증, 복수, 부종 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다.
본 발명의 추가의 목적은 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방 방법에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 사용하여 질환, 특히 상기 언급된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법이다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로 또는 필요한 경우 다른 활성 물질과 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 추가의 목적은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 다른 활성 물질을 함유하는, 특히 상기 언급된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약이다. 이에 적합한 조합 활성 물질로서, 예를 들어, 바람직하게는 하기 것을 언급할 수 있다:
ㆍ 유기 질산염 및 NO 공여자, 예컨대 나트륨 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1 및 흡입용 NO;
ㆍ 이뇨제, 특히 루프 이뇨제 및 티아지드 및 티아지드-유사 이뇨제;
ㆍ 양성-수축력 활성 화합물, 예컨대 심장 글리코시드 (디곡신), 및 베타-아드레날린성 및 도파민성 효능제, 예컨대 이소프로테레놀, 아드레날린, 노르아드레날린, 도파민 및 도부타민;
ㆍ 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 및/또는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예컨대 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5 억제제, 특히 PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필 및 타달라필, 및 PDE 3 억제제, 예컨대 암리논 및 밀리논;
ㆍ 나트륨이뇨 펩티드, 예컨대 "심방 나트륨이뇨 펩티드" (ANP, 아나리티드), "B-형 나트륨이뇨 펩티드" 또는 "뇌 나트륨이뇨 펩티드" (BNP, 네시리티드), "C-형 나트륨이뇨 펩티드" (CNP) 및 우로딜라틴;
ㆍ 칼슘 감작제, 예를 들어 바람직하게는 레보시멘단;
ㆍ 구아닐레이트 시클라제의 NO- 및 헴-비의존성 활성화제, 예컨대 특히 시나시구아트, 및 또한 WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 및 WO 02/070510에 기재된 화합물;
ㆍ 구아닐레이트 시클라제의 NO-비의존성이지만 헴-의존성인 자극제, 예컨대 특히, 리오시구아트, 및 또한 WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 및 WO 03/095451에 기재된 화합물;
ㆍ 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)의 억제제, 예컨대 시베레스타트 또는 DX-890 (렐트란);
ㆍ 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물, 예컨대 티로신 키나제 억제제, 특히 소라페닙, 이마티닙, 게피티닙 및 에를로티닙;
ㆍ 심장의 에너지 대사에 영향을 미치는 화합물, 예를 들어 바람직하게는 에토목시르, 디클로로아세테이트, 라놀라진 또는 트리메타지딘;
ㆍ 항혈전 작용을 갖는 작용제, 예를 들어 바람직하게는 혈전구 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 것;
ㆍ 혈압-강하 활성 물질, 예를 들어 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 바소펩티다제 억제제, 중성 엔도펩티다제의 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-수용체 차단제, 베타-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 rho-키나제 억제제의 군으로부터의 것; 및/또는
ㆍ 지방 대사를 변경시키는 활성 물질, 예를 들어 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예를 들어 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체성 갈산 흡착제, 갈산 재흡수 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 것.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 이뇨제, 예를 들어 바람직하게는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 벤드로플루메티아지드, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로로메티아지드, 클로로탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀴네타존, 아세타졸아미드, 디클로로페나미드, 메타졸아미드, 글리세린, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드 또는 트리암테렌과 조합하여 투여된다.
항혈전 작용을 갖는 작용제는 바람직하게는 혈전구 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 혈전구 응집 억제제, 예를 들어 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 트롬빈 억제제, 예를 들어 바람직하게는 크시멜라가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 크렉산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예를 들어 바람직하게는 티로피반 또는 압식시맙과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 인자 Xa 억제제, 예를 들어 바람직하게는 리바록사반, DU-176b, 아픽사반, 오타믹사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 비타민 K 길항제, 예를 들어 바람직하게는 쿠마린과 조합되어 투여된다.
혈압-강하 작용제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 바소펩티다제 억제제, 중성 엔도펩티다제의 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-수용체 차단제, 베타-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, rho-키나제 억제제 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 칼슘 길항제, 예를 들어 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예를 들어 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACE 억제제, 예를 들어 바람직하게는 에날라프릴, 카프토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 바소펩티다제 억제제 또는 중성 엔도펩티다제 (NEP)의 억제제, 예를 들어 바람직하게는 오마파트릴라트 또는 AVE-7688과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 엔도텔린 길항제, 예를 들어 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 레닌 억제제, 예를 들어 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 알파-1 수용체 차단제, 예를 들어 바람직하게는 프라조신과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 베타-수용체 차단제, 예를 들어 바람직하게는, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예를 들어 바람직하게는 스피로놀락톤, 에플레레논, 칸레논 또는 칼륨 칸레노에이트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 rho-키나제 억제제, 예를 들어 바람직하게는 파수딜, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 또는 BA-1049와 조합되어 투여된다.
지방 대사-변형제는 바람직하게는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체성 갈산 흡착제, 갈산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 CETP 억제제, 예를 들어 바람직하게는 토르세트라피브, 달세트라피브, 아나세트라피브, BAY 60-5521 또는 CETP-백신 (CETi-1)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 갑상선 수용체 효능제, 예를 들어 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리아이오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스타틴 계열로부터의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들어 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예를 들어 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들어 바람직하게는 아바시미브, 멜린아미드, 팩티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 MTP 억제제, 예를 들어 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-감마 효능제, 예를 들어 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-델타 효능제, 예를 들어 바람직하게는 GW-501516 또는 BAY 68-5042와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들어 바람직하게는 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 리파제 억제제, 예를 들어 바람직하게는 오를리스타트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 중합체성 갈산 흡착제, 예를 들어 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 갈산 재흡수 억제제, 예를 들어 바람직하게는 ASBT (= IBAT) 억제제, 예컨대 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예를 들어 바람직하게는 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 추가의 목적은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 일반적으로 하나 이상의 불활성 비독성 제약상 적합한 보조제와 함께 함유하는 의약, 및 상기 목적을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 전신적으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비내, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의해 또는 임플란트 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
이러한 투여 경로의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여의 경우, 당업계의 상태에 따라 기능하고, 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 방출하며, 본 발명에 따른 화합물을 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 함유하는 투여 형태, 예를 들어 정제 (코팅되지 않은 정제 또는 코팅된 정제, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 방출을 조절하는 위액-내성 또는 지연 용해 또는 불용성 코팅을 갖는 정제), 구강 내에서 신속하게 붕해되는 정제, 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이 적합하다.
비경구 투여는 흡수 단계 없이 수행될 수도 있고 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내 투여), 또는 흡수를 수반하여 수행될 수도 있다 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내 투여). 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조제 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입 제제를 포함한다.
다른 투여 경로의 경우, 예를 들어 흡입 제제 (분말 흡입기 및 네뷸라이저 포함), 점비제, 용액 또는 스프레이, 설측, 설하 또는 협측 투여용 정제, 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 경구 또는 안과용 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕성 혼합물), 친유성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어 플라스터), 밀크, 페이스트, 발포체, 살포용 분말, 임플란트 또는 스텐트가 적합하다.
경구 또는 비경구 투여, 특히 경구 및 정맥내 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물을 언급된 투여 형태로 전환시킬 수 있다. 이는 불활성 비독성의 제약상 적합한 보조제와 혼합하여 공지된 방식 그 자체로 수행될 수 있다. 이들 첨가제에는 담체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스 또는 만니톨), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 나트륨 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예를 들어 아스코르브산과 같은 항산화제), 착색제 (예를 들어 산화철과 같은 무기 안료) 및 향미제 또는 냄새 보정제가 포함된다.
일반적으로, 비경구 투여시에 유효한 결과를 얻기 위해서는, 약 0.001 내지 10 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 1 mg/kg (체중)의 양으로 투여하는 것이 유리하다고 밝혀졌다. 경구 투여시, 투여량은 약 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg/kg, 매우 특히 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg (체중)이다.
그럼에도 불구하고, 때로는 체중, 투여 경로, 활성 물질에 대한 개체 반응, 제제의 성질, 및 투여가 실시되는 시간 또는 간격에 따라 상기 양에서 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에서는 상기 언급된 최소량 미만으로 관리하는 것이 충분할 수 있지만, 다른 경우에서는 상기 언급된 상한값을 초과해야 한다. 더 많은 양을 투여하는 경우에는 이들을 하루에 걸쳐서 여러 개별 투여량으로 나누는 것이 바람직할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다. 본 발명은 실시예로 제한되지 않는다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 시험 및 실시예에 명시된 백분율은 중량 백분율이고, 부는 중량부이고, 용매비, 희석비 및 액체/액체 용액에 대한 농도 정보는 각각 부피를 기준으로 한다.
A. 실시예
약어 및 두문자어:
Figure pct00035
Figure pct00036
LC/MS, GC/MS 및 HPLC 방법:
방법 1 (LC/MS):
MS 기기 유형: 마이크로매스(Micromass) ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 얼라이언스(Waters Alliance) 2795; 칼럼: 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) 2.5μ MAX-RP 100A 머큐리(Mercury) 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 물 1ℓ + 50% 농도의 포름산 0.5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1ℓ + 50% 농도의 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 90% A → 0.1 분 90% A → 3.0 분 5% A → 4.0 분 5% A → 4.01 분 90% A; 유량: 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 2 (LC/MS):
기기: HPLC 애질런트(Agilent) 시리즈 1100을 갖는 마이크로매스 쿼트로 마이크로(Quattro Micro) MS; 칼럼: 써모 하이퍼실 골드(Thermo Hypersil GOLD) 3μ 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 물 1ℓ + 50% 농도의 포름산 0.5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1ℓ + 50% 농도의 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 100% A → 3.0 분 10% A → 4.0 분 10% A → 4.01 분 100% A (유량 2.5 ml/분) → 5.00 분 100% A; 오븐: 50℃; 유량: 2 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 3 (LC/MS):
기기: 워터스 UPLC 액퀴티(Acquity)를 갖는 마이크로매스 쿼트로프리미어(QuattroPremier); 칼럼: 써모 하이퍼실 골드 1.9μ 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 물 1ℓ + 50% 농도의 포름산 0.5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1ℓ + 50% 농도의 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 90% A → 0.1 분 90% A → 1.5 분 10% A → 2.2 분 10% A; 유량: 0.33 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 4 (LC/MS):
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 물 1ℓ + 99% 농도의 포름산 0.25 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1ℓ + 99% 농도의 포름산 0.25 ml; 구배: 0.0 분 90% A → 1.2 분 5% A → 2.0 분 5% A; 유량: 0.40 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210-400 nm.
방법 5 (LC/MS):
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: HP 1100 시리즈; UV DAD; 칼럼: 페노메넥스 제미니 3μ 30 mm x 3.00 mm; 이동상 A: 물 1ℓ + 50% 농도의 포름산 0.5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1ℓ + 50% 농도의 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 90% A → 2.5 분 30% A → 3.0 분 5% A → 4.5 분 5% A; 유량: 0.0 분 1 ml/분 → 2.5 분/3.0 분/4.5 분 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 6 (LC/MS):
MS 기기 유형: 워터스 ZQ; HPLC 기기 유형: 애질런트 1100 시리즈; UV DAD; 칼럼: 써모 하이퍼실 골드 3μ 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 물 1ℓ + 50% 농도의 포름산 0.5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1ℓ + 50% 농도의 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 100% A → 3.0 분 10% A → 4.0 분 10% A → 4.1 분 100% A (유량 2.5 ml/분); 오븐: 55℃; 유량: 2 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 7 (LC/MS):
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 얼라이언스 2795; 칼럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 머큐리 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 물 1ℓ + 50% 농도의 포름산 0.5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1ℓ + 50% 농도의 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 90% A → 2.5 분 30% A → 3.0 분 5% A → 4.5 분 5% A; 유량: 0.0 분 1 ml/분 → 2.5 분/3.0 분/4.5 분 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 8 (LC/MS):
기기: HPLC 애질런트 시리즈 1100을 갖는 마이크로매스 플랫폼 LCZ; 칼럼: 써모 하이퍼실 골드 3μ 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 물 1ℓ + 50% 농도의 포름산 0.5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1ℓ + 50% 농도의 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 100% A → 0.2 분 100% A → 2.9 분 30% A → 3.1 분 10% A → 5.5 분 10% A; 유량: 0.8 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 9 (LC/MS):
기기: HPLC 애질런트 시리즈 1100을 갖는 마이크로매스 쿼트로 LCZ; 칼럼: 페노메넥스 오닉스 모노리식(Onyx Monolithic) C18, 100 mm x 3 mm; 이동상 A: 물 1ℓ + 50% 농도의 포름산 0.5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1ℓ + 50% 농도의 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 90% A → 2 분 65% A → 4.5 분 5% A → 6 분 5% A; 유량: 2 ml/분; 오븐: 40℃; UV 검출: 208-400 nm.
방법 10 (LC/MS):
MS 기기 유형: 워터스 ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 얼라이언스 2795; 칼럼: 페노메넥스 오닉스 모노리식 C18, 100 mm x 3 mm; 이동상 A: 물 1ℓ + 50% 농도의 포름산 0.5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1ℓ + 50% 농도의 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 90% A → 2 분 65% A → 4.5 분 5% A → 6 분 5% A; 유량: 2 ml/분; 오븐: 40℃; UV 검출: 210 nm.
방법 11 (키랄 분석용 HPLC):
고정상: 다이셀 키랄셀(Daicel Chiralcel) OD-H; 칼럼: 250 mm x 4 mm; 유량: 1 ml/분; 온도: RT; UV 검출: 230 nm; 이동상:
방법 11a: 이소헥산/이소프로판올 50:50 (v/v);
방법 11b: 이소헥산/메탄올/에탄올 70:15:15 (v/v/v);
방법 11c: 이소헥산/이소프로판올 75:25 (v/v).
방법 12 (키랄 정제용 HPLC):
고정상: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm; 칼럼: 250 mm x 20 mm; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올 80:20 (v/v); 유량: 15 ml/분.
방법 13 (키랄 분석용 HPLC):
고정상: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm; 칼럼: 250 mm x 4.6 mm; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올 80:20 (v/v); 유량: 1.0 ml/분.
방법 14 (키랄 분석용 HPLC):
고정상: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm; 칼럼: 250 mm x 4.6 mm; 온도: 30℃; UV 검출: 220 nm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올/20% 농도 트리플루오로아세트산 75:24:1 (v/v/v); 유량: 1.0 ml/분.
방법 15 (정제용 HPLC):
기기: 아비메드 길슨 펌프(Abimed Gilson Pump) 305/306, 마노메트릭 모듈(Manometric Module) 806; 칼럼: 그롬-실(Grom-Sil) 120 ODS-4HE, 10 μm, 250 mm x 30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0.0 분 30% B → 3 분 30% B → 30 분 95% B → 42 분 95% B → 42.01 분 10% B → 45 분 10% B; 유량: 50 ml/분; 칼럼 온도: RT; UV 검출: 210 nm.
방법 16 (정제용 HPLC):
칼럼: 크로마실(Kromasil) 100 C18, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상 A: 0.2% 농도의 트리풀루오로아세트산, 이동상 B: 아세토니트릴; 등용매 55% A, 45% B; 유량: 25 ml/분; 칼럼 온도: 30℃; UV 검출: 210 nm.
방법 17 (키랄 정제용 HPLC):
고정상: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm; 칼럼: 250 mm x 20 mm; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm; 이동상: 이소헥산/에탄올 80:20 (v/v); 유량: 15 ml/분.
방법 18 (키랄 분석용 HPLC):
고정상: 다이셀 키랄팩 AS-H, 5 μm; 칼럼: 250 mm x 4.6 mm; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm; 이동상: 이소헥산/에탄올 80:20 (v/v); 유량: 1 ml/분.
방법 19 (정제용 HPLC):
칼럼: 그롬-실 120 ODS-4HE, 10 μm, 250 mm x 30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0.0 분 10% B → 3 분 10% B → 30 분 95% B → 42 분 95% B → 42.01 분 10% B → 45 분 10% B; 유량: 50 ml/분; 칼럼 온도: RT; UV 검출: 210 nm.
방법 20 (GC/MS):
기기: 마이크로매스 GCT, GC 6890; 칼럼: 레스텍(Restek) RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; 일정한 헬륨 흐름: 0.88 ml/분; 오븐: 70℃; 입구: 250℃; 구배: 70℃, 30℃/분 → 310℃ (3 분 동안 유지).
출발 물질 및 중간체:
실시예 1A
에틸 N-({2-[(4-클로로페닐)카르보닐]히드라지닐}카르보닐)글리시네이트
Figure pct00037
건조 THF 50 ml 중 4-클로로벤조히드라지드 12.95 g (75.9 mmol)의 현탁액을 처음에 50℃에서 충전하고, 건조 THF 100 ml 중 에틸 2-이소시아네이토아세테이트 10.0 g (77.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 처음에는, 용액이 얻어졌고, 이어서 침전물이 형성되었다. 첨가가 종결된 후, 혼합물을 50℃에서 추가로 2 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 정치하였다. 결정을 여과에 의해 단리시키고, 약간의 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 21.43 g (이론치의 89%)을 수득하였다.
Figure pct00038
실시예 2A
[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트산
Figure pct00039
3N 수성 수산화나트륨 용액 91 ml를 실시예 1A로부터의 화합물 21.43 g (67.9 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 약 20% 농도 염산을 천천히 첨가하여 pH 1로 조정하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고, 감압 하에 60℃에서 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 17.55 g (이론치의 90%)을 약 88%의 순도로 수득하였다.
Figure pct00040
실시예 3A
5-(4-클로로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로필)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (케톤 형태) 또는 5-(4-클로로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디히드록시프로필)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (수화물 형태)
Figure pct00041
아르곤 하에, 실시예 2A로부터의 화합물 5.0 g (16.36 mmol)을 피리딘 200 ml 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 17.18 g (81.8 mmol)을 첨가하였다. 첨가 동안, 온도를 약 35℃로 증가시켰다. 30 분 후, 피리딘을 회전 증발기로 제거하고, 0.5 N 염산 1.5 리터를 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃로 가온한 다음, 여전히 따뜻한 상태에서 여과하였다. 고체를 약간의 물로 세척하였다. 전체 여과물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기로 용매를 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.56 g (이론치의 68%)을 수화물 형태로 수득하였다.
Figure pct00042
실시예 4A
5-(4-클로로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00043
실시예 3A로부터의 화합물 3.56 g (11.0 mmol)을 메탄올 100 ml 중에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 3.75 g (99.5 mmol)을 얼음 냉각하면서 첨가하였다. 1.5 시간 후, 1M 염산 200 ml를 천천히 첨가하였다. 메탄올을 회전 증발기로 제거하고, 잔류물을 물 500 ml로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액에 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기로 용매를 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.04 g (이론치의 90%)을 수득하였다.
Figure pct00044
실시예 5A
5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00045
실시예 3A로부터의 화합물 1.08 g (3.3 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 11 ml 중에 용해시켰다. 대기 중 산소를 감압을 걸어 제거하고, 용액을 아르곤으로 포화시켰다. 아르곤 하에, (N-[(1S,2S)-(+)-2-아미노-1,2-디페닐에틸](4-톨루엔술포닐)아미도)(p-시멘)루테늄(II) 클로라이드 [CAS 등록 번호 192139-90-5] 21 mg (0.033 mmol)을 이 용액에 첨가하였다. 이어서, 포름산 0.63 ml (16.6 mmol) 및 트리에틸아민 0.27 ml (1.91 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 반응물을 공기를 제거한 상태로 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 0.1 N 염산 10 ml에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 20 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:1에 이어서 1:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 830 mg (이론치의 81%)을 수득하였다.
거울상이성질체 과잉률 (ee)을 방법 14에 따라 크로마토그래피에 의해 96%: S 거울상이성질체 Rt = 5.73 분, R 거울상이성질체 Rt = 6.82 분으로서 측정하였다.
실시예 6A
메틸 {3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세테이트 (라세미체)
Figure pct00046
실시예 4A로부터의 화합물 3.04 g (9.9 mmol)을 아세토니트릴 100 ml 중에 용해시키고, 메틸 클로로아세테이트, 1.07 g (9.9 mmol), 탄산칼륨 2.73 g (19.8 mmol) 및 아이오딘화칼륨의 작은 스패튤라 팁을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하고, 여과하였다. 여과물에서 회전 증발기로 휘발성 성분을 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.70 g (이론치의 89%)을 약 90%의 순도로 수득하였다.
Figure pct00047
실시예 6A로부터의 라세미 화합물을 키랄 상 상에서 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [샘플 제조: 에틸 아세테이트/이소헥산 (1:1 v/v) 54 ml 중에 용해된 라세미체 3.6 g, 칼럼 상에서 3 부분으로 분리; 칼럼: 키랄 실리카 겔 상, 선택기 폴리(N-메트아크릴로일-L-이소류신-3-펜틸아미드)를 기반으로 함, 430 mm x 40 mm; 이동상: 단계 구배 이소헥산/에틸 아세테이트 1:1 → 에틸 아세테이트 → 이소헥산/에틸 아세테이트 1:1; 유량: 50 ml/ 분; 온도: 24℃; UV 검출: 260 nm]. 이와 같이 하여 먼저 용리하는 거울상이성질체 1 (실시예 7A) 1.6 g, 및 나중에 용리하는 거울상이성질체 2 (실시예 8A) 1.6 g을 수득하였다.
