CN102438990A - 取代的2-乙酰胺基-5-芳基-1,2,4-三唑酮和它的用途 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及新的、取代的2-乙酰胺基-5-芳基-1,2,4-三唑酮，涉及制备它们的方法，涉及它们单独或相结合用于疾病的治疗和/或预防的用途以及涉及它们用于疾病的治疗和/或预防用、更具体地说用于心血管病症的治疗和/或预防用的药物的生产中的用途。

Description

取代的2-乙酰胺基-5-芳基-1,2,4-三唑酮和它的用途
本申请涉及新的、取代的2-乙酰胺基-5-芳基-1,2,4-三唑酮，涉及制备它们的方法，涉及它们单独或相结合用于疾病的治疗和/或预防的用途以及涉及它们生产药物的用途，该药物用于疾病的治疗和/或预防、更具体地说用于心血管病症的治疗和/或预防。
人体的液体含量受到各种生理控制机构所支配，其目的是保持液体含量恒定(容量自体稳定)。在过程中，血管系统的容量装填以及血浆的同渗浓度由合适的感受器(压力感受器和嗅觉感受器)来连续记录。由这些感受器提供给脑中的相关中心的信息通过体液和神经信号来调节饮水行为和控制经由肾脏的流体排泄。肽类激素抗利尿激素(或称作血管加压素)在此过程中具有中心地位的重要性 [Schrier R.W., Abraham, W.T., New Engl. J. Med. 341, 577-585 (1999)]。
抗利尿激素是在第三脑室(丘脑下部)的壁上的视束上核和N. paraventricularis中的专门的内分泌神经元中所产生并且从那里沿着它的神经过程输送到脑下垂体(神经垂体)的后叶突中。在那里该激素根据刺激被释放到血流中。体积的减少，例如由于急性失血、重度出汗，长时间的口渴或腹泻所引起，是导致激素的增强泻出的一种刺激。 相反地，由于血管内体积的增大，例如由于增加的流体浸入，抑制抗利尿激素的分泌。
抗利尿激素通过结合于三种受体来施加其主要影响，这些受体被分类为V1a、V1b和V2受体并且属于G蛋白质-偶合受体的家族。 V1a受体主要位于血管光滑肌肉组织的细胞上。它们的激活会引起血管收缩，因此外周阻力和血压升高。除此之外，在肝脏中也可检测到V1a受体。在中枢神经系统中可检测到V1b受体(也称作V3受体)。与促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)一起，抗利尿激素经由V1b受体来调节促肾上腺皮质激素(ACTH)的基础性和应力诱导的分泌。 V2受体位于远侧管状上皮组织中和在肾中的集合小管的上皮组织中。 它们的活化使得这些上皮组织是透水的。这一现象应归因于Aquaporinen(特殊水通道)在上皮细胞的管腔膜中的引入。
抗利尿激素对于水从肾内的尿中的再吸收而言的重要性将从尿崩症的临床现象中看得更清楚，该症状是由激素的缺陷(例如由于脑下垂体损害)所引起的。 遭遇这一临床现象的患者会排泄至多20升的尿/24小时，如果它们没有给予替代激素。 这一体积对应于初尿的约10%。 因为它对于水从尿中的再吸收而言的重大的重要性，抗利尿激素以同义词方式也被称作抗利尿素(ADH，Antidiuretisches Hormon)。 逻辑上，抗利尿激素/ADH对于V2受体的作用的药理学抑制作用会导致增大的排尿。 然而，与其它利尿剂(噻嗪类和环利尿剂)的作用相反，V2受体拮抗剂会引起增多的水排泄，但不会显著地增加电解质的排泄。 这意味着，借助于V2拮抗剂药物，容量自体稳定能够被恢复，无需在影响电解质内环境平衡的过程中。 因此，具有V2拮抗剂活性的药物看起来特别适合于与身体被水的超负荷有关的全部疾病的治疗，但电解质没有有效地平行增加。 显著的电解质异常是在临床化学中作为Hyponatriämie（低钠血症）(钠浓度< 135 mmol/L)可测量；它是在医院患者中最重要的电解质异常，其中仅仅在美国有约5%的发病率或250 000例/年。 如果血浆钠浓度降低到低于115 mmol/L，昏迷状态和死亡就即将来临。
取决于该下列原因，在高容量性(hypovolämische)、一般容量性(euvolämische)和高容量性低钠血症之间有区别。 有水肿形成的Hyponatriämie的形式在临床上值得关注的。 这一方面的典型例子是不合适的ADH/抗利尿激素分泌的综合症(SIAD)(例如在颅脑外伤之后或作为在癌瘤中的Paraneoplasie)和在肝硬化中的高容量性低钠血症，各种肾病和心功能不全 [De Luca L. et al., Am. J. Cardiol. 96 (suppl.), 19L-23L (2005)]。尤其，有心功能不全的患者－尽管它们的相对低钠血症(Hyponatriämie)和高容量性(Hypervolämie)-常常显示出提高的抗利尿激素水平，这被视作在心功能不全病症中一般干扰的神经体液调节的结果 [Francis G.S. et al., Circulation 82, 1724-1729 (1990)]。
干扰的神经激素调节主要本身体现于交感神经紧张的提升和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的不合适的活化。尽管这些组分一方面被β受体阻断剂和另一方面被ACE抑制剂或血管紧张素受体阻断剂所产生的抑制作用现在是心功能不全病症的药理学治疗的固有部分，但是，在高度发展的心功能不全病症中抗利尿激素分泌的不合适增加现在仍然无法足够地治疗。 除了被V2受体媒介的水保留和与其有关的就增大的反向负载而言的不利性hämodynamischen结果之外，左心室的排空、在肺部血管中的压力和心搏排血量也不利地受到V1a-媒介的血管收缩所影响。此外，以动物中的实验数据为基础，对于心肌的直接的过度生长促进作用也归因于抗利尿激素。与体积膨胀的肾作用（它通过V2受体的活化所媒介）相反，对于心肌的直接作用是通过V1a受体的活化所触发的。
因为这些原因，抑制抗利尿激素对于V2和/或对于V1a受体的作用的物质看来似乎适合于心功能不全的治疗。 尤其，对于抗利尿激素受体(V1a和V2)有结合活性的化合物应该都具有令人想望的肾以及血流动力学效果，因此对于具有心功能不全的患者的治疗提供尤其理想的型式(Profil)。 这些结合的抗利尿激素拮抗剂的提供也看来似乎说得通，因为仅仅由V2受体阻断所媒介的体积减少能够必然伴有嗅觉感受器的刺激和因此在抗利尿激素释放上有进一步补偿性增加。 因此，在同时阻断V1a受体的组分不存在下，抗利尿激素的有害影响，例如血管收缩和心肌过度生长，能够进一步增强 [Saghi P. et al., Europ. Heart J. 26, 538-543 (2005)]。
WO 99/54315公开具有神经保护活性的取代三唑酮，和WO 2006/117657描述作为消炎药的三唑酮衍生物。 此外，EP 503 548-A1和EP 587 134-A2要求了环脲衍生物和它们用于血栓形成症的治疗的用途。 作为离子通道调节剂的取代的三唑硫酮已公开在WO 2005/097112中。WO 2007/134862描述了作为心血管病症的治疗的抗利尿激素受体拮抗剂的取代的咪唑-2-酮和1,2,4-三唑酮。
本发明的目的是提供新型化合物，它们用作有效的、选择的双V1a/V2受体拮抗剂并且本身适合于疾病的治疗和/或预防，更具体地说适合于心血管病的治疗和/或预防。
本发明提供通式(I)的化合物：
Figure 756756DEST_PATH_IMAGE001
(I),
其中
A 是–C(R6AR6B)-*或–C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*，
式中
* 是在连接到R3上的连接位置，
R6A 是氢，(C1-C4)烷基或三氟甲基，
R6B 是氢或(C1-C4)烷基，
R7A 是氢，(C1-C4)烷基或三氟甲基，
R7B 是氢或(C1-C4)烷基，
Q 是CH或N，
R1 是(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基或(C3-C7)环烷基，
其中(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基可以被1-3个取代基取代，该取代基彼此独立地选自氘，卤素，氰基，氧代，羟基，三氟甲基，(C3-C7)环烷基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲氧基和苯基，
其中(C3-C7)环烷基可以被1或2个彼此独立地选自(C1-C4)烷基，氧代，羟基，(C1-C4)烷氧基和氨基中的取代基所取代，
和
其中(C1-C6)烷氧基可以被1或2个彼此独立地选自氨基，羟基，(C1-C4)烷氧基，羟基羰基和(C1-C4)烷氧基羰基中的取代基所取代，
和
其中苯基可以被1-3个取代基取代，该取代基彼此独立地选自卤素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羟基，羟甲基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)烷氧基甲基，羟基羰基，(C1-C4)烷氧基羰基，氨基羰基，单(C1-C4)烷基氨基羰基和二-(C1-C4)烷基氨基羰基，
和
其中(C3-C7)环烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羟基，氨基和氧代中的取代基所取代，
R2 是苯并噻吩基，苯基，噻吩基或呋喃基，
其中苯并噻吩基，苯基，噻吩基和呋喃基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)烷氧基和三氟甲氧基中的取代基所取代，
R3 是三氟甲基，羟基，三氟甲氧基，(C1-C4)烷氧基，(C3-C7)环烷氧基，硝基，氨基，-NR8-C(=O)-R9，-NR10-SO2-R11，-SO2-NR12R13，-O-C(=O)-NR14R15，-NR16-C(=O)-NR17R18，-NR19-C(=O)-OR20，-S(=O)nR21，-O-SO2-NR24R25，–NR26-SO2-NR27R28或-NR30R31，
其中
R8 是氢或(C1-C4)烷基，
R9 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R8和R9 与它们所连接到的原子一起形成5-至7-员杂环，
其中该5-至7-员杂环可以被彼此独立地选自氟，(C1-C4)烷基和三氟甲基中的1个或2个取代基所取代，
R10 是氢或(C1-C4)烷基，
R11 是(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R10和R11 与它们所连接到的原子一起形成5-至7-员杂环，
其中该5-至7-员杂环可以被彼此独立地选自氟，(C1-C4)烷基和三氟甲基中的1个或2个取代基所取代，
R12 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
R13 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R12和R13 与它们所键接到的氮原子一起形成4-至7-员杂环，
其中该4-至7-员杂环可以被彼此独立地选自氟，氧代，羟基，(C1-C4)烷基和三氟甲基中的1个或2个取代基所取代，
R14 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
R15 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R14和R15 与它们所键接到的氮原子一起形成4-至7-员杂环，
其中该4-至7-员杂环可以被彼此独立地选自氟，氧代，羟基，(C1-C4)烷基和三氟甲基中的1个或2个取代基所取代，
R16 是氢或(C1-C4)烷基，
R17 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
R18 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R16和R17 与它们所键接到的氮原子一起形成5-至7-员杂环，
其中该5-至7-员杂环可以被彼此独立地选自氟，三氟甲基和(C1-C4)烷基中的1个或2个取代基所取代，
或
R17和R18 与它们所键接到的氮原子一起形成4-至7-员杂环，
其中该4-至7-员杂环可以被彼此独立地选自氟，氧代，羟基，(C1-C4)烷基和三氟甲基中的1个或2个取代基所取代，
R19 是氢或(C1-C4)烷基，
R20 是(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R19和R20 与它们所连接到的原子一起形成5-至7-员杂环，
其中该5-至7-员杂环可以被彼此独立地选自氟，(C1-C4)烷基和三氟甲基中的1个或2个取代基所取代，
n 是数字0，1或2，
R21 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
R24 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
R25 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R24 和R25 与它们所键接到的氮原子一起形成4-至7-员杂环，
其中该4-至7-员杂环可以被彼此独立地选自氟，氧代，羟基，(C1-C4)烷基和三氟甲基中的1个或2个取代基所取代，
R26 是氢或(C1-C4)烷基，
R27 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
R28 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R26和R27 与它们所键接到的氮原子一起形成5-至7-员杂环，
其中该5-至7-员杂环可以被彼此独立地选自氟，三氟甲基和(C1-C4)烷基中的1个或2个取代基所取代，
或
R27和R28 与它们所键接到的氮原子一起形成4-至7-员杂环，
其中该4-至7-员杂环可以被彼此独立地选自氟，氧代，羟基和(C1-C4)烷基中的1个或2个取代基所取代，
R30 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
R31 是(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R30和R31 与它们所键接到的氮原子一起形成4-至7-员杂环，
其中该4-至7-员杂环可以被彼此独立地选自氟，氧代，羟基，(C1-C4)烷基和三氟甲基中的1个或2个取代基所取代，
R4 是苯基，萘基或5-至10-员杂芳基，
其中苯基，萘基和5-至10-员杂芳基可以被彼此独立地选自卤素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)烷氧基，二氟甲氧基和三氟甲氧基中的1－3个取代基所取代，
R5 是氢，氘，三氟甲基或(C1-C4)烷基，
R29 是氢或(C1-C4)烷基，
以及它们的盐，溶剂化物，和盐的溶剂化物。
根据本发明的化合物是通式(I)的化合物和它们的盐，溶剂化物，和该盐的溶剂化物；由通式(1)所包括的下面说明的通式的化合物，和它们的盐，溶剂化物，和该盐的溶剂化物；以及下面的作为工作实施例所说明的和由通式(I)所包括的化合物，和它们的盐，溶剂化物，和该盐的溶剂化物；只要由通式(I)所包括的下面说明的化合物不早已是盐，溶剂化物，和该盐的溶剂化物。
取决于它们的结构，根据本发明的化合物能够以立体异构形式(对映异构体，非对映异构体)存在。 本发明因此包括对映异构体或非对映异构体和它们的各自混合物。 从对映异构体和/或非对映异构体的此类混合物，可以以已知的方式分离立体异构均匀的成分。
只要根据本发明的化合物能够以互变异构形式存在，那么本发明包括全部的互变异构形式。
在本发明的背景中优选的盐是本发明化合物的生理可接受的盐。 也包括的是这样的盐，它-本身不适合于药物应用-但例如可用于本发明化合物的分离或提纯。
本发明化合物的生理可接受盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加合盐，例子是盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，富马酸，马来酸和苯甲酸的盐。
本发明化合物的生理可接受盐也包括与常规的碱形成的盐，例如和优选，碱金属盐(例如钠和钾盐)，碱土金属盐(例如钙和镁盐)以及从氨或具有1-16个C原子的有机胺衍生的铵盐，例如和优选，乙基胺，二乙基胺，三乙基胺，乙基二异丙基胺，单乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，二甲基氨基乙醇，普鲁卡因，二苄基胺，N-甲基吗啉，精氨酸，赖氨酸，乙二胺和N-甲基哌啶。
在本发明的范围中的溶剂化物是通过与溶剂分子配位而形成固态或液态配合物的那些形式的本发明化合物。 水合物是一种特定形式的溶剂化物，其中该配位是与水之间。 在本发明的背景中优选的溶剂化物是水合物。
此外，本发明还包括本发明的前体药物。 术语“前体药物”包括这样的化合物，它本身可是生物活性或非生物活性的，但在体内的停留时间中它们被转化(例如代谢或水解)成本发明的化合物。
在本发明的背景中，除非另作说明，否则该取代基具有下列定义：
在本发明的范围中的烷基是具有1-6或1-4个碳原子的线性或支链烷基。 例如和优选，它包括下列这些：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，1-甲基丙基，叔丁基，正戊基，异戊基，1-乙基丙基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，正己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，3,3-二甲基丁基，1-乙基丁基和2-乙基丁基。
在本发明的范围内的环烷基是具有3-7或3-6个碳原子的单环饱和烷基。 例如和优选，它包括下列基团：环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
在本发明的范围中的链烯基是具有2-6个碳原子和一个或两个双键的线性或支化链烯基。 优选的是具有2-4个碳原子和一个双键的直链或支化的链烯基。 例如和优选，它包括下列：乙烯基，烯丙基，异丙烯基和正-丁-2-烯-1-基。
在本发明的范围中的炔基是具有2-6个碳原子和一个叁键的线性或支化炔基。 例如和优选，它包括下列基团：乙炔基，正丙-1-炔-1-基，正丙-2-炔-1-基，正丁-2-炔-1-基和正丁-3-炔-1-基。
在本发明的范围中的烷氧基是具有1-6或1-4个碳原子的线性或支链烷氧基。 例如和优选，它包括下列基团：甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，1-甲基丙氧基，正丁氧基，异丁氧基和叔丁氧基。
在本发明的范围内的环烷氧基是经由氧原子连接的具有3-7个碳原子的单环饱和环烷基。 例如和优选，它包括下列基团：环丙氧基，环丁氧基，环戊基氧基，环己氧基和环庚氧基。
在本发明的范围内的烷氧基羰基是具有1-6个碳原子的线性或支化烷氧基和连接于氧上的羰基。 例如和优选，它包括下列：甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
在本发明的范围内的单烷基氨基羰基是经由羰基连接的并且具有含1-4个碳原子的线性或支链烷基取代基的氨基。 例如和优选，它包括下列基团：甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，正丙基氨基羰基，异丙基氨基羰基，正丁基氨基羰基和叔丁基氨基羰基。
在本发明的范围内的二烷基氨基羰基是经由羰基连接的并且具有2个相同或不同的线性或支链烷基取代基(其各具有1-4个碳原子)的氨基。 例如和优选，它包括下列基团：N,N-二甲基氨基羰基，N,N-二乙基氨基羰基，N-乙基-N-甲基氨基羰基，N-甲基-N-正丙基氨基羰基，N-正丁基-N-甲基氨基羰基和N-叔丁基-N-甲基氨基羰基。
在本发明的范围内的杂环是具有总共4-7个环中原子的饱和或部分不饱和杂环，它包括选自N、O和/或S系列中的一个至三个环中杂原子，并且经由一个环中碳原子或任选地一个环中氮原子连接。 例如，它包括下列基团：氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，氮杂环庚基，吡唑烷基，咪唑烷基，哌嗪基，四氢嘧啶基，
Figure 673896DEST_PATH_IMAGE002
唑烷基，吗啉基，硫代吗啉基，二氮杂环庚基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，
Figure 266683DEST_PATH_IMAGE002
嗪烷基(oxazinanyl)，氧氮杂环庚基，
2-氧代吡咯烷-1-基，2-氧代哌啶-1-基，2-氧代氮杂环庚烷-1-基，2-氧代咪唑烷-1-基，2-氧代-1,3-
Figure 724209DEST_PATH_IMAGE002
唑烷-3-基，2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基，2-氧代-1,3-
Figure 538581DEST_PATH_IMAGE002
嗪烷-3-基，2-氧代-1,3-氮杂环庚烷-1-基，2-氧代-1,3-氧氮杂环庚烷-3-基，2,3-二氢-1H-吡咯-1-基，2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯-1-基，2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基，2-氧代-1,3-
Figure 361044DEST_PATH_IMAGE002
唑烷基-3-基，2-氧代-1,3-
Figure 939662DEST_PATH_IMAGE002
唑-3 (2H)-基，2-氧代咪唑烷-1-基，2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基，1,1-二氧基(Dioxido)-1,2-噻唑烷-2-基，1,1-二氧基(Dioxido)-1,2 – 噻嗪烷(thiazinan)-2-基，1,1-二氧基(Dioxido)-1,2-硫氮杂环庚烷-2-基，1,1-二氧基(Dioxido)-1,2,5-噻二唑烷-2-基，1,1-二氧基(Dioxido)-1,2,6-噻二嗪烷(thiadiazinan)-2-基和1,1-二氧基(Dioxido)-1,2,7-硫杂二氮杂环庚烷-2-基。 优选的是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，二氮杂环庚基，氧氮杂环庚基，2-氧代咪唑烷-1-基，2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯-1-基，2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基，2-氧代-1,3-
Figure 138562DEST_PATH_IMAGE002
唑烷-3-基，1,1-二氧基(Dioxido)-1,2,5-噻二唑烷-2-基，2-氧代四氢嘧啶-1 (2H)-基，2-氧代-1,3-
Figure 869757DEST_PATH_IMAGE002
嗪烷-3-基，2-氧代-1,3-二氮杂环庚烷-1-基和2-氧代-1,3-氧氮杂环庚烷-3-基。
在本发明的范围内的杂芳基是具有总共5-10个环中原子的单环或任选地二环芳族杂环(杂芳族)，它包括选自N、O和/或S系列中的至多三个相同或不同的环中杂原子，并且经由一个环中碳原子或任选地经由一个环中氮原子连接。 例如，它包括下列基团：呋喃基，吡咯基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，
Figure 863121DEST_PATH_IMAGE002
唑基，异
Figure 617451DEST_PATH_IMAGE002
唑基，异噻唑基，三唑基，
Figure 167512DEST_PATH_IMAGE002
二唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并
Figure 690897DEST_PATH_IMAGE002
唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，萘啶基，喹唑啉基，喹喔啉基，2,3-二氮杂萘基，吡唑并[3,4-b]吡啶基。 优选的是具有选自N、O和/或S系列中的至多三个环中杂原子的单环5- 或 6- 员杂芳基，例如呋喃基，噻吩基，噻唑基，
Figure 120741DEST_PATH_IMAGE002
唑基，异噻唑基，异
Figure 424684DEST_PATH_IMAGE002
唑基，吡唑基，咪唑基，三唑基，
Figure 699807DEST_PATH_IMAGE002
二唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基。
在本发明的范围中的卤素包括氟，氯，溴和碘。 优选的是氯或氟。
在本发明的范围内的氧代基是经由双键连接到碳原子上的氧原子。
如果在本发明的化合物中的基团被取代，则该基团，除非另作说明，可以被取代一次或多次。 在本发明的背景中适合的是，对于出现不止一次的全部基团，它们的定义彼此无关。 被一个，两个或三个相同或不同的取代基所取代是优选的。 非常特别优选的是被一个取代基的取代。
在本发明的背景中优选的是通式(I-B)的化合物
(I-B),
其中
A 是–C(R6AR6B)-*或–C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*，
其中
* 是连接到R3上的连接位置，
R6A 是氢，(C1-C4)烷基或三氟甲基，
R6B 是氢或(C1-C4)烷基，
R7A 是氢，(C1-C4)烷基或三氟甲基，
R7B 是氢或(C1-C4)烷基，
R1 是(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基或(C3-C7)环烷基，
其中(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基可以被1-3个取代基取代，该取代基彼此独立地选自卤素，氰基，氧代，羟基，三氟甲基，(C3-C7)环烷基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲氧基和苯基，
其中(C3-C7)环烷基可以被彼此独立地选自(C1-C4)烷基，氧代，羟基，(C1-C4)烷氧基和氨基中的1或2个取代基所取代，
和
其中(C1-C6)烷氧基可以被彼此独立地选自氨基，羟基，(C1-C4)烷氧基，羟基羰基和(C1-C4)烷氧基羰基中的1或2个取代基所取代，
和
其中苯基可以被彼此独立地选自卤素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羟基，羟甲基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)烷氧基甲基，羟基羰基，(C1-C4)烷氧基羰基，氨基羰基，单(C1-C4)烷基氨基羰基和二-(C1-C4)烷基氨基羰基中的1－3个取代基所取代，
和
其中(C3-C7)环烷基可以被彼此独立地选自氟，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羟基，氨基和氧代中的1或2个取代基所取代，
R2 是苯基，噻吩基或呋喃基，
其中苯基，噻吩基和呋喃基可以被彼此独立地选自卤素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)烷氧基和三氟甲氧基中的1－3个取代基所取代，
R3 是三氟甲基，羟基，硝基，氨基，-NR8-C(=O)-R9，-NR10-SO2-R11，-SO2-NR12R13，-O-C(=O)-NR14R15，-NR16-C(=O)-NR17R18，-NR19-C(=O)-OR20 或-S(=O)nR21，
其中
R8 是氢或(C1-C4)烷基，
R9 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
R10 是氢或(C1-C4)烷基，
R11 是(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
R12 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
R13 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R12 和R13 与它们所键接到的氮原子一起形成4-至7-员杂环，
其中该4-至7-员杂环可以被彼此独立地选自氟，氧代，羟基和(C1-C4)烷基中的1个或2个取代基所取代，
R14 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
R15 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R14和R15 与它们所键接到的氮原子一起形成4-至7-员杂环，
其中该4-至7-员杂环可以被彼此独立地选自氟，氧代，羟基和(C1-C4)烷基中的1个或2个取代基所取代，
R16 是氢或(C1-C4)烷基，
R17 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
R18 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R16 和R17 与它们所键接到的氮原子一起形成5-至7-员杂环，
其中该5-至7-员杂环可以被彼此独立地选自氟和(C1-C4)烷基中的1个或2个取代基所取代，
或
R17和R18 与它们所键接到的氮原子一起形成4-至7-员杂环，
其中该4-至7-员杂环可以被彼此独立地选自氟，氧代，羟基和(C1-C4)烷基中的1个或2个取代基所取代，
R19 是氢或(C1-C4)烷基，
R20 是(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R19和R20 与它们所连接到的原子一起形成5-至7-员杂环，
其中该5-至7-员杂环可以被彼此独立地选自氟和(C1-C4)烷基中的1个或2个取代基所取代，
n 是数字0，1或2，
R21 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
R4 是苯基，萘基或5-至10-员杂芳基，
其中苯基，萘基和5-至10-员杂芳基可以被彼此独立地选自卤素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)烷氧基，二氟甲氧基和三氟甲氧基中的1－3个取代基所取代，
R5 是氢，三氟甲基或(C1-C4)烷基，
以及它们的盐，溶剂化物，和盐的溶剂化物。
在本发明的范围内优选的是通式(I)的化合物，其中
A 是–C(R6AR6B)-*或 –C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*，
其中
* 是连接到R3上的连接位置，
R6A 是氢，甲基或三氟甲基，
R6B 是氢或甲基，
R7A 是氢，甲基或三氟甲基，
R7B 是氢或甲基，
Q 是CH或N，
R1 是(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基或(C3-C6)环烷基，
其中(C1-C6)烷基和(C2-C6)链烯基可以被彼此独立地选自氟，氯，氰基，氧代，羟基，三氟甲基，(C3-C6)环烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基和苯基中的1－3个取代基所取代，
其中(C3-C6)环烷基可以被彼此独立地选自甲基，乙基，氧代，羟基，甲氧基，乙氧基和氨基中的1或2个取代基所取代，
和
其中苯基可以被选自氟，氯，氰基，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，羟基羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基和氨基羰基中的取代基所取代，
和
其中(C3-C6)环烷基可以被彼此独立地选自氟，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，羟基，氨基和氧代中的1或2个取代基所取代，
R2 是苯并噻吩-2-基，苯基或噻吩基，
其中苯并噻吩-2-基，苯基和噻吩基可以彼此独立地选自氟，氯，溴，甲基，乙基，三氟甲基，羟基，甲氧基，乙氧基和三氟甲氧基中的1或2个取代基所取代，
R3 是三氟甲基，羟基，氨基，-NR8-C(=O)-R9，-NR10-SO2-R11，-SO2-NR12R13，-O-C(=O)-NR14R15，-NR16-C(=O)-NR17R18，-NR19-C(=O)-OR20，-S(=O)nR21，-O-SO2-NR24R25或–NR26-SO2-NR27R28-，
其中
R8 是氢或甲基，
R9 是(C1-C4)烷基，
或
R8和R9 与它们所连接到的原子一起形成5-至7-员杂环，
R10 是氢或甲基，
R11 是(C1-C4)烷基，
或
R10和R11 与它们所连接到的原子一起形成5-至7-员杂环，
R12 是(C1-C4)烷基，
R13 是(C1-C4)烷基，
R14 是氢或(C1-C4)烷基，
R15 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R14和R15 与它们所键接到的氮原子一起形成4-至7-员杂环，
R16 是氢或(C1-C4)烷基，
R17 是氢或(C1-C4)烷基，
R18 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R16 和 R17 与它们所键接到的氮原子一起形成5-至7-员杂环，
R19 是氢或甲基，
R20 是(C1-C4)烷基，
或
R19和R20 与它们所连接到的原子一起形成5-至7-员杂环，
n 是数字0，1或2，
R21 是(C1-C4)烷基，
R24 是氢或甲基，
R25 是氢或甲基，
R26 是氢或甲基，
R27 是氢或(C1-C4)烷基，
R28 是氢或(C1-C4)烷基，
或
R26和R27 与它们所键接到的氮原子一起形成5-至7-员杂环，
R4 是苯基，
其中苯基可以被彼此独立地选自氟，氯，氰基，甲基，乙基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基和三氟甲氧基中的1－3个取代基所取代，
R5 是氢，氘，三氟甲基，甲基或乙基，
R29 是氢或甲基，
以及它们的盐，溶剂化物，和盐的溶剂化物。
在本发明的范围内优选的是通式(I-B)的化合物，其中
A 是–C(R6AR6B)-*或 –C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*，
式中
* 是连接到R3上的连接位置，
R6A 是氢，甲基或三氟甲基，
R6B 是氢或甲基，
R7A 是氢，甲基或三氟甲基，
R7B 是氢或甲基，
R1 是(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基或(C3-C6)环烷基，
其中(C1-C6)烷基和(C2-C6)链烯基可以被彼此独立地选自氟，氯，氰基，氧代，羟基，三氟甲基，(C3-C6)环烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基和苯基中的1－3个取代基所取代，
其中(C3-C6)环烷基可以被彼此独立地选自甲基，乙基，氧代，羟基，甲氧基，乙氧基和氨基中的1或2个取代基所取代，
和
其中苯基可以被选自氟，氯，氰基，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，羟基羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基和氨基羰基中的取代基所取代，
和
其中(C3-C6)环烷基可以被彼此独立地选自氟，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，羟基，氨基和氧代中的1或2个取代基所取代，
R2 是苯基或噻吩基，
其中苯基和噻吩基可以被彼此独立地选自氟，氯，甲基，乙基，三氟甲基，羟基，甲氧基，乙氧基和三氟甲氧基中的1或2个取代基所取代，
R3 是三氟甲基，羟基，氨基，-NR8-C(=O)-R9，-NR10-SO2-R11，-SO2-NR12R13，-O-C(=O)-NR14R15，-NR16-C(=O)-NR17R18 或-NR19-C(=O)-OR20，
式中
R8 是氢或甲基，
R9 是(C1-C4)烷基，
R10 是氢或甲基，
R11 是(C1-C4)烷基，
R12 是(C1-C4)烷基，
R13 是(C1-C4)烷基，
R14 是氢或(C1-C4)烷基，
R15 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R14和R15 与它们所键接到的氮原子一起形成4至6-员杂环，
R16 是氢或(C1-C4)烷基，
R17 是氢或(C1-C4)烷基，
R18 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R17和R18 与它们所键接到的氮原子一起形成4至6-员杂环，
R19 是氢或甲基，
R20 是(C1-C4)烷基，
或
R19和R20 与它们所连接到的原子一起形成5-或6-员杂环，
R4 是苯基，
其中苯基可以被彼此独立地选自氟，氯，氰基，甲基，乙基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基和三氟甲氧基中的1－3个取代基所取代，
R5 是氢，三氟甲基，甲基或乙基，
以及它们的盐，溶剂化物，和盐的溶剂化物。
在本发明的范围内特别优选的是通式(I)的化合物，其中
A 是–C(R6AR6B)-*或–C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*，
其中
* 是连接到R3上的连接位置，
R6A 是氢或三氟甲基，
R6B 是氢，
R7A 是氢，
R7B 是氢，
Q 是N，
R1 是(C2-C4)烷基，(C2-C4)链烯基或环丙基，
其中(C2-C4)烷基和(C2-C4)链烯基可以被彼此独立地选自氟，氧代，羟基和三氟甲基中的1或2个取代基所取代，
R2 是苯基，
其中苯基可以被选自氟或氯中的取代基所取代，
R3 是羟基，氨基，-NR8-C(=O)-R9，-NR10-SO2-R11，-SO2-NR12R13，-O-C(=O)-NR14R15，-NR16-C(=O)-NR17R18，-NR19-C(=O)-OR20，-S(=O)nR21或-NR26-SO2-NR27R28-，
其中
R8 是氢，
R9 是甲基，
R10 是氢，
R11 是甲基或乙基，
R12 是甲基，
R13 是甲基，
R14 是氢或甲基，
R15 是氢，甲基或乙基，
R16 是氢，
R17 是氢或甲基，
R18 是氢，甲基或乙基，
或
R16和R17 与它们所键接到的氮原子一起形成2-氧代咪唑烷-1-基或2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基环，
R19 是氢，
R20 是甲基或乙基，
或
R19和R20 与它们所连接到的原子一起形成2-氧代-1,3-
Figure 990029DEST_PATH_IMAGE002
唑烷-3-基或2-氧代-1,3-
Figure 718951DEST_PATH_IMAGE002
嗪烷-3-基环，
n 是数字0或2，
R21 是甲基，
R26 是氢，
R27 是氢，
R28 是氢，
R4 是以下结构式的基团
Figure 860082DEST_PATH_IMAGE004
其中
# 是连接到-C(R5)(AR3)N-上的连接点，
R22 是氢，氰基，甲基，三氟甲氧基，氟，氯，三氟甲基和甲氧基，
R23 是氢，氰基，甲基，三氟甲氧基，氟，氯，三氟甲基和甲氧基，
其中该基团R22和R23中的至少一个不是氢，
R5 是氢或甲基，
R29 是氢，
以及它们的盐，溶剂化物，和盐的溶剂化物。
在本发明的范围内另外特别优选的是通式(I)的化合物，其中
A 是–C(R6AR6B)-*或–C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*，
其中
* 是连接到R3上的连接位置，
R6A 是氢或三氟甲基，
R6B 是氢，
R7A 是氢，
R7B 是氢，
Q 是N，
R1 是(C2-C4)烷基，(C2-C4)链烯基或环丙基，
其中(C2-C4)烷基和(C2-C4)链烯基可以被彼此独立地选自氟，氧代，羟基和三氟甲基中的1或2个取代基所取代，
R2 是苯基，
其中苯基可以被选自氟或氯中的取代基所取代，
R3 是三氟甲基，羟基，氨基，-NR8-C(=O)-R9，-NR10-SO2-R11，-SO2-NR12R13，-O-C(=O)-NR14R15，-NR16-C(=O)-NR17R18，-NR19-C(=O)-OR20，-S(=O)nR21或-NR26-SO2-NR27R28-，
其中
R8 是氢，
R9 是甲基，
R10 是氢，
R11 是甲基或乙基，
R12 是甲基，
R13 是甲基，
R14 是氢或甲基，
R15 是氢，甲基或乙基，
R16 是氢，
R17 是氢或甲基，
R18 是氢，甲基或乙基，
或
R16和R17 与它们所键接到的氮原子一起形成2-氧代咪唑烷-1-基或2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基环，
R19 是氢，
R20 是甲基或乙基，
或
R19和R20 与它们所连接到的原子一起形成2-氧代-1,3-
Figure 358059DEST_PATH_IMAGE002
唑烷-3-基或2-氧代-1,3-
Figure 129706DEST_PATH_IMAGE002
嗪烷-3-基环，
n 是数字0或2，
R21 是甲基，
R26 是氢，
R27 是氢，
R28 是氢，
R4 是以下结构式的基团
Figure 893394DEST_PATH_IMAGE004
其中
# 是连接到-C(R5)(AR3)N-上的连接点，
R22 是氢，氟，氯，三氟甲基和甲氧基，
R23 是氢，氟，氯，三氟甲基和甲氧基，
其中该基团R22和R23中的至少一个不是氢，
R5 是氢或甲基，
R29 是氢，
以及它们的盐，溶剂化物，和盐的溶剂化物。
在本发明的范围内更特别优选的是通式(I)的化合物，其中
A 是–C(R6AR6B)-*或 –C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*，
其中
* 是连接到R3上的连接位置，
R6A 是氢或三氟甲基，
R6B 是氢，
R7A 是氢，
R7B 是氢，
Q 是N，
R1 是3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基，3,3,3-三氟丙基或1,1,1-三氟丙-2-醇-3-基，
R2 是苯基，
其中苯基可以被选自氟或氯中的取代基所取代，
R3 是羟基，氨基，-NR8-C(=O)-R9，-NR10-SO2-R11，-SO2-NR12R13，-O-C(=O)-NR14R15，-NR16-C(=O)-NR17R18，-NR19-C(=O)-OR20，-S(=O)nR21或-NR26-SO2-NR27R28-，
其中
R8 是氢，
R9 是甲基，
R10 是氢，
R11 是甲基或乙基，
R12 是甲基，
R13 是甲基，
R14 是氢或甲基，
R15 是氢，甲基或乙基，
R16 是氢，
R17 是氢或甲基，
R18 是氢，甲基或乙基，
或
R16和R17 与它们所键接到的氮原子一起形成2-氧代咪唑烷-1-基或2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基环，
R19 是氢，
R20 是甲基或乙基，
或
R19和R20 与它们所连接到的原子一起形成2-氧代-1,3-
Figure 775899DEST_PATH_IMAGE002
唑烷-3-基或2-氧代-1,3-
Figure 128383DEST_PATH_IMAGE002
嗪烷-3-基环，
n 是数字0或2，
R21 是甲基，
R26 是氢，
R27 是氢，
R28 是氢，
R4 是以下结构式的基团
Figure 133248DEST_PATH_IMAGE004
式中
# 是连接到-C(R5)(AR3)N-上的连接位点，
R22 是氢，氟，氯和三氟甲基，
R23 是氢，氟，氯和三氟甲基，
其中该基团R22和R23中的至少一个不是氢，
R5 是氢或甲基，
R29 是氢，
以及它们的盐，溶剂化物，和盐的溶剂化物。
在本发明的范围内特别优选的是通式(I-B)的化合物，其中
A 是–C(R6AR6B)-*或–C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*，
其中
* 是连接到R3上的连接位置，
R6A 是氢或三氟甲基，
R6B 是氢，
R7A 是氢，
R7B 是氢，
R1 是(C2-C4)烷基，(C2-C4)链烯基或环丙基，
其中(C2-C4)烷基和(C2-C4)链烯基可以被彼此独立地选自氟，羟基，氧代和三氟甲基中的1或2个取代基所取代，
R2 是苯基，
其中苯基可以被选自氟和氯中的取代基所取代，
R3 是三氟甲基，羟基，氨基，-NR8-C(=O)-R9，-NR10-SO2-R11，-O-C(=O)-NR14R15或-NR16-C(=O)-NR17R18，
其中
R8 是氢，
R9 是甲基，
R10 是氢，
R11 是甲基或乙基，
R14 是氢或甲基，
R15 是氢，甲基或乙基，
R16 是氢，
R17 是氢或甲基，
R18 是氢，甲基或乙基，
R4 是以下结构式的基团
Figure 571183DEST_PATH_IMAGE004
其中
# 是连接到-C(R5)(AR3)N-上的连接位置，
R22 是氢，氰基，甲基，三氟甲氧基，氟，氯，三氟甲基和甲氧基，
R23 是氢，氰基，甲基，三氟甲氧基，氟，氯，三氟甲基和甲氧基，
其中该基团R22和R23中的至少一个不是氢，
R5 是氢或甲基，
以及它们的盐，溶剂化物，和盐的溶剂化物。
在本发明的范围内另外特别优选的是通式(I-B)的化合物，其中
A 是 –C(R6AR6B)-*或–C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*，
其中
* 是连接到R3上的连接位置，
R6A 是氢或三氟甲基，
R6B 是氢，
R7A 是氢，
R7B 是氢，
R1 是(C2-C4)烷基，(C2-C4)链烯基或环丙基，
其中(C2-C4)烷基和(C2-C4)链烯基可以被彼此独立地选自氟，羟基，氧代和三氟甲基中的1或2个取代基所取代，
R2 是苯基，
其中苯基可以被选自氟和氯中的取代基所取代，
R3 是三氟甲基，羟基，氨基，-NR8-C(=O)-R9，-NR10-SO2-R11，-O-C(=O)-NR14R15或-NR16-C(=O)-NR17R18，
其中
R8 是氢，
R9 是甲基，
R10 是氢，
R11 是甲基或乙基，
R14 是氢或甲基，
R15 是氢，甲基或乙基，
R16 是氢，
R17 是氢或甲基，
R18 是氢，甲基或乙基，
R4 是以下结构式的基团
Figure 991800DEST_PATH_IMAGE004
其中
# 是连接到-C(R5)(AR3)N-上的连接位点，
R22 是氢，氟，氯，三氟甲基和甲氧基，
R23 是氢，氟，氯，三氟甲基和甲氧基，
其中该基团R22和R23中的至少一个不是氢，
R5 是氢或甲基，
以及它们的盐，溶剂化物，和盐的溶剂化物。
在本发明的范围内更特别优选的是通式(I-B)的化合物，其中
A 是–C(R6AR6B)-*或–C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*，
其中
* 是连接到R3上的连接位置，
R6A 是氢或三氟甲基，
R6B 是氢，
R7A 是氢，
R7B 是氢，
R1 是3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基，3,3,3-三氟丙基或1,1,1-三氟丙-2-醇-3-基，
R2 是苯基，
其中苯基可以被选自氟和氯中的取代基所取代，
R3 是羟基，氨基，-NR8-C(=O)-R9，-NR10-SO2-R11，-O-C(=O)-NR14R15或-NR16-C(=O)-NR17R18，
其中
R8 是氢，
R9 是甲基，
R10 是氢，
R11 是甲基或乙基，
R14 是氢或甲基，
R15 是氢，甲基或乙基，
R16 是氢，
R17 是氢或甲基，
R18 是氢，甲基或乙基，
R4 是以下结构式的基团
Figure 775954DEST_PATH_IMAGE004
其中
# 是连接到-C(R5)(AR3)N-上的连接位点，
R22 是氢，氟，氯或三氟甲基，
R23 是氢，氟，氯或三氟甲基，
其中该基团R22和R23中的至少一个不是氢，
R5 是氢或甲基，
以及它们的盐，溶剂化物，和盐的溶剂化物。
在本发明的范围内同样优选的是通式(I)的化合物，其中R2是对-氯苯基。
在本发明的范围内同样优选的是通式(I)的化合物，其中
R2 是苯基或噻吩基，
其中苯基和噻吩基可以被选自氟，氯，甲基，乙基，三氟甲基，羟基，甲氧基，乙氧基和三氟甲氧基中的取代基所取代。
在本发明的范围内同样优选的是通式(I)的化合物，其中R1是3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基。
在本发明的范围内同样优选的是通式(I)的化合物，其中R1是3,3,3-三氟丙基。
在本发明的范围内同样优选的是通式(I)的化合物，其中R1是1,1,1-三氟丙-2-醇-3-基。
在本发明的范围内同样优选的是通式(I)的化合物，其中
R1 是(C2-C4)烷基或(C2-C4)链烯基，
其中(C2-C4)烷基和(C2-C4)链烯基可以被彼此独立地选自氟，羟基，氧代和三氟甲基中的1或2个取代基所取代。
在本发明的范围内同样优选的是通式(I)的化合物，其中R1是环丙基。
在本发明的范围内同样优选的是通式(I)的化合物，其中
R3 是-O-C(=O)-NR14R15 或-NR16-C(=O)-NR17R18，
其中
R14 是氢或甲基，
R15 是氢，甲基或乙基，
R16 是氢，
R17 是氢或甲基，
R18 是氢，甲基或乙基。
在本发明的范围内同样优选的是通式(I)的化合物，其中
R3 是-NR10-SO2-R11，
其中
R10 是氢和
R11 是甲基或乙基。
在本发明的范围内同样优选的是通式(I)的化合物，其中
R3 是羟基或氨基。
在本发明的范围内同样优选的是通式(I)的化合物，其中
R3 是-NR16-C(=O)-NR17R18 或-NR19-C(=O)-OR20，
其中
R16和R17 与它们所键接到的氮原子一起形成2-氧代咪唑烷-1-基或2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基环，
R19和R20 与它们所连接到的原子一起形成2-氧代-1,3-
Figure 889404DEST_PATH_IMAGE002
唑烷-3-基或2-氧代-1,3-
Figure 814634DEST_PATH_IMAGE002
嗪烷-3-基环。
在本发明的范围内同样优选的是通式(I)的化合物，其中
R3 是-NR16-C(=O)-NR17R18或-NR19-C(=O)-OR20，
其中
R16和R17 与它们所键接到的氮原子一起形成2-氧代咪唑烷-1-基环，
R19和R20 与它们所连接到的原子一起形成2-氧代-1,3-
Figure 101259DEST_PATH_IMAGE002
唑烷-3-基环。
在本发明的范围内同样优选的是通式(I)的化合物，其中A是-CH2-CH2-。
在本发明的范围内同样优选的是通式(I)的化合物，其中A是-CH2-。
在本发明的范围内同样优选的是通式(I)的化合物，其中Q是N。
在本发明的范围内同样优选的是通式(I)的化合物，其中Q是CH。
在本发明的范围内同样优选的是通式(I)的化合物，其中R5是氢，三氟甲基，甲基或乙基。
在本发明的范围内同样优选的是通式(I)的化合物，其中R5是氢。
在本发明的范围内同样优选的是通式(I)的化合物，其中R5是甲基。
在本发明的范围内同样优选的是通式(I)的化合物，其中R5是三氟甲基，甲基或乙基。
在本发明的范围内同样优选的是通式(I)的化合物，其中R29是氢。
在本发明的范围内同样优选的是通式(I)的化合物，其中R29是甲基。
在基团的各自结合和优选结合中分别给出的基团定义任意地被其它结合中的基团定义所替代，这独立于与所给出的具体基团结合。
非常特别优选的是上述优选范围中的两个或多个的结合。
本发明进一步提供制备根据本发明的通式(I)化合物的方法，特征在于
[A] 通式(II)的化合物
Figure 162756DEST_PATH_IMAGE005
(II),
其中Q，R1和R2各自如以上所定义，
在惰性溶剂中，通过羧酸官能团的活化，被耦联到通式(III)的化合物上
Figure 260156DEST_PATH_IMAGE006
(III),
其中A，R3，R4，R5和R29各自如以上所定义，
或
[B] 通式(IV)的化合物：
Figure 672683DEST_PATH_IMAGE007
(IV),
其中Q，R1和R2各自如以上所定义，
在惰性溶剂中，在碱存在下，与结构式(V)的化合物进行反应
Figure 700682DEST_PATH_IMAGE008
(V),
其中A，R3，R4，R5和R29各自如以上定义，
和
X1 是离去基团，如卤素，甲磺酸根或甲苯磺酸根，
然后所得通式(I)的化合物任选地用相应(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化成它们的溶剂化物，盐和/或该盐的溶剂化物。
工艺步骤(II) + (III) → (I)的惰性溶剂例如是醚如乙醚，二
Figure 944581DEST_PATH_IMAGE002
烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其它溶剂如丙酮、乙酸乙酯，乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基亚丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。 同样地有可能使用该溶剂的混合物。 二氯甲烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物是优选的。
用于工艺步骤(II) + (III) → (I)中的酰胺化的合适缩合剂包括，例如，碳化二亚胺如N,N’-二乙基-，N,N’-二丙基-，N,N’-二异丙基-，N,N’-二环己基碳化二亚胺(DCC)或N-(3-二甲基氨基异丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)，光气衍生物如N,N’-羰基二咪唑(CDI)，1,2-
Figure 134254DEST_PATH_IMAGE002
唑
Figure 34077DEST_PATH_IMAGE009
化合物如2-乙基-5-苯基-1,2-
Figure 979949DEST_PATH_IMAGE002
唑
Figure 281617DEST_PATH_IMAGE009
-3硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基-异
Figure 455240DEST_PATH_IMAGE002
唑
Figure 842359DEST_PATH_IMAGE009
高氯酸盐，酰基氨基化合物如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉，或氯甲酸异丁酯，丙烷膦酸酐，氰基膦酸二乙基酯，双-(2-氧代-3-
Figure 274478DEST_PATH_IMAGE002
唑烷基)磷酰氯，苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐，苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷子基)磷
Figure 962128DEST_PATH_IMAGE009
六氟磷酸盐(PyBOP)， O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲
Figure 882548DEST_PATH_IMAGE009
四氟硼酸盐(TBTU)，O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲
Figure 96995DEST_PATH_IMAGE009
六氟磷酸盐(HATU)或O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲
Figure 193127DEST_PATH_IMAGE009
四氟硼酸盐(TCTU)，任选与其它助剂如1-羟基苯并三唑(HOBt)或N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)相结合，以及，作为碱，碱金属碳酸盐，例如钠或钾碳酸盐或碳酸氢盐，或有机碱如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶或N,N-二异丙基乙基胺。 优选在N,N-二异丙基乙基胺存在下使用EDC与HOBt或TBTU的结合物。
缩合反应(II) + (III) → (I)一般是在-20℃至+60℃之间，优选在0℃至+40℃之间进行。 反应能够在大气压力，提高的压力或减压(例如0.5到5巴)下进行。 该操作一般在大气压力下进行。
工艺步骤(IV) + (V) → (I)的惰性溶剂例如是卤代烃，如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，三氯乙烯或氯苯，醚类如乙醚，二烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或石油馏分，或其它溶剂如丙酮，甲基乙基酮，乙酸乙酯，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，N,N’-二甲基亚丙基脲(DMPU)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)或吡啶。 同样地有可能使用所列溶剂的混合物。 优选，使用乙腈，丙酮或二甲基甲酰胺。
作为工艺步骤(IV) + (V) → (I)的碱，通常的无机或有机碱是合适的。 这些优选包括碱金属氢氧化物，例如锂、钠或钾氢氧化物，碱金属或碱土金属碳酸盐如锂、钠、钾、钙或铯碳酸盐，碱金属醇化物如钠或钾甲醇盐，钠或钾乙醇盐或钠或钾叔丁醇盐，碱金属氢化物如钠或钾氢化物，胺化物如氨基钠，锂或钾双(三甲基甲硅烷基)胺化物或二异丙基胺化锂，或有机胺类如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，N,N-二异丙基乙胺，吡啶，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO®)。 优选，使用碳酸钾或碳酸铯。
这里，该碱是以1-5 mol的量，优选以1-2.5 mol的量使用，以1mol的通式(IV)的化合物为基础计。 反应一般是在0℃至+100℃，优选在+20℃至+80℃温度范围内进行。 反应能够在大气压力，提高的压力或减压(例如0.5到5巴)下进行。 该操作一般在大气压力下进行。
本发明化合物的制备能够通过下列合成反应路线来举例说明：
反应路线 1
Figure 582968DEST_PATH_IMAGE011
另外地，其中A是-CH2-或-CH2-CH2-的通式(I)化合物也能够通过在惰性溶剂中在合适的还原剂存在下将通式(XV)的化合物还原来制备，
Figure 721825DEST_PATH_IMAGE012
(XV),
其中Q，R1，R2，R4，R5和R29各自如以上所定义，
和
T1 是氢或(C1-C4)-烷基，
得到通式(I-A)的化合物：
Figure 367570DEST_PATH_IMAGE013
(I-A),
其中Q，R1，R2，R4，R5和R29各自如以上所定义，
以及，任选地，根据所属技术领域的技术人员已知的反应和方法，例如亲核和亲电取代，氧化，还原，氢化，过渡金属-催化的偶联反应，消去，烷基化，胺化，酯化，酯分裂，醚化，醚分裂，和暂时保护基团的引入和除去，让化合物(I-A)进一步改性。
这里，工艺步骤(XV) → (I-A)的合适惰性溶剂是醇类，如甲醇，乙醇，正丙醇或异丙醇，或醚类如乙醚，二
Figure 617286DEST_PATH_IMAGE014
烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚，二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚，或卤代烃如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳或1,2-二氯乙烷，或其它溶剂如二甲基甲酰胺。 同样有可能使用所列溶剂的混合物。 优选的是使用二甲氧基乙烷和四氢呋喃。
工艺步骤(XV) → (I-A)的合适还原剂包括硼氢化物，例如硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，硼氢化锂或氰基硼氢化钠，氢化铝，例如氢化铝锂，双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠或二异丁基铝氢化物，乙硼烷或硼烷-四氢呋喃配合物。
反应(XV) → (I-A)一般是在0℃至+60℃，优选0℃至+40℃的温度范围内进行。
通式(II)的化合物能够通过通式(IV)化合物的碱诱导的烷基化反应得到N2-取代的化合物(VII)和通过后续的酯水解(参见反应路线2)而获得：
反应路线 2
Figure 602560DEST_PATH_IMAGE015
其中Q是N的通式(VII)化合物也可以另外从文献中已知的通式(IX)的N-(烷氧基羰基)芳基硫酰胺 [参见，例如，M. Arnswald, W.P. Neumann, J. Org. Chem. 58 (25), 7022-7028 (1993); E.P. Papadopoulos, J. Org. Chem. 41 (6), 962-965 (1976)]制备，这通过通式(IX)化合物与通式(VIII)的肼基酯之间的反应和在三唑酮(X)的N-4位上的后续烷基化来实现(反应路线3)：
反应路线 3
Figure 223903DEST_PATH_IMAGE016
其中Q是N的通式(IV)化合物可从通式(XI)的羧酰肼起始，通过其与通式(XII)的异氰酸酯或通式(XIII)的氨基甲酸硝基苯基酯之间的反应和中间体肼羧酰胺(XIV)的后续碱诱导环化作用来制备(反应路线4)：
反应路线 4
Figure 294627DEST_PATH_IMAGE017
其中R1对应于取代基CH2CH(OH)CF3的化合物，最初按照反应路线4，从异氰酸根乙酸烷基酯(XIIa)和(XI)，进行反应，得到(XIVa)。 后续的碱性环化作用得到三唑酮(IVa)。 CF3基团的引入通过(IVa)与三氟醋酐在吡啶中的反应来实现。 所得到的酮(IVb)能够通过还原被转化成(IVc)(反应路线5)：
反应路线 5
Figure 410351DEST_PATH_IMAGE018
其中Q是CH的通式(II)化合物可通过通式(XVI)的α-氨基酮与通式(XVII)的异氰酸酯之间的反应和后续的酯水解来获得(反应路线6)。 通式(XVI)的化合物本身能够按照文献中已知的方式，从通式(XVIII)的α-溴酮和通式(XIX)的氨基酯合成(反应路线7)：
反应路线 6
Figure 250131DEST_PATH_IMAGE019
反应路线 7
Figure 730790DEST_PATH_IMAGE020
通式(III)，(V)，(VI)，(VIII)，(IX)，(XI)，(XII)，(XIIa)，(XIII)，(XVII)，(XIX)和(XX)的化合物各自通过文献中已知的多种商业途径获得，或能够按照与文献中已知的方法类似地制备，或按照在本说明书的实验部分中描述的方法制备。
本发明的其它化合物也能够，如果需要的话，从根据上述方法所获得的通式(I)化合物起始，通过各取代基(特别在R1和R3名义下列举的那些)的官能团的转化来制备。 这些转化是根据所属技术领域的技术人员已知的常规方法来进行，并且包括，例如，这样一些反应，如亲核和亲电取代，氧化，还原，氢化，过渡金属-催化的偶联反应，消去，烷基化，胺化，酯化，酯分裂，醚化，醚分裂，尤其羧酰胺的形成，以及临时保护基团的引入和除去。
本发明进一步包括通式(III)的化合物：
Figure 836281DEST_PATH_IMAGE006
(III),
式中
A 是–C(R6AR6B)-*或–C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*，
其中
* 是连接到R3上的连接位置，
R6A 是氢或三氟甲基，
R6B 是氢，
R7A 是氢，
R7B 是氢，
Q 是N，
R3 是羟基，氨基，-NR8-C(=O)-R9，-NR10-SO2-R11，-SO2-NR12R13，-O-C(=O)-NR14R15，-NR16-C(=O)-NR17R18，-NR19-C(=O)-OR20，-S(=O)nR21或-NR26-SO2-NR27R28-，
其中
R8 是氢，
R9 是甲基，
R10 是氢，
R11 是甲基或乙基，
R12 是甲基，
R13 是甲基，
R14 是氢或甲基，
R15 是氢，甲基或乙基，
R16 是氢，
R17 是氢或甲基，
R18 是氢，甲基或乙基，
或
R16和R17 与它们所键接到的氮原子一起形成2-氧代咪唑烷-1-基或2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基环，
R19 是氢，
R20 是甲基或乙基，
或
R19和R20 与它们所连接到的原子一起形成2-氧代-1,3-
Figure 693378DEST_PATH_IMAGE002
唑烷-3-基或2-氧代-1,3-
Figure 387665DEST_PATH_IMAGE002
嗪烷-3-基环，
n 是数字0或2，
R21 是甲基，
R26 是氢，
R27 是氢，
R28 是氢，
R4 是以下结构式的基团
Figure 101543DEST_PATH_IMAGE004
式中
# 是连接到-C(R5)(AR3)N-上的连接位置，
R22 是氢，氟，氯和三氟甲基，
R23 是氢，氟，氯和三氟甲基，
其中该基团R22和R23中的至少一个不是氢，
R5 是氢或甲基，
R29 是氢。
本发明进一步包括通式(V)的化合物：
Figure 146859DEST_PATH_IMAGE008
(V),
式中
A 是 –C(R6AR6B)-*或–C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*，
其中
* 是连接到R3上的连接位置，
R6A 是氢或三氟甲基，
R6B 是氢，
R7A 是氢，
R7B 是氢，
Q 是N，
R3 是羟基，氨基，-NR8-C(=O)-R9，-NR10-SO2-R11，-SO2-NR12R13，-O-C(=O)-NR14R15，-NR16-C(=O)-NR17R18，-NR19-C(=O)-OR20，-S(=O)nR21或-NR26-SO2-NR27R28-，
其中
R8 是氢，
R9 是甲基，
R10 是氢，
R11 是甲基或乙基，
R12 是甲基，
R13 是甲基，
R14 是氢或甲基，
R15 是氢，甲基或乙基，
R16 是氢，
R17 是氢或甲基，
R18 是氢，甲基或乙基，
或
R16 和 R17 与它们所键接到的氮原子一起形成2-氧代咪唑烷-1-基或2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基环，
R19 是氢，
R20 是甲基或乙基，
或
R19和R20 与它们所连接到的原子一起形成2-氧代-1,3-
Figure 542069DEST_PATH_IMAGE002
唑烷-3-基或2-氧代-1,3-
Figure 402446DEST_PATH_IMAGE002
嗪烷-3-基环，
n 是数字0或2，
R21 是甲基，
R26 是氢，
R27 是氢，
R28 是氢，
R4 是以下结构式的基团
Figure 490488DEST_PATH_IMAGE004
其中
# 是连接到-C(R5)(AR3)N-上的连接位置，
R22 是氢，氟，氯和三氟甲基，
R23 是氢，氟，氯和三氟甲基，
其中该基团R22和R23中的至少一个不是氢，
R5 是氢或甲基，
R29 是氢。
本发明进一步包括下列化合物：
Figure 757521DEST_PATH_IMAGE021
