KR20110128206A - 치환된 ２-아세트아미도-５-아릴-１,２,４-트리아졸론 및 그의 용도 - Google Patents

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카르스텐 슈멕
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Abstract

본원은 신규한 치환된 2-아세트아미도-5-아릴-1,2,4-트리아졸론, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방에서 단독으로 또는 조합물로서 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 특히 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

치환된 ２-아세트아미도-５-아릴-１,２,４-트리아졸론 및 그의 용도{SUBSTITUTED 2-ACETAMIDO-5-ARYL-1,2,4-TRIAZOLONES AND USE THEREOF}
본원은 신규한 치환된 2-아세트아미도-5-아릴-1,2,4-트리아졸론, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방에서 단독으로 또는 조합물로서 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 특히 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.
인체의 액체 함량은 다양한 생리적 조절 메카니즘에 따른 것이며, 그의 목적은 액체 함량을 일정하게 유지시키는 것이다 (부피 항상성). 상기 과정에서, 혈관계의 부피 충진 및 또한 혈장의 오스몰농도 모두는 적절한 센서 (압력수용체 및 삼투수용체)에 의해 계속해서 기록된다. 이러한 센서가 뇌의 적절한 중추로 공급하는 정보는 체액 및 신경 신호에 의해 마시는 거동을 조절하고, 신장을 통한 유체 배출을 제어한다. 펩티드 호르몬 바소프레신은 여기에 매우 중요하다 (문헌 [Schrier R.W., Abraham, W.T., New Engl. J. Med. 341, 577-585 (1999)]).
바소프레신은 제3 뇌실 (시상하부)의 벽에 있는 시삭상핵 및 뇌실방핵의 특수화된 내분비 뉴런에서 생산되고, 그로부터 그의 신경 프로세스에 따라 뇌하수체의 후엽 (신경뇌하수체)으로 수송된다. 거기서 상기 호르몬은 자극에 따라 혈류로 방출된다. 예를 들어, 급성 출혈, 과도한 발한, 장기간 갈증 또는 설사의 결과로서 부피의 손실은 호르몬의 유출 강화에 대한 자극이다. 반대로, 바소프레신의 분비는 예를 들어 상승된 유체 흡수의 결과로서 혈관내 부피의 증가에 의해 억제된다.
바소프레신은 주로 V1a, V1b 및 V2 수용체로서 분류되고, G 단백질-커플링된 수용체의 패밀리에 속하는 세 가지 수용체에 결합함으로써 그의 작용을 발휘한다. V1a 수용체는 주로 혈관 평활근 조직의 세포에 위치한다. 그의 활성화는 말초 저항 및 혈압 상승의 결과로서 혈관수축을 일으킨다. 이와 별도로, V1a 수용체는 또한 간에서 검출가능하다. V1b 수용체 (V3 수용체로도 명명됨)는 중추신경계에서 검출가능하다. 코르티코트로핀-방출 호르몬 (CRH)과 함께, 바소프레신은 V1b 수용체를 통해 부신피질자극 호르몬 (ACTH)의 기저 및 스트레스-유도된 분비를 조절한다. V2 수용체는 신장에서 말단 관형 상피 및 집합 세관 상피에 위치한다. 그의 활성화는 이들 상피가 물에 투과성이 되게 한다. 이 현상은 상피 세포의 내강 막에서 아쿠아포린 (특별한 물 채널)의 도입으로 인한 것이다.
신장의 소변으로부터 물의 재흡수를 위한 바소프레신의 중요성은 예를 들어 뇌하수체 손상으로 인한 호르몬의 결핍에 의해 초래되는 요붕증의 임상적 양상으로부터 명백해진다. 상기 임상적 양상으로 고통받는 환자는 대체 호르몬을 제공받지 않을 경우 24시간당 20 리터까지의 소변을 배출한다. 이 부피는 일차 소변의 약 10％에 상응한다. 소변으로부터 물의 재흡수에 대한 큰 중요성 때문에, 바소프레신은 또한 항이뇨 호르몬 (ADH)으로서 동의어로 지칭된다. 논리적으로, V2 수용체 상에서 바소프레신/ADH의 작용의 약리학적 억제는 증가된 소변 배출을 초래한다. 그러나, 다른 이뇨제 (티아지드 및 루프 이뇨제)의 작용과는 대조적으로, V2 수용체 길항제는 실질적으로 전해질의 배출을 증가시키지 않고 증가된 물 배출을 일으킨다. 이는 V2 길항제 약물에 의해 전해질 항상성에 영향을 미치는 과정이 없이 부피 항상성이 복구될 수 있음을 의미한다. 따라서 V2 길항제 활성을 갖는 약물은 전해질을 또한 효과적으로 증가시키지 않고, 물에 의한 신체의 과부하 관련된 모든 질환 상태의 치료에 특히 적합한 것으로 보인다. 유의한 전해질 이상은 저나트륨혈증 (나트륨 농도 < 135 mmol/L)으로서 임상 화학에서 측정가능하며, 이는 병원 환자에서 가장 중요한 전해질 이상이고, 미국에서만 연간 약 5％ 또는 250,000 사례가 발생한다. 혈장 나트륨 농도가 115 mmol/L 아래로 떨어지면, 혼수 상태 및 사망이 임박하다.
기본적인 원인에 따라, 저혈량성, 정상혈량성 및 고혈량성 저나트륨혈증 사이에 차이가 생긴다. 부종 형성을 갖는 고혈량증의 형태가 임상적으로 유의하다. 그의 전형적인 예는 부적절한 ADH/바소프레신 분비 (SIAD) 증후군 (예를 들어 두개뇌 외상 이후 또는 암종에서 부신생물로서), 및 간경변증, 다양한 신장 질환 및 심기능부전에서의 고혈량성 저나트륨혈증이다 (문헌 [De Luca L. et al., Am. J. Cardiol. 96 (suppl.), 19L-23L (2005)]). 특히, 심기능부전을 가진 환자는 그의 관련된 저나트륨혈증 및 고혈량증에도 불구하고 종종 상승된 바소프레신 수준을 나타내며, 이는 심기능부전에서 일반적으로 교란된 신경액성 조절의 결과로 보여진다 (문헌 [Francis G.S. et al., Circulation 82, 1724-1729 (1990)]).
교란된 신경호르몬 조절은 본질적으로 교감신경 긴장의 상승 및 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 부적절한 활성화에서 나타난다. 한편으로 베타 수용체 차단제에 의한 및 다른 한편으로 ACE 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제에 의한 이러한 성분의 억제가 이제 심기능부전의 약리학적 치료의 고유한 일부분인 반면에, 진행된 심기능부전에서 바소프레신 분비의 부적절한 상승은 현재 여전히 적절하게 치료될 수 없다. 증가된 백로드의 면에서 그와 관련이 있는 V2 수용체에 의해 매개된 물의 보유 및 바람직하지 않은 혈류역학 결과와는 별도로, 좌심실의 배출, 폐 혈관의 압력 및 심박출량은 또한 V1a-매개된 혈관수축에 의해 불리한 영향을 받는다. 또한, 동물에서의 실험적 데이터에 기초하여, 심근에 대한 직접적인 비대증-촉진 작용이 또한 바소프레신에서 기인한다. V2 수용체의 활성화에 의해 매개되는 부피 팽창의 신장 효과와는 대조적으로, 심근에 대한 직접적인 작용은 V1a 수용체의 활성화에 의해 촉발된다.
이러한 이유로, V2 및/또는 V1a 수용체에 대한 바소프레신의 작용을 억제하는 물질은 심기능부전의 치료에 적합한 것으로 보인다. 특히, 두 바소프레신 수용체 (V1a 및 V2)에 대한 조합된 활성을 갖는 화합물은 바람직한 신장 및 또한 혈류역학 효과를 모두 가져야 하며, 따라서 심기능부전을 가진 환자의 치료에 특히 이상적 프로파일을 제공하여야 한다. 이러한 조합된 바소프레신 길항제의 제공은 또한, V2 수용체 차단을 통해 단독으로 매개되는 부피 감소가 삼투수용체의 자극 및 결과적으로 바소프레신 방출에서 추가의 보상적 증가를 수반할 수 있는 것으로 보인다. 그 결과, 동시에 V1a 수용체를 차단하는 성분의 부재 하에 바소프레신의 유해한 효과, 예컨대 혈관수축 및 심근 비대증이 추가로 강화될 수 있다 (문헌 [Saghi P. et al., Europ. Heart J. 26, 538-543 (2005)]).
WO 99/54315는 신경보호 작용을 갖는 치환된 트리아졸론을 개시하고, WO 2006/117657은 항염증제로서 트리아졸론 유도체를 기재한다. 또한, EP 503 548-A1 및 EP 587 134-A2는 시클릭 우레아 유도체 및 혈전증을 치료하기 위한 그의 용도를 청구한다. 이온 채널 조절제로서의 치환된 트리아졸티온은 WO 2005/097112에 개시된다. WO 2007/134862는 심혈관 장애를 치료하기 위한 바소프레신 수용체 길항제로서 치환된 이미다졸-2-온 및 1,2,4-트리아졸론을 개시한다.
본 발명의 목적은, 강력한 선택적인 이중 V1a/V2 수용체 길항제로서 작용하며, 예컨대 질환의 치료 및/또는 예방, 보다 특히 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방에 적합한 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 -C(R6AR6B)-* 또는 -C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*이고,
여기서, *는 R3에 대한 부착 부위이고,
R6A는 수소, (C1-C4) 알킬 또는 트리플루오로메틸이고,
R6B는 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
R7A는 수소, (C1-C4) 알킬 또는 트리플루오로메틸이고,
R7B는 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
Q는 CH 또는 N이고,
R1은 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐 또는 (C3-C7) 시클로알킬이고,
여기서, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐 및 (C2-C6) 알키닐은 중수소, 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록실, 트리플루오로메틸, (C3-C7) 시클로알킬, (C1-C6) 알콕시, 트리플루오로메톡시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서, (C3-C7) 시클로알킬은 (C1-C4) 알킬, 옥소, 히드록실, (C1-C4) 알콕시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서, (C1-C6) 알콕시는 아미노, 히드록실, (C1-C4) 알콕시, 히드록시카르보닐 및 (C1-C4) 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 페닐은 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C4) 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 히드록시메틸, (C1-C4) 알콕시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4) 알콕시메틸, 히드록시카르보닐, (C1-C4) 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노-(C1-C4) 알킬아미노카르보닐 및 디-(C1-C4) 알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서, (C3-C7) 시클로알킬은 불소, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 히드록시, 아미노 및 옥소로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2는 벤조티에닐, 페닐, 티에닐 또는 푸릴이고,
여기서, 벤조티에닐, 페닐, 티에닐 및 푸릴은 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C4) 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4) 알콕시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3은 트리플루오로메틸, 히드록실, 트리플루오로메톡시, (C1-C4) 알콕시, (C3-C7) 시클로알콕시, 니트로, 아미노, -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -SO2-NR12R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-OR20, -S(=O)nR21, -O-SO2-NR24R25, -NR26-SO2-NR27R28 또는 -NR30R31이고,
여기서, R8은 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
R9는 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이거나, 또는
R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서, 5- 내지 7-원 헤테로사이클은 불소, (C1-C4) 알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R10은 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
R11은 (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이거나, 또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서, 5- 내지 7-원 헤테로사이클은 불소, (C1-C4) 알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R12는 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이고,
R13은 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이거나, 또는
R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서, 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 불소, 옥소, 히드록실, (C1-C4) 알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R14는 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이고,
R15는 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이거나, 또는
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서, 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 불소, 옥소, 히드록실, (C1-C4) 알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R16은 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
R17은 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이고,
R18은 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이거나, 또는
R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서, 5- 내지 7-원 헤테로사이클은 불소, 트리플루오로메틸 및 (C1-C4) 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
R17 및 R18은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서, 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 불소, 옥소, 히드록실, (C1-C4) 알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R19는 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
R20은 (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이거나, 또는
R19 및 R20은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서, 5- 내지 7-원 헤테로사이클은 불소, (C1-C4) 알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
n은 0, 1 또는 2의 수이고,
R21은 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이고,
R24는 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이고,
R25는 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이거나, 또는
R24 및 R25는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서, 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 불소, 옥소, 히드록실, (C1-C4) 알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R26은 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
R27은 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이고,
R28은 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이거나, 또는
R26 및 R27은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서, 5- 내지 7-원 헤테로사이클은 불소, 트리플루오로메틸 및 (C1-C4) 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
R27 및 R28은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서, 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 불소, 옥소, 히드록실 및 (C1-C4) 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R30은 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이고,
R31은 (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이거나, 또는
R30 및 R31은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서, 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 불소, 옥소, 히드록실, (C1-C4) 알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R4는 페닐, 나프틸 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고,
여기서, 페닐, 나프틸 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C4) 알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4) 알콕시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R5는 수소, 중수소, 트리플루오로메틸 또는 (C1-C4) 알킬이고,
R29는 수소 또는 (C1-C4) 알킬이다.
화학식 I에 포함되는 하기 구체화된 화합물이 이미 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 아닌 경우, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물; 화학식 I에 포함되는 하기 구체화된 화학식의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물; 및 또한 하기 실시예에서 구체화되며 화학식 I에 포함되는 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이다.
그의 구조에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들 각각의 혼합물을 포함한다. 이러한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로부터, 공지되어 있는 방식으로 입체이성질체적 단일 성분을 단리할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 문맥에서 바람직한 염은 본 발명의 화합물의 생리적으로 허용가능한 염이다. 또한, 그 자체로는 제약 적용에 부적합하지만, 그럼에도 불구하고 예를 들어 본 발명에 따른 화합물을 단리하거나 정제하는데 사용될 수 있는 염도 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 광물산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염에는 또한 통상의 염기의 염, 예컨대 예로서 및 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 C 원자를 갖는 유기 아민, 예컨대, 예로서 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유래된 암모늄 염이 포함된다.
용매화물은 본 발명의 문맥에서 용매 분자와의 배위에 의해 고체 또는 액체 상태의 착물을 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 형태이다. 수화물은 배위가 물과 함께 일어나는 특정 형태의 용매화물이다. 본 발명의 문맥에서 바람직한 용매화물은 수화물이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 또한 포함한다. 용어 "전구약물"은 그 자체로는 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있지만 신체내 체류 시간 동안에 본 발명의 화합물로 전환 (예를 들어 대사적으로 또는 가수분해에 의함)될 수 있는 화합물을 포함한다.
본 발명의 문맥에서, 달리 명시하지 않는 한, 치환기는 다음 의미를 갖는다:
알킬은 본 발명의 문맥에서 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 예를 들어 바람직하게는 하기가 포함된다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 1-메틸프로필, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 1-에틸프로필, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸 및 2-에틸부틸.
시클로알킬은 본 발명의 문맥에서 3 내지 7개 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 알킬 라디칼이다. 예로서 및 바람직하게는 하기가 포함된다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸.
알케닐은 본 발명의 문맥에서 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 알케닐 라디칼이다. 2 내지 4개의 탄소 원자 및 1개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 알케닐 라디칼이 바람직하다. 예로서 및 바람직하게는 하기가 포함된다: 비닐, 알릴, 이소프로페닐 및 n-부트-2-엔-1-일.
알키닐은 본 발명의 문맥에서 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 알키닐 라디칼이다. 예로서 및 바람직하게는 하기가 포함된다: 에티닐, n-프로프-1-인-1-일, n-프로프-2-인-1-일, n-부트-2-인-1-일 및 n-부트-3-인-1-일.
알콕시는 본 발명의 문맥에서 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼이다. 예로서 및 바람직하게는 하기가 포함된다: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 1-메틸프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 tert-부톡시.
시클로알콕시는 본 발명의 문맥에서 산소 원자를 통해 부착된 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 시클로알킬 라디칼이다. 예로서 및 바람직하게는 하기가 포함된다: 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로헵틸옥시.
알콕시카르보닐은 본 발명의 문맥에서 1 내지 6개의 탄소 원자 및 산소에 부착된 카르보닐 기를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼이다. 예로서 및 바람직하게는 하기가 포함된다: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐.
모노-알킬아미노카르보닐은 본 발명의 문맥에서 카르보닐 기를 통해 연결되고, 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 알킬 치환기를 갖는 아미노 기이다. 예로서 및 바람직하게는 하기가 포함된다: 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, n-부틸아미노카르보닐 및 tert-부틸아미노카르보닐.
디-알킬아미노카르보닐은 본 발명의 문맥에서 카르보닐 기를 통해 연결되고, 각각 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 2개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 알킬 치환기를 갖는 아미노 기이다. 예로서 및 바람직하게는 하기가 포함된다: N,N-디메틸아미노카르보닐, N,N-디에틸아미노카르보닐, N-에틸-N-메틸아미노카르보닐, N-메틸-N-n-프로필아미노카르보닐, N-n-부틸-N-메틸아미노카르보닐 및 N-tert-부틸-N-메틸아미노카르보닐.
헤테로사이클은 본 발명의 문맥에서 N, O 및/또는 S의 군으로부터의 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자를 통해 또는 가능하게는 고리 질소 원자를 통해 연결된, 총 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클이다. 예로서 하기가 포함된다: 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리미디닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디아제파닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 옥사지나닐, 옥사제파닐,
2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소아제판-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일, 2-옥소-1,3-디아제판-1-일, 2-옥소-1,3-옥사제판-3-일, 2,3-디히드로-1H-피롤-1-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤-1-일, 2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리디닐-3-일, 2-옥소-1,3-옥사졸-3(2H)-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일, 1,1-디옥시도-1,2-티아졸리딘-2-일, 1,1-디옥시도-1,2-티아지난-2-일, 1,1-디옥시도-1,2-티아제판-2-일, 1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일, 1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일 및 1,1-디옥시도-1,2,7-티아디아제판-2-일. 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤-1-일, 2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일, 2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일, 2-옥소-1,3-디아제판-1-일 및 2-옥소-1,3-옥사제판-3-일이 바람직하다.
헤테로아릴은 본 발명의 문맥에서 N, O 및/또는 S의 군으로부터의 3개 이하의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자를 통해 또는 가능하게는 고리 질소 원자를 통해 연결된, 총 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 또는 가능하게는 비시클릭 방향족 헤테로사이클 (헤테로방향족)이다. 예로서 하기가 포함된다: 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐. N, O 및/또는 S의 군으로부터의 3개 이하의 고리 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐이 바람직하다.
할로겐은 본 발명의 문맥에서 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 염소 및 불소가 바람직하다.
옥소 기는 본 발명의 문맥에서 이중 결합을 통해 탄소 원자에 부착된 산소 원자이다.
본 발명의 화합물에서 라디칼이 치환되는 경우, 상기 라디칼은 달리 언급하지 않는 한 1회 이상 치환될 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 1개 넘게 존재하는 모든 라디칼에 대한 정의는 서로 독립적이다. 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 바람직하다. 1개의 치환기에 의해 치환되는 것이 매우 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 하기 화학식 I-B의 화합물, 및 또한 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
<화학식 I-B>
Figure pct00002
상기 식에서,
A는 -C(R6AR6B)-* 또는 -C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*이고,
여기서, *는 R3에 대한 부착 부위이고,
R6A는 수소, (C1-C4) 알킬 또는 트리플루오로메틸이고,
R6B는 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
R7A는 수소, (C1-C4) 알킬 또는 트리플루오로메틸이고,
R7B는 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
R1은 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐 또는 (C3-C7) 시클로알킬이고,
여기서, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐 및 (C2-C6) 알키닐은 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록실, 트리플루오로메틸, (C3-C7) 시클로알킬, (C1-C6) 알콕시, 트리플루오로메톡시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서, (C3-C7) 시클로알킬은 (C1-C4) 알킬, 옥소, 히드록실, (C1-C4) 알콕시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서, (C1-C6) 알콕시는 아미노, 히드록실, (C1-C4) 알콕시, 히드록시카르보닐 및 (C1-C4) 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 페닐은 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C4) 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 히드록시메틸, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4) 알콕시메틸, 히드록시카르보닐, (C1-C4) 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노-(C1-C4) 알킬아미노카르보닐 및 디-(C1-C4) 알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서, (C3-C7) 시클로알킬은 불소, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 히드록시, 아미노 및 옥소로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2는 페닐, 티에닐 또는 푸릴이고,
여기서, 페닐, 티에닐 및 푸릴은 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C4) 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4) 알콕시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3은 트리플루오로메틸, 히드록실, 니트로, 아미노, -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -SO2-NR12R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-OR20 또는 -S(=O)nR21이고,
여기서, R8은 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
R9는 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이고,
R10은 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
R11은 (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이고,
R12는 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이고,
R13은 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이거나, 또는
R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서, 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 불소, 옥소, 히드록실 및 (C1-C4) 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R14는 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이고,
R15는 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이거나, 또는
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서, 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 불소, 옥소, 히드록실 및 (C1-C4) 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R16은 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
R17은 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이고,
R18은 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이거나, 또는
R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서, 5- 내지 7-원 헤테로사이클은 불소 및 (C1-C4) 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
R17 및 R18은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서, 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 불소, 옥소, 히드록실 및 (C1-C4) 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R19는 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
R20은 (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이거나, 또는
R19 및 R20은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서, 5- 내지 7-원 헤테로사이클은 불소 및 (C1-C4) 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
n은 0, 1 또는 2의 수이고,
R21은 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이고,
R4는 페닐, 나프틸 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고,
여기서, 페닐, 나프틸 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C4) 알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4) 알콕시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R5는 수소, 트리플루오로메틸 또는 (C1-C4) 알킬이다.
본 발명의 문맥에서
A가 -C(R6AR6B)-* 또는 -C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*이고,
여기서, *가 R3에 대한 부착 부위이고,
R6A가 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R6B가 수소 또는 메틸이고,
R7A가 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R7B가 수소 또는 메틸이고,
Q가 CH 또는 N이고,
R1이 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐 또는 (C3-C6) 시클로알킬이고,
여기서, (C1-C6) 알킬 및 (C2-C6) 알케닐이 불소, 염소, 시아노, 옥소, 히드록실, 트리플루오로메틸, (C3-C6) 시클로알킬, (C1-C4) 알콕시, 트리플루오로메톡시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서, (C3-C6) 시클로알킬이 메틸, 에틸, 옥소, 히드록실, 메톡시, 에톡시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 페닐이 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 히드록시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서, (C3-C6) 시클로알킬이 불소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 히드록실, 아미노 및 옥소로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 벤조티엔-2-일, 페닐 또는 티에닐이고,
여기서, 벤조티엔-2-일, 페닐 및 티에닐이 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 에톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 트리플루오로메틸, 히드록실, 아미노, -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -SO2-NR12R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-OR20, -S(=O)nR21, -O-SO2-NR24R25 또는 -NR26-SO2-NR27R28-이고,
여기서, R8이 수소 또는 메틸이고,
R9가 (C1-C4) 알킬이거나, 또는
R8 및 R9가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
R10이 수소 또는 메틸이고,
R11이 (C1-C4) 알킬이거나, 또는
R10 및 R11이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
R12가 (C1-C4) 알킬이고,
R13이 (C1-C4) 알킬이고,
R14가 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
R15가 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이거나, 또는
R14 및 R15가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
R16이 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
R17이 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
R18이 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이거나, 또는
R16 및 R17이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
R19가 수소 또는 메틸이고,
R20이 (C1-C4) 알킬이거나, 또는
R19 및 R20이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
n이 0, 1 또는 2의 수이고,
R21이 (C1-C4) 알킬이고,
R24가 수소 또는 메틸이고,
R25가 수소 또는 메틸이고,
R26이 수소 또는 메틸이고,
R27이 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
R28이 수소 또는 (C1-C4) 알킬이거나, 또는
R26 및 R27이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
R4가 페닐이고,
여기서, 페닐이 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R5가 수소, 중수소, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 에틸이고,
R29가 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물, 및 또한 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서
A가 -C(R6AR6B)-* 또는 -C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*이고,
여기서, *가 R3에 대한 부착 부위이고,
R6A가 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R6B가 수소 또는 메틸이고,
R7A가 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R7B가 수소 또는 메틸이고,
R1이 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐 또는 (C3-C6) 시클로알킬이고,
여기서, (C1-C6) 알킬 및 (C2-C6) 알케닐이 불소, 염소, 시아노, 옥소, 히드록실, 트리플루오로메틸, (C3-C6) 시클로알킬, (C1-C4) 알콕시, 트리플루오로메톡시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서, (C3-C6) 시클로알킬이 메틸, 에틸, 옥소, 히드록실, 메톡시, 에톡시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 페닐이 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 히드록시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서, (C3-C6) 시클로알킬이 불소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 히드록실, 아미노 및 옥소로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 페닐 또는 티에닐이고,
여기서, 페닐 및 티에닐이 불소, 염소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 에톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 트리플루오로메틸, 히드록실, 아미노, -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -SO2-NR12R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-NR17R18 또는 -NR19-C(=O)-OR20이고,
여기서, R8이 수소 또는 메틸이고,
R9가 (C1-C4) 알킬이고,
R10이 수소 또는 메틸이고,
R11이 (C1-C4) 알킬이고,
R12가 (C1-C4) 알킬이고,
R13이 (C1-C4) 알킬이고,
R14가 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
R15가 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이거나, 또는
R14 및 R15가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
R16이 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
R17이 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
R18이 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이거나, 또는
R17 및 R18이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
R19가 수소 또는 메틸이고,
R20이 (C1-C4) 알킬이거나, 또는
R19 및 R20이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
R4가 페닐이고,
여기서, 페닐이 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R5가 수소, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 에틸인 화학식 I-B의 화합물, 및 또한 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서
A가 -C(R6AR6B)-* 또는 -C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*이고,
여기서, *가 R3에 대한 부착 부위이고,
R6A가 수소 또는 트리플루오로메틸이고,
R6B가 수소이고,
R7A가 수소이고,
R7B가 수소이고,
Q가 N이고,
R1이 (C2-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐 또는 시클로프로필이고,
여기서, (C2-C4) 알킬 및 (C2-C4) 알케닐이 불소, 옥소, 히드록실 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 페닐이고,
여기서, 페닐이 불소 또는 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 히드록실, 아미노, -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -SO2-NR12R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-OR20, -S(=O)nR21 또는 -NR26-SO2-NR27R28-이고,
여기서, R8이 수소이고,
R9가 메틸이고,
R10이 수소이고,
R11이 메틸 또는 에틸이고,
R12가 메틸이고,
R13이 메틸이고,
R14가 수소 또는 메틸이고,
R15가 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R16이 수소이고,
R17이 수소 또는 메틸이고,
R18이 수소, 메틸 또는 에틸이거나, 또는
R16 및 R17이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 2-옥소이미다졸리딘-1-일 또는 2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일 고리를 형성하고,
R19가 수소이고,
R20이 메틸 또는 에틸이거나, 또는
R19 및 R20이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일 또는 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일 고리를 형성하고,
n이 0 또는 2의 수이고,
R21이 메틸이고,
R26이 수소이고,
R27이 수소이고,
R28이 수소이고,
R4가 화학식
Figure pct00003
의 기이고,
여기서, #가 -C(R5)(AR3)N-에 대한 부착 부위이고,
R22가 수소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메톡시, 불소, 염소, 트리플루오로메틸 및 메톡시이고,
R23이 수소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메톡시, 불소, 염소, 트리플루오로메틸 및 메톡시이고,
여기서, 라디칼 R22 및 R23 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고,
R5가 수소 또는 메틸이고,
R29가 수소인 화학식 I의 화합물, 및 또한 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 추가로
A가 -C(R6AR6B)-* 또는 -C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*이고,
여기서, *가 R3에 대한 부착 부위이고,
R6A가 수소 또는 트리플루오로메틸이고,
R6B가 수소이고,
R7A가 수소이고,
R7B가 수소이고,
Q가 N이고,
R1이 (C2-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐 또는 시클로프로필이고,
여기서, (C2-C4) 알킬 및 (C2-C4) 알케닐이 불소, 옥소, 히드록실 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 페닐이고,
여기서, 페닐이 불소 또는 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 트리플루오로메틸, 히드록실, 아미노, -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -SO2-NR12R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-OR20, -S(=O)nR21 또는 -NR26-SO2-NR27R28-이고,
여기서, R8이 수소이고,
R9가 메틸이고,
R10이 수소이고,
R11이 메틸 또는 에틸이고,
R12가 메틸이고,
R13이 메틸이고,
R14가 수소 또는 메틸이고,
R15가 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R16이 수소이고,
R17이 수소 또는 메틸이고,
R18이 수소, 메틸 또는 에틸이거나, 또는
R16 및 R17이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 2-옥소이미다졸리딘-1-일 또는 2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일 고리를 형성하고,
R19가 수소이고,
R20이 메틸 또는 에틸이거나, 또는
R19 및 R20이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일 또는 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일 고리를 형성하고,
n이 0 또는 2의 수이고,
R21이 메틸이고,
R26이 수소이고,
R27이 수소이고,
R28이 수소이고,
R4가 화학식
Figure pct00004
의 기이고,
여기서, #는 -C(R5)(AR3)N-에 대한 부착 부위이고,
R22가 수소, 불소, 염소, 트리플루오로메틸 및 메톡시이고,
R23이 수소, 불소, 염소, 트리플루오로메틸 및 메톡시이고,
여기서, 라디칼 R22 및 R23 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고,
R5가 수소 또는 메틸이고,
R29가 수소인 화학식 I의 화합물, 및 또한 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서
A가 -C(R6AR6B)-* 또는 -C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*이고,
여기서, *가 R3에 대한 부착 부위이고,
R6A가 수소 또는 트리플루오로메틸이고,
R6B가 수소이고,
R7A가 수소이고,
R7B가 수소이고,
Q가 N이고,
R1이 3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 1,1,1-트리플루오로프로판-2-올-3-일이고,
R2가 페닐이고,
여기서, 페닐이 불소 또는 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 히드록실, 아미노, -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -SO2-NR12R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-OR20, -S(=O)nR21 또는 -NR26-SO2-NR27R28-이고,
여기서, R8이 수소이고,
R9가 메틸이고,
R10이 수소이고,
R11이 메틸 또는 에틸이고,
R12가 메틸이고,
R13이 메틸이고,
R14가 수소 또는 메틸이고,
R15가 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R16이 수소이고,
R17이 수소 또는 메틸이고,
R18이 수소, 메틸 또는 에틸이거나, 또는
R16 및 R17이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 2-옥소이미다졸리딘-1-일 또는 2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일 고리를 형성하고,
R19가 수소이고,
R20이 메틸 또는 에틸이거나, 또는
R19 및 R20이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일 또는 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일 고리를 형성하고,
n이 0 또는 2의 수이고,
R21이 메틸이고,
R26이 수소이고,
R27이 수소이고,
R28이 수소이고,
R4가 화학식
Figure pct00005
의 기이고,
여기서, #가 -C(R5)(AR3)N-에 대한 부착 부위이고,
R22가 수소, 불소, 염소 및 트리플루오로메틸이고,
R23이 수소, 불소, 염소 및 트리플루오로메틸이고,
여기서, 라디칼 R22 및 R23 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고,
R5가 수소 또는 메틸이고,
R29가 수소인 화학식 I의 화합물, 및 또한 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물이 더욱 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서
A가 -C(R6AR6B)-* 또는 -C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*이고,
여기서, *가 R3에 대한 부착 부위이고,
R6A가 수소 또는 트리플루오로메틸이고,
R6B가 수소이고,
R7A가 수소이고,
R7B가 수소이고,
R1이 (C2-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐 또는 시클로프로필이고,
여기서, (C2-C4) 알킬 및 (C2-C4) 알케닐이 불소, 히드록실, 옥소 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고,
R2가 페닐이고,
여기서, 페닐이 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
R3이 트리플루오로메틸, 히드록실, 아미노, -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -O-C(=O)-NR14R15 또는 -NR16-C(=O)-NR17R18이고,
여기서, R8이 수소이고,
R9가 메틸이고,
R10이 수소이고,
R11이 메틸 또는 에틸이고,
R14가 수소 또는 메틸이고,
R15가 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R16이 수소이고,
R17이 수소 또는 메틸이고,
R18이 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R4가 화학식
Figure pct00006
의 기이고,
여기서, #가 -C(R5)(AR3)N-에 대한 부착 부위이고,
R22가 수소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메톡시, 불소, 염소, 트리플루오로메틸 및 메톡시이고,
R23이 수소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메톡시, 불소, 염소, 트리플루오로메틸 및 메톡시이고,
여기서, 라디칼 R22 및 R23 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고,
R5가 수소 또는 메틸인 화학식 I-B의 화합물, 및 또한 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 추가로
A가 -C(R6AR6B)-* 또는 -C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*이고,
여기서, *가 R3에 대한 부착 부위이고,
R6A가 수소 또는 트리플루오로메틸이고,
R6B가 수소이고,
R7A가 수소이고,
R7B가 수소이고,
R1이 (C2-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐 또는 시클로프로필이고,
여기서, (C2-C4) 알킬 및 (C2-C4) 알케닐이 불소, 히드록실, 옥소 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고,
R2가 페닐이고,
여기서, 페닐이 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
R3이 트리플루오로메틸, 히드록실, 아미노, -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -O-C(=O)-NR14R15 또는 -NR16-C(=O)-NR17R18이고,
여기서, R8이 수소이고,
R9가 메틸이고,
R10이 수소이고,
R11이 메틸 또는 에틸이고,
R14가 수소 또는 메틸이고,
R15가 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R16이 수소이고,
R17이 수소 또는 메틸이고,
R18이 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R4가 화학식
Figure pct00007
의 기이고,
여기서, #가 -C(R5)(AR3)N-에 대한 부착 부위이고,
R22가 수소, 불소, 염소, 트리플루오로메틸 및 메톡시이고,
R23이 수소, 불소, 염소, 트리플루오로메틸 및 메톡시이고,
여기서, 라디칼 R22 및 R23 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고,
R5가 수소 또는 메틸인 화학식 I-B의 화합물, 및 또한 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서
A가 -C(R6AR6B)-* 또는 -C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*이고,
여기서, *가 R3에 대한 부착 부위이고,
R6A가 수소 또는 트리플루오로메틸이고,
R6B가 수소이고,
R7A가 수소이고,
R7B가 수소이고,
R1이 3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 1,1,1-트리플루오로프로판-2-올-3-일이고,
R2가 페닐이고,
여기서, 페닐이 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
R3이 히드록실, 아미노, -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -O-C(=O)-NR14R15 또는 -NR16-C(=O)-NR17R18이고,
여기서, R8이 수소이고,
R9가 메틸이고,
R10이 수소이고,
R11이 메틸 또는 에틸이고,
R14가 수소 또는 메틸이고,
R15가 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R16이 수소이고,
R17이 수소 또는 메틸이고,
R18이 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R4가 화학식
Figure pct00008
의 기이고,
여기서, #가 -C(R5)(AR3)N-에 대한 부착 부위이고,
R22가 수소, 불소, 염소 또는 트리플루오로메틸이고,
R23이 수소, 불소, 염소 또는 트리플루오로메틸이고,
여기서, 라디칼 R22 및 R23 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고,
R5가 수소 또는 메틸인 화학식 I-B의 화합물, 및 또한 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물이 더욱 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 R2가 p-클로로페닐인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서
R2가 페닐 또는 티에닐이고,
여기서, 페닐 및 티에닐이 불소, 염소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 R1이 3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 R1이 3,3,3-트리플루오로프로필인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 R1이 1,1,1-트리플루오로프로판-2-올-3-일인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서
R1이 (C2-C4) 알킬 또는 (C2-C4) 알케닐이고,
여기서, (C2-C4) 알킬 및 (C2-C4) 알케닐이 불소, 히드록실, 옥소 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 것인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 R1이 시클로프로필인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서
R3이 -O-C(=O)-NR14R15 또는 -NR16-C(=O)-NR17R18이고,
여기서, R14가 수소 또는 메틸이고,
R15가 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R16이 수소이고,
R17이 수소 또는 메틸이고,
R18이 수소, 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서
R3이 -NR10-SO2-R11이고,
여기서, R10이 수소이고
R11이 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 R3이 히드록실 또는 아미노인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서
R3이 -NR16-C(=O)-NR17R18 또는 -NR19-C(=O)-OR20이고,
여기서, R16 및 R17이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 2-옥소이미다졸리딘-1-일 또는 2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일 고리를 형성하고,
R19 및 R20이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일 또는 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일 고리를 형성하는 것인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서
R3이 -NR16-C(=O)-NR17R18 또는 -NR19-C(=O)-OR20이고,
여기서, R16 및 R17이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 2-옥소이미다졸리딘-1-일 고리를 형성하고,
R19 및 R20이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일 고리를 형성하는 것인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 A가 -CH2-CH2-인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 A가 -CH2-인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 Q가 N인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 Q가 CH인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 R5가 수소, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 R5가 수소인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 R5가 메틸인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 R5가 트리플루오로메틸, 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 R29가 수소인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 R29가 메틸인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
라디칼의 각각의 조합 및 바람직한 조합에서 개별적으로 주어진 라디칼 정의는 또한 명시된 특정한 라디칼 조합과는 독립적으로 다른 조합으로부터의 라디칼 정의에 의해 임의로 대채된다.