실시예 7A
메틸 {3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세테이트 (거울상이성질체 1)
Figure pct00048
실시예 6A의 라세미체 분리에서 먼저 용리한 거울상이성질체.
Rt = 3.21 분 [칼럼: 키랄 실리카 겔 상, 선택기 폴리(N-메트아크릴로일-L-이소류신-3-펜틸아미드)를 기반으로 함, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/에틸 아세테이트 1:1; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 260 nm].
실시예 8A
메틸 {3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세테이트 (거울상이성질체 2)
Figure pct00049
실시예 6A의 라세미체 분리에서 나중에 용리한 거울상이성질체.
Rt = 4.48 분 [칼럼: 키랄 실리카 겔 상, 선택기 폴리(N-메트아크릴로일-L-이소류신-3-펜틸아미드)를 기반으로 함, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/에틸 아세테이트 1:1; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 260 nm].
실시예 9A
메틸 {3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(1E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세테이트
Figure pct00050
처음에, 실시예 8A로부터의 화합물 5.0 g (13.12 mmol)을 4-N,N-디메틸아미노피리딘 1.93 g (15.8 mmol)과 함께 실온에서 피리딘 70 ml에 충전하고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 5.54 ml (32.92 mmol)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 1N 염산 5 ml를 첨가하고, 피리딘을 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 50 ml에 녹이고, 물 25 ml로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 25 ml) 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1에 이어서 4:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.50 g (이론치의 73%)을 수득하였다.
Figure pct00051
실시예 10A
메틸 [3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세테이트
Figure pct00052
실시예 9A로부터의 화합물 1.3 g (3.59 mmol) 및 탄소 상 백금 (5%) 150 mg을 메탄올 150 ml 중에 용해시키고, 대기압에서 18 시간 동안 수소화시켰다. 후처리를 위해, 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 순도 92%의 표제 화합물 1.26 g (이론치의 89%)을 수득하였다.
Figure pct00053
실시예 11A
2-[(4-클로로페닐)카르보닐]-N-(프로프-2-엔-1-일)히드라진카르복스아미드
Figure pct00054
50℃에서, 4-클로로벤조히드라지드 5.00 g (29.3 mmol)을 건조 THF 150 ml 중에 현탁시켰다. 이어서, 건조 THF 110 ml 중에 용해된 알릴 이소시아네이트 2.63 ml (29.9 mmol)를 적가하였다. 처음에는 모든 출발 물질이 용해되었고, 이어서 미세한 침전물이 형성되었다. 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 무색 고체를 흡인 하에 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 7.42 g (이론치의 100%)을 수득하였다.
Figure pct00055
실시예 12A
5-(4-클로로페닐)-4-(프로프-2-엔-1-일)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00056
실시예 11A로부터의 2-[(4-클로로페닐)카르보닐]-N-(프로프-2-엔-1-일)히드라진카르복스아미드 26.8 g (106 mmol)을 3M 수성 수산화나트륨 용액 210 ml 중에 현탁시키고, 혼합물을 환류 하에 20 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, pH를 약간 진한 염산을 사용하여 10으로 조정하였다. 침전된 무색 고체를 흡인 하에 여과하고, 중성이 될 때까지 물로 세척한 다음, 메탄올과 함께 교반하였다. 여과에 의해, 혼합물에서 불용성 성분을 제거하고, 여과물을 감압 하에 회전 증발기로 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물을 무색 고체로서 21.5 g (이론치의 86.4%) 수득하였다.
Figure pct00057
실시예 13A
5-(4-클로로페닐)-2-(프로프-2-인-1-일)-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00058
실시예 4A로부터의 화합물 300 mg (0.98 mmol)을 아세토니트릴 10 ml 중에 용해시키고 3-브로모-1-프로핀 122 mg (1.02 mmol) 및 탄산칼륨 270 mg (1.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 1 시간 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 약 10 ml를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 15 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 166 mg (이론치의 49%)을 수득하였다.
Figure pct00059
실시예 14A
5-(4-클로로페닐)-2-(프로프-2-인-1-일)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00060
실시예 5A로부터의 화합물 1110 mg (3.61 mmol)을 아세토니트릴 30 ml 중에 용해시키고 3-브로모-1-프로핀 451 mg (3.79 mmol) 및 탄산세슘 2.35 g (7.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 1 시간 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 약 30 ml를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 30 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1에 이어서 3:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 203 mg (이론치의 16%)을 수득하였다.
Figure pct00061
실시예 15A
메틸 3-{[3-(4-클로로페닐)-1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}벤젠카르복실레이트
Figure pct00062
메틸 [3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세테이트 [WO 2007/134862 실시예 222A에 따라 제조] 200 mg (0.75 mmol)을 아세톤 7.5 ml 중에 현탁시키고, 탄산세슘 365 mg (1.12 mmol) 및 메틸 3-브로모메틸벤조에이트 223 mg (0.97 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 비등 온도에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 엑스트리루트(Extrelut)를 통해 여과하고, 필터 케이크를 아세톤으로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1 → 1:1)에 의해 정제하였다. 표적 화합물을 무색 발포체 (165 mg, 이론치의 53%)로서 수득하였다.
Figure pct00063
실시예 16A
메틸 3-{[3-(4-클로로페닐)-1-(2-히드라지노-2-옥소에틸)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}벤젠카르복실레이트
Figure pct00064
실시예 15A로부터의 화합물 172 mg (0.41 mmol)을 에탄올 1 ml 중에 현탁시키고, 히드라진 수화물 40 ㎕ (0.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 가열한 다음, 실온에서 18 시간 동안 정치하였다. 반응물을 감압 하에 회전 증발기로 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 161 mg (이론치의 94%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00065
다음의 화합물을 유사한 방식으로 수득하였다:
Figure pct00066
Figure pct00067
실시예 21A
2-[3-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세토히드라지드
Figure pct00068
[3-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세트산 [WO 2007/134862 실시예 88A에 따라 제조] 50 mg (0.17 mmol)을 메탄올 0.4 ml 중에 용해시키고, 톨루엔 0.6 ml로 희석하고, 이어서 트리메틸실릴디아조메탄 용액 (헥산 중 2 M) 128 ㎕ (0.26 mmol)를 미황색이 유지될 때까지 적가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 잔류물을 에탄올 1 ml에 녹이고, 히드라진 수화물 43 mg (0.85 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 2.5 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 54 mg (이론치의 96%)을 무색 고체로서 93%의 순도로 수득하였다.
Figure pct00069
하기 2종의 화합물을 유사한 방식으로 수득하였다:
Figure pct00070
실시예 24A
[3-(5-클로로티오펜-2-일)-4-(2-플루오로벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세토니트릴
Figure pct00071
5-(5-클로로-2-티에닐)-4-(2-플루오로벤질)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 [WO 2007/134862 실시예 154A에 따라 제조] 250 mg (0.81 mmol), 브로모아세토니트릴 67 ㎕ (0.97 mmol) 및 탄산칼륨 223 mg (1.61 mmol)의 혼합물을 건조 DMF 8 ml 중에서 100℃의 오일조 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 MTBE와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 10 ml 및 포화 염화나트륨 용액 10 ml로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1)하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 258 mg (이론치의 92%)을 미황색빛 고체로서 수득하였다.
Figure pct00072
실시예 25A
(1Z)-2-[3-(5-클로로티오펜-2-일)-4-(2-플루오로벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-N'-히드록시에탄이미드아미드
Figure pct00073
실시예 24A로부터의 화합물 250 mg (0.66 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 92 mg (1.32 mmol)을 에탄올 3.3 ml 중에 현탁시키고, 혼합물을 비등 온도로 가열하였다. 트리에틸아민 193 ㎕ (1.39 mmol)을 뜨거운 용액에 첨가하고, 환류 하에 가열을 추가로 1 시간 동안 계속하였다. 반응물을 냉각시키자, 무색 고체가 결정화되었고; 이 고체를 여과하고, 약간의 에탄올로 세척하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 174 mg (이론치의 69%)을 무색 고체로서 수득하였다. 모액을 감압 하에 회전 증발기로 농축시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 10 ml 및 포화 염화나트륨 용액 10 ml로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 추가의 표적 화합물 69 mg (이론치의 24%)을 미황색빛 고체로서 87%의 순도로 수득하였다.
Figure pct00074
실시예 26A
1-아미노-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세톤 히드로클로라이드
Figure pct00075
아르곤 하에 얼음 냉각하면서, 디포르밀아미드 나트륨 염 1.13 g (11.8 mmol)을 DMF 11 ml 중 1-클로로-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-온 2.67 g (11.2 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 빙조 중에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 25 ml로 희석하고, 0.5 N 염산, 물, 포화 중탄산나트륨 용액으로 연속적으로 세척하고, 물로 한 번 더 세척하였다 (각 경우에 15 ml). 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 암색 유성 잔류물을 짧은 실리카 겔 칼럼 (이동상: 디클로로메탄/에탄올 95:5)에 의해 예비정제하였다. 이와 같이 하여 암갈색 고체 2.0 g을 수득하였다. 이것을 이소프로판올 중 염화수소의 7N 용액 25 ml에 녹이고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 약 메탄올 15 ml 중에 용해시켰다. 디에틸 에테르 100 ml를 이 용액 중에서 교반하고, 침전된 고체를 여과에 의해 단리시켰다. 필터 케이크를 디이소프로필 에테르 약 10 ml로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 0.79 g (이론치의 28%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00076
실시예 27A
2-[3-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-N-{2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필}아세트아미드
Figure pct00077
HOBt 391 mg (2.90 mmol) 및 EDC 513 mg (2.67 mmol)을 건조 DMF 4.4 ml 중 [3-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세트산 [WO 2007/134862 실시예 88A에 따라 제조] 654 mg (2.23 mmol) 및 실시예 26A로부터의 화합물 650 mg (2.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민 465 ㎕ (2.67 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응물을 에틸 아세테이트 20 ml로 희석하고, 물로 2회 (각 경우에 15 ml) 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 나머지 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정화하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 610 mg (이론치의 56%)을 매우 미세한 무색 결정으로서 수득하였다. 추가의 표적 화합물 84 mg (이론치의 8%)을 진한 모액의 제2 결정화로부터 미황색빛 결정의 형태로 수득하였다.
Figure pct00078
실시예 28A
2-[(5-브로모피리딘-3-일)메틸]-5-(4-클로로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00079
실시예 4A로부터의 화합물 300 mg (0.98 mmol) 및 탄산세슘 953 mg (2.93 mmol)을 DMF 4 ml 중에 용해시키고, 3-브로모-5-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 261 mg (1.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 먼저 40℃에서 20 시간 동안, 이어서 70℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되도록 하기 위해, 이어서 추가의 3-브로모-5-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 130 mg (0.55 mmol) 및 탄산세슘 450 mg (1.38 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 추가로 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 10 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 (각 경우에 10 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 19]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 263 mg (이론치의 56%)을 수득하였다.
Figure pct00080
실시예 29A
2-[(5-브로모피리딘-3-일)메틸]-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00081
실시예 5A로부터의 화합물 171 mg (0.56 mmol) 및 탄산세슘 543 mg (1.67 mmol)을 아세토니트릴 11 ml 중에 용해시키고, 3-브로모-5-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 135 mg (0.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 10 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 (각 경우에 10 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 19]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 102 mg (이론치의 38%)을 수득하였다.
Figure pct00082
실시예 30A
5-(4-클로로페닐)-2-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00083
실시예 5A로부터의 화합물 119 mg (0.39 mmol) 및 탄산칼륨 107 mg (0.77 mmol)을 아세토니트릴 5 ml 중에 용해시키고, 2-클로로-5-(클로로메틸)티오펜 65 mg (0.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 10 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 (각 경우에 10 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 10 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 8:1 → 5:1 → 1:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 114 mg (이론치의 65%)을 수득하였다.
Figure pct00084
실시예 31A
5-(4-클로로페닐)-2-[(2-클로로-1,3-티아졸-5-일)메틸]-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00085
실시예 5A로부터의 화합물 500 mg (1.63 mmol) 및 탄산칼륨 449 mg (3.25 mmol)을 아세토니트릴 4 ml 중에 용해시키고, 2-클로로-5-(클로로메틸)-1,3-티아졸 287 mg (1.71 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 10 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 (각 경우에 10 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 10 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 7:1에 이어서 1:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 619 mg (이론치의 87%)을 수득하였다.
Figure pct00086
실시예 32A
에틸 1-(2,6-디클로로벤질)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00087
2,6-디클로로벤질 브로마이드 486 mg (2.03 mmol)과 함께 에틸 1H-이미다졸-4-카르복실레이트 258 mg (1.84 mmol)을 DMF 7 ml 중에 용해시키고, 탄산세슘 720 mg (2.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 10 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 10 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기로 용매를 제거하였다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 220 mg (이론치의 40%)을 수득하였다.
Figure pct00088
추가의 분획, 위치이성질체 에틸 1-(2,6-디클로로벤질)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 110 mg (이론치의 20%)을 수득하였다.
Figure pct00089
실시예 33A
에틸 1-(2,6-디클로로벤질)-4-니트로-1H-이미다졸-2-카르복실레이트
Figure pct00090
2,6-디클로로벤질 브로마이드 1426 mg (5.94 mmol)과 함께 에틸 4-니트로-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 1000 mg (5.4 mmol)을 DMF 37 ml 중에 용해시키고, 탄산세슘 2112 mg (6.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수 100 ml에 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하였다. 베이지색 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 1500 mg (이론치의 81%)을 수득하였다.
Figure pct00091
실시예 34A
메틸 1-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00092
메틸 1H-이미다졸-4-카르복실레이트 200 mg (1.59 mmol), 2-클로로페닐보론산 496 mg (3.17 mmol), 3Å 분자체 100 mg 및 아세트산구리 (II) 432 mg (2.28 mmol)을 처음에 디클로로메탄 2 ml에 충전하고, 피리딘 256 ㎕ (3.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 약간의 규조토를 통해 여과하고, 필터 잔류물을 에틸 아세테이트 약 15 ml로 헹구고, 합한 여과물을 물 5 ml로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:1 → 1:1 → 1:3)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 55 mg (이론치의 13%)을 수득하였다.
Figure pct00093
실시예 35A
에틸 1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00094
에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 400 mg (2.85 mmol), 2-클로로페닐보론산 893 mg (5.71 mmol), 3Å 분자체 100 mg 및 아세트산구리 (II) 778 mg (4.28 mmol)을 처음에 디클로로메탄 2 ml에 충전하고, 피리딘 461 ㎕ (5.71 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 약간의 규조토를 통해 여과하고, 필터 잔류물을 디클로로메탄 약 10 ml로 헹구고, 합한 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1에 이어서 5:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 71 mg (이론치의 10%)을 수득하였다.
Figure pct00095
실시예 36A
[1-(2,6-디클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일]메탄올
Figure pct00096
실시예 32A로부터의 화합물 220 mg (0.74 mmol)을 THF 3 ml 중에 용해시키고, THF 중 수소화알루미늄리튬의 1M 용액 0.74 ml (0.74 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액 5 ml를 얼음 냉각하면서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 10 ml로 희석하고, 침전된 고체를 여과하였다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 188 mg (이론치의 99%)을 수득하였다.
Figure pct00097
실시예 37A
[1-(2,6-디클로로벤질)-4-니트로-1H-이미다졸-2-일]메탄올
Figure pct00098
염화리튬 15 mg (0.35 mmol)과 함께 실시예 33A로부터의 화합물 1200 mg (3.5 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 53 ml 중에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 198 mg (5.23 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액 25 ml를 얼음 냉각하면서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ml로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동상: 에틸 아세테이트/시클로헥산 1:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 800 mg (이론치의 76%)을 수득하였다.
Figure pct00099
실시예 38A
[1-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메탄올
Figure pct00100
실시예 34A로부터의 화합물 50 mg (0.21 mmol)을 THF 1 ml 중에 용해시키고, THF 중 수소화알루미늄리튬의 1N 용액 222 ㎕ (0.22 mmol)을 -10℃에서 첨가하였다. 이어서, 1 시간의 기간에 걸쳐 혼합물을 실온으로 가온하였다. 후처리를 위해, 물 2 ml 및 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액 5 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 10 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 34 mg (이론치의 56%)을 73%의 순도로 수득하였다.
Figure pct00101
실시예 39A
[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]메탄올
Figure pct00102
실시예 35A로부터의 화합물 80 mg (0.32 mmol)을 THF 2 ml 중에 용해시키고, THF 중 수소화알루미늄리튬의 1N 용액 335 ㎕ (0.34 mmol)을 -10℃에서 첨가하였다. 이어서, 1 시간의 기간에 걸쳐 혼합물을 실온으로 가온하였다. 후처리를 위해, 물 2 ml 및 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액 5 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 10 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 61 mg (이론치의 83%)을 91%의 순도로 수득하였다.
Figure pct00103
실시예 40A
5-(클로로메틸)-1-(2,6-디클로로벤질)-1H-이미다졸
Figure pct00104
트리에틸아민 27 mg (0.26 mmol)과 함께 실시예 36A로부터의 화합물 45 mg (0.18 mmol)을 톨루엔 1 ml 중에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 25 mg (0.21 mmol)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 감압 하에, 반응 혼합물에서 모든 휘발성 성분을 제거하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 48 mg (이론치의 99%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 반응시켰다.
실시예 41A
2-(클로로메틸)-1-(2,6-디클로로벤질)-4-니트로-1H-이미다졸
Figure pct00105
실시예 37A로부터의 화합물 210 mg (0.70 mmol)을 디클로로메탄 10 ml 중에 용해시키고 트리에틸아민 145 ㎕ (1.04 mmol) 및 티오닐 클로라이드 61 ㎕ (0.83 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 티오닐 클로라이드 200 ㎕ (2.72 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 감압하에 반응 혼합물에서 모든 휘발성 성분을 제거하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 200 mg (이론치의 80%)을 88%의 순도로 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 반응시켰다.
Figure pct00106
실시예 42A
4-(브로모메틸)-1-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸
Figure pct00107
실시예 38A로부터의 화합물 48 mg (0.16 mmol) 및 트리페닐포스핀 63 mg (0.24 mmol)을 THF 1.6 ml 중에 용해시키고, 사브로민화탄소 80 mg (0.24 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 규조토 20 g을 통해 여과하고, 필터 잔류물을 에틸 아세테이트로 헹구고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1에 이어서 1:1)하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 17 mg (이론치의 39%)을 수득하였으며, 이를 즉시 추가로 반응시켰다.
Figure pct00108
실시예 43A
4-(브로모메틸)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸
Figure pct00109
실시예 39A로부터의 화합물 61 mg (0.27 mmol) 및 트리페닐포스핀 105 mg (0.40 mmol)을 THF 1.6 ml 중에 용해시키고, 사브로민화탄소 132 mg (0.40 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 규조토 20 g을 통해 여과하고, 필터 잔류물을 에틸 아세테이트로 헹구고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1에 이어서 5:1)하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 30 mg (이론치의 42%)을 수득하였으며, 이를 즉시 추가로 반응시켰다.
Figure pct00110
실시예 44A
에틸 2-(2-클로로페닐)-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트
Figure pct00111
아르곤 하에, 2-클로로페닐보론산 422 mg (2.56 mmol)과 함께 에틸 2-브로모-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트 300 mg (1.71 mmol)을 톨루엔 7 ml 중에 용해시키고 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 67 mg (0.17 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 78 mg (0.085 mmol) 및 인산칼륨 725 mg (3.42 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가열하고, 이 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 20 ml 및 물 20 ml로 희석하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 두 번 더 (각 경우에 20 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC [방법 19]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 217 mg (이론치의 50%)을 수득하였다.
Figure pct00112
실시예 45A
에틸 2-(2,3-디클로로페닐)-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트
Figure pct00113
에틸 2-브로모-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트 300 mg (1.71 mmol)을 실시예 44A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 174 mg (이론치의 31%)을 87%의 순도로 수득하였다.
Figure pct00114
실시예 46A
메틸 5-(2-클로로페닐)티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00115
아르곤 하에, 2-클로로페닐보론산 328 mg (2.10 mmol)과 함께 메틸 5-브로모티오펜-2-카르복실레이트 310 mg (1.40 mmol)을 디옥산 10 ml 중에 용해시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 81 mg (0.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가열하고, 2M 수성 탄산나트륨 용액 1.4 ml (2.80 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 20 ml 및 물 20 ml로 희석하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 두 번 더 (각 경우에 20 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 15:1에 이어서 10:1)하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 289 mg (이론치의 61%)을 75%의 순도로 수득하였다.