5-(4-氯苯基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
根据本发明的化合物具有有价值的药理学性能并且能够用于在人体和动物体中各种疾病和疾病诱导症状的预防和/或治疗。
根据本发明的化合物是有效的选择性双V1a/V2受体拮抗剂，它在活体外和活体内抑制抗利尿激素活性。
根据本发明的化合物特别适合于心血管疾病的预防和/或治疗。 在这方面，下列可以例如和优选地被提及为目标指示：急性和慢性心功能不全，高动脉压，冠心病，稳定和不稳定型心绞痛，心肌局部缺血，心肌梗塞，休克，动脉硬化，心房和心室性心律失常，暂时和局部缺血发病，中风，炎症性的心血管疾病，外周和心脏血管疾病，外周循环病症，动脉的肺性高血压症，冠状动脉和外周动脉的痉挛，血栓形成，血栓栓塞疾病，水肿形成例如肺水肿，脑水肿，肾原性水肿或心功能不全-相关的水肿，以及再狭窄，例如在血栓溶解治疗、经皮-经腔血管成形术(PTA)、经腔的冠状动脉血管成形术(PTCA)、心脏移植和旁通术之后的再狭窄。
在本发明的意义上，术语心功能不全也包括更特定或相关的疾病形式，如右心功能不全，左心功能不全，总的功能不全，局部缺血心肌病，膨胀性心肌病，先天心室缺陷，心脏瓣膜缺陷，有心脏瓣膜缺陷的心功能不全，二尖瓣狭窄，二尖瓣机能不全，主动脉瓣狭窄，主动脉瓣机能不全，三尖瓣狭窄，三尖瓣机能不全，肺动脉瓣狭窄，肺动脉瓣机能不全，组合的心脏瓣膜缺陷，心肌炎症(心肌炎)，慢性心肌炎，急性心肌炎，病毒心肌炎，糖尿病性的心功能不全，醇中毒的心肌病，心脏贮存疾病，心脏舒张的心功能不全和心脏收缩的心功能不全。
此外，根据本发明的化合物适合作为利尿剂，用于水肿病和电解质病症，尤其高容量性低钠血症和正常容量性低钠血症的治疗。
根据本发明的化合物也适合于多囊肾疾病(PCKD)和不足够ADH分泌的综合症(抗利尿激素分泌异常综合症，SIADH)的预防和/或治疗。
另外，根据本发明的化合物能够用于肝硬化，腹水，糖尿病和糖尿病性的并发症，例如神经病和肾病，急性和慢性肾衰竭和慢性肾功能不全的预防和/或治疗。
此外，根据本发明的化合物适合于中心神经紊乱如焦虑病症和抑郁症，青光眼和癌症，尤其肺部肿瘤的预防和/或治疗。
此外，根据本发明的化合物能够用于炎症性疾病，哮喘疾病，慢性-梗阻性的呼吸道疾病(COPD)，疼痛病症，前列腺肥大，失禁，膀胱炎，活动亢进的膀胱疾病，肾疾病例如嗜铬细胞瘤和肾中风，国内的疾病例如Crohn’s疾病和腹泻，或月经紊乱例如痛经，或子宫内膜异位症的预防和/或治疗。
本发明的附加目的是根据本发明的化合物用于疾病、尤其上述疾病的治疗和/或预防中的用途。
本发明的再一个目的是本发明化合物用于急性和慢性心功能不全，高容量性和正常容量性低钠血症，肝硬化，腹水，水肿，和不足够的ADH分泌的综合症(抗利尿激素分泌异常综合症，SIADH)的治疗和/或预防的方法中的用途。
本发明的附加目的是根据本发明的化合物用于生产供疾病、尤其上述疾病的治疗和/或预防用的药物的用途。
本发明的附加目的是利用有效量的至少一种的本发明化合物，对于疾病、尤其上述疾病的治疗和/或预防的方法。
根据本发明的化合物能够单独使用或如果必要的话与其它活性物质相结合使用。 本发明的附加目的是含有至少一种的本发明化合物以及一种或多种其它活性物质的药物，尤其用于上述疾病的治疗和/或预防。 作为适合于此目的的相结合用的活性物质，例如和优选提到下列物质：
• 有机硝酸盐和NO给体，例如硝普酸钠，硝化甘油，单硝酸异山梨醇，消心痛，脉心导敏或SIN-1，和吸入的NO；
• 利尿剂，尤其环状利尿剂和噻嗪类和噻嗪状利尿剂；
• 正性肌力活性化合物，例如强心苷(地高辛)，和β-肾上腺素能的和多巴胺能的激动剂，如异丙基肾上腺素，肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺和多巴酚丁胺；
• 抑制环一磷酸鸟嘌呤(cGMP)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)的降解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE) 1、2、3、4和/或5的抑制剂，尤其PDE 5抑制剂如伟哥(sildenafil)，艾力达(vardenafil)和犀利士(tadalafil)，和PDE 3抑制剂如氨利酮和甲氰吡酮；
• 钠尿肽，例如“心钠素”(ANP，anaritide)，“B-型钠尿肽”或“脑钠尿肽”(BNP，nesiritide)，“C型钠尿肽”(CNP)和肾源性利钠肽(urodilatin)；
• 钙增敏剂，例如和优选左西孟旦(levosimendan)；
• 鸟苷酸环化酶的NO-和血-非依赖性的活化剂，尤其描述在WO 01/19355，WO 01/19776，WO 01/19778，WO 01/19780，WO 02/070462和WO 02/070510中的化合物；
• 鸟苷酸环化酶的NO-非依赖性、但是血-依赖性的刺激剂，尤其例如鸟苷酸环化酶激动剂(riociguat)和描述在WO 00/06568，WO 00/06569，WO 02/42301和WO 03/095451中的化合物；
• 人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)的抑制剂，例如西维来司钠(sivelestat)或DX-890(reltran)；
• 抑制信号转导级联的化合物，例如酪氨酸激酶抑制剂，尤其索拉非尼(sorafenib)，伊马替尼(imatinib)，吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)；
• 影响心脏的能量代谢的化合物，例如和优选乙莫克舍(etomoxir)，二氯乙酸盐(dichloracetate)，雷诺嗪(ranolazine)或三甲氧苄嗪；
• 具有抗血栓形成作用的药物，例如和优选血小板凝聚抑制剂、抗凝血剂或纤溶性(profibrinolytic)物质；
• 降低血压的活性物质，例如和优选钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂，抗化剂(vasopeptidase)抑制剂，中性肽链内切酶的抑制剂，内皮肽拮抗剂，血管紧张肽原酶抑制剂，α受体阻断剂，β受体阻断剂，矿物类皮质激素受体拮抗剂和rho-激酶抑制剂；和/或
• 改进脂肪代谢的活性物质，例如和优选甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂例如和优选HMG-CoA还原酶或角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，CETP抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-α，PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂，胆固醇吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂，聚合物五倍子酸吸附剂，五倍子酸重吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与利尿剂类相结合给药(联合给药)，例如和优选呋塞米，布美他尼，torsemid，苄氟噻嗪，氯噻嗪，氢氯噻嗪，氢氟噻嗪，甲氯噻嗪，多噻嗪，三氯噻嗪，氯嗪酮，吲达帕胺，甲苯喹唑酮，喹乙唑酮，乙酰唑胺，二氯磺胺，甲氮酰胺，甘油，异山梨糖醇，甘露糖醇，阿米洛利或三氨蝶呤。
具有抗血栓形成作用的药物被理解为优选指选自血小板凝聚抑制剂、抗凝血剂或纤溶性(profibrinolytic)物质中的化合物。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与血小板凝聚抑制剂相结合给药，例如和优选阿斯匹林，氯吡格雷，噻氯匹定或双嘧达莫。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与凝血酶抑制剂，例如和优选希美加群(ximelagatran)，美拉加群(melagatran)，比伐卢定(bivalirudin)或克赛(clexane)，联合给药。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂，例如和优选替罗非班(tirofiban)或阿昔单抗(abciximab)，联合给药。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与因子Xa抑制剂联合给药，例如和优选立伐沙班(rivaroxaban)(BAY 59-7939)，DU-176b，阿哌沙班(apixaban)，奥米沙班(otamixaban)，非地沙班(fidexaban)，雷扎沙班(razaxaban)，磺达肝素(fondaparinux)，艾卓肝素(idraparinux)，PMD-3112，YM-150，KFA-1982，EMD-503982，MCM-17，MLN-1021，DX 9065a，DPC 906，JTV 803，SSR-126512或SSR-128428。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物联合给药。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与维生素K拮抗剂－例如和优选香豆素－联合给药。
血压降低剂被理解为优选指选自于下列这些中的化合物：钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂，血管活性肽酶抑制剂，中性肽链内切酶的抑制剂，内皮肽拮抗剂，血管紧张肽原酶抑制剂，α受体阻断剂，β受体阻断剂，矿物类皮质激素受体拮抗剂，rho-激酶抑制剂和利尿剂。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与钙拮抗剂－例如和优选硝苯地平、氨氯地平、戊脉安或地尔硫卓－联合给药。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂－例如和优选氯沙坦(losartan)，坎地沙坦(candesartan)，缬沙坦(valsartan)，替米沙坦(telmisartan)，或恩布沙坦(embusartan)－联合给药。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与血管紧张素ACE拮抗剂－例如和优选依那普利(enalapril)，卡托普利(captopril)，赖诺普利(lisinopril)，雷米普利(ramipril)，地拉普利(delapril)，福辛普利(fosinopril)，奎诺普利(quinopril)，培哚普利(perindopril)或群哚普利(trandopril)－联合给药。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与血管活性肽酶抑制剂或中性肽链内切酶(NEP)抑制剂联合给药。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与内皮肽拮抗剂－例如和优选波生坦(bosentan), 达卢生坦(darusentan), 安贝生坦(ambrisentan)或西他生坦(sitaxsentan)－联合给药。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与血管紧张肽原酶抑制剂－例如和优选阿利克仑(aliskiren)，SPP-600或SPP-800－联合给药。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与α-1受体阻断剂－例如和优选哌唑嗪－联合给药。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与β受体阻断剂－例如和优选心得安，氨酰心安，噻吗心安，心得静，心得舒，心得平，戊丁心安，氯甲苯心安，三甲苯心安，萘羟心安，甲吲哚心安，咔唑心安，甲磺胺心定，美多心安，倍他索洛尔，噻利洛尔，比索洛尔，喹酮心安，艾司洛尔，柳胺苄心定，卡地洛尔，阿达洛尔(adaprolol)，兰地洛尔(landiolol)，奈必洛尔(nebivolol)，依泮洛尔(epanolol)或布新洛尔(bucindolol)－联合给药。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与矿物类皮质激素受体拮抗剂－例如和优选螺甾内酯、依普利酮(eplerenon)、刊利酮(canrenon，烯睾丙内酯)或刊利酸钾(potassium canrenoate，烯睾丙酸钾)－联合给药。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与rho-激酶抑制剂－例如和优选fasudil，Y-27632，SLx-2119，BF-66851，BF-66852，BF-66853，KI-23095或BA-1049－联合给药。
脂肪代谢-改性剂被理解为优选指选自下列这些中的化合物：CETP抑制剂，甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂如HMG-CoA还原酶或角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-α，PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂，胆固醇吸收抑制剂，聚合物五倍子酸吸附剂，五倍子酸重吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与CETP抑制剂－例如和优选达塞曲匹(dalcetrapib)，BAY 60-5521，anacetrapib或CETP-疫苗(CETi-1)－联合给药。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与甲状腺受体激动剂－例如和优选D-四碘甲状腺原氨酸(D-thyroxine)，3,5,3'-三碘甲腺原氨酸(T3)，CGS 23425或axitirome(CGS 26214)－联合给药。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与选自斯他汀类(statins)－例如和优选洛弗斯特丁，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐地丁，阿托伐他汀，罗苏伐他汀或匹他伐他汀－中的HMG-CoA还原酶抑制剂联合给药。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂－例如和优选BMS-188494或TAK-475－联合给药。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与ACAT抑制剂－例如和优选阿伐麦布(avasimibe)，甲亚油酰胺(melinamide)，帕替麦布(pactimibe)，eflucimibe或SMP-797－联合给药。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与MTP抑制剂－例如和优选implitapide，BMS-201038，R-103757或JTT-130－联合给药。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-γ激动剂－例如和优选匹格列酮或罗格列酮(rosiglitazone)－联合给药。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-δ激动剂－例如和优选GW-501516或BAY 68-5042－联合给药。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂－例如和优选依泽替米贝(ezetimibe)，替奎安(tiqueside)或帕马苷(pamaqueside)－联合给药。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与脂肪酶抑制剂－例如和优选奥利司他(orlistat)－联合给药。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与聚合物五倍子酸吸附剂－例如和优选消胆胺，降胆宁，colesolvam，cholestagel或colestimid－联合给药。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与五倍子酸重吸收抑制剂－例如和优选ASBT(=IBAT)抑制剂，例如AZD-7806，S-8921，AK-105，BARI-1741，SC-435或SC-635－联合给药。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂－例如和优选gemcabene calcium(CI-1027)或烟酸－联合给药。
本发明的其它目的是药物，它含有至少一种的本发明化合物，通常一起还含有一种或多种惰性、无毒、药物学上合适的添加剂，以及该药物用于上述目的的用途。
根据本发明的化合物能够系统地和/或局部地起作用。为此目的，它们能够以合适的方式给药，例如口服，胃肠外途径，经肺，经鼻，经舌下，经舌，经面颊，经直肠，经真皮，透皮，经结膜或经耳途径或作为植入物或移植片固定模。
对于这些给药途径，根据本发明的化合物能够以合适的给药形式给药。
对于口服给药，快速地和/或以改进方式释放本发明化合物的根据现有技术起作用的那些给药形式，它含有结晶和/或无定形化和/或溶解形式的本发明化合物，例如片剂(无包衣或有包衣的片剂，例如具有耐胃液的或延迟溶解或不溶性的涂层，该涂层控制本发明化合物的释放)，在口腔中快速地崩解的片剂或膜/薄片，膜片/冻干物，胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊)，糖衣丸，微粒，粒料，粉末，乳液，悬浮液，气溶胶或溶液是合适的。
肠胃外给药能够省略吸收步骤(例如静脉内，动脉内，心内，脊柱内或腰内给药)或包括吸收步骤(例如肌内，皮下，皮内，经皮或腹膜内给药)来进行。 肠胃外给药的合适给药形式包括溶液、悬浮液、乳液、冻干粉或无菌粉末形式的注射和灌注用制剂。
对于其它给药途径，例如，吸入配制剂(包括粉末吸入器和喷洒器)，滴鼻剂，溶液或喷雾剂；经舌、舌下或面颊给药的片剂，片剂，膜/圆片或胶囊剂，栓剂，口服或眼睛给药的制剂，阴道胶囊剂，水悬浮液(洗液，可振荡的混合物)，亲油性悬浮液，药膏，乳油，经皮吸收剂型(例如贴剂)，乳剂，浆料，泡沫剂，扑粉，植入物或移植片固定模是合适的。
口服或肠胃外给药，尤其口服和静脉内给药，是优选的。
根据本发明的化合物能够转化成所述的给药形式。这能够按照本身已知的方法，通过与惰性、无毒、药物学上合适的添加剂混合来进行。这些添加剂包括载体(例如微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠，聚氧脱水山梨糖醇油酸酯(polyoxysorbitan oleate))，粘结剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成和天然聚合物(例如清蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂如，如抗坏血酸)，色料(例如无机颜料，如铁氧化物)和矫味剂或气味改良剂。
一般，为了在肠胃外给药中实现有效结果，已经发现有利的是施用约0.001-10 mg/kg，优选约0.01-1 mg/kg体重的剂量。在口服中，该剂量是约0.01-100 mg/kg，优选约0.01-20 mg / kg和相当尤其优选0.1-10 mg / kg体重。
尽管如此，有时需要与该量有偏差，即取决于体重，给药途径，个体对活性物质的响应，制剂的性质以及给药的时间或间隔。因此在一些情况下用低于上述最低量足以对付，而在其它情况下所述上限必须被超过。如果以较大的量进行给药时，需要将这些分成一天几次给药。
下列实际例子用于说明本发明。本发明不局限于这些实施例。
除非另有说明，否则，在下列试验和实施例中所述的百分比是重量百分比，份是重量份，以及溶剂比率，稀释比率和关于液体/液体溶液的浓度信息各自基于体积。
A. 实施例
缩写：
BOC 叔丁氧基羰基
CI 化学电离 (在MS中)
DCI 直接化学电离(在MS中)
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDC N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐
eq. 当量
ESI 电喷射离子化(在MS中)
GC/MS 气相色谱法-偶合质谱分析法
sat. 饱和的
h 小时
HOBt 1-羟基-1H-苯并三唑水合物
HPLC 高压、高效液相色谱法
HV 高真空
LC/MS 液相色谱法-偶合质谱分析法
LDA 二异丙基胺化锂
LiHMDS 六甲基二硅氮烷锂
min(s) 分钟
MS 质谱分析法
MTBE 甲基叔丁基醚
NMR 核磁共振波谱法
rac 外消旋/外消旋物
Rf 保留因子(在薄层色谱法中在硅胶上)
RT 室温
Rt 保留时间(在HPLC中)
THF 四氢呋喃
TMOF 原甲酸三甲基酯
UV 紫外光谱法
v/v (溶液的)体积-体积比。
LC/MS ， HPLC 和 GC/MS 方法：
方法 1 ： MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2795；色谱柱：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury，20 mm × 4 mm；移动相A：1 l的水 + 0.5 ml的50%浓度甲酸，洗脱剂B：1 l的乙腈 + 0.5 ml的50%浓度甲酸；梯度：0.0分钟90%A → 0.1分钟90%A → 3.0分钟5%A → 4.0分钟5%A → 4.01分钟90%A；流动速率：2 ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210 nm。
方法 2 ： MS仪器型：Waters(Micromass) Quattro Micro；HPLC仪器类型：Agilent 1100系列；色谱柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 x 4 mm；洗脱剂A：1 l水 + 0.5 ml 50%浓度甲酸；洗脱剂B：1 l乙腈 + 0.5 ml 50%浓度甲酸；梯度：0.0分钟100% A→3.0分钟10% A→4.0分钟10% A→4.01分钟100% A (流量2.5 ml)→5.00分钟100% A；烘箱：50℃；流动速率：2 mL/min；UV检测：210 nm。
方法 3 ： 仪器：带有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；色谱柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ, 50 × 1 mm；洗脱剂A：1 l的水 + 0.5 ml的50%浓度甲酸，洗脱剂B：1 l的乙腈 + 0.5 ml的50%浓度甲酸；梯度：0.0分钟90%A → 0.1分钟90%A → 1.5分钟10%A → 2.2分钟10%A；烘箱：50℃；流动速率：0.33 ml/min；UV检测：210 nm。
方法 4 ： 仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；色谱柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 × 1 mm；洗脱剂A：1 l的水 + 0.25 ml的99%浓度甲酸，洗脱剂B：1 l的乙腈 + 0.25 ml的99%浓度甲酸；梯度：0.0分钟90%A → 1.2分钟5%A → 2.0分钟5%A；烘箱：50℃；流动速率：0.40 ml/min；UV检测：210-400 nm。
方法 5 ； 仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；色谱柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 × 1 mm；洗脱剂A：1 l的水 + 0.25 ml的99%浓度甲酸，洗脱剂B：1 l的乙腈 + 0.25 ml的99%浓度甲酸；梯度：0.0分钟90%A → 1.2分钟5%A → 2.0分钟5%A；烘箱：50℃；流动速率：0.40 ml/min；UV检测：210-400 nm。
方法 6 ： MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP 1100系列；UV DAD；色谱柱：Phenomenex Gemini 3μ, 30 mm × 3.0 mm；洗脱剂A：1 l的水 + 0.5 ml的50%浓度甲酸，洗脱剂B：1 l的乙腈 + 0.5 ml的50%浓度甲酸；梯度：0.0分钟 90%A → 2.5分钟30%A → 3.0分钟5%A → 4.5分钟5%A；流动速率：0.0分钟 1 ml/min，2.5分钟/3.0分钟/4.5分钟 2 ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210 nm。
方法 7 ： MS仪器类型：Waters ZQ；HPLC仪器类型：Agilent 1100系列；UV DAD；色谱柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；洗脱剂A：1 l水 + 0.5 ml 50%浓度甲酸；洗脱剂B：1 l乙腈 + 0.5 ml 50%浓度甲酸；梯度：0.0分钟100% A→3.0分钟10% A→4.0分钟10% A→4.1分钟100%流动速率：2.5 ml/min；烘箱：55℃；流动速率2 ml/min；UV检测：210 nm。
方法 8 ( 手性制备性 HPLC) ： 以选择剂Poly-(N-甲基丙烯酰基-D-亮氨酸-二环丙基甲基酰胺)为基础的手性静止硅胶相；色谱柱：670 mm x 40 mm，流动速率：80 ml/min，温度：24℃；UV检测器260 nm。洗脱剂：异己烷/乙酸乙酯30:70。
方法 8a ： 洗脱剂：异己烷/乙酸乙酯10:90 (v/v)；流动速率：50 ml/min。
方法 9 ( 手性分析 HPLC) ： 以选择剂Poly-(N-甲基丙烯酰基-D-亮氨酸-二环丙基甲基酰胺)为基础的手性静止硅胶相；色谱柱：250 mm x 4.6 mm，洗脱剂乙酸乙酯100%，流动速率：1 ml/min，温度：24℃；UV检测器265 nm。
方法 10 ( 制备性 HPLC) ： 色谱柱：Grom-Sil 120 ODS-4HE，10μm，SNo. 3331，250 mm x 30 mm. 洗脱剂A：0.1%甲酸水溶液，洗脱剂B：乙腈；流动速率：50 ml/min程序：0-3分钟：10% B；3-27分钟：梯度-95% B；27-34分钟：95% B；34.01-38分钟：10% B。
方法 11 ( 手性制备性 HPLC) ： 静止相Daicel Chiralcel OD-H，5μm，色谱柱：250 mm × 20 mm；温度：RT；UV检测：230 nm。各种洗脱剂：
方法 11a ： 洗脱剂：异己烷/异丙醇70:30 (v/v)；流动速率：20 ml/min
方法 11b ： 洗脱剂：异己烷/异丙醇50:50 (v/v)；流动速率：18 ml/min
方法 11c ： 洗脱剂：异己烷/甲醇/乙醇70:15:15；(v/v/v)；流动速率：20 ml/min
方法 11d ： 洗脱剂：异己烷/异丙醇75:25(v/v)；流动速率：15 ml/min
方法 12 ( 手性分析 HPLC) ： 静止相Daicel Chiralcel OD-H，色谱柱：250 mm × 4 mm；流动速率：1 ml/min；温度：RT；UV检测：230 nm。各种洗脱剂：
方法 12a ： 洗脱剂：异己烷/异丙醇1:1 (v/v)；
方法 12b ： 洗脱剂：异己烷/甲醇/乙醇70:15:15 (v/v/v)
方法 12c ： 洗脱剂：异己烷/异丙醇75:25 (v/v)；
方法 13 ( 手性制备性 HPLC) ： 以选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-D-亮氨酸-二环丙基甲基酰胺)为基础的手性静止硅胶相；色谱柱：600 mm x 30 mm，洗脱剂：步梯度乙酸乙酯/甲醇1:1 (0-17分钟)→乙酸乙酯(17.01分钟-21分钟)→乙酸乙酯/甲醇1:1(21.01分钟-25分钟)；流动速率：80 ml/min，温度：24℃；UV检测器：265 nm。
方法 13a ： 与方法13相同，但是洗脱剂：0-5.08分钟 异己烷/乙酸乙酯 10:90，然后乙酸乙酯100%
方法 13b ： 洗脱剂：100%乙酸乙酯
方法 14 ( 手性分析 HPLC) ： 与方法9相同，但是流动速率：2 ml/min。
方法 15 ( 手性制备性 HPLC) ： 以选择剂Poly-(N-甲基丙烯酰基-L-异亮氨酸-3-戊基酰胺)为基础的手性静止硅胶相；色谱柱：430 mm x 40 mm，流动速率：80 ml/min，温度：24℃；UV检测器：260 nm。各种洗脱剂：
方法 15a ： 100% 乙酸乙酯
方法 15b ； 异己烷/乙酸乙酯10:90
方法 16 ( 手性分析 HPLC) ： 以选择剂Poly-(N-甲基丙烯酰基-L-异亮氨酸-3-戊基酰胺)为基础的手性静止硅胶相；色谱柱：250 mm x 4.6 mm，洗脱剂100%乙酸乙酯，流动速率：2 ml/min，温度：24℃；UV检测器265 nm。
方法 17 ( 手性制备性 HPLC) ： 以选择剂Poly-(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-(+)-3-蒎烷甲基酰胺)为基础的手性静止硅胶相；色谱柱：600 mm x 30 mm，流动速率：80 ml/min，温度：24℃；UV检测器265 nm。各种洗脱剂：
方法 17a ：异己烷/乙酸乙酯20:80
方法 17b ： 异己烷/乙酸乙酯30:70
方法 17c ： 异己烷/乙酸乙酯50:50
方法 17d ： 100%乙酸乙酯
方法 17e ： 异己烷/乙酸乙酯40:60
方法 17f ： 异己烷/乙酸乙酯10:90
方法 18 ( 手性分析 HPLC) ： 以选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-(+)-3-蒎烷甲基酰胺)为基础的手性静止硅胶相；色谱柱：250 mm x 4.6 mm，温度：24℃；UV检测器265 nm。
方法 18a ： 洗脱剂：异己烷/乙酸乙酯50:50，流动速率：2 ml/min。
方法 18b ： 洗脱剂：100%乙酸乙酯，流动速率：2 ml/min。
方法 18c ： 洗脱剂：100%乙酸乙酯，流动速率：1 ml/min。
方法 19 ( 制备性 HPLC) ： 色谱柱Grom-Sil 120 ODS-4HE 10μm，250 mm x 30 mm；洗脱剂：A = 水，B = 乙腈；梯度：0.0分钟10% B，3分钟10% B，30分钟95% B，42分钟95% B，42.01分钟10% B，45分钟10% B；流动速率：50 ml/min；柱温：室温；UV检测：210 nm。
方法 20 ( 制备性 HPLC) ： 色谱柱：Reprosil C18，10μm，250 mm x 30 mm；洗脱剂A：0.1%甲酸水溶液，洗脱剂B：甲醇；流动速率：50 ml/min.；程序：0-4.25分钟：90% A/10% B；4.26-4.5分钟：梯度-60% B；4.5-11.5分钟：梯度-80% B；11.51-17分钟：梯度-100% B；17.01-19.5分钟100% B；19.51-19.75 梯度-40% B；19.76-20.51分钟：60% A/40% B。
方法 21 ( 手性制备性 HPLC) ： 静止相Daicel Chiralpak AS-H，5μm，色谱柱：250 mm × 20 mm；温度：RT；UV检测：230 nm；流动速率：20 ml/min；各种洗脱剂：
方法 21a ： 洗脱剂：异己烷/异丙醇65:35
方法 21b ： 洗脱剂：异己烷/异丙醇50:50；流动速率20 ml/min
方法 22 ( 手性分析 HPLC) ： 静止相Daicel Chiralpak AD-H 5μm，色谱柱：250 mm × 4 mm；UV检测：220 nm；流动速率：1 ml/min；洗脱剂：异己烷/异丙醇50:50。
方法 23 ( 制备性 HPLC) ： 色谱柱：YMC ODS C18，10μm，250 mm x 30 mm；洗脱剂A：0.1%甲酸水溶液，洗脱剂B：甲醇；流动速率：50 ml/min.；程序：0-4.25分钟：90% A/10% B；4.26-4.5分钟：梯度-60% B；4.5-11.5分钟：梯度-80% B；11.51-17分钟梯度-100% B；17.01-19.5分钟100% B；19.51-19.75梯度-40% B；19.76-20.51分钟：60% A/40% B。
方法 24 ( 手性制备性 HPLC) ： 以选择剂Poly-(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-叔丁基酰胺)为基础的手性静止硅胶相，在不规则(分级)乙烯基硅胶柱上；250 mm x 20 mm，流动速率：45 ml/min，温度：RT；UV检测器260 nm。各种洗脱剂：
方法 24a ： 异己烷/乙酸乙酯10:90
方法 24b ： 异己烷/乙酸乙酯20:80
方法 25 ( 手性分析 HPLC) ： 以选择剂Poly-(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-叔丁基酰胺)为基础的手性静止硅胶相，在不规则(分级)乙烯基硅胶柱上；250 mm x 4 mm，流动速率：1.5 ml/min，温度：RT；UV检测器260 nm。各种洗脱剂：
方法 25a ： 异己烷/乙酸乙酯20:80
方法 25b ： 异己烷/乙酸乙酯30:70
方法 26 ( 手性制备性 HPLC) ： 静止相Daicel Chiralpak AD-H，5μm，色谱柱：250 mm × 20 mm；温度：RT；UV检测：230 nm；流动速率：20 ml/min；各种洗脱剂：
方法 26a ： 异己烷/异丙醇65:35 (v/v)
方法 26b ： 异己烷/异丙醇80:20 (v/v)
方法 26c ： 异己烷/异丙醇50:50 (v/v)
方法 26d ： 异己烷/乙醇65:35 (v/v)
方法 26e ： 异己烷/乙醇50:50 (v/v)
方法 27 ( 手性分析 HPLC) ： 静止相Daicel Chiralpak AD-H，5μm，色谱柱：250 mm x 4 mm；温度：30℃；UV检测：230 nm；流动速率：1 ml/min；各种洗脱剂：
方法 27a ： 异己烷/异丙醇50:50 (v/v)
方法 27b ： 异己烷/异丙醇60:40 (v/v)
方法 27c ： 异己烷/异丙醇/20%三氟乙酸75:24:1 (v/v/v)
方法 27d ： 异己烷/乙醇50:50 (v/v)
方法 28 ( 手性制备性 HPLC) ： 以选择剂Poly-(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-(+)-3-蒎烷甲基酰胺)为基础的手性静止硅胶相；色谱柱：600 mm x 40 mm，温度：RT；UV检测器265 nm；洗脱剂：异己烷/异丙醇80:20 (v/v)；流动速率：50 ml/min。
方法 29 ( 手性制备性 HPLC) ： 以选择剂Poly-(N-甲基丙烯酰基-D-缬氨酸-3-戊基酰胺)为基础的手性静止相，在球形巯基硅胶上；色谱柱：250 mm x 20 mm，温度：RT；UV检测器260 nm；洗脱剂：异己烷/异丙醇60:40 (v/v)；流动速率：20 ml/min。
方法 30 ( 手性制备性 HPLC) ： 以选择剂Poly-(N-甲基丙烯酰基-D-缬氨酸-3-戊基酰胺)为基础的手性静止相，在球形巯基硅胶上；色谱柱：250 mm x 4 mm，温度：RT；UV检测器260 nm；洗脱剂：异己烷/异丙醇60:40 (v/v)；流动速率：1.5 ml/min。
方法 31 (LC-MS) ： MS仪器类型：Waters ZQ；HPLC仪器类型：Agilent 1100系列；UV DAD；色谱柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；洗脱剂A：1 l水 + 0.5 ml 50%浓度甲酸；洗脱剂B：1 l乙腈 + 0.5 ml 50%浓度甲酸；梯度：0.0分钟100% A→3.0分钟10% A→4.0分钟10% A→4.1分钟100%流动速率：2.5 ml/min；烘箱：55℃；流动速率2 ml/min；UV检测：210 nm。
方法 32 ( 制备性 HPLC) ： 色谱柱：Reprosil C18，10μm，250 mm x 40 mm；洗脱剂A：0.1%甲酸水溶液，洗脱剂B：乙腈；流动速率：50 ml/min.；程序：0-6分钟：90% A/10% B；6-40分钟：梯度-95% B；40-53分钟：5% A/95% B；53.01-54分钟：梯度-10% B；54.01-57分钟：90% A/10% B。
方法 33 ( 手性制备性 HPLC) ： 以选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-D-亮氨酸-二环丙基甲基酰胺)为基础的手性静止相，在球形乙烯基硅胶上；色谱柱：670 mm x 40 mm，流动速率：80 ml/min，温度：24℃；UV检测器265 nm；洗脱剂：0-7.75分钟：100%乙酸乙酯；7.76分钟-12.00分钟：100%甲醇；12.01分钟-16.9分钟：100%乙酸乙酯。
方法 34 ： 在SFC(超临界流体色谱法)条件下的手性分析HPLC：以选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-D-亮氨酸-二环丙基甲基酰胺)为基础的手性静止相，在球形乙烯基硅胶上；色谱柱：250 mm x 4.6 mm，温度：35℃，洗脱剂：CO2/甲醇67:33；压力：120巴，流动速率：4 ml/min，UV检测器250 nm。
起始化合物和中间体：
实施例1A
N-({2-[(4-氯苯基)羰基]肼基}羰基)甘氨酸乙基酯
Figure 18738DEST_PATH_IMAGE022
将12.95 g (75.9 mmol)的4-氯苯酰肼在50 ml的干燥THF中形成的悬浮液在50℃下引入，然后滴加由10.0 g (77.5 mmol)的2-异氰酸根乙酸乙基酯在100 ml的干燥THF中形成的溶液进行掺混。首先形成溶液，然后产生沉淀物。在添加结束之后，混合物在50℃下再搅拌2小时，然后在室温下静置一夜。晶体通过过滤分离，用少量乙醚洗涤，然后在HV中干燥。这得到21.43 g (理论值的89%)的标题化合物。
LC/MS [方法 1]: Rt = 1.13 min; m/z = 300 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.29 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 6.88 (br.s, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.77 (d, 2H), 1.19 (t, 3H)。
实施例2A
[3-(4-氯苯基)-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙酸
21.43 g (67.93 mmol)的实施例1A的化合物与91 ml的3N氢氧化钠水溶液掺混，然后在回流下加热一夜。在冷却至室温之后，混合物通过约20%浓度盐酸的缓慢添加被调节至1的pH值。沉淀的固体通过过滤被分离，用水洗涤，然后在60℃下在减压下干燥。产量：17.55 g (理论值的90%，约88%纯度)。
LC/MS [方法 1]: Rt = 0.94 min; m/z = 254 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 13.25 (br.s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.65-7.56 (m, 4H), 4.45 (s, 2H)。
实施例3A
5-(4-氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-氧代丙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(或，水合形式：5-(4-氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二羟基丙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮)
Figure 680981DEST_PATH_IMAGE024
将5 g (16.36 mmol)的实施例2A的化合物在氩气中溶解在200 ml的吡啶中，然后与17.18 g (81.8 mmol)的三氟醋酐掺混。温度升高至约35℃。在30分钟后，在旋转蒸发器上除去吡啶，残留物用1.5 L的0.5N盐酸稀释。混合物被加热至70℃，然后趁热进行过滤。固体用少量水洗涤。整个滤液用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用水洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后在旋转蒸发器上除去溶剂。残留物在HV下干燥。产量：3.56 g (理论值的68%)的水合形式的标题化合物。
LC/MS [方法 1]: Rt = 1.51 min; m/z = 306 (M+H)+ 和 324 (M+H)+ (酮和水合物)
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 12.44 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.68 (br.s, 2H), 7.61 (d, 2H), 3.98 (s, 2H)。
实施例4A
5-(4-氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure 248360DEST_PATH_IMAGE025
将3.56 g (11 mmol)的实施例3A的化合物溶于100 ml的甲醇中，然后在用冰冷却下与3.75 g (99 mmol)的硼氢化钠掺混(气体逸出)。在1.5小时后，慢慢地添加200 ml的1M盐酸。在旋转蒸发器上除去甲醇，残留物用500 ml的水稀释，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后在旋转蒸发器上除去溶剂。残留物在HV下干燥。这得到3.04 g (理论值的90%)的标题化合物。
LC/MS [方法 2]: Rt = 1.80 min; m/z = 308 (M+H)+。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 12.11 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.34-4.23 (m, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.77 (dd, 1H)。
实施例5A
[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酸甲基酯
将3.04 g (9.9 mmol)的实施例4A的化合物溶于100 ml的乙腈中，然后与1.07 g (9.9 mmol)的氯乙酸甲酯，2.73 g (19.8 mmol)的碳酸钾和小勺尖的碘化钾掺混。反应混合物在回流下加热1小时，冷却至室温，然后过滤。滤液在旋转蒸发器上除去挥发性组分，然后残留物在HV中干燥。产量：3.70 g (理论值的89%)的约90%纯度的标题化合物。
LC/MS [方法 3]: Rt = 1.10 min; m/z = 380 (M+H)+。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 7.78 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.16-4.35 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H)。
实施例5A 外消旋化合物通过在手性相上的制备性HPLC可被拆分为其对映异构体实施例6A和实施例7A，它们早已描述在WO 2007/134862中。
色谱柱：以选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-异亮氨酸-3-戊基酰胺)为基础的手性硅胶相，430 mm × 40 mm；洗脱剂：步骤梯度异己烷/乙酸乙酯1:1→乙酸乙酯→异己烷/乙酸乙酯1:1；流动速率：50 ml/min；温度：24℃；UV检测：260 nm。
这从3.6 g的实施例5A的外消旋化合物(溶于27 ml的乙酸乙酯和27 ml的异己烷中并且由色谱柱分离成三个部分)，得到1.6 g的对映异构体1(它首先洗脱)(实施例6A)，和1.6 g的对映异构体2(它随后洗脱)(实施例7A)。
实施例6A
{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酸甲基酯(对映异构体I)
Figure 876799DEST_PATH_IMAGE027
从实施例5A的外消旋物拆分中首先洗脱的对映异构体。
Rt = 3.21 min [色谱柱：以选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-异亮氨酸-3-戊基酰胺)为基础的手性硅胶相，250 mm×4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙酸乙酯1:1；流动速率：1 ml/min；UV检测：260 nm]。
实施例7A
{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酸甲基酯(对映异构体II)
Figure 306643DEST_PATH_IMAGE028
从实施例5A的外消旋物拆分中最后洗脱的对映异构体。
Rt = 4.48 min [色谱柱：以选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-异亮氨酸-3-戊基酰胺)为基础的手性硅胶相，250 mm×4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙酸乙酯1:1；流动速率：1 ml/min；UV检测：260 nm]。
实施例8A
{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酸
将实施例6A的对映异构纯的酯(1.6 g，4.21 mmol)溶于77 ml的甲醇中，然后与17 ml的1M氢氧化锂水溶液掺混。混合物在室温下搅拌1小时，然后在旋转蒸发器上浓缩。残留物用100 ml的水稀释，然后用1N盐酸酸化至1-2的pH值。沉淀的产物通过过滤被分离，相继用水和环己烷洗涤，然后吸干。在HV中进一步干燥后，获得标题化合物(1.1 g，理论值的71%)。
[α]D 20 = +3.4° (甲醇，c = 0.37 g/100 ml)
LC/MS [方法 1]: Rt = 1.51 min; m/z = 366 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 13.20 (br. s, 1H)。
实施例9A
{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酸
Figure 885709DEST_PATH_IMAGE030
按照与实施例8A相同的方式，从实施例7A获得标题化合物。
[α]D 20 =-4.6° (甲醇，c = 0.44 g/100 ml)
LC/MS [方法 1]: Rt = 1.53 min; m/z = 366 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 13.20 (br. s, 1H)。
实施例10A
{(苯基磺酰基) [3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure 529180DEST_PATH_IMAGE031
将用量4.49 g (38.29 mmol)的氨基甲酸叔丁基酯和12.57 g (76.57 mmol)的苯亚磺酸钠引入到110 ml的甲醇/水(1:2)中，然后相继与10 g (57.43 mmol)的3-(三氟甲基)苯甲醛和2.87 ml (76.09 mmol)的甲酸掺混。混合物在室温下搅拌30小时。沉淀的产物通过过滤被分离，相继用水和乙醚洗涤，然后吸干。在HV中进一步干燥得到11.2 g (理论值的47%)的标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.86 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.59-7.70 (m, 3H), 6.25 (d, 1H), 1.18 (s, 9H)。
实施例11A
{(E)-[3-(三氟甲基)苯基]甲叉基｝氨基甲酸叔丁基酯
Figure 677395DEST_PATH_IMAGE032
用量10.88 g (78.73 mmol)的碳酸钾在HV中热干燥，在氩气中冷却至RT，然后与127 ml的THF以及与5.45 g (13.12 mmol)的实施例10A的磺酰基化合物掺混。混合物在氩气中在回流下搅拌16小时。混合物被冷却到室温，然后经由赛力特硅藻土(Celite)过滤。后者用THF漂洗。整个滤液在旋转蒸发器上然后在HV中脱除挥发性组分，得到3.63 g (理论值的100%)的标题化合物。
MS [DCI]: m/z = 274 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.95 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 1.52 (s, 9H)。
实施例12A
{2-硝基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
将3.6 g (13.17 mmol)的实施例11A的化合物引入到26 ml的硝基甲烷中，然后与0.69 ml(3.95 mmol)的N,N-二异丙基乙胺掺混。混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后相继用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和然后用饱和氯化钠水溶液各自洗涤两次，在硫酸钠上干燥，然后在旋转蒸发器上浓缩。在回流下将残留物(约5 g)溶于15 ml的异丙醇中。在冷却之后，沉淀的产物通过过滤被分离，用少量异丙醇洗涤，然后吸干。在HV中进一步干燥后，获得标题化合物：2.26 g (理论值的51%)。
LC/MS [方法 3]: Rt = 1.33 min; ES-: m/z = 333 (M-H)-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.88 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (t, 2H), 7.59-7.65 (m, 1H), 5.31-5.44 (m, 1H), 4.97 (dd, 1H), 4.72-4.82 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。
实施例13A
2-硝基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙胺盐酸盐
Figure 547448DEST_PATH_IMAGE034
340 mg (1.02 mmol)的实施例12A的混合物在室温下与6.8 ml的由氯化氢在二
Figure 45426DEST_PATH_IMAGE002
烷中形成的4N溶液掺混，然后搅拌1小时。反应混合物在减压下浓缩和在HV中干燥。这得到274 mg (理论值的99%)的标题化合物。
LC/MS [方法 4]: Rt = 0.54 min; m/z = 235 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.98 (br.s, 3H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 5.17-5.36 (m, 3H)。
实施例14A
{(苯基磺酰基) [2-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯
按照与实施例10A相同的方式，从5.00 g (28.7 mmol)的2-(三氟甲基)苯甲醛获得标题化合物(4.09 g，理论值的34%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.88 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.79-7.88 (m, 5H), 7.68 (q, 3H), 6.32 (d, 1H), 1.19 (s, 9H)。
实施例15A
{(E)-[2-(三氟甲基)苯基]甲叉基｝氨基甲酸叔丁基酯
Figure 767711DEST_PATH_IMAGE036
按照与实施例11A相同的方式，从4.09 g (9.85 mmol)的实施例14A的化合物获得标题化合物：2.61 g (理论值的97%)。
MS [DCI]: m/z = 274 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.02 (br.s, 1H), 8.25 (br.s, 1H), 7.90-7.97 (m, 1H), 7.85 (dd, 2H), 1.52 (s, 9H)。
实施例16A
{2-硝基-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure 961801DEST_PATH_IMAGE037
按照与实施例12A相同的方式，从1.50 g (5.49 mmol)的实施例15A的化合物获得标题化合物：1.54 g (理论值的84%)。
LC/MS [方法 5]: Rt = 1.13 min; ES-: m/z = 333 (M-H)-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70-7.77 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 5.72 (t, 1H), 4.77 (dd, 1H), 4.62-4.71 (m, 1H), 1.33 (s, 9H)。
实施例17A
2-硝基-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙胺盐酸盐
按照与实施例13A相同的方式，从770 mg (2.30 mmol)的实施例16A的化合物，获得标题化合物：656 mg (定量，轻微污染)。
LC/MS [方法 2]: Rt = 0.99 min; m/z = 235 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.22 (br.s, 3H), 8.11 (d, 1H), 7.83-7.91 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 5.32-5.41 (m, 1H), 5.14-5.21 (m, 2H)。
实施例18A
[(2,3-二氯苯基) (苯基磺酰基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure 319150DEST_PATH_IMAGE039
按照与实施例10A相同的方式，从5.00 g (28.6 mmol)的2,3-二氯苯甲醛获得标题化合物：2.22 g (理论值的19%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.93 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.63-7.71 (m, 2H), 7.51 (t, 1H), 6.60 (d, 1H), 1.21 (s, 9H)。
实施例19A
[(E)-(2,3-二氯苯基)甲叉基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure 757085DEST_PATH_IMAGE040
按照与实施例11A相同的方式，从2.22 g (5.33 mmol)的实施例18A的化合物获得标题化合物：1.38 g (理论值的94%)。
MS [DCI]: m/z = 274 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.11 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 1.52 (s, 9H)。
实施例20A
{2-硝基-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
按照与实施例12A相同的方式，从1.38g (5.03 mmol)的实施例19A的化合物获得标题化合物：865 mg (理论值的51%)。
LC/MS [方法 5]: Rt = 1.17 min; m/z = 333 (M-H)-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.07 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 5.74 (t, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.62 (t, 1H), 1.34 (s, 9H)。
实施例21A
1-(2,3-二氯苯基)-2-硝基乙胺 盐酸盐
按照与实施例13A相同的方式，从430 mg (1.28 mmol)的实施例20A的化合物，获得标题化合物：363 mg (定量，90%纯度)。
LC/MS [方法 6]: Rt = 0.54/0.61 min; m/z = 234 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.03 (br.s, 3H), 7.81 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.54 (t, 1H), 5.45 (dd, 1H), 5.22-5.28 (m, 2H)。
实施例22A
{2-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure 311191DEST_PATH_IMAGE043
将248 mg (1.04 mmol)的实施例12A的化合物加入到甲醇中，然后与20 mg的钯(10%，在活性炭上)掺混。在大气压力下和在室温下氢化进行一夜。反应混合物被过滤，滤液在减压下浓缩。这得到300 mg (理论值的88%)的标题化合物。
LC/MS [方法 5]: Rt = 0.74 min; m/z = 305 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (主要的旋转异构体): δ = 7.51-7.72 (m, 4H), 7.44 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 2.63-2.77 (m, 2H), 1.63 (br. s, 2H), 1.36 (s, 9H)。
实施例23A
{2-(甲酰胺基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure 236422DEST_PATH_IMAGE044
将75 mg (0.25 mmol)的实施例22A的化合物加入到1.5 ml的THF中，然后在0℃下分成几个小部分与43.25 mg (0.26 mmol)的甲酸4-硝基苯基酯掺混。混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌一夜。在旋转蒸发器上除去溶剂，残留物调和在DMSO中，由制备性HPLC(方法10)提纯。这得到66 mg (理论值的81%)的标题化合物。
LC/MS [方法 2]: Rt = 2.01 min; m/z = 333 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.08 (br.s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51-7.66 (m, 5H), 4.71 (d, 1H), 3.40 (dt, 1H), 3.22-3.29 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。
实施例24A
N-{2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}甲酰胺盐酸盐
Figure 523046DEST_PATH_IMAGE045
将66 mg(0.2 mmol)的实施例23A的化合物引入到1.5 ml的二氯甲烷中，然后在室温下与1.56 ml的由氯化氢在二
Figure 850123DEST_PATH_IMAGE002
烷中形成的4N溶液掺混。反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物在旋转蒸发器上脱除挥发性组分，然后在HV中干燥。这得到50 mg (理论值的94%)的标题化合物。
LC/MS [方法 2]: Rt = 0.90 min; m/z = 233 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.56 (br.s, 3H), 8.19 (br.s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76-7.81 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 4.51 (t, 1H), 3.50-3.71 (m, 2H)。
实施例25A
{2-(乙酰氨基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure 134473DEST_PATH_IMAGE046
将75 mg (0.25 mmol)的实施例22A的化合物与60μL (0.35 mmol)的N,N-二异丙基乙胺一起加入到2.5 ml的二氯甲烷中，然后在室温下与21μL (0.30 mmol)的乙酰氯掺混。混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后相继用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和然后用饱和氯化钠水溶液各自洗涤两次，在硫酸钠上干燥，然后在旋转蒸发器上除去溶剂。在HV中进一步干燥得到88 mg的标题化合物(理论值的100%)。
LC/MS [方法 4]: Rt = 0.98 min; m/z = 347 (M+H)+。
实施例26A
N-{2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺盐酸盐
Figure 858585DEST_PATH_IMAGE047
按照与实施例13A相同的方式，从实施例25A获得70 mg (理论值的72%)的标题化合物。
LC/MS [方法 5]: Rt = 0.46 min; m/z = 247 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.59 (br.s, 3H), 8.11 (t, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 3.54-3.63 (m, 1H), 3.43-3.51 (m, 1H), 1.78 (s, 3H)。
实施例27A
{2-[(乙基磺酰基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(外消旋物)
Figure 621004DEST_PATH_IMAGE048
实施例22A的化合物(100 mg，0.33 mmol)在2 ml吡啶中的溶液在室温下与62μL的乙磺酰氯(0.66 mmol)掺混，所得混合物搅拌1小时。然后添加另外16μL (0.17 mmol)的乙磺酰氯。混合物再搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释，然后通过相继用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各自震荡两次来萃取。有机相用硫酸钠干燥和在旋转蒸发器上浓缩，残留物在HV中干燥。这得到114 mg (理论值的88%)的标题化合物。
LC/MS [方法 3]: Rt = 1.24 min; m/z = 297 (M+H-BOC)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69 (br.s, 1H), 7.55-7.66 (m, 3H), 7.49 (br.d, 1H), 7.16 (br. t, 1H), 4.67-4.75 (m, 1H), 3.12-3.38 (m, 2H), 2.81-2.99 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.10 (t, 3H)。
通过在手性相上的色谱法(方法15a)，标题化合物可被拆分为它的两种对映异构体-参见实施例28A和29A。
实施例28A
{2-[(乙基磺酰基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(对映异构体I)
Figure 864904DEST_PATH_IMAGE048
由方法15a从实施例27A的色谱分离对映异构体拆分得到的首先洗脱的对映异构体。
手性分析HPLC [方法 16]: Rt = 1.35 min。
实施例29A
{2-[(乙基磺酰基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(对映异构体II)
Figure 320156DEST_PATH_IMAGE048
由方法15a从实施例27A的色谱分离对映异构体拆分得到的最后洗脱的对映异构体。
手性分析HPLC [方法 16]: Rt = 4.02 min。
实施例30A
{2-[(甲基磺酰基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(外消旋物)
Figure 219979DEST_PATH_IMAGE049
实施例22A(100 mg，0.33 mmol)的化合物在2 ml的吡啶中的溶液在室温下与66μL (0.66 mmol)的甲磺酰氯掺混，然后搅拌1小时。 混合物用乙酸乙酯稀释，然后相继用1M盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各自振荡两次来萃取。有机相用硫酸钠干燥和在旋转蒸发器上浓缩，残留物在HV中干燥。这得到121 mg (理论值的96%)的标题化合物。
LC/MS [方法 5]: Rt = 1.04 min; ESI pos.: m/z = 297 (M+H-BOC)+, ESI neg.: m/z = 381 (M-H)-,
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.68 (br.s, 1H), 7.55-7.66 (m, 3H), 7.50 (br.d, 1H), 7.15 (br. t, 1H), 4.67-4.75 (m, 1H), 3.13-3.27 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)。