상기 언급된 바람직한 범위의 2 이상으로부터의 조합이 매우 특히 바람직하다.
본 발명은 추가로
[A] 하기 화학식 II의 화합물을 불활성 용매 중에서 카르복실산 관능기의 활성화에 의해 하기 화학식 III의 화합물과 커플링시키거나
<화학식 II>
Figure pct00009
(상기 식에서, Q, R1 및 R2는 각각 상기 정의된 바와 같음)
<화학식 III>
Figure pct00010
(상기 식에서, A, R3, R4, R5 및 R29는 각각 상기 정의된 바와 같음), 또는
[B] 하기 화학식 IV의 화합물을 불활성 용매 중에서 염기의 존재 하에 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키고
<화학식 IV>
Figure pct00011
(상기 식에서, Q, R1 및 R2는 각각 상기 정의된 바와 같음)
<화학식 V>
Figure pct00012
(상기 식에서, A, R3, R4, R5 및 R29는 각각 상기 정의된 바와 같고, X1은 이탈기, 예컨대 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트임),
생성된 화학식 I의 화합물을 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산에 의해 그들의 용매화물, 염 및/또는 상기 염의 용매화물로 임의로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
공정 단계 (II) + (III) → (I)을 위한 불활성 용매는 예를 들어 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 분획, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매, 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 마찬가지로 상기 용매의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 이들 용매의 혼합물이 바람직하다.
공정 단계 (II) + (III) → (I)에서 아미드화를 위한 적합한 축합제에는 예를 들어 카르보디이미드, 예컨대 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필- 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), 포스겐 유도체, 예컨대 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 1,2-옥사졸륨 화합물, 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨-3 술페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸-이속사졸륨 퍼클로레이트, 아실아미노 화합물, 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 프로판포스폰산 무수물, 디에틸 시아노포스포네이트, 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TCTU), (임의로 다른 첨가제, 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 N-히드록시숙신이미드 (HOSu)와 조합됨), 및 염기로서 알칼리 금속 카르보네이트, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 카르보네이트 또는 히드로겐 카르보네이트, 또는 유기 염기, 예컨대 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이 포함된다. 바람직하게는 HOBt와 조합된 EDC 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 존재하의 TBTU가 사용된다.
축합 (II) + (III) → (I)은 일반적으로 -20℃ 내지 +60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +40℃ 범위의 온도에서 수행된다. 반응은 표준 대기압, 승압 또는 감압 하에 (예를 들어 0.5 내지 5 bar) 수행될 수 있다. 작업은 일반적으로 대기압 하에 수행된다.
공정 단계 (IV) + (V) → (I)를 위한 불활성 용매는 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 분획, 또는 다른 용매, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 피리딘이다. 마찬가지로, 상기 용매의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 바람직하게는, 아세토니트릴, 아세톤 또는 디메틸포름아미드가 사용된다.
공정 단계 (IV) + (V) → (I)를 위한 염기로서, 통상의 무기 또는 유기 염기가 적합하다. 이들에는 바람직하게는 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 리튬, 나트륨 또는 칼륨 히드록시드, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카르보네이트, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 세슘 카르보네이트, 알칼리 금속 알콜레이트, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 메탄올레이트, 나트륨 또는 칼륨 에탄올레이트 또는 나트륨 또는 칼륨 tert-부틸레이트, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 수소화물, 아미드, 예컨대 소다미드, 리튬 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드, 또는 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,5-디아자비시클로-[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO®)이 포함된다. 바람직하게는, 탄산칼륨 또는 탄산세슘이 사용된다.
이 단계에서, 염기는 화학식 IV의 화합물 1 mol을 기준으로 1 내지 5 mol의 양으로, 바람직하게는 1 내지 2.5 mol의 양으로 사용된다. 반응은 일반적으로 0℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 +20℃ 내지 +80℃ 범위의 온도에서 수행된다. 반응은 표준 대기압, 승압 또는 감압 하에 (예를 들어 0.5 내지 5 bar) 수행될 수 있다. 작업은 일반적으로 대기압 하에 수행된다.
본 발명의 화합물의 제조는 하기 합성 반응식에 의해 설명될 수 있다:
<반응식 1>
Figure pct00013
대안적으로, 화학식 I의 화합물 (여기서, A는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-임)은 또한 하기 화학식 XV의 화합물을 불활성 용매 중에서 적합한 환원제의 존재하에 환원시켜, 하기 화학식 I-A의 화합물을 제공하고
<화학식 XV>
Figure pct00014
(상기 식에서, Q, R1, R2, R4, R5 및 R29는 각각 상기에 정의된 바와 같고, T1은 수소 또는 (C1-C4)-알킬임)
<화학식 I-A>
Figure pct00015
(상기 식에서, Q, R1, R2, R4, R5 및 R29는 각각 상기에 정의된 바와 같음),
필요한 경우, 화합물 (I-A)을 당업자에게 공지된 반응 및 방법, 예컨대 친핵성 및 친전자성 치환, 산화, 환원, 수소화, 전이 금속-촉매된 커플링 반응, 제거, 알킬화, 아미노화, 에스테르화, 에스테르 절단, 에테르화, 에테르 절단, 및 또한 일시적 보호기의 도입 및 제거에 따라 추가로 변형시킴으로써 제조될 수 있다.
여기서, 공정 단계 (XV) → (I-A)를 위한 적합한 불활성 용매는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올, 또는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 또는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소 또는 1,2-디클로로에탄, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드이다. 마찬가지로, 상기 용매의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 디메톡시에탄 및 테트라히드로푸란을 사용하는 것이 바람직하다.
공정 단계 (XV) → (I-A)를 위한 적합한 환원제에는 보로하이드라이드, 예컨대 수소화붕소나트륨, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드, 수소화알루미늄, 예컨대 리튬 알루미늄 수소화물, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물 또는 디이소부틸알루미늄 수소화물, 디보란 또는 보란-테트라히드로푸란 착체가 포함된다.
반응 (XV) → (I-A)는 일반적으로 0℃ 내지 +60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +40℃ 범위의 온도에서 수행된다.
화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 화합물의 염기-유도된 알킬화에 의해 N2-치환된 화합물 (VII)을 제공한 후, 에스테르 가수분해시킴으로써 수득될 수 있다 (반응식 2 참조):
<반응식 2>
Figure pct00016
또한, 화학식 VII의 화합물 (여기서, Q는 N임)은 대안적으로 화학식 IX의 N-(알콕시카르보닐)아릴티오아미드 (문헌으로부터 공지됨, 예를 들어 문헌 [M.　Arnswald, W.P. Neumann, J. Org. Chem. 58 (25), 7022-7028 (1993)]; [E.P. Papadopoulos, J. Org. Chem. 41 (6), 962-965 (1976)] 참조)로부터 화학식 VIII의 히드라지노 에스테르와 반응시킨 후, 트리아졸론 (X)의 N-4에서 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다 (반응식 3):
<반응식 3>
Figure pct00017
화학식 IV의 화합물 (여기서, Q는 N임)은 화학식 XI의 카르복실 히드라지드로부터 출발하여 화학식 XII의 이소시아네이트 또는 화학식 XIII의 니트로페닐 카르바메이트와 반응시킨 후, 중간체 히드라진카르복스아미드 (XIV)를 염기-유도된 고리화시킴으로써 제조될 수 있다 (반응식 4):
<반응식 4>
Figure pct00018
R1이 치환기 CH2CH(OH)CF3에 상응하는 화합물은 먼저 반응식 4에 따라 알킬 이소시아네이토아세테이트 (XIIa) 및 (XI)와 반응시켜 (XIVa)를 수득한다. 후속적인 염기성 고리화에 의해 트리아졸론 (IVa)이 생성된다. CF3 기의 도입은 피리딘 중에서 (IVa)와 트리플루오로아세트산 무수물의 반응에 의해 달성된다. 이어서, 생성된 케톤 (IVb)을 환원에 의해 (IVc)로 전환시킬 수 있다 (반응식 5):
<반응식 5>
Figure pct00019
화학식 II의 화합물 (여기서, Q는 CH임)은 화학식 XVI의 α-아미노 케톤과 화학식 XVII의 이소시아네이트의 반응 및 후속적인 에스테르 가수분해를 통해 수득가능하다 (반응식 6). 또한, 화학식 XVI의 화합물은 문헌에 공지된 방식으로 화학식 XVIII의 α-브로모 케톤 및 화학식 XIX의 아미노 에스테르로부터 합성될 수 있다 (반응식 7):
<반응식 6>
Figure pct00020
<반응식 7>
Figure pct00021
화학식 III, V, VI, VIII, IX, XI, XII, XIIa, XIII, XVII, XIX 및 XX의 화합물은 다양하게 시판되거나, 문헌으로부터 공지되어 있거나, 또는 문헌에 공지된 공정과 유사하게 또는 본 발명의 실험 부분에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 추가의 화합물은 필요에 따라 상기 공정에 따라 수득된 화학식 I의 화합물로부터 출발하여 개별 치환기의 관능기, 보다 특히 R1 및 R3에서 설명된 관능기의 전환에 의해 제조될 수 있다. 이러한 전환은 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라 수행되며, 예를 들어 친핵성 및 친전자성 치환, 산화, 환원, 수소화, 전이 금속-촉매된 커플링 반응, 제거, 알킬화, 아미노화, 에스테르화, 에스테르 절단, 에테르화, 에테르 절단, 특히 카르복스아미드의 형성, 및 또한 일시적 보호기의 도입 및 제거와 같은 반응을 포함한다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 III의 화합물을 포함한다.
<화학식 III>
Figure pct00022
상기 식에서,
A는 -C(R6AR6B)-* 또는 -C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*이고,
여기서, *는 R3에 대한 부착 부위이고,
R6A는 수소 또는 트리플루오로메틸이고,
R6B는 수소이고,
R7A는 수소이고,
R7B는 수소이고,
Q는 N이고,
R3은 히드록실, 아미노, -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -SO2-NR12R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-OR20, -S(=O)nR21 또는 -NR26-SO2-NR27R28-이고,
여기서, R8은 수소이고,
R9는 메틸이고,
R10은 수소이고,
R11은 메틸 또는 에틸이고,
R12는 메틸이고,
R13은 메틸이고,
R14는 수소 또는 메틸이고,
R15는 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R16은 수소이고,
R17은 수소 또는 메틸이고,
R18은 수소, 메틸 또는 에틸이거나, 또는
R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 2-옥소이미다졸리딘-1-일 또는 2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일 고리를 형성하고,
R19는 수소이고,
R20은 메틸 또는 에틸이거나, 또는
R19 및 R20은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일 또는 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일 고리를 형성하고,
n은 0 또는 2의 수이고,
R21은 메틸이고,
R26은 수소이고,
R27은 수소이고,
R28은 수소이고,
R4는 화학식
Figure pct00023
의 기이고,
여기서, #는 -C(R5)(AR3)N-에 대한 부착 부위이고,
R22는 수소, 불소, 염소 및 트리플루오로메틸이고,
R23은 수소, 불소, 염소 및 트리플루오로메틸이고,
여기서, 라디칼 R22 및 R23 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고,
R5는 수소 또는 메틸이고,
R29는 수소이다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 V의 화합물을 포함한다.
<화학식 V>
Figure pct00024
상기 식에서,
A는 -C(R6AR6B)-* 또는 -C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*이고,
여기서, *는 R3에 대한 부착 부위이고,
R6A는 수소 또는 트리플루오로메틸이고,
R6B는 수소이고,
R7A는 수소이고,
R7B는 수소이고,
Q는 N이고,
R3은 히드록실, 아미노, -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -SO2-NR12R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-OR20, -S(=O)nR21 또는 -NR26-SO2-NR27R28-이고,
여기서, R8은 수소이고,
R9는 메틸이고,
R10은 수소이고,
R11은 메틸 또는 에틸이고,
R12는 메틸이고,
R13은 메틸이고,
R14는 수소 또는 메틸이고,
R15는 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R16은 수소이고,
R17은 수소 또는 메틸이고,
R18은 수소, 메틸 또는 에틸이거나, 또는
R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 2-옥소이미다졸리딘-1-일 또는 2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일 고리를 형성하고,
R19는 수소이고,
R20은 메틸 또는 에틸이거나, 또는
R19 및 R20은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일 또는 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일 고리를 형성하고,
n은 0 또는 2의 수이고,
R21은 메틸이고,
R26은 수소이고,
R27은 수소이고,
R28은 수소이고,
R4는 화학식
Figure pct00025
의 기이고,
여기서, #는 -C(R5)(AR3)N-에 대한 부착 부위이고,
R22는 수소, 불소, 염소 및 트리플루오로메틸이고,
R23은 수소, 불소, 염소 및 트리플루오로메틸이고,
여기서, 라디칼 R22 및 R23 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고,
R5는 수소 또는 메틸이고,
R29는 수소이다.
본 발명은 추가로 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00026
5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온.
본 발명에 따른 화합물은 유익한 약리 특성을 가지며, 인간 및 동물에서 다양한 질환 및 질환-유도된 상태의 예방 및/또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 시험관내 및 생체내에서 바소프레신 활성을 억제하는 강력한 선택적인 이중 V1a/V2 수용체 길항제이다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 심혈관 질환의 예방 및/또는 치료에 적합하다. 이와 관련해서, 예를 들어 및 바람직하게는 표적 적응증으로서 하기가 언급될 수 있다: 급성 및 만성 심기능부전, 동맥 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 안정형 및 불안정형 협심증, 심근 허혈, 심근경색, 쇼크, 동맥경화증, 심방 및 심실 부정맥, 일과성 허혈 발작, 졸중, 염증성 심혈관 질환, 말초 및 심장 혈관 질환, 말초 순환 장애, 폐 동맥 고혈압, 관상 동맥 및 말초 동맥의 경련, 혈전증, 혈전색전성 질환, 부종 형성, 예컨대 폐 부종, 뇌 부종, 신장 부종 또는 심기능부전-관련 부종, 및 예를 들어 혈전용해 치료, 경피-경관 혈관성형술 (PTA), 경관 관상동맥 혈관성형술 (PTCA), 심장 이식 및 우회 수술 후의 재협착.
본 발명의 관점에서, 용어 심기능부전에는 또한, 보다 특유하거나 보다 관련된 질환 형태로서, 예컨대 우심기능부전, 좌심기능부전, 전체 심부전, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 선천성 심장 결손, 심장 판막 결손, 심장 판막 결손을 갖는 심기능부전, 승모판 협착, 승모판 폐쇄부전, 대동맥판 협착, 대동맥판 폐쇄부전, 삼첨판 협착, 삼첨판 폐쇄부전, 폐동맥판 협착, 폐동맥판 폐쇄부전, 복합 심장 판막 결손, 심근 염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨병성 심기능부전, 알콜-독성 심근병증, 심장 축적 질환, 확장기 심기능부전 및 수축기 심기능부전이 포함된다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 전해질 장애에서, 특히 고혈량성 및 정상혈량성 저나트륨혈증에서 부종의 치료를 위한 이뇨제로 사용하는데 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 다낭성 신장 질환 (PCKD) 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 간경변증, 복수, 진성 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 예컨대 신경병증 및 신장병증, 급성 및 만성 신부전 및 만성 신기능부전의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 중추 신경계 장애, 예컨대 불안 상태 및 우울증, 녹내장 및 암, 특히 폐 종양의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 염증성 질환, 천식 질환, 만성-폐쇄성 기도 질환 (COPD), 통증 상태, 전립선 비대증, 실금, 방광 염증, 과민성 방광, 부신의 질환, 예컨대 크롬친화세포종 및 부신 출혈, 장의 질환, 예컨대 크론병 및 설사, 또는 월경 장애, 예컨대 월경곤란증 또는 자궁내막증의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 추가적 목적은 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 급성 및 만성 심기능부전, 고혈량성 및 정상혈량성 저나트륨혈증, 간경변증, 복수, 부종 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기 위해 본 발명에 따른 화합물이다.
본 발명의 추가의 목적은 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 사용하여 질환, 특히 상기 언급된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법이다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로 또는 필요한 경우 다른 활성 물질과 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 추가의 목적은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 다른 활성 물질을 함유하는, 특히 상기 언급된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약이다. 이에 적합한 조합 활성 물질로서, 하기 것이 예시되고 바람직하게 언급된다:
ㆍ 유기 니트레이트 및 NO 공여자, 예컨대 나트륨 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1 및 흡입 NO;
ㆍ 이뇨제, 특히 루프 이뇨제 및 티아지드 및 티아지드-유사 이뇨제;
ㆍ 양성-근수축 활성 화합물, 예컨대 심장 글리코시드 (디곡신), 및 베타-아드레날린성 및 도파민성 효능제, 예컨대 이소프로테레놀, 아드레날린, 노르아드레날린, 도파민 및 도부타민;
ㆍ 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 및/또는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예컨대 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5 억제제, 특히 PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필 및 타달라필, 및 PDE 3 억제제, 예컨대 암리논 및 밀리논;
ㆍ 나트륨이뇨 펩티드, 예컨대 "심방 나트륨이뇨 펩티드" (ANP, 아나리티드), "B-형 나트륨이뇨 펩티드" 또는 "뇌 나트륨이뇨 펩티드" (BNP, 네시리티드), "C-형 나트륨이뇨 펩티드" (CNP) 및 유로딜라틴;
ㆍ 칼슘 감작제, 예컨대 바람직하게는 레보시멘단;
ㆍ 구아닐레이트 시클라제의 NO- 및 헴-비의존성 활성화제, 예컨대 특히 WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 및 WO 02/070510에 기재된 화합물;
ㆍ 구아닐레이트 시클라제의 NO-비의존성이지만 헴-의존성인 자극제, 예컨대 특히, 리오시구아트, WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 및 WO 03/095451에 기재된 화합물;
ㆍ 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)의 억제제, 예컨대 시베레스타트 또는 DX-890 (렐트란);
ㆍ 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물, 예컨대 티로신 키나제 억제제, 특히 소라페닙, 이마티닙, 게피티닙 및 에를로티닙;
ㆍ 심장의 에너지 대사에 영향을 미치는 화합물, 예컨대 바람직하게는 에토목시르, 디클로로아세테이트, 라놀라진 또는 트리메타지딘;
ㆍ 항혈전 작용을 갖는 작용제, 예를 들어 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소 용해 물질의 군으로부터의 것;
ㆍ 혈압-강하 활성 물질, 예를 들어 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 바소펩티다제 억제제, 중성 엔도펩티다제의 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파 수용체 차단제, 베타 수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 rho-키나제 억제제의 군으로부터의 것; 및/또는
ㆍ 지방 대사를 변경시키는 활성 물질, 예를 들어 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예를 들어 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체성 갈산 흡착제, 갈산 재흡수 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 것.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 이뇨제, 예컨대 바람직하게는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 벤드로플루메티아지드, 클로르티아지드, 히드로클로르티아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀴네타존, 아세타졸아미드, 디클로로펜아미드, 메타졸아미드, 글리세린, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드 또는 트리암테렌과 조합되어 투여된다.
항혈전 작용을 갖는 작용제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소 용해 물질의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예컨대 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 트롬빈 억제제, 예컨대 바람직하게는 지멜라가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 크렉산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예컨대 바람직하게는 티로피반 또는 압식시맙과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 인자 Xa 억제제, 예컨대 바람직하게는 리바록사반 (BAY 59-7939), DU-176b, 아픽사반, 오타믹사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 비타민 K 길항제, 예컨대 바람직하게는 쿠마린과 조합되어 투여된다.
혈압-강하 작용제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 바소펩티다제 억제제, 중성 엔도펩티다제의 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파 수용체 차단제, 베타 수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, rho-키나제 억제제 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 칼슘 길항제, 예컨대 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예컨대 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACE 억제제, 예컨대 바람직하게는 에날라프릴, 카프토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 바소펩티다제 억제제 또는 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 엔도텔린 길항제, 예컨대 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 레닌 억제제, 예컨대 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 알파-1 수용체 차단제, 예컨대 바람직하게는 프라조신과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 베타 수용체 차단제, 예컨대 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 바람직하게는 스피로놀락톤, 에플레레논, 칸레논 또는 칼륨 칸레노에이트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 rho-키나제 억제제, 예컨대 바람직하게는 파수딜, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 또는 BA-1049와 조합되어 투여된다.
지방 대사를 변경시키는 작용제는 바람직하게는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체성 갈산 흡착제, 갈산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 CETP 억제제, 예컨대 바람직하게는 달세트라피브, BAY 60-5521, 아나세트라피브 또는 CETP-백신 (CETi-1)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 갑상선 수용체 효능제, 예컨대 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리요오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스타틴 계열로부터의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예컨대 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예컨대 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACAT 억제제, 예컨대 바람직하게는 아바시미브, 멜린아미드, 팩티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 MTP 억제제, 예컨대 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-감마 효능제, 예컨대 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-델타 효능제, 예컨대 바람직하게는 GW-501516 또는 BAY 68-5042와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 바람직하게는 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 리파제 억제제, 예컨대 바람직하게는 오를리스타트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 중합체성 갈산 흡착제, 예컨대 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 갈산 재흡수 억제제, 예컨대 바람직하게는 ASBT (= IBAT) 억제제, 예컨대 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예컨대 바람직하게는 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 추가의 목적은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 일반적으로 하나 이상의 불활성 비독성 제약상 적합한 보조제와 함께 함유하는 의약, 및 상기 목적을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 전신적으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의해 또는 임플란트 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
이러한 투여 경로의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여의 경우, 당업계의 상태에 따라 기능하고, 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 방출하며, 본 발명에 따른 화합물을 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 함유하는 투여 형태, 예를 들어 정제 (코팅되지 않은 정제 또는 코팅된 정제, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 방출을 조절하는 위액-내성 또는 지연 용해 또는 불용성 코팅을 갖는 정제), 구강 내에서 신속하게 붕해되는 정제, 또는 필름/웨이퍼제, 필름/동결건조제, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당의정, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이 적합하다.
비경구 투여는 흡수 단계 없이 수행될 수도 있고 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내 투여), 또는 흡수를 포함하여 수행될 수도 있다 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내 투여). 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조제 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입 제제를 포함한다.
다른 투여 경로의 경우, 예를 들어 흡입 제제 (분말 흡입제 및 연무제 포함), 점비제, 용액 또는 스프레이, 설측, 설하 또는 협측 투여용 정제, 정제, 필름/웨이퍼제 또는 캡슐, 좌제, 경구 또는 안과용 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕성 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어 플래스터), 밀크, 페이스트, 포움, 살포용 분말, 임플란트 또는 스텐트가 적합하다.
경구 또는 비경구 투여, 특히 경구 및 정맥내 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물을 상기 명시된 투여 형태로 전환시킬 수 있다. 이는 불활성 비독성의 제약상 적합한 첨가제와 혼합하여 공지된 방식 그 자체로 수행될 수 있다. 이들 첨가제에는 담체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스 또는 만니톨), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 나트륨 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예를 들어 아스코르브산과 같은 항산화제), 착색제 (예를 들어 산화철과 같은 무기 안료) 및 향 또는 냄새 보정제가 포함된다.
일반적으로, 비경구 투여시에 유효한 결과를 얻기 위해서는, 약 0.001 내지 10 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 1 mg/kg (체중)의 양으로 투여하는 것이 유리하다고 밝혀졌다. 경구 투여시, 투여량은 약 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg/kg 및 매우 특히 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg (체중)이다.
그럼에도 불구하고, 때로는 체중, 투여 경로, 활성 물질에 대한 개체 반응, 제제의 성질, 및 투여가 실시되는 시간 또는 간격에 따라 상기 양에서 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에서는 상기 언급된 최소량 미만으로 관리하는 것이 충분할 수 있지만, 다른 경우에서는 상기 언급된 상한값을 초과해야 한다. 더 많은 양을 투여하는 경우에는 이들을 하루에 걸쳐서 여러 개별 투여량으로 나누는 것이 적당할 수 있다.
<실시예>
하기 실시예는 본 발명을 설명한다. 본 발명은 실시예로 제한되지 않는다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 시험 및 실시예에 명시된 백분율은 중량 백분율이고, 부는 중량부이고, 용매비, 희석비 및 액체/액체 용액에 대한 농도 정보는 각각 부피를 기준으로 한다.
A. 실 시예
약어:
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LC/MS, HPLC 및 GC/MS 방법:
방법 1: MS 기기 유형: 마이크로매스(Micromass) ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 얼라이언스(Waters Alliance) 2795; 칼럼: 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) 2.5 μ MAX-RP 100A 머큐리(Mercury) 20 mm x 4 mm; 용리액 A: 1 ℓ 물 + 0.5 ml 50％ 포름산, 용리액 B: 1 ℓ 아세토니트릴 + 0.5 ml 50％ 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 0.1 분 90％ A → 3.0 분 5％ A → 4.0 분 5％ A → 4.01 분 90％ A; 유속: 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 2: MS 기기 유형: 워터스 (마이크로매스) 쿼트로 마이크로(Quattro Micro); HPLC 기기 유형: 애질런트(Agilent) 1100 시리즈; 칼럼: 써모 하이퍼실 골드(Thermo Hypersil GOLD) 3 μ 20 x 4 mm; 용리액 A: 1 ℓ 물 + 0.5 ml 50％ 포름산; 용리액 B: 1 ℓ 아세토니트릴 + 0.5 ml 50％ 포름산; 구배: 0.0 분 100％ A → 3.0 분 10％ A → 4.0 분 10％ A → 4.01 분 100％ A (유량 2.5 ml) → 5.00 분 100％ A; 오븐: 50℃; 유속: 2 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 3: 기기: 마이크로매스 쿼트로 프리미어(Micromass Quattro Premier) 및 워터스 UPLC 액퀴티(Acquity); 칼럼: 써모 하이퍼실 골드 1.9 μ 50 x 1 mm; 용리액 A: 1 ℓ 물 + 0.5 ml 50％ 포름산, 용리액 B: 1 ℓ 아세토니트릴 + 0.5 ml 50％ 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 0.1 분 90％ A → 1.5 분 10％ A → 2.2 분 10％ A; 오븐: 50℃; 유속: 0.33 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 4: 기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; 용리액 A: 1 ℓ 물 + 0.25 ml 99％ 포름산; 용리액 B: 1 ℓ 아세토니트릴 + 0.25 ml 99％ 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 1.2 분 5％ A → 2.0 분 5％ A; 오븐: 50℃; 유속: 0.40 ml/분; UV 검출: 210 - 400 nm.
방법 5: 기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; 용리액 A: 1 ℓ 물 + 0.25 ml 99％ 포름산; 용리액 B: 1 ℓ 아세토니트릴 + 0.25 ml 99％ 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 1.2 분 5％ A → 2.0 분 5％ A; 오븐: 50℃; 유속: 0.40 ml/분; UV 검출: 210 - 400 nm.
방법 6: MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: HP 1100 시리즈; UV DAD; 칼럼: 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) 3 μ 30 mm x 3.00 mm; 용리액 A: 1 ℓ 물 + 0.5 ml 50％ 포름산; 용리액 B: 1 ℓ 아세토니트릴 + 0.5 ml 50％ 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 2.5 분 30％ A → 3.0 분 5％ A → 4.5 분 5％ A; 유속: 0.0 분 1 ml/분, 2.5 분/3.0 분/4.5 분 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 7: MS 기기 유형: 워터스 ZQ; HPLC 기기 유형: 애질런트 1100 시리즈; UV DAD; 칼럼: 써모 하이퍼실 골드 3 μ 20 mm x 4 mm; 용리액 A: 1 ℓ 물 + 0.5 ml 50％ 포름산; 용리액 B: 1 ℓ 아세토니트릴 + 0.5 ml 50％ 포름산; 구배: 0.0 분 100％ A → 3.0 분 10％ A → 4.0 분 10％ A → 4.1 분 100％ 유속: 2.5 ml/분; 오븐: 55℃; 유속 2 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 8 (키랄 정제용 HPLC): 선별자 폴리-(N-메타크릴로일-D-류신-디시클로프로필메틸아미드)를 기재로 하는 키랄 고정 실리카 겔 상; 칼럼: 670 mm x 40 mm, 유속: 80 ml/분, 온도: 24℃; UV 검출기 260 nm. 용리액: 이소헥산/에틸 아세테이트 30:70.
방법 8a: 용리액: 이소헥산/에틸 아세테이트 10:90 (v/v); 유속: 50 ml/분.
방법 9 (키랄 분석용 HPLC): 선별자 폴리(N-메타크릴로일-D-류신-디시클로프로필메틸아미드)를 기재로 하는 키랄 고정 실리카 겔 상; 칼럼: 250 mm x 4.6 mm, 용리액 에틸 아세테이트 100％, 유속: 1 ml/분, 온도: 24℃; UV 검출기 265 nm.
방법 10 (정제용 HPLC): 칼럼: 그롬-실(Grom-Sil) 120 ODS-4HE, 10 ㎛, SNo. 3331, 250 mm x 30 mm. 용리액 A: 물 중 포름산 0.1％, 용리액 B: 아세토니트릴; 유속: 50 ml/분 프로그램: 0-3 분: 10％ B; 3-27 분: 95％ B까지의 구배; 27-34 분: 95％ B; 34.01-38 분: 10％ B.
방법 11 (키랄 정제용 HPLC): 고정 상 다이셀 키랄셀 OD-H, 5 ㎛, 칼럼: 250 mm x 20 mm; 온도: RT; UV 검출: 230 nm. 다양한 용리액:
방법 11a: 용리액: 이소헥산/이소프로판올 70:30 (v/v); 유속: 20 ml/분
방법 11b: 용리액: 이소헥산/이소프로판올 50:50 (v/v); 유속: 18 ml/분
방법 11c: 용리액: 이소헥산/메탄올/에탄올 70:15:15; (v/v/v); 유속 20 ml/분
방법 11d: 용리액: 이소헥산/이소프로판올 75:25 (v/v); 유속 15 ml/분
방법 12 (키랄 분석용 HPLC): 고정 상 다이셀 키랄셀 OD-H, 칼럼: 250 mm x 4 mm; 유속: 1 ml/분; 온도: RT; UV 검출: 230 nm. 다양한 용리액:
방법 12a: 용리액: 이소헥산/이소프로판올 1:1 (v/v);
방법 12b: 용리액: 이소헥산/메탄올/에탄올 70:15:15 (v/v/v)
방법 12c: 용리액: 이소헥산/이소프로판올 75:25 (v/v);
방법 13 (키랄 정제용 HPLC): 선별자 폴리(N-메타크릴로일-D-류신-디시클로프로필메틸아미드)를 기재로 하는 키랄 고정 실리카 겔 상; 칼럼: 600 mm x 30 mm, 용리액: 단계 구배 에틸 아세테이트/메탄올 1:1 (0-17 분) → 에틸 아세테이트 (17.01 분 내지 21 분) → 에틸 아세테이트/메탄올 1:1 (21.01 분 내지 25 분); 유속: 80 ml/분, 온도: 24℃; UV 검출기 265 nm.
방법 13a: 방법 13에서와 같이, 그러나 용리액: 0-5.08 분 이소헥산/에틸 아세테이트 10:90, 이어서 에틸 아세테이트 100％
방법 13b: 용리액: 100％ 에틸 아세테이트
방법 14 (키랄 분석용 HPLC): 방법 9에서와 같이, 그러나 유속 2 ml/분.
방법 15 (키랄 정제용 HPLC): 선별자 폴리(N-메타크릴로일-L-이소류신-3-펜틸아미드)를 기재로 하는 키랄 고정 실리카 겔 상; 칼럼: 430 mm x 40 mm, 유속: 80 ml/분, 온도: 24℃; UV 검출기 265 nm. 다양한 용리액:
방법 15a: 100％ 에틸 아세테이트
방법 15b: 이소헥산/에틸 아세테이트 10:90
방법 16 (키랄 분석용 HPLC): 선별자 폴리(N-메타크릴로일-L-이소류신-3-펜틸아미드)를 기재로 하는 키랄 고정 실리카 겔 상; 칼럼: 250 mm x 4.6 mm, 용리액 100％ 에틸 아세테이트, 유속: 2 ml/분, 온도: 24℃; UV 검출기 265 nm.