Figure pct00116
실시예 47A
메틸 5-(2,3-디클로로페닐)티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00117
메틸 5-브로모티오펜-2-카르복실레이트 300 mg (1.36 mmol)을 실시예 46A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 273 mg (이론치의 58%)을 83%의 순도로 수득하였다.
Figure pct00118
실시예 48A
5-(2-클로로페닐)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00119
실시예 46A로부터의 화합물 289 mg (1.14 mmol)을 THF/메탄올 (1:1) 2 ml 중에 용해시키고, 2M 수성 수산화나트륨 용액 1.14 ml (2.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 회전 증발기로 제거하고, 잔류물을 물 5 ml에 녹이고, 에틸 아세테이트 5 ml로 세척하였다. 수성 상을 1N 염산을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 5 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 218 mg (이론치의 73%)을 91%의 순도로 수득하였다.
Figure pct00120
실시예 49A
5-(2,3-디클로로페닐)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00121
실시예 47A로부터의 화합물 273 mg (0.79 mmol)을 실시예 48A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 228 mg (이론치의 97%)을 92%의 순도로 수득하였다.
Figure pct00122
실시예 50A
[2-(2-클로로페닐)-1,3-옥사졸-5-일]메탄올
Figure pct00123
실시예 44A로부터의 화합물 217 mg (0.86 mmol)을 실시예 39A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 181 mg (이론치의 89%)을 89%의 순도로 수득하였다.
Figure pct00124
실시예 51A
[2-(2,3-디클로로페닐)-1,3-옥사졸-5-일]메탄올
Figure pct00125
실시예 45A로부터의 화합물 186 mg (0.65 mmol)을 실시예 39A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 89 mg (이론치의 48%)을 86%의 순도로 수득하였다.
Figure pct00126
실시예 52A
[5-(2-클로로페닐)-2-티에닐]메탄올
Figure pct00127
실시예 48A로부터의 화합물 350 mg (1.47 mmol)을 THF 5 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 0.20 ml (1.47 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 0.21 ml (1.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 자이츠(Seitz) 프릿을 통해 0℃로 냉각시킨 플라스크로 여과하고, 잔류물을 THF 약 2 ml로 헹구었다. 이어서, 격렬한 교반 하에 수득한 여과물을 물 2 ml 중 수소화붕소나트륨 166 mg (4.40 mmol)의, 0℃로 냉각시킨 용액에 첨가하였다. 1 시간 후, 포화 중탄산나트륨 용액 5 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 15 ml로 추출하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 (각 경우에 5 ml) 연속적으로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1에 이어서 5:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 252 mg (이론치의 63%)을 83%의 순도로 수득하였다.
Figure pct00128
실시예 53A
[5-(2,3-디클로로페닐)-2-티에닐]메탄올
Figure pct00129
실시예 49A로부터의 화합물 268 mg (0.98 mmol)을 실시예 52A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 184 mg (이론치의 63%)을 87%의 순도로 수득하였다.
Figure pct00130
실시예 54A
5-(브로모메틸)-2-(2-클로로페닐)-1,3-옥사졸
Figure pct00131
실시예 50A로부터의 화합물 181 mg (0.77 mmol) 및 트리페닐포스핀 242 mg (0.92 mmol)을 THF 4 ml 중에 용해시키고, 사브로민화탄소 306 mg (0.92 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 규조토 20 g을 통해 여과하고, 필터 잔류물을 에틸 아세테이트로 헹구고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC [방법 19]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 112 mg (이론치의 42%)을 80%의 순도로 수득하였으며, 이를 즉시 추가로 반응시켰다.
Figure pct00132
실시예 55A
5-(브로모메틸)-2-(2,3-디클로로페닐)-1,3-옥사졸
Figure pct00133
실시예 51A로부터의 화합물 89 mg (0.31 mmol)을 실시예 54A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 50 mg (이론치의 52%)을 87%의 순도로 수득하였다.
Figure pct00134
실시예 56A
2-(브로모메틸)-5-(2-클로로페닐)티오펜
Figure pct00135
실시예 52A로부터의 화합물 200 mg (0.74 mmol) 및 트리페닐포스핀 291 mg (1.11 mmol)을 THF 8 ml 중에 용해시키고, 사브로민화탄소 367 mg (1.11 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 규조토 20 g을 통해 여과하고, 필터 잔류물을 에틸 아세테이트로 헹구고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1에 이어서 5:1)하였다. 이와 같이 하여 오염된 표적 생성물 113 mg (32% 순도, 이론치의 17%)을 수득하였으며, 이를 즉시 추가로 반응시켰다.
Figure pct00136
실시예 57A
2-(브로모메틸)-5-(2,3-디클로로페닐)티오펜
Figure pct00137
실시예 53A로부터의 화합물 89 mg (0.31 mmol)을 실시예 56A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 70 mg (이론치의 30%)을 86%의 순도로 수득하였다.
Figure pct00138
실시예 58A
메틸 2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]이소니코티네이트
Figure pct00139
아르곤의 분위기 하에, 메틸 2-브로모이소니코티네이트 500 mg (2.31 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)페닐보론산 694 mg (3.47 mmol)을 톨루엔 10 ml 중에 용해시켰다. 이어서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 106 mg (0.12 mmol), 트리-tert-부틸포스핀 91 mg (0.23 mmol) 및 인산칼륨 982 mg (4.63 mmol)을 첨가하고, 아르곤 하에 혼합물을 110℃로 20 시간 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 실온에서 에틸 아세테이트 15 ml 및 물 15 ml로 희석하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 두 번 더 (각 경우에 15 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1에 이어서 10:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 498 mg (이론치의 59%)을 77%의 순도로 수득하였다. 낮은 순도의 제2 생성물 분획을 방법 19에 따라 추가로 정제하였다. 이와 같이 하여 추가의 표적 화합물 54 mg (이론치의 8%)을 수득하였다.
Figure pct00140
실시예 59A
메틸 2-(2-클로로페닐)이소니코티네이트
Figure pct00141
메틸 2-브로모이소니코티네이트 500 mg (2.31 mmol) 및 2-클로로페닐보론산 597 mg (3.47 mmol)을 실시예 58A의 과정과 유사하게 서로 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 323 mg (이론치의 56%)을 수득하였다.
Figure pct00142
실시예 60A
메틸 2-(2,3-디클로로페닐)이소니코티네이트
Figure pct00143
아르곤의 분위기 하에, 메틸 2-브로모이소니코티네이트 250 mg (1.16 mmol) 및 2,3-디클로로페닐보론산 331 mg (1.74 mmol)을 톨루엔 5 ml 중에 용해시켰다. 이어서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 53 mg (0.06 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 46 mg (0.12 mmol) 및 인산칼륨 491 mg (2.31 mmol)을 첨가하고, 아르곤 하에 혼합물을 110℃로 20 시간 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 실온에서 에틸 아세테이트 15 ml 및 물 15 ml로 희석하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 두 번 더 (각 경우에 15 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 138 mg (이론치의 42%)을 87%의 순도로 수득하였다.
Figure pct00144
실시예 61A
{2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-4-일}메탄올
Figure pct00145
실시예 58A로부터의 화합물 432 mg (1.54 mmol)을 THF 10 ml 중에 용해시키고, THF 중 수소화알루미늄리튬의 1M 용액 1.08 ml (1.08 mmol)을 -10℃에서 첨가하였다. 첨가가 종결된 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 포화 타르타르산칼륨나트륨 용액 4 ml를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 15 ml로 추출하였다. 유기 상을 포화 타르타르산칼륨나트륨 용액 10 ml로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 497 mg (이론치의 100% 초과)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 반응시켰다.
Figure pct00146
실시예 62A
[2-(2-클로로페닐)피리딘-4-일]메탄올
Figure pct00147
실시예 59A로부터의 화합물 323 mg (1.24 mmol)을 실시예 61A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 303 mg (이론치의 100% 초과)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 반응시켰다.
Figure pct00148
실시예 63A
[2-(2,3-디클로로페닐)피리딘-4-일]메탄올
Figure pct00149
실시예 60A로부터의 화합물 138 mg (0.49 mmol)을 실시예 61A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 132 mg (이론치의 90%)을 84%의 순도로 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 반응시켰다.
Figure pct00150
실시예 64A
4-(브로모메틸)-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘
Figure pct00151
실시예 61A로부터의 화합물 495 mg (1.96 mmol) 및 트리페닐포스핀 615 mg (2.35 mmol)을 THF 15 ml 중에 용해시키고, 사브로민화탄소 778 mg (2.35 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 첨가가 종결된 후, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 규조토 20 g을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제 (이동상: 먼저 시클로헥산/에틸 아세테이트 70:30, 이어서 에틸 아세테이트)하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 149 mg (이론치의 22%)을 90%의 순도로 수득하였으며, 이를 즉시 추가로 반응시켰다.
Figure pct00152
실시예 65A
4-(브로모메틸)-2-(2-클로로페닐)피리딘
Figure pct00153
실시예 62A로부터의 화합물 294 mg (1.34 mmol)을 실시예 64A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 242 mg (이론치의 57%)을 89%의 순도로 수득하였으며, 이를 즉시 추가로 반응시켰다.
Figure pct00154
실시예 66A
4-(브로모메틸)-2-(2,3-디클로로페닐)피리딘
Figure pct00155
실시예 63A로부터의 화합물 131 mg (0.52 mmol)을 실시예 54A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 81 mg (이론치의 50%)을 수득하였으며, 이를 즉시 추가로 반응시켰다.
Figure pct00156
실시예 67A
4-메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘
Figure pct00157
아르곤의 분위기 하에, 2-클로로-4-메틸피리미딘 250 mg (1.95 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)페닐보론산 583 mg (2.92 mmol)을 톨루엔 8 ml 중에 용해시켰다. 이어서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 89 mg (0.10 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 77 mg (0.19 mmol) 및 인산칼륨 826 mg (3.89 mmol)을 첨가하고, 아르곤 하에 혼합물을 110℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 실온에서 에틸 아세테이트 15 ml 및 물 15 ml로 희석하고, 유기상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 두 번 더 (각 경우에 15 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1에 이어서 4:1)하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 249 mg (이론치의 54%)을 87%의 순도로 수득하였다.
Figure pct00158
실시예 68A
2-(2-클로로페닐)-4-메틸피리미딘
Figure pct00159
2-클로로-4-메틸피리미딘 250 mg (1.95 mmol)을 실시예 67A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 202 mg (이론치의 34%)을 66%의 순도로 수득하였다.
Figure pct00160
실시예 69A
4-메틸-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘
Figure pct00161
4-클로로-6-메틸피리미딘 250 mg (1.95 mmol)을 실시예 67A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 332 mg (이론치의 70%)을 수득하였다.
Figure pct00162
실시예 70A
4-메틸-6-[2-클로로페닐]피리미딘
Figure pct00163
4-클로로-6-메틸피리미딘 250 mg (1.95 mmol)을 실시예 67A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 191 mg (이론치의 43%)을 수득하였다.
Figure pct00164
실시예 71A
4-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피리미딘
Figure pct00165
4-클로로-6-메틸피리미딘 250 mg (1.95 mmol)을 실시예 67A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 185 mg (이론치의 40%)을 수득하였다.
Figure pct00166
실시예 72A
2-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-티아디아졸
Figure pct00167
2-브로모-5-메틸-1,3,4-티아디아졸 500 mg (1.95 mmol)을 실시예 67A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 331 mg (이론치의 36%)을 75%의 순도로 수득하였다.
Figure pct00168
실시예 73A
2-(2-클로로페닐)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸
Figure pct00169
2-브로모-5-메틸-1,3,4-티아디아졸 315 mg (1.76 mmol)을 실시예 44A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 155 mg (이론치의 36%)을 수득하였다.
Figure pct00170
실시예 74A
2-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸
Figure pct00171
2-브로모-5-메틸-1,3,4-티아디아졸 310 mg (1.73 mmol)을 실시예 44A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 91 mg (이론치의 21%)을 수득하였다.
Figure pct00172
실시예 75A
5-(2-클로로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸
Figure pct00173
5-브로모-2-메틸-1,3-티아졸 히드로브로마이드 756 mg (2.92 mmol)을 실시예 67A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 이 반응에서, 인산칼륨 2.49 g (11.68 mmol)을 염기로서 사용하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 181 mg (이론치의 30%)을 수득하였다.
Figure pct00174
실시예 76A
2-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸
Figure pct00175
5-브로모-2-메틸-1,3-티아졸 히드로브로마이드 430 mg (1.66 mmol)을 실시예 44A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 이 반응에서, 인산칼륨 1.41 g (6.64 mmol)을 염기로서 사용하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 52 mg (이론치의 13%)을 수득하였다.
Figure pct00176
실시예 77A
5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸
Figure pct00177
5-브로모-2-메틸-1,3-티아졸 히드로브로마이드 586 mg (2.26 mmol)을 실시예 44A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 이 반응에서, 인산칼륨 1.92 g (9.05 mmol)을 염기로서 사용하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 147 mg (이론치의 29%)을 수득하였다.
Figure pct00178
실시예 78A
5-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1,3-티아졸
Figure pct00179
5-브로모-2-메틸-1,3-티아졸 히드로브로마이드 350 mg (1.35 mmol)을 실시예 44A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 이 반응에서, 인산칼륨 1.15 g (5.41 mmol)을 염기로서 사용하였다. 반응 시간은 2 시간이었다. 이와 같이 하여 표적 화합물 89 mg (이론치의 25%)을 수득하였다.
Figure pct00180
실시예 79A
5-(2-클로로페닐)-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸
Figure pct00181
5-브로모-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸 히드로브로마이드 635 mg (1.94 mmol)을 실시예 44A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 이 반응에서, 인산칼륨 1.15 g (5.41 mmol)을 염기로서 사용하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 142 mg (이론치의 26%)을 수득하였다.
Figure pct00182
실시예 80A
4-(브로모메틸)-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘
Figure pct00183
사염화탄소 3 ml 중 N-브로모숙신이미드 185 mg (1.04 mmol) 및 2,2'-아조비스-2-메틸프로판니트릴 17 mg (0.10 mmol)과 함께 실시예 67A로부터의 화합물 247 mg (1.04 mmol)을 환류 하에 18 시간 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 10 ml를 첨가하였다. 혼합물을 물 5 ml로 세척하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 (각 경우에 5 ml) 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 고진공 하에 잠시 건조시키고, 추가 정제 없이 추가로 반응시켰다. 이와 같이 하여 생성물 303 mg을 수득하였으며, 이는 표적 화합물을 20%의 순도로 함유하였다 (이론치의 20%에 상응함). 조 생성물의 주요 성분은 미반응 출발 물질 (실시예 67A)이었다.
Figure pct00184
실시예 81A
4-(브로모메틸)-2-(2-클로로페닐)피리미딘
Figure pct00185
실시예 68A로부터의 화합물 200 mg (0.98 mmol)을 실시예 80A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 259 mg (이론치의 19%)을 약 20%의 순도로 수득하였다. 조 생성물의 주요 성분은 미반응 출발 물질 (실시예 68A)이었다.
Figure pct00186
실시예 82A
4-(브로모메틸)-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘
Figure pct00187
실시예 69A로부터의 화합물 332 mg (1.39 mmol)을 실시예 80A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 37 mg (이론치의 8%)을 수득하였다.
Figure pct00188
실시예 83A
4-(브로모메틸)-6-[2-클로로페닐]피리미딘
Figure pct00189
실시예 70A로부터의 화합물 191 mg (0.93 mmol)을 실시예 80A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 27 mg (이론치의 10%)을 수득하였다.
Figure pct00190
실시예 84A
4-(브로모메틸)-6-(2,3-디클로로페닐)피리미딘
Figure pct00191
실시예 71A로부터의 화합물 185 mg (0.93 mmol)을 실시예 80A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 23 mg (이론치의 9%)을 수득하였다.
Figure pct00192
실시예 85A
2-(브로모메틸)-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-티아디아졸
Figure pct00193
사염화탄소 5 ml 중 N-브로모숙신이미드 251 mg (1.41 mmol) 및 2,2'-아조비스-2-메틸프로판니트릴 12 mg (0.07 mmol)과 함께 실시예 72A로부터의 화합물 172 mg (0.70 mmol)을 환류 하에 8 시간 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 10 ml를 첨가하였다. 혼합물을 물 5 ml로 세척하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 (각 경우에 5 ml) 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 33 mg (이론치의 15%)을 수득하였다.
Figure pct00194
실시예 86A
2-(브로모메틸)-5-(2-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸
Figure pct00195
실시예 73A로부터의 화합물 185 mg (0.88 mmol)을 실시예 85A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 31 mg (이론치의 12%)을 수득하였다.
Figure pct00196
실시예 87A
2-(브로모메틸)-5-(2,3-디클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸
Figure pct00197
실시예 74A로부터의 화합물 91 mg (0.37 mmol)을 실시예 85A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 38 mg (이론치의 32%)을 수득하였다.
Figure pct00198
실시예 88A
2-(브로모메틸)-5-(2-클로로페닐)-1,3-티아졸
Figure pct00199
사염화탄소 5 ml 중 N-브로모숙신이미드 229 mg (1.29 mmol) 및 2,2'-아조비스-2-메틸프로판니트릴 14 mg (0.09 mmol)과 함께 실시예 75A로부터의 화합물 180 mg (0.86 mmol)을 환류 하에 8 시간 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 10 ml를 첨가하였다. 혼합물을 물 5 ml로 세척하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 (각 경우에 5 ml) 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 66 mg (이론치의 27%)을 수득하였다.
실시예 89A
2-(브로모메틸)-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸
Figure pct00201
실시예 76A로부터의 화합물 110 mg (0.45 mmol)을 실시예 88A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 40 mg (이론치의 27%)을 수득하였다.
Figure pct00202
실시예 90A
2-(브로모메틸)-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-티아졸
Figure pct00203
실시예 77A로부터의 화합물 142 mg (0.62 mmol)을 실시예 88A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 70 mg (이론치의 37%)을 수득하였다.
Figure pct00204
실시예 91A
2-(브로모메틸)-5-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸
Figure pct00205
실시예 78A로부터의 화합물 120 mg (0.46 mmol)을 실시예 88A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 60 mg (이론치의 38%)을 수득하였다.
Figure pct00206
실시예 92A
2-(브로모메틸)-5-(2-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸
Figure pct00207
실시예 79A로부터의 화합물 140 mg (0.50 mmol)을 실시예 88A의 과정과 유사하게 반응시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 49 mg (이론치의 27%)을 수득하였다.
Figure pct00208
실시예 93A
5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일술포닐)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00209
5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 [WO 2007/134862 실시예 36A에 따라 제조] 300 mg (1.27 mmol)을 THF 10 ml 중에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡시드 143 mg (1.27 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 30 분의 기간에 걸쳐, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 혼합물을 이 온도에서 추가로 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 한 번 더 -78℃로 냉각시키고, THF 5 ml 중에 용해된 1H-1,2,4-트리아졸-5-술포닐 클로라이드 213 mg (1.27 mmol)을 첨가하였다. 30 분에 걸쳐 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 혼합물을 이 온도에서 추가로 20 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 10 ml를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 15 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 136 mg (이론치의 29%)을 수득하였다.
Figure pct00210
실시예 94A
5-(4-클로로페닐)-4-(4-메톡시벤질)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일술포닐)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00211
5-(4-클로로페닐)-4-(4-메톡시벤질)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 [WO 2007/134862 실시예 55A에 따라 제조] 529 mg (1.68 mmol)을 아세토니트릴 10 ml 중에 용해시키고, 탄산세슘 1.09 g (3.35 mmol) 및 아세토니트릴 5 ml 중에 용해된 1H-1,2,4-트리아졸-5-술포닐 클로라이드 281 mg (1.68 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 실리카 겔 10 g을 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 실리카 겔 상에 흡수된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동상: 먼저 에틸 아세테이트, 이어서 디클로로메탄/메탄올 90:10 → 80:20)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 268 mg (이론치의 32%)을 수득하였다.
Figure pct00212
실시예 95A
5-(4-클로로페닐)-2-({1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}술포닐)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00213
실시예 116으로부터의 화합물 230 mg (0.38 mmol)을 아세토니트릴 5 ml 중에 용해시키고, 물 5 ml 중에 용해된 암모늄 세륨(IV) 니트레이트 417 mg (0.76 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 15 ml에 녹이고, 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 15 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 99:1 → 90:10)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 130 mg (이론치의 70%)을 수득하였다.
Figure pct00214
실시예 96A
4-알릴-5-(4-클로로페닐)-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00215
4-히드록시메틸-5-메틸-1H-이미다졸 100 mg (0.89 mmol), 실시예 12A로부터의 화합물 252 mg (1.07 mmol) 및 탄산칼륨 370 mg (2.68 mmol)을 DMF 4.5 ml 및 물 4.5 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내에서 200℃에서 75 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 후처리를 위해, 혼합물을 물 10 ml로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 15 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동상: 먼저 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1, 이어서 디클로로메탄/메탄올 10:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 153 mg (이론치의 52%)을 73%의 순도로 수득하였다.