标题化合物可被拆分为它的两种对映异构体-参见实施例31A和32A-这通过在手性相上的色谱法(方法15a)来实现。
实施例31A
{2-[(甲基磺酰基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(对映异构体I)
Figure 599139DEST_PATH_IMAGE049
由方法15a从实施例30A的色谱分离对映异构体拆分得到的首先洗脱的对映异构体。
手性分析HPLC [方法 16]: Rt = 1.74 min。
实施例32A
{2-[(甲基磺酰基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(对映异构体II)
Figure 635228DEST_PATH_IMAGE049
由方法15a从实施例30A的色谱分离对映异构体拆分得到的最后洗脱对映异构体。
手性分析 HPLC [方法 16]: Rt = 3.47 min。
实施例33A
{2-氨基-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure 261381DEST_PATH_IMAGE050
在连续流动氢化装置(H-Cube，从Thales Nano，Budapest获得，HC-2-SS型)中，770 mg (2.30 mmol)的实施例16A的化合物在135 ml的甲醇中形成的溶液进行加氢(条件：拉内镍盒，1 ml/min的流动速率，45℃，氢气常压)。 所得溶液在旋转蒸发器上浓缩，残留物在HV中简短地干燥。这得到669 mg (理论值的95%)的标题化合物。
LC/MS [方法 2]: Rt = 1.39 min; m/z = 305(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (主要的旋转异构体): δ = 7.57-7.68 (m, 3H), 7.51 (br.d, 1H), 7.43 (t, 1H), 4.77 (br.s, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.51 (br. s, 2H), 1.35 (s, 9H)。
实施例34A
{2-[(乙基磺酰基)氨基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(外消旋物)
Figure 710817DEST_PATH_IMAGE051
实施例33A的化合物(100 mg，0.33 mmol)在2 ml吡啶中的溶液在室温下与62μL的乙磺酰氯(0.66 mmol)掺混，所得混合物搅拌1小时。然后添加另外16μL (0.66 mmol)的乙磺酰氯。混合物再搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释，然后通过相继用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各自震荡两次来萃取。有机相用硫酸钠干燥和在旋转蒸发器上浓缩，残留物在HV中干燥。这得到113 mg (理论值的87%)的标题化合物。
LC/MS [方法 3]: Rt = 1.24 min; m/z = 297 (M+H-BOC)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =7.75 (d, 1H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.31 (br. t, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 3.03-3.18 (m, 2H), 2.84-3.03 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.12 (t, 3H)。
标题化合物可被拆分为它的两种对映异构体-参见实施例35A和36A-通过在手性相上的色谱法(方法15a)。
实施例35A
{2-[(乙基磺酰基)氨基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(对映异构体I)
Figure 815039DEST_PATH_IMAGE052
由方法15a从实施例34A的色谱分离对映异构体拆分得到的首先洗脱对映异构体。
手性分析 HPLC [方法 16]: Rt = 1.65 min。
实施例36A
{2-[(乙基磺酰基)氨基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(对映异构体II)
Figure 282799DEST_PATH_IMAGE052
由方法15a从实施例34A的色谱分离对映异构体拆分得到的最后洗脱对映异构体。
手性分析HPLC [方法 16]: Rt = 2.86 min。
实施例37A
{2-[(甲基磺酰基)氨基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(外消旋物)
Figure 79853DEST_PATH_IMAGE053
按照与实施例30A相同的制备方法，从实施例33A的化合物(100 mg，0.33 mmol)获得119 mg (理论值的95%)的标题化合物。
LC/MS [方法 5]: Rt = 1.01 min; ESI pos: m/z = 283 (M+H-BOC)+, ESI neg: m/z = 381 (M-H)-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.73 (d., 1H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.27 (br. t, 1H), 4.98-5.08 (m, 1H), 3.04-3.18 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)。
标题化合物可被拆分为它的两种对映异构体-参见实施例38A和39A-通过在手性相上的色谱法(方法15a)。
实施例38A
{2-[(甲基磺酰基)氨基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(对映异构体I)
Figure 688689DEST_PATH_IMAGE053
由方法15a从实施例37A的色谱分离对映异构体拆分得到的首先洗脱对映异构体。
手性分析HPLC [方法 16]: Rt = 2.04 min。
实施例39A
{2-[(甲基磺酰基)氨基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(对映异构体II)
由方法15a从实施例37A的色谱分离对映异构体拆分得到的最后洗脱对映异构体。
手性分析HPLC [方法 16]: Rt = 7.41 min。
实施例40A
[2-氨基-1-(2,3-二氯苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure 935180DEST_PATH_IMAGE054
在连续流动氢化装置(H-Cube，从Thales Nano，Budapest获得，HC-2-SS型)中，440 mg(1.31mmol)的实施例20A的化合物在100 ml的甲醇中形成的溶液进行加氢(条件：拉内镍盒，1 ml/min的流动速率，40℃，氢气常压)。所得溶液在旋转蒸发器上浓缩，残留物在HV中简短地干燥。这得到370 mg (理论值的91%)的标题化合物。
LC/MS [方法 5]: Rt = 0.76 min; m/z = 305 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.55 (br.d, 1H) 7.51 (dd, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 4.81-4.89 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.59 (d, 1H), 1.66 (br. s, 2H), 1.36 (s, 9H)。
实施例41A
{1-(2,3-二氯苯基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(外消旋物)
Figure 716185DEST_PATH_IMAGE055
通过使用与实施例27A相同的方法，从100 mg的实施例40A的化合物(0.33 mmol)获得101 mg(理论值的78%)的标题化合物。
LC/MS [方法 3]: Rt = 1.21 min; ESI pos: m/z = 297 (M+H-BOC)+; ESI neg: m/z = 395 (M-H)-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.56 (dd, 1H), 7.52 (br.d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.29 (br. t, 1H),. 5.02-5.11 (m, 1H), 3.04-3.22 (m, 2H), 2.86-3.02 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.14 (t, 3H)。
标题化合物可被拆分为它的两种对映异构体-参见实施例42A和43A-通过在手性相上的色谱法(方法15a)。
实施例42A
{1-(2,3-二氯苯基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(对映异构体I)
Figure 812317DEST_PATH_IMAGE056
由方法15a从实施例41A的色谱分离对映异构体拆分得到的首先洗脱对映异构体。
手性分析HPLC [方法 16]: Rt = 1.94 min。
实施例43A
{1-(2,3-二氯苯基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(对映异构体II)
Figure 258342DEST_PATH_IMAGE056
由方法15a从实施例41A的色谱分离对映异构体拆分得到的最后洗脱对映异构体。
手性分析HPLC [方法 16]: Rt = 3.67 min。
实施例44A
{1-(2,3-二氯苯基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(外消旋物)
Figure 451426DEST_PATH_IMAGE057
按照与实施例30A相同的制备方法，从实施例40A的化合物(100 mg，0.33 mmol)获得113 mg (理论值的90%)的标题化合物。
LC/MS [方法 5]: Rt = 1.05 min; ESI pos: m/z = 283 (M+H-BOC)+, ESI neg: m/z = 381 (M-H)-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.56 (dd, 1H), 7.53 (br.d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 5.05-5.15 (m, 1H), 3.05-3.23 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。
标题化合物可被拆分为它的两种对映异构体-参见实施例45A和46A-这通过在手性相上的色谱法(方法15a)来实现。
实施例45A
{1-(2,3-二氯苯基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(对映异构体I)
Figure 590283DEST_PATH_IMAGE057
由方法15a从实施例44A的色谱分离对映异构体拆分得到的首先洗脱对映异构体。
手性分析HPLC [方法 16]: Rt = 1.88 min。
实施例46A
{1-(2,3-二氯苯基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(对映异构体II)
Figure 173711DEST_PATH_IMAGE057
由方法15a从实施例44A的色谱分离对映异构体拆分得到的最后洗脱对映异构体。
手性分析HPLC [方法 16]: Rt = 10.30 min。
实施例47A
N-{2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}甲磺酰胺盐酸盐(对映异构体II)
Figure 740871DEST_PATH_IMAGE058
由57 mg (0.15 mmol)的实施例32A的化合物在2 ml的二氯甲烷中形成的溶液与2 ml的由氯化氢在二
Figure 726144DEST_PATH_IMAGE002
烷中形成的4N溶液掺混，然后在室温下搅拌2小时。在旋转蒸发器上除去挥发性组分。残留物与5 ml的二氯甲烷掺混，这些组分被搅拌在一起，然后混合物再次在旋转蒸发器上浓缩，然后在HV中干燥。这得到52 mg (定量)的标题化合物，85%纯度。
LC/MS [方法 3]: Rt = 0.55 min; ESI pos.: m/z = 283 (M+H)+
同样的方法用于制备实施例48A-58A：
Figure 35903DEST_PATH_IMAGE059
Figure 168944DEST_PATH_IMAGE060
实施例59A
{2-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure 222351DEST_PATH_IMAGE061
4.00 g (12.5 mmol)的N-叔丁氧基羰基-2-(3-三氟甲基苯基)-DL-甘氨酸和2.1 ml (15 mmol)的三乙胺在50 ml的THF中的溶液被冷却至0℃，然后滴加1.79 ml (13.8 mmol)的氯甲酸异丁基酯进行掺混。所得到的稠厚悬浮液在0℃下再搅拌1小时，然后过滤到冷的烧瓶中。固体物用少量TH洗涤，整个滤液慢慢滴加到硼氢化钠(1.42 g，37.6 mmol)在6 ml的水中的冰冷却的悬浮液中(强烈放气)。混合物在0℃下剧烈再搅拌1小时，然后与5 ml的1N盐酸掺混，然后用乙酸乙酯萃取三次。有机相用1N氢氧化钠水溶液洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，和在旋转蒸发器上浓缩。残留物用制备性HPLC提纯(方法10)。这得到2.00 g的标题化合物(理论值的52%)。
LC/MS [方法 5]: Rt = 1.02 min; m/z = 328 (M+Na)+, 206 (M+H-BOC)+。
1H NMR (DMSO-d6, 00 MHz): δ = 7.65 (s, 1H), 7.51-7.62 (m, 3H), 7.37 (br. d, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.57-4.66 (m, 1H), 3.46-3.58 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
实施例60A
氨基甲酸2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基酯盐酸盐
Figure 875180DEST_PATH_IMAGE062
1.00 g (3.28 mmol)的实施例59A的化合物在20 ml的乙腈中的溶液被冷却到-15℃，然后与399μL (4.59 mmol)的氯磺酰基异氰酸酯掺混。在10分钟后，添加18 ml的水，混合物在60℃下加热2小时。在冷却至室温之后，溶液通过添加饱和碳酸氢钠水溶液来变成碱性(pH 9-10)，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，然后在旋转蒸发器上除去溶剂。为了实现氨基的完全去保护，残留物与15 ml的由氯化氢在二
Figure 355840DEST_PATH_IMAGE063
烷中形成的4M溶液掺混，该混合物在室温下搅拌5分钟，然后在旋转蒸发器上浓缩。残留物在HV中的干燥得到785 mg(理论值的84%)的标题化合物。
LC/MS [方法 4]: Rt = 0.44 min; m/z = 249 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.80 (br.s, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 6.61 (br. s, 2H), 4.63-4.73 (m, 1H), 4.26-4.38 (m, 2H)。
实施例61A
2-氨基-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙醇盐酸盐
Figure 648281DEST_PATH_IMAGE064
用量500 mg (2.28 mmol)的(2-三氟甲基苯基)-DL-甘氨酸分成几个部分在氩气氛围中添加到在THF中形成的用冰水冷却的1M 硼烷-THF配合物溶液(9.13 ml，9.13 mmol)。在10分钟后，移走冷却浴，混合物在室温下搅拌4小时。对于后处理，通过1N盐酸的添加将pH调节至酸性，在旋转蒸发器上除去THF，剩下的水溶液用1N氢氧化钠水溶液中和，然后用饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性。它用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，然后在旋转蒸发器上除去溶剂。所得到的粗氨基醇与15 ml的由氯化氢在二
Figure 567696DEST_PATH_IMAGE063
烷中形成的4M溶液掺混，然后搅拌5分钟。溶液然后在旋转蒸发器上浓缩。残留物在HV中的干燥得到标题化合物(550 mg，定量)，它无需提纯就可进一步参与反应。
LC/MS [方法 2]: Rt = 0.78 min; m/z = 206 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.71 (br.s, 3H), 7.92 (d, 1H), 7.78-7.86 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 5.75 (t, 1H), 4.42 (dd, 1H), 3.64-3.77 (m, 2H)。
实施例62A
{2-羟基-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure 261982DEST_PATH_IMAGE065
将367 mg (1.52 mmol)的实施例61A的化合物溶于20 ml的二
Figure 913543DEST_PATH_IMAGE063
烷和20 ml的5%浓度碳酸氢钠水溶液中，该溶液与356μL(1.55 mmol)的重碳酸二叔丁基酯(Di-tert.-butyldicarbonat)掺混，然后混合物在室温下搅拌一夜。它用乙酸乙酯萃取五次。合并的有机相用硫酸钠干燥，然后在旋转蒸发器上浓缩。该残留物对应于标题化合物(338 mg，理论值的73%)。
LC/MS [方法 2]: Rt = 2.01 min; m/z = 306 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (旋转异构体): δ = 7.61-7.71 (m, 3H), 7.37-7.48 (m, 2H), 4.90-5.01 (m, 2H), 3.35-3.50 (m, 2H), 1.35 (br.s 约7.5 H) + 1.10 (br.s, 1.5 H)。
实施例63A
氨基甲酸2-氨基-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基酯盐酸盐
Figure 270444DEST_PATH_IMAGE066
570 mg (1.87 mmol)的实施例62A的化合物在100 ml的乙腈中形成的溶液被冷却到-15℃，然后与325μL (3.73 mmol)的氯磺酰基异氰酸酯掺混。在10分钟后，添加50 ml的水，混合物在60℃下加热4小时。在冷却至室温之后，溶液通过添加饱和碳酸氢钠水溶液来变成碱性(pH 9-10)，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，然后在旋转蒸发器上除去溶剂。为了实现氨基的完全去保护，残留物与15 ml的由氯化氢在二烷中形成的4M溶液掺混，该混合物在室温下搅拌5分钟，然后在旋转蒸发器上除去挥发性组分。该残留物对应于标题化合物(630 mg，定量)。
LC/MS [方法 4]: Rt = 0.34 min; m/z = 249 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ =8.97 (br.s, 3H), 8.06 (d, 1H), 7.80-7.87 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 6.64 (br.s, 2H), 4.64 (br.s, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.27 (dd, 1H)。
实施例64A
[(1R)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基甲酸叔丁基酯
按照与实施例62A相同的方式，从134 mg (0.644 mmol)的(2R)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙烷-1-醇获得166 mg (理论值的95%)的标题化合物。
LC/MS [方法 1]: Rt = 1.10 min; m/z = 272 (M+H-BOC)+。
实施例65A
氨基甲酸2-氨基-2-(3-氯苯基)乙基酯盐酸盐
按照与实施例60A相同的方式，从166 mg (0.61 mmol)的实施例64A的化合物获得200 mg的标题化合物，然后进一步作为粗产物来使用。
LC/MS [方法 4]: Rt = 0.30 min; m/z = 215 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.71 (br.s, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.46-7.54 (m, 3H), 6.62 (br. s, 2H), 4.52-4.62 (m, 1H), 4.22-4.32 (m, 2H)。
实施例66A
2-氨基-2-(2-氯苯基)乙醇
Figure 631838DEST_PATH_IMAGE069
用量4.00 g (21.6 mmol)的(2-氯苯基)-DL-甘氨酸分成几个部分在氩气氛围中添加到在THF中形成的用冰水冷却的1M 硼烷-THF配合物溶液(64.7ml，64.7 mmol)。在10分钟后，移走冷却浴，混合物在室温下搅拌4小时。为了后处理，慢慢地添加几片冰，直到气体放出结束为止。混合物通过添加1N氢氧化钠水溶液来调节至碱性，然后用MTBE萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，然后在旋转蒸发器上浓缩。所得到的粗标题化合物(3.00 g，理论值的77%)在没有另外提纯的情况下进一步进行反应。
LC/MS [方法 4]: Rt = 0.22 min; m/z = 172 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 7.64 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 4.87 (br.s, 1H), 4.26-4.32 (m, 1H), 3.53 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.08 (br. s, 2H)。
实施例67A
[1-(2-氯苯基)-2-羟乙基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure 378209DEST_PATH_IMAGE070
2.3 g (13.4 mmol)的实施例66A的化合物与3.69 ml (16 mmol)的重碳酸二叔丁基酯一起搅拌在100 ml的乙腈中。然后添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。分离两相，水相再用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相相继用水(2次)和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥和在旋转蒸发器上浓缩。残留物在HV中干燥。所得到的粗标题化合物(4.2 g)在没有另外提纯的情况下在实施例68A中反应。
LC/MS [方法 6]: Rt = 2.02 min; m/z = 272 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (rotamers): δ = 7.43 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.36 (br.d, 1H), 7.32 (td, 1H), 7.25 (td, 1H), 4.94-5.02 (m, 1H), 4.91 (t, 1H), 3.46-3.54 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 1H), 1.36 (br. s, 7.5 H) + 1.16 (br. s, 1.5 H)。
实施例68A
氨基甲酸2-氨基-2-(2-氯苯基)乙基酯盐酸盐
Figure 47087DEST_PATH_IMAGE071
按照与实施例63A相同的方式，从2.00 g (7.36 mmol)的实施例67A的化合物获得标题化合物(1.10 g，理论值的69%，经过2个阶段)。
LC/MS [方法 4]: Rt = 0.28 min; m/z = 215 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.76 (br.s, 3H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.41-7.53 (m, 2H), 6.64 (br.s, 2H), 4.82-4.92 (m, 1H), 4.27 (qd [ABX], 2H)。
实施例69A
(2R)-2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-醇盐酸盐
Figure 306030DEST_PATH_IMAGE072
在THF中形成的硼烷-四氢呋喃配合物的1M溶液(37.1 ml，37.1 mmol)在氩气中被冷却到0℃。 在其中添加2.5 g (9.27 mmol)的(2R)-2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸，和，在移走冷却浴之后，混合物在室温下搅拌4小时。为了后处理，它小心地用1N盐酸进行酸化。在旋转蒸发器上除去THF。水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，然后在旋转蒸发器上浓缩。所得粗产物(2.4 g)在没有提纯的情况下进一步反应。
LC/MS [方法 2]: Rt = 0.93 min; m/z = 218 (M+H)+。
实施例70A
{(2R)-1-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure 857097DEST_PATH_IMAGE073
将2.032 g (9.27 mmol)的实施例69A的化合物溶于50 ml的二氯甲烷和10 ml的二
Figure 859689DEST_PATH_IMAGE074
烷中，然后所得溶液与2.17 ml (9.45 mmol)的重碳酸二叔丁基酯掺混。混合物在室温下搅拌一夜，然后在旋转蒸发器上脱除挥发性组分。该残留物在HV中干燥，然后由制备性HPLC(方法10)提纯。这得到2.69 g (91%，按2阶段的理论值)的标题化合物。
LC/MS [方法 5]: Rt = 1.09 min; m/z = 342 (M+Na)+。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (旋转异构体): δ = 7.50-7.64 (m, 5H), 6.92 (br. s, 1H), 4.97 (br. t, 1H), 3.43-3.54 (m [AB], 3H), 1.58 (s, 3H), 1.34 +1.00 (2 br.s, 总计9H)。
实施例71A
氨基甲酸(2R)-2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙基酯盐酸盐
Figure 383074DEST_PATH_IMAGE075
520 mg (1.63 mmol)的实施例70A的化合物在10ml的乙腈中形成的溶液被冷却到-15℃，然后与198μL (2.28 mmol)的氯磺酰基异氰酸酯掺混。在10分钟后，添加18 ml的水，混合物在60℃下加热一夜。在冷却至室温之后，溶液通过添加饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，然后在旋转蒸发器上除去溶剂。为了实现氨基的完全去保护，残留物与5ml的由氯化氢在二
Figure 858923DEST_PATH_IMAGE063
烷中形成的4M溶液掺混，该混合物在室温下搅拌5分钟，然后在旋转蒸发器上浓缩。残留物在HV中的干燥得到标题化合物(440 mg，理论值的90%)。
LC/MS [方法 4]: Rt = 0.47 min; m/z = 263 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.80 (br.s, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 6.61 (br. s, 2H), 4.63-4.73 (m, 1H), 4.26-4.38 (m, 2H)。
实施例72A
(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(2-氯苯基)丙酸
Figure 100549DEST_PATH_IMAGE076
用量500 mg (2.11 mmol)的(2R)-2-氨基-2-[2-(氯甲基)苯基]丙酸溶于10 ml的5%浓度碳酸氢钠溶液中，然后与10 ml的二
Figure 703568DEST_PATH_IMAGE063
烷掺混，然后与511μL (2.22 mmol)的重碳酸二叔丁基酯掺混。混合物搅拌一夜，用1N盐酸小心地调节至2的pH值，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，然后在旋转蒸发器上浓缩。残留物(322 mg，理论值的51%)对应于标题化合物，并且本身原样可进一步反应。
LC/MS [方法 3]: Rt = 1.08 min; m/z = 322 (M+Na)+。
实施例73A
[(2R)-2-(2-氯苯基)-1-羟基丙-2-基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure 81460DEST_PATH_IMAGE077
按照与实施例59A相同的方式，从150 mg (0.5 mmol)的实施例72A的化合物获得110 mg的标题化合物(理论值的77%)。
LC/MS [方法 4]: Rt = 0.98 min; m/z = 286 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 7.44 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.17-7.29 (m, 2H), 6.79 (br. s, 1H), 4.96 (br. t, 1H), 3.60-3.82 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)。
实施例74A
(2R)-2-氨基-2-(2-氯苯基)丙烷-1-醇盐酸盐
Figure 682206DEST_PATH_IMAGE078
按照与实施例47A相同的方式，通过用氯化氢在二
Figure 958597DEST_PATH_IMAGE063
烷中形成的4N溶液进行处理，从55 mg (0.19 mmol)的实施例73A的化合物获得49 mg (大约85%纯度)的标题化合物。它无需提纯就可参与反应。
LC/MS [方法 5]: Rt = 0.28 min; m/z = 186 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.63 (br.s, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.34-7.49 (m, 3H), 5.69 (br.s, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 1.70 (s, 3H)。
实施例75A
氨基甲酸(2R)-2-氨基-2-(2-氯苯基)丙基酯
Figure 302991DEST_PATH_IMAGE079
55 mg (0.19 mmol)的实施例73A的化合物在2 ml的乙腈中形成的溶液分成3份在室温下经过20分钟的时间与39μL (0.42 mmol)的氯磺酰基异氰酸酯掺混。在另外10分钟后，添加2 ml的水，混合物在60℃下加热2小时。在冷却至室温之后，溶液通过添加2N碳酸氢钠水溶液调节至碱性，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，然后在旋转蒸发器上浓缩。残留物在HV中的干燥得到轻度污染的标题化合物(34 mg，理论值的77%，90%纯度)，它本身原样就可进一步参与反应。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 7.76 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.32 (td, 1H), 7.26 (td, 1H), 6.27-6.51 (br. s, 2H), 4.36 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 2.11-2.42 (br.s, 2H), 1.48 (s, 3H)。
实施例76A
{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(1E)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酸甲基酯
Figure 800969DEST_PATH_IMAGE080
280 mg (0.74 mmol)的实施例7A的化合物在室温下与108.1 mg (0.89 mmol)的4-二甲基氨基吡啶一起加入在5.3 ml的吡啶中，与几份的0.31 ml(1.84 mmol)的三氟甲磺酸酐掺混，然后搅拌12小时。在旋转蒸发器上除去吡啶，该残留物调和在乙腈和1N盐酸中。产物用制备性HPLC提纯(方法10)。这得到230 mg (理论值的86%)的标题化合物。
LC/MS [方法 4]: Rt = 1.14 min; m/z = 362 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.68 (s, 4H), 7.18 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)。
实施例77A
{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(1E)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酸
Figure 369353DEST_PATH_IMAGE081
将260 mg (0.72 mmol)的实施例76A的化合物溶于5 ml的甲醇中，然后与2.87 ml (2.87 mmol)的1M氢氧化锂水溶液掺混。混合物在室温下搅拌1小时，然后用1N盐酸进行酸化，和用DMSO稀释。整个溶液用制备性HPLC提纯(方法10)。这得到215 mg (理论值的86%)的标题化合物。
LC/MS [方法 4]: Rt = 1.03 min; m/z = 348 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.31 (br. s, 1H), 7.68 (s, 4H), 7.19 (dd, 1H), 6.79-6.92 (m, 1H), 4.64 (s, 2H)。
实施例78A
3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-醇盐酸盐
Figure 585571DEST_PATH_IMAGE082
用冰冷却和在氩气中，引入2.57 ml (2.57 mmol)的1M硼烷-THF配合物溶液并与150 mg (0.64 mmol)的3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸掺混。在10分钟后，移走冷却浴，混合物在室温下搅拌4小时。在用冰冷却的情况下，滴加1 ml的3N氢氧化钠水溶液，然后混合物搅拌一夜。反应溶液用1N盐酸进行酸化。在旋转蒸发器上除去THF，所获得的水溶液用制备性HPLC提纯(方法10)。这得到160 mg (理论值的97%)的标题化合物。
LC/MS [方法 1]: Rt = 1.08 min; m/z = 220 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.19 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 4.42 (dd, 1H), 3.40 (dt, 1H), 3.25 (ddd, 1H), 2.04-2.16 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 1H)。
实施例79A
{(1S)-3-羟基-1-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure 468076DEST_PATH_IMAGE083
用冰冷却和在氩气中，引入6 ml (6 mmol)的1M硼烷-THF配合物溶液并与(S)-Boc-2-(三氟甲基)-β-苯基丙氨酸(500 mg，1.50 mmol)掺混。混合物在0℃下搅拌1小时。为了除去过量的硼烷，添加几片的冰。在气体放出结束之后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，该混合物用乙酸乙酯萃取。水相用1N HCl酸化，然后用乙酸乙酯萃取两次。这些合并的有机相用1N盐酸洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，和在旋转蒸发器上浓缩。该残留物在HV中干燥并且对应于标题化合物(340 mg，理论值的71%)。
LC/MS [方法 3]: Rt = 1.15 min; m/z = 220 (M+H-BOC)+。
实施例 80A
(3S)-3-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-醇盐酸盐
Figure 132145DEST_PATH_IMAGE084
150 mg (0.47 mmol)的实施例79A的化合物在3 ml的由氯化氢在二
Figure 809114DEST_PATH_IMAGE063
烷中形成的4N溶液中搅拌20分钟。 在旋转蒸发器上除去挥发性组分，然后残留物在HV中干燥。这得到140 mg (理论值的87%)的标题化合物。
LC/MS [方法 3]: Rt = 1.15 min; m/z = 220 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.69 (br.s, 3H), 7.98 (d, 1H), 7.73-7.89 (m, 2H), 7.62 (t, 1H), 4.59 (br.s, 1H), 3.61-3.81 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 2H), 2.10-2.22 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 1H)。
实施例 81A
氨基甲酸(3S)-3-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基酯盐酸盐
Figure 247048DEST_PATH_IMAGE085
按照与实施例63A相同的方式，从180 mg (0.70 mmol)的实施例79A的化合物获得190 mg(理论值的90%)的标题化合物。
LC/MS [方法 2]: Rt = 0.97 min; m/z = 263 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.72 (br.s, 3H), 7.99 (d, 1H), 7.80-7.87 (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 6.50 (br.s, 2H), 4.48-4.60 (m, 1H), 3.77-3.93 (m, 2H), 2.29-2.39 (m, 1H), 2.12-2.23 (m, 1H)。
实施例 82A
3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2,3-二氯苯基)丙酸
Figure 995561DEST_PATH_IMAGE086
用量1.50 g (6.41 mmol)的3-氨基-3-(2,3-二氯苯基)丙酸悬浮于45 ml的二
Figure 202552DEST_PATH_IMAGE063
烷和45 ml的5%浓度碳酸氢钠水溶液中，该悬浮液在室温下与1.40 g (6.41 mmol)的重碳酸二叔丁基酯掺混。混合物在室温下搅拌16小时。对于后处理，在搅拌下该悬浮液与约50 ml的乙酸乙酯掺混。沉淀物被抽滤出来。在母液的相分离之后，水相用1N盐酸小心地调节到1的pH值，然后用约50 ml的乙酸乙酯萃取一次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。这得到1.68 g (理论值的79%)的目标化合物。
LC-MS [方法 3] Rt = 1.18 min; MS [ESIneg]: m/z = 332 (M-H)-
类似地获得下列化合物：
Figure 129051DEST_PATH_IMAGE087
实施例85A
[1-(2,3-二氯苯基)-3-羟丙基]氨基甲酸叔丁基酯
将430 mg (1.29 mmol)的实施例82A的化合物悬浮于5 ml的THF中和冷却到0℃，该悬浮液与179μL (1.29 mmol)的三乙胺和与184μL (1.42 mmol)的氯甲酸异丁酯掺混，然后在0℃下搅拌1小时。悬浮液然后经由塞茨(Seitz)熔结玻璃料过滤到冷却了的烧瓶中，剩下的固体用少量THF洗涤。在用冰冷却下，滤液慢慢地滴加到146 mg (3.86 mmol)的硼氢化钠在0.5 ml的水中形成的溶液中，然后在0℃下搅拌1小时。对于后处理，反应混合物与约10 ml的饱和碳酸氢钠水溶液掺混，然后用50 ml的乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。它们用硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发器上浓缩。这得到419 mg (理论值的95%)的目标化合物。
LC-MS [方法 3] Rt = 1.20 min; MS [ESIpos]: m/z = 342 (M+Na)+
类似地获得下列化合物：
Figure 278589DEST_PATH_IMAGE089
实施例 87A
[1-(2-氟苯基)-3-羟丙基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure 667982DEST_PATH_IMAGE090
将580 mg (1.95 mmol)的实施例84A的化合物溶于5 ml的1,2-二甲氧基乙烷中，所得溶液在室温下相继用110.7 mg (2.93 mmol)的硼氢化钠和16.5 mg (0.39 mmol)的氯化锂混合。混合物然后在85℃下搅拌16小时。对于后处理，它与15 ml的饱和酒石酸钾钠水溶液掺混，然后每次用10 ml的乙酸乙酯萃取，共三次。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤和在旋转蒸发器上浓缩。粗产物通过硅胶色谱法提纯(洗脱：环己烷/乙酸乙酯 1:1)。这得到383 mg (理论值的73%)的目标化合物。
LC-MS [方法 4] Rt = 0.91 min; MS [ESIpos]: m/z = 270 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.44 (s, 9H), 1.83-2.06 (m, 2H), 3.01 (br.s, 1H), 3.68 (br.s, 2H), 4.98-5.14 (m, 1H), 5.20-5.37 (m, 1H), 7.00-7.09 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.22-7.34 (m, 2H)。
实施例88A
氨基甲酸3-氨基-3-(2,3-二氯苯基)丙基酯
Figure 952333DEST_PATH_IMAGE091
按照与实施例63A相同的方式，从612 mg的实施例85A的化合物获得572 mg (定量)的粗产物形式的标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.58 (br.s, 3H), 7.72 (dd, 2H), 7.53 (t, 1H), 6.53 (br.s, 2H), 4.75-4.87 (m, 1H), 3.92 (dt, 1H), 3.73-3.80 (m, 1H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 1H)。
实施例 89A
氨基甲酸3-氨基-3-(2-氟苯基)丙基酯盐酸盐
Figure 99281DEST_PATH_IMAGE092
从380 mg的实施例87A的化合物开始，按照与实施例63A中相同的方式，获得268 mg(理论值的76%)的目标化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05-2.21 (m, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 3.62-3.75 (m, 1H), 3.81-3.93 (m, 1H), 4.50-4.66 (m, 1H), 6.53 (br.s, 2H), 7.23-7.37 (m, 2H), 7.41-7.52 (m, 1H), 7.62-7.75 (m, 1H), 8.64 (br.s, 3H)。
实施例 90A
3-氨基-3-(2,3-二氯苯基)丙烷-1-醇
Figure 456442DEST_PATH_IMAGE093
将800 mg (2.50 mmol)的实施例85A的化合物溶于20 ml的二氯甲烷中，然后在0℃下与1.92 ml (25.0 mmol)的三氟乙酸混合，然后在室温下搅拌1小时。混合物在旋转蒸发器上脱除溶剂和三氟乙酸。粗产物调和在20 ml的甲苯中，再次在减压下在旋转蒸发器上浓缩。通过在硅胶上的色谱法进行提纯。通过用乙酸乙酯洗脱，可分离出非极性的杂质。用二氯甲烷/甲醇/26%浓度氨溶液(10:1:0.1)洗脱，得到673 mg (理论值的79%)的目标化合物。
LC-MS [方法 3] Rt = 0.50 min; MS [ESIpos]: m/z = 220 (M+H)+。
实施例 91A
2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙醇三氟乙酸盐
Figure 638025DEST_PATH_IMAGE094
将277mg (0.91 mmol)的实施例59A的化合物溶于10 ml的二氯甲烷中，然后在0℃下与0.7 ml (9.1 mmol)的三氟乙酸混合，然后在室温下搅拌1小时。混合物在旋转蒸发器上浓缩。粗产物调和在20 ml的甲苯中，再次在减压下在旋转蒸发器上浓缩。粗产物用制备性HPLC提纯[方法19]。这得到124 mg (理论值的43%)的目标化合物。
LC-MS [方法 5] Rt = 0.40 min; MS [ESIpos]: m/z = 206 (M+H)+ (游离碱)
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ = 3.82 (dd, 2H), 3.94 (dd, 1H), 4.49 (dd, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.71-7.79 (m, 2H), 7.84 (s, 1H)。
实施例 92A
2-氨基-2-(2,3-二氟苯基)乙醇盐酸盐
Figure 93277DEST_PATH_IMAGE095
将103 mg (0.38 mmol)的实施例86A的化合物溶于2 ml的二氯甲烷中，该溶液在室温下与1.73 ml的由氯化氢在二
Figure 55417DEST_PATH_IMAGE063
烷中形成的4M溶液掺混，然后在室温下搅拌2小时。混合物在旋转蒸发器上浓缩，然后残留物在HV中干燥。这得到79 mg (理论值的100%)的目标化合物。
LC-MS [方法 4] Rt = 0.22 min; MS [ESIpos]: m/z = 173 (M+H)+ (游离碱)。
实施例 93A
(3RS)-3-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-3-(2-氟苯基)丙酸甲基酯
Figure 621527DEST_PATH_IMAGE096
将50 mg (0.14 mmol)的实施例8A的化合物溶于1 ml的DMF中，与34 mg (0.18 mmol)的EDC和与22 mg (0.16 mmol)的HOBt掺混，然后在室温下搅拌10分钟。然后添加35 mg (0.15 mmol)的3-氨基-3-(2-氟苯基)丙酸甲基酯盐酸盐以及20μL (0.15 mmol)的三乙胺，混合物在室温下搅拌16小时。对于后处理，反应混合物与10 ml的水掺混，然后用10 ml的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤和在旋转蒸发器上浓缩。粗产物用制备性HPLC提纯[方法19]。这得到47 mg (理论值的63%)的目标化合物。
LC-MS [方法 3] Rt = 1.22 min; MS [ESIpos]: m/z = 545 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.80-2.96 (m, 2H), 3.53 和 3.58 (2s, 3H), 3.93-4.12 (m, 2H), 4.44-4.82 (m, 3H), 5.05 (t, 1H), 5.56-5.67 (m, 1H), 6.98-7.24 (m, 3H), 7.27-7.37 (m, 2H), 7.47-7.64 (m, 3H), 7.70 (d, 2H)。(非对映异构体混合物的二重信号组的部分拆分。)。
实施例94A
{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酸
400 mg (1.05 mmol)的实施例5A的化合物按照与实施例8A相同的方式进行反应。这得到328 mg (理论值的85%)的标题化合物。
LC/MS [方法 6]: Rt = 2.01 min; m/z = 366 (M+H) +。
实施例95A
氨基[3-(三氟甲基)苯基]乙酸盐酸盐
Figure 96819DEST_PATH_IMAGE098
用量1.00 g (3.13 mmol)的N-叔丁氧基羰基-2-(3-三氟甲基苯基)-DL-甘氨酸与15.7 ml的由氯化氢在二
Figure 218359DEST_PATH_IMAGE063
烷中的4N溶液混合，然后在室温下搅拌一夜。在旋转蒸发器上除去挥发性组分。残留物在HV中干燥。这得到795 mg (理论值的99%)的标题化合物。
LC/MS [方法 2]: Rt = 0.79 min; m/z = 220 (M+H)+。
实施例96A
2-(二苄基氨基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙醇
Figure 650477DEST_PATH_IMAGE099
将1.48 ml (12.4 mmol)的苄基溴在5 ml的乙醇中形成的溶液在室温下滴加到795 mg的实施例95A的化合物(3.11 mmol)和2.15 g(15.5 mmol)的碳酸钾在20 ml的乙醇和5 ml的水中形成的初始溶液中。所得混合物在回流下加热一夜。在冷却至室温之后，在旋转蒸发器上除去溶剂。残留物与250 ml的水掺混，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，然后在旋转蒸发器上浓缩。该残留物(1.72 g)含有，根据LC-MS (方法2)，N,N-二苄基氨基酸(Rt = 2.66分钟)，N,N-二苄基氨基酸乙基酯(Rt = 3.21分钟)和N,N-二苄基氨基酸苄基酯(Rt = 3.32分钟)的混合物。
将该混合物溶于50 ml的乙醚中，然后在氩气氛围中添加到由氢化铝锂在THF中形成的1M溶液(12.9 ml，12.9 mmol)中，它随后用冰水冷却。然后移走冰浴，反应混合物在回流下加热1小时。在冷却至室温之后，过量的氢化物用几滴水来分解。混合物与硫酸钠一起搅拌几分钟，然后过滤。滤液在旋转蒸发器上浓缩。残留物在HV中的干燥得到标题化合物(730 mg，理论值的28%)。
LC/MS [方法 2]: Rt = 2.72 min; m/z = 386 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 7.59-7.70 (m, 4H), 7.29-7.38 (m, 8H), 7.20-7.26 (m, 2H), 4.69 (t, 1H), 3.94-4.05 (m, 2H), 3.72-3.82 (m, 3H), 3.30 (d, 1H) (可能1H，在3.32 ppm处的水信号之下)。
实施例97A
2-(二苄基氨基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙醛
Figure 806652DEST_PATH_IMAGE100
草酰二氯在二氯甲烷中的2M溶液在氩气氛围中用10 ml的二氯甲烷稀释，然后冷却到-78℃。将221μL (3.11 mmol)的DMSO在2 ml的二氯甲烷中的溶液滴加到其中。在10分钟后，600 mg (1.56 mmol)的实施例96A的化合物在10 ml的二氯甲烷中的溶液被滴加进去。混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后与868μL (6.22 mmol)的三乙基胺掺混。在另外10分钟后，移走冷却浴，混合物升温至室温，然后与20 ml的水和200 ml的二氯甲烷混合。分出水相，以便提纯。有机相用水洗涤两次和然后用5%浓度碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥和在旋转蒸发器上浓缩。残留物在HV中干燥。标题化合物(600 mg，定量)立即作为粗产物进一步反应。
LC/MS [方法 6]: Rt = 3.18 min; m/z = 384 (M+H)+。
实施例98A
3-(二苄基氨基)-1,1,1-三氟-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-2-醇
Figure 603707DEST_PATH_IMAGE101
将300 mg (0.78 mmol)的实施例97A的化合物溶于5 ml的THF中，冷却到0℃，然后与183μL (1.17 mmol)的(三氟甲基)三甲基硅烷掺混，然后与39μL (39μmol)的四正丁基铵氟化物在THF中的1M溶液混合。移走冷却浴，混合物在室温下搅拌一夜。在2 ml的1N盐酸添加之后，它搅拌另外30分钟。在旋转蒸发器上除去THF，产物由制备色谱法(方法10)提纯。这得到168 mg (理论值的47%)的标题化合物，为非对映异构体混合物(比率约3:2)
LC/MS [方法 4]: Rt = 1.43 min + 1.45 min (比率 3:2)；在各情况下m/z = 454 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 7.52-7.77 (m, 4H), 7.38-7.41 (m, 8H), 7.22-7.30 (m, 2H), 6.33 (d, 0.4 H Diast.1), 6.22 (d, 0.6H Diast.2), 4.97-5.09 (m, 0.6H Diast.2), 4.88-4.99 (0.4 H, Diast. 1), 4.03 (d, 0.8H, Diast.1), 3.97 (d, 1.2 H, Diast.2), 3.94 (d, 0.6H, Diast.2), 3.91 (d, 0.4H, Diast.1), 3.03 (d, 0.8H, Diast.1), 3.87 (d, 1.2H, Diast.2)。
实施例99A
3-氨基-1,1,1-三氟-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-2-醇
Figure 524127DEST_PATH_IMAGE102
在连续流动氢化装置(H-Cube，从Thales Nano，Budapest获得，HC-2-SS型)中，168mg (0.37 mmol)的实施例98A的化合物在50 ml的甲醇中形成的溶液进行加氢(条件：Pd(OH)2/C盒，1 ml/min的流动速率，RT，标准氢气压力)。反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，残留物在HV中简短地干燥。 得到标题化合物(93 mg，理论值的92%)。
LC/MS [方法 4]: Rt = 0.63 min + 0.65 min (ratio 2:3); 各 m/z = 274 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 7.79 (s, 0.4H Diast.1), 7.76 (s, 0.6H Diast.2), 7.72 (d, 0.4H Diast.1), 7.67 (d, 0.6H Diast.2), 7.50-7.64 (m, 2H), 6.40 (br. d, 1H), 4.03-4.21 (m, 2H)。
实施例100A
{2-硝基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(非外消旋的对映异构体混合物)
在氩气氛围中，9.75 ml (56 mmol)的N,N-二异丙基乙胺在室温下慢慢地滴加到20.35 g (56 mmol)的三氟甲烷磺酸锌(II)在300 ml的硝基甲烷中形成的悬浮液中，混合物搅拌1小时。黄色悬浮液随后与13.9 g (84 mmol)的(1R,2S)-(-)-2-(N-甲基氨基)-1-苯基丙-1-醇[(-)-N-甲基麻黄碱]和18.4 g的分子筛混合，然后搅拌1小时，然后冷却到-20℃。在滴液漏斗中加入51.0 g (186.6 mmol)的实施例11A的化合物，添加75 ml的硝基甲烷。初始溶液自发地升温至约40℃，沉淀物的形成开始进行。之后，滴液漏斗的整个内容物立即作为一份添加到冷却的三氟甲烷磺酸锌(II)/(-)-N-甲基麻黄碱混合物中(没有温度控制)。反应混合物在冷却浴(-20℃)中搅拌另外5小时，然后搅拌一夜，温度慢慢地升高至-0℃。与过程的变型1类似地进行后处理。粗产物通过使用短的硅胶吸附柱(洗脱剂二氯甲烷/乙醇100:2)提纯。含有产物的级分被合并，在旋转蒸发器上除去溶剂，残留物在HV中干燥。所获得的固体与200 ml的正戊烷一起在室温下搅拌，再次由过滤分离，和在HV中干燥。这得到32.4 g的标题化合物(根据LC-MS具有约82%纯度，理论值的43%)。
其中5 g的该产物经由HPLC[方法20]提纯。这得到3.87 g的标题化合物。
LC/MS [方法 5]: Rt = 1.15 min; (ES neg.): m/z = 333 (M-H)-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 9H), 4.77 (dd, 1H), 4.97 (dd, 1H), 5.34-5.44 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.66-7.74 (m, 2H), 7.78 (br. s, 1H), 7.89 (br. d, 1H)。
实施例101A
{2-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
(非外消旋的对映异构体混合物)
3.87 g (11.2 mmol)的实施例100A的化合物在230 ml的甲醇中用5 ml的拉内镍悬浮液(在水中50%)在3巴的氢气压力下氢化3小时。反应混合物经由赛力特硅藻土过滤，然后用甲醇洗涤，该滤液在旋转蒸发器上除去溶剂。残留物在HV中干燥。这得到3.50 g(理论值的99%)的标题化合物。
LC/MS [方法 4]: Rt = 0.76 min; m/z = 305 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 9H), 2.64-2.76 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 4.45-4.55 (m, 1H), 7.44 (br. d, 1H), 7.51-7.64 (m, 4H)。
实施例102A
{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1,2-二基}双氨基甲酸叔丁基-甲基酯(非外消旋的对映异构体混合物)
Figure 472994DEST_PATH_IMAGE105
将500 mg (1.64 mmol)的实施例101A的化合物与320μL (2.30 mmol)的三乙胺一起加入到二氯甲烷中，用冰冷却，然后添加152μL (1.97 mmol)的氯甲酸甲酯。移走冰浴，混合物搅拌另外1小时。在旋转蒸发器上除去溶剂，残留物用制备性HPLC[方法20]提纯。产物级分被合并，在旋转蒸发器上除去溶剂，残留物在HV中干燥。这得到428 mg (理论值的72%)的标题化合物。
LC/MS [方法 2]: Rt = 2.27 min; m/z = 363 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 9H), 3.19-3.26 (m, 2H), 3.46 (br. s, 3H), 4.64-4.76 (m, 1H), 7.18 (br. t, 1H), 7.49 (br. d, 1H), 7.53-7.65 (m, 4H)。
实施例103A
{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1,2-二基}双氨基甲酸叔丁基-乙基酯(非外消旋的对映异构体混合物)
Figure 569126DEST_PATH_IMAGE106
500 mg (1.64 mmol)的实施例101A的化合物和321μL (2.30 mmol)的三乙胺在15 ml的二氯甲烷中的溶液被冷却到0℃，然后与189μL(1.97 mmol)的氯甲酸乙酯混合。移走冰浴，混合物搅拌另外1小时。在旋转蒸发器上除去挥发性成分，残留物用制备性HPLC[方法20]提纯。产品级分被合并，然后在旋转蒸发器上除去溶剂。残留物在HV中干燥。这得到527 mg (理论值的85%)的标题化合物。
LC/MS [方法 2]: Rt = 2.37 min; m/z = 377 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (t, 3H), 1.35 (s, 9H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.85-3.97 (m, 2H), 4.65-4.77 (m, 1H), 7.13 (br. t, 1H), 7.48 (br. d, 1H), 7.52-7.64 (m, 4H)。
实施例104A
{2-[(乙基氨基甲酰基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(非外消旋的对映异构体混合物)
500 mg (1.64 mmol)的实施例101A的化合物在15 ml的二氯甲烷中的溶液在0℃下与260μL(3.29 mmol)的乙基异氰酸酯混合。移走冰浴，反应混合物搅拌另外1小时。然后，在在旋转蒸发器上除去全部的挥发性成分。残留物用制备性HPLC[方法23]提纯。产品级分在旋转蒸发器上脱除溶剂。在HV中残留物的干燥得到546 mg(理论值的89%)的标题化合物。
LC/MS [方法 2]: Rt = 2.16 min; m/z = 376 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (t, 3H), 1.35 (s, 9H), 2.91-3.04 (m, 2H), 3.08-3.19 (m, 1H), 3.21-3.31 (m, 1H), 4.57-4.66 (m, 1H), 5.88 (br. t, 1H), 5.96 (br. t, 1H), 7.48-7.64 (m, 5H)。
实施例105A
{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1,2-二基}双氨基甲酸2-溴乙基-叔丁基酯(非外消旋的对映异构体混合物)
Figure 224547DEST_PATH_IMAGE108
272 mg (0.89 mmol)的实施例101A的化合物和171μL (0.98 mmol)的N,N-二异丙基乙胺在3 ml的乙腈中形成的溶液通过滴加由106μL (0.98 mmol)的氯甲酸2-溴乙基酯在2 ml的乙腈中形成的溶液进行掺混。为了后处理，在10分钟后，添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。有机相被分离，再次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，和在旋转蒸发器上脱除挥发性成分。在HV中残留物的干燥得到352 mg(理论值的82%)的标题化合物。
LC/MS [方法 4]: Rt = 1.15 min; m/z = 455/457 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 9H), 3.25 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 4.09-4.28 (m, 2H), 4.66-4.79 (m, 1H), 7.39 (br. t, 1H), 7.45-7.69 (m, 5H)。
实施例106A
{2-(2-氧代-1,3-
Figure 363404DEST_PATH_IMAGE063
唑烷-3-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(非外消旋的对映异构体混合物)
Figure 743570DEST_PATH_IMAGE109