방법 17 (키랄 정제용 HPLC): 선별자 폴리(N-메타크릴로일-L-류신-(+)-3-피난메틸아미드)를 기재로 하는 키랄 고정 실리카 겔 상; 칼럼: 600 mm x 30 mm, 유속: 80 ml/분, 온도: 24℃; UV 검출기 265 nm. 다양한 용리액:
방법 17a: 이소헥산/에틸 아세테이트 20:80
방법 17b: 이소헥산/에틸 아세테이트 30:70
방법 17c: 이소헥산/에틸 아세테이트 50:50
방법 17d: 100％ 에틸 아세테이트
방법 17e: 이소헥산/에틸 아세테이트 40:60
방법 17f: 이소헥산/에틸 아세테이트 10:90
방법 18 (키랄 분석용 HPLC): 선별자 폴리(N-메타크릴로일-L-류신-(+)-3-피난메틸아미드)를 기재로 하는 키랄 고정 실리카 겔 상; 칼럼: 250 mm x 4.6 mm, 온도: 24℃; UV 검출기 265 nm.
방법 18a: 용리액: 이소헥산/에틸 아세테이트 50:50, 유속: 2 ml/분.
방법 18b: 용리액: 100％ 에틸 아세테이트, 유속: 2 ml/분.
방법 18c: 용리액: 100％ 에틸 아세테이트, 유속: 1 ml/분.
방법 19 (정제용 HPLC): 칼럼 그롬-실 120 ODS-4HE 10 ㎛, 250 mm x 30 mm; 용리액: A = 물, B = 아세토니트릴; 구배: 0.0 분 10％ B, 3 분 10％ B, 30 분 95％ B, 42 분 95％ B, 42.01 분 10％ B, 45 분 10％ B; 유속: 50 ml/분; 칼럼 온도: RT; UV 검출: 210 nm.
방법 20 (정제용 HPLC): 칼럼: 레프로실(Reprosil) C18, 10 ㎛, 250 mm x 30 mm. 용리액 A: 물 중 포름산 0.1％, 용리액 B: 메탄올; 유속: 50 ml/분. 프로그램: 0 내지 4.25 분: 90％ A /10％ B; 4.26-4.5 분: 60％ B까지의 구배; 4.5-11.5 분: 80％ B까지의 구배; 11.51-17 분 100％ B까지의 구배; 17.01 내지 19.5 분 100％ B; 19.51-19.75 40％ B까지의 구배; 19.76 내지 20.51 분: 60％ A/40％ B.
방법 21 (키랄 정제용 HPLC): 고정 상 다이셀 키랄팩(Daicel Chiralpak) AS-H, 5 ㎛, 칼럼: 250 mm x 20 mm; 온도: RT; UV 검출: 230 nm; 유속: 20 ml/분; 다양한 용리액:
방법 21a: 용리액: 이소헥산/이소프로판올 65:35
방법 21b: 용리액: 이소헥산/이소프로판올 50:50; 유속 20 ml/분
방법 22 (키랄 분석용 HPLC): 고정 상 다이셀 키랄팩 AD-H 5 ㎛, 칼럼: 250 mm x 4 mm; UV 검출: 220 nm. 유속: 1 ml/분. 용리액: 이소헥산/이소프로판올 50:50.
방법 23 (정제용 HPLC): 칼럼: YMC ODS C18, 10 ㎛, 250 mm x 30 mm. 용리액 A: 물 중 포름산 0.1％, 용리액 B: 메탄올; 유속: 50 ml/분. 프로그램: 0 내지 4.25 분: 90％ A/10％ B; 4.26-4.5 분: 60％ B까지의 구배; 4.5-11.5 분: 80％ B까지의 구배; 11.51-17 분 100％ B까지의 구배; 17.01 내지 19.5 분 100％ B; 19.51-19.75 40％ B까지의 구배; 19.76 내지 20.51 분: 60％ A/40％ B.
방법 24 (키랄 정제용 HPLC): 불규칙 (분별) 비닐 실리카 겔 칼럼 상에서 선별자 폴리(N-메타크릴로일-L-류신-tert-부틸아미드)를 기재로 하는 키랄 고정 상: 250 mm x 20 mm, 유속: 45 ml/분, 온도: RT; UV 검출기 260 nm. 다양한 용리액:
방법 24a: 이소헥산/에틸 아세테이트 10:90
방법 24b: 이소헥산/에틸 아세테이트 20:80
방법 25 (키랄 분석용 HPLC): 불규칙 (분별) 비닐 실리카 겔 칼럼 상에서 선별자 폴리(N-메타크릴로일-L-류신-tert-부틸아미드)를 기재로 하는 키랄 고정 상: 250 mm x 4 mm, 유속: 1.5 ml/분, 온도: RT; UV 검출기 260 nm. 다양한 용리액:
방법 25a: 이소헥산/에틸 아세테이트 20:80
방법 25b: 이소헥산/에틸 아세테이트 30:70
방법 26 (키랄 정제용 HPLC): 고정 상 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 ㎛, 칼럼: 250 mm x 20 mm; 온도: RT; UV 검출: 230 nm; 유속: 20 ml/분; 다양한 용리액.
방법 26a: 이소헥산/이소프로판올 65:35 (v/v)
방법 26b: 이소헥산/이소프로판올 80:20 (v/v)
방법 26c: 이소헥산/이소프로판올 50:50 (v/v)
방법 26d: 이소헥산/에탄올 65:35 (v/v)
방법 26e: 이소헥산/에탄올 50:50 (v/v)
방법 27 (키랄 분석용 HPLC): 고정 상 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 ㎛, 칼럼: 250 mm x 4 mm; 온도: 30℃; UV 검출: 230 nm; 유속: 1 ml/분; 다양한 용리액.
방법 27a: 이소헥산/이소프로판올 50:50 (v/v)
방법 27b: 이소헥산/이소프로판올 60:40 (v/v)
방법 27c: 이소헥산/이소프로판올/20％ 트리플루오로아세트산 75:24:1 (v/v/v)
방법 27d: 이소헥산/에탄올 50:50 (v/v)
방법 28 (키랄 정제용 HPLC): 선별자 폴리(N-메타크릴로일-L-류신-(+)-3-피난메틸아미드)를 기재로 하는 키랄 고정 실리카 겔 상; 칼럼: 600 mm x 40 mm; 온도: RT; UV 검출기 265 nm; 용리액: 이소헥산/이소프로판올 80:20 (v/v); 유속: 50 ml/분.
방법 29 (키랄 정제용 HPLC): 구형 메르캅토 실리카 겔 상에서 선별자 폴리(N-메타크릴로일-D-발린-3-펜틸아미드)를 기재로 하는 키랄 고정 상; 칼럼: 250 mm x 20 mm; 온도: RT; UV 검출기 260 nm; 용리액: 이소헥산/이소프로판올 60:40 (v/v); 유속: 20 ml/분.
방법 30 (키랄 정제용 HPLC): 구형 메르캅토 실리카 겔 상에서 선별자 폴리(N-메타크릴로일-D-발린-3-펜틸아미드)를 기재로 하는 키랄 고정 상; 칼럼: 250 mm x 4 mm; 온도: RT; UV 검출기 260 nm; 용리액: 이소헥산/이소프로판올 60:40 (v/v); 유속: 1.5 ml/분.
방법 31 (LC-MS): MS 기기 유형: 워터스 ZQ; HPLC 기기 유형: 애질런트 1100 시리즈; UV DAD; 칼럼: 써모 하이퍼실 골드 3 μ 20 mm x 4 mm; 용리액 A: 1 ℓ 물 + 0.5 ml 50％ 포름산; 용리액 B: 1 ℓ 아세토니트릴 + 0.5 ml 50％ 포름산; 구배: 0.0 분 100％ A → 3.0 분 10％ A → 4.0 분 10％ A → 4.1 분 100％ 유속: 2.5 ml/분; 오븐: 55℃; 유속 2 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 32 (정제용 HPLC): 칼럼: 레프로실 C18, 10 ㎛, 250 mm x 40 mm. 용리액 A: 물 중 포름산 0.1％, 용리액 B: 아세토니트릴; 유속: 50 ml/분. 프로그램: 0-6 분: 90％ A /10％ B; 6-40 분: 95％ B까지의 구배; 40-53 분: 5％ A/95％ B; 53.01-54 분: 10％ B까지의 구배; 54.01-57 분: 90％ A /10％ B.
방법 33 (키랄 정제용 HPLC): 구형 비닐 실리카 겔 상에서 선별자 폴리(N-메타크릴로일-D-류신-디시클로프로필메틸아미드)를 기재로 하는 키랄 고정 상; 칼럼: 670 mm x 40 mm, 유속: 80 ml/분, 온도: 24℃; UV 검출기 265 nm. 용리액: 0 내지 7.75 분: 100％ 에틸 아세테이트; 7.76 분 내지 12.00 분: 100％ 메탄올; 12.01 분 내지 16.9 분: 100％ 에틸 아세테이트.
방법 34: SFC (초임계 유체 크로마토그래피) 조건 하에서 키랄 분석용 HPLC: 구형 비닐 실리카 겔 상에서 선별자 폴리(N-메타크릴로일-D-류신-디시클로프로필메틸아미드)를 기재로 하는 키랄 고정 상; 칼럼: 250 mm x 4.6 mm, 온도: 35℃, 용리액: CO2/메탄올 67:33. 압력: 120 bar, 유속: 4 ml/분, UV 검출기 250 nm.
출발 화합물 및 중간체:
실시예 1A
에틸 N-({2-[(4-클로로페닐)카르보닐]히드라지닐}카르보닐)글리시네이트
Figure pct00028
50 mL의 건조 THF 중 12.95 g (75.9 mmol)의 4-클로로벤즈히드라지드의 현탁액을 50℃에서 도입하고, 100 mL의 건조 THF 중 10.0 g (77.5 mmol)의 에틸 2-이소시아네이토아세테이트의 용액과 적가 혼합하였다. 먼저, 용액이 형성된 다음, 침전물이 생성되었다. 첨가 종료 후, 혼합물을 50℃에서 2 시간 더 교반한 다음, 밤새 실온에서 정치시켰다. 결정을 여과에 의해 단리하고, 소량의 디에틸 에테르로 세척하고, HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 21.43 g (이론치의 89％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00029
실시예 2A
[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트산
Figure pct00030
실시예 1A로부터의 화합물 21.43 g (67.93 mmol)을 91 mL의 3N 수산화나트륨 수용액과 혼합하고, 환류하에 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 대략 20％ 농도의 염산을 천천히 첨가하여 pH 1로 조정하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고, 60℃에서 감압하에 건조시켰다. 수율: 17.55 g (이론치의 90％, 대략 88％ 순도).
Figure pct00031
실시예 3A
5-(4-클로로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로필)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (또는, 수화물 형태: 5-(4-클로로페닐에서)-4-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디히드록시프로필)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온)
Figure pct00032
실시예 2A로부터의 화합물 5 g (16.36 mmol)을 아르곤 하에 200 mL의 피리딘 중에 용해시킨 다음, 17.18 g (81.8 mmol)의 트리플루오로아세트산 무수물과 혼합하였다. 온도를 약 35℃로 상승시켰다. 30 분 후, 피리딘을 회전식 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 1.5 L의 0.5N 염산으로 희석하였다. 이 혼합물을 70℃로 가열한 다음, 고온일때 여과하였다. 고체를 소량의 물로 세척하였다. 전체 여과물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물에 이어, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액에 이어, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 HV 하에 건조시켰다. 수율: 3.56 g (이론치의 68％)의 수화물 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00033
실시예 4A
5-(4-클로로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00034
실시예 3A로부터의 화합물 3.56 g (11 mmol)을 100 mL의 메탄올에 용해시키고, 빙냉 하에 3.75 g (99 mmol)의 수소화붕소나트륨과 혼합하였다 (기체 방출). 1.5 시간 후, 200 mL의 1M 염산을 천천히 첨가하였다. 메탄올을 회전식 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 500 mL의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액에 이어, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 HV 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 3.04 g (이론치의 90％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00035
실시예 5A
메틸 [3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세테이트
Figure pct00036
실시예 4A로부터의 화합물 3.04 g (9.9 mmol)을 100 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 1.07 g (9.9 mmol)의 메틸 클로로아세테이트, 2.73 g (19.8 mmol)의 탄산칼륨 및 소량의 스패튤라 팁의 요오드화칼륨과 혼합하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 회전식 증발기 상에서 휘발성 성분으로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 수율: 3.70 g (이론치의 89％)의 표제 화합물 (대략 90％ 순도).
Figure pct00037
실시예 5A로부터의 라세미 화합물을 WO 2007/134862에 이미 기재된 바와 같이 키랄 상에서의 정제용 HPLC에 의해 그의 거울상이성질체 실시예 6A 및 실시예 7A로 분할시켰다.
칼럼: 선별자 폴리(N-메타크릴로일-L-이소류신-3-펜틸아미드)를 기재로 하는 키랄 실리카 겔 상, 430 mm x 40 mm; 용리액: 단계 구배 이소헥산/에틸 아세테이트 1:1 → 에틸 아세테이트 → 이소헥산/에틸 아세테이트 1:1; 유속: 50 ml/분; 온도: 24℃; UV 검출: 260 nm.
실시예 5A로부터의 3.6 g의 라세미 화합물 (27 mL의 에틸 아세테이트 및 27 mL의 이소헥산에 용해되고, 칼럼에 의해 3개 분량으로 분리됨)로부터, 첫번째로 용리되는 1.6 g의 거울상이성질체 1 (실시예 6A), 및 후속적으로 용래되는 1.6 g의 거울상이성질체 2 (실시예 7A)를 수득하였다.
실시예 6A
메틸 {3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세테이트 (거울상이성질체 I)
Figure pct00038
실시예 5A의 라세미체 분할로부터의 첫번째로 용리된 거울상이성질체.
Rt = 3.21 분 [칼럼: 선별자 폴리(N-메타크릴로일-L-이소류신-3-펜틸아미드)를 기재로 하는 키랄 실리카 겔 상, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에틸 아세테이트 1:1; 유속: 1 ml/분; UV 검출: 260 nm].
실시예 7A
메틸 {3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세테이트 (거울상이성질체 II)
Figure pct00039
실시예 5A의 라세미체 분할로부터의 최종적으로 용리된 거울상이성질체.
Rt = 4.48 분 [칼럼: 선별자 폴리(N-메타크릴로일-L-이소류신-3-펜틸아미드)를 기재로 하는 키랄 실리카 겔 상, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에틸 아세테이트 1:1; 유속: 1 ml/분; UV 검출: 260 nm].
실시예 8A
{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트산
Figure pct00040
실시예 6A로부터의 거울상이성질체적으로 순수한 에스테르 (1.6 g, 4.21 mmol)를 77 mL의 메탄올에 용해시키고, 17 mL의 물 중 수산화리튬의 1M 용액과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 100 mL의 물로 희석하고, 1N 염산을 이용하여 pH 1-2로 산성화시켰다. 침전된 생성물을 여과에 의해 단리하고, 물 및 시클로헥산으로 연속 세척하고, 흡인 건조하였다. HV에서 추가로 건조시킨 후, 표제 화합물 (1.1 g, 이론치의 71％)을 수득하였다.
Figure pct00041
실시예 9A
{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트산
Figure pct00042
실시예 8A와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 실시예 7A로부터 수득하였다.
Figure pct00043
실시예 10A
tert-부틸 {(페닐술포닐)[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}카르바메이트
Figure pct00044
4.49 g (38.29 mmol)의 tert-부틸 카르바메이트 및 12.57 g (76.57 mmol)의 나트륨 벤젠술피네이트의 양을 110 mL의 메탄올/물 1:2에 도입하고, 10 g (57.43 mmol)의 3-(트리플루오로메틸)벤젠카르브알데히드 및 2.87 ml (76.09 mmol)의 포름산과 연속 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 30 시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 단리하고, 물 및 디에틸 에테르로 연속 세척하고, 흡인 건조하였다. HV에서 추가로 건조시켜, 11.2 g (이론치의 47％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00045
실시예 11A
tert-부틸 {(E)-[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸리덴}카르바메이트
Figure pct00046
10.88 g (78.73 mmol)의 탄산칼륨의 양을 HV에서 고온 건조시키고, 아르곤 하에 실온으로 냉각시키고, 127 mL의 THF 및 또한 5.45 g (13.12 mmol)의 실시예 10A로부터의 술포닐 화합물과 혼합하였다. 혼합물을 환류하에 16 시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 후자를 THF로 세정하였다. 전체 여과물을 회전식 증발기 상에서 휘발성 성분으로부터 유리시킨 다음, HV에서 건조시켜, 3.63 g (이론치의 100％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00047
실시예 12A
tert-부틸 {2-니트로-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트
Figure pct00048
실시예 11A로부터의 화합물 3.6 g (13.17 mmol)을 26 mL의 니트로메탄에 도입하고, 0.69 ml (3.95 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 각각 1N 염산 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 2회 연속 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물 (약 5 g)을 15 mL의 이소프로판올 중에서 환류하에 용해시켰다. 냉각시킨 후, 침전된 생성물을 여과에 의해 단리하고, 소량의 이소프로판올로 세척하고, 흡인 건조하였다. HV에서 추가로 건조시킨 후, 표제 화합물을 수득하였다: 2.26 g (이론치의 51％).
Figure pct00049
실시예 13A
2-니트로-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00050
실시예 12A로부터의 화합물 340 mg (1.02 mmol)을 실온에서 6.8 mL의 디옥산 중 염화수소의 4N 용액과 혼합하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 274 mg (이론치의 99％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00051
실시예 14A
tert-부틸 {(페닐술포닐)[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}카르바메이트
Figure pct00052
실시예 10A와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (4.09 g, 이론치의 34％)을 5.00 g (28.7 mmol)의 2-(트리플루오로메틸)벤젠카르브알데히드로부터 수득하였다.
Figure pct00053
실시예 15A
tert-부틸 {(E)-[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸리덴}카르바메이트
Figure pct00054
실시예 11A와 동일한 방식으로, 표제 화합물 2.61 g (이론치의 97％)을 4.09 g (9.85 mmol)의 실시예 14A로부터의 화합물로부터 수득하였다.
Figure pct00055
실시예 16A
tert-부틸 {2-니트로-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트
Figure pct00056
실시예 12A와 동일한 방식으로, 표제 화합물 1.54 g (이론치의 84％)을 1.50 g (5.49 mmol)의 실시예 15A로부터의 화합물로부터 수득하였다.
Figure pct00057
실시예 17A
2-니트로-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00058
실시예 13A와 동일한 방식으로, 770 mg (2.30 mmol)의 실시예 16A로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다: 656 mg (정량적, 약간 오염됨).
Figure pct00059
실시예 18A
tert-부틸 [(2,3-디클로로페닐)(페닐술포닐)메틸]카르바메이트
Figure pct00060
실시예 10A와 동일한 방식으로, 5.00 g (28.6 mmol)의 2,3-디클로로벤젠카르브알데히드로부터 표제 화합물을 수득하였다: 2.22 g (이론치의 19％)
Figure pct00061
실시예 19A
tert-부틸 [(E)-(2,3-디클로로페닐)메틸리덴]카르바메이트
Figure pct00062
실시예 11A와 동일한 방식으로, 2.22 g (5.33 mmol)의 실시예 18A로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다: 1.38 g (이론치의 94％).
Figure pct00063
실시예 20A
tert-부틸 {2-니트로-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트
Figure pct00064
실시예 12A와 동일한 방식으로, 1.38 g (5.03 mmol)의 실시예 19A로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다: 865 mg (이론치의 51％).
Figure pct00065
실시예 21A
1-(2,3-디클로로페닐)-2-니트로에탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00066
실시예 13A와 동일한 방식으로, 430 mg (1.28 mmol)의 실시예 20A로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다: 363 mg (정량적, 90％ 순도).
Figure pct00067
실시예 22A
tert-부틸 {2-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트
실시예 12A로부터의 화합물 248 mg (1.04 mmol)을 메탄올에 도입하고, 20 mg의 팔라듐 (활성탄 상의 10％)과 혼합하였다. 대기압하에 실온에서 밤새 수소화를 수행하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 이와 같이 하여, 300 mg (이론치의 88％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00069
실시예 23A
tert-부틸 {2-(포르밀아미노)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트
Figure pct00070
실시예 22A로부터의 화합물 75 mg (0.25 mmol)을 1.5 mL의 THF에 도입하고, 0℃에서 소량씩 43.25 mg (0.26 mmol)의 4-니트로페닐 포르메이트와 혼합하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 DMSO에 녹이고, 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 66 mg (이론치의 81％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00071
실시예 24A
N-{2-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}포름아미드 히드로클로라이드
Figure pct00072
실시예 23A로부터의 화합물 66 mg (0.2 mmol)을 1.5 mL의 디클로로메탄에 도입하고, 실온에서 1.56 mL의 디옥산 중 염화수소의 4N 용액과 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기 상에서 휘발성 성분으로부터 유리시키고, HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 50 mg (이론치의 94％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00073
실시예 25A
tert-부틸 {2-(아세틸아미노)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트
Figure pct00074
실시예 22A로부터의 화합물 75 mg (0.25 mmol)을 2.5 mL의 디클로로메탄에 60 ㎕ (0.35 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민과 함께 도입하고, 실온에서 21 ㎕ (0.30 mmol)의 아세틸 클로라이드와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 각각 1N 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 2회 연속 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. HV에서 추가로 건조시켜, 88 mg의 표제 화합물 (이론치의 100％)을 수득하였다.
Figure pct00075
실시예 26A
N-{2-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00076
실시예 13A와 동일한 방식으로, 70 mg (이론치의 72％)의 표제 화합물을 실시예 25A로부터 수득하였다.
Figure pct00077
실시예 27A
tert-부틸 {2-[(에틸술포닐)아미노]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (라세미체)
Figure pct00078
2 mL의 피리딘 중 실시예 22A로부터의 화합물 (100 mg, 0.33 mmol)을 실온에서 62 ㎕의 에탄술포닐 클로라이드 (0.66 mmol)와 혼합하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 16 ㎕ (0.17 mmol)의 에탄술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 더 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 각각 1M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 2회 연속 진탕에 의해 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 114 mg (이론치의 88％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00079
표제 화합물을 키랄 상에서의 크로마토그래피 (방법 15a)에 의해 그의 두 거울상이성질체 (실시예 28A 및 29A 참조)로 분할하였다.
실시예 28A
tert-부틸 {2-[(에틸술포닐)아미노]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (거울상이성질체 I)
Figure pct00080
방법 15a에 의해 실시예 27A로부터 크로마토그래피 거울상이성질체 분할로부터 첫번째로 용리된 거울상이성질체.
Figure pct00081
실시예 29A
tert-부틸 {2-[(에틸술포닐)아미노]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (거울상이성질체 II)
Figure pct00082
방법 15a에 의해 실시예 27A로부터 크로마토그래피 거울상이성질체 분할로부터 최종적으로 용리된 거울상이성질체.
Figure pct00083
실시예 30A
tert-부틸 {2-[(메틸술포닐)아미노]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (라세미체)
Figure pct00084
2 mL의 피리딘 중 실시예 22A로부터의 화합물 (100 mg, 0.33 mmol)의 용액을 실온에서 66 ㎕ (0.66 mmol)의 메탄술포닐 클로라이드와 혼합하고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 각각 1M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 2회 연속 진탕에 의해 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 121 mg (이론치의 96％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00085
표제 화합물을 키랄 상에서의 크로마토그래피 (방법 15a)에 의해 그의 두 거울상이성질체 (실시예 31A 및 32A 참조)로 분할하였다.
실시예 31A
tert-부틸 {2-[(메틸술포닐)아미노]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (거울상이성질체 I)
Figure pct00086
방법 15a에 의해 실시예 30A의 크로마토그래피 거울상이성질체 분할로부터 첫번째로 용리된 거울상이성질체.
Figure pct00087
실시예 32A
tert-부틸 {2-[(메틸술포닐)아미노]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (거울상이성질체 II)
Figure pct00088
방법 15a에 의해 실시예 30A의 크로마토그래피 거울상이성질체 분할로부터 최종적으로 용리된 거울상이성질체.
Figure pct00089
실시예 33A
tert-부틸 {2-아미노-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트
Figure pct00090
연속-유동 수소화 장치 (탈레스 나노(Thales Nano)로부터의 H-큐브(H-Cube), 부다페스트, 모델 HC-2-SS)에서 135 mL의 메탄올 중 770 mg (2.30 mmol)의 실시예 16A로부터의 화합물의 용액을 수소화시켰다 (조건: 라니 니켈 카트리지, 1 ml/분의 유속, 45℃, 표준 수소 압력). 생성된 용액을 회전식 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 HV에서 간단히 건조시켰다. 이와 같이 하여, 669 mg (이론치의 95％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00091
실시예 34A
tert-부틸 {2-[(에틸술포닐)아미노]-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (라세미체)
Figure pct00092
2 mL의 피리딘 중 실시예 33A로부터의 화합물 (100 mg, 0.33 mmol)의 용액을 실온에서 62 ㎕의 에탄술포닐 클로라이드 (0.66 mmol)와 혼합하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 16 ㎕ (0.66 mmol)의 에탄술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 더 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 각각 1M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 2회 연속 진탕에 의해 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 113 mg (이론치의 87％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00093
표제 화합물을 키랄 상에서의 크로마토그래피 (방법 15a)에 의해 그의 두 거울상이성질체 (실시예 35A 및 36A 참조)로 분할하였다.
실시예 35A
tert-부틸 {2-[(에틸술포닐)아미노]-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (거울상이성질체 I)
Figure pct00094
방법 15a에 의해 실시예 34A의 크로마토그래피 거울상이성질체 분할로부터 첫번째로 용리된 거울상이성질체.
Figure pct00095
실시예 36A
tert-부틸 {2-[(에틸술포닐)아미노]-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (거울상이성질체 II)
Figure pct00096
방법 15a에 의해 실시예 34A의 크로마토그래피 거울상이성질체 분할로부터 최종적으로 용리된 거울상이성질체.
Figure pct00097
실시예 37A
tert-부틸 {2-[(메틸술포닐)아미노]-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (라세미체)
Figure pct00098
실시예 30A의 제조와 동일한 방식으로, 실시예 33A의 화합물 (100 mg, 0.33 mmol)로부터 119 mg (이론치의 95％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00099
표제 화합물을 키랄 상에서의 크로마토그래피 (방법 15a)에 의해 그의 두 거울상이성질체 (실시예 38A 및 39A 참조)로 분할하였다.
실시예 38A
tert-부틸 {2-[(메틸술포닐)아미노]-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (거울상이성질체 I)
Figure pct00100
방법 15a에 의해 실시예 37A의 크로마토그래피 거울상이성질체 분할로부터 첫번째로 용리된 거울상이성질체.
Figure pct00101
실시예 39A
tert-부틸 {2-[(메틸술포닐)아미노]-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (거울상이성질체 II)
Figure pct00102
방법 15a에 의해 실시예 37A의 크로마토그래피 거울상이성질체 분할로부터 최종적으로 용리된 거울상이성질체.
Figure pct00103
실시예 40A
tert-부틸 [2-아미노-1-(2,3-디클로로페닐)에틸]카르바메이트
Figure pct00104
연속-유동 수소화 장치 (탈레스 나노로부터의 H-큐브, 부다페스트, 모델 HC-2-SS)에서 100 mL의 메탄올 중 440 mg (1.31 mmol)의 실시예 20A로부터의 화합물의 용액을 수소화시켰다 (조건: 라니 니켈 카트리지, 1 ml/분의 유속, 40℃, 표준 수소 압력). 생성된 용액을 회전식 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 HV에서 간단히 건조시켰다. 이와 같이 하여, 370 mg (이론치의 91％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00105
실시예 41A
tert-부틸 {1-(2,3-디클로로페닐)-2-[(에틸술포닐)아미노]에틸}카르바메이트 (라세미체)
Figure pct00106
실시예 27A와 동일한 공정을 이용하여, 100 mg의 실시예 40A로부터의 화합물 (0.33 mmol)로부터 101 mg (이론치의 78％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00107
표제 화합물을 키랄 상에서의 크로마토그래피 (방법 15a)에 의해 그의 두 거울상이성질체 (실시예 42A 및 43A 참조)로 분할하였다.
실시예 42A
tert-부틸 {1-(2,3-디클로로페닐)-2-[(에틸술포닐)아미노]에틸}카르바메이트 (거울상이성질체 I)
방법 15a에 의해 실시예 41A의 크로마토그래피 거울상이성질체 분할로부터 첫번째로 용리된 거울상이성질체.
Figure pct00109
실시예 43A
tert-부틸 {1-(2,3-디클로로페닐)-2-[(에틸술포닐)아미노]에틸}카르바메이트 (거울상이성질체 II)
Figure pct00110
방법 15a에 의해 실시예 41A의 크로마토그래피 거울상이성질체 분할로부터 최종적으로 용리된 거울상이성질체.
Figure pct00111
실시예 44A
tert-부틸 {1-(2,3-디클로로페닐)-2-[(메틸술포닐)아미노]에틸}카르바메이트 (라세미체)
Figure pct00112
실시예 30A의 제조와 동일한 방식으로, 실시예 40A의 화합물 (100 mg, 0.33 mmol)로부터 113 mg (이론치의 90％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00113
표제 화합물을 키랄 상에서의 크로마토그래피 (방법 15a)에 의해 그의 두 거울상이성질체 (실시예 45A 및 46A 참조)로 분할하였다.
실시예 45A
tert-부틸 {1-(2,3-디클로로페닐)-2-[(메틸술포닐)아미노]에틸}카르바메이트 (거울상이성질체 I)
Figure pct00114
방법 15a에 의해 실시예 44A의 크로마토그래피 거울상이성질체 분할로부터 첫번째로 용리된 거울상이성질체.
Figure pct00115
실시예 46A
tert-부틸 {1-(2,3-디클로로페닐)-2-[(메틸술포닐)아미노]에틸}카르바메이트 (거울상이성질체 II)
Figure pct00116
방법 15a에 의해 실시예 44A의 크로마토그래피 거울상이성질체 분할로부터 최종적으로 용리된 거울상이성질체.
Figure pct00117
실시예 47A
N-{2-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}메탄술폰아미드 히드로클로라이드 (거울상이성질체 II)
Figure pct00118
2 mL의 디클로로메탄 중 57 mg (0.15 mmol)의 실시예 32A로부터의 화합물의 용액을 2 mL의 디옥산 중 염화수소의 4N 용액과 혼합하고, 교반하면서 실온에서 2 시간 동안 두었다. 휘발성 성분을 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 5 mL의 디클로로메탄과 혼합하고, 성분들을 함께 교반하고, 혼합물을 다시 회전식 증발기 상에서 농축시키고, HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 52 mg (정량적)의 표제 화합물을 85％ 순도로 수득하였다.
Figure pct00119
동일한 공정을 이용하여 실시예 48A 내지 58A를 제조하였다:
Figure pct00120
Figure pct00121
실시예 59A
tert-부틸 {2-히드록시-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트
Figure pct00122
50 mL의 THF 중 4.00 g (12.5 mmol)의 N-tert-부톡시카르보닐-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-DL-글리신 및 2.1 ml (15 mmol)의 트리에틸아민의 용액을 0℃에서 냉각시키고, 1.79 ml (13.8 mmol)의 이소부틸 클로로포르미에이트와 적가 혼합하였다. 생성된 진한 현탁액을 0℃에서 1 시간 더 교반한 다음, 냉각된 플라스크로 여과하였다. 고체를 소량의 THF로 세척하고, 전체 여과물을 6 mL의 물 중 수소화붕소나트륨 (1.42 g, 37.6 mmol)의 빙냉 현탁액에 천천히 적가하였다 (강력한 기체 방출). 혼합물을 0℃에서 1 시간 더 강력 교반한 다음, 5 mL의 1N 염산과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 1N 수산화나트륨 수용액에 이어, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (2회)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 2.00 g의 표제 화합물 (이론치의 52％).
Figure pct00123
실시예 60A
2-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카르바메이트 히드로클로라이드
Figure pct00124
20 mL의 아세토니트릴 중 1.00 g (3.28 mmol)의 실시예 59A로부터의 화합물의 용액을 -15℃로 냉각시키고, 399 ㎕ (4.59 mmol)의 클로로술포닐 이소시아네이트와 혼합하였다. 10 분 후, 18 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액의 첨가에 의해 알칼리성 (pH 9-10)으로 만들고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 아미노 기의 완전한 탈보호를 위해, 잔류물을 15 mL의 디옥산 중 염화수소의 4M 용액과 혼합하고, 이 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 HV에서 건조시켜, 785 mg (이론치의 84％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00125
실시예 61A
2-아미노-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00126
500 mg (2.28 mmol)의 (2-트리플루오로메틸페닐)-DL-글리신의 양을 아르곤 하에 THF 중 1M 보란-THF 착체 용액 (9.13 ml, 9.13 mmol)에 조금씩 첨가하고, 이를 빙수로 냉각시켰다. 10 분 후, 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, pH를 1N 염산 첨가에 의해 산성으로 만들고, THF를 회전식 증발기 상에서 제거하고, 남아있는 수용액을 1N 수산화나트륨 수용액에 의해 중화시킨 다음, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액에 의해 알칼리성으로 만들었다. 이를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 생성된 조 아미노 알콜을 15 mL의 디옥산 중 염화수소의 4M 용액과 혼합하고, 5 분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 HV에서 건조시켜, 표제 화합물 (550 mg, 정량적)을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 반응시켰다.
Figure pct00127
실시예 62A
tert-부틸 {2-히드록시-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트
Figure pct00128
실시예 61A로부터의 화합물 367 mg (1.52 mmol)을 20 mL의 디옥산 및 20 mL의 5％ 농도의 수성 탄산수소나트륨 용액에 용해시키고, 용액을 356 ㎕ (1.55 mmol)의 디-tert-부틸 디카르보네이트와 혼합하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물은 표제 화합물 (338 mg, 이론치의 73％)에 상응하였다.
Figure pct00129
실시예 63A
2-아미노-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카르바메이트 히드로클로라이드
Figure pct00130
100 mL의 아세토니트릴 중 570 mg (1.87 mmol)의 실시예 62A로부터의 화합물의 용액을 -15℃로 냉각시키고, 325 ㎕ (3.73 mmol)의 클로로술포닐 이소시아네이트와 혼합하였다. 10 분 후, 50 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액의 첨가에 의해 알칼리성 (pH 9-10)으로 만들고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 아미노 기의 완전한 탈보호를 위해, 잔류물을 15 mL의 디옥산 중 염화수소의 4M 용액과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 휘발성 성분을 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물은 표제 화합물 (630 mg, 정량적)에 상응하였다.
Figure pct00131
실시예 64A
tert-부틸 [(1R)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]카르바메이트
Figure pct00132
실시예 62A와 동일한 방식으로, 134 mg (0.644 mmol)의 (2R)-2-아미노-2-(3-클로로페닐)에탄-1-올로부터 166 mg (이론치의 95％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00133
실시예 65A
2-아미노-2-(3-클로로페닐)에틸 카르바메이트 히드로클로라이드
Figure pct00134
실시예 60A와 동일한 방식으로, 166 mg (0.61 mmol)의 실시예 64A로부터의 화합물로부터 200 mg의 표제 화합물을 수득하고, 이를 조 생성물로서 추가로 사용하였다.