Figure pct00216
실시예 97A
5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00217
실시예 96A의 화합물과 유사하게, 4-히드록시메틸-5-메틸-1H-이미다졸 181 mg (1.62 mmol), 5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 [WO 2007/134862 실시예 36A에 따라 제조] 381 mg (1.62 mmol) 및 탄산칼륨 670 mg (4.85 mmol)을 서로 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 180 mg (이론치의 47%)을 76%의 순도로 수득하였다.
Figure pct00218
실시예 98A
에틸 브로모[2-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트
Figure pct00219
브로민산나트륨 585 mg (3.89 mmol)을 처음에 물 2 ml에 충전하고, 에틸 아세테이트 2.5 ml 중에 용해된 에틸 2-(트리플루오로메틸)페닐아세테이트 300 mg (1.29 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 물 3.8 ml 중 중아황산나트륨 403 mg (3.89 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 10% 농도 수성 이아티온산나트륨 용액 5 ml를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 15 ml로 추출하고, 유기 상을 10% 농도 이아티온산나트륨 용액 5 ml 및 포화 염화나트륨 용액 5 ml로 (각 경우에 1회씩) 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1에 이어서 10:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 출발 물질 에틸 2-(트리플루오로메틸)페닐아세테이트 (GC/MS [방법 20]에 따른 비율 16:84)로 이루어진 혼합물 186 mg을 수득하였다. 이 혼합물을 상기 기재된 절차에 따라 브로민산나트륨 362 mg (2.40 mmol) 및 중아황산나트륨 250 mg (2.40 mmol)과 한 번 더 반응시켰다. 후처리를 통해 31% 표제 화합물 및 69% 에틸 2-(트리플루오로메틸)페닐아세테이트의 혼합물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 추가로 반응시켰다.
Figure pct00220
실시예 99A
2-(2-브로모벤질)-5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00221
5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 [WO 2007/134862 실시예 36A에 따라 제조] 1.04 g (4.41 mmol) 및 탄산세슘 2.16 g (6.62 mmol)을 아세토니트릴 35 ml 중에 현탁시키고, 2-브로모벤질 브로마이드 1.32 g (5.30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 침전된 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 나머지 고체를 디에틸 에테르 약 50 ml 중에서 교반한 다음, 여과하고, 약간의 디에틸 에테르로 세척하였다. 감압 하에 건조시켜, 표적 화합물 1.05 g (이론치의 59%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00222
실시예 100A
2-(5-브로모-2-플루오로벤질)-5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00223
5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 [WO 2007/134862 실시예 36A에 따라 제조] 300 mg (1.27 mmol) 및 탄산세슘 622 mg (1.91 mmol)을 아세토니트릴 5 ml 중에 현탁시키고, 4-브로모-2-(브로모메틸)-1-플루오로벤젠 536 mg (1.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 침전된 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 약 1.5 ml의 부피로 농축시켰다. 1N 염산 0.5 ml를 첨가한 후, 혼합물을 직접 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 427 mg (이론치의 56%)을 71%의 순도로 수득하였다.
Figure pct00224
실시예 101A
2-(3-브로모벤질)-5-(4-클로로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00225
실시예 4A로부터의 화합물 400 mg (1.30 mmol) 및 탄산세슘 635 mg (1.95 mmol)을 아세토니트릴 3 ml 중에 현탁시키고, 3-브로모벤질 브로마이드 357 mg (1.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 침전된 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 약 1.5 ml의 부피로 농축시키고, 직접 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 507 mg (이론치의 82%)을 수득하였다.
Figure pct00226
실시예 102A
2-(3-브로모벤질)-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
실시예 5A로부터의 화합물 80 mg (0.26 mmol)을 실시예 101A의 제조와 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 95 mg (이론치의 76%)을 수득하였다.
Figure pct00228
실시예 103A
2-(3-브로모-5-플루오로벤질)-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00229
실시예 5A로부터의 화합물 219 mg (0.71 mmol) 및 1-브로모-3-(브로모메틸)-5-플루오로벤젠 191 mg (0.71 mmol)을 실시예 101A의 제조와 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 181 mg (이론치의 51%)을 수득하였다.
Figure pct00230
실시예 104A
메틸 4-브로모-2-{[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}벤조에이트
Figure pct00231
실시예 4A로부터의 화합물 450 mg (1.30 mmol) 및 탄산세슘 715 mg (2.19 mmol)을 아세토니트릴 6 ml 중에 현탁시키고, 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 708 mg (1.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 20 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 약 1.5 ml의 부피로 농축시켰다. 1N 염산 1 ml를 첨가한 후, 혼합물을 직접 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 545 mg (이론치의 64%)을 92%의 순도로 수득하였다.
Figure pct00232
실시예 105A
메틸 4-브로모-2-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)벤조에이트
Figure pct00233
실시예 5A로부터의 화합물 515 mg (1.67 mmol) 및 탄산세슘 818 mg (2.51 mmol)을 아세토니트릴 10 ml 중에 현탁시키고, 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 810 mg (1.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 15 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 (각 경우에 10 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 455 mg (이론치의 51%)을 수득하였다.
Figure pct00234
실시예 106A
메틸 5-메틸-2'-(트리플루오로메틸)비페닐-2-카르복실레이트
Figure pct00235
아르곤 하에, 2-(트리플루오로메틸)페닐보론산 655 mg (3.27 mmol)과 함께 메틸 2-브로모-4-메틸벤조에이트 500 mg (2.18 mmol)을 톨루엔 10 ml 중에 용해시키고 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 86 mg (0.22 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 100 mg (0.11 mmol) 및 인산칼륨 927 mg (4.37 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가열하고, 이 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 20 ml 및 물 20 ml로 희석하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 두 번 더 (각 경우에 20 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동상: 먼저 시클로헥산/에틸 아세테이트 30:1에 이어서 20:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 597 mg (이론치의 86%)을 수득하였다.
Figure pct00236
실시예 107A
메틸 2'-클로로-5-메틸비페닐-2-카르복실레이트
Figure pct00237
메틸 2-브로모-4-메틸벤조에이트 500 mg (2.18 mmol) 및 2-클로로페닐보론산 512 mg (3.27 mmol)을 실시예 107A의 제조와 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 275 mg (이론치의 48%)을 수득하였다.
Figure pct00238
실시예 108A
메틸 5-(브로모메틸)-2'-(트리플루오로메틸)비페닐-2-카르복실레이트
Figure pct00239
사염화탄소 8 ml 중 실시예 107A로부터의 화합물 590 mg (2.01 mmol), N-브로모숙신이미드 357 mg (2.01 mmol)및 2,2'-아조비스-2-메틸프로판니트릴 33 mg (0.20 mmol)을 환류 하에 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄 10 ml로 희석하고, 물 10 ml로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 346 mg (이론치의 30%)을 64%의 순도로 수득하였으며, 이를 즉시 추가로 반응시켰다.
Figure pct00240
실시예 109A
메틸 5-(브로모메틸)-2'-클로로비페닐-2-카르복실레이트
Figure pct00241
실시예 108A로부터의 화합물 270 mg (1.04 mmol) 및 N-브로모숙신이미드를 실시예 109A의 제조와 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 232 mg (이론치의 66%)을 수득하였으며, 이를 즉시 추가로 반응시켰다.
Figure pct00242
실시예 110A
디메틸 2'-클로로비페닐-3,5-디카르복실레이트
Figure pct00243
아르곤 하에, 2-클로로페닐보론산 429 mg (2.75 mmol)과 함께 디메틸 5-브로모이소프탈레이트 500 mg (1.83 mmol)을 톨루엔 8 ml 중에 용해시키고 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 72 mg (0.18 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 84 mg (0.09 mmol) 및 인산칼륨 777 mg (3.66 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가열하고, 이 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 20 ml로 희석하였다. 고체를 흡인에 의해 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 3회 (각 경우에 10 ml) 세척하였다. 합한 여과물을 물로 2회 (각 경우에 10 ml) 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 305 mg (이론치의 55%)을 수득하였다.
Figure pct00244
실시예 111A
메틸 2'-클로로-5-(히드록시메틸)비페닐-3-카르복실레이트
Figure pct00245
실시예 110A로부터의 화합물 305 mg (1.00 mmol)을 THF 6 ml 중에 용해시키고, THF 중 수소화알루미늄리튬의 1M 용액 0.5 ml (0.50 mmol)을 -10℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 포화 수성 타르타르산칼륨나트륨 용액 3 ml를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 15 ml로 추출하였다. 유기 상을 포화 타르타르산칼륨나트륨 용액 10 ml로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 189 mg (이론치의 68%)을 수득하였다.
Figure pct00246
실시예 112A
메틸 5-(브로모메틸)-2'-클로로비페닐-3-카르복실레이트
Figure pct00247
실시예 111A로부터의 화합물 187 mg (0.68 mmol) 및 트리페닐포스핀 266 mg (1.01 mmol)을 THF 6 ml 중에 용해시키고, 사브로민화탄소 336 mg (1.01 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 규조토 20 g을 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 7:3)하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 275 mg (이론치의 100% 초과)을 수득하였으며, 이를 즉시 추가로 반응시켰다.
Figure pct00248
실시예 113A 및 실시예 114A
메틸 5-브로모-2'-클로로비페닐-3-카르복실레이트
및
메틸 2,2"-디클로로-1,1':3',1"-테르페닐-5'-카르복실레이트
Figure pct00249
아르곤 하에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 60 mg (0.05 mmol)을 디옥산 6 ml 중 메틸 3,5-디브로모벤조에이트 300 mg (1.02 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가열하고, 2M 수성 탄산나트륨 용액 1.0 ml (2.00 mmol) 및 디옥산 1 ml 중에 용해된 2-클로로페닐보론산 239 mg (1.53 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 20 ml 및 물 20 ml로 희석하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 두 번 더 (각 경우에 20 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC [방법 19]에 의해 성분으로 분리하였다. 이와 같이 하여 메틸 5-브로모-2'-클로로비페닐-3-카르복실레이트 (실시예 113A) 142 mg (이론치의 43%) 및 메틸 2,2"-디클로로-1,1':3',1"-테르페닐-5'-카르복실레이트 (실시예 114A) 166 mg (이론치의 46%)을 반응 생성물로서 수득하였다.
실시예 113A:
Figure pct00250
실시예 114A:
Figure pct00251
실시예 115A
(5-브로모-2'-클로로비페닐-3-일)메탄올
Figure pct00252
실시예 113A로부터의 화합물 170 mg (0.52 mmol)을 THF 6 ml 중에 용해시키고, THF 중 수소화알루미늄리튬의 1M 용액 0.37 ml (0.37 mmol)을 -10℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 포화 수성 타르타르산칼륨나트륨 용액 4 ml를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 15 ml로 추출하였다. 유기 상을 포화 타르타르산칼륨나트륨 용액 10 ml로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 177 mg (이론치의 100% 초과)을 수득하였다.
Figure pct00253
실시예 116A
(2,2"-디클로로-1,1':3',1"-테르페닐-5'-일)메탄올
Figure pct00254
실시예 114A로부터의 화합물 311 mg (0.87 mmol)을 실시예 115A의 제조와 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 283 mg (이론치의 91%)을 수득하였다.
Figure pct00255
실시예 117A
3'-브로모-5'-(브로모메틸)-2-클로로비페닐
Figure pct00256
실시예 115A로부터의 화합물 177 mg (0.60 mmol) 및 트리페닐포스핀 187 mg (0.71 mmol)을 THF 4 ml 중에 용해시키고, 사브로민화탄소 237 mg (0.71 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 규조토 20 g을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 129 mg (이론치의 60%)을 79%의 순도로 수득하였으며, 이를 즉시 추가로 반응시켰다.
Figure pct00257
실시예 118A
5'-(브로모메틸)-2,2"-디클로로-1,1':3',1"-테르페닐
Figure pct00258
실시예 116A로부터의 화합물 280 mg (0.85 mmol)을 실시예 117A의 제조와 유사하게 반응시켰다. 조 생성물의 정제를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1)에 의해 수행하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 300 mg (이론치의 76%)을 수득하였다.
Figure pct00259
실시예 119A
2-[(3-브로모페닐)술포닐]-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00260
실시예 5A로부터의 화합물 360 mg (1.17 mmol)을 0℃에서 THF 10 ml 중에 용해시키고, 수소화나트륨 (광유 중 60% 농도 분산액) 94 mg (2.34 mmol)을 첨가하였다. 20 분 후, 3-브로모벤젠술포닐 클로라이드 299 mg (1.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 10 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 15 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 8:1에 이어서 1:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 181 mg (이론치의 27%)을 수득하였다.
Figure pct00261
실시예 120A
2-[(3-브로모페닐)술포닐]-5-(4-클로로페닐)-4-[(1E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00262
실시예 5A로부터의 화합물 500 mg (1.63 mmol)을 아세토니트릴 10 ml 중에 용해시키고 탄산칼륨 449 mg (3.25 mmol) 및 3-브로모벤젠술포닐 클로라이드 415 mg (1.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 물 10 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 15 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 8:1 → 5:1 → 1:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 285 mg (이론치의 34%)을 수득하였다.
Figure pct00263
실시예 121A
5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2-(히드록시메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00264
물 중 포름알데히드의 37% 농도 용액 7 ml를 5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 [WO 2007/134862 실시예 36A에 따라 제조] 1000 mg (4.24 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 물로 세척하였다. 고진공 하에 건조시켜, 표적 화합물 878 mg (이론치의 62%)을 수득하였다.
Figure pct00265
실시예 122A
2-(클로로메틸)-5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00266
실시예 121A로부터의 화합물 875 mg (3.29 mmol)을 디클로로메탄 3 ml 중에 현탁시키고, 한 방울의 DMF 및 티오닐 클로라이드 288 ㎕ (3.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 5 ml를 첨가하였다. 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 10 ml로 1회 추출하였다. 유기 상을 물 5 ml로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표적 화합물 803 mg (이론치의 86%)을 수득하였다.
Figure pct00267
작업 실시예:
실시예 1
5-(5-클로로티오펜-2-일)-4-(2-플루오로벤질)-2-({3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00268
아르곤 하에, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 95 mg (0.18 mmol)을 건조 DMF 1.5 ml 중 [3-(5-클로로-2-티에닐)-4-(2-플루오로벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세트산 [WO 2007/134862 실시예 154A에 따라 제조] 56 mg (0.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 32 ㎕ (0.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20 분 동안 교반한 후, N'-히드록시-2-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미드아미드 34 mg (0.17 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 10 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 (각 경우에 10 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 (각 경우에 10 ml) 세척하고, 엑스트리루트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF 2 ml 중에 용해시키고, 마이크로웨이브 오븐 내에서 250℃에서 15 분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 회전 증발기 상에서 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1)하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 60 mg (이론치의 72%)을 황색 수지로서 수득하였다.
Figure pct00269
실시예 2
2-{[3-(2-클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00270
실시예 7A로부터의 화합물 50 mg (0.13 mmol)을 톨루엔 2 ml 중에 용해시키고, (1Z)-2-(2-클로로페닐)-N'-히드록시에탄이미드아미드 51 mg (0.28 mmol) 및 탄산칼륨 38 mg (0.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 6 시간 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 물 10 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 10 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 물 10 ml 및 포화 염화나트륨 용액 10 ml로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 40 mg (이론치의 59%)을 수득하였다.
Figure pct00271
실시예 3
5-(4-클로로페닐)-2-{[3-(2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00272
실시예 2의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 7A로부터의 화합물 50 mg (0.13 mmol)을 사용하여 표제 화합물 45 mg (이론치의 69%)을 수득하였다.
Figure pct00273
실시예 4
5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2-({3-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00274
실시예 2의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 7A로부터의 화합물 50 mg (0.13 mmol)을 사용하여 표제 화합물 24 mg (이론치의 34%)을 수득하였다.
Figure pct00275
실시예 5
5-(4-클로로페닐)-2-{[3-(2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00276
실시예 2의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 7A로부터의 화합물 50 mg (0.13 mmol)을 사용하여 20 시간의 반응 시간 후 표제 화합물 47 mg (이론치의 74%)을 수득하였다.
Figure pct00277
실시예 6
5-(4-클로로페닐)-2-{[3-(2-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00278
실시예 2의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 7A로부터의 화합물 50 mg (0.13 mmol)을 사용하여 20 시간의 반응 시간 후 표제 화합물 52 mg (이론치의 79%)을 수득하였다.
Figure pct00279
실시예 7
5-(4-클로로페닐)-2-{[3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00280
실시예 2의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 7A로부터의 화합물 50 mg (0.13 mmol)을 사용하여 2 시간의 반응 시간 후 표제 화합물 46 mg (이론치의 70%)을 수득하였다.
Figure pct00281
실시예 8
5-(4-클로로페닐)-2-{[3-(2,3-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00282
실시예 2의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 7A로부터의 화합물 50 mg (0.13 mmol)을 사용하여 2 시간의 반응 시간 후 표제 화합물 47 mg (이론치의 71%)을 수득하였다.
Figure pct00283
실시예 9
5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2-({3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00284
실시예 2의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 7A로부터의 화합물 50 mg (0.13 mmol)을 사용하여 표제 화합물 50 mg (이론치의 71%)을 수득하였다.
Figure pct00285
실시예 10
5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2-({3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00286
실시예 2의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 7A로부터의 화합물 50 mg (0.13 mmol)을 사용하여 2 시간의 반응 시간 후 표제 화합물 44 mg (이론치의 62%)을 수득하였다.
Figure pct00287
실시예 11
5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2-({3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00288
실시예 2의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 7A로부터의 화합물 50 mg (0.13 mmol)을 사용하여 2 시간의 반응 시간 후 표제 화합물 53 mg (이론치의 73%)을 수득하였다.
Figure pct00289
실시예 12
5-(4-클로로페닐)-2-{[3-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00290
실시예 2의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 7A로부터의 화합물 50 mg (0.13 mmol)을 사용하여 20 시간의 반응 시간 후 표제 화합물 51 mg (이론치의 72%)을 수득하였다.
Figure pct00291
실시예 13
5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2-({3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00292
실시예 2의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 7A로부터의 화합물 50 mg (0.13 mmol)을 사용하여 20 시간의 반응 시간 후 표제 화합물 37 mg (이론치의 52%)을 수득하였다.
Figure pct00293
실시예 14
5-(5-클로로티오펜-2-일)-4-(2-플루오로벤질)-2-({5-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00294
아르곤 하에, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 81 mg (0.16 mmol)을 건조 DMF 1.3 ml 중 3-(트리플루오로메틸)페닐아세트산 29 mg (0.14 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 27 ㎕ (0.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 실시예 25A로부터의 화합물 50 mg (0.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 2 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 (각 경우에 5 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염화나트륨 용액으로 (각 경우에 5 ml) 세척하고, 엑스트리루트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF 2 ml 중에 용해시키고, 마이크로웨이브 오븐 내에서 250℃에서 15 분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 회전 증발기 상에서 제거하고, 조 생성물을 크로마토그래피 [방법 15]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 25 mg (이론치의 34%)을 암황색 수지로서 수득하였다.
Figure pct00295
실시예 15
5-(5-클로로티오펜-2-일)-4-(2-플루오로벤질)-2-({5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00296
실시예 14의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 25A로부터의 화합물 50 mg (0.13 mmol)을 사용하여 표제 화합물 35 mg (이론치의 49%)을 수득하였다.
Figure pct00297
실시예 16
5-(5-클로로티오펜-2-일)-4-(2-플루오로벤질)-2-({5-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00298
실시예 14의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 25A로부터의 화합물 50 mg (0.13 mmol)을 사용하여 표제 화합물 15 mg (이론치의 20%)을 수득하였다.
Figure pct00299
실시예 17
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(2-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00300
실시예 5A로부터의 화합물 85 mg (0.28 mmol)을 아세토니트릴 5 ml 중에 용해시키고 탄산세슘 180 mg (0.55 mmol) 및 2-(클로로메틸)-5-(2-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸 66 mg (0.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 10 ml를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 15 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 66 mg (이론치의 48%)을 수득하였다.
Figure pct00301
실시예 18
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(2-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
실시예 5A로부터의 화합물 30 mg (0.10 mmol)을 아세토니트릴 3 ml 중에 용해시키고 탄산세슘 48 mg (0.15 mmol) 및 실시예 86A로부터의 화합물 28 mg (0.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 5 ml로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시킨 다음, 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 11 mg (이론치의 22%)을 수득하였다.
Figure pct00303
실시예 19
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(2,3-디클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00304
실시예 18의 제조와 유사하게, 실시예 5A로부터의 화합물 36 mg (0.12 mmol)을 실시예 87A로부터의 화합물 38 mg (0.12 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 33 mg (이론치의 48%)을 수득하였다.
Figure pct00305
실시예 20
5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2-({5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00306
실시예 18의 제조와 유사하게, 실시예 5A로부터의 화합물 33 mg (0.11 mmol)을 실시예 85A로부터의 화합물 35 mg (0.11 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 16 mg (이론치의 27%)을 수득하였다.