352 mg (0.77 mmol)的实施例105A的化合物在10 ml的DMF中的溶液与34 mg (0.85 mmol)的氢化钠(在矿物油中60%)掺混。反应混合物在室温下搅拌一夜。为了提纯，添加2 ml的1N盐酸，整个混合物用制备性HPLC[方法23]提纯。产品级分被合并，然后在旋转蒸发器上除去溶剂。残留物在HV中的干燥得到242 mg(理论值的84%)的标题化合物。
LC/MS [方法 3]: Rt = 1.19 min; m/z = 275 (M+H-BOC)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 9H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.45-3.62 (m, 2H), 4.12-4.23 (m, 2H), 4.85-4.95 (m, 1H), 7.55-7.66 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.78 (br. s., 1H)。
实施例107A
{2-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(非外消旋的对映异构体混合物)
Figure 258865DEST_PATH_IMAGE110
302 mg (0.99 mmol)的实施例101A的化合物在10 ml的二氯甲烷中的冰冷却的溶液通过滴加99μL (1.09 mmol)的2-溴乙基异氰酸酯进行混合。在10分钟后，移走冰浴，混合物搅拌另外5分钟。在旋转蒸发器上除去全部的挥发性组分。残留物被调和在5 ml的无水THF中，然后在用冰冷却的情况下，与44 mg的氢化钠(在矿物油中60%，1.09 mmol)掺混。在2小时后，添加1 ml的1M盐酸，反应混合物在旋转蒸发器上脱除溶剂。将水性残留物溶于DMSO中，然后由制备性HPLC[方法23]提纯。产品级分在旋转蒸发器上脱除溶剂。残留物在HV中的干燥得到210 mg(理论值的38%)的标题化合物。
LC/MS [方法 4]: Rt = 0.84 +0.99 min; m/z = 374 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (br. s., 9H), 3.09-3.18 (m, 2H), 3.18-3.32 (m, 4H), 4.74-4.86 (m, 1H), 6.25-6.39 (br. s, 1H), 7.44-7.76 (m, 5H)。
实施例108A
{2-(甲基亚磺酰基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(外消旋的非对映异构体混合物)
Figure 244138DEST_PATH_IMAGE111
780μL (11.0 mmol)的二甲基亚砜在30 ml的THF中形成的溶液通过在-78℃下缓慢地添加6.9 ml的正丁基锂溶液(在己烷中1.6M，11.0 mmol)进行混合。 所得悬浮液在-78℃下搅拌30分钟，然后添加到由1g (3.66 mmol)的实施例15A的化合物在30 ml的THF中形成的溶液(预先冷却到-78℃)之中。反应混合物在-78℃下再搅拌30分钟，然后慢慢地升温至室温。在室温下30分钟后，它再次被冷却到-20℃，通过添加20 ml的10%浓度氯化铵水溶液来停止反应。混合物用乙酸乙酯稀释。有机相被分离，用水洗涤两次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥和在旋转蒸发器上除去挥发性成分。残留物用制备性HPLC[方法20]提纯。产品级分在旋转蒸发器上脱除溶剂。残留物在HV中的干燥得到952 mg(理论值的74%)的标题化合物，为非对映异构体混合物。
LC/MS [方法 5]: Rt = 0.92 + 0.95 min; m/z = 352 (M+H)+。
实施例109A
{2-(甲硫基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(外消旋物)
Figure 865481DEST_PATH_IMAGE112
将400 mg (1.14 mmol)的实施例108A的化合物，和567 mg (2.16 mmol)的三苯基膦，溶于14 ml的四氯甲烷中。反应混合物在回流温度下搅拌一夜，然后在旋转蒸发器上除去溶剂。残留物用制备性HPLC[方法20]提纯。产品级分在旋转蒸发器上脱除溶剂。在HV中干燥得到340 mg (理论值的85%)的标题化合物。
LC/MS [方法 4]: Rt = 1.20 min; m/z = 336 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 9H), 2.08 (s, 3H), 2.62 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 5.04-5.14 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.58 (br. d, 1H), 7.64-7.72 (m, 2H), 7.76 (br. d, 1H)。
实施例110A
[(2-氯苯基) (苯基磺酰基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure 670626DEST_PATH_IMAGE113
用量2.78 g (23.7 mmol)的氨基甲酸叔丁基酯和7.79 g (47.4 mmol)的苯亚磺酸酸钠盐在室温下被引入到55 ml的甲醇/水(1:2)中，然后与5 g (35.6 mmol)的2-氯苯甲醛混合，然后与1.78 ml (47.1 mmol)的甲酸混合。 混合物在室温下搅拌2天。沉淀的白色固体经过抽滤而得到，相继用水和乙醚各洗涤两次。在HV中干燥得到5.77 g (理论值的42%)的标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (s, 9H), 6.54 (d, 1H), 7.42-7.58 (m, 3H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.73-7.79 (m, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.92-8.03 (m, 1H), 8.87 (d, 1H)。
实施例111A
[(E)-(2-氯苯基)亚甲基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure 724033DEST_PATH_IMAGE114
用量12.53 g (90.7 mmol)的碳酸钾在HV中加热，然后在氩气氛中冷却。添加用量140 ml的无水THF和5.77 g (15.1 mmol)的实施例110A的化合物，混合物在氩气氛中在回流温度下搅拌16小时。在冷却至室温之后，反应混合物经由赛力特硅藻土过滤。固体用少量THF洗涤。整个滤液在旋转蒸发器上脱除溶剂。油性残留物在HV中干燥。这得到3.55 g(理论值的98%)的标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.52 (s, 9H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.61-7.69 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 9.10 (s, 1H)。
实施例112A
[1-(2-氯苯基)-2-硝基乙基]氨基甲酸叔丁基酯(外消旋物)
Figure 626130DEST_PATH_IMAGE115
用量16 ml (295.41 mmol)的硝基甲烷与436μL (2.50 mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合，该黄色溶液在室温下搅拌1小时。然后添加2.0 g (8.34 mmol)的实施例111A的化合物，混合物在室温下搅拌一夜。全部的挥发性成分在旋转蒸发器上除去。在沸腾加热的情况下将残留物溶于9 ml的异丙醇中，溶液然后被冷却到0℃。沉淀的白色固体通过抽滤而得到，然后用少量的冷异丙醇洗涤。在HV中干燥得到1.18 g (理论值的47%)的标题化合物。
母液在减压下浓缩，残留物用制备性HPLC[方法23]提纯。产品级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，然后在HV中干燥。这得到另外0.90 g(理论值的36%)的标题化合物。
LC/MS [方法 2]: Rt = 2.30 min; m/z = 301 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 9H), 4.62 (dd, 1H), 4.81 (dd, 1H), 5.73 (dt, 1H), 7.32-7.44 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H)。
实施例113A
[2-氨基-1-(2-氯苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure 106790DEST_PATH_IMAGE116
按照与实施例33A相同的方式，从1.0g (3.33 mmol)的实施例112A的化合物获得标题化合物：993 mg(定量)。
LC/MS [方法 4]: Rt = 0.68 min; m/z = 271 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 9H), 1.65 (br. s., 2H), 2.58 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 4.79-4.87 (m, 1H), 7.24 (dt, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.45 (br. d, 1H)。
实施例114A
[2-(氨基甲酰胺基)-1-(2-氯苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure 664810DEST_PATH_IMAGE117
330 mg (1.15 mmol)的实施例113A的化合物在12 ml的水/甲醇(1:1)中的溶液在室温下与279 mg (3.44 mmol)的氰酸钾混合。混合物在40℃下加热1小时，然后与1.15 ml的1M盐酸(1.15 mmol)混合和在室温下搅拌一夜。添加另外93 mg (1.14 mmol)的氰酸钾，混合物在室温下进一步搅拌3小时。整个反应混合物用制备性HPLC[方法10]提纯。产品级分在旋转蒸发器上脱除溶剂。残留物在HV中的干燥得到292 mg(理论值的80%)的标题化合物。
LC/MS [方法 4]: Rt = 0.86 min; m/z = 314 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 9H), 3.03-3.13 (m, 1H), 3.19-3.29 (m, 1H), 4.84-4.94 (m, 1H), 5.56 (br. s, 2H), 6.01-6.08 (m, 1H), 7.26 (dt, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.52 (br. d, 1H)。
实施例115A
{1-(2-氯苯基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure 69378DEST_PATH_IMAGE118
330mg(1.15 mmol)的实施例113A的化合物在7 ml的吡啶中的溶液在室温下与177μL(2.29 mmol)的甲磺酰氯混合。在1小时后，在旋转蒸发器上除去挥发性成分。残留物用制备性HPLC[方法23]提纯。产品级分在旋转蒸发器上脱除溶剂。残留物在HV中的干燥得到312 mg(理论值的78%)的标题化合物。
LC/MS [方法 4]: Rt = 0.96 min; m/z = 349 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 9H), 2.82 (s, 3H), 3.08 (ddd, 1H), 3.14-3.23 (m, 1H), 5.01-5.10 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.29 (dt, 1H), 7.35 (br. t, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.44 (br. d, 1H), 7.50 (dd, 1H)。
实施例116A
{1-(2-氯苯基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure 29244DEST_PATH_IMAGE119
按照与实施例115A相同的方式，从330 mg (1.15 mmol)的实施例113A的化合物和217μL (2.29 mmol)的乙烷磺酰氯，获得263 mg(理论值的63%)的标题化合物。
LC/MS [方法 4]: Rt = 1.01 min; m/z = 363 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (t, 3H), 1.37 (s, 9H), 2.84-3.00 (m, 2H), 3.07 (ddd, 1H), 3.12-3.22 (m, 1H), 4.99-5.08 (m, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.42 (br. d, 1H), 7.49 (dd, 1H)。
实施例117A
[1-(2-氯苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure 743122DEST_PATH_IMAGE120
1 g (10.6 mmol)的(甲基磺酰基)甲烷在30 ml的THF中形成的溶液被冷却到-78℃，然后慢慢地添加6.65 ml的正丁基锂溶液(在己烷中1.6M，10.6 mmol)进行混合。在-78℃下30分钟后，所获得的悬浮液被添加到850 mg (3.55 mmol)的实施例111A的化合物在20 ml的THF中形成的溶液(预先冷却到-78℃)之中。反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后慢慢地升温至室温。在30分钟后，它再次被冷却到-20℃，通过添加20 ml的10%浓度氯化铵水溶液来停止反应。混合物用乙酸乙酯稀释。有机相被分离，用水洗涤两次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相用硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂。残留物与10 ml的甲醇/水(10:1)一起搅拌，抽滤出固体物。浅黄色的固体与20 ml的戊烷/异丙醇5:1一起搅拌，然后再次抽滤。在HV中干燥得到800 mg (理论值的55%)的标题化合物(82%纯度，根据LC/MS)。
LC/MS [方法 3]: Rt = 1.08 min; m/z = 234 (M+H-BOC)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 9H), 3.01 (s, 3H), 3.19-3.28 (m, 1H), 3.43-3.55 (m, 1H), 5.47-5.54 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.82 (br. d, 1H)。
实施例118A
[1-(2-氯苯基)-2-(甲基亚磺酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
(外消旋的非对映异构体混合物)
Figure 522859DEST_PATH_IMAGE121
按照与实施例108A相同的方式，从850 mg(3.55 mmol)的实施例111A的化合物获得标题化合物：697 mg (理论值的62%)。
LC/MS [方法 4]: Rt = 0.87 + 0.88 min; m/z = 318 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 9H), 2.55 (br. s., “1.5 H” (3H 第一种非对映异构体)), 2.64 (s, “1.5 H” (3H 第二种非对映异构体)), 2.81-3.15 (m, 2H), 5.22-5.38 (m, 1H), 7.31 (br. t, 1H), 7.35-7.50 (m, 3H), 7.54 (br. d, 1H), 7.75-7.87 (m, 1H)。
实施例119A
[1-(2-氯苯基)-2-(甲硫基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(外消旋物)
按照与实施例109A相同的方式，100 mg (0.32 mmol)的实施例118A的化合物被还原。这得到44 mg (理论值的45%)的标题化合物。
LC/MS [方法 5]: Rt = 1.20 min; m/z = 302 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 9H), 2.11 (s, 3H), 2.59-2.72 (m, 2H), 5.05-5.17 (m, 1H), 7.27 (dt, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.57 (br. d, 1H)。
实施例120A
{2-(甲基磺酰基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure 44025DEST_PATH_IMAGE123
按照与实施例117A相同的方式， 从1.03 g (11.0 mmol)的(甲基磺酰基)甲烷和1.0 g (3.7 mmol)的实施例15A的化合物获得1.11 g (理论值的82%)的标题化合物。
LC/MS [方法 3]: Rt = 1.12 min; m/z = 268 (M+H-BOC)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 9H), 2.99 (s, 3H), 3.19 (br. d, 1H), 3.58 (dd, 1H), 5.53 (br. t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.67-7.80 (m, 3H), 7.85 (br. d, 1H)。
实施例121A
{2-(甲基磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure 866487DEST_PATH_IMAGE124
通过使用与实施例117A相同的方法，从1.50 g (15.9 mmol)的(甲基磺酰基)甲烷和1.45 g (5.31 mmol)的实施例11A的化合物获得535 mg (理论值的27%)的标题化合物。
LC/MS [方法 4]: Rt = 1.02 min; m/z = 368 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 9H), 2.99 (s, 3H), 3.48-3.64 (m, 2H), 5.17 (m, 1H), 7.56-7.70 (m, 3H), 7.70-7.78 (m, 2H)。
实施例122A
{2-(二甲基氨基磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure 133521DEST_PATH_IMAGE125
676 mg (5.49 mmol)的N,N-二甲基甲磺酰胺在10 ml的THF中形成的溶液通过在-78℃下缓慢地添加3.43 ml (5.49 mmol)的1.6M正丁基锂己烷溶液进行掺混。在-78℃下30分钟后，所获得的无色溶液被添加到500 mg (1.83 mmol)的实施例11A的化合物在10 ml的THF中的溶液(预先冷却到-78℃)之中。反应混合物在-78℃下再搅拌30分钟，然后慢慢地升温至室温。在30分钟后，它再次被冷却到-20℃，通过添加5 ml的10%浓度氯化铵水溶液来停止反应。混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤两次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相用硫酸钠干燥，然后在旋转蒸发器上除去溶剂。残留物用制备性HPLC[方法23]提纯。产品级分在旋转蒸发器上脱除溶剂。残留物在HV中的干燥得到296 mg(理论值的41%)的标题化合物。
LC/MS [方法 3]: Rt = 1.28 min; m/z = 297 (M+H-BOC)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 9H), 2.76 (s, 6H), 3.33 (dd, 1H), 3.53 (dd, 1H), 5.01-5.11 (m, 1H), 7.56-7.69 (m, 4H), 7.71 (br. s, 1H)。
实施例123A
[1-(2,3-二氯苯基)乙烷-1,2-二基]双氨基甲酸叔丁基-甲基酯
192mg (0.63 mmol)的实施例40A的化合物在5.7 ml的二氯甲烷中的溶液一起在室温下与123μL(0.88 mmol)的三乙胺混合和然后与58μL(0.75 mmol)的氯甲酸甲酯混合。反应混合物在室温下搅拌一夜，然后在旋转蒸发器上除去全部的挥发性成分。将残留物溶于DMSO中，然后由制备性HPLC[方法20]提纯。产品级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，然后在HV中干燥。这得到167 mg (理论值的73%)的标题化合物。
LC/MS [方法 3]: Rt = 1.22 min; m/z = 263 (M+H-BOC)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.14-3.27 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 5.07 (br. q, 1H), 7.13-7.21 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.47 (br. d, 1H), 7.53 (dd, 1H)。
实施例124A
[1-(2,3-二氯苯基)乙烷-1,2-二基]双氨基甲酸叔丁基-乙基酯
Figure 63616DEST_PATH_IMAGE127
按照与实施例123A相同的方式，从192 mg (629μmol)的实施例40A的化合物和72μL (755μmol)的氯甲酸乙酯制备184 mg (理论值的78%)的标题化合物。
LC/MS [方法 3]: Rt = 1.29 min; ES+: m/z = 277 (M+H-BOC)+。ES-: m/z = 375 (M-H)-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.31-7.57 (m, 4H), 7.12 (br. t., 1H), 5.07 (q, 1H), 3.88-3.98 (m, 2H), 3.12-3.28 (m, 2H), 1.35 (m, 9H), 1.10 (t, 3H)。
实施例125A
[2-(氨基甲酰胺基)-1-(2,3-二氯苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure 870030DEST_PATH_IMAGE128
192 mg (0.63 mmol)的实施例40A的化合物被引入到11 ml的水/甲醇1:2中，然后在室温下相继与0.63 ml (0.63 mmol)的1M盐酸和166 mg (2.05 mmol)的氰酸钾掺混。反应混合物在室温下搅拌一夜，然后在旋转蒸发器上脱除甲醇。将残留物溶于DMSO中，然后由制备性HPLC[方法20]提纯。产品级分在旋转蒸发器上浓缩。残留物在HV中的干燥得到177 mg(理论值的73%)的标题化合物。
LC/MS [方法 3]: Rt = 1.05 min; m/z = 348 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (s, 9H), 3.04-3.19 (m, 1H), 3.19-3.30 (m, 1H), 4.86-4.99 (m, 1H), 5.57 (br. s., 2H), 6.02-6.16 (br.m, 1H), 7.31-7.42 (m, 2H), 7.47-7.57 (m, 1H), 7.61 (d, 1H)。
实施例126A
{1-(2,3-二氯苯基)-2-[(乙基氨基甲酰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
192 mg (0.63 mmol)的实施例40A的化合物在5.7 ml的二氯甲烷中的溶液在室温下与100μL (1.26 mmol)的乙基异氰酸酯混合。反应混合物在室温下搅拌一夜，然后在旋转蒸发器上除去溶剂。将残留物溶于DMSO中，然后由制备性HPLC[方法20]提纯。产品级分在旋转蒸发器上脱除溶剂。残留物在HV中的干燥得到173 mg(理论值的73%)的标题化合物。
LC/MS [方法 3]: Rt = 1.16 min; m/z = 276 (M+H-BOC)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (t, 3H), 1.34 (s, 9H), 2.89-3.07 (m, 2H), 3.07-3.19 (m, 1H), 3.23-3.32 (m, 2H), 4.88-4.99 (m, 1H), 5.88-6.01 (m, 2H), 7.31-7.43 (m, 2H), 7.48-7.56 (m, 1H), 7.60 (br. d, 1H)。
实施例127A
3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-醇
Figure 626950DEST_PATH_IMAGE130
用冰冷却和在氩气中，引入10.9 ml (10.94 mmol)的硼烷-四氢呋喃配合物(在THF中1M)。然后添加850 mg (3.65 mmol)的3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸。在5分钟后，移走冷却浴，混合物在室温下搅拌一夜和在回流下搅拌4小时。在冷却至室温之后，添加几片冰，直到气体放出结束为止。混合物用1M氢氧化钠水溶液调节至碱性，用水稀释至约150 ml的体积，然后用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂。在HV中干燥得到744 mg (理论值的85%)的标题化合物，92%纯度。
LC/MS [方法 4]: Rt = 0.45 min; m/z = 220 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (s, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.49-7.58 (m, 2H), 4.55 (br.s, 1H), 3.97-4.04 (dd, 1H), 3.34-3.50 (m, 2H), 2.00 (br. s., 2H), 1.59-1.78 (m, 2H)。
实施例128A
{3-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure 212652DEST_PATH_IMAGE131
744 mg (3.39 mmol)的实施例127A的化合物在30 ml的二氯甲烷中的溶液与1.56 ml (6.79 mmol)的重碳酸二叔丁基酯混合，在室温下搅拌3小时。对于后处理，反应混合物用100 ml的乙酸乙酯稀释，然后通过相继用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各自洗涤两次。有机相用硫酸钠干燥，然后在旋转蒸发器上除去溶剂。残留物用制备性HPLC[方法23]提纯。产品级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到870 mg (理论值的80%)的标题化合物。
LC/MS [方法 5]: Rt = 1.03 min; m/z = 320 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (主要的旋转异构体): δ = 7.52-7.67 (m, 4H), 7.49 (d, 1H), 4.70 (q, 1H), 4.53 (t, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 1H), 1.79-1.90 (m, 1H), 1.64-1.78 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
实施例129A
氨基甲酸3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基酯
Figure 376917DEST_PATH_IMAGE132
将827 mg (2.59 mmol)的实施例128A的化合物加入到100 ml的乙腈中。676μL (7.77 mmol)的氯磺酰基异氰酸酯在10 ml的乙腈中形成的在-15℃下被滴加进去。在5分钟后，添加50 ml的水，混合物在60℃下加热一夜。反应混合物与饱和碳酸氢钠水溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，然后在旋转蒸发器上除去溶剂。残留物在HV中的干燥得到678 mg(定量)的标题化合物。
LC/MS [方法 2]: Rt = 1.06 min; m/z = 263 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.51-7.61 (m, 2H), 6.43 (br. s, 2H), 3.90-4.01 (m, 2H), 3.82 (dt, 1H), 3.30 (s, 2H), 1.73-1.93 (m, 2H)。
实施例130A
氨基[3-(二氟甲基)苯基]乙酸乙基酯
Figure 935987DEST_PATH_IMAGE133
用量1.0 g (4.83 mmol)的3-(二氟甲基)苯基溴，1.42 g (5.31 mmol)的N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙基酯，0.19 ml (0.193 mmol)的三叔丁基膦在甲苯中的1M溶液，55 mg (0.10 mmol)的双(二苄叉基丙酮)钯(0)，3.08 g (14.49 mmol)的磷酸钾和6.04 ml (18.11 mmol)的3M盐酸在氩气中在20 ml的脱气甲苯中加热至100℃，并在这一温度下搅拌一夜。添加另外0.19 ml (0.193 mmol)的三叔丁基膦(在甲苯中1M溶液)和55 mg (0.10 mmol)的双(二苄叉基丙酮)钯(0)，混合物在100℃下搅拌另外24小时。混合物被冷却到室温，通过赛力特硅藻土过滤。该赛力特硅藻土用少量甲苯洗涤，滤液在减压下除去溶剂。对于保护基团的消去，残留物被溶解在50 ml的乙腈中和与15 ml的3M盐酸混合。在2小时后，在旋转蒸发器上除去乙腈级分。水性残留物用水稀释至约150 ml的体积，然后用乙醚洗涤三次。水相通过使用2M碳酸钠水溶液被调节到9的pH值，然后用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂。在HV中干燥得到265 mg (理论值的6.46%)的标题化合物，约27%的纯度，它在没有另外提纯的情况下进一步反应。
LC/MS [方法 3]: Rt = 0.63 min; m/z = 230 (M+H)+。
实施例131A
[(叔丁氧基羰基)氨基] [3-(二氟甲基)苯基]乙酸乙基酯
Figure 476689DEST_PATH_IMAGE134
265 mg (1.16 mmol)的实施例130A的化合物与505 mg (2.31 mmol)的重碳酸二叔丁基酯一起在10.2 ml的二氯甲烷中在室温下搅拌3小时。然后在旋转蒸发器上除去溶剂。残留物用制备性HPLC提纯[方法20，和再次由方法23]。产品级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到62 mg (理论值的29%)，约49%的纯度。
LC/MS [方法 2]: Rt = 2.42 min; m/z = 330 (M+H)+。
实施例132A
{1-[3-(二氟甲基)苯基]-2-羟乙基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure 854581DEST_PATH_IMAGE135
在室温下，11.97 mg (0.28 mmol)的氯化锂和10.68 mg (0.28 mmol)的硼氢化钠一起在0.25 ml的乙醇中搅拌15分钟。然后混合物被冷却到0℃，然后滴加由62 mg (约0.09 mmol，纯度49%)的实施例131A的化合物在0.25 ml的四氢呋喃中形成的溶液。混合物在室温下搅拌一夜。对于后处理，它用冰-水冷却，然后使用1M盐酸调节到pH 2。反应混合物用制备性HPLC[方法20]提纯。产品级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，然后在HV中干燥。这得到56 mg (约45%纯度，理论值的93%)的标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (br. s, 9H), 3.45-3.56 (m, 2H), 4.49-4.64 (m, 1H), 4.82 (t, 1H), 7.01 (t, JH-F = 56 Hz, 1H), 7.18-7.53 (m, 4H)。
实施例133A
({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基磺酰基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure 517644DEST_PATH_IMAGE136
110 mg (1.48 mmol)的叔丁醇在2 ml的二氯甲烷中的溶液被冷却到0℃，然后滴加129μL (1.48 mmol)的氯磺酰基异氰酸酯在2 ml的二氯甲烷中的溶液进行混合。混合物在室温下搅拌1小时。在注射器中吸取820μL的溶液，然后滴加到90 mg (296μmol)的实施例22A的化合物在2 ml的二氯甲烷中的溶液中。然后添加103μL的N,N-二异丙基乙胺，反应混合物在室温下搅拌另外2小时。在旋转蒸发器上除去挥发性成分。残留物溶于少量的乙腈中，然后与1 ml的1M盐酸掺混，所获得的溶液用制备性HPLC[方法23]提纯。含产品的级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到111 mg (理论值的76%)的标题化合物。
LC/MS [方法 5]: Rt = 1.16 min; m/z = 484 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 3.08-3.23 (m, 2H), 4.70-4.82 (m, 1H), 7.50 (br. d, 1H), 7.54-7.72 (m, 5H), 10.91 (br. s, 1H)。
实施例134A
N-{2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}磺酰二胺
Figure 980986DEST_PATH_IMAGE137
100 mg (0.20 mmol)的实施例133A的化合物在2 ml的二氯甲烷中的溶液与2 ml的氯化氢在二
Figure 325380DEST_PATH_IMAGE063
烷中的4M溶液掺混，混合物在室温下搅拌2小时。它用乙酸乙酯稀释，然后与10%浓度碳酸氢钠水溶液混合。碱性水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，然后在旋转蒸发器上除去溶剂。残留物是标题化合物(53 mg，理论值的92%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ca. 2.66 (br. s, 2H), 2.86-2.99 (m, 1H), 2.99-3.12 (m, 1H), 4.09 (dd, 1H), 6.60 (br. s, 3H), 7.52-7.64 (m, 2H), 7.68 (br. d, 1H), 7.75 (br. s, 1H)。
实施例135A
{2-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
用量438 ml的硼烷-四氢呋喃配合物(在THF中1M溶液，438 mmol)被引入，用冰冷却。然后将35 g (110 mmol)的N-Boc-2-(3-三氟甲基苯基)-DL-甘氨酸分几个部分添加进入。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后小心地与几片冰混合。在气体放出结束之后，在旋转蒸发器上除去溶剂。水性残留物与饱和碳酸氢钠溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，然后在旋转蒸发器上除去溶剂。残留物溶解在乙腈和2.5%浓度碳酸氢钠水溶液中。然后添加25.18 ml (109.62 mmol)的重碳酸二叔丁基酯，混合物在室温下搅拌3小时。在旋转蒸发器上除去乙腈。残留物用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂。残留物再次与438 ml的硼烷-四氢呋喃配合物(在THF中1M溶液，438 mmol)混合，然后在70℃下搅拌3小时。它再次后处理，将过量的由氯化氢在二
Figure 142474DEST_PATH_IMAGE063
烷中的4N溶液添加到完全后处理的混合物中，它搅拌一夜。之后，在旋转蒸发器上除去溶剂。残留物在HV中干燥，再一次与400 ml的硼烷-四氢呋喃配合物(在THF中1M溶液，400 mmol)混合，然后搅拌一夜。它然后后处理和再次，如上所述，与25.18 ml (109.62 mmol)的重碳酸二叔丁基酯进行反应。在后处理之后获得的粗产物用制备性HPLC提纯。在HV中干燥得到10.2 g (理论值的29%)的标题化合物。
LC/MS [方法 3]: Rt = 1.24 min; m/z = 220 (M+H-BOC)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.53-7.68 (m, 4H), 5.20 (br.s, 0.5H (旋转异构体)), 5.04 (t, 1H), 5.03 (br. s, 0.5H (旋转异构体)), 3.77-3.98 (m, 2H), 2.60-2.83 (br.s, 3H), 1.37 (br. s, 9H)。
实施例136A
{2-(氨基磺酰基氧基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure 93113DEST_PATH_IMAGE139
用量171μL (1.97 mmol)的氯磺酰基异氰酸酯在氩气中在0℃下，在强烈搅拌下，与74μL(1.97 mmol)的无水甲酸混合。在添加之后，反应混合物在数秒内固化。添加用量2 ml的二氯甲烷。反应混合物然后在0℃下进一步搅拌1小时，然后在室温下搅拌8小时。此后它再次被冷却到0℃，然后与400 mg (1.31 mmol)的实施例59A的化合物和159μL (1.97 mmol)的吡啶在2 ml的二氯甲烷中形成的溶液混合。移走冷却浴，反应混合物在室温下搅拌一夜。对于后处理，添加5 ml的水和5 ml的乙酸乙酯。在10分钟后，混合物用100 ml的乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤两次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相用硫酸钠干燥，然后在旋转蒸发器上除去溶剂。残留物用制备性HPLC[方法10]提纯。产品级分在旋转蒸发器上脱除溶剂。在HV中干燥得到260 mg (理论值的52%)的标题化合物。
LC/MS [方法 3]: Rt = 1.21 min; ESIneg.:m/z = 383 (M-H)-。
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.67 (s, 5H), 7.55 (s, 2H), 4.96 (d, 1H), 4.08-4.18 (m, 2H), 1.21-1.44 (m, 9H)。
实施例137A
{2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸乙基酯盐酸盐
(非外消旋的对映异构体混合物)
Figure 37935DEST_PATH_IMAGE140
527 mg (1.40 mmol)的实施例103A的化合物在9.6 ml的二氯甲烷中形成的溶液在室温下与9.4 ml (37 mmol)的由氯化氢在二
Figure 390419DEST_PATH_IMAGE063
烷中形成的4M溶液进行混合，然后搅拌1小时。然后，在在旋转蒸发器上除去全部的挥发性成分。残留物在HV中的干燥得到437 mg(理论值的94%)的标题化合物。
LC/MS [方法 2]: Rt = 1.31 min; m/z = 277 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (t, 3H), 3.38-3.59 (m, 2H), 3.95 (q, 2H), 4.41-4.51 (m, 1H), 7.31 (br. t, 1H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.73-7.81 (m, 2H), 7.87 (br. s, 1H), 8.56 (br. s, 3H)。
按照与实施例137A相同的方式，制备下列实施例。产量在各情况下高于理论值的94%：
Figure 644551DEST_PATH_IMAGE141
Figure 82486DEST_PATH_IMAGE142
Figure 768682DEST_PATH_IMAGE143
Figure 37990DEST_PATH_IMAGE144
Figure 151439DEST_PATH_IMAGE145
实施例158A
5-(4-氯苯基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure 76670DEST_PATH_IMAGE146
将1.08 g (3.3 mmol)的实施例3A的化合物溶于11 ml的N,N-二甲基乙酰胺中。溶液通过使用减压除去大气氧，用氩气饱和。在氩气中向该溶液中添加21 mg (0.033 mmol)的钌配合物RuCl(对-异丙基苯甲烷)[(S,S)-Ts-DPEN)](CAS No. 192139-90-5)。 然后添加0.63 ml (16.6 mmol)的甲酸和0.27 ml (1.91 mmol)的三乙胺的混合物，所得混合物在没有空气的情况下在室温下搅拌48小时。对于后处理，混合物被引入10 ml的0.1N盐酸中，然后用20 ml的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物通过硅胶色谱法提纯(洗脱剂：1.环己烷/乙酸乙酯3:1，2. 环己烷/乙酸乙酯1:1)。 这得到830 mg (理论值的81%)的目标化合物。
对映异构体过量是利用方法27c以色谱分析法测得是96% ee。
(S)-对映异构体: Rt = 5.73 min
(R)-对映异构体: Rt = 6.82 min。
实施例159A
[(叔丁氧基羰基)氨基] (3-氯-2-氟苯基)乙酸
将用量5 g (24.56 mmol)的3-氯-2-氟-DL-苯基甘氨酸悬浮于二
Figure 441103DEST_PATH_IMAGE063
烷中，然后添加147 ml的5%浓度碳酸氢钠水溶液。然后添加5.36 g (24.56 mmol)的重碳酸二叔丁基酯。悬浮液在室温下搅拌一夜。将乙酸乙酯添加到白色悬浮液中，这些组分一起搅拌，抽滤出沉淀物。母液进行萃取。水相再一次用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发器上浓缩。在HV中干燥得到0.59 g (理论值的7.7%)的标题化合物。
水相用1M HCl酸化，然后用乙酸乙酯萃取两次。萃取物用硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发器上浓缩。在HV中干燥得到5.05 g (理论值的65.4%)的标题化合物。
LC/MS [方法 2]: Rt = 2.08 min; m/z = 204 (M+H)+。
实施例160A
[1-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟乙基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure 459875DEST_PATH_IMAGE148
在氩气氛围中将2 g (6.59 mmol)的实施例159A的化合物溶解在20 ml的THF中。溶液然后被冷却到0℃和滴加0.918 ml (6.59 mmol)的三乙胺和0.94 ml (7.24 mmol)的氯甲酸异丁酯。反应混合物随后在0℃下搅拌1小时。之后，悬浮液经由塞茨(Seitz)熔结玻璃料过滤到冷却了的烧瓶中，用少量THF洗涤。在第二个烧瓶中添加由747 mg (19.76 mmol)的硼氢化钠在3 ml的水中形成的溶液，用冰冷却。强烈搅拌，慢慢地滴加滤液。在1小时后，该批料小心地与饱和碳酸氢钠水溶液混合。它然后用30 ml的乙酸乙酯萃取。有机相再一次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。它然后用硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂。在HV中干燥得到1.74 g (理论值的75%)的标题化合物，大约83%纯度。
LC/MS [方法 5]: Rt = 0.99 min; m/z = 290 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.43 (s, 9H), 1.90-1.98 (m, 1H), 3.78-3.93 (m, 2H), 5.01-5.12 (m, 1H), 5.32-5.42 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H)。
实施例161A
2-氨基-2-(3-氯-2-氟苯基)乙醇盐酸盐
将1.74 g (6.01 mmol)的实施例160A的化合物加入到20 ml的二氯甲烷中。 添加22 ml (88.00 mmol)的由氯化氢在二
Figure 962717DEST_PATH_IMAGE063
烷中形成的4M溶液。在室温下搅拌1小时后，反应混合物在旋转蒸发器上蒸干，和在HV中干燥。这得到1.38 g (理论值的88%)的标题化合物，大约87%纯度。
LC/MS [方法 5]: Rt = 0.27 min; m/z = 190 (M+H)+。
实施例162A
氨基甲酸2-氨基-2-(3-氯-2-氟苯基)乙基酯盐酸盐
Figure 455884DEST_PATH_IMAGE150
将243 mg (0.84 mmol)的实施例160A的化合物在氩气中引入到10 ml的乙腈中。然后在-15℃下滴加102μL (1.17 mmol)的氯磺酰基异氰酸酯。在30分钟后，反应溶液与20 ml的水混合，在60℃下加热一夜。反应混合物被冷却和被引入饱和碳酸氢钠水溶液中。它然后用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂。残留物溶解在4 ml的二氯甲烷中，然后与4 ml的由氯化氢在二
Figure 911137DEST_PATH_IMAGE063
烷中形成的4M溶液混合。立即形成沉淀物。在10分钟的后续搅拌时间后，批料在旋转蒸发器上除去溶剂。在HV中干燥得到219 mg (理论值的77%)的标题化合物，79%纯度。
LC/MS [方法 5]: Rt = 0.27 min; m/z = 233 (M+H)+。
实施例163A
N-烯丙基-2-(2-溴-4-氯苯甲酰基)肼羧酰胺
Figure 545380DEST_PATH_IMAGE151
将用量10.0 g (40.1 mmol)的2-溴-4-氯苯酰肼在50℃下悬浮于100 ml的THF中，然后与3.59 ml (40.9 mmol)的烯丙基异氰酸酯在50 ml的THF中形成的溶液混合。在50℃继续进行搅拌16小时。该批料然后被冷却至室温，用50 ml的乙醚稀释。沉淀的固体被抽滤出来，用少量乙醚洗涤和在HV中干燥。这得到11.30 g (理论值的85%)的标题化合物。
LC/MS [方法 6]: Rt = 1.81 min; m/z = 332 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.69 (t, 2H), 5.04 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.76-5.88 (m, 1H), 6.45 (t, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 10.07 (s, 1H)。
实施例164A
4-烯丙基-5-(2-溴-4-氯苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure 173808DEST_PATH_IMAGE152
将11.3 g (33.98 mmol)的实施例163A的化合物溶解在61 ml (183.47 mmol)的3M氢氧化钠水溶液中，然后在回流下加热36小时。该批料然后被冷却，细的沉淀物通过过滤被除去，该滤液在用冰冷却下与28 ml (169.88 mmol)的半浓盐酸混合，达到pH 10。该批料进行抽滤，用甲醇从沉淀物中溶解出产物。在旋转蒸发器上除去甲醇。残留物在HV中干燥。这得到9.78 g (理论值的69%)的标题化合物，75%纯度。
LC/MS [方法 2]: Rt = 1.88 min; m/z = 314 和 316 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.19 (d, 2H), 4.93 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 5.64-5.74 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 9.45 (br. s., 1H)。
实施例165A
[4-烯丙基-3-(2-溴-4-氯苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酸甲基酯
Figure 475476DEST_PATH_IMAGE153
将9.78 g (约23.32 mmol，纯度75%)的实施例164A的化合物溶于75 ml的乙腈中。然后添加3.55 g (25.65 mmol)的碳酸钾和2.46 ml (27.98 mmol)的氯乙酸甲酯。混合物在回流下搅拌5小时。在冷却之后，它进行抽滤。滤液在在旋转蒸发器上稍微浓缩，然后用30 ml乙酸乙酯稀释和用1M盐酸和饱和氯化钠水溶液各30 ml洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂。残留物通过硅胶色谱法提纯(洗脱：环己烷/乙酸乙酯 2:1)。这得到7.1 g (理论值的79%)的标题化合物。
LC/MS [方法 6]: Rt = 2.37 min; m/z = 386 (M+H)+。
实施例166A
[4-烯丙基-3-(2-溴-4-氯苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酸
Figure 101629DEST_PATH_IMAGE154
将4 g (10.35 mmol)的实施例156A的化合物溶解在30 ml的甲醇中，然后与15.5 ml (15.52 mmol)的1M氢氧化锂溶液混合。混合物在室温下搅拌2小时。然后在旋转蒸发器上除去溶剂。残留物用100 ml的水稀释，用20 ml的乙酸乙酯洗涤，然后用1M盐酸加以酸化。它再次用50 ml的乙酸乙酯萃取。有机相物用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发器上浓缩和在HV中干燥。这得到3.61 g (理论值的94%)的标题化合物。
LC/MS [方法 3]: Rt = 0.99 min; m/z = 372 和 374 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.21 (d, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.94 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 5.63-5.76 (m, 1H), 7.31-7.43 (m, 2H), 7.71 (s, 1H)。
实施例167A
2-[(5-氯-2-噻吩基)羰基]-N-(2-甲氧基乙基)肼甲酰胺
Figure 36218DEST_PATH_IMAGE155
将用量3.1 g (17.55 mmol)的5-氯噻吩-2-碳酰肼在50℃下基本上精细地悬浮于30 ml的干燥THF中。然后将1.81 g (17.90 mmol)的1-异氰酸根-2-甲氧基乙烷在30 ml的THF中形成的溶液滴加进去。混合物在50℃下搅拌2.5小时。在冷却至室温之后，在旋转蒸发器上除去溶剂，残留物与乙醚混合。晶体被抽滤出来，用乙醚洗涤和在HV中干燥。这得到4.87 g (理论值的100%)的标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.14-3.21 (m, 2H), 3.28-3.36 (m, 5H), 6.52 (br. s., 1H), 7.22 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 10.24 (s, 1H)。
实施例168A
5-(5-氯-2-噻吩基)-4-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure 406020DEST_PATH_IMAGE156
将4.85 g (17.46 mmol)的实施例167A的化合物溶于17 ml (52.39 mmol)的3M氢氧化钠水溶液中，然后在回流下加热168小时。在此过程中，在16，40，64和88小时之后，添加1.05 g各份(26.19 mmol，总计104.76 mmol)的固体氢氧化钠。该批料用1M盐酸酸化至pH 10，混合物用30 ml的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发器上除去溶剂和在HV中干燥。这得到2.44 g (理论值的54%)的标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.20 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 12.04 (s, 1H)。
实施例169A
[3-(5-氯-2-噻吩基)-4-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酸乙基酯
Figure 562195DEST_PATH_IMAGE157
将2.4 g (9.24 mmol)的实施例168A的化合物与2.55 g (18.48 mmol)的碳酸钾一起悬浮于48 ml的乙腈中。然后添加1.08 ml (10.17 mmol)的氯乙酸乙酯，混合物在80℃下回流加热4.5小时。添加另外113 mg (0.92 mmol)的氯乙酸乙酯，在80℃下搅拌2小时。悬浮液经由硅胶层过滤，它用乙酸乙酯洗涤，滤液在旋转蒸发器上浓缩，和在HV中干燥。这得到3.24 g (理论值的100%)的标题化合物。
LC/MS [方法 6]: Rt = 2.42 min; m/z = 346 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.99 (t, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.58 (d, 1H)。
实施例170A
[3-(5-氯-2-噻吩基)-4-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酸
Figure 421566DEST_PATH_IMAGE158
将3.2 g (9.25 mmol)的实施例169A的化合物溶于28 ml的甲醇中。然后添加2.82 ml的20%浓度氢氧化钾水溶液。混合物在室温下搅拌2小时。甲醇级分在旋转蒸发器上浓缩减半。混合物然后用水稀释和用15 ml的乙酸乙酯萃取一次。水相用920μL的浓盐酸加以酸化，然后用15 ml的乙酸乙酯的萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂。在HV中干燥得到2.34 g (理论值的80%)的标题化合物。
LC/MS [方法 6]: Rt = 2.05 min; m/z = 318 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.20 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.99 (t, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 13.14 (br. s., 1H)。
实施例171A
3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸甲基酯
Figure 30402DEST_PATH_IMAGE159
将用量1.0 g (4.10 mmol)的3-氨基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸甲基酯悬浮于25 ml的二
Figure 249900DEST_PATH_IMAGE063
烷和27.5 ml的5%浓度碳酸氢钠水溶液中。然后添加0.89 g (4.10 mmol)的重碳酸二叔丁基酯。混合物在室温下搅拌一夜。白色悬浮液与50 ml的水掺混，然后用25 ml的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂。这得到1.34 g (理论值的100%)的标题化合物。
LC/MS [方法 4]: Rt = 1.06 min; m/z = 310 (M+H)+。
实施例172A
[3-羟基-1-(2-甲氧基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure 260581DEST_PATH_IMAGE160
将1.34 g (4.33 mmol)的实施例171A的化合物溶于10 ml的二甲氧基乙烷中，然后与246 mg (6.50 mmol)的硼氢化钠和37 mg (0.87 mmol)的氯化锂混合。混合物在85℃下加热16小时。对于后处理，它被冷却到室温，小心地与10 ml的饱和酒石酸钾钠水溶液混合。它用20 ml的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂。粗产物通过硅胶色谱法提纯(洗脱：环己烷/乙酸乙酯 9:1，7:3)。这得到348 mg (理论值的29%)的标题化合物。
LC/MS [方法 2]: Rt = 1.90 min; m/z = 282 (M+H)+。
实施例173A
3-氨基-3-(2-甲氧基苯基)丙烷-1-醇盐酸盐
Figure 228537DEST_PATH_IMAGE161
将100 mg (0.36 mmol)的实施例172A的化合物溶于2 ml的二氯甲烷中，然后添加1.63 ml (6.52 mmol)的由氯化氢在二烷中形成的4M溶液。黄色溶液随后在室温下搅拌1小时。反应混合物在旋转蒸发器上蒸干，然后在HV中干燥。这得到88 mg (理论值的100%)的标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.90-2.11 (m, 2H), 3.28-3.44 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.52-4.61 (m, 1H), 4.76 (br. s., 1H), 7.02 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.40 (t, 2H), 8.21 (br. s., 3H)。
实施例174A
氨基甲酸3-氨基-3-(2-甲氧基苯基)丙基酯盐酸盐
将242 mg (0.86 mmol)的实施例172A的化合物在氩气氛围中引入到12 ml的乙腈中，然后在-15℃下滴加105μL (1.20 mmol)的氯磺酰基异氰酸酯进行掺混。反应混合物在-10℃下搅拌30分钟。然后添加12 ml的水，混合物在60℃下搅拌一夜。反应混合物被冷却，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性，然后用10 ml的乙酸乙酯萃取三次。有机相被合并，用硫酸镁干燥，过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂。残留物与6 ml的由氯化氢在二
Figure 963778DEST_PATH_IMAGE063
烷中形成的4M溶液掺混，各组分一起搅拌10分钟，混合物在旋转蒸发器上浓缩。残留物在HV中干燥。这得到186 mg (理论值的83%)的标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.03-2.29 (m, 2H), 3.64-3.76 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.49-4.61 (m, 1H), 6.98-7.13 (m, 2H), 7.34-7.46 (m, 2H), 8.23 (br. s., 1H), 8.35 (br. s., 2H)。
实施例175A
2-氨基-2-(2,3-二氯苯基)乙醇
Figure 915685DEST_PATH_IMAGE163
用量1.0 g (4.54 mmol)的氨基-(2,3-二氯苯基)乙酸和18.18 ml (18.18 mmol)的硼烷-THF配合物(在THF中1M溶液)一起在室温下搅拌至反应完成为止。对于后处理，添加几片冰。在气体放出结束之后，混合物用1M氢氧化钠水溶液调节至9-10的pH值，然后用叔丁基甲基醚萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂。在HV中干燥得到880 mg (理论值的91%)的标题化合物。
LC/MS [方法 5]: Rt = 0.39 min; m/z = 206 和 208 (M+H)+。
实施例176A
[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酸甲基酯
1.2 g (3.32 mmol)的实施例76A的化合物，150 mg的铂/碳(5%)和150 ml的甲醇在标准氢气压力下氢化。对于后处理，滤出催化剂，滤液在旋转蒸发器上浓缩。粗产物用制备性HPLC提纯(方法20)。产品级分被合并，然后在旋转蒸发器上除去溶剂。在HV中干燥得到890 mg (理论值的73%)的标题化合物。
LC/MS [方法 4]: Rt = 1.00 min; m/z = 364 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.55-2.68 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.01 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.61-7.72 (m, 4H)。
实施例177A
[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酸
Figure 14408DEST_PATH_IMAGE165
将1.27 g (3.49 mmol)的实施例176A的化合物加入到200 ml的甲醇和100 ml的水中。然后添加6.98 ml (6.98 mmol)的1M氢氧化锂水溶液。混合物在室温下搅拌2小时。为了提纯，添加15 ml的1N盐酸，混合物在旋转蒸发器上脱除甲醇。残留物用100 ml的水稀释和用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂，然后在HV中干燥。这得到1.11 g (理论值的91%)的标题化合物。
LC/MS [方法 2]: Rt = 1.92 min; m/z = 350 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.55-2.68 (m, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.61-7.72 (m, 4H), 13.12 (br. s., 1H)。
实施例178A
{2-羟基-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(对映异构体I)
Figure 796419DEST_PATH_IMAGE166
52.8 g的实施例62A的化合物通过手性制备性HPLC[方法33]分离。根据手性分析HPLC (方法34)以 93% ee 获得首先洗脱对映异构体(21g)。
手性分析HPLC [方法 34]: Rt = 1.74 min。
对于最后洗脱对映异构体，参见实施例179A。
实施例179A
{2-羟基-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(对映异构体II)
Figure 106177DEST_PATH_IMAGE166
由方法33从52.8 g的实施例62A的化合物的分离中获得最后洗脱对映异构体(18.9 g，99.7% ee)。
手性分析HPLC [方法 34]: Rt = 2.48 min。
LC/MS [方法 3]: Rt = 1.13 min; m/z = 206 (M-BOC)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 9H), 3.36-3.50 (m, 2H), 4.90-5.01 (m, 2H), 7.37-7.48 (m, 2H), 7.61-7.70 (m, 4H)。
在相同条件下混合级分的进一步分离得到另外4.0 g的第二种对映异构体，有99.5% ee。
实施例180A
氨基甲酸2-氨基-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基酯盐酸盐(对映异构体II)
将250 mg (0.82 mmol)的实施例179A的化合物在氩气中引入到9.76 ml的乙腈中。在-15℃下，滴加100μL (1.15 mmol)的氯磺酰基异氰酸酯。在30分钟后，反应溶液与20 ml的水混合，在60℃下加热一夜。批料被冷却和被引入饱和碳酸氢钠水溶液中。它用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂。在HV中干燥得到220 mg (理论值的100%)的标题化合物。
LC/MS [方法 4]: Rt = 0.39 min; m/z = 249 (M+H)+。
实施例181A
[(叔丁氧基羰基)氨基] (2,3-二氯苯基)乙酸
Figure 536033DEST_PATH_IMAGE168