Figure pct00135
실시예 66A
2-아미노-2-(2-클로로페닐)에탄올
Figure pct00136
4.00 g (21.6 mmol)의 (2-클로로페닐)-DL-글리신의 양을 아르곤 하에 THF 중 1M 보란-THF 착체 용액(64.7 ml, 64.7 mmol) 에 조금씩 첨가하고, 이를 빙수로 냉각시켰다. 10 분 후, 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 얼음 조각을 기체 방출이 종료될 때까지 천천히 첨가하였다. 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액의 첨가에 의해 알칼리성으로 만들고, MTBE로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 생성된 조 표제 화합물 (3.00 g, 이론치의 77％)을 추가 정제없이 추가로 반응시켰다.
Figure pct00137
실시예 67A
tert-부틸 [1-(2-클로로페닐)-2-히드록시에틸]카르바메이트
Figure pct00138
실시예 66A로부터의 화합물 2.3 g (13.4 mmol)을 100 mL의 아세토니트릴 중에서 3.69 ml (16 mmol)의 디-tert-부틸 디카르보네이트와 함께 밤새 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기상을 물 (2x) 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 연속 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 생성된 조 표제 화합물 (4.2 g)을 실시예 68A에서 추가 정제없이 반응시켰다.
Figure pct00139
실시예 68A
2-아미노-2-(2-클로로페닐)에틸 카르바메이트 히드로클로라이드
Figure pct00140
실시예 63A와 동일한 방식으로, 2.00 g (7.36 mmol)의 실시예 67A로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다 (1.10 g, 이론치의 69％ 2 단계에 걸쳐).
Figure pct00141
실시예 69A
(2R)-2-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-올 히드로클로라이드
Figure pct00142
THF 중 보란-테트라히드로푸란 착체의 1M 용액 (37.1 ml, 37.1 mmol)을 아르곤 하에 0℃로 냉각시켰다. 거기에 2.5 g (9.27 mmol)의 (2R)-2-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산을 첨가하고, 냉각 조를 제거한 후, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 이를 주의해서 1N 염산에 의해 산성화시켰다. THF를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 수성상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액에 의해 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물 (2.4 g)을 추가 정제없이 반응시켰다.
Figure pct00143
실시예 70A
tert-부틸 {(2R)-1-히드록시-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일}카르바메이트
Figure pct00144
실시예 69A로부터의 화합물 2.032 g (9.27 mmol)을 50 mL의 디클로로메탄 및 10 mL의 디옥산에 용해시키고, 용액을 2.17 ml (9.45 mmol)의 디-tert-부틸 디카르보네이트와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 회전식 증발기 상에서 휘발성 성분으로부터 유리시켰다. 잔류물을 HV에서 건조시킨 다음, 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 2.69 g (이론치의 91％ 2 단계에 걸쳐)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 71A
(2R)-2-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필 카르바메이트 히드로클로라이드
Figure pct00146
10 mL의 아세토니트릴 중 520 mg (1.63 mmol)의 실시예 70A로부터의 화합물의 용액을 -15℃로 냉각시키고, 198 ㎕ (2.28 mmol)의 클로로술포닐 이소시아네이트와 혼합하였다. 10 분 후, 18 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액의 첨가에 의해 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 아미노 기의 완전한 탈보호를 위해, 잔류물을 5 mL의 디옥산 중 염화수소의 4M 용액과 혼합하고, 이 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 HV에서 건조시켜, 표제 화합물 (440 mg, 이론치의 90％)을 수득하였다.
Figure pct00147
실시예 72A
(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(2-클로로페닐)프로판산
Figure pct00148
500 mg (2.11 mmol)의 (2R)-2-아미노-2-[2-(클로로메틸)페닐]프로피온산의 양을 10 mL의 5％ 농도의 탄산수소나트륨 용액에 용해시키고, 10 mL의 디옥산에 이어, 511 ㎕ (2.22 mmol)의 디-tert-부틸 디카르보네이트와 혼합하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 주의해서 1N 염산에 의해 pH 2로 조정하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물 (322 mg, 이론치의 51％)은 표제 화합물에 상응하였고, 이를 그대로 추가로 반응시켰다.
Figure pct00149
실시예 73A
tert-부틸 [(2R)-2-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로판-2-일]카르바메이트
Figure pct00150
실시예 59A와 동일한 방식으로, 150 mg (0.5 mmol)의 실시예 72A로부터의 화합물로부터 110 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (이론치의 77％).
실시예 74A
(2R)-2-아미노-2-(2-클로로페닐)프로판-1-올 히드로클로라이드
Figure pct00152
실시예 47A와 동일한 방식으로, 55 mg (0.19 mmol)의 실시예 73A로부터의 화합물로부터 디옥산 중 염화수소의 4N 용액으로의 처리에 의해 49 mg (대략 85％ 순도)의 표제 화합물을 수득하였다. 이를 정제없이 반응시켰다.
Figure pct00153
실시예 75A
(2R)-2-아미노-2-(2-클로로페닐)프로필 카르바메이트
Figure pct00154
2 mL의 아세토니트릴 중 55 mg (0.19 mmol)의 실시예 73A로부터의 화합물의 용액을 실온에서 3회 분량으로 20 분에 걸쳐 39 ㎕ (0.42 mmol)의 클로로술포닐 이소시아네이트와 혼합하였다. 추가 10 분 후, 2 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 2N 수성 탄산수소나트륨 용액의 첨가에 의해 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 HV에서 건조시켜, 약간 오염된 표제 화합물 (34 mg, 이론치의 77％, 90％ 순도)을 수득하였고, 이를 그대로 추가로 반응시켰다.
Figure pct00155
실시예 76A
메틸 {3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(1E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세테이트
Figure pct00156
280 mg (0.74 mmol)의 실시예 7A로부터의 화합물을 실온에서 5.3 mL의 피리딘 중 108.1 mg (0.89 mmol)의 4-디메틸아미노피리딘과 함께 도입하고, 0.31 ml (1.84 mmol)의 트리플루오로메탄술폰산 무수물의 분량과 혼합하고, 12 시간 동안 교반하였다. 피리딘을 회전식 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 및 1N 염산에 녹였다. 생성물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 230 mg (이론치의 86％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00157
실시예 77A
{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(1E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트산
Figure pct00158
실시예 76A로부터의 화합물 260 mg (0.72 mmol)을 5 mL의 메탄올에 용해시키고, 2.87 ml (2.87 mmol)의 물 중 수산화리튬의 1M 용액과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 1N 염산에 의해 산성화시키고, DMSO로 희석하였다. 전체 용액을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 215 mg (이론치의 86％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00159
실시예 78A
3-아미노-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-올 히드로클로라이드
Figure pct00160
빙냉 하에 및 아르곤 하에, 2.57 ml (2.57 mmol)의 1M 보란-THF 착체 용액을 도입하고, 150 mg (0.64 mmol)의 3-아미노-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산과 혼합하였다. 10 분 후, 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 빙냉 하에, 1 mL의 3N 수산화나트륨 수용액을 적가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 1N 염산에 의해 산성화시켰다. THF를 회전식 증발기 상에서 제거하고, 수득한 수성 용액을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 160 mg (이론치의 97％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00161
실시예 79A
tert-부틸 {(1S)-3-히드록시-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로필}카르바메이트
Figure pct00162
빙냉 하에 및 아르곤 하에, 6 ml (6 mmol)의 1M 보란-THF 착체 용액을 도입하고, (S)-Boc-2-(트리플루오로메틸)-β-페닐알라닌 (500 mg, 1.50 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 과량의 보란을 제거하기 위해, 얼음 조각을 첨가하였다. 기체 방출 종료시, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성상을 1N 염산에 의해 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 이들 합한 유기상을 1N 염산에 이어, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 HV에서 건조시켰고, 이는 표제 화합물 (340 mg, 이론치의 71％)에 상응하였다.
Figure pct00163
실시예 80A
(3S)-3-아미노-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-올 히드로클로라이드
Figure pct00164
실시예 79A로부터의 화합물 150 mg (0.47 mmol)을 20 분 동안 3 mL의 디옥산 중 염화수소의 4N 용액 중에서 교반하였다. 휘발성 성분을 회전식 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 140 mg (87％ 순도)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00165
실시예 81A
(3S)-3-아미노-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로필 카르바메이트 히드로클로라이드
Figure pct00166
실시예 63A와 동일한 방식으로, 180 mg (0.70 mmol)의 실시예 79A로부터의 화합물로부터 190 mg (이론치의 90％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00167
실시예 82A
3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(2,3-디클로로페닐)프로판산
Figure pct00168
1.50 g (6.41 mmol)의 3-아미노-3-(2,3-디클로로페닐)프로판산의 양을 45 mL의 디옥산 및 45 mL의 5％ 농도의 수성 탄산수소나트륨 용액에 현탁시키고, 현탁액을 실온에서 1.40 g (6.41 mmol)의 디-tert-부틸 디카르보네이트와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 현탁액을 약 50 mL의 에틸 아세테이트와 교반하면서 혼합하였다. 침전물을 흡인 여과하였다. 모액의 상 분리 후, 수성상을 주의해서 1N 염산에 의해 pH 1로 조정하고, 약 50 mL의 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이와 같이 하여, 1.68 g (이론치의 79％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00169
하기 화합물을 유사하게 수득하였다:
Figure pct00170
실시예 85A
tert-부틸 [1-(2,3-디클로로페닐)-3-히드록시프로필]카르바메이트
Figure pct00171
실시예 82A로부터의 화합물 430 mg (1.29 mmol)을 5 mL의 THF에 현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, 현탁액을 179 ㎕ (1.29 mmol)의 트리에틸아민 및 또한 184 ㎕ (1.42 mmol)의 이소부틸 클로로포르메이트와 혼합하고, 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 자이츠(Seitz) 프릿을 통해 냉각된 플라스크로 여과하고, 남아있는 고체를 소량의 THF로 세척하였다. 여과물을 빙냉 하에 0.5 mL의 물 중 146 mg (3.86 mmol)의 수소화붕소나트륨의 용액에 천천히 적가하고, 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 약 10 mL의 포화 수성 탄산수소나트륨 용액과 혼합하고, 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (1회) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (1회)으로 세척하였다. 이어서, 이들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 이와 같이 하여, 419 mg (이론치의 95％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00172
하기 화합물을 유사하게 수득하였다:
Figure pct00173
실시예 87A
tert-부틸 [1-(2-플루오로페닐)-3-히드록시프로필]카르바메이트
Figure pct00174
실시예 84A로부터의 화합물 580 mg (1.95 mmol)을 5 mL의 1,2-디메톡시에탄에 용해시키고, 용액을 실온에서 110.7 mg (2.93 mmol)의 수소화붕소나트륨 및 16.5 mg (0.39 mmol)의 염화리튬과 연속 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 85℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 이를 15 mL의 포화 수성 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액과 혼합하고, 각 경우에 10 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1). 이와 같이 하여, 383 mg (이론치의 73％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00175
실시예 88A
3-아미노-3-(2,3-디클로로페닐)프로필 카르바메이트
Figure pct00176
실시예 63A와 동일한 방식으로, 612 mg의 실시예 85A로부터의 화합물로부터 572 mg (정량적)의 표제 화합물을 조 생성물로서 수득하였다.
Figure pct00177
실시예 89A
3-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로필 카르바메이트 히드로클로라이드
Figure pct00178
380 mg의 실시예 87A로부터의 화합물로부터 출발하여, 실시예 63A에서와 동일한 방식으로, 268 mg (이론치의 76％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00179
실시예 90A
3-아미노-3-(2,3-디클로로페닐)프로판-1-올
Figure pct00180
실시예 85A로부터의 화합물 800 mg (2.50 mmol)을 20 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃에서 1.92 ml (25.0 mmol)의 트리플루오로아세트산과 혼합한 다음, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 회전식 증발기 상에서 용매 및 트리플루오로아세트산으로부터 유리시켰다. 조 생성물을 20 mL의 톨루엔에 녹이고, 다시 회전식 증발기 상에서 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다. 에틸 아세테이트로 용리시켜, 무극성 불순물을 분리할 수 있었다. 디클로로메탄/메탄올/26％ 농도의 암모니아 용액 (10:1:0.1)으로 용리시켜, 673 mg (이론치의 79％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00181
실시예 91A
2-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄올 트리플루오로아세테이트
Figure pct00182
실시예 59A로부터의 화합물 277 mg (0.91 mmol)을 10 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃에서 0.7 ml (9.1 mmol)의 트리플루오로아세트산과 혼합한 다음, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 20 mL의 톨루엔에 녹이고, 다시 회전식 증발기 상에서 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 19]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 124 mg (이론치의 43％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00183
실시예 92A
2-아미노-2-(2,3-디플루오로페닐)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00184
실시예 86A로부터의 화합물 103 mg (0.38 mmol)을 2 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 실온에서 1.73 mL의 디옥산 중 염화수소의 4M 용액과 혼합하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 회전식 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 79 mg (이론치의 100％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00185
실시예 93A
메틸 (3RS)-3-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-3-(2-플루오로페닐)프로피오네이트
Figure pct00186
실시예 8A로부터의 화합물 50 mg (0.14 mmol)을 1 mL의 DMF에 용해시키고, 34 mg (0.18 mmol)의 EDC 및 22 mg (0.16 mmol)의 HOBt와 혼합하고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 35 mg (0.15 mmol)의 메틸 3-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드 및 또한 20 ㎕ (0.15 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 실온에서 16 시간 동안 두었다. 후처리를 위해, 이를 10 mL의 물과 혼합하고, 10 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 19]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 47 mg (이론치의 63％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00187
실시예 94A
{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트산
Figure pct00188
실시예 5A로부터의 화합물 400 mg (1.05 mmol)을 실시예 8A와 동일한 방식으로 반응시켰다. 이와 같이 하여, 328 mg (이론치의 85％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00189
실시예 95A
아미노[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 히드로클로라이드
Figure pct00190
1.00 g (3.13 mmol)의 N-tert-부톡시카르보닐-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-DL-글리신의 양을 15.7 mL의 디옥산 중 염화수소의 4N 용액과 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 성분을 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 795 mg (이론치의 99％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00191
실시예 96A
2-(디벤질아미노)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄올
Figure pct00192
5 mL의 에탄올 중 1.48 ml (12.4 mmol)의 벤질 브로마이드의 용액을 실온에서 20 mL의 에탄올 및 5 mL의 물 중 795 mg의 실시예 95A로부터의 화합물 (3.11 mmol) 및 2.15 g (15.5 mmol)의 탄산칼륨의 초기-충전 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 250 mL의 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물 (1.72 g)은 LC-MS (방법 2)에 따라 N,N-디벤질아미노산 (Rt = 2.66 분), N,N-디벤질아미노산 에틸 에스테르 (Rt = 3.21 분) 및 N,N-디벤질아미노산 벤질 에스테르 (Rt = 3.32 분)의 혼합물을 함유하였다.
이 혼합물을 50 mL의 디에틸 에테르에 용해시키고, 아르곤 하에 THF 중 리튬 알루미늄 수소화물의 1M 용액 (12.9 ml, 12.9 mmol)에 적가하고, 이를 빙수로 냉각시켰다. 이어서, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 수소화물을 몇 방울의 물로 분해시켰다. 혼합물을 몇 분 동안 나트륨 술페이트와 함께 교반하고, 여과하였다. 여과물을 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 HV에서 건조시켜, 표제 화합물 (730 mg, 이론치의 28％)을 수득하였다.
Figure pct00193
실시예 97A
2-(디벤질아미노)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트알데히드
Figure pct00194
디클로로메탄 중 옥살릴 디클로라이드의 2M 용액을 아르곤 하에 10 mL의 디클로로메탄으로 희석하고, -78℃로 냉각시켰다. 2 mL의 디클로로메탄 중 221 ㎕ (3.11 mmol)의 DMSO의 용액을 거기에 적가하였다. 10 분 후, 10 mL의 디클로로메탄 중 600 mg (1.56 mmol)의 실시예 96A로부터의 화합물의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15 분 동안 교반한 다음, 868 ㎕ (6.22 mmol)의 트리에틸아민과 혼합하였다. 추가 10 분 후, 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온이 되도록 한 다음, 20 mL의 물 및 200 mL의 디클로로메탄과 혼합하였다. 정제를 위해 수성상을 제거하였다. 유기상을 물에 이어 5％ 농도의 수성 탄산수소나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 표제 화합물 (600 mg, 정량적)을 조 생성물로서 즉시 추가로 반응시켰다.
Figure pct00195
실시예 98A
3-(디벤질아미노)-1,1,1-트리플루오로-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-올
Figure pct00196
실시예 97A로부터의 화합물 300 mg (0.78 mmol)을 5 mL의 THF에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 183 ㎕ (1.17 mmol)의 (트리플루오로메틸)트리메틸실란에 이어, 39 ㎕ (39 ㎛ol)의 THF 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액과 혼합하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 2 mL의 1N 염산을 첨가한 후, 이를 추가 30 분 동안 교반하였다. THF를 회전식 증발기 상에서 제거하고, 생성물을 정제용 크로마토그래피 (방법 10)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 168 mg (이론치의 47％)의 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물 (약 3:2 비)로서 수득하였다.
Figure pct00197
실시예 99A
3-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-올
Figure pct00198
연속-유동 수소화 장치 (탈레스 나노로부터의 H-큐브, 부다페스트, 모델 HC-2-SS)에서, 50 mL의 메탄올 중 168 mg (0.37 mmol)의 실시예 98A로부터의 화합물을 수소화시켰다 (조건: Pd(OH)2/C 카트리지, 1 ml/분의 유속, RT, 표준 수소 압력). 반응 혼합물을 회전식 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 HV에서 간단히 건조시켰다. 이는 표제 화합물 (93 mg, 이론치의 92％)이었다.
Figure pct00199
실시예 100A
tert-부틸 {2-니트로-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트
(비-라세미 거울상이성질체 혼합물)
Figure pct00200
아르곤 하에, 9.75 ml (56 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 실온에서 300 mL의 니트로메탄 중 20.35 g (56 mmol)의 아연(II) 트리플루오로메탄술포네이트의 현탁액에 천천히 적가한 후, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 황색 현탁액을 후속적으로 13.9 g (84 mmol)의 (1R,2S)-(-)-2-(N-메틸아미노)-1-페닐프로판-1-올 [(-)-N-메틸에페드린] 및 18.4 g의 분자체와 혼합한 후, 1 시간 동안 교반한 다음, -20℃로 냉각시켰다. 적하로를 75 mL의 니트로메탄을 첨가하면서 51.0 g (186.6 mmol)의 실시예 11A로부터의 화합물로 충전하였다. 초기 용액이 약 40℃로 자발적으로 가온되었고, 침전물이 형성되기 시작하였다. 그 후, 적하로의 전체 내용물을 즉시 냉각된 아연(II) 트리플루오로메탄술포네이트 / (-)-N-메틸에페드린 혼합물에 한번에 첨가하였다 (온도 제어 없음). 반응 혼합물을 냉각 조 (-20℃)에서 추가 5 시간 동안 교반한 다음, 또한 밤새 교반하고, 온도를 천천히 0℃로 상승시켰다. 변형법 1과 유사하게 후처리를 수행하였다. 조 생성물을 짧은 실리카 겔 칼럼을 이용하여 정제하였다 (용리액 디클로로메탄/에탄올 100:2). 생성물-함유 분획을 합하고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 수득한 고체를 실온에서 200 mL의 n-펜탄과 함께 교반하고, 다시 여과에 의해 단리하고, HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 32.4 g의 표제 화합물 (LC-MS에 따라 대략 82％ 순도, 이론치의 43％)을 수득하였다.
상기 생성물 중 5 g을 HPLC [방법 20]를 통해 정제하였다. 이와 같이 하여, 3.87 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 101A
tert-부틸 {2-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트
(비-라세미 거울상이성질체 혼합물)
Figure pct00202
실시예 100A로부터의 화합물 3.87 g (11.2 mmol)을 230 mL의 메탄올 중에서 5 mL의 라니 니켈 현탁액 (물 중 50％)에 의해 3 bar의 수소 압력에서 3 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여과물을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 3.50 g (이론치의 99％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00203
실시예 102A
tert-부틸 메틸 {1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1,2-디일}비스카르바메이트
(비-라세미 거울상이성질체 혼합물)
Figure pct00204
실시예 101A로부터의 화합물 500 mg (1.64 mmol)을 320 ㎕ (2.30 mmol)의 트리에틸아민과 함께 빙냉 하에 디클로로메탄에 도입하고, 152 ㎕ (1.97 mmol)의 메틸 클로로포르메이트를 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 428 mg (이론치의 72％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00205
실시예 103A
tert-부틸 에틸 {1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1,2-디일}비스카르바메이트
(비-라세미 거울상이성질체 혼합물)
Figure pct00206
15 mL의 디클로로메탄 중 500 mg (1.64 mmol)의 실시예 101A로부터의 화합물 및 321 ㎕ (2.30 mmol)의 트리에틸아민의 용액을 0℃로 냉각시키고, 189 ㎕ (1.97 mmol)의 에틸 클로로포르메이트와 혼합하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 회전식 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 527 mg (이론치의 85％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00207
실시예 104A
tert-부틸 {2-[(에틸카르바모일)아미노]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트
(비-라세미 거울상이성질체 혼합물)
Figure pct00208
15 mL의 디클로로메탄 중 500 mg (1.64 mmol)의 실시예 101A로부터의 화합물의 용액을 0℃에서 260 ㎕ (3.29 mmol)의 에틸 이소시아네이트와 혼합하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 모든 휘발성 성분을 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC [방법 23]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 HV에서 건조시켜, 546 mg (이론치의 89％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00209
실시예 105A
2-브로모에틸 tert-부틸 {1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1,2-디일}비스카르바메이트
(비-라세미 거울상이성질체 혼합물)
Figure pct00210
3 mL의 아세토니트릴 중 272 mg (0.89 mmol)의 실시예 101A로부터의 화합물 및 171 ㎕ (0.98 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민의 용액을 2 mL의 아세토니트릴 중 106 ㎕ (0.98 mmol)의 2-브로모에틸 클로로포르미에이트의 용액과 적가 혼합하였다. 후처리를 위해, 10 분 후, 에틸 아세테이트 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 다시 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 휘발성 성분으로부터 유리시켰다. 잔류물을 HV에서 건조시켜, 352 mg (이론치의 82％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00211
실시예 106A
tert-부틸 {2-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트
(비-라세미 거울상이성질체 혼합물)
Figure pct00212
10 mL의 DMF 중 352 mg (0.77 mmol)의 실시예 105A로부터의 화합물의 용액을 34 mg (0.85 mmol)의 수소화나트륨 (광유 중 60％)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 정제를 위해, 2 mL의 1N 염산을 첨가하고, 전체 혼합물을 정제용 HPLC [방법 23]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 HV에서 건조시켜, 242 mg (이론치의 84％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00213
실시예 107A
tert-부틸 {2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트
(비-라세미 거울상이성질체 혼합물)
Figure pct00214
10 mL의 디클로로메탄 중 302 mg (0.99 mmol)의 실시예 101A로부터의 화합물의 빙냉 용액을 99 ㎕ (1.09 mmol)의 2-브로모에틸 이소시아네이트와 적가 혼합하였다. 10 분 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 추가 5 분 동안 교반하였다. 모든 휘발성 성분을 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 5 mL의 무수 THF에 녹이고, 빙냉 하에 44 mg의 수소화나트륨 (광유 중 60％, 1.09 mmol)과 혼합하였다. 2 시간 후, 1 mL의 1M 염산을 첨가하고, 반응 혼합물을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 수성 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 정제용 HPLC [방법 23]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 HV에서 건조시켜, 210 mg (이론치의 38％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00215
실시예 108A
tert-부틸 {2-(메틸술피닐)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트
(라세미 부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00216
30 mL의 THF 중 780 ㎕ (11.0 mmol)의 디메틸 술폭시드의 용액을 -78℃에서 6.9 mL의 n-부틸리튬 용액 (헥산 중 1.6M, 11.0 mmol)과 천천히 혼합하였다. 생성된 현탁액을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 30 mL의 THF 중 1 g (3.66 mmol)의 실시예 15A로부터의 화합물의 사전에 -78℃로 냉각된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 더 교반한 다음, 천천히 실온으로 가온시켰다. 실온에서 30 분 후, 이를 다시 -20℃로 냉각시키고, 반응을 20 mL의 10％ 농도의 수성 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 물 (2회) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (1회)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 휘발성 성분으로부터 유리시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 HV에서 건조시켜, 952 mg (이론치의 74％)의 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00217
실시예 109A
tert-부틸 {2-(메틸술파닐)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (라세미체)
Figure pct00218
실시예 108A로부터의 화합물 400 mg (1.14 mmol), 및 567 mg (2.16 mmol)의 트리페닐포스핀을 14 mL의 테트라클로로메탄에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 환류 온도하에 교반한 다음, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. HV에서 건조시켜, 340 mg (이론치의 85％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00219
실시예 110A
tert-부틸 [(2-클로로페닐)(페닐술포닐)메틸]카르바메이트
Figure pct00220
2.78 g (23.7 mmol)의 tert-부틸 카르바메이트 및 7.79 g (47.4 mmol)의 벤젠술핀산 나트륨 염의 양을 55 mL의 메탄올/물 1:2에 실온에서 도입하고, 5 g (35.6 mmol)의 2-클로로벤즈알데히드에 이어, 1.78 ml (47.1 mmol)의 포름산과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 침전된 백색 고체를 흡인 여과하고, 각각 물 및 디에틸 에테르로 2회 연속 세척하였다. HV에서 건조시켜, 5.77 g (이론치의 42％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00221
실시예 111A
tert-부틸 [(E)-(2-클로로페닐)메틸렌]카르바메이트
Figure pct00222
12.53 g (90.7 mmol)의 탄산칼륨의 양을 HV에서 가열한 다음, 아르곤 분위기하에 냉각시켰다. 140 mL의 무수 THF 및 5.77 g (15.1 mmol)의 실시예 110A로부터의 화합물의 양을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 환류 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 고체를 소량의 THF로 세척하였다. 전체 여과물을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 유성 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 3.55 g (이론치의 98％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00223
실시예 112A
tert-부틸 [1-(2-클로로페닐)-2-니트로에틸]카르바메이트 (라세미체)
Figure pct00224
16 ml (295.41 mmol)의 니트로메탄의 양을 436 ㎕ (2.50 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민과 혼합하고, 황색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 2.0 g (8.34 mmol)의 실시예 111A로부터의 화합물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 모든 휘발성 성분을 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 비등 가열하에 9 mL의 이소프로판올에 용해시킨 다음, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 침전된 백색 고체를 흡인 여과하고, 소량의 저온 이소프로판올로 세척하였다. HV에서 건조시켜, 1.18 g (이론치의 47％)의 표제 화합물을 수득하였다.
모액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC [방법 23]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 추가의 0.90 g (이론치의 36％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00225
실시예 113A
tert-부틸 [2-아미노-1-(2-클로로페닐)에틸]카르바메이트
Figure pct00226
실시예 33A와 동일한 방식으로, 1.0 g (3.33 mmol)의 실시예 112A로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다: 993 mg (정량적).
Figure pct00227
실시예 114A
tert-부틸 [2-(카르바모일아미노)-1-(2-클로로페닐)에틸]카르바메이트
Figure pct00228
12 mL의 물/메탄올 1:1 중 실시예 113A로부터의 화합물 330 mg (1.15 mmol)을 실온에서 279 mg (3.44 mmol)의 칼륨 시아네이트와 혼합하였다. 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 가열한 다음, 1.15 mL의 1M 염산 (1.15 mmol)과 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 93 mg (1.14 mmol)의 칼륨 시아네이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 추가로 교반하였다. 전체 반응 혼합물을 정제용 HPLC [방법 10]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 HV에서 건조시켜, 292 mg (이론치의 80％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00229
실시예 115A
tert-부틸 {1-(2-클로로페닐)-2-[(메틸술포닐)아미노]에틸}카르바메이트
Figure pct00230
7 mL의 피리딘 중 330 mg (1.15 mmol)의 실시예 113A로부터의 화합물을 실온에서 177 ㎕ (2.29 mmol)의 메탄술포닐 클로라이드와 혼합하였다. 1 시간 후, 휘발성 성분을 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC [방법 23]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 HV에서 건조시켜, 312 mg (이론치의 78％)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 116A
tert-부틸 {1-(2-클로로페닐)-2-[(에틸술포닐)아미노]에틸}카르바메이트
Figure pct00232
330 mg (1.15 mmol)의 실시예 113A로부터의 화합물 및 217 ㎕ (2.29 mmol)의 에탄술포닐 클로라이드로부터, 실시예 115A와 동일한 방식으로, 263 mg (이론치의 63％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00233
실시예 117A
tert-부틸 [1-(2-클로로페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]카르바메이트
Figure pct00234
30 mL의 THF 중 1 g (10.6 mmol)의 (메틸술포닐)메탄의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 천천히 6.65 mL의 n-부틸리튬 용액 (헥산 중 1.6M, 10.6 mmol)과 혼합하였다. -78℃에서 30 분 후, 수득한 현탁액을 20 mL의 THF 중 850 mg (3.55 mmol)의 실시예 111A로부터의 화합물의 사전에 -78℃로 냉각시킨 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가 30 분 동안 교반한 다음, 천천히 실온으로 가온시켰다. 30 분 후, 이를 -20℃로 다시 냉각시키고, 반응을 20 mL의 10％ 농도의 수성 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 물 (2회) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (1회)으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 10 mL의 메탄올/물 10:1과 함께 교반하고, 고체를 흡인 여과하였다. 약간 황색인 고체를 20 mL의 펜탄/이소프로판올 5:1과 함께 교반한 다음, 다시 흡인 여과하였다. HV에서 건조시켜, 800 mg (이론치의 55％)의 표제 화합물 (LC/MS에 따라 82％ 순도)을 수득하였다.
Figure pct00235
실시예 118A
tert-부틸 [1-(2-클로로페닐)-2-(메틸술피닐)에틸]카르바메이트
(라세미 부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00236
실시예 108A와 동일한 방식으로, 850 mg (3.55 mmol)의 실시예 111A로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다: 697 mg (이론치의 62％).
Figure pct00237
실시예 119A
tert-부틸 [1-(2-클로로페닐)-2-(메틸술파닐)에틸]카르바메이트 (라세미체)
Figure pct00238
실시예 109A와 동일한 방식으로, 100 mg (0.32 mmol)의 실시예 118A로부터의 화합물을 환원시켰다. 이와 같이 하여, 44 mg (이론치의 45％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00239
실시예 120A
tert-부틸 {2-(메틸술포닐)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트
Figure pct00240
1.03 g (11.0 mmol)의 (메틸술포닐)메탄 및 1.0 g (3.7 mmol)의 실시예 15A로부터의 화합물로부터, 실시예 117A와 동일한 방식으로, 1.11 g (이론치의 82％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00241
실시예 121A
tert-부틸 {2-(메틸술포닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트
Figure pct00242
1.50 g (15.9 mmol)의 (메틸술포닐)메탄 및 1.45 g (5.31 mmol)의 실시예 11A로부터의 화합물로부터, 실시예 117A와 동일한 공정을 이용하여, 535 mg (이론치의 27％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00243
실시예 122A
tert-부틸 {2-(디메틸술파모일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트
Figure pct00244
10 mL의 THF 중 676 mg (5.49 mmol)의 N,N-디메틸메탄술폰아미드의 용액을 -78℃에서 3.43 ml (5.49 mmol)의 헥산 중 1.6M n-부틸리튬 용액과 천천히 혼합하였다. -78℃에서 30 분 후, 무색의 수득한 용액을 10 mL의 THF 중 500 mg (1.83 mmol)의 실시예 11A로부터의 화합물의 사전에 -78℃로 냉각시킨 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 더 교반한 다음, 천천히 실온으로 가온시켰다. 30 분 후 이를 -20℃로 다시 냉각시키고, 반응을 5 mL의 10％ 농도의 수성 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 물 (2회) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (1회)으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC [방법 23]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 HV에서 건조시켜, 296 mg (이론치의 41％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00245
실시예 123A
tert-부틸 메틸 [1-(2,3-디클로로페닐)에탄-1,2-디일]비스카르바메이트
Figure pct00246
5.7 mL의 디클로로메탄 중 192 mg (0.63 mmol)의 실시예 40A로부터의 화합물의 용액을 실온에서 123 ㎕ (0.88 mmol)의 트리에틸아민에 이어, 58 ㎕ (0.75 mmol)의 메틸 클로로포르메이트와 함께 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 모든 휘발성 성분을 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 DMSO에 녹이고, 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 167 mg (이론치의 73％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00247
실시예 124A
tert-부틸 에틸 [1-(2,3-디클로로페닐)에탄-1,2-디일]비스카르바메이트
Figure pct00248
192 mg (629 ㎛ol)의 실시예 40A로부터의 화합물 및 72 ㎕ (755 ㎛ol)의 에틸 클로로포르메이트로부터, 실시예 123A와 동일한 방식으로, 184 mg (이론치의 78％)의 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00249
실시예 125A
tert-부틸 [2-(카르바모일아미노)-1-(2,3-디클로로페닐)에틸]카르바메이트
Figure pct00250
실시예 40A로부터의 화합물 192 mg (0.63 mmol)을 11 mL의 물/메탄올 1:2에 도입하고, 실온에서 0.63 ml (0.63 mmol)의 1M 염산 및 166 mg (2.05 mmol)의 칼륨 시아네이트와 연속 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 회전식 증발기 상에서 메탄올로부터 유리시켰다. 잔류물을 DMSO에 녹이고, 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 HV에서 건조시켜, 177 mg (이론치의 73％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00251
실시예 126A
tert-부틸 {1-(2,3-디클로로페닐)-2-[(에틸카르바모일)아미노]에틸}카르바메이트
Figure pct00252
5.7 mL의 디클로로메탄 중 192 mg (0.63 mmol)의 실시예 40A로부터의 화합물의 용액을 실온에서 100 ㎕ (1.26 mmol)의 에틸 이소시아네이트와 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 DMSO에 녹이고, 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 HV에서 건조시켜, 173 mg (이론치의 73％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00253
실시예 127A
3-아미노-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-올
Figure pct00254
빙냉 하에 및 아르곤 하에, 10.9 ml (10.94 mmol)의 보란-테트라히드로푸란 착체 (THF 중 1M)를 도입하였다. 이어서, 850 mg (3.65 mmol)의 3-아미노-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산을 첨가하였다. 5 분 후, 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 4 시간 동안 환류하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음 조각을 기체 방출이 멈출 때까지 첨가하였다. 혼합물을 1M 수산화나트륨 수용액에 의해 알칼리성으로 만들고, 물로 대략 150 ml로 희석하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. HV에서 건조시켜, 744 mg (이론치의 85％)의 표제 화합물을 92％ 순도로 수득하였다.