Figure pct00307
실시예 21
5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00308
실시예 21A로부터의 화합물 100 mg (0.33 mmol)을 DMF 1.6 ml 중에 용해시키고, 3-트리플루오로메틸벤즈아미딘 히드로클로라이드 109 mg (0.49 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내에서 150℃에서 45 분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 감압 하에 회전 증발기로 농축시키고, 나머지 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 70 mg (이론치의 47%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00309
실시예 22
5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2-({5-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00310
실시예 21의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 21A로부터의 화합물 100 mg (0.33 mmol)을 사용하여 표제 화합물 54 mg (이론치의 35%)을 수득하였다.
Figure pct00311
실시예 23
5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2-({5-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00312
실시예 21의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 21A로부터의 화합물 75 mg (0.24 mmol)을 사용하여 표제 화합물 55 mg (이론치의 48%)을 수득하였다.
Figure pct00313
실시예 24
5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2-{[5-(2,6-디클로로벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00314
2-(2,6-디클로로페닐)에탄이미드아미드 히드로클로라이드 58 mg (0.24 mmol)을 처음에 건조 메탄올 1 ml에 충전하고, 25% 농도 메탄올성 나트륨 메톡시드 용액 66 ㎕ (0.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올 0.6 ml 중에 용해된 실시예 21A로부터의 화합물 50 mg (0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 무색 고체를 흡인 하에 여과하고, 약간의 메탄올로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이어서, 고체를 크실렌 중에 현탁시키고, 환류 하에 4 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 [방법 19]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 30 mg (이론치의 39%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00315
실시예 25
5-(5-클로로티오펜-2-일)-4-(2-플루오로벤질)-2-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00316
실시예 22A로부터의 화합물 100 mg (0.26 mmol)을 DMF 1.0 ml 중에 용해시키고, 3-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 88 mg (0.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내에서 220℃에서 30 분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 감압 하에 회전 증발기로 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 71 mg (이론치의 51%)을 무색 수지로서 수득하였다.
Figure pct00317
실시예 26
5-(5-클로로티오펜-2-일)-4-(2-플루오로벤질)-2-({5-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00318
실시예 25의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 22A로부터의 화합물 75 mg (0.20 mmol)을 사용하여 표제 화합물 19 mg (이론치의 18%)을 수득하였다.
Figure pct00319
실시예 27
5-(5-클로로티오펜-2-일)-4-(2-플루오로벤질)-2-({5-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00320
실시예 25의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 22A로부터의 화합물 75 mg (0.20 mmol)을 사용하여 표제 화합물 29 mg (이론치의 27%)을 수득하였다.
Figure pct00321
실시예 28
메틸 3-{[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-1-({5-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}벤젠카르복실레이트
Figure pct00322
2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에탄이미드아미드 히드로브로마이드 77 mg (0.27 mmol)을 건조 메탄올 1 ml 중에 용해시키고, 25% 농도 메탄올성 나트륨 메톡시드 용액 74 ㎕ (0.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 실시예 16A로부터의 화합물 75 mg (0.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 먼저 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 환류 하에 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 직접 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 67 mg (이론치의 64%)을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00323
실시예 29
메틸 3-{[3-(4-클로로페닐)-1-{[5-(2,6-디클로로벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}벤젠카르복실레이트
Figure pct00324
실시예 28의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 16A로부터의 화합물 80 mg (0.19 mmol)을 사용하여 표제 화합물 67 mg (이론치의 60%)을 수득하였다.
Figure pct00325
실시예 30
5-(4-클로로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2-({5-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00326
실시예 18A로부터의 화합물 370 mg (0.97 mmol)을 DMF 5 ml 중에 용해시키고, 2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에탄이미드아미드 히드로클로라이드 349 mg (1.46 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내에서 200℃에서 90 분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 메탄올 5 ml로 희석하고, 직접 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 170 mg (이론치의 32%)을 수득하였다.
Figure pct00327
실시예 31
3-{[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-1-({5-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}벤젠카르복실산
Figure pct00328
실시예 28로부터의 화합물 62 mg (0.11 mmol)을 에탄올 1 ml 중에 현탁시키고, 1M 수성 수산화나트륨 용액 213 ㎕ (0.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 1M 염산 215 ㎕로 중화시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 [방법 19]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 37 mg (이론치의 61%)을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00329
실시예 32
3-{[3-(4-클로로페닐)-1-{[5-(2,6-디클로로벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}벤젠카르복실산
Figure pct00330
실시예 31의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 29로부터의 화합물 60 mg (0.10 mmol)을 사용하여 표제 화합물 40 mg (이론치의 68%)을 수득하였다.
Figure pct00331
실시예 33
5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2-[(5-{2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00332
실시예 21A로부터의 화합물 42 mg (0.14 mmol)을 DMF 1.2 ml 중에 용해시키고, 2-메틸 2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판이미드아미드 히드로클로라이드 40 mg (0.15 mmol) 및 나트륨 메톡시드 9 mg (0.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 180℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 직접 정제용 HPLC [방법 19]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 2 mg (이론치의 3%)을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00333
실시예 34
5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2-({5-[1-(2-플루오로페닐)-1-메틸에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00334
실시예 21A로부터의 화합물 60 mg (0.20 mmol)을 DMF 1 ml 중에 용해시키고 2-(2-플루오로페닐)-2-메틸프로판이미드아미드 히드로클로라이드 63 mg (0.29 mmol) 및 나트륨 메톡시드 17 mg (0.31 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 150℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 이어서, 마이크로웨이브 반응기 중에서 200℃에서 45 분 동안 교반하여 반응이 완결되도록 하였다. 현탁액을 메탄올 약 1 ml로 희석하고, 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC [방법 19]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 13 mg (이론치의 15%)을 수득하였다.
Figure pct00335
실시예 35
5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2-[(5-{2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00336
실시예 21A로부터의 화합물 50 mg (0.16 mmol)을 DMF 1 ml에 녹이고, 3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판이미드아미드 히드로클로라이드 62 mg (0.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내에서 180℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 용액을 직접 정제용 HPLC에 의해 분리하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표제 화합물 11 mg (이론치의 14%)을 수득하였다.
Figure pct00337
실시예 36
5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2-{[5-(2-에톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00338
실시예 21A로부터의 화합물 50 mg (0.16 mmol)을 DMF 1 ml에 녹이고, 2-(2-에톡시페닐)에탄이미드아미드 히드로클로라이드 52 mg (0.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내에서 200℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 메탄올 약 1 ml로 희석하고, 용액을 직접 정제용 HPLC에 의해 분리하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표제 화합물 21 mg (이론치의 28%)을 수득하였다.
Figure pct00339
실시예 37
5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2-{[5-(3-플루오로벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00340
실시예 36의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 21A로부터의 화합물 50 mg (0.16 mmol)을 사용하여 표제 화합물 11 mg (이론치의 16%)을 수득하였다.
Figure pct00341
실시예 38
5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2-{[5-(2-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00342
실시예 36의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 21A로부터의 화합물 50 mg (0.16 mmol)을 사용하여 표제 화합물 11 mg (이론치의 16%)을 수득하였다.
Figure pct00343
실시예 39
5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2-{[5-(3-메틸벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00344
실시예 36의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 21A로부터의 화합물 50 mg (0.16 mmol)을 사용하여 표제 화합물 11 mg (이론치의 16%)을 수득하였다.
Figure pct00345
실시예 40
2-{[5-(2-클로로벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00346
실시예 36의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 21A로부터의 화합물 50 mg (0.16 mmol)을 사용하여 표제 화합물 22 mg (이론치의 31%)을 수득하였다.
Figure pct00347
실시예 41
5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2-{[5-(2-플루오로벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00348
실시예 36의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 21A로부터의 화합물 50 mg (0.16 mmol)을 사용하여 표제 화합물 11 mg (이론치의 16%)을 수득하였다.
Figure pct00349
실시예 42
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(2,6-디클로로벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-(4-메톡시벤질)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00350
실시예 36의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 17A로부터의 화합물 70 mg (0.18 mmol)을 사용하여 표제 화합물 36 mg (이론치의 36%)을 수득하였다.
Figure pct00351
실시예 43
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(2,6-디클로로벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00352
실시예 36의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 20A로부터의 화합물 70 mg (0.18 mmol)을 사용하여 표제 화합물 21 mg (이론치의 21%)을 수득하였다.
Figure pct00353
실시예 44
5-(4-클로로페닐)-4-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2-({5-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00354
실시예 36의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 20A로부터의 화합물 70 mg (0.18 mmol)을 사용하여 표제 화합물 21 mg (이론치의 21%)을 수득하였다.
Figure pct00355
실시예 45
5-(4-클로로페닐)-4-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2-[(5-{2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00356
실시예 36의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 20A로부터의 화합물 70 mg (0.18 mmol)을 사용하여 표제 화합물 18 mg (이론치의 17%)을 수득하였다.
Figure pct00357
실시예 46
2-{[5-(2-클로로벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-5-(4-클로로페닐)-4-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00358
실시예 36의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 20A로부터의 화합물 70 mg (0.18 mmol)을 사용하여 표제 화합물 17 mg (이론치의 18%)을 수득하였다.
Figure pct00359
실시예 47
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(2-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00360
실시예 36의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 20A로부터의 화합물 70 mg (0.18 mmol)을 사용하여 표제 화합물 16 mg (이론치의 17%)을 수득하였다.
Figure pct00361
실시예 48
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(2-플루오로벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00362
실시예 36의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 20A로부터의 화합물 100 mg (0.26 mmol)을 사용하여 표제 화합물 34 mg (이론치의 26%)을 수득하였다.
Figure pct00363
실시예 49
2-{[5-(2-클로로벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00364
실시예 36의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 19A로부터의 화합물 138 mg (0.36 mmol)을 사용하여 표제 화합물 35 mg (이론치의 19%)을 수득하였다.
Figure pct00365
실시예 50
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(2-플루오로벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00366
실시예 36의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 19A로부터의 화합물 124 mg (0.33 mmol)을 사용하여 표제 화합물 37 mg (이론치의 23%)을 수득하였다.
Figure pct00367
실시예 51
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(2,6-디클로로벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00368
실시예 36의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 19A로부터의 화합물 106 mg (0.28 mmol)을 사용하여 표제 화합물 49 mg (이론치의 32%)을 수득하였다.
Figure pct00369
실시예 52
5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2-({5-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00370
실시예 36의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 19A로부터의 화합물 120 mg (0.32 mmol)을 사용하여 표제 화합물 83 mg (이론치의 47%)을 수득하였다.
Figure pct00371
실시예 53
5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2-({5-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00372
실시예 19A로부터의 화합물 1190 mg (3.13 mmol)을 실시예 36의 화합물의 제조와 유사하게 반응시켰다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 물 25 ml로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 25 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표제 화합물 932 mg (이론치의 54%)을 수득하였다.
Figure pct00373
실시예 54
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00374
19A로부터의 화합물 1200 mg (3.16 mmol)을 DMF 15 ml에 녹이고, 2-클로로벤젠카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 906 mg (4.74 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내에서 220℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 1N 염산 20 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 25 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 추가 정제를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1에 이어서 1:1)에 의해 수행하였다. 이와 같이 하여 순도 80%의 표제 화합물 395 mg (이론치의 80%)을 수득하였다.
Figure pct00375
실시예 55
메틸 (3-{[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}-5-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세테이트
및
메틸 (5-{[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}-3-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세테이트
(위치이성질체의 혼합물)
Figure pct00376
실시예 30으로부터의 화합물 350 mg (0.57 mmol)을 DMF 9 ml 중에 용해시키고, 수소화나트륨 (파라핀 중 60%) 27 mg (0.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 클로로아세테이트 68 mg (0.63 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 30 분 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 10 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 15 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였고 [방법 19]; 정제 동안 위치이성질체의 분리가 가능하지 않았다. 이와 같이 하여 위치이성질체 표제 화합물의 혼합물 310 mg (이론치의 88%)을 수득하였으며, 이를 그대로 추가 반응시켰다 (참조: 실시예 58 및 59).
Figure pct00377
실시예 56 및 실시예 57
메틸 [5-(2-클로로페닐)-3-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세테이트 (위치이성질체 1)
및
메틸 [3-(2-클로로페닐)-5-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세테이트 (위치이성질체 2)
Figure pct00378
실시예 54로부터의 화합물 395 mg (0.79 mmol)을 DMF 10 ml 중에 용해시키고, 수소화나트륨 (파라핀 중 60%) 38 mg (0.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 클로로아세테이트 94 mg (0.87 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 30 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 추가의 후처리 없이 반응 혼합물을 직접 크로마토그래피에 의해 정제하였고 [방법 19], 위치이성질체가 완전히 분리되었다. 이와 같이 하여 위치이성질체 1 (실시예 56) 71 mg (이론치의 16%) 및 위치이성질체 2 (실시예 57) 210 mg (이론치의 46%)을 수득하였다.
실시예 56:
실시예 57:
Figure pct00380
실시예 58 및 실시예 59
(3-{[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}-5-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 (위치이성질체 1)
및
(5-{[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}-3-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 (위치이성질체 2)
Figure pct00381
실시예 55로부터의 화합물 (위치이성질체의 혼합물로서임) 310 mg (0.50 mmol)을 메탄올 5 ml 중에 용해시키고, 1N 수성 수산화리튬 용액 0.85 ml (0.85 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에서 감압 하에 용매를 제거하고, 물 10 ml에 녹이고, 1N 염산 0.85 ml (0.85 mmol)로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 15 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였고 [방법 16], 위치이성질체가 분리되었다. 이와 같이 하여 위치이성질체 1 (실시예 58) 81 mg (이론치의 27%) 및 위치이성질체 2 (실시예 59) 83 mg (이론치의 27%)을 수득하였다.
실시예 58:
Figure pct00382
실시예 59:
Figure pct00383
실시예 60
[5-(2-클로로페닐)-3-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세트산
Figure pct00384
실시예 56으로부터의 화합물 65 mg (0.11 mmol)을 메탄올 5 ml 중에 용해시키고, 1N 수성 수산화리튬 용액 0.26 ml (0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에서 감압 하에 용매를 제거하고, 물 10 ml에 녹이고, 1N 염산 0.85 ml (0.85 mmol)로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 15 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 57 mg (이론치의 76%)을 84%의 순도로 수득하였다.
Figure pct00385
실시예 61
[3-(2-클로로페닐)-5-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세트산
Figure pct00386
실시예 57로부터의 화합물 205 mg (0.36 mmol)을 실시예 60의 화합물의 제조와 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 198 mg (이론치의 94%)을 93%의 순도로 수득하였다.
Figure pct00387
실시예 62
2-(3-{[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}-5-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미드 (라세미체)
Figure pct00388
실시예 58로부터의 화합물 85 mg (0.14 mmol)을 처음에 DMF 2.5 ml에 충전하고, HOBt 23 mg (0.17 mmol) 및 EDC 35 mg (0.18 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 암모니아 용액 (물 중 32% 농도) 0.3 ml (5.65 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에서 감압 하에 잉여 암모니아를 제거하고, 물 약 3 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 (각 경우에 5 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 58 mg (이론치의 69%)을 수득하였다.
Figure pct00389
키랄 상 상에서 정제용 HPLC [방법 17]에 의해, 실시예 62로부터의 라세미체 (58 mg)를 거울상이성질체로 분리하였다. 이와 같이 하여 먼저 용리하는 거울상이성질체 1 (실시예 63) 27 mg, 및 나중에 용리하는 거울상이성질체 2 (실시예 64) 29 mg을 수득하였다.
실시예 63
2-(3-{[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}-5-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미드 (거울상이성질체 1)
Figure pct00390
실시예 62의 라세미체 분리에서 먼저 용리한 거울상이성질체.
Figure pct00391
실시예 64
2-(3-{[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}-5-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미드 (거울상이성질체 2)
Figure pct00392
실시예 62의 라세미체 분리에서 나중에 용리한 거울상이성질체.
Figure pct00393
실시예 65
2-(5-{[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}-3-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미드 (라세미체)
Figure pct00394
실시예 59로부터의 화합물 95 mg (0.16 mmol)을 처음에 DMF 2.5 ml에 충전하고, HOBt 25 mg (0.19 mmol) 및 EDC 39 mg (0.20 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 암모니아 용액 (물 중 32% 농도) 0.3 ml (5.65 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에서 감압 하에 잉여 암모니아를 제거하고, 물 약 3 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 (각 경우에 5 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 58 mg (이론치의 61%)을 수득하였다.
Figure pct00395
키랄 상 상에서 정제용 HPLC [방법 12]에 의해, 실시예 65로부터의 라세미체 (58 mg)를 거울상이성질체로 분리하였다. 이와 같이 하여 먼저 용리하는 거울상이성질체 1 (실시예 66) 28 mg, 및 나중에 용리하는 거울상이성질체 2 (실시예 67) 28 mg을 수득하였다:
실시예 66
2-(5-{[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}-3-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미드 (거울상이성질체 1)
Figure pct00396
실시예 65의 라세미체 분리에서 먼저 용리한 거울상이성질체.
Figure pct00397
실시예 67
2-(5-{[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}-3-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미드 (거울상이성질체 2)
Figure pct00398
실시예 65의 라세미체 분리에서 나중에 용리한 거울상이성질체.
Figure pct00399
실시예 68
2-[5-(2-클로로페닐)-3-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세트아미드
Figure pct00400
실시예 60으로부터의 화합물 54 mg (0.10 mmol)을 처음에 DMF 4 ml에 충전하고, HOBt 19 mg (0.13 mmol) 및 EDC 24 mg (0.03 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 암모니아 용액 (물 중 32% 농도) 0.1 ml (1.93 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에서 감압 하에 잉여 암모니아를 제거하고, 물 약 3 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 (각 경우에 5 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 27 mg (이론치의 46%)을 수득하였다.
Figure pct00401
실시예 69
2-[3-(2-클로로페닐)-5-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세트아미드
Figure pct00402
실시예 61로부터의 화합물 100 mg (0.18 mmol)을 실시예 68의 화합물의 제조와 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 67 mg (이론치의 67%)을 수득하였다.
Figure pct00403
실시예 70
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00404
실시예 23A로부터의 화합물 50 mg (0.14 mmol)을 실시예 54의 화합물의 제조와 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 8 mg (이론치의 11%)을 수득하였다.
Figure pct00405
실시예 71
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(2,6-디클로로벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00406
실시예 23A로부터의 화합물 50 mg (0.14 mmol)을 실시예 54의 화합물의 제조와 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 18 mg (이론치의 25%)을 수득하였다.
Figure pct00407
실시예 72
2-{[5-(2-클로로벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-5-(4-클로로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00408
실시예 23A로부터의 화합물 48 mg (0.13 mmol)을 실시예 54의 화합물의 제조와 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 22 mg (이론치의 33%)을 수득하였다.
Figure pct00409
실시예 73
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(2-클로로페닐)-2-티에닐]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00410
실시예 5A로부터의 화합물 85 mg (0.28 mmol) 및 탄산세슘 134 mg (0.41 mmol)을 아세토니트릴 5 ml 중에 현탁시키고, 실시예 56A로부터의 화합물 113 mg (0.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 20 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세토니트릴을 감압 하에 제거하고, 물 10 ml를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 10 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 4 mg (이론치의 3%)을 수득하였다.
Figure pct00411
실시예 74
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(2,3-디클로로페닐)-2-티에닐]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00412
실시예 5A로부터의 화합물 67 mg (0.22 mmol) 및 탄산세슘 142 mg (0.44 mmol)을 아세토니트릴 4 ml 중에 현탁시키고, 실시예 57A로부터의 화합물 70 mg (0.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세토니트릴을 감압 하에 제거하고, 물 10 ml를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 10 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 29 mg (이론치의 24%)을 수득하였다.
Figure pct00413
실시예 75
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(2,3-디플루오로페닐)-2-티에닐]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00414
아르곤의 분위기 하에, 실시예 30A로부터의 화합물 84 mg (0.19 mmol) 및 2,3-디플루오로페닐보론산 45 mg (0.29 mmol)을 톨루엔 2 ml 중에 용해시켰다. 이어서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 9 mg (0.01 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 8 mg (0.02 mmol) 및 인산칼륨 81 mg (0.38 mmol)을 첨가하고, 아르곤 하에 혼합물을 110℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 실온에서 에틸 아세테이트 10 ml 및 물 10 ml로 희석하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 두 번 더 (각 경우에 10 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 25 mg (이론치의 24%)을 수득하였다.
Figure pct00415
실시예 76
5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2-({2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00416
아르곤의 분위기 하에, 실시예 31A로부터의 화합물 62 mg (0.14 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)페닐보론산 40 mg (0.21 mmol)을 톨루엔 2 ml 중에 용해시켰다. 이어서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 6.5 mg (0.007 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 5.6 mg (0.014 mmol) 및 인산칼륨 60 mg (0.28 mmol)을 첨가하고, 아르곤 하에 혼합물을 110℃로 48 시간 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 실온에서 에틸 아세테이트 10 ml 및 물 10 ml로 희석하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 두 번 더 (각 경우에 10 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 10 mg (이론치의 13%)을 수득하였다.