将用量500 mg (2.27 mmol)的氨基(2,3-二氯苯基)乙酸悬浮于5 ml的二烷和5%浓度碳酸氢钠水溶液中。然后添加522μL (2.27 mmol)的重碳酸二叔丁基酯。该批料在室温下搅拌一夜。反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。水相用1M HCl酸化，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂。在HV中干燥得到703 mg (理论值的94%)的标题化合物。
LC/MS [方法 5]: Rt = 1.02 min; m/z = 318 和 320 (M-H)-。
实施例182A
[1-(2,3-二氯苯基)-2-羟乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将702 mg (2.19 mmol)的实施例181A的化合物在氩气氛围中溶于7 ml的THF中，然后冷却到0℃。然后滴加306μL (2.19 mmol)的三乙胺和313μL (2.41 mmol)的氯甲酸异丁酯。悬浮液在0℃下搅拌1小时。它经由塞茨(Seitz)熔结玻璃料过滤到冷却了的烧瓶中，用少量THF洗涤。所得滤液慢慢滴加到249 mg (6.58 mmol)的硼氢化钠在1.5 ml的水中形成的已冷却到0℃的溶液中。在1小时后，该批料小心地与饱和碳酸氢钠水溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取。有机相也再次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。它用硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂。在HV中干燥得到537 mg (理论值的56%)的标题化合物，70%纯度。
LC/MS [方法 4]: Rt = 1.02 min; m/z = 306 和 308 (M+H)+。
实施例183A
氨基甲酸2-氨基-2-(2,3-二氯苯基)乙基酯
Figure 476811DEST_PATH_IMAGE170
将290 mg (约0.95 mmol)的实施例182A的化合物在氩气中引入到5 ml的乙腈中。在-15℃下，滴加115μL (1.33 mmol)的氯磺酰基异氰酸酯。在30分钟后，反应溶液与20 ml的水混合，在60℃下加热一夜。反应混合物被冷却和被引入饱和碳酸氢钠水溶液中。它用20 ml的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂。在HV中干燥得到176 mg (理论值的66%)的标题化合物，89%纯度。
LC/MS [方法 2]: Rt = 1.07 min; m/z = 249 (M+H)+。
实施例184A
氨基甲酸2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基酯
Figure 68329DEST_PATH_IMAGE171
将93 mg (0.31 mmol)的实施例59A的化合物在氩气中引入到4 ml的乙腈中。在-15℃下，滴加37μL (0.43 mmol)的氯磺酰基异氰酸酯。在30分钟后，反应溶液与8 ml的水混合，在60℃下加热一夜。反应混合物被冷却和被引入饱和碳酸氢钠水溶液中。它用10 ml的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂。在HV中干燥得到66 mg (理论值的64%)的标题化合物，73%纯度。
LC/MS [方法 3]: Rt = 0.50 min; m/z = 249 (M+H)+。
实施例185A
[4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基]乙酸(对映异构体混合物)
Figure 575665DEST_PATH_IMAGE172
用量1.0 g (3.75 mmol)的[4-(4-氯苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基]乙酸甲基酯(根据WO 2007/134862，实施例323A制备)与796 mg (4.13 mmol)的3-溴-1,1,1-三氟丙-2-醇溶解在50 ml的丙酮中，在室温下添加1.47 g (4.50 mmol)的碳酸铯，混合物在回流下加热16小时。对于后处理，它被冷却到室温，和与50 ml的水混合。它通过添加1M盐酸被中和，然后用50 ml的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物用制备性HPLC提纯[方法19]。这得到171 mg (理论值的13%)的目标化合物。
LC-MS [方法 3] Rt = 1.02 min; MS [ESIpos]: m/z = 365 (M+H)+。
实施例186A
乙基氨基甲酸2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基酯(对映异构纯的)
Figure 492805DEST_PATH_IMAGE173
将用量379μL (4.78 mmol)的乙基异氰酸酯加入到由365 mg (1.20 mmol)的实施例179A的化合物和15 mg (0.12 mmol)的4-二甲基氨基吡啶在7 ml的吡啶中形成的溶液中。反应混合物在50℃下搅拌一夜。在冷却至室温之后，混合物与0.5 ml的氨溶液(在水中35%浓度)混合。在旋转蒸发器上除去挥发性成分。残留物溶于少量的乙腈和1N盐酸中，由制备性HPLC[方法20]进行分离。含产品的级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到380 mg (理论值的84%)的标题化合物。
LC-MS [方法 4] Rt = 1.09 min; MS [ESIpos]: m/z = 377 (M+H)+。
实施例187A
乙基氨基甲酸2-氨基-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基酯盐酸盐(对映异构纯的)
Figure 334859DEST_PATH_IMAGE174
345 mg (0.92 mmol)的实施例186A的化合物与10 ml的由氯化氢在二
Figure 730068DEST_PATH_IMAGE063
烷中形成的4N溶液混合，混合物在室温下搅拌30分钟。然后在旋转蒸发器上除去全部的挥发性成分。残留物(311 mg，理论值的100%)是标题化合物。
LC-MS [方法 2] Rt = 1.20 min; MS [ESIpos]: m/z = 277 (M+H)+
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (t, 3H), 2.93-3.06 (m, 2H), 4.28 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.62-4.70 (m, 1H), 7.12 (br. t, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.80-7.88 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.84 (br. s., 3H)。
实施实施例：
实施例1
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-硝基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体混合物)
Figure 544441DEST_PATH_IMAGE175
将337 mg (0.92 mmol)的实施例8A的化合物与274 mg (1.01 mmol，1.1当量)的实施例13A的化合物，247 mg (1.29 mmol，1.4当量)的EDC和174 mg (1.29 mmol，1.4当量)的HOBt与8 ml的DMF一起引入，然后添加192μL (1.10 mmol，1.2当量)的N,N-二异丙基乙胺。 混合物在室温下搅拌1小时，然后用制备性HPLC(方法10)提纯。这得到445 mg (理论值的81%)的标题化合物。
LC-MS [方法 2]: Rt = 2.46 min; MS [ESIpos]: m/z = 582 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9.07 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66-7.79 (m, 4H), 7.56-7.66 (m, 3H), 6.925 (d, 0.5H (1H，属于非对映异构体I)), 6.91 (d, 0.5H (1H，属于非对映异构体II)), 5.63-5.77 (m, 1H), 5.08 (dd, 1H), 4.95 (dd, 1H), 4.53 (s, 1H (2H，属于非对映异构体I)), 4.43-4.61 (m [AB], 1H (2H，属于非对映异构体II)), 4.18-4.37 (m, 1H), 3.96 (br. d, 1H), 3.83 (dd, J=14.7, 9.5 Hz, 1H)。
通过在手性相上的制备性色谱法(方法11a)分离实施例1的非对映异构体：参见实施例2和实施例3。
实施例2
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-硝基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体I)
由方法11a从实施例1的分离中得到的首先洗脱非对映异构体。
LC-MS [方法 2]: Rt = 2.43 min; MS [ESIpos]: m/z = 582 (M+H)+
分析手性 HPLC [方法 12a]: Rt = 4.40 min。
实施例3
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-硝基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体II)
Figure 945521DEST_PATH_IMAGE175
由方法11a从实施例1的分离中得到的最后洗脱非对映异构体。
LC-MS [方法 2]: Rt = 2.44 min; MS [ESIpos]: m/z = 582 (M+H)+
分析手性 HPLC [方法 12a]: Rt = 5.37 min。
实施例4
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-硝基-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体混合物)
Figure 144421DEST_PATH_IMAGE176
按照与实施例1相同的方式，从766 mg (2.09 mmol)的实施例8A的化合物和656 mg (2.30 mmol)的实施例17A的化合物获得880 mg (理论值的72%)的标题化合物。
LC-MS [方法 5]: Rt = 1.12 min; MS [ESIpos]: m/z = 582 (M+H)+
通过在手性相上的制备性色谱法(方法11b)分离实施例4的非对映异构体：参见实施例5和实施例6。
实施例5
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-硝基-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体I)
Figure 875617DEST_PATH_IMAGE176
由方法11b从880 mg的实施例4的化合物的非对映异构体分离中获得的首先洗脱非对映异构体(419 mg)。
LC-MS [方法 2]: Rt = 2.40 min; MS [ESIpos]: m/z = 582 (M+H)+
分析手性 HPLC [方法 12a]: Rt = 4.20 min。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9.20 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.80-7.71 (m, 4H), 7.63 (d, 2H), 7.58 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.02-5.94 (m, 1H), 4.92 (dd, 1H), 4.82 (dd, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.32-4.19 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H)。
实施例6
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-硝基-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体II)
Figure 868981DEST_PATH_IMAGE176
由方法11b从880 mg的实施例4的化合物的非对映异构体分离中获得的最后洗脱非对映异构体(417 mg)。
LC-MS [方法 2]: Rt = 2.39 min; MS [ESIpos]: m/z = 582 (M+H)+
分析手性 HPLC [方法 12a]: Rt = 5.64 min。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9.20 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.80-7.70 (m, 4H), 7.62 (d, 2H), 7.58 (t, 1H), 6.90 (d , 1H), 6.00-5.93 (m, 1H), 4.92 (dd, 1H), 4.82 (dd, 1H), 4.48 (dd [AB], 2H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H)。
实施例7
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{1-[2,3-二氯苯基]-2-硝基乙基}乙酰胺(非对映异构体混合物)
按照与实施例1相同的方式，从422 mg (1.16 mmol)的实施例8A的化合物和363 mg (1.27 mmol)的实施例21A的化合物获得638 mg (理论值的91%)的标题化合物。
LC-MS [方法 5]: Rt = 1.13 min; MS [ESIpos]: m/z = 582 (M+H)+
通过在手性相上的制备性色谱法(方法11c)分离实施例7的非对映异构体：参见实施例8和实施例9。
实施例8
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{1-[2,3-二氯苯基]-2-硝基乙基}乙酰胺(非对映异构体I)
Figure 173371DEST_PATH_IMAGE177
由方法11c从630 mg的实施例7的化合物的非对映异构体分离中获得的首先洗脱非对映异构体(181 mg)。
LC-MS [方法 2]: Rt = 2.44 min; MS [ESIpos]: m/z = 582 (M+H)+
分析手性 HPLC [方法 12b]: Rt = 5.81 min。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9.22 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.67-7.61 (m, 3H), 7.55 (dd, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.04-5.97 (m, 1H), 5.01 (dd, 1H), 4.81 (dd, 1H), 4.58-4.47 (m[AB], 2H), 4.33-4.21 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H)。
实施例9
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{1-[2,3-二氯苯基]-2-硝基乙基}乙酰胺(非对映异构体II)
Figure 696756DEST_PATH_IMAGE177
由方法11c从630 mg的实施例7的化合物的非对映异构体分离中获得的最后洗脱非对映异构体(281 mg)。
LC-MS [方法 2]: Rt = 2.44 min; MS [ESIpos]: m/z = 582 (M+H)+
分析手性 HPLC [方法 12b]: Rt = 6.66 min。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9.22 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.04-5.96 (m, 1H), 5.01 (dd, 1H), 4.81 (dd, 1H), 4.58-4.47 (m[AB], 2H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H)。
实施例10
N-{2-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺盐酸盐(非对映异构体混合物)
Figure 126601DEST_PATH_IMAGE178
45 mg (77μmol)的实施例1的化合物和40 mg (348μmol)的铟粉与42μL的浓盐酸混合在0.5 ml的THF中，混合物在室温下搅拌2小时。 然后混合物用制备性HPLC提纯(方法10)。含产物的级分与2 ml的1N盐酸掺混，然后在旋转蒸发器上浓缩。在HV中干燥得到21 mg (理论值的46%)的标题化合物，为非对映异构体混合物。
LC-MS [方法 5]: Rt = 0.85 min; MS [ESIpos]: m/z = 552 (M+H)+。
实施例11
N-{2-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺盐酸盐(非对映异构体I)
Figure 430543DEST_PATH_IMAGE178
在连续流动氢化装置(H-Cube，从Thales Nano，Budapest获得，HC-2-SS型)中，325 mg (0.56 mmol)的实施例2的化合物在50 ml的甲醇中形成的溶液进行加氢(条件：拉内镍盒，1 ml/min的流动速率，45℃，标准氢气压力)。在旋转蒸发器上除去甲醇，残留物用制备性HPLC提纯(方法10)。含产物的级分与20 ml的1N盐酸掺混，然后在旋转蒸发器上浓缩。在HV中干燥得到266 mg (理论值的81%)的标题化合物。
LC-MS [方法 4]: Rt = 0.90 min; MS [ESIpos]: m/z = 552 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.99 (d, 1H), 7.99-8.21 (m, 3H), 7.67-7.80 (m, 5H), 7.57-7.67 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 5.18-5.28 (m, 1H), 4.50-4.67 (m [AB], 2H), 4.21-4.34 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.13-3.28 (m, 2H)。
实施例12
N-{2-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺盐酸盐(非对映异构体II)
按照与实施例11相同的方式，但是在室温下，316 mg (0.54 mmol)的实施例3的化合物被氢化。这得到180 mg (理论值的56%)的标题化合物。
LC-MS [方法 4]: Rt = 0.89 min; MS [ESIpos]: m/z = 552 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9.00 (d, 1H), 8.12 (br.s, 3H), 7.66-7.81 (m, 5H), 7.57-7.66 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 5.20-5.29 (m, 1H), 4.50-4.66 (m [AB], 2H), 4.20-4.33 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.13-3.28 (m, 2H)。
实施例13
N-{2-氨基-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺盐酸盐(非对映异构体I)
Figure 660722DEST_PATH_IMAGE179
按照与实施例11相同的方式，但是在室温下，415 mg (0.71 mmol)的实施例5的化合物在100 ml甲醇中被氢化。这得到330 mg (理论值的79%)的标题化合物。
LC-MS [方法 6]: Rt = 1.57 min; MS [ESIpos]: m/z = 552 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9.11-9.18 (m, 1H), 8.24 (br.s, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.71-7.78 (m, 4H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.44-5.53 (m, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.19-4.30 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.07-3.22 (m, 1H), 2.95-3.07 (m, 1H)。
实施例14
N-{2-氨基-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺盐酸盐(非对映异构体II)
Figure 995888DEST_PATH_IMAGE179
按照与实施例11相同的方式，但是在室温下，415mg (0.71 mmol)的实施例6的化合物在100 ml甲醇中被氢化。这得到330 mg (理论值的79%)的标题化合物。
LC-MS [方法 6]: Rt = 1.56 min; MS [ESIpos]: m/z = 552 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9.08-9.17 (m, 1H), 8.21 (br.s, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.70-7.78 (m, 4H), 7.62 (d, 2H), 7.53-7.59 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.44-5.52 (m, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.20-4.32 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.09-3.22 (m, 1H), 2.96-3.08 (m, 1H)。
实施例15
N-[2-氨基-1-(2,3-二氯苯基)乙基]-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺盐酸盐(非对映异构体I)
按照与实施例11相同的方式，但是在室温下，180mg (0.31 mmol)的实施例8的化合物在50 ml甲醇中被氢化。这得到116 mg (理论值的64%)的标题化合物。
LC-MS [方法 6]: Rt = 1.61 min; MS [ESIpos]: m/z = 552 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9.15 (d, 1H), 8.23 (br.s, 3H), 7.75 (d, 2H), 7.57-7.66 (m, 4H), 7.42 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.53 (td, 1H), 4.52-4.68 (m, 2H), 4.19-4.31 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.06-3.18 (m, 2H)。
实施例16
N-[2-氨基-1-(2,3-二氯苯基)乙基]-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺盐酸盐(非对映异构体II)
Figure 865941DEST_PATH_IMAGE180
按照与实施例11相同的方式，但是在室温下，280mg (0.48 mmol)的实施例9的化合物在80 ml甲醇中被氢化。这得到177 mg (理论值的63%)的标题化合物。
LC-MS [方法 5]: Rt = 0.84 min; MS [ESIpos]: m/z = 552 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9.23 (d, 1H), 8.26 (br.s, 3H), 7.74 (d, 2H), 7.58-7.67 (m, 4H), 7.42 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.52 (q, 1H), 4.52-4.69 (m [AB], 2H), 4.22-4.33 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.08-3.18 (m, 2H)。
实施例17
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-(甲酰胺基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体混合物)
Figure 363919DEST_PATH_IMAGE181
通过使用在实施例1中所述的方法，从62 mg (0.17 mmol)的实施例8A的化合物和50 mg (0.19 mmol)的实施例24A的化合物获得标题化合物：80 mg (理论值的82%)。
LC-MS [方法 5]: Rt = 1.06 min; MS [ESIpos]: m/z = 580 (M+H)+
通过在手性相上的制备性色谱法(方法17a)分离实施例17的非对映异构体：参见实施例18和实施例19。
实施例18
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-(甲酰胺基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体I)
由方法17a从80 mg的实施例17的化合物的分离中获得的首先洗脱非对映异构体(28 mg)。
LC-MS [方法 4]: Rt = 1.04 min; MS [ESIpos]: m/z = 580 (M+H)+
分析手性 HPLC [方法 18a]: Rt = 5.28 min
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.72 (d, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.55-7.68 (m, 5H), 6.92 (d, 1H), 5.00-5.08 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.21-4.35 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.46-3.55 (m, 1H), 3.32-3.40 (m, 1H)。
实施例19
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-(甲酰胺基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体II)
Figure 899253DEST_PATH_IMAGE181
由方法17a从80 mg的实施例17的化合物的分离中获得的最后洗脱非对映异构体(30 mg)。
LC-MS [方法 4]: Rt = 1.04 min; MS [ESIpos]: m/z = 580 (M+H)+
分析手性 HPLC [方法 18a]: Rt = 15.29 min
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.73 (d, 1H), 8.16 (t, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.56-7.67 (m, 5H), 6.89 (d, 1H), 5.00-5.08 (m, 1H), 4.45-4.56 (m [AB], 2H), 4.22-4.34 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H), 3.32-3.40 (m, 1H)。
实施例20
N-{2-(乙酰氨基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体混合物)
通过使用在实施例1中所述的方法，从82 mg (0.22 mmol)的实施例8A的化合物和70 mg (0.25 mmol)的实施例26A的化合物获得标题化合物：110 mg (理论值的75%)。
LC-MS [方法 2] Rt = 2.26 / 2.28 min; MS [ESIpos]: m/z = 594 (M+H)+
通过在手性相上的制备性色谱法(方法17e)分离两种非对映异构体：参见实施例21和22。
实施例21
N-{2-(乙酰氨基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体I)
Figure 196560DEST_PATH_IMAGE182
由方法17e从110 mg的实施例20的化合物的分离中获得的首先洗脱非对映异构体(42 mg)。
LC-MS [方法 4]: Rt = 1.06 min; MS [ESIpos]: m/z = 594 (M+H)+
分析手性 HPLC [方法 18a]: Rt = 4.18 min
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.67 (d, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.54-7.68 (m, 6H), 6.94 (d, 1H), 4.96-5.04 (m, 1H), 4.45-4.56 (m [AB], 2H), 4.25-4.36 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.36-3.46 (m, 1H), 3.27-3.35 (m, 1H), 1.75 (s, 3H)。
实施例22
N-{2-(乙酰氨基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体II)
Figure 450692DEST_PATH_IMAGE182
由方法17e从110 mg的实施例20的化合物的分离中获得的最后洗脱非对映异构体(43 mg)。
LC-MS [方法 4]: Rt = 1.08 min; MS [ESIpos]: m/z = 594 (M+H)+
分析手性 HPLC [方法 18a]: Rt = 9.35 min
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.68 (d, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.55-7.68 (m, 6H), 6.92 (d, 1H), 4.96-5.03 (m, 1H), 4.45-4.55 (m, 2H), 4.24-4.36 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.37-3.45 (m, 1H), 3.26-3.36 (m, 1H), 1.75 (s, 3H)。
实施例23
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-[(甲基磺酰基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体I)
Figure 888627DEST_PATH_IMAGE183
52 mg的实施例8A的化合物(0.14 mmol)和27 mg (0.20 mmol)的HOBt在2 ml的DMF中形成的混合被引入，与38 mg (0.20 mmol)的EDC混合，然后在室温下搅拌20分钟。然后添加50 mg (0.16 mmol)的实施例50A的化合物和35μL (0.20 mmol)的N,N-二异丙基乙胺，反应混合物进一步在室温下搅拌一夜。整个混合物通过制备性HPLC(方法10)完全提纯。这得到68 mg (理论值的76%)的标题化合物。
LC-MS [方法 2]: Rt = 2.32 min; MS [ESIpos]: m/z = 630 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.70 (d, 1H), 7.71-7.78 (m, 3H), 7.57-7.70 (m, 5H), 7.24 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.02-5.11 (m, 1H), 4.48-4.60 (m [AB], 2H), 4.23-4.34 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.25-3.33 (m, 2H), 2.86 (s, 3H)。
实施例24
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-[(甲基磺酰基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体II)
Figure 309244DEST_PATH_IMAGE183
45 mg的实施例8A的化合物(0.12 mmol)和23 mg (0.17 mmol，1.4当量)的HOBt在1.7 ml的DMF中形成的混合被引入，与33 mg (0.17 mmol，1.4当量)的EDC混合，然后在室温下搅拌20分钟。 然后添加43 mg (0.14 mmol，1.1当量)的实施例47A的化合物和30μL (0.17mmol，1.4当量)的N,N-二异丙基乙胺，反应混合物进一步在室温下搅拌一夜。 整个混合物用制备性HPLC提纯(方法10)。这得到51 mg (理论值的66%)的标题化合物。
LC-MS [方法 2]: Rt = 2.30 min; MS [ESIpos]: m/z = 630 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.72 (d, 1H), 7.72-7.77 (m, 3H), 7.57-7.70 (m, 5H), 7.24 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.02-5.10 (m, 1H), 4.46-4.62 (m [AB], 2H), 4.22-4.32 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.25-3.31 (m, 2H), 2.86 (s, 3H)。
实施例25
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-[(甲基磺酰基)氨基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体I)
按照与实施例24相同的方法，从54 mg (0.15 mmol)的实施例8A的化合物和52 mg (0.16 mmol)的实施例53A的化合物获得标题化合物：73 mg (理论值的78%)。
LC-MS [方法 5]: Rt = 1.07 min; MS [ESIpos]: m/z = 630 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.75 (d, 1H), 7.68-7.80 (m, 5H), 7.62 (d, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.30-5.38 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.22-4.33 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.12-3.27 (m, 2H), 2.88 (s, 3H)。
实施例26
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-[(甲基磺酰基)氨基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体II)
Figure 957580DEST_PATH_IMAGE184
按照与实施例24相同的方法，从57 mg (0.16 mmol)的实施例8A的化合物和55 mg (0.17 mmol)的实施例54A的化合物获得标题化合物：70 mg (理论值的71%)。
LC-MS [方法 5]: Rt = 1.06 min; MS [ESIpos]: m/z = 630 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.76 (d, 1H), 7.70-7.80 (m, 5H), 7.61 (d, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.29-5.37 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.21-4.34 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.13-3.27 (m, 2H), 2.88 (s, 3H)。
实施例27
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{1-(2,3-二氯苯基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}乙酰胺(非对映异构体I)
Figure 882811DEST_PATH_IMAGE185
按照与实施例24相同的方法，从50 mg (0.14 mmol)的实施例8A的化合物和48 mg (0.15 mmol)的实施例57A的化合物获得标题化合物：64 mg (理论值的74%)。
LC-MS [方法 5]: Rt = 1.08 min; MS [ESIpos]: m/z = 630 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.76 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.37 (td, 1H), 4.49-4.62 (m [AB], 2H), 4.22-4.34 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.25-3.33 (m, 1H), 3.17 (ddd, 1H), 2.90 (s, 3H)。
实施例28
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{1-(2,3-二氯苯基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}乙酰胺(非对映异构体II)
Figure 920168DEST_PATH_IMAGE185
按照与实施例24相同的方法，从51 mg (0.14 mmol)的实施例8A的化合物和49 mg (0.15 mmol)的实施例58A的化合物获得标题化合物：59 mg (理论值的67%)。
LC-MS [方法 5]: Rt = 1.08 min; MS [ESIpos]: m/z = 630 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.77 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.51 (br.d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.37 (td, 1H), 4.46-4.64 (m [AB], 2H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.17 (ddd, 1H), 2.89 (s, 3H)。
实施例29
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-[(乙基磺酰基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体I)
Figure 981665DEST_PATH_IMAGE186
按照与实施例24相同的方法，从40 mg (0.11 mmol)的实施例8A的化合物和40 mg (0.12 mmol)的实施例48A的化合物获得标题化合物：57 mg (理论值的81%)。
LC-MS [方法 5]: Rt = 1.11 min; MS [ESIpos]: m/z = 644 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.68 (d, 1H), 7.71-7.78 (m, 3H), 7.57-7.69 (m, 5H), 7.27 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.00-5.08 (m, 1H), 4.48-4.58 (m [AB], 2H), 4.23-4.34 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.27 (t, 2H), 2.94 (dd, 2H), 1.11 (t, 3H)。
实施例30
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-[(乙基磺酰基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体II)
Figure 328333DEST_PATH_IMAGE187
按照与实施例24相同的方法，从40 mg (0.11 mmol)的实施例8A的化合物和40 mg (0.12 mmol)的实施例49A的化合物获得标题化合物：56 mg (理论值的80%)。
LC-MS [方法 2]: Rt = 2.35 min; MS [ESIpos]: m/z = 644 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.69 (d, 1H), 7.71-7.76 (m, 3H), 7.57-7.69 (m, 5H), 7.26 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.00-5.07 (m, 1H), 4.46-4.61 (m [AB], 2H), 4.21-4.33 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.27 (t, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H), 1.10 (t, 3H)。
实施例31
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-[(乙基磺酰基)氨基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体I)
Figure 740859DEST_PATH_IMAGE188
按照与实施例24相同的方法，从40 mg (0.11 mmol)的实施例8A的化合物和40 mg (0.12 mmol)的实施例51A的化合物获得标题化合物：53 mg (理论值的75%)。
LC-MS [方法 5]: Rt = 1.10 min; MS [ESIpos]: m/z = 644 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.74 (d, 1H), 7.68-7.79 (m, 5H), 7.62 (d, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.27-5.35 (m, 1H), 4.43-4.63 (m [AB], 2H), 4.22-4.34 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.10-3.26 (m, 2H), 2.91-3.02 (m, 2H), 1.16 (t, 3H)。
实施例32
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-[(乙基磺酰基)氨基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体II)
Figure 768858DEST_PATH_IMAGE188
按照与实施例24相同的方法，从40 mg (0.11 mmol)的实施例8A的化合物和40 mg (0.12 mmol)的实施例52A的化合物获得标题化合物：51 mg (理论值的72%)。
LC-MS [方法 2]: Rt = 2.31 min; MS [ESIpos]: m/z = 644 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.74 (d, 1H), 7.69-7.79 (m, 5H), 7.61 (d, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.26-5.36 (m, 1H), 4.42-4.65 (m [AB], 2H), 4.20-4.32 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.90-3.02 (m, 2H), 1.15 (t, 3H)。
实施例33
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{1-(2,3-二氯苯基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]乙基}乙酰胺(非对映异构体I)
Figure 267885DEST_PATH_IMAGE189
按照与实施例24相同的方法，从40 mg (0.11 mmol)的实施例8A的化合物和40 mg (0.12 mmol)的实施例55A的化合物获得标题化合物：54 mg (理论值的77%)。
LC-MS [方法 2]: Rt = 2.35 min; MS [ESIpos]: m/z = 644 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.72 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 5.31-5.39 (m, 1H), 4.49-4.61 (m [AB], 2H), 4.23-4.33 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.11-3.20 (m, 1H), 2.92-3.03 (m, 2H), 1.15 (t, 3H)。
实施例34
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{1-(2,3-二氯苯基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]乙基}乙酰胺(非对映异构体II)
Figure 457558DEST_PATH_IMAGE190
按照与实施例24相同的方法，从40 mg (0.11 mmol)的实施例8A的化合物和40 mg (0.12 mmol)的实施例56A的化合物获得标题化合物：56 mg (理论值的80%)。
LC-MS [方法 2]: Rt = 2.34 min; MS [ESIpos]: m/z = 644 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.74 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.34 (td, 1H), 4.46-4.63 (m [AB], 2H), 4.21-4.33 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.11-3.21 (m, 1H), 2.92-3.03 (m, 2H), 1.15 (t, 3H)。
实施例35
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体混合物)
Figure 357380DEST_PATH_IMAGE191
实施例59A的化合物(300 mg，0.98 mmol)通过与氯化氢在二烷中的4N溶液一起搅拌10分钟而去保护，随后在旋转蒸发器上除去挥发性组分和在HV中干燥。所获得的残留物溶于3 ml的DMF中，然后与202μL (1.16 mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合。在单独的烧瓶中，327 mg的实施例8A的化合物(0.89 mmol)与257 mg (1.34 mmol)的EDC和181 mg (1.34 mmol)的HOBt在4.8 ml的DMF中一起在室温下搅拌20分钟。将该溶液添加到氨基醇的溶液中，然后混合物在室温下反应20分钟。然后添加1 ml的1N盐酸，完全反应混合物用制备性HPLC提纯(方法10)。这得到324 mg (理论值的66%)的标题化合物。
LC-MS [方法 5]: Rt = 1.07 min; MS [ESIpos]: m/z = 553 (M+H)+
通过在手性相上的制备性色谱法(方法17b)分离两种非对映异构体：参见实施例36和37。
实施例36
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体I)
Figure 287476DEST_PATH_IMAGE191
由方法17b从315 mg的实施例35的化合物的分离中获得的首先洗脱非对映异构体(147 mg)。
分析手性 HPLC [方法 18a]: Rt = 9.82 min。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.71 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.53-7.66 (m, 5H), 6.91 (d, 1H), 5.02 (t, 1H), 4.91-4.98 (m, 1H), 4.49-4.59 (m [AB], 2H), 4.21-4.33 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.62 (t, 2H)。
实施例37
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体II)
由方法17b从315 mg的实施例35的化合物的分离中获得的最后洗脱非对映异构体(147 mg)。
分析手性 HPLC [方法 18a]: Rt = 13.98 min
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.72 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.52-7.66 (m, 5H), 6.89 (d, 1H), 5.02 (t, 1H), 4.91-4.98 (m, 1H), 4.49-4.60 (m [AB], 2H), 4.21-4.33 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.62 (t, 2H)。
实施例38
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-羟基-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体混合物)
Figure 848219DEST_PATH_IMAGE192
278 mg (0.76 mmol)的实施例8A的化合物与184 mg (0.76 mmol)的实施例61A的化合物，219 mg (1.14 mmol)的EDC和154 mg (1.14 mmol)的HOBt一起引入在18 ml的DMF中，然后与265μL (1.52 mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合。混合物在室温下搅拌一夜，与1 ml的1N盐酸混合，然后由制备性HPLC提纯(方法10)。这得到310 mg (理论值的74%)的标题化合物。
LC-MS [方法 4]: Rt = 1.03 min; MS [ESIpos]: m/z = 553 (M+H)+
通过在手性相上的制备性色谱法(方法17e)分离两种非对映异构体：参见实施例39和40。
实施例39
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-羟基-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体I)
Figure 218020DEST_PATH_IMAGE193
由方法17e从310 mg的实施例38的化合物的分离中获得的首先洗脱非对映异构体(134 mg)。 该产物由制备性HPLC(方法10)提纯，除去溶剂残留物。这得到99 mg的标题化合物。
分析手性 HPLC [方法 18a]: Rt = 2.12 min
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.79 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.64-7.71 (m, 3H), 7.61 (d, 2H), 7.44-7.51 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.17-5.24 (m, 1H), 5.14 (t, 1H), 4.52 (q [AB], 2H), 4.19-4.31 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.44-3.53 (m, 1H)。
实施例40
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-羟基-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体II)
Figure 170933DEST_PATH_IMAGE194
由方法17e从310 mg的实施例38的化合物的分离中获得的最后洗脱非对映异构体(156 mg)。该产物也由制备性HPLC(方法10)提纯，除去溶剂残留物。这得到128 mg的标题化合物。
分析手性 HPLC [方法 18a]: Rt = 5.59 min
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.79 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.65-7.70 (m, 3H), 7.62 (d, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.18-5.26 (m, 1H), 5.15 (t, 1H), 4.46-4.57 (m [AB], 2H), 4.20-4.33 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.44-3.53 (m, 1H)。
实施例41
N-[1-(2-氯苯基)-2-羟乙基]-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体混合物)
Figure 967987DEST_PATH_IMAGE195
355 mg (0.97 mmol)的实施例8A的化合物，223 mg (1.17 mmol)的EDC和166 mg (1.17 mmol)的HOBt在5 ml的DMF和10 ml的乙腈中在室温下搅拌20分钟。该溶液被滴加到实施例66A的氨基醇(200 mg，1.17 mmol)在10 ml的乙腈中形成的溶液中，混合物在室温下反应30分钟。然后添加1 ml的1N盐酸，完全反应混合物用制备性HPLC提纯(方法10)。这得到400 mg (理论值的77%)的标题化合物。
LC-MS [方法 3]: Rt = 1.15 min + 1.16 min; 在各情况下MS [ESIpos]: m/z = 519 (M+H)+
通过在手性相上的制备性色谱法(方法17f)分离两种非对映异构体：参见实施例42和43。
实施例42
N-[1-(2-氯苯基)-2-羟乙基]-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体I)
Figure 576823DEST_PATH_IMAGE195
由方法17f从400 mg的实施例41的化合物的分离中获得的首先洗脱非对映异构体(186 mg)。该产物也由制备性HPLC(方法10)提纯，除去溶剂残留物。这得到153 mg的标题化合物。
分析手性 HPLC [方法 18b]: Rt = 5.30 min
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.75 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.24 (td, 1H), 5.09 (t, 1H), 4.48-4.60 (m [AB], 2H), 4.20-4.32 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.57-3.65 (m, 1H), 3.46-3.54 (m, 1H)。
实施例43
N-[1-(2-氯苯基)-2-羟乙基]-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体II)
Figure 61900DEST_PATH_IMAGE195
由方法17f从400 mg的实施例41的化合物的分离中获得的最后洗脱非对映异构体(209 mg)。该产物也由制备性HPLC(方法10)提纯，除去溶剂残留物。这得到156 mg的标题化合物。
分析手性 HPLC [方法 18b]: Rt = 6.94 min
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.74 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.24-7.36 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.25 (td, 1H), 5.09 (t, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.22-4.32 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.57-3.65 (m, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H)。
实施例44
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{(2R)-1-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-2-基}乙酰胺
Figure 72581DEST_PATH_IMAGE196
151 mg (0.42 mmol)的实施例8A的化合物与100 mg (0.46 mmol)的实施例69A的化合物，119 mg (0.62 mmol)的EDC和84 mg (0.62 mmol)的HOBt一起在4 ml的DMF中在室温下搅拌一夜，与1 ml的1N盐酸混合，然后由制备性HPLC(方法10)完全提纯。这得到91 mg (理论值的39%)的标题化合物。
LC-MS [方法 1] Rt = 2.04 min; MS [ESIpos]: m/z = 567 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.33 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.60-7.66 (m, 4H), 7.48-7.57 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.12 (t, 1H), 4.48-4.60 (m [AB], 2H), 4.20-4.32 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.55-3.66 (m, 2H), 1.62 (s, 3H)。
实施例45
氨基甲酸(2R)-2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙基酯
Figure 40537DEST_PATH_IMAGE197
76 mg (0.21 mmol)的实施例8A的化合物与75 mg (0.25 mmol)的实施例71A的化合物，48 mg (0.25 mmol)的EDC，和36 mg (0.25 mmol)的HOBt一起引入在2 ml的DMF中，添加73μL (0.42 mmol)的N,N-二异丙基乙胺，混合物在室温下搅拌一夜。它与1 ml的1N盐酸混合，然后由制备性HPLC完全地提纯(方法10)。这得到78 mg的标题化合物(理论值的58%)。
LC-MS [方法 3] Rt = 1.23 min; MS [ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.58 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.57-7.66 (m, 4H), 7.54 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.40-6.75 (br.s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.22-4.32 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.81 (dd, 1H), 1.68 (s, 3H)。
实施例46
氨基甲酸2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基酯(非对映异构体混合物)
Figure 198986DEST_PATH_IMAGE198
599 mg (1.64 mmol)的实施例8A的化合物与750 mg (1.96 mmol)的实施例60A的化合物，377 mg (1.96 mmol)的EDC和279 mg (1.96 mmol)的HOBt一起引入在20ml的DMF中，添加570μL ( 3.27 mmol)的N,N-二异丙基乙胺，混合物在室温下搅拌一夜。它与5 ml的1N盐酸混合，然后由制备性HPLC完全地提纯(方法10)。这得到450 mg的标题化合物(理论值的46%)。
LC-MS [方法 5] Rt = 1.06 min; MS [ESIpos]: m/z = 596 (M+H)+
通过在手性相上的制备性色谱法(方法17a)分离两种非对映异构体：参见实施例47和48。
实施例47
氨基甲酸2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基酯(非对映异构体I)
Figure 910590DEST_PATH_IMAGE199
由方法17a从400 mg的实施例46的化合物的分离中获得的首先洗脱非对映异构体(209 mg)。该产物也由制备性HPLC(方法10)提纯，除去溶剂残留物。这得到169 mg的标题化合物。
分析手性 HPLC [方法 18a]: Rt = 7.44 min。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.88 (d, 1H), 7.70-7.78 (m, 3H), 7.56-7.70 (m, 5H), 6.92 (d, 1H), 6.39-6.79 (br.s, 2H), 5.12-5.20 (m, 1H), 4.45-4.60 (m [AB], 2H), 4.22-4.34 (m, 1H), 4.06-4.17 (m, 2H), 3.96 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H)。
实施例48
氨基甲酸2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基酯(非对映异构体II)
Figure 588828DEST_PATH_IMAGE200
由方法17a从450 mg的实施例46的化合物的分离中获得的最后洗脱非对映异构体(190 mg)。该产物也由制备性HPLC(方法10)提纯，除去溶剂残留物。这得到167 mg的标题化合物。
分析手性 HPLC [方法 18a]: Rt = 17.99 min
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.89 (d, 1H), 7.70-7.77 (m, 3H), 7.56-7.70 (m, 5H), 6.90 (d, 1H), 6.45-6.77 (br.s, 2H), 5.12-5.19 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.21-4.33 (m, 1H), 4.07-4.17 (m, 2H), 3.96 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H)。
实施例49
氨基甲酸2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基酯(非对映异构体混合物)
Figure 727685DEST_PATH_IMAGE201
428 mg (1.17 mmol)的实施例8A的化合物与269 mg (1.41 mmol)的EDC和200 mg (1.41 mmol)的HOBt一起在10 ml的DMF和40 ml的乙腈中在室温下搅拌10分钟。该溶液被滴加到400 mg (1.41 mmol)的实施例63A的化合物和408μL (2.34 mmol)的N,N-二异丙基乙胺在50 ml的乙腈中形成的溶液中，混合物在室温下搅拌一夜。它然后与1 ml的1N盐酸混合，然后由制备性HPLC完全地提纯(方法10)。这得到580 mg的标题化合物(理论值的83%)。
LC-MS [方法 2] Rt = 2.24 min; MS [ESIpos]: m/z = 596 (M+H)+
通过在手性相上的制备性色谱法(方法17d)分离两种非对映异构体：参见实施例50和51。
实施例50