Figure pct00255
실시예 128A
tert-부틸 {3-히드록시-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필}카르바메이트
Figure pct00256
30 mL의 디클로로메탄 중 744 mg (3.39 mmol)의 실시예 127A로부터의 화합물의 용액을 1.56 ml (6.79 mmol)의 디-tert-부틸 디카르보네이트와 혼합하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 각각 1M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 2회 연속 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC [방법 23]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 870 mg (이론치의 80％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00257
실시예 129A
3-아미노-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필 카르바메이트
Figure pct00258
실시예 128A로부터의 화합물 827 mg (2.59 mmol)을 100 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 10 mL의 아세토니트릴 중 676 ㎕ (7.77 mmol)의 클로로술포닐 이소시아네이트의 용액을 -15℃에서 적가하였다. 5 분 후, 50 mL의 물을 첨가한 다음, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액과 혼합한 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 HV에서 건조시켜, 678 mg (정량적)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00259
실시예 130A
에틸 아미노[3-(디플루오로메틸)페닐]아세테이트
Figure pct00260
1.0 g (4.83 mmol)의 3-(디플루오로메틸)페닐 브로마이드, 1.42 g (5.31 mmol)의 에틸 N-(디페닐메틸렌)글리시네이트, 0.19 ml (0.193 mmol)의 톨루엔 중 트리-tert-부틸포스판의 1M 용액, 55 mg (0.10 mmol)의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 3.08 g (14.49 mmol)의 인산칼륨 및 6.04 ml (18.11 mmol)의 3M 염산의 양을 아르곤 하에 20 mL의 탈기된 톨루엔 중에서 100℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 추가 0.19 ml (0.193 mmol)의 트리-tert-부틸포스판 (톨루엔 중 1M 용액) 및 55 mg (0.10 mmol)의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 추가 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 셀라이트를 소량의 톨루엔으로 세척하고, 여과물을 용매로부터 감압하에 유리시켰다. 보호기의 제거를 위해, 잔류물을 50 mL의 아세토니트릴에 녹이고, 15 mL의 3M 염산과 혼합하였다. 2 시간 후, 아세토니트릴 분획을 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 수성 잔류물을 물로 대략 150 ml 부피로 희석하고, 디에틸 에테르로 3회 세척하였다. 수성상을 2M 수성 탄산나트륨 용액에 의해 pH 9로 조정한 다음, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. HV에서 건조시켜, 265 mg (이론치의 6.46％)의 표제 화합물을 약 27％의 순도로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 추가로 반응시켰다.
Figure pct00261
실시예 131A
에틸 [(tert-부톡시카르보닐)아미노][3-(디플루오로메틸)페닐]아세테이트
Figure pct00262
실시예 130A로부터의 화합물 265 mg (1.16 mmol)을 10.2 mL의 디클로로메탄 중에서 505 mg (2.31 mmol)의 디-tert-부틸 디카르보네이트와 함께 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC [방법 20, 및 다시 방법 23]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 62 mg (이론치의 29％)의 표제 화합물을 약 49％의 순도로 수득하였다.
Figure pct00263
실시예 132A
tert-부틸 {1-[3-(디플루오로메틸)페닐]-2-히드록시에틸}카르바메이트
Figure pct00264
실온에서 11.97 mg (0.28 mmol)의 염화리튬 및 10.68 mg (0.28 mmol)의 수소화붕소나트륨을 0.25 mL의 에탄올 중에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0.25 mL의 테트라히드로푸란 중 62 mg (약 0.09 mmol, 순도 49％)의 실시예 131A로부터의 화합물의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 이를 빙수로 냉각시키고, 1M 염산에 의해 pH 2로 조정하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 56 mg (약 45％ 순도, 이론치의 93％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00265
실시예 133A
tert-부틸 ({2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}술파모일)카르바메이트
Figure pct00266
2 mL의 디클로로메탄 중 110 mg (1.48 mmol)의 tert-부탄올의 용액을 0℃로 냉각시키고, 2 mL의 디클로로메탄 중 129 ㎕ (1.48 mmol)의 클로로술포닐 이소시아네이트의 용액과 적가 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 시린지에 820 ㎕의 상기 용액을 취하고, 2 mL의 디클로로메탄 중 90 mg (296 ㎛ol)의 실시예 22A로부터의 화합물의 용액에 적가하였다. 이어서, 103 ㎕의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 추가로 교반하였다. 휘발성 성분을 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 소량의 아세토니트릴에 용해시키고, 1 mL의 1M 염산과 혼합하고, 수득한 용액을 정제용 HPLC [방법 23]에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 111 mg (이론치의 76％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00267
실시예 134A
N-{2-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}황산 디아미드
Figure pct00268
2 mL의 디클로로메탄 중 100 mg (0.20 mmol)의 실시예 133A로부터의 화합물의 용액을 2 mL의 디옥산 중 염화수소의 4M 용액과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 10％ 농도의 수성 탄산수소나트륨 용액과 혼합하였다. 알칼리성 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물은 표제 화합물 (53 mg, 이론치의 92％)이었다.
실시예 135A
tert-부틸 {2-히드록시-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}메틸카르바메이트
Figure pct00270
438 mL의 보란-테트라히드로푸란 착체 (THF 중 1M 용액, 438 mmol)의 양을 빙냉 하에 도입하였다. 이어서, 35 g (110 mmol)의 N-Boc-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-DL-글리신을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 주의해서 얼음 조각과 혼합하였다. 기체 방출이 멈춘 후, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 수성 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 2.5％ 농도의 수성 탄산수소나트륨 용액에 녹였다. 이어서, 25.18 ml (109.62 mmol)의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 다시 438 mL의 보란-테트라히드로푸란 착체 (THF 중 1M 용액, 438 mmol)와 혼합하고, 70℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 다시 후처리하고, 과량의 디옥산 중 염화수소의 4N 용액을 완전한 후처리 혼합물에 첨가하고, 이를 밤새 교반하였다. 그 후, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 HV에서 건조시킨 다음, 다시 400 mL의 보란-테트라히드로푸란 착체 (THF 중 1M 용액, 400 mmol)로 1회 세척하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 후처리하고, 상기 기재된 바와 같이 다시 25.18 ml (109.62 mmol)의 디-tert-부틸 디카르보네이트와 반응시켰다. 후처리 후 수득한 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. HV에서 건조시켜, 10.2 g (이론치의 29％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00271
실시예 136A
tert-부틸 {2-(술파모일옥시)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트
Figure pct00272
171 ㎕ (1.97 mmol)의 클로로술포닐 이소시아네이트의 양을 아르곤 하에 0℃에서 강력 교반하면서 74 ㎕ (1.97 mmol)의 무수 포름산과 혼합하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 수초내에 고화시켰다. 2 mL의 디클로로메탄의 양을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 추가로 교반한 다음, 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 그 후, 이를 0℃로 다시 냉각시키고, 2 mL의 디클로로메탄 중 400 mg (1.31 mmol)의 실시예 59A로부터의 화합물 및 159 ㎕ (1.97 mmol)의 피리딘의 용액과 혼합하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 5 mL의 물 및 5 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 10 분 후, 혼합물을 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2회) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (1회)으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC [방법 10]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. HV에서 건조시켜, 260 mg (이론치의 52％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00273
실시예 137A
에틸 {2-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 히드로클로라이드
(비-라세미 거울상이성질체 혼합물)
Figure pct00274
9.6 mL의 디클로로메탄 중 527 mg (1.40 mmol)의 실시예 103A로부터의 화합물의 용액을 실온에서 9.4 ml (37 mmol)의 디옥산 중 4M 염화수소와 혼합하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 모든 휘발성 성분을 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 HV에서 건조시켜, 437 mg (이론치의 94％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00275
실시예 137A와 동일한 방식으로, 하기 실시예를 제조하였다. 수율은 각 경우에 이론치의 94％ 초과였다:
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
실시예 158A
5-(4-클로로페닐)-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00284
실시예 3A로부터의 화합물 1.08 g (3.3 mmol)을 11 mL의 N,N-디메틸아세트아미드에 용해시켰다. 용액을 감압을 이용하여 대기 산소로부터 유리시키고, 아르곤으로 포화시켰다. 이 용액에 아르곤 하에 21 mg (0.033 mmol)의 루테늄 착체 RuCl(p-시멘)[(S,S)-Ts-DPEN)] (CAS 번호 192139-90-5)를 첨가하였다. 이어서, 0.63 ml (16.6 mmol)의 포름산 및 0.27 ml (1.91 mmol)의 트리에틸아민의 혼합물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 공기의 부재하에 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 10 mL의 0.1N 염산에 도입하고, 20 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리액: 1. 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:1, 2. 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1). 이와 같이 하여, 830 mg (이론치의 81％)의 목적 화합물을 수득하였다.
거울상이성질체 과잉률은 방법 27c에 의해 크로마토그래피에서 96％ ee인 것으로 측정되었다.
(S)-거울상이성질체: Rt = 5.73분
(R)-거울상이성질체: Rt = 6.82분
실시예 159A
[(tert-부톡시카르보닐)아미노](3-클로로-2-플루오로페닐)아세트산
Figure pct00285
5 g (24.56 mmol)의 3-클로로-2-플루오로-DL-페닐글리신의 양을 디옥산 및 147 mL의 5％ 농도의 수성 탄산수소나트륨 용액에 현탁시켰다. 이어서, 5.36 g (24.56 mmol)의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 백색 현탁액에 첨가하고, 이들 성분을 함께 교반하고, 침전물을 흡인 여과하였다. 모액을 추출하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 다시 1회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. HV에서 건조시켜, 0.59 g (이론치의 7.7％)의 표제 화합물을 수득하였다.
수성상을 1M 염산에 의해 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. HV에서 건조시켜, 5.05 g (이론치의 65.4％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00286
실시예 160A
tert-부틸 [1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]카르바메이트
Figure pct00287
실시예 159A로부터의 화합물 2 g (6.59 mmol)을 아르곤 하에 20 mL의 THF에 용해시켰다. 이어서, 용액을 0℃로 냉각시키고, 0.918 ml (6.59 mmol)의 트리에틸아민 및 0.94 ml (7.24 mmol)의 이소부틸 클로로포르메이트를 적가하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 현탁액을 자이츠 프릿을 통해 냉각된 플라스크로 여과하고, 소량의 THF로 세척하였다. 제2 플라스크를 빙냉 하에 3 mL의 물 중 747 mg (19.76 mmol)의 수소화붕소나트륨으로 충전하였다. 강력 교반하면서, 여과물을 천천히 적가하였다. 1 시간 후, 조를 주의해서 포화 수성 탄산수소나트륨 용액과 혼합하였다. 이어서, 이를 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 다시 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (1회) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (1회)으로 세척하였다. 이어서, 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. HV에서 건조시켜, 1.74 g (이론치의 75％)의 표제 화합물을 대략 83％ 순도로 수득하였다.
Figure pct00288
실시예 161A
2-아미노-2-(3-클로로-2-플루오로페닐)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00289
실시예 160A로부터의 화합물 1.74 g (6.01 mmol)을 20 mL의 디클로로메탄에 도입하였다. 22 ml (88.00 mmol)의 디옥산 중 4M 염화수소의 양을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발에 의해 회전식 증발기 상에서 건조시키고, HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 1.38 g (이론치의 88％)의 표제 화합물을 대략 87％ 순도로 수득하였다.
Figure pct00290
실시예 162A
2-아미노-2-(3-클로로-2-플루오로페닐)에틸 카르바메이트 히드로클로라이드
Figure pct00291
실시예 160A로부터의 화합물 243 mg (0.84 mmol)을 아르곤 하에 10 mL의 아세토니트릴에 도입하였다. 이어서, -15℃에서 102 ㎕ (1.17 mmol)의 클로로술포닐 이소시아네이트를 적가하였다. 30 분 후, 반응 용액을 20 mL의 물과 혼합하고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액에 도입하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 4 mL의 디클로로메탄에 녹이고, 4 mL의 디옥산 중 염화수소의 4M 용액과 혼합하였다. 침전물이 즉시 형성되었다. 10 분 동안 후속적으로 교반한 후, 배치를 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. HV에서 건조시켜, 219 mg (이론치의 77％)의 표제 화합물을 79％ 순도로 수득하였다.
Figure pct00292
실시예 163A
N-알릴-2-(2-브로모-4-클로로벤조일)히드라진카르복스아미드
Figure pct00293
10.0 g (40.1 mmol)의 2-브로모-4-클로로벤즈히드라지드의 양을 50℃에서 100 mL의 THF에 현탁시키고, 50 mL의 THF 중 3.59 ml (40.9 mmol)의 알릴 이소시아네이트의 용액과 혼합하였다. 16 시간 동안 50℃에서 계속 교반하였다. 이어서, 배치를 실온으로 냉각시키고, 50 mL의 디에틸 에테르로 희석하였다. 침전된 고체를 흡인 여과하고, 소량의 디에틸 에테르로 세척하고, HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 11.30 g (이론치의 85％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00294
실시예 164A
4-알릴-5-(2-브로모-4-클로로페닐)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00295
실시예 163A로부터의 화합물 11.3 g (33.98 mmol)을 61 ml (183.47 mmol)의 3M 수산화나트륨 수용액에 녹이고, 환류 하에 36 시간 동안 가열하였다. 이어서, 배치를 냉각시키고, 미세 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 빙냉 하에 28 ml (169.88 mmol)의 반농축 염산과 혼합하여 pH 10으로 만들었다. 배치를 흡인 여과하고, 생성물을 메탄올에 의해 침전물로부터 용해시켰다. 메탄올을 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 9.78 g (이론치의 69％)의 표제 화합물을 75％ 순도로 수득하였다.
Figure pct00296
실시예 165A
메틸 [4-알릴-3-(2-브로모-4-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세테이트
Figure pct00297
실시예 164A로부터의 화합물 9.78 g (약 23.32 mmol, 순도 75％)을 75 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 이어서, 3.55 g (25.65 mmol)의 탄산칼륨 및 2.46 ml (27.98 mmol)의 메틸 클로로아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 5 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 이를 흡인 여과하였다. 여과물을 소량의 회전식 증발기 상에서 농축시킨 다음, 30 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 각각 30 ml의 1M 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1). 이와 같이 하여, 7.1 g (이론치의 79％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00298
실시예 166A
[4-알릴-3-(2-브로모-4-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세트산
Figure pct00299
실시예 156A로부터의 화합물 4 g (10.35 mmol)을 30 mL의 메탄올에 녹이고, 15.5 ml (15.52 mmol)의 1M 수산화리튬 용액과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 100 mL의 물로 희석하고, 20 mL의 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 1M 염산에 의해 산성화시켰다. 이어서, 이를 다시 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축시키고, HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 3.61 g (이론치의 94％)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 167A
2-[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]-N-(2-메톡시에틸)히드라진카르복스아미드
Figure pct00301
3.1 g (17.55 mmol)의 5-클로로티오펜-2-카르보히드라지드의 양을 30 mL의 건조 THF 중에서 50℃에서 매우 미세하게 현탁시켰다. 이어서, 30 mL의 THF 중 1.81 g (17.90 mmol)의 1-이소시아네이토-2-메톡시에탄의 용액을 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르와 혼합하였다. 결정을 흡인 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 4.87 g (이론치의 100％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00302
실시예 168A
5-(5-클로로-2-티에닐)-4-(2-메톡시에틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
Figure pct00303
실시예 167A로부터의 화합물 4.85 g (17.46 mmol)을 17 ml (52.39 mmol)의 3M 수산화나트륨 수용액에 용해시키고, 환류 하에 168 시간 동안 가열하였다. 그 동안, 16, 40, 64 및 88 시간 후, 1.05 g 분량 (26.19 mmol, 총 104.76 mmol)의 고체 수산화나트륨을 첨가하였다. 배치를 1M 염산에 의해 pH 10으로 산성화시키고, 혼합물을 30 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 2.44 g (이론치의 54％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00304
실시예 169A
에틸 [3-(5-클로로-2-티에닐)-4-(2-메톡시에틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세테이트
Figure pct00305
실시예 168A로부터의 화합물 2.4 g (9.24 mmol)을 48 mL의 아세토니트릴 중 2.55 g (18.48 mmol)의 탄산칼륨에 현탁시켰다. 이어서, 1.08 ml (10.17 mmol)의 에틸 클로로아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 80℃에서 4.5 시간 동안 가열하였다. 추가 113 mg (0.92 mmol)의 에틸 클로로아세테이트를 첨가하고, 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 실리카 겔의 층을 통해 여과하고, 이를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 회전식 증발기 상에서 농축시키고, HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 3.24 g (이론치의 100％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00306
실시예 170A
[3-(5-클로로-2-티에닐)-4-(2-메톡시에틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세트산
Figure pct00307
실시예 169A로부터의 화합물 3.2 g (9.25 mmol)을 28 mL의 메탄올에 용해시켰다. 이어서, 2.82 mL의 20％ 농도의 수성 수산화칼륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올 분획을 회전식 증발기 상에서 절반으로 감소시켰다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, 15 mL의 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 수성상을 920 ㎕의 진한 염산으로 산성화시키고, 15 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. HV에서 건조시켜, 2.34 g (이론치의 80％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00308
실시예 171A
메틸 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트
Figure pct00309
1.0 g (4.10 mmol)의 메틸 3-아미노-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트의 양을 25 mL의 디옥산 및 27.5 mL의 5％ 농도의 수성 탄산수소나트륨 용액에 현탁시켰다. 이어서, 0.89 g (4.10 mmol)의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 백색 현탁액을 50 mL의 물과 혼합하고, 25 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 이와 같이 하여, 1.34 g (이론치의 100％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00310
실시예 172A
tert-부틸 [3-히드록시-1-(2-메톡시페닐)프로필]카르바메이트
Figure pct00311
실시예 171A로부터의 화합물 1.34 g (4.33 mmol)을 10 mL의 디메톡시에탄에 용해시키고, 246 mg (6.50 mmol)의 수소화붕소나트륨 및 37 mg (0.87 mmol)의 염화리튬과 혼합하였다. 혼합물을 85℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 이를 실온으로 냉각시키고, 주의해서 10 mL의 포화 수성 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액과 혼합하였다. 이를 20 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리: 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1, 7:3). 이와 같이 하여, 348 mg (이론치의 29％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00312
실시예 173A
3-아미노-3-(2-메톡시페닐)프로판-1-올 히드로클로라이드
Figure pct00313
실시예 172A로부터의 화합물 100 mg (0.36 mmol)을 2 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 1.63 ml (6.52 mmol)의 디옥산 중 염화수소의 4M 용액을 첨가하였다. 황색 용액을 후속적으로 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발에 의해 회전식 증발기 상에서 건조시키고, HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 88 mg (이론치의 100％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00314
실시예 174A
3-아미노-3-(2-메톡시페닐)프로필 카르바메이트 히드로클로라이드
Figure pct00315
실시예 172A로부터의 화합물 242 mg (0.86 mmol)을 아르곤 하에 12 mL의 아세토니트릴에 도입하고, -15℃에서 105 ㎕ (1.20 mmol)의 클로로술포닐 이소시아네이트와 적가 혼합하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 12 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액에 의해 염기성으로 만들고, 10 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 6 mL의 디옥산 중 염화수소의 4M 용액과 혼합하고, 성분을 함께 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 186 mg (이론치의 83％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00316
실시예 175A
2-아미노-2-(2,3-디클로로페닐)에탄올
Figure pct00317
1.0 g (4.54 mmol)의 아미노-(2,3-디클로로페닐)아세트산 및 18.18 ml (18.18 mmol)의 보란-THF 착체 (THF 중 1M 용액)의 양을 함께 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 후처리를 위해, 얼음 조각을 첨가하였다. 기체 방출이 멈춘 후, 혼합물을 1M 수산화나트륨 수용액에 의해 pH 9-10으로 조정하고, tert-부틸 메틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. HV에서 건조시켜, 880 mg (이론치의 91％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00318
실시예 176A
메틸 [3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세테이트
Figure pct00319
실시예 76A로부터의 화합물 1.2 g (3.32 mmol), 150 mg의 탄소 상 백금 (5％) 및 150 mL의 메탄올을 표준 수소 압력 하에 수소화시켰다. 후처리를 위해, 촉매를 여과하고, 여과물을 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 20)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. HV에서 건조시켜, 890 mg (이론치의 73％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00320
실시예 177A
[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세트산
Figure pct00321
실시예 176A로부터의 화합물 1.27 g (3.49 mmol)을 200 mL의 메탄올 및 100 mL의 물에 도입하였다. 이어서, 6.98 ml (6.98 mmol)의 1M 수성 수산화리튬 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 정제를 위해, 15 mL의 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 회전식 증발기 상에서 메탄올로부터 유리시켰다. 잔류물을 100 mL의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 1.11 g (이론치의 91％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00322
실시예 178A
tert-부틸 {2-히드록시-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (거울상이성질체 I)
Figure pct00323
실시예 62A로부터의 화합물 52.8 g을 키랄 정제용 HPLC [방법 33]에 의해 분리하였다. 첫번째로 용리된 거울상이성질체 (21 g)는 키랄 분석용 HPLC (방법 34)에 따라 93％ ee로 수득하였다.
Figure pct00324
최종적으로 용리된 거울상이성질체의 경우, 실시예 179A를 참조한다.
실시예 179A
tert-부틸 {2-히드록시-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (거울상이성질체 II)
Figure pct00325
방법 33에 의해 52.8 g의 실시예 62A로부터의 화합물의 분리로부터 최종적으로 용리된 거울상이성질체 (18.9 g, 99.7％ ee).
Figure pct00326
동일한 조건 하에 혼합된 분획을 추가로 분리하고, 추가 4.0 g의 제2 거울상이성질체를 99.5％ ee로 수득하였다.
실시예 180A
2-아미노-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카르바메이트 히드로클로라이드 (거울상이성질체 II)
Figure pct00327
실시예 179A로부터의 화합물 250 mg (0.82 mmol)을 아르곤 하에 9.76 mL의 아세토니트릴에 도입하였다. -15℃에서, 100 ㎕ (1.15 mmol)의 클로로술포닐 이소시아네이트를 적가하였다. 30 분 후, 반응 용액을 20 mL의 물과 혼합하고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 배치를 냉각시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액에 도입하였다. 이를 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. HV에서 건조시켜, 220 mg (이론치의 100％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00328
실시예 181A
[(tert-부톡시카르보닐)아미노](2,3-디클로로페닐)아세트산
Figure pct00329
500 mg (2.27 mmol)의 아미노(2,3-디클로로페닐)아세트산의 양을 5 mL의 디옥산 및 5％ 농도의 수성 탄산수소나트륨 용액에 현탁시켰다. 이어서, 522 ㎕ (2.27 mmol)의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 첨가하였다. 배치를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수성상을 1M 염산에 의해 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. HV에서 건조시켜, 703 mg (이론치의 94％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00330
실시예 182A
tert-부틸 [1-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시에틸]카르바메이트
Figure pct00331
실시예 181A로부터의 화합물 702 mg (2.19 mmol)을 아르곤 하에 7 mL의 THF에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 306 ㎕ (2.19 mmol)의 트리에틸아민 및 313 ㎕ (2.41 mmol)의 이소부틸 클로로포르메이트를 적가하였다. 현탁액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 자이츠 프릿을 통해 냉각된 플라스크로 여과하고, 소량의 THF로 세척하였다. 생성된 여과물을 1.5 mL의 물 중 249 mg (6.58 mmol)의 수소화붕소나트륨의 0℃로 냉각된 용액에 천천히 적가하였다. 1 시간 후, 배치를 주의해서 포화 수성 탄산수소나트륨 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 또한 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (1회) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (1회)으로 세척하였다. 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. HV에서 건조시켜, 537 mg (이론치의 56％)의 표제 화합물을 70％ 순도로 수득하였다.
Figure pct00332
실시예 183A
2-아미노-2-(2,3-디클로로페닐)에틸 카르바메이트
Figure pct00333
실시예 182A로부터의 화합물 290 mg (약 0.95 mmol)을 아르곤 하에 5 mL의 아세토니트릴에 도입하였다. -15℃에서, 115 ㎕ (1.33 mmol)의 클로로술포닐 이소시아네이트를 적가하였다. 30 분 후, 반응 용액을 20 mL의 물과 혼합하고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액에 도입하였다. 이를 20 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. HV에서 건조시켜, 176 mg (이론치의 66％)의 표제 화합물을 89％ 순도로 수득하였다.
Figure pct00334
실시예 184A
2-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카르바메이트
Figure pct00335
실시예 59A로부터의 화합물 93 mg (0.31 mmol)을 아르곤 하에 4 mL의 아세토니트릴에서 도입하였다. -15℃에서, 37 ㎕ (0.43 mmol)의 클로로술포닐 이소시아네이트를 적가하였다. 30 분 후, 반응 용액을 8 mL의 물과 혼합하고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액에 도입하였다. 이를 10 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. HV에서 건조시켜, 66 mg (이론치의 64％)의 표제 화합물을 73％ 순도로 수득하였다.
Figure pct00336
실시예 185A
[4-(4-클로로페닐)-2-옥소-3-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일]아세트산 (거울상이성질체 혼합물)
Figure pct00337
1.0 g (3.75 mmol)의 메틸 [4-(4-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일]아세테이트 (WO 2007/134862 실시예 323A에 따라 제조)의 양을 50 mL의 아세톤 중 796 mg (4.13 mmol)의 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올에 용해시키고, 1.47 g (4.50 mmol)의 탄산세슘을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 16 시간 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 이를 실온으로 냉각시키고, 50 mL의 물과 혼합하였다. 이를 1M 염산의 첨가에 의해 중화시키고, 50 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 19]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 171 mg (이론치의 13％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00338
실시예 186A
2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 에틸카르바메이트 (거울상이성질체적으로 순수한)
Figure pct00339
379 ㎕ (4.78 mmol)의 에틸 이소시아네이트의 양을 7 mL의 피리딘 중 365 mg (1.20 mmol)의 실시예 179A로부터의 화합물 및 15 mg (0.12 mmol)의 4-디메틸아미노피리딘의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 0.5 mL의 암모니아 용액 (물 중 35％)과 혼합하였다. 휘발성 성분을 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 소량의 아세토니트릴 및 1N 염산에 용해시키고, 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 380 mg (이론치의 84％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00340
실시예 187A
2-아미노-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 에틸카르바메이트 히드로클로라이드 (거울상이성질체적으로 순수한)
Figure pct00341
실시예 186A로부터의 화합물 345 mg (0.92 mmol)을 10 mL의 디옥산 중 염화수소의 4N 용액과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 모든 휘발성 성분을 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물 (311 mg, 이론치의 100％)은 표제 화합물이었다.
Figure pct00342
구현 실시예:
실시예 1
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-니트로-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00343
실시예 8A로부터의 화합물 337 mg (0.92 mmol)을 274 mg (1.01 mmol, 1.1 당량)의 실시예 13A로부터의 화합물, 247 mg (1.29 mmol, 1.4 당량)의 EDC 및 174 mg (1.29 mmol, 1.4 당량)의 HOBt 및 8 mL의 DMF와 함께 도입하고, 192 ㎕ (1.10 mmol, 1.2 당량)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 445 mg (이론치의 81％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00344
실시예 1로부터의 부분입체이성질체를 키랄 상에서의 정제용 크로마토그래피 (방법 11a)에 의해 분리하였다: 실시예 2 및 실시예 3 참조.
실시예 2
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-니트로-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00345
방법 11a에 의해 실시예 1의 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체.
Figure pct00346
실시예 3
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-니트로-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00347
방법 11a에 의해 실시예 1의 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체.
Figure pct00348
실시예 4
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-니트로-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00349
실시에 1의 제조와 동일한 방식으로, 766 mg (2.09 mmol)의 실시예 8A로부터의 화합물 및 656 mg (2.30 mmol)의 실시예 17A로부터의 화합물로부터 880 mg (이론치의 72％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00350
실시예 4로부터의 부분입체이성질체를 키랄 상에서의 정제용 크로마토그래피 (방법 11b)에 의해 분리하였다: 실시예 5 및 실시예 6 참조.
실시예 5
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-니트로-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00351
방법 11b에 의해 880 mg의 실시예 4로부터의 화합물의 부분입체이성질체 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체 (419 mg).
Figure pct00352
실시예 6
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-니트로-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00353
방법 11b에 의해 880 mg의 실시예 4로부터의 화합물의 부분입체이성질체 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체 (417 mg).
Figure pct00354
실시예 7
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{1-[2,3-디클로로페닐]-2-니트로에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00355
실시에 1의 제조와 동일한 방식으로, 422 mg (1.16 mmol)의 실시예 8A로부터의 화합물 및 363 mg (1.27 mmol)의 실시예 21A로부터의 화합물로부터 638 mg (이론치의 91％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00356
실시예 7로부터의 부분입체이성질체를 키랄 상에서의 정제용 크로마토그래피 (방법 11c)에 의해 분리하였다: 실시예 8 및 실시예 9 참조.
실시예 8
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{1-[2,3-디클로로페닐]-2-니트로에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00357
방법 11c에 의해 630 mg의 실시예 7로부터의 화합물의 부분입체이성질체 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체 (181 mg).
Figure pct00358
실시예 9
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{1-[2,3-디클로로페닐]-2-니트로에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00359
방법 11c에 의해 630 mg의 실시예 7로부터의 화합물의 부분입체이성질체 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체 (281 mg).
Figure pct00360
실시예 10
N-{2-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 히드로클로라이드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00361
실시예 1로부터의 화합물 45 mg (77 ㎛ol) 및 40 mg (348 ㎛ol)의 인듐 분말을 0.5 mL의 THF 및 42 ㎕의 진한 염산과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 2 mL의 1N 염산과 혼합하고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. HV에서 건조시켜, 21 mg (이론치의 46％)의 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00362
실시예 11
N-{2-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 히드로클로라이드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00363
연속-유동 수소화 장치 (탈레스 나노로부터의 H-큐브, 부다페스트, 모델 HC-2-SS)에서 50 mL의 메탄올 중 325 mg (0.56 mmol)의 실시예 2로부터의 화합물의 용액을 수소화시켰다 (조건: 라니 니켈 카트리지, 1 ml/분의 유속, 45℃, 표준 수소 압력). 메탄올을 회전식 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 20 mL의 1N 염산과 혼합하고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. HV에서 건조시켜, 266 mg (이론치의 81％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00364
실시예 12
N-{2-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 히드로클로라이드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00365
실시예 11과 동일한 방식으로, 그러나 실온에서, 316 mg (0.54 mmol)의 실시예 3으로부터의 화합물을 수소화하였다. 이와 같이 하여, 180 mg (이론치의 56％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00366
실시예 13
N-{2-아미노-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 히드로클로라이드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00367
실시예 11과 동일한 방식으로, 그러나 실온에서, 100 mL의 메탄올 중 415 mg (0.71 mmol)의 실시예 5로부터의 화합물을 수소화하였다. 이와 같이 하여, 330 mg (이론치의 79％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00368
실시예 14
N-{2-아미노-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 히드로클로라이드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00369
실시예 11과 동일한 방식으로, 그러나 실온에서, 100 mL의 메탄올 중 415 mg (0.71 mmol)의 실시예 6으로부터의 화합물을 수소화하였다. 이와 같이 하여, 330 mg (이론치의 79％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00370
실시예 15
N-[2-아미노-1-(2,3-디클로로페닐)에틸]-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 히드로클로라이드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00371
실시예 11과 동일한 방식으로, 그러나 실온에서, 50 mL의 메탄올 중 180 mg (0.31 mmol)의 실시예 8로부터의 화합물을 수소화하였다. 이와 같이 하여, 116 mg (이론치의 64％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00372
실시예 16
N-[2-아미노-1-(2,3-디클로로페닐)에틸]-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 히드로클로라이드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00373
실시예 11과 동일한 방식으로, 그러나 실온에서, 80 mL의 메탄올 중 280 mg (0.48 mmol)의 실시예 9로부터의 화합물을 수소화하였다. 이와 같이 하여, 177 mg (이론치의 63％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00374
실시예 17
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-(포르밀아미노)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00375
실시예 1에 기재된 방법을 이용하여, 62 mg (0.17 mmol)의 실시예 8A로부터의 화합물 및 50 mg (0.19 mmol)의 실시예 24A로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다: 80 mg (이론치의 82％).
Figure pct00376
실시예 17로부터의 부분입체이성질체를 키랄 상에서의 정제용 크로마토그래피 (방법 17a)에 의해 분리하였다: 실시예 18 및 실시예 19 참조.
실시예 18
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-(포르밀아미노)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00377
방법 17a에 의해 80 mg의 실시예 17로부터의 화합물의 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체 (28 mg).
Figure pct00378
실시예 19
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-(포르밀아미노)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00379
방법 17a에 의해 80 mg의 실시예 17로부터의 화합물의 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체 (30 mg).
Figure pct00380
실시예 20
N-{2-(아세틸아미노)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00381
실시예 1에 기재된 방법을 이용하여, 82 mg (0.22 mmol)의 실시예 8A로부터의 화합물 및 70 mg (0.25 mmol)의 실시예 26A로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다: 110 mg (이론치의 75％).
Figure pct00382
두 부분입체이성질체를 키랄 상에서의 정제용 크로마토그래피 (방법 17e)에 의해 분리하였다: 실시예 21 및 22 참조.
실시예 21
N-{2-(아세틸아미노)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00383
방법 17e에 의해 110 mg의 실시예 20으로부터의 화합물의 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체 (42 mg).
Figure pct00384
실시예 22
N-{2-(아세틸아미노)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00385
방법 17e에 의해 110 mg의 실시예 20으로부터의 화합물의 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체 (43 mg).
Figure pct00386
실시예 23
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-[(메틸술포닐)아미노]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00387
2 mL의 DMF 중 52 mg의 실시예 8A로부터의 화합물 (0.14 mmol) 및 27 mg (0.20 mmol)의 HOBt의 혼합물을 도입하고, 38 mg (0.20 mmol)의 EDC와 혼합하고, 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 50 mg (0.16 mmol)의 실시예 50A로부터의 화합물 및 35 ㎕ (0.20 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 실온에서 밤새 교반하였다. 전체 혼합물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 완전히 정제하였다. 이와 같이 하여, 68 mg (이론치의 76％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00388
실시예 24
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-[(메틸술포닐)아미노]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00389
1.7 mL의 DMF 중 45 mg의 실시예 8A로부터의 화합물 (0.12 mmol) 및 23 mg (0.17 mmol, 1.4 당량)의 HOBt의 혼합물을 도입하고, 33 mg (0.17 mmol, 1.4 당량)의 EDC와 혼합하고, 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 43 mg (0.14 mmol, 1.1 당량)의 실시예 47A로부터의 화합물 및 30 ㎕ (0.17 mmol, 1.4 당량)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 실온에서 밤새 교반하였다. 전체 혼합물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 51 mg (이론치의 66％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00390
실시예 25
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-[(메틸술포닐)아미노]-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00391
실시예 24와 동일한 방식으로, 54 mg (0.15 mmol)의 실시예 8A로부터의 화합물 및 52 mg (0.16 mmol)의 실시예 53A로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다: 73 mg (이론치의 78％).