Figure pct00417
실시예 77
5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2-({5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00418
실시예 5A로부터의 화합물 40 mg (0.13 mmol)을 아세토니트릴 7 ml 중에 용해시키고, 탄산세슘 66 mg (0.20 mmol) 및 실시예 89A로부터의 화합물 42 mg (0.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 5 ml로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시킨 다음, 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 47 mg (이론치의 66%)을 수득하였다.
Figure pct00419
실시예 78
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(2-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00420
실시예 5A로부터의 화합물 70 mg (0.23 mmol)을 실시예 77의 화합물의 제조와 유사하게 실시예 88A로부터의 화합물 66 mg (0.23 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 65 mg (이론치의 55%)을 수득하였다.
Figure pct00421
실시예 79
2-{[5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00422
실시예 5A로부터의 화합물 70 mg (0.23 mmol)을 실시예 77의 화합물의 제조와 유사하게 실시예 90A로부터의 화합물 70 mg (0.23 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 90 mg (이론치의 72%)을 수득하였다.
Figure pct00423
실시예 80
5-(4-클로로페닐)-2-({5-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00424
실시예 5A로부터의 화합물 55 mg (0.18 mmol)을 실시예 77의 화합물의 제조와 유사하게 실시예 91A로부터의 화합물 61 mg (0.18 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 55 mg (이론치의 52%)을 수득하였다.
Figure pct00425
실시예 81
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(2-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00426
실시예 5A로부터의 화합물 40 mg (0.13 mmol)을 실시예 77의 화합물의 제조와 유사하게 실시예 92A로부터의 화합물 46 mg (0.13 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 58 mg (이론치의 76%)을 수득하였다.
Figure pct00427
실시예 82
5-(4-클로로페닐)-2-{[2-(2-클로로페닐)-1,3-옥사졸-5-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00428
실시예 5A로부터의 화합물 113 mg (0.37 mmol)을 실시예 77의 화합물의 제조와 유사하게 실시예 54A로부터의 화합물 100 mg (0.37 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 23 mg (이론치의 12%)을 수득하였다.
Figure pct00429
실시예 83
5-(4-클로로페닐)-2-{[2-(2,3-디클로로페닐)-1,3-옥사졸-5-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00430
실시예 5A로부터의 화합물 49 mg (0.16 mmol)을 실시예 77의 화합물의 제조와 유사하게 실시예 55A로부터의 화합물 49 mg (0.16 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 35 mg (이론치의 40%)을 수득하였다.
Figure pct00431
실시예 84
5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2-({5-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00432
실시예 27A로부터의 화합물 52 mg (0.11 mmol) 및 4-메톡시페닐디티오포스폰산 무수물 (라웨슨 시약) 47 mg (0.12 mmol)을 THF 1 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 10 ml와 물 10 ml 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 (각 경우에 10 ml) 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC [방법 19]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물을 무색 고체로서 50 mg (이론치의 97%) 수득하였다.
Figure pct00433
실시예 85
5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2-({5-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-2-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00434
실시예 27A로부터의 화합물 50 mg (0.10 mmol)을 DMF 1 ml 중에 용해시키고, 아세트산암모늄 23 mg (0.30 mmol)과 혼합하고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내에서 200℃에서 15 분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 추가의 아세트산암모늄 30 mg (0.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내에서 200℃에서 추가로 30 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 10 ml와 물 10 ml 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 (각 경우에 10 ml) 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC [방법 19]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 17 mg (이론치의 35%)을 황색빛 수지로서 수득하였다.
Figure pct00435
실시예 86
5-(4-클로로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2-({5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00436
실시예 28A로부터의 화합물 72 mg (0.15 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)페닐보론산 43 mg (0.23 mmol)을 디옥산 2 ml 중에 용해시켰다. 10 분 동안, 아르곤의 스트림을 이 용액에 통과시키고, 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 8.7 mg (0.008 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 비등 온도로 가열하고, 2N 수성 탄산나트륨 용액 0.15 ml (0.30 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 10 ml로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 15 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 36 mg (이론치의 44%)을 수득하였다.
Figure pct00437
실시예 87
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(2-클로로페닐)피리딘-3-일]메틸}-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00438
실시예 86의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 28A로부터의 화합물 72 mg (0.15 mmol) 및 2-클로로페닐보론산 59 mg (0.23 mmol)을 서로 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 49 mg (이론치의 64%)을 수득하였다.
Figure pct00439
실시예 88
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00440
실시예 86의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 29A로부터의 화합물 34 mg (0.07 mmol) 및 2,3-디클로로페닐보론산 20 mg (0.10 mmol)을 서로 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 26 mg (이론치의 69%)을 수득하였다.
Figure pct00441
실시예 89
5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2-({2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-4-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00442
실시예 64A로부터의 화합물 145 mg (0.46 mmol)을 아세토니트릴 3 ml 중에 용해시키고 실시예 5A로부터의 화합물 141 mg (0.46 mmol) 및 탄산세슘 224 mg (0.69 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하고, 약간의 아세토니트릴로 헹구었다. 감압 하에, 여과물을 약 2 ml의 부피로 감소시키고, 1N 염산 0.1 ml를 첨가하고, 생성물을 직접 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 49 mg (이론치의 20%)을 수득하였다.
Figure pct00443
실시예 90
5-(4-클로로페닐)-2-{[2-(2-클로로페닐)피리딘-4-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00444
실시예 89의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 5A로부터의 화합물 261 mg (0.85 mmol) 및 실시예 65A로부터의 화합물 240 mg (0.85 mmol)을 서로 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 249 mg (이론치의 54%)을 수득하였다.
Figure pct00445
실시예 91
5-(4-클로로페닐)-2-{[2-(2,3-디클로로페닐)피리딘-4-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00446
실시예 66A로부터의 화합물 81 mg (0.26 mmol)을 아세토니트릴 3 ml 중에 용해시키고 실시예 5A로부터의 화합물 79 mg (0.26 mmol) 및 탄산세슘 125 mg (0.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온에서 추가로 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 약간의 아세토니트릴로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 직접 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 79 mg (이론치의 56%)을 수득하였다.
Figure pct00447
실시예 92
5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2-({2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00448
실시예 80A로부터의 화합물 (순도 약 20%) 303 mg (0.19 mmol)을 아세토니트릴 2 ml 중에 용해시키고 실시예 5A로부터의 화합물 65 mg (0.21 mmol) 및 탄산세슘 93 mg (0.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2.5 시간 동안 교반하고, 실온에서 추가로 96 시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 약간의 아세토니트릴로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 직접 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 19 mg을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 7:3에 이어서 1:1). 이와 같이 하여 표적 화합물 8 mg (이론치의 7%)을 수득하였다.
Figure pct00449
실시예 93
5-(4-클로로페닐)-2-{[2-(2-클로로페닐)피리미딘-4-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00450
실시예 81A로부터의 화합물 (순도 약 20%) 259 mg (0.18 mmol)을 아세토니트릴 2 ml 중에 용해시키고 실시예 5A로부터의 화합물 62 mg (0.21 mmol) 및 탄산세슘 89 mg (0.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2.5 시간 동안 교반하고, 실온에서 추가로 96 시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 약간의 아세토니트릴로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 직접 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 31 mg을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래프피에 의해 추가로 정제하였다 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 7:3에 이어서 1:1). 이와 같이 하여 표적 화합물 23 mg (이론치의 22%)을 수득하였다.
Figure pct00451
실시예 94
5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2-({6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00452
실시예 82A로부터의 화합물 37 mg (0.12 mmol)을 아세토니트릴 2 ml 중에 용해시키고 실시예 5A로부터의 화합물 39 mg (0.13 mmol) 및 탄산세슘 57 mg (0.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하고, 약간의 아세토니트릴로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 직접 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 수득한 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프피에 의해 추가로 정제하였다 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1에 이어서 3:2). 이와 같이 하여 표적 화합물 28 mg (이론치의 41%)을 수득하였다.
Figure pct00453
실시예 95
5-(4-클로로페닐)-2-{[6-(2-클로로페닐)피리미딘-4-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00454
실시예 94의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 83A로부터의 화합물 27 mg (0.10 mmol) 및 실시예 5A로부터의 화합물 32 mg (0.11 mmol)을 서로 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 29 mg (이론치의 54%)을 수득하였다.
Figure pct00455
실시예 96
5-(4-클로로페닐)-2-{[6-(2,3-디클로로페닐)피리미딘-4-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00456
실시예 94의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 84A로부터의 화합물 23 mg (0.07 mmol) 및 실시예 5A로부터의 화합물 24 mg (0.08 mmol)을 서로 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 29 mg (이론치의 66%)을 수득하였다.
Figure pct00457
실시예 97
5-(4-클로로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2-({1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00458
3-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 29 mg (0.12 mmol)을 처음에 아세토니트릴 1 ml에 충전하고, 나트륨 아지드 8 mg (0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산구리 (II) 1수화물 0.24 mg (0.012 mmol) 및 실시예 13A로부터의 화합물 50 mg (0.14 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 11 일 동안 교반하였다. 이어서, 생성물을 에틸 아세테이트 약 10 ml로 용리하면서 반응 혼합물을 약간의 실리카 겔을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 52 mg (이론치의 65%)을 수득하였다.
Figure pct00459
실시예 98
5-(4-클로로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2-({1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00460
실시예 97의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 13A로부터의 화합물 50 mg (0.14 mmol)을 사용하여 표제 화합물 54 mg (이론치의 68%)을 수득하였다.
Figure pct00461
실시예 99
5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2-({1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00462
나트륨 아지드 20 mg (0.31 mmol)을 처음에 메탄올 1 ml에 충전하고, 2-(트리플루오로메틸)페닐보론산 58 mg (0.31 mmol) 및 아세트산구리 (II) 1수화물 6 mg (0.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 0.9 ml, L-아스코르브산 나트륨 염 30 mg (0.15 mmol) 및 실시예 14A로부터의 화합물 117 mg (0.34 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 18 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 물 10 ml 및 에틸 아세테이트 10 ml로 희석하고, 0.1 N 수성 수산화나트륨 용액 5 ml를 교반하면서 첨가하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 더 (각 경우에 10 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1에 이어서 1:2)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 117 mg (이론치의 71%)을 수득하였다.
Figure pct00463
실시예 100
5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2-({1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00464
실시예 99의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 14A로부터의 화합물 117 mg (0.34 mmol)을 사용하여 표제 화합물 138 mg (이론치의 84%)을 수득하였다.
Figure pct00465
실시예 101
5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00466
실시예 99의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 14A로부터의 화합물 75 mg (0.22 mmol)을 사용하여 표제 화합물 56 mg (이론치의 55%)을 수득하였다.
Figure pct00467
실시예 102
5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(2,3-디클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00468
실시예 14A로부터의 화합물 124 mg (0.36 mmol)을 아세토니트릴 2 ml 중에 용해시키고 아세트산구리 (II) 1수화물 0.6 mg (0.003 mmol) 및 1-아지도-2,3-디클로로벤젠 56 mg (0.30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 조 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 약간의 실리카 겔을 통해 여과하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 용리시키고, 수득한 용액을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 61 mg (이론치의 31%)을 수득하였다.
Figure pct00469
실시예 103
메틸 (2-클로로페닐)[4-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세테이트
Figure pct00470
메틸 브로모(2-클로로페닐)아세테이트 361 mg (1.37 mmol)을 처음에 아세토니트릴 10 ml에 충전하고, 나트륨 아지드 89 mg (1.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산구리 (II) 1수화물 2.7 mg (0.14 mmol) 및 실시예 14A로부터의 화합물 569 mg (1.64 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성물을 에틸 아세테이트 약 10 ml로 용리하면서 반응 혼합물을 약간의 실리카 겔을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 8:1 → 6:1 → 4:1 → 2:1 → 1:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 496 mg (이론치의 53%)을 수득하였다.
Figure pct00471
실시예 104
(2-클로로페닐)[4-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트산
Figure pct00472
실시예 103으로부터의 화합물 49 mg (0.09 mmol)을 메탄올 2 ml 중에 용해시키고, 1N 수성 수산화리튬 용액 193 ㎕ (0.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 5 ml 중에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트 5 ml로 1회 추출하였다. 유기 상을 버렸다. 수성 상을 1N 염산 0.2 ml를 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 5 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 40 mg (이론치의 83%)을 수득하였다.
Figure pct00473
실시예 105
2-(2-클로로페닐)-2-[4-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드
Figure pct00474
실시예 104로부터의 화합물 25 mg (0.045 mmol)을 처음에 DMF 1 ml에 충전하고, HOBt 9 mg (0.058 mmol) 및 EDC 11 mg (0.058 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 암모니아 용액 (물 중 35% 농도) 0.5 ml (0.90 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 후처리 없이 반응 혼합물을 직접 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 10 mg (이론치의 40%)을 수득하였다.
Figure pct00475
실시예 106
5-(4-클로로페닐)-2-({1-[1-(2-클로로페닐)-2-히드록시에틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00476
실시예 103으로부터의 화합물 48 mg (0.084 mmol)을 THF 2 ml 중에 용해시키고, THF 중 수소화알루미늄리튬의 1M 용액 88 ㎕ (0.088 mmol)을 -10℃에서 첨가하였다. 첨가가 종결된 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 포화 수성 타르타르산칼륨나트륨 용액 2 ml를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 5 ml로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 5 ml로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 8 mg (이론치의 18%)을 수득하였다.
Figure pct00477
실시예 107
에틸 [4-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일][2-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트
Figure pct00478
실시예 98A로부터의 화합물 (순도 약 30%) 158 mg (0.15 mmol)을 처음에 아세토니트릴 2 ml에 충전하고, 나트륨 아지드 9.9 mg (0.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산구리 (II) 1수화물 0.3 mg (0.002 mmol) 및 실시예 14A로부터의 화합물 63 mg (0.18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성물을 에틸 아세테이트 약 10 ml로 용리하면서 반응 혼합물을 약간의 실리카 겔을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 9 mg (이론치의 8%)을 수득하였다.
Figure pct00479
실시예 108
5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2-({4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00480
실시예 122A로부터의 화합물 60 mg (0.21 mmol)을 아세토니트릴 2 ml 중에 용해시키고, 나트륨 아지드 14 mg (0.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산구리 (II) 1수화물 0.4 mg (0.002 mmol) 및 1-에티닐-2-(트리플루오로메틸)벤젠 43 mg (0.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 에틸 아세테이트 10 ml를 첨가하고, 혼합물을 물로 2회 (각 경우에 5 ml) 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 48 mg (이론치의 45%)을 수득하였다.
Figure pct00481
실시예 109
5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2-({4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00482
실시예 108의 화합물의 제조와 유사하게, 실시예 122A로부터의 화합물 60 mg (0.21 mmol)을 사용하여 표제 화합물 21 mg (이론치의 21%)을 수득하였다.
Figure pct00483
실시예 110
5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00484
실시예 5A로부터의 화합물 19 mg (0.06 mmol)을 아세토니트릴 5 ml 중에 용해시키고 탄산칼륨 17 mg (0.13 mmol) 및 실시예 42A로부터의 화합물 17 mg (0.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 5 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 10 ml) 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 5 ml로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 4 mg (이론치의 12%)을 수득하였다.
Figure pct00485
실시예 111
5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00486
실시예 5A로부터의 화합물 27 mg (0.09 mmol)을 아세토니트릴 2 ml 중에 용해시키고 탄산세슘 58 mg (0.18 mmol) 및 실시예 43A로부터의 화합물 24 mg (0.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 5 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 10 ml) 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 5 ml로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 25 mg (이론치의 56%)을 수득하였다.
Figure pct00487
실시예 112
4-알릴-5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(2,6-디클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00488
실시예 12A로부터의 화합물 41 mg (0.17 mmol)을 DMF 2 ml 중에 용해시키고 실시예 40A로부터의 화합물 48 mg (0.17 mmol) 및 탄산세슘 85 mg (0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 메탄올 1 ml로 희석하고, 직접 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 4 mg (이론치의 5%)을 수득하였다.
Figure pct00489
실시예 113
4-알릴-5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(2,6-디클로로벤질)-4-니트로-1H-이미다졸-2-일]메틸}-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00490
실시예 12A로부터의 화합물 110 mg (0.47 mmol)을 DMF 10 ml 중에 용해시키고 실시예 41A로부터의 화합물 150 mg (0.47 mmol) 및 탄산세슘 229 mg (0.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수 약 25 ml에 첨가하고, 10 분 동안 교반하였다. 그 결과 침전물이 형성되었으며, 이를 흡인 하에 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 순도 90%의 표적 화합물 120 mg (이론치의 44%)을 수득하였다.
Figure pct00491
실시예 114
5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2-({1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}술포닐)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00492
실시예 93A로부터의 화합물 37 mg (0.10 mmol)을 디클로로메탄 3 ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 21 ㎕ (0.13 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 디클로로메탄 1 ml 중에 용해된 2-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 30 mg (0.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 33 mg (이론치의 63%)을 수득하였다.
Figure pct00493
실시예 115
5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2-{[1-(2,6-디클로로벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]술포닐}-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00494
실시예 93A로부터의 화합물 37 mg (0.10 mmol)을 디클로로메탄 3 ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 21 ㎕ (0.13 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 디클로로메탄 1 ml 중에 용해된 2,6-디클로로벤질 브로마이드 30 mg (0.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 39 mg (이론치의 74%)을 수득하였다.
Figure pct00495
실시예 116
5-(4-클로로페닐)-4-(4-메톡시벤질)-2-({1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}술포닐)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00496
실시예 94A로부터의 화합물 334 mg (0.75 mmol)을 디클로로메탄 5 ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 154 ㎕ (0.93 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 디클로로메탄 0.5 ml 중에 용해된 2-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 223 mg (0.93 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 245 mg (이론치의 54%)을 수득하였다.
Figure pct00497
실시예 117
5-(4-클로로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2-({1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}술포닐)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00498
탄산세슘 50 mg (0.16 mmol)과 함께 실시예 95A로부터의 화합물 50 mg (0.10 mmol)을 DMF 0.5 ml 중에 용해시키고, 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 30 mg (0.16 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 75℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 아세토니트릴 0.5 ml로 희석하고, 직접 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 15 mg (이론치의 22%)을 수득하였다.
Figure pct00499
실시예 118
4-알릴-5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(2,6-디클로로벤질)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일]메틸}-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
및
4-알릴-5-(4-클로로페닐)-2-{[1-(2,6-디클로로벤질)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]메틸}-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (위치이성질체 혼합물)
Figure pct00500
2,6-디클로로벤질 브로마이드 88 mg (0.37 mmol)과 함께 실시예 96A로부터의 화합물 110 mg (0.33 mmol)을 DMF 5 ml 중에 용해시키고, 탄산세슘 130 mg (0.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 메탄올 1 ml로 희석하고, 직접 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 위치이성질체 표제 화합물의 9 mg (이론치의 혼합물 6%)을 약 1:1의 비율로 수득하였다.
Figure pct00501
실시예 119
5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2-({4-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
및
5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2-({5-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-이미다졸-4-일}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (위치이성질체 혼합물)
Figure pct00502
3-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 88 mg (0.37 mmol)과 함께 실시예 97A로부터의 화합물 40 mg (0.12 mmol)을 DMF 3 ml 중에 용해시키고, 탄산세슘 47 mg (0.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 5 ml로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 (각 경우에 10 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 4 ml에 녹이고 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 약 1:1.8의 비율 중 위치이성질체 표제 화합물의 20 mg (이론치의 혼합물 32%)을 수득하였다.
Figure pct00503
실시예 120
5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2-[2-(2-메틸페녹시)벤질]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00504
실시예 99A로부터의 화합물 100 mg (0.25 mmol), o-크레졸 53 mg (0.49 mmol) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 91 mg (0.74 mmol)을 아세토니트릴 5 ml 중에 용해시키고 구리 분말 39 mg (0.62 mmol) 및 산화구리 (II) 49 mg (0.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔을 통해 여과하고, 잔류물을 약간의 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시킨 다음, 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 25 mg (이론치의 23%)을 수득하였다.
Figure pct00505
실시예 121
2-[(2'-클로로-4-플루오로비페닐-3-일)메틸]-5-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00506
실시예 122의 제조와 유사하게, 실시예 100A로부터의 화합물 89 mg (0.15 mmol)을 2-클로로페닐보론산 59 mg (0.23 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 51 mg (이론치의 73%)을 수득하였다.
Figure pct00507
실시예 122
2-[(2'-클로로비페닐-3-일)메틸]-5-(4-클로로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00508
실시예 101A로부터의 화합물 72 mg (0.15 mmol) 및 2-클로로페닐보론산 59 mg (0.23 mmol)을 디옥산 2 ml 중에 용해시켰다. 아르곤의 스트림을 이 용액에 10 분 동안 통과시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 8.7 mg (0.008 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 비등 온도로 가열하고, 2N 수성 탄산나트륨 용액 0.15 ml (0.30 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 환류 하에 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 10 ml로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 15 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 51 mg (이론치의 61%)을 수득하였다.