氨基甲酸2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基酯(非对映异构体I)
Figure 311113DEST_PATH_IMAGE201
由方法17d从580 mg的实施例49的化合物的分离中获得的首先洗脱非对映异构体(297 mg)。该产物也由制备性HPLC(方法10)提纯，除去溶剂残留物。这得到239 mg的标题化合物。
分析手性 HPLC [方法 18c]: Rt = 3.26 min。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.97 (d, 1H), 7.68-7.78 (m, 5H), 7.62 (d, 2H), 7.52 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.40-6.81 (2 br. s, 2H), 5.36-5.44 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.21-4.33 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.91-4.01 (m, 2H), 3.81 (dd, 1H)。
实施例51
氨基甲酸2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基酯(非对映异构体II)
Figure 623146DEST_PATH_IMAGE201
由方法17d从580 mg的实施例49的化合物的分离中获得的最后洗脱非对映异构体(280 mg)。产物也用制备性HPLC提纯(方法10)。这得到222 mg的标题化合物。
分析手性 HPLC [方法 18c]: Rt = 4.49 min。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.98 (d, 1H), 7.69-7.79 (m, 5H), 7.62 (d, 2H), 7.49-7.56 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.40-6.81 (2 br. s, 2H), 5.35-5.42 (m, 1H), 4.43-4.55 (m [AB], 2H), 4.19-4.32 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.92-4.01 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H)。
实施例52
氨基甲酸(2R)-2-(3-氯苯基)-2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]乙基酯
Figure 608419DEST_PATH_IMAGE202
按照与实施例1相同的方法，从203 mg (0.55 mmol)的实施例8A的化合物和153 mg (0.61 mmol)的实施例65A的化合物获得183 mg的标题化合物(理论值的59%)。
LC-MS [方法 3] Rt = 1.19 min; MS [ESIpos]: m/z = 562 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.79 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.29-7.41 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 6.41-6.80 (2 br. s, 2H), 5.02-5.11 (m, 1H), 4.43-4.59 (m, 2H), 4.22-4.34 (m, 1H), 4.02-4.15 (m, 2H), 3.96 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H)。
实施例53
氨基甲酸2-(2-氯苯基)-2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]乙基酯(非对映异构体混合物)
Figure 229762DEST_PATH_IMAGE203
606 mg (1.66 mmol)的实施例8A的化合物与382 mg (1.99 mmol)的EDC和283 mg (1.99 mmol)的HOBt一起在5 ml的DMF和10 ml的乙腈中在室温下搅拌10分钟。该溶液被滴加到500 mg (1.99 mmol)的实施例68A的化合物和578μL (3.31 mmol)的N,N-二异丙基乙胺在10 ml的乙腈中形成的溶液中，混合物进一步在室温下搅拌30分钟。它与1 ml的1N盐酸混合，然后由制备性HPLC完全地提纯(方法10)。这得到446 mg的标题化合物(理论值的48%)。
LC-MS [方法 5] Rt = 1.01 min; MS [ESIpos]: m/z = 562 (M+H)+
通过在手性相上的制备性色谱法(方法17f)分离两种非对映异构体：参见实施例54和55。
实施例54
氨基甲酸2-(2-氯苯基)-2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]乙基酯(非对映异构体I)
Figure 300486DEST_PATH_IMAGE203
由方法17f从443 mg的实施例53的化合物的分离中获得的最后洗脱非对映异构体(227 mg)。该产物也由制备性HPLC(方法10)提纯，除去溶剂残留物。这得到200 mg的标题化合物。
分析手性 HPLC [方法 18b]: Rt = 1.77 min
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.92 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.29-7.40 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.43-6.80 (2 br.s, 2H), 5.40-5.47 (m, 1H), 4.45-4.57 (m [AB], 2H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.00-4.12 (m, 2H), 3.96 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H)。
实施例55
氨基甲酸2-(2-氯苯基)-2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]乙基酯(非对映异构体II)
Figure 353893DEST_PATH_IMAGE203
由方法17f从443 mg的实施例53的化合物的分离中获得的最后洗脱非对映异构体(231 mg)。该产物也由制备性HPLC(方法10)提纯，除去溶剂残留物。这得到202 mg的标题化合物。
分析手性 HPLC [方法 18b]: Rt = 2.46 min
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.93 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.44-6.79 (2 br.s, 2H), 5.38-5.46 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.00-4.12 (m, 2H), 3.96 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H)。
实施例56
氨基甲酸(2R)-2-(2-氯苯基)-2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]丙基酯
Figure 255990DEST_PATH_IMAGE204
42 mg (0.12 mmol)的实施例8A的化合物与32 mg(约90%纯，0.13 mmol)的实施例75A的化合物，26 mg (0.14 mmol)的EDC，17 mg (0.14 mmol)的HOBt一起在1.3 ml的DMF中在室温下搅拌1小时。混合物然后通过制备性HPLC(方法10)完全提纯。这得到42 mg的标题化合物(理论值的63%)。
LC-MS [方法 4] Rt = 1.01 min; MS [ESIpos]: m/z = 576 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.58 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.22-7.32 (br. s, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.45-6.75 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.36-4.44 (m, 2H), 4.20-4.33 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.80 (dd, 1H), 1.74 (s, 3H)。
实施例57
N-{2-(氨基甲酰胺基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体I)
266 mg (0.45 mmol)的实施例11的化合物被加入到6 ml的甲醇/水1:1中，然后与氰酸钾(110 mg，1.36 mmol)在室温下掺混。混合物在40℃下加热90分钟。在完全反应之后，混合物被冷却到室温，然后由制备性HPLC(方法10)完全提纯。在HV中干燥得到232 mg (理论值的84%)的标题化合物。
LC-MS [方法 4]: Rt = 1.02 min; MS [ESIpos]: m/z = 595 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.78 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.54-7.66 (m, 6H), 6.94 (d, 1H), 6.09 (t, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.87-4.95 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.25-4.38 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.29-3.38 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H)。
实施例58
N-{2-(氨基甲酰胺基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体II)
Figure 29091DEST_PATH_IMAGE205
180 mg (0.31 mmol)的实施例12的化合物被加入到3 ml的甲醇/水1:1中，然后与氰酸钾(75 mg，0.92 mmol)在室温下掺混。混合物在40℃下加热90分钟。在旋转蒸发器上除去甲醇，水性残留物用20 ml的水稀释。沉淀的固体通过过滤被分离，用少量水洗涤和在HV中干燥。这得到146 mg (理论值的76%)的标题化合物。
LC-MS [方法 4]: Rt = 1.02 min; MS [ESIpos]: m/z = 595 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.79 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.54-7.66 (m, 6H), 6.94 (d, 1H), 6.08 (t, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.88-4.95 (m, 1H), 4.41-4.56 (m [AB], 2H), 4.25-4.37 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.29-3.38 (m, 1H), 3.16-3.27 (m, 1H)。
实施例59
N-{2-(氨基甲酰胺基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体I)
Figure 699238DEST_PATH_IMAGE206
按照与实施例57相同的方式，从230mg(0.39 mmol)的实施例13的化合物获得标题化合物(190 mg，理论值的79%)。
LC-MS [方法 3]: Rt = 1.17 min; MS [ESIpos]: m/z = 595 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.84 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.62-7.74 (m, 5H), 7.48 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.22 (t, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.06-5.13 (m, 1H), 4.39-4.51 (m [AB], 2H), 4.25-4.37 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.21-3.27 (m, 2H)。
实施例60
N-{2-(氨基甲酰胺基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体II)
Figure 393524DEST_PATH_IMAGE206
按照与实施例57相同的方式，但是在室温下，从50 mg (85μmol)的实施例14的化合物获得标题化合物(41 mg，理论值的81%)。
LC-MS [方法 2]: Rt = 2.19 min; MS [ESIpos]: m/z = 595 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.84 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.60-7.72 (m, 5H), 7.48 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.23 (t, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.05-5.12 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.25-4.37 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.15-3.34 (m, 2H)。
实施例61
N-[2-(氨基甲酰胺基)-1-(2,3-二氯苯基)乙基]-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体I)
Figure 45086DEST_PATH_IMAGE207
按照与实施例57相同的方式，从116mg(0.20 mmol)的实施例15的化合物获得标题化合物(90 mg，理论值的77%)。
LC-MS [方法 3]: Rt = 1.19 min; MS [ESIpos]: m/z = 595 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.91 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.52-7.59 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.19 (t, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.12-5.20 (m, 1H), 4.40-4.55 (q [AB], 2H), 4.25-4.37 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.28-3.37 (m, 1H), 3.19-3.28 (m, 1H)。
实施例62
N-[2-(氨基甲酰胺基)-1-(2,3-二氯苯基)乙基]-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体II)
Figure 152719DEST_PATH_IMAGE207
按照与实施例57相同的方式，从177mg(0.30 mmol)的实施例16的化合物获得标题化合物(153 mg，理论值的85%)。
LC-MS [方法 3]: Rt = 1.20 min; MS [ESIpos]: m/z = 595 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.91 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.52-7.59 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.19 (t, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.12-5.19 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.26-4.38 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.29-3.38 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 1H)。
实施例63
氨基甲酸2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(1E)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基酯(外消旋物)
将100 mg (0.29 mmol)的实施例77A的化合物加入到3 ml的DMF中，然后与98.3 mg (0.35 mmol)的实施例60A的化合物，66.1 mg (0.35 mmol)的EDC，49 mg (0.35 mmol)的HOBt和75μL (0.43 mmol)的N,N-二异丙基乙胺掺混。混合物在室温下搅拌30分钟，与1 ml的1N盐酸混合，然后由制备性HPLC提纯(方法10)。这得到140 mg (理论值的84%)的标题化合物。
LC/MS [方法 5]: Rt = 1.16 min; m/z = 578 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.90 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57-7.69 (m, 7H), 7.18 (dq, 1H), 6.87 (dq, 1H), 5.09-5.27 (m, 1H), 4.47-4.68 (m [AB], 2H), 3.99-4.21 (m, 2H)。
通过在手性相上的制备性色谱法(方法15b)分离实施例63的对映异构体：参见实施例64和实施例65。
实施例64
氨基甲酸2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(1E)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基酯(对映异构体I)
Figure 408306DEST_PATH_IMAGE208
由方法15b从135 mg的实施例63的化合物的分离中获得的首先洗脱对映异构体(64 mg)。
分析手性 HPLC [方法 16]: Rt = 1.50 min。
实施例65
氨基甲酸2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(1E)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基酯(对映异构体II)
由方法15b从135 mg的实施例63的化合物的分离中获得的最后洗脱对映异构体(62 mg)。
分析手性 HPLC [方法 16]: Rt = 1.90 min。
实施例66
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{3-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}乙酰胺(非对映异构体混合物)
Figure 763381DEST_PATH_IMAGE209
按照与实施例24相同的方法，从100 mg (0.27 mmol)的实施例8A的化合物和84 mg (0.33 mmol)的实施例78A的化合物获得标题化合物：112 mg (理论值的72%)。
LC-MS [方法 3] Rt = 1.22 min; MS [ESIpos]: m/z = 567 (M+H)+
通过在手性相上的制备性色谱法(方法8)分离实施例66的非对映异构体：参见实施例67和实施例68。
实施例67
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{3-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}乙酰胺(非对映异构体I)
Figure 24598DEST_PATH_IMAGE209
由方法8从112 mg的实施例66的化合物的色谱分离中获得的首先洗脱非对映异构体(50 mg)。
分析手性 HPLC [方法 9]: Rt = 3.25 min。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.71 (d, 1H), 7.73 (dd, 2H), 7.54-7.66 (m, 6H), 6.90 (d, 1H), 4.97-5.05 (m, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.42-4.56 (m [AB], 2H), 4.21-4.33 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.32-3.47 (m, 2H), 1.77-1.96 (m, 2H)。
实施例68
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{3-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}乙酰胺(非对映异构体II)
Figure 427897DEST_PATH_IMAGE209
由方法8从112 mg的实施例66的化合物的色谱分离中获得的最后洗脱非对映异构体(47 mg)。
分析手性 HPLC [方法 9]: Rt = 4.41 min。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.70 (d, 1H), 7.74 (dd, 2H), 7.53-7.66 (m, 6H), 6.92 (d, 1H), 4.98-5.08 (m, 1H), 4.59 (t, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.21-4.33 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.32-3.47 (m, 2H), 1.77-1.96 (m, 2H)。
实施例69
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{(1S)-3-羟基-1-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}乙酰胺
Figure 686840DEST_PATH_IMAGE210
按照与实施例49相同的方法，从167 mg (0.46 mmol)的实施例8A的化合物和140 mg (0.55 mmol)的实施例80A的化合物获得标题化合物：152 mg (理论值的58%)。
LC-MS [方法 3] Rt = 1.21 min; MS [ESIpos]: m/z = 567 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.75 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.64-7.70 (m, 3H), 7.62 (d, 2H), 7.41-7.50 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.20-5.28 (m, 1H), 4.57 (t, 1H), 4.40-4.55 (m [AB], 2H), 4.21-4.32 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.41-3.56 (m, 2H), 1.69-1.87 (m, 2H)。
实施例70
氨基甲酸(3S)-3-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基酯
Figure 254219DEST_PATH_IMAGE211
按照与实施例49相同的方法，从194 mg (0.53 mmol)的实施例8A的化合物和190 mg (0.64 mmol)的实施例81A的化合物获得标题化合物：138 mg (理论值的43%)。
LC-MS [方法 5] Rt = 1.04 min; MS [ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.84 (d, 1H), 7.65-7.76 (m, 5H), 7.62 (d, 2H), 7.42-7.51 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.33-6.58 (br. s, 2H), 5.20-5.28 (m, 1H), 4.57 (t, 1H), 4.42-4.59 (m [AB], 2H), 4.01-4.08 (m, 1H), 3.86-3.99 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 1.83-1.99 (m, 2H)。
实施例71
氨基甲酸3-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-3-(2,3-二氯苯基)丙基酯(非对映异构体混合物)
Figure 991231DEST_PATH_IMAGE212
按照与实施例1相同的方法，从630 mg (1.72 mmol)的实施例8A的化合物和568 mg (1.90 mmol)的实施例88A的化合物获得标题化合物：809 mg(理论值的77%)。
LC-MS [方法 3] Rt = 1.22 + 1.23 min; MS [ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+
通过在手性相上的制备性色谱法(方法13)分离实施例71的非对映异构体：参见实施例72和实施例73。
实施例72
氨基甲酸3-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-3-(2,3-二氯苯基)丙基酯(非对映异构体I)
Figure 514616DEST_PATH_IMAGE213
由方法13从800 mg的实施例71的化合物的色谱分离中获得的首先洗脱非对映异构体(270 mg)。
LC-MS [方法 5] Rt = 1.07 min; MS [ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+
分析手性 HPLC [方法 14]: Rt = 5.61 min。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.83-8.90 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.32-6.70 (br. s, 2H), 5.25-5.33 (m, 1H), 4.47-4.60 (m [AB], 2H), 4.20-4.34 (m, 1H), 3.88-4.04 (m, 3H), 3.82 (dd, 1H), 1.83-2.02 (m, 2H)。
实施例73
氨基甲酸3-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-3-(2,3-二氯苯基)丙基酯(非对映异构体II)
Figure 6777DEST_PATH_IMAGE213
由方法13从800 mg的实施例71的化合物的色谱分离中获得的最后洗脱非对映异构体(270 mg)。
LC-MS [方法 5] Rt = 1.07 min; MS [ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+
分析手性 HPLC [方法 14]: Rt = 14.96 min。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.87 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.34-6.69 (br.s, 2H), 5.24-5.32 (m, 1H), 4.44-4.62 (m [AB], 2H), 4.21-4.32 (m, 1H), 3.88-4.05 (m, 3H), 3.82 (dd, 1H), 1.83-2.02 (m, 2H)。
实施例74
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-[(1R)-1-(2,3-二甲基苯基)-2-羟乙基]乙酰胺
50 mg (0.14 mmol)的实施例8A的化合物，39 mg (0.21 mmol)的EDC和28 mg (0.21 mmol)的HOBt一起在1.2 ml的DMF中在室温下搅拌20分钟，然后与30 mg的(2R)-2-氨基-2-(2,3-二甲基苯基)乙醇盐酸盐(0.15 mmol)和31μL (0.18 mmol)的N,N-二异丙基胺混合。混合物在室温下搅拌2小时。随后，完全反应混合物用制备性HPLC提纯(方法10)。这得到58 mg (理论值的81%)的标题化合物。
LC-MS [方法 5]: Rt = 1.04 min; m/z = 513 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6,400 MHz): δ = 8.60 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.01-7.08 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.08-5.16 (m, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.41-4.56 (m [AB], 2H), 4.21-4.32 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.41-3.56 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。
实施例75
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-[(1R)-1-(3-氰基苯基)-2-羟乙基]乙酰胺
按照与实施例74相同的方式，从50 mg的实施例8A的化合物(0.14 mmol)和30 mg的(2R)-2-氨基-2-(3-氰基苯基)乙醇盐酸盐(0.15 mmol)获得42 mg (理论值的60%)的标题化合物。
LC-MS [方法 5]: Rt = 0.95 min; m/z = 510 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.68 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70-7.77 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.54 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.03 (t, 1H), 4.87-4.94 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.22-4.33 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.58-3.64 (m, 2H)。
实施例76
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-[(1R)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基]乙酰胺
Figure 496160DEST_PATH_IMAGE216
按照与实施例74相同的方式，从50 mg的实施例8A的化合物(0.14 mmol)和31 mg的(2R)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙醇盐酸盐(0.15 mmol)获得54 mg(理论值的76%)的标题化合物。
LC-MS [方法 5]: Rt = 1.03 min; m/z = 519 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6,400 MHz): δ = 8.62 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.26-7.38 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 5.00 (t, 1H), 4.82-4.90 (m, 1H), 4.47-4.59 (m [AB], 2H), 4.21-4.35 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.55-3.63 (m, 2H)。
实施例77
N-[(2R)-2-(2-氯苯基)-1-羟基丙-2-基]-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺
Figure 831326DEST_PATH_IMAGE217
按照与实施例1相同的方式，从62 mg的实施例8A的化合物(0.17 mmol)和49 mg的实施例74A的化合物(0.19 mmol)获得33 mg (理论值的36%)的标题化合物。
LC-MS [方法 4]: Rt = 1.02 min; m/z = 533 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.27 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.18-7.28 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.11 (t, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.19-4.33 (m, 1H), 3.86-3.97 (m, 2H), 3.73-3.85 (m, 2H), 1.68 (s, 3H)。
实施例78
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{3,3,3-三氟-2-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}乙酰胺(非对映异构体混合物)
Figure 622565DEST_PATH_IMAGE218
113 mg (0.31 mmol)的实施例8A的化合物，93 mg (0.34 mmol)的实施例99A的氨基醇，83 mg (0.43 mmol)的EDC和59 mg (0.43 mmol)的HOBt一起在4.3 ml的DMF中在室温下搅拌2小时。随后，反应混合物用制备性HPLC提纯(方法10)。这得到162 mg (理论值的80%)的标题化合物，为4种非对映异构体的混合物。
LC-MS [方法 5]: Rt = 1.14 min; MS [ESIpos]: m/z = 621 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.97 + 8.93 + 8.92 (3x d, 1H), 7.86 + 7.81 (2x s, 1H), 7.55-7.77 (m, 7H), 6.82-6.93 (5x d, 1.4H), 6.72 (d, 0.6H), 5.41 (br d, 0.4H), 5.15-5.21 (m, 0.6H), 4.42-4.66 (m, 2H), 4.20-4.40 (m, 2H), 3.92-4.01 (br d, 1H), 3.77-3.87 (2x dd, 1H)。
实施例79
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-[1-(2,3-二氯苯基)-3-羟丙基]乙酰胺(非对映异构体混合物)
Figure 701379DEST_PATH_IMAGE219
将100 mg (0.27 mmol)的实施例8A的化合物溶于4 ml的DMF中，与68 mg (0.36 mmol)的EDC和与44 mg (0.33 mmol)的HOBt混合，然后在室温下搅拌10分钟。随后添加66 mg (0.30 mmol)的实施例90A的化合物，混合物在室温下搅拌16小时。对于后处理，添加10 ml的水，混合物用10 ml的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发器上浓缩。粗产物用制备性HPLC提纯[方法19]。这得到44 mg (理论值的28%)的目标化合物。
LC-MS [方法 3] Rt = 1.24 min; MS [ESIpos]: m/z = 567/569/571 (M+H)+
通过在手性相上的制备性色谱法(方法11d)，实施例79的非对映异构体混合物被分离成非对映异构体：参见实施例80和实施例81。
实施例80
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-[1-(2,3-二氯苯基)-3-羟丙基]乙酰胺(非对映异构体I)
Figure 199356DEST_PATH_IMAGE219
从实施例79的分离中得到的首先洗脱非对映异构体。
产量：21 mg(理论值的14%)
Rt = 4.04 min [方法 12c]
LC-MS [方法 5] Rt = 1.07 min; MS [ESIpos]: m/z = 567/569/571 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.92-2.03 (m, 1H), 2.04-2.15 (m, 1H), 3.02 (br.s, 1H), 3.55-3.66 (m, 1H), 3.68-3.78 (m, 1H), 3.93-4.05 (m, 2H), 4.47-4.60 (m, 2H), 4.70 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 5.49 (td, 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.35-7.42 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.57-7.71 (m, 3H)。
实施例81
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-[1-(2,3-二氯苯基)-3-羟丙基]乙酰胺(非对映异构体II)
Figure 518474DEST_PATH_IMAGE219
从实施例79的分离中得到的最后洗脱非对映异构体。
产量：20 mg (理论值的13%)。
Rt = 4.84 min [方法 12c]
LC-MS [方法 5] Rt = 1.07 min; MS [ESIpos]: m/z = 567 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.88-2.00 (m, 1H), 2.04-2.15 (m, 1H), 3.05 (br.s, 1H), 3.54-3.68 (m, 1H), 3.70-3.81 (m, 1H), 3.91-4.06 (m, 2H), 4.51 (d, 1H), 4.54-4.62 (m, 1H), 4.69 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 5.49 (td, 1H), 7.10-7.23 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.65 (d, 2H)。
实施例82
N-[1-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体混合物)
Figure 734691DEST_PATH_IMAGE220
将100 mg (0.27 mmol)的实施例8A的化合物溶于1 ml的DMF中，与79 mg (0.41 mmol)的EDC和55 mg (0.41 mmol)的HOBt混合，然后在室温下搅拌10分钟。随后添加67 mg (0.30 mmol)的3-氨基-3-(2-氯苯基)丙烷-1-醇盐酸盐以及63μL (0.38 mmol)的N,N-二异丙基乙胺，混合物在室温下搅拌16小时。对于后处理，添加10 ml的水，混合物用10 ml的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤和在旋转蒸发器上浓缩。粗产物用制备性HPLC提纯[方法19]。这得到93 mg (理论值的64%)的目标化合物。
LC-MS [方法 3] Rt = 1.16 min; MS [ESIpos]: m/z = 533/535 (M+H)+
通过在手性相上的制备性色谱法(方法8a)，实施例82的非对映异构体混合物被分离成非对映异构体：参见实施例83和实施例84。
实施例83
N-[1-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体I)
Figure 617197DEST_PATH_IMAGE220
从实施例82的分离中得到的首先洗脱非对映异构体。
产量：34 mg (理论值的23%)。
Rt = 2.00 min [方法 14]
LC-MS [方法 6] Rt = 2.21 min; MS [ESIpos]: m/z = 533/535 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.93-2.15 (m, 2H), 3.26 (br.s, 1H), 3.57-3.67 (m, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.89-4.05 (m, 2H), 4.48-4.62 (m, 2H), 4.72 (d, 1H), 5.36-5.45 (m, 1H), 5.49 (td, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.64 (d, 2H)。
实施例84
N-[1-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体II)
Figure 31997DEST_PATH_IMAGE220
从实施例82的分离中得到的最后洗脱非对映异构体。
产量：38 mg (理论值的26%)。
Rt = 2.92 min [方法 14]
LC-MS [方法 1] Rt = 1.86 min; MS [ESIpos]: m/z = 533/535 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.90-2.15 (m, 2H), 3.56-3.68 (m, 1H), 3.69-3.79 (m, 1H), 3.87-4.06 (m, 2H), 4.50 (d, 1H), 4.53-4.63 (m, 1H), 4.70 (d, 1H), 5.48 (td, 1H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.65 (d, 2H)。
实施例85
2-[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]-N-[1-(2-氯苯基)-3-羟丙基]乙酰胺(外消旋物)
Figure 974546DEST_PATH_IMAGE221
按照与实施例82的化合物相同的方式，30 mg (0.10 mmol)的[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酸(对于制备参见WO 2007/134862，实施例88A)进行反应。这得到14 mg (理论值的30%)的目标化合物。
LC-MS [方法 3] Rt = 1.12min; MS [ESIpos]: m/z = 461/463 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.67-0.79 (m, 2H), 0.97-1.09 (m, 2H), 1.92-2.15 (m, 2H), 2.67 (br.s, 1H), 2.99 (tt, 1H), 3.57-3.79 (m, 2H), 4.45-4.65 (m, 2H), 5.51 (td, 1H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.68 (d, 2H)。
实施例86
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-[3-羟基-1-(2-甲基苯基)丙基]乙酰胺(非对映异构体混合物)
将250 mg (0.68 mmol)的实施例8A的化合物溶于5 ml的DMF中，与170 mg (0.89 mmol)的EDC和与111 mg (0.82 mmol)的HOBt混合，然后在室温下搅拌10分钟。随后添加124 mg (0.75 mmol)的3-氨基-3-(2-甲基苯基)丙烷-1-醇，混合物在室温下搅拌16小时。对于后处理，添加10 ml的水，混合物用10 ml的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发器上浓缩。粗产物用制备性HPLC提纯[方法19]。这得到181 mg (理论值的52%)的目标化合物。
LC-MS [方法 1] Rt = 1.84 和 1.86 min; MS [ESIpos]: m/z = 513 (M+H)+
通过在手性相上的制备性色谱法(方法8a)，实施例86的非对映异构体混合物被分离成非对映异构体：参见实施例87和实施例88。
实施例87
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-[3-羟基-1-(2-甲基苯基)丙基]乙酰胺(非对映异构体I)
Figure 144682DEST_PATH_IMAGE222
从实施例86的分离中得到的首先洗脱非对映异构体。
产量：86 mg (理论值的25%)。
Rt = 1.80 min [方法 14]
LC-MS [方法 6] Rt = 2.19 min; MS [ESIpos]: m/z = 513 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.65-1.91 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.33-3.48 (m, 2H), 3.81 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.20-4.34 (m, 1H), 4.35-4.57 (m, 3H), 5.06-5.18 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 8.59 (d, 1H)。
实施例88
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-[3-羟基-1-(2-甲基苯基)丙基]乙酰胺(非对映异构体II)
Figure 617251DEST_PATH_IMAGE222
从实施例86的分离中得到的最后洗脱非对映异构体。
产量：87 mg (理论值的25%)。
Rt = 2.76 min [方法 14]
LC-MS [方法 6] Rt = 2.21 min; MS [ESIpos]: m/z = 513 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.68-1.89 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.34-3.49 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.20-4.33 (m, 1H), 4.45 (dd, 2H), 4.53 (t, 1H), 5.08-5.18 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.74 (d, 2H), 8.58 (d, 1H)。
实施例89
2-[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]-N-[3-羟基-1-(3-甲氧基苯基)丙基]乙酰胺(外消旋物)
Figure 527439DEST_PATH_IMAGE223
按照与实施例86的化合物相同的方式，30 mg (0.10 mmol)的[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酸(对于制备参见WO 2007/134862，实施例88A)和20 mg (0.11 mmol)的3-氨基-3-(3-甲氧基苯基)丙烷-1-醇进行反应。这得到30 mg (理论值的63%)的目标化合物。
LC-MS [方法 3] Rt = 1.08 min; MS [ESIpos]: m/z = 456 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.69-0.80 (m, 2H), 0.97-1.08 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 1H), 2.05-2.17 (m, 1H), 2.86 (br.s, 1H), 2.98 (tt, 1H), 3.57-3.74 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.55 (q, 2H), 5.20 (td, 1H), 6.75-6.84 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.67 (d, 2H)。
实施例90
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙基)乙酰胺(非对映异构体混合物)
Figure 452669DEST_PATH_IMAGE224
按照与实施例86的化合物相同的方式，50 mg (0.14 mmol)的实施例8A的化合物和28 mg (0.15 mmol)的3,3,3-三氟-1-苯基丙-1-胺进行反应。这得到44 mg (理论值的59%)的目标化合物。
LC-MS [方法 3] Rt = 1.30 min; MS [ESIpos]: m/z = 537 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.53-2.81 (m, 2H), 3.92-4.07 (m, 2H), 4.43-4.67 (m, 4H), 5.28-5.37 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 7.27-7.40 (m, 5H), 7.46-7.56 (m, 4H)。
实施例91
N-[1-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体混合物)
Figure 676977DEST_PATH_IMAGE225
按照与实施例79的化合物相同的方式，从50 mg (0.14 mmol)的实施例8A的化合物和28 mg (0.15 mmol)的3-氨基-3-(3-氯苯基)丙烷-1-醇获得48 mg (理论值的65%)的标题化合物。
LC-MS [方法 1] Rt = 1.89 和 1.90 min; MS [ESIpos]: m/z = 533 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.78-1.91 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 1H), 3.14 (br.s, 0.5H), 3.25 (br.s, 0.5H), 3.54-3.74 (m, 2H), 3.89-4.06 (m, 2H), 4.43-4.74 (m, 3H), 5.10-5.22 (m, 1H), 5.28-5.40 (m, 1H), 7.10-7.30 (m, 4.5H), 7.42 (d, 0.5H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.64 (m, 2H) (非对映异构体混合物的双重组的信号的部分拆分)。
实施例92
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-[1-(2-氟苯基)-3-羟丙基]乙酰胺(非对映异构体混合物)
Figure 817103DEST_PATH_IMAGE226
将39 mg (0.07 mmol)的实施例93A的化合物溶于2 ml的1,2-二甲氧基乙烷中，所得溶液在室温下相继用4.1 mg (0.11 mmol)的硼氢化钠和0.6 mg (0.014 mmol)的氯化锂混合。混合物然后在85℃下搅拌16小时。对于后处理，添加10 ml的饱和酒石酸钾钠水溶液，混合物用10 ml的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤和在旋转蒸发器上浓缩。粗产物用制备性HPLC提纯[方法19]。这得到19 mg (理论值的49%)的目标化合物。
LC-MS [方法 6] Rt = 2.13 min; MS [ESIpos]: m/z = 517 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.92-2.11 (m, 2H), 3.55-3.76 (m, 2H), 3.89-4.07 (m, 2H), 4.43-4.77 (m, 3H), 5.31-5.44 (m, 1H), 6.98-7.15 (m, 2H), 7.17-7.39 (m, 2H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.59-7.68 (m, 2H)。
实施例93
氨基甲酸3-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-3-(2-氟苯基)丙基酯(非对映异构体混合物)
Figure 101453DEST_PATH_IMAGE227
将354 mg (0.97 mmol)的实施例8A的化合物溶于3 ml的DMF中，与260 mg (1.36 mmol)的EDC和与183 mg (1.36 mmol)的HOBt混合，然后在室温下搅拌10分钟。随后添加265 mg (1.07 mmol)的实施例89A的化合物以及192μL (1.16 mmol)的N,N-二异丙基乙胺，混合物在室温下搅拌2小时。对于后处理，它用5 ml的DMF稀释，粗产物直接由制备性HPLC[方法19]提纯。这得到420 mg (理论值的77%)的目标化合物。
LC-MS [方法 5] Rt = 0.99 min; MS [ESIpos]: m/z = 560 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.74-2.09 (m, 2H), 3.36-3.47 (m, 1H), 3.72-4.03 (m, 3H), 4.19-4.36 (m, 1H), 4.38-4.60 (m, 2H), 5.10-5.25 (m, 1H), 6.50 (br.s, 2H), 6.86-6.95 (m, 1H), 7.09-7.23 (m, 2H), 7.24-7.36 (m, 1H), 7.36-7.46 (m, 1H), 7.56-7.67 (m, 2H), 7.69-7.78 (m, 2H), 8.57-8.77 (m, 1H)。
实施例94
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-1-苯基丙基)乙酰胺(非对映异构体混合物)
按照与实施例93的化合物相同的方式，100 mg (0.27 mmol)的实施例8A的化合物和73 mg (0.30 mmol)的3-氨基-1,1,1-三氟-3-苯基丙-2-醇盐酸盐进行反应。这得到102 mg (理论值的63%)的目标化合物，为非对映异构体混合物。
LC-MS [方法 2] Rt = 2.29 min; MS [ESIpos]: m/z = 552 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.88-4.07 (m, 2H), 4.15-4.26 (m, 1H), 4.42-4.75 (m, 5H), 4.97-5.09 (m, 1H), 5.37 (dd, 1H), 7.15-7.41 (m, 5H), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.56-7.65 (m, 2H)。
实施例95
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-[1-(2,3-二氟苯基)-2-羟乙基]乙酰胺(非对映异构体混合物)
Figure 338717DEST_PATH_IMAGE229
将128 mg (0.27 mmol)的实施例8A的化合物溶于1 ml的DMF中，与83 mg (0.43 mmol)的EDC和与58 mg (0.43 mmol)的HOBt混合，然后在室温下搅拌10分钟。随后添加79 mg (0.37 mmol)的实施例92A的化合物以及51μL ( 0.37 mmol)的三乙胺，混合物在室温下搅拌16小时。对于后处理，添加10 ml的水，混合物用10 ml的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发器上浓缩。粗产物用制备性HPLC提纯[方法19]。这得到118 mg (理论值的68%)的目标化合物。
LC-MS [方法 4] Rt = 0.99 min; MS [ESIpos]: m/z = 521 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.13-3.25 (m, H), 3.45-3.52 (m, H), 3.58-3.70 (m, H), 3.74-3.83 (m, H), 3.83-4.10 (m, H), 4.46-4.57 (m, H), 4.58-4.78 (m, H), 5.25 (d, H), 5.29-5.40 (m, H), 5.62 (d, H), 6.95 (d, H), 6.99-7.16 (m, H), 7.48 (dd, H), 7.54 (d, H), 7.62 (d, H), 7.68 (d, H) (非对映异构体混合物的双重组的信号的部分拆分。)。
实施例 96
2-[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]-N-{2-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(外消旋物)
Figure 520299DEST_PATH_IMAGE230
按照与实施例95的化合物相同的方式，48 mg (0.16 mmol)的[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酸(对于制备参见WO 2007/134862，实施例88A)和58 mg (0.18 mmol)的实施例91A的化合物进行反应。这得到61 mg (理论值的77%)的目标化合物。
LC-MS [方法 4] Rt = 1.02 min; MS [ESIpos]: m/z = 481 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.72-0.82 (m, 2H), 0.99-1.09 (m, 2H), 2.36-2.45 (m, 1H), 3.00 (spt, 1H), 3.83-4.00 (m, 2H), 4.53-4.67 (m, 2H), 5.13-5.20 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.50-7.58 (m, 3H), 7.69 (d, 2H)。
实施例97
{2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸甲基酯(非对映异构体混合物)
Figure 287136DEST_PATH_IMAGE231
393 mg (1.07 mmol)的实施例8A的化合物，353 mg (1.18 mmol)的实施例138A的化合物，247 mg (1.29 mmol)的EDC，174 mg (1.29 mmol)的HOBt和225μL (1.29 mmol)的N,N-二异丙基乙胺在13 ml的DMF中在室温下搅拌1小时。整个反应溶液用制备性HPLC[方法23]提纯。合适的级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到416 mg (理论值的64%)的标题化合物，为非对映异构体混合物(根据分析HPLC[方法22]的比率20:78)。
LC-MS [方法 5] Rt = 1.09 min; MS [ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+
通过在手性相上的制备性HPLC[方法21a]分离两种非对映异构体：参见实施例98和实施例99。
实施例98
{2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸甲基酯(非对映异构体I)
Figure 186959DEST_PATH_IMAGE231
从416 mg的实施例97的化合物的色谱分离[方法21a]获得的首先洗脱非对映异构体(51 mg，d.e. > 99.5%)。
手性分析HPLC [方法 22] : Rt = 3.52 min。
LC-MS [方法 4] Rt = 1.11 min; MS [ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.22-3.40 (m, 2H), 3.47 (s, 3 H), 3.83 (dd, 1H), 3.96(dd, 1H), 4.22-4.35 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 5.02 (q, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 7.26 (t, 1 H), 7.54-7.65 (m, 5H), 7.66 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.68 (d, 1H)。
实施例99
{2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸甲基酯(非对映异构体II)
Figure 753069DEST_PATH_IMAGE231
由方法21a从416 mg的实施例97的化合物的色谱分离中获得的最后洗脱非对映异构体。所得产物(238 mg，d.e.> 99.5%)进一步由制备性HPLC [方法20]提纯。 这得到180 mg的标题化合物。
手性分析HPLC [方法 22] : Rt = 4.81 min。
LC-MS [方法 5] Rt = 1.11 min; MS [ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.23-3.39 (m, 2H), 3.47 (s, 3 H), 3.83 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.21-4.33 (m, 1H), 4.44-4.57 (m, 2H [AB]), 5.01 (q, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 7.26 (t, 1 H), 7.53-7.65 (m, 5H), 7.67 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 8.69 (d, 1H)。
实施例100
{2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸乙基酯(非对映异构体混合物)
Figure 851475DEST_PATH_IMAGE232
465 mg (1.27 mmol)的实施例8A的化合物，437 mg (1.40 mmol)的实施例137A的化合物，292 mg (1.52 mmol)的EDC，206 mg (1.52 mmol)的HOBt和266μL (1.52 mmol)的N,N’-二异丙基乙胺在15 ml的DMF中在室温下搅拌1小时。整个溶液用制备性HPLC[方法23]提纯。合适的级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到524 mg (理论值的66%)的标题化合物，为非对映异构体混合物(比率23:74)。
LC-MS [方法 5] Rt = 1.15 min; MS [ESIpos]: m/z = 624 (M+H)+
两种非对映异构体通过在手性相上的制备性HPLC[方法21a]来分离：参见实施例101和实施例102。
实施例101
{2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸乙基酯(非对映异构体I)
Figure 477629DEST_PATH_IMAGE232
由方法21a从520 mg的实施例100的化合物的色谱分离中获得的首先洗脱非对映异构体(109 mg)。
手性分析HPLC [方法 22] : Rt = 3.42 min。
LC-MS [方法 5] Rt = 1.15 min; MS [ESIpos]: m/z = 624 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (t, 3H), 3.23-3.40 (m, 2H), 3.79-3.99 (m, 4H), 4.22-4.33 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 5.02 (q, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.53-7.68 (m, 6H), 7.75 (d, 2H), 8.68 (d, 1H)。
实施例102
{2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸乙基酯(非对映异构体II)