Figure pct00392
실시예 26
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-[(메틸술포닐)아미노]-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00393
실시예 24와 동일한 방식으로, 57 mg (0.16 mmol)의 실시예 8A로부터의 화합물 및 55 mg (0.17 mmol)의 실시예 54A로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다: 70 mg (이론치의 71％).
Figure pct00394
실시예 27
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{1-(2,3-디클로로페닐)-2-[(메틸술포닐)아미노]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00395
실시예 24와 동일한 방식으로, 50 mg (0.14 mmol)의 실시예 8A로부터의 화합물 및 48 mg (0.15 mmol)의 실시예 57A로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다: 64 mg (이론치의 74％).
Figure pct00396
실시예 28
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{1-(2,3-디클로로페닐)-2-[(메틸술포닐)아미노]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00397
실시예 24와 동일한 방식으로, 51 mg (0.14 mmol)의 실시예 8A로부터의 화합물 및 49 mg (0.15 mmol)의 실시예 58A로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다: 59 mg (이론치의 67％).
Figure pct00398
실시예 29
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-[(에틸술포닐)아미노]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00399
실시예 24와 동일한 방식으로, 40 mg (0.11 mmol)의 실시예 8A로부터의 화합물 및 40 mg (0.12 mmol)의 실시예 48A로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다: 57 mg (이론치의 81％).
Figure pct00400
실시예 30
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-[(에틸술포닐)아미노]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00401
실시예 24와 동일한 방식으로, 40 mg (0.11 mmol)의 실시예 8A로부터의 화합물 및 40 mg (0.12 mmol)의 실시예 49A로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다: 56 mg (이론치의 80％).
Figure pct00402
실시예 31
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-[(에틸술포닐)아미노]-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00403
실시예 24와 동일한 방식으로, 40 mg (0.11 mmol)의 실시예 8A로부터의 화합물 및 40 mg (0.12 mmol)의 실시예 51A로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다: 53 mg (이론치의 75％).
Figure pct00404
실시예 32
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-[(에틸술포닐)아미노]-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00405
실시예 24와 동일한 방식으로, 40 mg (0.11 mmol)의 실시예 8A로부터의 화합물 및 40 mg (0.12 mmol)의 실시예 52A로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다: 51 mg (이론치의 72％).
Figure pct00406
실시예 33
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{1-(2,3-디클로로페닐)-2-[(에틸술포닐)아미노]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00407
실시예 24와 동일한 방식으로, 40 mg (0.11 mmol)의 실시예 8A로부터의 화합물 및 40 mg (0.12 mmol)의 실시예 55A로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다: 54 mg (이론치의 77％).
Figure pct00408
실시예 34
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{1-(2,3-디클로로페닐)-2-[(에틸술포닐)아미노]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00409
실시예 24와 동일한 방식으로, 40 mg (0.11 mmol)의 실시예 8A로부터의 화합물 및 40 mg (0.12 mmol)의 실시예 56A로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다: 56 mg (이론치의 80％).
Figure pct00410
실시예 35
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-히드록시-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00411
실시예 59A로부터의 화합물 (300 mg, 0.98 mmol)을 디옥산 중 염화수소의 4N 용액과 함께 10 분 동안 교반함으로써 탈보호시킨 후, 회전식 증발기 상에서 휘발성 성분을 제거하고, HV에서 건조시켰다. 이로써 수득한 잔류물을 3 mL의 DMF에 용해시키고, 202 ㎕ (1.16 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민과 혼합하였다. 별도의 플라스크에서, 327 mg의 실시예 8A로부터의 화합물 (0.89 mmol)을 4.8 mL의 DMF 중 257 mg (1.34 mmol)의 EDC 및 181 mg (1.34 mmol)의 HOBt와 함께 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이 용액을 아미노 알콜의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 반응시켰다. 이어서, 1 mL의 1N 염산을 첨가하고, 완전한 반응 혼합물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 324 mg (이론치의 66％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00412
두 부분입체이성질체를 키랄 상에서의 정제용 크로마토그래피 (방법 17b)에 의해 분리하였다: 실시예 36 및 37 참조.
실시예 36
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-히드록시-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00413
방법 17b에 의해 315 mg의 실시예 35로부터의 화합물의 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체 (147 mg).
Figure pct00414
실시예 37
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-히드록시-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00415
방법 17b에 의해 315 mg의 실시예 35로부터의 화합물의 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체 (147 mg).
Figure pct00416
실시예 38
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-히드록시-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00417
실시예 8A로부터의 화합물 278 mg (0.76 mmol)을 18 mL의 DMF 중 184 mg (0.76 mmol)의 실시예 61A로부터의 화합물, 219 mg (1.14 mmol)의 EDC 및 154 mg (1.14 mmol)의 HOBt와 함께 도입한 다음, 265 ㎕ (1.52 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 1 mL의 1N 염산과 혼합한 다음, 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 310 mg (이론치의 74％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00418
두 부분입체이성질체를 키랄 상에서의 정제용 크로마토그래피 (방법 17e)에 의해 분리하였다: 실시예 39 및 40 참조.
실시예 39
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-히드록시-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00419
방법 17e에 의해 310 mg의 실시예 38로부터의 화합물의 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체 (134 mg). 이 생성물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하여 용매 잔류물을 제거하였다. 이와 같이 하여, 99 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00420
실시예 40
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-히드록시-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00421
방법 17e에 의해 310 mg의 실시예 38로부터의 화합물의 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체 (156 mg). 이 생성물을 또한 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하여 용매 잔류물을 제거하였다. 이와 같이 하여, 128 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00422
실시예 41
N-[1-(2-클로로페닐)-2-히드록시에틸]-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00423
실시예 8A로부터의 화합물 355 mg (0.97 mmol), 223 mg (1.17 mmol)의 EDC 및 166 mg (1.17 mmol)의 HOBt를 5 mL의 DMF 및 10 mL의 아세토니트릴 중에서 실온에서 20 분 동안교반하였다. 이 용액을 10 mL의 아세토니트릴 중 실시예 66A로부터의 아미노 알콜의 용액 (200 mg, 1.17 mmol)에 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 반응시켰다. 이어서, 1 mL의 1N 염산을 첨가하고, 완전한 반응 혼합물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 400 mg (이론치의 77％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00424
두 부분입체이성질체를 키랄 상에서의 정제용 크로마토그래피 (방법 17f)에 의해 분리하였다: 실시예 42 및 43 참조.
실시예 42
N-[1-(2-클로로페닐)-2-히드록시에틸]-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00425
방법 17f에 의해 400 mg의 실시예 41로부터의 화합물의 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체 (186 mg). 이 생성물을 또한 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하여 용매 잔류물을 제거하였다. 이와 같이 하여, 153 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00426
실시예 43
N-[1-(2-클로로페닐)-2-히드록시에틸]-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00427
방법 17f에 의해 400 mg의 실시예 41로부터의 화합물의 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체 (209 mg). 이 생성물을 또한 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하여 용매 잔류물을 제거하였다. 이와 같이 하여, 156 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00428
실시예 44
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{(2R)-1-히드록시-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일}아세트아미드
Figure pct00429
실시예 8A로부터의 화합물 151 mg (0.42 mmol)을 4 mL의 DMF 중 100 mg (0.46 mmol)의 실시예 69A로부터의 화합물, 119 mg (0.62 mmol)의 EDC 및 84 mg (0.62 mmol)의 HOBt와 밤새 실온에서 함께 교반하고, 1 mL의 1N 염산과 혼합한 다음, 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 완전히 정제하였다. 이와 같이 하여, 91 mg (이론치의 39％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00430
실시예 45
(2R)-2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필 카르바메이트
Figure pct00431
실시예 8A로부터의 화합물 76 mg (0.21 mmol)을 2 mL의 DMF 중 75 mg (0.25 mmol)의 실시예 71A로부터의 화합물, 48 mg (0.25 mmol)의 EDC, 36 mg (0.25 mmol)의 HOBt와 함께 도입하고, 73 ㎕ (0.42 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 1 mL의 1N 염산과 혼합한 다음, 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 완전히 정제하였다. 이와 같이 하여, 78 mg의 표제 화합물 (이론치의 58％)을 수득하였다.
Figure pct00432
실시예 46
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카르바메이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00433
실시예 8A로부터의 화합물 599 mg (1.64 mmol)을 20 mL의 DMF 중 750 mg (1.96 mmol)의 실시예 60A로부터의 화합물, 377 mg (1.96 mmol)의 EDC 및 279 mg (1.96 mmol)의 HOBt와 함께 도입하고, 570 ㎕ (3.27 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 5 mL의 1N 염산과 혼합한 다음, 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 완전히 정제하였다. 이와 같이 하여, 450 mg의 표제 화합물 (이론치의 46％)을 수득하였다.
Figure pct00434
두 부분입체이성질체를 키랄 상에서의 정제용 크로마토그래피 (방법 17a)에 의해 분리하였다: 실시예 47 및 48 참조.
실시예 47
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카르바메이트 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00435
방법 17a에 의해 400 mg의 실시예 46으로부터의 화합물의 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체 (209 mg). 이 생성물을 또한 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하여 용매 잔류물을 제거하였다. 이와 같이 하여, 169 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00436
실시예 48
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카르바메이트 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00437
방법 17a에 의해 450 mg의 실시예 46으로부터의 화합물의 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체 (190 mg). 이 생성물을 또한 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하여 용매 잔류물을 제거하였다. 이와 같이 하여, 167 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00438
실시예 49
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카르바메이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00439
실시예 8A로부터의 화합물 428 mg (1.17 mmol)을 실온에서 10 분 동안 10 mL의 DMF 및 40 mL의 아세토니트릴 중 269 mg (1.41 mmol)의 EDC 및 200 mg (1.41 mmol)의 HOBt와 함께 교반하였다. 이 용액을 50 mL의 아세토니트릴 중 400 mg (1.41 mmol)의 실시예 63A로부터의 화합물 및 408 ㎕ (2.34 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 1 mL의 1N 염산과 혼합하고, 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 완전히 정제하였다. 이와 같이 하여, 580 mg의 표제 화합물 (이론치의 83％)을 수득하였다.
Figure pct00440
두 부분입체이성질체를 키랄 상에서의 정제용 크로마토그래피 (방법 17d)에 의해 분리하였다: 실시예 50 및 51 참조.
실시예 50
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카르바메이트 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00441
방법 17d에 의해 580 mg의 실시예 49로부터의 화합물의 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체 (297 mg). 이 생성물을 또한 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하여 용매 잔류물을 제거하였다. 이와 같이 하여, 239 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00442
실시예 51
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카르바메이트 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00443
방법 17d에 의해 580 mg의 실시예 49로부터의 화합물의 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체 (280 mg). 이 생성물을 또한 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 222 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00444
실시예 52
(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]에틸 카르바메이트
Figure pct00445
실시예 1과 동일한 방식으로, 203 mg (0.55 mmol)의 실시예 8A로부터의 화합물 및 153 mg (0.61 mmol)의 실시예 65A로부터의 화합물로부터 183 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (이론치의 59％).
Figure pct00446
실시예 53
2-(2-클로로페닐)-2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]에틸 카르바메이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00447
실시예 8A로부터의 화합물 606 mg (1.66 mmol)을 실온에서 10 분 동안 5 mL의 DMF 및 10 mL의 아세토니트릴 중 382 mg (1.99 mmol)의 EDC 및 283 mg (1.99 mmol)의 HOBt와 함께 교반하였다. 이 용액을 10 mL의 아세토니트릴 중 500 mg (1.99 mmol)의 실시예 68A로부터의 화합물 및 578 ㎕ (3.31 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 추가 30 분 동안 교반하였다. 이를 1 mL의 1N 염산과 혼합한 다음, 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 완전히 정제하였다. 이와 같이 하여, 446 mg의 표제 화합물 (이론치의 48％)을 수득하였다.
Figure pct00448
두 부분입체이성질체를 키랄 상에서의 정제용 크로마토그래피 (방법 17f)에 의해 분리하였다: 실시예 54 및 55 참조.
실시예 54
2-(2-클로로페닐)-2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]에틸 카르바메이트 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00449
방법 17f에 의해 443 mg의 실시예 53으로부터의 화합물의 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체 (227 mg). 이 생성물을 또한 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하여 용매 잔류물을 제거하였다. 이와 같이 하여, 200 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00450
실시예 55
2-(2-클로로페닐)-2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]에틸 카르바메이트 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00451
방법 17f에 의해 443 mg의 실시예 53으로부터의 화합물의 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체 (231 mg). 이 생성물을 또한 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하여 용매 잔류물을 제거하였다. 이와 같이 하여, 202 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00452
실시예 56
(2R)-2-(2-클로로페닐)-2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]프로필 카르바메이트
Figure pct00453
실시예 8A로부터의 화합물 42 mg (0.12 mmol)을 실온에서 1 시간 동안 1.3 mL의 DMF 중 32 mg (대략 90％ 순수한, 0.13 mmol)의 실시예 75A로부터의 화합물, 26 mg (0.14 mmol)의 EDC, 17 mg (0.14 mmol)의 HOBt와 함께 교반하였다. 이어서, 혼합물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 완전히 정제하였다. 이와 같이 하여, 42 mg의 표제 화합물 (이론치의 63％)을 수득하였다.
Figure pct00454
실시예 57
N-{2-(카르바모일아미노)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00455
실시예 11로부터의 화합물 266 mg (0.45 mmol)을 6 mL의 메탄올 / 물 1:1에 도입하고, 실온에서 칼륨 시아네이트 (110 mg, 1.36 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 40℃에서 90 분 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 완전히 정제하였다. HV에서 건조시켜, 232 mg (이론치의 84％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00456
실시예 58
N-{2-(카르바모일아미노)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00457
실시예 12로부터의 화합물 180 mg (0.31 mmol)을 3 mL의 메탄올 / 물 1:1에 도입하고, 실온에서 칼륨 시아네이트 (75 mg, 0.92 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 40℃에서 90 분 동안 가열하였다. 메탄올을 회전식 증발기 상에서 제거하고, 수성 잔류물을 20 mL의 물로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리하고, 소량의 물로 세척하고, HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 146 mg (이론치의 76％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00458
실시예 59
N-{2-(카르바모일아미노)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00459
실시예 57과 동일한 방식으로, 230 mg (0.39 mmol)의 실시예 13으로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다 (190 mg, 이론치의 79％).
Figure pct00460
실시예 60
N-{2-(카르바모일아미노)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00461
실시예 57과 동일한 방식으로, 그러나 실온에서, 50 mg (85 ㎛ol)의 실시예 14로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다 (41 mg, 이론치의 81％).
Figure pct00462
실시예 61
N-[2-(카르바모일아미노)-1-(2,3-디클로로페닐)에틸]-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00463
실시예 57과 동일한 방식으로, 116 mg (0.20 mmol)의 실시예 15로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다 (90 mg, 이론치의 77％).
Figure pct00464
실시예 62
N-[2-(카르바모일아미노)-1-(2,3-디클로로페닐)에틸]-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00465
실시예 57과 동일한 방식으로, 177 mg (0.30 mmol)의 실시예 16으로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다 (153 mg, 이론치의 85％).
Figure pct00466
실시예 63
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(1E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카르바메이트 (라세미체)
Figure pct00467
실시예 77A로부터의 화합물 100 mg (0.29 mmol)을 3 mL의 DMF에 도입하고, 98.3 mg (0.35 mmol)의 실시예 60A로부터의 화합물, 66.1 mg (0.35 mmol)의 EDC, 49 mg (0.35 mmol)의 HOBt 및 75 ㎕ (0.43 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 1 mL의 1N 염산과 혼합하고, 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 140 mg (이론치의 84％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00468
실시예 63으로부터의 거울상이성질체를 키랄 상에서의 정제용 크로마토그래피 (방법 15b)에 의해 분리하였다: 실시예 64 및 실시예 65 참조.
실시예 64
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(1E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카르바메이트 (거울상이성질체 I)
Figure pct00469
방법 15b에 의해 135 mg의 실시예 63으로부터의 화합물의 분리로부터 첫번째로 용리된 거울상이성질체 (64 mg).
Figure pct00470
실시예 65
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(1E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카르바메이트 (거울상이성질체 II)
Figure pct00471
방법 15b에 의해 135 mg의 실시예 63으로부터의 화합물의 분리로부터 최종적으로 용리된 거울상이성질체 (62 mg)
Figure pct00472
실시예 66
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{3-히드록시-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필}아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00473
실시예 24와 동일한 방식으로, 100 mg (0.27 mmol)의 실시예 8A로부터의 화합물 및 84 mg (0.33 mmol)의 실시예 78A로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다: 112 mg (이론치의 72％).
Figure pct00474
실시예 66으로부터의 부분입체이성질체를 키랄 상에서의 정제용 크로마토그래피 (방법 8)에 의해 분리하였다: 실시예 67 및 실시예 68 참조.
실시예 67
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{3-히드록시-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00475
방법 8에 의해 112 mg의 실시예 66으로부터의 화합물의 크로마토그래피 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체 (50 mg).
Figure pct00476
실시예 68
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{3-히드록시-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00477
방법 8에 의해 112 mg의 실시예 66으로부터의 화합물의 크로마토그래피 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체 (47 mg).
Figure pct00478
실시예 69
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{(1S)-3-히드록시-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로필}아세트아미드
Figure pct00479
실시예 49와 동일한 방식으로, 167 mg (0.46 mmol)의 실시예 8A로부터의 화합물 및 140 mg (0.55 mmol)의 실시예 80A로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다: 152 mg (이론치의 58％).
Figure pct00480
실시예 70
(3S)-3-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로필 카르바메이트
Figure pct00481
실시예 49와 동일한 방식으로, 194 mg (0.53 mmol)의 실시예 8A로부터의 화합물 및 190 mg (0.64 mmol)의 실시예 81A로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다: 138 mg (이론치의 43％).
Figure pct00482
실시예 71
3-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-3-(2,3-디클로로페닐)프로필 카르바메이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00483
실시예 1과 동일한 방식으로, 630 mg (1.72 mmol)의 실시예 8A의 화합물 및 568 mg (1.90 mmol)의 실시예 88A로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다: 809 mg (이론치의 77％).
Figure pct00484
실시예 71로부터의 부분입체이성질체를 키랄 상에서의 정제용 크로마토그래피 (방법 13)에 의해 분리하였다: 실시예 72 및 실시예 73 참조.
실시예 72
3-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-3-(2,3-디클로로페닐)프로필 카르바메이트 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00485
방법 13에 의해 800 mg의 실시예 71로부터의 화합물의 크로마토그래피 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체 (270 mg).
Figure pct00486
실시예 73
3-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-3-(2,3-디클로로페닐)프로필 카르바메이트 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00487
방법 13에 의해 800 mg의 실시예 71로부터의 화합물의 크로마토그래피 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체 (270 mg).
Figure pct00488
실시예 74
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-[(1R)-1-(2,3-디메틸페닐)-2-히드록시에틸]아세트아미드
Figure pct00489
실시예 8A로부터의 화합물 50 mg (0.14 mmol), 39 mg (0.21 mmol)의 EDC 및 28 mg (0.21 mmol)의 HOBt를 실온에서 20 분 동안 1.2 mL의 DMF 중에서 함께 교반한 다음, 30 mg의 (2R)-2-아미노-2-(2,3-디메틸페닐)에탄올 히드로클로라이드 (0.15 mmol) 및 31 ㎕ (0.18 mmol)의 N,N-디이소프로필아민과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 후속적으로 완전한 반응 혼합물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 58 mg (이론치의 81％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00490
실시예 75
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-[(1R)-1-(3-시아노페닐)-2-히드록시에틸]아세트아미드
Figure pct00491
실시예 74와 동일한 방식으로, 50 mg의 실시예 8A로부터의 화합물 (0.14 mmol) 및 30 mg의 (2R)-2-아미노-2-(3-시아노페닐)에탄올 히드로클로라이드 (0.15 mmol)로부터 42 mg (이론치의 60％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00492
실시예 76
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-[(1R)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아세트아미드
Figure pct00493
실시예 74와 동일한 방식으로, 50 mg의 실시예 8A로부터의 화합물 (0.14 mmol) 및 31 mg의 (2R)-2-아미노-2-(3-클로로페닐)에탄올 히드로클로라이드 (0.15 mmol)로부터 54 mg (이론치의 76％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00494
실시예 77
N-[(2R)-2-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로판-2-일]-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드
Figure pct00495
실시예 1과 동일한 방식으로, 62 mg의 실시예 8A로부터의 화합물 (0.17 mmol) 및 49 mg의 실시예 74A로부터의 화합물 (0.19 mmol)로부터 33 mg (이론치의 36％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00496
실시예 78
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필}아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00497
실시예 8A로부터의 화합물 113 mg (0.31 mmol), 93 mg (0.34 mmol)의 실시예 99A로부터의 아미노 알콜, 83 mg (0.43 mmol)의 EDC 및 59 mg (0.43 mmol)의 HOBt를 실온에서 2 시간 동안 4.3 mL의 DMF 중에서 함께 교반하였다. 후속적으로 반응 혼합물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 162 mg (이론치의 80％)의 표제 화합물을 4가지 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00498
실시예 79
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-[1-(2,3-디클로로페닐)-3-히드록시프로필]아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00499
실시예 8A로부터의 화합물 100 mg (0.27 mmol)을 4 mL의 DMF에 용해시키고, 68 mg (0.36 mmol)의 EDC 및 44 mg (0.33 mmol)의 HOBt와 혼합하고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 후속적으로 66 mg (0.30 mmol)의 실시예 90A로부터의 화합물을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 실온에서 16 시간 동안 두었다. 후처리를 위해, 10 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 10 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 19]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 44 mg (이론치의 28％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00500
실시예 79로부터의 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 상에서의 정제용 HPLC [방법 11d]에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다: 실시예 80 및 81 참조.
실시예 80
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-[1-(2,3-디클로로페닐)-3-히드록시프로필]아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00501
실시예 79의 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체.
Figure pct00502
실시예 81
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-[1-(2,3-디클로로페닐)-3-히드록시프로필]아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00503
실시예 79의 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체.
Figure pct00504
실시예 82
N-[1-(2-클로로페닐)-3-히드록시프로필]-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00505
실시예 8A로부터의 화합물 100 mg (0.27 mmol)을 1 mL의 DMF에 용해시키고, 79 mg (0.41 mmol)의 EDC 및 55 mg (0.41 mmol)의 HOBt와 혼합하고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 후속적으로 67 mg (0.30 mmol)의 3-아미노-3-(2-클로로페닐)프로판-1-올 히드로클로라이드 및 또한 63 ㎕ (0.38 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 실온에서 16 시간 동안 두었다. 후처리를 위해, 10 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 10 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 19]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 93 mg (이론치의 64％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00506
실시예 82로부터의 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 상에서의 정제용 HPLC [방법 8a]에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다: 실시예 83 및 84 참조.
실시예 83
N-[1-(2-클로로페닐)-3-히드록시프로필]-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00507
실시예 82의 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체.
Figure pct00508
실시예 84
N-[1-(2-클로로페닐)-3-히드록시프로필]-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00509
실시예 82의 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체.
Figure pct00510
실시예 85
2-[3-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-N-[1-(2-클로로페닐)-3-히드록시프로필]아세트아미드 (라세미체)
Figure pct00511
실시예 82로부터의 화합물에서와 동일한 방식으로, 30 mg (0.10 mmol)의 [3-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세트산 (제조를 위해 WO 2007/134862, 실시예 88A 참조)을 반응시켰다. 이와 같이 하여, 14 mg (이론치의 30％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00512
실시예 86
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-[3-히드록시-1-(2-메틸페닐)프로필]아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00513
실시예 8A로부터의 화합물 250 mg (0.68 mmol)을 5 mL의 DMF에 용해시키고, 170 mg (0.89 mmol)의 EDC 및 111 mg (0.82 mmol)의 HOBt와 혼합하고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 후속적으로 124 mg (0.75 mmol)의 3-아미노-3-(2-메틸페닐)프로판-1-올을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 실온에서 16 시간 동안 두었다. 후처리를 위해, 10 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 10 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 19]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 181 mg (이론치의 52％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00514
실시예 86으로부터의 부분입체이성질체 혼합물 키랄 상에서의 정제용 HPLC [방법 8a]에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다: 실시예 87 및 88 참조.
실시예 87
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-[3-히드록시-1-(2-메틸페닐)프로필]아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00515
실시예 86의 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체.
Figure pct00516
실시예 88
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-[3-히드록시-1-(2-메틸페닐)프로필]아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00517
실시예 86의 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체.
Figure pct00518
실시예 89
2-[3-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-N-[3-히드록시-1-(3-메톡시페닐)프로필]아세트아미드 (라세미체)
Figure pct00519
실시예 86으로부터의 화합물에서와 동일한 방식으로, 30 mg (0.10 mmol)의 [3-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세트산 (제조를 위해 WO 2007/134862, 실시예 88A 참조) 및 20 mg (0.11 mmol)의 3-아미노-3-(3-메톡시페닐)프로판-1-올을 반응시켰다. 이와 같이 하여, 30 mg (이론치의 63％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00520
실시예 90
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-(3,3,3-트리플루오로-1-페닐프로필)아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00521
실시예 86으로부터의 화합물에서와 동일한 방식으로, 50 mg (0.14 mmol)의 실시예 8A로부터의 화합물 및 28 mg (0.15 mmol)의 3,3,3-트리플루오로-1-페닐프로판-1-아민을 반응시켰다. 이와 같이 하여, 44 mg (이론치의 59％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00522
실시예 91
N-[1-(3-클로로페닐)-3-히드록시프로필]-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00523
실시예 79로부터의 화합물에서와 동일한 방식으로, 50 mg (0.14 mmol)의 실시예 8A로부터의 화합물 및 28 mg (0.15 mmol)의 3-아미노-3-(3-클로로페닐)프로판-1-올로부터 48 mg (이론치의 65％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00524
실시예 92
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-[1-(2-플루오로페닐)-3-히드록시프로필]아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00525
실시예 93A로부터의 화합물 39 mg (0.07 mmol)을 2 mL의 1,2-디메톡시에탄에 용해시키고, 실온에서 4.1 mg (0.11 mmol)의 수소화붕소나트륨 및 0.6 mg (0.014 mmol)의 염화리튬과 연속 혼합하였다. 후속적으로 혼합물을 85℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 10 mL의 포화 수성 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 10 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 19]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 19 mg (이론치의 49％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00526
실시예 93
3-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-3-(2-플루오로페닐)프로필 카르바메이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00527
실시예 8A로부터의 화합물 354 mg (0.97 mmol)을 3 mL의 DMF에 용해시키고, 260 mg (1.36 mmol)의 EDC 및 183 mg (1.36 mmol)의 HOBt와 혼합하고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 후속적으로 265 mg (1.07 mmol)의 실시예 89A로부터의 화합물 및 또한 192 ㎕ (1.16 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 실온에서 2 시간 동안 두었다. 후처리를 위해, 이를 5 mL의 DMF로 희석하고, 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 19]에 의해 직접 정제하였다. 이와 같이 하여, 420 mg (이론치의 77％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00528
실시예 94
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-1-페닐프로필)아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00529
실시예 93으로부터의 화합물에서와 동일한 방식으로, 100 mg (0.27 mmol)의 실시예 8A로부터의 화합물 및 73 mg (0.30 mmol)의 3-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-페닐프로판-2-올 히드로클로라이드를 반응시켰다. 이와 같이 하여, 102 mg (이론치의 63％)의 목적 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00530
실시예 95
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-[1-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸]아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00531
실시예 8A로부터의 화합물 128 mg (0.33 mmol)을 1 mL의 DMF에 용해시키고, 83 mg (0.43 mmol)의 EDC 및 58 mg (0.43 mmol)의 HOBt와 혼합하고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 후속적으로 79 mg (0.37 mmol)의 실시예 92A로부터의 화합물 및 또한 51 ㎕ (0.37 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 실온에서 16 시간 동안 두었다. 후처리를 위해, 10 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 10 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 19]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 118 mg (이론치의 68％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00532
실시예 96
2-[3-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-N-{2-히드록시-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (라세미체)
Figure pct00533
실시예 95로부터의 화합물에서와 동일한 방식으로, 48 mg (0.16 mmol)의 [3-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세트산 (제조를 위해 WO 2007/134862, 실시예 88A 참조) 및 58 mg (0.18 mmol)의 실시예 91A로부터의 화합물을 반응시켰다. 이와 같이 하여, 61 mg (이론치의 77％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00534
실시예 97
메틸 {2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00535
실시예 8A로부터의 화합물 393 mg (1.07 mmol), 353 mg (1.18 mmol)의 실시예 138A로부터의 화합물, 247 mg (1.29 mmol)의 EDC, 174 mg (1.29 mmol)의 HOBt 및 225 ㎕ (1.29 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 13 mL의 DMF 중에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 전체 반응 용액을 정제용 HPLC [방법 23]에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 416 mg (이론치의 64％)의 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로서 (분석용 HPLC에 따른 비 20 : 78 [방법 22]).
Figure pct00536
두 부분입체이성질체를 키랄 상에서의 정제용 HPLC [방법 21a]에 의해 분리하였다: 실시예 98 및 실시예 99 참조.
실시예 98
메틸 {2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00537
416 mg의 실시예 97로부터의 화합물의 크로마토그래피 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체 (51 mg, d.e. > 99.5％) [방법 21a].
Figure pct00538
실시예 99
메틸 {2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00539
방법 21a에 의해 416 mg의 실시예 97로부터의 화합물의 크로마토그래피 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체. 생성된 생성물 (238 mg, d.e. > 99.5％)을 추가로 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 180 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00540
실시예 100
에틸 {2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00541
실시예 8A로부터의 화합물 465 mg (1.27 mmol), 437 mg (1.40 mmol)의 실시예 137A로부터의 화합물, 292 mg (1.52 mmol)의 EDC, 206 mg (1.52 mmol)의 HOBt 및 266 ㎕ (1.52 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 15 mL의 DMF 중에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 전체 용액을 정제용 HPLC [방법 23]에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 524 mg (이론치의 66％)의 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다 (비 23 : 74).
Figure pct00542
두 부분입체이성질체를 키랄 상에서의 정제용 HPLC [방법 21a]에 의해 분리하였다: 실시예 101 및 실시예 102 참조.
실시예 101
에틸 {2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00543
방법 21a에 의해 520 mg의 실시예 100으로부터의 화합물의 크로마토그래피 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체 (109 mg).
Figure pct00544
실시예 102
에틸 {2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00545
방법 21a에 의해 520 mg의 실시예 100으로부터의 화합물의 크로마토그래피 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체. 생성된 생성물 (356 mg)을 추가로 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 297 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00546
실시예 103
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-[(에틸카르바모일)아미노]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00547
실시예 8A로부터의 화합물 483 mg (1.32 mmol), 453 mg (1.45 mmol)의 실시예 139A로부터의 화합물, 304 mg (1.59 mmol)의 EDC, 214 mg (1.59 mmol)의 HOBt 및 276 ㎕ (1.59 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 15.5 mL의 DMF 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 각각 0.8 mmol의 EDC, HOBt 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 전체 용액을 정제용 HPLC [방법 23]에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 428 mg (이론치의 52％)의 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다 (NMR에 따른 비 3.5 :1).
Figure pct00548
두 부분입체이성질체를 키랄 상에서의 정제용 HPLC [방법 13a]에 의해 분리하였다: 실시예 104 및 실시예 105 참조.
실시예 104
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-[(에틸카르바모일)아미노]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00549
방법 13a에 의해 428 mg의 실시예 103으로부터의 화합물의 크로마토그래피 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체 (333 mg).
Figure pct00550
실시예 105
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-[(에틸카르바모일)아미노]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00551
방법 13a에 의해 428 mg의 실시예 103으로부터의 화합물의 크로마토그래피 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체 (100 mg).
Figure pct00552
실시예 106
N-[2-(카르바모일아미노)-1-(2-클로로페닐)에틸]-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00553
실시예 8A로부터의 화합물 311 mg (0.85 mmol), 279 mg (0.94 mmol)의 실시예 143A로부터의 화합물, 245 mg (1.28 mmol)의 EDC, 173 mg (1.28 mmol)의 HOBt 및 193 ㎕ (1.11 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 8 mL의 DMF 중에서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 전체 용액을 정제용 HPLC [방법 10]에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 182 mg (이론치의 36％)의 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00554
두 부분입체이성질체를 키랄 상에서의 정제용 HPLC [방법 17d]에 의해 분리하였다: 실시예 107 및 실시예 108 참조.
실시예 107
N-[2-(카르바모일아미노)-1-(2-클로로페닐)에틸]-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00555
방법 17d에 의해 120 mg의 실시예 106으로부터의 화합물의 크로마토그래피 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체. 생성된 생성물을 추가로 정제용 HPLC [방법 10]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 40 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00556
실시예 108
N-[2-(카르바모일아미노)-1-(2-클로로페닐)에틸]-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00557
방법 17d에 의해 120 mg의 실시예 106으로부터의 화합물의 크로마토그래피 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체. 생성된 생성물 (51 mg)을 추가로 정제용 HPLC [방법 10]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 40 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00558
실시예 109
3-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필 카르바메이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00559
실시예 8A로부터의 화합물 945 mg (2.59 mmol), 743 mg (3.88 mmol)의 EDC 및 552 mg (3.88 mmol)의 HOBt를 25 mL의 DMF 중에서 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 75 mL의 아세토니트릴 중 678 mg (2.59 mmol)의 실시예 129A로부터의 화합물의 용액에 적가하였다. 실온에서 30 분 후, 아세토니트릴을 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 남아있는 용액을 1 mL의 1M 염산과 혼합하고, 정제용 HPLC [방법 10]에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 1.18 g (이론치의 75％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00560
두 부분입체이성질체를 180 mg의 생성된 화합물로부터 키랄 상에서의 정제용 HPLC [방법 15a]에 의해 분리하였다: 실시예 110 및 실시예 111 참조.