Figure pct00509
실시예 123
5-(4-클로로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2-{[2'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일]메틸}-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00510
실시예 122의 제조와 유사하게, 실시예 101A로부터의 화합물 72 mg (0.15 mmol)을 2-(트리플루오로메틸)페닐보론산 43 mg (0.23 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 49 mg (이론치의 58%)을 수득하였다.
Figure pct00511
실시예 124
5-(4-클로로페닐)-2-[(2',3'-디클로로비페닐-3-일)메틸]-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00512
실시예 122의 제조와 유사하게, 실시예 102A로부터의 화합물 94 mg (0.20 mmol)을 2,3-디클로로페닐보론산 56 mg (0.23 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 48 mg (이론치의 45%)을 수득하였다.
Figure pct00513
실시예 125
5-(4-클로로페닐)-2-{[5-플루오로-2'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00514
실시예 122의 제조와 유사하게, 실시예 103A로부터의 화합물 59 mg (0.12 mmol)을 2-(트리플루오로메틸)페닐보론산 36 mg (0.18 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 43 mg (이론치의 64%)을 수득하였다.
Figure pct00515
실시예 126
2-[(2'-클로로-5-플루오로비페닐-3-일)메틸]-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00516
실시예 122의 제조와 유사하게, 실시예 103A로부터의 화합물 59 mg (0.12 mmol)을 2-클로로페닐보론산 28 mg (0.18 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 34 mg (이론치의 54%)을 수득하였다.
Figure pct00517
실시예 127
2-[(5-브로모-2'-클로로비페닐-3-일)메틸]-5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00518
실시예 91의 제조와 유사하게, 실시예 5A로부터의 화합물 109 mg (0.36 mmol)을 실시예 117A로부터의 화합물 128 mg (0.36 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 148 mg (이론치의 68%)을 수득하였다.
Figure pct00519
실시예 128
5-(4-클로로페닐)-2-[(2,2"-디클로로-1,1':3',1"-테르페닐-5'-일)메틸]-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00520
실시예 91의 제조와 유사하게, 실시예 5A로부터의 화합물 105 mg (0.34 mmol)을 실시예 118A로부터의 화합물 135 mg (0.35 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 115 mg (이론치의 53%)을 수득하였다.
Figure pct00521
실시예 129
메틸 2'-클로로-3-{[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}비페닐-4-카르복실레이트
Figure pct00522
실시예 122의 제조와 유사하게, 실시예 104A로부터의 화합물 265 mg (0.50 mmol)을 2-클로로페닐보론산 194 mg (0.74 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 순도 98%의 표적 화합물 54 mg (이론치의 19%) 및 순도 83%의 것 167 mg (이론치의 49%)을 수득하였다.
Figure pct00523
실시예 130
메틸 3-{[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}-2'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르복실레이트
Figure pct00524
실시예 122의 제조와 유사하게, 실시예 104A로부터의 화합물 265 mg (0.50 mmol)을 2-(트리플루오로메틸)페닐보론산 149 mg (0.74 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 순도 100%의 표적 화합물 113 mg (이론치의 38%) 및 순도 81%의 것 101 mg (이론치의 28%)을 수득하였다.
Figure pct00525
실시예 131
메틸 2',3'-디클로로-3-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)비페닐-4-카르복실레이트
Figure pct00526
실시예 75의 제조와 유사하게, 실시예 105A로부터의 화합물 455 mg (0.85 mmol)을 2,3-디클로로페닐보론산 244 mg (1.28 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 347 mg (이론치의 57%)을 수득하였다.
Figure pct00527
실시예 132
2'-클로로-3-{[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}비페닐-4-카르복실산
Figure pct00528
실시예 129로부터의 화합물 204 mg (0.36 mmol)을 THF 3 ml 중에 용해시키고, 1N 수성 수산화리튬 용액 0.4 ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 약 5 ml에 녹이고, 6N 염산 0.07 ml를 첨가하였다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 건조시켰다. 조 생성물의 추가 정제를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 수행하였다 (이동상: 먼저 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:3, 이어서 순수한 에틸 아세테이트, 최종적으로 디클로로메탄/메탄올 1:1). 이와 같이 하여 표적 화합물 97 mg (이론치의 47%)을 수득하였다.
Figure pct00529
실시예 133
3-{[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}-2'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르복실산
Figure pct00530
실시예 130으로부터의 화합물 195 mg (0.36 mmol)을 THF 3 ml 중에 용해시키고, 1N 수성 수산화리튬 용액 0.4 ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 약 5 ml에 녹이고, 6N 염산 0.07 ml를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 다음, 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 146 mg (이론치의 73%)을 수득하였다.
Figure pct00531
실시예 134
2',3'-디클로로-3-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)비페닐-4-카르복실산
Figure pct00532
실시예 131로부터의 화합물 (순도 84%) 347 mg (0.49 mmol)을 실시예 132의 제조와 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 243 mg (이론치의 85%)을 수득하였다.
Figure pct00533
실시예 135
2'-클로로-3-{[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}비페닐-4-카르복스아미드
Figure pct00534
실시예 132로부터의 화합물 43 mg (0.08 mmol)을 처음에 DMF 1 ml에 충전하고, HOBt 14 mg (0.10 mmol) 및 EDC 19 mg (0.10 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 암모니아 용액 (물 중 35% 농도) 0.41 ml (0.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 감압 하에 반응 용액으로부터 잉여 암모니아를 제거하고, 물 약 3 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 (각 경우에 5 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:3 → 1:5)하였다. 이와 같이 하여 표적 화합물 19 mg (이론치의 42%)을 수득하였다.
Figure pct00535
실시예 136
2',3'-디클로로-3-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)비페닐-4-카르복스아미드
Figure pct00536
실시예 134로부터의 화합물 45 mg (0.07 mmol)을 처음에 DMF 1 ml에 충전하고, HOBt 13 mg (0.09 mmol) 및 EDC 18 mg (0.09 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 암모니아 용액 (물 중 35% 농도) 80 ㎕ (1.44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 감압 하에 반응 용액으로부터 잉여 암모니아를 제거하고, 물 약 3 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 (각 경우에 5 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 20 mg (이론치의 46%)을 수득하였다.
Figure pct00537
실시예 137
5-(4-클로로페닐)-2-{[2',3'-디클로로-4-(히드록시메틸)비페닐-3-일]메틸}-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00538
실시예 134로부터의 화합물 230 mg (0.39 mmol)을 THF 5 ml 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 55 ㎕ (0.39 mmol) 및 또한 이소부틸 클로로포르메이트 56 ㎕ (0.43 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 자이츠 프릿을 통해 0℃로 냉각시킨 플라스크로 여과하고, 잔류물을 THF 약 2 ml로 헹구었다. 격렬한 교반 하에, 이 용액을 물 0.6 ml 중 수소화붕소나트륨 44 mg (1.18 mmol)의 0℃로 냉각시킨 용액에 첨가하였다. 1 시간 후, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 5 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 15 ml로 추출하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 (각 경우에 5 ml) 연속적으로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 13 mg (이론치의 6%)을 수득하였다.
Figure pct00539
실시예 138
[2',3'-디클로로-3-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)비페닐-4-일]메틸 카르바메이트
Figure pct00540
실시예 137로부터의 화합물 65 mg (0.11 mmol)을 디클로로메탄 3 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 클로로술포닐 이소시아네이트 14 ㎕ (0.16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 1.5 ml를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 추가로 18 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 3 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 10 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 30 mg (이론치의 43%)을 수득하였다.
Figure pct00541
실시예 139
메틸 5-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-2'-(트리플루오로메틸)비페닐-2-카르복실레이트
Figure pct00542
실시예 5A로부터의 화합물 179 mg (0.58 mmol) 및 탄산세슘 285 mg (0.88 mmol)을 아세토니트릴 5 ml 중에 현탁시키고, 실시예 108A로부터의 화합물 340 mg (0.58 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 침전된 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 약 1.5 ml의 부피로 농축시켰다. 1N 염산 0.5 ml를 첨가한 후, 혼합물을 직접 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 231 mg (이론치의 65%)을 수득하였다.
Figure pct00543
실시예 140
메틸 2'-클로로-5-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)비페닐-2-카르복실레이트
Figure pct00544
실시예 139의 제조와 유사하게, 실시예 5A로부터의 화합물 208 mg (0.68 mmol)을 실시예 109A로부터의 화합물 230 mg (0.68 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 231 mg (이론치의 59%)을 수득하였다.
Figure pct00545
실시예 141
5-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-2'-(트리플루오로메틸)비페닐-2-카르복실산
Figure pct00546
실시예 139로부터의 화합물 215 mg (0.36 mmol)을 THF 3 ml 중에 용해시키고 메탄올 3 ml 및 2N 수성 수산화나트륨 용액 0.36 ml를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 물 10 ml로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 10 ml) 추출하였다. 수성 상을 1N 염산을 사용하여 산성화시키고, 한 번 더 에틸 아세테이트 10 ml로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 222 mg (정량적)을 수득하였다.
Figure pct00547
실시예 142
2'-클로로-5-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)비페닐-2-카르복실산
Figure pct00548
실시예 141의 제조와 유사하게, 실시예 140으로부터의 화합물 218 mg (0.39 mmol)을 2N 수성 수산화나트륨 용액과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 220 mg (정량적)을 수득하였다.
Figure pct00549
실시예 143
5-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-2'-(트리플루오로메틸)비페닐-2-카르복스아미드
Figure pct00550
실시예 141로부터의 화합물 208 mg (0.36 mmol)을 처음에 DMF 5 ml에 충전하고, HOBt 62 mg (0.46 mmol) 및 EDC 88 mg (0.46 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 암모니아 용액 (물 중 33% 농도) 1.0 ml (16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 감압 하에 반응 용액에서 잉여 암모니아를 제거하고, 물 약 3 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 (각 경우에 5 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 85 mg (이론치의 39%)을 수득하였다.
Figure pct00551
실시예 144
2'-클로로-5-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)비페닐-2-카르복스아미드
Figure pct00552
실시예 143의 제조와 유사하게, 실시예 142로부터의 화합물 210 mg (0.38 mmol)을 암모니아 용액과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 122 mg (이론치의 54%)을 수득하였다.
Figure pct00553
실시예 145
N-tert-부틸-5-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)-2'-(트리플루오로메틸)비페닐-2-카르복스아미드
Figure pct00554
실시예 141로부터의 화합물 30 mg (0.05 mmol)을 처음에 DMF 0.75 ml에 충전하고, HOBt 9 mg (0.074 mmol) 및 EDC 13 mg (0.07 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 2-메틸프로판-2-아민 6 ㎕ (0.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 1N 염산 50 ㎕을 첨가하고, 혼합물을 직접 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [방법 19]. 이와 같이 하여 표적 화합물 8.2 mg (이론치의 24%)을 수득하였다.
Figure pct00555
실시예 146
메틸 2'-클로로-5-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)비페닐-3-카르복실레이트
Figure pct00556
실시예 139의 제조와 유사하게, 실시예 5A로부터의 화합물 248 mg (0.81 mmol)을 실시예 112A로부터의 화합물 274 mg (0.81 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 271 mg (이론치의 59%)을 수득하였다.
Figure pct00557
실시예 147
2'-클로로-5-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)비페닐-3-카르복실산
Figure pct00558
실시예 141의 제조와 유사하게, 실시예 146으로부터의 화합물 244 mg (0.43 mmol)을 2N 수성 수산화나트륨 용액과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 242 mg (이론치의 100%)을 수득하였다.
Figure pct00559
실시예 148
2'-클로로-5-({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)비페닐-3-카르복스아미드
Figure pct00560
실시예 143의 제조와 유사하게, 실시예 147로부터의 화합물 55 mg (0.10 mmol)을 암모니아 용액과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표적 화합물 25 mg (이론치의 43%)을 수득하였다.
Figure pct00561
B. 약리 활성의 평가
본 발명에 따른 화합물의 약리학적 작용은 하기 검정에서 확인될 수 있다.
약어:
Figure pct00562
B-1. 바소프레신 수용체 활성을 결정하기 위한 시험관내 세포 검정
인간 및 래트로부터의 V1a 및 V2 바소프레신 수용체의 효능제 및 길항제의 확인, 및 또한 본 발명의 화합물의 활성의 정량화를 재조합 세포주를 사용하여 수행하였다. 이들 세포는 원래 햄스터 난소 상피 세포 (차이니즈 햄스터 난소, CHO K1, ATCC: 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection), 미국 20108 버지니아주 마나사스)로부터 유래되었다. 시험 세포주는 유리 칼슘 농도가 증가되는 경우에 보조인자 코엘렌테라진과 재구성된 후 빛을 방출하는 변형된 형태의 칼슘-감수성 광단백질인 에쿼린을 구성적으로 발현한다 (문헌 [Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T, Nature 358, 325-327 (1992)]). 또한, 상기 세포를 인간 또는 래트 V1a 또는 V2 수용체로 안정하게 형질감염시켰다. Gs-커플링 V2 수용체의 경우, 세포를 무차별성 Gα16 단백질 (문헌 [Amatruda TT, Steele DA, Slepak VZ, Simon MI, Proceedings in the National Academy of Science USA 88, 5587-5591 (1991)])을 코딩하는 추가의 유전자로 독립적으로 또는 융합 유전자로서 안정하게 형질감염시켰다. 생성된 바소프레신 수용체 시험 세포는 칼슘 이온의 세포내 방출에 의한 재조합적으로 발현된 바소프레신 수용체의 자극에 대해 반응하였으며, 이는 적합한 발광측정기를 사용하여 생성된 에쿼린 발광에 의해 정량화될 수 있다 (문헌 [Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17, 235-237 (1996)]).
시험 절차:
시험 절차: 검정하기 전날, 세포를 384-웰 마이크로타이터 플레이트에서 배양 배지 (DMEM, 10% FCS, 2 mM 글루타민, 10 mM HEPES)에 플레이팅하고, 세포 인큐베이터 (96% 습도, 5% v/v 이산화탄소, 37℃)에서 유지시켰다. 검정 당일, 배양 배지를 보조인자 코엘렌테라진 (50 μM)을 추가로 함유하는 티로드 용액 (140 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 20 mM 글루코스, 20 mM HEPES)으로 교체한 다음, 마이크로타이터 플레이트를 추가로 3-4 시간 동안 인큐베이션하였다. 다양한 농도의 시험 물질을 마이크로타이터 플레이트의 웰에서 10 내지 20 분 동안 방치한 후, 효능제 [Arg8]-바소프레신을 첨가하고, 생성된 광 신호를 발광측정기에서 즉시 측정하였다. IC50 값을 그래프패드 프리즘(GraphPad PRISM) 컴퓨터 프로그램 (버전 3.02)을 이용하여 계산하였다.
하기 표에 인간 V1a 또는 V2 수용체로 형질감염된 세포주에 대한 본 발명의 화합물의 대표적인 IC50 값을 수록하였다.
표
Figure pct00563
Figure pct00564
B-2. 섬유증 유발 유전자의 조절에 대한 바소프레신 V1a 수용체 길항제의 작용을 검출하기 위한 시험관내 세포 검정
래트 심장 조직으로부터 단리된, 심근세포 유형으로 기재된 세포주 H9C2 (아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 ATCC 번호 CRL-1446)는 바소프레신 V1A 수용체 AVPR1A를 높은 카피 수로 내인적으로 발현하였지만, AVPR2 발현은 검출할 수 없었다. 수용체 길항제에 의한 유전자 발현의 AVPR1A 수용체-의존성 조절의 억제에 대한 세포 검정의 경우, 절차는 다음과 같았다.
H9C2 세포를 세포 배양용 12-웰 마이크로타이터 플레이트에 2% FCS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신 용액 (인비트로젠(Invitrogen) 카탈로그 번호 10378-016)을 함유하는 1.0 mL의 Opti-MEM 배지 (인비트로젠 코포레이션, 미국 캘리포니아주 칼스배드, 카탈로그 번호 11058-021) 중에서 100,000개 세포/웰의 세포 밀도로 시딩하고, 세포 인큐베이터 (96% 습도, 5% v/v 이산화탄소, 37℃)에서 유지시켰다. 24 시간 후, 3개의 웰의 세트 (3벌식)를 비히클 용액 (음성 대조군), 바소프레신 용액 ([Arg8]-바소프레신 아세테이트, 시그마(Sigma), 카탈로그 번호 V9879) 또는 시험 물질 (비히클: 20 부피% 에탄올을 함유하는 물에 용해됨) 및 바소프레신 용액으로 충전하였다. 세포 배양물에서, 최종 바소프레신 농도는 0.05 μM이었다. 시험 물질 용액을 적은 부피로 세포 배양물에 첨가하여, 세포 검정에서 0.1% 에탄올의 최종 농도를 초과하지 않게 하였다. 6 시간의 인큐베이션 시간 후, 배양물 상청액을 흡인 하에 빼내고, 부착 세포를 250 ㎕의 RLT 완충제 (퀴아젠(Qiagen), 라틴겐, 카탈로그 번호 79216) 중에서 용해시키고, RNeasy 키트 (퀴아젠, 카탈로그 번호 74104)를 사용하여 상기 용해물로부터 RNA를 단리하였다. 그 후, DNAse 소화 (인비트로젠 카탈로그 번호 18068-015), cDNA 합성 (프로메가(Promaga) ImProm-II 역전사 시스템 카탈로그 번호 A3800) 및 RTPCR (pPCR 마스터믹스(MasterMix) RT-QP2X-03-075, 유로젠텍(Eurogentec), 벨기에 세라잉)을 수행하였다. 모든 절차는 시험 시약 제조업체의 작업 프로토콜에 따라 수행하였다. RTPCR을 위한 프라이머 세트는 6-FAM TAMRA-표지된 프로브에 의한 프라이머3플러스(Primer3Plus) 프로그램을 이용하여 mRNA 유전자 서열 (NCBI 젠뱅크 엔트레즈(Genbank Entrez) 뉴클레오티드 데이터 베이스)에 기초하여 선택하였다. 다양한 검정 배치의 세포에서 상대적인 mRNA 발현을 측정하기 위한 RTPCR을 기기 작동 지침에 따라 96-웰 또는 384-웰 마이크로타이터 플레이트 포맷으로 어플라이드 바이오시스템즈 ABI 프리즘(Applied Biosystems ABI Prism) 7700 서열 검출기를 이용하여 수행하였다. 상대적인 유전자 발현은 델타-델타 Ct 값 [어플라이드 바이오시스템즈, 사용자 고시 번호 2 ABI 프리즘 7700 SDS 1997년 12월 11일 (10/2001 업데이트)]에 의해 리보솜 단백질 L-32 유전자 (진뱅크 등록 번호 NM_013226)의 발현 수준 및 Ct 값의 역치 (Ct = 35)를 참고하여 나타내었다.
B-3. 심혈관 효과를 검출하기 위한 생체내 검정: 마취된 래트 (바소프레신 '투여' 모델)의 혈압 측정
케타민/크실라진/펜토바르비탈 주사 마취 하의 수컷 스프라그-돌리 래트 (250-350 g 체중)에서, 헤파린-함유 (500 IU/ml) 등장성 염화나트륨 용액으로 사전 충전된 폴리에틸렌 튜브 (PE-50; 인트라메딕(Intramedic)®)를 경정맥 및 대퇴 정맥에 도입한 다음, 매어 놓았다. 주사기의 도움으로 1개의 정맥 접근을 통해, Arg-바소프레신을 주사하고, 시험 물질을 제2 정맥 접근을 통해 투여하였다. 수축기 혈압의 측정을 위해, 압력 카테터 (밀라(Millar) SPR-320 2F)를 경동맥에 매어 놓았다. 동맥 카테터를 적합한 기록 소프트웨어를 구비한 기록 컴퓨터에 신호를 공급하는 압력 변환기에 연결하였다. 전형적인 실험에서, 실험 동물에게 등장성 염화나트륨 용액 중 Arg-바소프레신의 규정된 양 (30 ng/kg)을 3-4회 연속 볼루스 주사를 통해 10-15 분 간격으로 투여하고, 혈압이 초기 수준에 다시 도달하였을 때, 시험 중인 물질을 후속 진행 주입에 의해 적합한 용매 중의 볼루스로서 투여하였다. 그 후, 규정된 간격 (10-15 분)으로, 시작 때와 동일한 양의 Arg-바소프레신을 다시 투여하였다. 혈압 값에 기초하여, 시험 물질이 Arg-바소프레신의 고혈압성 효과에 대항하는 범위를 측정하였다. 대조군 동물에게는 시험 물질 대신에 용매만을 투여하였다.
정맥내 투여 후, 용매 대조군과 비교하여 본 발명의 화합물은 Arg-바소프레신에 의해 초래된 혈압 상승에서 억제를 유발하였다.