Figure 864748DEST_PATH_IMAGE233
由方法21a从520 mg的实施例100的化合物的色谱分离中获得的最后洗脱非对映异构体。所得产物(356 mg)进一步由制备性HPLC [方法20]提纯。这得到297 mg的标题化合物。
手性分析HPLC [方法 22] : Rt = 4.31 min。
LC-MS [方法 5] Rt = 1.15 min; MS [ESIpos]: m/z = 624 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (t, 3H), 3.23-3.37 (m, 2H), 3.28-4.01 (m, 4H), 4.22-4.33 (m, 1H), 4.42-4.60 (m[AB], 2H), 5.01 (q, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.50-7.68 (m, 6H), 7.73 (d, 2H), 8.69 (d, 1H)。
实施例103
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-[(乙基氨基甲酰基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体混合物)
Figure 782019DEST_PATH_IMAGE234
483 mg (1.32 mmol)的实施例8A的化合物，453 mg (1.45 mmol)的实施例139A的化合物，304 mg (1.59 mmol)的EDC，214 mg (1.59 mmol)的HOBt和276μL ( 1.59 mmol)的N,N-二异丙基乙胺在15.5 ml的DMF中在室温下搅拌一夜。因为反应是不完全的，添加EDC、HOBt和N,N-二异丙基乙胺各0.8 mmol，混合物进一步搅拌1小时。整个溶液用制备性HPLC[方法23]提纯。合适的级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到428 mg (理论值的52%)的标题化合物，为非对映异构体混合物(根据NMR的比率3.5:1)。
LC-MS [方法 4] Rt = 1.09 min; MS [ESIpos]: m/z = 623 (M+H)+
两种非对映异构体通过在手性相上的制备性HPLC[方法13a]来分离：参见实施例104和实施例105。
实施例104
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-[(乙基氨基甲酰基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体I)
由方法13a从428 mg的实施例103的化合物的色谱分离中获得的首先洗脱非对映异构体(333 mg)。
手性分析HPLC [方法 14]: Rt = 1.62 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.92 (t, 3H), 2.88-3.00 (m, 2 H), 3.21-3.39 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.24-4.38 (m, 1H), 4.44-4.54 (m[AB], 2H), 4.87-4.98 (m, 1H), 5.95 (q, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.53-7.66 (m, 6H), 7.76 (d, 2H), 8.79 (d, 1H)。
实施例105
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-[(乙基氨基甲酰基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体II)
由方法13a从428 mg的实施例103的化合物的色谱分离中获得的最后洗脱非对映异构体(100 mg)。
手性分析HPLC [方法 14] : Rt = 2.60 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (t, 3H), 2.83-3.00 (m, 2 H), 3.20-3.38 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.27-4.39 (m, 1H), 4.41-4.51 (m [AB], 2H), 4.89-4.96 (m, 1H), 5.95 (q, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.54-7.66 (m, 6H), 7.77 (d, 2H), 8.79 (d, 1H)。
实施例106
N-[2-(氨基甲酰胺基)-1-(2-氯苯基)乙基]-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体混合物)
311 mg (0.85 mmol)的实施例8A的化合物，279 mg (0.94 mmol)的实施例143A的化合物，245 mg (1.28 mmol)的EDC，173 mg (1.28 mmol)的HOBt和193μL (1.11 mmol)的N,N-二异丙基乙胺在8 ml的DMF中在室温下搅拌2小时。整个溶液用制备性HPLC[方法10]提纯。合适的级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到182 mg (理论值的36%)的标题化合物，为非对映异构体混合物。
LC-MS [方法 4] Rt = 0.97 和 0.98 min; MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+
两种非对映异构体通过在手性相上的制备性HPLC[方法17d]来分离：参见实施例107和实施例108。
实施例107
N-[2-(氨基甲酰胺基)-1-(2-氯苯基)乙基]-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体I)
由方法17d从120 mg的实施例106的化合物的色谱分离中获得的首先洗脱非对映异构体。所得产物进一步由制备性HPLC [方法10]提纯。这得到40 mg的标题化合物。
手性分析HPLC [方法 18b] : Rt = 1.81 min。
LC-MS [方法 3] Rt = 1.12 min; MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.15-3.25 (m, 1H), 3.26-3.36 (m, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.24-4.37 (m, 1H), 4.39-4.55 (m[AB], 2H), 5.09-5.18 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.17 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.25-7.37 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.81 (d, 1H)。
实施例108
N-[2-(氨基甲酰胺基)-1-(2-氯苯基)乙基]-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体II)
Figure 590575DEST_PATH_IMAGE236
由方法17d从120 mg的实施例106的化合物的色谱分离中获得的最后洗脱非对映异构体。所得产物(51 mg)进一步由制备性HPLC [方法10]提纯。这得到40 mg的标题化合物。
手性分析HPLC [方法 18b] : Rt = 2.77 min。
LC-MS [方法 3] Rt = 1.13 min; MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.15-3.25 (m, 1H), 3.26-3.36 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.26-4.38 (m, 1H), 4.42-4.53 (m [AB], 2H), 5.09-5.17 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 6.18 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.25-7.37 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.81 (d, 1H)。
实施例109
氨基甲酸3-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基酯(非对映异构体混合物)
Figure 870116DEST_PATH_IMAGE237
945 mg (2.59 mmol)的实施例8A的化合物，743 mg (3.88 mmol)的EDC和552 mg (3.88 mmol)的HOBt在25 ml的DMF中在室温下搅拌20分钟。所得溶液被滴加到由678 mg (2.59 mmol)的实施例129A的化合物在75 ml的乙腈中形成的溶液中。在室温下30分钟后，在旋转蒸发器上除去乙腈。剩下的溶液与1 ml的1M盐酸混合，然后由制备性HPLC[方法10]提纯。合适的级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到1.18 g (理论值的75%)的标题化合物。
LC-MS [方法 2] Rt = 2.27 min; MS [ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+
通过在手性相上的制备性HPLC[方法15a]从180 mg的所得化合物分离两种非对映异构体：参见实施例110和实施例111。
实施例110
氨基甲酸3-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基酯(非对映异构体I)
Figure 966248DEST_PATH_IMAGE238
由方法15a从180 mg的实施例109的化合物的分离中获得的首先洗脱非对映异构体。分离的产物进一步由制备性HPLC [方法10]提纯。这得到81 mg的标题化合物。
手性分析HPLC [方法 16]: Rt = 2.40 min
LC-MS [方法 5] Rt = 1.07 min; MS [ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.91-2.07 (m, 2H), 3.77-3.87 (m, 2H), 3.88-3.99 (m, 2H), 4.22-4.35 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.95-5.04 (m, 1H), 6.51 (br. s., 2H), 6.93 (d, 1H), 7.55-7.68 (m, 6H), 7.71-7.78 (m, 2H), 8.78 (d, 1H)。
实施例111
氨基甲酸3-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基酯(非对映异构体II)
由方法15a从180 mg的实施例109的化合物的分离中获得的最后洗脱非对映异构体。分离的产物进一步由制备性HPLC [方法10]提纯。这得到68 mg的标题化合物。
手性分析HPLC [方法 16]: Rt = 3.28 min。
LC-MS [方法 4] Rt = 1.05 min; MS [ESIpos]: m/z = 610(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.90-2.07 (m, 2H), 3.76-4.03 (m, 4H), 4.20-4.34 (m, 1H), 4.41-4.60 (m [AB], 2H), 4.93-5.05 (m, 1H), 6.52 (br. s., 2H), 6.91 (d, 1H), 7.55-7.68 (m, 6H), 7.74 (d, 2H), 8.79 (d, 1H)。
实施例112
氨基甲酸2-({[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酰基}氨基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基酯(对映异构纯的)
Figure 418406DEST_PATH_IMAGE240
250 mg (0.43 mmol)的实施例65的化合物在37 ml的甲醇中在铂(在碳上5%，104 mg)在氢气氛围(压力 = 1大气压的)中在室温下氢化一夜。随后过滤除去催化剂，滤液用制备性HPLC提纯[方法20]。这得到161 mg (理论值的64%)的标题化合物。
LC-MS [方法 2] Rt = 2.34 min; MS [ESIpos]: m/z = 580 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.56-2.69 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.03-4.20 (m, 2H), 4.43-4.59 (m [AB], 2H), 5.06-5.22 (m, 1H), 6.57 (br. s., 2H), 7.55-7.75 (m, 8H), 8.85 (d, 1H)。
实施例113
[2-({[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酰基}氨基)-2-(2,3-二氯苯基)乙基]氨基甲酸甲基酯(外消旋物)
144 mg (0.41 mmol)的实施例177A的化合物，136 mg (0.45 mmol)的实施例151A的化合物，94 mg (0.50 mmol)的EDC，67 mg (0.50 mmol)的HOBt和86μL (0.50 mmol)的N,N-二异丙基乙胺在4.9 ml的DMF中在室温下搅拌1小时。整个溶液用制备性HPLC[方法20]提纯。合适的级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到173 mg (理论值的70%)的标题化合物。
LC-MS [方法 5] Rt = 1.15 min; MS [ESIpos]: m/z = 594 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54-2.68 (m, 2H), 3.21-3.36 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 4.44-4.56 (m [AB], 2H), 5.31 (q, 1H), 7.31 (br. t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.45 (dd, 1 H), 7.56 (dd, 1H), 7.61-7.69 (m, 4H), 8.67 (d, 1H)。
两种对映异构体通过在手性相上的制备性HPLC[方法21b]来分离：参见实施例114和实施例115。
实施例114
[2-({[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酰基}氨基)-2-(2,3-二氯苯基)乙基]氨基甲酸甲基酯(对映异构体1)
Figure 203008DEST_PATH_IMAGE241
由方法21b从173 mg的实施例113的化合物的对映异构体色谱分离中获得的首先洗脱对映异构体(77 mg)。获得的产物进一步由制备性HPLC [方法20]提纯。在HV中干燥得到62 mg的标题化合物，为白色固体。
手性分析HPLC [方法 22]: Rt = 6.48 min。
实施例115
[2-({[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酰基}氨基)-2-(2,3-二氯苯基)乙基]氨基甲甲基酸酯(对映异构体2)
Figure 452724DEST_PATH_IMAGE241
由方法21b从173 mg的实施例113的化合物的对映异构体色谱分离中获得的最后洗脱对映异构体(71 mg)。获得的产物进一步由制备性HPLC [方法20]提纯。在HV中干燥得到60 mg的标题化合物，为白色固体。
手性分析HPLC [方法 22]: Rt = 11.02 min。
实施例116
[2-({[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酰基}氨基)-2-(2,3-二氯苯基)乙基]氨基甲酸乙基酯(外消旋物)
Figure 755441DEST_PATH_IMAGE242
155 mg (0.44 mmol)的实施例177A的化合物，153 mg (0.49 mmol)的实施例152A的化合物，102 mg (0.53 mmol)的EDC，72 mg (0.53 mmol)的HOBt和93μL (0.53 mmol)的N,N’-二异丙基乙胺在5 ml的DMF中在室温下搅拌1小时。反应溶液用制备性HPLC[方法20]提纯。产品级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到168 mg (理论值的62%)的标题化合物。
LC-MS [方法 5] Rt = 1.20 min; MS [ESIpos]: m/z = 608 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (t, 3H), 2.53-2.69 (m, 2H), 3.21-3.35 (m, 1H), 3.89-4.01 (m, 4H), 4.44-4.57 (m [AB], 2H), 5.31 (br. q, 1H), 7.26 (br. t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.60-7.68 (m, 4H), 8.67 (d, 1H)。
两种对映异构体通过在手性相上的制备性HPLC[方法21b]来分离：参见实施例117和实施例118。
实施例117
[2-({[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酰基}氨基)-2-(2,3-二氯苯基)乙基]氨基甲酸乙基酯(对映异构体1)
Figure 65200DEST_PATH_IMAGE243
由方法21b从168 mg的实施例116的化合物的对映异构体色谱分离中获得的首先洗脱对映异构体(67 mg)。获得的产物进一步由制备性HPLC [方法20]提纯。在HV中干燥得到54 mg的标题化合物，为白色固体。
手性分析HPLC [方法 22]: Rt = 5.36 min。
实施例118
[2-({[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酰基}氨基)-2-(2,3-二氯苯基)乙基]氨基甲酸乙基酯(对映异构体2)
Figure 198241DEST_PATH_IMAGE243
由方法21b从168 mg的实施例116的化合物的对映异构体色谱分离中获得的最后洗脱对映异构体(71 mg)。获得的产物进一步由制备性HPLC [方法20]提纯。在HV中干燥得到60 mg的标题化合物，为白色固体。
手性分析HPLC [方法 22]: Rt = 9.85 min。
实施例119
N-[2-(氨基甲酰胺基)-1-(2,3-二氯苯基)乙基]-2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酰胺(外消旋物)
Figure 251648DEST_PATH_IMAGE244
162 mg (0.46 mmol)的实施例177A的化合物，145 mg (0.51 mmol)的实施例153A的化合物，107 mg (0.56 mmol)的EDC，75 mg (0.56 mmol)的HOBt和97μL ( 0.56 mmol)的N,N’-二异丙基乙胺在5.4 ml的DMF中在室温下搅拌一夜。溶液用150 ml的乙酸乙酯稀释，然后相继用1M盐酸和1M碳酸氢钠水溶液各自萃取两次。有机相用硫酸钠干燥，然后在旋转蒸发器上除去挥发性组分。残留物用制备性HPLC[方法20]提纯。产品级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到163 mg (理论值的61%)的标题化合物。
LC-MS [方法 5] Rt = 1.04 min; MS [ESIpos]: m/z = 579 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.56-2.72 (m, 2H), 3.17-3.37 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.40-4.52 (m [AB], 2H), 5.11-5.18 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 6.14 (t, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 2H), 8.93 (d, 1H)。
两种对映异构体通过在手性相上的制备性HPLC[方法24a]来分离：参见实施例120和实施例121。
实施例120
N-[2-(氨基甲酰胺基)-1-(2,3-二氯苯基)乙基]-2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酰胺(对映异构体1)
Figure 91428DEST_PATH_IMAGE244
由方法24a从160 mg的实施例119的化合物的对映异构体色谱分离中获得的首先洗脱对映异构体(61 mg)。获得的产物进一步由制备性HPLC [方法20]提纯。在HV中干燥得到34 mg的标题化合物。
手性分析HPLC [方法 25a]: Rt = 4.28 min。
实施例121
N-[2-(氨基甲酰胺基)-1-(2,3-二氯苯基)乙基]-2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酰胺(对映异构体2)
Figure 385137DEST_PATH_IMAGE244
由方法24a从160 mg的实施例119的化合物的对映异构体色谱分离中获得的最后洗脱对映异构体(81 mg)。获得的产物进一步由制备性HPLC [方法20]提纯。在HV中干燥得到39 mg的标题化合物。
手性分析HPLC [方法 25a]: Rt = 9.50 min。
实施例122
2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]-N-{1-(2,3-二氯苯基)-2-[(乙基氨基甲酰基)氨基]乙基}乙酰胺(外消旋物)
Figure 677578DEST_PATH_IMAGE245
145 mg (0.42 mmol)的实施例177A的化合物，143 mg (0.46 mmol)的实施例154A的化合物，96 mg (0.50 mmol)的EDC，67 mg (0.50 mmol)的HOBt和87μL (0.50 mmol)的N,N’-二异丙基乙胺在4.9 ml的DMF中在室温下搅拌1小时。整个溶液用制备性HPLC[方法20]提纯。产品级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到150 mg (理论值的58%)的标题化合物。
LC-MS [方法 5] Rt = 1.12 min; MS [ESIpos]: m/z = 607 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.92 (t, 3H), 2.57-2.71 (m, 2H), 2.86-2.99 (m, 2H), 3.19-3.38 (m, 2H), 3.98 (t, 2 H), 4.40-4.53 (m [AB], 2H), 5.13-5.20 (m, 1H), 5.93 (t, 1H), 6.02 (t, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.61-7.72 (m, 4H), 8.91 (d, 1H)。
两种对映异构体通过在手性相上的制备性HPLC[方法24b]来分离：参见实施例123和实施例124。
实施例123
2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]-N-{1-(2,3-二氯苯基)-2-[(乙基氨基甲酰基)氨基]乙基}乙酰胺(对映异构体1)
由方法24b从160 mg的实施例122的化合物的对映异构体色谱分离中获得的首先洗脱对映异构体。获得的产物进一步由制备性HPLC [方法20]提纯。在HV中干燥得到55 mg的标题化合物。
手性分析HPLC [方法 25b]: Rt = 4.69 min。
实施例124
2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]-N-{1-(2,3-二氯苯基)-2-[(乙基氨基甲酰基)氨基]乙基}乙酰胺(对映异构体2)
由方法24b从160 mg的实施例122的化合物的对映异构体色谱分离中获得的最后洗脱对映异构体。获得的产物进一步由制备性HPLC [方法20]提纯。在HV中干燥得到51 mg的标题化合物。
手性分析HPLC [方法 25b]: Rt = 9.41 min。
实施例125
N-{1-(2-氯苯基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体混合物)
298 mg (0.81 mmol)的实施例8A的化合物，304mg (0.90 mmol)的实施例144A的化合物，234 mg (1.22 mmol)的EDC，165 mg (1.22mmol)的HOBt和184μL (1.06mmol)的N,N’-二异丙基乙胺在7.7 ml的DMF中在室温下搅拌2小时。整个溶液用制备性HPLC[方法10]提纯。产品级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到448 mg (理论值的90%)的标题化合物。
LC-MS [方法 4] Rt = 1.02 min; MS [ESIpos]: m/z = 596 (M+H)+
两种非对映异构体通过在手性相上的制备性HPLC[方法17h]来分离：参见实施例126和实施例127。
实施例126
N-{1-(2-氯苯基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体I)
Figure 299741DEST_PATH_IMAGE247
由方法17h从440 mg的实施例125的化合物的非对映异构体色谱分离中获得的首先洗脱非对映异构体。获得的产物进一步由制备性HPLC [方法20]提纯。在HV中干燥得到141 mg的标题化合物。
手性分析HPLC [方法 18e]: Rt = 2.81 min。
LC-MS [方法 4] Rt = 1.01 min; MS [ESIpos]: m/z = 596 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.87 (s, 3H), 3.11-3.20 (m, 1H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.22-4.34 (m, 1H), 4.46-4.64 (m[AB], 2H), 5.31-5.39 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.28-7.40 (m, 3H), 7.44 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.61 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 8.66 (d, 1H)。
实施例127
N-{1-(2-氯苯基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体II)
Figure 694950DEST_PATH_IMAGE247
由方法17h从440 mg的实施例125的化合物的非对映异构体色谱分离中获得的最后洗脱非对映异构体。获得的产物进一步由制备性HPLC [方法20]提纯。在HV中干燥得到102 mg的标题化合物。
手性分析HPLC [方法 18e]: Rt = 4.14 min。
LC-MS [方法 2] Rt = 2.20 min; MS [ESIpos]: m/z = 596 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.88 (s, 3H), 3.11-3.19 (m, 1H), 3.25-3.33 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (br d, 1H), 4.23-4.34 (m, 1H), 4.55 (q, 2H), 5.32-5.40 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.29-7.34 (br t, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.65 (d, 1H)。
实施例128
N-{1-(2-氯苯基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]乙基}-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体混合物)
Figure 243743DEST_PATH_IMAGE248
241 mg (0.66 mmol)的实施例8A的化合物，249mg (0.74 mmol)的实施例145A的化合物，189 mg (0.99 mmol)的EDC，133 mg (0.99mmol)的HOBt和149μL (0.99mmol)的N,N’-二异丙基乙胺在6.2 ml的DMF中在室温下搅拌2小时。整个溶液用制备性HPLC[方法10]提纯。产品级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到375 mg (理论值的91%)的标题化合物。
LC-MS [方法 4] Rt = 1.05 min; MS [ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+
两种非对映异构体通过在手性相上的制备性HPLC[方法17g]来分离：参见实施例129和实施例130。
实施例129
N-{1-(2-氯苯基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]乙基}-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体I)
Figure 394102DEST_PATH_IMAGE249
由方法17g从370 mg的实施例128的化合物的非对映异构体色谱分离中获得的首先洗脱非对映异构体。获得的产物进一步由制备性HPLC [方法20]提纯。在HV中干燥得到96 mg的标题化合物，为白色固体。
手性分析HPLC [方法 18d]: Rt = 3.87 min。
LC-MS [方法 4] Rt = 1.04 min; MS [ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (t, 3H), 2.88-3.02 (m, 2H), 3.11-3.19 (m, 1H), 3.24-3.33 (m, 1H, 隐藏在水信号之下), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.22-4.33 (m, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 5.28-5.37 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.29-7.40 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 8.64 (d, 1H)。
实施例130
N-{1-(2-氯苯基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]乙基}-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体II)
Figure 661135DEST_PATH_IMAGE250
由方法17g从370 mg的实施例128的化合物的非对映异构体色谱分离中获得的最后洗脱非对映异构体。获得的产物进一步由制备性HPLC [方法20]提纯。在HV中干燥得到134 mg的标题化合物。
手性分析HPLC [方法 18d]: Rt = 5.08 min。
LC-MS [方法 4] Rt = 1.05 min; MS [ESIpos]: m/z = 610(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (t, 3H), 2.90-3.02 (m, 2H), 3.10-3.19 (m, 1H), 3.24-3.33 (m, 1H, 隐藏在水信号之下), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (br d, 1H), 4.23-4.34 (m, 1H), 4.48-4.61 (m [AB], 2H), 5.30-5.37 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.28-7.39 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.62 (d, 1H)。
实施例131
N-[1-(2-氯苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体混合物)
327 mg (0.89 mmol)的实施例8A的化合物，266 mg (0.98 mmol)的实施例146A的化合物，206 mg (1.07 mmol)的EDC，145 mg (1.07mmol)的HOBt和187μL ( 1.07 mmol)的N,N’-二异丙基乙胺在10.5 ml的DMF中在室温下搅拌1小时。整个溶液用制备性HPLC[方法20]提纯。合适的级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到354 mg (理论值的68%)的标题化合物。
LC-MS [方法 3] Rt = 1.16 min; MS [ESIpos]: m/z = 581 (M+H)+
两种非对映异构体通过在手性相上的制备性HPLC[方法26a]来分离：参见实施例132和实施例133。
实施例132
N-[1-(2-氯苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体I)
Figure 76384DEST_PATH_IMAGE252
由方法26a从354 mg的实施例131的化合物的非对映异构体色谱分离中获得的首先洗脱非对映异构体。所得产物(163 mg)进一步由制备性HPLC [方法20]提纯。在HV中干燥得到116 mg的标题化合物。
手性分析HPLC [方法 27a]: Rt = 4.06 min。
LC-MS [方法 5] Rt = 1.03 min; MS [ESIpos]: m/z = 581 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.02 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.20-4.33 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 5.72-5.80 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.31-7.42 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.60-7.65(m, 2H), 7.71-7.77 (m, 2H), 9.03 (d, 1H)。
实施例133
N-[1-(2-氯苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体II)
由方法26a从354 mg的实施例131的化合物的非对映异构体色谱分离中获得的最后洗脱非对映异构体。获得的产物进一步由制备性HPLC [方法20]提纯。在HV中干燥得到131 mg的标题化合物。
手性分析HPLC [方法 27a]: Rt = 4.71 min。
LC-MS [方法 5] Rt = 1.03 min; MS [ESIpos]: m/z = 581 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.02 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.21-4.35 (m, 1H), 4.46-4.57 (m [AB], 2H), 5.74-5.81 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.31-7.42 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.72-7.78 (m, 2H), 9.03 (d, 1H)。
实施例134
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-(甲基磺酰基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体混合物)
Figure 824077DEST_PATH_IMAGE253
438mg (1.20 mmol)的实施例8A的化合物，400 mg (1.32 mmol)的实施例148A的化合物，275 mg (1.44 mmol)的EDC，194 mg (1.44mmol)的HOBt和250μL (1.44 mmol)的N,N’-二异丙基乙胺在10.5 ml的DMF中在室温下搅拌1小时。整个溶液用制备性HPLC[方法20]提纯。合适的级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到594 mg (理论值的79%)的标题化合物。
LC-MS [方法 3] Rt = 1.19 min; MS [ESIpos]: m/z = 615 (M+H)+
两种非对映异构体通过在手性相上的制备性HPLC[方法11e]来分离：参见实施例135和实施例136。
实施例135
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-(甲基磺酰基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体I)
Figure 888985DEST_PATH_IMAGE254
由方法11e从594 mg的实施例134的化合物的非对映异构体色谱分离中获得的首先洗脱非对映异构体(245 mg)。所获得的产物与10 ml的乙腈和20 ml的水混合，然后冻干。
手性分析HPLC [方法 12a]: Rt = 5.11 min。
LC-MS [方法 4] Rt = 1.04 min; MS [ESIpos]: m/z = 615 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.01 (s, 3H), 3.36 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.21-4.33 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 5.74-5.84 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.70-7.82 (m, 5H), 9.08 (d, 1H)。
实施例136
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-(甲基磺酰基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体II)
由方法11e从594 mg的实施例134的化合物的非对映异构体色谱分离中获得的最后洗脱非对映异构体(225 mg)。所获得的产物与10 ml的乙腈和20 ml的水混合，然后冻干。
手性分析HPLC [方法 12a]: Rt = 8.30 min。
LC-MS [方法 4] Rt = 1.03 min; MS [ESIpos]: m/z = 615 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.01 (s, 3H), 3.36 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H), 4.44-4.53 (m[AB], 2H), 5.73-5.82 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.70-7.82 (m, 5H), 9.08 (d, 1H)。
实施例137
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-(甲基磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体混合物)
Figure 888220DEST_PATH_IMAGE256
416mg (1.14 mmol)的实施例8A的化合物，380 mg (1.25 mmol)的实施例149A的化合物，262 mg (1.37 mmol)的EDC，184 mg (1.37mmol)的HOBt和238μL (1.37mmol)的N,N’-二异丙基乙胺在13.4 ml的DMF中在室温下搅拌1小时。整个溶液用制备性HPLC[方法23]提纯。合适的级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到458 mg (理论值的65%)的标题化合物。
LC-MS [方法 4] Rt = 1.06 min; MS [ESIpos]: m/z = 615 (M+H)+
两种非对映异构体通过在手性相上的制备性HPLC[方法26b]来分离：参见实施例138和实施例139。
实施例138
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-(甲基磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体I)
Figure 129846DEST_PATH_IMAGE257
由方法26b从450 mg的实施例137的化合物的非对映异构体色谱分离中获得的首先洗脱非对映异构体。获得的产物进一步由制备性HPLC [方法20]提纯。在HV中干燥得到151 mg的标题化合物。
手性分析HPLC [方法 27a]: Rt = 3.61 min。
LC-MS [方法 5] Rt = 1.07 min; MS [ESIpos]: m/z = 615 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.99 (s, 3H), 3.69 (d, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 4.45-4.55 (m [AB], 2H), 5.48 (q, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.57-7.80 (m, 8H), 8.99 (d, 1H)。
实施例139
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-(甲基磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体II)
由方法26b从450 mg的实施例137的化合物的非对映异构体色谱分离中获得的最后洗脱非对映异构体。获得的产物进一步由制备性HPLC [方法20]提纯。在HV中干燥得到145 mg的标题化合物。
手性分析HPLC [方法 27a]: Rt = 4.40 min。
LC-MS [方法 5] Rt = 1.08 min; MS [ESIpos]: m/z = 615 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.99 (s, 3H), 3.64-3.74 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.22-4.34 (m, 1H), 4.44-4.56 (m [AB], 2H), 5.45-5.53 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.57-7.80 (m, 8H), 8.98 (d, 1H)。
实施例140
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-(二甲基氨基磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体混合物)
Figure 110757DEST_PATH_IMAGE259
221 mg (0.60 mmol)的实施例8A的化合物，221mg (0.66 mmol)的实施例150A的化合物，174 mg (0.91 mmol)的EDC，122 mg (0.91mmol)的HOBt和137μL (0.79mmol)的N,N’-二异丙基乙胺在5.7 ml的DMF中在室温下搅拌2小时。整个溶液用制备性HPLC[方法10]提纯。产品级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到337 mg (理论值的87%)的标题化合物。
LC-MS [方法 2] Rt = 2.41 min; MS [ESIpos]: m/z = 644 (M+H)+
两种非对映异构体通过在手性相上的制备性HPLC[方法28]来分离：参见实施例141和实施例142。
实施例141
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-(二甲基氨基磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体I)
由方法28从337 mg的实施例140的化合物的非对映异构体色谱分离中获得的首先洗脱非对映异构体。所得产物(153 mg)进一步由制备性HPLC [方法20]提纯。在HV中干燥得到120 mg的标题化合物。
手性分析HPLC [方法 18d]: Rt = 2.56 min。
LC-MS [方法 5] Rt = 1.13 min; MS [ESIpos]: m/z = 644 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.75 (s, 6H), 3.48-3.63 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.20-4.33 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 5.33-5.41 (m, 1H), 6.90 (d, 1 H), 7.58-7.79 (m, 8H), 8.92 (d, 1H)。
实施例142
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-(二甲基氨基磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体II)
Figure 174845DEST_PATH_IMAGE260
由方法28从337 mg的实施例140的化合物的非对映异构体色谱分离中获得的最后洗脱非对映异构体。所得产物(160 mg)进一步由制备性HPLC [方法10]提纯。在HV中干燥得到129 mg的标题化合物。
手性分析HPLC [方法 18d]: Rt = 2.56 min。
LC-MS [方法 5] Rt = 1.13 min; MS [ESIpos]: m/z = 644 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.76 (s, 6H), 3.48-3.63 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.21-4.34 (m, 1H), 4.42-4.55 (m [AB], 2H), 5.34-5.44 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.58-7.79 (m, 8H), 8.91 (d, 1H)。
实施例143
氨基甲酸2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(1E)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基酯(对映异构纯的)
Figure 332288DEST_PATH_IMAGE261
135 mg (0.23 mmol)的实施例51的化合物和33 mg (0.27 mmol)的DMAP在1.6 ml的吡啶中形成的溶液通过滴加95μL (0.57 mmol)的三氟甲酸酐进行混合，所得混合物在室温下搅拌3天。随后添加2 ml的1N盐酸，在旋转蒸发器上除去挥发性组分。将残留物溶于少量DMSO中，然后由制备性HPLC[方法10]提纯。含产品的级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到118 mg (理论值的90%)的标题化合物。
LC-MS [方法 4] Rt = 1.13 min; MS [ESIpos]: m/z = 578 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.98 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.48-4.58 (m [AB], 2H), 5.36-5.45 (m, 1H), 6.40-6.77 (br. s., 2H), 6.84 (dq, 1H), 7.17 (dq, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.61-7.76 (m, 7H), 8.98 (d, 1H)。
实施例144
2-({[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酰基}氨基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸乙酯(对映异构纯的)
Figure 830265DEST_PATH_IMAGE262
118 mg (0.20 mmol)的实施例143的化合物在20 ml的甲醇中的溶液利用装有5% Pt/C催化剂盒的连续流氢化装置(H-Cube，Thales Nano，Budapest，HC-2-SS型)，在45℃的温度和1 ml/min的流速下在标准压力下被氢化。在旋转蒸发器上除去甲醇，残留物用制备性HPLC提纯[方法10]。这得到31 mg (理论值的26%)的标题化合物。
LC-MS [方法 2] Rt = 2.30 min; MS [ESIpos]: m/z = 580 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.51-2.69 (m, 2H), 3.93-4.01 (m, 3H), 4.12 (dd, 1H), 4.48 (s, 2H), 5.34-5.42 (m, 1H), 6.40-6.78 (br. s., 2H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.60-7.76 (m, 7H), 8.94 (d, 1H)。
实施例145
乙基氨基甲酸2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基酯(非对映异构体纯的)
Figure 398650DEST_PATH_IMAGE263
298 mg (0.81 mmol)的实施例8A的化合物，187 mg (0.98 mmol)的EDC和132 mg (0.98 mmol)的HOBt在5 ml的DMF中搅拌10分钟。所得溶液被滴加到280 mg (0.90 mmol)的实施例187A的化合物和156μL (0.90 mmol)的N,N’-二异丙基乙胺在10 ml的乙腈中形成的溶液中。整个混合物在室温下搅拌20分钟，然后与3 ml的1N盐酸混合，然后由制备色谱法[方法10]提纯。产品级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到420 mg (理论值的83%)的标题化合物。
LC-MS [方法 4] Rt = 1.11 min; MS [ESIpos]: m/z = 624 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (t, 3H), 2.90-3.04 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.92-4.03 (m, 2H), 4.11-4.20 (m, 1H), 4.20-4.32 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 5.35-5.44 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.68-7.79 (m, 5H), 8.96 (d, 1H)。
实施例146
乙基氨基甲酸2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(1E)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基酯(对映异构纯的)
Figure 614868DEST_PATH_IMAGE264
230 mg (0.37 mmol)的实施例145的化合物和54mg (0.44 mmol)的DMAP在5 ml的吡啶中形成的溶液通过滴加155μL (0.92 mmol)的三氟甲酸酐进行混合，所得混合物在室温下搅拌一夜。随后添加2 ml的1N盐酸，在旋转蒸发器上除去挥发性组分。将残留物溶于少量DMSO中，然后由制备性HPLC[方法10]提纯。含产品的级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到168 mg (理论值的75%)的标题化合物。
LC-MS [方法 4] Rt = 1.22 min; MS [ESIpos]: m/z = 606 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (t, 3H), 2.92-3.04 (m, 2H), 3.99 (dd, 1H), 4.13-4.20 (m, 1H), 4.48-4.59 (m[AB], 2H), 5.37-5.45 (m, 1H), 6.85 (dq, 1H), 7.17 (dq, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.60-7.77 (m, 7H), 8.99 (d, 1H)。
实施例147
乙基氨基甲酸2-({[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酰基}氨基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基酯(对映异构纯的)
Figure 497373DEST_PATH_IMAGE265
168 mg (0.28 mmol)的实施例146的化合物在30 ml的甲醇中的溶液利用装有5% Pt/C催化剂盒的连续流氢化装置(H-Cube，Thales Nano，Budapest，HC-2-SS型)，在70℃的温度和1 ml/min的流速下在标准压力下被氢化。在旋转蒸发器上除去甲醇，残留物用制备性HPLC提纯[方法20]。这得到96 mg (理论值的55%)的标题化合物。
LC-MS [方法 5] Rt = 1.16 min; MS [ESIpos]: m/z = 608 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (t, 3 H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.91-3.03 (m, 2H), 3.94-4.02 (m, 3H), 4.10-4.19 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 5.35-5.43 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.59-7.68 (m, 4H), 7.68-7.76 (m, 3H), 8.94 (d, 1H)。
实施例148
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-(2-氧代-1,3-
Figure 161442DEST_PATH_IMAGE063
唑烷-3-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体混合物)
Figure 838410DEST_PATH_IMAGE266
187 mg (0.51 mmol)的实施例8A的化合物，118 mg (0.61 mmol)的EDC和87 mg (0.61 mmol)的HOBt在5 ml的DMF中搅拌5分钟。所得溶液被滴加到175 mg (0.56 mmol)的实施例140A的化合物和89μL ( 0.51 mmol)的N,N’-二异丙基乙胺在5 ml的DMF中形成的溶液中。整个混合物在室温下搅拌2小时，然后与100 ml的1N盐酸混合。用500 ml的乙酸乙酯进行萃取。有机相用水洗涤四次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸钠干燥和在旋转蒸发器上除去挥发性成分。残留物由制备色谱法[方法10]提纯。产品级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到265 mg (理论值的83%)的标题化合物，为非对映异构体混合物(根据NMR的比率大约3:1，根据手性HPLC[方法27a]的比率77:23)。
LC-MS [方法 4] Rt = 1.09 min; MS [ESIpos]: m/z = 622 (M+H)+
两种非对映异构体通过在手性相上的制备性HPLC[方法26c]来分离：参见实施例149和实施例150。
实施例149
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-(2-氧代-1,3-
Figure 276345DEST_PATH_IMAGE063
唑烷-3-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体I)
Figure 24858DEST_PATH_IMAGE266
由方法26c从265 mg的实施例148的化合物的非对映异构体色谱分离中获得的首先洗脱非对映异构体。所得产物(192 mg)进一步由制备性HPLC [方法20]提纯。在HV中干燥得到126 mg的标题化合物。
手性分析HPLC [方法 27a]: Rt = 3.75 min
LC-MS [方法 4]: Rt = 1.09 min; MS [ESIpos]: m/z = 622 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 3.42-3.52 (m, 3H), 3.57 (q, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.16 (t, 2H), 4.21-4.35 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 5.24 (q, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.57-7.64 (m, 3H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.69-7.78 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 8.81 (d, 1H)。
实施例150
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-(2-氧代-1,3-
Figure 231849DEST_PATH_IMAGE063
唑烷-3-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体II)
Figure 345298DEST_PATH_IMAGE267
由方法26c从265 mg的实施例148的化合物的非对映异构体色谱分离中获得的最后洗脱非对映异构体。这得到65 mg的标题化合物，大约90%纯度。
手性分析HPLC [方法 27a]: Rt = 6.01 min
LC-MS [方法 4] Rt = 1.08 min; MS [ESIpos]: m/z = 622 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.43-3.53 (m, 3H), 3.57 (q, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.17 (t, 2H), 4.22-4.33 (m, 1H), 4.43-4.58 (m, 2H), 5.24 (q, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.57-7.69 (m, 4H), 7.69-7.78 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 8.80 (d, 1H)。
实施例151
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体混合物)
Figure 83578DEST_PATH_IMAGE268
182 mg (0.50 mmol)的实施例8A的化合物，115 mg (0.60 mmol)的EDC和85 mg (0.60 mmol)的HOBt在5 ml的DMF中搅拌5分钟。所得溶液被滴加到170 mg (0.55 mmol)的实施例141A的化合物和87μL (0.50 mmol)的N,N’-二异丙基乙胺在5 ml的DMF中形成的溶液中。整个混合物在室温下搅拌2小时，然后与100 ml的1N盐酸混合。用500 ml的乙酸乙酯进行萃取。有机相用水洗涤四次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸钠干燥和在旋转蒸发器上除去挥发性成分。残留物由制备色谱法[方法10]提纯。产品级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到168 mg (理论值的54%)的标题化合物，为非对映异构体混合物(根据手性HPLC[方法27a]的比率72:25)。
LC-MS [方法 4] Rt = 1.08 min; MS [ESIpos]: m/z = 621 (M+H)+
主要的非对映异构体通过在手性相上的制备性HPLC[方法26c]来以纯净形式分离(参见实施例152)。次要的非对映异构体(非对映异构体2)(Rt[方法27a] = 4.66分钟)没有分离。
实施例152
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体I)
Figure 307886DEST_PATH_IMAGE268
由方法26a从168 mg的实施例151的化合物的非对映异构体色谱分离中获得的首先洗脱非对映异构体。在HV中干燥得到107 mg的标题化合物。
手性分析HPLC [方法 27a]: Rt = 3.87 min。
LC-MS [方法 4] Rt = 1.08 min; MS [ESIpos]: m/z = 621 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.07-3.19 (m, 2H), 3.20-3.43 (m, 4H), 3.82 (dd, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.25-4.36 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 5.08-5.15 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.56-7.70 (m, 5H), 7.72-7.78 (m, 3H), 8.70 (d, 1H)。
实施例153
N-[1-(2-氯苯基)-2-(甲硫基)乙基]-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体混合物)
Figure 697279DEST_PATH_IMAGE269
53mg (0.14 mmol)的实施例8A的化合物，38 mg (0.16 mmol)的实施例147A的化合物，33 mg (0.17 mmol)的EDC，24 mg (0.17mmol)的HOBt和30μL (0.17mmol)的N,N’-二异丙基乙胺在1.7 ml的DMF中在室温下搅拌1小时。溶液然后用1N盐酸加以酸化，整个溶液用制备性HPLC提纯[方法20]。产品级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到70 mg的标题化合物(理论值的87%)。
LC-MS [方法 5] Rt = 1.16 min; MS [ESIpos]: m/z = 549 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.09 (2s, 1s/每种非对映异构体，3H), 2.71-2.85 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (br d, 1H), 4.20-4.33 (m, 1H), 4.47-4.58 (m, 2H), 5.35-5.44 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 解释为1d/每种非对映异构体， (6.89 + 6.90), 1H), 7.27-7.40 (m, 2H), 7.43 (br d, 1H), 7.52 (br d, 1H), 7.63 (2d, 2H), 7.74 (d, 2H), 8.82 (d, 1H)。
实施例154
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-(甲硫基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体混合物)
303mg (0.83 mmol)的实施例8A的化合物，248 mg (0.91 mmol)的实施例142A的化合物，191 mg (1.00 mmol)的EDC，135 mg (1.00mmol)的HOBt和173μL (1.00mmol)的N,N’-二异丙基乙胺在9.8 ml的DMF中在室温下搅拌1小时。整个溶液用制备性HPLC[方法20]提纯。合适的级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到362 mg (理论值的73%)的标题化合物。