실시예 110
3-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필 카르바메이트 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00561
방법 15a에 의해 180 mg의 실시예 109로부터의 화합물의 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체. 단리된 생성물을 추가로 정제용 HPLC [방법 10]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 81 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00562
실시예 111
3-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필 카르바메이트 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00563
방법 15a에 의해 180 mg의 실시예 109로부터의 화합물의 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체. 단리된 생성물을 추가로 정제용 HPLC [방법 10]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 68 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00564
실시예 112
2-({[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세틸}아미노)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카르바메이트 (거울상이성질체적으로 순수한)
Figure pct00565
실시예 65로부터의 화합물 250 mg (0.43 mmol)을 37 mL의 메탄올 중에서 백금 (탄소 상 5％, 104 mg)의 존재에서 수소 하에 (압력 = 1 atm) 실온에서 밤새 수소화시켰다. 후속적으로 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 161 mg (이론치의 64％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00566
실시예 113
메틸 [2-({[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세틸}아미노)-2-(2,3-디클로로페닐)에틸]카르바메이트 (라세미체)
Figure pct00567
실시예 177A로부터의 화합물 144 mg (0.41 mmol), 136 mg (0.45 mmol)의 실시예 151A로부터의 화합물, 94 mg (0.50 mmol)의 EDC, 67 mg (0.50 mmol)의 HOBt 및 86 ㎕ (0.50 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 4.9 mL의 DMF 중에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 전체 용액을 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 173 mg (이론치의 70％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00568
두 거울상이성질체를 키랄 상에서의 정제용 HPLC [방법 21b]에 의해 분리하였다: 실시예 114 및 실시예 115 참조.
실시예 114
메틸 [2-({[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세틸}아미노)-2-(2,3-디클로로페닐)에틸]카르바메이트 (거울상이성질체 1)
Figure pct00569
방법 21b에 의해 173 mg의 실시예 113으로부터의 화합물의 크로마토그래피 거울상이성질체 분리로부터 첫번째로 용리된 거울상이성질체 (77 mg). 수득된 생성물을 추가로 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. HV에서 건조시켜, 62 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00570
실시예 115
메틸 [2-({[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세틸}아미노)-2-(2,3-디클로로페닐)에틸]카르바메이트 (거울상이성질체 2)
Figure pct00571
방법 21b에 의해 173 mg의 실시예 113으로부터의 화합물의 크로마토그래피 거울상이성질체 분리로부터 최종적으로 용리된 거울상이성질체 (71 mg). 수득된 생성물을 추가로 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. HV에서 건조시켜, 60 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00572
실시예 116
에틸 [2-({[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세틸}아미노)-2-(2,3-디클로로페닐)에틸]카르바메이트 (라세미체)
Figure pct00573
실시예 177A로부터의 화합물 155 mg (0.44 mmol), 153 mg (0.49 mmol)의 실시예 152A로부터의 화합물, 102 mg (0.53 mmol)의 EDC, 72 mg (0.53 mmol)의 HOBt 및 93 ㎕ (0.53 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 5 mL의 DMF 중에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 168 mg (이론치의 62％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00574
두 거울상이성질체를 키랄 상에서의 정제용 HPLC [방법 21b]에 의해 분리하였다: 실시예 117 및 실시예 118 참조.
실시예 117
에틸 [2-({[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세틸}아미노)-2-(2,3-디클로로페닐)에틸]카르바메이트 (거울상이성질체 1)
Figure pct00575
방법 21b에 의해 168 mg의 실시예 116으로부터의 화합물의 크로마토그래피 거울상이성질체 분리로부터 첫번째로 용리된 거울상이성질체 (67 mg). 수득된 생성물을 추가로 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. HV에서 건조시켜, 54 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 118
에틸 [2-({[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세틸}아미노)-2-(2,3-디클로로페닐)에틸]카르바메이트 (거울상이성질체 2)
Figure pct00577
방법 21b에 의해 168 mg의 실시예 116으로부터의 화합물의 크로마토그래피 거울상이성질체 분리로부터 최종적으로 용리된 거울상이성질체 (71 mg). 수득된 생성물을 추가로 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. HV에서 건조시켜, 60 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00578
실시예 119
N-[2-(카르바모일아미노)-1-(2,3-디클로로페닐)에틸]-2-[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세트아미드 (라세미체)
Figure pct00579
실시예 177A로부터의 화합물 162 mg (0.46 mmol), 145 mg (0.51 mmol)의 실시예 153A로부터의 화합물, 107 mg (0.56 mmol)의 EDC, 75 mg (0.56 mmol)의 HOBt 및 97 ㎕ (0.56 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 5.4 mL의 DMF 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 150 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 각각 1M 염산 및 1M 수성 탄산수소나트륨 용액으로 2회 연속 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 휘발성 성분으로부터 유리시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 163 mg (이론치의 61％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00580
두 거울상이성질체를 키랄 상에서의 정제용 HPLC [방법 24a]에 의해 분리하였다: 실시예 120 및 실시예 121 참조.
실시예 120
N-[2-(카르바모일아미노)-1-(2,3-디클로로페닐)에틸]-2-[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세트아미드 (거울상이성질체 1)
Figure pct00581
방법 24a에 의해 160 mg의 실시예 119로부터의 화합물의 크로마토그래피 거울상이성질체 분리로부터 첫번째로 용리된 거울상이성질체 (61 mg). 수득된 생성물을 추가로 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. HV에서 건조시켜, 34 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00582
실시예 121
N-[2-(카르바모일아미노)-1-(2,3-디클로로페닐)에틸]-2-[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세트아미드 (거울상이성질체 2)
Figure pct00583
방법 24a에 의해 160 mg의 실시예 119로부터의 화합물의 크로마토그래피 거울상이성질체 분리로부터 최종적으로 용리된 거울상이성질체 (81 mg). 수득된 생성물을 추가로 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. HV에서 건조시켜, 39 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00584
실시예 122
2-[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-N-{1-(2,3-디클로로페닐)-2-[(에틸카르바모일)아미노]에틸}아세트아미드 (라세미체)
Figure pct00585
실시예 177A로부터의 화합물 145 mg (0.42 mmol), 143 mg (0.46 mmol)의 실시예 154A로부터의 화합물, 96 mg (0.50 mmol)의 EDC, 67 mg (0.50 mmol)의 HOBt 및 87 ㎕ (0.50 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 4.9 mL의 DMF 중에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 전체 용액을 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 150 mg (이론치의 58％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00586
두 거울상이성질체를 키랄 상에서의 정제용 HPLC [방법 24b]에 의해 분리하였다: 실시예 123 및 실시예 124 참조.
실시예 123
2-[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-N-{1-(2,3-디클로로페닐)-2-[(에틸카르바모일)아미노]에틸}아세트아미드 (거울상이성질체 1)
Figure pct00587
방법 24b에 의해 160 mg의 실시예 122로부터의 화합물의 크로마토그래피 거울상이성질체 분리로부터 첫번째로 용리된 거울상이성질체. 수득된 생성물을 추가로 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. HV에서 건조시켜, 55 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00588
실시예 124
2-[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-N-{1-(2,3-디클로로페닐)-2-[(에틸카르바모일)아미노]에틸}아세트아미드 (거울상이성질체 2)
Figure pct00589
방법 24b에 의해 160 mg의 실시예 122로부터의 화합물의 크로마토그래피 거울상이성질체 분리로부터 최종적으로 용리된 거울상이성질체. 수득된 생성물을 추가로 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. HV에서 건조시켜, 51 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00590
실시예 125
N-{1-(2-클로로페닐)-2-[(메틸술포닐)아미노]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00591
실시예 8A로부터의 화합물 298 mg (0.81 mmol), 304 mg (0.90 mmol)의 실시예 144A로부터의 화합물, 234 mg (1.22 mmol)의 EDC, 165 mg (1.22 mmol)의 HOBt 및 184 ㎕ (1.06 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 7.7 mL의 DMF 중에서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 전체 용액을 정제용 HPLC [방법 10]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 448 mg (이론치의 90％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00592
두 부분입체이성질체를 키랄 상에서의 정제용 HPLC [방법 17h]에 의해 분리하였다: 실시예 126 및 실시예 127 참조.
실시예 126
N-{1-(2-클로로페닐)-2-[(메틸술포닐)아미노]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00593
방법 17h에 의해 440 mg의 실시예 125로부터의 화합물의 크로마토그래피 부분입체이성질체 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체. 수득된 생성물을 추가로 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. HV에서 건조시켜, 141 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00594
실시예 127
N-{1-(2-클로로페닐)-2-[(메틸술포닐)아미노]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00595
방법 17h에 의해 440 mg의 실시예 125로부터의 화합물의 크로마토그래피 부분입체이성질체 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체. 수득된 생성물을 추가로 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. HV에서 건조시켜, 102 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00596
실시예 128
N-{1-(2-클로로페닐)-2-[(에틸술포닐)아미노]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00597
실시예 8A로부터의 화합물 241 mg (0.66 mmol), 249 mg (0.74 mmol)의 실시예 145A로부터의 화합물, 189 mg (0.99 mmol)의 EDC, 133 mg (0.99 mmol)의 HOBt 및 149 ㎕ (0.99 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 6.2 mL의 DMF 중에서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 전체 용액을 정제용 HPLC [방법 10]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 375 mg (이론치의 91％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00598
두 부분입체이성질체를 키랄 상에서의 정제용 HPLC [방법 17g]에 의해 분리하였다: 실시예 129 및 실시예 130 참조.
실시예 129
N-{1-(2-클로로페닐)-2-[(에틸술포닐)아미노]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00599
방법 17g에 의해 370 mg의 실시예 128로부터의 화합물의 크로마토그래피 부분입체이성질체 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체. 수득된 생성물을 추가로 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. HV에서 건조시켜, 96 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00600
실시예 130
N-{1-(2-클로로페닐)-2-[(에틸술포닐)아미노]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00601
방법 17g에 의해 370 mg의 실시예 128로부터의 화합물의 크로마토그래피 부분입체이성질체 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체. 수득된 생성물을 추가로 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. HV에서 건조시켜, 134 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00602
실시예 131
N-[1-(2-클로로페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00603
실시예 8A로부터의 화합물 327 mg (0.89 mmol), 266 mg (0.98 mmol)의 실시예 146A로부터의 화합물, 206 mg (1.07 mmol)의 EDC, 145 mg (1.07 mmol)의 HOBt 및 187 ㎕ (1.07 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 10.5 mL의 DMF 중에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 전체 용액을 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 354 mg (이론치의 68％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00604
두 부분입체이성질체를 키랄 상에서의 정제용 HPLC [방법 26a]에 의해 분리하였다: 실시예 132 및 실시예 133 참조.
실시예 132
N-[1-(2-클로로페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00605
방법 26a에 의해 354 mg의 실시예 131로부터의 화합물의 크로마토그래피 부분입체이성질체 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체. 수득된 생성물 (163 mg)을 추가로 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. HV에서 건조시켜, 116 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00606
실시예 133
N-[1-(2-클로로페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00607
방법 26a에 의해 354 mg의 실시예 131로부터의 화합물의 크로마토그래피 부분입체이성질체 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체. 수득된 생성물을 추가로 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. HV에서 건조시켜, 131 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00608
실시예 134
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-(메틸술포닐)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00609
실시예 8A로부터의 화합물 438 mg (1.20 mmol), 400 mg (1.32 mmol)의 실시예 148A로부터의 화합물, 275 mg (1.44 mmol)의 EDC, 194 mg (1.44 mmol)의 HOBt 및 250 ㎕ (1.44 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 10.5 mL의 DMF 중에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 전체 용액을 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 594 mg (이론치의 79％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00610
두 부분입체이성질체를 키랄 상에서의 정제용 HPLC [방법 11e]에 의해 분리하였다: 실시예 135 및 실시예 136 참조.
실시예 135
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-(메틸술포닐)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00611
방법 11e에 의해 594 mg의 실시예 134로부터의 화합물의 크로마토그래피 부분입체이성질체 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체 (245 mg). 수득된 생성물을 10 mL의 아세토니트릴 및 20 mL의 물과 혼합한 다음, 동결건조시켰다.
Figure pct00612
실시예 136
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-(메틸술포닐)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00613
방법 11e에 의해 594 mg의 실시예 134로부터의 화합물의 크로마토그래피 부분입체이성질체 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체 (225 mg). 수득된 생성물을 10 mL의 아세토니트릴 및 20 mL의 물과 혼합한 다음, 동결건조시켰다.
Figure pct00614
실시예 137
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-(메틸술포닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00615
실시예 8A로부터의 화합물 416 mg (1.14 mmol), 380 mg (1.25 mmol)의 실시예 149A로부터의 화합물, 262 mg (1.37 mmol)의 EDC, 184 mg (1.37 mmol)의 HOBt 및 238 ㎕ (1.37 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 13.4 mL의 DMF 중에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 전체 용액을 정제용 HPLC [방법 23]에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 458 mg (이론치의 65％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00616
두 부분입체이성질체를 키랄 상에서의 정제용 HPLC [방법 26b]에 의해 분리하였다: 실시예 138 및 실시예 139 참조.
실시예 138
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-(메틸술포닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00617
방법 26b에 의해 450 mg의 실시예 137로부터의 화합물의 크로마토그래피 부분입체이성질체 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체. 수득된 생성물을 추가로 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. HV에서 건조시켜, 151 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00618
실시예 139
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-(메틸술포닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00619
방법 26b에 의해 450 mg의 실시예 137로부터의 화합물의 크로마토그래피 부분입체이성질체 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체. 수득된 생성물을 추가로 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. HV에서 건조시켜, 145 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00620
실시예 140
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-(디메틸술파모일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00621
실시예 8A로부터의 화합물 221 mg (0.60 mmol), 221 mg (0.66 mmol)의 실시예 150A로부터의 화합물, 174 mg (0.91 mmol)의 EDC, 122 mg (0.91 mmol)의 HOBt 및 137 ㎕ (0.79 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 5.7 mL의 DMF 중에서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 전체 용액을 정제용 HPLC [방법 10]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 337 mg (이론치의 87％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00622
두 부분입체이성질체를 키랄 상에서의 정제용 HPLC [방법 28]에 의해 분리하였다: 실시예 141 및 실시예 142 참조.
실시예 141
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-(디메틸술파모일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00623
방법 28에 의해 337 mg의 실시예 140으로부터의 화합물의 크로마토그래피 부분입체이성질체 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체. 수득한 생성물 (153 mg)을 추가로 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. HV에서 건조시켜, 120 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00624
실시예 142
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-(디메틸술파모일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00625
방법 28에 의해 337 mg의 실시예 140으로부터의 화합물의 크로마토그래피 부분입체이성질체 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체. 수득한 생성물 (160 mg)을 추가로 정제용 HPLC [방법 10]에 의해 정제하였다. HV에서 건조시켜, 129 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00626
실시예 143
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(1E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카르바메이트 (거울상이성질체적으로 순수한)
Figure pct00627
1.6 mL의 피리딘 중 135 mg (0.23 mmol)의 실시예 51로부터의 화합물 및 33 mg (0.27 mmol)의 DMAP의 용액을 95 ㎕ (0.57 mmol)의 트리플루오로메탄산 무수물과 적가 혼합하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 후속적으로 2 mL의 1N 염산을 첨가하고, 휘발성 성분을 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 소량의 DMSO에 용해시키고, 정제용 HPLC [방법 10]에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 118 mg (이론치의 90％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00628
실시예 144
2-({[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세틸}아미노)-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카르바메이트 (거울상이성질체적으로 순수한)
Figure pct00629
20 mL의 메탄올 중 118 mg (0.20 mmol)의 실시예 143으로부터의 화합물의 용액을 45℃에서 1 ml/분의 유속으로 표준 압력 하에 5％ Pt/C 촉매 카트리지를 구비한 연속-유동 수소화 장치 (H-큐브, 탈레스 나노, 부다페스트, 모델 HC-2-SS)에 의해 수소화시켰다. 메탄올을 회전식 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC [방법 10]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 31 mg (이론치의 26％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00630
실시예 145
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 에틸카르바메이트 (부분입체이성질체적으로 순수한)
Figure pct00631
실시예 8A로부터의 화합물 298 mg (0.81 mmol), 187 mg (0.98 mmol)의 EDC 및 132 mg (0.98 mmol)의 HOBt를 5 mL의 DMF 중에서 10 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 10 mL의 아세토니트릴 중 280 mg (0.90 mmol)의 실시예 187A로부터의 화합물 및 156 ㎕ (0.90 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민의 용액에 적가하였다. 전체 혼합물을 교반하면서 실온에서 20 분 동안 둔 다음, 3 mL의 1N 염산과 혼합하고, 정제용 크로마토그래피 [방법 10]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 420 mg (이론치의 83％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00632
실시예 146
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(1E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 에틸카르바메이트 (거울상이성질체적으로 순수한)
Figure pct00633
5 mL의 피리딘 중 230 mg (0.37 mmol)의 실시예 145로부터의 화합물 및 54 mg (0.44 mmol)의 DMAP의 용액을 155 ㎕ (0.92 mmol)의 트리플루오로메탄산 무수물과 적가 혼합하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로 2 mL의 1N 염산을 첨가하고, 휘발성 성분을 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 소량의 DMSO에 용해시키고, 정제용 HPLC [방법 10]에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 168 mg (이론치의 75％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00634
실시예 147
2-({[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세틸}아미노)-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 에틸카르바메이트 (거울상이성질체적으로 순수한)
Figure pct00635
30 mL의 메탄올 중 168 mg (0.28 mmol)의 실시예 146으로부터의 화합물의 용액을 70℃에서 1 ml/분의 유속으로 표준 압력 하에 5％ Pt/C 촉매 카트리지를 구비한 연속-유동 수소화 장치 (H-큐브, 탈레스 나노, 부다페스트, 모델 HC-2-SS)에 의해 수소화시켰다. 메탄올을 회전식 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 96 mg (이론치의 55％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00636
실시예 148
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00637
실시예 8A로부터의 화합물 187 mg (0.51 mmol), 118 mg (0.61 mmol)의 EDC 및 87 mg (0.61 mmol)의 HOBt를 5 mL의 DMF 중에서 5 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 5 mL의 DMF 중 175 mg (0.56 mmol)의 실시예 140A로부터의 화합물 및 89 ㎕ (0.51 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민의 용액에 적가하였다. 전체 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 100 mL의 1N 염산과 혼합하였다. 500 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 (4회) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (1회)으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 휘발성 성분으로부터 유리시켰다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피 [방법 10]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 265 mg (이론치의 83％)의 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다 (NMR에 따른 비 대략 3:1, 키랄 HPLC에 따른 비 77:23 [방법 27a]).
Figure pct00638
두 부분입체이성질체를 키랄 상에서의 정제용 HPLC [방법 26c]에 의해 분리하였다: 실시예 149 및 실시예 150 참조.
실시예 149
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00639
방법 26c에 의해 265 mg의 실시예 148로부터의 화합물의 크로마토그래피 부분입체이성질체 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체. 수득한 생성물 (192 mg)을 추가로 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. HV에서 건조시켜, 126 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00640
실시예 150
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00641
방법 26c에 의해 265 mg의 실시예 148로부터의 화합물의 크로마토그래피 부분입체이성질체 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체. 이와 같이 하여, 65 mg의 표제 화합물을 대략 90％ 순도로 수득하였다.
Figure pct00642
실시예 151
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00643
실시예 8A로부터의 화합물 182 mg (0.50 mmol), 115 mg (0.60 mmol)의 EDC 및 85 mg (0.60 mmol)의 HOBt를 5 mL의 DMF 중에서 5 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 5 mL의 DMF 중 170 mg (0.55 mmol)의 실시예 141A로부터의 화합물 및 87 ㎕ (0.50 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민의 용액에 적가하였다. 전체 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 100 mL의 1N 염산과 혼합하였다. 500 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 (4회) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (1회)으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 휘발성 성분으로부터 유리시켰다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피 [방법 10]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 168 mg (이론치의 54％)의 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다 (키랄 HPLC에 따른 비 72:25 [방법 27a]).
Figure pct00644
주요 부분입체이성질체를 키랄 상에서의 정제용 HPLC [방법 26c]에 의해 순수한 형태 (실시예 152 참조)로 단리하였다. 두번째 부분입체이성질체 (부분입체이성질체 2) (Rt [방법 27a] = 4.66 분)는 단리되지 않았다.
실시예 152
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00645
방법 26a에 의해 168 mg의 실시예 151로부터의 화합물의 크로마토그래피 부분입체이성질체 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체. HV에서 건조시켜, 107 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00646
실시예 153
N-[1-(2-클로로페닐)-2-(메틸술파닐)에틸]-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00647
실시예 8A로부터의 화합물 53 mg (0.14 mmol), 38 mg (0.16 mmol)의 실시예 147A로부터의 화합물, 33 mg (0.17 mmol)의 EDC, 24 mg (0.17 mmol)의 HOBt 및 30 ㎕ (0.17 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 1.7 mL의 DMF 중에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 1N 염산에 의해 산성화시키고, 전체 용액을 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 70 mg의 표제 화합물 (이론치의 87％)을 수득하였다.
Figure pct00648
실시예 154
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-(메틸술파닐)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00649
실시예 8A로부터의 화합물 303 mg (0.83 mmol), 248 mg (0.91 mmol)의 실시예 142A로부터의 화합물, 191 mg (1.00 mmol)의 EDC, 135 mg (1.00 mmol)의 HOBt 및 173 ㎕ (1.00 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 9.8 mL의 DMF 중에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 전체 용액을 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 362 mg (이론치의 73％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00650
두 부분입체이성질체를 키랄 상에서의 정제용 HPLC [방법 29]에 의해 분리하였다: 실시예 155 및 실시예 156 참조.
실시예 155
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-(메틸술파닐)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00651
방법 29에 의해 360 mg의 실시예 154로부터의 화합물의 크로마토그래피 부분입체이성질체 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체. 생성된 생성물 (148 mg)을 추가로 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. HV에서 건조시켜, 119 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00652
실시예 156
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-(메틸술파닐)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00653
방법 29에 의해 360 mg의 실시예 154로부터의 화합물의 크로마토그래피 부분입체이성질체 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체. 생성된 생성물 (157 mg)을 추가로 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. HV에서 건조시켜, 108 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00654
실시예 157
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{1-[3-(디플루오로메틸)페닐]-2-히드록시에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00655
실시예 8A로부터의 화합물 53 mg (0.14 mmol), 39 mg (0.17 mmol)의 실시예 155A로부터의 화합물, 33 mg (0.17 mmol)의 EDC, 24 mg (0.17 mmol)의 HOBt 및 30 ㎕ (0.17 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 1.7 mL의 DMF 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 8A에 의한 생성물의 부분 에스테르화에 따라, 0.5 mL의 1N 수성 수산화리튬 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이를 후속적으로 1N 염산에 의해 산성화시키고, 전체 용액을 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 362 mg (이론치의 73％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00656
실시예 158
3-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필 술파메이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00657
0.5 mL의 건조 DMF 및 100 ㎕의 트리에틸아민 중 27 mg (48 ㎛ol)의 실시예 66으로부터의 화합물의 용액을 2 mL의 DMF 중 83 mg의 술파밀 클로라이드의 용액과 함께 천천히 적가 혼합하였다. 반응 체크에 의해 20％만이 전환된 것으로 나타났을 때, 추가로 200 mg의 술파밀 클로라이드를 고체 형태로 첨가하였다. 10 분 후, 2 mL의 1N 염산을 첨가하고, 전체 반응 혼합물을 정제용 HPLC [방법 10]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 휘발성 성분으로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 12 mg (이론치의 36％)의 표제 화합물을 대략 92％ 순도로 수득하였다.
Figure pct00658
실시예 159
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 술파메이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00659
실시예 8A로부터의 화합물 187 mg (0.51 mmol), 200 mg (대략 90％ 순수한, 0.56 mmol)의 실시예 157A로부터의 화합물, 117 mg (0.61 mmol)의 EDC, 83 mg (0.61 mmol)의 HOBt 및 107 ㎕ (0.61 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 5.9 mL의 DMF 중에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 후속적으로 1N 염산에 의해 산성화시키고, 전체 용액을 정제용 HPLC [방법 10]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 215 mg (이론치의 60％)의 표제 화합물을 대략 90％ 순도로 수득하였다.
Figure pct00660
실시예 160
N-[2-(카르바모일아미노)-1-(2,3-디클로로페닐)에틸]-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(1E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (거울상이성질체적으로 순수한)
Figure pct00661
실시예 146과 동일한 방식으로, 110 mg (185 ㎛ol)의 실시예 62로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다 (22 mg, 이론치의 21％).
Figure pct00662
실시예 161
N-{2-(카르바모일아미노)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(1E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (거울상이성질체적으로 순수한)
Figure pct00663
실시예 146과 동일한 방식으로, 87 mg (146 ㎛ol)의 실시예 57로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다 (15 mg, 이론치의 18％).
Figure pct00664
실시예 162
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-(술파모일아미노)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00665
실시예 8A로부터의 화합물 62.2 mg (0.17 mmol), 53 mg (0.19 mmol)의 실시예 134A로부터의 화합물, 39 mg (0.20 mmol)의 EDC 및 20 mg (0.20 mmol)의 HOBt를 2 mL의 DMF 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로 1 mL의 1N 염산을 첨가하고, 전체 용액을 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 84 mg의 표제 화합물 (이론치의 78％)을 수득하였다.
Figure pct00666
실시예 163
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-히드록시-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-메틸아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00667
실시예 8A로부터의 화합물 1.87 g (5.12 mmol), 1.18 mg (6.14 mmol)의 EDC 및 874 mg (6.14 mmol)의 HOBt를 100 mL의 DMF 중에서 5 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 50 mL의 DMF 중 1.44 g (5.63 mmol)의 실시예 156A로부터의 화합물 및 892 ㎕ (5.12 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민의 용액에 적가하였다. 전체 혼합물을 교반하면서 실온에서 1 시간 동안 둔 다음, 100 mL의 1N 염산과 혼합하였다. 500 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 (4회) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (1회)으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 휘발성 성분으로부터 유리시켰다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (방법 20에 이어 다시 방법 32). 생성물 분획을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 HV에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 637 mg (이론치의 22％)의 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00668
두 부분입체이성질체를 키랄 상에서의 정제용 HPLC [방법 26d]에 의해 분리하였다: 실시예 164 및 실시예 165 참조.
실시예 164
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-히드록시-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-메틸아세트아미드 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00669
방법 26d에 의해 200 mg의 실시예 163으로부터의 화합물의 크로마토그래피 부분입체이성질체 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체. 수득한 생성물 (93 mg)을 추가로 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. HV에서 건조시켜, 80 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00670
NMR은 2개의 회전이성질체 A 및 B를 약 2:1의 비로 나타내었다:
Figure pct00671
실시예 165
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-히드록시-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-메틸아세트아미드 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00672
방법 26d에 의해 200 mg의 실시예 163으로부터의 화합물의 크로마토그래피 부분입체이성질체 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체. 수득한 생성물 (96 mg)을 추가로 정제용 HPLC [방법 20]에 의해 정제하였다. HV에서 건조시켜, 63 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00673
NMR (D6-DMSO)은 2개의 회전이성질체 A 및 B를 약 2:1의 비로 나타내었다:
Figure pct00674
실시예 166
N-[1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00675
실시예 8A로부터의 화합물 150 mg (0.39 mmol)을 1 mL의 DMF에 용해시키고, 87 mg (0.51 mmol)의 EDC 및 68 mg (0.51 mmol)의 HOBt와 혼합하고, 후속적으로 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 115 mg (0.43 mmol)의 실시예 161A로부터의 화합물 및 또한 60 ㎕ (0.43 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 실온에서 16 시간 동안 두었다. 후처리를 위해, 100 ㎕의 1N 염산을 첨가하고, 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 19]에 의해 직접 정제하였다. 이와 같이 하여, 171 mg (이론치의 82％)의 목적 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00676
하기 화합물을 유사하게 수득하였다:
Figure pct00677
Figure pct00678
Figure pct00679
Figure pct00680
Figure pct00681
Figure pct00682
Figure pct00683
Figure pct00684
Figure pct00685
Figure pct00686
실시예 187
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-[3-히드록시-1-(2-메톡시페닐)프로필]아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00687
실시예 8A로부터의 화합물 134 mg (0.37 mmol)을 1 mL의 DMF에 용해시키고, 106 mg (0.55 mmol)의 EDC 및 74 mg (0.55 mmol)의 HOBt와 혼합하고, 후속적으로 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 88 mg (0.40 mmol)의 실시예 172A로부터의 화합물 및 85 ㎕ (0.51 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 실온에서 16 시간 동안 두었다. 후처리를 위해, 100 ㎕의 1N 염산을 첨가하고, 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 19]에 의해 직접 정제하였다. 이와 같이 하여, 77 mg (이론치의 40％)의 목적 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00688
실시예 188
3-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-3-(2-메톡시페닐)프로필 카르바메이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00689
실시예 8A로부터의 화합물 237 mg (0.65 mmol)을 2 mL의 DMF에 용해시키고, 174 mg (0.91 mmol)의 EDC 및 123 mg (0.91 mmol)의 HOBt와 혼합하고, 후속적으로 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 186 mg (0.71 mmol)의 실시예 174A로부터의 화합물 및 129 ㎕ (0.78 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 실온에서 16 시간 동안 두었다. 후처리를 위해, 100 ㎕의 1N 염산을 첨가하고, 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 19]에 의해 직접 정제하였다. 이와 같이 하여, 123 mg (이론치의 33％)의 목적 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00690
부분입체이성질체 혼합물을 키랄 상에서의 정제용 HPLC [방법 13a]에 의해 분리하였다: 실시예 189 및 190 참조.
실시예 189
3-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-3-(2-메톡시페닐)프로필 카르바메이트 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00691
실시예 188의 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체.
수율: 33 mg (이론치의 9％)
Figure pct00692
실시예 190
3-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-3-(2-메톡시페닐)프로필 카르바메이트 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00693
실시예 188의 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체.
Figure pct00694
실시예 191
2-({[3-(4-클로로페닐)-4-(2-플루오로벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세틸}아미노)-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카르바메이트 (거울상이성질체 II)
Figure pct00695
30 mg (0.08 mmol)의 [3-(4-클로로페닐)-4-(2-플루오로벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세트산 (WO2007/134862, 실시예 154A에 따라 제조)의 양을 1 mL의 DMF에 용해시키고, 용액을 21 mg (0.11 mmol)의 EDC 및 15 mg (0.11 mmol)의 HOBt와 혼합하고, 후속적으로 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 23 mg (0.09 mmol)의 실시예 180A로부터의 화합물을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 실온에서 16 시간 동안 두었다. 후처리를 위해, 50 ㎕의 1N 염산을 첨가하고, 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 19]에 의해 직접 정제하였다. 이와 같이 하여, 34 mg (이론치의 69％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00696
하기 화합물을 유사하게 수득하였다:
Figure pct00697
Figure pct00698
Figure pct00699
Figure pct00700
Figure pct00701
Figure pct00702
실시예 202
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-(2,3-디클로로페닐)에틸 카르바메이트 (부분입체이성질체 I)
Figure pct00703
실시예 199로부터 방법 11b에 의해 부분입체이성질체 혼합물의 분리로부터 첫번째로 용리된 부분입체이성질체.
수율: 43 mg (이론치의 32％)
Figure pct00704
실시예 203
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-(2,3-디클로로페닐)에틸 카르바메이트 (부분입체이성질체 II)
Figure pct00705
실시예 199로부터 방법 11b에 의해 부분입체이성질체 혼합물의 분리로부터 최종적으로 용리된 부분입체이성질체.
수율: 50 mg (이론치의 41％)
Figure pct00706
실시예 204
2-({[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세틸}아미노)-2-(2,3-디클로로페닐)에틸 카르바메이트 (거울상이성질체 I)
Figure pct00707
실시예 201로부터 방법 25에 의해 거울상이성질체 혼합물의 분리로부터 첫번째로 용리된 거울상이성질체.
수율: 128 mg (이론치의 36％)
Figure pct00708
실시예 205
2-({[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세틸}아미노)-2-(2,3-디클로로페닐)에틸 카르바메이트 (거울상이성질체 II)
Figure pct00709
실시예 201로부터 방법 25에 의해 거울상이성질체 혼합물의 분리로부터 최종적으로 용리된 거울상이성질체.
수율: 135 mg (이론치의 40％)
Figure pct00710
실시예 206
2-({[4-(4-클로로페닐)-2-옥소-3-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일]아세틸}아미노)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카르바메이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00711
58 mg (0.11 mmol)의 실시예 184A로부터의 [4-(4-클로로페닐)-2-옥소-3-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일]아세트산의 양을 2 mL의 DMF에 용해시키고, 용액을 28 mg (0.15 mmol)의 EDC 및 20 mg (0.15 mmol)의 HOBt와 혼합하고, 후속적으로 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 42 mg (0.12 mmol)의 실시예 183A로부터의 화합물을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 실온에서 16 시간 동안 두었다. 후처리를 위해, 100 ㎕의 1N 염산을 첨가하고, 조 생성물을 정제용 HPLC [방법 19]에 의해 직접 정제하였다. 이와 같이 하여, 13 mg (이론치의 18％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00712
실시예 207
2-({[4-(4-클로로페닐)-2-옥소-3-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일]아세틸}아미노)-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카르바메이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00713
실시예 206으로부터의 화합물에서와 동일한 방식으로, 58 mg (0.11 mmol)의 실시예 185A로부터의 [4-(4-클로로페닐)-2-옥소-3-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일]아세트산을 42 mg (0.12 mmol)의 실시예 180A로부터의 화합물과 반응시켰다. 이와 같이 하여, 12 mg (이론치의 18％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00714
B. 약리 활성의 평가
약어:
Figure pct00715
본 발명에 따른 화합물의 약리 작용은 하기 검정에서 확인될 수 있다:
B-1. 바소프레신 수용체 활성을 측정하기 위한 시험관내 세포 검정
인간 및 래트로부터의 V1a 및 V2 바소프레신 수용체의 효능제 및 길항제의 확인, 및 또한 본원에 기재된 물질의 활성의 정량화를 재조합 세포주를 사용하여 수행하였다. 이들 세포는 원래 햄스터 난소 상피 세포 (차이니즈 햄스터 난소, CHO K1, ATCC: 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection), 미국 20108 버지니아주 매너시스)으로부터 유래되었다. 시험 세포주는 칼슘-감수성 광단백질 에쿼린의 변형된 형태를 구성적으로 발현하였고, 보조인자 코엘렌테라진에 의해 재구성 이후, 유리 칼슘 농도가 증가되었을 때 광을 방출하였다 (문헌 [Rizzuto R., Simpson A.W., Brini M., Pozzan T.; Nature 358 (1992) 325-327]). 또한, 상기 세포를 인간 또는 래트 V1a 또는 V2 수용체로 안정하게 형질감염시켰다. Gs-커플링 V2 수용체의 경우, 세포를 불규칙 Gα16 단백질 (문헌 [Amatruda T.T., Steele D.A., Slepak V.Z., Simon M.I., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 88 (1991), 5587-5591])을 코딩하는 추가의 유전자로 독립적으로 또는 융합 유전자로서 안정하게 형질감염시켰다. 생성된 바소프레신 수용체 시험 세포는 칼슘 이온의 세포내 방출에 의한 재조합적으로 발현된 바소프레신 수용체의 자극에 대해 반응하였으며, 이는 적합한 발광측정기를 사용하여 생성된 에쿼린 발광에 의해 정량화될 수 있다 (문헌 [Milligan　G., Marshall F., Rees S., Trends in Pharmaco. Sci. 17 (1996) 235-237]).