B-4. 심혈관 효과를 검출하기 위한 생체내 검정: 대사 케이지 내의 의식있는 래트의 이뇨 조사
위스타 래트 (220-450 g 체중)를 먹이 (알트로민(Altromin)) 및 음용수에 자유롭게 접근하게 하면서 유지시켰다. 실험하는 동안, 동물을 상기 체중 부류의 래트에게 적합한 대사 케이지 (테크니플라스트 도이칠란트 게엠베하(Tecniplast Deutschland GmbH), 호헨페니센베르그 D-82383)에서 음용수에 자유롭게 접근하게 하면서 개별적으로 4 내지 8 시간 동안 유지시켰다. 실험 시작시에, 동물에게 1 내지 3 ml/kg 체중 부피의 적합한 용매 중 시험할 물질을 위관영양법에 의해 위로 투여하였다. 대조군 동물에게는 용매만을 제공하였다. 대조군 및 물질 시험을 동일한 날에 대등하게 수행하였다. 대조군 및 물질-투여군 각각은 4 내지 8 마리의 동물로 이루어졌다. 실험하는 동안, 동물에 의해 배설된 소변을 케이지 바닥에 있는 수용기에서 연속적으로 수집하였다. 단위 시간당 소변의 부피를 각각의 동물에 대해 별도로 측정하였고, 소변에 배설된 나트륨 및 칼륨 이온의 농도를 불꽃 광도측정의 표준 방법에 의해 측정하였다. 충분한 부피의 소변을 얻기 위해, 실험 시작시에 규정된 양의 물 (전형적으로 체중 1 kg당 10 ml)을 위관영양법에 의해 제공하였다. 실험 시작 전에 및 실험 종료 후에, 개별 동물의 체중을 측정하였다.
경구 투여 후, 용매 대조군 적용시와 비교하여, 본 발명의 화합물은 증가된 소변 배설을 유발하였고, 이는 본질적으로 증가된 물의 배출 (아쿠아레시스)에 기초하였다.
B-5. 심혈관 효과를 검출하기 위한 생체내 검정: 마취된 개의 혈류역학 조사
20 내지 30 kg 체중의 수컷 또는 암컷 잡종견 (몬그렐스(Mongrels), 마샬 바이오리소시즈(Marshall BioResources), 미국)을 수술적 개입 및 혈류역학 및 기능 연구 종점을 위해 펜토바르비탈 (30 mg/kg iv, 나르코렌(Narcoren)®, 메리알(Merial), 독일)로 마취시켰다. 알쿠로늄 클로라이드 (알로페린(Alloferin)®, ICN 파마슈티칼즈(ICN Pharmaceuticals), 독일, 3 mg/동물 iv)를 근이완제로서 추가로 제공하였다. 상기 개에게 관을 삽입하고, 산소/주위 공기 혼합물 (40/60%) (약 5-6 ℓ/분)로 환기시켰다. 환기는 드래거(Draeger) (슐라(Sulla) 808)로부터의 환기장치를 이용하여 수행하고, 이산화탄소 분석기 (엥스트롬(Engstrom))를 이용하여 모니터링하였다. 펜토바르비탈 (50 ㎍/kg/분)의 연속 주입에 의해 마취를 유지하고, 펜타닐을 진통제 (10 ㎍/kg/h)로서 사용하였다. 펜토바르비탈에 대한 한 가지 대안은 이소플루란 (1-2 부피%)을 사용하는 것이다.
예비 개입에서, 개에게 심장 박동조율기를 장착하였다. 제1 약물 시험 (즉, 실험 시작) 21일 전에, 바이오트로닉(Biotronik)으로부터의 심장 박동조율기 (로고스(Logos)®)를 피하 피부 포켓에 이식하고, 박동조율기 전극을 통해 심장과 접촉시켰고, 발광을 갖는 상기 전극은 외부 경정맥을 통해 우심실로 이어져 있다.
박동조율기를 이식함과 동시에, 대퇴 동맥에서 도입관(sheath introducer) (아반티+(Avanti+)®; 코르디스(Cordis))를 통해 7F 생검 겸자 (코르디스)를 역행시켜, 대동맥판을 통한 비외상적 통과 후에, 에코 심박동기록 및 발광에 의해 모니터링하면서 승포판의 병변을 규정하였다. 그 후, 모든 접근을 제거하였고, 개는 마취로부터 자발적으로 깨어났다. 추가로 7 일 후에 (즉, 제1 약물 시험 14 일 전에), 상기 박동조율기를 활성화시키고, 심장을 분당 220 박동의 빈도로 자극하였다.
실제 약물 시험 실험은 박동조율기 자극을 시작한지 14 및 28 일 후에 하기 기기를 이용하여 수행하였다:
ㆍ 방광 완화 및 소변 흐름 측정을 위해 방광 카테터를 도입함;
ㆍ ECG를 부착하여 ECG를 측정하기 위한 수단을 유도함;
ㆍ 염화나트륨 용액으로 채워진 플루이드메딕(Fluidmedic) PE-300 튜브를 대퇴 동맥 내로 도입함. 상기 튜브는 전신 혈압의 측정을 위한 압력 센서 (브라운 멜순겐((Braun Melsungen), 독일 멜순겐)에 연결되어 있다;
ㆍ 심장 혈류역학을 측정하기 위해 좌심방을 통해 또는 경동맥에 고정된 포트를 통해 밀라 팁(Millar Tip) 카테터 (유형 350 PC, 밀라 인스트루먼츠(Millar Instruments), 미국 휴스턴)를 도입함;
ㆍ 심박출량, 산소 포화도, 폐동맥압 및 중심 정맥압을 측정하기 위해 경정맥을 통해 폐 동맥으로 스완-간츠(Swan-Ganz) 카테터 (CCOmbo 7.5F, 에드워즈(Edwards), 미국 어빈)를 도입함;
ㆍ 펜토바르비탈을 주입하고, 액체를 교체하고, 혈액을 샘플링하기 위해 (물질 또는 다른 임상적 혈액 값의 혈장 수준을 측정), 두부 정맥에 정맥 카테터를 설치함;
ㆍ 펜타닐의 주입 및 물질의 투여를 위해 복재 정맥에 정맥 카테터를 설치함;
ㆍ 4 mU/kg/분의 용량까지 투여량을 증가시키면서 바소프레신 (시그마)을 주입함. 이어서, 약리학적 물질을 상기 투여량에서 시험하였다.
1차 신호를 필요에 따라 증폭시키고 (굴드(Gould) 증폭기, 굴드 인스트루먼트 시스템즈(Gould Instrument Systems), 미국 밸리뷰, 또는 에드워즈-비질런스-모니터(Edwards-Vigilance-Monitor), 에드워즈(Edwards), 미국 어빈), 후속적으로 평가를 위해 포네마(Ponemah) 시스템 (데이터사이언시즈 인크(DataSciences Inc), 미국 미네아폴리스)에 공급하였다. 신호를 실험 기간에 걸쳐 연속적으로 기록하고, 상기 소프트웨어에 의해 디지털로 추가로 가공하고, 30 초에 걸쳐 평균내었다.
C. 제약 조성물의 예시적 실시양태
본 발명에 따른 화합물을 하기 방식으로 제약 제제로 전환시킬 수 있었다:
정제:
조성:
100 mg의 본 발명에 따른 화합물, 50 mg의 락토스 (1수화물), 50 mg의 메이즈 전분 (천연), 10 mg의 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (바스프 (BASF), 독일 루드빅샤펜) 및 2 mg의 스테아르산마그네슘.
정제 중량 212 mg, 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명에 따른 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을, 물 중 PVP의 5% 농도의 용액 (m/m)을 사용하여 과립화하였다. 과립을 건조시킨 후에, 스테아르산마그네슘과 5분 동안 혼합하였다. 상기 혼합물을 통상의 정제 프레스에서 압축시켰다 (정제의 포맷에 대해서는 상기 참조). 압축을 위한 지침 압축력은 15 kN이었다.
경구 투여할 수 있는 현탁액:
조성:
1000 mg의 본 발명에 따른 화합물, 1000 mg의 에탄올 (96%), 400 mg의 로디겔(Rhodigel)® (크산탄 검, FMC, 미국 펜실베니아주) 및 99 g의 물.
경구 현탁액 10 ml는 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올에 현탁시키고, 본 발명에 따른 화합물을 현탁액에 첨가하였다. 교반하면서 물을 첨가하였다. 로디겔의 팽윤이 완료될 때까지 혼합물을 약 6시간 동안 교반하였다.
경구 투여할 수 있는 용액:
조성:
500 mg의 본 발명에 따른 화합물, 2.5 g의 폴리소르베이트 및 97 g의 폴리에틸렌 글리콜 400. 경구 용액 20 g은 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
본 발명에 따른 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트의 혼합물 중에 교반하면서 현탁시켰다. 본 발명에 따른 화합물이 완전히 용해될 때까지 교반 과정을 지속하였다.
i.v. 용액:
본 발명에 따른 화합물을 생리학상 허용되는 용매 (예를 들어, 등장성 염수, 5% 글루코스 용액 및/또는 30% PEG 400 용액) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 용액을 여과에 의해 멸균하고, 이를 사용하여 멸균 및 발열원 무함유 주사 용기를 충전하였다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00565

    상기 식에서,
    R1은 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C2-C6)-알키닐 (이들 각각은 플루오린, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸, 옥소, 히드록실, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, (C3-C7)-시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있고,
    여기서, (C3-C7)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 옥소, 히드록실, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하로 치환될 수 있고,
    여기서, 페닐은 할로겐, 시아노, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 히드록실, 히드록시메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시메틸, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐 및 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 3회 이하로 치환될 수 있음)을 나타내거나,
    또는
    (C3-C7)-시클로알킬 (이는 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 옥소, 히드록실, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일- 또는 이치환될 수 있음)을 나타내고,
    Ar1은 페닐, 티에닐 또는 푸릴 (이들 각각은 할로겐, 시아노, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 히드록실, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있음)을 나타내고,
    L1은 기 -CH2-, -C(=O)- 또는 -SO2-를 나타내고,
    Q는 페닐 고리, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 3개 이하의 고리 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 고리, 또는 3개 이하의 질소 고리 원자를 갖는 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내고,
    R2는 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, 니트로, (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 페닐, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 아미노카르보닐아미노, (C1-C4)-알킬카르보닐아미노, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐 및 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고,
    여기서, (C1-C4)-알킬 치환기는 그 자체로서 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 카르바모일옥시, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐에 의해 치환될 수 있거나, 또는 플루오린에 의해 3회 이하로 치환될 수 있고,
    여기서, 페닐 치환기는 그 자체로서 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시에 의해 치환될 수 있고,
    n은 0, 1 또는 2를 나타내고,
    여기서, 치환기 R2가 2회 발생하는 경우에 그의 의미는 동일하거나 상이할 수 있고,
    L2는 결합을 나타내거나, -O-를 나타내거나, 또는 화학식 -(CR3AR3B)p-의 기를 나타내고, 여기서
    R3A는 수소, 플루오린 또는 메틸을 나타내고,
    R3B는 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐을 나타내며,
    여기서, (C1-C4)-알킬은 히드록실 또는 카르바모일옥시에 의해 치환될 수 있거나, 또는 플루오린에 의해 3회 이하로 치환될 수 있거나,
    또는
    R3A 및 R3B는 서로 부착되고 함께 -(CH2)r 가교를 형성하고, 여기서
    r은 2, 3, 4 또는 5를 나타내고,
    상기 가교의 CH2 기는 -O-에 의해 대체될 수 있고,
    p는 1 또는 2의 수를 나타내고,
    여기서, 기 -CR3AR3B-가 2회 발생하는 경우에 R3A 및 R3B의 개별 의미는 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있고,
    Ar2는 페닐, 나프틸, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 3개 이하의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 (이들 각각은 할로겐, 시아노, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 히드록실, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있음)을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 (C1-C6)-알킬 (이는 플루오린, 트리플루오로메틸, 옥소, 히드록실, 메톡시, 에톡시, (C3-C6)-시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있고,
    여기서, (C3-C6)-시클로알킬은 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하로 치환될 수 있고,
    여기서, 페닐은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 히드록실, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 히드록시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 2회 이하로 치환될 수 있음)을 나타내거나,
    또는
    (C2-C6)-알케닐을 나타내거나
    또는
    (C3-C6)-시클로알킬 (이는 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일- 또는 이치환될 수 있음)을 나타내고,
    Ar1이 페닐 또는 티에닐 (이들 각각은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 히드록실, 메톡시, 트리플루오로메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일- 또는 이치환될 수 있음)을 나타내고,
    L1이 기 -CH2 또는 -SO2-를 나타내고,
    Q가 페닐 고리, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 3개 이하의 고리 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 고리 또는 2개 이하의 질소 고리 원자를 갖는 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내고,
    R2가 플루오린, 염소, 브로민, (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 페닐, (C1-C4)-알콕시, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 및 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고,
    여기서, (C1-C4)-알킬 치환기가 그 자체로서 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 카르바모일옥시, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐에 의해 치환될 수 있거나, 또는 플루오린에 의해 3회 이하로 치환될 수 있고,
    여기서, 페닐 치환기가 그 자체로서 플루오린, 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있고,
    n이 0 또는 1의 수를 나타내고,
    L2가 결합을 나타내거나, 또는 화학식 -(CR3AR3B)p-의 기를 나타내고, 여기서
    R3A가 수소 또는 메틸을 나타내고,
    R3B가 수소, (C1-C4)-알킬, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐을 나타내고,
    여기서, (C1-C4)-알킬이 히드록실 또는 카르바모일옥시에 의해 치환될 수 있고,
    p가 1 또는 2의 수를 나타내고,
    여기서, 기 -CR3AR3B-가 2회 발생하는 경우에 R3A 및 R3B의 개별 의미가 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있고,
    Ar2이 페닐 (이는 플루오린, 염소, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일- 또는 이치환될 수 있음)을 나타내는 것인
    화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 (C1-C4)-알킬 (이는 플루오린, 트리플루오로메틸, 옥소, 히드록실 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고,
    여기서, 페닐은 그 자체로서 플루오린, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 히드록시카르보닐 및 메톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있음)을 나타내거나,
    또는
    알릴 또는 시클로프로필을 나타내고,
    Ar1이 페닐 또는 티에닐 (이들 각각은 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환됨)을 나타내고,
    L1이 기 -CH2-를 나타내고,
    Q가 화학식
    Figure pct00566
    의 피리딜 고리, 피리미디닐 고리 또는 임의로 치환된 페닐 고리를 나타내거나,
    또는
    화학식
    Figure pct00567
    의 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리를 나타내고,
    여기서,
    *가 기 L1에 대한 부착 지점을 나타내고,
    **가 기 L2에 대한 부착 지점을 나타내고,
    R2A가 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 카르바모일옥시메틸, 히드록시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐 또는 tert-부틸아미노카르보닐을 나타내고,
    R2B가 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
    R2C가 수소 또는 메틸 (이는 히드록시카르보닐, 메톡시카르보닐 또는 아미노카르보닐에 의해 치환될 수 있음)을 나타내고,
    L2가 결합 또는 기 -CH2-를 나타내고,
    Ar2가 페닐 (이는 플루오린, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일- 또는 이치환됨)을 나타내는 것인
    화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 (C1-C4)-알킬 (이는 플루오린, 트리플루오로메틸 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일- 또는 이치환됨)을 나타내거나, 또는 시클로프로필을 나타내고,
    Ar1이 p-클로로페닐을 나타내고,
    L1이 기 -CH2-를 나타내고,
    Q가 화학식
    Figure pct00568
    의 피리미디닐 고리를 나타내거나,
    또는
    화학식
    Figure pct00569
    의 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리를 나타내고,
    여기서,
    *가 기 L1에 대한 부착 지점을 나타내고,
    **가 기 L2에 대한 부착 지점을 나타내고,
    R2B가 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
    R2C가 수소 또는 메틸 (이는 히드록시카르보닐, 메톡시카르보닐 또는 아미노카르보닐에 의해 치환될 수 있음)을 나타내고,
    L2가 결합 또는 기 -CH2-를 나타내고,
    Ar2가 페닐 (이는 플루오린, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일- 또는 이치환됨)을 나타내는 것인
    화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물.
  5. 하기 화학식 II의 5-아릴-1,2,4-트리아졸론 유도체를 염기의 존재 하에
    <화학식 II>
    Figure pct00570

    (상기 식에서, Ar1 및 R1은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 가짐)
    [A] 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
    <화학식 III>
    Figure pct00571

    (상기 식에서,
    Ar2, L1, L2, Q, R2 및 n은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 갖고,
    X1은 이탈기, 예컨대 염소, 브로민, 아이오딘, 메실레이트 또는 토실레이트를 나타냄)
    또는
    [B] 화학식 I에서의 L2가 결합을 나타내고 기 Ar2가 고리 Q의 탄소 원자에 부착되는 경우에 대안적으로 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 V의 중간체를 수득하고, 이어서 이를 적합한 전이 금속 촉매의 존재 하에 하기 화학식 VI의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 I-A의 화합물을 수득하거나,
    <화학식 IV>
    Figure pct00572

    (상기 식에서,
    L1, Q, R2 및 n은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 갖고,
    X1은 이탈기, 예컨대 염소, 브로민, 아이오딘, 메실레이트 또는 토실레이트를 나타내고,
    X2는 고리 Q의 탄소 원자에 부착된 이탈기, 예컨대 염소, 브로민, 아이오딘, 메실레이트 또는 트리플레이트를 나타냄)
    <화학식 V>
    Figure pct00573

    (상기 식에서, Ar1, L1, Q, R1, R2, X2 및 n은 상기 주어진 의미를 가짐)
    <화학식 VI>
    Figure pct00574

    (상기 식에서,
    Ar2는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 갖고,
    M은 화학식 -B(OR4)2, -MgHal, -ZnHal 또는 -Sn(R5)3의 기를 나타내고, 여기서
    Hal은 할로겐, 특히 염소, 브로민 또는 아이오딘을 나타내고,
    R4는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는 두 라디칼 R4는 서로 부착되고 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -C(CH3)2-C(CH3)2- 또는 -CH2-C(CH3)2-CH2- 가교를 형성하고,
    R5는 (C1-C4)-알킬을 나타냄)
    <화학식 I-A>
    Figure pct00575

    (상기 식에서, Ar1, Ar2, L1, Q, R1, R2 및 n은 상기 주어진 의미를 가짐)
    또는
    [C] 화학식 I에서의 L2가 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 기 -(CR3AR3B)p-를 나타내며, 고리 Q의 질소 원자에 부착되는 경우에 대안적으로 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 중간체를 수득하고, 이어서 이를 염기의 존재 하에 하기 화학식 IX의 화합물을 사용하여 N-알킬화시켜 하기 화학식 I-B의 화합물을 수득하고,
    <화학식 VII>
    Figure pct00576

    (상기 식에서,
    L1, R2 및 n은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 주어진 의미를 갖고,
    Q'는 Q에 대해 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 5-원 헤테로아릴 고리를 나타내고, 이는 나타낸 수소 원자에 부착된 3가 질소 고리 원자를 함유하고,
    X1은 이탈기, 예컨대 염소, 브로민, 아이오딘, 메실레이트 또는 토실레이트를 나타냄)
    <화학식 VIII>
    Figure pct00577

    (상기 식에서, Ar1, L1, Q', R1, R2 및 n은 상기 주어진 의미를 가짐)
    <화학식 IX>
    Figure pct00578

    (상기 식에서,
    Ar2은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 갖고,
    L2A는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 기 -(CR3AR3B)p-를 나타내고,
    X3은 이탈기, 예컨대 염소, 브로민, 아이오딘, 메실레이트 또는 토실레이트를 나타냄)
    <화학식 I-B>
    Figure pct00579

    (상기 식에서, Ar1, Ar2, L1, L2A, Q', R1, R2 및 n은 상기 주어진 의미를 가짐)
    생성된 화학식 I, I-A 또는 I-B의 화합물을 임의로 그의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 분리하고/거나 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것을
    특징으로 하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 급성 및 만성 심부전, 고혈량성 및 정상혈량성 저나트륨혈증, 간 경변증, 복수, 부종 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  8. 급성 및 만성 심부전, 고혈량성 및 정상혈량성 저나트륨혈증, 간 경변증, 복수, 부종 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 불활성, 비-독성, 제약상 적합한 보조제와 조합하여 포함하는 의약.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 이뇨제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 베타-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 유기 질산염, NO 공여자 및 양성-수축력 활성 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 활성 물질과 조합하여 포함하는 의약.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 급성 및 만성 심부전, 고혈량성 및 정상혈량성 저나트륨혈증, 간 경변증, 복수, 부종 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  12. 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의약을 사용하여, 인간 및 동물에서 급성 및 만성 심부전, 고혈량성 및 정상혈량성 저나트륨혈증, 간 경변증, 복수, 부종 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)을 치료 및/또는 예방하는 방법.
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