LC-MS [方法 3] Rt = 1.33 min; MS [ESIpos]: m/z = 583 (M+H)+
两种非对映异构体通过在手性相上的制备性HPLC[方法29]来分离：参见实施例155和实施例156。
实施例155
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-(甲硫基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体I)
Figure 128578DEST_PATH_IMAGE270
由方法29从360 mg的实施例154的化合物的非对映异构体色谱分离中获得的首先洗脱非对映异构体。所得产物(148 mg)进一步由制备性HPLC [方法20]提纯。在HV中干燥得到119 mg的标题化合物。
手性分析HPLC [方法 30]: Rt = 4.40 min。
LC-MS [方法 31] Rt = 2.53 min; MS [ESIpos]: m/z = 583 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.06 (s, 3H), 2.74-2.83 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.20-4.34 (m, 1H), 4.44-4.55 (m [AB], 2H), 5.32-5.41 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.67-7.78 (m, 5H), 8.86 (d, 1H)。
实施例156
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-(甲硫基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体II)
Figure 462301DEST_PATH_IMAGE270
由方法29从360 mg的实施例154的化合物的非对映异构体色谱分离中获得的最后洗脱非对映异构体。所得产物(157 mg)进一步由制备性HPLC [方法20]提纯。在HV中干燥得到108 mg的标题化合物。
手性分析HPLC [方法 30]: Rt = 5.97 min。
LC-MS [方法 31] Rt = 2.54 min; MS [ESIpos]: m/z = 583 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.06 (s, 3H), 2.73-2.84 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.20-4.32 (m, 1H), 4.43-4.56 (m [AB], 2H), 5.36 (q, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.68-7.78 (m, 5H), 8.87 (d, 1H)。
实施例157
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{1-[3-(二氟甲基)苯基]-2-羟乙基}乙酰胺(非对映异构体混合物)
Figure 643884DEST_PATH_IMAGE271
53mg (0.14 mmol)的实施例8A的化合物，39 mg (0.17 mmol)的实施例155A的化合物，33 mg (0.17 mmol)的EDC，24 mg (0.17mmol)的HOBt和30μL (0.17mmol)的N,N’-二异丙基乙胺在1.7 ml的DMF中在室温下搅拌1小时。由于产物与反应物8A的部分酯化，添加0.5 ml的1N氢氧化锂水溶液，混合物搅拌1小时。它随后用1N盐酸加以酸化，整个溶液用制备性HPLC提纯[方法20]。产品级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到362 mg (理论值的73%)的标题化合物。
LC-MS [方法 5] Rt = 1.01 min; MS [ESIpos]: m/z = 535 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.61 (t, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.21-4.33 (m, 1H), 4.47-4.59 (m, 2H), 4.86-4.95 (m, 1H), 4.98 (t, 1H), 6.89 (t, 1H 解释为1d/每种非对映异构体), 7.00 (dt, J = 3 Hz, 56 Hz, 1H), 7.42-7.55 (m, 4H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.74 (dd, 2H, 解释为1d/每种非对映异构体), 8.66 (dd, 1H, 解释为1d/每种非对映异构体)。
实施例158
氨基磺酸3-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基酯(非对映异构体混合物)
27 mg (48μmol)的实施例66的化合物在0.5 ml的干燥DMF和100μL的三乙胺中形成的溶液通过滴加83 mg的氨基磺酰氯在2 ml的DMF中形成的溶液进行掺混。当反应检测显示仅仅20%转化率时，添加另外200 mg的固体形式的氨基磺酰氯。在10分钟后，添加2 ml的1N盐酸，整个反应混合物用制备性HPLC提纯[方法10]。产品级分在旋转蒸发器上除去挥发性组分，残留物在HV中干燥。这得到12mg(理论值的36%)的标题化合物，大约92%纯度。
LC-MS [方法 3] Rt = 1.25 和 1.26 min; MS [ESIpos]: m/z = 646 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.12 (q, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.92-4.04 (m, 2H), 4.04-4.13 (m, 1H), 4.22-4.32 (m, 1H), 4.44-4.59 (m, 2H), 4.98-5.07 (m, 1H), 6.91 (t, 1H 解释为1d/每种非对映异构体), 7.48 (s, 2H), 7.56-7.78 (m, 9H), 8.84 (dd, 1H, 解释为1d/每种非对映异构体)。
实施例159
氨基磺酸2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基酯(非对映异构体混合物)
Figure 61276DEST_PATH_IMAGE273
187 mg (0.51 mmol)的实施例8A的化合物，200 mg (大约90%纯度，0.56 mmol)的实施例157A的化合物，117 mg (0.61 mmol)的EDC，83 mg (0.61mmol)的HOBt和107μL ( 0.61 mmol)的N,N’-二异丙基乙胺在5.9 ml的DMF中在室温下搅拌1小时。该溶液随后用1N盐酸加以酸化，整个溶液用制备性HPLC提纯[方法10]。产品级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到215mg(理论值的60%)的标题化合物，大约90%纯度。
LC-MS [方法 3] Rt = 1.26 和 1.27 min; MS [ESIpos]: m/z = 632 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (dd, 1H), 3.97 (br d, 1H), 4.18-4.34 (m, 3H), 4.51-4.63 (m, 2H), 5.28-5.35 (m, 1H), 6.91 (t (解释为1d/每种非对映异构体， 1H), 7.53-7.83 (m, 10H), 8.95 + 8.97 (1d/每种非对映异构体， 1H)。
实施例160
N-[2-(氨基甲酰胺基)-1-(2,3-二氯苯基)乙基]-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(1E)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(对映异构纯的)
Figure 627387DEST_PATH_IMAGE274
按照与实施例146相同的方式，从110mg(185μmol)的实施例62的化合物获得标题化合物(22 mg，理论值的21%)。
LC-MS [方法 3] Rt = 1.28 min; MS [ESIpos]: m/z = 577 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.19-3.38 (m, 2H), 4.45-4.60 (m, 2H), 5.14-5.23 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 6.14 (t, 1H), 6.85 (dq, 1H), 7.19 (dq, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.63-7.71 (m, 4H), 8.99 (d, 1H)。
实施例161
N-{2-(氨基甲酰胺基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(1E)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(对映异构纯的)
Figure 663476DEST_PATH_IMAGE275
按照与实施例146相同的方式，从87mg(146μmol)的实施例57的化合物获得标题化合物(15 mg，理论值的18%)。
LC-MS [方法 4] Rt = 1.09 min; MS [ESIpos]: m/z = 577 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.18-3.40 (m, 2H), 4.46-4.60 (m, 2H), 4.89-4.97 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 6.05 (t, 1H), 6.86 (dq, 1H), 7.19 (dq, 1H), 7.54-7.69 (m, 8H), 8.86 (d, 1H)。
实施例162
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-(氨基磺酰胺基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(非对映异构体混合物)
62.2 mg (0.17 mmol)的实施例8A的化合物，53 mg (0.19 mmol)的实施例134A的化合物，39 mg (0.20 mmol)的EDC和20 mg (0.20 mmol)的HOBt在2 ml的DMF中在室温下搅拌一夜。随后添加1 ml的1N盐酸，整个溶液用制备性HPLC提纯[方法20]。产品级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到84 mg的标题化合物(理论值的78%)。
LC-MS [方法 5] Rt = 1.03 min; MS [ESIpos]: m/z = 631 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.20 (br. t, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dt, 解释为1 dd/每种非对映异构体， 1H), 4.21-4.34 (m., 1H), 4.45-4.62 (m, 2H), 5.05-5.14 (m, 1H,) 6.61-6.65 (m, 2H), 6.70-6.78 (m, 1H), 6.91 (dd, 解释为1d/每种非对映异构体， 2H), 7.56-7.64 (m, 5H), 7.70 (br.s, 1H), 7.74-7.78 (m, 2H), 8.62-8.70 (t, 1H, 解释为1d/每种非对映异构体)。
实施例163
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-N-甲基乙酰胺(非对映异构体混合物)
1.87 g (5.12 mmol)的实施例8A的化合物，1.18 mg (6.14 mmol)的EDC和874 mg (6.14 mmol)的HOBt在100 ml的DMF中搅拌5分钟。所得溶液被滴加到1.44 g(5.63 mmol)的实施例156A的化合物和892μL (5.12 mmol)的N,N’-二异丙基乙胺在50 ml的DMF中形成的溶液中。整个混合物在室温下搅拌1小时，然后与100 ml的1N盐酸混合。用500 ml的乙酸乙酯进行萃取。有机相用水洗涤四次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸钠干燥和在旋转蒸发器上除去挥发性成分。残留物由制备色谱法(方法20和然后再次由方法32)提纯。产品级分在旋转蒸发器上脱除溶剂，残留物在HV中干燥。这得到637 mg (理论值的22%)的标题化合物，为非对映异构体混合物。
LC-MS [方法 4] Rt = 1.08 min; MS [ESIpos]: m/z = 567 (M+H)+
两种非对映异构体通过在手性相上的制备性HPLC[方法26d]来分离：参见实施例164和实施例165。
实施例164
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-N-甲基乙酰胺(非对映异构体I)
Figure 656337DEST_PATH_IMAGE277
由方法26d从200 mg的实施例163的化合物的非对映异构体色谱分离中获得的首先洗脱非对映异构体。所得产物(93 mg)进一步由制备性HPLC [方法20]提纯。在HV中干燥得到80 mg的标题化合物。
手性分析HPLC [方法 27b]: Rt = 4.82 min。
LC-MS [方法 4] Rt = 1.08 min; MS [ESIpos]: m/z = 567 (M+H)+
NMR显示两种旋转异构体，A和B，约2:1的比率：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.64 (s, 3HB), 2.94 (s, 3HA), 3.77-4.04 (m, 4H), 4.21-4.33 (m, 1H), 4.78 (d, 1HA), 4.90 (d, 1HB), 4.91 (d, 1HA), 5.00 (d, 1HB), 5.05 (t, 1HA), 5.18-5.25 (m, 1HB), 5.28-5.33 (m, 1HB), 5.57 (t, 1HA), 6.89 (d, 1HA), 6.92 (d, 1HB), 7.55-7.72 (m, 6H), 7.76 (d, 2H)。
实施例165
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-{2-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-N-甲基乙酰胺(非对映异构体II)
Figure 812511DEST_PATH_IMAGE277
由方法26d从200 mg的实施例163的化合物的非对映异构体色谱分离中获得的最后洗脱非对映异构体。所得产物(96 mg)进一步由制备性HPLC [方法20]提纯。在HV中干燥得到63 mg的标题化合物。
手性分析HPLC [方法 27b]: Rt = 6.60 min。
LC-MS [方法 4] Rt = 2.54 min; MS [ESIpos]: m/z = 567 (M+H)+
NMR (在D6-DMSO中) 显示两种旋转异构体，A和B，约2:1的比率：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.63 (s, 3HB), 2.94 (s, 3HA), 3.81-4.03 (m, 4H), 4.21-4.33 (m, 1H), 4.78 (d, 1HA), 4.91 (d, 1HA), 4.90-5.03 (m [AB], 2HB), 5.05 (t, 1HA), 5.21 (t, 1HB), 5.31 (t, 1HB), 5.57 (t, 1HA), 6.89 (d, 1Hb), 6.91 (d, 1HA), 7.55-7.73 (m, 6H), 7.758 (d, 2HB), 7.764 (d, 2HA)。
实施例166
N-[1-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟乙基]-2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰胺(非对映异构体混合物)
将150 mg (0.39 mmol)的实施例8A的化合物溶于1 ml的DMF中，与87 mg (0.51 mmol)的EDC和与68 mg (0.51 mmol)的HOBt混合，然后在室温下搅拌20分钟。随后添加115 mg (0.43 mmol)的实施例161A的化合物以及60μL (0.43 mmol)的三乙胺，混合物在室温下搅拌16小时。对于后处理，添加100μL的1N盐酸，粗产物直接由制备性HPLC[方法19]提纯。这得到171 mg (理论值的82%)的目标化合物，为非对映异构体混合物。
LC-MS [方法 3] Rt = 1.18 和 1.19 min; MS [ESIpos]: m/z = 537 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.24 和 3.48 (2m, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.73-3.81(2m, 1H), 3.83-4.16 (m, 3H), 4.47-4.77 (m, 3H), 5.28 和 5.62 (2d, 1H), 5.27-5.37 (m, 1H), 6.98 和 7.56 (2d, 1H), 7.01-7.10 (m, 1H), 7.12-7.22 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.46 和 7.49 (2d, 2H), 7.62 和 7.68 (2d, 2H)。(非对映异构体混合物的双重组的信号的部分拆分)。
类似地获得下列化合物：
Figure 529986DEST_PATH_IMAGE279
Figure 437900DEST_PATH_IMAGE280
Figure 448581DEST_PATH_IMAGE281
Figure 478854DEST_PATH_IMAGE282
Figure 574986DEST_PATH_IMAGE283
Figure 286590DEST_PATH_IMAGE284
实施例187
2-{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}-N-[3-羟基-1-(2-甲氧基苯基)丙基]乙酰胺(非对映异构体混合物)
将134 mg (0.37 mmol)的实施例8A的化合物溶于1 ml的DMF中，与106 mg (0.55 mmol)的EDC和与74 mg (0.55 mmol)的HOBt混合，然后在室温下搅拌20分钟。随后添加88 mg (0.40 mmol)的实施例172A的化合物以及85μL (0.51 mmol)的N,N-二异丙基乙胺，混合物在室温下搅拌16小时。对于后处理，添加100μL的1N盐酸，粗产物直接由制备性HPLC[方法19]提纯。这得到77 mg (理论值的40%)的目标化合物，为非对映异构体混合物。
LC-MS [方法 4] Rt = 0.99 min; MS [ESIpos]: m/z = 529 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.70-1.87 (m, 2 H), 3.35-3.45 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.80-3.86 (m, 1 H), 3.92-4.01 (m, 1 H), 4.22-4.33 (m, 1 H), 4.40-4.56 (m, 3 H), 5.16-5.26 (m, 1 H), 6.86-6.99 (m, 3 H), 7.16-7.31 (m, 2 H), 7.59-7.68 (m, 2 H), 7.71-7.79 (m, 2 H), 8.42 (d, 1 H)。(非对映异构体混合物的双重组的信号的部分拆分)。
实施例188
氨基甲酸3-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-3-(2-甲氧基苯基)丙基酯(非对映异构体混合物)
Figure 687112DEST_PATH_IMAGE287
将237 mg (0.65 mmol)的实施例8A的化合物溶于2 ml的DMF中，与174 mg (0.91 mmol)的EDC和与123 mg (0.91 mmol)的HOBt混合，然后在室温下搅拌20分钟。然后添加186 mg (0.71 mmol)的实施例174A的化合物和129μL (0.78 mmol)的N,N-二异丙基乙胺，混合物在室温下搅拌16小时。对于后处理，添加100μL的1N盐酸，粗产物直接由制备性HPLC[方法19]提纯。这得到123 mg (理论值的33%)的目标化合物，为非对映异构体混合物。
LC-MS [方法 5] Rt = 1.01 min; MS [ESIpos]: m/z = 572 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.71-1.99 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.80-4.00 (m, 4 H), 4.22-4.34 (m, 1 H), 4.40-4.60 (m, 2 H), 5.14-5.31 (m, 1 H), 6.46 (br. s., 2 H), 6.85-7.01 (m, 3 H), 7.16-7.33 (m, 2 H), 7.59-7.67 (m, 2 H), 7.69-7.80 (m, 2 H), 8.38-8.54 (m, 1 H)。(非对映异构体混合物的双重组的信号的部分拆分)。
非对映异构体混合物通过在手性相上的制备性HPLC[方法13a]来分离：参见实施例189和190。
实施例189
氨基甲酸3-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-3-(2-甲氧基苯基)丙基酯(非对映异构体I)
Figure 264724DEST_PATH_IMAGE288
从实施例188的分离中得到的首先洗脱非对映异构体。
产量：33 mg (理论值的9%)。
手性分析HPLC [方法 9]: Rt = 3.46 min
LC-MS [方法 5] Rt = 1.01 min; MS [ESIpos]: m/z = 572 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.81-2.00 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.81-4.07 (m, 4 H), 4.22-4.35 (m, 1 H), 4.44-4.56 (m, 2 H), 5.17-5.29 (m, 1 H), 6.47 (br. s., 2 H), 6.87-7.01 (m, 3 H), 7.19-7.33 (m, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.76 (d, 2 H), 8.50 (d, 1 H)。
实施例190
3-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-3-(2-甲氧基苯基)丙基氨基甲酸酯(非对映异构体II)
Figure 249998DEST_PATH_IMAGE288
从实施例188的分离中得到的最后洗脱非对映异构体。
LC-MS [方法 5] Rt = 1.00 min; MS [ESIpos]: m/z = 572 (M+H)+
手性分析HPLC [方法 9]: Rt = 3.83 min
产量：47 mg (理论值的12%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.81-1.98 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.81-4.00 (m, 4 H), 4.21-4.34 (m, 1 H), 4.42-4.58 (m, 2 H), 5.17-5.26 (m, 1 H), 6.44 (br. s., 2 H), 6.87-7.00 (m, 3 H), 7.20-7.30 (m, 2 H), 7.62 (d, 2 H), 7.76 (d, 2 H), 8.48 (d, 1 H)。
实施例191
氨基甲酸2-({[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酰基}氨基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基酯(对映异构体II)
Figure 871341DEST_PATH_IMAGE289
将用量30 mg (0.08 mmol)的[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酸(根据WO2007/134862，实施例154A制备)溶于1 ml的DMF中，然后该溶液与21 mg (0.11 mmol)的EDC和与15 mg (0.11 mmol)的HOBt混合，随后在室温下搅拌20分钟。随后添加23 mg (0.09 mmol)的实施例180A的化合物，混合物在室温下搅拌16小时。对于后处理，添加50μL的1N盐酸，粗产物直接由制备性HPLC[方法19]提纯。这得到34 mg (理论值的69%)的目标化合物。
LC-MS [方法 4] Rt = 1.09 min; MS [ESIpos]: m/z = 592 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.98 (dd, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.47-4.57 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.37-5.44 (m, 1H), 6.59 (br. s., 2H), 7.02-7.17 (m, 3H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 5H), 7.68-7.77 (m, 3H), 8.98 (d, 1H)。
类似地获得下列化合物：
Figure 676486DEST_PATH_IMAGE290
Figure 729892DEST_PATH_IMAGE291
Figure 631989DEST_PATH_IMAGE292
Figure 112649DEST_PATH_IMAGE293
实施例202
氨基甲酸2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-(2,3-二氯苯基)乙基酯(非对映异构体I)
Figure 670670DEST_PATH_IMAGE294
由方法11b从实施例199的非对映异构体混合物的分离中获得的首先洗脱非对映异构体。
产量：43 mg (理论值的32%)。
手性分析HPLC [方法 12a]: Rt = 4.50 min
LC-MS [方法 4] Rt = 1.05 min; MS [ESIpos]: m/z = 596 和 598 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.82 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.02-4.15 (m, 2H), 4.22-4.33 (m, 1H), 4.46-4.58 (m, 2H), 5.41-5.48 (m, 1H), 6.60 (s br., 2H), 6.91 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.56-7.66 (m, 3H), 7.74 (d, 2H), 8.99 (d, 1H)。
实施例203
氨基甲酸2-[({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酰基)氨基]-2-(2,3-二氯苯基)乙基酯(非对映异构体II)
Figure 75237DEST_PATH_IMAGE294
由方法11b从实施例199的非对映异构体混合物的分离中获得的最后洗脱非对映异构体。
产量：50 mg (理论值的41%)。
手性分析HPLC [方法 12a]: Rt = 6.55 min
LC-MS [方法 4] Rt = 1.05 min; MS [ESIpos]: m/z = 596 和 598 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.02-4.16 (m, 2H), 4.22-4.29 (m, 1H), 4.47-4.57 (m, 2H), 5.40-5.48 (m, 1H), 6.60 (s br., 2H), 6.89 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.57-7.65 (m, 3H), 7.74 (d, 0H), 9.00 (d, 1H)。
实施例204
氨基甲酸2-({[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酰基}氨基)-2-(2,3-二氯苯基)乙基酯(对映异构体I)
Figure 35103DEST_PATH_IMAGE295
由方法25从实施例201的对映异构体混合物的分离中获得的首先洗脱对映异构体。
产量：128 mg (理论值的36%)。
手性分析HPLC [方法 27d]: Rt = 4.35 min
LC-MS [方法 3] Rt = 1.24 min; MS [ESIpos]: m/z = 580 和 582 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.52-2.68 (m, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.02-4.15 (m, 2H), 4.46-4.55 (m, 2H), 5.40-5.47 (m, 1H), 6.40-6.80 (m br., 2H), 7.38 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.56-7.68 (m, 5H), 8.97 (d, 1H)。
实施例205
氨基甲酸2-({[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酰基}氨基)-2-(2,3-二氯苯基)乙基酯(对映异构体II)
Figure 686664DEST_PATH_IMAGE295
由方法25从实施例201的对映异构体混合物的分离中获得的最后洗脱对映异构体。
产量：135 mg (理论值的40%)。
手性分析HPLC [方法 27d]: Rt = 5.04 min
LC-MS [方法 3] Rt = 1.24 min; MS [ESIpos]: m/z = 580 和 582 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.52-2.68 (m, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.02-4.15 (m, 2H), 4.46-4.55 (m, 2H), 5.40-5.47 (m, 1H), 6.40-6.80 (m br., 2H), 7.38 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.56-7.68 (m, 5H), 8.97 (d, 1H)。
实施例206
氨基甲酸2-({[4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基]乙酰基}氨基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基酯(非对映异构体混合物)
Figure 528718DEST_PATH_IMAGE296
将用量58 mg (0.11 mmol)的实施例184A的[4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基]乙酸溶于2 ml的DMF中，所得溶液与28 mg (0.15 mmol)的EDC和与20 mg (0.15 mmol)的HOBt混合，随后在室温下搅拌20分钟。随后添加42 mg (0.12 mmol)的实施例183A的化合物，混合物在室温下搅拌16小时。对于后处理，添加100μL的1N盐酸，粗产物直接由制备性HPLC[方法19]提纯。这得到13 mg (理论值的18%)的目标化合物。
LC-MS [方法 3] Rt = 1.23 min; MS [ESIpos]: m/z = 595 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.74 (dd, 1H), 3.87 (dd, 1H), 4.05-4.15 (m, 2H), 4.19-4.28 (m, 1H), 4.32-4.39 (m, 2H), 5.12-5.21 (m, 1H), 6.59 (s br., 2H), 6.68-6.74 (m, 2H), 7.47-7.77 (m, 8H), 8.87 (d, 1H)。
实施例207
氨基甲酸2-({[4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基]乙酰基}氨基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基酯(非对映异构体混合物)
Figure 923928DEST_PATH_IMAGE297
按照与实施例206的化合物相同的方式，58 mg (0.11 mmol)的实施例185A的[4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基]乙酸与42 mg (0.12 mmol)的实施例180A的化合物进行反应。这得到12 mg (理论值的18%)的目标化合物。
LC-MS [方法 5] Rt = 1.06 min; MS [ESIpos]: m/z = 595 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.73 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.19-4.27 (m, 1H), 4.27-4.38 (m, 2H), 5.37-5.45 (m, 1H), 6.59 (s br., 2H), 6.68-6.74 (m, 2H), 7.47-7.56 (m, 6H), 7.69-7.77 (m, 4H), 8.95 (d, 1H)。
B. 药理学的活性的评价
缩写：
EDTA 乙二胺四乙酸
DMEM Dulbecco改进的Eagle培养基
FCS 胎牛血清
HEPES 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
SmGM 平滑肌细胞生长培养基
Tris-HCl 2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇盐酸盐
UtSMC 子宫平滑肌细胞 。
本发明化合物的药理作用能够在下列分析中揭示：
B-1. 测定抗利尿激素受体活性的活体外细胞分析
人和大鼠的V1a和V2抗利尿激素受体的激动剂和拮抗剂的鉴定以及这里所述的物质的活性的定量分析使用重组细胞系来进行的。这些细胞最初来自于仓鼠卵巢上皮细胞 (Chinese Hamster Ovary, CHO K1, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA)。试验细胞系从组成上表达了钙敏感性发光蛋白-水母发光蛋白的改进形式，该发光蛋白－在用辅助因子Coelenterazin重组之后－当游离钙浓度提高时会发光(Rizzuto R.，Simpson A.W., Brini M., Pozzan T.; Nature 358 (1992) 325-327)。另外，该细胞稳定地转染了人或大鼠的V1a或V2受体。对于Gs-偶合V2受体，该细胞稳定地转染其它基因，它为混杂的 Gα 16 蛋白质编码 (Amatruda T.T., Steele D.A., Slepak V.Z., Simon M.I., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 88 (1991), 5587-5591)，独立地或作为融合基因。 所得抗利尿激素受体试验细胞对于重组表达的抗利尿激素受体被钙离子的细胞内释放所引起的刺激作用作出反应，这能够通过使用合适的光度计由水母发光蛋白发光度来定量分析(Milligan G.，Marshall F., Rees S., Trends in Pharmaco. Sci. 17 (1996) 235-237)。
试验程序： 在试验之前的一天，细胞被点在384孔微量滴定板中的培养介质(DMEM，10% FCS，2mM谷氨酰胺，10mM HEPES)中，并保持在细胞培养器(96%湿度，5% v/v二氧化碳，37℃)中。在试验的当天，该培养介质被Tyrode溶液替代(140 mM氯化钠，5 mM氯化钾，1 mM氯化镁，2 mM氯化钙，20 mM葡萄糖，20 mM HEPES)，后者另外含有辅助因子Coelenterazin (50μM)，该微量滴定板然后被培养另外3-4小时。将各种浓度的试验物质经过10-20分钟加入到在微量滴定板的孔中，之后添加激动剂[Arg8]-抗利尿激素，所得到的光信号立即在光度计中测量。使用GraphPad PRISM计算机程序(3.02版)计算IC50值。
下表列出了本发明化合物对于转染了人V1a或V2受体的细胞系的代表性IC50值：
表1：
实施例号 IC50 hV1a [µM] IC50 hV2 [µM]
2 0.0076 0.0026
10 0.0104 0.0063
14 0.001 0.0089
20 0.0015 0.0063
24 0.0045 0.0013
26 0.0009 0.0032
34 0.003 0.0015
39 0.0014 0.0078
44 0.044 0.0017
45 0.0055 0.0025
48 0.0052 0.0044
51 0.001 0.0085
53 0.0015 0.0049
57 0.0029 0.0022
60 0.0005 0.0045
62 0.0036 0.001
65 0.0168 0.0168
69 0.0016 0.0097
70 0.0016 0.0099
73 0.0108 0.0016
74 0.0216 0.0024
75 0.513 0.0592
78 0.0211 0.0304
87 0.0038 0.0058
89 2.88 0.29
90 0.0886 0.231
94 0.251 0.0723
95 0.0573 0.0192
96 0.0713 0.0402
112 0.0024 0.006
115 0.0035 0.0076
121 0.0009 0.0014
126 0.0018 0.0018
136 0.0039 0.024
141 0.036 0.0048
144 0.0014 0.0139
149 0.002 0.015
152 0.0022 0.0071
156 0.0019 0.01
157 0.0124 0.0051
159 0.0043 0.0018
163 0.594 0.0077
167 0.003 0.0054
168 0.087 0.076
172 0.091 0.136
182 0.304 0.028
184 0.072 0.0266
185 0.055 0.045
188 0.0082 0.0099
191 0.0023 0.0248
203 0.0027 0.0044
207 0.0033 0.101
B-2. 检测抗利尿激素 V1a 受体拮抗剂对于纤维化前基因的调节所产生的作用的活体外细胞分析
从大鼠心脏组织分离的、表述为心肌细胞型(American Type Culture Collection ATCC No. CRL-1446)的细胞系H9C2内源性地以高复制数量表达抗利尿激素V1A受体AVPR1A，而AVPR2表达不能检测。 对于针对基因表达的AVPR1A受体依赖性调节被受体拮抗剂产生的抑制作用所进行的细胞分析，程序是如下：
H9C2细胞以100 000个细胞/孔的细胞密度被接种在细胞培养用的12-孔微量滴定板中，在具有2% FCS和1%青霉素/链霉素溶液(Invitrogen Cat. No. 10378-016)的1.0 ml的Opti-MEM介质(Invitrogen Corp. Carlsbad CA，USA，Cat. No. 11058-021)中，并且保持在细胞培养器(96%湿度，5% v/v二氧化碳，37℃)中。 在24小时后，在各由三个孔组成的各个组(三个一组)中加入载体溶液(负对照)，抗利尿激素溶液：[Arg8]-抗利尿激素乙酸酯(Sigma Cat. No. V9879)或试验物质(溶于载体：有20%(按体积)乙醇的水)和抗利尿激素溶液。 在细胞培养，最终的抗利尿激素浓度是0.05μM。试验物质溶液以较少的体积加入到细胞培养液中，因此，在细胞分析中0.1%的乙醇的最终浓度没有被超过。在6小时的培养时间后，培养物上层清液被抽吸出来，粘附细胞溶解在250μL的RLT缓冲剂(Qiagen，Ratingen，Cat. No. 79216)中，然后通过使用RNeasy试剂盒(Qiagen，Cat. No. 74104)从该溶胞产物中分离RNA。 随后是DNAse消化(Invitrogen Cat. No. 18068-015)，cDNA合成(Promaga ImProm-II Reverse Transcription System Cat. No. A3800)和采用pPCR MasterMix RT-QP2X-03-075(从Eurogentec, Seraing, Belgium获得)所进行的RTPCR。全部的程序根据试验试剂制造商的工作规程来进行。通过使用具有6-FAM-TAMRA标记的探针的Primer3Plus程序，以mRNA基因序列(NCBI Genbank Entrez Nucleotide Data Base)为基础来选择RTPCR的引物组。用于测定在各分析批次的细胞中相对mRNA表达的RTPCR程序是根据仪器操作说明书，通过使用the Applied Biosystems ABI Prism 7700 Sequence Detector在96-孔或384-孔微量滴定板格式中进行的。相对的基因表达是由参比核糖体蛋白L-32基因(Genbank Acc. No. NM_013226)的表达水平和Ct的阈值Ct值 = 35所获得的Δ-Δ Ct值[Applied Biosystems， User Bulletin No. 2 ABI Prism 7700 SDS December 11，1997(10/2001升级)]来表示的。
B-3. 检测心血管效果的活体内试验：针对麻醉大鼠的血压测量 ( 抗利尿激素“挑战”模型 )
在处于氯胺酮/甲苯噻嗪/戊巴比妥注射麻醉下的雄性Sprague-Dawley大鼠(250-350 g体重)，将预装了含肝素(500 IU/ml)的等渗氯化钠溶液的聚乙烯管(PE-50；Intramedic®)插入颈静脉和股静脉中，然后捆扎(tied in)。经由一个静脉入口，利用注射器注射精氨酸-抗利尿激素；试验物质经由第二个静脉入口被注入。对于cystolic血压的测定，将压力导管(Millar SPR-320 2F)嵌入该颈动脉。 动脉插管连接到压力传感器，它将其信号传输到装有合适记录软件的记录计算机中。在典型的实验中，实验动物以10-15分钟的间隔，用3-4次相继进行的丸剂注射，施用了规定量的在等渗氯化钠溶液中的精氨酸-抗利尿激素(30 ng/kg)，并且当血压再次达到最初的水平时，待试验物质是作为在合适溶剂中的丸剂，在有后续进行的灌注的情况下，施用的。在此之后，在规定的时间间隔(10-15分钟)，再次施用与开始相同量的抗利尿激素。以血压值为基础，在试验物质抵消抗利尿激素的升高血压效果的程度上进行测定。对照动物仅仅接收溶剂，而不是试验物质。
在静脉内给药之后，本发明的化合物，与溶剂对照例相比，导致对于精氨酸-抗利尿激素所引起的血压升高产生抑制作用。
B-4. 检测该心血管效果的活体内分析：对于在代谢试验笼中的有知觉的大鼠进行的利尿研究
威斯塔(Wistar)大鼠(220-400 g体重)保持自由进食(Altromin)和饮水。 在实验过程中，动物各自在适合于这一体重级别的大鼠的代谢试验笼(Tecniplast Deutschl和 GmbH，D-82383 Hohenpeißenberg)中保持自由饮水状态达4-8小时。 在实验的开始，该动物采用胃管灌食法，将待试验物质在1-3 ml体积/kg体重的合适溶剂中给药到胃中。对照动物只接收溶剂。对照试验和物质试验在同一天平行进行。对照组和物质-剂量基团各由4-8只动物组成。在实验过程中，动物排泄的尿被连续地收集在笼底部的接收器中。对于每只动物单独地测定尿的体积/每单位时间，并且在尿中所排泄钠和钾离子的浓度通过火焰发射光谱法的标准方法来测量。为了获得足够体积的尿，这些动物在实验的开始通过胃管灌食法给予了规定量的水(典型地10 ml/每公斤体重)。在实验开始前和在实验结束之后，测量各动物的体重。
在口服之后，与对照动物比较，本发明的化合物导致增多的排尿，这主要基于水的增多排泄(aquaresis)。
B-5. 检测心血管效果的活体内分析：对于麻醉狗的血流动力学研究
体重在20-30 kg之间的雄性或雌性杂种狗(Mongrels，Marshall BioResources，USA)用戊巴比妥(30 mg/kg iv, Narcoren®, Merial, 德国)麻醉 以进行外科手术以及血流动力学和功能研究末端(terminii)。阿库氯铵 (Alloferin®, ICN Pharmaceuticals, Germany, 3 mg/动物 iv) 另外用作肌肉松弛药。这些狗被插入管子并且通入氧气/环境空气混合物(40/60%)(约5-6 L/min)。使用Draeger公司(Sulla 808)通风机进行通气并且使用二氧化碳分析器(Engström)监测。
通过戊巴比妥(50μg / kg /分钟)的连续灌注来维持麻醉；芬太尼用作止痛药(10μg / kg /小时)。戊巴比妥的一种替代是使用异氟烷(1-2%(按体积))。
在预备的干预中，狗装有心脏起搏器。
• 在第一个药物试验(即实验开始)之前的21天的时间，将Biotronik公司(Logos®)的心脏起搏器植入皮下的皮肤袋中并且经由起搏器电极与心脏接触，起搏器电极在光照射下穿过外颈静脉进入到右心室中。
• 在起搏器的植入的同时，通过7F活体取样钳(Cordis)经由皮鞘导引器(Avanti+®；Cordis)在股骨动脉中的倒退，并且在不致损伤地通过主动脉瓣之后，会有二尖瓣的限定损害，由回声心动描记法和照射进行监测。此后，全部的通入口被取掉，狗自发地从麻醉状态醒来。
• 在另外7天(即，在第一个药物试验之前的14天)，启动上述起搏器，心脏以220次冲击/每分钟的频率进行刺激。
通过使用下列仪器，在起搏器刺激开始之后的14和28天进行实际的药物测试实验：
• 用于膀胱缓解和测量尿流量的膀胱导管
• 连接到各极点(用于心电图测量)的ECG引线
• 充NaCl的Fluidmedic PE-300管插入股动脉中。该管连接到压力传感器(Braun Melsungen，Melsungen，德国)以测量体循环血压
• Millar Tip导管(350 PC型，Millar Instruments，Houston，USA)插入左心房或插入到被固定在颈动脉中的端口中，用于测量心脏血流动力学
• Swan-Ganz导管(CCOmbo 7.5F，Edwards，Irvine，USA)经由颈静脉插入肺动脉中，用于测量心输出量，氧饱和，肺动脉压和中心静脉压
• Braunüle设置于头静脉中，用于灌注戊巴比妥，用于液体替代和用于采血(物质的血浆水平或其它临床血液值的测定)
• Braunüle设置于隐静脉中，用于灌注芬太尼和用于物质的给药
• 抗利尿激素(Sigma公司)以增大剂量的灌注，至多4 mU/kg/分钟的剂量。然后用这一剂量测试药理学物质。
如果需要，原始信号被放大(Gould amplifier，Gould Instrument Systems，Valley View，USA)或(Edwards Vigilance-Monitor，Edwards，Irvine，USA)和随后输入到Ponemah系统(DataSciences Inc，Minneapolis，USA)中以进行评价。这些信号在整个实验时间连续地记录，由该软件用计数法进一步处理，并且在30秒中取平均值。
C. 药物组合物的示例性实例
本发明的化合物按照下列方式转化成药物制剂：
片剂：
组成：
100 mg的本发明的化合物，50 mg的乳糖(一水合物)，50 mg的玉米淀粉(天然)，10 mg的聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(BASF，Ludwigshafen，德国)和2 mg的硬脂酸镁。
片剂重量212 mg。直径8 mm，曲率半径12 mm。
生产方法：
本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物用在水中5%浓度溶液(m/m)进行造粒。在干燥后，该微粒与硬脂酸镁混合5分钟。这一混合物通过使用常规的压片机来压缩(对于片剂形式，参见上面)。压缩用的指导性的压缩力是15千牛顿（kN）。
口服用的悬浮液：
组成：
1000 mg的本发明的化合物，1000 mg的乙醇(96%)，400 mg的Rhodigel®(汉生胶，从FMC，Pennsylvania，USA获得)和99 g的水。
100 mg的单个剂量的本发明化合物是通过10 ml的口服悬浮液给予的。
生产方法：
将Rhodigel悬浮于乙醇中，然后将本发明的化合物添加到悬浮液中。在搅拌下添加水。搅拌继续进行约6小时，直到Rhodigel的溶胀结束为止。
口服用的溶液剂：
组成：
500 mg的本发明的化合物，2.5 g的聚山梨酸酯和97 g的聚乙二醇400。100 mg的单个剂量的本发明化合物对应于20 g的口服溶液。
生产方法：
本发明化合物在搅拌下被悬浮于聚乙二醇和聚山梨酸酯的混合物中。搅拌操作连续进行，直到本发明化合物完全地被溶解为止。
静脉注射 (i.v.) 溶液 :
本发明化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解在生理容许的溶剂(例如等渗压盐溶液，5%葡萄糖溶液和/或30% PEG 400溶液)中。 溶液进行无菌过滤和分配到无菌的、无热原的注射容器中。

Claims (11)

1.通式(I)的化合物
Figure 2010800216415100001DEST_PATH_IMAGE001
(I),
式中
A 是–C(R6AR6B)-*或 –C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*，
其中
* 是连接到R3上的连接位置，
R6A 是氢，(C1-C4)烷基或三氟甲基，
R6B 是氢或(C1-C4)烷基，
R7A 是氢，(C1-C4)烷基或三氟甲基，
R7B 是氢或(C1-C4)烷基，
Q 是CH或N，
R1 是(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基或(C3-C7)环烷基，
其中(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基可以被选自氘，卤素，氰基，氧代，羟基，三氟甲基，(C3-C7)环烷基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲氧基和苯基中的1-3个取代基取代，
其中(C3-C7)环烷基可以被彼此独立地选自(C1-C4)烷基，氧代，羟基，(C1-C4)烷氧基和氨基中的1个或2个取代基所取代，
和
其中(C1-C6)烷氧基可以被彼此独立地选自氨基，羟基，(C1-C4)烷氧基，羟基羰基和(C1-C4)烷氧基羰基中的1或2个取代基所取代，
和
其中苯基可以被彼此独立地选自卤素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羟基，羟甲基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)烷氧基甲基，羟基羰基，(C1-C4)烷氧基羰基，氨基羰基，单(C1-C4)烷基氨基羰基和二-(C1-C4)烷基氨基羰基中的1-3个取代基所取代，
和
其中(C3-C7)环烷基可以被彼此独立地选自氟，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羟基，氨基和氧代中的1或2个取代基所取代，
R2 是苯并噻吩基，苯基，噻吩基或呋喃基，
其中苯并噻吩基，苯基，噻吩基和呋喃基可以被彼此独立地选自卤素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)烷氧基和三氟甲氧基中的1-3个取代基所取代，
R3 是三氟甲基，羟基，三氟甲氧基，(C1-C4)烷氧基，(C3-C7)环烷氧基，硝基，氨基，-NR8-C(=O)-R9，-NR10-SO2-R11，-SO2-NR12R13，-O-C(=O)-NR14R15，-NR16-C(=O)-NR17R18，-NR19-C(=O)-OR20，-S(=O)nR21 ，-O-SO2-NR24R25，–NR26-SO2-NR27R28 或–NR30R31，
其中
R8 是氢或(C1-C4)烷基，
R9 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R8和R9 与它们所连接到的原子一起形成5至7-员杂环，
其中该5-7员杂环可以被彼此独立地选自氟，(C1-C4)烷基和三氟甲基中的1或2个取代基所取代，
R10 是氢或(C1-C4)烷基，
R11 是(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R10 和R11 与它们所连接到的原子一起形成5至7-员杂环，
其中该5-7员杂环可以被彼此独立地选自氟，(C1-C4)烷基和三氟甲基中的1或2个取代基所取代，
R12 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
R13 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R12和R13 与它们所键接到的氮原子一起形成4至7-员杂环，
其中该4-7员杂环可以被彼此独立地选自氟，氧代，羟基，(C1-C4)烷基和三氟甲基中的1或2个取代基所取代，
R14 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
R15 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R14 和R15 与它们所键接到的氮原子一起形成4至7-员杂环，
其中该4-7员杂环可以被彼此独立地选自氟，氧代，羟基，(C1-C4)烷基和三氟甲基中的1或2个取代基所取代，
R16 是氢或(C1-C4)烷基，
R17 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
R18 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R16和R17 与它们所键接到的氮原子一起形成5至7-员杂环，
其中该5-7员杂环可以被彼此独立地选自氟，三氟甲基和(C1-C4)烷基中的1或2个取代基所取代，
或
R17和R18 与它们所键接到的氮原子一起形成4至7-员杂环，
其中该4-7员杂环可以被彼此独立地选自氟，氧代，羟基，(C1-C4)烷基和三氟甲基中的1或2个取代基所取代，
R19 是氢或(C1-C4)烷基，
R20 是(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R19和R20 与它们所连接到的原子一起形成5至7-员杂环，
其中该5-7员杂环可以被彼此独立地选自氟，(C1-C4)烷基和三氟甲基中的1或2个取代基所取代，
n 是数字0，1或2，
R21 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
R24 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
R25 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R24和R25 与它们所键接到的氮原子一起形成4至7-员杂环，
其中该4-7员杂环可以被彼此独立地选自氟，氧代，羟基，(C1-C4)烷基和三氟甲基中的1或2个取代基所取代，
R26 是氢或(C1-C4)烷基，
R27 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
R28 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R26和R27 与它们所键接到的氮原子一起形成5至7-员杂环，
其中该5-7员杂环可以被彼此独立地选自氟，三氟甲基和(C1-C4)烷基中的1或2个取代基所取代，
或
R27和R28 与它们所键接到的氮原子一起形成4至7-员杂环，
其中该4-7员杂环可以被彼此独立地选自氟，氧代，羟基和(C1-C4)烷基中的1或2个取代基所取代，
R30 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
R31 是(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R30和R31 与它们所键接到的氮原子一起形成4至7-员杂环，
其中该4-7员杂环可以被彼此独立地选自氟，氧代，羟基，(C1-C4)烷基和三氟甲基中的1或2个取代基所取代，
R4是苯基，萘基或5至10-员杂芳基，
其中苯基，萘基和5至10员杂芳基可以被彼此独立地选自卤素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)烷氧基，二氟甲氧基和三氟甲氧基中的1-3个取代基所取代，
R5 是氢，氘，三氟甲基或(C1-C4)烷基，
R29 是氢或(C1-C4)烷基，
以及该化合物的盐，溶剂化物，和该盐的溶剂化物。
2.根据权利要求1的通式(I)化合物，其中
A 是–C(R6AR6B)-*或–C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*，
其中
* 是连接到R3上的连接位置，
R6A 是氢，甲基或三氟甲基，
R6B 是氢或甲基，
R7A 是氢，甲基或三氟甲基，
R7B 是氢或甲基，
Q 是CH或N，
R1 是(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基或(C3-C6)环烷基，
其中(C1-C6)烷基和(C2-C6)链烯基可以被彼此独立地选自氟，氯，氰基，氧代，羟基，三氟甲基，(C3-C6)环烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基和苯基中的1-3个取代基所取代，
其中(C3-C6)环烷基可以被彼此独立地选自甲基，乙基，氧代，羟基，甲氧基，乙氧基和氨基中的1或2个取代基所取代，
和
其中苯基可以被选自氟，氯，氰基，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，羟基羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基和氨基羰基中的取代基所取代，
和
其中(C3-C6)环烷基可以被彼此独立地选自氟，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，羟基，氨基和氧代中的1或2个取代基所取代，
R2 是苯并噻吩-2-基，苯基或噻吩基，
其中苯并噻吩-2-基，苯基和噻吩基可以被彼此独立地选自氟，氯，溴，甲基，乙基，三氟甲基，羟基，甲氧基，乙氧基和三氟甲氧基中的1或2个取代基所取代，
R3 是三氟甲基，羟基，氨基，-NR8-C(=O)-R9，-NR10-SO2-R11，-SO2-NR12R13，-O-C(=O)-NR14R15，-NR16-C(=O)-NR17R18，-NR19-C(=O)-OR20，-S(=O)nR21，-O-SO2-NR24R25或–NR26-SO2-NR27R28-，
其中
R8 是氢或甲基，
R9 是(C1-C4)烷基，
或
R8和R9 与它们所连接到的原子一起形成5至7-员杂环，
R10 是氢或甲基，
R11 是(C1-C4)烷基，
或
R10和R11 与它们所连接到的原子一起形成5至7-员杂环，
R12 是(C1-C4)烷基，
R13 是(C1-C4)烷基，
R14 是氢或(C1-C4)烷基，
R15 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R14和R15 与它们所键接到的氮原子一起形成4至7-员杂环，
R16 是氢或(C1-C4)烷基，
R17 是氢或(C1-C4)烷基，
R18 是氢，(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R16和R17 与它们所键接到的氮原子一起形成5至7-员杂环，
R19 是氢或甲基，
R20 是(C1-C4)烷基，
或
R19和R20 与它们所连接到的原子一起形成5至7-员杂环，
n 是数字0，1或2，
R21 是(C1-C4)烷基，
R24 是氢或甲基，
R25 是氢或甲基，
R26 是氢或甲基，
R27 是氢或(C1-C4)烷基，
R28 是氢或(C1-C4)烷基，
或
R26和R27 与它们所键接到的氮原子一起形成5至7-员杂环，
R4 是苯基，
其中苯基可以被彼此独立地选自氟，氯，氰基，甲基，乙基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基和三氟甲氧基中的1-3个取代基所取代，
R5 是氢，氘，三氟甲基，甲基或乙基，
R29 是氢或甲基，
以及该化合物的盐，溶剂化物，和该盐的溶剂化物。
3.根据权利要求1或2的通式(I)化合物，其中
A 是 –C(R6AR6B)-*或–C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*，
其中
* 是连接到R3上的连接位置，
R6A 是氢或三氟甲基，
R6B 是氢，
R7A 是氢，
R7B 是氢，
Q 是N，
R1 是(C2-C4)烷基，(C2-C4)链烯基或环丙基，
其中(C2-C4)烷基和(C2-C4)链烯基可以被彼此独立地选自氟，氧代，羟基和三氟甲基中的1或2个取代基所取代，
R2 是苯基，
其中苯基可以被选自氟或氯中的取代基所取代，
R3 是三氟甲基，羟基，氨基，-NR8-C(=O)-R9，-NR10-SO2-R11，-SO2-NR12R13，-O-C(=O)-NR14R15，-NR16-C(=O)-NR17R18，-NR19-C(=O)-OR20，-S(=O)nR21或-NR26-SO2-NR27R28-，
其中
R8 是氢，
R9 是甲基，
R10 是氢，
R11 是甲基或乙基，
R12 是甲基，
R13 是甲基，
R14 是氢或甲基，
R15 是氢，甲基或乙基，
R16 是氢，
R17 是氢或甲基，
R18 是氢，甲基或乙基，
或
R16和R17 与它们所键接到的氮原子一起形成2-氧代咪唑烷-1-基或2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基环，
R19 是氢，
R20 是甲基或乙基，
或
R19和R20 与它们所连接到的原子一起形成2-氧代-1,3-
Figure 2010800216415100001DEST_PATH_IMAGE003
唑烷-3-基或2-氧代-1,3-嗪烷-3-基环，
n 是数字0或2，
R21 是甲基，
R26 是氢，
R27 是氢，
R28 是氢，
R4 是以下结构式的基团
Figure 232460DEST_PATH_IMAGE004
其中
# 是连接到-C(R5)(AR3)N-上的连接位置，
R22 是氢，氟，氯，三氟甲基和甲氧基，
R23 是氢，氟，氯，三氟甲基和甲氧基，
其中基团R22和R23中至少一个不是氢，
R5 是氢或甲基，
R29 是氢，
以及该化合物的盐，溶剂化物，和该盐的溶剂化物。
4.制备在权利要求1到3中所定义的通式(I)化合物的方法，特征在于
[A] 通式(II)的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE005
(II)，
其中Q，R1和R2各自与权利要求1-3中定义相同，
在惰性溶剂中，利用羧酸官能团的活化，被偶联到通式(III)的化合物上
Figure 12197DEST_PATH_IMAGE006
(III)，
其中A，R3，R4，R5和R29各自与权利要求1-3中相同定义，
或
[B] 通式(IV)的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE007
(IV)，
其中Q，R1和R2各自与权利要求1-3中定义相同，
在惰性溶剂中在碱存在下与通式(V)的化合物进行反应
Figure 469723DEST_PATH_IMAGE008
(V)，
其中A，R3，R4，R5和R29各自与权利要求1-3中相同定义，
和
X1 是离去基团，如卤素，甲磺酸跟或甲苯磺酸跟，
然后所得到的通式(I)化合物任选地用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化成它们的溶剂化物，盐和/或该盐的溶剂化物。
5.根据在权利要求1到3中任何一项所定义的通式(I)的化合物，其用于疾病的治疗和/或预防。
6.根据权利要求1-3中任何一项所定义的通式(I)化合物，其用于急性和慢性心功能不全，高容量性和一般容量性低钠血症，慢性间质性肝炎，腹水，水肿和不足够ADH分泌的综合症(SIADH)的治疗和/或预防的方法中。
7.根据权利要求1-3中任何一项所定义的通式(I)化合物用于急性和慢性心功能不全，高容量性和一般容量性低钠血症，慢性间质性肝炎，腹水，水肿和不足够ADH分泌的综合症(SIADH)的治疗和/或预防用的药物的生产中的用途。
8.药物，它包括在权利要求1到3中任何一项所定义的通式(I)化合物，并与惰性、无毒、药物学上合适的赋形剂相结合。
9.药物，它包括与一种或多种其它活性成分相结合的在权利要求1-3中任何一项中所定义的通式(I)化合物，该其它活性成分选自利尿药，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂，β受体阻断剂，矿物类皮质激素受体拮抗剂，有机硝酸盐，NO给体和具有增强收缩力活性的物质。
10.根据要求8或9的药物，其用于急性和慢性心功能不全，高容量性和一般容量性低钠血症，慢性间质性肝炎，腹水，水肿和不足够ADH分泌的综合症(SIADH)的治疗和/或预防。
11.使用有效量的在权利要求1-3中任何一项中所定义的通式(I)的至少一种化合物或有效量的在权利要求8-10中任何一项中所定义的药物来治疗和/或预防在人体和动物体中的急性和慢性心功能不全，高容量性和一般容量性低钠血症，慢性间质性肝炎，腹水，水肿和不足够ADH分泌的综合症(SIADH)的方法。
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