시험 절차: 검정하기 전날, 세포를 384-웰 마이크로타이터 플레이트에서 배양 배지 (DMEM, 10％ FCS, 2 mM 글루타민, 10 mM HEPES)에 플레이팅하고, 세포 인큐베이터 (96％ 습도, 5％ v/v 이산화탄소, 37℃)에서 유지시켰다. 검정 당일, 배양 배지를 보조인자 코엘렌테라진 (50 μM)을 추가로 함유하는 티로드(Tyrode) 용액 (140 mM 염화나트륨, 5 mM 염화칼륨, 1 mM 염화마그네슘, 2 mM 염화칼슘, 20 mM 글루코스, 20 mM HEPES)으로 교체한 다음, 마이크로타이터 플레이트를 추가 3-4 시간 동안 인큐베이션하였다. 효능제 [Arg8]-바소프레신을 첨가하기 전에, 다양한 농도의 시험 물질을 마이크로타이터 플레이트의 웰에서 10 내지 20 분 동안 두고, 생성된 광 신호를 발광측정기에서 즉시 측정하였다. IC50 값은 그래프패드 프리즘(GraphPad PRISM) 컴퓨터 프로그램 (버젼 3.02)을 사용하여 계산하였다.
하기 표는 인간 V1a 또는 V2 수용체로 형질감염된 세포주에 대한 본 발명의 화합물의 대표적인 IC50 값을 열거한다:
<표 1>
Figure pct00716
Figure pct00717
Figure pct00718
B-2. 전-섬유증 유전자의 조절에 대한 바소프레신 V1a 수용체 길항제의 작용을 검출하기 위한 시험관내 세포 검정
래트 심장 조직으로부터 단리된, 심장근육세포 유형으로 기재된 세포주 H9C2 (아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 ATCC 번호 CRL-1446)는 바소프레신 V1A 수용체 AVPR1A를 높은 카피 수로 내인적으로 발현하는 반면에, AVPR2 발현은 검출될 수 없었다. 수용체 길항제에 의한 유전자 발현의 AVPR1A 수용체-의존성 조절의 억제에 대한 세포 검정의 경우, 절차는 다음과 같다:
H9C2 세포를 세포 배양을 위해 12-웰 마이크로타이터 플레이트에 2％ FCS 및 1％ 페니실린/스트렙토마이신 용액 (인비트로젠 카탈로그 번호 10378-016)을 갖는 1.0 mL의 옵티-멤 배지 (Opti-MEM, 인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corp.), 미국 캘리포니아주 칼스배드, 카탈로그 번호 11058-021) 중에서 100,000 세포/웰의 세포 밀도로 시딩하고, 세포 인큐베이터 (96％ 습도, 5％ v/v 이산화탄소, 37℃)에서 유지시켰다. 24 시간 후, 3개의 웰의 집합 (3벌식)을 비히클 용액 (음성 대조군), 바소프레신 용액: [Arg8]-바소프레신 아세테이트 (시그마(Sigma) 카탈로그 번호 V9879) 또는 시험 물질 (비히클에 용해됨: 20 부피％ 에탄올을 함유하는 물) 및 바소프레신 용액으로 충전하였다. 세포 배양물에서, 최종 바소프레신 농도는 0.05 μM이었다. 시험 물질 용액을 적은 부피로 세포 배양물에 첨가하여, 세포 검정에서 0.1％ 에탄올의 최종 농도를 초과하지 않게 하였다. 6 시간의 인큐베이션 시간 후, 배양물 상청액을 흡인 하에 빼내고, 부착 세포를 250 ㎕의 RLT 완충제 (퀴아젠(Qiagen), 라틴겐, 카탈로그 번호 79216) 중에서 용해시키고, RNeasy 키트 (퀴아젠, 카탈로그 번호 74104)를 사용하여 상기 용해물로부터 RNA를 단리하였다. 그 후, DNAse 절단 (인비트로젠 카탈로그 번호 18068-015), cDNA 합성 (프로메가 임프롬-II(Promaga ImProm-II) 역전사 시스템 카탈로그 번호 A3800), 및 pPCR 마스터믹스 RT-QP2X-03-075 (유로젠텍(Eurogentec), 벨기에 세라잉)를 사용하는 RTPCR을 수행하였다. 모든 절차는 시험 시약 제조자의 작업 프로토콜에 따라 수행하였다. RTPCR을 위한 프라이머 집합은 6-FAM - TAMRA 표지된 프로브에 의한 프라이머3플러스(Primer3Plus) 프로그램을 이용하여 mRNA 유전자 서열 (NCBI 젠뱅크 엔트레즈(Genbank Entrez) 뉴클레오티드 데이터 베이스)에 기초하여 선택하였다. 다양한 검정 배치의 세포에서 상대적인 mRNA 발현을 측정하기 위한 RTPCR은 기기 작업 지침에 따라 96-웰 또는 384-웰 마이크로타이터 플레이트 포맷에서 어플라이드 바이오시스템즈 ABI 프리즘(Applied Biosystems ABI Prism) 7700 서열 검출기를 이용하여 수행하였다. 상대적인 유전자 발현은 델타-델타 Ct 값 [어플라이드 바이오시스템즈, 사용자 고시 번호 2 ABI 프리즘 7700 SDS 1997년 12월 11일 (10/2001 업데이트)]에 의해 리보좀 단백질 L-32 유전자 (젠뱅크 기탁 번호 NM_013226)의 발현 수준 및 Ct의 역치 (Ct = 35)를 참고하여 나타내었다.
B-3. 심혈관 효과의 검출을 위한 생체내 시험: 마취된 래트 (바소프레신 '챌린지' 모델)에 대한 혈압 측정
케타민/크실라진/펜토바르비탈 주사 마취 하의 수컷 스프라그-돌리 래트 (250-350 g 체중)에서, 헤파린-함유 (500 IU/ml) 등장성 염화나트륨 용액으로 사전 충전된 폴리에틸렌 튜브 (PE-50; 인트라메딕(Intramedic®)를 경정맥 및 대퇴 정맥에 도입한 다음, 매어 놓았다. 주사기의 도움으로 1개의 정맥 접근을 통해, 아르기닌-바소프레신을 주사하고, 시험 물질을 제2 정맥 접근을 통해 투여하였다. 수축기 혈압의 측정을 위해, 압력 카테터 (밀라(Millar) SPR-320 2F)를 경동맥에 매어 놓았다. 동맥 카테터를 적합한 기록 소프트웨어를 구비한 기록 컴퓨터에 신호를 공급하는 압력 변환기에 연결하였다. 전형적인 실험에서, 실험 동물에게 등장성 염화나트륨 용액 중 아르기닌-바소프레신의 규정된 양 (30 ng/kg)을 3-4회 연속 볼루스 주사를 통해 10-15 분 간격으로 투여하고, 혈압이 초기 수준에 다시 도달하였을 때, 시험 중인 물질을 후속적인 진행 주입에 의해 적합한 용매 중의 볼루스로서 투여하였다. 그 후, 규정된 간격 (10-15 분)으로, 시작때와 동량의 바소프레신을 다시 투여하였다. 혈압 값에 기초하여, 시험 물질이 바소프레신의 고혈압성 효과에 대항하는 범위를 측정하였다. 대조군 동물에게는 시험 물질 대신에 용매만을 제공하였다.
정맥내 투여 후, 용매 대조군에 비해 본 발명의 화합물은 아르기닌-바소프레신에 의해 초래된 혈압 상승에서의 억제를 나타내었다.
B-4. 심혈관 효과의 검출을 위한 생체내 검정: 대사 케이지에서 의식이 있는 래트에 대한 이뇨 조사
위스타 래트 (220-400 g 체중)가 먹이 (알트로민(Altromin)) 및 음료수에 자유롭게 접근하게 하면서 유지시켰다. 실험하는 동안, 동물이 상기 체중 부류의 래트에게 적합한 대사 케이지 (테크니플라스트 도이칠란트 게엠베하(Tecniplast Deutschland GmbH), 호헨페니센베르그 D-82383)에서 음료수에 자유롭게 접근하게 하여 개별적으로 4 내지 8 시간 동안 유지시켰다. 실험 시작시에, 동물에게 시험할 물질을 체중 1 kg당 1 내지 3 ml 부피의 적합한 용매를 가비지에 의해 위로 투여하였다. 대조군 동물에게는 용매만을 제공하였다. 대조군 및 물질 시험을 동일한 날에 대등하게 수행하였다. 대조군 및 물질-투여군 각각은 4 내지 8 마리의 동물로 이루어졌다. 실험하는 동안, 동물에 의해 배설된 소변을 케이지 바닥에 있는 수집기에서 연속적으로 수집하였다. 단위 시간당 소변의 부피를 각각의 동물에 대해 별도로 측정하였고, 소변에서 배설된 나트륨 및 칼륨 이온의 농도를 불꽃 광도법의 표준 방법에 의해 측정하였다. 충분한 부피의 소변을 얻기 위해, 실험 시작시에 규정된 양의 물 (전형적으로 체중 1 kg당 10 ml)을 가비지에 의해 제공하였다. 실험 시작 전에 및 실험 종료 후에, 개별 동물의 체중을 측정하였다.
경구 투여 후, 대조군 동물에 비해 본 발명의 화합물은 증가된 소변 배설을 나타내었고, 이는 본질적으로 증가된 물의 배설 (아쿠아레시스)에 기초하였다.
B-5. 심혈관 효과의 검출을 위한 생체내 검정: 마취된 개에 대한 혈류역학 조사
20 내지 30 kg 체중의 수컷 또는 암컷 잡종견 (몬그렐스(Mongrels), 마샬 바이오리소시즈(Marshall BioResources), 미국)을 수술적 개입 및 혈류역학 및 기능 연구 종점을 위해 펜토바르비탈 (30 mg/kg iv, 나르코렌(Narcoren®, 메리알(Merial), 독일)로 마취시켰다. 알쿠로늄 클로라이드 (알로페린(Alloferin®), 아이씨엔 파마슈티컬즈(ICN Pharmaceuticals), 독일, 3 mg/동물 iv)를 근이완제로서 추가로 제공하였다. 상기 개에게 관을 삽입하고, 산소/주위 공기 혼합물 (40/60％) (약 5-6 L/분)로 환기시켰다. 환기는 드래거(Draeger, 슐라(Sulla) 808)로부터의 환기장치를 이용하여 수행하고, 이산화탄소 분석기 (엔그스트롬(Engstrom))을 이용하여 모니터링하였다.
펜토바르비탈 (50 μg/kg/분)의 연속 주입에 의해 마취를 유지하고, 펜타닐을 진통제 (10 μg/kg/h)로서 사용하였다. 펜토바르비탈에 대한 한 가지 대안은 이소플루란 (1-2 부피％)을 사용하는 것이다.
예비 개입에서, 개에게 심장 박동조율기를 장착하였다.
ㆍ 제1 약물 시험 (즉, 실험 시작) 21일 전에, 바이오트로닉(Biotronik, 로고스(Logos®))으로부터의 심장 박동조율기를 피하 피부 포켓에 이식하고, 박동조율기 전극을 통해 심장과 접촉시켰고, 상기 전극은 외부 경정맥을 통해 발광에 의해 좌심실로 이어져 있다.
ㆍ 박동조율기를 이식함과 동시에, 대퇴 동맥에서 신경초 유도기 (아반티+(Avanti+®); 코르디스(Cordis))를 거쳐 7F 생검 겸자 (코르디스)의 역행을 통해, 대동맥판을 통한 비외상적 통로 이후, 에코 심박동기록 및 발광에 의해 모니터링하면서 승포판의 병변을 규정하였다. 그 후, 모든 접근을 제거하였고, 개는 마취로부터 자발적으로 깨어났다.
ㆍ 추가 7 일 후에 (즉, 제1 약물 시험 14 일 전에), 상기 박동조율기를 활성화시키고, 심장을 분당 220 박동의 빈도로 자극하였다.
실제 약물 시험 실험은 박동조율기 자극을 시작한지 14 및 28 일 후에 하기 기기를 이용하여 수행하였다:
ㆍ 방광 완화 및 소변 흐름 측정을 위한 방광 카테터
ㆍ 사지로 이어진 ECG (ECG 측정을 위해)
ㆍ 대퇴 동맥으로 NaCl-충전된 플루이드메딕(Fluidmedic) PE-300 튜브의 도입. 상기 튜브는 전신 혈압의 측정을 위한 압력 센서 (브라운 멜순겐((Braun Melsungen), 독일 멜순겐)에 연결되어 있다.
ㆍ 심장 혈류역학을 측정하기 위해 좌심방을 통해 또는 경동맥에 고정된 포트를 통해 밀라 팁(Millar Tip) 카테터 (유형 350 PC, 밀라 인스트루먼츠(Millar Instruments), 미국 휴스톤)의 도입
ㆍ 심박출량, 산소 포화도, 폐동맥압 및 중심 정맥압을 측정하기 위해 경정맥을 통해 폐 동맥으로 스완-간츠(Swan-Ganz) 카테터 (CCOmbo 7.5F, 에드워즈(Edwards), 미국 어빈)의 도입;
ㆍ 펜토바르비탈을 주입하고, 액체를 교체하고, 혈액을 샘플링하기 위해 (물질 또는 다른 임상적 혈액 파라미터의 혈장 수준을 측정), 두부 정맥에 브라우뉠(Braunule)의 설치;
ㆍ 펜타닐의 주입 및 물질의 투여를 위해 복재 정맥에 브라우뉠의 설치.
ㆍ 4 mU/kg/분의 용량까지 투여량을 증가시키면서 바소프레신 (시그마)의 주입. 이어서, 약리학적 물질을 상기 투여량에서 시험하였다.
1차 신호를 필요에 따라 증폭시키고 (굴드(Gould) 증폭기, 굴드 인스트루먼트 시스템즈(Gould Instrument Systems), 미국 밸리뷰, 또는 에드워즈 감시 모니터(Edwards-Vigilance-Monitor), 에드워즈(Edwards), 미국 어빈), 후속적으로 평가를 위해 포네마(Ponemah) 시스템 (데이터사이언시즈 인크.(DataSciences Inc.), 미국 미네아폴리스)에 공급하였다. 신호를 시험 기간에 걸쳐 연속적으로 기록하고, 상기 소프트웨어에 의해 디지털로 추가로 가공하고, 30 초에 걸쳐 평균하였다.
C. 제약 조성물의 예시적 실시양태
본 발명의 화합물을 하기 방식으로 제약 제제로 전환시킬 수 있다.
정제:
조성:
본 발명의 화합물 100 mg, 락토스 (일수화물) 50 mg, 옥수수 전분 (천연) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (바스프(BASF); 독일 루드빅샤펜) 10 mg 및 스테아르산마그네슘 2 mg.
정제 중량 212 mg. 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명의 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 PVP의 5％ 농도 용액 (m/m)과 함께 과립화하였다. 건조시킨 후, 과립을 스테아르산마그네슘과 5분 동안 혼합하였다. 상기 혼합물을 통상의 정제 프레스를 사용하여 압축시켰다 (정제의 형태에 대해서는 상기 참조). 압축을 위해 사용된 지침 압축력은 15 kN이었다.
경구 투여용 현탁액:
조성:
본 발명의 화합물 1000 mg, 에탄올 (96％) 1000 mg, 로디겔(Rhodigel®) (FMC (미국 펜실베이니아주)로부터의 크산탄 검) 400 mg 및 물 99 g.
본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량은 경구 현탁액 10 mL에 의해 제공된다.
제조:
로디겔을 에탄올에 현탁시키고, 본 발명의 화합물을 현탁액에 첨가하였다. 교반하면서 물을 첨가하였다. 로디겔의 팽윤이 완료될 때까지 혼합물을 약 6 시간 동안 계속 교반하였다.
경구 투여용 용액:
조성:
본 발명의 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 97 g. 본 발명의 화합물 100 mg의 단일 용량은 경구 용액 20 g에 의해 제공된다.
제조:
본 발명의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜과 폴리소르베이트의 혼합물에 교반하면서 현탁시켰다. 교반 작업은 본 발명의 화합물이 완전히 용해될 때까지 계속하였다.
정맥내 용액:
본 발명의 화합물을 생리학상 허용되는 용매 (예를 들어, 등장성 염수 용액, 5％ 글루코스 용액 및/또는 30％ PEG 400 용액) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 용액을 멸균-여과하고, 멸균된 발열원-무함유 주사 용기에 분배하였다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00719

    상기 식에서,
    A는 -C(R6AR6B)-* 또는 -C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*이고,
    여기서, *는 R3에 대한 부착 부위이고,
    R6A는 수소, (C1-C4) 알킬 또는 트리플루오로메틸이고,
    R6B는 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
    R7A는 수소, (C1-C4) 알킬 또는 트리플루오로메틸이고,
    R7B는 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
    Q는 CH 또는 N이고,
    R1은 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐 또는 (C3-C7) 시클로알킬이고,
    여기서, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐 및 (C2-C6) 알키닐은 중수소, 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록실, 트리플루오로메틸, (C3-C7) 시클로알킬, (C1-C6) 알콕시, 트리플루오로메톡시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, (C3-C7) 시클로알킬은 (C1-C4) 알킬, 옥소, 히드록실, (C1-C4) 알콕시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, (C1-C6) 알콕시는 아미노, 히드록실, (C1-C4) 알콕시, 히드록시카르보닐 및 (C1-C4) 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 페닐은 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C4) 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 히드록시메틸, (C1-C4) 알콕시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4) 알콕시메틸, 히드록시카르보닐, (C1-C4) 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노-(C1-C4) 알킬아미노카르보닐 및 디-(C1-C4) 알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, (C3-C7) 시클로알킬은 불소, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 히드록시, 아미노 및 옥소로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R2는 벤조티에닐, 페닐, 티에닐 또는 푸릴이고,
    여기서, 벤조티에닐, 페닐, 티에닐 및 푸릴은 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C4) 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4) 알콕시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R3은 트리플루오로메틸, 히드록실, 트리플루오로메톡시, (C1-C4) 알콕시, (C3-C7) 시클로알콕시, 니트로, 아미노, -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -SO2-NR12R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-OR20, -S(=O)nR21, -O-SO2-NR24R25, -NR26-SO2-NR27R28 또는 -NR30R31이고,
    여기서, R8은 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
    R9는 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이거나, 또는
    R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
    여기서, 5- 내지 7-원 헤테로사이클은 불소, (C1-C4) 알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R10은 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
    R11은 (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이거나, 또는
    R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
    여기서, 5- 내지 7-원 헤테로사이클은 불소, (C1-C4) 알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R12는 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이고,
    R13은 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이거나, 또는
    R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
    여기서, 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 불소, 옥소, 히드록실, (C1-C4) 알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R14는 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이고,
    R15는 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이거나, 또는
    R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
    여기서, 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 불소, 옥소, 히드록실, (C1-C4) 알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R16은 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
    R17은 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이고,
    R18은 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이거나, 또는
    R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
    여기서, 5- 내지 7-원 헤테로사이클은 불소, 트리플루오로메틸 및 (C1-C4) 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
    R17 및 R18은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
    여기서, 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 불소, 옥소, 히드록실, (C1-C4) 알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R19는 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
    R20은 (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이거나, 또는
    R19 및 R20은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
    여기서, 5- 내지 7-원 헤테로사이클은 불소, (C1-C4) 알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    n은 0, 1 또는 2의 수이고,
    R21은 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이고,
    R24는 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이고,
    R25는 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이거나, 또는
    R24 및 R25는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
    여기서, 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 불소, 옥소, 히드록실, (C1-C4) 알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R26은 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
    R27은 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이고,
    R28은 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이거나, 또는
    R26 및 R27은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
    여기서, 5- 내지 7-원 헤테로사이클은 불소, 트리플루오로메틸 및 (C1-C4) 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
    R27 및 R28은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
    여기서, 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 불소, 옥소, 히드록실 및 (C1-C4) 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R30은 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이고,
    R31은 (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이거나, 또는
    R30 및 R31은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
    여기서, 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 불소, 옥소, 히드록실, (C1-C4) 알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R4는 페닐, 나프틸 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고,
    여기서, 페닐, 나프틸 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C4) 알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4) 알콕시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R5는 수소, 중수소, 트리플루오로메틸 또는 (C1-C4) 알킬이고,
    R29는 수소 또는 (C1-C4) 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 -C(R6AR6B)-* 또는 -C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*이고,
    여기서, *가 R3에 대한 부착 부위이고,
    R6A가 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
    R6B가 수소 또는 메틸이고,
    R7A가 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
    R7B가 수소 또는 메틸이고,
    Q가 CH 또는 N이고,
    R1이 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐 또는 (C3-C6) 시클로알킬이고,
    여기서, (C1-C6) 알킬 및 (C2-C6) 알케닐이 불소, 염소, 시아노, 옥소, 히드록실, 트리플루오로메틸, (C3-C6) 시클로알킬, (C1-C4) 알콕시, 트리플루오로메톡시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, (C3-C6) 시클로알킬이 메틸, 에틸, 옥소, 히드록실, 메톡시, 에톡시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 페닐이 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 히드록시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, (C3-C6) 시클로알킬이 불소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 히드록실, 아미노 및 옥소로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R2가 벤조티엔-2-일, 페닐 또는 티에닐이고,
    여기서, 벤조티엔-2-일, 페닐 및 티에닐이 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 에톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R3이 트리플루오로메틸, 히드록실, 아미노, -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -SO2-NR12R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-OR20, -S(=O)nR21, -O-SO2-NR24R25 또는 -NR26-SO2-NR27R28-이고,
    여기서, R8이 수소 또는 메틸이고,
    R9가 (C1-C4) 알킬이거나, 또는
    R8 및 R9가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
    R10이 수소 또는 메틸이고,
    R11이 (C1-C4) 알킬이거나, 또는
    R10 및 R11이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
    R12가 (C1-C4) 알킬이고,
    R13이 (C1-C4) 알킬이고,
    R14가 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
    R15가 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이거나, 또는
    R14 및 R15가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
    R16이 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
    R17이 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
    R18이 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이거나, 또는
    R16 및 R17이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
    R19가 수소 또는 메틸이고,
    R20이 (C1-C4) 알킬이거나, 또는
    R19 및 R20이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
    n이 0, 1 또는 2의 수이고,
    R21이 (C1-C4) 알킬이고,
    R24가 수소 또는 메틸이고,
    R25가 수소 또는 메틸이고,
    R26이 수소 또는 메틸이고,
    R27이 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
    R28이 수소 또는 (C1-C4) 알킬이거나, 또는
    R26 및 R27이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
    R4가 페닐이고,
    여기서, 페닐이 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R5가 수소, 중수소, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 에틸이고,
    R29가 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A가 -C(R6AR6B)-* 또는 -C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*이고,
    여기서, *가 R3에 대한 부착 부위이고,
    R6A가 수소 또는 트리플루오로메틸이고,
    R6B가 수소이고,
    R7A가 수소이고,
    R7B가 수소이고,
    Q가 N이고,
    R1이 (C2-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐 또는 시클로프로필이고,
    여기서, (C2-C4) 알킬 및 (C2-C4) 알케닐이 불소, 옥소, 히드록실 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R2가 페닐이고,
    여기서, 페닐이 불소 또는 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R3이 트리플루오로메틸, 히드록실, 아미노, -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -SO2-NR12R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-OR20, -S(=O)nR21 또는 -NR26-SO2-NR27R28-이고,
    여기서, R8이 수소이고,
    R9가 메틸이고,
    R10이 수소이고,
    R11이 메틸 또는 에틸이고,
    R12가 메틸이고,
    R13이 메틸이고,
    R14가 수소 또는 메틸이고,
    R15가 수소, 메틸 또는 에틸이고,
    R16이 수소이고,
    R17이 수소 또는 메틸이고,
    R18이 수소, 메틸 또는 에틸이거나, 또는
    R16 및 R17이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 2-옥소이미다졸리딘-1-일 또는 2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일 고리를 형성하고,
    R19가 수소이고,
    R20이 메틸 또는 에틸이거나, 또는
    R19 및 R20이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일 또는 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일 고리를 형성하고,
    n이 0 또는 2의 수이고,
    R21이 메틸이고,
    R26이 수소이고,
    R27이 수소이고,
    R28이 수소이고,
    R4가 화학식
    Figure pct00720
    의 기이고,
    여기서, #가 -C(R5)(AR3)N-에 대한 부착 부위이고,
    R22가 수소, 불소, 염소, 트리플루오로메틸 및 메톡시이고,
    R23이 수소, 불소, 염소, 트리플루오로메틸 및 메톡시이고,
    여기서, 라디칼 R22 및 R23 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고,
    R5가 수소 또는 메틸이고,
    R29가 수소인 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물.
  4. [A] 하기 화학식 II의 화합물을 불활성 용매 중에서 카르복실산 관능기의 활성화에 의해 하기 화학식 III의 화합물과 커플링시키거나
    <화학식 II>
    Figure pct00721

    (상기 식에서, Q, R1 및 R2는 각각 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음)
    <화학식 III>
    Figure pct00722

    (상기 식에서, A, R3, R4, R5 및 R29는 각각 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음), 또는
    [B] 하기 화학식 IV의 화합물을 불활성 용매 중에서 염기의 존재 하에 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키고
    <화학식 IV>
    Figure pct00723

    (상기 식에서, Q, R1 및 R2는 각각 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음)
    <화학식 V>
    Figure pct00724

    (상기 식에서, A, R3, R4, R5 및 R29는 각각 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, X1은 이탈기, 예컨대 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트임),
    생성된 화학식 I의 화합물을 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산에 의해 그들의 용매화물, 염 및/또는 상기 염의 용매화물로 임의로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 급성 및 만성 심기능부전, 고혈량성 및 저혈량성 저나트륨혈증, 간경변증, 복수, 부종 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  7. 급성 및 만성 심기능부전, 고혈량성 및 저혈량성 저나트륨혈증, 간경변증, 복수, 부종 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 불활성 비독성 제약상 적합한 보조제와 함께 포함하는 의약.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 이뇨제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 베타 수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 유기 니트레이트, NO 공여자 및 양성 근수축 활성 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 활성 성분과 함께 포함하는 의약.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 급성 및 만성 심기능부전, 고혈량성 및 저혈량성 저나트륨혈증, 간경변증, 복수, 부종 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의약을 유효량으로 사용하여, 인간 및 동물에서 급성 및 만성 심기능부전, 고혈량성 및 저혈량성 저나트륨혈증, 간경변증, 복수, 부종 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)을 치료 및/또는 예방하는 방법.
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006024024A1 (de) * 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung
DE102008060967A1 (de) 2008-12-06 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung
DE102010001064A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
DE102009028929A1 (de) * 2009-08-27 2011-07-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
PE20130683A1 (es) 2010-02-27 2013-06-20 Bayer Ip Gmbh Ariltriazolonas ligadas a bisarilo y su uso
DE102010040187A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung
DE102010040924A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung
US10138236B2 (en) 2014-09-24 2018-11-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Factor xia-inhibiting pyridobenzazepine and pyridobenzazocine derivatives
SG11201703199UA (en) * 2014-11-03 2017-05-30 Bayer Pharma AG Hydroxyalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
EP3452472A1 (en) 2016-05-03 2019-03-13 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
US10525041B2 (en) 2016-05-03 2020-01-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
UY37222A (es) 2016-05-03 2017-11-30 Bayer Pharma AG PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE 1-FENILO-1,2,4-TRIAZOL SUSTITUIDOS POR 5-HIdroxIalQUILO
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
EP3452470B1 (en) 2016-05-03 2020-03-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191105A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
JP6911052B2 (ja) 2016-05-03 2021-07-28 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト オキソアルキル置換フェニルトリアゾール誘導体およびその使用
CA3030204A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituted 1-pyridyl-naphthyridine-3-carboxylic acid amides and use thereof
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
EP3296298A1 (de) 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
JOP20190080A1 (ar) 2016-10-14 2019-04-11 Bayer Pharma AG مركبات مشتقة من 6-(1h-بيرازول-1-يل) بيريميدين-4- أمين مستبدل واستخداماتها
EP3529244A1 (en) 2016-10-20 2019-08-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
EP3700899A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
US11298367B2 (en) 2017-10-24 2022-04-12 Bayer Aktiengesellschaft Prodrugs of substituted triazole derivatives and uses thereof
AU2018354785A1 (en) 2017-10-24 2020-04-23 Bayer Aktiengesellschaft Substituted imidazopyridine amides and use thereof
US11149023B2 (en) 2017-10-24 2021-10-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
US11173151B2 (en) 2017-10-24 2021-11-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081291A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
US11331314B2 (en) 2017-10-24 2022-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amine substituted triazole derivatives and uses thereof
CA3084411A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
EP3553082A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Brain natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553079A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft C-type natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553081A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Atrial natriuretic peptide engrafted antibodies
EA202092680A1 (ru) 2018-05-15 2021-04-13 Байер Акциенгезельшафт 1,3-тиазол-2-ил-замещенные бензамиды для лечения заболеваний, ассоциированных с сенситизацией нервных волокон
EA202092779A1 (ru) 2018-05-17 2021-02-02 Байер Акциенгезельшафт Замещенные дигидропиразолопиразинкарбоксамидные производные
WO2020216669A1 (de) 2019-04-23 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
WO2021094208A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists
WO2021094210A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
EP3822268A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
EP3822265A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer AG Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
WO2021259852A1 (en) 2020-06-25 2021-12-30 Bayer Aktiengesellschaft Process for preparing 5-(alkoxycarbonyl)-and 5-(carboxamide)-1-aryl-1,2,4-triazole derivatives
CN115175681A (zh) 2020-12-10 2022-10-11 拜耳公司 sGC活化剂用于治疗眼科疾病的用途
WO2022122916A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolyl piperidine carboxylic acids
CA3204495A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
EP4011873A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
EP4011874A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3042466A1 (de) 1980-11-11 1982-06-16 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln N-substituierte (omega) -(2-oxo-4-imidazolin-l-yl)-alkansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE69024556T2 (de) 1989-07-28 1996-10-17 Merck & Co Inc Substituierte Triazolinone, Triazolinthione und Triazolinimine als Angiotensin II-Antagonisten
US5468448A (en) * 1989-12-28 1995-11-21 Ciba-Geigy Corporation Peroxide disinfection method and devices therefor
IL98167A0 (en) * 1990-05-30 1992-06-21 Ici Plc Anti-tumour quinazoline derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
DE4107857A1 (de) 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
WO1992020662A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Merck & Co., Inc. Acidic aralkyl triazole derivatives active as angiotensin ii antagonists
IT1251488B (it) 1991-09-17 1995-05-15 Mini Ricerca Scient Tecnolog Ossa(tia)diazol- e triazol-oni(tioni) ad attivita' acaricida ed insetticida
WO1993017681A1 (en) 1992-03-02 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
SK94393A3 (en) 1992-09-11 1994-08-10 Thomae Gmbh Dr K Cyclic derivatives of urea, process for their production and their pharmaceutical agents with the content of those
US6844005B2 (en) * 2002-02-25 2005-01-18 Trutek Corp Electrostatically charged nasal application product with increased strength
FR2708608B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés de N-sulfonylbenzimidazolone, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5897858A (en) * 1994-02-03 1999-04-27 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Nasal spray compositions exhibiting increased retention in the nasal cavity
US20010020100A1 (en) 1994-06-14 2001-09-06 G.D. Searle & Co. N-substituted-1, 2, 4-triazolone compounds for treatment of cardiovascular disorders
JP3951342B2 (ja) * 1996-07-10 2007-08-01 味の素株式会社 新規アスパルチルジペプチドアミド誘導体及び甘味剤
AU741769B2 (en) 1997-12-17 2001-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Integrin receptor antagonists
DE19816882A1 (de) * 1998-04-17 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Triazolone mit neuroprotektiver Wirkung
JP2002521373A (ja) 1998-07-24 2002-07-16 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 置換されたベンゾイルシクロヘキサンジオン類
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19914140A1 (de) * 1999-03-27 2000-09-28 Bayer Ag Substituierte Benzoylpyrazole
DE19920791A1 (de) * 1999-05-06 2000-11-09 Bayer Ag Substituierte Benzoylisoxazole
DE19921424A1 (de) * 1999-05-08 2000-11-09 Bayer Ag Substituierte Benzoylketone
DE19929348A1 (de) 1999-06-26 2000-12-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Heterocyclylmethyl-benzoesäurederivaten
US6531142B1 (en) * 1999-08-18 2003-03-11 The Procter & Gamble Company Stable, electrostatically sprayable topical compositions
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943639A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
AR027575A1 (es) 2000-03-06 2003-04-02 Bayer Ag Benzoilciclohexenonas substituidas
US7080644B2 (en) 2000-06-28 2006-07-25 Microdose Technologies, Inc. Packaging and delivery of pharmaceuticals and drugs
UA82048C2 (uk) * 2000-11-10 2008-03-11 Эли Лилли Энд Компани Агоністи альфа-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
WO2002066447A1 (en) 2001-02-21 2002-08-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 4h-1,2,4-triazole-3(2h)-thione deratives as sphingomyelinase inhibitors
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
KR20030083016A (ko) * 2001-03-28 2003-10-23 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 신규 타이로신 카이나제 억제제
US20040071757A1 (en) * 2001-11-20 2004-04-15 David Rolf Inhalation antiviral patch
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
JP4673295B2 (ja) * 2003-03-14 2011-04-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 単環式アニリドスピロヒダントインｃｇｒｐ受容体拮抗物質
EP1689252A2 (en) 2003-06-27 2006-08-16 Berglin Corporation of Washington Machine for precision low stress coring and slicing of apples and other soft-cored or pitted fruits
CN1933832A (zh) 2004-03-08 2007-03-21 惠氏公司 离子通道调节剂
WO2005086836A2 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Wyeth Ion channel modulators
DE102004017627A1 (de) 2004-04-10 2005-10-27 Bayer Healthcare Ag Verwendung von vollen 5-HT1A-Agonisten zur Hemmung der opiat/opioid-induzierten Atemdepression
WO2005105779A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Pfizer Limited 3-heterocyclyl-4-phenyl-triazole derivatives as inhibitors of the vasopressin v1a receptor
US7642275B2 (en) 2004-12-16 2010-01-05 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2006117657A1 (en) 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Triazolone derivatives as anti-inflammatory agents
DE102006024024A1 (de) * 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung
WO2008052031A2 (en) * 2006-10-24 2008-05-02 Alcon Research, Ltd. 2-pyrrolidone derivatives for preservation of ophthalmic, otic and nasal compositions
DE102009013642A1 (de) * 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung
DE102010001064A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
DE102009028929A1 (de) * 2009-08-27 2011-07-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
PE20130683A1 (es) * 2010-02-27 2013-06-20 Bayer Ip Gmbh Ariltriazolonas ligadas a bisarilo y su uso

Also Published As

Publication number Publication date
HK1199031A1 (en) 2015-06-19
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